(57)【要約】  本開示によれば、（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；（ｂ）油、及び随意にそのための粘度増加物質と；（ｃ）有機溶媒、及びそのための粘度増加物質と；（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と、を含み；該製剤が＜１０重量％の水を含み；該製剤が随意にチキソトロピー性粘度低下（ｔｈｉｎｎｉｎｇ）ゲルを形成する、製剤が提供される。油及び有機溶媒を含むゲル、それを調製する方法、ならびにそれを必要とする被験体への活性薬剤の局所送達のための方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物用の使用のための製剤であって、
（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；
（ｂ）油、及び随意にそのための粘度増加物質と；
（ｃ）有機溶媒、及びそのための粘度増加物質と；
（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と、
を含み；
前記製剤が＜１０重量％の水を含み；
前記製剤が随意にチキソトロピー性粘度低下ゲルを形成する、
前記製剤。
【請求項２】
活性薬剤のローディングレベルが、約０．００１重量％〜約４０重量％までの範囲に収まる、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
活性薬剤のローディングレベルが、約０．０１重量％〜約３０重量％までの範囲に収まる、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記活性薬剤が、ＮＳＡＩＤ、抗ヒスタミン物質、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、麻酔物質、鎮痛物質、オピオイド、抗生物質、抗真菌物質、アシクロビル、ミノキシジル、プロゲステロン、プロゲストゲン、プロゲストゲン、エストロゲン、ペプチド、タンパク質、ビタミン、ミネラル、ハーブエキス、カンナビジオール、カンナビノイド、又はそのうちの任意の２つ以上の混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記油が、ウインターグリーン油、ゴマ油、オレイン酸、パルミチン酸、オリーブ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セチルアルコール、セテアリルアルコール、そして脂肪酸ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸及びリシノール酸の組み合わせが４０％を超える場合の任意の植物油もしくは植物油の組み合わせ、ヒマシ油、又はそのうちの任意の２つ以上の混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
「油のための粘度増加物質」及び／又は「油相のための粘度増加物質」が、ジブチルラウロイルグルタミド、ジブチルエチルヘキサノイルグルタミド、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３７、ポロキサマー４０８、ポリアミド８、非晶質シリカ、Ｋｒａｔｏｎポリマー、又はそのうちの任意の２つ以上の混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、酢酸エチル、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、又はそのうちの任意の２つ以上の混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
有機溶媒相のための粘度増加物質が、ポリアミド−２、ポリアミド−３、ポリアミド−４、ポリアミド−６、ポリアミド−８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３７、ポロキサマー４０８、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｒｐ．）、ヒプロメロースＵＳＰ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ、Ｎｏｖｅｏｎ  Ｃｏｒｐ．）、メチルセルロース（ＵＳＰ）、Ｋｒａｔｏｎポリマー又はそのうちの任意の２つ以上の混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質が、高オレイン酸キャノーラ油、オリーブ油、ゴマ油、コメヌカ油、パーム油、オレイン酸、スクアラン、セチルアルコール、セテアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ヒマシ油、カプリル酸トリグリセリド／カプリン酸トリグリセリド、ホモサラート、Ｃ12-15安息香酸アルキル、セテアレス−５、ココグリセリド、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジカプリル、二安息香酸ジプロピレングリコール、イソステアリルアルコール、ラノリン油、ラウレス−４、ラウリルアルコール、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  Ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ  （ティートリー）葉油、メントール−Ｌ、サリチル酸メチル、オクトクリレン、オレス−３、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＰＧ  ４２５（ＰＰＧ−７）、イソステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸、ステアレス−１０、ステアレス−２、ステアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、又はそのうちの任意の２つ以上の混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
油及び有機溶媒を含むゲルであって、
（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；
（ｂ）油相、及び随意にそのための粘度増加物質と；
（ｃ）連続的な有機溶媒相、及びそのための粘度増加物質と；
（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と、
を含み；
前記ゲルが＜１０重量％の水を含み；
前記ゲルが随意にチキソトロピー性粘度低下ゲル及び／又は加熱性粘度低下ゲルである、
前記ゲル。
【請求項１１】
油及び有機溶媒を含むゲルを調製する方法であって、
ゲルの形成のために好適な条件下で、
（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；
（ｂ）油、及び随意にそのための粘度増加物質と；
（ｃ）有機溶媒、及びそのための粘度増加物質と；
（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と；
を組み合わせることを含む、
前記方法。
【請求項１２】
それを必要とする被験体への活性薬剤の局所送達のためのゲルであって、
（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；
（ｂ）油相、及び随意にそのための粘度増加物質と；
（ｃ）有機溶媒、及びそのための粘度増加物質と；
（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と、
を含み；
前記ゲルが＜１０重量％の水を含み；
前記ゲルが随意にチキソトロピー性粘度低下ゲルである、
前記ゲル。
【請求項１３】
それを必要とする被験体への活性薬剤の局所送達のための方法であって、請求項１に記載の製剤をそれを必要とする被験体へ局所的に適用することを含む前記方法。
【請求項１４】
それを必要とする被験体への活性薬剤の局所送達のための方法であって、請求項１０に記載のゲルをそれを必要とする被験体へ局所的に適用することを含む前記方法。
【請求項１５】
それを必要とする被験体への活性薬剤の局所送達のための方法であって、請求項１２に記載のゲルをそれを必要とする被験体へ局所的に適用することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、活性物質（複数可）の局所適用のための製剤、ならびに皮膚及び／又は爪経由で活性物質（複数可）の経皮送達のためのかかる製剤の使用のための（例えばヒト及び／又は動物用の使用のための）方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書において提供される情報及び引用される参照文献はもっぱら読者の理解を支援するために提供され、参照文献又は情報のうちの任意のものが本開示に先行する技術であるという承認を構成しない。
【発明の概要】
【０００３】
皮膚及び／又は爪を介する薬物及び他の構成要素の送達は、胃腸系への副作用及び苦痛を最小限にし、肝臓毒性を最小限にすることができる。標的化された局在化送達は応答時間も改善し、有効な救済のために必要とされる投薬量を最小限にすることができる。有効な局所送達システムは、いくつかの薬物の経口送達を置き換えることができる可能性がある。
【０００４】
実際、活性物質（オピオイド等）の局在化させた局所送達は、所望される治療有効性（例えば疼痛緩和）を達成するのに、より低い用量の活性物質の使用を可能にし得る可能性がある。追加の利益は、オピオイド薬物依存問題を減じること（退薬を低減させること、及び便秘を救済することであり、そのすべてはオピオイドの経口投与の重要な副作用である）である。
【０００５】
本開示によれば、水分活性が製品の保存に使用される場合に、最小の水のシステム又は水のないシステムが企図され、化学保存料についての必要性は溶媒相及び油相の両方において最小であるか又は消失する。安定的な油（又は油安定化物質（混合されたトコフェロール及びアスコルビン酸パルミテート、ＢＨＡ又はＢＨＴ等））を選択して、酸化分解反応を最小限にすることができる。高濃度の活性物質（例えば：ナプロキセン（１５％）、アセトアミノフェン（３０％）、イブプロフェン（２５％））は、意外にも可溶化され、局所的に送達され得る。高濃度の活性物質を可溶化する能力は、有効性を達成するのに必要な全投薬量を減じることを可能にする。高濃度の活性物質を可溶化する能力は、１用量あたりの送達される最小量の賦形剤ももたらす。製品中で低濃度の活性物質しか利用可能性がないということは、正確な投薬量の送達には大量の賦形剤が要求されることを意味する。製品中の高濃度の活性物質の標的化された局在化送達（同じ活性物質の有効な経口用量に比較して、より低い全投薬量を用いる）は、多重薬物及び多重構成要素の組み合わせの送達へ適用され得る。特に全体の活性物質の経口投薬量が３０ｍｇ未満である場合に、異なる薬物カテゴリー（又は本明細書において明示的にリストされない異なる薬物カテゴリーの組み合わせ）は、容易に達成することができる。
【０００６】
本開示の態様によれば、
（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；
（ｂ）油、及び随意にそのための粘度増加物質と；
（ｃ）有機溶媒、及びそのための粘度増加物質と；
（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と、
を含む製剤であって；
前記製剤が＜１０重量％の水を含み；
前記製剤が随意にチキソトロピー性粘度低下（ｔｈｉｎｎｉｎｇ）ゲルを形成する、
前記製剤が提供される。
【０００７】
上で示される各々の要素について用いられる量は広く変動し得る。例えば、表１中で説明される範囲を参照されたい。当業者によって容易に認識されるように、「活性物質」の濃度は、用いられる活性化合物のクラスに広く依存して変動し得る。さらに、本明細書において示される範囲のうちの任意の１つは、本明細書において示される他の範囲の任意のものと組み合わせられ得る。
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【０００８】
本明細書において企図される製剤は、最小の皮膚の感受性及び／又は刺激で、活性薬剤の迅速な透過を促進する。
【０００９】
本明細書において使用される時、「活性薬剤」としては、任意の薬物、構成要素もしくはその組み合わせ、又は油相及び／又は有機溶媒相のいずれか中で可溶化できる活性薬剤のうちの任意のものの異なる塩（例えばナプロキセン及びナプロキセンナトリウム）が挙げられ、それらには、ヒト及び／又は動物用の適用のための薬物及び構成要素（例えばＮＳＡＩＤ、抗ヒスタミン物質、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、麻酔物質、鎮痛物質、オピオイド、抗生物質、抗真菌物質、アシクロビル、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｙｌ）、プロゲステロン、プロゲストゲン及びプロゲストゲン、エストロゲン、筋弛緩物質、ペプチド（ルナシン）、タンパク質（例えばボトックス、インスリンなど）、ビタミン、ミネラル、ハーブエキス、カンナビジオール、カンナビノイド、ならびに同種のものに加えて、任意の２つ以上の異なる薬物カテゴリーの混合物、又は特に組み合わせた活性物質の経口投薬量が３０ｍｇ未満である場合の異なる薬物カテゴリーの組み合わせ）が含まれる。
【００１０】
活性薬剤の例示的な組み合わせとしては、ＮＳＡＩＤ及び抗ヒスタミン物質；ＮＳＡＩＤ及びオピオイド；複数の抗真菌物質；トラマドール及びアセトアミノフェン；テノキシカム及びブロモアゼパン；フルオキセチン及びアミトリプチリン；チザニジン及びアミトリプチリン；ガバペンチン及びアミトリプチリン；薬物動態（すなわち作用の開始及び持続時間）が異なる同じ薬物クラスからの薬物の組み合わせ（持続放出オピオイド鎮痛薬と即時放出の組み合わせ等）；異なる薬物クラスからの２つ以上の薬物の組み合わせ（三環系抗鬱薬とオピオイドの組み合わせ等）；異なる経路を介して送達される薬物の組み合わせ（経口剤（ガバペンチン）と局所剤（リドカイン又はカプサイシン）の組み合わせ等）；固定比率の薬物の組み合わせ（例えば短時間作用型オピオイド系鎮痛物質は、イブプロフェン又はアセトアミノフェンのいずれか（例えばオキシコドン／イブプロフェン；トラマドール／アセトアミノフェン）、鎮痛物質（例えばメントール、サリチル酸メチル、アスピリン（アセチルサリチル酸塩）（すべてのサリチル酸塩）、カプサイシン）及び任意のＮＳＡＩＤと組み合わせられ得る）；任意のＮＳＡＩＤ及び少なくとも１つのタンパク質；ガバペンチン＋リドカイン；シクロベンザプリン＋ナプロキセン（又は他のＮＳＡＩＤ）；シクロベンザプリン＋リドカイン；任意のＮＳＡＩＤ（例えばナプロキセン又はＡＰＡＰ（アセトアミノフェン））及び麻酔物質（例えばリドカイン又はテトラカイン）；ボトックス及びリドカイン；抗真菌物質の組み合わせ（例えばナタマイシン、ミコナゾール、ティナサイド（ｔｉｎａｃｉｄｅ）、トルナフタート、及び／又はラミシール）；任意のＮＳＡＩＤ及び１つ又は複数のステロイド；硫酸マグネシウム（エプソム塩）＋任意のＮＳＡＩＤ（例えばナプロキセン、イブプルフェン（ｉｂｕｐｒｕｆｅｎ））；サリチル酸コリンマグネシウム（トリリサート）＋リドカイン；ＡＰＡＰ（アセトアミノフェン）＋麻酔物質；ヒアルロン酸＋ＮＳＡＩＤ；ビタミンＡ＋ビタミンＤ３＋ＮＳＡＩＤ；硫酸銅＋抗真菌物質；ならびに同種のもの、又は特に活性物質の全経口投薬量が３０ｍｇ未満である場合の任意の多重薬物及び多重構成要素の組み合わせが挙げられる。
【００１１】
特定の活性薬剤について、本明細書において企図される製剤中のそのローディングレベルは、約０．００１重量％〜約４０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．００１重量％〜約３０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．００１重量％〜約２０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．００１重量％〜約１０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．０１重量％〜約４０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．０１重量％〜約３０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．０１重量％〜約２０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．０１重量％〜約１０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．１重量％〜約４０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．１重量％〜約３０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．１重量％〜約２０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約０．１重量％〜約１０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約１重量％〜約４０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約１重量％〜約３０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約１重量％〜約２０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約１重量％〜約１０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約５重量％〜約４０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約５重量％〜約３０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約５重量％〜約２０重量％までの範囲中に収まり得る。特定の態様及び実施形態において、本明細書において企図される製剤中の活性薬剤のローディングレベルは、約５重量％〜約１０重量％までの範囲中に収まり得る。
【００１２】
数値に関して本明細書において使用される時、「およそ」及び「約」という用語は、指示値を含んで、指示値の±１０％を意味する。
【００１３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤は、ＮＳＡＩＤ（例えば、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルフェナム酸、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、メロキシカム、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、テノキシカム、トルメチン、ロフェコキシブ（ビオックス）、エトリコキシブ（アルコキシア）、セレコキシブ（セレブレックス）、バルデコキシブ（ベクストラ）、及び同種のもの）である。
【００１４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤は、抗ヒスタミン物質（例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、及び同種のもの）である。
【００１５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤は、ステロイド、例えばコルチコステロイド（例えばヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プロゲステロン、プロゲストゲン、プロゲストゲン、エストロゲン、及び同種のもの）である。
【００１６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤は、麻酔物質（例えばベンゾカイン、リドカイン、プリロカルン（ｐｒｉｌｏｃａｌｎｅ）、ジブカイン、テトラカイン、メピバカイン、プリロカルン（ｐｒｉｌｏｃａｌｎｅ）、ブピカイン及び同種のもの）である。
【００１７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤は、鎮痛物質（例えばサリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、１−メントール、ｄ，１−カンファー、カプサイシン、及び同種のもの）である。
【００１８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤は、オピオイド（例えばモルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、フェンタニール、サフェンタニル、ヒドロコドン、オキシコチン（ｏｘｙｃｏｔｉｎ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎ）、及び同種のもの）である。本明細書において企図される方法及び製剤は、オピオイドの事例において潜在的に特に有益であり、そこで、その局所送達は、用いられる薬物のより低い用量を可能にする一方で、所望される治療有効性（例えば疼痛緩和）をそれでもなお達成し得る。実現される追加の利益としては、オピオイド薬物依存問題を減じること（退薬と関連する症状を低減させること、及び便秘を救済することであり、そのすべては経口投与したオピオイドの有意な副作用である）が挙げられる。
【００１９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤は、抗生物質及び／又は抗真菌物質（例えばテトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、シクロスポリン、クロトリマゾール、メトロニジゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄｉｚｏｌｅ）、ミコナゾール、メチマゾール、及び同種のもの）である。
【００２０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤はアシクロビルである。
【００２１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤はミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｙｌ）である。
【００２２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤はビタミンである。
【００２３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤はミネラルである。
【００２４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤はハーブエキス又は標準化されたハーブエキスである。
【００２５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤はカンナビノイドである。
【００２６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書において用いられる活性薬剤は、ペプチド（例えばルナシン）、又はタンパク質（例えばボトックス及びインスリンなど）である。様々なタンパク質が本明細書における使用のために企図され、タンパク質及びペプチドを経口的に送達することが非常に困難であるので、特に有用である。消化器系の真の性質は、これらのポリペプチドを吸収の前にアミノ酸へと破壊するようにデザインされる。薬物の低バイオアベイラビリティーについては、活発な研究領域として依然として存在する。ＧＩＴ中で複数の部位が研究者によって調査されたが、多様なタンパク質及びペプチドへの広範囲の適用可能性のある、大きな進歩は達成されなかった。
【００２７】
送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質としては、欧州連合及び／又は米国における臨床用途のために承認されるものが挙げられ、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗体ベースの薬物、Ｆｃ融合タンパク質、抗凝固物質、血液因子、骨形成タンパク質、改変されたタンパク質スキャフォールド、酵素、増殖因子、ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、血栓溶解物質、及び同種のものが挙げられる。
【００２８】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）又は抗体ベースの薬物である。
【００２９】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、Ｆｃ融合タンパク質である。
【００３０】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、抗凝固物質である。
【００３１】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、血液因子である。
【００３２】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、骨形成タンパク質である。
【００３３】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、改変されたタンパク質スキャフォールドである。
【００３４】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、酵素である。
【００３５】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、増殖因子である。
【００３６】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、ホルモンである。
【００３７】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、インターフェロンである。
【００３８】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、インターロイキンである。
【００３９】
特定の態様及び実施形態において、送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、血栓溶解物質である。
【００４０】
送達のために本明細書において企図されるタンパク質ベースの治療物質は、（ａ）標的へ非共有結合で結合すること（例えばｍＡｂ）；（ｂ）共有結合に影響すること（例えば酵素）；及び（ｃ）具体的な相互作用なしに活性を発揮すること（例えば血清アルブミン）として、それらの活性の分子的メカニズムに基づいても分類され得る。現在市場に出回っている大部分のタンパク質治療物質は組み換えであり、何百ものものが、がん、免疫障害、感染、及び他の疾患の治療法のために臨床試験中である。新しい改変されたタンパク質（二重特異的ｍＡｂ及び多重特異的融合タンパク質、小分子薬物とコンジュゲートされたｍＡｂ、ならびに至適化された薬物動態を備えたタンパク質が挙げられる）は、現在開発中である。しかしながら、最近の数十年間で、組み換え治療物質タンパク質の開発を導く、例えば遺伝子操作に同等の概念的に新しい方法論的開発はない。主な難題（治療法への耐性、標的へのアクセス、生物学的システムの複雑性、及び個体変動が挙げられる）を克服するには、方法論におけるパラダイム変化及びメカニズムの理解が必要であると思われる。
【００４１】
本明細書において使用される時、「油」及び／又は「油相」は、油中で溶解可能な任意の成分を指し、これには油溶解可能な活性物質が含まれ得る。４０／４０／２０±２０％の油相／有機溶媒相／活性物質の比は、良好な安定的なゲルを形成することが本明細書において見出された。ＮＳＡＩＤ（例えばナプロキセン、１５％及びイブプロフェン、２５％）等の活性物質は、かなり高いレベルで用いることができる。油相が３０％未満に下がるならば、ゲルは粘度が低下する傾向がある。本明細書における使用のために企図される例示的な油又は脂肪酸としては、オレイン酸、パルミチン酸、ゴマ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セチルアルコール、セテアリルアルコール、そして脂肪酸ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸及びリシノール酸の組み合わせが４０％を超える場合の任意の植物油又は植物油の組み合わせ、ヒマシ油、ならびに同種のものが挙げられる。
【００４２】
本明細書における使用のために企図される油又は油相は、典型的には約１５．０重量％〜５０．０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書における使用のために企図される油又は油相は、約２０．０重量％〜４０．０重量％の範囲中で存在する。
【００４３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相はオレイン酸である。
【００４４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相はゴマ油である。
【００４５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。
【００４６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相はセチルアルコールである。
【００４７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相はセテアリルアルコールである。
【００４８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相は、脂肪酸ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸及びリシノール酸の組み合わせが４０％を超える場合の任意の植物油又は植物油の組み合わせである。
【００４９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相はヒマシ油である。
【００５０】
本明細書において使用される時、「油のための粘度増加物質」及び／又は「油相のための粘度増加物質」としては、本明細書において企図される製剤中に存在する場合に、ジブチルラウロイルグルタミド、ジブチルエチルヘキサノイルグルタミド、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３７、ポロキサマー４０８、非晶質シリカ、ポリアミド８、及び同種のものが挙げられる。特定の態様及び実施形態において、油相粘度増加物質は必要でないことがあり得、したがってゲル製剤の形成には随意である。特定の態様及び実施形態において、溶媒相中でのポリアミドは、１０％〜２０％の間でのより高い濃度で、ゲルの形成に十分であろう。これは特定の態様及び実施形態において有利である。なぜならば、油相粘度増加物質ジブチルラウロイルグルタミド及びジブチルエチルヘキサノイルグルタミドは医薬賦形剤としての使用についてまだ承認されていないので、望ましくは避けられるからである。ポリアミド８は植物油のための粘度増加物質としての使用について承認されているので、溶媒相のためにポリアミド３と組み合わせてそれが作動することが予想される。したがって、ポリアミド３又はポロキサマーは、本明細書において企図されるようなゲルを形成するために製剤に必要とされる、唯一の粘度増加物質であり得る。
【００５１】
本明細書における使用のために企図される油のための粘度増加物質（及び／又は油相のための粘度増加物質）は、存在する場合に、典型的には約０．５重量％〜１５．０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、油のための粘度増加物質は、約１．０重量％〜１０．０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、油のための粘度増加物質は、約２．０重量％〜５．０重量％の範囲中で存在する。
【００５２】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、ジブチルラウロイルグルタミドである。
【００５３】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、ジブチルエチルヘキサノイルグルタミドである。
【００５４】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、ポロキサマー１２４である。
【００５５】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、ポロキサマー１８８である。
【００５６】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、ポロキサマー２３７である。
【００５７】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、ポロキサマー３３７である。
【００５８】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、ポロキサマー４０８である。
【００５９】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、ポリアミド８である。
【００６０】
特定の態様及び実施形態において、油相のための粘度増加物質は、本明細書における使用のために企図される場合に、非晶質シリカである。
【００６１】
本明細書において使用される時、「有機溶媒」としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、酢酸エチル、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、及び同種のものが挙げられる。
【００６２】
本明細書における使用のために企図される有機溶媒は、典型的には約５．０重量％〜６０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、有機溶媒は約１５．０重量％〜５０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、有機溶媒は約３０重量％〜５０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、有機溶媒は約２０重量％〜４０重量％の範囲中で存在する。
【００６３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【００６４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００６５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒はジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）である。
【００６６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒はエタノールである。
【００６７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒は酢酸エチルである。
【００６８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒は１，２−プロパンジオールである。
【００６９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒は１，３−プロパンジオールである。
【００７０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒はグリセリンである。
【００７１】
適用の間の皮膚の水分の維持及び本明細書において企図される活性物質（複数可）の局所適用のための製剤の透過を支援するために、溶媒相への湿潤物質及び保湿物質の取り込みは有利であり、皮膚（表皮）の外層をより柔らかくよりしなやかにするだろう。本明細書における使用のために企図される湿潤物質剤及び保湿物質としては、セラミド、ヒアルロン酸、アロエベラ、乳酸ナトリウム、乳酸、ＰＣＡナトリウム（ナトリウムピログルタミン酸（又は亜鉛ピログルタミン酸））、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリステリル（ｇｌｙｓｔｅｒｙｌ）トリアセテート、蜂蜜、ポリマーポリオール（ポリデキストロース及びテトラロース等）、尿素、糖アルコール（グリセロール、ソルビトール、キシリトール及びマリトール（ｍａｌｉｔｏｌ）等）、及び同種のものが挙げられる。
【００７２】
本明細書において使用される時、「有機溶媒相のための粘度増加物質」としては、ポリアミド−２、ポリアミド−３、ポリアミド−４、ポリアミド−６、ポリアミド−８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３７、ポロキサマー４０８、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｒｐ．）、ヒプロメロースＵＳＰ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ、Ｎｏｖｅｏｎ  Ｃｏｒｐ．）、メチルセルロース、ＵＳＰ、及び同種のものが挙げられる。
【００７３】
有機溶媒相のための粘度増加物質は、典型的には約２．０重量％〜２０．０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、有機溶媒相のための粘度増加物質は、約４．０重量％〜２０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、有機溶媒相のための粘度増加物質は、約８．０重量％〜１５重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、有機溶媒相のための粘度増加物質は、約６．０重量％〜１２重量％の範囲中で存在する。
【００７４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポリアミド−２である。
【００７５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポリアミド−３である。
【００７６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポリアミド−４である。
【００７７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポリアミド−６である。
【００７８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポリアミド−８である。
【００７９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポロキサマー１２４である。
【００８０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポロキサマー１８８である。
【００８１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポロキサマー２３７である。
【００８２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポロキサマー３３７である。
【００８３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はポロキサマー４０８である。
【００８４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｒｐ．）である。
【００８５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はヒプロメロースＵＳＰ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）である。
【００８６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はカルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ、Ｎｏｖｅｏｎ  Ｃｏｒｐ．）である。
【００８７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質はメチルセルロース（ＵＳＰ）である。
【００８８】
本明細書において使用される時、「油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質」としては、高オレイン酸キャノーラ油、オリーブ油、ゴマ油、コメヌカ油、パーム油、オレイン酸、スクアラン、セチルアルコール、セテアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ヒマシ油、カプリル酸トリグリセリド／カプリン酸トリグリセリド、ホモサラート、Ｃ12-15安息香酸アルキル、セテアレス−５、ココグリセリド、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジカプリル、二安息香酸ジプロピレングリコール、イソステアリルアルコール、ラノリン油、ラウレス−４、ラウリルアルコール、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  Ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ（ティートリー）葉油、メントール−Ｌ、サリチル酸メチル、オクトクリレン、オレス−３、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＰＧ  ４２５（ＰＰＧ−７）、イソステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸、ステアレス−１０、ステアレス−２、ステアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、及び同種のものが挙げられる。
【００８９】
ＤＭＳＯは当技術分野において最良の浸透促進物質のうちの１つとして認識されているが、それは皮膚の感受性及び刺激に起因するいくつかの限定を有する。油相中の追加の構成要素（高オレイン脂肪酸／パルミチン脂肪酸等）の存在は、ＤＭＳＯの使用との関連する刺激の出現を低減するように思われる。ＤＭＳＯ及びＤＭＩの組み合わせも、皮膚刺激の出現を最小限にするように思われる。ＤＭＩは良好な浸透促進物質でもある。実際、多数の化合物は透過促進活性について評価され、スルホキシド（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ等）、アゾン（例えばラウロカプラム）、ピロリドン（例えば２−ピロリドン（２Ｐ））、アルコール及びアルカノール（エタノール又はデカノール）、グリコール（例えばプロピレングリコール（ＰＧ）、局所適用される投薬形態における一般的な賦形剤）、界面活性剤（同様に投薬形態において一般的）及びテルペンが挙げられる。多くの可能性のある部位及び作用モードが、皮膚浸透促進物質について同定されている。すなわち、細胞間脂質マトリックス（そこでは促進剤はパッキングモチーフを破壊し得る）、細胞内ケラチンドメイン、又は膜内の透過のための溶媒として作用することによって組織の中への薬物分配の増加を介することである。作用のさらなる可能性のある機序も実現可能であり、例えば角質細胞の間の接着斑の連結に作用するかもしくは皮膚内の代謝活性を変更するか、又はそのベヒクル中の薬物の熱力学的活性／可溶性に対する影響を発揮する促進物質によるものである。
【００９０】
本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、典型的には約２．０重量％〜２０．０重量％の範囲中で存在する。いくつかの実施形態において、油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、約４．０重量％〜１２．０重量％の範囲中で存在する。
【００９１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、高オレイン酸キャノーラ油である。
【００９２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、オリーブ油である。
【００９３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ゴマ油である。
【００９４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、コメヌカ油である。
【００９５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、パーム油である。
【００９６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、オレイン酸である。
【００９７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、スクアランである。
【００９８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、セチルアルコールである。
【００９９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、セテアリルアルコールである。
【０１００】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ベヘン酸グリセリルである。
【０１０１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、モノステアリン酸グリセリンである。
【０１０２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ヒマシ油である。
【０１０３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、カプリル酸トリグリセリド／カプリン酸トリグリセリドである。
【０１０４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ホモサラートである。
【０１０５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、Ｃ12-15安息香酸アルキルである。
【０１０６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、セテアレス−５である。
【０１０７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ココグリセリドである。
【０１０８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、アジピン酸ジブチルである。
【０１０９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、アジピン酸ジカプリルである。
【０１１０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、二安息香酸ジプロピレングリコールである。
【０１１１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、イソステアリルアルコールである。
【０１１２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ラノリン油である。
【０１１３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ラウレス−４である。
【０１１４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ラウリルアルコールである。
【０１１５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  Ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ（ティートリー）葉油、オレンジ油、レモン油、又はテルペン（例えばｄ−リモネン、ミルセン、リナロール及び同種のもの）を含有する他の香精油、及び同種のものである。
【０１１６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、メントール−Ｌである。
【０１１７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、サリチル酸メチルである。
【０１１８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、オクトクリレンである。
【０１１９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、オレス−３である。
【０１２０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ステアリン酸ＰＥＧ−１００である。
【０１２１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ポリソルベート２０である。
【０１２２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ポリソルベート８０である。
【０１２３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ステアリン酸ＰＰＧ  ４２５（ＰＰＧ−７）である。
【０１２４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、イソステアリン酸プロピレングリコールである。
【０１２５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、オレイン酸ソルビタンである。
【０１２６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ステアリン酸である。
【０１２７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ステアレス−１０である。
【０１２８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ステアレス−２である。
【０１２９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ステアリルアルコールである。
【０１３０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、セテアリルグルコシドである。
【０１３１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ホスファチジルコリンである。
【０１３２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質は、ホスファチジルセリンである。
【０１３３】
先行する皮膚浸透促進物質は有機溶媒相中でも溶解可能な油相成分であり、皮膚の刺激及び感受性を最小限にするように支援する。
【０１３４】
植物油（オレイン脂肪酸及びパルミチン脂肪酸が高い油相中の）は、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、ＤＭＦ及び／又はエタノールを含み得る有機溶媒相中で混和性である（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及びＤＭＩは良浸透促進物質であり、エタノールはＤＭＳＯ、ＤＭＦ及びＤＭＩ中で溶解可能な良溶媒である）。他の油相成分は、ポリアミドポリマー中でのそれらの可溶性のために選択される。いくつかの実施形態において、本明細書において用いられる油粘度増加物質は、ジブチルラウロイルグルタミド及びジブチルエチルヘキサノイルグルタミド（Ａｊｉｎａｍｏｔｏから入手可能）、ポリアミド８、及び同種のものである。かかる薬剤は低い濃度で油相成分の粘度を増加させることができ、同時に、有機溶媒相中で溶解可能である。これらのポリマーは、油の粘度を増加させるために特に有効である。当技術分野において公知であるように、水中油型エマルション又は油中水型エマルションのために、乳化剤は油相及び水相の結合に使用される。有機溶媒中油型「エマルション」のために交差可溶性（ｃｒｏｓｓ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）を使用して２つの相を一緒に維持するが、そうでなければ２つの層は分離するだろう。
【０１３５】
ジ−ブロック構造を備えたＫｒａｔｏｎ  Ｇスチレン−エチレン−プロピレン（ＳＥＰ）ポリマー、Ｋｒａｔｏｎエチレン／プロピレン（ＥＰ）星型ポリマー、Ｋｒａｔｏｎ  Ｇスチレン−エチレンブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）ポリマー、及び同種のものは、有機溶媒相のための粘度増加物質である。Ｋｒａｔｏｎ  Ａポリマーは天然油、極性油及びエステル油と適合性のあるユニークな中間ブロック構造を有し、粘度増加物質として油相のために使用され得る。
【０１３６】
油相中で作動し、浸透促進物質である（及びＧａｔｅｆｏｓｓｅから商業的に利用可能である）、例示的な医薬賦形剤としては、ＰＥＧ−８ミツロウ、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジベヘン酸グリセロール、ベヘン酸グリセリル、セチルアルコール及びエトキシ化脂肪族アルコール（セテス−２０、ステアレス−２０）の混合物、モノグリセリド及びジグリセリド、モノステアリン酸グリセロール、モノグリセリド及びジグリセリド、モノステアリン酸グリセロール（及び）ステアリン酸グリセロールの混合物、中鎖トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ジカプリル酸プロピレングリコール／ジカプリン酸プロピレングリコール、オレオイルマクロゴール−６グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、ポリオキシル−６グリセリド、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノパルミトステアリン酸プロピレングリコール、ジイソステアリン酸トリグリセロール、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−３、ならびに同種のもの、に加えて、そのうちの任意の２つの以上の混合物が挙げられる。
【０１３７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤はホスファチジルコリンであり、製剤中で使用して、第３のリポソーム相を取り込むことができる。第２の活性物質又は他の活性物質は溶解され、リポソームと呼ばれる小さな球体によって囲まれるか、又は多層リポソームの中へ取り込まれ得る。「有機溶媒中油型」ゲル構造が６０℃未満で形成された後に、この第３のリポソーム相は典型的には製剤へ添加される。
【０１３８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ＰＥＧ−８ミツロウである。
【０１３９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノカプリル酸プロピレングリコールである。
【０１４０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノカプリル酸プロピレングリコールである。
【０１４１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ジベヘン酸グリセロールである。
【０１４２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ベヘン酸グリセリルである。
【０１４３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、セチルアルコール及びエトキシ化脂肪族アルコール（セテス−２０、ステアレス−２０）の混合物である。
【０１４４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノグリセリド及びジグリセリドである。
【０１４５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノステアリン酸グリセロールである。
【０１４６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノグリセリド及びジグリセリドである。
【０１４７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノステアリン酸グリセロール（及び）ステアリン酸グリセロールの混合物である。
【０１４８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、中鎖トリグリセリドである。
【０１４９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、中鎖脂肪酸トリグリセリドである。
【０１５０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ジカプリル酸プロピレングリコール／ジカプリン酸プロピレングリコールである。
【０１５１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、オレオイルマクロゴール−６グリセリドである。
【０１５２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、オレオイルポリオキシル−６グリセリドである。
【０１５３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、リノレオイルマクロゴール−６グリセリドである。
【０１５４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ポリオキシル−６グリセリドである。
【０１５５】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ラウロイルマクロゴール−６グリセリドである。
【０１５６】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ラウロイルポリオキシル−６グリセリドである。
【０１５７】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドである。
【０１５８】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリドである。
【０１５９】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノラウリン酸プロピレングリコールである。
【０１６０】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノラウリン酸プロピレングリコールである。
【０１６１】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、モノパルミトステアリン酸プロピレングリコールである。
【０１６２】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ジイソステアリン酸トリグリセロールである。
【０１６３】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−３である。
【０１６４】
特定の態様及び実施形態において、本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤は、ジオレイン酸ポリグリセリル−３である。
【０１６５】
本開示の特定の実施形態において、＜１０重量％の水が、本明細書において企図される製剤中に存在する。特定の実施形態において、＜１重量％の水が存在する。水の量は、薬物又は他の構成要素が皮膚を介して送達される速度を決定し得る可能性がある。水なし又は最小の水では、活性物質の透過が迅速に起こる。水濃度が増加するにつれて、活性物質の送達の速度は減少する。ＤＭＳＯは、ＤＭＳＯ／水のバランスが変化するので、浸透促進物質としてそれほど有効ではない。
【０１６６】
本明細書において使用される時、「チキソトロピー性粘度低下ゲル又は加熱性粘度低下ゲル」は、約７０℃〜１３０℃の範囲中の温度で油相及び有機溶媒相中でポリマーを可溶化し、次いで２つの相を組み合わせ、ゲルを冷却させることによって形成される安定的なゲルを指し、そこで、該ゲルは、加熱及び／又は剪断への曝露に際して（例えばそれを必要とする被験体の皮膚及び／又は爪への適用によって）迅速に液化する能力を有する。
【０１６７】
本明細書において使用される時、活性薬剤の「迅速な」透過は、典型的には６０分以下の、局在部位への活性薬剤の送達のために要求される時間を指す。
【０１６８】
本明細書において使用される時、「最小の皮膚の刺激」は、例えば適用の領域における発赤、皮膚炎、又は適用の領域における掻痒などによって測定されるような、本開示に記載の製剤／エマルション／ゲルが適用される被験体によって経験される刺激の程度を指す。
【０１６９】
本開示の別の実施形態によれば、油及び有機溶媒を含むゲルであって、
（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；
（ｂ）油相、及び随意にそのための粘度増加物質と；
（ｃ）連続的な有機溶媒相、及びそのための粘度増加物質と；
（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と、
を含み；
前記ゲルが＜１０重量％の水を含み；
前記ゲルが随意にチキソトロピー性粘度低下ゲル又は加熱性粘度低下ゲルである、
前記ゲルが提供される。
【０１７０】
もたらされたゲルは、最小の皮膚及び／又は爪の感受性及び／又は刺激で、活性薬剤の迅速な透過を促進する。
【０１７１】
本開示のさらに別の実施形態によれば、それを必要とする被験体への活性薬剤の局所送達のための方法であって、本明細書において記載されるようなゲルをそれを必要とする被験体へ局所的に適用することを含む前記方法も提供される。
【０１７２】
本開示のさらに別の実施形態によれば、油及び有機溶媒を含むゲルを調製する方法であって、
ゲルの形成のために好適な条件下で、
（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；
（ｂ）油、及び随意にそのための粘度増加物質と；
（ｃ）有機溶媒、及びそのための粘度増加物質と；
（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と；
を組み合わせることを含む、前記方法が提供される。
【０１７３】
経皮送達のための実行可能な有機溶媒中油型ゲルの作成についての例示的なプロトコールは、以下のステップを含む。
（１）溶媒相成分（複数可）と混和性であるか又は溶解可能である、任意の油相成分（複数可）又はその組み合わせを選択する。「油相剤」のリストを参照されたい。
（２）＜１２０℃の温度へ加熱された場合に油相中で溶解可能な適切な濃度の、ポリマー（複数可）又はその組み合わせを選択する。「油相粘度増加剤」のリストを参照されたい。
（３）＜１００℃の温度へ加熱された場合に溶媒相中で溶解可能な適切な濃度の、ポリマー（複数可）又はその組み合わせを選択する。「有機溶媒相粘度増加剤」のリストを参照されたい。
（４）油相及び／又は有機溶媒相へ添加した時、温度が＜８０℃である場合に油相及び／又は有機溶媒相中で溶解可能な適切な投薬量（複数可）の、活性物質（複数可）又はその組み合わせを選択する。「活性薬剤」を参照されたい。
（５）活性物質（複数可）は、＜８０℃の温度で第３の相又はリポソーム相中でも溶解可能であり得る。リポソーム相はホスファチジルコリンを含む。
（６）油相は＜８０℃の温度で有機溶媒相へ添加される、及び／又は、油相が＜６０℃の温度で有機溶媒相へ添加された後にリポソーム相は添加される。混合物は、室温へ冷却された場合に粘性のあるゲルを形成する、透明、半透明、又は不透明な溶液を形成する。ゲルは、チキソトロピー性であり得、典型的には６０分間以内の活性物質（複数可）の迅速な経皮送達特性を有する。
【０１７４】
＞／＝重量で１０％、又は＞／＝２０ｍｇ／０．２グラムのゲルの、油相及び／又は有機溶媒相及び／又はリポソーム相中での可溶性を備えた、任意の薬物又は栄養補助食品のカテゴリーの活性物質（複数可）も可能である。実際、活性物質（複数可）の濃度が重量で＜１０％であり、安定的なゲルを形成する限り、任意の薬物又は栄養補助食品（明示的に本明細書において示されるかどうかにかかわらず）は、本明細書において記載される方法によって送達することができる。
【０１７５】
本開示のさらに別の実施形態によれば、それを必要とする被験体への活性薬剤の局所送達のためのゲルであって、
（ａ）少なくとも１つの活性薬剤と；
（ｂ）油相、及び随意にそのための粘度増加物質と；
（ｃ）有機溶媒、及びそのための粘度増加物質と；
（ｄ）油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質と、
を含み；
前記ゲルが＜１０重量％の水を含み；
前記ゲルが随意にチキソトロピー性粘度低下ゲルを形成する、
前記ゲルが提供される。
【０１７６】
もたらされたゲルは、最小の皮膚及び／又は爪の感受性及び／又は刺激で、活性薬剤の迅速な透過を促進する。
【０１７７】
本開示の別の実施形態によれば、それを必要とする被験体への活性薬剤の局所送達のための方法であって、本明細書において記載されるようなゲルをそれを必要とする被験体の皮膚及び／又は爪へ局所的に適用することを含む前記方法が提供される。
【０１７８】
「治療」という用語は、疾患、障害及び／もしくは病態への素因があり得るが、まだそれを有していると診断されていない細胞、組織、システム、動物もしくはヒトにおいて、疾患、障害もしくは病態の出現を予防すること；疾患、障害もしくは病態を安定化すること（すなわちその発生を阻止すること）；ならびに／又は疾患、障害もしくは病態の１つもしくは複数の症状を救済すること（すなわち疾患、障害及び／又は病態の退行をもたらすこと）、を指す。
【０１７９】
本明細書において使用される時、障害又は病態を「予防する」治療物質は、統計サンプルにおいて、無治療対照サンプルに比べて、治療されたサンプルにおける障害もしくは病態の出現を低減するか、又は無治療対照サンプルに比べて、障害もしくは病態のうちの１つもしくは複数の症状の開始を遅延させるか又は重症度を低減させる化合物を指す。
【発明を実施するための形態】
【０１８０】
本開示の特定の態様及び実施形態によれば、
本明細書において用いられる活性薬剤が、少なくとも１つのＮＳＡＩＤであり；
本明細書における使用のために企図される油相が、オレイン酸及び／もしくはパルミチン酸、又は高オレイン酸／パルミチン酸植物油及び／もしくはヒマシ油であり；
本明細書における使用のために企図される油相のための粘度増加物質が、ジブチルラウロイルグルタミドであり；
本明細書における使用のために企図される有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び／又はジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）であり；
本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質が、ポリアミド又はポロキサマー（例えばポリアミド−２、ポリアミド−３、ポリアミド−４、ポリアミド−６、ポリアミド−８、及び同種のもの）であり；
本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり；随意に、
本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤が、ホスファチジルコリン又はメントールである、
製剤が、提供される。
【０１８１】
本開示の特定の態様及び実施形態によれば、
本明細書において用いられる活性薬剤が、少なくとも１つのオピオイドであり；
本明細書における使用のために企図される油相が、オレイン酸及び／もしくはパルミチン酸、又は高オレイン酸／パルミチン酸植物油、又はヒマシ油であり；
本明細書における使用のために企図される油相のための粘度増加物質が、随意であるが、存在する場合にジブチルラウロイルグルタミドであり；
本明細書における使用のために企図される有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び／もしくはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）又はその任意の組み合わせであり；
本明細書における使用のために企図される有機溶媒相のための粘度増加物質が、ポリアミド又はポロキサマー（例えばポリアミド−２、ポリアミド−３、ポリアミド−４、ポリアミド−６、ポリアミド−８、及び同種のもの）であり；
本明細書における使用のために企図される油及び／又は溶媒に溶解可能な皮膚浸透促進物質が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり；随意に、
本明細書における使用のために企図される油相中で作動する医薬賦形剤が、ホスファチジルコリン又はメントールである、
製剤が、提供される。
【０１８２】
以下の実施例は、本開示の態様をさらに例示するために提供される。これらの実施例は非限定的であり、本開示の任意の態様を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１８３】
実施例１
活性物質（複数可）の局所適用のための例示的な製剤の調製
本明細書において企図されるような多数の例示的な製剤は、以下の表２中で要約され、以下のように調製される。
Ａ．油相成分を秤量し、混合し、溶解されるまで最大１００℃で加熱する。
Ｂ．溶媒相成分を秤量し、混合し、７５℃〜８０℃へ又はすべての溶媒相成分が溶解するまで加熱する。
Ｃ．温度を６５℃で維持する。活性物質を溶液（Ｂ）へ添加し、溶解されるまで混合する。
Ｄ．（Ａ）油相混合物を（Ｃ）活性物質を備えた溶媒相混合物へ添加し、ゲルが形成されるまで低ＲＰＭでの混合を維持する。
混合物を室温へ冷却し、パッケージングする。
【表２−１】
2019510824.tif 000003
【表２−２】
2019510824.tif 000004
*すべての値は重量％で与えられる。
【０１８４】
実施例２
追加の例示的な製剤の調製
本明細書において企図されるような追加の例示的な製剤は、上記のように調製され、以下の表３中で要約される。
【表３−１】
2019510824.tif 000005
【表３−２】
2019510824.tif 000006
*すべての値は重量％で与えられる。
【０１８５】
実施例３
追加の例示的な製剤の調製
本明細書において企図されるような追加の例示的な製剤は、上記のように調製され、以下の表４中で要約される。
【表４−１】
2019510824.tif 000007
【表４−２】
2019510824.tif 000008
【表４−３】
2019510824.tif 000009
*すべての値は重量％で与えられる。
【０１８６】
実施例４
追加の例示的な製剤の調製
本明細書において企図されるような追加の例示的な製剤は、上記のように調製され、以下の表５中で要約される。
【表５−１】
2019510824.tif 000010
【表５−２】
2019510824.tif 000011
*すべての値は重量％で与えられる。
【０１８７】
実施例５
１５％のナプロキセンゲル及び３０％のアセトアミノフェンゲルの事例研究
すべての局所用ゲルの使用は、内科医の監視及び被験体のインフォームドコンセントにより行われた。
【０１８８】
ナプロキセン疼痛用ゲル（１５重量％）について（上述の表２中の製剤１Ａを参照）、無気容器からの１回のポンプは０．４グラムと等しく、それは６０ｍｇのナプロキセンを含有する。
【０１８９】
アセトアミノフェン疼痛用ゲル（３０重量％）について（上述の表２中の製剤１Ｆを参照）、無気容器からの１回のポンプは０．４グラムと等しく、それは１２０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する。
【０１９０】
ナプロキセンの局所適用に関する詳細
被験体：５９歳の男性
局在化させた局所適用領域：鼠径部、右側の股関節領域
使用頻度：朝及び就寝時
投薬量：１回のポンプ、０．４グラム、６０ｍｇのナプロキセン
疼痛緩和の継続時間：１０〜１２時間
適用前の疼痛レベル：７（スケール１〜１０最悪）
適用後の疼痛レベル：２（スケール１〜１０最悪）
有効性の時間：３０〜６０分間
副作用：なし
【０１９１】
アセトアミノフェンの局所適用に関する詳細
局在化させた局所適用領域：鼠径部、右側の股関節領域
使用頻度：朝及び就寝時投薬量：１回のポンプ、０．４グラム、１２０ｍｇのアセトアミノフェン
疼痛緩和の継続時間：０
適用前の疼痛レベル：７（スケール１〜１０最悪）
適用後の疼痛レベル：７（スケール１〜１０最悪）
副作用：なし
【０１９２】
被験体は、股関節における可動性及び動きの範囲の減少に起因して、整形外科の専門家によって診察された。理学療法及びセレブレックスは、将来の股関節の外科手術に先行するものとして順序付けられた。
【０１９３】
セレブレックスを開始し、眠気及び胃腸の副作用に起因して３日後に中止した。他の経口製品又は局所用製品（オピオイド、鎮痛物質及び局所用疼痛緩和物質が挙げられる）は、股関節不快症状のために使用又は服用されなかった。
【０１９４】
被験体には、仕事時の激しい肉体労働に起因する連続的な不快症状がある。
【０１９５】
被験体は、２日間、仕事の前及び就寝時に、１５重量％のナプロキセンゲル、０．４グラム（６０ｍｇのナプロキセン）を開始し、ゲルの２回の適用後に７から２への疼痛スケールの低減を感じた。疼痛は治療の経過にわたって非常に改善され、被験体は疼痛緩和により仕事時の活動を遂行することができた。継続的な使用は、被験体が６０ｍｇの１５％のナプロキセンゲルの１日２回のみを使用することで、有意な疼痛緩和の維持を可能にした。
【０１９６】
ナプロキセンゲルを使用しないまる１日後に、被験体は３０％のアセトオミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）ゲルの使用を開始し、無気容器からのアセトアミノフェンゲルの１回のポンプの全部（０．４ｇｍ又は１２０ｍｇのアセトアミノフェン）を適用した。ゲルは、仕事前の朝に１回、及び再び就寝時に適用された。適用の前に、疼痛レベルは７であった（１〜１０のスケール上で、ゼロは疼痛がない）。疼痛レベルは適用後に７で維持された。被験体は、アセトアミノフェンゲルの適用後にほとんど救済を感じなかった。疼痛は、その日を通して７レベルで継続した。アセトアミノフェンゲルを２日間使用してほとんど疼痛緩和がなかった後に、アセトオミノフェンゲルを中断し、ナプロキセンゲルの使用を復活させた。１５％のナプロキセンゲルを使用したところ、疼痛緩和はナプロキセンゲル治療の経過の間に２レベルで制御された。
【０１９７】
本実施例は、本明細書において企図される製剤が活性物質（ＮＳＡＩＤナプロキセン等）の局所送達のために有用であることを実証する。
【０１９８】
実施例６
ビタミンＢ１２ゲルの事例研究
すべての局所用ゲルの使用は、内科医の監視及び被験体のインフォームドコンセントにより行われた。
【０１９９】
２００ｍｇの１回のポンプあたり２００ｍｃｇのメチルコバラミンを含有する局所用ビタミンＢ１２処方（表４中の製剤３Ｆを参照）を、試験被験体の大腿部へ朝１回及び夜１回適用した。ビタミンＢ１２について被験体の血液を分析し、２７８ｐｇ／ｍｌの血中濃度と記録された。局所用ビタミンＢ１２ゲル製剤を１４日間適用し、ビタミンＢ１２血中濃度は４４１ｐｇ／ｍｌと記録された。試験被験体は、他のサプリメントを服用せず、通常の食餌の変化なしに、正常な日常の業務を続行した。
【０２００】
本明細書において例示的に記載された発明は、本明細書において具体的に開示されない、任意の要素（複数可）又は限定（複数可）の非存在下において実践することができる。用いられた用語及び表現は限定の用語ではなく記載の用語として使用され、かかる用語及び表現を使用することで、示され記載された特色の任意の同等物又はその部分を除外することは意図しないが、様々な修飾が特許請求された発明の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態及び随意の特色によって具体的に開示されてきたが、本明細書において開示された概念の修飾及び変化が当業者によって用いられ得ること、ならびに、かかる修飾及び変動は、添付された特許請求項によって定義されるように本発明の範囲内であると判断されることを理解すべきである。
【０２０１】
論文、特許及び特許出願の内容、ならびに本明細書において言及又は引用されるすべての他の文書及び電子的に利用可能な情報は、あたかも各々の個別の出版物が参照によって援用されることが具体的かつ個別に指示されたかのように、それと同程度に全体の参照によって本明細書に援用される。出願人は、任意の及びすべての材料及び情報を、任意のかかる論文、特許、特許出願、又は他の文書から本出願の中へ物理的に援用する権利を留保する。
【０２０２】
本明細書において例示的に記載された発明は、本明細書において具体的に開示されない、任意の要素（複数可）又は限定（複数可）の非存在下において適切に実践することができる。したがって、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などという用語は、限定されずに拡張的に読み取られるものとする。加えて、本明細書において用いられた用語及び表現は限定の用語ではなく記載の用語として使用され、かかる用語及び表現を使用することで、示され記載された特色の任意の同等物又はその部分を除外することは意図しないが、様々な修飾が特許請求された発明の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態及び随意の特色によって具体的に開示されてきたが、本明細書において開示された発明の本発明における実施の修飾及び変化が当業者によって用いられ得ること、ならびに、かかる修飾及び変動は本発明の範囲内であると判断されることを理解すべきである。
【０２０３】
本発明は、幅広く一般的に本明細書において記載されてきた。一般的開示内に入る下位種（ｎａｒｒｏｗｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）及び亜属のグループの各々も、本発明の一部を形成する。これは、削除される題材が本明細書において具体的に列挙されるかどうかにかかわらず、属から任意の対象物を除く条件又は消極的限定を伴う本発明の一般的な記載を含む。
【０２０４】
加えて、本発明の特色又は態様がマーカッシュグループに関して記載される場合に、その結果として、本発明はマーカッシュグループのうちの任意の個別のメンバー又はメンバーのサブグループに関しても記載されることを当業者は認識するだろう。
【０２０５】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲で説明される。
【国際調査報告】
2019510824.tif 000012