(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩及びその調製方法と、脂肪肝の予防又は治療或いは減量用の薬物の調製におけるこれらの使用を開示する。2019531349.tif 000078
2019531349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019531349.tif 000054
Ｘは、酸素、硫黄又は−ＮＨから選択し、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖、分枝鎖又は環状アルキリデン基から選択し、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化２】
2019531349.tif 000055
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化３】
2019531349.tif 000056
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換されたホルミル基、置換されたスルホニル基、置換されたスルフォン基又は置換されたジメチルスルホキシド基から選択し、
ｎは０〜４の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基から選択し、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を備える５〜６員の単環ヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択するか、下記式とし、
【化４】
2019531349.tif 000057
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ９は、フェニル基、単置換のフェニル基又は多置換のフェニル基から選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、又は、置換されたホルミル基を含み、
ｍは０〜１０の整数であり、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ芳香環基、ベンゾイル基又はアシルアミド基から選択する塩。
【請求項２】
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖、分枝鎖アルキル基から選択し、
Ｘは、酸素、硫黄又は−ＮＨから選択し、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化５】
2019531349.tif 000058
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化６】
2019531349.tif 000059
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されたホルミル基、置換されたスルホニル基、置換されたスルフォン基又は置換されたジメチルスルホキシド基から選択し、
ｎは０〜４の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を備える５〜６員の単環ヘテロアリール基から独立して選択するか、下記式とし、
【化７】
2019531349.tif 000060
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ９は、フェニル基、単置換のフェニル基又は多置換のフェニル基から選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基又は置換されたホルミル基を含み、
ｍは０〜８の整数であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｑはメチレン基（−ＣＨ２−）であり、
Ｘは酸素であり、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化８】
2019531349.tif 000061
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化９】
2019531349.tif 000062
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から独立して選択し、
ｎは０〜１の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４はＨから選択し、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素、酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環ヘテロアリール基から独立して選択するか、下記式とし、
【化１０】
2019531349.tif 000063
Ｒ７、Ｒ８は、−ＣＨ３から独立して選択し、
Ｒ９は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、−ＣＨ３であり、
ｍは０〜５の整数であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６はピリジン−３−イルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ７、Ｒ８はメチル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ９は２，５−ジメチルフェニル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｍは３であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記ハロゲンは塩素であり、Ｒ４はＨであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
以下の具体的構造式の化合物を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１１】
2019531349.tif 000064
【化１２】
2019531349.tif 000065
【化１３】
2019531349.tif 000066
【化１４】
2019531349.tif 000067
【化１５】
2019531349.tif 000068
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
Ｒ２が
【化１６】
2019531349.tif 000069
である式Ｉ化合物は化Ｉ−Ａで表され、反応式は下記であり、
【化１７】
2019531349.tif 000070
酸：
【化１８】
2019531349.tif 000071
と化合物：
【化１９】
2019531349.tif 000072
を縮合剤及び溶媒の存在下で直接縮合させるステップを含む方法一か、
又は、酸塩化物と化合物：
【化２０】
2019531349.tif 000073
を溶媒中で縮合させるステップを含み、酸塩化物が酸：
【化２１】
2019531349.tif 000074
と塩素化剤を反応させて生成される方法二、を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
Ｚがイミノ基、Ｒ２がＨ、Ｒ１がアシルアミドである式Ｉ化合物は化Ｉ−Ｂで表され、反応式は下記であり、
【化２２】
2019531349.tif 000075
酸塩化物とアミン系化合物：
【化２３】
2019531349.tif 000076
を溶媒中で縮合させるステップであって、酸塩化物が酸：
【化２４】
2019531349.tif 000077
と塩素化剤を反応させて生成されるステップ１と、
ニトロ化合物を、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ及び溶媒が存在することを条件に水素を添加してアミノ基に還元するステップ２を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含む薬物組成物。
【請求項１３】
錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル、座薬又は注射薬の形式であることを特徴とする請求項１２に記載の薬物組成物。
【請求項１４】
脂肪肝の予防又は治療或いは減量用の薬物の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
脂肪肝の予防又は治療用薬物を調製する請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
減量用薬物を調製する請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新薬の設計及び合成の分野に属し、具体的には、新型のアミノアセトフェノン系化合物、その調製方法及び脂肪肝の予防・治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
健常人の肝臓脂肪が肝臓湿重量の３〜５％に達し、組織学的に１／３以上の肝臓細胞面積が脂肪化した場合、これを脂肪肝と称する。病変によっては、肝臓の脂肪含有量は４０〜５０％に達することもある。一般的に、脂肪肝とは、実際には単純脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）から脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に変化し、更には肝線維化した後、最終的に一定の患者において肝硬変まで進行し得る一連の疾病である。また、少数ではあるが最終的に肝臓癌へと進行することもある。そのため、脂肪肝の治療薬開発は非常に重視されている。
【０００３】
１９８０年、Ｊｕｒｇｅ ｌｉｕｄｗｉｇらによって１日あたりの飲酒量が多くはない人々の肝臓に脂肪変性が見られることが報告された。それから３０年余り、研究者らはこの疾病を十分に肯定するだけの膨大な証拠を蓄積した。これらの証拠には、肥満との関係、アルコール性脂肪肝との臨床面及び生物学的な相違のほか、病理形態の違いが含まれていたことから、非アルコール性脂肪肝は独立した疾病として特定されるに至った。特に、ここ十数年は、研究者らによって、脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が独立した一般的な疾病であり、一定の人々については肝硬変などの深刻な疾病へ進行する場合もあることが証明されている。
【０００４】
ＮＡＦＬＤには高感度且つ特異的な診断指標が存在せず、当該疾病の疫学調査精度に支障をきたしていることから、脂肪肝の疫学的発症率は過少評価されている。これについては、超音波検査であれば感度は肝機能測定よりも高くなる。一方、アメリカでは磁気共鳴により肝臓中のトリアシルグリセロールの含有量を測定したところ、アメリカ人の２０〜３０％が基準を超過していることが分かった。日本と中国でも近年は同様の発症率が報告されているが、アフリカ各地の発症率は異なっており、一般的には１０〜２０％と記録されている。これらの結果から推測すると、全世界で約１０億人が脂肪肝に罹患しているものと考えられる。また、近年は慢性肝臓疾患のうちで脂肪肝が第３位から第１位へと上昇している。アメリカの統計によれば、１９８８年から２００８年にかけて、慢性肝臓疾患のうち脂肪肝の割合は４７％から７５％へと増加している。且つ、この期間には５つの代謝性疾患の危険因子にも大幅な増加が見られた。例えば、肥満は２４％から３３％へ、内臓肥満は３５％から５１％へ、ＩＩ型糖尿病は５．６％から９．１％へ、インスリン耐性は２．３％から３．５％へ、動脈性高血圧は２２％から３４％へと増加しており、脂肪肝はこれらの因子と密接に関連していた。脂肪肝患者のうち肥満の疫学的発症率は３０〜１００％、ＩＩ型糖尿病は１０〜７５％であった。一方、ドイツでは、成人の肥満発症率が２０００年には１１．５％、２０１０年には１４．７％であった。上記因子のほかに年齢や性別もまた重要な役割を果たし、男性の高齢者及びスペイン人種・血統の場合には脂肪肝の発症率が顕著となる。そのため、ここ数年は、多くの国でＮＡＦＬＤについて非アルコール性脂肪疾患／非アルコール性脂肪肝の臨床実践ガイドラインが公布されており、中国、アメリカ、日本等の研究協会が独自のガイドラインを公表している。
【０００５】
脂肪肝の高発症率や予後不良に鑑みて、各研究機関や製薬会社は相応の研究開発を開始している。また、一般的にＮＡＦＬＤは内臓型肥満、ＩＲ、ＩＩ型糖尿病、血中脂質異常等の代謝異常と関連するため、肝臓病の治療だけでなく、これら関連の代謝異常についても同時に治療する必要がある。ただし、その他関連の代謝性疾患を伴わない場合には、ＮＡＦＬＤにのみ特化して治療すればよい。
【０００６】
現在効果的なＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療方法には、生活様式の介入、外科治療及び薬物治療が存在する。また、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療原則として、ＮＡＦＬＤの治療は病理組織学的変化状況に応じて決定される。肝臓の生体組織検査の結果、患者に単純な肝脂肪変性のみが存在し、脂肪性肝炎や肝臓の線維化が見られない場合には、生活様式の改善や減量、運動量の増加を提案する。また、重度の肥満がある場合には肥満治療学的な手術を考慮すればよい。一方、ＮＡＳＨ患者の場合、治療は基礎疾患に基づいて決定される。患者にＩＲ（インスリン抵抗性）、ＩＩ型糖尿病、血中脂質異常、高血圧、肥満といったその他の基礎代謝異常が見られる場合には、これらの付随疾患についても同時に治療する必要がある。
【０００７】
薬物介入については、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの薬物治療は主としてメタボリックシンドロームに関連する肥満、ＩＩ型糖尿病、血中脂質異常、高血圧等の疾病に対して行われる。現在のところ、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療を評価するための様々な薬物はあるものの、的確且つ有効な脂肪肝薬は存在しない。即ち、すでに販売されている薬物は脂肪肝の治療可能性について実証されておらず（非特許文献１，非特許文献２）、現在急速に脂肪肝治療薬の研究開発が展開されている。
【０００８】
脂肪肝治療薬の検討過程では、次のような研究が多く見られる。
１．ＮＡＳＨへの抗線維化薬の使用について。研究によれば、例えば抗ケモカイン２型及び５型受容体（Ｃ−Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅ２及び５（ＣＣＲ２及びＣＣＲ５））阻害剤セニクリビロック（Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）が肝線維化や肝硬変を予防・治療可能なことが分かっている。
２．コール酸の誘導体について。ガルメド・ファーマシューティカルズ社のアラムコールは、脂肪酸とコール酸の結合により得られる誘導体である。これらの誘導体は肝臓に関する標的とされることが多く、現在の臨床データからは、非アルコール性脂肪性肝炎の治療において一定の効果を有することが示されている。
３．ガラクトシドを特異的に識別可能なガレクチンファミリーについて。例えば、ガレクチン・セラピューティクス社はガレクチン阻害剤の候補薬ＧＲ−ＭＤ−０２が脂肪性肝疾患や線維化を治療可能であることを公表している。
４．体内の糖及び脂質代謝の調節、インスリン感度改善において重要な標的となるペルオキシゾーム増殖剤（ＰＰＡＲ）応答性受容体について。脂肪肝の研究では、現在のところ主としてＰＰＡＲアゴニスト化合物を選別することで良好な結果を得ている。
５．非アルコール性脂肪肝に関して詳細な研究報告もある胆汁酸受容体ＦＸＲのアゴニストについて。ＦＸＲとは核内受容体ファミリーの一つであり、ビリルビンの代謝に関与する。前臨床研究によれば、胆汁うっ滞に起因する肝障害はＦＸＲの活性化により保護される。オベチコール酸（ＯＣＡ）はヒトの天然胆汁中のケノデオキシコール酸の誘導体であり、ケノデオキシコール酸よりもＦＸＲに対する活性化作用が１００倍強い。オベチコール酸の安全性と有効性は初期臨床試験によって証明されている。また、更なる研究の結果、ＦＤＡは胆汁うっ滞性肝硬変（ＰＢＳ）薬としてオベチコール酸の上市を許可している。しかし、オベチコール酸には深刻な副作用として痒みが発生するほか、日本における脂肪肝の治験フェーズＩＩの結果は予測と異なるものとなっている。臨床試験の結果、日本の治験患者の場合には人種の違いによって治療有効投与量が増加し、且つ、痒みを訴える人の割合が７０〜９０％にも達することが分かっている。なお、最終結果については２０２２年の脂肪肝治験終了後に明らかになる見込みである。
【０００９】
上記より、オベチコール酸は胆汁酸塩の誘導体であり、血中脂質が一定期間上昇するとの副作用があるほか、深刻な痒みといったその他の胆汁酸塩の副作用も発生する。
【００１０】
本発明は新型のアミノアセトフェノン系化合物に関し、これをベースに、当該化合物を誘導体化及び最適化した。ラットに高脂質飼料を給餌して深刻な脂肪肝を発生させた後、最適化した化合物について薬効学研究を行った。すると、肝臓の病理組織片より、肝臓細胞の脂肪変性、小葉内の混合性炎症性細胞浸潤、又は、小葉内の炎症は三つ組の炎症性細胞浸潤よりも重く、及び線維化の形成が、いずれもモデル群の肝臓よりも低いことが分かった。比較の結果、本発明の化合物が脂肪肝に対し明らか且つ顕著な治療効果を有することが証明されたほか、本発明の化合物に顕著な血中脂質低下活性もあることが見出された。現在のところ、同様の化合物について関連の薬効は報告されておらず、本発明で初めて構造の最適化及び薬効試験を実施することで、脂肪肝の治療作用を有する関連の化合物が初めてスクリーニングされた。これにより、脂肪肝の疾患治療分野に大きく貢献することとなった。
【００１１】
また、ｏｂ／ｏｂ糖尿病肥満マウスを用いたところ、Ｃ５７マウスのうち過栄養性肥満マウスについて、本発明の化合物１３及び１４に顕著な減量作用があることが見出された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｌｕｊｕｌ Ｍｅｄ．２０１６，８９（１）：１９〜２３
【非特許文献２】Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ，２０１５，２０（９）：４８３５〜４８４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、非ステロイド性の新規なアミノアセトフェノン系化合物を提供することを目的とする。前記新型の化合物は、アミノアセトフェノン系化合物と血中脂質低下作用を有するカルボキシル酸系化合物をアミド結合により連結することで得られる。試験の結果、当該化合物は高脂質モデル動物の肝臓細胞における脂肪変性を低下させることができ、脂肪肝を治療可能なことが示された。且つ、化合物１３及び１４は減量効果を備えていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
具体的に、本発明は第一の方面において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019531349.tif 000003
Ｘは、酸素、硫黄又は−ＮＨから選択し、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖、分枝鎖又は環状アルキリデン基から選択し、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化２】
2019531349.tif 000004
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化３】
2019531349.tif 000005
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換されたホルミル基、置換されたスルホニル基、置換されたスルフォン基又は置換されたジメチルスルホキシド基から独立して選択し、
ｎは０〜４の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基から選択し、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を備える５〜６員の単環ヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択するか、下記式とし、
【化４】
2019531349.tif 000006
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ９は、フェニル基、単置換のフェニル基又は多置換のフェニル基から選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、又は、置換されたホルミル基を含み、
ｍは０〜１０の整数であり、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、ベンゾイル基又はアシルアミド基から選択する塩を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、
Ｘは、酸素、硫黄又は−ＮＨから選択し、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖、分枝鎖アルキル基から選択し、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化５】
2019531349.tif 000007
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化６】
2019531349.tif 000008
Ｒ４は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されたホルミル基、置換されたスルホニル基、置換されたスルフォン基又は置換されたジメチルスルホキシド基から選択し、
ｎは０〜４の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を備える５〜６員の単環ヘテロアリール基から独立して選択するか、下記式とし、
【化７】
2019531349.tif 000009
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ９は、フェニル基、単置換のフェニル基又は多置換のフェニル基から選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基又は置換されたホルミル基を含み、
ｍは０〜８の整数であることを特徴とする。
【００１６】
本発明の更に好ましい実施形態によれば、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、
Ｘは酸素であり、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｑは、メチル基又はメチレン基であり、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化８】
2019531349.tif 000010
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化９】
2019531349.tif 000011
Ｒ４は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基を備えるＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ芳香環基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されたホルミル基、置換されたスルホニル基、置換されたスルフォン基又は置換されたジメチルスルホキシド基から選択し、
ｎは０〜１の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素、酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環ヘテロアリール基から独立して選択するか、下記式とし、
【化１０】
2019531349.tif 000012
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基から独立して選択し、
Ｒ９は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基であり、
ｍは０〜５の整数であることを特徴とする。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、Ｒ５、Ｒ６はピリジン−３−イルである。
【００１８】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、Ｒ７、Ｒ８はメチル基である。
【００１９】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、Ｒ９は２，５−ジメチルフェニル基である。
【００２０】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、ｍは３である。
【００２１】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、前記ハロゲンは塩素であり、Ｒ４はＨである。
【００２２】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、本発明の化合物Ｉは以下の化合物である。
【００２３】
【化１１】
2019531349.tif 000013
【００２４】
【化１２】
2019531349.tif 000014
【００２５】
【化１３】
2019531349.tif 000015
【００２６】
【化１４】
2019531349.tif 000016
【００２７】
【化１５】
2019531349.tif 000017
【００２８】
なお、別途説明がない限り、本発明の明細書及び特許請求の範囲に記載される後述の用語の意味は下記の通りである。
【００２９】
本発明で使用する「アルキル基」は、所定の炭素原子数を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０の場合、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基」は、直鎖又は分枝鎖構造において１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を含むと定義される。「Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基」は、具体的に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基等を含む。
【００３０】
「アルキリデン基」とは２価の飽和炭化水素基であり、例えば、メチレン基は−ＣＨ２−、エチリデン基は−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される。
【００３１】
「アルコキシ基」とは、ペルオキシド架橋により接続された所定の炭素原子数を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００３２】
「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部が不飽和の単環、多環もしくは架橋炭素環の置換基である。例えば、３〜２０個の炭素原子を有する環はＣ３〜２０のシクロアルキル基、５〜１５個の炭素原子を有する環はＣ５〜１５のシクロアルキル基、３〜８個の炭素原子を有する環はＣ３〜８のシクロアルキル基と示される。当該用語には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ−インデニル基、２，３−インダン基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテン基、フルオレン基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテン基、ビシクロ［３．２．１］オクテン基、アダマンタン基、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル基及びオクタヒドロ−２，５−メチレン基−シクロペンタジエン基等が含まれるが、これらに限らない。シクロアルキル基の置換基は、任意の適切な炭素原子を介して中心分子に接続可能であり、且つ、許容可能な場合には更なる置換が可能である。
【００３３】
ここで使用される「アリール基」とは、各環において原子が７個となり得る任意の安定的な単環又は二環の炭素環であり、少なくとも１つの環が芳香環である。前記アリール基ユニットの実例には、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３−インダン基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基又はアセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）が含まれる。なお、アリール基の置換基は二環の置換基であり、一方の環が非芳香環である場合、接続は芳香環を介して行われると解釈すればよい。
【００３４】
ここで使用される用語「ヘテロアリール基」とは、各環の原子が７個に達し得る安定的な単環又は二環であり、少なくとも１つの環が芳香環であるとともに、当該芳香環が、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものをいう。ここで定義する範囲のヘテロアリール基には、アクリジン基、カルバゾール基、シンノリン基、キノキサリン基、ピラゾール基、インドール基、ベンゾトリアゾール基、フラン基、チオフェン基、ベンゾチオフェン基、ベンゾフラン基、キノリン基、イソキノリン基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、インドール基、ピラジン基、ピリダジン基、ピリジン基、ピリミジン基、ピロール基、テトラヒドロキノリンが含まれるがこれらに限らない。下記ヘテロ環で定義するように、「ヘテロアリール基」には、あらゆる窒素含有ヘテロアリール基のＮ−酸化物誘導体が含まれると解釈すべきである。また、ヘテロアリール基の置換基が二環の置換基であり、且つ、一方の環が非芳香環であるか、ヘテロ原子を含まない場合には、それぞれ芳香環又は環を含むヘテロ原子によって接続されると解釈すればよい。
【００３５】
ここで使用される用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香ヘテロ環のことをいい、二環基を含む。そのため、「ヘテロ環基」には、上記のヘテロアリール基と、そのジヒドロ又はテトラヒドロ類似物が含まれる。「ヘテロ環基」のその他の実例には、ベンゾイミダゾール基、ベンゾフラン基、ベンゾフラザン基、ベンゾピラゾール基、ベンゾトリアゾール基、ベンゾチオフェン基、ベンゾオキサゾール基、カルバゾール基、カルボリン基、シンノリン基、フラン基、イミダゾール基、ジヒドロインドール基、インドール基、インダゾール基、イソベンゾフラン基、イソインドリル基、イソキノリン基、イソチアゾール基、イソオキサゾール基、ナフチルピリミジン基、オキサジアゾール基、オキサゾール基、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキシシクロブチル基、ピラン基、ピラジン基、ピラゾール基、ピリダジン基、ピリドピリジン基、ピリダジン基、ピリジン基、ピリミジン基、ピロール基、キナゾリン基、キノリン基、キノキサリン基、テトラヒドロピラン基、テトラゾール基、テトラゾピリジン基、メチルメルカプトチアジアゾール基、チアゾール基、チオフェン基、トリアゾール基、アゼチジン基、１，４−ジオキサン基、ヘキサヒドロアゼピン基、ピペラジン基、ピペリジン基、ピロリジン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ジヒドロベンゾイミダゾール基、ジヒドロベンゾフラン基、ジヒドロベンゾチオフェン基、ジヒドロベンゾオキサゾール基、ジヒドロフラン基、ジヒドロイミダゾール基、ジヒドロインドール基、ジヒドロイソオキサゾール基、ジヒドロイソチアゾール基、ジヒドロオキサジアゾール基、ジヒドロオキサゾール基、ジヒドロピラジン基、ジヒドロピラゾール基、ジヒドロピリジン基、ジヒドロピリミジン基、ジヒドロピロール基、ジヒドロキノリン基、ジヒドロテトラゾール基、ジヒドロメチルメルカプトチアジアゾール基、ジヒドロチアゾール基、ジヒドロチオフェン基、ジヒドロトリアゾール基、ジヒドロアゼチジン基、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフラン基及びテトラヒドロチオフェン基とそのＮ−酸化物が含まれるが、これらに限らない。ヘテロ環基の置換基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して接続可能である。
【００３６】
本発明において、上記の薬学的に許容可能な塩は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な酸を反応させて生成される酸付加塩か、又は、酸性基を有する化合物とアルカリ化合物を反応させて生成される塩であることが好ましい。前記酸は、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸等）と、有機酸（シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸又は安息香酸等）から選択することが好ましく、前記アルカリ化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素カリウム等から選択することが好ましい。上記の薬学的に許容可能な塩は分離しやすいため、溶媒抽出、希釈、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の一般的な分離法で精製可能である。
【００３７】
本発明は第二の方面において、上記の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
【００３８】
一般的に、Ｒ２が
【化１６】
2019531349.tif 000018
である式Ｉ化合物は化Ｉ−Ａで表され、下記のフロー１で調製可能である。
【００３９】
フロー１：
【化１７】
2019531349.tif 000019
【００４０】
フロー１では、化Ｉ−Ａで示される化合物について２種類の調製方法が提供される。
【００４１】
方法一は、酸：
【化１８】
2019531349.tif 000020
と化合物：
【化１９】
2019531349.tif 000021
を縮合剤及び溶媒の存在下で直接縮合させるステップを含む。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記縮合剤は、例えば、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等の常用のアシルアミド縮合剤である。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアシルアミド系溶媒から選択する。ハロゲン化アルキルは、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム等である。エステル系溶媒は、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等である。環状エーテル系溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記反応において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような窒素含有触媒を添加することで反応速度を加速可能である。
【００４５】
方法二は、１）酸：
【化２０】
2019531349.tif 000022
と塩素化剤を反応させて相応の酸塩化物を調整するステップと、２）酸塩化物と化合物：
【化２１】
2019531349.tif 000023
を溶媒中で縮合するステップと、を含む。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記塩素化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等を含む。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアシルアミド系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム等のハロゲン化アルキル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル系溶媒から選択される。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態によれば、縮合反応において無機塩基又は有機塩基を添加することで反応速度を加速可能である。無機塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等である。有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等である。
【００４９】
一般的に、Ｚがイミノ基、Ｒ２がＨ、Ｒ１がアシルアミドである式Ｉ化合物は化Ｉ−Ｂで表され、下記のフロー２で調製可能である。
【００５０】
フロー２：
【化２２】
2019531349.tif 000024
【００５１】
フロー２では、ステップ１において、まず酸：
【化２３】
2019531349.tif 000025
と塩素化剤を反応させて相応の酸塩化物を調整し、酸塩化物とアミン系化合物：
【化２４】
2019531349.tif 000026
を溶媒中で縮合させる。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記塩素化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等を含む。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアシルアミド系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム等のハロゲン化アルキル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル系溶媒から選択される。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態によれば、縮合反応において無機塩基又は有機塩基を添加することで反応速度を加速可能である。無機塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等である。有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等である。
【００５５】
ステップ２では、ニトロ化合物を、水素化触媒と溶媒が存在することを条件に水素を添加して還元するか、又は、還元剤と溶媒が存在することを条件にアミノ基に還元する。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記水素化触媒は、ラネーニッケル、パラジウム炭素、白金炭素等を含む。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム等のハロゲン化アルキル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル系溶媒から選択する。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記還元剤は、鉄粉／塩化アンモニウム、塩化スズ（ＩＩ）、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化ナトリウム等を含む。
【００５９】
本発明は第三の方面において、化Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含む薬物組成物を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、薬学的に常用される各種添加剤（希釈剤、賦形剤等）とともに薬物組成物を生成可能である。治療目的に応じて、薬物組成物は、例えば、錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル、座薬及び注射薬（溶液及び懸濁液）等の各種タイプの投与別剤形で製造可能である。
【００６１】
錠剤形式の薬物組成物を成形するためには、当該分野において既知の幅広く使用されているあらゆる賦形剤を使用可能である。例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及びケイ酸等の担体、水、エタノール、プロパノール、通常シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース及びリン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、粉寒天及びマコンブ粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセリンステアリン酸エステル、デンプン及び乳糖等の崩壊剤、白糖、トリステアリン、ヤシ油及び硬化油等の崩壊阻害剤、第四級アンモニウム塩及びドデシル硫酸ナトリウム等の吸着促進剤、グリセリン、デンプン等の湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイドケイ酸等の吸着剤、及び、純粋滑石、ステアリン酸塩、ホウ酸粉及びポリエチレングリコール等の潤滑剤を使用可能である。また、必要に応じて、一般的なコーティング材料を用いて錠剤を糖衣錠、ケーシング錠、被膜錠（例えば、ゼラチン膜コーティング錠）、二層膜錠及び多層錠としてもよい。
【００６２】
丸剤形式の薬物組成物を成形するためには、当該分野において既知の幅広く使用されているあらゆる賦形剤を使用可能である。例えば、乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリン及び滑石等の担体、アラビアガム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン及びエタノール等の結合剤、寒天及びマコンブ粉末等の崩壊剤を使用可能である。
【００６３】
座薬形式の薬物組成物を成形するためには、当該分野において既知の幅広く使用されているあらゆる賦形剤を使用可能である。例えば、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成のグリセリン等を使用可能である。
【００６４】
注射薬形式の薬物組成物を調製するために、溶液と懸濁液を消毒し、最適には適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖又はグリセリン等を添加して、血液等と等張の注射薬を調製してもよい。注射薬を調製する際には、本分野において常用されているあらゆる担体を使用可能である。例えば、水、エタノール、プロパンジオール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシ化されたイソステアリルアルコール及びポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を使用可能である。このほか、通常の溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤等を添加してもよい。
【００６５】
本発明における式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩については、薬物組成物における含有量を特に制限せず、幅広い範囲において選択可能である。通常は、質量パーセントで１〜７０％とすればよく、好ましくは質量パーセントで１〜３０％とする。
【００６６】
本発明において、前記薬物組成物の投与方法は特に制限せず、患者の年齢、性別及びその他の条件や症状に基づいて適切な剤形の製剤を選択して投与すればよい。例えば、錠剤、丸剤、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒剤及びカプセルについては経口投与する。注射薬は単独で投与してもよいし、注射用液（ブドウ糖溶液やアミノ酸溶液等）と混合して静脈注射してもよい。また、必要な場合には、単に注射薬のみを用いて筋肉、皮内、皮下又は腹腔内に注射してもよい。また、座薬については直腸に投与する。
【００６７】
本発明では、服薬方法、患者の年齢、性別及びその他の条件や症状に応じて適切に投薬量を選択すればよい。通常の投薬量は、薬物活性成分を約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日とする。一般的には、投与別剤形ごとに１〜２００ｍｇの薬物活性成分が含有され得る。
【００６８】
本発明は第四の方面において、脂肪肝の予防又は治療或いは減量用の薬物の調製における式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【発明の効果】
【００６９】
本発明は、以下の有益な効果を有する。即ち、本発明で記載する化合物は、マウスの脂肪肝病理モデルに対して良好な予防及び／又は治療作用を有する。特に重要な点として、本発明が提供する化合物は毒性が低い。且つ、当該タイプの化合物は高脂質モデル動物の血中トリアシルグリセロールレベルを低下させられるだけでなく、良好なコレステロール及び低密度リポタンパク質低下作用を有する。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
実施例１：化合物０１の調製
【００７１】
【化２５】
2019531349.tif 000027
【００７２】
３．０ｇの４’−アミノアセトフェノンと２．５ｇのナイアシンを２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１１．４ｇの２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及び７．８ｇのジイソプロピルエチルアミンを加えてから、室温で２時間攪拌した。これに１５０ｍＬの酢酸エチルを加えて洗浄し、３０ｍＬの水と３０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄して溶媒を蒸発乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物を２．５ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．０  ［Ｍ＋１］＋。
【００７３】
実施例２：化合物０２の調製
【００７４】
【化２６】
2019531349.tif 000028
【００７５】
４．０ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ３．０ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【００７６】
続いて、２．２ｇの４’−アミノアセトフェノンを３０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ前記酸塩化物のジクロロメタン溶液を２０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから１時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に２００ｍＬの酢酸エチルを溶解し、１００ｍＬの３Ｎ塩酸、１００ｍＬの水及び１００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させてから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで標的化合物を５．４ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋２３］＋。
【００７７】
実施例３：化合物０３の調製
【００７８】
【化２７】
2019531349.tif 000029
【００７９】
５．８５ｇの２−アミノ−（４’−ニトロ）アセトフェノン塩酸塩を５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ５．８ｇのニコチノイルクロリド塩酸塩を添加した。次に、氷浴を除去して室温まで上昇させ、２時間攪拌して溶媒を蒸発乾燥させた。これに１００ｍＬの水を加えて濾過し、６．４ｇのＮ−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）ニコチンアミドを取得した。
【００８０】
上記で取得したＮ−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）ニコチンアミドを５０ｍＬのジクロロメタンと１００ｍＬのメタノールとの混合溶媒に溶解し、２．０ｇのラネーニッケルを加えた。次に、水素ガス雰囲気下において室温で一晩攪拌し、濾過により触媒を除去した。そして、濾液から溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物１．４ｇを取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．０［Ｍ＋１］＋。
【００８１】
実施例４：化合物０４の調製
【００８２】
【化２８】
2019531349.tif 000030
【００８３】
８．０ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ６．１ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【００８４】
６．９ｇの２−アミノ−（４’−ニトロ）アセトフェノン塩酸塩を８０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ前記酸塩化物のジクロロメタン溶液を５０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に２００ｍＬの酢酸エチルを溶解し、１００ｍＬの３Ｎ塩酸、１００ｍＬの水及び５０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させてから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）ペンタンアミドを６．２ｇ取得した。
【００８５】
上記で取得した５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）ペンタンアミドを１００ｍＬのメタノールに溶解し、１．０ｇのラネーニッケルを添加した。次に、水素ガス雰囲気下において室温で一晩攪拌し、濾過により触媒を除去した。そして、濾液から溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物を３．５ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋１］＋。
【００８６】
実施例５：化合物０５の調製
【００８７】
【化２９】
2019531349.tif 000031
【００８８】
３．５ｇの１−（３−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）エタノンを１００ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ、９．３ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレリルクロリドのジクロロメタン溶液を２０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に２００ｍＬの酢酸エチルを溶解し、１００ｍＬの３Ｎ塩酸、６０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させてから、酢酸エチルを溶媒として再結晶させることで標的化合物を５．１ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋２３］＋。
【００８９】
実施例６：化合物０６の調製
【００９０】
【化３０】
2019531349.tif 000032
【００９１】
２．７ｇの１−（３−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）エタノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ６．４ｇのニコチノイルクロリドを加えた。次に、氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、５０ｍＬの水と５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、３００ｍＬのジクロロメタンで抽出してから、有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させた。残留物を１００ｍＬのメタノールに溶解し、３０ｍＬの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加えて室温で１時間攪拌した。これに塩酸を加えてｐＨ値を８〜９に調整し、濾過により固体を収集して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物を３．０ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
実施例７：化合物０７の調製
【００９３】
【化３１】
2019531349.tif 000033
【００９４】
１１．５ｇの２−（４−（３−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ６．９ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【００９５】
続いて、４．０５ｇの４’−アミノアセトフェノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ前記酸塩化物のジクロロメタン溶液を５０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に２００ｍＬの酢酸エチルを溶解し、２００ｍＬの水と１００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させてから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで標的化合物を１０．５ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８２−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋２３］＋。
【００９６】
実施例８：化合物０８の調製
【００９７】
【化３２】
2019531349.tif 000034
【００９８】
７．１ｇの２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ６．３ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【００９９】
続いて、４．０５ｇの４’−アミノアセトフェノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ前記酸塩化物のジクロロメタン溶液を５０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に３００ｍＬの水を加え、濾過して固体を収集した。これを石油エーテル：酢酸エチルが５：１の５０ｍＬの混合溶媒で再沈殿させ、濾過して固体を収集し、乾燥させて標的化合物を８．５ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．３［Ｍ＋１］＋。
【０１００】
実施例９：化合物０９の調製
【０１０１】
【化３３】
2019531349.tif 000035
【０１０２】
３．２ｇの４’−アミノアセトフェノンと７．２ｇの２−（４−（３−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１１．４ｇの２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートと、７．８ｇのジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で一晩攪拌した。これに４００ｍＬの酢酸エチルを加えて洗浄し、２００ｍＬの水と１００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄してから溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物を７．３ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．３［Ｍ＋２３］＋。
【０１０３】
実施例１０：化合物１０の調製
【０１０４】
【化３４】
2019531349.tif 000036
【０１０５】
９．５ｇの２−（４−（２，２−ジクロロシクロプロパン）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ６．３ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【０１０６】
続いて、４．０５ｇの４’−アミノアセトフェノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ前記酸塩化物のジクロロメタン溶液を５０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に２００ｍＬの酢酸エチルを溶解し、２００ｍＬの水と１００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させてから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで標的化合物を７．２ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］＋。
【０１０７】
実施例１１：化合物１１の調製
【０１０８】
【化３５】
2019531349.tif 000037
【０１０９】
１．５ｇの化合物０４を２０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ０．７５ｇのニコチノイルクロリド塩酸塩を添加した。次に、氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に１００ｍＬの水を加え、濾過して固体を収集した。これを石油エーテル：酢酸エチルが３：１の２０ｍＬの混合溶媒で再沈殿させ、濾過して固体を収集し、乾燥させて標的化合物を１．９ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｂ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．４［Ｍ＋１］＋。
【０１１０】
実施例１２：化合物１２の調製
【０１１１】
【化３６】
2019531349.tif 000038
【０１１２】
１．８ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ１．４ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【０１１３】
続いて、１．７ｇの化合物ＪＳＩ０００８４４を３０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ前記酸塩化物のジクロロメタン溶液を１０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから３時間攪拌した。次に、溶媒を濃縮及び蒸発乾燥させて、残留物に１００ｍＬの酢酸エチルを添加してから、５０ｍＬの水と５０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体を１．２ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．９［Ｍ＋１］＋。
【０１１４】
実施例１３：化合物１３の調製
【０１１５】
【化３７】
2019531349.tif 000039
【０１１６】
０．９１ｇの１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンと０．９１ｇのトリエチルアミンを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。これを氷浴冷却しつつ１．８ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレリルクロリドを添加し、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３０分間攪拌した。反応混合物に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、５０ｍＬの水と５０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄してから溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物を２．１ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１１７】
実施例１４：化合物１４の調製
【０１１８】
【化３８】
2019531349.tif 000040
【０１１９】
０．４６ｇの１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンと０．４０ｇのトリエチルアミンを２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ０．５４ｇのニコチノイルクロリドを加えた。次に、氷浴を除去して室温まで上昇させ、１時間攪拌した。反応混合物に５０ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、２０ｍＬの水と２０ｍＬの飽和食塩水を用いて順に洗浄してから溶媒を蒸発乾燥させた。残留物に１０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、３０ｍＬの酢酸エチルで２度抽出した。水相が分離してから、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ値を７〜８に調整した後、３０ｍＬのジクロロメタン・メタノール混合液（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で３回抽出した。そして、有機相をまとめ、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させて標的化合物を０．１４ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋１］＋。
【０１２０】
実施例１５：化合物１５の調製
【０１２１】
【化３９】
2019531349.tif 000041
【０１２２】
１．９３ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ１．５ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【０１２３】
続いて、２．０ｇの１−（４−フェノキシ−３−（３−ヒドロキシ）プロピル）アセトフェノンと２．１ｇのトリエチルアミンを２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。これを氷浴冷却しつつ前記５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレリルクロリドのジクロロメタン溶液を１０ｍＬ添加し、氷浴を除去して室温まで昇温させてから一晩攪拌した。そして、溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりベンジル保護基の標的化合物中間体１．９ｇを取得した。
【０１２４】
取得したベンジル保護基中間体１．９ｇと２．３ｇのギ酸アンモニウムを２０ｍＬのメタノールに溶解し、５％パラジウム炭素水素化触媒を０．２ｇ添加して室温で一晩攪拌した。固体触媒を濾過により除去し、濾液から溶媒を蒸発乾燥させた。これに１００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、３０ｍＬの水と３０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物１．５ｇを取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．３［Ｍ＋１］＋。
【０１２５】
実施例１６：化合物１６の調製
【０１２６】
【化４０】
2019531349.tif 000042
【０１２７】
２．８ｇの１−（４−フェノキシ−３−（３−ヒドロキシ）プロピル）アセトフェノンと３．０ｇのトリエチルアミンを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。これを氷浴冷却しつつ２．３ｇのニコチノイルクロリド塩酸塩を添加し、氷浴を除去して室温まで昇温させてから４時間攪拌した。反応物に１００ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液と５０ｍＬの水及び５０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりベンジル保護基の標的化合物中間体２．４ｇを取得した。
【０１２８】
取得したベンジル保護基中間体２．４ｇと３．９ｇのギ酸アンモニウムを４０ｍＬのメタノールに溶解し、５％パラジウム炭素水素化触媒を０．３ｇ添加して室温で一晩攪拌した。固体触媒を濾過により除去し、濾液から溶媒を蒸発乾燥させた。これに１００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、３０ｍＬの水と３０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物１．５ｇを取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．３［Ｍ＋１］＋。
【０１２９】
実施例１７：化合物１７の調製
【０１３０】
【化４１】
2019531349.tif 000043
【０１３１】
２．８ｇの２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ２．５ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【０１３２】
続いて、３．０ｇの化合物ＪＳＩ０００８４４を３０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ前記酸塩化物のジクロロメタン溶液を１０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから３時間攪拌した。次に、溶媒を濃縮及び蒸発乾燥させ、残留物に３００ｍＬの氷水を添加した。これを２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相をまとめてから、２００ｍＬの水と２００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体を２．４ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
実施例１８：化合物１８の調製
【０１３４】
【化４２】
2019531349.tif 000044
【０１３５】
１１．３ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ８．６ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【０１３６】
続いて、４．５ｇの１−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）エタノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を３０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌した。溶媒を濃縮及び蒸発乾燥させ、残留物に２００ｍＬの氷水を添加した。これを２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相をまとめてから、２００ｍＬの１Ｎ塩酸と２００ｍＬの水及び２００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させて二重アシル化中間体を取得した。
【０１３７】
前記中間体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１５ｍＬ添加して室温で３０分間攪拌した。次に、加圧蒸留によりメタノールを除去し、５０ｍＬの水を加えて希釈した。続いて、３Ｎ塩酸を用いてｐＨ値を４〜５に調節した。これに３００ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を１００ｍＬの水と１００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物８．３ｇを取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．０  ［Ｍ＋２３］＋。
【０１３８】
実施例１９：化合物１９の調製
【０１３９】
【化４３】
2019531349.tif 000045
【０１４０】
９．７ｇの２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ８．６ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【０１４１】
続いて、４．５ｇの１−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）エタノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を３０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌した。溶媒を濃縮及び蒸発乾燥させ、残留物に２００ｍＬの氷水を添加した。これを２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相をまとめてから、２００ｍＬの１Ｎ塩酸と２００ｍＬの水及び２００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させて二重アシル化中間体を取得した。
【０１４２】
前記中間体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１５ｍＬ添加して室温で３０分間攪拌した。次に、加圧蒸留によりメタノールを除去し、５０ｍＬの水を加えて希釈した。そして、３Ｎ塩酸を用いてｐＨ値を４〜５に調節した。これに３００ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を１００ｍＬの水と１００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。続いて、溶媒を蒸発乾燥させ、残留固体を５０ｍＬのメタノールで再沈殿させた。そして、固体を濾過により収集し、乾燥させて標的化合物を８．２ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．０［Ｍ＋１］＋。
【０１４３】
実施例２０：化合物２０の調製
【０１４４】
【化４４】
2019531349.tif 000046
【０１４５】
２．８ｇの１−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）エタノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ４．９ｇのニコチノイルクロリド塩酸塩を加えた。次に、氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌した。続いて、溶媒を濃縮及び蒸発乾燥させ、残留物に１００ｍＬの氷水を加えて固体を濾過により収集し、乾燥させて二重アシル化中間体を取得した。
【０１４６】
前記中間体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍＬ添加して室温で２時間攪拌した。次に、加圧蒸留によりメタノールを除去し、５０ｍＬの水を加えて希釈し、３Ｎ塩酸でｐＨ値を３〜４に調節した。これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ値を７〜８に戻した。そして、固体を濾過により収集し、乾燥させて標的化合物を３．７ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．０［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
実施例２１：化合物２１の調製
【０１４８】
【化４５】
2019531349.tif 000047
【０１４９】
１５ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ１１．４ｇの塩化オキサリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の酸塩化物を取得した。
【０１５０】
１０ｇの２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルケトンを１００ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しつつ前記酸塩化物のジクロロメタン溶液を５０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温で２時間攪拌した。続いて、溶媒を濃縮及び蒸発乾燥させて、残留物に３００ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、１００ｍＬの３Ｎ塩酸と１００ｍＬの水及び１００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物を７．２ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．０［Ｍ＋２３］＋。
【０１５１】
実施例２２：化合物２２の調製
【０１５２】
【化４６】
2019531349.tif 000048
【０１５３】
５．４ｇの化合物２１と２．７ｇのトリエチルアミンを２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しつつ２．９ｇのニコチノイルクロリドを添加した。次に、氷浴を除去して室温で一晩攪拌した。反応物に１００ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、１００ｍＬの水と１００ｍＬの飽和食塩水を用いて順に洗浄した。そして、溶媒を蒸発乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物を３．５ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
薬理及び生体活性測定実験
【０１５５】
１．ＳＤラットの脂肪肝に対する治療作用
【０１５６】
脂肪乳剤の調製方法：ラードを５００ｇ取って容器に投入し、加熱溶融した後、温度が１００℃まで上昇してから２００ｇのコレステロールを加え、完全に溶解させた。これに２０ｇのプロピルチオウラシルを加え、十分均一に攪拌して溶解させてから、５００ｍｌのツイン８０を加えて油相を生成した。一方、６００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌの１，２−プロパンジオールを取り、ウォーターバスに加えて６０℃まで加熱した。これに４０ｇのデオキシコール酸ナトリウムを加え、完全に溶解するまで十分に攪拌することで水相を生成した。続いて、水相を油相に加え、十分均一に混合することで脂肪乳剤を調製した。また、動物に胃内投与する前に３７℃のウォーターバスで加熱した。
【０１５７】
薬物：適量の薬物を計量し、０．５％ＣＭＣ−Ｎａを添加して粉砕しつつ均一に混合した。化合物０１群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０２群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０３群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０４群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０５群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０６群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０７群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０８群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０９群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１０群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１１群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１２群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１３群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１４群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１５群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１６群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１７群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１８群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１９群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２０群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２１群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２２群（８０ｍｇ／ｋｇ）であった。
【０１５８】
実験動物：体重１８０〜２００ｇの雄のＳＤラットとした。動物を順応させるために７日間給餌し、体重に基づき１０匹をブランク対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）とした。また、残りの動物には脂肪乳剤を毎日胃内投与した。１ｍｌ／１００ｇ体重で１４日間連続の胃内投与を行った後、１２ｈ絶食させ、目の周囲から１ｍｌ採血した。そして、日立自動生化学分析装置７０８０で血清コレステロール（ＣＨＯ）、トリアシルグリセロール（ＴＧ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ−Ｃ）を測定した。
【０１５９】
ＴＣ値に基づいて、脂肪乳剤投与動物をモデル群（Ｍｏｄｅｌ）、シンバスタチン群（Ｓｉｍ，１０ｍｇ／ｋｇ）、オベチコール酸群（１０ｍｇ／ｋｇ）、全２２群の化合物０１群〜化合物２２群（８０ｍｇ／ｋｇ）に分類した。モデルラットに脂肪乳剤の胃内投与を継続しつつ、投薬群には相応量の薬物を、モデル群には等体積の溶媒を投与した。投薬群には午前に脂肪乳剤の投与を、午後に投薬を実施した。また、週１回体重を量り、動物の状況を観察した。連続１４日間投薬し、目の周囲から１ｍＬ採血した。そして、血清中のトリアシルグリセロール、コレステロール、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質含有量を検出した。実験の結果、投薬群の血中脂質に明らかな変化は見られず、オベチコール酸に血中脂質低下作用は認められなかった。実験結果を表１に示す。また、４週間の実験後に肝臓・腎臓機能を検出した結果を表２に示す。
【０１６０】
【表１】
2019531349.tif 000049
【０１６１】
【表２】
2019531349.tif 000050
【０１６２】
実験結果：ＳＤラットの脂肪肝について、薬物治療後の病理組織片の解釈結果を表３に示す。表３では病理結果に点数を付けており、病変レベルとして、「０〜±」が０〜２５％の肝臓細胞の脂肪変性を、「＋」が２５〜４５％の肝臓細胞の脂肪変性を、「＋＋」が４５〜６５％の肝臓細胞の脂肪変性を、「＋＋＋」が６５〜８５％以上の肝臓細胞の変性を、「＋＋＋＋」が大量の大空泡変性を表している。また、「０〜±」は炎症性細胞浸潤が見られなかったか炎症性細胞浸潤の疑いがあったことを、「＋〜＋＋」は少量の炎症性細胞浸潤を、「＋＋〜＋＋＋」は中程度の炎症性細胞浸潤を、「＋＋＋＋」は重度の炎症性細胞浸潤を示している。
【０１６３】
【表３】
2019531349.tif 000051
【０１６４】
単純脂肪肝は、低倍率顕微鏡で視野の３０％以上の肝臓細胞に脂肪変性が見られるが、炎症や壊死、線維化といったその他の明らかな組織学的変性は認められないものをいう。視野の３０〜５０％の肝臓細胞に脂肪変性が見られるものを軽度脂肪肝、５０〜７５％の肝臓細胞に脂肪変性が見られるものを中程度脂肪肝、７５％以上の肝臓細胞に脂肪変性が見られるものを重度脂肪肝という。また、低倍率顕微鏡の視野のうち脂肪変性した肝臓細胞が＜３０％であるものを肝脂肪変性と称する。
【０１６５】
表３より、化合物は肝脂肪変性を明らかに減少可能であるとともに、炎症性細胞浸潤を減少可能なことがわかる。これは、化合物１〜２２に顕著な脂肪肝治療作用があることを意味している。
【０１６６】
２．減量実験
【０１６７】
２．１  Ｃ５７マウスの過栄養性肥満に対する治療作用
【０１６８】
動物：体重１８〜２０ｇの雄のＣ５７マウスを、ブランク群、モデル群、オルリスタット群、化合物１３群、化合物１４群にランダムに分類した。また、６匹／群とした。
【０１６９】
薬物：オルリスタット、１３、１４をそれぞれ適量量り、０．５％ＣＭＣ−Ｎａを添加して粉砕しつつ溶解した。
【０１７０】
実験方法：ブランク群のマウスには通常の飼料を給餌し、残りのマウスには高脂質飼料を給餌した。なお、全てのマウスは自由に飲水可能であった。１週間の給餌後に薬物の胃内投与を開始した。オルリスタットの投与量は４０ｍｇ／ｋｇ体重、化合物１３，１４の投与量はいずれも８０ｍｇ／ｋｇであった。実験期間中はマウスの体重を毎週測定した。実験サイクルは２８日間であった。
【０１７１】
実験結果を表４に示す。
【０１７２】
【表４】
2019531349.tif 000052
【０１７３】
表４から明らかなように、モデル群と比較して、化合物１３，１４は１４日目からマウスの体重が著しく低下し、オルリスタットよりも優れた効果を示した。
【０１７４】
２．２  ｏｂ／ｏｂマウスに対する被験物質の減量作用研究
【０１７５】
動物：体重１８〜２０ｇの雄のｏｂ／ｏｂマウス３６匹を順応のため１週間飼育してから使用した。そして、ブランク群、モデル群、オルリスタット群、化合物１３群、化合物１４群にランダムに分類した。また、６匹／群とした。
【０１７６】
薬物：オルリスタット、１３、１４をそれぞれ適量量り、０．５％ＣＭＣ−Ｎａを添加して粉砕しつつ溶解した。
【０１７７】
実験方法：マウスに１週間給餌した後、ブランク群以外に薬物の胃内投与を開始した。オルリスタットの投与量は４０ｍｇ／ｋｇ体重、その他の薬物の投与量はいずれも８０ｍｇ／ｋｇとした。実験期間中はマウスの体重を毎週測定した。また、実験サイクルは２８日であった。
【０１７８】
【表５】
2019531349.tif 000053
【０１７９】
表５から明らかなように、モデル群と比較して、化合物１３，１４はｏｂ／ｏｂマウスの体重を明らかに減少させることが可能であり、オルリスタットよりも優れた効果を示した。
【０１８０】
３．急性毒性試験
【０１８１】
単回経口投与量法の採用
【０１８２】
動物：体重１８〜２０ｇのＩＣＲマウス。各群２０匹、雌雄同数とした。
【０１８３】
薬物実験：化合物０１（５ｇ／ｋｇ）、化合物０２（５ｇ／ｋｇ）、化合物０８（５ｇ／ｋｇ）、化合物０９（５ｇ／ｋｇ）、化合物１２（５ｇ／ｋｇ）、化合物１３（５ｇ／ｋｇ）、化合物１４（５ｇ／ｋｇ）、化合物１８（５ｇ／ｋｇ）、化合物２１（５ｇ／ｋｇ）、化合物２２（５ｇ／ｋｇ）とし、薬物に０．５％ＣＭＣ−Ｎａを添加して粉砕しつつ均一に混合して準備した。
【０１８４】
実験方法：投薬前に１６時間絶食させ、経口胃内投与により単回投与した。被験薬の投与後は３〜４時間絶食させた。また、投薬後に一般状況を６時間しっかりと観察した。観察は１４日間行った。
【０１８５】
実験結果：試験期間に死亡する動物はいなかった。また、一般状況に異常は見られなかった。
【０１８６】
急性毒性：ＩＤ５０≧５ｇ／ｋｇであった。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月8日(2019.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019531349.tif 000079
Ｘは、酸素又は−ＮＨから選択し、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝鎖アルキリデン基から選択し、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化２】
2019531349.tif 000080
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化３】
2019531349.tif 000081
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換されたホルミル基、置換されたスルホニル基、置換されたスルフォン基又は置換されたジメチルスルホキシド基から選択し、
ｎは０〜４の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基から選択し、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素又は酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を備える５〜６員の単環ヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択するか、下記式とし、
【化４】
2019531349.tif 000082
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ９は、フェニル基、単置換のフェニル基又は多置換のフェニル基から選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、又は、置換されたホルミル基を含み、
ｍは０〜８の整数であり、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ芳香環基、ベンゾイル基又はアシルアミド基から選択する塩（但し、下記の化合物を除く）。
【化５】
2019531349.tif 000083
【請求項２】
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖、分枝鎖アルキル基から選択し、
Ｘは、酸素又は−ＮＨから選択し、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化６】
2019531349.tif 000084
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化７】
2019531349.tif 000085
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されたホルミル基、置換されたスルホニル基、置換されたスルフォン基又は置換されたジメチルスルホキシド基から選択し、
ｎは０〜４の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素又は酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を備える５〜６員の単環ヘテロアリール基から独立して選択するか、下記式とし、
【化８】
2019531349.tif 000086
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、又は、置換されたもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から独立して選択し、
Ｒ９は、フェニル基、単置換のフェニル基又は多置換のフェニル基から選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロ環基、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基又は置換されたホルミル基を含み、
ｍは０〜８の整数であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｑはメチレン基（−ＣＨ２−）であり、
Ｘは酸素であり、
Ｚは、イミノ基又は酸素から選択し、
Ｒ１は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化９】
2019531349.tif 000087
Ｒ２は、Ｈ又は下記式から選択し、
【化１０】
2019531349.tif 000088
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から独立して選択し、
ｎは０〜１の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４はＨから選択し、
Ｒ５、Ｒ６は、選択的に置換された下記のものであるフェニル基、窒素、酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環ヘテロアリール基から独立して選択するか、下記式とし、
【化１１】
2019531349.tif 000089
Ｒ７、Ｒ８は、−ＣＨ３から独立して選択し、
Ｒ９は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、−ＣＨ３であり、
ｍは０〜５の整数であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６はピリジン−３−イルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ７、Ｒ８はメチル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ９は２，５−ジメチルフェニル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｍは３であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記ハロゲンは塩素であり、Ｒ４はＨであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
以下の具体的構造式の化合物を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１２】
2019531349.tif 000090
【化１３】
2019531349.tif 000091
【化１４】
2019531349.tif 000092
【化１５】
2019531349.tif 000093
【化１６】
2019531349.tif 000094
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
Ｒ２が
【化１７】
2019531349.tif 000095
である式Ｉ化合物は化Ｉ−Ａで表され、反応式は下記であり、
【化１８】
2019531349.tif 000096
酸：
【化１９】
2019531349.tif 000097
と化合物：
【化２０】
2019531349.tif 000098
を縮合剤及び溶媒の存在下で直接縮合させるステップを含む方法一か、
又は、酸塩化物と化合物：
【化２１】
2019531349.tif 000099
を溶媒中で縮合させるステップを含み、酸塩化物が酸：
【化２２】
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と塩素化剤を反応させて生成される方法二、を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
Ｚがイミノ基、Ｒ２がＨ、Ｒ１がアシルアミドである式Ｉ化合物は化Ｉ−Ｂで表され、反応式は下記であり、
【化２３】
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酸塩化物とアミン系化合物：
【化２４】
2019531349.tif 000102
を溶媒中で縮合させるステップであって、酸塩化物が酸：
【化２５】
2019531349.tif 000103
と塩素化剤を反応させて生成されるステップ１と、
ニトロ化合物を、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ及び溶媒が存在することを条件に水素を添加してアミノ基に還元するステップ２を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含む薬物組成物。
【請求項１３】
錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル、座薬又は注射薬の形式であることを特徴とする請求項１２に記載の薬物組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる、脂肪肝の予防もしくは治療又は減量用の薬物。
【国際調査報告】
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