(57)【要約】  本発明は、転移性黒色腫および非小細胞肺がん等、進行型のがんを有する患者を処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１が、単独療法として、またはペンブロリズマブ等の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、方法に関する。本方法は、比較的少ない毒性による疾患の退縮を含む、驚くべき結果を実証する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置するための方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法。
【請求項２】
がんが、転移性黒色腫または転移性非小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者が、免疫チェックポイント阻害剤で以前に処置されたことがある、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
【請求項５】
患者が、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度の増加に有効な量のＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩で処置され、次いで、免疫チェックポイント阻害剤による追加的な処置を受ける、請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
【請求項６】
患者から生体試料を得て、疾患関連のバイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
【請求項７】
生体試料が、血液試料である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
疾患関連のバイオマーカーが、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩が、１日に２回、経口投与される、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
免疫チェックポイント阻害剤による処置に対する応答性を、前記処置を受ける患者において増加させるための方法であって、前記患者に、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度の増加に有効な量のＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩  −  組成物の約３０〜４０質量％；
（ｂ）微結晶性セルロース  −  組成物の約２０〜２５質量％；
（ｃ）リン酸水素カルシウム二水和物  −  組成物の約３０〜３５質量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム  −  組成物の約５〜１０質量％；
（ｅ）ステアリルフマル酸ナトリウム  −  組成物の約０．５〜２質量％；
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素  −  組成物の約０．１〜１．０質量％；および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム  −  組成物の約０．１〜１．０質量％
を含む組成物を含む単位剤形。
【請求項１２】
カプセル剤の形態の、請求項１１に記載の単位剤形。
【請求項１３】
カプセル剤が、約１００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２に記載の単位剤形。
【請求項１４】
それを必要とする患者における転移性黒色腫を処置するための方法であって、患者に、請求項１１に記載の単位剤形を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
転移性黒色腫が、切除可能である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者が、転移性黒色腫の一部または全ての除去のための外科手術を受けたことがある、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
転移性黒色腫が、切除不能である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんを処置するための方法、特に、切除可能なおよび切除不能な黒色腫等、進行型黒色腫を有する患者の処置のための方法に関する。
関連出願の相互参照
本願は、その全体を参照により本明細書に組み込む、２０１６年１月２２日に出願された米国特許仮出願第ＵＳＳＮ６２／２８１，９６２号に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚悪性黒色腫は、米国における男性に５番目に多いがん、および女性に６番目に多いがんであり、２０１５年には推定７３，８７０例の新症例および９，９４０例の死亡が予想される。早期に発見された場合、黒色腫は、高度に治癒可能であり、１０年全生存率は、原発性黒色腫の完全外科的切除後に、ステージＩ黒色腫では９５％、ステージＩＩ黒色腫では４５〜７７％に近づく。しかし、外科的処置は、全ての進行型黒色腫患者に実行可能ではない場合がある。切除不能なまたは転移性の疾患を有する患者は、免疫療法（例えば、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体等、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ））および標的療法（例えば、公知の遺伝的突然変異を有する患者のためのＢＲＡＦおよび／またはＭＥＫ阻害剤）を含む全身性処置を受ける。チェックポイント阻害剤免疫療法および標的療法の両方が、無増悪生存期間および全生存期間を延長する。
さらに、原発性黒色腫の完全切除を受けた患者の３０％は、疾患の局所的、移行中（ｉｎ−ｔｒａｎｓｉｔ）および／または結節性再発を発症するであろう。加えて、黒色腫患者の１０％は、結節性転移を呈する。このようなステージＩＩＩ患者の間で、完全外科的除去は、切除可能な疾患の患者のための主な処置である；しかし、外科手術後の再発のリスクは、非常に高い。高用量インターフェロン−αおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ等、免疫調節薬による補助療法は、切除可能なステージＩＩＩの黒色腫を有する患者における無再発生存期間を改善することを示した。全生存期間におけるこれらの補助処置の影響は、確立されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
術前補助（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学および免疫療法の利益が、いくつかの手術可能がんにおいて実証された。補助療法と比較して、局所的および局部的に進行型のがんを有する患者における術前補助療法は、いくつかの潜在的利益を有する：
・  原発性および転移性腫瘍のサイズ低下は、断端陰性切除を達成する確率を増加させる。
・  血管およびリンパ管を無傷に保ちつつ、潜在的に有効な全身療法への腫瘍曝露が増加される。
・  術前補助療法に続く腫瘍組織の術前および術中試料の収集は、腫瘍細胞、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）および免疫系における治療法の効果のリアルタイムのｉｎ  ｖｉｖｏ評価を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
ＣＸＣＲ４（Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型）は、正常幹細胞、造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球および線維芽細胞を含む、広範囲の細胞型において発現されるケモカイン受容体である［１］。ＣＸＣＬ１２（以前は、ＳＤＦ−１αと称された）は、ＣＸＣＲ４の唯一のリガンドである。ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸の主要生理的機能は、胚発生中（ＣＸＣＲ４−／−ノックアウト胚は、子宮内で死亡する）ならびにその後の傷害および炎症に対する応答の両方における幹細胞の遊走を含む。増加しつつある証拠は、悪性病変におけるＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の複数の潜在的役割を示す。一方または両方の因子の直接的発現が、いくつかの腫瘍型において観察された。ＣＸＣＬ１２は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）によって発現され、多くの場合、ＴＭＥにおいて高レベルで存在する。乳房、卵巣、腎臓、肺および黒色腫を含む広範囲の腫瘍型の臨床試験において、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は、予後不良に、ならびにＣＸＣＬ１２発現の部位であるリンパ節、肺、肝臓および脳への転移リスク増加に関連付けられた［２］。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞、特に、黒色腫幹細胞を表すと考えられるＣＤ１３３＋集団において頻繁に発現され［２、３］、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験およびマウスモデルは、ＣＸＣＬ１２が、これらの細胞に対して走化性であることを実証した［４］。
【０００５】
ペンブロリズマブは、ＰＤ−１と、そのリガンドのＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を遮断するヒト化ＩｇＧ４カッパーモノクローナル抗体である［１１］。これは、チェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）と称される新興クラスの免疫療法剤に属する。これらの薬剤は、複数の種類の悪性病変において、感染および他の状況における免疫系の過剰活性化を防止するための「チェックポイント」として正常には作用する対抗調節（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）機構を活用することにより、腫瘍が、宿主抗腫瘍免疫応答を抑制するという観察に基づき開発された。黒色腫の場合、ＰＤ−Ｌ１は、ＴＭＥ中の細胞によって発現され、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞における膜会合受容体であるＰＤ−１に係合し、細胞傷害性Ｔ細胞の殺傷能力を低下させる阻害性シグナル伝達を誘発する。
【０００６】
ペンブロリズマブは現在、切除不能なまたは転移性黒色腫の処置のためにＦＤＡに承認されている。第３相治験において、客観的奏効率は、イピリムマブの１２％と比較して、３３％であった（Ｐ＜０．００１）［１１］。以前の試験における処置前および処置中の腫瘍試料の解析は、臨床応答が、腫瘍実質（中央）におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の増加に関連した一方、疾患進行が、これらの細胞の持続的な低レベルに関連したことを実証した［１２］。膵臓腺癌の自然発症（ａｕｔｏｃｈｔｈｏｎｏｕｓ）マウスモデルにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１の投与にもかかわらず起こる持続的腫瘍成長は同様に、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞が、末梢循環におけるその存在にもかかわらず、ＴＭＥに進入できないことに関連付けられた［７］。この免疫抑制された表現型は、ＣＡＦによるＣＸＣＬ１２産生に関連付けられた。さらに、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（ＡＭＤ３１００）の投与は、がん細胞の間での急速なＴ細胞蓄積を誘導し、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせると、腫瘍成長を相乗的に減少させた。
【０００７】
複数の観察は、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸を、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の欠如（または損失）（「血管新生エスケープ」とも称される）に対する寄与に関係づける。動物のがんモデルにおいて、ＣＸＣＲ４機能への干渉は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を破壊し、腫瘍血行再建の排除［１９、２０］およびＴｒｅｇ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比の増加［１９、２１、２２］を含む複数の機構による免疫攻撃に腫瘍を晒すことが実証された。これらの効果は、異種移植、同系およびトランスジェニック、がんモデルにおける有意に減少された腫瘍負荷および増加された全生存期間をもたらす［１９、２１、２０］。
【０００８】
ＡＭＤ１１０７０と以前に命名されたＸ４Ｐ−００１は、強力な、経口で生体利用可能なＣＸＣＲ４アンタゴニストであり［２３］、これは、固形および液体腫瘍モデルにおける活性を実証し［２４および未発表データ］、以前に、総計７１名の健康なボランティア［２３、２５、２６］およびＨＩＶ感染した対象［２７、２８］が関与した（ＡＭＤ０７０およびＡＭＤ１１０７０の名称において）第１および２ａ相治験が為された。これらの試験は、最大４００ｍｇのＢＩＤを３．５日間（健康なボランティア）および２００ｍｇのＢＩＤを８〜１０日間（健康なボランティアおよびＨＩＶ患者）の経口投与の忍容性が良く、有害事象または臨床的に有意な実験室変化のパターンが見られなかったことを実証した。これらの試験は、循環白血球細胞（ＷＢＣ）における用量および濃度関連の変化；ならびに高い組織浸透率を示唆する高い分布容積（ＶＬ）による、薬力学的活性も実証した。
【０００９】
プレリキサホル（ＡＭＤ３１００と以前に命名され、現在、Ｍｏｚｏｂｉｌ（登録商標）として販売）は、現在ＦＤＡに承認されている唯一のＣＸＣＲ４アンタゴニストである。プレリキサホルは、皮下注射によって投与され、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する患者における収集およびその後の自家移植のため、末梢血に造血幹細胞（ＨＳＣ）を動員するための顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）と組み合わせた使用のために承認される。
Ｘ４Ｐ−００１およびプレリキサホルの両方が、黒色腫、腎細胞癌および卵巣がんのマウスモデルにおいて試験され、減少した転移および増加した全生存期間を含む、有意な抗腫瘍活性を実証した［６］。処置効果は、ＴＭＥにおける骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在減少と、腫瘍特異的ＣＤ−８＋エフェクター細胞の存在増加に関連付けられた［７、８］。
いずれか特定の理論に制約されることは望まないが、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、黒色腫の腫瘍細胞の間でＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を増加させ、Ｘ４Ｐ−００１がペンブロリズマブと組み合わせて与えられた場合、この効果は持続されると考えられる。Ｘ４Ｐ−００１は、身体において忍容性が良く、頑強な抗腫瘍免疫応答を開始する身体の能力を増加し得るため、複数の腫瘍型におけるチェックポイントモジュレーターと組み合わせたＸ４Ｐ−００１の投与は、客観的奏効率、耐久性のある長期応答の頻度および全生存期間を実質的に増加させることができる。
【００１０】
ＣＸＣＲ４標的化薬物は、骨髄および他の正常増殖細胞集団における細胞周期停止を誘導するとは予想されないため、このような結果が、比較的少ない毒性で達成されるとさらに考えられる。したがって、本発明は、ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ１１０７０（Ｘ４Ｐ−００１）の低毒性、ならびにＭＤＳＣ輸送、分化およびＲＣＣにおける腫瘍細胞遺伝子発現における効果を利用して、処置成績における有意な利点を提供する。
現在、Ｘ４Ｐ−００１によるＣＸＣＲ４拮抗作用が、複数の機序によって進行型黒色腫および他のがんを有する患者における有意な処置利益をもたらし得る、有意な効果をもたらすことが判明した。ある特定の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を増加させ、これにより、抗腫瘍免疫攻撃の増加をもたらす。ある特定の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１の投与はその上、新血管新生および腫瘍血管供給の減少を持続し；ＣＸＣＲ４およびその唯一のリガンド、ＣＸＣＬ１２の両方の腫瘍による発現増加の自己分泌効果に干渉し、これにより、がん細胞転移を潜在的に低下させる。
【００１１】
本発明において、転移性黒色腫等の黒色腫または転移性非小細胞肺がん等の肺がんを含む、進行型のがんを有する患者は、単一薬剤（単独療法）として、またはペンブロリズマブ等の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてのいずれかで、Ｘ４Ｐ−００１により処置される。ペンブロリズマブは、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合し、受容体が阻害性リガンドＰＤＬ−１に結合するのを防止し、免疫チェックポイント阻害剤を吹き替えた（ｄｕｂｂｅｄ）宿主抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効化する、ＰＤ−１に対する抗体である。
いずれか特定の理論に制約されることは望まないが、２種の医薬を組み合わせることにより、患者の処置成績が、頑強な抗腫瘍免疫応答を開始する身体の能力を増加させることによりさらに改善され得ると考えられる。
【００１２】
一部の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩は、絶食状態で患者に投与される。
一部の実施形態において、本発明は、固形腫瘍、特に黒色腫として現れるがんを有する患者を処置するための方法を提供する。一部の実施形態において、患者は、切除可能な黒色腫を有し、これは、患者の黒色腫が、外科手術によって除去されることに対して感受性と思われることを意味する。他の実施形態において、患者は、切除不能な黒色腫を有し、これは、外科手術によって除去されることに対して感受性でないと思われてきたことを意味する。
一部の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における黒色腫または非小細胞肺がん等、進行型がんを処置するための方法であって、Ｘ４Ｐ−００１、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは組成物を投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、患者は、免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与された。一部の実施形態において、患者は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）からなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与された。
【００１３】
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置するための方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１を免疫療法薬、特に、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１およびチェックポイント阻害剤は、同時にまたは逐次に投与される。ある特定の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１は、免疫チェックポイント阻害剤による初回投薬に先立ち投与される。ある特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｘ４Ｐ−００１による初回投薬に先立ち投与される。
【００１４】
ある特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）からなる群から選択される免疫療法薬と組み合わせて投与される。本発明の特定の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１は、ＭＫ−３４７５として以前に公知のペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）と組み合わせて投与される。
【００１５】
開発中の他の免疫チェックポイント阻害剤が、Ｘ４Ｐ−００１と組み合わせた使用に適する場合もある。そのようなものとして、非小細胞肺がんおよび進行型尿路上皮癌等の進行型膀胱がんのために臨床治験中の、ならびに外科手術後にがんが復帰するのを防止するための補助療法としての、ＰＤ−Ｌ１に対するＩｇＧ１アイソタイプの完全にヒト化された操作抗体である、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても公知のアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；転移性乳がん、多発性骨髄腫、食道がん、骨髄異形成症候群、小細胞肺がん、頭頸部がん、腎がん、神経膠芽腫、リンパ腫および固形悪性病変のために臨床治験中の、ＭＥＤＩ４７３６としても公知のデュルバルマブ（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫のために臨床治験中の、ＰＤ−１に結合する抗体である、ＣＴ−０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がんおよび胃がんのために臨床治験中の、完全にヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）としても公知のアベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）；ならびに非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行型または転移性固形腫瘍のために臨床治験中の、ＰＤ−１に結合する阻害性抗体である、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。
【００１６】
ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）は、プログラム細胞死（ＰＤ−１）受容体を標的とするヒト化抗体である。ペンブロリズマブの構造および他の特性は、その開示をこれにより本明細書に組み込む、２０１６年１月１８日にアクセスされた、http://www.drugbank.ca/drugs/DB09037に明示されている。ペンブロリズマブは、切除不能な黒色腫および転移性黒色腫、ならびにその腫瘍がＰＤ−１を発現し、他の化学療法剤による処置が失敗した患者における転移性非小細胞肺がんの処置における使用のために承認されている。その上、ペンブロリズマブは、固形腫瘍、胸部腫瘍、胸腺上皮腫瘍、胸腺癌、白血病、卵巣がん、食道がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、唾液腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、尿路上皮がん、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸部がん、ホルモン抵抗性前立腺がん、精巣がん、トリプルネガティブ乳がん、腎細胞および腎臓がん、膵臓腺癌および膵がん、胃腺癌、胃腸および胃がん；脳腫瘍、悪性グリオーマ、神経膠芽腫、ニューロブラストーマ、リンパ腫、肉腫、中皮腫、呼吸器乳頭腫、骨髄異形成症候群ならびに多発性骨髄腫を含む、他の腫瘍学適応症における可能な処置として検査または言及された。
【００１７】
切除不能なまたは転移性の黒色腫の第３相治験において、客観的奏効率は、イピリムマブの１２％と比較して、３３％であった（Ｐ＜０．００１）［１１］。以前の試験における処置前および処置中の腫瘍試料の解析は、臨床応答が、腫瘍実質（中央）におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の増加に関連した一方、疾患進行が、これらの細胞の持続的な低レベルに関連したことを実証した［１２］。膵臓腺癌の自然発症マウスモデルにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１の投与にもかかわらず起こる持続的腫瘍成長は同様に、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞が、末梢循環におけるその存在にもかかわらず、ＴＭＥに進入できないことに関連付けられた［７］。この免疫抑制された表現型は、ＣＡＦによるＣＸＣＬ１２産生に関連付けられた。黒色腫の腫瘍細胞の間でのＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を増加させることにより、複数の腫瘍型におけるペンブロリズマブまたは他のチェックポイントモジュレーターと組み合わせたＸ４Ｐ−００１の投与は、客観的奏効率、耐久性のある長期応答の頻度および全生存期間を実質的に増加させることができる。
【００１８】
切除不能なまたは転移性黒色腫に関するその現在の調剤ラベル（ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ）において、ペンブロリズマブに推奨される投与過程は、３週間毎の３０分間にわたる静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇである。臨床医の裁量の下、個々の忍容性に応じて、ペンブロリズマブの処方される用量は、２１日毎に１０ｍｇ／ｋｇまたは１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇまで増加され得る。臨床医の裁量の下、処方情報が提供される警告と共に、ペンブロリズマブの投与が中断されてよいか、または有意な有害効果の場合は用量が低下される。
【００１９】
一部の実施形態において、本発明は、患者における転移性黒色腫を処置するための方法であって、患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、黒色腫は、切除可能かつ転移性である。他の実施形態において、黒色腫は、切除不能かつ転移性である。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。
一部の実施形態において、本発明は、患者における切除可能な転移性黒色腫を処置するための方法であって、患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。本発明に従った処置の完了後に、切除外科手術を行うことができる。他の実施形態において、本発明は、患者における切除不能な転移性黒色腫を処置するための方法であって、患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。本発明に従った処置の完了後に、患者は、処置臨床医の裁量に従って、ペンブロリズマブによる標準治療（ＳＯＣ）の治療法または別の治療法を受け続けることができ、このような処置は、Ｘ４Ｐ−００１によるさらなる処置を含むことができる。
【００２０】
一部の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における難治性がんを処置するための方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、難治性がんは、ＰＤ−Ｌ１を発現し、白金含有化学療法の後に疾患進行を示す、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態において、難治性がんは、転移性ＮＳＣＬＣであり、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。
一部の実施形態において、提供される方法は、絶食状態の患者にＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を投与するステップと、絶食または摂食状態のいずれかの患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップとを含む。
【００２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置するための方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含み、患者から生体試料を得て、疾患関連のバイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む方法を提供する。一部の実施形態において、生体試料は、血液試料である。ある特定の実施形態において、疾患関連のバイオマーカーは、循環ＣＤ８＋細胞、ならびに／またはＰＤ−１および／もしくはＰＤＬ−１の血漿レベルである。
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における黒色腫または非小細胞肺がん等、進行型がんを処置するための方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩をペンブロリズマブと組み合わせて投与するステップを含み、患者から生体試料を得て、疾患関連のバイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む方法を提供する。一部の実施形態において、生体試料は、血液試料である。ある特定の実施形態において、疾患関連のバイオマーカーは、循環ＣＤ８＋細胞、ならびに／またはＰＤ−１および／もしくはＰＤＬ−１の血漿レベルである。
【００２２】
本発明の他の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１またはＣＴＬＡ−４に対する抗体となることができる。ある特定の実施形態において、免疫チェックポイントアンタゴニストは、ペンブロリズマブ、ニボルマブおよびイピリムマブからなる群から選択される。
一部の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含み、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩および免疫チェックポイント阻害剤が、相乗的に作用する、方法を提供する。当業者であれば、活性薬剤（Ｘ４Ｐ−００１および免疫チェックポイント阻害剤等）の組合せが相加的を超える効果を生じる場合、活性薬剤が、相乗的に作用することを認めるであろう。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【００２３】
投薬量および製剤
Ｘ４Ｐ−００１は、次の特色を有するＣＸＣＲ４アンタゴニストである：分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５；分子量３４９．４８ａｍｕ；外観、白色から淡黄色の固体；溶解性：Ｘ４Ｐ−００１は、ｐＨ範囲３．０〜８．０において溶け易く（＞１００ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ９．０でやや溶けにくく（１０．７ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ１０．０で溶けにくい（２．０ｍｇ／ｍＬ）。Ｘ４Ｐ−００１は、水にごく僅かにしか溶けず；融点は１０８．９°ΔＣである。
Ｘ４Ｐ−００１の化学構造を下に描写する。
【００２４】
【化１】
2019502741.tif 000002
ある特定の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１を含有する組成物は、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量を毎日経口投与される。ある特定の実施形態において、投薬組成物は、およそ１２時間離して分割された投薬量で１日２回与えることができる。他の実施形態において、投薬組成物は、１日１回与えることができる。Ｘ４Ｐ−００１の終末相半減期は概して、約１２〜約２４時間の間またはおよそ１４．５時間であると決定された。経口投与のための投薬量は、１日に１回または２回、約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇとなることができる。ある特定の実施形態において、本発明において有用なＸ４Ｐ−００１の投薬量は、毎日、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇである。他の実施形態において、本発明において有用なＸ４Ｐ−００１の投薬量は、毎日、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇに及び得る。ある特定の実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇのＸ４Ｐ−００１の量の投与を含む。
【００２５】
一部の実施形態において、提供される方法は、患者にＸ４Ｐ−００１を含む薬学的に許容される組成物を投与するステップを含み、この組成物は、経口投与のために製剤化されている。ある特定の実施形態において、組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与のために製剤化されている。一部の実施形態において、Ｘ４Ｐ−００１を含む組成物は、カプセル剤の形態で経口投与のために製剤化されている。
【００２６】
ある特定の実施形態において、提供される方法は、患者に、１００〜１２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１活性成分と；１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む１個または複数のカプセル剤を投与するステップを含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩、１種または複数の希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動補助剤（ｆｌｏｗ  ａｉｄ）および湿潤剤を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、１０〜１２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、１０〜２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を含む単位剤形を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇの量で存在するＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む単位剤形を提供する。一部の実施形態において、提供される組成物（または単位剤形）は、１日に１回、１日に２回、１日に３回または１日に４回、患者に投与される。一部の実施形態において、提供される組成物（または単位剤形）は、１日に１回または１日に２回、患者に投与される。
【００２７】
一部の実施形態において、本発明は、
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩  −  組成物の約３０〜４０質量％；
（ｂ）微結晶性セルロース  −  組成物の約２０〜２５質量％；
（ｃ）リン酸水素カルシウム二水和物  −  組成物の約３０〜３５質量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム  −  組成物の約５〜１０質量％；
（ｅ）ステアリルフマル酸ナトリウム  −  組成物の約０．５〜２質量％；
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素  −  組成物の約０．１〜１．０質量％；および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム  −  組成物の約０．１〜１．０質量％
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
【００２８】
一部の実施形態において、本発明は、
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容される塩  −  組成物の約３７質量％；
（ｂ）微結晶性セルロース  −  組成物の約２３質量％；
（ｃ）リン酸水素カルシウム二水和物  −  組成物の約３２質量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム  −  組成物の約６質量％；
（ｅ）ステアリルフマル酸ナトリウム  −  組成物の約１質量％；
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素  −  組成物の約０．３質量％；および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム  −  組成物の約０．５質量％
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
【００２９】
ペンブロリズマブは、切除不能なもしくは転移性黒色腫または転移性非小細胞肺がんの処置のためにＦＤＡによって承認されており、一般に、３週間毎に１回、３０分間にわたる静脈内注入として２ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。一般に、本発明において有用なペンブロリズマブまたは他の免疫チェックポイント阻害剤の量は、処置されている患者のサイズ、体重、年齢および状態、障害または状態の重症度、ならびに処方医師の裁量に依存するであろう。
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましくなる場合があるため、そのうち少なくとも１種が本発明に従った化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。よって、一部の実施形態において、本発明は、そのうち少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケット等、前記組成物を別々に保持するための手段とを含むキットを提供する。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に使用される馴染みのあるブリスターパックである。
【００３０】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口的な投与、異なる投薬量間隔での別々の組成物の投与、または互いに対する別々の組成物の用量設定に特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは典型的に、投与のための指示を含み、記憶補助装置を備えることができる。
後述の例は、本発明をより詳細に説明する。次の調製物および例は、当業者が、本発明をより明確に理解および実施することができるように示されている。しかし、本発明は、例証されている実施形態によって範囲が限定されず、例証されている実施形態は、単に本発明の単一の態様の説明として意図されており、機能的に均等な方法は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な修正が、前述および添付の図面から、当業者には明らかとなるであろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲内に収まると意図される。
本明細書に引用されている各文書の内容は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）
ＣＤ８＋Ｔ細胞の測定
本発明の有効性の評価は、一部には、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の測定によって為すことができる。Ｔ−浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）等、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の増大または増加は、腫瘍認識と、最終的に腫瘍退縮の増加に役立つことができる。Dudley et al., (2010) Clin. Cancer Research, 16:6122-6131。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、Herr et al., (1996), J. Immunol. Methods 191:131-142; Herr et al., (1997) J. Immunol. Methods 203:141-152; and Scheibenbogen et al., (2000) J Immunol. Methods 244:81-89に記載されている方法を利用して検出、単離および定量化することができる。これらの刊行物のそれぞれの全開示を、これにより参照により本明細書に組み込む。
【００３２】
（実施例２）
固形腫瘍を有する患者における応答を評価するための判断基準
処置に対する固形腫瘍を有する患者の応答は、その全開示をこれにより参照により本明細書に組み込む、RECIST 1.1, Eisenhauer et al., (2009) Eur. J. Cancer, 45:228-247に表記されている判断基準を使用して評価することができる。
【００３３】
（実施例３）
ヒト黒色腫異種移植モデル
ヒトＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の存在における本発明の効果、腫瘍微小環境におけるＴregの蓄積、および最終的に転移性黒色腫における効果を評価するために、Spranger et al. (2013) Sci. Transl. Med., 5:200ra116に記載されている通り、ヒト黒色腫異種移植モデルを使用することができる。
【００３４】
（実施例４）
臨床処置レジメン  −  切除可能なまたは切除不能な転移性黒色腫
単独療法としての、またはペンブロリズマブ等のチェックポイント阻害剤と組み合わせた、Ｘ４Ｐ−００１による処置は、３週間または９週間サイクル等、サイクルで実行することができる。ある特定の実施形態において、サイクルは、９週間の長さである。毎日２００ｍｇ〜１２００ｍｇの決定された用量のＸ４Ｐ−００１は、１日１回または１日２回の分割用量のいずれかで経口投与される。患者は、投薬スケジュールおよび投薬時間近くの食物または飲料に関する要件の両方に関して指示される。
投薬スケジュール。一日用量は、朝一番に服用される。用量が分割される場合、次のガイドラインに従って、第１の一日用量は、朝に服用され、第２の一日用量は、およそ１２時間後に服用される：
投薬は、各日±２時間で同じ時間に為されるべきである。
１日２回投薬に関して、連続的用量間の間隔は、＜９時間や、＞１５時間となるべきではない。間隔が＞１５時間となる場合、用量を省略し、次の用量で通常スケジュールを再開するべきである。
食物に関する制限。吸収は、食物によって影響され、患者は、次の通りに指示されることになる：
朝の用量に関して
−  投薬時間まで深夜後は食物または飲料（水を除く）なし
−  投薬後２時間は食物または飲料（水を除く）なし。
第２の一日用量に関して、該当する場合
−  投薬前１時間は食物または飲料（水を除く）なし
−  投薬後２時間は食物または飲料（水を除く）なし。
【００３５】
ペンブロリズマブは、調剤ラベル情報と一貫して投与される。Ｘ４Ｐ−００１およびペンブロリズマブによる随伴性処置は、１日目のＸ４Ｐ−００１の毎日投与で始まり投与することができる。ペンブロリズマブによる初期処置は、４および７週目来診において診療所で３０分間にわたり静脈内注入によって投与される２ｍｇ／ｋｇである。患者は、自身の臨床医の承認により、ペンブロリズマブの投薬スケジュールまたは投薬量を変動することができる。
Ｘ４Ｐ−００１および／またはペンブロリズマブの投薬は、必要に応じて臨床医によって調整することができる。Ｘ４Ｐ−００１および／またはペンブロリズマブの用量は、臨床医の判断に従って低減させることができる。ペンブロリズマブと組み合わせてＸ４Ｐ−００１を受ける患者が、グレード＞２における有害事象を経験する場合、Ｘ４Ｐ−００１および／またはペンブロリズマブの用量は、臨床医の判断に従って低減させることができる。患者が、処置の最初の４週間を成功裏に、すなわち、グレード２を超えるいかなる有害事象も経験することなく完了する場合、Ｘ４Ｐ−００１および／またはペンブロリズマブの一日用量は、臨床医の判断と一貫して増加させることができる。
【００３６】
Ｘ４Ｐ−００１およびペンブロリズマブによる併用処置後の、切除可能な転移性黒色腫を有する患者は典型的には、完全切除、または可能な限り完全な切除を受け、再発に関してモニターされ続けることができる、および／または標準治療（ＳＯＣ）処置を受け続けることができる。これは、ペンブロリズマブの継続的使用を意味することができる、または臨床医の裁量下での他の何らかの処置を意味することができる。処置後の切除不能な転移性黒色腫を有する患者は、ＳＯＣ処置を受け続けるであろう。このようなＳＯＣ処置は、ペンブロリズマブありまたはなしの、Ｘ４Ｐ−００１のさらに別のレジメンを含んでも含まなくてもよい。
【００３７】
処置に対する応答および疾患状態の評価
患者が切除可能な疾患を有するかを確認するために、患者のベースライン放射線学的評価を行う。処置の終わりに、同じモダリティを使用して、反復イメージングが実行されることになる。
初期評価において、患者は、ステージＩＩＩ（いずれかのサブステージ）またはステージＩＶ（単離された皮膚転移のみによる）を含む悪性黒色腫を有すると診断される。患者は、臨床的に生検されることになるものを含む皮膚性／皮下病変に関して評価される。
【００３８】
≧３ｍｍの皮膚性／皮下病変は、研究者によって臨床的に評価され、これは、病変の数、分布および記述を含む（例えば、結節状、一般的（ｐｏｐｕｌａｒ）、斑状、色素性等）。皮膚性病変のサイズは、事象のスケジュールに示される通りに得られる病変の写真（定規と患者試験識別および日付を含む）を使用して決定される。リンパ節は、各来診時に試験され、触知できる結節の場所およびサイズが記録される。
皮膚性／皮下疾患の臨床評価は、１日目、４週目および７週目のそれぞれにおいて、新たな徴候、症状または実験室所見に基づき、示される通りに行われる。評価は、身体検査（リンパ節を含む）ならびに患者試験番号および日付と共にマークされた定規を含むあらゆる皮膚性病変の写真を含むであろう。
腫瘍生検試料は、ルーチン組織学的検査により評価され、腫瘍細胞マーカー（例えば、ＣＤ−１３３）および免疫関連のバイオマーカー（下表を参照）に関して解析されて、炎症性細胞浸潤物および腫瘍細胞におけるＣＸＣＲ４拮抗作用の効果を決定する。
【００３９】
【表１】
2019502741.tif 000003
黒色腫を有する患者は、黒色腫腫瘍実質において１３００±１７００（平均±ＳＤ）ＣＤ８＋Ｔ細胞／ｍｍ−２の間を示すと予想される。
【００４０】
薬物動態評価
希望に応じて、Ｘ４Ｐ−００１およびペンブロリズマブの血漿レベルに関する血液試料の薬物動態評価を行うことができる。血液試料は、スケジュール通りに収集される。例えば、試料は、１日目、４週目および７週目に採取することができる。試料は、ＭＳ／ＭＳ検出による逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、Ｘ４Ｐ−００１濃度に関して解析される。この生体分析方法の検証される範囲は、血漿において３０〜３，０００ｎｇ／ｍＬである。
【００４１】
１日目の初回測定は、ベースラインとして指定される。４週目および７週目に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の測定が為され、ベースラインと比較される。
一次比較は、前処置生検ｖｓ．４週目およびＥＯＴ生検における、腫瘍微小環境中の特異的細胞表現型の密度である。ＣＤ８＋Ｔ細胞／ｍｍ-2は、処置に先立ち黒色腫の腫瘍実質において測定される。黒色腫を有する患者は、処置に先立ち黒色腫の腫瘍実質において１３００±１７００（平均±ＳＤ）ＣＤ８＋Ｔ細胞／ｍｍ-2の間を示すと予想される。ベースラインと比較して、４週目の１００％増加（平均２６００細胞／ｍｍ-2）は、肯定的な応答であると考慮される。
二次解析は、（ａ）４週目ｖｓ．ＥＯＴ生検における細胞表現型の比較、（ｂ）末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の間での表現型および血清バイオマーカーレベルの経時的な変化を含む。正規分布した連続型変数は、必要に応じてｔ検定およびＡＮＯＶＡ／ＡＮＣＯＶＡを使用して解析される。その結果が正規分布しない変数は、ノンパラメトリック統計学によって解析される。フィッシャー直接検定は、カテゴリー変数に使用される。
【００４２】
ペンブロリズマブの薬物動態評価は、その全開示をこれにより特に参照により本明細書に組み込む、Patnaik et al. (2015) Clin. Cancer Res. 21:4286-4293に記載されているもの等の技法を使用して達成することができる。
【００４３】
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