(57)【要約】  本明細書は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を記述し、ここで第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性の阻害剤、またはその組み合わせであり、また癌を有する患者の治療に当該併用薬を使用する方法を記述する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ活性の阻害剤、またはその組み合わせであり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である、方法。
【請求項２】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＡＬＫ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＡＬＫに少なくとも１つの遺伝子変異を有する、方法。
【請求項３】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＡＬＫ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項４】
ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：４に記載の前記ＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２０２またはＧ１２６９に対応する位置にある、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：４に記載の前記ＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２０２に対応する位置にある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：４に記載の前記ＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２６９に対応する位置にある、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＲＯＳ１阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＲＯＳ１に少なくとも１つの遺伝子変異を有する、方法。
【請求項８】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＲＯＳ１阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項９】
ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載の前記ＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２０３２またはＧ２１０１に対応する位置にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載の前記ＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２０３２に対応する位置にある、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載の前記ＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２１０１に対応する位置にある、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＡ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＮＴＲＫ１に少なくとも１つの遺伝子変異を有する、方法。
【請求項１３】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＡ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項１４】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：１に記載の前記ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５またはＧ６６７に対応する位置にある、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：１に記載の前記ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５に対応する位置にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ５９５Ｒ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：１に記載の前記ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６６７に対応する位置にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ６６７Ｃ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＢ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＮＴＲＫ２に少なくとも１つの遺伝子変異を有する、方法。
【請求項２０】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＢ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項２１】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：２に記載の前記ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９またはＧ７０９に対応する位置にある、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：２に記載の前記ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９に対応する位置にある、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ６３９Ｒ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：２に記載の前記ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ７０９に対応する位置にある、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ７０９Ｃ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＣ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＮＴＲＫ３に少なくとも１つの遺伝子変異を有する、方法。
【請求項２７】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＣ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者がＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項２８】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：３に記載の前記ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３またはＧ６９６に対応する位置にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：３に記載の前記ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３に対応する位置にある、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ６２３Ｒ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドのｚ先期少なくとも１つの変異が配列番号：３に記載の前記ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６９６に対応する位置にある、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ６９６Ｃ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１薬剤がＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＭＥＫ阻害剤がＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはその組み合わせの阻害剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＭＥＫ阻害剤がＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から成る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＭＥＫ阻害剤がＰＤ０３２５９０１である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＭＥＫ阻害剤がセルメチニブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＭＥＫ阻害剤がコビメチニブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＭＥＫ阻害剤がレファメチニブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＭＥＫ阻害剤がビニメチニブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＭＥＫ阻害剤がＡＺＤ８３３０である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＭＥＫ阻害剤がＲＯ４９８７６５５である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＭＥＫ阻害剤がＲＯ５１２６７６６である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＭＥＫ阻害剤がＷＸ−５５４である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＭＥＫ阻害剤がＥ−６２０１である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＭＥＫ阻害剤がＧＤＣ−０６２３である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＭＥＫ阻害剤がＴＡＫ−７３３である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＭＥＫ阻害剤がＲＧ−７３０４である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＭＥＫ阻害剤がＣＫＢＰ−００２である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＭＥＫ阻害剤がＲＤＥＡ−４３６である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＭＥＫ阻害剤がソラフェニブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＭＥＫ阻害剤がＰＤ−１８４３５２である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＭＥＫ阻害剤がＧＳＫ−２０９１９７６Ａである、請求項３６に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＭＥＫ阻害剤がＡＳ−７０３９８８である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２薬剤がＥＲＫ阻害剤である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＥＲＫ阻害剤がＥＲＫ１、ＥＲＫ２、またはその組み合わせである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から成る群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＥＲＫ阻害剤がＭＫ−８３５３である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＥＲＫ阻害剤がウリキセルチニブである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＥＲＫ阻害剤がＨＥ−３２３５である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＥＲＫ阻害剤がＡＥＺＳ−１３４である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＥＲＫ阻害剤がＡＥＺＳ−１３６である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＥＲＫ阻害剤がＩＤＮ−５４９１である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記癌が非小細胞肺癌、乳頭様甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、メラノーマ、および結腸直腸癌から選択される、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記癌が非小細胞肺癌である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記癌が乳頭様甲状腺癌である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記癌が神経芽細胞腫である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記癌が膵臓癌である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記癌がメラノーマである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
前記癌が結腸直腸癌である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
前記併用薬が治療有効量の前記第１薬剤、治療有効量の前記第２薬剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記併用薬が、治療有効量の前記第１薬剤を含む第１医薬組成物および治療有効量の前記第２薬剤を含む第２医薬組成物の同時投与である、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記併用薬が治療有効量の前記第１薬剤を含む第１医薬組成物および治療有効量の前記第２薬剤を含む第２医薬組成物の逐次投与である、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１５年１２月１８日に出願した米国仮特許出願第６２／２６９，８０５号、および２０１６年１１月３０に出願された米国仮特許出願第６２／４２８，４９８号の優先権を主張し、その全体が出典の明示により援用される。
【０００２】
本開示は、患者の癌を治療する方法であって、患者は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ、またはその組み合わせに少なくとも１つの分子的変異を有することが知られ、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ、またはその組み合わせの阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多くの疾患の特徴である。高い比率の癌遺伝子および癌原遺伝子は、ＰＫをコードするヒト癌に関係する。ＰＫ機能不全または後退に対する一般的な参照として、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９、３：４５９−４６５であり、その全体が出典の明示により援用される。
【０００４】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、ＡＬＫ遺伝子は、染色体２に位置し、特に発生中に主に神経細胞に発現する。文献データの多くは、ＡＬＫ融合タンパク質が強力な癌遺伝子能を有することを実証した。
【０００５】
ＲＯＳ１は、インスリン受容体スーパーファミリーに属する。その他のチロシンキナーゼ受容体分子のように、ＲＯＳ１は、細胞外の環境から細胞の核に増殖シグナルをリレーする役割を担う。ＲＯＳ１は、知られていない結合リガンドを有する２つのオーファンチロシンキナーゼの１つである。遺伝子再配列、変異、またはコピー数の増加といったＲＯＳ１の遺伝子変化によって、癌遺伝子が作られ、癌を導く可能性がある。ＲＯＳ１は、融合タンパク質の形態（ＲＯＳ１について６つの異なるパートナー）でＮＳＣＬＣ患者から発見され、ＮＳＣＬＣ患者の約２％で見つかっている。２つのその他のＲＯＳ１遺伝子再配列が、様々なその他の癌、例えば、多形神経膠芽腫、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、および類上皮血管内皮腫で検出された。
【０００６】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子のグループによって活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋは３つのメンバー、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを有する。ニューロトロフィンは、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、およびＴｒｋＢを活性化するＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。Ｔｒｋは、神経組織に広く発現し、神経細胞の維持、シグナル伝達、および生存に関与する（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００１、１１、２７２−２８０、その全体が出典の明示により援用される。）ＮＴＲＫ１は、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼをコードする。ＴｒｋＡは、細胞増殖および生存を促進するＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＰＫＣおよびＥＲＫ１／２経路を活性化する。
【０００７】
最近の文献は、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または変異が、多くの癌と関連があることを示し、例えば、神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ、Ｇ．Ｍ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３、３、２０３−２１６、その全体が出典の明示により援用される）、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３、９、２２４８−２２５９、その全体が出典の明示により援用される）、乳癌（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ等、Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００６、１６：３０４−３１０、その全体が出典の明示により援用される）前立腺癌（Ｄｉｏｎｎｅ等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８、４（８）：１８８７−１８９８、その全体が出典の明示により援用される）、膵臓癌（Ｄａｎｇ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００６、２１（５）：８５０−８５８、その全体が出典の明示により援用される）、多発性骨髄腫（Ｈｕ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００７、１７８：１−１０、その全体が出典の明示により援用される）、星状細胞腫（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ等、Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００６、１６：３０４−３１０、その全体が出典の明示により援用される）、神経膠腫（Ｈａｎｓｅｎ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７、１０３：２５９−２７５、その全体が出典の明示により援用される）、メラノーマ（Ｔｒｕｚｚｉ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００８、１２８（８）：２０３１−２０４０、その全体が出典の明示により援用される）、甲状腺癌（Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ等、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７、２８（３）、２２１−２２９、その全体が出典の明示により援用される）、肺腺癌（Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７、２９５（１＆２）、１９−２６、その全体が出典の明示により援用される）、大細胞神経内分泌癌（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ等、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ２００８、２９（５）、６０９−６１６、その全体が出典の明示により援用される）、および結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ、Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３、３００、９４９、その全体が出典の明示により援用される）がある。癌の前臨床モデルにおいて、Ｔｒｋ阻害剤は、腫瘍増殖を阻害することと、腫瘍転移を止めることの両方に有効性がある。特に、ＴｒｋＡ、Ｂ、ＣおよびＴｒｋ／Ｆｃキメラの非選択的低分子阻害剤は、腫瘍増殖を阻害することと、腫瘍転移を止めることの両方に有効性がある（Ｎａｋａｇａｗａｒａ、Ａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、１６９：１０７−１１４；Ｍｅｙｅｒ等、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００７、１−１０；Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ  ａｎｄ  Ｇｒｅｃｏ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６、２３２：９０−９８；Ｅｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８、６８：（２）３４６−３５１；Ｔｒｕｚｚｉ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉ��ｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００８、１２８（８）：２０３１−２０４０、その全体が出典の明示により援用される）。したがって、キナーゼのＴｒｋファミリーの阻害剤は、癌治療に有用性があることが予想される。
【発明の概要】
【０００８】
一態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ活性の阻害剤、またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。
【０００９】
一態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＡＬＫ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＡＬＫに少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００１０】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＡＬＫ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：４に記載のＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２０２またはＧ１２６９に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：４に記載のＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２０２に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：４に記載のＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２６９に対応する位置にある。
【００１１】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＲＯＳ１阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＲＯＳ１に少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００１２】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＲＯＳ１阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２０３２またはＧ２１０１に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２０３２に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２１０１に対応する位置にある。
【００１３】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＡ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＮＴＲＫ１に少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００１４】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＡ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５またはＧ６６７に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ５９５Ｒ）である。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６６７に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ６６７Ｃ）である。
【００１５】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＢ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＮＴＲＫ２に少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００１６】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＢ阻害剤であり、第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：２に記載のＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９またはＧ７０９に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：２に記載のＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ６３９Ｒ）である。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：２に記載のＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ７０９に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ７０９Ｃ）である。
【００１７】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＣ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＮＴＲＫ３に少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００１８】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を開示し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＣ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者がＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：３に記載のＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３またはＧ６９６に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：３に記載のＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ６２３Ｒ）である。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：３に記載のＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６９６に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ６９６Ｃ）である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはその組み合わせの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＰＤ０３２５９０１である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はセルメチニブである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はレファメチニブである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はピマセルチブである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はビニメチニブである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＡＺＤ８３３０である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＲＯ４９８７６５５である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＲＯ５１２６７６６である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＷＸ−５５４である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＥ−６２０１である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＧＤＣ−０６２３である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＴＡＫ−７３３である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＲＧ−７３０４である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＣＫＢＰ−００２である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＲＤＥＡ−４３６である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はソラフェニブである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＰＤ−１８４３５２である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＧＳＫ−２０９１９７６Ａである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＡＳ−７０３９８８である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、第２薬剤はＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、またはその組み合わせの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６およびＩＤＮ−５４９１から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤はＴＧ−０２である。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤はＭＫ−８３５３である。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤はウリキセルチニブである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤はＨＥ−３２３５である。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤はＡＥＺＳ−１３４である。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤はＡＥＺＳ−１３６である。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤はＩＤＮ−５４９１である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、癌が非小細胞肺癌、乳頭様甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、メラノーマ、および結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は乳頭様甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態において、癌は膵臓癌である。いくつかの実施形態において、癌はメラノーマである。いくつかの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、併用薬は、治療有効量の第１薬剤、治療有効量の第２薬剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、併用薬は、治療有効量の第１薬剤を含む第１医薬組成物および治療有効量の第２薬剤を含む第２医薬組成物の同時投与である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、併用薬は、治療有効量の第１薬剤を含む第１医薬組成物および治療有効量の第２薬剤を含む第２医薬組成物の逐次投与である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）および全ＭＥＫ１／２がＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒを発現するＢａ／Ｆ３細胞対野生型ＴＰＭ３−ＴｒｋＡを発現するＢａ／Ｆ３細胞でアップレギュレートすることを実証する実施例９のウエスタンブロット分析である。
【図２】図２は、エントレクチニブ（３００ｎＭ）とトラメチニブ（３０ｎＭ）の併用で処理するＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒを発現するＢａ／Ｆ３細胞が、未処理の細胞（ＤＭＳＯ）、エントレクチニブ（３００ｎＭ）単独で処理した細胞、およびトラメチニブ（３０ｎＭ）単独で処理した細胞に比べて、（最大４０日）増殖を有意に阻害したことを実証する実施例１０の生細胞の増殖のプロットである。
【図３】図３は、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）（６０ｍｇ／ｋｇ）とトラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）の併用を投与されたマウスにおいて、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒを発現する細胞を移植したマウスの腫瘍増殖が、対照群（ビヒクル）のマウスの腫瘍増殖、エントレクチニブ（６０ｍｇ／ｋｇ）単独で処理したマウスの腫瘍増殖、およびトラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）単独で処理したマウスの腫瘍増殖に対して、減少したことを実証する、実施例１１の結果のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
用語「Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１】
2019502683.tif 000003
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドは、米国特許第８，２９９，０５７号（その全体が出典の明示により援用される）の記述のように調製することができる。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドはＣＡＳ登録番号１１０８７４３−６０−７に関連する。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド化合物は、「エントレクチニブ」および／またはＲＸＤＸ−１０１として記述されてもよい。
【００２８】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、明確な断りがない限り複数の参照を含む。例えば、用語「１つの細胞」は、一または複数の細胞を含み、その混合物を含む。「Ａおよび／またはＢ」は、本明細書で使用するとき、「Ａ」、「Ｂ」、「ＡまたはＢ」、および「ＡおよびＢ」の全てを含む。
【００２９】
用語「約」は、本明細書で使用するとき、与えられる値を含むすべての場合において、与えられる値のプラスもしくはマイナス１０％の範囲内、または最も近い有効数字に丸めるかのいずれかを意味する。範囲が与えられる場合、その境界値を含む。
【００３０】
用語「酸味料」は、本明細書で使用するとき、本質的に酸性である化学化合物を意味する。本明細書で使用するとき、用語「有機酸味料」は、炭素を含む化学組成物の酸味料を意味する。本明細書で使用するとき、用語「無機酸味料」は、炭素を含まない組成物の酸味料を意味する。
【００３１】
用語「投与」および「投与する」は、本明細書で使用するとき、限定されないが、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、またはその組み合わせを含む投与経路によって生物活性組成物または製剤を送達することを指す。
【００３２】
用語「ＡＵＣ」は本明細書で使用するとき、時間に対する患者の血漿中濃度のプロットの曲線下の領域を意味する。
【００３３】
用語「未分化リンパ腫キナーゼ」および「ＡＬＫ」は、本明細書で使用するとき、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体またはＣＤ２４６（分化２４６のクラスター）を意味し、ヒトにおいてＡＬＫ遺伝子によってコードされる酵素であり、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＡＬＫ＿ＨＵＭＡＮも有する。
【００３４】
用語「ＡＺＤ８３３０」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化２】
2019502683.tif 000004
ＡＺＤ８３３０の別名は、ＡＺＤ−８３３０および２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである。ＡＺＤ８３３０は、ＣＡＳ登録番号８６９３５７−６８−６に関連する。
【００３５】
用語「ベタイン塩酸塩」は、本明細書で使用するとき、ＣＡＳ登録番号５９０−４６−５および一般名１−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム塩化物および（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウム塩酸塩を有する化合物を意味する。
【００３６】
用語「ビニメチニブ」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化３】
2019502683.tif 000005
ビニメチニブの別名として、ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、および５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドがある。ビニメチニブは、ＣＡＳ登録番号６０６１４３−８９−９に関連する。
【００３７】
用語「生物学的試料」は、本明細書で使用するとき、生物体から得られる様々な試料の種類を含み、診断またはモニタリングアッセイに使用することができる。試料は、健康な試料、疾患組織、疾患組織と思われる組織であってもよい。試料は、例えば、外科手技の最中に採取された生検であってもよい。試料は、穿刺吸引法、腔をこすり、または洗浄し、そこから細胞または組織を回収することによって回収してもよい。試料は、例えば、固形腫瘍及び造血組織腫瘍および近くの健康な組織等の腫瘍であってもよい。試料は、個別の細胞または組織切片の塗抹標本であってもよい。「生物学的試料」は、血液、および生体由来の液体試料、固形組織試料、例えば、生検標本または組織培養物またはそこから生じた細胞、およびその子孫を含む。「生物学的試料」は、調達後に特定の成分を試薬、可溶化、または富化による処理等の方法で操作した試料を含む。「生物学的試料」は、臨床試料を含み、細胞培養物の細胞、細胞上清、細胞溶解物、細胞抽出物、細胞ホモジネート、合成タンパク質、血清、血漿、有形およびその他の生体液、ならびに組織試料も含む。生物学的試料は、防腐剤、抗凝固剤、バッファ、固定液、栄養剤、抗生物質等の細胞または組織と自然には混合しない化合物を含むことができる。一実施形態において、試料は、凍結試料またはホルムアルデヒド、もしくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。例えば、試料は、マトリックス、例えば、ＦＦＰＥブロックまたは凍結試料に包埋することができる。
【００３８】
用語「バイオマーカー」は、本明細書で使用するとき、核酸またはタンパク質産物のレベルが、患者の生体状態の態様について、定量的に異なる濃度またはレベルを有する分子を意味する。「バイオマーカー」は、本明細書では、「マーカー」と同じ意味で使用する。バイオマーカーのレベルは、核酸レベルおよびポリペプチドレベルの両方で測定することができる。核酸レベルでは、核酸遺伝子または患者の染色体、および例えばミトコンドリアゲノムを含む染色体外ゲノムの部分から転写される転写物を測定してもよい。好ましくは、ＲＮＡ転写物、より好ましくは、ＲＮＡ転写物は、一次転写物、スプライシング翻訳物、選択的スプライシング翻訳物、またはバイオマーカーのｍＲＮＡを測定する。ポリペプチドレベルでは、プレプロペプチド、プロペプチド、成熟ペプチド、またはバイオマーカーの分泌ペプチドを測定してもよい。バイオマーカーは、本明細書に規定される目的の生物学的状態と相関させるために、単独でも、一または複数のその他の識別されたバイオマーカーと合わせて使用することができる。本開示で網羅するバイオマーカーの特定の例として、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣが挙げられる。
【００３９】
「癌」は本明細書で使用するとき、悪性および／もしくは侵襲性増殖、または異常な細胞増殖によって生じる腫瘍を指す。「癌」は本明細書で使用するとき、固形腫瘍を形成する細胞の種類の名を取って名付けられた固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系の癌を指す。固形腫瘍の例として、限定されないが、肉腫および癌腫が挙げられる。血液の癌の例として、限定されないが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられる。用語「癌」として、限定されないが、身体の特定の部位に起こる原発癌、癌が最初に発生した場所から身体の他の部分に拡散した転移癌、再発後の元来の原発癌からの再発、および後発の癌とは異なる種類の癌の病歴を有する者の新しい原発癌である二次原発癌が挙げられる。癌は、未制御の増殖、不死、転移能、急速な成長および増殖速度、ならびに特定の特徴的な形態といった、癌が原因の細胞の典型的特性を有する細胞の存在を意味する。癌細胞は、腫瘍の形態で存在することが多いが、このような細胞は、動物の体内で単独で存在することができ、または白血病細胞のような非腫瘍形成性細胞であってもよい。これらの用語は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移病変を含む。用語「癌」は、本明細書で使用するとき、前悪性および悪性癌を含む。特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移病変を含む。
【００４０】
用語「化学療法剤」は、本明細書で使用するとき、病態、特に癌を治療するために使用される細胞傷害性または細胞増殖抑制剤等の化学物質を意味する。
【００４１】
用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書で使用するとき、化合物またはその化合物を含む医薬組成物を患者に投与した後に、化合物が患者の血漿中で到達するピーク濃度を意味する。いくつかの実施形態において、化合物またはその化合物を含む医薬組成物は、特定のＣｍａｘを達成するために経口投与される。
【００４２】
用語「コビメチニブ」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化４】
2019502683.tif 000006
コビメチニブの別名として、ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−５１８、ＲＧ７４２０、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（商標）、（Ｓ）［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル）メタノンが挙げられる。コビメチニブは、ＣＡＳ登録番号９３４６６０−９３−２に関連する。
【００４３】
用語「併用」および「併用した」は、本明細書で使用するとき、本明細書で提供する化合物を、少なくとも１つの追加の医薬品または医薬（例えば、抗癌剤）と一緒に、逐次的または同時に投与することを意味する。「併用」は、本明細書で提供する化合物を同時に、互いに数分もしくは数時間以内に、または同日もしくは隔日に投与すること、一日単位で、もしくは週に複数日、または週単位で投与し、一方で、化学療法剤等の別の化合物を同日もしくは隔日に、または週単位もしくは周期単位で、本明細書で提供する化合物と同じ時間、同時に、もしくは本明細書で提供する化合物を投与する時間の少なくとも一部分に投与することを含む。例えば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩は、毎日または週に数日投与することができ、一方、化学療法剤は、隔日または隔週、またはその他の期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日以上の日毎に投与する。
【００４４】
用語「Ｅ６２０１」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化５】
2019502683.tif 000007
Ｅ６２０１の別名は、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオンである。Ｅ６２０１は、ＣＡＳ登録番号６０３９８７−３５−５に関連する。
【００４５】
用語「ＥＲＫ」は、本明細書で使用するとき、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のファミリーを意味し、プロテインキナーゼ細胞内シグナル伝達分子である。ＥＲＫとして、限定されないが、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２が挙げられる。用語「ＥＲＫ１」は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＭＫ０３＿ＨＵＭＡＮを有し、ＭＡＰＫ３遺伝子によってコードされる細胞外シグナル制御キナーゼ１を意味する。用語「ＥＲＫ２」は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＭＫ０１＿ＨＵＭＡＮを有し、ＭＡＰＫ１遺伝子によってコードされる細胞外シグナル制御キナーゼ２を意味する。当業者によって、ＥＲＫ１はＭＡＰＫ３、ＥＲＫ２はＭＡＰＫ１とも呼ばれる。ＥＲＫ１はＭＡＰＫ３と呼ばれる。ＥＲＫ２はＭＡＰＫ１と呼ばれる。別途指示がない限り、用語「ＥＲＫ」の使用は、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２またはその組み合わせを指してもよい。
【００４６】
用語「食物効果」は、本明細書で使用するとき、絶食条件で患者に化合物を投与するときに化合物の吸収速度および／または範囲と比較して、食事後（摂食条件）の短時間に患者に化合物を投与するときの患者の化合物の吸収速度および／または範囲の変化を意味する。本明細書で使用するとき、用語「食物効果なし」は、絶食条件と比較して、摂食条件で患者に化合物を投与したときの患者の化合物の吸収速度および／または範囲に有意差がないことを意味する。
【００４７】
用語「ＧＤＣ−０６２３」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化６】
2019502683.tif 000008
ＧＤＣ−０６２３の別名は、５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドである。ＧＤＣ−０６２３は、ＣＡＳ登録番号１１６８０９１−６８−６に関連する。
【００４８】
用語「ＨＥ−３２３５」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化７】
2019502683.tif 000009
ＨＥ−３２３５の別名として、ＨＥ３２３５、Ｈ  Ｅ３２３５、Ａｐｏｔｏｎｅ（登録商標）、および（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−エチニル−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオールが挙げられる。ＨＥ−３２３５は、ＣＡＳ登録番号１８３３８７−５０−０に関連する。
【００４９】
用語「ＩＤＮ−５４９１」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化８】
2019502683.tif 000010
ＩＤＮ−５４９１の別名として、ヒペルホリントリエムトキシベンゾアートおよび（１Ｓ，５Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−１−イソブチリル−８−メチル−３，５，７−トリス（３−メチル−２−ブテン−１−イル）−８−（４−メチル−３−ペンテン−１−イル）−４，９−ジオキソビシクロ［３．３．１］ノナ−２−エン−２−イル２，３，４−トリメトキシ安息香酸が挙げられる。
【００５０】
用語「ＭＥＫ」は、本明細書で使用するとき、マイトジェン／細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）のファミリーを意味し、リン酸化マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のキナーゼ酵素である。ＭＥＫは、ＭＡＰ２ＫおよびＭＡＰＫＫとしても知られる。ＭＥＫのアイソフォームとして、限定されないが、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２が挙げられる。用語「ＭＥＫ１」は、本明細書で使用するとき、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＭＰ２Ｋ１＿ＨＵＭＡＮを有し、ＭＡＰ２Ｋ１遺伝子によってコードされるマイトジェン／細胞外シグナル制御キナーゼ−１を意味する。用語「ＭＥＫ２」は、本明細書で使用するとき、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＭＰ２Ｋ２＿ＨＵＭＡＮを有し、ＭＡＰ２Ｋ２遺伝子によってコードされるマイトジェン／細胞外シグナル制御キナーゼ−２を意味する。別途指示がない限り、「ＭＥＫ」の使用は、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２またはその組み合わせを指してもよい。
【００５１】
用語「マイクロアレイ」は、本明細書で使用するとき、その他の分子種または抗体に結合することができる固体支持体に置かれた、規則正しく配列されたアレイ要素（例えば、組織試料等の患者の生物学的試料の小さな試料）である。アレイ要素は、好ましくは少なくとも一または複数の異なるアレイ要素があるように配列される。
【００５２】
用語「分子変異」および「遺伝子変異」は、本明細書で使用するとき、対応する野生型遺伝子またはタンパク質に比べて、遺伝子もしくはタンパク質配列、または患者の一または複数の細胞に変異があることを意味する。一または複数の分子変異の例として、限定されないが、遺伝子変異、遺伝子増幅、スプライスバリアント、欠失、遺伝子再配置、一塩基多様性（ＳＮＶ）、挿入、および異常なＲＮＡ／タンパク質発現が挙げられる。用語「分子変異」および「遺伝子変異」は、本明細書では同じ意味で使用する。
【００５３】
用語「患者」は、本明細書で使用するとき、限定されないが、ヒト、イヌまたはネコを含む哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はネコである。
【００５４】
用語「ＰＤ０３２５９０１」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化９】
2019502683.tif 000011
ＰＤ０３２５９０１の別名として、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３２５９０１およびＮ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミドが挙げられる。ＰＤ０３２５９０１は、ＣＡＳ登録番号３９１２１０−１０−９に関連する。
【００５５】
用語「ＰＤ１８４３５２」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１０】
2019502683.tif 000012
ＰＤ１８４３５２の別名として、ＣＩ−１０４０および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロベンズアミドが挙げられる。ＰＤ１８４３５２は、ＣＡＳ登録番号００５６に関連する。
【００５６】
用語「ピマセルチブ」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１１】
2019502683.tif 000013
ピマセルチブの別名として、ＡＳ−７０３０２６、ＡＳ７０３０２６、ＡＳ７０３０２６、ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ、Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）ピリジン−４−カルボキサミド、およびＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミドが挙げられる。ピマセルチブは、ＣＡＳ登録番号１２３６６９９−９２−５に関連する。
【００５７】
用語「レファメチニブ」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１２】
2019502683.tif 000014
レファメチニブの別名として、ＢＡＹ−８６−９７６６、ＲＤＥＡ１１９、Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミドが挙げられる。レファメチニブは、ＣＡＳ登録番号９２３０３２−３７−５に関連する。
【００５８】
用語「ＲＯ４９８７６５５」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１３】
2019502683.tif 000015
ＲＯ４９８７６５５の別名として、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ−４９８７６５５、ＲＧ７１６７、ＣＨ−４９８７６５５、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ４９８７６５５、および３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソオキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミドが挙げられる。ＲＯ４９８７６５５は、ＣＡＳ登録番号８７４１０１−００−５に関連する。
【００５９】
用語「ＲＯ５１２６７６６」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１４】
2019502683.tif 000016
ＲＯ５１２６７６６の別名として、ＲＯ−５１２６７６６およびＣＨ５１２６７６６が挙げられる。ＲＯ５１２６７６６は、ＣＡＳ登録番号９４６１２８−８８−７に関連する。
【００６０】
用語「ＲＯＳ１」は、本明細書で使用するとき、ＵｎｉＰｒｏｔ名称ＲＯＳ１＿ＨＵＭＡＮを有し、ＲＯＳ１遺伝子によってコードされるＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼを意味する。
【００６１】
用語「セルメチニブ」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１５】
2019502683.tif 000017
セルメチニブの別名として、ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−１４２８８６、および６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドが挙げられる。セルメチニブは、ＣＡＳ登録番号６０６１４３−５２−６に関連する。
【００６２】
用語「固体支持体」は、本明細書で使用するとき、例えば、タンパク質および核酸等の様々な成分が、物理的に結合し、それによって成分を固定するよく知られた固形材料である。用語「固体支持体」は、本明細書で使用するとき、非液体物質を意味する。固体支持体は、限定されないが、膜、シート、ゲル、ガラス、プラスチック、または金属であってもよい。固定された成分は、共有結合および／または、例えば水素結合相互作用、疎水性引力ならびにイオン力等の非共有結合の引力によって固体支持体に結合することができる。
【００６３】
用語「ソラフェニブ」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１６】
2019502683.tif 000018
ソラフェニブの別名として、ＢＡＹ４３−９００６、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、および４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドが挙げられる。ソラフェニブは、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０に関連する。
【００６４】
用語「ＴＡＫ−７３３」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１７】
2019502683.tif 000019
ＴＡＫ−７３３の別名は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンである。ＴＡＫ−７３３は、ＣＡＳ登録番号１０３５５５５−６３−５に関連する。
【００６５】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用するとき、治療対象の疾患の一または複数の症状をいくらか軽減する化合物の量を意味する。癌治療に関して、治療有効量は、（１）癌腫瘍の大きさを減少する、（２）癌腫瘍転移を阻害する（すなわち、いくらか転移を遅らせる、好ましくは、停止する）、（３）癌腫瘍増殖をいくらか阻害する（すなわち、増殖をいくらか遅らせる、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌に関連する一または複数の症状をいくらか軽減する（または、好ましくは、消滅する）効果を有する量を指す。
【００６６】
用語「トラメチニブ」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１８】
2019502683.tif 000020
トラメチニブの別名として、ＧＳＫ１１２０２１２およびＭｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）が挙げられる。トラメチニブは、ＣＡＳ登録番号８７１７００−１７−３に関連する。
【００６７】
用語「トロポミオシン受容体キナーゼ」は、本明細書で使用するとき、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンによって活性化されるトロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）のファミリーを意味し、限定されないが、ＴｒｋＡ，ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣが挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「ＴｒｋＡ」は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ１＿ＨＵＭＡＮを有し、ＮＴＲＫ１遺伝子によってコードされる野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡを意味する。本明細書で使用するとき、用語「ＴｒｋＢ」は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ２＿ＨＵＭＡＮを有し、ＮＴＲＫ２遺伝子によってコードされる野生型トロポミオシン受容体キナーゼＢを意味する。本明細書で使用するとき、用語「ＴｒｋＣ」は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ３＿ＨＵＭＡＮを有し、ＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされる野生型トロポミオシン受容体キナーゼＣを意味する。当業者は、ＴｒｋＡをＴｒｋ１、ＴｒｋＢをＴｒｋ２、ＴｒｋＣをＴｒｋ３とも呼ぶ。ＴｒｋＡはＴｒｋ１と呼ばれる。ＴｒｋＢはＴｒｋ２と呼ばれる。ＴｒｋＣはＴｒｋ３と呼ばれる。
【００６８】
用語「ウリキセルチニブ」は本明細書で使用するとき、以下の化学構造を有する化合物を意味し、
【化１９】
2019502683.tif 000021
ウリキセルチニブの別名として、ＢＶＤ−５２３、ＶＲＴ７５２２７１、および４−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドが挙げられる。ウリキセルチニブは、ＣＡＳ登録番号８６９８８６−６７−９に関連する。
【００６９】
一態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ活性の阻害剤、またはその組み合わせである。
【００７０】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ活性の阻害剤、またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤を含む。
【００７１】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ活性の阻害剤、またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤を含む。
【００７２】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＡＬＫ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＡＬＫに少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００７３】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＡＬＫ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。
【００７４】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＲＯＳ１阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＲＯＳ１に少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００７５】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＲＯＳ１阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。
【００７６】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＡ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＮＴＲＫ１に少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００７７】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＡ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。
【００７８】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＢ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＮＴＲＫ２に少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００７９】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＢ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。
【００８０】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＣ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＮＴＲＫ３に少なくとも１つの遺伝子変異を有する。
【００８１】
別の態様において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、第１薬剤はＴｒｋＣ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、患者はＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの遺伝子変異の知識は、抗体ベースアッセイから得られる。抗体ベースアッセイは、通常、抗体ベースアッセイであればよく、例えば、ＥＬＩＳＡ免疫組織化学、ウエスタンブロット法、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光、およびマルチプレックス検出アッセイであってもよい。いくつかの実施形態において、抗体ベースアッセイは、免疫組織化学分析を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、アップレギュレーション障害またはダウンレギュレーション障害等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣの調節障害、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣ欠失等の無発現変異、または個体の癌細胞または前癌性膵臓細胞集団の細胞抽出物において、構成的活性型ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣキメラ座位を識別することは、膵臓癌性または前癌性細胞集団からの細胞抽出物において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性をアッセイすることを含む。
【００８４】
いくつかの実施形態において、アップレギュレーション障害またはダウンレギュレーション障害等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣの調節障害、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣ欠失等の無発現変異、または個体の癌細胞または前癌性膵臓細胞集団の細胞抽出物において、構成的活性型ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣキメラ座位を識別することは、膵臓癌性または前癌性細胞集団からのＲＮＡ集団において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ転写物蓄積をアッセイすることを含む。
【００８５】
いくつかの実施形態において、アップレギュレーション障害またはダウンレギュレーション障害等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣの調節障害、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣ欠失等の無発現変異、または個体の癌細胞または前癌性膵臓細胞集団の細胞抽出物において、構成的活性型ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣキメラ座位を識別することは、膵臓癌性または前癌性細胞集団からの細胞のゲノムデオキシリボ核酸配列等の核酸配列を決定することを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、非小細胞肺癌、乳頭様甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌および結腸直腸癌、およびおそらくＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性、またはその組み合わせの調節障害、またはそのアップレギュレーション、ミスレギュレーションもしくはその欠失が役割を担いうるその他適応症から選択される患者の病態の症状を、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することによって、治療すること、症状を軽減すること、発症を遅らせること、または薬学的に対処することであり、ここで、第１薬剤は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、非小細胞肺癌、乳頭様甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌および結腸直腸癌の症状を治療すること、症状を軽減すること、発症を遅らせること、または薬学的に対処することであり、これらの癌はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣダウンレギュレーション障害、例えば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣ欠失等の無発現変異に関連し、この方法は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣダウンレギュレーション障害、例えば患者の癌性もしくは前癌性細胞のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣ欠失等の無発現変異を識別することによって、ならびに治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することによってなされ、ここで、第１薬剤は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（ａ）患者の生物学的試料における少なくとも１つの遺伝子変異の存在についての知識を得ることを含み、ここで少なくとも１つの遺伝子変異は、一または複数のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣバイオマーカーに結合する一または複数の抗体を含むアッセイによって検出し、（ｂ）治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣの少なくとも１つの存在について、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣの少なくとも１つが陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣの少なくとも１つの存在について、患者の腫瘍組織を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣの少なくとも１つが陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（ａ）癌患者の少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変異の存在についての知識を得ることを含み、ここで少なくとも１つの標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択され、（ｂ）併用薬が少なくとも１つの標的遺伝子に少なくとも１つの遺伝子変異を有する癌患者の治療に有効であるという認識に基づいて、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を患者に投与することを宇含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ、ＮＴＦ３、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択され、併用薬を投与する前に、患者がＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子に少なくとも１つの遺伝子変異を有することが分かっている。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子に、少なくとも１つの遺伝子変異を有することが分かっている患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ活性の阻害剤、またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む治療有効量の併用薬を患者に投与することを含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択され、癌患者は、少なくとも１つの標的遺伝子に少なくとも１つの遺伝子変異を有し、標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（ａ）患者のＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子の少なくとも１つの遺伝子変異の存在についての知識を得ることを含み、（ｂ）治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む治療有効量の併用薬を患者に投与することを含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣ活性の阻害剤、またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＥＲＫ１阻害剤、ＥＲＫ２阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤がＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１から選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、ここで腫瘍は患者の小細胞肺癌、乳頭様甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌または結腸直腸癌の存在によって生じる。いくつかの実施形態において、方法を提供し、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣの少なくとも１つを発現する遺伝子の存在が陽性であり、または患者の主要を含む一または複数の細胞は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣキナーゼ活性の少なくとも１つを実証する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣの少なくとも１つを発現する遺伝子またはその断片を含む少なくとも１つの遺伝子再配列は陽性である。いくつかの実施形態において、方法を提供し、細胞において、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣの少なくとも１つは陽性である。いくつかの実施形態において、方法を提供し、細胞において、ＡＬＫは陽性である。いくつかの実施形態において、方法を提供し、細胞において、ＲＯＳ１は陽性である。いくつかの実施形態において、方法を提供し、細胞において、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣの少なくとも１つは陽性である。いくつかの実施形態において、方法を提供し、細胞において、ＴｒｋＡは陽性である。いくつかの実施形態において、方法を提供し、細胞において、ＴｒｋＢは陽性である。いくつかの実施形態において、方法を提供し、細胞において、ＴｒｋＣは陽性である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣの少なくとも１つの存在について、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣ活性の少なくとも１つが陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴｒｋＡ阻害剤、ＴｒｋＢ阻害剤、またはＴｒｋＣ阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＡＬＫの存在について、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＡＬＫ活性が陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＡＬＫ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＲＯＳ１の存在について、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＲＯＳ１活性が陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＲＯＳ１阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣまたはその組み合わせの存在について、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢもしくはＴｒｋＣ活性が陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ活性の阻害剤またはその組み合わせであり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＴｒｋＡの存在について、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＴｒｋＡ活性が陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＴｒｋＡ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＴｒｋＢの存在について、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＴｒｋＢ活性が陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＴｒｋＢ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、患者の癌を治療する方法を提供し、方法は、（１）ＴｒｋＣの存在について、患者の腫瘍を含む一または複数の細胞を検査することを含み、（２）一または複数の細胞のＴｒｋＣ活性が陽性である場合、患者に、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を投与することを含み、ここで、第１薬剤はＴｒｋＣ阻害剤であり、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、患者は、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。例えば、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つ変異は、配列番号：１の遺伝的変異でありうる。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５またはＧ６６７に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ５９５Ｒ）である。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：１に記載のＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６６７に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ６６７Ｃ）である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、患者は、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。例えば、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つ変異は、配列番号：２の遺伝的変異でありうる。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：２に記載のＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９またはＧ７０９に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：２に記載のＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ６３９Ｒ）である。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：２に記載のＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ７０９に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ７０９Ｃ）である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、患者は、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。例えば、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つ変異は、配列番号：３の遺伝的変異でありうる。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：３に記載のＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３またはＧ６９６に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：３に記載のＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ６２３Ｒ）である。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：３に記載のＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６９６に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、Ｇｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ６９６Ｃ）である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、患者は、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。例えば、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つ変異は、配列番号：４の遺伝的変異でありうる。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：４に記載のＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２０２またはＧ１２６９に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：４に記載のＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２０２に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異は、配列番号：４に記載のＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２６９に対応する位置にある。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、患者は、ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する。例えば、ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つ変異は、配列番号：５の遺伝的変異でありうる。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２０３２またはＧ２１０１に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２０３２に対応する位置にある。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載のＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２１０１に対応する位置にある。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、併用薬は、治療有効量の第１薬剤、治療有効量の第２薬剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、併用薬は、治療有効量の第１薬剤を含む第１医薬組成物および治療有効量の第２薬剤を含む第２医薬組成物の同時投与である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、併用薬は、治療有効量の第１薬剤を含む第１医薬組成物および治療有効量の第２薬剤を含む第２医薬組成物の逐次投与である。いくつかの実施形態において、第１医薬組成物は、第２医薬組成物の前に投与する。いくつかの実施形態において、第１医薬組成物は第２医薬組成物の後に投与する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は小細胞肺癌、乳頭様甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌および結腸直腸癌から選択される癌をり患している。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は小細胞肺癌、神経芽細胞腫、メラノーマ、膵臓癌および結腸直腸癌から選択される癌をり患している。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は小細胞肺癌、神経芽細胞腫、メラノーマ、および結腸直腸癌から選択される癌をり患している。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は小細胞肺癌、神経芽細胞腫、および結腸直腸癌から選択される癌をり患している。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は小細胞肺癌をり患している。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は乳頭様甲状腺癌をり患している。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は神経芽細胞腫をり患している。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者はメラノーマをり患している。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は膵臓癌をり患している。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、方法のいくつかを提供し、ここで患者は結腸直腸癌をり患している。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を提供し、ここで第２薬剤は、一または複数の化学療法薬、または癌の症状を治療し、軽減し、または癌の発症を予防または遅らせるために実施されることの多い放射線療法等の放射線療法を含む。当該薬剤として、限定されないが、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、およびアロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする剤、白金系剤、アルキル化剤、ＤＮＡ傷害剤または挿入剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤、その他のキナーゼ阻害剤、その他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答阻害剤が挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、同時に、別々に、または逐次的に抗癌治療に使用するために、組み合わせ製剤として第１薬剤および第２薬剤の併用薬を含む製品またはキットを提供する。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、同時に、別々に、または逐次的に抗癌治療に使用するために、併用される製剤として第１薬剤および第２薬剤の併用薬を含む製品またはキットを提供し、ここで、第１薬剤は、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴｒｋＡ阻害剤、ＴｒｋＢ阻害剤、もしくはＴｒｋＣ阻害剤、またはその組み合わせを含み、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、製品またはキットを提供し、ここで第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、同時に、別々に、または逐次的に抗癌治療に使用するために、併用される製剤として第１薬剤および第２薬剤の併用薬を含む製品またはキットを提供し、ここで、第１薬剤はＡＬＫ阻害剤を含み、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、製品またはキットを提供し、ここで第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、同時に、別々に、または逐次的に抗癌治療に使用するために、併用される製剤として第１薬剤および第２薬剤の併用薬を含む製品またはキットを提供し、ここで、第１薬剤はＲＯＳ１阻害剤を含み、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、製品またはキットを提供し、ここで第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、同時に、別々に、または逐次的に抗癌治療に使用するために、併用される製剤として第１薬剤および第２薬剤の併用薬を含む製品またはキットを提供し、ここで、第１薬剤はＴｒｋＡ阻害剤を含み、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、製品またはキットを提供し、ここで第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、同時に、別々に、または逐次的に抗癌治療に使用するために、併用される製剤として第１薬剤および第２薬剤の併用薬を含む製品またはキットを提供し、ここで、第１薬剤は、ＴｒｋＢ阻害剤を含み、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、製品またはキットを提供し、ここで第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、同時に、別々に、または逐次的に抗癌治療に使用するために、併用される製剤として第１薬剤および第２薬剤の併用薬を含む製品またはキットを提供し、ここで、第１薬剤はＴｒｋＣ阻害剤を含み、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、製品またはキットを提供し、ここで第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本明細書は、方法を提供し、ここで第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本明細書は、方法を提供し、第１薬剤および／または第２薬剤は、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２の量で癌を有するまたはり患している患者または個体に投与する。いくつかの実施形態において、第１薬剤および／または第２薬剤は、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６００ｍｇ／ｍ２、約１７００ｍｇ／ｍ２、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１９００ｍｇ／ｍ２または、約２０００ｍｇ／ｍ２の量で癌を有するまたはり患している患者または個体に投与する。いくつかの実施形態において、第１薬剤の量および第２薬剤の量は前述に挙げたものと同じ範囲にある。いくつかの実施形態において、第１薬剤の量および第２薬剤の量は前述に挙げたものと異なる範囲にある。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本明細書は、方法を提供し、第１薬剤は、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量を約２００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約４００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２の量で癌を有するまたはり患している患者または個体に投与する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本明細書は、方法を提供し、第１薬剤は、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量を、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６００ｍｇ／ｍ２、約１７００ｍｇ／ｍ２、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１９００ｍｇ／ｍ２、または約２０００ｍｇ／ｍ２（インクリメントを含む）の量で癌を有するまたはり患している患者に投与する。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、または約６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約４００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約６００ｍｇ／ｍ２である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、第１薬剤および／または第２薬剤が癌を有するまたはり患している患者または個体に投与され、患者に投与する量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇ（インクリメントを含む）である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、第１薬剤は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含み、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約１０００ｍｇである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、第１薬剤および／または第２薬剤が癌を有するまたはり患している患者または個体に投与され、一日あたり患者に投与する第１薬剤および／または第２薬剤の量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇ（インクリメントを含む）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本明細書は、方法を提供し、第１薬剤は、一日あたり患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、癌を有するまたはり患している患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇであり（インクリメントを含む）である。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態において、一日一回患者に投与するＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの量は、約１０００ｍｇである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、第１薬剤および／または第２薬剤は、癌を有するまたはり患している患者または個体に２〜５０日の治療期間に複数用量投与する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、第１薬剤および／または第２薬剤は、癌を有するまたはり患している患者または個体に５〜４２日の治療期間に、単位用量約５０〜約２００ｍｇ／ｋｇを投与する。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、第１薬剤および／または第２薬剤は、癌を有するまたはり患している患者または個体に、週に７回、１日２回（ＢＩＤ）約６０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、第１薬剤および／または第２薬剤は、癌を有するまたはり患している患者または個体に、隔週ベースで（すなわち、１週投与、１週非投与）週に７回、６週間にわたって、１日２回（ＢＩＤ）約６０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。
【０１４３】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の方法を含み、ここで第１薬剤および／または第２薬剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの量で癌を有するまたはり患している患者に投与する。いくつかの実施形態において、第１薬剤の量および第２薬剤の量は前述に挙げたものと同じ範囲にある。いくつかの実施形態において、第１薬剤の量および第２薬剤の量は前述に挙げたものと異なる範囲にある。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を含み、ここでＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物は、さらに弱塩基有機化合物および少なくとも１つの酸味料を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料は有機酸味料である。少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、およびベタイン塩酸塩から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料はフマル酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料は酒石酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料はマレイン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料はクエン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料はベタイン塩酸塩である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を含み、ここでＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物は、さらに少なくとも１つの酸味料を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料は有機酸味料である。少なくとも１つの酸味料は、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、およびベタイン塩酸塩から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料はフマル酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料は酒石酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料はマレイン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料はクエン酸である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの酸味料はベタイン塩酸塩である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を含み、ここでＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物および少なくとも１つの酸味料は、錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態において、錠剤の形態の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、カプセルの形態の医薬組成物を提供する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を含み、ここでＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物および少なくとも１つの酸味料は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよび少なくとも１つの酸味料を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を提供し、ここで、絶食状態の患者に投与するときのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物は、患者の薬物動態プロファイルを提供し、ここで、患者の血漿中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘは、患者に組成物を投与してから約２時間〜６時間である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を提供し、ここで、絶食状態の患者に、合計用量約８００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを投与するとき、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物は、患者の薬物動態プロファイルを提供し、ここで、患者の血漿中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘは、患者に組成物を投与後、約２０８０ｎＭ〜約２１１０ｎＭである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を提供し、ここで、摂食状態の患者に、合計用量約８００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを投与するとき、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物は、患者の薬物動態プロファイルを提供し、ここで、患者の血漿中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＣｍａｘは、患者に組成物を投与後、９０％の信頼区間に基づいて、２５６０ｎＭの８０％〜１２５％である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を提供し、ここで、絶食状態の患者に、合計用量約８００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを投与するとき、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物は、患者の薬物動態プロファイルを提供し、ここで、患者の血漿中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）は、患者に医薬組成物を投与後、約２８，９００ｎＭ＊ｈｒ〜約３０，８００ｎＭ＊ｈｒである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を提供し、ここで、Ｎ−［２４−（５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−イル］−３−（４−メチル−ピペラジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物は、患者の血漿中のＮ−［２４−（５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−イル］−３−（４−メチル−ピペラジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのＡＵＣ（０〜２４）を提供し、絶食状態の患者に医薬組成物を投与後、約２８，９００ｎＭ＊ｈ〜約３０，８００ｎＭ＊ｈｒであり、さらに、組成物は合計用量約８００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを投与するとき、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を提供し、ここで、絶食状態の患者に投与するときのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物は、絶食状態の患者に医薬組成物を投与してから約２時間〜約６時間の患者の血漿中のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのＴｍａｘを提供する。
【０１５４】
この量は、限定されないが、生物活性組成物および本明細書で提供される製剤の特徴（活性、薬物動態、薬力学、およびその生物学的利用能を含む）、治療を受ける患者の生理学的条件（年齢、性別、疾患の種類およびステージ、通常の身体条件、所与の用量に対する反応性、薬物療法の種類を含む）、または細胞、製剤中の薬学的に許容される担体、ならびに投与経路を含む様々な因子に依存して変化する。さらに、効果的または治療有効量は、本明細書が提供する一または複数の生物活性組成物および製剤が、単独なのか、それとも他の薬剤、他の治療薬との併用なのか、またはその他の治療方法またはモダリティに依存して変化する。臨床および薬理学の当業者は、通常の実験を通じて、すなわち、本明細書が提供する一または複数の生物活性組成物および製剤の投与に対する細胞または患者の反応をモニタリングし、それに従って用量を調節することによって、効果的な量または治療有効量を決定することができる。典型的な用量は、前述の因子に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上であってもよい。あるいは、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；または約５ｍｇ／ｋｇ〜最大約１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。例えば、本明細書が提供するいくつかの代替物に従って、様々な髪の条件を治療するといった局所適用については、適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ；または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ；または約５０ｍｇ／ｋｇ〜最大約１０ｇ／ｋｇであってもよい。この態様に関しての追加のガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１版、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＵＳＩＰ）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５（その全体が出典の明示により援用される）に見つけることができる。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本開示のこの態様および他の態様に従って方法を実施することは、さらに投与ステップの前に第２の分析アッセイから、患者の癌の遺伝子変異についての知識を得ることを含む。第２の分析アッセイは、通常は、当業者に知られている分析アッセイであってもよく、例えば、抗体をベースとしたアッセイ、ヌクレオチドをベースとしたアッセイ、または酵素活性アッセイであってもよい。適した第２の分析アッセイの非限定的な例として、キャピラリー電気泳動、核酸配列決定、ポリペプチド配列決定、制限分解、核酸増幅をベースとしたアッセイ、核酸ハイブリタイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムＰＣＲ、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、ＨＰＬＣ、質量分析遺伝子タイピング、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、およびキナーゼ活性アッセイが挙げられる。適した第２の分析アッセイの他の例として、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、プロテインマイクロアレイ、免疫蛍光法、複合的検出分析が挙げられる。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、ＦＩＳＨ分析は、本明細書に記載の融合遺伝子または遺伝子産物等の一または複数の分子変異を起こす染色体再配列を識別するために使用する。例えば、ＦＩＳＨを実施するために、第１の検出可能なラベルでタグをつけた少なくとも１つの第１のプローブは、遺伝子の一または複数のエキソンにおいて、融合遺伝子の第１の遺伝子を標的にするために設計することができ、第２の検出可能なラベルでタグをつけた少なくとも１つの第２のプローブは、遺伝子の一または複数のエキソン（例えば、チロシンキナーゼドメインを含むタンパク質の部分を含むエキソン）において、融合遺伝子の第２の遺伝子を標的にするために設計することができる。少なくとも１つの第１のプローブおよび少なくとも１つの第２のプローブは、融合遺伝子または遺伝子産物を有しない患者に比べて、融合を有する患者に密接である。いくつかの実施形態において、ＦＩＳＨアッセイの変形、例えば「ブレークアパートＦＩＳＨ」は、本明細書が提供する方法によって選択される患者を選択するために使用される。この方法によって、融合接合を標的にする少なくとも１つのプローブ、および融合の個別の遺伝子、例えば、遺伝子の一または複数のエキソンおよび／またはイントロンを標的にする少なくとも１つのプローブを使用する。正常な細胞において、両方のプローブが観察され、（遺伝子融合の２つの遺伝子が密接に近接するため、または二次的な色が観察される）転座が起こると、単一の遺伝子プローブだけが観察され、またはプローブを観察する当業者が、試料に関連の遺伝子融合または欠失が存在すると確認することができるように、異なる色を有するプローブは分離する。通常、ホルマリン固定を使用して、パラフィン包埋組織切片にＦＩＳＨアッセイを実施する。組織試料切片のＤＮＡを一本鎖形態に変性し、次に当業者に知られている方法および技術を使用して設計され、調製することができる適切なＤＮＡプローブでハイブリダイズすることができる。ハイブリタイゼーションの後、未結合のプローブは一連の洗浄によって取り除くことができ、細胞の核を青色に蛍光するＤＮＡ特異的染色であるＤＡＰＩ（４’，６ジアミジノ−２−フェニルインドール）で対比染色する。プローブのハイブリタイゼーションを、蛍光シグナルを視覚化することができる適切な励起フィルターおよび放出フィルターを備える蛍光顕微鏡を用いて見る。
【０１５７】
例えば、分離ＦＩＳＨアッセイを使用して、ＡＬＫ遺伝子座を含む複数の種類の再配列を検出することができる。方法において、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する何名かの患者の腫瘍細胞は、緑（ＦＩＴＣ）、赤（テキサスレッド）、および青色（４’，６ジアミジノ−２−フェニルインドール）ならびに二重（赤／緑）および三重（青色、赤色、緑）バンドパスフィルタを含む単一の干渉フィルターセットを用いて検出すると、ＡＬＫ陽性ＦＩＳＨパターンを表す。ＡＬＫ遺伝子の融合は、分離した橙色および緑色シグナル、単一の橙色シグナル、または単一の橙色および単一の緑色シグナルとして視覚化される。
【０１５８】
癌患者の生物学的試料のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣに関連する分子変異は、前述の方法を用いて検査、評価することができるが、標的分子の変異に適切な方法で、当業者が容易に判断することができるように、試薬、プローブおよびその他の材料を変更してもよい。
【０１５９】
当該薬剤技術分野で知られるＦＩＳＨ法のその他の変形は、本明細書が提供する方法に従って選択された患者を評価するのに適している。
【０１６０】
本明細書が提供する方法のいくつかの実施形態において、癌は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胆管細胞癌、胃、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺扁平上皮癌、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺髄様癌、乳癌、乳頭様甲状腺癌から成る群から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、ここで一または複数の分子変異の存在に関する知識は、複数の生物学的試料に同時に行われるアッセイから得られる。いくつかの実施形態において、複数の生物学的試料は、マルチテストプラットフォームで分析してもよい。
【０１６２】
用語「マルチテストプラットフォーム」は、本明細書で使用するとき、一または複数の反応混合物、懸濁液、または検出反応を含む適切な手段を含むことを意図する。このように、いくつかのスクリーニングイベントの結果を１つの表面に集めることができ、複数の実験を同時に行うための複数の要素または部分を有する、またはそれから成る「マルチテストプラットフォーム」になる。用語「マルチテストプラットフォーム」は、プロテインチップ、マイクロタイタープレート、マルチウェルプレート、マイクロカード、試験管、ペトリ皿、トレイ、スライド糖を含むことを意図する。いくつかの実施形態において、多重化はさらに、複数の個別の生物学的試料に複数のスクリーニングイベントを同時に行うことを含むことができる。例えば、分析する生物学的試料の数は、スライド上のスポットの数、および各スポットで行われる試験数に基づいていてもよい。別の例において、分析する生物学的試料の数は、マルチウェルプレートのウェルの数、および各ウェルで実施する試験数に基づいていてもよい。例えば、６ウェル、１２ウェル、２４ウェル、４８ウェル、９６ウェル、３８４ウェル、１５３６ウェル、または３４５６ウェルのマイクロタイタープレートが本開示の方法に有用であるが、各マイクロタイターウェルが個別の生物学的試料を含む必要はないことは当業者に理解される。マイクロタイタープレートのサイズおよび各ウェルの個別の生物学的試料の数に応じて、かなり多数の試験を同時に行うことができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、ここで複数の生物学的試料は、少なくとも６、１２、２４、４８、９６、２００、３８４、４００、５００、１０００、１２５０、１５００、または３０００試料（インクリメントを含む）を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、ここで、一または複数の分子変異は、遺伝子変異、遺伝子増幅、遺伝子再配列、一塩基多様性（ＳＮＶ）欠失、挿入、ＩｎＤｅｌ変異、一または複数の一塩基点変異（ＳＮＰ）、後成的変異、スプライシング変異体、およびＲＮＡ／タンパク質過剰発現、および異常なＲＮＡ／タンパク質発現から選択される。いくつかの実施形態において、方法を提供し、ここで遺伝子変異は、バイオマーカー遺伝子のコード配列の内部の異種性核酸の挿入を含む。いくつかの実施形態において、方法を提供し、ここで挿入は融合ペプチドをコードするキメラ核酸配列を形成する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、方法を提供し、ここで、一または複数の分子変異について知識を得ることは、さらに、一または複数分子変異を含む核酸配列および／またはアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、選択した癌患者の腫瘍の一または複数の分子変異を含む核酸配列を配列決定する。いくつかの実施形態において、配列は次世代シーケンシング法によって決定する。
【０１６６】
本開示の態様およびその他の態様に従って方法を実装することは、一または複数の以下の特徴を含んでもよい。いくつかの実施形態において、アッセイは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣバイオマーカーの少なくとも２つ、３つ、４つ、または全てに結合する一または複数の抗体を含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料で検出される一または複数の分子変異は、バイオマーカーの少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つを含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料の一または複数の分子変異の存在についての知識は、生物学的試料をバイオマーカーに特異的な一または複数の抗体またはそのフラグメントに接触させることを含むアッセイから得られる。いくつかの実施形態において、特異的抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、特異的抗体は、Ｄ５Ｆ３（登録商標）、Ｄ４Ｄ５（登録商標）、Ｃ１７Ｆ１（登録商標）およびその組み合わせの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は一または複数の特異的抗体に同時に接触する。いくつかの実施形態において、生物学的試料は特異的抗体に逐次的に接触する。いくつかの実施形態において、一または複数の分子変異によって、一または複数のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣバイオマーカーの発現が増加する。いくつかの実施形態において、一または複数の分子変異についての知識は、アッセイから得られ、一または複数のバイオマーカーの発現が増加するかどうかを決定することは、（ａ）生物学的試料において一または複数のバイオマーカーの発現レベルを測定し、（ｂ）測定した発現レベルを基準の発現レベルと比較することを含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、固体、液体、またはゲルカップ形態の様々な成分の物理的混合物を含む。他の実施形態は、単一用量または投与形態に少なくとも２つの別々の成分、例えば、最初の２つの成分間の接触を防ぐために、少なくとも２つの有効成分が、錠剤の別々の層または領域に配置され、例えば、糖層またはその他の不活性バリア等の第３の材料によって分離してもよい、２層または３層の錠剤を含む。他の実施形態において、２つ以上の有効成分は、個別の用量単位に別々に製剤化され、各投与について一緒に包装される。一実施形態は、複数の個別の単位用量を含むパッケージを含む。この実施形態は、例えば、ブリスターパッケージを含む。ブリスターパッケージの一実施形態において、複数のブリスター包装された単位用量が単一のシートに存在し、一緒に投与される用量は、ブリスターパックの同じまたは隣接するブリスターに包装される。あるいは、２つの有効成分が、同時使用または逐次使用のために一緒に包装されるその他の包装を使用することができる。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、方法は、哺乳動物の異常な細胞増殖を治療するための医薬の製造において、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本開示は、さらに哺乳動物の異常な細胞増殖を治療するための医薬の製造において、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、異常な細胞増殖は、癌性または非癌性である。いくつかの実施形態において、異常な細胞増殖は癌性である。いくつかの実施形態において、異常な細胞増殖は非癌性である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、第１薬剤および／または第２薬剤を含む組成物は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は、通常の薬学的担体または賦形剤を含んでもよい。適切な薬学的担体として、不活性希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和化合物）を含む。医薬組成物は、望ましい場合、香味料、結合剤、賦形剤等の追加の成分を含んでもよい。したがって経口投与について、クエン酸等の様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、および複雑珪酸塩等の崩壊剤、ならびにショ糖、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に使用してもよい。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の潤滑材は錠剤化するために多用される。同様の種類の固形組成物を軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに使用してもよい。したがって、材料の非現実的な例として、乳酸または乳糖、および高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合、活性化合物は、様々な甘味料または香料、着色剤または染料、および望ましい場合、乳化剤または懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはその組み合わせと合わせてもよい。
【０１７０】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、溶液懸濁液等の経口投与、殺菌溶液、懸濁液、乳濁液等の非経口注入、軟膏もしくはクリーム等の局所投与、座薬等の直腸内投与に適した形態であってもよい。
【０１７１】
例示的な非経口投与として、無菌水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液、例えば、水性プロピレングリコールまたはブドウ糖溶液が挙げられる。このような投与形態は、望ましい場合、適切に緩衝してもよい。
【０１７２】
医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位用量形態であってもよい。
【０１７３】
本開示の薬剤は、当業者が適切であると認識できる薬学的形態で、以下に記載の医薬組成物に製剤化してもよい。本開示の医薬組成物は、治療有効量の本明細書が提供する少なくとも１つの化合物および不活性、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
【０１７４】
使用する薬学的担体は固体であっても液体であってもよい。例示的な担体として、乳酸、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸糖である。例示的な液体担体として、シロップ、ピーナッツ油等がある。同様に、本発明の組成物は、当該技術分野で知られている時間遅延または徐放性材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルを単独、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリル酸等と一緒に含んでもよい。さらに、望ましい製剤特性を達成するために、添加物または賦形剤を加えてもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ等の生物学的利用能エンハンサー、ＣＭＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）等の調合剤を加えてもよい。有効成分を光、湿気、および酸化から保護するＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えばカプセル製剤を調製するときに加えてもよい。
【０１７５】
固体担体を使用する場合、調製物を錠剤化し、硬質ゼラチンカプセルに配置し、またはトローチもしくはロゼンジに形成してもよい。固体担体の量は変化させてもよいが、通常は、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、調製物は、アンプルもしくはバイアル、または非水性液体懸濁液中のシロップ、乳化剤、軟質ゼラチンカプセル、殺菌注入溶液または懸濁液の形態であってもよい。半固体担体を使用する場合、調製物を硬質および軟質ゼラチンカプセル製剤の形態であってもよい。本発明の組成物は、投与形態、例えば、非経口または経口投与の投与様式に適した単位用量形態に調製する。
【０１７６】
水溶性投与形態を得るために、本開示の化合物の塩は、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液等の有機または無機酸の水溶液に溶解してもよい。可溶性塩形態を使用できない場合、剤を適切な共溶媒、または共溶媒の組み合わせに溶解してもよい。適切な共溶媒の例として、総量の０〜６０％の濃度で、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等が挙げられる。例示的な実施形態において、本開示の化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、水で希釈される。組成物は、水、等張性生理食塩水またはブドウ糖溶液等の適切な水性ビヒクル中の有効成分の塩形態の溶液の形態であってもよい。
【０１７７】
適切な製剤は選択する投与経路による。注入については、本開示の化合物の剤を水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液等、または生理食塩水バッファ等の生理学的に適合性のあるバッファに製剤化してもよい。経粘膜的投与については、浸透される側のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は当該技術分野で知られている。
【０１７８】
経口投与について、化合物は、有効成分を当該技術分野で知られる薬学的に許容される担体と組み合わせることによって製剤化することができる。このような担体は、本開示の化合物を、治療を受ける患者が経口摂取するために、錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に製剤化することができる。経口使用のための医薬製剤は、有効成分（剤）と混合した固体賦形剤を使用し、任意に、得られた混合物を粉砕し、望ましい場合、適切な助剤を加えた後に顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣丸コアを得ることができる。適切な賦形剤として、糖類、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトール等の充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム等のその塩といった崩壊剤を加えてもよい。
【０１７９】
糖衣丸コアに適切なコーティング剤を与える。このために、濃縮糖溶液を使用することができ、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。有効成分の異なる組み合わせを識別するまたは特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティング剤に加えてもよい。
【０１８０】
経口に使用することができる医薬製剤として、ゼラチンから作製される押し込み型カプセル、ならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤から作製される軟質の封入カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑材、ならびに任意に安定化剤と混合した有効成分を含有してもよい。軟質カプセルにおいて、活性剤は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに安定化剤を加えてもよい。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した投与形態であるべきである。頬側投与については、組成物は通常の方法で製剤化した錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
【０１８１】
経鼻的投与または吸入については、本開示に従って使用するための化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはディスペンサーからエアロゾルスプレーの形態で便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、単位用量は、計量分を送達するための弁を提供することによって決定してもよい。吸入器または注入器等を使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末ミックス、およびラクトースまたはデンプン等の適切な粉末ベースを含有して製剤化してもよい。
【０１８２】
化合物は、例えば、ボーラス注入または連続吸入といった注入による非経口投与のために製剤化してもよい。注入のための製剤は、例えば、アンプルといった単位用量形態、または防腐剤を加えた複数用量の容器に提供してもよい。組成物は、懸濁液、溶液、または油状もしくは水性担体の乳濁液といった形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤等の調合剤を含有していてもよい。
【０１８３】
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性剤の懸濁液は、適切な油状注入懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油等の脂肪油、またはオレイン酸エチル、またはトリグリセリド、またはリポソーム等の合成脂肪酸エステルを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意に、懸濁液は、適切な安定化剤、または高濃度の溶液を調製するために、化合物の可溶性を増加させる剤を含有してもよい。
【０１８４】
あるいは、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱性物質除去蒸留水で構成された粉末形態にあってもよい。
【０１８５】
前述の化合物の他に、本開示の化合物は、デポ剤としても製剤化してもよい。このように長く作用する製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与してもよい。したがって、（例えば、許容される油中の乳化剤のように）適切なポリマーまたは疎水性材料、またはイオン交換樹脂によって、または控えめな可溶性誘導体として、例えば、控えめな可溶性塩として製剤化してもよい。疎水性化合物の薬学的担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水性相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、無水エタノールに、容量として３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を構成する溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液に５％のデキストロースで１：１に希釈したＶＰＤを含む。共溶媒系は、疎水性化合物に良く溶解し、それ自体で全身投与に低い毒性が生じる。共溶媒系の割合は、可溶性および毒性の特徴を損なうことなく適切に変化させることができる。さらに、共溶媒系の素性を変えてもよく、例えば、その他の低毒性非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分のサイズを変えてもよく、その他の生物適合性ポリマーをポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンに変えてもよく、多糖類をデキストロースに変えてもよい。
【０１８６】
あるいは、その他の疎水性薬学的化合物のための送達システムを使用してもよい。リポソームおよび乳化剤は、疎水性の薬のための送達ビヒクルまたは担体の知られた例である。通常、ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用してもよいが、ＤＭＳＯの毒性によってより大きな毒性の犠牲になる。さらに、化合物は、治療薬を含む固体の疎水性ポリマーの半透性のマトリックス等の徐放性システムを使用して送達してもよい。様々な徐放性材料が確立されており、当業者に知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を数週間から最大１００日以上放出する。治療的試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質の安定性についての追加の戦略を使用してもよい。
【０１８７】
医薬組成物は、また、適切な固体相またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、可溶性に乏しい薬の生物学的利用能を著しく改善することができる。このような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）等の添加物または賦形剤を使用してもよい。
【０１８８】
さらに医薬組成物は、薬を皮膚に直接送達するために、皮膚パッチに組み込まれてもよい。
【０１８９】
本開示の薬剤の実際の用量は、使用する特定の薬剤、製剤化する特定の組成物、投与様式、特定の部位、宿主、および治療対象の疾患によって変化する。当業者は所与の化合物について実験データの観点から、通常の用量決定試験を用いて、所与の条件について最適な用量を確認することができる。経口投与について、通常使用する例示的な一日量は、適切な間隔を任意に繰りかえす治療方針で、体重の約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。
【０１９０】
さらに本開示の薬学的に許容される製剤は、本開示の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を、約０．５ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％の量で含有してもよい。
【０１９１】
本明細書が提供する化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物は、ヒト等の異常な細胞増殖をり患している哺乳動物に、単独または薬学的に許容される製剤の部分として、週に１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回、またはそれ以上の頻度で投与してもよい。
【０１９２】
当業者は、本開示の化合物、特定の医薬製剤について、このような治療を必要としている哺乳動物に、一日あたりの用量および投与回数が、当業者の知識の中で選択し、過度な実験をしなくとも決定することができることを理解する。
【０１９３】
本明細書が提供する化合物の投与は、化合物を作用部位に送達することができる方法によってもらたされうる。この方法として、経口経路、十二指腸内経路、（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または輸注を含む）非経口注入、局所、腸内投与が挙げられる。ボーラス投与を使用することができ、または１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、６０、９０、１２０分またはそれ以上の時間、またはその中間の時間をかけて輸注することもでき、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、２０、２４時間もしくはそれ以上、または１〜７日もしくはそれ以上輸注し続けることができる。輸注は、点滴、持続点滴、輸液ポンプ、計測ポンプ、デポ剤、またはその他の適切な方法によって投与することができる。
【０１９４】
最適な望ましい反応をもたらすために投与計画を調節してもよい。例えば、単回ボーラス投与を行ってもよく、またはいくつかに分けた用量を経時的に投与してもよく、または治療状態の緊急性によって示されるように、用量を比例的に減少もしくは増加してもよい。投与の容易性および均一性のために、単位剤形の非経口組成物を製剤化することは特に利点がある。単位剤形は、本明細書で使用するとき、治療対象の哺乳動物患者に単位用量として適した物理的に別々の単位を意味し、それぞれの単位が、必要とされる薬学的担体に関連する望ましい治療効果を生じるように計算された所定の量の活性化合物を含む。本開示の単位剤形の仕様は、直接的には、（ａ）活性剤の固有の特徴および達成されるであろう特定の治療または予後効果、ならびに（ｂ）個体の感受性を治療するための活性化合物等の配合技術に本来備わっている限界に応じて、記載される。
【０１９５】
したがって、当業者は、本明細書が提供する開示に基づいて、用量および投与計画を治療分野でよく知られている方法に従って調節することを理解する。すなわち、最大許容用量を容易に確立することができ、患者に検出可能な治療利益を提供するために各剤を投与する時間的要件を決定できるように、患者に検出可能な治療利益を提供する有効量を決定することができる。したがって、特定の用量および投与計画は本明細書に例示され、この例は、本開示を実施する際に患者に提供されうる用量および投与計画を限定するものではない。
【０１９６】
用量値は、軽減するべき病態の種類および重症度によって変えることができ、単回用量または複数用量を含みうることに留意されたい。特定の患者、特定の投与計画が、個別の必要性、および組成物を投与し、投与を監督する者の専門的判断に応じて調節されるべきであり、本明細書に記載の用量範囲は、単なる例示であり、請求の組成物の範囲または実行を限定することは意図しないことがさらに理解される。例えば、用量は、毒性および／または実験室の値等の臨床効果を含みうる薬物動態または薬力学的値に基づいて調節することができる。したがって、本開示は、当業者によって決定されるように患者内の用量漸増を含む。化学療法剤の適切な用量および投与計画は、関連の技術分野でよく知られており、本明細書で教示すれば当業者によってもたらされると理解される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示する方法は、限定されないが、以下の癌を治療するのに有用である：循環系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔および胸膜、およびその他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織；呼吸器、例えば、鼻腔、および中耳、副鼻腔、喉頭ｌ、気管、気管支および肺、例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞性（細気管支）細胞腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器系、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（細胞腫、リンパ腫、平滑筋肉腫ｌ）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（管状腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、腺癌、線維腺腫、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝臓癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、膵島腫瘍およびグルカゴン産生腫瘍等）；骨、例えば、骨肉腫（骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性脊索腫、軟子宮頸部異形成骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍；、神経系、例えば、中枢神経（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、神経膠腫症）、脳癌（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖器系、例えば、婦人科学において子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状横紋筋肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）およびその他の女性性器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、およびその他の男性器に関連する部位；血液系、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、唇、舌、顎、口腔底、口蓋、および口腔のその他の部分、耳下腺、唾液腺のその他の部分、扁桃腺、中咽頭、上咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに唇、口腔および咽頭の他の部分；皮膚、例えば、悪性メラノーマ、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；副腎：神経芽細胞腫；ならびに結合組織および軟部組織を含むその他の組織、後腹膜および腹膜、目、眼球内黒色腫、および付属器、乳房、頭または／および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎およびその他の内分泌腺および関連の構造、リンパ腺の二次および詳細不明の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の二次悪性新生物、ならびにその他の部位の二次悪性新生物が挙げられる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示する方法を提供し、ここで本明細書に記載の第１薬剤と併用して使用する第２薬剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、第２薬剤はＭＥＫ阻害剤を含む。例示的なＭＥＫ阻害剤として、限定されないが、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８が挙げられる。いくつかの実施形態において、第２薬剤はＥＲＫ阻害剤を含む。例示的なＥＲＫ阻害剤として、限定されないが、ＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１が挙げられる。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示する方法を提供し、ここで本明細書に記載の第１薬剤と併用して使用する第２薬剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を生み出すことを止める剤）である。抗血管新生剤の例として、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＦＧＥＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣ−β阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（α−ｖ／β−３）、ＭＭＰ−２（マトリックスメタプロテアーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤が挙げられる。好ましい抗血管新生剤として、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２００】
追加の抗血管新生剤として、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ペガプタニ・オクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデート（Ｃｏｐｒｅｘａ（登録商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２０１】
その他の抗血管新生剤として、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリフォシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（登録商標））およびＵＣＮ０１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）が挙げられる。
【０２０２】
本明細書に記載の一または複数の医薬組成物と合わせて使用することができる抗血管新生剤のその他の例として、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（登録商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（登録商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））が挙げられる。
【０２０３】
その他の抗血管新生剤として、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（登録商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））が挙げられる。
【０２０４】
その他の抗血管新生剤として、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。
【０２０５】
その他の抗血管新生剤として、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（登録商標））、プリチデプシン（Ａｐｌｉｄｉｎｅ（登録商標））、シレンギチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））、Ｐａｎｚｅｍ（登録商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、Ｕｋｒａｉ（登録商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）（ＭＥＤＩ５２２）、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））が挙げられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本明細書が開示する方法を提供し、本明細書に記載の第１薬剤と併用して使用する第２薬剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞増殖、分化、生存の基本的なプロセスを管理する制御分子が細胞の内部で伝える手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤として、小分子、抗体、およびアンチセンス分子が挙げられる。シグナル伝達阻害剤として、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤が挙げられる。より特定すると、シグナル伝達阻害剤として、例えば、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴｒｋＡ阻害剤、ＴｒｋＢ阻害剤、ＴｒｋＣ阻害剤、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）阻害剤、ＥｒｂＢ−２阻害剤、ｐａｎ  ｅｒｂ阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、いわゆるマルチターゲット阻害剤が挙げられる。
【０２０７】
使用することができるシグナル伝達阻害剤として、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２０８】
シグナル伝達阻害剤の追加の例として、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファーニブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標））、ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（登録商標）（ＴＰ３８）が挙げられる。
【０２０９】
使用することができるシグナル伝達阻害剤の追加の例として、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（登録商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（登録商標）（Ｅ７５癌ワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））が挙げられる。
【０２１０】
使用することができるその他のシグナル伝達阻害剤の例として、ＡＲＲＹ  １４２８８６（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。
【０２１１】
使用することができるその他のシグナル伝達阻害剤の例として、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ−４０００（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０２１２】
使用することができるその他のシグナル伝達阻害剤の例として、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（ｏｎｅ  Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ  ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ  ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＯＸＯ−１０１（Ｌｏｘｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、クリゾチニブ、セリチニブ、トラメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ６２０１、ＧＤＣ−０６２３、およびＴＡＫ−７３３が挙げられる。
【０２１３】
使用することができるその他のシグナル伝達阻害剤の例として、トラメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビニメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ６２０１、ＧＤＣ−０６２３、およびＴＡＫ−７３３が挙げられる。
【０２１４】
使用することができるその他のシグナル伝達阻害剤の例として、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、およびビニメチニブが挙げられる。使用することができるシグナル伝達阻害剤は、トラメチニブを含む。使用することができるシグナル伝達阻害剤は、セルメチニブを含む。使用することができるシグナル伝達阻害剤は、コビニメチニブを含む。使用することができるシグナル伝達阻害剤は、レファメチニブを含む。使用することができるシグナル伝達阻害剤は、ピマセルチブを含む。使用することができるシグナル伝達阻害剤は、ビニメチニブを含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、第２薬剤は古典的な抗悪性腫瘍剤から選択される。古典的な抗悪性腫瘍剤として、限定されないが、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、および抗エストロゲン治療剤等のホルモン調節剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子発現抑制剤、遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソーム、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質植物由来性スピンドル阻害剤、白金配位化合物（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的剤（ＶＴＡ）、およびスタチンが挙げられる。
【０２１６】
使用することができる古典的な抗悪性腫瘍剤として、限定されないが、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール酢酸エステル（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ；タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタン、およびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（ＳＥＲＤ；フルベストラント等）、エキセメスタン（アロマシン）、アナストロゾール（アリミデックス）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（フェマーラ）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；黄体化ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］）アゴニストとも多く呼ばれ、例えば、ブセレリン、（スプレファクト）、ゴセレリン（ゾラデックス）、リュープロレリン（リュープリン）、およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリックス（プレナキス）、ビカルタミド（カソデックス）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（ニランドロン）、およびオサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、ノコギリヤシ、ＰＨＬ００８０１、アバレリックス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾールならびにその組み合わせが挙げられる。
【０２１７】
使用することができる古典的な抗悪性腫瘍剤として、限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチル酪酸塩およびＰＸＤ−１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（ロシェ）、カンプトテシン、ジフロメテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ジャイマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、ラルトテカン、オラセシン（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、パクリタキセル、アモナファイド、アムルビシン、アナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮオキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、白金配位アルキル化化合物、例えばシスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン、ならびにその組み合わせが挙げられる。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、第２薬剤はジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤から選択される。使用することができるジヒドロ葉酸還元酵素の例として、限定されないが、メトトレキセートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（トリメトレキサート）、プリンアンタゴニスト（６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、およびラルチトレキセド等）、ピリミジンアンタゴニスト（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ等）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン、イーライリリー）、テガフール（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌならびにテガフール、ギメスタットおよびオトスタットのＴＳ−１併用を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、ステアリン酸リン酸塩、徐放性およびリポソーム形態）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、およびエチニルシチジン）ならびにその他の代謝拮抗薬、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキシド（チミタク）、トリアピン、トリメトレキサート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ならびにＧＰＩ  １８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）およびその組み合わせが挙げられる。
【０２１９】
使用することができる古典的抗新生物細胞傷害性剤として、限定されないが、アブラキサン（Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、オルタタキセル、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ＤＨＡ／パクリタキセル複合体）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、サトラプラチン、カンプトサール、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、タキソテールアリトレチノイン、カンフォスファミド（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（登録）、放射線療法））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、テスミリフェン（ＤＰＰＥ、細胞傷害の有効性を高める））、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（登録商標））、モテクサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（登録商標））Ｃｏｔａｒａ（登録商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート化パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（登録商標））ならびにその組み合わせが挙げられる。
【０２２０】
さらに使用することができる古典的抗新生物細胞傷害性剤として、限定されないが、アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法反応してＴＮＦαを発現する一または複数の化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ゲナセンス（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトロバスチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン、ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カデュエット、リピトール、トルセトラピブおよびその組み合わせが挙げられる。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示する方法は、一または複数の追加の薬剤をさらに含む併用薬を患者に投与することを含む。一または複数の追加の薬剤は、本明細書に記載の抗血管新生剤、本明細書に記載のいわゆるシグナル伝達阻害剤、本明細書に記載の古典的な抗悪性腫瘍剤、および本明細書に記載のジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤から独立して選択することができる。
【０２２２】
当業者に理解されるように、あらゆる目的のために、明細書を提供することに関して、本明細書が提供するすべての範囲は、可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせも含む。列挙した範囲は、十分に記述し、同範囲を少なくとも２等分、３等分、４等分、５等分、１０等分に分けることができるように容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書に記載の範囲はそれぞれ、下３分の１、中央３分の１、上３分の１に容易に分けることができる。また、当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「〜より多い」、「〜未満」といった言葉は全て、記載の数を含み、続いて、前述した部分範囲に分けることができる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、範囲は、それぞれ個別の数を含む。したがって、例えば、１〜３個の物品を有するグループは、１、２、または３個の物品を有するグループを指す。同様に、１〜５個の物品を有するグループは、１、２、３、４、または５個の物品を有するグループを指す。
【０２２３】
本明細書に例示的に記載する実施形態は、本明細書に特に開示されていないが、要素、限定が成されていなくても適切に実施することができる。したがって、例えば、用語「含む」（「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」）は、限定することなく広く読み取られる。さらに、本明細書で使用する用語および表現は、記述のために使用され、限定するものではなく、このような用語および表現を使用するとき、示し、記載した特性のいかなる等価物も排除する意図はないが、様々な修正が請求の技術の範囲内にあると認識される。さらに、語句「〜から本質的に成る」は、特別に記載された要素、および請求の技術の基本的な新規の特徴に実質的に影響しない追加の要素を含むと理解される。語句「〜から成る」は、特定されていない要素を除外する。
【０２２４】
さらに、本開示の特性または態様は、マーカッシュ群で記載され、当業者は、本開示がマーカッシュ群の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループに関して記載されることも認識される。包括的な開示の範囲内にあるより狭い種および亜属の分類のそれぞれも、本発明の部分を形成する。このことは、切り取った材料が本明細書に明確に記載されるかどうかに関わらず、条件付きで、または属から主題を取り除く消極的な限定によって本発明を包括的に記述することを含む。
【０２２５】
表題、例えば（ａ）、（ｂ）、（ｉ）等は、単に、明細書および請求項の読みやすさのために付している。明細書または請求項において表題を使用していても、アルファベット順もしくは番号順、または提示された順番にステップまたは要素を実施する必要はない。
【０２２６】
本明細書に記載の例は、本発明の技術の利点を説明するため、本発明の技術を使用することで、当業者をさらに補助するために提供する。本明細書に記載の例は、本発明の技術の好ましい態様をより十分に説明するためにも提示される。例は、添付の請求項に規定する本発明の技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。例は、前述の本発明の技術の変形または態様を含む、または援用することができる。前述の変形または態様は、本発明の技術のその他の変形例または態様の変形をさらに含む、または援用することもできる。
【実施例】
【０２２７】
本明細書に使用される成分の量、反応条件を表す全ての数は、全ての例において、用語「約」によって修正されることが理解される。したがって、特に明記しない限り、本明細書に記載の数値は、得られると思われる望ましい特性に応じて変化しうる近似値である。少なくとも、本願に対して優先権を主張する出願の請求項の範囲と等価な学説の適用を制限することなく、それぞれの数値は、有効桁数および通常の丸め方に照らして解釈されるべきである。
【０２２８】
実施例１：Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを含む医薬組成物
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドおよびベタイン塩酸塩を含む組成物を以下のように調製した。
【表１】
2019502683.tif 000022
【０２２９】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドを６０メッシュのふるいにかけ、バッチ混合容器に移した。ベタイン塩酸塩を乳鉢および乳棒ですりつぶし、６０メッシュのふるいにかけ、その後バッチ混合容器に移した。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドとベタイン塩酸塩の混合物を約１分間手動で混合し、コロイド状２酸化ケイ素および必要なイソマルトの半分量をバッチ容器に加えた。得られた混合物を約１分間手動で混合した。ステアリン酸マグネシウムおよび残りのイソマルトを４０メッシュのふるいに通しながらプレブレンドし、バッチ混合容器に材料と共に合わせた。最終混合物を約５分間手動で混合した。
【０２３０】
得られた混合物をゼラチンカプセルシェル、透明、白色、サイズ＃００に充填した。カプセルの本体およびキャップを分離し、カプセルの本体をカプセル装置に配置し、カプセル本体の上部を、装置のスペーサを移動させることによって、充填装置の表面で確実に流した。粉末ブレンドを充填装置の表面に注ぎ、カプセルの本体をに関して充填し、カプセル本体の全てが充填されるまで、余剰な粉末をこそぎ落とした。タンパーを用いて、粉末を１回でシェルの中に硬く固めた。追加の粉末ブレンドを加え、カプセルの残っている場所に充填し、余剰な粉末をこそぎ落とした。所望のカプセル充填重量に達するまで、各カプセルに対してタンピング、充填、こそぎ落とす手順を繰り返した。充填したカプセルを１０メッシュのふるいにかけ、軽くかき回すことによってほこりを取り除いた。
【０２３１】
許容可能な充填したカプセルの重量範囲は、９３％〜１０７％に設定した。空のカプセルのシェルの平均重量は１１９．４ｍｇであった。軽いカプセル重量の限界値を（０．９３ｘ４５０ｍｇ）＋１１９．４ｍｇ＝５３８ｍｇに設定した。重いカプセル重量の限界値を（１．０７ｘ４５０ｍｇ）＋１１９．４ｍｇ＝６０１ｍｇに設定した。重量限界値を満たすカプセルだけを次の試験に使用した。
【０２３２】
これらのカプセルは、第２薬剤を含む別々の医薬組成物を同時投与または逐次投与するために使用する。第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であってもよい。
【０２３３】
実施例２：非小細胞肺癌患者の併用療法
一または複数の適切用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと第２薬剤を非小細胞肺癌の治療のために患者に投与する。併用治療による期待される結果は、（１）癌腫瘍の大きさを減少する、（２）癌腫瘍転移を阻害する（すなわち、いくらか転移を遅らせる、好ましくは、停止する）、（３）癌腫瘍増殖をいくらか阻害する（すなわち、増殖をいくらか遅らせる、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌に関連する一または複数の症状をいくらか軽減する（または、好ましくは、消滅する）ことを含む。第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であってもよい。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８が挙げられる。ＥＲＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１が挙げられる。
【０２３４】
実施例３：乳頭様甲状腺癌患者の併用療法
一または複数の適切用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと第２薬剤を乳頭様甲状腺癌の治療のために患者に投与する。併用治療による期待される結果は、（１）癌腫瘍の大きさを減少する、（２）癌腫瘍転移を阻害する（すなわち、いくらか転移を遅らせる、好ましくは、停止する）、（３）癌腫瘍増殖をいくらか阻害する（すなわち、増殖をいくらか遅らせる、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌に関連する一または複数の症状をいくらか軽減する（または、好ましくは、消滅する）ことを含む。第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であってもよい。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８が挙げられる。ＥＲＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１が挙げられる。
【０２３５】
実施例４：神経芽細胞腫患者の併用療法
一または複数の適切用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと第２薬剤を神経芽細胞腫の治療のために患者に投与する。併用治療による期待される結果は、（１）癌腫瘍の大きさを減少する、（２）癌腫瘍転移を阻害する（すなわち、いくらか転移を遅らせる、好ましくは、停止する）、（３）癌腫瘍増殖をいくらか阻害する（すなわち、増殖をいくらか遅らせる、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌に関連する一または複数の症状をいくらか軽減する（または、好ましくは、消滅する）ことを含む。第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であってもよい。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８が挙げられる。ＥＲＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１が挙げられる。
【０２３６】
実施例５：膵臓癌患者の併用療法
一または複数の適切用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと第２薬剤を膵臓癌の治療のために患者に投与する。併用治療による期待される結果は、（１）癌腫瘍の大きさを減少する、（２）癌腫瘍転移を阻害する（すなわち、いくらか転移を遅らせる、好ましくは、停止する）、（３）癌腫瘍増殖をいくらか阻害する（すなわち、増殖をいくらか遅らせる、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌に関連する一または複数の症状をいくらか軽減する（または、好ましくは、消滅する）ことを含む。第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であってもよい。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８が挙げられる。ＥＲＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１が挙げられる。
【０２３７】
実施例６：メラノーマ患者の併用療法
一または複数の適切用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと第２薬剤をメラノーマの治療のために患者に投与する。併用治療による期待される結果は、（１）癌腫瘍の大きさを減少する、（２）癌腫瘍転移を阻害する（すなわち、いくらか転移を遅らせる、好ましくは、停止する）、（３）癌腫瘍増殖をいくらか阻害する（すなわち、増殖をいくらか遅らせる、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌に関連する一または複数の症状をいくらか軽減する（または、好ましくは、消滅する）ことを含む。第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であってもよい。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８が挙げられる。ＥＲＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１が挙げられる。
【０２３８】
実施例７：結腸直腸癌患者の併用療法
一または複数の適切用量のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドと第２薬剤を結腸直腸癌の治療のために患者に投与する。併用治療による期待される結果は、（１）癌腫瘍の大きさを減少する、（２）癌腫瘍転移を阻害する（すなわち、いくらか転移を遅らせる、好ましくは、停止する）、（３）癌腫瘍増殖をいくらか阻害する（すなわち、増殖をいくらか遅らせる、好ましくは、停止する）、および／または（４）癌に関連する一または複数の症状をいくらか軽減する（または、好ましくは、消滅する）ことを含む。第２薬剤はＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であってもよい。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ビニメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ−５５４、Ｅ−６２０１、ＧＤＣ−０６２３、ＴＡＫ−７３３、ＲＧ−７３０４、ＣＫＢＰ−００２、ＲＤＥＡ−４３６、ソラフェニブ、ＰＤ−１８４３５２、ＧＳＫ−２０９１９７６Ａ、およびＡＳ−７０３９８８が挙げられる。ＥＲＫ阻害剤の例として、限定されないが、ＴＧ−０２、ＭＫ−８３５３、ウリキセルチニブ、ＨＥ−３２３５、ＡＥＺＳ−１３４、ＡＥＺＳ−１３６、およびＩＤＮ−５４９１が挙げられる。
【０２３９】
実施例８：Ｂａ／Ｆ３−ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ９５９Ｒ細胞株の生成
本実施例は、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒ融合タンパク質を発現するトランスジェニックＢａ／Ｆ３細胞を生成するために実施した。ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒ融合をコードするｃＤＮＡをＰＣＲをベースとした技術によってエントレクチニブ耐性細胞からクローン化し、次に、レンチウイルスベクターｐＶＬ−ＥＦ１ａ−ＭＣＳ−ＩＲＥＳ−Ｐｕｒｏ（ＢｉｏＳｅｔｔｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に挿入した。直接配列決定法によってｃＤＮＡ挿入物を確認した後、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒ  ｃＤＮＡを含有する水疱性口内炎ウイルスＧＰ（ＶＳＶＧ）偽型レンチウイルスを、８μｇ／ｍＬのポリブレン（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による異なる感染多重度で、マウスＩＬ−３依存性ｐｒｏ−Ｂ細胞Ｂａ／Ｆ３に形質導入した。形質導入したＢａ／Ｆ３細胞を、１０％ＦＢＳおよび１μｇ／ｍＬのピューロマイシンを２週間補充したマウスＩＬ−３含有ＲＰＭＩ培地で選択した。安定した細胞プールを、１０％ＦＢＳが存在し、マウスＩＬ−３が存在しない状態で４週間補充したＲＰＭＩ培地（ＧＩＢＣＯ（登録商標））でさらに選択した。
【０２４０】
実施例９：ＴＰＭ３−ＴｒｋＡまたはＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒ変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するエントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）による治療効果
ＴＰＭ３−ＴｒｋＡまたはＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒのいずれかを発現する５〜１，０００万個のＢａ／Ｆ３細胞を、５％のＣＯ２インキュベータにおいて、異なる濃度のエントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）で２時間インキュベートした。冷たいリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（１倍）で細胞を２回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤のカクテル（ＥＭＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）を有する１倍のＲＩＰＡに再懸濁し、得られた混合物を４℃で３０分間揺らした。得られた溶解物を４℃で１０分間遠心分離（１０，０００×ｇ）にかけて澄ませた。得られた上清は、ウエスタンブロット分析のために保管した。２０〜４０μｇの得られたタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動で分離し、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に移動した。得られた膜を、個別のマニュアルに記載の手順に従って、ホスホ−ＴｒｋＡ−Ｙ４９０、ホスホ−ＴｒｋＡ−Ｙ７８５、ｐａｎ−Ｔｒｋ、ＰＬＣＹ１、ホスホ−ＰＬＣＹ１−Ｙ７８３、ＭＥＫ１／２、ホスホ−ＭＥＫ１／２（Ｓ２１７／Ｓ２２１）、β−アクチンから成る抗体（他に断りがない限り細胞シグナル伝達から得た）でブロットした。得られたバンドをＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で展開し、ＣｈｅｍｉＤｏｃ  ｉｍａｇｅｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いて画像を捕えた。ウエスタンブロット分析の結果を図１に示し、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒを発現するＢａ／Ｆ３細胞対野生型ＴＰＭ３−ＴｒｋＡを発現するＢａ／Ｆ３細胞において、ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）および合計のＭＥＫ１／２がアップレギュレーションすることを実証する。
【０２４１】
実施例１０：ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ９５９Ｒを発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖の阻害に対するエントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、トラメチニブ、ならびにエントレクチニブおよびトラメチニブの併用のインビトロ活性
エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、トラメチニブ、ならびにエントレクチニブおよびトラメチニブの併用による治療から生じるＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ９５９Ｒを発現するＢａ／Ｆ３細胞株の増殖の効果を測定した。ウェルあたり約１００万のＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ９５９Ｒを発現するＢａ／Ｆ３細胞を５ｍＬの培地における６ウェルプレートに蒔いた。ウェルに、以下のＤＭＳＯの１，０００倍のストック：（ａ）阻害剤なし（対照としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）単独）、（ｂ）濃度が約３００ｎＭのエントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、（ｃ）濃度が約３０ｎＭのトラメチニブ、または（ｄ）濃度約３００ｎＭのエントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）と濃度約３０ｎＭのトラメチニブの併用の１つのを加えた。各個別のウェルの細胞を、トリパンブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）の存在下でＣｏｕｎｔｅｓｓ（商標）細胞カウンタを用いて３〜４日毎に数えた。各ウェルの細胞をカウントした日に少なくとも１００万個の生存細胞を含むウェルについては、細胞を含む培地を、それぞれ同濃度のエントレクチニブ、トラメチニブ、またはエントレクチニブとトラメチニブの併用を含む新鮮な増殖培地で１：１０に希釈した。各ウェルの細胞をカウントした日にに１００万個未満の細胞を含むウェルについては、何も変えなかった。試験結果を図２に示し、エントレクチニブ（３００ｎＭ）とトラメチニブ（３０ｎＭ）の併用で処理した細胞は、化合物を含まない（ＤＭＳＯ対照）ウェルの細胞、およびエントレクチニブ（３００ｎＭ）単独を含むウェルの細胞、およびトラメチニブ（３０ｎＭ）単独を含むウェルの細胞に比べて、有意な増殖阻害（最大４０日）を示すことを実証している。
【０２４２】
実施例１１：エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、トラメチニブ、またはエントレクチニブとトラメチニブの併用を投与した後にＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒを発現する細胞を移植したマウスのインビボ試験
胸腺欠損のｎｕ／ｎｕマウス（６〜７週齢雌）に、２百万個のＫＭ−１２  ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１  Ｇ５９５Ｒ細胞／マウスを右側腹部に皮下移植した。平均腫瘍量が約１５０ｍｍ３に達したとき、マウスをランダムに振り分けた。ビヒクル、６０ｍｇ／ｋｇのエントレクチニブ、１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブ、およびエントレクチニブ（６０ｍｇ／ｋｇ）＋トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）の計１０用量をマウスに１日４回（ｑ．ｄ．）経口投与（ｐ．ｏ．）した。全ての治療群に忍容性があった。結果を図３に示し、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ−Ｇ５９５Ｒを発現する細胞を移植したマウスの腫瘍増殖が、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）（６０ｍｇ／ｋｇ）とトラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）の併用薬を投与されたマウスにおいて、対照群（ビヒクル）のマウス、エントレクチニブ単独（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウス、およびトラメチニブ単独（１ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスより減少したことを実証している。
【０２４３】
医薬品の製造管理及び品質管理基準（ＧＭＰ）の品質を有するエントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）をＩｇｎｙｔａ（Ｌｏｔ＃：ＣＡ１５−９１９、記入日１２／１３／１５）で合成した。インビボのエントレクチニブ経口溶液は、エントレクチニブを０．５％のメチルセルロース（Ｌｏｔ＃：１４７２５５、Ｍ３５２−５００、Ｆｉｓｈｅｒ）および１％のＴｗｅｅｎ８０（Ｌｏｔ＃：ＭＫＢ５８２２８Ｖ、Ｐ４７８０−１００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）の溶液に５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁することによって作製した。インビボのトラメチニブ経口溶液は、トラメチニブをＤＭＳＯ（Ｌｏｔ＃：ＳＨＢＧ１５９６Ｖ、Ｄ８４１８−１００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）、ＰＥＧ４００（Ｌｏｔ＃：ＭＫＢＸ３９６１Ｖ、２０２３９８−５００Ｇ、Ｓｉｇｍａ）、Ｔｗｅｅｎ８０（Ｌｏｔ＃：ＭＫＢ５８２２８Ｖ、Ｐ４７８０−１００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）および水の溶液に溶解することによって作製した。トラメチニブの最終濃度は０．１ｍｇ／ｍＬであり、得られた溶液の各成分の量は、ＤＭＳＯが３．３％、ＰＥＧ４００が１６．７％、Ｔｗｅｅｎ８０が１５％、水が６５％であり、水は投与する前に加えた。
【０２４４】
ランダムに振り分けた後、マウスに（ａ）エントレクチニブビヒクル、（ｂ）エントレクチニブ（５ｍｇ／ｍＬ）、（ｃ）トラメチニブ（０．１ｍｇ／ｍＬ）、または（ｄ）エントレクチニブ（５ｍｇ／ｍＬ）とトラメチニブ（０．１ｍｇ／ｍＬ）の併用を約１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量で、１日４回（ｑ．ｄ．）経口投与（ｐ．ｏ．）した。
【０２４５】
胸腺欠損のｎｕ／ｎｕマウス（６〜７週齢の雌）はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから注文した。マウスは試験（例えば、細胞移植）開始前に３日間順応した。照射され、個別にＨＥＰＡ換気されるケージ（Ｉｎｎｏｃａｇｅ（登録商標）ＩＶＣ、Ｉｎｎｏｖｉｖｅ  ＵＳＡ）に華氏６８〜７９度および湿度３０〜７０％の１２時間昼夜サイクルで収容した。マウスは、マウスのケアにつき、照射された固形飼料（Ｔｅｋｌａｄ  ２９２０Ｘ）、および酸性化飲料水（Ｉｎｎｏｖｉｖｅ）を自由に与えられ、Ｅｘｐｌｏｒａ  Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｉｇｎｙｔａ  ＡＣＵＰ＃ＥＢ１５−０５０）で確立されたプロトコルを使用した。耳に固有番号のタグを付すことによって、マウスを識別した。
【０２４６】
ＫＭ１２を培養し、収穫し、濃度１，０００万個の細胞／ｍＬの濃度で、１：１のＦＢＳなし培地とマトリゲルに懸濁した。０日目に各マウスの右側腹部の皮膚に細胞を移植した。移植の量は、２００μＬ／マウスであった。平均腫瘍量が約１３０ｍｍ３に達するまで、腫瘍は増殖した。８日目に、マウスを６つの治療群にランダムに振り分け（１０マウス／群）、治療を開始した。マウスに（ａ）ビヒクル（０．５％のメチルセルロースおよび１％のＴｗｅｅｎ８０）、（ｂ）エントレクチニブ（６０ｍｇ／ｋｇ）、または（ｃ）トラメチニブ１ｍｇ／ｋｇ、または（ｄ）エントレクチニブ（６０ｍｇ／ｋｇ）とトラメチニブ（１ｍｇ／ｍＬ）の併用を１日４回（ｑ．ｄ．）経口投与（ｐ．ｏ．）した。全ての群の最終治療は、１７日目に計１０用量の投与であった。最終腫瘍および体重測定は、１７日目、最後の投与日に行った。
【０２４７】
試験継続中に腫瘍測定値および体重を週に２回集めた。腫瘍増殖はカリパスで評価し、腫瘍量は式（１）を使用して計算した。腫瘍量が２，０００ｍｍ３を越えるマウスは試験対象から外した。
腫瘍量（ｍｍ３）＝［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）］／２            （１）
【０２４８】
体重は実験室スケールを用いて集めた。毒性は体重の減少に基づいて評価した。体重が１５％未満に減少したマウスは試験対象から外した。
【０２４９】
腫瘍増殖阻害の割合（％ＴＧＩ）は、各腫瘍測定で各治療群について計算した。％ＴＧＩは以下の式（２）を用いて計算し、ここでＴＶｖｅｈｉｃｌｅは、特定の時間ポイントのビヒクル治療のマウスの腫瘍量であり、ＴＶｉｎｉｔｉａｌは、治療開始時の最初の腫瘍量であり、ＴＶｔｒｅａｔｍｅｎｔは、特定のエンドポイント時間の治療群の腫瘍量である。腫瘍量の差は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン６．０７、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）を用いて分散分析によって評価した。
％ＴＧＩ＝［（ＴＶｖｅｈｉｃｌｅ−ＴＶｔｒｅａｔｍｅｎｔ）／（ＴＶｖｅｈｉｃｌｅ−ＴＶｉｎｉｔｉａｌ）］×１００
【０２５０】
各測定日について、各群の平均腫瘍量をまとめた表を表１に示す。各日の％ＴＧＩは、前述のように計算し、これらのデータを表２にまとめる。２要因の分散分析（Ｐｒｉｓｍ）による有意性の評価は、エントレクチニブ＋トラメチニブ群の１匹のマウスの死亡により、１４日目までに限定した。この試験についての体重データは、トラメチニブによって誘発された毒性が原因であると思われる。分析により、１４日目までに、トラメチニブ単独群のみがビヒクルと有意差（ｐ＜０．０５、２要因の分散分析、Ｐｒｉｓｍ）があることを示した。エントレクチニブ＋トラメチニブ群を外し、１７日目まで分析した場合、同じことが分かった。各測定日（すなわち、１１、１４および１７日目）についての各治療群対ビヒクルの統計学的評価は、１要因分散分析によっても評価した。１４日目と１７日目について、ビヒクルとトラメチニブ単独との間、ビヒクルとエントレクチニブ＋トラメチニブとの間に差があることが分かった。全群が１７日目にビヒクルと差があることが分かった（（ｐ＜０．０５、１要因分散分析、Ｐｒｉｓｍ）。体重は、ビヒクルとエントレクチニブ単独群については試験全体にわたって安定していた。トラメチニブを投与されたマウスに毒性が観察された。エントレクチニブ＋トラメチニブ群において１匹のマウスの死を観察し、このマウスの体重は死亡前より減少していることが分かった。
【０２５１】
【表２】
2019502683.tif 000023
【０２５２】
【表３】
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【０２５３】
［配列表］
ヒトトロポミオシン受容体キナーゼＡ（ＴｒｋＡ）
Met Leu Arg Gly Gly Arg Arg Gly Gln Leu Gly Trp His Ser Trp Ala 
Ala Gly Pro Gly Ser Leu Leu Ala Trp Leu Ile Leu Ala Ser Ala Gly 
Ala Ala Pro Cys Pro Asp Ala Cys Cys Pro His Gly Ser Ser Gly Leu 
Arg Cys Thr Arg Asp Gly Ala Leu Asp Ser Leu His His Leu Pro Gly 
Ala Glu Asn Leu Thr Glu Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Gln His Leu Gln 
His Leu Glu Leu Arg Asp Leu Arg Gly Leu Gly Glu Leu Arg Asn Leu 
Thr Ile Val Lys Ser Gly Leu Arg Phe Val Ala Pro Asp Ala Phe His 
Phe Thr Pro Arg Leu Ser Arg Leu Asn Leu Ser Phe Asn Ala Leu Glu 
Ser Leu Ser Trp Lys Thr Val Gln Gly Leu Ser Leu Gln Glu Leu Val 
Leu Ser Gly Asn Pro Leu His Cys Ser Cys Ala Leu Arg Trp Leu Gln 
Arg Trp Glu Glu Glu Gly Leu Gly Gly Val Pro Glu Gln Lys Leu Gln 
Cys His Gly Gln Gly Pro Leu Ala His Met Pro Asn Ala Ser Cys Gly 
Val Pro Thr Leu Lys Val Gln Val Pro Asn Ala Ser Val Asp Val Gly 
Asp Asp Val Leu Leu Arg Cys Gln Val Glu Gly Arg Gly Leu Glu Gln 
Ala Gly Trp Ile Leu Thr Glu Leu Glu Gln Ser Ala Thr Val Met Lys 
Ser Gly Gly Leu Pro Ser Leu Gly Leu Thr Leu Ala Asn Val Thr Ser 
Asp Leu Asn Arg Lys Asn Val Thr Cys Trp Ala Glu Asn Asp Val Gly 
Arg Ala Glu Val Ser Val Gln Val Asn Val Ser Phe Pro Ala Ser Val 
Gln Leu His Thr Ala Val Glu Met His His Trp Cys Ile Pro Phe Ser 
Val Asp Gly Gln Pro Ala Pro Ser Leu Arg Trp Leu Phe Asn Gly Ser 
Val Leu Asn Glu Thr Ser Phe Ile Phe Thr Glu Phe Leu Glu Pro Ala 
Ala Asn Glu Thr Val Arg His Gly Cys Leu Arg Leu Asn Gln Pro Thr 
His Val Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Leu Leu Ala Ala Asn Pro Phe Gly 
Gln Ala Ser Ala Ser Ile Met Ala Ala Phe Met Asp Asn Pro Phe Glu 
Phe Asn Pro Glu Asp Pro Ile Pro Val Ser Phe Ser Pro Val Asp Thr 
Asn Ser Thr Ser Gly Asp Pro Val Glu Lys Lys Asp Glu Thr Pro Phe 
Gly Val Ser Val Ala Val Gly Leu Ala Val Phe Ala Cys Leu Phe Leu 
Ser Thr Leu Leu Leu Val Leu Asn Lys Cys Gly Arg Arg Asn Lys Phe 
Gly Ile Asn Arg Pro Ala Val Leu Ala Pro Glu Asp Gly Leu Ala Met 
Ser Leu His Phe Met Thr Leu Gly Gly Ser Ser Leu Ser Pro Thr Glu 
Gly Lys Gly Ser Gly Leu Gln Gly His Ile Ile Glu Asn Pro Gln Tyr 
Phe Ser Asp Ala Cys Val His His Ile Lys Arg Arg Asp Ile Val Leu 
Lys Trp Glu Leu Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu 
Cys His Asn Leu Leu Pro Glu Gln Asp Lys Met Leu Val Ala Val Lys 
Ala Leu Lys Glu Ala Ser Glu Ser Ala Arg Gln Asp Phe Gln Arg Glu 
Ala Glu Leu Leu Thr Met Leu Gln His Gln His Ile Val Arg Phe Phe 
Gly Val Cys Thr Glu Gly Arg Pro Leu Leu Met Val Phe Glu Tyr Met 
Arg His Gly Asp Leu Asn Arg Phe Leu Arg Ser His Gly Pro Asp Ala 
Lys Leu Leu Ala Gly Gly Glu Asp Val Ala Pro Gly Pro Leu Gly Leu 
Gly Gln Leu Leu Ala Val Ala Ser Gln Val Ala Ala Gly Met Val Tyr 
Leu Ala Gly Leu His Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys 
Leu Val Gly Gln Gly Leu Val Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser 
Arg Asp Ile Tyr Ser Thr Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Gly Arg Thr Met 
Leu Pro Ile Arg Trp Met Pro Pro Glu Ser Ile Leu Tyr Arg Lys Phe 
Thr Thr Glu Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Trp Glu Ile 
Phe Thr Tyr Gly Lys Gln Pro Trp Tyr Gln Leu Ser Asn Thr Glu Ala 
Ile Asp Cys Ile Thr Gln Gly Arg Glu Leu Glu Arg Pro Arg Ala Cys 
Pro Pro Glu Val Tyr Ala Ile Met Arg Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro 
Gln Gln Arg His Ser Ile Lys Asp Val His Ala Arg Leu Gln Ala Leu 
Ala Gln Ala Pro Pro Val Tyr Leu Asp Val Leu Gly（配列番号：１）
【０２５４】
ヒトトロポミオシン受容体キナーゼＢ（ＴｒｋＢ）
Met Ser Ser Trp Ile Arg Trp His Gly Pro Ala Met Ala Arg Leu Trp 
Gly Phe Cys Trp Leu Val Val Gly Phe Trp Arg Ala Ala Phe Ala Cys 
Pro Thr Ser Cys Lys Cys Ser Ala Ser Arg Ile Trp Cys Ser Asp Pro 
Ser Pro Gly Ile Val Ala Phe Pro Arg Leu Glu Pro Asn Ser Val Asp 
Pro Glu Asn Ile Thr Glu Ile Phe Ile Ala Asn Gln Lys Arg Leu Glu 
Ile Ile Asn Glu Asp Asp Val Glu Ala Tyr Val Gly Leu Arg Asn Leu 
Thr Ile Val Asp Ser Gly Leu Lys Phe Val Ala His Lys Ala Phe Leu 
Lys Asn Ser Asn Leu Gln His Ile Asn Phe Thr Arg Asn Lys Leu Thr 
Ser Leu Ser Arg Lys His Phe Arg His Leu Asp Leu Ser Glu Leu Ile 
Leu Val Gly Asn Pro Phe Thr Cys Ser Cys Asp Ile Met Trp Ile Lys 
Thr Leu Gln Glu Ala Lys Ser Ser Pro Asp Thr Gln Asp Leu Tyr Cys 
Leu Asn Glu Ser Ser Lys Asn Ile Pro Leu Ala Asn Leu Gln Ile Pro 
Asn Cys Gly Leu Pro Ser Ala Asn Leu Ala Ala Pro Asn Leu Thr Val 
Glu Glu Gly Lys Ser Ile Thr Leu Ser Cys Ser Val Ala Gly Asp Pro 
Val Pro Asn Met Tyr Trp Asp Val Gly Asn Leu Val Ser Lys His Met 
Asn Glu Thr Ser His Thr Gln Gly Ser Leu Arg Ile Thr Asn Ile Ser 
Ser Asp Asp Ser Gly Lys Gln Ile Ser Cys Val Ala Glu Asn Leu Val 
Gly Glu Asp Gln Asp Ser Val Asn Leu Thr Val His Phe Ala Pro Thr 
Ile Thr Phe Leu Glu Ser Pro Thr Ser Asp His His Trp Cys Ile Pro 
Phe Thr Val Lys Gly Asn Pro Lys Pro Ala Leu Gln Trp Phe Tyr Asn 
Gly Ala Ile Leu Asn Glu Ser Lys Tyr Ile Cys Thr Lys Ile His Val 
Thr Asn His Thr Glu Tyr His Gly Cys Leu Gln Leu Asp Asn Pro Thr 
His Met Asn Asn Gly Asp Tyr Thr Leu Ile Ala Lys Asn Glu Tyr Gly 
Lys Asp Glu Lys Gln Ile Ser Ala His Phe Met Gly Trp Pro Gly Ile 
Asp Asp Gly Ala Asn Pro Asn Tyr Pro Asp Val Ile Tyr Glu Asp Tyr 
Gly Thr Ala Ala Asn Asp Ile Gly Asp Thr Thr Asn Arg Ser Asn Glu 
Ile Pro Ser Thr Asp Val Thr Asp Lys Thr Gly Arg Glu His Leu Ser 
Val Tyr Ala Val Val Val Ile Ala Ser Val Val Gly Phe Cys Leu Leu 
Val Met Leu Phe Leu Leu Lys Leu Ala Arg His Ser Lys Phe Gly Met 
Lys Asp Phe Ser Trp Phe Gly Phe Gly Lys Val Lys Ser Arg Gln Gly 
Val Gly Pro Ala Ser Val Ile Ser Asn Asp Asp Asp Ser Ala Ser Pro 
Leu His His Ile Ser Asn Gly Ser Asn Thr Pro Ser Ser Ser Glu Gly 
Gly Pro Asp Ala Val Ile Ile Gly Met Thr Lys Ile Pro Val Ile Glu 
Asn Pro Gln Tyr Phe Gly Ile Thr Asn Ser Gln Leu Lys Pro Asp Thr 
Phe Val Gln His Ile Lys Arg His Asn Ile Val Leu Lys Arg Glu Leu 
Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu Cys Tyr Asn Leu 
Cys Pro Glu Gln Asp Lys Ile Leu Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Asp 
Ala Ser Asp Asn Ala Arg Lys Asp Phe His Arg Glu Ala Glu Leu Leu 
Thr Asn Leu Gln His Glu His Ile Val Lys Phe Tyr Gly Val Cys Val 
Glu Gly Asp Pro Leu Ile Met Val Phe Glu Tyr Met Lys His Gly Asp 
Leu Asn Lys Phe Leu Arg Ala His Gly Pro Asp Ala Val Leu Met Ala 
Glu Gly Asn Pro Pro Thr Glu Leu Thr Gln Ser Gln Met Leu His Ile 
Ala Gln Gln Ile Ala Ala Gly Met Val Tyr Leu Ala Ser Gln His Phe 
Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn Leu 
Leu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Val Tyr Ser Thr 
Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Gly His Thr Met Leu Pro Ile Arg Trp Met 
Pro Pro Glu Ser Ile Met Tyr Arg Lys Phe Thr Thr Glu Ser Asp Val 
Trp Ser Leu Gly Val Val Leu Trp Glu Ile Phe Thr Tyr Gly Lys Gln 
Pro Trp Tyr Gln Leu Ser Asn Asn Glu Val Ile Glu Cys Ile Thr Gln 
Gly Arg Val Leu Gln Arg Pro Arg Thr Cys Pro Gln Glu Val Tyr Glu 
Leu Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro His Met Arg Lys Asn Ile 
Lys Gly Ile His Thr Leu Leu Gln Asn Leu Ala Lys Ala Ser Pro Val
Tyr Leu Asp Ile Leu Gly（配列番号：２）
【０２５５】
ヒトトロポミオシン受容体キナーゼＣ（ＴｒｋＣ）
Met Asp Val Ser Leu Cys Pro Ala Lys Cys Ser Phe Trp Arg Ile Phe 
Leu Leu Gly Ser Val Trp Leu Asp Tyr Val Gly Ser Val Leu Ala Cys 
Pro Ala Asn Cys Val Cys Ser Lys Thr Glu Ile Asn Cys Arg Arg Pro 
Asp Asp Gly Asn Leu Phe Pro Leu Leu Glu Gly Gln Asp Ser Gly Asn 
Ser Asn Gly Asn Ala Ser Ile Asn Ile Thr Asp Ile Ser Arg Asn Ile 
Thr Ser Ile His Ile Glu Asn Trp Arg Ser Leu His Thr Leu Asn Ala 
Val Asp Met Glu Leu Tyr Thr Gly Leu Gln Lys Leu Thr Ile Lys Asn 
Ser Gly Leu Arg Ser Ile Gln Pro Arg Ala Phe Ala Lys Asn Pro His 
Leu Arg Tyr Ile Asn Leu Ser Ser Asn Arg Leu Thr Thr Leu Ser Trp 
Gln Leu Phe Gln Thr Leu Ser Leu Arg Glu Leu Gln Leu Glu Gln Asn 
Phe Phe Asn Cys Ser Cys Asp Ile Arg Trp Met Gln Leu Trp Gln Glu 
Gln Gly Glu Ala Lys Leu Asn Ser Gln Asn Leu Tyr Cys Ile Asn Ala 
Asp Gly Ser Gln Leu Pro Leu Phe Arg Met Asn Ile Ser Gln Cys Asp 
Leu Pro Glu Ile Ser Val Ser His Val Asn Leu Thr Val Arg Glu Gly 
Asp Asn Ala Val Ile Thr Cys Asn Gly Ser Gly Ser Pro Leu Pro Asp 
Val Asp Trp Ile Val Thr Gly Leu Gln Ser Ile Asn Thr His Gln Thr 
Asn Leu Asn Trp Thr Asn Val His Ala Ile Asn Leu Thr Leu Val Asn 
Val Thr Ser Glu Asp Asn Gly Phe Thr Leu Thr Cys Ile Ala Glu Asn 
Val Val Gly Met Ser Asn Ala Ser Val Ala Leu Thr Val Tyr Tyr Pro 
Pro Arg Val Val Ser Leu Glu Glu Pro Glu Leu Arg Leu Glu His Cys 
Ile Glu Phe Val Val Arg Gly Asn Pro Pro Pro Thr Leu His Trp Leu 
His Asn Gly Gln Pro Leu Arg Glu Ser Lys Ile Ile His Val Glu Tyr 
Tyr Gln Glu Gly Glu Ile Ser Glu Gly Cys Leu Leu Phe Asn Lys Pro 
Thr His Tyr Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Leu Ile Ala Lys Asn Pro Leu 
Gly Thr Ala Asn Gln Thr Ile Asn Gly His Phe Leu Lys Glu Pro Phe 
Pro Glu Ser Thr Asp Asn Phe Ile Leu Phe Asp Glu Val Ser Pro Thr 
Pro Pro Ile Thr Val Thr His Lys Pro Glu Glu Asp Thr Phe Gly Val 
Ser Ile Ala Val Gly Leu Ala Ala Phe Ala Cys Val Leu Leu Val Val 
Leu Phe Val Met Ile Asn Lys Tyr Gly Arg Arg Ser Lys Phe Gly Met 
Lys Gly Pro Val Ala Val Ile Ser Gly Glu Glu Asp Ser Ala Ser Pro 
Leu His His Ile Asn His Gly Ile Thr Thr Pro Ser Ser Leu Asp Ala 
Gly Pro Asp Thr Val Val Ile Gly Met Thr Arg Ile Pro Val Ile Glu 
Asn Pro Gln Tyr Phe Arg Gln Gly His Asn Cys His Lys Pro Asp Thr 
Tyr Val Gln His Ile Lys Arg Arg Asp Ile Val Leu Lys Arg Glu Leu 
Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu Cys Tyr Asn Leu 
Ser Pro Thr Lys Asp Lys Met Leu Val Ala Val Lys Ala Leu Lys Asp 
Pro Thr Leu Ala Ala Arg Lys Asp Phe Gln Arg Glu Ala Glu Leu Leu 
Thr Asn Leu Gln His Glu His Ile Val Lys Phe Tyr Gly Val Cys Gly 
Asp Gly Asp Pro Leu Ile Met Val Phe Glu Tyr Met Lys His Gly Asp 
Leu Asn Lys Phe Leu Arg Ala His Gly Pro Asp Ala Met Ile Leu Val 
Asp Gly Gln Pro Arg Gln Ala Lys Gly Glu Leu Gly Leu Ser Gln Met 
Leu His Ile Ala Ser Gln Ile Ala Ser Gly Met Val Tyr Leu Ala Ser 
Gln His Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly 
Ala Asn Leu Leu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Val 
Tyr Ser Thr Asp Tyr Tyr Arg Leu Phe Asn Pro Ser Gly Asn Asp Phe 
Cys Ile Trp Cys Glu Val Gly Gly His Thr Met Leu Pro Ile Arg Trp 
Met Pro Pro Glu Ser Ile Met Tyr Arg Lys Phe Thr Thr Glu Ser Asp 
Val Trp Ser Phe Gly Val Ile Leu Trp Glu Ile Phe Thr Tyr Gly Lys 
Gln Pro Trp Phe Gln Leu Ser Asn Thr Glu Val Ile Glu Cys Ile Thr 
Gln Gly Arg Val Leu Glu Arg Pro Arg Val Cys Pro Lys Glu Val Tyr 
Asp Val Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro Gln Gln Arg Leu Asn 
Ile Lys Glu Ile Tyr Lys Ile Leu His Ala Leu Gly Lys Ala Thr Pro 
Ile Tyr Leu Asp Ile Leu Gly（配列番号：３）
【０２５６】
ヒトＡＬＫチロシンキナーゼ受容体（ＡＬＫ）
Met Gly Ala Ile Gly Leu Leu Trp Leu Leu Pro Leu Leu Leu Ser Thr 
Ala Ala Val Gly Ser Gly Met Gly Thr Gly Gln Arg Ala Gly Ser Pro 
Ala Ala Gly Pro Pro Leu Gln Pro Arg Glu Pro Leu Ser Tyr Ser Arg 
Leu Gln Arg Lys Ser Leu Ala Val Asp Phe Val Val Pro Ser Leu Phe 
Arg Val Tyr Ala Arg Asp Leu Leu Leu Pro Pro Ser Ser Ser Glu Leu 
Lys Ala Gly Arg Pro Glu Ala Arg Gly Ser Leu Ala Leu Asp Cys Ala 
Pro Leu Leu Arg Leu Leu Gly Pro Ala Pro Gly Val Ser Trp Thr Ala 
Gly Ser Pro Ala Pro Ala Glu Ala Arg Thr Leu Ser Arg Val Leu Lys 
Gly Gly Ser Val Arg Lys Leu Arg Arg Ala Lys Gln Leu Val Leu Glu 
Leu Gly Glu Glu Ala Ile Leu Glu Gly Cys Val Gly Pro Pro Gly Glu 
Ala Ala Val Gly Leu Leu Gln Phe Asn Leu Ser Glu Leu Phe Ser Trp 
Trp Ile Arg Gln Gly Glu Gly Arg Leu Arg Ile Arg Leu Met Pro Glu 
Lys Lys Ala Ser Glu Val Gly Arg Glu Gly Arg Leu Ser Ala Ala Ile 
Arg Ala Ser Gln Pro Arg Leu Leu Phe Gln Ile Phe Gly Thr Gly His 
Ser Ser Leu Glu Ser Pro Thr Asn Met Pro Ser Pro Ser Pro Asp Tyr 
Phe Thr Trp Asn Leu Thr Trp Ile Met Lys Asp Ser Phe Pro Phe Leu 
Ser His Arg Ser Arg Tyr Gly Leu Glu Cys Ser Phe Asp Phe Pro Cys 
Glu Leu Glu Tyr Ser Pro Pro Leu His Asp Leu Arg Asn Gln Ser Trp 
Ser Trp Arg Arg Ile Pro Ser Glu Glu Ala Ser Gln Met Asp Leu Leu 
Asp Gly Pro Gly Ala Glu Arg Ser Lys Glu Met Pro Arg Gly Ser Phe 
Leu Leu Leu Asn Thr Ser Ala Asp Ser Lys His Thr Ile Leu Ser Pro 
Trp Met Arg Ser Ser Ser Glu His Cys Thr Leu Ala Val Ser Val His 
Arg His Leu Gln Pro Ser Gly Arg Tyr Ile Ala Gln Leu Leu Pro His 
Asn Glu Ala Ala Arg Glu Ile Leu Leu Met Pro Thr Pro Gly Lys His 
Gly Trp Thr Val Leu Gln Gly Arg Ile Gly Arg Pro Asp Asn Pro Phe 
Arg Val Ala Leu Glu Tyr Ile Ser Ser Gly Asn Arg Ser Leu Ser Ala 
Val Asp Phe Phe Ala Leu Lys Asn Cys Ser Glu Gly Thr Ser Pro Gly 
Ser Lys Met Ala Leu Gln Ser Ser Phe Thr Cys Trp Asn Gly Thr Val 
Leu Gln Leu Gly Gln Ala Cys Asp Phe His Gln Asp Cys Ala Gln Gly 
Glu Asp Glu Ser Gln Met Cys Arg Lys Leu Pro Val Gly Phe Tyr Cys 
Asn Phe Glu Asp Gly Phe Cys Gly Trp Thr Gln Gly Thr Leu Ser Pro 
His Thr Pro Gln Trp Gln Val Arg Thr Leu Lys Asp Ala Arg Phe Gln 
Asp His Gln Asp His Ala Leu Leu Leu Ser Thr Thr Asp Val Pro Ala 
Ser Glu Ser Ala Thr Val Thr Ser Ala Thr Phe Pro Ala Pro Ile Lys 
Ser Ser Pro Cys Glu Leu Arg Met Ser Trp Leu Ile Arg Gly Val Leu 
Arg Gly Asn Val Ser Leu Val Leu Val Glu Asn Lys Thr Gly Lys Glu 
Gln Gly Arg Met Val Trp His Val Ala Ala Tyr Glu Gly Leu Ser Leu 
Trp Gln Trp Met Val Leu Pro Leu Leu Asp Val Ser Asp Arg Phe Trp 
Leu Gln Met Val Ala Trp Trp Gly Gln Gly Ser Arg Ala Ile Val Ala 
Phe Asp Asn Ile Ser Ile Ser Leu Asp Cys Tyr Leu Thr Ile Ser Gly 
Glu Asp Lys Ile Leu Gln Asn Thr Ala Pro Lys Ser Arg Asn Leu Phe 
Glu Arg Asn Pro Asn Lys Glu Leu Lys Pro Gly Glu Asn Ser Pro Arg 
Gln Thr Pro Ile Phe Asp Pro Thr Val His Trp Leu Phe Thr Thr Cys 
Gly Ala Ser Gly Pro His Gly Pro Thr Gln Ala Gln Cys Asn Asn Ala 
Tyr Gln Asn Ser Asn Leu Ser Val Glu Val Gly Ser Glu Gly Pro Leu 
Lys Gly Ile Gln Ile Trp Lys Val Pro Ala Thr Asp Thr Tyr Ser Ile 
Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Gly Gly Lys Gly Gly Lys Asn Thr Met Met 
Arg Ser His Gly Val Ser Val Leu Gly Ile Phe Asn Leu Glu Lys Asp 
Asp Met Leu Tyr Ile Leu Val Gly Gln Gln Gly Glu Asp Ala Cys Pro 
Ser Thr Asn Gln Leu Ile Gln Lys Val Cys Ile Gly Glu Asn Asn Val 
Ile Glu Glu Glu Ile Arg Val Asn Arg Ser Val His Glu Trp Ala Gly 
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Thr Tyr Val Phe Lys Met Lys Asp 
Gly Val Pro Val Pro Leu Ile Ile Ala Ala Gly Gly Gly Gly Arg Ala 
Tyr Gly Ala Lys Thr Asp Thr Phe His Pro Glu Arg Leu Glu Asn Asn 
Ser Ser Val Leu Gly Leu Asn Gly Asn Ser Gly Ala Ala Gly Gly Gly 
Gly Gly Trp Asn Asp Asn Thr Ser Leu Leu Trp Ala Gly Lys Ser Leu 
Gln Glu Gly Ala Thr Gly Gly His Ser Cys Pro Gln Ala Met Lys Lys 
Trp Gly Trp Glu Thr Arg Gly Gly Phe Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys 
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Tyr Ile Gly Gly Asn Ala Ala Ser 
Asn Asn Asp Pro Glu Met Asp Gly Glu Asp Gly Val Ser Phe Ile Ser 
Pro Leu Gly Ile Leu Tyr Thr Pro Ala Leu Lys Val Met Glu Gly His 
Gly Glu Val Asn Ile Lys His Tyr Leu Asn Cys Ser His Cys Glu Val 
Asp Glu Cys His Met Asp Pro Glu Ser His Lys Val Ile Cys Phe Cys 
Asp His Gly Thr Val Leu Ala Glu Asp Gly Val Ser Cys Ile Val 
Ser Pro Thr Pro Glu Pro His Leu Pro Leu Ser Leu Ile Leu Ser 
Val Val Thr Ser Ala Leu Val Ala Ala Leu Val Leu Ala Phe Ser 
Gly Ile Met Ile Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu Gln Ala 
Met Gln Met Glu Leu Gln Ser Pro Glu Tyr Lys Leu Ser Lys Leu 
Arg Thr Ser Thr Ile Met Thr Asp Tyr Asn Pro Asn Tyr Cys Phe 
Ala Gly Lys Thr Ser Ser Ile Ser Asp Leu Lys Glu Val Pro Arg 
Lys Asn Ile Thr Leu Ile Arg Gly Leu Gly His Gly Ala Phe Gly 
Glu Val Tyr Glu Gly Gln Val Ser Gly Met Pro Asn Asp Pro Ser 
Pro Leu Gln Val Ala Val Lys Thr Leu Pro Glu Val Cys Ser Glu 
Gln Asp Glu Leu Asp Phe Leu Met Glu Ala Leu Ile Ile Ser Lys 
Phe Asn His Gln Asn Ile Val Arg Cys Ile Gly Val Ser Leu Gln 
Ser Leu Pro Arg Phe Ile Leu Leu Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp 
Leu Lys Ser Phe Leu Arg Glu Thr Arg Pro Arg Pro Ser Gln Pro 
Ser Ser Leu Ala Met Leu Asp Leu Leu His Val Ala Arg Asp Ile 
Ala Cys Gly Cys Gln Tyr Leu Glu Glu Asn His Phe Ile His Arg 
Asp Ile Ala Ala Arg Asn Cys Leu Leu Thr Cys Pro Gly Pro Gly 
Arg Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ala Arg Asp Ile Tyr 
Arg Ala Ser Tyr Tyr Arg Lys Gly Gly Cys Ala Met Leu Pro Val 
Lys Trp Met Pro Pro Glu Ala Phe Met Glu Gly Ile Phe Thr Ser 
Lys Thr Asp Thr Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Phe 
Ser Leu Gly Tyr Met Pro Tyr Pro Ser Lys Ser Asn Gln Glu Val 
Leu Glu Phe Val Thr Ser Gly Gly Arg Met Asp Pro Pro Lys Asn 
Cys Pro Gly Pro Val Tyr Arg Ile Met Thr Gln Cys Trp Gln His 
Gln Pro Glu Asp Arg Pro Asn Phe Ala Ile Ile Leu Glu Arg Ile 
Glu Tyr Cys Thr Gln Asp Pro Asp Val Ile Asn Thr Ala Leu Pro 
Ile Glu Tyr Gly Pro Leu Val Glu Glu Glu Glu Lys Val Pro Val 
Arg Pro Lys Asp Pro Glu Gly Val Pro Pro Leu Leu Val Ser Gln 
Gln Ala Lys Arg Glu Glu Glu Arg Ser Pro Ala Ala Pro Pro Pro 
Leu Pro Thr Thr Ser Ser Gly Lys Ala Ala Lys Lys Pro Thr Ala 
Ala Glu Ile Ser Val Arg Val Pro Arg Gly Pro Ala Val Glu Gly 
Gly His Val Asn Met Ala Phe Ser Gln Ser Asn Pro Pro Ser Glu 
Leu His Lys Val His Gly Ser Arg Asn Lys Pro Thr Ser Leu Trp 
Asn Pro Thr Tyr Gly Ser Trp Phe Thr Glu Lys Pro Thr Lys Lys 
Asn Asn Pro Ile Ala Lys Lys Glu Pro His Asp Arg Gly Asn Leu 
Gly Leu Glu Gly Ser Cys Thr Val Pro Pro Asn Val Ala Thr Gly 
Arg Leu Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Glu Pro Ser Ser Leu Thr 
Ala Asn Met Lys Glu Val Pro Leu Phe Arg Leu Arg His Phe Pro 
Cys Gly Asn Val Asn Tyr Gly Tyr Gln Gln Gln Gly Leu Pro Leu 
Glu Ala Ala Thr Ala Pro Gly Ala Gly His Tyr Glu Asp Thr Ile 
Leu Lys Ser Lys Asn Ser Met Asn Gln Pro Gly Pro（配列番号：４）
【０２５７】
ヒト癌原遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、ＲＯＳ１
Met Lys Asn Ile Tyr Cys Leu Ile Pro Lys Leu Val Asn Phe Ala Thr 
Leu Gly Cys Leu Trp Ile Ser Val Val Gln Cys Thr Val Leu Asn Ser 
Cys Leu Lys Ser Cys Val Thr Asn Leu Gly Gln Gln Leu Asp Leu Gly 
Thr Pro His Asn Leu Ser Glu Pro Cys Ile Gln Gly Cys His Phe Trp 
Asn Ser Val Asp Gln Lys Asn Cys Ala Leu Lys Cys Arg Glu Ser Cys 
Glu Val Gly Cys Ser Ser Ala Glu Gly Ala Tyr Glu Glu Glu Val Leu 
Glu Asn Ala Asp Leu Pro Thr Ala Pro Phe Ala Ser Ser Ile Gly Ser 
His Asn Met Thr Leu Arg Trp Lys Ser Ala Asn Phe Ser Gly Val Lys 
Tyr Ile Ile Gln Trp Lys Tyr Ala Gln Leu Leu Gly Ser Trp Thr Tyr 
Thr Lys Thr Val Ser Arg Pro Ser Tyr Val Val Lys Pro Leu His Pro 
Phe Thr Glu Tyr Ile Phe Arg Val Val Trp Ile Phe Thr Ala Gln Leu 
Gln Leu Tyr Ser Pro Pro Ser Pro Ser Tyr Arg Thr His Pro His Gly 
Val Pro Glu Thr Ala Pro Leu Ile Arg Asn Ile Glu Ser Ser Ser Pro 
Asp Thr Val Glu Val Ser Trp Asp Pro Pro Gln Phe Pro Gly Gly Pro 
Ile Leu Gly Tyr Asn Leu Arg Leu Ile Ser Lys Asn Gln Lys Leu Asp 
Ala Gly Thr Gln Arg Thr Ser Phe Gln Phe Tyr Ser Thr Leu Pro Asn 
Thr Ile Tyr Arg Phe Ser Ile Ala Ala Val Asn Glu Val Gly Glu Gly 
Pro Glu Ala Glu Ser Ser Ile Thr Thr Ser Ser Ser Ala Val Gln Gln 
Glu Glu Gln Trp Leu Phe Leu Ser Arg Lys Thr Ser Leu Arg Lys Arg 
Ser Leu Lys His Leu Val Asp Glu Ala His Cys Leu Arg Leu Asp Ala 
Ile Tyr His Asn Ile Thr Gly Ile Ser Val Asp Val His Gln Gln Ile 
Val Tyr Phe Ser Glu Gly Thr Leu Ile Trp Ala Lys Lys Ala Ala Asn 
Met Ser Asp Val Ser Asp Leu Arg Ile Phe Tyr Arg Gly Ser Gly Leu 
Ile Ser Ser Ile Ser Ile Asp Trp Leu Tyr Gln Arg Met Tyr Phe Ile 
Met Asp Glu Leu Val Cys Val Cys Asp Leu Glu Asn Cys Ser Asn Ile 
Glu Glu Ile Thr Pro Pro Ser Ile Ser Ala Pro Gln Lys Ile Val Ala 
Asp Ser Tyr Asn Gly Tyr Val Phe Tyr Leu Leu Arg Asp Gly Ile Tyr 
Arg Ala Asp Leu Pro Val Pro Ser Gly Arg Cys Ala Glu Ala Val Arg 
Ile Val Glu Ser Cys Thr Leu Lys Asp Phe Ala Ile Lys Pro Gln Ala 
Lys Arg Ile Ile Tyr Phe Asn Asp Thr Ala Gln Val Phe Met Ser Thr 
Phe Leu Asp Gly Ser Ala Ser His Leu Ile Leu Pro Arg Ile Pro Phe 
Ala Asp Val Lys Ser Phe Ala Cys Glu Asn Asn Asp Phe Leu Val Thr 
Asp Gly Lys Val Ile Phe Gln Gln Asp Ala Leu Ser Phe Asn Glu Phe 
Ile Val Gly Cys Asp Leu Ser His Ile Glu Glu Phe Gly Phe Gly Asn 
Leu Val Ile Phe Gly Ser Ser Ser Gln Leu His Pro Leu Pro Gly Arg 
Pro Gln Glu Leu Ser Val Leu Phe Gly Ser His Gln Ala Leu Val Gln 
Trp Lys Pro Pro Ala Leu Ala Ile Gly Ala Asn Val Ile Leu Ile Ser 
Asp Ile Ile Glu Leu Phe Glu Leu Gly Pro Ser Ala Trp Gln Asn Trp 
Thr Tyr Glu Val Lys Val Ser Thr Gln Asp Pro Pro Glu Val Thr His 
Ile Phe Leu Asn Ile Ser Gly Thr Met Leu Asn Val Pro Glu Leu Gln 
Ser Ala Met Lys Tyr Lys Val Ser Val Arg Ala Ser Ser Pro Lys Arg 
Pro Gly Pro Trp Ser Glu Pro Ser Val Gly Thr Thr Leu Val Pro Ala 
Ser Glu Pro Pro Phe Ile Met Ala Val Lys Glu Asp Gly Leu Trp Ser 
Lys Pro Leu Asn Ser Phe Gly Pro Gly Glu Phe Leu Ser Ser Asp Ile 
Gly Asn Val Ser Asp Met Asp Trp Tyr Asn Asn Ser Leu Tyr Tyr Ser 
Asp Thr Lys Gly Asp Val Phe Val Trp Leu Leu Asn Gly Thr Asp Ile 
Ser Glu Asn Tyr His Leu Pro Ser Ile Ala Gly Ala Gly Ala Leu Ala 
Phe Glu Trp Leu Gly His Phe Leu Tyr Trp Ala Gly Lys Thr Tyr Val 
Ile Gln Arg Gln Ser Val Leu Thr Gly His Thr Asp Ile Val Thr His 
Val Lys Leu Leu Val Asn Asp Met Val Val Asp Ser Val Gly Gly Tyr 
Leu Tyr Trp Thr Thr Leu Tyr Ser Val Glu Ser Thr Arg Leu Asn Gly 
Glu Ser Ser Leu Val Leu Gln Thr Gln Pro Trp Phe Ser Gly Lys Lys 
Val Ile Ala Leu Thr Leu Asp Leu Ser Asp Gly Leu Leu Tyr Trp Leu 
Val Gln Asp Ser Gln Cys Ile His Leu Tyr Thr Ala Val Leu Arg Gly 
Gln Ser Thr Gly Asp Thr Thr Ile Thr Glu Phe Ala Ala Trp Ser Thr 
Ser Glu Ile Ser Gln Asn Ala Leu Met Tyr Tyr Ser Gly Arg Leu Phe 
Trp Ile Asn Gly Phe Arg Ile Ile Thr Thr Gln Glu Ile Gly Gln Lys 
Thr Ser Val Ser Val Leu Glu Pro Ala Arg Phe Asn Gln Phe Thr Ile 
Ile Gln Thr Ser Leu Lys Pro Leu Pro Gly Asn Phe Ser Phe Thr Pro 
Lys Val Ile Pro Asp Ser Val Gln Glu Ser Ser Phe Arg Ile Glu Gly 
Asn Ala Ser Ser Phe Gln Ile Leu Trp Asn Gly Pro Pro Ala Val Asp 
Trp Gly Val Val Phe Tyr Ser Val Glu Phe Ser Ala His Ser Lys Phe 
Leu Ala Ser Glu Gln His Ser Leu Pro Val Phe Thr Val Glu Gly Leu 
Glu Pro Tyr Ala Leu Phe Asn Leu Ser Val Thr Pro Tyr Thr Tyr 
Trp Gly Lys Gly Pro Lys Thr Ser Leu Ser Leu Arg Ala Pro Glu 
Thr Val Pro Ser Ala Pro Glu Asn Pro Arg Ile Phe Ile Leu Pro 
Ser Gly Lys Cys Cys Asn Lys Asn Glu Val Val Val Glu Phe Arg 
Trp Asn Lys Pro Lys His Glu Asn Gly Val Leu Thr Lys Phe Glu 
Ile Phe Tyr Asn Ile Ser Asn Gln Ser Ile Thr Asn Lys Thr Cys 
Glu Asp Trp Ile Ala Val Asn Val Thr Pro Ser Val Met Ser Phe 
Gln Leu Glu Gly Met Ser Pro Arg Cys Phe Ile Ala Phe Gln Val 
Arg Ala Phe Thr Ser Lys Gly Pro Gly Pro Tyr Ala Asp Val Val 
Lys Ser Thr Thr Ser Glu Ile Asn Pro Phe Pro His Leu Ile Thr 
Leu Leu Gly Asn Lys Ile Val Phe Leu Asp Met Asp Gln Asn Gln 
Val Val Trp Thr Phe Ser Ala Glu Arg Val Ile Ser Ala Val Cys 
Tyr Thr Ala Asp Asn Glu Met Gly Tyr Tyr Ala Glu Gly Asp Ser 
Leu Phe Leu Leu His Leu His Asn Arg Ser Ser Ser Glu Leu Phe 
Gln Asp Ser Leu Val Phe Asp Ile Thr Val Ile Thr Ile Asp Trp 
Ile Ser Arg His Leu Tyr Phe Ala Leu Lys Glu Ser Gln Asn Gly 
Met Gln Val Phe Asp Val Asp Leu Glu His Lys Val Lys Tyr Pro 
Arg Glu Val Lys Ile His Asn Arg Asn Ser Thr Ile Ile Ser Phe 
Ser Val Tyr Pro Leu Leu Ser Arg Leu Tyr Trp Thr Glu Val Ser 
Asn Phe Gly Tyr Gln Met Phe Tyr Tyr Ser Ile Ile Ser His Thr 
Leu His Arg Ile Leu Gln Pro Thr Ala Thr Asn Gln Gln Asn Lys 
Arg Asn Gln Cys Ser Cys Asn Val Thr Glu Phe Glu Leu Ser Gly 
Ala Met Ala Ile Asp Thr Ser Asn Leu Glu Lys Pro Leu Ile Tyr 
Phe Ala Lys Ala Gln Glu Ile Trp Ala Met Asp Leu Glu Gly Cys 
Gln Cys Trp Arg Val Ile Thr Val Pro Ala Met Leu Ala Gly Lys 
Thr Leu Val Ser Leu Thr Val Asp Gly Asp Leu Ile Tyr Trp Ile 
Ile Thr Ala Lys Asp Ser Thr Gln Ile Tyr Gln Ala Lys Lys Gly 
Asn Gly Ala Ile Val Ser Gln Val Lys Ala Leu Arg Ser Arg His 
Ile Leu Ala Tyr Ser Ser Val Met Gln Pro Phe Pro Asp Lys Ala 
Phe Leu Ser Leu Ala Ser Asp Thr Val Glu Pro Thr Ile Leu Asn 
Ala Thr Asn Thr Ser Leu Thr Ile Arg Leu Pro Leu Ala Lys Thr 
Asn Leu Thr Trp Tyr Gly Ile Thr Ser Pro Thr Pro Thr Tyr Leu 
Val Tyr Tyr Ala Glu Val Asn Asp Arg Lys Asn Ser Ser Asp Leu 
Lys Tyr Arg Ile Leu Glu Phe Gln Asp Ser Ile Ala Leu Ile Glu 
Asp Leu Gln Pro Phe Ser Thr Tyr Met Ile Gln Ile Ala Val Lys 
Asn Tyr Tyr Ser Asp Pro Leu Glu His Leu Pro Pro Gly Lys Glu 
Ile Trp Gly Lys Thr Lys Asn Gly Val Pro Glu Ala Val Gln Leu 
Ile Asn Thr Thr Val Arg Ser Asp Thr Ser Leu Ile Ile Ser Trp 
Arg Glu Ser His Lys Pro Asn Gly Pro Lys Glu Ser Val Arg Tyr 
Gln Leu Ala Ile Ser His Leu Ala Leu Ile Pro Glu Thr Pro Leu 
Arg Gln Ser Glu Phe Pro Asn Gly Arg Leu Thr Leu Leu Val Thr 
Arg Leu Ser Gly Gly Asn Ile Tyr Val Leu Lys Val Leu Ala Cys 
His Ser Glu Glu Met Trp Cys Thr Glu Ser His Pro Val Thr Val 
Glu Met Phe Asn Thr Pro Glu Lys Pro Tyr Ser Leu Val Pro Glu 
Asn Thr Ser Leu Gln Phe Asn Trp Lys Ala Pro Leu Asn Val Asn 
Leu Ile Arg Phe Trp Val Glu Leu Gln Lys Trp Lys Tyr Asn Glu 
Phe Tyr His Val Lys Thr Ser Cys Ser Gln Gly Pro Ala Tyr Val 
Cys Asn Ile Thr Asn Leu Gln Pro Tyr Thr Ser Tyr Asn Val Arg 
Val Val Val Val Tyr Lys Thr Gly Glu Asn Ser Thr Ser Leu Pro 
Glu Ser Phe Lys Thr Lys Ala Gly Val Pro Asn Lys Pro Gly Ile 
Pro Lys Leu Leu Glu Gly Ser Lys Asn Ser Ile Gln Trp Glu Lys 
Ala Glu Asp Asn Gly Cys Arg Ile Thr Tyr Tyr Ile Leu Glu Ile 
Arg Lys Ser Thr Ser Asn Asn Leu Gln Asn Gln Asn Leu Arg Trp 
Lys Met Thr Phe Asn Gly Ser Cys Ser Ser Val Cys Thr Trp Lys 
Ser Lys Asn Leu Lys Gly Ile Phe Gln Phe Arg Val Val Ala Ala 
Asn Asn Leu Gly Phe Gly Glu Tyr Ser Gly Ile Ser Glu Asn Ile 
Ile Leu Val Gly Asp Asp Phe Trp Ile Pro Glu Thr Ser Phe Ile 
Leu Thr Ile Ile Val Gly Ile Phe Leu Val Val Thr Ile Pro Leu 
Thr Phe Val Trp His Arg Arg Leu Lys Asn Gln Lys Ser Ala Lys 
Glu Gly Val Thr Val Leu Ile Asn Glu Asp Lys Glu Leu Ala Glu 
Leu Arg Gly Leu Ala Ala Gly Val Gly Leu Ala Asn Ala Cys Tyr 
Ala Ile His Thr Leu Pro Thr Gln Glu Glu Ile Glu Asn Leu Pro 
Ala Phe Pro Arg Glu Lys Leu Thr Leu Arg Leu Leu Leu Gly Ser 
Gly Ala Phe Gly Glu Val Tyr Glu Gly Thr Ala Val Asp Ile Leu 
Gly Val Gly Ser Gly Glu Ile Lys Val Ala Val Lys Thr Leu Lys 
Lys Gly Ser Thr Asp Gln Glu Lys Ile Glu Phe Leu Lys Glu Ala 
His Leu Met Ser Lys Phe Asn His Pro Asn Ile Leu Lys Gln Leu 
Gly Val Cys Leu Leu Asn Glu Pro Gln Tyr Ile Ile Leu Glu Leu 
Met Glu Gly Gly Asp Leu Leu Thr Tyr Leu Arg Lys Ala Arg Met 
Ala Thr Phe Tyr Gly Pro Leu Leu Thr Leu Val Asp Leu Val Asp 
Leu Cys Val Asp Ile Ser Lys Gly Cys Val Tyr Leu Glu Arg Met 
His Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Ser 
Val Lys Asp Tyr Thr Ser Pro Arg Ile Val Lys Ile Gly Asp Phe 
Gly Leu Ala Arg Asp Ile Tyr Lys Asn Asp Tyr Tyr Arg Lys Arg 
Gly Glu Gly Leu Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Pro Glu Ser Leu 
Met Asp Gly Ile Phe Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly 
Ile Leu Ile Trp Glu Ile Leu Thr Leu Gly His Gln Pro Tyr Pro 
Ala His Ser Asn Leu Asp Val Leu Asn Tyr Val Gln Thr Gly Gly 
Arg Leu Glu Pro Pro Arg Asn Cys Pro Asp Asp Leu Trp Asn Leu 
Met Thr Gln Cys Trp Ala Gln Glu Pro Asp Gln Arg Pro Thr Phe 
His Arg Ile Gln Asp Gln Leu Gln Leu Phe Arg Asn Phe Phe Leu 
Asn Ser Ile Tyr Lys Ser Arg Asp Glu Ala Asn Asn Ser Gly Val 
Ile Asn Glu Ser Phe Glu Gly Glu Asp Gly Asp Val Ile Cys Leu 
Asn Ser Asp Asp Ile Met Pro Val Ala Leu Met Glu Thr Lys Asn 
Arg Glu Gly Leu Asn Tyr Met Val Leu Ala Thr Glu Cys Gly Gln 
Gly Glu Glu Lys Ser Glu Gly Pro Leu Gly Ser Gln Glu Ser Glu 
Ser Cys Gly Leu Arg Lys Glu Glu Lys Glu Pro His Ala Asp Lys 
Asp Phe Cys Gln Glu Lys Gln Val Ala Tyr Cys Pro Ser Gly Lys 
Pro Glu Gly Leu Asn Tyr Ala Cys Leu Thr His Ser Gly Tyr Gly 
Asp Gly Ser Asｐ（配列番号：５）
【０２５８】
他の実施形態は、請求項が権利を与える等価物の全範囲と共に、以下の請求項に記載する。
【図１】
2019502683.tif 000025
【図２】
2019502683.tif 000026
【図３】
2019502683.tif 000027
【配列表】
2019502683000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月16日(2017.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＡＬＫ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者が配列番号：４に記載の前記ＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２０２またはＧ１２６９に対応する位置から選択されるＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項２】
ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：４に記載の前記ＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２０２に対応する位置にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：４に記載の前記ＡＬＫポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ１２６９に対応する位置にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＲＯＳ１阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者が配列番号：５に記載の前記ＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２０３２またはＧ２１０１に対応する位置から選択されるＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項５】
ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載の前記ＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２０３２に対応する位置にある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＲＯＳ１受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：５に記載の前記ＲＯＳ１ポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ２１０１に対応する位置にある、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＡ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者が配列番号：１に記載の前記ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５またはＧ６６７に対応する位置から選択されるＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項８】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：１に記載の前記ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ５９５に対応する位置にある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ５９５Ｒ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：１に記載の前記ＴｒｋＡポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６６７に対応する位置にある、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ６６７Ｃ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＢ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者が配列番号：２に記載の前記ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９またはＧ７０９に対応する位置から選択されるＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項１３】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：２に記載の前記ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６３９に対応する位置にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ６３９Ｒ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：２に記載の前記ＴｒｋＢポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ７０９に対応する位置にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ７０９Ｃ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の第１薬剤および治療有効量の第２薬剤を含む併用薬を前記患者に投与することを含み、前記第１薬剤がＴｒｋＣ阻害剤であり、前記第２薬剤がＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤であり、前記患者が配列番号：３に記載の前記ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３またはＧ６９６に対応する位置から選択されるＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドに少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項１８】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異が配列番号：３に記載の前記ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６２３に対応する位置にある、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ａｒｇ置換（Ｇ６２３Ｒ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドのｚ先期少なくとも１つの変異が配列番号：３に記載の前記ＴｒｋＣポリペプチドのアミノ酸残基Ｇ６９６に対応する位置にある、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
ＴｒｋＣ受容体チロシンキナーゼポリペプチドの前記少なくとも１つの変異がＧｌｕ−ｔｏ−Ｃｙｓ置換（Ｇ６９６Ｃ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１薬剤がＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
2019502683.tif 000028
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