(57)【要約】  肌の若返りのための配合物であって、少なくとも１つの活性ケモカイン、少なくとも１つの増殖因子及び少なくとも１つのサイトカインを含む凍結乾燥臍帯血漿と、経皮担体と、リポソーム基剤とを含み、該凍結乾燥臍帯血漿及び経皮担体の少なくとも一部は、該リポソーム基剤のリポソームに内包されている、配合物が提供される。また、少なくとも１つの活性ケモカイン、少なくとも１つの増殖因子及び少なくとも１つのサイトカインを含む、１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の凍結乾燥臍帯血漿と、８５％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールと、０．１％（ｗ／ｗ）〜２％（ｗ／ｗ）のアカシアゴムとを含む、肌の若返りのための剤形が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肌の若返りのための配合物であって、
少なくとも１つの活性ケモカイン、少なくとも１つの増殖因子及び少なくとも１つのサイトカインを含む凍結乾燥臍帯血漿と、
経皮担体と、
リポソーム基剤と、
を含み、該凍結乾燥臍帯血漿及び経皮担体の少なくとも一部は、該リポソーム基剤のリポソームに内包されている、配合物。
【請求項２】
前記凍結乾燥臍帯血漿は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、又は８０％の量で存在する、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記ケモカインは、エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の配合物。
【請求項４】
前記増殖因子は、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＧＤＦ−１１及びＰＤＧＦ−ＢＢからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項５】
前記サイトカインは、ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項６】
前記凍結乾燥臍帯血漿は、
エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳと、
ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＧＤＦ−１１及びＰＤＧＦ−ＢＢと、
ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γと、
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項７】
前記活性ケモカイン、増殖因子及びサイトカインのいずれか１つは、剤形の約０．１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５０ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約２００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約３００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約４００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約６００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約７００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約８００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約９００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約３０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約４０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１７０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約８０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約９０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｇの量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項８】
前記経皮担体は、イソプロピルアルコール、ジプロピレングリコールメチル−エーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジプロピレングリコールモノメチル−エーテル、１−メトキシ−２−プロパノール（ｇｌｙｓｏｌｖ  ＰＭ／Ｉｃｉｎｏｌ  ＰＭ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ｂｕｔｙｌ  ｇｌｙｘｏｌｖ／ｂｕｔｙｌ  ｉｃｉｎｏｌ）、Ｂｕｔｙｌ  ｄｉ−ｇｌｙｓｏｌｖ（ｂｕｔｙｌ−ｉｃｉｎｏｌ）、トランスクトール、プロピレングリコール（ＰＧ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、天然油の組合せ、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルポリシロキサン（ＤＭＰＸ）、オレイン酸、カプリル酸、１−オクタノール、エタノール（変性又は無水）、リポソーム組成物、アロエ・ベラ誘導体又はゴマ種子油若しくはその誘導体等の適切な植物油、アクリルポリマー、ゴム系ポリマー、ポリシロキサン系ポリマー、ポリビニルピロリドン系ポリマー、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、レシチン、小胞凝集体、エトソーム、アゾン、エトキシ化ヒマシ油等のヒマシ油誘導体、ホホバ油誘導体、コーン油誘導体、プロピレングリコール、及びエミュー油誘導体からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項９】
前記経皮担体は、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、又は６％、７％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、１１％（ｗ／ｗ）、１２％（ｗ／ｗ）、１３％（ｗ／ｗ）、１４％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）、１６％（ｗ／ｗ）、１７％（ｗ／ｗ）、１８％（ｗ／ｗ）、１９％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、２１％（ｗ／ｗ）、２２％（ｗ／ｗ）、２３％（ｗ／ｗ）、２４％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、２６％（ｗ／ｗ）、２７％（ｗ／ｗ）、２８％（ｗ／ｗ）、２９％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３１％（ｗ／ｗ）、３２％（ｗ／ｗ）、３３％（ｗ／ｗ）、３４％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、３６％（ｗ／ｗ）、３７％（ｗ／ｗ）、３８％（ｗ／ｗ）、３９％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、４１％（ｗ／ｗ）、４２％（ｗ／ｗ）、４３％（ｗ／ｗ）、４４％（ｗ／ｗ）、４５％（ｗ／ｗ）、４６％（ｗ／ｗ）、４７％（ｗ／ｗ）、４８％（ｗ／ｗ）、４９％（ｗ／ｗ）、又は５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１０】
前記リポソーム基剤は、親油性構成成分及び水性構成成分を含むエマルジョンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１１】
前記リポソーム基剤は、約６０％ｗｔ／ｗｔ〜８０％ｗｔ／ｗｔの水、グリセリン、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、アロエ・ベラ、酢酸トコフェリル、プルヌス・アミガダルス・アマラ核油、ヴィティス・ヴィニフェラ種子抽出物、トリチクム・ヴルガレ胚芽油、パルミチン酸レチニル、パルミチン酸アスコルビル、Ｐｒｏ−Ｌｉｐｏ  Ｍｕｌｔｉ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＴＡ四ナトリウム、フェノキシエタノール、及びヒドロキシメチルグリシンナトリウムの混合物である、請求項１０に記載の配合物。
【請求項１２】
経皮増強剤を更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１３】
前記経皮増強剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−２−オレイルエーテル、ポリオキシエチレン−１０−オレイルエーテル、綿実油、コーン油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、ラノリン、オレイン酸プロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸グリコール、ラウリン酸グリコール、ミリスチン酸ドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸グリコール、オレイルアルコール、オレアミド、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、サリチル酸、ニコチン酸ベンジル、硫酸ラウリル、ソルビトール、ポリソルベート、リノール酸、トリアセチン、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、及びリノール酸トコフェリルからなる群から選択される、請求項１２に記載の配合物。
【請求項１４】
１％（ｖ／ｗ）〜８０％（ｖ／ｗ）の前記凍結乾燥血漿と、
１％〜５０％（ｗ／ｗ）の前記経皮担体と、
最大８０％（ｗ／ｗ）の前記リポソーム基剤と、
を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１５】
舌下トローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ、バッカルトローチ、及び口腔内崩壊錠からなる群から選択される経鼻剤形又は経口剤形である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１６】
少なくとも１つの活性ケモカイン、少なくとも１つの増殖因子及び少なくとも１つのサイトカインを含む、１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の凍結乾燥臍帯血漿と、
８５％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールと、
０．１％（ｗ／ｗ）〜２％（ｗ／ｗ）のアカシアゴムと、
を含む、肌の若返りのための剤形。
【請求項１７】
前記ケモカインは、エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳからなる群から選択され、前記増殖因子は、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＧＤＦ−１１及びＰＤＧＦ−ＢＢからなる群から選択され、前記サイトカインは、ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γからなる群から選択される、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
前記凍結乾燥臍帯血漿は、
エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳと、
ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＧＤＦ−１１及びＰＤＧＦ−ＢＢと、
ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γと、
を含む、請求項１６又は１７に記載の剤形。
【請求項１９】
経皮増強剤、増強剤又は経皮増強剤及び増強剤の両方を更に含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２０】
前記凍結乾燥臍帯血漿は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、又は８０％の量で存在する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２１】
前記活性ケモカイン、増殖因子又はサイトカインのいずれか１つは、剤形の約０．１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５０ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約２００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約３００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約４００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約６００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約７００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約８００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約９００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約３０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約４０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１７０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約８０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約９０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｇの量で存在する、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２２】
剤形１つ当たり、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、又は２５０ｍｇの凍結乾燥血漿を含有する、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２３】
舌下トローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ、バッカルトローチ、及び口腔内崩壊錠からなる群から選択される経口剤形である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２４】
皮膚異常の症状又は兆候を処置、防止又は改善する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の配合物又は請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の剤形を、それらを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記剤形又は配合物は、１日につき少なくとも１回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記皮膚異常は、肌あれ、しわ、小じわ、ＵＶにより誘発された皮膚へのダメージ、皮膚の老化、乾燥肌、毛包の劣化、脱毛症、皮膚炎、湿疹、発疹、掻痒、日焼け、火傷、皮膚線条、にきび痕、及び手術痕からなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記皮膚異常は、しわ又は小じわであり、前記処置は、処置前のしわ又は小じわの数と比較して、しわ又は小じわの数を、最大５％、１０％、２０％、３０％、４０％又は少なくとも５０％低減する、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年８月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３６９，２４０号の利益を主張し、その開示は、明らかに、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本技術は、臍帯血から得られる凍結乾燥血漿、その生産方法、及びスキンケアにおけるその使用方法に関する。特に、凍結乾燥血漿は、活性増殖因子、ケモカイン及びサイトカインを含む。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの皮膚は、老化、並びに皮膚炎、乾癬、湿疹、掻痒、にきび、発疹、乾燥及び創傷等の皮膚科学的障害、状態又は疾患を含む多数の要因に起因して、劣化を受ける。さらに、風、空調、及びセントラルヒーティング等の環境要因から、又は皮膚の、太陽への曝露によって加速され得る通常の老化プロセスにより、劣化が起きる。特に、老化は、しわの出現、皮膚色素沈着の変動並びに弾力及びきめ細かさ（compactness）の喪失を特徴とする。
【０００４】
皮膚の老化の病態は、コラーゲン合成の減少及びコラーゲン分解の増加を特徴とする。真皮コラーゲンの喪失は、しわの原因となるか、又はしわを促進する。
【０００５】
多数の化粧品用及び治療用のスキンケア製品が、皮膚の老化、皮膚の状態又は抜け毛の影響を低減するのに局所使用に現在利用可能である。これらの製品は通常、各種化学構成成分、ポリマー、油、酸化防止剤等を含む。
【０００６】
創傷治癒においてコラーゲン産生及び細胞増殖を刺激する生物学的因子は、老化中の皮膚に利益を提供し得ると考えられており、増殖因子、ペプチド断片、及び他の生物学的に活性な分子を含むかかる因子は、アンチエージング化粧品及び治療法に組み込まれている。
【０００７】
成体から得られる血漿は通常、凝固障害及び急性出血の治療法として使用される。治療用の血漿は、血漿中の凝固因子及び他の活性物質（actives）の活性を維持するために、−２５℃以下の温度での保管を必要とし、凍結血漿は、有効期限が限られている。成体血漿は、臍帯血漿（これは、胎盤血から得られる血漿を含む）と同じ、増殖因子及び他の生物学的に活性な分子のプロファイルを持たない。
【０００８】
臍帯血は、幹細胞並びに増殖因子、ケモカイン及びサイトカインの豊富な供給源であり、各種血液癌の治療のための、また貧血、免疫障害及び代謝障害等の各種血液障害を治療するための造血幹細胞の供給源として通常使用される。しかしながら、臍帯血血漿は、治療に使用されていない。
【０００９】
老化中の皮膚を処置するための生物学的因子の使用が支持されている一方で、皮膚へのダメージ、しわ及び老化と関連付けられるか、又は環境要因によって引き起こされる他の異常の防止及び処置のための有効な局所及び経口配合物のニーズは、依然として満たされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、活性サイトカイン、ケモカイン及び増殖因子を保持し、かつ老化中の皮膚の処置に有用な臍帯血から得られる凍結乾燥血漿を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、肌の若返りのための配合物であって、
少なくとも１つの活性ケモカイン、少なくとも１つの増殖因子及び少なくとも１つのサイトカインを含む凍結乾燥臍帯血漿と、
経皮担体と、
リポソーム基剤と、
を含み、該凍結乾燥臍帯血漿及び経皮担体の少なくとも一部は、該リポソーム基剤のリポソームに内包されている、配合物が提供される。
【００１２】
凍結乾燥臍帯血漿は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、又は８０％の量で存在し得る。
【００１３】
ケモカインは、エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳを含む群から選択され得る。増殖因子は、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＧＤＦ−１１及びＰＤＧＦ−ＢＢを含む群から選択され得る。サイトカインは、ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γを含む群から選択され得る。
【００１４】
１つの実施の形態において、凍結乾燥臍帯血漿は、
エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳと、
ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＧＤＦ−１１及びＰＤＧＦ−ＢＢと、
ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γと、
を含む。
【００１５】
活性ケモカイン、増殖因子又はサイトカインは、配合物の約０．１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５０ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約２００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約３００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約４００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約６００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約７００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約８００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約９００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約３０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約４０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１７０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約８０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約９０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｇの量で存在し得る。
【００１６】
経皮担体は、イソプロピルアルコール、ジプロピレングリコールメチル−エーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジプロピレングリコールモノメチル−エーテル、１−メトキシ−２−プロパノール（ｇｌｙｓｏｌｖ  ＰＭ／Ｉｃｉｎｏｌ  ＰＭ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ｂｕｔｙｌ  ｇｌｙｘｏｌｖ／ｂｕｔｙｌ  ｉｃｉｎｏｌ）、Ｂｕｔｙｌ  ｄｉ−ｇｌｙｓｏｌｖ（ｂｕｔｙｌ−ｉｃｉｎｏｌ）、トランスクトール、プロピレングリコール（ＰＧ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、天然油の組合せ、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルポリシロキサン（ＤＭＰＸ）、オレイン酸、カプリル酸、１−オクタノール、エタノール（変性又は無水）、リポソーム組成物、アロエ・ベラ（aloe vera）誘導体又はゴマ種子油若しくはその誘導体等の適切な植物油、アクリルポリマー、ゴム系ポリマー、ポリシロキサン系ポリマー、ポリビニルピロリドン系ポリマー、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、レシチン、小胞凝集体、エトソーム、アゾン、エトキシ化ヒマシ油等のヒマシ油誘導体、ホホバ油誘導体、コーン油誘導体、プロピレングリコール、及びエミュー油誘導体を含む群から選択され得る。
【００１７】
経皮担体は、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、又は６％、７％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、１１％（ｗ／ｗ）、１２％（ｗ／ｗ）、１３％（ｗ／ｗ）、１４％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）、１６％（ｗ／ｗ）、１７％（ｗ／ｗ）、１８％（ｗ／ｗ）、１９％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、２１％（ｗ／ｗ）、２２％（ｗ／ｗ）、２３％（ｗ／ｗ）、２４％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、２６％（ｗ／ｗ）、２７％（ｗ／ｗ）、２８％（ｗ／ｗ）、２９％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３１％（ｗ／ｗ）、３２％（ｗ／ｗ）、３３％（ｗ／ｗ）、３４％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、３６％（ｗ／ｗ）、３７％（ｗ／ｗ）、３８％（ｗ／ｗ）、３９％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、４１％（ｗ／ｗ）、４２％（ｗ／ｗ）、４３％（ｗ／ｗ）、４４％（ｗ／ｗ）、４５％（ｗ／ｗ）、４６％（ｗ／ｗ）、４７％（ｗ／ｗ）、４８％（ｗ／ｗ）、４９％（ｗ／ｗ）、又は５０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
【００１８】
リポソーム基剤は、親油性構成成分及び水性構成成分を含むエマルジョンであり得る。
【００１９】
１つの実施の形態において、リポソーム基剤は、約６０％ｗｔ／ｗｔ〜８０％ｗｔ／ｗｔの水、グリセリン、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、アロエ・ベラ、酢酸トコフェリル、プルヌス・アミガダルス・アマラ（prunus amygadalus amara）核油、ヴィティス・ヴィニフェラ（vitis vinifera）種子抽出物、トリチクム・ヴルガレ（triticum vulgare）胚芽油、パルミチン酸レチニル、パルミチン酸アスコルビル、Ｐｒｏ−Ｌｉｐｏ  Ｍｕｌｔｉ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＴＡ四ナトリウム、フェノキシエタノール、及びヒドロキシメチルグリシンナトリウムの混合物である。
【００２０】
配合物は、経皮増強剤を更に含んでもよい。
【００２１】
経皮増強剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−２−オレイルエーテル、ポリオキシエチレン−１０−オレイルエーテル、綿実油、トウモロコシ油、ベニバナ油、オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、ラノリン、オレイン酸プロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸グリコール、ラウリン酸グリコール、ミリスチン酸ドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸グリコール、オレイルアルコール、オレアミド、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、サリチル酸、ニコチン酸ベンジル、ラウリル硫酸塩、ソルビトール、ポリソルベート、リノール酸、トリアセチン、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、及びリノール酸トコフェリルを含む群から選択され得る。
【００２２】
１つの実施の形態において、配合物は、
ａ．１％（ｖ／ｗ）〜８０％（ｖ／ｗ）の凍結乾燥血漿と、
ｂ．１％〜５０％（ｗ／ｗ）の経皮担体と、
ｃ．最大８０％（ｗ／ｗ）のリポソーム基剤と、
を含む。
【００２３】
配合物は、舌下トローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ、バッカルトローチ、及び口腔内崩壊錠を含む群から選択される経鼻剤形又は経口剤形とすることができる。
【００２４】
第２の態様において、
ｄ．少なくとも１つの活性ケモカイン、少なくとも１つの増殖因子及び少なくとも１つのサイトカインを含む、１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の凍結乾燥臍帯血漿と、
ｅ．８５％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールと、
ｆ．０．１％（ｗ／ｗ）〜２％（ｗ／ｗ）のアカシアゴムと、
を含む、肌の若返りのための剤形が提供される。
【００２５】
ケモカインは、エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳを含む群から選択され得る。増殖因子は、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＧＤＦ−１１及びＰＤＧＦ−ＢＢを含む群から選択され得る。サイトカインは、ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γを含む群から選択され得る。
【００２６】
１つの実施の形態において、凍結乾燥臍帯血漿は、
ｇ．エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳと、
ｈ．ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＧＤＦ−１１及びＰＤＧＦ−ＢＢと、
ｉ．ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γと、
を含む。
【００２７】
剤形は、経皮増強剤を更に含むことができる。
【００２８】
凍結乾燥臍帯血漿は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、又は８０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
【００２９】
活性ケモカイン、増殖因子又はサイトカインは、剤形の約０．１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５０ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約２００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約３００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約４００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約６００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約７００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約８００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約９００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約３０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約４０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１７０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約８０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約９０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｇの量で存在し得る。
【００３０】
剤形は、剤形１つ当たり、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、又は２５０ｍｇの凍結乾燥血漿を含有することができる。
【００３１】
剤形は、舌下トローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ、バッカルトローチ、及び口腔内崩壊錠を含む群から選択される経口剤形とすることができる。
【００３２】
第３の態様において、皮膚異常の症状又は兆候を処置、防止又は改善する方法であって、第１の態様の配合物又は第２の態様の剤形を、それらを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００３３】
剤形又は配合物は、１日につき少なくとも１回投与され得る。
【００３４】
皮膚異常は、肌あれ、しわ、小じわ、ＵＶにより誘発された皮膚へのダメージ、皮膚の老化、乾燥肌、毛包の劣化、脱毛症、皮膚炎、湿疹、発疹、掻痒、日焼け、火傷、皮膚線条、にきび痕、及び手術痕を含む群から選択され得る。
【００３５】
皮膚異常は、しわ又は小じわとすることができ、処置は、処置前のしわ又は小じわの数と比較して、しわ又は小じわの数を、最大５％、１０％、２０％、３０％、４０％又は少なくとも５０％低減する。
【００３６】
第４の態様において、活性サイトカイン、増殖因子及びケモカインを含む凍結乾燥臍帯血漿を作製する方法であって、
ａ）５０マイクロＢａｒ〜２５０マイクロＢａｒの真空で３５０分〜５５０分間、凍結臍帯血漿を−３５℃〜−５５℃で維持することと、
ｂ）５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで５０分〜１５０分間、温度を工程ａ）よりも５℃〜２０℃高い温度で維持することと、
ｃ）５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで４５０分〜６００分間、温度を工程ｂ）よりも５℃〜１０℃高い温度で維持することと、
ｄ）５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで３００分〜５００分間、温度を工程ｃ）よりも５℃〜２０℃高い温度で維持することと、
ｄ）５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで２５０分〜３５０分かけて、温度を工程ｄ）よりも１０℃〜２５℃高い温度に上昇させることと、
ｅ）５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで２００分〜３００分間、工程ｄ）で使用する温度を維持することと、
ｆ）５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで５０分〜１５０分かけて、温度を約０℃に上昇させることと、
ｇ）５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで４００分〜８００分間、温度を約０℃で維持することと、
ｈ）５０マイクロＢａｒ〜１００マイクロＢａｒで８００分〜１５００分かけて、温度を２０℃に上昇させることと、
を含む、方法が提供される。
【００３７】
第５の態様において、活性サイトカイン、増殖因子及びケモカインを含む凍結乾燥臍帯血漿を作製する方法であって、
ａ）１５０マイクロＢａｒの真空で少なくとも４８０分間、凍結臍帯血漿を−４５℃で維持することと、
ｂ）１００マイクロＢａｒで１００分間、温度を−３５℃で維持することと、
ｃ）１００マイクロＢａｒで５７０分間、温度を−３０℃で維持することと、
ｄ）１００マイクロＢａｒで３９０分間、温度を−２５℃で維持することと、
ｄ）１００マイクロＢａｒで３００分かけて、温度を−１０℃に上昇させることと、
ｅ）１００マイクロＢａｒで２４０分間、温度を−１０℃で維持することと、
ｆ）１００マイクロＢａｒで１００分かけて、温度を０℃に上昇させることと、
ｇ）１００マイクロＢａｒで６３０分間、温度を０℃で維持することと、
ｈ）７０マイクロＢａｒで１２００分かけて、温度を２０℃に上昇させることと、
を含む、方法が提供される。
【００３８】
第６の態様において、第４の態様又は第５の態様の方法によって生産される凍結乾燥臍帯血漿が提供される。
【００３９】
本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「を含む（comprise）」という語、又は「を含む（単数形）（comprises）」又は「を含んでいる（comprising）」等の変化形は、記載する要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群の包含を意図するものであり、任意の他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群の排除を意図しないと理解されよう。
【００４０】
本明細書中に含まれている文書、行動、材料、デバイス、物品等の任意の論述は、単に本発明に関する状況を提供するためのものである。これらのあらゆる事項は、本明細書の各請求項の優先日より前に存在していたため、従来技術の基礎の一部をなすか、又は本発明に関連する分野における共通の一般知識であったということを認めるものであると解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】健常な成体ヒト血漿のサイトカインプロファイルの図である。
【図２】個々の臍帯血漿のサイトカインプロファイルの図である。
【図３】血液型を適合させて、かつプールした臍帯血漿のサイトカインプロファイルの図である。
【図４】ＩＬ−５、ＩＬ−１５（臍帯血漿では検出されなかった）、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１３及びＭＩＰ１ｂのレベルの著しい差を示す健常な成体ヒト血漿及び臍帯血漿のサイトカインプロファイルの図である。
【図５】実施例６の舌下トローチ、凍結乾燥して再構成させた臍帯血漿、及び臍帯血漿のサイトカインプロファイルの図である。
【図６】（Ａ）ＧＭ−ＣＳＦ、（Ｂ）ＩＦＮ−γ、（Ｃ）ＴＮＦα、（Ｄ）ＩＬ−１３、（Ｅ）ＭＩＰ−１ｂ（ＣＣＬ４）に関する健常な成体血漿と、臍帯血漿と、凍結乾燥して再構成させた臍帯血漿と、実施例６の舌下トローチとの間の差の図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明者らは、活性サイトカイン、増殖因子及びケモカインを保持する凍結乾燥臍帯血漿製剤を開発した。幾つかの態様において、凍結乾燥血漿は、凍結乾燥血漿の１つ以上の構成成分を、口腔粘膜の向こうへ送達するように配合することができる。他の態様において、凍結乾燥血漿は、血漿の１つ以上の構成成分を経皮送達するために局所適用するように配合することができる。幾つかの実施形態において、構成成分は、経皮経路により全身投与される。
【００４３】
凍結乾燥臍帯血漿
本明細書中に記載する配合物は、凍結乾燥血漿を含有する。凍結乾燥臍帯血漿を作製するのに使用される血液の供給源は、正常分娩又は帝王切開由来の臍帯血又は胎盤から回収した血液であり得る。あるいは、又はさらに、血液の供給源は、血液バンクに提供された血液又は公共の臍帯血バンク若しくは家族用臍帯血バンクに保管された凍結臍帯血ユニット由来の血液であり得る。「臍帯血」及び「臍帯血漿」という用語は、それぞれ、これらの供給源のいずれか又は全て由来の血液又は血漿を指す。
【００４４】
血液は、多数のドナーからプールされ得る。例えば、個々のドナー由来の血液は、分類され得るか、交差適合され得るか、又はその両方が行われる場合があり、血液型及び／又は交差適合の特性に従ってプールされた後、プールされた試料から血漿を作製し得る。血液は、成体ドナーから、又は臍帯若しくは胎盤からプールされてもよい。通常、臍帯血は、ヒト臍帯血である。
【００４５】
凍結乾燥は通常、前処理、凍結、一次乾燥及び二次乾燥という４つの工程を含む。前処理工程は、血漿の濃縮、安定性増強剤若しくは防腐剤の添加、又は血漿の表面積の増加を含み得る。
【００４６】
第２の工程（凍結）では、乾燥工程で確実に昇華が行われるように、血漿を、その三重点（固相及び液相が共存する最低温度）未満に冷却する。幾つかの実施形態において、凍結工程は、アニーリングを含み、アニーリングでは、温度が上昇及び下降すると報告されている。他の実施形態において、氷晶形成を回避するために、血漿をその共融点未満に素早く下げるように、凍結はできるだけ迅速に行われる。通常、凍結温度は、−３０℃〜−９０℃である。
【００４７】
例えば、血漿は、−３０℃、−３１℃、−３２℃、−３３℃、−３４℃、−３５℃、−３６℃、−３７℃、−３８℃、−３９℃、−４０℃、−４１℃、−４２℃、−４３℃、−４４℃、−４５℃、−４６℃、−４７℃、−４８℃、−４９℃、−５０℃、−５１℃、−５２℃、−５３℃、−５４℃、−５５℃、−５６℃、−５７℃、−５８℃、−５９℃、−６０℃、−６１℃、−６２℃、−６３℃、−６４℃、−６５℃、−６６℃、−６７℃、−６８℃、−６９℃、−７０℃、−７１℃、−７２℃、−７３℃、−７４℃、−７５°℃、−７６℃、−７７℃、−７８℃、−７９℃、−８０℃、−８１℃、−８２℃、−８３℃、−８４℃、−８５℃、−８６℃、−８７℃、−８８℃、−８９℃、又は−９０℃で凍結され得る。幾つかの実施形態において、凍結温度は、−３０℃、−３１℃、−３２℃、−３３℃、−３４℃、−３５℃、−３６℃、−３７℃、−３８℃、−３９℃、−４０℃、−４１℃、−４２℃、−４３℃、−４４℃、−４５℃、−４６℃、−４７℃、−４８℃、−４９℃又は−５０℃である。幾つかの実施形態において、凍結温度は、−３５℃、−３６℃、−３７℃、−３８℃、−３９℃、−４０℃、−４１℃、−４２℃、−４３℃、−４４℃、−４５℃、−４６℃、−４７℃、−４８℃、−４９℃、−５０℃、例えば、−４０℃、−４１℃、−４２℃、−４３℃、−４４℃、−４５℃、−４６℃、−４７℃、−４８℃、−４９℃又は−５０℃である。
【００４８】
一次乾燥中、圧力を下げて、氷が昇華するのに十分な熱を血漿に供給する。必要とされる熱の量は、血漿の昇華の潜熱を考慮して、当業者によって算出され得る。血漿に対する圧力は、部分真空の印加によって制御される。真空の印加により、昇華の速度が増加する。一次乾燥段階では、血漿中の水の約９０％〜９５％が昇華される。
【００４９】
二次乾燥段階は、血漿から非凍結水を除去し、血漿の吸着等温線によって決まる。温度は、一次乾燥段階よりも高く上昇させて、更には血漿中の水分子と凍結材料との間の物理化学的相互作用を破壊するように、０℃を上回ってもよい。幾つかの実施形態において、血漿に対する圧力は、水の脱離を促進するように更に減少される。血漿の残留水含有量は、およそ１％〜５％、例えば、０．５％、１％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％又は約５％である。
【００５０】
活性サイトカイン、増殖因子及びケモカインを含む凍結乾燥臍帯血漿の作製は、多重工程を含み、凍結血漿から始める。
【００５１】
通常、凍結乾燥臍帯血漿を生産する第１の工程は、凍結血漿が、５０マイクロＢａｒ〜２５０マイクロＢａｒの真空下で少なくとも３５０分〜５５０分間、およそ−３５℃〜−５５℃で維持されることを要する。真空を維持しながら、血漿の温度を徐々に上昇させる一連の工程が、これに続く。例えば、第２の工程は、５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで５０分〜１５０分間、温度を第１の工程よりも５℃〜２０℃高い温度で維持することを含み得る。第３の工程は、５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで４５０分〜６００分間、温度を第２の工程よりも５℃〜１０℃高い温度で維持することを含み得る。第４の工程は、５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで３００分〜５００分間、温度を第３の工程よりも５℃〜２０℃高い温度で維持することを含み得る。第５の工程では、温度は、５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで２５０分〜３５０分間かけて、第４の工程よりも１０℃〜２５℃高く上昇されてもよく、その後、この温度は、５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで２００分〜３００分間維持され得る。第６の工程では、温度は、５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで５０分〜１５０分間かけて、約０℃に上昇されてもよく、この温度は、５０マイクロＢａｒ〜１５０マイクロＢａｒで４００分〜８００分間維持されて、最終的に、温度は、５０マイクロＢａｒ〜１００マイクロＢａｒで８００分〜１５００分間かけて、約２０℃に上昇される。
【００５２】
上記方法の任意の変形を使用して、活性サイトカイン、増殖因子及びケモカインを含む凍結乾燥臍帯血漿を生産することができる。
【００５３】
この一般的な方法の一例は、下記の通りである：
ａ）１５０マイクロＢａｒの真空で少なくとも４８０分間、凍結乾燥臍帯血漿を−４５℃で維持すること、
ｂ）１００マイクロＢａｒで１００分間、温度を−３５℃で維持すること、
ｃ）１００マイクロＢａｒで５７０分間、温度を−３０℃で維持すること、
ｄ）１００マイクロＢａｒで３９０分間、温度を−２５℃で維持すること、
ｄ）１００マイクロＢａｒで３００分かけて、温度を−１０℃に上昇させること、
ｅ）１００マイクロＢａｒで２４０分間、温度を−１０℃で維持すること、
ｆ）１００マイクロＢａｒで１００分かけて、温度を０℃に上昇させること、
ｇ）１００マイクロＢａｒで６３０分間、温度を０℃で維持すること、及び、
ｈ）７０マイクロＢａｒで１２００分かけて、温度を２０℃に上昇させること。
【００５４】
１つの実施形態において、凍結乾燥血漿は、湿布、軟膏、ペースト、クリーム、溶液、懸濁液、エマルジョン、ローション、リニメント、ジェル、ハイドロゲル、ハイドロコロイド、泡状物質、スプレー、粉末、又はそれらの任意の組合せとして配合され得る。
【００５５】
凍結乾燥血漿は、約１％〜約８０％（ｗ／ｗ）又は（ｖ／ｗ）の量で、配合物中に存在し得る。例えば、血液製剤は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％の量で配合物中に存在し得る。
【００５６】
凍結乾燥血漿は、代謝産物、アミノ酸、タンパク質、増殖因子、ホルモン、微量元素、ビタミン及び無機塩類等の１つ以上の構成成分を含有する。
【００５７】
例えば、構成成分は、アセト酢酸塩、アセトン、アセチルコリン、アデノシン三リン酸、副腎皮質刺激ホルモン、アラニン、アルブミン、アルミニウム、アルドステロン、アミノ酸、アルファ−アミノ酪酸、ｄ−アミノレブリン酸、アンモニア態窒素、ｃＡＭＰ、アンドロステンジオン、アンドロステロン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アルファ１−アンチトリプシン、アルギニン、ヒ素、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、アスパラギン酸、アスパラギン酸（ＷＢＣ中）、重炭酸塩、胆汁酸、ビリルビン、ビオチン（ビタミンＨ）、ブラジキニン、ブロマイド、カドミウム、カルシフェロール（ビタミンＤ２）、カルシトニン（ＣＴ）、カルシウム、二酸化炭素、カルボキシヘモグロビン（ＨｂＣＯとして）、癌胎児性抗原、ベータ−カロテン、カロテノイド、セファリン、セルロプラスミン、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、コレシストキニン（パンクレオザイミン）、コレステロール、コリン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、クエン酸、シトルリン、凝固因子（フィブリノゲン、プロトロンビン、組織トロンボプラスチン、プロアクセレリン、プロコンベルチン、抗血友病因子、クリスマス因子、スチュアート因子、血漿トロンボプラスチン前駆体（第ＸＩ因子の酵素原形態）、ハーゲマン因子、フィブリン安定化因子、フィブリン分解産物、フレッチャー因子、フィッツジェラルド因子、及びフォンビルブランド因子等）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、コカルボキシラーゼ、補体系（Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ２、Ｃ３、Ｂ因子（Ｃ３プロアクチベーター）、Ｃ４（ｂ１Ｅ−グロブリン）、Ｃ４結合タンパク質、Ｃ５（ｂ１Ｆ−グロブリン）、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びプロパージンを含む）、化合物Ｓ、銅、コルチコステロイド、コルチコステロン、コルチゾール、ｃ−ペプチド、ｃ−反応性タンパク質、クレアチン、クレアチニン、システイン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ硫酸塩、１１−デオキシコルチゾール、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ジホスホグリセリン酸（リン酸塩）、ＤＮＡ、ドーパミン、酵素、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エピネフリン、エルゴチオネイン、赤血球及びその断片、エリスロポエチン、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、エストロゲン、エストロン（Ｅ１）、脂肪、遊離脂肪酸、脂肪酸、フェリチン、アルファ−１−フェトプロテイン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フルオライド、葉酸塩、葉酸、フルクトース、フロセミド、グルクロニド、ガラクトース、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン、グロブリン、アルファ−１−グロブリン、アルファ−２−グロブリン、ベータグロブリン、ガンマグロブリン、グルカゴン、グルコサミン、グルコース、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン、還元型グルタチオン、グリセロール、グリシン、グリコーゲン、糖タンパク質、ｃｇｍｐ、ゴナドトロピン放出ホルモン、グアニジン、ハプトグロビン、ヘモグロビン、ヘキソースリン酸ｐ、ヒスタミン、ヒスチジン、ベータ−ヒドロキシ酪酸、１７−ヒドロキシコルチコステロイド、１７−ヒドロキシプロゲステロン、抗体（免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＧ、免疫グロブリンＭ、及び免疫グロブリンＥを含む）、インジカン、イノシトール、インスリン、インスリン様成長因子、ヨウ素、鉄、イソロイシン、ケトン体、アルファ−ケトン酸、乳酸塩、レシチン、レプチン、ロイシン、白血球及びその断片（好中性顆粒球、好中球、好酸性顆粒球、好酸球、好塩基性顆粒球、好塩基球、リンパ球、単球、及び食細胞を含む）、リパーゼｐ、脂質、リポタンパク質、リチウム、リジン、リゾチーム（ムラミダーゼ）、アルファ２−マクログロブリン、マグネシウム、リンゴ酸、マンガン、メラトニン、メトヘモグロビン、メチオニン、メチルグアニジン、ベータ−２−ミクログロブリン、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、ムコ多糖類、ムコタンパク質、神経成長因子（ＮＧＦ）、ナイアシン、ノルエピネフリン、ヌクレオチド、オルニチン、シュウ酸塩、オキシトシン、膵ポリペプチド、パントテン酸（ビタミンＢ５）、パラ−アミノ安息香酸、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ペントース、フェニルアラニン、リン脂質、ホスファターゼ、リン、フィタン酸、血小板又はその断片、血小板由来成長因子、多糖類、カリウム、プレグネノロン、プロゲステロン、プロインスリン、プロラクチン、プロリン、プロスタグランジン、タンパク質、プロトポルフィリン、前立腺特異抗原、偽性グロブリンＩ、偽性グロブリンｉｉ、プリン、ピリミジンヌクレオチド、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ピルビン酸、ＲＡＮＴＥＳ、レラキシン、レチノール（ビタミンＡ）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ＲＮＡ、セクレチン、セリン、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、ケイ素、ナトリウム、ソマトトロピン（成長ホルモン）、スフィンゴミエリン、コハク酸、硫酸塩、硫黄、タウリン、テストステロン、チアミン、チオシアン酸塩、スレオニン、サイログロブリン（Ｔｇ）、甲状腺ホルモン、チロトロピン放出ホルモン、チロキシン（ＦＴ４）、チロキシン結合プレアルブミン、チロキシン結合グロブリン、スズ、アルファ−トコフェロール（ビタミンｅ）、トランスコルチン、トランスフェリン、トリグリセリド、トリヨードチロニン、トリプトファン、チロシン、尿素、尿酸、バリン、血管作動性腸管ペプチド（ｖｉｐ）、バソプレシン、亜鉛、並びにそれらの任意の組合せから選択され得る。
【００５８】
構成成分は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、ビタミン、又は細胞断片であり得る。
【００５９】
増殖因子は、内皮増殖因子（ＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、ＢＭＰ、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＰＧＦ、ＧＤＦ−８、ＮＧＦ、Ｅｐｏ、ＴＰＯ、ＴＣＧＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＫＧＦ、ＶＥＧＦ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され得る。
【００６０】
サイトカインは、炎症促進性又は抗炎症性であり得る。
【００６１】
炎症促進性サイトカインは、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ１７Ａ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＮＦ−β、ＩＮＦ−γ、又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００６２】
抗炎症性サイトカインは、例えば、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＦＮα、又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００６３】
ケモカインは、エオタキシン、タンパク質１０（ＩＰ−１０）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＩＦＮγ誘導モノカイン、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ又はそれらの任意の組合せであり得る。
【００６４】
サイトカインは、血液製剤から単離され得る。例えば、サイトカイン。
【００６５】
幾つかの実施形態において、サイトカインは、フリーズドライされるか、又は凍結乾燥される。これらの方法は、当該技術分野で既知であり、酵素及びサイトカインのような血液製剤等の温度感受性製品の機能を保存するのに一般的に使用される。
【００６６】
ホルモンは、アミノ酸ホルモン、エイコサノイドホルモン、ペプチドホルモン、及びステロイドホルモンからなる群から選択され得る。
【００６７】
アミノ酸ホルモンは、エピネフリン、メラトニン、トリヨードチロニン、及びチロキシンからなる群から選択され得る。
【００６８】
エイコサノイドホルモンは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、及びトロンボキサンからなる群から選択され得る。
【００６９】
ペプチドホルモンは、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、ガラニン、胃抑制ペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト成長ホルモン、インヒビン、インスリン、インスリン様増殖因子、レプチン、リポトロピン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、及び血管作用性腸管ペプチドからなる群から選択され得る。
【００７０】
ステロイドホルモンは、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、及びカルシジオールからなる群から選択され得る。
【００７１】
幾つかの実施形態において、凍結乾燥臍帯血漿は、少なくとも１つの活性ケモカイン、増殖因子及びサイトカインを含む。
【００７２】
サイトカインは、ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γを含む群から選択され得る。
【００７３】
ケモカインは、エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳを含む群から選択され得る。
【００７４】
増殖因子は、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＧＤＦ−１１、ＴＧＦ−β１及びＰＤＧＦ−ＢＢを含む群から選択され得る。
【００７５】
幾つかの実施形態において、凍結乾燥血漿は、ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＧＤＦ−１１、ＴＧＦ−β１及びＰＤＧＦ−ＢＢを含む。
【００７６】
幾つかの実施形態において、各構成成分は、凍結乾燥血漿の約０．１ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約１ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約５０ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約１００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約２００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約３００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約４００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約５００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約６００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約７００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約８００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約９００ｐｇ／ｍｇ〜１０００ｐｇ／ｍｇ、約１ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約１０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約２０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約３０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約４０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約５０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約６０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約１７０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約８０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、約９０ｎｇ／ｍｇ〜１００ｎｇ／ｍｇ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｍｇの量で存在し得る。
【００７７】
幾つかの実施形態において、各構成成分は、凍結乾燥血漿の約０．１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５０ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約２００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約３００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約４００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約６００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約７００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約８００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約９００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約３０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約４０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１７０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約８０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約９０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｇの量で存在し得る。
【００７８】
剤形
幾つかの態様において、凍結乾燥血漿は、舌下トローチ、錠剤、ウエハー又はロゼンジからなる群から選択される経口剤形で存在する。幾つかの実施形態において、剤形は、バッカルトローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ又は口腔内崩壊錠である。
【００７９】
幾つかの実施形態において、経口剤形は、室温で固体である。好ましくは、経口剤形は、使用者の口の中の体温で、少なくとも部分的に溶解する。
【００８０】
経口剤形のトローチ（例えば、舌下トローチ）は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して作製することができる。例えば、舌下トローチは、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、分子量１３００ｇ／ｍｏｌ〜１６５０ｇ／ｍｏｌを有する）を、凍結乾燥血漿とともに、アカシアゴム、クエン酸、ステビア抽出物粉末等の甘味料、及びペパーミント油等の風味料と組み合わせることによって作製され得る。例えば、凍結乾燥血漿は、分類及び／又は交差適合されたドナー由来であり得る。
【００８１】
幾つかの態様において、経口剤形は、頬、舌又は舌下領域へ直接適用するためのものである。例えば、舌に、又は舌下に適用されると、剤形は、唾液の産生を刺激し、したがって、剤形の迅速な崩壊及び凍結乾燥臍帯血漿の溶解を増強する。舌下に適用される場合、剤形は、舌の下側上の吸収膜に直接適用される。例えば、剤形は、ストリップ（strip）、経口ミスト、顆粒状粒子、ガム、凍結乾燥ウエハー／錠剤、ロゼンジ、丸剤、錠剤、迅速崩壊錠、トローチ等の形態で存在し得る。幾つかの実施形態において、剤形は、ロゼンジ、ウエハー又はトローチを含む。
【００８２】
剤形は、従来のプロセスを使用して製造することができる。かかる剤形を作製する実際の方法は、当業者に既知であるか、又は当業者に明らかである。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Publishing)を参照されたい。
【００８３】
例えば、トローチ等の経口剤形の作製は通常、凍結乾燥臍帯血漿を、甘味料及び／又は香味料とともにポリエチレングリコール（例えば、おおよその分子量１０００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌを有する）、アカシアゴムと組み合わせることを包含する。任意の既知の甘味料、例えば、糖、ステビア、又はアスパルテームが使用され得る。適切な香味料の例として、ペパーミント、メントール、ミントが挙げられる。当業者は、他の適切な甘味料を認識しており、またそれぞれトローチにおいて使用するのに適切な量を認識している。
【００８４】
ロゼンジ又はトローチの構築は、（ｉ）ポリエチレングリコール、アカシアゴム、ステビア抽出物（又は他の適切な甘味料）の基剤を、正常な大気圧で融解させることによって作製することと、（ｉｉ）所望の量の凍結乾燥血漿を添加することと、（ｉｉｉ）所望の風味料を添加することと、（ｉｖ）溶液をロゼンジ又はトローチ成型デバイスへ添加することとを含む。
【００８５】
凍結乾燥血漿は、トローチ等の剤形の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。例えば、凍結乾燥血漿は、０．５％（ｗ／ｗ）、１．０％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、１１％（ｗ／ｗ）、１２％（ｗ／ｗ）、１３％（ｗ／ｗ）、１４％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）、１６％（ｗ／ｗ）、１７％（ｗ／ｗ）、１８％（ｗ／ｗ）、１９％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、２１％（ｗ／ｗ）、２２％（ｗ／ｗ）、２３％（ｗ／ｗ）、２４％（ｗ／ｗ）、又は約２５％（ｗ／ｗ）の量で、トローチ中に存在し得る。幾つかの実施形態において、トローチは、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、又は５％（ｗ／ｗ）の凍結乾燥血漿を含む。
【００８６】
トローチは、７５％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含み、例えば、トローチは、７５％（ｗ／ｗ）、７６％（ｗ／ｗ）、７７％（ｗ／ｗ）、７８％（ｗ／ｗ）、７９％（ｗ／ｗ）、８０％（ｗ／ｗ）、８１％（ｗ／ｗ）、８２％（ｗ／ｗ）、８３％（ｗ／ｗ）、８４％（ｗ／ｗ）、８５％（ｗ／ｗ）、８６％（ｗ／ｗ）、８７％（ｗ／ｗ）、８８％（ｗ／ｗ）、８９％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）、９１％（ｗ／ｗ）、９２％（ｗ／ｗ）、９３％（ｗ／ｗ）、９４％（ｗ／ｗ）、又は約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、トローチは、８５％（ｗ／ｗ）、８６％（ｗ／ｗ）、８７％（ｗ／ｗ）、８８％（ｗ／ｗ）、８９％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）、９１％（ｗ／ｗ）、９２％（ｗ／ｗ）、９３％（ｗ／ｗ）、９４％（ｗ／ｗ）又は９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。
【００８７】
ポリエチレングリコールは通常、平均分子量１０００ｇ／ｍｏｌ〜５０００ｇ／ｍｏｌを有し、例えば、平均分子量は、１０００ｇ／ｍｏｌ、１２５０ｇ／ｍｏｌ、１５００ｇ／ｍｏｌ、１７５０ｇ／ｍｏｌ、２０００ｇ／ｍｏｌ、２２５０ｇ／ｍｏｌ、２５００ｇ／ｍｏｌ、２７５０ｇ／ｍｏｌ、３０００ｇ／ｍｏｌ、３２５０ｇ／ｍｏｌ、３５００ｇ／ｍｏｌ、３７５０ｇ／ｍｏｌ、４０００ｇ／ｍｏｌ、４２５０ｇ／ｍｏｌ、４５００ｇ／ｍｏｌ、４７５０ｇ／ｍｏｌ又は５０００ｇ／ｍｏｌであり得る。
【００８８】
トローチは、アカシアゴム又はアラビアゴムを含む。トローチは通常、０．１％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）のアカシアゴムを含む。例えば、トローチは、０．１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、又は１０％（ｗ／ｗ）のアカシアゴムを含み得る。幾つかの実施形態において、トローチは、０．１％（ｗ／ｗ）、０．２５％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、０．７５％（ｗ／ｗ）、１．０％（ｗ／ｗ）、１．２５％（ｗ／ｗ）、１．５％（ｗ／ｗ）、１．７５％（ｗ／ｗ）、又は約２．０％（ｗ／ｗ）のアカシアゴムを含む。
【００８９】
個々の剤形はそれぞれ、少なくとも部分的な経粘膜的、即ち頬又は舌下吸収用に投与される約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの凍結乾燥臍帯血漿を含有する。例えば、個々の剤形それぞれにおける凍結乾燥臍帯血漿の量は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、又は２５０ｍｇであり得る。
【００９０】
幾つかの実施形態において、各構成成分（すなわち、各サイトカイン、増殖因子及びケモカイン）は、剤形の約０．１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５０ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約２００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約３００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約４００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約５００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約６００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約７００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約８００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約９００ｐｇ／ｇ〜１０００ｐｇ／ｇ、約１ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約３０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約４０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約１７０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約８０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、約９０ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｇの量で、剤形中に存在し得る。
【００９１】
投薬レジメンは、申し分のない処置結果を達成するように調節することができる。
【００９２】
剤形は概して、およそ１重量％〜約８０重量％の凍結乾燥臍帯血漿を含有する。例えば、凍結乾燥血漿は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％の量で、剤形中に存在し得る。
【００９３】
幾つかの実施形態において、剤形は、口腔内崩壊担体、例えば、剤形を頬粘膜及び／又は舌下粘膜に付着させるのにも役立ち得る生体内分解性（bioerodible）（加水分解性）高分子担体を含有する。口腔内崩壊担体は、当該技術分野で既知の任意のかかる担体であり得る。概して、口腔内崩壊担体は、口腔内の湿った表面に付着し得る親水性（水溶性及び／又は水膨潤性）ポリマーを含み得る。高分子担体として、アクリル酸ポリマー、加水分解されたポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、ビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、デンプン、又はセルロースポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。アクリルポリマーとして、「カルボマー」（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標））として既知のポリマーが挙げられるが、これに限定されない。ポリエチレンオキシドとして、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）水溶性樹脂が挙げられるが、これに限定されない。ポリアクリレートとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）が挙げられる。セルロースポリマーとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標））、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、結晶セルロース等が挙げられるが、これらに限定されない。従来の無毒性固体担体として、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、又は炭酸マグネシウムのうちの少なくとも１つが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
幾つかの実施形態において、剤形は、凍結乾燥臍帯血漿が、適用される粘膜組織、例えば頬粘膜、舌粘膜又は舌下粘膜に浸透する速度を増加するように、配合物中に浸透増強剤を含む。これらの浸透増強剤は、促進剤、アジュバント、及び吸収促進剤とも称され、本明細書中ではまとめて「浸透増強剤」と称する。浸透増強剤は、凍結乾燥臍帯血漿の溶解性及び拡散性を向上させる機能を有するもの、及び角質層が水分を保持する能力を変化させることによって、皮膚を軟化させることによって、皮膚の浸透性を向上させることによって、浸透補助物として作用させることによって、又は境界層等の皮膚の状態を変化させることによって、経皮吸収を向上させるものを含む、多様な作用機序を有する化合物を含む。
【００９５】
適切な浸透増強剤として、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ポリエチレングルコールモノラウレート（「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、アルコール、又は界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤として、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（商標）、及びＴＷＥＥＮ−８０（商標）が挙げられるが、これらに限定されない。１−置換アザシクロヘプタン−２−オンとして、１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（商標Ａｚｏｎｅ（商標）又はＳＥＰＡ（商標）で入手可能）が挙げられる。
【００９６】
任意選択で、他の成分を剤形に組み込んでもよい。更なる構成成分として、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、乳化剤、潤滑剤、湿潤剤、風味剤、着色剤、防腐剤等のうちの少なくとも１つが挙げられるが、これらに限定されない。舌下剤形に組み込まれ得る更なる構成成分は、当業者に既知であるか、又は当業者に明らかである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (Lippincott, Williams and Wilkins Publishing), p. 859を参照されたい。
【００９７】
緩衝剤として、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、又はオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
崩壊剤として、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、GAF社から入手可能なＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）等のクロスポビドン）；架橋カルボン酸メチルセルロース（例えば、FMC社から入手可能なＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）等のクロスカルメロース）；アルギン酸、ケイ酸カルシウム及びカルボキシメチルデンプンナトリウム（sodium carboxymethyl starches：デンプングリコール酸ナトリウム）（例えば、Edward Medell Co., Inc.社から入手可能なＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））；メチルセルロース；寒天；ベントナイト；アルギン酸；炭酸カルシウム；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリン酸モノグリセリド；又はラクトースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
適切な希釈剤は、圧縮技術を使用して作製される医薬配合物において一般的に有用なものである。希釈剤として、リン酸水素カルシウム二水和物；デキストリンとの共結晶化によって加工処理されたものを含む糖類；ラクトース；リン酸カルシウム；セルロース；カオリン；マンニトール；塩化ナトリウム；乾燥デンプン；粉砂糖等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
結合剤は、接着を増強する化合物である。結合剤として、水、エタノール、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、又は糖類が挙げられるが、これらに限定されない。糖類として、スクロース、デキストロース、糖蜜、及びラクトースが挙げられる。潤滑剤として、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、又はステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤として、グリセリン、デンプン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
引用することにより本明細書の一部をなすRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott, Williams and Wilkins Publishing)に記載されるようなもの等の従来の風味剤を使用してもよい。本発明の医薬組成物は概して、約０重量％〜２重量％の風味剤を含有する。
【０１０２】
局所配合物
配合物は、３つの構成成分：リポソーム基剤、凍結乾燥臍帯血漿及び経皮担体を含む。
【０１０３】
局所配合物中の凍結乾燥臍帯血漿は、水性及び／又は親油性部分に存在するが、基剤のリポソーム中にも封入される。リポソームは、水性内部区画を取り囲む親油性膜を有する。リポソームの構造は、多層若しくは単層リポソーム又は不定形リポソーム凝集体及び／又はそれらの組合せを含み得る。凍結乾燥血漿の一部は、リポソームの水性区画中に存在する。
【０１０４】
本明細書中に記載する局所配合物は、肌あれ、しわ、眉間のしわ、ＵＶにより誘発された皮膚へのダメージ、皮膚の老化、乾燥肌、毛包の劣化、脱毛症、皮膚炎、湿疹、発疹、乾癬、掻痒、日焼け、火傷、皮膚線条、にきび痕、及び手術痕（創傷治癒）等の皮膚異常を防止、低減及び／又は排除するのに有用である。したがって、局所配合物は、美容整形術、充填剤（ヒアルロン酸）ＢＯＴＯＸ（商標）、シリコーン又は他の製品等の注射可能な美容的処置物の代替物として、又はこれらに加えて使用され得る。
【０１０５】
皮膚の老化は、コラーゲン合成の減少及びコラーゲン分解の増加を特徴とする複雑なプロセスである。多数の増殖因子が、コラーゲン産生を刺激する。幾つかの実施形態において、局所配合物中に使用される凍結乾燥血漿は、例えば、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦ、ＴＧＦ、ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、Ｇ−ＳＣＦ及びＫＧＦ等の成長及び／又は炎症性媒介因子並びにＩ型及びＩＩＩ型コラーゲン、フィブロネクチン、テラシン（terascin）、グリコサミノグリカン、バーシカン、デコリン及び他の分泌される真皮マトリックスタンパク質等の細胞外マトリックスタンパク質を含有し、それらは、皮膚異常を防止又は修復するのに有用であり得る。さらに、コラーゲン合成を促進するＫＴＴＫＳ及びパルミトイルＫＴＴＫＳ、及び皮膚の筋肉により誘発されたしわを阻害する合成ペプチドであるアルギレリン等のペプチドもまた、配合物に添加され得る。
【０１０６】
局所配合物は、下記の一般的な型の成分の１つ以上を含み得る：
皮膚軟化薬：例えば、植物油、鉱油、シアバター、カカオバター、ワセリン、コレステロール、シリコーン又は動物油（エミュー、ミンク及びラノリンを含む）。これらの皮膚軟化薬は、保湿を助長するよう機能を果たすと同時に、皮膚を柔らかく滑らかにすることに寄与する。幾つかの実施形態において、ホホバ、スクアレン及びラノリンは、それらの類似性のために使用され、面しわの発生（毛穴の詰まり）を最小限に抑える。
保湿剤：例えば、ソルビトール、グリコール、グリセリン及びナトリウムＰＣＡ。保湿剤は、水を皮膚に誘引するように作用して、太陽及び脱水による皮膚のダメージを処置／防止するための配合物の適用のための配合物中に含まれることが望ましい。
緩和剤及び抗刺激薬：例えば、ビサボロール、アラントイン、ゴボウ根、アロエ、甘草根、グリチルレチン酸、緑茶及びカモミール抽出物を配合物に添加してもよい。
ビタミン及び酸化防止剤：例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ群（特に、ビタミンＢ３、Ｂ５及びＢ９）、ビタミンＣ及びビタミンＥ。
アルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）及びベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）：これらの化合物は、毛穴をきれいにし、壊死した皮膚を除去するのに有用であり、それにより、より滑らかでよりしっとりとした皮膚を促進すると考えられている。有用なＡＨＡ配合物の例として、グリコール酸及び乳酸、フルーツ又はシトラス酸、及びサトウキビ抽出物が挙げられる。有用なＢＨＡの例は、サリチル酸である。ＡＨＡは、太陽への感度を増し、したがってＡＨＡを含有する配合物はまた、通常物理的及び／又は化学的日焼け止め剤も含む。
酸化防止剤：適切な酸化防止剤として、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、塩酸システイン、１，４−ジアゾビシクロ−（２，２，２）−オクタン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ａ−トコフェロール、フェニル−ａ−ナフチルアミン、及びそれらの混合物、並びに、
グルコマンナン又はグアーガム等の多糖。
【０１０７】
１つの実施形態において、局所配合物は、ヒアルロン酸（ＨＡ）又はその塩を含む。ＨＡ又はその塩は、局所配合物の０．１重量％〜１０重量％の量で存在し得る。例えば、ＨＡ又はその塩は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）で配合物中に存在し得る。
【０１０８】
局所配合物は、皮膚の領域に、例えば、こすること、塗り付けること、又はもみ込むことによって対象に局所適用される。
【０１０９】
当業者に一般的に用いられるアッセイを利用して、特定の構成成分の活性を試験してもよく、それにより生物活性の許容されるレベル（例えば、治療上有効な量）が確実に保持される。かかる治療因子の用量は、当業者に既知であり、Physicians' Desk Reference, Medical Economics Data Publishers、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.、Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, McGraw Hill Publ等の医薬概論に見出され得る。
【０１１０】
本明細書中に記載する構成成分のいずれかの有効な用量は、当業者に既知の技法を使用して、日常的に決定され得る。「治療上有効な」用量は、皮膚異常の少なくとも１つの兆候又は症状の改善をもたらすのに十分な構成成分の量を指す。
【０１１１】
局所配合物は、約６〜約９のｐＨを有することができ、幾つかの実施形態において、ｐＨは、６．０〜７．０である。他の実施形態において、ｐＨは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４であり得る。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、局所配合物は、ＵＶＡ及びＵＶＢ吸収特性を有する。これらの実施形態において、配合物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、若しくはそれ以上、又はそこに含まれる任意の整数若しくはその派生値（derivative）の日焼け防止指数（ＳＰＦ）を有する。局所配合物は、当該技術分野で既知の任意のＵＶＡ及びＵＶＢ吸収化合物を含んでもよい。例えば、配合物は、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、ホモサレート、オクチノキサート、酸化亜鉛、二酸化チタン又はそれらの任意の組合せを含んでもよい。
【０１１３】
局所配合物は、局所適用され、ハンド又はボディクリーム、ヘアシャンプー、目の下用のクリーム、バスジェル又はソープ、シェービング又はアフターシェービングローションの形態で作製することができる。これらの形態は、当該技術分野で既知の方法と併用して、本明細書中に記載する配合物を使用して作製することができる。
【０１１４】
局所配合物は、凍結乾燥血漿の少なくとも１つの構成成分の経皮経路を介した全身送達を提供することができる。構成成分は、皮膚を通過して、循環（例えば、血液又はリンパ）に入り、実質的に身体全体にわたって（即ち、全身的に）分布される。したがって、配合物の効果は、投与の部位（例えば、皮膚の一部）で観察可能である一方で、効果はまた、凍結乾燥血漿の１つ以上の構成成分の全身送達に起因して、投与の部位に対して遠位の部位でも観察可能である。
【０１１５】
リポソーム基剤
当該技術分野で既知の任意の適切なリポソーム基剤は、本明細書中に提供する局所配合物において使用され得る。通常、リポソーム基剤は、親油性構成成分が水性構成成分の一部を含有するリポソームを形成するように乳化される、親油性構成成分及び水性構成成分を含むエマルジョンである。
【０１１６】
リポソーム基剤は、あらゆる形態を取り得る。例えば、リポソーム基剤は、ローション、クリーム、ジェル又はペーストであり得る。好ましくは、リポソーム基剤は、ローション又はクリームである。
【０１１７】
本明細書中に提供する局所配合物における使用に適した市販のリポソーム基剤の一例として、ＬＩＰＯＤＥＲＭ（商標）クリーム又はジェル（約６０％ｗｔ／ｗｔ〜８０％ｗｔ／ｗｔの水と、グリセリン、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、アロエ・ベラ（アロエ・バーバデンシス（aloe barbadensis））、酢酸トコフェリル（酢酸ビタミンＥ）、プルヌス・アミガダルス・アマラ（ビターアーモンド）核油、ヴィティス・ヴィニフェラ（ブドウ）種子抽出物、トリチクム・ヴルガレ（コムギ）胚芽油、パルミチン酸レチニル（パルミチン酸ビタミンＡ）、パルミチン酸アスコルビル（パルミチン酸ビタミンＣ）、Ｐｒｏ−Ｌｉｐｏ  Ｍｕｌｔｉ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＥＤＴＡ四ナトリウム、フェノキシエタノール、ヒドロキシメチルグリシンナトリウムとの混合物）（PCCA社、テキサス州ヒューストン）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１１８】
他の適切なリポソーム基剤として、ＤＥＭＩ−ＧＥＬ（商標）エマルジョン（これは、大豆レシチン顆粒、パルミチン酸イソプロピルＮＦ、ソルビン酸ＮＦを含有する４％レシチンパルミチン酸イソプロピルの混合物である）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１１９】
市販のリポソーム基剤、ジェル及び希釈剤の使用は、利便性が高いが、本明細書中に提供する配合物は、任意の適切なエマルジョンを用いて作製され得る。
【０１２０】
経皮担体及び増強剤
局所配合物及び剤形は、凍結乾燥血漿の構成成分が、皮膚又は口腔粘膜を通って通過するのを容易にする経皮担体を含み得る。好ましくは、経皮担体は、血漿又は血清の構成成分の、皮膚又は口腔粘膜を通って、循環への通過を容易にして、その結果、構成成分は、全身投与される。
【０１２１】
構成成分の経皮吸収を容易にする任意の適切な経皮担体又は溶媒が使用され得ることが理解されよう。好適な経皮担体の例として、イソプロピルアルコール、ジプロピレングリコールメチル−エーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジプロピレングリコールモノメチル−エーテル、１−メトキシ−２−プロパノール（ｇｌｙｓｏｌｖ  ＰＭ／Ｉｃｉｎｏｌ  ＰＭ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ｂｕｔｙｌ  ｇｌｙｘｏｌｖ／ｂｕｔｙｌ  ｉｃｉｎｏｌ）、Ｂｕｔｙｌ  ｄｉ−ｇｌｙｓｏｌｖ（ｂｕｔｙｌ−ｉｃｉｎｏｌ）、トランスクトール、プロピレングリコール（ＰＧ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、天然油の組合せ、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルポリシロキサン（ＤＭＰＸ）、オレイン酸、カプリル酸、１−オクタノール、エタノール（変性又は無水）、リポソーム組成物、アロエ・ベラ誘導体又はゴマ種子油若しくはその誘導体等の適切な植物油、アクリルポリマー、ゴム系ポリマー、ポリシロキサン系ポリマー、ポリビニルピロリドン系ポリマー、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、レシチン、Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）（IDEA AG）等の担体が挙げられる。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）は、細胞小胞を模倣して、構成成分を細胞に送達するように設計された人工小胞である。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）の境界膜は、リポソームの境界膜よりも可撓性があり、それが、変形して、直径が平均的な小胞サイズよりもはるかに小さい皮膚等のバリア中の開口部を通過するのを可能にする。Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）は、二成分の、殆どの場合で小胞性の凝集体である。凝集体の主な機能的特徴は、その二重層様膜コーティングの極度の可撓性及び透過性である。その基礎は、局所的な膜形状及び組成の相互依存であり、それにより、二重層の自己調節及び自己最適化が行われる。このようにして、二重層は、局所的及び可逆的な二重層構成成分の脱混合（demixing）により応力適応が可能である。
【０１２２】
更なる経皮担体として、エトソーム（ethosomes）、アゾン、エトキシ化ヒマシ油等のヒマシ油誘導体、ホホバ油誘導体、コーン油誘導体、エミュー油誘導体、又は任意の他の適切な経皮若しくは経皮的担体若しくは担体組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
或る実施形態において、経皮担体は、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、又はアルコールである。
【０１２４】
経皮担体は通常、約１％（ｗ／ｗ）〜約３５％（ｗ／ｗ）の量で使用される。例えば、増強剤の使用量は、約１％（ｗ／ｗ）、又は約２％（ｗ／ｗ）、又は約３％（ｗ／ｗ）、又は約４％（ｗ／ｗ）、又は約５％（ｗ／ｗ）、又は約６％（ｗ／ｗ）、又は約７％（ｗ／ｗ）、又は約８％（ｗ／ｗ）、又は約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｗ）、又は約１２％（ｗ／ｗ）、又は約１３％（ｗ／ｗ）、又は約１４％（ｗ／ｗ）、又は約１５％（ｗ／ｗ）、又は約１６％（ｗ／ｗ）、又は約１７％（ｗ／ｗ）、又は約１８％（ｗ／ｗ）、又は約１９％（ｗ／ｗ）、又は約２０％（ｗ／ｗ）、又は約２１％（ｗ／ｗ）、又は約２２％（ｗ／ｗ）、又は約２３％（ｗ／ｗ）、又は約２４％（ｗ／ｗ）、又は約２５％（ｗ／ｗ）、又は約２６％（ｗ／ｗ）、又は約２７％（ｗ／ｗ）、又は約２８％（ｗ／ｗ）、又は約２９％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）、又は約２９％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）、又は約３１％（ｗ／ｗ）、又は約３２％（ｗ／ｗ）、又は約３３％（ｗ／ｗ）、又は約３４％（ｗ／ｗ）、又は約３５％（ｗ／ｗ）、又は約３６％（ｗ／ｗ）、又は約３７％（ｗ／ｗ）、又は約３８％（ｗ／ｗ）、又は約３９％（ｗ／ｗ）、又は約４０％（ｗ／ｗ）、又は約４１％（ｗ／ｗ）、又は約４２％（ｗ／ｗ）、又は約４３％（ｗ／ｗ）、又は約４４％（ｗ／ｗ）、又は約４５％（ｗ／ｗ）、又は約４６％（ｗ／ｗ）、又は約４７％（ｗ／ｗ）、又は約４８％（ｗ／ｗ）、又は約４９％（ｗ／ｗ）、又は約５０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１２５】
或る特定の実施形態において、経皮増強剤が、局所配合物又は剤形に組み込まれる。「経皮増強剤」という用語は、本明細書中で使用する場合、凍結乾燥臍帯血漿の構成成分の透過性を増加させて、及び／又はその構成成分の、皮膚を通過する送達を加速するのに使用される物質を指す。増強剤として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、及びベンジルアルコール等の一価アルコール；又はエチレングリコール、ジエチレングリコール、若しくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びトリメチレングリコール等の二価アルコール；又は薬物溶解度を高める、グリセリン、ソルビトール、及びポリエチレングリコール等の多価アルコール；ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−２−オレイルエーテル、及びポリオキシエチレン−１０−オレイルエーテルを含む、脂肪族アルコール（セチル、ラウリル、オレイル、及びステアリル等）のポリエチレングリコールエーテル；綿実油、トウモロコシ油、ベニバナ油、オリーブ油及びヒマシ油、スクアレン、並びにラノリン等の植物、動物及び魚類の油脂；薬物拡散性を高める、オレイン酸プロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸グリコール、ラウリン酸グリコール、ミリスチン酸ドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、及びステアリン酸グリコール等の脂肪酸エステル；オレイルアルコール及びその誘導体等の脂肪酸アルコール；オレアミド及びその誘導体等の脂肪酸アミド；ケラチンの水分保持能に作用する、尿素及びアラントイン等の尿素誘導体；ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド等の極性溶媒；サリチル酸；ニコチン酸ベンジル；又はラウリル硫酸塩、ポリソルベート等のソルビトール及びソルビトール無水物のエステル等のより高分子量の脂肪族界面活性剤が挙げられる。他の好適な増強剤として、オレイン酸及びリノール酸、トリアセチン、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェリルが挙げられる。
【０１２６】
他の好適な経皮増強剤として、アルコール、アミノ酸、Ａｚｏｎｅ（商標）、Ａｚｏｎｅ様化合物（いわゆる軟質の透過増強剤）、スルホキシド、精油、脂肪酸及び脂肪酸エステル、マクロ親和性（macrophilic）化合物、リン脂質及びリン脂質誘導体、並びに２−ピロリドン誘導体が挙げられる。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、増強剤は、通常最大約３０％の量で、配合物に組み込まれる。例えば、増強剤の使用量は、約０．０５％（ｗ／ｗ）、又は約０．１％（ｗ／ｗ）、又は約０．５％（ｗ／ｗ）、又は約１％（ｗ／ｗ）、又は約２％（ｗ／ｗ）、又は約３％（ｗ／ｗ）、又は約４％（ｗ／ｗ）、又は約５％（ｗ／ｗ）、又は約６％（ｗ／ｗ）、又は約７％（ｗ／ｗ）、又は約８％（ｗ／ｗ）、又は約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）、又は約１１％（ｗ／ｗ）、又は約１２％（ｗ／ｗ）、又は約１３％（ｗ／ｗ）、又は約１４％（ｗ／ｗ）、又は約１５％（ｗ／ｗ）、又は約１６％（ｗ／ｗ）、又は約１７％（ｗ／ｗ）、又は約１８％（ｗ／ｗ）、又は約１９％（ｗ／ｗ）、又は約２０％（ｗ／ｗ）、又は約２１％（ｗ／ｗ）、又は約２２％（ｗ／ｗ）、又は約２３％（ｗ／ｗ）、又は約２４％（ｗ／ｗ）、又は約２５％（ｗ／ｗ）、又は約２６％（ｗ／ｗ）、又は約２７％（ｗ／ｗ）、又は約２８％（ｗ／ｗ）、又は約２９％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１２８】
局所配合物の作製
概して、局所配合物は、構成成分それぞれをリポソーム基剤に添加することと、均質になるまで混合することとによって作製される。例えば、凍結乾燥血漿又は他の血液製剤及び経皮増強剤、並びに経皮増強剤、外因性細胞抽出物、増殖因子、ホルモン、代謝産物、又はペプチド等の任意の他の任意選択の構成成分。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、凍結乾燥血漿又は他の血液製剤は、リポソーム基剤への添加前に、例えば蒸発、限外濾過、クロスフロー濾過等によって濃縮されてもよい。他の実施形態において、血液製剤は、例えば、クロマトグラフィー又は例えば塩化アンモニウムを使用した所望の構成成分の沈殿によって分画して、望ましい構成成分を選択及び／又は濃縮してもよい。濃縮プロセスは、配合物の一部をなす血液製剤中のサイトカイン、増殖因子及びケモカイン等の構成成分の濃度の増加をもたらす。濃縮の結果として、血液製剤、したがって配合物は、超生理学的なレベルの構成成分を含む。
【０１３０】
配合物の作製中、リポソームの少なくとも幾つかが、凍結乾燥血漿又は他の血液製剤及び経皮担体の少なくとも一部を含有するように、凍結乾燥血漿又は他の血液製剤及び経皮担体の少なくとも一部は、リポソーム基剤のリポソームに組み込まれる。
【０１３１】
配合物が経皮増強剤を含む実施形態において、増強剤の一部もまた、リポソーム内部に存在し得る。
【０１３２】
方法
本明細書中に記載する配合物及び剤形を使用して、例えば凍結乾燥血漿又は他の血液製剤の構成成分の経皮送達を容易にすることによって、皮膚異常の少なくとも１つの症状又は兆候を、処置、防止又は改善することができる。上記方法は通常、皮膚異常を有する対象の皮膚の少なくとも一部に、皮膚異常の少なくとも１つの症状又は兆候を処置、防止又は改善するのに十分な量で、配合物を局所投与することを含む。幾つかの実施形態において、上記方法は、舌下トローチ、錠剤、ウエハー又はロゼンジから選択される経口剤形を使用した凍結乾燥血漿又は他の血液製剤の構成成分の投与を含む。幾つかの実施形態において、経口剤形は、舌下トローチ、バッカルトローチ、錠剤、ウエハー、ロゼンジ又は口腔内崩壊錠である。
【０１３３】
他の実施形態において、配合物は、例えば経鼻塗布器を使用して、鼻粘膜に投与される。
【０１３４】
また、毛髪の質を向上させる方法が提供される。この実施形態において、上記方法は、配合物を、毛髪が薄くなっているか、又は毛髪が存在しない、例えば、頭部上の皮膚の領域に、配合物を局所適用する工程を含む。配合物中及び剤形中の凍結乾燥血漿又は他の血液製剤は、毛包の劣化の回復を助長し、それにより毛髪の質を向上させるのに有用である構成成分を含有すると考えられる。
【０１３５】
配合物及び剤形はまた、天然媒体からの抽出物、例えば胎盤抽出物、ワルトン膠質からの抽出物、又は羊水若しくはこれらの組織から抽出される構成成分、又は臍帯血漿、臍帯血清若しくはそれらから得られる構成成分を含み得る。
【０１３６】
配合物は、複数回適用されることが好ましい。例えば、配合物は、毎日、１日２回、１日３回又は４回以上適用され得る。配合物の適用は、皮膚異常が回復若しくは防止されるまで、又は皮膚異常の少なくとも１つの症状若しくは兆候が改善されるまで継続され得る。例えば、配合物は、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、又はそれよりも長い期間にわたって適用され得る。
【０１３７】
剤形は、複数回投与されることが好ましい。例えば、剤形は、毎日、１日２回、１日３回又は４回以上投与され得る。剤形の投与は、皮膚異常が回復若しくは防止されるまで、又は皮膚異常の少なくとも１つの症状若しくは兆候が改善されるまで継続され得る。例えば、剤形は、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、又はそれよりも長い期間にわたって投与され得る。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、配合物又は剤形の適用は、皮膚異常に対してプラスの効果を提供し、幾つかの場合では、皮膚異常の修復を助長する。配合物の適用は、緩和効果を有し得る。
【０１３９】
配合物の適用又は剤形の投与はまた、瘢痕形成を防止又は低減し得る。例えば、配合物又は剤形は、瘢痕形成性タンパク質分解酵素（トリプターゼ及びキマーゼ等）を妨害し得るか、又は白血球エラスターゼの阻害を刺激して、マスト細胞活性を阻止し得る。
【０１４０】
瘢痕形成を低減又は防止するための配合物は、ヒアルロン酸（ＨＡ）又はその塩を更に含有してもよい。
【０１４１】
配合物の適用又は剤形の投与はまた、皮膚の機能的能力を高め、皮膚における増殖因子の分泌を高め、循環を高めて、皮膚再生、生存能及び／又は弾力を高めることができる。配合物はまた、高浸透圧ストレス及び低浸透圧ストレス、乾燥及び脱水に対して防御することと、組織及び水分喪失を阻害するバリアを供給することと、皮膚の種々の層に徐々に水分補給することと、硬組織を軟化することとによって、皮膚における水分の取り込み及び保湿を向上させ得る。
【０１４２】
配合物の適用又は剤形の投与は、細胞外マトリックス及び正常な皮膚構造の修復及び再構築、分裂促進活性、プロコラーゲン産生、コラーゲン産生を高め得る。
【０１４３】
皮膚のヤング率は、加齢に伴って、直線的に増加することが知られている。ヤング率（又は弾性率）は、剛性の尺度であり、材料における応力（単位面積当たりの力）と歪み（比例変形）との間の関連性を規定する。具体的には、ヤング率は、応力（圧力）対歪み（これは、無次元である）の比である。したがって、ヤング率は、圧力の単位、即ちパスカル又はＮ／ｍ２又はｋｇ・ｍ−１・ｓ−２を有する。高いヤング率は、材料が弾力のないことを示し、低いヤング率は、材料が弾力のあることを示す。例えば、ゴムは、０．０１ＭＰａ〜０．１ＭＰａのおおよそのヤング率を有し、コンクリートは、３０ＧＰａのおおよそのヤング率を有する。ヒトの皮膚は、０．４２ＭＰａ〜０．８５ＭＰａのヤング率を有する。
【０１４４】
皮膚のヤング率は、光コヒーレンスエラストグラフィー（ＯＣＥ）、機械的伸展及び吸引試験を含む当該技術分野で既知の任意の方法によって測定することができる。
【０１４５】
配合物の適用又は剤形の投与は、ヤング率の低減をもたらす。例えば、配合物の適用又は剤形の投与は、処置前の皮膚と比較して、最大約５０％のヤング率の低減をもたらし得る。例えば、低減は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は約５０％であり得る。
【０１４６】
配合物の適用又は剤形の投与はまた、目に見える小じわ及びしわの数を低減する。例えば、目に見える小じわの数は、処置前の皮膚と比較して、少なくとも５０％低減され得る。低減は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は少なくとも約５０％であり得る。同様に、しわの数は、処置前の皮膚と比較して、少なくとも５０％低減され得る。低減は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は少なくとも５０％であり得る。
【０１４７】
皮膚異常
配合物は、皮膚異常の少なくとも１つの症状又は兆候を処置、防止又は改善するのに有用である。
【０１４８】
皮膚異常は、瘢痕、美容的皮膚異常、外傷性皮膚異常、慢性異常、非手術的／偶発的外傷に起因する瘢痕、手術的外傷に起因する瘢痕、慢性疾患状態に起因する瘢痕、局所刺激に起因する瘢痕、コラーゲンレベルの低下、エラスチンレベルの低下、真皮／表皮接合部での接着性プラークの枯渇、加齢性の皮膚の劣化によって引き起こされるダメージ、コラーゲン誤整列、瘢痕化、瘢痕形成、皮膚線条、ケロイド、糖尿病性ニューロパシー、硬化してひび割れた皮膚、硬化してひび割れた踵の組織、小じわ、しわ、又は皮膚のたるみであり得る。
【０１４９】
皮膚異常はまた、肌あれ、しわ、ＵＶにより誘発された皮膚へのダメージ、皮膚の老化、乾燥肌、皮膚炎、湿疹、発疹、掻痒、日焼け、火傷、皮膚線条、にきび痕、手術痕であり得る。
【０１５０】
他の実施形態において、皮膚異常は、毛包の劣化又は脱毛症であり得る。
【０１５１】
キット
１つの実施形態において、本明細書中に記載するような配合物、容器、ラベル、及び配合物を適用する方法を提供する説明書を備えるキットが提供される。説明書は、パンフレット、ＣＤ、又は他のコンピューター可読媒体であり得る。さらに、説明書は、ダウンロード可能な内容を含有し得るウェブサイトに関する情報を提供し得る。
【０１５２】
広範囲に記載されている本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の実施形態で示すように、本発明に対して多数の変更及び／又は修正が為され得ることは当業者に理解されよう。したがって、本発明の実施形態は、全ての観点において、説明的であるとみなされ、限定的であるとはみなされない。
【０１５３】
本発明をより明確に理解し得るように、添付の図面及び実施例を参照して、好ましい実施形態について記載する。
【実施例】
【０１５４】
実施例１−血漿配合物
例示的な血漿局所配合物
ヒト血漿又は血漿溶解物：                                      １０ｍｌ
プロピレングリコール                                          １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．      ８０ｇｍ
【０１５５】
実施例２−血清配合物
例示的な血清局所配合物
ヒト血清                                                      １０ｍｌ
プロピレングリコール                                          １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．      ８０ｇｍ
【０１５６】
実施例３−ＰＲＰ配合物
例示的な血清局所配合物
ヒトＰＲＰ（多血小板血漿）                                    １０ｍｌ
プロピレングリコール                                          １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．      ８０ｇｍ
【０１５７】
実施例４−ＡＣＳ配合物
例示的な血清局所配合物
ヒト自己調整済み血清                                          １０ｍｌ
プロピレングリコール                                          １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．      ８０ｇｍ
【０１５８】
実施例５−凍結乾燥臍帯血漿の作製
多重ヒト臍帯由来の血液を分類及び交差適合して、適合性血液をプールして、血漿を遠心分離によって作製した。
【０１５９】
【表１】
2019523281.tif 000002
【０１６０】
凍結乾燥血漿を、室温で暗所にて保管した。
【０１６１】
実施例６−凍結乾燥配合物−舌下トローチ
例示的な舌下トローチ
凍結乾燥臍帯血漿                                              １．７ｇｍ
アカシアゴム                                                  ０．３５ｇｍ
ポリエチレングリコール                                        ３０．５７ｇｍ
ステビア                                                      ０．６４ｇｍ
【０１６２】
アカシアゴム、ポリエチレングリコール、ステビアを一緒に融解及び混合した後、凍結乾燥血漿を添加及び混合する。ペパーミント油もまた、香味料として添加する。続いて、混合物を型に注ぎ、室温に冷却する。
【０１６３】
実施例７−凍結乾燥血漿配合物
例示的な凍結乾燥血漿局所配合物
凍結乾燥臍帯血漿                                                １０ｇｍ
プロピレングリコール                                            １０ｇｍ
リポソーム基剤ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標）ｑ．ｓ．        ８０ｇｍ
【０１６４】
実施例８−再構成させた凍結乾燥血漿のサイトカイン、ケモカイン及び増殖因子プロファイル
凍結乾燥に使用する臍帯血漿の試料を−８６℃で保管した。凍結乾燥の２週後に、製品を、注射用水（滅菌）で再構成させた。元の試料及び再構成させた凍結乾燥血漿の両方を−８６℃で凍結保管した。個々のプールした臍帯血漿（凍結乾燥していない）及び正常な成体ヒト血漿を含む更なる試料もまた、アッセイ前に−８６℃で保管した。
【０１６５】
試料を、Biorad社のＢｉｏ−Ｐｌｅｘ（商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙを使用して、製造業者の説明書に従って、下記のサイトカイン、ケモカイン及び増殖因子に関してアッセイした。
エオタキシン、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳ
ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−β１、及びＰＤＧＦ−ＢＢ
ＩＬ１受容体アゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ１７Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γ。
【０１６６】
これらのアッセイは、上記構成成分それぞれの量からなる各試料に関する「サイトカインプロファイル」を提供する。試料に関するサイトカインプロファイルを、図１〜図５に示す。図６は、異なる試料における個々の構成成分の相対量を示す。
【０１６７】
実施例９−製造方法
局所配合物はそれぞれ、下記の一般的な手順を使用して作製される：
適切な容器中にＬｉｐｏｄｅｒｍ（ジェル又はクリーム）を秤量する。
血液製剤（血清、血漿、ＰＲＰ、ＡＣＳ等）を無菌状態下で、Ｌｉｄｏｄｅｒｍに移す。
ヒアルロン酸、ビタミン、酸化防止剤、経皮担体又は増強剤等の添加物を添加する。
穏やかに攪拌することにより、構成成分を混合する。
容器を密封して、空気をジェルから拡散させる。
適切なタブ型容器又はエアレス容器に充填する。
ｐＨを確認する。
【０１６８】
通常、配合物は、６．０〜７．０のｐＨを有する。
【０１６９】
実施例１０−皮膚の若返り
良好な全身健康状態を有し、顔面の目に見える小じわ又は深いしわを有する対象を選択した。皮膚疾患歴を有するか、又は活動的な皮膚疾患を有する対象は排除した。対象には、スキンケア製品の現行のレジメンを停止するよう求めた。化粧品及び日焼け止めは認められた。
【０１７０】
処置レジメン
実施例１又は実施例７の血漿配合物を、朝及び夕方に、顔面の皮膚に６週間適用した。５名の対象の処置群には、配合物の各適用について記録するよう求めた。第２の群には、同じ処置レジメンに従って、リポダーマル基剤（ＰＣＣＡ  Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（商標））のみを含むプラセボを適用するよう求めた。
【０１７１】
結果
対象は、処置の開始前、及び処置の完了後にもう一度、皮膚の質の視覚的評価によって評価した。ベースラインでの観察と比較して、処置群の対象全てが、きめの著しい向上を有し、皮膚がより引き締まり、より弾力のあるように感じた。また、目に見える小じわ及びしわの数の低減が見られた。比較して、プラセボ群の対象は全て、ベースラインの観察と比較して、皮膚のきめにおいて、又は目に見える小じわ及びしわの数において変化はなかった。
【０１７２】
目に見える小じわの数は、処置前の皮膚と比較して、３０％低減した。同様に、目に見えるしわの数は、処置前の皮膚と比較して、３０％低減した。
【０１７３】
対象は全て、配合物の感触を好み、対象は、研究期間後に、その常用を続けることを示した。
【０１７４】
広範囲に記載されている技術の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の実施形態で示すように、技術に対して多数の変更及び／又は修正が為され得ることは当業者に理解されよう。したがって、本発明の実施形態は、全ての観点において、説明的であるとみなされ、限定的であるとはみなされない。
【図１】
2019523281.tif 000003
【図２】
2019523281.tif 000004
【図３】
2019523281.tif 000005
【図４】
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【図５】
2019523281.tif 000007
【図６Ａ】
2019523281.tif 000008
【図６Ｂ】
2019523281.tif 000009
【図６Ｃ】
2019523281.tif 000010
【図６Ｄ】
2019523281.tif 000011
【図６Ｅ】
2019523281.tif 000012
【国際調査報告】
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2019523281.tif 000014
2019523281.tif 000015