(57)【要約】  式Ｉ：2019523279.tif 000148の化合物が開示され、このような化合物を含む医薬組成物も同様である。処置を必要とする対象における神経または精神疾患および障害を処置する方法もまた、開示される。
2019523279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式Ｉ：
【化１】
2019523279.tif 000131
〔式中、
ｑ１は０または１であり、
ｑ２は０または１であり、そして
ｑ１とｑ２の合計は０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨおよび脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビル(ハロゲン、−Ｃ≡Ｃ−、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の基で、場合により置換されていてよい)から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、および(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビル、シアノ、−ＣＦ３、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、アミノスルホニル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２またはベンジルオキシから選択され；
ここで、前記ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシまたはベンジルオキシは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の置換基で、場合により置換されていてよく；
そしてさらにここで、
隣接する炭素原子に結合するＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、結合する炭素原子と一体となって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で、場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成し得て；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは水素以外である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を処置を必要とする対象に投与することを含む、対象における神経疾患または障害における神経または精神疾患または障害、または神経性精神または行動症状を処置するための方法。
【請求項２】
神経または精神疾患または障害がうつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、嗜癖、社会不安障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症または認知機能障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
神経または精神疾患または疾患または障害がうつ病である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
うつ病が治療抵抗性うつ病(ＴＲＤ)、大うつ病障害(ＭＤＤ)、単極性うつ病、双極性うつ病または別の疾患または障害に関連するうつ病である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
神経または精神疾患または障害が運動障害またはてんかんである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記神経疾患または障害がアルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
隣接する炭素に結合するＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つが、結合する炭素原子と一体となって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、および(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つがフェニル環を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
(ａ)Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１の少なくとも１つがハロゲン、メチルおよびエチルから選択される；または
(ｂ)Ｒ１０がメトキシである；または
(ｃ)Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素であり、少なくともＲ４ａおよびＲ４ｂの少なくとも１つがメチルである、または
(ｄ)Ｒ８およびＲ９が結合する炭素と一体となって、６員炭素環または７員架橋炭素環を形成する、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ｑ１およびｑ２が両方０であり、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂが水素またはメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｑ１が１であり、Ｒ２およびＲ３が水素またはメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
神経または精神障害が疼痛である、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｑ１およびｑ２が両方０であり、そして
(ａ)Ｒ７ａおよびＲ７ｂの両方がメチルである、または
(ｂ)Ｒ８およびＲ９の両方がメチルである、または
(ｂ)Ｒ９がメトキシであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの少なくとも１つがメチルである、または
(ｃ)Ｒ１１がプロピルである、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２がメチルであり、ｑ１が１であり、Ｒ９がメチルまたはクロロである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
神経学または精神障害が統合失調症である、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが全て水素であり、そして
(ａ)ｑ１が１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、または
(ｂ)ｑ１およびｑ２が両方０であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、または
(ｃ)ｑ１およびｑ２が両方０であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、Ｒ１１が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
神経または精神障害が不安障害である、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
神経または精神障害が認知機能喪失である、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ’が全て水素であり、そして
(ａ)ｑ１が１であり、Ｒ２およびＲ３が水素またはメチルであり、Ｒ１０およびＲ１１が水素またはメチルである、または
(ｂ)ｑ１およびｑ２が両方０であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素、メチル、メトキシおよびクロロから選択される、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
神経または精神障害が自閉症である、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
薬学的に許容される担体および式Ｉ：
【化２】
2019523279.tif 000132
〔式中、
ｑ１は０または１であり、
ｑ２は０または１であり、および
ｑ１とｑ２の合計は０または１であり；
ｑ１は０または１であり、
ｑ２は０または１であり、そして
ｑ１とｑ２の合計は０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨおよび脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビル(ハロゲン、−Ｃ≡Ｃ−、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の基で、場合により置換されていてよい)から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、および(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビル、シアノ、−ＣＦ３、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、アミノスルホニル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２またはベンジルオキシから選択され；
ここで、前記ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシまたはベンジルオキシは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の置換基で、場合により置換されていてよく；
そしてさらにここで、
隣接する炭素原子に結合するＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、結合する炭素原子と一体となって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で、場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成し得て；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは水素以外である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
式Ｉ：
【化３】
2019523279.tif 000133
〔式中、
ｑ１は０または１であり、
ｑ２は０または１であり、そして
ｑ１とｑ２の合計は０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨおよび脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビル(ハロゲン、−Ｃ≡Ｃ−、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の基で、場合により置換されていてよい)から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、および(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビル、シアノ、−ＣＦ３、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、アミノスルホニル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２またはベンジルオキシから選択され；
ここで、前記ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシまたはベンジルオキシは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の置換基で、場合により置換されていてよく；
そしてさらにここで、
隣接する炭素原子に結合するＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、結合する炭素原子と一体となって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で、場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成し得る；
ただし、
(１)ｑ１およびｑ２が両方０であり、ＮＲ２Ｒ３がＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２であるとき、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは水素またはメトキシでなければならない；または
(２)ｑ１およびｑ２が両方０であり、ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２であるとき、次の４つの条件：
(ａ)Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも２つは水素でなければならない、または
(ｂ)Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つはフェニルでなければならない、または
(ｃ)Ｒ４ａおよびＲ４ｂの少なくとも１つは水素以外でなければならない、または
(ｄ)Ｒ７ａおよびＲ７ｂの少なくとも１つはメチルでなければならず、Ｒ７ａおよびＲ７ｂのもう１つはメチル以外でなければならない、
の１つを満たさなければならならず、そして
(３)ｑ１またはｑ２が１であるとき、次の種
【化４】
2019523279.tif 000134
は除外される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｑ１およびｑ２が両方０であり、式ＩＩ：
【化５】
2019523279.tif 000135
を有する、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ｑ１が１であり、式ＩＩＩ：
【化６】
2019523279.tif 000136
を有する、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｑ２が１であり、式ＩＶ：
【化７】
2019523279.tif 000137
を有する、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８およびＲ９が非置換またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換された５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
前記炭素環またはヘテロ環がフェニル、ピリジン、シクロヘキセン、チアゾール、ビシクロヘプテンおよびジヒドロピランから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１０およびＲ１１が非置換またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換された５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３２】
炭素環またはヘテロ環がフェニル、ピリジン、シクロヘキセン、チアゾール、ビシクロヘプテンおよびジヒドロピランから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ９が
(ａ)フェニルが非置換またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；または
(ｂ)５員または６員ヘテロアリールが非置換ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がメチルおよびクロロから選択され、他の２つが水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびヒドロキシエチルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが独立して水素および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ８およびＲ９が非置換またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換された５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項４０】
前記炭素環がフェニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素およびメチルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素またはメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の１つまたは２つがメチルおよびクロロから選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残り２つまたは３つが水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が：
【化８】
2019523279.tif 000138
【化９】
2019523279.tif 000139
【化１０】
2019523279.tif 000140
【化１１】
2019523279.tif 000141
【化１２】
2019523279.tif 000142
【化１３】
2019523279.tif 000143
【化１４】
2019523279.tif 000144
【化１５】
2019523279.tif 000145
である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
化合物が
【化１６】
2019523279.tif 000146
である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
化合物が：
【化１７】
2019523279.tif 000147
である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
神経または精神疾患または障害が不安である、請求項２に記載の方法。
【請求項４８】
神経または精神疾患または障害が注意欠陥多動性障害である、請求項２に記載の方法。
【請求項４９】
有効量の請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする対象における不安または注意欠陥多動性障害を処置する方法。
【請求項５０】
有効量の請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする対象における不安を処置する方法。
【請求項５１】
有効量の請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする対象における注意欠陥多動性障害を処置する方法。
【請求項５２】
エナンチオマー純度が９０％より高い、請求項２３に記載の化合物。
【請求項５３】
エナンチオマー純度が９５％より高い、請求項２３に記載の化合物。
【請求項５４】
エナンチオマー純度が９０％より高い、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５５】
エナンチオマー純度が９５％より高い、請求項４６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイソクロマン−４−アミン、ベンゾオキセピナミンおよびベンゾオキサシナミンならびにこのような化合物を含む医薬組成物に関する。化合物および医薬組成物は処置を必要とする対象における神経または精神疾患および障害の処置に有用である。このような疾患および障害は、例えば、うつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、嗜癖、社会不安障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、自閉症、認知機能障害、またはアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経障害における無感情、うつ病、不安障害、精神病、攻撃性、激越、衝動制御障害および睡眠障害のような神経精神症状を含む。
【０００２】
本願における全ての公報、特許出願および他の引用文献は、全ての目的のために参照により本明細書に包含され、それぞれ個々の公報、特許出願および他の引用文献が全ての目的のために全体の参照により包含されると具体的かつ別個に示されるのと同程度まで本明細書に包含される。本明細書における文献の引用は、それが本発明に対する先行技術であることの承認として理解されるべきではない。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系疾患および障害は、重症度が様々な広範囲の集団に影響を与える。神経および精神疾患および障害は、とりわけ、大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害(ＯＣＤ)、パニック障害および心的外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)を含む。これらの疾患および障害はヒトの思考、気分、行動および社会的交流に影響を与え、日常の機能を著しく損なわせることがある。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (2000) ("DSM-IV-TR"); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association (2013) ("DSM 5")を参照。
【０００４】
これらの疾患および障害のいくつかの局面のための医薬が存在するが、双極性障害および関連する障害、精神病ならびに統合失調症のような気分障害を含む多様な神経および精神疾患および障害のための有効な処置が依然として必要である。例えば、リチウムおよびバルプロエートのような気分安定剤、抗うつ剤および抗精神病薬剤は、気分障害を処置するために使用されるが、より有効な医薬が必要である。そして現在の精神病薬剤は統合失調症の陽性症状の処置においては成功するかもしれないが、陰性および認知症状についてはそれほど良好ではない。さらに、現在の抗うつ剤は一般的に、うつ病を有する対象の一部にのみ有効である。さらに、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経疾患の行動および精神症状が対象の施設収容の主な理由であるにもかかわらず、それらを処置するための薬剤はほとんど存在しない。
【発明の概要】
【０００５】
ある態様において、本発明は有効量の式Ｉ：
【化１】
2019523279.tif 000003
〔式中、
ｑ１は０または１であり、
ｑ２は０または１であり、
ｑ１とｑ２の合計は０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよびハロゲン、−Ｃ≡Ｃ−、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の基で場合により置換されていてよい脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビル、シアノ、−ＣＦ３、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、アミノスルホニル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２またはベンジルオキシから選択され；ここで、
前記ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシまたはベンジルオキシはハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよく；さらにここで、
隣接する炭素原子に結合したＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、結合する炭素原子と一体となって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成し得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする対象に投与することを含む神経または精神疾患または障害を処置するための方法に関する。
【０００６】
別の態様において、本発明はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つが水素以外である、上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
別の態様において、本発明は式Ｉの化学化合物に関する：ただし、
ｑ１およびｑ２の双方が０であり、ＮＲ２Ｒ３はＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２であるとき、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは水素またはメトキシ以外でなければならず、そして
ｑ１およびｑ２の双方が０であり、ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２であるとき、以下の４つの条件： 
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも２つが水素以外でなければならない、または
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも２つがフェニルでなければならない、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの少なくとも１つが水素以外でなければならない、または
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの少なくとも１つがメチルでなければならず、かつＲ７ａおよびＲ７ｂのもう１つがメチル以外でなければならない
の１つを、満たさなければならず、そして
ｑ１またはｑ２の双方が１であり、ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２であるとき、次の種は除外される。
【化２】
2019523279.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＰＦＣにおけるＤＡ放出に対する処置についての本発明の代表的な化合物の効果を示す。
【図２】ＰＦＣにおける５−ＨＴ放出に対する処置についての本発明の代表的な化合物の効果を示す。
【図３】ＰＦＣにおけるＮＥ放出に対する処置についての本発明の代表的な化合物の効果を示す。
【図４】ＰＦＣにおけるＡＣｈ放出に対する処置についての本発明の代表的な化合物の効果を示す。
【図５】ＮＡｃｃにおけるＤＡ放出に対する処置についての本発明の代表的な化合物の効果を示す。
【図６】ＮＡｃｃにおける５−ＨＴ放出に対する処置についての本発明の代表的な化合物の効果を示す。
【図７】ＮＡｃｃにおけるＮＥ放出に対する処置についての本発明の代表的な化合物の効果を示す。
【図８】ＮＡｃｃにおけるＡＣｈ放出に対する処置についての本発明の代表的な化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の方法は、神経または精神疾患および障害または機能障害を処置するための、上の式Ｉの化合物および組成物の使用に関する。いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害はうつ病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、嗜癖、社会不安障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、自閉症または認知機能障害である。ある実施態様において、障害はうつ病、特に治療抵抗性うつ病(ＴＲＤ)、大うつ病障害(ＭＤＤ)、単極性うつ病、双極性うつ病または別の疾患または障害に関連するうつ病である。ある実施態様において、疾患または障害はうつ病、特に処置抵抗性うつ病(ＴＲＤ)、大うつ障害(ＭＤＤ)、単極性うつ病、双極性うつ病または別の障害または疾患に関連するうつ病である。
【００１０】
これらの方法における式Ｉの化合物の使用に関するある実施態様において、隣接する炭素原子に結合したＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、結合する炭素原子と一体となって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成し得る。あるこのような実施態様において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、上記のように置換されていてよいフェニル環を形成する。
【００１１】
これらの方法における式Ｉの化合物の使用に関する別の実施態様において、４つの可能性：(ａ)Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１の少なくとも１つはハロゲン、メチルおよびエチルから選択される；または(ｂ)Ｒ１０はメトキシである；または(ｃ)Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの少なくとも１つはメチルである、または(ｄ)Ｒ８およびＲ９は、結合する炭素原子と一体となって、６員炭素環または７員架橋炭素環を形成する、が存在する。これら４つの可能性のいずれにおいても、ｑ１およびｑ２が両方０であるとき、Ｒ４ａは水素であり得て、Ｒ４ｂは水素またはメチルであり得て、およびＲ２およびＲ３は水素であり得る。これら４つの可能性のいずれかおいても、ｑ１が１であるとき、Ｒ２およびＲ３は水素またはメチルである。
【００１２】
これらの方法における式Ｉの化合物の使用に関する別の実施態様において、典型的な化合物は、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｑ１およびｑ２が両方０であり、(ａ)Ｒ７ａおよびＲ７ｂの双方がメチルであるか、(ｂ)Ｒ８およびＲ９の双方がメチルであるか、(ｃ)Ｒ９がメトキシであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの少なくとも一方がメチルであるか、(ｄ)Ｒ１１がプロピルである化合物である。
【００１３】
これらの方法における式Ｉの化合物の使用に関する別の実施態様において、典型的な化合物は、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが全て水素であり、(ａ)ｑ１が１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、または(ｂ)ｑ１およびｑ２が両方０であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、または(ｃ)ｑ１およびｑ２が両方０であり、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が水素であり、Ｒ１１は−(Ｃ１−Ｃ３)アルキルである化合物である。
【００１４】
これらの方法における式Ｉの化合物の使用に関する別の実施態様において、典型的な化合物は、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが全て水素であり、(ａ)ｑ１が１であり、Ｒ２およびＲ３が水素またはメチルであり、Ｒ１０およびＲ１１が水素またはメチルである、または(ｂ)ｑ１およびｑ２が両方０であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素、メチル、メトキシおよびクロロから選択される化合物である。
【００１５】
医薬組成物の態様において、本発明は薬学的に許容される担体および上の式Ｉの化合物(ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは水素以外である)を含む組成物に関する。
【００１６】
化学化合物の態様において、本発明は式Ｉ：
【化３】
2019523279.tif 000005
〔式中、
ｑ１は０または１であり、
ｑ２は０または１であり、および
ｑ１とｑ２の合計は０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよびハロゲン、−Ｃ≡Ｃ−、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の基で場合により置換されていてよい脂肪族(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)ヒドロカルビル、シアノ、−ＣＦ３、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、アミノスルホニル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２またはベンジルオキシから選択され；ここで、
前記ベンジル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシまたはベンジルオキシは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アシル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよく；さらにここで、
隣接する炭素原子に結合したＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、結合する炭素原子と一体となって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成し得る；
ただし、ｑ１およびｑ２の双方が０であり、ＮＲ２Ｒ３はＮＨＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２であるとき、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは水素またはメトキシ以外でなければならない；または
ｑ１およびｑ２が両方０であり、ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２であるとき、以下の４つの条件：
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも２つが水素以外でなければならない、または
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つがフェニルでなければならない、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの少なくとも１つが水素以外でなければならない、または
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの少なくとも１つがメチルでなければならず、かつＲ７ａおよびＲ７ｂのもう１つがメチル以外でなければならない
の１つを、満たさなければならず、そして
ｑ１またはｑ２が１であるとき、次の種
【化４】
2019523279.tif 000006
は除外される〕
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
化合物に関するある実施態様において、ｑ１およびｑ２は両方０であり、化合物は式ＩＩ：
【化５】
2019523279.tif 000007
のクロマン−１−アミンである。
【００１８】
化合物に関する別の実施態様において、ｑ１は１であり、化合物は式ＩＩＩ：
【化６】
2019523279.tif 000008
の１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミンである。
【００１９】
化合物に関する別の実施態様において、ｑ２は１であり、化合物は式ＩＶ：
【化７】
2019523279.tif 000009
の１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキセピン−１−アミンである。
【００２０】
いくつかの実施態様において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは水素である。
【００２１】
いくつかの実施態様において、Ｒ７およびＲ８はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成する。いくつかの実施態様において、炭素環またはヘテロ環はフェニル、ピリジン、シクロヘキセン、チアゾール、ビシクロヘプテンおよびジヒドロピランから選択され得る。
【００２２】
いくつかの実施態様において、Ｒ９およびＲ１０はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成する。いくつかの実施態様において、炭素環またはヘテロ環はフェニル、ピリジン、シクロヘキセン、チアゾール、ビシクロヘプテンおよびジヒドロピランから選択され得る。
【００２３】
いくつかの実施態様において、Ｒ９はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり；他の例では、Ｒ９は非置換またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換された５員または６員ヘテロアリールである。
【００２４】
いくつかの実施態様において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つはメチルおよびクロロであり、他の２つは水素である。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびヒドロキシエチルから選択される。
【００２６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素またはメチルであり；いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素である。
【００２７】
いくつかの実施態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される。
【００２８】
式ＩＩＩのテトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミンまたは式ＩＶの１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキセピン−１−アミンのいくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい５〜８員炭素環またはヘテロ環を形成する。特に実施態様、炭素環は上記のように置換されていてよいフェニルである。
【００２９】
式ＩＩＩのテトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミンまたは式ＩＶの１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキセピン−１−アミンのいくつかの実施態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素およびメチルから選択される。
【００３０】
式ＩＩＩのテトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミンまたは式ＩＶの１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキセピン−１−アミンのいくつかの実施態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００３１】
式ＩＩのクロマン−１−アミン、式ＩＩＩのテトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミンまたは式ＩＶの１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキセピン−１−アミンのいくつかの実施態様において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の１つまたは２つはメチルおよびクロロから選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残り２つまたは３つは水素である。
【００３２】
ある実施態様において、９０％より高いエナンチオマー純度である式(Ｉ)の化合物が提供される。別の実施態様において、９５％より高いエナンチオマー純度である式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３３】
ある実施態様において、化合物が
【化８】
2019523279.tif 000010
【化９】
2019523279.tif 000011
【化１０】
2019523279.tif 000012
【化１１】
2019523279.tif 000013
【化１２】
2019523279.tif 000014
【化１３】
2019523279.tif 000015
【化１４】
2019523279.tif 000016
【化１５】
2019523279.tif 000017
である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３４】
ある実施態様において、化合物が
【化１６】
2019523279.tif 000018
である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３５】
別の実施態様において、化合物が
【化１７】
2019523279.tif 000019
である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３６】
別の実施態様において、化合物が
【化１８】
2019523279.tif 000020
であり、９０％より高いエナンチオマー純度を有する式Ｉの化合物が提供される。別の実施態様において、前記化合物は９５％より高いエナンチオマー純度を有する。
【００３７】
化合物および組成物および定義：
本発明の化合物および組成物は上に一般的に記載される化合物および組成物を含み、本明細書に記載されるクラス、サブクラスおよび種によりさらに説明される。本明細書で使用される以下の定義は、特に示されない限り適用されるべきである。有機化学者(すなわち当業者)により使用される略語の包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号に見られる。「Standard List of Abbreviations」と表題付けされた表に一般的に表されるその中の定義は、本明細書において使用される定義である。
【００３８】
本明細書において使用されるラセミ化合物、アンビスケールミック(ambiscalemic)化合物およびスケールミック(scalemic)化合物またはエナンチオマー的に純粋な図式的表現は、Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)から取った記号を修飾したものである。単純な線は立体化学についての情報を提供せず、結合性のみを伝え；実線および破線の楔はキラル元素の絶対配置を示すために使用され；実線および破線の太線は、示されている相対配置を示すが、必ずしもラセミ性質を示すものではない幾何学的記述子であり；中抜きおよび点線または破線の楔形は、未確定の絶対配置の示された相対立体化学のエナンチオマー的に純粋な化合物を示す。例えば、図式的表記
【化１９】
2019523279.tif 000021
は、任意の割合で、純粋なエナンチオマーからラセミ体まで、２つのキラル中心がｔｒａｎｓの関係、つまり以下の２つの表記：
【化２０】
2019523279.tif 000022
にあることを示し、一方、表記：
【化２１】
2019523279.tif 000023
は示される絶対配置を有する単一のエナンチオマー、例えば、上の図における((Ｒ)−１−((Ｒ)−５−フルオロイソクロマン−１−イル)エタン−１−アミンを示す。さらに、以下の例：
【化２２】
2019523279.tif 000024
において示される中抜きの楔／破線表記は、未確定の絶対配置の示された相対立体化学である単一のエナンチオマーを表す。実施例の立体化学を示す文章において、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓの慣例が使用される。従って、「(Ｒ)−１−((Ｒ)−５−ｒｅｌ−．．．」は、２つのキラル中心は実線の太線および破線によって構造図に示されるその相対的関係にあることを示し、一方「ｒｅｌ」を有さない「(Ｒ)−１−((Ｒ)−５−．．．」は、実線の太線および破線によって構造図に示されるその絶対配置の単一のエナンチオマーを示す。
【００３９】
組成物の「エナンチオマー過剰率」または「％エナンチオマー過剰率」は、以下に示す式を用いて計算できる。以下に示す例において、組成物は９０％の一方のエナンチオマー、例えば、Ｓエナンチオマー、および１０％の他方のエナンチオマー、例えば、Ｒエナンチオマーを含む。ｅｅ＝(９０−１０)／１００＝８０％。
【００４０】
このように、９０％の一方のエナンチオマーおよび１０％の他方のＲエナンチオマーを含む組成物は、８０％エナンチオマー過剰率を有すると言える。本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％または９９％のエナンチオマー過剰率のＳエナンチオマーを含む。換言すると、組成物はＲエナンチオマーを上回るエナンチオマー過剰率のＳエナンチオマーを含む。他の実施態様において、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％または９９％のエナンチオマー過剰率のＲエナンチオマーを含む。換言すると、組成物はＳエナンチオマーを上回るエナンチオマー過剰率のＲエナンチオマーを含む。
【００４１】
例えば、いくつかの実施態様において、異性体／エナンチオマーは対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され、本明細書において互換可能に「光学的に富化した」、「エナンチオマー的に富化した」、「エナンチオマー的に純粋な」および「非ラセミ的な」として示され得る。これらの用語は、一方のエナンチオマーの重量パーセントがラセミ組成物の対照混合物におけるその一方のエナンチオマーより高い(例えば、１：１より高い重量)組成物を示す。例えば、Ｓエナンチオマーのエナンチオマー的に富化した製造物は、Ｒエナンチオマーと比較して５０重量％を超える、例えば少なくとも約７５重量％、さらに少なくとも約８０重量％のＳエナンチオマーを有する化合物の製造を意味する。いくつかの実施態様において、富化は約８０重量％よりはるかに高く、他方のエナンチオマーと比較して少なくとも約８５重量％、例えば少なくとも約９０重量％、およびさらに例えば少なくとも９５重量％の一方のエナンチオマーを有する組成物の製造を示す「実質的にエナンチオマー的に富化した」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」または「実質的に非ラセミ的な」製造を提供する。特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物は少なくとも約９０重量％の一方のエナンチオマーのものが製造される。他の実施態様において、化合物は少なくとも約９５％、９８％または９９重量％の一方のエナンチオマーのものが製造される。
【００４２】
いくつかの実施態様において、化合物は(Ｓ)−異性体と(Ｒ)−異性体のラセミ混合物である。他の実施態様において、混合物の個々の化合物が(Ｓ)−または(Ｒ)−異性体配置で優勢に存在する化合物の混合物が本明細書において提供される。例えば、化合物の混合物は約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｓ)−エナンチオマー過剰率を有する。他の実施態様において、化合物の混合物は約５５％〜約９９.５％より高い、約６０％〜約９９.５％より高い、約６５％〜約９９.５％より高い、約７０％〜約９９.５％より高い、約７５％〜約９９.５％より高い、約８０％〜約９９.５％より高い、約８５％〜約９９.５％より高い、約９０％〜約９９.５％より高い、約９５％〜約９９.５％より高い、約９６％〜約９９.５％より高い、約９７％〜約９９.５％より高い、約９８％〜約９９.５％より高い、約９９％〜約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｓ)−エナンチオマー過剰率を有する。
【００４３】
他の実施態様において、化合物の混合物は約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｒ)−エナンチオマー過剰率を有する。他の実施態様において、化合物の混合物は約５５％〜約９９.５％より高い、約６０％〜約９９.５％より高い、約６５％〜約９９.５％より高い、約７０％〜約９９.５％より高い、約７５％〜約９９.５％より高い、約８０％〜約９９.５％より高い、約８５％〜約９９.５％より高い、約９０％〜約９９.５％より高い、約９５％〜約９９.５％より高い、約９６％〜約９９.５％より高い、約９７％〜約９９.５％より高い、約９８％〜約９９.５％より高い、約９９％〜約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｒ)−エナンチオマー過剰率を有する。
【００４４】
他の実施態様において、化合物の混合物は、それらの立体化学配置を除いて同一の化学物質、すなわち、(Ｓ)−異性体または(Ｒ)−異性体を含む。例えば、本明細書に開示される化合物が−−ＣＨ(Ｒ)−−単位を有し、かつＲが水素でないならば、そのとき−−ＣＨ(Ｒ)−−は同一の化学物質の各々に対して(Ｓ)−立体配置または(Ｒ)−立体配置である。いくつかの実施態様において、同一の化学物質の混合物は(Ｓ)−異性体と(Ｒ)−異性体のラセミ混合物である。別の実施態様において、(それらの立体化学配置を除いて)同一の化学物質の混合物は優勢に(Ｓ)−異性体または優勢に(Ｒ)−異性体を含む。例えば、同一の化学物質の混合物における(Ｓ)−異性体は、(Ｒ)−異性体と比較して約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％またはそれ以上で存在する。いくつかの実施態様において、同一の化学物質の混合物における(Ｓ)−異性体は、約５５％〜約９９.５％より高い、約６０％〜約９９.５％より高い、約６５％〜約９９.５％より高い、約７０％〜約９９.５％より高い、約７５％〜約９９.５％より高い、約８０％〜約９９.５％より高い、約８５％〜約９９.５％より高い、約９０％〜約９９.５％より高い、約９５％〜約９９.５％より高い、約９６％〜約９９.５％より高い、約９７％〜約９９.５％より高い、約９８％〜約９９.５％より高い、約９９％〜約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｓ)−エナンチオマー過剰率で存在する。
【００４５】
別の実施態様において、(それらの立体化学配置を除いて)同一の化学物質の混合物における(Ｒ)−異性体は、(Ｒ)−異性体と比較して約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％またはそれ以上で存在する。いくつかの実施態様において、(それらの立体化学配置を除いて)同一の化学物質の混合物における(Ｒ)−異性体は、約５５％〜約９９.５％より高い、約６０％〜約９９.５％より高い、約６５％〜約９９.５％より高い、約７０％〜約９９.５％より高い、約７５％〜約９９.５％より高い、約８０％〜約９９.５％より高い、約８５％〜約９９.５％より高い、約９０％〜約９９.５％より高い、約９５％〜約９９.５％より高い、約９６％〜約９９.５％より高い、約９７％〜約９９.５％より高い、約９８％〜約９９.５％より高い、約９９％〜約９９.５％より高いまたはそれ以上の(Ｒ)−エナンチオマー過剰率で存在する。
【００４６】
ヒドロカルビルは、元素成分として水素および炭素のみを含む任意の置換基を示す。Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素は、例えばアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組合せを含む。その例はベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンファリルおよびナフチルエチルを含む。芳香族炭化水素はベンゼン(フェニル)、ナフタレン(ナフチル)、アントラセンなどを含む。脂肪族炭化水素は芳香族ではない炭化水素であり；それらは飽和もしくは不飽和、環式、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せである。脂肪族炭化水素は、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびそれらの組合せを含む。脂肪族炭化水素の非限定的な例は、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ノルボロニルなどを含む。
【００４７】
特に明記しない限り、アルキル(またはアルキレン)は直鎖または分岐鎖飽和炭化水素構造およびそれらの組合せを含むことを意図する。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子からのアルキル基をいう。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。
【００４８】
シクロアルキルは炭化水素のサブセットであり、３〜８個の炭素原子からの環式炭化水素基である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボロニルなどを含む。
【００４９】
特に明記しない限り、用語「炭素環」は環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である関係を含むことを意図する。従って、(Ｃ３−Ｃ１０)炭素環はシクロプロパン、ベンゼン(フェニル)およびシクロヘキセンのような関係を含む非芳香族および芳香族形態の両方を示し；(Ｃ８−Ｃ１２)炭素多環はノルボラン、デカリン、インダンおよびナフタレンのような系を示す。特に限定されないならば、炭素環は架橋構造を含む単環、二環および多環を示す。
【００５０】
ヘテロ環は、１〜４個の炭素がＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子により置換された脂肪族または芳香族炭素環残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてよい。特に明記しない限り、ヘテロ環は非芳香族(ヘテロ脂肪族)または芳香族(ヘテロアリール)であり得る。特に限定されないならば、ヘテロ環は架橋構造を含む単環、二環および多環を示す。ヘテロ環の例は、限定されないが、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール(置換基として存在するとき、一般にメチレンジオキシフェニルと称される)、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、アトロフィン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど。ヘテロシクリル残基の例は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル(歴史的にチオフェニルとも称される)、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。
【００５１】
ヒドロカルビルオキシは、酸素により親構造に結合した１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子から成る基を示す。アルコキシはヒドロカルビルオキシのサブセットであり、直線または分岐形状の基を含む。その例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。低級アルコキシは１〜４個の炭素を含む基を示す。
【００５２】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ある実施態様において、ハロゲンはフッ素または塩素であり得る。
【００５３】
特に明記しない限り、アシルはホルミルおよびカルボニル官能基により親構造に結合した１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個および８個の炭素原子の直鎖、分岐、環式形状、飽和、不飽和および芳香族およびそれらの組合せの基を示す。その例はアセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどを含む。低級アシルは１〜４個の炭素を含む基を示す。置換基自体として言及されるとき、二重結合した酸素は「オキソ」と称される。
【００５４】
本明細書において使用される用語「場合により置換されていてよい」は、「非置換または置換」と互換可能に使用され得る。用語「置換」は、特定の基における１以上の水素原子の特定の基による置換を示す。例えば、置換アルキル、置換アリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルなどは、各基における１以上のＨ原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロカルビル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル[−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル]、アルコキシカルボニルアミノ[ＨＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル]、アミノカルボニル(カルボキサミドとしても知られる)[−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２]、アルキルアミノカルボニル[−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキル]、ジアルキルアミノカルボニル[−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２]、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル(シクロアルキルアミノアルキルを含む)、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニルおよびベンジルオキシで置換されたアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを示す。「オキソ」はまた、「場合により置換されていてよい」と言及される置換基の中に包含され；オキソは二価の基であるため置換基(例えばフェニル上の)として適切でない状況が存在すると当業者により理解される。ある実施態様において、１個、２個、または３個の水素原子が特定の基により置換される。アルキルおよびシクロアルキルの場合、３個以上の水素原子がフッ素により置換され得る；実際に、すべての利用可能な水素原子はフッ素により置換され得る。特定の実施態様において、置換基はハロゲン、ハロ(Ｃ１−Ｃ４)ヒドロカルビル、ハロ(Ｃ１−Ｃ４)ヒドロカルビルオキシ、シアノ、チオシアナト、(Ｃ１−Ｃ４)ヒドロカルビルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ４)ヒドロカルビル−スルホニル、アミノスルホニル、ニトロ、アセチルおよびアセトアミドである。好ましい置換基はハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アシルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)フルオロアルコキシである。
【００５５】
置換基Ｒｎは導入されたときに一般的に定義され、明細書および特許請求の範囲全体でその定義を保持する。
【００５６】
ここで使用され、かつ当業者に理解されるとおり、「化合物」という記載は  −表現上さらに限定されない限り−  その化合物の塩を含むことを意図する。従って、例えば、塩基性アミン残基−ＮＲ２Ｒ３を含む上で示される記載「式Ｉの化合物」は、Ｘ−が任意の対イオンである塩−ＮＨＲ２Ｒ３＋Ｘ−を含む。特定の実施態様において、用語「式Ｉの化合物」は化合物またはその薬学的に許容される塩を示し；明記されていないとしても、この用語は化合物の薬学的に許容される塩を示す。特に明記しない限りまたは示されない限り、本明細書において示される構造はまた、その構造の全ての立体異性(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体)形態；例えば、各非対称中心についてのＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体(または配座異性体)混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１以上の同位体豊富な原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃもしくは１４Ｃ豊富な炭素による炭素の置換以外の存在する構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。治療的使用に加えて、このような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００５７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ合理的な利益/リスク比と釣り合っている、それらの塩を示す。薬学的に許容される塩は当分野において既知である。例えば、S.M.BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機酸および有機酸に由来する塩を含む。薬学的に許容される塩の例、非毒性酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸と形成される、またはイオン交換のような当分野において使用される他の方法により形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ボロン酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。薬学的に許容される対イオンは、医薬製剤を製造するのに好ましいが、他のアニオン合成中間体として他のアニオンが全て許容されるわけではない。従って、このような塩が化学中間体であるとき、Ｘはヨウ化物、シュウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸塩などのような望ましくないアニオンであり得る。
【００５８】
特に明記しない限り、単語「含む(includes)」(またはそのいずれかの変型、例えば、「含む(include)」、「含む(including)」など)は制約がないことを意図する。例えば、「Ａは１、２および３を含む」は、１、２および３を含むが、Ａがこれに限定されるものではないことを意味する。
【００５９】
特に明記しない限り、語句「のような」は、制約がないことを意図する。例えば、「Ａは塩素または臭素のようなハロゲンであり得る」は、Ａが塩素または臭素であり得るが、これに限定されるものではないことを意味する。
【００６０】
別の実施態様によると、本発明は、本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量(本明細書で「有効量」または「治療有効量」とも称される)は、対象における多様な神経および／または精神疾患および障害ならびに／または症状を治療、予防および／または処置するために有効な量である。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする対象に投与するために製剤される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は対象への経口投与のために製剤される。
【００６１】
本明細書において使用される用語、考慮される「対象」は、限定されないが、ヒト(すなわち任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象(例えば、乳児、幼児、青年)または成人対象(例えば、若年の成人、中年の成人または高齢の成人))および／または他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌのような商業的に関連する哺乳動物を含む哺乳動物；および／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラおよび／またはシチメンチョウのような商業的に関連する鳥類を含む。
【００６２】
特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物(例えば、医薬組成物)が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含む処置を必要とする患者における神経または精神疾患および障害を治療する方法が本明細書において提供される。担体および賦形剤の例は当業者に既知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬剤(すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物)の優れた見栄えまたは医薬製品(すなわち医薬)の製造における目的を提供するための１以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料剤、風味剤、希釈剤および他の既知の添加剤を含む。
【００６３】
本発明の組成物は経口的に、非経腸的に、吸入スプレー、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的にまたは埋め込み型リザーバーにより投与され得る。本明細書において使用される用語「非経腸」は皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または吸入技術を含む。好ましくは、組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射用の形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野において既知の技術により製剤され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒における無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。使用され得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は従来から溶媒または懸濁媒体として使用される。本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含む任意の経口的に許容される投与形態で経口的に問いよされ得る。
【００６４】
単回投与形態で組成物を製造するために担体材料と組み合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与様式を含む多様な要因により変化する。任意の特定の対象についての特定の投与及び処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食習慣、投与時間、排出速度、薬剤の組合せおよび処置医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む多様な要因により変化すると理解されるべきである。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物における特定の化合物次第である。
【００６５】
本明細書において使用される用語「処置」、「処置する(treat)」および「処置する(treating)」は、疾患または障害またはそれらの１以上の症状の発症を回復する、軽減する、遅延させるまたは阻害することを示す。いくつかの実施態様において、処置は１以上の症状が発症した後に施され得る。他の実施態様において、処置は症状がない状態で施され得る。例えば、処置は症状の発症前に(例えば、過去の症状および／または遺伝的または他の感受性要因の観点から)影響を受けやすい個体に施され得る。処置はまた、症状が回復した後に、例えばそれらの再発を予防するまたは遅延させるために継続され得る。
【００６６】
ある実施態様において、神経または精神疾患または障害が不安または注意欠陥多動性障害である、神経または精神疾患または障害を処置する方法を提供する。
【００６７】
ある実施態様において、有効量の
【化２３】
2019523279.tif 000025
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、処置を必要とする前記患者における不安または注意欠陥多動性障害を処置する方法が提供される。
【００６８】
ある実施態様において、有効量の
【化２４】
2019523279.tif 000026
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、処置を必要とする前記対象における不安を処置する方法が提供される。
【００６９】
本発明のある実施態様において、有効量の
【化２５】
2019523279.tif 000027
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、処置を必要とする前記患者における注意欠陥多動性障害を処置する方法が提供される。
【００７０】
いくつかの実施態様において、本発明は有効量の本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)または本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)を含む組成物を投与することを含む、対象における神経または精神疾患または障害を処置する方法を提供する。神経および／または精神疾患および障害疾患は、無感情、うつ病、不安、認知機能障害、精神病、攻撃性、動揺、衝動制御障害および睡眠障害を含む多様な精神および行動的症状を示し得る。
【００７１】
いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害は、統合失調症(妄想型、混乱型、緊張型または鑑別不能型)、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的状態による精神病性障害および物質誘発性または薬剤誘発性(例えば、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔剤、アンフェタミンおよび他の覚醒剤ならびにコカイン)精神病性障害、感情障害関連性精神病、短期反応精神病、統合失調症性感情精神病、統合失調症または統合失調症性パーソナリティ障害のような「統合失調症スペクトラム」障害、または統合失調症の陽性、陰性および認知症状および他の精神病の両方を含む精神病(例えば、大うつ病、躁うつ(双極性)障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群)に関連する病気を含む精神病；認知症(意味性認知症、前頭側頭骨性認知症、うつ病性認知症、皮質下認知症、レビー小体型認知症、パーキンソニスム−ＡＬＳ認知症複合およびアルツハイマー病関連性認知症、虚血、多発拘束性認知症、心的外傷、欠陥症、卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症または物質濫用)を含む認知障害、せん妄、健忘性障害または加齢性認知減退；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交不安障害、限局性恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的な医学的状態による不安を含む不安障害；薬物関連障害および嗜癖行動(薬物誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘性障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤または抗不安薬を含む物質への耐性、依存性またはそれらからの離脱を含む)；肥満、神経性過食症、異食症および強迫性摂食障害；双極性障害、うつ病障害を含む気分障害；単極性うつ病、季節性うつ病および分娩後うつ病、非定型うつ病、強硬症うつ病、老人性うつ病、内因性うつ病、メランコリー性うつ病、周産期うつ病、状況性うつ病、慢性うつ病を含むうつ病、月経前緊張症(ＰＭＳ)および月経前不快気分障害(ＰＤＤ)、一般的な医学的状態による気分障害および物質誘発性気分障害；学習障害、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠如多動性障害(ＡＤＨＤ)を含む注意障害および行為障害；自閉症、うつ病、良性健忘症、幼年期学習障害、限局性学習障害、知的発達障害のような障害および閉鎖性頭部損傷；運動障害；てんかん；尿失禁；眼球損傷、眼の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚機能障害および喪失、および脳浮腫を含む神経損傷；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害から選択される。
【００７２】
いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、認知機能障害、卒中、統合失調症、ダウン症候群または胎児性アルコール症候群である。いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害はパーキンソン病である。いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害はうつ病である。いくつかの実施態様において、神経または精神疾患障害は認知機能障害である。いくつかの実施態様において、認知機能障害はうつ病(例えば大うつ病)関連性認知障害である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は卒中である。いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害は統合失調症である。いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害はダウン症候群である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は胎児性アルコール症候群である。
【００７３】
いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害は双極性疾患である。双極性障害は人口の約２％の有病率を有する重篤な精神障害であり、両方の性別に等しく影響を与える。それは高揚(すなわち、躁)およびうつ気分の間の周回により特徴付けられる再発寛解状態であり、大うつ病障害および統合失調症のような他の障害と区別される。大部分の個体は重篤なうつ病を経験するが、双極Ｉ型は完全な躁病エピソードの発症により定義される。躁病の症状は高揚または過敏性気分、多動症、誇大的態度、必要な睡眠の減少、観念奔逸および一部の例では精神病を含む。うつ病エピソードは無快感症、悲しい気分、絶望、自尊心の欠如、集中力低下および嗜眠により特徴付けられる。対象はうつ病状態で大半の時間を過ごすが、双極ＩＩ型は大うつ病エピソードおよび軽躁(躁病ほど重篤ではない)エピソードの発症として定義される。他の関連する状態は気分循環性障害を含む。
【００７４】
いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害は統合失調症である。統合失調症は通常青年期の初期に最初に現れ、精神病症状、一過性の進行および発症、ならびに／または社会行動および専門能力における悪化のような特徴により特徴付けられる原因不明の障害である。特徴的な精神病性症状は思考内容(例えば、多重的、断片的、散乱的、不信的または単純に妄想的内容または迫害的思考)および心理(例えば、連想性の喪失、空想奔逸、不可解なまでの矛盾)の障害ならびに知覚(例えば、幻覚)、感情(例えば、表面的または不適切な感情)、自己知覚、意志、衝動および／または人間関係の障害、および精神運動障害(例えば、緊張病)である。他の症状もまた、この障害と関連性がある。統合失調症は、サブグループ：妄想および幻覚および思考欠如障害、混乱行動および感情荒廃により特徴付けられる妄想型；思考障害および荒廃感情が共存する「破瓜型統合失調症」とも称される混乱型；顕著な精神運動障害が明らかであり、症状が緊張病性昏迷およびろう屈症を含み得る緊張型；および精神病性症状が存在するが、妄想型、混乱型または緊張型の基準を満たさない鑑別不能型に分類される。統合失調症の症状は通常、３つの広いカテゴリ：陽性、陰性および認知症状において現れる。陽性症状は、幻覚および妄想のような通常の経験の「過剰」を表すものである。陰性症状は、対象が無快感症および社会的相互行為の減少のような通常の経験の欠如を有するものである。認知症状は、持続的注意の欠如および意志決定における欠如のような統合失調症患者における認知機能障害に関する。
【００７５】
いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害は不安障害である。不安障害は、通常は状況に対する過剰反応として一般化され、注目されない恐怖、心配および困惑により特徴付けられる。不安障害は恐怖、不安または忌避行動および関連する認知的思考を誘発する対象の状況または類型により異なる。恐怖は受け止められるまたは現実の直接的な脅威に関連するが、不安は受け止められる将来的な脅威に対する感情的応答である点で、恐怖とは異なる。それらはまた、関連する思考または信念の内容において異なる。不安障害の例は、分離不安障害、選択的無言症、限局性恐怖症、社会的不安障害(社交不安障害)、パニック障害、パニック発作特定用語、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬物誘発性不安障害、別の医学的状態による不安障害、病気不安障害、社会的(現実的)コミュニケーション障害、他の限局的不安障害および非限局的不安障害；反応性愛着障害、抑止された社会的関与障害、心的外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、急性ストレス障害および適応障害を含むストレス要因関連障害を含む。
【００７６】
認知機能障害は認知機能または認知領域、例えば、行動的記憶、注意および覚醒状態、言語的学習および記憶、視覚的学習および記憶、論理的思考および問題解決(例えば、実行機能、処理速度および／または社会的認知)における低下を含む。特に、認知機能障害は注意力欠如、混乱した思考、遅い思考、理解困難、集中力低下、問題解決の機能障害、記憶力低下、思考表現困難および／または思考、感情および行動の統一における困難または不適切な思考の消失における困難を示し得る。
【００７７】
いくつかの実施態様において、神経または精神疾患または障害は認知(ＤＳＭ−５により定義される認知領域は：複雑性注意、実行機能、学習および記憶、言語、知覚運動、社会的認知である)における欠如を含む。いくつかの実施態様において、神経または精神障害はドーパミンシグナル伝達における欠如に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は大脳基底核機能不全に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は調節不全性自発運動活性に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は前頭葉皮質機能の機能障害に関連する。
【００７８】
いくつかの実施態様において、本発明は本明細書に記載される１以上の神経および／または精神疾患または障害の症状を処置する方法を提供する。このような疾患および障害は、双極Ｉ障害、双極ＩＩ障害、双極性うつ病、躁病、気分循環性障害、物質／薬物誘発性双極性障害および関連する障害、別の医学的状態による双極性および関連する障害、他の限局的双極性障害および関連する障害、および非限局的双極性障害および関連する障害を含む気分障害；統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、統合失調質パーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的状態による精神病性障害、薬物誘発性精神病(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、統合失調感情性障害、動揺、攻撃性、せん妄、カタレプシー、緊張病、解離性同一性、妄想性パーソナリティ障害、精神病性うつ病、統合失調症型パーソナリティ障害、小児期崩壊性障害(ヘラー症候群)、崩壊性精神病、解離性健忘、身体症状症、パーキンソン精神病、興奮精神病、トゥレット症候群ならびに基質またはＮＯＳ精神病を含む精神病性障害；重篤気分調節症、大うつ病障害(ＭＤＤ)(大うつエピソードを含む)、気分変調症、永続性うつ病障害(気分変調症)、治療抵抗性うつ病、月経前不快気分障害、物質／薬物誘発性うつ病障害、別の医学的状態によるうつ病障害、他の限局性うつ病障害および限局性うつ病障害を含むうつ病障害；不安障害；物質(例えば、ニコチン、アルコール、コカイン)乱用または依存、嗜癖、インターネットゲーム障害、摂食障害、行動障害、発作、回転性めまい、てんかん、動揺、攻撃性、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、月経前不快気分障害、注意欠陥障害(ＡＤＤ)および注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ))、多動症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、運動障害、レストレスレッグス症候群(ＲＬＳ)、多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、時差ぼけ、薬物の誘眠副作用、不眠症、性機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、レット症候群およびハンチントン不随意運動を含む他の障害を含む。いくつかの実施態様において、神経および／または精神障害は動揺および攻撃性を含む。
【００７９】
いくつかの実施態様において、動揺および攻撃性はアルツハイマー病、パーキンソン病および／または自閉症に関連する。
【００８０】
いくつかの実施態様において、神経および／または精神疾患または障害は、強迫性障害および関連性障害(例えば、身体醜形障害、ためこみ症、抜毛症、皮膚むしり症)である。
【００８１】
いくつかの実施態様において、神経および／または精神疾患または障害は、反抗挑発症、間欠性爆発性障害、行動障害、反社会的パーソナリティ障害、放火症、窃盗症、他の限局性破壊的、衝動抑制および行動障害、非限局性破壊的、衝動抑制および行動障害を含む破壊的、衝動制御および行動障害を含む。
【００８２】
うつ病障害は大うつ病障害および気分変調症を含み、抑うつ気分(悲しみ)、集中力低下、不眠症、疲労感、食欲障害、過度の罪悪感および自殺願望に関連する。
【００８３】
いくつかの実施態様において、本発明は、うつ病(例えば、大うつ病障害または気分変調症)；双極性障害、季節性情動障害；認知欠如；精神状態により引き起こされる睡眠障害を含む睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、カタプレキシー)；慢性疲労症候群；不安(例えば、全般的不安障害、社会的不安障害、パニック障害)；強迫性障害；閉経後血管運動症状(例えば、ホットフラッシュ、寝汗)；神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球(萎縮)麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮(例えば、クーゲルベルク−ウェランダー病とも称されるＳＭＡＩ型、ＳＭＡＩＩ型、ウェルドニッヒ−ホフマン病とも称されるＳＭＡＩＩＩ型および進行性球脊髄性筋萎縮症とも称されるケネディー病)、ハラーホルデン−スパッツ症候群、Ｓｅｉｔｅｌｂｅｒｇｅｒ病(小児神経軸索ジストロフィー)、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、常染色体優性小脳失調(ＡＤＣＡ)、純粋自律神経失調症(Ｂｒａｄｂｕｒｙ−Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ症候群)、ＣＡＤＡＳＩＬ症候群およびバッテン病(Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ))のようなニューロンセロイド脂褐素障害；躁病；気分変調障害；および肥満を含む１以上の症状を処置する方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施態様において、うつ病障害は急性自殺念慮または希死念慮に関連する。米国食品医薬品局は、何名かの、自殺念慮および行動のリスクを増大させ得ることを示すことにおいて「黒枠」ラベル警告を採用した。いくつかの実施態様において、提供される化合物は、子供、青年および若年成人においてうつ病障害、例えばＭＤＤとともに自殺念慮および／または行動のリスクを増大させない。いくつかの実施態様において、本発明は自殺念慮および／または行動のリスクを増大させることなく、子供、青年および若年成人におけるうつ病障害(例えば、ＭＤＤ)のうつ病障害(例えば、ＭＤＤ)を処置するための方法を提供する。
【００８５】
いくつかの実施態様において、本発明は老人性認知症、早期発症型アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘性症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、発話障害、認知障害、失語症、失行症、軽度認知機能障害(ＭＣＩ)、良性健忘症、軽度神経認知障害、重度神経認知障害、疾患(例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病、外傷性脳傷害、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ)による神経認知障害、ビンスワンガー病(皮質下白質脳症)およびカプグラ症候群を含む１以上の症状を処置する方法を提供する。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明は疼痛、例えば、神経障害性疼痛、感作付随性神経障害性疼痛または炎症性疼痛の１以上の症状を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、疼痛は、ヘルペス後(または帯状疱疹後)神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛または神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、および末梢ニューロパチー(例えば、糖尿病性ニューロパチーまたは慢性アルコール使用から生じるニューロパチー)を含む神経障害性疼痛である。いくつかの実施態様において、疼痛は、急性疼痛、侵害受容性疼痛、関節炎痛、リウマチ性関節炎、骨関節症、関節痛、筋骨格痛、背部痛、背痛、椎間板ヘルニア、股関節痛、内臓痛、頭痛、緊張性頭痛、急性緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、慢性群発性頭痛、普通型片頭痛、典型的片頭痛、群発性頭痛、混合性片頭痛、外傷後頭痛、眼精疲労頭痛、短時間型片側性神経痛性(ＳＵＮＣＴ)頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、帯状疱疹、急性帯状疱疹、帯状疱疹、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹)、灼熱痛、中枢性疼痛、中枢性疼痛症候群、慢性背痛、神経痛、神経障害性疼痛症候群、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病関連ニューロパチー、糖尿病関連神経疼痛、結合織炎、化学療法により引き起こされる末梢ニューロパチー、末梢神経疾患、末梢ニューロパチー、神経疼痛、神経外傷、感作付随性神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群、圧迫性ニューロパチー、頭蓋顔面痛、慢性関節痛、慢性膝痛、慢性疼痛症候群、癌痛、三叉神経痛、疼痛性チック、反射性交感神経性灼熱痛、有痛性末梢性ニューロパチー、脊髄神経傷害、クモ膜炎、脊椎痛、ベルンハルト−ロート症候群症候群(知覚異常性大腿神経痛)、手根管症候群、脳脊髄液症候群、シャルコー−マリー−トゥース病、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、腓骨筋萎縮症、クラスター−チック症候群、尾骨痛症候群、コンパートメント症候群、編成円板疾患、脊椎手術後疼痛症候群、性器−骨盤症／挿入障害、痛風、炎症性疼痛、腰部神経根症、神経腫(有痛性瘢痕)、多発性硬化症関連疼痛、骨盤底障害、幻肢痛、梨状筋症候群、心因性疼痛、神経根痛症候群、レーダー症候群、関連痛、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、坐骨神経痛、坐骨神経痛疼痛、脊柱側弯症、椎間板ヘルニア、体性疼痛、脊柱管狭窄、スティッフパーソン症候群／スティッフマン症候群、断端痛、交感神経依存性疼痛、トローザ−ハント症候群、むち打ち症またはライム病関連疼痛である。
【００８７】
いくつかの実施態様において、本発明は、肥満；片頭痛または片頭痛型頭痛；ならびに限定されないが、男性または女性における心理学的および／または生理学的要因により引き起こされる性機能不全、勃起不全、早漏症、膣乾燥、性的興奮欠如、性感極期獲得不能および限定されないが、性機能不全、性的欲求低下、性的興奮低下、女性性感極期低下、男性性感極期低下、機能性性交疼痛、機能性膣痙および非定型精神性機能不全を含む精神性機能不全を含む１以上の症状を処置する方法を提供する。
【００８８】
いくつかの実施態様において、睡眠中および日中の相当する両方の急速眼球運動(ＲＥＭ)を抑制する方法を提供する。
【００８９】
いくつかの実施態様において、本発明は夜間または日中の相当する病的または過剰ＲＥＭを抑制するまたは排除する方法を提供する。
【００９０】
いくつかの実施態様において、本発明はカタプレキシー(起床中の筋肉衰弱または麻痺の突発的な非不随意一過性発作)；夜間睡眠障害／ナルコレプシー関連睡眠断片化または他の状態；ナルコレプシー関連睡眠麻痺または他の状態；ナルコレプシー関連入眠時および覚醒時幻覚または他の状態；およびナルコレプシーに関連する日中の過剰な眠気、睡眠時無呼吸または交代勤務障害ならびに癌、慢性疲労症候群および線維筋痛症のような他の医学的状態を含む１以上の症状を処置する方法を提供する。
【００９１】
いくつかの実施態様において、本発明は無動症、不動性硬直症候群、ジスキネジアおよびジストニアを含む運動障害の１以上の症状を処置する方法を提供する。無動症および不動性硬直症候群の例は、パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、二次性パーキンソン病、パーキンソン付随症候群、非定型パーキンソン病、特発性パーキンソン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病−ＡＬＳ認知症複合症および大脳基底核石灰化、薬物誘発性パーキンソン病(例えば、神経遮断剤誘発性パーキンソン病、神経遮断剤悪性症候群、神経遮断剤誘発性急性ジストニア、神経遮断剤誘発性急性アカシジア、神経遮断剤誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬物誘発性体位性振戦)、ジル−ドゥ−ラ−トゥレット症候群、てんかん、振戦を含む筋痙攣または衰弱を含む筋痙縮および障害を含む。ジスキネジアの例は、薬物(例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ)誘発性ジスキネジア振戦(例えば、安静時振戦、体位性振戦、企図振戦)、舞踏病(例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病およびヘミバリズム)、ミオクローヌス(全般性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む)、チック(単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む)を含む。ジストニアの例は、全般性ジストニア、特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア、発作性ジストニア、限局性ジストニア、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアを含む。運動障害の他の例は、常動運動症、永続性(慢性)運動障害、薬物誘発性運動障害、心因性運動障害、物質／薬物誘発性運動障害、錐体外路系運動障害、多動性運動障害、運動低下性運動障害、交代性片麻痺、アンジェルマン症候群、ハラーフォルデン−シュパッツ病、運動失調症、歯状回小脳失調症、毛細血管拡張性運動失調症(ルイ−バー症候群)、フリードライヒ運動失調症、遺伝性脊髄性運動失調症、遺伝性脊髄性硬化症、マシャド−ジョセフ病、脊髄小脳失調症、進行性ミオクローヌス性運動失調、アテトーシス、バリズム、眼瞼痙攣(眼痙攣)、脳性麻痺、遅発性ジストニア、遅発性ジスキネジア、特発性捻転ジストニア、捻転ジストニア、限局性ジストニア、特発性家族性ジストニア、特発性非家族性ジストニア、頸部ジストニア(痙性斜頸)、原発性ジストニア、口腔顔面ジストニア、発達性協調運動症、球脊髄性筋萎縮症(ケネディー病)、シャイ−ドレーガー症候群およびスティッフパーソン(スティッフマン)症候群を含む。
【００９２】
いくつかの実施態様において、本発明は、腹部てんかん、欠伸発作、後天性てんかん、後天性てんかん型失語症、アイカルディ症候群、アルパース病、アルパース−フッテンロッハー症候群、アンジェルマン症候群、良性限局性てんかん、幼少期良性限局性てんかん、良性頭蓋内高血圧、良性ローランドてんかん(ＢＲＥ)、ＣＤＫＬ５障害、幼少期欠伸てんかん、歯状小脳失調、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、認知障害性焦点発作、大発作てんかんを伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、てんかん性片麻痺、熱性痙攣、焦点発作、前頭葉てんかん、全般性強直間代発作、遺伝性てんかん、グルコーストランスポーター１欠損症、視床下部過誤腫、特発性てんかん、特発性全般性てんかん、特発性局在関連てんかん、特発性部分てんかん、特発性発作、若年性欠伸てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ疾患、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ−クレフナー症候群、ラスール−グラハム−リトル症候群、レノックス症候群、レノックス−ガストー症候群、医学的難治性てんかん、内側側頭葉硬化症、ミオクローヌス発作、新生児てんかん、後頭葉てんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、頭頂葉てんかん、ＰＣＤＨ１９てんかん、感光性てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン脳炎、ラスムッセン症候群、難治性てんかん、発作障害、てんかん重積、スタージ−ウェーバー症候群、症候性全般性てんかん、症候性部分てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、側頭葉てんかん、側頭葉発作、強直間代発作、ウエスト症候群、振戦、小脳振戦、小脳拍出振戦、企図振戦、本態性振戦、良性本態性振戦、パーキンソン病様振戦および薬物誘発性体位性振戦を含むてんかんおよび／または発作の１以上の症状を処置する方法を提供する。
【００９３】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬品と併用して投与することを含む、本明細書に記載の神経および／または精神疾患または障害を処置する方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当な医薬品は、抗パーキンソン薬物、抗アルツハイマー薬物、抗うつ剤、抗精神病剤、抗虚血剤、ＣＮＳ抑制剤、抗コリン作用剤、向知性剤、てんかん剤、注意(例えば、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ)薬物、睡眠促進薬物、覚醒促進薬物および疼痛薬物を含む。いくつかの実施態様において、適当な医薬品は抗不安剤である。
【００９４】
適当な抗パーキンソン薬物はドーパミン置換療法(例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ、カルピドパ、エンタカポンまたはトルカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤)、ドーパミンアゴニスト(例えば、Ｄ１アゴニスト、Ｄ２アゴニスト、混合Ｄ１／Ｄ２アゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、ピペリジルまたはアポモルヒネとドンペリドンの組合せ剤)、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、セレギリン、ラサギリン、サフィナミドおよびトラニルシプロミン)、ピマバンセリン(非ドーパミン作動性非定型抗精神病剤およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の逆アゴニスト)およびアマンタジンのような特定の非定型抗精神病剤を含む。
【００９５】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、レボドパ(カルピドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含むまたは含まない)、ビペリデン(場合によりその塩酸塩または乳酸塩)およびトリヘキシフェニジル(ベンズヘキシル)塩酸塩のような抗コリン作用剤、エンタカポンまたはトルカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ  Ａ／Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作用性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストならびにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用され得る。ドーパミンアゴニストは薬学的に許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシレートの形態であり得ると理解される。リスリドおよびプラミペキソールは一般に、非塩形態で使用される。
【００９６】
適切な抗アルツハイマー薬物は、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤(例えばドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミン)、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェン、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体を含むＮＳＡＩＤを含む。いくつかの実施態様において、抗アルツハイマー薬物はメマンチンである。
【００９７】
適切な抗うつ剤および抗不安剤はノルエピネフリン再取り込み阻害剤(三環式三級アミンおよび三環式二級アミンを含む)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＭＡＯＩ)、可逆性モノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＲＩＭＡ)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)アンタゴニストを含む。
【００９８】
特に適切な抗うつ剤および抗不安剤はアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラフェキシン；デスベンラフェキシン、デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、ビラゾドン、ミルタザピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、レボキセチン、ボルチオキセチン、クロラゼプ酸、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、適切な抗うつ剤および抗不安剤はチアネプチンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
適切な抗精神病剤および気分安定剤は、Ｄ２アンタゴニスト、５ＨＴ２Ａアンタゴニスト、非定型精神病剤、リチウムおよび抗痙攣剤を含む。
【０１００】
適切な抗精神病剤および気分安定剤は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、アミスルプリド、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフロペラジン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、フルペンチキソール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、ズクロペンチキソール、オランザピンおよびフルオキセチン、リチウム、カルバマゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、イロペリドン、チオチキセンおよびその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０１】
適切なてんかん薬物療法は、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、クロバザム、レチガビン、ゾニサミド、フェルバメート、エスリカルボアゼピンアセテート、ラコサミド、カルバマゼピン、チアギャビン、エトスクシミド、プロガビド、バルプロ酸、ラモトリジン、ブリバラセタム、ルフィナミド、トピラメートおよびペランパネルを含む。
【０１０２】
適切な注意薬物療法は、メチルフェニデート、アトモキセチン、グアンファシン、Ｄ−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メチルアンフェタミン、およびクロニジンを含む。
【０１０３】
適切な睡眠促進薬物療法は、ラメルテオン、トリアゾラム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、テマゼパムおよびトラゾドンを含む。
【０１０４】
適切な覚醒促進薬物療法は、モダフィニル、Ｄ−アンフェタミン、カフェインおよびアルモダフィニルである。
【０１０５】
適切な疼痛薬物療法は、右旋性メトロファン、タペンタドール、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナロキセゴール、オキシコドン、トラマドール、ガバペンチン、ジフルプレドナート、プレガバリン、アセチルサリチル酸、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、ケトロラク、meoxicanおよびナプロキセンを含む。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は他の療法と組み合わせて使用され得る。適切な療法は精神療法、認知行動療法、電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激、迷走神経刺激および脳深部刺激を含む。
【０１０７】
要求される正確な量は、対象の種、年齢および一般的状態、状態の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などにより、対象間で異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および用量の均一性のために、用量単位形態に製剤される。本明細書において使用される表現「用量単位形態」は、処置される対象に適切な薬剤の物理的に分散した単位を示す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定されると理解される。
【０１０８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される疾患または障害により、ヒトおよび他の動物に経口または経鼻スプレーなどとして経口、直腸、非経腸、嚢内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏またはドロップ剤により)、口腔で投与され得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために経口または非経腸で、１日あたり対象の体重に対して約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日１回以上投与され得る。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、２以上の治療剤の組合せ剤は本発明の化合物と併用して投与され得る。いくつかの実施態様において、３以上の治療剤の組合せ剤は本発明の化合物と併用して投与され得る。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせられ得る薬剤の他の例は：ビタミンおよび栄養補助食品、制吐剤(例えば５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピンまたは抗コリン作用剤)、多発性硬化症(ＭＳ)治療剤(例えば、ベータインターフェロン(例えば、アボネックス(登録商標)およびレビフ(登録商標)、ダルファムプリジン、アレムツズマブ)、コパキソン(登録商標)およびミトキサントロン)；テトラベナジンのようなハンチントン病治療剤；アルブテロールおよびシングレア(登録商標)のような喘息治療剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジンのような抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンのような免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾールのような神経栄養因子、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤およびナイアシンのような心血管疾患治療剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤のような肝疾患治療剤；コルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子のような血液障害治療剤；ガンマグロブリンのような免疫不全障害治療剤；ならびにビグアナイド(メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン)、チアゾリジンジオン(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン)、スルホニル尿素(トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド)、メグリチナイド(レパグリニド、ナテグリニド)、アルファグルコシダーゼ阻害剤(ミグリトール、アカルボース)、インクレチン模倣剤(エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド)、胃抑制ポリペプチドペプチドアナログ、ＤＰＰ−４阻害剤(ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン)、アミリンアナログ(プラムリンチド)およびインスリンおよびインスリンアナログのような抗糖尿病剤を含む。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アンチセンス剤、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０１１２】
それらのさらなる薬剤は、本発明の化合物を含む組成物と別個に、複数用量レジメンの一部として投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一の組成物に本発明の化合物を混合して、単回投与形態で投与され得る。複数用量レジメンの一部として投与されるならば、２つの活性成分は同時に、逐次的にまたは互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に投与され得る。
【０１１３】
本明細書で使用される用語「組合せ」、「組み合わせた」およびそれに関連する用語は、本発明による治療剤の同時または逐次投与を示す。例えば、本発明の化合物は別の治療剤とともに、別々の単位投与形態で同時にもしくは逐次的にまたは単回単位用量形態で併用して投与され得る。従って、本発明は式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、さらなる治療剤および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む単回単位用量形態を提供する。
【０１１４】
単回用量形態を製造するために担体材料と組み合わせられ得る(上記のさらなる治療剤を含む組成物における)本発明の化合物およびさらなる治療剤の療法の量は、処置される宿主および特定の投与様式により変化する。好ましくは、本発明の組成物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の本発明の化合物が投与され得るように製剤されるべきである。
【０１１５】
さらなる治療剤を含むそれらの組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用し得る。従って、このような組成物におけるさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法において必要である量より少ない。このような組成物において、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量のさらなる治療剤が投与され得る。
【０１１６】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性成分として含む組成物において投与される量より少ない。好ましくは開示される組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性成分として含む組成物において投与される量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、本発明は少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む医薬を提供する。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、本発明は神経および／または精神疾患または障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例において示されるように、いくつかの実施態様において、化合物は以下の方法により製造される。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の方法および当業者に既知の他の方法は本明細書に記載の全ての化合物ならびにこれらの各々のサブクラスおよび種に適用され得ると理解される。
【０１２０】
実施例１．６−クロロイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化２６】
2019523279.tif 000028
工程１．メチル  ２−ヒドロキシアセテート(１.７２ｇ、１９.２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５０ｍＬ)に溶解し、水素化ナトリウム(４６０ｍｇ、１９.２ｍｍｏｌ、９５％)で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後氷浴中で冷却した。２.５３ｇ(９.６０ｍｍｏｌ)のメチル  ２−(ブロモメチル)−５−クロロベンゾエート(Ｔｈｏｒａｒｅｎｓｅｎ，Ａら、国際公開第２００４０１８４１４号)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０ｍＬ)を滴下添加することにより過剰のヒドリドを注意深くクエンチした。混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(４×６０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２×２５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、メチル  ５−クロロ−２−((２−メトキシ−２−オキソエトキシ)メチル)ベンゾエート１.１を白色固体(１.８２ｇ、７０％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２７３[Ｍ＋Ｈ]。
【０１２１】
工程２．化合物１.１(１.８３ｇ、６.７１ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)溶液をＮａＯＨ(１.２ｇ、３０.１ｍｍｏｌ)水(７ｍＬ)溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により混合物をｐＨ＝３〜４まで酸性化した。水相をＤＣＭ(４×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して２−((カルボキシメトキシ)メチル)−５−クロロ安息香酸１.２を白色固体(１.５９ｇ、９７％)として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２４３[Ｍ−Ｈ]。
【０１２２】
工程３．酢酸カリウム(２.５６ｇ、２６.１ｍｍｏｌ)を化合物１.２(１.６ｇ、６.５４ｍｍｏｌ)のＡｃ２Ｏ(３０ｍＬ)溶液に添加した。反応混合物を１４０℃に加熱し、２時間撹拌した。氷水(１００ｍＬ)およびＥｔ２Ｏ(１００ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ(５×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して６−クロロ−４−オキソイソクロマン−３−カルボン酸無水物１.３を褐色油状物(１.０２ｇ、１５％)として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２３】
工程４．化合物１.３(１.０２ｇ、３.８３ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(３０ｍＬ)溶液をＮａＯＨ(３０６ｍｇ、７.６６ｍｍｏｌ)の水(１０ｍＬ)溶液で処理した。反応混合物を環境温度で１５分間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ(４×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、６−クロロイソクロマン−４−オン１.４を白色固体(０.５０５ｇ、７２％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.０３(ｄ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄｄ、Ｊ＝８.１、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.８９(ｓ、２Ｈ)、４.３８(ｓ、２Ｈ)。
【０１２４】
工程５．化合物１.４(５０６ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(９ｍＬ)溶液に、ＮａＢＨ４(１０４ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を環境温度で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１５ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の６−クロロイソクロマン−４−オール１.５を無色油状物(４７８ｍｇ、９４％)として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４７(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.６６(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.５５(ｓ、１Ｈ)、４.０８(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.８８(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.７３(ｄｄ、Ｊ＝１４.１、６.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０１２５】
工程６．化合物１.５(４８０ｍｇ、２.５９ｍｍｏｌ)のトルエン(７ｍＬ)溶液をジフェニルホスホリルアジド(８５３ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ)し氷浴中で冷却した。ＤＢＵ(７７７ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ)のトルエン(１.５ｍＬ)溶液を添加し、反応物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)により精製して４−アジド−６−クロロイソクロマン１.６を無色油状物(３２９ｍｇ、６１％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.３９(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２(ｄｄ、Ｊ＝８.１、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.８６(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２４−２.１９(ｍ、２Ｈ)、３.９７(ｄｄ、Ｊ＝１１.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１２６】
工程７．室温で、化合物１.６(３３０ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液をＬｉＡｌＨ４(５９.５ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３(１６４ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ)の水(１０ｍＬ)溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.６７６ｇ、３.１ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を環境温度で４時間撹拌した。反応容器に水(１０ｍＬ)を添加して混合物を希釈し、水相をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサンから５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)による精製によりｔｅｒｔ−ブチル(６−クロロイソクロマン−４−イル)カルバメート１.７を白色固体(３４９ｍｇ、７８％)として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２８４[Ｍ＋Ｈ]。
【０１２７】
工程８．化合物１.７(３４９ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ)のＥｔ２Ｏ(２ｍＬ)溶液をＨＣｌの飽和Ｅｔ２Ｏ(５ｍＬ)溶液で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた固体残渣をＥｔ２Ｏ(２×５ｍＬ)で摩砕し、実施例１の化合物を白色固体(１６５ｍｇ、６１％)として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １８４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.５２(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.６４(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.８３(ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.６８(ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３８(ｓ、１Ｈ)、４.１４(ｄｄ、Ｊ＝１２.３、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.８９(ｄｄ、Ｊ＝１２.６、３.０Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１２８】
【表１】
2019523279.tif 000029
【０１２９】
実施例７：６−フェニルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化２７】
2019523279.tif 000030
工程１．１７０ｍｇ(０.４５ｍｍｏｌ)のｔｅｒｔ−ブチル(６−ヨードイソクロマン−４−イル)カルバメート７.１(メチル  ２−(ブロモメチル)−５−ヨードベンゾエート(Ｈａｙａｋａｗａ，Ｉら、国際公開第２０１１０６８１７１号)から実施例１に記載のとおり製造した)の１，４−ジオキサン(４ｍＬ)溶液をフェニルボロン酸(１１０ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５２.３ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ)で処理し、室温で１５分間撹拌した。３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液(０.７６ｍＬ、２.３ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１００℃に加熱して５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)による精製によりｔｅｒｔ−ブチル(６−フェニルイソクロマン−４−イル)カルバメート７.２を白色固体(１１０ｍｇ、７５％)として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３２６[Ｍ＋Ｈ]。
【０１３０】
工程２．実施例７の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２２６[Ｍ＋Ｈ]。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)  δ  ８.５０(ｓ、３Ｈ)、７.８７(ｓ、１Ｈ)、７.１１(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)、７.５３−７.３７(ｍ、３Ｈ)、７.２８(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.８８(ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２(ｓ、１Ｈ)、４.１７(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.９５(ｄｄ、Ｊ＝１２.３、２.４Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１３１】
実施例８：６−イソプロピルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化２８】
2019523279.tif 000031
工程１．１０％  Ｐｄ／Ｃ(２５ｍｇ)を、２５０ｍｇ(０.８６ｍｍｏｌ)のｔｅｒｔ−ブチル(６−(プロプ−１−エン−２−イル)イソクロマン−４−イル)カルバメート８.１(イソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを用いて実施例７に記載のとおり製造した)のＣＨ３ＯＨ(２５ｍＬ)溶液に添加した。Ｈ２雰囲気下、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。セライトパッドによりろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル(６−イソプロピルイソクロマン−４−イル)カルバメート８.２(１８０ｍｇ、７２％)を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.２９(ｓ、１Ｈ)、７.１５(ｄｄ、Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.１０(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.８１−４.６８(ｍ、３Ｈ)、４.０７(ｄｄ、Ｊ＝９.０、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.８７(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.９５−２.８６(ｍ、１Ｈ)、１.６０(ｓ、９Ｈ)、０.９７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、６Ｈ)。
【０１３２】
工程２．実施例８の化合物を実施例１に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２  [Ｍ＋Ｈ]。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３８(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.４２(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.６７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.３１(ｓ、１Ｈ)、４.１４(ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ)、３.８７(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９１−２.８６(ｍ、１Ｈ)、１.２１(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)。
【０１３３】
実施例９：６−トリフルオロメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化２９】
2019523279.tif 000032
工程１．Ｎ２雰囲気下、化合物７.１(２２７ｍｇ、６０５μｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(８ｍＬ)をヨウ化銅(Ｉ)(２３０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ)およびヘキサメチルホスホロアミド(５４１ｍｇ、３.０２ｍｍｏｌ)で処理し、環境温度で１０分間撹拌した。メチル  ２，２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)アセテート(５８０ｍｇ、３.０２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル(６−(トリフルオロメチル)イソクロマン−４−イル)カルバメート９.１を白色固体(８５.０ｍｇ、４４％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３４０[Ｍ＋Ｎａ]。
【０１３４】
工程２．実施例９の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２１８[Ｍ＋Ｈ]。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.５７(ｓ、３Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.９２(ｄ、Ｊ＝１６.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.９５(ｓ、１Ｈ)、４.１８(ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.９３(ｄｄ、Ｊ＝１２.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１３５】
実施例１０：６−メトキシイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化３０】
2019523279.tif 000033
工程１．０℃で、プロプ−２−エン−１−オール(６.３８ｇ、１１０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４００ｍＬ)溶液に９５％水素化ナトリウム(４.３８ｇ、１１０ｍｍｏｌ)および２−ブロモ−１−(ブロモメチル)−４−メトキシベンゼン(１５.５ｇ、５５.３ｍｍｏｌ)を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。過剰のヒドリドを水(２００ｍＬ)の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ(３×５００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２×３００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサンから５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)により精製し、１−((アリルオキシ)メチル)−２−ブロモ−４−メトキシベンゼン１０.１を黄色油状物(１２.９ｇ、９１％)として得た。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４２(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄｄ、Ｊ＝８.７、３.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.０５−５.９４(ｍ、１Ｈ)、５.４０(ｄｄｄ、Ｊ＝１７.１、３.３、１.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.２５(ｄｄ、Ｊ＝１０.５、１.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.５７(ｓ、２Ｈ)、４.１４(ｍ、２Ｈ)、３.８２(ｓ、３Ｈ)。
【０１３６】
工程２．化合物１０.１(１２.９ｇ、５０.１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４００ｍＬ)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１９.５ｇ、６０.１ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(５.９０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(１.６８ｇ、７.５１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。水(３００ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×５００ｍＬ)で抽出した。有機相を塩水(３×５００ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサンから５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)により精製し、６−メトキシ−４−メチレンイソクロマン１０.２を黄色油状物(５.７０ｇ、６４％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.６４(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８２(ｄｄ、Ｊ＝７.２、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.５６(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.４８(ｓ、１Ｈ)、４.９１(ｓ、１Ｈ)、４.８０(ｓ、２Ｈ)、４.４４(ｓ、２Ｈ)、３.８２(ｓ、３Ｈ)。
【０１３７】
工程３．ＮａＩＯ４(２０.７ｇ、９６.８ｍｍｏｌ)およびＯｓＯ４(８１.８ｍｇ、３２２μｍｏｌ)を、１２.２(５.７ｇ、３２.３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２００ｍＬ)および水(１００ｍＬ)溶液に添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)により精製し、６−メトキシイソクロマン−４−オン１０.３を白色固体(３.１０ｇ、５４％)として得た。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.５３(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８７(ｓ、２Ｈ)、４.３７(ｓ、２Ｈ)、３.８８(ｓ、３Ｈ)。
【０１３８】
工程４．６−メトキシイソクロマン−４−オール１０.４(３.００ｇ、９６％)を実施例１に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.０３−６.９８(ｍ、２Ｈ)、６.８８(ｍ、１Ｈ)、４.７９(ＡＢのＡ、ＪＡＢ＝１４.７  １Ｈ)、４.６６(ＡＢのＢ、ＪＢＡ＝１４.７  １Ｈ)、４.５４(ｍ、１Ｈ)、４.１２(ＡＢＸのＡ、ＪＡＢ＝１２.０Ｈｚ、ＪＡＸ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.８８(ＡＢＸのＢ、ＪＢＡ＝１２.０Ｈｚ、ＪＢＸ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)、２.２３(ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１３９】
工程５．４−アジド−６−メトキシイソクロマン１０.５(２.７０ｇ、７９％)を実施例１に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.０１(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９４−６.９０(ｍ、２Ｈ)、４.８４(ＡＢのＡ、ＪＡＢ＝１４.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.６９(ＡＢのＢ、ＪＢＡ＝１４.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.９、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.８５(ｓ、３Ｈ)。
【０１４０】
工程６．  ｔｅｒｔ−ブチル(６−メトキシイソクロマン−４−イル)カルバメート１０.６(２.４９ｇ、６８％)を実施例１に記載のとおり製造した。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３１６[Ｍ＋Ｈ]。
【０１４１】
工程７．実施例１０(９０.０ｍｇ、９４％)の化合物を実施例１に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １８０[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.５０(ｓ、３Ｈ)、７.１６(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.７６(ｄ、Ｊ＝１４.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.６４(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３１(ｓ、１Ｈ)、４.１２(ｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.８８(ｄｄ、Ｊ＝１２.３、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)。
【０１４２】
【表２】
2019523279.tif 000034
【０１４３】
実施例１７：８−エチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化３１】
2019523279.tif 000035
工程１．ビニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例７に先に記載のとおり、化合物１７.１(１，３−ジブロモ−２−(ブロモメチル)ベンゼンから実施例１０に先に記載のとおり製造した)からｔｅｒｔ−ブチル(８−ビニルイソクロマン−４−イル)カルバメート１７.２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４０−７.３５(ｍ、２Ｈ)、７.２７−７.２２(ｍ、１Ｈ)、６.６０(ｄｄ、Ｊ＝１８.０、１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６８(ｄ、Ｊ＝１８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３６−５.３０(ｍ、１Ｈ)、５.１１−５.０８(ｍ、１Ｈ)、４.９０(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５−４.６７(ｍ、２Ｈ)、４.０３(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.８３(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)。
【０１４４】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル(８−エチルイソクロマン−４−イル)カルバメート１７.３を実施例８に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.２９−７.１９(ｍ、２Ｈ)、７.１３−７.１０(ｍ、１Ｈ)、５.１０−５.０７(ｍ、１Ｈ)、４.８６(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７−４.７１(ｍ、２Ｈ)、４.０４(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.８６(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.５１−２.４４(ｍ、２Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１４５】
工程３．実施例１７の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.３１−７.２７(ｍ、３Ｈ)、５.００(ｄ、Ｊ＝１８.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７６(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３(ｓ、１Ｈ)、４.２０(ｄｄ、Ｊ＝１５.０、３Ｈｚ、１Ｈ)、３.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３Ｈｚ、１Ｈ)、２.５８−２.５０(ｍ、２Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１４６】
実施例１８：８−イソプロピルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化３２】
2019523279.tif 000036
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１８の化合物を実施例１７に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.４１−７.３１(ｍ、２Ｈ)、７.２６−７.２３(ｍ、１Ｈ)、５.０８(ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８１(ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ、１Ｈ)、４.３２(ｓ、１Ｈ)，４.１９(ｄｄ、Ｊ＝１２.６、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.９、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.８６−２.４８(ｍ、１Ｈ)、１.２６−１.２０(ｍ、６Ｈ)。
【０１４７】
実施例１９：２，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｆ]イソクロメン−１−アミン塩酸塩
【化３３】
2019523279.tif 000037
５−ブロモ−６−(ブロモメチル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１９.６を用いて、実施例１９の化合物を実施例１０に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２０４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３８(ｓ、３Ｈ)、７.０９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８２(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.６７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.３６(ｄ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.２３(ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.７５(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.９２−２.８４(ｍ、１Ｈ)、２.７３−２.６５(ｍ、３Ｈ)、１.８３−１.６０(ｍ、４Ｈ)。
【０１４８】
５−ブロモ−６−(ブロモメチル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン(１９.６)の合成
【化３４】
2019523279.tif 000038
工程１．硝酸(１０.７ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ)を５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸(１０.０ｇ、５６.７ｍｍｏｌ)のＡｃＯＨ(７０ｍＬ)および濃Ｈ２ＳＯ４(７０ｍＬ)溶液に添加した。反応物を環境温度で１時間撹拌し、その後氷中に注いだ。得られた沈殿をろ過により回収し、１−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸１９.１を黄色固体(１１.２ｇ、８９％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ−)：ｍ／ｚ  ２２０[Ｍ−Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.７５(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.８８−２.８１(ｍ、２Ｈ)、２.６９−２.６３(ｍ、２Ｈ)、１.７４(ｍ、４Ｈ)。
【０１４９】
工程２．化合物１９.１(５.２ｇ、１１.７ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＣＮ(１００ｍＬ)溶液をＫ２ＣＯ３(４.８５ｇ、３５.１ｍｍｏｌ)およびヨードメタン(４.９８ｇ、３５.１ｍｍｏｌ)で処理した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をその後水(１００ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(６００ｍＬ)に分配し有機相を塩水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサン)により精製し、メチル  １−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート１９.２を白色固体(２.２４ｇ、８１％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.７７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.８９(ｓ、３Ｈ)、２.８７−２.８５(ｍ、２Ｈ)、２.７２−２.６６(ｍ、２Ｈ)、１.８３−１.８１(ｍ、４Ｈ)。
【０１５０】
工程３．化合物１９.２(３.２ｇ、９.５２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１００ｍＬ)に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(１ｇ、１０％)を添加し、Ｈ２雰囲気下、混合物を室温で８時間撹拌した。混合物セライトパッドによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサン)による精製により、メチル  １−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート１９.３を白色固体(１.８０ｇ、９２％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.６５(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.８８(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.８５(ｓ、３Ｈ)、２.７２(ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ)、２.４２(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.９２−１.８４(ｍ、２Ｈ)、１.７８−１.７１(ｍ、２Ｈ)。
【０１５１】
工程４．１９.３(４.３ｇ、２０.９ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＣＮ(２００ｍＬ)溶液を氷浴中で冷却し、臭化銅(Ｉ)(５.９９ｇ、４１.８ｍｍｏｌ)で処理し、３０分間撹拌した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.３１ｇ、４１.８ｍｍｏｌ)を添加し、氷浴を除去した。フラスコを４０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を氷浴中で冷却しＮＨ４ＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈し、得られた二相性混合物を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、メチル  １−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート１９.４を黄色固体(３.６０ｇ、６３％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４０(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.９１(ｓ、３Ｈ)、２.８０(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、４Ｈ)、１.８６−１.７２(ｍ、４Ｈ)。
【０１５２】
工程５．Ｎ２雰囲気下、化合物１９.４(３.６ｇ、１３.３ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(１７.７ｍＬ、２６.６ｍｍｏｌ、１.５Ｍ  トルエン溶液)を滴下法により添加した。添加完了後、冷浴を除去し、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。３Ｍ  ＨＣｌ水溶液(５０ｍＬ)の滴下添加により、過剰のヒドリドをを注意深くクエンチし、二相性混合物を分液漏斗へ移した。水相をＥｔＯＡｃ(３×１５０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、(１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)メタノール１９.５を白色固体(３.０ｇ、９４％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.２０(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.７３(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.８０−２.７５(ｍ、４Ｈ)、２.０２(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.８８−１.７１(ｍ、４Ｈ)。
【０１５３】
工程６．化合物１９.５(３.０ｇ、１２.４ｍｍｏｌ)を１，２−ジクロロエタン(１２０ｍＬ)に溶解し氷浴中で冷却した。三臭化リン(０.５９ｍＬ、６.２０ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して５−ブロモ−６−(ブロモメチル)−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１９.６(１.７０ｇ、４５％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.１０(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.６５(ｓ、２Ｈ)、２.８０−２.７１(ｍ、４Ｈ)、１.８７−１.７０(ｍ、４Ｈ)。
【０１５４】
実施例２０：６−エチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化３５】
2019523279.tif 000039
メチル  ２−アミノ−４−エチルベンゾエートを用いて、実施例２０の化合物を実施例１９に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４４(ｓ、３Ｈ)、７.３５(ｓ、１Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.８４(ｄ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３２(ｓ、１Ｈ)、４.１６(ｄｄ、Ｊ＝１２.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ)、３.９０(ｄｄ、Ｊ＝１２.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ)、２.６４−２.５７(ｍ、２Ｈ)、１.２４−１.０９(ｍ、３Ｈ)。
【０１５５】
実施例２１：５−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化３６】
2019523279.tif 000040
工程１．水素化ナトリウム(７７１ｍｇ、１９.３ｍｍｏｌ、９５％)を少量ずつ分割して氷浴で冷却した(２−ブロモ−３−メチルフェニル)メタノール(２.６ｇ、１２.９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３５ｍＬ)溶液に添加した。得られたスラリーを１５分間撹拌し、３−ブロモプロプ−１−エン(１.７０ｇ、１４.１ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(７５ｍＬ)の添加により過剰のヒドリドをクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ(３×４０ｍＬ)に分配した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサン)により精製し、１−((アリルオキシ)メチル)−２−ブロモ−３−メチルベンゼン２１.１を無色油状物(２.３０ｇ、４９％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.３６−７.３４(ｍ、１Ｈ)、７.２８−７.１８(ｍ、２Ｈ)、６.０８−５.９５(ｍ、１Ｈ)，５.３８(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.２５(ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.６２(ｓ、２Ｈ)、４.１４(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４４(ｓ、３Ｈ)。
【０１５６】
工程２．５−メチル−４−メチレンイソクロマン２１.２を実施例１０に先に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.１９−７.１５(ｍ、２Ｈ)、６.９６−６.９２(ｍ、１Ｈ)、５.４７(ｓ、１Ｈ)、５.３７(ｓ、１Ｈ)、４.８１(ｓ、２Ｈ)、４.４１(ｓ、２Ｈ)、２.５３(ｓ、３Ｈ)。
【０１５７】
工程３．５−メチルイソクロマン−４−オン２１.３を実施例１０に先に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４４(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８８(ｓ、２Ｈ)、４.３５(ｓ、２Ｈ)、２.７０(ｓ、３Ｈ)。
【０１５８】
工程４．５−メチルイソクロマン−４−オール２１.４を実施例１に先に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.２４−７.１９(ｍ、１Ｈ)、７.１３(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８３(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.２９(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.８１(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.３Ｈｚ、１Ｈ)、２.４８(ｓ、３Ｈ)、２.２３(ｄｄ、Ｊ＝１３.５、７.５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１５９】
工程５．４−アジド−５−メチルイソクロマン２１.５を実施例１に先に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.２６−７.２４(ｍ、１Ｈ)、７.１８(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.９１(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.７４(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２８(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.０８(ｓ、１Ｈ)、３.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.３、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)。
【０１６０】
工程６．実施例２１の化合物を実施例１に先に記載のように製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.２６(ｓ、３Ｈ)、７.２９(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１５(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７２(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４３(ｓ、１Ｈ)、４.２１(ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.８０(ｄｄ、Ｊ＝１２.３、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.３９(ｓ、３Ｈ)。
【０１６１】
【表３】
2019523279.tif 000041
【０１６２】
実施例３１：８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキセピン−１−アミン塩酸塩
【化３７】
2019523279.tif 000042
２−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノールを用いて、実施例３１の化合物を実施例２１に先に記載のように製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.０８−７.０１(ｍ、２Ｈ)、４.４８(ｄ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.３７(ｓ、１Ｈ)、４.１６(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７７−３.７２(ｍ、２Ｈ)、３.５４(ｔ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.７７−２.７０(ｍ、１Ｈ)、１.６１(ｓ、３Ｈ)。
【０１６３】
２−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノールの合成
【化３８】
2019523279.tif 000043
工程１．２−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)酢酸(７.２ｇ、３１.４３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３１４ｍＬ)溶液を氷浴中で０℃に冷却し、滴下法でＢＨ３・ＴＨＦ(６２.８６ｍＬ、６２.８６ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液)を添加した。滴下完了後、反応混合物を０℃で一晩撹拌した。０℃での１Ｍ  ＨＣｌ(２０ｍＬ)の滴下により過剰のボランをクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、その後ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)および水(２００ｍＬ)に分配した。有機層を塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して２−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノールを黄色油状物(６.７ｇ、９４％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２１４、２１６[Ｍ＋Ｈ]。
【０１６４】
実施例３３：１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミン塩酸塩
【化３９】
2019523279.tif 000044
３−ブロモプロプ−１−エンの代わりに４−ブロモブト−１−エンを用いて、実施例３３の化合物を実施例２１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.４３−７.２９(ｍ、４Ｈ)、４.９０−４.７６(ｍ、３Ｈ)、４.２２−４.１４(ｍ、１Ｈ)、４.０９−４.０３(ｍ、１Ｈ)、２.２８−２.２０(ｍ、２Ｈ)
【０１６５】
【表４】
2019523279.tif 000045
【０１６６】
実施例４２：５，６−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化４０】
2019523279.tif 000046
(２−ブロモ−３，４−ジメチルフェニル)メタノール(実施例１９に先に記載のとおりメチル  ２−アミノ−３，４−ジメチルベンゾエートから製造した)を用いて、実施例４２の化合物を実施例２１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３２(ｓ、３Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８３(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.６８(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.４８(ｓ、１Ｈ)、４.２４(ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６(ｄ、Ｊ＝１１.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.２５(ｓ、６Ｈ)。
【０１６７】
実施例４３：６，７−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミン塩酸塩
【化４１】
2019523279.tif 000047
ブト−３−エン−１−オールを用いて、実施例４３の化合物を実施例４２に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４４(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.１３(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.００(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.９４(ｓ、１Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１１−４.０１(ｍ、１Ｈ)、３.９５−３.９０(ｍ、１Ｈ)、２.３３(ｓ、３Ｈ)、２.２７(ｓ、３Ｈ)、２.１９−２.０９(ｍ、２Ｈ)。
【０１６８】
実施例４４：５，６−ジクロロイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化４２】
2019523279.tif 000048
以下に記載のとおり製造した(２−ブロモ−３，４−ジクロロフェニル)メタノール４４.５を用いて、実施例４４の化合物を実施例１０に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２１８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.６２(ｓ、３Ｈ)、７.７２(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.９０(ｄ、Ｊ＝１６.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.６９(ｄ、Ｊ＝１６.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.５２(ｓ、１Ｈ)、４.３１(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.８２(ｄ、Ｊ＝１４.７Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１６９】
(２−ブロモ−３，４−ジクロロフェニル)メタノール(４４.５)の合成
【化４３】
2019523279.tif 000049
工程１．２−アミノ−３，４−ジクロロ安息香酸４４.１(１３.６ｇ、６６.０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１８)をＤＭＦ(１５０ｍＬ)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(４５.６ｇ、３３０ｍｍｏｌ)およびヨードメタン(１１.２ｇ、７９.２ｍｍｏｌ)で処理した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサンから１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)による精製により、メチル  ２−アミノ−３，４−ジクロロベンゾエート４４.２を黄色固体(１２.５ｇ、８６％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.７４(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.８９(ｓ、３Ｈ)。
【０１７０】
工程２．メチル  ２−ブロモ−３，４−ジクロロベンゾエート４４.３を実施例１９に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.５４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９４(ｓ、３Ｈ)。
【０１７１】
工程３．化合物４４.３(１１.１ｇ、３９.０ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(２５０ｍＬ)に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(３９.２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ)で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、水(８００ｍＬ)で希釈し、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝２に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(４×４００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して２−ブロモ−３，４−ジクロロ安息香酸４４.４(９.８５ｇ、９４％)を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０１７２】
工程４．２−ブロモ−３，４−ジクロロベンジルアルコール４４.５を実施例３１に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５(ｓ、２Ｈ)。
【０１７３】
実施例４５：５−クロロ−６−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化４４】
2019523279.tif 000050
２−アミノ−３−クロロ−４−メチル安息香酸から実施例４５の化合物を実施例４４に先に記載のとおり製造した(Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，Ｇ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７)。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７０[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.０５(ｄ、Ｊ＝０.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.００(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３(ｓ、１Ｈ)、４.２５(ｄｄ、Ｊ＝１２.９、１.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.８４(ｄｄ、Ｊ＝１２.６、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.２８(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１７４】
実施例４６：６，８−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化４５】
2019523279.tif 000051
２−アミノ−４，６−ジメチル安息香酸から、実施例４６の化合物を実施例４４に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.０７(ｓ、２Ｈ)、４.９０(ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６５(ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ)、４.２７(ｓ、１Ｈ)、４.１８(ｄｄ、Ｊ＝１２、３Ｈｚ、１Ｈ)、３.９０(ｄｄ、Ｊ＝１２、３Ｈｚ、１Ｈ)、２.３２(ｓ、３Ｈ)、２.１５(ｓ、１Ｈ)。
【０１７５】
実施例４７：５，８−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化４６】
2019523279.tif 000052
２−アミノ−３，６−ジメチル安息香酸から実施例４７の化合物を実施例４４に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３８(ｓ、３Ｈ)、７.１３−７.０５(ｍ、２Ｈ)、４.８２(ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ)、４.６２(ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ)、４.３９(ｓ、１Ｈ)、４.２５(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、２.０９(ｓ、３Ｈ)。
【０１７６】
実施例４８：８−クロロ−５−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化４７】
2019523279.tif 000053
下記の通り製造した(２−ブロモ−６−クロロ−３−メチルフェニル)メタノール４８.５を用いて、実施例４８の化合物を実施例１０に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４６(ｓ、３Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.８５(ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ)、４.６５(ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｓ、１Ｈ)、４.２５(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、３.７９(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、２.４１(ｓ、３Ｈ)。
【０１７７】
(２−ブロモ−６−クロロ−３−メチルフェニル)メタノール(４８.５)の合成
【化４８】
2019523279.tif 000054
工程１．５−クロロ−２−メチルアニリン(１５ｇ、１０５ｍｍｏｌ)の水(７５０ｍＬ)溶液を濃ＨＣｌ水溶液(５０ｍＬ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３６.４ｇ、５２５ｍｍｏｌ)、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール(２５.９ｇ、１５７ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＳＯ４(１４.９ｇ、１０５ｍｍｏｌ)で処理し、２時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド４８.１を褐色固体(６１.０ｇ)として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７８】
工程２．化合物４８.１(５１ｇ、２３９ｍｍｏｌ)をメタンスルホン酸(３５０ｍＬ)に溶解し、５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷水に注いだ。得られた懸濁液をフリットフィルター上で回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて４−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン４８.２を褐色固体(４５.０ｇ、９６％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １０.２２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.０１(ｄｄ、Ｊ＝７.８、０.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５８(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.０７(ｓ、３Ｈ)。
【０１７９】
工程３．化合物４８.２(１５ｇ、７６.６ｍｍｏｌ)を０.３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(１.５Ｌ)に溶解し、４０％過酸化水素(１５０ｍＬ)を滴下添加して処理した。反応物を室温で４時間撹拌した。残存固体をろ過により除去した。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２(３×２００ｍＬ)で洗浄し、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×３５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して２−アミノ−６−クロロ−３−メチル安息香酸４８.３を黄色固体(１２.７ｇ、９０％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.０２(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.５８(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.０７(ｓ、３Ｈ)。
【０１８０】
工程４．化合物４８.３(１４.０ｇ、７５.４ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(３００ｍＬ)および４８％臭化水素酸(７５ｍＬ)に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮａＮＯ２(７.７９ｇ、１１３ｍｍｏｌ)の水(２０ｍＬ)溶液を滴下法で添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。臭化銅(Ｉ)(１０.８ｇ、７５.４ｍｍｏｌｅ)を１回で添加し、氷浴を除去し、懸濁液を加熱して９５℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、激しく撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２００ｍＬ)を添加した。水相をＥｔＯＡｃ(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を水(３０ｍＬ)に溶解し、ｐＨ＝１０まで２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加することにより塩基性にした。水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×２００ｍＬ)で洗浄し、ｐＨ＝３まで５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより酸性にし、ＥｔＯＡｃ(４×３００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して２−ブロモ−６−クロロ−３−メチル安息香酸４８.４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.４０−７.４９(ｍ、２Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)。
【０１８１】
工程５．(２−ブロモ−６−クロロ−３−メチルフェニル)メタノール４８.５を実施例４４に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.３９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５(ｓ、２Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)。
【０１８２】
実施例４９：８−クロロ−６−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化４９】
2019523279.tif 000055
３−クロロ−５−メチルアニリンから、実施例４９の化合物を実施例４８に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９８  [Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.３２(ｓ、１Ｈ)、７.２４(ｓ、１Ｈ)、４.９５(ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ)、４.６４(ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３(ｓ、１Ｈ)、４.２１(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)。
【０１８３】
実施例５０：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｈ]イソクロメン−４−アミン塩酸塩
【化５０】
2019523279.tif 000056
２−ブロモ−１−ナフタレンメタノールから、実施例５０の化合物を実施例２１に先に記載のとおり製造した(Ｓｈａｉｋ，Ｆ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，５)。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２００[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.７１(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)、７.９９−７.８５(ｍ、３Ｈ)、７.６６−７.５９(ｍ、３Ｈ)、５.３８(ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.１０(ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｓ、１Ｈ)、４.３０(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.００(ｄｄ、Ｊ＝１２.３、２.１Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１８４】
実施例５１：２，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，１０−メタノベンゾ[ｆ]イソクロメン−１−アミン塩酸塩
【化５１】
2019523279.tif 000057
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−アミンを用いて、実施例５１の化合物を実施例４８に先に記載のとおり製造した(Ｅｈｒｅｎｆｒｅｕｎｄ、Ｊ.；ｅｔ  ａｌ、ＷＯ２００４０３５５８９)。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２１６[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.２２(ｄｄ、Ｊ＝７.５、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.９７−４.７７(ｍ、２Ｈ)、４.５０(ｄ、Ｊ＝４１.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.３６−４.２４(ｍ、１Ｈ)、３.９１(ｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.６４(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.４０−３.３３(ｍ、１Ｈ)、２.０６−１.９７(ｍ、２Ｈ)、１.８５−１.６５(ｍ、１Ｈ)、１.６５−１.６２(ｍ、１Ｈ)、１.１９−１.０９(ｍ、２Ｈ)。
【０１８５】
実施例５２：１，２，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ[４，３−ｆ]クロメン−１−アミン塩酸塩
【化５２】
2019523279.tif 000058
下記のとおり製造した(５−ブロモクロマン−６−イル)メタノール５２.５を用いて、実施例５２の化合物を実施例２１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：  ｍ／ｚ  ２０６[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４０(ｓ、３Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.６３(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｓ、１Ｈ)、４.２２(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.１６−４.０６(ｍ、２Ｈ)、３.７４(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.００−２.９０(ｍ、１Ｈ)、２.７８−２.６８(ｍ、１Ｈ)、１.９８−１.８９(ｍ、２Ｈ)。
【０１８６】
(５−ブロモクロマン−６−イル)メタノール(５２.５)の合成
【化５３】
2019523279.tif 000059
工程１．８−(ｔｅｒｔ−ブチル)−６−メチルクロマン５２.１(３.５ｇ、１７.１ｍｍｏｌ、Ｍａｏ、Ｃ.−Ｈ.；ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６，４８８)をＣＨ３ＣＮ(５０ｍＬ)に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３.０４ｇ、１７.１ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を８０℃に加熱して４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサン)により精製して５−ブロモ−８−(ｔｅｒｔ−ブチル)−６−メチルクロマン５２.２(２.５ｇ、５２％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.０３(ｓ、１Ｈ)、４.１３(ｔ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、２Ｈ)、２.８１(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、２.０８−２.００(ｍ、２Ｈ)、１.４１(ｓ、９Ｈ)。
【０１８７】
工程２．室温で、ＡｌＣｌ３(３.６５ｇ、２７.４ｍｍｏｌ)を５２.２(６.５ｇ、２２.９ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)溶液に添加し、２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(３０ｍＬ)の滴下添加により注意深くクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)で抽出した。有機相を塩水(２×５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサン)により精製して５−ブロモ−６−メチルクロマン５２.３を緑色油状物(４.５０ｇ、８６％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.０４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.１６(ｔ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.０９−２.０３(ｍ、２Ｈ)。
【０１８８】
工程３．酸化クロム(ＶＩ)(９.８９ｇ、９９.０ｍｍｏｌ)を５２.３(４.５ｇ、１９.８ｍｍｏｌ)のＡｃＯＨ(４０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)溶液に添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌し、水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０ｍＬ)および塩水(２×３０ｍＬ)で洗浄し、で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、５−ブロモクロマン−６−カルボアルデヒド５２.４を白色固体(１ｇ、２１％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  １０.３１(ｓ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.２４(ｔ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、２Ｈ)、２.８５(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.１３−２.０６(ｍ、２Ｈ)。
【０１８９】
工程４．ＮａＢＨ４(３７６ｍｇ、９.９４ｍｍｏｌ)を５２.４(１.２ｇ、４.９７ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＯＨ(３０ｍＬ)溶液に１回で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後水(３０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)に分配した。有機相を塩水(２×４０ｍＬ)、で洗浄し、で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して(５−ブロモクロマン−６−イル)メタノール５２.５を無色油状物(１.１０ｇ、９１％)として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０１９０】
実施例５３：５−エチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化５４】
2019523279.tif 000060
下記のとおり製造した(２−ブロモ−３−エチルフェニル)メタノール５３.４を用いて、実施例５３の化合物を実施例２１に先に記載のとおり合成した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.３６(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.００(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.９５(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.８４(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.５２(ｓ、１Ｈ)、４.２５(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９２(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.８５−２.６６(ｍ、２Ｈ)、１.２７(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１９１】
(２−ブロモ−３−エチルフェニル)メタノール(５３.４)の合成
【化５５】
2019523279.tif 000061
工程１．２−アミノ−３−ブロモベンゾエートおよびビニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、メチル  ２−アミノ−３−ビニルベンゾエート５３.１を実施例７に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.８４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９−６.６２(ｍ、２Ｈ)、５.９７(ｂｒｓ、２Ｈ)、５.６２(ｄｄ、Ｊ＝１８.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３８(ｄｄ、Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)。
【０１９２】
工程２．メチル  ２−アミノ−３−エチルベンゾエート５３.２を実施例９に先に記載のとおり合成した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.７７(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ)、５.８９(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.８６(ｓ、１Ｈ)、２.５４−２.４７(ｍ、２Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.６２Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１９３】
工程３．メチル  ２−ブロモ−３−エチルベンゾエート５３.３を実施例１９に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４５−７.４２(ｍ、１Ｈ)、７.３６−７.２５(ｍ、２Ｈ)、３.９２(ｓ、３Ｈ)、２.８７−２.８０(ｍ，２Ｈ)、１.２４(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１９４】
工程４．(２−ブロモ−３−エチルフェニル)メタノール５３.４を実施例１９に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.３２−７.２３(ｍ、２Ｈ)、７.１９−７.１６(ｍ、１Ｈ)、４.７６(ｓ、２Ｈ)、２.８４−２.７６(ｍ、２Ｈ)、２.１７(ｂｒｓ、１Ｈ)、１.２３(ｔ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１９５】
実施例５４：Ｎ−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化５６】
2019523279.tif 000062
工程１．イソクロマン−４−オン(２００ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に溶解し、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液(３.４ｍｏｌ、６.８ｍｍｏｌ)、Ｔｉ(Ｏｉ−Ｐｒ)４(０.３８ｇ、１.３５ｍｍｏｌ)およびＮａＣＮＢＨ３(０.３４ｇ、５.４ｍｍｏｌ)で順次処理した。反応混合物を６時間還流させて撹拌し、その後室温まで冷却し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３０ｍＬ)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してＮ−メチルイソクロマン−４−アミンを無色油状物(１００ｍｇ、４５％)として得て、これを実施例１に先に記載したように実施例５４の化合物に変換した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ９.３７(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.２０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５−７.３２(ｍ、２Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７３(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２(ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.３０(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.８７(ｄｄ、Ｊ１＝１２.９、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６−２.５０(ｍ、３Ｈ)。
【０１９６】
【表５】
2019523279.tif 000063
【０１９７】
実施例５７．Ｎ，５，６−トリメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化５７】
2019523279.tif 000064
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル(５，６−ジメチルイソクロマン−４−イル)カルバメート(４００ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ、実施例４２に記載のとおり製造した)を無水ＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、鉱油中９５％に分散した水素化ナトリウム(１０３ｍｇ、４.３１ｍｍｏｌ)で室温で処理した。添加完了後、反応混合物を４０℃に加熱し、１５分間撹拌した。ヨードメタン(８１７ｍｇ、５.７６ｍｍｏｌ)を添加し、４０℃での加熱を一晩継続した。室温まで冷却した後、反応混合物を塩水(１５ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル(５，６−ジメチルイソクロマン−４−イル)(メチル)カルバメート５７.１を黄色油状物(４００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２９２[Ｍ＋Ｈ]。
【０１９８】
工程２．実施例５７の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.８５(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８７(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.７６(ｄｄ、Ｊ＝１３.２、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.６２(ｓ、３Ｈ)、２.２６(ｓ、６Ｈ)。
【０１９９】
【表６−１】
2019523279.tif 000065
【表６−２】
2019523279.tif 000066
【０２００】
実施例６０．Ｎ，Ｎ−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化５８】
2019523279.tif 000067
工程１．実施例５７の化合物(２００ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ)をＣＨ３ＯＨ(４ｍＬ)に溶解した。パラホルムアルデヒド(９３.６ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ)、ＮａＢＨ３ＣＮ(１９６ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ)および酢酸(１８７ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３(１０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ＥｔＯＡｃ)による精製により、Ｎ，Ｎ，−ジメチルイソクロマン−４−アミンを白色油状物(１２０ｍｇ、５６％)として得た。実施例６０の化合物を実施例１に先に記載のとおり、灰白色固体として製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １０.６５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８-７.４３(ｍ、１Ｈ)、７.３７(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８９(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７３-４.６５(ｍ、２Ｈ)、４.４９(ｓ、１Ｈ)、３.８５(ｄｄ、Ｊ＝１３.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.８２(ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、３Ｈ)、２.６４(ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２０１】
【表７−１】
2019523279.tif 000068
【表７−２】
2019523279.tif 000069
【０２０２】
実施例６３．４，４，７−トリメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミン塩酸塩
【化５９】
2019523279.tif 000070
４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オン(下記のとおり製造した)を用いて、実施例６３の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２０６[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.２４−７.１６(ｍ、３Ｈ)、４.９３−４.７６(ｍ、２Ｈ)、４.２９(ｓ，１Ｈ)、３.８０(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.６１(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.３９(ｓ，３Ｈ)、１.０６(ｓ，３Ｈ)、０.９７(ｓ，３Ｈ)。
【０２０３】
４，７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オンおよび４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オンの合成
【化６０】
2019523279.tif 000071
工程１．１.２ｇ(６.８ｍｍｏｌ)の７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オン(実施例３４に先に記載のとおり製造した)のＤＭＦ(１００ｍＬ)をヨードメタン(９.６３ｇ、６７.９ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１１.０ｇ、３３.９ｍｍｏｌ)で処理した。反応物を５０℃に加熱して２時間撹拌しＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)および水(３００ｍＬ)に分配した。有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサンから５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)による精製により、４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オンを無色油状物(５５０ｍｇ、４３％)として、および４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オン(３２０ｍｇ、２３％) を無色油状物として得た。
４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オン：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９０[Ｍ＋Ｈ]。
４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オン：ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２０４[Ｍ＋Ｈ]。
【０２０４】
実施例６８．６−フルオロ−４−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化６１】
2019523279.tif 000072
工程１．６−フルオロイソクロマン−４−オン(４２０ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ、実施例６に記載のとおり製造した)のジエチルエーテル(４０ｍＬ)溶液を氷浴中で冷却し、臭化メチルマグネシウム(３.７８ｍＬ、３.７８ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液)で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(６０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ(２×４０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して６−フルオロ−４−メチルイソクロマン−４−オール６８.１を黄色油状物(４５５ｍｇ、９９％)として得た。ＧＣ−ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １８２  [Ｍ＋Ｈ]。
【０２０５】
工程２．化合物６８.１(２５０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)をトルエン(６ｍＬ)に溶解し、氷浴中で冷却した。アジドトリメチルシラン(３９４ｍｇ、３.４２ｍｍｏｌ)およびＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ(１.２４ｇ、４.１１ｍｍｏｌ)を添加し、氷浴を除去し、反応物を30℃で２日間撹拌した。ＮＨ４ＯＨをゆっくり添加することにより、反応物を注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサン)による精製により、４−アジド−６−フルオロ−４−メチルイソクロマン６８.２を黄色油状物(２４０ｍｇ、８４％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.１９(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５−６.９９(ｍ、２Ｈ)、４.８６(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７４(ｄ、Ｊ＝１４.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.０５(ｄ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.７８(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、１.４９(ｓ、３Ｈ)。
【０２０６】
工程３．化合物６８.２(２４０ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解し、氷浴中で冷却し、ＬｉＡｌＨ４(８７.２ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ)で１回で処理した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水(０.５ｍＬ)および水性２Ｍ  ＮａＯＨ(０.５ｍＬ)を添加することにより、過剰のヒドリドを注意深くクエンチした。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(４０ｍＬ)およびＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ｍＬ)で洗浄し、その後１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(４０ｍＬ)の添加により塩基性にした。水相をＣＨ２Ｃｌ２(４×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の６−フルオロ−４−メチルイソクロマン−４−アミンを得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例１に先に記載のとおり白色固体(６７ｍｇ、２７％)としての実施例６８の化合物に変換した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １８２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.３９(ｄｄ、Ｊ＝９.９、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４−７.１５(ｍ、２Ｈ)、４.９４(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.８３(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.０６(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.８２(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.６６(ｓ，３Ｈ)。
【０２０７】
実施例７２．ｃｉｓ−３−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
実施例７３．ｔｒａｎｓ−３−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化６２】
2019523279.tif 000073
工程１．イソクロマン−４−オン(実施例１２に先に記載のとおり製造した)およびヨードメタンを用いて、３−メチルイソクロマン−４−オン７２.１を実施例６９に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６３[Ｍ＋Ｈ]。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.０５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９−７.５３(ｍ、１Ｈ)、７.４９−７.３９(ｍ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.１８(ｓ、２Ｈ)、４.２８(ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.７５(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２０８】
工程２．３−メチルイソクロマン−４−オール７２.２を実施例１に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.５６−７.４５(ｍ、１Ｈ)、７.３４−７.２４(ｍ、２Ｈ)、７.０７−７.０１(ｍ、１Ｈ)、４.８９−４.８２(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.４０(ｍ、０.５Ｈ)、４.４０−４.２５(ｍ、０.５Ｈ)、４.１５−４.１３(ｍ、０.５Ｈ)、３.６９−３.６４(ｍ、０.５Ｈ)、１.４４(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２０９】
工程３．４−アジド−３−メチルイソクロマン７２.３実施例１に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４５(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３−７.２４(ｍ、２Ｈ)、７.０２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、２Ｈ)、４.１１(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.８０−３.７６(ｍ、１Ｈ)、１.４４(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１０】
工程４．室温で、ＬｉＡｌＨ４(１１９ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ)を化合物７２.３(２００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に１回で添加し、反応物を１時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(５ｍＬ)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(９１６ｍｇ、４.２０ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(３３３ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ)を反応容器に添加し、二相性混合物を２時間激しく撹拌した。分液漏斗に移した後、混合物を水(２０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に分配した。有機相を塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサンから５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｓ，４Ｓ)−３−メチルイソクロマン−４−イル)カルバメート７２.４ａを白色固体として(９０.０ｍｇ、３２％)、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，４Ｓ)−３−メチルイソクロマン−４−イル)カルバメート７２.４ｂを白色固体(７０.０ｍｇ、２５％)として得た。
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｓ，４Ｓ)−３−メチルイソクロマン−４−イル)カルバメート７２.４ａ  ＴＬＣ高Ｒｆ値。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２８６[Ｍ＋Ｎａ]。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４５７.４２(ｍ、１Ｈ)、７.２８−７.２５(ｍ、２Ｈ)、７.０３−７.００(ｍ、１Ｈ)、４.９５４.８１(ｍ、１Ｈ)、４.８２(ｓ、２Ｈ)、４.６４(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.９１−３.８４(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.３４(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)。
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，４Ｓ)−３−メチルイソクロマン−４−イル)カルバメート７２.４ｂ  ＴＬＣ低Ｒｆ値。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２８６[Ｍ＋Ｎａ]。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４２−７.３７(ｍ、１Ｈ)、７.２８−７.２１(ｍ、２Ｈ)、７.０２−７.００(ｍ、１Ｈ)、４.８１(ｓ、２Ｈ)、４.７９−４.６５(ｍ、２Ｈ)、３.７２−３.６７(ｍ、１Ｈ)、１.４８(ｓ、９Ｈ)、１.３８(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１１】
工程５．実施例７２および実施例７３の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。
実施例７２．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４２−７.３３(ｍ、３Ｈ)、７.１８(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.９９−４.８３(ｍ、２Ｈ)、４.２５(ｓ、１Ｈ)、４.０３−４.０５(ｍ、１Ｈ)、１.４０(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例７３．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.４６−７.３７(ｍ、３Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.９７−４.７８(ｍ、２Ｈ)、４.３７−４.２０(ｍ、２Ｈ)、１.３３(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１２】
実施例７４．ｃｉｓ−４，７−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミン塩酸塩
【化６３】
2019523279.tif 000074
４，７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オン(実施例６３に記載のとおり製造した)を用いて、実施例７４の化合物を実施例７２に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.２３−７.０６(ｍ、３Ｈ)、５.０７(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.２８(ｓ、Ｈ)、４.２１−４.１５(ｍ、１Ｈ)、３.６１−３.５４(ｍ、１Ｈ)、２.５２−２.４４(ｍ、１Ｈ)、２.３８(ｓ、３Ｈ)、０.９３(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１３】
実施例７５．ｔｒａｎｓ−４，７−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５−アミン塩酸塩
【化６４】
2019523279.tif 000075
４，７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ[ｃ]オキセピン−５(１Ｈ)−オン(実施例６３に記載のとおり製造した)を用いて、実施例７５の化合物を実施例７２に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.２０−７.１７(ｍ、２Ｈ)、７.１１(ｓ、１Ｈ)、４.８２−４.６９(ｍ、３Ｈ)、４.１０−４.０５(ｍ、１Ｈ)、３.８８−３.８２(ｍ、１Ｈ)、２.５０−２.４１(ｍ、１Ｈ)、２.４０(ｓ、３Ｈ)。０.９４(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１４】
実施例７６．ｃｉｓ−３，６−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
実施例７７．ｔｒａｎｓ−３，６−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化６５】
2019523279.tif 000076
工程１．  ２−ブロモ−１−(ブロモメチル)−４−メチルベンゼンおよびブト−３−エン−２−オールを用いて、２−ブロモ−１−((ブト−３−エン−２−イルオキシ)メチル)−４−メチルベンゼン７６.１を実施例１０に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２５６[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.３８(ｓ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.８９−５.７８(ｍ、１Ｈ)、５.２９−５.１８(ｍ、２Ｈ)、４.５７(ｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.３３(ｓ、３Ｈ)、１.３３(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１５】
工程２．３，６−ジメチル−４−メチレンイソクロマン７６.２を実施例１０に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７５[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４９(ｓ、１Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.６３(ｄ、Ｊ＝０.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.０７(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.８２(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、２Ｈ)、４.４５−４.３６(ｍ、１Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１６】
工程３．３，６−ジメチルイソクロマン−４−オン７６.３を実施例１０に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７７[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.８６(ｓ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.９１(ｓ、２Ｈ)、４.２５(ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.４１(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１７】
工程４．３，６−ジメチルイソクロマン−４−オール７６.４を実施例１に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.３０−７.２４(ｍ、１Ｈ)、７.１４−７.０６(ｍ、１Ｈ)、６.９５−６.９０(ｍ、１Ｈ)、４.７８−４.７６(ｍ、２Ｈ)、４.０１−４.３５(ｍ、０.７５Ｈ)、４.２５−４.２１(ｍ、０.２５Ｈ)、３.８０−３.７７(ｍ、０.２５Ｈ)、３.６８−３.６０(ｍ、０.７５Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、１.４２(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２１８】
工程５．４−アジド−３，３−ジメチルイソクロマン７６.５を実施例１に先に記載のとおり製造した。
【０２１９】
工程６．化合物７６.５(５００ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３０ｍＬ)に熔解し、ＰＰｈ３(６４５ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ)で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌した。水(１０ｍＬ)を添加し、溶液を６０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(３０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２×３０ｍＬ)で洗浄した。水相をＮａ２ＣＯ３(５２１ｍｇ、４.９２ｍｍｏｌ)の添加により塩基性にし、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０７ｇ、４.９２ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(４０ｍＬ)で処理した。二相性混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、その後水(３０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサンから９７％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出)による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル−(ｃｉｓ−３，６−ジメチルイソクロマン−４−イル)カルバメート７６.５ａを白色固体(３００ｍｇ、４４％)として、およびｔｅｒｔ−ブチル−(ｔｒａｎｓ−３，６−ジメチルイソクロマン−４−イル)カルバメート７６.５ｂを白色固体(１７０ｍｇ、２５％)として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−(ｃｉｓ−３，６−ジメチルイソクロマン−４−イル)カルバメート７６.５ａ  ＴＬＣ高Ｒｆ値。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３００[Ｍ＋Ｎａ]。
ｔｅｒｔ−ブチル−(ｔｒａｎｓ−３，６−ジメチルイソクロマン−４−イル)カルバメート７６.５ｂ  ＴＬＣ低Ｒｆ値。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３００[Ｍ＋Ｎａ]。
【０２２０】
工程７．実施例７６および実施例７７の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。
実施例７６．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.２７(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.３１(ｓ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８６−４.７１(ｍ、２Ｈ)、４.１７(ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.９７−３.９１(ｍ、１Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、１.３１(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例７７．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.５(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.４１(ｓ、１Ｈ)、７.１９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.７１(ｓ、２Ｈ)、４.１１(ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、１.２７(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２２１】
【表８−１】
2019523279.tif 000077
【表８−２】
2019523279.tif 000078
【表８−３】
2019523279.tif 000079
【表８−４】
2019523279.tif 000080
【表８−５】
2019523279.tif 000081
【表８−６】
2019523279.tif 000082
【０２２２】
実施例９９．ｔｒａｎｓ−３−エチル−６−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化６６】
2019523279.tif 000083
ペント−１−エン−３−オールを用いて、実施例９９の化合物を実施例７６に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３９(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.３４(ｓ、１Ｈ)、７.１９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６９(ｓ、２Ｈ)、４.１８(ｓ、１Ｈ)、３.９０−３.８１(ｍ、１Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、１.７７−１.５１(ｍ、２Ｈ)、０.９６(ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２２３】
実施例１００．ｃｉｓ−３−エチル−６−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化６７】
2019523279.tif 000084
ペント−１−エン−３−オールを用いて、実施例１００の化合物を実施例７６に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.１８(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.２９(ｓ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８７(ｄ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.７３(ｄ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５(ｓ、１Ｈ)、３.６５−３.６２(ｍ、１Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、１.６６−１.５９(ｍ、２Ｈ)、０.９９(ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２２４】
【表９−１】
2019523279.tif 000085
【表９−２】
2019523279.tif 000086
【０２２５】
実施例１０１．３，３−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
２−メチルブト−３−エン−２−オールを用いて、実施例１０１の化合物を実施例７６に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３５(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.３０(ｍ、２Ｈ)、７.１８(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.８６−４.７１(ｍ、２Ｈ)、４.１４(ｓ、１Ｈ)、１.３３(ｓ、３Ｈ)、１.１９(ｓ、３Ｈ)。
【０２２６】
実施例１０４．ｃｉｓ−１−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
実施例１０５．ｔｒａｎｓ−１−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化６８】
2019523279.tif 000087
１−(１−(アリルオキシ)エチル)−２−ブロモベンゼン(１−(２−ブロモフェニル)エタノールを用いて実施例２１に先に記載のとおり製造した)を用いて、実施例１０４および実施例１０５の化合物を実施例７６に先に記載のとおり製造した。
実施例１０４．ｃｉｓ−１−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.６６(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.３１(ｍ、２Ｈ)、７.２５(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.９８(ｑ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５(ｔ、Ｊ＝２.７、１Ｈ)、４.１７(ｄｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、８.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.８９(ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ)、１.４６(ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例１０５．ｔｒａｎｓ−(１Ｓ，４Ｓ)−１−メチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １６４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.５４(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.５１(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)、７.４１−７.２８(ｍ、３Ｈ)、４.７８(ｑ、Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ)、４.３１−４.２９(ｍ、１Ｈ)、４.２１(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.８７(ｄｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２２７】
【表１０−１】
2019523279.tif 000088
【表１０−２】
2019523279.tif 000089
【０２２８】
実施例２３６．ｔｒａｎｓ−Ｎ，１−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化６９】
2019523279.tif 000090
実施例２３６の化合物を実施例５７に先に記載のとおり合成した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ９.２６(ｓ、１Ｈ)、９.１１(ｓ、１Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８−７.３１(ｍ、２Ｈ)、４.８２−４.８０(ｍ、１Ｈ)、４.４０(ｄ、Ｊ＝１３.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.２７(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.８６(ｄｄ、Ｊ＝１３.１、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６(ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、３Ｈ)、１.５４(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２２９】
実施例２３９．ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化７０】
2019523279.tif 000091
実施例２３９の化合物を実施例６０に先に記載のとおり合成した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.５９−７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.４４−７.３７(ｍ、２Ｈ)、４.９０−４.８４(ｍ、１Ｈ)、４.６４(ｄ、Ｊ＝１４.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.４０(ｓ、１Ｈ)、３.９７(ｄｄ、Ｊ＝１４.１、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.９５(ｓ、３Ｈ)、２.９０(ｓ、３Ｈ)、１.６１(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２３０】
実施例２４０．ｃｉｓ−Ｎ，１−ジメチルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化７１】
2019523279.tif 000092
実施例２４０の化合物を実施例５７に先に記載のとおり合成した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １７８[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.５１−７.４１(ｍ、２Ｈ)、７.３８−７.３３(ｍ、１Ｈ)、７.２６(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.１８−５.１１(ｍ、１Ｈ)、４.２３−４.１１(ｍ、３Ｈ)、２.７４(ｓ、３Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２３１】
実施例２５６．ｃｉｓ−３−イソプロピルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
実施例２５７．ｔｒａｎｓ−３−イソプロピルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化７２】
2019523279.tif 000093
工程１．２−ブロモ−３−メチルブタン酸(５ｇ、２７.６ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)溶液を氷浴中で冷却し、１，１−カルボニルジイミダゾール(４.６８ｇ、２８.９ｍｍｏｌ)。氷浴を除去し、反応混合物を環境温度で１５分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン(１.７６ｇ、２８.９ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加し環境温度での撹拌を２時間維持した。水(１００ｍＬ)を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。有機相を１０％クエン酸水溶液(２ｘ１００ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２ｘ１００ｍＬ)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド２５６.１を黄色油状物(２.８０ｇ、粗製物)として得た。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２３、２２５[Ｍ＋Ｈ]。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ４.５１(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.７８(ｓ、３Ｈ)、３.２４(ｓ、３Ｈ)、２.３６−２.２８(ｍ、１Ｈ)、１.１６(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、０.９８(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２３２】
工程２．(２−ブロモフェニル)メタノール(３.４７ｇ、１８.６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム(７４３ｍｇ、１８.６ｍｍｏｌ、鉱油中９５％)で処理した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、その後化合物２５６.１(２.８ｇ、１２.４ｍｍｏｌ)と処理した。反応物を環境温度で１時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液(２ｘ１００ｍＬ)で洗浄し無水  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサングラジエントから１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(９０％)により精製して２−((２−ブロモベンジル)オキシ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド２５６.２を無色油状物(４.０５ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ３３０[Ｍ＋Ｈ]、
【０２３３】
工程３．化合物２５６.２(４.５ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(３３.９ｍＬ、１.７Ｍ  ペンタン溶液)で処理した。反応液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間撹拌した。過剰の塩基を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の滴下添加によりクエンチした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１００ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサン)により精製して３−イソプロピルイソクロマン−４−オン２５６.３を黄色油状物(６００ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.０３(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７−７.５２(ｍ、１Ｈ)、７.４０(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.９５(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.８６(ｄ、Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９７−３.９４(ｍ、１Ｈ)、２.６０−２.５３(ｍ、１Ｈ)、１.１５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)、０.９８(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２３４】
工程４．３−イソプロピルイソクロマン−４−オール２５６.４を実施例１に先に記載のとおり製造した。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.５４−７.５２(ｍ、０.４Ｈ)、７.４３−７.３０(ｍ、０.６Ｈ)、７.３１−７.２３(ｍ、２Ｈ)、７.０４−６.９９(ｍ、１Ｈ)、４.９０−４.４９(ｍ、３Ｈ)、３.３３(ｄｄ、Ｊ＝７.５、４.５Ｈｚ、０.４Ｈ)、３.０８(ｄｄ、Ｊ＝９.６、１.２Ｈｚ、０.６Ｈ)、２.１３−２.０７(ｍ、１Ｈ)、１.９４(ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、０.６Ｈ)、１.８１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、０.４Ｈ)、１.２２−１.０２(ｍ、６Ｈ)。
【０２３５】
工程５．４−アジド−３，イソプロピルイソクロマン２５６.５を実施例１に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４６−７.４３(ｍ、１Ｈ)、７.３４−７.２７(ｍ、２Ｈ)、７.０６−７.０３(ｍ、１Ｈ)、４.８３−４.７２(ｍ、２Ｈ)、４.３３(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.５０−３.４６(ｍ、１Ｈ)、２.１１−２.０４(ｍ、１Ｈ)、１.０８−１.０２(ｍ、６Ｈ)。
【０２３６】
工程６．化合物２５６.５ａおよび２５６.５ｂを実施例７３に先に記載のとおり製造した。
ｔｅｒｔ−ブチル−(ｃｉｓ−３−イソプロピルイソクロマン−４−イル)カルバメート２５６.５ａ  ＴＬＣ高Ｒｆ値。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４９−７.４６(ｍ、１Ｈ)、７.２５−７.２２(ｍ、２Ｈ)、７.００−６.９７(ｍ、１Ｈ)、５.０２−４.７２(ｍ、４Ｈ)、３.１７(ｄｄ、Ｊ＝９.６、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.９１−１.８３(ｍ、１Ｈ)、１.４２(ｓ、９Ｈ)、１.０８(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)、０.９９(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
ｔｅｒｔ−ブチル−(ｔｒａｎｓ−３−イソプロピルイソクロマン−４−イル)カルバメート２５６.５ｂ  ＴＬＣ低Ｒｆ値。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.３９−７.３６(ｍ、１Ｈ)、７.２４−７.２０(ｍ、２Ｈ)、６.９９−６.９６(ｍ、１Ｈ)、４.８６−４.６９(ｍ、４Ｈ)、３.３２(ｄｄ、Ｊ＝６.９、５.１Ｈｚ、１Ｈ)、１.９４−１.９２(ｍ、１Ｈ)、１.５０(ｓ、９Ｈ)、１.０５(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、６Ｈ)。
【０２３７】
工程７．実施例２５６および実施例２５７の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。
実施例２５６．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.４９−７.３６(ｍ、３Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.０７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.９４(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)，４.５３(ｓ、１Ｈ)、３.４０(ｄｄ、Ｊ＝１０.２、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、１.９２−１.８５(ｍ、１Ｈ)、１.２０(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.０９(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例２５７．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２９２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.４９−７.３８(ｍ、３Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.８８(ｓ、２Ｈ)、４.４７(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ)、３.６６(ｄｄ、Ｊ＝９.９、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、１.８７−１.８０(ｍ、１Ｈ)、１.１４(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)、０.９８(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２３８】
実施例２７３．ｃｉｓ−３−イソプロピルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
実施例２７４．ｔｒａｎｓ−３−イソプロピルイソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化７３】
2019523279.tif 000094
工程１．Ｎ２雰囲気下、フェニルアセチレン(４ｇ、３９.１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ブチルリチウム(１８.７ｍＬ、４６.９ｍｍｏｌ)を滴下法で添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。メチル  ２，２−ジフルオロアセテート(５.１６ｇ、４６.９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液を添加し、三フッ化ホウ素エーテル錯体(５.９１ｍＬ、４６.９ｍｍｏｌ)を添加した。冷浴を除去し、反応物を環境温度で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ｍＬ)を反応容器に添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液(２ｘ８０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％  ヘキサン)による精製により、１，１−ジフルオロ−４−フェニルブト−３−イン−２−オン２７３.１を黄色油状物(５.５０ｇ、３０.５ｍｍｏｌ)として得た。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８０[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.６７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７−７.５２(ｍ、１Ｈ)、７.４６−７.４１(ｍ、２Ｈ)、５.８８(ｔ、Ｊ＝５４.０Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２３９】
工程２．化合物２７３.１(５.５ｇ、３０.５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１００ｍＬ)に溶解し氷浴中で冷却した。ＬｉＡｌ４(１.７３ｇ、４５.７ｍｍｏｌ)を分割してゆっくりと添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。過剰のヒドリドをＨ２Ｏ(１.８ｍＬ)、１５％  ＮａＯＨ(１.８ｍＬ)の滴下添加によりクエンチした。室温で０.５時間撹拌後、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して(Ｅ)−１，１−ジフルオロ−４−フェニルブト−３−エン−２−オール２７３.２を無色油状物 (５.３０ｇ、２８.７ｍｍｏｌ)として得た。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８４[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４４−７.２７(ｍ、５Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.２５−６.１８(ｄｄ、Ｊ＝１５.９、６.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.７２(ｔｄ、Ｊ＝５６.１、４.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.５３−４.４３(ｍ、１Ｈ)、２.２５(ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２４０】
工程３．化合物２７３.３を実施例１０に先に記載のとおり製造した。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.５８−７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.４９−７.４３(ｍ、１Ｈ)，７.３９−７.２５(ｍ、４Ｈ)、７.２１−７.１５(ｍ、２Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.１８(ｄｄ、Ｊ＝１６.２、７.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.８４−５.６４(ｍ、１Ｈ)、４.７９−４.６３(ｍ、２Ｈ)、４.２３−４.１９(ｍ、１Ｈ)。
【０２４１】
工程４．化合物２７３.４を実施例１０に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.６６−７.６２(ｍ、１Ｈ)、７.４４−７.３８(ｍ、３Ｈ)、７.３５−７.２９(ｍ、３Ｈ)、７.２５−７.１６(ｍ、１Ｈ)、７.０８−７.０５(ｍ、１Ｈ)、６.０６−５.６７(ｔｄ、Ｊ＝５４.９、５.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.２０−５.１１(ｍ、１Ｈ)、５.０１(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.８３(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２４２】
工程５．化合物２７３.５を実施例１０に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.０６(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５−７.５９(ｍ、１Ｈ)、７.４８−７.４３(ｍ、１Ｈ)、７.２９−７.２４(ｍ、１Ｈ)、６.３７(ｔｄ、Ｊ＝５３.４、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.０２(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.５１−４.４１(ｍ、１Ｈ)。
【０２４３】
工程６．化合物２７３.６を実施例１に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.５８(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、０.５Ｈ)、７.４３(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、０.５Ｈ)、７.３５−７.３０(ｍ、２Ｈ)、７.０９−７.０２(ｍ、１Ｈ)、６.２４−５.８６(ｍ、１Ｈ)、４.９８−４.６５(ｍ、３Ｈ)、３.８１−３.７４(ｍ、１Ｈ)、２.３４(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、０.５Ｈ)、２.１２(ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、０.５Ｈ)。
【０２４４】
工程７．化合物２７３.７を実施例１に先に記載のとおり製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.５１−７.４８(ｍ、０.５Ｈ)、７.４３−７.３２(ｍ、２.５Ｈ)、７.１５−７.０６(ｍ、１Ｈ)、６.２２−５.８２(ｍ、１Ｈ)、５.０４(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、０.５Ｈ)、４.９１−４.８６(ｍ、１.５Ｈ)、４.６２(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、０.５Ｈ)、４.３４(ｓ、０.５Ｈ)、３.９６−３.８８(ｍ、１Ｈ)。
【０２４５】
工程８．化合物２７３.８ａおよび２７３.８ｂを実施例１に先に記載のとおり製造した。
ｔｅｒｔ−ブチル−(ｃｉｓ−３−(ジフルオロメチル)イソクロマン−４−イル)カルバメート２７３.８ａ  ＴＬＣ高Ｒｆ値。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  ７.４４−７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.３４−７.２２(ｍ、２Ｈ)、７.０５−７.００(ｍ、１Ｈ)、６.１１−５.７３(ｍ、１Ｈ)、４.９９−４.９５(ｍ、２Ｈ)、４.８８−４.８１(ｍ、２Ｈ)、３.９１−３.８５(ｍ、１Ｈ)、１.４４(ｓ、９Ｈ)。
ｔｅｒｔ−ブチル−(ｔｒａｎｓ−３−(ジフルオロメチル)イソクロマン−４−イル)カルバメート２７３.８ｂ  ＴＬＣ低Ｒｆ値。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  ７.４２−７.４０(ｍ、１Ｈ)、７.３２−７.２６(ｍ、２Ｈ)、７.０４−７.０１(ｍ、１Ｈ)、６.１６−５.７８(ｍ、１Ｈ)、５.０２−４.９５(ｍ、１Ｈ)、４.９０−４.８９(ｍ、２Ｈ)、４.８５−４.８０(ｍ、１Ｈ)、３.８４−３.８０(ｍ、１Ｈ)、１.４４(ｓ、９Ｈ)。
【０２４６】
工程７．実施例２７３および実施例２７４の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。
実施例２７３．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２００[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.５１−７.４５(ｍ、２Ｈ)、７.４２−７.３８(ｍ、１Ｈ)、７.２５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.１９(ｔｄ、Ｊ＝５４.０、３.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.１５(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.０２(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.６７(ｓ、１Ｈ)、４.３４−４.２４(ｍ、１Ｈ)。
実施例２７４．ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２００[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.５４−７.４０(ｍ、３Ｈ)、７.２５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.１３(ｔｄ、Ｊ＝５４.３、５.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.００(ｓ、２Ｈ)、４.６４(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.３７−４.２７(ｍ、１Ｈ)。
【０２４７】
実施例２７５．ｃｉｓ−３−(フルオロメチル)イソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化７４】
2019523279.tif 000095
エチル  ２−フルオロアセテートを用いて、実施例２７５の化合物を実施例２７３に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １８２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４１(ｓ、３Ｈ)，７.５２−７.５０(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４−７.３１(ｍ、２Ｈ)、７.２１−７.１９(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.０−４.８５(ｍ、２.５Ｈ)、４.８３−４.６８(ｍ、１Ｈ)、４.６２−４.５６(ｍ、０.５Ｈ)、４.４５(ｓ、１Ｈ)、４.２１−４.１５(ｄ、Ｊ＝１７.１Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２４８】
実施例２７６．ｃｉｓ−３−(フルオロメチル)イソクロマン−４−アミン塩酸塩
【化７５】
2019523279.tif 000096
エチル  ２−フルオロアセテートを用いて、実施例２７６の化合物を実施例２７４に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  １８２[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.８(ｓ、３Ｈ)、７.６８−７.６６(ｍ、１Ｈ)、７.３８−７.３４(ｍ、２Ｈ)、７.２１−７.２０(ｍ、１Ｈ)、４.９１−４.６１(ｍ、４Ｈ)、４.４４(ｓ、１Ｈ)、４.２９−４.１７(ｍ、１Ｈ)。
【０２４９】
実施例２７７．４−アミノイソクロマン−６−イル  エチル(メチル)カルバメート塩酸塩
【化７６】
2019523279.tif 000097
工程１．Ｎ２雰囲気下、６−メトキシイソクロマン−４−オン１０.３(１ｇ、５.６１ｍｍｏｌ)を無水ＤＭＦ(３ｍＬ)に溶解し、ナトリウムエタンチオーラート(８４１ｍｇ、８.４１ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を１４０℃およびに加熱し、その温度で１５分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ(１５ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ１０ｍＬ)で抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して６−ヒドロキシイソクロマン−４−オン２７７.１を褐色油状物(６９６ｍｇ、４.２４ｍｍｏｌ)として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４５(ｄ、Ｉ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１５−７.０７(ｍ、２Ｈ)、４.８４(ｓ、２Ｈ)、４.３５(ｓ、２Ｈ)。
【０２５０】
工程２．化合物２７７.１(６９６.５ｍｇ、４.２３ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＣＮ(１５ｍＬ)溶液をエチル(メチル)カルバミン酸クロライド(１.０２ｇ、８.４６ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(８７６ｍｇ、６.３４ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で５時間加熱した。減圧下で濃縮後、残渣を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント溶出)による精製により、４−オキソイソクロマン−６−イル  エチル(メチル)カルバメート２７７.２を黄色油状物(２３０ｍｇ、０.９２２ｍｍｏｌ)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.８９(ｓ、２Ｈ)、４.３６(ｓ、２Ｈ)、３.５０−３.４０(ｍ、２Ｈ)、３.０４(ｄ、Ｊ＝２４.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.２８−１.１１(ｍ、３Ｈ)。
【０２５１】
工程３．化合物２７７.２(２３０ｍｇ、９２２μｍｏｌ)をＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３１９ｍｇ、４.６０ｍｍｏｌ)およびピリジン(２ｍＬ)で処理した。反応混合物を６５℃に加熱し、その温度で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを５〜６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の４−(ヒドロキシイミノ)イソクロマン−６−イル  エチル(メチル)カルバメート２７７.３を無色油状物(２２８ｍｇ、８６２μｍｏｌ)として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  ７.６７(ｓ、１Ｈ)、７.１０(ｓ、２Ｈ)、４.７８(ｓ、２Ｈ)、４.６７(ｓ、２Ｈ)、３.５１−３.３８(ｍ、２Ｈ)、３.０３(ｄ、Ｊ＝２２.５Ｈｚ、３Ｈ)、１.２９−１.２２(ｍ、３Ｈ)。
【０２５２】
工程４．化合物２７７.３(２２８ｍｇ、８６２μｍｏｌ)のＭｅＯＨ(５ｍＬ)溶液を含むフラスコにＨ２を流した。Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ(０.５ｍＬ)を添加し、Ｈ２風船下、反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。(Ｂｏｃ)２Ｏ(３７５ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を環境温度で５時間撹拌した。ニッケル触媒をセライトパッドによるろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃグラジエント溶出)による精製により、４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)イソクロマン−６−イル  エチル(メチル)カルバメート２７７.４を無色油状物(１３２ｍｇ、３７６μｍｏｌ)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.１６(ｓ、１Ｈ)、７.０４−６.９５(ｍ、２Ｈ)、５.０８(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.８１−４.６５(ｍ、３Ｈ)、４.０２(ｄｄ、Ｊ＝１４.７、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.８５(ｄｄ、Ｊ＝１４.７、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.４５−３.３９(ｍ、２Ｈ)、３.０２(ｄ、Ｊ＝２１.９Ｈｚ、３Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.２６−１.１４(ｍ、３Ｈ)。
【０２５３】
工程５．実施例２７７の化合物を実施例１に先に記載のとおり製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２５１[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.２４−７.１２(ｍ、３Ｈ)、４.９８(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３(ｓ、１Ｈ)、４.１９(ｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.９４(ｄｄ、Ｊ＝１２.９、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.５３−３.３５(ｍ、２Ｈ)、３.０５(ｄ、Ｊ＝３１.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.１９(ｄｔ、Ｊ＝２４.０、７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２５４】
【表１１】
2019523279.tif 000098
【０２５５】
ラセミ化合物のキラル分離のための一般的方法。
特定のカラムおよび共溶媒系を用いた分取Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０系上のＳＦＣ(超臨界ＣＯ２流体クロマトグラフィー)を用いて、ラセミアミンまたはＮ−Ｂｏｃ保護アミン中間体についてキラル分離を実施した。ＣＯ２総流量は背圧１００バールで６０〜８０ｇ／分であった。さらなる実施例化合物は特定のカラムおよび溶媒系を用いて順相分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０２５６】
より高速で移動するエナンチオマー(ＦＭＥ)はより早く溶出するエナンチオマーであり、より低速で移動するエナンチオマー(ＳＭＥ)はより遅く溶出するエナンチオマーである。分離したエナンチオマーの単離後、Ｂｏｃ保護基を除去し(必要ならば)、実施例１に先に記載のとおりＨＣｌ塩を形成させた。表１２の化合物は全て、先に記載されたラセミ体のキラル分離により製造された単一のエナンチオマーである。例えば、実施例１１１および１１２は実施例１２のそれぞれのエナンチオマーである。各実施例は単一のエナンチオマーであるが、絶対立体配置は最終的に証明されていない。
【０２５７】
【表１２−１】
2019523279.tif 000099
【表１２−２】
2019523279.tif 000100
【表１２−３】
2019523279.tif 000101
【表１２−４】
2019523279.tif 000102
【表１２−５】
2019523279.tif 000103
【表１２−６】
2019523279.tif 000104
【表１２−７】
2019523279.tif 000105
【表１２−８】
2019523279.tif 000106
【表１２−９】
2019523279.tif 000107
【表１２−１０】
2019523279.tif 000108
【表１２−１１】
2019523279.tif 000109
【表１２−１２】
2019523279.tif 000110
【表１２−１３】
2019523279.tif 000111
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル(２，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，１０−メタノベンゾ−[ｆ]イソクロメン−１−イル)カルバメートのキラル分離
【化７７】
2019523279.tif 000112
ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍカラムおよび８５：１５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ／０.５％  ＮＨ３の移動相を用いて、キラル分離のための一般的方法に先に記載のとおり、上の化合物Ｂｏｃ−５１(実施例５１に先に記載のとおり製造した)を、エナンチオマー(Ｐ１およびＰ４)とそれぞれのエナンチオマーＰ２とＰ３の混合物から成る３つのピークに分離した。Ｐ１とＰ４の混合物をさらに、Ｗｈｅｌｋ  ２０×２５０ｍｍ、５μｍカラムおよび８５：１５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ(０.５％  ＮＨ３)の移動相を用いて、ＳＦＣによりエナンチオマーＰ１およびＰ４にさらに分離した。
【０２５９】
それぞれのＢｏｃ保護エナンチオマーを脱保護し、実施例１に先に記載のとおり、対応するＨＣｌ塩に変換した。
【０２６０】
実施例１６１．ＡＤカラム上のＦＭＥ、ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２１６[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ  ７.２２(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８９(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.５６(ｓ、１Ｈ)、４.３２(ｄｄ、Ｊ＝１２.８，１.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.９１(ｄ、Ｊ＝１２.８，２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.６１(ｓ，１Ｈ)、３.４１(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.０６−２.０１(ｍ、２Ｈ)、１.７３−１.７０(ｍ、１Ｈ)、１.６４−１.６１(ｍ，１Ｈ)、１.２０−１.１５(ｍ、２Ｈ)。
実施例１６２．ＡＤカラム上のＳＭＥ、ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２１６[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ  ７.２０(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.９４(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.４３(ｓ、１Ｈ)、４.２５(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、０.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.９１(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.６６(ｓ、１Ｈ)、３.３９(ｓ、１Ｈ)、１.９６−１.９９(ｍ、２Ｈ)、１.８４−１.８１(ｍ、１Ｈ)、１.６５−１.６２(ｍ、１Ｈ)、１.１０−１.０６(ｍ、２Ｈ)。
実施例１６３．Ｗｈｅｌｋカラム上のＦＭＥ、ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２１６[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ  ７.２０(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.９４(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.４３(ｓ、１Ｈ)、４.２５(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、０.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.９１(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.６６(ｓ、１Ｈ)、３.３９(ｓ、１Ｈ)、１.９９−１.９６(ｍ、２Ｈ)、１.８４−１.８１(ｍ、１Ｈ)、１.６５−１.６２(ｍ、１Ｈ)、１.１０−１.０６(ｍ、２Ｈ)。
実施例１６４．Ｗｈｅｌｋカラム上のＳＭＥ、ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ  ２１６[Ｍ＋Ｈ]。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ  ７.２２(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８９(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.５６(ｓ、１Ｈ)、４.３２(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.９１(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.６１(ｓ、１Ｈ)、３.４１(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.０６−２.０１(ｍ、２Ｈ)、１.７３−１.７０(ｍ、１Ｈ)、１.６４−１.６１(ｍ、１Ｈ)、１.２０−１.１５(ｍ、２Ｈ)。
【０２６１】
実施例２８９
インビボ生物学的研究
神経薬理学的アッセイ(ＳｍａｒｔＣｕｂｅＴＭ)
提供される化合物の神経および精神疾患および障害の処置のための有用性を示すために、S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103 (doi: 10.3389/fnins.2011.00103) ("Roberds")に記載の神経薬理学的スクリーニングを用いて実施例化合物を評価した。Roberdsに報告されているように、精神疾患は一般に、細胞−細胞伝達または回路の障害に起因するため、インタクトな系は疾患に関連するエンドポイントにおける改善を検出するのに有用である。これらのエンドポイントは一般的に、自然の行動に関するものであり、しばしば人間観察および解釈が必要である。精神疾患に関連する行動的影響に対する複数の化合物の試験を簡略化するために、PsychoGenics社(タリタウン、ニューヨーク、「PGI」)は、化合物で処置したマウスの行動をデジタルビデオで撮り、コンピュータアルゴリズムで解析する自動化システムであるSmartCubeTMを開発した(D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112)。PGI解析システムは、試験化合物の行動シグネチャと、広範な多様な参照化合物を用いて得られた行動シグネチャを比較するために、SmartCubeTMからのデータを使用する(データベースの組成物ならびに方法のバリデーションはRoberdsに記載されている)。この方法では、試験化合物の神経薬理学的効果は、抗精神病剤、抗不安剤および抗うつ剤のような化合物の主な分類に対する類似性により予測され得る。
【０２６２】
ＳｍａｒｔＣｕｂｅＴＭシステムは、投与された用量で試験化合物の活性が所定の分類の神経薬理学剤と一致する可能性を示す活性シグネチャを示す(例えば、Ｒｏｂｅｒｄｓ、図２および３を参照)。試験化合物は複数の分類の薬剤に対して同時に比較され；従って、個別の可能性がそれぞれの測定された行動的効果(例えば、抗不安剤活性、鎮痛剤活性など)について生じる。下の表において、これらの可能性はそれぞれの測定された行動的効果について次の通り報告される。
【表１３】
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【０２６３】
提供された化合物をＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅＴＭ(Ｎ−メチル−２−ピロリドン)、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの混合物に溶解し、行動試験の１５分前に腹腔内注射した。それぞれの化合物について、３種の異なる用量で注射液を投与した。測定されたそれぞれの行動的効果について、最も効果的な用量についての結果を示す。下の表において、ＤＰ：抗うつ；ＡＸ：抗不安；ＳＤ：催眠鎮静；ＰＳ：抗精神病；ＭＳ：気分安定；ＡＤ：ＡＤＨＤ；ＣＥ：向知性剤；ＡＧ：鎮痛剤；ＵＮ：性質不明ＣＮＳ活性である。
【０２６４】
表中の多数の化合物の効力はＳｍａｒｔＣｕｂｅＴＭシステムにおいてもまた、決定した。完全な用量−応答曲線を得るために必要ならば用量範囲を増大または減少させたが、試験化合物を１ｋｇあたり０.３ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇおよび３０ｍｇ(ｍｐｋ)の用量レベルで規定どおりに試験した。化合物の最小有効用量(ＭＥＤ)は化合物の効力の測定である。ＭＥＤはＳｍａｒｔＣｕｂｅにおいて５０％以上の全活性を有する(ｍｐｋにおける)用量として定義した。化合物の効力を次の方法で区別したｍｐｋにおける効力値とともに、次の表に示す。
【表１４】
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【０２６５】
【表１５−１】
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【表１５−２】
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【表１５−３】
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【表１５−４】
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【表１５−５】
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【表１５−６】
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【表１５−７】
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【表１５−８】
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【０２６６】
ビー玉覆い隠し試験
試験化合物の抗不安活性を評価するために、ビー玉覆い隠しアッセイを使用する。ガラスビー玉を含む新しいケージにマウスを入れた後、マウスはビー玉を覆い隠す。抗不安剤および抗うつ剤の急性投与は、非鎮静用量でこの活性を低下させる。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを本試験に使用し、試験前の少なくとも１時間、実験室に慣れさせた。マウス(１群あたりｎ＝１０)に無菌水または試験化合物を腹腔内(ｉ.ｐ.)または胃管栄養法により経口で(ｐ.ｏ.)、または陽性対照のクロルジアゼポキシド(１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.)を１０ｍＬ／ｋｇ注入体積で投与し、処置前の３０分間もとのケージに戻した。その後、マウスを個々に堅い木の床敷きおよび４ｘ５列に配置した２０個の黒いビー玉を含む清潔なケージに入れた。３０分の試験期間後、覆い隠されたビー玉の数をカウントした。少なくとも３分の２が敷藁に押し込まれたならば、覆い隠されたと考えた。オーバーヘッドカメラおよびＶｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｅｒソフトウェア(ＶｉｅｗＰｏｉｎｔ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、フランス)を用いて距離移動を測定することにより、自発運動活性をモニタリングした。ビークル条件と比較した埋められたビー玉の数における減少は、抗不安薬剤様の効果を示す。
【表１６】
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【０２６７】
ストレス誘発性高体温アッセイ
自律神経系が介在するストレス誘発性高体温(ＳＩＨ)は、ストレスおよび／または不安を誘発する状況の前またはそれに曝されている間に起こることがよく知られている。多くのヒトの不安障害において、それは病理学の不可欠な部分として起こり、そしてしばしば疾患(例えば、ＤＳＭ−ＩＶで定義されている全般性不安障害)の代表的な症状と考えられている。齧歯類において、抗不安薬物、例えばブスピロンまたはクロルジアゼポキシド(ＣＤＰ)の急性投与は、取扱い、騒音、暑さ、新奇性または疼痛のようなストレス要因に対するＳＩＨ応答を減少させることが知られている。本試験は同一の動物において１０分間隔で繰り返される２回の直腸温度の測定を含む。試験日前に、Ｅｎｖｉｇｏからの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット(１群あたりｎ＝１０)を予定した消灯約１時間前に実験室に入れ、一晩、食餌および水を自由に摂取させて単独で飼育した。試験の朝に、動物に初めにビークルを注射するか、試験化合物を胃管栄養法により経口投与するか、またはＣＤＰ(１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.)を投与した。注射の１時間後、各動物を保持ケージから出し、動物を仰臥位に保持し、その間直腸プローブを約０.５ｃｍの長さで動物の直腸にゆっくりと挿入することにより直腸温度を測定した。直腸プローブを、０.１℃の誤差で温度の読み取りを提供するＰｈｙｓｉＴｅｍｐデジタル温度計(Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ)に接続した。プローブを約５秒間または体温が安定に達するまで動物の体内に留めた。この温度をベースライン直腸温度(Ｔ１)として記録した。動物を即時に保持ケージに戻し、１０分間隔の後に、Ｔ１の測定と同様の方法を用いて２回目の直腸温度(Ｔ２)を測定した。各挿入前に、直腸プローブをアルコールパッドで清浄化し、無菌Ｋ−Ｙゼリーで潤滑した。全てのＳＩＨ試験を午前８：００〜午前１１：００の間に実施した。２回目および１回目の温度読み取りの温度における差異(デルタＴ、ΔＴ)としてＳＩＨ応答を計算した。ビークル条件と比較したΔＴにおける減少は、抗不安薬剤様の応答を示す。
【表１７】
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【０２６８】
アンフェタミン誘発性自発運動アッセイ
アンフェタミン(ＡＭＰＨ)のような覚醒剤は、擬似的な躁病様または精神病様の状態を誘発するためにしばしば使用される。齧歯類へのＡＭＰＨ投与は水平自発運動、垂直の立ち上がりおよび代表的な常同行動を増加させ、ハロペリドールのような典型的な精神病薬物は、これらの行動を減少させる。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける試験化合物の抗躁病／抗精神病様効果を評価した。試験前の少なくとも１時間、実験室に順化させた。マウス(１群あたりｎ＝１０)にビークルまたは試験化合物を胃管栄養法により経口投与(１０ｍＬ／ｋｇ注入体積)し、ベースライン活性測定の３０分間、新たなオープンフィールド(ＯＦ)チャンバー(Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ)に別々に入れた。水またはＡＭＰＨ(４ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、１０ｍＬ／ｋｇ)をその後マウスに注射し、刺激誘発性行動(総移動距離、直立および常同)に対する試験化合物の効果を測定する６０分間の試験時間の間、同一の別々のＯＦチャンバーに戻した。ビークル＋ＡＭＰＨ条件と比較した総移動距離における減少は、抗躁病／抗精神病薬物様の応答を示す。
【表１８】
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【０２６９】
尾懸垂試験
尾懸垂試験(ＴＳＴ)は、潜在的な(ヒト)抗うつ薬物についての齧歯類スクリーニング試験である。それは動物が嫌悪刺激(ストレス性)刺激を積極的に回避するとの仮説に基づく。回避が不可能ならば、動物は最終的に試みを停止する(「絶望状態」)。ＴＳＴにおいて、マウスは、頭を下向きにして身体が空中にぶら下げるように、尾によりぶら下げられる。マウスは、初めは顔を上に上げ、固体表面によじ登ろうと奮闘する。奮闘するのを止め、動かずにぶら下がるとき、動物は「絶望状態」と考えられる。より短い不動期間は抗うつ剤様の活性の特徴である。従って、より長い不動期間はうつ様の状態を示すと考えられる。抗うつ薬物が、動物が動かずにいる時間を減少させることが示されている。一般には、L. Steru et al., Psychopharmacology (Berl). 1985;85(3):367-70; B. Thierry et al., Psychopharmacology 1986;90:284-85を参照。
【０２７０】
方法。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの成熟雄性ＡＪマウスにビークル(無菌水)または試験化合物を胃管栄養法により経口で、または陽性対照のデシプラミン(２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.)を１０ｍＬ／ｋｇ注入体積で尾懸垂試験に供する３０分前に投与した。本試験において、尾部のおよそ中央から尾部の先端まで約２ｃｍのテープ長で尾部に装着した一片の透明(Ｓｃｏｔｃｈ(登録商標))テープにより、不動の時間消費を測定する１０分間、尾懸垂チャンバー(３３ｘ３３ｘ３１.７５ｃｍ寸法の白色ポリ塩化ビニル性の小部屋)にマウスを入れた。ビークル条件と比較した全不動時間の減少は、抗うつ薬物様の応答を示す。
【表１９】
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【０２７１】
驚愕プレパルス抑制  聴覚驚愕は外部聴覚刺激に対する無条件反射応答である。驚愕プレパルス抑制(ＰＰＩ)は、驚愕刺激前の低強度の聴覚刺激の存在により引き起こされる驚愕応答における減少を示す。ＰＰＩパラダイムはヒトおよび齧歯類の試験からの結果の類似性のため、統合失調症および抗精神病行動の試験に使用される。ＰＰＩは、統合失調症において観察される感覚運動ゲーティングの欠陥の評価の方法としておよび潜在的な抗精神病薬物のスクリーニングのために使用されてきた。フェンシクリジン(ＰＣＰ)のような多様な精神異常薬物は、ＰＰＩを障害し得る。マウスにおいて、ハロペリドールのような抗精神病薬物はＰＰＩを増加させ、クロザピンはＰＣＰにより誘発されるＰＰＩの障害を回復させ得る。
【０２７２】
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスをホワイトノイズ(７０ｄＢ)馴化の５分間、ＰＰＩチャンバー(Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ)に入れた。馴化期間の後、試験期間を開始した。期間は６回の驚愕刺激のみの提示の馴化ブロックで開始され、１０回のＰＰＩブロックが続き、これらの各々は６回の異なるタイプの試験から成る。試験タイプは：「ヌル」(刺激なし)、「驚愕」(１２０ｄＢ)、「驚愕とプレパルス」(暗雑音から４ｄＢ、８ｄＢおよび１２ｄＢ高い、すなわち、７４ｄＢ、７８ｄＢ、または８２ｄＢ)および「プレパルス」(８２ｄＢ)であった。試験タイプは各ブロック内に無作為の順序で存在した。各試験は、ベースライン運動を記録する５０ミリ秒の無刺激期間で開始した。これにその後の２０ミリ秒の期間が続き、この間にプレパルス刺激を与え、プレパルスへの応答を測定した。さらに１００ミリ秒後、驚愕刺激を４０ミリ秒間与え、応答が驚愕開始から１００ミリ秒間記録された。応答を１ミリ秒ごとにサンプル化した。試験間の間隔を平均１５秒(１０〜２０秒範囲)で変化させた。「驚愕」試験において、基本的な聴覚驚愕応答を測定した。全ての「驚愕」試験(すなわち、最初の馴化ブロックを除く)の平均驚愕応答として基本的な聴覚驚愕応答を計算した。「驚愕とプレパルス」試験において、基本的な驚愕応答の割合として正常な驚愕の抑制の程度を計算し、表した。
【０２７３】
マウスをビークルまたは試験化合物で胃管栄養法により経口的に、または１０ｍＬ／ｋｇの注入体積でハロペリドール(１ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.)で、ＰＰＩ試験の３０分前に処理した。ＰＰＩ筺体は、各試験の後に浄化した。ビークル条件と比較したパーセントＰＰＩにおける減少は、抗精神病薬物様応答を示す。
【表２０】
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【０２７４】
前頭全皮質および側坐核のインビボ微小透析
インビボ微小透析は、動物への試験化合物の投与後の特定の脳領域における神経伝達物質の細胞外濃度を評価するために使用される生物学的サンプリング技術である。例えばドーパミン(ＤＡ)、ノルエピネフリン(ＮＥ)、セロトニン(５−ＨＴ)および／またはアセチルコリン(ＡＣｈ)のような脳神経伝達物質系の機能不全は、ヒト老化、アルツハイマー病(ＡＤ)および注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)において観察され得る認知欠陥(例えば、記憶機能障害、不注意など)に関連している。ドネペジルおよびメチルフェニデートのような、前頭前皮質(ＰＦＣ)におけるＤＡ、ＮＥ、５−ＨＴおよび／またはＡＣｈの細胞外濃度を増加させる薬物はヒトおよび動物における認知欠陥を回復させ得る。
【０２７５】
イソフルラン(２％、８００ｍＬ／分  Ｏ２)を用いて、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの成熟雄性Ｃ５７Ｂｌ／６マウス(１群あたりｎ＝６)に麻酔した。局所麻酔のためにブピバカイン／エピネフリンを使用し、手術前後／手術後鎮痛のためにカルプロフェンを使用した。動物定位フレーム(Ｋｏｐｆ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国)に入れて、Ｉ型微小透析プローブ(ポリアクリロニトリル膜、ＢｒａｉｎＬｉｎｋ、オランダ)ＰＦＣ(２ｍｍ  曝露膜；プローブの先端を：十字縫合に対して後方(ＡＰ)＝＋２.０ｍｍ、中央線に対して外側(Ｌ)＝−０.５ｍｍおよび硬膜に対して腹側(Ｖ)＝−３.３ｍｍに調整し、歯状棒を０.０ｍｍに設置する)およびＮＡｃｃ(プローブの先端を：十字縫合に対して後方(ＡＰ)＝＋０.８ｍｍ、中央線に対して外側(Ｌ)＝＋０.９ｍｍおよび硬膜に対して腹側(Ｖ)＝−４.２ｍｍに調整し、歯状棒を０.０ｍｍに設置する(Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｋｌｉｎ，２００１))に挿入した。外科手術後、動物をケージ内で別々に飼育し、食餌および水を適宜提供した。外科手術の１日後に、インビボ微小透析試験を実施した。試験日に、微小透析プローブを柔軟性のあるＰＥＥＫチューブを微小かん流ポンプ(Ｈａｒｖａｒｄ  ＰＨＤ  ２０００シリンジポンプ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡまたは類似のもの)に接続した。微小透析プローブを１４７ｍＭ  ＮａＣｌ、３.０ｍＭ  ＫＣｌ、１.２ｍＭ  ＣａＣｌ２および１.２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む人工脳脊髄液(ａＣＳＦ)と流速１.５μＬ／分でかん流させた。自動フラクションコレクター(８２０  Ｍｉｃｒｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｕｎｉｖｅｎｔｏｒ、Ｍａｌｔａまたは類似のもの)により、微小透析サンプルを０.０２Ｍ  ギ酸(ＦＡ)および０.０４％  アスコルビン酸の超純粋溶液(１５μＬ)を予め含んだポリスチレン製ミニバイアルに３０分間回収した。ビークルまたは試験化合物の投与(ｉ.ｐ.、５ｍＬ／ｋｇ注入体積)前に、４つの基準サンプルを回収した。ビークルまたは化合物投与後に、サンプルをさらに２４０分間回収した。全ての透析試料は分析を待って−８０℃で保存した。試験後、マウスを屠殺し、プローブ検査のために脳組織を回収した。内部標準として目的の分析物の標識同位体を用いたタンデム質量分析(ＭＳ／ＭＳ)検出を用いたＨＰＬＣによって決定されるように、各透析サンプルをＤＡ、ＮＥ、５−ＨＴおよびＡＣｈの濃度について分析した。データを、各投与後時点を平均基本排出量＝１００％で割ることによって計算された、基礎排出量の百分率として表した。ビークル条件と比較したＰＦＣにおけるＤＡ、ＮＥ、５−ＨＴおよび／またはＡＣｈの投与後パーセント基本排出量における増加は、潜在的な認知強化薬物様の応答を示す。神経伝達物質濃度において観察された変化のグラフ表示を図に示す。
【表２１−１】
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【表２１−２】
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【０２７６】
【表２２】
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【０２７７】
審査により、医薬組成物および化学化合物についての特許請求の範囲から現在除外されていないさらなる種および属が、本出願において本発明者らにとって特許性がないことが判明するかもしれない。その場合において、出願人の請求の範囲における種と属のその後の除外は、特許審査の所産であり、発明者の概念または彼らの発明の記載の反映ではないと考えられるべきである。組成物態様において、本発明は、公共財産である化合物を除く全ての式Ｉの化合物である。
【０２７８】
特定の実施態様の変化が為され、それはなお特許請求の範囲の範囲内に含まれ得るため、本発明は上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではないと理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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