(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：2019537557.tif 000309の化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を使用してＦＸＲ媒介もしくはＴＧＲ５媒介疾患または状態を予防または治療する方法を提供する。
2019537557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2019537557.tif 000194
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは場合により置換された３〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびハロ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択される；あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルを形成し；
Ａは
【化２】
2019537557.tif 000195
（式中、示される原子価の一方は、−ＣＨＲ３ａＲ３ｂの炭素原子との結合点であり、他方はＢとの結合点であり；Ｒ３ｃは水素、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ホルミルおよびアセチルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｂは場合により置換されたアリール、場合により置換されたビアリール、場合により置換された３〜１２員複素環または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは
１）存在しない；
２）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
３）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；
４）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；
５）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
６）場合により置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル；
７）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル；
８）場合により置換されたアリール；および
９）場合により置換されたヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−Ｏ−（ヒドロキシプロドラッグ基）、テトラゾリル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｏ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ｂ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、場合により置換された
【化３】
2019537557.tif 000196
、
場合により置換された
【化４】
2019537557.tif 000197
、
場合により置換された
【化５】
2019537557.tif 000198
、
場合により置換された
【化６】
2019537557.tif 000199
、
場合により置換された
【化７】
2019537557.tif 000200
、
場合により置換された
【化８】
2019537557.tif 000201
または場合により置換された
【化９】
2019537557.tif 000202
であり；
Ｙは存在しない、または場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは
１）水素；
２）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
３）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
４）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；および
５）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は
１）水素；
２）
【化１０】
2019537557.tif 000203
；
３）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
４）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
５）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；および
６）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ７は
１）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
２）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
３）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
４）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
５）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル；
６）場合により置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル；
７）場合により置換された３〜８員ヘテロシクロアルケニル；
８）場合により置換されたアリール；
９）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アリールアルキル；
１０）場合により置換されたヘテロアリール；
１１）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアリールアルキル；および
１２）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルキルアリール、場合により置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよび場合により置換されたアルキルヘテロアリールから選択される；あるいはＲ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する）
からなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｒ２が以下に示される基から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
2019537557.tif 000204
（式中、上記基の各々は場合によりさらに置換されている）。
【請求項３】
Ａが
【化１２】
2019537557.tif 000205
または
【化１３】
2019537557.tif 000206
であり、Ｒ３ｃが請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが以下に示される基から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2019537557.tif 000207
（式中、示される原子価の一方はＡとの結合点であり、他方はＺとの結合点であり；Ｒ３ｄおよびＲ３ｄ’は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され；ｍおよびｎは独立に０、１、２または３である）。
【請求項５】
式（ＩＩａ）もしくは式（ＩＩｂ）よって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１５】
2019537557.tif 000208
（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ４は請求項１に定義される通りであり；Ｒ１１は各出現でハロゲン、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され；ｎ１は０、１、２、３、４または５であり、ｎ２は０、１または２である）。
【請求項６】
式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１６】
2019537557.tif 000209
（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＲ７は請求項１に定義される通りである）。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩ）もしくは式（ＩＸ）によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１７】
2019537557.tif 000210
【化１８】
2019537557.tif 000211
（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ４およびＲ７は請求項１に定義される通りである）。
【請求項８】
（Ａ）式（ＶＩＩＩ）（式中、Ａ、ＢおよびＺ−Ｒ４は表１で各化合物について描写される）による化合物：
【化１９】
2019537557.tif 000212
【表１−１】
2019537557.tif 000213
【表１−２】
2019537557.tif 000214
【表１−３】
2019537557.tif 000215
【表１−４】
2019537557.tif 000216
【表１−５】
2019537557.tif 000217
【表１−６】
2019537557.tif 000218
【表１−７】
2019537557.tif 000219
【表１−８】
2019537557.tif 000220
および
（Ｂ）式（ＩＸ）（式中、Ａ、ＢおよびＲ７は表２で各化合物について描写される）による化合物：
【化２０】
2019537557.tif 000221
【表２−１】
2019537557.tif 000222
【表２−２】
2019537557.tif 000223
【表２−３】
2019537557.tif 000224
【表２−４】
2019537557.tif 000225
【表２−５】
2019537557.tif 000226
【表２−６】
2019537557.tif 000227
【表２−７】
2019537557.tif 000228
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｘ）もしくは式（ＸＩ）によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２１】
2019537557.tif 000229
【化２２】
2019537557.tif 000230
（式中、Ｒ４およびＲ７は請求項１に定義される通りである）。
【請求項１０】
（Ａ）式（Ｘ）（式中、Ａ、ＢおよびＺ−Ｒ４は表３で各化合物について描写される）による化合物：
【化２３】
2019537557.tif 000231
【表３−１】
2019537557.tif 000232
【表３−２】
2019537557.tif 000233
【表３−３】
2019537557.tif 000234
【表３−４】
2019537557.tif 000235
【表３−５】
2019537557.tif 000236
【表３−６】
2019537557.tif 000237
【表３−７】
2019537557.tif 000238
【表３−８】
2019537557.tif 000239
【表３−９】
2019537557.tif 000240
および
（Ｂ）式（ＸＩ）（式中、Ａ、ＢおよびＲ７は表４で各化合物について描写される）による化合物：
【化２４】
2019537557.tif 000241
【表４−１】
2019537557.tif 000242
【表４−２】
2019537557.tif 000243
【表４−３】
2019537557.tif 000244
【表４−４】
2019537557.tif 000245
【表４−５】
2019537557.tif 000246
【表４−６】
2019537557.tif 000247
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＸＩＩ）もしくは式（ＸＩＩＩ）によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２５】
2019537557.tif 000248
【化２６】
2019537557.tif 000249
（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ４およびＲ７は請求項１に定義される通りである）。
【請求項１２】
（Ａ）式（ＸＩＩ）（式中、Ａ、ＢおよびＺ−Ｒ４は表５で各化合物について描写される）による化合物：
【化２７】
2019537557.tif 000250
【表５−１】
2019537557.tif 000251
【表５−２】
2019537557.tif 000252
【表５−３】
2019537557.tif 000253
【表５−４】
2019537557.tif 000254
【表５−５】
2019537557.tif 000255
【表５−６】
2019537557.tif 000256
【表５−７】
2019537557.tif 000257
および
（Ｂ）式（ＸＩＩＩ）（式中、Ａ、ＢおよびＲ７は表６で各化合物について描写される）による化合物：
【化２８】
2019537557.tif 000258
【表６−１】
2019537557.tif 000259
【表６−２】
2019537557.tif 000260
【表６−３】
2019537557.tif 000261
【表６−４】
2019537557.tif 000262
【表６−５】
2019537557.tif 000263
【表６−６】
2019537557.tif 000264
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が場合により置換されたシクロプロピルであり；Ｒ２が
【化２９】
2019537557.tif 000265
から選択され；Ｒ３ａが水素であり；Ｒ３ｂが水素であり；Ａが
【化３０】
2019537557.tif 000266
または
【化３１】
2019537557.tif 000267
であり、Ｒ３ｃが水素またはメチルであり；Ｂが
【化３２】
2019537557.tif 000268
から選択され、Ｂが場合により置換されており；Ｚが存在せず；Ｒ４が
【化３３】
2019537557.tif 000269
、
【化３４】
2019537557.tif 000270
、
【化３５】
2019537557.tif 000271
、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ７が請求項１に定義されており、Ｒ５が水素、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは
【化３６】
2019537557.tif 000272
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下に示される化合物から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【表７−１】
2019537557.tif 000273
【表７−２】
2019537557.tif 000274
【表７−３】
2019537557.tif 000275
【表７−４】
2019537557.tif 000276
【表７−５】
2019537557.tif 000277
【表７−６】
2019537557.tif 000278
【表７−７】
2019537557.tif 000279
【表７−８】
2019537557.tif 000280
【表７−９】
2019537557.tif 000281
【表７−１０】
2019537557.tif 000282
【表７−１１】
2019537557.tif 000283
【表７−１２】
2019537557.tif 000284
【表７−１３】
2019537557.tif 000285
【表７−１４】
2019537557.tif 000286
【表７−１５】
2019537557.tif 000287
【表７−１６】
2019537557.tif 000288
【表７−１７】
2019537557.tif 000289
【表７−１８】
2019537557.tif 000290
【表７−１９】
2019537557.tif 000291
【表７−２０】
2019537557.tif 000292
【表７−２１】
2019537557.tif 000293
【表７−２２】
2019537557.tif 000294
【表７−２３】
2019537557.tif 000295
【表７−２４】
2019537557.tif 000296
【表７−２５】
2019537557.tif 000297
【表７−２６】
2019537557.tif 000298
【表７−２７】
2019537557.tif 000299
【表７−２８】
2019537557.tif 000300
【表７−２９】
2019537557.tif 000301
【表７−３０】
2019537557.tif 000302
【表７−３１】
2019537557.tif 000303
【表７−３２】
2019537557.tif 000304
【表７−３３】
2019537557.tif 000305
【表７−３４】
2019537557.tif 000306
【表７−３５】
2019537557.tif 000307
【表７−３６】
2019537557.tif 000308
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする前記対象におけるＦＸＲ媒介疾患または状態を予防または治療する方法。
【請求項１６】
前記ＦＸＲ媒介疾患または状態が慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、心血管疾患、線維性疾患および代謝性疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記線維性疾患が原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肺線維症、腎線維症および肝線維症から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記慢性肝疾患が原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖もしくは敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体肝移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスおよびα１−アンチトリプシン欠乏症からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記腎疾患が糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植性糸球体症、慢性間質性腎炎および多発性嚢胞腎からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記代謝性疾患がインスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ならびに肥満からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
ＦＸＲ媒介疾患または状態を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／４０４０５９号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、ＦＸＲモジュレーターとして有用な化合物および医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ＦＸＲのアゴニストとして有用なイソキサゾール誘導体、ならびにその調製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、昆虫エクジソン受容体に最も密接に関連しているラット肝臓ｃＤＮＡライブラリー（ＢＭ．Ｆｏｒｍａｎら、Ｃｅｌｌ、１９９５、８１（５）、６８７〜６９３）から最初に同定されたオーファン核内受容体である。ＦＸＲは、ステロイド、レチノイドおよび甲状腺ホルモンに対する受容体を含むリガンド活性化転写因子の核内受容体ファミリーのメンバーである（ＤＪ．Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、Ｃｅｌｌ、１９９５、８３（６）、８４１〜８５０）。ＦＸＲの関連する生理的リガンドは胆汁酸である（Ｄ．Ｐａｒｋｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９、２８４（５４１８）、１３６２〜１３６５）。最も強力なものは、胆汁酸恒常性に関与するいくつかの遺伝子の発現を調節するケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）である。合わせてファルネソイドと呼ばれるファルネソールおよび誘導体は元来、高濃度でラットオルソログを活性化すると記載されているが、これらはヒト受容体もマウス受容体も活性化しない。ＦＸＲは、肝臓内、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、卵巣、副腎および腎臓を含む胃腸管全体にわたって発現される。細胞内遺伝子発現を制御することを超えて、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞増殖因子の発現を上方制御することによってパラクリンおよび内分泌シグナル伝達にも関与しているようである（Ｊ．Ｈｏｌｔら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、２００３、１７（１３）、１５８１〜１５９１；Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．、２００５、２（４）、２１７〜２２５）。
【０００４】
ＦＸＲモジュレーターとして作用する小分子化合物は、以下の刊行物に開示されている：国際公開第２０００／０３７０７７号パンフレット、国際公開第２００２／０７２５９８号パンフレット、国際公開第２００３／０１５７７１号パンフレット、国際公開第２００３／０９９８２１号パンフレット、国際公開第２００４／００７５２号パンフレット、国際公開第２００４／０４８３４９号パンフレット、国際公開第２００５／００９３８７号パンフレット、国際公開第２００５／０８２９２５号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／００５４６３４号明細書、国際公開第２００７／０５２８４３号パンフレット、国際公開第２００７／０７０７９６号パンフレット、国際公開第２００７／０７６２６０号パンフレット、国際公開第２００７／０９２７５１号パンフレット、国際公開第２００７／０９５１７４号パンフレット、国際公開第２００７／１４０１７４号パンフレット、国際公開第２００７／１４０１８３号パンフレット、米国特許出願公開第２００７／０１４２３４０号明細書、国際公開第２００８／０００６４３号パンフレット、国際公開第２００８／００２５７３号パンフレット、国際公開第２００８／０２５５３９号パンフレット、国際公開第２００８／０２５５４０号パンフレット、国際公開第２００８／０５１９４２号パンフレット、国際公開第２００８／０７３８２５号パンフレット、国際公開第２００８／１５７２７０号パンフレット、米国特許出願公開第２００８／０２９９１１８号明細書、米国特許出願公開第２００８／０３００２３５号明細書、国際公開第２００９／００５９９８号パンフレット、国際公開第２００９／０１２１２５号パンフレット、国際公開第２００９／０２７２６４号パンフレット、国際公開第２００９／０６２８７４号パンフレット、国際公開第２００９／１２７３２１号パンフレット、国際公開第２００９／１４９７９５号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０１３１４０９号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１３７５５４号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１６３４７４号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１６３５５２号明細書、米国特許出願公開第２００９／０２１５７４８号明細書、国際公開第２０１０／０４３５１３号パンフレット、国際公開第２０１１／０２０６１５号パンフレット、国際公開第２０１１／１１７１６３号パンフレット、国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレット、国際公開第２０１２／０８７５２０号パンフレット、国際公開第２０１２／０８７５２１号パンフレット、国際公開第２０１３／００７３８７号パンフレット、国際公開第２０１３／０３７４８２号パンフレット、国際公開第２０１３／１６６１７６号パンフレット、国際公開第２０１３／１９２０９７号パンフレット、国際公開第２０１４／１８４２７１号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／０１８６４３８号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０１８７６３３号明細書、国際公開第２０１５／０１７８１３号パンフレット、国際公開第２０１５／０６９６６６号パンフレット、国際公開第２０１６／１１６０５４号パンフレット、国際公開第２０１６／１０３０３７号パンフレット、国際公開第２０１６／０９６１１６号パンフレット、国際公開第２０１６／０９６１１５号パンフレット、国際公開第２０１６／０９７９３３号パンフレット、国際公開第２０１６／０８１９１８号パンフレット、国際公開第２０１６／１２７９２４号パンフレット、中国特許第１０６６３２２９４号明細書、中国特許第１０６５８８８０４号明細書、米国特許出願公開第２０１７／０１９６８９３号明細書、国際公開第２０１７／０６２７６３号パンフレット、国際公開第２０１７／０５３８２６号パンフレット、中国特許第１０６５１８７０８号明細書、中国特許第１０６５１８９４６号明細書、中国特許第１０６４７８７５９号明細書、中国特許第１０６４７８４４７号明細書、中国特許第１０６４７８４５３号明細書、国際公開第２０１７／０２７３９６号パンフレット、国際公開第２０１７／０４９１７２号パンフレット、国際公開第２０１７／０４９１７３号パンフレット、国際公開第２０１７／０４９１７６号パンフレット、国際公開第２０１７／０４９１７７号パンフレット、国際公開第２０１７／１１８２９４号パンフレット、国際公開第２０１７／１２８８９６号パンフレット、国際公開第２０１７／１３３５２１号パンフレット、国際公開第２０１７／１５６０２４号パンフレット。さらなる小分子ＦＸＲモジュレーターが近年概説されている（Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、１２（９）、１０１７〜１０７５；Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０１０、２０（８）、１０４７〜１０５７；Ｖ．Ｓｅｐｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０１５、２５（８）、８８５〜８９６）。
【０００５】
疾患を治療および予防するためのＦＸＲモジュレーターの開発が必要とされている。本発明は、ＦＸＲを調節する化合物、ならびにこれらの化合物を使用して疾患を治療する方法を同定した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、式Ｉによって表される化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
2019537557.tif 000003
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは場合により置換された３〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択される、あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルを形成し、
Ａは
【化２】
2019537557.tif 000004
（式中、示される原子価の一方は、−ＣＨＲ３ａＲ３ｂの炭素原子との結合点であり、他方はＢとの結合点であり；Ｒ３ｃは水素、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ホルミルおよびアセチルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｂは場合により置換されたアリール、場合により置換されたビアリール、場合により置換された３〜１２員複素環または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは
１）存在しない；
２）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
３）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；
４）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；
５）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
６）場合により置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル；
７）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル；
８）場合により置換されたアリール；および
９）場合により置換されたヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−Ｏ−（ヒドロキシプロドラッグ基）、テトラゾリル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｏ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ｂ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、場合により置換された
【化３】
2019537557.tif 000005
、
場合により置換された
【化４】
2019537557.tif 000006
、
場合により置換された
【化５】
2019537557.tif 000007
、
場合により置換された
【化６】
2019537557.tif 000008
、
場合により置換された
【化７】
2019537557.tif 000009
、
場合により置換された
【化８】
2019537557.tif 000010
または場合により置換された
【化９】
2019537557.tif 000011
であり；
Ｙは存在しない、または場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは
１）水素；
２）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
３）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
４）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；および
５）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は
１）水素；
２）
【化１０】
2019537557.tif 000012
；
３）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
４）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
５）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；および
６）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ７は
１）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
２）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
３）場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
４）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
５）場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル；
６）場合により置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル；
７）場合により置換された３〜８員ヘテロシクロアルケニル；
８）場合により置換されたアリール；
９）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アリールアルキル；
１０）場合により置換されたヘテロアリール；
１１）場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアリールアルキル；および
１２）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、場合により置換された−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルキルアリール、場合により置換された３〜８員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアルキルヘテロアリールから選択される、あるいはＲ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する）
からなる群から選択される）。
【０００７】
一定の実施形態では、前記ヒドロキシプロドラッグ基がホスファートまたはスルファマートである。一定の実施形態では、前記ヒドロキシプロドラッグ基がアミノ酸、好ましくはα−アミノ酸から誘導されたアシル基である。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物もしくは化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩形態、立体異性体、溶媒和物、水和物もしくはこれらの組み合わせを薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、ＦＸＲ媒介疾患または状態を予防または治療する方法を提供する。本方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。本発明はまた、ＦＸＲ媒介疾患または状態を予防または治療するための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が場合により置換されたイソプロピル、シクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により置換されたシクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がシクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、その各々が場合によりハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールから独立に選択される最大３個の基で置換された、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合によりハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルまたはハロ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールから独立に選択される最大２個の基で置換されたシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により置換されたヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が以下に示される基から選択される、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する：
【化１１】
2019537557.tif 000013
（式中、上記基の各々は場合によりさらに置換されていてもよい）。好ましい置換基は、ハロゲン、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールである。
【００１８】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する；一定の実施形態では、本発明は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方が独立に水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
一定の実施形態では、本発明は、Ａが
【化１２】
2019537557.tif 000014
または
【化１３】
2019537557.tif 000015
であり、Ｒ３ｃが前に定義される通りであり；好ましくはＲ３ｃが水素、メチルまたはホルミルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
一定の実施形態では、本発明は、Ｂが場合により置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、ナフチリジル、キノキサリニル、ピリドピラゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、イソキノリル、ピリドフラニル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。好ましい置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールが含まれる。
【００２１】
一定の実施形態では、本発明は、Ｂが場合により置換されたビアリール基である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。この実施形態では、ＡおよびＺ、またはＺが存在しない場合、Ｒ４が、ビアリール基中の異なる環の原子に結合している。一定の実施形態では、Ｂが場合により置換されたピリミジルフェニル、ピリミジルピリジル、ピリミジルオキサジアゾリルである。好ましい置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールが含まれる。
【００２２】
一定の実施形態では、本発明は、Ｂが、それだけに限らないが、以下に示される基から選択される、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する：
【化１４】
2019537557.tif 000016
（式中、示される原子価の一方はＡとの結合点であり、他方はＺとの結合点であり；Ｒ３ｄおよびＲ３ｄ’はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され；ｍおよびｎは独立に０、１、２または３であり、好ましくは、ｍおよびｎは独立に０または１であり、より好ましくは、ｍおよびｎは共に０である）。
【００２３】
一定の実施形態では、本発明は、Ｚが存在しない、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。一定の実施形態では、本発明は、Ｚが場合により置換された−ＣＨ２−である；好ましくは、Ｚが−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−または−ＣＦ２−である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。一定の実施形態では、本発明は、Ｚが場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。一定の実施形態では、本発明は、Ｚが場合により置換されたシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２４】
一定の実施形態では、本発明は、Ｚが場合により置換された
【化１５】
2019537557.tif 000017
（式中、示される原子価の一方はＢとの結合点であり、他方はＲ４との結合点である）である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２５】
一定の実施態様では、本発明は、Ｚが場合により置換されたアリールである；好ましくはＺが場合により置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。一定の実施態様では、本発明は、Ｚが場合により置換されたヘテロアリールである；好ましくはＺが場合により置換されたピリジルである、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２６】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が前に定義されている、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、Ｒ５が水素、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは
【化１６】
2019537557.tif 000018
である。
【００２７】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が
【化１７】
2019537557.tif 000019
であり、Ｒ７が前に定義されている、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
一定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が場合により置換されたシクロプロピルであり；Ｒ２が
【化１８】
2019537557.tif 000020
から選択され；Ｒ３ａが水素であり；Ｒ３ｂが水素であり；Ａが
【化１９】
2019537557.tif 000021
または
【化２０】
2019537557.tif 000022
であり、Ｒ３ｃが水素またはメチルであり；Ｂが
【化２１】
2019537557.tif 000023
から選択され、Ｂが場合により置換されており；Ｚが存在せず；Ｒ４が
【化２２】
2019537557.tif 000024
、
【化２３】
2019537557.tif 000025
、
【化２４】
2019537557.tif 000026
または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ７が前に定義される通りであり、Ｒ５が水素、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは
【化２５】
2019537557.tif 000027
である、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩａ）もしくは式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩よって表される：
【化２６】
2019537557.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ４は前に定義される通りであり；Ｒ１１は各出現でハロゲン、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換された−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され；ｎ１は０、１、２、３、４または５であり、ｎ２は０、１または２である）。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩａ−３）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｂ−３）、またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化２７】
2019537557.tif 000029
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ１およびｎ２は前に定義される通りである）。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化２８】
2019537557.tif 000030
（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＲ７は前に定義される通りである）。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化２９】
2019537557.tif 000031
（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は前に定義される通りである）。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖａ）もしくは式（Ｖｂ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化３０】
2019537557.tif 000032
（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１およびｎ１は前に定義される通りである）。
【００３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩａ）もしくは式（ＶＩｂ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化３１】
2019537557.tif 000033
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は前に定義される通りである）。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩＩａ）もしくは式（ＶＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化３２】
2019537557.tif 000034
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１およびｎ１は前に定義される通りである）。
【００３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化３３】
2019537557.tif 000035
（式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ４は前に定義される通りである）。
【００３７】
本発明の代表的な化合物には、それだけに限らないが、Ａ、ＢおよびＺ−Ｒ４が表１において各化合物について描写される、式（ＶＩＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【化３４】
2019537557.tif 000036
【表１−１】
2019537557.tif 000037
【表１−２】
2019537557.tif 000038
【表１−３】
2019537557.tif 000039
【表１−４】
2019537557.tif 000040
【表１−５】
2019537557.tif 000041
【表１−６】
2019537557.tif 000042
【表１−７】
2019537557.tif 000043
【表１−８】
2019537557.tif 000044
【表１−９】
2019537557.tif 000045
【表１−１０】
2019537557.tif 000046
【００３８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＸ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化３５】
2019537557.tif 000047
、
（式中、Ａ、ＢおよびＲ７は前に定義される通りである）。
【００３９】
本発明の代表的な化合物には、それだけに限らないが、Ａ、ＢおよびＲ７が表２において各化合物について描写される、式（ＩＸ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【化３６】
2019537557.tif 000048
【表２−１】
2019537557.tif 000049
【表２−２】
2019537557.tif 000050
【表２−３】
2019537557.tif 000051
【表２−４】
2019537557.tif 000052
【表２−５】
2019537557.tif 000053
【表２−６】
2019537557.tif 000054
【表２−７】
2019537557.tif 000055
【表２−８】
2019537557.tif 000056
【００４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化３７】
2019537557.tif 000057
（式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ４は前に定義される通りである）。
【００４１】
本発明の代表的な化合物には、それだけに限らないが、Ａ、ＢおよびＺ−Ｒ４が表３において各化合物について描写される、式（Ｘ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【化３８】
2019537557.tif 000058
【表３−１】
2019537557.tif 000059
【表３−２】
2019537557.tif 000060
【表３−３】
2019537557.tif 000061
【表３−４】
2019537557.tif 000062
【表３−５】
2019537557.tif 000063
【表３−６】
2019537557.tif 000064
【表３−７】
2019537557.tif 000065
【表３−８】
2019537557.tif 000066
【表３−９】
2019537557.tif 000067
【表３−１０】
2019537557.tif 000068
【００４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化３９】
2019537557.tif 000069
（式中、Ａ、ＢおよびＲ７は前に定義される通りである）。
【００４３】
本発明の代表的な化合物には、それだけに限らないが、Ａ、ＢおよびＲ７が表４において各化合物について描写される、式（ＸＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【化４０】
2019537557.tif 000070
【表４−１】
2019537557.tif 000071
【表４−２】
2019537557.tif 000072
【表４−３】
2019537557.tif 000073
【表４−４】
2019537557.tif 000074
【表４−５】
2019537557.tif 000075
【表４−６】
2019537557.tif 000076
【００４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩＩ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化４１】
2019537557.tif 000077
（式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ４は前に定義される通りである）。
【００４５】
本発明の代表的な化合物には、それだけに限らないが、Ａ、ＢおよびＺ−Ｒ４が表５において各化合物について描写される、式（ＸＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【化４２】
2019537557.tif 000078
【表５−１】
2019537557.tif 000079
【表５−２】
2019537557.tif 000080
【表５−３】
2019537557.tif 000081
【表５−４】
2019537557.tif 000082
【表５−５】
2019537557.tif 000083
【表５−６】
2019537557.tif 000084
【表５−７】
2019537557.tif 000085
【００４６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化４３】
2019537557.tif 000086
（式中、Ａ、ＢおよびＲ７は前に定義される通りである）。
【００４７】
本発明の代表的な化合物には、それだけに限らないが、Ａ、ＢおよびＲ７が表６において各化合物について描写される、式（ＸＩＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【化４４】
2019537557.tif 000087
【表６−１】
2019537557.tif 000088
【表６−２】
2019537557.tif 000089
【表６−３】
2019537557.tif 000090
【表６−４】
2019537557.tif 000091
【表６−５】
2019537557.tif 000092
【表６−６】
2019537557.tif 000093
【００４８】
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきであることが認識されるだろう。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を収容するために水素原子を除去することが必要となり得る。
【００４９】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含んでもよく、ラセミ体、ジアステレオ異性体および場合により光学活性型で存在し得ることがさらに理解されるであろう。本発明の一定の化合物は異なる互変異性型で存在し得ることがなお理解されるであろう。全ての互変異性体は本発明の範囲内にあると考えられる。
【００５０】
一定の実施形態では、本発明は、ＦＸＲ媒介疾患または状態を予防または治療する方法を提供する。本方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。本発明はまた、ＦＸＲ媒介疾患または状態を予防または治療するための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００５１】
一定の実施形態では、ＦＸＲ媒介疾患または状態が心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症または高脂血症、慢性肝疾患、胃腸疾患、線維性疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肺線維症、腎線維症、肝線維症、腎疾患、代謝性疾患、がん（すなわち結腸直腸がん）、または神経学的徴候、例えば脳卒中である。
【００５２】
一定の実施形態では、慢性肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖もしくは敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体肝移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、またはα１−アンチトリプシン欠乏症である。一定の実施形態では、胃腸疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、照射後大腸炎、または顕微鏡的大腸炎である。
【００５３】
一定の実施形態では、腎疾患が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植性糸球体症、慢性間質性腎炎、または多発性嚢胞腎である。
【００５４】
一定の実施形態では、心血管疾患がアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症である。
【００５５】
一定の実施形態では、代謝性疾患がインスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、または肥満である。
【００５６】
一態様では、化合物は、ＴＧＲ５活性化剤よりも選択的なＦＸＲアゴニストである。
【００５７】
本発明のなおさらなる態様は、本明細書で描写される合成手段のいずれかを使用して本明細書で描写される化合物のいずれかを調製する方法である。
【００５８】
本発明に包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
【００５９】
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部としてのいずれかで、特定の例に特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
【００６０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和一価直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。好ましいアルキル基には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルキル基が含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、それだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例としては、それだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、炭化水素部分が少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、単一の水素原子の除去によって炭化水素部分から誘導された一価基を示す。好ましいアルケニル基には、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルケニル基が含まれる。アルケニル基には、それだけに限らないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれる。
【００６２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭化水素部分が少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、単一の水素原子の除去によって炭化水素部分から誘導された一価基を示す。好ましいアルキニル基には、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル基が含まれる。代表的なアルキニル基には、それだけに限らないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれる。
【００６３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式もしくは多環式の飽和炭素環式環または二環式もしくは三環式基縮合、架橋もしくはスピロ系を指し、炭素原子は場合によりオキソ置換または場合により環外オレフィン性二重結合で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基が含まれる。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルの例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、スピロ［２．５］オクチル、３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、スピロ［２．５］オクタン−４−イルおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルなどが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する単環式もしくは多環式の炭素環式環または二環式もしくは三環式基縮合、架橋もしくはスピロ系を指し、炭素原子は場合によりオキソ置換または場合により環外オレフィン性二重結合で置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル基が含まれる。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルケニルの例としては、それだけに限らないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられ、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニルの例としては、それだけに限らないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、スピロ［２．５］オクタ−４−エニル、スピロ［４．４］ノナ−１−エニル、ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イルなどが挙げられる。
【００６５】
「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は互換的に使用することができ、非芳香族環または二環式もしくは三環式基縮合、架橋もしくはスピロ系を指し、（ｉ）各環系は酸素、硫黄および窒素から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各環系は飽和であっても不飽和であってもよく、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は場合により四級化されてもよく、（ｖ）上記環のいずれも芳香環と縮合していてもよく、（ｖｉ）残りの環原子は場合によりオキソ置換されていてもよいかまたは場合により環外オレフィン性二重結合で置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基には、それだけに限らないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリル、２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキソオキセパン−４−イルおよびテトラヒドロフリルが含まれる。このような複素環基はさらに置換されていてもよい。ヘテロアリールまたは複素環基は、（可能な場合）Ｃ結合型またはＮ結合型であり得る。
【００６６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、それだけに限らないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルを含む、少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式炭素環系を指す。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環またはこれらの組み合わせを含み得る。
【００６７】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを指す。「置換アリールアルキル」という用語は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。例としては、それだけに限らないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される、５〜１０個の環原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族基または環を指し、環内に含まれる任意のＮまたはＳは場合により酸化されていてもよい。好ましいヘテロアリール基は単環式または二環式である。ヘテロアリール基には、それだけに限らないが、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基に結合しているアルキレン鎖を指す。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。例としては、それだけに限らないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用される「ビアリール」という用語は、２つの基が単結合によって連結されている２つのアリール基、２つのヘテロアリール基、またはアリール基とヘテロアリール基とからなる部分を指す。置換ビアリール基は、連結された基の少なくとも１つが少なくとも１個の非水素置換基を有するビアリール部分である。ビアリール基の例としては、ビフェニル、ピリミジルフェニル、ピリミジピリジルおよびピリミジルオキサジゾリル基が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、特に明記しない限り、酸素原子を介して分子の残りに結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）ならびに高級同族体および異性体を意味する。好ましいアルコキシは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである。
【００７２】
「置換された」という用語は、１個、２個または３個以上の水素原子を、それだけに限らないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル；Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオ−メチルを含む置換基で独立に置き換えることによる置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルなどはさらに置換され得ることが理解される。場合によっては、置換された部分中の各置換基がさらに場合により１つまたは複数の基で置換され、各基がＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２から独立に選択される。
【００７３】
本明細書で使用される「場合により置換された」という用語は、言及される基が置換されていても非置換であってもよいことを意味する。一実施形態では、言及される基が場合により０個の置換基で置換されている、すなわち言及される基が非置換である。別の実施形態では、言及される基が場合により本明細書に記載される基から個別にかつ独立に選択される１つまたは複数の追加の基で置換されている。
【００７４】
本発明によると、本明細書に記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれも、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は置換されていても非置換であってもよい。
【００７５】
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分が脂肪族基、脂環式基または複素環式基であってもよいことが理解される。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせを含んでよく、場合により１つまたは複数の不飽和単位、例えば二重および／または三重結合を含んでもよい非芳香族部分である。脂肪族基は直鎖、分岐または環状であってもよく、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンが含まれる。このような脂肪族基はさらに置換されていてもよい。本明細書に記載されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の代わりに脂肪族基を使用してもよいことが理解される。
【００７６】
本明細書で使用される「脂環式」という用語は、単一の水素原子の除去によって単環式または多環式飽和炭素環式環化合物から誘導された一価基を示す。例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。このような脂環式基はさらに置換されていてもよい。
【００７７】
本発明の種々の実施形態では、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルが一価または二価であることが意図されることが明らかであろう。したがって、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は上記定義に含まれるべきであり、本明細書の式に適切な原子価を与えるために適用可能である。
【００７８】
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００７９】
「水素」という用語は、水素および重水素を含む。さらに、得られる化合物が薬学的に許容される限り、原子の列挙はその原子の他の同位体を含む。
【００８０】
一定の実施形態では、本明細書の各式の化合物が同位体標識化合物を含むと定義される。「同位体標識化合物」は、少なくとも１つの原子位置が指定された元素の特定の同位体においてその同位体の天然存在量よりも有意に高いレベルまで濃縮されている化合物である。例えば、化合物中の１つまたは複数の水素原子位置を、天然存在量の重水素より有意に高いレベルまで重水素で濃縮することができ、例えば、濃縮は少なくとも１％、好ましくは少なくとも２０％または少なくとも５０％のレベルまでである。このような重水素化化合物は、例えば、その非重水素化類似体よりもゆっくり代謝され、したがって対象に投与された場合により長い半減期を示し得る。このような化合物は、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば重水素化出発材料を使用することによって合成することができる。そうでないと明記されていない限り、同位体標識化合物は薬学的に許容される。
【００８１】
本明細書で使用される「ヒドロキシ活性化基」という用語は、置換または脱離反応などの合成手順中に脱離するようにヒドロキシル基を活性化するための当技術分野で公知の不安定な化学部分を指す。ヒドロキシル活性化基の例としては、それだけに限らないが、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される「活性化ヒドロキシル」という用語は、例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナート基を含む、上で定義されるヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
【００８３】
本明細書で使用される「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護するための当技術分野で公知の不安定な化学部分を指す。前記合成手順の後、本明細書に記載されるヒドロキシ保護基は選択的に除去することができる。当技術分野で公知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル−メチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用される「保護ヒドロキシ」という用語は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上で定義されるヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【００８５】
本明細書で使用される「ヒドロキシプロドラッグ基」という用語は、ヒドロキシ基を被覆またはマスキングすることによって一過的に親薬物の物理化学的、したがって生物学的特性を変化させるための当技術分野で公知のプロモエティ基を指す。前記合成手順の後、本明細書に記載されるヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当技術分野で公知のヒドロキシプロドラッグ基は、一般に、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｂ．Ｓｌｏａｎ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；第５３巻）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９２）ならびに「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｌｓ」、Ｓ．Ｓ．ＤｈａｒｅｓｈｗａｒおよびＶ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ  Ｐａｒｔ−２（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ）、Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  ＡＡＰＳＰｒｅｓｓ、２００７、３１〜９９頁に記載されている。
【００８６】
本明細書で使用される「アミノ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護するための当技術分野で公知の不安定な化学部分を指す。前記合成手順の後、本明細書に記載されるアミノ保護基は選択的に除去することができる。当技術分野で公知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。アミノ保護基の例としては、それだけに限らないが、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される「保護アミノ」という用語は、上で定義されるアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。
【００８８】
「アミノ酸」という用語は、天然および合成のα、β、γ、またはδアミノ酸を指し、それだけに限らないが、タンパク質またはアミノ酸もしくはタンパク質の代謝における中間体に見られるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、シトルリン、アルギニンおよびヒスチジンを含む。一定の実施形態では、アミノ酸がＬ配置である。一定の実施形態では、アミノ酸がＤ配置である。一定の実施形態では、アミノ酸が本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、アミノ酸がアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルおよびβ−ヒスチジニルからなる群から選択される残基である。
【００８９】
「アミノ酸誘導体」という用語は、本明細書に記載および例示される天然または非天然アミノ酸から誘導可能な基を指す。アミノ酸誘導体は当業者に明らかであり、それだけに限らないが、エステル、アミノアルコール、アミノアルデヒド、アミノラクトン、ならびに天然および非天然アミノ酸のＮ−メチル誘導体を含む。一実施形態では、アミノ酸誘導体が本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、置換基が−ＮＲｕ−Ｇ（Ｓｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ１（式中、Ｑ１は−ＳＲｖ、−ＮＲｖＲｖまたはアルコキシルであり、Ｒｖは水素またはアルキルであり、Ｓｃは天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、ＧはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒｕは水素である、あるいは、ＲｕおよびＳｃは、これらが結合している原子と一緒になって、５員複素環式環を形成する）である。一実施形態では、アミノ酸誘導体が本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、置換基が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｇ（Ｓｃ）−ＮＨ−Ｑ２（式中、Ｑ２は水素またはアルコキシルであり、Ｓｃは天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、ＧはＣ１〜Ｃ２アルキルである）である。一定の実施形態では、Ｑ２およびＳｃが、これらが結合している原子と一緒になって、５員複素環式環を形成する。一定の実施態様では、Ｇが場合により置換されたメチレンであり、Ｓｃが水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキルおよびヒドロキシルアリールアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アミノ酸誘導体が本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、アミノ酸誘導体がＤ配置である。一実施形態では、アミノ酸誘導体が本明細書に記載される化合物の置換基として提供され、アミノ酸誘導体がＬ配置である。
【００９０】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子によって置き換えられ得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えばメシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなど；およびアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが含まれる。
【００９１】
本明細書に記載される化合物が１つまたは複数の不斉中心を含む場合、これらはエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性体を生じる。本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、それらのそれぞれの光学活性前駆体から、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって調製することができる。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、または結晶化の繰り返しによって、あるいは当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組み合わせによって行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、他に指定しない限り、化合物がＥとＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜上選択されたものにすぎず、本文にその旨が述べられていない限り、特定の立体配置を示すことを意図しない；したがって、本明細書において任意にトランスとして示されている炭素−炭素二重結合は、シス、トランスまたは任意の割合の２つの混合物であり得る。
【００９２】
本明細書で使用される「対象」という用語は哺乳動物を指す。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象がヒトである。対象がヒトである場合、対象は本明細書において患者と呼ばれることがある。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った本発明の方法によって形成される化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。
【００９４】
ＢｅｒｇｅらはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９（１９７７）で薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にその場で、または遊離塩基官能基と適切な有機酸の反応によって別々に調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、それだけに限らないが、非毒性の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸により、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによることによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、それだけに限らないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合には、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが含まれる。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解し、人体中で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む本発明の方法によって形成される化合物のエステルを指す。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されたものが含まれ、各アルキルまたはアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、それだけに限らないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応でヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っており、その意図した使用に有効である本発明の方法によって形成される化合物のプロドラッグ、ならびに可能である場合、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。本明細書で使用される「プロドラッグ」は、代謝的手段（例えば、加水分解）によってインビボで変換可能であり、本発明の式によって描写される任意の化合物を与える化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３〜１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１〜３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ＆Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に論じられている種々の形態のプロドラッグが当技術分野で公知である。
【００９７】
本明細書で使用される「治療すること」という用語は、軽減する、減らす、減少させる、排除する、調節するまたは改善する、すなわち病態または疾患状態の後退を引き起こすことを意味する。治療はまた、例えば病態または疾患状態が既に存在し得る場合、阻害する、すなわち、既存の病態または疾患状態の発達を停止させる、および軽減するまたは改善する、すなわち、既存の病態または疾患状態の後退を引き起こすことも含み得る。
【００９８】
本明細書で使用される「予防すること」という用語は、特に患者または対象が病態または疾患状態にかかりやすい、あるいは病態または疾患状態に罹患するリスクがある場合に、病態または疾患状態が患者または対象に生じるのを完全またはほぼ完全に止めることを意味する。
【００９９】
さらに、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物等が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
【０１００】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向があり、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持している水の１つまたは複数の分子と物質の分子の組み合わせによって形成され、このような組み合わせは１つまたは複数の水和物を形成することができる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語とは、別のものと構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる化合物を指す（ある原子の異なる元素の原子による置き換えまたは特定の官能基の存在、あるいはある官能基の別の官能基による置き換え）。したがって、類似体は、参照化合物と機能および外観が類似または同等である化合物である。
【０１０２】
本明細書で使用される「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、それだけに限らないが、炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなど、複素環式化合物、例えばテトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン、ならびにエーテル、例えばジエチルエーテル、ビスメトキシメチルエーテルが挙げられる。このような溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、特定の化合物および反応条件にとって好ましいかもしれない。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教科書または専門研究書、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６のＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、第２巻に見出され得る。
【０１０３】
本明細書で使用される「プロトン性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのプロトンを提供する傾向がある溶媒を指す。このような溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、特定の化合物および反応条件にとって好ましいかもしれない。プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教科書または専門研究書、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６のＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、第２巻に見出され得る。
【０１０４】
本発明によって想起される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）に有用であるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１０５】
合成した化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法でさらに精製することができる。さらに、種々の合成ステップを、代わりの順序または所望の化合物を得るための順序で行ってもよい。さらに、本明細書で描写される溶媒、温度、反応時間等は例示の目的のためだけであり、反応条件の変動により本発明の所望のイソキサゾール生成物を生成することができる。本明細書に記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）には、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されるものが含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために本明細書で描写される合成手段を介して種々の官能基を付加することによって修飾することができる。このような修飾には、所与の生学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口アベイラビリティを増加させ、溶解度を増加させて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排泄速度を変化させるものが含まれる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された治療上有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、非毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、他の非毒性適合性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、配合者の判断によって組成物中に存在することができる。本発明の医薬組成物は、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏または液滴によって）、口腔内に、または経口もしくは鼻腔用スプレーとしてヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、鼻腔内に、口腔内に、経膣的にまたは埋め込み貯蔵器を介して、好ましくは経口投与または注射投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の慣用的な非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。場合によっては、製剤のｐＨを、製剤化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調整してもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１０９】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含み得る。
【０１１０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としてであり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０１１１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１１２】
薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶性材料の懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それはまた結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１１３】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であるので、直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１１４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物が、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ）保水剤、例えばグリセリン、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤も含み得る。
【０１１５】
ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
【０１１６】
活性化合物はまた、上記のように１種または複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤および製薬業界で周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和してもよい。このような剤形はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤も含み得る。これらは場合により不透明化剤を含有してもよく、場合により遅延した様式で、腸管の一定の部分でのみまたは優先的に１種または複数の有効成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液もまた本発明の範囲内であると考えられる。
【０１１８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【０１１９】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはクロロフルオロ炭化水素などの慣用的な噴射剤をさらに含むことができる。
【０１２０】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収促進剤を使用して皮膚を横切る化合物の流動を増加させることもできる。速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって速度を制御することができる。
【０１２１】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味に一致する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許、公開特許出願および他の参考文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
略語
以下のスキームおよび例の説明において使用されている略語は以下の通りである：
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルについてはＢＩＮＡＰ；
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルについてはＢｒｅｔｔＰｈｏｓ；
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドについてはＢＯＰ−Ｃｌ；
カルボニルジイミダゾールについてはＣＤＩ；
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドについてはＥＤＣまたはＥＤＣＩ；
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルについてはＤａｖｅＰｈｏｓ；
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンについてはＤＢＵ；
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドについてはＤＣＣ；
ジクロロメタンについてはＤＣＭ；
ジメチルアセトアミドについてはＤＭＡ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンについてはＤＭＡＰ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ；
ジフェニルホスホリルアジドについてはＤＰＰＡ；
１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）についてはＤＰＰＦ；
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩についてはＥＤＣまたはＥＤＣＩ；
トリエチルアミンについてはＥｔ３Ｎ；
酢酸エチルについてはＥｔＯＡｃ；
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートについてはＨＡＴＵ；
塩酸についてはＨＣｌ；
水素化アルミニウムリチウムについてはＬＡＨ；
ジ（１−アダマンチル）−２−モルホリノフェニルホスフィンについてはＭｏｒ−Ｄａｌｐｈｏｓ；
Ｎ−クロロスクシンイミドについてはＮＣＳ；
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドについてはＮＭＯ；
７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートについてはＰｙＡＯＰ；
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートについてはＰｙＢＯＰ；
テトラブチルアンモニウムヨージドについてはＴＢＡＩ；
トリフルオロ酢酸についてはＴＦＡ；
テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートについてはＴＦＦＨ；
テトラヒドロフランについてはＴＨＦ；
テトラプロピルアンモニウムペルルテナートについてはＴＰＡＰ；
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンについてはＸａｎｔｐｈｏｓ；
ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファンまたは
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルについてはＸＰｈｏｓ。
【０１２３】
合成方法
本発明の化合物および方法は、単なる例示として意図され、本発明の範囲を限定しない本発明の化合物を調製することができる方法を例示する以下の合成スキームと関連してよりよく理解されるだろう。開示される実施形態に対する種々の変更および修正が当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正を、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく行うことができる。
【０１２４】
スキーム１
【化４５】
2019537557.tif 000094
必要な場合、Ｒｇの除去
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ４は前に定義される通りである）。Ｌｇはハロゲン化物、−ＯＭ、−ＯＴｆ、−ＯＴ、−ＯＡｒなどの脱離基である。適用可能な場合はいつでも、Ｐｇは水素、またはヒドロキシルもしくはアミンの保護基、例えば、それだけに限らないが、Ｂｏｃ、Ｃｂｚおよびベンジルである。保護基は、有機合成における一般的な慣行である（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年参照）。
【０１２５】
スキーム１に示されるように、それだけに限らないが、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５またはテトラブチルアンモニウムヨージドなどの相間移動試薬の存在下または非存在下で、それだけに限らないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基を使用して、式（Ｉ−ａ）の化合物と式（Ｉ−ｂ）の化合物との間のカップリングを通して、式（Ｉ−ｃ）の化合物を得ることができる。反応温度は−２０℃〜１４０℃である。式（Ｉ−ｃ）の化合物中の保護基を、適用可能な場合はいつでも除去し、式（Ｉ−ｄ）の化合物とカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。このカップリングは、それだけに限らないが、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５またはテトラブチルアンモニウムヨージドなどの相間移動試薬の存在下または非存在下で、それだけに限らないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基を使用して達成することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化を介して式（Ｉ−ｃ）の化合物の脱保護形態および式（Ｉ−ｄ）の化合物から調製することもできるだろう。この方法は、それだけに限らないが、ＸＰｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＤＰＰＦ、ＰｔＢｕ３、Ｐ（ｏ−トリル）３およびＭｏｒ−Ｄａｌｐｈｏｓなどの適切な配位子の存在下または非存在下で、それだけに限らないが、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トリル）３）２、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切なパラジウム触媒を使用する。このアミノ化方法は、それだけに限らないが、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳおよびＮａＨＭＤＳなどの適切な塩基を使用することができる。このアミノ化方法は、それだけに限らないが、トルエン、ジオキサンまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で行われ、温度は−２０℃から１２０℃まで変動し得る。Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化についてのさらなる詳細は文献に見出すことができるだろう。（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｓ．Ｌ．ら、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２００２、２１９、１３１；Ｌｕｎｄｇｒｅｎ，  Ｒ．Ｊ．ら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２０１２、４５、５９；Ｓｅｎｒａ，  Ｊ．Ｄ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１１、８１、５３）。
【０１２６】
スキーム２
【化４６】
2019537557.tif 000095
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｚ、Ｒ４ａ、Ｒ７、ＡおよびＢは前に定義される通りである）。
スキーム２に示されるように、式（ＩＩ−ａ）の化合物の式（ＩＩ−ｂ）の酸への加水分解は、それだけに限らないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの適切な塩基の存在下で達成することができる。式（ＩＩ−ｄ）の化合物の新規なイソキサゾールアシルスルホンアミド類似体は、適切な塩基の存在下で適切なカップリング剤を使用して式（ＩＩ−ｂ）の化合物とスルホンアミド（ＩＩ−ｃ）との間のカップリングから調製することができる。カップリング試薬は、それだけに限らないが、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＦＦＨおよびＨＡＴＵから選択することができる。適切な塩基には、それだけに限らないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰが含まれる。カップリング反応は、それだけに限らないが、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で行われる。反応温度は−２０℃から１２０℃まで変動し得る。
【０１２７】
スキーム３
【化４７】
2019537557.tif 000096
スキーム３に示されるように、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の新規なイソキサゾールスルホニル尿素類似体は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ７、Ｚ、ＡおよびＢは前に定義される通りである）から調製される。したがって、式（ＩＩ−ｂ）の化合物を、それだけに限らないが、ＤＰＰＡなどの適切な試薬を使用して式（ＩＩＩ−ａ）のアシルアジド化合物に変換することができる。反応溶媒は、それだけに限らないが、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびトルエンであり得る。反応温度は−２０℃〜８０℃である。あるいは、式（ＩＩ−ｂ）の酸を、アジド源の存在下でアシルクロリドまたは無水物などの活性化酸誘導体を介して式（ＩＩＩ−ａ）のアシルアジドに変換することができるだろう。酸を活性化するための試薬には、それだけに限らないが、テトラメチルフルオロホルムアジニウムヘキサフルオロホスファート、フェニルジクロロホスファート、ＳＯＣｌ２−ＤＭＦ、トリホスゲン、塩化シアヌル、ＮＣＳ−Ｐｈ３ＰおよびＣｌ３ＣＣＮ−Ｐｈ３Ｐが含まれる。アジド源には、それだけに限らないが、アジ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアジド、トリメチルシリルアジドおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジニウムアジドが含まれる。式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を好ましくは５０℃〜１２０℃の高温でクルチウス転位させると、イソシアナート中間体が得られ、次いでこれを式（ＩＩ−ｃ）のスルホンアミド化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を得ることができる。
【０１２８】
スキーム４
【化４８】
2019537557.tif 000097
スキーム４に示されるように、式（ＩＶ−ｄ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ７、Ｚ、ＡおよびＢは前に定義される通りであり、Ｌｇは脱離基、例えばハロゲン化物、−ＯＭ、−ＯＴｆ、−ＯＴ、−ＯＡｒである）から調製することができる。したがって、式（ＩＩ−ｂ）の化合物を、それだけに限らないが、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４、ＢＨ３などの適切な還元試薬を使用して式（ＩＶ−ａ）のアルコールに変換することができる。あるいは、式（ＩＶ−ａ）のアルコールを、式（ＩＩ−Ｖ）の酸の誘導体の還元を介して合成することもできる。このような誘導体には、それだけに限らないが、酸（ＩＩ−ｂ）の塩化アシル、混合無水物またはエステル誘導体が含まれる。式（ＩＶ−ａ）の化合物を、それだけに限らないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰなどの適切な塩基を添加してまたは添加しないで、カップリング試薬としてのＣＤＩまたはホスゲンを使用して、式（ＩＩ−Ｃ）のスルホンアミドとカップリングさせることによって、式（ＩＶ−ｄ）のカルバマートに変換することができるだろう。あるいは、この変換を、それだけに限らないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰなどの適切な塩基の存在下または非存在下で、式（ＩＶ−ａ）のアルコールを式（ＩＶ−ｂ）のイソシアナートと直接カップリングすることによって達成することができるだろう。さらに、式（ＩＶ−ｂ）のイソシアナートを式（ＩＶ−ｃ）の化合物からその場で生成することができるだろう。
【０１２９】
記載される反応において、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を、反応への望ましくない関与を避けるために保護してもよい。これらの保護基は、加溶媒分解、還元、光分解を介して適切なステップで除去することができる。保護および脱保護は、有機合成における一般的な慣行である（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年参照）。
【０１３０】
調製および例
以下の調製および例は、本発明をさらに例示することのみを意図しており、決して本発明の範囲を限定することを意図していない。
【０１３１】
例１
ステップ１ａ
【化４９】
2019537557.tif 000098
アセトニトリル（５０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１ａ−１）（５ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１ａ−２）（７．３５ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＩ（０．８１６ｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８．００ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して溶媒のほとんどを除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン〜５０％アセトン／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによってグロマトグラフィーにかけると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１ａ−３）（４．１２ｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、４９２．１９；４９４．１７。
【０１３２】
ステップ１ａ−１
【化５０】
2019537557.tif 000099
室温でＤＣＭ（５０３ｍｌ）中（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（１ａ−１ａ）（５０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）に、ＴＰＡＰ（３．０９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（５１．５ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＳｉＯ２パッドを通して濾過した。濾液を約２００ｍＬまで濃縮し、ヘプタン（３００ｍＬ）を添加した。混合物を真空下４５℃で加熱して、ＤＣＭの大部分を除去し、無色固体沈殿を形成した。結晶性生成物を濾過によって回収し、ヘプタンですすぐと、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（１ａ−１ｂ）（４２ｇ、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．９４〜９．４７（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝８．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５〜１．２９（ｍ、４Ｈ）。
【０１３３】
ステップ１ａ−２
【化５１】
2019537557.tif 000100
５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（１ａ−１ｂ）（５０．１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（３８．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエタノール（２５９ｍｌ、３５５２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を６０分間４５℃まで加熱して淡黄色溶液を形成した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（８．０６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって少しずつ添加した。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、混合物を冷却し、真空下で濃縮した。濾液ケークをＥｔＯＡｃ／水に加え、有機層を分離し、酒石酸カリウムナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を濾液と合わせ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にヘプタン中２０％アセトン（３５０ｍｌ）を添加し、固体の大部分が溶解するまで懸濁液を加熱して穏やかに還流させた。懸濁液を４５℃まで冷却し、１６時間熟成させた。次いで、室温に冷却し、固体を濾過によって回収すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１ａ−３）（４１．５ｇ）が得られた。母液を濃縮し、次いで、アセトン／ヘプタン（１：４）から再結晶すると、生成物（１ａ−３）の別の収穫物（２１．７４ｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、４９２．１８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４７〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝４５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｔｔ、Ｊ＝８．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝４３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｔｄ、Ｊ＝１０．９、９．８、６．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３１〜１．１９（ｍ、３Ｈ）、１．１９〜１．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０１３４】
ステップ１ｂ
【化５２】
2019537557.tif 000101
ＤＣＭ（８ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１ａ−３）（１．４３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４．４７ｍｌ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（１ｂ−１）（１．０８ｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、３９２．１２。
【０１３５】
ステップ１ｃ
【化５３】
2019537557.tif 000102
ＤＣＭ（４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１ａ−３）（７５８ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（３．８５ｍｌ、１５．３９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで追跡して、ＨＣｌ塩としての（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（１ｃ−１）（７８５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、３９２．１３。
【０１３６】
ステップ１ｄ
【化５４】
2019537557.tif 000103
ＤＭＡ（５ｍｌ）中エチル２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（１ｄ−１）（３０５ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン塩酸塩（１ｃ−１）（４３０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、約８４重量％）に、炭酸セシウム（６８６ｍｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間６０℃まで加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４×）、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによってクロマトグラフィーにかけると、エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（例１）（１９８ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５９７．１５。
【０１３７】
例２
ステップ２ａ
【化５５】
2019537557.tif 000104
メチル２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート例７３（２１５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中懸濁液に、水酸化カリウム（０．３６８ｍｌ、０．７３７ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を添加し、混合物を７０℃で８時間撹拌した。さらなるＫＯＨ（０．３７ｍＬ）を添加し、６０℃で６０時間撹拌する。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでわずかに酸性に酸性化し、ＥＡ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して黄色固体を得た。この黄色固体に、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを添加し、３分間超音波処理し、濾過し、濾液を回収し、濃縮すると２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（例２）（２０１ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５６９．１２。
【０１３８】
粗生成物の一部（３５ｍｇ）をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＤＣＭ〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって精製して、例２（２４．１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５６９．１２。
【０１３９】
例３
【化５６】
2019537557.tif 000105
例３を、例１の調製について記載されるステップ１ｄと同様の手順に従って、化合物（１ｃ−１）およびメチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６０１．１３。
【０１４０】
例４
【化５７】
2019537557.tif 000106
例４を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って、例３の加水分解から調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５８７．１１。
【０１４１】
例５
【化５８】
2019537557.tif 000107
例５を、例１の調製について記載されるステップ１ｄと同様の手順に従って、化合物（１ｃ−１）およびメチル２−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６１３．１５。
【０１４２】
例６
【化５９】
2019537557.tif 000108
例６を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５９９．１３
【０１４３】
例１９
【化６０】
2019537557.tif 000109
例１９を、例１の調製について記載されるステップ１ｄと同様の手順に従って、化合物（１ｃ−１）およびメチル２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５６７．１６。
【０１４４】
例２０
【化６１】
2019537557.tif 000110
例２０を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５５３．１５。
【０１４５】
例７３
【化６２】
2019537557.tif 000111
例７３を、例１の調製について記載されるステップ１ｄと同様の手順に従って、化合物（１ｃ−１）およびメチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５８３．１４。
【０１４６】
例１３７
【化６３】
2019537557.tif 000112
化合物（１ｃ−１）（１２３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（９５８ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２４ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．４ｍｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で処理し、ＴＢＭＥ（３×１５ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、例１３７が淡黄色シロップ（１１５ｍｇ、収率９８％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５１１．１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２７〜６．９９（ｍ、５Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、５．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．９、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９〜１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．９７〜０．９０（ｍ、２Ｈ）。
【化６４】
2019537557.tif 000113
【０１４７】
例１３７（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中スラリーに、水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ、１４６μｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。さらなるＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＤＭＡ（２ｍｌ）を添加し、混合物を６５℃で５１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に中和した。溶媒を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）によって抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロ安息香酸（例１２２）（１２ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５３０．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．６２〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５２〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１４〜１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０１４８】
例１３８
【化６５】
2019537557.tif 000114
例１３７（６２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７９ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６４．８ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＡ（１．７ｍｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して粗油を得た。粗混合物の１／３を分取ＨＰＬＣ（逆相カラム、ＡＣＮ中０．１％ＦＡ；水中０．１％ＦＡ）によって精製すると、例１３８（９ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５５４．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．５７〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９７〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６〜１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１３〜１．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０１４９】
例１６５
【化６６】
2019537557.tif 000115
トリフルオロエタノール（２ｍｌ）中エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（例１）（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に、パラホルムアルデヒド（２．８１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃まで加熱した。水素化ホウ素ナトリウム（３．５５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をヘキサン〜ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、エチル２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（例１６５）（２８ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６１１．１７。
【０１５０】
例１６９
【化６７】
2019537557.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）カルバマート（１８２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、１８−クラウン−６（２１０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、この混合物にＴＨＦ（２ｍＬ）中４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１ａ−１）（２００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、水でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をヘキサン〜ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキシル）（メチル）カルバマート（１４１．２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］、４３９．１２。
【化６８】
2019537557.tif 000117
【０１５１】
例１６９を、例１の調製について記載されるステップ１ｂおよびステップ１ｄと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）シクロヘキシル））（メチル）カルバマートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６００．１５。
【０１５２】
例１７０
【化６９】
2019537557.tif 000118
例１７０を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５７２．１２。
【０１５３】
例１７１
【化７０】
2019537557.tif 000119
例１７１を、例１の調製について記載されるステップ１ａ、ステップ１ｂおよびステップ１ｄと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５５７．１６。
【０１５４】
例１７２
【化７１】
2019537557.tif 000120
例１７２を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５２９．１３。
【０１５５】
例１７３
【化７２】
2019537557.tif 000121
例１７３を、例１の調製について記載されるステップ１ａ、ステップ１ｂおよびステップ１ｄと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５７１．１３。
【０１５６】
例１７４
【化７３】
2019537557.tif 000122
例１７４を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５４３．１８。
【０１５７】
例１７５
【化７４】
2019537557.tif 000123
例１７５を、例１の調製について記載されるステップ１ａ、ステップ１ｂおよびステップ１ｄと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５７１．１３。
【０１５８】
例１７６
【化７５】
2019537557.tif 000124
例１７６を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５５５．１０。
【０１５９】
例１７７
【化７６】
2019537557.tif 000125
例１７７を、例１の調製について記載されるステップ１ａ、ステップ１ｂおよびステップ１ｄと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５９７．１５。
【０１６０】
例１７８
【化７７】
2019537557.tif 000126
例１７８を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５６９．１２。
【０１６１】
例１７９
【化７８】
2019537557.tif 000127
ＤＣＭ（０．３ｍｌ）中メチル２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（１７．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（０．０１９ｍｌ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６２ｍｌ、０．４４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ヘキサン〜ヘキサン中４０％アセトンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製によって精製すると、例１７９（９．５ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５９７．１５。
【０１６２】
例１８３
【化７９】
2019537557.tif 000128
例１８３を、例１の調製について記載されるステップ１ａ、ステップ１ｂおよびステップ１ｄと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５７１．１３。
【０１６３】
例１８５
【化８０】
2019537557.tif 000129
例１８５を、例１の調製について記載されるステップ１ａ、ステップ１ｂおよびステップ１ｄと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５８５．１５。
【０１６４】
例１８６
【化８１】
2019537557.tif 000130
例１８６を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５５７．１２。
【０１６５】
例１８７
ステップ１８７−ａ
【化８２】
2019537557.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、メチル３−ヨードベンゾアート（１０５５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１２４ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１８７ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（６ｍｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃まで７時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を回収し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン〜ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］、２２１．１３。
【０１６６】
ステップ１８７−ｂ
【化８３】
2019537557.tif 000132
ＤＣＭ（３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２８２ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（０．２６７ｍｌ、８．８０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで追跡して、メチル３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾアート塩酸塩（２９２ｍｇ）を得た。
【０１６７】
ステップ１８７−ｃ
【化８４】
2019537557.tif 000133
アセトニトリル（４ｍｌ）中メチル３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾアート塩酸塩（２２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３０６ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（６５．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（７１７ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を回収し、濃縮し、残渣をヘキサン〜ヘキサン中３５％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、例１８７（１７０ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、４８６．１４。
【０１６８】
例１８８
【化８５】
2019537557.tif 000134
例１８８を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、４７２．１２。
【０１６９】
例２００−２３
【化８６】
2019537557.tif 000135
フェニルボロン酸（７．９０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、例２００−１９（３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．７４８ｍｇ、２．４９１μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。冷却した後、ＤＭＦの大部分をＮ２吹き込みによって除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（８ｇシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製すると、例２００−２３（１０ｍｇ）が無色油として得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６５９．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．２７（ｍ、９Ｈ）、４．２９〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．９２〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６０〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１２〜１．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０１７０】
例２０１
ステップ２０１−ａ
【化８７】
2019537557.tif 000136
ＤＣＭ（２ｍｌ）中２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホン−アミド（１１３ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（１９７ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５２ｍｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄した。有機層はいくらかの白色固体を含み、これを濾過した。濾液を回収し、乾燥させ、濃縮すると、２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（２３２ｍｇ）が得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１７１】
ステップ２０１−ｂ
【化８８】
2019537557.tif 000137
ＤＭＡ（１．５ｍｌ）中２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（３２．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン塩酸塩（１ｃ−１）（５４．４ｍｇ、約０．０９３ｍｍｏｌ、約７４重量％純度）に、炭酸セシウム（６０．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を添加し、６５℃で１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いで、酢酸エチルで逆抽出した。全ての有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ〜４０％アセトン／ＤＣＭで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、例２０１（２０．２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６７２．１４。
【０１７２】
例２９２
ステップ２９２−ａ
【化８９】
2019537557.tif 000138
４５℃の２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１．５ｍｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）中パラホルムアルデヒド（４．２７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１ａ−３）（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（５．３８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３０分間撹拌し、次いで、１滴の１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（３ｃ−１）（３９．２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５０６．０９。
【０１７３】
ステップ２９２−ｂ
【化９０】
2019537557.tif 000139
例２９２を、例２０１の合成についてのステップ２０１−ａおよびステップ２０１−ｂに記載されるのと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（３ｃ−１）から調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６８６．１５。
【０１７４】
例２９３
【化９１】
2019537557.tif 000140
例２９３を、例２０１の合成についてのステップ２０１−ａおよびステップ２０１−ｂに記載されるのと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（３ｃ−１）から調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、７００．１７。
【０１７５】
例２９４
ステップ２９４−ａ
【化９２】
2019537557.tif 000141
無水酢酸（２ｍｌ、２１．２０ｍｍｏｌ）にギ酸（０．８８ｍｌ、２２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間撹拌し、冷却させると、粗酢酸ギ酸無水物（ＡＦＡ）溶液が得られた。
【０１７６】
ＤＣＭ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１ａ−３）（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）に、ＡＦＡ溶液（０．５ｍｌ）およびＤＭＡＰ（７４．４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ＡＣＮで追跡した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン〜ヘキサン中５０％アセトンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）ホルムアミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（３ｄ−１）（１２５ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］、４６４．１０。
【０１７７】
ステップ２９４−ｂ
【化９３】
2019537557.tif 000142
例２９４を、例２０１の合成についてのステップ２０１−ａおよびステップ２０１−ｂに記載されるのと同様の手順に従って（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）ホルムアミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（３ｄ−１）から調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、７１４．１６。
【０１７８】
表７に列挙される以下の例を、例２９４の合成についてのステップ２０１−ａおよびステップ２０１−ｂに記載されるのと同様の手順に従って（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン塩酸塩（１ｃ−１）、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸および対応するスルホンアミドから調製した。
【表７−１】
2019537557.tif 000143
【表７−２】
2019537557.tif 000144
【表７−３】
2019537557.tif 000145
【０１７９】
例２９６
ステップ２９６−ａ
【化９４】
2019537557.tif 000146
−７８℃のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロパンスルホンアミド（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）に、ブチルリチウム（８．８１ｍｌ、１４．１０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン−ｄ３（０．４３０ｍｌ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を０℃まで加温させ、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン〜ヘキサン中４０％アセトンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、１−（メチル−ｄ３）シクロプロパン−１−スルホンアミド（７０４ｍｇ）が得られた。
【０１８０】
ステップ２９６−ｂ
【化９５】
2019537557.tif 000147
ＤＣＭ（６ｍｌ）中Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（メチル−ｄ３）シクロプロパン−１−スルホンアミド（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭで追跡して、１−（メチル−ｄ３）シクロプロパン−１−スルホンアミド（３７８ｍｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１８１】
ステップ２９６−ｃ
【化９６】
2019537557.tif 000148
ＤＣＭ（１ｍｌ）中２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（例４）（４２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および１−（メチル−ｄ３）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１４．８２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（２１．９３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７．４７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ〜５０％アセトン／ＤＣＭで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、例２９６（２９．２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、７０７．１７。
【０１８２】
表８に列挙される以下の例を、例２９６の合成についてステップ２９６−ｃに記載されるのと同様の手順に従って、対応する酸およびスルホンアミドから調製した。
【表８−１】
2019537557.tif 000149
【表８−２】
2019537557.tif 000150
【表８−３】
2019537557.tif 000151
【表８−４】
2019537557.tif 000152
【０１８３】
例４９
【化９７】
2019537557.tif 000153
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．４２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（ＸＰｈｏｓ）（２１．２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−２−ナフトアート（１７７ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８１ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（１７５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）中混合物を脱気し、次いで、Ｎ２雰囲気下で１００℃に加熱した。混合物を１６時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン〜４０％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。例４９を含有する画分を合わせ、濃縮し、ＨＰＬＣ（水中０．１％ギ酸／ＡＣＮ）によってさらに精製すると、メチル６−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ナフトアート（５８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率２２．５５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５７６．１８。
【０１８４】
例５０
【化９８】
2019537557.tif 000154
例５０を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５６２．１７。
【０１８５】
例８５
【化９９】
2019537557.tif 000155
ＴＨＦ（１ｍｌ）中メチル２−（（１Ｒ，Ｒｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（７７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）に、０℃でＬＡＨ（０．２６４ｍｌ、０．２６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで、水、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して例８５（６８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、５５５．１４。
【０１８６】
例１５３
【化１００】
2019537557.tif 000156
ＴＨＦ（２ｍＬ）中（２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノール（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）、フェニル（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）スルホニル）カルバマート（２１．１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２３２ｍｇ、１０．０８μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃まで加熱した。さらなるフェニル（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）スルホニル）カルバマート（２１．１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃でさらに４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％ギ酸／ＡＣＮ）によって精製すると、例１５３（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２６．９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、８１０．２４。
【０１８７】
例９５
【化１０１】
2019537557.tif 000157
ＤＣＭ（１ｍｌ）中２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（例４）（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルグリシナート（１６．７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２６．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０．８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ〜４０％（ＥＡ中１０％ＭｅＯＨ）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、例９５（３１ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、７００．１９。
【０１８８】
例９６
【化１０２】
2019537557.tif 000158
ＤＣＭ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニル）グリシナート（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（０．２２８ｍｌ、０．９１３ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで追跡して例９６（１７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６４４．１３。
【０１８９】
例１８９
【化１０３】
2019537557.tif 000159
ステップ１８９−ａ
【化１０４】
2019537557.tif 000160
チオシアン酸ナトリウム（４．７８ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８．６７ｍｌ）中溶液に、０℃〜室温でメチル４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート（３．２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１７．３４ｍｌ）中溶液を添加した。ＡｃＯＨ（３．４７ｍｌ）中Ｂｒ２（０．８３５ｍｌ、１６．２１ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を加温させ、室温で４８時間撹拌した。反応混合物の４分の１を水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を添加してｐＨを７に調整した。得られた黄色スラリーを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、メチル２−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（０．７２６ｇ）が得られた。
【０１９０】
ステップ１８９−ｂ
【化１０５】
2019537557.tif 000161
メチル２−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（０．７２６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５．５７ｍｌ）中懸濁液に、臭化銅（ＩＩ）（０．８８７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３４ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくり添加した。混合物を室温まで加温し、１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、メチル２−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート（０．４ｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ＝１．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
ステップ１８９−ｃ
【化１０６】
2019537557.tif 000162
例１８９を、例１の調製について記載されるステップ１ｄと同様の手順に従って、化合物（１ｃ−１）およびメチルメチル２−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラートから調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６４９．１３。
【０１９２】
例１９０
【化１０７】
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例１９０を、例２の調製について記載されるステップ２ａと同様の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、６３５．１１。
【０１９３】
例３２３
【化１０８】
2019537557.tif 000164
ＤＣＭ（０．６２９ｍｌ）中２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（例１９０）（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．６１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（８．５１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（９．０５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ精製（ＡＣＮおよび水中０．１％ＦＡ）によって精製すると、２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（例３２３）（１１ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ実測［Ｍ＋Ｈ］、７８１．１６。
【０１９４】
例６９３
【化１０９】
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例４１４（２００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１．０ｍｌ）中溶液に、０℃でアセトン（０．１２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、酢酸（１７８μｌ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４７．８ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃〜室温で１６時間撹拌した。さらなるアセトン（０．１２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、酢酸（１７８μｌ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４７．８ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１８時間撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗試料を、移動相として水アセトニトリルを使用する逆相分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：０．５％ギ酸を含むアセトニトリル）によって精製した。所望の生成物を凍結乾燥すると、例６９３が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：６８５．２９（［Ｍ＋１］）。
【０１９５】
【表８ａ−１】
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【表８ａ−２】
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【表８ａ−３】
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【表８ａ−４】
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【表８ａ−５】
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【表８ａ−６】
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【表８ａ−７】
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【表８ａ−８】
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【表８ａ−９】
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【表８ａ−１０】
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【表８ａ−１１】
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【表８ａ−１２】
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【表８ａ−１３】
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【表８ａ−１４】
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【表８ａ−１５】
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【表８ａ−１６】
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【表８ａ−１７】
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【表８ａ−１８】
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【表８ａ−１９】
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【表８ａ−２０】
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【表８ａ−２１】
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【表８ａ−２２】
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【表８ａ−２３】
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【０１９６】
アッセイ
ヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイ
ＦＸＲのリガンド結合媒介活性化を定量化するためのリガンド媒介Ｇａｌ４プロモーター駆動トランス活性化の決定。ＦＸＲ活性化を誘導することができるＥｎａｎｔａによって開発された化合物の効力および有効性を決定するために、ＦＸＲレポーターアッセイキットをＩｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した（カタログ番号：ＩＢ００６０１）。このレポーターアッセイシステムの主な用途は、ヒトＦＸＲの機能的活性を定量化することである。このアッセイは、非ヒト哺乳動物細胞、ヒトＮＲ１Ｈ４タンパク質（ＦＸＲと呼ばれる）を発現するように操作されたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を利用する。レポーター細胞はまた、基質を触媒して光子放出を生じる甲虫ルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを組み込んでいる。反応の発光強度を、プレートリーディングルミノメーター、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して定量化する。レポーター細胞は、ＦＸＲ応答性プロモーターに機能的に連結したルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む。したがって、処理レポーター細胞におけるルシフェラーゼ発現の変化を定量することにより、ＦＸＲ活性の変化の高感度な代替尺度が提供される。ＥＣ５０および有効性（１００％として設定されたＣＤＣＡに正規化）をＸＬＦｉｔによって決定する。アッセイは製造業者の指示に従う。手短に言えば、アッセイを、異なる用量の化合物を含む細胞を含む最終体積１００μｌを使用して、白色の９６ウェルプレート中で行った。−８０℃の貯蔵所からレポーター細胞を回収する。凍結細胞のチューブに１０ｍｌ体積の３７℃細胞回復培地を移すことによって凍結細胞の急速解凍を行う。レポーター細胞のチューブに再度蓋をし、直ちに５〜１０分間３７℃水浴に入れる。水浴からレポーター細胞懸濁液のチューブを取り出す。チューブの外側表面を７０％アルコール綿棒で消毒し、次いで、細胞培養フードに移す。９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに細胞懸濁液９０μｌを分注する。プレートを３７℃インキュベーターに移し、細胞をウェルの底に接着させる。化合物を希釈プレート（ＤＰ）で希釈し、アッセイプレート（ＡＰ）で細胞に投与する。試料のＤＭＳＯ含量を０．２％に保った。細胞をさらに２２時間インキュベートした後、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＦＸＲ活性を定量化する予定の３０分前に、冷蔵庫から検出基質および検出緩衝液を取り出し、室温と釣り合うように弱光領域に置く。プレートの蓋を外し、適切なゴミ箱に排出することによって全ての培地内容物を捨てる。反転させたプレートを清潔な吸収性ペーパータオルの上で軽くたたいて、残りの液滴を除去する。細胞はウェル底にしっかりと接着したままになる。アッセイプレートの各ウェルに１００μｌのルシフェラーゼ検出試薬を添加する。ＬＤＲの添加後、アッセイプレートを室温で少なくとも５分間静置する。最初のアッセイウェルを読み取る前に、５秒間の「プレート振盪」を１回実行するように機器（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）を設定する。読み取り時間は、１ウェルあたり０．５秒（５００ミリ秒）となり得る。ＥＣ５０および有効性（１００％として設定されたＣＤＣＡに正規化）をＸＬＦｉｔによって決定する。
【０１９７】
例化合物ならびに参照化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、効力範囲を表９で以下に列挙されるようにヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイで決定した。有効性を１００％として設定されたＣＤＣＡに正規化した。（Ａ＝ＥＣ５０＜０．００１μＭ；Ｂ＝０．００１μＭ＜ＥＣ５０＜０．１μＭ；Ｃ＝０．１μＭ＜ＥＣ５０＜１．０μＭ；Ｄ＝ＥＣ５０＞１．０μＭ）
【０１９８】
【表９−１】
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【表９−２】
2019537557.tif 000190
【表９−３】
2019537557.tif 000191
【表９−４】
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【表９−５】
2019537557.tif 000193
【０１９９】
本発明をその好ましい実施形態を参照して具体的に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更がなされ得ることが当業者によって理解されるだろう。
【国際調査報告】
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