(57)【要約】  本発明は、式（ＸＩ）（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＡａは本明細書で定義される通り）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明の化合物は、造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）阻害剤の阻害剤であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において有用であり得る。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はなおさらに、Ｈ−ＰＧＤＳ活性を阻害する方法および本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いるそれに関連する障害の治療を対象とする。【化１】2019502691.tif 000744
2019502691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化１】
2019502691.tif 000740
［式中、
Ｒ１ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、および
フルオロで１〜３回置換されたＣ１アルコキシから選択され；
Ｒ２ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ３ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
アジド、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ４ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロで１〜５回置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−３アルキル、ならびに
フルオロで１〜５回置換されＣ１−３アルキル
から選択され、
ここで、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでなく；
あるいはＲ１ａおよびＲ４ａはＨであり、かつ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは一緒になって１，４−ジオキサニル環または１，３−ジオキソラニル環を形成し；
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａはＨであり、かつ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ａａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール、
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、
水素、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
テトラゾリル、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロアルキル、
−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって該アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＮ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］。
【請求項２】
式（ＸＩ）の化合物が下式（ＸＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2019502691.tif 000741
［式中、
Ｒ１１ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、および
−ＯＣＨ３
から選択され；
Ｒ１２ａは、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−Ｃ≡Ｎ、および
Ｃ１−４アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ１４ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、および
Ｃ１−３アルキル
から選択され；
ここで、
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、およびＲ１４ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでなく；
あるいはＲ１１ａおよびＲ１４ａはＨであり、かつ、Ｒ１２ａおよびＲ１３ａは一緒になって１，４−ジオキサニル環または１，３−ジオキソラニル環を形成し；
あるいはＲ１１ａおよびＲ１２ａはＨであり、かつ、Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ａｂは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール、
から選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１６ａは、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロプロピル、
−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって、該アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］。
【請求項３】
式（ＸＩ）の化合物が下式（ＸＩＩＩ）で表される請求項１もしくは請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2019502691.tif 000742
［式中、
Ｒ２１ａは、
Ｈ、
Ｆ、
−ＯＨ、および
−ＯＣＨ３
から選択され；
Ｒ２２ａは、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−Ｃ≡Ｎ、および
Ｃ１−４アルコキシ
から選択され；
Ｒ２３ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ２４ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−２アルコキシ、および
Ｃ１−２アルキル
から選択され；
ここで、
Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、およびＲ２４ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでなく；
あるいはＲ２１ａおよびＲ２４ａはＨであり、かつ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは一緒になって１，４−ジオキサニル環または１，３−ジオキソラニル環を形成し；
あるいはＲ２１ａおよびＲ２２ａはＨであり、かつ、Ｒ２３ａおよびＲ２４ａは一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ａｃは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール、
から選択され；
Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロプロピル、
−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって該アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］。
【請求項４】
式（ＸＩ）の化合物が下式（ＸＩＶ）で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2019502691.tif 000743
［式中、
Ｒ３１ａは、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ３２ａは、Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ３３ａは、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）イソプロピル、−Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
Ｒ３４ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、エトキシ、および−Ｃ≡Ｎから選択され；
ここで、
Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａ、Ｒ３３ａ、およびＲ３４ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでなく；
あるいはＲ３１ａおよびＲ３４ａはＨであり、かつ、Ｒ３２ａおよびＲ３３ａは一緒になって１，４−ジオキサニル環または１，３−ジオキソラニル環を形成し；
あるいはＲ３１ａおよびＲ３２ａはＨであり、かつ、Ｒ３３およびＲ３４は一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
かつ、
ＡｄはＣ４−７シクロアルキルであり、
Ｒ３５ａは、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）メチルピペラジニル、ジメチルアミンオキシド、シクロプロパノール、シクロプロパノールメトキシ、モルホリニル、アゼチジニル；ハロゲン、−ＯＨ、および−ＣＦ３から独立に選択される１または２個の基で置換されたアゼチジニル；−Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８であって、Ｒ７がＨであり、かつ、Ｒ８がシクロプロピル、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択されるか、またはＲ７およびＲ８が一緒になってシクロプロピル環を形成する−Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８、および−ＮＨＲ９であってＲ９が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリルである−ＮＨＲ９から選択され、かつ
Ｒ３６ａは、Ｈ、および−ＯＨから選択され、
ここで、
Ｒ３５ａ、およびＲ３６ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでないか；
あるいは
Ａｄは、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３５ａは、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、エチル−１Ｈ−テトラゾリル、メチル−１Ｈ−テトラゾリル、ピリジニル、−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリルから選択され、かつ
Ｒ３６ａは、Ｈ、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルメチレン、またはシクロペンチルメチレンから選択されるか；
あるいは
Ａｄは、１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択され、
Ｒ３５ａは、Ｈ、メチルまたは＝Ｏから選択され、かつ
Ｒ３６ａは、Ｈ、およびシクロプロピルから選択される］。
【請求項５】
Ｒ１ａが水素原子を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２ａが水素原子またはハロゲン原子を表す、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２ａがフッ素または塩素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３ａがフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エチル、メチル基、アゼチジニル、または臭素もしくは塩素原子を表し、かつ、Ｒ４ａが水素もしくはフッ素原子またはメトキシ基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ３ａがジフルオロメトキシ、アゼチジニル、シクロブチル、またはシクロプロピル基を表し、かつ、Ｒ４ａが水素もしくはフッ素原子またはメトキシ基を表す、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ３ａがジフルオロメトキシ基を表し、かつ、Ｒ４ａが水素もしくはフッ素原子またはメトキシ基を表す、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ４ａが水素原子を表す、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−メトキシ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３ｓ，６ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（（３−アミノプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−メトキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７，８−ジメトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（３−オキソイソキサゾリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−イソブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
２−（４−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
２−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
２−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−（（トランス−３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）シクロブチル）アミノ）オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
トランス−４−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
Ｎ−（トランス−４−シアノシクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
２−（トランス−４−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）酢酸エチル；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（シス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−シアノオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−オキソ−２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−（ブト−３−イン−１−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−ブロモ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボキサミド；
６−シアノ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−イソプロポキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３ｒ，６ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３ｒ，６ｓ）−６−（ジメチルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル）−６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
トランス−４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキシルスルファメート；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−オキソシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−アジド−６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−アセチル−６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（（ジフルオロメチル）チオ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−８−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−ブロモ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド；
７−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロブチル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
トランス−４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミンオキシド；
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６，８−ジクロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−ビニルキノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−６−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；および
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
療法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態の治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
喘息の治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
治療を必要とするヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
治療を必要とするヒトにおける喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動神経性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群、遅延型過敏症障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚異形成性、慢性じんま疹、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎を含む湿疹性皮膚炎から選択されるアレルギー性疾患およびその他の炎症性病態の治療方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
治療を必要とするヒトにおける喘息の治療のための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
治療を必要とするヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
喘息の治療のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療を必要とするヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋緊張性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはステイナート型）、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位筋緊張性ミオパチー）、先天性ミオトニア、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、業務上骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、形成外科による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、回旋腱板症の外科的修復による筋傷害、回旋腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断による筋傷害、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、荷重または圧迫応力筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高反復運動により引き起こされる筋損傷、激しい運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体の間の長期の強い機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および廃用性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２６】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋緊張性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはステイナート型）、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位筋緊張性ミオパチー）、先天性ミオトニア、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、業務上骨格筋損傷、オーバートレーニング筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、形成外科による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、回旋腱板症の外科的修復による筋傷害、回旋腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断による筋傷害、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、荷重または圧迫応力筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高反復運動により引き起こされる筋損傷、激しい運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体の間の長期の強い機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および廃用性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素(Hematopoietic Prostaglandin D Synthase)（Ｈ−ＰＧＤＳ）阻害剤として該化合物の使用、該化合物を含んでなる医薬組成物、および療法における、特に、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられる神経変性疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋骨格疾患などのＨ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態(conditions in which an inhibitor of H-PGDS is indicated)の治療における該化合物の使用、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤が必要とされる病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、ならびにヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が必要とされる障害の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸代謝の産物であり、高親和性ＩｇＥ受容体のアレルゲン媒介架橋(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J Immunol, 129, 1627-1631)を含む複数の機構および細胞活性化経路を介した刺激に応答して肥満細胞により合成される主要なプロスタノイドメディエーターである。樹状細胞、Ｔｈ２細胞、および上皮細胞などの他の細胞も、肥満細胞よりも低レベルながらＰＧＤ２を産生する。ＰＧＤ２は特異的Ｇタンパク質共役型受容体ＤＰ１(Boie et al (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor.   (J Biol Chem, 270, 18910-18916)およびＤＰ２（ＣＲＴＨ２）(Abe et al (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family.   (Gene, 227, 71-77)の活性化を介してその効果を媒介し、また、標的細胞上のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の受容体であるＴＰ受容体を介しても働く。
【０００３】
プロスタグランジンＤ合成酵素（ＰＧＤＳ）は、プロスタグランジンエンドペルオキシドＰＧＨ２からＰＧＤ２への触媒的イソメラーゼ変換を担う酵素である。ＰＧＤ２は、Ｈ−ＰＧＤＳ（造血器型もしくはＨ型）またはＬ−ＰＧＤＳ（リポカリン型もしくはＬ型）のいずれかの酵素の作用によって生成される(Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120)。Ｈ−ＰＧＤＳ活性はグルタチオンに依存し、肥満細胞、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）、マクロファージ、およびＴｈ２細胞（これらは総てアレルギー性疾患の病理に重要な細胞である）を含む免疫および炎症性細胞によるＰＧＤ２の生成に重要な役割を果たす。これに対して、Ｌ型は、グルタチオン非依存性であり、主として中枢神経系、生殖器、および心臓に存在する。ＰＧＤＳのこれらの２つのアイソフォームは、異なる触媒特性、三次構造、ならびに細胞および組織分布を有すると思われる。
【０００４】
阻害剤ＨＱＬ−７９を用い、Ｈ−ＰＧＤＳはまた、アレルギー性疾患だけでなく、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy subjects and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14)および(Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am J Pathol 174, 1735-1744)および(Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84)、脊髄挫傷損傷(Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614)、神経炎症(Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J Neurosci 26, 4383-4393)、および神経変性疾患(Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human subjects and in a mouse model of Alzheimer disease. J Neuropath Exp Neur 66, 469-480)などの他の疾患にも役割を果たすことが含意されている。Ｈ−ＰＧＤＳはまた、ＰＧＤ２は、脂質生成を駆動し得るＰＰＡＲγの強力なリガンドである１５−デオキシ−Δ１２，１４ＰＧＪに変換されることから、糖尿病および肥満などの代謝疾患に役割を果たすことも含意されている(Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am J Physiol Cell Physiol 301, C1360-C1367)。ＰＧＤ２は、ナイアシン誘発性の皮膚紅潮に役割を果たすことが含意されている(Papaliodis et al (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672)。
【０００５】
また、Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. European Journal of Medicinal Chemistry 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med Chem Lett.   1, 59-63; Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J Med Chem , 53, 5536-5548;およびHohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J Med Chem, 51, 2178-2186も注目される。
【０００６】
このエビデンスに基づけば、ＰＧＤ２形成を阻害するＨ−ＰＧＤＳの化学阻害剤は、複数の受容体でＰＧＤ２およびその代謝産物の生物学的作用を同時に阻害し、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられるある範囲の疾患の治療に治療的利益の可能性を与える。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ２００５／０９４８０５、ＷＯ２００７／００７７７８、ＷＯ２００７／０４１６３４、２００８／１２１６７０、ＷＯ２００８／１２２７８７、ＷＯ２００９／１５３７２０、ＷＯ２００９／１５３７２１、ＷＯ２０１０／０３３９７７、ＷＯ２０１０／１０４０２４、ＷＯ２０１１／０４３３５９、ＷＯ２０１１０４４３０７、ＷＯ２０１１／０９００６２、日本国特許出願２００７−５１１２１および米国特許出願２００８／０１４６５６９は、ある種のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤およびＨ−ＰＧＤＳの活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００８】
本発明の目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のためにさらなるＨ−ＰＧＤＳ阻害剤を提供することである。
【発明の概要】
【０００９】
第１の面において、本発明は、式ＸＩ
【化１】
2019502691.tif 000003
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＡａは以下に定義される通り）の化合物および薬学的に許容可能な塩を含むその塩を対象とする。
【００１０】
式（ＸＩ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、Ｈ−ＰＧＤＳ活性を有し、特定の障害の治療または予防に使用できる可能性があると考えられる。
【００１１】
よって、本発明の別の面では、第１の面による式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１２】
いくつかの実施態様では、本医薬組成物は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が有益である障害の治療または予防のためのものである。
【００１３】
さらなる面では、本発明は、療法において使用するための、本発明の第１の面による式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、先天性ミオトニアを治療する方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、筋損傷を治療する方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、筋裂傷を治療する方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、慢性筋緊張を治療する方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、筋緊張性ジストロフィーＩ型を治療する方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、喘息を治療する方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、関節リウマチを治療する方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、炎症性腸疾患を治療する方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、骨関節炎を治療する方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、乾癬を治療する方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、筋変性障害を治療する方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる、筋ジストロフィーを治療する方法に関する。
【００３０】
また、本発明には、本発明のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物をさらなる有効成分とともに併用投与する方法も含まれる。
【００３１】
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３２】
本発明はまた、先天性ミオトニアの治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３３】
本発明はまた、筋損傷の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３４】
本発明はまた、筋裂傷の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３５】
本発明はまた、慢性筋緊張の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３６】
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーＩ型の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３７】
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３８】
本発明はまた、喘息の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３９】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明はまた、関節リウマチの治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明はまた、炎症性腸疾患の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明はまた、骨関節炎の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明はまた、乾癬の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４４】
本発明はまた、筋変性障害の治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
本発明はまた、筋ジストロフィーの治療において使用するための式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤が必要とされる病態の治療のための薬剤の製造における式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、必要とするヒトに治療上有効な量の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＧＤＳの阻害が必要とされる障害の治療または予防のための方法を提供する。
【００４８】
式（ＸＩ）の化合物は本明細書に記載の方法によって調製され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、正常マウスにおける四肢筋損傷後の実施例６の化合物を用いたＰＧＤＳ阻害の機能修復用量応答曲線の保護および加速化を示す。
【図２】図２は、ｍｄｘマウスにおける四肢筋損傷後の実施例４８の化合物を用いたＰＧＤＳ阻害の機能修復用量応答曲線の保護および加速化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、新規な式（ＸＩ）の化合物：
【化２】
2019502691.tif 000004
［式中、
Ｒ１ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、および
フルオロで１〜３回置換されたＣ１アルコキシから選択され；
Ｒ２ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ３ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
アジド、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ４ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロで１〜５回置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−３アルキル、ならびに
フルオロで１〜５回置換されＣ１−３アルキル
から選択され、
ここで、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでなく；
あるいはＲ１ａおよびＲ４ａはＨであり、かつ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは一緒になって１，４−ジオキサニル環または１，３−ジオキソラニル環を形成し；
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａはＨであり、かつ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ａａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール、
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、
水素、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
テトラゾリル、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロアルキル、
−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって該アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい(optionally subsitituted) Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］
およびその塩に関する。
【００５１】
本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
本発明の式（ＸＩ）の化合物には、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化３】
2019502691.tif 000005
［式中、
Ｒ１１ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、および
−ＯＣＨ３
から選択され；
Ｒ１２ａは、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−Ｃ≡Ｎ、および
Ｃ１−４アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ１４ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、および
Ｃ１−３アルキル
から選択され；
ここで、
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、およびＲ１４ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでなく；
あるいはＲ１１ａおよびＲ１４ａはＨであり、かつ、Ｒ１２ａおよびＲ１３ａは一緒になって１，４−ジオキサニル環または１，３−ジオキソラニル環を形成し；
あるいはＲ１１ａおよびＲ１２ａはＨであり、かつ、Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ａｂは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール、
から選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１６ａは、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾリル、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロプロピル、
−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって該アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］
およびそれらの塩が含まれる。
【００５３】
本発明はまた、式（ＸＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５４】
本発明の式（ＸＩ）の化合物には、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2019502691.tif 000006
［式中、
Ｒ２１ａは、
Ｈ、
Ｆ、
−ＯＨ、および
−ＯＣＨ３
から選択され；
Ｒ２２ａは、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−Ｃ≡Ｎ、および
Ｃ１−４アルコキシ
から選択され；
Ｒ２３ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ２４ａは、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−２アルコキシ、および
Ｃ１−２アルキル
から選択され；
ここで、
Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、およびＲ２４ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでなく；
あるいはＲ２１ａおよびＲ２４ａはＨであり、かつ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは一緒になって１，４−ジオキサニル環または１，３−ジオキソラニル環を形成し；
あるいはＲ２１ａおよびＲ２２ａはＨであり、かつ、Ｒ２３ａおよびＲ２４ａは一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ａｃは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであって、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第２のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択されるヘテロアリール、
から選択され；
Ｒ２５ａおよびＲ２６ａは、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロプロピル、
−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって該アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって該アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］
およびそれらの塩が含まれる。
【００５５】
本発明はまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００５６】
本発明の式（ＸＩ）の化合物には、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化５】
2019502691.tif 000007
［式中、
Ｒ３１ａは、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ３２ａは、Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ３３ａは、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）イソプロピル、−Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
Ｒ３４ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、エトキシ、および−Ｃ≡Ｎから選択され；
ここで、
Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａ、Ｒ３３ａ、およびＲ３４ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでなく；
あるいはＲ３１ａおよびＲ３４ａはＨであり、かつ、Ｒ３２ａおよびＲ３３ａは一緒になって１，４−ジオキサニル環または１，３−ジオキソラニル環を形成し；
あるいはＲ３１ａおよびＲ３２ａはＨであり、かつ、Ｒ３３およびＲ３４は一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
かつ、
ＡｄはＣ４−７シクロアルキルであり、
Ｒ３５ａは、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）メチルピペラジニル、ジメチルアミンオキシド、シクロプロパノール、シクロプロパノールメトキシ、モルホリニル、アゼチジニル；ハロゲン、−ＯＨ、および−ＣＦ３から独立に選択される１または２個の基で置換されたアゼチジニル；−Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８であって、Ｒ７がＨであり、かつ、Ｒ８がシクロプロピル、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択されるか、またはＲ７およびＲ８が一緒になってシクロプロピル環を形成する−Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８、および−ＮＨＲ９であってＲ９が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリルである−ＮＨＲ９から選択され、かつ
Ｒ３６ａは、Ｈ、および−ＯＨから選択され、
ここで、
Ｒ３５ａ、およびＲ３６ａから選択される少なくとも１つの置換基はＨでないか；
あるいは
Ａｄは、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３５ａは、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、エチル−１Ｈ−テトラゾリル、メチル−１Ｈ−テトラゾリル、ピリジニル、−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリルから選択され、かつ
Ｒ３６ａは、Ｈ、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルメチレン、またはシクロペンチルメチレンから選択されるか；
あるいは
Ａｄは、１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、第２のヘテロ原子は、存在する場合、ＮおよびＳから選択され、
Ｒ３５ａは、Ｈ、メチルまたは＝Ｏから選択され、かつ
Ｒ３６ａは、Ｈ、およびシクロプロピルから選択される］
およびそれらの塩が含まれる。
【００５７】
本発明はまた、式（ＸＩＶ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５８】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ｒ１ａは水素である。
【００５９】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ｒ２ａは水素またはハロゲンである。
【００６０】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ｒ２ａはフッ素または塩素である。
【００６１】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ｒ３ａは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メトキシ、エチル、メチル、臭素または塩素であり、かつ、Ｒ４ａは、水素、フッ素またはメトキシである。
【００６２】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ｒ３ａは、ジフルオロメトキシ、アゼチジニル、シクロブチル、またはシクロプロピルであり、かつ、Ｒ４ａは、水素、フッ素またはメトキシである。
【００６３】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ｒ３ａは、ジフルオロメトキシまたはアゼチジニルであり、かつ、Ｒ４ａは、水素、フッ素またはメトキシである。
【００６４】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ｒ４ａは水素である。
【００６５】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、ＡａはＣ４−７シクロアルキルである。
【００６６】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ａａは、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキルである。
【００６７】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、Ａａは、１または２個のヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、第２のヘテロ原子は、存在する場合、ＮおよびＳから選択される；
【００６８】
好適には、式（ＸＩ）の化合物において、
Ｒ５ａは、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）メチルピペラジニル、ジメチルアミンオキシド、シクロプロパノール、シクロプロパノールメトキシ、モルホリニル、アゼチジニル；ハロゲン、−ＯＨ、および−ＣＦ３から独立に選択される１または２個の基で置換されたアゼチジニル；−Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８（ここで、Ｒ７はＨであり、かつ、Ｒ８はシクロプロピル、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になってシクロプロピル環を形成する）、および−ＮＨＲ９（ここで、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリルである）から選択され、かつ、
Ｒ６ａは、Ｈ、および−ＯＨから選択され、
ここで、
Ｒ５ａ、およびＲ６ａから選択される少なくとも１個の置換基はＨでない。
【００６９】
本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2019502691.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−ＯＣＨ３、および
フルオロで１〜３回置換されたＣ１アルコキシ
から選択され；
Ｒ２は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
アジド、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ３は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
アジド、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
Ｒ４は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロで１〜５回置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−３アルキル、および
フルオロで１〜５回置換されたＣ１−３アルキル
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択される少なくとも１個の置換基はＨでなく；
あるいはＲ１およびＲ４はＨであり、かつ、Ｒ２およびＲ３は一緒になって１，４−ジオキサニル環を形成し、
あるいはＲ１およびＲ２はＨであり、かつ、Ｒ３およびＲ４は一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し、
Ａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール（ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、第２のヘテロ原子は、存在する場合、ＮおよびＳから選択される）
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、
水素、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
テトラゾール、
メチル−テトラゾール、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル（ここで、アルキルは１〜５個のフルオロで置換されている）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、前記アルキルは１〜７個のフルオロで独立に置換されている）から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル（ここで、前記アルキルは１〜５個のフルオロで置換されている）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、前記アルキルは１〜７個のフルオロで独立に置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい(optionally subsitituted) Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］
およびそれらの塩に関する。
【００７０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７１】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2019502691.tif 000009
［式中、
Ｒ１１は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、および
−ＯＣＨ３
から選択され；
Ｒ１２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−Ｃ≡Ｎ、および
Ｃ１−４アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
アジド、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ１４は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、および
Ｃ１−３アルキル
から選択され；
ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４から選択される少なくとも１個の置換基はＨでなく；
あるいはＲ１１およびＲ１４はＨであり、かつ、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって１，４−ジオキサニル環を形成し；
あるいはＲ１１およびＲ１２はＨであり、かつ、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール（ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、第２のヘテロ原子は、存在する場合、ＮおよびＳから選択される）
から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
テトラゾール、
メチル−テトラゾール、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル（ここで、アルキルは１〜５個のフルオロで置換されている）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、前記アルキルは１〜７個のフルオロで独立に置換されている）から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル（ここで、前記アルキルは１〜５個のフルオロで置換されている）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、前記アルキルは１〜７個のフルオロで独立に置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］
およびそれらの塩が含まれる。
【００７２】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2019502691.tif 000010
［式中、
Ｒ２１は、
Ｈ、
Ｆ、
−ＯＨ、および
−ＯＣＨ３
から選択され；
Ｒ２２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−Ｃ≡Ｎ、および
Ｃ１−４アルコキシ
から選択され；
Ｒ２３は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＣＯＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−ＳＣ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＳＣ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ３、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨおよび−ＣＮ，から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および−ＣＮ、から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
アジド、
シクロプロピル、
シクロブチル、
２，２−ジフルオロシクロプロピル、
ピロリジニル、
アゼチジニル、ならびに
ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル
から選択され；
Ｒ２４は、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１−２アルコキシ、および
Ｃ１−２アルキル
から選択され；
ここで、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４から選択される少なくとも１個の置換基Ｈでなく；
あるいはＲ２１およびＲ２４はＨであり、かつ、Ｒ２２およびＲ２３は一緒になって１，４−ジオキサニル環を形成し；
あるいはＲ２１およびＲ２２はＨであり、かつ、Ｒ２３およびＲ２４は一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキル、ならびに
１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール（ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、第２のヘテロ原子は、存在する場合、ＮおよびＳから選択される）
から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は、
Ｈ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｆ、
メチル−テトラゾール、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル（ここで、アルキルは１〜５個のフルオロで置換されている）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、前記アルキルは１〜７個のフルオロで独立に置換されている）から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル（ここで、前記アルキルは１〜５個のフルオロで置換されている）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、前記アルキルは１〜７個のフルオロで独立に置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される］
およびそれらの塩が含まれる。
【００７４】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７５】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
2019502691.tif 000011
［式中、
Ｒ３１は、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨから選択され；
Ｒ３３は、Ｈ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン、アジド、シクロプロピル、シクロブチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはハロゲンおよびメチルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、エトキシ、および−Ｃ≡Ｎから選択され；
ここで、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４から選択される少なくとも１個の置換基はＨでなく；
あるいはＲ３１およびＲ３４はＨであり、かつ、Ｒ３２およびＲ３３は一緒になって１，４−ジオキサニル環を形成し；
あるいはＲ３１およびＲ３２はＨであり、かつ、Ｒ３３およびＲ３４は一緒になってテトラヒドロフラニル環を形成し；
かつ
Ａは、Ｃ４−７シクロアルキルであり、
Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、シクロプロパノール、シクロプロパノールメトキシ、モルホリニル、アゼチジニル；ハロゲン、−ＯＨ、および−ＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８（ここで、Ｒ７はＨであり、かつ、Ｒ８はシクロプロピル、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になってシクロプロピル環を形成する）、および−ＮＨＲ９（ここで、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリルである）から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されたアゼチジニルから選択され；かつ、
Ｒ３６は、Ｈ、および−ＯＨから選択され、
ここで、
Ｒ３５およびＲ３６から選択される少なくとも１個の置換基はＨでないか；
あるいは
Ａは、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３５は、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、エチル−１Ｈ−テトラゾリル、メチル−１Ｈ−テトラゾリル、ピリジニル、−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリルから選択され、かつ
Ｒ３６は、Ｈ、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルメチレン、またはシクロペンチルメチレンから選択され；
あるいは
Ａは、１または２個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、第２のヘテロ原子は、存在する場合、ＮおよびＳから選択され、
Ｒ３５は、Ｈ、メチルまたは＝Ｏから選択され、かつ
Ｒ３６は、Ｈ、およびシクロプロピルから選択される］
およびそれらの塩が含まれる。
【００７６】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７７】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が水素である。
【００７８】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が水素またはハロゲンである。
【００７９】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がフッ素または塩素である。
【００８０】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メトキシ、エチル、メチル、臭素または塩素であり、かつ、Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシである。
【００８１】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が、ジフルオロメトキシ、アゼチジニル、シクロブチル、またはシクロプロピルであり、かつ、Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシである。
【００８２】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が、ジフルオロメトキシまたはアゼチジニルであり、かつ、Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシである。
【００８３】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は水素である。
【００８４】
本発明には、
７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−メトキシ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３ｓ，６ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（（３−アミノプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−メトキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７，８−ジメトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（３−オキソイソキサゾリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−イソブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
２−（４−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
２−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
２−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−（（トランス−３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）シクロブチル）アミノ）オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
トランス−４−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
Ｎ−（トランス−４−シアノシクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
２−（トランス−４−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）酢酸エチル；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（シス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−シアノオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−オキソ−２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−（ブト−３−イン−１−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−ブロモ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボキサミド；
６−シアノ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−イソプロポキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３ｒ，６ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３ｒ，６ｓ）−６−（ジメチルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル）−６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
スルファミン酸トランス−４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキシル；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−オキソシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−アジド−６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−アセチル−６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（（ジフルオロメチル）チオ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−８−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−ブロモ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド；
７−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−シクロブチル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
トランス−４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミンオキシド；
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−３−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６，８−ジクロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（シス）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−ビニルキノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−６−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド；および
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
から選択される式（ＸＩ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
【００８５】
当業者ならば、式（ＸＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩が調製され得ることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施態様では、式（ＸＩ）の化合物の薬学的許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離型または非塩型化合物よりも好ましいものであり得る。よって、本発明はさらに、式Ｘ（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩を対象とする。
【００８６】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、当業者によって容易に調製される。
【００８７】
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩  （ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩             ）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリネート(chlorotheophyllinate))）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００８８】
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩として、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン(lepidine)、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が挙げられる。
【００８９】
式（ＸＩ）の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含み得るので、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在し得る。式（ＸＩ）の化合物、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（ＸＩ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００９０】
式（ＸＩ）の化合物はまた、二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含み得る。式（ＸＩ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在する幾何学的非対称の中心の立体化学が明示されていない場合、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含することが意図される。同様に、あらゆる互変異性形も式（ＸＩ）に含まれ、そのような互変異性体は平衡状態で存在するかまたは主として一方の形態で存在するかは問わない。
【００９１】
式（ＸＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む塩は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態の本発明の化合物では、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。よって、式（ＸＩ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物および非溶媒和形態で存在し得る。
【００９２】
当業者ならば、種々の溶媒和物を含め結晶形態で存在する特定の式（ＸＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む塩は、多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。よって、式（ＸＩ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は単結晶形または異なる多形で存在し得る。
【００９３】
本明細書で使用する場合、式（ＸＩ）という場合には、文脈がそうではないことを示さない限り、他の式のいずれのものも表すことが認識されるであろう。
【００９４】
定義
以下の定義は、文脈がそうではないことを示さない限り、上述の式のそれぞれおよびそれらの用語のあらゆる場合に当てはまることが認識されるであろう。
【００９５】
「アルキル」は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐型アルキル基は、１、２、または３つの分岐を有する。アルキルは、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００９６】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義された通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の員原子を有するアルコキシ基を意味する。代表的な分岐型アルコキシ基は、１、２、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００９７】
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７員原子を有するシクロアルキル基を意味する。本明細書で使用する場合、シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびスピロヘプタンが挙げられる。好適にはシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびスピロヘプタンから選択される。
【００９８】
「ハロゲン」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００９９】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、１〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族５〜１０員環系を意味し、ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールが二環式である場合には、少なくとも１つの環は芳香族である。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロキノリニルを含む、好適には、「ヘテロアリール」は、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロベンズアゼピニル、およびテトラヒドロキノリニルから選択される。
【０１００】
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜６員原子を含み、そのうち１〜５個が炭素原子であり、１〜４個がヘテロ原子である飽和または不飽和非芳香族単環式環系を意味する。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、およびアゼチジニルを含む。好適には、「ヘテロシクロアルキル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼチジニルから選択される。
【０１０１】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を意味する。
【０１０２】
化合物の調製
式（ＸＩ）の化合物は、従来の有機合成法を用いて調製される。好適な合成経路は、下記の一般反応スキームで後述する。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に調製される。
【０１０３】
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１０４】
これらのスキームで使用する場合、「ｒ」基は、上述の式のいずれにおいても対応する基を表す。
【０１０５】
１つの調製法では、スキーム１に示されるように、３−キノリンカルボキサミドをアニリンから調製することができる。まず、マイケル様式で好適なアニリンをα，β−不飽和ジエステルに共役付加することでビニログ性カルバミド酸エステルを得、オキシ塩化リンとともに加熱すると４−クロロ−３−キノリンエステルが得られる。続いての４−クロロ部分の除去およびエステル加水分解により３−キノリンカルボン酸が得られる。次に、これらの酸と好適なアミンをカップリングすると所望の３−キノリンカルボキサミドが得られる。
【化１０】
2019502691.tif 000012
【０１０６】
別の調製法では、スキーム２に示されるように、３−キノリンカルボキサミドをアルデヒドから合成することができる。まず、好適な芳香族アルデヒドのニトロ化によりアリール硝酸塩を得る。次に、これらのアニリンを塩化ズス（ＩＩ）で還元した後に、３，３−ジエトキシプロパン酸エチルに加え、分子内アルドール縮合により３−キノリンエステルが得られる。続いてのエステル加水分解により３−キノリンカルボン酸が得られ、好適なアミンとカップリングすると、所望の３−キノリンカルボキサミドが得られる。
【化１１】
2019502691.tif 000013
【０１０７】
別の調製法では、スキーム３に示されるように、３−キノリンカルボキサミドは、適宜保護されたカルボン酸７−ハロ−３−キノロンから得ることができる。好適な保護の後、好適な求核試薬による７−ハロ置換基のｉｐｓｏ置換により７−置換キノロンが得られる。次に、４−クロロキノリンへの変換および４−クロロ基の除去により、３−キノリンエステルが得られる。続いてのエステル加水分解により３−キノリンカルボン酸が得られ、好適なアミンとカップリングすると、所望の３−キノリンカルボキサミドが得られる。
【化１２】
2019502691.tif 000014
【０１０８】
さらなる調製法では、スキーム４に示されるように、カルボン酸７−ハロ−３−キノリンから３−キノリンカルボキサミドが製造され得る。まず、好適な求核試薬による７−ハロ置換基のｉｐｓｏ置換により７−置換キノリンが得られる。次に、エステル加水分解により３−キノリンカルボン酸が得られ、好適なアミンとカップリングすると、所望の３−キノリンカルボキサミドが得られる。
【化１３】
2019502691.tif 000015
【０１０９】
使用方法
本発明者らは、筋肉機能に関するｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおいて、造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）の阻害剤は、筋傷害前に投与すると筋傷害を軽減し、筋肉機能を保持することを示した。さらに、本発明者らは、同じアッセイでＨ−ＰＧＤＳ阻害剤を筋傷害後に投与すると、筋肉機能の回復が増進されることを示した。これらの結果は、筋変性障害および筋損傷の治療におけるＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の使用の役割を裏づける。
【０１１０】
一面において、本発明は、ヒトにＨ−ＰＧＤＳの阻害剤を投与することを含んでなる、筋変性障害を治療する方法を提供する。
【０１１１】
一面において、本発明は、ヒトに式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳの阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋変性障害を治療する方法を提供する。
【０１１２】
特定の実施態様では、筋変性障害は、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、多発性筋炎、または皮膚筋炎である。
【０１１３】
例えば、式（ＸＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、エメリードレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、および顔面肩甲上腕型ＭＤから選択される筋ジストロフィー障害を治療するために使用され得る。
【０１１４】
式（ＸＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、筋緊張性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはステイナート型）、筋緊張性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位筋緊張性ミオパチー）、または先天性ミオトニアを治療するために使用され得る。
【０１１５】
別の面では、本発明は、ヒトにＨ−ＰＧＤＳの阻害剤を投与することを含んでなる、筋損傷を治療する方法を提供する。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、筋損傷は、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、業務上骨格筋損傷、またはオーバートレーニング筋損傷である。
【０１１７】
手術関連筋損傷の限定されない例としては、膝置換、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復、形成外科、股関節置換術、関節置換術、腱修復術、回旋腱板症および損傷の外科的修復、ならびに切断による筋傷害が挙げられる。
【０１１８】
１つの実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、本治療方法は、術前（例えば、術前１日以内）の少なくとも１用量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間中のある用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の間欠的投与を提供する。  
【０１１９】
別の実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、本治療方法は、術後１日〜１週間内の少なくとも１回の高用量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与を提供する。
【０１２０】
さらに別の実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、本治療方法は、術後１日〜１週間内の少なくとも１回の高用量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間中のある用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の間欠的投与を提供する。  
【０１２１】
外傷性筋損の限定されない例としては、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が挙げられる。筋肉に対する外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷、榴散弾傷、肉離れまたは筋断裂、火傷、急性緊張、慢性緊張、荷重または圧迫応力損傷、反復運動損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群が含まれる。
【０１２２】
１つの実施態様では、筋損傷は外傷性筋損傷であり、本治療方法は、外傷性損傷直後（例えば、損傷１日以内）の少なくとも１用量の式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間中のある用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の間欠的投与を提供する。  
【０１２３】
業務上筋損傷の限定されない例としては、高反復運動、激しい運動、不自然な姿勢、身体と物体の間の長期の強い機械的結合、および振動により引き起こされる損傷が挙げられる。
【０１２４】
オーバートレーニング筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害が含まれる。
【０１２５】
さらなる実施態様では、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）を含む運動またはスポーツ誘発性の筋傷害が含まれる。
【０１２６】
いくつかの実施態様では、本発明は、式（ＸＩ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が対象において筋肉再生を促進する生物学的足場（例えば、細胞外マトリックスを含んでなる足場）の移植と組み合わせて投与される、治療組合せを包含する。このような足場は当技術分野で公知である。例えば、Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74および米国特許第６，５７６，２６５号参照。非架橋細胞外マトリックス材料を含んでなる足場が好ましい。
【０１２７】
別の面では、本発明は、腱傷害を治療する方法を提供し、該方法は、必要とする対象に式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。特定の実施態様では、本発明は、安定な腱−骨界面の形成を増進する方法を含む。関連の実施態様では、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の故障に対する応力を増す方法を提供する。さらなる実施態様では、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位における線維症を軽減する方法を提供する。特定の実施態様では、本発明は、回旋腱板損傷に関連する腱傷害、または回旋腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害を治療する方法を提供する。
【０１２８】
別の面では、本発明は、必要とする対象において、アレルギー性疾患ならびに喘息、アスピリン喘息(aspirin-exacerbated respiratory disease)（ＡＥＲＤ）、咳、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動神経性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性症候群（好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む）、遅延型過敏症障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚異形成性、慢性じんま疹、湿疹、およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎などのその他の炎症性病態から選択される病状を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、病態(condition)に関して用語「治療する(treating)」およびその派生語は、（１）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善もしくは予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０１３０】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の尤度もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、用語「有効な量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」およびその派生語は、そのような量を受容していない対応する対象に比べて、疾病、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患または障害の進行速度の低減をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまたその範囲内に、正常な生理学的機能の増進も含む。
【０１３２】
本発明の方法において治療される対象は一般に、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、そのような治療を必要とするヒトである。
【０１３３】
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいて、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤として有用である。
【０１３４】
よって、本発明は、有効量の式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋損傷、筋変性障害およびＨ−ＰＧＤＳ阻害を必要とするその他の病態を治療する方法を提供する。式（ＸＩ）の化合物はまた、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤として働くそれらの証明された能力のために上記に示された病状を治療する方法を提供する。本薬物は必要とする対象に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所、皮下、皮内、眼内および非経口を含む、いずれの従来の投与経路によって投与してもよい。好適には、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳に直接送達されてもよいし、またはＨ−ＰＧＤＳ阻害薬を持続的に放出するデバイスもしくはポンプ内で、適当な解剖学的位置に移植してもよい。
【０１３５】
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの好都合な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤としては、単独またはワックスと組み合わせたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのいずれの長期放出材料も含み得る。固体担体の量は広範囲に異なるが、好ましくは、投与形当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態であり得る。
【０１３６】
医薬組成物は、混合、造粒、および錠剤形態に関して必要であれば圧縮、または所望の経口もしくは非経口プロドラッグを得るために適当であれば、それらの成分の混合、充填および溶解を含む、製薬化学者の従来の技術に従って作製される。
【０１３７】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの離散単位；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームまたはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１３８】
例えば、錠剤またはカプセル剤形態での経口投与については、有効薬物成分を、エタノール、グリセロール、および水などの経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細なサイズにまで小さくし、同様に調製した可食炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの医薬賦形剤と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在してよい。
【０１３９】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を含む賦形剤を、充填操作の前にこの粉末混合物に添加することができる。寒天(agar-agar)、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセル剤が摂取された際の薬剤の利用率を高めるために添加することができる。
【０１４０】
さらに、所望または必要であれば、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤を含む賦形剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖類、トウモロコシ甘味料、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスなどが含まれる。これらの投与形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、加圧して錠剤とすることにより調剤される。粉末混合物は、化合物、好適には粉砕したものを上記のように希釈剤または塩基と、また場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアガム粘液またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を打錠機にかけることもでき、これにより不完全に形成したスラッグが得られ、それが崩壊して顆粒となる。これらの顆粒は、錠剤形成型への粘着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加するという手段によって滑沢化することができる。次に、この滑沢化混合物を打錠する。また、本発明の化合物は、流動性不活性担体と合わせ、造粒またはスラッグ化工程を経ることなく直接打錠することもできる。セラックのシールコート、糖またはポリマー材料のコートおよびワックスのポリッシュコートからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。異なる単位用量を識別するためにこれらのコーティングに色素を添加することができる。
【０１４１】
吸入投与用の組成物には、与圧ポンプまたは吸入器、例えば、リザーバー型ドライパウダー吸入器、単位用量型ドライパウダー吸入器、前計量多用量型ドライパウダー吸入器、鼻腔吸入器または与圧エアロゾル吸入器、ネブライザーまたは通気器によって気道へ投与される水性、有機性もしくは水性／有機性混合物、ドライパウダーまたは結晶性組成物が含まれる。好適な組成物は、この目的で希釈剤または担体としての水を含有し、緩衝剤、および張力調整剤などの従来の賦形剤が提供されてよい。また、水性組成物は、噴霧によって鼻および気道の他の領域に投与してもよい。このような組成物は、定量噴霧式吸入器などの与圧パックから好適な液体噴射剤の使用を伴って送達される水溶液または懸濁液またはエアロゾルであり得る。
【０１４２】
吸入による肺への局所送達のためのドライパウダー組成物は例えば、吸入器または通気器において使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミホイルのブリスター内に提供してもよい。粉末ブレンド組成物は一般に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の吸入のための粉末混合物および単糖、二糖、または多糖（例えば、ラクトースまたはデンプン）などの好適な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）を含有する。ドライパウダー組成物はまた、薬物および担体に加えて、さらなる賦形剤（例えば、糖エステル、例えば、セロビオースオクタアセテート、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウムなどの三元薬剤）を含んでもよい。
【０１４３】
１つの実施態様では、吸入投与に好適な組成物は、好適な吸入デバイス内に取り付けられた薬剤パック上に設けられた複数の密閉された投与容器に組み込まれ得る。これらの容器は、裂開可能、剥離可能、またはそうでなければ開封可能な１回に１つずつ(one-at-a-time)形であってよく、当技術分野で公知のように、吸入デバイスのマウスピースでの吸入により投与されるドライパウダー組成物の用量は。薬剤パックは、例えば、円盤型または細長いストリップなど、いくつかの異なる形態をとり得る。代表的な吸入デバイスは、グラクソスミスクラインにより上市されているＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）およびＤＩＳＫＵＳ（商標）デバイスである。
【０１４４】
ドライパウダー吸入組成物はまた、吸入デバイス中にバルクリザーバーとして提供されてもよく、デバイスにはリザーバーから吸入チャネルへ一定用量の組成物を計量するための計量機構が設けられ、計量された用量はデバイスのマウスピースにおいて吸入する対象によって吸入され得る。この種の例示的市販デバイスとして、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ．）がある。
【０１４５】
ドライパウダー吸入組成物のためのさらなる送達方法は、計量された用量の組成物がカプセル内に提供され（カプセル当たり一用量）、次にこれが一般には対象により要求に応じて吸入デバイスに載せられるというものである。このデバイスは、対象がデバイスマウスピースにおいて吸入する際にその用量が対象の肺に浮遊送達され得るようにカプセルを破る、貫通する、またはそうでなければ開封するための手段を備えている。このようなデバイスの市販の例としては、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ．）が挙げられる。
【０１４６】
吸入に好適な与圧エアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、フルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物などの好適な噴射剤とを含有し得る。エアロゾル組成物は場合により、界面活性剤、例えば、オレイン酸、レシチンまたはオリゴ乳酸もしくはその誘導体（例えば、ＷＯ９４／２１２２９およびＷＯ９８／３４５９６（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載のとおり）および補助溶媒、例えば、エタノールなどの当技術分野で周知の付加的組成物賦形剤を含有してよい。与圧組成物は一般に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉栓され、かつ、マウスピースが設けられた作動器に取り付けられた缶（例えば、アルミニウム缶）内に保持される。
【０１４７】
上記のような医薬投与単位中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの有効化合物の範囲から選択される効能のある非毒性量である。Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤の必要があるヒト対象を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日に１〜６回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所、直腸、経皮、注射および注入による持続的投与が含まれる。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、対象に安全で好都合な場合には、高用量での非経口投与も使用され得る。
【０１４８】
投与される最適用量は当業者により容易に決定でき、使用する特定のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤、調製の強度、投与様式、および病状の進行によって異なる。対象の齢、体重、食餌、および投与時機を含め、治療される特定の対象に依存するさらなる因子も調整の必要をもたらす。
【０１４９】
ヒトを含む哺乳動物においてＨ−ＰＧＤＳ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に、有効なＨ−ＰＧＤＳ阻害量の薬学上有効な本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【０１５０】
本発明はまた、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１５１】
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１５２】
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの筋骨格疾患、脊髄挫傷損傷、多発性硬化症などの神経炎症性疾患、またはアルツハイマー病もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１５３】
本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０１５４】
本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる、筋損傷および筋変性障害の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【０１５５】
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、本明細書に開示される疾患もしくは病態のいずれかを治療することが知られる他の化合物、またはＨ−ＰＧＤＳ阻害剤と併用した際に有用性を有することが知られる化合物などのさらなる有効成分と併用投与することができる。
【０１５６】
用語「併用投与」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物と本明細書に開示されている病態を含め、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態の治療において有用であることが知られる１または複数のさらなる有効薬剤の同時投与または任意の様式の個別逐次のいずれかを意味する。用語「１または複数のさらなる有効薬剤」は、本明細書で使用する場合、本明細書に開示されている病態を含め、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態を有する対象に投与された際に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は、互いに近接した近い時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【０１５７】
本発明はまた、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨ−ＰＧＤＳ阻害が必要とされる疾患の治療のための薬剤の調製における式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【０１５８】
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１５９】
詳述されなくても、当業者は先行する記述を用いて本発明を最大限利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【０１６０】
略語
本明細書で使用する場合、これらの方法、スキームおよび例で使用される記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字略語がアミノ酸残基を呼称するために一般に使用され、これらは、そうではないことが記載されない限り、Ｌ配置であると仮定される。そうではないことが記載されない限り、総ての出発材料は商業的供給者から得られたものであり、それ以上精製せずに使用した。具体的には、下記の略語が実施例および明細書で使用される場合がある。
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸第二セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＣｓＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相内のケイ素上の１８炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシｌ，フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１６１】
エーテルという場合には総てジエチルエーテルを指し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。
【０１６２】
実験詳細
質量分析自動分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）
質量分析自動分取ＨＰＬＣは以下に示す条件下で行う。検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長範囲にわたる吸収によるものであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いた質量分析計で記録した。
【０１６３】
方法Ａ
方法Ａは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム（一般に、５ミクロン粒径の１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径）にて周囲温度で行う。使用溶媒は：
Ａ＝水中ギ酸０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝アセトニトリルギ酸０．１％ｖ／ｖ溶液
である。
【０１６４】
方法Ｂ
方法Ｂは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（一般に、５ミクロン粒径の１００ｍｍ×３０ｍｍ内径）にて周囲温度で行う。使用溶媒は：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル
である。
【０１６５】
方法Ｃ
方法Ｃは、（一般に、５ミクロン粒径の１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径）にて周囲温度で行う。使用溶媒は：
Ａ＝水中トリフルオロ酢酸０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中トリフルオロ酢酸０．１％ｖ／ｖ溶液
である。
【実施例】
【０１６６】
以下の実施例は本発明を示す。これらの例は本発明の範囲を限定することを意図せず、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１６７】
本出願における化合物はＣｈｅｍＤｒａｗを用いて命名した。
【０１６８】
中間体
中間体１：７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化１４】
2019502691.tif 000016
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（４．１５ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）（市販品、中間体２と同様の経路によっても調製される）の溶液を、水（２０ｍＬ）中、水酸化リチウム（０．８６０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、真空濃縮した。このサンプルをＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させて標題化合物（４．０２３７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.33 (t, J = 7 Hz, 9 H), 3.22 (q, J = 7 Hz, 6 H), 4.00 (s, 3 H), 7.31 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 204 [M+H]+。
【０１６９】
中間体２：７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化１５】
2019502691.tif 000017
【０１７０】
Ａ．２−（（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化１６】
2019502691.tif 000018
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、３−（ジフルオロメトキシ）アニリン（２．０４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（２．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させて標題化合物（４．２ｇ）を得た。ES+ve m/z 330 [M+H]+。
【０１７１】
Ｂ．４−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１７】
2019502691.tif 000019
２−（（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（４．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアル内でマイクロ波により１５０℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に取った。この溶液を水（１５０ｍＬ）で注意深く処理し、水相を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより約ｐＨ７に調整した。有機相を回収し、水相をさらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を蒸発乾固させ、生成物をシクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２ｇ）を得た。LCMS ES+ve m/z 302 [M+H]+。
【０１７２】
Ｃ．７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１８】
2019502691.tif 000020
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中、４−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル（１．１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ型、１０％パラジウム）（１１０ｍｇ）に加え、水素雰囲気下で１時間激しく撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した後、蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.76 (t, J = 73 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H)。ES+ve m/z 268 [M+H]+。
【０１７３】
Ｄ．７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化１９】
2019502691.tif 000021
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル（８７０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（３ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．１９７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を５０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（６０ｍＬ）に取り、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６まで酸性化した。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物（６５５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7.35 - 7.76 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H)。ES+ve m/z 240 [M+H]+。
【０１７４】
中間体３：６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸
【化２０】
2019502691.tif 000022
【０１７５】
Ａ．４−アミノ−２−シクロプロピルベンゾニトリル
【化２１】
2019502691.tif 000023
トルエン（２５０ｍＬ）中、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．０７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．１０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２．５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の混合物を水（６ｍＬ）で処理した後、真空とその後の窒素圧の反復適用により脱気した。この混合物を酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）で処理した後、９５℃、窒素雰囲気下で６時間加熱した。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で処理した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサン中０〜５０％ＴＢＭＥ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３．０ｇ）を得た。ES+ve m/z 159 [M+H]+。
【０１７６】
Ｂ．２−（（（４−シアノ−３−シクロプロピルフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化２２】
2019502691.tif 000024
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、４−アミノ−２−シクロプロピルベンゾニトリル（３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（３．８０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させて標題化合物（６．２ｇ）を得たES+ve m/z 329 [M+H]+。
【０１７７】
Ｃ．４−クロロ−６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸エチル
【化２３】
2019502691.tif 000025
２−（（（４−シアノ−３−シクロプロピルフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（６．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３０ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）の混合物を２つの反応バイアルに分割した。これらのバイアルを密閉し、マイクロ波により１６０℃で４５分間加熱した。合わせた反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に取った。この溶液を水（１５０ｍＬ）で注意深く処理し、水相を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより約ｐＨ７に調整した。有機相を回収し、水相をさらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を蒸発乾固させ、残渣をシクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．２ｇ）を得た。ES+ve m/z 301 [M+H]+。
【０１７８】
Ｄ．６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸エチル
【化２４】
2019502691.tif 000026
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、４−クロロ−６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸エチル（２．２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ型、１０％パラジウム）（１５０ｍｇ）に加え、水素雰囲気下で１時間激しく撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した後、蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．１８ｇ）を得た。ES+ve m/z 268 [M+H]+。
【０１７９】
Ｅ．６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸
【化２５】
2019502691.tif 000027
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸エチル（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（３ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を５０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（６０ｍＬ）に取り、２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ６まで酸性化した。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物（７５８ｍｇ）を得た。ES+ve m/z 239 [M+H]+。
【０１８０】
中間体４：７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化２６】
2019502691.tif 000028
【０１８１】
Ａ．４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド
【化２７】
2019502691.tif 000029
氷冷、撹拌した濃硫酸（１５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）を濃硝酸（７０％）（１．９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）で注意深く滴下処理し、この混合物を４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（３．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）で１０分かけて少量ずつ処理した。冷却を除去し、この混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を注意深く氷水（１００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を蒸発乾固させ、残渣をシクロヘキサン中０〜２５％ＴＢＭＥ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．５５ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H)。
【０１８２】
Ｂ．７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化２８】
2019502691.tif 000030
ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中、４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（２．４１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃まで温めて溶液とした後、周囲温度まで冷却した。この溶液を３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（４．０５ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８．２２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で６時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）に加えた。得られたエマルションを３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液層を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．２５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 2Hz, 1 H), 9.46 (d, J = 2 Hz, 1 H)。ES+ve m/z 314/316 [M+H]+。
【０１８３】
Ｃ．７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化２９】
2019502691.tif 000031
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（３ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を５０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（６０ｍＬ）に取り、２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ６まで酸性化した。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物（３７８ｍｇ）を得た。ES+ve m/z 286/288 [M+H]+。
【０１８４】
７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルの大規模合成：
Ａ．４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド
【化３０】
2019502691.tif 000032
６Ｌ  ＪＬＲに濃硫酸（２５００ｍＬ、４６．９ｍｏｌ）を充填し、２℃（内部温度）に冷却した。滴下漏斗を介し、濃硝酸（２２４ｍＬ、３５１０ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃以下に留まるような速度で加えた（およそ３０分）。この混合物をおよそ２℃（内部温度）に冷却し、４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（５１４ｇ、２３４０ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。１５分後、ジャケット温度を１０℃に上げた。３時間後にジャケット冷却を中断し、一晩撹拌しながら混合物を室温まで温めた。このリアクターを撹拌しながら２０Ｌの砕氷中に注意深く排出した。およそ３０分後、沈殿した固体を濾取した。このケークを２×５Ｌの水で洗浄し、フィルター上で週末にかけて乾燥させ、６１４ｇの淡黄色固体を得た。ＥｔＯＡｃ（６２０ｍＬ）および粗固体を６Ｌ  ＪＬＲに加え、撹拌しながらジャケット温度を６０℃に設定し、およそ１５分以内に橙色の溶液が得られた。ヘプタン（３．８Ｌ）を９０分かけて加え、その間に内部温度を徐々に７５℃に上昇させた。およそ３０分後、ジャケット加熱を中断し、混合物を一晩、室温まで放冷した。沈澱した固体を濾取した。このケークを母液、次いで２×７５０ｍＬのヘプタンで洗浄し、フィルター上で乾燥させ、標題化合物（２８５．４ｇ、１０７９ｍｍｏｌ、収率４６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の位置異性体のみが存在したことを示した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H)。
【０１８５】
Ｂ．７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化３１】
2019502691.tif 000033
１６Ｌ  ＪＬＲにＥｔＯＨ（１０Ｌ）を充填し、４０℃（内部温度）に温めた。４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（７２０ｇ、２７２３ｍｍｏｌ）および３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（１．３２４Ｌ、６８０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を固体の溶解が見られるまで撹拌した。ジャケット温度を１０℃に設定し、塩化ズス二水和物（２４５７ｇ、１０．９ｍｏｌ）をおよそ１５分かけて加えた（内部温度はおよそ５０℃に上昇した）。この混合物をおよそ１５分間撹拌し、ジャケット温度を７０℃に上昇させた。この混合物を７．５時間撹拌し、ジャケット加熱を中断し、この混合物を週末にかけて室温で撹拌した。スラリーをリアクターから排出し、２０Ｌロータリーエバポレーターを用いて濃縮した（およそ９．５ＬのＥｔＯＨが除去された）。残渣をＤＣＭ（およそ２Ｌ）中のスラリーとしてリアクターに戻し、ＤＣＭ（合計１０Ｌ）で希釈した。ジャケット温度を０℃に設定し、この混合物をおよそ５℃（内部）に冷却した。トリエチルアミン（２．６６Ｌ、１９．１ｍｏｌ）を、カニューレを介し、およそ９０分かけて加えた（内部温度≦２０℃）。ジャケット冷却を中断し、スラリーを一晩撹拌しながら室温まで温めた。沈澱した固体を濾過により取り出し、このケークを２×１ＬのＤＣＭで洗浄した。濾液をリアクターに戻し、２５％ｗ／ｖ  Ｋ３ＰＯ４（４Ｌ）を加えた。内容物をおよそ１時間撹拌した。さらなる２５％Ｋ３ＰＯ４（４Ｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。さらなる２５％Ｋ３ＰＯ４（４Ｌ）を加え、ジャケット温度を３５℃に設定し、撹拌速度を１５ＲＰＭに設定した。ほとんどの固体が数時間以内に溶解した。さらなる２５％Ｋ３ＰＯ４（２Ｌ）および水（１Ｌ）を加え、撹拌をおよそ３時間続けた。ジャケット温度を２０℃に設定し、撹拌を中断した。有機層を排出し、水層をＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、２０Ｌロータリーエバポレーター（２×２Ｌ  ＭＴＢＥチェイス）で乾固付近まで濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３Ｌ）でスラリーとし、一晩熟成させた。撹拌しながらヘプタン（９Ｌ）を２時間かけて加え、この混合物を氷浴中で冷却した。沈澱した固体を濾取し、母液およびヘプタン（２×１Ｌ）で洗浄し、週末にかけてフィルター上で乾燥させ、７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（５５２．３ｇ、１７５６ｍｍｏｌ、収率６５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.43 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 314, 316 (M+H, Br 同位体s)。
【０１８６】
７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルの別法調製
６Ｌ  ＪＬＲにＥｔＯＨ（１．２Ｌ）および４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（８６．４ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を充填し、２５０ＲＰＭで撹拌した。ジャケット温度を４５℃に設定し、この混合物を固体の溶解が見られるまで（およそ１５分）撹拌した。３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（０．１５９Ｌ、８１７ｍｍｏｌ）を加え、ジャケット温度を１０℃に設定した。およそ２０℃（内部）に冷却した際に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２９５ｇ、１３０７ｍｍｏｌ）をおよそ１０分かけて少量ずつ加えた。ジャケット温度を１時間かけて７０℃に上昇させた。５時間後に加熱を中断し、この混合物を室温で週末にかけて撹拌した。加熱を再開し（ジャケット温度７０℃）、１．５時間後にジャケット温度を８０℃に上昇させた。この混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、およそ４０℃（内部温度）に冷却し、２５％ｗ／ｖ  Ｋ３ＰＯ４（３．５Ｌ、４１３０ｍｍｏｌ）の添加により急冷した。Ｋ３ＰＯ４の添加中発熱は見られなかった。ジャケット温度を４５℃に設定し、混合物を２時間撹拌した。ジャケット温度を２０℃に設定し、２ＬのＤＣＭ＋２Ｌの水を加えた。この混合物をおよそ５分激しく撹拌し、分配させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機液をＪＬＲに戻し、水（２Ｌ）で洗浄した。有機層を排出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した（２×１Ｌチェイス）。粗固体をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）でスラリーとし、ヘプタン（７５０ｍＬ）でゆっくり希釈した。このスラリーを氷浴およそ３０分撹拌し、固体を濾取した。このケークをその液体および少量のヘプタンで洗浄し、週末にかけてフィルター上で乾燥させ、７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（６４．９ｇ、２０６ｍｍｏｌ、収率６３％）を淡黄色固体として得た（ｖ．細針）。１Ｈ  ＮＭＲ／ＬＣＭＳにより、上記の工程Ｂに従って調製された材料と同一であることが判明した。
【０１８７】
中間体５：８−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化３２】
2019502691.tif 000034
【０１８８】
Ａ．４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化３３】
2019502691.tif 000035
ｏ−アニシジン（２．５３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（４．３６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、１００℃で２時間加熱した後、冷却した。ジフェニルエーテル（３．５０ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５０℃で２時間加熱した後、冷却した。この混合物をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（６．４５ｇ）を得た。ES+ve m/z 247 [M+H]+。
【０１８９】
Ｂ．４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化３４】
2019502691.tif 000036
４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（６．４５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４．１３ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素下、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃で５Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に少量ずつ加え、次の添加の前に各部分を反応させた。内部反応温度を３５℃より低く維持した。この反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を真空濃縮した。残渣をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（４．１７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 4.52 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H)。ES+ve m/z 266 [M+H]+。
【０１９０】
Ｃ．８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化３５】
2019502691.tif 000037
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を含有する水素化フラスコを窒素で３回フラッシュし、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（４．１７ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（６．５６ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を真空下で加えた。このフラスコを窒素でさらに３回フラッシュした後、水素下で２時間撹拌した。必要とされる体積の水素が消費された。この反応混合物を窒素で３回フラッシュした後、窒素ブランケット下、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮し、サンプルをシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（２．１５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.51 (br s, 1 H), 6.67 (m, 2 H), 6.87 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 234 [M+H]+。
【０１９１】
Ｄ．８−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化３６】
2019502691.tif 000038
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（２．１５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２０ｍＬ）中、水酸化リチウム（０．４４１ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を２１℃、空気中で２時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム（０．４４１ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を加え、この反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、過剰量のトリエチルアミンを含有する標題化合物（２．４１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.34 (t, J = 7 Hz, 60 H), 3.23 (q, J = 7 Hz, 40 H), 4.09 (s, 3 H), 7.27 (dd, J = 6, 3 Hz, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 204 [M+H]+。
【０１９２】
中間体６：７−メトキシ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化３７】
2019502691.tif 000039
【０１９３】
Ａ．２−（（（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化３８】
2019502691.tif 000040
３−メトキシ−４−メチルアニリン（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．５７６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をマイクロ波により１００℃で２時間加熱した。この混合物をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（２．１７０９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.51 (2 x t, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.15 - 4.42 (2 x q, 4 H), 6.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 14 Hz, 1 H), 11.02 (d, J = 14 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 308 [M+H]+。
【０１９４】
Ｂ．４−クロロ−７−メトキシ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル
【化３９】
2019502691.tif 000041
２−（（（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２．１７０９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３２．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波内で１６０℃に２５分間加熱した。氷冷５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）の滴下により反応を急冷した。添加中、温度は４０℃を超えないようにした。生成物を濾過により回収し、蒸留水で洗浄した。この材料をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に予め吸着させ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（１．６９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 - 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.47 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 280 [M+H]+。
【０１９５】
Ｃ．７−メトキシ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４０】
2019502691.tif 000042
１０ｗｔ％パラジウム炭素（０．１２５ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）を含有する水素化フラスコを窒素で３回フラッシュし、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、４−クロロ−７−メトキシ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル（１．６４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９０ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で加えた。このフラスコを窒素でさらに３回フラッシュした後、水素下で３時間撹拌した。必要とされる体積の水素（１４０ｍＬ）が消費された。この反応混合物を窒素で３回フラッシュした後、窒素ブランケット下、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得た。この材料水（０．１％ｖ／ｖギ酸を含む）中３０〜８０％アセトニトリル勾配を用いるＣ１８修飾シリカでの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分から溶媒を蒸発させて標題化合物（５３０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.34 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 246 [M+H]+。
【０１９６】
Ｄ．７−メトキシ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化４１】
2019502691.tif 000043
７−メトキシ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１７６ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、密閉バイアル内でマイクロ波により６５℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４４８．３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.31 (t, J = 7 Hz, 9 H), 3.18 (q, J = 7 Hz, 6 H), 3.37 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 7.36 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 218 [M+H]+。
【０１９７】
中間体７：５−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化４２】
2019502691.tif 000044
【０１９８】
Ａ．２−（（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化４３】
2019502691.tif 000045
３−フルオロ−５−メトキシアニリン（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．５３２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内でマイクロ波により１００℃で２時間加熱した。この混合物をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（２．３１８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 - 1.51 (m, 6 H), 3.83 (s, 3 H), 4.20 - 4.41 (m, 4 H), 6.32 - 6.56 (m, 3 H), 8.44 (d, J = 14 Hz, 1 H), 10.96 (d, J = 13 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 312 [M+H]+。
【０１９９】
Ｂ．４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４４】
2019502691.tif 000046
２−（（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２．３１８０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０．８２ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内でマイクロ波により１６０℃で合計２０分間加熱した。この混合物を氷冷５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）に滴下することにより反応を急冷した。温度は４０℃を超えないようにした。生成物を濾過により取り出し、蒸留水で洗浄した。この材料をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に予め吸着され、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（６５０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 14, 3 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 284 [M+H]+。
【０２００】
Ｃ．５−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４５】
2019502691.tif 000047
１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を含有する水素化フラスコを窒素で３回フラッシュし、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（６００ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（１２８４ｍｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を真空下で加えた。このフラスコを窒素でさらに３回フラッシュした後、水素下で３時間撹拌した。この反応混合物を窒素で３回フラッシュした後、窒素ブランケット下、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（４０３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.97 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.42 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 250 [M+H]+。
【０２０１】
Ｄ．５−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化４６】
2019502691.tif 000048
５−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１５４ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、密閉バイアル内でマイクロ波により６５℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３１０．２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.33 (t, J = 7 Hz, 9 H), 3.23 (q, J = 7 Hz, 6 H), 4.00 (s, 3 H), 7.05 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 222 [M+H]+。
【０２０２】
中間体８：７−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化４７】
2019502691.tif 000049
【０２０３】
Ａ．２−（（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化４８】
2019502691.tif 000050
３−クロロ−２−メトキシアニリン（１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．３７２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内でマイクロ波により１００℃で２時間加熱し、標題化合物の粗サンプル（２．０８ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 328 [M+H]+。
【０２０４】
Ｂ．４，７−ジクロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４９】
2019502691.tif 000051
２−（（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２．０８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１９．４６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をマイクロ波により１６０℃で２０分間加熱した。この混合物に氷冷５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を滴下することにより反応を急冷した。温度は４０℃を超えないようにした。次に、生成物を濾取し、蒸留水で洗浄した。この材料をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に予め吸着させ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物を（６２８．２ｍｇ）得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.20 (s, 3 H), 4.52 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 300 [M+H]+。
【０２０５】
Ｃ．７−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化５０】
2019502691.tif 000052
１０％パラジウム炭素（４０．３ｍｇ）を含有する水素化フラスコを窒素で３回フラッシュし、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、４，７−ジクロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（５６８．２ｍｇ、１．８９３ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を真空下で加えた。このフラスコを窒素でさらに３回フラッシュした後、水素下で１時間撹拌した。この反応混合物を窒素で３回フラッシュした後、窒素ブランケット下、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を水（＋０．１％ｖ／ｖギ酸）中３０〜８０％アセトニトリル勾配を用いるＣ１８修飾シリカでの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.23 (s, 3 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.64 (m, 2 H), 8.84 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.51 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 266 [M+H]+。
【０２０６】
Ｄ．７−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化５１】
2019502691.tif 000053
７−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４３．３ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、密閉バイアル内でマイクロ波により６５℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１１８．９ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.32 (t, J = 7 Hz, 9 H), 3.22 (q, J = 7 Hz, 6 H), 4.01 (s, 3 H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 238 [M+H]+。
【０２０７】
中間体９：６−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸
【化５２】
2019502691.tif 000054
【０２０８】
Ａ．２−（（（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化５３】
2019502691.tif 000055
４−クロロ−３−メトキシアニリン（１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．３７２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内でマイクロ波により１００℃で２時間加熱した。この混合物をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（１．８９１３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.32 - 1.47 (m, 6 H), 3.94 (s, 3 H), 4.24 - 4.37 (m, 4 H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 14 Hz, 1 H), 11.04 (d, J = 14 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 328 [M+H]+。
【０２０９】
Ｂ．４，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化５４】
2019502691.tif 000056
２−（（（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（１．８９１３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２６．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内でマイクロ波により１６０℃で２５分間加熱した。この混合物を氷冷５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）に滴下することにより反応を急冷した。温度は４０℃を超えないようにした。生成物を濾取し、蒸留水で洗浄した。この材料をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に予め吸着させ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（１．５６ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 300 [M+H]+。
【０２１０】
Ｃ．６−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化５５】
2019502691.tif 000057
１０％パラジウム炭素（１０６ｍｇ）を含有する水素化合化フラスコを窒素で３回フラッシュし、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を真空下で加えた。このフラスコを窒素でさらに３回フラッシュした後、水素下で３時間撹拌した。この反応混合物を窒素で３回フラッシュした後窒素ブランケット下、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ内径、５μｍ、６５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水＋１０ｍＭ重炭酸水溶液、２０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 266 [M+H]+。
【０２１１】
Ｄ．６−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸
【化５６】
2019502691.tif 000058
６−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（２２７ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（８２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、密閉バイアル内でマイクロ波により６５℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ4.01 (s, 3 H), 7.53 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 238 [M+H]+。
【０２１２】
中間体１０：７，８−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸リチウム
【化５７】
2019502691.tif 000059
【０２１３】
Ａ．４−クロロ−７，８−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化５８】
2019502691.tif 000060
２，３−ジメトキシアニリン（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．４１２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内でマイクロ波により１００℃で２時間加熱した。得られた粗２−（（（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２．１１１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）をマイクロ波により１６０℃で２５分間加熱した。この混合物に氷冷５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を滴下することにより反応を急冷した。温度は４０℃を超えないようにした。生成物を濾取し、水で洗浄した。この材料をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に予め吸着させ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（１．３２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 4.50 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 296 [M+H]+。
【０２１４】
Ｂ．７，８−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化５９】
2019502691.tif 000061
１０％パラジウム炭素（９５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を含有する水素化フラスコを窒素で３回フラッシュし、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、４−クロロ−７，８−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（１．３２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（３．７３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を真空下で加えた。このフラスコを窒素でさらに３回フラッシュした後、水素下で３時間撹拌した。この反応混合物を窒素で３回フラッシュした後、窒素ブランケット下、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮して標題化合物（０．７７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.09 (s, 3 H), 4.17 (s, 3 H), 4.49 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.47 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 262 [M+H]+。
【０２１５】
Ｃ．７，８−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸リチウム
【化６０】
2019502691.tif 000062
７，８−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（０．７２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．２６４ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、密閉バイアル内でマイクロ波により６５℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、標題化合物の粗サンプル（０．８ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 234 [M+H]+。
【０２１６】
中間体１１：６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸
【化６１】
2019502691.tif 000063
【０２１７】
Ａ．６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸エチル
【化６２】
2019502691.tif 000064
窒素雰囲気下、トルエン（１２０ｍＬ）と水（２．８ｍＬ）の混合物中、７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体４、工程Ｂ）（１．２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．７５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１９５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７８ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で３時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で処理し、層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサン中０〜１００％ＴＢＭＥ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７３０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.92 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.39 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4.50 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 276 [M+H]+。
【０２１８】
Ｂ．６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸
【化６３】
2019502691.tif 000065
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸エチル（２６０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（３ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を５０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（６０ｍＬ）に取り、２ＭＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ６まで酸性化した。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物（２２６ｍｇ）を得た。MS ES+ve m/z 248 [M+H]+。
【０２１９】
中間体１２：７−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化６４】
2019502691.tif 000066
【０２２０】
Ａ．３−シクロプロピル−４−フルオロアニリン
【０２２１】
【化６５】
2019502691.tif 000067
窒素雰囲気下、トルエン（１８０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物中、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（２．７ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．７７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．７２５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８．２３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９ｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）で処理した後、９５℃で３時間加熱した。冷却した混合物を水（８０ｍＬ）で処理し、層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をシクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．９３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.70 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 3.33 (br s, 2 H), 6.21 (dd, J = 6, 3 Hz, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 6.81 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 152 [M+H]+。
【０２２２】
Ｂ．２−（（（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化６６】
2019502691.tif 000068
３−シクロプロピル−４−フルオロアニリン（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（３．４８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル内、１００℃で撹拌しながら１時間加熱した後、室温に冷却し、標題化合物（５．３１ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 322 [M+H]+。
【０２２３】
Ｃ．４−クロロ−７−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化６７】
2019502691.tif 000069
密閉バイアル内で、２−（（（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（５．３ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波により１６０℃で４５分間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ中（１５０ｍＬ）に取った。この溶液を水（１５０ｍＬ）で注意深く処理し、水相を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ７〜８に調整した。有機相を回収し、水相をさらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を蒸発乾固させ、残渣をシクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．４ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 294 [M+H]+。
【０２２４】
Ｄ．７−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化６８】
2019502691.tif 000070
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、４−クロロ−７−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物をパラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ型、１０％パラジウム）（１４０ｍｇ）に加え、水素雰囲気下で３時間激しく撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した後、蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．８５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ0.97 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.48 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2.29 (m, 1 H), 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 260 [M+H]+。
【０２２５】
Ｅ．７−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化６９】
2019502691.tif 000071
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、７−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（５ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．３７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を５０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（６０ｍＬ）に取り、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５まで酸性化した。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物（０．６６２ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 232 [M+H]+。
【０２２６】
中間体１３：６−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化７０】
2019502691.tif 000072
【０２２７】
Ａ．２−（（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化７１】
2019502691.tif 000073
４−フルオロ−３−メトキシアニリン（０．８５０ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．４０３ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、１００℃で２時間加熱した後、冷却した。この混合物をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（１．７６３ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 312 [M+H]+。
【０２２８】
Ｂ．４−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化７２】
2019502691.tif 000074
２−（（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（１２．１７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアル内でマイクロ波により１３０℃で３０分間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ中（１５０ｍＬ）に取った。この溶液を氷水（約１５０ｍＬ）と濃アンモニア水（１００ｍＬ）の氷冷混合物にゆっくり加えた。この混合物を濾過し、有機相を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を蒸発乾固させ、残渣をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７．６４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 284 [M+H]+。
【０２２９】
Ｃ．６−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化７３】
2019502691.tif 000075
ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中、４−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（７．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１．２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の混合物をパラジウム炭素（１０％、Ｄｅｇｕｓｓａ型）（７６０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）に加え、水素雰囲気で３０分間激しく撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾過した固体をＤＣＭで洗浄し、その後、合わせた濾液および洗液を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機相を蒸発乾固させて標題化合物（６．６ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.23 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 11 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 250 [M+H]+。
【０２３０】
Ｄ．６−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化７４】
2019502691.tif 000076
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、６−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（１．４０５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２０ｍＬ）中、水酸化リチウム（０．１３９ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に予め吸着させ、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（０．８８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.33 (t, J = 7 Hz, 9 H), 3.23 (q, J = 7 Hz, 6 H), 4.09 (s, 3 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 11 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 222 [M+H]+。
【０２３１】
中間体１４：８−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化７５】
2019502691.tif 000077
【０２３２】
Ａ．（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2019502691.tif 000078
ジフェニルホスホリルアジド（３．８０ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５４ｍＬ、１８．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．６８６ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を窒素下、１２０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。この材料をシクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（２．００６ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.55 (s, 9 H), 3.90 (s, 3 H), 6.66 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 6.73 (br s, 1 H), 7.03 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 259 [M+NH4]+。
【０２３３】
Ｂ．２−フルオロ−３−メトキシアニリン塩酸塩
【化７７】
2019502691.tif 000079
１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１４．６９ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）に滴下し、この混合物を週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させて標題化合物（１．４１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.96 (s, 3 H), 7.03 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H)。MS ES+ve m/z 142 [M+H]+。
【０２３４】
Ｃ．２−（（（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化７８】
2019502691.tif 000080
２−フルオロ−３−メトキシアニリン塩酸塩（１．４１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４３４ｍＬ、１７．４７ｍｍｏｌ）、および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．７１７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.34 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.93 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.04 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 312 [M+H]+。
【０２３５】
Ｄ．４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化７９】
2019502691.tif 000081
ＰＯＣｌ３（１７．９７ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を２−（（（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を窒素下、１００℃で６時間加熱した。さらなるＰＯＣｌ３（１７．９７ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩置いた。混合物を室温まで冷却し、温度を確実に３５℃より低く保って撹拌しながら氷冷５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６００ｍＬ）に滴下した。得られた溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて標題化合物（７７６ｍｇ）を得た。MS ES+ve m/z 284 [M+H]+。
【０２３６】
Ｅ．８−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化８０】
2019502691.tif 000082
１０％Ｐｄ／Ｃ（５８．２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を含有する水素化フラスコを窒素で３回フラッシュし、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、４−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（７７６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（２．２８８ｍＬ、１６．４１ｍｍｏｌ）を真空下で加えた。このフラスコを窒素でさらに３回フラッシュした後、水素雰囲気下で３時間撹拌した。必要とされる体積の水素が消費された。この反応混合物を窒素で３回フラッシュした後、窒素ブランケット下、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に予め吸着させ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（４２１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 4.50 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.81 (t, J = 2 Hz, 1 H), 9.47 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 250 [M+H]+。
【０２３７】
Ｆ．８−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム
【化８１】
2019502691.tif 000083
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、８−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（０．４２ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２．６７ｍＬ）中、水酸化リチウム（０．１６１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を６０℃で６時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（４７４ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.33 (t, J = 7 Hz, 9 H), 3.23 (q, J = 7 Hz, 6 H), 4.10 (s, 3 H), 7.63 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.83 (t, J = 2 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 222 [M+H]+。
【０２３８】
中間体１５：７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化８２】
2019502691.tif 000084
【０２３９】
Ａ．６−フルオロ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩
【化８３】
2019502691.tif 000085
６−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１３、工程Ｃ）（６．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸水溶液（４８％）（１２０ｍＬ、２２１０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１４０℃で１８時間加熱した。冷却した溶液を蒸発乾固させ、残渣を水に懸濁させ、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、真空乾燥させて標題化合物（５．３３ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 288 [M+H]+。
【０２４０】
Ｂ．７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化８４】
2019502691.tif 000086
６−フルオロ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩（２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．１２４ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理し、この混合物を１００℃で９０分間加熱した後、冷却した。この混合物を２Ｍ塩酸水溶液で注意深くｐＨ１に調整した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（１５０ｍＬ）に取り、濾過した。回収した固体を１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発乾固させ、残渣を水（＋０．１％ギ酸）中１０〜５０％アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）勾配を用いるＣ１８修飾シリカでの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させて標題化合物（９４０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.60 (t, J = 73 Hz ,1 H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 11 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.57 (br s, 1 H)。MS ES+ve m/z 238 [M+H]+。
【０２４１】
中間体１６：７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化８５】
2019502691.tif 000087
【０２４２】
Ａ．２−（（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化８６】
2019502691.tif 000088
３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．５２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．６９９ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空濃縮して標題化合物（２．９８ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 348 [M+H]+。
【０２４３】
Ｂ．４−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化８７】
2019502691.tif 000089
２−（（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２．９８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（０．８００ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）で処理した後、マイクロ波バイアルに移し、密閉し、マイクロ波により１５０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を、氷浴冷却を用いて２０℃〜４０℃の間で維持した５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を水（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）とで分配した。水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機液を真空濃縮した。残渣をシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（８３３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.52 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 320 [M+H]+。
【０２４４】
Ｃ．７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化８８】
2019502691.tif 000090
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中、４−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル（８３３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１７９ｍＬ、１５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）システム（設定：２１℃、満水素、流速１ｍＬ／分）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ  ３０触媒カートリッジを用いて水素化した。ＬＣＭＳ分析は、約１０％の残留出発材料を示した。この溶液を同じ方法によってもう一度水素化した。反応混合物を真空濃縮し、７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの粗サンプル（４７８ｍｇ）を得た。水酸化リチウム（３１９ｍｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）を水（７５ｍＬ）に懸濁させ、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中、粗７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（４７８ｍｇ）の溶液に加えた。ＴＨＦ（７５ｍＬ）を加えた後、水（７５ｍＬ）中、水酸化リチウム（３１９ｍｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮して有機溶媒を除去し、残った混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化した。この懸濁液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（３３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.47 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 258 [M+H]+。
【０２４５】
中間体１７：２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸リチウム
【化８９】
2019502691.tif 000091
【０２４６】
Ａ．２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化９０】
2019502691.tif 000092
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミン（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．４３０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射を用い、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を（２．１２６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、収率１００％）得た。MS ES+ve m/z 322 [M+H]+。
【０２４７】
Ｂ．９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチル
【化９１】
2019502691.tif 000093
２−（（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（２．１２６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３０．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射を用い、１６０℃で２０分間加熱した。温度が４０℃を超えないように注意しながら、氷冷ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ、５Ｎ）を滴下することにより反応を急冷した。次に、生成物をブフナー漏斗で濾過し、蒸留水で洗浄した。このサンプルをＦｌｏｒｏｓｉｌ（登録商標）に予め吸着させてロードし、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（１．３５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.46-4.57 (m, 6 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H)。MS ES+ve m/z 294 [M+H]+。
【０２４８】
Ｃ．２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチル
【化９２】
2019502691.tif 000094
パラジウム炭素（０．０９８ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を含有する水素化フラスコを窒素で３回フラッシュし、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチル（１．３５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で加えた。このフラスコを窒素でさらに３回フラッシュした後、Ｈ２（ｇ）下で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を窒素で３回フラッシュした後、窒素ブランケット下、セライト（登録商標）による濾過によって単離した。濾液を真空濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ  Ｃ１８カラム、水＋０．１％ギ酸中５〜９５％ＭｅＣＮ）により精製し、標題化合物（０．５４４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.46-4.57 (m, 6 H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.41 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS ES+ve m/z 260 [M+H]+。
【０２４９】
Ｄ．２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸リチウム
【化９３】
2019502691.tif 000095
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．１８５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させ、２時間６５℃に加熱した。この反応混合物を真空濃縮して標題化合物をリチウム塩として得た（０．４５９ｇ、１．９２９ｍｍｏｌ、収率１００％）。この材料をそれ以上精製せずに使用した。MS ES+ve m/z 232 [M+H]+。
【０２５０】
中間体１８：２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボン酸
【化９４】
2019502691.tif 000096
【０２５１】
Ａ．２−（（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化９５】
2019502691.tif 000097
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−アミン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と２−（メトキシメチレン）マロン酸ジエチル（７８５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、マイクロ波にて１５０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、それ以上単離せずに次の反応に使用した。
【０２５２】
Ｂ．６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボン酸エチル
【化９６】
2019502691.tif 000098
マイクロ波管にオキシ塩化リン（６．８４ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、次いで２−（（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（１．１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１２０℃で４５分間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（４７８ｍｇ、収率４７％）を得た。MS (ESI) m/z 278(M+1)。
【０２５３】
Ｃ．２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボン酸エチル
【化９７】
2019502691.tif 000099
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）のＮ２脱気溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルシラン（０．６９０ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩７０℃で加熱した後、粗反応物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２３１ｍｇ、収率６６％）を得た。MS (ESI) m/z 244(M+1)。
【０２５４】
Ｄ．２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボン酸
【化９８】
2019502691.tif 000100
ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、水酸化リチウム（６８．２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（５ｍＬ）中、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｈ］キノリン−７−カルボン酸エチル（２３１ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（６０ｍＬ）に取り、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ６まで酸性化した。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、収率９８％）。MS (ESI) m/z 216(M+1)。
【０２５５】
中間体１９：７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸
【化９９】
2019502691.tif 000101
７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム（中間体１）（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内にてアセトニトリル（１０ｍＬ）でスラリーとし、マイクロ波で１０分間１８０℃に加熱した。追加アリコートのヨードトリメチルシラン（５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１０分間１８０℃に加熱した。この反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注意深く加えることで急冷した。水層および有機層を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を真空濃縮して標題化合物を得（０．８２ｇ、収率８８％）、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.24 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 13.17 (br s, 1 H)。MS ES+ve m/z 190 [M+H]+。
【０２５６】
中間体２０：６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化１００】
2019502691.tif 000102
【０２５７】
Ａ．６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０１】
2019502691.tif 000103
６Ｌ  ＪＬＲに７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体４、工程Ｂ）（５０６ｇ、１６０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４９０ｇ、１９３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３２．８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３９５ｇ、４０２１ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４Ｌ）を充填し、内容物を窒素でスパージした。およそ１時間かけて内部温度を８０℃に上昇させ、この時点で窒素スパージングを止めた。注：その後４時間に何回かジャケット加熱が不注意に停止した。ジャケット加熱を再開し、内部温度を４０℃から８０℃に上げた。３０分後にさらなる触媒（１６ｇ）を加え、撹拌／加熱を一晩維持した。２３．５時間後にさらなるＫＯＡｃ（２００ｇ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２４５ｇ）および触媒（１６ｇ）を加え、撹拌／加熱を維持した。５９時間後に加熱を中断した。冷却時、この混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈し、セライト（登録商標）（ＥｔＯＡｃ洗浄）で濾過した。濾液を真空濃縮した（４×１Ｌ  ＥｔＯＨチェイス）。残渣をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）でスラリーとし、一晩熟成させた。この混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾取した。このケークをその液体で洗浄し、フィルター上で乾燥させ、標題化合物（４１１ｇ、収率７１％）をベージュの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (s, 12 H), 1.46 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.43 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 280 (Ar-B(OH)2 + H)。
【０２５８】
Ｂ．６−クロロ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０２】
2019502691.tif 000104
６Ｌ  ＪＬＲに６−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（３２８．１ｇ、９０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｇ、９０７ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（３Ｌ）を充填し、およそ２℃（内部温度）まで冷却した。３０％Ｈ２Ｏ２（０．０９３Ｌ、９１０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介し、内部温度が２０℃以下に留まるような速度で加えた（およそ２５分）。１５分後、ジャケット温度を１０℃に上げ、混合物を３０分撹拌した。ジャケット冷却を中断し、混合物を室温で撹拌した。室温で３時間撹拌した後、さらなるＨ２Ｏ２（９．３ｍＬ；９１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ジャケット温度を５℃に設定し、混合物を１５分撹拌した。この混合物を、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１８１ｍＬ；１８１ｍｍｏｌ）の添加によって急冷し１０分撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（９１０ｍＬ）を加えた。沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、ブフナー漏斗上で乾燥させ、標題化合物（１９８．３ｇ、収率８７％）をベージュの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.62 - 12.55 (m, 1 H)。MS (ESI) m/z 252 (M+H)。
【０２５９】
Ｃ．６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０３】
2019502691.tif 000105
６Ｌ  ＪＬＲに６−クロロ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル（２０７ｇ、８２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４１ｇ、２４７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２Ｌ）、および水（２００ｍＬ）を充填し、９５℃（内部温度）に加熱した。その間に、窒素下、ＲＢフラスコ内で２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２５１ｇ、１６４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解させた。この２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム溶液を、滴下漏斗を介して温かい混合物に９０分かけて滴下した（発熱は見られなかった）。４時間後にさらなる部の２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（３７．６ｇ；２７２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。およそ１時間後にジャケット加熱を中断し、混合物を一晩、室温まで放冷した。水（９Ｌ）を加え、この混合物をおよそ１時間撹拌した。固体を濾取し、このケークを水（２×１Ｌ）で洗浄した。このケークを週末にかけてフィルター上で乾燥させ、およそ２１０ｇの橙色の固体を得た。この粗固体をＴＢＭＥ（３５０ｍＬ）でスラリーとし、ヘプタン（１．２Ｌ）をゆっくり加えた。この混合物を氷浴中でおよそ１時間撹拌し、固体を濾取した。このケークをその液体および少量のヘプタンで洗浄し、フィルター上で乾燥させ、標題化合物（２０４ｇ、収率８２％）を淡橙色の粉末として得、それ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.66 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 302 (M+H)。
【０２６０】
Ｄ．６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化１０４】
2019502691.tif 000106
６Ｌ  ＪＬＲに２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）、６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル（２１５．２ｇ、７１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０ｇ、２１４０ｍｍｏｌ）、および水（１００ｍＬ）を充填し、この混合物を還流下で加熱した。４０分後、この混合物を２０℃に冷却し、水（５Ｌ）およびエーテル（１Ｌ）を加え、この混合物をおよそ５分激しく撹拌した。撹拌を緩め（４０ＲＰＭ）、混合物を分配した。層を分離し、水層をエーテル（１Ｌ）で抽出した。水層を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ５．５まで酸性化した。沈澱した固体を濾取した。静置すると水性濾液のｐＨはおよそ６に上昇し、さらなる１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ５．５まで加え、沈殿した固体を濾取した（第１生成物と合わせた）。このケークを週末にかけてフィルター上で乾燥させ、ＴＢＭＥ（５００ｍＬ）に懸濁させ、撹拌しながらヘプタン（１Ｌ）をゆっくり加えた。この混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾取した。このケークを真空炉内で一晩（６５℃／２０”Ｈｇ真空）乾燥させ、標題化合物（１７８ｇ、収率９１％）をベージュの固体として得、それ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 7.64 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.66 (br s, 1 H)。MS (ESI) m/z 274 (M+H)。
【０２６１】
中間体２１：２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化１０５】
2019502691.tif 000107
【０２６２】
Ａ．６−フルオロ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０６】
2019502691.tif 000108
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、６−フルオロ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（中間体１５、工程Ａ）（３３．５７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（９．５０ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で加熱した。４時間後と２４時間後に、さらなる部のＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加えた。４８時間後、温かい混合物をセライ（登録商標）で濾過した（ＥｔＯＨ洗浄）。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでスラリーとし、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることにより中和した。この混合物を３０分撹拌し、全体を濾過しておよそ１７ｇの粗生成物を得た。濾液の層を分離し、次のように処理した：水層を濃ＨＣｌの添加によりおよそｐＨ６に調整した。沈澱した固体を濾取し、上記で得られた粗生成物と合わせた。この固体を還流している１：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（およそ５００ｍＬ）に溶解させ、温かい混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）から再結晶させ、１４．３ｇの標題化合物を得た。母液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、標題化合物の第２生成物（６．２１ｇ）を得た（第１生成物と合わせた）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）により精製し、さらに２．１８ｇの標題化合物を得、これを上記で得られたバッチと合わせた。よって、標題化合物の全収率は淡黄色針状物として２２．７ｇ（９６ｍｍｏｌ；６０％）であった。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 11 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 11.35 (br s, 1 H)。MS (ESI) m/z 236 (M+H)。
【０２６３】
Ｂ．６−フルオロ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０７】
2019502691.tif 000109
０℃で、ＤＣＭ中（１００ｍＬ）、６−フルオロ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル（２．８５７ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆ２Ｏ（２．１６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。９０分後、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機液を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）により精製し、標題化合物（３．０６ｇ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 9 Hz,1 H), 8.18 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.49 (d, J = 2 Hz, 1 H)。
【０２６４】
Ｃ．６−フルオロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０８】
2019502691.tif 000110
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−フルオロ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．４０１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を充填し、ゴム隔膜で密閉した。このバイアルに排気／窒素の再充填（３回）を行った。脱気したｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を、シリンジを介して加えた後、ＤＩＥＡ（１．４２７ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。隔膜を圧着栓に取り替え、混合物にマイクロ波加熱（１００℃）を１５分間行った。冷却時に混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）により精製し、標題化合物（０．４４３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率６６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.62 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 18 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 18, 11 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 246 (M+H)。
【０２６５】
Ｄ．７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０９】
2019502691.tif 000111
炉で乾燥させた２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−フルオロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸エチル（０．２４０ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０２９ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を充填し、ゴム隔膜で密閉し、窒素でフラッシュした。ＴＨＦ（４ｍＬ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３６２ｍＬ、２．４４６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、隔膜を圧着栓に取り替えた。この混合物を油浴中、６５℃で２時間撹拌した。冷却時に混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）により精製し、標題化合物（０．０３５１ｇ、収率１２％）を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.97 - 3.10 (m, 1 H), 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.75 - 8.80 (m, 1 H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 296 (M+H)。
【０２６６】
Ｅ．７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化１１０】
2019502691.tif 000112
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０６５１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４６ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱ブロックにて６５℃（密閉バイアル）で２．５時間撹拌した。冷却時に混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を１Ｎ  ＫＨＳＯ４の添加により酸性化し（およそｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（０．０５９６ｇ、収率１０１％）を橙色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (ESI) m/z 268 (M+H)。
【０２６７】
中間体２２：６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化１１１】
2019502691.tif 000113
【０２６８】
Ａ．２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ安息香酸
【化１１２】
2019502691.tif 000114
オーバーヘッド撹拌装置を備えた２５０ｍＬの反応バイアルに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（１１．３５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を充填した。この溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．０８ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を温度が１０℃未満に留まるように加えた。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、１０分後に反応は完全に進行した。この混合物を氷水上に注ぎ、固体を濾別し、一晩、窒素でパージした真空炉内にて６０℃で乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た（１６．５０ｇ、収率９９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 3.80 (s, 3 H), 6.42 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H)。
【０２６９】
Ｂ．（２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノール
【化１１３】
2019502691.tif 000115
オーバーヘッド撹拌装置を備えた５００ｍＬの反応バイアルに、水素化リチウムアルミニウム（３５．６ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を充填した。内容物を氷浴中、窒素流下で０℃に冷却した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（１０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持しながら１５分かけてゆっくり加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、次にこれにまず２．７０ｍＬの水、次いで２．７０ｍＬの１５％ＮａＯＨ、その後８．０９ｍＬの水を、内部温度を１０℃より低く維持しながら加えた。この混合物を１時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して粘稠な琥珀色の油状物を得、これは整地すると固化した。この固体を最少量のｉＰｒＯＡｃに溶解させた後、曇りが出るまでトルエンを加えた。この粗材料に沈澱が形成するまで音波処理を施し、その後濾過して標題化合物を灰白色固体として得た（７．１５ｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 3.72 (s, 3 H), 4.30 (d, J = 5 Hz, 2 H), 4.98 (t, J = 5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H)。
【０２７０】
Ｃ．２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド
【化１１４】
2019502691.tif 000116
磁気撹拌装置を備えた１００ｍＬの反応バイアルに、ＤＣＭ中（３０ｍＬ）中、（２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノール（３．１４０ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を充填し、二酸化マンガン（７．０６ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、セライト（登録商標）プラグで濾過した。このケークをＤＣＭで数回洗浄した後、確実に総ての材料からＭｎＯ２が洗浄除去されるようにＥｔＯＡｃで最終洗浄を行い、濾液を濃縮して固体とした。これをＥｔＯＨから再結晶させ、標題化合物を帯黄色〜褐色固体として得た（２．５６ｇ、収率８２％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 3.83 (s, 3 H), 6.40 (s, 1 H), 7.32 (br s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H)。
【０２７１】
Ｄ．６−ブロモ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１１５】
2019502691.tif 000117
磁気撹拌装置を備えた１００ｍＬの反応バイアルに、トルエン（３０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．７１０ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）、および３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（５．６０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を充填した。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２２４ｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を穏やかな還流下で加熱した。４時間後、この混合物を室温まで放冷し、固体の沈殿を伴った。これを濾過し、乾燥させて淡黄色固体を得、それ以上精製せずに使用した（２．５６ｇ、収率７０％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 310, 312 (M+1)。
【０２７２】
Ｅ．６−ブロモ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１１６】
2019502691.tif 000118
磁気撹拌装置を備えた５０ｍＬの反応バイアルに、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中、６−ブロモ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（２．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を充填し、これに塩化アルミニウム（４．８４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を５５℃に温めた。１．５時間後、この混合物を冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水に注いだ。この混合物を３時間撹拌し、層を分離した。ＤＣＭ層を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２．０３ｇ、収率８５％）。１H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 11.62 (br s, 1 H)。
【０２７３】
Ｆ．６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１１７】
2019502691.tif 000119
９０℃に加熱した、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（１．０５９ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．９４６ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル（１．８９０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のスラリーを、内部温度９０℃を維持しながら、１０分かけて加えた。撹拌混合物を９０℃で３０分間維持した後、室温まで冷却した。反応物を水で希釈し、固体を濾別し、乾燥させた。これを１０ｍＬ  ＭＴＢＥ／ヘプタン（４：１  ｖ／ｖ）の混合物から摩砕し、標題化合物を黄褐色固体として得た（１．３５ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.66 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.01 (br s, 1 H), 9.34 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 346, 348 (M+1)。
【０２７４】
Ｇ．６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化１１８】
2019502691.tif 000120
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中、６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸エチル（１．２５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４５５ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、混合物が均質な溶液となるまで水浴で４５℃に温めた。この混合物を濃縮し、残渣を水に取り、これにｐＨ５．５〜６に達するまでＮａＨ２ＰＯ３を加えた。これを１時間撹拌した後、濾過し、固体を５５℃で真空乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（０．５１ｇ、収率４３％）。第２生成物も単離された（０．４８９ｇ、収率４１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 7.64 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 318, 320 (M+1)。
【０２７５】
中間体２３：７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１１９】
2019502691.tif 000121
【０２７６】
Ａ．６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１２０】
2019502691.tif 000122
室温で、ＤＭＦ（３８．５ｍＬ）中、６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（２．０３ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（０．３３７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃に加熱した。次に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．５６ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、同じ質量の少量の不純物を含有する（８：１）標題化合物（２．７３ｇ、収率７８％）を得、この不純物はおそらくＯ−アルキル化生成物または出発材料中のアルキル化異性体不純物である。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ-0.10 (s, 9 H), 0.85 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 7.92 (dd, J = 13, 7 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 384。
【０２７７】
Ｂ．７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１２１】
2019502691.tif 000123
室温で、６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．３８８ｍＬ、１．４２６ｍｍｏｌ）にジメチルアミン（１．０６９ｍＬ、２．１３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた後、ＤＩＥＡ（０．７４７ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で６６時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）で溶出し、標題化合物（０．２９３３ｇ、収率４７．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ-0.09 (s, 9 H), 0.86 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 14 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 409。
【０２７８】
Ｃ．４−クロロ−７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１２２】
2019502691.tif 000124
室温で、７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．２０８ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（６．６９ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を氷に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１１８０ｇ、収率５２．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 15 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 296。
【０２７９】
Ｄ．７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１２３】
2019502691.tif 000125
室温で、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中、４−クロロ−７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０７８ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルシラン（０．０８２ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０６５２ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 14 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 263。
【０２８０】
Ｅ．７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１２４】
2019502691.tif 000126
室温で、ＭｅＯＨ（１．９３ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）中、７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０５７０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０１６ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０５０３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.99 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 3.28 (br s, 4 H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 14 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 233。
【０２８１】
中間体２４：６−フルオロ−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１２５】
2019502691.tif 000127
【０２８２】
Ａ．６−フルオロ−７−（メチルチオ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１２６】
2019502691.tif 000128
室温で、６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２３、工程Ａ）（０．３５６ｍＬ、１．３０９ｍｍｏｌ）にメタンチオール酸ナトリウム（０．１６３ｍＬ、１．９６４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＥＡ（０．４５７ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．３６４５ｇ、収率６４．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ-0.09 (s, 9 H), 0.86 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 3.59 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.79 (s, 2 H), 7.54 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 412。
【０２８３】
Ｂ．４−クロロ−６−フルオロ−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１２７】
2019502691.tif 000129
室温で、６−フルオロ−７−（メチルチオ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．２５９ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（４．１３ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を氷に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０８９８ｇ、収率３２．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 11 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 300。
【０２８４】
Ｃ．６−フルオロ−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１２８】
2019502691.tif 000130
室温で、アセトニトリル（２．７９ｍＬ）中、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．７８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−６−フルオロ−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．０５９ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルシラン（０．０６２ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０３２５ｇ、収率３８．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 11 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.25 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 266。
【０２８５】
Ｄ．６−フルオロ−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１２９】
2019502691.tif 000131
室温で、ＭｅＯＨ（０．９４ｍＬ）および水（０．１２ｍＬ）中、６−フルオロ−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．０２８１ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（７．６１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０で溶出する）ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１９５ｇ、収率６８．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.65 (s, 3 H), 7.84 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 11 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 9.23 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.58 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 236。
【０２８６】
中間体２５：６−フルオロ−７−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸，アンモニア塩
【化１３０】
2019502691.tif 000132
【０２８７】
Ａ．６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１３１】
2019502691.tif 000133
室温で、１，４−ジオキサン（８．７８ｍＬ）中、６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２３、工程Ａ）（０．７１６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、ピロリジン（０．４３６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１７時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３〜１：０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．８５４０ｇ、収率７０．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ-0.07 (s, 9 H), 0.87 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.92-1.98 (m, 4 H), 3.46-3.56 (m, 4 H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 15 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 435。
【０２８８】
Ｂ．４−クロロ−６−フルオロ−７−（メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１３２】
2019502691.tif 000134
室温で、６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．８５４ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（５．５０ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を氷に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４２９９ｇ、収率６４．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.94-2.00 (m, 4 H), 3.54-3.60 (m, 4 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 15 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 323。
【０２８９】
Ｃ．６−フルオロ−７−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１３３】
2019502691.tif 000135
室温で、アセトニトリル（６．５３ｍＬ）中、４−クロロ−６−フルオロ−７−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．４２１５ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルシラン（０．２９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．１７５０ｇ、収率４４．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.96 (dt, J = 5, 3 Hz, 4 H), 3.55 (dt, J = 7, 3 Hz, 4 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 15 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 289。
【０２９０】
Ｄ．６−フルオロ−７−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸，アンモニア塩
【化１３４】
2019502691.tif 000136
室温で、ＭｅＯＨ（５．４０ｍＬ）および水（０．６７４ｍＬ）中、６−フルオロ−７−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．１７５ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０４４ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．１７５９ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.95 (dt, J = 7, 4 Hz, 4 H), 3.46 (dt, J = 7, 3 Hz, 4 H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 15 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.10 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 259。
【０２９１】
中間体２６：６−フルオロ−７−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸，アンモニア塩
【化１３５】
2019502691.tif 000137
【０２９２】
Ａ．４−クロロ−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１３６】
2019502691.tif 000138
室温で、６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．０３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）中、オキシ塩化リン（３．７９ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を１０５℃で４時間加熱した。この反応混合物を氷に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１〜１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．１５ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.25 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 12, 9 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 272。
【０２９３】
Ｂ．６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１３７】
2019502691.tif 000139
室温で、アセトニトリル（２１．１７ｍＬ）中、４−クロロ−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．１５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２９７ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルシラン（０．９４７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で４時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４９〜１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．８８２５ｇ、収率８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.15 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 11, 9 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 238。
【０２９４】
Ｃ．６−フルオロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸
【化１３８】
2019502691.tif 000140
室温で、ＥｔＯＨ（６．４１ｍＬ）中、６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．３０４ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．８９６ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で８時間加熱し、濃縮した。この反応混合物をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２２９７ｇ、収率５８．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.23 (dd, J = 24, 14 Hz, 2 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.44-4.56 (m, 2 H), 5.54 (ddt, J = 58, 5, 3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 293。
【０２９５】
Ｄ．６−フルオロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１３９】
2019502691.tif 000141
室温で、ＭｅＯＨ（６．７６ｍＬ）および水（０．８４５ｍＬ）中、６−フルオロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．２２２ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０５５ｇ、２．２８１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．１２８３ｇ、収率５７．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ4.04-4.18 (m, 2 H), 4.32-4.44 (m, 2 H), 5.51 (dtt, J = 58, 6, 3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 263。
【０２９６】
中間体２７：６−フルオロ−７−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１４０】
2019502691.tif 000142
【０２９７】
Ａ．６−フルオロ−７−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１４１】
2019502691.tif 000143
室温で、ＥｔＯＨ（４．３７ｍＬ）中、６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２６、工程Ｂ）（０．２０７３ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．６１１ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３−フルオロ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（０．２７４ｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で５時間加熱し、濃縮した。この反応混合物をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１６３２ｇ、収率５０．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.65 (d, J = 22 Hz, 3 H), 4.18-4.34 (m, 4 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
【０２９８】
Ｂ．６−フルオロ−７−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１４２】
2019502691.tif 000144
室温で、ＭｅＯＨ（４．５０ｍＬ）および水（０．５６３ｍＬ）中、６−フルオロ−７−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．１５５１ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０３６ｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０７５４ｇ、収率４７．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.65 (d, J = 22 Hz, 3 H), 4.08-4.24 (m, 4 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 277。
【０２９９】
中間体２８：７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化１４３】
2019502691.tif 000145
【０３００】
Ａ．２−（（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化１４４】
2019502691.tif 000146
３壁ガラス耐圧バイアルで、トルエン（１００ｍＬ）中、４−クロロ−３−フルオロアニリン（２４．８３ｇ、１７１ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（３４．５ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液を油浴中、１２０℃で１２時間撹拌した。揮発性成分を真空除去して蝋状の橙色の固体を得た。この粗固体をヘキサンで摩砕し、ブフナー漏斗上で乾燥させて標題化合物（５１．４１ｇ、収率９５％）を灰白色粉末として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.25 (dt, J = 7, 6 Hz, 6 H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 14 Hz, 1 H), 10.63 (d, J = 14 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 316 (M+H)。
【０３０１】
Ｂ．６−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１４５】
2019502691.tif 000147
還流しているジフェニルエーテルに２−（（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を１ｇずつ１０分かけて加えた。加熱をさらに１０分続け、この混合物を水浴中で冷却した。ヘキサン（４０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾取した。濾過ケーキをヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、ブフナー漏斗上で乾燥させて標題化合物（３．７６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得、それ以上精製せずに使用した。MS (ESI) m/z 270 (M+H)。
【０３０２】
Ｃ．６−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１４６】
2019502691.tif 000148
室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ヘキサン洗浄したＮａＨ（０．８３７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、６−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（３．７６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の温スラリーを１５分かけて少量ずつ加えた。この混合物を１時間室温で撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．７２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。１．２５時間後、さらなる部のＮａＨ（０．１４０ｇ；３．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分撹拌した。さらなる部のＳＥＭ−Ｃｌ（０．２７ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分続けた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ、少量の水を加えて沈澱した無機塩を再溶解させた。この混合物を３０分撹拌し、沈殿した固体を濾取し、およそ５．７ｇの橙色の固体を得た。この粗固体を温ヘプタンで摩砕し、標題化合物（３．０７ｇ、収率５５％）を黄褐色固体として得た。標題化合物の第２生成物（０．６３７ｇ、収率１１％）を静置時の濾液から得た（第１生成物と合わせた）。MS (ESI) m/z 400 (M+H)。
【０３０３】
Ｄ．４，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１４７】
2019502691.tif 000149
炉で乾燥させたバイアルに、６−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．６３０ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．１６ｍＬ；１．７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を充填し、圧着栓で密閉した。この混合物に８０℃で３０分間マイクロ波加熱を行った。冷却時に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）により精製し、標題化合物（０．３３９５ｇ、収７５％率）を無色の固体として得、それ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 10 Hz, 1 H),8.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 288 (M+H)。
【０３０４】
４，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチルの別法調製
３壁ガラスバイアルに、６−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（上記の中間体Ｂ）（２．７６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、およびＰＯＣｌ３（１．０４９ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）を充填し、テフロンブッシングで密閉した。この混合物を油浴中、８０℃で４０分間、次いで１００℃で３０分間撹拌した。さらなるジオキサン（１０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（０．１０ｍＬ）を加え、加熱を１２０℃で５時間続けた。冷却時に、暗色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ、この混合物を３０分撹拌した。沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、ブフナー漏斗上で乾燥させた。この粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）により精製し、４，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（２．３９ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ／ＬＣＭＳにより、上記の工程ＣおよびＤにより記載されたように調製された材料と同一であることが判明した。
【０３０５】
Ｅ．６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１４８】
2019502691.tif 000150
２０ｍＬのバイアルに、４，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．３２９ｇ；１．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４０ｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）を充填し、ゴム隔膜で密閉した。この混合物を、超音波浴に浸漬しつつ１０分間窒素でスパージすることにより脱気した。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２０ｍＬ；１．３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、隔膜を圧着栓に取り替えた。この混合物を加熱ブロックにて７０℃で撹拌した。５時間後にさらなる部のＥｔ３ＳｉＨ（０．０２０ｍＬ；０．１３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を再開した。２１時間後、この混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を洗浄し（水、ブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）により精製し、標題化合物（０．２０５ｇ、収率７１％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.09 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.01 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 254 (M+H)。
【０３０６】
Ｆ．７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１４９】
2019502691.tif 000151
炉で乾燥させたバイアルに、６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．１９７ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．５５３ｍｍｏｌ）、およびアゼチジン（０．０７９ｍＬ、１．１６５ｍｍｏｌ）を充填し、圧着栓で密閉した。この混合物を加熱ブロックにて１００℃で１７時間撹拌した。さらなる部のアゼチジン（０．０２７ｍＬ；０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ；０．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間１００℃に、次いで１時間１２０℃に加熱した。さらなるアゼチジン（０．０６０ｍＬ；０．８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間１２０℃に加熱した。冷却時に、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）により精製し、標題化合物（０．２２５ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.44 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.35 - 2.45 (m, 2 H), 4.30 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.44 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 291 (M+H)。
【０３０７】
Ｇ．７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化１５０】
2019502691.tif 000152
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．５８８ｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２５５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１５時間加熱した（フラスコが乾燥した）。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に再懸濁させ、水（０．５ｍＬ）およびさらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８５ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を再開した。およそ１時間後、この混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。水層を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりおよそｐＨ５．５まで酸性化し、沈殿した固体を濾取し、標題化合物（０．５２６１ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 4.22 (t, J = 7 Hz, 4 H), 6.89 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.19 (br s, 1 H)。MS (ESI) m/z 263 (M+H)。
【０３０８】
中間体２９：７−アジド−６−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化１５１】
2019502691.tif 000153
【０３０９】
Ａ．７−アジド−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１５２】
2019502691.tif 000154
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２８、工程Ｅ）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）を充填した。これにアジ化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を２０ｍＬの水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１８６ｍｇ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.30 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 277 (M+1)。
【０３１０】
Ｂ．７−アジド−６−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化１５３】
2019502691.tif 000155
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、７−アジド−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）に、水（１ｍＬ）に溶解させたＬｉＯＨ（８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、一水和物）を加え、この混合物を４５℃で一晩加熱した。この混合物に５ｍＬの水を加え、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨを５．５に調整し、それをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１０７ｍｇ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 7.90 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 249 (M+1)。
【０３１１】
中間体３０：６−クロロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸
【化１５４】
2019502691.tif 000156
【０３１２】
Ａ：６−クロロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１５５】
2019502691.tif 000157
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２８、工程Ｅ）（３００ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（３９６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（１．２４ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルに吸着させた。次に、粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、６９％）を得た。MS (ESI) m/z 309 (M+1）。
【０３１３】
Ｂ：６−クロロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸
【化１５６】
2019502691.tif 000158
ＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、６−クロロ−７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で３時間加熱した。この反応混合物のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで７に調整し、有機溶媒を除去した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、標題化合物（２００ｍｇ、７２％）を得た。MS (ESI) m/z 281(M+1)。
【０３１４】
中間体３１：６−フルオロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１５７】
2019502691.tif 000159
【０３１５】
Ａ．６−フルオロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１５８】
2019502691.tif 000160
室温で、ＥｔＯＨ（８．７３ｍＬ）中、６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２６、工程Ｂ）（０．４１４２ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．２２ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−メチルアゼチジン塩酸塩（０．４７０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で２時間加熱し、濃縮した。この反応混合物をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４３２ｇ、収率８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.44 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 2.46-2.58 (m, 1 H), 3.95 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.14-4.24 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.50 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 289。
【０３１６】
Ｂ．６−フルオロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１５９】
2019502691.tif 000161
室温で、ＭｅＯＨ（１２．９５ｍＬ）および水（１．６１８ｍＬ）中、６−フルオロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（０．４１９９ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．１０５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．３７０９ｇ、収率８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.42 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.46-2.54 (m, 1 H), 3.87 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.08-4.16 (m, 1 H), 4.43 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.08 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 259。
【０３１７】
中間体３２：７−アセチル−６−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化１６０】
2019502691.tif 000162
【０３１８】
Ａ．７−アセチル−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１６１】
2019502691.tif 000163
７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体４、工程Ｂ）（２００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロトルエン（６ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルに、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２５３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１５０℃で２０分加熱し、室温まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）および１  Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。ｐＨをＮａＨＣＯ３でおよそ８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１４８ｍｇ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.47 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 278 (M+1)。
【０３１９】
Ｂ．７−アセチル−６−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化１６２】
2019502691.tif 000164
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、７−アセチル−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（１３５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）に、水（１ｍＬ）に溶解させたＬｉＯＨ（６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、一水和物）を加え、この混合物を４５℃で一晩加熱した。この混合物に５ｍＬの水および１０％クエン酸を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（１２５ｍｇ、収率１０３％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 2.70 (s, 3 H), 8.41 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 250 (M+1)。
【０３２０】
中間体３３：７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化１６３】
2019502691.tif 000165
【０３２１】
Ａ．７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチルおよび７−エトキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１６４】
2019502691.tif 000166
室温で、ＤＭＳＯ（４．４０ｍＬ）中、６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２６、工程Ｂ）（０．４１７１ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．２２８ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム（０．１４１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０４１２ｇ、収率７．２％）および７−エトキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０９３５ｇ、収率１９．２％）を得た。出発塩酸アミンは含水状態でなければならず、エステル加水分解およびエトキシド付加をもたらす。
【０３２２】
７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル：1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.61 (dt, J = 12, 2 Hz, 4 H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 311。
【０３２３】
７−エトキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル：1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.45 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.23 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 264。
【０３２４】
Ｂ．７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化１６５】
2019502691.tif 000167
室温で、ＭｅＯＨ（２．０６ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中、７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０３６０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（８．３４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸含有水（０：１００：１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０４２２ｇ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ4.61 (dt, J = 12, 2 Hz, 4 H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.27 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 281。
【０３２５】
中間体３４：７−エトキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１６６】
2019502691.tif 000168
室温で、ＭｅＯＨ（２．８９ｍＬ）および水（０．３６ｍＬ）中、７−エトキシ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体３３、工程Ａ）（０．０８５６ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０２３ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０６８２ｇ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.42 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.20 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 234。
【０３２６】
中間体３５：６−クロロ−７−シクロブチルキノリン−３−カルボン酸
【化１６７】
2019502691.tif 000169
【０３２７】
Ａ：６−クロロ−７−シクロブチルキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１６８】
2019502691.tif 000170
Ｎ２脱気したトルエン（１０ｍＬ）に、Ｎ２脱気水（３ｍＬ）、７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体４、工程Ｂ）（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４７．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロホウ酸シクロブチル、カリウム塩（５６．２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９５℃で３時間加熱した。有機層を除去し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ、３６％）を得た。MS (ESI) m/z 290(M+1)。
【０３２８】
Ｂ：６−クロロ−７−シクロブチルキノリン−３−カルボン酸
【化１６９】
2019502691.tif 000171
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロブチルキノリン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４１．３ｍｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を５０℃で１時間加熱した。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで５に調整し、溶媒を除去した。得られた固体を高真空下で乾燥させ、標題化合物（８０ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.79 - 1.91 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 3.80 - 3.99 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H) 9.28 (d, J = 2 Hz, 1 H) 13.54 (s, 1 H)  MS (ESI) m/z 262(M+1)。
【０３２９】
中間体３６：６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸
【化１７０】
2019502691.tif 000172
【０３３０】
Ａ：６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１７１】
2019502691.tif 000173
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２８、工程Ｅ）（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルアゼチジン塩酸塩（６３．６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．２０７ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルに吸着させた。次に、粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、８３％）を得た。MS (ESI) m/z 305(M+1)。
【０３３１】
Ｂ：６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸
【化１７２】
2019502691.tif 000174
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中、６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（５８．９ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で３時間加熱した。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで７に調整し、有機溶媒を除去した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、標題化合物（１１０ｍｇ、８１％）を得た。MS (ESI) m/z 277(M+1)。
【０３３２】
中間体３７：６−フルオロ−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１７３】
2019502691.tif 000175
【０３３３】
Ａ．６−フルオロ−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１７４】
2019502691.tif 000176
室温で、ＥｔＯＨ（６．５３ｍＬ）中、６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２６、工程Ｂ）（０．３０９９ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．９１３ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３−メチルアゼチジン塩酸塩（０．３５１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で２時間加熱し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．３２６６ｇ、収率８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.26 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.86 (o, J = 7 Hz, 1 H), 3.73 (dt, J = 6, 1 Hz, 2 H), 4.27 (dt, J = 8, 2 Hz, 2 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.08 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 289。
【０３３４】
Ｂ．６−フルオロ−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１７５】
2019502691.tif 000177
室温で、ＭｅＯＨ（８．８７ｍＬ）および水（２．２２ｍＬ）中、６−フルオロ−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル塩（０．３１９６ｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０８０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．３０５９ｇ、収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.25 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.82 (o, J = 7 Hz, 1 H), 3.64 (dt, J = 7, 1 Hz, 2 H), 4.19 (dt, J = 8, 2 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 259。
【０３３５】
中間体３８：７−（（ジフルオロメチル）チオ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１７６】
2019502691.tif 000178
【０３３６】
Ａ．７−（ベンズヒドリルチオ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸塩エチル
【化１７７】
2019502691.tif 000179
室温で、ＥｔＯＨ（８．５３ｍＬ）中、６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２６、工程Ｂ）（０．４０４６ｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．１９２ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジフェニルメタンチオール（０．４１０ｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４２３７ｇ、収率５６．５％）を加えた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 7.25 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7.36 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.60 (d, J = 7 Hz, 4 H), 7.89 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2 Hz, 1 H)。LC-MS (LC-ES) M+H = 418。
【０３３７】
Ｂ．６−フルオロ−７−メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１７８】
2019502691.tif 000180
７−（ベンズヒドリルチオ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．４１０２ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）に、フェノール（０．２３１ｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．７８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で６４時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：４９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１４１４ｇ、収率４３．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.88 (br s, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.91 (br s, 1 H), 9.13 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 252。
【０３３８】
Ｃ．７−（（ジフルオロメチル）チオ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１７９】
2019502691.tif 000181
ＤＭＦ（５．６３ｍＬ）中、６−フルオロ−７−メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチル（０．１４１４ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（０．１７２ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を９０℃で、ＤＭＦ（５．６３ｍＬ）中、炭酸カリウム（０．１１７ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：６）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０７３９ｇ、収率４１．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.74 (t, J = 55 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 302。
【０３３９】
Ｄ．７−（（ジフルオロメチル）チオ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化１８０】
2019502691.tif 000182
室温で、ＭｅＯＨ（１．８５３ｍＬ）および水（０．４６３ｍＬ）中、７−（（ジフルオロメチル）チオ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（０．０６９８ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０１７ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０５６３ｇ、収率８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.64 (d, J = 56 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.30 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 272。
【０３４０】
中間体３９：１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
【化１８１】
2019502691.tif 000183
【０３４１】
Ａ．（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８２】
2019502691.tif 000184
２−プロパノール（４０ｍＬ）中、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（３．５３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（５．７ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）で処理した後、還流下で３時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中５％ＥｔＯＨで処理し、５％ｗ／ｖクエン酸水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３．５５ｇ）を得た。MS ES+ve m/z 283 [M+H]+。
【０３４２】
Ｂ．１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
【化１８３】
2019502691.tif 000185
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させた後、ジエチルエーテルとともに２回再蒸発させて乾固させた。残った油状物をＴＨＦ（２０ｍＬ）、次いで１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。この混合物を５分間撹拌した後、蒸発乾固させて標題化合物（０．６７ｇ）を得た。1H NMR (CD3SOCD3) δ1.64-1.78 (m, 2 H), 1.96-2.03 (m, 2 H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 1 H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.87 (s, 3 H), 8.28 (br s, 2 H)。
【０３４３】
中間体４０：（トランス）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１８４】
2019502691.tif 000186
【０３４４】
Ａ．（（トランス）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化１８５】
2019502691.tif 000187
（トランス）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９４１ｍｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（３．０２ｍＬ、１７．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉フラスコにて室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物（４２５．８ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3SOCD3) δ1.15-1.44 (m, 4 H), 1.67 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 5.00 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.28-7.42 (m, 5 H)。
【０３４５】
Ｂ．（トランス）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１８６】
2019502691.tif 000188
（（トランス）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（４００ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、水素化フラスコ内の１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液から溶媒を蒸発させて標題化合物（２１５．９ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3SOCD3) δ0.98-1.12 (m, 2 H), 1.26-1.41 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H)。
【０３４６】
中間体４１：２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール
【化１８７】
2019502691.tif 000189
【０３４７】
Ａ．３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタノール
【化１８８】
2019502691.tif 000190
化メチルマグネシウム（３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液７．６３ｍＬ）を含有するＥｔ２Ｏ溶液（３０ｍＬ）に、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル（２．０５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を含有するＥｔ２Ｏ溶液（５ｍＬ）を室温で滴下した。溶液を２時間撹拌し、この時点でそれを３Ｍ  ＨＣｌ水溶液で注意深く急冷した。次に、この溶液に、ガスの発生が収まるまでＭｇＳＯ４を添加した。その後、この溶液を濾過し、溶媒を真空除去して粘稠な油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（４１９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ4.03 - 4.09 (m, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 4H), 1.13 (s, 6H)。
【０３４８】
Ｂ．３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホン酸
【化１８９】
2019502691.tif 000191
０℃に冷却した、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタノール（４１５ｍｇ、３．１９ｍｍｏＬ）を含有するピリジン溶液（１５ｍＬ）に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６３８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温までゆっくり温め、この時点で有機液をＥｔ２Ｏに取った。この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＨＳＯ４で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去して標題化合物（７９２ｍｇ）を粘稠な油状物として得、これを粗物質で採取した。1H NMR (CDCl3) δ7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.65 (quin, J = 8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.12 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 1.71 - 1.88 (m, 1H), 1.08 (s, 6H)。
【０３４９】
Ｃ．２−（３−アジドシクロブチル）プロパン−２−オール
【化１９０】
2019502691.tif 000192
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル（２．５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６８６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を一晩９０℃に加熱した。冷却時に有機液をＥｔ２Ｏに取り、水（２回）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を注意深く真空除去して標題化合物（１．１９ｇ）を油状物として得、これを粗物質で採取した。1H NMR (CDCl3) δ3.87 - 4.01 (m, 1H), 2.35 - 2.44 (m, 1H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 1.14 (s, 6H)。
【０３５０】
Ｄ．２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール
【化１９１】
2019502691.tif 000193
１０％Ｐｄ／Ｃ（８０９ｍｇ、含水Ｄｅｇｕｓｓａ）を含有するＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）に、２−（３−アジドシクロブチル）プロパン−２−オール（１．１８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。次に、このフラスコを真空下で排気し、バルーンを介して水素を再充填した。このプロセスを２回繰り返した後、反応物を１気圧の水素下で一晩撹拌した。触媒を真空下で除去し、セライト（登録商標）プラグで濾過した。セライト（登録商標）をＤＣＭですすぎ、溶媒を真空除去して標題化合物（９２０ｍｇ）を油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ3.40 - 3.52 (m, 1H), 2.27 - 2.42 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 2H), 1.66 - 1.77 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。
【０３５１】
中間体４２：１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１９２】
2019502691.tif 000194
【０３５２】
Ａ．トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール
【化１９３】
2019502691.tif 000195
室温で、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（６０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を３６時間加熱還流した。反応物を濾過し、濃縮して固体を得た。これにヘキサンを加え、一晩撹拌し、濾過し、風乾して標題化合物（３３．２ｇ、収率６５％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ1.14 - 1.28 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 5 Hz, 1 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 2.53 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.33 - 7.38 (m, 4 H)。
【０３５３】
Ｂ．２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９４】
2019502691.tif 000196
トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を５５℃にてＤＭＦ（５ｍＬ）中で撹拌した後、鉱油中６０％ＮａＨ分散物（０．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。さらなる２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。この反応物を５５℃で一晩撹拌した後、水で注意深く急冷した。この反応物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２回）、次いでブラインで洗浄した。合わせた水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２〜１５％（ヘキサン中３：１比のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（４９７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）。1H NMR (CDCl3) δ1.43 - 1.46 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 2.48 - 2.58 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 4 H), 7.34 - 7.38 (m, 4 H)。LCMS: ES+ve m/z 410 [M+H]+。
【０３５４】
Ｃ．１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１９５】
2019502691.tif 000197
２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で撹拌した後、ジエチルエーテル中、３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（０．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で急冷し、室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）、およびブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５〜１５％（ヘキサン中（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ））の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物を得、これは経時的に固体し、標題化合物（０．１６８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ1.09 - 1.22 (m, 8 H), 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.88 - 1.97 (m, 2 H), 2.04 - 2.11 (m, 2 H), 2.53 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.19 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.61 (s, 4 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 4 H), 7.34 - 7.39 (m, 4 H)。LCMS: ES+ve m/z 368 [M+H]+。
【０３５５】
Ｄ．１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１９６】
2019502691.tif 000198
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（６２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム／炭素（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を５５ｐｓｉ（フィッシャー−ポーター装置）で２時間水素化した。この反応混合物をセライト（登録商標）プラグで濾過した。触媒をＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、高真空下で乾燥させ、標題化合物を灰色の固体として得た（３０６ｍｇ）。1H NMR (CDCl3) δ1.17 (s, 6 H), 1.07-1.35 (m, 4 H), 1.92 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 2.45 (br s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 3.25 (m, 3 H)。
【０３５６】
中間体４３：（Ｒ，Ｓ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）エタノール，塩酸塩
【化１９７】
2019502691.tif 000199
【０３５７】
Ａ．４−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル
【化１９８】
2019502691.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中、（トランス）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（２．５ｍｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）に、アジドリン酸ジフェニル（３８８０ｍｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９６５ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間、次いで還流下で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を氷水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、これに水（１８ｍＬ）を加えた。氷上でおよそ１時間撹拌した後、得られた固体を濾取し、３：１  水：ＭｅＯＨ、およびヘキサンで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（２．３２ｇ、収率６７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.05 - 1.20 (m, 2 H), 1.25 - 1.44 (m, 11 H), 1.72 - 1.91 (m, 4 H), 2.17 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H)。
【０３５８】
Ｂ．（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９９】
2019502691.tif 000201
氷上で冷却した、ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）およびＴＨＦ（２．７ｍＬ）中、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム（１２９４ｍｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて乳白の懸濁液を得た。次に、ＮａＢＨ４（８８２ｍｇ、２３．３２ｍｍｏｌ）をおよそ２５分かけて少量ずつ加え、この反応物を氷上で１時間撹拌した。浴槽を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を１０℃に冷却し、これに５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．４ｍＬ）を滴下してｐＨおよそ１１とした。白色ｐｐｔが生じ、濾過により単離した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１４ｍＬ）とともに撹拌した。層を分離し、有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４７４ｍｇ）を白色固体として得た。最初の濾液を濃縮した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７２４ｍｇ）を白色固体として得た。全単離生成物は１１８９ｍｇ（収率８９％）であった。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.78 - 0.93 (m, 2 H), 1.01 - 1.15 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.64 - 1.80 (m, 4 H), 3.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.16 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H)。
【０３５９】
Ｃ．（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２００】
2019502691.tif 000202
氷上で冷却した、ＤＣＭ（９ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）中、（（トランス）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１４２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）、次いでＭＳＯ（２．８ｍＬ）に溶解させたピリジン三酸化硫黄（１０４１ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。浴槽を除去し、反応物を室温で１５分間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とで分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体として得（３４３ｍｇ、収率９２％）、これを精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.12 - 1.23 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H), 1.73 - 1.93 (m, 4 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H)。
【０３６０】
Ｄ．（（トランス）−４−（（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０１】
2019502691.tif 000203
−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．２２６ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）をおよそ２分かけて滴下し、この反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物をガラスとして得た（１５ｍｇ、収率２０％）。
【０３６１】
第２の反応は以下の手順で行った。
−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．１８３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）をおよそ２〜３分かけて滴下し、この反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色泡沫として得た（２７ｍｇ、収率２５％）。この生成物と上記を合わせて次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.87 - 1.10 (m, 7 H), 1.35 (s, 9 H), 1.57 (d, J = 10 Hz, 1 H), 1.67 - 1.85 (m, 4 H), 3.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.25 - 3.46 (m, 2 H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1 H)。
【０３６２】
Ｅ．（Ｒ，Ｓ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）エタノール，塩酸塩
【化２０２】
2019502691.tif 000204
（（トランス）−４−（（Ｒ，ｓ）−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３．５時間撹拌した後、濃縮して標題化合物をガラスとして得た（３３ｍｇ、収率１１２％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.99 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 2 H), 1.63 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.84 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.93 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H)。
【０３６３】
中間体４４：１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オール
【化２０３】
2019502691.tif 000205
【０３６４】
Ａ．硫酸水素１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−イル
【化２０４】
2019502691.tif 000206
オーバーヘッド撹拌装置および外部ＣＨ３ＣＮ浴（室温）を備えた２５０ｍＬの三口フラスコにトランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（中間体４２、工程Ａ）（１０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および２，２−二酸化４−メチル−１，３，２−ジオキサチオラン（６．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填し、Ｎ２下、室温で撹拌した。内部温度が−２５℃（内部浴温およそ−３０℃）に達するまで、少量のドライアイスをＣＨ３ＣＮ冷却浴に加え、固体ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（５．５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を、内部温度を−２５〜−２０℃の間に維持しながら、１３分かけ、６回にわけて加えた。添加後、反応混合物を内部温度−２０℃で１時間、およびおよそ−１５℃で３０分間維持した。反応混合物を１５分かけて０℃まで温め、氷水（１４０ｍＬ）の添加により急冷した。ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を加え、混合物を激しく振盪した分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水層を再び反応バイアルに注ぎ、溶液を濃ＨＣｌ（およそ３．７ｍＬ）でｐＨ約７に調整した。残留するＴＢＭＥの蒸発を助けるために反応混合物の上にＮ２を吹きつけ、溶液を−５℃に冷却した後、撹拌しながらＮ２下で一晩熟成させ、室温まで温めた。得られた白色スラリーを−５℃に冷却し、濾過し、氷冷水で洗浄し、白色ケークをＮ２流下で３時間、フィルター漏斗上で風乾した後、真空下、室温で乾燥させ、標題化合物（１１．９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.88 - 1.05 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H), 1.40 (q, J = 12 Hz, 1 H), 1.68 - 1.85 (m, 2 H), 1.94 - 2.14 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 3.03 - 3.31 (m, 3 H), 3.52 (m, 4 H), 4.17 (m, 2 H), 4.47 (dd, J = 13, 4 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.31 (m, 3 H), 7.43 (m, 3 H), 7.52 (m, 2 H), 10.08 (br s, 1 H)。LCMS: ES+ve m/z 434 [M+H]+。
【０３６５】
Ｂ．１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オール
【化２０５】
2019502691.tif 000207
２５０ｍＬの三口フラスコにＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を充填し、溶媒をＮ２下、氷水浴中で冷却した。反応温度を２５℃未満に維持しながら、塩化アセチル（２０ｍＬ）を５分掛けて滴下した。冷却浴を除去し、硫酸水素１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−イル（１１．９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器により濃縮し、粗油状物を振盪しながらＴＢＭＥ（３００ｍＬ）と５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水層をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＴＢＭＥ層を５％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ミリポアフィルターパッドで濾過した。濾液を回転蒸発器により濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（８．８ｇ）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.96 (m, 5 H), 1.33 - 1.46 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.25 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 3.56 (s, 4 H), 3.63 (dt, J = 11, 6 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.31 (m, 8 H)。LCMS: ES+ve m/z 354 [M+H]+。
【０３６６】
Ｃ．１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オール
【化２０６】
2019502691.tif 000208
磁気撹拌装置を備えた１Ｌのフラスコに、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中、１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オール（８．７ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、Ｎ２でパージした。パールマン触媒（２０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素；５０％含水Ｄｕｇｕｓｓａ型Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）（２ｇ）を加えた。ビュッヒプレスフローガスコントローラー装置を用い、撹拌した反応混合物を排気し、Ｎ２（３回）、次いでＨ２（３回）でパージし、この混合物をＨ２雰囲気下で３．５時間撹拌した。バイアルを排気し、Ｎ２でパージし（３回）、触媒を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を回転蒸発器により濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（４．２ｇ）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.92 - 1.22 (m, 7 H), 1.72 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.27 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 3.65 (m, 1 H)。
【０３６７】
中間体４５：ラセミ（５−アミノテトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）メタノール，塩酸塩
【化２０７】
2019502691.tif 000209
【０３６８】
Ａ．（１−ヒドロキシ−４−（ｏｘｉｒａｎ−２−イル）ｂｕｔａｎ−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０８】
2019502691.tif 000210
ジクロロエタン（６６ｍＬ）、水（５５ｍＬ）、およびリン酸バッファーｐＨ８．０（３３ｍＬ）中、（１−ヒドロキシヘクス−５−エン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５７０ｍｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）（Organic Letters, 12(10), 2322-2325; 2010参照）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．２４ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）（７０重量％）を加え、この混合物を一晩激しく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を透明油状物として得た（１．８５ｇ、収率６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.43 (s, 9 H), 1.51 - 1.75 (m, 4 H), 2.32 (br s, 1 H), 2.49 (dt, J = 5, 3 Hz, 1 H), 2.76 (q, J = 4 Hz, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.50 - 3.72 (m, 3 H), 4.67 (br s, 1 H)。
【０３６９】
Ｂ．（６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０９】
2019502691.tif 000211
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、（１−ヒドロキシ−４−（オキシラン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸（０．１８１ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４．５時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を蝋状固体として得（７５４ｍｇ、収率６７％）、これはシスおよびトランス異性体の混合物であると思われ、そのまま次の工程に用いた。
【０３７０】
Ｃ．ラセミ（５−アミノテトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）メタノール，塩酸塩
【化２１０】
2019502691.tif 000212
（６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）（シスおよびトランスの混合物）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（１．０８１ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、収率１１３％）。MS (ESI) m/z 132 (M+1)。
【０３７１】
中間体４６：１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）シクロプロパノール
【化２１１】
2019502691.tif 000213
【０３７２】
Ａ．４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル
【化２１２】
2019502691.tif 000214
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（トランス）−メチル（１．７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（３．７５ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．５５ｇ、収率５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.29 - 1.42 (m, 4 H), 1.91 - 2.03 (m, 4 H), 2.19 (ddd, J = 12, 8, 3 Hz, 1 H), 2.51 (ddd, J = 11, 8, 3 Hz, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 3.60 (s, 3 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 4 H), 7.33 - 7.37 (m, 4 H)。
【０３７３】
Ｂ．１−（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパノール
【化２１３】
2019502691.tif 000215
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル（５００ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６０８ｍＬ、２．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、塩化エチルマグネシウム（２．０７４ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ））を３０分かけて滴下した。この反応物を一晩撹拌した。この反応物を撹拌しながらする水（２５ｍＬ）を添加することにより急冷し、濾過してｐｐｔを除去し、濾液をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２９１ｍｇ、収率５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.37 - 0.44 (m, 2 H), 0.64 - 0.69 (m, 2 H), 0.81 - 0.94 (m, 1 H), 1.11 - 1.25 (m, 2 H), 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.49 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 4 H), 7.33 - 7.38 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 336 (M+1)。
【０３７４】
Ｃ．１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）シクロプロパノール
【化２１４】
2019502691.tif 000216
フィッシャー−ポーターボトルをＮ２でフラッシュし、１−（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパノール（２８５ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ２雰囲気下、パールマン触媒（５９．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを排気し、Ｎ２でフラッシュした後、３０ｐｓｉのＨ２下で２０時間撹拌した。バイアルを排気し、Ｎ２でフラッシュし、混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物を白色半固体として得た（１２４ｍｇ、収率９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.41 - 0.48 (m, 2 H), 0.67 - 0.77 (m, 2 H), 0.91 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 1.02 - 1.15 (m, 2 H), 1.36 (qd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.79 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.93 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2.64 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H)。
【０３７５】
中間体４７：３−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
【化２１５】
2019502691.tif 000217
【０３７６】
Ａ．２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸塩酸塩
【化２１６】
2019502691.tif 000218
２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４２、工程Ｂ）（２．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で撹拌し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に取り、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、その後、０℃で撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、得られた沈澱を同じ温度で約１０分間撹拌した後、真空濾過により回収した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（２．０３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）。LCMS: ES+ve m/z 354 [M+H]+。
【０３７７】
Ｂ．２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２１７】
2019502691.tif 000219
２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸塩酸塩（２．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でおよそ５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機液を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、高真空下で固化させ、標題化合物を黄色固体として得た（１．７３５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）。1H NMR (CDCl3) δ1.17 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.14 (d, J =11 Hz, 2 H), 2.49 - 2.60 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.27 - 3.37 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 7.18 - 7.40 (m, 10 H)。LCMS: ES+ve m/z 398 [M+H]+。
【０３７８】
Ｃ．１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オン
【化２１８】
2019502691.tif 000220
０℃で、２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．７３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中で撹拌した後、ジエチルエーテル中臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を同じ温度でおよそ１０分間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得た（１．５２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）。1H NMR (CDCl3) δ1.16 - 1.28 (m, 2 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 1.94 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.29 (m, 4 H), 7.34 - 7.39 (m, 4 H)。LCMS:  ES+ve m/z 352 [M+H]+。
【０３７９】
Ｄ．３−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
【化２１９】
2019502691.tif 000221
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中、１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オン（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．４３２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．２ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を０℃で１時間  撹拌した。ＴＨＦ中ＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色の油状物を得、これを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ1.14 - 1.24 (m, 2 H), 1.31 (s, 3 H), 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.91 (br s, 2 H), 2.06 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2.49 - 2.59 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.35 (dd, J = 10, 1 Hz, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 3.67 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.33 - 7.39 (m, 4 H)。LCMS:  ES+ve m/z 422 [M+H]+。
【０３８０】
Ｅ．３−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
【化２２０】
2019502691.tif 000222
３−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（０．９２３ｍＬ、２．１０７ｍｍｏｌ）および２０ｗｔ％パールマン触媒（０．０８９ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で撹拌し、バルーンを介して水素でフラッシュし（３回）、その後、室温で一晩撹拌放置した。この反応物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を緑色油状物として得た（０．４８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）。1H NMR (CDCl3) δ1.11 - 1.22 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 5 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 2.02 (d, J = 10 Hz, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.39 (dd, J = 10, 1 Hz, 1 H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1 H)。LCMS: ES+ve m/z 242 [M+H]+。
【０３８１】
中間体４８：（Ｒ，Ｓ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロエタノール，塩酸塩
【化２２１】
2019502691.tif 000223
【０３８２】
Ａ．（（トランス）−４−（（Ｒ，Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２２】
2019502691.tif 000224
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４３、工程Ｃ）（４４５ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、フッ化セシウム（８９２ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、次いでトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．７３６ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌し、水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．９２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。３０分間撹拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ中で急冷に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２７５ｍｇ、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.01 - 1.17 (m, 2 H), 1.28 - 1.39 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.60 - 1.82 (m, 1 H), 1.90 - 2.19 (m, 4 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 3.38 (br s, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 1 H), 4.38 (br s, 1 H)。
【０３８３】
Ｂ．（Ｒ，Ｓ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロエタノール，塩酸塩
【化２２３】
2019502691.tif 000225
Ｎ２雰囲気下、（（トランス）−４−（（Ｒ，Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、次いでＨＣｌ（２．２７０ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２３５ｍｇ、収率１０９％）。MS (ESI) m/z 198 (M+1)。
【０３８４】
中間体４９：ラセミ２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【化２２４】
2019502691.tif 000226
【０３８５】
Ａ．Ｎ−ベンジル−６−（（（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈピラン−３−アミン
【化２２５】
2019502691.tif 000227
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、６−（（（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（４ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）（Bioogranic and Medicinal Chemistry 14 (2006), 3953参照）の溶液にベンジルアミン（３．１７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（５．９７ｍＬ、１１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で１時間維持し、一晩ゆっくり室温まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（３．４９ｇ、収率７０％）（シスおよびトランス異性体の混合物）。MS (ESI) m/z 460 (M+1)。
【０３８６】
Ｂ．６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈピラン−３−アミン
【化２２６】
2019502691.tif 000228
フィッシャー−ポーターボトルをＮ２でフラッシュし、Ｎ−ベンジル−６−（（（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（３．９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を充填した。Ｎ２雰囲気下、パールマン触媒（１４８９ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを排気し、Ｎ２でフラッシュした後、５０ｐｓｉのＨ２下で４日にわたって撹拌した。このバイアルを排気し、Ｎ２でフラッシュし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物を透明な粘稠油状物として得た（２．９８ｇ、９４％）。MS (ESI) m/z 370 (M+1)。
【０３８７】
Ｃ．（６−（（（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２７】
2019502691.tif 000229
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（２．９８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６８６ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１５３ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷上で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を粘稠な油状物として得た（２．４ｇ、収率７０％）。MS (ESI) m/z 470 (M+1)。
【０３８８】
Ｄ．（６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２８】
2019502691.tif 000230
氷上で冷却した、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１０．２２ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。浴槽を除去し、この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下でおよそ半分の容量まで濃縮し、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．１２ｇ収率、９４％）。この材料をそのまま次の工程で使用した。
【０３８９】
Ｅ．５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−カルボン酸
【化２２９】
2019502691.tif 000231
ＤＣＭ（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸＄（１１００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４０６９ｍｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（９９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間激しく撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去した。この濾液に１０ｍＬのＭｅＯＨを加え、混合物を濾過して固体を除去した。この濾液に２０ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３水溶液を加えたところ脱色が起こった。ｐＨを２０％ＮａＨＳＯ４水溶液の添加によりおよそ２に調整し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物を黄色泡沫として得（１．２１ｇ、収率１０４％）、これをそれ以上精製せずに使用した。MS (ESI) m/z 244 (M-1)。
【０３９０】
Ｆ．５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−カルボン酸メチル
【化２３０】
2019502691.tif 000232
ＤＣＭ中ジアゾメタン（９００ｍｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の溶液（氷上で３０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）加えたＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（２．５ｇ）から生成）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１０５０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にゆっくり加え、この反応物を氷上で３０分間撹拌した。浴槽を除去し、この混合物をＮ２で十分にフラッシュして過剰量のジアゾメタンを除去した。これに撹拌しながらＣＨ３ＣＯ２Ｈ（２滴）を加え（残留するジアゾメタンを急冷するため）、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色蝋状固体として得た（８８２ｍｇ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (s, 9 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 2.00 - 2.17 (m, 2 H), 3.13 (br s, 1 H), 3.66 (dd, J = 12, 2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86 - 4.04 (m, 1 H), 4.17 (dd, J = 11, 3 Hz, 1 H), 4.35 (br s, 1 H)。
【０３９１】
Ｇ．５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル塩酸塩
【化２３１】
2019502691.tif 000233
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（８８０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、次いでＨＣｌ（８．４８ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（６７０ｍｇ、収率１０１％）。MS (ESI) m/z 160 (M+1)。
【０３９２】
Ｈ．ラセミ５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル
【化２３２】
2019502691.tif 000234
アセトニトリル（２５ｍＬ）中、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（６７０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１８９３ｍｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（０．９１５ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得（８８１ｍｇ、収率７６％）、これはＮＭＲによりトランス異性体として割り当てられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.54 - 1.75 (m, 2 H), 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 2.83 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.58 - 3.74 (m, 7 H), 3.86 (dd, J = 12, 2 Hz, 1 H), 4.09 - 4.17 (m, 1 H), 7.11 - 7.48 (m, 10 H)。MS (ESI) m/z 340 (M+1)。
【０３９３】
Ｉ．ラセミ２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール
【化２３３】
2019502691.tif 000235
氷上で冷却した、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、ラセミ５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（５３５ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（４．２０ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下した。この混合物を一晩室温まで温めた。この混合物を氷上で冷却し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）をゆっくり添加することにより急冷した。次に、これをＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（２６８ｍｇ、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.07 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.22 - 1.38 (m, 1 H), 1.58 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 1.71 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.72 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 3.40 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 4 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 7.06 - 7.50 (m, 10 H)。MS (ESI) m/z 340 (M+1)。
【０３９４】
Ｊ．ラセミ２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【化２３４】
2019502691.tif 000236
フィッシャー−ポーターボトルをＮ２でフラッシュし、ラセミ２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール（２６５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）を充填した。Ｎ２雰囲気下で、パールマン触媒（１３７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを排気し、Ｎ２でフラッシュした後、４０ｐｓｉのＨ２下で２４時間撹拌した。このバイアルを排気し、Ｎ２でフラッシュし、混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。この濾液にジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を濃縮し、標題化合物を白色泡沫として得た（１４７ｍｇ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.98 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.24 - 1.38 (m, 1 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.75 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.06 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.87 - 3.04 (m, 2 H), 3.22 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 1 H)。MS (ESI) m/z 160 (M+1)。
【０３９５】
中間体５０：トランス−４−（（３−アジドプロポキシ）メチル）シクロヘキサンアミン，塩酸塩
【化２３５】
2019502691.tif 000237
【０３９６】
Ａ．（トランス−４−（（アリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３６】
2019502691.tif 000238
（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４３、工程Ｂ）（２５０ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）に、３−ブロモプロプ−１−エン（３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、および５０％ＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を半固体として得た（１５３ｍｇ、収率５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.96 - 1.16 (m, 4 H), 1.39 - 1.44 (m, 11 H), 1.82 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 3.22 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.93 (d, J = 6 Hz, 2 H), 5.15 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.25 (dd, J = 17, 2 Hz, 1 H), 5.81 - 5.99 (m, 1 H)。
【０３９７】
Ｂ．（トランス−４−（（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３７】
2019502691.tif 000239
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（トランス−４−（（アリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（０．２７８ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、ＮａＯＨ（０．９２８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ、３Ｍ）を加え、次いでＨ２Ｏ２（０．２８４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）、水、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を半固体として得た（１１０ｍｇ、収率６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.94 - 1.11 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H), 1.46-1.56 (m, 1 H), 1.77 - 1.85 (m, 4 H), 1.96 - 2.14 (m, 2 H), 2.41 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.22 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.59 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.76 (q, J = 6 Hz, 2 H)。
【０３９８】
Ｃ．メタンスルホン酸３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）プロピル
【化２３８】
2019502691.tif 000240
氷上で冷却した、ＤＣＭ（４ｍＬ）中（トランス−４−（（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液およびピリジン（０．１２２ｍＬ、１．５０３ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（０．０５９ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）をおよそ１０分かけて滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１１９ｍｇ、収率８７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.85 - 1.16 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H), 1.44-1.56 (m, 1 H), 1.79 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 4 H), 2.99 (s, 3 H), 3.20 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.32 - 3.42 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 6 Hz, 2 H)。
【０３９９】
Ｄ．（トランス−４−（（３−アジドプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３９】
2019502691.tif 000241
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、メタンスルホン酸３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）プロピル（１１０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２１．５２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２日間撹拌した。この混合物を水（およそ１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（８５ｍｇ、収率９０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.98 - 1.17 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.76 - 1.90 (m, 4 H), 1.96 - 2.09 (m, 2 H), 3.22 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.38 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.27 - 4.48 (m, 1 H)。
【０４００】
Ｅ．トランス−４−（（３−アジドプロポキシ）メチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
【化２４０】
2019502691.tif 000242
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、（トランス−４−（（３−アジドプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３１０ｍＬ、１．２４２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、標題化合物を白色蝋状固体として得た（８２ｍｇ、収率１０７％）。MS (ESI) m/z 213 (M+1)。
【０４０１】
中間体５１：３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
【化２４１】
2019502691.tif 000243
【０４０２】
Ａ．３−メチレンシクロブタンカルボン酸
【化２４２】
2019502691.tif 000244
室温で、ＥｔＯＨ（２７．４ｍＬ）および水（２７．４ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５．１０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（１２．２９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で１６時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＨを真空下で除去し、氷を加え、この反応混合物を濃塩酸でｐＨ＝１まで酸性化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（６．３７ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.82 (dt, J = 9, 2 Hz, 4 H), 3.04 (p, J = 8 Hz, 1 H), 4.76 (p, J = 2 Hz, 2 H), 12.20 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 111。
【０４０３】
Ｂ．（３−メチレンシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４３】
2019502691.tif 000245
室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール（５６．８ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（６．３７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１１．８８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（１４．６９ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、８５℃で１７時間加熱した。この反応混合物を水で急冷し、濃縮した。この反応混合物をジエチルエーテルに取り、１０％クエン酸、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．０８ｇ、収率５５．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (s, 9 H), 2.54-2.64 (m, 2 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 3.92 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.76 (p, J = 2 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H)。
【０４０４】
Ｃ．１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４４】
2019502691.tif 000246
０℃で、ＤＣＭ（１１１ｍＬ）中、（３−メチレンシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）に、３−クロロ過安息香酸（６．３０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム、次いで飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４〜２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率７７％）と回収された出発材料の１：１混合物（０．９８ｇ、収率１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.37 & 1.37 (s, 9 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.44-2.54 (m, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 3.83 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 3.94-4.06 (m, 0.5 H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 0.5 H), 7.34 (d, J = 6 Hz, 0.5 H)。
【０４０５】
Ｄ．（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４５】
2019502691.tif 000247
窒素下、０℃で、ＴＨＦ（８９ｍＬ）中、１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中、水素化トリエチルホウ素リチウム（３４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ）を加え、この反応混合物を３時間０℃で撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、固体炭酸カリウムを加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５．３６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.17 (s, 1.5 H), 1.19 (s, 1.5 H), 1.35 (s, 9 H), 1.78-1.92 (m, 2 H), 2.08-2.18 (m, 2 H), 3.46 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 3.99 (h, J = 8 Hz, 0.5 H), 4.70 (br s, 0.5 H), 4.83 (br s, 0.5 H), 7.00 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (ES-MS) M+H = 202。
【０４０６】
Ｅ．３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
【化２４６】
2019502691.tif 000248
室温で、ＭｅＯＨ（３３．３ｍＬ）中、（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（３３．３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物（３．８３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.22 (s, 1.5 H), 1.25 (s, 1.5 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.14-2.26 (m, 2 H), 3.15 (s, 0.5 H), 3.20-3.32 (m, 0.5 H), 3.56 (s, 0.5 H), 3.66-3.78 (m, 0.5 H), 8.09 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 102。
【０４０７】
中間体５２：（シス−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４７】
2019502691.tif 000249
塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（８０．１６５ｇ、２１５ミリモル）を高真空下、１４０℃で一晩乾燥させた。この粉末を室温まで冷却し、撹拌しながら、ＴＨＦ（４００ｍＬ）を含む１Ｌのモートンフラスコに加えた。このスラリーを６０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ溶液、１３５ｍＬ、２１６ミリモル）を加え、この混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、（３−オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０２１ｇ、１０８ミリモル）の溶液を６０分かけて滴下し、得られた混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８．６６３ｇ、８６％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):  δ1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.41-2.54 (m, 3H), 3.72 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H)。
【０４０８】
中間体５３：トランス−Ｎ１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
【化２４８】
2019502691.tif 000250
【０４０９】
Ａ．（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４９】
2019502691.tif 000251
室温で、１，４−ジオキサン（７．７０ｍＬ）中、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．６３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（１．２０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．７９１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CD3SOCD3) δ0.97 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.11 (dq, J = 14, 3 Hz, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.73 (m, 3 H), 1.82 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 2.85 (tt, J = 16, 5 Hz, 2 H), 3.13 (m, 1 H), 5.90 (dt, , J = 56, 5 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H); LCMS: ES+ve m/z 279 [M+H]+。
【０４１０】
Ｂ．トランス−Ｎ１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
【化２５０】
2019502691.tif 000252
室温で、ＭｅＯＨ（７．１０ｍＬ）中、（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（７．１０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物（０．７０５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.45 (q, J = 13 Hz, 2 H), 2.01 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.13 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 3.32-3.58 (m, 2 H), 6.48 (tt, J = 54, 3 Hz, 1 H), 9.61 (br s, 2 H); LCMS: ES+ve m/z 179 [M+H]+。
【０４１１】
中間体５４：トランス−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
【化２５１】
2019502691.tif 000253
【０４１２】
Ａ．（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５２】
2019502691.tif 000254
室温で、１，４−ジオキサン（７．７８ｍＬ）中、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．６４６ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（１．３９２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．９０６２ｇ、収率５８．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.98 (dq, J = 11 Hz, 2 H), 1.11 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.11 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.66-1.82 (m, 4 H), 1.82-1.90 (m, 1 H), 2.30-2.44 (m, 1 H), 3.06-3.18 (m, 1 H), 3.28 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 311。
【０４１３】
Ｂ．トランス−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
【化２５３】
2019502691.tif 000255
室温で、ＭｅＯＨ（７．３０ｍＬ）中、（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０６２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（７．３０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物（０．８１７３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.26-1.70 (m, 6 H), 1.99 (br s, 3 H), 2.14 (br s, 2 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.15 (br s, 1 H), 4.41 (br s, 1 H), 8.08 (br s, 3 H), 9.56 (br s, 1 H), 10.25 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 211。
【０４１４】
中間体５５：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
【化２５４】
2019502691.tif 000256
【０４１５】
Ａ．（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５５】
2019502691.tif 000257
室温で、１，４−ジオキサン（３．０３ｍＬ）中、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６７９ｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．６４０ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．５１２ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃で７日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．５０１ｇ、収率９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (s, 9 H), 1.37 (dq, J = 12, 4 Hz, 2 H), 1.64 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.30 (dt, J = 11, 2 Hz, 2 H), 2.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 3.09 (q, J = 10 Hz, 2 H), 3.12-3.26 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 283。
【０４１６】
Ｂ．１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
【化２５６】
2019502691.tif 000258
室温で、ＭｅＯＨ（４．４４ｍＬ）中、（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０１ｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（４．４４ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物（０．４６０４ｇ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.56 (br q, J = 11 Hz, 2 H), 1.85 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.38-2.56 (m, 2 H), 2.90-3.08 (m, 3 H), 3.28 (br s, 2 H), 4.95 (br s, 1 H), 8.00 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 183。
【０４１７】
中間体５６：トランス−Ｎ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロブタン−１，３−ジアミン二塩酸塩
【化２５７】
2019502691.tif 000259
【０４１８】
Ａ．（トランス−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５８】
2019502691.tif 000260
室温で、１，４−ジオキサン（４．４３ｍＬ）中、（トランス−３−アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．９３５ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．７４８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃で６４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６４９ｇ、収率８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (s, 9 H), 1.88-2.02 (m, 4 H), 2.54-2.68 (m, 1 H), 3.02-3.18 (m, 2 H), 3.20-3.36 (m, 1 H), 3.96 (h, J = 7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 269。
【０４１９】
Ｂ  トランス−Ｎ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロブタン−１，３−ジアミン二塩酸塩
【化２５９】
2019502691.tif 000261
室温で、ＭｅＯＨ（６．０５ｍＬ）中、（トランス−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４９３ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（６．０５ｍＬ、２４．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物（０．５９０ｇ、収率９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.34-2.68 (m, 4 H), 3.88 (br s, 3 H), 4.38 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 3 H), 10.50 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 169。
【０４２０】
中間体５７：Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジアミン二塩酸塩
【化２６０】
2019502691.tif 000262
【０４２１】
Ａ．（６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６１】
2019502691.tif 000263
室温で、１，４−ジオキサン（３．６６ｍＬ）中、（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０２ｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．７７３ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．６１８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃で６４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．５４６５ｇ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.34 (s, 9 H), 1.60-1.70 (m, 2 H), 1.76-1.86 (m, 2 H), 1.96-2.08 (m, 2 H), 2.14-2.26 (m, 2 H), 2.45 (q, J = 6 Hz, 1 H), 3.00-3.14 (m, 3 H), 3.77 (h, J = 8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 309。
【０４２２】
Ｂ．Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジアミン二塩酸塩
【化２６２】
2019502691.tif 000264
室温で、ＭｅＯＨ（４．４３ｍＬ）中、（６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４６５ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（４．４３ｍＬ、１７．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物（０．４８６ｇ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.10-2.40 (m, 8 H), 3.50-4.00 (m, 4 H), 8.10 (br s, 3 H), 10.21 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 209。
【０４２３】
中間体５８：（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロペンタｎｅ−１，３−ジアミン二塩酸塩
【化２６３】
2019502691.tif 000265
【０４２４】
Ａ．（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６４】
2019502691.tif 000266
室温で、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中、（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．５７ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１２５２ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：９０〜６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.32-1.46 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.64-1.84 (m, 2 H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1 H), 3.14 (q, J = 10 Hz, 2 H), 3.33 (p, J = 6 Hz, 1 H), 4.00-4.16 (m, 1 H), 4.46 (br s, 1 H)。
【０４２５】
Ｂ．（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロペンタｎｅ−１，３−ジアミン二塩酸塩
【化２６５】
2019502691.tif 000267
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ塩酸（８ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに沈澱が見られた。それを撹拌可能とするためにさらなるＤＣＭを加え、この混合物を室温で３時間撹拌し、その時点で溶媒を除去して標題化合物（１．１５ｇ、収率１０６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.70-1.88 (m, 2 H), 2.22-2.48 (m, 4 H), 3.82-3.90 (m, 1 H), 3.92-4.04 (m, 1 H), 4.04-4.16 (m, 2 H)。
【０４２６】
中間体５９：１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
【化２６６】
2019502691.tif 000268
【０４２７】
Ａ．（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル
【化２６７】
2019502691.tif 000269
室温で、１，４−ジオキサン（６．３１ｍＬ）中、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（２．２３０ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（１．０９７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８５℃で４４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．０８ｇ、収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.38 (dq, J = 12, 3 Hz, 2 H), 1.68 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2.16 (t, J = 10 Hz, 2 H), 2.66 (dt, J = 16, 4 Hz, 2 H), 2.81 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 3.18-3.32 (m, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 6.08 (tt, J = 56, 4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 298。
【０４２８】
Ｂ．１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
【化２６８】
2019502691.tif 000270
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（１８．１０ｍＬ）中、（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル（１．０８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０３９ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、６２時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．４８９８ｇ、収率７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.19 (dq, J = 10, 2 Hz, 2 H), 1.43 (br s, 2 H), 1.56-1.66 (m, 2 H), 2.11 (dt, J = 11, 2 Hz, 2 H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 2.64 (dt, J = 16, 5 Hz, 2 H), 2.78 (dt, J = 12, 4 Hz, 2 H), 6.08 (tt, J = 56, 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165。
【０４２９】
中間体６０：トランス−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化２６９】
2019502691.tif 000271
【０４３０】
Ａ．（シス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化２７０】
2019502691.tif 000272
室温で、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．９８４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）に、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（１．０２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸（０．０２４ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（８．０ｇ）を加え、この反応物を１６時間５０℃で撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７０１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７日間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．０４６８ｇ、収率１．６％）および（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．１３９ｇ、収率４．６％）を得た。
【０４３１】
（シス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル：1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.18 (s, 6 H), 1.38-1.62 (m, 8 H), 2.76-2.86 (m, 1 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359。
【０４３２】
（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル：1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.04-1.20 (m, 4 H), 1.17 (s, 6 H), 1.66-1.78 (m, 4 H), 2.46-2.58 (m, 1 H), 3.10-3.24 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359。
【０４３３】
Ｂ．トランス−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化２７１】
2019502691.tif 000273
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（２．６４ｍＬ）中、（トランス−４−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．１８９ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（５．６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１６時間撹拌した。このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．１０１７ｇ、収率６８．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.96-1.08 (m, 2 H), 1.16 (s, 6 H), 1.24-1.40 (m, 2 H), 1.60-1.74 (m, 4 H), 2.34-2.46 (m, 1 H), 2.48-2.58 (m, 1 H)。
【０４３４】
中間体６１：トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化２７２】
2019502691.tif 000274
【０４３５】
Ａ．（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化２７３】
2019502691.tif 000275
室温で、１，２−ジクロロエタン（１５１ｍＬ）中、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（７．５２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）に、１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（３．１３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸（０．０９１ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２０．０ｇ）を加え、この反応物を２時間室温で撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８．４１ｇ、収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.94-1.06 (m, 2 H), 1.08-1.22 (m, 2 H), 1.45 (br s, 1 H), 1.70-1.88 (m, 4 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 5.74 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327。
【０４３６】
Ｂ．トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化２７４】
2019502691.tif 000276
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（５１．５ｍＬ）中、（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（８．４１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．１３７ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（５．０５ｇ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.90-1.04 (m, 4 H), 0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.30-1.60 (m, 3 H), 1.62-1.84 (m, 4 H), 2.34-2.48 (m, 2 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 5.73 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 193。
【０４３７】
中間体６２：トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
【化２７５】
2019502691.tif 000277
【０４３８】
Ａ．（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化２７６】
2019502691.tif 000278
室温で、１，２−ジクロロエタン（２０．８３ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．５９３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸（０．０１３ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加え、この反応物を２時間室温で撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３７８７ｇ、収率２６．６％）および（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５９０１ｇ、収率４１．５％）を得た。
【０４３９】
（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル： 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.32-1.58 (m, 8 H), 2.24-2.30 (m, 1 H), 3.28-3.40 (m, 1 H), 3.46 (t, J = 12 Hz, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325。
【０４４０】
（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル： 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.97 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.03 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.16-3.30 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 12 Hz, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325。
【０４４１】
Ｂ．トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
【化２７７】
2019502691.tif 000279
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（９．１０ｍＬ）中、（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５９０１ｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０１９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、３時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．３４０３ｇ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.88-1.02 (m, 4 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.68-1.74 (m, 4 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.40-2.52 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 12 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 191。
【０４４２】
中間体６３：トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン二塩酸塩
【化２７８】
2019502691.tif 000280
【０４４３】
Ａ．（トランス−３−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７９】
2019502691.tif 000281
室温で、１，２−ジクロロエタン（１３．４６ｍＬ）中、（トランス−３−アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０１４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）に、１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（０．２７９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸（８．０８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加え、この反応物を２時間室温で撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６２６９ｇ、収率８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.86-2.04 (m, 5 H), 2.66-2.82 (m, 1 H), 3.30-3.40 (m, 1 H), 3.86-3.98 (m, 1 H), 5.75 (dt, J = 57, 4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 265。
【０４４４】
Ｂ．トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン二塩酸塩
【化２８０】
2019502691.tif 000282
室温で、ＭｅＯＨ（５．９３ｍＬ）中、（トランス−３−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２６９ｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（５．９３ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物（０．５５１０ｇ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.26 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 2.54-2.76 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.88 (br s, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 6.39 (t, J = 54 Hz, 1 H), 8.30 (br s, 3 H), 10.02 (br s, 1 H), 10.11 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 165。
【０４４５】
中間体６４：トランス−４−（（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサンアミン
【化２８１】
2019502691.tif 000283
【０４４６】
Ａ．（トランス−４−（（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化２８２】
2019502691.tif 000284
室温で、１，２−ジクロロエタン（１９．０６ｍＬ）中、（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）に、１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（０．３９４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加え（誤ってＮ−メチルピロリジノンも加えた）、５分間撹拌した後、酢酸（０．０１１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加え、この反応混合物を２時間室温で撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８０８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２日間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した後、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（Ｎ−メチルピロリジノンを含有する）を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：９０〜５０：５０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５１０ｍｇ、収率３９．３％）を白色固体として得た。ＴＬＣによってより下方のスポット有した画分も（トランス−４−（（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルとして回収した（３０２ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、収率２３．３％）。LC-MS (LC-ES) M+H = 341。
【０４４７】
Ｂ．トランス−４−（（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサンアミン
【化２８３】
2019502691.tif 000285
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（トランス−４−（（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（５０５ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭素（２３７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を脱気した後、水素バルーン下で一晩撹拌し、この時点で混合物をセライト（登録商標）で濾過し、得られた濾液を真空濃縮し、標題化合物（２９６ｍｇ、収率９７％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.86-0.98 (m, 2 H), 1.06-1.20 (m, 5 H), 1.30-1.44 (m, 1 H), 1.76-1.92 (m, 4 H), 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.52-2.64 (m, 1 H), 2.76-2.92 (m, 1 H), 5.66 (dt, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207。
【０４４８】
中間体６５：（Ｒ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
【化２８４】
2019502691.tif 000286
【０４４９】
Ａ．（３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ベンジル
【化２８５】
2019502691.tif 000287
室温で、ベンゼン（４０．８ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（０．６７６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をディーンスタークトラップで１６時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、約１０％の出発ケトンが混入した標題化合物（１．２１ｇ、収率７０．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.32-1.80 (m, 8 H), 3.62-4.04 (m, 4 H), 4.98 & 4.99 (s, 2 H), 7.20 & 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34-7.40 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359。
【０４５０】
Ｂ．（シス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化２８６】
2019502691.tif 000288
室温で、１，２−ジクロロエタン（１１．３４ｍＬ）中、（（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸ベンジル（０．８１３０ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８１ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（６．８１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６４時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３６２５ｇ、収率２６．６％）および（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３９１７ｇ、収率４５．５％）を得た。
【０４５１】
ベンジル（シス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸＄：  1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.40-1.70 (m, 8 H), 2.34-2.46 (m, 1 H), 3.12-3.26 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
【０４５２】
（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル：  1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.02 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.72-1.92 (m, 5 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 2 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.96 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
【０４５３】
Ｃ．（Ｒ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
【化２８７】
2019502691.tif 000289
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（５．４３ｍＬ）中、（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３９１７ｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０１２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．２４８１ｇ、収率９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.92-1.06 (m, 4 H), 1.62-1.88 (m, 7 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.96 (t, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 227。
【０４５４】
中間体６６：１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−３−メチルブタン−２−オール
【化２８８】
2019502691.tif 000290
【０４５５】
Ａ．１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチルブタン−２−オン
【化２８９】
2019502691.tif 000291
窒素下、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４７、工程Ｂ）（１．２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を撹拌した後、塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ中１．３Ｍ溶液（３．５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を０℃でおよそ１０分間撹拌した後、１時間室温に温めた。この反応物を０℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。有機液をＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いでブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（１．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD) δ1.03 - 1.19 (m, 8 H) 1.44 (m, 2 H) 1.90 (d, J = 13 Hz, 2 H) 2.09 (d, J = 12 Hz, 2 H) 2.50 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H) 2.75 (m, 1 H) 3.23 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H) 3.59 (s, 4 H) 4.22 (s, 2 H) 7.18 (m, 2 H) 7.26 (t, J = 7 Hz, 4 H) 7.31 - 7.37 (m, 4 H)。LCMS: ES+ve m/z 381 [M+H]+。
【０４５６】
Ｂ．１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチルブタン−２−オール
【化２９０】
2019502691.tif 000292
１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチルブタン−２−オン（０．５５８ｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中で撹拌した後、ＴＨＦ中１．０Ｍ  ＬＡＨ溶液（１．５ｍした後、水（０．０５ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（０．０５ｍＬ）、次いで水（０．１５ｍＬ）で急冷した。急冷後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H) 0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H) 1.17 (m, 2 H) 1.39 (m, 2 H) 1.69 (dq, J = 13, 7 Hz, 1 H) 1.92 (d, J = 13 Hz, 2 H) 2.07 (m, 2 H) 2.54 (m, 1 H) 3.19 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H) 3.30 (m, 1 H) 3.43 (ddt, J = 8, 6, 3 Hz, 1 H) 3.53 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H) 3.62 (s, 4 H) 7.21 (m, 2 H) 7.30 (m, 4 H) 7.36 (m, 4 H)。LCMS: ES+ve m/z 382 [M+H]+。
【０４５７】
Ｃ．１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−３−メチルブタン−２−オール
【化２９１】
2019502691.tif 000293
１−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチルブタン−２−オール（０．５４ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）および２０ｗｔ％パールマン触媒（０．１９９ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＨ２（バルーン）雰囲気下で２時間、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）で濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (CD3OD) δ0.93 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.11 - 1.34 (m, 4 H), 1.68 - 1.80 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.64 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H)。
【０４５８】
中間体６７：（Ｓ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
【化２９２】
2019502691.tif 000294
【０４５９】
Ａ．（３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２９３】
2019502691.tif 000295
室温で、ベンゼン（４０．８ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（０．６７６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をディーンスタークトラップで１６時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１．５２ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.32-1.80 (m, 8 H), 3.62-4.04 (m, 4 H), 4.98 & 4.99 (s, 2 H), 7.20 & 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.40 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359。
【０４６０】
Ｂ．（シス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化２９４】
2019502691.tif 000296
室温で、１，２−ジクロロエタン（２１．２１ｍＬ）中、（（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸ベンジル（１．５２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８９９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．０１３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５８７５ｇ、収率３６．５％）および（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．７７１２ｇ、収率４７．９％）を得た。
【０４６１】
（シス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル：  1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.38-1.70 (m, 8 H), 1.72-1.78 (m, 1 H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 3.12-3.24 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.56-3.66 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.24-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
【０４６２】
（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル： 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.02 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.72-1.92 (m, 5 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 2 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.96 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
【０４６３】
Ｃ．（Ｓ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
【化２９５】
2019502691.tif 000297
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（７．１３ｍＬ）中、（トランス−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．７７１２ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０２３ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．５０３６ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.92-1.06 (m, 4 H), 1.46-1.88 (m, 7 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.97 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 227。
【０４６４】
中間体６８：シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
【化２９６】
2019502691.tif 000298
【０４６５】
Ａ．（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化２９７】
2019502691.tif 000299
室温で、１，２−ジクロロエタン（２０．６２ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）に、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（０．５０６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸（０．０１２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加え、この反応物を２時間室温で撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（０：１〜１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５０５１ｇ、収率３０．０％）および（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．６４７５ｇ、収率４６．１％）を得た。
【０４６６】
（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル：  1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.28-1.54 (m, 8 H), 2.12-2.20 (m, 1 H), 2.88-3.00 (m, 2 H), 3.26-3.38 (m, 1 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 5.09 (dp, J = 58, 5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
【０４６７】
（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル：  1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.91 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.13 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.75 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.92 (tt, J = 11, 3 Hz, 1 H), 2.92-3.04 (m, 2 H), 3.14-3.26 (m, 1 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 5.07 (dp, J = 58, 5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
【０４６８】
Ｂ．シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
【化２９８】
2019502691.tif 000300
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（５．５０ｍＬ）中、（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５０５１ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０１８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．２６２７ｇ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.24-1.48 (m, 8 H), 2.10-2.16 (m, 1 H), 2.21 (br s, 2 H), 2.58-2.68 (m, 1 H), 2.86-2.98 (m, 2 H), 3.44-3.54 (m, 2 H), 5.09 (dp, J = 58, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173。
【０４６９】
中間体６９：トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
【化２９９】
2019502691.tif 000301
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（７．０４ｍＬ）中、（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．６４７５ｇ、２．１１３ｍｍｏｌ、中間体６８、工程Ａ）に、パラジウム炭素（０．０２２ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１７時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．３９９１ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.82-1.04 (m, 4 H), 1.58-1.74 (m, 6 H), 1.84-1.94 (m, 1 H), 2.38-2.50 (m, 1 H), 2.90-3.02 (m, 2 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 5.06 (dp, J = 58, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173。
【０４７０】
中間体７０：１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
【化３００】
2019502691.tif 000302
【０４７１】
Ａ．（シス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【化３０１】
2019502691.tif 000303
室温で、１，２−ジクロロエタン（２０．６２ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）に、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（０．８０６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸（０．０１２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加え、この反応物を２時間室温で撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２〜１：０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．６０９９ｇ、収率３７．７％）および（トランス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．６２３４ｇ、収率３８．６％）を得た。
【０４７２】
（シス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル：  1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.28-1.58 (m, 8 H), 2.14-2.22 (m, 1 H), 3.03 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.26-3.40 (m, 1 H), 3.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373。
【０４７３】
（トランス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル：  1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.91 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.13 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.75 (dd, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.94 (tt, J = 11, 3 Hz, 1 H), 3.06 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.21 (qt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.43 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 373。
【０４７４】
Ｂ．１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
【化３０２】
2019502691.tif 000304
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（５．４６ｍＬ）中、（シス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．６０９９ｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０１７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．３８０７ｇ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.24-1.48 (m, 8 H), 2.10-2.18 (m, 1 H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 3.03 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.08 (br s, 2 H), 6.79 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 239。
【０４７５】
中間体７１：１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
【化３０３】
2019502691.tif 000305
窒素雰囲気下、２５℃で、ＭｅＯＨ（５．５８ｍＬ）中、（トランス−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．６２３４ｇ、１．６７４ｍｍｏｌ、中間体７０、工程Ａ）に、パラジウム炭素（０．０１８ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物（０．４１４４ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.87 (q, J = 13 Hz, 2 H), 0.97 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.60-1.74 (m, 4 H), 1.93 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 2.10 (br s, 2 H), 2.46 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.43 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.80 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 239。
【０４７６】
中間体７２：トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキサンアミン
【化３０４】
2019502691.tif 000306
【０４７７】
Ａ．２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタノール
【化３０５】
2019502691.tif 000307
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４２、工程Ｂ）（５００ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４．８８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を氷浴中で０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、水（０．５ｍＬ）、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）をゆっくり滴下することにより急冷した。これらの塩を、セライト（登録商標）で濾過しそのパッドをＥｔＯＡｃですすぐことにより除去した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を綿で濾過し、蒸発させて標題化合物（４００ｍｇ、９７％）を得た。MS (ESI) m/z 340(M+1)。
【０４７８】
Ｂ．４−メチルベンゼンスルホン酸２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル
【化３０６】
2019502691.tif 000308
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタノール（４００ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６４２ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２４７ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機液を合わせ、シリカゲルに吸着させた。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（４００ｍｇ、６９％）を得た。MS (ESI) m/z 494(M+1)。
【０４７９】
Ｃ．トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）シクロヘキサンアミン
【化３０７】
2019502691.tif 000309
ＤＭＦ中、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル（４００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１４２ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２×５０ｍＬ）。次に、有機層をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、８３％）を得た。MS (ESI) m/z 370(M+1)。
【０４８０】
Ｄ．トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキサンアミン
【化３０８】
2019502691.tif 000310
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−（メチルチオ）エトキシ）シクロヘキサンアミン（３００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液にオキソン（登録商標）（１２４８ｍｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中の溶液として加えた。次に、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に加え、室温で３０分撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、水層をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。次に、有機層をシリカゲルに吸着させ(adborbed)、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、７７％）を得た。MS (ESI) m/z 402(M+1)。
【０４８１】
Ｅ．トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキサンアミン
【化３０９】
2019502691.tif 000311
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）シクロヘキサンアミン（２５０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＮ２で脱気した溶液に、水酸化パラジウム／炭素（４３．７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気した後、一晩、Ｈ２バルーン下で水素化した。水素を除去し、この反応混合物をＮ２でパージした。セライト（登録商標）パッドを用いて触媒を濾別し、残渣をＥｔＯＨですすいだ。次に、濾液を濃縮して標題化合物（１００ｍｇ、７３％）を得た。MS (ESI) m/z 222(M+1)。
【０４８２】
中間体７３：トランス−４−（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン，塩酸塩
【化３１０】
2019502691.tif 000312
【０４８３】
Ａ．（トランス−４−（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１１】
2019502691.tif 000313
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４３、工程Ｂ）（２００ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、６０％）を加え、この混合物を１時間撹拌した。これに３−ブロモプロプ−１−イン（１０４ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をｚラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率１５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.95 - 1.16 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.81 - 1.87 (m, 2 H), 2.02 (d, J = 9 Hz, 2 H), 2.41 (t, J = 2 Hz, 1 H), 3.32 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.12 (d, J = 2 Hz, 2 H)。
【０４８４】
Ｂ．トランス−４−（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
【化３１２】
2019502691.tif 000314
氷上で冷却した、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、（トランス−４−（（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１２０ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。氷を除去し、この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応物を濃縮して白色固体を得た。ＮＭＲは少量の出発材料を示す。これにジオキサン（１ｍＬ）およびＨＣｌ（０．２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を５時間撹拌した。この反応物を濃縮して標題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率９８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.86 - 1.16 (m, 3 H), 1.20 - 1.33 (m, 1 H), 1.73 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1.93 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.91 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 2 H), 4.06 - 4.14 (m, 2 H)。
【０４８５】
中間体７４：１−（（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）メチル）シクロプロパノール塩酸塩
【化３１３】
2019502691.tif 000315
【０４８６】
Ａ．１−（（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）シクロプロパノール
【化３１４】
2019502691.tif 000316
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中、２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４２、工程Ｂ）（１０００ｍｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．００ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に塩化エチルマグネシウム（３．４２ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を撹拌しながら水（２５ｍＬ）を添加することにより急冷し、濾過してｐｐｔを除去し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（４９６ｍｇ、収率５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.45 - 0.54 (m, 2 H), 0.75 - 0.83 (m, 2 H), 1.10 - 1.22 (m, 2 H), 1.32 - 1.46 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.03 - 2.10 (m, 2 H), 2.52 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 3.22 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 3.59 (s, 4 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 4 H), 7.32 - 7.37 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 366 (M+1)。
【０４８７】
Ｂ．１−（（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）メチル）シクロプロパノール，塩酸塩
【化３１５】
2019502691.tif 000317
フィッシャー−ポーターボトルをＮ２でフラッシュし、１−（（（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）シクロプロパノール（５５０ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ２雰囲気下、パールマン触媒（１０６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを排気し、Ｎ２でフラッシュした後、３０ｐｓｉのＨ２下で２０時間撹拌した。このバイアルを排気し、Ｎ２でフラッシュし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、これにジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、３分間撹拌した後、この混合物を濃縮し、標題化合物（３３１ｍｇ、収率９９％）を得た。MS (ESI) m/z 186 (M+1)。
【０４８８】
中間体７５：ラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド，塩酸塩
【化３１６】
2019502691.tif 000318
【０４８９】
Ａ．ラセミ（６−（ジメチルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１７】
2019502691.tif 000319
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、５−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（中間体４９、工程Ｅ）（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ジメチルアミン（０．２０４ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、この反応物を室温で２．５時間撹拌した。この反応物を１０ｍＬの水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を粘稠な油状物として得た（７１ｍｇ、収率６４％）。MS (ESI) m/z 273 (M+1)。
【０４９０】
Ｂ．ラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３１８】
2019502691.tif 000320
（６−（ジメチルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、次いでＨＣｌ（０．６４３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、収率１０３％）。MS (ESI) m/z 173 (M+1)。
【０４９１】
中間体７６：（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
【化３１９】
2019502691.tif 000321
【０４９２】
Ａ．（５−メチレン−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２０】
2019502691.tif 000322
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペント−４−イン酸（０．５ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、粗反応物を濃縮して標題化合物（０．５ｇ、１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。MS (ESI) m/z 158(M-t-ブチル+1)。
【０４９３】
Ｂ．２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソペンタン酸（Ｓ）−メチル
【化３２１】
2019502691.tif 000323
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、（５−メチレン−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し（どの画分が生成物を含有したかを決定するためにＫＭｎＯ４を使用）、標題化合物（０．４ｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.29 - 1.45 (m, 9 H) 2.10 (s, 3 H) 2.71 - 2.95 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 4.31-4.37 (m, 1 H) 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H)  MS (ESI, 塩基性法) m/z 246(M+1)。
【０４９４】
Ｃ．４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（２Ｓ）−メチル
【化３２２】
2019502691.tif 000324
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソペンタン酸（Ｓ）−メチル（０．４ｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１．００６ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２５ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で急冷した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を綿栓で濾過し、蒸発させ、それ以上特性決定を行わずに環化工程に送った。
【０４９５】
Ｄ：（（３Ｓ）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２３】
2019502691.tif 000325
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（２Ｓ）−メチル（２００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２４時間加熱した。この反応物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し（生成物を可視化するためにＫＭｎＯ４を使用）、標題化合物（９０ｍｇ、５２％）を得た。MS (ESI, basic 方法) m/z 215(M+1)。
【０４９６】
Ｅ：（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩
【化３２４】
2019502691.tif 000326
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（（３Ｓ）−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．６３ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。粗反応を減圧下で濃縮し、すぐに使用した。
【０４９７】
中間体７７：スルファミン酸トランス−４−アミノシクロヘキシル
【化３２５】
2019502691.tif 000327
【０４９８】
Ａ．スルファミン酸トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル
【化３２６】
2019502691.tif 000328
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（３００ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応物を氷浴に戻し、塩化スルファモイル（１７６ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液として滴下した。この反応物を室温で３日間撹拌した。この時点で、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で急冷し、この懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。次に、有機層をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、６６％）を得た。MS (ESI) m/z 375(M+1)。
【０４９９】
Ｂ．スルファミン酸トランス−４−アミノシクロヘキシル
【化３２７】
2019502691.tif 000329
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、スルファミン酸トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル（２５０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１８．７５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、バルーンを用い、Ｈ２雰囲気下、室温で水素化した。この反応物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮して標題化合物（９０ｍｇ、６９％）を得た。MS (ESI) m/z 195(M+1)。
【０５００】
中間体７８：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−２−オン
【化３２８】
2019502691.tif 000330
【０５０１】
Ａ．２−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル
【化３２９】
2019502691.tif 000331
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（２．６ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硝酸鉛（ＩＩ）塩（４．３６ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム(potassuim)（５．５９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、および９−ブロモ−９−フェニル−９Ｈ−フルオレン（５．０７ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で７２時間撹拌した。これらの固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。次に、この粗材料をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（４．５ｇ、８５％）を得た。MS (ESI) m/z 402(M+1)。
【０５０２】
Ｂ．２−メチル−３−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）コハク酸（３Ｓ）−ジメチル
【化３３０】
2019502691.tif 000332
炉で乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、次いでカリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２４２ｍＬ、２．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（５００ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この時点で、ヨードメタン（０．２３４ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により完全であると判断されるまで−７８℃でｗ撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をシリカゲルに吸着させた。次に、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（４．８８ｇ、７６％）を得た。MS (ESI) m/z 416(M+1)。
【０５０３】
Ｃ．（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【化３３１】
2019502691.tif 000333
炉で乾燥させたフラスコに、Ｎ２下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−メチル−３−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）コハク酸（３Ｓ）−ジメチル（４．８８ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物をドライアイス／アセトン浴にて−３５℃に冷却し、この温度で３０分間平衡化した。次に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ）（３５．２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応物を−３５℃で１時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）で急冷し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。非環式アルコール生成物が単離され、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に加えた。次に、トス酸（２．２３４ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、シリカゲルに吸着させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２．２ｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.27 (d, J = 6 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 2.45 - 2.49 (m, 1 H) 3.45 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H) 3.59 (d, J = 6 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 7.14 - 7.56 (m, 11 H) 7.80 - 7.91 (m, 2 H)  MS (ESI) m/z 378(M+Na)。
【０５０４】
Ｄ．（２Ｓ，３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）ブタンアミド
【化３３２】
2019502691.tif 000334
トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中、水酸化アンモニウム（５．４８ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層を取り出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（２．０ｇ、７６％）を得た。MS (ESI) m/z 373(M+1)。
【０５０５】
Ｅ．（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）ピロリジン−２−オン
【化３３３】
2019502691.tif 000335
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（５．４３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌した。次に、０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（２Ｓ，３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）ブタンアミド（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応を室温で一晩撹拌した。この反応物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（１．３ｇ、６８％）を得た。MS (ESI) m/z 355(M+1)。
【０５０６】
Ｆ．（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−２−オン
【化３３４】
2019502691.tif 000336
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−（（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ）ピロリジン−２−オン（１．３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＮ２で脱気した溶液に、パラジウム炭素（０．３９０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をＨ２バルー下で一晩撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮した。この粗材料（４１３ｍｇ、収率９９％）をおよそ１時間濃縮した後、このアミンを適当なカルボン酸コアとカップリングさせた。
【０５０７】
中間体７９：（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）メタノール，塩酸塩
【化３３５】
2019502691.tif 000337
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル（中間体４３、工程Ｂ）（３１５ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ）を加え、この反応物を室温で６時間撹拌した。この混合物を濃縮して標題化合物を白色固体として得（２４０ｍｇ、収率１０５％）、これを精製せずに使用した。
【０５０８】
中間体８０：２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３６】
2019502691.tif 000338
２−（（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体(Interemediate)４２、工程Ｂ）（１０００ｍｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびパールマン触媒（３４３ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコをＮ２で十分にフラッシュした後、Ｈ２（バルーン）下で７２時間撹拌した。この反応物をＮ２でフラッシュし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮して標題化合物粘稠な油状物として得た（５８２ｍｇ、収率１０４％）。MS (ESI) m/z 230 (M+1)。
【０５０９】
中間体８１：（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化３３７】
2019502691.tif 000339
【０５１０】
Ａ．（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸
【化３３８】
2019502691.tif 000340
０℃で、１，４−ジオキサン（４９．５ｍＬ）および水（４９．５ｍＬ）中、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（４９．５ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加え、１０％クエン酸を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（７．８７ｇ、収率７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.34 (s, 9 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 2.72 (br s, 1 H), 3.66-3.80 (m, 1 H), 3.83 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 200。
【０５１１】
Ｂ．２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３９】
2019502691.tif 000341
０℃で、ＴＨＦ中、２．０Ｍ水素化ホウ素リチウム（３９．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）に、塩化トリメチルシリル（１３．５２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合物を３０分間室温で撹拌した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（７８ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（７．８７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を２時間室温で撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨ、次いで水で急冷した後、濃縮した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．４４ｇ、収率１８．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (s, 9 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.06-2.18 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.54-3.74 (m, 3 H), 4.06-4.16 (m, 1 H), 4.72 (t, J = 6 Hz, 1 H)。
【０５１２】
Ｃ．２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４０】
2019502691.tif 000342
０℃で、ＤＣＭ（１５．３８ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．２８６ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．５９５ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を１６時間室温で撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．９５ｇ、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.37 (s, 9 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.20-2.32 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.60-3.76 (m, 2 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 4.36-4.44 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 266。
【０５１３】
Ｄ．２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４１】
2019502691.tif 000343
窒素下、０℃で、ＴＨＦ（７．３５ｍＬ）中、２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１．０Ｍ）中、水素化トリエチルホウ素リチウム（２９．４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間室温で撹拌した。次に、この反応混合物を０℃にて水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％クエン酸で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．９８２６ｇ、収率７４．２％）を得た。この生成物は揮発性であるのでえ注意を要する。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.27 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.66-1.80 (m, 1 H), 2.18-2.34 (m, 1 H), 3.64-3.80 (m, 2 H), 4.14-4.26 (m, 1 H)。
【０５１４】
Ｅ．（Ｓ）−２−メチルアゼチジン塩酸塩
【化３４２】
2019502691.tif 000344
室温で、２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８２６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中２．０Ｍ  ＨＣｌ（１１．４８ｍＬ、２２．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、分解産物が混入した（Ｓ）−２−メチルアゼチジン塩酸塩（０．６３８９ｇ、収率４６．６％）を得た。この生成物は低分子量であり、揮発性である可能性があり、それ以上精製せずに送った。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.41 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.04-2.16 (m, 1 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.71 (dt, J = 10, 6 Hz, 1 H), 3.81 (q, J = 9 Hz, 1 H), 4.41 (h, J = 7 Hz, 1 H), 8.70 (br s, 2 H)。
【０５１５】
Ｆ．６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル
【化３４３】
2019502691.tif 000345
室温で、ＥｔＯＨ（６．０６ｍＬ）中、６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２８、工程Ｅ）（０．３０７５ｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．８４７ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン塩酸塩（０．２２２ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で２時間加熱し、濃縮した。この反応混合物をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１５７９ｇ、収率４０．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.38 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.46-2.52 (m, 1 H), 3.86-3.94 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.36-4.46 (m, 1 H), 4.52-4.64 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 305。
【０５１６】
Ｇ．（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸アンモニア塩
【化３４４】
2019502691.tif 000346
室温で、ＭｅＯＨ（４．０３ｍＬ）および水（１．００８ｍＬ）中、６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．１５３６ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０３６ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５：１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．１２８９ｇ、収率８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.42-2.50 (m, 1 H), 3.80 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.32-4.40 (m, 1 H), 4.52 (h, J = 7 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 275。
【０５１７】
中間体８２
ラセミ２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
【化３４５】
2019502691.tif 000347
【０５１８】
Ａ．３−メチレンシクロブタンカルボン酸メチル
【化３４６】
2019502691.tif 000348
３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１１．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）混合物に、ヨードメタン（１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物をジエチルエーテルと水とで分配し、有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１０．９ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.85-2.92 (m, 2 H), 2.92-3.04 (m, 2 H), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.77-4.82 (m, 2 H)。
【０５１９】
Ｂ．６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル
【化３４７】
2019502691.tif 000349
３−メチレンシクロブタンカルボン酸メチル（５．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の酢酸メチル（４５ｍＬ）溶液に、銅粉末（２．７７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、塩化２，２，２−トリクロロアセチル（４．８６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）の酢酸メチル（４５ｍＬ）溶液およびオキシ塩化リン（０．３７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。３時間後、この反応物を０℃に冷却し、さらなる亜鉛粉末（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（２２．７ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を７℃未満の温度を維持する速度で滴下した。この反応物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した後、セライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で注意深く洗浄し（注：ガス発生）、水層を１：１  酢酸エチル：ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空に置き、標題化合物（４．１０ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.38-2.48 (m, 2 H), 2.50-2.61 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 2 H), 3.09-3.22 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H)。
【０５２０】
Ｃ．ラセミ６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル
【化３４８】
2019502691.tif 000350
６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（３．８９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、ジベンジルアミン（４．６７ｍＬ、２４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．３５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を固体として、１０分かけて少量ずつ加えた後、４〜５滴の氷酢酸を加えた。この反応物を室温まで温めた。４時間後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空に置き、標題化合物（５．００ｇ、６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74-1.92 (m, 2 H), 1.97-2.34 (m, 6 H), 2.90-3.09 (m, 2 H), 3.35-3.51 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 7.09-7.44 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350。
【０５２１】
Ｄ．ラセミ２−（６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
【化３４９】
2019502691.tif 000351
０℃で、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中、６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（５．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中、塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（１５．７ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この混合物を７０分間室温まで温め、０℃に冷却し、３Ｎ塩酸で急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、０％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空に置き、標題化合物（４．６５ｇ、９３％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ1.06 (s, 6 H), 1.66-1.97 (m, 7 H), 2.05-2.31 (m, 2 H), 2.91-3.06 (m, 1 H), 3.45 (s, 4 H), 7.09-7.41 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350。
【０５２２】
Ｅ．ラセミ２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
【化３５０】
2019502691.tif 000352
窒素雰囲気下、２−（６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（４．１０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）に、２０％水酸化パラジウム（３２９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを排気し、窒素でフラッシュした後、３５ｐｓｉの水素下で一晩撹拌した。このバイアルを排気し、窒素でフラッシュし、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２．１８ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07 (d, J = 1 Hz, 6 H), 1.39 (s, 3 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.63-1.69 (m, 1 H), 1.74-1.97 (m, 4 H), 2.11-2.27 (m, 2 H), 2.35-2.48 (m, 1 H), 3.30 (p, J = 8 Hz, 1 H)。
【０５２３】
中間体８３
トランス−Ｎ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
【化３５１】
2019502691.tif 000353
【０５２４】
Ａ．（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５２】
2019502691.tif 000354
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６７ｍＬ）中、トランス−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６５８ｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５９ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）、次いで  トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．６０５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６５℃で６４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５〜１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。濃縮後、残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９２６ｇ、１．５７９ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.99 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.11 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.72 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.15 (q, J = 7 Hz, 1 H), 2.24-2.36 (m, 1 H), 3.08-3.26 (m, 3 H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 297。
【０５２５】
Ｂ．トランス−Ｎ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
【化３５３】
2019502691.tif 000355
室温で、エタノール（４．１６ｍＬ）中、（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９２６ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（４．１６ｍＬ、１６．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、トランス−Ｎ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（０．４４３５ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (p, J = 12 Hz, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 2.01 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.13 (br s, 2 H), 2.95 (br s, 1 H), 3.07 (br s, 1 H), 4.05 (br s, 2 H), 8.07 (br s, 3 H), 9.97 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 197。
【０５２６】
中間体８４
酸化トランス−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩
【化３５４】
2019502691.tif 000356
【０５２７】
Ａ．酸化トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
【化３５５】
2019502691.tif 000357
室温で、水（５．２１ｍＬ）中、過酸化水素（１．０１２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）に、重炭酸アンモニウム（０．４１２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次に、（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０４９ｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した後、濃縮し、酸化トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（０．５２９１ｇ、１．９４６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.19 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.49 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.87 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.17 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 3.06 (s, 6 H), 3.08-3.26 (m, 2 H), 6.75 (br d, J = 7 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 259。
【０５２８】
Ｂ．酸化トランス−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩
【化３５６】
2019502691.tif 000358
室温で、酸化トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（０．５２９１ｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中、４．０Ｍ塩酸（２．０４８ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗酸化トランス−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（０．３９６３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.43 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.63 (q, J = 12 Hz, 2 H), 2.10 (br d, J = 13 Hz, 2 H), 2.22 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.96-3.06 (m, 1 H), 3.39 (s, 6 H), 3.62-3.74 (m, 1 H), 8.20 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 159。
【０５２９】
中間体８５
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化３５７】
2019502691.tif 000359
【０５３０】
Ａ．６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化３５８】
2019502691.tif 000360
テトラヒドロフラン（４．３９３ｍＬ）およびメタノール（４．３９３ｍＬ）中、６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２８Ｅ）（２００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１３４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この際に沈澱は溶液中で砕け、この反応物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより周期的にモニタリングした。この反応混合物を濃縮して水相を得、１Ｍ塩酸でｐＨ約３〜４に酸性化し、これにより固体の沈殿が生じた。この混合物を数分間撹拌した後、固体を真空濾過により回収し、ヘキサンで連続的に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.93 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 225。
【０５３１】
Ｂ．６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化３５９】
2019502691.tif 000361
６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸（８７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４７２ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。数分撹拌した後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（９１ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。出発材料が消費された際に、沈殿物としての生成物を砕くために水を加え、これを次に真空濾過して６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド（９１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.20 (s, 7 H), 1.23-1.54 (m, 6 H), 1.90-2.22 (m, 4 H), 3.90 (br s, 1 H), 7.90 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 365。
【０５３２】
中間体８６
（トランス）−４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
【化３６０】
2019502691.tif 000362
【０５３３】
Ａ．４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル
【化３６１】
2019502691.tif 000363
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２０）（２１９ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル塩酸塩（２３３ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５９ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８０ｍＬ）に懸濁させた後、プロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０ｗｔ％）（０．９５３ｍＬ、１．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。出発材料が消費された際に、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）を用いてこの反応物を急冷し、これを次にさらに１時間撹拌した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）抽出を行い、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、０〜３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.40-1.55 (m, 2 H), 1.55-1.70 (m, 2 H), 2.12 (t, J = 11 Hz, 4 H), 2.38 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.94 (t, J = 12 Hz, 1 H), 6.94-7.47 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 413。
【０５３４】
Ｂ．（トランス）−４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
【化３６２】
2019502691.tif 000364
４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸（トランス）−メチル（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．９５ｍＬ）：メタノール（２．９５ｍＬ）溶液に懸濁させた。この溶液に、水（２ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（４８．４ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。この反応混合物を真空でストリッピングし、酸性化し、反応混合物中に白色沈澱を得た。この沈澱を真空濾過し、乾燥させ、（トランス）−４−（６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸（８９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.31 (br s, 1 H), 1.41-1.54 (m, 2 H), 1.62 (q, J = 12 Hz, 2 H), 2.13 (d, J = 10 Hz, 4 H), 2.33 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.95 (t, J = 12 Hz, 1 H), 6.94-7.43 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 399。
【０５３５】
中間体８７
６−クロロ−７−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化３６３】
2019502691.tif 000365
６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２８Ｅ）（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．０６７ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４４ｍＬ、１．９７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９２０ｍＬ）に懸濁させ、一晩９５℃に加熱した後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。この溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に取った。この溶液を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル抽出を行った。有機層を合わせ、濾過し、真空濃縮して褐色固体を得た。残渣を、０〜２５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、６−クロロ−７−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（８８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.34 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.42 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.76-3.84 (m, 1 H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 293。
【０５３６】
中間体８８
６−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸
【化３６４】
2019502691.tif 000366
【０５３７】
Ａ．６−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化３６５】
2019502691.tif 000367
６−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２８Ｅ）（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０８２ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４４ｍＬ、１．９７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９２０ｍＬ）に懸濁させ、８５℃に加熱した。その後、この溶液に０．４ｍＬのシクロプロピルアミンを加え、これを次に１００℃に加熱した後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。溶液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に取った。得られた溶液を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル抽出を行った。有機層を合わせ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１２２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、粗収率１０６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.11-1.24 (m, 4 H), 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.27-2.41 (m, 1 H), 4.50 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 9.12 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.50 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 290。
【０５３８】
Ｂ．６−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸
【化３６６】
2019502691.tif 000368
６−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（１２２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．２０８ｍＬ）およびメタノール（２．２０８ｍＬ）に溶解させ、その後、水中、水酸化ナトリウム（８４ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を室温で撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。この混合物を真空濃縮して水相を得、その後、１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、その際に生成物は固体として砕けた。この固体を濾過し、真空濾過により乾燥させ、６−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（５４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.65-0.75 (m, 2 H), 0.90-0.98 (m, 2 H), 2.64 (br s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 263。
【０５３９】
中間体８９
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−オキソシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化３６７】
2019502691.tif 000369
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１１６ｍＬ）中、６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２０）（１２５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１７ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加え、これを３〜５分間撹拌した後、３−アミノシクロブタノン塩酸塩（６１．１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３９ｍＬ、１．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。水を加え、沈澱は溶液中で砕け、これを真空濾過し、６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−オキソシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド（８７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.26-3.36 (m, 2 H), 3.48-3.59 (m, 2 H), 4.59-4.77 (m, 1 H), 6.97-7.45 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 341。
【０５４０】
中間体９０
６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸および８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化３６８】
2019502691.tif 000370
【０５４１】
Ａ．２−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル
【化３６９】
2019502691.tif 000371
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．９０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン：水（１：１）（０．５００ｍＬ）、アクリル酸メチル（２．３３ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．９４９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣ（８：２  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングした。完了した際に（１８時間）、水（１０ｍＬ）を加え、この反応物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物を順相クロマトグラフィー（シリカ−ゲル、４０ｇ  ＩＳＣＯ、ヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜８：２））により精製し、標題化合物を黄褐色油状物として得た（２．１９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.63 (s, 3 H), 5.48 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.00-6.08 (m, 2 H), 6.27 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-H2O]= 293。
【０５４２】
Ｂ．２−（アセトキシ（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アクリル酸メチル
【化３７０】
2019502691.tif 000372
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中、２−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（２．１０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（０．７６５ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．２０６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（２時間）、この反応物を水（１０ｍＬ）で急冷した。この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬ、３回）。この抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、最少量まで濃縮し、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、２４ｇシリカゲルカートリッジ、（９：１〜８：２）ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮乾固し、標題化合物を透明な油状物として得た（１．８６ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率７８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.13 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 6.00 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-OAc = 293。
【０５４３】
Ｃ．２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化３７１】
2019502691.tif 000373
室温で、２−（アセトキシ（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アクリル酸メチル（１．６０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の撹拌している無色の溶液に、アジ化ナトリウム（０．５９０ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を加えたところ、懸濁液が形成された。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（２０分）、この反応物を水（２５ｍＬ）とともに分液漏斗を移し、ジエチルエーテルで抽出した（２５ｍＬ、４倍）。有機画分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して黄褐色油状物を得、最少量のジクロロメタンに溶解させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固し、標題化合物を黄褐色油状物として得た（１．５２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率１００％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.83 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 7.58 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-N2 = 308。
【０５４４】
Ｄ．２−（アミノメチル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化３７２】
2019502691.tif 000374
室温で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（１．５２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（２．２８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えたところ、褐色懸濁液が形成された。この反応物をＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、完了した際に（２４時間）、この懸濁液に水（１５ｍＬ）を加え、この反応物を音波処理し（５分、旋回を伴う）、その後、濾過した。濾液を真空乾燥させ、その後、メチルアルコールに溶解させ、クロマトグラフィー（Ｃ１８  ＩＳＣＯ、勾配溶出、水：アセトニトリル）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮乾固し、標題化合物（３３９ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ、収率２４．２％）を純粋な透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.83 (m, 5 H), 7.62 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.02 (br s, 2 H); M+H = 310。
【０５４５】
Ｅ．６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチルおよび８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル
【化３７３】
2019502691.tif 000375
２−（アミノメチル）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（０．２５０ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この溶液にヨウ素（０．８２０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した後、炭酸カリウム（４４６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。４０分以内に、出発材料は、ＬＣ−ＭＳから相対ピーク面積を決定した場合に、８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチルに有利な異性体過剰率１６％で個々のキノリンへ変換されていた。次に、この反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（３回、２５ｍＬ）で洗浄してヨウ素を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮乾固した。黄褐色濃縮物の分析部分をＨＰＬＣ（Ｃ１８、水：アセトニトリル、１％ＴＦＡ）により精製し、目的化合物の位置異性体を含有する画分を分離し、濃縮乾固した。２つの標識化合物、６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率１６．２％）および８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル（１５９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、収率６４．４％）が白色粉末として得られた。
【０５４６】
６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.99 (s, 3 H), 7.97 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.50 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 306。
【０５４７】
８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.98 (s, 3 H), 8.26 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.41 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 306。
【０５４８】
Ｆ．６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸および８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化３７４】
2019502691.tif 000376
６：４  ８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル（４８．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル（３２．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）からなる粉末をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この撹拌溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。この淡黄色溶液をＴＬＣによりモニタリングし、完了した際に（４０分）、大部分のアセトンを蒸発により除去した。得られた水溶液を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化したところ、白色固体が沈澱した。冷却した溶液を濾過し、固体を水ですすいだ。白色粉末を回収し、逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル、１％ＴＦＡ）によりさらなる精製を行った。次に、目的化合物を含有する画分を回収し、真空乾燥させ、  標題化合物６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（２７．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率８８％）および８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率１００％）を純粋な白色粉末として得た。
【０５４９】
８−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 9.49 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.83 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 292。
【０５５０】
６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ8.25 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 292。
【０５５１】
中間体９１
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化３７５】
2019502691.tif 000377
【０５５２】
Ａ．３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【化３７６】
2019502691.tif 000378
１００℃に加熱した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、炭酸セシウム（６．３５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、滴下漏斗を介して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．９８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を約２時間かけてゆっくり加えた。添加が完了した後、加熱をさらに約７時間続けた。ＬＣ−ＭＳによって注意深くモニタリングすると、時間配分の後、この反応物は３４％の生成物と４５％の出発材料を示した。冷却時に、水（約７５ｍＬ）を反応混合物にゆっくり加えたところ沈澱が生じた。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で１回、次いで水、その後ブラインで洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。この酢酸エチル相を水およびブラインで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮して油状物とした。この黄褐色油状物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム）により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（７４０．ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率５５．１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.49 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90-8.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.97 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 207。
【０５５３】
Ｂ．２−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリレート
【化３７７】
2019502691.tif 000379
１，４−ジオキサン：水（１：１）（０．１００ｍＬ）中、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．７００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（０．９３１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３８０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ（８：２  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングした。完了時に、水（１０ｍＬ）を加え、この反応物を分液漏斗に移し、それをジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ  ＩＳＣＯ、ヘキサン：酢酸エチル（８：２〜６：４））により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（８９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率９０％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.63 (s, 3 H), 5.44 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.01-6.08 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.27 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H2O = 275
【０５５４】
Ｃ．２−（アセトキシ（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アクリル酸メチル
【化３７８】
2019502691.tif 000380
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、２−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（０．１２０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．５８０ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．０１ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、ＴＬＣ（８：２  ヘキサン：酢酸エチル、２．５時間）により完全な変換が見られるまで、室温で撹拌した。この時点で、反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、不透明な反応をジクロロメタン（３回、１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発により最少量まで濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘキサン：酢酸エチル，（９：１〜７：３））のためにカラムにロードした。純粋な画分を回収し、蒸発により濃縮して油状物とし、さらに高真空下で乾燥させ、標題化合物を透明な油状物として得た（１１６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.11 (s, 3 H), 3.64-3.72 (s, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 7.31 (t, J = 72 Hz 1 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-OAc = 275。
【０５５５】
Ｄ．２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
Ｎ３９２７１−３９−１
【化３７９】
2019502691.tif 000381
２−（アセトキシ（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アクリル酸メチル（０．１５０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２９．１ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（２０分）、この反応物を水（２５ｍＬ）とともに分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、４回）で抽出した。有機画分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して黄褐色油状物を得、最少のジクロロメタンに溶解させ、クロマトグラフィー（１２ｇ、ＩＳＣＯ、シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（１３０．ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.83 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 7.39 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-N2 = 290。
【０５５６】
Ｅ．２−（アミノメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化３８０】
2019502691.tif 000382
室温で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（０．１７５ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）（０．３７０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えたところ、褐色懸濁液が形成された。この反応物をＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、完了した際に（２８時間）、この懸濁液に水（１５ｍＬ）を加え、この反応物を音波処理し（５分、旋回を伴う）、その後、濾過した。濾液を真空乾燥させ、その後、メチルアルコールに溶解させ、クロマトグラフィー（Ｃ１８  ＩＳＣＯ、８０ｇ、勾配溶出、水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（１１８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、収率７３．４％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.83 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 7.41 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.45-7.51 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.02 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 292。
【０５５７】
Ｆ．８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル
【化３８１】
2019502691.tif 000383
２−（アミノメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（８０．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この撹拌溶液にヨウ素（２７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、完了した際に（４０分）、反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（３回、２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により最少量に濃縮した。黄褐色濃縮物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８、８０ｇ  ＩＳＣＯ、水：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）により精製し、目的化合物の位置異性体を含有する画分を分離し、濃縮乾固させ、標題化合物を白色粉末として得た（２８．０ｍｇ、９７．０μｍｏｌ、収率３５．５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.98 (s, 3 H), 7.54 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.46 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 288。
【０５５８】
Ｇ．８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化３８２】
2019502691.tif 000384
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル（４８．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この撹拌溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１０．０ｍＬ）を加えた。この淡黄色溶液をＴＬＣによりモニタリングし、完了した際に（３０分）、蒸発により大部分のアセトンを除去した。得られた水溶液を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸（２ｍＬ）でｐＨ＝０まで酸性化したところ、白色固体が沈澱した。冷溶液を濾過し、固体を水ですすいだ。白色粉末を回収し、標題化合物（４１．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.54 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.44 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.72 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M + H = 274。
【０５５９】
中間体９２
６，８−ジクロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化３８３】
2019502691.tif 000385
【０５６０】
Ａ．３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【化３８４】
2019502691.tif 000386
９０℃で加熱した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、滴下漏斗を介し、約１時間かけて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（３．９６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加が完了した後、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングｓながらこの反応物をさらに２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、時間配分後に３１％の生成物および６５％の出発材料を示す。さらに１時間後、この生成物は、副生成物の出現とともに、相対ピーク面積を低下させた。この時点で、この反応物を室温まで冷却し、反応混合物に水（約７５ｍＬ）をゆっくり加えたところ沈澱が生じた。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出した。この酢酸エチル相を水、ブラインで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、および蒸発により濃縮した。この黄褐色油状物をそれ以上精製せずに処理し、標題化合物（１．５１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.28 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 9.97 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) T = 0.92分。
【０５６１】
Ｂ．２−（（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル
【化３８５】
2019502691.tif 000387
１，４−ジオキサン：水（１：１）（０．１００ｍＬ）中、３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（２．００ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４６５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（８：２  ヘキサン：酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。完了時に（２４  ｈ）、水（７ｍＬ）を加え、この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３回  ３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で最少量まで濃縮した。この濃縮物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４．０ｇシリカ、ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜８：２））により精製し、純粋な画分を回収し、真空乾燥させて不透明固体として標題化合物を得た（１．３４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.65 (s, 3 H), 5.46 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.11 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.50 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-H2O = 309。
【０５６２】
Ｃ．２−（アセトキシ（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アクリル酸メチル
【化３８６】
2019502691.tif 000388
ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中、２−（（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（１．３０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（０．４５０ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（２４．０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（２時間）、水（１０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３０ｍＬ、３回）で抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で最少量まで濃縮し、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、２４ｇシリカゲルカートリッジ（９：１から８：２）ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（１．４０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.13 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.02 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.62 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-OAc = 309。
【０５６３】
Ｄ．２−（アジドメチル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化３８７】
2019502691.tif 000389
室温で、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中、２−（アセトキシ（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アクリル酸メチル（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌している無色の溶液にアジ化ナトリウム（３９６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えたところ、懸濁液が形成された。反応をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により追跡し、完了した際に（２５分）、黄色溶液を水（２５ｍＬ）とともに分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、４回）で抽出した。有機画分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して黄褐色油状物とし、最少量のジクロロメタンに溶解させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、０〜１５％ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮乾固させ、標題化合物を白色固体として得た（０．８８３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率９９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.83 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 7.21 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.86 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-N2 = 324。
【０５６４】
Ｅ．２−（アミノメチル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化３８８】
2019502691.tif 000390
室温で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−（アジドメチル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（３７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えたところ、褐色懸濁液が形成された。この反応物をＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、２４時間後、多量の出発材料が残留していたので、この混合物を加熱還流した。生成物に完全に変換された際に（３時間）、この懸濁液に水（１５ｍＬ）を加え、この反応物を音波処理し（５分、旋回を伴う）、その後、濾過した。濾液を真空乾燥させ、その後、メタノールに溶解させ、クロマトグラフィー（Ｃ１８  ＩＳＣＯ、勾配溶出、水：アセトニトリル）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮乾固させ、標題化合物（８０．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、収率１７．３％）を純粋な透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.43 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 7.20 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.94 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 326。
【０５６５】
Ｆ．６，８−ジクロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル
【化３８９】
2019502691.tif 000391
２−（アミノメチル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この撹拌溶液にヨウ素（１２５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、炭酸カリウム（６７．８ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。４０分以内に、出発材料は個々のキノリンに変換されていた。次に、この反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（３回、２５ｍＬ）で洗浄してヨウ素を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。黄褐色濃縮物をクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、０〜５０％ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、化合物を含有する画分を分離し、濃縮乾固させ、標題化合物（４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.99 (s, 3 H), 7.35 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.47 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 322。
【０５６６】
Ｇ．６，８−ジクロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化３９０】
2019502691.tif 000392
６，８−ジクロロ−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸メチル（４８．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。この淡黄色溶液をＴＬＣ（７０：３０  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（４０分）、大部分のアセトンを蒸発により除去した。得られた水溶液を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸（２ｍＬ、ｐＨ＝０）で酸性化したところ、白色沈澱が生じた。冷溶液を濾過し、固体を水ですすいだ。白色粉末を回収し、さらに真空で乾燥させ、標題化合物を白色粉末としてを得た（４３．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率９４％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.35 (t, J = 72, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 308。
【０５６７】
中間体９３
８−クロロ−７−エトキシキノリン−３−カルボン酸
【化３９１】
2019502691.tif 000393
【０５６８】
Ａ．２−（（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル
【化３９２】
2019502691.tif 000394
１，４−ジオキサン：水（１：１）（０．１ｍＬ）中、３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロベンズアルデヒド（０．９４０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（１．２８ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．５２０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（８：２  ヘキサン：酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。完了時に（９６時間）、水を加え、分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン（３回、３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍアセトニトリル：水  ｗ／０．１％ＴＦＡ  ３０〜７０％）により標題化合物を桃色油状物として得た（２７６ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、収率２０．６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.65 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-H2O = 271。
【０５６９】
Ｂ．２−（アセトキシ（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロフェニル）メチル）アクリル酸メチル
【化３９３】
2019502691.tif 000395
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、２−（（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（２７２ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１１６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５．７６ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、ＴＬＣ（８：２  ヘキサン：酢酸エチル、２時間）およびＬＣ−ＭＳによりモニタリングしながら、完全に変換するまで室温で撹拌した。この時点で、反応混合物を水（１５ｍＬ）で急冷し、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（１５ｍＬ、３回）で抽出した。有機画分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜７：３））のためにＩＳＣＯ（１２ｇ）カラムにロードした。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮乾固させ、さらに高真空下で乾燥させ、標題化合物を透明な油状物として得た（２６３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.97 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.02 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 9 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-OAc = 271。
【０５７０】
Ｃ．２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化３９４】
2019502691.tif 000396
室温で、２−（アセトキシ（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロフェニル）メチル）アクリル酸メチル（２７２ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の撹拌している黄褐色溶液にアジ化ナトリウム（２１４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えたところ、黄色懸濁液が形成された。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（２０分）、この反応物を水（２５ｍＬ）とともに分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、４回）で抽出した。有機画分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発により濃縮して黄褐色油状物とし、最少量のジクロロメタンに溶解させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固させ、標題化合物を黄褐色油状物として得た（２５７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、収率１００％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.17-4.28 (m, 4 H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H-N2 = 286。
【０５７１】
Ｄ．８−クロロ−７−エトキシキノリン−３−カルボン酸
【化３９５】
2019502691.tif 000397
室温で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（０．２５０ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．４０２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、褐色懸濁液を形成した。この反応物をＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、２４時間以内に、ＬＣ−ＭＳによっては微量の目的アミンしか見られなかったが、ＬＣ−ＭＳにより見た場合には対応するメチル−８−クロロ−７−エトキシ−３−カルボキシレート−キノリンおよびメチル−８−クロロ−７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−３−カルボキシレート−キノリンが主要に存在為ていた。この時点で反応混合物を濾過してホスフィンを除去し、クロマトグラフィー（シリカ  ＩＳＣＯ、勾配溶出、ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、乾燥させてジヒドロ−キノリンを蛍光緑色固体として、また完全芳香環化キノリンを淡蛍光緑色／白色粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲによればこの白色粉末にはジヒドロキノリンが混入していた。これら２つの化合物を合わせ、メチル−８−クロロ−７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−３−カルボキシレート−キノリンをメチル−８−クロロ−７−エトキシ−３−カルボキシレート−キノリンへ進める努力において、この反応物にヨウ素（１２５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７．８ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）を加えた。ジヒドロキノリン種をキノリンへ変換したことから、完全芳香環化キノリンエステルの加水分解が副反応として見られた。また、この蛍光溶液は淡黄色へと退色した。ジヒドロキノリンからキノリンへの完全な変換がＬＣ−ＭＳにより証明されるまで鹸化をゆっくり継続し、この時点で、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５．０ｍＬ）を加えることにより完全な鹸化を誘導した。完了時に（４５分）、この反応混合物を蒸発により最少量まで濃縮し、氷浴中で冷却し、５Ｎ塩酸でｐＨを０まで下げ、白色沈澱を得た。この沈澱を濾過し、それ以上精製せずに処理し、標題化合物（１９０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.44 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.49 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M +H = 252。
【０５７２】
中間体９４
１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
【化３９６】
2019502691.tif 000398
【０５７３】
Ａ．（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル
【化３９７】
2019502691.tif 000399
室温で、１，４−ジオキサン（１０．９２ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．２２７３ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）に、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル（０．５１２ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１４４ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８３０ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３１５１ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.28 (s, 6 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.60-3.24 (m, 2 H), 3.48-3.62 (m, 1 H), 4.10-4.70 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 7.26-7.40 (m, 6 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。
【０５７４】
Ｂ．１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
【化３９８】
2019502691.tif 000400
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（３．２８ｍＬ）中、（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３１５１ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．１０５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（０．１７５２ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.00-1.18 (m, 2 H), 1.29 (s, 6 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.76 (p, J = 5 Hz, 1 H), 2.54-3.18 (m, 2 H), 4.02-4.72 (m, 2 H), 5.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 187。
【０５７５】
中間体９５
１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
【化３９９】
2019502691.tif 000401
【０５７６】
Ａ．（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
【化４００】
2019502691.tif 000402
室温で、１，４−ジオキサン（２４．２５ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．５０５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）に、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．０００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８４４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、さらにアセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５：１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（０．６４４０ｇ、２．０９３ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.22 (s, 6 H), 3.62-3.72 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 4.25 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 7.26-7.40 (m, 5 H), 7.92 (d, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 293。
【０５７７】
Ｂ．１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
【化４０１】
2019502691.tif 000403
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（７．３４ｍＬ）中、（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（０．６４４０ｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．２３４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応バイアルに水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気および水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気および窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（０．３６４７ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.22 (s, 6 H), 3.16 (d, J = 3 Hz, 2 H), 3.36-3.46 (m, 1 H), 3.61 (p, J = 7 Hz, 1 H), 3.86-3.94 (m, 1 H), 3.95 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 159。
【０５７８】
中間体９６
６−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）キノリン−３−カルボン酸
【化４０２】
2019502691.tif 000404
【０５７９】
Ａ．６−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化４０３】
2019502691.tif 000405
炉で乾燥させた２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−クロロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸エチル（９４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、中間体９８Ａ）およびヨウ化ナトリウム（１０．７７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を充填し、ゴム隔膜で密閉し、窒素でフラッシュした。シリンジを介して、テトラヒドロフラン（１．４３７ｍＬ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．４４９ｍＬ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加え、隔膜を圧着栓に取り替えた。この混合物を油浴中、６５℃で２時間撹拌した。冷却時に、この混合物を水に注ぎ、で酢酸エチル抽出した（３回）。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜１：０））により精製し、６−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）キノリン−３−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率２３．２２％）を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.83-1.94 (m, 1 H), 1.98-2.10 (m, 1 H), 2.97-3.10 (m, 1 H), 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.75-8.80 (m, 1 H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 296。
【０５８０】
Ｂ．６−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）キノリン−３−カルボン酸
【化４０４】
2019502691.tif 000406
メタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中、６−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）キノリン−３−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）（０．０４２ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応物を室温で撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。この溶液をストリッピングして水層を得、１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３回、５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２４ｍｇの６−クロロ−７−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）キノリン−３−カルボン酸を淡褐色油状物として得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 284。
【０５８１】
中間体９７
１−（４−アミノピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩
【化４０５】
2019502691.tif 000407
【０５８２】
Ａ．（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０６】
2019502691.tif 000408
室温で、１，４−ジオキサン（２４．８１ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．５１６５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）に、ピペラジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８８６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５：１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０９０ｇ、２．３４４ｍｍｏｌ、収率４７．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.29 (s, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 2.67 (s, 4 H), 3.34-4.06 (m, 4 H), 5.38 (s, 1 H), 8.04 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 288。
【０５８３】
Ｂ．１−（４−アミノピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩
【化４０７】
2019502691.tif 000409
室温で、メタノール（０．４３１ｍＬ）中、（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２３８ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（０．４３１ｍＬ、１．７２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１−（４−アミノピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩（０．０９６３ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.30 (s, 6 H), 3.16 (t, J = 13 Hz, 4 H), 3.46-4.24 (m, 4 H), 5.47 (s, 1 H), 9.58 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 188。
【０５８４】
中間体９８
６−クロロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸
【化４０８】
2019502691.tif 000410
【０５８５】
Ａ．６−クロロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４０９】
2019502691.tif 000411
高圧試験管に、テトラヒドロフラン（２．１１９ｍＬ）および水（０．２３５ｍＬ）中、７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体４Ｂ）（５００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（２３４ｍｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（５．６４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．０１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５５４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を撹拌し、９０℃に加熱した。出発材料の消費時に、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を真空で濃縮乾固させ、酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸エチルを白色固体として得た（６７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率１６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.69 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 17 Hz, 1 H), 7.19(dd, J = 17, 11 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 10 Hz, 2 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 262。
【０５８６】
Ｂ．６−クロロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸
【化４１０】
2019502691.tif 000412
メタノール（１．２６１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．２６１ｍＬ）中、６−クロロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸エチル（６６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（水中４Ｍ）（０．１２６ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を室温で撹拌し、出発材料の消費時に、反応混合物をストリッピングして水相を得、１Ｍ塩酸で酸性化した。沈澱を真空濾過により濾過し、６−クロロ−７−ビニルキノリン−３−カルボン酸を白色固体として得た（４０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率５９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ5.68 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 17 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 17, 11 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8.95 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.63 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 234。
【０５８７】
中間体９９
Ｎ−（トランス−３−アミノシクロブチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
【化４１１】
2019502691.tif 000413
【０５８８】
Ａ．（トランス−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１２】
2019502691.tif 000414
室温で、１，４−ジオキサン（２４．７４ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．２５７６ｇ、２．４７４ｍｍｏｌ）に、（トランス−３−アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６１ｇ、２．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９７ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．９４１ｇ、２．４７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、アセトニトリル：０．１％水酸化アンモニウム含有水（５：９５：１００：０）で溶出するＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、（トランス−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０１ｇ、１．４６５ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.20 (s, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 2.06-2.14 (m, 2 H), 2.16-2.24 (m, 2 H), 3.94 (h, J = 7 Hz, 1 H), 4.18 (h, J = 8 Hz, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 273。
【０５８９】
Ｂ．Ｎ−（トランス−３−アミノシクロブチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
【化４１３】
2019502691.tif 000415
室温で、メタノール（１．５４３ｍＬ）中、（トランス−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０１ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中、４．０Ｍ塩酸（１．５４３ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｎ−（トランス−３−アミノシクロブチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩（０．３２８８ｇ、１．４９７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.22 (s, 6 H), 2.24-2.42 (m, 4 H), 3.62-3.74 (m, 1 H), 4.49 (h, J = 8 Hz, 1 H), 5.29 (br s, 1 H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.13 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173。
【０５９０】
中間体１００
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−メチルキノリン−３−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩および８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルキノリン−３−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【化４１４】
2019502691.tif 000416
【０５９１】
Ａ．３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルベンズアルデヒド
【化４１５】
2019502691.tif 000417
９０℃で加熱した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、滴下漏斗を介して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．７９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を約１時間かけてゆっくり加えた。添加が完了した後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングしながら、この反応物をさらに２時間撹拌した。相対ピーク面積において生成物ピークが減少し始めた時（＜３時間）、この反応物を室温まで冷却し、反応混合物に水（７５ｍＬ）をゆっくり加えたところ、いくらかの沈澱が生じた。この反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（２回）、水、およびブラインで洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出した。この酢酸エチル相を水、ブラインで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により最少量まで濃縮した。この黄褐色油状物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  ＩＳＣＯ、シリカ、酢酸エチル：ヘキサン（０〜３０％））により精製し、純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固させ、標題化合物を白色粉末として得た（１．００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率７７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.39 (s, 3 H), 7.18 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.97 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M +H = イオン無し, 100％ピーク面積, T = 0.92分。
【０５９２】
Ｂ．２−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル
【化４１６】
2019502691.tif 000418
１，４−ジオキサン：水（１：１）（０．１００ｍＬ）中、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルベンズアルデヒド（０．９５０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４８３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１．１８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（８：２  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングした。完了時に（１６時間）、水（１０ｍＬ）を加え、この反応物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３回、３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を最少量まで濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ  ＩＳＣＯ、ヘキサン：酢酸エチル（８：２〜６：４））により精製し、目的化合物を透明な油状物として得た（１．４２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.29 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 5.41 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H2O = 289。
【０５９３】
Ｃ．２−（アセトキシ（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）メチル）アクリル酸メチル
【化４１７】
2019502691.tif 000419
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中、２−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（０．３６９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（６０．０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（２時間）、水（１０ｍＬ）で急冷した。次に、この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（２５ｍＬ、３回）で抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により最少量まで濃縮し、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、２４ｇシリカゲルカートリッジ（９：１〜８：２）ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（１．０２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率９０％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.11 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 5.98 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 7.08 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-OAc = 289。
【０５９４】
Ｄ．２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化４１８】
2019502691.tif 000420
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、２−（アセトキシ（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）メチル）アクリル酸メチル（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．１９６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（２時間）、それを水（１０ｍＬ）で急冷した。次に、この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（２５ｍＬ、３回）で抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘプタン共沸の助けで濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、２４ｇシリカゲルカートリッジ，（９：１〜８：２）ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（９４３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.34 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-N2 = 304。
【０５９５】
Ｅ．２−（アミノメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチルトリフルオロ酢酸塩
【化４１９】
2019502691.tif 000421
還流下、テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中、２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（０．７８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．６７８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えたところ、黄色懸濁液が形成された。この反応物をＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、１時間内にイミノホスホラン中間体が形成された。これを用い、水（３ｍＬ）を加え、これによりイミノホスホランが酸化トリフェニルホスフィンと目的の遊離アミン生成物に加水分解された（１０分）。この反応フラスコを濃縮して油状物とした。この油状物を最少のメタノールに再溶解させ、逆相条件下でのクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＩＳＣＯ、勾配溶出、水（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル））により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（７１０ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ、収率９９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.35 (s, 3 H), 3.83 (m, 5 H), 7.12 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.06 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 306。
【０５９６】
Ｆ．６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−メチルキノリン−３−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩および８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルキノリン−３−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【化４２０】
2019502691.tif 000422
２−（アミノメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチルトリフルオロ酢酸塩（６８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この撹拌溶液にヨウ素（２．２８ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１．２４ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。出発材料はおよそ１：１の位置異性体比で個々のキノリンに変換されていた（一晩）。次に、この反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（３回、２５ｍＬ）で洗浄してヨウ素を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮乾固させた。この黄褐色濃縮物をＨＰＬＣによるクロマトグラフィー（Ｃ１８、水：アセトニトリル、１％ＴＦＡ）により精製し、目的化合物の位置異性体を含有する画分を分離し、溶媒を真空除去し、標題化合物６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（１７９ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、収率２６．５％）および８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（１７０．ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、収率２５．１％）を白色粉末として得た。
【０５９７】
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル  トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.75 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 7.23 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 302。
【０５９８】
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルキノリン−３−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.50 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 7.29 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 302。
【０５９９】
中間体１０１
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化４２１】
2019502691.tif 000423
室温で、６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−メチルキノリン−３−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（１７８ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、中間体１００）に、アセトン（５ｍＬ）を加えた。この撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。この淡黄色溶液をＴＬＣ（７：３  ヘキサン：酢酸エチル）により出発材料の消失に関してモニタリングし、完了した際に（４５分）、大部分のアセトンを蒸発により除去した。得られた水溶液を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸（２ｍＬ）でｐＨ＝０まで酸性化したところ、白色沈澱と透明な上清が生じた。冷却した混合物を濾過し、水ですすいだ。固体ｗｐ回収し、それ以上精製せずに処理し、標題化合物を白色粉末として得た（１７２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率１００％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.75 (s, 3 H), 7.23 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.72 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 288。
【０６００】
中間体１０２
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルキノリン−３−カルボキシレート
【化４２２】
2019502691.tif 000424
室温で、８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルキノリン−３−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（１７１ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、中間体１００）に、アセトン（５ｍＬ）を加えた。この撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０．０ｍＬ）を加えた。この淡黄色溶液を、出発材料の消失に関してＴＬＣ（７：３  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（４５分）、大部分のアセトンを蒸発により除去した。得られた水溶液を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸（２ｍＬ）でｐＨ＝０まで酸性化したところ、白色沈澱が透明な上清とともに生じた。冷却した混合物を濾過し、水ですすいだ。固体を回収し、さらに真空で乾燥させ、それ以上精製せずに処理し、標題化合物を白色粉末として得た（１６４ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、収率１００％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.50 (s, 3 H), 7.28 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.75 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 288。
【０６０１】
中間体１０３
６−クロロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸
【化４２３】
2019502691.tif 000425
【０６０２】
Ａ．７−アセチル−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４２４】
2019502691.tif 000426
１，４−ジオキサン（９．６３ｍＬ）中、７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体４Ｂ）（１．０６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．３６６ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１７７ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間窒素でパージした。次に、この混合物を密閉バイアル内で９０分間加熱した。冷却時に、この反応バイアルに約２０ｍＬの１Ｍ塩酸溶液を加え、得られた溶液を６０分間激しく撹拌した。次に、この混合物に飽和フッ化カリウム溶液を加え、これをさらに４５分間撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、水、フッ化カリウム、およびブラインで洗浄した。有機液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色固体を得た。この粗材料を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜３：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−アセチル−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルを白色固体として得た（４２５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率４５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.38-4.49 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 279。
【０６０３】
Ｂ．６−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化４２５】
2019502691.tif 000427
テトラヒドロフラン（２７．００ｍＬ）中、７−アセチル−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の、−４１℃で冷却した溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．１８９ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を撹拌し、ドライアイスおよびアセトニトリルを用いて−４１〜−５０℃の間に維持した。６０分後、この溶液を水で急冷し、ストリッピングして水相を得、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）抽出を行った。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗淡黄色固体を得た。この粗混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜３：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸エチルを白色固体として得た（６９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率４４％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.70 (s, 6 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.65 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.97(d, J = 2 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 294。
【０６０４】
Ｃ．６−クロロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸
【化４２６】
2019502691.tif 000428
０℃で、ジクロロメタン（３．０００ｍＬ）中、６−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（２９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．０２６ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を１５分間撹拌し、室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。有機液を水で洗浄し、真空濃縮し、６−クロロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸エチルを淡黄色固体として得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 296。
【０６０５】
Ｄ．６−クロロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸
【化４２７】
2019502691.tif 000429
メタノール（１．０００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０００ｍＬ）中、６−クロロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（２９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４Ｍ溶液）（０．０７４ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液をストリッピングして水相を得、１Ｍ塩酸を用いて酸性化した。酢酸エチル（３回、３ｍＬ）抽出を行い、有機液を水で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、６−クロロ−７−（２−フルオロプロパン−２−イル）キノリン−３−カルボン酸を白色固体として得た（２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率９５％）。LC-MS (LC-ES) M+H = 268。
【０６０６】
中間体１０４
６−クロロ−７−（１，１−ジフルオロエチル）キノリン−３−カルボン酸
【化４２８】
2019502691.tif 000430
【０６０７】
Ａ．６−クロロ−７−（１，１−ジフルオロエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化４２９】
2019502691.tif 000431
小バイアルにて７−アセチル−６−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１０３Ａ）（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）に、デオキソフルオル（０．１３３ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを手早く窒素でパージし、蓋をし、一晩９５℃に加熱した。この粗混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−７−（１，１−ジフルオロエチル）キノリン−３−カルボン酸エチルを白色固体として得た（２６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率２４％）。生成物をバイアルに移す際にいくらか卓上にこぼれ、これが低収率を説明する。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.19 (t, J = 19 Hz, 3 H), 4.45 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.41 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 300。
【０６０８】
Ｂ．６−クロロ−７−（１，１−ジフルオロエチル）キノリン−３−カルボン酸
【化４３０】
2019502691.tif 000432
メタノール（１．０００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０００ｍＬ）中、６−クロロ−７−（１，１−ジフルオロエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１０８ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、この溶液を、１Ｍ塩酸溶液を用いてｐＨ約５まで酸性化した。酢酸エチル（３回、５ｍＬ）抽出を行い、有機液を水で１回洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、６−クロロ−７−（１，１−ジフルオロエチル）キノリン−３−カルボン酸を白色固体として得た（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、定量的収率）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.19 (t, J = 19 Hz, 3 H), 8.32 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 272。
【０６０９】
中間体１０５
（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
【化４３１】
2019502691.tif 000433
【０６１０】
Ａ．（１ｓ，４ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オールおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
【化４３２】
2019502691.tif 000434
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オン（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（２．９６ｍＬ、１７．０４ｍｍｏｌ）に、フッ化セシウム（０．１５５ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を加えた．次に、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（０．８４７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、２つのピークを有する明瞭な反応を示し、小ピークはＨＭＰＡを指し示したが、大ピークは、目的生成物のトリメチルシリルエーテルの中間体である４１７のｍｗを有した。この混合物を若干冷却し（まだ室温とは言えない）、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．４１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、０〜３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ（８０ｇ金）で精製し、（１ｓ，４ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（３５２ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ、収率２９．９％）（最初に溶出）、および（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（５６０ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を両方とも白色固体として得た。立体化学は２Ｄ  ＮＭＲおよびＮＯＥで確認した。
【０６１１】
（１ｓ，４ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38-1.48 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 2 H), 1.82-1.90 (m, 4 H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 3.69 (s, 4 H), 5.44 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.39 (d, J = 7 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 346。
【０６１２】
（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42-1.48 (m, 2 H), 1.62-1.74 (m, 2 H), 1.82-1.92 (m, 2 H), 2.04-2.12 (m, 2 H), 2.68-2.76 (m, 1 H), 3.66 (s, 4 H), 5.77 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 346。
【０６１３】
Ｂ．（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
【化４３３】
2019502691.tif 000435
（１ｓ，４ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（３３０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム／炭素（２０％、１６８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素バルーン下で脱気し（３回）、その後、水素バルーン下で一晩（１６時間）撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは出発材料の消失を示した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、多量のメタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（１３７ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.44-1.64 (m, 4 H), 1.66-1.84 (m, 4 H), 2.56-2.74 (m, 1 H), 5.52 (t, J = 56 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 166。
【０６１４】
中間体１０６
（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
【化４３４】
2019502691.tif 000436
（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（４２５ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム／炭素（２０％、２１６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素バルーン下で脱気し（３回）、その後、水素バルーン下で一晩（１８時間）撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは出発材料の消失を示した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、多量のエタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（１８５ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、収率９１％）を帯緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.44-1.54 (m, 4 H), 1.82-1.96 (m, 4 H), 2.96-3.04 (m, 1 H), 5.67 (t, J = 56 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 166。
【０６１５】
中間体１０７
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸リチウム
【化４３５】
2019502691.tif 000437
【０６１６】
Ａ．３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒド
【化４３６】
2019502691.tif 000438
１００℃で加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、炭酸セシウム（５．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、滴下漏斗を介して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．７８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を約２時間かけてゆっくり加えた。添加が完了した後、加熱をさらに約７時間続けた。ＬＣ−ＭＳによりモニタリングは、時間配分後に、３６％の生成物と３８％の出発材料、および副生成物の出現を示した。この反応物を冷却しこの反応混合物に水（７５ｍＬ）をゆっくり加えた。次に、この反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を回収し、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した（７５ｍＬ）。合わせた水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。この有機相を水、ブラインで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。黄褐色油状物を、９：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム）により精製し、標題化合物を黄褐色油状物として得た（５２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率３９．７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.34 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 2 Hz, 1 H), 9.97 (d, J = 2 Hz, 1 H)。
【０６１７】
Ｂ．２−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル
【化４３７】
2019502691.tif 000439
１，４−ジオキサン：水（１：１）（１ｍＬ）中、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒド（０．５１０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（０．６２４ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２５５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（８：２  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングした。完了時に（２４時間）、水（７ｍＬ）を加え、分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン（３回、３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ  ＩＳＣＯ、ヘキサン：酢酸エチル（８：２〜６：４））により精製し、標題化合物を透明な油状物として得た（５５８ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.65 (s, 3 H), 5.46 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.11 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.32 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 11, 2, 1 H), 7.37 (t, J = 2 Hz, 1 H), LC-MS (LC-ES) M+H-H2O = 293。
【０６１８】
Ｃ．２−（アセトキシ（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）メチル）アクリル酸メチル
【化４３８】
2019502691.tif 000440
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、２−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（４６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（０．２１３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１８．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりモニタリングし、完了した際に（２時間）、水（１０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（２５ｍＬ、３回）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により最少量まで濃縮した。次に、この濃縮物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、２４ｇシリカゲル（９：１〜８：２）ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（４２５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８０％）。1H-NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.13 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 5.99 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 7.23 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-OAc = 293。
【０６１９】
Ｄ．２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化４３９】
2019502691.tif 000441
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、２−（アセトキシ（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）メチル）アクリル酸メチル（４２５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌している淡黄色溶液に、アジ化ナトリウム（１５７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えたところ懸濁液が形成され、これはすぐに明黄色となった。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により追跡し、完了した際に（２８分）、黄色溶液を水（２５ｍＬ）とともに分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、４回）で抽出した。有機画分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発により濃縮して油状物とし、最少のジクロロメタンに溶解させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル（９：１  ヘキサン：酢酸エチル））により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（４１０．ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率１０１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.83 (s, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 7.27 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。
【０６２０】
Ｅ．２−（アミノメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチルトリフルオロ酢酸塩
【化４４０】
2019502691.tif 000442
還流下、テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中、２−（アジドメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（３９４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えたところ、明澄な溶液が形成された。この反応物をＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、１時間以内に親アジドからイミノホスホラン中間体への完全な変換が見られた。これを用い、還流している溶液に水（３ｍＬ）を加えて、イミノホスホランから酸化トリフェニルホスフィンと目的の遊離アミン生成物へ加水分解した（１５分）。次に、この反応混合物を最少量まで濃縮した。得られた濃縮物を逆相条件下のクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＩＳＣＯ、１００ｇ、勾配溶出、水（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル））により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮乾固させ、標題化合物を透明な油状物として得た（２９４ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.83 (m, 5 H), 7.29 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.04 (br s, 3 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 310。
【０６２１】
Ｆ．８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸メチルおよび６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸メチル
【化４４１】
2019502691.tif 000443
（Ｅ）−メチル−２−（アミノメチル）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）アクリレート（２９４ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この撹拌溶液にヨウ素（２．２８ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、炭酸カリウム（１．２４ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。４０分内に、出発材料はおよそ１：１位置異性体比で個々のキノリンに変換されていた。次に、この反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（３回、２５ｍＬ）で洗浄してヨウ素を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮乾固させた。この黄褐色濃縮物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ、水：アセトニトリル、１％ＴＦＡ）により精製し、目的化合物の位置異性体を含有する画分を分離し、濃縮乾固させ、８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸メチル（４１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率１４．１％）および６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率１５．５％）を純粋な白色粉末として得た。
【０６２２】
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.97 (s, 3 H), 7.39 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 11 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.42 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 306。
【０６２３】
６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ3.97 (s, 3 H), 7.40 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.11 (t, J = 2 Hz, 1 H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 306。
【０６２４】
Ｇ．６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸リチウム
【化４４２】
2019502691.tif 000444
室温で、メタノール（２．３５６ｍＬ）および水（０．５８９ｍＬ）中、６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸メチル（０．０４５０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（１０．５８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、６−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸リチウム（０．０４３７ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.33 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.68 (t, J = 2 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 292。
【０６２５】
中間体１０８
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸リチウム
【化４４３】
2019502691.tif 000445
室温で、メタノール（２．１４６ｍＬ）および水（０．５３７ｍＬ）中、８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸メチル（０．０４１０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（９．６４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）  を加え、この反応混合物を３時間６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸リチウム（０．０４０９ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.32 (t, J = 72 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 11 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 292。
【０６２６】
実施例
実施例１
７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４４４】
2019502691.tif 000446
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、７−メトキシキノリン−３−カルボン酸（中間体１）（２５０ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５６１ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（０．６４３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を２１℃で３分間撹拌した。１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（２６９ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２１℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解させ、アミノプロピル（ＮＨ２）イオン交換ＳＰＥカートリッジ（１０ｇ）にロードし、１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出させた。溶出液を真空濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物（２４８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.76 - 1.95 (m, 2 H) 2.10 - 2.26 (m, 2 H) 3.17 - 3.37 (m, 2 H) 3.68 (d, J = 13 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.19 - 4.42 (m, 1 H) 6.74 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 2 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 9 Hz, 1 H) 8.57 (d, J = 2 Hz, 1 H) 9.22 (d, J = 2 Hz, 1 H)。LCMS ES+ve m/z 368 [M+H]+。
【０６２７】
実施例２
（Ｓ）−７−メトキシ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４４５】
2019502691.tif 000447
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−メトキシキノリン−３−カルボン酸（中間体１）（１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）で処理し、２１℃で３分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を２１℃で３分間撹拌した後、３−アミノピロリジン−２−オン（４０．６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２１℃で２時間撹拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣を、質量分析（質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、７−メトキシ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド（５６ｍｇ）を得た。LCMS ES+ve m/z 286 [M+H]+。７−メトキシ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、流速２０ｍＬ／分にてヘプタン中２５％ＥｔＯＨで溶出し、３００ｎｍ（帯域幅１８０ｎｍ；参照５５０ｎｍ、帯域幅１００ｎｍ）でのＵＶ検出を用いる、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ミクロン）での分取キラルＨＰＬＣにより分解した。後に溶出する鏡像異性体を含有する画分から溶媒を蒸発させ、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.23 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 7.36 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.22 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 286 [M+H]+。
【０６２８】
実施例３
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４４６】
2019502691.tif 000448
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（１５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）と１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（１５１ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．３２９ｍＬ、１．８８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で９０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。この混合物を分離し、有機相を蒸発乾固させた。生成物に質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行い、標題化合物（８６ｍｇ、収率３４．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.78 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 7.35 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 404 [M+H]+。
【０６２９】
実施例４
（Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４４７】
2019502691.tif 000449
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩（６８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．２５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１５分間撹拌した。この混合物に質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行い、標題化合物（１１８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.06 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 7.36 - 7.75 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 322 [M+H]+。
【０６３０】
実施例５
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４４８】
2019502691.tif 000450
７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（７５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（中間体４０）（５８．７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて残渣を得た。残渣を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（６４．２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.46 (m, 4 H), 1.76 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.58 (d, J = 3 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 7.37 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 392 [M+H]+。
【０６３１】
実施例６
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４４９】
2019502691.tif 000451
７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（７５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５４．２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて残渣を得、これを質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（８０．６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.07 (s, 6 H), 1.09 - 1.41 (m, 6 H), 1.87 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.97 (d, J = 10 Hz, 2 H), 3.77 (m, 1 H), 7.36 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 379 [M+H]+。
【０６３２】
実施例７
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５０】
2019502691.tif 000452
撹拌子およびテフロンキャップを備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルにて、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（０．０７５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルピペリジン−４−アミントリフルオロ酢酸（０．０９５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１４３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を合わせた後、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を真空蒸発させ、残渣を１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５０×３０ｍｍ  ５ミクロン、１５分で水＋０．１％ギ酸中１０〜９０％アセトニトリル）により精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（９７ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.66 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.90 (m, 5 H), 3.59 (m, 2 H), 3.99 (m, 1 H), 7.37 - 7.76 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 400 [M+H]+。
【０６３３】
実施例８
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５１】
2019502691.tif 000453
撹拌子およびテフロンキャップを備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルにて、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（０．０７５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０３４ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１４３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を合わせた後、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を真空蒸発させ、残渣を１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５０×３０ｍｍ  ５ミクロン、１５分で水＋０．１％ギ酸中１０〜９０％アセトニトリル）により精製した。適当な画分を合わせ、  真空濃縮し、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 2.26 (s, 3 H), 6.47 (br s, 1 H), 7.58 (t, J = 73 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 12.18 (br s, 1 H);  LCMS ES+ve m/z 319 [M+H]+。
【０６３４】
実施例９
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５２】
2019502691.tif 000454
撹拌子およびテフロンキャップを備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルにて、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（０．０７５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１４３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を合わせた後、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を真空蒸発させ、残渣を１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５０×３０ｍｍ  ５ミクロン、１５分で水＋０．１％ギ酸中１０〜９０％アセトニトリル）により精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（６９ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ2.69 - 2.87 (m, 2 H), 5.43 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.76 (m, 2 H), 8 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.31 (s, 1 H); LCMS ES+ve m/z 384 [M+H]+。
【０６３５】
実施例１０
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５３】
2019502691.tif 000455
撹拌子およびテフロンキャップを備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルにて、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（０．０７５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（０．０３５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１４３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を合わせた後、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を真空蒸発させ、残渣を１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５０×３０ｍｍ  ５ミクロン、１５分で水＋０．１％ギ酸中１０〜９０％アセトニトリル）により精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ7.33 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.40 - 7.79 (m, 3 H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.00 (br s, 1 H); LCMS ES+ve m/z 322 [M+H]+。
【０６３６】
実施例１１
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５４】
2019502691.tif 000456
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６９ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、および２−（−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール（中間体４１）（８１ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ、収率２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.06 (s, 6 H), 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.22 - 2.42 (m, 3 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.35-4.41 (m, 1 H), 7.54 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 73 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.30 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 351(M+1)。
【０６３７】
実施例１２
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５５】
2019502691.tif 000457
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９２ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、および１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（中間体４２）（１１７ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、セライト（登録商標）に吸着させた。次に、この粗材料を逆相クロマトグラフィー（１０〜５０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ含有））により精製し、標題化合物（６０ｍｇ、収率２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.05 (s, 6 H), 1.18 - 1.49 (m, 4 H), 1.90-1.92 (m, 2 H), 1.97 - 2.08 (m, 2 H), 3.15 (s, 1H), 3.17 (s, 2 H), 3.22-3.24 (m, 1 H), 3.75 - 3.89 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 (t, J = 73 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.27 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 409(M+1)。
【０６３８】
実施例１３
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５６】
2019502691.tif 000458
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、（Ｒ）−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）エタノール塩酸塩（中間体４３）（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．７５ｍＬ）中の溶液として加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率６１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.02 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.05 - 1.19 (m, 3 H), 1.25 - 1.41 (m, 2 H), 1.69 (br s, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 3 H), 3.38 (br s, 1 H), 3.70 - 3.86 (m, 1 H), 7.35 - 7.74 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 365 (M+1)。
【０６３９】
実施例１４
Ｎ−（トランス−４−（−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５７】
2019502691.tif 000459
【０６４０】
Ａ．７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５８】
2019502691.tif 000460
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（３２８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７２ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メタノール塩酸塩（中間体７９）（２２７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ）中の溶液として加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。これをＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで摩砕し、標題化合物を白色固体として得た（３４５ｍｇ）。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、さらなる標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ）。これらの材料を合わせ、標題化合物を白色固体として得た（３９５ｍｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.90 - 1.08 (m, 2 H), 1.26 - 1.44 (m, 3 H), 1.79 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.91 (d, J = 10 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.69 - 3.86 (m, 1 H), 4.40 (t, J = 5 Hz, 1 H), 7.33 - 7.74 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 351 (M+1)。
【０６４１】
Ｂ．７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４５９】
2019502691.tif 000461
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド（３７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＥＡ（０．７５ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に溶解させたピリジン三酸化硫黄（６８１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。浴槽を除去し、この反応物を室温で１５分間撹拌した。この混合物を水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（３７１ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.24 - 1.49 (m, 4 H), 1.99 (d, J = 11 Hz, 4 H), 2.26 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3.72 - 3.86 (m, 1 H), 7.35 - 7.74 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.27 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.58 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 349 (M+1)。
【０６４２】
Ｃ．Ｎ−（トランス−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６０】
2019502691.tif 000462
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、臭化クロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．２９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した、この反応物を、１Ｍ塩化アンモニウム（３ｍＬ）を添加することにより急冷した。室温まで温めた後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を得た。その後、この材料をＲＰ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水／ＴＦＡ勾配）により精製し、遊離塩基化し、標題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、３５％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.18 (d, J = 3 Hz, 2 H), 0.27 - 0.44 (m, 2 H), 0.79 (d, J = 7 Hz, 1 H), 1.08 - 1.42 (m, 6 H), 1.84 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1.92 (br s, 3 H), 3.75 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.79 (m, 3 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (br s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H)。MS (ESI) m/z 391 (M+1)。
【０６４３】
実施例１５
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６１】
2019502691.tif 000463
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例１４、工程Ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＣｓＦ（１３１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、次いでトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２５ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、この反応物を水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、この反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製して標題化合物を得、これをＤＣＭで摩砕して標題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.24 - 1.41 (m, 4 H), 1.56 (d, J = 10 Hz, 1 H), 1.72 (d, J = 6 Hz, 1 H), 1.88 (br s, 1 H), 1.95 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.35 - 7.73 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 419 (M+1)。
【０６４４】
実施例１６
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６２】
2019502691.tif 000464
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９２ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、および１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）プロパン−２−オール（中間体４４）（１０９ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、セライト（登録商標）に吸着させた。次に、この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有した合わせた画分を１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して残留するＨＯＢｔを除去し、この得られた有機層を濃縮して標題化合物（８０ｍｇ、収率４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.04 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.21 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 2 H), 1.91-1.94 (m, 2 H), 2.02-2.05 (m, 2 H), 3.18 - 3.37 (m, 3H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H), 3.77 - 3.91 (m, 1 H), 4.51 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 73 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.28 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 395(M+1)。
【０６４５】
実施例１７
ラセミ７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６３】
2019502691.tif 000465
【０６４６】
Ａ．ラセミ７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６４】
2019502691.tif 000466
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、（５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール塩酸塩（中間体４５）（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（シス／トランス混合物）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ）中の溶液として加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、シスおよびトランス異性体の混合物（１３３ｍｇ）を得た。これらのシスおよびトランス異性体をＣ１８逆相ＨＰＬＣにより分離し、目的のトランス異性体（５２ｍｇ）を得た。相対立体化学はＮＭＲにより割り当てた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.25 - 1.40 (m, 1 H), 1.61 (dq, J = 12, 4 Hz, 1 H), 1.73 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.00 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 4.64 (br s, 1 H), 7.35 - 7.74 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 353 (M+1)。
【０６４７】
Ｂ．ラセミ７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６５】
2019502691.tif 000467
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、ラセミ７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させたピリジン三酸化硫黄（７２．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。浴槽を除去し、この反応物を室温で１５分間撹拌した。この混合物を水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して３５ｍｇの白色固体を得た。ＮＭＲによれば、これは生成物と出発材料の混合物であった。材料を上記反応条件に１時間戻した。この反応物を上記のように後処理して３３ｍｇの白色固体を得、精製せずに次の工程に送った。
【０６４８】
Ｃ．ラセミ７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６６】
2019502691.tif 000468
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ラセミ７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＣｓＦ（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、この反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、この反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（１６ｍｇ、４４％）（ジアステレオマーの混合物）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.48 - 1.94 (m, 3 H), 2.07 (br s, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 3.41 - 3.58 (m, 1 H), 3.82 - 4.05 (m, 3 H), 6.19 (d, J = 8 Hz, 0.5 H), 6.47 (d, J = 7 Hz, 0.5 H), 7.35 - 7.74 (m, 2 H), 7.76 (br s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.59 (br s, 1 H), 8.82 (br s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H)。MS (ESI) m/z 421 (M+1)。
【０６４９】
実施例１８
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６７】
2019502691.tif 000469
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）シクロプロパノール（中間体４６）（６０．７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を１ｍＬ  ＤＭＦ中の溶液として加えた。この反応物を室温で２．５時間撹拌し、水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.30 - 0.39 (m, 2 H), 0.48 (s, 2 H), 0.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 1.20 - 1.46 (m, 4 H), 1.72 (br s, 2 H), 1.94 (br s, 2 H), 3.74 (br s, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 7.34 - 7.73 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 377 (M+1)。
【０６５０】
実施例１９
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６８】
2019502691.tif 000470
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩（中間体４７）（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（４０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をセライト（登録商標）に吸着させた。次に、この粗生成物を逆相クロマトグラフィー(chromatography)（Ｃ１８カラム、１０〜１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有））により精製し、標題化合物（４５ｍｇ、収率４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 1.20 - 1.49 (m, 7 H), 1.92-1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 1 H), 3.41 - 3.58 (m, 2 H), 3.77 - 3.90 (m, 1 H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.57 (t, J = 73 Hz, 1 H), 7.76- 7.78 (m, 1 H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.28 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 463 (M+1)。
【０６５１】
実施例２０および２１
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミドおよび７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４６９】
2019502691.tif 000471
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（２２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ラセミ１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロエタノール塩酸塩（中間体４８）（２３１ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液として加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製して白色固体を得た。これらの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（ＳＦＣ、ＯＤカラム、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）により分離し、４８ｍｇの各標題化合物を得た。絶対立体化学はＡｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  ＶＣＤ分析により割り当てた。第１ピークは７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミドとして割り当て、第２ピークは７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（トランス−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミドとして割り当てた。ＮＭＲおよびＭＳは実施例１５と一致した。
【０６５２】
実施例２２
ラセミ７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（（３ｓ，６ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７０】
2019502691.tif 000472
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、２−（（２ｓ，５ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（中間体４９）（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ）中の溶液として加えた。この反応物を室温で２．５時間撹拌し、水中で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（９７ｍｇ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.99 - 1.12 (m, 6 H), 1.30 - 1.46 (m, 1 H), 1.58 (qd, J = 12, 3 Hz, 1 H), 1.80 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.97 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.80 - 4.03 (m, 2 H), 4.24 (s, 1 H), 7.34 - 7.73 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 381 (M+1)。
【０６５３】
実施例２３
Ｎ−（トランス−４−（（３−アミノプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７１】
2019502691.tif 000473
【０６５４】
Ａ．Ｎ−（トランス−４−（（３−アジドプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７２】
2019502691.tif 000474
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボン酸（中間体２）（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、トランス−４−（（３−アジドプロポキシ）メチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（中間体５０）（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ）中の溶液として加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）−ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ、収率６１％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.96 - 1.12 (m, 2 H), 1.29 - 1.42 (m, 2 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.67 - 1.84 (m, 4 H), 1.91 (d, J = 10 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.39 (dt, J = 15, 6 Hz, 4 H), 3.78 (ddt, J = 12, 8, 4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.73 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 434 (M+1)。
【０６５５】
Ｂ．Ｎ−（トランス−４−（３−アミノプロポキシ）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７３】
2019502691.tif 000475
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、Ｎ−（トランス−４−（（３−アジドプロポキシ）メチル）シクロヘキシル）−７−（ジフルオロメトキシ）キノリン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８  ＲＰ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水／ＴＦＡ勾配）により精製して粘着性固体を得た。この材料を遊離塩基化し、標題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ、収率６７％）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.97 - 1.10 (m, 2 H), 1.28 - 1.42 (m, 2 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.72-1.84 (m, 4 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 2.78 - 2.92 (m, 2 H), 3.18 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.72 - 3.87 (m, 1 H), 7.35 - 7.73 (m, 2 H), 7.62 (br s, 2H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 408 (M+1)。
【０６５６】
実施例２４
６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７４】
2019502691.tif 000476
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸（中間体３）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（４２．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物をＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（４６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.02 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.97 (d, J = 10 Hz, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 3.17 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.82 (m, 1 H), 8.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.38 (d, J = 2 Hz, 1 H)。LCMS ES+ve m/z 403 [M+H]+。
【０６５７】
実施例２５
（Ｓ）−６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化４７５】
2019502691.tif 000477
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸（中間体３）（４０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、この混合物を蒸発乾固させ、残渣に質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行った。回収した生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、蒸発乾固させて標題化合物（３６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.12 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.49 - 2.70 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.57 - 3.79 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.40 (br s, 1 H), 9.59 (s, 1 H); LCMS ES+ve m/z 320 [M+H]+。
【０６５８】
実施例２６
６−シアノ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７６】
2019502691.tif 000478
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−シアノ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸（中間体３）（４２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、この混合物を４−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（４２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、この混合物を蒸発乾固させ、生成物に質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行って標題化合物（４１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.02 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H), 2.34 (m, 1 H), 2.79 (m, 2 H), 5.43 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.28 (s, 1 H); LCMS ES+ve m/z 383 [M+H]+。
【０６５９】
実施例２７
７−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７７】
2019502691.tif 000479
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、７−ブロモ−６−クロロキノリン−３−カルボン酸（中間体４）（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）と１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（１０５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．２７４ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１９ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で９０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。次に、層を分離し、有機相を蒸発乾固させた。生成物を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.67 - 1.88 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 450/452 [M+H]+。
【０６６０】
実施例２８
８−メトキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７８】
2019502691.tif 000480
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸（中間体５）（１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２５８ｍＬ、１．４７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２１℃で３分間撹拌した。チアゾール−２−アミン（５９．１ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２１℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解させ、アミノプロピル（ＮＨ２）イオン交換ＳＰＥカートリッジ（５ｇ）にロードし、１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。溶出画分を合わせ、真空蒸発させた。残渣を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（３５．２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.17 (s, 3 H), 7.06 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.52 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 286 [M+H]+。
【０６６１】
実施例２９
７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４７９】
2019502691.tif 000481
７−メトキシ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム（中間体６）（２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を、室温で５分間、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌した。１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（１６．７８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。粗反応混合物を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.78 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.16 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 382 [M+H]+。
【０６６２】
実施例３０
５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４８０】
2019502691.tif 000482
５−フルオロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム（中間体７）（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、室温で５分間、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌した。１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン（中間体３９）（１６．４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。粗反応混合物を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（２０．９ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.79 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.08 (m, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.30 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 386 [M+H]+。
【０６６３】
実施例３１
７−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４８１】
2019502691.tif 000483
７−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸トリエチルアンモニウム（中間体８）（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４．０μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、室温で５分間、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌した。１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（１５．３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。粗反応混合物を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（６．７ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0 1.80 (m, 2 H), 1.96 (m 2 H), 3.16 (m, 2H), 3.68 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.08 (m, 1H), 4.12 (s, 3 H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 402 [M+H]+。
【０６６４】
実施例３２
６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４８２】
2019502691.tif 000484
６−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（中間体９）（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）を、室温で５分間、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌した。１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（３８．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。粗反応混合物を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合（２５．６ｍｇ）物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.79 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.25 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 402 [M+H]+。
【０６６５】
実施例３３
７，８−ジメトキシ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４８３】
2019502691.tif 000485
７，８−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸リチウム（中間体１０）（１５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１２μＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）を、室温で５分間、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌した。１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（１１７ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。粗反応混合物を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）により精製し、標題化合物（１２６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ1.65 - 1.87 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 3.16 (t, J = 11 Hz, 2 H), 3.68 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.23 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 398 [M+H]+。
【０６６６】
実施例３４
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４８４】
2019502691.tif 000486
水（１ｍＬ）中、７−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例２７）（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１３．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１１６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で処理し、この混合物を密閉バイアル内でマイクロ波により１２０℃で４０分間加熱した。粗混合物を蒸発乾固させ、残渣に質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行って標題化合物（３７ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.92 (m, 2 H), 1.14 (m, 2 H), 1.68 - 1.87 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.25 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 412 [M+H]+。
【０６６７】
実施例３５
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化４８５】
2019502691.tif 000487
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボキシレート（中間体１１）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．２１２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で１０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（５３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。この混合物を質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行った。回収した生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した後、蒸発乾固させ、標題化合物（８８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.93 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 2.28 - 2.47 (m, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 330 [M+H]+。
【０６６８】
実施例３６
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化４８６】
2019502691.tif 000488
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボキシレート（中間体１１）（５２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オン（２９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）で処理した。６時間後、この混合物を蒸発乾固させ、生成物に質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行った。回収した生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、蒸発乾固させ、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.92 (m, 2 H), 1.17 (m, 2 H), 1.77 (dt, J = 7, 3 Hz, 1 H), 1.86 (m, 3 H), 2.08  (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 344 [M+H]+。
【０６６９】
実施例３７
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４８７】
2019502691.tif 000489
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸（中間体１１）（３５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、この混合物を４−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、生成物に質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行って標題化合物（４３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.92 (m, 2 H), 1.14 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 5.43 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.27 (m, 2 H), 10.27 (s, 1 H); LCMS ES+ve m/z 392 [M+H]+。
【０６７０】
実施例３８
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（３−オキソイソキサゾリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４８８】
2019502691.tif 000490
６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸（中間体１１）（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。（Ｓ）−４−アミノイソキサゾリジン−３−オン（２０．６１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製により標題化合物（７．８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.93 (dd, J = 5, 2 Hz, 2 H), 1.16 (m, 2 H), 2.33 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 2.78 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 8 Hz, 1 H); LCMS ES+ve m/z 332 [M+H]+。
【０６７１】
実施例３９
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化４８９】
2019502691.tif 000491
６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸（中間体１１）（７８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を合わせた後、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．２２０ｍＬ、１．２６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物に蓋をし、室温で一晩撹拌した。揮発性成分を真空蒸発させた後、残留する材料を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８、１００Ａ  Ａｘｉａ、５０×３０ｍｍ  ５ミクロン、１５分で水（０．１％ＴＦＡ）中２０〜９５％アセトニトリル、２分有機洗浄、２５４ｎｍ）により精製した。適当な画分を真空濃縮し、標題化合物を灰白色ガラスとして得た（９１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.91 (m, 2 H), 1.05 (s, 6 H), 1.16 (m, 6 H), 1.33 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.23 (d, J = 2 Hz, 1 H); LCMS  ES+ve m/z 387 [M+H]+。
【０６７２】
実施例４０
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化４９０】
2019502691.tif 000492
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸（中間体１１）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩（中間体５１）（５５．６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５６４ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（５１４ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をゆっくりとした滴下によって加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨを８に調整した。この混合物を、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により観察した場合に生成物が有機層に無くなるまで、繰り返しＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δppm 0.82 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.20 (m, 2 H), 1.27 (s, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 3 H), 3.94 - 4.08 (m, 1 H), 4.96 - 5.04 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.92 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.21 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 331 (M+1)。
【０６７３】
実施例４１：
（Ｓ）−７−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化４９１】
2019502691.tif 000493
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸（中間体１２）（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．２２７ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌで処理し、この混合物を室温で１０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（５２．０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間放置した。この混合物に質量分析自動分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ギ酸）による精製を行った。回収した生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した後、蒸発乾固させ、標題化合物（７３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ0.98 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 2.25 (dd, J = 9, 4 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 3.27 (m, 2 H), 4.63 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 8.84 (s, 1 H), 9.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LCMS ES+ve m/z 314 [M+H]+。
【０６７４】
実施例４２
７−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
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卅 ⭍⁈‽㈴芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲕甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰㤶⸱楴≦㈾㄰㔹㈰㤶⸱楴쉦゠〰㈵㰰愯㰾䐯噉ਾ 㰠牢ਾ†껥ꦸ臣膀볯궼볯袼볯躼볯鞼볯趽볯覼룤膀볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ뢅ꇥ袼룤鎖뷤醼볯覼볯邼볯醼볯醼볯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣膀볯ꆼ볯떼볯邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯蚈雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯궸雩鎽볯馼볯袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣骼볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦뒰볯閼볯馼볯鲀볯邼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣늼볯₰ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁뻥膀臣覂臣ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯躼볯鞼볯銼뷯膀迥螎볯钼볯醼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢体䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎⸱㤵⠠煤‬⁊‽ㄱ‬″穈‬′⥈‬⸱㈸⠠牢搠‬⁊‽〱䠠ⱺ㈠䠠Ⱙ㈠㈮‶搨Ɽ䨠㴠ㄠⰲㄠ‰穈‬′⥈‬⸲㈷⠠瑤‬⁊‽㘱‬‴穈‬′⥈‬⸲㈹⠠牢搠‬⁊‽㈱䠠ⱺ㈠䠠Ⱙ㌠㜮ⴴ⸳㠸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠ㄮ‴琨ⱴ䨠㴠㔠ⰶ㐠䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㔮‸琨‬⁊‽㌷䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㤮‷搨‬⁊‽‸穈‬‱⥈‬⸸㔱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ‱穈‬‱⥈‬⸸㜶⠠Ɽ䨠㴠㠠䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㠠㜮‸搨‬⁊‽′穈‬‱⥈‬⸹㔲⠠Ɽ䨠㴠㈠䠠ⱺㄠ䠠㬩䰠ⵃ卍⠠䍌䔭⥓䴠䠫㴠㐠㐰볯઎䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼菣ꦃ菣릂裢钼裢袼볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㘲ㄹ琮晩㸢〲㤱〵㘲ㄹ琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†戼㹲 ꒮룦ꞁ胣꒼볯ꚼ볯銼볯邼볯醼뷯겼볯궸胣鞼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꦡ藩ꦡ볯궸雩鎽볯閼볯袼볯躼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯ꦼ볯ꆼ볯邼볯銼볯鞼뷯겼胣醼볯鎼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀곦ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯閼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀菣ꦃ菣릂裢꺼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃裢醼볯钼裢뢂苣龃菣袼룤鎖뷤隼볯覼볯邼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯鞼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ郥覜냦袼볯骼볯閼胣醼볯邼볯邼볯ꞁ뫦몇臣讂볯낼†볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣貾胣閁苣ꮁ볯钽볯ꆼ뷯骼菣궂苣뎃볯鞼볯鎼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯隼볯螽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵匾䍏㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠ㆴ㈮‰猨‬‶⥈‬⸱ㄲ⠠ⱱ䨠㴠ㄠ‰穈‬′⥈‬⸱㤳⠠ⱱ䨠㴠ㄠ‴穈‬′⥈‬⸱㘷ㄭ㤮′洨‬‵⥈‬⸲㘵㈭㘮‸洨‬‱⥈‬⸳㘶㌭㠮‰洨‬‱⥈‬⸷㠵⠠ⱴ䨠㴠㜠″穈‬‱⥈‬⸷㜹⠠Ɽ䨠㴠㠠䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮ‴搨‬⁊‽ㄱ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㠠㘮‰搨‬⁊‽‸穈‬‱⥈‬⸸㘷⠠Ɽ䨠㴠㈠䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㤠㈮‴搨‬⁊‽′穈‬‱⥈※䍌䴭⁓䰨ⵃ卅 ⭍⁈‽㘴芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲗甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢꺼裢袼菣ꦃ菣릂裢钼裢袼볯醼볯醼裢뢂菣ꮃ苣궃菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㘲ㄹ琮晩㸢〲㤱〵㘲ㄹ琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†戼㹲 ꒮룦ꞁ胣꒼볯ꚼ볯銼볯躼볯趽볯覼룤膀볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ뢅ꇥ袼룤鎖뷤醼볯覼볯鎼볯钼볯螽胣醼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣꒼볯ꖼ볯袼볯醼볯閼볯趽볯膀볯隼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀곦ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯钼뷯膀볯鞼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯蚈雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣袃菣뎃苣銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃裢醼볯钼裢뢂苣龃菣袼룤鎖뷤隼볯覼볯銼볯隼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣궼뷯꾼볯骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯骼볯馼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣貾胣閁苣ꮁ苣뮂菣讃菣ꪃ菣骼볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꮐ鳦뒰볯閼볯馼볯鲀볯邼볯骼볯覼臣뚺蟥馁苣늼볯₰ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯躼볯颼뷯膀迥螎볯颼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢体䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎⸱㈰⠠Ɽ䨠㴠㜠䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠㄮ‱焨‬⁊‽㈱䠠ⱺ㈠䠠Ⱙㄠ㌮‷搨ⱱ䨠㴠ㄠⰲ㐠䠠ⱺ㈠䠠Ⱙㄠ㐮ⴴ⸱㈵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㠮ⴴ⸱㠹⠠Ɑ㐠䠠Ⱙ㈠㐮ⴴ⸲㘵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㤮ⴰ⸳㘰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㜮ⴰ⸳㐸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㜮‷搨ⱴ䨠㴠㔠ⰶ㐠䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㔮‸琨‬⁊‽㌷䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㤮‷搨‬⁊‽‸穈‬‱⥈‬⸸㐱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ‱穈‬‱⥈‬⸸㈶⠠Ɽ䨠㴠㠠䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㠠㜮‷搨‬⁊‽′穈‬‱⥈‬⸹㐲⠠Ɽ䨠㴠㈠䠠ⱺㄠ䠠㬩䰠ⵃ卍⠠䍌䔭⥓䴠䠫㴠㐠㈳胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰㤶⸱楴≦㈾㄰㔹㈰㤶⸱楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ ਠ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㘲ㄹ琮晩㸢〲㤱〵㘲ㄹ琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†戼㹲 ꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯邼볯螽胣閼볯钼볯趽뷯辽뷯膀룤鎖뷤醼볯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯颼볯螽胣閼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯궼볯袼볯趽볯覼룤膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣隼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣랂菣뎃苣銂믤鞁臣ꂊ臣膀鋦貋苣骶臣龁胣醼駦鎖뻥膀臣꺁럦袐觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯麛볯芀郥辂臣龁鳦龩뛦銂듦蒵臣袼냦膀菣ꦃ苣뎃볯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목뿦꺸臣龁胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣膀该超뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯躼볯馼볯醼뷯膀迥螎볯隼볯覼苣讁臣讁臣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎灰⁭⸱㠵ⴠㄠ㤮‱洨‬‶⥈‬⸲㘰ⴠ㈠ㄮ‵洨‬′⥈‬⸳㐹ⴠ㐠〮″洨‬‴⥈‬⸴㠰ⴠ㐠㈮′洨‬‱⥈‬⸶㜱⠠Ɽ䨠㴠㠠䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㘠㜮‶琨‬⁊‽㈷䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㘮″搨‬⁊‽〱䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㤮‵搨‬⁊‽‸穈‬‱⥈‬⸸〵⠠Ɽ䨠㴠㈠䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㤠ㄮ‸搨‬⁊‽′穈‬‱⥈胣䶂⁓䔨䥓 ⽭⁺㤳‷䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꊼ볯鞼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢ꪂ苣붂苣꾂菣颃苣랂菣覼苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰㤶⸱楴≦㈾㄰㔹㈰㤶⸱楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ 㰠牢ਾ†苣뮂菣뎃볯銼볯趽볯覼룤膀볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯醼볯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣릂菣ꪃ菣ꮁ胣醼볯₮ꢼ볯貽볯馼볯銼뷯겼胣馼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣蒂뗦许臣ꂊ蛧鞁臣芀볯邼駦鎖뻥膀臣꺁럦袐觧銂蛥뒍臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯麛볯芀郥辂臣龁鳦龩뛦銂듦蒵臣袼냦膀菣ꦃ苣뎃볯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목뿦꺸臣龁胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣膀该超뫦몇볯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