(57)【要約】  反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを投与することを含む、ＣＫＤを有する患者においてビタミンＤ不足及び二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための方法が開示される。本方法は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて安全に上昇させるのに有効、かつ／または２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤの患者の血清比を２０未満に制御するのに有効な量の２５−ヒドロキシビタミンＤを投与することを含む。【選択図】図１Ａ及び１Ｂ
2019510045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性腎疾患ステージ３または４を有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法であって、前記患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な量の前記反復用量を、投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
慢性腎疾患ステージ３または４を有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法であって、前記患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な、かつ前記患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４】
慢性腎疾患ステージ３または４を有する患者におけるビタミンＤ不足を治療する方法であって、前記患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項５】
前記反復投与が、少なくとも３ヶ月間投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記反復投与量が、前記患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを１００ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記量が、前記患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を１５未満に制御するのに有効である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記用量の２５−ヒドロキシビタミンＤが、制御放出経口投薬として投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
慢性腎疾患ステージ３または４を有する前記患者がまた、３０ｎｇ／ｍｌ未満の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度も有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
慢性腎疾患ステージ３またはステージ４及び３０ｎｇ／ｍＬ未満の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法であって、カルシフェジオールの経口延長放出製剤を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
約３０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3、ワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形、またはその使用であって、前記剤形が、ＣＫＤステージ３またはステージ４を有する患者に投与されるとき、反復投薬後に２５−ヒドロキシビタミンＤ3についての以下のベースライン調整された薬物動態パラメーター：（１）約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び（２）約３００ｎｇ・ｄ／ｍＬ〜約１３００ｎｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を有し、任意選択で、約８日〜約４５日のＴｍａｘをさらに有する、延長放出剤形、またはその使用。
【請求項１２】
約６０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3、ワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形、またはその使用であって、前記剤形が、ＣＫＤステージ３またはステージ４を有する患者に投与されるとき、反復投薬後に２５−ヒドロキシビタミンＤ3についての以下のベースライン調整された薬物動態パラメーター：（１）約３０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び（２）約７００ｎｇ・ｄ／ｍＬ〜約２３００ｎｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を有し、任意選択で、約２９日〜約４５日のＴｍａｘをさらに有する、延長放出剤形、またはその使用。
【請求項１３】
約３０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3、ワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形、またはその使用であって、前記剤形が、ＣＫＤステージ３またはステージ４を有する患者に投与されるとき、反復投薬後に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤについての以下のベースライン調整された薬物動態パラメーター：（１）約１ｐｇ／ｍＬ〜約２１ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び（２）約１ｇ・ｄ／ｍＬ〜約４６０ｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を有し、任意選択で、約１日〜約４４日のＴｍａｘをさらに有する、延長放出剤形、またはその使用。
【請求項１４】
約６０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3、ワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形、またはその使用であって、前記剤形が、ＣＫＤステージ３またはステージ４を有する患者に投与されるとき、反復投薬後に１，２５−ヒドロキシビタミンＤについての以下のベースライン調整された薬物動態パラメーター：（１）約７ｐｇ／ｍＬ〜約３０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び（２）約１ｇ・ｄ／ｍＬ〜約５７０ｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を有し、任意選択で、約８日〜約４４日のＴｍａｘをさらに有する、延長放出剤形、またはその使用。
【請求項１５】
約１０ｍｃｇ〜約９０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3、ワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形をＣＫＤステージ３またはステージ４を有する患者に投与する方法であって、２５−ヒドロキシビタミンＤ3についての以下のベースライン調整された薬物動態学的パラメーター：（１）約５ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、（２）約５日〜約６０日のＴｍａｘ、（３）約１００ｎｇ・ｄ／ｍＬ〜約３３００ｎｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を達成するのに有効な反復投与量の前記延長放出経口剤形を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
任意にワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む、約１０ｍｃｇ〜約９０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形の投与を、任意でＣＫＤステージ３またはステージ４を有する、前記投与を必要とする患者に施す方法であって、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤについての以下のベースライン調整された薬物動態学的パラメーター：（１）約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ、（２）約１日〜約４４日のＴｍａｘ、（３）約１ｇ・ｄ／ｍＬ〜約１３００ｇ・ｄ／ｍＬのＡＵＣ0~6週のうちの１つ以上を達成するのに有効な反復投与量の前記延長放出経口剤形を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
任意にワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む、約３０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形の投与を、任意でＣＫＤステージ３またはステージ４を有する、前記投与を必要とする患者に施す方法であって、以下：（１）約１ｎｇ／ｍＬ／週〜約７ｎｇ／ｍＬ／週の平均血清２５−ヒドロキシビタミンＤの増加、（２）約１〜約１０ｐｇ／ｍＬ／週の平均血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの増加、（３）約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬの平均定常状態血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルのうちの１つ以上達成するのに有効な反復投与量の前記延長放出経口剤形を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
任意にワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む、約３０ｍｃｇ〜約６０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形の投与を、任意でＣＫＤステージ３またはステージ４を有する、前記投与を必要とする患者に施す方法であって、以下：（１）約３０ｐｇ／ｍＬ〜約８０ｐｇ／ｍＬのベースラインからの血漿無傷ＰＴＨの減少、（２）約５０ｎｇ／ｍＬ超〜約１００ｎｇ／ｍＬの定常状態血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベル、（３）少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬのベースラインからの血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの増加、（４）０〜約０．３ｍｇ／ｄＬのベースラインからの血清カルシウムの増加、（５）０〜約０．３ｍｇ／ｄＬのベースラインからの血清リンの増加、（６）少なくとも約１０Ｕ／Ｌのベースラインからの血清ＢＳＡＰの減少、（７）少なくとも約１００ｐｇ／ｍＬのベースラインからの血清ＣＴＸ−１の減少、（８）少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬのベースラインからの血清Ｐ１ＮＰの減少のうちの１つ以上を達成するのに有効な反復投与量の前記延長放出経口剤形を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記反復用量が、ベースラインと比較して、前記患者の血漿ＰＴＨレベルを少なくとも１５％、任意には少なくとも３０％低下させるのに有効である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２０】
前記反復用量が、１日当たり１回分の用量の頻度で投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２１】
前記反復用量が、少なくとも１ヶ月間、任意に少なくとも６ヶ月間の延長された期間投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２２】
患者のビタミンＤ応答性疾患を治療する方法であって、高カルシウム血症を誘発することなく、前記患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲に上昇させるのに有効であり、同時に前記患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルを５０ｐｇ／ｍｌ〜３５０ｐｇ／ｍｌの範囲に上昇させるのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを前記患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１６年３月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／３１４，３５９号の利益が、米国特許法第１１９条の下で本明細書で主張され、その開示が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
２５−ヒドロキシビタミンＤ2及び２５−ヒドロキシビタミンＤ3（「２５−ヒドロキシビタミンＤ」と総称される）として知られるビタミンＤ代謝物は、血流中のビタミンＤホルモン、カルシウム及びリンの適切なレベルの維持に寄与する脂溶性のステロイドプロホルモンである。プロホルモン２５−ヒドロキシビタミンＤ2は、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）から生成され、２５−ヒドロキシビタミンＤ3（カルシフェジオール）は、主に肝臓に位置する１つ以上の酵素によってビタミンＤ3（コレカルシフェロール）から生成される。これら２つのプロホルモンはまた、肝臓で見られる酵素と同一または類似の酵素を含有する腸細胞などの特定の細胞で、ビタミンＤ2及びビタミンＤ3（「ビタミンＤ」と総称される）から肝臓の外で産生され得る。
【０００３】
ビタミンＤプロホルモンは、１αヒドロキシラーゼ酵素ＣＹＰ２７Ｂ１によって腎臓でさらに代謝されて、強力なホルモンになる。プロホルモン２５−ヒドロキシビタミンＤ2は、代謝されて、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ2（エルカルシトリオール）として知られるホルモンになり、同様に、２５−ヒドロキシビタミンＤ3は代謝されて、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）になる。プロホルモンからのこれらのホルモンの産生はまた、必要な酵素（複数可）を含有する細胞において腎臓の外でも起こり得る。ビタミンＤホルモンの急速な上昇または過剰な細胞内レベルは、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を含有する細胞における２４−ヒドロキシラーゼ酵素ＣＹＰ２４Ａ１の発現を刺激する。ＣＹＰ２４Ａ１は２５−ヒドロキシビタミンＤを異化して、主要な異化代謝物として２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤを形成する。
【０００４】
ビタミンＤホルモンは、細胞内のビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）によって媒介されるヒトの健康に不可欠な役割を担っている。ビタミンＤホルモンは、細胞の分化及び成長、副甲状腺による副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌、ならびに正常な骨形成及び代謝の調節に関与する。具体的には、ビタミンＤホルモンは、小腸による食事性カルシウム及びリンの吸収、ならびに腎臓によるカルシウムの再吸収を制御することによって、血中カルシウムレベルを調節する。正常な状態では、食事性カルシウムが血清カルシウムの主要な供給源であるように、腸のカルシウム吸収の刺激に対するビタミンＤの作用が優勢である。しかしながら、食事性カルシウムまたはビタミンＤが不十分であると、副甲状腺はＰＴＨの分泌を高め、骨からのカルシウム動員を増強して血清カルシウムレベルを維持する。過剰なビタミンＤホルモンレベルは、一過性か長期かにかかわらず、異常に上昇した尿中カルシウム（高カルシウム尿症）、血中カルシウム（高カルシウム血症）、血中リン（高リン酸血症）、及び無形成骨疾患を含む副作用をもたらす可能性がある。ビタミンＤホルモンはまた、筋骨格系、免疫系及びレニン−アンジオテンシン系の正常な機能にも必要である。ビタミンＤホルモンの他の多くの役割は、ほぼ全てのヒト組織における細胞内ＶＤＲの存在を証明することに基づいて仮定され、解明されている。
【０００５】
放置すると、不適切なビタミンＤ供給は、くる病や骨軟化症などの重篤な骨障害を引き起こす可能性があり、骨粗鬆症、脊椎と腰との非外傷性骨折、肥満、糖尿病、筋肉衰弱、免疫不全、高血圧、乾癬、及び様々な癌が含まれる、多くの他の疾患の発症に寄与し得る。
【０００６】
米国国立科学アカデミーの医学研究所（ＩＯＭ）は、健康な個人のビタミンＤの適正摂取量（ＡＩ）が、個人の年齢や性別に応じて１日当たり２００〜６００ＩＵの範囲であると結論付けている（Ｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｉｎｔａｋｅｓ，Ｄｉｅｔａｒｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎｔａｋｅｓ：ｃａｌｃｉｕｍ，  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，ｍａｇｎｅｓｉｕｍ，ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ，ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９９７）、参照により組み込まれる）。ビタミンＤのＡＩは、主に、ビタミンＤ欠乏性くる病または骨軟化症を予防するために十分な血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベル（または１１ｎｇ／ｍＬ以上）に基づいて定義された。ＩＯＭはまた、より高い用量が心臓不整脈、発作を含む、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、及び全身血管ならびに他の軟組織の石灰化を含む、高カルシウム尿症、高カルシウム血症及び関連の後遺症のリスクの増大に関連しているという証拠に基づいて、一日当たり２，０００ＩＵのビタミンＤのための許容上限摂取量（ＵＬ）を確立した。健康な対象における血清２５−ヒドロキシビタミンＤの許容される上限は、約１００ｎｇ／ｍＬまたは２５０ｎｍｏｌ／Ｌである（例えば、Ｊｏｎｅｓ，Ｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．８８（ｓｕｐｐｌ）：５８２Ｓ−６Ｓ，２００８；Ｈｏｌｉｃｋ，ＭＦ，Ａｎｎ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９（２）：７３−７８，２００９を参照されたい）。
【０００７】
しかしながら、一般的に、特に慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する対象におけるビタミンＤ不足（ＶＤＩ）の定義は議論の余地がある。ＩＯＭはＶＤＩを２０ｎｇ／ｍＬ未満以下の総２５−ヒドロキシビタミンＤと定義しているが、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＫＤＯＱＩ）、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）、及び内分泌学診療ガイドラインはＶＤＩを３０ｎｇ／ｍＬ未満の２５−ヒドロキシビタミンＤと定義している（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＫＤＯＱＩ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，２００３；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＫＤＩＧＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，２００９；Ｈｏｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ９６（７）：１９１１−３０，２０１１）。２５−ヒドロキシビタミンＤ（２５（ＯＨ）Ｄ3）異化代謝物、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ（２４，２５（ＯＨ）2Ｄ）の出現は、２０を超える２５（ＯＨ）Ｄ3：２４，２５（ＯＨ）2Ｄ3の比によって定義されるＶＤＩを用いて、充足度の有用性の尺度となり得る（Ｋａｕｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ９９（７）：２５６７−２５７４，２０１４）。２５−ヒドロキシビタミンＤ及び２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤの血清レベルは、血清２５−ヒドロキシビタミンＤが正常（すなわち非ＣＫＤ）集団において上昇するにつれて、２５−ヒドロキシビタミンＤに対する２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの異化作用が増加することと強く相関している（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ６１（６）：８７７−８８４，２０１５；Ｗａｇｎｅｒ  ａｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｔｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏ  １２６：７２−２２，２０１１）。ＣＹＰ２４は、ＶＤＩを有する正常な対象では典型的に減少するが、ＣＫＤを有する対象では、上昇したレベルのＣＹＰ２４が観察されている（Ｈｅｌｖｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ７８（５）：４６３−７２，２０１０；国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／３９３５５号）。
【０００８】
ＶＤＩがどのように定義されているかに関わらず、従来の経口ビタミンＤサプリメントは、最適な血中２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを達成し、かつ維持するためには理想から懸け離れている。これらの調製物は、典型的には４００ＩＵ〜５，０００ＩＵのビタミンＤ3または５０，０００ＩＵのビタミンＤ2を含有し、胃腸管内で迅速または即時放出のために処方される。慢性的に高用量で投与される場合、ＣＫＤにおけるビタミンＤ補充にしばしば必要とされるように、これらの製品は、重大な、そしてしばしば厳しい制限を有する。さらに、カルシフェジオールの即時放出製剤の以前の使用は、ＣＫＤのステージ３またはステージ４の患者で行われた臨床研究において、上昇したＰＴＨを抑制するのに有効であることは証明されていない。
【０００９】
２５−ヒドロキシビタミンＤ2及び／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3の制御放出経口製剤及び徐々に投与される非経口（例えば、スロープッシュＩＶ）製剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤの管腔内、細胞内及び血中レベルにおける超生理学的急増ならびにそれらの影響なく、投与された２５−ヒドロキシビタミンＤの実質的に増加した異化作用を引き起こすことなく、そして、ビタミンＤ補給に関連する深刻な副作用を引き起こすことなく、２５−ヒドロキシビタミンＤ不足及び欠乏症を治療するために投与され得る。制御放出及び徐々に投与される製剤は、血清カルシウム及び血清リンの望ましくない増加なしにＰＴＨレベルを効果的に低下させ、したがって例えばＣＫＤ患者における二次性副甲状腺機能亢進症の治療に有用である。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１５２１号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６１５７９号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２８１３２、及び同第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６８２１９号が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
制御放出組成物は、ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）上の輸送を介した２５−ヒドロキシビタミンＤの吸収を実質的に増加させ、カイロミクロン中の輸送による吸収を減少させる。この組成物はまた、投与後２４時間の間、２５−ヒドロキシビタミンＤの実質的に一定の血中レベルの維持を提供する。２５−ヒドロキシビタミンＤ2／２５−ヒドロキシビタミンＤ3を徐々に、持続的かつ直接的に放出し、循環ＤＢＰ（カイロミクロンよりもむしろ）に優先的に吸収することにより、血液、管腔内及び細胞内２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度スパイク、すなわち超生理学的レベル及び関連する望ましくない異化作用を緩和または排除することができる。さらに、徐放性及び持続放出性を提供することにより、２５−ヒドロキシビタミンＤの血清レベルを、即時放出製剤の投与よりも予測可能に増加させ、維持することができ、一貫した投与が可能となり、頻繁な患者監視の必要性が低減または排除される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、高カルシウム血症を誘発することなく、２５−ヒドロキシビタミンＤ（例えば、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ、またはカルシフェジオールとして）を高レベルに上昇させ、同時に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ（例えば、血清総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、またはカルシトリオールとして）を高レベルに上昇させることによって、ビタミンＤ応答性疾患を治療する方法に関する。
【００１２】
本開示はまた、ＣＫＤを有する患者においてビタミンＤ不足及び二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法に関する。一態様では、ＣＫＤを有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む。別の態様では、ＣＫＤを有する患者におけるビタミンＤ不足を治療する方法は、患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む。さらに別の態様では、ＣＫＤを有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な、かつ患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む。
【００１３】
本開示はまた、任意にワックス状制御放出剤、乳化剤、吸収促進剤、油性ビヒクル、及び安定化剤を含む、２５−ヒドロキシビタミンＤの延長放出剤形の投与を、投与を必要とする患者に施す方法に関し、本方法は、下記のうちの１つ以上を達成するのに有効な反復用量の延長放出経口剤形を対象に投与することを含む：（１）約５ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬの２５−ヒドロキシビタミンＤ3についてのベースライン調整Ｃｍａｘ、（２）約５日〜約６０日の２５−ヒドロキシビタミンＤ3のベースライン調整Ｔｍａｘ、（３）約１００ｎｇ・ｄ／ｍＬ〜約３３００ｎｇ・ｄ／ｍＬの２５−ヒドロキシビタミンＤ3のベースライン調整ＡＵＣ0~6週、（４）約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのベースライン調整Ｃｍａｘ、（５）約１日〜約４４日の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのベースライン調整Ｔｍａｘ、（６）約１ｇ・ｄ／ｍＬ〜約１３００ｇ・ｄ／ｍＬの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのベースライン調整ＡＵＣ0~6週、（７）約１ｎｇ／ｍＬ／週〜約７ｎｇ／ｍＬ／週の平均血清２５−ヒドロキシビタミンＤの増加、（８）約１〜約１０ｐｇ／ｍＬ／週の平均血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの増加、（９）約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬの平均定常状態血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベル、（１０）約３０ｐｇ／ｍＬ〜約８０ｐｇ／ｍＬのベースラインからの完全な血漿無傷ＰＴＨの減少、（１２）約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬより高い定常状態血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベル、（１３）少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬのベースラインからの血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの増加、（１４）０〜約０．３ｍｇ／ｄＬのベースラインからの血清カルシウムの増加、（１５）０〜約０．３ｍｇ／ｄＬのベースラインからの血清リンの増加、（１６）少なくとも約１０Ｕ／Ｌのベースラインからの血清ＢＳＡＰの減少、（１７）少なくとも約１００ｐｇ／ｍＬのベースラインからの血清ＣＴＸ−１の減少、（１８）少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬのベースラインからの血清Ｐ１ＮＰの減少、及び（１９）約１５％〜約４０％のベースラインからの血漿ｉＰＴＨの減少。
【００１４】
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、患者は、ＣＫＤステージ１、２、３、４、または５を任意に有する。種々の実施形態では、本方法は、高カルシウム血症、高リン酸血症、及び／または高カルシウム尿症を引き起こすことなく、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを１００ｎｇ／ｍＬ超、１２５ｎｇ／ｍＬ超、１５０ｎｇ／ｍＬ超、１７５ｎｇ／ｍＬ超、または２００ｎｇ／ｍＬ超まで増加させるのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを投与することを含む。本方法は、例えばステージ５のＣＫＤの透析患者において、約１２０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ、または約１２０ｎｇ／ｍＬ〜約１６０ｎｇ／ｍＬ、または約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の血清２５−Ｄレベルを達成するために、反復投与量を含むことができる。任意に、本開示の方法は、患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満、１９未満、１８未満、１７未満、１６未満、１５未満、１４未満、１３未満、１２未満、１１未満、または１０未満に制御するのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを投与することを含む。
【００１５】
本明細書に記載の方法に関して、構成成分、これらの組成範囲、代替物、条件、及びステップを含むがこれらに限定されない任意の特徴は、本明細書に提供される様々な態様、実施形態、及び例から選択されることが企図される。さらなる態様及び利点が、図面と併せて以下の詳細な説明の調査から当業者には明らかになるであろう。本方法は、様々な形態での実施形態が可能な一方で、以下の説明は、本開示が例示的であるという理解のもと特定の実施形態を含み、本発明を本明細書に記載の特定の実施形態に限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】プラセボ（白丸）または２５−ヒドロキシビタミンＤ3延長放出製剤（黒丸）を２６週間投与した対象における血漿ｉＰＴＨにおけるベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を示す。
【図１Ｂ】最長６２週までプラセボを投与したＣＫＤステージ３の対象（白丸）、２５−ヒドロキシビタミンＤ3延長放出製剤を投与したＣＫＤステージ３の対象（白い四角）、プラセボを投与したＣＫＤステージ４の対象（黒丸）、及び２５−ヒドロキシビタミンＤ3延長放出製剤（黒い四角）を投与したＣＫＤステージ４の対象における血漿ｉＰＴＨにおけるベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を示す。
【図１Ｃ】ＣＫＤステージ３またはステージ４（上段グラフ）、ＣＫＤステージ３（中段グラフ）またはＣＫＤステージ４（下段グラフ）を有する対象における血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベル（ｎｇ／ｍＬ）と比較した平均（±ＳＥ）血漿ｉＰＴＨレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す。アスタリスクは、０〜２０ｎｇ／ｍＬの血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを有する群からの統計的有意性を意味する。
【図２Ａ】プラセボ（四角）または２５−ヒドロキシビタミンＤ3（菱形）の延長放出製剤を２６週間投与した対象における平均（±ＳＥ）血清カルシフェジオール（ｎｇ／ｍＬ）を示す。３つのアスタリスク（＊＊＊）は、プラセボとの有意差を意味し、ｐ＜０．０００１である。
【図２Ｂ】ＣＫＤステージ３もしくはステージ４（上段グラフ）、ＣＫＤステージ３（中段グラフ）またはＣＫＤステージ４（下段グラフ）を有する対象における血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベル（ｎｇ／ｍＬ）と比較した平均（±ＳＥ）血清総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す。アスタリスクは、０〜２０ｎｇ／ｍＬの血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを有する群からの統計的有意性を意味する。
【図３Ａ】プラセボ（四角）または２５−ヒドロキシビタミンＤ3（菱形）の延長放出製剤を２６週間投与した対象における平均（±ＳＥ）血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ｎｇ／ｍＬ）を示す。３つのアスタリスク（＊＊＊）は、プラセボとの有意差を意味し、ｐ＜０．０００１である。
【図３Ｂ】プラセボ（四角）または２５−ヒドロキシビタミンＤ3（菱形）の延長放出製剤を２６週間投与した対象における血清カルシフェジオール（２５−ヒドロキシビタミンＤ3）の血清２４，２５−ヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。アスタリスクはプラセボからの有意差を意味する（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．００１、＊＊＊＝ｐ＜０．０００１）。
【図３Ｃ】プラセボを２６週間投与したＣＫＤステージ３及びステージ４の患者について、ベースライン時での血清カルシフェジオールと比較したカルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図３Ｄ】プラセボを２６週間投与したＣＫＤステージ３及びステージ４の患者について、有効性評価期間（ＥＡＰ）終了時での血清カルシフェジオールと比較したカルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図３Ｅ】２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ３及びステージ４の患者について、ベースライン時での血清カルシフェジオールと比較したカルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図３Ｆ】２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ３及びステージ４の患者について、有効性評価期間（ＥＡＰ）終了時での血清カルシフェジオールと比較したカルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図４Ａ】２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ３の患者について、６回目の来院／５７日目での血清カルシフェジオールと比較した、カルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図４Ｂ】２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ３の患者について、１０回目の来院／１４１日目での血清カルシフェジオールと比較した、カルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図４Ｃ】２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ３の患者について、１３回目の来院／１８３日目での血清カルシフェジオールと比較した、カルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図５Ａ】２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ４の患者について、６回目の来院／５７日目での血清カルシフェジオールと比較した、カルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図５Ｂ】２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ４の患者について、１０回目の来院／１４１日目での血清カルシフェジオールと比較した、カルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図５Ｃ】２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ４の患者について、１３回目の来院／１８３日目での血清カルシフェジオールと比較した、カルシフェジオールの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対する比を示す。
【図６Ａ】プラセボ（四角）または２５−ヒドロキシビタミンＤ3（菱形）の延長放出製剤を２６週間投与した対象における平均（±ＳＥ）血清カルシウム（目標＜９．８ｍｇ／ｄＬ）及び血清リン（目標＜５．５ｍｇ／ｄＬ）を示す。
【図６Ｂ】血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベルと比較した、平均（±ＳＥ）血清カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）を示す。
【図６Ｃ】血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベルと比較した、平均（±ＳＥ）血清リンを示す。
【図６Ｄ−６Ｅ】２５−ヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤を２６週間投与したＣＫＤステージ３及びステージ４の患者について、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベルと比較した、平均（±ＳＥ）尿カルシウム／クレアチニン比（Ｃａ／Ｃｒ）（図６Ｄ）及びリン酸（ＴＲＰ）の平均尿細管再吸収（図６Ｅ）を示す。
【図７Ａ】ＣＫＤステージ３もしくはステージ４（上段グラフ）、ＣＫＤステージ３（中段グラフ）またはＣＫＤステージ４（下段グラフ）を有する対象における血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベル（ｎｇ／ｍＬ）と比較した平均（±ＳＥ）血清骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）（Ｕ／Ｌ）を示す。
【図７Ｂ−７Ｃ】ＣＫＤステージ３またはステージ４を有する対象における血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベル（ｎｇ／ｍＬ）と比較した、平均（±ＳＥ）血清コラーゲン１型架橋Ｃ−テロペプチド（ＣＴＸ−１）（ｐｇ／ｍＬ）（上段グラフ）を示し（図７Ｂ）、平均（±ＳＥ）血清型１プロコラーゲンＮ末端（Ｐ１ＮＰ）（ｎｇ／ｍＬ）（下段グラフ）を示す（図７Ｃ）。アスタリスクは、０〜２０ｎｇ／ｍＬの血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを有する群と比較した統計的有意性を意味する。
【図８】最長１年の期間にわたる延長放出経口カルシフェジオールの用量を増加させての対象への投与から生じる血清カルシフェジオール、血清カルシトリオール、血清カルシウム、血清リン及び血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3値を示す。
【図９】最長１年の期間にわたる延長放出経口カルシフェジオールの用量を増加させての対象への投与から生じる血清カルシフェジオール、血清カルシトリオール、血清カルシウム、血清リン及び血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、ビタミンＤ化合物を投与する方法、及びビタミンＤ応答性疾患を治療する方法に関する。
【００１８】
本開示はまた、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者においてビタミンＤ不足及び二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法に関する。様々な実施形態では、本方法は、ＣＫＤステージ１、ステージ２、ステージ３、ステージ４、またはステージ５を有する患者、または前述のいずれかの組み合わせを有する混合患者集団を治療するために使用される。一態様では、本開示の方法は、ＣＫＤステージ３またはステージ４を有する患者を治療するために使用される。別の態様では、本開示の方法は、ＣＫＤステージ５を有する患者、例えば、血液透析患者を治療するために使用される。任意に、ＣＫＤを有する患者は、３０ｎｇ／ｍＬ未満の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を有する。
【００１９】
以下の定義は、当業者が本開示を理解する際に有用となるだろう。本明細中で別途定義しない限り、本開示にて用いられる科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、指定されたものに加えて、他の薬剤、要素、ステップ、または特徴の潜在的な包含を示す。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「２５−ヒドロキシビタミンＤ」は、２５−ヒドロキシビタミンＤ2、２５−ヒドロキシビタミンＤ3（カルシフェジオール、カルシジオール、及び２５−ヒドロキシコレカルシフェロールとしても知られる）、２５−ヒドロキシビタミンＤ4、２５−ヒドロキシビタミンＤ5、２５−ヒドロキシビタミンＤ7、前述の類似体、及びそれらの組み合わせのうちの１つ以上を指す。本明細書に記載する任意の実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、２５−ヒドロキシビタミンＤ2、または２５−ヒドロキシビタミンＤ3及び２５−ヒドロキシビタミンＤ2の組合せを含むことができることが具体的に企図される。例えば、本明細書に記載の任意の実施形態において、２５−ヒドロキシビタミンＤは、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含み得ることが具体的に企図される。血清２５−ヒドロキシビタミンＤ及び血清総２５−ヒドロキシビタミンＤは、特定の２５−ヒドロキシビタミンＤ型が参照されない限り、実験室アッセイによって血清中で測定された２５−ヒドロキシビタミンＤ2及び２５−ヒドロキシビタミンＤ3の合計を指し、例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ3。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ4、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ5、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ7、前述の類似体、及びそれらの組み合わせのうちの１つ以上を指す。例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2及び１，２５−ヒドロキシビタミンＤ3の組合せを含むことができる。血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ及び血清総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、特定の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ型に言及されない限り、実験室アッセイによって血清中で測定された１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2及び１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の合計を指すと理解されるであろう。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「ビタミンＤ補充療法」とは、ビタミンＤプレホルモン（例えば、コレカルシフェロールまたはエルゴカルシフェロール）もしくはその類似体、またはビタミンＤプロホルモン（例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ2または２５−ヒドロキシビタミンＤ3）もしくはその類似体のうちの１つ以上の患者への投与を指す。ビタミンＤ補充療法における使用に適した化合物の例としては、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシビタミンＤ2、及び２５−ヒドロキシビタミンＤ3が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「ビタミンＤホルモン補充療法」は、活性ビタミンＤホルモン代謝物を含む活性ビタミンＤホルモン及び１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物を含める活性ビタミンＤホルモン類似体のうちの１つ以上の有効量を患者に投与することを指す。ビタミンＤホルモン補充療法で使用するために好適な化合物の例としては、ビタミンＤホルモン１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2，１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ4、及びドキセルカルシフェロールならびにパリカルシトールを含むその類似体が挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「共投与」とは、２つ以上の化合物、例えば、ビタミンＤ補充療法のための１つ以上の化合物、またはビタミンＤ補充療法のための化合物及びビタミンＤホルモン補充療法のための化合物の同じ患者への投与を指す。例えば、共投与は、（ａ）第１及び第２の化合物の同時投与ならびに（ｂ）第１の化合物の投与、続いて第２の化合物の投与を包含する。例えば、第１及び第２の化合物は、互いに２４時間、８時間、４時間、２時間、または１時間以内に投与することができる。他の実施形態では、第１の化合物と第２の化合物の投与の間の異なる時間を適用することができる。
【００２６】
本明細書で使用される「制御放出」、「調節放出」、「持続放出」、及び「延長放出」という用語は、投与された２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の、即時放出から逸脱するような組成物からの放出を指す。例えば、経口延長放出製剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物を長期放出製剤設計（ＵＳＰ２４＜１１５１＞を参照）による摂取後の長期間にわたって利用可能にする。上記の用語は、遅延放出特性を任意に含み、経口製剤からの２５−ヒドロキシビタミンＤの放出は、カプセルが胃を通過するまで遅延されるＵＳＰ２４＜１１５１＞を参照）。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「高カルシウム血症」という用語は、患者が治療経過（例えば、１ヶ月または２週間以内に）において、２回の連続した約１０．３ｍｇ／ｄＬを超える血清カルシウム測定値を有する状態を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「高リン酸血症」という用語は、患者が治療経過（例えば、１ヶ月または２週間以内に）において、２回の連続した約５．５ｍｇ／ｄＬを超える血清リン測定値を有する状態を指す。
【００２９】
本明細書で使用する「高カルシウム尿症」という用語は、患者が＞０．２の尿クレアチニンに対する尿カルシウムの比（Ｃａ／Ｃｒ）を有する状態を指す。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「生物学的同等物」という用語は、同等の方法（同等の用量及び絶食状態を含む）で試験したとき、生物学的同等製剤と参照製剤との間のＣｍａｘとＡＵＣ(0~無限大)との比の９０％信頼区間（９０％ＣＩ）が両方とも８０％〜１２５％（０．８〜１．２５）の範囲にある場合、本明細書に記載の製剤とインビボでの生物学的等価性を有する製剤を指す。
【００３１】
本明細書に列挙された任意の数値が、下限値から上限値までの全ての値を含むこと、すなわち、列挙された最低値と最高値との間の数値の可能な全ての組み合わせが、本出願において明示的に述べられていると考えられるべきであると具体的に理解される。例えば、濃度範囲または有益な効果範囲が１％〜５０％と記載されている場合、２％〜４０％、１０％〜３０％、または１％〜３％などの値が、本明細書においては明示的に列挙されることが意図される。別の例として、約２０％の記載された濃度は、１９．５％から２０．５％までの値を含むことが意図される。これらは、具体的に意図されているものの例に過ぎない。
【００３２】
人体で実施される方法の特許取得を禁じている管轄区域では、組成物をヒト対象に「投与する」という意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する制御された物質を処方すること、及び本明細書に記載の方法で使用するための医薬品の製造に制限されねばならない。特許可能な主題を定義する法律または規則に合致する、最も広く合理的な解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁じていない管轄区域において、「投与」組成物は、人体上で実施される方法及び前述の活動の両方を含む。
【００３３】
本発明の組成物及び方法は、ビタミンＤ応答性疾患、すなわち、ビタミンＤ、２５−ヒドロキシビタミンＤ、または活性ビタミンＤ（例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）が疾患の発症もしくは進行を予防するか、または疾患の兆候若しくは症状を軽減する疾患の予防的または治療的処置に有用である。そのようなビタミンＤ応答性疾患には、癌（例えば、乳癌、肺癌、皮膚癌、メラノーマ、結腸癌、大腸癌、直腸癌、前立腺癌及び骨癌）が挙げられる。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、細胞分化を誘導すること、及び／または多数の細胞についてインビトロで細胞増殖を阻害することが観察されている。ビタミンＤ応答性疾患にはまた、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性移植拒絶、急性または慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎及び／または慢性皮膚炎を含む皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。ビタミンＤ応答性疾患にはまた、他の炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎症、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び／または感染症も挙げられる。ビタミンＤ応答性疾患には、高血圧及び心血管疾患が含まれることも報告されている。したがって、本発明は、心臓血管疾患のリスクがあるか、または罹患している対象、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、うっ血性心、心筋症、肥満症または他の体重障害、脂質障害（例えば、高脂血症、関連する糖尿病性脂質異常症ならびに混合脂質異常症性低アルファリポタンパク血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えば、メタボリックシンドローム、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍及び白内障を含む糖尿病合併症）、及び／または血栓症を有する対象の予防的または治療的処置を企図する。
【００３４】
ビタミンＤ化合物のレベルの調節の恩恵を受けることができる疾患には、（ｉ）副甲状腺における−−副甲状腺機能低下症、偽副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、（ｉｉ）膵臓における−−糖尿病、（ｉｉｉ）甲状腺における−−髄様癌、（ｉｖ）皮膚における−−乾癬、創傷治癒；（ｖ）肺における−−サルコイドーシス及び結核、（ｖｉ）腎臓における−−慢性腎疾患、低リン血症ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、（ｖｉｉ）骨における−−抗痙攣薬治療、線維形成骨形成不全、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨異栄養症、くる病、（ｖｉｉｉ）腸内における−−グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便、熱帯性スプルー、及び（ｉｘ）自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の実施形態では、ビタミンＤ化合物のレベルの調節から恩恵を受ける疾患は、癌、皮膚疾患（例えば乾癬）、副甲状腺障害（例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば骨粗鬆症）及び自己免疫障害から選択される。
【００３６】
１つのタイプの実施形態では、患者は骨粗鬆症を有する。患者は閉経後の骨粗鬆症を患う可能性がある。患者は老人性骨粗鬆症を患う可能性がある。
【００３７】
１つのタイプの実施形態では、患者は、ビスホスホネートで以前に治療された患者である。例えば、ビスホスホネートは、エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレンドロネート、またはイバンドロネートであり得る。ビスホスホネートは、骨において長い半減期、例えば少なくとも３年、または少なくとも５年を有するものであり得る。
【００３８】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されるように、患者の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤのレベルを上昇させて、同時に患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのレベルを本明細書に記載の高レベルまで上昇させることによって、高カルシウム血症を引き起こすことなく、ビタミンＤ反応性疾患を治療する方法を提供する。例えば、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルは、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、２５−ヒドロキシビタミンＤ2、または２５−ヒドロキシビタミンＤ3及び２５−ヒドロキシビタミン2の組み合わせを含有する延長放出経口剤形を用いて上昇させることができる。
【００３９】
２５−ヒドロキシビタミンＤの反復投与は、例えば、毎日、隔日、週に２回もしくは３回、毎週、隔週、または毎月与えることができる。任意に、反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤは、例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１年またはそれ以上の延長された期間にわたって投与される。反復用量が、第１の期間に第１のスケジュールで投与され、次いで第２の期間に同じスケジュールでより高い用量で投与される、漸増する投与スケジュールが実施され得ることが企図される。例えば、用量は、１ヶ月間は毎日の初回用量であり、次いで、第２の月は毎日の増加した用量、次いで、第３の月は毎日のさらに増加した用量であり得る。別の実施形態では、用量は、１ヶ月間は週３回の初回用量、次いで、第２の月は週３回の増加した用量、次いで、第３の月は週３回のさらに増加した用量とすることができる。
【００４０】
１つのタイプの実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤ（例えば、カルシフェジオール）は、絶食状態で投与することができる。１つのタイプの実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤ（例えば、カルシフェジオール）は、就寝時に投与する。
【００４１】
一態様では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、患者の総食事性カルシウム摂取量（食物源とサプリメントとの両方を組み合わせたものからの）を１０００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日未満、または９００ｍｇ／日未満、または８００ｍｇ／日未満、または７００ｍｇ／日未満、または６００ｍｇ／日未満、または５００ｍｇ／日未満、例えば、４００〜１０００ｍｇ／日、または４００〜９００ｍｇ／日、または４００〜８００ｍｇ／日、または４００〜７００ｍｇ／日、または４００〜６００ｍｇ／日、または５００〜７００ｍｇ／日の範囲に制御しながら投与することができる。
【００４２】
本開示の方法は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤを以前は危険であると考えられているレベルにまで上昇させるのに有効であるが、ビタミンＤの毒性に関連する１つ以上の副作用を引き起こすことはない。最近のデータは、４０〜５０ｎｇ／ｍＬのＣＫＤ患者における血清２５−ヒドロキシビタミンＤをＰＴＨレベルまで低下させるための治療目標を示唆している（Ｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２９（１）：６３−７０，２０１５）。１００ｎｇ／ｍＬの血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルが正常の許容される上限と考えられてきたが、本開示の方法は、例えば、高カルシウム血症、高リン酸血症、高カルシウム尿症、及び無形成骨症のうちの１つ以上を引き起こすことなく、血清２５−ヒドロキシビタミンＤを有意に高いレベルに上昇させるために使用することができる。一態様では、本方法は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを約１００ｎｇ／ｍＬを超えて、例えば、約１１０ｎｇ／ｍＬ超、約１２０ｎｇ／ｍＬ超、約１３０ｎｇ／ｍＬ超、約１４０ｎｇ／ｍＬ超、約１５０ｎｇ／ｍＬ超、約１６０ｎｇ／ｍＬ超、約１７０ｎｇ／ｍＬ超、約１８０ｎｇ／ｍＬ超、約１９０ｎｇ／ｍＬ超、約２００ｎｇ／ｍＬ超、約２１０ｎｇ／ｍＬ超、約２２０ｎｇ／ｍＬ超、約２３０ｎｇ／ｍＬ超、約２４０ｎｇ／ｍＬ超、約２５０ｎｇ／ｍＬ超、約３００ｎｇ／ｍＬ超、または約３５０ｎｇ／ｍＬ超まで上昇させるのに有効である。別の態様では、本方法は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを、例えば、最高５００ｎｇ／ｍＬに、最高４５０ｎｇ／ｍＬに、最高４００ｎｇ／ｍＬに、最高３５０ｎｇ／ｍＬに、最高３００ｎｇ／ｍＬに、最高２５０ｎｇ／ｍＬに、または最高２４０ｎｇ／ｍＬに、または最高２３０ｎｇ／ｍＬに、または最高２２０ｎｇ／ｍＬに、または最高２１０ｎｇ／ｍＬに、または最高２００ｎｇ／ｍＬに、または最高１９０ｎｇ／ｍＬに、または最高１８０ｎｇ／ｍＬに上昇させるのに有効である。任意に、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルは、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬの範囲、または約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬの範囲、または約１２０ｎｇ／ｍＬ〜約１６０ｎｇ／ｍＬの範囲、または約１４０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの範囲、または約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬの範囲、または約１８０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬの範囲、または約１９０ｎｇ／ｍＬ〜約２２０ｎｇ／ｍＬの範囲、または約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬの範囲、または約２００ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬの範囲、または約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬの範囲、または約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬの範囲の値にまで上昇させる。
【００４３】
ビタミンＤプロホルモン２５−ヒドロキシビタミンＤ3及び２５−ヒドロキシビタミンＤ2は、主として腎臓において１α−ヒドロキシラーゼ酵素ＣＹＰ２７Ｂ１によって強力な活性ホルモンに代謝される（２５−ヒドロキシビタミンＤ2は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2に代謝され、２５−ヒドロキシビタミンＤ3は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に代謝される）。ステージ３及び４のＣＫＤ患者における延長放出経口２５−ヒドロキシビタミンＤ3の反復投与によって、３０ｍｃｇ／日の用量は、血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを上昇させたが、６０ｍｃｇ／日の用量は、３０ｍｃｇ／日とほぼ等しい血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのレベルを提供し、さらに９０ｍｃｇ／日の用量は、血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤをさらには上昇させないことが観察された。低用量では、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは主に腎臓１−ヒドロキシラーゼに起因するが、血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルが上昇すると、腎臓１−ヒドロキシラーゼが抑制されると考えられている。延長放出経口２５−ヒドロキシビタミンＤ3（例えば、９０ｍｃｇ／日）の投与量の増加と共に、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの腎臓外産生が血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルにより有意な程度まで寄与していたと考えられる。
【００４４】
また、反復用量の延長放出経口２５−ヒドロキシビタミンＤ3を増やすと、高カルシウム血症を誘発することなく、血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルを非常に高レベルに上昇させることができることも観察されている。血清２５−ヒドロキシビタミンＤにおける徐々の上昇、及び血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤにおける徐々の上昇は、血清２５−ヒドロキシビタミンＤ及び／または血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤをより迅速に上昇させる方法と比較して、腸のカルシウム吸収が誘導されないか、または有意に少ない程度で誘導される生理学的適応を可能にすると考えられる。
【００４５】
別の態様では、本開示は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む、ＣＫＤを有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法を提供する。別の態様では、本開示は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な、かつ患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満または１５未満に制御するのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む、ＣＫＤを有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法を提供する。
【００４６】
別の態様では、本開示の方法は、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する患者の血清比を、２０未満、１８未満、または１６未満、または１５未満、または１４未満、または１２未満、または１０未満に制御するのに有効な量の反復用量のビタミンＤ補充療法用の化合物、例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ及び／またはエルゴカルシフェロールもしくはコレカルシフェロールを投与することを含む。例えば、一態様では、本開示は、患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む、ＣＫＤを有する患者におけるビタミンＤ不足を治療する方法を提供する。別の態様では、本開示は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを約１００ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な、かつ患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比を２０未満に制御するのに有効な量の反復用量のビタミンＤ補充療法用の化合物、例えば２５−ヒドロキシビタミンＤ及び／またはエルゴカルシフェロールもしくはコレカルシフェロールを、患者に投与することを含む、ＣＫＤを有する患者におけるビタミンＤ不足を治療する方法を提供する。正常な対象では、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比（２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３）対血清２５−ヒドロキシビタミンＤ（２５（ＯＨ）Ｄ３）のプロットは、（２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３）が２０未満であるとき、ビタミンＤの充足度を示唆する平坦部に達した（Ｋａｕｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記）。ＣＫＤ患者では、血清２５−ヒドロキシビタミンＤ値が１００ｎｇ／ｍＬに近づき、それを超えた場合でさえも、２５未満の２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３の比は達成されず（図３Ｆ）、ＣＫＤ患者におけるビタミンＤの充足度に相当する２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３の比が、ＣＫＤ患者のビタミンＤ充足度が有意に２０未満であり得ることを決定するための血清２５−ヒドロキシビタミンＤのより高い濃度で達成されることを示している。任意に、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する患者の血清比は、２０未満、１５未満、または１０未満であり、例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する比は、約２５、約２４、約２３、約２２、約２１、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、または約５である。２５−ヒドロキシビタミンＤ及び２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤの定量は、好適なアッセイを用いて行うことができる。好適なアッセイは、当該技術分野において既知であり、例えば、ラジオイムノアッセイ、質量分析法、ＨＰＬＣ、及びＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、例えば上記のＫａｕｆｍａｎｎ  ｅｔａｌ．、上記のＷａｇｎｅｒ  ｅ  ａｌ．、及び上記のＢｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．に記載されているようなものである。
【００４７】
ビタミンＤホルモン補充療法のための化合物の単独の投与は、ＣＹＰ２４Ａによる異化作用を増加させながら血清２５−ヒドロキシビタミンＤを低減することができ、それにより、血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤを増加させて、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤの血清比の減少をもたらすが、ビタミンＤの充足度を達成することはない。ビタミンＤホルモン補充療法のための化合物の単独投与は、２０以下になる２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する血清比をもたらす可能性がある。したがって、本明細書に記載の方法の実施形態の１つのカテゴリでは、患者が、患者の２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する比を２０未満に制御するために治療を受けようとし、同時に少なくとも３０ｎｇ／ｍｌの２５−ヒドロキシビタミンＤの血清レベルを有するであろうことが企図される。本明細書に記載の方法の実施形態の別のカテゴリでは、患者は、患者の２０未満の２５−ジヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する比を制御するために治療され、ビタミンＤ補充療法を受けるであろう。任意に、患者は、ビタミンＤホルモン補充療法のための化合物の投与の非存在下で治療することができる。１つのタイプの実施形態では、慢性腎疾患を有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症及びビタミンＤ不全を治療する方法は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを９０ｎｇ／ｍｌを超えて上昇させるのに有効な、かつ２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ヒドロキシビタミンＤに対する患者の血清比を２０未満に制御するのに有効な、反復用量のビタミンＤ補充療法用の化合物を患者に投与することを含み、この患者はビタミンＤホルモン補充療法を受けていない。別のタイプの実施形態では、慢性腎疾患を有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症及びビタミンＤ不全を治療する方法は、患者の血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを３０ｎｇ／ｍｌを超えるまで上昇させるのに有効な、かつ２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ヒドロキシビタミンＤに対する患者の血清比を２０未満に制御するのに有効な、反復用量のビタミンＤ補充療法用の化合物を患者に投与することを含み、この患者はビタミンＤホルモン補充療法を受けていない。
【００４８】
別の態様では、本開示は、患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルを約４０ｐｇ／ｍＬを超えて上昇させるのに有効な、任意にまた、２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＳに対する患者の血清比を２０未満に減少させるのに有効な反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを患者に投与することを含む、ＣＫＤを有する患者におけるビタミンＤ不足を治療する方法を提供する。必要に応じて、患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルは、４０ｐｇ／ｍＬ超、４５ｐｇ／ｍＬ超、５０ｐｇ／ｍＬ超、５５ｐｇ／ｍＬ超、６０ｐｇ／ｍＬ超、６５ｐｇ／ｍＬ超、７０ｐｇ／ｍＬ超、７５ｐｇ／ｍＬ超、８０ｐｇ／ｍＬ超、９０ｐｇ／ｍＬ超、１００ｐｇ／ｍＬ超、１１０ｐｇ／ｍＬ超、１２０ｐｇ／ｍＬ超、１３０ｐｇ／ｍＬ超、１４０ｐｇ／ｍＬ超、１５０ｐｇ／ｍＬ超、１６０ｐｇ／ｍＬ超、１７０ｐｇ／ｍＬ超、１８０ｐｇ／ｍＬ超、１９０ｐｇ／ｍＬ超、２００ｐｇ／ｍＬ超、２１０ｐｇ／ｍＬ超、２２０ｐｇ／ｍＬ超、２３０ｐｇ／ｍＬ超、２４０ｐｇ／ｍＬ超、２５０ｐｇ／ｍＬ超、２６０ｐｇ／ｍＬ超、２７０ｐｇ／ｍＬ超、２８０ｐｇ／ｍＬ超、２９０ｐｇ／ｍＬ超、または３００ｐｇ／ｍＬ超に上昇される。必要に応じて、患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルは、例えば、１５０ｐｇ／ｍＬ〜３５０ｐｇ／ｍＬ、または１５０ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬ、または２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬの範囲内の値まで増加される。必要に応じて、患者の血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤレベルは、ベースラインから少なくとも２５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも７５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１２５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１７５ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも２００ｐｇ／ｍＬまで増加される。
【００４９】
本開示のいずれかの方法において、（ａ）ＰＴＨを低下させること、（ｂ）血清２５−ヒドロキシビタミンＤを増加させること、（ｃ）血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを増加させること、または（ｄ）２５−ヒドロキシビタミンＤの２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤに対する比を本明細書に記載されるように制御することを含む１つ以上の効果を有するのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを、任意で対象に投与する。投薬はまた、１つ以上の負の効果を回避するように、例えば（ａ）血清カルシウムを増加させることなく、（ｂ）血清リンを増加させずに、（ｃ）骨代謝回転のマーカーを増加させずに、（ｄ）高カルシウム血症を誘発させずに、または（ｅ）高リン酸血症を誘発指せずに、実行することができる。一態様では、患者の血液ＰＴＨレベル（例えば、血漿無傷ＰＴＨ）を、その治療前のレベルと比較して、少なくとも約１５％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下させるのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを、任意に対象に投与する。別の態様では、患者集団の平均血漿無傷ＰＴＨレベルを、その治療前のレベルと比較して、少なくとも約１５％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％低下させるのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを、任意に対象に投与する。
【００５０】
一態様では、約９．０ｍｇ／ｄＬ〜約１０．０ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば約９．０ｍｇ／ｄＬ〜約９．５ｍｇ／ｄＬの範囲、約９．２ｍｇ／ｄＬ〜約９．６ｍｇ／ｄＬの範囲、または約９．３ｍｇ／ｄＬ〜約９．８ｍｇ／ｄＬの範囲の血清カルシウムを維持するのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを投与する。別の態様では、０〜約０．３ｍｇ／ｄＬの範囲の量に血清リンを増加させるのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンを、投与する。一態様では、約３．５ｍｇ／ｄＬ〜約４．５ｍｇ／ｄＬの範囲、例えば約３．５ｍｇ／ｄＬ〜約４．０ｍｇ／ｄＬの範囲、約３．６ｍｇ／ｄＬ〜約４．２ｍｇ／ｄＬの範囲、または約３．７ｍｇ／ｄＬ〜約４．１ｍｇ／ｄＬの範囲の血清リンを維持するのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを、投与する。別の態様では、０〜約０．３ｍｇ／ｄＬの範囲の量に血清リンを増加させるのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンを投与する。一態様では、尿Ｃａ／Ｃｒ、尿ＴＲＰ、血清ＢＳＡＰ、血清ＣＴＸ−１、血清Ｐ１ＮＰ、及びそれらの組み合わせから選択される骨代謝回転のマーカーを維持または減少させるのに有効な量の反復用量の２５−ヒドロキシビタミンＤを、投与する。
【００５１】
本開示の方法のいずれかでは、２５−ヒドロキシビタミンＤは、任意に、放出調節組成物、例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む延長放出経口剤形で投与される。１つのタイプの実施例では、本発明による経口投与を意図した調節放出組成物は、２５−ヒドロキシビタミンＤ（例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、または２５−ヒドロキシビタミンＤ2と２５−ヒドロキシビタミンＤ3との組み合わせ）の単位用量当たり１〜１０００ｍｃｇ、または単位用量当たり１〜５００ｍｃｇ、または用量当たり１〜１００ｍｃｇ、または用量当たり１〜５０ｍｃｇ、または用量当たり１０〜４０ｍｃｇ、例えば、用量当たり３０ｍｃｇ、用量当たり６０ｍｃｇ、用量あたり９０ｍｃｇ、用量当たり１５０ｍｃｇ、用量当たり３００ｍｃｇ、用量当たり４５０ｍｃｇ、用量当たり６００ｍｃｇ、用量当たり７５０ｍｃｇ、または用量当たり９００ｍｃｇの濃度を含有するように設計され、そして２５−ヒドロキシビタミンＤの制御された、または実質的に一定の放出を長期間にわたり対象の胃腸管にもたらすような様式で調製される。一実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、２５−ヒドロキシビタミンＤ3である。別の実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、２５−ヒドロキシビタミンの組み合わせであるＤ3と２５−ヒドロキシビタミンＤ2との組み合わせであり、ビタミンＤ3及びビタミンＤ2内分泌系の両方を支援するのに有用である。現在入手可能な経口ビタミンＤサプリメント及び２５−ヒドロキシビタミンＤ3の経口製剤は、一方または他方の系のみを支援している。１つのタイプの実施例形態では、放出は、回腸またはそれ以降、例えば結腸で起こり得る。別のタイプの実施形態では、組成物は、ＤＢＰ上の輸送を介した２５−ヒドロキシビタミンＤの吸収の実質的な増加をもたらし、カイロミクロン中の輸送を介した吸収の減少をもたらすことができる。２５−ヒドロキシビタミンＤの調節放出組成物の例は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，２０７，１４９号、同第８，３６１，４８８号、同第８，４２６，３９１号、同第８，７７８，３７３号、及び同第８，９０６，４１０号ならびに米国特許出願第１４／２１３，２８５号に記載されている。
【００５２】
１つのタイプの実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは経口投与される。例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤは、経口調節放出製剤で投与することができる。代替案では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、経口調節製剤または持続放出製剤によって達成されるものと同様の血清２５−ヒドロキシビタミンＤの薬物動態的プロファイルを生成するために、複数回の１日用量で、経口即時放出製剤で投与することができる。
【００５３】
経口投与に適した２５−ヒドロキシビタミンＤの調節放出形態の調製は、多くの異なる技術に従って行うことができる。例えば、１つ以上の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物は、マトリクス内、すなわちマトリクス内で慎重に選択された比率で律速成分と賦形剤との混合物に分散させることができ、必要に応じてコーティング材料で包むことができる。別の代替案では、医薬製剤からの２５−ヒドロキシビタミンＤの放出速度及び／または放出部位を制御するために、様々なコーティング技術を利用することができる。例えば、コーティングの溶解は、周囲の媒体のｐＨによって引き起こされてもよく、時間の経過によるコーティングの結果としての徐々の溶解は、マトリックスを局所環境の流体に暴露する。１つのタイプの実施形態では、コーティングが浸透性になった後、２５−ヒドロキシビタミンＤがマトリックスの外面から拡散する。この表面が消耗するようになるか、または２５−ヒドロキシビタミンＤが枯渇すると、基礎となる貯蔵物は、崩壊性マトリックスを通って外部溶液に拡散することによって枯渇し始める。実施形態の別のタイプでは、２５−ヒドロキシビタミンＤの放出は、例えばマトリックスの１つ以上の成分の溶解性を介して及び／または物理的一体性の欠如によって、マトリックスの漸進的崩壊または浸食による。
【００５４】
一態様では、本開示による製剤は、例えば、回腸及び／または結腸の内容物にさらされたときに、延長放出のための成分に取り外し可能に結合するマトリックス内に１つ以上の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物を提供する。
【００５５】
任意に、２５−ヒドロキシビタミンＤ−含有剤形またはマトリックスは、胃液における崩壊に耐性のあるコーティングで適切に被覆することができる。２５−ヒドロキシビタミンＤの被覆された調節放出製剤は、次いで、対象、例えば動物またはヒト患者に経口投与される。製剤が小腸の近位部分を通って進むにつれて、腸溶性コーティングは徐々に透過性がますが、好適な実施形態では、これは、２５−ヒドロキシビタミンＤ−含有マトリックスの周囲に持続的な構造骨格を提供する。２５−ヒドロキシビタミンＤ−含有マトリックスは、透過性オーバーコートを介して回腸内腸液に著しくさらされるようになり、２５−ヒドロキシビタミンＤは、次いで、単純拡散及び／またはマトリックスの遅い崩壊によって徐々に放出される。
【００５６】
一度回腸の内腔に放出されると、２５−ヒドロキシビタミンＤは、リンパ系に、または門脈血流に吸収され、ここで２５−ヒドロキシビタミンＤは、ＤＢＰに結合し、ＤＢＰによって輸送される。遅延放出の実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、主に十二指腸及び空腸を越えた点で吸収される。小腸のこれらの近位部分は、高腔内レベルの２５−ヒドロキシビタミンＤに応答することができ、この過程において、２５−ヒドロキシビタミンＤのかなりの量を異化することができる。実質的に回腸及び／または結腸まで２５−ヒドロキシビタミンＤ放出を遅延させることにより、本明細書に記載の医薬組成物は、実質的に近位腸におけるこれらの潜在的初回通過効果を排除し、望ましくない異化を低減することができる。血流中に吸収される前に投与された２５−ヒドロキシビタミンＤの顕著な異化作用は、その生物学的利用能を著しくに低下させる。初回通過効果の排除は、ビタミンＤの毒性の危険性を低減する。２５−ヒドロキシビタミンＤの実質的に遅延された放出（すなわち、十二指腸及び空腸を超えての）は、カイロミクロンを介して小腸から取り込まれ、吸収される２５−ヒドロキシビタミンＤの量を著しく減少させ（カイロミクロン形成及び吸収は主として空腸で生じる）、これに対応して、腸壁を介してリンパ液または門脈血液中を循環するＤＢＰに直接吸収される２５−ヒドロキシビタミンＤの量が増加する。
【００５７】
発明の一実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出経口製剤は、一般的に以下の手順で調製される。十分な量の２５−ヒドロキシビタミンＤは、最小量のＵＳＰグレードの無水エタノール（または他の適切な溶媒）に完全に溶解され、適切な量及び種類の医薬グレードの賦形剤と混合されて、室温及び人体の正常な体温で固体または半固体であるマトリックスを形成する。マトリックスは、完全にまたはほぼ完全に胃及び上部小腸における消化に対して抵抗性であり、下部小腸及び／または結腸で徐々に崩壊する。
【００５８】
好適な製剤において、マトリックスは、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物（複数可）に結合し、下部小腸及び／または結腸の内腔の内容物中への単純拡散及び／または徐々の崩壊によって、ゆっくりとした、比較的安定した状態の、例えば実質的に一定の２５−ヒドロキシビタミンＤの４〜８時間またはそれ以上の時間にわたる放出を可能にする。製剤は、任意に、約７．０〜８．０のｐＨを有する水溶液中に部分的に溶解する腸溶コ―ティングをさらに有するか、または２５−ヒドロキシビタミンＤの重要な放出が、製剤が十二指腸及び空調を通過した後まで遅延されるのに十分にゆっくりと単純に溶解する。
【００５９】
２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出を提供するための手段は、ワックスマトリックスシステムを含む活性成分の既知の制御放出送達システム、及びオイドラギットＲＳ／ＲＬシステム（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ＧｍｂＨ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のいずれかを含む任意の好適な制御放出送達システムから選択することができる。
【００６０】
ワックスマトリックスシステムは、親油性マトリックスを提供する。ワックスマトリックスシステムは、例えば、天然または合成ワックス、消化性または非消化性ワックス、例えば蜜ろう、白ワックス、カシャロットワックスまたは同様の組成物、もしくはワックスの混合物を利用することができる。１つのタイプの実施形態では、ワックスは非消化性ワックスである。活性成分（複数可）は、腸液中でゆっくりと崩壊して活性成分（複数可）を徐々に放出するワックス結合剤中に分散される。２５−ヒドロキシビタミンＤで含侵されているワックス結合剤を、例えばソフトゲルカプセルに充填することができる。ソフトゲルカプセルは、１つ以上のゲル形成剤、例えば、ゼラチン、デンプン、カラギーナン、及び／または他の薬学的に許容されるポリマーを含むことができる。一実施形態では、部分的に架橋された軟質ゼラチンカプセルが使用される。別の選択肢として、植物ベースのカプセルを使用することができる。ワックスマトリックスシステムは、体温で軟化するワックス結合剤中に活性成分（複数可）を分散させ、腸液中でゆっくりと崩壊して、活性成分（複数可）を徐々に放出する。このシステムは、体温よりも高いが、軟質もしくは硬質のカプセルのシェル、または植物性カプセルシェルを作製するために使用された選択された配合物、またはシェルケーシングもしくは他のコーティングを作製するために使用された配合物の融点よりも低い融点を達成するために、任意に油を添加したワックスの混合物を適切に含むことができる。
【００６１】
１つのタイプの実施形態では、ワックスマトリックスは、制御放出剤、乳化剤、及び吸収促進剤を含む。使用に適した制御放出剤の例としては、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、及び蜜蝋を含むワックス；ポリエトキシル化ひまし油誘導体、硬化植物油、グリセリルモノ−、ジ−またはトリベヘネート；ステアリルアルコール、セチルアルコール、及びポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；ならびに前述のいずれかの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。非消化性ワックス状物質、例えば、硬質パラフィンワックスが特に考慮される。制御放出剤は、製剤の少なくとも５重量％、または製剤の約５重量％を超える量で存在し得る。例えば、使用される制御放出剤に応じて、制御放出剤は、製剤の少なくとも５重量％または製剤の少なくとも１０重量％、または製剤の少なくとも１５重量％、または製剤の少なくとも２０重量％、または製剤の少なくとも２５重量％、または製剤の５重量％超、または製剤の１０重量％超、または製剤の１５重量％超、または製剤の２０重量％超、及び／または製剤の２５重量％超を構成することができる。制御放出剤は、５０重量％以下、４０重量％以下、３５重量％以下、または３０重量％以下の量で存在することができる。好適な範囲としては、５重量％〜４０重量％、１０重量％〜３０重量％、及び１５重量％〜２５重量％が挙げられる。例としては、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、及び約２５重量％が挙げられる。
【００６２】
製剤に使用するのに適した乳化剤の例としては、７未満のＨＬＢを有する親油性剤、例えば、混合脂肪酸モノグリセリド；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸モノ−及びジ−グリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、及びジパルミチン酸グリセリルを含むグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル；プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、及びプロピレングリコールモノオレエートを含むプロピレングリコールエステル；ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸及びそれらの石鹸；グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミテート及びグリセリルジパルミテート、ならびにそれらの混合物；脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル；プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、及びプロピレングリコールモノオレエートを含むプロピレングリコールエステル；ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートなどのソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸及びそれらの石鹸；；ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
１つのタイプの親油性剤は、グリセリド及びその誘導体から選択される。グリセリドは、例えば、中鎖または長鎖グリセリド、カプリルカプロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの混合物からなる群から選択される。中鎖グリセリドとしては、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、モノラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノジカプリレート、カプリル酸／カプリン酸リノール酸トリグリセリド、及びカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。低い融点を有するモノグリセリドは、製剤を製造するために特に企図される。モノグリセリドとしては、モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）が特に企図される。ＧＭＳは天然の乳化剤である。これは油溶性であるが、水に難溶性である。ＧＭＳは、３．８のＨＬＢ値を有する。親油性乳化剤は、例えば、約１０重量％〜約４０重量％、または約２０重量％〜約２５重量％の範囲の量で存在することができる。他の例としては、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、及び約２５重量％が挙げられる。
【００６４】
適切な吸収増強剤の例には、ポリエチレングリコール化グリセリド（ポリグリコール化グリセリドまたはペグ化グリセリドとしても知られている）などのカプリルカプロイルマクロゴールグリセリドが挙げられるが、これに限定されない。本組成物で使用することができるＰＥＧ修飾グリセリドとしては、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの混合物、ならびにポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化コーングリセリド、及びポリエチレングリコシル化カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。吸収促進剤は、１３〜１８、または１３〜１５のＨＬＢ値を有することができる。吸収促進剤の１つのクラスは、商品名ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒａｍｕｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）として知られている。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、グリセロールの脂肪酸エステル及びＰＥＧエステルのファミリーであり、ポリグリコール化グリセリドとしても知られている周知の賦形剤である。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、持続放出医薬組成物を調製することを含む様々な用途に使用される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ化合物は、両親媒性であり、様々な溶媒中での融点、ＨＬＢ、及び溶解度などの様々な物理的特性で利用可能な不活性で半固体のワックス状物質である。これらは本質的に表面活性であり、ミセル、微視的小球または小胞を形成する水性媒体中に分散または可溶化する。これらは融点／ＨＬＢ値によって特定される。融点は摂氏で表される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ賦形剤の異なるグレードの１つまたは混合物を選択して、融点及び／またはＨＬＢ値の所望の特性を達成することができる。ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４（ラウロイルマクロゴールグリセリド／ラウロイルポリオキシグリセリド）は、４４℃の融点及び１４のＨＬＢを有し、特に考慮される。吸収促進剤は、例えば、約５重量％〜約２０重量％、または約８重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在することができる。他の例としては、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、及び約１５重量％が挙げられる。
【００６５】
本発明の方法での使用に適した他の脂質マトリックスの例としては、グリセリド、脂肪酸ならびにアルコール、及び脂肪酸エステルのうちの１つ以上が挙げられる。
【００６６】
一実施形態では、製剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物のための油性ビヒクルを含み得る。任意の薬学的に許容される油を使用することができる。例としては、動物（例えば、魚）、植物（例えば、大豆）、及び鉱油が挙げられる。油は、使用される２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物を容易に溶解するように選択することができる。油性ビヒクルは、非消化性油、例えば鉱油、特に液体パラフィン、及びスクアレンを含むことができる。ワックスマトリックスと油性ビヒクルとの間の比は、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の所望の放出速度を達成するために最適化することができる。したがって、重質油成分を使用する場合には、ワックスマトリックスを比較的少なく使用することができ、軽油成分を使用する場合には、比較的多くのワックスマトリックスを使用することができる。一実施形態では、油性ビヒクルの特定の選択は、製剤が回腸及び／または結腸に到達するまで、２５−ヒドロキシビタミンＤの吸収が遅延するように制御放出を提供する。
【００６７】
一実施形態では、製剤は、セルロース化合物などの安定化剤を含むことができる。セルロース化合物及び安定化剤の例としては、セルロロン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７）、ポリ（エチレンオキシド）ポリマー（例えば、ＤｏｗのＰＯＬＹＯＸポリマー）、ポビドン、及びヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ，Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の１つ以上も考えられる。安定化剤、例えばセルロース系化合物は、例えば、追加のコーティングまたはシェル（重量％）を除いた製剤の総重量に基づいて、製剤の少なくとも約５％の量で存在することができる。例えば、セルロース系化合物は、製剤の少なくとも５重量％、または製剤の少なくとも１０重量％、または製剤の少なくとも１５重量％、もしくは製剤の５重量％超、または製剤の１０重量％超、または製剤の１５重量％超の量で存在することができる。適切な範囲は、５重量％〜３０重量％、１０重量％〜２０重量％、１０重量％〜１５重量％、５重量％〜１５重量％、及び７．５重量％〜１２．５重量％を含む。例としては、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、及び約１５重量％が挙げられる。本明細書中で言及される安定化剤は、保存条件、例えば典型的な貯蔵条件の間の経時的な実質的な変化に対して溶解放出プロフィール（したがってインビボ放出プロフィールも）を安定化する薬剤であることが理解されるであろう。活性成分自体の分解を防止するための防腐剤として当技術分野において既知である他の薬剤は、「安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」及び「安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）」という用語に包含されるものではないが、そのような防腐剤も本開示の製剤に使用することが意図される。
【００６８】
具体的には、実施形態の１つの適切なタイプにおいて、マトリックス用に選択されたワックスが、任意に約８０℃の温度で溶融し、十分に混合される。所望量の油（複数可）、ラウロイルポリオキシルグリセリド、モノ−及びジ−グリセリド、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びヒプロメロースを続いて添加し、その後均質化のために十分に混合する。ワックス状混合物を、任意に約５０℃から約６２℃の範囲の温度に、ちょうどその融点以上の温度まで徐々に冷却する。混合工程は、任意で真空下で行われる。エタノールに溶解した２５−ヒドロキシビタミンＤの所望の量は、任意に真空下及び／又は約５９℃〜約６２℃の範囲の温度で、溶融マトリックス中に均一に分配される。マトリックスは、任意に真空下及び／または約６３℃〜約７０℃の範囲の温度で、カプセルに、例えば植物ベースまたはゼラチンベースのカプセル中に装填される。
【００６９】
充填されたカプセルは、任意に、アセトアルデヒドなどのアルデヒドを含有する溶液で適切な時間処理されて、使用時にカプセルシェル中のポリマー、例えばゼラチンを部分的に架橋する。カプセルシェルは、数週間の期間にわたってますます架橋され、それにより、胃及び上部腸の内容物への溶解に対してより抵抗性になる。適切に構築された場合に、このゼラチンシェルは、経口投与後に徐々に溶解し、それが回腸に到達するまでに（完全に崩壊することなく）十分に多孔性になり、２５−ヒドロキシビタミンＤがワックスマトリックスから下部小腸及び／または結腸の内容物にゆっくりと拡散することを可能にする。
【００７０】
別の好適な制御放出経口薬物送達システムは、活性２５−ヒドロキシビタミンＤ成分が２５／３０メッシュの寸法を有する顆粒に形成されるオイドラギットＲＬ／ＲＳシステムである。次いで、顆粒を、水不溶性であるがゆっくり水透過性である薄いポリマーラッカーで均一に被覆する。被覆された顆粒は、酸化防止剤、安定化剤、結合剤、滑沢剤、加工助剤などのうちの１つ以上を含む任意の添加剤と混合することができる。混合物は、使用前に硬く乾燥しており、さらにコーティングすることができる錠剤に圧縮されてもよいか、または混合物はカプセルに注入されてもよい。錠剤またはカプセルが飲み込まれて腸液と接触した後、薄いラッカーは膨潤し始め、腸液による浸透をゆっくりと可能にする。腸液がラッカーコーティングをゆっくり浸透するにつれて、含有された２５−ヒドロキシビタミンＤがゆっくりと放出される。錠剤またはカプセルが小腸を通過するまでに、約４〜８時間またはそれ以上の後に、２５−ヒドロキシビタミンＤはゆっくりだが、完全に解放されるであろう。したがって、摂取された錠剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤの流れ、ならびに任意の他の活性成分を放出するであろう。
【００７１】
オイドラギットシステムは、高透過性ラッカー（ＲＬ）と低透過性ラッカー（ＲＳ）から構成されている。ＲＳは、少ない割合のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドを有する中性膨潤性メタクリル酸エステルに基づく水不溶性フィルム形成剤であり、四級アンモニウム基の中性エステル基に対するモル比は、約１：４０である。ＲＬはまた、少ない割合のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドを有する中性メタクリル酸エステルに基づく不溶性膨潤性フィルム形成剤であり、四級アンモニウム基の中性エステル基に対するモル比は、約１：２０である。コーティングの透過性、したがって薬物放出の時間経過は、ＲＳコーティング材料のＲＬコーティング材料に対する割合を変化させることによって滴定することができる。オイドラギットＲＬ／ＲＳシステムのさらなる詳細については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．１９５  Ｃａｎａｌ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍａｉｄｅｎ，Ｍａｓｓ．，０２１４６から入手可能な技術刊行物、及びＬｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆  Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．２（ｒ），３１−４３，１９８１に記載されている。
【００７２】
不溶性ポリマーの他の例としては、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマーなどが挙げられる。
【００７３】
一実施形態では、被覆された顆粒が錠剤に形成されるか、またはカプセルに入れられると、錠剤またはカプセルは、７．０〜８．０のｐＨで溶解する腸溶コーティング材料でコーティングされる。そのようなｐＨ依存性の腸溶コーティング材料の１つは、胃液中には溶解するが、胃液中には溶解しないオイドラギットＬ／Ｓである。胃液による溶解に対して耐性であるが、腸内エステラーゼの加水分解効果のために容易に崩壊するセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）などの他の腸溶コーティング材料が使用されてもよい。
【００７４】
一実施形態では、製剤が回腸に到達するまで実質的な放出が遅延されるように、腸溶コーティング材料及び制御放出コーティング材料の特定の選択は、４〜８時間以上の時間にわたって制御されかつ実質的に一定の放出を提供する。任意に、本開示による制御放出組成物は、１日１回投与されると、１日１回投与された２５−ヒドロキシビタミンの即時放出組成物の同じ用量と比較して、実質的に一定の管腔内、細胞内及び血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を適切に提供することができる。
【００７５】
剤形はまた、アジュバント、例えば、保存アジュバントも含んでもよい。本発明の製剤はまた、他の治療的に価値のある物質を含有してもよく、または本明細書及び特許請求の範囲において特定される化合物の２つ以上を混合物として含有してもよい。
【００７６】
経口２５−ヒドロキシビタミンＤの代替物として、２５−ヒドロキシビタミンＤの静脈内投与も企図されている。一実施形態では、２５−ヒドロキシビタミンＤは、滅菌静脈注射、任意に持続放出プロファイルをもたらす組成物のボーラス注射として投与される。別の実施形態では、患者の血液中のＤＢＰに直接送達する、２５−ヒドロキシビタミンＤの制御された放出または実質的に一定の放出を達成するために、２５−ヒドロキシビタミンＤを穏やかな注射／注入によって、例えば１〜５時間にわたって投与する。例えば、組成物は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、または少なくとも約６時間にわたって、及び差異長２４時間、注射または注入されてもよい。一実施形態では、本開示による静脈内投与を意図する組成物は、単位用量当たり１〜１００ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物（複数可）の濃度を含有するように設計される。２５−ヒドロキシビタミンＤの無菌、等張製剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤを無水エタノール、プロピレングリコールまたは別の好適な溶媒中に溶解させて、得られた溶液を、適切な容量の注射用水中で１つ以上の界面活性剤、塩及び防腐剤と合わせることによって調製することができる。そのような製剤は、例えば、ヘパリンロックを介して注射器からゆっくりと投与することができ、またはより大きい容量の滅菌溶液（例えば、生理食塩水溶液）に添加することによって、経時的に徐々に注入することができる。
【００７７】
本開示の方法で使用するための２５−ヒドロキシビタミンＤ3の特定の製剤は、２５−ヒドロキシビタミンＤ（例えば、約３０ｍｃｇ、約６０ｍｓｇ、約９０ｍｓｇ、約１５０ｍｃｇ、約３００ｍｃｇ、約４５０ｍｓｇ、約６００ｍｃｇ、約７５０ｍｃｇ、または約９００ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3）、約２重量％（例えば、２．３２重量％）の無水／脱水エタノール、約１０重量％（例えば、９．７５重量％）のラウロイルポリオキシグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４）、約２０重量％（例えば、２０．００重量％）の硬質パラフィン、約２３重量％（例えば、２２．５６重量％）のモノ−及びジ−グリセリド（例えば、ＧＭＳ）、約３５重量％（例えば、３５．３４重量％）の流動パラフィンまたは鉱油、約１０重量％のヒプロメロース、及び任意で少量の防腐剤（例えば、０．０２重量％のＢＨＴ）を含む延長放出経口製剤である。本製剤は、任意に、軟質カプセル、例えば、変性デンプン、カラギーナン（例えば、イオタ及び／またはカッパ）、リン酸ナトリウム、二塩基性、ソルビトールソルビタン溶液、染料（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１）、二酸化チタン及び精製水を含むカプセルシェル内に封入される。一態様では、試験製剤と本開示の製剤との間の平均Ｃｍａｘの比の９０％信頼区間（９０％ＣＩ））は、８０％〜１２５％（０．８〜１．２５）の範囲内にある。一態様では、試験製剤と本開示の製剤との間の平均ＡＵＣ(0~無限大)の比の９０％信頼区間（９０％ＣＩ）は、８０％〜１２５％（０．８〜１．２５）の範囲内にある。任意に、試験製剤と本開示の製剤との間のＴｍａｘの比の９０％信頼区間（９０％ＣＩ）は、８０％〜１２５％（０．８〜１．２５）の範囲にある。本明細書に記載の製剤と生物学的に同等である製剤もまた、本開示の方法における使用のために特に企図される。
【００７８】
一実施形態では、本開示は、カルシフェジオールの経口延長放出製剤を投与することを含む、慢性腎疾患ステージ３またはステージ４及び３０ｎｇ／ｍＬ未満の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベルを有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療する方法を提供する。任意に、患者は、９．８ｍｇ／ｄＬ未満の血清カルシウムレベル及び／または５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リンレベルを有する。任意に、本方法は、３０ｍｃｇのカルシフェジオールを含む２５−ヒドロキシビタミンＤ3の経口延長放出製剤を１日１回、例えば就寝時に投与することを含む。一実施形態では、本方法は、６０ｍｃｇのカルシフェジオールを投与して、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを３０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬの範囲に上昇させ、血漿無傷副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を、血漿カルシウムが正常な基準範囲内にあるという条件でｉＰＴＨの治療目標まで低下させることを含む。様々な実施形態では、本方法は、毎日約３０ｍｃｇ〜約６０ｍｃｇのカルシフェジオールを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、毎週約３００ｍｃｇ〜約９００ｍｃｇの範囲の、例えば、毎週６００ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤを、任意で毎週２回または３回に分けて、例えば透析処置において毎週３回投与することを含む。
【００７９】
一実施形態では、カルシフェジオールは、カルシフェジオール一水和物として合成的に製造される。カルシフェジオール一水和物は白色結晶性粉末であり、計算された分子量は４１８．６５であり、アルコール及び脂肪油に可溶性であるが水には実質的に不溶性である。化学的には、カルシフェジオール１水和物は（３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−３，２５−ジオール一水和物であり、その構造式は下記のとおりである。
【化１】
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【００８０】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８１】
実施例１
ＣＫＤステージ３または４の患者における延長放出２５−ヒドロキシビタミンＤ3の第ＩＩＩ相臨床試験
２５−ヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤（ＲＡＹＡＬＤＥＥ、Ｏｐｋｏ  Ｉｒｅｌａｎｄ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．）の有効性と安全性を、二次性副甲状腺機能亢進症（ｉＰＴＨ＞８５ｐｇ／ｍＬ）、ステージ３または４の慢性腎疾患及び関連した血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベル≧１０ｎｇ／ｍＬかつのと≦３０ｎｇ／ｍＬを有する患者を対象にした２つの同一の多施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験において評価した。対象を病期別に層別化し、２：１の比率で無作為化して、ＲＡＹＡＬＤＥＥ（またはマッチするプラセボ）の経口用量３０ｍｃｇを１日１回、就寝時に１２週間服用させ、続いてさらに１４週間、ＲＡＹＡＬＤＥＥ（またはプラセボ）の３０または６０ｍｃｇのいずれかの１日１回の経口用量で就寝時に処置する。各カプセルには、以下の賦形剤：鉱油、モノグリセリドならびにジグリセリド、パラフィン、ヒプロメロース、ラウロイルポリオキシルグリセリド、脱水アルコール及びブチルヒドロキシトルエンが含まれていた。カプセルシェルには、変性デンプン、カラギーナン、リン酸ナトリウム、二塩基性ソルビトールソルビタン溶液、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１、二酸化チタン及び精製水が含まれていた。中鎖トリグリセリド（分留ココナッツ）油を製造中に滑沢剤として使用したので、微量が最終配合物中に存在していた可能性がある。
【００８２】
合計２１３人の対象が１つの試験で無作為化され（７２人はプラセボ、１４１人はＲＡＹＡＬＤＥＥを服用した）、２１６人の対象は他の試験で無作為化された（７２人はプラセボ、１４４人はＲＡＹＡＬＤＥＥを服用した）。対象の平均年齢は６６歳（２５〜８５歳）であって、男性は５０％、白人は６５％、アフリカ系アメリカ人または黒人は３２％、その他は３％であった。ベースラインでは、対象は副腎性副甲状腺機能亢進症、ステージ３（５２％）またはステージ４（４８％）のＣＫＤを有し、微量アルブミン尿症を有さず、かつ３０ｎｇ／ｍＬ未満の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベルであった。ＣＫＤの最も一般的な原因は糖尿病及び高血圧であり、ベースライン時の平均推定ＧＦＲは３１ｍＬ／分／１．７３ｍ2であった。ベースライン時の平均血清無傷ＰＴＨは１４８ｐｇ／ｍＬであって、平均血清カルシウムは９．２ｍｇ／ｄＬであって、平均血清リンは３．７ｍｇ／ｄＬであって、平均血清２５−ヒドロキシビタミンＤは２０ｎｇ／ｍＬであった。平均ベースラインｉＰＴＨは、ステージ３の疾患を有する対象（ｎ＝２２２）では１３０ｐｇ／ｍＬであって、ステージ４の疾患を有する対象（ｎ＝２０７）では１６６ｐｇ／ｍＬであった。４２９人の対象のうち３５４人（８３％）が試験を完了し、２９８人（６９％）は非盲検拡大試験中にＲＡＹＡＬＤＥＥを用いてさらに６ヶ月間治療を継続することを選択した。全ての対象は、１日１回就寝時に投与される３０ｍｃｇの用量で開始し、血漿無傷ＰＴＨレベルが７０ｐｇ／ｍＬを超え、血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルが６５ｎｇ／ｍＬであり、かつ血清カルシウムレベルが９．８ｍｇ／ｄＬである場合、大部分（２１０人、７４％）が、１２週間後に６０ｍｃｇに増加させた。
【００８３】
主な分析では、血漿無傷ＰＴＨをベースラインから試験の終了まで少なくとも３０％減少させた個体の割合を比較した（２０、２２、２４及び２６週の平均）。両試験において、ＲＡＹＡＬＤＥＥに無作為化された患者の大部分は、プラセボと比較して、少なくとも３０％の血漿無傷ＰＴＨの低減を経験した（第１の試験では３３％対８％（Ｐ＜０．００１）及び第２の試験では３４％対７％（Ｐ＜０．００１））。
【００８４】
平均血漿ｉＰＴＨは、ＣＫＤのステージにかかわらず、ＲＡＹＡＬＤＥＥによる治療の１年にわたって徐々に正常レベルに近いレベルまで低下したが、プラセボ治療では増加した。２６週間の治療終了時に、プールされた平均血漿ｉＰＴＨは、ＲＡＹＡＬＤＥＥ治療で２２±３２％減少したが、プラセボ治療では、９±３６％増加し（図１Ａ）、ＣＫＤステージ３及びステージ４で同等の有効性を示した（図１Ｂ）。ｉＰＴＨ抑制は、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤの上昇に正比例し（図１Ｃ）、６ヶ月の拡大試験の間持続した。
【００８５】
２つの試験では、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤレベルは、プラセボ（ｐ＜０．００１）で処置した対象の３％及び７％と対比して、ＲＡＹＡＬＤＥＥで処置した対象の８０％及び８３％で≧３０ｎｇ／ｍＬに増加した。第１及び第２の試験では、１日３０ｍｃｇを服用する対象では平均定常状態レベルが５０±２０及び５６±１９ｎｇ／ｍＬであったが、１日６０ｍｃｇを服用した対象では６９±２２及び６７±２１ｎｇ／ｍＬであった（図２Ａ）。約１８５ｎｇ／ｍＬという高い血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルが、有害反応なしに達成された。その結果は、ＲＡＹＡＬＤＥＥの３０ｍｃｇの１日用量が、最大で合計５．８±１．２（ＳＥ）ｎｇ／ｍＬ／週の平均血清２５−ヒドロキシビタミンＤの漸増及び最大で合計６．７±３．１ｐｇ／ｍＬ／週の対応する平均血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの増加を生じた以前の反復投与臨床試験と同等であった。循環血漿無傷ＰＴＨの減少が、ＲＡＹＡＬＤＥＥ治療の最初の２週間以内に観察された。
【００８６】
血漿ｉＰＴＨ及び血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ応答率は、ステージ３及びステージ４のＣＫＤにおいて同様であり、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ及び１，２５ジヒドロキシビタミンＤの増加と同様であった。平均血清総１，２５Ｄは、ＣＫＤのステージにかかわらず、処置期間の最後まで有意に増加した（図２Ｂ）。
【００８７】
ＲＡＹＡＬＤＥＥで治療された２８５人の対象のうち、１７９人はベースライン時にＬＯＱ（＜０．５１ｎｇ／ｍＬ）を上回る２４，２５（ＯＨ）2Ｄ3レベルを有していた。ＲＡＹＡＬＤＥＥ治療の２６週間にわたって、平均２５（ＯＨ）Ｄ３及び２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、それぞれベースラインの２９から８７ｎｇ／ｍＬまで及びベースラインの１．０から４．１ｎｇ／ｍＬ（図３Ａ）まで有意に増加し（ｐ＜０．０００１ｖｓプラセボ）、平均ｉＰＴＨは、プラセボ対象の平均増加に比べて、１４７から１１１ｐｇ／ｍＬまで有意に減少した（ｐ＜０．０００１）。２５（ＯＨ）Ｄ３：２４，２５（ＯＨ）２Ｄ３比は可変であるが（ＲＳＤ〜３０％）、ＲＡＹＡＬＤＥＥ治療では平均３０から２５に減少し（図３Ｂ）、２６週間後にはプラセボよりも有意に低かった（ｐ＜０．０００１）。これらの結果は、２５（ＯＨ）Ｄ3：２４，２５（ＯＨ）2Ｄ3の比がＣＫＤ患者におけるＶＤＩの診断に有用であることを示した。データは、この比を＜２０に低下させると、２５（ＯＨ）Ｄの標的がＣＫＤ患者において正常な対象と比較してより高いことを例証する、８５ｎｇ／ｍＬより高い２５（ＯＨ）Ｄ3レベルを必要とすることをさらに示した。
【００８８】
治療群間で尿カルシウムまたはリンの差異は観察されなかった。延長放出カルシフェジオールで処置した対象の平均血清Ｃａ及びＰレベルは、プラセボ処置対象と概ね類似していた（図６Ａ）が、いくつかの時点でわずかな上昇が認められた。アルブミンについて補正された平均±ＳＤ血清カルシウムは、ベースラインの９．２±０．３ｍｇ／ｄＬから、プラセボ処置での０．１±０．３ｍｇ／ｄＬと比べて、ＲＡＹＡＬＤＥＥで０．２±０．３ｍｇ／ｄＬ増加した。血清リンはＲＡＹＡＬＤＥＥで、プラセボ処置のベースライン３．８±０．５から０．１±０．４ｍｇ／ｄＬの増加と比べて、ＲＡＹＡＬＤＥＥでベースライン３．７±０．６ｍｇ／ｄＬから０．２±０．５ｍｇ／ｄＬ増加した。投与された２５−ヒドロキシビタミンＤ3量に基づいて、血清カルシウム（図６Ｂ）または血清リン（図６Ｃ）の暴露−応答関係は観察されなかった。ＲＡＹＡＬＤＥＥ処置群の合計６人の対象（２％）は、プラセボ群の対象では１人もいなかったが、プロトコルで定義されたアルブミン矯正高カルシウム血症のプロトコルで定義された基準（＞１０．３ｍｇ／ｄＬの連続した２つの血清カルシウム値）を満たした後に、用量の低減を必要とした。これらの対象のうち５人が、処置前に≧９．８ｍｇ／ｄＬの血清カルシウムの既往を有しており、６番目の対象は、付随するチアジド治療を受けていた。合計でＲＡＹＡＬＤＥＥ対象の４．２％及びプラセボ対象の２．１％は、≧１の正常（１０．５ｍｇ／ｄＬ）の上限を上回る血清カルシウム上昇を経験した。ＲＡＹＡＬＤＥＥの対象の０．７％及びプラセボ治療群の１．４％において、「血中カルシウム増加」または「高カルシウム血症」の有害事象が報告された。ＲＡＹＡＬＤＥＥ処置群の１人の対象（０．４％）は、プラセボ群の対象では１人もいなかったが、高リン酸血症のプロトコルで定義された基準（＞５．５ｍｇ／ｄＬの治験薬関連の２つの連続した血清リン値）満たした。合計でＲＡＹＡＬＤＥＥ対象の４５．６％及びプラセボ対象の４４．４％は、≧１の正常（４．４ｍｇ／ｄＬ）の上限を上回る血清リン上昇を経験した。ＲＡＹＡＬＤＥＥの対象の１．８％及びプラセボ治療群の２．８％において、「血中リン増加」または「高リン酸血症」の有害事象が報告された。
【００８９】
骨代謝回転のマーカーはＲＡＹＡＬＤＥＥによる治療中に減少した。尿カルシウム／クレアチニン比（Ｃａ／Ｃｒ）及び尿細管再吸収（ＴＲＰ）は変化しなかった（図６Ｄ及び６Ｅ）。血清総アルカリホスファターゼは、９３から８７Ｕ／Ｌに減少し、血清骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）は３８から２７Ｕ／Ｌに減少し（図７Ａ）、血清Ｃ−末端テルペプチド−１（ＣＴＸ−１）は７３４から６１２ｐｇ／ｍＬまで減少し（図７Ｂ）、血清プロコラーゲン−１アミノ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）は９９からから８９ｎｇ／ｍＬまでに減少した（図７Ｃ）。プラセボ投与中、これらの骨マーカーは、増加したか、または比較的変化しないままのいずれかであった。
【００９０】
健康な対象における４５０ｍｃｇの治療上考えられる最高用量での食物効果試験は、絶食と比べて、ＲＡＹＡＬＤＥＥが、高脂肪、高カロリーの食事と共に投与される場合、最大血清カルシフェジオール濃度（Ｃｍａｘ）のおよそ５倍の増加、及びＡＵＣ0~tにおける３．５倍の増加を示した。
【００９１】
健康な対象において、９００ｍｃｇの治療上考えられる最高用量での単回投与試験は、絶食状態での投薬後２１〜３２時間の範囲で最大血中カルシフェジオール濃度を産生した。
【００９２】
実施例２
薬物動態試験
ＲＡＹＡＬＤＥＥの薬物動態を、健康な対象及びＣＫＤステージ３またはステージ４の対象において評価した。二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎疾患及びビタミンＤ不足の対象に対して、就寝時にＲＡＹＡＬＤＥＥを毎日反復投与した後、カルシフェジオールへの暴露を３０〜９０ｍｃｇの用量範囲にわたって比例して増加させた。血清総２５−ヒドロキシビタミンＤの定常状態レベルには、約３ヶ月後に達した。ＲＡＹＡＬＤＥＥを複数回投与した後の血清総２５−ヒドロキシビタミンＤの平均定常状態濃度は、３０ｍｃｇ及び６０ｍｃｇの用量群について、それぞれ５３ｎｇ／ｍＬ及び６８ｎｇ／ｍＬであった。分布に関しては、カルシフェジオールは血漿タンパク質に広く結合している（＞９８％）。分布の平均の見かけの体積は、ＲＡＹＡＬＤＥＥの単回経口投与後の健康な対象で８．８Ｌであって、繰り返し投与後のステージ３またはステージ４の慢性腎疾患を有する対象において３０．１Ｌであった。排泄に関して、カルシフェジオールの平均排泄半減期は、ＲＡＹＡＬＤＥＥの単回投与後の健常者では約１１日間であり、１日１回の投与を繰り返した後のステージ３またはステージ４の慢性腎疾患患者では約２５日間であった。代謝に関して、カルシフェジオールからのカルシトリオールの産生は、腎臓、副甲状腺、及び他の組織に位置する１α−ヒドロキシラーゼ酵素ＣＹＰ２７Ｂ１によって触媒される。全てのビタミンＤ応答性組織に位置するＣＹＰ２４Ａ１は、カルシフェジオール及びカルシトリオールの両方を不活性代謝物に異化する。カルシトリオールはＣＹＰ２７Ｂ１を抑制し、ＣＹＰ２４Ａ１をアップレギュレートする。カルシフェジオールの排泄は、主に胆道の糞便経路を通して起こる。ＣＫＤステージ３またはステージ４の対象における集団の薬物動態の分析において、定常状態のカルシフェジオール濃度に対するＣＫＤステージの影響は、ＲＡＹＡＬＤＥＥの毎日の投与後に明らかではなかった。表１は、処置群によるカルシフェジオールのベースライン調整された薬物動態パラメーターの要約を示す。
【表１】
2019510045.tif 000004
【００９３】
表２は、処置群による１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのベースライン調整された薬物動態パラメーターの要約を示す。
【表２】
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【００９４】
実施例３
ＣＫＤステージ５の患者における延長放出２５−ヒドロキシビタミンＤ3の臨床試験
副次的副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ不足及び血液透析を１週間に３回受けているＣＫＤステージ５の対象において、血清中の副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）の前処置ベースラインからの少なくとも３０％の減少における、プラセボに対する２５−ヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤の３週間の用量の安全性及び有効性を評価するために、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施する。２５−ヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤は、ＲＡＹＡＬＤＥＥと同じ処方を有するが、１５０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有するカプセルとして提供される。およそ６００人の対象をスクリーニングして、ＳＨＰＴの重症度をバランスさせた約２８０人の適格対象を１：１：１：１の割合で、以下の処置を５２週間受ける４つの並列群にランダム化する：（ａ）週当たり３００ｍｃｇでの２５−ヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤、（ｂ）週当たり６００ｍｃｇでの２５−ヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤、（ｃ）週当たり９００ｍｃｇでの２５−ヒドロキシビタミンＤ3の延長放出製剤、または（ｄ）の釣り合う用量のプラセボ。
【００９５】
この試験に登録するには、対象は少なくとも１８歳でなければならず、ＣＫＤステージ５と診断され、病歴によって確認されるように、前の９ヶ月間に週３回の血液透析が必要でなければならない。スクリーニング来院時に、対象は、カルシトリオールまたは活性ビタミンＤ類似体を投与される場合は、≧１５０ｐｇ／ｍＬかつ＜６００ｐｇ／ｍＬの血清ｉＰＴＨレベルを示さねばならないか、またはカルシトリオールまたは活性ビタミンＤ類似体を投与されない場合は、≧４００ｐｇ／ｍＬかつ＜９００ｐｇ／ｍＬの血清ｉＰＴＨレベルを示さなければならない。シナカルセット、エテルカルセチド、カルシトリオールまたは他の１−ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体による処置、または約１，０００ＩＵ／日の速度でのビタミンＤ補充を受けた対象は、試験期間中にこれらの薬剤のさらなる投与を見合わせて、５２週間の治療期間前の４週間の休薬期間を完了して、≧４００ｐｇ／ｍＬかつ＜９００ｐｇ／ｍＬの血清ｉＰＴＨ、＜９．８ｍｇ／ｄＬの血清カルシウム、及び＜３０ｎｇ／ｍＬの血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを達成する。
【００９６】
処置前の休薬期間、５２週間の処置期間及び６週間の処置後追跡調査期間中に、毎週または隔週の間隔で安全性及び有効性評価のために、全ての対象からの週半ばの透析セッションの開始時に血液サンプルを収集する。６００ｍｃｇまたは９００ｍｃｇ群において登録された対象は、１５０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3またはプラセボを含有する１または２カプセルを週３回（例えば、月曜日、水曜日、金曜日のスケジュール、または火曜日、木曜日、土曜日のスケジュールで）を５２週間服用する。３００ｍｃｇ群の対象は、１５０ｍｃｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む１つのカプセルを週に２回（例えば、月曜日／火曜日及び金曜日／土曜日に）服用する。カプセルは、定期的に予定される血液透析の終了時に透析センターで投与され、総累積週用量を達成する。対象は、試験中に、≦２．５ｍＥｑ／Ｌの透析液のカルシウム濃度で血液透析を受ける。最終投与後の血清２５−ヒドロキシビタミンＤ3の薬物動態プロフィールを確立するために、処置後追跡調査期間中に各処置群からの対象のサブセットにおいて追加の血液試料を収集する。
【００９７】
対象は、（ａ）ｉＰＴＨが処置前のベースラインから少なくとも４０％減少しておらず、＞３００ｐｇ／ｍＬのままであり、（ｂ）血清カルシウムが＜９．８ｍｇ／ｄＬであり、（ｃ）血清リンが＜６．０ｍｇ／ｄＬであり、及び（ｄ）試験で現在割り当てられている用量が９００ｍｃｇ／週未満であるという条件で、２６週の開始時に用量漸増に適格となる。最大用量が９００ｍｃｇ／週を超えないようにするためには、より低い増量が必要でない限り、用量漸増が３００ｍｃｇ／週の増分で生じるであろう。対象は、ｉＰＴＨが＜１５０ｐｇ／ｍＬであることが確認され、血清カルシウムが＞１０．３ｍｇ／ｄＬであることが確認され、血清リンが＞６．５ｍｇ／ｄＬであることが確認された場合には、週当たり１５０ｍｃｇの用量に低減されるが、但し、治験担当医が、上昇した血清リンが治験薬投与に関連しているとみなし、リン酸塩結合剤療法を開始または調整することによって血清リンを制御するための適切で持続的な行動をとった場合に限る。ｉＰＴＨが＜１００ｐｇ／ｍＬであることが確認されるか、または血清カルシウムが＞１１．０ｍｇ／ｄＬであることが確認される場合、対象は投与を中断され、ｉＰＴＨが≧１５０ｐｇ／ｍＬであり、かつ血清カルシウムが≦９．８ｍｇ／ｄＬであるとき、週当たり１５０ｍｃｇに低減された用量で再開する。処置前ベースラインからのｉＰＴＨの１００％超の増加を経験した患者、または２回の連続した来院時に（少なくとも２週間離れている場合）、１，２００ｐｇ／ｍＬを上回るｉＰＴＨを示す対象は、治験薬の投与を中止し、処置後後追跡調査機関に入る。
【００９８】
試験中に定期的な間隔で監視される重要なパラメーターとしては、ｉＰＴＨ、血清カルシウム、血清リン、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ、血清総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、血清２５−ヒドロキシビタミンＤ3、血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、バイタルサイン（ＶＳ）、及び有害事象（ＡＥ）が挙げられる。心電図は、ベースライン及び処置の最後の月の間に実施される。線維芽細胞増殖因子２３（ＦＧＦ−２３）、血清骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）、１型コラーゲンの血清Ｃ末端テロペプチド（ＣＴｘ）、血清プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）、Ｔ５０石灰化傾向スコア、他の骨マーカー、及び免疫機能も監視される。
【００９９】
大多数の対象は、処置の最後の６週間（４７〜５２週目）に、処置前ベースラインから３０％〜５０％の血清ｉＰＴＨの平均減少を示す。１２週間の処置後、２５−ヒドロキシビタミンＤ3延長放出製剤で処置された対象は、３００ｍｃｇ／週で処置された群では５０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬの血清２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度を示し、６００ｍｃｇ／週で処置された群では約１２０ｎｇ／ｍＬ〜１６０ｎｇ／ｍＬを示し、及び９００ｍｃｇ／週で処置された群では約１５０ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬを示した状態で、定常状態条件にほぼ達する（定常状態に達するまでの中央値時間は約１６週間である）。
【０１００】
実施例４
血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの超生理的レベルまでの安全な上昇
図８及び図９は、２名の対象において、最長１年まで延長放出経口カルシフェジオールを投与した対象を伴う試験からの初期の結果を示す。
【０１０１】
以下のプロトコルを適用した。対象に、延長放出経口カルシフェジオールカプセルを、３０マイクログラムの初期の１日用量で４週間、就寝時に投与した。初回用量後、１日の用量は、１日あたり最大で３００マイクログラムになるように、４週間間隔で３０マイクログラム増分で増加させた。用量漸増の間、２回の連続した来院時に、血清カルシウムが１０．３ｍｇ／ｄＬを超えたならば、このときは血清カルシウムが１０．０ｍｇ／ｄＬ以下になるまで投与を中止し、その時点で対象は、前の用量よりも低い３０マイクログラムの用量で投与を開始し、その投与レベルで１２週間維持した。血清カルシウムが１０．３ｍｇ／ｄＬを３回目に超えた場合、投与を中止した。
【０１０２】
試験の対象は、骨への転移を伴う進行した乳癌または前立腺癌を有し、デノスマブまたはゾレンドロン酸による継続的な治療を受けていた。対象は、９．８ｍｇ／ｄＬ未満の初期血清カルシウム及び７０ｐｇ／ｍＬ長の血漿ｉＰＴＨを有していた。
【０１０３】
図８及び９は、これら対象における血清カルシフェジオールレベルが約３００ｎｇ／ｍｌ以上に上昇し、一方では血清カルシトリオールレベルが２５０ｐｇ／ｍＬを超えて上昇したことを示している。血清カルシウム及び血清リン酸レベルは、概ね平坦であった。これらの対象における血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の血清２４，２５−ヒドロキシビタミンＤ3に対する比は２０未満であって、一般的には約１０：１以下であった。
【０１０４】
前述の説明は、理解の明確さのためだけに示され、本発明の範囲内の変更形態は当業者には明白であり得るため、不必要な制限が前述の説明から理解されるべきではない。本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、文脈が他を必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」ならびに「含んでいる「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の包含を意味するが、他の整数またはステップまたは整数またはステップの群の除外を意味するものではないことが理解されよう。
【０１０５】
組成物が成分または材料を含むものとして記載されている明細書を通して、組成物は、他に記載されていない限り、列挙された成分または材料の任意の組み合わせから本質的になる、またはそれらからなることも企図される。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載されている場合、他の方法で記載されていない限り、これらの方法は列挙されたステップの任意の組み合わせから本質的になる、またはそれらからなることも企図される。本明細書に例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されない任意の要素またはステップの非存在下で好適に実施され得る。
【０１０６】
本明細書に開示された方法の実施及びその個々の工程は、手作業で、及び／または電子機器を用いて実施することができる。プロセスが特定の実施形態を参照して記載されているが、当業者には、その方法に関連する行為を行う他の方法が使用されてもよいことが容易に理解される。例えば、様々なステップの順序は、別段記載がない限り、その方法の範囲または趣旨から逸脱することなく変更されてもよい。さらに、個々のステップの一部は、組み合わせられ得るか、省略され得るか、または追加のステップへとさらに分割され得る。
【０１０７】
本明細書に引用される全ての特許、文献、及び参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれている特許、文献、及び参考文献との間に矛盾がある場合、本開示が優先されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2019510045.tif 000012
【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
2019510045.tif 000020
【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
2019510045.tif 000023
【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
2019510045.tif 000025
【図６Ｄ−６Ｅ】
2019510045.tif 000026
【図７Ａ】
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【図７Ｂ−７Ｃ】
2019510045.tif 000028
【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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2019510045.tif 000032
2019510045.tif 000033
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