(57)【要約】本明細書では、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその医薬的に許容される塩を含む錠剤が提供される。【選択図】図１
2019529534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤であって、次式を有する活性薬剤としての２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化１】
2019529534.tif 000031
またはその医薬的に許容される塩（化合物１）（化合物１は、前記錠剤の総重量に基づいて約１５重量％から約４０重量％の量で存在する）と、顆粒内賦形剤と、顆粒外賦形剤とを含み、前記顆粒内賦形剤が、前記錠剤の総重量に基づいて約５重量％から約５０重量％の微結晶性セルロースを含む、前記錠剤。
【請求項２】
化合物１が、前記錠剤の総重量に基づいて約２０重量％から約３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
化合物１が、前記錠剤の総重量に基づいて約２０重量％、２５重量％、または３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記顆粒内賦形剤が、前記錠剤の総重量に基づいて約３０重量％から約４５重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記顆粒内賦形剤が、前記錠剤の総重量に基づいて約３４．５０重量％、４４．５０重量％、または３９．５０重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
前記顆粒外賦形剤が、前記錠剤の総重量に基づいて約５重量％から約２５重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
前記顆粒外賦形剤が、前記錠剤賦形剤の総重量に基づいて約２０重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
前記顆粒内賦形剤が、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及び安定剤を含む、請求項１−７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
前記顆粒内賦形剤が、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む、請求項１−８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記顆粒内微結晶性セルロースが、前記錠剤の総重量に基づいて約３０重量％から約５０重量％の量で存在し、顆粒内ヒドロキシプロピルセルロースが、前記錠剤の総重量に基づいて約１．５重量％から２．５重量％で存在し、顆粒内デンプングリコール酸ナトリウムが、前記錠剤の総重量に基づいて約５から約７重量％の量で存在する、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記顆粒内賦形剤が、前記錠剤の総重量に基づいて約３４．５重量％、４４．５重量％、３９．５重量％の微結晶性セルロース、前記錠剤の総重量に基づいて約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び前記錠剤の総重量に基づいて６重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１−１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記顆粒外賦形剤が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び流動化剤を含む、請求項１−１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記顆粒外賦形剤が、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１−１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記顆粒外微結晶性セルロースが、前記錠剤の総重量に基づいて約５重量％から約２５重量％の量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムが、前記錠剤の総重量に基づいて約１．５から約３重量％の量で存在する、請求項１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記顆粒外賦形剤が、前記錠剤の総重量に基づいて約２０重量％の微結晶性セルロースと、前記錠剤の総重量に基づいて約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウムとを含む、請求項１３に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記錠剤の総重量に基づいて、ａ）約２０重量％から約３０重量％の量の化合物１と、ｂ）約３４．５重量％、４４．５重量％、及び３９．５重量％の量の微結晶性セルロース、約２重量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、約６重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムから選択される顆粒内賦形剤と、ｃ）約２０重量％の微結晶性セルロース及び約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウムから選択される顆粒外賦形剤とを含む、請求項１−１５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１７】
前記錠剤が、２５、５０、１００、１５０、または２００ｍｇの化合物１を含む、請求項１−１６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１８】
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールである、請求項１−１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１９】
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである、請求項１−１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２０】
化合物１が、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである、請求項１−１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２１】
化合物１が、≦１０％の非晶性２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネート、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはこれらの混合物をさらに含む、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
前記錠剤がコーティング錠剤である、請求項１−２１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２３】
前記錠剤が、化合物１、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、黄色酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、及び二酸化チタンを含む、請求項１−５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２４】
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールである、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２６】
化合物１が、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２７】
請求項１−２６のいずれか１項に記載の錠剤を調製する方法であって、化合物１を、顆粒内賦形剤及び顆粒外賦形剤とブレンドすることと、ビードマット仕上げパンチで圧縮することとを含む、前記方法。
【請求項２８】
前記顆粒内賦形剤が、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記顆粒外賦形剤が、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１−２６のいずれか１項に記載の錠剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
前記増殖性疾患ががんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記増殖性疾患が、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、リンパ腫、及び骨髄増殖性腫瘍から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記増殖性疾患が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる急性骨髄性白血病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記増殖性疾患が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる再発性または難治性の急性骨髄性白血病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
増殖性疾患を処置する方法で使用するための、請求項１−１６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３６】
前記増殖性疾患ががんである、請求項３５に記載の使用のための錠剤。
【請求項３７】
前記増殖性疾患が、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、リンパ腫、及び骨髄増殖性腫瘍から選択される、請求項３５に記載の使用のための錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年９月７日出願の米国仮出願第６２／３８４，６４３号及び２０１７年７月２０日出願の米国仮出願第６２／５３５，１６２号の利益を主張するものであり、これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその医薬的に許容される塩を含む錠剤組成物が提供される。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、がんのような増殖性疾患を処置するための医薬として使用される。
【背景技術】
【０００３】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその医薬的に許容される塩は、がんを含めた増殖性疾患の処置に有効であることが報告されている。米国公開第ＵＳ２０１３／０１９０２８７号、同第ＵＳ２０１６／００８９３７４号、及びＷＯ２０１５／０１７８２１号を参照。
【０００４】
製造性、溶解、安定性、及びバイオアベイラビリティーに優れた２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールを含む錠剤製剤の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、活性薬剤としての２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその医薬的に許容される塩（化合物１）と、１つ以上の顆粒内賦形剤と、１つ以上の顆粒外賦形剤とを含む、錠剤組成物が提供される。一実施形態において、当該錠剤組成物は、活性薬剤としての２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートと、１つ以上の顆粒内賦形剤と、１つ以上の顆粒外賦形剤とを含む。一実施形態において、当該錠剤組成物は、活性薬剤としての２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートと、１つ以上の顆粒内賦形剤と、１つ以上の顆粒外賦形剤とを含む。
【０００６】
ある特定の実施形態において、当該錠剤組成物で使用される活性薬剤は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネート塩の固体形態である。一実施形態において、当該錠剤組成物は、活性薬剤としての多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートと、１つ以上の顆粒内賦形剤と、１つ以上の顆粒外賦形剤とを含む。
【０００７】
一実施形態において、顆粒内賦形剤は、希釈剤、結合剤、溶解増強剤、崩壊剤、流動化剤、及び滑沢剤を含む。一実施形態において、顆粒外賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、及びコーティング剤を含む。
【０００８】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び１５０ｍｇの強度の化合物１のコーティング錠剤である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び１５０ｍｇの強度の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのコーティング錠剤である。
【０００９】
ある特定の実施形態において、本明細書では化合物１を含む錠剤を調製する方法が提供される。ある特定の実施形態において、当該方法は、化合物１を顆粒内賦形剤及び顆粒外賦形剤とブレンドすることと、圧縮金型で圧縮することとを含む。
【００１０】
一実施形態において、当該方法は、化合物１、希釈剤、結合剤、溶解増強剤、崩壊剤、及び流動化剤を予備ブレンドのステップで混合して予備ブレンドを得ることと、予備ブレンドを滑沢剤と混合して平滑化された予備ブレンドを得ることと、乾式造粒して緻密化された顆粒を得、次にこれを希釈剤、崩壊剤、流動化剤、及び滑沢剤を含む顆粒外賦形剤と混合して最終ブレンドを得ることとを含む。次に、最終ブレンドを圧縮金型で圧縮して、錠剤を得る。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、コーティング剤でコーティングされる。
【００１１】
ある特定の実施形態において、本明細書では、活性成分としての約１５から約５０％の化合物１を含む錠剤が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書では、錠剤の総重量に基づいて約２０、２５、または３０重量％の活性成分としての化合物１を含む錠剤が提供される。
【００１２】
ある特定の実施形態において、本明細書では、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる血液悪性腫瘍または固形腫瘍を処置する方法であって、本明細書で提供される錠剤を投与することを含む、方法が提供される。また、本明細書では、このような方法で使用するための化合物１も提供される。
【００１３】
一実施形態において、血液悪性腫瘍は、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄様肉腫、多発骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍から選択される。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄様肉腫、多発骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、及び骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）から選択される。
【００１４】
一実施形態において、固形腫瘍は、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、及び胆管癌から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物１形態３のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。
【００１６】
【図２】化合物１形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【００１７】
【図３】化合物１形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【００１８】
【図４】化合物１形態３の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルである。
【００１９】
【図５】２５及び１５０ｍｇの錠剤を作製するためのプロセス開発計画を示している。
【００２０】
【図６】コーティング錠剤を作製するためのプロセスフローチャートを示している。
【００２１】
【図７】当技術分野で公知の方法を用いた粘着及びパンチ膜形成に起因する、錠剤残留物の損失を示している。
【００２２】
【図８】当技術分野で公知の方法による丸型錠剤におけるクラウンの損失を示している。
【００２３】
【図９】当技術分野で公知の方法によるオーバル型錠剤におけるクラウンの損失を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下の説明に記載されるまたは図面に示される構成の詳細や構成成分の配置は、非限定的な実施形態を説明するように意図されている。本発明を実施するための他の実施形態や異なる方法も明示的に含まれている。また、本明細書で使用される表現や用語は説明を目的とするものであり、限定的なものとしてみなされるべきではない。本明細書における「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」または「ｈａｖｉｎｇ（有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（伴う）」及びこれらのバリエーションの使用は、その後に列挙される項目及びそれらの等価物ならびに追加の項目を包含することを意味する。
定義
【００２５】
上記及び本発明の明細書全体で使用されるとき、以下の用語は、特に指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００２６】
本出願において、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈による明確な別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「顆粒内賦形剤」という用語は、１つ以上の顆粒内賦形剤を含む。
【００２７】
「化合物１」は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその医薬的に許容される塩を説明するように意図されている。一実施形態において、医薬的に許容される塩は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメタンスルホン酸塩（別名メシル酸塩）であり、その固体形態も含まれる。
【００２８】
「固体形態」という用語は、結晶形態もしくは非晶形態またはこれらの混合形態の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはそのメタンスルホン酸塩を指す。例示的な固体形態の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール及びそのメタンスルホン酸塩は、ＷＯ２０１５／０１８０６０、ＷＯ２０１５／０１７８２１、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１６３３５に記載されており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本明細書において、「阻害する」または「予防する」という用語は、完全及び部分的な阻害及び予防の両方を含む。阻害剤は、意図される標的を完全にまたは部分的に阻害し得る。
【００３０】
「処置する」という用語は、疾患／障害（すなわち、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、もしくは骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）のようながん）の発生または進行を減少、抑制、減弱、縮小、阻止、または安定化すること、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる疾患／障害（すなわち、固形腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、または骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）から選択されるがん）の重症度を軽減すること、あるいは疾患／障害（すなわち、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、もしくは骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）のようながん）に関連する症状を改善すること、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる疾患／障害（すなわち、固形腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、または骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）から選択されるがん）の重症度を軽減することを意味する。
【００３１】
本明細書において、別途指定されない限り、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状における発生、再発、または蔓延の予防を指す。「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、患者が指定の疾患もしくは障害またはその症状を患い始める前に生じる作用であって、疾患または障害の重症度を抑制または低減する作用を企図している。
【００３２】
本明細書において、別途特定されない限り、「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、既に疾患もしくは障害を患っている患者における疾患もしくは障害の再発を予防すること、または疾患もしくは障害を患っている患者が寛解期にとどまる時間を延ばすことを包含する。この用語は、疾患もしくは障害の閾値、発生もしくは持続期間を調節すること、または患者が疾患もしくは障害に応答するやり方を変えることを包含する。
【００３３】
本明細書において、障害の処置に有効な化合物の量、すなわち「治療有効量」とは、対象への単回用量または複数回用量を投与した際に、このような処置の不在下で予測されるものを上回って、細胞の処置、または障害を有する対象への治癒、軽減、緩和もしくは改善において有効である化合物の量を指す。
【００３４】
「対象」、「患者」、「それを必要とする対象」、及び「それを必要とする患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、本明細書に記載の疾患（例えば、ＡＭＬ）であって、本明細書に記載の組成物の投与により処置され得る疾患のうちの１つ以上を患っている生物を指す。生物の非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳類、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、シカ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。諸実施形態において、対象は、ヒトである。ヒト対象は、約１歳から約１００歳の間の年齢とすることができる。諸実施形態において、本明細書における対象は、処置対象の疾患により特徴づけることができる（例えば、「ＡＭＬ対象」、「がん対象」、または「白血病対象」）。
【００３５】
「医薬的に許容される賦形剤」とは、例えば、活性薬剤の安定性を改変することにより、または投与の際の対象による吸収を改変することにより、対象に対する活性薬剤の投与を補助する物質を指す。医薬的に許容される賦形剤は、典型的には、患者に対する顕著に有害な毒性学的影響を有しない。医薬的に許容される賦形剤の例としては、例えば、増量剤、緩衝液、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び着色剤などが挙げられる。当業者であれば、当技術分野で公知の他の医薬的賦形剤も本発明で有用であり、これには、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｙ  Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｑｕｉｎｎ  Ｍ．Ｅ．，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ＲＰＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００９）に列挙されているものが含まれることを認識する。「増量剤」及び「緩衝液」という用語は、当技術分野内で明白かつ通例的な意味に従って使用される。
【００３６】
「顆粒内賦形剤」という用語は、造粒の前に製剤に組み込まれる成分、すなわち、顆粒構造中に内部的に位置する成分を指す。
【００３７】
「顆粒外賦形剤」という用語は、造粒の後に組み込まれる成分、すなわち、顆粒構造に対し外部的に位置する成分を指す。
【００３８】
本明細書において、「投与する」または「投与」とは、体外に存在する物質を対象内へ物理的に送達する行為を指す。投与には、治療剤を送達するための当技術分野で公知の全ての形態が含まれ、このような形態としては、以下に限定されないが、経口、局所、粘膜、注射、皮内、静脈内、筋肉内の送達、または、本明細書に記載もしくは当技術分野で公知の他の物理的送達方法（例えば、対象に対する小型浸透圧ポンプのような徐放デバイスの移植、リポソーム製剤、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、細動脈内、腹腔内、心室内、頭蓋内、または経皮）が挙げられる。
【００３９】
本明細書において、追加のがん治療剤に関して「同時投与する」という用語は、追加のがん治療剤が、本明細書で提供される組成物の投与の前に投与されても、連続的に投与されても、後に投与されてもよいことを意味する。このような併用療法処置において、第２の治療剤（複数可）は、従来的な方法により投与される。
【００４０】
本明細書において「約」という用語は、およそ、その範囲内、おおよそ、またはその前後を意味する。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合、「約」は、記載値の上方及び下方に境界を広げることにより、その範囲を改変する。概して、本明細書において「約」という用語は、ある数値を、記載値に対し１０％の変化量で上方及び下方に超えるように改変するために使用される。
１．化合物
【００４１】
一実施形態において、本明細書における錠剤組成物で使用するための化合物１は、次式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化１】
2019529534.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩（化合物１）である。
【００４２】
一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【００４３】
一実施形態において、化合物１は、固体形態の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。例示的な固体形態の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール及び２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートは、ＷＯ２０１５／０１８０６０及びＷＯ２０１５／０１７８２１及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１６３３５に記載されており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【００４５】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール及び２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートの例示的な合成方法は、米国公開出願第ＵＳ−２０１３／０１９０２８７号及び米国仮出願第６２／２０１，５４６号に記載されている。固体形態の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートの例示的な合成方法は、ＷＯ２０１５／０１８０６０、ＷＯ２０１５／０１７８２１、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１６３３５に記載されており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて約１５重量％から約５０重量％の化合物１を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて約１５重量％から約４０重量％の化合物１を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて約２０重量％、約２５重量％、または約３０重量％の化合物１を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて約２０重量％の量の化合物１を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて約２５重量％の量の化合物１を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて約３０重量％の量の化合物１を含む。
【００４７】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて約１５重量％から約５０重量％の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて約１５重量％から約４０重量％の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤の総重量に基づいて、約２０重量％、約２５重量％、または約３０重量％の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールを含む。
２．多形形態３
【００４８】
一実施形態において、本明細書で提供される錠剤は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートを含む。
【００４９】
一実施形態において、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートは、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのアセトン中溶液をメタンスルホン酸（ＭＳＡ）／アセトン溶液と接触させることにより、調製された。
【００５０】
ある特定の実施形態において、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートは、ＣｕＫａ照射を用いて得られた、図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表Ａに示されるデータにより特徴づけられる。特定の実施形態において、多形は、表Ａに示されるように、図１から得られるピークのうちの１つ以上により特徴づけられる。例えば、多形は、表Ａに示されるピークのうちの、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つまたは１０により特徴づけられる。
表Ａ
【表１】
2019529534.tif 000004
【００５１】
別の実施形態において、形態３は、７．５、９．３、１４．５、１８．８、２１．３、及び２４．８°のうちの２θの角度で同定されるピークにより特徴づけられる。別の実施形態において、形態３は、７．５、１４．５、１８．８、及び２４．８°のうちの２θの角度で同定されるピークにより特徴づけられる。別の実施形態において、形態３は、７．５、１４．５、及び２４．８°のうちの２θの角度で同定されるピークにより特徴づけられる。
【００５２】
別の実施形態において、形態３は、図２に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）により特徴づけられる。ＤＳＣグラフは、試料からの熱流を温度の関数としてプロットしたものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。プロファイルは、約２１０．７℃のオンセット温度及び約２１３．４℃の融解による強い吸熱転移により特徴づけられる。
【００５３】
別の実施形態において、形態３は、図３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけられる。ＴＧＡプロファイルは、試料の重量のパーセント減少を温度の関数としてグラフで表したものであり、温度変化速度は約１０℃／分である。重量減少は、温度が約２１℃から１９６℃まで変化するに伴い、試料の重量が約０．０３％減少し、温度が約１９６℃から２４１℃まで変化するに伴い、試料の重量が約７．５％減少することを表している。
【００５４】
別の実施形態において、形態３は、図１に実質的に類似したＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。別の実施形態において、形態３は、図２に実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにより特徴づけられる。別の実施形態において、形態３は、図３に実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルにより特徴づけられる。さらなる実施形態において、形態３の単結晶形態は、本段落で列挙された特徴の１つ以上により特徴づけられる。別の実施形態において、形態３は、図４に実質的に類似したＤＹＳプロファイルにより特徴づけられる。
３．顆粒内賦形剤
【００５５】
一実施形態において、本明細書で提供される錠剤は、希釈剤、結合剤、溶解増強剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、安定剤、及びｐＨ調整剤からなる群から選択される１つ以上の顆粒内賦形剤を含む。
（ａ）希釈剤
【００５６】
希釈剤は、活性成分のような製剤の構成成分を希釈し、構成成分を製剤に適切な量に調整し、場合によっては安定性、成形性の改善などをもたらすために使用される賦形剤である。希釈剤は、充填剤または増量剤とも呼ばれる。希釈剤の例としては、ラクトース、グルコース、スクロース、マルトース（好ましくはキャンディーパウダー（８３％以上のマルトースを含有））、トレハロース、ラクトース、及びフルクトースのような糖、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、及びエリスリトールのような糖アルコール、ならびに結晶性セルロースが挙げられる。一実施形態において、本明細書で提供される錠剤で使用される希釈剤は、微結晶性セルロースＰＨ  １０２である。
【００５７】
ある特定の実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて約３０から５０重量％の量、例えば、錠剤の総重量に基づいて３５から４５重量％の量の希釈剤を含む。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて約３４．５０、３９．５０、４４．５０、または４５重量％の量の希釈剤を含む。
【００５８】
ある特定の実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて約３０から５０重量％の量、例えば、錠剤の総重量に基づいて３５から４５重量％の量の微結晶性セルロースを含む。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて約３４．５０、３９．５０、４４．５０、または４５重量％の量の微結晶性セルロースを含む。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて約３４．５重量％の量の微結晶性セルロースを含む。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて約３９．５０重量％の量の微結晶性セルロースを含む。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて約４４．５０重量％の量の微結晶性セルロースを含む。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて約４５重量％の量の微結晶性セルロースを含む。
（ｂ）結合剤
【００５９】
結合剤は、錠剤を形成した後の品質を維持するために粘着性をもたらす賦形剤として分類される。本明細書で提供される錠剤における結合剤の量は、例えば、結合剤のタイプ（分子量、溶解性、及び粘性のような特性）、他の賦形剤のタイプ及び量、複合物のタイプ及び量、ならびに剤形及び製剤ステップ（造粒法及び打錠法）に応じて変動する。
【００６０】
当該錠剤に有用な結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＲ、ＫＬＵＣＥＬ−ＥＦ、ＫＬＵＣＥＬ−ＬＦ、ＫＬＵＣＥＬ−ＪＦなど）、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｍ、ＴＣ−５Ｓ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ６５ＳＨ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｆなど）、メチルセルロース（商品名：ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａなど）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ポビドン（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｐｌａｓｄｏｎｅなど）、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、及びゼラチンが挙げられる。
【００６１】
一実施形態において、当該結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（商標）ＥＸＦ  ＰＨＡＲＭ）である。
【００６２】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤における結合剤の量は、錠剤の総重量に基づいて約５重量％以下である。一実施形態において、当該結合剤は約１から３重量％であり、別の実施形態において、当該結合剤は約２重量％である。
【００６３】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの量は、錠剤の総重量に基づいて約５重量％以下である。一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは約１から３重量％であり、別の実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは約２重量％である。
ｃ）崩壊剤
【００６４】
崩壊剤は調製物の崩壊を改善するための賦形剤であり、より詳細には、崩壊剤は、投与後に体内で水を吸収し膨張することにより錠剤を崩壊し、そうすることで活性成分の放出を促進するために添加される賦形剤である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤における崩壊剤の量は、錠剤の崩壊及び溶解が低減されないように選択される。ある特定の実施形態において、当該錠剤における崩壊剤の量は、錠剤の総重量に基づいて約１０重量％以下である。
【００６５】
崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム（商品名：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＧＬＹＣＯＬＹＳ、ＥＸＰＬＯＴＡＢなど）、アルギン酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びカルメロースナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、低置換度カルボキシメチルデンプンナトリウム、ならびに部分アルファ化デンプン（商品名：ＬＹＣＡＴＡＢ  Ｃ、ＰＣＳ、Ｇｒａｆｌｏｗ、ｓｔａｒｃｈ  １５００など）が挙げられる。
【００６６】
一実施形態において、本明細書で提供される錠剤における崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【００６７】
一実施形態において、当該錠剤における崩壊剤の量は、約４−８重量％である。一実施形態において、当該錠剤における崩壊剤の量は、錠剤の総重量に基づいて約６重量％である。
【００６８】
一実施形態において、当該錠剤におけるデンプングリコール酸ナトリウムの量は、約４−８重量％である。一実施形態において、当該錠剤におけるデンプングリコール酸ナトリウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約６重量％である。
（ｄ）湿潤剤
【００６９】
湿潤剤は、活性薬剤の溶解性を改善するための賦形剤である。湿潤剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレン−ポリプロピレングリコールが挙げられる。一実施形態において、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００７０】
ある特定の実施形態において、当該錠剤における湿潤剤の量は、錠剤の総重量に基づいて約３重量％以下である。一実施形態において、当該錠剤における湿潤剤の量は、約１−２重量％である。一実施形態において、当該錠剤における湿潤剤の量は、錠剤の総重量に基づいて約１重量％である。
【００７１】
ある特定の実施形態において、当該錠剤におけるラウリル硫酸ナトリウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約３重量％以下である。一実施形態において、当該錠剤におけるラウリル硫酸ナトリウムの量は、約１−２重量％である。一実施形態において、当該錠剤におけるラウリル硫酸ナトリウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約１重量％である。
（ｅ）滑沢剤
【００７２】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸が挙げられる。一実施形態において、本明細書における錠剤組成物で使用される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７３】
一実施形態において、当該錠剤におけるステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤の総重量に基づいて２重量％未満または１重量％未満である。一実施形態において、当該錠剤におけるステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約０．７５重量％である。
（ｆ）流動化剤
【００７４】
一実施形態において、本明細書で提供される錠剤で使用される流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。ある特定の実施形態において、顆粒内賦形剤における流動化剤は、錠剤の総重量に基づいて約１から３重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、顆粒内賦形剤における流動化剤は、錠剤の総重量に基づいて約０．７５重量％の量で存在するコロイド状二酸化ケイ素である。
（ｇ）その他の賦形剤
【００７５】
本明細書で提供される錠剤は、上述の賦形剤以外に、医薬的に許容され賦形剤として使用される、様々な賦形剤を含有してもよい。他の賦形剤の例としては、以下に限定されないが、溶解増強剤、安定剤、ｐＨ調整剤、コーティング剤、及び色素が挙げられる。一実施形態において、他の賦形剤は、溶解増強剤、安定剤、及びｐＨ調整剤から選択される。
【００７６】
本明細書で提供される錠剤におけるこれらの賦形剤の量は、錠剤からの化合物１の溶解に負の影響が及ばないように選択される。一実施形態において、これらの賦形剤の総量は、錠剤の総重量に基づいて約５重量％以下であり、一実施形態において、総量は３重量％以下である。
【００７７】
ある特定の実施形態において、当該錠剤は、安定剤、例えばヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを、錠剤の総重量に基づいて３重量％未満の量で含む。一実施形態において、当該錠剤におけるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの量は、錠剤の総重量に基づいて約１重量％である。
【００７８】
ある特定の実施形態において、当該錠剤は、ポリビニルアルコールのようなコーティング剤を含む。
【００７９】
ある特定の実施形態において、当該錠剤は、二酸化チタンのような色素を含む。
４．顆粒外賦形剤
【００８０】
一実施形態において、本明細書で提供される錠剤は、希釈剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、及びコーティング剤からなる群から選択される１つ以上の顆粒外賦形剤を含む。
（ａ）希釈剤
【００８１】
一実施形態において、顆粒外賦形剤で使用される希釈剤は、微結晶性セルロースＰＨ  １０２である。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約５から５０重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約５から３０重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約５から２０重量％の量で存在する。
【００８２】
ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約５または５０重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約５または２５重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約１０または２５重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約９．５または２０重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約１０または２０重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約９．５重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約１４．５重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における希釈剤は、錠剤の総重量に基づいて約２０重量％の量で存在する微結晶性セルロースである。
ｂ）崩壊剤
【００８３】
一実施形態において、顆粒外賦形剤で使用される崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における崩壊剤は、錠剤の総重量に基づいて約１から５重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における崩壊剤は、錠剤の総重量に基づいて約１から３重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における崩壊剤は、錠剤の総重量に基づいて約２重量％の量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムである。
ｃ）流動化剤
【００８４】
一実施形態において、顆粒外賦形剤で使用される流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における流動化剤は、錠剤の総重量に基づいて約１から３重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における流動化剤は、錠剤の総重量に基づいて約０．５重量％の量で存在するコロイド状二酸化ケイ素である。
ｄ）滑沢剤
【００８５】
一実施形態において、顆粒外賦形剤で使用される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における滑沢剤は、錠剤の総重量に基づいて約１から３重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、顆粒外賦形剤における滑沢剤は、錠剤の総重量に基づいて約０．７５重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムである。
（ｆ）その他の賦形剤
【００８６】
本明細書で提供される錠剤は、上述の賦形剤以外に、医薬的に許容され賦形剤として使用される、様々な顆粒外賦形剤を含有してもよい。他の賦形剤の例としては、以下に限定されないが、着色剤、コーティング剤、及び香味剤が挙げられる。
【００８７】
ある特定の実施形態において、当該錠剤は、コーティング錠剤である。ある特定の実施形態において、コーティングは、フィルムコーティングである。ある特定の実施形態において、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩである。ある特定の実施形態において、コーティング剤は、ポリビニルアルコールを含む。
５．調製方法
【００８８】
錠剤を得るための任意の従来的な方法を使用することができ、例えば、米国薬局方や欧州薬局方のような薬局方に記載されている方法を使用することができる。
【００８９】
ある特定の実施形態において、錠剤を作製する方法は、混合、ローラー緻密化、最終ブレンド、圧縮、及びコーティングの各ステップを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、２５−３００ｍｇの強度の化合物１のコーティング錠剤を作製する方法である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの強度の化合物１のコーティング錠剤を作製する方法である。
【００９０】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、２５−３００ｍｇの強度の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのコーティング錠剤を作製する方法である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの強度の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのコーティング錠剤を作製する方法である。
【００９１】
一実施形態において、錠剤を作製する方法は、化合物１を顆粒内賦形剤及び顆粒外賦形剤とブレンドすることと、圧縮金型で圧縮することとを含む。
【００９２】
ある特定の実施形態において、錠剤を作製する方法は、以下のステップのうちの１つ以上を含む：１）予備ブレンド、２）平滑化、３）乾式造粒、４）粉砕、５）最終ブレンド、６）圧縮、及び７）フィルムコーティング。
【００９３】
一実施形態において、予備ブレンドステップは、化合物１を、希釈剤、結合剤、溶解増強剤、崩壊剤、及び流動化剤を含めた顆粒内賦形剤と混合して、予備ブレンドを得ることを含む。
【００９４】
一実施形態において、予備ブレンドを滑沢剤と混合して、平滑化された予備ブレンドを得る。
【００９５】
一実施形態において、平滑化された予備ブレンドに乾式造粒を行って、圧縮された顆粒を得、これを粉砕する。
【００９６】
一実施形態において、粉砕された顆粒を、希釈剤、崩壊剤、流動化剤を含めた顆粒外賦形剤と混合して、次に滑沢剤と混合して、最終ブレンドを得る。次に、最終ブレンドを圧縮成形して、錠剤を得る。ある特定の実施形態において、当該錠剤は、コーティング剤でコーティングされる。
【００９７】
本明細書で提供される錠剤を作製するプロセスで使用される装置の例としては、ローラー圧縮機、例えば、Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍｉｎｉｐａｃｔｏｒ（登録商標）；ブレンダー、例えば、ＰＫ  Ｂｌｅｎｄｅｒドライブ、Ｏ’Ｈａｒａドライブ；スムーズローラー；卓上／床置き天秤；錠剤プレス機、例えば、Ｐｉｃｃｏｌａ単層錠剤プレス機；金型、例えば、Ｍ３４０高クロム鋼、０．２５”丸型、窒化クロムウルトラコート、０．２５”丸型（Ｎａｔｏｌｉ）、標準、平丸金型、６ｍｍ（ＥＣ）、窒化クロム−ＩＢＥＤコーティング金型、０．２５”丸型（Ｂｅａｍａｌｌｏｙ）；カリパス；崩壊装置；破砕性テスター及び硬度テスターが挙げられる。
【００９８】
錠剤鋳造に好適な任意の打錠条件を使用することができる。ある特定の実施形態において、打錠力は、錠剤が製造プロセス中に損傷を受けないように使用される。打錠力は、例えば、一実施形態において約１ｋＮから約４０ｋＮ、別の実施形態において約３ｋＮから約３５ｋＮ、さらに別の実施形態において約５ｋＮから約３２ｋＮとすることができる。一実施形態において、乾式造粒ステップにおけるローラー力は、約２から６ｋＮ／ｃｍである。一実施形態において、乾式造粒ステップにおけるローラー力は、約３ｋＮ、３．５ｋＮ、または５．２ｋＮ／ｃｍである。一実施形態において、圧縮ステップにおける圧縮力は、約９−１０ｋＮ、１０−１１ｋＮ、１０−１２ｋＮ、１２−１３ｋＮ、１２−１８ｋＮ、１４−１８ｋＮ、１５−１８ｋＮ、または１８−１９ｋＮである。
【００９９】
錠剤鋳造に好適な任意の錠剤硬度を使用することができる。錠剤硬度は、例えば、約４ｋｐ（キロポンド）から約３５ｋｐ、または約４ｋｐから約３２ｋｐとすることができる。一実施形態において、２５ｍｇ錠剤における錠剤硬度は、約４ｋｐから約１０ｋｐである。一実施形態において、１５０ｍｇ錠剤における錠剤硬度は、約１２ｋｐから約２０ｋｐである。
【０１００】
錠剤鋳造に好適な任意の錠剤厚さを使用することができる。錠剤厚さは、例えば、約１．５ｍｍから約７ｍｍとすることができる。一実施形態において、２５ｍｇ錠剤における錠剤厚さは、約２ｍｍから約４ｍｍである。一実施形態において、１５０ｍｇ錠剤における錠剤厚さは、約４ｍｍから約６ｍｍである。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、錠剤形成中の粘着及び／またはパンチ膜形成の問題を低減または解消する。図７は、当技術分野で公知の方法における粘着及びパンチ膜形成に起因する、錠剤製造から５から１０分後の錠剤残留物の損失を示している。図８は、当技術分野で公知の方法による丸型錠剤におけるクラウンの損失を示している。図９は、当技術分野で公知の方法によるオーバル型錠剤におけるクラウンの損失を示している。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、化合物１を含む錠剤の形成中の粘着及び／またはパンチ膜形成に起因する錠剤表面からの材料の損失を低減または解消する。
【０１０３】
錠剤がコーティングされる場合、従来的な方法を錠剤のコーティングに使用することができる。コーティング法の例としては、パンコーティング及びディップコーティングが挙げられる。コーティング剤は、単体でも２つ以上の組合せでも適切な量で適切に添加することができる。コーティングレベルは、フィルムが錠剤上に形成される限りにおいて、限定されない。コーティングレベルは、例えば、錠剤の総重量に基づいて１重量％から５重量％である。コーティング錠剤はコーティング後に乾燥させることができ、任意の医薬的に許容される乾燥法を使用することができる。任意の医薬的に許容されるコーティング剤を使用することができる。コーティング剤の例としては、商品名：Ｏｐａｄｒｙ及びＯｐａｄｒｙ  ＩＩが挙げられる。
【０１０４】
本明細書で提供される錠剤は、迅速な分散及び溶解を示す。一実施形態において、本明細書で提供される錠剤では、化合物１の７５％超が１５−６０分以内に溶解する。一実施形態において、本明細書で提供される錠剤では、化合物１の８０％超が１５−６０分以内に溶解する。一実施形態において、本明細書で提供される錠剤では、化合物１の８５％超が１５−６０分以内に溶解する。一実施形態において、本明細書で提供される錠剤では、化合物１の９０％超が１５−６０分以内に溶解する。一実施形態において、本明細書で提供される錠剤では、化合物１の９５％超が１５−６０分以内に溶解する。ある特定の実施形態において、溶解試験の開始から１５分後の溶解率は、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上である。ある特定の実施形態において、溶解試験の開始から３０分後の溶解率は、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上である。ある特定の実施形態において、溶解試験の開始から４５分後の溶解率は、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上である。ある特定の実施形態において、溶解試験の開始から６０分後の溶解率は、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上である。
【０１０５】
本明細書で提供される錠剤は、保管中の安定性が良好である。一実施形態において、錠剤の溶解は、加速安定性研究下で１−４週間まで低減されない。ある特定の実施形態において、加速安定性研究は、４０−７５℃の温度、７５％の相対湿度で保管することを包含する。一実施形態において、錠剤の溶解は、従来的なパッケージングにおいて、最大で少なくとも１ヵ月、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも８ヵ月、少なくとも１０ヵ月、または少なくとも１２ヵ月低減されない。
【０１０６】
一実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、非晶性２メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール及び／または２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートを含む。一実施形態において、当該錠剤組成物における非晶性内容物は、錠剤の製造時において、≦１０％である。
【０１０７】
一実施形態において、本明細書で提供される錠剤製剤は、（非晶性２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール及び非晶性２メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネート）の非晶性内容物において、保管の際に、全く増加を示さないか微量の増加を示す。
６．例示的な錠剤製剤
【０１０８】
保管中に所望される安定性を有する、本明細書で提供される錠剤の例としては、以下全て錠剤の総重量に基づいて、約２０−３０重量％の化合物１と、約３０−４５重量％の微結晶性セルロース、約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約６重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約１重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約５−５０重量％の微結晶性セルロース、約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤とを含む、錠剤が挙げられる。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【０１０９】
保管中に所望される安定性を有する、本明細書で提供される錠剤の例としては、以下全て錠剤の総重量に基づいて、約２０−３０重量％の化合物１と、約３０−４５重量％の微結晶性セルロース、約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約６重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約１重量％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約９−２５重量％の微結晶性セルロース、約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤とを含む、錠剤が挙げられる。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【０１１０】
一実施形態において、当該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、約２０重量％から約３０重量％の量の化合物１と、約３４．５重量％、４４．５重量％、及び約３９．５重量％の微結晶性セルロース、約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、ならびに約６重量％のデンプングリコール酸ナトリウムから選択される顆粒内賦形剤と、約２０重量％の微結晶性セルロース及び約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウムから選択される顆粒外賦形剤とを含む。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【０１１１】
一実施形態において、当該錠剤は、約３０％の化合物１と、約４５％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約９．５％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤とを含む。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【０１１２】
一実施形態において、当該錠剤は、約３０％の化合物１と、約３４．５０％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤とを含む。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【０１１３】
一実施形態において、当該錠剤は、約２０％の化合物１と、約４４．５０％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤とを含む。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【０１１４】
一実施形態において、当該錠剤は、約２５％の化合物１と、約３９．５０％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤とを含む。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤は、化合物１、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、黄色酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、及び二酸化チタンを含む。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。一実施形態において、化合物１は、多形形態３の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートである。
７．使用方法
【０１１６】
本明細書で提供される錠剤製剤は、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、または骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）から選択されるがんの処置に有用であり、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる疾患／障害（すなわち、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、または骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ））の重症度を軽減する。
【０１１７】
一実施形態において、本明細書では、疾患または状態を処置及び予防する方法であって、化合物１を含む錠剤組成物の投与を含み、当該疾患が、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）から選択されるがんであり、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる疾患／障害（すなわち、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）の重症度を軽減する、方法が提供される。
【０１１８】
一実施形態において、本明細書では、新規に診断されたＡＭＬ、過去に処置されていないＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じるＡＭＬ、前駆血液障害（ＡＨＤ）から生じるＡＭＬ、及び遺伝子毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬから選択されるＡＭＬを処置する方法が提供される。ある特定の実施形態において、遺伝子毒性損傷は、放射線照射及び／または化学療法に起因する。一実施形態において、本明細書では、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、放射線照射及び／または化学療法に起因する遺伝子毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬを処置する方法が提供される。
【０１１９】
一実施形態において、本明細書では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、新規に診断されたＡＭＬを処置する方法が提供される。
【０１２０】
一実施形態において、本明細書では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、過去に処置されていないＡＭＬを処置する方法が提供される。
【０１２１】
一実施形態において、本明細書では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じるＡＭＬを処置する方法が提供される。
【０１２２】
一実施形態において、本明細書では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、前駆血液障害（ＡＨＤ）から生じるＡＭＬを処置する方法が提供される。
【０１２３】
一実施形態において、本明細書では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在により特徴づけられる、遺伝子毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬを処置する方法が提供される。
【０１２４】
一実施形態において、本明細書では、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を処置する方法が提供される。
【０１２５】
この実施形態の一態様において、ＩＤＨ２変異体はＲ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異はＲ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異はＲ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異はＲ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様において、ＩＤＨ２変異体はＲ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異はＲ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異はＲ１７２Ｇ変異である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）から選択されるがんは、細胞試料をシークエンシングして、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０及び／または１７２における変異の存在及び具体的な性質（例えば、そこに存在するアミノ酸変化）を決定することにより、解析することができる。
【０１２６】
理論に拘泥するものではないが、出願人らは、ＩＤＨ２の変異アレル（このＩＤＨ２変異は、αケトグルタル酸からＲ（−）−２ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす）、詳細にはＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異が、本明細書に記載の全タイプのがんのサブセット（細胞の性質や体内での位置に関わらず）を特徴づけるものと考えている。したがって、一態様における方法は、このような活性をもたらすＩＤＨ２の変異アレル（詳細にはＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異）の存在により特徴づけられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、もしくはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）から選択される血液癌、または、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）から選択される固形腫瘍の処置に有用である。
【０１２７】
一実施形態において、処置の有効性は、被験者における２ＨＧのレベルの測定により監視される。典型的には、２ＨＧのレベルは処置の前に測定され、レベル上昇は、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）から選択されるがんを処置するための、化合物１の使用が適応される。ひとたびレベル上昇が確立すると、２ＨＧのレベルを処置の経過中及び／または終了後に判定して、有効性が確立する。ある特定の実施形態において、２ＨＧのレベルは、処置の経過中及び／または終了後にのみ判定される。処置の過程及び処置後における２ＨＧのレベルの減少は、有効性の指標である。同様に、２ＨＧレベルが処置の経過中またはその後に上昇しないという判定も、有効性の指標である。典型的には、このような２ＨＧ測定値は、がん処置の有効性における他の周知の判定値、例えば、腫瘍及び／または他のがん関連病変の数及びサイズの減少、対象の全体的健康状態の改善、ならびにがん処置有効性に関連する他のバイオマーカーの変化、と共に利用されることになる。
【０１２８】
２ＨＧは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／１０２４３１号及び米国公開第２０１３／０１９０２８７号の方法、または類似の方法により、試料中で検出することができる。
【０１２９】
一実施形態において、２ＨＧは、直接的に評価される。
【０１３０】
別の実施形態において、解析方法を実施するプロセスで形成される２ＨＧの誘導体が評価される。例として、このような誘導体は、ＭＳ解析で形成される誘導体であり得る。誘導体としては、例えばＭＳ解析で形成される、塩付加体（例えば、Ｎａ付加体）、水和バリアント、または塩付加体（例えば、Ｎａ付加体）でもある水和バリアントが挙げられ得る。
【０１３１】
別の実施形態において、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧの存在の結果として蓄積もしくは上昇または低下する種、例えば、２ＨＧに関連するグルタル酸またはグルタミン酸、例えばＲ−２ＨＧ、が挙げられる。
【０１３２】
例示的な２ＨＧ誘導体としては、脱水誘導体、例えば、以下に示す化合物またはその塩付加体が挙げられる。
【化２】
2019529534.tif 000005
【０１３３】
一実施形態において、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）から選択されるがんは、診断または処置の時点で、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の腫瘍細胞がＩＤＨ２変異、詳細にはＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、もしくはＲ１４０Ｌ、及び／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ変異を保有する腫瘍である。
【０１３４】
一実施形態において、処置対象のがんは、ＡＭＬである。一部の実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または原発難治性である。一部の実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または難治性である。他の実施形態において、ＡＭＬは、過去に処置されていない。一実施形態において、ＡＭＬは、新規に診断されたＡＭＬである。
【０１３５】
別の実施形態において、処置対象のがんは、過剰な芽球を伴う難治性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴うＭＤＳである。他の実施形態において、ＭＤＳは、過去に処置されていない。一実施形態において、ＭＤＳは、新規に診断されたＭＤＳである。
【０１３６】
別の実施形態において、処置対象のがんは、再発性及び／または原発難治性ＣＭＭＬである。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在ならびにＦＬＴ３変異及び／またはＮＲＡＳ変異の不在により特徴づけられる血液悪性腫瘍を処置するためのものである。例示的な方法は、ＵＳ２０１７／０１５７１３２及び米国出願第１５／３６８，４０５号に記載されており、これらの各開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
一実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在ならびにＦＬＴ３変異の不在により特徴づけられる血液悪性腫瘍を処置するためのものである。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一部の実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または難治性である。
【０１３９】
一実施形態において、本明細書では、化合物１と、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的化する１つ以上の化合物とを組み合わせて含む、錠剤組成物を投与することにより、血液悪性腫瘍を処置する方法であって、当該血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＦＬＴ３変異体（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭ）の存在により特徴づけられる、方法が提供される。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一部の実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または難治性である。
【０１４０】
一実施形態において、本明細書では、血液悪性腫瘍、例えば、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＦＬＴ３変異の不在により特徴づけられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄様肉腫、多発骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、を処置する方法であって、化合物１を含む錠剤組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一部の実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または難治性である。
【０１４１】
一実施形態において、本明細書では、血液悪性腫瘍、例えば、各々がＩＤＨ２の変異アレル及びＦＬＴ３変異体（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）の存在により特徴づけられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄様肉腫、多発骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、を処置する方法であって、化合物１と、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的化する１つ以上の化合物とを組み合わせて含む、錠剤組成物を投与することを含む、方法が提供される。例示的なＦＬＴ３阻害剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一部の実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または難治性である。
【０１４２】
一実施形態において、本明細書では、化合物１を含む錠剤組成物を投与することにより固形腫瘍を処置する方法であって、当該固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＦＬＴ３変異の不在により特徴づけられる、方法が提供される。一実施形態において、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。一部の実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または難治性である。
【０１４３】
一実施形態において、本明細書では、化合物１と、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的化する１つ以上の化合物とを組み合わせて含む、錠剤組成物を対象に投与することにより、固形腫瘍を処置する方法であって、当該固形腫瘍が、ＩＤＨ２変異体及びＦＬＴ３変異体（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）の存在により特徴づけられる、方法が提供される。一実施形態において、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
【０１４４】
一実施形態において、本明細書では、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＦＬＴ３変異の不在により特徴づけられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）を処置する、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、本明細書で提供される錠剤組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４５】
一実施形態において、本明細書では、各々がＩＤＨ２の変異アレル及びＦＬＴ３変異体の存在により特徴づけられる、対象における固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）を処置する、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、化合物１と、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的化する１つ以上の化合物とを組み合わせて含む、錠剤組成物を投与することを含む、方法が提供される。例示的なＦＬＴ３阻害剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【０１４６】
一実施形態において、本明細書では、化合物１を含む錠剤組成物を投与することにより血液悪性腫瘍を処置する方法であって、当該血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳ変異の不在により特徴づけられる、方法が提供される。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。
【０１４７】
一実施形態において、本明細書では、化合物１と、治療有効量の、ＲＡＳ経路を標的化する１つ以上の化合物とを組み合わせて含む、錠剤組成物を投与することにより、血液悪性腫瘍を処置する方法であって、当該血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳ変異体の存在により特徴づけられる、方法が提供される。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。
【０１４８】
一実施形態において、本明細書では、血液悪性腫瘍、例えば、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳ変異の不在により特徴づけられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄様肉腫、多発骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、を処置する方法であって、化合物１を含む錠剤組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。
【０１４９】
一実施形態において、本明細書では、血液悪性腫瘍、例えば、各々がＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳ変異体の存在により特徴づけられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄様肉腫、多発骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、を処置する方法であって、化合物１と、治療有効量の、ＲＡＳ経路を標的化する１つ以上の化合物とを組み合わせて含む、錠剤組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、化合物１を含む錠剤組成物は、治療有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。例示的なＭＥＫキナーゼ阻害剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、進行した血液悪性腫瘍である。
【０１５０】
一実施形態において、本明細書では、化合物１を含む錠剤組成物を投与することにより固形腫瘍を処置する方法であって、当該固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳ変異の不在により特徴づけられる、方法が提供される。一実施形態において、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
【０１５１】
一実施形態において、本明細書では、化合物１と、治療有効量の、ＲＡＳ経路を標的化する１つ以上の化合物とを組み合わせて含む、錠剤組成物を投与することにより、固形腫瘍を処置する方法であって、当該固形腫瘍が、ＩＤＨ２変異体及びＮＲＡＳ変異体の存在により特徴づけられる、方法が提供される。一実施形態において、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
【０１５２】
一実施形態において、本明細書では、各々がＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳ変異の不在により特徴づけられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）を処置する、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、化合物１を含む錠剤組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【０１５３】
一実施形態において、本明細書では、各々がＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳ変異体の存在により特徴づけられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）を処置する、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、化合物１と、治療有効量の、ＲＡＳ経路を標的化する１つ以上の化合物とを組み合わせて含む、錠剤組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【０１５４】
一実施形態において、本明細書では、対象におけるＭＰＮを処置する方法であって、当該対象に、化合物１と、治療有効量のＪＡＫ２阻害剤とを組み合わせて含む錠剤組成物を投与することを含み、当該対象が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＪＡＫ２の変異アレルを有する、方法が提供される。例示的なＪＡＫ２阻害剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、本明細書では、対象における高リスクＭＰＮを処置する方法であって、当該対象に、化合物１と、治療有効量のＪＡＫ２阻害剤とを組み合わせて含む錠剤組成物を投与することを含み、当該対象が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＪＡＫ２の変異アレルを有する、方法が提供される。
【０１５６】
一実施形態において、本明細書では、対象におけるＡＭＬを処置する方法であって、当該対象に、化合物１と、治療有効量のＪＡＫ２阻害剤とを組み合わせて含む錠剤組成物を投与することを含み、当該対象が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＪＡＫ２の変異アレルを有する、方法が提供される。一部の実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または難治性である。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異アレルは、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異アレルは、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、ＪＡＫ２の変異アレルは、ｍＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆである。
【０１６０】
一実施形態において、本明細書で提供される組成物を用いた処置の前及び／または後に、当該方法はさらに、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、またはＭＰＮから選択されるがんの成長、サイズ、重量、浸潤性、ステージ、及び／または他の表現型を評価するステップを含む。
【０１６１】
一実施形態において、本明細書で提供される組成物を用いた処置の前及び／または後に、当該方法はさらに、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、またはＭＰＮから選択されるがんのＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップを含む。これは、当該技術分野における通常の方法、例えば、ＤＮＡシークエンシング、免疫解析、及び／または２ＨＧの存在、分布またはレベルの評価、によって達成することができる。
【０１６２】
一実施形態では、本明細書で提供される組成物を用いた処置の前及び／または後に、当該方法はさらに、対象の２ＨＧレベルを測定するステップを含む。これは、分光解析、例えば、磁気共鳴に基づいた解析（例えば、ＭＲＩ及び／もしくはＭＲＳ測定）、体液の試料解析（例えば、血液、血漿、尿、もしくは脊髄液の解析）により、または外科的材料の解析により、例えば、質量分光法（例えば、ＬＣ−ＭＳ、ＧＣＭＳ）により、達成することができる。
【０１６３】
一実施形態において、化合物１または化合物１を含む錠剤組成物は、上述の方法のいずれかで使用するためのものである。
８．併用療法
【０１６４】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤組成物は、追加のがん治療剤または追加のがん処置と共に使用される。例示的な追加のがん治療剤及び追加のがん処置は、ＵＳ２０１３／０１９０２８７、ＵＳ２０１７／０１５７１３２、ＷＯ２０１７／０６６６１１、ＷＯ２０１７／０６６５９９、及び米国出願第１５／３６８，４０５号に記載されており、これらの各開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、追加のがん治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、及びホルモン療法が挙げられる。ある特定の実施形態において、追加のがん処置としては、例えば、外科手術、及び放射線照射療法が挙げられる。これらの処置の各々について、以下に例を示す。
【０１６６】
一部の実施形態において、追加のがん治療剤は、化学療法剤である。がん治療で使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞傷害性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤他）、及び低メチル化剤（例えば、デシタビン（５−アザ−デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５−アザシチジン）、５−フルオロ−２′−デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン他）が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトセシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、ホテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデル留置用剤、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフールウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書に記載の他の細胞分裂阻害剤または細胞傷害性薬剤が挙げられる。
【０１６７】
一部の薬物は単体よりも一緒の方が良好に働くため、多くの場合、２つ以上の薬物が同時に投与される。多くの場合、２つ以上の化学療法剤が併用化学療法として使用される。
【０１６８】
一部の実施形態において、追加のがん治療剤は、分化剤である。このような分化剤としては、レチノイド（例えば、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−シスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸（１３−ｃＲＡ）、及び４−ヒドロキシ−フェンレチンアミド（４−ＨＰＲ））；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ（例えば、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）及び酪酸塩（例えば、フェニル酪酸ナトリウム））；ハイブリッド極性化合物（例えば、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ））；ビタミンＤ；ならびにサイトカイン（例えば、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦを含めたコロニー刺激因子、ならびにインターフェロン）が挙げられる。
【０１６９】
一部の実施形態において、追加のがん治療剤は、標的治療剤である。標的療法は、がん細胞の制御解除タンパク質に対し特異的な薬剤を使用することに等しい。低分子標的療法の薬物は、概して、がん細胞内の変異した、過剰発現した、またはクリティカルなタンパク質における酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例としては、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブ）、さらにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、アルボシジブ及びセリシクリブ）がある。モノクローナル抗体療法は、治療剤ががん細胞の表面上のタンパク質に対し特異的に結合する抗体である、もう１つの戦略である。例としては、典型的には乳癌で使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体のトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ならびに典型的には様々なＢ細胞悪性腫瘍で使用される抗ＣＤ２０抗体のリツキシマブ及びトシツモマブが挙げられる。その他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスが挙げられる。一部の実施形態において、標的療法は、本明細書に記載の化合物、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミンのようなビグアニド、好ましくはフェンホルミンと組み合わせて、使用することができる。
【０１７０】
また、標的療法は、「ホーミングデバイス」としての小ペプチドも伴うことがあり、これは、細胞表面受容体または腫瘍を囲む冒された細胞外マトリックスと結合することができる。このようなペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着した放射性核種が細胞の近傍で崩壊すると、最終的にがん細胞は死滅する。このような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１７１】
一部の実施形態において、追加のがん治療剤は、免疫療法剤である。がん免疫療法とは、対象自身の免疫系が腫瘍と戦うよう誘導するように設計された、多様なセットの治療戦略を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成する現在の方法としては、表在性膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌及び黒色腫の対象に免疫応答を誘導するためのインターフェロン及び他のサイトカインの使用が挙げられる。
【０１７２】
同種造血幹細胞移植は、多くの場合、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態と考えることができる。一部の実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１７３】
一部の実施形態において、追加のがん治療剤は、ホルモン治療剤である。一部のがんの成長は、ある特定のホルモンを提供またはブロックすることにより、阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、ある特定のタイプの乳癌及び前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去は、多くの場合、重要な追加処置となる。ある特定のがんにおいて、プロゲストーゲンのようなホルモンアゴニストの投与は、治療的に有益であり得る。一部の実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１７４】
他に考えられる追加の治療様式としては、イマチニブ、遺伝子療法、ペプチド及び樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射標識された薬物及び抗体が挙げられる。
【０１７５】
一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、ＡＭＬ誘導及び地固め療法と組み合わせて、ＡＭＬの処置に使用される。一実施形態において、ＡＭＬ誘導療法は、シタラビン及びダウノルビシンの組合せである。一実施形態において、ＡＭＬ誘導療法は、シタラビン及びイダルビシンの組合せである。
【０１７６】
一実施形態において、ＡＭＬ地固め療法は、シタラビンである。一実施形態において、ＡＭＬ地固め療法は、ミトキサントロン及びエトポシドの組合せである。
【０１７７】
一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、１つ以上のＤＮＡ脱メチル化剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、ＤＮＡ脱メチル化剤は、シチジン類似体である。ある特定の実施形態において、シチジン類似体は、アザシチジンまたは５−アザ−２′−デオキシシチジン（デシタビン）である。ある特定の実施形態において、シチジン類似体はアザシチジンである。ある特定の実施形態において、シチジン類似体は、５−アザ−２′−デオキシシチジン（デシタビン）である。ある特定の実施形態において、シチジン類似体は、例えば：１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（シタラビンまたはａｒａ−Ｃ）；プソイドイソ−シチジン（ｐｓｉ  ＩＣＲ）；５−フルオロ−２′−デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）；２′−デオキシ−２′，２′−ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）；５−アザ−２′−デオキシ−２′，２′−ジフルオロシチジン；５−アザ−２′−デオキシ−２′−フルオロシチジン；１−β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ゼブラリン）；２′，３′−ジデオキシ−５−フルオロ−３′−チアシチジン（エムトリバ）；２′−シクロシチジン（アンシタビン）；１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン（ファザラビンまたはａｒａ−ＡＣ）；６−アザシチジン（６−アザ−ＣＲ）；５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（ｄＨ−アザ−ＣＲ）；Ｎ４−ペンチルオキシ−カルボニル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（カペシタビン）；Ｎ４−オクタデシル−シタラビン；またはエライジン酸シタラビンである。ある特定の実施形態において、シチジン類似体は、シチジンまたはデオキシシチジンに構造的に関連し、シチジンまたはデオキシシチジンの作用を模倣及び／または拮抗する任意の化合物を含む。
【０１７８】
一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、アザシチジンと組み合わせて使用される。
【０１７９】
一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される。
【０１８０】
一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、ＭＥＫキナーゼは、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０、及びＰＤ０３５９０１から選択される。
【０１８１】
一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、ＪＡＫ阻害剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、ＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、ＪＡＫ２阻害剤は、ＩＮＣＢ０１８４２４（ルクソリチニブ）、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＳＢ１５１８（パクリチニブ）、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、ＣＰ−６９０，５５０（タソシチニブ）、ＩＮＣＢ１６５６２から選択される。一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、ルクソリチニブと組み合わせて使用される。
【実施例】
【０１８２】
以下に記載の実施形態は、単に例示的であるように意図されており、当業者であれば、単なる通常の実験や、特定の化合物、材料、及び手順の多数の等価物を用いて認識し、または確認することができる。全てのこのような等価物は、特許請求された主題の範囲内にあるとみなされ、添付の請求項に包含される。
【０１８３】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートを、当技術分野で公知の方法、例えば、米国公開第ＵＳ−２０１３／０１９０２８７号、米国仮出願第６２／２０１，５４６号、国際公開第ＷＯ２０１５／０１８０６０号及び第ＷＯ２０１５／０１７８２１号、ならびに国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１６３３５号、により調製した。
実施例１：２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの合成
【０１８４】
実施例１、ステップ１：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製。ジエチルエーテル（４．３２Ｌ）及びヘキサン（５．４０Ｌ）をＮ２雰囲気下で反応容器に添加し、−７５℃から−６５℃に冷却した。Ｎ２雰囲気下、−６５℃未満にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン中３．７８Ｌ）を滴下添加した後に、ジメチルアミノエタノール（３２７．４５ｇ、３．６７ｍｏｌ）を滴下添加し、１０分後に２−トリフルオロメチルピリジン（３６０ｇ、２．４５ｍｏｌ）を滴下添加した。温度を−６５℃未満に維持しながら約２．０−２．５時間、反応物をＮ２下で攪拌した。反応混合物をＮ２下で粉砕されたドライアイスに注ぎ、次に（およそ１．０から１．５時間）攪拌しながら温度を０から５℃にし、その後に水（１．８Ｌ）を添加した。反応混合物を５−１０分間攪拌し、５−１０℃に温めた。６ＮのＨＣｌ（９００ｍＬ）を、混合物がｐＨ１．０から２．０に達するまで滴下添加し、次に混合物を５−１０℃にて１０−２０分間攪拌した。反応混合物を２５−３５℃にて酢酸エチルで希釈し、次にブライン溶液で洗浄した。反応物を濃縮し、ｎ−ヘプタンですすぎ、次に乾燥して、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０１８５】
実施例１、ステップ２：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製。メタノールを窒素雰囲気下で反応容器に添加した。６トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｇ、０．７８５ｍｏｌ）を添加し、周囲温度で溶解した。塩化アセチル（６７．７８ｇ、０．８６３ｍｏｌ）を４５℃未満の温度にて滴下添加した。反応混合物を約２−２．５時間６５−７０℃に維持し、次に真空下で３５−４５℃にて濃縮し、２５−３５℃に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣ０３溶液ですすぎ、次にブライン溶液ですすいだ。混合物を真空下で３５−４５℃にて濃縮し、２５−３５℃に冷却し、次にｎ−ヘプタンですすぎ、真空下で３５−４５℃にて濃縮し、次に脱気して得た褐色の固体をｎ−ヘプタンですすぎ、２５−３５℃にて１０−１５分間撹拌した。懸濁液を攪拌しながら−４０から−３０℃に冷却し、濾過し、乾燥して６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１８６】
実施例１、ステップ３：６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンの調製。１Ｌの無水エタノールをＮ２雰囲気下で反応容器に満たし、ナトリウム金属（１１．２ｇ、０．４８８ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で５０℃未満にて数回に分けて添加した。反応物を５−１０分間攪拌し、次に５０−５５℃に加熱した。乾燥ビウレット（１２．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で５０−５５℃の温度にて反応容器に添加し、１０−１５分間攪拌した。５０−５５℃に維持しながら、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０．０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し（７５−８０℃）、１．５−２時間維持し、次に３５−４０℃に冷却し、真空下で４５−５０℃にて濃縮した。水を添加し、混合物を真空下で濃縮し、次に３５−４０℃に冷却し、さらに水を添加し、混合物を０−５℃に冷却した。６ＮのＨＣｌをゆっくり添加することによりｐＨを７−８に調整し、沈殿した固体を遠心処理し水ですすぎ、再び遠心処理した。６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンのオフホワイト色〜淡褐色の固体を６００ｍｍ／Ｈｇの圧力下、５０℃から６０℃にて８から１０時間真空下で乾燥し、６（６トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを得た。
【０１８７】
実施例１、ステップ４：２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンの調製。ＰＯＣｌ３（１７５．０ｍＬ）を２０−３５℃にて反応容器に満たし、６（６トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（３５．０ｇ、０．１３５５ｍｏｌ）を５０℃未満にて数回に分けて添加した。Ｎ２ガスでパージすることにより、反応混合物を５−２０分脱気した。五塩化リン（１１２．８６ｇ、０．５４２ｍｏｌ）を５０℃未満にて攪拌しながら添加し、得られたスラリーを加熱還流し（１０５−１１０℃）、３−４時間維持した。反応混合物を５０−５５℃に冷却し、５５℃未満にて濃縮し、次に２０−３０℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチルですすぎ、攪拌し温度を１０℃未満に維持しながら酢酸エチル層を冷水（温度約５℃）にゆっくりと添加した。混合物を１０から２０℃の間の温度にて３−５分攪拌し、酢酸エチル層を収集した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この材料を、真空下で４５℃未満にて２−３時間乾燥して、２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンを得た。
【０１８８】
実施例１、ステップ５：４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製。ＴＨＦ（１３５ｍＬ）及び２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（２７．０ｇ、０．０９１５ｍｏｌ）の混合物を２０−３５℃にて反応容器に添加し、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６．３１ｇ、０．１００６ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１．５２ｇ、０．１３７２ｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを２０−２４時間加熱還流した（７５−８０℃）。反応物を３０−４０℃に冷却し、ＴＨＦを減圧下で４５℃未満にて蒸発させた。反応混合物を２０−３５℃に冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を収集し、０．５ＮのＨＣｌ及びブライン溶液ですすいだ。有機層を真空下で４５℃未満にて濃縮し、次にジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で４５−５０℃にて５−６時間乾燥させて、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
【０１８９】
実施例１、ステップ６：２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールの調製。ＴＨＦ（２９０ｍＬ）、４クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９．０ｇ、０．０６８９３ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８．６８ｇ、０．１０３３ｍｏｌ）、及び１，１ジメチルアミノエタノール（７．３７ｇ、０．０８２７１ｍｏｌ）を２０−３５℃にて反応容器に添加した。得られたスラリーを１６−２０時間加熱還流した（７５−８０℃）。反応物を３０−４０℃に冷却し、ＴＨＦを減圧下で４５℃未満にて蒸発させた。反応混合物を２０−３５℃に冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を収集した。有機層を真空下で４５℃未満にて濃縮し、次にジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で４５−５０℃にて８−１０時間乾燥させて、２−メチル−１−（４−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールを得た。
実施例２：２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートの合成：
【０１９０】
アセトン（４３５．０ｍＬ）及び２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（８７．０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を２０−３５℃にて反応容器に添加した。別の容器内に、メタンスルホン酸を１０分かけて低温（０−４℃）のアセトン（１９１．４ｍＬ）に攪拌しながら添加して、メタンスルホン酸溶液を調製した。ミクロンフィルターに通過させながら、新たに調製したメタンスルホン酸溶液を反応混合物に滴下添加した。得られたスラリーをヌッチェフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗浄した。濾過した物質を、真空を用いて３０−４０分間乾燥して、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートを得た。
実施例３：２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネート形態３の合成
【０１９１】
形態３への結晶化を以下の塩形成によって遂行した：１）結晶化装置にアセトン（５００ｍｌ、４．１７ｖｏｌ）を満たし、次に混合物を１０分間攪拌し（５５０ｒｐｍ）、２）２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（１２０．０ｇ、２５３．５ｍｍｏｌ）を、固形チャージャーを介して結晶化装置に４５分間かけて満たし、３）固形チャージャーをアセトン（１００ｍｌ、０．８３ｖｏｌ）ですすぎ、４）反応物を攪拌し（５５０ｒｐｍ）、３５℃に加熱して透明な溶液を得て（１０分）、５）第１の部分（２％）のＭＳＡ／アセトン溶液（０．３ｍｏｌ／Ｌ、１８．１ｍｌ、３．８ｍｌ／分）を、ピストンポンプを介して５分間にわたって添加し、次にポンプのパイプラインをアセトン（５ｍｌ、０．０４ｖｏｌ）で洗浄し、６）溶液を透明に保ちながら、混合物を３５℃にて１０から１５分間エージングし、７）２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートシード（実施例２で生成したように２．４ｇ、２ｗｔ％）を透明な溶液に添加し、８）第２の部分（４９％）のＭＳＡ／アセトン溶液（０．３ｍｏｌ／Ｌ、４４４ｍｌ、３．７ｍｌ／分）を２時間にわたって添加し、９）混合物を３５℃にて３０分間エージングし、１０）第３の部分（４９％）のＭＳＡ／アセトン溶液（０．３ｍｏｌ／Ｌ、４４４ｍｌ、７．４ｍｌ／分）を１時間にわたって添加し、１１）混合物を３５℃にて２時間エージングし、１２）混合物を１時間、２０℃に冷却し、１３）混合物を濾過し、ケーキをアセトンで洗浄し（２４０ｍｌで２回）、１７）３０℃にて真空乾燥して、形態３の結晶を得た。
実施例４：コーティング錠剤の調製
【０１９２】
以下の表１は、コーティング錠剤の製造で使用された賦形剤の詳細を示している。全ての賦形剤は、別段の記載または要求のない限り、ＵＳＰ／ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．モノグラフに従う。
表１：フィージビリティ製造で使用された化合物及び賦形剤
【表２】
2019529534.tif 000006
【０１９３】
以下に記載の錠剤製剤を調製し、以下のように試験した：
-  異なるタイプの圧縮金型において、形状、構築の材料、及び表面コーティング／処理を評価し、比較する；
-  造粒（ローラー緻密化及び粉砕）ならびに圧縮の間のプロセスパラメーターを評価する；
-  顆粒内及び顆粒内顆粒に使用される滑沢剤及び崩壊剤の濃度に関する製剤組成を評価する；ならびに
-  コーティングが錠剤溶解プロファイルに及ぼす影響を評価する。
【０１９４】
錠剤製剤は、以下に記載のように３つの群に分類される。図５は、３つの群における２５ｍｇ及び１５０ｍｇの強度の錠剤のフィージビリティについてのプロセス開発計画を示している。
第１群
【０１９５】
第１群（製剤０１０１から０１０３）において、製剤において、装備された１０ステーションＰｉｃｃｏｌａ単層錠剤プレス機における様々なコーティングまたは処理の金型を用いて、２５ｍｇ錠剤の圧縮を評価した。以下の金型を比較した：
窒化クロムウルトラコート（Ｎａｔｏｌｉ）（電解プロセスによるコーティング）；
窒化クロム−ＩＢＥＤコーティング（Ｂｅａｍａｌｌｏｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＬＬＣ）（イオンビーム強化蒸着法）；
Ｍ３４０鋼（高クロム含量鋼）；及び
標準、６ｍｍ丸型、平面。
【０１９６】
プレス機は、使用金型に応じて最大６つの圧縮ステーションに対し各金型タイプ２セットを装備していた。標準、６ｍｍ丸型パンチ（ＦＤ−３０４）による運転は２つのステーションのみにセットアップした。セットアップ運転を実施して、目標錠剤重量及び硬度を達成し、その後、パンチ表面における任意の種類の膜形成を断続的に評価しながら運転を継続した。評価対象のプロセスパラメーターは以下の通りであった。
１．予備圧縮評価：クリーンな金型による予備圧縮を利用して、初期プレス「セットアップ」活動を実施した。パンチ表面を断続的に評価しながら運転を継続した。
２．メイン圧縮の上昇：（適用可能な場合）予備圧縮を利用してプレス「セットアップ」を実施した。ただし、最初の５回転の圧縮セットについては、最大力頂点評価（ｍａｘｉｍｕｍ  ｆｏｒｃｅ  ｔｉｐ  ｒａｔｉｎｇ）に近いメイン圧縮力（金型図面上では最大力のＮＭＴ１０％を指定）を使用した。錠剤を、意図的に錠剤硬度の仕様を超えて圧縮して、圧縮力が膜形成に及ぼす影響を評価した。５回転の後、目標錠剤硬度を達成するようにメイン圧縮力を低減した。パンチ表面を断続的に評価しながら運転を継続した。
３．予備圧縮を伴わないメイン圧縮の上昇：上記プロセスと同様の実験を、いかなる予備圧縮力も使用せずに、繰り返した。
【０１９７】
表２に列挙されているように（バッチ番号２５ｍｇ  ０１０１から２５ｍｇ  ０３０１）、異なる製剤バッチを産生して、ステアリン酸マグネシウム及び／またはコロイド状二酸化ケイ素の顆粒内及び顆粒内組成に対する軽微な調整の影響を判定した。
第２群
【０１９８】
第２群では、製剤０１０４−０１０６を以下の金型を用いて評価した：
標準６ｍｍ平丸型金型（２５ｍｇの強度）；
０．６２４”×０．３２６８”カプセル形状、平型（１５０ｍｇの強度）；
０．６２４”×０．３２６８”ＩＢＥＤ処理（１５０ｍｇの強度）。
【０１９９】
製剤４及び５において予備圧縮力を７５％まで増加させて、パンチ膜形成及び粘着に及ぼす影響を判定した。
【０２００】
第２群では、製剤に対し、賦形剤組成を変化させながらローラー緻密化させた。顆粒外組成において、ＭＣＣ  ＰＨ１０２を減少させる一方でステアリン酸マグネシウムの量を増加させて、平滑性を増加させた。緻密化力の比較についても、製剤４において２つのスクリーンサイズ（０．８及び１．２５ｍｍ）を用いて試験して、粒子サイズ分布に及ぼす影響を判定した。
第３群
【０２０１】
第３群（製剤０１０７から０１１０）では、より高い顆粒外ＭＣＣ  ＰＨ１０２を有する製剤を、低減された薬物負荷または顆粒内ＭＣＣ  ＰＨ１０２と比較した。１５０ｍｇの強度の錠剤を以下の金型を用いて圧縮した。
０．６２４”×０．３２６８”カプセル形状、ビードブラストパンチ（Ｎａｔｏｌｉ）；
０．６４３”×０．３３７”カプセル形状、平型（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｃａｒｂｉｄｅ（略称ＥＣ））；
０．６４３”×０．３３７”カプセル形状、平型（ＥＣ）；及び
０．６４３”×０．３３７”カプセル形状、ビードブラストパンチ（ＥＣ）
【０２０２】
メイン圧縮力を増加させることにより製剤０１１０を処理し、試料を収集して錠剤溶解に及ぼす影響を判定した。
【０２０３】
表２は、製剤０１０１−０１１０におけるコーティング錠剤用の組成（０１０１−０１１０として示されている）を概括している。表３は、様々な試験中に研究を行った金型及びプロセスパラメーターの概要ならびにそれぞれの観察事項を示している。
表２：コーティング錠剤の組成
【表３】
2019529534.tif 000007
表３  フィージビリティ試験中に研究を行った金型及びプロセスパラメーターの概要
【表４】
2019529534.tif 000008
2019529534.tif 000009
2019529534.tif 000010
＊指定のない限りＤＬ（薬物負荷）は３０％とする。
【０２０４】
表４は、金型タイプ及びパンチ表面に及ぼす影響の比較を示している。
表４
【表５】
2019529534.tif 000011
【０２０５】
製造プロセスの概略を説明する全般的プロセスのフローチャートが図６に示されている。当該プロセスで使用した装置の概要が表５に示されている。
表５：装置リスト
【表６】
2019529534.tif 000012
【０２０６】
完全な製造プロセスを以下に概括する。
【０２０７】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールメタンスルホネートを一部分の微結晶性セルロースとバッグ混合し、２０番メッシュスクリーンに通してふるいにかけ、Ｖ−ｓｈｅｌｌに移した。３０番メッシュスクリーンに通してふるいにかけたステアリン酸マグネシウム以外の、他の顆粒内賦形剤を手動で２０番メッシュスクリーンに通してふるいにかけ、Ｖ−ｓｈｅｌｌに移した。この混合物を２５ＲＰＭにて１２分３０秒間ブレンドした。先に３０番メッシュスクリーンを通してふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを上記混合物に添加し、ブレンドを２５ＲＰＭにてさらに３分間継続した。
【０２０８】
このブレンドを、スムーズローラーを用いたＧｅｒｔｅｉｓ  ＭｉｎｉＰａｃｔｏｒを用いて緻密化（乾式造粒）し、０．８ｍｍの造粒機スクリーンを用いて粉砕した。
【０２０９】
粉砕顆粒を、最終ブレンドのために適切なサイズのＶ−ｓｈｅｌｌに移した。顆粒外賦形剤の重量を造粒収量に応じて調整し、粉砕顆粒に添加した。最終ブレンドを２５ＲＰＭにて１２分３０秒間実施した。ステアリン酸マグネシウムの顆粒外賦形剤分を最終ブレンドに添加し、平滑化ブレンドを２５ＲＰＭにて３分間実施した。
【０２１０】
次に、最終の平滑化ブレンドをＰｉｃｃｏｌａ錠剤プレス機を用いて圧縮した。
【０２１１】
コア錠剤において、外観、重量のばらつき、硬度、厚さ、崩壊、及び破砕性を評価した。
【０２１２】
１８％  ｗ／ｗの固体内容物を含有するＯｐａｄｒｙ  ＩＩの水性懸濁液を用いた１２”コーティングパン内の実験コートＩにおける選択されたバッチからのコア錠剤に対し、コーティングを実施した。
【０２１３】
物理的試験（外観、粒子サイズ、かさ及びタップ密度、流動特性）用に、予備ブレンド及び最終ブレンドの顆粒試料を収集した。リボン密度測定用にリボン試料を収集した。解析試験用に錠剤の試料を収集した。
【０２１４】
以下の表６は、造粒及び圧縮段階で実施された試験の概要を示している。
表６
【表７】
2019529534.tif 000013
【０２１５】
表７、８、及び９は、２５ｍｇ及び１５０ｍｇの強度の錠剤製剤０１０１−０１１０に対するインプロセス試験の結果を示している。
表７：２５ｍｇ圧縮運転に対するインプロセス試験（製剤０１０１から０１０５Ａ）
【表８】
2019529534.tif 000014
表８：１５０ｍｇ圧縮運転に対するインプロセス試験（製剤０１０４から０１０８）
【表９】
2019529534.tif 000015
2019529534.tif 000016
表９：１５０ｍｇ圧縮運転に対するインプロセス試験（製剤０１０９から０１１０）
【表１０】
2019529534.tif 000017
【０２１６】
以下の表１０は、コーティングステップについてのプロセスパラメーターを示している。
表１０
【表１１】
2019529534.tif 000018
【０２１７】
以下の表Ａは、例示的な錠剤製剤を示している。
表Ａ
【表１２】
2019529534.tif 000019
2019529534.tif 000020
実施例５
【０２１８】
緻密化力が２５ｍｇ及び１５０ｍｇの強度の錠剤の粒子サイズ分布及び溶解プロファイルに及ぼす影響を研究した。
【０２１９】
緻密化力が粒子サイズ分布に及ぼす影響は、表１１−１２に示されている。緻密化力が溶解プロファイルに及ぼす影響は、以下の表１３−１５に示されている。
表１１：ローラー緻密化力が粒子サイズ分布に及ぼす影響
（２５ｍｇ  ０１０４／造粒機スクリーン１．２５ｍｍ）
【表１３】
2019529534.tif 000021
表１２：ローラー緻密化力が粒子サイズ分布に及ぼす影響
（２５ｍｇ  ０１０４／造粒機スクリーン０．８ｍｍ）
【表１４】
2019529534.tif 000022
表１３：圧縮力（硬度）が溶解プロファイルに及ぼす影響
２５ｍｇ  ０１１０、硬度１５ｋｐ
【表１５】
2019529534.tif 000023
表１４：圧縮力（硬度）が溶解プロファイルに及ぼす影響
２５ｍｇ  ０１１０、硬度１７ｋｐ
【表１６】
2019529534.tif 000024
表１５：圧縮力（硬度）が溶解プロファイルに及ぼす影響
２５ｍｇ  ０１１０、硬度１８ｋｐ
【表１７】
2019529534.tif 000025
【０２２０】
表１３−１５のデータから分かるように、メイン運転圧縮力を増加させると、錠剤溶解率は、早期の時点（０から３０分）では低下したが、３０分を過ぎると変わらない状態が保たれた。
実施例６：コーティングが溶解プロファイルに及ぼす影響
【０２２１】
コーティング錠剤を溶解試験に供した。コーティングが溶解プロファイルに及ぼす影響は、以下の表１６に示されている。
表１６：コーティングが錠剤溶解プロファイルに及ぼす影響：２５ｍｇ  ０１１０
【表１８】
2019529534.tif 000026
【０２２２】
表１６のデータから分かるように、コーティングにより、溶解プロファイルは、主に早期の時点（５分及び１０分）では影響を受けたように思われ、溶解薬物パーセントは、同じバッチからのコーティングされていない錠剤のパーセントと比較してわずかに低いことが認められた。しかし、１５分−６０分における全体的な溶解プロファイルは影響を受けないままであり、９０％超の薬物が３０分以内に溶解した。
実施例７：原薬形態変化研究
【０２２３】
原薬ロットを、代表的な市販のバルク包装で室温にて１８ヵ月まで保管した。原薬ロットについての形態変化は検出されなかった。
【０２２４】
表１７の錠剤製剤を、製剤内の原薬形態変化を判定するための研究で使用した。
表１７
【表１９】
2019529534.tif 000027
【０２２５】
表１７の製剤では、結晶性遊離塩基はＸＲＰＤを用いて検出されなかった。非晶性内容物（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）はｓｓＮＭＲを用いて検出された。製造時における非晶性内容物の合計は、≦１０％であると予測された。
【０２２６】
２５℃／６０％  ＲＨにて２４ヵ月保管した後、製剤１ｂは非晶性内容物の増加を示さず、また結晶性遊離塩基は、表１８に記載されているように検出されなかった。
表１８
【表２０】
2019529534.tif 000028
【０２２７】
２５℃／６０％  ＲＨにて１２ヵ月保管した後、製剤２及び３の非晶性内容物は増加していないように思われ、また結晶性遊離塩基は、それぞれ表１９及び２５に記載されているように検出されなかった。
表１９：製剤２：コーティングされていない錠剤
【表２１】
2019529534.tif 000029
表２０：製剤３：黄色のコーティング錠剤
【表２２】
2019529534.tif 000030
【０２２８】
上記の実施例は、当業者に、特許請求された実施形態の作製及び使用方法における完全な開示内容及び説明を提供するために示されており、本明細書の開示内容の範囲を限定するようには意図されていない。当業者にとって明白である改変は、以下の請求項の範囲内にあるように意図されている。本明細書で引用されている全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々のこのような刊行物、特許、または特許出願が、明確に及び個々に参照により組み込まれていると示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019529534.tif 000032
【図２】
2019529534.tif 000033
【図３】
2019529534.tif 000034
【図４】
2019529534.tif 000035
【図５】
2019529534.tif 000036
【図６】
2019529534.tif 000037
【図７】
2019529534.tif 000038
【図８】
2019529534.tif 000039
【図９】
2019529534.tif 000040
【国際調査報告】
2019529534.tif 000041
2019529534.tif 000042