(57)【要約】  本願は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関する。【化１】2019510023.tif 000036
2019510023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°でのピークから選択される少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019510023.tif 000035
の結晶形態。
【請求項２】
約２−シータ＝９．１°および１５．１°で少なくとも２つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項３】
約２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°で特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項４】
約２−シータ＝９．１、１１．６、１３．７、１５．１、１５．５、１６．２、１６．８、１８．１、２０．８および２３．８°で特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項５】
図１で示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の作製のための工程であって、アセトニトリルを含有する溶媒系中の式（Ｉ）の化合物の溶液、懸濁液またはスラリーから前記化合物を結晶化させることを含む、工程。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む、医薬組成物
【請求項８】
治療での使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患の処置での使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項１０】
ヒトなどの温血動物において慢性閉塞性肺疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、式（Ｉ）の化合物の新規結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
参照により組み込まれる国際公開第２００９／００１１３２号パンフレットは、呼吸器疾患を処置するために有用なピラジノン誘導体、それらの調製のための工程およびその医薬組成物を開示する。特に、国際公開第２００９／００１１３２号パンフレットは、２２８頁の実験例２５９として、化合物Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミド（本明細書中で以後、式（Ｉ）の化合物と呼ぶ）を開示する。式（Ｉ）の化合物の構造を以下に示す。
【化１】
2019510023.tif 000003
【０００３】
結晶化は、活性医薬成分の合成中の最終段階であることが多く、結晶化工程は、その粒径、形態および多形相などの物質の物理学的属性に影響を与え得る。これらの特性は、製粉、造粒、打錠および微粉化などの有効な下流処理に重要であり得るだけでなく、製品性能の要件を満たすためにも必要であり得る。当業者が認識しているように、一般的には、分子構造のみから、化合物の結晶化挙動も、いかなる結晶形態の物理学的特性も予想することは不可能である。
【０００４】
国際公開第２００９／００１１３２号パンフレットに記載の精製工程は、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）を使用し、別個の結晶化工程の記載はない。式（Ｉ）の化合物を単離するためのＲＰＨＰＬＣの使用は、商業的スケールでの使用には厄介なものであり得る。参照により組み込まれる国際公開第２０１０／０７１５８３号パンフレットに記載の結晶化工程は、式（Ｉ）の化合物のＡ型（Ａ型）を得るために酢酸エチル−ヘプタン溶媒系を使用する。この方法を用いて作製されたＡ型の結晶粒子は、縦横アスペクト比が高い（＞２０）比較的薄い針状物であり、事実上、静電気性である。このような粒子は、微粉化にはあまり適切であり得ず、市販スケールでは微粉化回収率が低くなり得る。一般的には、国際公開第２０１０／０７１５８３号パンフレットに記載の工程により得られるように、Ａ型を用いた場合の製粉装置の閉塞ゆえに観察される微粉化損失は最大で約５０％である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
今回、発明者らは、式（Ｉ）の化合物の新しい結晶形態（Ｓ型）を見出した。Ｓ型は、意外にも、既存のＡ型を凌ぐ多くの長所を有する。例えば、Ｓ型は化学安定性の向上を示し、したがって、その結果、医薬製品に対してより長い保存可能期間が得られ得る。Ｓ型の結晶粒子によってまた、微粉化工程中の流動性が改善され、材料の付着が減少する。例えばＳ型の場合、典型的な微粉化損失は５％未満である。
【０００６】
したがって、約２−シータ＝９．１°で少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【０００７】
さらなる態様において、約２−シータ＝１５．１°で少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【０００８】
さらなる態様において、約２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°でのピークから選択される少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【０００９】
さらなる態様において、約２−シータ＝９．１°および１５．１°で少なくとも２つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１０】
さらなる態様において、約２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°で特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１１】
さらなる態様において、約２−シータ＝９．１、１１．６、１３．７、１５．１、１５．５、１６．２、１６．８、１８．１、２０．８および２３．８°で特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１２】
さらなる態様において、図１で示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１３】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１°プラスまたはマイナス０．２°２−シータで少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１４】
さらなる態様において、２−シータ＝１５．１°プラスまたはマイナス０．２°２−シータで少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１５】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°でのピークから選択される少なくとも１つの特異的ピークがあり、その値がプラスまたはマイナス０．２°２−シータであり得るＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１６】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１°および１５．１°で少なくとも２つの特異的ピークがあり、その値がプラスまたはマイナス０．２°２−シータであり得るＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１７】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°で特異的ピークがあり、その値がプラスまたはマイナス０．２°２−シータであり得るＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１８】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１、１１．６、１３．７、１５．１、１５．５、１６．２、１６．８、１８．１、２０．８および２３．８°で特異的ピークがあり、その値がプラスまたはマイナス０．２°２−シータであり得るＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００１９】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１°プラスまたはマイナス０．１°２−シータで少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００２０】
さらなる態様において、２−シータ＝１５．１°プラスまたはマイナス０．１°２−シータで少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００２１】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°でのピークから選択される少なくとも１つの特異的ピークがあり、その値がプラスまたはマイナス０．１°２−シータであり得るＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００２２】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１°および１５．１°で少なくとも２つの特異的ピークがあり、その値がプラスまたはマイナス０．１°２−シータであり得るＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００２３】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°で特異的ピークがあり、その値がプラスまたはマイナス０．１°２−シータであり得るＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００２４】
さらなる態様において、２−シータ＝９．１、１１．６、１３．７、１５．１、１５．５、１６．２、１６．８、１８．１、２０．８および２３．８°で特異的ピークがあり、その値がプラスまたはマイナス０．１°２−シータであり得るＸ線粉末回折パターンを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００２５】
本明細書が、本明細書中で開示される化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、の結晶形態に関するということが本明細書中で述べられる場合、結晶化度は、都合よく、約６０％より高く、より都合よく、約８０％より高く、好ましくは約９０％より高く、より好ましくは約９５％より高い。最も好ましくは、結晶化度は約９８％より高い。
【００２６】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドのＳ型は、図１で示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じであるＸ線粉末回折パターンを提供し、表Ａで示される１０個の値（角度２−シータ値）を示す。Ｘ線粉末回折パターンの２−シータ値は、機器によって、または試料によって僅かに変動し得るので、引用される値は絶対的なものと解釈すべきではないことが理解されよう。
【００２７】
測定条件（装置、試料調製または使用機器など）に依存して１つ以上の測定エラーがあるＸ線粉末回折パターンが得られ得ることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度は、測定条件に依存して上下し得ることが一般に知られている。したがって、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）は、図１で示されるＸ線粉末回折パターンと同一であるＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、図１で示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供する何れの結晶も本発明の範囲内に入ることを理解すべきである。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断可能である。
【００２８】
Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えばサイズが３０ミクロンを上回る粒子および非ユニタリーアスペクト比によって影響を及ぼされ得、これが試料の分析に影響し得ることを理解しよう。当業者は、反射の位置が、回折計において試料が位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正により影響を受け得ることも理解しよう。試料の表面の平面性もまた小さな影響を有し得る。ゆえに、示される回折パターンデータは絶対値とみなすべきではない（さらなる情報については、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓを参照）。
【００２９】
一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角度の測定エラーは、およそプラスまたはマイナス０．２°２−シータであり、このような測定エラーの度合いは、図１のＸ線粉末回折パターンを考えるとき、表Ａを読み取るときに考慮すべきである。さらに、強度は、実験条件および試料調製（好ましい配向性）に依存して上下し得ることを理解すべきである。
【００３０】
さらなる態様において、図２で示されるＦＴ−ラマンスペクトルと実質的に同じＦＴ−ラマンスペクトルを有するＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態が提供される。
【００３１】
Ａ型と比較して、Ｓ型は化学安定性が向上し、有効期間がより長くなっている可能性があるので、Ｓ型は医薬組成物としての処方に特に適し得る。
【００３２】
本明細書の医薬組成物は、例えば局所（肺および／または気道へ、または皮膚へ、など）、経口、直腸または非経口投与により処置することが所望される疾患状態に対して標準的な方式で投与され得る。これらの目的のために、例えば、エアロゾル剤、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒剤、水性もしくは油性溶液または懸濁液、（脂質）エマルション、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、ドロップおよび滅菌注射用水性もしくは油性溶液または懸濁液の形態へと当技術分野で公知の手段によって式（Ｉ）の化合物を処方し得る。
【００３３】
本明細書の特定の医薬組成物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息などの呼吸器疾患を処置する場合に式（Ｉ）の化合物を投与するために特に有用な方法である吸入投与、吸入に適切なものである。
【００３４】
吸入により投与する場合、適切な噴霧剤中で、エタノール、界面活性剤、潤滑剤または安定化剤などのさらなる賦形剤ありまたはなしで、分散された活性成分を投与するために定量噴霧式吸入装置を使用し得る。適切な噴霧剤としては、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン（例えばヘプタフルオロアルカン）噴霧剤または何らかのこのような噴霧剤の混合物が挙げられる。好ましい噴霧剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、これらのそれぞれが、単独で使用され得るかまたは他の噴霧剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用され得る。霧状化水性懸濁液または好ましくは溶液も、単位用量または複数回投与処方物の何れかとして、適切なｐＨおよび／または浸透圧調整ありまたはなしで使用され得る。
【００３５】
単独で、または薬学的に許容可能な担体、例えばラクトースなどと組み合わせて活性成分を投与するために、乾燥粉末吸入器を使用し得、後者の場合、微粉化粉末としてまたは規則混合物としての何れかである。乾燥粉末吸入器は単回投与または複数回投与であり得、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。定量噴霧式吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入装置は周知であり、様々なこのような装置を利用可能である。
【００３６】
したがって、本明細書のさらなる態様において、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００３７】
別の実施形態において、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含み、吸入投与のために処方される医薬組成物が提供される。
【００３８】
別の実施形態において、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）と、ラクトースとを含み、吸入投与のために処方される医薬組成物が提供される。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は、ｐ３８酵素阻害アッセイにおいて、ｐＩＣ５０＝１０．０で国際公開第２００９／００１１３２号パンフレットで測定されている。ゆえに、式（Ｉ）の化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤としての活性を有する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬および炎症性腸疾患など（であるが限定されない）炎症性疾患の処置に適切である。特に式（Ｉ）の化合物は、喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の処置に有用である。
【００４０】
したがって、さらなる態様において、治療での使用のための、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）が提供される。
【００４１】
さらなる態様において、喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の処置での使用のための、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）が提供される。
【００４２】
またさらなる態様において、ＣＯＰＤの処置での使用のための、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）が提供される。
【００４３】
またさらなる態様において、ＣＯＰＤの処置での使用のための薬剤の製造における、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）の使用が提供される。
【００４４】
またさらなる態様において、ヒトなどの温血動物においてＣＯＰＤを処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）の治療的有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００４５】
国際公開第２０１０／０７１５８３号パンフレットにおいて、式（Ｉ）の化合物は、様々な第２の活性成分と組み合わせた場合、呼吸器疾患の処置での使用に適切であることも見出される。
【００４６】
したがって、本明細書のさらなる態様において、組み合わせて、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）である第１の活性成分と、次のもの：
ムスカリン性アンタゴニス；
β２アドレナリン受容体アゴニスト；
二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；
ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト；
非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト；
ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤；
ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；または
好中球エラスターゼの阻害剤
から選択される第２の活性成分とを含む医薬製品が提供される
【００４７】
さらなる態様において、組み合わせて、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）である第１の活性成分と、ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニストである第２の活性成分とを含む医薬製品が提供される。
【００４８】
さらなる態様において、組み合わせて、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）である第１の活性成分と、ブデソニドである第２の活性成分とを含む医薬製品が提供される。
【００４９】
さらなる態様において、組み合わせて、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）である第１の活性成分と、非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニストである第２の活性成分とを含む医薬製品が提供される。
【００５０】
またさらなる態様において、組み合わせて、本明細書中で記載のようなＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの結晶形態（Ｓ型）である第１の活性成分と、３−｛５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロプロパノイル）アミノ］−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）プロポキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］ベンズアミド［国際公開第２００９／１４２５７１号パンフレット、実施例６］である第２の活性成分とを含む医薬製品が提供される。
【００５１】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物のための新規の結晶化工程が提供される。別の態様において、アセトニトリルを含有する溶媒系中の式（Ｉ）の化合物の溶液、懸濁液またはスラリーから式（Ｉ）の化合物を結晶化させることを含む結晶化工程が提供される。さらなる態様において、結晶化工程は、アセトニトリル中の式（Ｉ）の化合物の溶液、懸濁液またはスラリーから式（Ｉ）の化合物を結晶化させることを含む。さらなる態様において、本結晶化工程は冷却結晶化工程であり、ここで、所望の単離温度に冷却する前に内容物を可溶化するためにアセトニトリル中の式（Ｉ）の化合物の溶液、懸濁液またはスラリーを加熱する。別の態様において、溶液、懸濁液またはスラリーを６０〜９０℃、例えば７５〜８５℃など、例えば約８０℃に加熱する。さらなる態様において、加熱された溶液を０〜１５℃、例えば約５℃の単離温度に冷却する。さらなる態様において、溶液の冷却速度は、０．０１〜０．０５℃／分、例えば約０．０４℃／分などである。さらなる態様において、結晶化工程は、式（Ｉ）の化合物の種晶の添加を含み得る。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物から出発する式（Ｉ）の化合物への一般的合成経路を下記スキーム１で示し、ここでＰＧはアミン保護基であり、Ｘはハロゲンである。中間体（ＩＩ）の合成は、調製４ｂとして国際公開第２０１０／０７１５８３号パンフレットで開示される。
【化２】
2019510023.tif 000004
【００５３】
一態様において、下記のスキーム２に記載のとおり、一般式（ＩＩＩ）のピラジノン中間体を合成するための新規経路が開示されるが、ここでＸはハロゲンであり、Ｒ２はＣ１−３アルキルである。
【化３】
2019510023.tif 000005
【００５４】
本明細書中で使用される場合、ハロゲン原子は一般的にはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、アルキル基は、直鎖または分岐鎖、例えばＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルキルであり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−ヘキシル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、保護基は、続く化学反応での化学選択性を得るために、分子中の官能基との反応によってその分子に導入され、その後、後の化学反応において除去される化学部分である。アミン保護基は、当業者にとって周知であり、例えばＷ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５により記載されている。アミン保護基の例としては、カルバメート、アセトアミド、フタルイミド、ベンジルアミン、ナフチルアミン、アリルアミン、トリチルアミン、イミンおよびスルホンアミドが挙げられる。当業者は、アミン保護基のこのような一般クラスの命名が、保護しようとする分子におけるアミン窒素への言及を含み得ることを認識する。したがって、本明細書において、当業者は、ＰＧへの言及が、アミン保護基の一般クラスへの言及であると解釈され得るか（アミン窒素が名称中に含まれる場合、例えばベンジルアミン）または、このアミン窒素に連結される具体的な化学部分への言及であると解釈され得る（アミン窒素が名称に含まれない場合、例えばベンジル基）ことを認識する。したがって、単なる実例として、アミン保護基のクラスがベンジルアミンである場合、本願のＰＧは、ベンジルアミン（一般的クラス）またはベンジル基（特異的な化学部分）と呼ばれ得る。
【００５７】
したがって、さらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘはハロゲンである）を調製するための工程であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を（ｉ）ハロゲン化剤および（ｉｉ）シクロプロピルアミンと反応させ、任意選択によりその後にその塩を形成させることを含む工程が提供される。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、ハロゲン化剤は、反応が行われる分子に１つ以上のハロゲン原子を移すことを意図する試薬である。ハロゲン化剤の例としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられるが限定されない。一態様において、ハロゲン化剤はオキシ臭化リンである。
【００５９】
ハロゲン化反応は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行われ得る。一態様において、この塩基はトリエチルアミンを含む。
【００６０】
本反応は様々な有機溶媒中で行われ得る。一態様において、溶媒はアセトニトリルを含む。
【００６１】
本反応は、様々な温度、例えば７５〜８０℃で行われ得る。
【００６２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の酸触媒環化を介して得られ得る（スキーム３）。
【化４】
2019510023.tif 000006
【００６３】
したがって、別の態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための工程であって、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ１−３アルキルである）を酸と反応させ、任意選択によりその後にその塩を形成させることを含む工程が提供される。さらなる態様において、Ｒ２はメチルである。
【００６４】
環化反応は酸の存在下で行われる。適切な酸としては、有機酸、例えばメタンスルホン酸、酢酸またはトルエンスルホン酸が挙げられる。一態様において、酸はメタンスルホン酸を含む。
【００６５】
本反応は、様々な溶媒中で行われ得る。一態様において、溶媒は酢酸を含む。
【００６６】
本反応は、様々な温度、例えば１０５〜１１０℃で行われ得る。
【００６７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応を介して得られ得る（スキーム４）。
【化５】
2019510023.tif 000007
【００６８】
別の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程であって、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ１−３アルキルである）と反応させ、任意選択によりその後にその塩を形成させることを含む工程が提供される。さらなる態様において、Ｒ２はメチルである。
【００６９】
本反応は、当業者にとって公知の方法により、銅触媒などの金属触媒下で行われ得る。例えば、本反応は、銅（Ｉ）触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）など、適切な配位子、例えばトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンなどおよび適切な塩基、例えば炭酸カリウムなどを利用することにより行われ得る。
【００７０】
本反応は、様々な有機溶媒中で行われ得る。一態様において、溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。
【００７１】
本反応は、様々な温度、例えば１０５〜１１０℃で行われ得る。
【００７２】
さらなる態様において、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩（式中、Ｒ２はＣ１−３アルキルである）が提供される。
【化６】
2019510023.tif 000008
【００７３】
さらなる態様において、化合物３−［［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］アミノ］−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸またはその塩が提供される。またさらなる態様において、化合物３−［［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］アミノ］−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸が提供される。
【００７４】
さらなる態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩が提供される。
【化７】
2019510023.tif 000009
【００７５】
またさらなる態様において、化合物３−（２，３−ジオキソ−１Ｈ−ピラジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸が提供される。
【００７６】
さらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩（式中、Ｘはハロゲンである）が提供される。
【化８】
2019510023.tif 000010
【００７７】
さらなる態様において、化合物３−（３−ブロモ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドまたはその塩が提供される。またさらなる態様において、化合物３−（３−ブロモ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドが提供される。
【００７８】
本明細書の様々な態様は、次の実施例により例示される。これらの実施例は、単なる説明のために与えられ、限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】式（Ｉ）の化合物のＳ型結晶のＸＲＰＤ−ディフラクトグラムを示す。
【図２】式（Ｉ）の化合物のＳ型結晶のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
略語
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４  チタンテトライソプロポキシド
ＢＦ３．（Ｅｔ２Ｏ）２  ボロントリフルオリドエーテレート
ＥｔＭｇＢｒ  臭化エチルマグネシウム
Ｅｔ２Ｚｎ  ジエチル亜鉛
ＭｅＬｉ  メチルリチウム
ＣｌＴｉ（ＯｉＰｒ）３  塩化チタントリイソプロポキシド
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ｉＰｒＭｇＣｌ  イソプロピルマグネシウムクロリド
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＮＨ４＋ＨＣＯ２−  ギ酸アンモニウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＬｉＩ  ヨウ化リチウム
ＬｉＯｉＰｒ  リチウムイソプロポキシド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＣＤＡ  トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン
ＰＩＦＡ  ビス［（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン
ｐＴＳＡ  パラ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＥｔＯＨ  エタノール
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
２−ＭｅＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｈ２Ｏ２  過酸化水素
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＣｂｚＣｌ  クロロギ酸ベンジル
ｉＰｒＯＡｃ  酢酸イソプロピル
ｔＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｅｔ３ＢｎＮＣｌ  ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
【００８１】
一般的方法
別段の断りがない限り、出発物質は市販品であった。溶媒および市販試薬は全て研究グレードであり、受け取ったままで使用した。別段の断りがない限り、操作は全て、周囲温度で、すなわち１７〜２８℃で行い、必要に応じて、窒素などの不活性ガス雰囲気下で行った。
【００８２】
大スケール反応は、伝熱ジャケットが装着され、適切な補助装置が提供されたステンレス鋼またはガラスライニング鋼の反応容器中で行った。
【００８３】
与えられる場合、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００（６００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００（３００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙＩｎｏｖａ  ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ機器で記録した。クロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ３；δＨ７．２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄ６−ＤＭＳＯ；δＨ２．５０ｐｐｍ）またはメタノール−ｄ４（ＣＤ３ＯＤ；δＨ３．３１ｐｐｍ）またはテトラメチルシランの内部標準（ＴＭＳ；δＨ０．００ｐｐｍ）の何れかの中央ピークを参照として使用した。分析体共鳴から（例えばマレイン酸からの）交換性プロトンシグナルを遠ざけるために、試料溶液は、アッセイ測定のための内部標準（例えばマレイン酸、２，３，５，６−テトラクロロニトロベンゼンまたは安息香酸ベンジル）および／または添加トリフルオロ酢酸も含有し得る。スペクトルデータは、標準的な略語（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝幅広線など）を用いて、各シグナルの記載とともに化学シフト（δ、ｐｐｍ単位）のリストとして報告する。化学シフトおよびＪ−カップリング定数が試料調製の差異、例えば検体濃度および添加物（例えばＮＭＲアッセイ標準物質またはトリフルオロ酢酸）が含まれるか否かなどの結果として僅かに変動し得ることは、当技術分野で周知である。
【００８４】
分析的ＨＰＬＣ後に、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ（＋ｖｅおよび−ｖｅ  ＡＰＣＩおよび／またはエレクトロスプレー（例えば多モード））またはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（＋ｖｅおよび−ｖｅエレクトロスプレー）において、質量分析を記録した。ｍ／ｚに対する値が与えられる場合、一般に親質量を示すイオンのみを報告し、引用される質量イオンは、陽性または陰性質量イオンである：［Ｍ］＋、［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］−または［Ｍ＋２Ｈ−ＢＯＣ］＋。
【００８５】
例えばＫｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ，Ａ．Ｉ．（１９７３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ（１９９５）、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載のものなど、標準的方法に従い調製した試料に対してＸ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）を行った。内部参照としてコランダムありおよびなしでＸ線粉末回折データを測定した。シリコン単結晶であるゼロバックグラウンドホルダー上に試料を置き、薄層に試料を広げることによって、Ｘ線粉末回折パターンを決定した。４５ＫＶおよび４０ｍＡでニッケルフィルター（Ｘ線Ｋａ１波長＝１．５４１８Å）とともに銅陽極を用い、Ｔｈｅｔａ−Ｔｈｅｔａ  ＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ機器を使用して、Ｘ線分析を行った。自動可変発散（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）および散乱除去スリットを使用し、測定中に試料を回転させた。ＰＩＸＣＥＬ検出器（有効長３．３５°２−シータ）と一緒に、０．０１３°のステップ幅および１１５．７７ｓのカウント時間を使用して、２．４−５０°２−シータから試料をスキャンした。Ｂｒａｇｇ−ＢｒｅｎｔａｎｏジオメトリーでＸＲＰＤパターンを得た。
【００８６】
測定条件（装置、試料調製または使用機器など）に依存して１つ以上の測定エラーを有するＸ線粉末回折パターンが得られ得ることは、当技術分野で公知である。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度が測定条件および試料調製に依存して上下し得ることは、一般に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、試験下および使用される機器のタイプおよび設定での試料の配向によって変動し得ることを認識する。当業者はまた、反射の位置が、回折計で試料が位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正により影響され得ることも認識する。試料の表面の平面性も小さな影響を有し得る。ゆえに、当業者にとって当然のことながら、本明細書中で提供される回折パターンデータは絶対的なものと解釈すべきでなく、本明細書中で開示されるものと実質的に同一である粉末回折パターンを提供する結晶形態は何れも本開示の範囲内に入る。一般に、Ｘ線粉末回折パターンにおける回折角度の測定エラーは、約５％以下、一般的にはプラスまたはマイナス０．２°２−シータである。
【００８７】
標準的手順に従い、Ｎｄ：ＹＡＧ（１０６４ｎｍ）レーザーおよびＬＮ−Ｇｅダイオード検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＦＴ−ラマンＭｕｌｔｉＲＡＭ機器を使用して、ＦＴ−ラマンスペクトルを測定した。レーザー出力を１０００ｍＷに設定し、解像度を２ｃｍ−１にした。波長較正の正確性は±１ｃｍ−１であった。レーザービームの焦点をぼかし、５ｍｍの開口を使用した。およそ３０ｍｇの試料を９６ウェルプレートに置き、機器ＨＴＳモードを使用して、スペクトルを収集した。異なる結晶形態間の特異的ピークの波長シフトは小さく、ゆえに、形態間を区別するためにいくつかのピークおよび全体的スペクトルシグナルの相互関係を考慮しなければならない。スペクトルは機器応答に対して補正しなかった。
【００８８】
実施例１
１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパン−アミンジパラ−トルエンスルホン酸の調製（スキーム５）
【化９】
2019510023.tif 000011
段階１：２−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］アセトニトリル
【化１０】
2019510023.tif 000012
２−メチルテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ、１０相対体積）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（１００ｇ、０．７４モル、１．０当量）、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−エタンアミン塩酸塩（１６３．５３ｇ、０．７２モル、０．９８当量）およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム（３４．２５ｇ、０．１５モル、０．２当量）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、２４８．４７ｍＬ、２．０当量）を添加し、反応混合物を撹拌しながら５０〜５５℃に加熱した。５０〜５５℃で４時間後、さらなる水酸化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、６２．１２ｍＬ、０．５当量）を添加し、５０〜５５℃でさらに１６時間、撹拌を続けた。さらなる水酸化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、６２．１２ｍＬ、０．５当量）を添加し、混合物をさらに８時間撹拌した。完了についてＨＰＬＣにより反応を監視し（２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトニトリルが４％面積を下回る）、２０〜２５℃に冷却し、相を沈降させた。下方の水層を分離し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、１０００ｍＬ、１０相対体積）で洗浄し、続いて塩化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、１０００ｍＬ、１０相対体積）で洗浄した。得られた有機層を減圧下で３〜４相対体積に濃縮した。ジメチルスルホキシド（１０００ｍＬ、１０相対体積）を濃縮塊に添加し、残留２−ＭｅＴＨＦを除去するために蒸留を続けた。９４．３％純度および８４．７％収率で、２−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］アセトニトリルをジメチルスルホキシド中の１３．３％ｗ／ｗ淡褐色溶液（１００％強度で１３１５ｇ）として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｔ，１５．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１２．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，１１．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：１５６．０３，１３８．８５，１２９．４７，１２９．１，１２９．０，１２８．３４，１２７．１８，１２０．８９，１１８．８１，１１８．０９，１１１．３８，６６．７５，６２．８７，５５．７８，４３．０８，１８．７．
【００８９】
段階２：１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパン−カルボニトリル
【化１１】
2019510023.tif 000013
ＤＭＳＯ中の２−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］アセトニトリル（１３８．９ｇ、１０．８％ｗ／ｗ、１００％ｗ／ｗで１５．０ｇ、０．４９モル、１．０当量）の溶液をさらにＤＭＳＯ（６０ｍＬ）で希釈し、続いて水酸化ナトリウム粉末（５．３５ｇ、２．５当量）を添加した。得られた懸濁液を撹拌し、その後、スルホラン（３７．５ｍＬ、２．５相対体積）中の硫酸エチレン（８．６６ｇ、１．３当量）の溶液を２０〜２５℃で２時間にわたり滴下して添加した。混合物を撹拌し、さらなる水酸化ナトリウム粉末（２．２１ｇ、１．０ｍｏｌ  当量）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、続いてＭＴＢＥ（１３５ｍＬ、９．０相対体積）および水（１５０ｍＬ、１０．０相対体積）を添加した。次いで、２相混合物を沈降させ、下方の水相を分離し、さらなるＭＴＢＥで再抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を１０％ｗ／ｖ塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボニトリルを７５％収率でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の６．９％ｗ／ｗ溶液（１００％強度で１２．３ｇ）として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６−７．２（ｍ，７Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，１１．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，１２．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：１５８．２３，１３９．１２，１２９．９１，１２８．９７，１２８．３１，１２７．０６，１２４．１，１２３．１，１２０．４４，１１１．６３，６７．２１，６２．９１，５６．１１，４３．０２，１５．２９，１０．３１．
【００９０】
段階３：１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパン−カルボキサミド
【化１２】
2019510023.tif 000014
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボニトリルの溶液（１５６３ｇ、６．４％ｗ／ｗ、１００％ｗ／ｗで９３．４ｇ、０．３３モル、１．０当量）を３〜４相対体積に減圧下で濃縮した。Ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５００ｍＬ、１５相対体積）を添加し、合わせた反応塊がおよそ１０相対体積に到達するまで蒸留を続けた。得られた混合物を４０℃に冷却し；水酸化カリウム粉末（６４．６５ｇ、０．９８モル、３．０当量）を一度に添加し、反応混合物を７８〜８０℃に加熱した。反応混合物を３時間還流させ、完了についてＨＰＬＣにより監視した（未反応１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパン−カルボニトリルが３％面積を下回る）。混合物を４０℃に冷却し、水（８００ｍＬ、８相対体積）で反応停止させ、１０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を沈降させた。下方の水相を流出させ、有機層を３〜４相対体積に減圧下で濃縮した。濃縮混合物を４０℃に冷却し、４０℃にて、酢酸イソプロピル（１０００ｍＬ、１０相対体積）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、８００ｍＬ、８相対体積）で洗浄し、続いて塩化ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、８００ｍＬ、８相対体積）で洗浄した。有機層を３〜４相対体積に減圧下で濃縮し、４０℃に冷却し、これに対して、１−［２−［２−［ベンジル（メチル）−アミノ）−エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（０．１ｇ、０．１％ｗ／ｗ）で種晶添加を行った（適切なシードは、溶液の一部を第２の容器に移し、過飽和点を下回るようにこれを冷却して自然な結晶化を誘導することによるか、または溶媒の蒸発によってバッチから作製し得る）。４０℃で１５分間撹拌した後、混合物を１時間かけて２０〜２５℃に冷却した。２０〜２５℃で４時間、撹拌を維持しながら、ヘプタン（１２００ｍＬ、１２相対体積）を２時間かけて滴下して添加した。次いで懸濁液をろ過し、ヘプタン（２００ｍＬ、２相対体積）で洗浄した。湿潤生成物を１５時間にわたり４５℃にて真空オーブン中で乾燥させた。１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを９６．７％ｗ／ｗ強度で薄黄色結晶性固形物として単離した（９２ｇ、９８．９％純度、９０．０％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３３−７．２４（ｍ，７Ｈ），６．９３（ｔ，１４．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，８．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１１．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，１１．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：１７６．４２，１５８．１７，１３９．９８，１３１．９６，１２９．３，１２８．９６，１２８．３０，１２７．０６，１２０．７７，１１１．６５，６６．９０，６２．８６，５６．０５，４２．９４，２６．０６，１６．０８．
【００９１】
段階４：１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパン−アミンジパラ−トルエンスルホン酸
【化１３】
2019510023.tif 000015
２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ、５相対体積）中で１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（５０ｇ、０．１５モル、１．０当量）を懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２４．３９ｇ、０．１９モル、１．２当量）を一度に添加し、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ、５相対体積）中で溶解させた［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（９３．７３ｇ、０．２２モル、１．４当量）の溶液を２時間かけて滴下して添加した。得られた混合物を２０〜２５℃で２時間にわたり撹拌し、完了についてＨＰＬＣによって反応進行について監視した（未反応１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）−エトキシ］フェニル］−シクロプロパン−カルボキサミドが２％面積を下回る）。反応混合物を２８℃まで温め、脱塩水（２００ｍＬ、４相対体積）中で溶解させた濃塩酸（１２８．４４ｇ、１．２３モル、８当量）の溶液を１時間かけて滴下して反応停止させた。得られた混合物を２８℃でさらに１時間撹拌し、層を沈降させ、分離した。水層を回収し、２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、３相対体積）で洗浄した。２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ、５相対体積）を得られた水層に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、１５０．７ｍＬ、５．８当量）を使用してｐＨを９．５〜１０．５に調整した。２層を分離し、得られた水層を２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ、５相対体積）で逆抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、２５０ｍＬ、５相対体積）で洗浄し、およそ５相対体積に減圧下で濃縮した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、これに対して、１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパンアミンジ−ｐＴＳＡ（０．３０ｇ、０．５％ｗ／ｗ）で種晶添加を行った（最初のシード粒子は、シードの非存在下でｐＴＳＡ溶液（イソプロピルアルコール中）を濃縮２−Ｍｅ  ＴＨＦ溶液に直接添加し、次いでジ−ｐＴＳＡ塩を析出させるために撹拌することを除いて同じ工程に従って作製した）。塊を２０〜２５℃で１０分間撹拌し、イソプロピルアルコール（１２５ｍＬ、２．５相対体積）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０１．７ｇ、０．５２モル、３．４当量）の溶液を２０〜２５℃で２時間かけて滴下して添加した。得られたスラリーをおよそ７時間にわたり２０〜２５℃で撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、３相対体積）で洗浄し、４５℃にて真空オーブン内でおよそ３時間にわたり乾燥させた。１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパンアミンジ−ｐＴＳＡを９５％ｗ／ｗ強度で灰白色結晶性固形物として単離した（７８ｇ、９９．０％純度、７５．０％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．７５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３６（ｍ，１１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔ，１５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９７（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，１００．６ＭＨｚ）：１５６．９，１４４．８，１３８．２，１３１．１，１３０．８，１３０．７，１３０．１，１２９．６，１２８．９，１２８．２，１２５．４，１２４．５，１２０．９，１１１．９，６２．６，５９．１，５４．１，３３．３，２０．７，１０．９．
【００９２】
実施例２
１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパン−アミンの調製（スキーム６）
【化１４】
2019510023.tif 000016
段階１：１−［２−［２−ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボン酸
【化１５】
2019510023.tif 000017
メタノール（２５ｍＬ、５相対体積）中の１−［２−［２−ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（実施例１、段階３）（５ｇ、０．０１３モル、１．０当量）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、２２．３５ｍＬ、５．０当量）を添加し、続いて水酸化テトラブチルアンモニウム（４．３５ｍＬ、０．００７モル、０．５当量）を添加し、反応混合物を還流温度に加熱した。１９時間後、さらなる水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、２２．３５ｍＬ、５．０当量）を添加し、６５〜７０℃での撹拌をさらに４２時間継続した。さらなる水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、２２．３５ｍＬ、５．０当量）およびメタノール（２５ｍＬ、５相対体積）を添加し、混合物をさらに６６時間撹拌した。完了についてＨＰＬＣにより反応を監視した（２−（１−［２−［２−ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドが４％面積を下回る）。反応混合物をおよそ１０相対体積に濃縮し、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、１０）で希釈し、その後、層を沈降させ、分離した。相分離後、有機層を水（５０ｍＬ、１０相対体積）で洗浄した。合わせた水層のｐＨをおよそ５に調整し、所望の生成物を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、１０相対体積）に抽出した。有機層を減圧下で乾固するまで濃縮した。１−［２−［２−ベンジル（メチル）−アミノ］エトキシ］−フェニル］シクロプロパンカルボン酸を薄黄色固形物として単離した（２．４ｇ、９６．１％純度、５５．６％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．２９−７．１６（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｔ，１５．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，１０．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，１０．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）１．５３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：１７８．８，１５７．９，１３４．９，１３０．５，１３０．１，１２９．９  １２８．５，１２８．０，１２０．６，１１１．４，６５．１，６１．３，５４．８，４１．４，２５．６，１６．１．
【００９３】
段階２：１−［２−［２−ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロパンアミン
【化１６】
2019510023.tif 000018
２０〜２５℃でジクロロメタン（１５ｍＬ、１５相対体積）中の１−［２−［２−ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、０．００３モル、１．０当量）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、０．６６ｍＬ、０．００３モル、１．０当量）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、０．００４モル、１．２当量）を添加した。反応混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌し、次いで完了についてＨＰＬＣにより監視した（１−［２−［２−ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロパンカルボン酸は４％面積を下回る）。反応を塩化アンモニウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、１０ｍＬ、１０相対体積）で停止させ、層を分離させた。相分割後、有機層をトルエン（１０ｍＬ、１０相対体積）で希釈した。次いで有機相をおよそ１０相対体積に減圧下で濃縮し、その後、希塩酸（１０ｍＬ、０．０１２モル、４．０当量）を入れた。反応混合物を６５〜７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。次いで反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、相を分離した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、４ｍＬ、４相対体積）で塩基性化し、所望の生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ、２０相対体積）に抽出し、減圧下で完全に乾固するまで濃縮した。１−［２−［２−ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロパンアミンを薄黄色油状物質として単離した（０．３４ｇ、９８．５％純度、３７．３％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３３−７．１６（ｍ，７Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，１１．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，１１．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７９（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：１５７．９３，１３８．８７，１３４．２４，１２９．０３，１２８．３５，１２８．３５，１２７．９７，１２７．１４，１２０．４０，１１１．４７，６６．３８，６２．９５，５６．３２，４２．８８，３５．０８，１４．１１．
【００９４】
実施例３
ベンジルＮ−［２−［２−（１−アミノシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートパラ−トルエンスルホン酸の調製（スキーム７）
【化１７】
2019510023.tif 000019
段階１：ベンジルＮ−［２−［２−（シアノメチル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１８】
2019510023.tif 000020
トルエン（５０ｍＬ、１０相対体積）中の２−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］アセトニトリル（実施例１、段階１）（５ｇ、０．０２モル、１．０当量）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（２．８９ｍＬ、０．０２モル、１．２当量）を２０〜２５℃で滴下して添加し、得られた塊を４時間撹拌した。次に、さらなるクロロギ酸ベンジル（１．２１ｍＬ、０．０１モル、０．５当量）を入れ、反応塊をさらに３時間撹拌し続けた。完了についてＨＰＬＣにより反応を監視し（２−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］アセトニトリルは４％面積を下回る）、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、５０ｍＬ、１０相対体積）で反応停止させ、層を沈降させた。２層を分離し、得られた有機層を水（５０ｍＬ、１０相対体積）で洗浄した。有機層を完全に乾固するまで減圧下で濃縮した。残渣（黄色油状物質）をヘキサン（２５ｍＬ、５相対体積）で２回洗浄し、得られた油状物質をヘキサン（２５ｍＬ、５相対体積）中で２０〜２５℃にて２時間撹拌して、ベンジルＮ−［２−［２−（シアノメチル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートを薄黄色固形物として得た（３．９ｇ、９３．１％純度、７７．５％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｔ，１５．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）回転異性体の混合物：１５６．４４，１５５．８７，１５５．６９，１３６．６９，１３３．５５，１２９．６１，１２９．４２，１２８．５１，１２８．１２，１２７．９０，１２１．２２，１２１．１４，１１８．６５，１１７．９２，１１１．１２，６７．４２，６７．２４，６６．３５，６６．２４，４８．９１，４８．１４，３６．０８，３５．８３，１８．７７．
【００９５】
段階２：ベンジルＮ−［２−［２−（１−シアノシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化１９】
2019510023.tif 000021
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ、１０相対体積）中のベンジルＮ−［２−［２−（シアノメチル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２ｇ、０．００６モル、１．０当量）の溶液に、粉末水酸化ナトリウム（０．５９ｇ、０．０１４モル、２．５当量）を添加し、得られた塊を２０〜２５℃で１０分間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン（４ｍＬ、４相対体積）中の１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（１．０９ｇ、０．００９モル、１．５当量）の溶液を２０〜２５℃にて反応塊に滴下して添加し、得られた塊を１時間撹拌した。さらなる粉末水酸化ナトリウム（０．２４ｇ、０．００６モル、１．０当量）を入れ、反応塊をさらに１５分間撹拌し続けた。完了についてＨＰＬＣにより反応を監視した（Ｎ−［２−［２−（シアノメチル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートは４％面積を下回る）。反応塊をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ、１０相対体積）で、続いて水（２０ｍＬ、１０相対体積）で反応停止させ、層を沈降させた。２層を分離し、得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、２０ｍＬ、１０相対体積）で洗浄した。次いで有機層を完全に乾固するまで減圧下で濃縮して、ベンジルＮ−［２−［２−（１−シアノシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートを薄黄色油状物質として得た（１．７ｇ、９１．２％純度、８４．６％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）回転異性体の混合物：７．３７−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．９０−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．１５，５．１３（ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１６，３．１４（ｓ，３Ｈ，回転異性体），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）回転異性体の混合物：１５７．９８，１５６．３６，１５６．０３，１３６．７５，１２９．９７，１２９．８２，１２８．４２，１２８．１２，１２７．８０，１２６．７９，１２３．３４，１２２．８８，１２０．６９，１１１．５２，６７．２３，６７．０７，６６．８７，４９．０９，４８．２５，３６．３２，３６．１２，１５．１４，１０．１８．
【００９６】
段階３：ベンジルＮ−［２−［２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化２０】
2019510023.tif 000022
メタノール（１０ｍＬ、１０相対体積）中のベンジルＮ−［２−［２−（１−シアノシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１ｇ、０．００３モル、１．０当量）の溶液を０〜５℃に冷却し、炭酸カリウム（０．４３ｇ、０．００３モル、１．２当量）をそれに添加した。次いで、過酸化水素水（３０％ｗ／ｗ、１．３２ｍＬ、０．０１３モル、５．０当量）を入れ、得られた反応塊を徐々に２０〜２５℃に温めた。反応塊を２０〜２５℃で１７時間撹拌し、完了についてＨＰＬＣにより反応を監視した（ベンジルＮ−［２−［２−（１−シアノシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートは４％面積を下回る）。得られた塊を水（８ｍＬ、８相対体積）、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ、１０相対体積）で反応停止させ、層を沈降させた。２層を分離し、有機層を塩化ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、１０ｍＬ、１０相対体積）で洗浄した。得られた有機層を完全に乾固するまで減圧下で濃縮して残渣（薄黄色油状物質）を得て、次に２０〜２５℃にてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ、１０相対体積）中で２時間撹拌して、ベンジルＮ−［２−［２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートを灰白色固形物として得た（２６０ｍｇ、９９．４％純度、２８．０％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３５−７．２４（ｍ，７Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．００（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）回転異性体の混合物：１７６．４１，１７６．３３，１５８．１０，１５６．４０，１５６．００，１３６．７８，１３１．８２，１２９．４６，１２８．５０，１２８．０６，１２７．８４，１２１．１４，１２１．０５，１１１．６３，６７．２７，６７．０８，６７．０３，６６．９５，４９．３１，４８．４２，３６．５６，３６．３９，２５．９９，１６．１０．
【００９７】
段階４：ベンジルＮ−［２−［２−（１−アミノシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートパラ−トルエンスルホン酸
【化２１】
2019510023.tif 000023
２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ、５相対体積）中のベンジルＮ−［２−［２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１ｇ、０．００２モル、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、０．００３モル、１．２当量）の混合物に、２０〜２５℃で２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ、５相対体積）中の［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．６６ｇ、０．００４モル、１．５当量）の溶液を滴下して添加した。得られた反応塊を２０〜２５℃で１時間撹拌し、完了についてＨＰＬＣにより反応を監視した（ベンジルＮ−［２−［２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートは４％面積を下回る）。次いで反応塊を水（５ｍＬ、５相対体積）中の塩酸溶液（３６．５％ｗ／ｗ、１．７２ｍＬ、０．０２モル、８．０当量）で反応停止させ、層を沈降させた。２層を分離し、得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、５ｍＬ、５相対体積）で洗浄し、完全に乾固するまで減圧下で濃縮した。残渣（淡褐色油状物質）をヘキサン（２０ｍＬ、２０相対体積）で２回洗浄し、もう一度蒸留して、減圧下で完全に乾固した。２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ、５相対体積）中で残渣を再溶解させ、２−メチルテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ、２．５相対体積）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４８ｇ、０．００２モル、１．０当量）の溶液をそれに滴下して入れた。得られた塊を２０〜２５℃で１時間撹拌し、次いで２相対体積まで減圧下で濃縮した。２０〜２５℃で１時間にわたりイソプロピルアルコール（１０ｍＬ、１０相対体積）中で得られた塊を撹拌し、次いでろ過してベンジルＮ−［２−［２−（１−アミノシクロプロピル）フェノキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメートｐＴＳＡ塩を白色固形物として得た（９０ｍｇ、９７．６％純度、１０．６％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）回転異性体の混合物：８．２３−８．２１（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．１３−６．９４（ｍ，４Ｈ），５．１１，５．０８（ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．１９（ｔ，１０．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．０１，２．９９（ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．２８（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）回転異性体の混合物：１５７．５９，１５６．００，１５５．６５，１４５．３８，１３７．８０，１３６．８４，１３０．６２，１２８．４０，１２８．０９，１２７．８０，１２７．１２，１２５．４６，１２４．３５，１２０．３７，１１１．５６，６６．２９，６５．７５，４７．９６，４７．４２，３５．６４，３４．７０，３３．６４，２１．２６，２０．７４，１０．７３．
【００９８】
実施例４
３−（３−ブロモ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドの調製（スキーム８）
【化２２】
2019510023.tif 000024
段階１：Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）オキサミド
【化２３】
2019510023.tif 000025
エタノール（４０ｍＬ、１相対体積）中の２，２−ジメトキシエタンアミン（３６．８ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたりエタノール（３２０ｍＬ、８相対体積）中のエチル２−アミノ−２−オキソ−アセテート（４０ｇ、３３４．７６ｍｍｏｌ）の温（５０℃）懸濁液に入れた。この反応物を還流温度（８０℃）に加熱し、反応進行をＨＰＬＣにより監視した。一連の反応中に固形物が沈殿した。完了したら、反応混合物を４時間にわたり徐々に周囲温度に冷却した。固形生成物をろ過し、エタノールで洗浄し、６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させ、Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）オキサミドが白色綿毛状の固形物として残った（５３．５ｇ、９９．１％純度、９０％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：３．２４（８Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｔ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１０１ＭＨｚ）：４０．９，５３．４，１０１．６，１６０．８，１６２．４．
【００９９】
段階２：３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル−安息香酸
【化２４】
2019510023.tif 000026
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（６０ｇ、３８９ｍｍｏｌ、１．０当量）に濃硫酸（２１０ｍＬ、３．５相対体積）を添加した。混合物を周囲温度でおよそ１５分間撹拌し、次いで−５℃〜−１０℃に冷却した。内部温度を−５℃〜−１０℃の範囲に維持しながら、ｃｏｎｃ．硫酸（３６０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、１４０．１ｇ、６２３ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液をゆっくりと添加した。混合物をこの温度でさらに２時間撹拌し、完全な変換について監視した。温度を３０℃以下に維持しながら、反応混合物を水（１．８Ｌ、３０相対体積）に添加した。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを５％ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３溶液（６００ｍＬ、１０相対体積）中でスラリー化した。ろ過およびトルエン（９０ｍＬ、１．５相対体積）からの再結晶化後、３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル−安息香酸（７１．９ｇ、６６％収率）を白色固形物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．３（ｄ，３Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．０−８．３（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，１０１ＭＨｚ）：２０．４，１０２．７，１１６．０，１３２．１，１３３．７，１３５．５，１５９．３，１６５．３．
【０１００】
段階３：３−［［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］アミノ］−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸
【化２５】
2019510023.tif 000027
冷却器、窒素注入／吸引口およびオーバーヘッド撹拌機を取り付けた５００ｍＬジャケット付き容器に３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル−安息香酸（４０ｇ、１４１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）オキサミド（３０．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（３９．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。ＤＭＦ（３２０ｍＬ、８相対体積）を添加し、混合物を激しく撹拌して、全ての固形物を懸濁状態にし続けた。トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７．０４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れ、針を介した表面下散布（ｓｕｂ−ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｐａｒｇｉｎｇ）によって混合物を脱気した。混合物を５０℃に加熱し、その後、ヨウ化銅（８．２４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、０．３当量）を懸濁液に入れた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１９時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。暗緑色懸濁液に２０℃エタノール（８０ｍＬ、２相対体積）を入れ、容器の内容物を、１Ｍクエン酸（６４０ｍＬ、１６相対体積）で満たされた２Ｌビーカーにゆっくりと排出させた。得られたスラリーを水（２００ｍＬ、５相対体積）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水（４ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、３−［［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］アミノ］−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸（３６．４２ｇ、９８．９％純度、７７％収率）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．２８（６Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ），４．５５（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｔ），１０．４６（１Ｈ，ｓ），１３．２４（１Ｈ，ｓ）．
【０１０１】
段階４：３−（２，３−ジオキソ−１Ｈ−ピラジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸
【化２６】
2019510023.tif 000028
酢酸（３５０ｍＬ、１０相対体積）中で３−［［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］アミノ］−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸（３５．００ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を周囲温度で懸濁して、濃厚な懸濁液を得た。メタンスルホン酸（６．６７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加し、懸濁液を１１０℃で１５時間加熱した。混合物を２０℃に冷却した後、酢酸エチル（１０１ｍＬ、２．９相対体積）を入れ、反応物を２０℃で４時間撹拌した。沈殿した固形物をろ過によって回収し、酢酸エチル（１００ｍｌ、３相対体積）、水（１７０ｍＬ、５相対体積）で洗浄し、週末にわたり５０℃の真空オーブン中で乾燥させて、３−（２，３−ジオキソ−１Ｈ−ピラジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸（２５．０ｇ、９６．０％純度、８８．８％収率）を灰色の固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：２．０７（３Ｈ，ｄ），６．４０−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ），１１．３１−１１．４７（１Ｈ，ｍ），１３．３４（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，１０１ＭＨｚ）：１０．６２，１１０．１２，１１３．９９，１１６．１７，１２４．９１，１２８．３３，１３１．２０，１４０．８４，１５６．２４，１５６．４４，１６０．７４，１６５．９４．
【０１０２】
段階５：３−（３−ブロモ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
【化２７】
2019510023.tif 000029
トリエチルアミン（５．１０ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（８０ｍＬ、８相対体積）中の３−（２，３−ジオキソ−１Ｈ−ピラジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸（１０．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に添加した。混合物を８０℃に加熱した。熱い撹拌混合物に、アセトニトリル（５０ｍＬ、５相対体積）中のオキシ臭化リン（２０．８ｇ、７２．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を２０分間にわたり滴下して添加し、反応物を８０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を３０分間にわたりＲＴまで冷まし、次いでさらに−９度まで冷却した。内部温度を０℃以下に維持しながら、アセトニトリル（２０ｍＬ、２相対体積）中のシクロプロピルアミン（１５．１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を３５分間にわたり滴下して添加し、次いでこの温度でさらに３０分間撹拌した。反応物を周囲温度まで温め、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。下方の水相を除去し、上方の有機相を炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、１Ｍクエン酸水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水（３ｘ１００ｍＬ）および最後にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した後、ろ液を濃縮して、黄色／褐色固形物を得て、次に熱い酢酸エチルから結晶化させた。固形物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で一晩再スラリー化し、ろ過により単離し、２時間風乾して、３−（３−ブロモ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド（１２．３１ｇ、８８．６％純度、８２．０％収率）をクリーム状固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．５６（２Ｈ，ｓ），０．６４−０．７８（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，１０１ＭＨｚ）：５．６，５．７，９．９，２３．１，１１４．７，１２２．１，１２２．４，１２５．６，１３０．１，１３４．２，１３９．９，１４１．６，１５１．５，１６０．２，１６４．８．
【０１０３】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの調製（スキーム９）
【化２８】
2019510023.tif 000030
段階１：ベンジル−［２−［２−［１−［［４−［５−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチル−フェニル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］アミノ］シクロプロピル］フェノキシ］エチル］−メチル−アンモニウムヘミ−オキサレート
【化２９】
2019510023.tif 000031
冷却器、窒素注入口、オーバーヘッド撹拌機、内部温度プローブおよび酸素センサーを取り付けた２５０ｍＬジャケット付き容器を完全に不活性化し、窒素をフラッシュして、酸素レベルを０．１２％に低下させた。３−（３−ブロモ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド（１２．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を固形物としてこの容器に入れ、続いて脱気した酢酸イソブチル（１２１ｍＬ、１０相対体積）、１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロパン−アミンジパラ−トルエンスルホン酸（２１．２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、３．３当量）を入れた。酸素レベルが＜０．２％に下落するまで周囲温度にて混合物を窒素下で３０分間撹拌し、その後、内部温度を１１０℃に設定した。バッチを１１０℃で２４時間撹拌し、次いで４０℃まで冷ました。混合物に０．５Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（６０ｍＬ）を添加し、続いてエタノール（８．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、相を分離させた。下方の水相を除去し、上方の有機相を０．５Ｍ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）で洗浄した。塩基性水相を除去し、２Ｍ塩酸（６０．５ｍＬ）およびエタノール（８．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、５．０当量）を有機層に添加し、混合物を加熱し、４０℃で５分間撹拌した（この時、生成物は酸性水相中に存在する）。有機相を分離し、廃棄し、水相を酢酸イソブチル（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した後、有機層を再び廃棄し、次いで酸性層を３５分間にわたり、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９９ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム（３３ｍＬ）およびエタノール（８．８ｍＬ）の温めた（４０℃）混合物に滴下して添加し、続いて、さらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で５分間撹拌し、次いで分離させた。有機相を保持し、水相を廃棄した。エタノール（６０．５ｍＬ）を入れ、続いて純粋なエタノールのみが留出するまで常圧蒸留を行い、１１０ｍＬ（１０相対体積）エタノール中の粗製生成物の最終濃度にすることによって、有機相に対して純粋エタノールへの溶媒交換を行った。エタノール溶液を５０℃で撹拌し、水（４９．５ｍＬ、４．５相対体積）を３０分間にわたり滴下して添加した。ここで濁った混合物の内部温度を５５℃に上昇させて、透明な溶液を得て、その後、１０ｍｇの生成物で種晶添加を行った（シードは、溶液のアリコートを採取し、０〜１０℃にこれを冷却することによって得られ得る）。混合物を５５℃で１５．５時間撹拌し、その後、水（５．５ｍＬ、０．５相対体積）を５分間にわたり入れた。次いで懸濁液を一定の速度で５５℃〜２０℃に５時間にわたり冷却し、次いで温度を２０℃に３０分間保持した。生成物をろ過し、スラリーを５℃にて３０分間（１：１）エタノール／水（５５ｍＬ、５相対体積）で洗浄した。ろ過および５０℃の真空オーブン中での２日間の乾燥によって、３−［３−［［１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドをベージュ色の固形物（１２．３３ｇ、９７％純度、６５％収率）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．５−０．６（２Ｈ，ｍ），０．６−０．７（２Ｈ，ｍ），１．０−１．２（４Ｈ，ｍ），１．９（３Ｈ，ｄ），２．２（３Ｈ，ｓ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｓ），４．１（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．７（１Ｈ，ｄ），６．８−６．９（１Ｈ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｓ），７．３−７．３（２Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｄｄ），７．６（１Ｈ，ｓ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．４（１Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，１２７ＭＨｚ）：５．６，５．７，１０．０，１４．０，１４．１，２３．１，３２．８，４２．３，５５．７，６２．０，６６．０，１１１．７，１１４．３，１１７．５，１１９．４，１２１．７，１２１．９，１２５．６，１２６．８，１２８．１，１２８．３，１２８．７，１２９．５，１３０．２，１３４．０，１３９．１，１３９．９，１５０．１，１５１．０，１５７．７，１６０．３，１６４．７．
【０１０４】
ヘミ−シュウ酸塩への再結晶化：
３−［３−［［１−［２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド（１８．２３ｇ、２８．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２−プロパノール（８３ｍＬ、４．５相対体積）中で溶解させ、６５℃に加熱した。熱い溶液に、シュウ酸（１．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、混合物をゆっくりと冷まし始めた。およそ５７〜５８℃で、所望のヘミ−シュウ酸塩のシード（８９ｍｇ、０．５％；ヘミ−シュウ酸塩のシードは、熱い溶液のアリコートを回収し、これを周囲温度まで冷ますことによって得られ得；結晶化は自然に起こる）を添加し、５０℃に冷却しながら、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を３時間にわたり２０℃まで冷まし、２０℃で一晩（１５時間）撹拌した。生成物をろ過により単離し、５０℃で真空オーブン中で乾燥させて、ベンジル−［２−［２−［１−［［４−［５−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチル−フェニル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］アミノ］シクロプロピル］フェノキシ］エチル］−メチル−アンモニウムヘミオキサレート（１６．５６ｇ、９７．９％純度、９０．８％収率）をクリーム状の固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．５（２Ｈ，ｍ），０．６−０．７（２Ｈ，ｍ），１．０−１．１（１Ｈ，ｍ），１．１−１．２（３Ｈ，ｍ），１．９（３Ｈ，ｄ），２．５−２．５（３Ｈ，ｍ），２．８−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．７（１Ｈ，ｄ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｔｄ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄｄ），７．６（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｄｄ），８．５（１Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ，１２７ＭＨｚ）：５．６，５．７，１０．０，１４．０，１４．１，２３．１，３２．７，４１．２，５５．１，６０．７，６４．７，１１１．７，１１４．３，１１７．５，１１９．７，１２１．７，１２２．０，１２５．６，１２７．８，１２８．４（ｍ，３Ｃ），１２８．４，１２９．４  １２９．７，１３０．６，１３４．０，１３９．９，１５０．１，１５１．０，１５７．４，１６０．３，１６４．７．
【０１０５】
段階２：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］ベンズアミド
【化３０】
2019510023.tif 000032
１：１イソプロパノール：水の混合液（１００ｍＬ、１０相対体積）中のベンジル−［２−［２−［１−［［４−［５−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチル−フェニル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］アミノ］シクロプロピル］フェノキシ］エチル］−メチル−アンモニウムヘミオキサレート（１０．２９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ−Ｃ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｅｙ  ｔｙｐｅ  ５Ｒ８７Ｌ湿潤ペースト、３％ｗ／ｗ  Ｐｄ、４２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．００７５当量）の懸濁液に対して５０℃、４ｂａｒ水素圧力で４時間にわたり水素添加を行った。この時間の終了時に、２０℃で２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（およそ１．９ｍＬ）を使用して、混合物のｐＨを１２．５〜１３．０に調整した。次に、混合物を３０℃に加熱し、Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ（登録商標）ベッドに通してろ過して、パラジウム炭素を除去した。ろ過ケーキをイソプロパノール（２０ｍＬ、２相対体積）で洗浄し、ろ液を主要なバッチと合わせた。酢酸イソプロピル（８０ｍＬ、８相対体積）を合わせたろ液に添加して、２相の混合物を得て、次にこれを分離し、下方の水相をさらなる酢酸イソプロピル（８０ｍＬ、８相対体積）で再抽出した。次に、水相を廃棄し、合わせた有機相を２５％ｗ／ｗ  ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ、５相対体積）および次に水（５０ｍＬ、５相対体積）で洗浄した。次いで、残留溶液が７０ｍＬ（７相対体積）になるまで、有機相を６５℃〜７０℃（蒸発温度：およそ５０℃）に設定した水浴温度で３００ｍｂａｒで蒸留した。さらなる酢酸イソプロピル（１００ｍＬ、１０相対体積）を混合物に添加し、残留する混合物が６０ｍＬ（６相対体積）になるまで３００ｍｂａｒで蒸留を継続した。この点で、＜０．５％ｗ／ｗ未満であることを確認するために混合物の水分含量を測定した［これより高い場合、さらなる酢酸イソプロピル（５相対体積）を添加すべきであり、的確な水分レベルが得られるまで蒸留を反復する］。混合物の温度を６０℃に調整し、バッチに対して、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］−アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］ベンズアミド（１０ｍｇ、入力出発材料に対して０．１％ｗ／ｗ）で種晶添加を行った。［シードは、熱い溶液のアリコートを回収し、自然な結晶化が起こるまでこれを周囲温度まで冷ますことによって得られた］。残留する混合物が４０ｍＬ（４相対体積）になるまで蒸留を継続した。バッチの温度が６０℃を下回らないようにした。６０℃で１時間にわたりｎ−ヘプタン（４０ｍＬ、４相対体積）を混合物に滴下して添加し、次いで懸濁液を２０℃に３時間冷却し、２０℃で４時間撹拌した。次いで、生成物をろ過し、吸引乾燥し、次いでｎ−ヘプタン（２０ｍＬ、２相対体積）で洗浄し、吸引乾燥した。次に、生成物を５０℃の真空オーブン中で乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］−アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］ベンズアミド（７．４ｇ、９��％収率）を自由流動性の固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．５１−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，５．５２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１０．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，４．００Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：５．６，９．９，１３．８，１４．０，２３．１，３２．１，３６．１，５０．４，６７．４，１１１．９，１１４．１，１１４．４，１１７．３，１１９．５，１２１．７，１２１．９，１２５．５，１２５．７，１２８．３，１２９．７，１３０．３，１３３．９，１３４．０，１３９．９，１５０．１，１５１．０，１５７．８，１５９．１，１６１．５，１６４．７，１６４．７．
【０１０６】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］ベンズアミド、Ｓ型を得るための再結晶化
粗製Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］ベンズアミド（２０．０ｇ、４０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を容器に入れ、続いてアセトニトリル（１７０ｍＬ、８．５相対体積）を入れた。混合物を還流温度に１時間加熱し、次いで篩にかけて第２の容器に入れ、異物を除去した。第１の容器をアセトニトリル（１０ｍＬ、０．５相対体積）ですすぎ、これも篩にかけて第２の容器に入れた。アセトニトリル溶液を１５分間にわたり７０℃に加熱し、その後、５５℃に冷却した。アセトニトリル（１ｍＬ、０．０５相対体積）中のシードＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］ベンズアミドＳ型（１４０ｍｇ）の懸濁液を透明な溶液に入れ、得られた懸濁液を５５℃で１０時間保持した。［Ｓ型のシードは、熱溶液のアリコートを回収し、これを周囲温度までゆっくりと冷ますことによって得た］。次に、得られたスラリーを２０時間かけて５℃に冷却した。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＭＴＢＥ（各洗浄４０ｍＬ、２相対体積）で２回洗浄した。５０℃の真空オーブン中で２０時間乾燥させた後、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］ベンズアミドＳ型（１６．６ｇ、８３％収率）を顆粒状の固形物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．５１−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，５．５２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１０．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，４．００Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ）：５．６，９．９，１３．８，１４．０，２３．１，３２．１，３６．１，５０．４，６７．４，１１１．９，１１４．１，１１４．４，１１７．３，１１９．５，１２１．７，１２１．９，１２５．５，１２５．７，１２８．３，１２９．７，１３０．３，１３３．９，１３４．０，１３９．９，１５０．１，１５１．０，１５７．８，１５９．１，１６１．５，１６４．７，１６４．７．
【０１０７】
実施例５、段階３により得られた式（Ｉ）の化合物のＳ型のＸＲＰＤディフラクトグラムを下の図１で示す。
【０１０８】
Ｘ線粉末回折ピークは表Ａで示す。
【０１０９】
【表１】
2019510023.tif 000033
【０１１０】
実施例６
式（Ｉ）の化合物のＳ型の化学的安定性のＡ型との比較
上記実施例５に記載の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物のＳ型の結晶性粒子を得た。国際公開第２０１０／０７１５８３号パンフレットに記載の酢酸エチル−ヘプタン結晶化系を使用してＡ型の結晶性粒子も得た。Ａ型およびＳ型の試料を加速分解実験に供した。温度および相対湿度の様々な組み合わせで各結晶形態の試料を保管し、第０、１４および２８日にＨＰＬＣによって純度について分析した。試験の結果を表Ｂで示す。試料が曝露された全ての条件下で、Ｓ型がＡ型よりも顕著に少ない分解を示したことが分かり得る。
【０１１１】
【表２】
2019510023.tif 000034
【０１１２】
実例となる実施形態の以上の記載は、出願者の明細書を用いて他の当業者にその原理およびその実際的な適用を単に知らせようとするものであるので、当技術分野の他の当業者は、特定の使用の要件に最適となり得るように、その多くの形態の仕様に容易に適応し、適用し得る。この記載およびその具体例は、本願の実施形態を示しながら、単なる例示を目的とするものである。したがって、本明細書は、本明細書中に記載の例示的な実施形態に限定されず、様々に改変され得る。さらに、明確にする目的で、個別の実施形態の文脈で記載される本明細書の様々な特性はまた、単一の実施形態を形成するために組み合わせられ得ることが認識されるはずである。逆に、簡潔にする目的で、単一の実施形態の文脈で記載される本明細書の様々な特性はまた、そのサブコンビネーションを形成するために組み合わせられ得る。
【図１】
2019510023.tif 000037
【図２】
2019510023.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月22日(2019.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°でのピークから選択される少なくとも１つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019510023.tif 000039
の結晶形態。
【請求項２】
約２−シータ＝９．１°および１５．１°で少なくとも２つの特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項３】
約２−シータ＝９．１、１５．１、１６．２、１６．８および２３．８°で特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項４】
約２−シータ＝９．１、１１．６、１３．７、１５．１、１５．５、１６．２、１６．８、１８．１、２０．８および２３．８°で特異的ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項５】
図１で示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の作製のための方法であって、アセトニトリルを含有する溶媒系中の式（Ｉ）の化合物の溶液、懸濁液またはスラリーから前記化合物を結晶化させることを含む、方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
呼吸器疾患の処置での使用のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患の処置での使用のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
喘息の処置での使用のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
呼吸器疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の使用。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の使用。
【請求項１３】
喘息を処置するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の使用。
【国際調査報告】
2019510023.tif 000040
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