(57)【要約】【課題】本発明は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を使用して神経変性障害を処置するための新規レジメンを提供する。【解決手段】このレジメンは、ＭＴ化合物の投与量に関して、及びアセチルコリンエステラーゼレベルの調節に基づく対症療法とＭＴ化合物との相互作用に関しての新規知見に基づく。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてタンパク質凝集の神経変性障害を治療的に処置する方法であって、
前記方法は、前記対象にメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を経口投与する工程を含み、
前記投与は、０．５〜２０ｍｇの総１日量のＭＴを任意に２回以上の用量に分割して前記対象に１日あたり提供する、方法。
【請求項２】
前記総１日量が、およそ０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４ｍｇのいずれかから、およそ５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｇのいずれかまでである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記総１日投与量が、１〜２０ｍｇ、２〜１５ｍｇ又は３〜１０ｍｇである、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記総１日投与量が、３．５〜７ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記総１日投与量が、４〜６ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記総１日量が、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物の総１日量が、１日に２回又は１日に３回の分割用量として投与される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、
【化１】
2019527216.tif 000033
のいずれかの塩又はその水和物若しくは溶媒和物である、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＬＭＴ含有化合物とＭＴ＋含有化合物との混合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、ＬＭＴ化合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の式
【化２】
2019527216.tif 000034
（式中、ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）の各々は、同じであっても異なっていてもよいプロトン酸であり、ｐ＝１又は２であり、ｑ＝０又は１であり、ｎ＝１又は２であり、（ｐ＋ｑ）×ｎ＝２である）
のＬＭＴＸ化合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、以下の式（式中、ＨＡ及びＨＢは異なるモノプロトン酸である）
【化３】
2019527216.tif 000035
を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の式
【化４】
2019527216.tif 000036
（式中、各ＨｎＸはプロトン酸である）を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、以下の式を有し、Ｈ２Ａがジプロトン酸である、
【化５】
2019527216.tif 000037
請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、以下の式を有し、ビス−モノプロトン酸である、
【化６】
2019527216.tif 000038
請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記又は各プロトン酸が、無機酸である、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
各プロトン酸が、ハロゲン化水素酸である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記又は各プロトン酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記又は各プロトン酸が、有機酸である、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記又は各プロトン酸が、Ｈ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＯＯＨ、メタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、ＬＭＴＭ
【化７】
2019527216.tif 000039
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＬＭＴＭの前記総１日量が、およそ０．８〜３３ｍｇ／日、より好ましくは６〜１２ｍｇ／日の合計ＬＭＴＭである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＬＭＴＭの前記用量が、１日あたりおよそ９ｍｇ／１回、１日２回の４ｍｇ、１日３回の２．３ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、
【化８】
2019527216.tif 000040
からなるリストより選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、式
【化９】
2019527216.tif 000041
（式中、Ｘ−は、陰イオン性対イオンである）を有するＭＴ＋塩であるか、又はその水和物、溶媒和物若しくは混合塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、ＭＴＣである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、ＭＴＣ多形であり、五水和物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、９８％超の純度によって特徴づけられる、請求項２６又は請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、９８％超の純度、並びに以下の１つ以上：
（ｉ）不純物としての１％未満のアズールＢ、
（ｉｉ）不純物としての０．１３％未満のＭＶＢ（メチレンバイオレット  バーンスタイン）、
（ｉｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＡ、
（ｉｖ）不純物としての０．１５％未満のアズールＣ、又は
（ｖ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）よりも良い元素純度
によって特徴づけられる、請求項２６から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、９８％超の純度及び不純物としての１％未満のアズールＢによって特徴づけられる、請求項２６から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、９８％超の純度、並びに１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）よりも良い元素純度によって特徴づけられる、請求項２６から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、
（ｉ）少なくとも９８％の純度
（ｉ）不純物としての１％未満のアズールＢ、及び
（ｉｉ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度よりも良い元素純度
によって特徴づけられる、請求項２６から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ＭＴＣ．５Ｈ２Ｏの前記総１日量が、およそ０．７〜２９ｍｇ／日、より好ましくはおよそ５〜１０ｍｇ／日である、請求項２７から３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、ＭＴＣ．０．５ＺｎＣｌ２、ＭＴＩ、ＭＴＩ．ＨＩ、ＭＴ．ＮＯ３から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＭＴ＋塩が、還元剤（任意にアスコルベートである）を用いて製剤化され、次いで、任意に凍結乾燥される、請求項２５から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＭＴ化合物による処置の持続時間が、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２ヶ月又はそれ以上であり、任意に少なくとも１、２、３、４、５年又はそれ以上である、請求項１から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、前記認知障害若しくはＣＮＳ障害を有すると診断されたヒトであるか、又は前記方法が、前記診断を行う工程を含む、請求項１から３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
対象においてタンパク質凝集の神経変性障害を予防的に処置する方法であって、
前記方法は、前記患者にＭＴ含有化合物を経口投与する工程を含み、
前記投与は、０．５〜２０ｍｇの総１日量のＭＴを任意に２回以上の用量に分割して前記対象に１日あたり提供する、方法。
【請求項３９】
前記化合物又は用量が、請求項１から３６のいずれか１項において定義されたとおりである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、任意に家族のデータ又は遺伝データ又は他のデータに基づいて、前記認知障害又はＣＮＳ障害に罹りやすいと評価されたヒトである、請求項３８又は請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストによる処置を受けた履歴がない、請求項１から４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストによる処置を受けた履歴があるが、前記ＭＴ含有化合物による処置の少なくとも１、２、３、４、５、６、７日前又は２、３、４、５、６、７、８週間前などにその薬物療法を中止した、請求項１から４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストによる処置を受けている対象として選択され、
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストによる前記処置が、前記ＭＴ含有化合物による処置の前に中断される、請求項１から４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記障害が、タウオパチーである、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記障害が、ピック病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うＦＴＤ、前頭側頭葉変性症症候群、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合、淡蒼球橋黒質変性症、Ｇｕａｍ−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症、大脳皮質基底核変性症、好銀性顆粒認知症、拳闘家認知症又は慢性外傷性脳障害、ダウン症候群、亜急性硬化性全脳炎、軽度認識障害、ニーマン・ピック病Ｃ型、サンフィリポ症候群Ｂ型又は筋緊張性ジストロフィＤＭ１若しくはＤＭ２からなるリストより選択される、請求項１から４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記障害が、アルツハイマー病である、請求項１から４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記障害が、ポリグルタミン障害である、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ポリグルタミン障害が、ハンチントン病、脊髄延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症又は脊髄小脳失調である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記障害が、ＴＤＰ−４３プロテイノパチーである、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＴＤＰ−４３プロテイノパチーが、ＦＴＬＤ−ＴＤＰである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記障害が、シヌクレイン病である、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記シヌクレイン病が、パーキンソン病、レビー小体型認知症及び多系統萎縮症から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記障害が、遺伝性脳血管障害である、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記障害が、神経封入体を持つ家族性脳症である、請求項１から４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１から３５のいずれか１項において定義されるＭＴ化合物及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む、任意に投与単位の形態の、薬学的組成物であって、
前記組成物中又は前記単位中のＭＴの量は、０．５〜１０ｍｇである、薬学的組成物。
【請求項５７】
請求項１から３５のいずれか１項において定義されるＭＴ化合物、
及び栄養化合物を含む、任意に投与単位の形態又は食料品の規定部分での、栄養補助組成物であって、
前記単位中のＭＴの量は、０．５〜１０ｍｇであり、
前記栄養素は、ビタミン、微量栄養素、抗酸化物質、ハーブ、植物抽出物、種子抽出物、植物油若しくは魚油、ミネラル、微量元素、酵素又はアミノ酸からなるリストより選択される、栄養補助組成物。
【請求項５８】
任意にビタミンＢ９、Ｂ６又はＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥである、ビタミン、
任意にフラバノール、フラボノール、フラボン、イソフラボン、フラバノン、アントシアナジン、非フラボノイドポリフェノール、カロテノイド、クロシン、ジテルペンである、微量栄養素及び／又は抗酸化物質、
任意にＧｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｐｉｐｅｒ  ｍｅｔｈｙｓｔｉｃｕｍ、Ｖａｌｅｒｉａｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒａ、Ｃｏｎｖｏｌｖｕｌｕｓ  ｐｌｕｒｉｃａｕｌｉｓである、ハーブ又は他の植物抽出物、
任意にω−３ポリ不飽和脂肪酸である、植物油又は魚油
からなるリストより選択される、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
食料品の規定部分である、請求項５７又は請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
錠剤である、請求項５６から５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
カプセルである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
１〜１０ｍｇ、２〜９ｍｇ、３〜８ｍｇ、３．５〜７ｍｇ、４〜６ｍｇのいずれかのＭＴ化合物を含む、請求項５６から６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ＭＴ化合物が、少なくとも９７％純粋である、請求項５６から６２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６４】
約１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７又は１８ｍｇのいずれかのＬＭＴＭを含む、請求項５６から６３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６５】
約１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１８又は２０ｍｇのいずれかのＭＴＣ．５Ｈ２Ｏを含む、請求項５６から６３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６６】
即時放出組成物である、請求項５６から６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
（ｉ）その各々が請求項５６から６６のいずれか１項に記載の組成物である、複数の投与単位又は規定部分食料品、
（ｉｉ）請求項１から５５のいずれか１項において定義される処置方法に従ってそれらを使用するためのラベル及び／又は指示書
を含む、容器。
【請求項６８】
前記容器が投与単位を含み、前記投与単位が、実質的に水分不透過性であるブリスター包装内に存在する、請求項６７に記載の容器。
【請求項６９】
前記ラベル又は指示書が、前記組成物が対象とする障害に関する情報を提供する、請求項６７又は請求項６８に記載の容器。
【請求項７０】
前記ラベル又は指示書が、前記投与単位の許容最大１日投与量に関する情報を提供する、請求項６７から６９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７１】
前記ラベル又は指示書が、前記処置の持続時間の提案に関する情報を提供する、請求項６７から７０のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７２】
前記ラベル又は指示書が、前記組成物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのいずれかと併用されるべきでないことを指示する情報を提供する、請求項６７から７１のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７３】
対象においてアルツハイマー病（ＡＤ）を治療的に処置する方法であって、
前記方法は、前記対象にメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を経口投与する工程を含み、
前記処置は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのいずれか又は両方の投与を含まない、方法。
【請求項７４】
対象においてＡＤを予防的に処置する方法であって、
前記方法は、前記患者にＭＴ含有化合物を経口投与する工程を含み、
前記処置は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのいずれか又は両方の投与を含まない、方法。
【請求項７５】
前記投与が、０．５〜３００ｍｇの総１日量のＭＴを任意に２回以上の用量に分割して前記対象に１日あたり提供する、請求項７３又は請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記対象が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストによる処置を受けた履歴がない、請求項７３から７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記対象が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストによる処置を受けた履歴があるが、前記ＭＴ含有化合物による処置の少なくとも１、２、３、４、５、６、７日前又は２、３、４、５、６、７、８週間前などにその薬物療法を中止した、請求項７３から７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記対象が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストによる処置を受けている対象として選択され、
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストによる前記処置が、前記ＭＴ含有化合物による処置の前に中断される、請求項７３から７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記処置が、特定の投与量の前記ＭＴ含有化合物である第１の作用物質と、アミロイド前駆体タンパク質からベータ−アミロイドへの阻害剤である第２の作用物質との併用処置である、請求項４６又は請求項７３から７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記処置が：５２週間にわたっての、１１項目アルツハイマー病評価尺度−認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）における３、４又は５点の改善；５２週間にわたっての、２３項目アルツハイマー病共同研究−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）における４、５又は６点の改善；５２週間にわたっての、脳室境界シフト積分（ＶＢＳＩ）によって測定される側脳室容積（ＬＶＶ）増加の１又は２ｃｍ３の減少；の基準の１つ以上において、対象における改善を達成するか又は達成するためのものである、請求項４６又は請求項７３から７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
（ｉ）複数の投与単位であって、その各々は、請求項１から３５のいずれか１項において定義されるＭＴ化合物及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む組成物であり、前記単位中のＭＴの量は、０．５〜３００ｍｇである、複数の投与単位、
（ｉｉ）前記投与単位が、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置に使用されることを意図しているという情報を提供する、ラベル又は指示書、
（ｉｉｉ）前記組成物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのいずれかと併用されるべきでないことを指示する情報を提供する、ラベル又は指示書
を含む、容器。
【請求項８２】
請求項１から５５又は７３から８０のいずれか１項において定義される処置方法に使用するための、請求項１から６６のいずれか１項に記載のＭＴ含有化合物又は組成物。
【請求項８３】
請求項１から５５又は７３から８０のいずれか１項において定義される処置方法に使用するための医薬の製造における、請求項１から６６のいずれか１項に記載のＭＴ含有化合物又は組成物の使用。
【請求項８４】
対象においてタンパク質凝集の神経変性障害を治療的又は予防的に処置する方法であって、前記神経変性障害は、任意にアルツハイマー病であり、
前記方法は、前記対象に請求項５６から６６のいずれか１項において定義される組成物を経口投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、ジアミノフェノチアジンを使用した、タンパク質凝集の疾患（例えば、認知障害）の処置又は予防における使用のための方法及び材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
異常なタンパク質凝集は、神経変性、臨床認知症及び他の病理学的症状として現れ得る数多くの疾患状態の近因であると考えられている。
【０００３】
一般に、異常なタンパク質凝集は、誘導された立体構造的重合相互作用から生じるタンパク質凝集であり、すなわち、タンパク質の立体構造変化又はそのフラグメントにおける立体構造変化によるものであり、自己増殖的に、さらなる（前駆体）タンパク質分子の鋳型化結合及び凝集が生じる。
【０００４】
いったん核形成が開始すると、さらなるタンパク質分子の誘導された立体構造的重合を伴う凝集カスケードが続いて起こることがあり、さらなるタンパク質分解に対して実質的に抵抗性である毒性の生成物フラグメントが凝集物中に形成されることにつながる。
【０００５】
例えば、ある特定の状態の認知症は、罹患患者の脳におけるβ−アミロイド斑及び神経原線維変化（ＮＦＴ）などのタンパク質様構造の細胞内及び／又は細胞外の沈着物の進行性蓄積によって特徴づけられ得る。これらの病変の出現は主に、病的な神経原線維変性及び脳萎縮並びに認知機能障害と相関する（例えば、Mukaetova-Ladinska, E.B. et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp. 623-636を参照のこと）。
【０００６】
アルツハイマー病に対して現在承認されている処置としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのメマンチンが挙げられる。これらは、対症療法であり、基礎をなす疾患病理に対処するものではない。アミロイド病理を標的とする治療は、後期の臨床試験において不成功であることがこれまでに判明している（Geerts et al., 2013; Mullane and Williams, 2013）。最近のLancet Neurology Commissionによると、「ＡＤに対する有効な処置はおそらく、現代医学が直面している未だ対処されていない最大の医療ニーズであり」（Winblad et al., 2016）、特に、認知症の世界的な経済費用は、８１８０億ドル、すなわち全世界の国内総生産の０．６５％であると推定されている（Alzheimer's Disease International, 2015）。
【０００７】
ＮＦＴ（Alois Alzheimerが発見した病理（Alzheimer, 1907））は、微小管結合タンパク質タウの１２ｋＤａのリピートドメインフラグメントから主に構成されている対らせん状細線維（ＰＨＦ）から構成されている（Wischik et al., 1985; Wischik et al., 1988a,b）。数多くの研究から、臨床認知症の程度とアルツハイマー病における機能的分子イメージングの欠陥との両方とともに、神経原線維変化病理の広がりと凝集タウの量についての定量的関連が確認された（Arriagada et al., 1992; Brier et al., 2016; Giannakopoulos et al., 2003; Josephs et al., 2003; Maruyama et al., 2013）。タウタンパク質の病的な凝集は、臨床症状のいずれかの少なくとも２０年前に始まるので（Braak and del Tredici, 2013）、この病理を標的とすることによって、ＡＤ及び関連するタウ凝集障害の処置と予防の両方に対する合理的なアプローチが提供される（Huang and Mucke, 2012; Wischik et al., 2014; Wischik et al., 2010）。
【０００８】
元々、ＰＨＦコアの固有の構造的成分として特定されたタウフラグメントは、正常なタウタンパク質を非常に高い親和性で捕捉し（Lai et al., 2016）、それを自己増殖的且つ自己触媒的なプロセスにおいてタンパク分解性に安定なそれ自体の複製物に変換する（Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015）という点において、プリオン様の特性をインビトロにおいて有する。リン酸化は、凝集に対して阻害性であり（Lai et al., 2016）、そのカスケードを駆動する可能性は低い（Mukaetova-Ladinska et al., 2000; Schneider et al., 1999; Wischik et al., 1995）。タウ凝集の直接的な阻害は、治療的介入にとって有望なポイントである。
【０００９】
メチルチオニニウム（ＭＴ）は、インビトロにおいてタウ凝集阻害剤（ＴＡＩ）として作用し（Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015）、アルツハイマー病の脳組織からＰＨＦを溶解し（Wischik et al., 1996）、トランスジェニックマウスタウモデルにおいてヒト経口投薬と一致する脳濃度でタウ病理及び関連する行動の欠陥を減少させる（Melis et al., 2015; Baddeley et al., 2015）。ＭＴは、他の疾患関連タンパク質凝集を阻害するとも示されている（例えば、国際公開第２００７／１１０６２９号を参照のこと）。
【００１０】
ＭＴは、酸化還元分子であり、環境条件（例えば、ｐＨ、酸素、還元剤）に応じて、還元型［ロイコメチルチオニニウム（ＬＭＴ）］と酸化型（ＭＴ＋）との間の平衡で存在する。
【００１１】
国際公開第９６／３０７６６号には、ＡＤ及びレビー小体病をはじめとした様々な疾患の処置及び予防において使用するためのそのようなＭＴ含有化合物が記載されている。一例の化合物は、メチルチオニニウム（ＭＴ）の酸化型すなわちＭＴ＋の塩化物塩である、メチレンブルーとして一般に知られている塩化メチルチオニニウム（「ＭＴＣ」）である。
【化１】
2019527216.tif 000002
【００１２】
国際公開第９６／３０７６６号には、経口投与の場合における、好ましくは１〜３単位用量に分割される、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇという１日投与量が記載されている。
【００１３】
国際公開第２００７／１１０６３０号には、ＭＴＣに関係するある特定のジアミノフェノチアジン化合物が開示されており、それらとしては、例えばアルツハイマー病の処置における薬物として有用である、（いわゆる）ＥＴＣ、ＤＥＭＴＣ、ＤＭＥＴＣ、ＤＥＥＴＣ、ＭＴＺ、ＥＴＺ、ＭＴＩ、ＭＴＩＬＨＩ、ＥＴＩ、ＥＴＬＨＩ、ＭＴＮ及びＥＴＮが挙げられる。
【００１４】
国際公開第２００７／１１０６３０号には、２０〜３００ｍｇ、例えば、３０〜２００ｍｇ、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇの、そこに記載の３，７−ジアミノフェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物を含む投与単位が記載されている。ＤＡＰＴＺ化合物の好適な用量は、１日あたり対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲内、例えば、１日３回の１００ｍｇ、１日２回の１５０ｍｇ、１日２回の２００ｍｇが提唱されている。１日３又は４回の５０ｍｇという投与量も議論されている。
【００１５】
ヒト、イヌ及びラットにおける尿中排泄データセットの研究に基づくメチレンブルーに対する予備的な薬物動態学的モデルが、DiSanto and Wagner, J Pharm Sci 1972, 61:1086-1090及び1972, 61:1090-1094並びにMoody et al., Biol Psych 1989, 26: 847-858によって提案された。
【００１６】
Peter et al. (2000) Eur J Clin Pharmacol 56: 247-250は、血中濃度データを積分するモデルを提供したが、それは、DiSanto及びWagnerによるそれ以前のデータと最終排出半減期について矛盾した。
【００１７】
May et al.（Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol. 286, pp. C1390-C1398）は、ヒト赤血球が、ＭＴＣを連続的に還元して取り込むこと、すなわち、ＭＴＣ自体はそれらの細胞によって取り込まれず、還元型のＭＴこそが細胞膜を通過することを示した。彼らは、取り込みの速度が、酵素依存性であること、及び酸化型と還元型の両方のＭＴが、細胞において濃縮されること（還元型ＭＴは、細胞の内部に入ると再度平衡化して酸化型ＭＴを形成する）ことも示した。
【００１８】
これらの開示及び他の開示に基づくと、経口投与されたＭＴＣ及び類似の薬物は腸で溶けて血流に入り、未吸収の薬物は消化管を下って遠位腸に到達すると考えられる。重要な望まれない副作用の１つは、未吸収薬物の遠位腸における影響、例えば、遠位腸の感作及び／又は遠位腸の細菌叢に対する未吸収薬物の抗菌作用であり、この両方ともが、下痢をもたらす。
【００１９】
ＭＴＣは、第２相試験において臨床試験された（Wischik et al., 2015）。安全且つ有効な最小量が、１３８ｍｇ／日であると特定されたが、それより高い２１８ｍｇ／日という用量も、吸収の限界に起因して、おそらくは、受動拡散による効率的な吸収を可能にするためにＭＴ＋がロイコＭＴ（ＬＭＴ）型に還元される必要性に起因して、限定的な有効性を有した。
【００２０】
国際公開第２００９／０４４１２７号には、ＭＴＣが、２つの薬理学的全身作用、認知作用及び血液学的作用を有したが、これらの作用は分離可能であったことを示した第２相臨床試験の結果が開示されている。詳細には、その認知作用は、単調用量反応関係を示さなかったのに対して、血液学的作用は示した。２つの異なる種が、２つのタイプの薬理学的活性に関与することが提唱された。無電荷のロイコＭＴ型として吸収されるＭＴＣは、有益な認知活性に関与し、酸化型の二量体種として吸収されるＭＴＣは、ヘモグロビンの酸化に関与する。国際公開第２００９／０４４１２７号には、酸化型ＤＡＰＴＺ化合物とともに投与されるか又はロイコ−ＤＡＰＴＺ化合物とともに投与されるかに関係なく、剤形が、どのようにして治療的に活性な（認知的に有効な）種のバイオアベイラビリティを最大にするために使用され得るかが記載されている。
【００２１】
還元型のＭＴこそが、細胞によって取り込まれるので、還元型を患者に投与することが提唱されてきた。このことは、酵素的還元の律速段階への依存も低下し得る。
【００２２】
フェノチアジン−５−イウム塩であるＭＴＣは、「還元型」であると考えられ得る対応する１０Ｈ−フェノチアジン化合物Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンに対して「酸化型」であると考えられ得る。
【化２】
2019527216.tif 000003
【００２３】
「還元型」（又は「ロイコ型」）は、不安定であると知られており、直ちに容易に酸化されて、対応する「酸化」型をもたらし得る。
【００２４】
国際公開第０２／０５５７２０号には、タンパク質凝集疾患、主にタウオパチーを処置するための、ある特定のジアミノフェノチアジンの還元型の使用が開示されている。この文献中の還元型のジアミノフェノチアジンのインビトロ活性に基づくと、提案される１日投与量は、３．２〜３．５ｍｇ／ｋｇであり、経口摂取前に９０％超の還元を達成するような様式で２ｘｍｇ比のアスコルビン酸と併用される１日３回の２０ｍｇ、１日３回の５０ｍｇ又は１日３回の１００ｍｇという投与量も記載された。
【００２５】
国際公開第２００７／１１０６２７号には、アルツハイマー病をはじめとした疾患を処置するための薬物又はプロドラッグとして有効なある特定の３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジニウム塩が開示されている。これらの化合物も、ＭＴＣについて考慮されるとき、「還元」型又は「ロイコ」型で存在する。これらのロイコメチルチオニニウム化合物を「ＬＭＴＸ」塩と称し、これらには、以下の塩が含まれた。
【化３】
2019527216.tif 000004
【００２６】
国際公開第２０１２／１０７７０６号には、上に列挙されたＬＭＴＸ塩より優れた特性を有する他のＬＭＴＸ塩が記載されており、それにはロイコ−メチルチオニニウムビス（ヒドロメタンスルホン酸塩）（ＬＭＴＭ）が含まれる。
【化４】
2019527216.tif 000005
【００２７】
詳細には、ＬＭＴＭは、インビトロ及びインビボにおいてＴＡＩ活性を保持し（Wischik et al, 1996; Harrington et al., 2015; Melis et al., 2015）、溶解度及びｐＫａに関して優れた医薬特性を有し、ＭＴ＋型の吸収の制限の影響を受けにくい２４（Baddeley et al., 2015）。
【００２８】
国際公開第２００７／１１０６２７号及び国際公開第２０１２／１０７７０６号には、２０〜３００ｍｇ、例えば、３０〜２００ｍｇ、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇのこれらの文献に記載されているＤＡＰＴＺ化合物を含む投与単位が記載されている。ＤＡＰＴＺ化合物の好適な用量は、１日あたり対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）、例えば、１日３回の１００ｍｇ、１日２回の１５０ｍｇ、１日２回の２００ｍｇの範囲内で提案されている。
【発明の概要】
【００２９】
本発明者らは、ＬＭＴＭの安全性及び有効性を試験するために軽度から中等度のＡＤ患者において１５ヶ月間の二重盲検ランダム化対照第３相試験を行った。
【００３０】
１日に２回（１日２回）投与される７５ｍｇ及び１２５ｍｇでのＬＭＴＭの用量を、１日２回の４ｍｇというコントロール用量と比較した。このコントロール投与量は、事前の第１相反復投与試験から、排泄物の変色に関して盲検化を維持するために必要な最小量として決定された。
【００３１】
予想外にも、１日２回の４ｍｇの用量が、治療的有用性を示した。有効性プロファイルは、測定されたアウトカムの大部分について軽度及び中等度の対象において同様であった。
【００３２】
この低用量のＭＴ化合物の有効性の理由は不明である。脳へのＭＴの吸収及び分布は複雑であり、血漿ではなく初回通過代謝からＭＴを守る経路を提供する赤血球を介して媒介される可能性が高いことが以前に示されている（Baddeley et al., 2015）。同じ研究において、赤血球へのＭＴの取り込みは、ＬＭＴＭとして静脈内投与されたとき、ＭＴＣの場合のようにＭＴ＋を事前に還元する必要のない受動拡散によるＬＭＴの直接的な赤血球の取り込みにおそらく起因して、ＭＴＣと比べてインビボにおいておよそ２０倍高かった（Baddeley et al., 2015; May et al., 2004）。理論に拘束されることを望むものではないが、本研究の結果は、ＭＴの取り込み及び分布が、赤血球が門脈循環内にいる間に取り込み得る量によって能力が限定されることを示唆している。
【００３３】
ＡＤとラベルされた併用薬を投与されていない対象において行われた以前の第２相試験とは異なり、それらの併用薬が広範に使用されていることを考慮すると、患者を限定することは実行不可能であると考えられたので、第３相試験における患者は、これらの薬剤を投与されていてもされていなくても参加を許可された。
【００３４】
予想外にも、ＡＤにおける処置有用性（試験基準によると）は、ＬＭＴＭを単独療法として投与された患者に限定された。対照的に、ＡＤとラベルされた処置（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤［ＡＣｈＥＩ］及び／又はメマンチン）と併用してＬＭＴＭを投与された大多数であった患者において対応する用量で見られた機能低下は、対照群において見られたものとすべてのパラメータについて区別がつかなかった。
【００３５】
ＬＭＴＭをＡＤの対症療法と併用したときのＡＤにおける臨床アウトカム及び容積測定結果に対して利点がなくなった理由は不明であるが、考えられる要因は、ＡＣｈＥＩ及びメマンチンによってアップレギュレートされるトランスポーターである多剤耐性タンパク質１（ＭＤＲ１）の誘導であり得る。このトランスポーターは、作用部位からＭＴのレベルを直接又は間接的に低下させ得る。
【００３６】
機序に関係なく、本明細書中の本開示は、以前に想定された用量よりもかなり低用量のＭＴが、耐容性がよく且つ高用量よりも少ない副作用で、実質的な臨床的有用性をもたらし得ることを示す。
【００３７】
ＡＤ処置に関して、そのような処置は、好ましくは単独療法であるか、又は少なくとも、現在利用可能なＡＤ処置であるＡＣｈＥＩ及びメマンチンの前若しくは中止後に行われる。
【００３８】
用語「低用量」又は「低投与量」は、従来技術の刊行物においてＭＴ含有化合物に関して使用されていたが、それらの刊行物に本発明の有用性に関する教示又は提案は存在しない。
【００３９】
例えば：Telch, Michael J., et al. "Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia." American Journal of Psychiatry 171.10 (2014): 1091-1098：この刊行物は、恐怖消去訓練後の恐怖消去の維持及び状況記憶に対する「低用量メチレンブルー」の使用について言及している。この論文は、メチレンブルーが、低用量（０．５〜４ｍｇ／ｋｇ）において神経代謝促進特性を有するジアミノフェノチアジン薬物であることを報告している。この刊行物において使用された投与量は、成人参加者に対して、４ｍｇ／ｋｇという用量に対応する２６０ｍｇ／日であった。
【００４０】
Gonzalez-Lima F and Auchter A (2015) “Protection against neurodegeneration with low-dose methylene blue and near-infrared light”. Front. Cell. Neurosci. 9:179. doi: 10.3389/fncel.2015.00179：この刊行物は、低用量のメチレンブルー及び低線量の近赤外光の神経保護作用を媒介する細胞機構を考察している。この刊行物は、０．５〜４ｍｇ／ｋｇのメチレンブルーを安全且つ有効とする以前の研究について言及している。
【００４１】
Alda, Martin, et al. "Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study." The British Journal of Psychiatry (2016): doi: 10.1192/bjp.bp.115.173930:この刊行物は、６ヶ月の試験において１５ｍｇという「低用量」のメチレンブルーをプラセボとして使用したことを記載している。「有効な用量」は、１９５ｍｇであった。各症例において、その用量は、１日３回に分割された。
【００４２】
Rodriguez, Pavel, et al. "Multimodal Randomized Functional MR Imaging of the Effects of Methylene Blue in the Human Brain." Radiology (2016): 152893：この刊行物は、１０ｍｇ／ｋｇを超える投与量の効果と対照をなす「低用量」（０．５〜４．０ｍｇ／ｋｇ）のメチレンブルーの「公知の」薬物動態学的作用及び副作用についても言及している。この刊行物において使用された投与量は、成人参加者に対して、４ｍｇ／ｋｇという用量に概算される２８０ｍｇ／日であった。
【００４３】
Naylor et al. (1986) “A two-year double-blind crossover trial of the prophylactic effect of methylene blue in manic-depressive psychosis”. Biol. Psychiatry 21:915-920及びNaylor et al. (1987) A controlled trial of methylene blue in severe depressive psychosis. Biol. Psychiatry 22:657-659：これらの研究は、３００ｍｇ／日というメチレンブルーの処置に対して、プラセボの名目で１５ｍｇ／日というメチレンを使用した。しかしながら、後者の論文では、著者らは、プラセボ投与量が抗うつ薬として作用し得ることを提唱した。
【００４４】
したがって、１つの態様において、対象においてタンパク質凝集の神経変性障害を処置する方法が開示され、
その方法は、患者にメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を経口投与する工程を含み、
投与は、１日あたり合計０．５〜２０ｍｇのＭＴを任意に２回以上の用量に分割してその対象に提供する。
【００４５】
総用量は、およそ０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４ｍｇのいずれかから、およそ５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｇのいずれかまでであり得る。
【００４６】
投与量の一例は、１〜２０ｍｇである。
【００４７】
投与量のさらなる例は、２〜１５ｍｇである。
【００４８】
投与量のさらなる例は、３〜１０ｍｇである。
【００４９】
さらに好ましい投与量は、３．５〜７ｍｇである。
【００５０】
さらに好ましい投与量は、４〜６ｍｇである。
【００５１】
下記で説明されるように、ＭＴを還元（ＬＭＴ）型で投与するとき、酸化（ＭＴ＋）型と比べて、列挙される範囲内のより少ない総量を使用することが望ましいことがある。
【００５２】
下記で説明されるように、ＭＴの用量をより多い１日あたりの投与回数に分割して投与するとき、１日に１回投与するときと比べて列挙される範囲内のより少ない総量を使用すること又はより少ない１日あたりの投与回数を使用することが望ましいことがある。
【００５３】
他の実施形態において、神経変性障害は、ＡＤであり得る。
【００５４】
本明細書中で説明されるように、いくつかの実施形態において、処置は、単独療法であるか、又は少なくともＡＣｈＥＩ及びメマンチンとの併用薬物療法を排除する。
【００５５】
他の実施形態において、神経変性障害は、ＡＤ以外の神経変性障害であり得る。
【００５６】
タンパク質凝集の神経変性障害を予防的に処置する方法も本明細書中に提供される。
【００５７】
低単位用量のＭＴ化合物、例えば、高純度のＭＴ化合物、例えば、ＭＴ＋化合物又はＬＭＴＸ化合物を含む新規剤形も本明細書中に提供される。
【００５８】
これらの態様及び実施形態は、以後、詳細に記載される。
【表１】
2019527216.tif 000006
【００５９】
本発明において使用されるＭＴ＋含有化合物は、ＭＴを還元型又は酸化型で含み得る。
「ＭＴ」は、活性成分であり、つまり、列挙される治療効果を提供するために存在する成分である。詳細には、それらの化合物は、上記のいずれかのＭＴ部分を含み得る。上記のＭＴ部分は、それ自体では安定でない。ゆえに、それらは、ＭＴ化合物として、例えば、ＬＭＴ又はＭＴ＋塩として投与され得る。
【００６０】
ＭＴ＋塩は、一般に、電気的中性を達成するために１つ以上の陰イオン性対イオン（Ｘ−）を含む。それらの化合物は、ＭＴ＋塩の水和物、溶媒和物又は混合塩であり得る。
【００６１】
ＬＭＴ含有化合物は、一般に、例えば、１つ以上のプロトン酸、例えば、２つのプロトン酸が存在することによって安定化される。
【００６２】
そのような塩のＭＴ含有量は、その化合物の分子量及びＭＴ部分の分子量に基づいて、当業者によって容易に算出され得る。そのような計算の例は、本明細書中に示される。
【００６３】
ＬＭＴ化合物
好ましくは、ＭＴ化合物はＬＭＴ化合物である。
【００６４】
好ましくは、ＭＴ化合物は国際公開第２００７／１１０６２７号又は国際公開第２０１２／１０７７０６号に記載されているタイプの「ＬＭＴＸ」化合物である。
【００６５】
したがって、その化合物は、以下の式の化合物又はその水和物若しくは溶媒和物から選択され得る。
【化５】
2019527216.tif 000007
【００６６】
ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）の各々は、プロトン酸であり、それは同じであっても異なっていてもよい。
【００６７】
「プロトン酸」とは、水溶液中のプロトン（Ｈ＋）ドナーを意味する。ゆえに、プロトン酸において、Ａ−又はＢ−は共役塩基である。ゆえに、プロトン酸は、水溶液では７未満のｐＨを有する（つまり、ヒドロニウムイオンの濃度は、１リットルあたり１０−７モルを超える）。
【００６８】
１つの実施形態において、塩は以下の式（式中、ＨＡ及びＨＢは、異なるモノプロトン酸である）を有する混合塩である。
【化６】
2019527216.tif 000008
【００６９】
しかしながら、好ましくは、塩は混合塩ではなく以下の式（式中、各ＨｎＸは、プロトン酸（例えば、ジプロトン酸又はモノプロトン酸）である）を有する。
【化７】
2019527216.tif 000009
【００７０】
１つの実施形態において、塩は以下の式（式中、Ｈ２Ａはジプロトン酸である）を有する。
【化８】
2019527216.tif 000010
【００７１】
好ましくは、塩はビスモノプロトン酸である以下の式を有する。
【化９】
2019527216.tif 000011
【００７２】
本明細書中で使用されるＬＭＴＸ化合物に存在し得るプロトン酸の例としては、
無機酸：ヒドロハライド酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）
有機酸：炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、メタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
が挙げられる。
【００７３】
好ましい酸はモノプロトン酸であり、塩はビス（モノプロトン酸）塩である。
【００７４】
好ましいＭＴ化合物は、ＬＭＴＭである。
【化１０】
2019527216.tif 000012
【００７５】
無水塩は、およそ４７７．６という分子量を有する。ＬＭＴコアに対する２８５．１という分子量に基づくと、本発明においてこのＭＴ化合物を使用する場合の重量因子（ｗｅｉｇｈｔ  ｆａｃｔｏｒ）は、１．６７である。「重量因子」とは、ＭＴ含有化合物が含んでいるＭＴの重量に対する純粋なＭＴ含有化合物の相対的な重量を意味する。
【００７６】
他の重量因子が、例えば、本明細書中のＭＴ化合物に対して算出され得、そこから、対応する投与量範囲が算出され得る。
【００７７】
ゆえに、本発明は、およそ０．８〜３３ｍｇ／日の総１日量のＬＭＴＭを包含する。
【００７８】
より好ましくは、およそ６〜１２ｍｇ／日というＬＭＴＭの総用量が使用され、これは、約３．５〜７ｍｇのＭＴに相当する。
【００７９】
ＬＭＴＸ化合物の他の例は、以下のとおりである。それらの分子量（無水）及び重量因子も示す。
【化１１】
2019527216.tif 000013
【００８０】
したがって、ＭＴに関して本明細書中に記載される投与量は、分子量について調整されるように、これらのＭＴ含有化合物に準用される。
【００８１】
酸化型のＭＴ化合物
別の実施形態において、ＭＴ化合物は、ＭＴ＋化合物である。
【００８２】
好ましくは、ＭＴ化合物は、国際公開第９６／３０７６６号又は国際公開第２００７／１１０６３０号に記載されているタイプのＭＴ＋化合物である。
【００８３】
したがって、その化合物は、以下の式の化合物又はその水和物、溶媒和物若しくは混合塩（式中、Ｘ−は陰イオン性対イオンである）から選択され得る。
【化１２】
2019527216.tif 000014
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態において、ＭＴ＋化合物は、ＭＴＣであり、例えば、下記に記載されるような「高純度」ＭＴＣである。
【００８５】
本発明のいくつかの実施形態において、ＭＴ＋化合物は、ＭＴＣではない。
【化１３】
2019527216.tif 000015
【００８６】
国際公開第２０１１／０３６５６１号及び国際公開第２０１１／０３６５５８号において説明されているように、ＭＴＣは、異なる水和レベルを有するいくつかの多形体で存在する。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態において、ＭＴ＋化合物は、高純度のＭＴＣである。この文脈において、「高純度」は、下記に提示される基準の１つ以上によって定義される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは９７％超の純度を有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは９８％超の純度を有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは９９％超の純度を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは２％未満のアズールＢを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは１％未満のアズールＢを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．５％未満のアズールＢを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１％未満のアズールＢを不純物として有する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１５％未満のアズールＡを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１０％未満のアズールＡを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．０５％未満のアズールＡを不純物として有する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１５％未満のアズールＣを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１０％未満のアズールＣを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．０５％未満のアズールＣを不純物として有する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１３％未満のＭＶＢ（メチレンバイオレットバーンスタイン（Methylene Violet Bernstein））を不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．０５％未満のＭＶＢを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．０２％未満のＭＶＢを不純物として有する。
【００９３】
本明細書中で列挙されるすべての純度パーセンテージは、別段特定されない限り、重量基準である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは、欧州薬局方（ＥＰ）が明記する元素純度よりも良い元素純度を有する。
【００９５】
本明細書中で使用されるとき、用語「元素純度」は、欧州薬局方が明記する１２（１２）個の金属、Ａｌ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｂ及びＺｎの量に関する。最新版の欧州薬局方（第８版、supplementum 8.8）は、これらの金属に対して以下の限界値を明記している。
【表２】
2019527216.tif 000016
【００９６】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、上記の表に提示されたＥＰ８．８値と等しいか又はそれよりも良い（すなわち、それより少ない）元素純度（例えば、Ａｌ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｂ及びＺｎの各々に対して）を有する。
【００９７】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、上記の表に提示されたＥＰ８．８値の０．９倍と等しいか又はそれよりも良い元素純度を有する。
【００９８】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、上記の表に提示されたＥＰ８．８値の０．８倍と等しいか又はそれよりも良い元素純度を有する。
【００９９】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、上記の表に提示されたＥＰ８．８値の０．７倍と等しいか又はそれよりも良い元素純度を有する。
【０１００】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、上記の表に提示されたＥＰ８．８値の０．５倍と等しいか又はそれよりも良い元素純度を有する。
【０１０１】
（例えば、上に提示されるＥＰ８．８値の０．５倍は、５０μｇ／ｇのＡｌ、０．５μｇ／ｇのＣｄ、５０μｇ／ｇのＣｒなどである）。
【０１０２】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、１００μｇ／ｇと等しいか又はそれよりも良い（すなわち、それより低い）クロムレベルを有する。
【０１０３】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、１０μｇ／ｇと等しいか又はそれよりも良い（すなわち、それより低い）クロムレベルを有する。
【０１０４】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、３００μｇ／ｇと等しいか又はそれよりも良い（すなわち、それより低い）銅レベルを有する。
【０１０５】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、１００μｇ／ｇと等しいか又はそれよりも良い（すなわち、それより低い）銅レベルを有する。
【０１０６】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、１０μｇ／ｇと等しいか又はそれよりも良い（すなわち、それより低い）銅レベルを有する。
【０１０７】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、２００μｇ／ｇと等しいか又はそれよりも良い（すなわち、それより低い）鉄レベルを有する。
【０１０８】
１つの実施形態において、ＭＴＣは、１００μｇ／ｇと等しいか又はそれよりも良い（すなわち、それより低い）鉄レベルを有する。
【０１０９】
上記の純度グレードの有望且つ適合性の組み合わせのすべてが、各個別の組み合わせが具体的且つ明示的に列挙されたかのように本明細書中に開示される。
【０１１０】
特定の実施形態において、ＭＴＣは、高純度のＭＴＣであり、ここで、「高純度」は、９８％超の純度、並びに
（ｉ）不純物としての２％未満のアズールＢ、
（ｉｉ）不純物としての０．１３％未満のＭＶＢ（Methylene Violet Bernstein）、又は
（ｉｉｉ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度よりも良い元素純度
のうちの１つ以上によって特徴づけられる。
【０１１１】
特定の実施形態において、ＭＴＣは、高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は、９８％超の純度、並びに
（ｉ）不純物としての１％未満のアズールＢ、
（ｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＡ、
（ｉｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＣ、
（ｉｖ）不純物としての０．１３％未満のMethylene Violet Bernthsen（ＭＶＢ）、
（ｖ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度よりも良い元素純度
のうちの１つ以上によって特徴づけられる。
【０１１２】
特定の実施形態において、ＭＴＣは、高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は、９８％超の純度、並びに
（ｉ）不純物としての１％未満のアズールＢ、
（ｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＡ、
（ｉｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＣ、
（ｉｖ）不純物としての０．０５％未満のMethylene Violet Bernthsen（ＭＶＢ）、又は
（ｖ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度よりも良い元素純度
のうちの１つ以上によって特徴づけられる。
【０１１３】
特定の実施形態において、ＭＴＣは、高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は、少なくとも９８％の純度及び不純物としての１％未満のアズールＢによって特徴づけられる。
【０１１４】
特定の実施形態において、ＭＴＣは、高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は、
（ｉ）少なくとも９８％の純度
（ｉ）不純物としての１％未満のアズールＢ、及び
（ｉｉ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度よりも良い元素純度
によって特徴づけられる。
【０１１５】
特定の実施形態において、ＭＴＣは、高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は、少なくとも９８％の純度、並びに１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度よりも良い元素純度によって特徴づけられる。
【０１１６】
ＭＴＣをはじめとした「高純度」ジアミノフェノチアジニウム化合物を生成するための方法は、例えば、国際公開第２００６／０３２８７９号及び国際公開第２００８／００７０７４号（WisTa Laboratories Ltd）並びに国際公開第２００８／００６９７９号（Provence Technologies）に記載されている。
【０１１７】
本明細書中に記載される方法及び組成物において使用するための好ましいＭＴＣ多形は、上記の「高純度」の五水和物である、国際公開第２０１１／０３６５６１号に記載されている「形態Ａ」である。それは、およそ４０９．９という分子量を有する。ＭＴ＋コアに対する２８４．１という分子量に基づくと、本発明においてこのＭＴ化合物を使用する場合の重量因子は、１．４４である。
【０１１８】
他の重量因子が、本明細書中のＭＴ化合物の例に対して算出され得、そこから、対応する投与量範囲が算出され得る。
【０１１９】
ゆえに、本発明は、およそ０．７〜２９ｍｇ／日の総１日量のＭＴＣ．５Ｈ２Ｏを包含する。
【０１２０】
より好ましくは、およそ５〜１０ｍｇ／日というＭＴＣ．５Ｈ２Ｏの総用量が使用され、これは、約３．５〜７ｍｇのＭＴに相当する。
【０１２１】
ＭＴ化合物の他の例は、国際公開第２００７／１１０６３０号に記載されている。それらの分子量（無水）及び重量因子も示されている。
【表３】
2019527216.tif 000017
【０１２２】
したがって、ＭＴに関して本明細書中に記載される投与量は、分子量について及び使用される場合には水和物の選択について調整されるように、これらのＭＴ含有化合物に準用される。例えば、ＭＴＣ．０．５ＺｎＣｌ２（「メチレンブルー塩化亜鉛複塩、ＣＩ５２０１５とも称される）は、いくつかの供給業者によって、１８大きい分子量及びそれに対応して変更された重量因子を有し得る一水和物として商業的に入手され得る。ＭＴＩは、伝えられるところによれば、半水和物として入手可能である。
【０１２３】
吸収因子
本明細書中で説明されるように、本発明者らは、予想外にも、低用量のＭＴ塩がタンパク質凝集の神経変性障害において治療的有用性を示したことを明らかにした。これは、ＬＭＴＸ塩の一例を使用して実証された。この知見は、ＬＭＴとＭＴ＋塩の両方の投与に対して意味を有する。
【０１２４】
本発明者らは、ＬＭＴＸ塩による投与が、ＭＴ＋塩と比べてより効率的な吸収を可能にすることを明らかにした。典型的には、ＭＴの吸収は、ＬＭＴＸ塩として送達されたとき、ＭＴ＋塩とは対照的に、およそ１．５倍高いことがある。この１．５という因子は、本明細書中で「吸収因子」と呼ばれ得る。
【０１２５】
ゆえに、本発明のある特定の実施形態において、ＭＴ＋塩の投与量は、同様の血漿中濃度を達成するためにＬＭＴＸ塩を使用するときよりも多いことがある。
【０１２６】
したがって、ＭＴ＋塩の１つの好ましい投与量は、約５．２５〜１０．５ｍｇのＭＴであり得、これは、ＬＭＴＸとして送達されるときの３．５〜７ｍｇのＭＴと同様の吸収投与量を提供すると予想される。
【０１２７】
本明細書中に記載される任意のＭＴ化合物が、還元剤とともに製剤化され得る。特に、ＭＴＣなどのＭＴ＋塩は、アスコルビン酸塩などの還元剤とともに製剤化され、次いで、凍結乾燥され得る（国際公開第０２／０５５７２０号に記載されているように）。これによって、この化合物によって送達されるＭＴの吸収が改善されると予想される。
【０１２８】
本明細書中に記載される本発明の様々な態様において（それらの態様がＭＴ含有化合物に関するとき）、これは、任意に上記の化合物のいずれかであり得る。
【０１２９】
１つの実施形態において、それは化合物１である。
１つの実施形態において、それは化合物２である。
１つの実施形態において、それは化合物３である。
１つの実施形態において、それは化合物４である。
１つの実施形態において、それは化合物５である。
１つの実施形態において、それは化合物６である。
１つの実施形態において、それは化合物７である。
１つの実施形態において、それは化合物８である。
１つの実施形態において、それは化合物９である。
１つの実施形態において、それは化合物１０である。
１つの実施形態において、それは化合物１１である。
１つの実施形態において、それは化合物１２である。
１つの実施形態において、それは化合物１３である。
【０１３０】
又は、本化合物は、これらのいずれかの水和物、溶媒和物又は混合塩であり得る。
【０１３１】
蓄積因子
当業者が認識するように、所与の１日投与量に対して、より頻繁な投薬は、より大きな薬物蓄積をもたらし得る。
【０１３２】
本発明者らは、以下のとおりＭＴに対して蓄積因子の推定値を導き出した。
【表４】
2019527216.tif 000018
【０１３３】
例えば、３．５〜７ｍｇのＭＴという総１日量を考慮すると：  単一の１日量として投与されるとき、これは、４．５〜８という血漿中のＭＴの蓄積と同じであり得る。
１日２回に分割されるとき、これは、５．１〜１０．３という血漿中のＭＴの蓄積と同じであり得る。
１日３回に分割されるとき、これは、５．８〜１１．６という血漿中のＭＴの蓄積と同じであり得る。
【０１３４】
ゆえに、本発明のある特定の実施形態において、ＭＴ化合物の総１日投与量は、より頻繁に（例えば、１日に２回［１日２回］又は１日に３回［１日３回］）投与するときには、より少なくてもよい。
【０１３５】
１つの実施形態において、ＬＭＴＭは、１日あたりおよそ９ｍｇ／１回、１日２回の４ｍｇ、１日３回の２．３ｍｇ（ＬＭＴＭの重量に基づいて）を投与される。
【０１３６】
１つの実施形態において、ＭＴＣ：５Ｈ２Ｏは、１日あたりおよそ１０．６ｍｇ／１回、１日２回の６ｍｇ、１日３回の２．８ｍｇ（ＭＴＣ：５Ｈ２Ｏの重量に基づいて）を投与される。
【０１３７】
処置及び予防
用語「処置」は、ある状態を処置する文脈において本明細書中で使用されるとき、ヒト又は動物（例えば、獣医学的適用）にかかわらず、ある所望の治療効果、例えば、その状態の進行の阻害が達成される処置及び治療に広く関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の後退、状態の回復及び状態の治癒を含む。
【０１３８】
用語「治療有効量」は、本明細書中で使用されるとき、所望の処置レジメンに従って投与されたとき、ある所望の治療効果をもたらすために有効であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、本発明の化合物又は前記化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。本発明者らは、本発明の疾患に関するＭＴ化合物の治療有効量が、当該分野において従来理解されていた量よりもかなり少ない量であり得ることを実証した。
【０１３９】
本発明は、予防的措置としての処置も包含する。
【０１４０】
したがって、本発明は、
対象においてタンパク質凝集の神経変性障害を予防する方法も提供し、
その方法は、患者にＭＴ含有化合物を経口投与する工程を含み、
投与は、１日あたり合計０．５〜２０ｍｇのＭＴを任意に２回以上の用量に分割してその対象に提供する。
【０１４１】
用語「予防有効量」は、本明細書中で使用されるとき、所望の処置レジメンに従って投与されたとき、ある所望の予防効果をもたらすために有効であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、本発明の化合物又は前記化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
【０１４２】
本明細書の文脈における「予防」は、完全な成功、すなわち、完全な防御又は完全な予防を定義すると理解されるべきでない。むしろ、本文脈における予防は、特定の状態を遅らせるか、緩和するか又は回避するのを助けることによって健康状態を保つ目的でその症候性の状態が検出されるより先に投与される措置のことを指す。
【０１４３】
併用処置及び単独療法
用語「処置」は、同じタンパク質凝集の神経変性障害に対して２つ以上の処置又は治療が、例えば、連続的又は同時に組み合わされる、「併用」処置及び「併用」療法を含む。これらは、対症療法であり得るか、又は疾患修飾性療法であり得る。
【０１４４】
特定の併用は、医師の判断により決定され得る。
【０１４５】
併用処置では、作用物質（すなわち、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物及び他の１つ以上の作用物質）が、同時に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよく、個々に異なる投与スケジュールで且つ異なる経路を介して投与されてもよい。例えば、連続的に投与されるとき、それらの作用物質は、短い間隔（例えば、５〜１０分）又は長い間隔を空けて（例えば、１、２、３、４時間若しくはそれ以上空けて、又は必要であれば、さらに長い間隔を空けて）投与され得、正確な投与レジメンは、治療薬の特性に見合ったものである。
【０１４６】
本発明の併用処置の例は、アミロイド前駆体タンパク質からベータ−アミロイドへの阻害剤（例えば、ベータ−アミロイドの生成を増大させるアミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤）である作用物質と併用される、特定の投与量のＭＴ含有化合物である作用物質であり得る。
【０１４７】
他の実施形態において、処置は、「単独療法」であり、つまり、ＭＴ含有化合物が、対象において同じタンパク質凝集の神経変性障害を処置するために別の活性な作用物質と併用して（上で論じられた意味の範囲内で）使用されない。
【０１４８】
下記で説明されるように、本発明では、少なくともＡＤを処置するとき、その処置が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのどちらか又はその両方の投与を含まないことが好ましい。ＭＴ化合物に基づくＡＤの処置は、任意に単独療法であり得る。
【０１４９】
処置の持続時間
本明細書中に記載されるタンパク質凝集の神経変性障害の処置の場合、低用量のＭＴ化合物に基づく処置レジメンは、好ましくは長期にわたり得る。特定の持続時間は、医師の判断により決定され得る。
【０１５０】
例えば、処置の持続時間は、
少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月又はそれ以上
少なくとも２、３、４、５年又はそれ以上
６〜１２ヶ月
１〜５年
であり得る。
【０１５１】
障害がＡＤである場合、持続時間は、
５２週間にわたっての、１１項目アルツハイマー病評価尺度−認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）の３、４又は５点の改善、
５２週間にわたっての、２３項目アルツハイマー病共同研究−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）の４、５又は６点の改善、
５２週間にわたっての、脳室境界シフト積分（Ventricular Boundary Shift Integral）（ＶＢＳＩ）によって測定したときの側脳室容積（ＬＶＶ）増加の１又は２ｃｍ３の減少
のいずれか１つ以上を達成するような持続時間であり得る。
【０１５２】
予防の場合、処置は、継続され得る。
【０１５３】
すべての症例において、処置の持続時間は、通常、医師の助言及び検討を受け得る。
【０１５４】
経口剤形
本発明のＭＴ化合物又はそれを含む薬学的組成物は、対象／患者に経口投与される。
【０１５５】
薬学的剤形
ゆえに、本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるような化合物及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む組成物を提供する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書中に記載されるような化合物及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、製剤、調製物、薬）である。
【０１５７】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書中で使用されるとき、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに当該の対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するために適していて合理的なベネフィット／リスク比に見合った、適切な医学的判断の範囲内の、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。キャリア、希釈剤、賦形剤などの各々は、製剤の他の成分と適合性であるという意味においても「許容され得る」ものでなければならない。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの化合物を当業者に周知の１つ以上の他の薬学的に許容される成分とともに含む薬学的組成物であり、それらの薬学的に許容される成分としては、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色料、香味料及び甘味料が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、組成物はさらに、他の活性な作用物質、例えば、他の治療薬又は予防薬を含む。
【０１６０】
好適なキャリア、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学のテキストに見られるものであり得る。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000、及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994を参照のこと。
【０１６１】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物（例えば、本明細書中に記載されるような方法によって得られるか又は入手可能であり、本明細書中に記載されるような純度を有するものなど）及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む投与単位（例えば、薬学的な錠剤又はカプセル剤）に関する。
【０１６２】
「ＭＴ化合物」は、比較的少量で存在するが、投与単位の活性な作用物質であり、つまり、タンパク質凝集の神経変性障害に関して治療効果又は予防効果を有すると意図される。逆に、投与単位中の他の成分、例えば、キャリア、希釈剤又は賦形剤は、治療的に不活性である。したがって、好ましくは、投与単位中に他の活性成分は存在せず、他の作用物質は、その投与単位が使用されることを意図されている障害に関して治療効果又は予防効果を有すると意図されていない。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、投与単位は、錠剤である。
いくつかの実施形態において、投与単位は、カプセルである。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、カプセルはゼラチンカプセルである。
いくつかの実施形態において、カプセルはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、単位中のＭＴの量は、０．５〜１０ｍｇである。
【０１６６】
投与単位の一例は、１〜１０ｍｇのＭＴを含み得る。
【０１６７】
投与単位のさらなる例は、２〜９ｍｇのＭＴを含み得る。
【０１６８】
投与単位のさらなる例は、３〜８ｍｇのＭＴを含み得る。
【０１６９】
さらに好ましい投与単位は、３．５〜７ｍｇのＭＴを含み得る。
【０１７０】
さらに好ましい投与単位は、４〜６ｍｇのＭＴを含み得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、その量は、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０ｍｇのＭＴである。
【０１７２】
本明細書中に記載又は説明される重量因子を使用して、当業者は、経口製剤において使用するためのＭＴ含有化合物の適切な量を選択できる。
【０１７３】
上記で説明したように、ＬＭＴＭに対するＭＴ重量因子は、１．６７である。単位量又は単純な分割量の活性成分を使用することが便利であるので、ＬＭＴＭ投与単位の非限定的な例としては、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８ｍｇなどが挙げられ得る。
【０１７４】
上記で説明したように、ＭＴＣ．５Ｈ２Ｏに対するＭＴ重量因子は、１．４４である。単位量又は単純な分割量の活性成分を使用することが便利であるので、ＭＴＣ．５Ｈ２Ｏ投与単位の非限定的な例としては、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１８、２０ｍｇなどが挙げられ得る。
【０１７５】
栄養補助組成物
本発明の「栄養補助組成物」は、本明細書中に記載されるような低用量のＭＴ化合物を１つ以上の栄養素とともに可食の形態（例えば、経口剤形）で含む。
【０１７６】
本発明の新規栄養補助組成物は、食品及び飲料に対する補充物及び薬学的組成物としての用途があり得る。
【０１７７】
「栄養素」は、本明細書中で使用されるとき、ヒト又は動物の身体において生化学的及び／又は生理学的役割を果たす栄養補助組成物の構成要素のことを指す。「栄養素」には、ビタミン、ミネラル、微量元素、微量栄養素、抗酸化物質などのような物質、並びに他の生理活性材料、例えば酵素、又はヒト若しくは動物の酵素によって生合成的に産生される化合物、並びにハーブ及びハーブ抽出物、脂肪酸、アミノ酸及びそれらの誘導体が含まれる。
【０１７８】
「可食の形態」は、直接経口摂取され得る組成物、又は水に溶解することなどによって経口摂取可能な形態に変換され得る組成物を表す。
【０１７９】
或いは、栄養補助組成物は、食品又は飲み物の形態（例えば、規定の投与量のＭＴ化合物が補充された食料品（この用語には食品又は飲み物の両方が含まれる）の規定の部分）であり得る。これらの食料品は、典型的には、脂肪、タンパク質又は炭水化物のうちの１つ以上を含む。
【０１８０】
用語「栄養補助」は、本明細書中で使用されるとき、栄養学と薬学の両方の応用分野における有用性を表し、薬学的剤形に関する本明細書中の開示は、栄養補助組成物に準用される。
【０１８１】
栄養補助組成物に特に適した経口剤形は、当該分野で周知であり、本明細書中の他の箇所に詳細に記載されている。それらには、散剤、カプセル、丸剤、錠剤、カプレット、ジェルカプセル、及び可食の食品の規定の部分が含まれる。液体の形態には、溶液又は懸濁液が含まれる。剤形及び栄養補助形態の一般的な例は、例えば、国際公開第２０１０／０７８６５９号に示されている。
【０１８２】
本発明の組成物において有用な栄養素のいくつかの例は、以下のとおりである。これらの栄養素の任意の組み合わせが、本発明によって想定されている。
【０１８３】
ビタミン
Ｂ−ビタミン補給（葉酸［葉酸塩、ビタミンＢ９］、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６）は、ＡＤプロセスの重要な構成要素であり認知機能低下に関連する特定の脳領域の萎縮を遅くできることが報告されている。これは、特に、ホモシステインレベルが高い高齢の対象の場合である（Douaud, Gwenaelle, et al. "Preventing Alzheimer's disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment." Proceedings of the National Academy of Sciences 110.23 (2013): 9523-9528;  Quadri, Pierluigi, et al. "Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia." The American journal of clinical nutrition 80.1 (2004): 114-122; Rosenberg IH, Miller JW. Nutritional factors in physical and cognitive functions of elderly people. The American journal of clinical nutrition. 1992 Jun 1;55(6):1237S-1243S.も参照のこと）。
【０１８４】
他の抗酸化物質（下記を参照のこと）とともに、ビタミンＣが、神経組織の保護並びにβ−アミロイド生成及びアセチルコリンエステラーゼ活性の強力な減少において有用性を有し得、一酸化窒素を制御することによって内皮の機能不全を予防することが示唆されている（例えば、Heo JH, Hyon-Lee, Lee KM. The possible role of antioxidant vitamin C in Alzheimer's disease treatment and prevention. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias. 2013 Mar;28（2）:120-5を参照のこと）。
【０１８５】
ビタミンＥの補給がＡＤ処置において役割を果たす可能性があることも示唆されている（例えば、Mangialasche, Francesca, et al. "Serum levels of vitamin E forms and risk of cognitive impairment in a Finnish cohort of older adults." Experimental gerontology 48.12 (2013): 1428-1435を参照のこと）。
【０１８６】
微量栄養素、抗酸化物質
微量栄養素又は抗酸化物質、例えば、ポリフェノールが、神経変性疾患、特に、認知障害及びＡＤを含む加齢性疾患の保護又は処置に関して利点を有すると報告されている。
【０１８７】
本明細書中に記載される栄養補助組成物において使用され得る微量栄養素及び／又は抗酸化物質には、下記の表（Mecocci, Patrizia, et al. "Nutraceuticals in cognitive impairment and Alzheimer's disease." Frontiers in pharmacology 5:147 (2014)から複製）に示されるフラボノイドが含まれる。
【０１８８】
【表５】
2019527216.tif 000019
【０１８９】
加齢性疾患の保護又は処置に関して潜在的な有用性を有し、Mecocciらが記載している他の微量栄養素としては、
・非フラボノイドポリフェノール、つまり、リスベラトロール及びクルクミン、
・カロテノイド、つまり、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、β−クリプトキサンチン、α−カロテン、及び最も著名なカロテノイドであるβ−カロテン、
・クロシン（サフランにおいて同定された主要な化学的化合物）、
・ジテルペン（例えば、カルノシン酸及びロスマリン酸は、ローズマリーにおける最も重要な抗酸化化合物のうちの２つである）
が挙げられる。
【０１９０】
ハーブ及び植物抽出物
微量栄養素及び抗酸化物質に関して上記に記載された又は相互参照される植物に加えて、他の植物抽出物及びハーブも、ＣＮＳ障害において利点を有すると報告されている。Kumar, Vikas. "Potential medicinal plants for CNS disorders: an overview." Phytotherapy Research 20.12 (2006): 1023-1035を参照のこと。これらには、Ginkgo biloba、Hypericum perforatum（セイヨウオトギリソウ）、カバカバとも呼ばれるPiper methysticum Forst.（コショウ科）、Valeriana officinalis L.（セイヨウカノコソウ）、Bacopa monniera（インドの現地ではBrahmi又はJalanimbaとして知られている）、Convolvulus pluricaulis（Shankhpushpi又はshankapushpiとしても知られる）が含まれる。
【０１９１】
油及び脂肪
例えば、ω−３ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）が、加齢性の脳変性を予防するための有望なツールであり得ることが報告されている。ＰＵＦＡ、例えば（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６）及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５）の起源としては、魚油が挙げられる（Denis, I., et al. "Omega-3 fatty acids and brain resistance to ageing and stress: body of evidence and possible mechanisms." Ageing research reviews 12.2 (2013): 579-594）。
【０１９２】
即時放出投与単位
製剤及び組成物（特に薬学的組成物）は、急速放出若しくは緩徐放出、即時放出、遅延放出、持続放出若しくは徐放、又はそれらの組み合わせを提供するように調製され得る。
【０１９３】
即時放出生成物は、薬物の溶解又は吸収が遅れる又は長引くことなく、成分又は活性部分が消化管において溶解することを可能にする。即時放出生成物の溶解試験のための必要条件は、Guidance for Industry (CDER 1997) "Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms", (CDER 1997) "Immediate release solid oral dosage forms - Scale up and Post approval Changes", ICH Guidance Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Productsに示されている。ＵＳＰ及び欧州薬局方（第６版）に記載されているような最も一般的に使用される溶解試験方法は、バスケット法（ＵＳＰ１）及びパドル法（ＵＳＰ２）である。それらの記載されている方法は、簡便且つ頑健であり、十分規格化されており、世界中で使用されている。それらは、種々の薬物生成物に対して溶解試験を可能にするのに十分融通のきくものである。溶解挙動に影響する以下のパラメータが、例えば、即時放出の固体経口生成物に対する適切なインビトロ溶解試験条件、つまり、装置、撹拌速度、溶解媒質及び温度を選択するために妥当であり得る。ＭＴＣの生物製剤的特性及び上部消化管における、期待される望ましい吸収特性が理由で、ＭＴＣの速溶錠を作製することが好ましかった。
【０１９４】
本発明に係る組成物は、ＵＳＰ−２装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、５０〜７５ｒｐｍで回転するパドルを用いて溶解試験され得る。本発明に係る組成物は、ＵＳＰ３２におけるＳｔａｇｅ１（Ｓ１）試験に対して引用されている合格基準を少なくとも示す（The United States Pharmacopeia, edited by the United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852; Published by Rand McNally, Inc., 32nd Edition, 2008）。
合格基準：各錠剤が、そのコーティングされた錠剤を０．１Ｎ  ＨＣｌに投入した後、３０分以内にＭＴＣの８５％溶解を達成した。
【０１９５】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明のＭＴＣベースの製剤は、この方法を用いて評価されるとき、少なくとも、
コーティングされた錠剤を０．１Ｎ  ＨＣｌに投入した後４５分以内にＭＴＣの７５％溶解、又は
コーティングされた錠剤を０．１Ｎ  ＨＣｌに投入した後３０分以内にＭＴＣの８５％溶解、
コーティングされた錠剤を０．１Ｎ  ＨＣｌに投入した後１５分以内にＭＴＣの８５％溶解
を提供する。
【０１９６】
本発明の別の態様は、低投与量ＭＴ化合物薬学的組成物を作製する方法に関し、その方法は、本明細書中で定義されるような少なくとも１つのＭＴ化合物を、当業者に周知の１つ以上の他の薬学的に許容される成分、例えば、キャリア、希釈剤、賦形剤などと混合する工程を含む。不連続単位（例えば、錠剤など）として製剤化される場合、各単位は、所定の量（投与量）の化合物を含む。
【０１９７】
それらの製剤は、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。そのような方法は、１つ以上の副成分を構成するキャリアと化合物を合わせる工程を含む。一般に、それらの製剤は、化合物をキャリア（例えば、液体キャリア、微粉化された固体キャリアなど）と均一且つ密接に合わせ、次いで、必要であればその生成物を成形することによって、調製される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤は、
グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（登録商標）、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＰｈＥｕｒ，ＵＳＰ）及びコロイド状二酸化ケイ素（例えば、２％Ａｅｒｏｓｉｌ２００（登録商標）、コロイド状二酸化ケイ素ＰｈＥｕｒ，ＵＳＰ）の一方又は両方であるか又はそれを含む。
【０１９９】
好ましくは、薬学的組成物は、固形剤形の本発明の化合物を含む。その組成物は好ましくはさらに、乾式圧縮に適した少なくとも１つの希釈剤を含む。その薬学的組成物は、本化合物が実質的に安定な形態で存在することを特徴とする。
【０２００】
薬学的組成物は、通常、潤滑剤も含む。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルベハプテート（glycerylbehaptate）、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、Union Carbide, Inc., Danbury, CTから登録商標Carbowaxとして入手可能なもの）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物及び硬化植物油が挙げられる。好ましい潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。潤滑剤として最も好ましいのは、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、通常、（コーティングされていない）錠剤の総重量の約０．５〜約５．０％を構成する。使用される潤滑剤の量は、通常、約１．０〜約２．０％、好ましくは０．５〜２．０％ｗ／ｗである。
【０２０１】
希釈剤及び潤滑剤に加えて、他の従来の賦形剤も、本発明の薬学的組成物に存在し得る。そのようなさらなる賦形剤としては、崩壊剤、結合剤、香味料、着色料及び滑剤が挙げられる。いくつかの賦形剤は、複数の機能、例えば、結合剤と錠剤崩壊剤の両方としての機能を果たすことができる。
【０２０２】
錠剤崩壊剤は、迅速な溶解を達成するのに必要な量で存在し得る。崩壊剤は、剤形が水性環境に置かれたとき、錠剤又はカプセルにおける粒子結合の物理的力に対抗する賦形剤である。崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）及びアルファ化デンプンが挙げられる。一般に、崩壊剤の量は、組成物の０〜約２５％ｗ／ｗ、より一般的には、約１％〜約１５％ｗ／ｗ、通常、１０％未満又は５％ｗ／ｗ未満であり得る。
【０２０３】
結合剤は、固体製剤において粒子接着に寄与する賦形剤である。結合剤の例としては、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース）及び糖（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース、グルコース、マルトデキストリン及びマンニトール）、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、アルファ化デンプン、アルギン酸及びその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、カラギナンなどが挙げられる。一般に、結合剤の量は、例えば、組成物の０％〜９５％ｗ／ｗで大きく変動し得る。上で述べたように、賦形剤は、複数の機能を果たし得る。例えば、錠剤希釈剤は、結合剤としても働き得る。
【０２０４】
滑剤は、粉末の流動性を改善するためにその粉末に加えられる物質である。滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌとして販売されているグレード）、デンプン及びタルクが挙げられる。滑剤は、０〜約５％ｗ／ｗのレベルで薬学的組成物中に存在し得る。しかしながら、賦形剤は複数の機能を果たし得ることに再度注意するべきである。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、滑剤としても機能し得る。
【０２０５】
本発明の薬学的組成物に組み込まれ得る着色料の例としては、二酸化チタン、並びに／又はＦＤ＆Ｃ色素及び天然着色料として知られているものなどの食品に適した色素が挙げられる。着色料は、上で論じられた本発明の態様に従って圧縮される粉末混合物において使用される可能性は低いが、下記に記載されるように、組成物に適用されるコーティングの一部を形成することがあり、その場合、着色料は、最大約２．０％ｗ／ｗという量でフィルムコートに存在し得る。
【０２０６】
錠剤は、望ましくは、最終生成物に靭性を付与する、最終生成物の嚥下を容易にする、及び最終生成物に上品な外観を付与する従来のフィルムコーティングでコーティングされる。多くの高分子フィルムコーティング材料が当該分野で公知である。好ましいフィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又は部分加水分解ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。ＨＰＭＣ及びＰＶＡは、コーティング助剤として働く賦形剤を含むコーティング製剤において登録商標Ｏｐａｄｒｙとして、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎから商業的に入手可能であり得る。Ｏｐａｄｒｙ製剤は、タルク、ポリデキストロース、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、二酸化チタン及び１つ以上の色素又はレーキも含み得る。ヒドロキシプロピルセルロース、ビニル共重合体、例えば、ポリビニルピロリドン及びポリ酢酸ビニル並びにアクリレート−メタクリレート共重合体をはじめとした他の好適なフィルム形成ポリマーも使用され得る。フィルムコーティングを使用することは、取り扱いを容易にするために有益であり、また、コーティングされていない青い色の着いたコアは嚥下中に口内を染色し得るので有益である。コーティングは、剤形の光安定性も改善する。
【０２０７】
錠剤のコーティングは、従来のコーティングパンを用いて都合良く行われ得る。そのプロセスの好ましい実施形態では、排気温度が３５〜５５℃、より好ましくは４０〜５０℃に達するまで、加熱された吸気を用いてコーティングパンを予熱する。これは、典型的には、４５〜７５℃、好ましくは５０〜６５℃の入口温度で、加熱された吸気を１０〜１５分間適用することを必要とし得る。次いで、活性成分（例えば、ＬＭＴＭ）を含む錠剤コアをそのコーティングパンに加え、水性フィルムコートを適用する。スプレー速度は、所望の重量増加（コーティング重量）が達成されるまで、床温度を３８〜４８℃、より好ましくは４２〜４４℃で維持するように制御される。
【０２０８】
対象、患者及び患者群
対象／患者は、動物、哺乳動物、有胎盤類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、ウサギ目の動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、豚のような動物（例えば、ブタ）、羊のような動物（例えば、ヒツジ）、ウシ亜科の動物（例えば、ウシ）、霊長類、猿のような動物（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、単孔類（例えば、カモノハシ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）又はヒトであり得る。
【０２０９】
好ましい実施形態において、対象／患者は、本明細書中に記載される認知障害又はＣＮＳ障害のうちの１つを有すると診断されたヒトであるか、又は（予防的処置の場合）例えば家族のデータ若しくは遺伝データ若しくは他のデータに基づいて、本明細書中に記載されるタンパク質凝集の神経変性障害（例えば、認知障害又はＣＮＳ障害）のうちの１つに罹りやすいと評価されたヒトである。
【０２１０】
患者は、成人であり得、本明細書中に記載される投与量は、その基準（５０〜７０ｋｇという典型的な体重）を前提としている。所望であれば、この範囲外の対象に対しては、対象の体重因子を使用することによって、その対象の体重を６０ｋｇで除算して、その個別の対象に対する倍数因子を得ることによって、対応する投与量が使用され得る。
【０２１１】
低濃度の活性成分は、当然、有害な任意の副作用のリスクを低下させ（安全性プロファイルを高め）、ゆえに、予防的処置に対するリスク／ベネフィット比を高めるので、本発明の低投与量処置は、純粋に予防的な処置の実施可能性を高める。
【０２１２】
したがって、例えば、ＡＤの診断及び重症度の評価のために、患者の最初の選択は、経験豊富な臨床医による厳しい評価、補足的な研究室及び他の研究によるできる限りの非ＡＤ診断の排除、神経病理学的に確証されたバッテリーを用いた認知機能レベルの客観的評価のいずれか１つ以上を必要とし得る。
【０２１３】
ＡＤ及び本明細書中に記載される他の障害の診断は、当業者に周知の方法によって医師によって行われ得る。
【０２１４】
本明細書中で説明されるように、本発明では、対象又は患者群は、ＡＤについて処置されている場合、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのいずれかによる処置を受けていない対象又は患者群であることが好ましい。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例としては、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（商標））又はガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（商標））が挙げられる。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの例は、メマンチン（Ｅｂｉｘａ（商標）、Ｎａｍｅｎｄａ（商標））である。
【０２１５】
本明細書中に記載される知見に基づくと、これらの選択基準は、本明細書中に記載される用量よりも高い用量、例えば、１日あたり０．５ｍｇ〜３００ｍｇの総１日量であっても、ＭＴ＋化合物でＡＤを処置するときに適用可能である可能性が高い。
【０２１６】
したがって、１つの態様において、本発明は、対象においてＡＤを処置（又は予防）する方法を提供し、
その方法は、対象にメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を経口投与する工程を含むが、
但し、処置は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのどちらか又はその両方の投与を含まない。
【０２１７】
別段文脈が求めない限り、神経変性疾患の「低用量」処置に関して本明細書中で行われる開示は、本発明のこれらの態様に広く準用される。
【０２１８】
例えば、ＡＤの対象又は患者群は、これらの他の処置に対して完全に未処置であり得、それらの一方又は両方を受けた履歴がない。
【０２１９】
例えば、ＡＤの対象又は患者群は、それらの一方又は両方を受けた履歴があり得るが、本発明に係るＭＴ化合物による処置の少なくとも１、２、３、４、５、６、７日前又は２、３、４、５、６、７、８、１２若しくは１６週間前、又はより好ましくは少なくとも１、２、３、４、５若しくは６ヶ月前などにその薬物療法を中止している。
【０２２０】
本発明の任意の態様は、これらの基準に従ってＡＤの対象若しくは患者群を選択するか、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤若しくはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのどちらか若しくはその両方による処置を受けているＡＤの対象若しくは患者群を選択する積極的な工程、及び本発明に係るＭＴ化合物による処置の前にその処置を中断する（対象又は患者群にその処置を中断するように指示する）工程を含み得る。
【０２２１】
ラベル、指示書及びキット・オブ・パーツ
本明細書中に記載される単位投与量組成物（例えば、低用量ＭＴ含有化合物及び任意に他の成分又はＡＤの処置のためのより一般的なＭＴ組成物）は、ラベルされた包装容器の中にその使用についての指示書とともに提供され得る。
【０２２２】
１つの実施形態において、パックは、薬学分野において周知であるようなボトルである。典型的なボトルは、子供のいたずら防止対策であるＨＤＰＥプッシュロッククロージャーを備える薬局方グレードのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）から作製されており、サシェ又はキャニスターの中に存在するシリカゲル乾燥剤を含み得る。ボトル自体が、ラベルを備えていてもよいし、指示書及び任意にラベルのさらなるコピーとともに段ボール箱の中に包装されてもよい。
【０２２３】
１つの実施形態において、パック又は包装用容器は、ブリスター包装（好ましくはアルミニウム空洞及びアルミニウム箔を有するもの）であり、ゆえにそれは実質的に水分不透過性である。この場合、パックは、指示書及び容器上のラベルとともに段ボール箱の中に包装され得る。
【０２２４】
ラベル又は指示書は、薬物が対象とするタンパク質凝集の神経変性障害（例えば、認知障害又はＣＮＳ障害）に関する情報を提供し得る。
【０２２５】
薬物がＡＤに対して示される場合、ラベル又は指示書は、その組成物がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストのいずれとも併用されるべきでないことをユーザーに指示する情報を提供し得る。
【０２２６】
ラベル又は指示書は、例えば１日１回、１日２回又は１日３回に基づいて、本明細書中に記載されるような組成物の許容される最大１日投与量に関する情報を提供し得る。
【０２２７】
ラベル又は指示書は、本明細書中に記載されるような提案される処置の持続時間に関する情報を提供し得る。
【０２２８】
タンパク質の凝集の後退及び／又は阻害
本発明の１つの態様は、タンパク質の凝集、例えば、神経変性疾患及び／又は臨床認知症に関連するタンパク質の凝集を制御する（例えば、後退させる及び／又は阻害する）ための、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物又は組成物の使用である。その凝集は、下記で論じられるような疾患状態に関連し得る。
【０２２９】
同様に、本発明の１つの態様は、哺乳動物の脳におけるタンパク質の凝集を制御する（例えば、後退させる及び／又は阻害する）方法に関し、その凝集は、本明細書中に記載されるような疾患状態に関連し、その処置は、予防有効量又は治療有効量の、凝集の阻害剤である本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物又は組成物を、処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２３０】
本発明を介して処置可能な疾患の状態を下記で詳細に論じる。
【０２３１】
処置方法
本発明の別の態様は、上記で説明したように、処置方法に関し、その方法は、予防有効量又は治療有効量の本明細書中に記載されるような化合物を好ましくは薬学的組成物の形態で、処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２３２】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療によってヒト又は動物の身体を処置する方法（例えば、疾患の状態を処置する方法）において使用するための本明細書中に記載されるような化合物又は組成物に関する。
【０２３３】
薬の製造における使用
本発明の別の態様は、処置（例えば、疾患の状態の処置）において使用するための薬の製造における、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物又は組成物の使用に関する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、その薬は、組成物、例えば、本明細書中に記載されるような低用量の単位用量の組成物である。
【０２３５】
タンパク質凝集の疾患
本発明の化合物及び組成物は、タンパク質凝集の疾患の処置又は予防において有用である。
【０２３６】
したがって、いくつかの実施形態において、疾患の状態は、タンパク質凝集の疾患であり、例えば、処置は、疾患の状態に関連するタンパク質の凝集を阻害するのに十分な量の本明細書中に記載されるような化合物又は組成物による処置である。
【０２３７】
以下の表に、様々な疾患関連凝集タンパク質及び対応するタンパク質凝集の神経変性疾患を列挙する。これらのタンパク質又は疾患に対する本発明の化合物及び組成物の使用が、本発明によって包含される。
【表６】
2019527216.tif 000020
【０２３８】
国際公開第０２／０５５７２０号、国際公開第２００７／１１０６３０号及び国際公開第２００７／１１０６２７号に記載されているように、ジアミノフェノチアジンは、そのようなタンパク質凝集疾患の阻害において有用性を有する。
【０２３９】
したがって、別段文脈が要求する場合を除いて、タウタンパク質又はタウ様タンパク質（例えば、ＭＡＰ２、下記を参照のこと）に関する実施形態の記載は、本明細書中で論じられる他のタンパク質（例えば、β−アミロイド、シヌクレイン、プリオンなど）或いは凝集の伝播にとって重大な意味を持つドメイン又はそのようにして形成された凝集物に対してタンパク分解安定性を付与するドメインの立体構造変化が理由で同様の病的な凝集を惹起し得るか若しくは起こし得る他のタンパク質に等しく適用すると受け止められるべきであると認識されるであろう（例えば、“Neurobiology of Alzheimer's Disease”, 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, OxfordにおけるWischik et alによる論文を参照のこと）。そのようなタンパク質のすべてが、本明細書中で「凝集疾患タンパク質」と称され得る。
【０２４０】
同様に、「タウ−タウ凝集」などの言及がなされる場合、これは、他の「凝集タンパク質の凝集」、例えば、β−アミロイドの凝集、プリオンの凝集、シヌクレインの凝集などにも適用されると受け止められ得る。同じことが、「タウタンパク分解性の分解」などにも当てはまる。
【０２４１】
好ましい凝集疾患標的タンパク質
本発明の好ましい実施形態は、タウタンパク質に基づく。用語「タウタンパク質」は、本明細書中で使用されるとき、タウタンパク質ファミリーの任意のタンパク質のことを広く指す。タウタンパク質は、集合と脱集合のサイクルの反復中に微小管とともに同時精製するたくさんのタンパク質ファミリーの中の１つとして特徴づけられ（例えば、Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 70, pp. 765-768を参照のこと）、微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）として知られている。タウファミリーのメンバーは、特徴的なＮ末端セグメント、そのＮ末端セグメントに挿入された脳において発生的に制御されるおよそ５０アミノ酸の配列、３１〜３２アミノ酸の３又は４つのタンデム反復からなる特徴的なタンデム反復領域、及びＣ末端テイルを有するという共通の特徴を共有する。
【０２４２】
ＭＡＰ２は、細胞体樹状突起コンパートメントにおける優勢な微小管結合タンパク質である（例えば、Matus, A., "Microtubules" [Hyams and Lloyd, Eds.] pp.155-166, John Wiley and Sons, New York, USAを参照のこと）。ＭＡＰ２アイソフォームは、タンデム反復領域ではタウタンパク質とほぼ同一であるが、Ｎ末端ドメインの配列と範囲の両方が実質的に異なる（例えば、Kindler and Garner, 1994, Mol. Brain Res., Vol. 26, pp. 218-224を参照のこと）。それにもかかわらず、タンデム反復領域における凝集は、タウリピートドメインに対して選択的でない。したがって、タウタンパク質又はタウ−タウ凝集に関する本明細書中の任意の議論が、タウ−ＭＡＰ２凝集、ＭＡＰ２−ＭＡＰ２凝集などに関しても受け止められるべきであることが認識されるであろう。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、タンパク質はタウタンパク質である。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、タンパク質はシヌクレイン、例えば、α−又はβ−シヌクレインである。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、タンパク質はＴＤＰ−４３である。
【０２４６】
ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）は、染色体１ｐ３６．２上のＴＡＲＤＢＰによってコードされる４１４アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質は、高度に保存されており、広く発現され、主に核に局在するが、核と細胞質とを往復できる（Mackenzie et al 2010）。このタンパク質は、転写及びスプライシングの制御に関わっており、マイクロＲＮＡプロセシング、アポトーシス、細胞分裂、メッセンジャーＲＮＡの安定化、神経可塑性の制御及び樹状突起の完全性の維持などの他のプロセスにも関与し得る。さらに、２００６年以降、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）におけるＴＤＰ−４３毒性機能獲得仮説を支持するかなりの一連の証拠が蓄積してきた。ＴＤＰ−４３は、本質的に凝集しやすいタンパク質であり、インビトロにおいて形成された凝集物は、ＡＬＳ患者の変性ニューロンに見られるＴＤＰ−４３沈着物と超微細構造的に類似している（Johnson et al 2009）。Johnson et al (2008)は、ＴＤＰ−４３が酵母モデルにおいて過剰発現されたとき、凝集型だけが毒性であることを示した。いくつかのインビトロ研究も、ＴＤＰ−４３のＣ末端のフラグメントが、全長のＴＤＰ−４３よりも、ユビキチン化されるようになる不溶性の細胞質凝集物を形成する可能性が高く、細胞にとって毒性であることを示した（Arai et al 2010; Igaz et al 2009; Nonaka et al 2009; Zhang et al 2009）。Nonaka et al (2009)は、これらの細胞質の凝集物が内在性の全長タンパク質に結合してそれを核から枯渇させることを示唆したが、Zhang et al (2009)は、正常な核発現の維持を見出したことから、それらの凝集物に対して純粋に毒性の作用が示唆される。Yang et al (2010)は、培養中のＮＳＣ３４運動ニューロンにおけるＴＤＰ−４３のＣ末端及びＮ末端フラグメントの凝集物内での全長ＴＤＰ−４３の捕捉を報告した。そのような切断型フラグメントの存在の結果として損なわれる神経突起の伸長は、全長タンパク質の過剰発現によってレスキューされ得る。インビボにおける神経突起の伸長の役割は、証明されていないが、このモデルは、ＡＬＳ発病におけるＴＤＰ−４３凝集の役割に対してＮｏｎａｋａ及び共同研究者によってなされた示唆を支持し得る。
【０２４７】
細胞培養物における変異体ＴＤＰ−４３の発現は、野生型タンパク質よりも高い細胞質の凝集及び毒性作用とともに、Ｃ末端フラグメントの生成を増加させると報告されている（Kabashi et al 2008; Sreedharan et al 2008; Johnson et al 2009; Nonaka et al 2009; Arai et al 2010; Barmarda et al 2010; Kabashi et al 2010）。
【０２４８】
タンパク質が、タウタンパク質である場合、本発明のいくつかの実施形態において、タンパク質凝集物の生成（例えば、任意に、哺乳動物の脳の神経原線維変化（ＮＦＴ）における、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の形態でのタンパク質凝集物の生成）を阻害する方法が提供され、その処置は、上に記載されたとおりである。
【０２４９】
好ましい適応症、タンパク質凝集の疾患
１つの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、例えば、軽度、中等度又は重度のＡＤの処置のために使用される。
【０２５０】
特に、そのＡＤは、タウタンパク質（及びその異常な機能又はプロセシング）が役割を果たし得るアルツハイマー病（ＡＤ）だけではない。ピック病及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性障害の発病は、それぞれ歯状回及び新皮質の星状錐体細胞における病的な切断型タウ凝集物の蓄積と関連があるとみられる。他の認知症としては、前頭側頭様型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ−１７）、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、Ｇｕａｍ−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）などが挙げられる（例えば、Wischik et al.による"Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxfordにおける論文、特に表５．１を参照のこと）。異常なタウ凝集によって主に又は部分的に特徴づけられるこれらの疾患のすべてが、本明細書中で「タウオパチー」と称される。
【０２５１】
したがって、いくつかの実施形態において、疾患の状態は、タウオパチーである。いくつかの実施形態において、疾患の状態は、神経変性タウオパチーである。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭様型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）症候群、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、Ｇｕａｍ−ＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、好銀性顆粒認知症（ＡｇＤ）、拳闘家認知症（dementia pugilistica）（ＤＰ）又は慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、ダウン症候群（ＤＳ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ＭＣＩ、ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、サンフィリポ症候群Ｂ型（ムコ多糖症ＩＩＩＢ型）又は筋緊張性ジストロフィ（ＤＭ）ＤＭ１若しくはＤＭ２又は慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）から選択される。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、タウ病理を有するリソソーム蓄積障害である。ＮＰＣは、コレステロール代謝に影響する遺伝子ＮＰＣ１の変異が原因であり（Love et al 1995）、サンフィリポ症候群Ｂ型は、遺伝子ＮＡＧＬＵの変異が原因であり、サンフィリポ症候群Ｂ型ではヘパリン硫酸のリソソーム蓄積がある（Ohmi et al. 2009）。これらのリソソーム蓄積障害では、タウ病理が観察され、その処置は、その疾患の進行を低減し得る。他のリソソーム蓄積障害も、タウの蓄積によって特徴づけられ得る。
【０２５４】
パーキンソン病及びＭＣＩの処置におけるフェノチアジンジアミニウム塩の使用は、ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０５及びＰＣＴ／ＧＢ２００８／００２０６６に詳細に記載されている。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、パーキンソン病、ＭＣＩ又はアルツハイマー病である。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、ハンチントン病又は他のポリグルタミン障害、例えば、脊髄延髄性筋萎縮症（又はケネディ病）及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症及び様々な脊髄小脳失調である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、ＦＴＬＤ症候群（例えば、タウオパチー又はＴＤＰ−４３プロテイノパチーであり得る。下記を参照のこと）である。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、疾患の状態は、ＰＳＰ又はＡＬＳである。
【０２５９】
ＴＤＰ−４３プロテイノパチーには、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ＡＬＳ−ＴＤＰ）及び前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ−ＴＤＰ）が含まれる。
【０２６０】
ＡＬＳ及び他の神経変性障害における神経変性におけるＴＤＰ−４３の役割は、いくつかの最近の刊行物（Chen-Plotkin et al 2010; Gendron et al 2010; Geser et al 2010; Mackenzie et al 2010）において概説されている。
【０２６１】
ＡＬＳは、一次運動野、脳幹及び脊髄における上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方の変性の結果として生ずる進行性の麻痺及び筋消耗によって特徴づけられる神経変性疾患である。ＡＬＳは、時折、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）と称されるが、上位又は下位運動ニューロンのどちらか一方だけが影響を受けるＡＬＳ以外の疾患が存在する。確定診断には、延髄、腕及び脚の筋系における上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方の徴候並びに他の任意の疾患プロセスによって説明できない臨床的進行の明確なエビデンスが必要である（Wijesekera and Leigh 2009）。
【０２６２】
症例の大部分はＡＬＳ−ＴＤＰであるが、病的タンパク質がＴＤＰ−４３と異なる他の症例も存在する。ミスフォールドされたＳＯＤ１は、ＳＯＤ１変異を伴うＡＬＳにおけるユビキチン陽性の封入体における病的タンパク質であり（Seetharaman et al 2009）、ＦＵＳ（肉腫タンパク質に融合されている）の変異に起因する家族性ＡＬＳの非常に小さいサブセット（およそ３〜４％）では、ユビキチン化された病的タンパク質が、ＦＵＳである（Vance et al 2009; Blair et al 2010）。ＦＵＳは、ＴＤＰ−４３のように、核−細胞質の往復において重要であるとみられるが、損なわれた核がＦＵＳを移入する仕方は不明である。ＡＬＳの新しい分子レベルの分類（出典、Mackenzie et al (2010)）は、異なるサブタイプでは基礎をなす病理学的機序が異なることを反映している（下記の表を参照のこと）。
【０２６３】
ＡＬＳの新しい分子レベルの分類（出典、Mackenzie et al 2010）。症例の大部分において、ＴＤＰ−４３は、ＡＬＳに見られるユビキチン化された病的タンパク質である。
【表７】
2019527216.tif 000021
【０２６４】
筋萎縮性側索硬化症は、ほぼ１世紀半にわたって疾病分類学的なものとして認識されており、ＩＣＤ−１０では、ＩＣＤ１０（Ｇ１２．２）におけるＭＮＤのサブタイプとして分類されると認識されている。Charcotの最初の報告とほとんど異ならない信頼できる臨床診断が、ＡＬＳに使用可能であり、基礎をなす分子病理を反映している神経病理学的基準も是認されている。
【０２６５】
ＡＬＳは、病理学的に３つのサブグループ、ＡＬＳ−ＴＤＰ、ＡＬＳ−ＳＯＤ１及びＡＬＳ−ＦＵＳに分類されるが、後者の２つの状態はまれである。現在までの最も大規模な研究は、すべての孤発性ＡＬＳ症例がＴＤＰ−４３病理を有すると示した（Mackenzie et al 2007）。ＡＬＳのおよそ５％だけが、家族性であり（Byrne et al 2010）、ＦＡＬＳにおいて最もよく見られる変異であるＳＯＤ１の変異が、症例の１２〜２３％を占める（Andersen et al 2006）。ＳＯＤ１は、ＳＡＬＳの２〜７％においても関係し得る。ＦＵＳの変異は、極めてまれであるとみられ、ＦＡＬＳのおよそ３〜４％しか占めない（Blair et al 2010）。したがって、ＳＡＬＳの臨床例はＴＤＰ−４３に基づく病理を有することが確実に予測できる。同様に、これは、症例のおよそ４％しか占めない、ＴＤＰ−４３の変異に起因するＦＡＬＳにおいても確実に予測できる（Mackenzie et al 2010）。ＦＡＬＳの１〜２％を占めるＶＣＰ（Johnson et al 2010）、ＡＮＧ（Seilhean et al 2009）及びＣＨＭＰ２Ｂ（Cox et al 2010）の変異を伴うＡＬＳは、ＴＤＰ−４３陽性病理とも関連すると報告されている。ＳＯＤ１、ＦＵＳ及びＡＴＸＮ２変異は、ＴＤＰ−４３陽性凝集物と関連すると見出されていないが、しかしながら、ＴＤＰ−４３は、これらの変異から生じると推定される病理学的プロセスに関わっていることが報告されている（Higashi et al 2010; Ling et al 2010; Elden et al 2010）。
【０２６６】
ゆえに、ＴＤＰ−４３は、ＳＡＬＳ症例の大部分の発病において重要且つ潜在的に中心的な役割を有し、かなりの割合のＦＡＬＳの発病に関わっている可能性があることが証明される。ＡＬＳは、現在、ＴＤＰ−４３プロテイノパチーであると広く考えられており（Neumann et al 2009）、数多くのインビトロ及びインビボ研究が、ＴＤＰ−４３凝集に起因する毒性機能獲得がこの疾患における神経毒性の少なくともいくらかに関与しているという仮説に対する支持を提供している。
【０２６７】
ＦＴＬＤ症候群は、潜行性発症で容赦なく進行性の神経変性状態であり、壮年期に発症のピークを迎える。一等親血縁者に同様の障害の家族歴が陽性であることが多い。
【０２６８】
行動型ＦＴＤは、社会的及び対人的機能の早期の顕著な変化によって特徴づけられ、繰り返し行動及び摂食パターンの変化が付随することが多い。意味性認知症では、流暢に話すにもかかわらず、認知評価において対象知識(object knowledge)が低下し、単一の単語の理解が損なわれる、顕著な単語発見問題（word finding problems）がある。進行性非流暢性失語は、運動性言語障害と文法上の欠陥との組み合わせを示す。これらの３つのＦＴＬＤ症候群に対するコアとなる診断上の臨床特徴は、下記の表及びNeary et al (1998)における完全な基準に示されている。
【０２６９】
ＦＴＬＤ症候群の臨床プロファイル及びコアとなる診断上の特徴
【表８】
2019527216.tif 000022
【０２７０】
ＴＤＰ−４３陽性封入体がＡＬＳ及びＦＴＬＤ−ＴＤＰを特徴づけるという発見（Neumann et al 2006）の直後に、ＡＬＳの家族例と孤発例の両方においてＴＡＲＤＢＰ遺伝子のミスセンス変異が同定された（Gitcho et al 2008; Sreedharan et al., 2008）。これまで、３８個の異なるＴＡＲＤＢＰ変異が、世界中の家系的に無関係な７９の家族において報告されている（Mackenzie et al 2010）。ＴＡＲＤＢＰ変異は、全家族例のおよそ４％及び孤発性ＡＬＳの症例のおよそ１．５％を占める。
【０２７１】
２０１０年１２月現在、家族性及び孤発性ＡＬＳに関連する１３個の遺伝子における変異が同定されている。ＡＬＳと５つの他の染色体遺伝子座との連鎖が実証されているが、これまでのところ、特定の変異は同定されていない。
【０２７２】
ＴＤＰ−４３プロテイノパチー
ＭＴは、家族性ＡＬＳと孤発性ＡＬＳの両方の大部分の病理学的特徴でありＦＴＬＤ−Ｐの特徴でもある細胞内のＴＤＰ−４３タンパク質凝集を標的化し、それを減少させ得る作用様式を有する。
【０２７３】
さらに、研究室データは、メチルチオニニウムがＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞においてＴＤＰ−４３凝集物の形成を阻害することを示している。０．０５μＭ  ＭＴによる処置の後、ＴＤＰ−４３凝集物の数は５０％減少した。これらの知見は、イムノブロット解析によって確かめられた（Yamashita et al 2009）。
【０２７４】
ゆえに、本発明の化合物及び組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）の処置に有用であり得る。
【０２７５】
ハンチントン病及びポリグルタミン障害
ＭＴは、ハンチントン病の病理学的特徴である細胞内のポリグルタミンタンパク質凝集を減少させ得る。ハンチントン病は、ハンチンチンのＮ末端に位置する翻訳されるＣＡＧリピートの拡大が原因である。野生型染色体は、６〜３４個のリピートを含むのに対して、ハンチントン病では、染色体は３６〜１２１個のリピートを含む。発症年齢は、タンパク質内のポリグルタミンリピートをコードするＣＡＧトラクトの長さと逆相関する。
【０２７６】
研究室データは、メチルチオニニウムが、ゼブラフィッシュにおいて１０２残基のポリグルタミンストレッチを含むハンチンチン誘導体の凝集物の形成を阻害することを示している（van Bebber et al. 2010）。ＭＴは、０、１０及び１００μＭで試験されたとき、ゼブラフィッシュにおいて用量依存的様式でそのような凝集物の形成を妨げた。
【０２７７】
ゆえに、本発明の化合物及び組成物は、ハンチントン病及び他のポリグルタミン障害、例えば、脊髄延髄性筋萎縮症（又はケネディ病）及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症及び様々な脊髄小脳失調（Orr & Zoghbi, 2007）の処置に有用であり得る。
【０２７８】
ミトコンドリア病及びラフォラ病
ミトコンドリア障害、特に呼吸鎖疾患（ＲＣＤ）において最も高頻度で影響される器官は、骨格筋に加えて、中枢神経系（ＣＮＳ）である。ＲＣＤのＣＮＳ所見は、脳卒中様エピソード、癲癇、片頭痛、運動失調、痙縮、運動障害、精神障害、認知機能低下又はさらには認知症（ミトコンドリア認知症）を含む。これまで、ミトコンドリア認知症は、ＭＥＬＡＳ、ＭＥＲＲＦ、ＬＨＯＮ、ＣＰＥＯ、ＫＳＳ、ＭＮＧＩＥ、ＮＡＲＰ、リー症候群及びAlpers-Huttenlocher病において報告されてきた（Finsterer, 2009）。ミトコンドリアの呼吸鎖には、一連の電子伝達に関わる複合体が４つある。これらの複合体のいずれかの異常な機能によって、異常な電子伝達鎖及びその後の異常なミトコンドリア呼吸に続発するミトコンドリア病がもたらされ得る。ミトコンドリア呼吸鎖の複合体ＩＩＩは、シトクロムｃに電子を伝達するように作用する。
【０２７９】
本発明の化合物及び組成物は、呼吸鎖の複合体ＩＩＩの不完全な及び／又は損なわれた機能に関連するミトコンドリア病を処置するためにも使用され得る。本化合物は、チオニニウム部分が、酸化型と還元型との間で変換する低い酸化還元電位を有するので、効果的な電子運搬体及び／又は電子伝達体として作用する能力を有する。複合体ＩＩＩの機能が損なわれて及び／又は不完全となってミトコンドリア病に至った場合には、本発明の化合物は、チオニニウム部分が酸化型と還元型とを往復できるので、複合体ＩＩＩの電子の運搬及び伝達の役割も果たすことができ、最適以下にしか機能しない複合体ＩＩＩの代わりにシトクロムｃに電子を伝達する電子運搬体として作用する。
【０２８０】
本発明の化合物及び組成物は、ミスフォールドされたタンパク質／アミノ酸モノマー／オリゴマーを、Ｈｓｐ７０のＡＤＰ関連タンパク質の蓄積及び／又はリフォールディング経路からそらせ、その代わりにこれらの異常な折り畳まれたタンパク質モノマー／オリゴマーを、直接経路を介してこれらのミスフォールドされたタンパク質／アミノ酸モノマー／オリゴマーを除去する経路であるＨｓｐ７０のＡＴＰ依存性ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）に直接つながる経路（Jinwal et al. 2009）に向け直す能力を有する活性なチオニニウム部分を生成する能力も有する。
【０２８１】
ラフォラ病（ＬＤ）は、分枝が少なく不溶性のグリコーゲン（ポリグルコサンと呼ばれる）が多くの組織に徐々に蓄積することを伴う、常染色体劣性で十代発症の致死性癲癇である。脳において、ポリグルコサン小体、すなわちラフォラ小体が、ニューロンに形成する。ＭＴによるＨｓｐ７０のＡＴＰアーゼの阻害（Jinwal et al. 2009）は、ミスフォールドされたタンパク質の除去をアップレギュレートし得る。ラフォラ病は、Ｌａｆｏｒｉｎ遺伝子又はＭａｌｉｎ遺伝子（両方が６番染色体に位置する）のどちらかの変異が理由の、リソソームユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）の異常に主に起因し、その異常は、ミスフォールドされたタウタンパク質の凝集を加速させ得る封入体をもたらす。損なわれたＵＰＳによる二次的なミトコンドリアの損傷が、さらにミトコンドリア活性の抑制及び電子伝達鎖の異常をもたらすことがあり、さらなるリポフスチンがもたらされ、ラフォラ病に特有の癲癇が惹起される。
【０２８２】
ＭＴ部分は、Ｈｓｐ７０のＡＴＰアーゼを阻害することによって、既存のタウ凝集物を脱凝集させ得、より多くのタウの蓄積を減少させ得、リソソーム効率を高め得る。ＭＴは、Ｈｓｐ７０のＡＴＰアーゼに対する阻害作用を介して、タウモノマー／オリゴマーのユビキチンプロテアソーム系の除去を増強することによって、タウ濃縮体を減少させ得る。
【０２８３】
したがって、本発明の化合物及び組成物は、ラフォラ病の処置において有用性を有し得る。
【０２８４】
酸化型及び還元型ＭＴ化合物の混合物
本発明において使用するためのＭＴ化合物には、酸化型と還元型との混合物が含まれ得る。
【０２８５】
特に、ＬＭＴ含有化合物は、合成中の「不純物」として酸化型（ＭＴ＋）化合物を含むことがあり、また、合成後に酸化（例えば、自動酸化）して、対応する酸化型を生じ得る。したがって、本発明の化合物を含む組成物が少なくともいくらかの対応する酸化型化合物を不純物として含むことは不可避ではないにしてもあり得ることである。例えば、「ＬＭＴ」塩は、１０〜１５％のＭＴ＋塩を含み得る。
【０２８６】
混合ＭＴ化合物を使用するとき、ＭＴの用量は、存在する化合物の分子量因子を用いて容易に算出され得る。
【０２８７】
塩及び溶媒和物
本明細書中に記載されるＭＴ含有化合物は、それ自体が塩であるが、混合塩の形態でも（すなわち、本発明の化合物を別の塩とともに）提供され得る。そのような混合塩は、用語「及びその薬学的に許容される塩」によって包含されると意図される。別段特定されない限り、特定の化合物に対する言及は、その塩も包含する。
【０２８８】
本発明の化合物は、溶媒和物又は水和物の形態でも提供され得る。用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒との複合体のことを指す従来の意味で本明細書中では使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、五水和物などと都合よく称され得る。別段特定されない限り、化合物へのいずれの言及も、その溶媒和物及び任意の水和物の形態を含む。
【０２８９】
当然ながら、化合物の塩の溶媒和物又は水和物も本発明によって包含される。
【０２９０】
本発明及び本発明が属する分野の状況を完全に記載及び開示するために、いくつかの特許及び刊行物が本明細書中に引用される。これらの参考文献の各々は、各個別の参考文献が参照により援用されると明確且つ個別に示されたのと同一程度に、その全体が参照により本開示に援用される。
【０２９１】
後で示す請求項を含む本明細書全体にわたって、別段文脈が要求しない限り、語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、記載の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を包含するが、他の任意の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を排除しないことを意味すると理解される。
【０２９２】
明細書及び添付の請求項において使用されるとき、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば、「薬学的キャリア（a pharmaceutical carrier）」への言及は、２つ以上のそのようなキャリアの混合物などのことを含む。
【０２９３】
本明細書中では、範囲は、「約」１つの特定値から及び／又は「約」別の特定値までとして表現されることが多い。そのような範囲が表現されるとき、別の実施形態は、その一方の特定値から及び／又は他方の特定値までを含む。同様に、値が、先行語「約」を使用することによって近似値として表現されるとき、その特定値は、別の実施形態を形成すると理解されるであろう。
【０２９４】
本明細書中のいずれのサブタイトルも、単に便宜上含められているのであって、本開示を限定すると決して解釈されるべきでない。
【０２９５】
以後、以下の非限定的な図面及び実施例を参照して本発明をさらに説明する。これらに照らせば、当業者は本発明の他の実施形態を思いつくであろう。
【０２９６】
本明細書に引用されるすべての参考文献の開示は、本発明を実施するためにその開示を当業者が用いるかもしれないので、相互参照によって明確に本明細書中に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０２９７】
【図１】（Ａ）スクリーニング、安全性及び有効性集団。（Ｂ）ランダム化処置、ＡＤに承認された併用薬の状態及び６５週間後の中止率別の患者の分類。
【図２】モデルにおいて交互作用項として層別化因子ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍを用いる事前に指定された主解析の反復を用いた、（Ａ）ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及び（Ｂ）ＡＤＣＳ−ＡＤＬのベースラインからの変化の最小二乗推定値。
【図３】１日２回の４ｍｇのＬＭＴＭを単独で又はＡＤとラベルされた薬剤と併用で投与された対照群にランダム化された患者に限定された患者における（Ａ）ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及び（Ｂ）ＡＤＣＳ−ＡＤＬに対するベースラインからの変化の最小二乗推定値。
【図４】モデルにおいて交互作用項として層別化共変量ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍを用いる事前に指定された主解析の反復を用いた、経時的なＬＶＶ変化の最小二乗推定値。
【図５】モデルにおいて交互作用項として層別化因子ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍを用いる事前に指定された主解析の反復を用いた、ベースラインからのＴＰＶ変化の最小二乗推定値。
【図６】モデルにおいて交互作用項として層別化因子ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍを用いる事前に指定された主解析の反復を用いた、ベースラインからのＨＶ変化の最小二乗推定値。
【図７】１日２回の４ｍｇのＬＭＴＭを単独で又はＡＤとラベルされた薬剤と併用で投与された対照群にランダム化された対象に限定された対象において（Ａ）ＬＶＶ、（Ｂ）ＴＰＶ及び（Ｃ）ＨＶの、ベースラインからの変化に対する反応の最小二乗推定値。
【実施例】
【０２９８】
実施例１−ＭＴ含有化合物の提供
本明細書中に記載されるＭＴ含有化合物を化学合成するための方法は、当該分野で公知である。例えば、
化合物１〜７の合成は、国際公開第２０１２／１０７７０６号に記載されている方法又はそれらに類似の方法に従って行われ得る。
化合物８の合成は、国際公開第２００７／１１０６２７号に記載されている方法又はそれらに類似の方法に従って行われ得る。
化合物９（ＭＴＣ）の合成は、当該分野で周知である。高度に純粋なＭＴＣの合成例は、国際公開第２００６／０３２８７９号及び国際公開第２００８／００７０７４号に提供されている。
化合物１０〜１３の合成は、国際公開第２００７／１１０６３０号に記載されている方法又はそれらに類似の方法に従って行われ得る。
【０２９９】
実施例２−ＭＴ含有化合物の製剤化
本明細書中に記載されるＭＴ含有化合物を化学合成するための方法は、当該分野で公知である。乾式圧縮を用いる方法例は、例えば、国際公開第２０１２／０７２９７７号に提供されている。
【０３００】
実施例３−軽度から中等度のＡＤにおける第３相臨床試験
方法
アウトカム及び尺度
共主要有効性アウトカム（co-primary efficacy outcomes）は、１１項目アルツハイマー病評価尺度−認知機能下位尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）及び２３項目アルツハイマー病共同研究−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）におけるベースラインからの変化であった。磁気共鳴画像（ＭＲＩ）容積測定を、脳萎縮速度に対する潜在的影響を裏付ける重要な副次アウトカムとして選択した（Fox et al., 1997; Ridha et al., 2008）。脳室境界シフト積分（ＶＢＳＩ）（Salloway et al., 2014）は、測定のための高コントラスト境界を提供し、全脳又はそれより小さい構造よりもモーションアーチファクトによって影響されないので、ＶＢＳＩによって測定される側脳室容積（ＬＶＶ）の変化を重要な尺度として選択した。裏付けとなる重要なトポグラフィー尺度（側頭頭頂（ＴＰＶ）及び海馬容積（ＨＶ））も報告する。
【０３０１】
患者
２０１３年１月から２０１４年８月の間に、１６の国にわたる１１５の施設において患者を募集した。本試験を完了したおよそ５００人の患者に対するデータを得るために、３０〜４０％の中断率を想定して、およそ８３３人の患者という登録者数を目標にし、実際には８９１人の患者が集まった。National Institute of Aging（ＮＩＡ）及びAlzheimer’s Association（ＡＡ）の基準に従うあらゆる原因の認知症及びほぼ確実なＡＤの診断を満たす９０歳未満の患者が、１又は２という臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）の総スコア及び１４〜２６（両端を含む）というミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有した場合、それらの患者を含めた。成人の介護者の参加を求めた。ＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンの同時使用を許可したが、但し、それらの患者は、スクリーニング前の６週間以上にわたって投与量が変更されずに３ヶ月以上それらの薬を投与されていた。セロトニン作動性抗うつ薬の同時使用を許可したが、セロトニン症候群に対する理論上の可能性に起因して（Ramsay et al., 2007）、４つの発表されている診断基準から導かれた標的評点尺度（Alusik et al., 2014）を用いて患者を厳密にモニターした。患者が、ベースライン前の６週間以内に行われた脳磁気共鳴画像（ＭＲＩ）においてＡＤ以外の著しい中枢神経系障害又は著しい限局性若しくは血管性の頭蓋内病理を有した場合、それらの患者を本試験から除外した。高用量のＭＴ＋は、メトヘモグロビン血症を誘導し得るので、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症を有するか又は別途血液学的リスクがある対象を除外した。他の選択規準／除外規準は、補足資料に提供する。
【０３０２】
ランダム化及びマスク化
患者を、ベースライン時に、１日２回の７５ｍｇ又は１日２回の１２５ｍｇのＬＭＴＭ（ＭＴ塩基当量として表現される）又はコントロールに３：３：４の比でランダム化した。このランダム化は、地理的領域（３つのレベル、つまり、北アメリカ、欧州、世界のその他の国々）、ＡＤとラベルされた併用薬の使用（２つのレベル、つまり、使用する又は使用しない）及び重症度（２つのレベル、つまり、中等度のＭＭＳＥ１４〜１９（両端を含む）、軽度のＭＭＳＥ２０〜２６（両端を含む））に従って層別化された。対照群の患者には、盲検化を維持するために１日２回の４ｍｇという用量を投与した。
【０３０３】
研究の倫理的行為
すべての患者から、本試験に登録する前に書面によるインフォームドコンセントを得て、意志決定能力が低下している患者の代わりに、法律上許容され得る代理人が同意を示した。成人の介護者からも、介護者自身が関与することについての同意を得た。本試験は、ヘルシンキ宣言及び優良臨床試験基準に関する医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議ガイドラインに従って実施され、試験プロトコル及び関連するすべての書類の承認は、すべての試験実施施設の適切な独立倫理委員会及び施設審査委員会から得られた。独立した効果安全性評価委員会が、生じる安全性情報を監視するために設立された。この試験は、www.clinicaltrials.gov（NCT01689246）及びEuropean Union Clinical Trials Registry（2012-002866-11）に登録された。
【０３０４】
臨床評価及びイメージング評価
ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬの評価を、ベースライン時及びその後１３週間ごとに行い、６５週間後（治療中の最後の来院時）の変化を主要有効性尺度とした。これらの評価を、第６９週における治療終了後の追跡時の最後の来院時に繰り返した。副次的有効性尺度には、変化の臨床全般印象（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ、独立した評価者によって行われる）、スクリーニング時並びに第２６、５２、６５及び６９週に行われたＭＭＳＥが含まれた。脳ＭＲＩスキャンは、ＡＤＮＩの推奨であるＦＬＡＩＲ、T2*Gradient Echo及びＴ２重み付けシーケンスと一致する容積測定の３Ｄ  Ｔ１重み付けデータを含む標準化プロトコルを用いてベースライン／スクリーニング時及び１３週間ごとに行われた。ほぼ確実なＡＤ以外の診断に至り得る病理が共存する患者を除外するために、拡散重み付けイメージングもスクリーニング時に利用可能だった。まず、標準化された取得プロトコル、患者の取り扱い及びデータ管理を保証する各施設を認定した。ＭＲＩデータは、Imaging Corelab（Bioclinica）によって一元的に収集された。データは、継続的に適格性及び安全性（アミロイド関連画像異常、すなわちＡＲＩＡモニタリング）についてＲａｄＭＤによって一元的に審査された。重要な副次アウトカム尺度としてＬＶＶの変化並びに探索的評価項目として側頭頭頂容積（ＴＰＶ）、全脳容積（ＷＢＶ）及び海馬容積（ＨＶ、左及び右の平均値として推定される）（Wischik et al., 2016）を評価するために（境界シフト積分（ＢＳＩ）法、Salloway et al., 2014を用いて）、容積測定の３ＤＴ１データも一元的に審査された。さらなる探索的評価項目には、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコースポジトロン放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）を用いて評価される、側頭葉におけるグルコース取り込みの変化が含まれ、これは、このイメージングを行うことができる施設の一部の患者においてスクリーニング中並びに第３９及び６５週に行われた。全タウ、ホスホ−タウ及びアミロイド−β１−４２を含むアルツハイマー病の脳脊髄液バイオマーカーの変化を、ベースライン時及び第６５週（又は早期の終了来院時）に回収された脳脊髄液サンプルを用いて調査した。対象自身が腰椎穿刺について明確に同意を示すことができた対象にだけこの手技を行った。
【０３０５】
患者を全体にわたって有害事象（ＡＥ）についてモニターし、臨床検査室の検査、理学的検査及び神経学的検査並びに１２誘導心電図を、全来院時（スクリーニング時、ベースライン時並びに第２、６、１３、２６、３９、５２、６５及び６９週）に行った。患者を、全来院時に希死念慮及び自殺意図についても評価し、セロトニン毒性の徴候について系統的に評価した。
【０３０６】
統計学的方法
ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬスコアのベースラインからの変化の主要有効性解析を、修正インテント・トゥ・トリート（modified intent-to-treat）（ｍＩＴＴ）集団（少なくとも１用量の試験治療を受け、ベースライン後の治療中に少なくとも１つの有効性評価を受けた、ランダム化された全患者）において行った。主解析を、無構造共分散行列を用いるが欠測データに対する補完は行わない反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）解析として指定した。このモデルは、分類来院（categorical visit）（第１３、２６、３９、５２及び６５週における評価に対応する５つのレベル）、処置（コントロール、１日２回の７５ｍｇ及び１日２回の１２５ｍｇに対応する３つのレベル）、治療−来院交互作用、及び層別変数を加法項として、並びにベースラインのＡＤＡＳ−ｃｏｇ又はＡＤＣＳ−ＡＤＬを共変量として含んだ。統計解析計画書（ＳＡＰ）では、ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ共変量を治療との交互作用項及び来院との交互作用項として用いる同様の探索的解析を指定した。アルファ０．０５によるファミリーワイズエラーの強い制御を確保するために、多重比較補正のためのＷｅｓｔｆａｌｌの方法を各工程において用いた（Westfall et al., 1997）。ＬＶＶ、ＷＢＶ、ＴＰＶ、ＨＶ及びＴＰＶの変化について同じ解析を実行した。
【０３０７】
結果
患者
患者の配置及び試験のデザインを図１に示す。ランダム化された８９１人の患者のうち、８８５人が、少なくとも１用量の試験薬を投与され、安全性集団を構成し、８５５人の患者が、図１（Ａ）のｍＩＴＴ集団に含まれた。ランダム化された処置及びＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍあり又はなしでの処置別の患者の配置を図１（Ｂ）に示す。安全性集団のベースラインの人口統計及び臨床的特性を表１に示す。６１８人の患者が、６５週間までの本試験を完了し（５７９人が治療に残った）、試験全体の中止率は３１％だった。すべての予定来院からのＭＲＩスキャンは、処置前の８８０人の患者及び６５週間後の５５４人から入手可能であった。ＦＤＧ−ＰＥＴデータは、６５週間後に１０１人の患者から入手可能であり、それらの患者のうち６人だけが、ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ処置を受けていなかった。
【０３０８】
【表９】
2019527216.tif 000023
【０３０９】
主要臨床アウトカムの有効性解析
表２は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬスコアの変化、対照群における機能低下及びコントロールに対する差を治療群別に報告している。１２ヶ月後のＡＤＡＳ−ｃｏｇ低下（３．８５±０．４７、平均値±ｓｅ）は、１２ヶ月後の最近の研究のメタアナリシス（４．５８、９５％ＣＩ：３．６９〜５．４７）（Salloway et al., 2014; Doody et al., 2014）と区別がつかなかった。同様に、１２ヶ月後のＡＤＣＳ−ＡＤＬ低下（−６．５１±０．６３）は、軽度／中等度のＡＤにおける唯一入手可能な最近の研究（Doody et al., 2014）（−５．７９、９５％ＣＩ：−７．１０〜−４．４８）と類似していた。
【０３１０】
表２からわかるように、どちらの主解析も、６５週間後において１日２回の７５ｍｇ又は１日２回の１２５ｍｇに対して有意な効果をもたらさなかった。しかしながら、ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ因子は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇとＡＤＣＳ−ＡＤＬの両方に対して有意であり、多重比較のための補正の後、それぞれｐ値が９．４ｅ−０５及び０．０１７４だった。これは、ＡＤ処置を受けていない患者において、−２．３０（９５％ＣＩ：−３．３５〜−１．２５）のＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位及び２．００（９５％ＣＩ：０．６５〜３．３５）のＡＤＣＳ−ＡＤＬ単位という相加的な平均処置有用性を意味する。同様に、軽度の対象は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇとＡＤＣＳ−ＡＤＬの両方について全体的に遅い進行速度を有した（それぞれｐ値：８．６ｅ−０４及び９．６ｅ−０７）。いずれのアウトカムに対しても、地域の影響は全体的に無かった。
【０３１１】
表２．６５週間後におけるＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ａ）及びＡＤＣＳ−ＡＤＬ（Ｂ）に対する主要有効性解析。この表及び後のすべての表において、「ｐｖａｌ−ａｄｊ」は、Ｗｅｓｔｆａｌｌ法を用いて多重比較のために補正されたｐ値を表す。すべての層別化共変量が加法項である。
【表１０】
2019527216.tif 000024
【０３１２】
ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ因子の役割をより良く理解するために、一次モデルにおけるような全加法項としてのみではなく、そのモデルにおいてこれを来院との交互作用項及びＬＭＴＭ処置との交互作用項として含む事前に指定された解析を行った。ＡＤＡＳ−ｃｏｇとＡＤＣＳ−ＡＤＬとの両方に対する用量群別及びＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ状況別の結果を表３及び図２に示す。
【０３１３】
表３．モデルにおいて交互作用項として層別化共変量ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍを用いるＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬの事前に指定された主解析の反復。
【表１１】
2019527216.tif 000025
【０３１４】
高用量で投与されたＬＭＴＭの有効性に対するＡＤ処置の作用を考慮して、１日２回の４ｍｇのＬＭＴＭを投与された対照群にランダム化された対象に限定される事後解析においてさらに同じ効果を調査した。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬについての結果を表４及び図３に示す。
【０３１５】
表４．対照群にランダム化された対象及びＡＤとラベルされた薬剤あり又はなしで１日２回の４ｍｇを投与された対象に限定されたＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬの事後解析。
【表１２】
2019527216.tif 000026
【０３１６】
側脳室容積（ＬＶＶ）、側頭頭頂容積（ＴＰＶ）及び海馬容積（ＨＶ）のＭＲＩ容積測定の解析。
主要臨床アウトカムに対する同じ最初の解析モデルを用いても、処置の効果は見られなかった（データ示さず）。ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ因子を交互作用項として用いる事前に指定された解析モデルでは、臨床アウトカムについて示された結果と類似の結果がＬＶＶに対しても見られ、１日２回の７５ｍｇ用量又は１日２回の１２５ｍｇ用量に対するｐ値は、それぞれ４．０ｅ−０５及び３．８ｅ−０４であった。これらの結果は、ＴＰＶ解析においても類似しており、１日２回の７５ｍｇ用量及び１日２回の１２５ｍｇ用量に対するｐ値は、それぞれ２．４ｅ−０４及び０．００１６０であった。ＨＶ解析では、単独で投与された１日２回の１２５ｍｇ用量だけが、軽度／中等度の混合集団において名目上の有意性に近づいた（ｐ＝０．０５５８）。データを表５並びに図４、５及び６に示す。
【０３１７】
表５．モデルにおいて層別化共変量ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍを交互作用項として用いる、ＬＶＶ、ＴＰＶ及びＨＶ（ｍｍ３）の事前に指定された主解析の反復。
【表１３】
2019527216.tif 000027
【０３１８】
低用量ＬＭＴＭのＬＶＶ、ＴＰＶ及びＨＶ有効性に対するＡＤとラベルされた併用薬の作用を、１日２回の４ｍｇのＬＭＴＭを単独で又はＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍと併用で投与された対照群にランダム化された対象に限定された事後解析においてさらに調査した。結果を表６及び図７に示す。
【０３１９】
表６．対照群にランダム化され、１日２回の４ｍｇのＬＭＴＭを単独で又はＡＤとラベルされた薬剤と併用で投与された対象に限定されたＬＶＶ、ＴＰＶ及びＨＶ（ｍｍ３）の事後解析。
【表１４】
2019527216.tif 000028
【０３２０】
軽度及び中等度のＡＤ
疾患の重症度が、一次モデルにおいて高度に有意な共変量であったので、同じ解析を、軽度及び中等度の対象において別々に繰り返した（表７）。単独療法としてのＬＭＴＭによる処置に対する結果を、ランダム化された対照群と比較して、１日２回の７５ｍｇ用量及び１日２回の１２５ｍｇ用量に対してのみ示す。１日２回の４ｍｇ用量の解析は、対照群にランダム化され、ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍあり又はなしで１日２回の４ｍｇを投与された対象に限定された。
【０３２１】
表７．モデルにおいて層別化共変量ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍを交互作用項として用いた、軽度のＡＤ及び中等度のＡＤにおけるＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＬＶＶ、ＴＰＶ及びＨＶの解析。ＬＭＴＭのみによる処置を、１日２回の７５ｍｇ用量及び１日２回の１２５ｍｇ用量に対してランダム化された対照群と比較している。１日２回の４ｍｇ用量の解析は、対照群にランダム化され、ＡＤとラベルされた併用薬を投与された又は投与されていない対象に限定された。
【表１５】
2019527216.tif 000029
【０３２２】
ＡＤとラベルされた薬剤を投与される又は投与されない患者のベースライン時の比較
ＬＭＴＭを単独療法として投与されたか又はされなかったかに応じた結果の違いを考えて、これらの群の間のベースライン時の違いを臨床重症度に従って解析した（表８）。齢分布又は性分布に差は見られなかった。ＡＤとラベルされた併用薬を処方されなかった患者が、主にロシア、東欧（ポーランド及びクロアチア）及びマレーシアに位置する施設にいると見出された点で、軽度患者では有意な地域差があった（が中等度患者ではなかった）。ベースラインのＡＤＡＳ−ｃｏｇ又はＭＭＳＥに差は無かった。これらの薬剤を投与されなかった軽度の患者は、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ尺度がわずかに悪かったが、中等度の患者については、差が無かった。ベースライン時のＭＲＩパラメータに関して、これらの薬剤を投与されていない軽度の患者は、わずかに大きいＨＶ及びＬＶＶを有した（が中等度患者は有さなかった）が、ベースライン時のＷＢＶ、ＴＰＶ又はＦａｚｅｋａｓスコアによって示される血管病理負荷の程度（Murray et al., 2005）に差は無かった。同様に、ＬＭＴＭの代謝又は排出の差を示唆し得るベースラインのビリルビン又はクレアチニンクリアランスについて差は見られなかった。
【０３２３】
表８．ＡＤとラベルされた併用薬を投与された又は投与されていない患者間のベースライン時の差
【表１６】
2019527216.tif 000030
【０３２４】
安全性のアウトカム
胃腸管及び尿路が、有害事象によって影響を受けることが最も多い体組織であった。これらは、高用量ＬＭＴＭの中断に対する最も一般的な理由でもあった（それぞれ９％及び３％の患者）。比較として、これらの事象のために中断したコントロール患者はたった１〜２％であった。注目すべきことに、胃腸の有害事象の発生率は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤も投与された患者において約２倍高かった（データ示さず）。高用量ＬＭＴＭにおいて対照群よりも高い５％以上で生じた処置誘発の有害事象を表９に示す。
【０３２５】
表９．１日２回の７５ｍｇ又は１日２回の１２５ｍｇのＬＭＴＭにおいて対照群よりも高い５％以上で生じた最も一般的な処置誘発の有害事象。
【表１７】
2019527216.tif 000031
【０３２６】
特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を、ＭＴ部分の公知の薬理学に基づいて同定した（詳細にはＡＲＩＡ）。様々な有害事象用語をグループ化すると、貧血関連の用語が、高用量ＬＭＴＭを投与された患者の２２％において報告された（コントロールを投与された１６％と比べて）。ベースラインからのヘモグロビンの平均値の最大の変化は、６週間後であり、１日２回の４、７５及び１２５ｍｇの用量においてそれぞれ（単位ｇ／Ｌ）−０．０１（９５％ＣＩ：−０．２３〜０．２１、ｐ値＝０．９１４）、−０．４７（９５％ＣＩ：−０．７３〜−０．２２、ｐ値＝６．４ｅ−０４）及び−０．９３（９５％ＣＩ：−１．１８〜−０．６８、ｐ値＝１．２ｅ−１２）ｇ／Ｌであった。溶血性貧血の症例は無かった。本試験に登録した患者の２２パーセントが、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）を投与された。２人の患者だけが、セロトニン作動性過剰と一致する一過性の症状を有したが、この一時的な経過及び症状は、セロトニン毒性とは一致しなかった。両方の患者が、１日２回の７５ｍｇのＬＭＴＭで処置され、どちらもセロトニン作動薬を同時投与されなかった。合計で８人の患者が本試験中にＡＲＩＡを示した（＜１％）が、用量との相関は無かった。
【０３２７】
コロンビア自殺重症度評価尺度に基づいて、２６人の患者が、死にたいという一過性の反応を示した。１人が自殺を企図した。他の有意な事象に関して、本試験に参加した９人の患者が死亡し、最も一般的な理由はＡＤ又は癌の進行であり、処置に関係するものはなかった。合計９７人の患者が、１つ以上の他の非致死性の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有したが、それは患者集団の性質と一致し、３つの処置群に均一に分布した。これらは、それらの症例の１４％でのみ、おそらく処置に関係し、最も一般的なものは、痙攣であった（４例すべてが対照群で生じた）。
【０３２８】
表１０．有意な処置誘発の有害事象
【表１８】
2019527216.tif 000032
【０３２９】
考察
本試験の目的は、１５０ｍｇ／日の総１日量を用いた先の第２相試験において報告された有効性を確認すること、及び新しく開発された安定化還元型のＭＴをＬＭＴＭとして使用したとき２５０ｍｇ／日が優れた利点をもたらし得るかを判定することであった。本試験は、排泄物の変色に関して盲検性を確保するために真のプラセボではなく低用量のＬＭＴＭ（１日２回の４ｍｇ）を対照群において使用した。対照群において見られたＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬ尺度の低下速度は、線形であり、最近の研究において報告されたものと区別がつかなかった。ＡＤＮＩプログラムから入手可能なデータ（Frisoni et al., 2010; Nestor et al., 2008）と比べると、同じことが、ＬＶＶの変化によって計測された軽度のＡＤ群における脳萎縮の進行速度について真であると見出された。これらの比較は、本試験の表面的妥当性を裏付ける。
【０３３０】
ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ因子を、ベースライン重症度及び地理的領域とともに層別変数と定義し、それによって、ランダム化された治療群が３つすべての層において等しく代表されたことが確保された。このモデルにＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ因子を他の層別化因子とともに加法項として含めることによってＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍの効果を説明することが十分であり得ると仮定した。しかしながら、事前に指定された有効性の主解析は、このモデルを用いたとき、１日２回の７５ｍｇ又は１日２回の１２５ｍｇのいずれにおいても、いずれの主要有効性アウトカムについても統計的有意性を示さなかった。その同じ解析は、ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ因子が統計学的に有意な有効性決定因子であったことを示し、ＡＤとラベルされた薬物を投与されなかった患者は、コントロールと比べて−２．３０ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位及び２．００ＡＤＣＳ−ＡＤＬ単位という全体的な利点の平均を示し、これらの効果は、多重比較のための完全な補正の後の全集団解析において統計学的に有意なままであった。ベースライン値は定義上０であるので、単独療法としてＬＭＴＭを投与された患者において、意図された積極的な処置がコントロールと比べて進行速度の差をもたらした場合にのみ、そのような全体的な利点が生じ得る。
【０３３１】
このことを確かめるために、ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ項を単に加法項としてではなく来院との交互作用項及びＬＭＴＭ処置との交互作用項として含めた事前に指定された解析モデルを用いて、集団全体におけるＬＭＴＭ処置の効果を再検討した。この解析から、治療効果が、単独療法としてＬＭＴＭを投与された患者に限定されることが確かめられた。１日２回の７５ｍｇ又は１日２回の１２５ｍｇという用量のＬＭＴＭは、それぞれ６５週間後に−６．２５及び−５．７９ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位という処置利点、すなわち対照群において６５週間にわたって見られた機能低下の１０３％±２３％及び８３％±２３％（平均値±ＳＥ）をもたらした。ＡＤＣＳ−ＡＤＬ尺度における対応する効果の大きさは、６．４８及び６．９２、すなわち、対照群において６５週間にわたって見られた機能低下の８２％±２３％及び８８％±２３％であった。同一のプロファイルが、新皮質萎縮の進行のＭＲＩ測定についても見られ、１日２回の７５ｍｇ及び１日２回の１２５ｍｇ用量に対して、ＬＶＶは３８％±９％及び３３％±９％減少し、ＴＰＶは３１％±８％及び２６％±８％増加した。これらの効果のすべてが、多重比較のための適切な補正の後、統計的に頑健だった。対照的に、ＡＤとラベルされた処置と併用してＬＭＴＭを投与された患者（大多数だった）の同じ用量で見られた機能低下は、対照群において見られたものとすべてのパラメータについて区別がつかなかった。
【０３３２】
高用量がより高い有効性をもたらさなかったことを考慮して、本発明者らは、単独療法としてのＬＭＴＭに対する特異な有効性が、尿及び大便の変色剤として当初意図されていた１日２回の４ｍｇ用量にも存在し得るか否かを調べた。事後解析は、単独療法としての１日２回の４ｍｇが、−５．９０ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位、７．１９ＡＤＣＳ−ＡＤＬ単位という効果、並びに標準的なＡＤ処置と併用して同じ用量を投与された患者（その患者における機能低下は、最近報告された研究又はＡＤＮＩデータの対照群において見られた機能低下と区別がつかなかった）と比べて、高用量で見られたものと類似のＬＶＶ及びＴＰＶにおける利点を示したことを示した。
【０３３３】
有効性プロファイルも軽度及び中等度の対象において類似していた。唯一の相違は、軽度患者の海馬では利点が見られた（３５．５ｍｍ３増加）が、中等度患者では見られなかった点であった。これは、タウ凝集病理の公知の病期分類と一致し、内側側頭葉構造における損傷は、新皮質における損傷よりも早く生じ、より重篤である。特に軽度のＡＤにおいて、ＬＶＶ、ＴＰＶ及びＨＶによる脳萎縮の進行速度の容積測定に対する効果の全般的な一致は、ＬＶＶ測定が単に処置関連の体液移動を報告するだけであるという可能性と相反する。ゆえに、ＴＡＩ治療が、想定されてきたような単にＡＤのさらなる進行期だけでなく、この疾患の軽度と中等度の両方の段階において患者の利益となる可能性がある。実際に、コントロールと比べたときのＬＭＴＭ単独療法に対する治療効果の平均値は、軽度患者のＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬに対して２４０％±４１％及び１５６％±３９％であった。
【０３３４】
１日２回の４、７５及び１２５ｍｇという用量のＬＭＴＭ単独療法で見られた利点は、ＭＴＣを１日３回の４７ｍｇＭＴで単独療法として投与した第２相試験における１２ヶ月後のＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度で見られた効果に匹敵する（Wischik et al., 2015）。本発明者らは最近、脳へのＭＴの吸収及び分布が、複雑であり、血漿ではなくＭＴを初回通過代謝から守る経路を提供する赤血球を介して媒介される可能性が高いことを報告した（Baddeley et al., 2015）。同じ研究において、赤血球へのＭＴの取り込みは、ＬＭＴＭとして静脈内投与されたとき、ＭＴＣの場合のようにＭＴ＋を事前に還元する必要のない受動拡散によるＬＭＴの直接的な赤血球の取り込みにおそらく起因して、ＭＴＣと比べてインビボにおいておよそ２０倍高かった（Baddeley et al., 2015; May et al., 2004）。本試験の結果は、ＭＴの取り込み及び分布が、赤血球が門脈循環内にいる間に取り込み得る量によって能力が限定されることを示唆している。
【０３３５】
ＬＭＴＭをＡＤの対症療法と併用したとき臨床アウトカム及び容積測定アウトカムに対する利点が無くなった理由は、まだ説明されておらず、これを理解することを目的とする研究が続いている。現在までに、高親和性のタウ−タウ結合部位における作用部位の干渉が、無細胞アッセイと細胞アッセイの両方においてインビトロにおいて排除された（Harrington et al., 2015）。同様に、ＬＭＴＭ錠剤の溶解又はＬＭＴＭとＡＤ薬剤又はそれらの賦形剤との錯化に対する直接的な影響も排除された（未発表データ）。その干渉は、ある特定の他のタンパク質凝集の神経変性障害では生じない（未発表データ）ことから、ＡＤにおいて示される干渉作用が、神経変性障害のすべてのＭＴ処置に当てはまらず、実際は疾患特異的であり得ることが示唆される。考えられる１つの寄与因子は、ＡＣｈＥＩ及びメマンチンによってアップレギュレートされるトランスポーターである多剤耐性タンパク質１（ＭＤＲ１）の誘導であり得る（Mohamed et al., 2015, 2016）。本発明者らは、ＭＴが、この経路に対するｐＨ依存性基質であることを示した（未発表データ）。正味の効果は、脳からのＭＴの流出増加、ＭＴの抱合及び不活性化並びに便排泄につながる肝臓の取り込みの増加、並びにまた腎臓を介したＭＴの排出の増加であり得る。これは、作用部位におけるＭＴの濃度をＡＤにおける有効性に必要な臨界値未満に低下させ得る。このこと又は他の仮説を確かめるためのさらなる研究が進行中である。
【０３３６】
単独療法としてのＬＭＴＭの全体的な安全性は、ＭＴＣを用いた以前の経験（Wischik et al., 2015）と一致する。胃腸系及び泌尿器系に影響する有害事象が、最も一般的であり、高用量ＬＭＴＭを中断した最も一般的な理由でもあった。赤血球指数の低下の報告は、高用量のＬＭＴＭを投与された患者においてより多く、ＭＴＣに対して以前に報告された影響と一致するが（Baddeley et al., 2015）、１日２回の４ｍｇの用量では、ヘモグロビンは有意に減少しなかった。患者の２２％がＳＳＲＩを投与されていたが、セロトニン毒性に対する基準のいずれかを満たす一過性の症状を示したのは、たった２人の患者であったが、これらの患者のいずれもがＳＳＲＩ（又は他の任意のセロトニン作動薬）を投与されていなかった。本試験中に生じた９例の死亡のうち、処置に関係するものは無かった。８人が本試験中にＡＲＩＡを示した（＜１％）が、用量との相関は無かった。この頻度は、最近の試験において報告されたプラセボでの率と一致する（Doody et al., 2014）。
【０３３７】
結論として、本明細書中の結果は、軽度及び中等度のＡＤなどの疾患を処置するために現在利用可能なアプローチ又はその処置のために計画されるアプローチに、タウに基づくアプローチを加えることの潜在的な利点を実証している。１日２回の４ｍｇという低い用量の単独療法としてのＬＭＴＭが、軽度のＡＤでは、耐容性がよく高用量よりも少ない副作用で実質的な臨床的有用性をもたらすことができる最適な用量であり得る。そのような処置は、併用が利点を無くすとみられるので、現在利用可能なＡＤ処置の前又は中止後に行う必要があり得る。
【０３３８】
実施例４−軽度のＡＤにおけるさらなる第３相臨床試験
目的
軽度のＡＤにおける１８ヶ月間の第３相試験における非ランダム化観察コホート解析において、単独療法としてのＬＭＴＭの潜在的有効性を修正主要アウトカムとして調べること。
【０３３９】
方法
軽度のＡＤ患者（ｎ＝８００）を、１日に２回の１００ｍｇ又は１日に２回の４ｍｇにランダムに割り当てた。
【０３４０】
実施例３（先に完了した）に照らして、データベースロック及び盲検解除の前に、ファミリーワイズの第１種の過誤の強い制御を用いて、単独療法サブグループとしての１日に２回の１００ｍｇ（ｎ＝７９）とランダム化された１日に２回の４ｍｇ（ｎ＝３９６）とを比較するため、及び単独療法としての１日に２回の４ｍｇ（ｎ＝７６）と追加治療としての１日に２回の４ｍｇ（ｎ＝２９７）とを比較するために、統計解析計画書を修正した。
【０３４１】
結果
修正された解析は、両方の比較において、共主要臨床的有効性評価項目（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬ）、ＭＲＩ萎縮及びグルコース取り込みについて、ｐ＜０．０２５という要求された閾値において統計学的に有意であった。全脳萎縮は、追加治療群と単独療法群の両方において、軽度のＡＤに対して予想されたとおり、最初は進行したが、処置の９ヶ月後に有意に分かれ、単独療法患者における最終的な萎縮速度は、正常な高齢者コントロールに特有のものであった。ベースライン時の単独療法患者と追加治療患者との差は、単独療法に有利なように有意差を説明しなかった。追加としてのＬＭＴＭに対する処置反応は、相対的な前脳基底部萎縮と逆相関した。
【０３４２】
結論
ＬＭＴＭを用いた２つの第３相試験の全ランダム化（as-randomised）解析が本明細書中に記載される。第１は、軽度から中等度のＡＤにおける解析（実施例３）であり、第２は、軽度のＡＤにおける解析（この実施例）である。両方の試験が、最初は、１５０〜２５０ｍｇ／日の範囲内の高用量のＬＭＴＭと、盲検化を維持するための尿の変色剤として意図された低用量の１日に２回の４ｍｇを比較するためにデザインされた。第２相試験においてＭＴＣとしての６９ｍｇＭＴ／日という用量が最小有効性を有すると見出されたので、この低用量は無効であり得ると想定された。
【０３４３】
どちらの第３相試験も、高用量と１日に２回の４ｍｇとの間で、主要アウトカム又は副次アウトカムにいかなる差も示さなかった。第１の試験（実施例３）では、コリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチンによる処置の状況が、主解析モデルにおいて有意な共変量であると見出された。探索的解析は、このことが、単独療法としていずれのＬＭＴＭ用量を投与された（１日に２回の４ｍｇを含む）患者においても臨床評価項目及び脳萎縮評価項目において有意に低い進行速度だったことに起因すると示したが、これは、ベースライン時の重症度のコホート差によって説明可能であるとはみられなかった。
【０３４４】
実施例３の試験結果は、ＬＭＴＭが単独療法として最も有効であり得る可能性、及びＬＭＴＭの最小有効量が、ＭＴＣに対して以前に予想された量（例えば、国際公開第２００９／０４４１２７号を参照のこと）よりもかなり低いかもしれない可能性を高めた。
【０３４５】
ゆえに、本発明者らは、第２の独立した試験においてファミリーワイズの第１種の過誤の強い制御を用いて、主要アウトカムとして定義される観察的コホート比較として単独療法の違いを確認できるかを調べるために、この実施例に記載された試験では主解析及び処置比較を修正した（データベースロック及び盲検解除の前に）。先の試験に照らして特に興味深い単独療法コホート比較は、（Ａ）当初ランダム化されたコントロールと比較される１日に２回の１００ｍｇの単独療法、及び（Ｂ）標準的なＡＤ処置への追加としての同じ用量と比較される単独療法としての１日に２回の４ｍｇであった。
【０３４６】
主要な比較Ａ及びＢの両方が、両方の共主要臨床アウトカム（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬ）並びに容積測定ＭＲＩ及びグルコース取り込みバイオマーカーアウトカムについて、ｐ＜０．０２５という要求される統計的閾値を満たした。詳細には、試験された２つの用量のいずれかで単独療法としてＬＭＴＭを投与された患者は、一貫して、コリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチンへの追加として同じ用量を投与された患者よりも良いアウトカムを有した。
【０３４７】
本試験においても単独療法サブグループは小さいままである（ｍＩＴＴ解析において合計１５５又は２０％）が、この第２の独立した試験における同じパターンの結果の確認は、本知見又は小サブグループにおける偶然の結果である先の実施例３の軽度／中等度ＡＤの試験からの事後知見として報告されたもののどちらかと相反する。
【０３４８】
また、本試験は、北アメリカ、西ヨーロッパ及びオーストラリアにおいて実施されたので、先の実施例３の知見が、西洋以外の地理を含んでいたことによって説明可能であるという可能性は低い。予め積極的処置を受けなかったうえでの試験設定に入っている患者における臨床プラセボ効果は、臨床データにおいて見られるようなＭＲＩ脳萎縮と１８Ｆ−ＦＤＧ−ＰＥＴ機能的データの両方において見られた、同じパターンの結果を説明できない。１８ヶ月間にわたる全体的な継続率が、単独療法群（６５％）及び追加治療群（６９％）において類似していたので、標準的なＡＤ処置を受けている患者又は受けていない患者の間の中止率の差もなさそうである。
【０３４９】
単独療法としてＬＭＴＭを投与された患者におけるベースライン時の萎縮パターンは、軽度のＡＤに特有であり、特徴がはっきりした正常な高齢者コントロールのコホートと有意に異なった。これらの患者における最初の６ヶ月間にわたる全脳萎縮の年率も、軽度のＡＤに対して報告されたものと似ており、正常な高齢者コントロールと有意に異なった。同様に、単独療法患者の下側頭回におけるグルコース取り込みは、軽度のＡＤに対して報告されたものに匹敵しており、ＭＣＩ又は正常な高齢者コントロールと有意に異なった。ゆえに、軽度のＡＤに対する臨床診断基準を満たすことに加えて、ベースラインのイメージングデータは、コリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンを処方されていない患者が、典型的な軽度のＡＤであると考えられることを裏付ける。
【０３５０】
標準的なＡＤ処置を受けていない患者は、試験組み入れ時に、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＭＭＳＥ尺度、並びに脳室、側頭頭頂及び海馬の萎縮並びに側頭葉のグルコース取り込みがそれほど悪くなかった。ゆえに、ベースライン時のこの重症度の差が、進行の有意差を説明したかもしれない可能性がある。しかしながら、ベースラインの重症度を、主解析モデルにおける加法項として含めたので、このベースラインの重症度は補正された。本発明者らはさらに、解析モデルにおいてさらなる速度補正項を用いる感度解析を試みることによって、ベースラインの重症度又は患者の他の特徴が進行速度の差を説明し得るかを検定した。単独療法としてのＬＭＴＭに有利なような有意差は、現在利用可能なＡＤＮＩデータセットにおいてＭＭＳＥ２０〜２６を有する患者におけるＡＤ処置状態に応じた進行速度の差を調べる同様の解析において無くなったので（未発表の観察結果）、ベースラインの特徴の差が、１８ヶ月間にわたって見られた差を説明する場合、ベースライン効果について補正したとき、単独療法としてのＬＭＴＭに有利なような有意差は無くなると予想され得る。ベースライン時の臨床重症度、ＡＰＯε４頻度、血管病理負荷、海馬萎縮、側頭頭頂萎縮及び側頭葉におけるグルコース取り込みの差に対する速度補正は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ又は側脳室容積についてＬＭＴＭ単独療法に有利なような有意差を無くさなかった。本発明者らはさらに、単独療法としてのＬＭＴＭに有利なような差が、コリンエステラーゼ阻害剤及びメマンチンを併用投与された患者を含めたことに依存するかを調べたところ、これは、処方者がより迅速な機能低下のリスクに気付いていることを反映すると考えられる。それらの患者を除くことは、処置の差の推定値又は有意性に対する影響は最小だった。ゆえに、ベースライン時の重症度又は他の特徴の比較的小さな差が、有意なアウトカムの差を、１８ヶ月間にわたるＬＭＴＭ単独療法に有利なように説明することはなさそうであるとみられる。
【０３５１】
コホート間の交絡効果がない解析は、試験組み入れ時及び９ヶ月間のＬＭＴＭによる処置後における全脳萎縮の年率のコホート内比較である。本発明者らは、単独療法としてＬＭＴＭを投与された患者では、全脳萎縮の年率が有意に遅れて低下することを見出した。上で述べたように、単独療法患者は、軽度のＡＤに特有且つ正常な高齢者コントロールに対して報告されたものと有意に異なる最初の全脳萎縮率を有する状態で本試験に登録した。９ヶ月間にわたって単独療法としてＬＭＴＭを投与した後、その速度は、正常な高齢者コントロールに対して報告された速度まで低下し、軽度のＡＤと有意に異なった。これらの変化は、軽度のＡＤに対して予想されるように低下し続けた、追加治療としてＬＭＴＭを投与された患者では見られなかった。同様に、単独療法としてＬＭＴＭを投与された患者の側頭葉のグルコース取り込みの低下は、軽度のＡＤに対して報告されたものより有意に小さかった。
【０３５２】
コリンエステラーゼ阻害剤と併用してＬＭＴＭを投与された患者におけるＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度の低下は、全脳容積に対する基底核及び側坐核における萎縮と反比例すると見出された。同様の効果が、皮質のグルコース取り込みについても見られた。前脳基底部萎縮の対応する効果は、ＬＭＴＭ／メマンチン併用に対して弱いか又は無く、ＬＭＴＭ単独療法に対しても無かった。これらの前脳基底部核の両方が、タウ凝集病理によって影響されると知られている。処置反応の判定における基底核の役割は、コリンエステラーゼ阻害剤とのネガティブな相互作用の根底にある考えられる機構に関する洞察をいくらか提供するのを助け得る。主に基底核を起源とするコリン作動性上行投射は、皮質錐体細胞の直接的な活性化と間接的な阻害性調節の両方を提供する（Huang M, Felix AR, Flood DG, Bhuvaneswaran C, Hilt D, Koenig G, Meltzer HY (2014) The novel α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist EVP-6124 enhances dopamine, acetylcholine, and glutamate efflux in rat cortex and nucleus accumbens. Psychopharmacology 231, 4541-4551.; Picciotto Marina R, Higley Michael J, Mineur Yann S (2012) Acetylcholine as a Neuromodulator: Cholinergic Signaling Shapes Nervous System Function and Behavior. Neuron 76, 116-129）。メマンチンも側坐核においてアセチルコリンの放出を増加させ（Shearman E, Rossi S, Szasz B, Juranyi Z, Fallon S, Pomara N, Sershen H, Lajtha A (2006) Changes in cerebral neurotransmitters and metabolites induced by acute donepezil and memantine administrations: A microdialysis study. Brain Res Bull 69, 204-213）、それにより、皮質活動が間接的に調節される。ゆえに、阻害性調節の喪失と組み合わされたコリンエステラーゼ活性の長期間の阻害は、ＡＤにおける神経原線維変性の重要部位である皮質（及び海馬のＣＡ１−３）における錐体細胞の慢性的な過活性化をもたらし得る（Lewis DA, Campbell MJ, Terry RD, Morrison JH (1987) Laminar and regional distributions of neurofibrillary tantles and neuritic plaques in Alzheimer's disease: a quantitative study of visual and auditory cortices. J Neurosci 7, 1799-1808）。ゆえに、慢性的なコリンエステラーゼ阻害とともに前脳基底部の病理の相対的な重症度が、皮質錐体細胞の過活性化の程度を決定し得る可能性があり、また、このことによって高用量であってもＭＴの作用が損なわれる可能性がある。本発明者らは、ＡＤに対する承認された処置に対する追加としてのＬＭＴＭに対する処置反応が、相対的な前脳基底部萎縮の重症度に応じて変動するのに対して、単独療法としてのＬＭＴＭの効果は変動しないことを示す。ゆえに、ＬＭＴＭ単独療法と追加治療との間の処置反応の差は、単純に、そのような処置を処方された患者又は処方されなかった患者の間のコホートの差に帰することはできない。最も大きな前脳基底部萎縮を有する患者が、併用処置よりも単独療法に対して有意に良く反応したので、それはまた、病理の相対的喪失にも帰することができない。
【０３５３】
ＬＭＴＭが１日に２回の４ｍｇという低用量において有効である可能性及び用量反応の喪失は、酸化型のメチルチオニニウム（ＭＴ）部分を塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）として使用した先の第２相プラセボ対照試験の結果（Wischik, 2015）を考慮すれば、直ちに驚くべきことである。安定した還元型のＭＴ（ＬＭＴＭとして）を開発することにより、ＭＴＣに対して観察された吸収の限界が克服された。ＬＭＴＭは、インビボにおいてＭＴＣより赤血球の取り込みが２０倍良く、脳の取り込みも良い。ヒトにおける１日に２回の４ｍｇ用量をシミュレートするためにげっ歯類にＬＭＴＭを経口投与した最近の研究は、ＭＴの脳内レベルが０．１〜０．２μＭであることを見出し、それは最小有効量のＭＴＣに対して推定された定常状態の濃度と類似していた。およそ０．０５μＭという濃度が、ＭＴ部分の一連の報告されている潜在的に有益な効果（例えば、オートファジーの増強及びミトコンドリア機能の増強）にとって十分であるとみられる。インビトロにおいてＰＨＦ及びオリゴマーの溶解に必要な濃度は、凝集タウの溶解に必要な濃度のおよそ１／１０であることから、報告されている凝集タウの脳内濃度を考慮すれば、０．０５μＭという濃度がインビボにおいて十分であり得ることが示唆される。インビトロにおいてオリゴマー脱凝集に対する用量反応は無く、より高用量のＬＭＴＭは、少なくとも試験された範囲においては、トランスジェニックマウスモデルにおいてタウ病理をより大きく減少させなかった（Melis, 2015） Effects of oxidized and reduced forms of methylthioninium in two transgenic mouse tauopathy models. Behav Pharmacol 26, 353-368）。このことは、タウ凝集阻害剤の標的における活性に対して決定的な閾値が存在し得ること、及び高用量の効果が、プラトーに達し得るか又は１μＭを超える脳内濃度ではマイナスにすらなり得ることを示唆する（Melis, 2015）。いくつかの結果は、１日に２回の４ｍｇが、１日に２回の１００ｍｇよりも良く働き得ることを示唆している。１日に２回の４ｍｇに有利なような臨床上の差が、ＣＤＲ０．５と１．０の両方において見られたが、高用量ではＣＤＲ０．５だけで見られ、側頭皮質におけるグルコース取り込みの差は、先に低用量において生じていた。
【０３５４】
１日に２回の４ｍｇという低用量は、１日に２回の１００ｍｇよりも良い全体的な臨床プロファイルを有した。１日に２回の４ｍｇの用量の１８ヶ月間の中止率は、１日に２回の１００ｍｇ（４６％、１８２／３９９）よりも低く（２５％、９４／２９６）、有害事象プロファイルは、下痢、排尿障害及びヘモグロビン低下に関してより良好だった。本明細書中に報告された両方の第３相試験において観察されたＡＲＩＡ率は、プラセボコントロールに対して以前に報告されていたものと同様であった（Doody, 2014; Salloway, 2014）ので、ＬＭＴＭを高用量で用いても脳微小出血又は脳浮腫の高リスクは無い。
【０３５５】
単独療法としてのＬＭＴＭに有利な差は、本発明者らがここで報告する修正された解析に対する統計的に主要なアウトカムとして事前に定義されたにもかかわらず、観察コホート解析に基づく。この結果のパターンは、別個の第３相試験の両方において見られたことから、それらの効果が試験をまたいで一貫していると示唆される。単独療法を支持する差も、一連の臨床アウトカムにまたがって内部的に一貫しており、それらの臨床アウトカムは、両方の試験における神経画像の結果と一致する。
【０３５６】
ＬＭＴＭとＭＴＣとの吸収の差を考慮に入れると、結果は、単独療法としてのＭＴ部分の潜在的有効性を支持する先の第２相プラセボ対照試験とも一致し、１日に２回のおよそ４ｍｇという安全且つ耐容性がよい用量における単独療法としてのＬＭＴＭの潜在的に有益な臨床的及び生物学的効果を明確に示す。
【０３５７】
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【０３５８】
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【０３５９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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