(57)【要約】  本発明は、３−アミノ−１−（（２，６−二置換）フェニル）ピラゾール類の効率的な調製について開示している。    【化１】2019527723.tif 000033
2019527723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019527723.tif 000023
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケノキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキノキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルを表し；
ｎは、０、１及び２からなる群から選択される数を表し、ここで、ｎ＞１である場合、Ｒ３は同一であっても又は異なっていてもよく；及び、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルを表す〕
で表される化合物を調製する方法であって、
第１段階において、式（ＩＶ）
【化２】
2019527723.tif 000024
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記で記載されている意味を有する〕
で表される化合物又はその塩を、触媒量の塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化３】
2019527723.tif 000025
〔式中、Ｒ４及びＲ５は、上記で記載されている意味を有する〕
で表されるＥ−異性体又はＺ−異性体としての化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）
【化４】
2019527723.tif 000026
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上記で記載されている意味を有する〕
で表される化合物が得られ；
式（ＩＩＩ）で表される該化合物を、第２段階において、酸の存在下で環化させて、式（ＩＩ）
【化５】
2019527723.tif 000027
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上記で記載されている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ；
式（ＩＩ）で表される該化合物を、第３段階において、酸化剤、触媒量のヨウ化物源及び有機酸の存在下で、式（Ｉ）で表される化合物に変換させる；
前記調製方法。
【請求項２】
Ｒ１は、フルオロを表し；
Ｒ２は、フルオロを表し；
ｎは、０を表し；
Ｒ４は、水素を表し；及び、
Ｒ５は、水素を表す；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項２に記載の調製方法で得られた化合物を、式（ＶＩ）
【化６】
2019527723.tif 000028
〔式中、Ｍは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルファニル、アシルオキシ、Ｎ−ヘテロシクリルを表すか、又は、ヒドロキシルを表す〕
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化７】
2019527723.tif 000029
で表される化合物を得る段階を付加的に含んでいる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階２及び段階３で構成される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
段階３で構成される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式
【化８】
2019527723.tif 000030
で表される化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物を調製する方法であって、式
【化９】
2019527723.tif 000031
で表される化合物又はその塩を、触媒量の塩基の存在下で、式
【化１０】
2019527723.tif 000032
で表されるＥ−異性体又はＺ−異性体としてのアクリロニトリルと反応させる、前記調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクリロニトリルのフェニルヒドラジンへのマイケル付加、対応するマイケル付加体の環化及びそれに続く得られた５−アミノ−１−フェニル−３，４−ジヒドロピラゾールの酸化からなる反応順序による、式（Ｉ）
【化１】
2019527723.tif 000003
【０００２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、以下に記載されている意味を有する〕
で表される３−アミノ−１−（（２，６−二置換）フェニル）ピラゾールの効率的な調製を開示する。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの誘導体は、例えば望ましくない有害な生物（ｈａｒｍｆｕｌ  ｐｅｓｔ）を防除するために使用することが可能な、生物活性化合物を合成するための重要な構成単位である。
【０００４】
さまざまなアミド−ピラゾール類が、重要な用途、例えば、有害生物（ｐｅｓｔ）防除剤としての用途を示したことは知られている（例えば、ＷＯ２０１４／０５３４５０Ａ１、ＷＯ２０１５／１４４６５２Ａ２、ＷＯ２０１５／１５０２５２Ａ１）。
【０００５】
３−アミノ−１−フェニル−ピラゾール類の合成に関しては、文献に記載されている。古典的な合成は、２段階プロセスである。最初に、フェニルヒドラジンをエタノール中で大過剰量のＮａＯＥｔを用いてアクリロニトリルと反応させて、５−アミノ−１−フェニル−３，４−ジヒドロピラゾール類を中間体として調製する（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５４，  ４０８；  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９６５，  ９８，  ３３７７；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５８４５）。該反応は、報じられているところによれば、マイケル付加によって起こって、α−シアノエチルヒドラジン中間体を生成し、次いで、このα−シアノエチルヒドラジン中間体をその場で環化させて、該５−アミノ−３，４−ジヒドロピラゾールとする。次に、これらのジヒドロピラゾール誘導体を、最も一般的には、酸化剤、例えば、ＤＤＱ（ＵＳ２００７／０１１２０３４Ａ１；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １０，  ８１７）、ｐ−クロラニル（ＷＯ２０１３／０３１９２２Ａ１）、ＭｎＯ２（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ５５，  ８２１１；  ＵＳ２００４／０１１６４７５Ａ１）又はＮＢＳ（ＷＯ２０１１／１３２０１７Ａ１）を用いて、酸化させて、対応する３−アミノ−ピラゾール類とする。
【０００６】
別の可能性は、フェニルヒドラジン類を対応する３−アミノ−１−フェニル−ピラゾール類に直接変換させることである。この場合、該ヒドラジンは、二重結合上に脱離基を有するアクリロニトリル誘導体と反応している。一般的な例は、フェニルヒドラジンと、３−メトキシアクリロニトリルの反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１３，  ６９，  ８４２９；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２０１５，  ８，  ２５７）、３−クロロ−アクリロニトリルの反応（Ｓｃｉ．  Ｓｙｎｔｈ．  ２００２，  １２，  １５）、又は、３−Ｍｅ２Ｎ−アクリロニトリル誘導体の反応（Ｌｅｔｔ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  １２，  １８７）である。
【０００７】
別の合成経路は、ハロゲン化フェニルと３−アミノピラゾールの間のＣ−Ｎ−カップリングである。そのようなカップリングに関しては幾つかの前例があり、そして、該ピラゾール単位における３つの窒素の間の選択性は、所望の１位におけるアリール化を促進するように思われる。３−アミノピラゾールとヨウ化アリール（ＷＯ２０１５／１７２１９６Ａ１；  Ｂｕｌｌ．  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１２，  ３３，  ２０６７）又は３−アミノピラゾールとフェニルボロン酸（ＷＯ２０１０／０１４４５３Ａ１；  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．  ２０１４，  ５０，  １２９１１）の銅が触媒する数種類のカップリンが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１４／０５３４５０Ａ１号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１５／１４４６５２Ａ２号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１５／１５０２５２Ａ１号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／０１１２０３４Ａ１号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１３／０３１９２２Ａ１号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／０１１６４７５Ａ１号
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１１／１３２０１７Ａ１号
【特許文献８】国際特許出願公開第２０１５／１７２１９６Ａ１号
【特許文献９】国際特許出願公開第２０１０／０１４４５３Ａ１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５４，  ４０８
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９６５，  ９８，  ３３７７
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５８４５
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １０，  ８１７
【非特許文献５】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ５５，  ８２１１
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１３，  ６９，  ８４２９
【非特許文献７】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２０１５，  ８，  ２５７
【非特許文献８】Ｓｃｉ．  Ｓｙｎｔｈ．  ２００２，  １２，  １５
【非特許文献９】Ｌｅｔｔ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  １２，  １８７
【非特許文献１０】Ｂｕｌｌ．  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１２，  ３３，  ２０６７
【非特許文献１１】Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．  ２０１４，  ５０，  １２９１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一般に、上記方法は、式（Ｉ）で表される３−アミノ−１−（（２，６−二置換）フェニル）ピラゾールの合成には使用することができない。文献の実施例は、該フェニル環上に置換基を有さないか又は単一のオルト置換基のみを有している。このように、極めて限られた置換パターンを有する誘導体のみしか合成することができないということは注目すべきである。従って、３−アミノ−１−（（２，６−二置換）フェニル）ピラゾール類の単純で規模拡大可能な一般的な合成に関する未だ満たされていない要求が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この課題は、容易に入手可能な化合物から出発し、そして、高価な触媒に頼らないか、又は、安全性の観点、経済的な観点若しくは環境的な観点から大規模な製造には不利である化学反応若しくは試薬を必要としない、段階的な反応順序（スキーム１）を考案することによって解決された。
【００１２】
スキーム１：
【化２】
2019527723.tif 000004
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の簡単で便利な調製について記述する。式（Ｉ）で表される所望の化合物を良好な収率及び純度で合成するためには式（ＩＩＩ）で表されるマイケル付加体を選択的に調製することが必要であるということが分かった。式（ＩＶ）で表されるヒドラジン及び式（Ｖ）で表されるアクリロニトリルから出発して、選択的な塩基が触媒するマイケル付加に付すことで式（ＩＩＩ）で表される化合物が生成され、この式（ＩＩＩ）で表される化合物は、酸が誘発する環化を選択的に且つ直接的に受けて式（ＩＩ）で表される化合物となる。次いで、これらの化合物を酸化して、式（Ｉ）で表される所望の化合物とすることができる。これは、少なくとも化学量論的な量の塩基の存在下におけるその場での環化と協同で実施されるヒドラジン類とアクリロニトリル類の上記マイケル付加（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５４，  ４０８；  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９６５，  ９８，  ３３７７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５８４５）とは著しく異なっている。この方法は、２，６−二置換フェニルヒドラジン類（特に、２，６−ジ−フルオロ置換フェニルヒドラジン類）では充分には機能しない（ｃｆ．  比較実施例３’）。
【００１４】
本発明において記述されている合成は、式（Ｖ）で表されるアクリロニトリルを式（ＩＶ）で表されるフェニルヒドラジンへの塩基が触媒する付加に付すことによって、式（ＩＩＩ）で表されるマイケル付加体を調製することから始める（スキーム２）。
【００１５】
スキーム２（段階１）：
【化３】
2019527723.tif 000005
【００１６】
触媒量のＮａＯＨ（５０％）及びＮＥｔ３の存在下でアクリロニトリルをフェニルヒドラジンに選択的に付加することによってα−シアノエチル異性体のみが生成されるということが、Ｈａｈｎによって報告された（Ｓｏｃ．  Ｓｃｉ．  Ｌｏｄｚ．，  Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ．  １９６２，  ８，  ３７）。Ｈａｈｎは、当該反応条件（例えば、最初に、その反応混合物から当該マイケル付加体を蒸留すること）を厳格に観察することの重要性を強調した。そうでなければ、環化して対応するジヒドロ−ピラゾールとなることが観察された。驚くべきことに、２，６−二置換フェニルヒドラジンに対して、僅かに触媒量の１種類の塩基のみが必要であるということが分かった。さらにまた、当該付加反応に対してＮＥｔ３の存在は必要ではないこと、及び、その反応混合物から当該マイケル付加体を直接留去しなかった場合にその場での環化が観察されないということも分かった。
【００１７】
本発明における次の段階は、式（ＩＩＩ）で表されるマイケル付加体を酸が介在する環化に付して、式（ＩＩ）で表される５−アミノ−１−フェニル−３，４−ジヒドロピラゾールを生成させることである（スキーム３）。
【００１８】
スキーム３（段階２）：
【化４】
2019527723.tif 000006
【００１９】
その場での環化と協同で実施されるヒドラジン類とアクリロニトリル類の上記マイケル付加のような文献に記載されている既知方法は、通常、大過剰量の塩基、一般に、アルコキシドを、それらに対応する溶媒としてのアルコールの中で使用する（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５４，  ４０８；  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９６５，  ９８，  ３３７７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５８４５）。驚くべきことに、式（ＩＩＩ）で表されるマイケル付加体が、酸（好ましくは、強酸）と一緒に、式（ＩＩ）で表される環化された所望の生成物を生じさせる迅速でクリーンな反応をもたらすということが分かった。このことは、一層さらに驚くべきことである。それは、式（ＩＩＩ）で表されるマイケル付加体を用いた塩基が触媒する環化は、酸が触媒する反応ほど効率的ではなく、そして、副生物の形成を伴う比較的遅い反応をもたらし、収率は低いか又は殆どなかったからである。
【００２０】
本発明の第３段階は、式（ＩＩ）で表されるフェニル−ジヒドロピラゾールを酸化して、式（Ｉ）で表される所望の２，６−二置換フェニルヒドラジンとすることである（スキーム４）。
【００２１】
スキーム４（段階３）：
【化５】
2019527723.tif 000007
【００２２】
上記で記載したように、文献に記載されている方法は、最も一般的には、この反応に関して以下の酸化剤を使用する：ＤＤＱ（ＵＳ２００７／０１１２０３４Ａ１；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １０，  ８１７），  ｐ−クロラニル（ＷＯ２０１３／０３１９２２Ａ１）、ＭｎＯ２（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ５５，  ８２１１；  ＵＳ２００４／０１１６４７５Ａ１）、又は、ＮＢＳ（ＷＯ２０１１／１３２０１７Ａ１）。しかしながら、これらの試薬は、安全性の観点、経済的な観点又は環境的な観点から大規模な製造には不利である。
【００２３】
この課題は、単純で、環境に優しく、費用効率が高いプロトコルを考案することによって解決された。Ｍａｌｅｋｉらは、Ｈ２Ｏ２／ＡｃＯＨ／ＫＩ系を使用して置換ジヒドロピラゾール類を芳香族化することによるピラゾール類の合成に関するワンポット法について記載した（Ｂｕｌｌ．  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１１，  ３２，  ４３６６）。報告された最良の結果は、１０当量のＨ２Ｏ２、２当量のＡｃＯＨ及び１当量のＫＩを用いて得られた。例えばＫＩの量を低減させることは、収率の著しい低下に直接つながるということが報告された。さらにまた、式（ＩＩ）で表されるフェニル−ジヒドロピラゾールは、この方法を用いて酸化して、式（Ｉ）で表される所望の２，６−二置換フェニルヒドラジンとすることもできる。しかしながら、極めて驚くべきことに、収率又は選択性を低減させることなく、使用する試薬の当量を劇的に低減させることができるということが分かった。従って、１０当量よりも遙かに少ない酸化剤（好ましくは、Ｈ２Ｏ２）及び僅かに触媒量のヨウ化物源が必要であった。
【００２４】
本出願は、各段階１〜３自体、全３段階の組み合わせ、段階１と段階２の組み合わせ、及び、さらに、段階２と段階３の組み合わせを対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）
【化６】
2019527723.tif 000008
【００２６】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケノキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキノキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルを表し；
ｎは、０、１及び２からなる群から選択される数を表し、ここで、ｎ＞１である場合、Ｒ３は同一であっても又は異なっていてもよく；及び、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルを表す〕
で表される化合物を調製するための効率的な合成経路を開示する。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５がアリールを表す場合、それは、フェニル基、ナフチル基又はアントラセニル基であり、そして、置換されていないか、又は、以下のリストから独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：Ｃ１−４−アルキル基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、Ｃ１−４−ハロアルキル基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、Ｃ１−４−アルコキシ基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、又は、構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ及びＣ１−４−アルキル基（これは、直鎖又は分枝鎖であることができる）から選択される）を有する基。
【００２８】
Ｒ４又はＲ５がヘテロアリールを表す場合、それは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる４員、５員又は６員の環であり、そして、特に、
【化７】
2019527723.tif 000009
【００２９】
〔ここで、これは、環炭素原子のいずれかを介して当該分子の残部に結合し得る〕
からなる群から選択される。このヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のリストから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：Ｃ１−４−アルキル基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、Ｃ１−４−ハロアルキル基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、Ｃ１−４−アルコキシ基（これは、直鎖又は分枝鎖であることができる）、ニトリル類、ニトロ基、ハロゲン、又は、構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ又はＣ１−４−アルキル基（これは、直鎖又は分枝鎖であることができる）から選択される）を有する基。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、１〜７個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルを表し；
ｎは、０、１及び２からなる群から選択される数を表し、ここで、ｎ＞１である場合、Ｒ３は同一であっても又は異なっていてもよく；及び、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、１〜９個の同一であるか若しくは異なっているハロゲン原子を有するハロゲン（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオを表す。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５がアリールを表す場合、それは、フェニル基又はナフチル基であり、そして、置換されていないか、又は、以下のリストから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：Ｃ１−３−アルキル基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、Ｃ１−３−ハロアルキル基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、Ｃ１−３−アルコキシ基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、又は、構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ及びＣ１−３−アルキル基（これは、直鎖又は分枝鎖であることができる）から選択される）を有する基。
【００３２】
Ｒ４又はＲ５がヘテロアリールを表す場合、それは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる４員、５員又は６員の環であり、そして、特に、
【化８】
2019527723.tif 000010
【００３３】
〔ここで、これは、環炭素原子のいずれかを介して当該分子の残部に結合し得る〕
からなる群から選択される。このヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のリストから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：Ｃ１−３−アルキル基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、Ｃ１−３−ハロアルキル基（これは、直鎖、環状又は分枝鎖であることができる）、Ｃ１−３−アルコキシ基（これは、直鎖又は分枝鎖であることができる）、ニトリル類、ニトロ基、ハロゲン、又は、構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ又はＣ１−３−アルキル基（これは、直鎖又は分枝鎖であることができる）から選択される）を有する基。
【００３４】
本発明の特に好ましい実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオを表し；
ｎは、０及び１からなる群から選択される数を表し、ここで、ｎ＝１である場合、Ｒ３は好ましくは４位に存在し；及び、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオを表す。
【００３５】
本発明の極めて特に好ましい実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルを表し；
ｎは、０及び１からなる群から選択される数を表し、ここで、ｎ＝１である場合、Ｒ３は４位に存在し；及び、
Ｒ４及びＲ５は、水素を表す。
【００３６】
本発明の極めて特に好ましい別の実施形態では、
Ｒ１は、フルオロを表し；
Ｒ２は、フルオロを表し；
ｎは、０を表し；
Ｒ４は、水素を表し；及び、
Ｒ５は、水素を表す。
【００３７】
式（Ｉ）で表される３−アミノ−１−（（２，６−二置換）フェニル）ピラゾールは、式（ＩＩ）
【化９】
2019527723.tif 000011
【００３８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、式（Ｉ）で表される化合物に関して上記で与えられている定義と同じ定義を有する〕
で表される５−アミノ−１−（（２，６−二置換）フェニル）ジヒドロピラゾールから、酸化剤、ヨウ化物源及び酸からなる酸化系を用いた酸化によって調製する。
【００３９】
式（ＩＩ）で表されるジヒドロピラゾールを酸化して式（Ｉ）で表されるピラゾールとすることは、何も加えずに実施することができるか、又は、溶媒の存在下で実施することができる。溶媒を使用する反応においては、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ）、ニトリル類（例えば、ＭｅＣＮ、ＰｒＣＮ）、アルコール類（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、（ｉ）−ＰｒＯＨ、（ｎ）−ＢｕＯＨ）、エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ）、エステル類（例えば、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、（ｉ）−ＰｒＡｃ、ＢｕＯＡｃ）、カルボネート類（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン）、芳香族炭化水素類若しくはそれらのハロゲン化誘導体（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン）、炭化水素類若しくはそれらのハロゲン化誘導体（例えば、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン）又は水などの溶媒を、単独で使用することができるか、又は、それらのうちの２種類以上の混合物として使用することができる。ニトリル類、アルコール類、水又はそれらの混合物を使用するのが好ましい。特に好ましくは、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、（ｉ）−ＰｒＯＨ、（ｎ）−ＢｕＯＨ、ＭｅＣＮ、ＰｒＣＮ、水又はこれら溶媒のうちの２種類以上の混合物を使用する。
【００４０】
該酸化を溶媒又は溶媒混合物の中で実施する場合、得られた混合物の中の式（ＩＩ）で表されるジヒドロピラゾールの濃度は、１％〜５０％（ｗ／ｗ）であり得るが、１０％〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲が好ましい。
【００４１】
該酸化剤は、無機過酸化物（例えば、Ｈ２Ｏ２）又は有機過酸化物（例えば、アルキルヒドロペルオキシド類又はアルキルアリールヒドロペルオキシド類）であることができる。好ましい酸化剤は、Ｈ２Ｏ２である。一般に、１当量の式（ＩＩ）で表されるジヒドロピラゾールを、０．９当量〜５当量の該酸化剤と反応させ、好ましくは、１〜３当量（さらに好ましくは、１〜２当量）の該酸化剤と反応させる。
【００４２】
該ヨウ化物源は、無機ヨウ化物塩（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、ＣｓＩ又はＡｇＩ）又は別のヨウ化物含有化合物（例えば、ＨＩ）であることができる。好ましいヨウ化物源は、ＮａＩ、ＫＩ又はＨＩである。式（ＩＩ）で表されるジヒドロピラゾールと該ヨウ化物源の間の反応化学量論は、０．０１当量から０．５当量まで変動し得るが、０．０２〜０．５当量の範囲が好ましく、０．０２〜０．１当量の範囲が特に好ましい。
【００４３】
該酸は、鉱酸（例えば、ＨＩ）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸）又はスルホン酸（例えば、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ）であることができる。好ましい酸は、カルボン酸又はＨＩである。一般に、１当量の式（ＩＩ）で表されるジヒドロピラゾールを０．１当量〜１当量の該酸と反応させ、好ましくは、０．２〜１当量（さらに好ましくは、０．２〜０．８当量）の該酸と反応させる。
【００４４】
該反応は、−４０℃〜１８０℃で実施することができ、そして、好ましくは、−１０℃〜１２０℃で実施し、特に好ましくは、１０℃〜９０℃で実施する。
【００４５】
該反応は、０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力で実施することができ、そして、好ましくは、０．８ｂａｒ〜１．２ｂａｒで実施する。
【００４６】
式（ＩＩ）で表される５−アミノ−１−（（２，６−二置換）フェニル）ジヒドロピラゾールは、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2019527723.tif 000012
【００４７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、式（ＩＩ）で表される化合物に関して上記で与えられている定義と同じ定義を有する〕
で表されるα−シアノエチルヒドラジンから、酸が介在する環化によって調製する。
【００４８】
式（ＩＩＩ）で表されるα−シアノエチルヒドラジンを環化して式（ＩＩ）で表されるジヒドロピラゾールとすることは、何も加えずに実施することができるか、又は、溶媒の存在下で実施することができる。溶媒を使用する反応においては、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ）、ニトリル類（例えば、ＭｅＣＮ、ＰｒＣＮ）、アルコール類（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、（ｉ）−ＰｒＯＨ、（ｎ）−ＢｕＯＨ）、エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ）、エステル類（例えば、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、（ｉ）−ＰｒＡｃ、ＢｕＯＡｃ）、カルボネート類（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン）、芳香族炭化水素類若しくはそれらのハロゲン化誘導体（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン）、炭化水素類若しくはそれらのハロゲン化誘導体（例えば、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン）又は水などの溶媒を、単独で使用することができるか、又は、それらのうちの２種類以上の混合物として使用することができる。溶媒を使用しないか、又は、ニトリル類、アルコール類、エーテル類、エステル類、水若しくはそれらの混合物を使用するのが好ましい。特に好ましくは、ニトリル類、エーテル類、エステル類若しくは水又はこれら溶媒のうちの２種類以上の混合物を使用する。
【００４９】
該環化を溶媒又は溶媒混合物の中で実施する場合、得られた混合物の中の式（ＩＩ）で表されるジヒドロピラゾールの濃度は、１％〜５０％（ｗ／ｗ）であり得るが、１０％〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲が好ましい。
【００５０】
該酸は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ｐＴｓＯＨ、ＭｓＯＨ）であることができる。好ましい酸は、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４などの鉱酸である。一般に、１当量の式（ＩＩＩ）で表されるα−シアノエチルヒドラジンを、０．０１当量〜１０当量の該酸と反応させ、好ましくは、０．１〜５当量（さらに好ましくは、０．１〜２当量）の該酸と反応させる。
【００５１】
該反応は、−４０℃〜１８０℃で実施することができ、そして、好ましくは、−１０℃〜１５０℃で実施し、特に好ましくは、４０℃〜１２０℃で実施する。
【００５２】
該反応は、０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力で実施することができ、そして、好ましくは、０．８ｂａｒ〜１．２ｂａｒで実施する。
【００５３】
式（ＩＩＩ）で表されるα−シアノエチルヒドラジンは、式（ＩＶ）で表される（２，６−二置換）フェニルヒドラジン及び式（Ｖ）で表されるアクリロニトリル
【化１１】
2019527723.tif 000013
【００５４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、式（ＩＩＩ）で表される化合物に関して上記で与えられている定義と同じ定義を有する〕
から、塩基が触媒するマイケル付加によって調製する。
【００５５】
該反応は、式（ＩＶ）で表される遊離ヒドラジンを用いて実施することができるか、又は、そのようなヒドラジンの塩を用いて実施することができる。そのような塩を使用する場合、それは、式（ＩＶ）で表されるヒドラジンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩又は４−トルエンスルホン酸塩であることができる。好ましくは、遊離ヒドラジン又はその塩酸塩を使用する。式（ＩＶ）で表されるこれらのヒドラジンの多くは、市販されているか、又は、容易に、例えば、対応するフェニルハロゲン化物をジアゾ化し、次いで、還元することによって、合成することができる。
【００５６】
当業者は、さらに、式（Ｖ）で表されるアクリロニトリルがＥ−異性体又はＺ−異性体として存在し得ること、及び、これらの異性体が相互変換可能であるということを知っている。必要に応じて、これらの異性体は、通常、標準的な単離技術（例えば、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留）によって分離させることができる。本発明は、これらの異性体形態の使用及びそれらの混合物の使用の両方とも包含する。式（Ｖ）で表されるアクリロニトリルの多くは、市販されている。
【００５７】
式（ＩＶ）で表される（２，６−二置換）フェニルヒドラジンと式（Ｖ）で表されるアクリロニトリルのマイケル付加は、何も加えずに実施することができるか、又は、溶媒の存在下で実施することができる。溶媒を使用する反応においては、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ）、ニトリル類（例えば、ＭｅＣＮ、ＰｒＣＮ）、アルコール類（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、（ｉ）−ＰｒＯＨ、（ｎ）−ＢｕＯＨ）、エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ）、エステル類（例えば、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、（ｉ）−ＰｒＡｃ、ＢｕＯＡｃ）、カルボネート類（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン）、芳香族炭化水素類又はそれらのハロゲン化誘導体（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン）、炭化水素類又はそれらのハロゲン化誘導体（例えば、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン）又はケトン類（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン）などの溶媒を、単独で使用することができるか、又は、それらのうちの２種類以上の混合物として使用することができる。溶媒を使用しないか、又は、溶媒としてニトリル類を使用するのが好ましい。
【００５８】
該マイケル付加を溶媒又は溶媒混合物の中で実施する場合、得られた混合物の中の式（ＩＩ）で表されるジヒドロピラゾールの濃度は、１％〜５０％（ｗ／ｗ）であり得るが、１０％〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲が好ましい。
【００５９】
該塩基は、水含有溶液としての若しくは何も加えられていない無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）であることができるか、又は、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、アルコキシド類）であることができる。好ましい塩基は、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの無機塩基である。一般に、１当量の式（ＩＶ）で表されるフェニルヒドラジンを、０．０１当量〜０．８当量の塩基の存在下、好ましくは、０．０１〜０．５当量の塩基の存在下、さらに好ましくは、０．０１〜０．２当量の塩基の存在下で、約１当量の式（Ｖ）で表されるアクリロニトリルと反応させる。
【００６０】
該反応は、−４０℃〜１８０℃で実施することができ、そして、好ましくは、−１０℃〜１２０℃で実施し、特に好ましくは、１０℃〜１００℃で実施する。
【００６１】
該反応は、０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力で実施することができ、そして、好ましくは、０．８ｂａｒ〜１．２ｂａｒで実施する。
【００６２】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）
【化１２】
2019527723.tif 000014
【００６３】
で表される化合物を調製する方法も対象とし、
ここで、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、本発明による調製方法で得られた式（Ｉａ）
【化１３】
2019527723.tif 000015
【００６４】
で表される化合物を、式（ＶＩ）
【化１４】
2019527723.tif 000016
【００６５】
〔式中、Ｍは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルファニル、アシルオキシ、Ｎ−ヘテロシクリル（例えば、イミダゾリル）を表すか、又は、ヒドロキシルを表し、好ましくは、ハロゲンを表し、さらに好ましくは、塩素を表す〕
で表される化合物と反応させることによって、得ることができる。
【００６６】
式（ＶＩ）で表される化合物は、予め活性化させることができるか、又は、その場で活性化させることができる。式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、酸ハロゲン化物（例えば、Ｍ＝塩素）として、使用することができる。この場合、該反応は、有利には、塩基の非存在下で高温で実施するか、又は、塩基（例えば、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウム）の存在下で低温で実施する。しかしながら、カップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）及び添加剤（例えば、１−ヒドロキシ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾール）の存在下でカルボン酸（Ｍ＝ＯＨ）を使用することも可能である（Ｗ．  Ｋｏｎｉｇ，  Ｒ．  Ｇｅｉｇｅｒ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９７０，  １０３，  ７８８）。さらにまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１’−カルボニル−１Ｈ−イミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及び類似化合物などのカップリング試薬を使用することもできる。上記調製方法を実施するのに適しているカップリング試薬は、特に、アミド結合を形成させ得る全ての化合物である（ｃｆ．、例えば、「Ｅ．  Ｖａｌｅｕｒ，  Ｍ．  Ｂｒａｄｌｅｙ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  ３８，  ６０６」、「Ｓ．−Ｙ．  Ｈａｎ，  Ｙ．−Ａ．  Ｋｉｍ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，  ６０，  ２４４７」）。さらにまた、式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製するために、対称無水物又は混合無水物を使用することもできる（Ｇ．  Ｗ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｊ．  Ｅ．  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，  Ｆ．  Ｍ．  Ｃａｌａｈａｎ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６７，  ８９，  ５０１２）。ここで、さまざまなクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸イソブチル及びクロロギ酸ｓｅｃ−ブチル）を使用することができる。例えば、塩化イソバレリル及び塩化ピバロイルなども使用することができる（ｃｆ．  ＷＯ２０１４／５３４５０Ａ１）。
【００６７】
式（ＶＩＩ）で表される化合物は、節足動物、昆虫類及び線虫類などの害虫（ａｎｉｍａｌ  ｐｅｓｔ）を防除するのに有用であることが知られている（ｃｆ．  ＷＯ２０１４／０５３４５０Ａ１）。
【実施例】
【００６８】
実施例：
実施例１：  ３−（Ｎ−アミノ−２，６−ジフルオロ−アニリノ）プロパンニトリルの合成
【化１５】
2019527723.tif 000017
【００６９】
（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（８８．６ｇ、０．６２ｍｏｌ）を２５０ｍＬのＭｅＣＮに溶解させた溶液を２．６ｍＬ（０．０５ｍｏｌ）のＮａＯＨ（５０％）で処理し、５０℃まで加熱した。次いで、アクリロニトリル（３４．３ｇ、０．６５ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えた。その温度を６０℃未満に維持した。５０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＣＮの大部分を留去した。その反応物を２００ｍＬの水で希釈し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機相を合してブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させて、３−（Ｎ−アミノ−２，６−ジフルオロ−アニリノ）プロパンニトリル（１１０．０ｇ、収率９０％、ＨＰＬＣによる純度９６．２％）が白色の固体として得られた。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ（ｐｐｍ）＝７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），４．１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ）。
【００７１】
実施例２：  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピラゾール−５−アミンの合成
【化１６】
2019527723.tif 000018
【００７２】
３−（Ｎ−アミノ−２，６−ジフルオロ−アニリノ）プロパンニトリル（１１０．０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を２００ｍＬのＭｅＣＮに溶解させた溶液を９４ｍＬの水性ＨＣｌ（３２％）で処理し、５時間加熱環流した。その反応混合物を５０℃まで冷却し、１９２ｍＬの水性ＮａＯＨ（２０％）を添加した。５０℃で１５分間撹拌した後、相を分離し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。その有機相の溶媒を減圧下で除去し、残った固体をトルエンから再結晶させて、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピラゾール−５−アミン（１０４．９ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣによる純度９６．８％）が薄いベージュ色の固体として得られた。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ（ｐｐｍ）＝７．０−７．１（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），４．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ）。
【００７４】
実施例３：  ワンポット法として、３−（Ｎ−アミノ−２，６−ジフルオロ−アニリノ）プロパンニトリルを介した、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピラゾール−５−アミンの合成
【化１７】
2019527723.tif 000019
【００７５】
（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（３５．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を１００ｍＬのＭｅＣＮに溶解させた溶液を１．０ｍＬ（０．０２ｍｏｌ）のＮａＯＨ（５０％）で処理し、５０℃まで加熱した。次いで、アクリロニトリル（１３．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えた。その温度を６０℃未満に維持した。５０℃で１時間撹拌した後、３８ｍＬの水性ＨＣｌ（３２％）を添加し、その反応物を５時間加熱環流した。その反応混合物を５０℃まで冷却し、７７ｍＬの水性ＮａＯＨ（２０％）を添加した。５０℃で１５分間撹拌した後、相を分離し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。その有機相の溶媒を減圧下で除去し、残った固体をトルエンから再結晶させて、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピラゾール−５−アミン（４１．９ｇ、収率８５％、ＨＰＬＣによる純度９６．５％）が薄いベージュ色の固体として得られた。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ（ｐｐｍ）＝７．０−７．１（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），４．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ）。
【００７７】
比較実施例３’：  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピラゾール−５−アミンの合成
【化１８】
2019527723.tif 000020
【００７８】
アクリロニトリル（３４５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた溶液を室温でＮａＯＭｅ（１．９４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次いで、（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩加熱環流した。その反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を添加した。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピラゾール−５−アミン（７７０ｍｇ、収率３２％、ＨＰＬＣによる純度４４．３％）が褐色の油状物として得られた。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ（ｐｐｍ）＝７．０−７．１（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），４．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ）。
【００８０】
実施例４：  １−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−アミン（Ｉａ）の合成
【化１９】
2019527723.tif 000021
【００８１】
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピラゾール−５−アミン（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）とＫＩ（４２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＣＮに溶解させた溶液にＨ２Ｏ２（３．５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、５０％）を４０℃で１時間かけて添加した。その温度を６５℃未満に維持した。５０℃で１時間撹拌した後、その反応物を９ｍＬの水性ＮａＯＨ（２０％）と４ｍＬの水性ＮａＨＳＯ３（４０％）でクエンチした。次いで、ＭｅＣＮの大部分を留去し、懸濁液が形成された。固体を濾過し、次いで、再結晶させて、１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−アミン（７．８ｇ、収率８０％、ＨＰＬＣによる純度９６．７％）がベージュ色の固体として得られた。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ  δｐｐｍ）＝７．５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），４．１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００８３】
実施例５：  Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＶＩＩ）の合成
【化２０】
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【００８４】
１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−アミン（５６．０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を４２５ｍＬのトルエンに溶解させた溶液に２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６０．４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間かけて添加し、５０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、６時間加熱環流した後、その反応混合物を冷却し、沈澱した固体を濾過し、１００ｍＬのトルエンで２回洗浄した。Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９６．８ｇ、収率９１％、ＨＰＬＣによる純度９９．７％）が褐色の固体として得られた。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ（ｐｐｍ）＝９．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，４Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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