(57)【要約】  本明細書では、複合ナノ粒子、複合ナノ粒子を作製する方法、及び複合ナノ粒子を使用して、例えば癌などの種々の疾病を処置するか又は寛解させる方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の有効成分を含む約１０ｎｍ〜約２０ｎｍの直径のサブユニットナノ粒子を含む複合ナノ粒子であって、約６０ｎｍ〜約４００ｎｍの直径を有する複合ナノ粒子。
【請求項２】
前記有効成分は、薬物である、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項３】
前記直径は、約１００ｎｍ〜約３００ｎｍである、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項４】
前記粒子は、親水性層で被覆されている、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項５】
前記親水性層は、ＰＥＧ、ポリビニルピロリジン、アルブミン、ポロキサマー、ポリソルベート、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、多糖類、コポリマー又はこれらの組み合わせである、請求項５に記載の方法。
【請求項６】
前記粒子は、認識要素で被覆されている、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項７】
前記認識要素は、抗体、リガンド、炭水化物又は核酸である、請求項８に記載の複合ナノ粒子。
【請求項８】
前記リガンドは、葉酸、ビオチン、タルキダル、ＲＧＤペプチド又はＲＧＤペプチドミメティックである、請求項８に記載の複合ナノ粒子。
【請求項９】
前記有効成分は、プロドラッグである、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１０】
前記プロドラッグは、ブロックポリマーである、請求項９に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１１】
前記プロドラッグは、両親媒性グラフトポリマーである、請求項９に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１２】
前記プロドラッグは、薬物の疎水性エステルである、請求項９に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１３】
前記プロドラッグは、ＳＮ−３８又はトペテカンのプロドラッグである、請求項９に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１４】
前記プロドラッグは、式（Ｉ）：
【化１】
2019510085.tif 000019
に示される化合物であって、ここで、
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８、１つまたはそれ以上のＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８で置換されたアルキル、−ＣＨ＝ＮＯＲ１３であり、又は任意選択的に、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＮＯ２又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル又は−ＯＲ９であり、又は任意選択的に、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、独立してアルキル又はアリールアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｐ又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立してアルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり、又は任意選択的に、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロヘテロアルキル環又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｌは、リンカーであり、
Ｐは、ポリマーであり、及び
ｎは、０又は１である）
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項９に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１５】
前記サブユニットナノ粒子は、架橋されている、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１６】
約ｐＨ６．４未満で分解する、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１７】
前記サブユニットナノ粒子は、デンドリマー又はブロックポリマーを含む、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１６年３月８日出願の米国仮特許出願第６２／３０５，５２６号明細書からの優先権を主張し、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、複合ナノ粒子、複合ナノ粒子を作製する方法、及び複合ナノ粒子を使用して、例えば癌などの種々の医学的疾患を処置するか、予防するか、又は寛解させる方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
周知のように、ＶＥＧＦ腫瘍脈管構造は、腫瘍の低酸素状態によって促進されるが、正常な血管に見られる脈管構造と著しく異なる。重要なことに、腫瘍ＶＥＧＦ脈管構造は、個々の腫瘍内皮細胞間に健康な内皮細胞間の間隙よりもはるかに大きい相当な間隙をもたらす。この違いにより、ナノ粒子の腫瘍組織の標的化が可能になる。
【０００４】
健康な内皮細胞間の間隙は小さ過ぎるため、４０ｎｍを超える直径のナノ粒子は、正常な組織に入ることができない。しかし、６０〜４００ｎｍの直径のナノ粒子は、個々の腫瘍内皮細胞間の間隙が侵入を可能にするほど大きいため、選択的に腫瘍組織領域に浸透する。選択的な腫瘍組織浸透のために十分大きいナノ粒子（約６０〜約４００ｎｍの直径）は、約２０ｎｍ未満の直径の粒子に限定される飲作用を通じて腫瘍細胞によって内部に局在化され得ない。従って、腫瘍組織に選択的に浸透できるナノ粒子は、ポリマーマトリックスの分解によって化学療法剤ペイロード（ｐａｙｌｏａｄ）を細胞外に放出し、有効成分の非選択的な送達をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そのため、必要とされているものは、腫瘍細胞による細胞取込みを受けやすい大きさ（約２０ｎｍ未満の直径）に組織内で分解可能である、選択的な腫瘍組織浸透（６０〜４００ｎｍの直径）のために十分大きいナノ粒子である。上記概念は、腫瘍組織への有効成分の選択的な送達を超えた広い応用可能性を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一態様において、複合ナノ粒子を提供することにより、これらの必要性及び他の必要性を満たす。複合ナノ粒子は、有効成分を含む約１０ｎｍ〜約２０ｎｍの直径のサブユニットナノ粒子を含み、ここで該複合ナノ粒子は、約６０ｎｍ〜約４００ｎｍの直径を有する。
【０００７】
別の態様において、複合ナノ粒子を形成する方法が提供される。有効成分を含む、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍの直径のサブユニットナノ粒子が合成されて、約６０ｎｍ〜約４００ｎｍの直径の複合ナノ粒子へと組立てられる。
【０００８】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中の用語に複数の定義がある場合、特記されない限り、このセクションの定義が優先する。
【０００９】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「アルキル」は、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和又は不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式の一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチルなどがあるが、これらに限定されない。用語「アルキル」は、あらゆる飽和度又は飽和レベルを有する基、即ち、専ら炭素−炭素単結合を有する基、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する基並びに炭素−炭素単結合、二重結合及び三重結合の混合物を有する基を含むように具体的に意図される。具体的な飽和レベルが意図される場合、表現「アルカニル」、「アルケニル」及び「アルキニル」が使用される。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）。更に他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。
【００１０】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「アルカニル」は、親アルカンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和の分枝鎖、直鎖又は環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００１１】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「アルケニル」は、親アルケンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式のアルキルラジカルを指す。基は、二重結合に関して、シス又はトランスのいずれのコンフォメーションでもあり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イルなどのプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００１２】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００１３】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ４００を指し、ここで、Ｒ４００は、本明細書に定義されるように、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書で使用される場合の「抗体」は、免疫グロブリン遺伝子又は免疫グロブリン遺伝子の断片、例えば１つまたはそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む断片によって実質的に又は部分的にコードされている１つまたはそれ以上のポリペプチドを含むタンパク質を指す。認識されている免疫グロブリン遺伝子には、カッパ、ラムダ、アルファ、デルタ、イプシロン及びミュー定常領域遺伝子並びに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子がある。軽鎖は、典型的には、例えばカッパ又はラムダとして分類される。重鎖は、典型的には、例えばガンマ、ミュー、アルファ、デルタ又はイプシロンとして分類され、それが、それぞれ免疫グロブリンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥを定義している。典型的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。本質的に、各四量体は、２つの同一の組のポリペプチド鎖から構成されており、各組は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）及び１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ−末端は、主として抗原認識を担当する約１００〜１１０以上のアミノ酸の可変領域を定義する。用語可変軽鎖（ＶＬ）及び可変重鎖（ＶＨ）は、それぞれこれらの軽鎖及び重鎖を指す。抗体は、インタクトな免疫グロブリンとして、又は種々のペプチダーゼによる消化によって生じたいくつかの詳細に特徴付けられた断片として存在する。このように、例えば、ペプシンは、ヒンジ領域中のジスルフィド結合下で抗体を消化して、Ｆ（ａｂ）’２（抗原結合断片）及びＦｃ（結晶可能断片又は補体結合断片）をもたらす。Ｆ（ａｂ）’２は、Ｆａｂの二量体であり、それ自体ジスルフィド結合によってＶＨ−ＣＨ１に結合した軽鎖である。Ｆ（ａｂ）’２を穏やかな条件下で還元すると、ヒンジ領域中のジスルフィド結合が壊れ、それにより（Ｆａｂ’）２二量体がＦａｂ’モノマーに変換され得る。Ｆａｂ’モノマーは、基本的にヒンジ領域の一部が付いたＦａｂである。抗体分子のＦｃ部分は、ほとんど免疫グロブリン重鎖の定常領域に対応しており、抗体のエフェクター機能を担っている（抗体断片の更に詳細な説明には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗ．Ｅ．Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９８）を参照されたい）。種々の抗体断片がインタクト抗体の消化という点で定義されているが、当業者は、そのようなＦａｂ’又はＦｃ断片が、化学的に又は組換えＤＮＡ方法、ペプチドディスプレイなどを利用して新規に合成され得ることを認識するであろう。そのため、本明細書で使用される場合の抗体という用語は、抗体全体の修飾によって生産されるか、又は組換えＤＮＡ方法を利用して新規に合成される抗体断片も含む。抗体は、シングルアーム複合モノクローナル抗体、可変重鎖と可変軽鎖とが結合されて（直接又はペプチドリンカーを介して）連続ポリペプチドを形成している一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）抗体を含む一本鎖抗体、並びにダイアボディ、トリボディ及びテトラボディも含む（Ｐａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２４６：２８；Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １１：１２７１；及びＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１：１５７９）。抗体は、例えば、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化、一本鎖、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって製造される断片などである。
【００１５】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「アリール」は、本明細書に定義される親芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基があるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）。他の実施形態において、アリール基は、６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）。更に他の実施形態において、アリール基は、６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）。
【００１６】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、本明細書に定義されるアリール基に置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどがあるが、これらに限定されない。具体的なアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルの命名が使用される。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールである。他の実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールである。更に他の実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、アリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００１７】
「化合物」は、本明細書に開示される構造式によって包含される化合物を指し、構造が本明細書に開示されているこれらの式中のあらゆる具体的な化合物を含む。化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名によって特定され得る。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物のアイデンティティを決定するものである。本明細書に記載される化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含むことがあり、従って二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。従って、本明細書に描写される化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋、又はジアステレオマー的に純粋）並びにエナンチオマー及び立体異性体の混合物を含む、表される化合物の可能性のある全てのエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマー及び立体異性体の混合物は、当業者に周知である分離技法又はキラル合成技法を利用してそれらの構成要素のエナンチオマー又は立体異性体に分割できる。化合物は、エノール形態、ケト形態及びその混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在することもある。従って、本明細書に描写される化学構造は、表される化合物の可能性のある全ての互変異性形態を包含する。記載される化合物は、１つまたはそれ以上の原子が従来天然にみられる原子質量と異なる原子質量を有する同位体標識された化合物も含む。本明細書に記載される化合物に組み込むことができる同位元素の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓなどがあるが、これらに限定されない。一般に、本明細書に記載される化合物を構成する元素のいずれの全ての同位元素も、これらの化合物に見られ得ることが理解されるべきである。化合物は、溶媒和又は水和されていない形態及び水和された形態を含む溶媒和された形態において、且つＮ−オキシドとして存在することがある。一般に、化合物は、水和されているか、溶媒和されているか、又はＮ−オキシドであり得る。特定の化合物は、複数の結晶性形態で存在するか、又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本明細書に企図される用途にとって均等であり、本発明の範囲内にあるものとする。更に、化合物の部分構造が表される場合、括弧は、その部分構造の分子の残りへの結合点を示すことが理解されるべきである。
【００１８】
それ自体で又は他の置換基の一部として、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、１つまたはそれ以上の炭素原子（及び任意選択的に任意の関連する水素原子）が、それぞれ互いに独立して同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子の基に置き換えられている、アルキル、アルカニル、アルケニル及びアルキニル基をそれぞれ指す。炭素原子に代わり得る典型的なヘテロ原子又はヘテロ原子の基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−など及びこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。ヘテロ原子又はヘテロ原子の基は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基のあらゆる内部の位置に配置され得る。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子の基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ５０１Ｒ５０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＰＲ５０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ５０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ５０７Ｒ５０８−などがあるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７及びＲ５０８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。
【００１９】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「ヘテロアリール」は、本明細書に定義される親ヘテロ芳香族環系の単一の原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基があるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環原子を含む（５〜２０員ヘテロアリール）。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を含む（５〜１０員ヘテロアリール）。例示的なヘテロアリール基には、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール及びピラジンから誘導されるものがある。
【００２０】
それ自体で又は別の置換基の一部として、「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基に置き換わっている非環式アルキル基を指す。具体的なアルキル部分が意図される場合、命名法ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアケニル及び／又はヘテロアリールアルキニルが使用される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分は、５〜１５員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールアルキルは、６〜１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分は、５〜１０員ヘテロアリールである。
【００２１】
「水和物」は、付加物の形成をもたらす、本明細書に記載される化合物の結晶格子への化学量論的な比率での水の組み込みを指す。水和物を製造する方法には、水蒸気を含む雰囲気中での貯蔵、水を含む剤形又は定型的な医薬処理工程、例えば結晶化（即ち、水又は混合水性溶媒から）、凍結乾燥、湿式造粒、水系フィルムコーティング若しくは噴霧乾燥などがあるが、これらに限定されない。水和物は、特定の状況下で結晶性の溶媒和物から水蒸気への暴露時又は無水材料の水への懸濁時にも形成され得る。水和物は、水和物多形をもたらす１つより多くのの形態で結晶化し得る。例えば、（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９中のＧｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐｐ．２０２−２０５）を参照されたい。水和物を調製する上述の方法は、十分に当業者の範囲内であり、完全に従来のものであり、当技術分野において定型的であるもの以上の実験を全く要さない。水和物は、例えば、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光顕微鏡法、熱顕微鏡法、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光法、ラマン分光法及びＮＭＲ分光法などの当業者に周知である方法によって特徴付け及び／又は分析できる（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９中のＢｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ．２０５−２０８）。更に、例えば、ＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ  ＩＩ，Ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７  １００  Ｖａｌ  ｄｅ  Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅなど、多くの企業が、水和物の調製及び／又は特徴付けを含むサービスを定型的に提供している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）。
【００２２】
「親芳香環系」は、共役π電子系を有する不飽和の環式又は多環式の環系を指す。「親芳香環系」の定義内に具体的に含まれるものは、環の１つまたはそれ以上が芳香族であり、環の１つまたはそれ以上が飽和又は不飽和である縮合環系であり、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどである。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどがあるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される場合の「リガンド」は、オリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＤＮＡ、ＤＮＡ結合タンパク質、ＲＮＡ結合タンパク質、ペプチド核酸、ペプチド、デプシペプチド、ポリペプチド、抗体、ペプトイド、ポリマー、ポリシロキサン、５０ダルトンを超える分子量の無機化合物、約１０００ダルトン〜約５０ダルトンの分子量の有機化合物又はこれらの組み合わせを指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合の「ペプチド」は、約２〜５０アミノ酸残基、約２〜２０アミノ酸残基又は約２〜１０残基のアミノ酸残基のポリマーを指す。ペプチドには、修飾ペプチド、例えばグリコペプチド、ペグ化されたペプチド、リポペプチド、有機又は無機リガンドにコンジュゲートされたペプチド、ペプチド結合アイソスター（例えば、Ψ［ＣＨ２Ｓ］、Ψ［ＣＨ２ＮＨ２］、Ψ［ＮＨＣＯ］、Ψ［ＣＯＣＨ２］、Ψ［（Ｅ）又は（Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ］）を含むペプチドなどがあり、環式ペプチドも含まれる。いくつかの実施形態において、アミノ酸残基は、あらゆるＬ−α−アミノ酸、Ｄ−α−アミノ残基、そのＮ−アルキルバリアント又はこれらの組み合わせであり得る。他の実施形態において、アミノ酸残基は、あらゆるＬ−α−アミノ酸、Ｄ−α−アミノ残基、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、そのＮ−アルキルバリアント又はこれらの組み合わせであり得る。
【００２５】
「予防すること」又は「予防」は、疾病又は疾患を得るリスクの低減を指す（即ち、疾病に暴露され得るか、又は疾病の素因を有し得るが、疾病の症状を依然として経験していないか又は示していない患者に疾病の臨床症状の少なくとも１つが起こらないようにすること）。いくつかの実施形態において、「予防すること」又は「予防」は、化合物を予防的な方式で服用することによる疾病の症状の低減を指す。疾患の疾病を予防すること又は予防のための治療薬の適用は、「予防」として知られている。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、長期間にわたる長期の副作用が低いために優れた予防を提供する。
【００２６】
「プロドラッグ」は、活性薬物の放出のために体内での変換を要する薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、（必ずではないが）多くの場合、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。
【００２７】
「プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）」は、薬物分子内の官能基を隠すのに使用される場合、薬物を変換してプロドラッグにする一形態の保護基を指す。典型的には、プロ部分は、酵素又は非酵素的手段によってインビボで切断される結合によって薬物に結合する。
【００２８】
本明細書で使用される場合の「認識化合物（ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、オリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＤＮＡ、ＤＮＡ結合タンパク質、ＲＮＡ結合タンパク質、ペプチド核酸、ペプチド、デプシペプチド、ポリペプチド、抗体、ペプトイド、ポリマー、ポリシロキサン、５０ダルトンを超える分子量の無機化合物、約１０００ダルトン〜約５０ダルトンの分子量の有機化合物又はこれらの組み合わせを指す。
【００２９】
「塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には下記がある：（１）塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸によって形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸によって形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンによって置換されたときに形成される塩；若しくは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどに配位するときに形成される塩。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容できるものである。
【００３０】
「溶媒和物」は、付加物の形成をもたらす、本明細書に記載される化合物の結晶格子への化学量論的な比率での溶媒の組み込みを指す。溶媒和物を製造する方法には、溶媒を含む雰囲気中での保存、溶媒を含む剤形又は定型的な医薬処理工程、例えば結晶化（即ち、溶媒又は混合溶媒から）蒸気拡散などがあるが、これらに限定されない。溶媒和物は、特定の状況下で他の結晶性溶媒和物又は水和物から溶媒への暴露時又は物質の溶媒への懸濁時にも形成され得る。溶媒和物は、溶媒和物多形をもたらす一つより多くの形態で結晶化し得る。例えば、（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９中のＧｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐｐ．２０５−２０８）を参照されたい。溶媒和物を調製する上述の方法は、十分に当業者の範囲内であり、完全に従来のものであり、当技術分野において定型的であるもの以上の実験を全く要さない。溶媒和物は、例えば、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光顕微鏡法、熱顕微鏡法、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光法、ラマン分光法及びＮＭＲ分光法などの当業者に周知である方法によって特徴付け及び／又は分析できる（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９中のＢｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ．２０５−２０８）。更に、例えば、ＨＯＬＯＤＩＡＧ，Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ  ＩＩ，Ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，２７  １００  Ｖａｌ  ｄｅ  Ｒｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅなど、多くの企業が、溶媒和物の調製及び／又は特徴付けを含むサービスを定型的に提供している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）。
【００３１】
明示された基又はラジカルを修飾するのに使用される「置換された」は、明示された基又はラジカルの１つまたはそれ以上の水素原子が、それぞれ互いに独立して同じ又は異なる置換基に置き換えられていることを意味する。明示された基又はラジカル中の飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃがあるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒｂは、独立して水素又はＲａであり、各Ｒｃは、独立してＲｂであり、又は２つのＲｃは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の同じ又は異なる更なるヘテロ原子を任意選択的に含み得る４、５、６又は７員シクロヘテロアルキルを形成する。具体例としては、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−モルホリニルを含むものとする。
【００３２】
同様に、明示された基又はラジカル中の不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃがあるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、先に定義された通りである。
【００３３】
ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するのに有用な置換基には、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃがあるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、先に定義された通りである。
【００３４】
他の明示された基又は原子を置換するのに有用な上述のリストからの置換基は、当業者に明らかであろう。明示された基を置換するのに使用される置換基は、典型的には、先に明示された種々の基から選択される１つまたはそれ以上の同じ又は異なる基によって更に置換されることがある。いくつかの実施形態において、置換基は、上記の基に限定される。
【００３５】
「対象」、「個体」又は「患者」は、本明細書において互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を指す。哺乳動物には、マウス、齧歯動物、サル、ヒト、家畜、スポーツ用動物及び愛玩動物があるが、これらに限定されない。
【００３６】
任意の疾病又は疾患を「治療すること」又は「治療」は、いくつかの実施形態において、疾病又は疾患を寛解させること（即ち、疾病又はその臨床症状の少なくとも１つを停止させること又はその進行を遅延させること）を指す。治療は、疾病又は臨床症状の少なくとも１つのを寛解させるか、停止するか、又は予防するための先制的又は予防的投与を含むとも考えられ得る。治療は、疾病又は疾患の１つまたはそれ以上の症状の重症度及び／又は期間を減少させることも指し得る。更なる特徴において、与えられた治療は、複数年にわたる長期の副作用を起こす可能性がより低い。他の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、患者によって認識できないことがある少なくとも１つの身体的パラメーターを改善することを指す。更に他の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）か、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）か、又は両方のいずれかにより、疾病又は疾患を阻害することを指す。更に他の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾病又は疾患の発症を遅らせることを指す。
【００３７】
「治療的有効量」は、疾病を治療するために患者に投与される場合、疾病のそのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病及びその重症度並びに治療される患者の年齢、体重、吸着、分布、代謝及び排泄などによって変わる。
【００３８】
「ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）」は、化合物と共に対象に投与される希釈剤、賦形剤又は担体を指す。いくつかの実施形態において、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）は、薬学的に許容できるものである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】タイプＡプロドラッグＩＩ及びタイプＢプロドラッグＩＩの図である。
【図２】ミクロ相分離構造の図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
複合ナノ粒子、サブユニットナノ粒子及びその合成方法
本明細書では、少なくとも１種の有効成分を含むサブユニットナノ粒子を含む複合ナノ粒子が提供される。いくつかの実施形態において、サブユニットナノ粒子は、１種より多い有効成分を含む。他の実施形態において、有効成分は、種々の医学的疾患を治療するか、予防するか、又は寛解させるのに有用な薬物又はプロドラッグである。更に他の実施形態において、薬物は、抗癌薬である。更に他の実施形態において、有効成分は、診断薬である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、複合ナノ粒子は、少なくとも１種の有効成分を組み込んだ、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍの直径のサブユニットナノ粒子を含み、該複合ナノ粒子は、約６０ｎｍ〜約４００ｎｍの直径である。他の実施形態において、複合ナノ粒子は、約１００ｎｍ〜約３００ｎｍの直径である。更に他の実施形態において、複合ナノ粒子は、約１２５ｎｍ〜約２００ｎｍの直径である。更に他の実施形態において、複合ナノ粒子は、約１２５ｎｍ〜約１７５ｎｍの直径である。
【００４２】
複合ナノ粒子の物性は、その表面をコーティングすることによって修飾され得る。いくつかの実施形態において、複合ナノ粒子は、親水性層によって被覆されている。他の実施形態において、該親水性層は、ＰＥＧ、ポリビニルピロリジン、ポリビニルアルコール、アルブミン、ポリアクリル酸、ポロキサミン、ラウリルエーテル、脂質、タンパク質、ポロキサマー、ポリソルベート、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、多糖類、コポリマー又はこれらの組み合わせである。
【００４３】
複合ナノ粒子は、生物と共に特定の組織に特異的に標的化され得る。従って、いくつかの実施形態において、複合ナノ粒子は、認識要素によって被覆されている。認識要素には、抗体、リガンド、炭水化物又は核酸がある。該認識要素によって認識されるリガンドには、葉酸、ビオチン、タルキダル、ＲＧＤペプチド又はＲＧＤペプチドミメティックがあるが、これらに限定されない。
【００４４】
いくつかの実施形態において、サブユニットナノ粒子は、デンドリマー又はブロックポリマーを含む。ブロックポリマーは、薬物のプロドラッグの形成に使用されるブロックポリマー（下記を参照されたい）を含むが、これらに限定されない。デンドリマーには、非限定的に、ＰＡＮＡＭデンドリマー、ＰＥＧ−コアデンドリマー、リンデンドリマー又はポリプロピエナミンデンドリマーなどの市販のデンドリマーがあり、これらは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びＤｅｎｄｒｉｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ  ４８６４２）などの供給業者から市販されている。
【００４５】
一般に、複合ナノ粒子は、薬物を含む、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍの直径のサブユニットナノ粒子を提供することによって合成される。次いで、該サブユニットナノ粒子は、約６０ｎｍ〜約４００ｎｍの直径の複合ナノ粒子へと組立てられる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、サブユニットナノ粒子は、架橋されて、複合ナノ粒子を形成する。サブユニットナノ粒子を架橋して複合ナノ粒子を形成するいくつかの概念上の方法が存在する。いくつかの実施形態において、ポリマー性プロドラッグがサブユニットナノ粒子を形成するために使用され、次いでそれがリンカーの添加によって架橋される（下記を参照されたい）。他の実施形態において、リンカーは、サブユニットナノ粒子の形成に先立ってポリマー性プロドラッグに加えられ、架橋は、複合ナノ粒子形成中に起こる。更に他の実施形態において、ナノ粒子は、薬物及び／又はプロドラッグと担体ポリマーとの混合物から形成され、担体ポリマーは、リンカーによって架橋されて、複合ナノ粒子を形成する。更に他の実施形態において、複合ナノ粒子は、薬物及び／又はプロドラッグと、担体ポリマーと、リンカーとの混合物から形成され、それがサブユニットナノ粒子を形成し、次いでそれがｉｎ  ｓｉｔｕで架橋される。更に他の実施形態において、サブユニットナノ粒子は、例えば、“Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ：Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｅｐ  １２  ２００６；Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ編）に開示される方法によって複合リポソームナノ粒子に形成され得る。
【００４７】
複合ナノ粒子は、例えば、アミド、エステル、カルバメート、ヒドラゾン、アセタール、シス−アコニチル、ウレア、スルホンアミド、ジスルフィド、炭素−炭素又はスルホニルウレア結合形成によって架橋され得る。そのような結合形成による架橋に有用な官能基を含む多くのポリマーが市販されており、当業者に周知である。
【００４８】
他の実施において、架橋されたナノ粒子は、イオン性引力によって形成され得る。カチオン性基又はアニオン性基を含むナノ粒子が形成され、相補的に荷電した基を含むポリマー（即ち、ナノ粒子がカチオン性である場合、ポリマーはアニオン性であり、逆も同様である）がナノ粒子の表面に沈着する。この方法において、架橋は、イオン対の形成によってナノ粒子表面で起こる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、徐放性製剤が、架橋されたナノ粒子の形成に使用され得る。ここで、ナノ粒子の分解／溶解（例えば、加水分解による）は、主として、ポリマー組成のみではなく、架橋密度及び／又は架橋化学作用によっても制御される。理論上、複合ナノ粒子だけでなくサブユニットナノ粒子も架橋され得る。
【００５０】
架橋された複合ナノ粒子を調製するのに利用される上記方法のいずれも、架橋されたサブユニットナノ粒子の調製に利用できることに留意されたい。
【００５１】
例えば、ポリ（スチレン）−ｂ−ポリ（ＤＬラクチド）ジブロックコポリマーなどのいくつかのブロックポリマーは、溶融状態で自然に自己集合し得、図２に示されるものなど、ミクロ相分離構造になることが当技術分野において周知である。いくつかの実施形態において、以下に示されるタイプＩＩプロドラッグは、親水性ブロックに結合した疎水性ブロックを含むジブロックポリマー（例えば、ポリ（スチレン）−ｂ−ポリ（ＤＬラクチド）ジブロックコポリマー）を含んで、ミクロ相分離をもたらし、複合ナノ粒子及び／又はサブユニットナノ粒子を形成し得る。他の実施形態において、薬物又はそのプロドラッグを、ミクロ相分離を示すことが知られているポリマーとブレンドして（共有結合なし）、複合ナノ粒子及び／又はサブユニットナノ粒子を形成できる。
【００５２】
複合ナノ粒子は、以下に提供される方法など、種々の従来の方法によっても製造され得る。いくつかの実施形態において、サブユニットナノ粒子は、水に分散され、担体ポリマーを含む撹拌されている水非混和性の有機溶媒に加えられて油中水型溶液を形成する。該油中水型溶液は、乳化剤を含む過剰の水に加えられ、次いで溶媒が除去されて複合ナノ粒子をもたらす。他の実施形態において、サブユニットナノ粒子は、担体ポリマーを含む水非混和性の揮発性有機溶媒に溶解されて溶液を形成する。該油中水型溶液は、乳化剤を含む過剰の水に加えられ、次いで溶媒が除去されて複合ナノ粒子をもたらす。
【００５３】
いくつかの実施形態において、サブユニットナノ粒子は、有効成分を水溶液に溶解させ、それを撹拌されている有機ポリマー溶液に加えて、油中水型エマルションを形成することによって製造され得る。該油中水型エマルションは、乳化剤を含む過剰の水に撹拌しながら加えられ、水中油中水型エマルションが形成される。次いで、有機溶媒が除去されてサブユニットナノ粒子をもたらす。
【００５４】
他の実施形態において、サブユニットナノ粒子は、有効成分を揮発性の水混和性溶媒に溶解させて溶液を形成し、次いでそれを担体ポリマーの撹拌されている水溶液に加えて、水中油型エマルションを形成することによって製造される。該水中油型溶液は、水で希釈され、当該溶液が濾過されてナノ粒子が回収される。
【００５５】
更に他の実施形態において、サブユニットナノ粒子は、有効成分を、担体ポリマーを含む水非混和性の揮発性有機溶媒に溶解させて溶液を形成し、それを、乳化剤を含む過剰の水に加え、溶媒を除去することによって製造される。
【００５６】
更に他の実施形態において、サブユニットナノ粒子は、有効成分を水混和性溶媒に溶解させ、それを過剰の水に加えて、従ってろ過によって回収され得るサブユニットナノ粒子を沈殿させることによって製造される。
【００５７】
更に他の実施形態において、サブユニットナノ粒子は、疎水性有効成分を水溶性ポリマーにグラフト（ｇｒａｆｔ）し、修飾されたポリマーを集合させることによって製造される。疎水性有効成分に結合すると自然に集合する水溶性ポリマーの例には、ヒアルロン酸又はイヌリンがある。
【００５８】
ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリヒドロキシブチレート、ポリカプロラクトン及びポリジオキサノンなどの合成生分解性ポリエステルはサブユニットナノ粒子及び／又は複合ナノ粒子を製造するのに使用され得る。上記ポリマーは、比較的疎水性（即ち、水不溶性）であり、薬物及び／又はプロドラッグにコンジュゲートされていてもいなくてもよいサブユニットナノ粒子の製造に利用できる。上記ポリマーを、複合ナノ粒子を形成する担体ポリマーとして、且つブロックポリマーミクロ相分離法によって複合ナノ粒子を形成する担体ポリマーとしても使用できる。
【００５９】
ヒアルロン酸及びイヌリンなどの天然の親水性多糖類は、サブユニットナノ粒子及び／又は複合ナノ粒子を製造するのに有用である。上記ポリマーは、比較的親水性（即ち、水溶性）であり、従ってナノ粒子合成において有用であるために、疎水性の薬物及び／若しくはプロドラッグ並びに／又はプロドラッグの製造に使用されるものなどの他の疎水性化合物とのコンジュゲートにより、わずかに疎水性（即ち、水不溶性であるが分散性）にされなければならない。
【００６０】
徐放性製剤を調製する別の手法は、例えば、上述のヒアルロン酸及びイヌリンなどの親水性ポリマーを疎水性の薬物及び／若しくはプロドラッグ並びに／又は他の疎水性化合物とのコンジュゲートによって修飾して、新たなポリマーの疎水性（即ち、水溶性）を慎重に制御することによる、制御されたゲル化組成物（即ち、膨張）の形成である（ナノ粒子のゲル化特性は、ナノ粒子を構成するポリマーの疎水性／親水性に感受性がある）。生じたポリマーは、複合ナノ粒子のための担体ポリマーとしても使用できる。
【００６１】
担体ポリマーには、薬物のプロドラッグを形成するのに使用されるブロックポリマー（下記を参照されたい）、タンパク質：アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ケラチン、レクチン、ゼイン、多糖類、アガロース、アルギネート、カラギーナン、シクロデキストリン、グアーガム、ヒアルロン酸、イヌリン、ペクチン、スターチ、キサンタンガム、ポリ無水物：ポリ（アジピン酸）、ポリ（セバシン酸）、ポリ（テレフタル酸）、リン化合物、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、分枝鎖又は直鎖のポリエチレンイミエ、キトサン、ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエチルメタクリラート）、ポリ（４−ビニルピリジン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）又はポリ（Ｂ−アミノエステル）、ポリ（１，６−ビス−ｐ−カルボキシフェノキシヘキサン−コ−セバシン酸無水物）、プルロニック系であるポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）ブロックコポリマー、ヒドロキシメチルセルロース、トゥイーン系であるポリエトキシ化ソルビタンエステル及びドデシル硫酸ナトリウム並びにこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【００６２】
水非混和性の溶媒の例には、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン、エーテルなどがある。部分的に水混和性の有機溶媒の例には、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、炭酸プロピレン、乳酸ブチル、イソ吉草酸、ベンジルアルコールなどがある。完全に水混和性の溶媒の例には、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドがある。
【００６３】
いくつかの実施形態において、複合ナノ粒子は、腫瘍組織中で分解する。他の実施形態において、複合ナノ粒子は、腫瘍組織の間質のｐＨ付近未満で分解するが、がん間質のｐＨは、５．６〜６．４である。
【００６４】
これらの実施形態のいくつかにおいて、複合ナノ粒子は、ヒドラゾン、アセタール、シス−アコニチル結合などの酸感受性のある架橋を含んでいた。これらの実施形態の他のものにおいて、複合ナノ粒子は、例えば、分枝鎖又は直鎖のポリエチレンイミエ、キトサン、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリラート）、ポリ（４−ビニルピリジン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）又はポリ（Ｂ−アミノエステル）などのカチオン性ポリマーを含み得る。
【００６５】
更に他の実施形態において、複合ナノ粒子は、酵素的に（例えば、エステラーゼ、ペプチダーゼなど）又は塩基性条件下（求核攻撃）で分解する。
【００６６】
複合ナノ粒子と共に使用される薬物及び化合物
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）：
【化１】
2019510085.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８、１またはそれ以上のＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８で置換されたアルキル、−ＣＨ＝ＮＯＲ１３であり、又は任意選択的に、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＮＯ２又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル又は−ＯＲ９であり、又は任意選択的に、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環又は置換シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、独立してアルキル又はアリールアルキルであり、
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｐ又は−（Ｌ）ｎ−Ｐであり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立してアルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルであり、又は任意選択的に、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合される原子と一緒になって、５、６又は７員のシクロヘテロアルキル環又は置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｌは、リンカーであり、
Ｐは、ポリマーであり、及び
ｎは、０又は１である）
の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物が本明細書に記載される複合ナノ粒子に組み込まれる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化２】
2019510085.tif 000003
【００６８】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化３】
2019510085.tif 000004
【００６９】
更に他の実施形態において、式（ＩＶ）の構造を有する化合物が提供される。
【化４】
2019510085.tif 000005
【００７０】
更に他の実施形態において、式（Ｖ）の構造を有する化合物が提供される。
【化５】
2019510085.tif 000006
【００７１】
更に他の実施形態において、式（ＶＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化６】
2019510085.tif 000007
【００７２】
更に他の実施形態において、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化７】
2019510085.tif 000008
【００７３】
更に他の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化８】
2019510085.tif 000009
【００７４】
更に他の実施形態において、式（ＩＸ）の構造を有する化合物が提供される。
【化９】
2019510085.tif 000010
【００７５】
更に他の実施形態において、式（Ｘ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１０】
2019510085.tif 000011
【００７６】
更に他の実施形態において、式（ＸＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１１】
2019510085.tif 000012
【００７７】
更に他の実施形態において、式（ＸＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１２】
2019510085.tif 000013
【００７８】
更に他の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１３】
2019510085.tif 000014
【００７９】
更に他の実施形態において、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物が提供される。
【化１４】
2019510085.tif 000015
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素でない。他の実施形態において、Ｒ５は、アルキル又はアシルである。更に他の実施形態において、Ｒ５は、（Ｃ１０〜Ｃ２０）アルキルである。更に他の実施形態において、Ｒ５は、ｎ−Ｃ１０Ｈ２１、ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、ｎ−Ｃ１０Ｈ２１、ｎ−Ｃ１２Ｈ２５、ｎ−Ｃ１３Ｈ２７、ｎ−Ｃ１４Ｈ２９、ｎ−Ｃ１５Ｈ３１、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３、ｎ−Ｃ１７Ｈ３５、ｎ−Ｃ１８Ｈ３７、ｎ−Ｃ１９Ｈ３９又はｎ−Ｃ２０Ｈ４１である。更に他の実施形態において、Ｒ５は、（Ｃ１０〜Ｃ２０）アシルである。更に他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１０Ｈ２１、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１１Ｈ２３、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１０Ｈ２１、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１２Ｈ２５、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１３Ｈ２７、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１４Ｈ２９、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１５Ｈ３１、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１６Ｈ３３、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１７Ｈ３５、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１８Ｈ３７、−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１９Ｈ３９又は−Ｃ（Ｏ）ｎ−Ｃ１９Ｈ３９である。
【００８１】
本明細書に記載される複合ナノ粒子に組み込むことができる他の化合物には、ガンシクロビル、サキナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、アムホテリシンＢ、ネオスタチン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、グリセオフルビン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、メトキシフロキサシン、ペフロキサシン、ノルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、シノキサシン、クロキサシリン、ベンジルペニシリン、フェニルメトキシペニシリン、エリスロマイシン、リファンピシン、リファペンチン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、シクロスポリンＡ、パシタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、エトポシド（Ｖｐ１６、ベペシド）、シスプラチン（プラチノール）、５−フルオロウラシル、ラパマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、カペシタビン、マイトマイシンＣ、アムサクリン、ブスルファン、エトポシド、クロラムブシル、クロルメチン、メルファラン、ゲムシタビン、ベンゾイルフェニルウレア、シクロパミン、アシクロビル、インジナビル、ラミブジン、スタブジン、ネビラピン、リトナビル、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、クルクミン、クルクミノイド、インドメタシン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、トレチノイン、ニフェジピン、エリプチシン、インドテカン、インドミテカン、カルムスチン、エトポシド、テニポシド及びナイルレッド（蛍光プローブ）があるが、これらに限定されない。当業者は、上記化合物のいずれのプロドラッグも複合ナノ粒子及びサブユニットナノ粒子に含まれ得ることを認識するであろう。
【００８２】
リンカー（即ち、Ｌ）は、典型的には少なくとも２つの官能基を含み、例えば、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体のヒドロキシル基と、又は公知の薬物の官能基と結合を形成するのに使用できる１つの官能基及びポリマーとの結合を形成できる別の官能基を含む。必ずではないが典型的には、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体又は別の公知の薬物との結合を形成するのに使用されるリンカー上の官能基は、リンカーの一端にあり、ポリマーとの結合を形成するのに使用される官能基は、リンカーの別の一端にある。
【００８３】
リンカーは、典型的には、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体上の求核性のヒドロキシル基と反応して共有結合を形成できる求電子官能基を含む。リンカーは、ポリマー上のカルボニル、ハライド又はアルコキシル基のような求電子官能基と反応できる求核官能基を含み得る。リンカーは、ポリマー上の求核官能基と反応できる求電子基も含み得る。これらの結合のいずれも、当技術分野において公知である従来の方法によって形成できる。リンカー、カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体及びポリマー間の生じた結合は、生分解性であることが好ましい。当業者に周知である通り、求電子性の薬物と求核性の薬物との好適な組み合わせを利用して公知の薬物のポリマー性プロドラッグを形成できる。
【００８４】
リンカーは、１〜２０原子長などの種々の長さであり得る。例えば、リンカー部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０原子長であり得、述べられた値のいずれも範囲の上端点及び／又は下端点を形成できる。更に、リンカー部分は、置換されているか又は非置換であり得る。置換されている場合、リンカーは、リンカーの骨格に結合した置換基又はリンカーの骨格に埋め込まれた置換基を含み得る。例えば、アミン置換されたリンカー部分は、リンカーの骨格に結合したアミン基又はリンカーの骨格中の窒素を含み得る。
【００８５】
好適なリンカーには、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、エーテル、エステル、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアルキレン、ポリアミンなどがあるが、これらに限定されない。具体例において、リンカーは、−（ＣＨ２）ｍ−を含み得、ここで、ｍは、１〜２０であり、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体又は他の公知の薬物への結合点は、エーテル、エステル、カーボネート又はカルバメート結合であり、ポリマーへの結合点は、エステル、エーテル、カルバメート、アミン又はアミド結合である。例えば、リンカー部分は、Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ２であり得、ここで、ｍは、１〜１０であり、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、結合又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−又はハロである。
【００８６】
更に別の実施形態において、リンカーは分枝鎖又は直鎖アルキルを含み得るが、ここで、１つまたはそれ以上の炭素原子が酸素（例えば、エーテル）又はアミノ基で置換されている。例えば、好適なリンカーは、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、プロピルアミノメチル、プロピルアミノエチル、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメトキシエチルなど及びこれらの誘導体を含み得るが、これらに限定されず、ここで、疎水性薬物及び／又はアミノ酸への結合点は、エステル、エーテル又はアミド結合である。
【００８７】
カンプトテシン又はカンプトテシン誘導体を含む公知の薬物のプロドラッグを形成するのに好適なポリマーには、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、分枝鎖又は直鎖ポリエチレンイミエ、キトサン、ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエチルメタクリラート）、ポリ（４−ビニルピリジン）、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）又はポリ（Ｂ−アミノエステル）及び／又はポリ（１，６−ビス−ｐ−カルボキシフェノキシヘキサン−コ−セバシン酸無水物）があるが、これらに限定されない。これらのコポリマーは、モノマーの配列により、ランダム、ブロック又は交互コポリマーの形態をとり得る。有用な他のポリマーには、ＰＨＭＰＡ、ＰＨＭＰＡ−ＰＬＭＡ、ＰＥＧ、デキストラン、キトサン及びプランがあるが、これらに限定されない。上記ポリマーは、サブユニットナノ粒子と複合ナノ粒子との両方を合成する際の担体ポリマーとして使用できる。
【００８８】
上記実施形態のいくつかにおいて、薬物のプロドラッグは、複合ナノ粒子及び／又はサブユニットナノ粒子中に組み込まれる。上記実施形態の他の態様において、複合ナノ粒子及び／又はサブユニットナノ粒子は、薬物のブロックポリマープロドラッグを含む。上記実施形態の更に他のものにおいて、複合ナノ粒子及び／又はサブユニットナノ粒子は、薬物の両親媒性グラフトポリマーを含む。上記実施形態の更に他の態様において、複合ナノ粒子及び／又はサブユニットナノ粒子は、薬物の疎水性エステル及び薬物のブロックポリマープロドラッグを含む。上記実施形態の更に他の態様において、複合ナノ粒子及び／又はサブユニットナノ粒子は、ＳＮ−３８又はトペテカンのプロドラッグを含む。上記実施形態の更に他の態様において、複合ナノ粒子及び／又はサブユニットナノ粒子は、図１に示されているものなど、タイプＡプロドラッグＩＩ及びタイプＢプロドラッグＩＩなどのビス−プロドラッグを含む。
【００８９】
ここで、図１を参照すると、典型的には従来のプロドラッグ（即ち、ポリマーでない）であるプロドラッグＩに結合しているポリマーがブロックポリマーであり得ることに留意されたい。更に、プロドラッグＩが一定の位置（例えば、ポリマー鎖の末端）で結合しているタイプＡプロドラッグＩＩも、明瞭な構造を有するため、ブロックポリマーと考えられ得ることに留意されたい。逆に、プロドラッグがランダムにポリマーに結合しているタイプＢプロドラッグＩＩは、不明瞭な構造のためにブロックポリマーではない。
【００９０】
式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物及び公知の薬物のプロドラッグの調製の方法は、従来のものであり、当業者の範囲内にある。
【００９１】
組成物及び投与の方法
本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される疾病又は疾患の症状の１つまたはそれ以上に対する予防、治療又は改善に有用である、本明細書で提供されるような治療的有効量の複合ナノ粒子の１またはそれ種以上及びビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含む。本明細書で提供される複合ナノ粒子の投与に好適なビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）には、特定の投与様式に好適であると当業者に知られているあらゆるそのような担体がある。
【００９２】
更に、複合ナノ粒子は、組成物中の唯一の有効成分として製剤されるか、又は他の有効成分と組み合わされ得る。
【００９３】
組成物は、本明細書で提供される複合ナノ粒子を１またはそれ以上含む。複合ナノ粒子は、いくつかの実施形態において、経口投与のための液剤、懸濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシル剤又は非経口投与及び局所投与、経皮投与、並びにネブライザー、加圧定量吸入器及びドライパウダー吸入器による経口吸入のための滅菌された液剤若しくは懸濁剤などの好適な調合物に製剤される。いくつかの実施形態において、先に記載された複合ナノ粒子は、当技術分野において周知である技法及び手順を利用して組成物に製剤される（例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）を参照されたい）。
【００９４】
組成物中において、有効濃度の１種またはそれ以上の複合ナノ粒子は、好適なビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と混合される。複合ナノ粒子は、上述の通り、製剤前に対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、イオン対、水和物又はプロドラッグとして誘導体化され得る。組成物中の複合ナノ粒子の濃度は、投与と同時に、本明細書に記載される疾病又は疾患の症状の１つまたはそれ以上を治療するか、予防するか又は改善をもたらす量の送達に効果的である。いくつかの実施形態において、組成物は、単一用量投与のために製剤される。組成物を製剤するために、治療される病態が緩和されるか、予防されるか、又は１つまたはそれ以上の症状が寛解されるように、複合ナノ粒子の重量分率は、有効濃度において、選択されたビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）に溶解、懸濁、分散又は別に混合される。
【００９５】
活性複合ナノ粒子は、望ましくない副作用なしに、治療される患者に対して治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量でビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）に含まれる。治療的に有効な濃度は、当業者に周知であるインビトロ及びインビボ系で複合ナノ粒子を試験し、次いでそこからヒトのための用量にあてはめることによって経験的に予測できる。次いで、ヒト投与量は、典型的には臨床試験において微調整されるが、反応があるまで漸増される。
【００９６】
組成物中の活性複合ナノ粒子の濃度は、活性複合ナノ粒子の吸収、不活性化及び排泄の速度、複合ナノ粒子の物理化学的特性、投与計画及び投与される量並びに当業者に公知である他の因子による。例えば、送達される量は、本明細書に記載される疾病又は疾患の症状の１つまたはそれ以上を寛解させるのに十分である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、治療的に有効な用量は、約０．００１ｎｇ／ｍｌ〜約１．０ｎｇ／ｍｌ、２〜１０ｎｇ／ｍｌ、１１〜５０ｎｇ／ｍｌ、５１〜２００ｎｇ／ｍｌ又は約２００〜１０００ｎｇ／ｍｌの複合ナノ粒子の血清濃度が好適である。組成物は、他の実施形態において、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの複合ナノ粒子の用量を与えなければならない。単位剤形は、１単位剤形当たり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ又は１ｍｇ〜約５００ｍｇ又は約１０００ｍｇ及びいくつかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの複合ナノ粒子を与えるように調製される。
【００９８】
複合ナノ粒子は、一度に投与されるか、又はいくつかのより少ない投与量に分けられて間隔をあけて投与され得る。精密な用量及び治療の期間が治療される疾病の関数であり、公知の試験プロトコルを使用して、又はインビボ若しくはインビトロ試験データ若しくはその後の臨床試験からの外挿によって経験的に決定され得ることが理解される。濃度及び用量値は、軽減すべき病態の重症度によっても変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象に対して、具体的な投与計画は、個体の必要性及び組成物を投与するか又はその投与を管理する人物の専門的な判断に従って時間の経過と共に調整されなければならず、本明細書に述べられる濃度範囲が例示的なものに過ぎず、請求項に記載される組成物の範囲又は実施を限定するものではないことを更に理解されたい。
【００９９】
複合ナノ粒子が示す溶解度が不十分である場合、リポソーム又は乳液の使用など、複合ナノ粒子を可溶化させる方法が利用できる。そのような方法は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、トゥイーン（ＴＷＥＥＮ：登録商標）などの界面活性剤又は表面改質剤の使用、シクロデキストリンなどの錯化剤又はイオン化促進による溶解（即ち、炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解）があるが、これらに限定されない。
【０１００】
複合ナノ粒子の混合又は添加時、生じた混合物は、溶液、懸濁液又は乳液などであり得る。生じた混合物の形態は、意図される投与様式及び選択されたビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）への複合ナノ粒子の溶解度を含むいくつかの因子による。有効濃度は、治療される疾病、疾患又は病態の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定できる。
【０１０１】
組成物は、ヒト及び動物への投与のために、好適な量の複合ナノ粒子を含む、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、錠剤、カプセル剤、丸剤、舌下テープ／生浸食性ストリップ、錠剤又はカプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ローション剤、軟膏、坐剤、ファストメルト、経皮パッチ又は他の経皮塗布装置／調合物、滅菌された非経口液剤又は懸濁剤及び経口液剤又は懸濁剤並びに油−水乳液など、適応症に適切な剤形で提供される。治療的に活性な複合ナノ粒子は、いくつかの実施形態において、単位剤形又は複数剤形で製剤及び投与される。本明細書で使用される場合の単位投与形態は、当技術分野において公知である通り、ヒト及び動物の対象に好適であり個別包装されている物理的に別々の単位を指す。各単位投与量は、必要とされるビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と共に、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の治療的に活性な複合ナノ粒子を含む。単位投与形態の例には、アンプル及びシリンジ並びに個別包装された錠剤又はカプセル剤がある。単位投与形態は、その分数又は倍数で投与され得る。複数投与形態は、分離された単位投与形態で投与すべき単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数投与形態の例には、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤の瓶又はパイント瓶若しくはガロン瓶がある。従って、複数投与形態は、包装中で分離されていない複数の単位投与量である。
【０１０２】
液体組成物は、例えば、先に定義された活性化合物及び任意選択的な補助剤を例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなどのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）に溶解、分散又は他に混合して、それにより溶液又は懸濁液、コロイド状分散液、エマルション又はリポソーム製剤を形成することによって調製できる。必要に応じて、投与される組成物は、より少ない量の非毒性の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸及び他のそのような作用物質も含み得る。
【０１０３】
そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか又は明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５又はその後の版を参照されたい。
【０１０４】
０．００５％〜１００％の範囲の有効成分を含み、残部がビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）又は担体から作られている剤形又は組成物を調製できる。これらの組成物を調製する方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％の有効成分、一実施形態では０．１〜９５％、別の実施形態では０．４〜１０％を含み得る。
【０１０５】
特定の実施形態において、組成物は、当技術分野において周知であり、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に収載されている賦形剤を含むラクトース不含組成物である。一般に、ラクトース不含組成物は、有効成分、結合剤／充填剤及び滑沢剤を適合性のある量で含む。特定のラクトース不含剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０６】
水は複合ナノ粒子の一部の分解を促進し得るため、有効成分を含む無水の組成物及び剤形が更に提供される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、貯蔵寿命又は製剤の経時的な安定性などの特性を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として広く認められている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水及び熱は、複合ナノ粒子の一部の分解を加速させる。このように、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、出荷及び使用中に水分及び／又は湿度に通常遭遇するため、製剤に対する水の影響は重大であり得る。
【０１０７】
本明細書で提供される無水の組成物及び剤形は、無水若しくは低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度状態を利用して調製できる。
【０１０８】
無水組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵されなければならない。従って、無水組成物は、それらが好適な処方キットに含められ得るように、水への暴露を防ぐことが知られている材料を使用して一般に包装される。好適な包装の例には、密封されたホイル、プラスチック、単位投与容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
【０１０９】
経口剤形は、固体、ゲル又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び原末である。経口錠剤のタイプには、圧縮成型されたチュワブルロゼンジ剤及び錠剤があり、それらは、腸溶性コートされるか、糖衣をかけられるか、又はフィルムコートされ得る。カプセルは、ハードゼラチンカプセル又はソフトゼラチンカプセルであり得、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知である他の成分の組み合わせと共に非発泡性又は発泡性形態で提供され得る。
【０１１０】
特定の実施形態において、製剤は、例えば、カプセル剤又は錠剤などの固体剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、１種またはそれ以上の以下の成分又は類似の性質の複合ナノ粒子を含み得る：結合剤；滑沢剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；着香剤；湿潤剤；腸溶性コーティング；フィルムコーティング剤及び修飾された放出剤。結合剤の例には、微結晶性セルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及びスターチ並びにスターチ誘導体がある。滑沢剤には、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム／カルシウム、ヒカゲノカズラ及びステアリン酸がある。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、リジン、ロイシン、レシチン、スターチ、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムがある。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素があるが、これに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースがある。着色剤には、例えば、当業者に公知である、認可された認証済みの水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、その混合物；及びアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ染料並びに高度な着色剤又は偽造防止色素／乳白光の添加剤のいずれかがある。甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール及びサッカリンなどの人工甘味料並びに多くの噴霧乾燥された香料がある。着香剤には、果実などの植物から抽出された天然香料並びに非限定的にペパーミント及びサリチル酸メチルなど、心地よい感覚をもたらすか、又は不快な味を隠す複合ナノ粒子の合成ブレンドがある。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルがある。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、蝋、シェラック、アンモニア処理シェラック及び酢酸フタル酸セルロースがある。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースがある。修飾された放出剤には、オイドラギット（登録商標）シリーズ及びセルロースエステルなどのポリマーがある。
【０１１１】
複合ナノ粒子又はその誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物中に提供できる。例えば、組成物は、胃内でその完全性を維持し、活性複合ナノ粒子を腸で放出する腸溶性コーティング中に製剤できる。組成物は、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて製剤し得る。
【０１１２】
単位剤形がカプセルである場合、それは、上記のタイプの材料の他に脂肪油などの液体担体を含み得る。更に、単位剤形は、例えば、糖及び他の腸溶性作用物質のコーティングなど、用量単位の物理的形状を変える種々の他の材料を含み得る。複合ナノ粒子は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハ、スプリンクル、チューイングガムなどの成分としても投与できる。シロップ剤は、活性複合ナノ粒子の他に甘味剤としてのスクロース及び特定の保存剤、染料及び着色剤並びに香料を含み得る。
【０１１３】
活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は制酸剤、Ｈ２ブロッカー及び利尿剤などの所望の作用を補う材料とも混合できる。有効成分は、本明細書に記載される複合ナノ粒子である。約９８重量％までのより高い濃度の有効成分を含めることができる。
【０１１４】
全実施形態において、錠剤及びカプセル製剤は、有効成分の溶解を修飾又は持続するために、当業者によって知られている通り被覆することができる。そのため、例えば、それらは、フェニルサリチレート、蝋及び酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸内消化性のコーティングによって被覆できる。
【０１１５】
液体経口剤形には、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成された液剤及び／又は懸濁剤並びに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調合物がある。水性液剤には、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤がある。乳剤は、水中油型又は油中水型である。
【０１１６】
エリキシル剤は、透明で甘味が加えられた水性アルコール調合物である。エリキシル剤に使用されるビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）には溶媒がある。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮された水溶液であり、保存剤を含み得る。乳剤は、ある液体が小球体の形態で別の液体全体に分散している二相系である。乳剤に使用される担体は、非水性液体、乳化剤及び保存剤である。懸濁剤は、懸濁化剤及び保存剤を使用する。液体経口剤形に再構成されるために非発泡性顆粒剤に使用される許容できる物質には、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤がある。液体経口剤形に再構成されるために発泡性顆粒剤に使用される許容できる物質には、有機酸及び二酸化炭素源がある。着色剤及び着香剤は上記剤形の全てに使用される。
【０１１７】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップがある。保存剤の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールがある。乳剤に使用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油がある。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカント、ベントナイト及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの界面活性剤がある。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアカシアゴムがある。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン及びサッカリンなどの人工甘味料がある。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルがある。有機酸には、クエン酸及び酒石酸がある。二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムがある。着色剤には、認可された認証済みの水溶性ＦＤ＆Ｃ染料のいずれか及びその混合物がある。着香剤には、果実などの植物から抽出された天然香料及び心地よい味覚をもたらす複合ナノ粒子の合成ブレンドがある。
【０１１８】
固体剤形では、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の液剤又は懸濁剤は、いくつかの実施形態において、ゼラチンカプセル中にカプセル化される。そのような液剤並びにその調製及びカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号明細書；米国特許第４，４０９，２３９号明細書；及び米国特許第４，４１０，５４５号明細書に開示されている。例えば、液体剤形では、例えばポリエチレングリコール中の液剤は、投与のために容易に測定できる十分な量の液体ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、例えば水によって希釈され得る。
【０１１９】
或いは、液体又は半固体の経口製剤は、活性複合ナノ粒子又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他のそのような担体中に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液をハード又はソフトゼラチンカプセルシェル中にカプセル化することによって調製できる。他の有用な製剤には、米国再発行特許第２８，８１９号明細書及び米国特許第４，３５８，６０３号明細書に述べられるものがある。簡単に述べると、そのような製剤には、本明細書で提供される複合ナノ粒子、ジアルキル化モノ−又はポリアルキレングリコール、例えば非限定的に、１，２−ジメトキシエタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルなど（ここで、３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量である）及び１種またはそれ以上の酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル並びにジチオカルバメートなどを含むものがあるが、これらに限定されない。
【０１２０】
他の製剤には、アセタールを含む水性アルコール性溶液があるが、これに限定されない。これらの製剤に使用されるアルコールは、プロピレングリコール及びエタノールを含むがこれらに限定されない、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有するあらゆる水混和性溶媒である。アセタールには、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールがあるが、これに限定されない。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、皮下、筋肉内又は静脈内の注射を特徴とする非経口投与も本明細書で企図される。注射剤は、液体の液剤又は懸濁剤、注射前の液体への溶解又は懸濁に好適な固体形態又は乳剤として従来の形態で調製できる。注射剤、液剤及び乳剤は、１種またはそれ以上の賦形剤も含む。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。更に、所望の場合、投与される組成物は、より少ない量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度促進剤及び他のそのような作用物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート及びシクロデキストリンなども含み得る。
【０１２２】
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与がある。非経口投与のための調合物には、直ちに注射できる滅菌された液剤、皮下注射用錠剤を含む使用直前に溶媒と組み合わせるための凍結乾燥された散剤などの滅菌された乾燥可溶性製品、直ちに注射できる滅菌された懸濁剤、使用直前にビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と組み合わせるための滅菌された乾燥不溶性製品及び滅菌された乳剤がある。液剤は、水性又は非水性であり得る。
【０１２３】
静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）並びにグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール並びにその混合物などの増粘剤及び可溶化剤を含む溶液がある。
【０１２４】
非経口調合物に使用されるビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）には、水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、非水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散化剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート剤並びに他の物質がある。
【０１２５】
水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）の例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌された水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル液がある。非水性非経口ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）には、植物由来の不揮発油、綿実油、コーン油、ゴマ油及び落花生油がある。静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤が、複数投与量容器に包装された非経口調合物に加えられなければならず、抗微生物剤には、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムがある。等張剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースがある。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩がある。酸化防止剤には硫酸水素ナトリウムがある。局所麻酔剤には塩酸プロカインがある。懸濁化剤及び分散化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンがある。乳化剤には、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）がある。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤にはＥＤＴＡがある。担体は、水混和性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール；並びにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸も含む。
【０１２６】
複合ナノ粒子の濃度は、注射が所望の薬理学的効果をもたらす有効量を与えるように調整される。正確な投与量は、当技術分野において公知である通り、患者又は動物の年齢、体重、体表面積及び状態による。
【０１２７】
単位投与量非経口調合物は、アンプル、バイアル又はニードル付きシリンジに包装されている。非経口投与のための全調合物は、当技術分野において公知であり実施されている通り滅菌されていなければならない。
【０１２８】
実例として、活性複合ナノ粒子を含む滅菌された水溶液の静脈内又は動脈内注入は効果的な投与形態である。別の実施形態は、必要に応じて注射されて所望の薬理学的効果をもたらす活性材料を含む滅菌された水性又は油性の液剤又は懸濁剤である。
【０１２９】
注射剤は、局所及び全身投与のために設計される。いくつかの実施形態において、治療的に有効な用量は、治療される組織に対して少なくとも約０．０１％ｗ／ｗ〜最大で約９０％ｗ／ｗまたはそれ以上、特定の実施形態では０．１％ｗ／ｗより高い濃度の活性複合ナノ粒子を含むように製剤される。
【０１３０】
複合ナノ粒子は、微粉化又は他の好適な形態で懸濁され得、より可溶性のある活性生成物をもたらすために誘導体化され得る。生じた混合物の形態は、意図される投与形態及び選択された担体又はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）中の複合ナノ粒子の溶解度を含むいくつかの因子による。有効濃度は、病態の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定できる。
【０１３１】
凍結乾燥された散剤も本明細書において興味深く、溶液、乳液及び他の混合物としての投与のために再構成され得る。それらは、固体又はゲルとしても再構成及び製剤できる。
【０１３２】
滅菌された凍結乾燥散剤は、本明細書で提供される複合ナノ粒子又はその誘導体を好適な溶媒に溶解させることによって調製される。溶媒は、散剤又は散剤から調製された再構成された液剤の安定性又は他の薬理学的要素を向上させる賦形剤を含み得る。使用され得る賦形剤には、酸化防止剤、緩衝剤及び増量剤があるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース及び他の好適な作用物質から選択される。溶媒は、およそ中性ｐＨのクエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウムなどの緩衝剤又は当業者に公知である他のそのような緩衝剤を含み得る。その後の溶液の滅菌ろ過と、それに続く当業者に公知である標準的な条件下での凍結乾燥とは、所望の製剤を与える。いくつかの実施形態において、生じた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、単一用量又は複数用量の複合ナノ粒子を含む。凍結乾燥散剤は、約４℃〜室温などの適切な条件下で貯蔵できる。
【０１３３】
この凍結乾燥散剤の注射用水による再構成は、非経口投与に使用するための製剤を与える。再構成には、凍結乾燥散剤は、滅菌された水又は他の好適な担体に加えられる。正確な量は、選択された複合ナノ粒子による。そのような量は、経験的に決定できる。
【０１３４】
局所混合物は、局所及び全身投与のために記載される通りに調製される。生じた混合物は、溶液、懸濁液又は乳液などであり得、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアゾール剤、灌流液、スプレー剤、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に好適なあらゆる他の製剤として製剤される。
【０１３５】
複合ナノ粒子又はその誘導体は、吸入によるなどの局所適用のためのエアゾール剤として製剤できる（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアゾール剤を記載している米国特許第４，０４４，１２６号明細書、米国特許第４，４１４，２０９号明細書及び米国特許第４，３６４，９２３号明細書を参照されたい）。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独での又はラクトースなどの不活性な担体と組み合わせた、ネブライザーのためのエアゾール若しくは液剤の形態又は吹送のための超微粒散剤であり得る。そのような場合、製剤の粒子は、いくつかの実施形態では５ミクロン未満、他の実施形態では１０ミクロン未満の質量基準幾何学的中央径を有する。
【０１３６】
複合ナノ粒子は、ゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形態の皮膚及び眼内などの粘膜への局所適用のため、並びに眼への適用のため又は大槽内若しくは髄腔内適用などのために局所（ｌｏｃａｌ）又は局所（ｔｏｐｉｃａｌ）適用のために製剤できる。局所投与は、経皮送達のため、眼若しくは粘膜への投与のため、又は吸入療法のためにも企図される。単独での又は他の賦形剤と組み合わせた活性複合ナノ粒子の点鼻液も投与できる。
【０１３７】
鼻腔内投与のため、調合物は、エアゾール適用のための液体担体、とりわけ水性担体に溶解又は懸濁されたエステル化されたホスホナート複合ナノ粒子を含み得る。担体は、プロピレングリコールなどの可溶化剤若しくは懸濁化剤、界面活性剤、レシチン若しくはシクロデキストリンなどの吸収促進剤又は保存剤を含み得る。
【０１３８】
液剤、特に眼科用の使用に意図された液剤は、適切な塩を含むｐＨ約５〜７．４の０．０１％〜１０％の等張性溶液として製剤され得る。
【０１３９】
イオン導入及び電気泳動装置を含む経皮パッチなどの他の投与経路及び直腸投与も本明細書に企図される。
【０１４０】
イオン導入及び電気泳動装置を含む経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号明細書、米国特許第６，２６１，５９５号明細書、米国特許第６，２５６，５３３号明細書、米国特許第６，１６７，３０１号明細書、米国特許第６，０２４，９７５号明細書、米国特許第６，０１０７１５号明細書、米国特許第５，９８５，３１７号明細書、米国特許第５，９８３，１３４号明細書、米国特許第５，９４８，４３３号明細書及び米国特許第５，８６０，９５７号明細書に開示されている。
【０１４１】
例えば、直腸投与のための剤形は、全身作用のための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。直腸坐剤は、体温で融解又は軟化して、１種またはそれ以上の薬理学的に又は治療的に活性な成分を放出する、直腸への挿入のための固体を意味するように本明細書で使用される。直腸坐剤に利用される物質は、基剤又はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び融点を上げる作用物質である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物がある。種々の基剤の組み合わせを使用できる。坐剤の融点を上げる作用物質には、鯨蝋及び蝋がある。直腸坐剤は、圧縮方法又は成形のいずれかによって調製できる。直腸坐剤の重量は、一実施形態において約２〜３グラムである。直腸投与のための錠剤及びカプセル剤は、経口投与のための製剤と同じ物質を使用して同じ方法によって製造される。
【０１４２】
本明細書で提供される複合ナノ粒子又はその誘導体は、治療される対象の体の特定の組織、受容体又は他の部分を標的にするように製剤することもできる。そのような多くの標的化方法は、当業者に周知である。そのような全標的化方法は、本組成物における使用のために本明細書で企図される。標的化方法の非限定的な例としては、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号明細書、米国特許第６，２７４，５５２号明細書、米国特許第６，２７１，３５９号明細書、米国特許第６，２５３，８７２号明細書、米国特許第６，１３９，８６５号明細書、米国特許第６，１３１，５７０号明細書、米国特許第６，１２０，７５１号明細書、米国特許第６，０７１，４９５号明細書、米国特許第６，０６０，０８２号明細書、米国特許第６，０４８，７３６号明細書、米国特許第６，０３９，９７５号明細書、米国特許第６，００４，５３４号明細書、米国特許第５，９８５，３０７号明細書、米国特許第５，９７２，３６６号明細書、米国特許第５，９００，２５２号明細書、米国特許第５，８４０，６７４号明細書、米国特許第５，７５９，５４２号明細書及び米国特許第５，７０９，８７４号明細書を参照されたい。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁剤も担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知である方法に従って調製できる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載の通り調製できる。簡単に言うと、多重層ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン（７：３のモル比）をフラスコの内部で乾燥させることによって形成できる。二価カチオンを含有しないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において、本明細書で提供される複合ナノ粒子の溶液が加えられ、脂質膜が分散するまでフラスコが振とうされる。生じたベシクルは、洗浄されて、カプセル化された複合ナノ粒子が除かれ、遠心分離によってペレット化され、次いでＰＢＳ中に懸濁される。
【０１４４】
本明細書に記載される複合ナノ粒子は、疎水性薬物の送達に関して当技術分野において記載されている組成物（例えば、米国特許第５，６４５，８５６号明細書、米国特許第６，０９６，３３８号明細書、米国特許第５，５１０，１０３号明細書、米国特許第５，９５５，５０９号明細書、米国特許第６，３２２，８１７号明細書、米国特許第６，５５５，１３９号明細書、米国特許第６，５７９，５１９号明細書、米国特許第６，７４６，６５３号明細書、米国特許第６，８３４，７９１号明細書、米国特許第７，０９４，８１０号明細書、米国特許第８，７１５，７４１号明細書及び米国特許第８，４１４，９２６号明細書を参照されたい）に、又は同時係属中の米国仮特許出願第６２／３０５，５１９号明細書に記載の複合ナノ粒子として製剤できる。
【０１４５】
複合ナノ粒子又は誘導体は、パッケージング材料、前掲の疾病又は疾患の１つまたはそれ以上の症状の治療、予防又は改善に効果的な本明細書で提供される複合ナノ粒子又はその誘導体を該パッケージング材料内に含み、複合ナノ粒子又はその組成物若しくは誘導体が前掲の疾病又は疾患の１つまたはそれ以上の症状の治療、予防又は改善に使用されることを示す表示を含む製造品としてパッケージングされ得る。
【０１４６】
本明細書で提供される製造品は、パッケージング材料を含む。製品のパッケージングに使用されるパッケージング材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号明細書、米国特許第５，０５２，５５８号明細書及び米国特許第５，０３３，２５２号明細書を参照されたい。パッケージング材料の例には、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶並びに選択された製剤並びに意図される投与様式及び治療に好適なあらゆるパッケージング材料があるが、これらに限定されない。本明細書で提供される複合ナノ粒子及び組成物の広範囲な製剤が、本明細書に記載されるあらゆる疾病又は疾患の種々の治療と同様に企図される。
【０１４７】
用量
ヒトの治療論において、医師は、予防的な又は治癒力のある治療に従い、年齢、体重、疾病のステージ及び治療される対象に特異的な他の因子に従って最適である投与計画を決定する。組成物は、他の実施形態において、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの複合ナノ粒子の用量を投与することが好ましい。単位剤形は、１単位剤形当たり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ又は１ｍｇ〜約５００ｍｇ又は約１０００ｍｇ、いくつかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分又は必須成分の組み合わせを与えるように調製される。
【０１４８】
疾患又はその１つまたはそれ以上の症状の予防又は治療に効果的である本明細書で提供される製剤中の有効成分の量は、疾病又は病態の性質及び重症度並びに有効成分が投与される経路によって変わる。頻度及び用量も、投与される特異療法（例えば、治療剤又は予防剤）、疾患、疾病又は病態の重症度、投与経路並びに対象の年齢、身体、重量、応答及び過去の病歴により、各対象に特異的な因子に従って変わる。
【０１４９】
製剤の例示的な投与量には、対象の１キログラム当たりミリグラム又はマイクログラム量の活性複合ナノ粒子（例えば、１キログラム当たり約１マイクログラム〜１キログラム当たり約５０ミリグラム、１キログラム当たり約１０マイクログラム〜１キログラム当たり約３０ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム〜１キログラム当たり約１０ミリグラム又は１キログラム当たり約１００マイクログラム〜１キログラム当たり約５ミリグラム）がある。
【０１５０】
いくつかの場合、当業者に明らかである通り、本明細書に開示される範囲外の有効成分の用量を使用することが必要となり得る。更に、臨床医又は治療にあたる医師が、対象の応答と共に、いつどのように療法を中断、調整又は終了するかを知っていることが留意される。
【０１５１】
当業者に知られている通り、異なる治療的有効量が異なる疾病及び疾患に適用可能になり得る。同様に、そのような疾患を予防するか、管理するか、治療するか又は寛解させるには十分であるが、本明細書で提供される組成物と関連する有害作用を起こすには不十分又は減少させるのに十分である量も上述の用量の量及び投与量頻度スケジュールによって包含される。更に、対象が、複数用量の本明細書で提供される組成物を投与される場合、用量の全てが同じである必要はない。例えば、対象に投与される用量は、組成物の予防効果若しくは治療効果を改善するために増加させることができ、又はそれは、特定の対象が経験している１つまたはそれ以上の副作用を低減するために減少させることができる。
【０１５２】
特定の実施形態において、本明細書で提供される同じ製剤の投与は繰り返すことができ、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月又は６か月だけ隔てられ得る。
【０１５３】
複合ナノ粒子組成物の使用方法
例えば、癌、ウイルス感染、真菌感染、細菌感染及び炎症を含む疾病の１つまたはそれ以上の症状を治療するか、予防するか、又は寛解させる方法も本明細書で提供される。本明細書に記載される化合物を使用して、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸（結腸及び直腸を含む）、乳房、眼、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部、頭部、頸部、卵巣、肺、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、膣、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血液細胞（リンパ球及び他の免疫系細胞を含む）及び脳の癌及び／又は腫瘍を治療又は予防できる。治療が企図される具体的な癌には、癌腫、カポジ肉腫、メラノーマ、中皮腫、軟部肉腫、膵臓癌、肺癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性及び他のもの）及びリンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）並びに多発性骨髄腫がある。
【０１５４】
本明細書に開示される方法に従って治療できる癌の他の例には、副腎皮質癌、副腎皮質癌、小脳星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍、グリオーマ、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、下咽頭癌、視床下部及び視経路グリオーマ、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫、島細胞癌（膵臓内分泌）、喉頭癌、口唇口腔癌、肝臓癌、髄芽腫、メルケル細胞癌、潜在性菌状息肉症を伴う扁平上皮性頸部癌、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、軟部肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫である。
【０１５５】
方法を実施する際、本明細書に記載される治療的有効量の化合物又は組成物（前掲）が投与される。
【０１５６】
併用療法
本明細書に開示される複合ナノ粒子及び組成物は、１種またはそれ以上の他の有効成分と組み合わせても使用できる。ある実施形態において、複合ナノ粒子は、別の治療剤と組み合わせて又は連続的に投与され得る。そのような他の治療剤には、例えば、癌と関連する１つまたはそれ以上の症状の治療、予防又は改善に関して知られているものがある。
【０１５７】
本明細書で提供される複合ナノ粒子及び組成物と上記治療剤の１種またはそれ以上と、任意選択的に１種またはそれ以上の更なる薬理活性のある物質とのあらゆる好適な組み合わせが本開示の範囲内にあると考えられることを理解されたい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される複合ナノ粒子及び組成物は、１種またはそれ以上の追加の有効成分の前又は後に投与される。
【０１５８】
最後に、本発明を実施する代替方法があることに留意されたい。従って、本実施形態は、説明的であり限定的でないと考えるものとし、本発明は、本明細書に与えられる詳細に限定されるものではなく、添付される特許請求の範囲の範囲及び均等物内で改変可能である。
【０１５９】
本明細書に引用される全刊行物及び特許は、参照により全体として組み込まれる。
【０１６０】
以下の実施例は、説明のためにのみ与えられ、本発明の範囲を限定しないものとする。
【実施例】
【０１６１】
実施例１：化合物１の調製
【化１５】
2019510085.tif 000016
ＳＮ３８（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液にピリジン（５ｍＬ）及びＢｏｃ無水物（６．３９ｇ、６．３７１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、０．０１Ｎ  ＨＣｌ（３×）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させると化合物１（１．２６ｇ）を与え、それを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０１６２】
実施例２：化合物２の調製
【化１６】
2019510085.tif 000017
化合物１（６３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５３８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び吉草酸（２６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ  ２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。
【０１６３】
次いで、混合物を濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィーによって精製すると化合物１の吉草酸エステルを与えた。次いで、該エステルをＤＣＭ中８０％ＴＦＡによって処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＦＡを除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると化合物２（ＬＧＰ００１）を与えた。
【０１６４】
実施例３：化合物３の調製
【化１７】
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ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の活性化エステル（ＰＬＧＡ−ＮＨＳ（１００ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、１．０当量、Ａｋｉｎａ，Ｉｎｃ．，３４９５，Ｋｅｎｔ  Ａｖｅ．Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ  ４７９０６、カタログ番号Ａ１０９６、およその分子量１５０００））のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にヒドロキシル化合物２（４．７１ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で１２時間撹拌し、エーテルによって希釈すると、ポリマーが沈殿し、一晩冷凍庫に配置し、溶媒をデカンテーションすると黄色の粘性の物質を与えた。黄色の物質をエーテル（２×）で洗浄し、フラスコを真空下に放置すると黄色の泡立った物質を与えた。
【０１６５】
実施例４：アセトン及びジクロロメタン中のポリマーコンジュゲートの１％溶液の調製
１０ｍｇのポリマーコンジュゲート３を１ｍＬの対応する溶媒に加え、室温で撹拌すると透明な均質溶液を与え、それを次の工程に直接使用した。
【０１６６】
実施例５：アセトン及びジクロロメタン中のポリマーコンジュゲートの１０％溶液の調製
１００ｍｇのポリマーコンジュゲート３を１ｍＬの対応する溶媒に加え、室温で撹拌すると透明な均質溶液を与え、それを次の工程に直接使用した。
【０１６７】
実施例６：１％ポリビニルアルコール水溶液の調製
２ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（８７〜８０％加水分解品、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｈａｖｅｒｉｌｌ，ＭＡ、カタログ番号４１２４０）を２００ｍＬの蒸留水に加え、透明な均質溶液が形成されるまで加熱して撹拌した。次いで、水浴中で溶液を放置してゆっくりと冷却し、次の工程に使用した。
【０１６８】
実施例７：複合ナノ粒子形成
開口バイアル中の１％ポリビニルアルコール水溶液（２０ｇ）の激しく撹拌されている溶液にポリマーコンジュゲート溶液３（アセトン（水混和性）又はジクロロメタン（水非混和性）のいずれかの中の１％又は１０％の１ｍＬ）をシリンジによって滴加した。開口バイアル中で激しい撹拌を室温で継続して、溶媒を蒸発させたが、アセトンでは３時間、ジクロロメタンでは２４時間要した。
【０１６９】
３時間の撹拌及び２，０００ｒｐｍで２分間の遠心分離後、１％アセトン溶液中に複合ナノ粒子は全く観察されなかった。他の３種の溶液は、撹拌後及び２，０００ｒｐｍで２分間の遠心分離後、沈殿したナノ粒子を与えた。ジクロロメタン溶液では、プローブソニケーターを使用して、最初に撹拌前にポリマーコンジュゲート３を微細な水中油型エマルションとしてポリビニルアルコール中に分散させた。
【図１】
2019510085.tif 000020
【図２】
2019510085.tif 000021
【国際調査報告】
2019510085.tif 000022