(57)【要約】
2019537571.tif 000411  アリールイミダゾリルイソオキサゾールである化合物（式（Ｉ））、またはその医薬上許容される塩。当該化合物は、ｐ３００および／またはＣＢＰの活性を調節する作用を有し、癌、特に前立腺癌の治療に使用される。【選択図】なし
2019537571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019537571.tif 000405
［式中：
Ｒ０およびＲは、同一または異なって、それぞれＨ、あるいは無置換またはＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’もしくはＯＲ’（式中、Ｒ’は無置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、無置換または置換された基であって、Ｃ−結合４〜６員のヘテロシクリル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；無置換またはＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１２員のＮ−含有ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’もしくはＯＲ’（式中、Ｒ’は上記で定義された通りである。）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；および下記式：
【化２】
2019537571.tif 000406
のスピロ基から選ばれ；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１２員のＮ−含有ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルから選ばれる基であって、当該基は無置換または置換されており、当該Ｃ６−Ｃ１０アリールは、５−または６−員の複素環と縮合してもよい。］
のアリールイミダゾリルイソオキサゾールである化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
アリールイミダゾリルイソオキサゾールが、下記式（Ｉａ）：
【化３】
2019537571.tif 000407
［式中、
Ｒ１は、請求項１で定義された通りであり；
Ｙ’は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−；および
Ｒ２’は、５−または６−員の複素環と縮合してもよいＣ６−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選ばれる基であって、当該基は、無置換またはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、以下構造：
【化４】
2019537571.tif 000408
から選ばれる、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｓエナンチオマー（ピロリジン−２−オンまたはピペリジン−２−オン環のキラルＣ原子に基づいている）である、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン;
5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン;
5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン;
(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1i-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-エトキシ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(o-トリル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-2-オン;
3-((S)-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾニトリル;
(S)-1-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン ;
(S)-1-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン ;
(S)-1-(3,4-ジクロロ-2-メチルフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(R)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
Tert-ブチル (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート;
Tert-ブチル (R)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-((R)-1-(シクロプロピルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル) ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,4s)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン ;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート;
(1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン ;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
5-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(1S,3r)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロブチル アセテート;
(S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,3R)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル アセテート;
(S)-5-(1-(3-アミノシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(チアゾール-4-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-(3-アミノシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-プロピルシクロブタンカルボキサミド ;
(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン; (ジアステレオマー 1)
(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン; (ジアステレオマー 2)
(R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン; 
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジ-フルオロフェニル)ピペリジン-2-オン ;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン;
S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン ;
(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン;
(1S,4r)-メチル 4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシラート;
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサン カルボン酸;
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-プロピルシクロヘキサン カルボキサミド;
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチル-N-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン ;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン;および
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン;
(S)-1-ベンジル-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
およびそれらの医薬上許容される塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１で定義された化合物を製造するためのプロセスであって、当該プロセスは、式（ＩＩ）：
【化５】
2019537571.tif 000409
［式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、ＷおよびＹは、それぞれ請求項１で定義された通りである。］
の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下、含水エタノール中、式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである。）のボロン酸で処理すること；または
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2019537571.tif 000410
［式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、ＷおよびＹは、それぞれ請求項１で定義された通りである。］
の化合物を６０−１００℃の酢酸またはＨＣｌ／１，４−ジオキサン２０−９０％で処理すること；または
上記で定義された式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２Ｂｒ（式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである。）の化合物で処理すること
を含む、請求項１で定義された化合物を製造するプロセス。
【請求項７】
得られた式（Ｉ）のアリールイミダゾリルイソオキサゾールをその医薬上許容される塩に変換することをさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
医薬上許容される担体または希釈剤、および活性成分としての請求項１〜５のいずれか１項で定義された化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
療法によりヒトまたは動物体の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項で定義された化合物。
【請求項１０】
ｐ３００および／またはＣＢＰ活性のモジュレーターとして使用するための、請求項１〜５のいずれか１項で定義された化合物。
【請求項１１】
癌の治療で使用するための、請求項１〜５のいずれか１項で定義された化合物。
【請求項１２】
癌が、ＡＲを発現する癌、ＣＢＰまたはｐ３００の機能喪失型突然変異体を含む腫瘍、またはＣＢＰおよび／またはｐ３００機能の活性化がある癌である、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
ｐ３００および／またはＣＢＰ活性のモジュレーターとして使用するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項で定義された化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項で定義された化合物を、癌の治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１５】
化合物が、放射線療法と同時にまたは連続して投与される；あるいは同時に、連続して、または１以上の他の治療剤と合わせた製剤として投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１〜５のいずれか１項で定義された化合物；および
（ｉｉ）１以上の他の治療剤；
を含む、癌の予防的または治療的処置における、別々の、同時のまたは連続した投与のための製品。
【請求項１７】
それぞれの治療剤が、アンドロゲン受容体アンタゴニスト；ＣＹＰ１７Ａ１（１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ）阻害剤；細胞化学療法剤；免疫チェックポイント阻害剤；ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤；およびＣＤＫ４／６（サイクリン依存キナーゼ４および６）阻害剤から選ばれる、請求項１５に記載の方法または請求項１６に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一連の新規アリールイミダゾリルイソオキサゾール類並びにそれらのp300および／またはCBP活性のモジュレーターとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
遺伝子修飾およびエピジェネティック修飾は、癌疾患の進行の全てのステージにとって重大な意味を持ち、エピジェネティックなサイレンシングは、癌の全ての特徴に関与する遺伝子らの誤制御において重要であることが示されてきた（Jones, P.A. and Baylin, S.B. (2007）“The epigenomics of cancer”, Cell, Vol. 128, pp. 683-692）。根底にある制御を媒介するエピジェネティック修飾としては、DNAメチル化および翻訳後ヒストン修飾が挙げられる。後者としては、メチル化、アセチル化、およびユビキチン化が挙げられる。DNA脱メチル化剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、抗腫瘍活性を示して、数多くの剤が、血液学的悪性疾患の治療における使用のために認可されてきた。ヒストンおよび非ヒストンタンパク質をアセチル化するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）を含む、ヒストン修飾を媒介する酵素は、小分子化合物薬物治療の第二世代の標的の波の代表的なものである。
【０００３】
前立腺癌は、男性の中で最もありふれた悪性腫瘍の1つであり、癌での死亡数の第二の主要因である。臨床的に局在化している疾患の治療は典型的には、手術または放射線療法である。根治的治療の後に全身性に再発した患者、または局所領域疾患もしくは転移性疾患を呈する患者では、長期的な疾患の制御が主目的である。典型的には、これは、前立腺癌において生存および進行には、アンドロゲン受容体（AR）機能に非常に依存するため、ARシグナル伝達を抑制する一連のホルモン療法を伴う。ARを標的化した治療は、腫瘍の増殖を阻害するものの、疾患が除去されることはまれであり、AR機能の回復を通して、治療に対する耐性が獲得される。この「去勢抵抗性」前立腺癌（CRPC）への進行は、疾病の致死的な表現型を表す。転移性疾患にかかる50〜60％の間の患者が、CRPCを持っていると推定される。最近、CRPCの治療のために、いくつかの新しい治療剤が認可されてきた。しかしながら、これらは、限られた臨床的有効性を提供し、進行を先延ばしにすることにのみ役立つ。したがって、CRPCの治療において、さらなる進歩を遂げるためには、新規かつ許容可能な剤が必要である。
【０００４】
複数の細胞機構が、CRPCの進行をもたらす。全ての場合において、CRPC表現型の獲得は、AR経路の再活性化を介して媒介される。アセチルトランスフェラーゼp300は、前立腺癌細胞におけるARレベルおよびARシグナル伝達活性を直接制御する（Zhong et al., ‘p300 acetyltransferase regulates androgen-receptor degradation and PTEN-deficient prostate tumorigenesis,’ Cancer Res.,Vol. 74, pp. 1870-1880, 2014）。したがって、p300活性の治療的な調節は、CRPCの発生をもたらす全ての既知の適応機構を標的化するだろう。認可された治療法および治験中の治療法は主に、これらの細胞機構のどれか一方のみを標的化する。p300活性の調節は、現在の治療戦略および他の実験的な治療戦略よりも、CRPCにおいてAR活性をより幅広く調節する機会を直接提供する。さらに、最近認可された薬剤に対する耐性機構は、AR依存的であることが示されてきた（Cai, C. et al., (2011) ‘Intratumoral de novo steroid synthesis activates androgen receptor in castration-resistant prostate cancer and is up-regulated by treatment with Cyp17A1 inhibitors,’ Cancer Res., Vol. 71, pp. 6503-6513）。p300の調節はしたがって、現在の治療法に対する耐性を阻害し、そして改善されかつ持続的な効力およびより大きな臨床的有用性を潜在的に提供するであろう。
【０００５】
p300と共通して、CREB（サイクリックAMP応答配列結合タンパク質）結合タンパク質（CBP）は、ヒト細胞において転写コアクチベーターとして作用するアセチルトランスフェラーゼである。CBPおよびp300の両方が、単一のブロモドメイン（BRD）およびリジンアセチルトランスフェラーゼ（KAT）ドメインを持ち、これらは、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質の翻訳後修飾およびリクルートメントに関与している。保存された機能ドメインにおいて、CBPとp300との間には、高い配列類似性がある（Duncan A. Hay et al, JACS 2014, 135, 9308-9319を参照）。CBP活性の調節はしたがって、一定の癌の治療において、有望な道筋を提供する。したがって、p300および／またはCBPの活性を調節（例えば、阻害）し得る化合物は、癌治療における興味の対象となる。
【０００６】
CBPの機能喪失型突然変異体を含む(harbour)腫瘍は、p300の依存になり、独自にp300阻害に対して感受性がある(Ogiwara et al. 2016 Cancer Discovery. 6; 430-445を参照)。逆に、p300の突然変異体を有する腫瘍は、独自にCBP阻害に対して感受性がある。遺伝子の分析では、非小細胞肺腫瘍および小細胞肺腫瘍の両方の15%までは、このような機能喪失型突然変異体を有していることが明らかにされた。同様の突然変異体はまた、膀胱癌の25%までにおいて見られる。従って、p300および／またはCBPの活性を調節できる、例えば阻害できる化合物は、これらの分子変化を有する腫瘍の癌治療に関心がある。
【０００７】
さらに、CBP/p300は、CTLA4/PD-L1のような鍵となる腫瘍免疫チェックポイントタンパクの発現を調節し(Casey et al., Science. 352; p227-231, 2016参照)、腫瘍による免疫回避に関与する制御性T細胞の分化および機能において重要な役割を果たす。従って、p300および／またはCBPの活性を調節できる、例えば阻害できる化合物は、癌-免疫系を標的とする薬剤と組み合わせた癌療法に関心がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の要旨
一連の新規化合物が、p300および／またはCBP 活性を調節する作用を有することが判明した。従って、当該化合物は、癌、特に前立腺癌の治療において潜在的な有用性を有する。
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2019537571.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ０およびＲは、同一または異なって、それぞれＨ、あるいは無置換またはＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’もしくはＯＲ’（式中、Ｒ’は無置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、無置換または置換された基であって、Ｃ−結合４〜６員のヘテロシクリル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；無置換またはＣ６−Ｃ１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’もしくはＯＲ’（式中、Ｒ’は上記で定義された通りである。）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；および下記式：
【００１１】
【化２】
2019537571.tif 000004
【００１２】
のスピロ基から選ばれ；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルから選ばれる基であって、当該基は無置換または置換されており、当該Ｃ６−Ｃ１０アリールは、５−または６−員の複素環と縮合してもよい。］
のアリールイミダゾリルイソオキサゾールである化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
他の観点では、本発明は、上記で定義された式(I)のアリールイミダゾリルイソオキサゾールまたはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、１以上の追加の化学療法剤、例えば、後述のものをさらに含んでもよい。
さらなる観点では、本発明は、ｐ３００および／またはＣＢＰ活性のモジュレーターとして使用するための、上記で定義された式（Ｉ）のアリールイミダゾリルイソオキサゾールまたはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
発明の詳細な説明
用語「置換」は、置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価と一致し、かつ置換が、結果として安定化合物（すなわち、転位環化（rearrangement cyclisation）、または脱離などの変換が自然に起こることがないもの）をもたらす、という暗黙の規定を含む。一定の実施態様において、単一の原子が、１つより多い置換基で置換されていてもよい（ただし、そのような置換が、その原子の許容される原子価と一致している限り）。一定の実施態様において、置換される基は、１つの置換基で置換されていてもよく、または複数の炭素原子上で、複数置換されていてもよい。本明細書中に記載される任意の基が置換される場合、それは典型的には下記のようにR10によって置換される。下記のように、基は例えば、基R10によって、モノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい。
【００１５】
一定の式（I）のアリールイミダゾリルイソオキサゾール類において、置換基の性質に依存して、キラル炭素原子があってもよく、したがって、化合物は立体異性体として存在してもよい。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、式（I）の化合物の立体異性体などの全ての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体は、慣用的な方法によって互いに分けられているかまたは分離されてもよく、あるいは任意の所定の異性体が、慣用的な立体選択的合成または立体特異的合成によって取得されてもよい。
【００１６】
本発明の化合物は、種々の互変異性型で存在し得、本発明がそのような全ての互変異性型を含むことが理解されるべきである。
【００１７】
本発明の一定の化合物が、酸性基および塩基性基の両方を含み、したがって、一定のpH値では、双性イオンとして存在してもよいことが理解される。
【００１８】
本発明の化合物に存在する任意の原子は、任意の利用可能な天然に存在する同位体の形で存在してもよいことも理解される。例えば、炭素原子は１２Ｃまたは１３Ｃであってもよい。水素原子は１Ｈまたは２Ｈ（重水素）であってもよい。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「治療する（treat）」および「処置、処理（treatment）」は、治療処置および予防的手段または防止用手段（ここでの目的は、例えば、癌の発生または転移などの、望ましくない生理的変化または障害を予防または減速させる（減らす）ことである）、の両方をいう。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことも意味し得る。治療を必要とする者には、すでにその状態であるかもしくは障害を持つ者、並びにその状態もしくは障害を発症しやすい者またはその状態もしくは障害が予防されるべき者が含まれる。
【００２０】
語句「医薬上許容される」は、物質または組成物が、処方物を構成する他の成分および／またはそれで治療される患者と、化学的および／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。
【００２１】
Ｃ１−６アルキル基または部分は、直鎖または分枝鎖である。Ｃ１−６アルキル基は、典型的には、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−２アルキル基である。Ｃ１−６アルキル基および部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル（即ち、３−メチルブタ−１−イル）、ｔ−ペンチル（即ち、２−メチルブタ−２−イル）、ネオペンチル（即ち、２，２−ジメチルプロパン−１−イル）、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル（即ち、４−メチルペンタン−１−イル）、ｔ−ヘキシル（即ち、３−メチルペンタン−３−イル）およびネオペンチル（即ち、３，３−ジメチルブタン−１−イル）が挙げられる。典型的には、Ｃ１−６アルキル基は、メチル（Ｍｅ）である。誤解を避けるために、基中に２つのアルキル部分が存在する場合、当該アルキル部分は、同一または異なっていてもよい。Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか、または典型的には、１個以上の下記で定義される基Ｒ１０で置換されている。例えば、Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか、または１、２または３個の下記で定義される基Ｒ１０で置換されている。
【００２２】
Ｃ１−６アルキレン基または部分は、無置換または置換された、直鎖または分枝鎖の、１ないし６個の炭素原子を含む、飽和の二価の脂肪族炭化水素基または部分である。当該基は、典型的には、Ｃ１−３アルキレン基または部分である。その例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンおよびｉ−プロピレン基および部分が挙げられる。より典型的には、当該基は、メチレンまたはエチレンである。アルキレン基が置換されている場合、典型的には、下記で定義される基Ｒ１０で置換されている。
【００２３】
Ｃ３−６シクロアルキル基または部分は、３ないし６個の炭素原子を有する飽和の一価の炭化水素環である。すなわち、当該基は、飽和の結合のみを含む、３−、４−、５−または６−員の炭素環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。１つの実施態様では、シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００２４】
５〜１２員のＮ−含有ヘテロアリール基または部分は、一価の５〜１２員の芳香族複素環基であって、１、２、３または４個の窒素原子、典型的には１または２個のＮ原子を含み、ＯおよびＳから選ばれる０、１または２個の他のヘテロ原子を含む。当該基は、その環Ｎ原子またはＣ原子の１つを介して結合しており、単環式または二環式である。１つの実施態様では、当該基は、Ｎ−結合である。他の実施態様では、当該基は、Ｃ−結合である。当該基は、例えば、５〜７員のＮ−含有単環式ヘテロアリール基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルのような５−または６−員のＮ−含有ヘテロアリール基であってもよい。
【００２５】
５〜１２員のＮ−含有ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニル基が挙げられる。５〜１２員のＮ−含有ヘテロアリール基は、置換されている場合、典型的には、無置換Ｃ１−４アルキルおよび下記で定義される基Ｒ１０から選ばれる１以上、例えば１、２または３個の基で置換されている。１つの実施態様では、５〜１２員のＮ−含有ヘテロアリール基は、無置換である。
【００２６】
４〜６員のＣ−結合複素環基は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和の一価の４−、５−または６−員の複素環である。当該基は、その環Ｃ原子の１つを介して結合している。その例としては、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランおよびテトラヒドロフランが挙げられる。４〜６員のＣ−結合複素環基は、無置換であるか、または典型的には、下記で定義される基Ｒ１０で置換されている。当該基は、環炭素原子または環ＮまたはＳ原子上で、その原子の原子価で許容されるように、置換されていてもよい
【００２７】
ハロゲンまたはハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。典型的にはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、より典型的にはＦである。
【００２８】
Ｃ１−６アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖である。当該基は、典型的には、Ｃ１−４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ１−６アルコキシ基は、無置換であるか、または典型的には、下記で定義される１個以上の基Ｒ１０で置換されている。
【００２９】
式（Ｉ）におけるＲ１が置換されている場合、当該置換基は、典型的には１、２または３個の基，より典型的には１または２個の基であって、同一または異なって、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２−シクロプロピル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’および−ＣＯＯＲ’’（式中、Ｒ’’は、Ｈ、またはハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。）から選ばれる。これに関連して、ハロは、典型的にはＦまたはＣｌである。
【００３０】
４〜６員のヘテロシクリルは、典型的には、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニルである。より典型的には、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルまたはテトラヒドロチオピラン−４−イルである。ピロリジニルおよびピペリジニルは、典型的には、環Ｎ原子上で、−ＳＯ２ＭｅまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例、メチル）で置換されている。テトラヒドロピラニルは、典型的には、環Ｃ原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例、メチル）で置換されている。テトラヒドロチオピラニルは、典型的には、環Ｓ原子上で、オキソでジ−置換されている。
【００３１】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、典型的には、シクロブチル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキルは、典型的には、ハロ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１または２個の基で置換されている。
【００３２】
Ｒ１の定義において、５〜１２員のＮ−含有ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルは、典型的には、上記で定義された５−または６−員のＮ−含有ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。上記で定義された式（Ｉ）におけるＲ１の代表的の例としては、以下の基：
【００３３】
【化３】
2019537571.tif 000005
【００３４】
が挙げられる。
【００３５】
式（Ｉ）におけるＲ０およびＲは、それぞれ独立してＨ、あるいは無置換または上記で定義されたように置換されたＣ１−６アルキルである。従って、例えば、Ｒ０がＨであり、かつＲが、無置換または上記で定義されたように置換されたＣ１−６アルキルである；ＲがＨであり、かつＲ０が、無置換または上記で定義されたように置換されたＣ１−６アルキルである；Ｒ０およびＲが、それぞれＨである；あるいはＲ０およびＲが、それぞれ無置換または上記で定義されたように置換されたＣ１−６アルキルである。これらの各変形において、Ｃ１−６アルキルは、典型的には、メチルまたはエチルであり、好ましくはメチルである。
【００３６】
式（Ｉ）における上記で定義された整数ｎは、０または１であり、典型的には、０である。
【００３７】
Ｙは、典型的には、それを含む環が５−または６−員の環であるような−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｙが−ＣＨ２−の場合、当該環はピロリジン−２−オンである。Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−の場合、当該環はピペリジン−２−オンである。より典型的には、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、それを含む環は、６−員のピペリジン−２−オン環である。
【００３８】
Ｒ２は、典型的には芳香族である。従って、当該基は、典型的には、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリール基であり、当該Ｃ６−Ｃ１０アリールは、５−または６−員の複素環と縮合してもよい。Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、典型的には、フェニルまたはナフチルである。５−または６−員の複素環と縮合したＣ６−Ｃ１０アリール基は、典型的には、テトラヒドロベンゾフラニル基である。
【００３９】
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０アリール基、例えばフェニルの場合、典型的にはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。置換基は１、２または３個の基であって、同一または異なって、典型的には、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、シアノおよびハロから選ばれ、当該アルキルおよびアルコキシ基は、それぞれハロで置換されていてもよい。これに関連して、ハロは、典型的にはＦまたはＣｌである。
【００４０】
Ｃ６−Ｃ１０アリール基がフェニルの場合、典型的には１、２または３個の基、より典型的には１または２個の基で置換されている。１または２個の基は、典型的には、フェニル環上のメタおよび／またはパラに位置する。当該基は、典型的には、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣＮから選ばれる。
【００４１】
Ｒ１０は、無置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’２、オキソ（＝Ｏ）、ジオキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’’’２、およびＣＦ３（式中、ｍは、１または２であり、各Ｒ’’’は、独立してＨおよび無置換Ｃ１−６アルキルから選ばれる。）から選ばれる。典型的には、Ｒ１０は、無置換Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’２、オキソ（＝Ｏ）およびジオキソから選ばれる。
【００４２】
好ましい１つの実施態様において、本発明のアリールイミダゾリルイソオキサゾールは、下記式（Ｉａ）：
【００４３】
【化４】
2019537571.tif 000006
【００４４】
［式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｙ’は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；および
Ｒ２’は、５−または６−員の複素環と縮合してもよいＣ６−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選ばれる基であって、当該基は、無置換またはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。］
を有する。
【００４５】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形として存在し得る。上記の構造式(I)および(Ia)は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびラセミ混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形を包含する。ジアステレオマーおよびエナンチオマーは、立体選択的合成戦略、例えば、エナンチオマー合成を介して得られ得る。
【００４６】
ピペリジン−２−オンまたはピロリジン−２−オン環の不斉炭素原子の存在により、本発明の化合物において立体異性が生じ得る。従って、以下の構造式：
【００４７】
【化５】
2019537571.tif 000007
【００４８】
で示されるように、中心炭素Ｃｘがキラルであり、Ｒ、Ｒ０、Ｗ、Ｒ１、Ｙ、Ｒ２およびｎがそれぞれ式（Ｉ）において上記で定義された通りである。Ｃｘにおけるキラリティーは、本発明の化合物が、ラセミであるか、光学的に純粋であり得ることを意味する。光学的に純粋である場合、化合物は、ＲエナンチオマーまたはＳエナンチオマーであり得、典型的には、Ｓエナンチオマーである。
本発明の化合物の具体例としては、以下の表で列挙したものが挙げられる：
【００４９】
【表１】
2019537571.tif 000008
【００５０】
【表２】
2019537571.tif 000009
【００５１】
【表３】
2019537571.tif 000010
【００５２】
【表４】
2019537571.tif 000011
【００５３】
【表５】
2019537571.tif 000012
【００５４】
【表６】
2019537571.tif 000013
【００５５】
【表７】
2019537571.tif 000014
【００５６】
【表８】
2019537571.tif 000015
【００５７】
【表９】
2019537571.tif 000016
【００５８】
【表１０】
2019537571.tif 000017
【００５９】
【表１１】
2019537571.tif 000018
【００６０】
【表１２】
2019537571.tif 000019
【００６１】
【表１３】
2019537571.tif 000020
【００６２】
【表１４】
2019537571.tif 000021
【００６３】
【表１５】
2019537571.tif 000022
【００６４】
【表１６】
2019537571.tif 000023
【００６５】
【表１７】
2019537571.tif 000024
【００６６】
【表１８】
2019537571.tif 000025
【００６７】
【表１９】
2019537571.tif 000026
【００６８】
【表２０】
2019537571.tif 000027
【００６９】
【表２１】
2019537571.tif 000028
【００７０】
【表２２】
2019537571.tif 000029
【００７１】
【表２３】
2019537571.tif 000030
【００７２】
【表２４】
2019537571.tif 000031
【００７３】
【表２５】
2019537571.tif 000032
【００７４】
【表２６】
2019537571.tif 000033
【００７５】
【表２７】
2019537571.tif 000034
【００７６】
【表２８】
2019537571.tif 000035
【００７７】
【表２９】
2019537571.tif 000036
【００７８】
【表３０】
2019537571.tif 000037
【００７９】
【表３１】
2019537571.tif 000038
【００８０】
【表３２】
2019537571.tif 000039
【００８１】
【表３３】
2019537571.tif 000040
【００８２】
【表３４】
2019537571.tif 000041
【００８３】
【表３５】
2019537571.tif 000042
【００８４】
【表３６】
2019537571.tif 000043
【００８５】
【表３７】
2019537571.tif 000044
【００８６】
【表３８】
2019537571.tif 000045
【００８７】
【表３９】
2019537571.tif 000046
【００８８】
【表４０】
2019537571.tif 000047
【００８９】
【表４１】
2019537571.tif 000048
【００９０】
【表４２】
2019537571.tif 000049
【００９１】
【表４３】
2019537571.tif 000050
【００９２】
【表４４】
2019537571.tif 000051
【００９３】
【表４５】
2019537571.tif 000052
【００９４】
【表４６】
2019537571.tif 000053
【００９５】
【表４７】
2019537571.tif 000054
【００９６】
【表４８】
2019537571.tif 000055
【００９７】
【表４９】
2019537571.tif 000056
【００９８】
【表５０】
2019537571.tif 000057
【００９９】
【表５１】
2019537571.tif 000058
【０１００】
【表５２】
2019537571.tif 000059
【０１０１】
【表５３】
2019537571.tif 000060
【０１０２】
【表５４】
2019537571.tif 000061
【０１０３】
【表５５】
2019537571.tif 000062
【０１０４】
【表５６】
2019537571.tif 000063
【０１０５】
【表５７】
2019537571.tif 000064
【０１０６】
【表５８】
2019537571.tif 000065
【０１０７】
【表５９】
2019537571.tif 000066
【０１０８】
およびそれらの医薬上許容される塩。
【０１０９】
整数ｎ＝０である本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【０１１０】
【化６】
2019537571.tif 000067
【０１１１】
［式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、ＷおよびＹは、それぞれ式（Ｉ）において上記で定義された通りである。］
の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下、含水エタノール中、式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）において上記で定義された通りである。）のボロン酸で処理することを含むプロセスにより、調製され得る。含水エタノールは、典型的には、２０−６０％ＥｔＯＨ／水である。
【０１１２】
整数ｎ＝０である本発明の化合物はまた、式（ＩＩＩ）：
【０１１３】
【化７】
2019537571.tif 000068
【０１１４】
［式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、ＷおよびＹは、それぞれ式（Ｉ）において上記で定義された通りである。］
の化合物を、６０−１００℃の酢酸またはＨＣｌ／１，４−ジオキサン２０−９０％で処理することを含むプロセスにより、調製され得る。
【０１１５】
整数ｎが１である本発明の化合物は、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ２−ＣＨ２Ｂｒ（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）において上記で定義された通りである。）の化合物で処理することを含むプロセスにより、調製され得る。典型的には、反応は、ＴＨＦ中のナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）を、式（ＩＩ）の化合物のＤＭＦ溶液に加え、次いで、式Ｒ２−ＣＨ２Ｂｒの化合物のＤＭＦ溶液を加えることにより行われる。
【０１１６】
以下の示すスキームは、上記プロセスの工程を含む、本発明の化合物が製造され得る合成戦略を図示する。
【０１１７】
ルートＡ：γ−ラクタム類似体への非収束的アプローチ
【０１１８】
【化８】
2019537571.tif 000069
【０１１９】
ａ．ジメチルイソオキサゾールボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ／水−５０−７０％
ｂ．Ｒ１−ＮＨ２、ＴＥＡ、ＴＨＦ、ｒｔまたはＲ１−ＮＨ２．ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、７０−９０℃−６０−９０％
ｃ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＮＨ４ＯＨまたはＦｅ、ＡｃＯＨまたはＦｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、８０℃−３０−８０％
ｄ．ＨＡＴＵ、ピログルタミン酸、ＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ−５０−９０％（精製したかまたはクルードを用いた）
ｅ．ＡｃＯＨ、６０−１００℃−２０−６０％
ｆ．アリールボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ／水−２０−６０％
【０１２０】
ルートＢ：Ｎ−アリールピログルタミン酸からγ−ラクタム類似体への収束的アプローチ
【０１２１】
【化９】
2019537571.tif 000070
【０１２２】
ａ．アリールボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ／水−２０−６０％
ｂ．ＨＡＴＵ、ヒドロ桂皮酸、ＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ−５０−９０％（精製したかまたはクルードを用いた）
ｃ．ＡｃＯＨ、６０−１００℃またはＨＣｌ／１，４−ジオキサン−２０−９０％
【０１２３】
ルートＣ：γ−ラクタム類似体への還元的アミノ化アプローチ
【０１２４】
【化１０】
2019537571.tif 000071
【０１２５】
ａ．ジメチルイソオキサゾールボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ／水
ｂ．ＨＡＴＵ、ピログルタミン酸、ＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ
ｃ．Ｐｔ、Ｈ２、ＥｔＯＨ
ｄ．ケトンまたはアルデヒド、ＳＴＡＢ、ＤＣＭ
ｅ．ＡｃＯＨ、６０−１００℃
ｆ．アリールボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ／水
【０１２６】
ルートＤ：バレロラクタム類似体への非収束的アプローチ
【０１２７】
【化１１】
2019537571.tif 000072
【０１２８】
ａ．ジメチルイソオキサゾールボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ／水−５０−７０％
ｂ．Ｒ１−ＮＨ２、ＴＥＡ、ＴＨＦ、ｒｔまたはＲ１−ＮＨ２．ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、７０−９０℃−６０−９０％
ｃ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＮＨ４ＯＨまたはＦｅ、ＡｃＯＨまたはＦｅ、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、８０℃−３０−８０％
ｄ．ＨＡＴＵ、ピログルタミン酸、ＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ−５０−９０％（精製したかまたはクルードを用いた）
ｅ．ＡｃＯＨ、６０−１００℃−２０−６０％
ｆ．アリールボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ／水またはピリジン
【０１２９】
ルートＥ：アザベンズイミダゾール類似体への非収束的アプローチ
【０１３０】
【化１２】
2019537571.tif 000073
【０１３１】
ルートＦ：Ｎ−アルキルラクタム類似体への収束的アプローチ
【０１３２】
【化１３】
2019537571.tif 000074
【０１３３】
ａ．Ｒ２−Ｂｒ、ＮａＨＭＤＳ、ＤＭＦ
【０１３４】
上記スキームの全てにおいて使用された略号の鍵は、下記の実施例のセクション中に提供される。
【０１３５】
式（I）のアリールイミダゾリルイソオキサゾールは、従来の方法によって医薬上許容される塩に変換されてもよく、塩は遊離化合物に変換されてもよい。医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸および酒石酸などの有機酸の塩が挙げられる。遊離カルボキシ置換基を持つ化合物の場合、塩には、上記の酸付加塩並びにナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩の両方が含まれる。後者は、式（I）の遊離アリールイミダゾリルイソオキサゾール、またはその酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアと処理することによって調製される。
【０１３６】
式（I）のアリールイミダゾリルイソオキサゾールまたは医薬上許容されるその塩は、今後、本発明の化合物という。本発明の化合物は、下記の実施例199に記載されるように、生物学的試験において、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）、p300およびCBPに結合することが見出されてきた。
【０１３７】
CREB結合タンパク(CBP)およびそのパラログであるp300は、細胞増殖、アポトーシス、細胞周期の制御およびDNA損傷応答を含む、種々の広範な癌プロセスに関与する、2つの密接に関連したヒストンアセチルトランスフェラーゼ補因子タンパクである。CBP/p300は主に、Jun、FosおよびE2Fを含む、数多くの腫瘍性タンパク質の転写コファクターとして機能する。そのうえそれは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとして作用し、またp53、p73、およびRbなどの複数の非ヒストンタンパク質もアセチル化できる。CBP/p300は、癌の性質に依存して、腫瘍抑制因子としてまたは腫瘍性タンパク質として作用することが報告されてきた。複数の研究が、p300発現が、疾患の進行および生存時間の減少と相関することを示してきた。
【０１３８】
CBPおよびp300は、ヒト前立腺癌の進行中に上方制御され、ARコアクチベーターであることが示されてきた（Debes, J.D., et al., (2003) ‘p300 in prostate cancer proliferation and progression,’ Cancer Res., Vol. 63, pp. 7638-7640；およびLinja, M.J. et al., (2004) ‘Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer,’ Clin. Cancer Res., Vol. 10, pp. 1032-1040)。
【０１３９】
p300は最近、ARタンパク質分解を直接制御することが示されてきた（Zhong et al., 2014)。p300媒介性のARアセチル化は、ARユビキチン化と、それに続くARプロテアソーム分解を阻害することが示されている（Zhong et al., 2014, 前記)。したがって、p300活性の直接的な阻害は、AR分解を促進するだろう。
【０１４０】
前立腺癌の高い分子不均一性（molecular heterogeneity）を考えると、適切なバイオマーカーの同定が、標的化小分子化合物療法の効果的な配置および評価に重大な意味を持つ。ARの回復を介したCRPC表現型発生のマーカーが、p300モジュレーター評価用の患者の層別化のために使用されることが提唱されている。これらには、PSAおよび抹消循環腫瘍細胞（CTC）数、およびCTCにおけるARおよびARスプライスバリアントの出現が含まれる。
【０１４１】
p300活性の調節のモニタリングを可能とするバイオマーカーの点から、直接的な読出し情報としては；ARおよびARスプライスバリアントレベルの決定；TMPRSS2およびKLK3を含むAR応答性遺伝子のレベルを評価することによるAR活性の調節、が挙げられる。AR機能活性の他の代替マーカーとしては、p21、c-Mycおよびp53が挙げられる。CRPCにおける使用のために、AR活性を調節する複数の治療剤が認可されていることを考えれば、p300標的化と、それに続くAR調節の効果を評価するバイオマーカーが、臨床の場においてすでに広く利用可能であり、かつ利用されている。
【０１４２】
種々の種類の癌がARを発現することが示されてきた。前立腺癌に加えて、これらには乳癌および膀胱癌が含まれる。p300活性の調節は、ARが発現されるそのような癌および他の徴候の治療において、治療有用性を有することが期待されるだろう。そのうえ、p300が、他の核内ホルモン受容体のレベルを制御し、それによって、p300標的化剤の臨床的有用性をさらに拡大させる可能性がある。
【０１４３】
最近の公報(Ogiwara et al. (2016) Cancer Discovery. 6; 430-445)は、CBPの機能喪失型突然変異体を含む(harbour)腫瘍は、独自にp300阻害に対して感受性があることを示している。逆に、p300の突然変異体を有する腫瘍は、独自にCBP阻害に対して感受性がある。肺癌における遺伝子の分析では、非小細胞腫瘍および小細胞腫瘍の両方の15%までは、このような機能喪失型突然変異体を有していることが明らかにされた。同様の突然変異体はまた、膀胱癌の25%まで、およびリンパ腫および白血病を含む多くの血液系悪性腫瘍において見られる。p300および／またはCBPの調節は、これらの突然変異体を含む(harbour)腫瘍における治療有用性を有することが期待されるだろう。
【０１４４】
さらに、最近の公報(Casey et al. (2016) Science. 352; 227-231; Ghosh et al. (2016) JBC on line)は、CBP/p300は、CTLA4/PDL1のような鍵となる免疫チェックポイントタンパクの発現、並びに制御性T細胞の分化および機能を調節することを示している。p300および／またはCBPの調節は、癌免疫系を標的とする薬剤と組合わせたとき、追加の治療有用性を与えることが期待されるだろう。
【０１４５】
本発明の化合物は、モジュレーターp300および／またはCBP活性としての活性を有する。したがって、それは、ARが発現される癌または別の臨床的状態、あるいはCBPおよび／またはp300機能の活性化がある癌を治療するのに使用され得る。治療され得る癌は、ARを発現する、さもなければARと関連している癌、CBPまたはp300の機能喪失型突然変異体を含む(harbour)癌、およびCBPおよび／またはp300を活性化した癌が挙げられる。
【０１４６】
治療され得る癌としては、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、リンパ腫および白血病が挙げられるが、これら限定されない。前立腺癌は、例えば、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）であり得る。肺癌は、例えば、非小細胞肺癌または小細胞肺癌であり得る。癌を患っているヒトまたは動物患者は、本発明の化合物をそれらに対して投与することを含む方法によって治療され得る。患者の状態はそれによって、改善されるかまたは回復され得る。
【０１４７】
本発明の化合物はしたがって、癌の治療のために、放射線療法または別の治療剤と組み合わせて、ヒトまたは動物患者に投与され得る。したがって、本発明はさらに、癌の治療のために、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物が、放射線療法と同時にまたは連続して投与される；あるいは別の治療剤と同時に連続してまたは組み合わせ製剤として投与される、併用療法を提供する。
【０１４８】
それぞれ治療剤は、典型的には、治療される癌の種類に対して従来使用される剤であるだろう。本発明の化合物と典型的に組み合わせる治療剤のクラスとしては、前立腺癌の治療には、例えば、エンザルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト、アビラテロンなどのCYP17A1（17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ）阻害剤;ドセタキセルのような細胞毒性化学療法が挙げられ;肺癌の治療には、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセルのような細胞毒性化学療法が挙げられ;膀胱癌の治療には、ゲムシタビン、シスプラチンのような細胞毒性化学療法、またはカルメット・ゲラン桿菌 (BCG)のような免疫療法が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせ得る他のクラスの剤としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブのような免疫チェックポイント阻害剤;オラパリブのようなPARP(ポリADPリボースポリメラーゼ)阻害剤;およびCDK4/6(サイクリン依存キナーゼ4および6)阻害剤が挙げられる。
【０１４９】
本明細書中で使用される用語「組み合わせ、併用（combination）」は、同時、別々の、または連続した投与をいう。投与が連続しているか別々である場合、第二成分の投与における遅れは、組み合わせの有益効果を失うほどに遅らすべきではない。
【０１５０】
本発明はさらに、癌、例えば上記の特定の種類の癌の予防的または治療的処置において、別々に、同時にまたは連続して投与するための、
(a) 上記で定義された本発明の化合物；および
(b) １以上の他の治療剤；
を含む製品を提供する。他の治療剤は、例えば、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、CYP17A1阻害剤、PARP阻害剤またはCDK4/6阻害剤であり得る。より具体的には、エンザルタミド、アビラテロンまたはオラパリブであり得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、種々の剤形で投与され得、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、溶液、または懸濁剤等の形態で経口で、あるいは例えば、筋肉内、静脈内または皮下などの非経口で投与され得る。化合物はしたがって、注射または注入によって与えられ得る。
【０１５２】
投与量は、年齢、体重並びに患者の状態および投与経路を含む種々の要素に依存する。一日投与量は、幅広い範囲内で変動し得、各特定の症例における個々の要件に適合されるだろう。しかしながら、化合物が大人のヒトに単独で投与される場合に各投与経路について採用される投与量は、典型的には、体重当たり、0.0001〜50 mg/kgの範囲中、最も一般的には0.001〜10 mg/kg、例えば、0.01〜1 mg/kgである。そのような投与量は、例えば、毎日１〜５回与えられ得る。静脈内注射では、適切な一日量は、0.0001〜1 mg/kg体重、好ましくは0.0001〜0.1 mg/kg体重である。一日投与量は、単回投与量として、または分割された用量計画に従って投与され得る。
【０１５３】
本発明の化合物は、医薬上または獣医学上許容される担体または希釈剤も含む医薬組成物または獣医用組成物として使用されるために処方される。組成物は典型的には、従来法に従って調製され、医薬上または獣医学上適切な形態で投与される。化合物は、例えば、以下のような任意の従来の形態で投与されてもよい：
【０１５４】
A）例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、口中錠、水性もしくは脂性懸濁液、溶液、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤など経口で。経口での使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造者について、当分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、医薬上優雅で味の良い製剤を提供するために、甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の剤を含有し得る。
【０１５５】
錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性の医薬上許容される賦形剤と混合されて、有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウムなどの造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤；飽和剤；染料、甘味料、レシチン、ポリソルベート類またはラウリン酸ナトリウムなどの湿潤剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは、胃腸管中での崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長時間にわたって持続作用を提供する公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が用いられてもよい。そのような製剤は、公知の様式、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣化またはフィルムコーティング工程などの手段、によって製造され得る。
【０１５６】
経口用の処方物はまた、有効成分が、例えば、カルボン酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性な固形の希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤としても提示され得、あるいは有効成分が、そのままで存在するか、または水もしくは例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油溶媒と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０１５７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合されて、有効成分を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、例えば、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、または例えばポリオキシエチレンステアリン酸塩などのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、または例えばヘプタデカエチルエネオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物であってもよい。
【０１５８】
前記水性懸濁液はまた、例えば、エチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸などの1つ以上の保存剤、ショ糖またはサッカリンなどの1つ以上の着色剤なども含んでいてもよい。
【０１５９】
油性懸濁剤は、有効成分を例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することによって処方されてもよい。油性懸濁剤は、例えば、みつろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。
【０１６０】
上記のような甘味料および調味料が、味の良い経口製剤を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤のこの添加によって保存されてもよい。水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適切な分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つ以上の保存剤と混合されて有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記したそれらによって例証される。例えば甘味料、香料および着色剤などの追加の賦形剤もまた存在してもよい。
【０１６１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、例えば、オリーブ油もしくはアラキス油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物などであってもよい。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、例えば、大豆レシチンなどの天然に存在するリン脂質、並びに例えば、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルおよび部分エステル、並びに例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物などであり得る。乳剤はまた、甘味料および調味料を含んでいてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味料と一緒に処方されてもよい。具体的には、糖尿病患者用のシロップ剤は、例えばソルビトールなどの、ブドウ糖へと代謝されないかまたはごく少量のみがブドウ糖へと代謝される生成物のみを担体として含み得る。
【０１６２】
そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤並びに調味料および着色剤を含んでいてもよい。
【０１６３】
B）皮下、または静脈内、または筋肉内、または胸骨内、または滅菌された注入可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態で注入技法によって非経口で。この懸濁液は、上記の湿潤剤および懸濁剤の適切な分散を使用した公知の技術に従って処方されてもよい。滅菌された注入可能な製剤はまた、無毒の父性的に（paternally）許容される希釈剤または溶剤中の滅菌された注入可能な溶液または懸濁液（例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液）であってもよい。
【０１６４】
利用され得る許容されるビヒクルおよび溶剤の内には、水、リンゲル溶液および等張食塩水が含まれる。そのうえ、滅菌、不揮発油が溶剤または懸濁媒質として慣習的に利用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発油が利用され得る。そのうえ、オレイン酸などの脂肪酸が、注入剤の調製において用途が見いだされる。
【０１６５】
C）エアロゾルまたはネブライザー用の溶液の形態で、吸入によって。
【０１６６】
D）薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸において融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と、を混合することによって調製される坐剤の形態で、直腸性に。そのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１６７】
E）クリーム、軟膏剤、ゼリー、洗眼剤、溶液または懸濁液の形態で、局所的に。
【実施例】
【０１６８】
本発明は、以下の実施例および参考例においてさらに説明されている：
【０１６９】
【表６０−１】
2019537571.tif 000075
【０１７０】
【表６０−２】
2019537571.tif 000076
【０１７１】
一般的な手法
全ての出発物質および溶剤は、商業的供給源から入手したか、または文献引用に従って調製した。他に記載されていない限り、全ての反応は撹拌した。有機溶液は、ルーチン的に無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。水素付加は、記載された条件下で、Thales H-cubeフロー反応器上で実行した。
【０１７２】
カラムクロマトグラフィーは、示された量を使用して、プレパックシリカ（230〜400メッシュ、40〜63μM）カートリッジ上で実行した。SCXは、Supelcoから購入し、使用前に1Mの塩化水素で処理した。他に記載されていない限り、精製されるべき反応混合物は、最初にMeOHで希釈し、数滴のAcOHで酸性にした。この溶液は、SCX上に直接ローディングし、MeOHで洗浄した。次に、所望される物質をMeOH中1% NH3で洗浄することによって溶出させた。
【０１７３】
分析方法
逆相高速液体クロマトグラフィー：
分析用HPLCをWaters Xselect CSH C18, 2.5μm, 4.6×30 mmカラム、 0.1% 含水ギ酸中のMeCN中0.1%のギ酸の勾配で溶出；Waters Xbridge BEH C18, 2.5μm, 4.6×30 mmカラム、10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配で溶出、を使用して実行した。溶出されたピークのUVスペクトルは、Agilent 1100システム上のダイオードアレイまたは可変波長検出器のいずれかを使用して測定した。
【０１７４】
分析用LCMSを、Waters Xselect CSH C18, 2.5μm, 4.6×30 mmカラム、 0.1% 含水ギ酸中のMeCN中0.1%のギ酸の勾配で溶出（方法１）；Waters Xbridge BEH C18, 2.5μm, 4.6×30 mmカラム、10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配で溶出（方法2）、を使用して実行した。溶出されたピークのUVおよびマススペクトルを、陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレー6120シングル四重極質量分光計を持つAgilent 1200またはAgilent Infinity 1260 LCMSのいずれかの可変波長検出器を使用して測定した。
【０１７５】
分取HPLCを、Waters Xselect CSH C18, 5μm, 19×50 mmカラムを使用して、0.1%含水ギ酸のMeCN中0.1%のギ酸の勾配または10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配のいずれか；あるいはWaters Xbridge BEH C18, 5μm, 19×50 mmカラムを使用して、10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配、のいずれかを使用して実行した。Gilson 215分取HPLCまたはVarian PrepStar分取HPLC上の可変波長検出器によって測定された単一波長でのUVによる検出；または、Waters FractionLynx LCMS上の陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを持つZQシングル四重極質量分光計並びに二波長検出器によって測定された単一波長における質量およびUVによる検出、に続き、画分を回収した。
【０１７６】
キラル分取HPLCは、Gilson Diacel Chiralpak IAまたはIBを用い、5 μm, 20 x 250 mm, 60 mn runs, 1.0 mL/mnで、以下の溶媒系を用いて行った:
方法 A - 10%EtOH in 4:1 イソヘキサン(0.1%DEA):DCM (Diacel Chiralpak IA)
方法 B - 10%EtOH in 4:1 イソヘキサン(0.1%DEA):DCM (Diacel Chiralpak IA)
方法 C - 20%EtOH in 4:1 イソヘキサン(0.2%DEA):DCM (Diacel Chiralpak IA)
方法 D - 35%EtOH in 4:1 イソヘキサン(0.2%DEA):DCM (Diacel Chiralpak IC)
方法 E - 35%EtOH in 4:1 イソヘキサン(0.2%DEA):DCM (Diacel Chiralpak IC)
方法 F - 20%EtOH in 4:1 イソヘキサン(0.2%DEA): DCM (Diacel Chiralpak IA)
【０１７７】
1H NMR 分光法：1H NMRスペクトルは、Bruker Avance III 分光計上で、400 MHzで取得した。クロロホルム-d、ジメチルスルホキシド-d6またはテトラメチルシランの内部標準のいずれかの中心ピークをリファレンスとして使用した。
【０１７８】
1H NMR 分光法：
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance III 分光計上で、400 MHzで、残留の重水素化されていない溶剤をリファレンスとして使用して、取得した。
【０１７９】
参考例
一般的ルートＡ：γ−ラクタム類似体への非収束的アプローチ
【０１８０】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (中間体 A)
【０１８１】
【化１４】
2019537571.tif 000077
【０１８２】
PdCl2(dppf) (60 g, 82 mmol)を、炭酸カリウム (407 g, 2947 mmol)、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ボロン酸 (180 g, 1277 mmol)および4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (216 g, 982 mmol)の 4:1 ジオキサン/水 (3 L)中の攪拌混合物に加えた。反応混合物を90℃で18時間攪拌した。RTまで冷却後、混合物を水 (1 L)で希釈し、酢酸エチルで抽出した (1 x 2 Lおよび1 x 1 L)。合わせた有機層をセライトパッドに通し、減圧留去した。粗生成物に DCM (1 L)を加え、得られた溶液を三バッチで精製した;それぞれのバッチ (400 mL)を1 kg シリカプラグ上に充填し、DCMで溶出した。三つ全てのプラグからのフラクションをHPLCで分析し;生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (177.6 g, 76%)を淡黄色固体として得た; Rt 2.08 min (方法 1), m/z 237 (M+H)+ (ES+).μ
【０１８３】
(R)-N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-アミン (B1) 
【０１８４】
【化１５】
2019537571.tif 000078
【０１８５】
(R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピロリジン 塩酸塩 (4.9 g, 24.54 mmol)およびTEA (11.40 ml, 82 mmol)をDMF (30 ml, 387 mmol)に溶解し、4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (3.86 g, 16.36 mmol)を加え、45℃で30時間攪拌した。混合物を真空下で留去し、残渣をEtOAc (200 mL)に溶解し、水(2 x 100 mL)および食塩水 (50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去した。残渣の橙色固体をシリカゲルクロマトグラフィー (220g カラム, 0-100%EtOAc in (50%DCM/イソヘキサン)で精製して、(R)-N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-アミン (5.3 g, 85%)を得た; Rt 1.99 min (方法 2); m/z 381 (M+H)+ (ES+).
【０１８６】
(R)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (中間体 C1) 
【０１８７】
【化１６】
2019537571.tif 000079
【０１８８】
(R)-N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-アミン (5.2 g, 13.67 mmol)をTHF/水 (1:1, 400 mL)に溶解し、次いで、濃アンモニア水 (10.65 mL, 273 mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム (23.80 g, 137 mmol)を加え、反応をRTで1時間攪拌した。層を分離し、水性抽出物をEtOAc (20 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、(R)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (3.89 g, 72%)を桃色フォーム状物として得た; Rt 1.68 min (方法2); m/z 351 (M+H)+ (ES+).
【０１８９】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (B2) 
【０１９０】
【化１７】
2019537571.tif 000080
【０１９１】
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (2.63 ml, 25.4 mmol)を乾燥THF (10 ml, 122 mmol)およびTEA (8.85 ml, 63.5 mmol)に溶解し、0℃まで冷却した。4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール 中間体 A (5 g, 21.17 mmol)を加え、反応を60℃で16時間攪拌した。さらに、アミン/塩基(1/2 モル当量)を加え、60℃で終夜加熱した。反応混合物を水 (100 mL)に注いだ。生じた固体を真空下でろ過し、水 (50mL)で洗浄し、イソヘキサン (100 mL)、真空下で乾燥して、N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (6.5 g, 96%)を明橙色固体として得た; Rt 2.13 min (方法 2); m/z 318 (M+H)+ (ES+).
【０１９２】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (C2) 
【０１９３】
【化１８】
2019537571.tif 000081
【０１９４】
亜ジチオン酸ナトリウム (75 g, 431 mmol)を、N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (13.1 g, 40.9 mmol)および濃アンモニア (32 ml, 822 mmol)のTHF/水 (1:1, 200 mL)溶液に加え、反応混合物をRTで2時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (200 mL)および食塩水 (100 mL)間で分配し、相を分離し、有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粘着性の桃色フォーム状物を得た。フォーム状物をジエチルエーテル (150 mL)に終夜懸濁し、次いでろ取して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (8.57 g, 70%)を桃色固体として得た; Rt 0.83 min (方法 1); m/z 288 (M+H)+ (ES+).
【０１９５】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (B3) 
【０１９６】
【化１９】
2019537571.tif 000082
【０１９７】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (6.60 g, 27.9 mmol)および4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(5 g, 33.5 mmol)のDMF (40 mL)中の混合物に、TEA (8.56 ml, 61.4 mmol)を加えた。混合物を60℃で18時間攪拌し、次いで氷水 (200 mL)でクエンチした。固体をろ取し、水で洗浄して、4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(10.2 g, 92%)を明橙色固体として得た; Rt 1.91 min (方法 1); m/z 366 (M+H)+ (ES+).
【０１９８】
4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド (C3) 
【０１９９】
【化２０】
2019537571.tif 000083
【０２００】
4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(10.2 g, 27.9 mmol)を、亜ジチオン酸ナトリウム (48.6 g, 279 mmol)および水酸化アンモニウム(78 mL, 558 mmol)のTHF (150 ml)および水 (100 mL)の溶液に加えた。反応混合物をRTで18時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して有機物を除去した。残った水層 (存在する固体を含む)を真空下でろ過し、水 (2 x 100 mL)で洗浄し、乾燥した。固体をフラスコに移し、エーテルでトリチュレーションした。ろ過、乾燥して、4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド (4.94 g, 48%)を淡ベージュ固体として得た; Rt 1.24 min (方法 1); m/z 336 (M+H)+ (ES+).
【０２０１】
(1r,4r)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール (B4) 
【０２０２】
【化２１】
2019537571.tif 000084
【０２０３】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (32.6 g, 138 mmol)、trans-4-アミノシクロ ヘキサノール (18.5 g, 160.6 mmol)および炭酸カリウム (40 g, 289 mmol)を、アセトニトリル (500 mL)中で3時間加熱還流した。混合物を、勢いよく攪拌しながら、水 (2 L)を滴下で希釈した。得られた析出物をろ取して、(1r,4r)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (56.5 g, 99%)を明橙色固体として得た; Rt 2.00 min (方法 1); m/z 332 (M+H)+ (ES+).
【０２０４】
(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール (C4) 
【０２０５】
【化２２】
2019537571.tif 000085
【０２０６】
亜ジチオン酸ナトリウム (300 g, 1465 mmol)を、３分割 (ca. 100 g)で、(1r,4r)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール ( 56 g, 135 mmol)、濃アンモニア (110 mL, 2825 mmol)、THF/水 (1:1, 1 L の混合物にゆっくりと加え、次いで、合計40 分室温で攪拌した。混合物を水 (2 L)で希釈し、次いで析出物をろ取して、桃色固体を得た。固体をアセトニトリル(500 mL)で共留去して、(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール (33 g, 80%)を桃色固体として得た; Rt 1.05 min (方法 1); m/z 302 (M+H)+ (ES+).
【０２０７】
(S)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (B5) 
【０２０８】
【化２３】
2019537571.tif 000086
【０２０９】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (2.92 g, 12.35 mmol)および(S)-3-アミノテトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (1.67 g, 12.35 mmol)の混合物を、乾燥THF (20 mL)中で攪拌し、TEA (6.89 ml, 49.4 mmol)を加えた。反応をRTで72時間攪拌し、次いで、氷水 (100 mL)に注いだ。析出した固体をろ取した。固体を水で洗浄し、ろ過して、(S)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (B5) (4.47 g, 100%)を明橙色固体として得た; Rt 1.88 min (方法 1); m/z 352 (M+H)+ (ES+).
【０２１０】
(S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (C5) 
【０２１１】
【化２４】
2019537571.tif 000087
【０２１２】
(S)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (3.42 g, 9.73 mmol)を水 (150 mL)およびTHF (150 mL)に溶解した。水酸化アンモニウム溶液 (7.58 mL, 195 mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム (16.95 g, 97 mmol)を加え、反応をRTで2時間攪拌した。EtOAc (200 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (2 x 200 mL)および食塩水 (100 mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色固体を得た。これをエーテルでトリチュレーションし、ろ取して、(S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (1.4 g, 42%)を淡桃色のふわっとした固体として得た; Rt 1.26 min (方法 1); m/z 322 (M+H)+ (ES+).
【０２１３】
tert-ブチル (S)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(B6) 
【０２１４】
【化２５】
2019537571.tif 000088
【０２１５】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (6.34 g, 26.8 mmol)および(S)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート (5 g, 26.8 mmol)の混合物を、乾燥THF (100 mL)中で攪拌し、TEA (11.23 mL, 81 mmol)を加えた。反応を40℃で72時間攪拌し、次いで、50℃に加熱し、18時間攪拌した。RTまで冷却後、反応混合物を氷水 (300 mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル (2 x 500 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル 3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (11.57 g, 99%)を濃橙色油状物として得た; Rt 1.26 min (方法1); m/z 322 (M+H)+ (ES+).
【０２１６】
tert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (C6) 
【０２１７】
【化２６】
2019537571.tif 000089
【０２１８】
(S)-Tert-ブチル 3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (10.8 g, 26.8 mmol)を水 (500 mL)およびTHF (500 mL)に溶解した。濃アンモニア (20.90 mL, 537 mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム (46.7 g, 268 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。EtOAc (500 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (400 mL)および食塩水 (200 mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色固体を得た。この物質をエーテルでトリチュレーションし、ろ取した。ろ液を減圧下で濃縮し、淡オフホワイト色のふわっとした固体を得た。LCMSおよびNMR分析後、粉砕した物質とろ液から得られた物質を合わせて、(S)-tert-ブチル 3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (7.64 g, 76%)をオフホワイト色のふわっとした固体として得た; Rt 1.98 min (方法1); m/z 273 (M-Boc+H)+ (ES+).
【０２１９】
tert-ブチル (R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(B6) 
【０２２０】
【化２７】
2019537571.tif 000090
【０２２１】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (10 g, 42.3 mmol)および(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート (7.89 g, 42.3 mmol)の混合物を、乾燥THF (100 mL)中で攪拌し、TEA (17.70 mL, 127 mmol)を加えた。反応をRTで18時間攪拌し、次いで、40℃に加熱し、72時間攪拌し、次いで、50℃に加熱し、18時間攪拌した。RTまで冷却後、反応混合物を氷水 (300 mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル (2 x 500 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮して、(R)-tert-ブチル 3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン -1-カルボキシラート (17.85 g, 96%)を濃橙色油状物として得た; Rt 2.55 min (方法1); m/z 403 (M+H)+ (ES+).
【０２２２】
tert-ブチル (R)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (C6) 
【０２２３】
【化２８】
2019537571.tif 000091
【０２２４】
(R)-Tert-ブチル 3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (17.04 g, 42.3 mmol)をTHF/水 (1:1, 1 L)に溶解した。アンモニア (33.0 mL, 847 mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム (73.7 g, 423 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。EtOAc (500 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (400 mL)および食塩水 (200 mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡桃色のふわっとした固体を得た。この物質をエーテルでトリチュレーションし、ろ取した。ろ液を減圧下で濃縮して、淡いフォーム状物を得た。粉砕した物質とろ液から得られた物質を合わせて、(R)-tert-ブチル 3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ) ピロリジン-1-カルボキシラート (13.58 g, 85%)を淡桃色のふわっとした固体として得た; Rt 1.98 min (方法1); m/z 273 (M-Boc+H)+ (ES+).
【０２２５】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-アミン (B7) 
【０２２６】
【化２９】
2019537571.tif 000092
【０２２７】
1-メチルピロリジン-3-アミン (1.060 g, 10.58 mmol)を、1-メチルピロリジン-3-アミン ジ塩酸塩 (2.75 g, 15.88 mmol)のDIPEA (8.32 mL, 47.6 mmol)およびTHF (30 mL, 366 mmol)の懸濁液に加え、攪拌し、15分間超音波処理した。4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (2.5 g, 10.58 mmol)のDMF (5 mL, 64.6 mmol)溶液を、懸濁液に加え、反応を50℃で20時間攪拌し、次いで、さらに20 h 70℃で攪拌した。さらに、1-メチルピロリジン-3-アミン (1.060 g, 10.58 mmol)を加え、5時間攪拌した。さらに、DMF (10 mL, 129 mmol)を加え、さらに20 h攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残渣をEtOAc (100 mL)および飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)間で分配し、層を分離した。水相をさらにEtOAc (2 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機の抽出物を水 (50 mL)および食塩水 (50 mL)で洗浄した。溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去した。残渣のゴム状物をCompanion上のクロマトグラフィー (180 g カラム, 0-100%EtOAc in DCM, 続いて0-50%(DCM/MeOH/NH3 (80:20:1) in DCM, DCMで充填)で精製して、N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-アミン 中間体 B7 (2.5 g, 75%)を得た; Rt 1.10 min (方法1); m/z 317 (M+H)+ (ES+).
【０２２８】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (C7) 
【０２２９】
【化３０】
2019537571.tif 000093
【０２３０】
中間体B7 (2.5 g, 7.90 mmol)および濃アンモニア (5 ml, 128 mmol)をTHF/水 (1:1, 150 mL)に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム (13.76 g, 79 mmol)を加え、反応混合物をRTで3時間攪拌した。層を分離し、水相をEtOAc (100 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン 中間体 C7 (1.8 g, 77%)を鈍黄色固体として得た; Rt 0.31 min (方法 1); m/z 287 (M+H)+ (ES+).
【０２３１】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (B8) 
【０２３２】
【化３１】
2019537571.tif 000094
【０２３３】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (0.609 g, 2.58 mmol)を乾燥THF (20ml)およびTEA (1.079 ml, 7.74 mmol)に溶解した。(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミン (0.4 g, 3.10 mmol)を加え、反応を60℃まで昇温し、rtで84時間攪拌した。rtまで冷却後、反応混合物を氷水 (100ml)に注ぎ、次いで、酢酸エチル (2 x 100ml)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮(アセトニトリルで共沸しながら)して、粗4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (1.1 g, 3.12 mmol, >100%)を得た。これを精製することなく次工程で使用した; Rt 2.40 min (方法 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).
【０２３４】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン (C8) 
【０２３５】
【化３２】
2019537571.tif 000095
【０２３６】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (0.89 g, 2.58 mmol)を水 (50 mL)およびTHF (50 mL)に溶解した。濃アンモニア (2.0 mL, 51.5 mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム (4.49 g, 25.8 mmol)を加え、反応をRTで2時間攪拌した。EtOAc (250 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (150 mL)および食塩水 (100 mL)で順次洗浄した。有機相をphase sepカートリッジに通し、減圧下で濃縮して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン (680 mg, 81%)を橙色固体として得た; Rt 1.24 min (方法 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).
【０２３７】
3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(B9) 
【０２３８】
【化３３】
2019537571.tif 000096
【０２３９】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (2 g, 8.47 mmol)を乾燥THF (50 mL)およびTEA (4.72 mL, 33.9 mmol)に溶解した。3-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド 塩酸塩 (1.89 g, 10.16 mmol)を加え、反応を60℃まで昇温し、rtで84時間攪拌した。DMF (20 mL)を加え、反応混合物を70℃で18時間加熱した。rtまで冷却後、反応混合物を氷水 (200 mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチル (2 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮(アセトニトリルで共沸しながら)して、3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド (3.6 g, 8.37 mmol, 99%)を橙色固体として得た; Rt 1.93 min (方法 1); m/z 366 (M+H)+ (ES+).
【０２４０】
3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド (C9) 
【０２４１】
【化３４】
2019537571.tif 000097
【０２４２】
3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド (3.09 g, 8.46 mmol)をTHF/水 (1:1, 400ml)に溶解した。濃アンモニア (6.59 ml, 169 mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム (14.72 g, 85 mmol)を加え、反応をRTで2時間攪拌した。EtOAc (500 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (400 mL)および食塩水 (200 mL)で順次洗浄した。有機相をPhaseSep(copyright)カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド (1.80 g, 62%)をオフホワイト色フォーム状物として得た; Rt 1.31 min (方法 1); m/z 336 (M+H)+ (ES+).
【０２４３】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン (B10) 
【０２４４】
【化３５】
2019537571.tif 000098
【０２４５】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (2 g, 8.47 mmol)を乾燥THF (50ml)およびTEA (4.72 ml, 33.9 mmol)に溶解した。1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン 塩酸塩(2.182 g, 10.16 mmol)を加え、反応を60℃まで昇温し、rtで84時間攪拌した。DMF (20ml)を加え、反応混合物を70℃で18時間加熱した。rtまで冷却後、反応混合物を氷水 (200ml)に注ぎ、次いで、酢酸エチル (2 x 200ml)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮(アセトニトリルで共沸しながら)して、N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン (4.67 g, 11.72 mmol, 収率138%)を橙色固体として得た。これはさらに精製することなく次工程で使用した; Rt 2.11 min (方法 1); m/z 395 (M+H)+ (ES+).
【０２４６】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (C10) 
【０２４７】
【化３６】
2019537571.tif 000099
【０２４８】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン (3.34 g, 8.47 mmol)を水 (200 mL)およびTHF (200 mL)に溶解した。濃アンモニア (6.59 ml, 169 mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム (14.74 g, 85 mmol)を加え、反応をRTで2時間攪拌した。EtOAc (500ml)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (400ml)および食塩水 (200ml)で順次洗浄した。有機相をphase sepカートリッジに通し、減圧下で濃縮して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (1.97 g, 4.97 mmol, 収率58.7%)をオフホワイト色フォーム状物として得た; Rt 1.35 min (方法 1); m/z 365 (M+H)+ (ES+).
【０２４９】
(1R,3R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロペンタン-1-オール (B11) 
【０２５０】
【化３７】
2019537571.tif 000100
【０２５１】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (1.14 g, 4.84 mmol)、(1r,3r)-3-アミノシクロペンタノール塩酸塩 (1.0 g, 7.27 mmol)およびTEA (2.4 mL, 16.96 mmol)をTHF (17.47 mL, 213 mmol)中で18時間加熱還流した。混合物をRTまで冷却し、減圧下で濃縮/シリカ上にプレ吸着させた。Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (40 g カラム, 50-100%EtOAc/イソヘキサン)による精製で、(1r,3r)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロペンタノール(0.66 g, 40%)を橙色固体として得た; Rt 1.94 min (方法 1); m/z 318 (M+H)+ (ES+).
【０２５２】
(1R,3R)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロペンタン-1-オール (C11) 
【０２５３】
【化３８】
2019537571.tif 000101
【０２５４】
(1R,3R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロペンタノール(0.66 g, 2.080 mmol)および濃アンモニア (1.296 ml, 33.3 mmol)をTHF/水 (40 mL)に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム (3.62 g, 20.80 mmol)を加え、反応混合物をRTで1.5 h攪拌した。EtOAc (200 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (50 mL)および食塩水 (100 mL)で順次洗浄した。有機相をPhaseSep(copyright)カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、(1R,3R)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロペンタノール(0.45 g, 1.535 mmol, 収率73.8%)を紫色固体として得た; Rt 1.06 min (方法 1); m/z 288 (M+H)+ (ES+). 
【０２５５】
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン(B12) 
【０２５６】
【化３９】
2019537571.tif 000102
【０２５７】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (4.0 g, 16.77 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (3.0 g, 17.48 mmol)および炭酸カリウム (7.0 g, 50.6 mmol)をアセトニトリル (60 mL)中で2時間加熱還流した。4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (3.0 g, 17.48 mmol)および炭酸カリウム (7.0 g, 50.6 mmol)を加え、混合物をさらに4 h加熱した。混合物を冷却し、次いで、水 (200 mL)で希釈し、ろ過して、N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン (5.85 g, 98%)を橙色結晶性の固体として得た; Rt 1.67 min (方法 1); m/z 352 (M+H)+ (ES+).
【０２５８】
N1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (C12) 
【０２５９】
【化４０】
2019537571.tif 000103
【０２６０】
亜ジチオン酸ナトリウム (38.5 g, 188 mmol)を、N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン (5.85 g, 16.48 mmol)、濃アンモニア (15 ml, 385 mmol)、THF/水 (1:1, 120 ml)の混合物に加え、次いで、室温で2.5 h攪拌した。混合物を水 (250 mL)で希釈し、次いで、ろ過して、N1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (4.1 g, 収率70%)を得た; Rt 1.27 min (方法 1); m/z 322 (M+H)+ (ES+). 
【０２６１】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (B13) 
【０２６２】
【化４１】
2019537571.tif 000104
【０２６３】
2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (1.024 g, 8.89 mmol)、DIPEA (2.59 ml, 14.82 mmol)および4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (1.75 g, 7.41 mmol)のTHF (40 mL)溶液を、24時間還流下加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し/シリカ上にプレ吸着させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-50%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (1.76 g, 71%)を黄色固体として得た; Rt 2.27 min (方法 1); m/z 332 (M+H)+ (ES+). 
生成物をLCMS (アジレント, X-Select, Waters X-Select C18, 2.5 μm, 4.6x30 mm, 酸性(0.1%ギ酸) 4 min 方法, 5-95%MeCN/水)で分析した: 1576-41-P, m/z 332.2 (M+H)+ (ES+); at 2.27 min, 99%純度 @ 254 nm. 1H NMR (d6-DMSO)は、ジアステレオマーの9:1混合物としての構造を有する生成物と一致した。
【０２６４】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (C13) 
【０２６５】
【化４２】
2019537571.tif 000105
【０２６６】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (1.66 g, 5.01 mmol)をTHF (71.0 ml, 867 mmol)、水 (68.2 ml, 3787 mmol)に溶解し、アンモニア (3.90 ml, 100 mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム (8.72 g, 50.1 mmol)を加え、反応をRTで2時間攪拌した。層を分離し、水層をEtOAc (2 x 20 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し (20 mL)、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (1.45 g, 収率85%)を黄色油状物として得た; Rt 1.55 min (方法 1); m/z 302 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO)は、ジアステレオマーの9:1混合物としての構造を有する生成物と一致した。
【０２６７】
4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-2-オン (B14) 
【０２６８】
【化４３】
2019537571.tif 000106
【０２６９】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (1.3 g, 5.50 mmol)のテトラヒドロフラン (26.6 mL)およびDIPEA (1.923 ml, 11.01 mmol)の溶液に、4-アミノピペリジン-2-オン(0.942 g, 8.26 mmol)を加えた。反応を70℃で48時間攪拌した。反応をRTまで冷却した。溶媒を真空下で留去し、橙色残渣をEtOAc (100 mL)、DCM (100mL)および飽和のNaHCO3水溶液 (100 mL)間で分配し、層を分離した。水相をさらにDCM (2 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機の抽出物を水 (100 mL)および食塩水 (100 mL)で洗浄した。溶液を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去した。残渣の橙色固体をCompanion上のクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-100%EtOAc in DCM 次いで、0-10%MeOH in DCM, シリカ上に充填)で精製して、4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-2-オン (1.0 g, 54%)を橙色フォーム状物として得た; Rt 1.66 min (方法 1); m/z 331 (M+H)+ (ES+).
【０２７０】
4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピペリジン-2-オン (C14) 
【０２７１】
【化４４】
2019537571.tif 000107
【０２７２】
4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-2-オン (1.0 g, 3.03 mmol)および濃アンモニア (1.886 mL, 48.4 mmol)をTHF/水 (1:1, 58 mL)に溶解した。ジチオン酸ナトリウム (6.24 g, 30.3 mmol)を加え、反応混合物をRTで攪拌した。1h攪拌後、層を分離し、水相をEtOAc (100 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピペリジン-2-オン (0.67 g, 71%)を白色固体として得た; Rt 1.41 min (方法1); m/z 301 (M+H)+ (ES+).
【０２７３】
(1s,4s)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール (B15) 
【０２７４】
【化４５】
2019537571.tif 000108
【０２７５】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (750 mg, 3.18 mmol)、(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール (500 mg, 3.87 mmol)および炭酸カリウム (600 mg, 4.34 mmol)をアセトニトリル (10 mL)中で1時間加熱還流した。混合物を水 (50 mL)で希釈し、次いで析出物をろ取した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-50%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、(1s,4s)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (855 mg, 74%)を橙色固体として得た; Rt 2.15 min (方法 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).
【０２７６】
(1s,4s)-4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(C15) 
【０２７７】
【化４６】
2019537571.tif 000109
【０２７８】
亜ジチオン酸ナトリウム (5 g, 24.41 mmol)を、(1s,4s)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (844 mg, 2.444 mmol)、濃アンモニア (2 ml, 51.4 mmol)、THF/水 (1:1 12 mL)の混合物に加え、次いで、室温で3時間攪拌した。混合物を食塩水 (100 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(3 x 150 mL)、次いでジクロロメタン (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウム (205 mg, 2.444 mmol)と共に、15分間エタノール (15 mL)および水 (35 mL)中で攪拌した。固体をろ取して、(1s,4s)-4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (574 mg, 73%)を桃色固体として得た; Rt 1.28 min (方法 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).
【０２７９】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン(B16) 
【０２８０】
【化４７】
2019537571.tif 000110
【０２８１】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (1.435 g, 6.08 mmol)および2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン 塩酸塩(1 g, 6.68 mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解した。TEA (2.54 mL, 18.23 mmol)を加え、反応を60℃まで昇温し、rtで3時間攪拌した。RTまで冷却後、反応混合物を氷水 (100 mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリルで共沸して、N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン(2.58 g, >収率100%)を橙色固体として得た。これはさらに精製することなく次工程で使用した; Rt 2.14 min (方法 1); m/z 330 (M+H)+ (ES+).
【０２８２】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (C16) 
【０２８３】
【化４８】
2019537571.tif 000111
【０２８４】
N-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン(2.00 g, 6.07 mmol)をTHF/水 (1:1, 300 mL)の混合物に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム (10.57 g, 60.7 mmol)、続いて濃アンモニア (4.73 ml, 121 mmol)を加え、反応混合物をRTで10分間攪拌した。EtOAc (200 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (100 mL)および食塩水 (100 mL)で順次洗浄した。有機相をPhaseSep(copyright)カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (1.47 g, 4.76 mmol, 収率78%)を淡桃色固体として得た; Rt 1.35 min (方法 1); m/z 300 (M+H)+ (ES+).
【０２８５】
(1r,3r)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロブタン-1-オール (B17) 
【０２８６】
【化４９】
2019537571.tif 000112
【０２８７】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (8.69 g, 36.8 mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド (50 mL)およびTEA (20.51 mL, 147 mmol)に溶解した。(1r,3r)-3-アミノシクロブタノール塩酸塩 (5 g, 40.5 mmol)を加え、反応を60℃まで昇温し、RTで18時間攪拌した。rtまで冷却後、反応混合物を氷水 (300 mL)に注ぎ、析出物を回収して、(1r,3r)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロブタノール(11.16 g, 98%)を橙色固体として得た; Rt 1.89 min (方法 1); m/z 304 (M+H)+ (ES+).
【０２８８】
(1r,3r)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロブタン-1-オール (C17) 
【０２８９】
【化５０】
2019537571.tif 000113
【０２９０】
(1r,3r)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロブタノール(11.16 g, 36.8 mmol)をTHF/水 (1:1, 800 mL)の混合物に溶解した。ジチオン酸ナトリウム (64.1 g, 368 mmol)、続いて濃アンモニア28%溶液 (28.7 mL, 736 mmol)を加え、反応混合物をRTで18時間攪拌した。EtOAc (1 L)、続いて1M NaOH (500 mL)を加えた。5分間攪拌した後、層を分離し、水相を除去した。有機相を食塩水 (500 mL)と勢いよく攪拌し、分離し、次いで、回収し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル (200 mL)でトリチュレーションして、(1r,3r)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロブタノール(7.07 g, 70%)をベージュ色固体として得た; Rt 1.09 min (方法 1); m/z 274 (M+H)+ (ES+).
【０２９１】
(1r,4r)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール (B18) 
【０２９２】
【化５１】
2019537571.tif 000114
【０２９３】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (1.618 g, 6.85 mmol)、(1r,4r)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール (1.0 g, 7.74 mmol)および炭酸カリウム (1.638 g, 11.85 mmol)をアセトニトリル (20.75 mL)中で1時間加熱還流した。反応をRTまで冷却し、終夜攪拌した。混合物を水 (200 mL)で希釈し、次いで、橙色析出物をろ取した。粗生成物 (ca. 4 g 湿固体として)をCompanion上のクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-50%EtOAc/DCM)で精製して、(1r,4r)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (2.0 g, 79%)を橙色固体として得た; Rt 2.10 min (方法 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).
【０２９４】
(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(C18) 
【０２９５】
【化５２】
2019537571.tif 000115
【０２９６】
亜ジチオン酸ナトリウム (11.10 g, 53.9 mmol)を、(1r,4r)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (2.0 g, 5.39 mmol)、濃アンモニア (4.09 ml, 105 mmol)、THF/水 (1:1, 32.6 mL)の混合物に加え、次いで、RTで攪拌した。溶解度が低いため溶媒量を倍にした。2h後、層を分離し、水相をEtOAc (2 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50 mL)および食塩水 (50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (1.45 g, 82%)を桃紫色固体として得た; Rt 1.10 min (方法 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).
【０２９７】
1-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-2-オール (B19) 
【０２９８】
【化５３】
2019537571.tif 000116
【０２９９】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (4 g, 16.93 mmol)を乾燥THF (69.4 mL, 847 mmol)およびTEA (7.08 mL, 50.8 mmol)に溶解した。1-アミノプロパン-2-オール (1.438 mL, 18.63 mmol)を加え、反応を60℃まで昇温し、RTで18時間攪拌した。RTまで冷却後、反応混合物を氷水 (300 mL)に注ぎ、EtOAc (2 x 75 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、1-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-2-オール (4.90 g, 98%)を黄色固体として得た; Rt 1.85 min (方法 1); m/z 292 (M+H)+ (ES+).
【０３００】
1-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)プロパン-2-オール (C19) 
【０３０１】
【化５４】
2019537571.tif 000117
【０３０２】
1-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-2-オール (4.9 g, 16.82 mmol)をTHF/水 (1:1 132 mL)の混合物に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム (34.5 g, 168 mmol)、続いて濃アンモニア (13.10 ml, 336 mmol)を加え、反応混合物をRTで1時間攪拌した。EtOAc (200 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (100 mL)および食塩水 (100 mL)で順次洗浄した。有機相をPhaseSep(copyright)カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、1-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)プロパン-2-オール (3.7 g, 78%)を赤色固体として得た; Rt 2.10 min (方法1); m/z 262 (M+H)+ (ES+).
【０３０３】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(B20) 
【０３０４】
【化５５】
2019537571.tif 000118
【０３０５】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (10 g, 42.3 mmol)および2-メチルプロパン-1-アミン (21.04 mL, 212 mmol)の混合物を、乾燥THF (100 mL)中で攪拌し、反応をRTで18時間攪拌し、次いで、氷水 (300 mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル (2 x 500 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(12.25 g, 100%)を橙色固体として得た; Rt 2.64 min (方法 1); m/z 290 (M+H)+ (ES+).
【０３０６】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミン (C20) 
【０３０７】
【化５６】
2019537571.tif 000119
【０３０８】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-イソブチル-2-ニトロアニリン (12.25 g, 42.3 mmol)をTHF/水 (1:1, 800mL)の混合物に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム (73.7 g, 423 mmol)、続いて濃アンモニア (33.0 mL, 847 mmol)を加え、反応混合物をRTで18時間攪拌した。EtOAc (1 L)、続いて1M NaOH (500 mL)を加えた。5分間攪拌した後、層を分離し、水相を除去した。有機相を食塩水 (500 mL)とともに勢いよく攪拌し、分離し、次いで、回収し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル (200 mL)でトリチュレーションして、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミンをベージュ色固体として得た; Rt 1.09 min (方法 1); m/z 274 (M+H)+ (ES+).
【０３０９】
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン(B21) 
【０３１０】
【化５７】
2019537571.tif 000120
【０３１１】
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (1.870 g, 7.92 mmol)および3,3-ジフルオロシクロブタンアミン 塩酸塩 (1.25 g, 8.71 mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。TEA (3.31 ml, 23.75 mmol)を加え、反応を60℃まで昇温し、rtで3時間攪拌した。rtまで冷却後、反応混合物を氷水 (100ml)に注ぎ、次いで、酢酸エチル (2 x 100ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮(アセトニトリルで共沸しながら)して、N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン (2.11 g, 5.94 mmol, 収率75%)を橙色固体として得た;  Rt 2.42 min (方法1); m/z 324 (M+H)+ (ES+). 
【０３１２】
N1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (C21) 
【０３１３】
【化５８】
2019537571.tif 000121
【０３１４】
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン (2.10 g, 6.50 mmol)をTHF/水 (1,1, 200 mL)の混合物に溶解した。ジチオン酸ナトリウム (11.31 g, 65.0 mmol)、続いて濃アンモニア (5.06 ml, 130 mmol)を加え、反応混合物をRTで1時間攪拌した。EtOAc (200 mL)、続いて1M NaOH (150 mL)を加えた。混合物を勢いよく振盪し、水相を廃棄した。有機相を食塩水 (100 mL)で洗浄し、次いで、回収し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空下で除去して、N1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (1.12 g, 58%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.84 min (方法 1); m/z 294 (M+H)+ (ES+).
【０３１５】
メチル (1r,4r)-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(B22) 
【０３１６】
【化５９】
2019537571.tif 000122
【０３１７】
(1r,4r)-メチル 4-アミノシクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩 (3.4g, 17.56 mmol)およびDIPEA (7.67 mL, 43.9 mmol)のアセトニトリル (68.8 mL)の懸濁液に、4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (4.56 g, 19.31 mmol)を加えた。不均質の反応を75℃で39時間攪拌した。反応をRTまで冷却し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、油状物および橙色固体の混合物(11 g)を得た。固体をEt2O (50 mL)で二回、次いでイソ-ヘキサン(50 mL)でトリチュレーションした。固体を真空下で乾燥し、7.5 gの固体を得た。これを乾燥し、クロマトグラフィーカラム(120g, DCM/MeOH: 100/0ないし95/5)で精製して、橙色固体として単離された、(1r,4r)-メチル 4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート (4.29 g, 63%)を得た; Rt 2.49 min (方法 1); m/z 374 (M+H)+ (ES+).
【０３１８】
メチル (1r,4r)-4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキサン -1-カルボキシラート (C22) 
【０３１９】
【化６０】
2019537571.tif 000123
【０３２０】
亜ジチオン酸ナトリウム (23.68 g, 115 mmol)を、(1r,4r)-メチル 4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート (4.29 g, 11.49 mmol)、濃アンモニア (8.72 ml, 224 mmol)、水 (34.8 mL)およびTHF (43.3 mL)の混合物に加え、次いで、室温で15時間攪拌した。層を分離し、水相をEtOAc (2 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2 x 100 mL)および食塩水 (100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、(1r,4r)-メチル-4-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ) シクロヘキサンカルボキシラート (3.52 g, 87%)を粗桃赤色固体として得た; Rt 1.49 min (方法 1); m/z 344 (M+H)+ (ES+).
【０３２１】
(R)-N1-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (B23) 
【０３２２】
【化６１】
2019537571.tif 000124
【０３２３】
実施例
実施例1: 5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン 
【０３２４】
N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド
【０３２５】
【化６２】
2019537571.tif 000125
【０３２６】
HATU (110 mg, 0.289 mmol)を、中間体 C1 (100 mg, 0.254 mmol)、5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(55 mg, 0.268 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (55 μL, 0.315 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液に加え、次いで、室温で終夜攪拌した。混合物を水 (20 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (2 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を20%食塩水 (2 x 20 mL)、飽和食塩水 (20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 50-100%EtOAc/DCM)で精製して、N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド (87 mg, 63%)を無色フォーム状物として得た; Rt 1.78 min (方法 1); m/z 538 (M+H)+ (ES+).
【０３２７】
5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン 
【０３２８】
【化６３】
2019537571.tif 000126
【０３２９】
N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド (135 mg, 0.251 mmol)を酢酸 (3 mL)中で2.5日かけて80℃まで加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、次いで、残渣を分取HPLC (Gilson, 酸性(0.1%ギ酸), 酸性, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm カラム, 15-40%MeCN in 水)で精製して、5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン (15 mg, 11%)を無色ガラス状物として得た; Rt 1.77 min 2(方法 1); m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H NMR in DMSO-d6 7.75 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (tq, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.59 - 5.46 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 2.47 (m, 4H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.21 (s, 3H).
【０３３０】
実施例2: 5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン 
【０３３１】
N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニル ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３３２】
【化６４】
2019537571.tif 000127
【０３３３】
HATU (125 mg, 0.329 mmol)を、中間体 C2 (99 mg, 0.331 mmol)、5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(70 mg, 0.341 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (70 μl, 0.401 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液に加え、次いで、室温で週末にかけて攪拌した。混合物を水 (20 mL)の入った急速に攪拌したフラスコに滴下し、次いで析出物をろ取し、水 (2 x 3 mL)で洗浄して、N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド (121 mg, 69%)を赤橙色ゴム状物として得た; Rt 1.17 min 2 (方法 1); m/z 475 (M+H)+ (ES+);
【０３３４】
5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン
【０３３５】
【化６５】
2019537571.tif 000128
【０３３６】
N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニル ピロリジン-2-カルボキサミド (121 mg, 0.227 mmol)をビバル酸 (3 mL)中で2時間80℃まで加熱した。1,4-ジオキサン (3 mL)を加えて溶解度を改善し、次いで混合物を80℃でさらに3 h加熱した。温度を100℃まで上昇し、18時間攪拌した。混合物を水 (20 mL)で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (RP フラッシュ C18) (12 g カラム, 15-75%MeCN/水 0.1%ギ酸)で精製して、5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン (18 mg, 16%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.77 min (方法 1); m/z 457 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.04 (td, J = 14.2, 12.9, 4.3 Hz, 2H), 3.57 (ddd, J = 12.3, 9.6, 3.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.65 (dq, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.43 (td, J = 12.3, 4.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
【０３３７】
実施例3: 5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン 
【０３３８】
N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド
【０３３９】
【化６６】
2019537571.tif 000129
【０３４０】
HATU (125 mg, 0.329 mmol)を、中間体 C3 (99 mg, 0.269 mmol)、5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(70 mg, 0.341 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (70 μl, 0.401 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液に加え、次いで、室温で週末にかけて攪拌した。混合物を水 (20 mL)の入った急速に攪拌したフラスコに滴下し、次いで析出物をろ取し、水 (2 x 3 mL)で洗浄して、N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド (135 mg, 92%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.07 min (方法 1), m/z 523 (M+H)+ (ES+).
【０３４１】
5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン
【０３４２】
【化６７】
2019537571.tif 000130
【０３４３】
N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド (135 mg, 0.248 mmol)をビバル酸 (3 mL)中で2時間80℃まで加熱した。1,4-ジオキサン (3 mL)を加えて溶解度を改善し、次いで混合物を80℃でさらに 3 h加熱した。温度を100℃まで上昇し、18時間攪拌し、マイクロ波加熱を用いて160℃で3時間さらに加熱し、次いで、マイクロウェーブ加熱を用いて180℃さらに 4 h加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (RP フラッシュ C18) (12 g カラム, 15-75%MeCN/水 0.1%ギ酸)で精製して、5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン (37 mg, 28%)を淡クリーム色固体として得た; Rt 1.69 min (方法 1), m/z 505 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (dt, 1H), 5.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.96 - 2.53 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (br d, J = 13.5 Hz, 1H). 
【０３４４】
実施例4: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン 
【０３４５】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D1) 
【０３４６】
【化６８】
2019537571.tif 000131
【０３４７】
HATU (350 mg, 0.920 mmol)を、中間体 C1 (300 mg, 0.822 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (120 mg, 0.929 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (175 μl, 1.002 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)溶液に加え、次いで、室温で2時間攪拌した。混合物を水 (40 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を20%食塩水 (2 x 20 mL)、飽和食塩水 (20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ ピロリジン-2-カルボキサミド (293 mg, 66%)を赤茶色ゴム状物として得た; Rt 1.45 min (方法 1), m/z 462 (M+H)+ (ES+).
【０３４８】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E1) 
【０３４９】
【化６９】
2019537571.tif 000132
【０３５０】
中間体 D1 (293 mg, 0.546 mmol)を酢酸 (5 mL)中で6時間80℃まで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水 (40 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を20%食塩水 (2 x 20 mL)、飽和食塩水 (20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 15-75%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (99 mg, 41%)を褐色固体として得た; Rt 0.84 min (方法 1), m/z 444 (M+H)+ (ES+).
【０３５１】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン
【０３５２】
【化７０】
2019537571.tif 000133
【０３５３】
DBU (11 μL, 0.073 mmol)を、中間体 E1 (30 mg, 0.068 mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に加え、次いで、5分間攪拌した。CuTMEDA (5 mg, 10.77 μmol)を加え、懸濁液をさらに2 分間攪拌し、フェニルボロン酸 (10 mg, 0.082 mmol)を加え、18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 15-75%アセトン/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン (12 mg, 33%)を淡黄色固体として得た; Rt 1.75 min (方法 1), m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.06 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 1H), 3.83 - 3.55 (m, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.83 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). キラルHPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン(0.2%TFA): RT = 9.36 min, 96%, 92%de @ 254 nm.
【０３５４】
実施例5: (R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン 
【０３５５】
(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０３５６】
【化７１】
2019537571.tif 000134
【０３５７】
HATU (225 mg, 0.592 mmol)を、中間体 C1 (200 mg, 0.548 mmol)、(R)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (75 mg, 0.581 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (110 μl, 0.630 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)溶液に加え、次いで、室温で18時間攪拌した。混合物を水 (15 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機相を20%食塩水 (2 x 20 mL)、飽和食塩水 (20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (253 mg, 0.548 mmol, 収率100%)を赤茶色ゴム状物として得た; Rt 1.45 min (方法 1), m/z 462 (M+H)+ (ES+).
【０３５８】
(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E23) 
【０３５９】
【化７２】
2019537571.tif 000135
【０３６０】
(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (253 mg, 0.548 mmol)を酢酸 (3 mL)中で5時間80℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、水 (40 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を20%食塩水 (2 x 20 mL)、飽和食塩水 (20 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g カラム, 15-75%MeAc/DCM)で精製して、(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (71 mg, 0.158 mmol, 収率28.9%)をオフホワイト色固体として得た。 Rt 1.33 min (方法 1), m/z 444 (M+H)+ (ES+).
【０３６１】
(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン
【０３６２】
【化７３】
2019537571.tif 000136
【０３６３】
DBU (25 μL, 0.166 mmol)を、(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に加え、次いで、5分間攪拌した。CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)を加え、懸濁液をさらに2 分間攪拌し、フェニルボロン酸 (20 mg, 0.164 mmol)を加え、18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン (18 mg, 22%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.78 min (方法 1), m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 5.60 - 5.44 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.1, 8.6, 2.9 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.49 min, 99.8%, 99.6%de @ 254 nm.
【０３６４】
実施例6: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０３６５】
【化７４】
2019537571.tif 000137
【０３６６】
DBU (25 μL, 0.166 mmol)および中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.179 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル) ピロリジン-2-オン (30 mg, 収率34%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.85 min (方法 1), m/z 538 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.4, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.93 (tdd, J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 3.95 - 3.61 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.81 - 2.52 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.38 min, 93%, 86%de @ 254 nm.
【０３６７】
実施例7: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０３６８】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０３６９】
【化７５】
2019537571.tif 000138
【０３７０】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(25 mg, 0.158 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (43 mg, 0.074 mmol, 収率47.1%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.92 min (方法 1), m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.83 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.78 - 2.52 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 6.78 min, 93%, 86%de @ 254 nm.
【０３７１】
実施例8: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０３７２】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０３７３】
【化７６】
2019537571.tif 000139
【０３７４】
DBU (25 μL, 0.166 mmol)を、中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に加え、次いで、5分間攪拌した。CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)を加え、懸濁液をさらに2分間攪拌し、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (30 mg, 0.172 mmol)を加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (39 mg, 41%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.05 min (方法 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.85 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.18 - 6.08 (m, 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.77 - 2.52 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H). キラルHPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 mm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 ml/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン(0.2%TFA): RT = 7.75 min, 86%, 73%de @ 254 nm.
【０３７５】
実施例9: (S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０３７６】
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０３７７】
【化７７】
2019537571.tif 000140
【０３７８】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)を、中間体E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に加え、次いで、5分間攪拌した。CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)を加え、懸濁液をさらに2分間攪拌し、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸 (30 mg, 0.172 mmol)を加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (44 mg, 0.073 mmol, 収率46.8%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.07 min (方法 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.95 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.79 - 2.52 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 6.89 min, 93%, 86%de @ 254 nm.
【０３７９】
実施例10: (S)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０３８０】
(S)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０３８１】
【化７８】
2019537571.tif 000141
【０３８２】
DBU (25 μL, 0.166 mmol)を、中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に加え、次いで、5分間攪拌した。CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)を加え、懸濁液をさらに2分間攪拌し、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(35 mg, 0.183 mmol)を加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) ピロリジン-2-オン (40 mg, 0.065 mmol, 収率41.3%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.18 min (方法 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.29 - 6.17 (m, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 3H), 3.40 (q, J = 9.4, 9.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.82 - 2.53 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H). キラル HPLC (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 7.02 min, 90%, 80%de @ 254 nm.
【０３８３】
実施例11: (S)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０３８４】
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０３８５】
【化７９】
2019537571.tif 000142
【０３８６】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸 (30 mg, 0.172 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (40 mg, 42%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.08 min (方法 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.23 - 6.15 (m, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 3.40 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.79 - 2.52 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 7.10 min, 89%, 78%de @ 254 nm.
【０３８７】
実施例12: (S)-1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０３８８】
(S)-1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０３８９】
【化８０】
2019537571.tif 000143
【０３９０】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)を、中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に加え、次いで、5分間攪拌した。CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)を加え、懸濁液をさらに2分間攪拌し、(3-クロロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸 (33 mg, 0.177 mmol)を加え、2時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (39 mg, 40%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.02 min (方法 1), m/z 584 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.19 - 6.08 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (td, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 2.52 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.44 min, 94%, 88%de @ 254 nm.
【０３９１】
実施例13: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０３９２】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０３９３】
【化８１】
2019537571.tif 000144
【０３９４】
DBU (25 μL, 0.166 mmol)を、中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に加え、次いで、5分間攪拌した。CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)を加え、懸濁液をさらに2分間攪拌し、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (30 mg, 0.177 mmol)を加え、2時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシ フェニル)ピロリジン-2-オン (52 mg, 56%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.83 min (方法 1), m/z 568 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.02 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.56 - 5.46 (m, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.79 - 2.53 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 9.72 min, 94%, 88%de @ 254 nm.
【０３９５】
実施例14: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０３９６】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０３９７】
【化８２】
2019537571.tif 000145
【０３９８】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)を、中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に加え、次いで、5分間攪拌した。CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)を加え、懸濁液をさらに2分間攪拌し、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (33 mg, 0.177 mmol)を加え、2時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/CH2Cl2)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール -2-イル)ピロリジン-2-オン (42 mg, 44%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.91 min (方法 1), m/z 584 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 3H), 3.78 (s 3H), 3.38 (td, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.80 - 2.52 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 9.55 min, 94%, 88%de @ 254 nm.
【０３９９】
実施例15: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４００】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０４０１】
【化８３】
2019537571.tif 000146
【０４０２】
DBU (25 μL, 0.166 mmol)および中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(4-メトキシフェニル)ボロン酸 (28 mg, 0.184 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル) ピロリジン-2-オン (54 mg, 60%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.75 min (方法 1), m/z 550 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 5.97 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.52 -4.42 (m, 1H), 3.82 - 3.49 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.82 - 2.52 (m, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.41 min, 95.7%, 91.4%de @ 254 nm.
【０４０３】
実施例16 (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４０４】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０４０５】
【化８４】
2019537571.tif 000147
【０４０６】
DBU (25 μL, 0.166 mmol)および中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(4-プロポキシフェニル)ボロン酸(32 mg, 0.178 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-プロポキシフェニル) ピロリジン-2-オン (56 mg, 59%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.00 min (方法 1), m/z 578 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.52 - 5.42 (m, 1H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 9.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.83 - 2.52 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.07 min, 94.9%, 89.8%de @ 254 nm.
【０４０７】
実施例17: (S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４０８】
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０４０９】
【化８５】
2019537571.tif 000148
【０４１０】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体 E1 (70 mg, 0.156 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(4-クロロフェニル)ボロン酸 (28 mg, 0.179 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/CH2Cl2)で精製して、(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) ピロリジン-2-オン (43 mg, 47%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.96 min (方法 1), m/z 554 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 3.79 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 9.3, 8.1, 2.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.78 - 2.52 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 148476, RT = 9.53 min, 94.8%, 89.6%de @ 254 nm.
【０４１１】
実施例18: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４１２】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン
【０４１３】
【化８６】
2019537571.tif 000149
【０４１４】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)およびピリジン-3-イルボロン酸 (15.24 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-80%MeAc/CH2Cl2)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン (23 mg, 39%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.40 min (方法 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.28 (1H, dd, J=4.7, 1.4 Hz), 7.98 (1H, ddd, J=8.4, 2.6, 1.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.36 (1H, ddd, J=8.4, 4.7, 0.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 6.13 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.58 - 5.41 (1H, m), 3.86 - 3.75 (1H, m), 3.75 - 3.59 (2H, m), 3.45 - 3.35 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.76 - 2.61 (2H, m), 2.61 - 2.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.23 (1H, d, J=8.2 Hz), 2.20 (3H, s), 1.14 (1H, s). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 11.85 min, >99%de @ 254 nm.
【０４１５】
実施例19: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４１６】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン
【０４１７】
【化８７】
2019537571.tif 000150
【０４１８】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸 (17.47 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン (18 mg, 0.033 mmol, 収率29.3%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.70 min (方法 1), m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.33 (1H, dd, J=3.0, 1.3 Hz), 8.18 (1H, ddd, J=8.9, 7.2, 2.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.0, 3.3 Hz), 6.15 - 6.04 (1H, m), 5.51 - 5.39 (1H, m), 3.85 - 3.76 (1H, m), 3.76 - 3.61 (2H, m), 3.42 - 3.34 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.79 - 2.62 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.26 - 2.21 (1H, m), 2.20 (3H, s); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 9.00 min, >99%de @ 254 nm.
【０４１９】
実施例20: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４２０】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０４２１】
【化８８】
2019537571.tif 000151
【０４２２】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)およびナフタレン-1-イルボロン酸 (21.33 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/CH2Cl2)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-オン (7 mg, 11%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.86 min (方法 1), m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.96 (2H, br. s), 7.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.64 - 7.35 (5H, m), 7.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.99 - 5.82 (1H, m), 4.93 (1H, br. s), 3.68 - 3.56 (1H, m), 3.45 - 3.36 (2H, m), 3.05 - 2.81 (6H, m), 2.78 - 2.63 (2H, m), 2.56 - 2.51 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.23 (3H, s); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 9.23 min, 97%de @ 254 nm.
【０４２３】
実施例22: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４２４】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン
【０４２５】
【化８９】
2019537571.tif 000152
【０４２６】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸 (17.47 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、固体を得た。固体をEtOAc (〜3 mL)に溶解し、次いで、ヘキサン (20 mL)を加えた。結果として得られた固体析出物をろ取し、ヘキサン (5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン (12 mg, 20%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.68 min (方法 1), m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.51 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.14 (1H, dt, J=11.4, 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 6.24 - 6.17 (1H, m), 5.55 - 5.43 (1H, m), 3.88 - 3.78 (1H, m), 3.77 - 3.64 (2H, m), 3.39 (1H, q, J=8.7 Hz), 3.09 (3H, s), 2.76 - 2.65 (2H, m), 2.65 - 2.53 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.26 - 2.20 (1H, m), 2.19 (3H, s). キラル HPLC (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 9.22 min, >99%de @ 254 nm.
【０４２７】
実施例23 (S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４２８】
(S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０４２９】
【化９０】
2019537571.tif 000153
【０４３０】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(19.58 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、固体を得た。固体をEtOAc (〜3 mL)に溶解し、次いで、ヘキサン (20 mL)を加えた。結果として得られた固体析出物をろ取し、ヘキサン (5 ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、(S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (18 mg, 28%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.92 min (方法 1), m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 3.83 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.40 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.78 - 2.53 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.83 min,>99%de @ 254 nm.
【０４３１】
実施例24 (S)-1-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４３２】
(S)-1-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０４３３】
【化９１】
2019537571.tif 000154
【０４３４】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸 (23.24 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/CH2Cl2)で精製して、固体を得た。固体をEtOAc (〜3 ml)に溶解し、次いで、ヘキサン (20 ml)を加えた。結果として得られた固体析出物をろ取し、ヘキサン (5 ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、(S)-1-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (15 mg, 22%)を黄色固体として得た; Rt 1.91 min (方法 1), m/z 585 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz), 6.13 - 6.03 (1H, m), 5.53 - 5.39 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.85 - 3.78 (1H, m), 3.77 - 3.61 (2H, m), 3.44 - 3.36 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.78 - 2.61 (2H, m), 2.59 - 2.53 (1H, m), 2.48 - 2.42 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.27 - 2.23 (1H, m), 2.21 (3H, s); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.32 min,>99%de @ 254 nm.
【０４３５】
実施例25 (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４３６】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０４３７】
【化９２】
2019537571.tif 000155
【０４３８】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸 (21.07 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (19 mg, 29%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.91 min (方法 1), m/z 568 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.60 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.56 min, >99%de @ 254 nm.
【０４３９】
実施例26: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４４０】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン
【０４４１】
【化９３】
2019537571.tif 000156
【０４４２】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸 (25.5 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-(トリフルオロ メトキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン (20 mg, 29%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.09 min (方法 1), m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 6.30 min, >99%de @ 254 nm.
【０４４３】
実施例27: (S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４４４】
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０４４５】
【化９４】
2019537571.tif 000157
【０４４６】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (50 mg, 0.113 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ボロン酸 (20.33 mg, 0.124 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (24 mg, 37%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.72 min (方法 1), m/z 562 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 11.67 min, >99%de @ 254 nm.
【０４４７】
実施例28: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４４８】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０４４９】
【化９５】
2019537571.tif 000158
【０４５０】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(25 mg, 0.131 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチル スルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (48 mg, 62%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 2.13 min (方法 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.19 - 6.12 (m, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.78 - 2.53 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 ml/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA), RT = 8.80 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０４５１】
実施例29: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４５２】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン
【０４５３】
【化９６】
2019537571.tif 000159
【０４５４】
DBU (20 μL, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸 (25 mg, 0.163 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン (38 mg, 52%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 1.69 min (方法 1), m/z 551 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 6.05 - 5.95 (m, 1H), 5.52 - 5.39 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.22 (s, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 11.55 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０４５５】
実施例30: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４５６】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０４５７】
【化９７】
2019537571.tif 000160
【０４５８】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)、中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.142 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (47 mg, 61%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 2.05 min (方法 1), m/z 574 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.77 - 2.53 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 148497, RT = 6.32 min, 98.5%, 97%de @ 254 nm.
【０４５９】
実施例31: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４６０】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
【０４６１】
【化９８】
2019537571.tif 000161
【０４６２】
DBU (20 μL, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸 (28 mg, 0.147 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン (42 mg, 54%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 2.09 min (方法 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 5.63 - 5.48 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.79 - 2.54 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.20 (s, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 7.19 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０４６３】
実施例32: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４６４】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
【０４６５】
【化９９】
2019537571.tif 000162
【０４６６】
DBU (20 μL, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸 (30 mg, 0.146 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン (40 mg, 50%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 2.14 min (方法 1), m/z 604 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.13 - 6.02 (m, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.80 - 2.53 (m, 4H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.21 (s, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 6.26 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０４６７】
実施例33: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-エトキシ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４６８】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-エトキシ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０４６９】
【化１００】
2019537571.tif 000163
【０４７０】
DBU (20 μL, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-エトキシ-5-フルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.136 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-エトキシ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (39 mg, 51%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 2.02 min (方法 1), m/z 582 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.57 (dt, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 6.17 - 6.07 (m, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 3.94 (dq, J = 6.9, 2.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.81 - 2.45 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン(0.2%TFA): RT = 8.70 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０４７１】
実施例34: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(o-トリル)ピロリジン-2-オン 
【０４７２】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(o-トリル)ピロリジン-2-オン
【０４７３】
【化１０１】
2019537571.tif 000164
【０４７４】
DBU (20 μl, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)およびo-トリルボロン酸 (20 mg, 0.147 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール -2-イル)-1-(o-トリル)ピロリジン-2-オン (22 mg, 30%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 1.78 min (方法 1), m/z 534 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.06 (m, 5H), 5.84 - 5.69 (m, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 2.05 (s, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 6.68 min, >96.8%, >93.6%de @ 254 nm.
【０４７５】
実施例35: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４７６】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-2-オン
【０４７７】
【化１０２】
2019537571.tif 000165
【０４７８】
DBU (20 μL, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸 (22 mg, 0.143 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-2-オン (16 mg, 21%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 1.84 min (方法 1), m/z 552 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 5.34 - 5.21 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 3.60 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.90 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). キラル HPLC (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 6.53 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０４７９】
実施例36: 3-((S)-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
【０４８０】
3-((S)-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
【０４８１】
【化１０３】
2019537571.tif 000166
【０４８２】
DBU (20 μL, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-シアノ-5-フルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.152 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、3-((S)-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(35 mg, 47%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 1.92 min (方法 1), m/z 563 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.78 - 2.53 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.95 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０４８３】
実施例37: (S)-1-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン  
【０４８４】
3-((S)-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
【０４８５】
【化１０４】
2019537571.tif 000167
【０４８６】
DBU (50 μl, 0.332 mmol)および中間体 E1 (150 mg, 0.321 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)およびシクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸 (50 mg, 0.397 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間70℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (58 mg, 0.105 mmol, 収率32.7%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 1.78 min (方法 1), m/z 524 (M+H)+ (ES+);1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.55 - 5.44 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.03 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 4H). Contains 1.9%w/w イソヘキサン; キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 7.95 min, 97.5%, 95%de @ 254 nm.
【０４８７】
実施例38: (S)-1-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン  
【０４８８】
3-((S)-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
【０４８９】
【化１０５】
2019537571.tif 000168
【０４９０】
DBU (20 μL, 0.133 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.145 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間70℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、淡茶色ゴム状物を得た。ゴム状物をCompanion上のクロマトグラフィー (RP フラッシュ C18) (12 g カラム, 15-75%MeCN/水 0.1%ギ酸)で精製して、(S)-1-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (22 mg, 28%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 1.99 min (方法 1), m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.7, 8.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). 
生成物をキラル HPLC (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 ml/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA)で分析した: 1561183, RT = 6.17 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０４９１】
実施例39: (S)-1-(3,4-ジクロロ-2-メチルフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０４９２】
(S)-1-(3,4-ジクロロ-2-メチルフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０４９３】
【化１０６】
2019537571.tif 000169
【０４９４】
DBU (21 μL, 0.139 mmol)および中間体 E1 (60 mg, 0.129 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,4-ジクロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸 (30 mg, 0.146 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間70℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、淡茶色ゴム状物を得た。ゴム状物をCompanion上のクロマトグラフィー (RP フラッシュ C18) (12 g カラム, 15-75%MeCN/水 0.1%ギ酸)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロ-2-メチルフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (14 mg, 17%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 2.10 min (方法 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.01 (m, 2H), 6.06 - 5.54 (m, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 - 2.12 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
【０４９５】
実施例40: (R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４９６】
(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０４９７】
【化１０７】
2019537571.tif 000170
【０４９８】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体 E23 (70 mg, 0.158 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.179 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(R)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル) ピロリジン-2-オン (41 mg, 48%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.85 min (方法 1), m/z 538 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 - 7.57 (2H, m), 7.39 - 7.18 (3H, m), 6.92 (1H, tdd, J=8.4, 2.6, 0.9 Hz), 6.10 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.59 - 5.42 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=10.5, 8.9 Hz), 3.78 - 3.62 (2H, m), 3.49 - 3.37 (1H, m), 3.11 (3H, s), 2.79 - 2.60 (2H, m), 2.60 - 2.52 (2H, m), 2.49 - 2.43 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.17 - 2.08 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.83 min,>99%de @ 254 nm.
【０４９９】
実施例41: (R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５００】
(R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５０１】
【化１０８】
2019537571.tif 000171
【０５０２】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体 E23 (70 mg, 0.158 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)およびボロン酸 (3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(27.4 mg, 0.174 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (31 mg, 35%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.91 min (方法 1), m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.85 (1H, ddd, J=13.3, 7.4, 2.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.41 - 7.31 (1H, m), 7.28 - 7.19 (2H, m), 6.11 - 6.04 (1H, m), 5.54 - 5.40 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J=10.5, 8.8 Hz), 3.77 - 3.64 (2H, m), 3.48 - 3.36 (1H, m), 3.10 (3H, s), 2.75 - 2.60 (2H, m), 2.60 - 2.51 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.14 - 2.09 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 9.57 min, >99%de @ 254 nm.
【０５０３】
実施例42: (R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５０４】
(R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５０５】
【化１０９】
2019537571.tif 000172
【０５０６】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体 E23 (70 mg, 0.158 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (30.3 mg, 0.174 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (30 mg, 33%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.03 min (方法 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.86 (1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.50 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, ddd, J=9.0, 2.6, 1.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 6.11 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.55 - 5.41 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J=10.5, 8.8 Hz), 3.73 (2H, dd, J=10.4, 7.1 Hz), 3.49 - 3.35 (1H, m), 3.11 (3H, s), 2.76 - 2.61 (2H, m), 2.61 - 2.51 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.14 - 2.08 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 11.66 min, >99%de @ 254 nm.
【０５０７】
実施例43: (R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５０８】
(R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５０９】
【化１１０】
2019537571.tif 000173
【０５１０】
C:(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸 (30.3 mg, 0.174 mmol)
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体E23 (70 mg, 0.158 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸 (33.1 mg, 0.174 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-40%MeAc/DCM)で精製して、(R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) ピロリジン-2-オン (40 mg, 43%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.15 min (方法 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7..77 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J=1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.34 (1H, t, J=1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz), 6.21 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.55 - 5.43 (1H, m), 3.92 - 3.84 (1H, m), 3.78 - 3.66 (2H, m), 3.49 - 3.39 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.75 - 2.62 (2H, m), 2.61 - 2.52 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.11 (1H, s); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 9.00 min, >99%de @ 254 nm.
【０５１１】
実施例44: (R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５１２】
(R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５１３】
【化１１１】
2019537571.tif 000174
【０５１４】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体 E23 (70 mg, 0.158 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸 (30.3 mg, 0.174 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-40%MeAc/DCM)で精製して、(R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[i]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (27 mg, 30%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.97 min (方法 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.02 - 7.96 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.42 - 7.31 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 6.13 - 6.07 (1H, m), 5.53 - 5.42 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J=10.5, 8.8 Hz), 3.77 - 3.64 (2H, m), 3.48 - 3.36 (1H, m), 3.10 (3H, s), 2.77 - 2.60 (2H, m), 2.61 - 2.51 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.15 - 2.10 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.55 min, >99%de @ 254 nm.
【０５１５】
実施例45: (R)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５１６】
(R)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５１７】
【化１１２】
2019537571.tif 000175
【０５１８】
DBU (25 μl, 0.166 mmol)および中間体 E23 (70 mg, 0.158 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(33.1 mg, 0.174 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-40%MeAc/DCM)で精製して、(R)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (31 mg, 34%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.05 min (方法 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.68 - 7.59 (2H, m), 7.46 (1H, dt, J=11.4, 2.1 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.16 (1H, dt, J=8.5, 2.1 Hz), 6.16 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.54 - 5.41 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J=10.4, 8.8 Hz), 3.78 - 3.67 (2H, m), 3.50 - 3.38 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.78 - 2.61 (2H, m), 2.61 - 2.51 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.15 - 2.09 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.76 min, >99%de @ 254 nm.
【０５１９】
実施例46: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５２０】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D3) 
【０５２１】
【化１１３】
2019537571.tif 000176
【０５２２】
HATU (550 mg, 1.446 mmol)を、中間体 C3 (194 mg, 0.526 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 1.549 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.27 mL, 1.546 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)溶液に加え、次いで、室温で18時間攪拌した。混合物を30%食塩水(100 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (3 x 75 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤茶色油状物を得た。油状物をアセトン (25 mL)に溶解し、次いで、ジエチルエーテル (75 mL)で希釈した。得られた析出物をろ取して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D3 (438 mg, 68%)を淡茶色固体として得た; Rt 1.36 min (方法 1), m/z 447 (M+H)+ (ES+).
【０５２３】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピロリジン-2-オン (中間体 E3) 
【０５２４】
【化１１４】
2019537571.tif 000177
【０５２５】
中間体 D3 (438 mg, 0.961 mmol)を酢酸 (10 mL)中で4時間80℃まで加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、次いで、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (25 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (24 g カラム, 50-100%MeAc/CH2Cl2)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 中間体 E3 (139 mg, 33%)を無色ガラス状物として得た; Rt 1.32 min (方法 1), m/z 429 (M+H)+ (ES+).
【０５２６】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５２７】
【化１１５】
2019537571.tif 000178
【０５２８】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(25 mg, 0.158 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (31 mg, 39%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.88 min (方法 1), m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.85 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.37 (dt, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.90 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.51 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 148480, RT = 8.82 min, 96.9%, 93.8%de @ 254 nm.
【０５２９】
実施例47: (S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５３０】
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５３１】
【化１１６】
2019537571.tif 000179
【０５３２】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.143 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (34 mg, 42%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.94 min (方法 1), m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.98 (dt, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.90 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.52 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 - 2.11 (m, 3H), 2.21 (s, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.90 min, 96.1%, 92.2%de @ 254 nm.
【０５３３】
実施例48: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０５３４】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０５３５】
【化１１７】
2019537571.tif 000180
【０５３６】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (20 mg, 0.143 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、無色ゴム状物を得た。ゴム状物をメチルエチルケトン (0.5 mL)に溶解し、次いで、ジエチルエーテル (2 mL)で希釈した。上澄みを除去し、次いで、固体をデシケーター中で50℃で終夜乾燥して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (23 mg, 30%)を白色固体として得た; Rt 1.80 min (方法1), m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.93 (tdd, J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 3.58 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.91 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.10 (m, 3H), 2.21 (s, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 148483, RT = 11.76 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５３７】
実施例49: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５３８】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５３９】
【化１１８】
2019537571.tif 000181
【０５４０】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.143 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/CH2Cl2)で精製して、ゴム状物を得た。ゴム状物をジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (41mg, 50%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.00 min (方法 1), m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.87 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.9, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.92 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.81 min, 98.3%, 96.6%de @ 254 nm.
【０５４１】
実施例50: (S)-1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５４２】
(S)-1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５４３】
【化１１９】
2019537571.tif 000182
【０５４４】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-クロロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸 (28 mg, 0.150 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、無色ゴム状物を得た。ゴム状物をメチルエチルケトン (0.5 mL)に溶解し、次いで、ジエチルエーテルで希釈した。上澄みを除去し、次いで、固体をデシケーター中で50℃で終夜乾燥して、(S)-1-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (47 mg, 57%)を白色固体として得た; Rt 1.94 min (方法 1), m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.52 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H; キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 148485, RT = 10.72 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５４５】
実施例51: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０５４６】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０５４７】
【化１２０】
2019537571.tif 000183
【０５４８】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.147 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、ゴム状物を得た。ゴム状物をメチルエチルケトン (0.5 mL)に溶解し、次いで、ジエチルエーテル (2 mL)で希釈した。上澄みを除去し、次いで、固体をデシケーター中で50℃で終夜乾燥して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (28 mg, 35%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.76 min (方法 1), m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 5.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.88 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 1.98 (m, 6H), 2.21 (s, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 148486, RT = 12.91 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５４９】
実施例52: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５５０】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５５１】
【化１２１】
2019537571.tif 000184
【０５５２】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (28 mg, 0.150 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、ゴム状物を得た。ゴム状物をメチルエチルケトン (0.5 mL)に溶解し、次いで、ジエチルエーテル (3 mL)で希釈した。上澄みを除去し、固体を50℃でデシケーター中で終夜乾燥して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (39 mg, 48%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.83 min (方法 1), m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.95 - 2.52 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 12.12 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５５３】
実施例53: (S)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５５４】
(S)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５５５】
【化１２２】
2019537571.tif 000185
【０５５６】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(28 mg, 0.147 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (49 mg, 60%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.12 min (方法 1), m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.53 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H);  キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.02 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５５７】
実施例54: (S)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５５８】
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５５９】
【化１２３】
2019537571.tif 000186
【０５６０】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.143 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、ゴム状物を得た。これをジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシド テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (28mg, 34%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.02 min (方法 1), m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 3.71 - 3.48 (m, 2H), 3.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.53 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.55 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５６１】
実施例55: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０５６２】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０５６３】
【化１２４】
2019537571.tif 000187
【０５６４】
DBU (22 μl, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸 (25 mg, 0.142 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル) ピロリジン-2-オン (49 mg, 61%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.00 min (方法 1), m/z 559 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.69 - 7.52 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 3.64 (td, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 13.7, 3.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.92 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 mm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 9.04 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５６５】
実施例56: (S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５６６】
(S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５６７】
【化１２５】
2019537571.tif 000188
【０５６８】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(23 mg, 0.146 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製して、(S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (36 mg, 43%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.92 min (方法 1), m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (tt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.53 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (q, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 11.07 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５６９】
実施例57: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５７０】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン
【０５７１】
【化１２６】
2019537571.tif 000189
【０５７２】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸 (25 mg, 0.146 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間40℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%MeAc/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン (20 mg, 26%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.78 min (方法 1), m/z 554 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 12.97 min, >99%, >98%de @ 254 nm.
【０５７３】
実施例58: (S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５７４】
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５７５】
【化１２７】
2019537571.tif 000190
【０５７６】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ボロン酸 (25 mg, 0.152 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間70℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (35 mg, 44%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 1.68 min (方法 1), m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 16.8 min, 97.4%, 94.8%de @ 254 nm.
【０５７７】
実施例59: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５７８】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５７９】
【化１２８】
2019537571.tif 000191
【０５８０】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E3 (60 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(28 mg, 0.147 mmol)が入ったバイアルに加え、18時間70℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (41 mg, 49%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 2.08 min (方法 1), m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.52 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 10.91 min, 83.6%, 67.2%de @ 254 nm.
【０５８１】
実施例61: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５８２】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D4) 
【０５８３】
【化１２９】
2019537571.tif 000192
【０５８４】
HATU (1.5 g, 3.94 mmol)を、TEA (0.6 ml, 4.30 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.5 g, 3.87 mmol)および(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキサノール (1.15 g, 3.78 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し (キシレンと共留去)、次いで、ルーズ(loose)なシリカゲル上に吸着させた。このケイ酸塩をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (80 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D4 (1.5 g, 89%)を薄桃色固体として得た; Rt 1.31 min (方法 1), m/z 413 (M+H)+ (ES+).
【０５８５】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E4) 
【０５８６】
【化１３０】
2019537571.tif 000193
【０５８７】
中間体 D4 (500 mg, 1.115 mmol)を酢酸 (10 mL)中で4時間80℃まで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール (20 mL)に再溶解した。固体炭酸カリウム (2g)を加え、混合物を1時間攪拌した後、ルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 5-15%MeOH/DCM)で精製して、無色ゴム状物を得た。ゴム状物をジエチルエーテル (25 mL)中で終夜攪拌し、次いで、ろ過により回収して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E4) (232 mg, 52%)を白色固体として得た; Rt 1.13 min (方法 1), m/z 395 (M+H)+ (ES+). 
【０５８８】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５８９】
【化１３１】
2019537571.tif 000194
【０５９０】
DBU (22 μL, 0.146 mmol)および中間体 E4 (55 mg, 0.137 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液を、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(25 mg, 0.158 mmol)が入ったバイアルに加え、2時間70℃で攪拌した。混合物を水 (8 mL)で希釈し、次いで、ジクロロメタン (3 x 8 mL)で抽出した。有機相を合わせ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 2-5%MeOH/DCM)で精製して、淡茶色ゴム状物を得た。ゴム状物をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (40 mg, 56%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.78 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.17 - 6.05 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.81 - 2.52 (m, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 2H).
【０５９１】
実施例62: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０５９２】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０５９３】
【化１３２】
2019537571.tif 000195
【０５９４】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μL, 0.133 mmol)、中間体 E4 (50 mg, 0.127 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸(24.31 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、108時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (15 mg, 22%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.56 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.9, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.22 - 6.08 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.63 - 1.39 (m, 2H).
【０５９５】
実施例63: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０５９６】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０５９７】
【化１３３】
2019537571.tif 000196
【０５９８】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μl, 0.133 mmol)、中間体 E4 (50 mg, 0.127 mmol)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(23.70 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に、108時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (9 mg, 13%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.69 min; m/z 519 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.2, 6.5, 1.9 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82 - 2.52 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.39 (m, 3H).
【０５９９】
実施例64: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６００】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６０１】
【化１３４】
2019537571.tif 000197
【０６０２】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μL, 0.133 mmol)、中間体 E4および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (26.0 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に、108時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (15 mg, 22%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.76 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.11 - 6.03 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.52 (m, 3H).
【０６０３】
実施例65: (S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６０４】
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン] 
【０６０５】
【化１３５】
2019537571.tif 000198
【０６０６】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μL, 0.133 mmol)、中間体 E4 (50 mg, 0.127 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(24.31 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に、108時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (16 mg, 24%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.90 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.92 (dt, J = 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.75 (dt, J = 15.4, 9.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.36- 2.31 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.50 (dd, J = 29.4, 13.8 Hz, 2H).
【０６０７】
実施例66: (S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６０８】
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６０９】
【化１３６】
2019537571.tif 000199
【０６１０】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μL, 0.133 mmol)、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.127 mmol)および(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ボロン酸 (22.86 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に、108時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (13 mg, 19%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.59 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 16.0, 9.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 3H).
【０６１１】
実施例67: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６１２】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０６１３】
【化１３７】
2019537571.tif 000200
【０６１４】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μl, 0.133 mmol)、中間体 E4 (50 mg, 0.127 mmol)およびナフタレン-1-イルボロン酸 (23.98 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、108時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-オン (4 mg, 6%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.75 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (bs, 6H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.38 (bm, 2H), 2.96 (bs, 1H), 2.84 (bs, 1H), 2.73 (bm, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (bm, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.63 (m, 1H) - Broad スペクトル、回転異性体.
【０６１５】
実施例68: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６１６】
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６１７】
【化１３８】
2019537571.tif 000201
【０６１８】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μl, 0.133 mmol)、中間体 E4 (50 mg, 0.127 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (26.6 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (25 mg, 36%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.03 min; m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 2.82 - 2.53 (m, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 2H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 156120, RT = 5.88 min, 98%, 96%ee @ 254 nm
【０６１９】
実施例69: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６２０】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D5) 
【０６２１】
【化１３９】
2019537571.tif 000202
【０６２２】
中間体 C5 (500 mg, 1.556 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(V) (651 mg, 1.711 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (221 mg, 1.711 mmol)およびトリエチルアミン (651 μL, 4.67 mmol)のDMF (5 mL)溶液を、室温で18時間攪拌した。混合物をDCM (20 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム (10 mL)間で分配した。有機相を回収し、飽和炭酸水素ナトリウム (10 mL)および水 (2 x 10 mL)で順次洗浄し、次いで、PhaseSep(copyright)カートリッジに通して層を分離した。有機相を真空下で留去して、粗中間体 D5 (定量的収率と推定)を得た。これをさらに精製することなく用いた; Rt 1.38 min; m/z 433 (M+H)+ (ES+).
【０６２３】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E5) 
【０６２４】
【化１４０】
2019537571.tif 000203
【０６２５】
中間体 D5 (336 mg, 0.777 mmol)の酢酸 (1ml)溶液を、80℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー (12g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 中間体 E5 (80 mg, 24%)をガラス状の白色固体として得た;
【０６２６】
実施例70: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６２７】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６２８】
【化１４１】
2019537571.tif 000204
【０６２９】
CuTMEDA (13.11 mg, 0.028 mmol)を、DBU (29.8 μL, 0.198 mmol)、中間体 E5 (78 mg, 0.188 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (32.7 mg, 0.207 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (12 mg, 12%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.96 min; m/z 527 (M+H)+ (ES+);
【０６３０】
実施例71: Tert-ブチル(S)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート 
【０６３１】
Tert-ブチル (S)-3-((2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (中間体 D6) 
【０６３２】
【化１４２】
2019537571.tif 000205
【０６３３】
中間体 C6 (600 mg, 1.611 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(V) (674 mg, 1.772 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (229 mg, 1.772 mmol)およびトリエチルアミン (674 μL, 4.83 mmol)のDMF (5 mL)溶液を、室温で18時間攪拌した。混合物をDCM (20 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム (10 mL)間で分配した。有機相を回収し、飽和炭酸水素ナトリウム (10 mL)および水 (2 x 10 mL)で順次洗浄し、次いで、PhaseSep(copyright)カートリッジに通して層を分離した。有機相を真空下で留去し、ルーズ(loose)な残渣にDCM (2 mL)を加えた。1 mLの溶液をピペットで除去し、(溶媒を除去した後)1493-51で使用した。残りの溶液を減圧下で濃縮して、粗中間体 D6 (定量的収率と推定)を得た。これをさらに精製することなく用いた; Rt 1.93 min; m/z 384 (M+H)+ (ES+).
【０６３４】
(S)-tert-ブチル 3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート (中間体 E6) 
【０６３５】
【化１４３】
2019537571.tif 000206
【０６３６】
中間体 D6 (389 mg, 0.804 mmol)の酢酸 (1 mlL)溶液を、80℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー (12 g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-tert-ブチル 3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル) ピロリジン-1-カルボキシラート 中間体 E6 (54 mg, 14%)をガラス状物として得、これをこすって白色固体を得た; Rt 1.77 min; m/z 466 (M+H)+ (ES.
【０６３７】
Tert-ブチル (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０６３８】
【化１４４】
2019537571.tif 000207
【０６３９】
CuTMEDA (7.78 mg, 0.017 mmol)を、DBU (17.68 μL, 0.117 mmol)、中間体 E6 (52 mg, 0.112 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (19.40 mg, 0.123 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-tert-ブチル 3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート (28 mg, 43%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.36 min; m/z 578 (M+H)+ (ES+); 7.82 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.45 (d, J = 9.6 Hz, 9H). 2H’s short
【０６４０】
実施例72: Tert-ブチル(R)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート 
【０６４１】
(R)-tert-ブチル 3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０６４２】
【化１４５】
2019537571.tif 000208
【０６４３】
中間体 A (10 g, 42.3 mmol)および(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート (7.89 g, 42.3 mmol)の混合物を、乾燥THF (100 mL)中で攪拌し、TEA (17.70 mL, 127 mmol)を加えた。反応をrtで18時間攪拌し、次いで、40℃に加熱し、72時間攪拌し、次いで、50℃に加熱し、18時間攪拌した。RTまで冷却後、反応混合物を氷水 (300 mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル (2 x 500 mL)で抽出した。合わせた有機の抽出物を乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮して、(R)-tert-ブチル-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(17.85 g, 96%)を濃橙色油状物として得た; Rt 2.48 min; m/z 403 (M+H)+ (ES+).
【０６４４】
(R)-tert-ブチル 3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０６４５】
【化１４６】
2019537571.tif 000209
【０６４６】
(R)-tert-ブチル 3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (17.04 g, 42.3 mmol)をTHF/水 (1:1, 1,000 mL)に溶解した。濃アンモニア (33.0 mL, 847 mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム (73.7 g, 423 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。EtOAc (500 mL)を加え、混合物を分液ロートに移し、1M NaOH (400 mL)および食塩水 (200 mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、明るいふわっとした固体を得た。この物質をジエチルエーテルでトリチュレーションし、ろ取した。ろ液を減圧下で濃縮して、明るいふわっとした桃色固体を得た。LCMSおよびNMR分析後、粉砕した物質およびろ液から得られた物質を合わせて、(R)-tert-ブチル 3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (13.58 g, 85%)を淡桃色のふわっとした固体として得た; Rt 2.24 min; m/z 372 (M+H)+ (ES+).
【０６４７】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０６４８】
【化１４７】
2019537571.tif 000210
【０６４９】
(R)-tert-ブチル 3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(600 mg, 1.611 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(V) (674 mg, 1.772 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (229 mg, 1.772 mmol)およびトリエチルアミン (674 μL, 4.83 mmol)のDMF (5 mL)溶液を、室温で18時間攪拌した。混合物をDCM (20 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム (10 mL)間で分配した。有機相を回収し、飽和炭酸水素ナトリウム (10 mL)および水 (2 x 10 mL)で順次洗浄し、次いで、PhaseSep(copyright)カートリッジに通して層を分離した。有機相を真空下で留去して、粗(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル) アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (定量的収率と推定)を得た。これをさらに精製することなく用いた; Rt 1.94 min; m/z 384 (M+H)+ (ES+).
【０６５０】
(R)-tert-ブチル 3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０６５１】
【化１４８】
2019537571.tif 000211
【０６５２】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (342 mg, 0.829 mmol)の酢酸溶液を3時間80℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー (12 g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製して、(R)-tert-ブチル 3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(54 mg, 14%)をガラス状物として得、これをこすって白色固体を得た; Rt 1.77 min; m/z 466 (M+H)+ (ES+).
【０６５３】
Tert-ブチル (R)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[i]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
【０６５４】
【化１４９】
2019537571.tif 000212
【０６５５】
CuTMEDA (7.78 mg, 0.017 mmol)を、DBU (17.68 μL, 0.117 mmol)、(R)-tert-ブチル 3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート (52 mg, 0.112 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (19.40 mg, 0.123 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(R)-tert-ブチル 3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート (28 mg, 収率43%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.38 min; m/z 578 (M+H)+ (ES+); 7.82 (ddd, J = 13.1, 7.3, 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 2.79 - 2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 13.6 Hz, 9H).
【０６５６】
実施例73: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６５７】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６５８】
【化１５０】
2019537571.tif 000213
【０６５９】
(S)-tert-ブチル 3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート (26 mg, 0.045 mmol)のDCM (5ml)およびTFA (1ml)の溶液をrtで1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (22 mg, 0.046 mmol, 収率102%)をシンチレーションバイアルの内側のスメアとして得た; Rt 1.31 min; m/z 478 (M+H)+ (ES+); 
【０６６０】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６６１】
【化１５１】
2019537571.tif 000214
【０６６２】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (21 mg, 0.044 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (3.74 μL, 0.048 mmol)のDCM (2 mL)溶液に、DIPEA (15.36 μL, 0.088 mmol)を加えた。反応混合物をRTで18時間攪拌し、次いで、DIPEA (38.4 μL, 0.220 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (6.81 μL, 0.088 mmol)を加えた。1時間攪拌した後、反応をDCM (10 mL)で希釈し、0.2M 塩酸水溶液 (5 mL)で洗浄した。有機相をPhaseSep(copyright)カートリッジを介して回収し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (4 g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレーションして、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((S)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (13 mg, 53%)を白色固体として得た; Rt 1.96 min; m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.3, 8.1, 1.5 Hz, 2H), 6.11 - 6.04 (m, 1H), 5.47 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.75 - 2.51 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (m, 1H).
【０６６３】
実施例74: (S)-5-(1-((R)-1-(シクロプロピルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル) ピロリジン-2-オン 
【０６６４】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６６５】
【化１５２】
2019537571.tif 000215
【０６６６】
(R)-tert-ブチル 3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート (29 mg, 0.050 mmol)のDCM (5 mL)およびTFA (1 mL)の溶液をRTで1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (24 mg, 収率100%)をシンチレーションバイアルの内側のスメアとして得た; Rt 1.35 min; m/z 478 (M+H)+ (ES+).
【０６６７】
(S)-5-(1-((R)-1-(シクロプロピルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル) ピロリジン-2-オン
【０６６８】
【化１５３】
2019537571.tif 000216
【０６６９】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (24 mg, 0.050 mmol)およびシクロプロパンスルホニル クロリド (5.63 μl, 0.055 mmol)のDCM (2 mL)溶液に、DIPEA (17.56 μl, 0.101 mmol)を加えた。反応混合物をRTで18時間攪拌した。反応混合物をRTで18時間攪拌し、次いで、DIPEA (43.9 μl, 0.251 mmol)およびシクロプロパンスルホニル クロリド (10.24 μl, 0.101 mmol)を加えた。1時間攪拌した後、反応をDCM (10 mL)で希釈し、0.2M aqHCl (5 mL)で洗浄した。有機相をphase sepカートリッジを介して回収し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(4g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレーションして、(S)-5-(1-((R)-1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (8 mg, 27%)を白色固体として得た; Rt 2.10 min; m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (ddd, J = 13.2, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 6.07 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.46 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.44 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (m, 4H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.09 (s, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 3H).
【０６７０】
実施例75: (S)-5-(1-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０６７１】
(S)-5-(1-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０６７２】
【化１５４】
2019537571.tif 000217
【０６７３】
塩化アセチル (8.11 μL, 0.114 mmol)を、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (66 mg, 0.104 mmol)および DIPEA (0.036 ml, 0.207 mmol)のDCM (3 ml)溶液に加えた。反応を16時間攪拌し、水 (3 ml)を加え、相を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、分取HPLC (Waters, 酸性(0.1%ギ酸) Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm カラム, 15-35%MeCN in 水)でさらに精製して、(S)-5-(1-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (10 mg, 18%)を明白色固体として得た; Rt 1.80 min (方法 1), m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.36 - 7.14 (m, 3H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.86 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23- 2.17 (1H, m) 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０６７４】
実施例76: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６７５】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６７６】
【化１５５】
2019537571.tif 000218
【０６７７】
DIPEA (0.057 mL, 0.328 mmol)を、3,3,3-トリフルオロプロパン酸 (0.016 ml, 0.180 mmol)、HATU (81 mg, 0.213 mmol)および(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (89mg, 0.164 mmol)のDMF (2 ml, 25.8 mmol)溶液に加え、RTで3時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (10 ml)で希釈し、(5 ml) 水で洗浄した。有機層を分離し、次いで、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、分取HPLC (Varian, 酸性(0.1%ギ酸), 酸性, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm カラム, 5-50%MeCN in 水)でさらに精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (5 mg, 5%)を白色固体として得た; Rt 2.09 min (方法 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.75-7.55 (m, 3H), 7.35-7.15 (m, 3H), 5.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.54 (m, 3H), 2.85-2.5 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【０６７８】
実施例77: (5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６７９】
(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ ピロリジン-2-カルボキサミド
【０６８０】
【化１５６】
2019537571.tif 000219
【０６８１】
HATU (1.111 g, 2.92 mmol)を、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.82 g, 2.86 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.373 g, 2.89 mmol)およびDIPEA (0.545 ml, 3.12 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)溶液に加え、次いで、室温で18時間攪拌した。混合物を30%食塩水溶液 (100 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (3 x 75 mL)で抽出した。水層を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この固体をDCM (100mL)/MeOH(100mL)中で超音波処理した。懸濁液をろ過し、液体を減圧下で濃縮して、黄色粘着性の油状物 (2.7 g)を得た。これをシリカ上に担持した。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(12 g, DCM/10%NH3/MeOH in DCM: 100/0ないし0/100で精製して、粘着性のゴム状物として単離された、(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソ ピロリジン-2-カルボキサミド (0.68 g, 59%)を得た; Rt 0.81 min (方法 1), m/z 398 (M+H)+ (ES+).
【０６８２】
(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６８３】
【化１５７】
2019537571.tif 000220
【０６８４】
(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (0.68 g, 1.711 mmol)を酢酸 (6.86 mL, 120 mmol)に溶解し、70℃で15時間攪拌した。反応をRTまで冷却し、減圧下で濃縮して、茶色油状物を得た。油状物をDCM (20 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)で洗浄した。水層をDCM (20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して、茶色油状物(0.73 g)を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー (4 g, 0-10%MeOH in DCM)で精製して、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (0.38 g, 53%)をベージュ色フォーム状物として得た; Rt 0.83 min (方法 1), m/z 380 (M+H)+ (ES+).
【０６８５】
(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６８６】
【化１５８】
2019537571.tif 000221
【０６８７】
CuTMEDA (9.18 mg, 0.020 mmol)を、DBU (0.021 mL, 0.138 mmol)、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) ピロリジン-2-オン 中間体 E7 (50 mg, 0.132 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(22.89 mg, 0.145 mmol)のアセトニトリル (3.99 mL, 76 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。反応混合物をRTまで冷却し、次いで、減圧下で濃縮し、Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (20.8 mg, 31%)をオフホワイト色フォーム状物として得た; Rt 1.25 min (方法 1), m/z 492 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 (d, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 4H), 2.47 - 2.26 (s+m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H). 
【０６８８】
実施例78: (5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６８９】
(5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６９０】
【化１５９】
2019537571.tif 000222
【０６９１】
CuTMEDA (9.18 mg, 0.020 mmol)を、DBU (0.021 mL, 0.138 mmol)、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.132 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (25.3 mg, 0.145 mmol)のアセトニトリル (3.99 mL, 76 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。反応混合物をRTまで冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (33.8 mg, 49%)オフホワイト色フォーム状物として得た; Rt 1.36 min (方法 1), m/z 508 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 (dd, J = 25.6, 8.5 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 12.4, 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.19 - 6.11 (m, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.80 - 2.52 (m, 4H), 2.45 - 2.28 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H). 
【０６９２】
実施例79: (5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６９３】
(5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０６９４】
【化１６０】
2019537571.tif 000223
【０６９５】
CuTMEDA (9.18 mg, 0.020 mmol)を、DBU (0.021 mL, 0.138 mmol)、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.132 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(27.7 mg, 0.145 mmol)のアセトニトリル (3.99 mL, 76 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。反応混合物をRTまで冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (31 mg, 43%)を黄色固体として得た; Rt 1.42 min (方法 1), m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 (dd, J = 16.9, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (d+dd, 2H), 7.43 (ddd, J = 18.4, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.52 (m, 4H), 2.45 - 2.27 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H). 
【０６９６】
実施例80: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０６９７】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D8) 
【０６９８】
【化１６１】
2019537571.tif 000224
【０６９９】
中間体 C8 (680 mg, 2.156 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチル イソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(V) (902 mg, 2.372 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (306 mg, 2.372 mmol)およびトリエチルアミン (901 μL, 6.47 mmol)のDMF (20 mL)溶液を、室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル (200 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を水 (100 mL)で洗浄し、PhaseSep(copyright)カートリッジに通し、真空下で留去して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソ ピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D8 (0.96 g, 定量的収率)を粗残渣として得た。これをさらに精製することなく用いた; Rt 1.65 min (方法 1), m/z 427 (M+H)+ (ES+).
【０７００】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E8) 
【０７０１】
【化１６２】
2019537571.tif 000225
【０７０２】
中間体 D8 (0.92 g, 2.157 mmol)の酢酸 (1 mL)溶液を、80℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー (12 g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) ピロリジン-2-オン 中間体 E8 (480 mg, 52%)をガラス状物として得た。これをこすって橙色固体を得た; Rt 1.41 min (方法 1), m/z 409 (M+H)+ (ES+).
【０７０３】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７０４】
【化１６３】
2019537571.tif 000226
【０７０５】
CuTMEDA (8.53 mg, 0.018 mmol))を、DBU (19.37 μL, 0.129 mmol)、中間体 E8 (50 mg, 0.122 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (21.26 mg, 0.135 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (33 mg, 51%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.16 min (方法 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.92 (s, 4H), 2.37 (s, 5H), 2.20 (s, 7H), 1.79 (s, 2H), 1.48 (m, 3H).
【０７０６】
実施例81: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７０７】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７０８】
【化１６４】
2019537571.tif 000227
【０７０９】
CuTMEDA (8.53 mg, 0.018 mmol)を、DBU (19.37 μl, 0.129 mmol)、中間体 E8 (50 mg, 0.122 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (25.7 mg, 0.135 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (35 mg, 51%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.39 min (方法 1), m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 4.58 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 4H), 2.75 (dt, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.36 (m, 5H), 2.19 (m, 4H), 2.07 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.45 (dt, J = 37.1, 12.1 Hz, 2H).
【０７１０】
実施例82: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７１１】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７１２】
【化１６５】
2019537571.tif 000228
【０７１３】
CuTMEDA (8.53 mg, 0.018 mmol)を、DBU (19.37 μl, 0.129 mmol)、中間体 E8 (50 mg, 0.122 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(25.10 mg, 0.135 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (49 mg, 0.088 mmol, 収率72.2%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.11 min (方法 1), m/z 549 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.06 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.77 (dt, J = 16.0, 9.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (m, 3H), 1.85 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 21.1, 11.4 Hz, 2H).
【０７１４】
実施例83: (S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７１５】
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７１６】
【化１６６】
2019537571.tif 000229
【０７１７】
CuTMEDA (8.53 mg, 0.018 mmol)を、DBU (19.37 μl, 0.129 mmol)、中間体 E8 (50 mg, 0.122 mmol)および(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ボロン酸 (22.08 mg, 0.135 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (46 mg, 71%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.88 min (方法 1), m/z 527 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 - 5.89 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 16.3, 8.9 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 ( m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.81 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.38 (m, 4H).
【０７１８】
実施例84: (S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシ シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７１９】
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７２０】
【化１６７】
2019537571.tif 000230
【０７２１】
CuTMEDA (8.53 mg, 0.018 mmol)を、DBU (19.37 μl, 0.129 mmol)、中間体 E8 (50 mg, 0.122 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(23.48 mg, 0.135 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (34 mg, 51%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.24 min (方法 1), m/z 537 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.91 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.76 (dt, J = 15.7, 9.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 5H), 2.20 - 2.16 (m, 6H), 2.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.45 (dq, J = 24.3, 10.9 Hz, 2H).
【０７２２】
実施例85: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７２３】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７２４】
【化１６８】
2019537571.tif 000231
【０７２５】
CuTMEDA (8.53 mg, 0.018 mmol)を、DBU (19.37 μl, 0.129 mmol)、中間体 E8 (50 mg, 0.122 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸(23.48 mg, 0.135 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (36 mg, 54%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.28 min (方法 1), m/z 537 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 9.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.80 - 2.50 (m, 3H), 2.36 (m, 5H), 2.19 (m, 5H), 2.06 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.46 (dq, J = 35.4, 11.8 Hz, 2H).
【０７２６】
実施例86: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０７２７】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０７２８】
【化１６９】
2019537571.tif 000232
【０７２９】
CuTMEDA (8.53 mg, 0.018 mmol)を、DBU (19.37 μl, 0.129 mmol)、中間体 E8 (50 mg, 0.122 mmol)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(22.88 mg, 0.135 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ -4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (16 mg, 24%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.01 min (方法 1), m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 4H), 1.87 (s, 1H), 1.64 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 13.3 Hz, 2H).
【０７３０】
実施例87: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７３１】
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート
【０７３２】
【化１７０】
2019537571.tif 000233
【０７３３】
DIAD (110 μL, 0.566 mmol)を、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (150 mg, 0.290 mmol)、酢酸 (50 μL, 0.873 mmol)およびトリフェニルホスフィン (200 mg, 0.763 mmol)のテトラヒドロフラン (2 mL)溶液に加え、次いで、室温で1時間攪拌した。DIAD (110 μL, 0.566 mmol)を加え、混合物をさらに18 h攪拌した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上で濃縮し、次いで、このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 5-25%THF/CH2Cl2)で精製して、(1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート(109 mg, 66%)を白色固体として得た; Rt 2.20 min (方法 1), m/z 549 (M+H)+ (ES+);
【０７３４】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７３５】
【化１７１】
2019537571.tif 000234
【０７３６】
炭酸カリウム (50 mg, 0.362 mmol)を、(1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート(108 mg, 0.191 mmol)のメタノール (3 mL)およびテトラヒドロフラン (3 mL)の溶液に加え、次いで、室温で1時間攪拌した。メタノール (8 mL)、続いて1.0 M 塩化水素水溶液 (1.0 ml, 1.000 mmol)を加えた。溶液をSCX (1 g)上に充填し、メタノール (3 x 10 mL)で洗浄した。生成物を0.7 M アンモニアメタノール (3 x 5ml)溶液で溶出して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (97 mg, 0.182 mmol, 収率95%)を白色固体として得た; Rt 1.81 min (方法 1), m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.83 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 2.81 - 2.52 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.50 (m, 4H). 
【０７３７】
実施例88: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７３８】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７３９】
【化１７２】
2019537571.tif 000235
【０７４０】
水素化ナトリウム、60%鉱油分散体 (5 mg, 0.125 mmol)を、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル) -1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (51 mg, 0.096 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液に加え、次いで、2分間室温で攪拌した。ヨードメタン(7 μL, 0.112 mmol)を加え、次いで混合物を室温で終夜攪拌した。塩化アンモニウム (15 mg, 0.280 mmol)を加え、次いで混合物をCompanion上のクロマトグラフィー (RP フラッシュ C18) (12 g カラム, 15-75%MeCN/水 0.1%ギ酸)で精製し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 5-15%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (6 mg, 11%)を白色固体として得た; Rt 2.22 min (方法1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.83 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.82 - 2.52 (m, 4H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.75 - 1.52 (m, 4H).
【０７４１】
実施例89: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,4s)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７４２】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７４３】
【化１７３】
2019537571.tif 000236
【０７４４】
NaHMDS (148 μL, 0.148 mmol)を、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (75 mg, 0.148 mmol)の乾燥THF (849 μL, 10.36 mmol)の懸濁液に0℃で加えた。懸濁液を5分間攪拌した。DMF (894 μl, 11.55 mmol)を加えて固体を溶解した。次いで、エチル ヨージド (14.36 μL, 0.178 mmol)を滴下した。4.5 h 攪拌した後、反応をDCM (5 mL)で希釈し、飽和の塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を水(5 mL)で洗浄した。有機物を合わせ、減圧下で濃縮して、茶色油状物を得た。これをクロマトグラフィーカラム(4 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)、次いで、(4 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (10.6 mg, 13%)を白色固体として得た; Rt 2.25 min (方法1), m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m+q, 3H), 2.81 - 2.50 (m, 3H), 2.41 - 2.26 (m+s, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 
【０７４５】
実施例90: (5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７４６】
(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D9) 
【０７４７】
【化１７４】
2019537571.tif 000237
【０７４８】
中間体 C9 (1.8 g, 5.37 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(V) (2.245 g, 5.90 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.762 g, 5.90 mmol)およびトリエチルアミン (2.24 mL, 16.10 mmol)のDMF (20 mL)溶液を、室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル (200 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を水 (100 mL)で洗浄し、PhaseSep(copyright)に通し、真空下で留去して、(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D9 (1.05 g, 35%)を粗残渣として得た; Rt 1.42 min (方法 1), m/z 447 (M+H)+ (ES+).
【０７４９】
(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E9) 
【０７５０】
【化１７５】
2019537571.tif 000238
【０７５１】
(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (1.05 g, 2.352 mmol)の酢酸 (5 mL)溶液を、48時間80℃に加熱し、次いで、RTに放冷した。反応をRTまで冷却し、減圧下で濃縮して、茶色油状物を得た。これをMeOHに溶解し、次いで、SCX カラム上に充填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物を7 M アンモニアMeOH溶液 (30 ml)で溶出した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル (15 mL)で超音波処理し、再び濃縮して、茶色固体(520 mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー (4 g, DCM/AcOEt: 100/0ないし60/40 次いで、DCM/10%MeOH in DCM: 60/40ないし0/100)による精製で、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (0.295 g, 27%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.33 min (方法 1), m/z 429 (M+H)+ (ES+).
【０７５２】
(5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７５３】
【化１７６】
2019537571.tif 000239
【０７５４】
CuTMEDA (8.13 mg, 0.018 mmol)を、DBU (0.018 mL, 0.123 mmol)、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.117 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (24.49 mg, 0.128 mmol)のアセトニトリル (3.535 mL, 67.7 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (30.6 mg, 43%)を黄色固体として得た; Rt 2.10 min (方法 1), m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 7.33 (dd, 0.5H), 7.21 (ddd, J = 8.4, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 6.39 - 6.24 (m, 0.5H), 6.02 - 5.90 (m, 0.5H), 4.99 - 4.89 (m, 0.5H), 4.88 - 4.75 (m, 0.5H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 2.54 -2.42 (m, 3H), 2.36 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.27 - 2.06 (m+d, 5H), 2.07 - 1.92 (m, 1H).
【０７５５】
実施例91: (5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７５６】
(5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７５７】
【化１７７】
2019537571.tif 000240
【０７５８】
CuTMEDA (8.13 mg, 0.018 mmol)を、DBU (0.018 mL, 0.123 mmol)、中間体 E9 (50 mg, 0.117 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸(22.38 mg, 0.128 mmol)のアセトニトリル (3.535 mL, 67.7 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。15 h 攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラ ヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (34 mg, 50%)を黄色固体として得た; Rt 2.03 min (方法 1), m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.87 (ddd, J = 12.9, 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 0.5H), 5.99 - 5.86 (m, 0.5H), 4.99 - 4.87 (m, 0.5H), 4.86 - 4.75 (m, 0.5H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.50 (m, J = 1.8 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.27 - 2.01 (m+d, 6H), 1.99 (m, 1H).
【０７５９】
実施例92: (5S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７６０】
(5S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７６１】
【化１７８】
2019537571.tif 000241
【０７６２】
CuTMEDA (8.13 mg, 0.018 mmol)を、DBU (0.018 mL, 0.123 mmol)、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.117 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(23.93 mg, 0.128 mmol)のアセトニトリル (3.53 mL, 67.7 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(5S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (27 mg, 39%)を黄色固体として得た; Rt 1.84 min (方法 1), m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 39.1, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, 0.5H), 7.25 - 7.15 (m, 1.5H), 7.06 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.19 - 6.12 (m, 0.5H), 5.94 - 5.87 (m, 0.5H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 - 3.43 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), ,2.37 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.70 (m, 1H).
【０７６３】
実施例93: (5S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７６４】
(5S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７６５】
【化１７９】
2019537571.tif 000242
【０７６６】
CuTMEDA (8.13 mg, 0.018 mmol)を、DBU (0.018 mL, 0.123 mmol)、中間体 E9 (50 mg, 0.117 mmol)および(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ボロン酸 (21.05 mg, 0.128 mmol)のアセトニトリル (3.53 mL, 67.7 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(5S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1,1-ジオキシド テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (28 mg, 42%)を黄色固体として得た; Rt 1.72 min (方法 1), m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 - 8.02 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 44.0, 2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 0.5H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 6.63 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 0.5H), 5.87 - 5.79 (m, 0.5H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 3H), 2.86 - 2.54 (m, 2H), 2.50 (p, J = 1.8 Hz, 2 H), 2.39 (m+d, J = 4.1 Hz, 4H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.21 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H).
【０７６７】
実施例94: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７６８】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D10) 
【０７６９】
【化１８０】
2019537571.tif 000243
【０７７０】
中間体 C10 (1.97 g, 5.41 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(V) (2.26 g, 5.95 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.768 g, 5.95 mmol)およびTEA (2.26 mL, 16.22 mmol)のDMF (20 mL)溶液を、室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル (200 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を水 (100 mL)で洗浄し、PhaseSep(copyright)カートリッジに通し、真空下で留去して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D10 (1.92 g, 68%)を得た。これをさらに精製することなく用いた; Rt 1.55 min (方法 1), m/z 476 (M+H)+ (ES+).
【０７７１】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E10) 
【０７７２】
【化１８１】
2019537571.tif 000244
【０７７３】
中間体 D10 (1.92 g, 4.04 mmol)の酢酸(5 mL)溶液を、48時間80℃に加熱し、次いで、rtまで放冷した。反応混合物を後処理および精製のためにFLに通した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ベージュ色固体を得た。MeOH (5 mL)、続いてDCM (5 mL)を加えた。ベージュ色懸濁液をPhaseSep(copyright)カートリッジに通してろ過した。固体をMeOH (4mL)、続いてジエチルエーテル (10 mL)で洗浄した。固体をDCM (100mL)に溶解し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 x 50 mL)で洗浄した。有機物を水 (100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 中間体 E10 (0.798 g, 41%)を白色固体として得た; Rt 1.34 min (方法 1), m/z 458 (M+H)+ (ES+).
【０７７４】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７７５】
【化１８２】
2019537571.tif 000245
【０７７６】
CuTMEDA (7.61 mg, 0.016 mmol)を、DBU (0.017 ml, 0.115 mmol)、中間体 E10 (0.050 g, 0.109 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (0.023 g, 0.120 mmol)のアセトニトリル (3.31 ml, 63.4 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。反応混合物は灰色懸濁液である。DCM (1.5 mL)を、反応混合物に加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (33 mg, 48%)を黄色固体として得た; Rt 2.19 min (方法 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m+s, 5H), 2.81 - 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H).
【０７７７】
実施例95: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７７８】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７７９】
【化１８３】
2019537571.tif 000246
【０７８０】
CuTMEDA (7.61 mg, 0.016 mmol)を、DBU (17.30 μL, 0.115 mmol)、中間体 E10 (50 mg, 0.109 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸(20.96 mg, 0.120 mmol)のアセトニトリル (3310 μL, 63.4 mmol)およびDCM (1.5 mL)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホnly) ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (36 mg, 55%)を白色固体として得た; Rt 2.08 min (方法 1), m/z 587 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.85 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 3.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.13 - 2.98 (m+s, 5H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 3H).
【０７８１】
実施例96: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７８２】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７８３】
【化１８４】
2019537571.tif 000247
【０７８４】
CuTMEDA (7.61 mg, 0.016 mmol)を、DBU (17.30 μL, 0.115 mmol)、中間体 E10 (50 mg, 0.109 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(22.41 mg, 0.120 mmol)のアセトニトリル (3310 μL, 63.4 mmol)およびDCM (1.5 mL)の溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチル スルホニル) ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (33.8 mg, 51%)白色固体として得た; Rt 1.90 min (方法 1), m/z 598 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.10 - 2.96 (m+s, 5H), 2.77 (dt, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m+s, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
【０７８５】
実施例97: (S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７８６】
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７８７】
【化１８５】
2019537571.tif 000248
【０７８８】
CuTMEDA (7.61 mg, 0.016 mmol)を、DBU (17.30 μL, 0.115 mmol)、中間体 E10 (50 mg, 0.109 mmol)および(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ボロン酸 (19.71 mg, 0.120 mmol)のアセトニトリル (3310 μL, 63.4 mmol)およびDCM (1.5 mL)の溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (32 mg, 50%)を白色固体として得た; Rt 1.75 min (方法 1), m/z 576 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.78 (dt, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m+s, 5H), 2.26 - 2.16 (m+s, 4H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H).
【０７８９】
実施例98: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７９０】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７９１】
【化１８６】
2019537571.tif 000249
【０７９２】
CuTMEDA (7.61 mg, 0.016 mmol)を、DBU (17.30 μl, 0.115 mmol)、中間体 E10 (50 mg, 0.109 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (18.98 mg, 0.120 mmol)のアセトニトリル (3310 μL, 63.4 mmol)およびDCM (1.5 mL)の溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (4g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (41.9 mg, 66%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.00 min (方法 1), m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.83 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.11 - 2.93 (m+s, 5H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H). 
【０７９３】
実施例99: (S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０７９４】
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０７９５】
【化１８７】
2019537571.tif 000250
【０７９６】
CuTMEDA (7.61 mg, 0.016 mmol)を、DBU (17.30 μl, 0.115 mmol)、中間体 E10 (50 mg, 0.109 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(20.96 mg, 0.120 mmol)のアセトニトリル (3310 μL, 63.4 mmol)およびDCM (1.5 mL)の溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (4g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル) ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (35.5 mg, 54%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.03 min (方法 1), m/z 586 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.96 (m+s, 5H), 2.81 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H).
【０７９７】
実施例100: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０７９８】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０７９９】
【化１８８】
2019537571.tif 000251
【０８００】
CuTMEDA (7.61 mg, 0.016 mmol)を、DBU (17.30 μl, 0.115 mmol 中間体 E10 (50 mg, 0.109 mmol)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(20.43 mg, 0.120 mmol)のアセトニトリル (3310 μL, 63.4 mmol)およびDCM (1.5 mL)の溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (36.4 mg, 55%)をベージュ色固体として得た; Rt 1.85 min (方法 1), m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.03 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m+s, 5H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H).
【０８０１】
実施例101: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８０２】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D11) 
【０８０３】
【化１８９】
2019537571.tif 000252
【０８０４】
中間体 C11 (450 mg, 1.566 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (222 mg, 1.723 mmol)、HATU (655 mg, 1.723 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (222 mg, 1.723 mmol)およびTEA (655 μL, 4.70 mmol)のDMF (121 μl, 1.566 mmol)溶液を、室温で15時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(200 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を食塩水 (100ml)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗紫色混合物を得た。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロ ペンチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D11 (57 mg, 9%)を白色粘着性の固体として得た; Rt 1.31 min (方法 1), m/z 399 (M+H)+ (ES+); より多くの生成物は、水層を真空下で濃縮することにより得た。得られた固体をDCM (2 x 50 mL)およびMeOH (50 mL)で洗浄した。有機物を合わせ、減圧下で濃縮した。黄色残渣をSCX 樹脂 (捕捉および放出) 上に充填して、659mgの黄緑色粘着性固体を得た。これををフラッシュクロマトグラフィー (12 g, Compアニオン、DCM/10%MeOH in DCM from 100/0ないし0/100)で精製して、白色無色ガラス状物として単離された、主要の(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D11 (334 mg, 0.830 mmol, 収率53.0%)を得た; Rt 1.31 min (方法 1), m/z 399 (M+H)+ (ES+).
【０８０５】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E11) 
【０８０６】
【化１９０】
2019537571.tif 000253
【０８０７】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D11 (391 mg, 0.981 mmol)を酢酸 (3932 μL, 68.7 mmol)に溶解し、80℃で 15時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール (20 mL)に再溶解した。固体炭酸カリウム (1.5 g)を加え、混合物を1時間攪拌した。懸濁液のろ過は困難であり、減圧下で濃縮し/シリカゲル上にプレ吸着させた。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 5-15%MeOH/DCM)で精製して、白色固体として単離された、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (140 mg, 36%)を得た; Rt 1.13 min (方法 1), m/z 381 (M+H)+ (ES+).
【０８０８】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０８０９】
【化１９１】
2019537571.tif 000254
【０８１０】
CuTMEDA (8.39 mg, 0.018 mmol)を、DBU (19.14 μL, 0.127 mmol)、中間体 E11 (46 mg, 0.121 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸(23.19 mg, 0.133 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に攪拌しながら18時間40℃で加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-5%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (46 mg, 42%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.97 min (方法 1), m/z 508 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.81 (td, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (td, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 37.6, 7.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 3.6, 1.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.31-2.27 (m, 4H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
【０８１１】
実施例102: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８１２】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８１３】
【化１９２】
2019537571.tif 000255
【０８１４】
CuTMEDA (8.39 mg, 0.018 mmol)を、DBU (19.14 μl, 0.127 mmol)、中間体 E11 (46 mg, 0.121 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(24.79 mg, 0.133 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-5%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (26 mg, 41%)を淡黄色固体として得た; Rt 1.77 min (方法 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (dd, J = 20.7, 2.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 11.8, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.5, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.4, 7.7 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.88 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.76 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.76 -2.55 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.30 -2.25 (m, 5H), 2.20 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
【０８１５】
実施例103: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８１６】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８１７】
【化１９３】
2019537571.tif 000256
【０８１８】
CuTMEDA (7.61 mg, 0.016 mmol)を、DBU (17.30 μL, 0.115 mmol)、中間体 E11 (50 mg, 0.109 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (18.98 mg, 0.120 mmol)のアセトニトリル (3310 μl, 63.4 mmol)およびDCM (1.5mL)の溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロ ペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (69.3 mg, 38%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.04 min (方法 1), m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.97 (dd, J = 19.0, 2.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.46 (ddd, J = 14.9, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 38.2, 7.2 Hz, 1H), 5.31 (h, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.43 - 2.21 (m+s, 5H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H).
【０８１９】
実施例104: (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート 
【０８２０】
(1R,3R)-3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート
【０８２１】
【化１９４】
2019537571.tif 000257
【０８２２】
中間体 D11 (1.35 g, 3.39 mmol)を酢酸 (5 mL)に溶解し、80℃で18時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー (24g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製した。(1R,3R)-3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテートを含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、(1R,3R)-3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート (354 mg, 26%)を白色固体として得た; Rt 1.37 mn (方法 1), m/z 423 (M+H)+ (ES+). 
【０８２３】
(1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート
【０８２４】
【化１９５】
2019537571.tif 000258
【０８２５】
CuTMEDA (8.24 mg, 0.018 mmol)を、DBU (0.019 mL, 0.124 mmol)、(1R,3R)-3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート (50 mg, 0.118 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(20.56 mg, 0.130 mmol)のアセトニトリル (3.585 mL, 68.6 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。反応混合物をRTまで冷却し、混合物をろ過し、次いで、Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (4g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート(40 mg, 60%)無色ガラス状物として得た; Rt 2.12 min (方法 1), m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 6.17 - 6.07 (m, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 2.78 - 2.44 (m, 5H), 2.37 (d, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.18 - 2.05 (m+d, 5H), 1.92 - 1.80 (m, 1H).
【０８２６】
実施例105: (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート 
【０８２７】
(1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート
【０８２８】
【化１９６】
2019537571.tif 000259
【０８２９】
CuTMEDA (8.24 mg, 0.018 mmol)を、DBU (0.019 mL, 0.124 mmol)、(1R,3R)-3-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート (50 mg, 0.118 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (24.27 mg, 0.130 mmol)のアセトニトリル (3.58 mL, 68.6 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。反応混合物をRTまで冷却し、混合物をろ過し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロペンチル アセテート(19.1 mg, 収率27%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.06 min (方法 1), m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (dd, J = 22.2, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 26.2, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 5.24 (h, J = 9.3 Hz, 1H), 3.76 (d, 3H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 3 H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.26 - 2.09 (m+d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H).
【０８３０】
実施例106: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８３１】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-2-ニトロアニリン
【０８３２】
【化１９７】
2019537571.tif 000260
【０８３３】
Trans-(1r,3r)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロペンタノール(815 mg, 2.57 mmol)をTHF (1.62E+04 μL, 198 mmol) に溶解する。この溶液を0℃まで冷却し、次いで、乾燥THF (0.1 mL)中の18-クラウン-6 (45.8 mg, 0.173 mmol)、続いてNaH (60%in油状物) (113 mg, 2.83 mmol)を加えた。15分間攪拌した後、ヨウ化メチル (177 μL, 2.83 mmol)を加える。反応をRTまで終夜放置した。15h後、NaH (40mg)を0℃で加え、次いで、反応を1時間攪拌した後、ヨウ化メチル (18 μL)を加えた。18-クラウン-6 (75 mg)を加えた。20分後、さらにヨウ化メチル (18 μL)を加えた。反応を終夜攪拌し、次いで、飽和の塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)、続いて分液ロートでDCM (2 x 5 mL)を加え、有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、留去し、濃縮して、橙色粘着性ゴム状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー (24g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-2-ニトロアニリン (481 mg, 55%)を赤橙色ガラス状物として得た; Rt 2.36 min (方法 1), m/z 332 (M+H)+ (ES+).
【０８３４】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル) アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０８３５】
【化１９８】
2019537571.tif 000261
【０８３６】
HATU (550 mg, 1.445 mmol)を、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (363 mg, 1.108 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (171 mg, 1.325 mmol)およびDIPEA (0.316 mL, 1.806 mmol)のDMF (3.357 mL, 43.4 mmol)溶液に加え、次いで、室温で18時間攪拌した。混合物を酢酸エチル (100 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を食塩水 (100ml)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗桃色油状物 (693 mg)を得た。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (0.42 g, 82%)を無色フォーム状物として得た; Rt 1.58 min (方法 1), m/z 413 (M+H)+ (ES+).
【０８３７】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル) アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０８３８】
【化１９９】
2019537571.tif 000262
【０８３９】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (0.42 g, 0.988 mmol)を酢酸 (3.96 ml, 69.1 mmol)に溶解し、70℃で15時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗茶色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(4 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製して、桃色フォーム状物として単離された、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (202 mg, 48%)を得た; Rt 1.38 min (方法 1), m/z 395 (M+H)+ (ES+).
【０８４０】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８４１】
【化２００】
2019537571.tif 000263
【０８４２】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μl, 0.133 mmol)、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.127 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (26.0 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (3840 μL, 73.5 mmol)溶液に22時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (41 mg, 57%)を緑色固体として得た; Rt 2.10 min (方法 1), m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (dd, J = 25.9, 2.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 15.8, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 6.07 (ddd, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.76 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.37 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 5H), 1.90 - 1.78 (m, 1H).
【０８４３】
実施例107: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８４４】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８４５】
【化２０１】
2019537571.tif 000264
【０８４６】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μL, 0.133 mmol)、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.127 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(26.6 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (3840 μL, 73.5 mmol)溶液に22時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (4g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシ シクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (44 mg, 62%)をベージュ色フォーム状物として得た; Rt 2.37 min (方法 1), m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.98 (dd, J = 16.4, 2.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 11.7, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 25.2, 7.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.29 (d, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m+d, 6H), 2.27 - 2.11 (m+d, 5H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H).
【０８４７】
実施例108: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８４８】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８４９】
【化２０２】
2019537571.tif 000265
【０８５０】
CuTMEDA (8.83 mg, 0.019 mmol)を、DBU (20.06 μL, 0.133 mmol)、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50mg, 0.127 mmol)および(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (24.31 mg, 0.139 mmol)のアセトニトリル (3840 μL, 73.5 mmol)溶液に15時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-メトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (47.8 mg, 68%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.25 min (方法 1), m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.81 (ddd, J = 12.1, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 26.0, 7.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.29 (d, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m+d, 6H), 2.26 - 2.11 (m+d, 5H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H).
【０８５１】
実施例110: (S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン  
【０８５２】
(S)-N-(2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソ ピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D12) 
【０８５３】
【化２０３】
2019537571.tif 000266
【０８５４】
HATU (600 mg, 1.578 mmol)を、TEA (0.25 ml, 1.794 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (250 mg, 1.936 mmol)および中間体 C12 (500 mg, 1.400 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水 (40 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した(2 x 40 mL)。合わせた有機相を20%食塩水 (2 x 40 mL)、続いて飽和食塩水 (40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-N-(2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (605 mg, 99%)を白色固体として得た; Rt 1.86 min (方法 1), m/z 433 (M+H)+ (ES+).
【０８５５】
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E12) 
【０８５６】
【化２０４】
2019537571.tif 000267
【０８５７】
中間体 D12 (605 mg, 1.385 mmol)を酢酸 (15 mL)中で2時間80℃まで加熱した。大部分の溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣 (ca. 1 mL)を、攪拌した1 M 炭酸ナトリウム水溶液 (50 mL)にゆっくりと加えた。得られた固体をろ取し、次いでCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 15-75%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 中間体 E12 (420 mg, 72%)を白色固体として得た; Rt 1.70 min (方法 1), m/z 415 (M+H)+ (ES+).
【０８５８】
4-(2-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール
【０８５９】
【化２０５】
2019537571.tif 000268
【０８６０】
CuTMEDA (55 mg, 0.118 mmol)を、中間体 E12 (100 mg, 0.239 mmol)のピリジン (3 mL)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を15分間40℃で攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (100 mg, 0.633 mmol)を加え、次いで混合物を2時間40℃に加熱した。混合物を酢酸エチル (25 mL)で希釈し、次いで、水 (3 x 25 mL)および飽和食塩水 (25 mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-25%THF)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (106 mg, 83%)を白色固体として得た; Rt 2.32 min; m/z 527 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.84 (1H, ddd, J=13.2, 7.4, 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (1H, dt, J=10.5, 9.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.20 - 7.12 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.81 (1H, s), 2.80 - 2.58 (2H, m), 2.60 - 2.52 (1H, m), 2.43 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 - 2.21 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.17 - 2.08 (1H, m), 2.07 - 1.98 (1H, m), 1.98 - 1.89 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン(0.2%TFA): RT = 4.13 min (5.65 min minor) , 〜90%ee @ 254 nm.
【０８６１】
実施例111: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８６２】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８６３】
【化２０６】
2019537571.tif 000269
【０８６４】
DBU (0.027 ml, 0.181 mmol)を、中間体 E12 (50 mg, 0.121 mmol)のMeCN (2 ml, 38.3 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (11.21 mg, 0.024 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (33.7 mg, 0.181 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (36 mg, 53%)を褐色固体として得た; Rt 2.26 min; m/z 555 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.07 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.08 - 5.98 (2H, m), 4.89 - 4.77 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.84 - 2.70 (1H, m), 2.70 - 2.58 (1H, m), 2.48 - 2.39 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.29 - 2.21 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.18 - 2.12 (1H, m), 2.04 - 1.93 (1H, m), 1.75 - 1.66 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 ml/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 5.37 min (7.89 minor), 〜90%ee @ 254 nm.
【０８６５】
112: (S)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８６６】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８６７】
【化２０７】
2019537571.tif 000270
【０８６８】
DBU (0.027 ml, 0.181 mmol)を、中間体 E12 (50 mg, 0.121 mmol)のMeCN (2 ml, 38.3 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (11.21 mg, 0.024 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (30.8 mg, 0.181 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (44 mg, 67%)を桃色固体として得た; Rt 2.20 min; m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.65 - 7.54 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.14 - 7.05 (2H, m), 6.00 (1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 4.81 (1H, s), 3.75 (3H, s), 2.82 - 2.69 (1H, m), 2.70 - 2.57 (1H, m), 2.46 - 2.38 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.30 - 2.21 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.18 - 2.10 (2H, m), 2.05 - 1.92 (1H, m), 1.82 - 1.70 (1H, m). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 5.54 min (7.90 min minor), 〜90%ee @ 254 nm.
【０８６９】
実施例113: (5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８７０】
(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D13) 
【０８７１】
【化２０８】
2019537571.tif 000271
【０８７２】
HATU (1.791 g, 4.71 mmol)を、4 中間体 C13 (1.45 g, 4.28 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.608 g, 4.71 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.897 mL, 5.14 mmol)のDMF (8 mL, 103 mmol)溶液に加え、次いで、室温で終夜攪拌した。混合物を水 (20 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (3 x 40 mL)で抽出した。合わせた有機相を1M HCl水溶液 (10 mL)、飽和のNaHCO3水溶液 (10 mL)および飽和食塩水 (3 x 10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、茶色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、中間体 D13 (1.63 g, 3.91 mmol, 91%)を白色フォーム状物として得た; Rt 1.61 min; m/z 413 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) と一致する 生成物 構造 as の混合物 ジアステレオマー (ratio 〜9:1) at >95%純度
【０８７３】
(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E13) 
【０８７４】
【化２０９】
2019537571.tif 000272
【０８７５】
中間体 D13 (1.60 g, 3.88 mmol)を酢酸 (8.88 ml, 155 mmol)中で20時間80℃まで加熱した。RTまで冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物をMeOH (30 mL)で希釈し、固体炭酸カリウム (1 g)を加えた。混合物を1時間攪拌した後、ルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(40 g カラム, 0-10%(0.7 M アンモニア/MeOH)/DCM)で精製して、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチル テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 中間体 E13 (970 mg, 63%)を褐色固体として得た; Rt 1.36 min; m/z 395 (M+H)+ (ES+).
【０８７６】
(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８７７】
【化２１０】
2019537571.tif 000273
【０８７８】
DBU (0.042 ml, 0.279 mmol)を、中間体 E13 (50 mg, 0.127 mmol)のMeCN (2 ml, 38.3 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (11.77 mg, 0.025 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、次いで、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(40.0 mg, 0.254 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (54 mg, 83%)を淡桃色固体として得た; Rt 2.03 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: NMR  4つのジアステレオマーの混合物と一致している。
【０８７９】
実施例114: (5S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８８０】
(5S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８８１】
【化２１１】
2019537571.tif 000274
【０８８２】
DBU (0.042 ml, 0.279 mmol)を、中間体 E13 (50 mg, 0.127 mmol)のMeCN (2 ml, 38.3 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (11.77 mg, 0.025 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、次いで、ボロン酸を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(5S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (48 mg, 0.089 mmol, 70%)を褐色固体として得た; Rt 1.98 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: NMR 4つのジアステレオマーの混合物と一致している。
【０８８３】
実施例115: (5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０８８４】
(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０８８５】
【化２１２】
2019537571.tif 000275
【０８８６】
DBU (0.042 ml, 0.279 mmol)を、中間体 E13 (50 mg, 0.127 mmol)のMeCN (2 ml, 38.3 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (11.77 mg, 0.025 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、次いで、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル) ボロン酸 (43.1 mg, 0.254 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (39 mg, 59%)を桃色固体として得た; Rt 1.91 min; m/z 519 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: NMR 4つのジアステレオマーの混合物と一致している。
【０８８７】
実施例118: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０８８８】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル) アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D15) 
【０８８９】
【化２１３】
2019537571.tif 000276
【０８９０】
HATU (750 mg, 1.972 mmol)を、TEA (0.3 mL, 2.152 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.25 g, 1.936 mmol)および中間体 C15 (574 mg, 1.820 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を食塩水 (100 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 50-100%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソ ピロリジン-2-カルボキサミド (773 mg, 収率95%)を薄桃色固体として得た; Rt 1.58 min; m/z 427 (M+H)+ (ES+).
【０８９１】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E15) 
【０８９２】
【化２１４】
2019537571.tif 000277
【０８９３】
中間体 D15 (750 mg, 1.758 mmol)を酢酸 (15 mL)中で1.5 h 80℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで混合物をジクロロメタン(50 mL)およびジエチルアミン (6 mL) に溶解し、ルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 50-75%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル(15 mL)中でトリチュレーションして、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 中間体 E15 (550 mg, 76%)を白色固体として得た; Rt 1.19 min; m/z 409 (M+H)+ (ES+).
【０８９４】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０８９５】
【化２１５】
2019537571.tif 000278
【０８９６】
CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)を、中間体 E15 (70 mg, 0.171 mmol)およびDBU (28 μL, 0.186 mmol)のアセトニトリル (6 mL)の攪拌懸濁液に加えた。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(30 mg, 0.190 mmol)を加え、混合物を3時間70℃に加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、次いで、残渣をTHFに溶解し、ろ過し、ルーズ(loose)なシリカゲル上に吸着させた。Companion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (47 mg, 収率52.2%)をベージュ色固体として得た; Rt 1.92 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.83 (ddd, J = 13.2, 7.4, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (tt, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.82 - 2.52 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.50 (m, 6H), 1.23 (s, 3H).
【０８９７】
実施例119: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０８９８】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０８９９】
【化２１６】
2019537571.tif 000279
【０９００】
中間体 E15 (70 mg, 0.170 mmol)、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (30 mg, 0.177 mmol)、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)およびDBU (26 μL, 0.172 mmol)のアセトニトリル (3 mL)を2時間70℃に加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 5-50%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル) ピロリジン-2-オン (43 mg, 47%)を白色固体として得た; Rt 1.78 min; m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.32 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
【０９０１】
実施例120: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０９０２】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０９０３】
【化２１７】
2019537571.tif 000280
【０９０４】
中間体 E15 (70 mg, 0.170 mmol)、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (35 mg, 0.183 mmol)、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)およびDBU (26 μl, 0.172 mmol)のアセトニトリル (3 mL)の混合物を、2時間70℃に加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 5-50%THF/DCM)で精製し、次いで、エチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) ピロリジン-2-オン (49 mg, 50%)を白色固体として得た; Rt 2.14 min; m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.84 - 2.53 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.81 - 1.51 (m, 6H), 1.24 (s, 3H). 
【０９０５】
実施例121: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０９０６】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０９０７】
【化２１８】
2019537571.tif 000281
【０９０８】
中間体 E15 (70 mg, 0.170 mmol)、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (32 mg, 0.184 mmol)、CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)およびDBU (26 μl, 0.172 mmol)のアセトニトリル (3 mL)の混合物を、2時間70℃に加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 5-50%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (38 mg, 40%)を白色固体として得た; Rt 2.06 min; m/z 537 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.84 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 2.82 - 2.52 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 6H), 1.24 (s, 3H). 
【０９０９】
実施例122: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０９１０】
(S)-N-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D16) 
【０９１１】
【化２１９】
2019537571.tif 000282
【０９１２】
中間体 C16 (1.47 g, 4.91 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチル イソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(V) (2.054 g, 5.40 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.697 g, 5.40 mmol)およびTEA (2.053 mL, 14.73 mmol)のDMF (20 mL)溶液を、室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチル (200 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を食塩水 (100ml)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮して、紫色油状物を得た。中間体D16 (1.6 g, 3.04 mmol)をさらに精製することなく次の工程で使用した; Rt 1.53 min; m/z 411(M+H)+ (ES+).
【０９１３】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (中間体 E16) 
【０９１４】
【化２２０】
2019537571.tif 000283
【０９１５】
中間体 D16を酢酸 (6 mL)に溶解し、80℃で18時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー (24g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、粗(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 中間体 E16 (ca 206 mg, 13%)を得た; Rt 1.53 min; m/z 411(M+H)+ (ES+).
【０９１６】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ [3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０９１７】
【化２２１】
2019537571.tif 000284
【０９１８】
CuTMEDA (17.75 mg, 0.038 mmol)を、DBU (40.3 μl, 0.268 mmol)、中間体 E16 (100 mg, 0.255 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(52.2 mg, 0.280 mmol)のアセトニトリル (4ml)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (53 mg, 38%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.91 min; m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.09 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.51 (m, 3H), 2.51 -2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H).
【０９１９】
実施例123: (S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０９２０】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０９２１】
【化２２２】
2019537571.tif 000285
【０９２２】
CuTMEDA (17.75 mg, 0.038 mmol)を、DBU (40.3 μl, 0.268 mmol)、中間体 E16 (100 mg, 0.255 mmol)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(47.6 mg, 0.280 mmol)のアセトニトリル (4 mL)溶液に、18時間40℃で攪拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小DCMで取り出し、シリンジフィルターに通し、次いで、溶液をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (43 mg, 32%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.84 min; m/z 517 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.70 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 2H), 5.87 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
【０９２３】
実施例141: (S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０９２４】
(R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロペンタノン
【０９２５】
【化２２３】
2019537571.tif 000286
【０９２６】
DMSO (101 μL, 1.418 mmol)のDCM (1703 μL, 26.5 mmol)の-78℃の攪拌溶液を、塩化オキサリルの滴下 (124 μL, 1.418 mmol)で処理した。-78℃15分後、(1R,3R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロペンタノール(300 mg, 0.945 mmol)のDCM (1 mL)溶液をゆっくり加えた。-78℃45分後、DIPEA (826 μl, 4.73 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を-70℃で20時間攪拌し、次いで、NaHCO3(20 mL)でクエンチし、DCM (10 mL)で希釈し、次いで、PhaseSep(copyright)に通し、さらに DCMで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、橙赤色粗固体(0.378g)を得た。これをCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (12g, DCM/AcOEt: 100/0ないし90/10)で精製して、(R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロペンタノン (0.264 g, 86%)を粘着性橙色油状物として得た; Rt 2.00 min; m/z 316 (M+H)+ (ES+).
【０９２７】
(R)-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン
【０９２８】
【化２２４】
2019537571.tif 000287
【０９２９】
DAST (3.51 ml, 9.51 mmol)を、(R)-3-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロペンタノン (1.0 g, 3.17 mmol)のDCE (9.99 ml, 127 mmol)の冷却(0℃) 攪拌溶液に滴下した。反応をRTで1週間かけて攪拌し、次いで、追加で20 h攪拌した。反応を飽和のNaHCO3水溶液 (100 mL)でクエンチし(ガス 発生)、相を分離し、水相をDCM (3 x 150 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、PhaseSep(copyright)に通してろ過し、減圧下で濃縮して、暗茶色粗油状物を得た。これをクロマトグラフィーカラム(24 g, DCM 100%)で精製して、単離された赤色油状物として、(R)-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン (0.87 g, 80%)を得た; Rt 2.44 min; m/z 338 (M+H)+ (ES+).
【０９３０】
(R)-N1-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０９３１】
【化２２５】
2019537571.tif 000288
【０９３２】
亜ジチオン酸ナトリウム (5.52 g, 26.8 mmol)を、(R)-N-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン (0.903 g, 2.68 mmol)、濃アンモニア (2.085 ml, 53.5 mmol)、水 (8.10 ml, 450 mmol)およびTHF (10.09 ml, 123 mmol)の混合物に加え、次いで、室温で終夜攪拌した。15h攪拌した後、反応混合物をろ過して白色固体を除いた。固体をAcOEt (100mL)で洗浄した。層を分離し、次いで、水相をEtOAc (2 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (50 mL)および食塩水 (50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、茶色固体として粗物質を得た。これをAcOEt (50 mL) に溶解し、NaOH水溶液 (1M; 10 mL)および食塩水 (20 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、ベージュ色フォーム状物を得た。フォーム状物をDCMに溶解し、SCX上に充填した。1%NH3 MeOH溶液を用いた捕捉 (MeOHを用いた洗浄)および放出により、茶色ガラス状物として単離された、(R)-N1-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.685 g, 79%)を得た; Rt 1.88 min; m/z 308 (M+H)+ (ES+).
【０９３３】
(S)-N-(2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソ ピロリジン-2-カルボキサミド
【０９３４】
【化２２６】
2019537571.tif 000289
【０９３５】
DIPEA (0.973 ml, 5.57 mmol)を、(R)-N1-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.685 g, 2.229 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.317 g, 2.452 mmol)およびHATU (1.102 g, 2.90 mmol)のDMF (7.42 mL, 96 mmol)溶液に加えた。茶色溶液をRTで15時間攪拌し、次いで、DCM (100mL)で希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)で洗浄した。水性抽出物をDCM (2 x 100mL)で抽出し、有機物を合わせ、食塩水 (100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗混合物を得た。粗混合物をシリカ上で乾燥し、クロマトグラフィーカラム(24 g, DCM/AcOEt: 100/0ないし100/100)で精製して、オフホワイト色固体として単離された、(S)-N-(2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (0.7 g, 72%)を得た; Rt 1.78 min; m/z 419 (M+H)+ (ES+).
【０９３６】
(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０９３７】
【化２２７】
2019537571.tif 000290
【０９３８】
(S)-N-(2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソ ピロリジン-2-カルボキサミド (0.7 g, 1.673 mmol)を酢酸 (6.70 mL, 117 mmol)に溶解し、70℃で15時間攪拌した。反応をr.t.まで冷却し、冷室で週末にかけて保存し、反応を減圧下で濃縮した。粗茶色油状物をフラッシュクロマトグラフィー (12 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製し、次いで、SCX樹脂上で捕捉および放出して、茶色油状物 (530 mg)を得た。これをクロマトグラフィーカラム(12 g, AcOEt/MeOH: 100/0ないし95/5)で精製して、白色固体として単離された、(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (0.267 g, 38%)を得た; Rt 1.65 min; m/z 401 (M+H)+ (ES+).
【０９３９】
(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０９４０】
【化２２８】
2019537571.tif 000291
【０９４１】
CuTMEDA (29.0 mg, 0.062 mmol)を、(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.125 mmol)のピリジン (1.50 mL, 18.61 mmol)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を15分間40℃で攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (52.3 mg, 0.331 mmol)を加え、次いで混合物を2時間40℃に加熱した。反応をRTまで冷却し、同じ温度で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチル (20 mL)で希釈し、次いで、水で洗浄した (3 x 10 mL)。次いで、有機相をphase sepカートリッジに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-10%(10%MeOH in DCM) in DCM, 勾配溶離)で精製した。合わせたフラクションを濃縮した後、ジエチルエーテル (10mL)を加え、懸濁液を減圧下で濃縮して、((S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロ フェニル)ピロリジン-2-オン (51 mg, 78%)を白色フォーム状物として得た; Rt 2.33 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.09 (td, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.44 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 1H).
【０９４２】
実施例142: (S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０９４３】
(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０９４４】
【化２２９】
2019537571.tif 000292
【０９４５】
CuTMEDA (29.0 mg, 0.062 mmol)を、(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.125 mmol)のピリジン (1.505 mL, 18.61 mmol)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を15分間40℃で攪拌した。(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(56.2 mg, 0.331 mmol)を加え、次いで混合物を40℃に2時間加熱した。混合物を酢酸エチル (20 mL)で希釈し、次いで、水で洗浄した (3 x 10 mL)。次いで、有機相をphase sepカートリッジに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-10%(10%MeOH in DCM) in DCM, 勾配溶離)で精製した。合わせたフラクションを濃縮した後、ジエチルエーテル (10mL)を加え、懸濁液を減圧下で濃縮して、(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロ シクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシ フェニル)ピロリジン-2-オン (53 mg, 79%)を黄色フォーム状物として得た; Rt 2.21 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.24 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.03 (td, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.32 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82 - 2.42 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H).
【０９４６】
実施例143: (S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０９４７】
(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【０９４８】
【化２３０】
2019537571.tif 000293
【０９４９】
CuTMEDA (29.0 mg, 0.062 mmol)を、(S)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.125 mmol)のピリジン (1.50 mL, 18.61 mmol)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を15分間40℃で攪拌した。(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(61.7 mg, 0.331 mmol)を加え、次いで混合物を40℃に2時間加熱した。反応をRTまで冷却し、混合物を酢酸エチル (20 mL)で希釈し、次いで、水で洗浄した (3 x 10 mL)。次いで、有機相をPhaseSep カートリッジに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-10%(10%MeOH in DCM) in DCM, 勾配溶離)で精製した。合わせたフラクションを濃縮した後、ジエチルエーテル (10mL)を加え、懸濁液を減圧下で濃縮して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(1-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (52 mg, 75%)を白色フォーム状物として得た; Rt 2.28 min; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.79 (dd, J = 3.9, 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.06 (td, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.82 - 2.40 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H).
【０９５０】
実施例144: (5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オンおよび実施例145: (5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０９５１】
(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０９５２】
【化２３１】
2019537571.tif 000294
【０９５３】
TEA (2.88 mL, 20.66 mmol)を、中間体 C19 (1.8 g, 6.89 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.978 g, 7.58 mmol)およびHATU (2.88 g, 7.58 mmol)のDMF (15 ml, 194 mmol)溶液に加え、次いで、RTで6時間攪拌した。DMFの大部分を真空下で除去した。ルーズ(loose)な残渣を水 (10 mL)で希釈し、次いで、DCM (50 mL)で抽出した。有機相を水 (10ml)で洗浄し、次いで、phase sepカートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(24g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製して、(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (1.94 g, 68%)を褐色固体として得た; Rt 0.79 min; m/z 373 (M+H)+ (ES+).
【０９５４】
(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (2つの単一ジアステレオマー、アルコールの立体化学は不明) 
【０９５５】
【化２３２】
2019537571.tif 000295
【０９５６】
(2S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (1.94 g, 5.21 mmol)を酢酸 (11.93 mL, 208 mmol)中で3時間80℃まで加熱した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-10%(0.7 M アンモニア/MeOH)/DCM)で精製して、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン ジアステレオマー1 (666 mg, 36%)および(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシ プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン ジアステレオマー2 (671 mg, 収率34%)を褐色固体として得た (アルコールの絶対立体化学は不明である)。
ジアステレオマー 1: Rt 0.74 min; m/z 355 (M+H)+ (ES+); ジアステレオマー 2 Rt 0.68 min; m/z 355 (M+H)+ (ES+).
【０９５７】
(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (ジアステレオマー 1) 
【０９５８】
【化２３３】
2019537571.tif 000296
【０９５９】
DBU (0.085 ml, 0.564 mmol)を、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン ジアステレオマー1 (100 mg, 0.282 mmol)のMeCN (2.5 ml, 47.9 mmol)、DCM (0.25 ml, 3.89 mmol)の溶液に加え、混合物を10分間攪拌した。CuTMEDA (13.10 mg, 0.028 mmol)を加え、10分間攪拌し、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(49.0 mg, 0.310 mmol)を加え、反応を35℃で20時間攪拌した。追加の(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (49.0 mg, 0.310 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(49.0 mg, 0.310 mmol)を加え、混合物をさらに5 h攪拌した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-4%MeOH/DCM)で精製して、(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (ジアステレオマー 1) (40 mg, 30%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.82 min; m/z 467 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.86 (1H, ddd, J=13.6, 7.4, 2.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.37 - 7.23 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 5.95 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.28 (1H, d, J=4.1 Hz), 4.46 - 4.27 (1H, m), 4.17 - 3.98 (2H, m), 2.75 - 2.56 (3H, m), 2.57 - 2.53 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.29 (3H, d, J=5.5 Hz). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 6.95 min,>99%de @ 254 nm.
【０９６０】
(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (ジアステレオマー 2) 
【０９６１】
【化２３４】
2019537571.tif 000297
【０９６２】
DBU (0.085 mL, 0.564 mmol)を、(5S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン ジアステレオマー2 (100 mg, 0.282 mmol)のMeCN (2.5 ml, 47.9 mmol)、DCM (0.25 mL, 3.89 mmol)の溶液に加え、混合物を10分間攪拌した。CuTMEDA (13.10 mg, 0.028 mmol)を加え、混合物を10分間攪拌し、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(49.0 mg, 0.310 mmol)を加え、反応を35℃で20時間攪拌した。追加のCuTMEDA (13.10 mg, 0.028 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(49.0 mg, 0.310 mmol)を加え、混合物をさらに5 h攪拌した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-4%MeOH/DCM 次いで、4 g カラム, 100%EtOAc)で精製して、(5S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (ジアステレオマー 2) (22 mg , 16%)を無色固体として得た; Rt 1.81 min; m/z 467 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 (1H, ddd, J=13.2, 7.4, 2.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.4, 0.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 0.6 Hz), 7.41 - 7.22 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.3, 1.6 Hz), 5.96 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 5.20 (1H, d, J=4.5 Hz), 4.35 - 4.21 (2H, m), 4.13 - 3.97 (1H, m), 2.83 - 2.72 (1H, m), 2.63 - 2.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.28 - 2.20 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz); キラル HPLC (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 ml/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 6.39 min, >99%de @ 254 nm.
【０９６３】
一般的ルートＢ：Ｎ−アリールピログルタミン酸からγ−ラクタム類似体への収束的アプローチ
【０９６４】
Ex 109 (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０９６５】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)-2-ニトロアニリン
【０９６６】
【化２３５】
2019537571.tif 000298
【０９６７】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-trans-((1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)-2-ニトロアニリン (0.417 g, 1.159 mmol, 収率73.6%)を乾燥THF (9.94 ml, 121 mmol)に溶解する。この溶液を0℃まで冷却し、次いで、18-クラウン-6 (0.458 g, 1.733 mmol)の乾燥THF (9.94 ml, 121 mmol)を加え、続いてNaH (0.069 g, 1.733 mmol)を加えた。15分間攪拌した後、エチル ヨージド (0.140 ml, 1.733 mmol)を加える。反応をRTで終夜攪拌し、次いで、飽和の塩化アンモニウム (10 mL)を加え、続いて(2 x 5 mL)を加え、混合物を分液ロートで振盪する。次いで、有機層をPhaseSep(copyright)カートリッジに通してろ過し、次いで、濃縮して、橙色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー (24 g, DCM/MeOH: 100/0ないし95/5)で精製して、橙色油状物として単離された、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-trans-((1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)-2-ニトロアニリン (0.417 g, 収率74%)を得た; Rt 2.58 min (方法 1), m/z 346 (M+H)+ (ES+).
【０９６８】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０９６９】
【化２３６】
2019537571.tif 000299
【０９７０】
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)-2-ニトロアニリン (0.417 g, 1.207 mmol)および濃アンモニア (0.752 ml, 19.32 mmol)をTHF/水 (1:1, 23 mL)に溶解し、次いで、亜ジチオン酸ナトリウム (2.488 g, 12.07 mmol)を加え、反応混合物をRTで18時間攪拌した。層を分離し、水層をさらにEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (50 mL)および食塩水 (50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.31 g, 80%)を桃色固体として得た; Rt 1.64 min (方法 1), m/z 316 (M+H)+ (ES+).
【０９７１】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸
【０９７２】
【化２３７】
2019537571.tif 000300
【０９７３】
DBU (2.4 ml, 15.92 mmol)を、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (1.0 g, 7.75 mmol)のアセトニトリル (15 mL)の懸濁液に加え、次いで、10分間室温で攪拌した。CuTMEDA (100 mg, 0.215 mmol)を加え、次いで混合物をさらに10分間攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (1.25 g, 7.92 mmol)を加え、次いで混合物を50℃に18時間加熱した。CuTMEDA (100 mg, 0.215 mmol)を加え、次いで混合物をさらに18 h攪拌した(反応 A)。次いで、DBU (20 ml, 133 mmol)を、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (8.0 g, 62.0 mmol)のアセトニトリル (15 mL)の懸濁液に加え、次いで、10分間室温で攪拌した。CuTMEDA (1.5 g, 3.23 mmol)を加え、次いで混合物をさらに10分間攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (10.0 g, 63.3 mmol)を加え、次いで混合物を50℃に18時間加熱した(反応 B)。反応 Aの混合物を反応 Bの混合物と合わせ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水 (200 mL)で希釈し、次いで、ジエチルエーテル (2 x 200 mL)で抽出した。水層を1 M 塩化水素水溶液 (200 mL, 200 mmol)で処理し、次いで、酢酸エチル (3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機相をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をEtOAc/ジクロロメタン (0-100%)で溶出するシリカゲルフィルタープラグで精製し、長期ロータリーエバポレーション後、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (2.8 g, 16%)を淡黄色ガラス状物として得た; Rt 1.41 min (方法 1), m/z 242 (M+H)+ (ES+).
【０９７４】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((trans-(1r,3r)-3-エトキシ シクロペンチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０９７５】
【化２３８】
2019537571.tif 000301
【０９７６】
DIPEA (0.208 ml, 1.189 mmol)を、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.15 g, 0.476 mmol)、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(0.126 g, 0.523 mmol)およびHATU (0.235 g, 0.618 mmol)のDMF (1.583 ml, 20.45 mmol)溶液に加えた。茶色溶液をRTで3時間攪拌し、次いで混合物を酢酸エチル (100 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を水(3 x 100mL)および食塩水 (100 mL)で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、粗茶色油状物 (340mg)を得た。これをCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1R,3R)-3-エトキシシクロペンチル)アミノ) フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (0.238 g, 91%)を無色フォーム状物として得た; Rt 2.24 min (方法 1), m/z 539 (M+H)+ (ES+).
【０９７７】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０９７８】
【化２３９】
2019537571.tif 000302
【０９７９】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロ ペンチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (0.238 g, 0.442 mmol)を酢酸 (1.771 ml, 30.9 mmol)に溶解し、70℃で15時間攪拌した。15 h後、反応をRTまで冷却し、減圧下で濃縮して、茶色油状物を得た。これをCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製した。目的生成物を含む純粋はでないフラクションを合わせ(150 mg)、12g カラム上で、同じ条件を用いて、次いで、異なる溶媒系 (12 g, DCM/AcOEt: 100/0ないし0/100)を用いて、再び精製して、茶色固体(69 mg)を得た。Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g, DCM/AcOEt: 100/0ないし0/100)による最後の精製で、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,3r)-3-エトキシシクロペンチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (14 mg, 6%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.25 min (方法 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.80 (tdd, J = 13.7, 7.4, 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.20 - 6.04 (dd, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.79 - 2.52 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 5H), 2.26 - 2.02 (m, 7H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 
【０９８０】
実施例116: 5-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2-オン 
【０９８１】
(2S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-オキソピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (中間体 D14) 
【０９８２】
【化２４０】
2019537571.tif 000303
【０９８３】
DIPEA (288 μL, 1.649 mmol)を、4-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピペリジン-2-オン (198 mg, 0.660 mmol)、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(175 mg, 0.726 mmol)およびHATU (326 mg, 0.857 mmol)のDMF (2196 μL, 28.4 mmol)溶液に加えた。緑色溶液をRTで15時間攪拌し、次いで酢酸エチル (100 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相をさらに食塩水 (100 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗油状物を得た。これをCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(2S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((2-オキソピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド 中間体 D14 (0.356 g, 93%) 無色油状物として得た; Rt 1.68 min (方法 1), m/z 524 (M+H)+ (ES+).
【０９８４】
5-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2-オン
【０９８５】
【化２４１】
2019537571.tif 000304
【０９８６】
中間体 D14 (0.191 g, 0.317 mmol)を酢酸 (1.27 mL, 22.22 mmol)に溶解し、90℃で加熱した。反応を減圧下で濃縮し、TFA (1.71 mL, 22.22 mmol)を加えた。混合物を70℃で15時間加熱し、混合物をRTまで冷却し、真空下で濃縮し/シリカゲル上にプレ吸着させた。Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)により、5-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル) ピペリジン-2-オン (31 mg, 19%)を桃色固体として得た; Rt 1.64 min (方法 1), m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 10.5, 9.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 3.91 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 2H).
【０９８７】
実施例117: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【０９８８】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０９８９】
【化２４２】
2019537571.tif 000305
【０９９０】
中間体 D14 (356 mg, 0.612 mmol)を酢酸 (2.725 mL, 47.6 mmol)に溶解し、90℃で4時間加熱した。反応を減圧下で濃縮し、TFA (3.67 mL, 47.6 mmol)を加えた。混合物を70℃で15時間加熱し、次いで、RTまで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黒色油状物をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製して、ベージュ色固体として単離された、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (112 mg, 39%)を得た; Rt 1.70 min (方法 1), m/z 409 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.79 (ddd, J = 13.1, 7.4, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 5.74 (d, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m+s, 4H). 
【０９９１】
実施例124: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オンおよび実施例125: (1S,3r)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロブチル アセテート
【０９９２】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０９９３】
【化２４３】
2019537571.tif 000306
【０９９４】
TEA (765 μL, 5.49 mmol)を、中間体 C17 (500 mg, 1.829 mmol)、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(485 mg, 2.012 mmol)およびHATU (765 mg, 2.012 mmol)のDMF (5 mL)溶液に加え、次いで、RTで48時間攪拌した。大部分のDMFを真空下で除去した。ルーズ(loose)な残渣を水 (10 mL)で希釈し、次いで、DCM (30 mL)で抽出した。有機相を水(10ml)で洗浄し、次いで、phase sepカートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(24g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ) フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (500 mg, 55%)を淡茶色固体として得た; Rt 1.79 min; m/z 497 (M+H)+ (ES+).
【０９９５】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロ ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０９９６】
【化２４４】
2019537571.tif 000307
【０９９７】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル) アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (100 mg, 0.201 mmol)を酢酸 (1 mL)に溶解し、80℃で18時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー (12 g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (41 mg, 41%)を淡ベージュ固体として得た; Rt 1.79 min (方法 1), m/z 479 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 9.1, 2.0 Hz, 2H), 6.04 - 5.96 (m, 1H), 5.49 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.08 (dtd, J = 36.6, 15.0, 14.1, 6.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.52 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 2H).
アセテートを含むフラクション合わせ、減圧下で濃縮して、(1S,3r)-3-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロブチル アセテート (27 mg, 24%)を得た; Rt 2.11 min (方法1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 10.6, 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.51 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.14 (m, 3H), 2.76 - 2.51 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (m, 1H).
【０９９８】
一般的ルートＣ：γ−ラクタム類似体への還元的アミノ化アプローチ
実施例126: (S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【０９９９】
5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン
【１０００】
【化２４５】
2019537571.tif 000308
【１００１】
炭酸カリウム (14.33 g, 104 mmol)、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ボロン酸 (7.31 g, 51.8 mmol)および5-ブロモ-2-ニトロアニリン (7.5 g, 34.6 mmol)の1,4-ジオキサン:水 (4:1, 150 mL)の混合物を、窒素で三回脱ガスおよび再充填を行った。PdCl2(dppf) (1.770 g, 2.419 mmol)を加え、次いで混合物を窒素下16時間90℃に加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、次いで、水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (2 x 45 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧留去した。粗生成物をDCMに溶解し、シリカのプラグ (〜 2 cm thick)に通して、黄色固体を得た。これをEt2O (2 x 100 mL)でトリチュレーションした。結果として得られた固体をろ過し、Et2O (50 mL)でリンスし、真空下で乾燥して、5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン(6.64 g, 79%)を黄色固体として得た; Rt 1.88 min (方法 1), m/z 234 (M+H)+ (ES+).
【１００２】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボニル クロリド
【１００３】
【化２４６】
2019537571.tif 000309
【１００４】
0℃まで冷却した、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (1.45 g, 6 mmol)の無水THF (5 mL, 61.0 mmol)の懸濁液に、塩化チオニル (0.482 mL, 6.60 mmol)を滴下した。得られた溶液を6時間室温で攪拌し、溶媒を真空下で留去して、粗(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボニル クロリド (1.6 g, 51%)を得た。これをさらに精製することなく用いた。
【１００５】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【１００６】
【化２４７】
2019537571.tif 000310
【１００７】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボニル クロリド (779 mg, 3 mmol)のDCM (7 mL, 109 mmol)を、5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン (636 mg, 2.73 mmol)のDCM (7 mL, 109 mmol)溶液に0℃で加え、次いで、室温で18時間攪拌した。混合物を水 (20 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機相を1M HCl (10 mL)、飽和のNaHCO3水溶液 (10 mL)および飽和食塩水 (10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、茶色油状物得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-100%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (425 mg, 32%)を黄色固体として得た; Rt 1.13 min (方法 1), m/z 427 (M+H)+ (ES+).
【１００８】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【１００９】
【化２４８】
2019537571.tif 000311
【１０１０】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (420 mg, 0.920 mmol)および5%Pt/Al2O3- 5R94 (42 mg, 10.76 μmol)のエタノール (25 ml, 428 mmol)の懸濁液を、2 barの水素下で 室温で 24時間攪拌した。白色懸濁液をTHF (10 mL)で希釈し、次いで、セライト(copyright)に通してろ過し、エタノール (50 mL)およびTHF (20 mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色固体をエタノール(25 mL, 428 mmol)およびTHF (5 mL)に溶解し、5%Pt/Al2O3- 5R94 (42 mg, 10.76 μmol)を加え、反応混合物を2 barの水素下で室温でさらに3 h攪拌した。反応混合物をセライト(copyright)に通してろ過し、エタノール (50 mL)およびTHF (20 mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (386 mg, 89%)を黄色固体として得た; Rt 1.13 min (方法 1), m/z 427 (M+H)+ (ES+).
【１０１１】
(S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【１０１２】
【化２４９】
2019537571.tif 000312
【１０１３】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (30 mg, 0.070 mmol)およびDCM (1 mL, 15.54 mmol)の混合物に、ベンズアルデヒド (9.30 μL, 0.091 mmol)および酢酸 (0.5 mL, 8.73 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.015 mL, 0.141 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、2-3滴の濃 HClを加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。追加の酢酸 (0.5 mL, 8.73 mmol)を加え、RTで終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12 g カラム, 0-5%MeOH/DCM)で精製して、((S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (15 mg, 41%)を褐色固体として得た; Rt 2.26 min (方法 1), m/z 499 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 5.95 - 5.83 (m, 1H), 5.73 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 156281, RT = 5.65 min, >99%ee @ 254 nm.
【１０１４】
実施例127: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１０１５】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１０１６】
【化２５０】
2019537571.tif 000313
【１０１７】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (50 mg, 0.117 mmol)のTHF (2 mL, 24.41 mmol)溶液に、プロピオンアルデヒド (11.00 μL, 0.152 mmol)を加え、RTで1時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (39.8 mg, 0.188 mmol)を加え、RTで4時間攪拌した。追加のプロピオンアルデヒド (3 μL)を加え、混合物をさらに3 h攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、SCX (2 g)のカラム上にMeOHで充填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物を0.7 M アンモニアMeOH溶液で溶出した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、生成物 IVを黄色残渣 (82 mg)として得た。黄色残渣を酢酸 (2 mL, 34.9 mmol)中で18時間80℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC (Acquity, 酸性(0.1%ギ酸), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm カラム, 35-65%MeCN in 水)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (10 mg, 18%)を褐色固体として得た; Rt 2.10 min (方法 1), m/z 451 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (1H, ddd, J=13.0, 7.4, 2.6 Hz), 7.71 - 7.64 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 0.6 Hz), 7.37 (1H, dt, J=10.6, 9.1 Hz), 7.24 - 7.14 (2H, m), 6.03 - 5.95 (1H, m), 4.35 (1H, dt, J=14.8, 7.4 Hz), 4.25 (1H, dt, J=14.8, 7.6 Hz), 2.88 - 2.73 (1H, m), 2.70 - 2.52 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08 (1H, t, J=10.6 Hz), 1.78 (2H, q, J=7.4 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz).
【１０１８】
実施例128: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１０１９】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１０２０】
【化２５１】
2019537571.tif 000314
【１０２１】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (100 mg, 0.235 mmol)およびイソブチルアルデヒド (0.025 mL, 0.469 mmol)のTHF (2 mL, 24.41 mmol)溶液に、rtで酢酸 (0.013 mL, 0.235 mmol)を加え、RTで1時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (80 mg, 0.375 mmol)を加え、RTで4時間攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、SCX (2 g)のカラム上にMeOHで充填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物を0.7 M アンモニアMeOH溶液で溶出した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色残渣を得た。これを酢酸 (2 mL, 34.9 mmol)中で80℃まで18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC (Acquity, 酸性(0.1%ギ酸), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm カラム, 35-65%MeCN in 水)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (10 mg, 9%)を褐色固体として得た; Rt 2.21 min (方法 1), m/z 465 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.99 - 5.92 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 16.5, 9.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 13.2 min, >99%ee @ 254 nm.
【１０２２】
実施例129: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１０２３】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１０２４】
【化２５２】
2019537571.tif 000315
【１０２５】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (100 mg, 0.235 mmol)のTHF (2 mL, 24.41 mmol)溶液に、3-メトキシプロパナール (31.0 mg, 0.352 mmol)を加え、RTで1時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (80 mg, 0.375 mmol)を加え、RTで4時間攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、SCX (2 g)のカラム上にMeOHで充填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物を0.7 M アンモニアMeOH溶液で溶出した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色残渣 (82 mg)を得た。これを酢酸 (2 mL, 34.9 mmol)中で80℃まで18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC (Acquity, 酸性(0.1%ギ酸), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm カラム, 35-65%MeCN in 水)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(3-メトキシ プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (8 mg, 7%)を褐色固体として得た; Rt 2.00 min (方法1), m/z 481 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (ddd, J = 13.2, 7.4, 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 5.93 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 - 2.53 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 ml/min, 定組成30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 7.65 min, >99%ee @ 254 nm.
【１０２６】
実施例130: (S)-5-(1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【１０２７】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【１０２８】
【化２５３】
2019537571.tif 000316
【１０２９】
(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボニル クロリド (0.940 g, 6.37 mmol)のDCM (7 mL, 109 mmol)溶液を、5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロアニリン(1.35 g, 5.79 mmol)のDCM (7 mL, 109 mmol)溶液に0℃で加え、次いで、室温で終夜攪拌した。混合物を水 (20 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機相を1M HCl水溶液 (10 mL)、飽和のNaHCO3水溶液 (10 mL)および飽和食塩水 (10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、茶色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-100%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (1.25 g, 62%)を黄色固体として得た; Rt 1.53 min (方法 1), m/z 345 (M+H)+ (ES+).
【１０３０】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【１０３１】
【化２５４】
2019537571.tif 000317
【１０３２】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-ニトロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (550 mg, 1.597 mmol)および5%Pt/Al2O3- 5R94 (55 mg, 0.014 mmol)のエタノール (30 mL, 514 mmol)の懸濁液を、2 barの水素下で室温で20時間攪拌した。反応混合物をセライト(copyright)に通してろ過し、エタノール (50 mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (540 mg, 収率100%)を黄色固体として得た; Rt 1.14 min (方法 1), m/z 315 (M+H)+ (ES+).
【１０３３】
(S)-5-(1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１０３４】
【化２５５】
2019537571.tif 000318
【１０３５】
4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド (70.5 mg, 0.476 mmol)を、(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (125 mg, 0.366 mmol)のDCM (4 mL, 62.2 mmol)溶液にRTで加え、20分間攪拌した。次いで、酢酸 (2 mL, 34.9 mmol)を加え、RTでさらに20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.078 mL, 0.732 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、2-3滴の濃 HClを加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-5%(0.7 M アンモニア/MeOH)/DCM)で精製して、(S)-5-(1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル) メチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (45 mg, 27%)を黄色固体として得た; Rt 1.70 min (方法1), m/z 429 (M+H)+ (ES+).
【１０３６】
(S)-5-(1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【１０３７】
【化２５６】
2019537571.tif 000319
【１０３８】
DBU (0.024 ml, 0.158 mmol)を、(S)-5-(1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (45 mg, 0.105 mmol)のMeCN (1.5 mL, 28.7 mmol)溶液に加え、RTで10分間攪拌した。CuTMEDA (9.76 mg, 0.021 mmol)を加え、超音波処理し、さらに10分間攪拌した。次いで、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(24.88 mg, 0.158 mmol)を加え、反応を35℃で24時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(1-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (28 mg, 49%)を褐色固体として得た; Rt 2.30 min (方法1), m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 - 7.64 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.38 (1H, dt, J=10.7, 9.1 Hz), 7.28 - 7.08 (2H, m), 5.96 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 4.33 (1H, dd, J=14.6, 7.2 Hz), 4.19 (1H, dd, J=14.7, 8.0 Hz), 2.88 - 2.75 (1H, m), 2.71 - 2.51 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.06 - 1.91 (4H, m), 1.85 - 1.61 (3H, m), 1.56 - 1.33 (3H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 156287, RT = 6.65 min,>99%ee @ 254 nm.
【１０３９】
実施例131: (S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【１０４０】
(S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１０４１】
【化２５７】
2019537571.tif 000320
【１０４２】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (50 mg, 0.146 mmol)のDCM (2 mL, 31.1 mmol)の混合物に、ベンズアルデヒド (0.019 ml, 0.190 mmol)および酢酸 (1 mL, 17.47 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.031 mL, 0.293 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をMeOH (2 mL)で希釈し、SCX (1.5 g)のカラム上に充填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物を7 M アンモニアMeOH溶液で溶出した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。これを酢酸 (1 mL, 17.47 mmol)に溶解し、80℃に1時間加熱した。粗生成物をSCX (1 g)のカラム上にMeOHで充填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物を7 M アンモニアMeOH溶液で溶出した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を桃色固体として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-8%(0.7 M アンモニア/MeOH)/DCM)で精製して、(S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (22 mg, 35%)を無色固体として90%純度で得た。
【１０４３】
(S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
【１０４４】
【化２５８】
2019537571.tif 000321
【１０４５】
DBU (0.012 ml, 0.077 mmol)を、(S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (22 mg, 0.051 mmol)のMeCN (1.5 ml, 28.7 mmol)溶液に加え、10分間rtで攪拌した。CuTMEDA (4.76 mg, 10.25 μmol)を加え、超音波処理し、さらに10分間攪拌した。次いで、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (13.06 mg, 0.077 mmol)を加え、反応を35℃で24時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(1-ベンジル-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (10 mg, 37%)を無色固体として得た; Rt 2.14 min (方法1), m/z 511 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.64 (1H, dd, J=1.7, 0.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.4, 0.7 Hz), 7.46 - 7.39 (1H, m), 7.38 - 7.28 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.3, 1.6 Hz), 7.18 - 7.13 (2H, m), 6.99 - 6.89 (2H, m), 5.88 - 5.81 (1H, m), 5.68 (1H, d, J=16.5 Hz), 5.61 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.74 (3H, s), 2.77 - 2.65 (1H, m), 2.45 (2H, dd, J=12.3, 8.1 Hz), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 - 1.81 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 14.1 min, 97%ee @ 254 nm.
【１０４６】
実施例132: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１０４７】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１０４８】
【化２５９】
2019537571.tif 000322
【１０４９】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (40 mg, 0.094 mmol)およびDCM (1 mL, 15.54 mmol)の混合物に、ニコチンアルデヒド (0.011 mL, 0.122 mmol)および酢酸 (0.5 mL, 8.73 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.020 mL, 0.188 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、2-3滴の濃 HClを加え、RTで5分間攪拌を続けた。次いで、酢酸 (1 mL, 17.47 mmol)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-5%(0.7 M アンモニア/MeOH)/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (21 mg, 43%)を無色固体として得た; Rt 1.66 min (方法 1), m/z 500 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.58 - 8.47 (2H, m), 7.69 - 7.64 (2H, m), 7.59 (1H, ddd, J=13.0, 7.4, 2.6 Hz), 7.48 (1H, dt, J=8.0, 1.9 Hz), 7.36 (1H, ddd, J=7.9, 4.8, 0.9 Hz), 7.31 - 7.20 (2H, m), 7.12 - 7.03 (1H, m), 5.99 - 5.93 (1H, m), 5.81 - 5.65 (2H, m), 2.80 - 2.68 (1H, m), 2.55 - 2.52 (1H, m), 2.48 - 2.43 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.91 - 1.81 (1H, m).
【１０５０】
実施例133: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,3R)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オンおよび
実施例134: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１０５１】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１０５２】
【化２６０】
2019537571.tif 000323
【１０５３】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (125 mg, 0.366 mmol)のDCM (4 ml, 62.2 mmol)の混合物に、3-(ヒドロキシメチル)シクロブタノン(47.6 mg, 0.476 mmol)および酢酸 (2 ml, 34.9 mmol)を加えた。混合物をrtで20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.078 ml, 0.732 mmol)を加え、rtで1時間攪拌した。2-3滴の濃 HClを加え、混合物を80℃で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。黄色残渣をMeOH (3 ml)に溶解し、K2CO3(76 mg, 0.549 mmol)を加え、RTで48時間攪拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮し、次いで水 (10 mL)およびEtOAc (3 x 20 mL)間で分配した。合わせた有機層を食塩水 (15 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、および減圧下で濃縮して、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (150 mg, 81%)をジアステレオマーの1:1混合物として得た; Rt 1.08 min (方法 1), m/z 381 (M+H)+ (ES+). 
【１０５４】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,3R)-3-(ヒドロキシル メチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オンおよび(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-(ヒドロキシメチル) シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１０５５】
【化２６１】
2019537571.tif 000324
【１０５６】
DBU (0.083 mL, 0.549 mmol)を、(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (139 mg, 0.366 mmol)のMeCN (8 mL, 153 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (34.0 mg, 0.073 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (87 mg, 0.549 mmol)を加え、反応を35℃で24時間攪拌した。追加のDBU (0.083 mL, 0.549 mmol)、CuTMEDA (34.0 mg, 0.073 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(87 mg, 0.549 mmol)を加え、反応混合物をさらに18 h 35℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-5%(0.7 M アンモニア/MeOH)/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,3R)-3-(ヒドロキシメチル)シクロ ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (20 mg, 11%)を黄色固体として得た; Rt 1.78 min (方法1), m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.79 (1H, ddd, J=13.2, 7.4, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.37 (1H, dt, J=10.5, 9.1 Hz), 7.23 - 7.15 (2H, m), 6.01 (1H, dd, J=8.2, 2.1 Hz), 5.17 - 5.03 (1H, m), 4.97 (1H, t, J=5.1 Hz), 3.55 (2H, t, J=4.5 Hz), 2.88 - 2.57 (5H, m), 2.58 - 2.52 (1H, m), 2.49 - 2.39 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.14 - 2.01 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 4.56 min, >99%de @ 254 nm.
次いで、第2のフラクションから、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (15 mg, 8%)を黄色固体として得た; Rt 1.79 min (方法1), m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, ddd, J=13.2, 7.4, 2.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.36 (1H, dt, J=10.6, 9.2 Hz), 7.26 - 7.15 (2H, m), 6.03 - 5.95 (1H, m), 5.37 - 5.24 (1H, m), 4.79 (1H, t, J=5.2 Hz), 3.65 (2H, dd, J=6.8, 5.1 Hz), 3.02 - 2.83 (2H, m), 2.77 - 2.51 (1H, m), 2.65 - 2.60 (3H, m), 2.37 (2H, s), 2.36 - 2.30 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.08 - 1.96 (1H, m). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 4.72 min, >99%de @ 254 nm.
【１０５７】
実施例135: (S)-5-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【１０５８】
(S)-5-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【１０５９】
【化２６２】
2019537571.tif 000325
【１０６０】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (50 mg, 0.117 mmol)およびDCM (1 mL, 15.54 mmol)の混合物に、シクロプロパンカルバルデヒド (0.011 mL, 0.152 mmol)および酢酸 (0.5 mL, 8.73 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.025 ml, 0.235 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、2-3滴の濃 HClを加え、RTで5分間攪拌を続けた。酢酸 (0.5 mL, 8.73 mmol)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-5%MeOH/DCM)で精製して、((S)-5-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (16 mg, 29%)を褐色固体として得た; Rt 2.11 min (方法 1), m/z 463 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (1H, ddd, J=13.1, 7.4, 2.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.6, 0.6 Hz), 7.36 (1H, dt, J=10.7, 9.1 Hz), 7.24 - 7.15 (2H, m), 5.97 (1H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 4.33 (1H, dd, J=15.2, 7.0 Hz), 4.23 (1H, dd, J=15.1, 7.0 Hz), 2.80 (1H, dt, J=16.0, 9.3 Hz), 2.72 - 2.52 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.09 (1H, dd, J=12.9, 8.4 Hz), 1.34 - 1.19 (1H, m), 0.65 - 0.47 (4H, m).
【１０６１】
実施例136: (S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル アセテート 
【１０６２】
(S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル アセテート
【１０６３】
【化２６３】
2019537571.tif 000326
【１０６４】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (40 mg, 0.094 mmol)およびDCM (1 mL, 15.54 mmol)の混合物に、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパナール (0.026 ml, 0.122 mmol)および酢酸 (0.5 mL, 8.73 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.020 ml, 0.188 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、2-3滴の濃 HClを加え、RTで5分間攪拌を続けた。次いで、酢酸 (1 mL, 17.47 mmol)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC (Waters, 酸性(0.1%ギ酸), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm カラム, 35-65%MeCN in 水)で精製して、((S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル アセテート (4 mg, 8%)を無色固体として得た; Rt 1.96 min (方法 1), m/z 509 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.69 - 7.58 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=1.6, 0.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.21 (1H, dt, J=10.2, 8.8 Hz), 7.12 (1H, dddd, J=9.0, 3.9, 2.6, 1.5 Hz), 5.91 (1H, dd, J=8.4, 3.7 Hz), 4.57 - 4.42 (2H, m), 4.20 - 4.06 (2H, m), 2.98 (1H, ddd, J=16.8, 9.5, 7.6 Hz), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.37 - 2.27 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.22 - 2.12 (2H, m), 1.90 (3H, s).
【１０６５】
実施例137: (S)-5-(1-(3-アミノシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【１０６６】
(S)-5-(1-(3-アミノシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【１０６７】
【化２６４】
2019537571.tif 000327
【１０６８】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (50 mg, 0.117 mmol)およびDCM (1 mL, 15.54 mmol)の混合物に、tert-ブチル (3-オキソシクロブチル)カルバメート (21.72 mg, 0.117 mmol)および酢酸 (0.5 mL, 8.73 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.025 mL, 0.235 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。2-3滴の濃 HClを加え、RTで5分間攪拌した。次いで、酢酸 (1 mL, 17.47 mmol)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-5-(1-(3-アミノシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロ フェニル)ピロリジン-2-オン (29 mg, 50%)を褐色固体として得た; Rt 1.22 min (方法1), m/z 478 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 2つのジアステレオマー, 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H, major), 7.89 - 7.76 (m, 2H,混合物), 7.59-7.63 (m, 2H,混合物), 7.42-7.34 (m, 2H,混合物), 7.26 - 7.12 (m, 3H,混合物), 5.99 - 5.91 (m, 2H,混合物), 4.82 - 4.69 (m, 1H, major), 4.55 - 4.43 (m, 1H, minor), 3.31 - 3.19 (m, 1H,混合物), 2.89 - 2.76 (m, 2H,混合物), 2.77 - 2.60 (m, 3H,混合物), 2.59 - 2.52 (m, 1H,混合物), 2.37 (s, 3H,混合物), 2.33 - 2.24 (m, 1H,混合物), 2.20 (s, 3H,混合物), 2.11 - 2.01 (m, 1H,混合物).
【１０６９】
実施例138: : (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(チアゾール-4-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１０７０】
【化２６５】
2019537571.tif 000328
【１０７１】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (75 mg, 0.176 mmol)のDCM (1.5 mL, 23.31 mmol)溶液に、チアゾール-4-カルバルデヒド (0.032 mL, 0.229 mmol)および酢酸 (0.75 mL, 13.10 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.037 mL, 0.352 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。2-3滴の濃 HClを加え、RTで5分間攪拌を続けた。次いで、酢酸 (0.75 mL, 13.10 mmol)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(チアゾール-4-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (65 mg, 72%)を褐色固体として得た; Rt 2.01 min (方法1), m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 13.6, 7.4, 2.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 10.5, 9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 5.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H).
【１０７２】
実施例139: (S)-5-(1-(3-アミノシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【１０７３】
(S)-5-(1-(3-アミノシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【１０７４】
【化２６６】
2019537571.tif 000329
【１０７５】
(S)-N-(2-アミノ-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (0.094 ml, 0.176 mmol)およびDCM (1.5 mL, 23.31 mmol)の混合物に、3-オキソシクロブタンカルボン酸(26.1 mg, 0.229 mmol)および酢酸 (0.75 mL, 13.10 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、ピリジン ボラン (0.037 mL, 0.352 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。2-3滴の濃 HClを加え、RTで5分間攪拌を続けた。次いで、酢酸(0.75 mL, 13.10 mmol)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12 g カラム, 0-5%MeOH/DCM)で精製して、(S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-1-イル)シクロブタンカルボン酸(40 mg, 43%)を褐色固体として得た; Rt 1.91 min (方法 1), m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 8.12 (t, J = 5.7 Hz, 0.5H), 7.96 (t, J = 5.7 Hz, 0.5H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H), 5.97 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 5.44-5.32 (m, 0.5H), 5.30 - 5.20 (m, 0.5H), 3.16 - 3.07 (m, 5H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.38 (2 x s, 3H), 2.22 (2 x s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 3H).
【１０７６】
実施例140: (S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-プロピルシクロブタンカルボキサミド  
【１０７７】
(S)-5-(1-(3-アミノシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【１０７８】
【化２６７】
2019537571.tif 000330
【１０７９】
TEA (24.77 μL, 0.178 mmol)を、N-プロピルアミン(5.42 μL, 0.065 mmol)、(S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロブタンカルボン酸(30 mg, 0.059 mmol)およびHATU (24.77 mg, 0.065 mmol)のDCM (3.81 μL, 0.059 mmol)溶液に加え、次いで、rtで24時間攪拌した。残渣を水 (10 mL)で希釈し、次いで、DCM (50 mL)で抽出した。有機相を水 (10ml)で洗浄し、次いで、phase sepカートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(24g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-プロピルシクロブタンカルボキサミド (15 mg, 46%)の40:60混合物を無色固体として得た;  Rt 2.00 min (方法 1), m/z 548 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 8.12 (t, J = 5.7 Hz, 0.5H), 7.96 (t, J = 5.7 Hz, 0.5H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H), 5.97 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 5.44-5.32 (m, 0.5H), 5.30 - 5.20 (m, 0.5H), 3.16 - 3.07 (m, 5H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.38 (2 x s, 3H), 2.22 (2 x s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 3H).
【１０８０】
一般的ルートＤ：バレロラクタム類似体に対する非収束的アプローチ
実施例146: (R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１０８１】
(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド
【１０８２】
【化２６８】
2019537571.tif 000331
【１０８３】
DIPEA (0.623 mL, 3.57 mmol)を、(R)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.5 g, 1.427 mmol)、HATU (0.705 g, 1.855 mmol)および(R)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸 (0.225 g, 1.569 mmol)のDMF (5 mL, 1.427 mmol)溶液に加え、20時間攪拌した。混合物を真空下で留去し、残渣をEtOAc (20 mL) に溶解し、飽和のNaHCO3水溶液 (20 mL)、水 (20 mL)および食塩水 (10 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去した。残渣の茶色ゴム状物をシリカゲルクロマトグラフィー (40g カラム, 0-10%MeOH in (50%DCM/EtOAc))で精製して、(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (0.63 g, 93%)を白色固体として得た; Rt 1.52 min (方法 1), m/z 476 (M+H)+ (ES+).
【１０８４】
(R)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１０８５】
【化２６９】
2019537571.tif 000332
【１０８６】
(R)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (0.61 g, 1.283 mmol)をTFA (20 mL, 1.283 mmol)に溶解し、70℃で3日間攪拌した。混合物を真空下で留去し、残渣の茶色ゴム状物をフラッシュクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-20%MeOH in (50%DCM/EtOAc))で精製して、(R)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (0.53 g, 90%)を無色フォーム状物として得た; Rt 2.00 min (方法 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+).
【１０８７】
(R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１０８８】
【化２７０】
2019537571.tif 000333
【１０８９】
DBU (0.036 mL, 0.240 mmol)を、(R)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (50 mg, 0.109 mmol)のジクロロエタン (1 mL, 0.109 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (18.78 mg, 0.040 mmol)を加え、10分間攪拌し、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(20.85 mg, 0.109 mmol)を加え、反応を20時間攪拌した。反応をEtOAc (20 mL)で希釈し、飽和のNaHCO3水溶液 (10 mL)、水 (10 mL)および食塩水 (5 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で留去した。残渣のゴム状物をフラッシュクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-20%MeOH in (50%EtOAc/DCM))で精製して、(R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (6 mg, 8%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.00 min (方法 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.38 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 9.7, 6.9, 4.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.30 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.80 (s, 1H).
【１０９０】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１０９１】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド
【１０９２】
【化２７１】
2019537571.tif 000334
【１０９３】
DIPEA (0.623 mL, 3.57 mmol)を、(R)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N1-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.5 g, 1.427 mmol)、HATU (0.705 g, 1.855 mmol)および(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸 (0.225 g, 1.569 mmol)のDMF (5 ml, 1.427 mmol)溶液に加え、20時間攪拌した。DMFを真空下で留去し、残渣をEtOAc (20 mL)に溶解し、aqNaHCO3 (20 mL)、水 (20 mL)および食塩水 (10 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去した。残渣の茶色ゴム状物をフラッシュクロマトグラフィー (40g カラム, 0-10%MeOH in (50%DCM/EtOAc))で精製して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジンe-2-カルボキサミド (0.62 g, 90%)を白色フォーム状物として得た; Rt 1.54 min (方法 1), m/z 476 (M+H)+ (ES+).
【１０９４】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１０９５】
【化２７２】
2019537571.tif 000335
【１０９６】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (0.6 g, 1.262 mmol)をTFA (20 mL, 1.262 mmol)に溶解し、70℃で3日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣の茶色ゴム状物をフラッシュクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-20%MeOH in (50%DCM/EtOAc))で精製して、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (0.53 g, 92%)を白色固体として得た; Rt 1.52 min (方法 2), m/z 458 (M+H)+ (ES+).
【１０９７】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１０９８】
【化２７３】
2019537571.tif 000336
【１０９９】
DBU (0.036 mL, 0.240 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (50 mg, 0.109 mmol)のDCM (2 ml, 0.109 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (10.15 mg, 0.022 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(41.7 mg, 0.219 mmol)を加え、反応を48時間攪拌した。反応をEtOAc (20 ml)で希釈し、aqNaHCO3 (10 ml)、水 (10 ml)および食塩水 (5 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空で留去した。残渣のゴム状物をシリカゲルクロマトグラフィー (24g カラム, 0-20%MeOH in (50%EtOAc/DCM))で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (18 mg, 収率27%をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.00 min (方法 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.83 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
【１１００】
実施例148: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１０１】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１０２】
【化２７４】
2019537571.tif 000337
【１１０３】
DBU (0.054 mL, 0.361 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (75 mg, 0.164 mmol)のDCM (2 mL, 0.164 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (15.23 mg, 0.033 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌した。(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (57.2 mg, 0.328 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。DBU (20 μl)、CuTMEDA (10 mg)およびボロン酸 (20 mg)を加え、反応をrtでさらに7 hr攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (40 mg, 41%)を淡桃色固体として得た; Rt 1.95 min (方法 1), m/z 586 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.75 - 7.72 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.50 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J=10.9, 2.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.11 (1H, ddd, J=8.6, 2.3, 1.0 Hz), 5.81 (1H, t, J=4.6 Hz), 5.45 - 5.30 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J=10.6, 8.9 Hz), 3.68 - 3.57 (2H, m), 3.32 - 3.25 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.65 - 2.51 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.39 - 2.26 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.19 - 2.09 (2H, m), 1.98 - 1.85 (1H, m), 1.83 - 1.72 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 8.96 min, >99%de @ 254 nm.
【１１０４】
実施例149: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１０５】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１０６】
【化２７５】
2019537571.tif 000338
【１１０７】
DBU (0.054 mL, 0.361 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (75 mg, 0.164 mmol)のDCM (2 mL, 0.164 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (15.23 mg, 0.033 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(51.8 mg, 0.328 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (39 mg, 40%)を褐色固体として得た; Rt 1.86 min (方法 1), m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.75 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42 - 7.29 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.11 - 7.02 (1H, m), 5.76 (1H, t, J=4.7 Hz), 5.40 - 5.29 (1H, m), 3.81 - 3.73 (1H, m), 3.65 - 3.57 (2H, m), 3.31 - 3.25 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.63 - 2.52 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.38 - 2.35 (1H, m), 2.35 - 2.26 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.16 - 2.08 (2H, m), 2.02 - 1.87 (1H, m), 1.84 - 1.72 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 7.86 min,>99%de @ 254 nm.
【１１０８】
実施例150: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１０９】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１１０】
【化２７６】
2019537571.tif 000339
【１１１１】
DBU (0.054 mL, 0.361 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (75 mg, 0.164 mmol)のDCM (2 mL, 0.164 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (15.23 mg, 0.033 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌した。(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (61.1 mg, 0.328 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (23 mg, 22%)を桃色固体として得た; Rt 1.83 min (方法 1), m/z 598 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.75 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 5.73 (1H, t, J=4.8 Hz), 5.42 - 5.31 (1H, m), 3.81 - 3.72 (4H, m), 3.66 - 3.54 (2H, m), 3.31 - 3.22 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.61 - 2.52 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.39 - 2.29 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.17 - 2.08 (2H, m), 2.06 - 1.89 (3H, m), 1.84 - 1.72 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 11.53 min, >99%de @ 254 nm.
【１１１２】
実施例151: (S)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１１３】
(S)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１１４】
【化２７７】
2019537571.tif 000340
【１１１５】
DBU (0.054 mL, 0.361 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (75 mg, 0.164 mmol)のDCM (2 mL, 0.164 mmol)溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (15.23 mg, 0.033 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌した。(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (55.7 mg, 0.328 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((R)-1-(メチルスルホニル) ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (26 mg, 27%)を褐色固体として得た; Rt 1.77 min (方法 1), m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.75 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J=12.7, 2.4 Hz), 7.08 - 7.00 (1H, m), 6.99 - 6.91 (1H, m), 5.70 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.42 - 5.30 (1H, m), 3.80 - 3.70 (4H, m), 3.66 - 3.53 (2H, m), 3.30 - 3.24 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.63 - 2.53 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.39 - 2.32 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.16 - 2.08 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.84 - 1.70 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): 156251D, RT = 11.82 min,>99%de @ 254 nm.
【１１１６】
実施例152: (S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１１１７】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソ ピペリジン-2-カルボキサミド
【１１１８】
【化２７８】
2019537571.tif 000341
【１１１９】
HATU (1061 mg, 2.79 mmol)を、(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸 (399 mg, 2.79 mmol)、中間体 C8 (800 mg, 2.54 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.532 ml, 3.04 mmol)のDMF (6 ml, 77 mmol)溶液に加え、次いで、室温で終夜攪拌した。混合物を水 (20 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を1M HCl (10 mL)、Sat. NaHCO3 (10 mL)および飽和食塩水 (3 x 10 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、茶色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル) アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (693 mg, 53%)を桃色固体として得た; Rt 1.64 min (方法 1), m/z 441 (M+H)+ (ES+).
【１１２０】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１２１】
【化２７９】
2019537571.tif 000342
【１１２２】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソ ピペリジン-2-カルボキサミド (200 mg, 0.454 mmol)を酢酸 (1040 μL, 18.16 mmol)中で80℃まで24時間加熱した。粗生成物をSCX (2 g)のカラム上にMeOHで充填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物を7 M アンモニアMeOH溶液で溶出した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、(S)-6-(5-(3,5-ジメチル イソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (120 mg, 62%)を桃色固体として得た; Rt 1.71 min (方法 1), m/z 423 (M+H)+ (ES+).
【１１２３】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１１２４】
【化２８０】
2019537571.tif 000343
【１１２５】
DBU (0.080 mL, 0.531 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (120 mg, 0.241 mmol)のDCM (2 mL, 0.241 mmol)溶液に加え、RTで10分間攪拌した。CuTMEDA (22.42 mg, 0.048 mmol)を加え、超音波処理し、RTでさらに10分間攪拌した。次いで、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (76 mg, 0.483 mmol)を加え、反応をRTで18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジ-フルオロフェニル)ピペリジン-2-オン (37 mg, 28%)を淡桃色固体として得た; エナンチオマーをキラル分取HPLCで分離した (一般的方法 E); Rt 2.07 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.42 - 7.28 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.08 - 7.01 (1H, m), 5.77 (1H, t, J=4.6 Hz), 4.45 - 4.29 (1H, m), 3.45 - 3.34 (1H, m), 3.28 (3H, s), 2.63 - 2.52 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.37 - 2.28 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.21 - 2.11 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.87 - 1.71 (2H, m), 1.46 - 1.29 (2H, m), 1.29 - 1.17 (1H, m). 
【１１２６】
実施例153: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１２７】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシ シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１２８】
【化２８１】
2019537571.tif 000344
【１１２９】
DBU (0.039 ml, 0.260 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (50 mg, 0.118 mmol)のDCM (0.2 mL, 0.118 mmol)およびMeCN (2 mL, 38.3 mmol)の溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (10.99 mg, 0.024 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (41.3 mg, 0.237 mmol)を加え、反応を35℃で24時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (23 mg, 34%)を淡桃色固体として得た; Rt 2.17 min; m/z 551 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.7, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.85 - 5.79 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H). キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 5.69 min,>99%de @ 254 nm.
【１１３０】
実施例154: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１３１】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１３２】
【化２８２】
2019537571.tif 000345
【１１３３】
DBU (0.039 mL, 0.260 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (50 mg, 0.118 mmol)のDCM (0.2 mL, 0.118 mmol)およびMeCN (2 mL, 38.3 mmol)の溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (10.99 mg, 0.024 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (44.1 mg, 0.237 mmol)を加え、反応を35℃で24時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル) -1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (20 mg, 29%)を桃色固体として得た; Rt 2.02 min; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 6H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.49 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 1H); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 7.00 min, >99%de @ 254 nm.
【１１３４】
実施例155: (S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１１３５】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１１３６】
【化２８３】
2019537571.tif 000346
【１１３７】
DBU (0.039 mL, 0.260 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (50 mg, 0.118 mmol)のDCM (0.2 mL, 0.118 mmol)およびMeCN (2 mL, 38.3 mmol)の溶液に加え、10分間攪拌した。CuTMEDA (10.99 mg, 0.024 mmol)を加え、超音波処理し、10分間攪拌し、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (40.2 mg, 0.237 mmol)を加え、反応を35℃で24時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン (25 mg, 37%)を褐色固体として得た; Rt 1.94 min; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.16 - 7.07 (2H, m), 7.07 - 6.98 (1H, m), 6.98 - 6.92 (1H, m), 5.75 - 5.68 (1H, m), 4.42 - 4.28 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.46 - 3.36 (1H, m), 3.28 (3H, s), 2.64 - 2.52 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.37 - 2.27 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.20 - 1.95 (5H, m), 1.77 (2H, d, J=11.6 Hz), 1.49 - 1.26 (2H, m), 1.20 - 1.07 (1H, m); キラル HPLC (Diacel Chiralpak IA, 5 μm, 4.6x250 mm, 30分法, 1.0 mL/min, 定組成 30%EtOH in イソヘキサン (0.2%TFA): RT = 7.58 min, >99%de @ 254 nm.
【１１３８】
実施例156: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１３９】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル) アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド
【１１４０】
【化２８４】
2019537571.tif 000347
【１１４１】
HATU (900 mg, 2.367 mmol)を、TEA (0.35 mL, 2.51 mmol)、(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸 (350 mg, 2.445 mmol)および中間体 C24 (710 mg, 2.206 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を食塩水 (100 mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 50-100%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (822 mg, 80%)を白色固体として得た; Rt 1.62 min; m/z 441 (M+H)+ (ES+).
【１１４２】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１４３】
【化２８５】
2019537571.tif 000348
【１１４４】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)フェニル) -6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (800 mg, 1.780 mmol)を酢酸 (20 mL)中で80℃まで4時間加熱した。酢酸を減圧下で除去し、次いで、残渣をDCM:MeOH:ジエチルアミン (25 mL, 8:1:1)に溶解し、ルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 15-75%DCM/THF)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (480 mg, 61%)を白色固体として得た; Rt 1.26 min; m/z 423 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.49 (m, 9H), 1.21 (s, 3H).
【１１４５】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１４６】
【化２８６】
2019537571.tif 000349
【１１４７】
CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (70 mg, 0.166 mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (30 mg, 0.190 mmol)およびDBU (27 μL, 0.179 mmol)をアセトニトリル (2 mL)中で70℃に18時間加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、さらに Companion上 (4 g カラム, 1-4%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (35 mg, 37%)をオフホワイト色固体として得た; エナンチオマーをキラル分取HPLCで分離した (一般的方法 A); Rt 1.82 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.43 (m, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 1H).
【１１４８】
実施例157: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１４９】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１５０】
【化２８７】
2019537571.tif 000350
【１１５１】
CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (70 mg, 0.166 mmol)、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (35 mg, 0.188 mmol)およびDBU (27 μl, 0.179 mmol)をアセトニトリル (2 mL)中で70℃に18時間加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、さらに Companion上(4 g カラム, 1-4%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (25 mg, 0.042 mmol, 収率25.5%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 1.79 min; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 1H).
【１１５２】
実施例158: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１５３】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１５４】
【化２８８】
2019537571.tif 000351
【１１５５】
CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (70 mg, 0.166 mmol)、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (35 mg, 0.183 mmol)およびDBU (27 μL, 0.179 mmol)をアセトニトリル (2 mL)中で70℃に18時間加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、さらにCompanion上(4 g カラム, 1.5-4%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (19 mg, 19%)を白色固体として得た; Rt 2.01 min; m/z 567 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.07 - 0.95 (m, 1H).
【１１５６】
実施例159: (S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１１５７】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン
【１１５８】
【化２８９】
2019537571.tif 000352
【１１５９】
CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (70 mg, 0.166 mmol)、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (32 mg, 0.188 mmol)およびDBU (27 μL, 0.179 mmol)をアセトニトリル (2 mL)中で70℃に18時間加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、さらにCompanion上(4 g カラム, 1.5-4%MeOH/DCM)で精製して、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン (18 mg, 19%)を白色固体として得た; Rt 1.72 min; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.42 (m, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.00 - 0.79 (m, 1H).
【１１６０】
実施例160: (S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１６１】
(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１６２】
【化２９０】
2019537571.tif 000353
【１１６３】
CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol)、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (70 mg, 0.166 mmol)、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (32 mg, 0.184 mmol)およびDBU (27 μl, 0.179 mmol)をアセトニトリル (2 mL)中で70℃に18時間加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、さらにCompanion上 (4 g カラム, 1.5-4%MeOH/DCM)で精製して、((S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (20 mg, 21%)を白色固体として得た; Rt 1.93 min; m/z 551 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.7, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.44 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 1H).
【１１６４】
実施例161: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロ ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１６５】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)フェニル)-6-オキソ ピペリジン-2-カルボキサミド
【１１６６】
【化２９１】
2019537571.tif 000354
【１１６７】
TEA (3.06 mL, 21.95 mmol)を、(1r,3r)-3-((2-アミノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロブタノール(2 g, 7.32 mmol)、(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸 (1.152 g, 8.05 mmol)およびHATU (3.06 g, 8.05 mmol)のDMF (20 mL)溶液に加え、次いで、室温で18時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して大部分のDMFを除去した。ルーズ(loose)な残渣をDCM (200ml)で希釈し、水(2 x 50 mL)で洗浄した。有機相をphase sepカートリッジを介して回収し、減圧下で濃縮して、粘性橙色油状物を得た。粗物質をクロマトグラフィー (80g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを減圧下で濃縮して、(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (587 mg, 20%)を茶色/黄色粘着性固体/フォーム状物として得た; Rt 1.38 min; m/z 399 (M+H)+ (ES+).
【１１６８】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１６９】
【化２９２】
2019537571.tif 000355
【１１７０】
(S)-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)フェニル)-6-オキソ ピペリジン-2-カルボキサミド (585 mg, 1.468 mmol)を酢酸 (2 mL)に溶解し、80℃で18時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー (12g シリカ, 0-10%メタノール in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、粗(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (950 mg)を淡茶色固体として得た; Rt 1.18 min; m/z 381 (M+H)+ (ES+).
【１１７１】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロ ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１７２】
【化２９３】
2019537571.tif 000356
【１１７３】
DBU (83 μL, 0.552 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (200 mg, 0.526 mmol)、CuTMEDA (36.6 mg, 0.079 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (91 mg, 0.578 mmol)のアセトニトリル (2 mL)溶液に加えた。反応混合物を18時間40℃で攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。DCMおよびシリカを加え、溶媒を真空下で除去した。粗生成物 (シリカに吸着されている)をクロマトグラフィー (12g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロ ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (97 mg, 36%)を淡黄色ガラス状物として得た。これをこすって結晶性の固体を得た; Rt 1.70 min; m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 12.0, 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 2.98 (dt, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 2.60 -2.46 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 2H).
【１１７４】
実施例162: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１７５】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１７６】
【化２９４】
2019537571.tif 000357
【１１７７】
DBU (83 μL, 0.552 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (200 mg, 0.526 mmol)、CuTMEDA (36.6 mg, 0.079 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(108 mg, 0.578 mmol)のアセトニトリル (2 mL)溶液に加えた。反応混合物を18時間40℃で攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。DCMおよびシリカを加え、溶媒を真空下で除去した。粗生成物 (シリカに吸着されている)をクロマトグラフィー (12g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製し、エーテルで超音波処理して (溶媒を真空下で除去しながら)、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (52 mg, 17%)を淡黄色固体として得た; Rt 1.69 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 2.60 - 2.35 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.77 (s, 1H).
【１１７８】
実施例163: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロ ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１７９】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロ ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１８０】
【化２９５】
2019537571.tif 000358
【１１８１】
DBU (83 μL, 0.552 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (200 mg, 0.526 mmol)、CuTMEDA (36.6 mg, 0.079 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (110 mg, 0.578 mmol)のアセトニトリル (2 mL)溶液に加えた。反応混合物を18時間40℃で攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。DCMおよびシリカを加え、溶媒を真空下で除去した。粗生成物 (シリカに吸着されている)をクロマトグラフィー (12g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製し、エーテルで超音波処理して (溶媒を真空下で除去しながら)、(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,3S)-3-ヒドロキシシクロ ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (71 mg, 25%)を淡黄色固体として得た; Rt 1.90 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 21.6, 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.74 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.32 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 12.6, 7.7 Hz, 1H), 2.87 (dt, J = 12.5, 7.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 5H), 2.27 - 2.21 (m, 5H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
【１１８２】
実施例164: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１８３】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１８４】
【化２９６】
2019537571.tif 000359
【１１８５】
CuTMEDA (13.79 mg, 0.030 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (96.5 mg, 0.228 mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(54.1 mg, 0.343 mmol)およびDBU (0.038 ml, 0.251 mmol)のアセトニトリル (3.0 ml, 57.4 mmol)溶液に加え、70℃に6時間加熱した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20 mg)を加え、同じ温度でさらに16 h攪拌を続けた。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 1-3%; 定組成 3%次いで、10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (56 mg, 44%)を茶黄色固体として得た; Rt 1.84 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.15 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H). 
【１１８６】
実施例165: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１８７】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１８８】
【化２９７】
2019537571.tif 000360
【１１８９】
CuTMEDA (13.79 mg, 0.030 mmol)を、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (63.9 mg, 0.343 mmol)、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-(trans-(1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (96.5 mg, 0.228 mmol)およびDBU (0.038 ml, 0.251 mmol)のアセトニトリル (3.0 mL, 57.4 mmol)溶液に加え、70℃に6時間加熱し、次いで、さらに(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (20 mg)を加え、22時間攪拌を続けた。CuTMEDA (14mg)を加え、反応をさらに3 h加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12g カラム, 1-3%; 定組成 次いで、10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチル イソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (52.7 mg, 39%)を茶黄色固体として得た; Rt 1.81 min; m/z 564 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m+s, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.09 - 1.01 (m, 1H).
【１１９０】
実施例166: (S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１１９１】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン
【１１９２】
【化２９８】
2019537571.tif 000361
【１１９３】
CuTMEDA (13.79 mg, 0.030 mmol)を、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (58.2 mg, 0.343 mmol)、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (58.2 mg, 0.343 mmol)およびDCM (0.30 ml, 4.66 mmol)のアセトニトリル (3.0 ml, 57.4 mmol)溶液に加え、70℃6時間加熱した。3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (20mg)を加え、6h加熱後、混合物を22時間同じ温度で攪拌し、さらにCuTMEDA (14mg)を加え、反応をさらに3h加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 1-3%MeOH/DCM 次いで、定組成およびup to 10%MeOH )で精製して、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン (52 mg, 40%)をベージュ色固体として得た; エナンチオマーをキラル分取HPLCで分離した (一般的方法C);  Rt 1.71 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.72 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m+s, 5H), 2.28 - 2.16 (m+s, 4H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.34 - 1.29 (s, 3H), 1.02 (m, 1H).
【１１９４】
実施例167: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１９５】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１１９６】
【化２９９】
2019537571.tif 000362
【１１９７】
DBU (86 μL, 0.573 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (200 mg, 0.546 mmol)、CuTMEDA (38.0 mg, 0.082 mmol)および(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (115 mg, 0.600 mmol)のアセトニトリル (3 mL)溶液に加えた。反応混合物を18時間40℃で攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。DCMおよびシリカを加え、溶媒を真空下で除去した。粗生成物 (シリカに吸着されている)をクロマトグラフィー (12g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで超音波処理し、固体をろ取して、(S)-1-(3,4-ジクロロ フェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (49 mg, 17%)を淡ベージュ固体として得た; Rt 2.37 min; m/z 511 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.72 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m+s, 5H), 2.28 - 2.16 (m+s, 4H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.34 - 1.29 (s, 3H), 1.02 (m, 1H).
【１１９８】
実施例168: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１１９９】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１２００】
【化３００】
2019537571.tif 000363
【１２０１】
DBU (86 μL, 0.573 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (200 mg, 0.546 mmol)、CuTMEDA (38.0 mg, 0.082 mmol)および(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (112 mg, 0.600 mmol)のアセトニトリル (3 mL)溶液に加えた。反応混合物を18時間40℃で攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。DCMおよびシリカを加え、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカにプレ吸着させ、クロマトグラフィー (12 g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製し、最後にジエチルエーテルで超音波処理して(溶媒を真空下で除去しながら)、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (55 mg, 19%)を淡桃色/紫色固体として得た; Rt 2.14 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: Rt 2.14 min; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【１２０２】
実施例169: (S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１２０３】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン
【１２０４】
【化３０１】
2019537571.tif 000364
【１２０５】
DBU (86 μL, 0.573 mmol)を、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (200 mg, 0.546 mmol)、CuTMEDA (38.0 mg, 0.082 mmol)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (102 mg, 0.600 mmol)のアセトニトリル (3 mL)溶液に加えた。反応混合物を18時間40℃で攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。DCMおよびシリカを加え、溶媒を真空下で除去した。粗生成物 (シリカに吸着されている)をクロマトグラフィー (12g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製し、エーテルで超音波処理して(溶媒を真空下で除去しながら)、(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン (27 mg, 10%)を淡桃色/紫色固体として得た; エナンチオマーをキラル分取HPLCで分離した (一般的方法 F);  Rt 2.06 min; m/z 491 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: δ 7.73 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.90 (m, 3H), 5.49 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.5, 8.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【１２０６】
実施例170: (S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１２０７】
(S)-N-(2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド
【１２０８】
【化３０２】
2019537571.tif 000365
【１２０９】
HATU (1.4 g, 3.68 mmol)を、TEA (0.6 ml, 4.30 mmol)、(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸 (500 mg, 3.49 mmol)および中間体 C12 (1.0 g, 3.11 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-25%THF/DCM)で精製し、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-N-(2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (1.5 g, 97%)を白色固体として得た; Rt 1.94 min; m/z 447 (M+H)+ (ES+).
【１２１０】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１２１１】
【化３０３】
2019537571.tif 000366
【１２１２】
(S)-N-(2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-6-オキソピペリジン -2-カルボキサミド (1.5 g, 3.02 mmol)を酢酸 (25 mL)中で80℃まで18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣をDCM:MeOH:DEA (20:2.5:2.5, 25 mL)に溶解し、ルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (40 g カラム, 15-75%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (878 mg, 67%)を白色固体として得た; Rt 1.78 min; m/z 429 (M+H)+ (ES+).
【１２１３】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン
【１２１４】
【化３０４】
2019537571.tif 000367
【１２１５】
CuTMEDA (55 mg, 0.118 mmol)を、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.233 mmol)のピリジン (5 mL)の懸濁液に加え、次いで、40℃で15分間攪拌した。(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(100 mg, 0.588 mmol)を加え、次いで混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチル (25 mL)で希釈し、次いで、水 (3 x 25 mL)および飽和食塩水 (25 mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-25%THF)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン (106 mg, 81%)を白色固体として得た; エナンチオマーをキラル分取HPLCで分離した (一般的方法 B);  Rt 2.18 min; m/z 597 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 - 1.85 (m, 8H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 1H).
【１２１６】
実施例171: (S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１２１７】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン
【１２１８】
【化３０５】
2019537571.tif 000368
【１２１９】
CuTMEDA (28 mg, 0.060 mmol)を、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (50 mg, 0.116 mmol)およびDBU (35 μL, 0.232 mmol)のアセトニトリル (2 mL)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を30分間攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (35 mg, 0.222 mmol)を加え、次いで混合物を50℃に終夜加熱した。混合物をルーズ(loose)なシリカ上に減圧下濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 5-25%THF/DCM)で精製して、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン (35 mg, 53%)を白色固体として得た; Rt 2.27 min; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 0H), 5.79 - 5.67 (m, 1H), 4.75 - 4.56 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 5H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H).
【１２２０】
実施例172: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１２２１】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１２２２】
【化３０６】
2019537571.tif 000369
【１２２３】
CuTMEDA (50 mg, 0.108 mmol)を、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (75 mg, 0.175 mmol)のピリジン (5 mL)の懸濁液に加え、次いで、40℃で15分間攪拌した。(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(100 mg, 0.536 mmol)を加え、次いで混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチル (25 mL)で希釈し、次いで、水 (3 x 25 mL)および飽和食塩水 (25 mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-25%THF)で精製し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチル イソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (35 mg, 0.060 mmol, 収率34.4%)を白色固体として得た; Rt 2.26 min; m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.23 - 1.98 (m, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H). 
【１２２４】
実施例173: (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１２２５】
(S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１２２６】
【化３０７】
2019537571.tif 000370
【１２２７】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (157 mg, 0.384 mmol)のピリジン (3 mL)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (89 mg, 0.192 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (183 mg, 0.961 mmol)を加え、反応混合物を80℃で48時間攪拌した。Rt 1.86 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.1, 4.0, 1.9 Hz, 1H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 2.23 (m, 6H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.35 (m, 4H).
【１２２８】
実施例174: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１２２９】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１２３０】
【化３０８】
2019537571.tif 000371
【１２３１】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシ シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (157 mg, 0.384 mmol)のピリジン (3 mL)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (89 mg, 0.192 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (152 mg, 0.961 mmol)を加え、反応混合物を80℃で48時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、酢酸エチル (20mL)および水 (10mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4 g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (54 mg, 27%)をオフホワイト色固体として得た;. エナンチオマーをキラル分取HPLCで分離した (一般的方法 D);  Rt 1.86 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.1, 4.0, 1.9 Hz, 1H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 2.23 (m, 6H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.35 (m, 4H).
【１２３２】
実施例175: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１２３３】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１２３４】
【化３０９】
2019537571.tif 000372
【１２３５】
(S)-6-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (157 mg, 0.384 mmol)のピリジン (3 mL)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (89 mg, 0.192 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸 (183 mg, 0.961 mmol)を加え、反応混合物を80℃で48時間攪拌した。
【１２３６】
実施例176: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１２３７】
Trans-(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール
【１２３８】
【化３１０】
2019537571.tif 000373
【１２３９】
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2.85 mL, 23.14 mmol)、trans-(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール (4.00 g, 34.7 mmol)およびTEA (6.45 mL, 46.3 mmol)をTHF (83 mL, 1018 mmol)中で48時間加熱還流した。反応をRTまで冷却し、次いで、溶媒を真空下で留去し、橙色残渣をEtOAc (100 mL)およびDCM (100 mL)および飽和のNaHCO3水溶液 (100 mL)間で分配し、層を分離した。水相をさらに DCM (2 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機の抽出物を水 (100 mL)および食塩水 (100 mL)で洗浄した。溶液をルーズ(loose)なシリカゲル上に濃縮した。このケイ酸塩をCompanion上のクロマトグラフィー (80 g カラム, 0-100%EtOAc/イソヘキサンで精製して、橙色固体として単離された、trans-(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ) シクロヘキサノール(5.79, 78%)を得た; Rt 2.22 min; m/z 316 (M+H)+ (ES+).
【１２４０】
Trans-(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール
【１２４１】
【化３１１】
2019537571.tif 000374
【１２４２】
Trans-(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (5.79 g, 18.37 mmol)および水酸化アンモニウム(11.45 ml, 294 mmol)をTHF (175 ml, 2131 mmol)および水 (174 ml, 9682 mmol)に溶解し、ジチオン酸ナトリウム (37.9 g, 184 mmol)を加え、反応混合物をRTで終夜攪拌した。層を分離し、水相をEtOAc (100 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水 (50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去して、trans-(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (3.87 g, 72%)を桃色固体として得た; Rt 1.16 min; m/z 285 (M+H)+ (ES+).
【１２４３】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【１２４４】
【化３１２】
2019537571.tif 000375
【１２４５】
DIPEA (1.646 mL, 9.42 mmol)を、trans-(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (1.8 g, 6.31 mmol)、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(1.0 g, 4.15 mmol)およびHATU (1.863 g, 4.90 mmol)のDMF (12.55 ml, 162 mmol)溶液に加えた。茶色溶液をRTで15時間攪拌した。混合物を酢酸エチル (100 mL)および水 (100 mL)間で分配し、次いで、層を分離した。有機相を水(3 x 100 mL)および食塩水 (100 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗暗油状物 (3.3 g)を得た。これをCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (40 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (1.36 g, 68%)を灰色紫色フォーム状物として得た; Rt 1.98 min; m/z 508 (M+H)+ (ES+).
【１２４６】
trans-(1r,4r)-4-(5-ブロモ-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート
【１２４７】
【化３１３】
2019537571.tif 000376
【１２４８】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (1.36 g, 2.68 mmol)を酢酸 (10.72 mL, 187 mmol)に溶解し、70℃で72時間攪拌した。反応をRTまで冷却し、減圧下で濃縮した。粗茶色油状物をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製した。関連するフラクションを濃縮し、残渣をDCM (50 mL)に溶解し、NaHCO3 飽和の溶液 (2*50mL)で洗浄した。有機物を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して、単離されたベージュ色固体として、(S)-5-(5-ブロモ-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (365 mg, 26%)を得た; Rt 2.36 min; m/z 534 (M+H)+ (ES+).
【１２４９】
trans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート 1555-88
【１２５０】
【化３１４】
2019537571.tif 000377
【１２５１】
trans-(1r,4r)-4-(5-ブロモ-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート(0.345g, 0.648 mmol)およびビス-(ピナコラト) ジボロン (0.247 g, 0.972 mmol)の1,4-ジオキサン (5.40 ml, 0.648 mmol)溶液に、カリウム ジカーボネート (0.204 g, 2.074 mmol)およびPdCl2(dppf) (0.045 g, 0.062 mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、85℃で2時間加熱し、次いで、RTまで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (12 g カラム, 0-100%AcOEt / DCM)で精製して、trans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル) シクロヘキシル アセテート (0.244 g, 60%)を茶色固体として得た; Rt 2.45 min; m/z 580 (M+H)+ (ES+).
【１２５２】
(4-(1-(trans-(1r,4s)-4-アセトキシシクロヘキシル)-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル  アセテート
【１２５３】
【化３１５】
2019537571.tif 000378
【１２５４】
水(0.293 ml, 16.26 mmol)およびtrans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート (0.244 g, 0.421 mmol)および(4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル アセテート (0.068 g, 0.292 mmol)のPdCl2(dppf) (0.021 g, 0.029 mmol)および炭酸カリウム (0.121 g, 0.877 mmol)中の混合物を、N2で10分間パージした。次いで、1,4-ジオキサン (1.626 ml, 19.01 mmol)を加えた。反応混合物を90℃で4.5 h加熱した。反応をRTまで冷却し、減圧下で濃縮した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー (12 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーカラム(12 g, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製して、単離された茶色固体として、(4-(1-(trans-(1r,4r)-4-アセトキシシクロヘキシル)-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル アセテート (100 mg, 39%)を得た; Rt 2.17 min; m/z 607 (M+H)+ (ES+).
【１２５５】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１２５６】
【化３１６】
2019537571.tif 000379
【１２５７】
(4-(1-(trans-(1r,4s)-4-アセトキシシクロヘキシル)-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル アセテート(107 mg, 0.123 mmol)をMeOH (4.995 mL, 123 mmol)で希釈した。炭酸カリウム (171 mg, 1.235 mmol)を加え、懸濁液をRTで24時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、固体をDCM (5 mL)に溶解し、超音波処理し、シリカゲル上に充填乾燥した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製して、白色固体として単離された、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (30 mg, 46%)を得た; Rt 1.55 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m+d, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.82 - 2.53 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.59 - 1.36 (m, 2H). 
【１２５８】
実施例177: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１２５９】
(4-(1-((1r,4S)-4-アセトキシシクロヘキシル)-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル アセテート
【１２６０】
【化３１７】
2019537571.tif 000380
【１２６１】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１２６２】
【化３１８】
2019537571.tif 000381
【１２６３】
(4-(1-((1r,4S)-4-アセトキシシクロヘキシル)-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル アセテート (36.9 mg, 0.054 mmol)をMeOH (2166 μL, 53.5 mmol)で希釈した。炭酸カリウム (22.19 mg, 0.161 mmol)を加え、懸濁液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、固体をDCM (5 mL)に溶解し、超音波処理し、シリカゲル上に充填乾燥した。化合物をクロマトグラフィーカラム(DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製して、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (8 mg, 28%)を白色固体として得た; Rt 1.61 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m+d, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H).
【１２６４】
実施例178: (S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピペリジン-2-オン 
【１２６５】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピペリジン-2-オン
【１２６６】
【化３１９】
2019537571.tif 000382
【１２６７】
CuTMEDA (60 mg, 0.129 mmol)を、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (70 mg, 0.163 mmol)のピリジン (3 mL)の攪拌懸濁液に40℃で加え、次いで、15分間攪拌した。フェニルボロン酸 (100 mg, 0.820 mmol)を加え、次いで混合物を40℃で終夜攪拌した。混合物をジクロロメタン (10 mL)で希釈し、次いで、水(2 x 15 mL)、続いて飽和食塩水 (15 mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製した。生成物をジエチルエーテル中でトリチュレーションして、((S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピぺリジン-2-オン (64 mg, 74%)を白色固体として得た; Rt 2.12 min; m/z 505 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 6H), 5.76 - 5.64 (m, 1H), 4.62 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 1.79 (m, 9H), 1.10 - 1.01 (m, 1H).
【１２６８】
実施例179: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１２６９】
(S)-N-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド
【１２７０】
【化３２０】
2019537571.tif 000383
【１２７１】
TEA (1.58 mL, 11.35 mmol)を、N1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (1.11 g, 3.78 mmol)、(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸 (0.596 g, 4.16 mmol)およびHATU (1.583 g, 4.16 mmol)のDMF (10 mL)溶液に加え、次いで、RTで18時間攪拌した。混合物を水 (30 mL)で希釈し、次いで、DCM (100 mL)で抽出した。有機相を水(30 mL)で洗浄し、次いで、PhaseSepカートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(S)-N-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (751 mg, 46%)を粘性の赤茶色油状物として得た; Rt 1.78 min; m/z 419 (M+H)+ (ES+).
【１２７２】
(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１２７３】
【化３２１】
2019537571.tif 000384
【１２７４】
(S)-N-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド (1.58 g, 3.78 mmol)の酢酸 (5 mL)溶液を、80℃で18時間加熱した。溶媒を除去し 真空下、粗生成物を最小DCMで取り出し、クロマトグラフィー (40 g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (497 mg, 32%)をベージュ色固体として得た; Rt 1.70 min; m/z 401 (M+H)+ (ES+).
【１２７５】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピペリジン-2-オン
【１２７６】
【化３２２】
2019537571.tif 000385
【１２７７】
(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.250 mmol)のピリジン (3 mL)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (58.0 mg, 0.125 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (116 mg, 0.624 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、酢酸エチル (20 mL)および水 (10 mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4 g シリカ, 0-4%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (74 mg, 55%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.17 min; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (dq, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 - 3.33 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.50 - 2.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.77 (s, 1H).
【１２７８】
実施例180: (S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１２７９】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-フェニルピペリジン-2-オン
【１２８０】
【化３２３】
2019537571.tif 000386
【１２８１】
(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.250 mmol)のピリジン (3ml)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (58.0 mg, 0.125 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (99 mg, 0.624 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、酢酸エチル (20 mL)および水 (10 mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (4 g シリカ, 0-4%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-2-オン (78 mg, 60%)をオフホワイト色固体として得た; Rt 2.18 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 5.14 (td, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.77 (m, 1H).
【１２８２】
実施例181: (S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１２８３】
(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン
【１２８４】
【化３２４】
2019537571.tif 000387
【１２８５】
(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.250 mmol)のピリジン (3 mL)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (58.0 mg, 0.125 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (106 mg, 0.624 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、酢酸エチル (20 mL)および水 (10 mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4 g シリカ, 0-4%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、(S)-6-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン (85 mg, 64%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.09 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.7, 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.68 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (dt, J = 16.8, 8.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
【１２８６】
実施例182: (1S,4r)-メチル 4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 
【１２８７】
(1S,4r)-メチル 4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
【１２８８】
【化３２５】
2019537571.tif 000388
【１２８９】
CuTMEDA (0.722 g, 1.554 mmol)を、(1S,4r)-メチル4-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-((S)-6-オキソピペリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシラート (1.4 g, 3.11 mmol)のピリジン (37.4 mL, 463 mmol)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を15分間40℃で攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (1.300 g, 8.23 mmol)を加え、次いで混合物を40℃に2.5 h加熱し、次いで、RTで終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、緑色残渣を得た。これを酢酸エチル (100 mL)で希釈し、セライトパッド通してろ過して銅塩を除去した。有機相を水(3 x 100 mL)および飽和食塩水 (100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (24 g カラム, DCM/MeOH: 100/0ないし90/10)で精製し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー (12 g, DCM/AcOEt: 100/0ないし0/100)で再精製して、桃色フォーム状物として単離された、(1S,4r)-メチル 4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシラート (1.0 g, 55%)を得た; Rt 2.15 min; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 5.78 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 1H).
【１２９０】
実施例183: (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサン カルボン酸 
【１２９１】
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサン カルボン酸
【１２９２】
【化３２６】
2019537571.tif 000389
【１２９３】
LiOH (0.054 g, 2.240 mmol)の水 (15.85 mL, 880 mmol)溶液を、(1S,4r)-メチル 4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシラート (0.900 g, 1.600 mmol)のTHF (15.86 mL, 194 mmol)溶液に加えた。溶液を50℃で2時間攪拌した。RTで、1M HCl水溶液 (3 ml)を加えた(pH=2)。得られた白色固体をろ過し、水で洗浄し (3 x 10 mL)、ジエチルエーテル (3 x 5mL)で洗浄した。固体を真空下40℃で15時間乾燥して、(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサン カルボン酸(698 mg, 77%)を白色固体として得た; Rt 1.86 min; m/z 549 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 0H), 5.80 (t, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 1H).
【１２９４】
実施例184: (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-プロピルシクロヘキサン カルボキサミド 
【１２９５】
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-プロピルシクロヘキサン カルボキサミド
【１２９６】
【化３２７】
2019537571.tif 000390
【１２９７】
DIPEA (0.040 mL, 0.228 mmol)を、プロパン-1-アミン (8.23 μl, 0.100 mmol)、(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサン カルボン酸(50 mg, 0.091 mmol)およびHATU (45.0 mg, 0.118 mmol)のDMF (0.303 mL, 3.91 mmol)溶液に加えた。茶色溶液をRTで15時間攪拌し、次いで、反応混合物をAcOEt (30 mL)で希釈し、水(3 x 20 mL)および食塩水 (20 mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質としてベージュ色フォーム状物を得た。粗物質をCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g, DCM/AcOEt: 100/0ないし0/100)で精製して、白色固体として単離された、(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-プロピルシクロヘキサン カルボキサミド (36 mg, 収率66%)を得た; Rt 1.99 min; m/z 590 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 5.79 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.02 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 1.94 (m, 4H), 1.93 - 1.74 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.41 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【１２９８】
実施例185: (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチル-N-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド 
【１２９９】
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチル-N-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド
【１３００】
【化３２８】
2019537571.tif 000391
【１３０１】
DIPEA (0.040 mL, 0.228 mmol)を、N-メチルプロパン-1-アミン (10.27 μl, 0.100 mmol)、(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチル イソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸 (50 mg, 0.091 mmol)およびHATU (45.0 mg, 0.118 mmol)のDMF (0.303 mL, 3.91 mmol)溶液に加えた。黄色溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物AcOEt (30 mL)で希釈し、水(3 x 20mL)および食塩水(20 mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質としてベージュ色フォーム状物を得た。これをCompanion上のフラッシュクロマトグラフィー (4 g, DCM/AcOEt: 100/0ないし0/100)で精製して、((1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチル-N-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド (35.1 mg, 62%)を黄色ガラス状物として得た; Rt 2.12 min; m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 8.5, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.06 (s, 1.6H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.80 (s, 11.4H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m+d, 6H), 2.29 - 2.13 (m+d, 4H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 6H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.46 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 1.4H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 1.6H).
【１３０２】
実施例186: (S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン 
【１３０３】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン
【１３０４】
【化３２９】
2019537571.tif 000392
【１３０５】
CuTMEDA (60 mg, 0.129 mmol)を、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (70 mg, 0.163 mmol)のピリジン (3 mL)の攪拌懸濁液に40℃で加え、次いで、15分間攪拌した。(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸 (100 mg, 0.710 mmol)を加え、次いで混合物を40℃で終夜攪拌した。混合物をジクロロメタン (10 mL)で希釈し、次いで、水(2 x 15 mL)、続いて飽和食塩水 (15 mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製した。生成物をジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロ ヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピぺリジン-2-オン (11 mg, 12%)を白色固体として得た; Rt 2.10 min; m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.16 - 8.04 (m, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.7, 7.3, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (dd, J = 34.4, 15.8 Hz, 5H), 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H). 
【１３０６】
実施例187: (S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン 
【１３０７】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン
【１３０８】
【化３３０】
2019537571.tif 000393
【１３０９】
CuTMEDA (60 mg, 0.129 mmol)を、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (70 mg, 0.163 mmol)のピリジン (3 mL)の攪拌懸濁液に40℃で加え、次いで、15分間攪拌した。(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸 (100 mg, 0.710 mmol)を加え、次いで混合物を40℃で終夜攪拌した。混合物をジクロロメタン (10 mL)で希釈し、次いで、水(2 x 15 mL)、続いて飽和食塩水 (15 mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製した。生成物をジエチルエーテル中でトリチュレーションして、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(5-フルオロ ピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン (5 mg, 6%)を白色固体として得た; ; Rt 2.06 min; m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (ddd, J = 10.3, 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (t, J = 23.0 Hz, 5H), 1.98 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.42 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
【１３１０】
実施例188: (S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン 
【１３１１】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン
【１３１２】
【化３３１】
2019537571.tif 000394
【１３１３】
CuTMEDA (60 mg, 0.129 mmol)を、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.233 mmol)のピリジン (3 mL)の攪拌懸濁液に40℃で加え、次いで、15分間攪拌した。ピリジン-3-イルボロン酸 (100 mg, 0.814 mmol)を加え、次いで混合物を40℃で終夜攪拌した。混合物をジクロロメタン (10 mL)で希釈し、次いで、水(2 x 15 mL)、続いて飽和食塩水 (15 mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、次いで、Companion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、分取HPLC (Waters, 酸性(0.1%ギ酸), 酸性, Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm カラム, 25-70%MeCN in 水)で精製して、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン (26 mg, 21%)を白色固体として得た; Rt 1.87 min; m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.43 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.1, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 1.90 (m, 7H), 1.83 (s, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 1H). 
【１３１４】
実施例195: (S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-2-オン 
【１３１５】
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-2-オン
【１３１６】
【化３３２】
2019537571.tif 000395
【１３１７】
CuTMEDA (27.1 mg, 0.058 mmol)を、(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-2-オン (50 mg, 0.117 mmol)のピリジン (2 ml, 24.73 mmol)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を15分間40℃で攪拌した。ピリミジン-5-イルボロン酸 (38.3 mg, 0.309 mmol)を加え、次いで混合物を40℃に2時間加熱した。混合物を酢酸エチル (25 mL)で希釈し、次いで、水 (3 x 25 mL)および飽和食塩水 (25 mL)で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (24 g カラム, 0-10%MeOH/DCM)で精製して、((S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-2-オン (8 mg, 13%)を無色固体として得た; Rt 1.96 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.54 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.80 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H).
【１３１８】
一般的ルートＥ：アザベンズイミダゾール類似体への非収束的アプローチ
実施例189 (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１３１９】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１３２０】
【化３３３】
2019537571.tif 000396
【１３２１】
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.244 mmol)のピリジン (3ml)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (56.7 mg, 0.122 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (114 mg, 0.611 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル (20mL)および水 (10mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションして、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン (66 mg, 49%)をベージュ色固体として得た; Rt 1.76 min; m/z 550 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 2.69 - 2.46 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H).
【１３２２】
実施例190: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１３２３】
(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１３２４】
【化３３４】
2019537571.tif 000397
【１３２５】
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.244 mmol)のピリジン (3ml)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (56.7 mg, 0.122 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(96 mg, 0.611 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル (20mL)および水 (10mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションして、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン (61 mg, 47%)をクリーム色固体として得た; Rt 1.77 min; m/z 522 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.67 - 2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.76 (t, J = 15.8 Hz, 3H), 1.38 (m, 3H), 1.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
【１３２６】
実施例191: (S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１３２７】
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン
【１３２８】
【化３３５】
2019537571.tif 000398
【１３２９】
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.244 mmol)のピリジン (3ml)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (56.7 mg, 0.122 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (104 mg, 0.611 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル (20mL)および水 (10mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションして、(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル) ピペリジン-2-オン (59 mg, 45%)をベージュ色固体として得た; Rt 1.70 min; m/z 534 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 5.77 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 2.67 - 2.37 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.11 (m, 2H).
【１３３０】
実施例192: (S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１３３１】
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル) ピロリジン-2-オン
【１３３２】
【化３３６】
2019537571.tif 000399
【１３３３】
(S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン (100 mg, 0.241 mmol)のピリジン (3ml)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (55.9 mg, 0.120 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (112 mg, 0.602 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル (20mL)および水 (10mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションして、(S)-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン (33 mg, 24%)を茶色固体として得た; Rt 2.35 min; m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.93 (dt, J = 23.5, 11.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.50 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 8H), 1.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
【１３３４】
実施例193: (S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン 
【１３３５】
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル) ピロリジン-2-オン
【１３３６】
【化３３７】
2019537571.tif 000400
【１３３７】
(S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン (100 mg, 0.241 mmol)のピリジン (3ml)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (55.9 mg, 0.120 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (95 mg, 0.602 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル (20mL)および水 (10mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションして、(S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (70 mg, 55%)を淡桃色固体として得た; Rt 2.39 min; m/z 528 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 13.2, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.19 (dddd, J = 9.0, 3.9, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.08 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21 - 2.03 (m, 5H), 1.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
【１３３８】
実施例194: (S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン 
【１３３９】
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル) ピロリジン-2-オン
【１３４０】
【化３３８】
2019537571.tif 000401
【１３４１】
(S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン (100mg, 0.241 mmol)のピリジン (3ml)溶液を含むシンチレーションバイアルに、CuTMEDA (55.9 mg, 0.120 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で15分間攪拌し、次いで、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (102 mg, 0.602 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、酢酸エチル (20mL)および水 (10mL)間で分配した。有機相をさらに一部の水 (2 x 10mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレーションして、(S)-5-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (38 mg, 29%)を茶色固体として得た; Rt 2.28 min; m/z 540 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.10 - 6.02 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.51 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 5H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
【１３４２】
実施例196: (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン 
【１３４３】
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン
【１３４４】
【化３３９】
2019537571.tif 000402
【１３４５】
CuTMEDA (0.063 g, 0.136 mmol)を、(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン (0.1 g, 0.272 mmol)のピリジン (3.28 ml, 40.6 mmol)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を15分間40℃で攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (0.107 g, 0.680 mmol)を加え、次いで混合物を40℃に15時間加熱した。反応をRTまで冷却した。反応をr.tまで冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、緑色残渣を得た。これをDCM (10mL)で希釈した。次いで、水(3 x 10 mL)および飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。有機相を相分離器を通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (4 g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、茶桃色固体として単離された、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン (45 mg, 33%)を得た; Rt 2.17 min; m/z 480 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.1, 8.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m+s, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 
【１３４６】
実施例197: (S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン 
【１３４７】
(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン
【１３４８】
【化３４０】
2019537571.tif 000403
【１３４９】
CuTMEDA (0.063 g, 0.136 mmol)を、(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン (0.1 g, 0.272 mmol)のピリジン (3.28 ml, 40.6 mmol)の攪拌溶液に加え、次いで混合物を15分間40℃で攪拌した。(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (0.116 g, 0.680 mmol)を加え、次いで混合物を40℃に15時間加熱した。反応をRTまで冷却した。反応をr.tまで冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、緑色残渣を得た。これをDCM (10mL)で希釈し、次いで、水 (3 x 10 mL)および飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。有機相を相分離器を通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー (4 g シリカ, 0-10%MeOH in DCM, 勾配溶離)で精製して、茶色ガラス状物として単離された、(S)-6-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-イソブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン (48 mg, 35%)を得た; Rt 2.02 min; m/z 492 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 12.6, 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【１３５０】
一般的ルートF: N-アルキルラクタム類似体への収束的アプローチ 
実施例198: (S)-1-ベンジル-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン 
【１３５１】
(S)-1-ベンジル-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【１３５２】
【化３４１】
2019537571.tif 000404
【１３５３】
(S)-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg, 0.121 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)溶液を、テトラヒドロフラン (125 μl, 0.125 mmol)中の1.0 M NaHMDSで処理し、次いで、室温で5分間攪拌した。ベンジル ブロミド (21 mg, 0.123 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)溶液を加え、次いで、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水 (6 mL)で希釈し、次いで、ジクロロメタン(2 x 6 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水 (6 mL)で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をCompanion上のクロマトグラフィー (4 g カラム, 0-50%THF/DCM)で精製し、次いで、ジエチルエーテル:イソヘキサン (1:1, 8 mL)中でトリチュレーションして、(S)-1-ベンジル-5-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-((1r,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (42 mg, 66%)を白色固体として得た; . Rt 1.97 min; m/z 499 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ:  7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.39 - 1.13 (m, 2H).
【１３５４】
実施例199：生物学的試験
EP300、CBPおよびBRD4 BD1への結合の表面プラズモン共鳴（BIAcore）解析
EP300およびBRD4への化合物の結合のBIAcoreデータを、T200 BIAcore装置を4℃で使用して取得した。His-tagged EP300ブロモドメイン（1046-1163）、His-tagged CBP ブロモドメイン (1081-1197)およびBRD4ブロモドメイン1（49-170）タンパク質を、キャプチャー法およびアミンカップリング法の組み合わせを介してNTAチップ上に捕捉した。NTA基を最初に30mM塩化ニッケルでキレート化し、次に0.2 M N-エチル-N'-(ジエチルアミノプロピル)-カルボジイミド（EDC）および0.05μM  N-ヒドロキシコハク酸イミド（NHS）で活性化した。
PBS 0.05% Tween-20中9.6Mに希釈されたブロモドメインタンパク質を10l/分で注入し、共有結合させた。エタノールアミン注入は、表面上の未反応部分をキャップして、カップリングしていないタンパク質を除去するために実施した。典型的な固定化は、表面上に〜2〜4kRUの固定化タンパク質をもたらした。
試験化合物を、ランニングバッファー（0.005% Tween-20を含むPBS, 0.1% DMSO）中1、10、100、1000および10000 nMの溶液を得るために、段階希釈した。試験は、終始90μL/分の流量を使用して、ランニングバッファーの5回繰り返しの注射からなるバッファーでの空試験を点在させた、化合物の濃度を上昇させながらの注射から構成された。
1:1 相互作用モデルを使用してBIAevaluation（GE Healthcare）でセンサーグラムを解析してkaおよびkd値を得、結合の結合の速度論を説明した。KD値は、kdおよびkaの商から導き出した。化合物を、EP300、CBPおよび/またはBRD42ブロモドメイン表面に対して2回試験し、速度論および親和性パラメータの幾何平均を得た。試験した全ての化合物が、0.5〜10,000 nMの範囲内のKD値を示した。例えば、EP300およびCBPに対して、化合物70-140は、1- 200 nM範囲のKD 値を与えた。
【１３５５】
細胞生存率解析
22Rv1細胞株はATCC（UK）から取得し、供給者の推奨法に従って培養した。代表的な化合物の細胞増殖阻害活性を、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assayキット（Promega, USA）を使用して決定した。
22Rv1細胞を、10% ウシ胎児血清、2mM グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウムおよび100ユニットのペニシリン-100μg のストレプトマイシンを含有するRPMI 1640培地中で維持した。細胞を、37℃で、95% O2および5% CO2の加湿雰囲気下でインキュベートした。2000個の細胞を、Poly-D-リジン（PDL）コーティングした96ウェルの黒色の透明底プレート（VWR, UK）の各ウェル当たり、50μLの増殖培地中に播種した。48時間後、培地を除去し、希釈した試験化合物を含有する増殖培地で置換した。化合物の希釈は、DMSO貯蔵液を10mMの最高濃度から半分ログ（half log）間隔で、合計7回希釈分を段階希釈することによって行った。各希釈時点の1μlのアリコートを、99μlの増殖培地に添加して、50μLを細胞を含む各ウェルに添加し、最高濃度の時点（1% DMSO）で、100μMの化合物を供給した。1% DMSO処理細胞が、ハイコントロールの役割を果たした。
細胞をさらに72時間、37℃でインキュベートし、細胞生存率をCellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assayを、製造者の指示に従って使用して決定した。簡単には、増殖培地の容積と等量のCellTiter-Glo（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。プレートをおよそ2分間振とうさせ、室温（22oC）で10分間インキュベートした。発光シグナルをEnvisionプレートリーダーを、1秒／ウェルのインテグレーションタイムで使用して測定した。
全データを、６つのハイコントロールの平均値に対して適合させた。最大半抑制濃度（IC50）を、Dotmaticsソフトウェア（UK）を使用して、データを4パラメーターのロジスティック曲線にフィットさせて算出した。試験した全ての化合物が、100nM〜100μM、典型的には100nM〜30μM、の範囲内、のIC50値を示した。
細胞ベースのアッセイは、系の複雑性が原因で、いくらかの変動性を示す可能性があり、アッセイの条件を変動させるために、これらのアッセイの結果も変動し得ることが理解される。いくらかのレベルの細胞増殖阻害は、化合物が特定の細胞におけるいくらかの阻害活性を有することを意味している一方で、試験した最も高い濃度未満での阻害の欠如は必ずしも化合物が細胞に対して阻害活性を有していないことを示すものではない。
【１３５６】
実施例200：錠剤の組成
それぞれ0.15 gの重さで、25 mgの本発明の化合物を含有する錠剤は、以下の通りに製造される：
10,000個の錠剤の組成
本発明の化合物（250 g）
乳糖（800 g）
トウモロコシデンプン（415g）
タルク粉末（30 g）
ステアリン酸マグネシウム（5 g）
本発明の化合物、乳糖およびトウモロコシデンプンの半分を混合する。混合物を次に、0.5 mmの網目サイズの篩を押し通す。トウモロコシデンプン（10 g）を温かい水（90 ml）に懸濁する。得られたペーストを使用して、粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥させ、1.4 mmの網目サイズの篩上で、小さな断片へと粉砕する。残りの分量のデンプン、タルクおよびマグネシウムを添加し、注意深く混合し、錠剤へと加工する。
【１３５７】
実施例201：注射用処方物
本発明の化合物                                   200 mg
塩化水素水溶液0.1Mまたは
水酸化ナトリウム水溶液0.1M適量                   pH4.0〜7.0に調製
滅菌水適量                                       10 mLに調製
本発明の化合物を水の大半（35°-40℃）中に溶解し、pHを必要に応じて塩化水素または水酸化ナトリウムで4.0〜7.0の間に調整する。次にバッチの容積を水で整え、滅菌ミクロポアフィルターを通して、滅菌した10 mLの琥珀色のガラスバイアル（タイプ1）中に濾過し、滅菌した栓およびオーバーシールで密封する。
【１３５８】
実施例202：筋肉内注射剤
本発明の化合物                                   200 mg
ベンジルアルコール                               0.10 g 
グリコフロール75                                 1.45 g
注射剤に適量の水                                 3.00 mLに調製
本発明の化合物を、グリコフロール中に溶解する。次にベンジルアルコールを添加して溶解させ、水を3 mlになるまで添加する。次に混合物を滅菌ミクロポアフィルターに通して濾過し、滅菌した3 mlのガラスバイアル（タイプ1）中に密封する。
【１３５９】
実施例203：シロップ処方物
本発明の化合物                                   250 mg
ソルビトール溶液                                 1.50 g
グリセロール                                     2.00 g
安息香酸ナトリウム                               0.005 g
香料                                             0.0125 mL
純水適量                                         5.00 mLに調製
本発明の化合物をグリセロールと純水の大半との混合物中に溶解する。次に、その溶液に、安息香酸ナトリウムの水溶液を添加し、次いで、ソルビトール溶液を添加し、最後に香料を添加する。容積を純水で調整し、よく混合する。
【国際調査報告】
2019537571.tif 000412
2019537571.tif 000413