(57)【要約】本発明は、デゾシン（Ｄｅｚｏｃｉｎｅ）の類似体を開示し、具体的に式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩或いはその互変異性体を開示した。【化１】2019502754.tif 000106【化２】2019502754.tif 000107【化３】2019502754.tif 000108
2019502754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【化１】
2019502754.tif 000089
【化２】
2019502754.tif 000090
【化３】
2019502754.tif 000091
（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して単結合、ＣＨ２、Ｃ（ＲＲ）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたはヘテロアルキル、３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜７員のアリールまたはヘテロアリールであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく；
Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたはヘテロアルキル、３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜７員のアリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１はそれぞれ独立して、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２３は、１、２または３個のＲで任意に置換されてたＣ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｌは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
前記「ヘテロ」はＯ、ＳまたはＮを表し、その数は前記の場合のいずれかにおいても１、２または３から選択され；
前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ヘテロアルキルから選択され；
前記Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ヘテロアルキルは、１、２または３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２で任意に置換されていてもよく；
ジェミナルまたはオルト位にある２つのＲは、同じ原子に任意に結合して、３〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。）
【請求項２】
Ｒ１２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではない、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項３】
Ｒ１２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化８
【化８】
2019502754.tif 000092
から選択されるものであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではないことを特徴とする請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項４】
Ｒ１２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１２
【化１２】
2019502754.tif 000093
または下記化１３
【化１３】
2019502754.tif 000094
から選択されるものであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではないことを特徴とする請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項５】
Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項６】
Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１１
【化１１】
2019502754.tif 000095
から選択されるものであることを特徴とする請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項７】
Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１４
【化１４】
2019502754.tif 000096
または、下記化１５
【化１５】
2019502754.tif 000097
から選択されるものであることを特徴とする請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項８】
前記Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ３１は、それぞれ独立して、Ｍｅ、下記化２０、
【化２０】
2019502754.tif 000098
トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、下記化２１、
【化２１】
2019502754.tif 000099
または、下記化２２、
【化２２】
2019502754.tif 000100
から選択されるものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項９】
Ｌは、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）７、（ＣＨ２）８、（ＣＨ２）９、（ＣＨ２）１０、下記化２３、
【化２３】
2019502754.tif 000101
から選択されるものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１０】
Ｒ２３は、下記化２４、
【化２４】
2019502754.tif 000102
から選択されるものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１１】
【化３６】
2019502754.tif 000103
（ただし、Ｌ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３１およびＲ３２は、請求項１〜１０で定義したとおりである）から選択される化合物である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１２】
下式で表される化合物。
【化３７】
2019502754.tif 000104
【請求項１３】
下式で表される化合物。
【化３８】
2019502754.tif 000105
【請求項１４】
鎮痛薬の製造における請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デゾシン（Ｄｅｚｏｃｉｎｅ）の類似体を開示し、具体的に、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩或いはその互変異性体を開示した。
【化１】
2019502754.tif 000003
【化２】
2019502754.tif 000004
【化３】
2019502754.tif 000005
【背景技術】
【０００２】
デゾシンは、化学名が（−）−［５Ｒ−（５α，１１α，１３Ｓ＊）］−１３−アミノ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オール（（−）−［５Ｒ−（５α，１１α，１３Ｓ＊）］−１３−ａｍｉｎｏ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２−ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌ−５，ｌｌ−ｍｅｔｈａｎｏｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｄｅｃｅｎ−３−ｏｌ）であり、スウェーデン企業のアストラによって開発された典型的なオピオイドアルカロイド鎮痛薬である。これらの薬物は、オピオイド受容体を刺激することによって作用する。デゾシンは、κ受容体アゴニストであるし、μ受容体アンタゴニストであり、鎮痛効果がペンタゾシンより強い。デゾシンは依存性が低く、手術後の中等度から重度の痛み、内臓疝痛および末期癌の患者の痛みの治療に適している。良好な耐性と安全性を有するため、デゾシンは良好な市場見通しを有するオピオイドアルカロイド鎮痛薬になると有望される。
デゾシンの構造は以下の通りである：
【０００３】
【化４】
2019502754.tif 000006
【発明内容】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を提供する。
【０００５】
【化５】
2019502754.tif 000007
【０００６】
【化６】
2019502754.tif 000008
【０００７】
【化７】
2019502754.tif 000009
【０００８】
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して単結合、ＣＨ２、Ｃ（ＲＲ）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたはヘテロアルキル、３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜７員のアリールまたはヘテロアリールであり、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく；
Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたはヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜７員のアリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１はそれぞれ独立に、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたはヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２３は、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｌは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
前記「ヘテロ」はＯ、ＳまたはＮを表し、その数は前記の場合のいずれかにおいても１、２または３から選択され；
前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ヘテロアルキルから選択され；
Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ヘテロアルキルは、１、２または３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２で任意に置換され；
ジェミナルまたはオルト位にある２つのＲは、同じ原子に任意に結合して、３〜６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
本発明のある実施形態において、前記Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、あるいは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員アリールまたはヘテロアリールであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではない。
【０００９】
本発明のある実施形態では、前記Ｒ２２、Ｒ３２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールである。
本発明のある実施形態において、前記Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく；
Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールである。
【００１０】
本発明のある形態において、前記Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化８
【化８】
2019502754.tif 000010
から選択されるものであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではない。
【００１１】
本発明のある形態において、前記Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化９
【化９】
2019502754.tif 000011
から選択されるものである。
【００１２】
本発明のある形態において、前記Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１０
【化１０】
2019502754.tif 000012
から選択されるものであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく；
Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１１
【化１１】
2019502754.tif 000013
から選択されるものである。
【００１３】
本発明のある形態では、前記Ｒ１２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１２
【化１２】
2019502754.tif 000014
または下記化１３
【化１３】
2019502754.tif 000015
から選択されるものであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではない。
【００１４】
本発明のある形態において、前記Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１４
【化１４】
2019502754.tif 000016
または、下記化１５
【化１５】
2019502754.tif 000017
から選択されるものである。
【００１５】
本発明のある形態において、前記Ｒ１２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１６、
【化１６】
2019502754.tif 000018
または下記化１７
【化１７】
2019502754.tif 000019
から選択されるものであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく；
Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化１８、
【化１８】
2019502754.tif 000020
または、下記化１９、
【化１９】
2019502754.tif 000021
から選択されるものである。
【００１６】
本発明のある実施形態において、前記Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ３１は、それぞれ独立して、Ｍｅ、下記化２０、
【化２０】
2019502754.tif 000022
トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、下記化２１、
【化２１】
2019502754.tif 000023
または、下記化２２、
【化２２】
2019502754.tif 000024
から選択されるものである。
【００１７】
本発明のある形態において、前記Ｌは、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）７、（ＣＨ２）８、（ＣＨ２）９、（ＣＨ２）１０、下記化２３、
【化２３】
2019502754.tif 000025
から選択されるものである。
【００１８】
本発明のある形態において、前記Ｒ２３は、下記化２４、
【化２４】
2019502754.tif 000026
から選択されるものである。
【００１９】
本発明のある形態において、前記Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく、その他の変数は前記で定義した通りである。
【００２０】
本発明のある形態において、前記Ｒ２２、Ｒ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり、他の変数は前記で定義した通りである。
【００２１】
本発明のある形態において、前記Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく；Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２から選択されるものであり、或いは、１、２または３個のＲで任意に置換されたＣ１〜５アルキルまたはヘテロアルキル、３〜５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり、他の変数は前記で定義した通りである。
【００２２】
本発明のある形態において、前記Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化２５、
【化２５】
2019502754.tif 000027
から選択されるものであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく、他の変数は前記で定義した通りである。
【００２３】
本発明のある形態では、前記Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化２６、
【化２６】
2019502754.tif 000028
から選択されるものであり、その他の変数は前記で定義した通りである。
【００２４】
本発明のある形態において、前記Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化２７、
【化２７】
2019502754.tif 000029
、または
下記化２８、
【化２８】
2019502754.tif 000030
から選択されるものであり、且つ、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１２はＨではなく、その他の変数は前記で定義した通りである。
【００２５】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２２およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、下記化２９、
【化２９】
2019502754.tif 000031
または、下記化３０、
【化３０】
2019502754.tif 000032
から選択されるものであり、その他の変数は前記で定義した通りである。
【００２６】
本発明のある形態において、前記Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ３１は、それぞれ独立して、Ｍｅ、下記化３１、
【化３１】
2019502754.tif 000033
トリフルオロメチル、モノフルオロメチル
、下記化３２、
【化３２】
2019502754.tif 000034
または、下記化３３、
【化３３】
2019502754.tif 000035
から選択されるものであり、その他の変数は前記で定義した通りである。
【００２７】
本発明のある形態において、前記Ｌは、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）６、（ＣＨ２）７、（ＣＨ２）８、（ＣＨ２）９、（ＣＨ２）１０、下記化３４、
【化３４】
2019502754.tif 000036
から選択されるものであり、その他の変数は前記で定義した通りである。
【００２８】
本発明のある形態において、前記Ｒ２３は、下記化３５
【化３５】
2019502754.tif 000037
から選択されるものであり、その他の変数は前記で定義した通りである。
【００２９】
本発明のさらに他のある形態は、前記変数を任意に組み合わせることにより得るものである。
【００３０】
本発明のある形態において、前記化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体は、以下からなる群から選択される化合物である。
【化３６】
2019502754.tif 000038
式中、Ｌ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３１およびＲ３２は、前記で定義したとおりである。
【００３１】
本発明はまた、以下からなる群から選択される化合物を提供する：
【化３７】
2019502754.tif 000039
【００３２】
本発明はまた、以下からなる群から選択される化合物を提供する。
【化３８】
2019502754.tif 000040
【００３３】
本発明は、さらに治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、さらに前記化合物またはその薬理学的に許容される塩または前記医薬組成物の鎮痛薬への応用を提供する。
【００３５】
定義と説明
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、定義されていないか、または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、その商品またはその有効成分を表すことを意図する。
【００３６】
Ｃ１〜６は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６から選択され；Ｃ３〜７は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７からから選択される。
【００３７】
Ｃ１〜１２アルキルまたはヘテロアルキル、Ｃ３〜１２環基または複素環式炭化水素基、及び、Ｃ３〜１２環式炭化水素基または複素環式炭化水素基で置換されたＣ１〜１２アルキルまたはヘテロアルキルは、
Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２アルカノイル、Ｃ１〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキルアシル、Ｃ３〜１２シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルフィニル、５〜１２員アリールまたはヘテロアリール、５〜１２員のアラルキルまたはヘテロアラルキル；
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル、シクロブチル、プロピルメチレン、シクロプロパノイル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、メチルスルフィニル、エトキシ、アセチル、エチルスルホニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル；
Ｎ（ＣＨ３）２，ＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；および
フェニル、チアゾリル、ビフェニル、ナフチル、シクロペンチル、フリル、３−ピロリ二ル、ピロリジニル基、１，３−オキソペンチル、ピラゾリル、２−ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、１，４−ジオキソリル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアアルキル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル基、キノリル、イソキノリル、シンノリニルまたはキノキサリニル；を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合うものを意味する。
【００３９】
用語「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物および比較的非毒性の酸または塩基から調製された本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合には、純粋な溶液または適当な不活性溶媒中で、十分な量の酸をこのような化合物の中性形態と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似な塩が含まれる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で、十分な量の酸を、このような化合物の中性形態と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸の塩；及び、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸と、アルギニンなどのアミノ酸とグルクロン酸などを含む有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）を含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【００４０】
好ましくは、塩を常法により塩基または酸と接触させ、親化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度の差などの特定の物理的特性で、その様々な塩の形態と異なる。
【００４１】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸または塩基との塩形成によって修飾される本発明の化合物の誘導体に属する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基がある無機酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸基があるアルカリ金属または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、通常の非毒性塩または親化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される塩が含まれる。通常の非毒性塩としては、無機酸または有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。前記無機酸または有機酸は２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸。
【００４２】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒またはこれらの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と、遊離酸または塩基形態にあるこれらの化合物を反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
【００４３】
塩の形態に加えて、本明細書で提供される化合物は、さらにプロドラッグの形態で存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化して、本発明の化合物に変換する。さらに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【００４４】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有していてもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれぞれの異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書のラセミ化合物、アンビスカレミック（ａｍｂａｙｓｅｍｉｃ）およびスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）または鏡像異性的に純粋な化合物の図式表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０。１９８５，６２：１１４−１２０に記載されている。
【００４５】
別の記載がない限り、くさび形のキーと破線のキー（下記式１）
【式１】
【００４６】
2019502754.tif 000041
で、ステレオセンターの絶対的な配置を示し、
【式２】
【００４７】
2019502754.tif 000042
でステレオセンターの相対的な配置を表す。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特に断らない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物、ならびに例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物のような他の混合物が含まれる本発明で想定されるすべての化合物は、本発明の範囲内にある。他の不斉炭素原子がアルキル基などのような置換基に存在してもよい。これらの全ての異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４９】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術によって調製することができる。本発明のある化合物の一種のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、または不斉補助剤を具備する誘導体化することによって調製することができ、それにおいて、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、続いて当該分野では周知の通常方法でジアステレオマーの分割を行って、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、一般に、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーの使用によって完成するが、任意に化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）相と組み合わせをしてもよい。
【００５０】
本発明の化合物は、化合物を構成する原子の１つ以上に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、ヒドラジン（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で化合物を標識することができる。放射性に関わらず、本発明の化合物の全ての同位体組成変化は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
「薬学的に許容される担体」という用語は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨げず、ホストまたは患者に対して毒・副作用を有さないあらゆる製剤または担体媒体を指す。代表的な担体として、水、油、野菜およびミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などを含む。これらの基剤は、懸濁剤、粘着付与剤、経皮増強剤などを含む。それらの製剤は、化粧品または局所医薬品分野の当業者に周知である。担体に関するさらなる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
「賦形剤」という用語は、通常に、有効な医薬組成物を調整するのに必要とされる担体、希釈剤および／または媒体を指す。
【００５３】
薬学的または薬理学的に活性な薬剤に関する「有効量」または「治療有効量」という用語は、毒性はないが所望の効果を達成するには薬物または薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形について、組成物における一種の活性物質の「有効量」は、組成物における別の活性物質と組み合わせて使用する場合に所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の確定は、人によって異なり、レシピエントの年齢および一般的な状態に依存し、また特定の活性物質に応じ、具体的な場合に、適切な有効量は、当業者によって通常実験で確定することができる。
【００５４】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」という用語は、標的障害、疾患または状態の治療に有効な化学実体を指す。
【００５５】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状態が必ずしも起こらないことを意味し、その記載は、事象または状態が生じる例および事象または状態が生じない例を含むことを意味する。
【００５６】
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常で置換された化合物が安定である限り、特定の原子上のいずれの１つ以上の水素原子が重水素および水素の変種を含む置換基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト基（すなわち、＝Ｏ）である場合は、２つの水素原子が置換されていることを意味する。ケトン置換はアリール基上には起こらない。「任意に置換された」という用語は、置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、別に規定しない限り、化学上に達成することが可能であれば、置換基の種類および数は限定されない。
【００５７】
変数のいずれか一つ（例えば、Ｒ）が化合物の組成または構造中に２回以上現れる場合、それぞれの場合のその定義は独立している。したがって、例えば、基が０〜２個のＲで置換されている場合、その基は、多くとも２個のＲで任意に置換されていてもよく、且つ、それぞれの場合にＲが独立する選択肢を有する。さらに、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
結合基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−の場合、当該結合基が単結合であることを示す。
【００５８】
変数の１つが単結合から選択される場合、それが結合する２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ−Ｌ−Ｚにおいて、Ｌが単結合を表す場合、その構造は実際にはＡ−Ｚである。
【００５９】
置換基が空の場合、置換基が存在しないことを意味する。たとえば、Ａ−Ｘにおいて、Ｘがで空の場合、その構造は実際にＡである。
【００６０】
一つの置換基の結合が一つの環の２つの原子にクロスコネクトすることができる場合、当該置換基は当該環の原子のいずれに結合することができる。列挙された置換基がどの原子を介して化学構造式に結合しているかを明示していない場合（化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物）、そのような置換基はその原子のいずれかを介して結合していてもよい。置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、構造単位、下記化３９
【化３９】
2019502754.tif 000043
または、下記化４０
【化４０】
2019502754.tif 000044
は、それがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエン上のいずれか１つの位置で置換され得ることを示す。
【００６１】
別に規定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルの両方を含むことを意図する。
【００６２】
例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意図する。
【００６３】
ハロゲン化アルキル基の例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。Ｃ１〜６アルコキシ基には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびＳ−ペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルなどの飽和環状基が含まれる。３〜７シクロアルキル基には、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７のシクロアルキル基が含まれる。「アルケニル」は、鎖上の任意の安定な部位に１個以上の炭素−炭素二重結合が存在する、直鎖または分岐構造の炭化水素鎖を含む（例えば、エテニルおよびプロペニル）。
【００６６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００６７】
特に断りのない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−が含まれる。
【００６８】
別に規定しない限り、「環」は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを意味する。
【００６９】
いわゆる環には、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環などがある。環上の原子数は、通常、環員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環状配置されていることを意味する。特記しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基、およびピペリジニル基が含まれ、一方、「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」には、ピリジル基およびピペリジニル基が含まれるが、フェニルは含まれない。用語「環」は、さらに少なくとも１つの環を含有する環系を含み、それに、それぞれの環は、上記定義に独立的に適合する。
【００７０】
別に規定しない限り、「複素環」、「複素環基」または「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であってもよい、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定な単環式、二環式または三環式環を意味し、それらは炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、前記複素環のいずれかはフェニル環に縮合して二環式環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。
【００７１】
複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合して安定な構造を形成することができる。得られる化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素部位で置換されることができる。複素環中の窒素原子は、任意に四級化される。好ましい実施形態は、複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことである。別の好ましい実施形態は、複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことである。本明細書で使用する「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」という用語は、５、６または７員単環式または二環式複素環基或いは７、８、９または１０員二環式複素環基の芳香環を意味し、これは、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族複素環上のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことは留意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接しない２つの炭素原子または窒素原子に結合すると、架橋環が形成される。好ましい架橋環には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および１個の炭素−窒素基が含まれるが、これらに限定されない。ブリッジが常に単一の環を３つの環に変換することは留意すべきである。架橋環において、環上の置換基もブリッジに存在することができる。
【００７２】
複素環式化合物の例には、アクリジニル、アゾシニル（ ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフリル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドールアルケニル（ｉｎｄｏｌｅａｌｋｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、プタルラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、  ６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらに限らなく、縮合環化合物およびスピロ化合物も含まれる。
【００７３】
別に規定しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、それ自体または別の置換基の一部として直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、完全飽和、一価または多価不飽和（アルケニル、アルキニル、アリールなど）であってもよく、一置換、二置換または多置換されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよく、二価または多価原子団を含んでもよく、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２が１乃至１２個炭素原子を表し、Ｃ１〜Ｃ１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択され、Ｃ３〜１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される）を有する。「炭化水素基」として、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限らない。前記脂肪族炭化水素基として、鎖状と環状であるものが含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれるが、これらに限らない。
【００７４】
前記芳香族炭化水素基として、６〜１２員もの（例えば、ベンゼン、ナフタレン等）が含まれるが、これらに限らない、ある実施例において、「アルキル」という用語は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい、直鎖または分枝鎖の原子またはそれらの組み合わせをいう。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの原子団の同族体または異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重または三重結合を有し、例として、例えば、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル基）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高次の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
特に規定しない限り、用語である「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、それ自体、または別の用語と組み合わせて安定な直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子から構成される。ある実施例において、「ヘテロ炭化水素基」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて直鎖状、分枝鎖状炭化水素原子団またはその組成物を意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子から構成される。一つの典型的な実施形態では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の内部位置のいずれ（炭化水素基における分子と繋がった位置の他の位置を含む）に位置することができるが、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は慣用表現に該当し、一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分にそれぞれ結合しているアルキルを意味する。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限らない。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、多くとも２個のヘテロ原子が連続していてもよい。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は慣用表現に該当し、一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分にそれぞれ結合しているアルキルを意味する。
【００７６】
別に規定しない限り、用語である「環式炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」またはその下位概念（アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル等）は、それ自体、または他の用語と組み合わせて環化された「炭化水素基」または「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ意味する。さらに、ヘテロ炭化水素基または複素環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキルまたは複素環式炭化水素基）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環における分子と繋がった位置の他の位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基の非限定的な例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、  ３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルが含まれる。
【００７７】
別に規定しない限り、「アルキル」という用語は、一置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）または多置換（例えば−ＣＦ３）されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を示す。アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。
【００７８】
特に規定しない限り、「アルケニル」は、鎖の位置のいずれに、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキルを指し、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。アルケニルの例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられる。
【００７９】
別に規定しない限り、「アルキニル」は、鎖の位置のいずれに、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキルを指し、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００８０】
別に規定しない限り、シクロアルキルは、安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含み、炭素原子のいずれも飽和であり、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロノナンなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００８１】
別に規定しない限り、シクロアルケニルは、環の位置のいずれに１個以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含み、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含む。そのようなシクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
別に規定しない限り、シクロアルキニルは、環の位置のいずれに１つ以上の炭素−炭素三重結合を含み、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含む。
【００８３】
別に規定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルの両方を含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図される。別に規定しない限り、ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子数を有する前記アルキルを表し、別に規定しない限りＣ１〜Ｃ６のアルコキシにはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６のアルコキシが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびＳ−ペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
別に規定しない限り、「アリール」という用語は、一置換、二置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい多価不飽和芳香族炭化水素置換基を示し、単環式または多環式（例えば、１乃至３個環、そのうち少なく一つは芳香族環である）を意味し、これらは一緒に縮合しているかまたは共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール（または環）を指す。例示的な例では、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリールまたはヘテロアリールの非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニルおよび６−キノリニルが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、下記する受容可能な置換基の群から選択される。
【００８６】
便宜上、アリールは、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）と共に使用される場合、前記に定義したアリールおよびヘテロアリール環を含む。したがって、「アラルキル」という用語は、アリールがアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基を含み、例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなどである。
【００８７】
「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基または原子で置換されていてもよい官能基または原子を意味する。例えば、代表的な脱離基としては、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシラート、トシラート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基等が挙げられる。
【００８８】
「保護基」という用語には、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」が含まれるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ基の窒素位での副反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、限定されないが、ホルミル； アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシル； ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル； ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４´−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル； トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基などが挙げられる。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシル基の副反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、限定されないが、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル基； アルカノイル基（例えば、アセチル）のようなアシル基； ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基； トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基などが挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と組み合わせてなる実施形態、および当業者にとって周知である同等代替物含む当業者にとって周知である様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これに限定されない。
【００９０】
本発明に用いられる溶媒は市販で購入できる。
【００９１】
本発明は、以下の略語を用いる。ａｑは水；ｅｑは当量；Ｔｏｌはトルエン；ｍＣＰＢＡはｍ−クロロペルオキシ安息香酸；   ＴＢＡＢ はテトラブチルアンモニウムブロマイド；  ＴＨＦは テトラヒドロフラン；  ＤＭＦは Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド； Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃl２は［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ＡＣ２Ｏは無水酢酸；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ＭｅＣＮはアセトニトリル；Ｂｏｃはアミン保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニル；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート； ＤＣＭはジクロロメタン；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミド；ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド； ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム；ＴＥＡはトリエチルアミン；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素触媒；ＡｃＯＨは氷酢酸；ＡｃＯＮａは酢酸ナトリウム；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウム；ｘＰｈｏｓは２−ビスシクロヘキシルホスフィン−２´、４´、６´−トリイソプロピルビフェニル；ＤＭＡはジメチルアミドを表す。
【００９２】
化合物は、手作業またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物について、サプライヤのカタログ名を用いる。
【実施例】
【００９３】
本発明をより詳細に説明するために、以下の実施例を示すが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００９４】
実施例１：化合物１の製造
【化４１】
2019502754.tif 000045
【００９５】
工程１：化合物１−２の調製
窒素保護下、０℃で、化合物１−１（５．００ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、ＭｅＭｇＢｒジエチルエーテル溶液（１６．３３ｍＬ、４８．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応温度を２５℃までゆっくり上昇させた後、３時間攪拌を続けた。
【００９６】
反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチさせた。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。  合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で１００ｍＬまで濃縮した。残りの溶液にＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で３時間激しく撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝  ３０／１〜２０／１）したことにより、無色油状生成物１−２（４．００ｇ、収率：８０．６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄｔ，  Ｊ１＝１．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｄｄｔ，  Ｊ１＝２．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝４．４  Ｈｚ，  Ｊ３＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｑ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【００９７】
以下の化合物を、化合物１−２と同様の方法で合成した：
【表１】
2019502754.tif 000046
【００９８】
工程２：化合物１−３の調製
０℃で、化合物１−２（４．００ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４．１ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１：１，１５ｍＬ）を順次に添加し反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で５０ｍＬまで濃縮した。０℃で、残りの溶液に、ボロントリフルオリド−エチルエーテル コンプレックス（０．２ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌を続けた。Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた後、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝  ３０／１〜２０／１）したことにより、白色固体状生成物１−３（３．００  ｇ、収率：７０．０５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０４−７．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７３  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  −  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【００９９】
以下の化合物を、化合物１−３と同様の方法で合成した：
【表２】
2019502754.tif 000047
【０１００】
工程３：化合物１−４の調製
窒素保護下、２５℃で、化合物１−３（５．００ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）および１，５−ジブロモペンタン（１２．８２ｇ、５５．７３ｍｍｏｌ）のトルエン混合溶液（５０ｍＬ）にテトラブチルアンモニウムブロマイド（４９２．７９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を氷浴で０℃に冷却した後、３５％ＮａＯＨ水溶液（３６ｇ、３１５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した後、２５℃に昇温させ、１４時間攪拌を続けた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝  ３０／１〜２０／１）したことにより、無色油状生成物１−４（４．５０ｇ、収率：５７．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  −  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  −  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄｄｄ，  Ｊ１＝１３．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１２．０  Ｈｚ，  Ｊ３＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄｄ，  Ｊ１＝１２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  −  １．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  −  ０．８３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１０１】
以下の化合物を化合物１−４と同様の方法で合成した：
【表３】
2019502754.tif 000048
【０１０２】
工程４：化合物１−５の調製
窒素保護下、２５℃で、化合物１−４（４．００ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％ｗｔ、６８８．６ｍｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間攪拌した後、６０℃に加熱し、１時間攪拌を続けた。室温に冷却した後、反応溶液を氷水（４００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１）したことにより、生成物１−５（１．５０ｇ、収率：４６．４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ１＝４．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄｄ，  Ｊ１＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  −  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０１０３】
以下の化合物を、化合物１−５と同様の方法で合成した：
【表４】
2019502754.tif 000049
【０１０４】
工程５：化合物１−６の調製
窒素保護下、化合物１−５（４００．００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（１４２．４７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９３．４１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７．０７ｍｇ、１１９．００μｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）混合溶液を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却後、反応溶液を５０ｍＬの水で希釈した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）したことにより、黄色油状生成物１−６（２５０．００ｍｇ、収率：７７．１３％）を得た。．  １Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｄｑ，  Ｊ１＝５．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｄｄ，  Ｊ１＝４．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ１＝２．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝８．０  Ｈｚ，  Ｊ３＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１  −  １．２９  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０１０５】
以下の化合物を、化合物１−６と同様の方法で合成した：
【表５】
2019502754.tif 000050
【０１０６】
工程６：化合物１−７の調製
化合物１−６（２５０．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（６３．７８  ｍｇ，  ０．９２ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）混合溶液を２４時間加熱還流させた。２５℃に冷却した後、反応溶液を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を希ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルにより再結晶して、生成物１−６（１１８．００ｍｇ、収率：４４．７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０７】
以下の化合物を、化合物１〜７と同様の方法で合成した：
【表６】
2019502754.tif 000051
【０１０８】
工程７：化合物１−８の調製
窒素保護下、化合物１−７（１００．００ｍｇ、３４７．９５μｍｏｌ）のエタノールの溶液（１５ｍＬ）にラネーニッケル（Raney-Ni）（０．５ｇ、５０％ｗｔ）を添加した。反応系を真空とし、Ｈ２で置換し、３回繰り返した。次いで、これをＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で７０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を吸引ろ過した後、ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物１−８（８０．００ｍｇ）を得た。この化合物は精製を経ず、そのまま次の反応に用いられる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．０（Ｍ＋１）。
【０１０９】
以下の化合物を、化合物１〜８と同様の方法で合成した：
【表７】
2019502754.tif 000052
【０１１０】
工程８：化合物１の調整
粗化合物１−８（８０．００ｍｇ）および臭化水素酸水溶液（５ｍＬ、４８％ｗｔ）の混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し、生成物１（５０ｍｇ、両工程収率：５５．３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ：  δ  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０４  −  ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．０  （Ｍ＋１）。
【０１１１】
化合物１の方法を参照して、化合物２〜６および化合物８〜１１を合成した。
【表８】
2019502754.tif 000053
【０１１２】
実施例７：化合物７の調製
【０１１３】
【化４２】
2019502754.tif 000054
【０１１４】
工程１：化合物７−６の調製
窒素保護下、化合物７−５（１００．００ｍｇ、２９６．５２μｍｏｌ）、水酸化カリウム（８３．１９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスフィン（２５．１８ｍｇ、５９．３０μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７．１５ｍｇ、２９．６５μｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を１００℃に加熱し、３．５時間撹拌した。冷却後、水２０ｍＬを加え、反応溶液を希釈した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）したことにより、生成物７−６（６０．００ｍｇ、収率：７３．７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．３５  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ１＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  −  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ１＝４．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４４  −  １．２４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０１１５】
工程２：化合物７−７の調製
化合物７−６（７０．００ｍｇ、２５５．１５μｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（８８．６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）混合物を２４時間加熱還流させた。２５℃に冷却した後、反応溶液を氷水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を希ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、粗生成物７−７（６８ｍg）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２９０．０  （Ｍ＋１）．
【０１１６】
工程３：化合物７の調製
窒素保護下、化合物７−７（７８．００ｍｇ、２６９．５５μｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）にラネーニッケル（１．００ｇ）を添加した。反応系を真空とし、Ｈ２で置換し、３回繰り返した。次いで、これをＨ２雰囲気下で７０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を吸引ろ過した後、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）したことにより、生成物７（３０．００ｍｇ、収率：４０．４２％））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  −  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  −  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  −  ０．７９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７６．１  （Ｍ＋１）。
【０１１７】
実施例１２：化合物１２の調製
【０１１８】
【化４３】
2019502754.tif 000055
【０１１９】
工程１：化合物１２−１の調製
室温で、化合物２−７（５５２ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）に、Ａｃ２Ｏ  （１１４２  ｍｇ，  ８．５２５  ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、室温で反応溶液を１２時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を１００ｍｌ水に添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をを飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、黄色油状粗生成物１２−１（７３７ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０２．２  （Ｍ＋１）．
【０１２０】
工程２：化合物１２−２の調製
室温で、化合物１２−１（２２０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７ｍＬ）にＮＢＳ（１４２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、黄色油状粗生成物１２−２（２７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．９（Ｍ＋１）．
【０１２１】
工程３：化合物１２−３の製造
窒素保護下、化合物１２−２（１４５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にＢＢｒ３（０．２ｍＬ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液２０ｍＬを加えて反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、黄色油状粗生成物１２−２（１２７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．９（Ｍ＋１）．
【０１２２】
工程４：化合物１２の調製
室温で、化合物１２−３（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）にＢＢｒ３（０．２ｍＬ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、２０ｍＬを加え反応をクエンチさせ、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液でｐＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製したことにより、生成物１２（５ｍｇ、収率：１０．８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  −  １．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２３．９  （Ｍ＋１）．
【０１２３】
実施例１３：化合物１３の調整
【化４４】
2019502754.tif 000056
【０１２４】
工程１：化合物１３−１の調製
室温で、化合物２−７（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７８０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８５ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加えた。室温で、反応溶液を２時間撹拌した後、水２０ｍＬを加えて反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）したことにより、無色油状生成物１３−１（２０３ｍｇ、収率：２９．２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０４  −  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ１＝５．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ１＝６．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．５１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  −  １．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１２５】
工程２：化合物１３−２の調製
２５℃で、化合物１３−１（３００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１６３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）  を加え、２５℃で２時間撹拌した後、２０ｍＬの水を加え反応をクエンチさせた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、黄色固体状粗生成物１３−２（４３９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｄｄ，  Ｊ１＝６．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  −  １．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１２６】
工程３：化合物１３−３の調製
窒素保護下、化合物１３−２（６０ｍｇ、０．１４  ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（６９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）混合溶液を加熱還流し、一晩攪拌した。冷却後、反応溶液を濾過して沈殿物を除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）したことにより、茶褐色油状生成物１３−３（３９ｍｇ、収率：７１．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  −  ５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  −  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  −  １．８４  （ｍ，  １３Ｈ），  １．２６  −  １．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０  −  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８  −  １．００  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１２７】
以下の化合物を、化合物１３−３と同様の方法で合成した：
【表９】
2019502754.tif 000057
【０１２８】
工程４：化合物１３−４の調製
水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で化合物１３−３およびＰｄ／Ｃ（３．９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。冷却後、濾過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物１３−４（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  −  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  −  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  −  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５０  −  １．２５  （ｍ，  １９Ｈ），  １．００  −  ０．９８  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１２９】
工程５：化合物１３の調製
０℃で、化合物１３−４（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３  （７５  ｍｇ，  ０．３０  ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温に上昇した後、２時間撹拌した。反応が終わった後、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬの添加により反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製したことにより、生成物１３の塩酸塩（１４ｍｇ、収率：５０．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  −  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．４５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２３  −  １．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９７  −  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），．  ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８８．０  （Ｍ＋１）．
【０１３０】
化合物１４、１５は、化合物４と同様の方法で合成した：
【表１０】
2019502754.tif 000058
【０１３１】
実施例５：化合物１６の調製
【化４５】
2019502754.tif 000059
【０１３２】
工程１：化合物１６−１の調製
２５℃で、化合物１３−１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＮＣＳ  （３７  ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に濃塩酸（０．２ｍＬ）を滴下した。２５℃で、２時間撹拌した後、水１０ｍＬを加えて反応をクエンチさせた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、黄色油状粗生成物１６−１（８８ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２９３．９  （Ｍ＋１）．
【０１３３】
工程２：化合物１６の調製
０℃で、化合物１６−１（８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）にＢＢｒ３  （０．２  ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した後、１０ｍＬの飽和炭酸カリウム溶液の添加により反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン／メタノール混合物（８：１，１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製したことにより、生成物１６の塩酸塩（２０ｍｇ、収率：２３．８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ１＝６．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７９．９  （Ｍ＋１）．
【０１３４】
実施例６：化合物１７の調製
【化４６】
2019502754.tif 000060
【０１３５】
工程１：化合物１７−１の調製
−７８℃で、化合物１３−２（１９０．００ｍｇ、４３３．３９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＮＦＳＩ（２７３．３３ｍｇ、８６６．７８μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。撹拌を−７８℃で４時間続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製したことにより、無色油状生成物１７−１を得た（２０．００  ｍｇ，  収率：  １２．２２％）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２２．１  （Ｍ＋１−５６）．
【０１３６】
工程２：化合物１７の調製
室温で、化合物１７−１（２０．００ｍｇ、５２．９８μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、ＢＢｒ３（３９．３８ｍｇ、１５８．９４μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせた。水相を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ＝９に調整した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製したことにより、生成物１７の塩酸塩（１１ｍｇ、収率：７７．８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．８８  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ，  Ｊ１＝７．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  −  １．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  −  ０．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６４．０  （Ｍ＋１）．
【０１３７】
実施例７：化合物１８の調製
【化４７】
2019502754.tif 000061
【０１３８】
工程１：化合物１８−１の調製
窒素保護下、化合物１−５（１００．００ｍｇ、２９６．５２μｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（９０．０１ｍｇ、８８９．５６μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．７０ｍｇ、２９．６５μｍｏｌ）を加えた。反応系を真空とし、ＣＯで置換し、３回繰り返した。その後、ＣＯ雰囲気下（５０ｐｓｉ）、７０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過した後、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝  １０／１）したことにより、生成物１８−１（７０．００ｍｇ、収率：７４．６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｄｄ，  Ｊ１＝４．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ１＝５．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｔｄ，  Ｊ１＝５．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１３９】
工程２：化合物１８−２の調製
化合物１８−１（７０．００ｍｇ、２２１．２５μｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（７６．８７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）混合物を２４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応溶液を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を希ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、白色固体状生成物１８−２（４５．００ｍｇ、収率：６１．３７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．５（Ｍ＋１）．
【０１４０】
工程３：化合物１８−３の調製
窒素保護下、化合物１８−２（４５．００ｍｇ、１３５．７８μｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）にラネーニッケル（１．０ｇ、５０％ｗｔ）を添加した。反応系を真空とし、Ｈ２で置換し、３回繰り返した。次いで、これをＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で７０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過した後、ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物１８−３（５０ｍｇ）を得た。この化合物は精製を経ず、そのまま次の反応に用いられる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
工程４：化合物１８−４の調製
窒素保護下、０℃で、化合物１８−３（４３．００ｍｇ、１３５．４７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（１５．４２ｍｇ、４０６．４１μｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で２時間撹拌した後、水（４５ｍｇ）および１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｇ）を順次に加えて反応をクエンチさせた。濾過後、濾液を減圧濃縮し粗生成物１８−４（３５ｍg）を獲得し、この化合物は精製を経ず、そのまま次の反応に用いられる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．０（Ｍ＋１）。
【０１４２】
工程５：化合物１８−５の調製
窒素保護下、−７８℃で、化合物１８−４（３５．００ｍｇ、１２０．９４μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にＢＢｒ３（９０．８９ｍｇ、３６２．８２μｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃に昇温させ、１時間攪拌を続けた。次いで、水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより粗生成物１８−５（３５．００ｍg）を得た。この化合物は精製を経ず、そのまま次の反応に用いられる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．９（Ｍ＋１）。
【０１４３】
工程６：化合物１８−６の調製
化合物１８−５（６３．００ｍｇ、１７８．８２μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７３．３４ｍｇ、８９４．１０μｍｏｌ）の酢酸溶液（３ｍＬ）を１時間加熱還流し攪拌した。冷却後、反応溶液を氷水２０ｍＬに注ぎ、希釈した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し、白色固体生成物１８−６（２０．００ｍｇ、収率：３３．１８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．１（Ｍ＋１）。
【０１４４】
工程７：化合物１８の調製
２５℃で、化合物１８−６（１０．００ｍｇ、３１．５０μｍｏｌ）および水酸化リチウム（７３．７７ｍｇ、１５７．５０μｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を１６時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮した後、水２０ｍＬを加え、希塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し、生成物１８（６．００ｍｇ、収率：６０．５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  −  ４．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄｄ，  Ｊ１＝７．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０４  −  ０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７６．０  （Ｍ＋１）。
【０１４５】
実施例１９：化合物１９の調製
【化４８】
2019502754.tif 000062
【０１４６】
工程１：化合物１９−１の調製
窒素保護下、濃硫酸（２４μＬ）およびジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｇ）およびｘＰｈｏｓ（０．６２ｇ）を加えた。その後、８０℃に加熱し、３０分間攪拌し暗色の溶液Ａを得た。
【０１４７】
別の瓶で、化合物１３−２（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（０．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミドの溶液に調製しておいた溶液Ａ（１ｍＬ）を添加した。その後、反応溶液を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、濾過した。濾液を水１０ｍＬに注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）したことにより、生成物１９−１（１８．００ｍｇ、収率：４０．９１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．９（Ｍ＋１−５６）．
【０１４８】
工程２：化合物１９の調製
室温で、化合物１９−１（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、ＢＢｒ３（２７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチさせた。水相を炭酸カリウムでｐＨ＝９に塩基性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣカラムで分離精製し、生成物１９（８ｍｇ、収率：８０．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄｄ，  Ｊ１＝６．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１２  −  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７１．１  （Ｍ＋１）．
【０１４９】
実施例２０：化合物２０の調製
【化４９】
2019502754.tif 000063
【０１５０】
工程１：化合物２０−１の調製
２５℃で、化合物１３−１（８０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（７４ｍｇ、０．５５７  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に濃塩酸（０．４ｍＬ）を滴下した。２５℃で５時間撹拌した後水１０ｍＬを加え反応をクエンチさせた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ  ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）したことにより、無色油状物２０−１（４０．０ｍｇ、収率：５４．７９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．１（Ｍ＋１）．
【０１５１】
工程２：化合物２０の調製
０℃で、化合物２０−１（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にＢＢｒ３（９１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。０℃で、５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を添加し反応をクエンチさせた。水相を炭酸カリウムでｐＨ＝９に塩基性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し、生成物２０（３．０  ｍｇ，  収率：７．８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  Ｊ１＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８７  −  ０．７６  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１４．１  （Ｍ＋１）．
【０１５２】
実施例２１：化合物２１および化合物２２の調製
【化５０】
2019502754.tif 000064
ＳＦＣによって化合物６（７００．００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を単離し、化合物２１（１５０ｍｇ）および２２（１６０ｍｇ）を得た。
ＳＦＣ分離条件：装置：Ｔｈａｒ８０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  ＩＤ．，５ｕｍ；移動相：５０ｍＬ／分で超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６５／３５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０１５３】
化合物２１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６４．０  （Ｍ＋１）。［α］２０Ｄ  ＝  −４３．８  （Ｃ＝３．１，  ＣＨ３ＯＨ）．
【０１５４】
化合物２２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  −１．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６４．０  （Ｍ＋１）。［α］２０Ｄ  ＝  ＋３９．８  （Ｃ＝２．０，  ＣＨ３ＯＨ）．
【０１５５】
化合物２３〜２６は、前記ＳＦＣ分離法を参考して得た。
【表１１】
2019502754.tif 000065
【０１５６】
実施例２７：化合物２７の調製
【化５１】
2019502754.tif 000066
【０１５７】
工程１：化合物２７の調製
窒素保護下、化合物７（１６．００ｍｇ、５８．１０μｍｏｌ）および臭化水素酸水溶液（４８％ｗｔ、３ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を真空下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し、生成物２７（８．００ｍｇ、収率：４６．２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．２７−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１−１．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６２．１  （Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例２８：化合物２８および化合物２９の調製
【化５２】
2019502754.tif 000067
【０１５９】
工程１：化合物２８−１の調製
化合物１−１（２．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．００ｍＬ）に溶解し、−７８℃でＥｔＭｇＢｒテトラヒドロフラン溶液（１３．７３ｍＬ、３Ｍ、４１．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、徐々に２５℃まで昇温させ、２時間反応を続けた。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加え反応をクエンチさせ、ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ）を加え、混合物を６０℃まで昇温させ、３時間撹拌反応を続けた。冷却後、反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ  ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物２８−１（１．５０ｇ、収率：７０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ１＝１０．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ１＝１０．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），５．９２  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），３．８２  （ｓ，  ３  Ｈ），２．６８  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），２．４０  （ｄｄ，  Ｊ１＝７．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），２．０１  −  ２．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），１．１４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０１６０】
工程２：化合物２８−２の調製
化合物２８−１（１．５０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解し、氷浴中でｍ−ＣＰＢＡ（１．５１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、内部温度を０〜５℃に維持し、２時間撹拌を続けた。飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）溶液を順次に添加することにより、反応をクエンチさせた。反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。氷浴下で濾過した溶液にＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１０３．２２ｍｇ、７２７．２４μｍｏｌ）を加え、同じ温度で０．５時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０  ｍＬ）溶液でクエンチさせ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物２８−２（１．００ｇ、収率：６１．９％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２２２．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ１＝１１．０４  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．２４  Ｈｚ，  １  Ｈ），３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ），３．３０  （ｔ，  Ｊ＝６．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），３．０８  （ｓ，  １  Ｈ），２．８６  −  ３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），２．５７  −  ２．７１  （ｍ，  １  Ｈ），２．３３  −  ２．５３  （ｍ，  １  Ｈ），１．８４  −  １．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），０．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０１６１】
工程３：化合物２８−３の製造
氷浴中で、化合物２８−２（９００．０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素で３回置換した後、カリウムｔ−ブトキシド（５４５．２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１時間撹拌反応した後、この反応溶液をｃｉｓ−１，４−ブテン（１．０１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。２５℃で１２時間反応させた後、さらにｔ−ＢｕＯＫ（５４５．２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで昇温させ６時間反応した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物２８−３（８００．００ｍｇ、収率：７２．１％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７５．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４６  −  ６．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．６４  −  ５．７６  （ｍ，  １  Ｈ），５．３２  −  ５．４５  （ｍ，  １  Ｈ），３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ），３．０２  −  ３．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５  −  ３．００  （ｍ，  ２  Ｈ），２．５２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １３．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），２．４２  （ｄｄ，  Ｊ１＝１５．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），２．１２  （ｄｄ，  Ｊ１＝１５．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），１．７０  （ｄｄ，  Ｊ１＝１３．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），１．１３  −  １．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），０．６１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０１６２】
工程４：化合物２８−４の調製
化合物２８−３（７００．００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をピリジン（５．００ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０６ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃まで昇温させ１２時間反応した後、反応を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をさらに水（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を希塩酸でｐＨ＝５〜６に調整し、さらに、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。酢酸エチル（１ｍＬ）を残留物に加え、一晩沈殿させ白色沈殿物が出た。ろ過し白色固体状化合物２８−４（６００．００ｍｇ、収率：８１．３％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８９．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．６５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ１＝１１．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ１＝１１．２，  Ｊ２＝７．６，  Ｊ３＝３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１７  −  ５．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７６  −  ２．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５３  −  ２．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４４  −  ２．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６  −  ２．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１７  −  ２．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８８−２．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０１６３】
工程５：化合物２８−５の調製
化合物２８−４（４００．００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（２３６．４５ｍｇ）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．８４  ｍｇ，１３８．００  ｕｍｏｌ）を添加した。反応系を窒素で３回置換した後、水素ガスを導入した。７０℃、５０Ｐｓｉで１２時間反応させた。反応溶液をセライトでろ過し、真空で濃縮したことにより、淡黄色油状粗生成物２８−５（５００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７７．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．６６  （ｂｒ，１  Ｈ），６．５３  （ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），３．７７  （ｂｒ，  ３  Ｈ），２．６６  −  ２．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），１．８２  −  ２．１３  （ｍ，  ４  Ｈ），１．３２  −  １．７２  （ｍ，  ６  Ｈ），１．０５  −  １．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），０．５８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０１６４】
工程６：化合物２８の調製
化合物２８−５（４５０．００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（２．００ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間攪拌した。冷却後、反応溶液を真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し、化合物２８−６トリフルオロアセテートを得た。化合物２８−６をＳＦＣで分離し得た第１のピークは化合物２８（３０ｍｇ）であり、第２のピークは化合物２９（３５ｍｇ）であった。
ＳＦＣ分離条件：装置：Ｔｈａｒ  ８０； カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  ＩＤ．，５ｕｍ； 移動相：５０ｍＬ／分で超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６５／３５； カラム温度：３８℃； ノズル圧力：１００バール； ノズル温度：６０℃； 蒸発器温度：２０℃； トリマー温度：２５℃； 波長：２２０ｎｍ。
【０１６５】
化合物２８：ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６３．９  （Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．５５  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），６．３５  （ｄｄ，  Ｊ１＝１１．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），３．２７  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），２．６１  −  ２．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），２．３１  −  ２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），１．７８  −  ２．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），１．２６  −  １．７４  （ｍ，  ６  Ｈ），１．０５  −  １．２２  （ｍ，  １  Ｈ），０．５２  −  ０．６５  （ｍ，  ３  Ｈ）。
【０１６６】
化合物２９：ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６３．９  （Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．５８  （ｓ，  １  Ｈ）  ，  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ１＝１１．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），３．７９  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），２．７５  −  ２．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），２．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），１．６８  −  ２．０７  （ｍ，  ５  Ｈ），１．２７  −  １．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），１．０９  −  １．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），０．６７  （ｔ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０１６７】
実施例３０：化合物３０の調製
【化５３】
2019502754.tif 000068
【０１６８】
工程１：化合物３０−１の調製
化合物１−１（２．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．００ｍＬ）に溶解し、−７８℃で、ＰｒＭｇＢｒテトラヒドロフラン溶液（７．７３ｍＬ、２Ｍ、１５．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、徐々に２５℃まで昇温させ、反応を２時間続けた。反応終了後、水（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチさせた後、さらにＨＣｌ（２５．７５ｍＬ、４Ｍ）を加え、温度を６０℃まで上昇し、３時間撹拌反応させた。冷却後、反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ  ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝  １０／１）したことにより、無色油状生成物３０−１（１．５０ｇ、収率：６６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｔ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６１  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  −  ２．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９６  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１６９】
工程２：化合物３０−２の調製
化合物３０−１（１．５０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解した。氷浴中で、Ｎａ２ＣＯ３（１．０８ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１．４１ｇ、８．１７  ｍｍｏｌ）を順次に添加し、内部温度を０〜５℃に維持し、１時間攪拌を続けた。飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍｌ）溶液を添加し、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。真空で濃縮して得られた残留物をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）に溶解した。ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１５０．１７  ｍｇ，  １．０６  ｍｍｏｌ）を氷浴下でジクロロメタン溶液に添加し、同じ温度で０．５時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０  ｍＬ）溶液でクエンチさせ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３０−２  （０．４  ｇ，  収率：１６％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３６．８  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７０】
工程３：化合物３０−３の調製
氷浴中で、化合物３０−２（３００．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素で３回置換した後、カリウムｔ−ブトキシド（１７０．９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を同じ温度で１時間撹拌した後、この反応溶液をｃｉｓ−１，４−ブテン（２３８．０７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２５℃で１２時間反応させた後、さらに、ｔ−ＢｕＯＫ（１７０．９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃まで昇温させ６時間反応させた後、反応溶液を水（５ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３０−３（２００．００ｍｇ、収率：５４．６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  −  ５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  −  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  −  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１２  −  ０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１７１】
工程４：化合物３０−４の調製
化合物３０−３（２００．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、次いで塩酸ヒドロキシルアミン（４８１．９ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５４８．６２ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。温度を８０℃まで上昇し、１２時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を希塩酸（１Ｍ，  ５  ｍＬ×２  ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で順次に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、白色固体状生成物３０−４（１５０．００ｍｇ、収率：７１．２９％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０４．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  −  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  −  ２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９０  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  −  １．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  ０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７２】
工程５：化合物３０−５の調製
化合物３０−４（１５０．００ｍｇ、４９４．４５μｍｏｌ）をエタノール（２．００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（８４．７２ｍｇ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ  （１００．００  ｕＬ）を添加した。反応系を窒素で３回置換した後、水素ガスを導入した。８０℃、５０Ｐｓｉで１２時間反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、真空で濃縮したことにより、淡黄色油状粗生成物３０−５（１８０ｍg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．５４  −  ６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  −  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５９  −  １．２７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７３】
工程６：化合物３０の調製
化合物３０−５（１５０ｍｇ、５１４．７６μｍｏｌ）を臭化水素酸（５．００ｍＬ）に溶解し、反応物を１００℃で５時間攪拌した。冷却後、反応溶液物を真空で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し、黄色油状生成物３０（３１．７１ｍｇ、収率：２２．２１％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７８．０  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  −  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  （ｔｄ，  Ｊ１＝５．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  ０．７６  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１７４】
実施例３１：化合物３１の調製
【化５４】
2019502754.tif 000069
【０１７５】
工程１：化合物３１−１の調製
化合物１−１（５．００ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．００ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．７２ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．４６ｇ、５１．５０ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で１２時間反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）の添加により反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３１−１（７．５０ｇ、収率：８９．２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｄｔ，  Ｊ１＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１７６】
工程２：化合物３１−２の製造
化合物３１−１（３．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０．００ｍＬ）に溶解し、イソブチルホウ酸（４．６９ｇ、４６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３１．５６ｍｇ、４６０．００μｍｏｌ）、ＫＦ（１．２８ｇ、２２．０８  ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４０ｇ、７．３６  ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系を窒素で３回置換した後、８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を２０ｍＬの水で希釈した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、無色油状化合物３１−２（６００．００ｍｇ、収率：２７．８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄｄ，  Ｊ１＝１１．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１７７】
工程３：化合物３１−３の調製
化合物３１−２（６００．００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で、Ｎａ２ＣＯ３（４０７．１１ｍｇ、３．８４ｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（５３０．２８ｍｇ、３．０７  ｍｍｏｌ）を順次に加え、内部温度を０〜５℃に維持し、１時間撹拌を続けた。飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）溶液を添加することにより、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。真空で濃縮して得られた残留物をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解した。氷浴下でジクロロメタン溶液にＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ  （６８．０４  ｍｇ，  ４７９．００  ｕｍｏｌ）を加え、同じ温度で０．５時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３  ｍＬ）溶液でクエンチさせ、水相をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３１−３（０．４ｇ、収率：３３．３６％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５１．０  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔｄ，  Ｊ１＝５．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  −  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０１７８】
工程４：化合物３１−４の調製
化合物３１−３（３００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素で３回置換した後、カリウムｔ−ブトキシド（１６１．３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、この反応溶液をｃｉｓ−１，４−ブテン（２２５．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。２５℃で１２時間反応させた後、さらにｔ−ＢｕＯＫ（１６１．３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃まで昇温させ６時間反応した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝  １０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３１−４（２００．００ｍｇ、収率：５５．１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  −  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ１＝８．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄｄ，  Ｊ１＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄｄ，  Ｊ１＝５．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  −  ０．５９  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０１７９】
工程５：化合物３１−５の調製
化合物３１−４（２００．００ｍｇ、６６１．４２μｍｏｌ）をエタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、次いで塩酸ヒドロキシルアミン（４５９．６２ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（５２３．１８ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。８０℃に昇温させ１２時間反応させた後、水（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、さらに希塩酸（１Ｍ、５ｍＬ×２）および飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で順次に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、白色固体状生成物３１−５（１５０．００ｍｇ、収率：７１．４５％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１８．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  −  ５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｄｄ，  Ｊ１＝６．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７８  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８０】
工程６：化合物３１−６の調製
化合物３１−５（１５０．００ｍｇ、４７２．５９μｍｏｌ）をエタノール（２．００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（８０．９７ｍｇ）とＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１００．００μＬ）を加えた。反応系を窒素で３回置換した後、水素ガスを導入した。８０℃、５０Ｐｓｉで１２時間反応させた。反応溶液をセライトでろ過し、真空で濃縮してたことにより、淡黄色油状粗生成物３１−６（１３０ｍg）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０６．１  （Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  １．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８８  −  １．３７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８１】
工程７：化合物３１の調製
化合物３１−６（１００．００ｍｇ、３２７．４１μｍｏｌ）を臭化水素酸（２．００ｍＬ）に溶解し、１００℃で５時間攪拌した。冷却後、反応溶液物を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し黄色油状生成物３１（９．１２ｍg、収率：９．５６％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２９２．０  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４  −  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄｔ，  Ｊ１＝４．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８２】
実施例３２：化合物３２および化合物３３の調製
【化５５】
2019502754.tif 000070
【０１８３】
工程１：化合物３２−１の調製
氷浴下で、化合物６−３（１．５０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素で３回置換した後、カリウムｔ−ブトキシド（９６９．９８ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、この反応溶液をｃｉｓ−１，４−ブテン（１．８０ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。２５℃で１２時間反応させた後、さらにｔ−ＢｕＯＫ（１．２１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温させ６時間反応した後、反応溶液を水（５ｍＬ）に徐々に注ぎ、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３２−１（１．２ｇ、収率：６４．０％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．９  （Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５７  （ｓ，  １  Ｈ），６．４５  −  ６．５１  （ｍ，  １  Ｈ），５．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ１＝１４．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ３＝３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），５．３８  −  ５．５９  （ｍ，  １  Ｈ），３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ），３．０２  −  ３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），２．９３  −  ３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），２．３４  −  ２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），２．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），２．０９  −  ２．１８  （ｍ，  １  Ｈ），１．５６  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０１８４】
工程２：化合物３２−２の調製
化合物３２−１（９００．００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をピリジン（５．００ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（２．４０ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温させ１２時間加熱した。反応終了後、水（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をさらに塩酸でｐＨ５〜６に調整し、さらに水で２回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、混合物を一晩放置し沈殿させた。濾過により白色化合物３２−２（４００．００ｍｇ、収率：８１．３％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７５．９  （Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ），６．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），６．４４  −  ６．５０  （ｍ，  １  Ｈ），５．６７  （ｔｄ，  Ｊ１＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝３．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），５．３２  （ｔｄ，  Ｊ１＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），４．０５  −  ４．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），３．７５  （ｓ，  ３  Ｈ），３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ），２．７４  −  ２．８０  （ｍ，  ３  Ｈ），２．４１  −  ２．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），２．１８  −  ２．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），２．０３  −  ２．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），１．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），１．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），０．７７  −  １．２４  （ｍ，  ３  Ｈ）。
【０１８５】
工程３：化合物３２−３の調製
化合物３２−２（３５０．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２．００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（２１７．６０ｍｇ）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．４５ｍｇ、１２７．００μｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素で３回置換した後、水素ガスを導入した。７０℃、５０Ｐｓｉで１２時間反応させた。反応液体をセライトで濾過し、真空で濃縮し、淡黄色油状粗生成物３２−３（５００．００ｍg）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６３．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝１９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），６．４７  −  ６．５７  （ｍ，  １  Ｈ），３．７７  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），２．９８  −  ３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），２．７１  −  ２．９５  （ｍ，  １  Ｈ），２．３２  −  ２．５４  （ｍ，  １  Ｈ），１．７９  −  ２．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），１．３８  −  １．７３  （ｍ，  ４  Ｈ），１．３５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），０．８４  −  １．１８  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０１８６】
工程４：化合物３２および化合物３３の調製
化合物３２−３（４５０．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（２．００ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間攪拌した。冷却後、反応溶液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ分取カラムで分離精製し、２つのエピマー３２（４０ｍｇ、収率：９．３８％）および３３（４５ｍｇ、収率：１０．５６％）を得た。
化合物３２：ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４９．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝１．２４  Ｈｚ，  １  Ｈ），６．４３  （ｄｄ，  Ｊ１＝１１．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７２  −  ３．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  １．７７  −  ２．０８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４４  −  １．６８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３５  −  １．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０２  −  １．２２  （ｍ，  １  Ｈ），
【０１８７】
化合物３３：ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４９．９  （Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．６３  （ｄ，  Ｊ＝１．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ１＝１１．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．２４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．６８  −  ２．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４８  −  ２．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  １．８９  −  ２．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６１  −  １．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４４  −  １．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３６  −  １．４３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１４  −  １．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８９  −  １．０７  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０１８８】
実施例３４：化合物３４の調製
【化５６】
2019502754.tif 000071
【０１８９】
工程１：化合物３４−１の調製
化合物２１（３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．９８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で１時間撹拌後、反応溶液を水に注いで反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、褐色油状粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜２０／１）したことにより、褐色油状粗生成物３４−１（２．９ｇ）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０８．１  （Ｍ−５６＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ１＝５．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８７  −  １．４９  （ｍ，  １５Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  −  ０．８１  （ｍ．，  ３Ｈ）．
【０１９０】
工程２：化合物３４−２の調製
３４−１（３６３ｍｇ、９９８．７１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いで塩化アジポイル（７３ｍｇ、３９９．４８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、５９９．２２μｍｏｌ）を加えた。１５℃で２時間撹拌した後、反応溶液を水に注ぎ、反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、濃い黄色油状粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜６／１）し、淡黄色油状粗生成物３４−２（２５０ｍg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５９．８（Ｍ＋１）．
【０１９１】
以下の化合物を、化合物３４−２と同様の方法で合成した：
【表１２】
2019502754.tif 000072
【０１９２】
工程３：化合物３４の調製
３４−２（２５０ｍｇ、２９８．６７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後、１５℃で１時間攪拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応をクエンチさせ、ｐＨ値を約７に調整し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、濃い黄色油状粗生成物を得た。粗生成物を高速液体分取カラムで分離精製（ギ酸系）し、化合物３４のギ酸塩（３２ｍg、収率：１６．８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６５９．６  ［Ｍ＋２３］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．４０  −  ８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．６０  −  ２．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  ６Ｈ），  １．８４  −  １．７８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．７２  −  １．４８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１３  −  ０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）．
【０１９３】
以下の化合物を、化合物３４と同様の方法で合成した：
【表１３】
2019502754.tif 000073
【０１９４】
実施例３６：化合物３６の製造
【化５７】
2019502754.tif 000074
【０１９５】
工程１：化合物３６−１の調製
デゾシン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２４．８４ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、次いで、（Ｂｏｃ）２  Ｏ（１．０７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１．５時間撹拌した後、反応溶液を水に注いで反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）したことにより、生成物３６−１（２．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．４，  Ｈｚ，  Ｊ２＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ５．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ１＝７．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８２  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｓ，  １２Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  −  １．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８  −  ０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  −  ０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１９６】
工程２：化合物３６−２の調製
３６−１（１００．００ｍｇ、２８９．４６ｕｍｏｌ）およびアジピン酸（１９．２１ｍｇ、１３１．４５ｕｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、３９９．４８  ｕｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３．００ｍｇ、３２８．６３μｍｏｌ）を順次に加えた。０℃で５時間撹拌した後、反応溶液を水に注いで反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物３６−２（１０８ｍg）を獲得し、粗生成物はは精製を経ず、そのまま次の反応に用いられる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２３．５（Ｍ＋１）．
【０１９７】
以下の化合物を、化合物３６−２と同様の方法で合成した：
【表１４】
2019502754.tif 000075
【０１９８】
工程３：化合物３６の調製
３６−２（１０８．０ｍｇ、１３４．８２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いで１０℃でトリフルオロ酢酸（１５．４ｍｇ、１３４．８２μｍｏｌ）を加えた。１０℃で４時間撹拌した後、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応をクエンチさせ、ｐＨを約７に調整し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体分取カラムで分離精製（中性系）し、無色油状化合物３６（２７ｍg、収率：３１．８％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６０１．４  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  −  ３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ＝  １７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  −  １．５３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０６  −  ０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  −  ０．７２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１９９】
化合物３６と同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
【表１５】
2019502754.tif 000076
【０２００】
実施例４２：化合物４２の調製
【化５８】
2019502754.tif 000077
【０２０１】
工程１：化合物４２−２の調製
４２−１（２０．００ｇ、１９２．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８．１６ｇ、８０．６５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルクロロメタン（１１．２４ｇ、４０．３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら順次に添加した。還流までゆっくりと昇温して５時間撹拌を続けた。冷却後、１００ｍＬの水に注ぐことにより反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水３０ｍＬおよび飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１）したことにより、無色液体４２−２（２０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６  −  ７．２０  （ｍ，  １５Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．３８  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２０２】
工程２：化合物４２−３の調製
４２−２（１２．００ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、次いで４−ジメチルアミノピリジン（８４６ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５６ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．９２ｇ、４１．５６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。１５℃で１６時間撹拌した後、１００ｍＬの水に注ぐことにより反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を５０ｍＬの水および５０ｍＬの飽和食塩水でそれぞれに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１）したことにより、淡黄色粘性液体４２−３（１２ｇ、収率：６９．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．１７  （ｍ，  １７Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  −  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  −  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２０３】
工程３：化合物４２−４の調製
化合物４２−２（７．００ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。０℃で水素化ナトリウム（１．６２ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。１５℃に昇温させた後、１５分間攪拌を続けた。４２−３（１２．０３ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、１５℃で１６時間撹拌した後、反応溶液を１００ｍＬの水に注いで反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を２０ｍＬの水および３０ｍＬの飽和食塩水でそれぞれに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）したことにより、無色液体４２−４（１２．０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６９７．５  （Ｍ＋２３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８  −  ７．２０  （ｍ，  ３０Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７１  −  １．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９  −  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  −  １．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２０４】
工程４：化合物４２−５の調製
化合物４２−４（１２．０ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、次いでｐ−トルエンスルホン酸（６１２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で１６時間撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／１）して、淡黄色液体４２−５（２．５０  ｇ、収率：７３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６４  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８４  −  １．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４９  −  １．３６  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２０５】
工程５：化合物４２−６の調製
過ヨウ素酸（３．２９ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）に加え、１５℃で、激しく１５分間撹拌した。次いで、温度を０℃に下げ、４２−５（１．１０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（２５ｍｇ、１１５．６０ｕｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加えた。温度をゆっくりと１５℃に上げた後、１６時間攪拌を続けた。沈殿物を濾別した後、濾液を半飽和食塩水５０ｍＬに注ぎ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液４０ｍＬ及び飽和食塩水３０ｍＬでそれぞれに一回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、淡黄色固体状粗生成物４２−６（８００．０ｍg）を得た。粗生成物は精製を経ず、そのまま次の反応に用いられる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４７  −  ３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  −  ２．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３  −  １．５７  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０２０６】
工程６：化合物４２−７の調製
４２−６（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（１６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、３４−１（１．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。１５℃で１６時間攪拌した後、３０ｍＬの水に注ぐことにより反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水１０ｍＬと飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）したことにより、無色粘性固状体４２−７（３２３ｍｇ、収率：２６．０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ９３１．７  （Ｍ＋２３）。
【０２０７】
工程７：化合物４２の調製
化合物４２−７（４３０ｍｇ、４７２．９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）に溶解した。１５℃で１６時間反応させた後、酢酸エチル５０ｍＬに入れ希釈させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを約７に調整した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーカラムで分離精製（ＨＣｌ系）して、化合物４２の塩酸塩（２００ｍｇ、収率：５４．１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７０９．３  （Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１１  −  ２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２  −  ２．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０４  −  １．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５  −  １．６８  （ｍ，  １２Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３０  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  −  ０．７５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２０８】
実施例４３：化合物４３の調製
【化５９】
2019502754.tif 000078
【０２０９】
工程１：化合物４３−１の調製
３４−１（２００ｍｇ、５５０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサンノイルクロリド（７４ｍｇ、５５０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３ｍｇ、８２５μｍｏｌ）を加えた。１５℃で２時間撹拌した後、反応溶液を水に注いで反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、濃い黄色油状粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）したことにより、白色固体生成物４３−１（１８０ｍg、収率：７０．９％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８４．３  （Ｍ＋２３）．
【０２１０】
以下の化合物を、化合物４３−１と同様の方法で合成した：
【表１６】
2019502754.tif 000079
【０２１１】
工程２：化合物４３の調製
化合物４３−１（１５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（５００μＬ）を滴下した。添加後、１５℃で２時間攪拌を続けた。反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを約７に調整した。静置し分層したのち、有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、淡黄色油状粗生成物を得た。粗生成物を高速液体分取カラムで分離精製（ギ酸系）し、生成物４３のギ酸塩（５８ｍｇ、収率：４９．４％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６２．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  −  ２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．５５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  −  １．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  −  １．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  −  ０．７９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１２】
以下の化合物を、化合物４３と同様の方法で合成した：
【表１７】
2019502754.tif 000080
【０２１３】
実施例５０：化合物５０の調製
【化６０】
2019502754.tif 000081
【０２１４】
工程１：化合物５０−２の調製
化合物５０−１（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２保護下で、ＴＭＳＣｌ（２．２８ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。−１５℃に冷却した後、ブロモｎ−ペンチルマグネシウム溶液（２０．４ｍｍｏｌ、３８．８ｍＬ）を添加し、次いで２０℃に昇温させ、１６時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、黄色油状粗生成物５０−２（３．３０ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ２Ｈ）  １．３５−１．２４  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２１５】
工程２：化合物５０−３の調製
５０−２（３．３ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化カリウム（１ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。２０℃で１６時間攪拌した後、希塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えてｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、静置し分層させた。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、淡黄色油状粗生成物５０−３（２．５ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２１６】
工程３：化合物５０−４の製造
５０−３（１５０ｍｇ、８７０．７８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次に塩化オキサリル（２２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｇ、８７μｍｏｌ）に溶解した。２０℃で０．５時間撹拌した後、直接に真空で濃縮したことにより、白色固体状粗生成物５０−４（１７０．００ｍg）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いられた。
【０２１７】
工程４：化合物５０−５の調製
化合物３４−１（２２０ｍｇ、６０５．２８μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いで５０−４（１１５ｍｇ、６０５．２８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を順次に添加した。２０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を直接的真空で濃縮したことにより、濃黄色油状粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル調製プレート（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、白色固体の生成物５０−５（２１０ｍｇ、収率：６７．０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．４（Ｍ＋１）。
【０２１８】
工程５：化合物５０の調製
５０−５（２１０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（５００μＬ）を添加した。２０℃で１６時間攪拌した後、反応溶液をジクロロメタン２０ｍＬで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを約７に調整し、静置し分層させ、た。有機相を水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、淡黄色油状粗生成物を得た。粗生成物を高速液体分取カラムで分離精製（ギ酸系）し、化合物５０のギ酸塩（８５ｍｇ、収率：５０．２％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１８．４  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  −  １．１６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９  −  ０．７７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１９】
実施例５１：化合物５１の調製
【化６１】
2019502754.tif 000082
【０２２０】
工程１：化合物５１−２の調製
硫酸マグネシウム（２７．９６ｇ、２３２．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、次いで濃硫酸（５．７０ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間激しく撹拌した後、シクロプロピル蟻酸（５．００ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２１．５２ｇ、２９０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１２時間攪拌した後、硫酸ナトリウムが溶解するまで飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。さらに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、静置し分層させた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、淡黄色油状液体５１−２（４．２０ｇ、収率：５０．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５６  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９３  −  ０．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８０  −  ０．７２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２１】
工程２：化合物５１−３の調製
化合物５１−２（３．７０ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。−７８℃に冷却した後、リチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフランｎ−ヘプタン（２Ｍ、１５．６１ｍＬ）の混合物をゆっくりと加えた。この温度で０．５時間撹拌した後、１−ブロモヘキサン（５．１５ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加終了後、温度をゆっくりと２５℃に上昇させ、この温度で１２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、水相を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、茶褐色油状液体５１−３（４．２０ｇ）を得た。粗生成物は精製を経ず、そのまま次の反応に用いられる。
【０２２２】
工程３：化合物５１−４の調製
化合物５１−３（４．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（２．５４ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間撹拌した後、水１０ｍＬおよびジクロロメタン１０ｍＬを加えた。分層になるまで放置し、さらに有機相に飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加えて撹拌した。水相をジクロロメタン１０ｍＬで逆抽出し、濃塩酸５ｍＬを加えて酸性化し、水相をジクロロメタン１０ｍＬで抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、黄色油状液体５１−４（８００ｍg、収率：２５．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５４  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  −  １．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｑ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２２３】
工程４：化合物５１−５の調製
化合物５１−４（１４０．５２ｍｇ、８２５．３８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、一滴のＤＭＦおよび塩化オキサリル（１２５．７２ｍｇ、９９０．４５μｍｏｌ）を添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、反応溶液を直接に真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いで３４−１（２００．００ｍg、５５０．２５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加えた。２５℃で１２時間撹拌した後、反応をジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の添加によりクエンチさせた。静置し分層させ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより黄色油状粗生成物５１−５（４００ｍg）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６０．３（Ｍ−５６＋１）．
【０２２４】
工程５：化合物５１の調製
化合物５１−５（３５０ｍｇ、６７８．６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）に溶解した。２５℃で２時間反応させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調整した。有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより粗生成物を得た。粗生成物を高速液体分取カラム（ギ酸系）で分離精製し、化合物５１のギ酸塩（１２０ｍg、収率：３７．２％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１６．３  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  −  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．５３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  −  １．２９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２７  −  １．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８  −  ０．７６  （ｍ，  ７Ｈ）。
【０２２５】
実施例５２：化合物５２の調製
【化６２】
2019502754.tif 000083
【０２２６】
工程１：化合物５２−２の調製
５２−１（５．０ｇ、４８．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。０℃で、水素化ナトリウム（１９６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、純度６０％）およびアクリル酸メチル（６．３０ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を順次に添加した。還流までゆっくりと昇温して１６時間攪拌を続けた。冷却後、４０ｍＬの水に注ぐことにより反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水２０ｍＬおよび飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３０／１）したことにより、無色液体粗生成物５２−２（２．２０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７１  −  ３．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．１９  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９５  −  ０．８３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２２７】
工程２：化合物５２−３の調製
５２−２（１．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、次いでＮａ２ＣＯ３（２．２５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃に昇温させた後、反応物を３時間撹拌した。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に注ぐことにより反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄した後、６ＮのＨＣｌでｐＨを約２に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、淡黄色液体５２−３（２４０ｍg、収率：２５．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２２８】
工程３：化合物５２−４の調製
５２−３（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（２１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、３４−１（７５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で２時間撹拌した後、４０ｍＬの水に注ぐことにより反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水１５ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１〜５／１）したことにより、無色粘性固体５２−４（７７４ｍg、収率：８６．０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２０．４  （Ｍ−１００＋１）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７５  −  ６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８４  −  １．５３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  −  １．２４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１０  −  ０．８０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２２９】
工程４：化合物５２の調製
化合物５２−４（７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。１５℃で３時間反応させた後、酢酸エチル６０ｍＬを注ぎ反応物を希釈させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨを約７に調整し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬでそれぞれに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮したことにより、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体分取カラムで分離精製し、化合物５２の塩酸塩（２５０ｍｇ、収率：４４．１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２０．６  （Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．８４  −  ６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００  −２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．５０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４４  −  １．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９６  −  ０．７０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０２３０】
インビトロ活性試験
実験目的：
細胞内カルシウムシグナルを蛍光イメージングプレートリーダーＦＬＩＰＲによって検出し、化合物のＥＣ５０およびＩＣ５０値を指標として、μ、κおよびδオピオイド受容体の活性化または阻害を評価した。実験材料：
細胞系：ＨＥＫ２９３−μ、ＨＥＫ２９３−κおよびＨＥＫ２９３−δ安定的にトランフェクトされた細胞株ＨＥＫ２９３−μ，ＨＥＫ２９３−κ及びＨＥＫ２９３−δ細胞培養培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１１９６５１１８、１０％ウシ胎仔血清Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１００９９１４１、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ（Ｇ４１８）  ３００μｇ／ｍｌ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１０１３１０２７，Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ−Ｓ  ＨＣＬ  ２ｕｇ／ｍｌ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ａ１１１３９０２）
トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃２５２００−０７２）
ＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、＃ＳＨ３００２８．０１Ｂ）
Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｆ１０４７１）
ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１４０２５１２６）
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５６３０１３０）
３８４細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１９４６）
３８４コンパウンドプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８０）
ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ＃３７１）
遠心分離機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ＃５８１０Ｒ）
Ｖｉ−ｃｅｌｌ細胞カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ＰＯＤ  ８１０プレートアセンブラ完全自動マイクロプレート前処理システム
Ｌａｂｃｙｔｅ  ＦＬＩＰＲ、分子デバイス。
【０２３１】
実験ステップと方法：
１．細胞播種（ＨＥＫ２９３−μ、ＨＥＫ２９３−κおよびＨＥＫ２９３−δ細胞）
１）３７℃水浴で、培地、トリプシンおよびＤＰＢＳを予熱した。細胞培養フラスコの培養液を吸引し、１０ｍＬのＤＰＢＳで洗浄し；
２）予熱されたトリプシン溶液を細胞培養フラスコに加え、トリプシンが培養フラスコの表面を均一に覆うように培養フラスコを軽く回転させ、次いで３７℃で５％ＣＯ２インキュベーターで１〜２分間消化し；
３）各Ｔ１５０ｃｍ２細胞培養フラスコに対して１０〜１５ｍＬの培地で細胞を懸濁させ、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞を１０ｍＬの培地に再懸濁させ、吸引された１ｍＬの細胞再懸濁液に対してＶｉ−ｃｅｌｌで計数し；
４）ＨＥＫ２９３−μ、ＨＥＫ２９３−κおよびＨＥＫ２９３−δ細胞を培地で５×１０５／ｍＬまで希釈し、希釈細胞をマルチチャンネルモデルピペットで３８４プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１９４６）（５０μＬ／ウェル、ＨＥＫ２９３−μ、ＨＥＫ２９３−κ及びＨＥＫ２９３−δ細胞のいずれも２５０００細胞／ウェルであった）。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに一晩放置した。
【０２３２】
２．化合物のアプリケーション：
１）化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭに希釈し、３倍、８勾配で希釈し、２重複で、Ｅｃｈｏ超音波液体ワークステーション装置を用いて化合物プレートに添加した。
【０２３３】
３．ＦＬＩＰＲ実験：
１）３８４プレートの細胞培地を真空ポンプで洗浄し、２０μＬのＦｌｕｏ−４  Ｄｉｒｅｃｔ蛍光色素を添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで５０分間インキュベートし、室温で１０分間再平衡化した。
【０２３４】
２）ＥＣ５０試験：２０μｌのＨＢＳＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む）を化合物プレートに添加し、混合し、遠心分離した。細胞プレートおよび化合物プレートをＦＬＩＰＲに置き、蛍光値を読み取った。
【０２３５】
３）ＥＣ５０試験後、細胞プレートを５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で２５分間インキュベートした。ＥＣ８０値を、陽性アゴニストのＥＣ５０値から計算し、４×ＥＣ８０溶液を調製し、マルチチャンネルモデルピペットで３８４化合物プレートに添加し、混合し、遠心分離した。
【０２３６】
４）ＩＣ５０試験：ＦＬＩＰＲにおいて、４×ＥＣ８０プレート、細胞プレート、ＦＬＩＰＲチップを順次に入れ、プログラムを実行し、蛍光値を読み取る。
【０２３７】
４．分析データ：Ｐｒｉｓｍ５．０を用いてデータを分析し、化合物のＥＣ５０およびＩＣ５０値を計算した。
【０２３８】
表１８．インビトロ活性試験結果
【表１８】
2019502754.tif 000084
【０２３９】
注：Ａ≦０．１μＭ；０．１μＭ＜Ｂ≦１μＭ；１μＭ≦Ｃ≦１０μＭ；１０μＭ＜Ｄ≦１００μＭ；Ｅ＞１００μＭである。
【０２４０】
インビトロ活性試験により、本発明の化合物がＭｕ受容体に対するアゴニズムとアンタゴニズムの二重作用を有し、Ｋａｐｐ受容体に対して弱いアンタゴニズム作用を有することを証明した。
【０２４１】
薬物代謝実験
実験目的：
ラット体内の薬物代謝試験により、体内において化合物のＣｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣ、ＭＲＴおよびＢ／Ｐ比などの値を指標として、ラットにおける化合物の代謝を評価した。
【０２４２】
１．ラットに静脈内注入されたデゾシンおよびその類似体の薬物動態学の研究
試験化合物を適量の２０％ポリエチレングリコール４００の生理食塩水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理し、塩酸でｐＨを４〜５に調整して、ほぼ清澄な５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、これを微多孔膜で濾過してから予備した。６〜９週齢のＳＤラット（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｌａｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）を選択し、試験化合物溶液を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。一定時間の全血を収集し、血漿を調製した。薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）を用いて薬物動態パラメーターを計算した。
【０２４３】
２．ラットに静脈内注入されたデゾシンおよびその類似体の脳部における分布の研究
試験化合物溶液を実施例１と同様に１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。投与１５分後および２時間後に動物を二酸化炭素で殺し、全血および脳組織試料を採取し、全血を遠心分離し血漿を得、脳組織を３倍量の脱イオン水でホモジナイズした。血漿および脳ホモジネート試料についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により、薬物濃度を分析し、脳組織と血漿との間の濃度比（Ｂ／Ｐ比）を算出した。
【０２４４】
３．ラットに筋肉内注射された化合物２１およびそのプロドラッグの薬物動態学の研究
試験化合物を適当量のごま油と混合し、ボルテックスし、超音波処理して、２５μｍｏｌ／ｍＬの均一懸濁液を調製した。６〜９週齢のＳＤラット（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｌａｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）を選択し、試験化合物の懸濁液を２０μｍｏｌ／ｋｇまたは４０μｍｏｌ／ｋｇの用量で筋肉内注射により投与した。一定時間の全血を採取し、沈殿剤（アセトニトリル、メタノールおよび分析内部標準）を加え、遠心分離する。上清溶液についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（試験薬物がプロドラッグである場合、プロドラッグおよび加水分解後の親薬物濃度を同時に分析した）により、薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）を用いて薬物動態パラメータを計算した。
【０２４５】
表１９．静脈注射されたデゾシンおよびその類似体の薬物動態学実験結果
【表１９】
2019502754.tif 000085
【０２４６】
注：全ての化合物は１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
【０２４７】
静脈注射された場合の薬物動態学の試験データは、本発明の化合物がデゾシンと比較してより高いＢ／Ｐ比を有し、血液脳関門を通過し易いことを示した。
【０２４８】
表２０．筋肉内注射された化合物２１の薬物動態学試験の結果
【表２０】
2019502754.tif 000086
【０２４９】
注：用量は４０μｍｏｌ／ｋｇである。
【０２５０】
表２１．筋肉内注射された化合物２１カルボン酸ジエステルプロドラッグの薬物動態学試験の結果
【表２１】
2019502754.tif 000087
【０２５１】
注：全ての化合物は２０μｍｏｌ／ｋｇの量で投与された。２０μｍｏｌあたりのカルボン酸ジエステルプロドラッグは、理論的に化合物２１の活性成分４０μｍｏｌを加水分解することができる．ＮＤ＝確定できない（未端除去相についてはっきり定義できないので、パラメータの確定はできない。）
【０２５２】
表２２．筋肉内注射された化合物２１カルボン酸モノエステルプロドラッグの薬物動態学試験の結果
【表２２】
2019502754.tif 000088
【０２５３】
注：全ての化合物は４０μｍｏｌ／ｋｇの量で投与された。４０μｍｏｌあたりのカルボン酸モノエステルプロドラッグは、理論的に、化合物２１の有効成分４０μｍｏｌを加水分解するうことができる。ＮＤ＝確定できない（未端除去相についてはっきり定義できないので、パラメータの確定はできない。）
【０２５４】
筋肉内注射された場合の薬物動態学の試験データは、化合物２１のカルボン酸ジエステルプロドラッグおよびカルボン酸モノエステルプロドラッグのゴマ油懸濁液は、筋肉内注射によって投与された後、ゆっくり体内に放出され、次いで親薬物化合物２１に加水分解され、ラット体内における親薬物化合物２１の保持時間を大幅に延長し、Ｃｍａｘを低下させることができ、よって、薬物の作用時間を延長し安全性を向上させるという目的を達成できることを示した。
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月3日(2018.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
鎮痛に用いられる請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有していてもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれぞれの異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書のラセミ化合物、アンビスカレミック（ａｍｂａｙｓｅｍｉｃ）およびスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）または鏡像異性的に純粋な化合物の図式表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０に記載されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
本発明は、以下の略語を用いる。ａｑは水；ｅｑは当量；Ｔｏｌはトルエン；ｍＣＰＢＡはｍ−クロロペルオキシ安息香酸；   ＴＢＡＢ はテトラブチルアンモニウムブロマイド；  ＴＨＦは テトラヒドロフラン；  ＤＭＦは Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド； Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃl２は［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ＡＣ２Ｏは無水酢酸；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ＭｅＣＮはアセトニトリル；Ｂｏｃはアミン保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート； ＤＣＭはジクロロメタン；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミド；ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド； ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム；ＴＥＡはトリエチルアミン；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素触媒；ＡｃＯＨは氷酢酸；ＡｃＯＮａは酢酸ナトリウム；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウム；ｘＰｈｏｓは２−ビスシクロヘキシルホスフィン−２´、４´、６´−トリイソプロピルビフェニル；ＤＭＡはジメチルアミドを表す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
工程３：化合物２８−３の製造
氷浴中で、化合物２８−２（９００．０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素で３回置換した後、カリウムｔ−ブトキシド（５４５．２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１時間撹拌反応した後、この反応溶液をｃｉｓ−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．０１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。２５℃で１２時間反応させた後、さらにｔ−ＢｕＯＫ（５４５．２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで昇温させ６時間反応した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物２８−３（８００．００ｍｇ、収率：７２．１％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７５．１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４６  −  ６．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．６４  −  ５．７６  （ｍ，  １  Ｈ），５．３２  −  ５．４５  （ｍ，  １  Ｈ），３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ），３．０２  −  ３．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５  −  ３．００  （ｍ，  ２  Ｈ），２．５２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １３．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），２．４２  （ｄｄ，  Ｊ１＝１５．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），２．１２  （ｄｄ，  Ｊ１＝１５．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），１．７０  （ｄｄ，  Ｊ１＝１３．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），１．１３  −  １．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），０．６１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
工程３：化合物３０−３の調製
氷浴中で、化合物３０−２（３００．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素で３回置換した後、カリウムｔ−ブトキシド（１７０．９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を同じ温度で１時間撹拌した後、この反応溶液をｃｉｓ−１，４−ジクロロ−２−ブテン（２３８．０７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２５℃で１２時間反応させた後、さらに、ｔ−ＢｕＯＫ（１７０．９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃まで昇温させ６時間反応させた後、反応溶液を水（５ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３０−３（２００．００ｍｇ、収率：５４．６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  −  ５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  −  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  −  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１２  −  ０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
工程４：化合物３１−４の調製
化合物３１−３（３００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素で３回置換した後、カリウムｔ−ブトキシド（１６１．３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、この反応溶液をｃｉｓ−１，４−ジクロロ−２−ブテン（２２５．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。２５℃で１２時間反応させた後、さらにｔ−ＢｕＯＫ（１６１．３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃まで昇温させ６時間反応した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝  １０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３１−４（２００．００ｍｇ、収率：５５．１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  −  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ１＝８．４  Ｈｚ，  Ｊ２＝１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄｄ，  Ｊ１＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄｄ，  Ｊ１＝５．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  −  ０．５９  （ｍ，  ６Ｈ）．
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
工程１：化合物３２−１の調製
氷浴下で、化合物６−３（１．５０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素で３回置換した後、カリウムｔ−ブトキシド（９６９．９８ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、この反応溶液をｃｉｓ−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．８０ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。２５℃で１２時間反応させた後、さらにｔ−ＢｕＯＫ（１．２１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温させ６時間反応した後、反応溶液を水（５ｍＬ）に徐々に注ぎ、反応をクエンチさせた。水相をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）したことにより、淡黄色油状生成物３２−１（１．２ｇ、収率：６４．０％）を得た。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．９  （Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５７  （ｓ，  １  Ｈ），６．４５  −  ６．５１  （ｍ，  １  Ｈ），５．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ１＝１４．８  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ３＝３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），５．３８  −  ５．５９  （ｍ，  １  Ｈ），３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ），３．０２  −  ３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），２．９３  −  ３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），２．３４  −  ２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），２．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），２．０９  −  ２．１８  （ｍ，  １  Ｈ），１．５６  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【国際調査報告】
2019502754.tif 000109
2019502754.tif 000110
2019502754.tif 000111
2019502754.tif 000112
2019502754.tif 000113
2019502754.tif 000114