(57)【要約】  本開示は：（ｉ）結核に対する薬物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容しうる組み合わせを含む組み合わせを提供する。組み合わせは結核の処置及び／又は予防において使用され得る。  【化１】2019519471.tif 000076
2019519471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）  結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ）  式ＩＩ
【化１】
2019519471.tif 000061
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせであって、式中
Ｒ１は：
ａ）  Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）  テトラゾリル、
ｃ）  ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）  ＮＨ２、
ｈ）  Ｈ、
ｉ）
【化２】
2019519471.tif 000062
ｊ）
【化３】
2019519471.tif 000063
及び
ｋ）
【化４】
2019519471.tif 000064
からなる群より選択され、
Ｒ２は：
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）  ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び
ｅ）  ＮＹ１Ｙ２
からなる群より選択され、
Ｒ３は：
ａ）  メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される、０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される、０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル
ｃ）  メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）  ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）  ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ）  Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキル、
ｉ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、及び
ｊ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
からなる群より選択され、
Ｒ４は：
ａ）  ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
ｂ）  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）  ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）  Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）  ３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ）  Ｎ−メチル  ３−インドリル、及び
ｈ）  ＮＲ９Ｒ１０、
からなる群より選択され、
Ｒ５は：
ａ）  Ｈ、
ｂ）  ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）  ベンジル、
ｄ）  チエニル、
ｅ）  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）  ３員、４員、５員又は６員複素環、
からなる群より選択され、
そして上記定義において：
Ｒ６ａはＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群より選択され；
Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキル又はフェニルであり、
Ｒ８は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル）を表し、
Ｒ９ａはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ｂはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、又は
Ｒ９及びＲ１０は一緒にＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成し、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又はＹ１及びＹ２は一緒にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｍは１、２又は３であり、そして
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である、
上記組み合わせ。
【請求項２】
式ＩＩの化合物が式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物：
【化５】
2019519471.tif 000065
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、請求項１において定義されるとおりである］、
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ５１：
【化６】
2019519471.tif 000066
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは請求項１において定義されるとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【化７】
2019519471.tif 000067
［式中、Ａ−は：
ＣＯＯ−、
【化８】
2019519471.tif 000068
及び
Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＳＯ２Ｒ７
から選択され、
ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＸは請求項１において定義されるとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
式ＩＩの化合物が、式ＩＶ：
【化９】
2019519471.tif 000069
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは請求項１において定義されるとおりである］、の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
式ＩＶの化合物が、式ＩＶａ又は式ＩＶｂ：
【化１０】
2019519471.tif 000070
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは請求項１において定義されたとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
式ＩＩの化合物が、式ＩＶａ５：
【化１１】
2019519471.tif 000071
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは請求項１において定義されるとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項５又は６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
ＸはＳ又はＳＯである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨ又はテトラゾリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
Ｒ２はＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
Ｒ３は：
ａ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル及び１−ナフチルオキシ、ならびに
ｂ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
Ｒ３は：
１−ナフチル、２−ナフチル、４−メチル−１−ナフチル、４−フルオロ−１−ナフチル、４−ブロモ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、１−ナフチルオキシ、３−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−（３−メチル）フェニルメチレン；２，３−キシリルアミン、３−トリフルオロメチルフェニル及びベンゾチオフェン−２−イル
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
Ｒ３が１−ナフチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
Ｒ４がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
Ｒ４がシクロプロピルである、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
式ＩＩの化合物は：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン  
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド  （３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸  ２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１又は請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物は：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸   
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸       
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物は：
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸  ２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１又は請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物は：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、及び
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
（ｉ）  結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ）  請求項１〜２０のいずれか１項において定義される式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物
を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
（ｉ）  結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び
（ｉｉ）  請求項１〜２１のいずれか１項において定義される式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
を含む単一の組成物を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
使用についての指示書をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
結核に対する薬物は、以下：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリチル酸
の少なくとも１つである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
以下の結核に対する薬物：リファンピン、ピラジナミド、エタンブトールの少なくとも１つをさらに含む、請求項２４に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
結核に対する薬物は、イソニコチニルヒドラジド及び／又はベダキリンである、請求項２４に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール及び４−アミノサリサリチル酸からなる群より選択される薬物をさらに含む、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
治療における薬剤としての使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
結核の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ及び／又はネズミ型結核菌に関連するものである、請求項２９に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３１】
前記結核は、活動性、潜在性及び／又は薬物耐性の結核である、請求項２９又は３０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３２】
前記結核は、肺結核、粟粒結核、喉頭結核、肺外結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、骨性結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群より選択される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３３】
結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項３４】
前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ及び／又はネズミ型結核菌に関連するものである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記結核は、活動性、潜在性及び／又は薬物耐性の結核である、請求項３３又は３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記結核は、肺結核、粟粒結核、喉頭結核、肺外結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、骨性結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群より選択される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせを、それを必要とするヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法。
【請求項３８】
前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ及び／又はネズミ型結核菌に関連するものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記結核は、活動性、潜在性及び／又は薬物耐性の結核である、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記結核は、肺結核、粟粒結核、喉頭結核、肺外結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、骨性結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群より選択される、請求項３８〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
結核の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項において定義される式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４２】
前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ及び／又はネズミ型結核菌に関連するものである、請求項４１に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
前記結核は、活動性、潜在性及び／又は薬物耐性の結核である、請求項４１又は４２に記載の使用のための化合物。
【請求項４４】
前記結核は、肺結核、粟粒結核、喉頭結核、肺外結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、骨性結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群より選択される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項において定義される式ＩＩの化合物の使用。
【請求項４６】
前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ及び／又はネズミ型結核菌に関連するものである、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記結核は、活動性、潜在性及び／又は薬物耐性の結核である、請求項４５又は４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記結核は、肺結核、粟粒結核、喉頭結核、肺外結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、骨性結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群より選択される、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４９】
有効量の請求項１〜２０のいずれか１項において定義される式ＩＩの化合物を、それを必要とするヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核を処置及び／又は予防する方法。
【請求項５０】
前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ及び／又はネズミ型結核菌に関連するものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記結核は、活動性、潜在性及び／又は薬物耐性の結核である、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記結核は、肺結核、粟粒結核、喉頭結核、肺外結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、骨性結核、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群より選択される、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【化１２】
2019519471.tif 000072
［式中、Ａ−、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＸは請求項４において定義されたとおりである］の化合物
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５４】
式ＩＶ：  
【化１３】
2019519471.tif 000073
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは請求項５〜７のいずれか１項において定義されるとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５５】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂ：
【化１４】
2019519471.tif 000074
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは請求項５〜７のいずれか１項において定義されるとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
式ＩＶａの化合物は、式ＩＶａ５：
【化１５】
2019519471.tif 000075
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは請求項５〜７のいずれか１項において定義されるとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸  ２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩から選択される、化合物。
【請求項５９】
治療における薬剤としての使用のための、請求項５３〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
以下：
（４Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボン酸ベンジル、
５−｛１−ヒドロキシ−２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸ベンジル、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル
の少なくとも１つである、化合物。
【請求項６１】
Ｒ３がメタ−トリフルオロメチルフェニルである式ＩＩの化合物を製造するための、請求項６０において定義される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本開示は、環縮合チアゾリノ２−ピリドン類、このような化合物を製造するための方法、結核感染を処置及び／又は予防する際のそれらの使用、それらの治療上の使用のための方法、並びにいずれかのこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。詳細には、本開示は、結核に対する薬物と組み合わせた上記環縮合チアゾリノ２−ピリドン類、結核感染を処置及び／又は予防する際のこのような組み合わせの使用、その治療上の使用のための方法並びにいずれかの上記組み合わせを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核（ＴＢ）は世界の人口の少なくとも３０％に感染する。毎年、約９百万人の新たな患者が感染し、そして約１５０万人が死亡する。結核（ＴＢ）の処置における主要な障害は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）の現在利用可能な抗生物質に対する不応性であり、常に結核菌を根絶させるわけではない長期にわたる処置レジメンを必要とする。
【０００３】
ＴＢの主原因はマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）である。しかし、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍ．  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Ｍ．  ｃａｎｅｔｔｉ）、及びネズミ型結核菌（Ｍ．  ｍｉｃｒｏｔｉ）のような結核を引き起こす他のマイコバクテリアもある。
【０００４】
結核に罹患している患者は、活動性結核又は潜在性結核を有し得る。活動性結核は、結核菌が体内で複製及び伝播し、組織損傷を引き起こしていることを意味する。活動性結核に感染した患者は気分が悪くなる。一般的な症状は治らない咳、喀血及び体重減少である。さらに、活動性結核に罹患している患者は感染性であり、すなわち、他の人々に結核を広め得る。結核は患者が、話すとき、咳、くしゃみをするときなどに空気を通して広まる。
【０００５】
潜伏状態とも命名され得る潜在性結核は、慢性又は遷延性の結核であり、結核菌が体内で検出可能なレベルまで増殖しないことを意味する。一般に、潜在性結核に感染した人物は症状がなく、感染性ではない。潜伏期は、非常に長期間、感染した人物の全寿命の間にさえ持続し得る。しかし、結核感染は、活動性結核へと再活性化され得る。特に、これは免疫系欠損を有するか又は免疫抑制剤を投与されている患者において起こり得る。
【０００６】
結核への曝露は、ツベルクリン皮膚試験又は血液検査により検出され得る。曝露されて感染を除去した患者と潜伏感染した人物とを区別することができる診断検査は現在のことろ無い。活動性肺結核は痰スメア又は痰の培養により検出される。
【０００７】
薬物に感受性のある結核の現在の処置及び予防は、イソニアジド（イソニコチニルヒドラジド、ＩＮＨ）を含む組み合わせ療法に基づく。標準的な診療では、イソニアジドは、リファンピシン（ＲＩＦ）、エタンブトール（ＥＭＢ）及びピラジナミド（ＰＺＡ）と組み合わせて、薬物感受性の活動性Ｍｔｂ感染を処置するための６ヶ月レジメンで使用される。長期間の抗生物質治療は深刻な副作用を有し、そして結核菌の根絶はしばしば不完全である。さらに、この長期間抗生物質治療は、多剤耐性結核のような薬物耐性結核の発生を生じ、これは新しい結核症例の３．５％及び以前に処置された症例の２０％を構成する。さらに、潜在性Ｍｔｂに感染した人々は、菌の再賦活を防止するために９ヶ月のＩＮＨ又は１２週のＩＮＨ及びリファペンチンで予防的に処置される。
【０００８】
Ｍｔｂに感染した患者は、いわゆる非生残菌（ｎｏｎｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ）及び生残菌（ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ）に分けられ得る。非生残菌は、一般に使用される結核抗生物質を用いて根絶され得るが、生残菌はこのような抗生物質に耐性である。Ｍｔｂ生残菌の治療に対する不応性は薬物耐性の増加をもたらした。
【０００９】
したがって、完全な結核根絶が頻繁にできないこと、薬物耐性及び／又は長い処置期間は、現在の結核処置に伴う主要な課題である。
【００１０】
特許文献１は、環縮合チアゾリノ２−ピリドン類、このような化合物を製造するための方法、クラミジアのような細菌感染を処置及び／又は予防する際のそれらの使用を開示する。環縮合チアゾリノ２−ピリドン類は、抗生物質のような治療剤と組み合わせて投与され得ると述べられる。バイオフィルム形成の阻害又は結核の処置のために環縮合チアゾリノ２−ピリドン類を使用することは記述されていない。
【００１１】
特許文献２は、クラミジアの感染力を減少させることを示された環縮合２−ピリドン類を開示する。結核の処置は記述されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８
【特許文献２】ＷＯ  ２０１４／１８５８５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
結核の代替及び／又は改善された処置の必要性がある。特に、処置の期間を短縮し、薬物耐性の割合を減少させ、かつ／又は完全もしくはほとんど完全な結核根絶を可能にする結核の処置の必要性がある。
【００１４】
結核の処置及び／又は予防において有用な化合物を提供することが本開示の目的である。さらに、イソニアジドのような現在の治療剤と組み合わせて使用されて結核の処置及び／又は予防を改善し得る化合物を提供することが本開示の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
要旨
本開示は：
（ｉ）  結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ）  式ＩＩ
【化１】
2019519471.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせを提供し、
式中、
Ｒ１は：
ａ）  Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）  テトラゾリル、
ｃ）  ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）  ＮＨ２、
ｈ）  Ｈ、
ｉ）
【化２】
2019519471.tif 000004
ｊ）
【化３】
2019519471.tif 000005
及び
ｋ）
【化４】
2019519471.tif 000006
からなる群より選択され、
【００１６】
Ｒ２は：
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）  ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び
ｅ）  ＮＹ１Ｙ２
からなる群より選択され、
Ｒ３は：
ａ）  メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル、
ｃ）  メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）  ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）  ベンゾチオフェン−２−イル、
ｆ）  Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキル、
ｇ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、
ｈ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
ｉ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ、及び
ｊ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル
からなる群より選択され、
Ｒ４は：
ａ）  ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
ｂ）  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）  ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）  Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）  ３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ）  Ｎ−メチル３−インドリル、及び
ｈ）  ＮＲ９Ｒ１０、
からなる群より選択され、
Ｒ５は：
ａ）  Ｈ、
ｂ）  ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）  ベンジル、
ｄ）  チエニル、
ｅ）  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）  ３員、４員、５員又は６員複素環
からなる群より選択される。
【００１７】
治療における薬剤としての使用のための本明細書に記載される組み合わせも提供される。
【００１８】
さらに、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される組み合わせが提供される。
【００１９】
さらに、結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される組み合わせの使用が提供される。
【００２０】
有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とするヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法もまた提供される。
【００２１】
本開示はまた、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される式ＩＩの化合物を提供する。
【００２２】
結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用もまた提供される。
【００２３】
有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、それを必要とするヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法もまた提供される。
【００２４】
さらに、式ＩＩＩａ及び／又はＩＩＩｂ：
【化５】
2019519471.tif 000007
［式中、Ａ−は：
ＣＯＯ−、
【化６】
2019519471.tif 000008
又は
Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＳＯ２Ｒ７から選択され、そして
ここで
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は式ＩＩについて記載されたとおりであり得る］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２５】
治療における薬剤としての使用のための、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物の化合物もまた提供される。
【００２６】
本開示はまた、式ＩＶ：
【化７】
2019519471.tif 000009
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は式ＩＩについて記載されたとおりであり得る。治療における薬剤としての式ＩＶの化合物もまた提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）及びエタンブトール（ＥＭＢ）の化学構造を示す。
【図２】図２は、薬物ベダキリン、エチオナミド、デラマニド（ｄｅｌａｍａｎｉｄｅ）及びプレトマニドの化学構造を示す。
【図３】図３は、式ＩＩＩａ及び式ＩＩＩｂの化合物を示す。
【図４】図４は、式ＩＶａ１、ＩＶａ２、ＩＶａ３及びＩＶａ４の化合物を示す。
【図５】図５ａは、０．０５％ＤＭＳＯを含有し、そして１．９５９  ｘ  １０８ＣＦＵのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート、及び播種の時点でプレート上に置いた水５μｌをスポットしたディスクを示す。写真は３７℃、５％ＣＯ２で４週間インキュベートした後に撮影された。図５ｂは、０．０５％ＤＭＳＯを含有し、そして１．９５９  ｘ  １０８  ＣＦＵのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート及び播種の時点でプレート上に置いた０．５ｍｇ／ｍｌ  ＩＮＨ  ５μｌをスポットしたディスクを示す。写真は３７℃、５％ＣＯ２で４週間インキュベートした後に撮影された。図５ｃは、２５μＭ  （３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸のＤＭＳＯ溶液を含有し、そして１．９５９  ｘ  １０８  ＣＦＵのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート及び、及び播種の時点でプレート上に置いた水５μｌをスポットしたディスクを示す。写真は３７℃、５％ＣＯ２で４週間インキュベートした後に撮影された。図５ｄは、２５μＭ  （３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸のＤＭＳＯ溶液を含有し、そして１．９５９  ｘ  １０８ＣＦＵのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート、及び播種の時点でプレート上に置いた０．５ｍｇ／ｍｌ  ＩＮＨ  ５μｌをスポットしたディスクを示す。写真は３７℃、５％ＣＯ２で４週間インキュベートした後に撮影された。
【図６】図６は、それぞれイソニアジド、イソニアジドと本明細書に記載される実施例１の化合物との組み合わせ、及びイソニアジドと本明細書に記載される実施例１９の化合物との組み合わせを加えた際の処置／未処置結核菌のコロニー形成単位の比を示す。
【図７】図７は式Ｖａ１、式Ｖａ２、式Ｖａ３及び式Ｖａ４の化合物を示す。
【図８】図８ａはプランクトン通気培養におけるＷＴ  Ｍｔｂ増殖を示す。図８ｂは生存Ｍｔｂを測定するためのＣＦＵについてプレーティングしたＷＴ  Ｍｔｂを示す。図８ｃは、ＩＮＨ及び実施例１の化合物が存在しない場合の寒天プレート上のプレーティングされたＷＴ  Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図８ｄは、ＩＮＨについての寒天プレート上のプレーティングされたＷＴ  Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図８ｅは、実施例１の化合物についての寒天プレート上のプレーティングされたＷＴ  Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図８ｆは、ＩＮＨ及び実施例１の化合物の組み合わせについて寒天プレート上のプレーティングされたＷＴ  Ｍｔｂの増殖の写真を示す。
【図９】図９ａはプランクトン通気培養におけるｋａｔＧＦＡＳＡＡ６  Ｍｔｂ増殖を示す。図９ｂは生存Ｍｔｂを決定するためのＣＦＵについてプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６  Ｍｔｂを示す。図９ｃはＩＮＨ及び実施例１の化合物が存在しない場合の寒天プレート上にプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６  Ｍｔｂの増殖を示す写真である。図９ｄは、ＩＮＨについて寒天上にプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６  Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図９ｅは、実施例１の化合物について寒天プレート上にプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６  Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図９ｆはＩＮＨ及び実施例１の化合物の組み合わせについて寒天プレート上にプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６  Ｍｔｂの増殖の写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
本開示は：
（ｉ）  結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ）  式ＩＩ
【化８】
2019519471.tif 000010
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせを提供し、
式中、
Ｒ１は：
ａ）  Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）  テトラゾリル、
ｃ）  ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）  ＮＨ２、
ｈ）  Ｈ、
ｉ）
【化９】
2019519471.tif 000011
ｊ）
【化１０】
2019519471.tif 000012
及び
ｋ）
【化１１】
2019519471.tif 000013
からなる群より選択され、
【００２９】
Ｒ２は：
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）  ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び
ｅ）  ＮＹ１Ｙ２
からなる群より選択され、
Ｒ３は：
ａ）  メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル、
ｃ）  メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル、
ｄ）  ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）  ベンゾチオフェン−２−イル、
ｆ）  Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキル、
ｉ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、及び
ｊ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル
からなる群より選択され、
Ｒ４は：
ａ）  ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｂ）  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）  ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）  Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）  ３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ）  Ｎ−メチル３−インドリル、及び
ｈ）  ＮＲ９Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ５は：
ａ）  Ｈ、
ｂ）  ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）  ベンジル、
ｄ）  チエニル、
ｅ）  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）  ３員、４員、５員又は６員複素環
からなる群より選択される。
【００３０】
以下の定義は、特に示されていなければこの文書全体を通して適用されるものとする。
【００３１】
Ｒ６ａはＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００３２】
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群より選択される。
【００３３】
Ｒ７はＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＳＯ２フェニルである。
【００３４】
Ｒ８は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル）を表す。
【００３５】
Ｒ９ａはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ｂはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、又は
Ｒ９及びＲ１０は一緒にＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成する。
【００３６】
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又はＹ１及びＹ２は一緒にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する。
【００３７】
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である。
【００３８】
ｍは１、２又は３である。
【００３９】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝、飽和又は不飽和のアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００４０】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子に連結された本明細書に記載されるＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【００４１】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３、４、５又は６個の炭素原子から構成された飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を示す。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」は、酸素原子に連結された、３、４、５又は６個の炭素原子から構成される飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を示す。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」の例としては、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロプロポキシメチレン、シクロブチルオキシ、シクロブチルオキシメチレン、シクロペンチルオキシ、シクロペンチルオキシメチレン、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘキシルオキシメチレンが挙げられる。
【００４３】
用語「３員複素環」は３員の飽和又は不飽和の複素環を示す。３員飽和複素環の例としては、限定されないが、アジリジン、オキシラン及びチイランが挙げられる。３員不飽和複素環の例としては、限定されないが、アジリン、オキシレン及びチイレンが挙げられる。
【００４４】
用語「４員複素環」は４員の飽和又は不飽和複素環を示す。４員複素環の例としては、限定されないが、アゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
【００４５】
用語「５員複素環」は５員の飽和又は不飽和複素環を示す。５員複素環の例としては、限定されないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、及びイソチアゾールが挙げられる。
【００４６】
用語「６員複素環」は６員の飽和又は不飽和複素環を示す。６員複素環の例としては、限定されないが、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
【００４７】
結核に対する薬物は、結核菌に対抗する薬物として理解されるべきである。結核に対する薬物は、結核菌を減少させ得るか、実質的に排除し得るか、又は根絶し得る。結核に対する薬物はまた、抗結核薬又は結核を処置するための薬物と命名され得る。
【００４８】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物と組み合わせて使用され得る結核に対する薬物の例としては、第一選択抗結核薬、第二選択抗結核薬及び／又は第三選択抗結核薬が挙げられる。
【００４９】
第一選択抗結核薬は、以下の少なくとも１つであり得る：イソニアジド、エタンブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｈｏｌ）、ピラジナミド、リファンピシン、ストレプトマイシン。例えば、結核に対する薬物は、以下の少なくとも１つであり得る：イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、リファンピシン。一例において、結核に対する薬物は、場合によりエタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンの少なくとも１つと組み合わせたイソニアジドであり得る。
【００５０】
第二選択抗結核薬は、以下の少なくとも１つであり得る：
アミノグリコシド類、例えばアミカシン又はカナマイシン、
ポリペプチド類、例えばカプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、
フルオロキノロン類、例えばシプロフロキサシン（ＣＩＰ）、レボフロキサシン、モキシフロキサシン（ＭＸＦ）；
チオアミド類、例えばエチオナミド、プロチオナミド、
サイクロセリン、
テリジドン。
【００５１】
第三選択抗結核薬は、以下の少なくとも１つであり得る：
リファブチン、
マクロライド類、例えばクラリトロマイシン（ｃｈｌａｒｉｔｒｏｍｙｃｉｎ）（ＣＬＬＲ）、
リネゾリド  （ＬＺＤ）、
チオリダジン；
アルギニン、
ビタミンＤ、
ベダキリン、
プレトマニド、
デラマニド。
【００５２】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物と組み合わせて使用され得る結核に対する薬物の例としては、イソニアジド、ピラジナミド、プレトマニド、デラマニド、ベダキリン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン及びオフロキサシン、サイクロセリン、テリジドン、チオナミド、プロチオナミド及び−４−アミノサリチル酸が挙げられる。例えば、結核に対する薬物は、イソニアジド及び／又は４−アミノサリチル酸であり得る。さらなる例において、結核に対する薬物は、エタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンの少なくとも１つと場合により組み合わせた、イソニアジド及び／又はベダキリンであり得る。
【００５３】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物に加えて、又は代わりとして、ＷＯ  ２０１４／１８５８５３及び／又はＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８に記載される化合物が提供され、これらは参照により加入される。これらの化合物は、本明細書に記載される結核に対する薬物と組み合わせて、並びに／又は結核の処置及び／若しくは予防において使用され得る。
【００５４】
この書面において、イソニコチニルヒドラジドは以下に示される化学構造を有する。イソニコチニルヒドラジドはイソニアジド（ＩＮＨ）とも呼ばれる。この書面において、用語イソニコチニルヒドラジド、イソニアジド及びＩＮＨは交換可能に使用される。
【化１２】
2019519471.tif 000014
【００５５】
この書面において、薬物リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）及び／又はエタンブトール（ＥＭＢ）は、図１に示される化学構造を有すると理解される。さらに、ベダキリン、エチオナミド、デラマニド及びプレトマニドは、図２に示される化学構造を有すると理解される。
【００５６】
驚くべきことに、本開示の発明者らは、本明細書に記載される式ＩＩの化合物が、結核の処置及び／又は予防において有用であるということを見出した。
【００５７】
式ＩＩの化合物は、ＩＮＨのような結核に対する薬物と別々に使用されても組み合わせて使用されてもよい。
【００５８】
例において、結核に対する薬物がイソニアジドである本明細書に記載される組み合わせが提供される。
【００５９】
さらなる例において：
（ｉ）  式Ｉ
【化１３】
2019519471.tif 000015
の化合物、すなわちイソニコチニルヒドラジド、
又はその薬学的に許容しうる塩、及び
（ｉｉ）  式ＩＩ
【化１４】
2019519471.tif 000016
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせが提供され、
式中、
Ｒ１は：
ａ）  Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）  テトラゾリル、
ｃ）  ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）  ＮＨ２、
ｈ）  Ｈ、
ｉ）
【化１５】
2019519471.tif 000017
ｊ）
【化１６】
2019519471.tif 000018
及び
ｋ）
【化１７】
2019519471.tif 000019
からなる群より選択され、
【００６０】
Ｒ２は：
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、及び
ｃ）  ＣＨ２ＯＨ、
からなる群より選択され、
Ｒ３は：
ａ）  メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル、
ｃ）  メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル、
ｄ）  ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ）  ベンゾチオフェン−２−イル、
ｆ）  Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキル、
ｉ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、及び
ｊ）  ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル
からなる群より選択され
Ｒ４は：
ａ）  ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
ｂ）  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）  ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ）  Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）  ２−チエニル、
ｆ）  Ｎ−メチル３−インドリル、及び
ｈ）  ＮＲ９Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ５は：
ａ）  Ｈ、
ｂ）  ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）  ベンジル、
ｄ）  チエニル、
ｅ）  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）  １−トリアゾリル
からなる群より選択され
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びＸのさらなる値は以下に続く。当然のことながら、これらの値は本開示の式ＩＩのいずれの化合物にも適用され得る。
【００６１】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨでもテトラゾリルでもよい。例えば、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨであり得る。
【００６２】
Ｒ２はＨであり得る。
【００６３】
Ｒ３は：
ａ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、並びに
ｂ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で独立して置換されたフェニル
からなる群より選択され得る。
【００６４】
さらに、Ｒ３は：
１−ナフチル、２−ナフチル、４−メチル−１−ナフチル、４−フルオロ−１−ナフチル、４−ブロモ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、１−ナフチルオキシ、３−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−（３−メチル）フェニルメチレン；２，３−キシリルアミン、３−トリフルオロメチルフェニル及びベンゾチオフェン−２−イル
からなる群より選択され得る。
【００６５】
なおさらなる例において、Ｒ３は：
ａ）  メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ
からなる群より選択され得る。例えば、Ｒ３は１−ナフチルであり得る。
【００６６】
Ｒ４はＣ２−Ｃ６シクロアルキルであり得る。例えば、Ｒ４はシクロプロピルであり得る。
【００６７】
Ｒ５はＨであり得る。
【００６８】
ＸはＳでもＳＯでもよい。例えば、ＸはＳであり得る。さらなる例において、ＸはＳＯであり得る。なおさらなる例において、ＸはＳＯ２であり得る。
【００６９】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂとして存在し得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。
【００７０】
【化１８】
2019519471.tif 000020
【００７１】
さらに、式ＩＩａの化合物は、シス立体異性体式ＩＩａ１及び式ＩＩａ２として、又は式ＩＩａ３もしくは式ＩＩａ４のトランス立体異性体として存在し得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは本明細書で記載される値を有し得る。
【００７２】
【化１９】
2019519471.tif 000021
【００７３】
Ｒ５が水素である場合、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩａ５、式ＩＩａ５１又は式ＩＩａ５２の化合物として示され得る。式ＩＩａ５の化合物は、式ＩＩａ５１又は式ＩＩａ５２の化合物を含むラセミ化合物であり得る。これらの化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。
【００７４】
【化２０】
2019519471.tif 000022
【００７５】
本明細書に記載されるＸは、本開示の化合物についてＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり得る。したがって、ＸがＳである場合、二環式環構造はスルフィドを含有する。ＸがＳＯである場合、二環式環構造はスルホキシドを含有する。ＸがＳＯ２である場合、二環式環構造はスルホンを含有する。
【００７６】
例として、式ＩＩａ５１の化合物は、式ＩＩａ５１１、式ＩＩａ５１２又は式ＩＩａ５１３の化合物として存在し得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される値を有し得る。当然のことながら、式ＩＩａ５１１の化合物においてＸはＳであり、式ＩＩａ５１２の化合物においてＸはＳＯであり、そして式ＩＩａ５１３の化合物においてＸはＳＯ２である。さらに、式ＩＩａ５１２の化合物におけるようにスルホキシドは一般的に硫黄原子と酸素原子との間に二重結合を用いて示されるにもかかわらず、スルホキシドの硫黄原子はキラル中心であり、そして結果としてスルホキシドキラル中心においてＲ又はＳ立体化学が存在し得るということが理解される。
【００７７】
【化２１】
2019519471.tif 000023
【００７８】
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）ＯＨのような酸性基ＡＨ、テトラゾール又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７である場合、式ＩＩは、イソニアジドのような抗結核薬と塩を形成し得、それにより式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの塩を生じ得る。これらの化合物について、Ａ−、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＸは、本明細書に記載される値を有し得る。当然のことながら、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂのイソニアジドは、ベダキリンのような別の結核に対する薬物と置き換えられ得る。
【００７９】
【化２２】
2019519471.tif 000024
【００８０】
本開示は、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの塩を提供する。さらに、当然のことながら、式ＩＩＩｂの塩は立体異性体として存在し得、そして本開示はすべてのこのような立体異性体を提供する。式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの塩は、イソニアジド又はベダキリンのような結核に対する薬物と組み合わせて使用され得る。あるいは、それ自体で、場合により医薬賦形剤、希釈剤及び／又は担体と一緒に使用され得る。例えば、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの塩は、結核の予防において使用され得る。この書面において、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの塩は、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物とも呼ばれる。
【００８１】
さらに、本開示は、式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供し得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。式ＩＶの化合物は、イソニアジドを本開示の式ＩＩ［式中、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨ）である］の化合物と反応させることにより得られ得る。この反応において、Ｒ１は、式ＩＶの化合物との反応の前にＣ（Ｏ）ＯＨからＣ（Ｏ）Ｃｌに変換され得る。式ＩＶの化合物は、イソニアジドと組み合わせて提供され得る。あるいは、それ自体で、場合により医薬賦形剤、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて使用され得る。
【００８２】
【化２３】
2019519471.tif 000025
【００８３】
式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物として又は式ＩＶｂの化合物として存在し得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、本明細書に記載される値を有し得る。例えば、Ｒ５は水素であり得、そしてＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり得る。
【００８４】
【化２４】
2019519471.tif 000026
【００８５】
式ＩＶａの化合物は、シス及びトランス立体異性体として存在し得る。本開示は、式ＩＶａ１、ＩＶａ２、ＩＶａ３及びＩＶａ４の化合物と命名されるこれらの化合物すべてを包含し、それらの化学構造は図５に示される。
【００８６】
式ＩＶａの化合物の例として、本開示は、｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒドを提供する。
【００８７】
さらに、当然のことながら、式ＩＶのイソニアジド部分の代わりに、別の結核に対する薬物が使用され得る。
【００８８】
本開示は：
（ｉ）  イソニコチニルヒドラジドもしくはベダキリンのような結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ）  本明細書に記載される式ＩＩの化合物、その薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物
を含む組み合わせをさらに提供する。
【００８９】
さらに、本明細書に記載される組み合わせは、キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）として提供され得る。したがって：
（ｉ）  イソニコチニルヒドラジドもしくはベダキリンのような結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ）  本明細書に記載される式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物
を含むキットオブパーツが提供され得る。
【００９０】
本明細書に記載される組み合わせは、
（ｉ）  イソニコチニルヒドラジド又はベダキリンのような結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び
（ｉｉ）  本明細書に記載される式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
を含む単一の組成物として提供され得る。
【００９１】
例えば、単一組成物は錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）又はシロップとして提供され得る。
【００９２】
本明細書に記載されるキット・オブ・パーツのような組成物は、使用のための指示書を更に含み得る。例えば、使用のための指示書は、（ｉ）イソニコチニルヒドラジドのような結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物、及び（ｉｉ）本明細書に記載される式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物の、別々、連続又は同時の使用についての指示書であり得る。
【００９３】
本明細書に記載される結核に対する薬物は、以下：イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、プレトマニド、デラマニド、ベダキリン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン及びオフロキサシン、サイクロセリン、テリジドン、チオナミド、プロチオナミド、クロファジミン及び−４−アミノサリチル酸の少なくとも１つから選択され得る。例えば、本明細書に記載される結核に対する薬物は、以下：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリチル酸の少なくとも１つから選択され得る。例において、結核に対する薬物は、場合によりエタンブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｈｏｌ）、ピラジナミド、リファンピシンの少なくとも１つと組み合わせた、イソニコチニルヒドラジド及び／又はベダキリンであり得る。さらなる例において、結核に対する薬物は本書面の他所に記載される通りであり得る。本開示の組み合わせは、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール及び４−アミノサリチル酸からなる群より選択される薬物を更に含み得る。特に、本開示の組み合わせは、リファンピシン、ピラジナミド及びエタンブトールからなる群より選択される薬物を更に含み得る。
【００９４】
例において、本明細書に記載される結核に対する薬物は、イソニコチニルヒドラジド、リファンピシン、ピラジナミド及びエタンブトールを含むか又はこれらからなるものであり得る。
【００９５】
さらに、例において、本明細書に記載される結核に対する薬物は、リファンピシン、ピラジナミド又はエタンブトールだけからなるものではない。従って、リファンピシン、ピラジナミド又はエタンブトールが使用される場合、それらは別の結核に対する薬物と組み合わせて使用され得るか又は別の結核に対する薬物と組み合わせて使用されるべきである。
【００９６】
本明細書に記載される組み合わせは、以下の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩。
【００９７】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは、以下の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩。
【００９８】
なおさらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【００９９】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【０１００】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【０１０１】
さらなる例において、本開示は、本明細書に記載される組み合わせの一部であり得、かつ／又は該組み合わせにおいて使用され得る式ＩＩの化合物を提供し、該化合物は、化合物は：
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される。本段落に記載される式ＩＩの化合物それ自体もまた提供される。
【０１０２】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【０１０３】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【０１０４】
本明細書に記載される組み合わせは：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸（ｉｎｄａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【０１０５】
例において、本明細書に記載される組み合わせは、化合物（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸又はその薬学的に許容しうる塩を含み得る。さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは、化合物７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸又はその薬学的に許容しうる塩を含み得る。なおさらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは、化合物（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸又はその薬学的に許容しうる塩を含み得る。
【０１０６】
薬剤としての使用のための本明細書に記載される組み合わせも提供される。
【０１０７】
さらに、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される組み合わせが提供される。
【０１０８】
結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される組み合わせの使用も提供される。
【０１０９】
有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とするヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法も提供される。本書面において、哺乳動物はヒト及び／又は動物であり得る。
【０１１０】
本書面において記載される結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）に関連するものである。さらに、又はあるいは、結核は、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍ．  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Ｍ．  ｃａｎｅｔｔｉ）及び／又はネズミ型結核菌（Ｍ．  ｍｉｃｒｏｔｉ）からなる群より選択される１つ又はそれ以上の結核を引き起こす菌に関連し得る。結核は、活動性、潜在性及び／又は薬物耐性の結核であり得る。さらに、結核は、肺結核、粟粒結核、喉頭結核、肺外結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、骨性結核（ｏｓｔｅａｌ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群より選択される１つ又はそれ以上であり得る。
【０１１１】
本開示の組み合わせを使用する処置のような本明細書に記載される処置は、結核根絶又は実質的な結核根絶含む根治治療であり得る。この書面において、用語根絶は、結核菌の完全な除去又は菌がもはや検出不可能であり、かつ患者がもはや症状を有していない臨床治療を意図する。根絶又は臨床治療のこれらの基準は、痰サンプリング及び痰スメア及び培養により決定され得る。
【０１１２】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物を使用する予防のような本明細書に記載される予防は、結核菌の増加及び／又は増殖を防止することを含み得る。予防は、（特に、限定されないが、環境変化に応じた）脂質合成を阻害すること、及び菌の酸化還元状態を変更することにより生じると考えられる。
【０１１３】
本明細書で使用される薬物耐性結核は、結核の処置における抗生物質のような薬物の有効性の減少を意味することを意図される。次いで結核菌は、薬物により影響を受けずかつ／もしくは死滅せず、又は非常に限定された程度の影響を受ける。薬物耐性結核は、以下の少なくとも１つであり得る：イソニアジド耐性結核、多剤耐性結核、広範囲耐性結核、完全耐性結核。イソニアジド耐性結核は、イソニアジドを用いた処置に対して耐性である結核菌に関連するものである。多剤耐性結核は、少なくとも２つの、イソニアジド及びリファンピシンのような第一選択抗結核薬を用いた処置に対して耐性である結核菌に関連するものである。広範囲耐性結核は、少なくともリファンピシン及びイソニアジドに対して、キノロン広域抗生物質のいずれかのメンバー、並びに／又はカナマイシン、カプレオミュシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｕｃｉｎ）、アミカシンのような第二選択抗結核薬に対して耐性である結核菌に関連するものである。
【０１１４】
特定の理論に拘束されることを望まないが、本開示の式ＩＩの化合物は、脂質合成を阻害し（特に、限定されないが環境変化に応じて）、そして菌の酸化還元状態を変更することにより結核菌に影響を及ぼすと考えられる。これらの直接的な効果は、ＩＮＨのような結核に対する薬物に耐え、低ｐＨに耐え、反応性窒素及び酸素種に耐え、そしてバイオフィルムを形成する細菌の能力の阻害をもたらす。式ＩＩの化合物はまた、いくつかの標準的な培地条件における増殖を阻害し、ｋａｔＧ変異に起因するＩＮＨ耐性変異体の選択を阻害し、従ってＩＮＧ耐性の割合を減少させ、かつ／又は阻害する。さらに、本開示の式ＩＩの化合物は、ＩＮＨのような本明細書に記載される結核に対する薬物を用いた処置に対して耐性の結核菌を感作させるようである。
【０１１５】
従って、結核菌耐性阻害剤としての使用のための本明細書に記載される式ＩＩの化合物が提供される。また、結核菌耐性阻害のための薬剤の製造のための式ＩＩの化合物の使用も提供される。また、有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核菌耐性阻害のための方法も提供される。また、結核菌耐性阻害剤としての本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核は本明細書に記載される通りであり得る。
【０１１６】
従って、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させる際の使用のための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物が提供される。また、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させる際の使用のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させるための方法も提供される。また、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させるための本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核及び／又は結核に対する薬物は本明細書に記載される通りであり得る。
【０１１７】
従って、結核に対する薬物の有効性を改善するための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物が提供される。また、結核に対する薬物の有効性を改善するための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核に対する薬物の有効性を改善するための有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させるための方法も提供される。結核に対する薬物の有効性を改善するための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核及び／又は結核に対する薬物は本明細書に記載されるとおりであり得る。
【０１１８】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物は、約２５マイクロモル濃度から約１００マイクロモル濃度の範囲内のモル濃度、例えば約２５マイクロモル濃度、５０マイクロモル濃度又は１００マイクロモル濃度で使用される場合に、少なくとも２５％、例えば５０％、７５％又は１００％の程度までバイオフィルムの形成に影響を及ぼす場合にバイオフィルム阻害活性を有するとみなされる。さらに又はあるいは、化合物式ＩＩは、それらが本明細書の表２に示される完全バイオフィルム阻害を示す場合にバイオフィルム阻害活性を有するとみなされる。
【０１１９】
本開示は、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される式ＩＩの化合物を提供する。結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。さらに、有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法が提供される。
【０１２０】
治療における薬剤としての使用のための、本明細書に記載される式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物も提供される。
【０１２１】
治療における薬剤としての使用のための、本明細書に記載される式ＩＶの化合物も提供される。式ＩＶの化合物は、本明細書に記載される式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶａ１、ＩＶａ２、ＩＶａ３又はＩＶａ４の化合物であり得る。
【０１２２】
本開示は、結核の処置及び／又は予防における使用のための、本明細書に記載される式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物を提供する。結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物の使用も提供される。さらに、有効量の本明細書に記載される式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法が提供される。
【０１２３】
本開示は、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される式ＩＶの化合物を提供する。結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための本明細書に記載される式ＩＶの化合物の使用も提供される。さらに、有効量の本明細書に記載される式ＩＶの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法が提供される。
【０１２４】
塩
本開示の化合物は、薬学的に許容しうる塩として提供され得る。本開示の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分酸性である本開示の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はアルミニウム、アンモニウム塩、生理的に許容しうるカチオンを提供する有機塩基との塩であり得、これらとしては、水酸化第四級アンモニウム、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチル  ジエチルアミン、（ＩＲ、２Ｓ）−２−ヒドロキシインデン−ｌ−アミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ｔｒｉｓ−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｌ−アルギニン、Ｎ−メチル  Ｄ−グルカミン、リジン又はアルギニンが挙げられる。例において、本開示の化合物のイミダゾール塩が提供される。
【０１２５】
溶媒和物又は水和物
本開示の特定の化合物は、溶媒和物又は水和物として存在し得る。当然のことながら、本開示は全てのこのような溶媒和物又は水和物を包含する。
本開示の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１つ又はそれ以上において非天然の比率の原子異性体を含有し得る。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射標識され得る。本開示の化合物の全ての同位体変異体は、放射活性でも放射活性でなくても、本開示の範囲内に包含されることを意図される。
【０１２６】
共結晶
塩において、プロトン移動は、活性医薬成分と塩の対イオンとの間で起こり得る。しかし、いくつかの場合において、プロトン移動はないかまたは部分的なプロトン移動しかなく、従って固体は真の塩ではない。プロトン移動は実際には連続体であり、そして温度によって変化し得、従って塩が「共結晶」とよりよく記載される点は主観的であるかもしれないということが受け入れられている。本明細書で使用される用語「共結晶」は、ホスト分子（活性医薬成分）及びゲスト（又は共結晶形成剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ））分子が存在する多成分系を指す。ゲスト又は共結晶形成剤分子は、溶媒和物と共結晶を区別するために室温で固体として存在すると定義される。しかし、共結晶自体は溶媒和物を形成し得る。共結晶において、一般に水素結合のような非イオン性力による相互作用について優位性が存在する。
【０１２７】
多形
本開示の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲に及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。従って、当然のことながら、全ての多形、例えば異なる多形の混合物が、特許請求される化合物の範囲内に含まれる。
【０１２８】
プロドラッグ
さらに、本開示の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、それ自体でほとんど又は全く薬理活性を有していなくてもよいが、そのような化合物が患者の体内又は身体上に投与された場合、式ＩＩの化合物に変換される化合物である。
【０１２９】
製造方法
本開示の化合物はＷＯ  ２０１４／１８５８３３に記載されるように製造され得る。化合物はまた、構造的に関連する化合物について記載されるように製造され得る。反応は標準的手順で、又は本書面の実験項に記載されるように行われ得る。式ＩＩの化合物のスルフィドは、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いてそれぞれスルホキシド及びスルホンに酸化され得る。さらに又はあるいは、化合物は以下に示されるスキーム１〜１０に示されるように製造され得る。
【０１３０】
【化２５】
2019519471.tif 000027
【０１３１】
【化２６】
2019519471.tif 000028
【０１３２】
【化２７】
2019519471.tif 000029
【０１３３】
【化２８】
2019519471.tif 000030
【０１３４】
【化２９】
2019519471.tif 000031
【０１３５】
【化３０】
2019519471.tif 000032
【０１３６】
【化３１】
2019519471.tif 000033
【０１３７】
【化３２】
2019519471.tif 000034
【０１３８】
【化３３】
2019519471.tif 000035
【０１３９】
【化３４】
2019519471.tif 000036
【０１４０】
【化３５】
2019519471.tif 000037
【０１４１】
【化３６】
2019519471.tif 000038
【０１４２】
中間体
本開示は、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の合成における中間体として使用され得る化合物を提供する。例えば、中間体は以下の化合物の少なくとも１つであり得る：
（４Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボン酸ベンジル、
５−｛１−ヒドロキシ−２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸ベンジル、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル。これらの中間体は、Ｒ３がメタ−トリフルオロメチルである式ＩＩの化合物、すなわち、以下の化学構造を有する化合物の合成において使用され得る：
【化３７】
2019519471.tif 000039
【０１４３】
４−アミノサリチル酸の誘導体
一般的にＰＡＳとして知られる４−アミノサリチル酸は、結核を処置するために使用される抗生物質である。本開示は：
（ｉ）  ４−アミノサリチル酸、すなわち
【化３８】
2019519471.tif 000040
又はその薬学的に許容しうる塩、及び
（ｉｉ）  本明細書に記載される式ＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは本書面に記載される値を有し得る］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせを提供する。
【０１４４】
４−アミノサリチル酸は、本明細書に開示される式ＩＩの化合物のＲ１基と共有結合を形成して、式Ｖ：
【化３９】
2019519471.tif 000041
［式中、
Ｒ１１は：
ａ）
【化４０】
2019519471.tif 000042
ｂ）
【化４１】
2019519471.tif 000043
ｃ）
【化４２】
2019519471.tif 000044
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、本書面において記載される値を有し得る］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を生じ得る。
【０１４５】
式Ｖの化合物は、それぞれ式Ｖａ及び式Ｖｂ：
【化４３】
2019519471.tif 000045
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＸは、本書面に記載される値を有し得る］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩として存在し得る。
【０１４６】
式Ｖａの化合物は、シス及びトランス立体異性体として存在し得る。本開示は、式Ｖａ１、Ｖａ２、Ｖａ３及びＶａ４の化合物と命名される全てのこれらの化合物を包含し、それらの化学構造は図８に示される。
【０１４７】
さらに、治療における薬剤としての使用のための本明細書に記載される式Ｖの化合物が提供される。
【０１４８】
結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される式Ｖの化合物も提供される。結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式Ｖの化合物の使用も提供される。有効量の本明細書に記載される式Ｖの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法も提供される。結核は本書面において記載されるとおりであり得る。
【０１４９】
参考文献
1. Org. Biomol. Chem.、2005、3、3886-3892、Aeberg、Veronica et al.
2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2008)、18(12)、3536-3540、Aberg、Veronica et al.
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8. Journal of Organic Chemistry (2007)、72(13)、4917-4924、Chorell、Erik et al.
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10. J. Med. Chem. 2016、59、2094-2108、James A. D. Good et al.
11. Cell Chemical Biology 23、404-414、James A.D. Good et al.
12. PCT/EP2015/076578
【０１５０】
本開示は以下の非限定的実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【０１５１】
本書面において、特に示されていなければ、化学化合物及びラジカルの命名及び描画はプログラムChem Doodleバージョン7.0.1又はバージョン7.0.2を使用して行われた。名称と描画が一致しない場合、化学構造が正しいとみなされるものとする。
【０１５２】
略号
ANOVA       分散分析
aq          水性
BOC         tert-ブチルオキシカルボニル
BSA         ウシ血清アルブミン
CFU         コロニー形成単位
CPME        シクロペンチルメチルエーテル
DCC         ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP        ジメチルアミノピリジン
DMF         ジメチルホルムアミド
DCM         ジクロロメタン
EMB         エタンブトール
FAB         高速原子衝撃法
HRMS        高分解能質量分析
INH         イソニアジド又はイソニコチニルヒドラジド
IUPAC       国際純正・応用化学連合
OADC        Middlebrookオレイン酸-アルブミン-デキストロース-カタラーゼ増殖サプリメント（Oleic Albumin Dextrose Catalase Growth Supplement）
KatG        カタラーゼ-ペルオキシダーゼ
MeCN        アセトニトリル
MIC         最小阻害濃度
MicroM      マイクロモル濃度
μM         マイクロモル濃度
Mtb         マイコバクテリウム・ツベルクローシス
MW          マイクロ波加熱
MS          質量分析
NMR         核磁気共鳴
ND          不検出
nm          ナノメートル
OD          光学密度
λ          波長
ODλ６００  600nmでの光学密度
PBS         リン酸緩衝化食塩水緩衝液
PZA         ピラジナミド
RIF         リファンピシン又はリファンピン
RT          室温
rt          室温
sat         飽和
TB          結核
TEA         トリエチルアミン
TFA         トリフルオロ酢酸
THF         テトラヒドロフラン
TWEEN 80    ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート
WT          野生型
【０１５３】
化学
全般
1H NMRスペクトルを400又は600 MHz分光計で298Kにて記録し、そして内部標準として溶媒の残留ピークを使用することにより較正した(CDCl3：δH＝7.26 ppm；δC＝77.16 ppm；DMSO-d6：δH＝2.50 ppm；δC＝39.52 ppm)。全ての最終化合物の純度はLC-MSにより≧95%であった。
【０１５４】
実施例1〜54
実施例1〜54の化合物を、本明細書に記載される参考文献1〜11に従って、もしくは同様に、又は本書面に記載されるように製造した。1H NMRデータは新規化合物36〜50について提供される。さらに、NMRデータを実施例1、15及び27について示す。表1は実施例1〜54についてのデータを示す。
【０１５５】
例として、実施例1の化合物を以下のように製造した。
【０１５６】
実施例1
(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸
シクロプロピルアセトニトリルをエタノール及び塩化アセチルと反応させて、2-シクロプロピル-1-エトキシ-1-エタンイミンを生成し、これを(R)-システイン メチルエステル塩酸塩及びEt3NとCH2Cl2中で反応させて、後処理無しに2-(シクロプロピルメチル)Δ2-1,3-チアゾリン-4-カルボン酸メチルを形成した。DCC及びDMAPで活性化された(1-ナフチル)酢酸を、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンとDCM中で反応させて5-[1-ヒドロキシ-2-(1-ナフチル)エチリデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンを得た。
これらの２つのビルディングブロックを高温でTFAと反応させて(3R)-7-シクロプロピル-4-オキソ-6-{[m-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸ベンジルを得た。THF中LiOH又は含水(2%)アセトニトリル中のLiBr及びEt3Nを用いた加水分解により(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸 (スキーム1)を得た。NMR及びMSデータを表１に示す。
【０１５７】
【表１】
2019519471.tif 000046
【０１５８】
【表２】
2019519471.tif 000047
【０１５９】
【表３】
2019519471.tif 000048
【０１６０】
【表４】
2019519471.tif 000049
【０１６１】
【表５】
2019519471.tif 000050
【０１６２】
【表６】
2019519471.tif 000051
【０１６３】
【表７】
2019519471.tif 000052
【０１６４】
【表８】
2019519471.tif 000053
【０１６５】
【表９】
2019519471.tif 000054
【０１６６】
中間体
(4R)-2-(シクロプロピルメチル)Δ2-1,3-チアゾリン-4-カルボン酸ベンジル
【化４４】
2019519471.tif 000055
Et3N (0.28ｍL、206ｍｇ、2.0ｍｍｏｌ)を、(R)-システイン ベンジルエステル塩酸塩(506ｍｇ、2.0ｍｍｏｌ)及び2-シクロプロピル-1-エトキシ-1-エタンイミン塩酸塩(368ｍｇ、2,2ｍｍｏｌ)の乾燥CH2Cl2(20ｍL)中の溶液にRTで加えた。Et3Nの添加後数分以内に沈殿が始まった。反応混合物をRTで18時間撹拌し、そしてCH2Cl2で希釈した。NaHCO3(sat
aq、10ｍL)を加え、そして相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして真空濃縮して587ｍｇ淡黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(Biotage 50ｇ、ヘプタン中10-30% EtOAc)により精製して生成物324ｍｇ (58%)を淡黄色油状物として得た。 1H NMR (600 MHz、CHCl3)：δ  7.35 (m、5H)、5.24 (dd、J=12.6、22.8 Hz、2H)、5.10 (m、1H)、3.53 (m、2H)、2.46 (m、2H)、0.98 (m、1H)、0.57 (m、2H)、0.22 (m、2H)。
【０１６７】
5-{1-ヒドロキシ-2-[m-(トリフルオロメチル)フェニル]エチリデン}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
【化４５】
2019519471.tif 000056
3-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸 (1.22ｇ、6.0ｍｍｏｌ)、メルドラム酸(908ｍｇ、6.3ｍｍｏｌ)及びDMAP (770ｍｇ、6.3ｍｍｏｌ)をCH2Cl2(20ｍL)に溶解し、そして０℃に冷却した。DCC(CH2Cl2中1M、7.8ｍL、7.8ｍｍｏｌ)を冷却した溶液に滴下して、０℃で２時間撹拌し、次いで終夜RTで撹拌した。KHSO4(6% aq. 12ｍL)を加え、そして得られた沈殿物をろ別した。ろ液をKHSO4(6% aq. 5x20ｍL)、H2O (20ｍL)、ブライン(20ｍL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空濃縮した。得られた淡赤色固形物をCH2Cl2に懸濁させ、懸濁液をろ過し、そして真空濃縮して暗紫色固形物2.03ｇを得た。これは表題生成物であったが純度100%ではなかった。しかし、純度は続けて用いるために十分良好であった。
1H NMR (400 MHz、CHCl3)：δ  15.37 (br s、1H)、7.67-7.62 (m、1H)、7.61-7.53 (m、2H)、7.48-7.42 (m、1H)、4.48 (s、2H)、1.73 (s、6H)
【０１６８】
(3R)-7-シクロプロピル-4-オキソ-6-{[m-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸ベンジル
【化４６】
2019519471.tif 000057
TFA (84μL、0.11ｍｍｏｌ)を、(4R)-2-(シクロプロピルメチル)Δ2-1,3-チアゾリン-4-カルボン酸ベンジル(151ｍｇ、0.55ｍｍｏｌ)及び5-{1-ヒドロキシ-2-[m-(トリフルオロメチル)フェニル]エチリデン}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(543ｍｇ、1.65ｍｍｏｌ)のDCE(15ｍL)中の溶液に加えた。MWにより120℃に２分３０秒加熱した。反応混合物をRTに冷却し、CH2Cl2(40ｍL)で希釈し、そしてNaHCO3(sat aq、5ｍL)及びH2O (5ｍL)を加えた。相を分離し、そして水相をCH2Cl2(3x15ｍL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして真空濃縮して586ｍｇ褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(最初にBiotage 50ｇ、ヘプタン中30-85% EtOAc、次いで10g Biotage)による２回の連続精製により生成物69ｍｇ(26%)を淡黄色非晶質固形物として得た。1H NMR (600 MHz、CHCl3)：δ 7.49 (m、1H)、7.45 (m、1H)、7.40 (m、1H)、7.34-7.29 (m、6H)、5.99 (s、1H)、5.64 (dd、1.8、8.4 Hz、1H)、5.22 (dd、12、19 Hz、2H)、4.07 (d、15.6Hz、1H)、3.98 (d、16Hz、1H)、3.63 (dd、9.0、12.0 Hz、1H)、3.47 (dd、2、12 Hz、1H)、1.36 (m、1H)、0.92 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0.62 (m、2H) ppm。
【０１６９】
(3R)-7-シクロプロピル-4-オキソ-6-{[m-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸メチル
【化４７】
2019519471.tif 000058
1H NMR (400 MHz、CHCl3)：δ 7.48-7.52 (m、1H)、7.35-7.46 (m、3H)、5.99-6.01 (m ,1H)、5.61 (dd、J＝2.3、8.6 Hz、1H)、4.09 (d、J＝16.0 Hz、1H)、3.99 (d、J＝16.0 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、3.66 (dd、J＝8.6、11.6 Hz、1H)、3.50 (dd、J＝2.3、11.6 Hz、1H)、1.33-1.42 (m、1H)、0.83-0.97 (m、2H)、0.60-0.70 (m、2H)。
【０１７０】
生物学
マイコバクテリウム・ツベルクローシスのバイオフィルム阻害
実施例1〜50の化合物をDMSOに溶解し、そしてマイコバクテリウム・ツベルクローシスのバイオフィルム阻害について、以下に記載されるように10 microM、25 microM、50 microM及び／又は100 microMで試験した。バイオフィルム阻害の測定は、試験された結核菌の視診により行われた。各濃度について、３回又はそれ以上の測定を行い、次いで平均値を計算した。各測定について、バイオフィルム阻害は、完全、部分的又は起こっていないとみなされた。完全又は十分な日青フィルム阻害は、試験された結核菌がどれもバイオフィルムを示さない、すなわち阻害が１００％であることを意味する。部分的バイオフィルム阻害は、結核菌が破壊されたかつ／又は限定されたバイオフィルムを示すことを意味する。計算の簡潔さのために、部分的バイオフィルム阻害が観察された場合に50%の阻害値を設定した。バイオフィルム阻害は、全ての試験された結核菌がバイオフィルムを示した場合、すなわちバイオフィルム阻害が０％であった場合に起こっていないとみなされた。
【０１７１】
実施例1〜54の化合物のいくつかは、十分なバイオフィルム阻害が起こる濃度を見つけるためにも試験された。結果を以下の表２に示し、そしてこの方法で試験された全ての化合物は、表２において「μMでの十分なバイオフィルム阻害」の欄に示されるように満足なバイオフィルム阻害を有することが見出された。
【０１７２】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスのバイオフィルム阻害の測定は以下のように行った。細菌バイオフィルムを、マイコバクテリウム・ツベルクローシス・エルトマン（Mycobacterium tuberculosis Erdman）の定常期プランクトン培養をソートン培地(HiMedia laboratoriesから入手可能)に1:100希釈で播種し、３７℃で5% CO2にてインキュベーションした。培養容器を３週間酸素を制限するために固く締めて、次いで通気した。実施例1〜50の化合物が含まれ、これは播種の時点でバイオフィルム培養に加えられた。実施例1〜50の化合物を用いて行われた全てのアッセイにおいて、対照サンプルをDMSOビヒクルで処理した。使用された濃度で、バイオフィルム形成又はMtb生理学に対してDMSO自体の効果は無かったということが確認された。
【０１７３】
クリスタルバイオレット染色。バイオフィルムを直前に記載したように96ウェルプレートで実施例1〜50の存在下及び存在しない場合に培養し、培地を吸引し、そしてプレートを水で３回穏やかに洗浄した。プレートを0.5%クリスタルバイオレットで１５分間染色し、水で３回洗浄し、そして風乾した。染色を定量するために、45%酢酸を使用して各ウェルを脱染し、ホルマリンで1:10希釈し、そしてODλ600で読み出しした。
【０１７４】
バイオフィルム条件でのストレス及び耐性アッセイ。Mtbをバイオフィルム形成条件でソートン培地中で実施例１〜５０の存在下及び存在しない場合に増殖させた。３週間後、容器を開封し、そして抗生物質又はH2O2の濃縮溶液を培養液の表面下にピペットで移した。示されたストレスに２週間曝露した後、細菌を各ウェルから採取し、遠心分離してペレットにし、そしてリン酸緩衝化食塩水(PBS)中1% Tween 80に再懸濁させた。ガラスビーズを各チューブに加え、そしてチューブを終夜室温で振盪して細菌を解離させた。連続希釈をCFUを数え上げるためにプレーティングした。
【０１７５】
通気プランクトン条件でのストレス及び耐性アッセイ。通気増殖曲線のために、Mtbを、0.05% Tween 20を含有するソートン培地中に光学密度0.08で播種した。DMSO(対照)、実施例１の化合物25μM、又は0.25μg/ml INHを示されたように加えた。ODλ６００の変化をモニタリングした。１０日のプランクトン増殖の後、培養物を7H11寒天プレートにプレーティングして細菌CFUを数えた。7H11寒天プレート(SigmaAldrichから入手可能)。pH及びニトロソ化ストレスアッセイのために、Mtbを、0.05% Tween 80を含有するソートン培地でMTIの存在下及び存在しない場合に、そして示されたpH及びNaNO濃度で37℃にて増殖させた。示された時点に、培養物をピペットで混合し、そして少量サンプルを取り出してCFUのためにプレーティングした。
【０１７６】
バイオフィルム阻害測定の結果を表２に示す。
【０１７７】
【表１０】
2019519471.tif 000059
【０１７８】
【表１１】
2019519471.tif 000060
【０１７９】
化合物(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸、すなわち実施例１の化合物の存在しない場合又は存在下でのマイコバクテリウム・ツベルクローシス菌のイソニアジドを用いた処置
図5aは、0.05% DMSOを含有し、そして1.959 x 108 CFUのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート、及び播種の時点でプレート上に置いた水5μlをスポットしたディスクを示す。写真は37℃、5%CO2で４週間インキュベートした後に撮影された。
【０１８０】
図5bは、0.05%DMSOを含有し、そして1.959 x 108 CFUのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート及び播種の時点でプレート上に置いた0.5ｍｇ/ml INH  5μlをスポットしたディスクを示す。写真は37℃、5%CO2で４週間インキュベートした後に撮影された。
【０１８１】
図5cは、25μM (3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸のDMSO溶液を含有し、そして1.959 x 108 CFUのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート及び、及び播種の時点でプレート上に置いた水5μlをスポットしたディスクを示す。写真は37℃、5%CO2で４週間インキュベートした後に撮影された。
【０１８２】
図5dは、25μM (3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸のDMSO溶液を含有し、そして1.959 x 108CFUのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート、及び播種の時点でプレート上に置いた0.5ｍｇ/ml INH  5μlをスポットしたディスクを示す。写真は37℃、5%CO2で４週間インキュベートした後に撮影された。
【０１８３】
図６について、それぞれ25μMの実施例１の化合物及び実施例１９の化合物の存在下で、並びにそれぞれ実施例１の化合物及び実施例１９の化合物の存在しない場合に、Mtbをソートン培地に播種し、そして酸素を制限するために密封した。３週間後、容器を開封し、そして示された濃度のINHを培養物の表面下にピペットで移した。INHに２週間曝露した後、各ウェルから細菌を採取し、遠心分離してペレットにし、そしてリン酸緩衝化食塩水(PBS)中1% Tween 80に再懸濁させた。ガラスビーズを各チューブに加え、そしてチューブを終夜室温で振盪して細菌を解離させた。段階希釈をプレーティングしてコロニー形成単位を数えた。
【０１８４】
図６は、それぞれ加えられたイソニアジド、加えられたイソニアジドと実施例１の化合物との組み合わせ、及び加えられたイソニアジドと実施例１９の化合物との組み合わせの濃度の関数としての処置及び未処置の結核菌のコロニー形成単位の比を示す。グラフにおいて、「対照」は、イソニアジドのみ及びDMSOが加えられたことを意味し、「実施例1」はイソニアジドと実施例１の化合物との組み合わせが加えられたことを意味し、そして「実施例１９」は、イソニアジドと実施例１９の化合物との組み合わせが加えられたことを意味する。グラフにおいて、濃度はイソニアジドの濃度を指す。それぞれ実施例１及び実施例１９の化合物の濃度は、それぞれ50 microM及び25 microMであった。処置がイソニアジドのみを用いて行われた場合(対照)、結核菌が残っているということを見ることができる。しかし、実施例１の化合物と組み合わせて、又は実施例１９の化合物と組み合わせてイソニアジドが使用された場合、結核菌を検出することはできなかった。この書面において、NDは不検出、すなわち結核菌が検出できなかったことを表す。
【０１８５】
以下の結論を上記実験より導くことができる。
【０１８６】
イソニアジドのみ、すなわち、(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸及び実施例１９の化合物の存在しない場合は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスは根絶されなかった。
【０１８７】
(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸のみ、すなわちイソニアジドの存在しない場合は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスは根絶されなかった。
【０１８８】
イソニアジドと実施例１の化合物(すなわち、(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸)との組み合わせは、マイコバクテリウム・ツベルクローシスを根絶した。
【０１８９】
イソニアジドと実施例１９の化合物(すなわち、8-ベンジル-5-シクロプロピル-4-[(1-ナフチル)メチル]-2-オキソ-7-チア-1-アザビシクロ[4.3.0]ノナ-3,5,8-トリエン-9-カルボン酸)との組み合わせは、マイコバクテリウム・ツベルクローシスを根絶した。
【０１９０】
野生型マイコバクテリウム・ツベルクローシス菌の処置の、カタラーゼkatGにおける変異を特徴とするマイコバクテリウム・ツベルクローシス菌の処置との比較
エルトマン野生型マイコバクテリウム・ツベルクローシス菌の処置
(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸(実施例1)のINH感受性に対する効果は、25μM 実施例１及び／又は0.25μg/ml INH、（これはINH (0.02-0.06μg/ml)のMICの約１０倍）を含有するクランクトン通気Mtb培養をインキュベートし、そしてODλ600の変化として増殖を経時的にモニタリングすることにより実証された。実施例１の化合物もINHも含まない対照と比較を行った。
【０１９１】
図8aは、これらの条件下で、実施例１のみがMtbの増殖を遅くし、29時間から52時間に倍加時間を増加させたということを示し、実施例１がMtb増殖に対して比較的少量ではあるが有意な影響を有しているということを実証した。INH又はINH+実施例1の組み合わせを用いた処置は、ODλ600により測定してMtb増殖を完全に阻害した。
【０１９２】
図8bは、Mtb生存能に対する効果の決定を示す。サンプルを播種の２４０時間後に各増殖曲線培養物から採取し、そしてコロニー形成単位（CFU)を数えるためにプレーティングした。実施例１での処置は、対照と比較して培養において7.6倍少ないMtbを生じ、この化合物単独がいくらかの阻害特性を有するということを支持した。INHのみ又は組み合わせINH+実施例1を用いた処置はODλ600により測定して増殖を阻害したが、INH+実施例1の組み合わせのみが培養可能細菌の全てを排除した。対照的に、INHのみを用いて10日間処置された培養物において数千CFU/mlが生存可能なままであり、これはこの抗生物質の静菌性質を反映する。
【０１９３】
図8c〜8fは、寒天上にプレーティングされたWT株の菌叢を示す。図8cは対照として行われた実験を示し、すなわち、実施例１の化合物もINHも存在しなかった。図8dはINHの存在下で行われた実験を示す。図8eは、実施例１の存在下で行われた実験を示す。図8fは、実施例１及びINHの組み合わせの存在下で行われた実験を示す。実施例1の化合物とINHとの組み合わせのみがWT Mtbを根絶したということが観察された。
【０１９４】
図8a及び8bに示される結果は、INH+実施例1が互いに相乗作用して殺菌作用結果を生じたということを実証する。結論は、この組み合わせが処置期間を短縮し得るということである。
【０１９５】
カタラーゼkatGにおいて変異を有するマイコバクテリウム・ツベルクローシス INH耐性菌の処置
この実験を、カタラーゼkatGにおける変異を有するMtbをWT Mtbの代わりに使用した事以外は、WT Mtbを使用した上の実験と同様にして行った。INH耐性株は、イソニアジドを含有するプレート上にエルトマンWT株を行い、そして細菌の耐性コロニーを選択することにより誘導された。使用前に、katG遺伝子を配列決定して変異を決定した。
【０１９６】
INHに対するMtb耐性は、一般的にはカタラーゼkatGにおける変異により発生する。katGのアミノ酸６においてフレームシフトを有するMtb分離株(katGFSAA6)を、プランクトン培養で実施例１の化合物25μM、INH  0.25μg/ml、又はINHと実施例１の化合物との組み合わせの存在下又は存在しない場合に増殖した場合。実施例１の化合物もINHも含んでいない対照との比較を行った。
【０１９７】
図9aは、実施例１の化合物が単独でkatGFSAA6株の倍加時間を23から48まで減少させたということを示す。これは、WT Mtbにおいて観察されたものと同様である(図8a)。katGFSAA6株は、INH単独に対して有意により耐性であり、そしてINHの存在下で55時間の倍加時間で増殖することができたが、WT Mtb増殖はINHの存在下でのプランクトン培養において検出不能であった(図8a)。
【０１９８】
しかし、図9bは、組み合わせINH+実施例1の存在下で、katGFSAA6株がODλ600に基づいて複製することができないということを示し、そして我々が１０日後にこれらのプランクトン培養から細菌をプレーティングした場合、培養可能なCFUは残っていなかった。
【０１９９】
図9c〜9fは寒天上にプレーティングされたkatGFSAA6株の菌叢を示す。図9cは、対照として行った実験を示し、すなわち、実施例１の化合物もINHも存在していなかった。図9dはINHの存在下で行った実験を示す。図9eは実施例１の化合物の存在下で行った実験を示す。図9fは実施例１の化合物とINHとの組み合わせの存在下で行った実験を示す。実施例1又はINHのみを含む実験について、変異体は増殖することができるということが観察された(図9d及び9e)。対照的に、図9fに示されるように、katGFSAA6株は、INH+実施例1の存在下で寒天上で増殖せず、これらの細菌がこの組み合わせに対して感受性であることを実証した。INH+実施例1を含有するプレートでコロニーを単離できないことは、この組み合わせが、INHの存在下で通常は増殖する全てのkatG変異体について毒性であるということを示す。
【０２００】
全体でこれらのデータは、INH+実施例1の組み合わせがINH耐性katG変異体の増殖及び生存を遮断し、それによりINH処置に対するkatG変異体の感受性を回復するということを示す。
【０２０１】
それぞれ図８及び図９において示される結果に関するさらなるコメント。
それぞれ0.25μg/ml INH、25μM実施例１又は組み合わせの存在下でのプランクトン条件での増殖された、図8a〜8bはWT Mtb、そして図9a〜9bはkatGFSAA6 Mtbについての結果を示す。培養物吸光度を経時的に測定しそしてCFUを播種の１０日後にプレーティングした。誤差バーは２つのサンプルの範囲を表す。差異の有意性を、ANOVAによりP値を計算することにより決定した。* P < 0.05。** P < 0.01。*** P < 0.001。**** P < 0.0001。(B、E) ND=不検出；検出限界＝1 CFU/ml。(c) WT又は(f) katGFSAA6 Mtb株を、INH、実施例1、又はINH+実施例1の組み合わせを含有するソートン寒天プレート上にプレーティングした。INHと実施例１の化合物との組み合わせはWT Mtbを根絶し、そしてまたkatGFSAA6に変異を有するMtbも根絶したと結論付けられた。
【図１】
2019519471.tif 000077
【図２】
2019519471.tif 000078
【図３】
2019519471.tif 000079
【図４】
2019519471.tif 000080
【図５】
2019519471.tif 000081
【図６】
2019519471.tif 000082
【図７】
2019519471.tif 000083
【図８】
2019519471.tif 000084
【図９】
2019519471.tif 000085
【国際調査報告】
2019519471.tif 000086
2019519471.tif 000087
2019519471.tif 000088