(57)【要約】ＩＤＨ１変異またはＩＤＨ２変異を持つ患者において、がんを処置するための方法及び組成物を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において血液悪性病変を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化１】
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またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記方法。
【請求項２】
対象において充実性腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化２】
2019502669.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記充実性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる、前記方法。
【請求項３】
対象において血液悪性病変を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化３】
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またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を、ＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記方法。
【請求項４】
対象において充実性腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化４】
2019502669.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を、ＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記充実性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる、前記方法。
【請求項５】
ＩＤＨ２の前記変異アレルが、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＲＡＳ経路阻害薬がＭＥＫキナーゼ阻害薬である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＥＫキナーゼ阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記悪性病変が、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性単球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、化合物１の治療有効量を前記対象に投与することを含む、請求項１または３に記載の方法。
【請求項９】
前記悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病である、請求項１、３及び８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる再発または難治性急性骨髄性白血病である、請求項１、３及び８〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記充実性腫瘍が、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記対象に化合物１の治療有効量を投与することを含む、請求項２または４に記載の方法。
【請求項１２】
化合物１を約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物１を約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて前記生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）前記がんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる場合、その対象をＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象と同定することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記がん対象をＩＤＨ２阻害薬で処置することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＤＨ２阻害薬が、下式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化５】
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またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体（化合物１）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせで処置するために適したがん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて前記生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる場合、その対象を、ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬での併用療法で処置するために適したがん対象と同定することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記がん対象を、ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬で処置することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＩＤＨ２阻害薬が、下式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化６】
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またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体（化合物１）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＲＡＳ経路阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが再発または難治性である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが充実性腫瘍または血液悪性病変である、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記血液悪性病変がＡＭＬである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＭＬが再発または難治性である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が３つ以下の同時発生変異を持つ、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＮＲＡＳ変異が残基Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１にある、請求項１〜２及び８〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
対象において血液悪性病変を処置する方法において使用するための化合物であって、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化７】
2019502669.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体（化合物１）であり、前記血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記化合物。
【請求項２８】
対象において充実性腫瘍を処置する方法において使用するための化合物であって、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
【化８】
2019502669.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）であり、前記充実性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる、前記化合物。
【請求項２９】
前記方法が、前記対象に、化合物１をＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変である、請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
前記方法が、前記対象に、化合物１をＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記充実性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる、請求項２８に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
ＩＤＨ２の前記変異アレルが、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
前記ＲＡＳ経路阻害薬がＭＥＫキナーゼ阻害薬である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
前記ＭＥＫキナーゼ阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される、請求項３２に記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
前記悪性病変が、それぞれＩＤＨ１の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性単球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、前記方法が、化合物２の治療有効量を前記対象に投与することを含む、請求項２７または２９に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
前記悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病である、請求項２７、２９及び３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
前記ＡＭＬが再発または難治性である、請求項３５に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
前記充実性腫瘍が、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記方法が、化合物１の治療有効量を対象に投与することを含む、請求項２８〜３０のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
化合物１の用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日または約５０〜５００ｍｇ／日である、請求項２７〜３７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
前記がんが、充実性腫瘍または血液悪性病変であり、任意選択で前記血液悪性病変がＡＭＬであり、任意選択で前記血液悪性病変が再発または難治性ＡＭＬである、請求項１４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年２月２６日出願の米国特許仮出願第６２／３００，７２１号、及び２０１５年１２月４日出願の同第６２／２６３，５８０号の優先権の利益を請求し、それらのそれぞれの開示は、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
ある種の態様では、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異アレルの存在、及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる血液悪性病変及び充実性腫瘍を含む悪性病変を処置する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、悪性病変を処置するための方法は、ＩＤＨ１阻害薬またはＩＤＨ２阻害薬を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することを含み、その際、悪性病変は、それぞれＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異アレル、及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる。一態様では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在、及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる血液悪性病変及び充実性腫瘍を含む悪性病変を処置する方法において使用するためのＩＤＨ２阻害薬を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル、及びＮＲＡＳ変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変を処置するための方法において使用するために、ＩＤＨ２阻害薬を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせて提供し得る。
【背景技術】
【０００３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸から２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、その一方は、電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、他方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。５種のイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。すなわち、ミトコンドリア基質に局在している３種のＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、及びその一方はミトコンドリア性であり、他方は主にサイトゾル性である２種のＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００４】
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、サイトゾル性）は、ＩＤＨ；ＩＤＰ；ＩＤＣＤ；ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質及びペルオキシソームにおいて見い出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは、ＰＴＳ−１ペルオキシソームターゲティングシグナル配列を含有する。ペルオキシソームにおけるこの酵素の存在は、２，４−ジエノイル−ＣｏＡｓから３−エノイル−ＣｏＡｓへの変換などの、ペルオキシソーム内還元のためのＮＡＤＰＨの再生における役割、さらには、２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわち、フィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化における役割を示唆している。細胞質酵素は、細胞質ＮＡＤＰＨ産生において重要な役割を務める。
【０００５】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８９６．２及びＮＰ＿００５８８７．２として見い出され得る。ＩＤＨ１のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）；Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）；Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）；Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）；Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢに提出（２００８年１２月））；Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９６年６月））；及びＳｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）にも記載されている。
【０００６】
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア）は、ＩＤＨ；ＩＤＰ；ＩＤＨＭ；ＩＤＰＭ；ＩＣＤ−Ｍ；またはｍＮＡＤＰ ＩＤＨとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリアにおいて見い出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは、中間代謝及びエネルギー産生において役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と緊密に会合または相互作用し得る。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２アミノ酸のタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２及びＮＰ＿００２１５９．２として見い出すことができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、例えば、Ｈｕｈ  ｅｔ  ａｌ．（ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９２年１１月））；及びＴｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１ ２１２７（２００４）にも記載されている。
【０００７】
非変異型、例えば、野生型ＩＤＨ１及びＩＤＨ２は、例えば、正反応で、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒し、それにより、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）へと還元する：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
【０００８】
特定のがん細胞に存在するＩＤＨ１及びＩＤＨ２の変異によって、その酵素に、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力が生じることが発見されている。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ１またはＩＤＨ２によって形成されることはない。２ＨＧの産生は、がんの形成及び進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ、Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６２：７３９−４４、２００９）。
【０００９】
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異酵素の選択的阻害薬の開発は、治療効果の可能性を、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を持つがん患者に提供している。ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を持つがん患者を処置するための改善された治療薬が必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
一実施形態では、対象に、変異ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって血液悪性病変を処置する方法であって、血液悪性病変がＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる方法を本明細書において提供する。一実施形態では、血液悪性病変は、進行性血液悪性病変である。ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる血液悪性病変を処置する方法において使用するための変異ＩＤＨ２阻害薬も本明細書において提供する。
【００１１】
一実施形態では、対象に、変異ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて投与することによって血液悪性病変を処置する方法であって、血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳ変異アレルの存在によって特徴づけられる方法を本明細書において提供する。一実施形態では、血液悪性病変は、進行性血液悪性病変である。ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる血液悪性病変を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせたＩＤＨ２阻害薬も本明細書において提供する。
【００１２】
一実施形態では、対象に、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくはその多形体（化合物１）の治療有効量を投与することを含む、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性細胞様樹状細胞新生物などの血液悪性病変を処置する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、血液悪性病変は、進行性血液悪性病変である。一実施形態では、進行性血液悪性病変は、ＡＭＬである。一実施形態では、進行性血液悪性病変は、再発または難治性ＡＭＬである。
【００１３】
それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性細胞様樹状細胞新生物などの血液悪性病変を処置する方法において使用するための化合物１も本明細書において提供する。一実施形態では、進行性血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるＡＭＬである。一実施形態では、進行性血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる再発または難治性ＡＭＬである。
【００１４】
一態様では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。一態様では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる再発または難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。
【００１５】
一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。
【００１６】
一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。
【００１７】
一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる骨髄性肉腫を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。
【００１８】
一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる多発性骨髄腫を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。
【００１９】
一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。
【００２０】
一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。
【００２１】
一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる芽球性細胞様樹状細胞新生物を処置する方法において使用するための化合物１を提供する。
【００２２】
一実施形態では、対象に、化合物１の治療有効量を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて投与することを含む、それぞれＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性細胞様樹状細胞新生物などの血液悪性病変を処置する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、それぞれＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性細胞様樹状細胞新生物などの血液悪性病変を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる骨髄性肉腫を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる多発性骨髄腫を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる芽球性細胞様樹状細胞新生物を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物１を本明細書において提供する。
【００２３】
一実施形態では、化合物１を、対象に、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択されるＭＥＫキナーゼ阻害薬の治療有効量と組み合わせて投与する。一実施形態では、血液悪性病変は、進行性血液悪性病変である。一実施形態では、進行性血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるＡＭＬである。一実施形態では、進行性血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる再発または難治性ＡＭＬである。
【００２４】
一実施形態では、化合物１を、対象に、トラメチニブと組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、セルメチニブと組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、ビニメチニブと組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、ＰＤ−３２５９０１と組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、コビメチニブと組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、ＣＩ−１０４０と組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、ＰＤ０３５９０１と組み合わせて投与する。
【００２５】
一実施形態では、対象に、変異ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、充実性腫瘍は、進行性充実性腫瘍である。
【００２６】
一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する方法において使用するための変異ＩＤＨ２阻害薬を本明細書において提供する。
【００２７】
一実施形態では、対象に、変異ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて投与することによって、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する方法を本明細書において提供する。一態様では、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する方法において使用するための、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物と組み合わせた変異ＩＤＨ２阻害薬を本明細書において提供する。一実施形態では、充実性腫瘍は、進行性充実性腫瘍である。
【００２８】
一実施形態では、対象に、化合物１の治療有効量を投与することを含む、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、膠腫）などの充実性腫瘍を処置する、または血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法を本明細書において提供する。
【００２９】
一実施形態では、対象に、化合物１の治療有効量を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて投与することを含む、対象において、それぞれＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、膠腫）などの充実性腫瘍を処置する、または血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、化合物１を、対象に、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択されるＭＥＫキナーゼ阻害薬の治療有効量と組み合わせて投与する。
【００３０】
一実施形態では、化合物１を、対象に、トラメチニブと組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、セルメチニブと組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、ビニメチニブと組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、ＰＤ−３２５９０１と組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、コビメチニブと組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、ＣＩ−１０４０と組み合わせて投与する。一実施形態では、化合物１を、対象に、ＰＤ０３５９０１と組み合わせて投与する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】化合物１第１型のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
【００３２】
【図２】化合物１第２型のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
【００３３】
【図３】化合物１第３型のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
【００３４】
【図４】化合物１第４型のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
【００３５】
【図５】化合物１第５型のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
【００３６】
【図６】化合物１第６型のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
【００３７】
【図７】応答分類による、化合物１で処理された試料におけるＮＲＡＳ変異を含む同時変異（ｃｏｍｕｔａｔｉｏｎ）を図示している。
【００３８】
【図８】応答分類による、化合物２で処理された試料におけるＮＲＡＳ変異を含む同時変異を図示している。
【００３９】
【図９】図９Ａ〜Ｂは、ＮＲＡＳ変異と、化合物２に対する応答との関連を図示している。図９Ａは、ＮＲＡＳ同時変異を持つ１４人の患者において見られた応答の割合を示す円グラフを示しており、図９Ｂは、応答による、患者におけるＮＲＡＳ変異の変異アレル頻度を図示している。
【００４０】
【図１０】図１０Ａ〜Ｃは、遺伝子変異量及び化合物２に対する応答の解析を示している。図１０Ａは、応答によって分離された患者ごとに見い出された変異の数を図示している（ＰＲ以上）。ハッシュマークは、平均及び標準偏差を表している。ステューデントｔ検定からのＰ値。図１０Ｂは、変異の最小三分位値（３つ以下）及び最多三分位値（６つ以上）を有する患者における応答評価及びＯＲＲの円グラフを示している。図１０Ｃは、Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１  ｍＮＲＡＳの存在によって分離された患者ごとに見い出された変異の数を図示している。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
次の説明において記載されるか、または図面において図示されている構成の詳細及び構成要素の配置は、限定的であることを意図したものではない。本発明を実施するための他の実施形態及び別の方法も明らかに含まれる。また、本明細書において使用される表現及び専門用語は、説明を目的としたものであって、限定的とみなされるべきではない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、及びその変形は、その後に列挙されている項目、その同等物、さらには追加項目を包含することが意図されている。
【００４２】
定義：
「変異ＩＤＨ２阻害薬」または「ＩＤＨ２変異体の阻害薬（複数可）」という用語は、ＩＤＨ２変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば、変異ＩＤＨ２サブユニットのホモ二量体または変異型及び野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻害することによってネオ活性（ｎｅｏａｃｔｉｖｉｔｙ）を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチド、または小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）、またはアプトマー（ａｐｔｏｍｅｒ）を意味する。一部の実施形態では、ネオ活性阻害は、変異ＩＤＨ２阻害薬の非存在下での活性と比較して少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一実施形態では、変異ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１（２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体）である。
【００４３】
「変異ＩＤＨ１阻害薬」または「ＩＤＨ１変異体の阻害薬（複数可）」という用語は、ＩＤＨ１変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば、変異ＩＤＨ１サブユニットのホモ二量体または変異型及び野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻害することによってネオ活性を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチド、または小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）、またはアプトマーを意味する。一部の実施形態では、ネオ活性阻害は、変異ＩＤＨ１阻害薬の非存在下での活性と比較して少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一実施形態では、変異ＩＤＨ１阻害薬は、化合物２（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、または多形体）である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、天然に生じるとおりの、ある形質（例えば、遺伝子配列もしくは存在、またはタンパク質配列、存在、レベルもしくは活性）の典型的または最も一般的な形態、及びその他すべてがそれに対して比較される対照を指す。当業者には理解されるであろうとおり、本明細書で使用される場合、野生型は、それらが天然に最も一般的に生じるような、典型的な遺伝子配列（複数可）または遺伝子発現レベルを指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「同時発生変異」は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異に加えて、本明細書のがん対象に存在する１つまたは複数の遺伝子変異を指す。
【００４６】
「ＲＡＳ経路阻害薬」または「ＲＡＳを標的とする化合物」という用語は、形質膜とのＲＡＳタンパク質結合を阻害する化合物、さらには、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードを含む、ＲＡＳの下流のシグナル伝達カスケードを標的とする化合物を指す。本明細書において使用するための例示的なＲＡＳ経路阻害薬には、これらだけに限定されないが、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１が含まれる。
【００４７】
「高レベルの２ＨＧ」という用語は、変異ＩＤＨ１アレルを持たない対象において存在するよりも、変異ＩＤＨ１アレルを持つ対象において、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれ以上の２ＨＧが存在することを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を有する臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
【００４８】
「体液」という用語には、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー腺液、女性精液、間質液、リンパ、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の１つまたは複数が含まれる。
【００４９】
「阻害する」または「予防する」という用語には、完全及び部分的な阻害及び予防の両方が含まれる。阻害薬は、意図されている標的を完全及び部分的に阻害し得る。
【００５０】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図されている。例示的なヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と称される）または健康な対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語には、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳類（ニワトリ、両生類、爬虫類など）及び哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、家庭用及び／または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどが含まれる。
【００５１】
「処置する」という用語は、疾患／障害（例えば、それぞれＩＤＨ１の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、もしくはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行性血液悪性病変を含む血液悪性病変、または膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝臓内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺癌、結腸癌、もしくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む充実性腫瘍；あるいはそれぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）もしくは芽球性細胞様樹状細胞新生物、または膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、膠腫）などの充実性腫瘍、または血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ））の発生または進行を低下させる、抑制する、減弱する、減少させる、停止する、もしくは安定化する、疾患／障害の重症度を低下させる、または疾患／障害と関連する症状を改善することを意味する。一実施形態では、進行性血液悪性病変は、再発または難治性である。一実施形態では、充実性腫瘍は、再発または難治性である。
【００５２】
障害を処置するために有効な、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体を含む化合物の量、または「治療有効量」または「治療有効用量」は、対象に単回または複数回用量投与した場合に、細胞を処置する際に、またはそのような処置の非存在下で予測されるよりも、障害を有する対象を治癒させる、緩和させる、軽減させる、もしくは改善する際に有効である、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、または多形体を含む化合物の量を指す。
【００５３】
「同時投与する」という用語は、追加のがん治療薬に関して本明細書で使用される場合、追加のがん治療薬を、本明細書において提供する化合物と一緒に、単一剤形（上記のとおりの化合物及び第２の治療薬を含む組成物など）の一部として、または別々の複数の剤形として投与してよいことを意味する。別法では、追加のがん治療薬を、本明細書において提供する化合物の投与の前に、それと連続して、その後に投与してよい。そのような併用療法処置では、本明細書において提供する化合物及び第２の治療薬（複数可）を両方とも、慣用の方法によって投与する。対象への、本明細書において提供する化合物及び第２の治療薬（複数可）の両方含む組成物の投与は、処置の経過中の別の時点における、前記対象への同じ治療薬、任意の他の第２の治療薬または本明細書において提供する任意の化合物の別々の投与を排除するものではない。「同時投与する」という用語は、追加のがん処置に関して本明細書で使用される場合、追加のがん処置を、本明細書において提供する化合物の投与の前に、それと連続して、それと同時に、またはその後に行ってよいことを意味する。
【００５４】
「他の立体異性体を実質的に非含有」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物で少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化された調製物を意味する。
【００５５】
「富化された」という用語は、少なくとも調製物の指定パーセンテージが、１つまたは複数の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
【００５６】
「結晶質」という用語は、高度に規則的な化学構造を有する固体を指す。詳細には、結晶質化合物１は、化合物１の１つまたは複数の単結晶形として生成することができ、結晶質化合物２は、化合物２の１つまたは複数の単結晶形として生成することができる。本出願の目的では、「結晶形」、「単結晶形」及び「多形体」という用語は、同意語であり；これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン及び／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を区別する。「多形体」という用語には、偽多形体が含まれ、この偽多形体は、典型的には、ある物質の異なる溶媒和物であり、したがって、それらの特性が互いに異なる。したがって、化合物１の別個の多形体及び偽多形体のそれぞれは、本明細書中では、別個の単結晶形であると考えられ、化合物２の別個の多形体及び偽多形体のそれぞれは、本明細書中では、別個の単結晶形であると考えられる。
【００５７】
「実質的に結晶質」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶質であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。
【００５８】
一部の実施形態では、実質的に結晶質の化合物１は、少なくとも７０％結晶質である化合物１を指す。他の実施形態では、実質的に結晶質の化合物１は、少なくとも９０％が結晶質である化合物１を指す。一部の実施形態では、実質的に結晶質の化合物２は、少なくとも７０％結晶質である化合物２を指す。他の実施形態では、実質的に結晶質の化合物２は、少なくとも９０％結晶質である化合物２を指す。
【００５９】
「単離された」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが化合物の特定の結晶形であってよい形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。
【００６０】
「溶媒和物または溶媒和されている」という用語は、本発明の、その結晶形を含む化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が、その結晶質固体の結晶格子内に組み込まれているときに、単離することができる。「溶媒和物または溶媒和されている」には、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方が包含される。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノラートまたはメタノラートが含まれる。
【００６１】
「水和物」という用語は、溶媒分子が規定の化学量論的量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、例えば、それには、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれ得る。
【００６２】
「混合物」という用語は、組み合わせの相状態（例えば、液体または液体／結晶）に関係なく混合物の要素が組み合されていることを指すために使用される。
【００６３】
「播種」という用語は、再結晶または結晶化を開始するための結晶材料の添加を指すために使用される。
【００６４】
「逆溶媒」という用語は、その結晶形を含む化合物が難溶性である溶媒を指すために使用される。
【００６５】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と一緒に対象に投与してよく、かつその薬理活性を破壊することなく、かつ化合物の治療量を送達するために十分な用量で投与した場合に非毒性である担体またはアジュバントを指す。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、その用語が指す化合物の非毒性の酸または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において検討されている。
【００６７】
「約」という用語は、おおよそ、その領域にある、ざっと、またはだいたいを意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、記載されている数値を超える、及びそれ未満に境界を広げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、数値を、規定の値の上下１０％の変動で修飾するために本明細書において使用される。
【００６８】
化合物
Ａ．化合物１
一実施形態では、化合物１は、下式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体である：
【化１】
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【００６９】
化合物１は、１つまたは複数の同位体置換を含んでもよい（「同位体置換体」）。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたはジュウテリウム）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であってよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよい；など。例えば、化合物１は、Ｈ、Ｃ及び／またはＯの特定の同位体形態で少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化されている。
【００７０】
特定の実施形態の化合物１は、多数の互変異性型でも表され得て、そのような場合、本発明の一態様は、１つの互変異性型のみが表され得る場合にも（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本明細書に記載の化合物１のすべての互変異性型を明らかに含む。化合物１のそのような異性体型はすべて、本明細書に明らかに含まれる。化合物１の合成は、２０１３年７月２５日公開の米国特許出願公開第２０１３−０１９０２８７−Ａ１号に記載されており、これはその全体で、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７１】
化合物１の対応する塩、例えば、薬学的許容される塩を調製する、精製する、及び／または取り扱うことが便利である、または望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において論述されている。
【００７２】
例えば、化合物１が陰イオン性であるか、または陰イオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ−は−Ｎ−−になり得る）を有する場合、塩を、適切な陽イオンと共に形成することができる。適切な無機陽イオンの例には、これらだけに限定されないが、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋及びＫ＋、アルカリ土類金属陽イオン、例えば、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋、及び他の陽イオン、例えば、Ａｌ３＋が含まれる。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、以下から誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リシン及びアルギニンなど。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００７３】
化合物１が、陽イオン性であるか、または陽イオン性になり得る官能基（例えば、−ＮＨＲは−ＮＨ２Ｒ＋になり得る）を有する場合、塩を、適切な陰イオンと共に形成することができる。適切な無機陰イオンの例には、これらだけに限定されないが、次の無機酸から誘導されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
【００７４】
適切な有機陰イオンの例には、これらだけに限定されないが、次の有機酸から誘導されるものが含まれる：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。一実施形態では、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩を含む。適切なポリマー有機陰イオンの例には、これらだけに限定されないが、次のポリマー酸から誘導されるものが含まれる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【００７５】
したがって、本明細書において提供する方法及び医薬組成物において使用するための化合物１には、化合物１自体、さらには、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体が含まれる。化合物１の代謝産物は、特許出願公開ＷＯ２０１５／００６５９２において開示されており、これは、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書において提供する化合物１は、選択された生物学的特性、例えば、特定の組織への標的化を増強するために、適切な官能基を付加することによってプロドラッグに修飾及び変換されてもよい。そのような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、それらには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を上昇させる、経口利用率を上昇させる、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させる、代謝を変更する、及び排泄速度を変更するものが含まれる。プロドラッグの例には、対象に投与すると、活性な化合物を供給することができるエステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバマート及び他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
【００７６】
化合物１は、様々な固体形態で存在し得ることが見い出されている。一実施形態では、無溶媒結晶形を含む固体形態を本明細書において提供する。別の実施形態では、溶媒和形態及び非晶質形態を含む固体形態を本明細書において提供する。本開示は、化合物１の特定の固体形態を提供する。特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の形態の化合物１を含む組成物を提供する。提供する組成物の一部の実施形態では、化合物１は、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在する；提供する組成物の一部の実施形態では、化合物１は、単一形態で存在する。
【００７７】
一実施形態では、化合物１は、単結晶形、または本明細書に記載の単結晶形のいずれか１つである。化合物１の結晶形の合成は、２０１５年２月５日公開の国際出願公開ＷＯ２０１５／０１７８２１、及び２０１５年２月４日出願の米国特許仮出願第６１／１１２，１２７号に記載されており、両方とも、それらの全体で本明細書に参照によって組み込まれる。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤；及び化合物１を含み、化合物１が、単結晶形、または本明細書に記載の結晶形のいずれか１つである医薬組成物も提供する。医薬組成物を調製するための、単結晶形、または本明細書に記載の結晶形のいずれか１つである化合物１の使用も提供する。
【００７８】
化合物１の結晶系を記載するための特徴情報のアソートメントを本明細書において提供する。しかしながら、そのような情報すべてが、そのような特定の形態が所与の組成物中に存在することを決定するために当業者に必要とされることはないが、特定の形態の決定を、当業者が特定の形態の存在を立証するために十分と認識するであろう特徴情報のいずれかの部分を使用して達成することができる、例えば、単一の識別ピークでも、当業者が、そのような特定の形態が存在することを認めるために十分であり得ることは理解されるべきである。
【００７９】
一実施形態では、化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶質である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、
【００８０】
８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであってよい。化合物１の特定の重量パーセンテージが結晶質である場合、化合物１の残分は、化合物１の非晶質形態である。結晶質化合物１の非限定的例には、化合物１の単結晶形または異なる単結晶形の混合物が含まれる。一部の実施形態では、化合物１は、結晶質少なくとも９０重量％である。一部の他の実施形態では、化合物１は、結晶質少なくとも９５重量％である。
【００８１】
別の実施形態では、結晶質化合物１の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形または単結晶形の組み合わせである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであってよい。別の実施形態では、化合物１は、単結晶形少なくとも９０重量％である。別の実施形態では、化合物１は、単結晶形少なくとも９５重量％である。
【００８２】
化合物１の次の記載では、本発明の実施形態は、本明細書において論述するとおりの１つまたは複数の特性によって特徴づけられるような、化合物１の特定の結晶形に関して記載され得る。結晶形を特徴づける記載はまた、結晶質化合物１に存在し得る異なる結晶形の混合物を記載するために記載され得る。しかしながら、化合物１の特定の結晶形はまた、特定の結晶形に言及しても、しなくても、本明細書に記載のとおりの結晶形の特徴の１つまたは複数によって特徴づけられ得る。
【００８３】
結晶形を、以下に示す詳細な説明及び実例によってさらに例示する。表１〜６に記載のＸＲＰＤピークは、データを得るために使用される機器に応じて、±０．２°変動し得る。表１〜６に記載のＸＲＰＤピークの強度は、１０％変動し得る。
【００８４】
第１型
一実施形態では、化合物１の単結晶形、第１型は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表１に示されているような、図１から得られるピークの１つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表１に示されているピークのうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴づけられ得る。
表１
【表１】
2019502669.tif 000004
【００８５】
別の実施形態では、第１型は、８．９、１３．０、１８．９、２３．８、及び２８．１°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。別の実施形態では、第１型は、８．９、１８．９、及び２３．８°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。
【００８６】
第２型
一実施形態では、化合物１の単結晶形、第２型は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた図２に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表２に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表２に示されているような、図２から得られるピークの１つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表２に示されているピークのうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴づけられ得る。
表２
【表２】
2019502669.tif 000005
【００８７】
別の実施形態では、第２型は、１２．７、１７．１、１９．２、２３．０、及び２４．２°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。別の実施形態では、第２型は、１２．７、１９．２、及び２４．２°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。
【００８８】
第３型
一実施形態では、化合物１の単結晶形、第３型は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた図３に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表３に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表３に示されているような、図３から得られるピークの１つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表３に示されているピークのうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴づけられ得る。
表３
【表３】
2019502669.tif 000006
【００８９】
別の実施形態では、第３型は、６．８、１０．６、１３．６、１４．２、及び１９．２°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。別の実施形態では、第３型は、１０．６、１４．２、及び１９．２°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。
【００９０】
第４型
一実施形態では、化合物１の単結晶形、第４型は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表４に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表４に示されているような、図４から得られるピークの１つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表４に示されているピークのうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴づけられ得る。
表４
【表４】
2019502669.tif 000007
【００９１】
別の実施形態では、第４型は、７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．９、及び２３．５°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。別の実施形態では、第４型は、１３．６、１８．５、及び２３．５°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。
【００９２】
第５型
一実施形態では、化合物１の単結晶形、第５型は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた図５に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表５に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表５に示されているような、図５から得られるピークの１つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表５に示されているピークのうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴づけられ得る。
表５
【表５】
2019502669.tif 000008
【００９３】
別の実施形態では、第５型は、６．４、８．４、９．８、１７．８、及び１９．７°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。別の実施形態では、第５型は、８．４及び９．８°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。
【００９４】
第６型
一実施形態では、化合物１の単結晶形、第６型は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた図１５に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表６に示されているデータによって特徴づけられる。特定の実施形態では、多形体は、表６に示されているような、図６から得られるピークの１つまたは複数によって特徴づけられ得る。例えば、多形体は、表６に示されているピークのうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つによって特徴づけられ得る。
表６
【表６】
2019502669.tif 000009
【００９５】
別の実施形態では、第６型は、８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．５、及び２４．１°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。別の実施形態では、第６型は、８．１、１６．４、１７．３、及び２４．１°の２θ角度で同定されるピークによって特徴づけられ得る。
【００９６】
ＲＡＳを標的とする化合物
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＲＡＳを標的とする薬剤である１つまたは複数の第２の薬剤の同時投与を含む。一実施形態では、第２の薬剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ及び／またはＨＲＡＳを標的とする。
【００９７】
一態様では、第２の薬剤は、ＲＡＳシグナル伝達経路の下流成分、例えば、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を標的とする。ＲＡＳ発がん遺伝子を標的とする例示的な第２の薬剤は、Ｔａｋａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．によってＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１３  Ｍａｙ；１７（５）：５０７−５３１に記載されており、これは、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９８】
一実施形態では、第２の薬剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害薬である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＭＥＫキナーゼ阻害薬である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＥＲＫキナーゼ阻害薬である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害薬である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＡＫＴキナーゼ阻害薬である。一実施形態では、第２の薬剤は、ｍ−ＴＯＲキナーゼ阻害薬である。
【００９９】
一実施形態では、第２の薬剤は、ＭＥＫキナーゼ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害薬は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される。
【０１００】
組成物及び投与経路
一実施形態では、変異ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を含む医薬組成物を本明細書において提供する。一実施形態では、変異ＩＤＨ１阻害薬は、化合物１である。
【０１０１】
一実施形態では、本明細書において提供する方法において利用する化合物を、対象に投与する前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容される組成物に製剤化してもよい。別の実施形態では、そのような薬学的に許容される組成物はさらに、本明細書に記載のものを含めて、疾患または疾患症状の調節を達成するために有効な量で、追加の治療薬を含む。
【０１０２】
本発明の一態様の医薬組成物において使用してもよい薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルには、これらだけに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート、薬学的投薬形態で使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝剤物質、例えば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、及びγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば、２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の化合物１または化合物２の送達を増強するために有利に使用され得る。
【０１０３】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物１及び添加剤を含む。一実施形態では、化合物１及び添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、添加剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動化促進剤、または滑沢剤である。
【０１０４】
一実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースである。
【０１０５】
一実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１０６】
一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【０１０７】
一実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１０８】
一実施形態では、安定剤は、ヒプロメロースアセタートスクシナートである。
【０１０９】
一実施形態では、流動化促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０１１０】
一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１１１】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物１または化合物２及び添加剤を含む。一実施形態では、化合物１または化合物２及び添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。
【０１１２】
化合物１または化合物２の経口送達形式には、これらだけに限定されないが、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、懸濁剤、及びシロップ剤が含まれ、これは、カプセル封入されていてもよいし、またはカプセル封入されていなくてもよい多数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットを含んでもよい。そのような形式は、本明細書において、化合物１または化合物２を含有する「薬物核」と称されることもある。
【０１１３】
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセル剤である固体経口剤形を提供する。特定の実施形態では、製剤は、化合物１または化合物２を含む錠剤である。特定の実施形態では、製剤は、化合物１または化合物２を含むカプセル剤である。特定の実施形態では、本明細書において提供する錠剤またはカプセル剤は任意選択で、例えば、流動促進剤、希釈剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、及びコーティング剤などの１つまたは複数の添加剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤である。特定の実施形態では、製剤は、医薬品活性成分（ＡＰＩ）を例えば、実質的に胃で放出する制御放出錠剤である。特定の実施形態では、製剤は、硬ゼラチンカプセル剤である。特定の実施形態では、製剤は、軟ゼラチンカプセル剤である。特定の実施形態では、カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤である。特定の実施形態では、製剤は、即時放出カプセル剤である。特定の実施形態では、製剤は、ＡＰＩを例えば、実質的に胃で放出する即時または制御放出カプセル剤である。特定の実施形態では、製剤は、投与後に、実質的に口中で崩壊する速崩壊錠剤である。特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変を処置するための医薬組成物を調製するための化合物１の使用を含み、その組成物は、経口投与のために調製される。特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変を処置するための医薬組成物を調製するための化合物２の使用を含み、その組成物は、経口投与のために調製される。
【０１１４】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において特定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０−ｔ）またはＡＵＣ（０−∞））を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、ＡＵＣの決定は、投与後に動物またはヒトボランティアの血液試料から得られる時間−濃度薬物動態プロファイルから得られる。
【０１１５】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与された対象において特定の最大血漿中濃度（「Ｃｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬの化合物１または化合物２のＣｍａｘを達成する経口製剤を提供する。
【０１１６】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与された対象において特定の最大血漿中濃度到達時間（「Ｔｍａｘ」）を達成する化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満のシチジン類似体のＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、Ｔｍａｘ値は、製剤が経口投与された時点から測定される。
【０１１７】
本明細書の特定の実施形態は、化合物１または化合物２を含み、腸溶コーティングを有する経口剤形を提供する。特定の実施形態は、空孔を有する透過性または部分的に透過性（例えば、「漏れる」）腸溶コーティングを提供する。特定の実施形態では、透過性または部分的に透過性の腸溶被覆錠剤は、化合物１または化合物２を即時放出手法で、実質的に胃で放出する。
【０１１８】
経口投与すると、例えば、実質的に胃での放出のために化合物１または化合物２の吸収及び／または有効な送達を最大化するように設計された剤形を本明細書において提供する。したがって、本明細書の特定の実施形態は、経口投与すると、例えば、実質的に胃でＡＰＩを即時放出するように設計された医薬品添加剤を使用して、化合物１または化合物２の固体経口剤形を提供する。特定の即時放出製剤は、化合物１または化合物２の特定量及び任意選択で１つまたは複数の添加剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤または即時放出カプセル剤（例えば、ＨＰＭＣカプセル剤など）であってよい。
【０１１９】
本明細書において提供する化合物１または化合物２を含む本明細書において提供する製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤）を作製する方法を本明細書において提供する。特定の実施形態では、本明細書において提供する製剤を、例えば、適切な教科書に記載されているような、医薬製剤の分野の当業者に公知の従来の方法を使用して調製してよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）；Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（１９９９）；Ｇｉｂｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００１）を参照されたい。
【０１２０】
特定の実施形態では、本明細書において提供する製剤（例えば、即時放出経口製剤、ＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤、または実質的に口で溶解する速崩壊製剤）は、化合物１または化合物２を特定量で含む。特定の実施形態では、製剤中の化合物１または化合物２の特定量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０００ｍｇである。
【０１２１】
特定の実施形態では、製剤は、標準的な、当技術分野で承認されている錠剤加工手順及び装置を使用して製造された錠剤である。特定の実施形態では、錠剤を形成するための方法は、化合物１または化合物２を単独で、または例えば、担体、添加剤、ポリマーなどの１つまたは複数の添加剤との組み合わせで含む粉末化、結晶質及び／または顆粒組成物の直接圧縮である。特定の実施形態では、直接圧縮の代替法として、錠剤を、湿式造粒または無水造粒プロセスを使用して調製してもよい。特定の実施形態では、錠剤を、湿った、または別段に扱いやすい物質から出発して、圧縮するのではなく成形する。特定の実施形態では、圧縮及び造粒技術を使用する。
【０１２２】
特定の実施形態では、製剤は、標準的な、当技術分野で承認されているカプセル加工手順及び装置を使用して製造されてよいカプセル剤である。特定の実施形態では、化合物１または化合物２及び植物油または例えば、ポリエチレングリコールなどの非水性水混和性物質の混合物を含有する軟ゼラチンカプセル剤を調製してよい。特定の実施形態では、化合物１または化合物２の顆粒を、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなどの固体粉末状担体との組み合わせで含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製してよい。特定の実施形態では、硬ゼラチンカプセルのシェルは、ゼラチン及び少量の可塑剤、例えば、グリセロールを含むカプセル組成物から調製されてよい。特定の実施形態では、ゼラチンの代替物として、カプセルのシェルは、炭水化物材料から作製されてよい。特定の実施形態では、カプセル組成物は加えて、必要ならば、ポリマー、着色剤、香味剤及び乳白剤を含んでよい。特定の実施形態では、カプセル剤は、ＨＰＭＣを含む。
【０１２３】
特定の実施形態では、化合物１または化合物２の製剤を、化合物の著しい加水分解崩壊をもたらすことのない水性溶媒を使用して調製する。特定の実施形態では、化合物１または化合物２の製剤は、製剤中の化合物の著しい加水分解崩壊をもたらすことのない水性溶媒を使用して薬物核に施与されたコーティングを含有する錠剤である。特定の実施形態では、水を、薬物核をコーティングするための溶媒として使用する。特定の実施形態では、化合物１または化合物２の経口剤形は、水性溶媒を使用して薬物核に施与されたフィルムコートを含有する錠剤である。特定の実施形態では、水を、フィルム−コーティングのための溶媒として使用する。特定の実施形態では、化合物１または化合物２を含有する錠剤を、医薬組成物を崩壊させることのない水性溶媒を使用してフィルムコーティングする。特定の実施形態では、水を、医薬組成物を崩壊させることのないフィルムコーティング溶媒として使用する。特定の実施形態では、化合物１または化合物２及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口送達されると、即時薬物放出をもたらす。特定の実施形態では、化合物１または化合物２及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口投与されると、上部胃腸管、例えば、胃への制御薬物放出をもたらす。特定の実施形態では、水ベースのフィルムコーティングを備えた錠剤は、化合物１または化合物２をＡＰＩとして含む。
【０１２４】
特定の実施形態では、ａ）化合物１または化合物２の特定量；ｂ）実質的に上部胃腸管、例えば、胃での化合物１または化合物２の放出を制御するための薬物放出制御成分；及びｃ）任意選択で、１つまたは複数の添加剤を含む、実質的に胃で化合物１または化合物２を経口投与するための制御放出医薬製剤を本明細書において提供する。特定の実施形態では、化合物１または化合物２を含む経口剤形を、医薬組成物及び任意選択の添加剤を含む薬物核を含む制御放出錠剤またはカプセル剤として調製する。任意選択で、「密閉コート」または「シェル」を施与する。特定の実施形態では、本明細書において提供する化合物１または化合物２を含む本明細書において提供する製剤は、化合物１または化合物２の治療有効量、経口投与すると実質的に胃での化合物１または化合物２の放出を制御する薬物放出制御成分、及び任意選択で、１つまたは複数の添加剤を含む制御放出錠剤またはカプセル剤である。
【０１２５】
特定の実施形態は、胃液に曝露されると膨潤して、製剤の胃内滞留及び実質的に胃でのポリマーマトリックスからの化合物１または化合物２の持続放出をもたらすポリマーマトリックスである薬物放出制御成分を提供する。特定の実施形態では、そのような製剤を、製剤化中に、化合物１または化合物２を適切なポリマーマトリックスに組み込むことによって調製してよい。そのような製剤の例は、当技術分野で公知である。例えば、それぞれその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＳｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００２／００５１８２０号（出願第０９／９９０，０６１号）；Ｓｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００３／００３９６８８（出願第１０／０４５，８２３号）；Ｇｕｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００３／０１０４０５３（出願第１０／０２９，１３４号）を参照されたい。
【０１２６】
特定の実施形態では、薬物放出制御成分は、例えば、核からの化合物１または化合物２の拡散を可能にし、かつ胃液に曝露されると、胃に滞留するサイズまで膨潤することによって製剤の胃内滞留を促進することによって、化合物１または化合物２を核から放出する、薬物含有核を取り囲むシェルを含んでよい。特定の実施形態では、そのような製剤を、初めに、化合物１または化合物２及び１つまたは複数の添加剤の混合物を圧縮して、薬物核を形成し、別の粉末化混合物を薬物核上で圧縮して、シェルを形成するか、または薬物核を適切な物質から作製されたカプセルシェルに封入することによって調製してよい。そのような製剤の例は、当技術分野で公知である。例えば、その全体で参照によって本明細書に組み込まれるＢｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００３／０１０４０６２、出願第１０／２１３，８２３号）を参照されたい。
【０１２７】
特定の実施形態では、本明細書において提供する医薬製剤は、「薬物核」を形成するために化合物１または化合物２及び、任意選択で、１つまたは複数の添加剤を含有する。任意選択の添加剤には例えば、例えば当技術分野で公知であるような希釈剤（増量剤）、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、香味剤、結合剤、添加支持剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｓｕｐｐｏｒｔ）、流動促進剤、透過強化添加剤、可塑剤などが含まれる。一部の物質が、医薬組成物において１つよりも多い目的に役立つことは、当業者によって理解されるであろう。例えば、一部の物質は、圧縮後には一緒に錠剤を保持するために役立つ結合剤であり、標的送達部位に到達すると、錠剤を粉々にするために役立つ崩壊剤でもある。使用する添加剤及び量の選択は、経験及び標準的な手順の検討及び当技術分野で利用可能な引用文献をもとに、製剤科学者によって容易に決定され得る。
【０１２８】
特定の実施形態では、本明細書において提供する製剤は、１つまたは複数の結合剤を含む。結合剤を使用すると、例えば、粘着性を錠剤に付与して、錠剤が圧縮の後にも無傷であり続けることを保証することができる。適切な結合剤には、これらだけに限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプン及びα化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含む）、ビーガム、カルボマー（例えば、カーボポール）、ナトリウム、デキストリン、ガーゴム、水素化植物油、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリラート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶性セルロースが特に含まれる。結合剤にはまた、例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、カボマー（ｃａｂｏｍｅｒ）、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖、コポビドン、デキストラート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、ガーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリラート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸、スクロース、及びゼインが含まれる。結合剤は、薬物核に対して、薬物核の約２％ｗ／ｗ；薬物核の約４％ｗ／ｗ、薬物核の約６％ｗ／ｗ、薬物核の約８％ｗ／ｗ、薬物核の約１０％ｗ／ｗ、薬物核の約１２％ｗ／ｗ、薬物核の約１４％ｗ／ｗ、薬物核の約１６％ｗ／ｗ、薬物核の約１８％ｗ／ｗ、薬物核の約２０％ｗ／ｗ、薬物核の約２２％ｗ／ｗ、薬物核の約２４％ｗ／ｗ、薬物核の約２６％ｗ／ｗ、薬物核の約２８％ｗ／ｗ、薬物核の約３０％ｗ／ｗ、薬物核の約３２％ｗ／ｗ、薬物核の約３４％ｗ／ｗ、薬物核の約３６％ｗ／ｗ、薬物核の約３８％ｗ／ｗ、薬物核の約４０％ｗ／ｗ、薬物核の約４２％ｗ／ｗ、薬物核の約４４％ｗ／ｗ、薬物核の約４６％ｗ／ｗ、薬物核の約４８％ｗ／ｗ、薬物核の約５０％ｗ／ｗ、薬物核の約５２％ｗ／ｗ、薬物核の約５４％ｗ／ｗ、薬物核の約５６％ｗ／ｗ、薬物核の約５８％ｗ／ｗ、薬物核の約６０％ｗ／ｗ、薬物核の約６２％ｗ／ｗ、薬物核の約６４％ｗ／ｗ、薬物核の約６６％ｗ／ｗ；薬物核の約６８％ｗ／ｗ、薬物核の約７０％ｗ／ｗ、薬物核の約７２％ｗ／ｗ、薬物核の約７４％ｗ／ｗ、薬物核の約７６％ｗ／ｗ、薬物核の約７８％ｗ／ｗ、薬物核の約８０％ｗ／ｗ、薬物核の約８２％ｗ／ｗ、薬物核の約��４％ｗ／ｗ、薬物核の約８６％ｗ／ｗ、薬物核の約８８％ｗ／ｗ、薬物核の約９０％ｗ／ｗ、薬物核の約９２％ｗ／ｗ、薬物核の約９４％ｗ／ｗ、薬物核の約９６％ｗ／ｗ、薬物核の約９８％ｗ／ｗの量、または適切であると判断されるならば、それ以上であってよい。特定の実施形態では、特定の結合剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１２９】
特定の実施形態では、本明細書において提供する製剤は、１つまたは複数の希釈剤を含む。希釈剤を使用すると、例えば、嵩を増加させて、実用的なサイズの錠剤を最終的に得ることができる。適切な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、無水デンプン、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、極微小セルロース、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが特に含まれる。希釈剤にはまた、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮可能な糖、粉砂糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミチン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラシトール（ｌａｃｉｔｏｌ）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、微結晶性ケイ化セルロース、粉末セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリラート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロース、及びキシリトー ルが含まれる。希釈剤を、錠剤またはカプセル剤に望ましい体積を得るために計算された量で使用してよく；特定の実施形態では、希釈剤を、薬物核の約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２２％以上、約２４％以上、約２６％以上、約２８％以上、約３０％以上、約３２％以上、約３４％以上、約３６％以上、約３８％以上、約４０％以上、約４２％以上、約４４％以上、約４６％以上、約４８％以上、約５０％以上、約５２％以上、約５４％以上、約５６％以上、約５８％以上、約６０％以上、約６２％以上、約６４％以上、約６８％以上、約７０％以上、約７２％以上、約７４％以上、約７６％以上、約７８％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、または約９５％以上（重量／重量）；薬物核の約１０％〜約９０％ｗ／ｗの間；薬物核の約２０％〜約８０％ｗ／ｗの間；薬物核の約３０％〜約７０％ｗ／ｗの間；薬物核の約４０％〜約６０％ｗ／ｗの間の量で使用する。特定の実施形態では、特定の希釈剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１３０】
特定の実施形態では、本明細書において提供する製剤は、１つまたは複数の滑沢剤を含む。滑沢剤を使用すると、例えば、錠剤製造を容易にすることができ；適切な滑沢剤の例には、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油、及びカカオ油などの植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ならびにステアリン酸が含まれる。特定の実施形態では、ステアリン酸塩は、存在する場合、薬物含有核の約２重量％以下を示す。滑沢剤のさらなる例には、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が含まれる。特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、滑沢剤は、薬物核に対して、薬物核の約０．２％ｗ／ｗ、薬物核の約０．４％ｗ／ｗ、薬物核の約０．６％ｗ／ｗ、薬物核の約０．８％ｗ／ｗ、薬物核の約１．０％ｗ／ｗ、薬物核の約１．２％ｗ／ｗ、薬物核の約１．４％ｗ／ｗ、薬物核の約１．６％ｗ／ｗ、薬物核の約１．８％ｗ／ｗ、薬物核の約２．０％ｗ／ｗ、薬物核の約２．２％ｗ／ｗ、薬物核の約２．４％ｗ／ｗ、薬物核の約２．６％ｗ／ｗ、薬物核の約２．８％ｗ／ｗ、薬物核の約３．０％ｗ／ｗ、薬物核の約３．５％ｗ／ｗ、薬物核の約４％ｗ／ｗ、薬物核の約４．５％ｗ／ｗ、薬物核の約５％ｗ／ｗ、薬物核の約６％ｗ／ｗ、薬物核の約７％ｗ／ｗ、薬物核の約８％ｗ／ｗ、薬物核の約１０％ｗ／ｗ、薬物核の約１２％ｗ／ｗ、薬物核の約１４％ｗ／ｗ、薬物核の約１６％ｗ／ｗ、薬物核の約１８％ｗ／ｗ、薬物核の約２０％ｗ／ｗ、薬物核の約２５％ｗ／ｗ、薬物核の約３０％ｗ／ｗ、薬物核の約３５％ｗ／ｗ、薬物核の約４０％ｗ／ｗ、薬物核の約０．２％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物核の約０．５％〜約５％ｗ／ｗの間、または薬物核の約１％〜約３％ｗ／ｗの間の量で存在する。特定の実施形態では、特定の滑沢剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１３１】
特定の実施形態では、本明細書において提供する製剤は、１つまたは複数の崩壊剤を含む。崩壊剤を使用すると、例えば、錠剤の崩壊を促進することができ、例えば、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴムまたは架橋ポリマーであってよい。崩壊剤にはまた、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、ガーゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）及びデンプンが含まれる。追加の崩壊剤には、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドキュセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポビドンが含まれる。特定の実施形態では、崩壊剤は、薬物核に対して、薬物核の約１％ｗ／ｗ、薬物核の約２％ｗ／ｗ、薬物核の約３％ｗ／ｗ、薬物核の約４％ｗ／ｗ、薬物核の約５％ｗ／ｗ、薬物核の約６％ｗ／ｗ、薬物核の約７％ｗ／ｗ、薬物核の約８％ｗ／ｗ、薬物核の約９％ｗ／ｗ、薬物核の約１０％ｗ／ｗ、薬物核の約１２％ｗ／ｗ、薬物核の約１４％ｗ／ｗ、薬物核の約１６％ｗ／ｗ、薬物核の約１８％ｗ／ｗ、薬物核の約２０％ｗ／ｗ、薬物核の約２２％ｗ／ｗ、薬物核の約２４％ｗ／ｗ、薬物核の約２６％ｗ／ｗ、薬物核の約２８％ｗ／ｗ、薬物核の約３０％ｗ／ｗ、薬物核の約３２％ｗ／ｗ、薬物核の約３２％ｗ／ｗ超、薬物核の約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物核の約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物核の約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物核の約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。特定の実施形態では、特定の崩壊剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１３２】
特定の実施形態では、本明細書において提供する製剤は、１つまたは複数の安定剤を含む。安定剤（吸収促進剤とも呼ばれる）を使用すると、例えば例として、酸化反応が含まれる薬物分解反応を阻害する、または遅延させることができる。安定化剤には、例えば、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ）、アラビアゴム、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチルヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カラゲナン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデタート、エチルセルロース、エチレングリコールパルミトステアラート、モノステアリン酸グリセリン、ガーゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、カリウムポラクリリン、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、プロピレングリコールアルギナート、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スホブチル−ｂ−シクロデキストリン、トレハロース、白ろう、ザンサンガム、キシリトール、黄ろう、及び酢酸亜鉛が含まれる。特定の実施形態では、安定剤は、薬物核に対して、薬物核の約１％ｗ／ｗ、薬物核の約２％ｗ／ｗ、薬物核の約３％ｗ／ｗ、薬物核の約４％ｗ／ｗ、薬物核の約５％ｗ／ｗ、薬物核の約６％ｗ／ｗ、薬物核の約７％ｗ／ｗ、薬物核の約８％ｗ／ｗ、薬物核の約９％ｗ／ｗ、薬物核の約１０％ｗ／ｗ、薬物核の約１２％ｗ／ｗ、薬物核の約１４％ｗ／ｗ、薬物核の約１６％ｗ／ｗ、薬物核の約１８％ｗ／ｗ、薬物核の約２０％ｗ／ｗ、薬物核の約２２％ｗ／ｗ、薬物核の約２４％ｗ／ｗ、薬物核の約２６％ｗ／ｗ、薬物核の約２８％ｗ／ｗ、薬物核の約３０％ｗ／ｗ、薬物核の約３２％ｗ／ｗ、薬物核の約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物核の約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物核の約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物核の約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。特定の実施形態では、特定の安定剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１３３】
特定の実施形態では、本明細書において提供する製剤は、１つまたは複数の流動促進剤を含む。流動促進剤を使用すると、例えば、粉末組成物もしくは顆粒の流動特性を改善する、または投与の確度を改善することができる。流動促進剤として機能し得る添加剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、第三リン酸カルシウム、及びタルクが含まれる。特定の実施形態では、流動化促進剤は、薬物核に対して、薬物核の約１％ｗ／ｗ、薬物核の約１％ｗ／ｗ、薬物核の約２％ｗ／ｗ、薬物核の約３％ｗ／ｗ、薬物核の約４％ｗ／ｗ、薬物核の約５％ｗ／ｗ、薬物核の約６％ｗ／ｗ、薬物核の約７％ｗ／ｗ、薬物核の約８％ｗ／ｗ、薬物核の約９％ｗ／ｗ、薬物核の約１０％ｗ／ｗ、薬物核の約１２％ｗ／ｗ、薬物核の約１４％ｗ／ｗ、薬物核の約１６％ｗ／ｗ、薬物核の約１８％ｗ／ｗ、薬物核の約２０％ｗ／ｗ、薬物核の約２２％ｗ／ｗ、薬物核の約２４％ｗ／ｗ、薬物核の約２６％ｗ／ｗ、薬物核の約２８％ｗ／ｗ、薬物核の約３０％ｗ／ｗ、薬物核の約３２％ｗ／ｗ未満、薬物核の約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物核の約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物核の約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物核の約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。特定の実施形態では、特定の流動化促進剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１３４】
一実施形態では、本明細書において提供する製剤を、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所で、直腸で、経鼻で、頬側で、膣で、または移植されたレザバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与してよい。一実施形態では、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してよい。場合によっては、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節してよい。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病変内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１３５】
一実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物は、滅菌注射用製剤の形態、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤としてであってよい。この懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の経口許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。使用してよい許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してよい。特に、それらのポリオキシエチル化形態でのオリブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油であるような、オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体が、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁剤は、乳剤及びまたは懸濁剤などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。ＴｗｅｅｎｓもしくはＳｐａｎｓなどの他の一般に使用される界面活性剤、及び／または薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される他の同様の乳化剤もしくは生物学的利用能促進剤を、製剤の目的のために使用してもよい。
【０１３６】
一実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶融して活性成分を放出する適切な非刺激性添加剤と混合することによって調製することができる。そのような物質には、これらだけに限定されないが、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３７】
所望の処置が局所出願によって容易にアクセス可能な領域または臓器に関係する場合には、本明細書において提供する医薬組成物の局所投与が有用である。皮膚への局所投与では、医薬組成物を、担体に懸濁または溶解している活性成分を含有する適切な軟膏剤で製剤化すべきである。本発明の一態様の化合物を局所投与するための担体には、これらだけに限定されないが、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれる。別法では、医薬組成物を、適切な乳化剤と共に担体に懸濁または溶解している活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化することができる。適切な担体には、これらだけに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれる。本明細書において提供する医薬組成物を、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸剤製剤において、下部腸管に局所適用してもよい。局所経皮貼付剤も、本明細書に含まれる。
【０１３８】
一実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与してよい。そのような組成物を、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／または当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製してよい。
【０１３９】
一実施形態では、本明細書において提供する組成物を、約０．５〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投薬量、別法では、１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の間で、４〜１２０時間ごとに、または特定の薬物の要求に従って、例えば、注射によって、静脈内で、動脈内で、真皮下で、腹腔内で、筋肉内で、または皮下で；または経口で、頬側で、経鼻で、経粘膜で、局所で、眼用製剤で、または吸入によって投与することができる。本明細書の方法は、所望の、または規定の効果を達成するために有効な量の化合物または化合物組成物の投与を企図している。一実施形態では、医薬組成物を、１日当たり約１〜約６回、または別法では、連続注入として投与する。そのような投与を、長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせてよい活性成分の量は、処置を受ける受容者及び特定の投与様式に応じて変動する。典型的な製剤は、活性化合物約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）を含有する。別法では、そのような製剤は、活性化合物約２０％〜約８０％を含有する。
【０１４０】
上記で挙げた用量よりも低い、または高い用量が必要なこともある。いずれか特定の対象での具体的な投薬量及び処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患の重症度及び経過、状態または症状、疾患、状態または症状に対する対象の素因、及び処置医師の判断を含む様々な因子に左右される。
【０１４１】
対象の状態が改善したら、必要な場合には、本明細書において提供する化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与してよい。続いて、症状が所望のレベルまで緩和されている場合には、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状に応じて、改善された状態が維持されるレベルまで減少させてよい。しかしながら、対象は、疾患症状のいずれかの再発に対して、長期的に間欠的処置を必要とすることがある。
【０１４２】
使用方法
ＮＲＡＳ発がん遺伝子の変異状態は、化合物１で処置された場合の、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんにおける、かつ化合物２で処置された場合の、ＩＤＨ１の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんにおける応答と関連することが観察されている。いずれの特定の動作原理にも結び付けられることは意図していないが、ＮＲＡＳ発がん遺伝子における体細胞突然変異は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるＡＭＬにおける化合物１での処置に対する抵抗性、及びＩＤＨ１の変異アレルの存在によって特徴づけられるＡＭＬにおける化合物２での処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１から選択される１つまたは複数の部位でのＮＲＡＳ変異は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんにおける化合物１での処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０１４４】
特定の実施形態では、６つ以上の他の変異と同時発生するＮＲＡＳ変異は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんにおける化合物１での処置に対する抵抗性と関連し得る。特定の実施形態では、６つ以上の他の変異と同時発生する、Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１から選択される１つまたは複数の部位でのＮＲＡＳ変異は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんにおける化合物１での処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１から選択される１つまたは複数の部位でのＮＲＡＳ変異は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるＡＭＬにおける化合物１での処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０１４６】
特定の実施形態では、６つ以上の他の変異と同時発生するＮＲＡＳ変異は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるＡＭＬにおける化合物１での処置に対する抵抗性と関連し得る。特定の実施形態では、６つ以上の他の変異と同時発生する、Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１から選択される１つまたは複数の部位でのＮＲＡＳ変異は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるＡＭＬにおける化合物１での処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０１４７】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるがんを処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。特定の実施形態では、がんは、再発または難治性である。
【０１４８】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＧ１２、Ｇ１３またはＱ６１でのＮＲＡＳ変異の非存在によって特徴づけられるがんを処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。特定の実施形態では、がんは、再発または難治性である。
【０１４９】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレルの存在、ＮＲＡＳの変異アレルの非存在、及び３つ以下の同時発生変異を持つことによって特徴づけられるがんを処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。特定の実施形態では、がんは、再発または難治性である。
【０１５０】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレルの存在、Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１から選択される１つまたは複数の部位でのＮＲＡＳ変異の非存在、ならびに３つ以下の同時発生変異を持つことによって特徴づけられるがんを処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。特定の実施形態では、がんは、再発または難治性である。
【０１５１】
一実施形態では、化合物１の治療有効量を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する、予防する、または管理する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、充実性腫瘍は、進行性充実性腫瘍である。
【０１５２】
一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、そのがんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＧ１２、Ｇ１３またはＱ６１でのＮＲＡＳ変異の非存在によって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する、予防する、または管理する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。一実施形態では、充実性腫瘍は、進行性充実性腫瘍である。
【０１５３】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、そのがんがＩＤＨ２の変異アレルの存在、ＮＲＡＳの変異アレルの非存在、及び３つ未満の同時発生変異を持つことによって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。一実施形態では、充実性腫瘍は、進行性充実性腫瘍である。
【０１５４】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、そのがんがＩＤＨ２の変異アレルの存在、Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１から選択される１つまたは複数の部位でのＮＲＡＳ変異の非存在、及び３つ未満の同時発生変異を持つことによって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。一実施形態では、充実性腫瘍は、進行性充実性腫瘍である。
【０１５５】
一実施形態では、化合物１の治療有効量を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる血液悪性病変を処置する、予防する、または管理する方法を本明細書において提供する。一実施形態では、血液悪性病変は、進行性血液悪性病変である。特定の実施形態では、血液悪性病変は、再発または難治性である。
【０１５６】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、そのがんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＧ１２、Ｇ１３またはＱ６１でのＮＲＡＳ変異の非存在によって特徴づけられる血液悪性病変を処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。一実施形態では、血液悪性病変は、進行性血液悪性病変である。特定の実施形態では、血液悪性病変は、再発または難治性である。
【０１５７】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、そのがんがＩＤＨ２の変異アレルの存在、ＮＲＡＳの変異アレルの非存在、及び３つ未満の同時発生変異を持つことによって特徴づけられる血液悪性病変を処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。一実施形態では、血液悪性病変は、進行性血液悪性病変である。特定の実施形態では、血液悪性病変は、再発または難治性である。
【０１５８】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、ＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を投与することによって、対象において、そのがんがＩＤＨ２の変異アレルの存在、Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１から選択される１つまたは複数の部位でのＮＲＡＳ変異の非存在、及び３つ未満の同時発生変異を持つことによって特徴づけられる血液悪性病変を処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬は、化合物１である。一実施形態では、血液悪性病変は、進行性血液悪性病変である。特定の実施形態では、血液悪性病変は、再発または難治性である。
【０１５９】
特定の実施形態では、方法は、化合物１などのＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられるがんを処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的とする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害薬化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害薬は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される。
【０１６０】
特定の実施形態では、方法は、化合物１などのＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる充実性腫瘍を処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的とする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害薬化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害薬は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される。
【０１６１】
一実施形態では、充実性腫瘍は、進行性充実性腫瘍である。
【０１６２】
特定の実施形態では、方法は、化合物１などのＩＤＨ２阻害薬の治療有効量を、ＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる血液悪性病変を処置する、予防する、または管理することを含む。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的とする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害薬化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害薬は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される。
【０１６３】
一実施形態では、充実性腫瘍は、進行性充実性腫瘍である。
【０１６４】
特定の実施形態では、本明細書において提供する方法は、患者などの対象内の、または対照に由来する、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるがん細胞を化合物１の治療有効量と接触させることを含む。接触は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボであり得る。一実施形態では、方法は、インビボでがん細胞を接触させることを含む。
【０１６５】
一実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる場合、その対象をＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象と同定することを含む方法を本明細書において提供する。別の実施形態では、ＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象と同定された対象を、ＩＤＨ２阻害薬で処置する。
【０１６６】
一実施形態では、がん対象においてがんを処置するための方法において使用するためのＩＤＨ２阻害薬であって、がん対象が、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる場合、その対象をＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象と同定することを含む、ＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象を同定する方法によって同定されている、ＩＤＨ２阻害薬を提供する。
【０１６７】
がん対象においてがんを処置するための方法において使用するためのＩＤＨ２阻害薬であって、がん対象が、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる場合、その対象をＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象と同定することを含む、ＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象を同定する方法によって同定されている、ＩＤＨ２阻害薬も提供する。
【０１６８】
一実施形態では、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる場合、その対象を化合物１で処置するために適したがん対象と同定することを含む、化合物１で処置するために適したがん対象を同定する方法を本明細書において提供する。別の実施形態では、化合物１で処置するために適したがん対象と同定された対象を、化合物１で処置する。
【０１６９】
がん対象においてがんを処置するための方法において使用するための化合物１であって、がん対象が、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる場合、その対象を化合物１で処置するために適したがん対象と同定することを含む、化合物１で処置するために適したがん対象を同定する方法によって同定されている、化合物１も提供する。
【０１７０】
別の実施形態では、多数のがん対象から、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんを有する１つまたは複数のがん対象を、ＩＤＨ２阻害薬で処置するために適していると同定するための方法を本明細書において提供する。この方法は、多数のがん対象から、ＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるがんを有する１つまたは複数のがん対象を、ＩＤＨ２阻害薬で処置するために適していると同定することを含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象を、ＩＤＨ２阻害薬で処理する。
【０１７１】
ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんを有する１つまたは複数のがん対象においてがんを処置するための方法で使用するためのＩＤＨ２阻害薬であって、１つまたは複数のがん対象が、多数のがん対象から、ＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるがんを有する１つまたは複数のがん対象をＩＤＨ２阻害薬で処置するために適していると同定することを含む方法によって同定される、ＩＤＨ２阻害薬も提供する。
【０１７２】
別の実施形態では、多数のがん対象から、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんを有する１つまたは複数のがん対象を、化合物１で処置するために適していると同定するための方法を本明細書において提供する。この方法は、多数のがん対象から、ＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるがんを有する１つまたは複数のがん対象を、化合物１で処置するために適していると同定することを含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象を、化合物１で処置する。
【０１７３】
ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるがんを有する１つまたは複数のがん対象においてがんを処置するための方法において使用するための化合物１であって、１つまたは複数のがん対象が、多数のがん対象から、ＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるがんを有する１つまたは複数のがん対象を化合物１で処置するために適していると同定することを含む方法によって同定される、化合物１も提供する。
【０１７４】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択されるＭＥＫキナーゼ阻害薬である。
【０１７５】
一実施形態では、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異について生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる場合、その対象をＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬での併用療法で処置するために適したがん対象と同定することを含む、ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせで処置するために適したがん対象を同定する方法を本明細書において提供する。別の実施形態では、併用療法で処置するために適したがん対象と同定された対象を、ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせで処置する。
【０１７６】
がん対象においてがんを処置するための方法において使用するためのＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせであって、がん対象が、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異について生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる場合、その対象をＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬での併用療法で処置するために適したがん対象と同定することを含む、ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせで処置するために適したがん対象を同定する方法によって同定されている、ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせも提供する。
【０１７７】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択されるＭＥＫキナーゼ阻害薬である。
【０１７８】
一実施形態では、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異について生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる場合、その対象を化合物１及びＲＡＳ経路阻害薬での併用療法で処置するために適したがん対象と同定することを含む、化合物１及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせで処置するために適したがん対象を同定する方法を本明細書において提供する。別の実施形態では、併用療法で処置するために適したがん対象として同定された対象を、化合物１及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせで処置する。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される。
【０１７９】
別の実施形態では、多数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害薬、例えば、化合物１、及びＲＡＳ経路阻害薬、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１での併用療法での処置に適している１つまたは複数のがん対象を同定するための方法を本明細書において提供する。この方法は、多数のがん対象から、がんがＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる１つまたは複数のがん対象を、ＩＤＨ２阻害薬、例えば、化合物１、及びＲＡＳ経路阻害薬、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１での併用療法での処置に適していると同定することを含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象を、ＩＤＨ２阻害薬、例えば、化合物１、及びＲＡＳ経路阻害薬、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１の組み合わせで処置する。
【０１８０】
多数のがん対象から、がんがＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる１つまたは複数のがん対象を、ＩＤＨ２阻害薬、例えば、化合物１、及びＲＡＳ経路阻害薬、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１での併用療法での処置に適していると同定することを含む方法によって同定される、１つまたは複数のがん対象においてがんを処置するための方法において使用するための、ＩＤＨ２阻害薬、例えば、化合物１、及びＲＡＳ経路阻害薬、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１の組み合わせも提供する。
【０１８１】
本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性病変は、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性細胞様樹状細胞新生物である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる再発または難治性ＡＭＬである。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる骨髄性肉腫である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性病変は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる芽球性細胞様樹状細胞新生物である。
【０１８２】
本明細書において提供する方法の一実施形態では、充実性腫瘍は、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、膠腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌である。本明細書において提供する方法の一実施形態では、充実性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる膠腫である。本明細書において提供する方法の一実施形態では、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる充実性腫瘍は、黒色腫である。本明細書において提供する方法の一実施形態では、充実性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる軟骨肉腫である。本明細書において提供する方法の一実施形態では、充実性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる胆管癌（例えば、膠腫）である。本明細書において提供する方法の一実施形態では、充実性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書において提供する方法の一実施形態では、充実性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる肉腫である。本明細書において提供する方法の一実施形態では、充実性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる非小細胞肺癌である。
【０１８３】
本明細書において提供する方法の一実施形態では、充実性腫瘍は、それぞれＩＤＨ１の変異アレルの存在によって特徴づけられる膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝臓内胆管癌（ＩＨＣＣを含む）、前立腺癌、結腸癌、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０１８４】
一実施形態では、処置される悪性病変は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異アレルによって特徴づけられ、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異によって、その酵素に、患者においてα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力が生じる。この実施形態の一態様では、変異ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を持つ。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。また別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。この実施形態の一態様では、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を持つ。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様では、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を持つ。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。
【０１８５】
別の態様では、理論に束縛されることはないが、本出願人は、ＩＤＨ２変異によって、その酵素に、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力が生じるＩＤＨ２の変異アレル、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異が、それらの細胞の性質または身体における位置に関係なく、がんのすべての種類のサブセットを特徴づけることを見い出している。したがって、本明細書において提供する化合物、組成物及び方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の変異アレルの存在、特に、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異によって特徴づけられる任意の種類のがんを処置するために有用である。
【０１８６】
したがって、本明細書に記載の化合物１、及び方法は、それぞれ、そのような活性を付与するＩＤＨ２の変異アレルの存在、特に、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異によって特徴づけられる進行性血液悪性病変、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性細胞様樹状細胞新生物を含む血液悪性病変を処置するために有用である。
【０１８７】
別の態様では、本明細書に記載の化合物１及び方法は、それぞれ、そのような活性を付与するＩＤＨ２の変異アレルの存在、特に、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異によって特徴づけられる充実性腫瘍、例えば、膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、膠腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌を処置するために有用である。
【０１８８】
一実施形態では、悪性病変は、診断または処置の時点で、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ１変異、特に、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨもしくはＲ１３２Ｃ変異、またはＩＤＨ２変異、特に、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、もしくはＲ１４０Ｌ及び／またはＲ１７２ＫまたはＲ１７２Ｇ変異を保有する腫瘍である。
【０１８９】
一実施形態では、悪性病変の処置の有効性を、対象において２ＨＧのレベルを測定することによって監視する。２ＨＧの典型的なレベルを処置前に測定し、高レベルが、化合物１または化合物２の使用に適応とされる。高レベルが立証されたら、２ＨＧのレベルを、処置の経過中及びまたは処置の終了後に決定して、有効性を立証する。特定の実施形態では、２ＨＧのレベルを、処置の経過中及びまたは処置の終了後に決定するだけである。処置の経過中及び処置後の２ＨＧレベルの低下は、有効性を示している。同様に、２ＨＧレベルが、処置の経過中及び処置後に上昇しないという決定も、有効性を示している。典型的には、２ＨＧ測定を、悪性病変処置の有効性の他の周知の決定、例えば、腫瘍及び／または他のがん関連病変の数及びサイズの減少、対象の全身健康の改善、ならびに悪性病変処置の有効性と関連する他のバイオマーカーの変化と一緒に利用する。
【０１９０】
２ＨＧは、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０５０２１０及び米国特許出願公開第２０１２／０１２１５１５号の方法によって、または類似の方法によって、試料において検出することができる。例示的な方法では、２ＨＧを、ＬＣ／ＭＳによって、試料中で決定することができる。試料を８０：２０でメタノールと混合し、３，０００ｒｐｍで２０分間にわたって、４℃で遠心する。得られた上清を収集し、２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳの前に−８０℃で貯蔵することができる。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離方法を使用することができる。各方法を、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって、注入される代謝産物標準溶液に最適化されたＭＳパラメーターを用いる、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで作動する三重−四重極質量分析計に連結することができる。以前に報告された方法（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  １１４７，１５３−６４，２００７）の変法に従って、代謝産物を、水性移動相中のイオンペアリング薬剤として１０ｍＭトリブチル−アミンを使用する逆相クロマトグラフィーによって分離することができる。一方法は、ＴＣＡ代謝産物の分割を可能にする：ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ（ここで、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す）。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的であり、５分かけて５０％〜９５％Ｂ（上記で定義したとおりの緩衝液）の急速直線勾配を流す。上記のとおり、Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、粒径２．１μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）をカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク面積を既知の濃度の純粋な代謝産物標準と比較することによって、定量化することができる。１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物フラックス研究を、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２６，１１７９−８６，２００８において記載されているとおりに行うことができる。
【０１９１】
一実施形態では、２ＨＧを、直接評価する。
【０１９２】
別の実施形態では、分析法を実施するプロセスにおいて形成される２ＨＧの誘導体を評価する。例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析において形成される誘導体であり得る。誘導体には、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和変異体、または例えば、ＭＳ分析で形成されるような塩付加物、例えば、Ｎａ付加物でもある水和変異体が含まれる。
【０１９３】
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体を評価する。例には、２ＨＧが存在する結果として、増える、または上昇する、または減少する種、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧと相関するであろうグルタル酸またはグルタミン酸が含まれる。
【０１９４】
例示的な２ＨＧ誘導体には、以下に提示する化合物またはその塩付加物などの脱水誘導体が含まれる：
【化２】
2019502669.tif 000010
【０１９５】
２ＨＧは、遺伝性代謝障害２−ヒドロキシグルタル酸尿症において蓄積することが公知である。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの欠損に起因する（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ７６，３５８−６０（２００５））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼが欠損している患者は、ＭＲＩ及びＣＳＦ分析によって評価されるとおり、脳内に２ＨＧを蓄積させ、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発生する高いリスクを有する（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ．＆  Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ９１，２３３−６（２００９）；Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ．＆  Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ３３，２２５−３１（２００２）；Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ．Ｔ．＆  Ｄｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ，Ｃ．Ｓ．Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２７，４２７−４８（２００４））。さらに、２ＨＧの高い脳レベルは、ＲＯＳレベルの上昇をもたらし（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １６，２１−８（２００２）；Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １７，２０１７−２２（２００３））、がんのリスクの上昇に寄与する可能性がある。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この作用に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １６，２１−８（２００２））。２ＨＧはまた、グルタミン酸及び／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することによって、細胞に対して毒性であり得る。これらには、アミノ及び核酸生合成のためのグルタミン酸窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにＨｉｆ１−アルファレベルを調節するものなどのαＫＧ−依存性プロリルヒドロキシラーゼが含まれる。
【０１９６】
本明細書に記載の処置法は加えて、化合物１または化合物２で処置する前、及び／またはその後に、様々な評価ステップを含むことができる。
【０１９７】
一実施形態では、単独か、またはＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせた化合物１または化合物２での処置の前に、及び／または後に、方法は、悪性病変の増殖、サイズ、重量、侵襲性、病期及び／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
【０１９８】
一実施形態では、単独か、またはＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせた化合物１での処置の前に、及び／または後に、方法は、悪性病変のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫分析、及び／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価などの当技術分野で普通の方法によって達成され得る。一実施形態では、単独か、またはＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせた化合物２での処置の前に、及び／または後に、方法は、悪性病変のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫分析、及び／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価などの当技術分野で普通の方法によって達成され得る。
【０１９９】
一実施形態では、単独か、またはＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせた化合物１または化合物２での処置の前に、及び／または後に、方法は、対象において２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、分光学的分析、例えば、磁気共鳴をベースとする分析、例えば、ＭＲＩ及び／もしくはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析によって、または外科材料の分析によって、例えば、質量分光法によって達成され得る。
【０２００】
一実施形態では、化合物１及びＲＡＳ経路阻害薬を同時投与する。一実施形態では、化合物１及びＲＡＳ経路阻害薬を連続投与する。一実施形態では、化合物２及びＲＡＳ経路阻害薬を同時投与する。一実施形態では、化合物２及びＲＡＳ経路阻害薬を連続投与する。
【０２０１】
一実施形態では、処置される疾患及び対象の状態に応じて、化合物１を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌ）注射または注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所）投与経路によって投与してよい。化合物１を、単独で、または１つまたは複数の活性薬剤（複数可）と一緒に、適切な投薬単位で、各投与経路に適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント及びビヒクルを用いて製剤化してよい。
【０２０２】
一実施形態では、本明細書において提供する方法で投与される化合物１または化合物２の量は、例えば、約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間の範囲であってよい。一実施形態では、範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、範囲は、または約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の間である。特定の実施形態では、特定の投薬量は、例えば、約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，５００ｍｇ／日である。特定の実施形態では、特定の投薬量は、例えば、約１０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７５ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約５００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約６００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約８００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約９００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，０００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，５００ｍｇ／日までである。
【０２０３】
一実施形態では、本明細書において提供する医薬組成物または剤形中の化合物１または化合物２の量は、例えば、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間の範囲であってよい。一実施形態では、範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間の範囲である。一実施形態では、範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。特定の実施形態では、特定の量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇである。特定の実施形態では、特定量は、例えば、約１０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇまでである。
【０２０４】
一実施形態では、化合物１または化合物２は、例えば、単回大量注射、または経口錠剤もしくは丸剤などの単回用量；または時間をかけて、例えば、時間をかけての連続注入もしくは時間をかけての分割ボーラス用量などとして送達することができる。一実施形態では、化合物１を、必要な場合には繰り返し、例えば、患者が病勢安定もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで投与することができる。病勢安定またはその欠如は、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを使用して画像化されている腫瘍の可視化及び他の一般的に認められている評価モダリティなどの当技術分野で公知の方法によって決定される。
【０２０５】
特定の実施形態では、化合物１または化合物２を患者に、サイクルで（例えば、１週間にわたる毎日の投与、次いで、３週間までの無投与の休薬期間）で投与する。サイクリング療法は、一定期間にわたる活性薬剤の投与、続く、一定期間にわたる休薬、及びこの連続投与の繰り返しを伴う。サイクリング療法は、抵抗性の発生を減少させることができる、副作用を回避する、もしくは減少させることができる、及び／または処置の有効性を改善することができる。
【０２０６】
一実施形態では、本明細書において提供する方法は、化合物１または化合物２を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４０超のサイクルで投与することを含む。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約３である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約４である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約５である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約６である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約７である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約８である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約９である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１０である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１１である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１２である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１３である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１４である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１５である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１６である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１７である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１８である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約１９である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２０である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２１である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２２である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２３である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２４である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２５である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２６である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２７である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２８である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約２９である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約３０である。一実施形態では、一群の患者において投与されるサイクルの中央数は、約３０サイクル超である。
【０２０７】
特定の実施形態では、処置サイクルは、複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、または１４日超）にわたって、それを必要とする対象に投与される化合物１または化合物２の複数回投与、任意選択で、それに続く、処置投与の休止日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、または２８日超）を含む。
【０２０８】
一実施形態では、治療される疾患及び対象の状態に応じて、ＭＥＫキナーゼ阻害薬などのＲＡＳ経路阻害薬を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、槽内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所）投与経路によって投与してよい。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬を、単独で、または化合物１及び／または１つもしくは複数の活性薬剤（複数可）と一緒に、適切な投薬単位で、各投与経路に適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント及びビヒクルを用いて製剤化してよい。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬を、単独で、または化合物２及び／または１つもしくは複数の活性薬剤（複数可）と一緒に、適切な投薬単位で、各投与経路に適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント及びビヒクルを用いて製剤化してよい。
【０２０９】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬を、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口経路によって投与する。本明細書の特定の実施形態は、それを必要とする対象において相乗的な治療効果を得るために、ＲＡＳ経路阻害薬を化合物１もしくは化合物２及び／または１つもしくは複数の追加の活性薬剤と共に同時投与することを提供する。同時投与される活性薬剤（複数可）は、本明細書に記載のとおりのがん治療薬であってよい。特定の実施形態では、同時投与される活性薬剤（複数可）は、ＩＤＨ１の阻害薬であってよい。特定の実施形態では、同時投与される活性薬剤（複数可）は、ＩＤＨ２の阻害薬であってよい。特定の実施形態では、同時投与される薬剤（複数可）を、例えば、経口で、または注射（例えば、ＩＶまたはＳＣ）によって投与してよい。
【０２１０】
特定の実施形態では、処置サイクルは、複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、または１４日超）にわたって、それを必要とする対象に投与されるＲＡＳ経路阻害薬の複数回投与、任意選択で、それに続く、処置投与の休止日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日、または２８日超）を含む。本明細書において提供する方法に適した投薬量には、例えば、治療有効量及び予防有効量が含まれる。
【０２１１】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬は、例えば、単回大量注射、または経口錠剤もしくは丸剤などの単回用量；または時間をかけて、例えば、時間をかけての連続注入もしくは時間をかけての分割ボーラス用量などとして送達することができる。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬を、必要な場合には繰り返し、例えば、患者が病勢安定もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容されない毒性を経験するまで投与することができる。病勢安定またはその欠如は、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを使用して画像化されている腫瘍の可視化及び他の一般的に認められている評価モダリティなどの当技術分野で公知の方法によって決定される。
【０２１２】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬を、１日１回または１日２回、１日３回、及び１日４回などの複数の１日用量に分割して投与することができる。一実施形態では、投与は、連続的（すなわち、連続する日にわたって毎日、または毎日）、例えば、サイクルで間欠的（すなわち、薬物を投与しない数日、数週間、数か月の休薬を含む）であってよい。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬を、毎日、例えば、一定期間にわたって各日１回またはそれ以上投与する。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害薬を、間欠的に、すなわち、規則的または不規則的な間隔で停止及び開始して投与する。
【０２１３】
患者集団
本明細書において提供する方法の特定の実施形態では、処置される対象は、動物、例えば、哺乳類または非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒト患者である。対象は、男性でも女性でもよい。
【０２１４】
特に、本明細書において提供する方法による処置を受けることができる対象には、ＩＤＨ１及び／またはＩＤＨ２の変異アレルの存在ならびにＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられるがんを有する対象が含まれる。
【０２１５】
特定の実施形態では、本明細書において提供する方法による処置を受けることができる対象には、ＩＤＨ１及び／またはＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられ、さらに、ＮＲＡＳの変異アレルによって特徴づけられるがんを有する対象が含まれる。
【０２１６】
一実施形態では、本明細書において提供する方法による処置を受けることができる対象には、それぞれＩＤＨ１の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる進行性血液悪性病変、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有する対象が含まれる。
【０２１７】
一実施形態では、本明細書において提供する方法による処置を受けることができる対象には、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる進行性血液悪性病変、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性細胞様樹状細胞新生物を有する対象が含まれる。
【０２１８】
一実施形態では、本明細書において提供する方法による処置を受けることができる対象には、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる充実性腫瘍、例えば、膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、膠腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌を有する対象が含まれる。
【０２１９】
特定の実施形態では、本明細書において提供する方法による処置を受けることができる対象には、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられ、さらに１つまたは複数のＮＲＡＳ変異（複数可）によって特徴づけられる進行性血液悪性病変、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性細胞様樹状細胞新生物を有する対象が含まれる。
【０２２０】
一実施形態では、治療される進行性血液悪性病変は、ＡＭＬである。一部の実施形態では、ＡＭＬは、再発及び／または難治性である。他の実施形態では、ＡＭＬは、未治療である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳以上の患者における再発及び／または難治性である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳以上の患者における未治療である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳未満の患者における再発及び／または難治性である。一実施形態では、化合物１を、ＡＭＬでの第一選択処置として投与する。一実施形態では、化合物１を、ＡＭＬでの第二選択、第三選択、または第四選択処置として投与する。一実施形態では、化合物１を、ＡＭＬでの第一選択処置の後に投与する。一実施形態では、化合物１を、ＡＭＬでの第一選択、第二選択、第三選択、または第四選択処置の後に投与する。一実施形態では、化合物１を、最初の再発後に投与する。一実施形態では、化合物１を、初回寛解導入不成功の後に投与する。一実施形態では、化合物１を、再寛解導入不成功の後に投与する。一実施形態では、化合物１の投与を、移植前、その間、またはその後に行うことができる。一実施形態では、化合物１を、移植後である再発の後に投与する。一実施形態では、ＡＭＬ提示は、ＭＰＤの後である。一実施形態では、ＡＭＬ提示は、ＭＤＳ及びＣＭＭＬの後である。
【０２２１】
特定の実施形態では、本明細書において提供する方法による処置を受けることができる対象には、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられ、さらに、１つまたは複数のＮＲＡＳ変異（複数可）によって特徴づけられる充実性腫瘍、例えば、膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、膠腫）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌を有する対象が含まれる。
【０２２２】
対象の年齢に関わらず、対象を処置する方法も包含されるが、一部の疾患または障害は、特定の年齢群に、より一般的である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１８歳のヒト患者である。一部の実施形態では、患者は、１０、１５、１８、２１、２４、３５、４０、４５、５０、５５、６５、７０、７５、８０、または８５歳以上である。
【０２２３】
特定の実施形態では、本明細書において提供する方法は、がんについて以前には処置されたことのない対象の処置を包含する。他の実施形態では、方法は、以前に処置されたことがあるが、標準治療に非応答性である対象、さらには、がんについて現在治療されている対象を処置することを包含する。例えば、対象は、以前に処置されたことがあってよいか、または当技術分野の診療医に公知の、がんのための標準処置レジメンで現在治療されている。
【０２２４】
上述の詳細な説明及び添付の実施例は、単なる例示であり、発明の主題の範囲に対する限定と解釈されるべきではないことは理解される。開示の実施形態に対する様々な変化及び変更が、当業者には明らかであろう。本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、限定ではないが、本明細書において提供する使用方法に関するものを含めて、そのような変化及び変更を成すことができる。本明細書において参照される特許、特許公報、及び他の刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２２５】
本明細書で使用される場合、実施例において使用する記号及び規則は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されている記号及び規則と一致する。具体的には、限定ではないが、次の略語を、実施例において、及び明細書を通じて使用することがある：ＣＲ＝完全寛解；ＣＲｉ＝血球数の回復不完全を伴う完全寛解；ＣＲｐ＝血小板の回復不完全を伴う完全寛解；ＭＬＦＳ＝形態学的白血病細胞消失状態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ−ｆｒｅｅ  ｓｔａｔｅ）；ｍＮＲＡＳ＝変異神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス性発がん遺伝子ホモログ；ｍｔ＝変異体；ＮＲＡＳ＝神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス発がん遺伝子ホモログ；ＮＲＡＳｗｔ＝野生型神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス発がん遺伝子ホモログ；ＶＡＦ＝変異アレル頻度；ＯＲＲ＝全奏功率；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＲ＝部分応答；ＳＤ＝病勢安定；ｗｔ＝野生型；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；ｍＭ（マイクロモル）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間（複数可））；ｍｉｎ（分）。別段に指定しない限り、本明細書において提供する化合物中の水含有率を、カール・フィッシャー（ＫＦ）法によって決定する。
【０２２６】
実施例１。ＩＤＨ２変異を持つ進行性血液悪性病変を有する対象における、経口投与化合物１の第１／２相、多施設、オープンラベル、用量漸増及び拡大、安全性、薬物動態、薬力学的、ならびに臨床活性試験
適応：ＩＤＨ２ｈ変異を持つ進行性血液悪性病変を有する患者の処置。
【０２２７】
第１相（用量漸増及び拡大パート１）目的：
【０２２８】
主要目的
【０２２９】
進行性血液悪性病変を有する対象における、２８日サイクルの１〜２８日目に経口投与される単剤として連続投与される化合物１での処置の安全性及び耐容性を評価すること。
【０２３０】
進行性血液悪性病変を有する対象における化合物１の最大耐量（ＭＴＤ）または最大投与量（ＭＡＤ）及び／または推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
【０２３１】
副次目的
【０２３２】
進行性血液悪性病変を有する対象における化合物１の用量規定毒性（ＤＬＴ）を記載すること。
【０２３３】
進行性血液悪性病変を有する対象における化合物１及びその代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を特徴づけること。
【０２３４】
化合物１及び２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関係を特徴づけること。
【０２３５】
進行性血液悪性病変を有する対象における、化合物１と関連する臨床的活性を特徴づけること。
【０２３６】
第２相の目的：
【０２３７】
主要目的
【０２３８】
ＩＤＨ２変異を持つ再発または難治性ＡＭＬを有する対象のための処置としての、化合物１の有効性を評価すること。
【０２３９】
副次目的
【０２４０】
ＩＤＨ２変異を持つ再発または難治性ＡＭＬを有する対象における、化合物１の安全性プロファイルをさらに評価すること。
【０２４１】
ＩＤＨ２変異を持つ再発または難治性ＡＭＬを有する対象における、化合物１及びその代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を特徴づけること。
【０２４２】
化合物１及び２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関連を特徴づけること。
【０２４３】
試験設計：
【０２４４】
これは、ＩＤＨ２変異を持つ進行性血液悪性病変を有する対象における、経口投与された化合物１の第１／２相、多施設、オープンラベル、３パート（第１相用量漸増、第１相拡大パート１、及び第２相）、安全性、ＰＫ／ＫＤ、及び臨床活性評価である。試験は、ＩＤＨ２変異を持つ難治性及び再発ＡＭＬを有する対象における、ＭＴＤ／ＭＡＤ及び／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、化合物１の安全性、耐容性、及び臨床活性をさらに評価するための拡大相（パート１）、ならびにＲＰ２Ｄでの化合物１の臨床有効性を評価し、安全性をさらに評価するための第２相を含む。
【０２４５】
第１相／用量漸増相
【０２４６】
第１相部分では、試験は、選択集団におけるＭＴＤ／ＭＡＤ及び／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相ならびに化合物１の安全性、耐容性及び臨床活性をさらに評価するための拡大相（拡大パート１）を含む。第２相部分（以前には拡大パート２）は、ＩＤＨ２変異を持つ難治性または再発ＡＭＬを有する対象における化合物１の有効性、安全性、耐容性及び臨床活性についての情報を与えるはずである。
【０２４７】
用量漸増相：用量漸増相は、標準的な「３＋３」設計を利用する。用量漸増相中に、再発もしくは難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、年齢６０歳以上で標準治療の候補ではない未処置のＡＭＬ、または過剰な芽細胞で不応性貧血を有する骨髄異形成症候群を有する承認された適格な対象を、６５０ｍｇＱＤ用量を上回らない化合物１の漸増用量の連続コホートに登録する。各用量コホートに、最低３人の対象が登録される。試験の用量漸増部分の間に各投与コホートに登録された最初の３人の対象は、−３日目（すなわち、毎日の投与を開始する３日前）に試験薬の単回用量を投与され、薬物濃度ならびに２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルを評価するために７２時間にわたって安全性及びＰＫ／ＰＤ評価を受ける。試験薬の次の投与は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）となり、この時点で、毎日の投与が開始される。当初投与スケジュールは、１日２回であった（ほぼ１２時間ごと）。最新データに基づき、１日１回投与スケジュールも実行されている。臨床試験チームが同意する場合には、代替の投与スケジュール（例えば、負荷量、続く、１日１回投与）を用量漸増及び拡大相で調査し続けてもよい。コホート内の第３の対象が処置を開始する時点で、スクリーニングプロセスに複数の対象が存在する場合には、メディカルモニターの承認で、２人までの追加の対象を登録してもよい。これらの追加の対象では、メディカルモニターとの検討後に、−３日目から１日目のＰＫ／ＰＤ評価は任意選択である。
【０２４８】
用量漸増相中の投与の安全性は、スポンサーデザイニー（担当メディカルオフィサー）、試験メディカルモニター、及び試験責任者からなる臨床試験チームが評価する。臨床試験チームは、各コホートからの最新安全性データを調査して、用量漸増を行うかどうかを決定する。
【０２４９】
毒性重症度を、国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）第４．０３版に従って等級付けする。ＤＬＴを、下記に概説するとおり定義する。
【０２５０】
非血液学的：
【０２５１】
ＵＤＰ（ウリジンジホスファート）−グルクロノシルトランスフェラーゼ１ファミリー、ポリペプチドＡ１（ＵＧＴ１Ａ１）変異を持つ対象におけるグレード３以上の血中ビリルビン上昇を除いて、ＣＴＣＡＥがグレード３以上であるすべての臨床的に有意な非血液学的毒性。ＵＧＴ１Ａ１変異を持つ対象では、正常上限（ＵＬＮ）の５倍超の血中ビリルビン上昇はＤＬＴとみなされ得る。
【０２５２】
血液学的：
【０２５３】
サイクル１治療の開始から少なくとも４２日後でのグレード３以上の好中球減少症または血小板減少症（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版、白血病特異的基準による、すなわち、白血病の所見なしでの試験薬の開始から２８日目以降での骨髄細胞性）の存続として定義される長期骨髄抑制。血球減少症では、白血病に特異的な等級付けを使用すべきである（基線からの低下パーセンテージに基づき：５０〜７５％＝グレード３、＞７５％＝グレード４）。
【０２５４】
試験中の集団における頻繁な併存疾患及び同時薬物療法によって、有害事象（ＡＥ）を特定の薬物に帰することは困難である。したがって、臨床試験チームは、化合物１に関連がないと明らかに決定することができないすべてのＡＥをＤＬＴの決定に関連するとみなし、調査する。臨床試験チームはまた、ＤＬＴ基準によって明確に定義されないあらゆる他の最新毒性を調査して、ＤＬＴ設計を決定する、できれば保証する。
【０２５５】
第３の対象が２８日のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了した後に、ＤＬＴが観察されない場合には、臨床試験チームによる安全性調査の後に、試験を用量漸増と共に、次のコホートに進める。３人の対象のうちの１人が第１のサイクル中にＤＬＴを経験する場合には、３人の追加の対象を、そのコホートに登録する。追加の３人の対象の誰もＤＬＴを経験しない場合には、臨床試験チームによる安全性調査の後に、用量漸増を次のコホートへと継続してよい。コホートの２人以上の対象が第１のサイクル中にＤＬＴを経験する場合には、用量漸増を停止し、１つ下の用量レベルをＭＴＤと言明する。ＭＴＤコホートが３人の対象しか含まない場合には、追加の３人の対象をその用量レベルに登録して、６人の対象のうちの２人未満がその用量でＤＬＴを経験することを確認する。別法では、６人の対象のうちの２人未満がその用量でＤＬＴを経験する場合には、非耐量レベルと以前の耐量レベルとの中間の用量レベルを調査し、ＭＴＤと明言してよい。
【０２５６】
各用量コホートでの化合物１の用量の増加を加速用量設定設計によって導くが、その際、コホート内のいずれかの対象において化合物１関連ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２以上の毒性が観察されるまで、用量を１つのコホートから次のコホートへと倍増（１００％増加）させる。臨床試験チームによる評価の後に、ＭＴＤが決定されるまで、その後の用量増加は５０％未満である。前の用量コホートで見られたいずれかの毒性の種類及び重症度に基づき、臨床試験チームは、用量の絶対的な増加パーセントを決定する。ＭＴＤは、６人の対象のうちの２人未満においてＤＬＴをもたらす最高用量である。
【０２５７】
潜在的な臨床関連用量で処置される対象の人数を最適化するために、メディカルモニターの承認で、対象内用量漸増が許可される。
【０２５８】
拡大パート１相
【０２５９】
拡大パート１相中に、臨床試験チームが継続的に、安全性、ＰＫ／ＰＤ、及び先行臨床活性データを調査する。
【０２６０】
パート１では、ＩＤＨ２変異血液悪性病変を有するアームごとに約２５人の対象からなる４つの非無作為化コホートを次のとおりに登録する：
【０２６１】
アーム１：再発または難治性ＡＭＬ及び年齢６０歳以上、または年齢に関わらず、骨髄移植（ＢＭＴ）後に再発しているＡＭＬを有するいずれかの対象。
【０２６２】
アーム２：ＢＭＴ後に再発しているＡＭＬを有する対象を除いて、再発または難治性ＡＭＬ及び年齢６０歳未満。
【０２６３】
アーム３：標準治療化学療法を謝絶している未処置ＡＭＬ及び年齢６０歳以上。
【０２６４】
アーム４：アーム１〜３に適格でないＩＤＨ２変異進行性血液悪性病変。
【０２６５】
第２相
【０２６６】
試験の重要な部分である第２相によって、次のとおりに定義されるＩＤＨ２変異再発または難治性ＡＭＬを有する対象における、進行中の用量漸増相において決定された推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）での化合物１の有効性及び安全性プロファイルをさらに確立する：
【０２６７】
同種間移植後に再発した対象
【０２６８】
２回目以降の再発の対象；
【０２６９】
初回寛解導入または再寛解導入処置に対して難治性である対象；
【０２７０】
ＮＣＣＮガイドラインによると予後良好状態を有する患者を除いて、初回処置から１年以内に再発した対象。予後良好細胞遺伝学：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１５；１７）。
【０２７１】
約１２５人の対象を治験のこの部分に登録する。
【０２７２】
総合試験の実行：
【０２７３】
インフォームド・コンセントの後に、適格性を決定するために、全対象が、Ｃ１Ｄ１の前の２８日以内にスクリーニング手順を受ける。全対象が、骨髄吸引液及び末梢血から、ＩＤＨ２変異疾患の確認を得ていることを必要とされる。用量漸増相及び拡大パート１の対象では、ＩＤＨ２変異状態の証拠資料は、遡及的に行われたセントラルラボ検査と共に、ローカルサイト試験に基づいてよい。第２相の対象は、試験処置前のスクリーニング中のセントラルラボ検査に基づき、ＩＤＨ２変異状態を有することを必要とされる。追加のスクリーニング手順には、医学的、外科的、及び薬物療法履歴、生殖細胞系変異解析のための頬側スワブ、身体検査、生命徴候、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の評価、臨床検査評価（血液学的、化学的、凝固、及び血清妊娠検査）、骨髄生検及び吸引液、２−ＨＧ及びα−ＫＧ測定のための血液及び骨髄試料、ならびにＵＧＴ１Ａ１変異状態を決定するための血液が含まれる。加えて、拡大パート１の対象は、２−ＨＧ及びα−ＫＧ測定のための尿試料ならびにコレステロール、及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルのための血液試料をスクリーニング中に収集される。
【０２７４】
用量漸増及び拡大パート１
【０２７５】
化合物１の毎日投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増相の各コホートに登録された最初の３人の対象及び拡大パート１の各アームに登録された最初の１５人の対象に、院内で化合物１の単回用量を投与し、連続的な血液及び尿試料を得て、化合物１、その代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）、２−ＨＧ、及びα−ＫＧの血中及び尿中濃度を決定する。全７２時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを行う：対象は、試験サイトに−３日目には１０時間にわたって滞在すること、ならびに−２、−１、及び１日目にはそれぞれ２４−、４８−、及び７２時間試料のために戻ることを要求される。−３日目の院内期間中に、臨床観察及び連続的な１２誘導ＥＣＧ及び生命徴候評価を行う。化合物１での毎日の処置をＣ１Ｄ１に開始する；−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受けなかった用量漸増相及び拡大パート１の対象では、臨床観察及び連続的な１２誘導ＥＣＧ及び生命徴候評価を、Ｃ１Ｄ１での化合物１のそれらの最初の投与の後に８時間にわたって行う。
【０２７６】
用量漸増相及び拡大パート１の対象はまた、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、及びＣ４Ｄ１に、１０時間にわたるＰＫ／ＰＤ評価を受ける。投与前血液試料（トラフ）をＣ１Ｄ１（−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受けなかった対象で）、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、Ｃ５Ｄ１、及びその後のすべてのサイクルの１日目に得て、化合物１、２−ＨＧ、及びα−ＫＧ濃度を決定する。ＰＫ／ＰＤ評価のために、スクリーニング時；Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１及びその後のすべてのサイクルの１日目の投与前；ならびに処置訪問の終了時に、これらの対象から尿を収集する。利用可能な骨髄生検試料も２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルについて評価する。
【０２７７】
第２相
【０２７８】
治験の第２相ポーションの対象は、−３日目の評価を受ける必要はない；これらの対象は、サイクル１及び２の１日目に行われる８時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを受け、２４時間でのＰＫ／ＰＤを評価するために、Ｃ１Ｄ２及びＣ２Ｄ２の投与前血液試料（トラフ）が得られる。ＰＫ／ＰＤ評価のための追加の血液試料をサイクル３の１日目の投与前（３０分以内）、及び処置訪問の終了時に採取する。時間適合１２誘導ＥＣＧを、サイクル１及び２の１日目に３連で行い；３連ＥＣＧを、処置訪問の終了時にも得ることとする。１回１２誘導ＥＣＧを、サイクル３から開始して各サイクルの１日目、及びフォローアップ訪問時に行う。利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルについて評価する。
【０２７９】
他の安全性評価（全相）
【０２８０】
全対象が、処置期間中に、身体検査、生命徴候、ＥＣＯＧ  ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦの評価、及び臨床検査評価（血液学的、化学的、凝固、及び妊娠検査）を含む安全性評価を受ける。
【０２８１】
臨床活性評価：
【０２８２】
第１相（用量漸増及び拡大パート１）
【０２８３】
用量漸増相及び拡大パート１の対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、及びＣ３Ｄ１に、その後、投与の遅延、及び／もしくは投与の中断とは無関係に、試験薬処置中に２８日ごとに（末梢血のみ）もしくは５６日ごとに（骨髄生検及び／または吸引液及び末梢血）、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点に、骨髄生検及び／または吸引液及び末梢血を含めて、それらの疾患の規模を評価される。試験責任者が、試験中の悪性病変についての改訂国際作業部会（ＩＷＧ）応答基準または他の適切な応答基準に基づき、全対象における処置に対する応答及び処置の判定を決定する。
【０２８４】
第２相
【０２８５】
治験の第２相部分に登録された対象では、スクリーニング時、Ｃ２Ｄ１に、その後、投与の遅延、及び／もしくは投与の中断とは無関係に、１２か月にわたって２８日ごとに、及びその後、試験薬処置中に５６日ごとに、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点に、骨髄生検及び／または吸引液及び末梢血を含めて、疾患の規模を評価する。試験責任者が、改訂国際作業部会（ＩＷＧ）応答基準に基づき、適格性、処置の判定、及び処置に対する応答を決定する。応答をまた、独立効果判定委員会（ＩＲＡＣ）によって遡及的に評価する。
【０２８６】
処置の終了及びフォローアップ：
【０２８７】
疾患進行または許容され得ない毒性の発生まで、対象は、化合物１での処置を継続してよい。
【０２８８】
証拠は、がん関連ＩＤＨ変異が正常な細胞分化を遮断し、２−ＨＧ、潜在的ながん代謝物の異常な産生を介して腫瘍形成を促進することを裏付けている。化合物１は、ＩＤＨ２変異によって誘導された分化遮断を逆転させ、適切な細胞分化を促進することによって、抗腫瘍効果をもたらし得る。
【０２８９】
化合物１の独特の作用機序によって、臨床応答は、細胞傷害性薬物で観察されるものとは異なる。化合物１での応答は、治療の２サイクル以上後に起こり得、それらは、末梢血及び／または骨髄における白血球増加の開始期間の後に起こり得、まれな症例では、分化様症候群（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）と呼ばれている発熱、体液貯留、低酸素、及び皮膚発疹の対応する臨床徴候及び症状を伴う。
【０２９０】
したがって、細胞傷害性化学療法薬からの経験に基づいて開発された標準的な評価基準は、この新規のクラスのＩＤＨ２阻害薬のための完全かつ正確な応答評価を提供するものではない。したがって、対象の評価が、最初の２サイクル内で進行と同様の徴候を示す状況では、試験薬の中断には注意すべきであり、特に、これらだけに限定されないが、疾患進行を示す急速な悪化の徴候及び症状が存在しないことによって裏付けられるように、対象の臨床状態が安定している、及び／または全身状態が安定している、もしくは改善している状況では、メディカルモニターと検討することが必要とされる。
【０２９１】
適用可能な応答基準によると疾患の進行（ＰＤ）を経験している対象は、確認を待ちながら上記のとおりの処置を継続するオプション付きでＰＤを確認するために、２８日後ごとに、疾患の評価を受けるべきである。繰り返し評価がＰＤを確認した場合には、対象は、試験処置を中断し、生存フォローアップ相に進む。
【０２９２】
安定または進行性疾患を有する対象は、試験責任者の裁量で、かつメディカルモニターの承認で、化合物１での試験処置を受け続けてもよい。
【０２９３】
全対象が、処置評価の終了（試験薬の最後の投与から約５日以内）を受け；加えて、フォローアップ安全性評価が、最後の投与から２８日後に予定される。さらに、死亡、同意の撤回、または試験の終了のいずれかが最初に起こるまで、全対象が毎月、疾患状態、全生存期間、及び非試験抗新生物治療の開始について追跡される。
【０２９４】
化合物１での処置に対して十分な応答を達成し、造血性幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けるために必要な他の基準を満たす対象は、試験治療の中断後に、ＨＳＣＴに進んでもよい。それらの対象を、再発または試験の終了まで、結果について試験で追跡して、この設定での化合物１の総合臨床的有益性を裏付ける。
【０２９５】
確認された再発性ＩＤＨ２変異陽性疾患を有し、化合物１の最後の用量以来、ＨＳＣＴの他には、他のがん処置（前処置レジメンまたは誘導型レジメン及び抗ＧＶＨＤ予防［すなわち、メトトレキサート］などのＨＳＣＴの経過中に使用される抗新生物治療を除く）を投与されてなく、対象が組み入れ／除外基準に列挙されている安全性パラメーターを満たしており、治験がオープンであるならば、ＨＳＣＴ後に再発した対象は、メディカルモニターの承認及び試験責任者の裁量で、化合物１での処置を再開するために適格であり得る。対象は、ＨＳＣＴ前の化合物１処置の中断時点と同じ用量及びスケジュールで、化合物１治療を再び続ける。
【０２９６】
ＨＳＣＴ後に再発し、処置を再開しないと決めている対象を含む全対象をその後も毎月、試験薬の中断以降の生存状況及び非試験抗新生物治療を評価するために、死亡または試験の終了まで追跡する。
【０２９７】
対象人数（計画）：
【０２９８】
合計でおよそ最小２９１人の対象が、試験に（すなわち、治験の用量漸増、拡大パート１、及び第２相部分に）登録されることが計画される。
【０２９９】
ＭＴＤ／ＭＡＤが６人の対象を必要とすることを除外して、ＭＴＤ／ＭＡＤの同定が、１用量レベル当たり５人までの対象で、化合物１の１３の用量レベル／スケジュールの評価を必要とすると仮定すると、６６人の対象が、試験の用量漸増部分中に登録される。用量漸増中のコホート拡大のために、ＰＫ／ＰＤ、安全性、もしくは臨床活性について評価不可能な対象の代わりに、または計画されている漸増スキームもしくはＭＴＤ／ＭＡＤ以外の代替の投与計画を評価するために、追加の対象が、ＲＰ２Ｄ及びレジメン（複数可）を最適化するために必要とされることがある。２０１５年４月現在、５つの用量レベル（３０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲）がＢＩＤスケジュールで評価されており、８つの用量レベル（５０ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲）がＱＤスケジュールで評価されている。
【０３００】
特定の血液悪性病変サブセットの最小２５人の追加の対象からなる４つのコホート（合計で最小１００人の対象）が試験の拡大パート１に登録される。
【０３０１】
治験の第２相部分は、ＩＤＨ２変異を持つ再発または難治性ＡＭＬを有する約１２５人の対象を登録する。ＰＫ／ＰＤ、安全性、及び／もしくは臨床活性について評価不可能な対象の代わりに、または代替の投与計画を評価するために、追加の対象が必要とされることがある。観察される有害事象発生割合、及び拡大評価のために登録された対象人数によって、最終合計試料サイズを調節し得る。
【０３０２】
組み入れ基準
【０３０３】
対象は、試験に登録されるためには次の基準のすべてを満たさなければならない：
１．対象は年齢１８歳以上でなければならない。
２．対象は、下記を含む進行性血液悪性病変を有さなければならない：
第１相／用量漸増：
・世界保健機関（ＷＨＯ）基準によるＡＭＬの診断；
難治性または再発疾患（骨髄における芽細胞５％超の再発と定義される）。
未処置ＡＭＬ、年齢６０歳以上であり、治療医師によると、年齢、パフォーマンスステータス、及び／または有害な危険因子のため、標準治療の候補でなく、メディカルモニターの承認がある；
・過剰芽細胞を伴う不応性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴うか、または改訂国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ−Ｒ）により高リスクと判断され、再発または難治性であるか、または対象が、処置医師によると、その状態に臨床的有益性を与えると知られている確立された療法に忍容性がなく（すなわち対象は、臨床的有益性を与えると知られているレジメンの候補になってはならない）、かつメディカルモニターの承認がある、ＷＨＯ分類によるＭＤＳの診断。（組み入れ／除外基準を満たす、他の再発及び／または原発性難治性血液系がん、例えばＣＭＭＬを有する対象は、メディカルモニターの承認で個別に考慮され得る）。
第１相／拡大パート１：
アーム１：再発または難治性ＡＭＬ及び年齢６０歳以上、または年齢に関わらずＢＭＴの後に再発しているＡＭＬを有する任意の対象。
アーム２：ＢＭＴの後に再発しているＡＭＬを有する対象を除いて、再発または難治性ＡＭＬ及び年齢６０歳未満。
アーム３：標準治療の化学療法を謝絶している未処置ＡＭＬ及び年齢６０歳以上。
アーム４：アーム１〜３に適格ではないＩＤＨ２変異進行性血液悪性病変。
第２相：
・世界保健機関（ＷＨＯ）基準によるＡＭＬの診断及び以下によって定義されるとおりの再発または難治性疾患：
同種間移植後に再発した対象；
２回目以降の再発の対象；
初回寛解導入または再寛解導入処置に対して難治性である対象；
ＮＣＣＮｈガイドラインによると予後良好状態を有する患者を除いて、当初処置から１年以内に再発した対象。予後良好細胞遺伝学：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１５；１７）。
３．対象は、文書化されたＩＤＨ２遺伝子変異疾患を有さなければならない：
・用量漸増相及び拡大パート１の対象では、ＩＤＨ２変異は、施設評価に基づいてよい。（集中検査が遡及的に行われる）。
４．治験の第２相部分の対象では、骨髄吸引液及び末梢血の試料におけるＩＤＨ２変異の中央検査が、適格性を確認するスクリーニング中に必要である。対象は、試験の間、連続的な骨髄採取、末梢血採取、及び尿採取に応じなければならない。
・ＡＭＬまたはＭＤＳの診断及び評価は、骨髄吸引及び生検によって成される。吸引液が得られない場合には（すなわち、「ドライタップ」）、診断をコア生検から行ってよい。
・骨髄吸引液及び末梢血試料のスクリーニングが全対象で必要である。適切な吸引液が得られなければ、
骨髄吸引液及び生検が、試験処置の開始前の２８日以内に標準治療の部分として行われた；及び
骨髄吸引液、生検及び染色末梢血スミアのスライドが、施設及び中央病理レビューアーの両方で利用可能である；
のではない限り、骨髄生検を収集しなければならない：
５．対象は、インフォームド・コンセントを理解することができ、かつそれに署名することに同意しなければならない。施設及び／または施設の施設内倫理委員会（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（ＩＥＣ）が許容及び認可する場合には、他の方法ではインフォームド・コンセントを提出することができない対象の代わりに、法律上公認の代理人が同意してもよい。
６．対象は、０〜２のＥＣＯＧ  ＰＳを有していなければならない。
７．血小板数２０，０００／μＬ以上（このレベルを得るための輸血は許容される）。基礎にある悪性病変のために、ベースライン血小板数が２０，０００／μＬ未満である対象は、メディカルモニターの承認で適格となる。
８．対象は、下記によって証明されるとおりの十分な肝機能を有さなくてはならない：
・血清総ビリルビン１．５×基準値上限（ＵＬＮ）以下（メディカルモニターによる承認に従って、ジルベール病、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異、または白血病の臓器合併症によると考えられる場合以外）；
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）３．０×ＵＬＮ以下（白血病の臓器合併症によると考えられる場合以外）。
９．対象は、下記によって証明される十分な腎機能を有さなくてはならない：
・血清クレアチニン２．０×ＵＬＮ以下または
・コッククロフト・ゴールトの糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定：
（１４０−年齢）×（ｋｇで表される体重）×（０．８５、女性の場合）／７２×血清クレアチニン
に基づくクレアチニンクリアランス４０ｍＬ／分超。
１０．対象は、何らかの以前の外科手術、放射線療法、またはがんの処置のために意図された他の療法の臨床的に関連する毒性作用から回復していなくてはならない。（残存するグレード１の毒性、例えばグレード１の末梢神経障害または残存する脱毛症を有する対象は、メディカルモニターの承認で許容される）。
１１．生殖能力を有する女性の対象は、試験薬を開始する前に医学的に管理された妊娠検査を受けることに同意しなければならない。第１の妊娠検査は、スクリーニングの時点で（第１の試験薬投与の前の７日以内）、及び第１の試験薬投与の日に行われ、投与前、及び後続のすべてのサイクルで投与する１日前に陰性と確認される。
１２．生殖能力を有する女性対象は、治療開始前の７日以内の血清妊娠検査が陰性でなければならない。生殖能力を有する対象は、子宮摘出、両側卵巣摘出もしくは卵管閉塞を受けていないか、または連続して少なくとも２４か月にわたって自然に閉経した後の（すなわち、まったく月経がない）状態ではない（すなわち、先行する連続して２４か月において常に月経がある）性的に成熟した女性と定義される。生殖能力を有する女性、ならびに生殖可能な男性及び生殖能力を有する女性であるそのパートナーは、インフォームド・コンセントを与えた時点から、試験中及び化合物１の最後の投薬後１２０日間（女性及び男性）にわたって、性交渉を控える、または避妊のための２つの高度に有効な形態を使用することに同意しなければならない。避妊のための高度に有効な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、貼付剤、子宮内避妊器具、ダブルバリア法（ｄｏｕｂｌｅ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、殺精子フォーム、クリーム、またはゲルを含む合成コンドーム、隔膜、または子宮頸部キャップ）、または男性パートナーの断種と定義される。
１３．来院スケジュール（すなわち、特定の来院が他に認められていない限り、試験施設への来院は義務である）及び他の治験実施計画の要求に従うことができる。
【０３０４】
除外基準
次の基準のいずれかを満たす対象は試験に登録されない：
１．化合物１の最初の投与の６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象、またはスクリーニングの時点でＨＳＣＴ後の免疫抑制療法中か、または臨床的に有意な移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を有する対象。（ＨＳＣＴ後の経口ステロイド及び／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのための局所ステロイドの安定用量の使用は、メディカルモニターの承認で許可される）。
２．試験薬投与の１日目から１４日未満前に全身抗がん療法または放射線療法を受けた対象。（白血球増加（白血球［ＷＢＣ］数３０，０００／μＬ超）を有する対象において末梢白血病芽細胞を制御するために、ヒドロキシ尿素は、登録前及び化合物１の開始後に許容される）。
３．試験薬投与の１日目の前の１４日未満前に小分子被験薬を投与されている対象。加えて、化合物１の第１の投与は、被験薬の半減期の５倍以上の期間が経過する前に、行われるべきではない。
４．投与前に半減期の５倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、狭い治療域を有する以下の感受性ＣＹＰ基質薬物を摂取している対象は、試験から除外される：パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）ワルファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリン及びチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）。
５．投与前に半減期の５倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、Ｐ−ｇｐ及びＢＣＲＰ輸送体感受性基質ジゴキシン及びロスバスタチンを摂取している対象は、試験から除外される。
６．根治的抗がん治療を利用できる可能性がある対象。
７．妊娠中または授乳中の対象。
８．スクリーニングで来訪中に、または試験薬投与の１日目に、抗感染療法が必要な活性で重篤な感染を有する、または３８．５℃超の不明な発熱がある対象（試験責任者の裁量で、腫瘍熱を有する対象は登録されることがある）。
９．化合物１の成分のいずれかに対して既知の過敏症を有する対象。
１０．ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶの鬱血性心不全を有する、またはＣ１Ｄ１の約２８日以内に得られる、心エコー図（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによるＬＶＥＦが４０％未満である対象。
１１．スクリーニングから最近６か月以内に心筋梗塞歴を有する対象。
１２．スクリーニング時に未制御の高血圧（収縮期血圧［ＢＰ］が１８０ｍｍＨｇ超または拡張期ＢＰが１００ｍｍＨｇ超）の対象は排除される。高血圧を制御するために２種以上の薬物を必要とする対象は、メディカルモニターの承認で適格になる。
１３．既知の不安定または未制御の狭心症を有する対象。
１４．重篤かつ／または未制御の心室性不整脈の既知の病歴を有する対象。
１５．スクリーニング時に４５０ｍｓｅｃ以上のＱＴｃＦ（フリデリシア式に基づき補正されたＱＴ）間隔を有するか、またはＱＴ延長もしくは不整脈事象のリスクを高める他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長期ＱＴ間隔症候群の家族歴）を有する対象。脚ブロック及びＱＴ間隔延長を有する対象は、組み入れの可能性についてメディカルモニターによって調査されるべきである。
１６．投与前に半減期の５倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、ＱＴ間隔を延長することが既知である薬物を摂取している対象。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎の既知の感染を有する対象。
１８．試験においてインフォームド・コンセントに署名する、協力する、または参加する対象の能力に干渉する可能性があると試験責任者がみなす、何らかの他の医学的または心理学的状態を有する対象。
１９．既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸吸収を制限する他の状態を有する対象。
２０．活性な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ合併症の臨床上の疑いが存在する場合にのみ必要である。
２１．無制御の出血、低酸素もしくはショックを伴う肺炎、及び／または播種性血管内凝集などの白血病の即時に生命を脅かす重篤な合併症を有する対象。
２２．治験の第２相部分においてのみ、ＩＤＨの阻害薬で以前に処置を受けたことのある対象。
【０３０５】
被験生成物、投薬量及び投与様式：
【０３０６】
化合物１（２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩）を、経口投与される５、１０、２５、５０、１００、１５０及び２００ｍｇ遊離塩基当量濃度の錠剤として提供する。
【０３０７】
第１相／臨床活性
【０３０８】
試験の用量漸増部分の各コホートの最初の３人の対象及び拡大パート１の各アームの最初の１５人の対象は、試験薬の単回用量を−３日目に投与され；試験薬のその次の用量をＣ１Ｄ１に投与し、その時点で、対象は、２８日サイクルの１〜２８日目の毎日投与を開始する。Ｃ１Ｄ１から開始して、投与を継続する；サイクル内休薬期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受ける必要がない対象は、Ｃ１Ｄ１に化合物１の毎日投与を開始する。
【０３０９】
対象は、試験薬投与の前の２時間にわたって、及び試験薬投与後の１時間にわたって、絶食を必要とする（水は許容される）。
【０３１０】
対象に投与される化合物１の用量は、対象が試験に適格である場合、どの用量コホートが登録にオープンであるかに左右される。対象の第１コホートに投与される化合物１の出発用量は、１日２回経口投与される３０ｍｇであり、投与される化合物１の最大投与用量は、１日１回経口投与される６５０ｍｇである。
【０３１１】
第１相／拡大パート１及び第２相
【０３１２】
評価のために推奨される化合物１の出発用量は、１００ｍｇＱＤである。これは、現在までにＡＧ２２１−Ｃ−００１で観察された化合物１の安全性、ＰＫ、薬力学及び臨床活性に基づく。薬力学的応答の評価によって、すべての用量で、サイクル２の１日目までに、Ｒ１４０Ｑ変異を持つ多くの対象で９８％阻害まで、２−ＨＧ血漿中レベルの持続的な低下が実証された。用量の漸増は、Ｒ１７２Ｋ変異を持つ対象における２−ＨＧのより高い曝露及び阻害と関連する。重要なことに、１００ｍｇＱＤで処置された４４人の対象の先行する有効性データは、３６．４％の全奏功率を示している。したがって、１００ｍｇの用量が、Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異のいずれかを有する対象において、２−ＨＧの阻害を適切に達成するはずである。さらに、グレード３以上を含む１００ｍｇでの安全性プロファイルは、より低い用量の安全性プロファイルと一致する。
【０３１３】
対象内用量漸増が可能である。
【０３１４】
実施例１において記載した治験からの臨床試料のサブセットをスクリーニング時に分析した。試料の種類には、骨髄、末梢血、及び骨髄または末梢血から単離された単核細胞が含まれた。ＤＮＡを、これらの試料から抽出し、次世代配列決定技術を使用して、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｈｅｍｅ  Ｐａｎｅｌ、ｈｔｔｐ：／／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｎｅ．ｃｏｍ／ｌｅａｒｎ．ｐｈｐを参照されたい）で配列決定した。
【０３１５】
処置期間：
【０３１６】
対象は、疾患進行または許容されない毒性の発生まで、化合物１での処置を継続してよい。適用可能な応答基準によると疾患進行を経験していて、試験責任者の意見では、処置から利益を得ている対象は、メディカルモニターの承認で、試験薬の継続が許可されることがある。
【０３１７】
試験の終了：
【０３１８】
試験の終了は、次の時点と定義される：
・全対象が、化合物１での処置を中断していて、少なくとも１２か月にわたって生存について追跡されている、または死亡しているか、フォローアップに失敗しているか、またはフォローアップの少なくとも１２か月前に同意を撤回している
・あるいは治験実施計画書及び／または統計解析計画書（ＳＡＰ）に予め規定されているとおりの一次、二次及び／または探査解析に必要な、最後の対象からの最後のデータポイントを受け取った日付で、いずれか遅い方の日付。
【０３１９】
評価基準：
【０３２０】
安全性：
【０３２１】
中断をもたらすＤＬＴ、重篤有害事象（ＳＡＥ）、及びＡＥ；安全性検査パラメーター；身体検査所見；生命徴候；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；ならびにＥＣＯＧ  ＰＳの決定を含む、ＡＥの観察。
【０３２２】
ＡＥの重症度をＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版によって評価する。
【０３２３】
薬物動態及び薬力学：
【０３２４】
化合物１及びその代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度−時間プロファイルを決定するための連続的な血液採取。化合物１及びその代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）（用量漸増及び拡大パート１対象のみ）の濃度を決定するための尿採取。２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルを決定するための血液及び骨髄採取。
【０３２５】
臨床活性：
【０３２６】
試験中の悪性病変に基づく改訂ＩＷＧ応答基準応答または他の適切な応答基準に基づき、処置に対する応答を決定するための連続的な血液及び骨髄採取。
【０３２７】
全奏功率（ＯＲＲ）、主要有効性エンドポイントは、完全寛解（ＣＲ）、血小板の回復不完全を伴うＣＲ（ＣＲｐ）、骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）（ＡＭＬを有する対象での形態学的白血病細胞消失状態［ＭＬＦＳ］）、血球数の回復不完全を伴うＣＲ（ＣＲｉ）、及び部分寛解（ＰＲ）を含む、応答者率として定義される。完全寛解率（ＣＲＲ）、寛解／応答の期間、イベントフリー生存率、全生存期間、及び寛解／応答までの時間を含む、臨床活性の他の測定をまとめる。
【０３２８】
第１相臨床活性／拡大パート１では、改訂国際作業部会（ＩＷＧ）応答基準を使用して施設試験責任者が評価したとおりの奏功率の有効性解析を、適切ならば、各用量レベル、拡大アーム、及び全体について、最大の解析対象集団で行う。拡大パート１アームの解析は、拡大アームの対象と同じ用量／レジメンを投与され、かつ個々のアームの適格性基準を満たす用量漸増相からの対象も含んでよい。
【０３２９】
治験の第２相部分では、化合物１の主要有効性解析は、改訂国際作業部会（ＩＷＧ）応答基準に基づき試験責任者が決定する。応答も、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）を使用して、独立効果判定委員会（ＩＲＡＣ）によって遡及的に評価する。重要な支援解析は、ＦＡＳでの応答の独立中央判定に基づく。
【０３３０】
特定の実施形態では、ＮＲＡＳにおける体細胞突然変異によって特徴づけられるＡＭＬを有する患者は、化合物１の処置に対して抵抗性である。
【０３３１】
特定の実施形態では、化合物１及びＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物（例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含むＭＥＫ化合物）での併用療法は、ＮＲＡＳにおける体細胞突然変異によって特徴づけられるＡＭＬを有する患者において、ＡＭＬを処置する際に有効である。
【０３３２】
実施例２：ＮＲＡＳ変異状態及び化合物１応答
実施例１に記載の治験からの臨床試料のサブセットを、スクリーニング時に分析した。試料の種類には、骨髄、末梢血、及び骨髄または末梢血から単離された単核細胞が含まれた。ＤＮＡを、これらの試料から抽出し、次世代配列決定技術を使用して、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ｈｔｔｐ：／／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｎｅ．ｃｏｍ／ｌｅａｒｎ．ｐｈｐを参照されたい）で配列決定した。
【０３３３】
分析された試料セットの特徴を表７において示す：
表７
【表７】
2019502669.tif 000011
【０３３４】
実施例１に記載の治験における臨床集団の特徴を表８に示す：
表８
【表８】
2019502669.tif 000012
【０３３５】
分析
分析されたセットにおいて、合計６０の遺伝子が、少なくとも１つの変異を持つと同定された（ＩＤＨ２遺伝子を含む）。フィッシャーの正確確率検定を行って、体細胞突然変異と臨床応答との関連を評価した（応答者は、ＣＲ、ＣＲｐ、ＣＲｉ及びＰＲを含み、表９において＋として示され、非応答者は、ＳＤ及びＰＤを含み、−として示される）。Ｐ値を多重検定補正によって調節した。
【０３３６】
結果
ＮＲＡＳは、その変異状態が化合物１応答と有意に関連した唯一の遺伝子であった。図７は、応答カテゴリによるとＮＲＡＳ変異を含む、同時変異の画像を示している。図７は、遺伝子が２つ以上変異している患者についてのみ、スクリーニング訪問時の骨髄を図示している。図７では、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ１を除いて、頻度の高い順に示されている一方で、患者（ｘ軸）は、応答によって、次いで、変化の相似性によってグループ分けされており；評価可能な応答を有する用量漸増相からの患者のみが含まれる。
【０３３７】
以下の表９に、分析の結果を示す：
表９
【表９】
2019502669.tif 000013
ｐ値  −  １．４１７ｅ−０５
調節されたｐ＝０．００１４
【０３３８】
変異状態ポジティブ（＋）は、ＮＲＡＳにおける何らかの既知の変異（複数可）を意味し、ネガティブ（−）は、ＮＲＡＳに変異が存在しないことを意味する。
【０３３９】
ポジティブな応答状態（＋）は、ＣＲ、ｍＣＲ及びＰＲを含み、ネガティブな応答状態（−）は、病勢安定（ＳＤ）及び進行性疾患（ＰＤ）を含む。
【０３４０】
表９のデータから分かるとおり、ＮＲＡＳにおける既知の体細胞突然変異は、病勢安定（ＳＤ）及び進行性患者によって表される化合物１非応答者において、より頻繁に存在する。
【０３４１】
実施例３：ＩＤＨ１変異を持つ進行性血液悪性病変を有する対象における、経口投与された化合物２の第１相、多施設、オープンラベル、用量漸増、安全性、薬物動態、薬力学的、及び臨床活性試験
適応：ＩＤＨ１変異を持つ進行性血液悪性病変を有する患者の処置。
【０３４２】
目的：
【０３４３】
主要：
【０３４４】
進行性血液悪性病変を有する対象における、２８日サイクルの１〜２８日目に経口投与される単回薬剤として連続投与される化合物２での処置の安全性及び耐容性を評価すること。当初投与計画は、１日２回である（ほぼ１２時間ごと）。最新データに基づき是認される場合には、臨床試験チームによる同意で、同時コホートにおいて異なる投与スケジュールを使用して同じ合計１日用量を投与することを含む、代替の投与スケジュール（例えば、１日１回または１日３回）を調査してもよい。
【０３４５】
進行性血液悪性病変を有する対象における化合物２の最大耐量（ＭＴＤ）及び／または推奨される第２相用量を決定すること。
【０３４６】
拡大相のアーム１に登録された、ＩＤＨ１変異を持つ再発または難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象におけるＡＧ−１２０の臨床活性を評価すること。
【０３４７】
副次：
【０３４８】
進行性血液悪性病変を有する対象における化合物２の用量規定毒性（ＤＬＴ）を記載すること。
【０３４９】
進行性血液悪性病変を有する対象における化合物２の薬物動態（ＰＫ）を特徴づけること。
【０３５０】
化合物２及び２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）のＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関係を評価すること。
【０３５１】
進行性血液悪性病変を有する対象における、化合物２と関連した臨床活性を特徴づけること。
【０３５２】
方法：
【０３５３】
この試験は、ＩＤＨ１変異を持つ進行性血液悪性病変を有する対象における、経口投与された化合物２の第１相、多施設、オープンラベル、用量漸増、安全性、ＰＫ／ＰＤ、及び臨床活性評価である。試験は、選択集団における、ＭＴＤ及び／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、続く、化合物２の安全性、耐容性、及び臨床活性をさらに評価するための拡大アームを含む。
【０３５４】
用量拡大相
【０３５５】
用量漸増相は、標準的な「３＋３」設計を利用する。用量漸増相中に、再発または難治性ＡＭＬ、年齢６０歳以上で標準治療の候補ではない未処置のＡＭＬ、または過剰な芽細胞で不応性貧血を有する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する承認された適格な対象を、化合物２の漸増用量の連続コホートに登録する。各用量コホートに、最低３人の対象が登録されることが計画される。試験の用量漸増相の間に各投与コホートに登録された最初の３人の対象は、−３日目（すなわち、毎日の投与を開始する３日前）に試験薬の単回用量を初めに投与され、薬物濃度ならびに２−ＨＧレベルを評価するために７２時間にわたってＰＫ／ＰＤ評価を受ける。試験薬の次の投与は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）となり、この時点で、毎日の投与が開始される。当初投与計画は、１日２回であった（ほぼ１２時間ごと）。最新データに基づき、１日１回（ほぼ２４時間ごと）投与スケジュールも実行されている。臨床試験チームが同意する場合には、同時コホートにおいて異なる投与スケジュールを使用して、同じ合計１日用量を投与することを含む、代替の投与スケジュールを調査してもよい。コホート内の第３の対象が処置を開始する時点で、スクリーニングプロセスに複数の対象が存在する場合には、メディカルモニターの承認で、２人までの追加の対象を登録してもよい。これらの追加の対象では、メディカルモニターとの検討後に、−３日目から１日目のＰＫ／ＰＤ評価は任意選択とみなし得る。
【０３５６】
用量漸増相中の投与の安全性は、スポンサー（担当メディカルオフィサー）、試験メディカルモニター、及び試験責任者からなる臨床試験チームが評価する。臨床試験チームは、各コホートからの最新安全性データを調査して、用量漸増を行うかどうかを決定する。
【０３５７】
毒性重症度を、国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）第４．０３版に従って等級付けする。ＤＬＴは、下記に概説するとおりに定義される。
【０３５８】
非血液学的：
【０３５９】
グレード３以上の全非血液学的毒性ＣＴＣＡＥ。
【０３６０】
血液学的：
【０３６１】
サイクル１治療の開始から少なくとも４２日後に、白血病の非存在下で（芽細胞数５％未満）、グレード４以上の好中球減少症または血小板減少症の存続を伴う長期骨髄抑制。
【０３６２】
試験中の集団における頻繁な併存疾患及び同時薬物療法によって、有害事象（ＡＥ）を特定の薬物に帰することは困難である。したがって、臨床試験チームは、化合物２に関連がないと明らかに決定することができないすべてのＡＥをＤＬＴの決定に関連するとみなし、調査する。臨床試験チームはまた、ＤＬＴ基準によって明確に定義されないあらゆる他の最新毒性を調査して、ＤＬＴ設計を決定する、できれば保証する。
【０３６３】
第３の対象が２８日のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了した後に、ＤＬＴが観察されない場合には、臨床試験チームによる安全性調査の後に、試験を用量漸増と共に、次のコホートに進める。３人の対象のうちの１人が第１のサイクル中にＤＬＴを経験する場合には、３人の追加の対象を、そのコホートに登録する。追加の３人の対象の誰もＤＬＴを経験しない場合には、臨床試験チームによる安全性調査の後に、用量漸増を次のコホートへと継続してよい。コホートの２人以上の対象が第１のサイクル中にＤＬＴを経験する場合には、用量漸増を停止し、１つ下の用量レベルをＭＴＤと言明する。別法では、６人の対象のうちの２人未満がその用量でＤＬＴを経験する場合には、ＭＴＤを超える用量レベルと以前の用量レベルとの中間の用量レベルを調査し、ＭＴＤと明言してよい。ＭＴＤコホートが３人の対象しか含まない場合には、追加の３人の対象をその用量レベルに登録して、６人の対象のうちの２人未満がその用量でＤＬＴを経験することを確認する。
【０３６４】
各用量コホートでのＡＧ−１２０の用量の増加を加速用量設定設計によって導くが、その際、コホート内のいずれかの対象においてＡＧ−１２０関連ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２以上の高い毒性が観察されるまで、１日用量を１つのコホートから次のコホートへと倍増（１００％増加）させる。臨床試験チームによる評価の後に、ＭＴＤが決定されるまで、その後の用量増加は、観察される毒性、ならびに場合によってはＰＫ及びＰＫ／ＰＤデータによって導かれる。前の用量コホートで見られたいずれかの毒性の種類及び重症度に基づき、臨床試験チームは、１日用量の絶対的な増加パーセントを決定する（ただし、１００％を超えることはない）。ＭＴＤは、６人の対象のうちの２人未満で、ＤＬＴをもたらす最高用量である。
【０３６５】
用量漸増相の間に、ＤＬＴが同定されない場合には、進行中のＰＫ／ＰＤの評価及びいずれかの観察された臨床活性によって決定されるとおり、計画されていた最大臨床有効曝露を超える少なくとも２つの用量レベルで、用量漸増を継続してよい；これは、拡大相と並行して行ってもよい。
【０３６６】
潜在的な臨床関連用量で処置される対象の人数を最適化するために、メディカルモニターの承認で、対象内用量漸増が許可される。
【０３６７】
拡大相
【０３６８】
用量漸増相から推奨される用量及び投与計画を決定した後に、拡大相を開始して、特定の血液悪性病変を有する対象において用量をさらに調査する。拡大相の間に、ＩＤＨ１変異血液悪性病変を有する１アーム当たり約２５人の対象からなる４つの非無作為化アームを、次のとおりに登録する：
【０３６９】
アーム１：以下のとおりに定義される再発または難治性ＡＭＬ：
移植後に再発した対象；
２回目以降の再発の対象；
初回寛解導入または再寛解導入処置に対して難治性である対象。
ＮＣＣＮガイドライン、第１．２０１５版によると予後良好状態を有する患者を除いて、当初処置から１年以内に再発した対象。
【０３７０】
アーム２：試験責任者によると、年齢、併発状態、パフォーマンスステータス、及び／または有害な危険因子のため、標準治療の候補ではなく、かつメディカルモニターの承認がある未処置ＡＭＬ。
【０３７１】
アーム３：標準治療オプションを利用可能することができない他の非ＡＭＬ  ＩＤＨ１変異再発及び／または難治性進行性血液悪性病変。例えば：
メチル化阻害薬（複数可）に失敗した後で、メディカルモニターの承認がある再発性または難治性である骨髄異形成症候群。
メディカルモニターの承認がある再発及び／または原発性難治性慢性骨髄性単球性白血病［ＣＭＭＬ］。
試験責任者によると、標準治療に失敗しているか、または標準治療オプションを利用することができず、かつメディカルモニターの承認がある他の非ＡＭＬ  ＩＤＨ１変異再発及び／または難治性進行性血液悪性病変。
【０３７２】
アーム４：試験責任者によると、利用可能な標準治療に失敗しているか、または年齢、併発状態、パフォーマンスステータス、及び／もしくは有害な危険因子のため、標準治療を受けることができず、かつメディカルモニターの承認がある再発ＡＭＬ患者。
【０３７３】
安全性及び無用性のための暫定解析を、最初の２５人の対象が処置され、２サイクルにわたって続けられているか、またはより早く中断されている時点で、拡大相のアーム１のために行う。完全寛解（ＣＲ）、血小板の回復不完全を伴うＣＲ（ＣＲｐ）、形態学的白血病細胞消失状態（ＭＬＦＳ）、血球数の回復不完全を伴うＣＲ（ＣＲｉ）、及び部分寛解（ＰＲ）のすべての応答を含むと定義される客観的奏功率（ＯＲＲ）が１５％未満（すなわち、４人未満の応答者）である場合には、アーム１への追加の登録を停止してよい；ＯＲＲが１５％以上であれば、追加で約１００人の対象を登録する。登録が、暫定解析のために保持されることはない。
【０３７４】
総合試験の実行
【０３７５】
インフォームド・コンセントの後に、適格性を決定するために、全対象が、Ｃ１Ｄ１の前の２８日以内にスクリーニング手順を受ける。全対象が、骨髄吸引液及び生検から、ＩＤＨ１  Ｒ１３２遺伝子変異疾患の確認を得ていることを必要とされる。用量漸増相の対象では、証拠資料は、遡及的に行われたセントラルラボ検査と共に、ローカルサイト試験に基づいてよい。拡大相の対象は、処置前のスクリーニング中のセントラルラボ検査に基づき、ＩＤＨ１  Ｒ１３２遺伝子変異疾患を有することを必要とされる。追加のスクリーニング手順には、医学的、外科的、及び薬物療法履歴、生殖細胞系変異解析のための頬側スワブ；完全身体検査；生命徴候；米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）；１２誘導心電図（ＥＣＧ）；左室駆出率（ＬＶＥＦ）；臨床検査評価（血液学的、化学的、凝固、検尿、及び血清妊娠検査）；骨髄生検及び吸引液；ならびに２−ＨＧ測定及び他の診査評価のための血液及び骨髄試料が含まれる。加えて、用量漸増相の対象は、スクリーニング中に、２−ＨＧ測定のための尿試料ならびに血漿中コレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルを決定するための血液試料を有する。
【０３７６】
用量漸増相：
【０３７７】
化合物２の毎日投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増相の各コホートに登録された最初の３人の対象に、院内で化合物２の単回用量を投与し、連続的な血液及び尿試料を得て、化合物２及び２−ＨＧの濃度を決定する。全７２時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを行う：対象は、試験サイトに−３日目には１０時間にわたって滞在すること、ならびに−２、−１、及び１日目にはそれぞれ２４−、４８−、及び７２時間試料のために戻ることを要求される。化合物２での毎日の処置をＣ１Ｄ１に開始する；−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受けなかった用量漸増相の対象は、臨床観察のために、Ｃ１Ｄ１投与後に４時間にわたって院内に滞在することとなる。
【０３７８】
用量漸増相の対象も、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１の両方に、１０時間にわたるＰＫ／ＰＤ評価を受ける。追加の投与前尿及び／または血液採取を、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５に、及びその後のすべてのサイクルの１日目に行って、化合物２及び２−ＨＧ濃度を決定する。利用可能な骨髄生検試料も、２−ＨＧレベルについて評価する。
【０３７９】
拡大相：拡大相の対象は、−３日目の評価を受ける必要はない；これらの対象は、サイクル１及び２の１日目に行われる８時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを受ける。ＰＫ／ＰＤ評価のための追加の血液試料をサイクル１の８及び１５日目、サイクル３の１日目、その後のすべてのサイクルの１日目の投与前（３０分以内）、ならびに処置訪問の終了時に採取する。時間適合１２誘導ＥＣＧを、サイクル１及び２の１日目に３連で行い；３連ＥＣＧを、処置訪問の終了時にも行う。１回１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング時、サイクル１の８及び１５日目、サイクル３から開始して各サイクルの１日目の投与後４時間目、ならびにフォローアップ訪問時に行う。利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧレベルについて評価する。
【０３８０】
他の安全性評価：
【０３８１】
全対象が、処置期間中に、身体検査、生命徴候、ＥＣＯＧ  ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦの評価、及び臨床検査評価（血液学的、化学的、凝固、検尿、及び妊娠検査）を含む安全性評価を受ける。
【０３８２】
臨床活性評価：
【０３８３】
全対象は、スクリーニング時、投与の遅延、及び／もしくは投与の中断とは無関係に、１５日目（用量漸増相のみ）、２９日目、その後は１２か月にわたって２８日ごと、次いで、その後は試験薬処置中は、５６日ごとに、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点に、骨髄生検及び／または吸引液及び末梢血を含めて、それらの疾患の規模を評価される。用量漸増中の１５日目の骨髄評価を、試験処置継続状態を決定するために使用すべきではないことに留意されたい。試験責任者が、試験中の悪性病変についての改訂国際作業部会（ＩＷＧ）応答基準または他の適切な応答基準に基づき、全対象における処置に対する応答及び処置の判定を決定する。拡大相に登録された再発または難治性ＡＭＬを有する対象では、応答を、独立判定委員会も評価する。
【０３８４】
処置の終了及びフォローアップ：
【０３８５】
疾患の進行、他の許容されない毒性の発生、妊娠の確認、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けたこと、死亡、同意の撤回、追跡不能例、またはスポンサーの試験終了のいずれかが最初に起こるまでは、対象は、化合物２での処置を継続してよい。適用可能な応答基準によって疾患進行を経験していて、試験責任者の意見では、処置から利益を得ている対象は、メディカルモニターの承認で、試験薬の継続が許容されることがある。
【０３８６】
全対象が、処置評価の終了（試験薬の最後の投与から約５日以内）を受け；加えて、フォローアップ安全性評価が、最後の投与から２８日後に予定される。
【０３８７】
化合物２での処置に対して十分な応答を達成し、ＨＳＣＴを受けるために必要な他の基準を満たす対象は、化合物２の中断後に、ＨＳＣＴに進んでもよく、それらの対象を、疾患再発、死亡、同意の撤回、追跡不能例、または試験の終了まで、疾患評価（標準治療として、ほぼ毎月）及び受けた任意の新たな骨髄移植（ＢＭＴ）前処置の抗新生物治療について試験で追跡する。対象がＨＳＣＴを受けるために化合物２を中断するが、ＨＳＣＴには不適格であると考えられる場合には、対象は、メディカルモニターの承認で、化合物２を再開してよい。ＨＳＣＴに失敗し、再発性ＩＤＨ１変異陽性疾患を有する対象は、メディカルモニターの承認で、化合物２での処置を再開するために適し得る。
【０３８８】
ＨＳＣＴ後に再発し、処置を再開しないと決めている対象を含む全対象を、生存フォローアップに入れ、試験薬の中断から死亡、同意の撤回、追跡不能例、または試験の終了まで、生存状態及びＢＭＴ前処置の抗新生物治療の評価について毎月接触する。
【０３８９】
対象が、化合物２をもはや受けていない間、すなわち、ＨＳＣＴまたは生存フォローアップ期間）は、併用薬を回避する必要はない。
【０３９０】
対象人数（計画）：
【０３９１】
およそ２３６人の対象が、試験に登録されると推定される。
【０３９２】
ＭＴＤが６人の対象を必要とすることを除外して、ＭＴＤの同定が、１用量レベル当たり３〜５人の対象で、ＡＧ−１２０の７つの用量レベルの評価を必要とすると仮定すると、３６人の対象が、試験の用量漸増部分中に登録される。
【０３９３】
特定の血液悪性病変サブセットでそれぞれ、およそ２５人の追加の対象からなる４つのコホート（合計で１００人の対象）を初めは、試験の拡大相に登録し、その際、暫定解析での安全性及び臨床活性の調査に応じて、再発または難治性ＡＭＬを有する１００人の対象をアーム１に追加で登録することが可能である。
【０３９４】
用量漸増の評価について、代替の投与計画の評価について、またはＲＰ２Ｄの選択を導くために使用される安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、もしくは先行臨床活性のさらなる調査について評価が不可能な対象の代わりに、追加の対象を用量漸増中に登録してよい。
【０３９５】
診断及び主な組み入れ基準：
【０３９６】
組み入れ基準：
対象は、試験に登録されるには次の基準のすべてを満たさなければならない：
対象は、年齢１８歳以上でなければならない。
対象は、以下を含む進行性血液悪性病変を有さなければならない：
【０３９７】
用量漸増相：
世界保健機関（ＷＨＯ）基準によって定義されるとおりの再発及び／または原発性難治性ＡＭＬ；または
年齢６０歳以上で、処置医師によると、年齢、パフォーマンスステータス、及び／または有害な危険因子のため、標準治療の候補ではなく、かつメディカルモニターの承認がある未処置ＡＭＬ；
過剰芽細胞を伴う不応性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴うか、または改訂国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ−Ｒ）Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０（１２）：２４５４−６５により高リスクであると考えられ、再発性または難治性であるか、あるいは対象が、処置医師によると、その状態に臨床的有益性を与えると公知の確立された療法に忍容性がなく（すなわち対象は、臨床的有益性を与えると公知のレジメンの候補になってはならない）、かつメディカルモニターの承認がある骨髄異形成症候群。
（組み入れ／除外基準を満たす、他の再発及び／または原発性難治性血液がん、例えば、ＣＭＭＬを有する対象は、メディカルモニターの承認で個別に考慮され得る）。
【０３９８】
拡大相：
【０３９９】
アーム１：以下のとおりに定義される再発または難治性ＡＭＬ：
移植後に再発した対象；
２回目以降の再発の対象；
初回寛解導入または再寛解導入処置に対して難治性である対象；
ＮＣＣＮガイドライン、第１．２０１５版によると予後良好状態を有する患者を除いて、当初処置から１年以内に再発した対象。
【０４００】
アーム２：試験責任者によると、年齢、併発状態、パフォーマンスステータス、及び／または有害な危険因子のため、標準治療の候補ではなく、メディカルモニターの承認がある未処置のＡＭＬ。
【０４０１】
アーム３：標準治療オプションを利用可能することができない他の非ＡＭＬ  ＩＤＨ１変異再発及び／または難治性進行性血液悪性病変。例えば：
メチル化阻害薬（複数可）に失敗した後に再発性または難治性であり、かつメディカルモニターの承認がある骨髄異形成症候群。
メディカルモニターの承認がある再発及び／または原発性難治性ＣＭＭＬ。
標準治療に失敗しているか、または試験責任者によると標準治療オプションを利用することができず、かつメディカルモニターの承認がある他の非ＡＭＬ  ＩＤＨ１変異再発及び／または難治性進行性血液悪性病変。
【０４０２】
アーム４：利用可能な標準治療に失敗しているか、または試験責任者によると、年齢、併発状態、パフォーマンスステータス、及び／または有害な危険因子のため、標準治療を受けることができず、かつメディカルモニターの承認がある、アーム１に適格でない再発ＡＭＬ患者。
【０４０３】
対象は、文書化されたＩＤＨ１  Ｒ１３２遺伝子変異疾患を有さなければならない
用量漸増相の対象では、ＩＤＨ１変異は、施設評価に基づいてよい。（集中検査が遡及的に行われる）。
拡大相の対象では、ＩＤＨ１遺伝子変異疾患の中央検査が、適格性を確認するスクリーニング中に必要である。
【０４０４】
対象は、試験の間、連続的な骨髄採取、末梢血採取、及び尿採取に応じなければならない。
ＡＭＬまたはＭＤＳの診断及び評価は、骨髄吸引及び生検によって成される。吸引液が得られない場合には（すなわち、「ドライタップ」）、診断をコア生検から行ってよい。
【０４０５】
対象は、インフォームド・コンセントを理解することができ、かつそれに署名することに同意しなければならない。施設及び／または施設の施設内倫理委員会（ＩＲＢ）が許容及び認可する場合には、他の方法ではインフォームド・コンセントを提出することができない対象の代わりに、法律上公認の代理人が同意してもよい。
【０４０６】
対象は、０〜２のＥＣＯＧ  ＰＳを有さなければならない。
【０４０７】
血小板数２０，０００／μＬ以上（このレベルを得るための輸血は許容される）。基礎にある悪性病変のために、ベースライン血小板数が２０，０００／μＬ未満である対象は、メディカルモニターの承認で適格となる。
【０４０８】
対象は、下記によって証明されるとおりの十分な肝機能を有さなくてはならない；
血清総ビリルビン１．５×基準値上限（ＵＬＮ）以下（ジルベール病または白血病合併症によると考えられる場合以外）；
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）３．０×ＵＬＮ以下（白血病合併症によると考えられる場合以外）。
【０４０９】
対象は、下記によって証明される十分な腎機能を有さなくてはならない：
血清クレアチニン２．０×ＵＬ以下または
コッククロフト・ゴールトの糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定：
（１４０−年齢）×（ｋｇで表される体重）×（０．８５、女性の場合）／７２×血清クレアチニン
に基づくクレアチニンクリアランス４０ｍＬ／分超。
【０４１０】
対象は、何らかの先行する外科手術、放射線療法、またはがんの処置のために意図された他の療法の臨床的に関連する毒性作用から回復していなくてはならない。（残存するグレード１の毒性、例えば、グレード１の末梢神経障害または残存する脱毛を有する対象は、メディカルモニターの承認で許容される）。
【０４１１】
生殖能力を有する女性の対象は、試験薬を開始する前に医学的に管理された妊娠検査を受けることに同意しなければならない。第１の妊娠検査は、スクリーニングの時点で（第１の試験薬投与の前の７日以内）、及び第１の試験薬投与の日に行われ、投与前、後続のすべてのサイクルで投与する１日前に陰性と確認される。
【０４１２】
生殖能力を有する女性対象は、治療開始前の７日以内の血清妊娠検査が陰性でなければならない。生殖能力を有する対象は、子宮摘出、両側卵巣摘出もしくは卵管閉塞を受けてないか、または連続して少なくとも２４か月にわたって自然に閉経した後の（すなわち、まったく月経がない）状態ではない（すなわち、先行する連続して２４か月において常に月経がある）性的に成熟した女性と定義される。生殖能力を有する女性、ならびに生殖可能な男性及び生殖能力を有する女性であるそのパートナーは、インフォームド・コンセントを与えた時点から、試験中及び化合物２の最後の投薬後９０日間（女性及び男性）にわたって、性交渉を控える、または避妊のための２つの高度に有効な形態を使用することに同意しなければならない。避妊のための高度に有効な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、貼付剤、子宮内避妊器具、ダブルバリア法（例えば、殺精子フォーム、クリーム、またはゲルを含む合成コンドーム、隔膜、または子宮頸部キャップ）、または男性パートナーの断種と定義される。
【０４１３】
除外基準：
【０４１４】
次の基準のいずれかを満たす対象は試験に登録されない：
【０４１５】
変異特異的ＩＤＨ１阻害薬での先行する処置を以前に受けていて、治療が進行している対象。
【０４１６】
化合物２の最初の投与の６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象、またはスクリーニングの時点でＨＳＣＴ後の免疫抑制療法中か、または臨床的に有意な移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を有する対象。（ＨＳＣＴ後の経口ステロイド及び／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのための局所ステロイドの安定用量の使用は、メディカルモニターの承認で許可される）。
【０４１７】
試験薬投与の１日目から１４日未満以内に全身抗がん療法または放射線療法を受けた対象。（白血球増加（白血球［ＷＢＣ］数３０，０００／μＬ超）を有する対象において末梢白血病芽細胞を制御するために、ヒドロキシ尿素は、登録前及び化合物２の開始後に許容される。
【０４１８】
試験薬投与の１日目の前の１４日未満以内に被験薬を投与されている対象。加えて、化合物２の第１の投与は、被験薬の半減期の５倍以上の期間が経過する前に、行われるべきではない。
【０４１９】
投与前に半減期の５倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、または薬物を試験中に適切に監視することができない限り、感受性シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４基質薬物を摂取している対象は、試験から除外される。
【０４２０】
投与前に半減期の５倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、または薬物を試験中に適切に監視することができない限り、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）輸送体感受性基質薬物を摂取している対象は、試験から除外される。
【０４２１】
根治的抗がん治療を利用できる可能性がある対象。
【０４２２】
妊娠中または授乳中の対象。
【０４２３】
スクリーニングで来訪中に、または試験薬投与の１日目に、抗感染療法の必要な活性で重篤な感染を有する、または３８．５℃超の不明な発熱がある対象（試験責任者の裁量で、腫瘍熱を有する対象は登録されることがある）。
【０４２４】
化合物２の成分のいずれかに対して既知の過敏症を有する対象。
【０４２５】
ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶの鬱血性心不全を有する、またはＣ１Ｄ１の約２８日以内に得られる、心エコー図（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによるＬＶＥＦが４０％未満である対象。
【０４２６】
スクリーニングから最近６か月以内に心筋梗塞歴を有する対象。
【０４２７】
既知の不安定または未制御の狭心症を有する対象。
【０４２８】
重篤かつ／または未制御の心室性不整脈の既知の病歴がある対象。
【０４２９】
スクリーニング時に４５０ｍｓｅｃ以上のＱＴｃ間隔を持つか、またはＱＴ延長もしくは不整脈事象のリスクを高める他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長期ＱＴ間隔症候群の家族歴）を持つ対象。脚ブロック及びＱＴｃ間隔延長を有する対象は、組み入れの可能性についてメディカルモニターによって調査されるべきである。
【０４３０】
投与前に半減期の５倍以上の範囲内で、対象が他の薬物に移行することができない限り、または薬物を試験中に適切に監視することができない限り、ＱＴ間隔を延長することが既知である薬物を摂取している対象。
【０４３１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎の既知の感染を有する対象。
【０４３２】
試験においてインフォームド・コンセントに署名する、協力する、または参加する対象の能力に干渉する可能性があると試験責任者がみなす、何らかの他の医学的または心理学的状態を有する対象。
【０４３３】
既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸吸収を制限する他の状態を有する対象。
【０４３４】
活性な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ合併症の臨床上の疑いが存在する場合にのみ必要である。
【０４３５】
無制御の出血、低酸素もしくはショックを伴う肺炎、及び／または播種性血管内凝集などの白血病の即時に生命を脅かす重篤な合併症を有する対象。
【０４３６】
被験生成物、投薬量及び投与様式
【０４３７】
化合物２を、経口投与される１０、５０、２００、及び２５０ｍｇ濃度の錠剤として提供する。
【０４３８】
試験の用量漸増部分の各用量漸増コホートの最初の３人の対象は、試験薬の単回用量を−３日目に投与され；試験薬のその次の用量をＣ１Ｄ１に投与し、その時点で、対象は、２８日サイクルの１〜２８日目に毎日投与を開始し、保証される場合には、代替の投与計画を調査する計画を伴う。Ｃ１Ｄ１から開始して、投与を継続する；サイクル内休薬期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受ける必要がない対象は、Ｃ１Ｄ１に化合物２の毎日投与を開始する。
【０４３９】
対象に投与される化合物２の用量は、対象が試験に適格である場合に、どの用量コホートが登録にオープンであるかに左右される。用量漸増相の対象の第１コホートに投与されるＡＧ−１２０の出発用量は、１日２回経口投与される１００ｍｇである（２００ｍｇ／日）。拡大相の対象での出発用量及びレジメン（５００ｍｇＱＤ）は、試験の用量漸増相からの安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、及び臨床活性結果に基づき、経口投与される１０、５０及び２００ｍｇ濃度錠剤として提供される。
【０４４０】
処置期間：
【０４４１】
疾患の進行、他の許容されない毒性の発生、妊娠の確認、ＨＳＣＴを受けたこと、死亡、同意の撤回、追跡不能例、またはスポンサーの試験終了のいずれかが最初に起こるまでは、対象は、化合物２での処置を継続してよい。適用可能な応答基準によると疾患進行を経験していて、試験責任者の意見では、処置から利益を得ている対象は、メディカルモニターの承認で、試験薬の継続が許可されることがある。
【０４４２】
試験の終了：
【０４４３】
試験の終了は、全対象が、化合物２での処置を中断し、少なくとも１２か月にわたって生存について追跡されている、または死亡しているか、フォローアップに失敗しているか、またはフォローアップの１２か月前に同意を撤回している時点と定義される。
【０４４４】
評価基準：
【０４４５】
安全性：
【０４４６】
中断をもたらすＤＬＴ、重篤有害事象（ＳＡＥ）、及びＡＥ；安全性検査パラメーター；身体検査所見；生命徴候；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；ならびにＥＣＯＧ  ＰＳの決定を含む、ＡＥの監視。
【０４４７】
ＡＥの重症度をＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版によって評価する。
【０４４８】
薬物動態及び薬力学：
【０４４９】
化合物２の濃度−時間プロファイルを決定するための連続的な血液採取。２−ＨＧレベルを決定するための血液及び骨髄採取。化合物２及び２−ＨＧレベルの尿中濃度を決定するための尿採取（用量漸増対象のみ）。
【０４５０】
臨床活性：
【０４５１】
試験中の悪性病変に基づくＡＭＬにおける改訂ＩＷＧ応答基準応答または他の適切な応答基準に基づき、処置に対する応答を決定するための連続的な血液及び骨髄採取。
【０４５２】
試験中の疾患についての改訂ＩＷＧまたは他の適切な応答基準を使用して施設試験責任者が評価したとおりに、処置に対する応答を作表する。応答を、ＣＲ、ＣＲｐ、ｍＣＲ（ＡＭＬを有する対象での形態学的白血病細胞消失状態［ＭＬＦＳ］）、ＣＲｉ、及びＰＲのすべての応答を含む最良の客観的応答カテゴリ、完全寛解率（ＣＲＲ）、及び客観的奏功率（ＯＲＲ）によってまとめる。完全寛解の期間、応答期間、イベントフリー生存率、全生存期間、及び寛解／応答までの時間を含む、臨床活性の他の測定をまとめる。
【０４５３】
拡大相での化合物２の臨床活性の一次解析は、最大の解析対象集団を使用する応答（ＣＲＲ、ＯＲＲ、及び寛解／応答の期間）の試験責任者調査に基づく。重要な支援解析は、中央独立調査（ｃｅｎｔｒａｌ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ）に基づく。追加の有効性解析は、有効性解析セットを使用して行ってよい。
【０４５４】
化合物２についての治験からの臨床試料のサブセットの解析を行った。図８は、化合物２での応答カテゴリによる、ＦＬＴ変異の表を示している。図８は、遺伝子が２以上変異している患者についてだけ、スクリーニング訪問時の骨髄をプロファイリングしている。図８では、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて、頻度の高い順に示されている一方で、患者（ｘ軸）は、応答によって、次いで、変化の相似性によってグループ分けされており；評価可能な応答を有する用量漸増相からの患者のみが含まれる。
【０４５５】
試験中の疾患についての改訂ＩＷＧまたは他の適切な応答基準を使用して施設試験責任者が評価したとおりに、処置に対する応答を作表する。応答を、ＣＲ、ＣＲｐ、ｍＣＲ（ＡＭＬを有する対象での形態学的白血病細胞消失状態［ＭＬＦＳ］）、ＣＲｉ、及びＰＲのすべての応答を含む最良の客観的応答カテゴリ、完全寛解率（ＣＲＲ）、及び客観的奏功率（ＯＲＲ）によってまとめる。完全寛解の期間、応答期間、イベントフリー生存率、全生存期間、及び寛解／応答までの時間を含む、臨床活性の他の測定をまとめる。
【０４５６】
拡大相での化合物２の臨床活性の一次解析は、最大の解析対象集団を使用する応答（ＣＲＲ、ＯＲＲ、及び寛解／応答の期間）の試験責任者調査に基づく。重要な支援解析は、中央独立調査に基づく。追加の有効性解析は、有効性解析セットを使用して行ってよい。
【０４５７】
実施例４：試料セットの解析
実施例３において記載した化合物２での治験からの臨床試料のサブセットを、試料における変異について解析した。図８は、化合物２での応答カテゴリによる、ＮＲＡＳ変異を含む同時変異の表を示している。図８は、遺伝子が２以上変異している患者についてだけ、スクリーニング訪問時の骨髄をプロファイリングしている。図８では、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて、頻度の高い順に示されており、患者（ｘ軸）は、応答によって、次いで、変化の相似性によってグループ分けされており；評価可能な応答を有する用量漸増相からの患者のみが含まれる。
【０４５８】
特定の実施形態では、ＮＲＡＳにおける体細胞突然変異によって特徴づけられるＡＭＬを有する患者は、化合物２の処置に対して抵抗性である。
【０４５９】
特定の実施形態では、化合物２及びＲＡＳ経路を標的とする１つまたは複数の化合物（例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含むＭＥＫ化合物）での併用療法は、ＮＲＡＳにおける体細胞突然変異によって特徴づけられるＡＭＬを有する患者において、ＡＭＬを処置する際に有効である。
【０４６０】
実施例５：ＮＲＡＳ変異状態及び化合物１応答
ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅパネル解析を、実施例１に記載の治験のｒｒＡＭＬ患者からの１００のスクリーニング試料で行った。試料種類には、末梢血及び骨髄が含まれた。
【０４６１】
個々の変異を遺伝子によってグループ分けし、化合物１に対する全奏功率（ＯＲＲ）に対して解析した場合には、数値的により低いＯＲＲが、ＳＲＳＦ２（３４％）、ＡＳＸＬ１（３９％）、ＲＵＮＸ１（２６％）及びＮＲＡＳ（１９％）を含む、ＡＭＬにおいて一般に変異するいくつかの遺伝子の同時発生変異を持つ患者で観察されたが；しかしながら、ＯＲＲの間の統計的に有意な関連は、いずれの変異遺伝子でも同定されなかった（表１０）。まれではあるが、ＴＥＴ２（５患者）及びＩＤＨ１（４患者）での同時発生変異も、このコホートで観察された。機構的には、これらの遺伝子での変異は、化合物１の有効性を妨げ得る；しかしながら、これらの変異遺伝子のいずれかの存在は、ＯＲＲまたは完全応答（ＣＲ）の有意な減少と関連しなかった（表１０）。
表１０：ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  ＨｅｍｅＰａｎｅｌによって同定された既知の体細胞突然変異と、化合物１に対する応答との関連
【表１０】
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【０４６２】
ＯＲＲとは対照的に、同時発生ＮＲＡＳ変異を持つかなり少数の患者が、化合物１での処置後にＣＲを達成した（ｐ＝０．００６１、表１０）。ＮＲＡＳ変異と化合物１に対するＯＲＲとの間の関連をさらに調査するために、個々の変異部位のより詳細な解析を行った。Ｇ１２、Ｇ１３、及びＱ６１でのＮＲＡＳ変異は、構成ＲＡＳシグナル伝達をもたらすことが既知である最も高度に特徴づけられた部位である。Ｐｒｉｏｒ  ＩＡ，Ｌｅｗｉｓ  ＰＤ，Ｍａｔｔｏｓ  Ｃ．Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｒａｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２；７２（１０）：２４５７−６７を参照されたい。これらの部位での変異を化合物１に対するＯＲＲについて解析すると、ＯＲＲで観察された低下は、統計的に有意になった（ｐ＝０．００２、図９Ａ及び表１１を参照されたい）。表１１は、ＮＲＡＳ同時変異を表す患者において見られたより低い全奏功率の統計的有意性を示す分割表を示している
表１１：ｍＮＲＡＳ分割表
【表１１】
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【０４６３】
しかしながら、ＮＲＡＳ変異アレル頻度（ＮＲＡＳ  ＶＡＦ）の解析は、ＶＡＦと、化合物１に対するＯＲＲとの間の関連を示さなかった；Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１にＮＲＡＳ変異を持つ２５人の非応答患者のうちの１９人及び１人の応答患者のうちの１人は、１０％未満のＶＡＦを有した（図９Ｂ）。
【０４６４】
特に、パネルからのＫＲＡＳ変異の当初全体解析は、化合物１での処置後に、より低いＯＲＲまたはＣＲと関連しなかった（それぞれｐ＝１．０００及び０．６５２６、表１０）。さらに、構成シグナル伝達（Ｇ１２またはＱ６１）をもたらす類似のＫＲＡＳアミノ酸の変異の解析は、化合物１での処置後のより低いＣＲと関連せず、ＮＲＡＳと同様であり、ＫＲＡＳ  ＶＡＦの解析は、より低いＯＲＲまたはＣＲ（０．０２〜０．４７の範囲）と関連しなかった。
【０４６５】
化合物１に対して応答（ＰＲ以上）を有するＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅパネルによる既知の、及びおそらく同時発生している体細胞突然変異の数の解析は、応答者が非応答者よりも有意に少ない同時発生変異を有したことを示した（ｐ＜０．００１、図１０Ａ）。同時発生変異の数に基づき３つの等しい三分位値（３つ以下、３〜６つ、及び６つ以上の同時変異）で患者を分割することで、最多（６つ以上）の同時発生変異を持つ患者での、最小（３つ以下）の同時発生変異を持つ患者と比較してのＯＲＲの大きな相違が明らかになった（それぞれＯＲＲ２３．３％対６９．２％）（図１０Ｂ）。特に、遺伝子変異量は、ＮＲＡＳ変異（Ｇ１２、Ｇ１３、またはＱ６１）を有する患者において有意に高く（ｐ＜０．００１）、観察されたＯＲＲの低下が、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅ  Ｐａｎｅｌによってアッセイされたがんにおいて体細胞変異したことが公知の４００超の遺伝子での遺伝子変異量の全体増加と一致することを示唆していた（図１０Ｃ）。
【０４６６】
いくつかの実施形態のいくつかの様態をこうして記載してきたが、様々な改変、変更、及び改善が、当業者には容易に思い浮かぶであろうことは認められるべきである。そのような改変、変更、及び改善は、本開示の一部であることが意図されており、かつ本発明の意図及び範囲内であることが意図されている。したがって、上述の記載及び図面は、例に過ぎない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【国際調査報告】
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