(57)【要約】cGASアンタゴニストである式(I)の新規化合物、該化合物の調製方法、該化合物を含む薬学的組成物、および医学的治療におけるそれらの使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ia:
2019510787.tif 000633
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GがNでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつ
GがCでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
R2aは、フェニル基、または、イミダゾリル、ピリジル、ピリジジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該フェニル基または複素環基は、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、-CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなるハロ(halothe)群より独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており; かつ
R5a、R6a、R7a、R8a、およびR9aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、環状-(C1〜8アルコキシル)-、環状-(C1〜6オキサアルコキシル)-、環状-(C1〜6アザアルコキシル)-であり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、または該チアゾリル基、該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
【請求項２】
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、カルボニル、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するイミダゾリル基、ピリジル基、ピリジジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するイミダゾリル基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するピリジル基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するピリジジニル基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するピリミジニル基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するピラジニル基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜4個の置換基を有するフェニル基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1-R1aが、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
R2が水素、Cl、Br、またはメチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式Ib:
2019510787.tif 000634
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
R3、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
【請求項１５】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1-R1aが、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
R2が水素、Cl、Br、またはメチルである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式Ic:
2019510787.tif 000635
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
WはOR10aまたはNHR10aであり;
R10aは、水素、C1〜6アルキル、1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであるか、または、R10a-R6は、-CH2-CH2-基、-CH=CH-基、-N=CH-基、もしくは-CH=N-基として連結されており;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
R3およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
【請求項２２】
XがSであり、YがOまたはSであり、ZがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
R2が水素、Cl、Br、またはメチルである、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
式Id:
2019510787.tif 000636
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R3およびR4は独立して水素またはハロゲンであり;
R6は、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
【請求項２７】
ZがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
GがNであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
GがNであり、R1がメチルであり、ZがOであり、R3およびR4が独立して水素またはハロゲンであり、かつR6が-OR3a、-OCH2R3b、または-OCH(CH3)R3bであり;
R3aおよびR3bが独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基が、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基が、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
2019510787.tif 000637
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３２】
2019510787.tif 000638
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３３】
2019510787.tif 000639
2019510787.tif 000640
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３４】
医学的治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
医学的治療における使用のための、(a) 式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと(b) 薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項３６】
研究開発、薬学的開発、およびバイオテクノロジー開発におけるcGAS活性の調節における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
cGAS活性の調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、cGAS活性の調節が有益である疾患または状態を処置するための方法。
【請求項３９】
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、cGASの調節が有益である疾患または状態を処置するための方法。
【請求項４０】
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４１】
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項４２】
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
【請求項４３】
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項４４】
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患を処置する方法。
【請求項４６】
前記炎症性疾患、前記アレルギー疾患、または前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、乾癬、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、強皮症、アイカルディ・グティエール症候群、皮膚筋炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、またはシェーグレン症候群(SS)である、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患を処置するための方法。
【請求項４８】
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項４９】
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
【請求項５０】
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置する方法。
【請求項５２】
前記感染性疾患がウイルス感染症、細菌感染症、または寄生虫感染症である、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置するための方法。
【請求項５４】
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項５５】
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
【請求項５６】
老化関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患を処置する方法。
【請求項５８】
前記老化関連疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、肝炎、腎疾患、糖尿病、がん、および加齢である、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患を処置するための方法。
【請求項６０】
老化関連疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項６１】
老化関連疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2016年4月5日出願の米国特許仮出願第62/318,435号および2016年6月28日出願の米国特許仮出願第62/355,403号の恩典を主張するものであり、これらの仮出願のそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規cGASアンタゴニスト化合物、その薬学的組成物、および医学的治療におけるそれらの使用を提供する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、および感染性疾患を処置するために有用である。本化合物は、神経変性疾患、心血管疾患、肝疾患および腎疾患、がん、ならびに早老症などの、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置のためにも使用可能である。
【背景技術】
【０００３】
背景
サイトゾルDNAは、微生物感染および悪性細胞に対する免疫防御に重要なI型インターフェロンおよび他のサイトカインを誘導するが、自己免疫を生じさせることもある。このDNAシグナル伝達経路はアダプタータンパク質STING(インターフェロン遺伝子刺激因子)および転写因子NF-κBおよびIRF3を必要とするが、DNAセンシング機構は最近まで不明であった。テキサス大学に対する国際公開公報第2014099824号（特許文献1）では、哺乳動物サイトゾル抽出物がインビトロでATPおよびGTPから、RNAの存在下ではなくDNAの存在下で環状GMP-AMP(cGAMP)を合成したことが開示された。哺乳動物細胞のDNA遺伝子導入またはDNAウイルス感染もcGAMP産生を誘発した。cGAMPがSTINGに結合することで、IRF3が活性化され、インターフェロンβ(IFN-β)を含むI型インターフェロンが誘導された。したがって、cGAMPは、後生動物において第1の環状ジヌクレオチドとなり、また、サイトゾルDNAに応答してインターフェロン産生を誘発する内在性のセカンドメッセンジャーとして機能する。
【０００４】
また、生化学的分画および定量的質量分析を通じて、国際公開公報第2014099824号（特許文献1）の発明者らは、ヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属するcGAMP合成酵素(cGAS)を同定した。cGASの過剰発現はSTING依存的に転写因子IRF3を活性化しかつIFNを誘導した。cGASのノックダウンはDNA遺伝子導入またはDNAウイルス感染によるIRF3活性化およびIFN誘導を阻害した。cGASは細胞質中でDNAに結合し、cGAMP合成を触媒した。これらの結果は、cGASが、セカンドメッセンジャーcGAMPを産生することでインターフェロンを誘導するサイトゾルDNAセンサーであることを示している。
【０００５】
本分野におけるいくつかのさらなる特許出願がこれ以降に公開されている。
【０００６】
Aduro Biotechに対する米国特許第20140205653号（特許文献2）および米国特許第20140341976号（特許文献3）では、STINGを活性化する環状ジヌクレオチド(CDN)化合物およびSTINGを阻害するCDN化合物がそれぞれ開示されている。特に、当該発明のCDNは、STING依存的TBK1活性化およびその結果としてのI型インターフェロン産生を活性化または阻害する1つまたは複数の環状プリンジヌクレオチドを含む組成物の形態で与えられる。
【０００７】
シカゴ大学に対する国際公開公報第2015077354 A1号（特許文献4）では、インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)アゴニストを腫瘍内投与することによりがんを処置するための方法および組成物が開示されており、これらは本明細書において開示されている。いくつかの態様では、対象にインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)アゴニストの有効量を投与する段階を含み、STINGアゴニストが腫瘍内投与される、該対象においてがんを処置するための方法に関連する、組成物および方法が提供される。
【０００８】
復旦大学に対する国際公開公報第2015161762号（特許文献5）では、腫瘍が胃がん、肺がん、結腸がん、肝がん、前立腺がん、または膵がんである抗腫瘍薬を調製するための環状ジヌクレオチドcGAMPの使用が開示されている。cGAMPは、免疫不全マウスにおいてヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害することが示された。
【０００９】
GlaxoSmithKlineに対する国際公開公報第2015185565号（特許文献6）では、環状ジヌクレオチド類似体またはその薬学的に許容される塩および互変異性体、該化合物を含む組成物、組み合わせ、および医薬、ならびに該化合物の調製のための方法が開示されている。当該発明はまた、STING(インターフェロン遺伝子刺激因子)の調節が有益である疾患および状態、例えば炎症、アレルギー疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、がんの処置における、ならびに、ワクチンアジュバントとしての、該化合物、組み合わせ、組成物、および医薬の使用に関する。
【００１０】
Memorial Sloan Kettering Cancer Centerに対する国際公開公報第2014179335号（特許文献7）では、cGAMP異性体の使用および/または活用ならびに酵素cGASの構造に関連する組成物、方法、キット、およびアッセイが開示されている。
【００１１】
本発明者らの知る限り、特異的cGASアンタゴニストは報告または特許化されていない。一般的実験は、cGASの欠失がマウスモデルにおいて致死的自己免疫疾患から救うことを示した(Gao et al., 2015, PNAS 112, E5699（非特許文献1）)。このことは、cGAS阻害物質が、全身性エリテマトーデス(SLE)、強皮症、乾癬、アイカルディ・グティエール症候群、シェーグレン症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、心血管疾患、および神経変性疾患を含む、ヒト自己免疫疾患および自己炎症性疾患の処置のために使用可能であることを示唆している。さらに、DNA損傷が老化を引き起こしかつ炎症性サイトカインを誘導することから、cGAS阻害物質は老化関連疾患または加齢関連疾患を処置するために使用可能である。これらの衰弱性ヒト疾患の処置のためのファースト・イン・クラスの強力でかつ特異的な化学的cGAS阻害物質を開発することが緊急に求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開公報第2014099824号
【特許文献２】米国特許第20140205653号
【特許文献３】米国特許第20140341976号
【特許文献４】国際公開公報第2015077354 A1号
【特許文献５】国際公開公報第2015161762号
【特許文献６】国際公開公報第2015185565号
【特許文献７】国際公開公報第2014179335号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Gao et al., 2015, PNAS 112, E5699
【発明の概要】
【００１４】
式Iは式Ia〜Idを包含する。
【００１５】
一局面では、本発明は、式Ia:
2019510787.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GがNでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつ
GがCでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
R2aは、フェニル基、または、イミダゾリル、ピリジル、ピリジジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該フェニル基または複素環基は、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、-CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、および該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R5a、R6a、R7a、R8a、およびR9aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、環状-(C1〜8アルコキシル)-、環状-(C1〜6オキサアルコキシル)-、環状-(C1〜6アザアルコキシル)-であり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、および該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
【００１６】
一態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、カルボニル、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するイミダゾリル基、ピリジル基、ピリジジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基である。
【００１７】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するイミダゾリル基である。
【００１８】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するピリジル基である。
【００１９】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するピリジジニル基である。
【００２０】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するピリミジニル基である。
【００２１】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基を有するピラジニル基である。
【００２２】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2aは、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0〜4個の置換基を有するフェニル基である。
【００２３】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである。
【００２４】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている。
【００２５】
別の態様では、XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、かつR2は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである。
【００２７】
別の態様では、R2は水素、Cl、Br、またはメチルである。
【００２８】
別の態様では、本発明は、式Ib:
2019510787.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
R3、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、および該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
【００２９】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである。
【００３０】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている。
【００３１】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはCであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている。
【００３２】
別の態様では、R2は水素、Cl、Br、またはメチルである。
【００３３】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである。
【００３４】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはCであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている。
【００３５】
別の態様では、本発明は、式Ic:
2019510787.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
WはOR10aまたはNHR10aであり;
R10aは、水素、C1〜6アルキル、1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであるか、または、R10a-R6は、-CH2-CH2-基、-CH=CH-基、-N=CH-基、もしくは-CH=N-基として連結されており;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
R3およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
【００３６】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、ZはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである。
【００３７】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはNであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている。
【００３８】
別の態様では、XはSであり、YはOまたはSであり、GはCであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている。
【００３９】
別の態様では、R2は水素、Cl、Br、またはメチルである。
【００４０】
別の態様では、本発明は、式Id:
2019510787.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R3およびR4は独立して水素またはハロゲンであり;
R6は、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1〜6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2〜6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2〜6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
【００４１】
別の態様では、ZはOまたはSであり、GはNであり、かつR1は、水素、C1〜6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1〜6アルキルである。
【００４２】
別の態様では、GはNであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている。
【００４３】
別の態様では、GはCであり、ZはNR1aであり、かつR1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている。
【００４４】
別の態様では、GはNであり、R1はメチルであり、ZはOであり、R3およびR4は独立して水素またはハロゲンであり、かつR6は-OR3a、-OCH2R3b、または-OCH(CH3)R3bであり;
R3aおよびR3bは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1〜6アルキル、環状-(C1〜8アルキル)-、環状-(C1〜6オキサアルキル)-、環状-(C1〜6アザアルキル)-、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1〜6アルキルチオエーテル基、C1〜6アルキルスルホキシド基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6ジアルキルアミノ基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1〜6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2〜6アルケニル基、およびC2〜6アルキニル基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1〜6アルキル基、該環状-(C1〜8アルキル)-基、該環状-(C1〜6オキサアルキル)-基、該環状-(C1〜6アザアルキル)-基、該C2〜6アルケニル基、または該C2〜6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
【００４５】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000006
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000007
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000008
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000009
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000010
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000011
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000012
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000013
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000014
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000015
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000016
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000017
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000018
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000019
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000020
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000021
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000022
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000023
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６３】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000024
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000025
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000026
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000027
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000028
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６８】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000029
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６９】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000030
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000031
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000032
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７２】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000033
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７３】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000034
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000035
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000036
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７６】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000037
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７７】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000038
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７８】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000039
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000040
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８０】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000041
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000042
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000043
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８３】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000044
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000045
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８５】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000046
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８６】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000047
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８７】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000048
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000049
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000050
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000051
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000052
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000053
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000054
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
別の態様では、構造:
2019510787.tif 000055
を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
別の局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００９６】
別の局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９７】
別の局面では、本発明は、cGAS活性の調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９８】
別の局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９９】
別の局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１００】
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、cGAS活性の調節が有益である疾患または状態を処置するための方法を提供する。
【０１０１】
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患を処置する方法を提供する。
【０１０２】
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患を処置する方法を提供する。
【０１０３】
別の局面では、本発明は、cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０４】
別の局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０５】
別の局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０６】
別の局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１０７】
別の局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つのさらなる治療用物質と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１０８】
別の局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１０９】
別の局面では、本発明は、cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１１０】
別の局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１１１】
別の局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１１２】
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、cGASの調節が有益である疾患または状態を処置するための方法を提供する。
【０１１３】
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患を処置する方法を提供する。
【０１１４】
別の局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患を処置する方法を提供する。
【０１１５】
各変動要素の局面を各変動要素について別々に上記で一般的に列挙してきたが、本発明は、式Iにおけるいくつかの局面または各局面が上記で列挙された各局面より選択される化合物を含む。したがって、本発明は、各変動要素の局面のすべての組み合わせを含むように意図されている。
【発明を実施するための形態】
【０１１６】
発明の詳細な説明
本明細書において使用されるように、「本発明の化合物」という用語は、別途規定がない限り、式Iの化合物およびその塩のすべての溶媒和物、複合体、多形、放射標識誘導体、互変異性体、立体異性体、および光学異性体を含む。
【０１１７】
「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味する。
【０１１８】
「治療有効量」という用語は、当該の量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の処置、治癒、予防、もしくは寛解を改善するか、または疾患もしくは障害の進行速度を減少させる、任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
【０１１９】
「防止」という用語は、予防を含むものであり、疾患を治癒または処置するよりもむしろ予防するためのものである措置または手順を意味する。予防するとは、疾患発症に先立って、疾患発症性の作用物質に曝露されうる対象または疾患に罹患しやすい対象において、疾患を引き起こすかまたは疾患を発生させる危険性を減少させること、疾患の少なくとも1つの臨床的症状を発生させないことを意味する。
【０１２０】
「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させた使用に適しており、妥当なベネフィット/リスク比に相応している、化合物、材料、組成物、および剤形を意味する。
【０１２１】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的製剤のすべての希釈剤、担体、結合剤、滑剤、および他の成分を含み、それらと共に本発明の化合物が投与される。
【０１２２】
本発明の化合物は固体形態または液体形態で存在しうる。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までの範囲の固体状態の連続体として存在しうる。
【０１２３】
「非晶質」という用語は、材料が、分子レベルでの長距離秩序を欠いており、温度に応じて固体または液体の物理的性質を示しうる、状態を意味する。通常、そのような材料は、特徴的なX線回折パターンを示さず、また、固体の性質を示すが、より正式には液体として記述される。加熱時に固体から液体への性質の変化が生じ、これは状態の変化、典型的には二次変化(「ガラス転移」)により特徴づけられる。
【０１２４】
「結晶性」という用語は、材料が、分子レベルで規則的な秩序の内部構造を示し、規定のピークを伴う特徴的なX線回折パターンを示す、固相を意味する。また、そのような材料は、十分に加熱された際に液体の性質を示すが、固体から液体への変化は相の変化、典型的には一次変化(「融点」)により特徴づけられる。
【０１２５】
本発明の化合物は、2つ以上の形態で結晶化する能力、すなわち、多形性として知られる特性を有しうるものであり、そのような多形性形態(「多形」)が本発明の範囲内であることが理解されよう。一般に、多形性は、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する応答として生じうるものであり、結晶化過程の変動によっても生じうる。多形は、当技術分野において公知の様々な物理的特性、例えばX線回折パターン、溶解度、および融点により識別可能である。
【０１２６】
式Iの化合物は溶媒和形態および非溶媒和形態で存在しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では式Iの化合物または塩)および溶媒により形成される変動可能な化学量論の複合体を意味する。本発明における当該の溶媒は、溶質の生物活性に干渉することができない。当業者は、結晶性化合物について、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に取り込まれた、薬学的に許容される溶媒和物が形成されうることを認識するであろう。取り込まれた溶媒分子は水分子、またはエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子でありうる。通常、水分子を取り込んだ結晶格子は「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物、および可変量の水を含む組成物を含む。本発明はすべてのそのような溶媒和物を含む。
【０１２７】
また、いくつかの化合物が互変異性体を形成しうることに留意されたい。「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる、化合物を意味する。したがって、2つの構造は電子および原子(通常はH)の移動を通じて平衡しうる。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基での処理によって急速に相互変換されることから、互変異性体である。本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれることが理解されよう。完全に明確にするために、R1またはR3がOHとなる場合の式Iの化合物において、この化合物はケト互変異性体（=O）を形成する。
【０１２８】
式Iの化合物は塩の形態でありうる。通常、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒の塩を指す。好適な塩に関する概要は例えばBerge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照。好適な薬学的に許容される塩としては酸付加塩を挙げることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、式Iの化合物と好適な無機酸または有機酸(例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸)とを場合によっては有機溶媒などの好適な溶媒中で反応させて塩を得て、これを通常は例えば結晶化および濾過により単離することで形成することができる。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはナフタレンスルホン酸塩(例えば2-ナフタレンスルホン酸塩)でありうる。他の薬学的に許容されない塩、例えばトリフルオロ酢酸塩が、例えば本発明の化合物の単離において使用されることがあり、本発明の範囲内に含まれる。
【０１２９】
本発明は、その範囲内に、式Iの化合物のすべてのありうる化学量論的形態および非化学量論的形態を含む。
【０１３０】
本発明の化合物を治療における使用のために原材料化学物質として投与することが可能であるが、本発明の化合物を薬学的組成物中の有効成分として提供することも可能である。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製可能であり、少なくとも1つの有効化合物を含みうる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。賦形剤は、本組成物の他の成分に適合しかつそのレシピエントに無害であるという意味で、許容されるものでなければならない。本発明の別の局面によれば、当該の剤またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物の調製のための方法も提供される。薬学的組成物は、本明細書に記載のいずれかの状態の処置および/または防止における使用のためでありうる。
【０１３１】
一般に、本発明の化合物は薬学的有効量で投与される。通常、実際に投与される本化合物の量は、処置すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連の状況に照らして医師により決定される。薬学的組成物は、単位剤形当たり所定量の有効成分を含む単位剤形として提供可能である。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位剤形として好適な物理的に個別の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように算出された所定量の活性物質と好適な薬学的賦形剤、ビヒクル、または担体との結合を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合の丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。
【０１３２】
好ましい単位剤形組成物は、有効成分の一日量もしくは一日分割量またはその適切な一部分を含む、組成物である。したがって、そのような単位剤形は1日1回または2回以上投与可能である。そのような薬学的組成物は、薬学分野において周知であるいずれかの方法により調製可能である。
【０１３３】
薬学的組成物は、任意の適切な経路、例えば経口(頬側もしくは舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下、もしくは経皮を含む)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む)経路による投与に適応しうる。そのような組成物は、薬学分野において公知である任意の方法によって、例えば有効成分と担体または賦形剤とを結合させることで調製可能である。
【０１３４】
経口投与に適応した薬学的組成物は、カプセル剤もしくは錠剤; 散剤もしくは顆粒剤; 水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤; 食用泡剤もしくはホイップ剤; または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤などの個別の単位として提供可能である。
【０１３５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効薬物成分をエタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒の薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細サイズに縮小し、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの同様に調製された薬学的賦形剤と混合することで調製される。香味料、保存料、分散剤、および着色料が存在してもよい。
【０１３６】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースに充填することで作製される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤を含む賦形剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えてもよい。カプセル剤が摂取される際の医薬の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えてもよい。
【０１３７】
さらに、所望のまたは必要な場合、好適な結合剤、滑剤、潤滑剤、甘味料、香料、崩壊剤、および着色剤を含む賦形剤が混合物に組み込まれてもよい。好適な結合剤としてはデンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ-乳糖、トウモロコシ甘味料、天然ガムおよび合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形中で使用される潤滑剤としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としてはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、加圧して錠剤にすることで製剤化される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によってはカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することで調製される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンのり、アラビアゴム溶液(acadia mucilage)、またはセルロース材料溶液もしくはポリマー材料溶液で湿潤させ、スクリーンに押し通すことで造粒可能である。造粒の代わりとして、粉末混合物を打錠機に通すことができ、結果として不完全成形スラッグが顆粒に分解される。錠剤成形ダイへの付着を防ぐために、顆粒をステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラルオイルの添加により潤滑することができる。次に潤滑混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を易流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒工程またはスラッグ化工程を経ずに錠剤に直接圧縮してもよい。セラックの密封コーティング、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けてもよい。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに色素を加えてもよい。
【０１３８】
所与の量が所定量の化合物を含むように、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口液剤を単位剤形として調製してもよい。シロップ剤は、化合物を好適な味付けの水溶液に溶解させることで調製可能であり、一方、エリキシル剤は無毒のアルコール性ビヒクルの使用を通じて調製される。懸濁液剤は、化合物を無毒のビヒクルに分散させることで製剤化可能である。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存料、風味添加剤、例えばペパーミント油、あるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料、などを加えてもよい。
【０１３９】
適切な場合、経口投与用の単位剤形組成物をマイクロカプセル化してもよい。放出を延長するかまたは持続させるために、例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはそれに埋め込むことで、該組成物を調製してもよい。
【０１４０】
本発明の化合物を小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与してもよい。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成可能である。経皮投与に適応した薬学的組成物は、長期間レシピエントの表皮に密接した状態にとどまるように意図される個別のパッチとして提供可能である。
【０１４１】
局所投与に適応した薬学的組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化可能である。
【０１４２】
眼または他の外側組織、例えば口および皮膚の処置では、組成物は局所軟膏剤またはクリーム剤として適用されることが好ましい。軟膏として製剤化する場合、有効成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に使用することができる。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム剤として製剤化することもできる。
【０１４３】
眼への局所投与に適応した薬学的組成物としては、有効成分が好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤が挙げられる。
【０１４４】
口内での局所投与に適応した薬学的組成物としては舐剤、パステル剤、およびうがい薬が挙げられる。
【０１４５】
直腸投与に適応した薬学的組成物は坐薬または浣腸剤として提供可能である。
【０１４６】
経鼻投与または吸入投与用の剤形はエアロゾル剤、溶液剤、懸濁液滴剤、ゲル剤、または乾燥散剤として好都合に製剤化可能である。
【０１４７】
鼻腔内投与用の組成物としては、液滴または加圧式ポンプにより鼻に投与される水性組成物が挙げられる。この目的に好適な組成物は、水を希釈剤または担体として含む。肺または鼻への投与用の組成物は、1つまたは複数の賦形剤、例えば1つまたは複数の懸濁化剤、1つまたは複数の保存料、1つまたは複数の界面活性剤、1つまたは複数の等張化剤、1つまたは複数の共溶媒を含んでもよく、かつ、該組成物のpHを制御するための成分、例えば緩衝系を含んでもよい。さらに、該組成物は他の賦形剤、例えば、抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、および矯味剤を含んでもよい。また、組成物を噴霧によって鼻、または気道の他の領域に投与することができる。鼻腔内組成物によって、式Iの化合物または(a)その薬学的に許容される塩を鼻腔(標的組織)の全区域に送達することができ、さらに、式Iの化合物または(a)その薬学的に許容される塩をより長期間にわたって標的組織と接触した状態にとどめることができる。鼻腔内組成物に好適な投与レジメンは、鼻腔をきれいにした後に患者に鼻を通じてゆっくりと吸入させるというものである。吸入中に、一方の鼻孔に該組成物が投与され、他方の鼻腔は手で圧迫される。次に、この手順を他方の鼻孔に対しても繰り返す。通常、鼻孔1つ当たり1回または2回のスプレーを上記手順によって1日1回、2回、または3回、理想的には1日1回投与する。1日1回の投与に好適な鼻腔内組成物が特に関心対象となる。
【０１４８】
懸濁化剤が含まれる場合、通常は組成物の総重量に対して0.1〜5%(w/w)、例えば1.5%〜2.4%(w/w)の量で存在する。薬学的に許容される懸濁化剤の例としてはAvicef(結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、トラガント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、Carbopol、およびポリエチレングリコールが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１４９】
1つまたは複数の賦形剤を含みうる肺または鼻への投与用の組成物は、1つまたは複数の保存料を含むことで、微生物または真菌の混入または増殖から保護されうる。薬学的に許容される抗菌剤または保存料の例としては四級アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム、および塩化ミリスチルピコリニウム)、水銀剤(例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサール)、アルコール剤(例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコール)、抗菌エステル(例えばp-ヒドロキシ安息香酸エステル)、キレート剤、例えばエデト酸二ナトリウム(EDTA)、ならびに、他の抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩(例えばソルビン酸カリウム)、ならびにポリミキシンが挙げられるがそれらに限定されない。薬学的に許容される抗真菌剤または保存料の例としては安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンが挙げられるがそれらに限定されない。保存料が含まれる場合、組成物の総重量に対して0.001〜1%(w/w)、例えば0.015%〜0.5%(w/w)の量で存在しうる。組成物(例えば、少なくとも1つの化合物が懸濁している組成物)は、組成物の水相中での医薬粒子の溶解を促進するように機能する1つまたは複数の界面活性剤を含みうる。例えば、界面活性剤の使用量は、混合中に発泡を引き起こさない量である。薬学的に許容される界面活性剤の例としては脂肪アルコール、脂肪酸エステル、および脂肪酸エーテル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)、マクロゴールエーテル、およびポロキサマーが挙げられる。界面活性剤は、組成物の総重量に対して約0.01〜10%(w/w)、例えば0.01〜0.75%(w/w)、例えば約0.5%(w/w)の量で存在しうる。
【０１５０】
体液、例えば鼻腔液との等張性を実現することで刺激性レベルを減少させるために、1つまたは複数の等張化剤が含まれてもよい。薬学的に許容される等張化剤の例としては塩化ナトリウム、ブドウ糖、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、およびソルビトールが挙げられるがそれらに限定されない。等張化剤が存在する場合、組成物の総重量に対して0.1〜10%(w/w)、例えば4.5〜5.5%(w/w)、例えば約5.0%(w/w)の量で含まれうる。
【０１５１】
本発明の組成物は、好適な緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸二ナトリウム(例えば十二水和物、七水和物、二水和物、および無水形態)またはリン酸ナトリウムなどのリン酸塩、ならびにそれらの混合物の添加により緩衝可能である。
【０１５２】
緩衝剤は、存在する場合、組成物の総重量に対して0.1〜5%(w/w)、例えば1〜3%(w/w)の量で含まれうる。
【０１５３】
矯味剤の例としてはスクラロース、ショ糖、サッカリンまたはその塩、果糖、ブドウ糖、グリセリン、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムK、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリシルリジン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、樟脳、天然香味料、人工香味料、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５４】
医薬化合物および/または他の賦形剤の溶解性を促進するために、1つまたは複数の共溶媒が含まれてもよい。薬学的に許容される共溶媒の例としてはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエチレングリコール(例えばPEG300またはPEG400)、およびメタノールが挙げられるがそれらに限定されない。一態様では、共溶媒はプロピレングリコールである。
【０１５５】
共溶媒は、存在する場合、組成物の総重量に対して0.05〜30%(w/w)、例えば1〜25%(w/w)、例えば1〜10%(w/w)の量で含まれうる。
【０１５６】
吸入投与用の組成物としては、加圧式ポンプまたは吸入器、例えばリザーバ乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、予め計量された複数用量乾燥粉末吸入器、経鼻吸入器、または加圧式エアロゾル吸入器、ネブライザー、もしくは注入器により気道に投与される、水性、有機、または水性/有機混合の乾燥粉末組成物または結晶組成物が挙げられる。この目的に好適な組成物は、水を希釈剤または担体として含んでおり、緩衝剤、等張化剤などの従来の賦形剤を有していてもよい。また、水性組成物を噴霧によって鼻、および気道の他の領域に投与することができる。そのような組成物は、定量吸入器などの加圧式パックから好適な液化噴霧剤の使用により送達される水溶液剤もしくは水性懸濁液剤またはエアロゾル剤でありうる。
【０１５７】
鼻への(例えば鼻炎の処置のための)または肺への局所投与用の組成物としては、加圧式ポンプにより鼻腔に送達される加圧式エアロゾル組成物および水性組成物が挙げられる。加圧されておらず鼻腔への局所投与に好適である組成物が特に関心対象となる。この目的に好適な組成物は、水を希釈剤または担体として含む。肺または鼻への送達用の水性組成物は緩衝剤、等張化剤などの従来の賦形剤を有していてもよい。また、水性組成物を噴霧により鼻に投与することができる。
【０１５８】
通常、液体分配器が、鼻腔に液体組成物を送達するために使用可能である。液体組成物は水性または非水性でありうるが、通常は水性である。そのような液体分配器は、分配ノズルまたは分配オリフィスを有することができ、それを通じて定量の液体組成物が、液体分配器のポンプ機構にユーザーが加える力が加えられるときに分配される。一般に、そのような液体分配器には、複数の定量の液体組成物のリザーバが設けられており、用量はポンプを連続的に作動させることで分配可能である。分配ノズルまたは分配オリフィスは、鼻腔内への液体組成物のスプレー分配のためにユーザーの鼻孔に挿入されるように構成されうる。
【０１５９】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器中または注入器中での使用のための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミニウム箔のブリスターとして提供可能である。一般に、粉末ブレンド組成物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と単糖、二糖、または多糖(例えば乳糖またはデンプン)などの好適な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)との吸入用粉末混合物を含む。乾燥粉末組成物は、薬物および担体に加えて、さらなる賦形剤(例えば糖エステル、例えばセロビオースオクタアセテート、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウムなどの三成分剤)を含んでもよい。
【０１６０】
非経口投与に適応した薬学的組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および該組成物を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含みうる、水性および非水性の滅菌注射溶液剤; ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の滅菌懸濁液剤が挙げられる。該組成物は、単位用量または複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供可能であり、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない凍結乾燥（freeze-dried(lyophilized)）条件で貯蔵可能である。即時注射用の溶液剤および懸濁液剤を滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【０１６１】
前記組成物が、上記で特に言及した成分に加えて、当該種類の製剤化を考慮して当技術分野において慣習的な他の作用物質を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な組成物が香味料を含んでもよいということを理解すべきである。
【０１６２】
前記作用物質の治療有効量は、対象の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を例えば含むいくつかの要因に依存するものであり、最終的には担当の医師または獣医師の裁量による。特に、処置すべき対象は哺乳動物、特にヒトである。
【０１６３】
前記作用物質を一日量で投与することができる。この量を1日当たり1回の用量で、またはより通常には、総一日量が同じになるように1日当たり複数回(例えば2回、3回、4回、5回、もしくは6回)の部分用量で与えることができる。
【０１６４】
好適には、本発明に従って投与される本発明の化合物の量は、1日当たり0.01mg〜10g(遊離化合物または無塩化合物として算出)より選択される量である。
【０１６５】
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を、単独でまたは他の治療用物質と組み合わせて使用することができる。式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに他の薬学的に活性な作用物質を、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、投与は同時に行われてもよく、任意の順序で、任意の好都合な経路で、別々のまたは組み合わせた薬学的組成物として連続的に行われてもよい。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の薬学的に活性な作用物質の量、ならびに相対的な投与タイミングは、所望の併用治療効果を実現するように選択される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびさらなる治療用物質を、両化合物を含む単一の薬学的組成物中での同時投与によって組み合わせて使用することができる。あるいは、この組み合わせを、各組成物が一方の化合物を含む別々の薬学的組成物として、例えば本発明の化合物が最初に、他方の化合物が次に投与されるか、その逆である、連続的な様式で、別々に投与することもできる。そのような連続的な投与は短い時間間隔で(例えば同時に)行われてもよく、長い時間間隔で行われてもよい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与してもよく、他方の化合物を経口投与してもよい。好適には、両化合物は経口投与される。
【０１６６】
前記組み合わせを、組み合わせキットとして提供することができる。本明細書において使用される「組み合わせキット」または「パーツキット」という用語は、本発明の組み合わせを投与するために使用される1つまたは複数の薬学的組成物を意味する。両化合物を同時投与する場合、組み合わせキットは両化合物を錠剤などの単一の薬学的組成物に、または別々の薬学的組成物に含みうる。両化合物を同時投与しない場合、組み合わせキットは各化合物を単一の包装中の別々の薬学的組成物、または別々の包装中の別々の薬学的組成物に含む。組み合わせキットは、投与量説明書および投与説明書などの説明書を備えていてもよい。そのような投与量説明書および投与説明書は、例えば薬品ラベルによって医師に与えられる種類のものでもよく、患者への説明書などの医師によって与えられる種類のものでもよい。
【０１６７】
前記組み合わせを、一方が最初に、他方が次に投与されるか、またはその逆である、連続的な様式で別々に投与する場合、当該の連続的な投与は短い時間間隔で行われてもよく、長い時間間隔で行われてもよい。例えば、第1の作用物質の投与から数分後〜数十分後の他方の作用物質の投与、および第1の作用物質の投与から数時間〜数日後の他方の作用物質の投与が含まれ、ここで時間の経過は限定されない。例えば、一方の作用物質が1日1回投与されてもよく、他方の作用物質が1日2回または3回投与されてもよく、あるいは、一方の作用物質が週1回投与されてもよく、他方の作用物質が1日1回投与されてもよい。当業者には、適切な場合、他の治療用成分の活性および/または安定性および/または物理的特性、例えば溶解性を最適化するために、該治療用成分を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩として、あるいはプロドラッグとして、あるいはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、あるいは溶媒和物、例えば水和物として使用することができることは明らかであろう。適切な場合、治療用成分を光学的に純粋な形態で使用することができることも明らかであろう。
【０１６８】
同じ組成物中で組み合わせる場合、2つの化合物が、安定しかつ互いにおよび該組成物の他の成分に適合していなければならず、投与用に製剤化されうるものと認識されよう。別々に製剤化する場合、当技術分野において当該化合物に関して公知の様式で、該化合物を任意の好都合な組成物として好都合に与えることができる。
【０１６９】
式Iの化合物を、同じ疾患、状態、または障害に対して有効な第2の治療用物質と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合の用量と異なりうる。適切な用量を当業者は容易に認識するであろう。
【０１７０】
一態様では、本発明の方法および使用における哺乳動物はヒトである。本発明の化合物は、cGASの調節が有益である疾患および状態の処置に有用である。また、cGASの調節が有益である疾患および状態の処置において、免疫応答調節剤としての式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、単独形として、組み合わせで、またはアジュバントとして有用でありうる。
【０１７１】
一局面では、疾患または状態は、全身性エリテマトーデス、乾癬、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、強皮症、アイカルディ・グティエール症候群、皮膚筋炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、およびシェーグレン症候群(SS)などの炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患である。
【０１７２】
別の局面では、疾患または状態は、cGAS活性の調節が有益である、細菌疾患、ウイルス疾患、または寄生虫疾患などの感染性疾患である。
【０１７３】
別の局面では、疾患または状態は、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病などの神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症もしくは心筋梗塞などの心血管疾患、肝疾患もしくは腎疾患、がん、または早老症を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患である。
【０１７４】
炎症とは、外傷に対する血管応答、細胞応答、および神経応答の群を意味する。炎症は、組織中への単球、好中球、および顆粒球などの炎症細胞の移動を特徴としうる。通常、これは内皮バリアー機能の減少、および組織の浮腫に関連している。炎症は急性または慢性に分類されうる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血液から傷害組織中への血漿および白血球の移動の増大により生じる。一連の生化学イベントは、局所血管系、免疫系、および傷害組織内の様々な細胞が関与する炎症応答を伝達して成熟させる。慢性炎症として知られる長期炎症は、炎症部位に存在する細胞の種類における漸進的転換を生じさせるものであり、炎症プロセスによる組織の同時の破壊および治癒を特徴とする。
【０１７５】
炎症は、感染症に対する免疫応答の一部としてまたは外傷に対する急性応答として生じる場合には、有益であり得、通常は自己限定性である。しかし、炎症は様々な条件下で有害でありうる。これは、重度の臓器損傷および死亡(例えば敗血症の状況における)を生じさせうる、感染因子に応答しての過剰炎症の発生を含む。さらに、慢性炎症は、一般に有害であり、また、重度で不可逆的な組織の損傷を引き起こす数多くの慢性疾患の原因である。そのような状況では、免疫応答はしばしば自己組織を対象にするが(自己免疫)、外来実体に対する慢性応答が自己組織のバイスタンダー損傷を生じさせることもある。したがって、抗炎症療法の目的は、この炎症を減少させること、存在する場合は自己免疫を抑制すること、ならびに、生理過程、または治癒および組織修復を進行させることである。
【０１７６】
本発明の化合物は、以下に例示する筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖器系炎症、および他の炎症を含む身体の任意の組織および臓器の炎症を処置するために使用可能である。
【０１７７】
筋骨格炎症とは、筋骨格系の任意の炎症性状態、特に、手関節、手首関節、肘関節、肩関節、顎関節、脊椎関節、首関節、股関節、膝関節、足首関節、および足関節を含む骨格関節を冒す状態、ならびに、筋肉を骨につなげる組織、例えば腱を冒す状態を意味する。本発明の化合物で処置可能な筋骨格炎症の例としては、関節炎(例えば変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風および偽痛風に伴う関節炎、ならびに若年性特発性関節炎を含む)、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎、筋炎、ならびに骨炎(例えばパジェット病、恥骨骨炎、および嚢胞性線維性骨炎を含む)が挙げられる。眼炎症とは、眼瞼を含む眼の任意の構造の炎症を意味する。本発明の化合物で処置可能な眼炎症の例としては眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎、睫毛乱生症、およびぶどう膜炎が挙げられる。本発明の化合物で処置可能な神経系炎症の例としては、脳炎、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、神経性筋強直症、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、および統合失調症が挙げられる。
【０１７８】
本発明の化合物で処置可能な血管系炎症またはリンパ系炎症の例としてはアテローム性動脈硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物で処置可能な消化器系の炎症性状態の例としては胆管炎、胆嚢炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎などの)、回腸炎、ならびに直腸炎が挙げられる。
【０１８０】
本発明の化合物で処置可能な生殖器系の炎症性状態の例としては子宮頸管炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰部痛が挙げられる。
【０１８１】
前記作用物質は、炎症性要素を有する自己免疫状態を処置するために使用可能である。そのような状態としては、全身性エリテマトーデス、急性播種性汎発性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード(ord)甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、アイカルディ・グティエール症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物は、炎症性要素を有するT細胞媒介性過敏症疾患を処置するために使用可能である。そのような状態としては接触過敏症、接触性皮膚炎(ツタウルシによるものを含む)、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸性アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎)、およびグルテン過敏性腸症(セリアック病)が挙げられる。
【０１８３】
前記作用物質で処置可能な他の炎症性状態としては、例えば虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、間質性肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、ならびに口内炎、移植拒絶反応(腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片、および心臓弁異種移植片などの臓器が関与する移植拒絶反応、血清病、ならびに移植片対宿主病)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、がんに伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核の化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性(自己免疫性)溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、臓器移植拒絶反応、敗血症が挙げられる。好ましい処置としては、移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、および感染性状態(例えば敗血症)に伴う炎症の処置が挙げられる。
【０１８４】
さらなる局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１８５】
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
【０１８６】
さらなる局面では、本発明は、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１８７】
アレルギー疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または処置において、式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を、抗原免疫療法剤; 抗ヒスタミン剤; ステロイド剤、NSAID; 気管支拡張剤(例えばβ2アゴニスト、アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、テオフィリン); メトトレキサート; ロイコトリエン調節剤; モノクローナル抗体作用物質、例えば抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1、および同様の作用物質; 受容体治療剤、例えばエタネルセプト; ならびに抗原非特異的免疫療法剤、例えばインターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節剤、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、およびTLRアンタゴニストを含みうる1つまたは複数の他の作用物質と組み合わせて使用することができる。
【０１８８】
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８９】
さらなる局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩とアレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１９０】
さらなる局面では、本発明は、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩とアレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１９１】
さらなる局面では、本発明は、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩とアレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の使用を提供する。
【０１９２】
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩とアレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
【０１９３】
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９４】
さらなる局面では、本発明は、感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１９５】
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置する方法を提供する。
【０１９６】
さらなる局面では、本発明は、感染性疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一態様では、本発明の化合物を、感染性疾患を処置する他の治療方法と共に使用することができる。特に、I型インターフェロン経路を有利に活用する細菌感染症および寄生虫感染症、例えばそれぞれ結核菌およびマラリアを、cGAS阻害物質で処置することができる。
【０１９７】
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を、細菌感染症およびウイルス感染症の予防または処置に有用な1つまたは複数の作用物質と組み合わせて使用することができる。そのような作用物質の例としてはポリメラーゼ阻害物質; 複製阻害物質、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、およびラミブジン; プロテアーゼ阻害物質、例えばHIVプロテアーゼ阻害物質 サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、およびHCVプロテアーゼ阻害物質 BILN2061、VX-950、SCH503034; ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害物質、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン(stavidine)、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン(fozivudine)、チドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、およびエルブシタビン; 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質(イムノカル（immunocal）またはオルチプラズなどの抗酸化活性を有する剤を含む)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、TMC-278、TMC-125、およびエトラビリン; 侵入阻害物質、例えばエンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-ヘリックス、および同様の作用物質; インテグラーゼ阻害物質、例えばL-870および180; 出芽阻害物質、例えばPA-344およびPA-457; ケモカイン受容体阻害物質、例えばビクリビロク(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK-427,857)、およびTAK449; ノイラミニダーゼ阻害物質、例えばCS-8958、ザナミビル、オセルタミビル、およびペラミビル; イオンチャネル遮断剤、例えばアマンタジンまたはリマンタジン; 干渉RNAおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばISIS-14803; ならびに作用機序未確定の抗ウイルス剤、例えばリバビリンが挙げられる。
【０１９８】
また、式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を、ウイルス感染症の予防または処置に有用でありうる1つまたは複数の他の作用物質、例えば免疫治療剤(例えばインターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節剤、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、および同様の作用物質); 治療用ワクチン; 抗線維化剤; ならびに抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイドまたはNSAID(非ステロイド性抗炎症剤)と組み合わせて使用することができる。
【０１９９】
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０２００】
さらなる局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０２０１】
さらなる局面では、本発明は、感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０２０２】
さらなる局面では、本発明は、感染性疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の使用を提供する。
【０２０３】
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置する方法を提供する。
【０２０４】
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、感染性疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０５】
別の局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２０６】
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患を処置する方法を提供する。
【０２０７】
さらなる局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２０８】
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０９】
さらなる局面では、本発明は、治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０２１０】
さらなる局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０２１１】
さらなる局面では、本発明は、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置用の医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の使用を提供する。
【０２１２】
さらなる局面では、本発明は、それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患または加齢関連疾患を処置する方法を提供する。
【０２１３】
さらなる局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置に有用な少なくとも1つのさらなる治療用物質と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１４】
式Iの化合物を、以下のスキームおよび/または以下に記載の具体例に記載されている有機合成分野において公知の方法によって調製することができる。すべてのこれらの方法においては、必要な場合、感受性または反応性基の保護基が一般的な化学原理に従って使用可能であることが十分に理解されよう。保護基は有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons)。これらの基は、化合物合成の好都合な段階で、当業者に自明の方法を使用して除去される。プロセスの選択、ならびにそれらの実行に関する反応条件および順序は、式Iの化合物の調製と矛盾しないものとする。
【０２１５】
以下のリストは、本明細書において使用される特定の略語に関する定義を示す。このリストが網羅的なものではないが、以下に定義されていない略語の意味が当業者には自明であるということが認識されよう。AIBNは2,2'-アゾビスイソブチロニトリルであり; ATPはアデノシン5'-三リン酸であり; BPOは過酸化ベンゾイルであり; n-BuLiはn-ブチルリチウムであり; BzClは塩化ベンゾイルであり; CDIは1,1'-カルボニルジイミダゾールであり; cGASは環状GMP-AMP合成酵素であり; COは一酸化炭素であり; Cu(OAc)2は酢酸銅(II)であり; CuCNはシアン化銅(I)であり; CuIはヨウ化銅(I)であり; DASTは三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄であり; DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンであり; DCEはジクロロエタンであり; DCMはジクロロメタンであり; DDQは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンであり; DHPは3,4-ジヒドロ-2H-ピランであり; DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり; DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムであり; DIPAはジイソプロピルアミンであり; DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり; DMAPは4-(ジメチルアミノ)ピリジンであり; DMBは2,4-ジメトキシベンジルであり; DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり; DMPはデス・マーチンペルヨージナンであり; DMSOはジメチルスルホキシドであり; EAは酢酸エチルであり; EtMgBrは臭化エチルマグネシウムであり; Et2Oはジエチルエーテルであり; EtOHはエタノールであり; GTPはグアノシン三リン酸であり; HClは塩酸であり; HMTAはヘキサメチレンテトラミンであり; HOAcは酢酸であり; HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり; LAHは水素化アルミニウムリチウムであり; mCPBAは3-クロロ過安息香酸であり; MeCNはアセトニトリルであり; MeIはヨードメタンであり; MeOHはメタノールであり; MeMgBrは臭化メチルマグネシウムであり; MOMClはクロロメチルメチルエーテルであり; MOMはメトキシメトキシであり; MSは質量分析計または質量スペクトルであり; MsClは塩化メタンスルホニルであり; MTBEはメチルtert-ブチルエーテルであり; NaHは水素化ナトリウムであり; NaOHは水酸化ナトリウムであり; NBSはN-ブロモスクシンイミドであり; NMMはN-メチルモルホリンであり; NMRは核磁気共鳴であり; Pd(dba)2はビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)であり; Pd(dppf)Cl2は[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)であり; Pd(OAc)2は酢酸パラジウムであり(II); Pd(PPh3)2Cl2はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドであり; Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり; Pd/Cはパラジウム炭素であり; PDCは二クロム酸ピリジニウムであり; PEは石油エーテルであり; PMBは4-メトキシベンジルであり; PPh3はトリフェニルホスフィンであり; prep-HPLCは分取高速液体クロマトグラフィーであり; prep-TLCは分取薄層クロマトグラフィーであり; Pyはピリジンであり; TBAFはフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムであり; TBSClは塩化tert-ブチルジメチルシリルであり; TEAはトリエチルアミンであり; TFAはトリフルオロ酢酸であり; THFはテトラヒドロフランであり; THPはテトラヒドロピラニルであり; TLCは薄層クロマトグラフィーであり; TSAはp-トルエンスルホン酸一水和物であり、TsClは塩化p-トルエンスルホニルである。
【０２１６】
中間体調製
一般的手順
手順A(アミドカップリング)
指示された溶媒中のアミンおよびTEAの溶液に塩化アシルを室温で滴下する。16時間攪拌後、混合物を濃縮する。
【０２１７】
手順B(鈴木カップリング)
指示された溶媒中のハロゲン化アリールの溶液にボロン酸またはボロン酸エステル、炭酸塩塩基、およびパラジウム触媒を室温で加える。100℃で終夜攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。
【０２１８】
手順C(水素化ホウ素ナトリウム還元)
指示された溶媒中のアルデヒドの溶液に水素化ホウ素ナトリウムを0℃で加える。室温で2時間攪拌後、水を加え、混合物を濃縮する。
【０２１９】
手順D(DIBAL-H還元)
エステルのTHF溶液にDIBAL-Hを0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、水、15% NaOH溶液、水、および無水硫酸ナトリウムを0℃で順次加える。得られたスラリーを室温で1時間攪拌した後、濾過する。濾過ケークをEAで洗浄し、濾液を濃縮する。
【０２２０】
手順E(LAH還元)
エステルのTHF溶液にLAHを0℃で加える。室温で3時間攪拌後、水、15% NaOH溶液、および水を順次加える。次に混合物を室温で15分間攪拌し、濾過し、濃縮する。
【０２２１】
手順F(アルコール塩素化)
指示された溶媒中のアルコールの溶液に塩化チオニルを0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮する。
【０２２２】
手順G(DMP酸化)
アルコールのDCM溶液にDMPを加える。場合によっては水を加えて反応を促進する。1時間攪拌後、混合物を濃縮し、EAおよび10%チオ硫酸ナトリウムを加える。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
【０２２３】
Aの調製
A1の調製
2019510787.tif 000056
1(1.0g、8.7mmol)、TEA(1.35mL、10.4mmol)、DCM(10mL)、およびBzCl(1.1mL、9.5mmol)を使用して手順Aに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製してA1を油状物(900mg、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 220.1)
【０２２４】
以下の化合物をA1と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000057
【０２２５】
A5の調製
2019510787.tif 000058
【０２２６】
工程1:アルケン3
2019510787.tif 000059
2(1g、4.81mmol)、ジオキサン(9mL)、水(1mL)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(888mg、5.77mmol)、炭酸ナトリウム(1.27g、12.02mmol)、およびPd(PPh3)4を使用して手順Bに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3を油状物(680mg、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 156.1)
【０２２７】
工程2:アルデヒド4
2019510787.tif 000060
3(680mg、4.38mmol)のMeOH/DCM(15mL/15mL)溶液に-78℃でオゾンをゆっくりと、青色が持続するまで吹き込む。次に溶液を窒素で15分間掃流した後、炭酸水素ナトリウム(200mg)およびジメチルスルフィド(1.5mL)で処理する。室温で終夜攪拌後、混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物4を黄色油状物(500mg、収率73%)として得る。(MS: [M+H]+ 158.1)
【０２２８】
工程3:A5
2019510787.tif 000061
粗生成物4(1.0g、6.35mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(360mg、9.55mmol)を使用して手順Cに従った後、水(1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA5を固体(650mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 160.1)
【０２２９】
以下の化合物をA5と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000062
【０２３０】
A8の調製
2019510787.tif 000063
【０２３１】
工程1:シリルエーテル6
2019510787.tif 000064
5(288mg、2.0mmol)のTHF溶液にDMAP(244mg、2.0mmol)、TEA(0.25mL、2.0mmol)、およびTBSCl(600mg、4.0mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して6を白色固体(400mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 259.1)
【０２３２】
工程2:ピラゾール7
2019510787.tif 000065
6(258mg、1.0mmol)、ピラゾール、炭酸セシウム(656mg、2.0mmol)、CuI(19mg、0.1mmol)、および1,10-フェナントロリン(18mg、0.1mmol)のDMSO(5mL)中混合物をマイクロ波照射下、130℃で45分間反応させる。室温に冷却後、混合物をEA(20mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して7を白色固体(80mg、収率27%)として得る。(MS: [M+H]+ 291.2)
【０２３３】
工程3:A8
2019510787.tif 000066
7(80mg、0.276mmol)のTHF(2mL)溶液にTBAF(86mg、0.331mmol)を室温で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA8を白色固体(48mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
【０２３４】
以下の化合物をA8と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000067
【０２３５】
A11の調製
2019510787.tif 000068
【０２３６】
工程1:アルデヒド8
2019510787.tif 000069
5(500mg、3.47mmol)のDCM溶液に活性酸化マンガン(IV)(1.5g、17.4mmol)を室温で加える。40℃で4時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮して粗生成物8を固体(400mg、80%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.0)
【０２３７】
工程2:イミダゾール9
2019510787.tif 000070
8(50mg、0.35mmol)、イミダゾール(47mg、0.7mmol)、および炭酸カリウム(138mg、1.05mmol)のDMF(2mL)中混合物を50℃で16時間攪拌する。次に混合物をEA(20mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して9を白色固体(70mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 175.1)
【０２３８】
工程3:A11
2019510787.tif 000071
9(70mg、0.4mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(15.2mg、0.4mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.25mL)で反応停止させ、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA11を白色固体(50mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
【０２３９】
以下の化合物をA11と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000072
【０２４０】
A13の調製
2019510787.tif 000073
10(1.0g、8.12mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(615mg、16.25mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA13を白色固体(300mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 126.1)
【０２４１】
以下の化合物をA13と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000074
【０２４２】
A17の調製
2019510787.tif 000075
【０２４３】
工程1:ピリジン13
2019510787.tif 000076
11(600mg、3.32mmol)のTHF(15mL)溶液に12(696mg、6.40mmol)およびTEA(1.34mL、9.60mmol)を室温で加える。25℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:5)で精製して13(819mg、収率98%)を白色固体として得る。(MS: [M+H]+ 259.0)
【０２４４】
工程2:A17
2019510787.tif 000077
13(819mg、3.17mmol)、THF(5mL)、DIBAL-H(トルエン中1.5M、8.4mL、12.6mmol)を使用して手順Dに従った後、水(0.50mL)、15% NaOH溶液(0.50mL)、水(1.26mL)、および無水硫酸ナトリウム(5g)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA17を白色固体(610mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 217.0)
【０２４５】
以下の化合物をA17と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000078
2019510787.tif 000079
2019510787.tif 000080
【０２４６】
A35の調製
2019510787.tif 000081
5(150mg、1.04mmol)、4-ピリジニルボロン酸(191mg、1.56mmol)、炭酸ナトリウム(220mg、2.1mmol)、ジオキサン(5mL)、水(0.5mL)、およびPd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)を使用して手順Bに従い、90℃で4時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してA35を固体(100mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 188.1)
【０２４７】
A36の調製:
2019510787.tif 000082
【０２４８】
工程1:エステル15
2019510787.tif 000083
14(20g、144mmol)のMeOH(250mL)溶液に塩化チオニル(34.2g、288mmol)を0℃で加える。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とEt2O(100mL)との間で分配する。水層をEt2O(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物15(10g、収率45%)を白色固体として得る。(MS: [M+H]+ 154.1)
【０２４９】
工程2:エステル16
2019510787.tif 000084
粗生成物15(2g、13.1mmol)、フェニルボロン酸(1.93g、15.7mmol)、TEA(2.64g、26.1mmol)、Py(2.07g、26.1mmol)のDCM(20mL)中混合物にCu(OAc)2(3.56g、19.6mmol)を加える。酸素下、室温で終夜反応後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して16を黄色固体(2.3g、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.1)
【０２５０】
工程3:A36
2019510787.tif 000085
16(500mg、2.18mmol)のTHF(10mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(THF中2M、1.64mL、3.28mmol)を0℃で滴下する。室温で30分間攪拌後、MeOH(15mL)および水(3mL)を0℃で加え、次に混合物を室温で30分間攪拌した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA36を黄色固体(400mg、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 202.1)
【０２５１】
A37の調製
2019510787.tif 000086
【０２５２】
工程1:エステル17
2019510787.tif 000087
14(500mg、3.27mmol)、炭酸カリウム(901mg、6.54mmol)、および2-ヨードプロパン(555mg、3.27mmol)のDMF(3mL)中混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を水(5mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物17を黄色油状物(446mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 196.1)
【０２５３】
工程2:A37
2019510787.tif 000088
粗生成物17(400mg、2.05mmol)、THF(10mL)、および水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液、1.55mL、3.1mmol)を使用してA36のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA37を黄色固体(200mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 168.1)
【０２５４】
A38の調製
2019510787.tif 000089
【０２５５】
工程1:酸19
2019510787.tif 000090
18(800mg、3.40mmol)のMeOH(20mL)および水(20mL)溶液にNaOH(408mg、10.2mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解させ、続いて濃HCl水溶液の添加によりpH 1に酸性化する。析出物を濾取し、乾燥させて粗生成物19(600mg、収率91%)を得る。(MS: [M+H]+ 236.0)
【０２５６】
工程2:A38
2019510787.tif 000091
粗生成物19(100mg、0.48mmol)のTHF(5mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(0.05mL、0.58mmol)、続いてNMM(0.06mL、0.58mmol)を-10℃で加える。10分間攪拌後、混合物を濾過し、水(0.2mL)中水素化ホウ素ナトリウム(37mg、0.96mmol)を0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(20mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してA38を無色油状物(50mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 194.1)
【０２５７】
A39の調製:
2019510787.tif 000092
【０２５８】
工程1:エステル20
2019510787.tif 000093
11(500mg、2.67mmol)、ジオキサン(10mL)、フェニルボロン酸(650mg、5.36mmol)、炭酸カリウム(1.85g、13.4mmol)、およびPd(dppf)Cl2(50mg)を使用して手順Bに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100→1:50)で精製して20を白色固体(400mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
【０２５９】
工程2:A39
2019510787.tif 000094
20(400mg、1.75mmol)、THF(20mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、4.1mL、6.13mmol)を使用して手順Dに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA39を白色固体(240mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 187.1)
【０２６０】
A40の調製
2019510787.tif 000095
【０２６１】
工程1:エステル22
2019510787.tif 000096
21(1.53g、9.8mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2g、16.8mmol)のジオキサン(20mL)溶液を100℃で4時間加熱する。次に混合物を冷却し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて粗生成物22を黄色油状物(2.1g、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 214.1)
【０２６２】
工程2:ピリミジン23
2019510787.tif 000097
22(1g、4.73mmol)およびグアニジン塩酸塩(452mg、4.73mmol)のn-ブタノール(40mL)溶液にNaOH(189mg、4.73mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、n-ヘキサン(30mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサン(3mL×3)で洗浄し、乾燥させて23を淡黄色固体(400mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.1)
【０２６３】
工程3:A40
2019510787.tif 000098
23(100mg、0.48mmol)、THF(5mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、1.3ml、1.93mmol)を使用して手順Dに従ったが、15% NaOH水溶液(0.5mL)で反応停止させて粗生成物A40を白色固体(60mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 166.1)
【０２６４】
A41の調製
2019510787.tif 000099
【０２６５】
工程1:アルデヒド25
2019510787.tif 000100
24(1.0g、10.4mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(625mg、15.6mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.0g、12.5mmol)を0℃で滴下する。次に混合物を16時間攪拌した後、EA(50mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して25を褐色油状物(1.0g、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.1)
【０２６６】
工程2:A41
2019510787.tif 000101
25(1.0g、4.4mmol)、THF(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(152mg、6.6mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製してA41を褐色油状物(450mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
【０２６７】
A42の調製
2019510787.tif 000102
26(408mg、3.0mmol)、THF(5mL)、MeOH(1mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(230mg、6.0mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA42を油状物(220mg、収率53%)として得る。(MS: [M+H]+ 139.1)
【０２６８】
A43の調製
2019510787.tif 000103
【０２６９】
工程1:アルデヒド27
2019510787.tif 000104
塩化イソニコチノイル(2.76g, 19.5mmol)、ジオキサン(20mL)、10(800mg、6.5mmol)、およびTEA(5.42mL、39mmol)を使用して手順Aに従い、100℃で反応させた後、混合物をEA(20mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して27を白色固体(400mg、収率27%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
【０２７０】
工程2:A43
2019510787.tif 000105
27(300mg、1.31mmol)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(75mg、1.97mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA43を白色固体(180mg、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 231.1)
【０２７１】
A44の調製
2019510787.tif 000106
【０２７２】
工程1:アルデヒド29
2019510787.tif 000107
28(150mg、1.25mmol)の50% H2SO4水溶液(2mL)中混合物にPd/C(5重量%、15mg)を加える。水素下、室温で8時間攪拌後、混合物を固体炭酸水素ナトリウムによって0℃で中和し、EA(30mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物29を白色固体(100mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 124.0)
【０２７３】
工程2:A44
2019510787.tif 000108
29(100mg、0.8mmol)、MeOH(0.5mL)、THF(1.5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.9mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA44を白色固体(90mg、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 126.1)
【０２７４】
A45の調製
2019510787.tif 000109
【０２７５】
工程1:エノールエーテル31
2019510787.tif 000110
30(1.0g、5.17mmol)のDMF(20mL)中混合物にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1.8g、5.17mmol)およびPd(PPh3)4(150mg、0.13mmol)を加える。100℃で2時間攪拌後、飽和フッ化カリウム水溶液(20mL)を加え、混合物を30分間攪拌する。次に混合物をEA(50mL)で希釈し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物31を白色固体(560mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 185.0)
【０２７６】
工程2:ケトン32
2019510787.tif 000111
粗生成物31(560mg、3.0mmole)のTHF(20mL)溶液にHCl水溶液(1M、5mL)を室温で加える。室温で5時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)とEA(100mL)との間で分配する。有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:PE = 1:1)で精製して32を白色固体(450mg、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 157.0)
【０２７７】
工程3:アルコール33
2019510787.tif 000112
32(130mg、0.67mmol)のEtOH(5mL)溶液にエタノールアミン(50mg、0.67mmol)を室温で加える。80℃で30分間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮して33を無色油状物(162mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 182.1)
【０２７８】
工程4:A45
2019510787.tif 000113
33(160mg、0.87mmole)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(15.5mg、0.41mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してA45を無色油状物(150mg、収率99%)として得る。(MS: [M+H]+ 184.1)
【０２７９】
A46の調製
2019510787.tif 000114
【０２８０】
工程1:ピリミジン34
2019510787.tif 000115
30(580mg、3.0mmol)のn-ブタノール(6mL)溶液にアニリン(335mg、3.6mmol)を加える。110℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して34を帯黄白色固体(500mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 250.0)
【０２８１】
工程2:アルデヒド35
2019510787.tif 000116
34(500mg、2.0mmol)およびNaH(72mg、3.0mmol)のTHF(5mL)溶液を-70℃で15分間攪拌した後、n-BuLi(2.5M、1.2mL、3.0mmol)を滴下する。1時間攪拌後、DMF(1mL)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぐ。次に混合物をEA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して35を白色固体(150mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 200.0)
【０２８２】
工程3:A46
2019510787.tif 000117
35(150mg、0.7mmol)、MeOH(2mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(42mg、1.1mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してA46を白色固体(115mg、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 202.0)
【０２８３】
A47の調製
2019510787.tif 000118
【０２８４】
工程1:ピリミジン37
2019510787.tif 000119
36(400mg、2.5mmol)のHOAc(5mL)溶液にFe(700mg、12.5mmol)を加える。75℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して37を油状物(320mg、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 130.0)
【０２８５】
工程2:ピリミジン38
2019510787.tif 000120
37(300mg、2.3mmol)のMeCN(1.5mL)およびTHF(1.5mL)溶液にTEA(468mg、4.6mmol)、DMAP(284mg、2.3mmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.5g、11.6mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100)で精製して38を白色固体(380mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 330.1)
【０２８６】
工程3:エステル39
2019510787.tif 000121
38(380mg、1.1mmol)およびTEA(348mg、3.4mmol)のMeOH(5mL)溶液にPd(dppf)Cl2(169mg、0.2mmol)を加える。CO(60psi)下、100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して39を明桃色固体(260mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
【０２８７】
工程4:A47
2019510787.tif 000122
39(200mg、0.8mmol)、MeOH(3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(45mg、1.2mmol)を使用して手順Cに従い、飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)で反応停止させ、EA(20mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA47を帯黄白色固体(150mg、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.1)
【０２８８】
A48の調製:
2019510787.tif 000123
【０２８９】
工程1:エステル41
2019510787.tif 000124
40(10g、26.8mole)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10g、84.5mmol)の混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を濃縮し、トルエン(10mL×3)と共蒸発させて粗生成物41を黄色油状物(14g、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 186.1)
【０２９０】
工程2:ピリミジン42
2019510787.tif 000125
41(3g、16.2mmol)およびグアニジン塩酸塩(1.55g、16.2mmol)のn-ブタノール(50mL)溶液にNaOH(648mg、16.2mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、n-ヘキサン(50mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサン(5mL×3)で洗浄し、乾燥させて42を白色固体(800mg、収率28%)として得る。(MS: [M+H]+ 182.1)
【０２９１】
工程3:酸43
2019510787.tif 000126
42(500mg、2.8mmol)のMeOH(20mL)および水(20mL)溶液にNaOH(331mg、8.3mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解させ、濃HCl水溶液でpH 1に酸性化する。析出物を濾取し、乾燥させて43(330mg、収率85%)を得る。(MS: [M+H]+ 154.1)
【０２９２】
工程4:A48
2019510787.tif 000127
43(100mg、0.65mmol)のTHF(5mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(89mg、0.65mmol)、続いてNMM(66mg、0.65mmol)を-10℃で加える。10分間攪拌後、析出物を濾去する。濾液に水素化ホウ素ナトリウム(37mg、0.96mmol)の水(0.2mL)溶液を0℃で加える。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(20mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してA48を無色油状物(60mg、収率67%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.1)
【０２９３】
A49の調製
2019510787.tif 000128
44(100mg、0.9mmol)のTHF(2mL)溶液にMgMeBr(1M、1.1mL、1.1mmol)を-70℃で滴下する。1時間攪拌後、EtOH(1mL)を0℃で加え、次に混合物を2M HClでpH 6に酸性化する。次に混合物をEA(10mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA49を無色油状物(80mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 125.1)
【０２９４】
A50の調製
2019510787.tif 000129
【０２９５】
工程1:ピリミジン46
2019510787.tif 000130
45(5.0g、28.7mmol)のTHF(50mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(13.8g、63.2mmol)、TEA(12.0mL、86mmol)、およびDMAP(360mg、2.87mmol)を加える。60℃で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して46を白色固体(9.0g、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 374.1)
【０２９６】
工程2:エノールエーテル47
2019510787.tif 000131
46(3.0g、8.0mmol)、DMF(30mL)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(4.3g、12.0mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(281mg、0.4mmol)を使用して31のための手順に従い、80℃で16時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:8)で精製して47を油状物(2.49g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 366.2)
【０２９７】
工程3:ケトン48
2019510787.tif 000132
47(2.49g、6.82mmol)のTHF(5mL)溶液にHCl水溶液(1M、2mL、2.0mmol)を室温で加える。3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して48を白色固体(2.1g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 338.2)
【０２９８】
工程4:A50
2019510787.tif 000133
48(1.0g、2.97mmol)、THF(8mL)、MeOH(1mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.68mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA50を白色固体(819mg、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 340.2)
【０２９９】
AA1の調製
2019510787.tif 000134
【０３００】
工程1:ピリミジン51
2019510787.tif 000135
50(3.87g、40.9mmol)のEtOH(10mL)懸濁液にナトリウムメトキシド(2.2g、40.9mmol)のEtOH(10mL)溶液を加える。室温で40分間攪拌後、混合物を濾過し、固体をEtOH(1mL)で洗浄する。次に濾液を49(2.5g、20.5mmol)で処理し、得られた固体を濾取し、乾燥させて51(700mg、26%)を得る。(MS: [M+H]+ 109.0)
【０３０１】
工程2:アルデヒド52
2019510787.tif 000136
51(700mg、5.2mmol)の水およびH2SO4溶液にPd/C(10重量%、543mg)を加える。水素下、室温で16時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、水で洗浄する。濾液を水酸化アンモニウムで処理し、固体を濾取し、乾燥させて52(500mg、70%)を得る。(MS: [M+H]+ 138.1)
【０３０２】
工程3:AA1
2019510787.tif 000137
52(500mg、3.6mmol)、MeOH(2mL)、THF(2mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(138mg、3.6mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してAA1を白色固体(250mg、50%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.0)
【０３０３】
AA2の調製
2019510787.tif 000138
【０３０４】
工程1:ピリミジン54
2019510787.tif 000139
53(500mg、2.68mmol)のDMF溶液に炭酸カリウム(555mg、4.02mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(500mg、2.99mmol)を加える。50℃で3時間攪拌後、混合物を冷却し、EAで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液(20mL×3)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して54を固体(617mg、73%)として得る。(MS: [M+H]+ 318.1)
【０３０５】
工程2:アルコール55
2019510787.tif 000140
54(617mg、1.95mmol)、THF、LAH(555mg、4.02mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、および水(0.6mL)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して55を油状物(200mg、37%)として得る。(MS: [M+H]+ 276.1)
【０３０６】
工程3:アルデヒド56
2019510787.tif 000141
55(200mg、0.73mmol)のDCM(5mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(632mg、7.3mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して56を白色固体(180mg、90%)として得る。(MS: [M+H]+ 274.1)
【０３０７】
工程4:AA2
2019510787.tif 000142
56(180mg、0.66mmol)のTHF(3mL)溶液にMeMgBr(THF中3M、0.33mL)を-78℃で加える。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してAA2を白色固体(88mg、46%)として得る。(MS: [M+H]+ 290.1)
【０３０８】
AA3の調製
2019510787.tif 000143
【０３０９】
工程1:ピリミジン58
2019510787.tif 000144
57(2.0g、8.62mmol)のMeCN(20mL)溶液に2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.43g、8.62mmol)および炭酸カリウム(2.37g、17.2mmol)を加える。50℃で3時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。次にエタノール(20mL)を加え、得られた懸濁液を室温で1時間攪拌する。固体を濾取し、EtOH(1mL)で洗浄して58を黄色固体(2.3g、収率72%)として得る。(MS: [M+H]+ 364.0)
【０３１０】
工程2:AA3
2019510787.tif 000145
58(500mg、1.37mmol)、THF(50mL)、およびLAH(104mg、2.74moml)を使用して手順Eに従った後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応停止させ、EA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してAA3を白色固体(309mg、70%)として得る。(MS: [M+H]+ 322.2)
【０３１１】
AB1の調製
2019510787.tif 000146
AA2と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 173.6)。
【０３１２】
AB2の調製
2019510787.tif 000147
【０３１３】
工程1:ケトン60
2019510787.tif 000148
59(300mg、1.19mmol)、酢酸イソプロペニル(143mg、1.43mmol)、トリブチルスズメトキシド(458.5mg、1.43mmol)、およびPd(OAc)2のトルエン(20mL)中混合物を100℃で16時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して60を白色固体(110mg、40.3%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.1)
【０３１４】
工程2:AB2
2019510787.tif 000149
A42と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 232.1)
【０３１５】
Bの調製
B1の調製
2019510787.tif 000150
61(1.5g、11.7mmol)およびNBS(2.3g、12.8mmol)の四塩化炭素(30mL)溶液にBPO(28mg、0.12mmol)を加える。80℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してB1を無色油状物(850mg、収率35%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.9)
【０３１６】
B2の調製
2019510787.tif 000151
【０３１７】
工程1:ピラゾール62
2019510787.tif 000152
61(1.4g、10.0mmol)のTHF(30mL)溶液にNaH(480mg、12.0mmol)、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.5g、15.0mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:5)で精製して62を油状物(2.60g、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 271.1)
【０３１８】
工程2:アルコール63
2019510787.tif 000153
62(2.00g、7.41mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、16.7mL、25.0mmol)を使用して手順Dに従い、水(1mL)、15% NaOH溶液(1mL)、水(2.4mL)、および無水硫酸ナトリウム(20g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して63を油状物(1.3g、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.3)
【０３１９】
工程3:B2
2019510787.tif 000154
63(160mg、0.70mmol)のDCM(8mL)溶液にTEA(0.2mL)およびMsCl(0.065mL、1.05mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(8mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:5)で精製してB2を油状物(130mg、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 247.2)
【０３２０】
B3の調製
2019510787.tif 000155
【０３２１】
工程1:ピリミジン64
2019510787.tif 000156
5(200mg、1.4mmol)、シクロプロピルボロン酸(356mg、4.15mmol)、炭酸ナトリウム(440mg、4.15mmol)、ジオキサン(10mL)、水(1mL)、およびPd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)を使用して手順Bに従い、100℃で3時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→10:1)で精製して64を白色固体(19mg、収率9%)として得る。(MS: [M+H]+ 151.1)
【０３２２】
工程2:B3
2019510787.tif 000157
64(19mg、0.13mmol)、MeCN(2mL)、および塩化チオニル(0.1mL)を使用して手順Fに従って粗生成物B3を白色固体(21.3mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 169.1)
【０３２３】
以下の化合物をB3と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000158
【０３２４】
B6の調製
2019510787.tif 000159
【０３２５】
工程1:アルコール65
2019510787.tif 000160
57(1.20g、5.17mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、9.0mL、13.1mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.6mL)、15% NaOH溶液(0.6mL)、水(1.5mL)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して65を油状物(850mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 190.1)
【０３２６】
工程2:B6
2019510787.tif 000161
65(100mg、0.53mmol)、MeCN(5mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B6を白色固体(108mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.9)
【０３２７】
B7の調製
2019510787.tif 000162
【０３２８】
工程1:エステル66
2019510787.tif 000163
57(1.20g、5.1mmol)のMeOH(40mL)溶液にNaOMe(330mg、6.08mmol)を加える。50℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して66を白色固体(1.02g、収率93%)として得る。(MS: [M+H]+ 215.2)
【０３２９】
工程2:アルコール67
2019510787.tif 000164
66(428mg、2.0mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、3.3mL、5.0mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、水(0.5mL)、および無水硫酸ナトリウム(4g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して67を油状物(260mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 187.1)
【０３３０】
工程3:B7
2019510787.tif 000165
67(372mg、2.0mmol)、MeCN(10mL)、および塩化チオニル(0.36mL、5.0mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B7を白色固体(380mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 205.1)
【０３３１】
B8の調製
2019510787.tif 000166
【０３３２】
工程1:エステル68
2019510787.tif 000167
57(1.16g、5.00mmol)のTHF(20mL)溶液にナトリウムメタンチオラート(20重量%水溶液、5.3g、15.0mmol)を加える。50℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して68を白色固体(400mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 245.1)
【０３３３】
工程2:アルコール69
2019510787.tif 000168
68(400mg、1.64mmol)、THF(15mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、2.7mL、4.1mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、水(0.5mL)、および無水硫酸ナトリウム(4g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して69を油状物(180mg、収率54%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
【０３３４】
工程3:B8
2019510787.tif 000169
69(180mg、0.89mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B8を白色固体(186mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 220.2)
【０３３５】
B9の調製
2019510787.tif 000170
A49(80mg、0.65mmol)、MeCN(3mL)、および塩化チオニル(0.5mL)を使用して手順Fに従ってB9を白色固体(91.2mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.0)
【０３３６】
B10の調製
2019510787.tif 000171
【０３３７】
工程1:アルコール70
2019510787.tif 000172
32(75mg、0.48mmol)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(36.2mg、0.96mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して70を白色固体(37mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.0)
【０３３８】
工程2:B10
2019510787.tif 000173
70(37mg、0.23mmol)、DCM(3mL)、および塩化チオニル(55mg、0.47mmol)を使用して手順Fに従ってB10を白色固体(41mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.0)
【０３３９】
B11の調製
2019510787.tif 000174
【０３４０】
工程1:ピリミジン71
2019510787.tif 000175
32(117mg、0.76mmol)のTHF(30mL)溶液にTEA(383mg、3.78mmol)およびメチルアミン塩酸塩(153mg、2.27mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4→1:1)で精製して71を淡黄色固体(100mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 152.1)
【０３４１】
工程2:ピリミジン72
2019510787.tif 000176
71(100mg、0.66mmol)、TEA(201mg、1.98mmol)、およびDMAP(81mg、0.66mmol)のTHF(10mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(360mg、1.65mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:1)で精製して72を無色油状物(137mg、収率83%)として得る。(MS: [M+H]+ 252.1)
【０３４２】
工程3:アルコール73
2019510787.tif 000177
72(200mg、0.80mmol)、MeOH(10mL)、水素化ホウ素ナトリウム(60mg、1.6mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して73を無色油状物(127mg、収率64%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
【０３４３】
工程4:B11
2019510787.tif 000178
73(60mg、0.24mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(38.82mg、0.28mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B11を白色固体(64mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 272.1)
【０３４４】
B12の調製
2019510787.tif 000179
A16(24.8mg、0.20mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.044mL、0.60mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B12を白色固体(26mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.1)
【０３４５】
以下の化合物をB12と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000180
【０３４６】
B15の調製
2019510787.tif 000181
【０３４７】
工程1:ピリミジン74
2019510787.tif 000182
A13(2.0g、15.9mmol)、TEA(6.47g、63.9mmol)、およびDMAP(1.95mmol)のTHF(30mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(12.2g、55.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EA(100mL)に溶解させ、HCl溶液(0.5M、30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して74を白色固体(680mg、収率10%)として得る。(MS: [M+H]+ 426.2)
【０３４８】
工程2:アルコール75
2019510787.tif 000183
74(680mg、1.6mmol)のMeOH(30mL)溶液にナトリウムメトキシド(518mg、9.6mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EA(50mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物75を白色固体(290mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.1)
【０３４９】
工程3:B15
2019510787.tif 000184
75(290mg、1.3mmol)のDCM(50mL)溶液にPy(306mg、3.9mmol)およびTsCl(368mg、1.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してB15を白色固体(240mg、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 244.1)
【０３５０】
以下の化合物をB15と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000185
【０３５１】
B19の調製
2019510787.tif 000186
A50(100mg、0.29mmol)のDCM(3mL)溶液にTEA(44mg、0.44mmol)およびMsCl(40mg、0.35mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物B19を帯黄白色固体(120mg、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 418.2)
【０３５２】
B20の調製
2019510787.tif 000187
【０３５３】
工程1:ピリミジン77
2019510787.tif 000188
11(1.0g、5.36mmol)、76(2.48g、8.04mmol)、炭酸ナトリウム(568mg、5.36mmol)、ジオキサン(30mL)、水(3mL)、およびPd(PPh3)4(100mg、0.087mmol)を使用して手順Bに従い、80℃で16時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して77を白色固体(890mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 334.2)
【０３５４】
工程2:ピリミジン78
2019510787.tif 000189
77(890mg、2.67mmol)のEA(5mL)およびEtOH(20mL)溶液にPd/C(5重量%、200mg)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濃縮して粗生成物78を白色固体(840mg、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 336.2)
【０３５５】
工程3:アルコール79
2019510787.tif 000190
78(110mg、0.34mmol)、THF(10mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、0.68mL、1.03mmol)を使用して手順Dに従い、NaOH水溶液(0.5mL、15%)および無水硫酸マグネシウム(2g)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して79を無色油状物(50mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 294.2)
【０３５６】
工程4:B20
2019510787.tif 000191
79(100mg、0.34mmol)、TEA(0.2mL、1.36mmol)、THF(10mL)、およびMsCl(0.1mL、1.36mmol)を使用してB19のための手順に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:PE = 1:2→1:1)で精製してB20を無色油状物(80mg、収率59%)として得る。(MS: [M+H]+ 372.2)
【０３５７】
B21の調製
2019510787.tif 000192
70(140mg、0.9mmol)のTHF(10mL)溶液にTEA(180mg、1.8mmol)、続いてMsCl(123mg、1.1mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(50mL)と水(10mL)との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物B21を白色固体(200mg、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 237.0)
【０３５８】
B22の調製
2019510787.tif 000193
80(500mg、2.70mmol)およびTEA(0.9mL、6.75mmol)のDCM(10mL)溶液にp-TsCl(514mg、2.70mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、ブライン(20mL)を加え、層を分離する。水層をDCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してB22を明黄色油状物(400mg、収率44%)として得る。(MS: [M+H]+ 340.5)
【０３５９】
B23の調製
2019510787.tif 000194
【０３６０】
工程1:エステル81
2019510787.tif 000195
15(1.0g、6.53mmol)のDMF(20mL)溶液に炭酸カリウム(1.8g、13.1mmol)および臭化ベンジル(0.8mL、13.1mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、EA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して81を白色固体(1.3g、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 244.3)
【０３６１】
工程2:アルデヒド82
2019510787.tif 000196
81(600mg、2.47mmol)のDCM(30mL)溶液にDIBAL-H(1.5Mトルエン溶液、6.5mL、9.88mmol)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、濃縮して粗生成物82を白色固体(300mg、収率57.0%)として得る。(MS: [M+H]+ 214.2)
【０３６２】
工程3:アルコール83
2019510787.tif 000197
82(300mg、1.41mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(106mg、2.81mmol)を使用して手順Cに従って83を白色固体(200mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.2)
【０３６３】
工程4:B23
2019510787.tif 000198
83(100mg、0.46mmol)、DCM(5mL)、TEA(0.2mL、1.16mmol)、およびTsCl(86mg、0.46mmol)を使用してB22のための手順に従ってB23を明黄色油状物(100mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 370.4)
【０３６４】
B24の調製
2019510787.tif 000199
【０３６５】
工程1:ピリミジン84
2019510787.tif 000200
53(500mg、2.68mmol)、THF(15mL)、およびナトリウムメタンチオラート(20重量%、1.2mL、3.22mmol)を使用して68のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して84を白色固体(400mg、収率75%)として得る。(MS: [M+H]+ 199.1)
【０３６６】
工程2:酸85
2019510787.tif 000201
84(400mg、2.0mmol)のTHF(4mL)溶液にNaOH(400mg、10.0mmol)の水(4mL)溶液を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、濃HClを加えて混合物をpH 5に調整する。次に固体を濾取して粗生成物85を白色固体(250mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.1)
【０３６７】
工程3:アルコール86
2019510787.tif 000202
粗生成物85(237mg、1.39mmol)のTHF(20mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(0.18mL、1.39mmol)およびNMM(154mg、1.52mmol)を加える。0℃で20分間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をTHF(10mL)に溶解させ、水(3mL)中水素化ホウ素ナトリウム(43mg、1.11mmol)を-15℃で滴下する。20分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して86を油状物(100mg、収率46%)として得る。(MS: [M+H]+ 156.1)
【０３６８】
工程5:B24
2019510787.tif 000203
86(95mg、0.60mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.10mL、1.38mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B24を油状物(97mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 174.1)
【０３６９】
B25の調製
2019510787.tif 000204
【０３７０】
工程1:エステル88
2019510787.tif 000205
87(2.0g、11.6mmol)、炭酸セシウム(6.2g、19.0mmol)のMeCN(20mL)中混合物を室温で3時間攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(1.4mL、12.3mmol)を加える。70℃で終夜攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、EA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して88を黄色油状物(2g、収率93%)として得る。
【０３７１】
工程2:ピリミジン89
2019510787.tif 000206
粗生成物88(2.0g、10.8mmol)のEtOH(20mL)溶液にS-メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩(5.99g、21.6mmol)およびMeONa(1.16g、21.6mmol)を加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、水(10mL)を加える。次に固体を濾取して89を白色固体(1.0g、収率41%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.2)
【０３７２】
工程3:アルコール90
2019510787.tif 000207
89(1.0g、4.4mmol)、THF(10mL)、およびDIBAL-H(1.5Mトルエン溶液、88mL、13.2mmol)を使用して手順Dに従い、15% NaOH水溶液(1mL)で反応停止させて粗生成物90を白色固体(0.7g、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 185.1)
【０３７３】
工程4:B25
2019510787.tif 000208
90(235mg、1.1mmol)、DCM(5mL)、TEA(0.34mL、2.2mmol)、およびMsCl(0.18mL、2.2mmol)を使用してB2のための手順に従い、水(3mL)で反応停止させて粗生成物B25を黄色油状物(258mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
【０３７４】
B26の調製
2019510787.tif 000209
【０３７５】
工程1:エステル92
2019510787.tif 000210
91(3.0g、15.2mmol)、Pd(OAc)2(342mg、1.52mmol)、キサントホス(881mg、1.52mmol)、およびTEA(3.08g、30.5mmol、4.22mL)のDMF(30mL)およびMeOH(15mL)溶液をCO(50psi)下、80℃で10時間攪拌する。濾過およびMeOH除去の後、混合物をEA(200mL)で希釈し、水(30mL×3)およびブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:2)で精製して92を黄色固体(2.7g、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
【０３７６】
工程2:トシレート93
2019510787.tif 000211
92(500mg、2.84mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(81.8mg、3.41mmol)を0℃で数回に分けて加える。15℃で10分間攪拌後、TsCl(650mg、3.41mmol)を加え、混合物を15℃で2時間攪拌した後、氷を加える。次に混合物をEA(20mL×2)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物93を白色固体(0.8g、収率85%)として得る。
【０３７７】
工程3:アルコール94
2019510787.tif 000212
93(500mg、1.51mmol)、THF(20mL)、およびLAH(86mg、2.27mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)で反応停止させて粗生成物94を黄色油状物(0.4g、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 303.1)
【０３７８】
工程4:B26
2019510787.tif 000213
94(800mg、2.65mmol)、TEA(804mg、7.95mmol、1.10mL)、DCM(20mL)、およびMsCl(364mg、3.18mmol、0.25mL)を使用してB19のための手順に従った後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、HCl(20mL)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B26を黄色油状物(800mg、収率80%)として得る。
【０３７９】
B27の調製
2019510787.tif 000214
【０３８０】
工程1:インドール95
2019510787.tif 000215
91(900mg、4.54mmol)、DHP(1.91g、22.7mmol、2.1mL)、およびTSA(86mg、0.45mmol)のTHF(5.00mL)中混合物を70℃で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:1)で精製して95を黄色油状物(900mg、収率70%)として得る。
【０３８１】
工程2:エステル96
2019510787.tif 000216
95(700mg、2.48mmol)、Pd(OAc)2(83.5mg、0.37mmol)、キサントホス(215mg、0.37mmol)、TEA(753mg、7.44mmol、1.03mL)、DMF(10mL)、およびMeOH(10mL)を使用して92のための手順に従い、100℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して96を黄色油状物(300mg、収率46%)として得る。(MS: [M+H]+ 178.1)
【０３８２】
工程3:アルコール97
2019510787.tif 000217
96(300mg、1.15mmol)、THF(10mL)、およびLAH(65mg、1.72mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)および固体硫酸ナトリウムで反応停止させて粗生成物97を黄色油状物(100mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 150.1)
【０３８３】
工程4:B27
2019510787.tif 000218
97(90mg、0.386mmol)、TEA(117mg、1.16mmol、0.16mL)、DCM(10mL)、およびMsCl(53mg、0.463mmol、0.036mL)を使用してB19のための手順に従って粗生成物B27(80mg、収率66.6%)を得る。
【０３８４】
B28の調製
2019510787.tif 000219
【０３８５】
工程1:ピリミジン98
2019510787.tif 000220
30(5.0g、25.9mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(9.02g、28.4mmol、8.3mL)、Pd(PPh3)2Cl2(1.81g、2.58mmol)、およびトルエン(5mL)を使用して31のための手順に従い、90℃で3時間反応させ、飽和フッ化カリウム(200mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100→1:20)で精製して98を明黄色固体(2.46g、収率68%)として得る。
【０３８６】
工程2:アルコール99
2019510787.tif 000221
98(2.5g、17.8mmol)のTHF(50mL)溶液にボランジメチルスルフィド錯体(10M、1.78mL)を0℃で加える。1時間攪拌後、NaOH(2.10g、52.5mmol)を加え、混合物を16℃で16時間攪拌する。次に飽和亜硫酸ナトリウム(600mL)を加え、混合物をEA(500mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/PE = 1:10→1:5→1:2)で精製して99を白色固体(1.00g)として得る。
【０３８７】
工程3:ピリミジン100
2019510787.tif 000222
99(1.0g、6.31mmol)のMeCN(10mL)溶液に炭酸カリウム(1.05g、7.57mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.27g、7.57mmol、1.14mL)を加える。80℃で16時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。次に残渣をEA(20mL)に溶解させ、5%クエン酸水溶液で洗浄する。水層をEA(20mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物100(350mg)を得る。(MS: [M+H]+ 290.1)
【０３８８】
工程4:B28
2019510787.tif 000223
100(150mg、0.52mmol)、DCM(5mL)、TsCl(297mg、1.56mmol)、およびTEA(157mg、1.56mmol、0.22mL)を使用してB15のための手順に従い、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(20mL)および炭酸水素ナトリウム(20mL×3)で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B28(300mg)を得る。(MS: [M+H]+ 444.0)
【０３８９】
B29の調製
2019510787.tif 000224
【０３９０】
工程1:ピリミジン101
2019510787.tif 000225
6(300mg、1.16mmol)、2-アミノピリジン(142mg、1.51mmol)、炭酸セシウム(755mg、2.32mmol)、キサントホス(268mg、0.464mmol)、およびPd(dba)2(133mg、0.232mmol)のジオキサン(6mL)中混合物を110℃で12時間攪拌する。次に混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:10)で精製して101を黄色固体(200mg、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 316.9)
【０３９１】
工程2:アルコール102
2019510787.tif 000226
101(200mg、0.632mmol)のTHF(10mL)溶液にTBAF(1M、1.26mL、2.0当量)を加える。16℃で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製して102を白色固体(100mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.0)
【０３９２】
工程3:B29
2019510787.tif 000227
THF(5mL)中102(100mg、0.495mmol)、TEA(150mg、1.48mmol、0.21mL)、およびMsCl(113mg、0.99mmol、0.077mL)を使用してB19のための手順に従った後、DCM(100mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B29(100mg)を得る。
【０３９３】
BA1の調製
2019510787.tif 000228
【０３９４】
工程1:ピリミジン104
2019510787.tif 000229
103(2.42g、10.0mmol)のTHF(50mL)溶液にDMAP(611mg、5.0mmol)、TEA(5.6mL、40.0mmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(6.9mL、30.0mmol)を加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:30)で精製して104を白色固体(1.5g、34%)として得る。(MS: [M+H]+ 442.1)
【０３９５】
工程2:エノールエーテル105
2019510787.tif 000230
104(500mg、1.13mmol)、DMF(20mL)、Pd(dppf)Cl2(83mg、0.113mmol)、およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.49mL、1.47mmol)を使用して31のための手順に従い、100℃で終夜反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:20)で精製して105を油状物(180mg、37%)として得る。(MS: [M+H]+ 433.2)
【０３９６】
工程3:ケトン106
2019510787.tif 000231
105(180mg、0.42mmol)のTHF(10mL)溶液にHCl溶液(6N、2mL)を加える。60℃で2時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:20)で精製して106を白色固体(120mg、70%)として得る。(MS: [M+H]+ 406.1)
【０３９７】
工程4:アルコール107
2019510787.tif 000232
106(72mg、0.18mmol)、MeOH(8mL)、水素化ホウ素ナトリウム(4.5mg、0.12mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して107を白色固体(20mg、28%)として得る。(MS: [M+H]+ 408.1)
【０３９８】
工程5:BA1
2019510787.tif 000233
107(20mg、0.049mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物BA1を白色固体(20mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 426.1)
【０３９９】
BA2の調製
2019510787.tif 000234
【０４００】
工程1:シリルエーテル108
2019510787.tif 000235
33(220mg、1.21mmol)のDCM(10mL)溶液にTEA(0.4mL、2.78mmol)、DMAP(200mg、1.64mmol)、およびTBSCl(252mg、1.67mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して108を黄色油状物(287mg、80%)として得る。(MS: [M+H]+ 296.2)
【０４０１】
工程2:カルバメート109
2019510787.tif 000236
108(220mg、0.74mmol)のTHF(20mL)溶液にDMAP(59mg、0.48mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(346mg、1.58mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して109を黄色油状物(290mg、99%)として得る。(MS: [M+H]+ 396.2)
【０４０２】
工程3:アルコール110
2019510787.tif 000237
109(280mg、0.71mmol)のTHF(20mL)およびMeOH(2mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.42mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物110を黄色固体(280mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 398.2)
【０４０３】
工程4:BA2
2019510787.tif 000238
110(280mg、0.70mmol)、DCM(10mL)、TEA(0.3mL、2.1mmol)、およびMsCl(0.08mL、1.04mmol)を使用してB2のための手順に従い、室温で5時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してBA2を黄色固体(200mg、68%)として得る。(MS: [M+H]+ 416.2)
【０４０４】
BA3の調製
2019510787.tif 000239
47(2.4g、6.5mmol)のTHF(25mL)および水(9mL)溶液にNBS(1.17g、6.5mmol)を0℃で加える。1時間攪拌後、混合物を水で希釈し、EA(20mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮してBA3を黄色固体(2.69g、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 416.1)
【０４０５】
BA4の調製
2019510787.tif 000240
111(70mg、0.18mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(43mg、0.36mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物BA4を白色固体(72mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 328.1)
【０４０６】
BA5の調製
2019510787.tif 000241
B6と本質的に同じ方法により調製する。
【０４０７】
BB1の調製
2019510787.tif 000242
【０４０８】
工程1:ピリミジン114
2019510787.tif 000243
30(5.5g、33mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(5.5g、33mmol)、および炭酸カリウム(4.97g、36mmol)のDMF(30mL)中混合物を50℃で16時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈する。固体を濾取し、EA/ヘキサン(1:4)から再結晶して114を白色固体(9.4g、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 324.0)。
【０４０９】
工程2:アルキン115
2019510787.tif 000244
114(9.4g、30mmol)、エチニルトリメチルシラン(3.5g、36mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g、1.5mmol)、CuI(285mg、1.5mmol)、およびTEA(6.0g、60mmol)のTHF(30mL)中混合物を室温で16時間攪拌する。次に混合物を濾過し、EA(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をMeOH(50mL)に溶解させ、K2CO3(7.8g、60mmol)を加える。混合物を室温で5時間攪拌した後、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して115を固体(4.0g、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 270.1)。
【０４１０】
工程3:ボロン酸エステル116
2019510787.tif 000245
115のTHF(20mL)溶液にCuCl(45mg、0.45mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.5g、18mmol)、キサントホス(1.3g、2.25mmol)、カリウムtert-ブトキシド(100mg、0.9mmol)、およびMeOH(960mg、30.0mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して116を白色固体(3.5g、29%)として得る。(MS: [M+H]+ 398.2)。
【０４１１】
工程4:BB1
2019510787.tif 000246
116(1.9g、4.78mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(2.0g、9.56mmol)のアセトン(10mL)および水(10mL)中混合物を室温で16時間攪拌する。次に混合物をEA(100mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してBB1を白色固体(600mg、40%)として得る。(MS: [M+H]+ 316.1)
【０４１２】
BB2の調製
2019510787.tif 000247
【０４１３】
工程2:ケトン117
2019510787.tif 000248
【０４１４】
AB1(280mg、1.6mmol)のアセトン(5mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(704mg、8.0mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して117を黄色固体(160mg、59%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.0)
【０４１５】
工程3:BB2
2019510787.tif 000249
117(120mg、0.7mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液に臭素(0.07mL、1.4mmol)および塩化アルミニウム(19mg、0.14mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してBB2を黄色固体(110mg、63%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.1)
【０４１６】
BB3の調製
2019510787.tif 000250
【０４１７】
工程1:エステル119
2019510787.tif 000251
NaH(2.75g、114mmol)のEt2O(75mL)中混合物に118(20g、114mmol)およびギ酸エチル(10.2g、138mmol)のEtOH(20mL)溶液を加える。室温で終夜攪拌後、水(50mL)を加え、層を分離する。水層を2M HClで中和し、エーテル(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物119(12g、52%)を得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
【０４１８】
工程2:ピリミジン120
2019510787.tif 000252
粗生成物119(53.4g、0.26mol) およびS-メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩(36.8g、0.264mol)の水(240mL)溶液に水(60mL)中NaOH(15.8g、0.40mol)を加える。100℃で1時間攪拌後、混合物を酢酸で中和する。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて120(32.6g、収率55%)を得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
【０４１９】
工程3:ピリミジン121
2019510787.tif 000253
120(28.8g、0.128mol)の塩化ホスホリル(240mL)中混合物を還流下で4時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、ベンゼンと2回共蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して121を黄色油状物(29.7g、収率94%)として得る。(MS: [M+H]+ 247.1)
【０４２０】
工程4:ピリミジン122
2019510787.tif 000254
121(2.6g、10mmol)のEtOH(20mL)溶液に亜鉛末(2.6g、40mmol)およびHOAc(2mL)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をEA(30mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して122を黄色油状物(1.2g、収率56%)として得る。(MS: [M+H]+ 213.1)
【０４２１】
工程5:ピリミジン123
2019510787.tif 000255
122(500mg、2.44mmol)およびNaH(142mg、3.6mmol)のDMF(5mL)中混合物に1,2-ジブロモエタン(900mg、4.8mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物をEA(10mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して123を黄色油状物(240mg、41%)として得る。(MS: [M+H]+ 239.1)
【０４２２】
工程7:アルコール124
2019510787.tif 000256
手順Dを使用して調製する。
【０４２３】
工程7:BB3
2019510787.tif 000257
B20と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 275.1)
【０４２４】
BB4の調製
2019510787.tif 000258
【０４２５】
工程1:アルコールA50-d1
2019510787.tif 000259
48、重水素化ホウ素ナトリウム、THF、およびMeODを使用して、A50と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 341.2)
【０４２６】
工程3:BB4
2019510787.tif 000260
A50-d1(80mg、0.23mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(55mg、0.47mmol)を使用して手順Gに従って粗生成物BB4(60mg、100%)を得る。(MS: [M+H]+ 259.1)
【０４２７】
BB5の調製
2019510787.tif 000261
【０４２８】
工程1:二臭化物126
2019510787.tif 000262
125(2.0g、13.02mmol)のt-ブタノール(100mL)中混合物に三臭化ピリジニウム(25.0g、78.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 2:1)で精製して126を固体(3.5g、82%)として得る。(MS: [M+H]+ 327.8)
【０４２９】
工程2:塩化物127
2019510787.tif 000263
126(3.5g、10.7mmol)のHOAc(50mL)中混合物にZn末(7.0g、107mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×3)、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して127を固体(1.3g、72%)として得る。(MS: [M+H]+ 170.0)
【０４３０】
工程3:アミン128
2019510787.tif 000264
127(600mg、3.54mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(887mg、5.31mmol)のn-ブタノール(10mL)中混合物にTEA(716mg、7.08mmol)を加える。マイクロ波照射下、130℃で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して128を白色固体(700mg、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 301.1)
【０４３１】
工程4:エステル129
2019510787.tif 000265
128(700mg、2.33mmol)のEtOH(10mL)溶液に濃H2SO4(0.5mL)を加える。80℃で30分間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物129(280mg、収率61%)を得る。(MS: [M+H]+ 301.1)
【０４３２】
工程5:アルコール130
2019510787.tif 000266
手順Eを使用して調製する。
【０４３３】
工程6:カルバメート131
2019510787.tif 000267
74と本質的に同じ方法により調製する。
【０４３４】
工程7:アルコール132
2019510787.tif 000268
75と本質的に同じ方法により調製する。
【０４３５】
工程8:BB5
2019510787.tif 000269
B20と本質的に同じ方法を使用して調製する。(MS: [M+H]+ 333.1)
【０４３６】
BA5-d2の調製
2019510787.tif 000270
【０４３７】
工程1:酸133
2019510787.tif 000271
112(1.0g、5mmol)のMeOH(15mL)溶液に1N NaOH溶液(6mL)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、濃HCl(0.5mL)を加える。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて133を黄色固体(811mg、95%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.1)
【０４３８】
工程2:アルコール113-d2
2019510787.tif 000272
133(1.18g、6.9mmol)、NMM(695mg、6.9mmol)、THF(20mL)、クロロギ酸イソブチル(1.13g、8.25mmol)、重水素化ホウ素ナトリウム(289mg、6.9mmol)、および重水素化水(0.5mL)を使用してA38のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して113-d2を明黄色固体(290mg、25%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.1)
【０４３９】
工程3:BA5-d2
2019510787.tif 000273
A50と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 177.1)
【０４４０】
BB6の調製
2019510787.tif 000274
【０４４１】
工程1:アルデヒド134
2019510787.tif 000275
8と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 155.0)。
【０４４２】
工程1:アルコール135
2019510787.tif 000276
AA2と本質的に同じ方法により調製する。
【０４４３】
工程1:ケトン136
2019510787.tif 000277
8と本質的に同じ方法により調製する。
【０４４４】
工程1:BB6
2019510787.tif 000278
BB2と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 261.0)
【０４４５】
BB7の調製
2019510787.tif 000279
【０４４６】
工程1:臭化物137
2019510787.tif 000280
113(1.02g、6.53mmol)およびPPh3(3.4g、13.1mmol)のDCM(50mL)中混合物に四臭化炭素(4.3g、13.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して137を淡黄色油状物(900mg、63%)として得る。(MS: [M+H]+ 219.0)
【０４４７】
工程2:BB7
2019510787.tif 000281
137(255mg、1.16mmol)およびPPh3(457mg、1.75mmol)のトルエン(15mL)中混合物を110℃で16時間攪拌する。次に混合物を冷却し、濾過してBB7を白色固体(476mg、44%)として得る。(MS: [M-Br]+ 401.1)
【０４４８】
以下の化合物をBB7と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000282
【０４４９】
Cの調製
C1の調製
2019510787.tif 000283
【０４５０】
工程1:アセテート139
2019510787.tif 000284
138(50.0g、329mmol)のDCM(250mL)溶液に無水酢酸(37.5mL、399mmol)およびPy(32mL、79mmol)を加える。室温で18時間攪拌後、水(100mL)を加え、混合物をEA(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を1N HCl溶液(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物139(60.0g、収率94%)を得る。(MS: [M+H]+ 195.2)
【０４５１】
工程2:臭化物140
2019510787.tif 000285
139(5.0g、25.5mmol)および臭化カリウム(10.0g、85mmol)の水(50mL)懸濁液に臭素(1.5mL、28.5mmol)を0℃で滴下する。室温で15時間攪拌後、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物140を白色固体(6.0g、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 274.1)
【０４５２】
工程3:C1
140(66g、243mmol)の6N HCl水溶液(1.0L)中混合物を90℃で10時間攪拌した後、室温に冷却する。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させてC1を白色固体(50g、収率90%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.2)
【０４５３】
以下の化合物をC1と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000286
【０４５４】
C3の調製
2019510787.tif 000287
【０４５５】
工程1:カテコール142
2019510787.tif 000288
141(30g、130mmol)のDCM(500mL)溶液に三臭化ホウ素(65.3g、261mmol)を0℃で滴下する。室温で16時間攪拌後、MeOH(100mL)を加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:15)で精製して142を固体(12g、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 218.2)
【０４５６】
工程2:C3
2019510787.tif 000289
142(4.32g、20mmol)および炭酸カリウム(4.14g、30mmol)のアセトン(20mL)懸濁液にMOMCl(1.7g、22mmol)を室温で滴下する。室温で12時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、混合物をEA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製してC3を油状物(2.2g、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 262.2)
【０４５７】
C4の調製
2019510787.tif 000290
【０４５８】
工程1:フェノール144
2019510787.tif 000291
143(100g、794mmol)のTHF(800mL)溶液にn-BuLi(THF中2.5M、300mL、7.5mol)を-78℃で1時間かけて滴下する。2時間攪拌後、THF(200mL)中ホウ酸トリメチル(90mL、807mmol)を1時間かけて滴下し、混合物を-78℃で30分間攪拌し、次にHCl溶液(2N、1.0L)および30%過酸化水素(100mL、880mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)を加え、混合物をMTBE(800mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して144(54.9g、収率49%)を得る。(MS: [M+H]+ 143.1)
【０４５９】
工程2:アミン145
2019510787.tif 000292
144(54.9g、387mmol)のEtOH(400mL)溶液にメチルアミン水溶液(40重量%、82.4g、767mmol)およびホルムアルデヒド水溶液(37重量%、49mL、767mmol)を加える。還流下で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をエーテル(200mL)でトリチュレートし、固体を濾取して145を白色固体(73.0g、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 200.2)
【０４６０】
工程3:アンモニウム塩146
2019510787.tif 000293
145(73.0g、380mmol)のクロロホルム(900mL)溶液にMeI(380mL)を加える。室温で終夜攪拌後、固体を濾取して粗生成物146を帯黄白色固体(124g、収率95%)として得る。
【０４６１】
工程4:アルデヒド147
2019510787.tif 000294
146(124g、362mmol)のHOAc(300mL)および水(300mL)溶液にHMTA(196g、1.4mol)を還流下で加える。2時間攪拌後、濃HCl溶液(80mL)を加え、混合物を5分間攪拌し、冷却し、MTBE(800mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(800mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して147を白色固体(46g、収率75%)として得る。
【０４６２】
工程5:ピバレート148
2019510787.tif 000295
147(46g、271mmol)、TEA(90mL、649mmol)、およびDMAP(1.65g、13.5mmol)のDCM(500mL)溶液に塩化ピバロイル(39mL、325mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して148を黄色固体(62g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
【０４６３】
工程6:臭化物149
2019510787.tif 000296
148(10.0g、39.4mmol)、臭化カリウム(32.7g、275mmol)、水(100mL)、および臭素(12mL、236mmol)を使用して140のための手順に従って粗生成物149を黄色固体(26.3g、収率99%)として得る。(MS: [M+H]+ 334.1)
【０４６４】
工程7:C4
2019510787.tif 000297
149(333mg、1mmol)のEtOH(5mL)溶液にNaOH水溶液(4N、1mL、4mmol)を加える。還流下で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、6N HCl水溶液でpH 5に酸性化し、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物C4を黄色固体(195mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.0)
【０４６５】
C5の調製
2019510787.tif 000298
C3と本質的に同じ方法により調製してC5を得る。(MS: [M+H]+ 280.2)
【０４６６】
C6の調製
2019510787.tif 000299
【０４６７】
工程1:ニトロアレーン152
2019510787.tif 000300
151(2.5g、12.5mmol)のDCE(20mL)懸濁液に硝酸ビスマス五水和物(7.28g、15mmol)を室温で加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して152を明黄色固体(1.19g、収率39%)として得る。(MS: [M+H]+ 246.0)
【０４６８】
工程2:アニリン153
2019510787.tif 000301
152(1.19g、4.86mmol)および鉄粉(0.82g、14.6mmol)の水(1.2mL)懸濁液にHOAc(2.8mL)を室温で加える。100℃で4時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮する。次に水酸化カリウム水溶液(10%、20mL)を加え、混合物を濾過し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して153を白色固体(0.63g、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.0)
【０４６９】
工程3:C6
2019510787.tif 000302
153(0.63g、2.92mmol)のMeOH(24mL)、THF(1.5mL)、および水(6.0mL)溶液にDDQ(1.99g、8.77mmol)を0℃で加える。室温で15分間攪拌後、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してC6を褐色固体(390mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.0)
【０４７０】
C7の調製
2019510787.tif 000303
142(217mg、1mmol)のDMF(8mL)溶液にNaH(120mg、3mmol)を0℃で加え、25℃で30分間攪拌した後、4-(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩(252mg、1mmol)を0℃で加える。25℃で終夜攪拌後、MeOH(1mL)を0℃で加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してC7を黄色固体(100mg、収率35%)として得る。(MS: [M+H]+ 308.1)
【０４７１】
C8の調製
2019510787.tif 000304
【０４７２】
工程1:アルデヒド154
2019510787.tif 000305
A43(200mg、0.87mmol)のTHF(3mL)溶液にC3(190mg、0.73mmol)、PPh3(455mg、1.74mmol)、およびDIAD(351mg、1.74mmol)を室温で加える。30℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して154を黄色固体(100mg、収率29%)として得る。(MS: [M+H]+ 473.1)
【０４７３】
工程2:C8
2019510787.tif 000306
154(50mg、0.11mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(0.4mL)を0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化する。固体を濾取し、水(3mL)で洗浄し、乾燥させて粗生成物C8を黄色固体(23mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 429.0)
【０４７４】
以下の化合物をC8と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000307
【０４７５】
C11の調製
2019510787.tif 000308
155(52mg、0.2mmol)、HMTA(56mg、0.4mmol)、およびTFA(1ml)の溶液を70℃で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、残渣をEA(10mL)に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してC11を黄色固体(10mg、収率17%)として得る。(MS: [M+H]+ 286.3)
【０４７６】
C12の調製
2019510787.tif 000309
【０４７７】
工程1:アルコール157
2019510787.tif 000310
156(2.0g、9.3mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5.3mmol)を使用して手順Cに従い、反応混合物をEA(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して157を黄色固体(2g、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 215.1)
【０４７８】
工程2:フェノール158
2019510787.tif 000311
157(0.5g、2.3mmol)、DCM(5mL)、トリエチルシラン(0.7mL、4.6mmol)、およびTFA(1mL)の溶液を室温で終夜攪拌した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して158を黄色油状物(0.3g、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 201.2)
【０４７９】
工程3:C12
2019510787.tif 000312
158(0.1g、0.5mmol)、TFA(3mL)、およびHMTA(0.14g、1.0mmol)の溶液を105℃で30分間攪拌した後、EA(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してC12を黄色油状物(30mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.2)
【０４８０】
C13の調製
2019510787.tif 000313
【０４８１】
工程1:ケトン160
2019510787.tif 000314
159(5.0g、26.7mmol)および塩化アセチル(10.5g、134mmol)の混合物を60℃で1時間攪拌した後、塩化アルミニウム(5.4g、40.1mmol)を室温で加える。160℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)に注ぎ、EA(50mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物160を帯黄白色固体(5.5g、収率90%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.0)
【０４８２】
工程2:アセテート161
2019510787.tif 000315
160(3.0g、13.1mmol)およびTEA(2.6g、26.2mmol)のDCM(30mL)溶液に塩化アセチル(1.54g、19.6mmol)を室温で滴下する。1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぎ、EA(50mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して161を帯黄白色固体(3.3g、収率93%)として得る。
【０４８３】
工程3:臭化物162
2019510787.tif 000316
161(2.0g、7.4mmol)の四塩化炭素(15mL)溶液にNBS(2.6g、14.7mmol)およびAIBN(200mg、1.2mmol)を加える。90℃で16時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して162を帯黄白色固体(3.0g、収率94%)として得る。
【０４８４】
工程4:C13
2019510787.tif 000317
162(3.0g、6.9mmol)のEtOH(30mL)溶液に硝酸銀(5.9g、34.9mmol)の水(20mL)溶液を滴下する。75℃で16時間攪拌後、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:8)で精製してC13を帯黄白色固体(1.6g、収率94%)として得る。(MS: [M+H]+ 243.0)
【０４８５】
C14の調製
2019510787.tif 000318
163(230mg、1.0mmol)およびPy(0.25ml、3.1mmol)のDCM(5mL)溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(338mg、1.2mmol)を0℃で滴下する。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してC14を黄色固体(303mg、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 362.0)
【０４８６】
C15の調製
2019510787.tif 000319
【０４８７】
工程1:塩化スルホニル165
2019510787.tif 000320
クロロスルホン酸(4.1g、35.2mmol)に164(1.0g、7.04mmol)を数回に分けて加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、EA(50mL×2)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して165を黄色固体(100mg、収率6%)として得る。(MS: [M+H]+ 241.0)
【０４８８】
工程2:アルコール166
2019510787.tif 000321
163(671mg、2.92mmol)、MeOH(3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(220mg、5.84mmol)を使用して手順Cに従い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)および水(5mL)でワークアップし、EA(30mL×3)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3→1:2)で精製して166を淡黄色固体(550mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.0)
【０４８９】
工程3:スルホンアミド167
2019510787.tif 000322
165(100mg、0.41mmol)のPy(2mL)溶液に166(230mg、1.0mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を1N HCl溶液でpH 7に酸性化し、EA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して167を黄色固体(130mg、収率72%)として得る。(MS: [M+H]+ 436.0)
【０４９０】
工程4:アルコール168
2019510787.tif 000323
167(130mg、0.30mmol)のEtOH(2mL)溶液にHCl(1,4-ジオキサン中4M、2mL、8.0mmol)を室温で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、1N NaOH水溶液でpH 9に塩基性化し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して168を淡黄色固体(100mg、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 394.0)
【０４９１】
工程5:C15
2019510787.tif 000324
168(100mg、0.25mmol)のDMF(2mL)およびDCM(5mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(376mg、4.33mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濃縮してC15を黄色固体(80mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 392.0)
【０４９２】
C16の調製
2019510787.tif 000325
【０４９３】
工程1:フェノール169
2019510787.tif 000326
152(2.5g、10.2mmol)のDCM(30mL)溶液に三臭化ホウ素(3.0mL、30.5mmol)を-78℃で滴下する。室温で終夜攪拌後、MeOH(2mL)を0℃で加え、混合物をDCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して169を黄色固体(2.3g、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 233.0)
【０４９４】
工程2:ベンジルエーテル170
2019510787.tif 000327
169(2.3g、9.91mmol)のDMF(20mL)溶液に炭酸カリウム(4.11g、29.7mmol)および臭化ベンジル(1.4mL、11.9mmol)を加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、続いてEA(40mL)および水(20mL)を加える。層を分離し、水層をEA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して170を黄色固体(2.7g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 323.2)
【０４９５】
工程3:アニリン171
2019510787.tif 000328
170(1.7g、5.28mmol)の飽和塩化アンモニウム水溶液(4mL)およびEtOH(20mL)中混合物に鉄粉(1.8g、31.66mmol)を加える。90℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、EA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して171を白色固体(1.1g、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 293.2)
【０４９６】
工程4:アルデヒド172
2019510787.tif 000329
171(1.1g、3.76mmol)のTHF(25mL)、MeOH(5mL)、および水(1mL)溶液にDDQ(2.6g、11.3mmol)を0℃で加える。室温で30分間攪拌後、混合物をEA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して172を褐色固体(1.1g、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 307.2)
【０４９７】
工程5:C16
2019510787.tif 000330
172(700mg、2.29mmol)およびPy(0.7mL、9.15mmol)のDCM(10mL)溶液に165(660mg、2.74mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してC16を灰色固体(430mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 511.4)
【０４９８】
C17の調製
2019510787.tif 000331
173(1.0g、7.2mmol)のDCM(20mL)溶液にTiCl4溶液(1M、15mL、15.0mmol)を-78℃で加える。10分間攪拌後、ジクロロメチルメチルエーテル(1.1mL、12.2mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌する。次に混合物を氷上に注ぎ、固体を濾取し、EAおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて粗生成物C17を褐色粉末(131mg、収率11%)として得る。
【０４９９】
C18の調製
2019510787.tif 000332
【０５００】
工程1:インドリン175
2019510787.tif 000333
174(5.0g、25.5mmol)のHOAc(10mL)中混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.8g、76.5mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)にゆっくりと注ぎ、EA(50mL×6)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して175を白色固体(3.5g、収率69%)として得る。(MS: [M+H]+ 198.0)
【０５０１】
工程2:インドリン176
2019510787.tif 000334
175(880mg、4.4mmol)、4-メトキシベンジルクロリド(835mg、5.3mmol)のDMF(8mL)中混合物に炭酸カリウム(920mg、6.6mmol)およびヨウ化ナトリウム(88mg、0.6mmol)を加える。50℃で16時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぎ、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30)で精製して176を無色油状物(1.2g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 318.0)
【０５０２】
工程3:アルデヒド177
2019510787.tif 000335
176(1.2g、3.8mmol)のDMF(10mL)中混合物に塩化ホスホリル(867mg、5.7mmol)を0℃で滴下する。室温で1時間および50℃で1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)に注ぎ、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して177を明黄色油状物(1.2g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 346.0)
【０５０３】
工程4:インドリン178
2019510787.tif 000336
177(1.0g、2.9mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(10mL)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して178を帯黄白色固体(600mg、収率92%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.0)
【０５０４】
工程5:C18
2019510787.tif 000337
178(800mg、3.5mmol)のDCM(8mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(1.2g、14.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮して粗生成物C18を白色固体(700mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 224.0)
【０５０５】
C19の調製
2019510787.tif 000338
C5(100mg、0.36mmol)のDMF(5mL)溶液にB15(100mg、0.43mmol)および炭酸カリウム(99.4mg、0.72mmol)を加える。50℃で2時間攪拌後、混合物をEA(10mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してC19を白色固体(120 mg、収率86%)として得る。(MS: [M+H]+ 487.3)
【０５０６】
以下の化合物を、それぞれB26、B27、B28、およびB29から、MOMO基をC8と本質的に同じ方法により除去することを選択する以外は本質的にC19と同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000339
【０５０７】
C24の調製
2019510787.tif 000340
【０５０８】
工程1:ケトン180
2019510787.tif 000341
179(260mg、1.5mmol)のDMF(4mL)溶液にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(543mg、1.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(110mg、0.15mmol)を加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して180を褐色固体(30mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 138.1)
【０５０９】
工程2:アルコール181
2019510787.tif 000342
180(137mg、1.0mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.5mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製して181を白色固体(100mg、収率73%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.2)
【０５１０】
工程3:C24
2019510787.tif 000343
C3(130mg、0.5mmol)、181(70mg、0.5mmol)、およびPPh3(262mg、1.0mmol)のTHF中混合物にDIAD(200mg、1.0mmol)を室温で加える。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してC24を白色固体(60mg、収率32%)として得る。(MS: [M+H]+ 383.3)
【０５１１】
C25の調製
2019510787.tif 000344
182(113mg、0.44mmol)、C1(50mg、0.22mmol)、および炭酸セシウム(143mg、0.44mmol)のMeCN(2mL)中混合物を70℃で1.5時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、DCM(10mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物C25を褐色固体(80mg、収率56%)として得る。(MS: [M+H]+ 330.1)
【０５１２】
C26の調製
2019510787.tif 000345
【０５１３】
工程1:酸184
2019510787.tif 000346
183(25g、114mmol)の硫酸(228mL)溶液に硝酸カリウム(11.5g、114mmol)を0℃で10分かけて加える。室温で3時間攪拌後、混合物を氷上に注ぎ、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、prep-HPLC(水/0.1% TFAを含むMeOH、35%→60%)で精製して184を白色固体(5.6g、収率52%)として得る。(MS: [M+H]+ 265.2)
【０５１４】
工程2:エステル185
2019510787.tif 000347
184(5.5g、20.9mmol)のMeOH(50mL)溶液に塩化チオニル(5g、42mmol)を0℃で滴下する。120℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製して185を白色固体(4.0g、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 279.1)
【０５１５】
工程3:アニリン186
2019510787.tif 000348
185(55mg、0.2mmol)、tert-ブチルアミン(29.2mg、0.4mmol)、およびPy(1mL)の混合物を室温で18時間攪拌する。次に混合物をEA(20mL)で希釈し、1N HCl溶液(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物186を黄色固体(30mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 332.1)
【０５１６】
工程4:アニリン187
2019510787.tif 000349
粗生成物186(4.0g、12.1mmol)のMeOH(20mL)溶液に濃硫酸(1mL)を0℃で加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物187を褐色固体(3.0g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 276.2)
【０５１７】
工程5:エステル188
2019510787.tif 000350
187(3.0g、11mmol)、鉄粉(3.0g、55mmol)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)、およびEtOH(10mL)の混合物を80℃で1.5時間攪拌する。次に混合物を濾過し、水で希釈し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物188を褐色固体(2.4g、収率92%)として得る。(MS: [M+H]+ 246.1)
【０５１８】
工程6:ベンゾトリアゾール189
2019510787.tif 000351
粗生成物188(2.0g、8.20mmol)のMeOH溶液に1N HCl(120mL)および亜硝酸ナトリウム(622mg、9.0mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物をEA(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物189を褐色固体(1.5g、収率83%)として得る。(MS: [M+H]+ 256.2)
【０５１９】
工程7:アルコール190
2019510787.tif 000352
189(1.0g、3.92mmol)、THF(10mL)、およびLAH(300mg、8.0mmol)を使用して手順Eに従い、反応液を水(10mL)で反応停止させ、混合物を6N HCl溶液でpH 3に酸性化し、THF(30mL×3)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物190を褐色固体(700mg、収率79%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
【０５２０】
工程8:C26
2019510787.tif 000353
190(700mg、3.08mmol)、PDC(1.27g、3.39mmol)のアセトン(20mL)混合物を室温で4時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してC26を灰色固体(200mg、収率29%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.2)
【０５２１】
C27の調製
2019510787.tif 000354
C8と本質的に同じ方法により調製してC27を帯黄白色固体として得る。(MS: [M+H]+ 323.9)
【０５２２】
C28の調製
2019510787.tif 000355
【０５２３】
工程1:カテコール193
2019510787.tif 000356
192(322mg、1.75mmol)のDCM(2mL)溶液に三臭化ホウ素(DCM中1M、4mL、4mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、水(0.5mL)を加える。有機層を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物193(280mg、収率99%)を得る。
【０５２４】
工程2:フェノール194
2019510787.tif 000357
粗生成物193(34mg)および炭酸カリウム(45mg、0.33mmol)のアセトン(2mL)中混合物に臭化ベンジル(0.03mL、0.24mmol)を加える。終夜攪拌後、水(1mL)およびEA(10mL)を加える。層を分離し、有機層を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して194を白色固体(30mg、収率55%)として得る。
【０５２５】
工程3:メチルエーテル195
2019510787.tif 000358
194(13mg、0.05mmol)および炭酸カリウム(11mg、0.08mmol)のアセトン(1.5mL)中混合物に硫酸ジメチル(0.015mL、0.16mmol)を加える。還流下で2時間攪拌し、冷却して室温に戻した後、混合物を濃縮し、次にEA(10mL)を加える。有機層を5%塩化アンモニウム水溶液(2mL)、水(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物195(15mg、収率99%)を得る。
【０５２６】
工程4:C28
2019510787.tif 000359
195(15mg、0.058mmol)のMeOH(1.0mL)溶液にPd/C(20重量%、3mg)を加える。終夜攪拌後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン = 1:3)で精製してC28を白色固体(8mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.2)。
【０５２７】
C29の調製
2019510787.tif 000360
【０５２８】
工程1:ベンジルエーテル196
2019510787.tif 000361
C1(230mg、1.0mmol)および炭酸カリウム(180mg、1.3mmol)のDMF(1.0mL)中混合物に臭化ベンジル(0.125mL、1.15mmol)を加える。60℃で1.5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(2mL)およびEA(10mL)を加える。層を分離し、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物196(300mg、収率94%)を得る。
【０５２９】
工程2:アルコール197
2019510787.tif 000362
粗生成物196(300mg、0.94mmol)、THF(1.5mL)、水(0.3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.54mmol)を使用して手順Cに従い、反応混合物をEA(15mL)で希釈し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物197(286mg、収率95%)を得る。
【０５３０】
工程3:ベンジルエーテル198
2019510787.tif 000363
NaH(53mg、1.33mmol)のTHF(1mL)中混合物に197(286mg、0.89mmol)の溶液を0℃で加える。30分間攪拌後、臭化ベンジル(0.14mL、1.15mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)を加える。次に混合物をEA(10mL)で抽出し、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:10)で精製して198を白色固体(330mg、収率91%)として得る。
【０５３１】
工程4:三フッ化物199
2019510787.tif 000364
198(52mg、0.125mmol)、トリフルオロ酢酸ナトリウム(51mg、0.38mmol)、およびCuI(48mg、0.25mmol)のDMF(1mL)およびジメチルアセトアミド(0.5mL)中混合物を152℃で攪拌する。室温に冷却後、水(2mL)およびEA(15mL)を加える。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物199(50mg)を得る。
【０５３２】
工程5:アルコール200
2019510787.tif 000365
粗生成物199(10mg)およびPd/C(30重量%、1.5mg)のMeOH(1.0mL)およびTHF(0.2mL)溶液を水素下、50℃で2時間攪拌する。次に混合物をprep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製して200を白色固体(5mg、2工程で収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 223.0)
【０５３３】
工程6:C29
2019510787.tif 000366
200(5mg、0.022mmol)、DCM(1.0mL)、DMP(15mg、0.045mmol)、および水(0.6μL、0.045mmol)を使用して手順Gに従い、30分間反応させた後、EA(5mL)を加え、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物C29(1.2mg、収率24%)を得る。(MS: [M+H]+ 221.1)
【０５３４】
C30の調製
2019510787.tif 000367
NaH(95mg、2.4mmol)のDMSO(1mL)中混合物を10分間攪拌した後、142(235mg、1.1mmol)のDMSO(1mL)溶液を加える。30分間攪拌後、臭化プロパルギル(0.13mL、1.2mmol)を滴下し、混合物を終夜攪拌し、次に氷水(0.5mL)を0℃で加える。次に混合物をEA(5mL)で抽出し、有機層を水(1mL)およびブライン(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製してC30を白色固体(180mg、収率65%)として得る。(MS: [M-1]- 253.2)
【０５３５】
C31の調製
2019510787.tif 000368
【０５３６】
工程1:アルコール202
2019510787.tif 000369
201(3.0g、8.8mmol)、MeOH(30mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(0.57g、15mmol)を使用して手順Cに従い、飽和塩化アンモニウム(50mL)で反応停止させ、EA(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して202(2.9g、収率99%)を得る。(MS: [M+H]+ 343.0)
【０５３７】
工程2:シアン化物203
2019510787.tif 000370
202(1.37g、4.0mmol)およびCuCN(0.39g、4.4mmol)のDMF(10mL)中混合物を85℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA(50mL)で希釈し、濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して203を白色固体(0.57g、収率59%)として得る。(MS: [M+H]+ 242.2)
【０５３８】
工程3:テトラゾール204
2019510787.tif 000371
203(0.12g、0.5mmol)、塩化アンモニウム(0.11g、4mmol)、およびアジ化ナトリウムのDMF(2mL)中混合物を100℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA(10mL)および1N HCl(4mL)で希釈し、層を分離し、有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物204(96mg、収率67%)を得る。(MS: [M+H]+ 285.2)
【０５３９】
工程4:C31
2019510787.tif 000372
204(29mg、0.1mmol)、DCM(1.0mL)、およびDMP(64mg、0.15mmol)を使用して手順Gに従ってC31(30mg、収率99%)を得る。(MS: [M+H]+ 283.2)
【０５４０】
C32の調製
2019510787.tif 000373
C1(200mg、0.87mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(264mg、0.87mmol)のトルエン(5mL)溶液を80℃で終夜攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 7:10)で精製してC32を黄色固体(5mg、収率2%)として得る。
【０５４１】
C33の調製
2019510787.tif 000374
205(100mg、0.52mmol)のTHF(2mL)溶液にボランテトラヒドロフラン錯体(1.0M、1.57mL、1.57mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、水(1mL)を加え、混合物をEA(10mL)で希釈する。有機層を1N HCl(5mL)およびブライン(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。次に、上記で得た残渣の半分、DCM(2.0mL)、およびDMP(250mg、0.6mmol)を使用して手順Gに従って、C32を白色固体(36mg、2工程で収率79%)として得る。(MS: [M+H]+ 176.2)。
【０５４２】
C34の調製
2019510787.tif 000375
206(147mg、1mmol)およびポリリン酸(2.11g)のクロロホルム(0.1mL)中混合物を80℃で2時間攪拌する。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)をゆっくりと加え、混合物をEA(300mL×4)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してC34を黄色固体(75mg、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 179.2)
【０５４３】
C35の調製
2019510787.tif 000376
【０５４４】
工程1:エステル208
2019510787.tif 000377
207(5.0g、21.6mmol)のMeOH(50mL)溶液に塩化チオニル(7.7g、64.9mmol、4.7mL)を0℃で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をDCM(200mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物208を黄色油状物(4.80g、収率91%)として得る。
【０５４５】
工程2:塩化スルホニル209
2019510787.tif 000378
208(500mg、2.04mmol)およびクロロ硫酸(1.19g、10.2mmol、0.68mL)の混合物を60℃で12時間攪拌し、混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(3mL×3)およびブライン(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:3)で精製して209を白色固体(500mg、収率71%)として得る。
【０５４６】
工程3:硫化メチル210
2019510787.tif 000379
209(2.0g、5.82mmol)のトルエン(20mL)溶液にトルエン(20mL)中PPh3(4.58g、17.5mmol)を0℃で加える。15℃で2時間攪拌後、TEA(1.77g、17.5mmol、2.4mL)およびヨウ化メチル(2.48g、17.5mmol、1.1mL)を加え、混合物を15℃でさらに30分間攪拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:5)で精製して210を白色固体(1.69g、収率30%)として得る。
【０５４７】
工程4:アルコール211
2019510787.tif 000380
210(500mg、1.72mmol)、THF(10mL)、およびLAH(98mg、2.58mmol)を使用して手順Eに従い、-20℃で反応させて211を白色固体(400mg、収率88%)として得る。
【０５４８】
工程5:アルデヒド212
2019510787.tif 000381
211(350mg、1.33mmol)、DCM(5mL)、活性酸化マンガン(IV)(1.16g、13.3mmol)を使用して8のための手順に従い、15℃で12時間反応させて粗生成物212を黄色固体(320mg、収率92%)として得る。
【０５４９】
工程6:C35
2019510787.tif 000382
212(320mg、1.23mmol)のDCM(5mL)溶液に三臭化ホウ素(308mg、1.23mmol、0.12mL)を-40℃で加える。15℃で12時間攪拌後、MeOHを加え、混合物を飽和炭酸ナトリウム(20mL×3)で洗浄する。水溶液を1N HClでpH 4〜5に調整した後、DCM(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してC35を白色固体(130mg、収率43%)として得る。
【０５５０】
以下の化合物をC19と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000383
【０５５１】
CB1の調製
2019510787.tif 000384
C3(200mg、1.2mmol)および5-キノリニルボロン酸(200mg、1.5mmol)のDCM(30mL)溶液にCu(OAc)2(130mg、1.03mmol)およびTEA(300mg、3.11mmol)を加える。酸素雰囲気下、室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:3)で精製してCB1(85mg、29%)を無色油状物として得る。(MS: [M+H]+ 388.0)
【０５５２】
以下の化合物をC36と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000385
【０５５３】
CB6の調製
2019510787.tif 000386
【０５５４】
工程1:フェノール214
2019510787.tif 000387
213(2.0g、8.23mmol)およびアセトヒドロキサム酸(2.47g、32.9mmol)のDMSO(10mL)中混合物に炭酸カリウム(5.69g、41.2mmol)を加える。80℃で16時間攪拌後、混合物をEA(150mL)で希釈し、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して214を白色固体(1.3g、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 240.9)
【０５５５】
工程2:CB6
2019510787.tif 000388
214(1.3g、5.39mmol)、TFA(20mL)、およびHMTA(1.51g、10.8mmol)の混合物を70℃で30分間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB6を白色固体(1.1g、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 268.9)
【０５５６】
CB7の調製
2019510787.tif 000389
【０５５７】
工程1:アルコール215
2019510787.tif 000390
156(1.0g、4.65mmol)のTHF(20mL)溶液にMeMgBr(THF中1M、14mL、14.0mmol)を0℃で加える。室温で12時間攪拌後、水(20mL)を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:15)で精製して215を黄色固体(1.0g、93%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.8)
【０５５８】
工程2:フェノール216
2019510787.tif 000391
215(1.0g、4.32mmol)のDCM(10mL)溶液にトリエチルシラン(1.5mL、9.5mmol)およびTFA(2mL)を加える。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して216を油状物(0.9g、97%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.7)
【０５５９】
工程3:CB7
2019510787.tif 000392
216(900mg、4.19mmol)のTFA(30mL)溶液にHMTA(1.4g、10.3mmol)を加える。70℃で2時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してCB7を油状物(150mg、15%)として得る。(MS: [M+H]+ 243.2)
【０５６０】
CB8の調製
2019510787.tif 000393
【０５６１】
工程1:アルコール218
2019510787.tif 000394
217(214mg、1.0mmol)のTHF溶液にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(170mg、1.2mmol)を0℃で、続いてTBAF(107mg、0.41mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE 100%)で精製して218を油状物(170mg、62%)として得る。(MS: [M+H]+ 285.0)
【０５６２】
工程2:フェノール219
2019510787.tif 000395
218(660mg、2.32mmol)のDCM(20mL)溶液に三臭化ホウ素(580mg、2.32mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で3時間攪拌後、1N HClを加え、混合物をDCM(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して219を油状物(480mg、77%)として得る。(MS: [M+H]+ 269.0)
【０５６３】
工程3:塩化物220
2019510787.tif 000396
219(480mg、1.77mmol)、Py(0.15mL、1.77mmol)のトルエン溶液に塩化チオニル(0.25mL、3.54mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、DCMと1N HCl水溶液との間で分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して220を油状物(500mg、98%)として得る。(MS: [M+H]+ 287.0)
【０５６４】
工程4:フェノール221
2019510787.tif 000397
220(500mg、1.736mmol)のTHF(20mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(131mg、3.47mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、1N HClを加え、混合物をEAで抽出し、乾燥させ、濃縮して221を油状物(360mg、82%)として得る。(MS: [M+H]+ 255.1)
【０５６５】
工程5:CB8
2019510787.tif 000398
C11と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 283.0)
【０５６６】
CB9の調製
2019510787.tif 000399
141(231mg、1.0mmol)および222(200mg、1.2mmol)のDMF(15mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(135mg、1.2mmol)を加える。100℃で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB9を黄色固体(175mg、54%)として得る。(MS: [M+H]+ 383.2)
【０５６７】
CB10の調製
2019510787.tif 000400
【０５６８】
工程1:ヨウ化物224
2019510787.tif 000401
223(300mg、1.34mmol)のDMF(5mL)溶液に水酸化カリウム(98mg、1.74mmol)、続いてヨウ素(408mg、1.61mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して224を白色固体(310mg、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 349.9)
【０５６９】
工程2:ヨウ化物225
2019510787.tif 000402
224(300mg、0.85mmol)のTHF(10mL)溶液にNaH(51mg、1.29mmol)を加え、10分間攪拌した後、トリイソプロピルシリルクロリド(198mg、1.03mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液およびEA(100mL)を加える。有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して225を白色固体(400mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 506.0)
【０５７０】
工程3:CB10
2019510787.tif 000403
225(200mg、0.39mmol)、226(118mg、0.39mmol)、および炭酸ナトリウム(83.7mg、0.79mmol)のジオキサン(5mL)および水(0.5mL)中混合物にPd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)を加える。90℃で2時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB10を白色固体(87mg、40%)として得る。(MS: [M+H]+ 553.2)
【０５７１】
CB11の調製
2019510787.tif 000404
C18と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 362.0)
【０５７２】
CB12の調製
2019510787.tif 000405
CB10と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 533.1)
【０５７３】
Dの調製
D1の調製
2019510787.tif 000406
233(20g、171mmol)および炭酸カリウム(47.3g、342mmol)のDMF(100mL)中混合物にMeI(32mL、513mmol)を0℃で滴下する。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(100mL)とDCM(100mL)との間で分配する。水層をDCM(60mL×4)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してD1を帯黄白色固体(10g、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 132.2)
【０５７４】
以下の化合物をD1と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000407
【０５７５】
D3の調製
2019510787.tif 000408
234(500mg、4.9mmol)およびTEA(1.1mL、7.4mmol)のEtOH(10mL)溶液に2-ブロモ酢酸エチル(814mg、4.9mmol)を加える。60℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(5mL)およびEA(100mL)で希釈する。層を分離し、有機層を水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してD3を白色固体(77mg、収率7%)として得る。
【０５７６】
以下の化合物をD3と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000409
【０５７７】
D5の調製
2019510787.tif 000410
【０５７８】
工程1:エステル237
2019510787.tif 000411
236(30g、218mmol)のEtOH(300mL)溶液に炭酸ナトリウム(25g、237mmol)および2-メルカプト酢酸エチル(31mL、283mmol)を加える。90℃で2.5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(500mL)を加える。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて237を黄色固体(45g、収率94%)として得る。(MS:[M+H]+ 223.3)
【０５７９】
工程2:酸238
2019510787.tif 000412
237(20.0g、90.1mmol)のEtOH(500mL)および水(500mL)溶液にNaOH(7.2g、180mmol)を数回に分けて加える。70℃で45分間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、濃HClでpH 5に酸性化する。次に黄色固体を濾取し、乾燥させて238(17g、収率98%)を得る。(MS: [M+H]+ 195.2)
【０５８０】
工程3:D5
2019510787.tif 000413
238(17g、87mmol)のリン酸(150mL、85%水溶液)溶液を100℃で45分間攪拌する。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えてpH 8に調整する。固体を濾取し、EtOH(100mL×2)で洗浄してD5を橙色固体(9.0g、収率54%)として得る。(MS: [M+H]+ 152.1)
【０５８１】
以下の化合物を、第1の工程の溶媒としてDMFを使用した以外はD5と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000414
【０５８２】
D10の調製
2019510787.tif 000415
239(0.76g、10mmol)、2-クロロ酢酸エチル(2.1mL、20mmol)、および酢酸ナトリウムのEtOH(100mL)溶液を60℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、固体を収集してD10を白色固体(0.65g、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 117.2)
【０５８３】
DA1の調製
2019510787.tif 000416
【０５８４】
工程1:酸241
2019510787.tif 000417
240(1.0g、10mmol)およびNaOH(0.8g、2.0mmol)のEtOH(20mL)中混合物を80℃で1時間攪拌した後、クロロ酢酸(1.03g、1.1mmol)を加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、濃HCl(4mL)を加える。次に混合物を室温で10分間攪拌した後、濃縮して241を黄色固体(2.5g、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.1)
【０５８５】
工程2:DA1
2019510787.tif 000418
241(1.0g、6.3mmol)のPy(10mL)溶液に無水酢酸(3mL)を加える。55℃で40分間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、水(40mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してDA1を黄色固体(150mg、17%)として得る。(MS: [M+H]+ 141.1)
【０５８６】
DB1の調製
2019510787.tif 000419
242(500mg、4.81mmol)および酢酸ナトリウム(1.97g、24.1mmol)のEtOH(20mL)中混合物に2-クロロ酢酸エチル(1.17g、9.62mmol)を加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してDB1を白色固体(619mg、90%)として得る。(MS: [M+H]+ 145.0)
【０５８７】
DB2の調製
2019510787.tif 000420
【０５８８】
工程1:ニトロソチオ尿素242
2019510787.tif 000421
242(1.04g、10mmol)および亜硝酸ナトリウム(696mg、10.1mmol)のDCM(10mL)中混合物に0.1N HCl(20mL、200mmol)を加える。-10℃〜5℃で4時間攪拌後、混合物をDCM(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30)で精製して243を黄色油状物(224mg、17%)として得る。(MS: [M+H]+ 134.0)
【０５８９】
工程2:チオ尿素244
2019510787.tif 000422
243(224mg、1.66mmol)のMeCN(3mL)中混合物にエチルアミン(225mg、5mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して244を固体(90mg、46%)として得る。(MS: [M+H]+ 119.0)
【０５９０】
工程3:DB2
2019510787.tif 000423
DB1と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 159.2)
【０５９１】
DB3の調製
2019510787.tif 000424
DB2と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 173.2)
【０５９２】
Eの調製
E1の調製
2019510787.tif 000425
C1(100mg、0.43mmol)のEtOH(5mL)溶液にD1(57mg、0.43mmol)およびピペリジン(37mg、0.43mmol)を加える。80℃で4時間攪拌後、固体を濾取し、EtOHで洗浄する。EtOHから再結晶してE1(32mg、収率21%)を黄色固体として得る。(MS: [M+H]+ 344.2)
【０５９３】
以下の化合物をE1と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000426
2019510787.tif 000427
【０５９４】
E12の調製
2019510787.tif 000428
【０５９５】
工程1:エーテル246
2019510787.tif 000429
E1(200mg、0.58mmol)のMeCN(5mL)溶液に182(104mg、0.58mmol)および炭酸セシウム(474mg、1.46mmol)を加える。70℃で3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 0:100→1:200)で精製して246を黄色固体(100mg、収率39%)として得る。(MS: [M+H]+ 442.1)
【０５９６】
工程2:E12
2019510787.tif 000430
246(200mg、0.45mmol)およびTEA(0.3mL、2.26mmol)のDCM(10mL)溶液に塩化アセチル(0.06mL、0.9mmol)を室温で滴下する。3時間攪拌後、水を加え、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物E12を黄色固体(170mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 484.2)
【０５９７】
E13の調製
2019510787.tif 000431
246(100mg、0.23mmol)のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(180mg、0.7mmol)を0℃で滴下する。室温で3時間攪拌後、水(2mL)を0℃で加える。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物E13を黄色固体(80mg、収率52%)として得る。(MS: [M+H]+ 428.1)
【０５９８】
E14の調製
2019510787.tif 000432
E2(200mg、0.53mmol)、DMF(3mL)、炭酸カリウム(148mg、1.07mmol)、および臭化プロパルギル(0.1mL、1.04mmol)の混合物を室温で3時間攪拌する。次に混合物を水(10mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物E14を黄色固体(228mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 412.1)
【０５９９】
以下の化合物をE14と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000433
【０６００】
E20の調製
2019510787.tif 000434
THF(3mL)中のE2(55mg、0.1mmol)、247(22mg、0.1mmol)、およびトリフェニルホスフィン(58mg、0.2mmol)を室温で10分間攪拌する。次にDIAD(44mg、0.2mmol)を-5℃で加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してE20を黄色固体(35mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 480.0)
【０６０１】
以下の化合物をE20と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000435
【０６０２】
E23の調製
2019510787.tif 000436
【０６０３】
工程1:エーテル248
2019510787.tif 000437
B20(100mg、0.27mmol)およびE2(100mg、0.27mmol)のDMF(5mL)溶液に炭酸カリウム(74.4mg、0.54mmol)を室温で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して248を黄色固体(150mg、収率86%)として得る。(MS: [M+H]+ 651.1)
【０６０４】
工程2:E23
2019510787.tif 000438
248(150mg、0.23mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(2mL)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてE23を明黄色固体(78mg、収率67%)として得る。(MS: [M+H]+ 507.0)
【０６０５】
E24の調製
2019510787.tif 000439
E11(400mg、1.16mmol)およびフェニルボロン酸(425mg、3.49mmol)のDCM(10mL)中混合物にCu(OAc)2(253mg、1.39mmol)およびTEA(588mg、5.81mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、EtOH(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取してE24を黄色固体(208mg、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 420.1)
【０６０６】
以下の化合物を上記と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000440
【実施例】
【０６０７】
本発明の以下の化合物の例を、本明細書に記載の手順および方法に従って作製および試験した。
【０６０８】
ケミストリー
例1
2019510787.tif 000441
249(11mg、0.1mmol)、233(12mg、0.1mmol)、およびβ-アラニン(11mg、0.12mmol)の酢酸(0.5mL)溶液を還流下で3時間攪拌する。固体を収集し、酢酸(0.5mL)で洗浄してEx1を白色固体(20mg、収率97%)として得る。(MS: [M+H]+ 207.2)
【０６０９】
以下の化合物をEx1と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000442
【０６１０】
例10
2019510787.tif 000443
250(79mg、0.27mmol)のDCM(0.6mL)溶液に三臭化ホウ素(DCM中1M、0.4mL、0.4mmol)を0℃で加える。室温で3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:1)で精製してEx10を褐色固体(40mg、収率56%)として得る。(MS: [M-H]- 268.2)
【０６１１】
以下の化合物をEx10と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000444
【０６１２】
以下の化合物をEx1と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000445
【０６１３】
例14
2019510787.tif 000446
249(200mg、1.87mmol)、251(187mg、1.87mmol)、グリシン(140mg、1.87mmol)、および炭酸ナトリウム(98mg、0.94mmol)の水(2mL)中混合物を還流下で3時間攪拌する。室温に冷却後、固体を収集し、水(0.5mL)で洗浄してEx14を桃色固体(28mg、収率8%)として得る。(MS: [M+H]+ 190.2)
【０６１４】
以下の化合物をEx14と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000447
【０６１５】
例16
2019510787.tif 000448
C1(200mg、0.87mmol)、240(87mg、0.87mmol)、2-クロロ酢酸エチル(0.082mL、0.87mmol)、および酢酸ナトリウムのHOAc(5mL)中混合物を還流下で終夜攪拌する。室温に冷却後、固体を収集し、水(0.5mL)で洗浄し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)で精製してEx16を黄色固体(0.8mg、収率0.3%)として得る。(MS: [M+H]+ 354.9)
【０６１６】
以下の化合物をEx16と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000449
【０６１７】
例18
2019510787.tif 000450
E1(17mg、0.05mmol)および五硫化リン(33 mg、0.075mmol)のPy(1.0mL)溶液を120℃で3時間攪拌する。室温に冷却後、混合物の5分の1をHPLC(MeCN:0.1% TFAを含む水 = 1:1→1:0)で精製してEx18を黄色固体(1.5mg、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 360.2)
【０６１８】
例19
2019510787.tif 000451
【０６１９】
工程1:アルキン252
2019510787.tif 000452
C1(115mg、0.5mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.083mL、0.55mmol)、およびDIPA(0.5mL)のDMF(1.0mL)およびTHF(5.0mL)溶液にPd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)を室温で加える。88℃で1時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、EA(10mL)で希釈し、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製して252を白色固体(50mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.0)
【０６２０】
工程2:チアゾリジンジオン253
2019510787.tif 000453
252(10mg、0.04mmol)、D1(7mg、0.05mmol)、およびピペリジン(0.002mL、0.02mmol)のEtOH(0.4mL)溶液を還流下で2時間攪拌した後、室温に冷却する。混合物をprep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)において精製して253を白色固体(10mg、収率69%)として得る。(MS: [M+H]+ 362.2)
【０６２１】
工程3:Ex19
2019510787.tif 000454
253(3.5mg、0.01mmol)のTHF(0.5mL)溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.005mL、0.03mmol)を加える。2時間攪拌後、混合物をHPLC(MeCN:0.1% TFAを含む水 = 2:3→1:0)で精製してEx19を白色固体(2.0mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 290.2)
【０６２２】
例20
2019510787.tif 000455
【０６２３】
工程1:チアゾリジンジオン254
2019510787.tif 000456
粗生成物196(394mg)、D1(161mg、1.23mmol)、およびピペリジン(0.03mL、0.25mmol)のEtOH(2mL)溶液を還流下で2時間攪拌した後、室温に冷却する。固体を収集して254を白色固体(256mg、2工程で収率68%)として得る。(MS: [M+H]+ 434.2)
【０６２４】
工程2:臭化物255
2019510787.tif 000457
254(256mg、0.46mmol)のDCM(4mL)溶液に臭素(0.03mL、0.58mmol)を0℃で加える。室温で1.5時間攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム(0.5mL)を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:1)で精製して255を白色固体(37mg、収率14%)として得る。
【０６２５】
工程3:臭化物256
2019510787.tif 000458
255(37mg、0.062mmol)のDCM(2mL)溶液にDBU(0.02mL、0.124mmol)を0℃で加える。室温で4時間攪拌後、1N HCl(0.5mL)を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)で精製して256を無色油状物(5mg、収率16%)として得る。(MS: [M+H]+ 512.0)
【０６２６】
工程4:Ex20
2019510787.tif 000459
256(77mg、0.15mmol)およびジメチルスルフィド(0.03mL、0.45mmol)のDCM(3mL)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.06mL、0.45mmol)を0℃で加える。室温で5時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム(1mL)を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製してEx20を黄色油状物(24mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 422.0)
【０６２７】
例21
2019510787.tif 000460
E4(100mg、0.29mmol)およびTEA(88mg、0.87mmol)のDCM(2.5mL)およびDCE(2.5mL)溶液に257(100mg、0.58mmol)を0℃で加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してEx21を黄色固体(7mg、収率5%)として得る。(MS: [M+H]+ 486)
【０６２８】
以下の化合物をEx21と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000461
【０６２９】
例25
2019510787.tif 000462
【０６３０】
工程1:フェノール258
2019510787.tif 000463
E4(250mg、0.73mmol)のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(547mg、2.19mmol)を-78℃でゆっくりと滴下する。-78℃で1時間、次に室温で1.5時間攪拌後、水(2mL)を-30℃で加える。固体を濾取し、乾燥させて258を黄色固体(230mg、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 329.1)
【０６３１】
工程2:Ex25
2019510787.tif 000464
258(50mg、0.15mmol)およびCDI(49mg、0.30mmol)のTHF(2mL)中混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を濾過し、MeOH(5mL)でトリチュレートしてEx25を黄色固体(20mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 355.1)
【０６３２】
以下の化合物をEx25と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000465
【０６３３】
例27
2019510787.tif 000466
E24(50mg、0.12mmol)のDCM(5mL)溶液に三臭化ホウ素(89.4mg、0.36mmol)を-78℃でゆっくりと滴下する。-78℃で1時間、次に室温で終夜攪拌後、水(2mL)を-30℃で加え、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx27を白色固体(15mg、収率31%)として得る。(MS: [M+H]+ 406.1)
【０６３４】
例28
2019510787.tif 000467
E1について先に記載のように調製する。
【０６３５】
以下の化合物をEx28と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000468
2019510787.tif 000469
2019510787.tif 000470
2019510787.tif 000471
2019510787.tif 000472
2019510787.tif 000473
2019510787.tif 000474
2019510787.tif 000475
【０６３６】
例80
2019510787.tif 000476
【０６３７】
工程1:フェノール222
2019510787.tif 000477
C27(60mg、0.16mmol)のDCM溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮して粗生成物259を黄色油状物(40mg、収率75%)として得る。(MS: [M+H]+ 339.3)
【０６３８】
工程2:Ex80
2019510787.tif 000478
259(40mg、0.12mmol)のEtOH(1mL)溶液にピペリジン(10mg、0.12mmol)およびD1(16mg、0.12mmol)を加える。60℃で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx80を黄色固体(3.6mg、収率7%)として得る。(MS: [M+H]+ 453)
【０６３９】
以下の化合物をEx80と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000479
【０６４０】
以下の化合物をE23と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000480
2019510787.tif 000481
2019510787.tif 000482
2019510787.tif 000483
2019510787.tif 000484
2019510787.tif 000485
2019510787.tif 000486
2019510787.tif 000487
2019510787.tif 000488
【０６４１】
例125
2019510787.tif 000489
【０６４２】
工程1:ピリジノン260
2019510787.tif 000490
E2(50mg、0.14mmol)、5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(20mg、0.16mmol)、およびPPh3(42mg、0.16mmol)のTHF(2mL)溶液にDIAD(54mg、0.27mmol)を室温で加える。30℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EtOH(3mL)でトリチュレートし、濾取して260を白色固体(23mg、収率36%)として得る。(MS: [M+H]+ 481.1)
【０６４３】
工程2:Ex125
2019510787.tif 000491
260(20mg、0.05mmol)およびMeOH中2M HCl(5mL)の混合物を室温で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx125を黄色固体(4mg、収率22%)として得る。(MS: [M+H]+ 437.2)
【０６４４】
以下の化合物をEx125と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000492
2019510787.tif 000493
2019510787.tif 000494
2019510787.tif 000495
2019510787.tif 000496
2019510787.tif 000497
2019510787.tif 000498
2019510787.tif 000499
2019510787.tif 000500
2019510787.tif 000501
2019510787.tif 000502
2019510787.tif 000503
2019510787.tif 000504
2019510787.tif 000505
2019510787.tif 000506
2019510787.tif 000507
2019510787.tif 000508
【０６４５】
例201
2019510787.tif 000509
E1(200mg、0.58mmol)のDMF(10mL)溶液に2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(192mg、1.16mmol)および炭酸セシウム(568mg、1.74mmol)を加える。70℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:1)で精製してEx201を黄色固体(4mg、収率2%)として得る。(MS: [M+H]+ 428.1)
【０６４６】
以下の化合物をEx201と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000510
【０６４７】
以下の化合物をEx125と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000511
【０６４８】
例204
2019510787.tif 000512
E1(200mg、0.58mmol)、DCM(10mL)、キノリン-4-ボロン酸(301mg、1.74mmol)、Cu(OAc)2(116mg、0.64mmol)、およびTEA(0.4mL、0.9mmol)を使用して16のための手順に従い、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx204を黄色固体(15mg、収率5%)として得る。(MS: [M+H]+ 471.1)
【０６４９】
例205
2019510787.tif 000513
E1(86mg、0.25mmol)およびCuCN(27mg、0.30mmol)のDMF(1mL)中混合物を150℃で4時間攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA/ジクロロメタン(75mL、1:1)とブライン(25mL)との間で分配する。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン)で精製してEx205を黄色固体(15mg、収率21%)として得る。
【０６５０】
例206
2019510787.tif 000514
【０６５１】
工程1:アミド261
2019510787.tif 000515
E12(100mg、0.21mmol)のDMF(2mL)溶液に4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(104mg、0.42mmol)および炭酸カリウム(171mg、1.24mmol)を加える。60℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製して261を黄色固体(30mg、収率25%)として得る。(MS: [M+H]+ 575.1)
【０６５２】
工程2:Ex206
2019510787.tif 000516
261(30mg、0.05mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を室温で5時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx206を黄色固体(10mg、収率36%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.1)
【０６５３】
以下の化合物をEx206と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000517
【０６５４】
例208
2019510787.tif 000518
【０６５５】
工程1:アルデヒド262
2019510787.tif 000519
E10(380mg、1.1mmol)のTFA(3mL)溶液にHMTA(315mg、2.2mmol)を室温で加える。マイクロ波照射下、100℃で20分間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。残渣をEA(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)との間で分配する。水層をEA(20mL×2)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して262を黄色固体(210mg、収率51%)として得る。(MS: [M+H]+ 365.0)
【０６５６】
工程2:ヒドラゾン263
2019510787.tif 000520
262(50mg、0.1mmol)のジオキサン(2mL)中混合物にトシルヒドラジド(40mg、0.2mmol)を室温で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:10)で精製して263を黄色固体(40mg、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.0)
【０６５７】
工程3:ピリミジン265
2019510787.tif 000521
263(40mg、0.07mmol)のジオキサン(2mL)混合物に炭酸カリウム(26mg、0.2mmol)および264(51mg、0.1mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を冷却し、濾過する。固体をEA(10mL×3)で洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物265を褐色固体(95mg)として得る。(MS: [M+H]+ 644.1)
【０６５８】
工程4:Ex208
2019510787.tif 000522
粗生成物265(95mg)のDCM(2mL)中混合物にTFA(4mL)を室温で滴下する。2時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx208を黄色固体(5.0mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 444.0)
【０６５９】
例209
2019510787.tif 000523
E23(100mg、0.2mmol)のMeOH(20mL)溶液にホルムアルデヒド水溶液(37%、1mL)を室温で加え、2時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.5mmol)を加える。2時間攪拌後、混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、水(1mL)で洗浄し、乾燥させてEx209を黄色固体(33.6mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 521.1)
【０６６０】
例210
2019510787.tif 000524
E9(40mg、0.1mmol)のDCM(3mL)溶液にDAST(360mg、2.2mmol)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を氷水(10mL)に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサンおよびエタノール(10:1、22mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させてEx210を明黄色固体(30mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 378.0)
【０６６１】
例211
2019510787.tif 000525
E13(80mg、0.18mmol)、THF(10mL)、A13(28mg、0.22mmol)、PPh3(98mg、0.37mmol)、およびDIAD(57mg、0.28mmol)を使用してEx125のための手順に従ってEx211を黄色固体(10mg、収率8%)として得る。(MS: [M+H]+535.1)
【０６６２】
例212
2019510787.tif 000526
【０６６３】
工程1:スルホキシド266
2019510787.tif 000527
E16(27.1mg、0.05mmol)およびmCPBA(10.0mg、0.06mmol)のDCM(5mL)溶液を0〜10℃で6時間攪拌する。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20→1:9)で精製して266を黄色固体(13.8mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 557.9)
【０６６４】
工程2:Ex212
2019510787.tif 000528
266(13.8mg、0.025mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx212を黄色固体(6.2mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 514.0)
【０６６５】
以下の化合物をEx212と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000529
【０６６６】
例217
2019510787.tif 000530
Ex213(57mg、118mmol)のTHF(5mL)溶液にNaOH(9.4mg、235mmol)および水(0.2ml)を加える。0〜10℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮してTHFを除去し、1M HClを加えてpH 5に到達する。次に混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、MeOH(2mL)でトリチュレートし、濾取し、MeOH(0.5mL)で洗浄してEx217を黄色固体(30mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 438.0)
【０６６７】
以下の化合物をEx217と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000531
【０６６８】
例219
2019510787.tif 000532
Ex213(50mg、103mmol)のTHF(2mL)溶液に硫化水素ナトリウム(11mg、206mmol)および水(0.5ml)を加える。0〜10℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮してTHFを除去し、1M HClを加えてpH 5に到達する。次に混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、MeOH(2mL)でトリチュレートし、濾取し、MeOH(0.5mL)で洗浄してEx219を黄色固体(18mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 454.0)
【０６６９】
例220
2019510787.tif 000533
【０６７０】
工程1:スルホン267
2019510787.tif 000534
E16(27mg、0.05mmol)のDCM(5mL)溶液にmCPBA(10mg、0.06mmol)を加える。0〜10℃で6時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20→1:9)で精製して267を黄色固体(13.6mg、収率47%)として得る。(MS: [M+H]+ 574.1)
【０６７１】
工程2:Ex220
2019510787.tif 000535
267(13.6mg、0.024mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx220を黄色固体(6.0mg、収率47%)として得る。(MS: [M+H]+ 530.0)
【０６７２】
以下の化合物をEx220と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000536
【０６７３】
例222
2019510787.tif 000537
封管中でEx220(100mg、0.19mmol)のTHF溶液にアンモニアを-78℃で2分間吹き込む。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。次に固体を濾取し、乾燥させてEx222を黄色固体(13.2mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 467.0)
【０６７４】
以下の化合物をEx222と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000538
【０６７５】
例268
2019510787.tif 000539
【０６７６】
工程1:アミド268
2019510787.tif 000540
E20(20mg、0.04mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化ニコチノイル(9mg、0.06mmol)およびTEA(9mg、0.08mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して268を帯黄白色固体(20mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 585.0)
【０６７７】
工程2:Ex224
2019510787.tif 000541
268(20mg、0.03mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を室温で16時間攪拌する。次に混合物を濾過し、MeOH(10mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx224を黄色固体(7mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 541.0)
【０６７８】
以下の化合物をEx224と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000542
【０６７９】
例227
2019510787.tif 000543
【０６８０】
工程1:アミン269
2019510787.tif 000544
E20(80mg、0.2mmol)のEtOH(3mL)中混合物にピコリンアルデヒド(36mg、0.3mmol)を室温で加える。90℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.5mmol)を加える。次に混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して269を黄色固体(60mg、収率63%)として得る。(MS: [M+H]+ 571.1)
【０６８１】
工程2:Ex227
2019510787.tif 000545
269(60mg、0.1mmol)およびHCl(MeOH中2M、5mL)を使用してEx224のための手順に従ってEx227を黄色固体(25mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 527.0)
【０６８２】
以下の化合物をEx227と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000546
【０６８３】
例230
2019510787.tif 000547
【０６８４】
工程1:エーテル270
2019510787.tif 000548
E11(400mg、1.16mmol)、DCM(10mL)、4-ピリジンボロン酸(430mg、3.49mmol)、Cu(OAc)2(253mg、1.39mmol)、およびTEA(588mg、5.81mmol)を使用して16のための手順に従い、EtOH(5mL)でトリチュレートして270を黄色固体(215mg、収率44%)として得る。(MS: [M+H]+ 421.0)
【０６８５】
工程2:Ex230
2019510787.tif 000549
270(84.3mg、0.2mmol)のDCM(8mL)溶液に三臭化ホウ素(100mg、0.4mmol)を-78℃で滴下する。-78℃で1時間、次に室温で終夜攪拌後、水を-30℃で加え、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx230を白色固体(32mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 407.0)
【０６８６】
以下の化合物をEx230と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000550
【０６８７】
例232
2019510787.tif 000551
【０６８８】
工程1:トリアゾール271
2019510787.tif 000552
E14(20mg、0.05mmol)のMeCN(2mL)溶液にアジドベンゼン(17.3mg、0.05mmol)、CuI(18.5mg、0.10mmol)、およびTEA(14.7mg、0.15mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製して271を黄色固体(20mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 531.1)
【０６８９】
工程2:Ex232
2019510787.tif 000553
271(20mg、0.04mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を50℃で1時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx232を黄色固体(4mg、収率22%)として得る。(MS: [M+H]+ 487.1)
【０６９０】
以下の化合物をEx232と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000554
【０６９１】
例234
2019510787.tif 000555
【０６９２】
工程1:エーテル272
2019510787.tif 000556
E19(120mg、0.24mmol)、鉄粉(68mg、1.20mmol)、塩化アンモニウム(65mg、1.20mmol)のEtOH(20mL)および水(1mL)中混合物を90℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製して272を黄色固体(50mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 466.1)
【０６９３】
工程2:Ex234
2019510787.tif 000557
272(60mg、0.13mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(1.5mL)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx234を黄色固体(10mg、収率19%)として得る。(MS: [M+H]+ 422.0)
【０６９４】
以下の化合物を上記と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000558
2019510787.tif 000559
2019510787.tif 000560
2019510787.tif 000561
2019510787.tif 000562
【０６９５】
例A18
2019510787.tif 000563
【０６９６】
工程1:エーテル273
2019510787.tif 000564
E3(68mg、0.17mmol)およびAA2(50mg、0.17mmol)のTHF(3mL)溶液にPPh3(90mg、0.34mmol)およびDIAD(69mg、0.34mmol)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して273を黄色固体(30mg、26%)として得る。(MS: [M+H]+ 683.0)
【０６９７】
工程2:ピリミジン274
2019510787.tif 000565
273(30mg、0.04mmol)のDCM(4mL)および水(2mL)溶液にDDQ(20mg、0.08mmol)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して274を黄色固体(15mg、65%)として得る。(MS: [M+H]+ 512.0)
【０６９８】
工程3:ExA18
2019510787.tif 000566
274(30mg、0.04mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(0.4mL)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してExA18を黄色固体(4mg、29%)として得る。(MS: [M+H]+ 469.0)
【０６９９】
例A19
2019510787.tif 000567
【０７００】
工程1:エーテル275
2019510787.tif 000568
BA4(71mg、0.2mmol)のDMF(5mL)溶液にE3(83.5mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(59mg、0.43mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、水(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、PE(12mL)で洗浄して275を黄色固体(120mg、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 683.0)
【０７０１】
工程2:ピリミジン276
2019510787.tif 000569
275(120mg、0.18mmol)のDCM(10mL)および水(1mL)溶液にDDQ(80mg、0.35mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、水層をDCM(20mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:1)で精製して276を明黄色固体(45mg、48%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.0)
【０７０２】
工程3:ExA19
2019510787.tif 000570
276(45mg、0.08mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(2mL)を0℃で滴下する。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、MeCN(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてExA19を明黄色固体(7mg、収率17%)として得る。(MS: [M+H]+ 491.0)
【０７０３】
例A20
2019510787.tif 000571
ExA10(45mg、0.09mmol)のDCM溶液にDAST(145mg、0.9mmol)を0℃で加える。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製し、MeOHでトリチュレートしてExA20を固体(10.8mg、24%)として得る。(MS: [M+H]+ 505.0)
【０７０４】
例B1
2019510787.tif 000572
【０７０５】
工程1:エステル277
2019510787.tif 000573
E3(100mg、0.25mmol)のDMF(15mL)溶液にNaH(15mg、0.38mmol)を0℃で加え、30分間攪拌した後、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.074mL、0.38mmol)を加える。室温で5時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して277を黄色固体(100mg、77%)として得る。(MS: [M+H]+ 507.2)
【０７０６】
工程2:酸278
2019510787.tif 000574
277(100mg、0.20mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(2mL)を加える。室温で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取して278(80mg、100%)を得る。(MS: [M+H]+ 407.2)
【０７０７】
工程3:塩化アシル279
2019510787.tif 000575
278(80mg、0.20mmol)のMeCN(5mL)溶液に塩化チオニル(0.044mL、0.60mmol)を加える。室温で10分間攪拌後、混合物を濃縮して279を油状物(80mg、96%)として得る。(MS: [M+H]+ 425.6)。
【０７０８】
工程4:ExB1
2019510787.tif 000576
279(80mg、0.19mmol)、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール(29mg、0.29mmol)のDCM(10mL)溶液にTEA(0.053mL、0.38mmol)を加える。25℃で5時間攪拌後、混合物を濃縮し、pre-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeOH = 7:1)で精製してExB1を固体(40mg、43%)として得る。(MS: [M+H]+ 490.2)
【０７０９】
例B2
2019510787.tif 000577
【０７１０】
工程1:エーテル280
2019510787.tif 000578
CB1と本質的に同じカップリング条件により調製する。(MS: [M+H]+ 661.1)
【０７１１】
工程2:ExB2
2019510787.tif 000579
280(20mg、0.03mmol)のDCM(1mL)溶液にTFA(0.1mL)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してExB11を黄色固体(2.0mg、14%)として得る。(MS: [M+H]+ 467.0)
【０７１２】
例B3
2019510787.tif 000580
【０７１３】
工程1:エーテル281
2019510787.tif 000581
E3(44mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(31mg、0.22mmol)、DMF(5mL)、およびB28(50mg、0.11mmol)を使用してC19のための手順に従い、70℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して281を黄色固体(25mg、35%)として得る。(MS: [M+H]+ 663.1)
【０７１４】
工程2:ExB3
2019510787.tif 000582
C8と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 469.1)
【０７１５】
例B4
2019510787.tif 000583
【０７１６】
工程1:エーテル282
2019510787.tif 000584
E3(157mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)、DMF(10mL)、BB2(100mg、0.4mmol)を使用してC19のための手順に従い、60℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して282を黄色固体(160mg、71%)として得る。(MS: [M+H]+ 560.1)
【０７１７】
工程2:ピリミジン283
2019510787.tif 000585
282(150mg、0.27mmol)、TEA(0.07mL、0.54mmol)、THF(5mL)、および2,4-ジメトキシベンジルアミン(44mg、0.27mmol)を使用して57のための手順に従い、室温で終夜攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して283を黄色固体(180mg、97%)として得る。(MS: [M+H]+ 691.1)
【０７１８】
工程3:ピリミジン284
2019510787.tif 000586
283(100mg、0.14mmol)、DCM(5mL)、水(2mL)、DDQ(65mg、0.28mmol)を使用して276のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して284を黄色固体(70mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 541.1)
【０７１９】
工程4:フェノール285
2019510787.tif 000587
C8と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 497.1)
【０７２０】
工程5:ExB4
2019510787.tif 000588
285(15mg、0.031mmol)、THF(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(1.17mg、0.031mmol)を使用して手順Cに従った後、粗生成物をMeCN(5mL)でトリチュレートしてExB4を淡黄色固体(4.5mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 499.0)
【０７２１】
例B5
2019510787.tif 000589
CB1(85mg、0.34mmol)、D1(23mg、0.34mmol)、および酢酸アンモニウム(70mg、1.54mmol)の酢酸(3mL)中混合物をマイクロ波照射下、130℃で45分間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeOH = 4:1)で精製してExB14を黄色固体(30mg、30%)として得る。(MS: [M+H]+ 459.0)
【０７２２】
例B6
2019510787.tif 000590
【０７２３】
工程1:エーテル286
2019510787.tif 000591
C19と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 570.0)
【０７２４】
工程2:スルホン287
2019510787.tif 000592
286(100mg、0.18mmol)のDCM(5mL)溶液にmCPBA(60mg、0.36mmol)を加える。室温で5時間攪拌後、混合物をEAで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して287を黄色固体(100mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 602.1)
【０７２５】
工程3:ピリミジン288
2019510787.tif 000593
封管中で287(100mg、0.16mmol)のTHF(5mL)溶液にアンモニアを-78℃で3分間吹き込む。室温で3時間攪拌後、混合物を濃縮して288を黄色固体(60mg、67%)として得る。(MS: [M+H]+ 539.1)
【０７２６】
工程4:ExB6
2019510787.tif 000594
C8と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H] + 495.1)
【０７２７】
例B7
2019510787.tif 000595
【０７２８】
工程1:エーテル290
2019510787.tif 000596
277と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 537.0)
【０７２９】
工程2:ExB7
2019510787.tif 000597
290(200mg、0.37mmol)の4Nメタノール性HCl(3mL)中混合物に塩化スズ(II)二水和物(100mg、0.44mmol)を加える。60℃で5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、乾燥させ、MeOHで洗浄し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeCN = 5:1)で精製してExB7を黄色固体(10mg、6%)として得る。
【０７３０】
例B8
2019510787.tif 000598
【０７３１】
工程1:エーテル291
2019510787.tif 000599
実施例125と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 743.1)
【０７３２】
工程2:ピリミジン292
2019510787.tif 000600
291(90mg、0.12mmol)のTHF(5mL)中混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(38mg、0.61mmol)を0℃で加える。室温で4時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(10mL)で抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して292を黄色固体(30mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 735.1)
【０７３３】
工程3:ExB8
2019510787.tif 000601
Ex80と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 510)
【０７３４】
例B9
2019510787.tif 000602
【０７３５】
工程1:エーテル293
2019510787.tif 000603
Ex125と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 605.1)
【０７３６】
工程2:ExB9
2019510787.tif 000604
293(86mg、0.14mmol)のEtOH(15mL)および水(5mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(99mg、1.42mmol)を加える。100℃で24時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeCN = 6:1)で精製してExB9を白色固体(8 mg、12%)として得る。(MS: [M+H]+ 485.0)
【０７３７】
例B10
2019510787.tif 000605
【０７３８】
工程1:エーテル295
2019510787.tif 000606
294(200mg、0.45mmol)、B19(250mg、0.6mmo)、およびヨウ化ナトリウム(7mg、0.045mmol)のDMF(5mL)中混合物に炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、水を加え、固体を濾取し、乾燥させて295を得る。(MS:[M+H]+ 767.1)
【０７３９】
工程2:ExB10
2019510787.tif 000607
295(200mg、0.45mmol)のTFA(5mL)溶液を室温で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeOH = 5:1)で精製してExB10(6.4mg、3%)を得る。(MS: [M+H]+ 567.0)
【０７４０】
例B11
2019510787.tif 000608
【０７４１】
工程1:チアゾリジノン296
2019510787.tif 000609
E1と本質的に同じ方法により調製する。
【０７４２】
工程2:フェノール297
2019510787.tif 000610
296のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(3mL)を0℃で加える。室温で3時間攪拌後、MeOH(10mL)を加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM 1:9)で精製して297(220mg、91%)を得る。(MS: [M+H]+ 482.2)。
【０７４３】
工程3:ExB11
2019510787.tif 000611
297(220mg、0.44mmol)のEtOH(10mL)溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)および鉄粉(246mg、4.4mmol)を加える。70℃で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeCN = 6:1)で精製してExB11を固体(200mg、99%)として得る。
【０７４４】
例B12
2019510787.tif 000612
C3と本質的に同じ方法により調製する。
【０７４５】
例B13
2019510787.tif 000613
ExB12(120mg、0.27mmol)のオルト酢酸トリメチル(8mL)溶液を130℃で1時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeCN = 5:1)で精製してExB13を固体(20mg、16%)として得る。(MS: [M+H]+ 463.3)
【０７４６】
例B14
2019510787.tif 000614
【０７４７】
工程1:チアゾリジノン298
2019510787.tif 000615
E1と本質的に同じ方法により調製する。
【０７４８】
工程2:ExB14
2019510787.tif 000616
ExB29と本質的に同じ方法により調製する。
【０７４９】
例B15
2019510787.tif 000617
【０７５０】
工程1:アルデヒド299
2019510787.tif 000618
C42と本質的に同じ方法により調製する。(MS: [M+H]+ 342.1)
【０７５１】
工程2:アルケン300
2019510787.tif 000619
299(188mg、0.55mmol)、BB7(318mg、0.66mmol)、および炭酸カリウム(152mg、1.1mmol)のDMSO(5mL)中混合物を65℃で3時間攪拌する。次に混合物を水で希釈し、pH 5に酸性化し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して300を黄色固体(100mg、85%)として得る。(MS: [M+H]+ 464.0)
【０７５２】
工程3:ExB15
2019510787.tif 000620
300(100mg、0.22mmol)のEtOH(5mL)溶液にトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(20mg、0.02mmol)を室温で加える。水素雰囲気下、70℃で3時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。Pre-HPLC(0.1% HCOOHを含む、MeCN:H2O = 1:4)で精製して標記生成物(33mg、33.2%)を黄色固体として得る。(MS: [M+H]+ 466.1)
【０７５３】
以下の化合物を上記と本質的に同じ方法により調製する。
2019510787.tif 000621
2019510787.tif 000622
2019510787.tif 000623
2019510787.tif 000624
2019510787.tif 000625
【０７５４】
例B44
2019510787.tif 000626
ExB31(209mg、1.59mmol)の飽和エタノール性アンモニア溶液(8mL)中溶液をマイクロ波照射下、100℃で1時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeOH = 7:1)で精製してExB44を固体(20.0mg、21%)として得る。
【０７５５】
バイオロジー
組換えcGASタンパク質の発現および精製
ヒトcGASの全長またはアミノ酸147〜520をコードするcDNAを、インフレームHis6-SUMOタグを含む改変pET28aベクターに挿入する。このプラスミドを有する大腸菌BL21/pLys株を0.5mM IPTGにより18℃で終夜誘導する。既に記載のように、His6-SUMO-cGASの精製後に、His6-SUMOタグをSUMOプロテアーゼにより除去した(Sun et al, 2013, Science 339, 786)。
【０７５６】
合成化合物によるcGAS活性の阻害に関するインビトロアッセイ
組換えcGAS(aa147〜522)1.5ng/μLと試験化合物の段階希釈液またはDMSOとを含む40μL混合物を96ウェルプレートに加え、37℃で20分間インキュベートした。反応の終了時に、Kinase Glo(Promega)20μLを加え、化学発光をルミノメーターで測定した。化合物の阻害効果を、化合物濃度の対数に対してATP消費パーセントをプロットすることで評価する。IC50値をGraphpad(Sigma)を使用して算出した。
【０７５７】
インビトロでのcGAS酵素活性の阻害
2019510787.tif 000627
2019510787.tif 000628
2019510787.tif 000629
2019510787.tif 000630
活性コード: A IC50≦0.5μM、B IC50 0.5〜10μM、C IC50≧10μM
【０７５８】
ヒト単球細胞株中における合成化合物によるcGAS活性の阻害を検出するための細胞アッセイ
インターフェロン刺激応答配列(ISRE)の5つのタンデムリピートの制御下でガウシアルシフェラーゼをコードする遺伝子を有するレポーターTHP1細胞株を使用して、ヒト細胞における合成化合物によるcGAS活性の阻害を試験した。これらの細胞を96ウェルプレート上に0.3×106個/ウェルでプレーティングし、様々な濃度の化合物またはDMSOと共に5分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、ISD(インターフェロン刺激DNA、45bp DNAオリゴ)2μg/mLを遺伝子導入したか、またはリポフェクタミン2000(Life Technology)法を使用して偽遺伝子導入した。16時間後、各ウェルから培地15μLを新たなプレートに移し、50mM Hepes-NaOH、50mM NaCl、10mM EDTA、1μMセレンテラジンを含む溶液50μLを各ウェルに加え、発光を直ちに測定した。偽遺伝子導入に対する発光の増大倍率を各化合物の濃度に対してプロットし、IC50をGraphpadを使用して算出する。化合物の特異性を評価するために、RIG-I-MAVS経路を活性化することが知られている、poly(I:C)2μg/mLを細胞に遺伝子導入したか、またはセンダイウイルス(SeV)を細胞に50単位/mLで注射した以外は、同じ手順を行った。特異的阻害化合物は、DNAによるインターフェロン誘導を阻害するはずであるが、poly(I:C)またはセンダイウイルス誘導インターフェロンレポーター遺伝子発現に対して最小限の効果しか示さない。
【０７５９】
THP1細胞中におけるcGAS活性の阻害
2019510787.tif 000631
2019510787.tif 000632
活性コード: A IC50≦2.5μM、B IC50 2.5〜10μM、C IC50≧10μM、NT 試験せず
【国際調査報告】
2019510787.tif 000641
2019510787.tif 000642
2019510787.tif 000643