(57)【要約】  長期の保存寿命を有する、バンコマイシンを含有する液体組成物が開示されている。組成物はバンコマイシン又は薬学的に許容されるその塩、グリセロールなどのポリオール、及び乳酸又は乳酸塩を含有する。組成物は即時使用可能であり、それを必要とする患者への投与の前により大きい非経口溶液に容易に移される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)約75mg/mLから約220mg/mLのバンコマイシン又は薬学的に許容されるその塩、並びに
b)i)約15%(v/v)から約50%(v/v)のポリオール、及び
ii)約0.125Mから約1.0Mの濃度の乳酸、乳酸塩又はこれらの混合物
を含む薬学的に許容される流体
を含む、バンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項２】
組成物が約4.5から約7.5のpHを有する、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項３】
pHが約5.5又は約6.5である、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項４】
ポリオールがグリセロールである、請求項1から3のいずれか一項に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項５】
グリセロールの量が約25%である、請求項4に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項６】
場合により塩基又は酸の共役体である、pH調整剤を更に含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項７】
塩基がアミン緩衝剤、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、又はこれらの混合物のいずれかを含む、請求項6に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項８】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項7に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される流体が約0.25Mから約1.0Mの乳酸を含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される流体が薬学的に許容できる流体の約0.25Mから約1.0Mの乳酸ナトリウムを含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される流体が約0.125Mから約0.5Mの乳酸カルシウム若しくは乳酸マグネシウム又はこれらの混合物を含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される流体が水を含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１３】
約5℃から約25℃の温度で少なくとも約12カ月保存後に280nmの波長でHPLCにより決定される、最初又は出発含有量の少なくとも約88%のバンコマイシンBのレベルを示す、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１４】
室温、即ち約18〜20℃で少なくとも約18カ月保存後に280nmの波長でHPLCにより決定される、最初又は出発含有量の少なくとも約88%のバンコマイシンBのレベルを示す、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１５】
バンコマイシン濃度が約100mg/mLである、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１６】
約100mg/mLのバンコマイシン又は薬学的に許容されるその塩、約25から50%(v/v)のグリセロール及び水を含み、約0.25Mから約1.0Mの乳酸濃度及び約5.5又は6.5のpHを有する、バンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１７】
グリセリンの量が25%(v/v)である、請求項16に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項1から17のいずれか一項に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において細菌感染症を治療する方法。
【請求項１９】
バンコマイシン組成物を静脈内に投与する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
請求項1から17のいずれか一項に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物の1つ以上の用量を含有する少なくとも1つの薬学的に許容されるバイアル又は容器、並びに場合によりa)哺乳動物でそれを使用するための説明書及び/又はb)薬学的に許容される希釈剤を含有する注入バッグ若しくは容器を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
バンコマイシンは以下の構造式(I):
【０００２】
【化１】
2019502720.tif 000002
によって表わされるグリコペプチド抗生物質である。
【０００３】
バンコマイシンはグラム陽性菌によって引き起こされる感染症の予防及び治療に使用される。バンコマイシンはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)及びメチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)の処置に使用され、ペニシリン耐性の患者を治療するのに使用されている。とりわけバンコマイシンHClは、解凍後静脈内投与のために使用することができる冷凍の予混合製剤として市販されている。
【０００４】
バンコマイシンは凍結乾燥品の再構成後早期の分解を示す。バンコマイシンは再構成後水中でおよそ24時間安定であり、従って、液体形態での長期保存には適さない。安定性が増大したバンコマイシン製剤が求められている。このニーズに対処する1つの解決策が米国特許出願公開第2016/0101147号(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。この特許出願はプロピレングリコール及び/又はポリエチレングリコールを含有するバンコマイシン製剤を開示している。しかし、静脈内製品中のプロピレングリコール及び/又はPEGを避けるのが有利であり得る子供又は腎臓に障害のある患者のようなある種の患者集団では更なる刷新が求められている。従って、患者に送達することができる十分な安定性を有する新しい液体バンコマイシン製剤が相変わらず必要とされている。
【０００５】
バンコマイシンは高い濃度で粘度が実質的に増大し、例えばゲル化する傾向を有することが広く知られている。また、この形成の低減にアルコールを使用し得ることも米国特許第4,885,275号に注記されているように既に開示されている。しかし、グリセロール(グリセリンともいわれる)はこのゲル化の形成を防止しなかった(該特許の表1参照。グリセリンがバンコマイシン調製剤のゲル化を防止しなかったと注記されている)。従って、この‘275特許は、より低い粘度を必要とするバンコマイシン組成物にグリセロールを使用することを退ける教示をしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第2016/0101147号
【特許文献２】米国特許第4,885,275号
【発明の概要】
【０００７】
本発明者は、驚くべきことに、グリセロールが、高い濃度のバンコマイシンを含む組成物と共に使用することができるということを見出した。驚くべきことに、本発明において、グリセロールを高濃度のバンコマイシン組成物に使用して、例えば注射として投与することができるほど十分に低い粘度で、しかも商業的に有用なように十分な安定性の製剤を提供することができるということも判明した。
【０００８】
本発明のいくつかの態様において、液体のバンコマイシンを含有する組成物は、a)バンコマイシン又は薬学的に許容されるその塩、b)グリセロールなどのポリオール、c)乳酸、乳酸塩(lactate salt)又はこれらの混合物の1つ、並びに場合によりd)バンコマイシンを含有する組成物のpHを約4.5から約7.5、いくつかの態様では好ましくは約5.5又は6.5に維持するのに十分な量のpH調整剤を含む。
【０００９】
本発明の組成物は、非経口的に許容される容量の生理食塩水などへの更なる希釈に適しており、その後それを必要とする患者に投与されるという意味で「即時使用可能な」濃縮バンコマイシン組成物であると考えることができる。
【００１０】
本発明のいくつかの態様において、組成物に含まれるバンコマイシンの量は、遊離塩基を基準にして計算して、約50mg/mLから約250mg/mL、又は約75mg/mLから約220mg/mLである。いくつかの実施形態において、バンコマイシン濃度は好ましくは約100mg/mLである。最終の非経口容量、即ち200ml、500ml、等のIVバッグにおける希釈の際、組成物に含まれる遊離塩基を基準にして計算したバンコマイシンの量は約2.5mg/mLから約15mg/mLである。
【００１１】
本発明のいくつかの態様において、組成物は約15%(v/v)から約50%のグリセロールを含む。いくつかの好ましい態様は約20%、25%又は30%のグリセロールを含み、約25%の量がこれらの実施形態内ではより好ましい。本発明による組成物はまた約0.125Mから約1Mの乳酸又は乳酸塩も含む。
【００１２】
本発明のなお更なる態様はバンコマイシンを含有する組成物を使用する治療方法及び同組成物を含むキットを含む。
【００１３】
驚くべきことに、約100mg/mlより高い濃度で液体中に存在するとき通常バンコマイシンに関連するゲル化現象が本明細書に記載されている液体組成物では実質的に回避されることが判明した。また、増大する濃度のグリセリンの存在下で期待される、通常観察されるバンコマイシン溶液の粘度の増大も本明細書に記載されている製剤の結果として回避される。その上、これらの製剤は、商業上関連する温度、即ち室温又は冷凍下、商業上関係する期間、即ち約1年以上にわたって化学的及び物理的安定性を示す。
【００１４】
本発明に従って調製される液体組成物の利点の1つは、実質的に改善された長期の溶液安定性を有することである。いくつかの態様において、本発明のバンコマイシンを含有する組成物は、約5℃から約25℃の温度で少なくとも約12カ月の保存後に沈殿又は結晶形成が実質的にない。本発明の更なる態様において、本発明のバンコマイシンを含有する組成物はまた、約5℃から約25℃の温度で少なくとも約12カ月の保存後、280nmの波長で高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される、最初又は出発含有量の少なくとも約88%のバンコマイシンBのレベルを示す。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、バンコマイシン濃度は、USP36(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている注射用バンコマイシンに対する米国薬局方(United States Pharmacopeia)(USP)公式モノグラフを使用して測定される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
他に規定されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の当業者により通常理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中の用語に対して複数の定義がある場合には、他に述べない限り本欄のものが優先する。
【００１７】
本発明の目的では、「沈殿が実質的にない」とは、約5℃から約25℃の温度で少なくとも約12カ月の期間後に沈殿が視覚的に観察されないバンコマイシンを含有する組成物を含むものと理解されるべきである。「総不純物(total impurities)が実質的にない」とは、約5℃から約25℃の温度での少なくとも約12カ月の保存後に280nmの波長でHPLCにより決定される、最初又は出発含有量の少なくとも約88%のバンコマイシンBのレベルを示すバンコマイシンを含有する組成物を含むものと理解されるべきである。なお更なる態様は、室温、即ち約18〜20℃で少なくとも約18カ月の保存後に280nmの波長で高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される、少なくとも約のバンコマイシンBのレベルを示す液体バンコマイシン組成物を含む。不純物の量は、更に、組成物又は製剤中に存在する最初の量のバンコマイシンB(又はその塩)を基準にして計算される。バンコマイシンに対するUSP公式モノグラフに従って、バンコマイシンの濃度はバンコマイシンBの量を280nmの波長でHPLCにより測定することによって決定される。バンコマイシンBを計算するのに使用される詳細な手順については、バンコマイシンに対するUSPモノグラフを参照のこと。いくつかの例において、バンコマイシンBの正規化された損失は、試験点でのバンコマイシンBの濃度をバンコマイシンBの最初の濃度で除した後、100を乗じることで計算され得る。
【００１８】
本発明の目的では、ポリオールは薬学的に許容されるグレードの、グリセリン(glycerine)又はグリセリン(glycerin)ともいわれる、グリセロール(即ちC3H8O3)を含むものと理解されるべきである。参照によりその内容が本明細書に組み込まれる現在の米国薬局方(USP)グリセリンモノグラフも参照されたい。
【００１９】
本発明の目的では、「薬学的に許容される流体」とは、医薬品用途に適した流体、例えば限定されることはないが、溶媒、ビヒクル、大容量非経口溶液(large volume parenteral solution)(LVP)、例えば、水、注射用水(WFI)、生理食塩水(即ち、0.9%塩化ナトリウム)若しくは水中5%デキストロース(「D5W」)、及び/又は追加の希釈剤、或いは所望であればこれらの混合物、等である。
【００２０】
本発明の目的では、用語「約」とは、本明細書で、記載されている値から5〜10%以下の偏差を意味するものと理解されるべきであり、例えば約20%(v/v)の濃度は20%±5又は10%の濃度を意味する。
【００２１】
本発明の組成物は、約5℃から約25℃の温度で少なくとも約12カ月保存後に目に見える沈殿が実質的にない。理論に縛られることはないが、本発明に従って調製された溶液の驚くべき長期の安定性は、少なくとも部分的に、乳酸(又はある特定の実施形態で使用される乳酸塩分子(lactate molecule))と、グリセロールと、バンコマイシンとの間の相互作用に起因すると考えられる。
【００２２】
本発明のいくつかの態様において、バンコマイシンは好ましくはHCl塩として製剤中に存在する。
【００２３】
本発明のいくつかの態様において、本発明の組成物中の遊離塩基を基準にして計算したバンコマイシン濃度は約75mg/mLから約220mg/mL、好ましくは約100mg/mLである。代替的な態様において、バンコマイシン濃度は約200mg/mL又はそうでなければ、一般に有効量と認められる単回若しくは複数回投与の用量への希釈に十分な量である。
【００２４】
本発明の組成物は約4.5から約7.5のpHに維持することができる。いくつかの好ましい実施形態において、組成物は約5.5から約6.5のpHに維持される。少なくとも1つの実施形態においてpHは約5.5であり、一方別の実施形態では約6.5である。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態において、バンコマイシンを含有する組成物には任意選択のpH調整剤が含まれる。pH調整剤は組成物のpHを上記範囲、即ち、約4.5から約7.5、又はその間の約5.5若しくは約6.5のような特定の点に調整又は維持するのに十分な量で存在する1種以上の塩基性化合物又は酸の共役体(conjugates of acids)の形態をとることができる。1つの好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。代替的な塩基はTRIS又は他のアミン緩衝剤、水酸化ナトリウム及び水酸化カルシウムを含む、当技術分野で一般に使用されているものである。いくつかの態様において使用される塩基の濃度は約1N又は約2Nである。
【００２６】
本発明のいくつかの態様において、乳酸と共に、又はその代わりに乳酸塩を使用してもよい。これらの実施形態において、任意選択のpH調整剤は、組成物のpHを上記範囲に調整するか又はこれらの範囲内のpH、即ち約4.5から約7.5を維持するのに十分な量で存在する1種以上の酸又は共役塩基の形態をとることができる。代替的な酸は、限定されることはないが酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸及びリンゴ酸を含む、当技術分野で一般に使用されているものである。
【００２７】
バンコマイシンの濃度が50から250mg/mLの範囲であり、グリセロールのレベルが15から50%v/vの間である本発明のいくつかの態様において、全体のラクテート濃度(lactate concentration)は安定化効果を得るのに適当なレベルに設定される。このレベルは好ましくは約0.25Mから約1.0Mであり、より好ましくは約0.5Mから約0.75Mである。ラクテートのレベルは、乳酸又はその塩のいずれかのエナンチオマー形態又はエナンチオマー形態の混合物、例えば、D、L又は好ましくはDLに由来することができる。使用される塩形態は限定されることはないがナトリウム、カルシウム及びマグネシウムを含むことができる。グリセロールの添加の前に、pHは、水酸化ナトリウム又は塩酸溶液のような適当な塩基又は酸の添加により、例えば4.5から6.5の範囲内に調整される。グリセロールの添加後にWFIで処方物の体積にする。処方の概要を以下に示す。
【００２８】
【表１】
2019502720.tif 000003
【００２９】
代替的な態様において、本発明のバンコマイシンを含有する組成物中の乳酸、乳酸塩又はこれらの混合物の得られた最終濃度は好ましくは総バンコマイシン濃縮溶液1mL当たり乳酸、乳酸塩又はこれらの混合物約0.25ミリモルから約0.94ミリモルである。これは総バンコマイシン濃縮溶液1mL当たり乳酸約22から約85mgと言い換えることができる。いくつかの態様において、本発明のバンコマイシンを含有する組成物中の乳酸又は乳酸塩の最終濃度は総バンコマイシン濃縮液1mL当たり約0.75ミリモル、或いは総バンコマイシン濃縮溶液1mL当たり乳酸0.75M、又は約67mgである。
【００３０】
本発明のいくつかの態様において、バンコマイシンを含有する組成物には、更に、酸化防止剤又はフリーラジカル捕捉剤、例えばメチオニンが含まれる。当技術分野で公知の他の薬学的に適切な酸化防止剤又はフリーラジカルスカベンジャー、例えばクエン酸、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、p-アミノ安息香酸、グルタチオン、システイン、メチオニン及びN-アセチルシステインを使用してもよい。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載されているバンコマイシンを含有する組成物を調製する方法を含む。この方法は、凍結乾燥又は結晶形態の一塊のバンコマイシンを水性の乳酸又は乳酸塩溶液と合わせ、必要であればpHを所望の範囲に調整し、その後、バンコマイシンの最終濃度が約75mg/mLから約220mg/mL、好ましくは約100mg/mLとなるようにグリセロールと合わせることを含む。また、任意選択のpH調整剤(即ち、酸若しくは塩基又はこれらの組合せ)が、組成物のpHを上記開示の範囲内に維持するのに十分な量でそれに含まれてもよい。或いは、バンコマイシンをグリセロール/乳酸溶液の混合物に溶解させることもできる。これらの工程は好ましくは、例えば最終的な患者への静脈内投与のための滅菌保証の、薬学的に許容される条件下で行われる。
【００３２】
或いは、製剤に所望の各賦形剤の最終の量が分かれば簡単な添加によって溶液を作成することができる。例えば、適当なパーセンテージの水を取り、これに所望の量の乳酸を添加し混合することができる。この混合物のpHを調整することができる。所望の量のグリセロールをこの溶液に添加し混合し得る。その後混合物にバンコマイシンを添加し溶解し得、次いでpHを調整し得、水を用いて体積を所望の総計にし得る。次に、バルク溶液を溶液の企図された用途のために適宜更に処理し得る。
【００３３】
本発明の組成物は、使用の様式に適合した任意の容器、例えば、無菌バイアル、注入バッグ又はバンコマイシンのような医薬品の無菌若しくは非無菌保存に適した容器に包装することができる。適切な容器は、バンコマイシンの1以上の用量を保持するのに十分な大きさのものであることができる。この態様内で、約2mLから約200mLの本発明の組成物が単回用量又は複数回用量の製品として包装される。好ましくは、約5mLから約100mLである。或いは、例えば、無菌バイアル容器は、約2.5、5、7.5、10、20、50又は100mLを含有することができる。本発明のいくつかの態様において、容器中のバンコマイシン濃度は約75mg/mLから約220mg/mLである。好ましくは、バンコマイシン濃度は約100mg/mLであり、代替的な組成物においては約200mg/mLまでである。
【００３４】
他の態様において、容器は1から約25用量を含み、用量は一般に、例えば成人の場合8から12時間毎に約15から20mg/kg IVの範囲である。好ましくは、容器は約4から約20用量、又は約10から約20用量を含む。別の言い方をすると、無菌バイアルは約500mgから約10グラムまでのバンコマイシンを含有する。いくつかの態様において、本発明のバンコマイシンを含有する組成物はバイアルに包装される。典型的なタイプ1ガラスバイアルは注射又は注入バイアルに適当であると考えられる。他の態様において、本発明の組成物は当該組成物の送達に適当な代替的なパッケージに包装される。
【００３５】
本発明の更なる態様は、本明細書に記載されているバンコマイシンを含有する組成物を含有するキットを含む。当業者には分かるように、キットは、バンコマイシンを含有する組成物の1以上の用量を含有する少なくとも1つの薬学的に許容されるバイアル又は容器、並びに当該薬物を保存及び/又は投与するための他の薬学的に必要な材料、例えば、保存及び使用のための説明書、生理食塩水(即ち、0.9%塩化ナトリウム)若しくは水中5%デキストロース(D5W)、及び/又は所望であれば追加の希釈剤、並びにこれらの混合物を含む注入バッグ若しくは容器を含有する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、他の賦形剤を添加して製剤の様々な性質を調整することもできる。例えば、1種以上の酸化防止剤又はフリーラジカル捕捉剤を添加して製品の品質を改善する手助けとすることができる。一例の酸化防止剤はメチオニンであり、これは約0.25mgから約10mg/mLの範囲で、又はより好ましくはいくつかの実施形態で約4mgから約6mg/mLの濃度で添加することができる。
【００３７】
本発明のいくつかの態様において、本発明の組成物は保存中及び/又は使用前に約2℃から約10℃の温度、即ち冷蔵条件下に維持され、一方他の態様においてバンコマイシン組成物は長期間ほぼ室温に保つことができる。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物においてバンコマイシンに感受性の疾患、即ち細菌感染症を治療する方法を含む。本方法は、有効量の本明細書に記載されているバンコマイシンを含有する組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の組成物の活性成分部分はFDAに承認された薬物であるから、当業者には認識されるように、本発明のこの態様で用いられるバンコマイシンの用量は市販されているバンコマイシン用に設計されたあらゆる治療計画で用いられるものと類似する。投薬情報を含有する患者用添付文書は参照により本明細書に組み込まれる。本治療方法はまた、バンコマイシンが有用であるとして指示される任意の目的又は健康状態のために本発明の製剤を投与することも含む。1日当たりの静脈内用量は約1gから約2gであり、3から6時間毎に約250mgから約500mg、又は12時間毎に約1gとして投与される。代替的な投薬は8から12時間毎に約15から20mg/kg IVである。送達の他の様式での代替的な投薬は薬物を投与する専門家の技量レベルの範囲内である。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例は本発明の更なる理解を提供するのに役立つが、いかなる意味でも本発明の有効な範囲を制限することはない。
【００４０】
[実施例1〜3]
(100mg/mLバンコマイシン)
【００４１】
[実施例1]
(75%(v/v)の1M乳酸溶液及び25%(v/v)のグリセロール):
102.36gの88%乳酸溶液を1000mLの注射用水中に溶かすことにより1M乳酸溶液を調製した。次いで2N水酸化ナトリウム溶液でpHを5.5に調整した。この乳酸溶液75mLを25mLのグリセロールと混合し、注射用水で体積を100mLにすることによって、75:25乳酸:グリセロール溶液を調製した。次いで10gのバンコマイシンHClを75mlの75:25乳酸:グリセロール溶液に加え、75:25乳酸:グリセロール溶液で体積を100mLにして100mg/mLのバンコマイシン濃度を得た。試料をよく混合した。2N水酸化ナトリウム溶液を試料に加えてpHを5.5にした。
【００４２】
[実施例2]
(80%(v/v)の1M乳酸溶液及び20%(v/v)のグリセロール):
実施例1に記載したようにして調製した1M乳酸溶液80mLに20mLのグリセロールを加えることにより80:20乳酸:グリセロール溶液を調製し、注射用水で体積を100mLにした。次いで10gのバンコマイシンHClを75mLの80:20乳酸:グリセロール溶液に加え、80:20乳酸:グリセロール溶液で体積を100mLにして100mg/mLのバンコマイシン濃度を得た。試料をよく混合した。2N水酸化ナトリウム溶液を試料に加えてpHを5.5にした。
【００４３】
[実施例3]
(85%(v/v)の1M乳酸溶液及び15%(v/v)のグリセロール):
実施例1に記載したようにして調製した1M乳酸溶液85mLに15mLのグリセロールを加えることにより85:15乳酸:グリセロール溶液を調製し、注射用水で体積を100mLにした。次いで10gのバンコマイシンHClを85mLの85:15乳酸:グリセロール溶液に加え、85:15乳酸:グリセロール溶液で体積を100mLにして100mg/mLのバンコマイシン濃度を得た。試料をよく混合した。2N水酸化ナトリウム溶液を試料に加えてpHを5.5にした。
【００４４】
対照:
10.24gの88%乳酸溶液を40mLの注射用水中に溶かすことにより乳酸溶液を調製した。次いで2N水酸化ナトリウム溶液でpHを5.5に調整した。注射用水で体積を100mLにした。次に10gのバンコマイシンHClを乳酸溶液に加えて100mg/mLのバンコマイシン濃度を得た。試料をよく混合した。2N水酸化ナトリウム溶液を試料に加えてpHを5.5にした。
【００４５】
各々の上記組成物の試料をバイアルに等分し、密閉し、25℃で保存し、下記表1に示すように目視で観察できる沈殿を分析した。
【００４６】
【表２】
2019502720.tif 000004
【００４７】
表1に示されているように、乳酸溶液及びグリセロールの組合せを含む実施例1〜6の試料は優れた安定性を示している。対照的に、実施例7に対応する10%v/vグリセロール/乳酸溶液試料及び対照は物理的な安定性を実証しなかった。これらの試料は調製後すぐに沈殿を示した。
【００４８】
これらの製剤の化学的安定性を更に下記表に示す。一般に、製薬工程において、3mo、40℃での安定性は25℃で少なくとも12カ月の安定性を表す。
【００４９】
【表３】
2019502720.tif 000005
【００５０】
上記から分かるように、15%以上のグリセロールを含有する組成物は全て、促進条件下で、所望の終点時間及びバンコマイシンBのレベルを満足するのに充分な長期安定性を実証した。
【００５１】
[実施例8〜15]
実施例2〜6の手順に従って本発明の製剤の更なる例も調製した。
【００５２】
【表４】
2019502720.tif 000006
【００５３】
[実施例16]
下記表に実証されているように、この組合せの成分はグリセロール及び高い濃度のバンコマイシンの存在下でも低い粘度を維持する。
【００５４】
【表５】
2019502720.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成29年5月23日(2017.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)約75mg/mLから約220mg/mLのバンコマイシン又は薬学的に許容されるその塩、並びに
b)i)約15%(v/v)から約50%(v/v)のグリセロール、及び
ii)約0.125Mから約1.0Mの濃度の乳酸、乳酸塩又はこれらの混合物
を含む薬学的に許容される流体
を含む、バンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項２】
組成物が約4.5から約7.5のpHを有する、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項３】
pHが約5.5又は約6.5である、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項４】
グリセロールの量が約25%である、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項５】
場合により塩基又は酸の共役体である、pH調整剤を更に含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項６】
塩基がアミン緩衝剤、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、又はこれらの混合物のいずれかを含む、請求項5に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項７】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項6に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される流体が約0.25Mから約1.0Mの乳酸を含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される流体が薬学的に許容できる流体の約0.25Mから約1.0Mの乳酸ナトリウムを含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される流体が約0.125Mから約0.5Mの乳酸カルシウム若しくは乳酸マグネシウム又はこれらの混合物を含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される流体が水を含む、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１２】
約5℃から約25℃の温度で少なくとも約12カ月保存後に280nmの波長でHPLCにより決定される、最初又は出発含有量の少なくとも約88%のバンコマイシンBのレベルを示す、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１３】
室温、即ち約18〜20℃で少なくとも約18カ月保存後に280nmの波長でHPLCにより決定される、最初又は出発含有量の少なくとも約88%のバンコマイシンBのレベルを示す、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１４】
バンコマイシン濃度が約100mg/mLである、請求項1に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１５】
約100mg/mLのバンコマイシン又は薬学的に許容されるその塩、約25から50%(v/v)のグリセロール及び水を含み、約0.25Mから約1.0Mの乳酸濃度及び約5.5又は6.5のpHを有する、バンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１６】
グリセリンの量が25%(v/v)である、請求項15に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において細菌感染症を治療する方法。
【請求項１８】
バンコマイシン組成物を静脈内に投与する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
請求項1から16のいずれか一項に記載のバンコマイシンを含有する液体組成物の1つ以上の用量を含有する少なくとも1つの薬学的に許容されるバイアル又は容器、並びに場合によりa)哺乳動物でそれを使用するための説明書及び/又はb)薬学的に許容される希釈剤を含有する注入バッグ若しくは容器を含む、キット。
【国際調査報告】
2019502720.tif 000008
2019502720.tif 000009