(57)【要約】本発明方法では、カリプラジンは、(トランス-4-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸エチルエステル塩酸塩が、加水分解によって、トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸またはその塩酸塩に変換され、得られた生成物から、適当な試薬としてジメチルカルバモイル誘導体の添加により、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸が形成され、次いで、得られた化合物が、カルボン酸活性化カップリング試薬の存在下、1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンに結合されて、1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレアが形成され、これが、還元剤の存在下で式(2)のカリプラジンボラン付加体に変換され、最後に、生成物それ自体が、直接除去されるか、または既知の方法によってその塩から得られることによって、製造される。本発明はまた、本発明による方法において形成および／または使用される一群の中間体化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カリプラジン：
【化１】
2019527210.tif 000005
の製造方法であって、
a)(トランス-4-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸エチルエステル塩酸塩が、加水分解によって、トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸またはその塩酸塩に変換され、
b)得られた生成物から、アルカリ性試薬の存在下、適当な試薬としてジメチルカルバモイル誘導体の添加により、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸が形成され、
c)次いで、得られた化合物が、カルボン酸活性化カップリング試薬の存在下、1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンに結合されて、1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレアが形成され、
d)c)の生成物が、還元剤の存在下で式(2)：
【化２】
2019527210.tif 000006
(2)
のカリプラジンボラン付加体に変換され、
e)最終生成物それ自体が、直接除去されるか、または既知の方法によってその塩から得られる、方法。
【請求項２】
塩基性または酸性加水分解によって(トランス-4-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸エチルエステル塩酸塩の加水分解を行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
試薬としてジメチル-カルバモイルクロリドで(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-酢酸が形成されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンのカップリングのためのカルボン酸活性化カップリング試薬が、脱水剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
とのカップリング反応のために、1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンカルボニルジイミダゾールまたは塩化チオニルが用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
還元剤が、適切な前駆体から「インサイチュ」で形成されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
還元剤として、対応する対イオンを有する水素化ホウ素またはボランまたはその錯体が用いられることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ボラン錯体が、エーテル、チオエーテル、アミンにより形成された錯体、好ましくはテトラヒドロフランにより形成された錯体などのルイス塩基により形成されたボランの錯体であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
水素化ホウ素のための適切な対イオンが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、土類金属、好ましくは、アルミニウムなどの金属元素の陽イオンであることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
カリプラジンボラン付加体の単離後、従来の溶媒中でのブレンステッド酸による分解によってカリプラジン塩が得られることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
カリプラジンボラン付加体の単離後、従来の溶媒中での分解のために用いられるブレンステッド酸が、塩化水素であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
得られるカリプラジン塩酸塩が、塩基最終生成物に変換されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
熱分解によって従来の溶媒中で単離されたカリプラジンボラン付加体から、カリプラジン塩基最終生成物が得られる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
(トランス-4-{[(ジメチル-アミノ)カルボニル]アミノ}-シクロヘキシル)-酢酸。
【請求項１５】
1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イルエチル)シクロヘキシル]ウレア
f)式(2)：
【化３】
2019527210.tif 000007
(2)      
のカリプラジンボラン付加体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にカリプラジンとして知られている式(1)：
【化１】
2019527210.tif 000002
を有するトランス-N-{4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル}-N’,N’-ジメチルウレアの工業的製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
活性剤ドーパミンD3/D2受容体アンタゴニストおよびその合成方法は、国際特許出願WO 2005/012266A1に始めて開示された。この方法によれば、トランス-N-{4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-シクロヘキシル}-N’,N’-ジメチルウレア三塩酸塩から放出された塩基は、トリホスゲンと反応する。目的化合物は、メタノール中での生成物の結晶化によって受け取られる。特に、この方法の不利点として、イソシアネートの生成のためのトリホスゲンの使用が挙げられる。トリホスゲンは、化合物自体が非常に有毒な化合物であり、その使用には工業的条件下で特別な準備が必要である。
【０００３】
国際特許出願WO2005/012266A1による合成の出発物質であるトランス-4-{2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-エチル}-シクロヘキシル-アミン三塩酸塩は、国際特許出願WO2003/029233A1に開示された周知の方法によって製造される。したがって、1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジンを還元的アミノ化の工程でトランス-Boc-2-(4-アミノシクロヘキシル)アセトアルデヒドとカップリングさせ、次いで、中間体化合物からtert-ブチルオキシカルボニル保護基を塩酸中の酢酸エチルで開裂させる。ジクロロエタン中で行われる化学反応のために、工業規模の方法の実現は著しく妨げられている。
【０００４】
アルデヒド試薬の製造のための出発物質であるトランス-Boc-2-(4-アミノシクロヘキシル)酢酸エチルエステルは、国際特許出願に記載の方法で製造される。したがって、4-ニトロフェニル酢酸は、40℃〜50℃の温度にて0.1〜0.6バールの過圧でパラジウム炭素の存在下で水素化され、続いて、「ワンポット」エステル化されて、トランス-Boc-2-(4-アミノシクロヘキシル)酢酸エチルエステルを形成する。次いで、この反応混合物から、刊行物であるJournal of Medicinal Chemistry、2000、vol. 43、#9 p. 1878-1885に記載の部分的還元法によって、トランス-Boc-2-(4-アミノシクロヘキシル)アセトアルデヒドが得られる。この方法の主な不利点は、過剰な水素化の抑制のせいで、-78℃にて反応混合物にDIBALH試薬を添加しなければならないことであり、この温度は、ほとんどの工業用プラントで満たすのが難しい課題である。
【０００５】
上記で言及されたカップリング反応における他の反応パートナーである1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンは、刊行物であるBioorganic and Medicinal Chemistry、2002、vol. 10、# 12 p. 4023-4027にしたがうブッフバルト反応法により、ピペラジンおよび1-ブロモ-2,3-ジクロロベンゼンから製造されうる。
【０００６】
国際特許出願WO2010/070369に開示された方法で、2-{トランス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチルメタンスルホネートで1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンをアルキル化する。トランス-Boc-2-(4-アミノシクロヘキシル)酢酸エチルエステルから、還元およびそれに続くメタンスルホニルクロリドとの反応によって、2-{トランス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチルメタンスルホネートが得られる。この方法の不利点は、潜在的な遺伝毒性汚染と考えられており、その検出は困難である可能性があり、この汚染の程度はppmレベルに維持されるべきであるメタンスルホネート誘導体が、反応混合物に残っていることである。関連情報は、たとえば、ACS Publications websiteのDOI：10.1021/cr300095f. Chemical Reviews Gyorgy Szekely et al. Genotoxic Impurities in Pharmaceutical Manufacturing：Sources、Regulations、and Mitigationに見出すことができる。
【０００７】
国際特許出願WO2015/056164によれば、トランス-4-アミノシクロヘキシル酢酸の保護された誘導体は、テトラヒドロフラン溶液中の水素化ジイソブチルアルミニウムによりアルコールに還元され、続いて、得られたアルコールを1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンと直接カップリングさせる。カップリング反応において、キサントホスと形成されたトリルテニウムドデカカルボニル錯体を用いる。この方法の欠点は、カップリング生成物のクロマトグラフィー精製によって費用効率が著しく低下することに加えて、高価な触媒および配位子を適用することである。
【０００８】
公開番号CN105330616Aの中国特許出願は、ケトン化合物、すなわち、4-(2-エチル-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンから出発する方法でカリプラジンが製造される方法を記載する。製造方法の最初の工程は、光延カップリング反応であり、それにジエチルアゾジカルボキシレートが使用される。この試薬は爆発性であることが知られているので、この方法は規模を拡大することはできず、特殊な調製法のみを用いて業界で実施することができる。その後、得られる縮合中間体を、ベンジルアミンまたはアンモニア還元試薬の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、対応するシクロヘキシルアミンに変換することができる。最後に、ジメチルカルバモイルクロリドを用いるアシル化によって目的化合物が得られる。さらに、使用された出発化合物4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンは入手が困難であり、その製造は複雑な方法である。その製造中に、通常でない調製を要求する試薬および特別な保護基は、ある種の困難を引き起こす可能性があり、それは全体的な製造効率を低下させる。
【０００９】
特許出願US2001009912A1によれば、第一段階において、4-ヒドロキシフェニル-酢酸エチルエステルを160℃、200バールの圧力で72時間水素化し、次いで、このようにして得られた(4-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチルエステルを、非常に高価なデス-マーチンの過ヨウ素酸塩で酸化して、(4-オキソシクロヘキシル)酢酸エチルエステルを製造する。
【００１０】
国際特許出願WO2006/44524A1によれば、4-ヒドロキシフェニル酢酸エステルが、高価なロジウム触媒で還元される。中国特許出願に開示された合成の出発物質は、異なる保護基のみの導入によって、(4-オキソ-シクロヘキシル)酢酸エチルから製造することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
列挙されたすべての解決を考慮して、我々は、工業的に実現可能な新しい代替のカリプラジン合成を開発するという目標を設定した。この方法は、これまで合成されていない新しい中間体化合物を合成することによって達成することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概略
本発明は、カリプラジン：
【化２】
2019527210.tif 000003
の製造方法であって、
a)(トランス-4-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸エチルエステル塩酸塩が、加水分解によって、トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸またはその塩酸塩に変換され、
b)得られた生成物から、アルカリ性試薬の存在下、適当な試薬としてジメチルカルバモイル誘導体の添加により、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸が形成され、
c)次いで、得られた化合物が、カルボン酸活性化カップリング試薬の存在下、1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンに結合されて、1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレアが形成され、
d)c)の生成物が、還元剤の存在下で式(2)：
【化３】
2019527210.tif 000004
(2)
のカリプラジンボラン付加体に変換され、
e)最終生成物それ自体が、直接除去されるか、または既知の方法によってその塩から得られる、方法。
【００１３】
本発明はまた、本発明による方法において形成および／または使用される一群の中間体化合物に関する。これらは、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}-シクロヘキシル)酢酸、1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イルエチル)シクロヘキシル]ウレアおよびカリプラジンボラン付加体を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明によるカリプラジンの新規製造方法の出発化合物である(トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸エチルエステル塩酸塩は、国際特許出願WO2010/70368A1に開示された方法によって製造される。この化合物は、加水分解によって、(トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸またはその塩酸塩に変換され、得られた化合物から、アルカリ性試薬の存在下、適当なジメチルカルバモイル誘導体を添加することにより、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸が形成される。
【００１５】
カルボン酸を形成するために、酸性またはアルカリ性条件下、たとえば、Wuts、Peter G. M.：Greene's protective groups in organic synthesis-4th edition 543-544などの文献から一般的に知られている試薬を用いることによって、(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-酢酸エチルエステル塩酸塩を加水分解する。
【００１６】
新規化学化合物としての(トランス-4{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-酢酸の製造中、(トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸のアミン基を適当なハロゲン化物、イミダゾリド、無水物、ジメチル-カルバモイル酸の活性エステルと反応させる。たとえば、重炭酸ナトリウムなどのアルカリ性試薬の存在下、ジメチル-カルバモイルクロリドと反応させる。
【００１７】
得られた化合物を1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンに結合して、1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレアが提供される。この化学反応の目的には、カルボン酸を活性化し、トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ} シクロヘキシル)酢酸による1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンの第二級アミノ基のアシル化を促進することができる、その種類のカップリング剤のみが適している。脱水剤でもあり得るこれらの試薬は、塩化チオニルなどのカルボン酸から酸塩化物を形成することができる試薬；カルボニルジイミダゾール、カルボジイミドなどの反応性アシル-イミダゾリル誘導体を形成することができる作用剤；N,N'-ジシクロへキシル-カルボジイミドおよびN,N'-ジイソプロピル-カルボジイミドなどの化合物であり；HATU、HBTU、HOBt、またはPyAOP、PyBOP、HOAtといったようなアザベンゾトリアゾールなどのその種類のベンゾトリアゾール誘導体も使用することができ、それに加えて、ホウ酸、ボロン酸、または“March’s Advanced Organic Chemistry”6th edition Wiley in 2007と題するMichael B. SmithおよびJerry Marchの刊行物(Print ISBN：9780471720911 Online ISBN：9780470084960 DOI：10.1002/0470084960)のチャプター16-72、16-73および16-74から当業者に周知である試薬も使用することができる。必要に応じて、カップリング反応の最後に形成された1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イルエチル)シクロヘキシル]ウレアを次の工程でさらに処理することができる。
【００１８】
還元剤の存在下、1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イルエチル)シクロヘキシル]ウレアを目的化合物に変換することができる。それを、反応条件下で分子構造中のウレア官能基は変化せずに、化合物中に存在するアミド官能基を適切なアミンに還元することができる還元剤と反応させ、それによって目的化合物を得ることができる。適切な還元剤としては、ボランおよびそれらの錯体、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、トリエチルシランおよび対応するルイス酸の混合物、または前述の書籍(印刷 ISBN：9780471720911 オンライン ISBN：9780470084960 DOI：10.1002/0470084960)の19〜64章に列挙されている試薬が挙げられる。
【００１９】
これまでに記載された方法と比較して、開発された方法の利点は、合成中の保護基の利用が必要ではなく、したがって、製品製造技術が単純化され、よって、使用される材料の量が減少することであり、それに加えて、有害な物質として分類されることが多い副産物の環境への排出がより低くなる。
【００２０】
国際特許出願WO2003/029233、WO2010/070369およびWO2015/056164に開示されている製造方法の重要な中間体化合物Boc-トランス-2-(4-アミノシクロヘキシル)酢酸エチルエステルは、2つの保護基、すなわち、エステル官能基およびBoc官能基を有している。これらの官能基の形成または除去のためには、本発明には必要ではない別々の化学工程が必要とされる。低温で還元する必要はなく；工業規模の生産で禁止されている溶剤は使用されず；残りの手順においてアルコールとアルキルメシレート、特にメタノールとメチルメシレートを形成しうる塩化メタンスルホニルは使用されていない。さらに、製造コストを著しく増大させる触媒(たとえば：Ru3(CO)12触媒)および配位子(たとえば：キサントホス)ならびに分取クロマトグラフィーの方法は使用されない。
【００２１】
本発明の方法によれば、トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸エチルエステル塩酸塩の加水分解中に、出発物質を酸性または塩基性媒体中で加水分解することができる。塩基として、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムを使用することができる。2〜10当量、最適には2.5当量の水酸化ナトリウムを使用することができる。酸性加水分解を実施する場合、ブレンステッド酸、特に塩酸が加水分解反応に使用される。塩酸溶液の濃度は、2mol/dm3〜12mol/dm3の範囲、最適には6mol/dm3である。両方の加水分解のために、水、水混和性溶媒、またはこれらの混合物が反応を通して使用される。塩基性溶媒の場合、これは主にメタノール-水であり、酸加水分解の場合は水が使用される。
【００２２】
(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-酢酸の製造という用語は、(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-酢酸を、塩基の存在下、対応するハロゲン化物、イミダゾリド、無水物またはジメチルカルバモイル酸の活性エステル、特にジメチルカルバモイルクロリドと反応させる反応を示す。ジメチルカルバモイルクロリドの量は、1.0当量〜2.0当量の範囲、最適には1.2当量である。塩基は、ブレンステッド塩基、主にアルカリ金属炭酸塩および炭酸水素塩、第三級アミン、最適には重炭酸ナトリウムを示す。アシル化触媒は、ピリジンまたはジメチルアミノ-ピリジンを示す。反応媒体として主に水が使用されるが、炭化水素、エーテル、エステルおよびケトン、ならびにそれらの互いの、または水との一相および二相混合物も使用することができる。
【００２３】
1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジン化合物を、トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸でアシル化する。好ましい実施態様によれば、アシル化中に、カルボン酸と塩化チオニルとから対応する酸塩化物が形成される。別の好ましい実施態様によれば、反応は、場合により塩基またはアシル化触媒の存在下で、ピペラジン誘導体と「ワンポット」で行われる。酸塩化物の形成には、1-5当量、最適には2当量の塩化チオニルが必要である。塩基は、ブレンステッド塩基、主にアルカリ金属炭酸塩および炭酸水素塩、第三級アミン、好ましくは重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンを示す。アシル化触媒は、ピリジンまたはジメチルアミノ-ピリジンを示す。反応溶媒として、炭化水素、エーテル、エステルおよびケトン、ならびにそれらの互いの、または水との一相および二相混合物が使用されるが、主としてトルエン、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランが使用されうる。
【００２４】
アシル化反応工程は、酸-イミダゾリドを介して実施することもできる。この場合、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸を適切な溶媒に溶解させ、その溶液にカルボニルジイミダゾールを添加する。活性中間体の形成後、1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジン化合物を反応混合物に添加する。最後に、反応混合物から、所望の1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イルエチル)シクロヘキシル]ウレアを結晶化によって除去する。1-5当量、最適には1-1.5当量のカルボニルジイミダゾールを使用することができる。反応溶媒として、炭化水素、エーテル、エステルおよびケトン、ならびにそれらの一相および二相混合物、主としてトルエン、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランが使用されうる。反応は、溶媒の液体範囲内で実施されるが、最適には20〜25℃の温度で実施される。
【００２５】
得られた1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレアを式(1)のカリプラジンに還元する。還元はさまざまな種類の水素化ホウ素化合物を用いて行うことができ、その中で、水素化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムからインサイチュで製造された「アルミナ水素化ホウ素」が有利であることが見出されている。さらに、いくつかのボラン錯体は、酸アミドを対応するアミンに選択的に還元する。ボラン錯体は、ボランエーテルの錯体を包含し、最適にはそれらの錯体は、エーテル型溶媒により形成される。ボラン錯体は、ルイス塩基により形成されたボランの錯体、たとえば、エーテル、チオエーテル、アミンにより形成された錯体、好ましくはテトラヒドロフランにより形成された錯体を示す。
【００２６】
ボランの取り扱いが困難であるため、ホウ素化ナトリウムまたは三フッ化ホウ素エーテレート、ヨウ素またはブレンステッド酸を用いて「インサイチュ」で形成されるのが有利であり、三フッ化ホウ素エーテレートを用いて形成されるのが好ましい。還元溶媒として、エーテル系溶媒が用いられ、溶媒が、テトラヒドロフランであるのが好ましい。
【００２７】
驚くべきことに、ボラン試薬を用いる1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレアの還元後に、我々は、カリプラジンのボラン付加体が形成されることを見出している。得られた化合物を抽出することによって、ボラン化合物のほとんどのルイス塩基錯体とは対照的に、この生成物は空気中の湿気の影響を受けにくく、そしてそれは分解することなく数年間貯蔵することができる。それは、薄層クロマトグラフィーにより、出発酸アミドと目的のカリプラジン生成物の両方から分離することができた。中間体を単離した後、式(1)のカリプラジンに変換することができる。
【００２８】
中間体の加水分解のために、適切なブレンステッド酸溶液を使用することができる。ブレンステッド酸は、有機酸および無機酸、主に塩酸、硫酸、リン酸および酢酸を包含する。使用される酸性溶媒として、炭化水素、エーテル、エステルおよびケトンの互いの、および／または水との一相および二相混合物、特にアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔ-ブタノールと水との混合物が挙げられる。中間体は、従来の溶媒中で熱分解されうる。
【００２９】
本発明の方法に従って製造されるカリプラジン塩、好ましくは塩酸塩は、最新技術から知られる簡単な方法によって当業者によって容易にカリプラジン塩基に変換することができる。
【００３０】
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。実施例内の反応生成物の構造は、VNMRS-400 NMR装置を使用し、そしてPANalytical X'Pert PRO MPD X線粉末回折(XRPD)装置を用いて測定することによって決定した。
【実施例１】
【００３１】
トランス-4-アミノシクロヘキシル酢酸
2.21gのトランス-4-アミノシクロヘキシル酢酸エチルエステル塩酸塩、10mlのメタノールおよび5mlの6N水酸化ナトリウム溶液をフラスコに入れた。2時間後、混合物からメタノールを真空中で蒸発させ、次いで0-5℃の温度で6N塩酸溶液3mlを滴下した。懸濁液を30分間撹拌した後、生成物をろ別し、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、0.50gの生成物を白色粉末状で得た(収率：32%；DSC：259.59-292.07℃)。
1H NMR(D2O、800 MHz)：3.13(tt、J=12.0、4.0 Hz、1H)、2.08(d、J=7.4 Hz、2H)、2.03(br d、J=12.1 Hz、2H)、1.81(br d、J=12.9 Hz、2H)、1.61-1.68(m、1H)、1.41(qua d、J=12.5、3.3 Hz、2H)、1.09(qua d、J=12.6、3.0 Hz、2H)ppm。13C NMR(D2O、201 MHz)：185.5、53.0、47.5、36.9、33.1、32.8 ppm。MS：ESI ポジティブ：[M+H]+=158；ESI MS/MS、CID=35%、m/z(相対強度%)：141(100)、123(6)。
【実施例２】
【００３２】
トランス-4-アミノシクロヘキシル-酢酸塩酸塩
22.2gのトランス-4-アミノシクロヘキシル-酢酸エチルエステル塩酸塩および45mlの6N塩酸溶液をフラスコに入れた。反応混合物を16時間還流し、20-25℃の温度に冷却し、30分撹拌した後、得られた懸濁液から生成物をろ別し、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、白色粉末状の12.61gの生成物を得た(収率：65%；DSC：207.45-211.59℃)。
【実施例３】
【００３３】
トランス-4-{[(ジメチルアミノカルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸
33mlの水と1.90ｇのトランス-4-アミノシクロヘキシル-酢酸塩酸塩をフラスコに入れ、次いで、3.36gの重炭酸ナトリウムを溶液に加えた。得られた溶液を0-5℃の温度に冷却し、それに1.40mlのジメチル-カルバモイルクロリドを滴下した。反応混合物をこの温度で30分間、次いで、20-25℃で時間攪拌した。反応混合物を再度0-5℃に冷却し、7.5mlの6N塩酸を滴下した。30分間攪拌した後、懸濁液から生成物をろ別し、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、2.03gの生成物を白色粉末状で得た(収率：89%；DSC：206.73-217.37℃)。
1H NMR(DMSO-d6、500 MHz)：12.00(br s、1H)、5.86(d、J=7.9 Hz、1H)、3.32(tt、J=11.7、3.8 Hz、1H)、2.75(s、6H)、2.09(d、J=7.0 Hz、2H)、1.65-1.78(m、4H)、1.50-1.61(m、1H)、1.20(qua d、J=12.8、2.6 Hz、2H)、0.98(qua d、J=12.6、2.6 Hz、2H)ppm。MS：EI ポジティブ：M+=228；m/z(相対強度%)：228(27)、169(14)、156(18)、154(18)、127(28)、124(12)、96(19)、89(41)、88(26)、81(100)、80(39)、72(95)、60(53)、45(61)、44(60)。
【実施例４】
【００３４】
1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレア(酸塩化物を介して)
窒素ガス下、3mlのジクロロメタンを入れた丸底フラスコにて、680mgのトランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸を溶解し、溶液に18mgのジメチルアミノピリジンを加え、次いで、0.7mlの塩化チオニルを加えた。3時間後、反応混合物を蒸発させ、蒸発残渣を、継続攪拌しながら、滴下ロートを介して、4mlのジクロロメタン中の620mgの1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジンおよび650mgの重炭酸ナトリウムの懸濁液に加えた。反応が完了した後(TCL：DCM/MeOH=9：1)、反応混合物に11.0mlの蒸留水を加え、次いで、10.0gの重量になるまで減圧蒸発させた。残渣に、4.0mlのアセトンを加え、沈殿を室温にて1時間攪拌し、ろ過し、0.6mlの蒸留水で洗浄した。それを45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、0.85gの生成物を白色粉末状で得た(収率：64.4%；DSC：190.54-195.75℃)。
【実施例５】
【００３５】
1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレア(イミダゾリジノンを介して)
窒素ガス下、20mlのアセトンを入れた丸底フラスコにて、3.40gのトランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-酢酸を溶解し、溶液に 2.90gのカルボニルジイミダゾールを加えた。4時間混合した後、2mlのイソプロパノールを加え、混合物を室温で40分間攪拌し、次いで、2.1mlのトリエチルアミンand 3.45gの1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンを添加した。室温で18時間攪拌した後、80mlの蒸留水を加えた。さらに1時間攪拌したのち、沈殿した物質をろ別し、2x15mlの蒸留水で洗浄した。生成物を45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、5.37gの生成物を白色粉末状で得た(収率：94.4%)。
1H NMR(DMSO-d6、500 MHz)：7.30-7.34(m、2H)、7.12-7.17(m、1H)、5.85(d、J=7.9 Hz、1H)、3.59-3.65(m、4H)、3.29-3.39(m、1H)、2.89-2.99(m、4H)、2.75(s、6H)、2.24(d、J=6.8 Hz、2H)、1.69-1.78(m、4H)、1.58-1.68(m、1H)、1.16-1.6(m、2H)、0.95-1.05(m、2H)ppm。13C NMR(DMSO-d6、126 MHz)：170.1、157.6、150.0、132.7、128.5、126.4、124.7、119.9、51.3、51.0、49.2、45.4、41.1、39.1、35.8、33.9、32.7、31.7 ppm。MS：ESI ポジティブ：[M+H]+=441；ESI MS/MS、CID=35%、m/z(相対強度%)：396(23)、353(100)、333(5)、231(3)。
【実施例６】
【００３６】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体
スルホン化のために用いたフラスコに、2.64gの1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレア、16mlのテトラヒドロフランおよび0.51gの水素化ホウ素ナトリウムを入れ、次いで、得られる混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを0-5℃の温度で加えた。添加の終了時に、混合物を0℃〜5℃の温度でさらに1時間攪拌し、次いで、反応混合物を室温に温め、64mlの蒸留水を加えた。沈殿した結晶を1時間、後混合し(post-mixed)、次いで、ろ過し、2x4mlの蒸留水で洗浄した。それをオーブン中、50℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、2.46gの生成物を白色粉末状で得た(収率：92.8%；DSC：151.51-157.78℃)。
1H NMR(DMSO-d6、400 MHz)：7.36-7.30(m、2H)、7.15-7.21(m、1H)、6.53(br s、3H)、5.87(d、J=7.9 Hz、1H)、2.60-3.60(br m、11H)、2.75(s、6H)、1.68-1.81(m、4H)、1.44-1.57(br m、2H)、1.14-1.28(m、3H)、0.90-1.04(m、2H)ppm。MS：HRMS(ESI+)；[M+H]+、C21H36ON4Cl2Bについての計算値：441,23537；実測値：441,23551。デルタ=0.31 ppm。ESI MS/MS、CID=35%、m/z(相対強度%)：427(28)、396(100)。
【実施例７】
【００３７】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア
丸底フラスコに、100mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を入れ、次いで、2.0mlの第三級ブタノールを加え、得られる混合物を加熱還流した。還流温度に達すると、溶液が形成され、30分後に結晶化が観察された。反応の完了のコントロールについてTLCをアッセイし、懸濁液を0-5℃の温度に冷却し、さらに1時間撹拌し、次いで、ろ過し、2x0.2mlの第三級ブタノールで洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、90mgであった(収率：93%)。
1H NMR(DMSO-d6、400 MHz)：δ 7.18-7.10(m、2H)、6.99-6.92(m、1H)、4.12(d、J=7.5 Hz、1H)、3.64-3.49(m、1H)、3.07(br s、4H)、2.88(s、6H)、2.63(br s、4H)、2.50-2.39(m、2H)、2.07-1.94(m、2H)、1.82-1.72(m、2H)、1.52-1.37(m、2H)、1.31-1.18(m、1H)、1.18-0.99(m、4H)。13C NMR δ 157.8(C)、151.3(C)、134.0(C)、127.5(C)、127.4(CH)、124.5(CH)、118.6(CH)、56.7(CH2)、53.4(CH2)、51.3(CH2)、49.8(CH)、36.1(CH3)、35.7(CH)、34.0(CH2)、33.9(CH2)、32.1(CH2)。
【実施例８】
【００３８】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体
スルホン化に用いたフラスコに、1.32gの1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル エチル)シクロヘキシル]ウレア、8mlのテトラヒドロフランおよび0.23gの水素化ホウ素ナトリウムを量り入れ、次いで、温度を0〜5℃に維持しながら、得られる混合物に、4.5mlのテトラヒドロフラン中の8gの無水塩化アルミニウムの溶液を加えた。添加の終了時に、混合物を0℃-5℃の温度でさらに1時間攪拌し、次いで、反応混合物を室温に温め、4時間反応させた後、反応の完了のコントロールについてTLCをアッセイした。混合物に、0-5℃の温度で20mlの2N塩酸溶液を加えた。沈殿した結晶を1時間、後混合し(post-mixed)、次いで、ろ過し、2x2mlの蒸留水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、50℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、1.10gの生成物を白色粉末状で得た(収率：83%)
DSC：110.73℃ 分解
【実施例９】
【００３９】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア
丸底フラスコに、100mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、反応混合物を加熱還流した。還流が達成された後、溶液が形成され、24時間後、薄層クロマトグラフィーで反応の完了についてアッセイし、懸濁液を0-5℃の温度に冷却し、次いで、それをさらに1時間混合し、ろ過し、2x0.2mlのアセトンで洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、70mgであった(収率：72%)。
DSC：201.78-209.41℃
【実施例１０】
【００４０】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア
丸底フラスコに、100mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、次いで、2.0mlのメチルイソブチルケトンを加え、反応混合物を加熱還流した。還流が達成された後、溶液が形成され、15分後、薄層クロマトグラフィーで反応の完了についてアッセイし、懸濁液を0-5℃の温度に冷却し、次いで、それをさらに1時間混合し、ろ過し、2x0.2mlのメチルイソブチルケトンで洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、70mgであった(収率：72%)。
DSC：200.91-208.88℃
【実施例１１】
【００４１】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア
丸底フラスコに、100mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N、N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、次いで、1.9mlのジメチルアセトアミドおよび0.1mlの水の混合物を加えた。懸濁液を45℃の温度に加熱した。得られる溶液から、1時間以内に生成物が沈殿した。懸濁液を0-5℃の温度に冷却し、次いで、それをさらに1時間混合し、ろ過し、2x0.2mlの水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、90mgであった(収率：93%)。
DSC：202.70-210.60℃
【実施例１２】
【００４２】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア・二塩酸塩
丸底フラスコに、200mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、次いで、1.0mlの6N塩酸塩溶液を加え、混合物を加熱還流した。還流が達成された後、2.0mlの蒸留水を加え、反応混合物を0-5℃の温度に冷却し、次いで、それをさらに1時間混合し、ろ過し、2x0.5mlの水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、180mgであった(収率：79.4%)。
XRPDピーク °2θ(相対強度%)：7.2(8.7)；11.1(14.4)；13.0(40.2)；13.8(47.0)；14.0(30.1)；14.4(41.4)；15.0(86.3)；18.4(100.0)；22.3(37.9)；24.6(70.5)；25.3(58.6)。
【実施例１３】
【００４３】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア・塩酸塩
丸底フラスコに、200mgのN'- [トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル-シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア・二塩酸塩、0.8mlのメタノールおよび0.2mlの2N塩酸を量り入れた。得られる溶液に、3.2mlの蒸留水を20分間にわたって滴下した。えれらるスラリーを20-25℃で攪拌し、次いで、それをろ過し、2x50mlの蒸留水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、150mgであった(収率：81.0%)。
XRPDピーク °2θ(相対強度%)：6.6(4.9)；7.3(50.0)；13.2(53.1)；14.3(100.0)；14.6(56.7)；16.9(89.4)；21.1(72.9)；22.4(95.6)；24.8(51.8)；26.5(75.6)；26.8(19.6)。
【実施例１４】
【００４４】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア・塩酸塩
丸底フラスコに、400mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、次いで、0.3mlの6N塩酸、0.1mlの水および1.6mlのメタノールを加えた。反応混合物を60-65℃の温度で3時間攪拌した。化学反応の完了を確認し、反応混合物を冷却し、メタノールを真空蒸発させた。残渣に1.6mlの蒸留水を加え、次いで、室温で1時間、0-5℃の温度でさらに1時間攪拌し、それをろ過し、2x50mlの蒸留水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、397mgであった(収率：94.4%)。
XRPDピーク °2θ(相対強度%)：6.6(5.3)；7.3(44.0)；13.1(50.3)；14.2(84.6)；14.6(50.4)；16.9(88.9)；21.1(71.5)；22.4(100.0)；24.8(53.1)；26.5(62.5)；26.8(14.3)。
【実施例１５】
【００４５】
N'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア
丸底フラスコに、1.00gのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア・塩酸塩を量り入れ、次いで、10mlのジクロロメタンおよび5mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を15分間攪拌し、相を分離し、水相を5mlのジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、真空濃縮した。0.89gの蒸発残渣を6mlのイソプロピルアルコール中で15分間攪拌し、ろ過し、2x1mlのイソプロピルアルコールで洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、0.83gであった(収率：90.0%)。
DSC：209.58-213.72℃
【国際調査報告】
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