(57)【要約】  本発明は、ピリミジン誘導体、その調製方法および医療での使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体に関し、その調製方法および、これらの治療薬としての使用（特にＦＧＦＲ４阻害剤としての使用）と同様の薬学的に許容可能な塩に関するものであって、一般式（Ｉ）の各置換基は、明細書中で定義されている通りである。【化１】2019519512.tif 000032
2019519512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）で示される化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩；
【化１】
2019519512.tif 000027
ここで、各Ｒ１は、独立に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選ばれ、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ５＝ＣＨＲ６または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５から選ばれる；
Ｒ３は、スピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；または、
Ｒ３は、単環ヘテロシクリルであり、前記単環ヘテロシクリルは、シクロアルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
各Ｒ４は、独立に、水素またはアルキルから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合された窒素原子と共に、４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記４〜８員のヘテロシクリル環は、１またはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ原子を含み、前記４〜８員のヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸またはカルボン酸塩からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
ｍは、１、２、３または４である；および、
ｎは、０、１または２である。
【請求項２】
Ｒ３は、スピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において規定されている通りである、請求項１に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、
化学式（ＩＩ）で示される化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩；
【化２】
2019519512.tif 000028
ここで、Ｒ１〜Ｒ３およびｍは、請求項１において規定されている通りである。
【請求項４】
Ｒ１は、ハロゲンまたはアルコキシから選ばれ、好ましくは塩素またはメトキシルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３は、モノスピロヘテロシクリルであり、好ましくは３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルであり、前記モノスピロヘテロシクリルは、任意で、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３は、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルから選ばれ、前記モノスピロヘテロシクリルは、任意で、アルキルによってさらに置換されており、前記アルキルは、好ましくはメチルまたはエチルである、請求項５に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３は、
【化３】
2019519512.tif 000029
から選ばれ、各Ｒ１３は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、好ましくは水素またはアルキルであり、前記アルキルは、好ましくはエチルである、請求項５に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ３は、４〜６員の単環ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニルまたはピペラジニルから選ばれ、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、シクロアルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、Ｒ７およびＲ８は、請求項１において規定されている通りである、請求項５に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記シクロアルキルは、好ましくはＣ３〜Ｃ８員のシクロアルキルであり、さらに好ましくはシクロプロピルであり、各Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、好ましくは水素またはアルキルであり、前記アルキルは、好ましくはメチルである、請求項９に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記化合物は、
【化４】
2019519512.tif 000030
を含む、請求項１に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
化学式（Ｉｅ）の化合物を、アシルハロゲン化物化合物（好ましくはＸ−Ｃ（Ｏ）ＣＲ５＝ＣＨＲ６またはＸ−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５）と反応させること、さらに、化学式（Ｉｆ）の化合物を得るためにアミノ保護基Ｒａを除去することを含み、Ｒ３が、−ＮＨ２または−ＮＨ−を含むとき、−ＮＨ２または−ＮＨ−は、窒素保護基（好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル）によって任意で保護され得て、
さらに、前記化学式（Ｉ）の化合物を得るために前記化学式（Ｉｆ）におけるアミノ保護基Ｒｂを除去することを含む調製方法；
【化５】
2019519512.tif 000031
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、窒素保護基から選ばれ、好ましくはフェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルまたはtert−ブトキシカルボニルであり、さらに好ましくはフェニルスルホニルまたはtert−ブトキシカルボニルである；
Ｘは、ハロゲンである；
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびｍは、請求項１において規定されている通りである。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を含んでいる薬学的組成物、薬学的に許容可能な担体、賦活剤またはこれらの組合せ。
【請求項１４】
ＦＧＦＲ４を阻害するための方法であって、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１３に記載の薬学的組成物をレセプターに接触させることを含む方法。
【請求項１５】
ＦＧＦＲ４阻害剤の薬物の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１３に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１６】
ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１３に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１７】
ＦＧＦ１９増幅の疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１３に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１８】
癌を治療するための薬物の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１３に記載の薬学的組成物の使用であって、
前記癌は、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肺細胞癌、肝内胆管癌からなる群より選ばれ、好ましくは肺細胞癌および肝内胆管癌である、使用。
【請求項１９】
癌を治療するための方法であって、
治療が必要な患者に対して、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１３に記載の薬学的組成物を投与することを含み、
前記癌は、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肺細胞癌、肝内胆管癌からなる群より選ばれ、好ましくは肺細胞癌および肝内胆管癌である、方法。
【請求項２０】
ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するための方法であって、
治療が必要な患者に対して、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
ＦＧＦ１９増幅の疾患を治療するための方法であって、
治療が必要な患者に対して、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリミジン誘導体、その調製方法および誘導体を含んでいる薬学的組成物に関し、また、これらの治療薬としての使用、特にＦＧＦＲ４阻害剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは４つの因子（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４）から構成されており、受容体型チロシンキナーゼファミリーに属する。また、ＦＧＦの結合は、ＦＧＦＲの二量体化、その後の受容体の自己リン酸化および下流のシグナル伝達経路の活性化を引き起こす。受容体の活性化は、細胞増殖、細胞の代謝および細胞の生存のような、多様なプロセスの調節に関わる特定の下流のシグナル伝達経路の再生および活性化に十分である。従って、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路は、腫瘍細胞の増殖、転移、侵入および腫瘍起因血管形成のような多くの不可欠な細胞生物学的プロセスにおいて多数の効果を有している。ＦＧＦＲファミリーの４つの因子は、リガンドへの結合性および組織内分布の点で互いに異なる。ＦＧＦＲ−４遺伝子の遺伝子構造は１８のエキソンを含んでいる。
【０００３】
ヒトＦＧＦ１９遺伝子は、１１ｑ１３．１に位置し、ＦＧＦＲ４のＦＧＦＲ４リガンドであるＦＧＦ１９への特異的結合は、細胞アポトーシスおよびＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害し、細胞増殖に不可欠な遺伝子発現をアップレギュレートする。また、ＦＧＦＲ４の活性化は、細胞内のＮＦ−ｋＢ分布の縮小に加えて、ＴＮＦ−α処理細胞におけるＩｋｋβ活性の低下を引き起こし得て、細胞アポトーシス効果を和らげる。４つのＦＧＦＲ遺伝子は、ヒトの肝臓において発現するが、成熟した肝細胞のみ、多量のＦＧＦＲ４を発現する。
【０００４】
ＦＧＦＲ４のＦＧＦＲ４リガンドへの結合はまた、胆汁酸の代謝を調節することができる。体内におけるコレステロールから胆汁酸への変換のバランスは、種々の正常な生理学的身体機能と密に関係している。このバランスのダメージは、種々の疾患、例えば、脂肪肝および動脈硬化のような心血管および脳血管の疾患の原因となり得る。
【０００５】
従って、ＦＧＦＲ４とＦＧＦ１９とが有する相互作用は、高脂血症のような疾患の治療におけるコレステロール低下薬の新たな標的となる。
【０００６】
近年、ますます、種々の癌においてＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４の遺伝子増幅変異が存在するという証拠が示されている。多くの証拠が示していることは、以下の通りである。
【０００７】
ＦＧＦＲ１は、乳癌、非小細胞肺癌および神経グリア芽細胞腫において遺伝子変異が起こっており、骨髄性白血病において遺伝子転移に起因する融合タンパク質構造を有しており、膵癌、膀胱癌、前立腺癌および食道癌において過剰発現を起こしている。
【０００８】
ＦＧＦＲ２は、胃癌、乳癌および子宮癌において遺伝子変異および遺伝子増幅が起こっており、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵癌、脳腫瘍および結腸直腸癌において過剰発現を起こしている。
【０００９】
ＦＧＦＲ３は、多発性骨髄腫および膀胱癌において遺伝子変異が起こっており、卵巣癌、非小細胞肺癌および肺細胞癌において過剰発現を起こしている。
【００１０】
ＦＧＦＲ４は、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肺細胞癌および肝内胆管癌などにおいて遺伝子変異および過剰発現を起こしており、甲状腺癌、卵巣癌などにおいてもまた、過剰発現を起こしている（French et al. 2012 PLos ONE 7(5):e367313; Sia et al. 2013 Gastroejterology 144:829-840）。
【００１１】
ＦＧＦＲ阻害剤に関する一連の特許が公開されているが、ＦＧＦＲ４の選択的阻害における開示をしている特許は少なく、ＦＧＦＲ４を選択する阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤よりも毒性が低い（Brown, AP et al (2005), Toxocol. Pathol., 449-455）。ＦＧＦＲ４阻害剤には、現在のところ、臨床においてはＦＧＦ−４０１（ノルバティス、第ＩＩ相臨床試験）、ＢＬＵ−５４４（ブループリント、第Ｉ相臨床試験）およびＨ３Ｂ６５２７（エーザイ、第Ｉ相臨床試験）が含まれる。ＦＧＦＲ４の選択的阻害の特許には、国際公開第２０１５０５９６６８号、国際公開第２０１５０５７９３８号および国際公開第２０１５０５７９６３号などが含まれる。
【００１２】
現在のところ、肺細胞癌のような腫瘍に対するＦＧＦＲ４阻害剤の学術研究は不十分であり、今なお、新たなＦＧＦＲ４阻害剤の研究および開発が必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的の１つは、新たな種類のピリミジン誘導体および該誘導体の薬学的に許容可能な塩を開示することである。
【００１４】
本発明は、化学式（Ｉ）で示される化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
【化１】
2019519512.tif 000003
【００１６】
ここで、各Ｒ１は、独立に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選ばれ、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ５＝ＣＨＲ６または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５の群から選ばれる；
Ｒ３は、スピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；または、
Ｒ３は、単環ヘテロシクリルであり、前記単環ヘテロシクリルは、シクロアルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
各Ｒ４は、独立に、水素またはアルキルから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合された窒素原子と共に、４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記４〜８員のヘテロシクリル環は、１またはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ原子を含み、前記４〜８員のヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸塩からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
ｍは、１、２、３または４である；および、
ｎは、０、１または２である。
【００１７】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ３がスピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、化学式（Ｉ）において規定されている通りである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１８】
本発明の好ましい一実施形態は、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、化学式（ＩＩ）で示される化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
【化２】
2019519512.tif 000004
【００２０】
ここで、Ｒ１〜Ｒ３およびｍは、化学式（Ｉ）において規定されている通りである。
【００２１】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ１が、ハロゲンまたはアルコキシから選ばれ、好ましくは塩素またはメトキシルである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２２】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２３】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ３が、モノスピロヘテロシクリルであり、好ましくは３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルであり、前記モノスピロヘテロシクリルは、任意で、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２４】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３が、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルから選ばれ、前記モノスピロヘテロシクリルは、任意で、アルキルによってさらに置換されており、前記アルキルは、好ましくはメチルまたはエチルである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２５】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３が、
【００２６】
【化３】
2019519512.tif 000005
【００２７】
から選ばれ、各Ｒ１３は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、好ましくは水素またはアルキルであり、前記アルキルは、好ましくはエチルである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３が、４〜６員の単環ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニルまたはピペラジニルから選ばれ、前記ピペリジニルまたは前記ピペラジニルは、シクロアルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、Ｒ７およびＲ８は、化学式（Ｉ）において規定されている通りである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２９】
さらに、本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３が、４〜６員の単環ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニルまたはピペラジニルから選ばれ、前記ピペリジニルまたは前記ピペラジニルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピルであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、好ましくは水素またはアルキルであり、前記アルキルは、好ましくはメチルである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３０】
本発明が含む典型的な化合物は、以下の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩であるが、これに限らない。
【００３１】
【表１】
2019519512.tif 000006
2019519512.tif 000007
【００３２】
さらに、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、化学式（Ｉｅ）の化合物を、アシルハロゲン化物化合物（好ましくはＸ−Ｃ（Ｏ）ＣＲ５＝ＣＨＲ６またはＸ−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５）と反応させること、さらに、化学式（Ｉｆ）の化合物を得るためにアミノ保護基Ｒａを除去することを含み、Ｒ３が、−ＮＨ２または−ＮＨ−を含むとき、−ＮＨ２または−ＮＨ−は、窒素保護基（好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル）によって任意で保護され得て、さらに、前記化学式（Ｉ）の化合物を得るために前記化学式（Ｉｆ）におけるアミノ保護基Ｒｂを除去することを含む調製方法を提供する。
【００３３】
【化４】
2019519512.tif 000008
【００３４】
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、窒素保護基から選ばれ、好ましくはフェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルまたはtert−ブトキシカルボニルであり、さらに好ましくはフェニルスルホニルまたはtert−ブトキシカルボニルである；
Ｘは、ハロゲンである；
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびｍは、化学式（Ｉ）において規定されている通りである。
【００３５】
さらに、本発明は、有効量の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を含んでいる薬学的組成物、薬学的に許容可能な担体、賦活剤またはこれらの組合せを提供する。
【００３６】
本発明は、ＦＧＦＲ４を阻害するための方法であって、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかに記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物をレセプターに接触させることを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤の薬物の調製における、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物の使用を提供する。
【００３８】
本発明は、ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するための薬物の調製における、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物の使用を提供する。
【００３９】
本発明は、ＦＧＦ１９増幅の疾患を治療するための薬物の調製における、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物の使用を提供する。
【００４０】
本発明は、癌を治療するための薬物の調製における、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物の使用であって、前記癌は、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肺細胞癌、肝内胆管癌からなる群より選ばれ、好ましくは肺細胞癌および肝内胆管癌である、使用を提供する。
【００４１】
本発明は、癌を治療するための方法であって、治療が必要な患者に対して、有効量の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与することを含み、前記癌は、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肺細胞癌、肝内胆管癌からなる群より選ばれ、好ましくは肺細胞癌および肝内胆管癌である、方法を提供する。
【００４２】
本発明は、ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するための方法であって、治療が必要な患者に対して、有効量の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４３】
本発明は、ＦＧＦ１９増幅の疾患を治療するための方法であって、治療が必要な患者に対して、有効量の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４４】
〔発明の詳細な説明〕
別途定めない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲において用いられる用語は以下のように定義される。
【００４５】
「アルキル」は、Ｃ１からＣ２０の直鎖または分岐を含む脂肪族炭化水素基を指し、基または基の一部として用いられる場合には、好ましくはＣ１からＣ１０アルキルであり、より好ましくはＣ１からＣ６アルキルである。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが含まれるが、これに限らない。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４６】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した単環、縮合環、架橋環またはスピロ炭素環を指し、好ましくはＣ３からＣ１２シクロアルキル、より好ましくはＣ３からＣ８シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３からＣ６シクロアルキルである。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれるが、これに限らない。好ましくは、シクロプロピルまたはシクロヘキセニルである。
【００４７】
「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する単環を伴った２またはそれ以上の環状構造を含む、５〜１８員の多環基を指す。スピロ原子は１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有してはいない。好ましくは６〜１４員であり、より好ましくは７〜１０員である。スピロシクロアルキルは、環の間で共有されているスピロ原子の数によってモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキルまたはマルチスピロシクロアルキルに分類され、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員であることが好ましい。限定されない「スピロシクロアルキル」の例には、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［２．４］ヘプチルが含まれるが、これに限らない。
【００４８】
「縮合シクロアルキル」は、他の環と隣接した炭素原子の組を共有する２またはそれ以上の環状構造を含む、５〜１８員の全てが炭素の多環基を指す。多環基において、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有してはいない。好ましくは６〜１２員であり、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数によって、二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキルに分類され、好ましくは５員／５員または５員／６員ビシクロアルキルである。限定されない「縮合シクロアルキル」の例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプト−１−エニル、ビシクロ［３．２．０］へプチル、デカリニルまたはテトラデカヒドロフェナントレニルが含まれるが、これに限らない。
【００４９】
「架橋シクロアルキル」は、互いに切り離された２つの炭素原子を共有する２またはそれ以上の環状構造を含む、５〜１８員の全てが炭素の多環基を指し、１またはそれ以上の環は１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有してはいない。好ましくは６〜１２員であり、より好ましくは７〜１０員である。好ましくは６〜１４員であり、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数によって、二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキルに分類され、好ましくは二環、三環または四環であり、より好ましくは二環または三環である。限定されない「架橋シクロアルキル」の例としては、（１ｓ，４ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、（１ｓ，５ｓ）−ジシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、（１ｒ，５ｒ）−ビシクロ［３．３．２］デシルが含まれるが、これに限らない。
【００５０】
上述のシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルと縮合し得て、親構造に結合された環がシクロアルキルである。限定されない例としては、インダニル、テトラヒドロナフサレニル、ベンゾシクロへプチルおよび類似するものが含まれる。シクロアルキルは、任意で置換され得るか、または無置換であり得る。
【００５１】
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、ここでは１またはそれ以上の環形成原子が酸素、窒素、硫黄原子などのようなヘテロ原子である芳香族複素環式基を指すために交換可能に使用され、単環、縮合環およびスピロ環を含む。好ましくは、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２または３つの原子を含み得る、５〜７員の単環の環または７〜１０員の二環または三環の環を有している。「ヘテロシクリル」の例には、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−チオモルフォリニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペラジン−２−オン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよびピペラジニルが含まれるが、これに限らない。ヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５２】
「スピロヘテロシクリル」は、２またはそれ以上の環状構造および互いに１つの共通の原子を共有する単環を伴う５〜１８員の多環基を指す。当該環は、１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有しておらず、１またはそれ以上の環の原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０、１または２）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環の原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。スピロヘテロシクリルは、環の間で共有されるスピロ原子の数によってモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリルまたはポリスピロヘテロシクリルに分類され、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルである。より好ましくは３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。ここで、「ａ員／ｂ員モノスピロヘテロシクリル」は、ａ員単環の環とｂ員単環の環とが１つの原子を互いに共有しているスピロヘテロシクリルを指す。限定されない「スピロヘテロシクリル」の例としては、１，７−ジオキサスピロ［４．５］デシル，２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］デシル、７−オキサスピロ［３．５］ノニルおよび５−オキサスピロ［２．４］ヘプチルが含まれるが、これに限らない。
【００５３】
「縮合ヘテロシクリル」は、互いに隣接した原子の組を共有する２またはそれ以上の環状構造を含む、全てが炭素の多環基を指し、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有しておらず、１またはそれ以上の環の原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０、１または２）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環の原子は炭素である。好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数に応じて、二環、三環、四環または多環の縮合ヘテロシクリルに分類され、好ましくは二環または三環であり、より好ましくは５員／５員または５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルである。限定されない「縮合ヘテロシクリル」の例としては、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンが含まれるが、これに限らない。
【００５４】
「架橋ヘテロシクリル」は、互いに切り離された２つの原子を共有する２またはそれ以上の環状構造を含む、５〜１４員、５〜１８員の多環基を指し、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有しておらず、１またはそれ以上の環の原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０、１または２）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環の原子は炭素である。好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数に応じて、二環、三環、四環または多環の架橋ヘテロシクリルに分類され、好ましくは二環、三環または四環であり、より好ましくは二環または三環である。限定されない「縮合ヘテロシクリル」の例としては、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび２−アザビシクロ［３．３．２］デシルが含まれるが、これに限らない。ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環と縮合し得て、親構造に結合された環がヘテロシクリルである。ヘテロシクリルは、任意で置換され得るか、または無置換であり得る。
【００５５】
「アリール」は、互いに縮合され得る１または２つの環を含む炭素環式芳香族系を指す。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルのような芳香族基を含む。好ましくは、アリールはＣ６からＣ１０のアリールであり、より好ましくは、アリールはフェニルおよびナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。アリールは置換されていても置換されていなくてもよい。「アリール」は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルと縮合し得て、親構造に結合された環がアリール環であり、限定されない例としては以下が挙げられるが、これに限らない。
【００５６】
【化５】
2019519512.tif 000009
【００５７】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１〜４つの原子を含み得る、芳香族５〜６員の単環の環または９〜１０員の二環式の環を指す。「ヘテロアリール」の例には、フリル、ピリジル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、キノリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサゾリルおよびベンゾイソオキサゾリルが含まれるが、これに限らない。ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環と縮合し得て、親構造に結合された環がヘテロアリール環であり、限定されない例としては以下が挙げられるが、これに限らない。
【００５８】
【化６】
2019519512.tif 000010
【００５９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−の基を指す。アルキル基は、ここで定義されているものである。Ｃ１からＣ６のアルコキシが好ましい。これらの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシおよび類似するものが含まれるが、これに限らない。
【００６０】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００６１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指すが、好ましくは臭素およびヨウ素である。
【００６２】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００６３】
「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００６４】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００６５】
「ベンジル」は、−ＣＨ２−フェニルを指す。
【００６６】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００６７】
「カルボキシラチル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）を指し、アルキル、シクロアルキルは上に定義した通りである。
【００６８】
「Ｂｏｃ」は、tert−ブトキシカルボニルを指す。
【００６９】
「窒素保護基」は、２またはそれ以上の官能基を含む分子を指す。−ＮＨ２または−ＮＨ−を有機合成における反応から保護するために通常は一定の試薬が用いられ、反応が完了した後に保護基は除去される。窒素保護基には、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミルまたはトリフルオロアセチルが含まれるが、これに限らない。
【００７０】
「置換された」は、基において、数に応じた置換基によって互いに独立に置換されている１またはそれ以上の水素、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素を指す。置換は化学的に取り得る位置においてのみであることは言うまでもなく、当業者は苦労することなく、置換が可能で有り得るかどうかを（実験的にまたは理論的に）決定できるだろう。例えば、不飽和結合（例えばオレフィン結合）を有する炭素原子を伴う遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシル基の組合せは、不安定になり得る。
【００７１】
ここで用いられる「置換する」または「置換された」は、別途定めない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフィドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル基、＝Ｏ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され得る基を指す。
【００７２】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている。
【００７３】
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合された窒素原子と共に、４〜８員のヘテロシクリルを形成し、４〜８員のヘテロシクリル環は、１またはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ原子を含み、４〜８員のヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている。
【００７４】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸またはカルボン酸塩からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている。
【００７５】
「薬学的に許容可能な塩」は、本来の生物学的活性を有し、薬学の使用に適している上述の化合物の一定の塩を指す。化学式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容可能な塩は、金属塩、適切な酸を形成するアミン塩であり、金属塩は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および類似するもののような無機酸および有機酸を含む適切な酸である。特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、さらに好ましくは塩酸塩である。
【００７６】
「薬学的組成物」は、生理学的薬学的に許容可能な担体および賦活剤のような他の成分と同様に、ここで述べた化合物、または生理学的薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ、および他の化学的成分の１またはそれ以上を含む混合物を指す。薬学的組成物の用途は、活性成分の吸収を容易にし、生物学的活動が働くような生物体への投与を促進することである。
【００７７】
〔本発明の化合物の合成方法〕
本発明の目的を達成するために、以下の技術的解決手段を適用する：
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法は、以下のステップを含む。
【００７８】
【化７】
2019519512.tif 000011
【００７９】
式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物をBuchwald反応の条件で、好ましくは、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン、パラジウム触媒化されたトリス（ジベンザルアセトン）ジパラジウム、および炭酸セシウムの存在下で、式（Ｉｃ）の化合物を得る；式（Ｉｃ）の化合物のアミノ基を、好ましくはジ−tert−ブチルジカーボネートで保護し、Ｒｂで保護された式（Ｉｄ）の化合物を得る；式（Ｉｄ）の化合物のニトロ基を水素下で還元し、任意でさらにアルキル化し、式（Ｉｅ）の化合物を得る；式（Ｉｅ）の化合物をアクリルハロゲン化物化合物、好ましくはＸ−Ｃ（Ｏ）ＣＲ５＝ＣＨＲ６またはＸ−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５と反応させ、アミノ保護基Ｒａをさらに除去して、式（Ｉｆ）の化合物を得る；式（Ｉｆ）の化合物のアミノ保護基Ｒｂ基をさらに除去して、式（Ｉ）の化合物を得る；
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、窒素保護基から選ばれ、好ましくはフェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびtert−ブトキシカルボニルであり、さらに好ましくはフェニルスルホニルおよびtert−ブトキシカルボニルである；
Ｘは、ハロゲンである；
反応スキームにおいて、Ｒ３が−ＮＨ２または−ＮＨ−を含むとき、−ＮＨ２または−ＮＨ−は窒素保護基（好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル）によって任意で保護され得る；
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびｍは、式（Ｉ）において規定されている通りである。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、試験実施例３における国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの異種移植片の平均腫瘍量における変化を示すグラフである。
【図２】図２は、試験実施例３における国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの異種移植片の平均相対腫瘍量における変化を示すグラフである。
【図３】図３は、試験実施例３における国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの体重における変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００８２】
式（Ｉ）の典型的な化合物の調製および構造の同定について関連するデータは実施例によって提供される。以下の実施例は、説明することを意図したものであり、本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはBrukerの装置（４００ＭＨｚ）を用いて決定され、化学的シフトはｐｐｍで表されている。テトラメチルシランの内部標準（０．００ｐｐｍ）を用いた。１Ｈ ＮＭＲの表記：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項。結合定数が示される場合、その単位はＨｚである。
【００８３】
ＬＣ／ＭＳ試験器によって質量スペクトルを測定し、イオン化法は、ＥＳＩまたはＡＰＣＩであった。
【００８４】
Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254のシリカゲルプレートを薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートとして用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートの寸法（dimension）は、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離および精製のために用いたシリカゲルプレートの寸法は、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。
【００８５】
カラムクロマトグラフィーは、一般的にYantai Huanghaiの２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
【００８６】
以下の実施例では、他に示されていなければ、全ての温度は摂氏温度であり、他に示されていなければ、種々の開示物質および試薬は市販されているか公知の方法によって合成され、市販されている物質および試薬はさらなる精製をすることなく直接使用した。他に示されていなければ、市販品の製造業者としては、Aldrich Chemical Company、ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Guangzan Chemical Technology Co., Ltd.およびJingyan Chemical Technology Co., Ltdなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８７】
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール。
【００８８】
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
【００８９】
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
【００９０】
アルゴン雰囲気は、反応フラスコには約１Ｌの体積を有するアルゴン気球が備えられていることを指している。
【００９１】
他に記載がなければ、実施例に用いられている反応における溶液とは水溶液を指している。
【００９２】
化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離系および薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。溶離系はＡ：石油エーテルおよび酢酸エチルの系；Ｂ：ジクロロメタンおよびメタノールの系から選択される；溶媒の体積率は化合物の極性により異なり、少量の酸性試薬またはアルカリ性試薬（酢酸またはトリエチルアミン）が添加され得る。
【００９３】
〔実施例１〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【００９４】
【化８】
2019519512.tif 000012
【００９５】
ステップ１：tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート
４−ブロモ−２−ニトロアニリン  １ａ（７．５０ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（１５．０８ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート  １ｂ（１２．６ｇ、黄色の個体）を得た。収率：８７．４％。
MS m/z （ESI）: 361.0 [M+1-56]。
【００９６】
ステップ２：tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート  １ｂ（７．１２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．０８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、溶液を３５℃に加熱し、１．５時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（４．４９ｇ、明るい黄色の固体）を得た。収率：８２．８％。
MS m/z （ESI）: 216.8 [M+1-100]。
【００９７】
ステップ３：３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア
６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン  １ｅ（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１６７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−３−イソシアネート−１，５−メトキシ−４−メチルベンゼン  １ｄ（６７４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解して反応溶液に滴下し、室温で０．５時間反応させた。反応溶液に５０ｍＬの水を添加し、白色の固体を沈殿させた。濾過後、濾滓を酢酸エチルで再結晶させ、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア  １ｆ（７１０ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：８６．８％。
MS m/z （ESI）: 392.8 [M+1]。
【００９８】
ステップ４：tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア  １ｆ（１．２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１．３４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に加熱し、１時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、３０ｍＬのジクロロメタンを添加し、水（２０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（１．３４ｇ、白色の固体）を得た。収率：８８．９％。
MS m/z （ESI）: 492.8 [M+1]。
【００９９】
ステップ５：tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｈ（４４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（６１６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメチルベンゼンに溶解し、反応混合物を１１５℃で４時間、アルゴン雰囲気下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｉ（６００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６６．７％。
MS m/z （ESI）: 485.0 [M+23]。
【０１００】
ステップ６：tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボシキレート
tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｉ（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２１８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水とエタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／４）に溶解し、溶液を加熱して３時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、層にして、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボシキレート  １ｊ（４００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：８５．１％。
MS m/z （ESI）: 362.1 [M+1]。
【０１０１】
ステップ７：tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（４５０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｊ（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエンに溶解し、反応混合物を１１０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｋ（４２７ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６３．３％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 9.15 （s, 1H）, 8.59 （s, 1H）, 8.18 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.11 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 6.75-6.71 （m, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.70 （s, 4H）, 3.63 （s, 2H）, 3.46-3.36 （m, 4H）, 1.82-1.76 （m, 4H）, 1.49 （s, 9H）, 1.41 （s, 9H）。
【０１０２】
ステップ８：tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−）メチルウレア）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｋ（５００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３７．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して３時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−）メチルウレア）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｌ（５００ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：８９．１％。
【０１０３】
ステップ９：tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−）メチルウレア）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｌ（５００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（２００ｍｇ）を添加し、室温で１２時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｍ（３００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６２．０％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 8.66 （s, 1H）, 8.21 （s, 1H）, 6.81 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 5.9-5.85 （m, 1H）, 5.84-5.79 （m, 1H）, 3.94 （s, 6H）, 3.63 （s, 3H）, 3.6 （s, 4H）, 3.43-3.32 （m, 4H）, 1.82-1.72 （m, 4H）, 1.46 （s, 9H）, 1.42 （s, 9H）, 1.41 （s, 9H）。
【０１０４】
ステップ１０：tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｍ（２００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、室温で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｎ（２００ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：９４．３％。
【０１０５】
ステップ１１：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｎ（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で１２時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド  １（８０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：５８．８％。
MS m/z （ESI）: 640.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.1 （s, 1H）, 9.64 （s, 1Hl）, 8.82 （s, 1H）, 8.3 （s, 1H）, 7.22 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.95-6.86 （m, 2H）, 6.58-6.48 （m, 1H）, 6.28 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.22 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 5.76 （s, 1H）, 5.71 （d, J = 10.4 Hz, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.63 （s, 4H）, 3.21 （s, 3H）, 3.12-3.01 （m, 4H）, 2.0-1.91 （m, 4H）。
【０１０６】
〔実施例２〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１０７】
【化９】
2019519512.tif 000013
【０１０８】
ステップ１：tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ａ（８０３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（１．０２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエンに溶解し、１１０℃で６時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｂ（２４０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：１７．０％。
MS m/z （ESI）: 348 [M-100]。
【０１０９】
ステップ２：tert−ブチル  ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｂ（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を８ｍＬの水とエタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／３）に溶解し、加熱して６時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加し、分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｃ（１６０ｍｇ、赤色の固体）の粗生成物を得た。収率：８６．６％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.5 （s, 1H）, 7.19-7.15 （m, 1H）, 6.76 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 5.95-5.75 （m, 2H）, 3.75-3.65 （m, 2H）, 3.10-3.02 （m, 2H）, 2.95-2.80 （m, 2H）, 1.47 （s, 9H）, 1.10-1.04 （m, 2H）, 0.89-0.84 （m, 2H）。
【０１１０】
ステップ３：tert−ブチル  ７−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（２４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、tert−ブチル  ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｃ（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、１１０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｄ（２６２ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：７１．０％。
MS m/z （ESI）: 803.8 [M+1]。
【０１１１】
ステップ４：tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ７−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｄ（２６２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１０７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して１時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｅ（２６０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：８８．４％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 8.55 （s, 1H）, 8.44 （s, 1H）, 7.62 （s, 1H）, 7.22-7.05 （m, 2H）, 6.59 （s, 1H）, 3.94 （s, 6H）, 3.78 （t, J = 4.4 Hz, 2H）, 3.66 （s, 3H）, 3.33 （t, J = 4.4 Hz, 2H）, 3.12 （s, 2H）, 1.48 （s, 9H）, 1.44-1.38 （m, 18H）, 1.14-1.09 （m, 2H）, 0.96-0.89 （m, 2H）。
【０１１２】
ステップ５：tert−ブチル  ７−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｅ（２６０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を９ｍＬのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／２）に溶解し、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加し、室温で６時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｆ（２００ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：７９．７％。
【０１１３】
ステップ６：tert−ブチル  ７−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ７−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｆ（２００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、室温で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｇ（１８０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：８４．８％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 8.64 （s, 1H）, 8.28 （s, 1H）, 8.11-8.0 （m, 1H）, 7.07-7.02 （m, 1H）,  6.59 （s, 1H）, 6.37 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 6.25-6.15 （m, 1H）, 5.75 （d, J = 10.4 Hz, 1H）, 3.95 （s, 6H）, 3.85-3.77 （m, 2H）, 3.64 （s, 3H）, 3.35-3.25 （m, 2H）, 3.12 （s, 2H）, 1.48 （s, 9H）, 1.42 （s, 9H）, 1.34 （s, 9H）, 1.14-1.06 （m, 2H）, 0.97-0.91 （m, 2H）。
【０１１４】
ステップ７：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  ７−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｇ（１７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で１２時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド  ２（４０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：３４．８％。
MS m/z （ESI）: 626.9 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.09 （s, 1H）, 9.84 （s, 1H）, 9.01 （s, 1H）, 8.32 （s, 1H）, 7.46-7.31 （m, 2H）, 6.89 （s, 1H）, 6.85 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.63-6.48 （m, 1H）, 6.39-6.13 （m, 2H）, 5.73 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.29-3.11 （m, 9H）, 1.13-0.99 （m, 2H）, 0.97-0.78 （m, 2H）。
【０１１５】
〔実施例３〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１１６】
【化１０】
2019519512.tif 000014
【０１１７】
ステップ１：tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［２．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ａ（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（６６０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、１２０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［２．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｂ（２６０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：２６．２％。
MS m/z （ESI）: 477.0 [M+1]。
【０１１８】
ステップ２：tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［２．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｂ（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９１．８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を８ｍＬの水とエタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／３）に溶解し、９０℃に加熱して、６時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの酢酸エチルを添加し、層にして、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｃ（１６０ｍｇ、赤黒色の固体）の粗生成物を得た。収率：７５．５％。
MS m/z （ESI）: 377.0 [M+1]。
【０１１９】
ステップ３：tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｃ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、１１０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｄ（８０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：２７．１％。
【０１２０】
ステップ４：tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｄ（８０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（３２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、７８℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｅ（８９ｍｇ、黄色の固体）の粗生成物を得た。収率：１００％。
【０１２１】
ステップ５：tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｅ（８９ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／２）に溶解し、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を添加し、室温で１２時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｆ（８５ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９８．７％。
【０１２２】
ステップ６：tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｆ（８５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｇ（８０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：８８．８％。
【０１２３】
ステップ７：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｇ（８０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で１２時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。２０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）フェニル）アクリルアミド  ３（１７ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：３１．０％。
MS m/z （ESI）: 656.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.11 （s, 1H）, 9.60 （s, 1H）, 8.71-8.63 （m, 2H）, 8.29 （s, 1H）, 7.21 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.96 （s, 1H）, 6.89 （s, 1H）, 6.56-6.46 （m, 1H）, 6.42 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.2 （d, J = 15.6 Hz, 1H）, 5.69 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.32 （t, J = 6.4 Hz, 2H）, 3.25-3.16 （m, 5H）, 3.15-3.05 （m, 4H）, 1.93 （t, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.81-1.68 （m, 4H）。
【０１２４】
〔実施例４〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１２５】
【化１１】
2019519512.tif 000015
【０１２６】
ステップ１：２−ベンジル−７−tert−ブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート
tert−ブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｈ（２．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にベンジルクロロホルメート（３．０６ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５７ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、溶解するために２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、１Ｍの塩酸溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、２−ベンジル−７−tert−ブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート  ４ａ（３．１８ｇ、黄色の油）を得た。収率１００％。
【０１２７】
ステップ２：ベンジル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
２−ベンジル−７−tert−ブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート  ４ａ（３．２０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液に１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、当該反応溶液を溶解するために３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、ベンジル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート  ４ｂ（２．３０ｇ、無色の粘性のある物質）を得た。収率：９９．６％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 9.41 （s, 1H）, 7.43-7.29 （m, 5H）, 5.09 （s, 2H）, 3.77 （s, 4H）, 3.16-2.96 （m, 4H）, 2.09-1.96 （m, 4H）。
【０１２８】
ステップ３：ベンジル  ７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ベンジル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート  ４ｂ（２．３ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液に１０ｍＬのアセトアルデヒド、酢酸（１．５０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（２．２２ｇ、３５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加し、層にして、水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、ベンジル  ７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート  ４ｃ（２．０ｇ、無色の粘性のある物質）を得た。収率：７８．４％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.42-7.31 （m, 5H）, 5.1 （s, 2H）, 3.9-3.7 （m, 4H）, 3.58-3.38 （m, 2H）, 3.15-3.02 （m, 2H）, 2.85-2.55 （m, 2H）, 2.3-2.06 （m, 4H）, 1.39 （t, J = 12Hz, 3H）。
【０１２９】
ステップ４：７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
ベンジル  ７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート  ４ｃ（２．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、パラジウムカーボン（７０ｍｇ）を加え、室温で１２時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン  ４ｄ（１．０ｇ、油状物質）を得た。収率：９３．４％。
【０１３０】
ステップ５：tert−ブチル（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバメート
７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン  ４ｄ（１．５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（１．０９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８２１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．６２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、１１０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバメート  ４ｅ（１．００ｇ、赤色の固体）を得た。収率：５４．１％。
MS m/z （ESI）: 391.0 [M+1]。
【０１３１】
ステップ６：（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸
tert−ブチル（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバメート  ４ｅ（１．００ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸  ４ｆ（６８０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：９１．５％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.11 （s, 1H）, 6.76 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.73-6.67 （m, 1H）, 3.65-3.58 （m, 4H）, 3.19-3.03 （m, 4H）, 2.72-2.56 （m, 2H）, 2.45-2.35 （m, 2H）, 2.17-2.08 （m, 2H）, 1.41 （t, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０１３２】
ステップ７：tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ）［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバミン酸  ４ｆ（６５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、１１５℃で６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ）［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ４ｇ（８００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：５２．９％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 9.17 （s, 1H）, 8.58 （s, 1H）, 8.21 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.44 （s, 1H）, 7.11 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.77-6.71 （m, 1H）, 6.61 （s, 1H）, 3.95 （s, 6H）, 3.71 （s, 4H）, 364 （s, 3H）, 3.52-2.25 （m, 6H）, 2.08-1.96 （m, 4H）, 1.29-1.25 （m, 3H）。
【０１３３】
ステップ８：tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート
tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ）［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ４ｇ（８００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン、ジ−tert−ブチルジカーボネート（３５１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ４ｈ（８５０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９３．７％。
MS m/z （ESI）: 423.0 [M/2+1]。
【０１３４】
ステップ９：tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−アミノ−フェニル］カルバメート
tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ４ｈ（８５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（５００ｍｇ）を添加し、室温で２０時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−アミノ−フェニル］カルバメート  ４ｉ（２１０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：２５．６％。
MS m/z （ESI）: 408.0 [M/2+1]。
【０１３５】
ステップ１０：tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート
tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−アミノ−フェニル］カルバメート  ４ｉ（２１０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液に塩化アクリロイル（４６．６ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ４ｊ（１２０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：５３．６％。
MS m/z （ESI）: 435.0 [M/2+1]。
【０１３６】
ステップ１１：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ４ｊ（１２０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）を添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド  ４ｅ（２５ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：２７．１％。
MS m/z（ESI）：668.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.09 （s, 1H）, 10.48 （s, 1H）, 9.69 （s, 1H）, 8.87 （s, 1H）, 8.30 （s, 1H）, 7.23 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.94 （s, 1H）, 6.89 （s, 1H）, 6.63-6.45 （m, 1H）, 6.32-6.15 （m, 2H）, 5.71 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.75-3.55 （m, 4H）, 3.48-3.38 （m, 2H）, 3.22 （s, 3H）, 3.25-2.81 （m, 4H）, 2.19-1.92 （m, 4H）, 1.28-1.19 （m, 3H）。
【０１３７】
〔実施例５〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１３８】
【化１２】
2019519512.tif 000016
【０１３９】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド
４−ブロモ−２−ニトロアニリン  １ａ（６．００ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの酢酸に溶解し、溶液に無水酢酸（２．８５ｍＬ、３０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、５時間反応させた。反応溶液に１００ｍＬの水を添加し、固体を沈殿させ、濾過し、濾滓を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（６．６０ｇ、黄色の固体）を得た。収率：９２．１％。
MS m/z （ESI）: 258.8 [M+1]。
【０１４０】
ステップ２：tert−ブチル  ７−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、tert−ブチル  ４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ａ（８２０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．７７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、１１５℃で４時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温で冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ５ｂ（９２０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６１．３％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 10.01 （s, 1H）, 8.61 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.68 （s, 1H）, 7.32-7.27 （m, 2H）, 3.85-3.65 （m, 2H）, 3.31-3.15 （m, 2H）, 3.02 （s, 2H）, 2.27 （s, 3H）, 1.49 （s, 9H）, 1.14-1.08 （m, 2H）, 0.98-0.88 （m, 2H）。
【０１４１】
ステップ３：（Ｎ−（２−ニトロ−４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アセトアミド
tert−ブチル  ７−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ５ｂ（７２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加することによって溶解し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｎ−（２−ニトロ−４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アセトアミド  ５ｃ（６５０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：９５．０％。
MS m/z （ESI）: 291.0 [M+1]。
【０１４２】
ステップ４：Ｎ−（４−（４−エチル−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
（Ｎ−（２−ニトロ−４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アセトアミド  ５ｃ（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、２ｍＬの４０％アセトアルデヒド、酢酸（２５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（２６０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ｄ（６６０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：１００％。
MS m/z （ESI）: 319.0 [M+1]。
【０１４３】
ステップ５：４−（４−エチル−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロアニリン
Ｎ−（４−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ｄ（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解し、溶液に４ｍＬの水酸化カリウム（４９３．４ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、３時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬを添加し、層にして、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、４−（４−エチル−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロアニリン  ５ｅ（６．６０ｇ、赤色の固体）を得た。収率：９８．８％。
MS m/z （ESI）: 277.0 [M+1]。
【０１４４】
ステップ６：tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ）［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、４−（４−エチル−４，７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロアニリン  ５ｅ（６１８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエンに溶解し、混合物を１１５℃で４時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ）［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ５ｆ（８００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：５３．７％。
MS m/z （ESI）: 366.0 [M/2+1]。
【０１４５】
ステップ７：tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバミン酸
tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ）［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ５ｆ（８００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（３５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバミン酸  ５ｇ（８５０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９３．５％。
MS m/z （ESI）: 832.8 [M+1]。
【０１４６】
ステップ８：tert−ブチル−Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバミン酸  ５ｇ（８５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（４００ｍｇ）を添加し、室温で６時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ５ｈ（６００ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：７３．２％。
MS m/z （ESI）: 401.9 [M/2+1]。
【０１４７】
ステップ９：tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート
tert−ブチル−Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ５ｈ（６００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１３５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ５ｉ（４４０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６８．７％。
MS m/z （ESI）: 378. 6[（M-100）/2+1]。
【０１４８】
ステップ１０：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ５ｉ（４４０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド  ５（１００ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：２９．７％。
MS m/z （ESI）: 678.8 [M+23]。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 12.53 （s, 1H）, 8.39 （s, 1H）, 7.79 （s, 1H）, 6.76-6.66 （m, 1H）, 6.53 （s, 1H）, 6.62 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 6.26-6.17 （m, 1H）, 5.9-5.84 （m, 1H）, 5.79 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 3.92 （s, 6H）, 3.8-2.1 （m, 11H）, 1.69-1.42 （m, 3H）, 1.32-1.02 （m, 2H）, 0.98-0.6 （m, 2H）。
【０１４９】
〔実施例６〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１５０】
【化１３】
2019519512.tif 000017
【０１５１】
ステップ１：tert−ブチル  ７−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（５５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、tert−ブチル  ２，７−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート  ６ａ（４６０．５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、１１５℃で４時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート  ６ｂ（４９０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：５７．１％。
MS m/z （ESI）: 405.0 [M+1]。
【０１５２】
ステップ２：（Ｎ−（２−ニトロ−４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アセトアミド
tert−ブチル  ７−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート  ６ｂ（４９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ） を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加することによって溶解し、減圧下で濃縮し、（Ｎ−（２−ニトロ−４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アセトアミド  ６ｃ（３６８ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：１００％。
MS m/z （ESI）: 305.0 [M+1]。
【０１５３】
ステップ３：Ｎ−（４−（７−エチル−２，７−アザスピロ［４．４］オクタン−２−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
（Ｎ−（２−ニトロ−４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アセトアミド  ６ｃ（３６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液に２ｍＬの４０％アセトアルデヒド、酢酸（１４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（３０４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−（７−エチル−２，７−アザスピロ［４．４］オクタン−２−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ６ｄ（４０１ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：１００％。
MS m/z （ESI）: 333.0 [M+1]。
【０１５４】
ステップ４：４−（７−エチル−２，７−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン
Ｎ−（４−（７−エチル−２，７−アザスピロ［４．４］オクタン−２−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ６ｄ（４０１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解し、溶液に４ｍＬの水酸化カリウム（２７１ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加し、層にして、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、４−（７−エチル−２，７−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン  ６ｅ（２７０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：７７．１％。
MS m/z （ESI）: 291.0 [M+1]。
【０１５５】
ステップ５：tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ）［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロ−アニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（４００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、４−（７−エチル−２，７−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン  ６ｅ（２６０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７９５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、混合物を１１５℃で４時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ）［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ６ｆ（４００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６６．０％。
MS m/z （ESI）: 323.0 [M/2+1]。
【０１５６】
ステップ６：tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート
tert−ブチル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ）［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ６ｆ（４００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（１７５ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ６ｇ（４１０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９０．５％。
【０１５７】
ステップ７：tert−ブチル−Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ６ｇ（４５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（２００ｍｇ）を添加し、室温で６時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ６ｈ（３１０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：７１．４％。
MS m/z （ESI）: 408.7 [M/2+1]。
【０１５８】
ステップ８：tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート
tert−ブチル−Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ６ｈ（３１０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６９ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ６ｉ（１５０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：４５．５％。
MS m/z （ESI）: 385.9 [M+1/2]。
【０１５９】
ステップ９：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル−Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ６ｉ（１５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド  ６（２０ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：１７．３％。
MS m/z （ESI）: 335.8 [M/2+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.11 （s, 1H）, 10.43-10.19 （m, 1H）, 9.55 （s, 1H）, 8.69 （s, 1H）, 8.1 （s, 1H）, 7.21 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.09-6.94 （m, 1H）, 6.89 （s, 1H）, 6.58-6.44 （m, 1H）, 6.42-6.34 （m, 1H）, 6.28-6.18 （m, 1H）, 5.74-5.66 （m, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.8-3.46 （m, 2H）, 3.38-3.28 （m, 4H）, 3.24-3.92 （m, 7H）, 2.22-1.78 （m, 4H）, 1.32-1.12 （m, 3H）。
【０１６０】
〔実施例７〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１６１】
【化１４】
2019519512.tif 000018
【０１６２】
ステップ１：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（１４．１７ｇ、４９．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩  ７ａ（１０．００ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１．５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８．４０ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのトルエンに窒素保護下で溶解し、加熱して４時間還流させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ７ｂ（６．４０ｇ、茶色がかった黒色の固体）を得た。収率：４２％。
MS m/z （ESI）: 307.0 [M+1]。
【０１６３】
ステップ２：１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ７ｂ（６．４０ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５．８６ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのメタノールと水との混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１／１）に溶解し、加熱して２時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（５０ｍＬ×３）、続いて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン  ７ｃ（５．４ｇ、茶色がかった黒色の固体）を得た。収率：９７．８％。
MS m/z （ESI）: 265.0 [M+1]。
【０１６４】
ステップ３：tert−ブチル  Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−アニリノ］−メチル−カルバモイル］カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン  ７ｃ（２８５．０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１７．６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９３．１１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６２．５７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、１２０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−アニリノ］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ７ｄ（４２０Ｍｇ、茶色がかった赤色の固体）を得た。収率：５７．４％。
MS m/z （ESI）: 718.8 [M+1]。
【０１６５】
ステップ４：tert−ブチル  Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−フェニル］カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−アニリノ］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ７ｄ（４００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（２４２．６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０．３７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ７ｅ（３２３ｍｇ、オレンジ色−黄色の固体）を得た。収率：７０．９％。
MS m/z （ESI）: 818.8 [M+1]。
【０１６６】
ステップ５：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ７ｅ（３２２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（３００ｍｇ）を添加し、室温で３時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ７ｆ（２０２ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：６５．１％。
MS m/z （ESI）: 788.8 [M+1]。
【０１６７】
ステップ６：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ７ｆ（１８８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１．４２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４３．０９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ７ｇ（１６２ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：８０．６％。
MS m/z （ESI）: 842.8 [M+1]。
【０１６８】
ステップ７：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ７ｇ（１６２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド  ７（６６ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：５３．４％。
MS m/z （ESI）: 642.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 12.56 （s, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 8.10 （s, 1H）, 7.64 （s, 1H）, 7.23 （d, J = 8.9 Hz, 2H）, 6.77 （s, 1H）, 6.51 （s, 1H）, 6.41 （d, J = 16.5 Hz, 1H）, 6.24 （d, J = 10.2 Hz, 1H）, 5.93 （s, 1H）, 5.76 （d, J = 9.8 Hz, 1H）, 3.91 （s, 6H）, 3.80 （d, J = 12.1 Hz, 2H）, 3.28 （s, 3H）, 2.76 （s, 3H）, 2.56 （s, 6H）, 2.01 （s, 2H）, 1.74 （s, 2H）。
【０１６９】
〔実施例８〕
Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０１７０】
【化１５】
2019519512.tif 000019
【０１７１】
ステップ１：Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルピペラジン  ８ａ（４８３．２６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４４６．７１ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５３．４８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、溶液を１２０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ８ｂ（５００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：４２．７％。
MS m/z （ESI）: 304.9 [M+1]。
【０１７２】
ステップ２：４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ８ｂ（４２４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールと水との混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝３／２）に溶解し、９５℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン  ８ｃ（３１１ｍｇ、赤味がかった茶色の固体）を得た。収率：８５．２％。
MS m/z （ESI）: 263.0 [M+1]。
【０１７３】
ステップ３：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン  ８ｃ（２６６．７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１７．６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９３．１１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６２．５７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、混合物を１２０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｄ（６１２ｍｇ、赤味がかった茶色の固体）を得た。収率：８３．９％。
MS m/z （ESI）: 716.8 [M+1]。
【０１７４】
ステップ４：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｄ（６１２ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（３７２．２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５２．０９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を７５℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｅ（６５５ｍｇ、オレンジ色−黄色の固体）を得た。収率：９３．９％。
MS m/z （ESI）: 816.8 [M+1]。
【０１７５】
ステップ５：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｅ（６５０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（１．００ｇ）を添加し、室温で２時間、水素雰囲気下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｆ（５９６ｍｇ、オレンジ色−黄色の固体）の粗生成物を得た。収率：９５．２％。
【０１７６】
ステップ６：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｆ（５６５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１１．０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１２９．８３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間反応させた。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｇ（６００ｍｇ、黄色の固体）の粗生成物を得た。収率：９９．５％。
MS m/z （ESI）: 842.8 [M+1]。
【０１７７】
ステップ７：Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｇ（６００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、層にして、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド  ８（２００ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：４３．９％。
MS m/z （ESI）: 640.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 12.55 （s, 1H）, 8.38 （s, 1H）, 7.71 （s, 2H）, 7.21 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.76 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.52 （s, 1H）, 6.42 （d, J = 17.0 Hz, 1H）, 6.21 （dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H）, 5.86 （s, 1H）, 5.77 （d, J = 10.3 Hz, 1H）, 3.92 （s, 6H）, 3.27 （s, 7H）, 2.80 （s, 4H）, 1.62 （s, 1H）, 0.51 （s, 4H）。
【０１７８】
〔実施例９〕
Ｎ−（５−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０１７９】
【化１６】
2019519512.tif 000020
【０１８０】
ステップ１：tert−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
ピペリジン−４−オン塩酸塩  ９ａ（５．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（９．６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、１Ｍの塩酸溶液（５０ｍＬ×２）、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｂ（６．７ｇ、無色の固体）を得た。収率：９１．８％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 3.71-3.74 （m, 4H）, 2.43-2.46 （m, 4H）, 1.50 （s, 9H）。
【０１８１】
ステップ２：tert−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
tert−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｂ（１２．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエタノールに溶解し、４０ｍＬの氷酢酸およびシクロプロピルアミン  ９ｃ（４．２ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（７．５６ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、５００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｄ（１１．１ｇ、無色の液体）を得た。収率：７７．１％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 4.01-4.06 （m, 2H）, 2.75-2.83 （m, 3H）, 2.14-2.17 （m, 1H）, 1.90-1.94 （m, 2H）, 1.45 （s, 9H）, 1.26-1.30 （m, 2H）, 0.46-0.50 （m, 2H）, 0.38-0.40 （m, 2H）。
【０１８２】
ステップ３：tert−ブチル  ４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
tert−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｄ（１１．１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのアセトニトリル、炭酸カリウム（１９．１５ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．４５ｍＬ、５５．４４ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｅ（８．０ｇ、無色の液体）を得た。収率：６８％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 4.13-4.19 （m, 2H）, 2.63-2.69 （m, 3H）, 2.39 （s, 3H），1.82-1.99 （m, 3H）, 1.47-1.54 （m, 2H）, 1.49 （s, 9H） , 0.54-0.56 （m, 4H）。
【０１８３】
ステップ４：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
tert−ブチル  ４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｅ（８．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物に２０ｍＬのジクロロメタンを添加し、続いて減圧下で濃縮し、再度溶解するために５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その後炭酸カリウム粉末を泡が生じなくなるまで添加し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン  ９ｆ（３．８ｇ、茶色の液体）を得た。収率：７８．３％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 3.12-3.15 （m, 2H）, 2.60-2.63 （m, 2H）, 2.52-2.56 （m, 1H）, 2.34 （s, 3H）, 1.85-1.95 （m, 2H）, 1.75-1.78 （m, 1H）, 1.46-1.50 （m, 2H）, 0.46-0.50 （m, 2H）, 0.40-0.42 （m, 2H）。
【０１８４】
ステップ５：Ｎ−（４−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（６．１８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン  ９ｆ（３．３５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．５１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．９７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．２ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、１１０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水（３００ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、Ｎ−（４−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ９ｇ（５．０ｇ、茶色の固体）を得た。収率：６９．４％。
MS m/z （ESI）: 333.0 [M+1]。
【０１８５】
ステップ６：１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ９ｇ（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８．４ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を３２０ｍＬの水とエタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／１５）に溶解し、９０℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、層にして、有機相を水（４００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン  ９ｈ（２．６０ｇ、茶色の油）を得た。収率：５７．５％。
MS m/z （ESI）: 291.0 [M+1]。
【０１８６】
ステップ７：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−ピペリジル］−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（４９１．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン  ９ｈ（２９０．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１５．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、１１０℃で５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｉ（３１０ｍｇ、茶色の固体）を得た。収率：４１．６％。
MS m/z （ESI）: 744.8 [M+1]。
【０１８７】
ステップ８：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｉ（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４８．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｊ（２００ｍｇ、茶色の固体）を得た。収率：５８．１％。
MS m/z （ESI）: 846.8 [M+1]。
【０１８８】
ステップ９：Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｊ（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１／１）に溶解し、溶液にラネーニッケル（２００ｍｇ）を添加し、室温で３時間、水素雰囲気下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｋ（９０ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：４６．６％。
MS m/z （ESI）: 817.8 [M+1]。
【０１８９】
ステップ１０：Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｋ（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、室温で１時間反応させた。５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｌ（７０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：７２．９％。
MS m/z （ESI）: 869.8 [M+1]。
【０１９０】
ステップ１１：Ｎ−（５−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｌ（６８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で２時間反応させた。５０ｍＬのジクロロメタンを反応溶液に添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（５−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド  ９（３０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：５７．６％。
MS m/z （ESI）: 669.9 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 12.56 （s, 1H）, 8.36 （s, 1H）, 8.10 （s, 1H）, 7.67 （s, 1H）, 7.24 （m, 1H）, 6.76 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 6.51 - 6.53 （m, 1H）, 6.41 （d, J = 7.5 Hz, 1H）, 6.21-6.27 （m, 1H）, 5.95 （s, 1H）, 5.76 （d, J = 10.4 Hz, 1H）, 3.91 （s, 6H）, 3.74-3.81 （m, 2H）, 3.35 （s, 3H）, 2.83-2.86 （m, 1H）, 2.71-2.77 （m, 2H）, 2.55 （s, 3 H）, 2.02-2.10 （m, 3H）, 1.80-1.82 （m, 2H）, 0.85-0.87 （m, 2H）, 0.68-0.84 （m, 2H）。
【０１９１】
〔生物学的評価〕
試験実施例１．ＦＧＦＲキナーゼ活性に対する本発明の化合物の効果の測定
以下の方法を用いて、インビトロ条件下における本発明の化合物による再構成されたヒトＦＧＦＲタンパク質のキナーゼ活性の阻害度を測定した。本方法において、Cisbio社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫチロシンキナーゼキット（カタログ番号：62TK0PEB）を用いた。前記キットを用いて、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（time-resolved fluorescence energy resonance transfer、ＴＦ−ＦＲＥＴ）の原理に基づくＦＧＦＲタンパク質媒介ビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化の程度を測定することによって、ＦＧＦＲキナーゼ活性における化合物の阻害効果を反映した。詳細な実験手順の代わりに、キットの説明書を参照されたい。再構成されたヒトＦＧＦＲタンパク質は、Carna bioscience（日本、カタログ番号：FGFR1 #08-133、FGFR2 #08-134、FGFR3 #08-135およびFGFR4 #08-136）から購入した。
【０１９２】
実験手順を以下の通り簡潔に記載する：試験化合物をまず、ＤＭＳＯに溶解し、ストック溶液を調製した。そして、キットに提供されている緩衝液で段階的に希釈し、反応系中の試験化合物の最終濃度を１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲とした。試験に用いたＡＴＰ溶液（Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.、A600311）の濃度は、予め測定された各ＦＧＦＲサブタイプに対応するＡＴＰ Ｋｍ濃度であり、ＦＧＦＲ１〜４に対応するＡＴＰ Ｋｍ濃度は、それぞれ１００μＭ、４０μＭ、４０μＭおよび１２０μＭである。反応は３８４ウェルのマイクロプレートにおいて行い、まず化合物および特定量のＦＧＦＲタンパク質をウェルに添加し、室温で５〜３０分間インキュベートした。そして、ＡＴＰ溶液およびビオチン化ポリペプチド基質溶液を反応溶液に添加し、室温で振盪しながら５０分間インキュベートした。続いて、ユーロピウム化合物と結合した抗リン酸化チロシンおよび改変されたアロフィコシアニンＸＬ６６５と結合したストレプトアビジンを反応に添加し、インキュベーションを室温で振盪しながら１時間続けた。インキュベーションが終わった後、ＴＦ−ＦＲＥＴモードにおいてマイクロプレートリーダー上で、３０４ｎｍの励起波長、並びに６２０ｎＭおよび６６５ｎＭの発光波長で各ウェルの蛍光強度値を測定した。各濃度での化合物の阻害率を、コントロール群（０．１％のＤＭＳＯ）の蛍光強度比との比較によって算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度−阻害率の対数値で非線形回帰分析を行い、化合物のＩＣ５０値を得た。表１を参照されたい。
【０１９３】
【表２】
2019519512.tif 000021
【０１９４】
表１から分かる通り、本発明の化合物はＦＧＦＲ４においてより良好な阻害効果を有し、選択性はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３よりも優れ、ＦＧＦＲ４に対する本発明の化合物の阻害活性は国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物（国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８に従って調製および同定した）の阻害活性よりも優れている。
【０１９５】
試験実施例２：肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７活性に対する本発明の化合物の効果の測定
以下の方法を用いて、腫瘍細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を測定した。ＦＧＦＲ４サブタイプとして、肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７（the Cell Resource Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciencesから購入）を用いて、肝細胞癌腫瘍細胞の活性に対する阻害を測定した。１０％の胎児ウシ血清、１００Ｕのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地でＨｕｈ７細胞を培養した。３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターで培養した。Cell Counting Kit-8（Dojindo, Dojindo Molecular Technologies社）のキットを用いることによって、肝細胞癌腫瘍細胞活性を測定した。
【０１９６】
実験方法は、キットの説明書のステップに従って行い、以下の通り簡潔に記載する：まず、試験化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液を調製した。そして、細胞の対応する培地で段階的に希釈し、試験試料を調製し、化合物の最終濃度を３０μＭ〜０．０１ｎＭの範囲とした。対数期の腫瘍細胞を適切な密度で９６ウェル細胞培養プレートに接種し、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターで一晩培養した。そして、試験化合物試料を添加し、７２時間細胞培養を続けた。培養の完了後、好適な量のＣＣＫ−８試験溶液を各ウェルに添加し、３７℃で１〜４時間インキュベートした。そして、４５０ｎＭでの各ウェルの吸光度の値をマイクロプレートリーダー上で読み取った。各濃度での化合物の阻害率を、コントロール群（０．３％のＤＭＳＯ）の吸光度の値と比較することによって算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度−阻害率の対数値で非線形回帰分析を行い、化合物のＩＣ５０値を得た。表２を参照されたい。
【０１９７】
【表３】
2019519512.tif 000022
【０１９８】
表２から分かる通り、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４異常肝細胞癌腫瘍細胞に対して顕著な増殖阻害効果を有し、国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物よりも優れている。
【０１９９】
試験実施例３：ヒト肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス異種移植片に対する本発明の化合物の成長阻害効果の試験
１．実験の目的
本試験を行って、Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス異種移植片における実施例５の化合物および国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物の成長阻害効果を評価した。２２日間、１日に２度、経口投与または腹膜内投与した。
【０２００】
２．試験物質の調製
２．１  賦形剤の投与製剤の調製:
５％のＤＭＳＯ、１０％のＰＥＧ３００、８％のＴｗｅｅｎ８０および７７％の生理食塩水（Ｖ／Ｖ）を含む、好適な量の製剤を、ブランク群投与試験溶液として調製した。
【０２０１】
２．２  国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物の投与製剤の調製
適切な量の国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物を量り、ガラスバイアルに入れた；適切な量のＤＭＳＯを添加し、次に薬剤が完全に溶解するまでボルテックスおよび超音波処理した。そして、適切な量の溶媒ＴＰＳ（Ｔｗｅｅｎ８０：ＰＥＧ３００：通常の食塩水＝８％：１０％：７７％（ｖ／ｖ／ｖ）溶液）を添加し、次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ３００：Ｔｗｅｅｎ８０：通常の食塩水の比を５：１０：８：７７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）とし、２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の投与製剤を調製した。
【０２０２】
２．３  実施例５の化合物の腹膜内注入製剤の調製
適切な量の実施例５の化合物を量り、ガラスボトルに入れた；適切な量のＤＭＳＯを添加し、次に薬剤が完全に溶解するまでボルテックスおよび超音波処理した。そして、適切な量の溶媒ＴＰＳ（Ｔｗｅｅｎ８０：ＰＥＧ３００：通常の食塩水＝８％：１０％：７７％（ｖ／ｖ／ｖ）溶液）を添加し、次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ３００：Ｔｗｅｅｎ８０：通常の食塩水の比を５：１０：８：７７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）とし、２．５ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬの濃度の投与製剤を調製した。
【０２０３】
２．４  実施例５の化合物の経口製剤の調製
６００ｍｇの実施例５の化合物を量り、ガラスボトルに入れた；適切な量の３．９２ｍＬのＥｔＯＨを添加し、９．８ｍＬのＰＥＧ４００を添加し、そして、５．８８ｍＬの１ＭのＨＣｌを添加した。次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００：水の比を、２０：５０：３０（ｖ／ｖ／ｖ）とし、３０ｍｇ／ｍＬの濃度の投与製剤を調製した。
【０２０４】
３．実験動物
種および系統：ＳＰＦ、雌、生後７〜９週間（１６〜２２グラム）、健康な、５〜７日間環境に適応した４５匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス。証明番号：1140070017310、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltdより購入した。
【０２０５】
４．肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７の培養
０日目において、Ｈｕｈ７細胞を１０％の胎児ウシ血清、１００Ｕのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地で培養した。そして、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターで培養した。接種前に、対数期の細胞を取り出し、０．２５％のトリプシンで消化した。そして、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、リン酸緩衝液）で洗浄し、細胞を数えるために血清のない培地で再懸濁し、細胞濃度を３．３×１０７細胞／ｍＬ（１：１マトリゲル、ＰＢＳ）に調整した。
【０２０６】
５．動物接種およびグループ分け
各マウスの右腋窩の皮下に１５０μＬの細胞懸濁液（５．０×１０６細胞／マウス）を無菌状態下で接種した。接種後１２日目において、腫瘍が２００〜３００ｍｍ３の体積に成長してから、類似の腫瘍量で良好な形状の（形状はできるだけ単球であって、不規則な形状でなく且つ共に集まった複数の腫瘍でない）マウスを選択し、５グループに分類した。各グループは９マウス有していた。
【０２０７】
６．動物への投与および観察
動物の各グループに、動物の体重に応じて、試験物質を１日に２度（ｂｉｄ）１日の固定時間で投与した（腹膜内注入（ｉｐ）または経口投与（ｐｏ））。最初の投与量をグループ分けの日（接種後１３日目）に投与し、２２日間続け、動物の体重を毎日記録した。
【０２０８】
グループ１、溶媒コントロールグループ、賦形剤の製剤の腹膜内注入、ｂｉｄ、投与量１０ｍＬ／ｋｇ；グループ２、国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物の腹膜内投与、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与、１日に２度（ｂｉｄ）；グループ３および４、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの投与量で実施例５の化合物を腹膜内注入、ｂｉｄ；グループ５、３００ｍｇ／ｋｇの投与量で実施例５の化合物の胃内注入、ｂｉｄ。
【０２０９】
動物の各グループの接種箇所における腫瘍の形成を観察した。腫瘍小結節の長径（Ｙ）および短径（Ｘ）を週に２度、ノギスを用いて測定し、以下の式に従って算出した：
腫瘍小結節の体積（Ｖ）：Ｖ＝（Ｘ２Ｙ）／２
抗腫瘍活性の評価指標：腫瘍成長抑制率ＴＧＩ（％）、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
相対腫瘍量（ＲＴＶ）を以下のように算出した：
ＲＴＶ＝１００×ＴＶｔ／ＴＶｉｎｉｔｉａｌ
ここで、ＴＶｉｎｉｔｉａｌはグループ分け投与のときに測定した腫瘍量であり；ＴＶｔは投与の間の各測定での腫瘍量である。
【０２１０】
相対腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）の計算式は：
％Ｔ／Ｃ＝１００％×（ＲＴＶＴ／ＲＴＶＣ）
ここで、ＲＴＶＴは治療グループのＲＴＶを示し；ＲＴＶＣは溶媒コントロールグループのＲＴＶを示す。
【０２１１】
腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）の計算式は：
ＴＧＩ＝１００％×［１−（ＴＶｔ（Ｔ）−ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｔ））／（ＴＶｔ（Ｃ）−ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｃ））］
ここで、ＴＶｔ（Ｔ）は治療グループにおける各測定での腫瘍量を示し；ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｔ）はグループ分け投与のときの治療グループの腫瘍量を示し；ＴＶｔ（Ｃ）は溶媒コントロールグループの各測定での腫瘍量を示し、ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｃ）はグループ分け投与のときの溶媒コントロールグループの腫瘍量を示す。
【０２１２】
腫瘍重量阻害率ＩＲ（％）の計算式は：
ＩＲ＝１００％×（ＷＣ−ＷＴ）／ＷＣ
ここで、ＷＣはコントロールグループの腫瘍重量を示し；ＷＴは治療グループの腫瘍重量を示す。
【０２１３】
動物の減量率の計算式は（結果の図３を参照されたい）：
動物の減量率＝１００％×（ＢＷｉｎｉｔｉａｌ−ＢＷｔ）／ＢＷｉｎｉｔｉａｌ
ここで、ＢＷｔは投与の間の各測定での動物の体重を示し；ＢＷｉｎｉｔｉａｌはグループ分け投与のときの動物の体重を示す。
【０２１４】
７．結果
国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの異種移植片の平均腫瘍量における変化を示すグラフを図１に示す。
【０２１５】
国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの異種移植片の平均相対腫瘍量における変化を示すグラフを図２に示す。
【０２１６】
国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの体重における変化を示すグラフを図３に示す。
【０２１７】
【表４】
2019519512.tif 000023
【０２１８】
【表５】
2019519512.tif 000024
【０２１９】
【表６】
2019519512.tif 000025
【０２２０】
【表７】
2019519512.tif 000026
【０２２１】
表３〜６および図１〜３から、２５ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ、ｂｉｄ）、５０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ、ｂｉｄ）および３００ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ｂｉｄ）の投与量で、本発明の実施例５の化合物が、２２日間以内のＨｕｈ−７細胞に基づき樹立されたマウスにおけるインビボ腫瘍モデルに対して顕著な成長阻害効果を有し、顕著な体重の変化は無かったことが分かる。表３〜５、図１および２から分かる通り、実施例５の化合物の活性は、２５ｍｇの投与量、ＩＰで、国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物の活性よりも優れていた。
【０２２２】
本明細書中に記載されているすべての書類は、各書類が参照として別に記載されるとき、本記載をもってそれらの全体において参照によって組み込まれる。本発明の前記教示を読んだ後の当業者によって、種々の改変および変更され得ること、これらと同等の形態も、本書に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲内に入ることが理解される。
【図１】
2019519512.tif 000033
【図２】
2019519512.tif 000034
【図３】
2019519512.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月18日(2019.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリミジン誘導体、その調製方法および誘導体を含んでいる薬学的組成物に関し、また、これらの治療薬としての使用、特にＦＧＦＲ４阻害剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは４つの因子（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４）から構成されており、受容体型チロシンキナーゼファミリーに属する。また、ＦＧＦの結合は、ＦＧＦＲの二量体化、その後の受容体の自己リン酸化および下流のシグナル伝達経路の活性化を引き起こす。受容体の活性化は、細胞増殖、細胞の代謝および細胞の生存のような、多様なプロセスの調節に関わる特定の下流のシグナル伝達経路の再生および活性化に十分である。従って、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路は、腫瘍細胞の増殖、転移、侵入および腫瘍起因血管形成のような多くの不可欠な細胞生物学的プロセスにおいて多数の効果を有している。ＦＧＦＲファミリーの４つの因子は、リガンドへの結合性および組織内分布の点で互いに異なる。ＦＧＦＲ−４遺伝子の遺伝子構造は１８のエキソンを含んでいる。
【０００３】
ヒトＦＧＦ１９遺伝子は、１１ｑ１３．１に位置し、ＦＧＦＲ４のＦＧＦＲ４リガンドであるＦＧＦ１９への特異的結合は、細胞アポトーシスおよびＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害し、細胞増殖に不可欠な遺伝子発現をアップレギュレートする。また、ＦＧＦＲ４の活性化は、細胞内のＮＦ−ｋＢ分布の縮小に加えて、ＴＮＦ−α処理細胞におけるＩｋｋβ活性の低下を引き起こし得て、細胞アポトーシス効果を和らげる。４つのＦＧＦＲ遺伝子は、ヒトの肝臓において発現するが、成熟した肝細胞のみ、多量のＦＧＦＲ４を発現する。
【０００４】
ＦＧＦＲ４のＦＧＦＲ４リガンドへの結合はまた、胆汁酸の代謝を調節することができる。体内におけるコレステロールから胆汁酸への変換のバランスは、種々の正常な生理学的身体機能と密に関係している。このバランスのダメージは、種々の疾患、例えば、脂肪肝および動脈硬化のような心血管および脳血管の疾患の原因となり得る。
【０００５】
従って、ＦＧＦＲ４とＦＧＦ１９とが有する相互作用は、高脂血症のような疾患の治療におけるコレステロール低下薬の新たな標的となる。
【０００６】
近年、ますます、種々の癌においてＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４の遺伝子増幅変異が存在するという証拠が示されている。多くの証拠が示していることは、以下の通りである。
【０００７】
ＦＧＦＲ１は、乳癌、非小細胞肺癌および神経グリア芽細胞腫において遺伝子変異が起こっており、骨髄性白血病において遺伝子転移に起因する融合タンパク質構造を有しており、膵癌、膀胱癌、前立腺癌および食道癌において過剰発現を起こしている。
【０００８】
ＦＧＦＲ２は、胃癌、乳癌および子宮癌において遺伝子変異および遺伝子増幅が起こっており、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵癌、脳腫瘍および結腸直腸癌において過剰発現を起こしている。
【０００９】
ＦＧＦＲ３は、多発性骨髄腫および膀胱癌において遺伝子変異が起こっており、卵巣癌、非小細胞肺癌および肺細胞癌において過剰発現を起こしている。
【００１０】
ＦＧＦＲ４は、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肺細胞癌および肝内胆管癌などにおいて遺伝子変異および過剰発現を起こしており、甲状腺癌、卵巣癌などにおいてもまた、過剰発現を起こしている（French et al. 2012 PLos ONE 7(5):e367313; Sia et al. 2013 Gastroejterology 144:829-840）。
【００１１】
ＦＧＦＲ阻害剤に関する一連の特許が公開されているが、ＦＧＦＲ４の選択的阻害における開示をしている特許は少なく、ＦＧＦＲ４を選択する阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤よりも毒性が低い（Brown, AP et al (2005), Toxocol. Pathol., 449-455）。ＦＧＦＲ４阻害剤には、現在のところ、臨床においてはＦＧＦ−４０１（ノルバティス、第ＩＩ相臨床試験）、ＢＬＵ−５４４（ブループリント、第Ｉ相臨床試験）およびＨ３Ｂ６５２７（エーザイ、第Ｉ相臨床試験）が含まれる。ＦＧＦＲ４の選択的阻害の特許には、国際公開第２０１５０５９６６８号、国際公開第２０１５０５７９３８号および国際公開第２０１５０５７９６３号などが含まれる。
【００１２】
現在のところ、肺細胞癌のような腫瘍に対するＦＧＦＲ４阻害剤の学術研究は不十分であり、今なお、新たなＦＧＦＲ４阻害剤の研究および開発が必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的の１つは、新たな種類のピリミジン誘導体および該誘導体の薬学的に許容可能な塩を開示することである。
【００１４】
本発明は、化学式（Ｉ）で示される化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
【化１】
2019519512.tif 000036
【００１６】
ここで、各Ｒ１は、独立に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選ばれ、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ５＝ＣＨＲ６または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５の群から選ばれる；
Ｒ３は、スピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；または、
Ｒ３は、単環ヘテロシクリルであり、前記単環ヘテロシクリルは、シクロアルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
各Ｒ４は、独立に、水素またはアルキルから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合された窒素原子と共に、４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記４〜８員のヘテロシクリル環は、１またはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ原子を含み、前記４〜８員のヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸塩からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている；
ｍは、１、２、３または４である；および、
ｎは、０、１または２である。
【００１７】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ３がスピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、化学式（Ｉ）において規定されている通りである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１８】
本発明の好ましい一実施形態は、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、化学式（ＩＩ）で示される化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
【化２】
2019519512.tif 000037
【００２０】
ここで、Ｒ１〜Ｒ３およびｍは、化学式（Ｉ）において規定されている通りである。
【００２１】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ１が、ハロゲンまたはアルコキシから選ばれ、好ましくは塩素またはメトキシルである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２２】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２３】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ３が、モノスピロヘテロシクリルであり、好ましくは３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルであり、前記モノスピロヘテロシクリルは、任意で、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２４】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３が、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルから選ばれ、前記モノスピロヘテロシクリルは、任意で、アルキルによってさらに置換されており、前記アルキルは、好ましくはメチルまたはエチルである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２５】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３が、
【００２６】
【化３】
2019519512.tif 000038
【００２７】
から選ばれ、各Ｒ１３は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、好ましくは水素またはアルキルであり、前記アルキルは、好ましくはエチルである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３が、４〜６員の単環ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニルまたはピペラジニルから選ばれ、前記ピペリジニルまたは前記ピペラジニルは、シクロアルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、Ｒ７およびＲ８は、化学式（Ｉ）において規定されている通りである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２９】
さらに、本発明の好ましい一実施形態は、Ｒ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ３が、４〜６員の単環ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニルまたはピペラジニルから選ばれ、前記ピペリジニルまたは前記ピペラジニルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピルであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、好ましくは水素またはアルキルであり、前記アルキルは、好ましくはメチルである、化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３０】
本発明が含む典型的な化合物は、以下の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩であるが、これに限らない。
【００３１】
【表１】
2019519512.tif 000039
2019519512.tif 000040
【００３２】
さらに、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、化学式（Ｉｅ）の化合物を、アシルハロゲン化物化合物（好ましくはＸ−Ｃ（Ｏ）ＣＲ５＝ＣＨＲ６またはＸ−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５）と反応させること、さらに、化学式（Ｉｆ）の化合物を得るためにアミノ保護基Ｒａを除去することを含み、Ｒ３が、−ＮＨ２または−ＮＨ−を含むとき、−ＮＨ２または−ＮＨ−は、窒素保護基（好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル）によって任意で保護され得て、さらに、前記化学式（Ｉ）の化合物を得るために前記化学式（Ｉｆ）におけるアミノ保護基Ｒｂを除去することを含む調製方法を提供する。
【００３３】
【化４】
2019519512.tif 000041
【００３４】
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、窒素保護基から選ばれ、好ましくはフェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルまたはtert−ブトキシカルボニルであり、さらに好ましくはフェニルスルホニルまたはtert−ブトキシカルボニルである；
Ｘは、ハロゲンである；
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびｍは、化学式（Ｉ）において規定されている通りである。
【００３５】
さらに、本発明は、有効量の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を含んでいる薬学的組成物、薬学的に許容可能な担体、賦活剤またはこれらの組合せを提供する。
【００３６】
本発明は、ＦＧＦＲ４を阻害するための方法であって、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかに記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物をレセプターに接触させることを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤の薬物の調製における、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物の使用を提供する。
【００３８】
本発明は、ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するための薬物の調製における、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物の使用を提供する。
【００３９】
本発明は、ＦＧＦ１９増幅の疾患を治療するための薬物の調製における、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物の使用を提供する。
【００４０】
本発明は、癌を治療するための薬物の調製における、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物の使用であって、前記癌は、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肺細胞癌、肝内胆管癌からなる群より選ばれ、好ましくは肺細胞癌および肝内胆管癌である、使用を提供する。
【００４１】
本発明は、癌を治療するための方法であって、治療が必要な患者に対して、有効量の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与することを含み、前記癌は、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肺細胞癌、肝内胆管癌からなる群より選ばれ、好ましくは肺細胞癌および肝内胆管癌である、方法を提供する。
【００４２】
本発明は、ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するための方法であって、治療が必要な患者に対して、有効量の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４３】
本発明は、ＦＧＦ１９増幅の疾患を治療するための方法であって、治療が必要な患者に対して、有効量の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４４】
〔発明の詳細な説明〕
別途定めない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲において用いられる用語は以下のように定義される。
【００４５】
「アルキル」は、Ｃ１からＣ２０の直鎖または分岐を含む脂肪族炭化水素基を指し、基または基の一部として用いられる場合には、好ましくはＣ１からＣ１０アルキルであり、より好ましくはＣ１からＣ６アルキルである。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが含まれるが、これに限らない。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４６】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した単環、縮合環、架橋環またはスピロ炭素環を指し、好ましくはＣ３からＣ１２シクロアルキル、より好ましくはＣ３からＣ８シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３からＣ６シクロアルキルである。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれるが、これに限らない。好ましくは、シクロプロピルまたはシクロヘキセニルである。
【００４７】
「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する単環を伴った２またはそれ以上の環状構造を含む、５〜１８員の多環基を指す。スピロ原子は１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有してはいない。好ましくは６〜１４員であり、より好ましくは７〜１０員である。スピロシクロアルキルは、環の間で共有されているスピロ原子の数によってモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキルまたはマルチスピロシクロアルキルに分類され、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員であることが好ましい。限定されない「スピロシクロアルキル」の例には、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［２．４］ヘプチルが含まれるが、これに限らない。
【００４８】
「縮合シクロアルキル」は、他の環と隣接した炭素原子の組を共有する２またはそれ以上の環状構造を含む、５〜１８員の全てが炭素の多環基を指す。多環基において、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有してはいない。好ましくは６〜１２員であり、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数によって、二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキルに分類され、好ましくは５員／５員または５員／６員ビシクロアルキルである。限定されない「縮合シクロアルキル」の例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプト−１−エニル、ビシクロ［３．２．０］へプチル、デカリニルまたはテトラデカヒドロフェナントレニルが含まれるが、これに限らない。
【００４９】
「架橋シクロアルキル」は、互いに切り離された２つの炭素原子を共有する２またはそれ以上の環状構造を含む、５〜１８員の全てが炭素の多環基を指し、１またはそれ以上の環は１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有してはいない。好ましくは６〜１２員であり、より好ましくは７〜１０員である。好ましくは６〜１４員であり、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数によって、二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキルに分類され、好ましくは二環、三環または四環であり、より好ましくは二環または三環である。限定されない「架橋シクロアルキル」の例としては、（１ｓ，４ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、（１ｓ，５ｓ）−ジシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、（１ｒ，５ｒ）−ビシクロ［３．３．２］デシルが含まれるが、これに限らない。
【００５０】
上述のシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルと縮合し得て、親構造に結合された環がシクロアルキルである。限定されない例としては、インダニル、テトラヒドロナフサレニル、ベンゾシクロへプチルおよび類似するものが含まれる。シクロアルキルは、任意で置換され得るか、または無置換であり得る。
【００５１】
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、ここでは１またはそれ以上の環形成原子が酸素、窒素、硫黄原子などのようなヘテロ原子である芳香族複素環式基を指すために交換可能に使用され、単環、縮合環およびスピロ環を含む。好ましくは、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２または３つの原子を含み得る、５〜７員の単環の環または７〜１０員の二環または三環の環を有している。「ヘテロシクリル」の例には、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−チオモルフォリニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペラジン−２−オン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよびピペラジニルが含まれるが、これに限らない。ヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５２】
「スピロヘテロシクリル」は、２またはそれ以上の環状構造および互いに１つの共通の原子を共有する単環を伴う５〜１８員の多環基を指す。当該環は、１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有しておらず、１またはそれ以上の環の原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０、１または２）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環の原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。スピロヘテロシクリルは、環の間で共有されるスピロ原子の数によってモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリルまたはポリスピロヘテロシクリルに分類され、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルである。より好ましくは３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。ここで、「ａ員／ｂ員モノスピロヘテロシクリル」は、ａ員単環の環とｂ員単環の環とが１つの原子を互いに共有しているスピロヘテロシクリルを指す。限定されない「スピロヘテロシクリル」の例としては、１，７−ジオキサスピロ［４．５］デシル，２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］デシル、７−オキサスピロ［３．５］ノニルおよび５−オキサスピロ［２．４］ヘプチルが含まれるが、これに限らない。
【００５３】
「縮合ヘテロシクリル」は、互いに隣接した原子の組を共有する２またはそれ以上の環状構造を含む、全てが炭素の多環基を指し、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有しておらず、１またはそれ以上の環の原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０、１または２）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環の原子は炭素である。好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数に応じて、二環、三環、四環または多環の縮合ヘテロシクリルに分類され、好ましくは二環または三環であり、より好ましくは５員／５員または５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルである。限定されない「縮合ヘテロシクリル」の例としては、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンが含まれるが、これに限らない。
【００５４】
「架橋ヘテロシクリル」は、互いに切り離された２つの原子を共有する２またはそれ以上の環状構造を含む、５〜１８員の多環基を指し、１またはそれ以上の環は、１またはそれ以上の二重結合を含み得るが、どの環も完全に共役したπ−電子芳香族系を有しておらず、１またはそれ以上の環の原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０、１または２）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環の原子は炭素である。好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数に応じて、二環、三環、四環または多環の架橋ヘテロシクリルに分類され、好ましくは二環、三環または四環であり、より好ましくは二環または三環である。限定されない「縮合ヘテロシクリル」の例としては、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび２−アザビシクロ［３．３．２］デシルが含まれるが、これに限らない。ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環と縮合し得て、親構造に結合された環がヘテロシクリルである。ヘテロシクリルは、任意で置換され得るか、または無置換であり得る。
【００５５】
「アリール」は、互いに縮合され得る１または２つの環を含む炭素環式芳香族系を指す。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルのような芳香族基を含む。好ましくは、アリールはＣ６からＣ１０のアリールであり、より好ましくは、アリールはフェニルおよびナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。アリールは置換されていても置換されていなくてもよい。「アリール」は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルと縮合し得て、親構造に結合された環がアリール環であり、限定されない例としては以下が挙げられるが、これに限らない。
【００５６】
【化５】
2019519512.tif 000042
【００５７】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１〜４つの原子を含み得る、芳香族５〜６員の単環の環または９〜１０員の二環式の環を指す。「ヘテロアリール」の例には、フリル、ピリジル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、キノリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサゾリルおよびベンゾイソオキサゾリルが含まれるが、これに限らない。ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環と縮合し得て、親構造に結合された環がヘテロアリール環であり、限定されない例としては以下が挙げられるが、これに限らない。
【００５８】
【化６】
2019519512.tif 000043
【００５９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−の基を指す。アルキル基は、ここで定義されているものである。Ｃ１からＣ６のアルコキシが好ましい。これらの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシおよび類似するものが含まれるが、これに限らない。
【００６０】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００６１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指すが、好ましくは臭素およびヨウ素である。
【００６２】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００６３】
「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００６４】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００６５】
「ベンジル」は、−ＣＨ２−フェニルを指す。
【００６６】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００６７】
「カルボキシラチル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）を指し、アルキル、シクロアルキルは上に定義した通りである。
【００６８】
「Ｂｏｃ」は、tert−ブトキシカルボニルを指す。
【００６９】
「窒素保護基」は、２またはそれ以上の官能基を含む分子を指す。−ＮＨ２または−ＮＨ−を有機合成における反応から保護するために通常は一定の試薬が用いられ、反応が完了した後に保護基は除去される。窒素保護基には、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミルまたはトリフルオロアセチルが含まれるが、これに限らない。
【００７０】
「置換された」は、基において、数に応じた置換基によって互いに独立に置換されている１またはそれ以上の水素、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素を指す。置換は化学的に取り得る位置においてのみであることは言うまでもなく、当業者は苦労することなく、置換が可能で有り得るかどうかを（実験的にまたは理論的に）決定できるだろう。例えば、不飽和結合（例えばオレフィン結合）を有する炭素原子を伴う遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシル基の組合せは、不安定になり得る。
【００７１】
ここで用いられる「置換する」または「置換された」は、別途定めない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフィドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル基、＝Ｏ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選ばれる１またはそれ以上の基によって置換され得る基を指す。
【００７２】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている。
【００７３】
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合された窒素原子と共に、４〜８員のヘテロシクリルを形成し、４〜８員のヘテロシクリル環は、１またはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ原子を含み、４〜８員のヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている。
【００７４】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸またはカルボン酸塩からなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている。
【００７５】
「薬学的に許容可能な塩」は、本来の生物学的活性を有し、薬学の使用に適している上述の化合物の一定の塩を指す。化学式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容可能な塩は、金属塩、適切な酸を形成するアミン塩であり、金属塩は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および類似するもののような無機酸および有機酸を含む適切な酸である。特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、さらに好ましくは塩酸塩である。
【００７６】
「薬学的組成物」は、生理学的薬学的に許容可能な担体および賦活剤のような他の成分と同様に、ここで述べた化合物、または生理学的薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ、および他の化学的成分の１またはそれ以上を含む混合物を指す。薬学的組成物の用途は、活性成分の吸収を容易にし、生物学的活動が働くような生物体への投与を促進することである。
【００７７】
〔本発明の化合物の合成方法〕
本発明の目的を達成するために、以下の技術的解決手段を適用する：
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法は、以下のステップを含む。
【００７８】
【化７】
2019519512.tif 000044
【００７９】
式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物をBuchwald反応の条件で、好ましくは、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン、パラジウム触媒化されたトリス（ジベンザルアセトン）ジパラジウム、および炭酸セシウムの存在下で、式（Ｉｃ）の化合物を得る；式（Ｉｃ）の化合物のアミノ基を、好ましくはジ−tert−ブチルジカーボネートで保護し、Ｒｂで保護された式（Ｉｄ）の化合物を得る；式（Ｉｄ）の化合物のニトロ基を水素下で還元し、任意でさらにアルキル化し、式（Ｉｅ）の化合物を得る；式（Ｉｅ）の化合物をアクリルハロゲン化物化合物、好ましくはＸ−Ｃ（Ｏ）ＣＲ５＝ＣＨＲ６またはＸ−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ５と反応させ、アミノ保護基Ｒａをさらに除去して、式（Ｉｆ）の化合物を得る；式（Ｉｆ）の化合物のアミノ保護基Ｒｂ基をさらに除去して、式（Ｉ）の化合物を得る；
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、窒素保護基から選ばれ、好ましくはフェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびtert−ブトキシカルボニルであり、さらに好ましくはフェニルスルホニルおよびtert−ブトキシカルボニルである；
Ｘは、ハロゲンである；
反応スキームにおいて、Ｒ３が−ＮＨ２または−ＮＨ−を含むとき、−ＮＨ２または−ＮＨ−は窒素保護基（好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル）によって任意で保護され得る；
Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびｍは、式（Ｉ）において規定されている通りである。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、試験実施例３における国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの異種移植片の平均腫瘍量における変化を示すグラフである。
【図２】図２は、試験実施例３における国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの異種移植片の平均相対腫瘍量における変化を示すグラフである。
【図３】図３は、試験実施例３における国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの体重における変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００８２】
式（Ｉ）の典型的な化合物の調製および構造の同定について関連するデータは実施例によって提供される。以下の実施例は、説明することを意図したものであり、本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはBrukerの装置（４００ＭＨｚ）を用いて決定され、化学的シフトはｐｐｍで表されている。テトラメチルシランの内部標準（０．００ｐｐｍ）を用いた。１Ｈ ＮＭＲの表記：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項。結合定数が示される場合、その単位はＨｚである。
【００８３】
ＬＣ／ＭＳ試験器によって質量スペクトルを測定し、イオン化法は、ＥＳＩまたはＡＰＣＩであった。
【００８４】
Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254のシリカゲルプレートを薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートとして用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートの寸法（dimension）は、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離および精製のために用いたシリカゲルプレートの寸法は、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。
【００８５】
カラムクロマトグラフィーは、一般的にYantai Huanghaiの２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
【００８６】
以下の実施例では、他に示されていなければ、全ての温度は摂氏温度であり、他に示されていなければ、種々の開示物質および試薬は市販されているか公知の方法によって合成され、市販されている物質および試薬はさらなる精製をすることなく直接使用した。他に示されていなければ、市販品の製造業者としては、Aldrich Chemical Company、ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Guangzan Chemical Technology Co., Ltd.およびJingyan Chemical Technology Co., Ltdなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８７】
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール。
【００８８】
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
【００８９】
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
【００９０】
アルゴン雰囲気は、反応フラスコには約１Ｌの体積を有するアルゴン気球が備えられていることを指している。
【００９１】
他に記載がなければ、実施例に用いられている反応における溶液とは水溶液を指している。
【００９２】
化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離系および薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。溶離系はＡ：石油エーテルおよび酢酸エチルの系；Ｂ：ジクロロメタンおよびメタノールの系から選択される；溶媒の体積率は化合物の極性により異なり、少量の酸性試薬またはアルカリ性試薬（酢酸またはトリエチルアミン）が添加され得る。
【００９３】
〔実施例１〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【００９４】
【化８】
2019519512.tif 000045
【００９５】
ステップ１：tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート
４−ブロモ−２−ニトロアニリン  １ａ（７．５０ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（１５．０８ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート  １ｂ（１２．６ｇ、黄色の個体）を得た。収率：８７．４％。
MS m/z （ESI）: 361.0 [M+1-56]。
【００９６】
ステップ２：tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート  １ｂ（７．１２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．０８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、溶液を３５℃に加熱し、１．５時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（４．４９ｇ、明るい黄色の固体）を得た。収率：８２．８％。
MS m/z （ESI）: 216.8 [M+1-100]。
【００９７】
ステップ３：３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア
６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン  １ｅ（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１６７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−３−イソシアネート−１，５−ジメトキシ−４−メチルベンゼン  １ｄ（６７４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解して反応溶液に滴下し、室温で０．５時間反応させた。反応溶液に５０ｍＬの水を添加し、白色の固体を沈殿させた。濾過後、濾滓を酢酸エチルで再結晶させ、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア  １ｆ（７１０ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：８６．８％。
MS m/z （ESI）: 392.8 [M+1]。
【００９８】
ステップ４：tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチルウレア  １ｆ（１．２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１．３４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に加熱し、１時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、３０ｍＬのジクロロメタンを添加し、水（２０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（１．３４ｇ、白色の固体）を得た。収率：８８．９％。
MS m/z （ESI）: 492.8 [M+1]。
【００９９】
ステップ５：tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｈ（４４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（６１６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメチルベンゼンに溶解し、反応混合物を１１５℃で４時間、アルゴン雰囲気下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｉ（６００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６６．７％。
MS m/z （ESI）: 485.0 [M+23]。
【０１００】
ステップ６：tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボシキレート
tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｉ（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２１８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水とエタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／４）に溶解し、溶液を加熱して３時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、層にして、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボシキレート  １ｊ（４００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：８５．１％。
MS m/z （ESI）: 362.1 [M+1]。
【０１０１】
ステップ７：tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（４５０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｊ（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエンに溶解し、反応混合物を１１０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｋ（４２７ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６３．３％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 9.15 （s, 1H）, 8.59 （s, 1H）, 8.18 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.11 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 6.75-6.71 （m, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.70 （s, 4H）, 3.63 （s, 2H）, 3.46-3.36 （m, 4H）, 1.82-1.76 （m, 4H）, 1.49 （s, 9H）, 1.41 （s, 9H）。
【０１０２】
ステップ８：tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−）メチルウレア）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｋ（５００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３７．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して３時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−）メチルウレア）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｌ（５００ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：８９．１％。
【０１０３】
ステップ９：tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−）メチルウレア）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｌ（５００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（２００ｍｇ）を添加し、室温で１２時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｍ（３００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６２．０％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 8.66 （s, 1H）, 8.21 （s, 1H）, 6.81 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 5.9-5.85 （m, 1H）, 5.84-5.79 （m, 1H）, 3.94 （s, 6H）, 3.63 （s, 3H）, 3.6 （s, 4H）, 3.43-3.32 （m, 4H）, 1.82-1.72 （m, 4H）, 1.46 （s, 9H）, 1.42 （s, 9H）, 1.41 （s, 9H）。
【０１０４】
ステップ１０：tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｍ（２００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、室温で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｎ（２００ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：９４．３％。
【０１０５】
ステップ１１：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｎ（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で１２時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド  １（８０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：５８．８％。
MS m/z （ESI）: 640.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.1 （s, 1H）, 9.64 （s, 1Hl）, 8.82 （s, 1H）, 8.3 （s, 1H）, 7.22 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.95-6.86 （m, 2H）, 6.58-6.48 （m, 1H）, 6.28 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.22 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 5.76 （s, 1H）, 5.71 （d, J = 10.4 Hz, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.63 （s, 4H）, 3.21 （s, 3H）, 3.12-3.01 （m, 4H）, 2.0-1.91 （m, 4H）。
【０１０６】
〔実施例２〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１０７】
【化９】
2019519512.tif 000046
【０１０８】
ステップ１：tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ａ（８０３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（１．０２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエンに溶解し、１１０℃で６時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｂ（２４０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：１７．０％。
MS m/z （ESI）: 348 [M-100]。
【０１０９】
ステップ２：tert−ブチル  ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｂ（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を８ｍＬの水とエタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／３）に溶解し、加熱して６時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加し、分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｃ（１６０ｍｇ、赤色の固体）の粗生成物を得た。収率：８６．６％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.5 （s, 1H）, 7.19-7.15 （m, 1H）, 6.76 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 5.95-5.75 （m, 2H）, 3.75-3.65 （m, 2H）, 3.10-3.02 （m, 2H）, 2.95-2.80 （m, 2H）, 1.47 （s, 9H）, 1.10-1.04 （m, 2H）, 0.89-0.84 （m, 2H）。
【０１１０】
ステップ３：tert−ブチル  ７−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（２４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、tert−ブチル  ７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｃ（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、１１０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｄ（２６２ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：７１．０％。
MS m/z （ESI）: 803.8 [M+1]。
【０１１１】
ステップ４：tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ７−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｄ（２６２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１０７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して１時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｅ（２６０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：８８．４％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 8.55 （s, 1H）, 8.44 （s, 1H）, 7.62 （s, 1H）, 7.22-7.05 （m, 2H）, 6.59 （s, 1H）, 3.94 （s, 6H）, 3.78 （t, J = 4.4 Hz, 2H）, 3.66 （s, 3H）, 3.33 （t, J = 4.4 Hz, 2H）, 3.12 （s, 2H）, 1.48 （s, 9H）, 1.44-1.38 （m, 18H）, 1.14-1.09 （m, 2H）, 0.96-0.89 （m, 2H）。
【０１１２】
ステップ５：tert−ブチル  ７−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ７−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｅ（２６０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を９ｍＬのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／２）に溶解し、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加し、室温で６時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｆ（２００ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：７９．７％。
【０１１３】
ステップ６：tert−ブチル  ７−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
tert−ブチル  ７−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｆ（２００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、室温で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｇ（１８０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：８４．８％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 8.64 （s, 1H）, 8.28 （s, 1H）, 8.11-8.0 （m, 1H）, 7.07-7.02 （m, 1H）,  6.59 （s, 1H）, 6.37 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 6.25-6.15 （m, 1H）, 5.75 （d, J= 10.4 Hz, 1H）, 3.95 （s, 6H）, 3.85-3.77 （m, 2H）, 3.64 （s, 3H）, 3.35-3.25 （m, 2H）, 3.12 （s, 2H）, 1.48 （s, 9H）, 1.42 （s, 9H）, 1.34 （s, 9H）, 1.14-1.06 （m, 2H）, 0.97-0.91 （m, 2H）。
【０１１４】
ステップ７：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  ７−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ｇ（１７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で１２時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド  ２（４０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：３４．８％。
MS m/z （ESI）: 626.9 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.09 （s, 1H）, 9.84 （s, 1H）, 9.01 （s, 1H）, 8.32 （s, 1H）, 7.46-7.31 （m, 2H）, 6.89 （s, 1H）, 6.85 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.63-6.48 （m, 1H）, 6.39-6.13 （m, 2H）, 5.73 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.29-3.11 （m, 9H）, 1.13-0.99 （m, 2H）, 0.97-0.78 （m, 2H）。
【０１１５】
〔実施例３〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１１６】
【化１０】
2019519512.tif 000047
【０１１７】
ステップ１：tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［２．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ａ（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（６６０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、１２０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［２．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｂ（２６０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：２６．２％。
MS m/z （ESI）: 477.0 [M+1]。
【０１１８】
ステップ２：tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［２．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｂ（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９１．８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を８ｍＬの水とエタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／３）に溶解し、９０℃に加熱して、６時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの酢酸エチルを添加し、層にして、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｃ（１６０ｍｇ、赤黒色の固体）の粗生成物を得た。収率：７５．５％。
MS m/z （ESI）: 377.0 [M+1]。
【０１１９】
ステップ３：tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、tert−ブチル  ２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｃ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、１１０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｄ（８０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：２７．１％。
【０１２０】
ステップ４：tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｄ（８０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（３２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、７８℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｅ（８９ｍｇ、黄色の固体）の粗生成物を得た。収率：１００％。
【０１２１】
ステップ５：tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｅ（８９ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／２）に溶解し、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を添加し、室温で１２時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｆ（８５ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９８．７％。
【０１２２】
ステップ６：tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
tert−ブチル  ２−（３−アミノ−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｆ（８５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｇ（８０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：８８．８％。
【０１２３】
ステップ７：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  ２−（３−アクリルアミド−４−（（tert−ブトキシカルボニル）（６−（３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート  ３ｇ（８０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で１２時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。２０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フェニル）アクリルアミド  ３（１７ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：３１．０％。
MS m/z （ESI）: 656.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.11 （s, 1H）, 9.60 （s, 1H）, 8.71-8.63 （m, 2H）, 8.29 （s, 1H）, 7.21 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.96 （s, 1H）, 6.89 （s, 1H）, 6.56-6.46 （m, 1H）, 6.42 （d, J= 8.0 Hz, 1H）, 6.2 （d, J = 15.6 Hz, 1H）, 5.69 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.32 （t, J = 6.4 Hz, 2H）, 3.25-3.16 （m, 5H）, 3.15-3.05 （m, 4H）, 1.93 （t, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.81-1.68 （m, 4H）。
【０１２４】
〔実施例４〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１２５】
【化１１】
2019519512.tif 000048
【０１２６】
ステップ１：２−ベンジル ７−（tert−ブチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート
tert−ブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート  １ｈ（２．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にベンジルクロロホルメート（３．０６ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５７ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、溶解するために２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、１Ｍの塩酸溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、２−ベンジル ７−（tert−ブチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート  ４ａ（３．１８ｇ、黄色の油）を得た。収率１００％。
【０１２７】
ステップ２：ベンジル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
２−ベンジル ７−（tert−ブチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート  ４ａ（３．２０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液に１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、当該反応溶液を溶解するために３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、ベンジル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート  ４ｂ（２．３０ｇ、無色の粘性のある物質）を得た。収率：９９．６％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 9.41 （s, 1H）, 7.43-7.29 （m, 5H）, 5.09 （s, 2H）, 3.77 （s, 4H）, 3.16-2.96 （m, 4H）, 2.09-1.96 （m, 4H）。
【０１２８】
ステップ３：ベンジル  ７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ベンジル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート  ４ｂ（２．３ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液に１０ｍＬのアセトアルデヒド、酢酸（１．５０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（２．２２ｇ、３５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加し、層にして、水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、ベンジル  ７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート  ４ｃ（２．０ｇ、無色の粘性のある物質）を得た。収率：７８．４％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.42-7.31 （m, 5H）, 5.1 （s, 2H）, 3.9-3.7 （m, 4H）, 3.58-3.38 （m, 2H）, 3.15-3.02 （m, 2H）, 2.85-2.55 （m, 2H）, 2.3-2.06 （m, 4H）, 1.39 （t, J = 12Hz, 3H）。
【０１２９】
ステップ４：７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
ベンジル  ７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート  ４ｃ（２．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、パラジウムカーボン（７０ｍｇ）を加え、室温で１２時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン  ４ｄ（１．０ｇ、油状物質）を得た。収率：９３．４％。
【０１３０】
ステップ５：tert−ブチル（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバメート
７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン  ４ｄ（１．５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバメート  １ｃ（１．０９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８２１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．６２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、１１０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバメート  ４ｅ（１．００ｇ、赤色の固体）を得た。収率：５４．１％。
MS m/z （ESI）: 391.0 [M+1]。
【０１３１】
ステップ６：４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン
tert−ブチル（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）カルバメート  ４ｅ（１．００ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン  ４ｆ（６８０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：９１．５％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.11 （s, 1H）, 6.76 （d, J= 8.8 Hz, 1H）, 6.73-6.67 （m, 1H）, 3.65-3.58 （m, 4H）, 3.19-3.03 （m, 4H）, 2.72-2.56 （m, 2H）, 2.45-2.35 （m, 2H）, 2.17-2.08 （m, 2H）, 1.41 （t, J = 5.6 Hz, 3H）。
【０１３２】
ステップ７：tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ）［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン  ４ｆ（６５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、１１５℃で６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ）［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ４ｇ（８００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：５２．９％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 9.17 （s, 1H）, 8.58 （s, 1H）, 8.21 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.44 （s, 1H）, 7.11 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.77-6.71 （m, 1H）, 6.61 （s, 1H）, 3.95 （s, 6H）, 3.71 （s, 4H）, 364 （s, 3H）, 3.52-2.25 （m, 6H）, 2.08-1.96 （m, 4H）, 1.29-1.25 （m, 3H）。
【０１３３】
ステップ８：tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート
tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ）［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ４ｇ（８００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン、ジ−tert−ブチルジカーボネート（３５１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ４ｈ（８５０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９３．７％。
MS m/z （ESI）: 423.0 [M/2+1]。
【０１３４】
ステップ９：tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−アミノ−フェニル］カルバメート
tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ４ｈ（８５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（５００ｍｇ）を添加し、室温で２０時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−アミノ−フェニル］カルバメート  ４ｉ（２１０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：２５．６％。
MS m/z （ESI）: 408.0 [M/2+1]。
【０１３５】
ステップ１０：tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート
tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−アミノ−フェニル］カルバメート  ４ｉ（２１０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液に塩化アクリロイル（４６．６ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ４ｊ（１２０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：５３．６％。
MS m/z （ESI）: 435.0 [M/2+1]。
【０１３６】
ステップ１１：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル−Ｎ−［４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ４ｊ（１２０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）を添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド  ４ｅ（２５ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：２７．１％。
MS m/z（ESI）：668.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.09 （s, 1H）, 10.48 （s, 1H）, 9.69 （s, 1H）, 8.87 （s, 1H）, 8.30 （s, 1H）, 7.23 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.94 （s, 1H）, 6.89 （s, 1H）, 6.63-6.45 （m, 1H）, 6.32-6.15 （m, 2H）, 5.71 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.75-3.55 （m, 4H）, 3.48-3.38 （m, 2H）, 3.22 （s, 3H）, 3.25-2.81 （m, 4H）, 2.19-1.92 （m, 4H）, 1.28-1.19 （m, 3H）。
【０１３７】
〔実施例５〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１３８】
【化１２】
2019519512.tif 000049
【０１３９】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド
４−ブロモ−２−ニトロアニリン  １ａ（６．００ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの酢酸に溶解し、溶液に無水酢酸（２．８５ｍＬ、３０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、５時間反応させた。反応溶液に１００ｍＬの水を添加し、固体を沈殿させ、濾過し、濾滓を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（６．６０ｇ、黄色の固体）を得た。収率：９２．１％。
MS m/z （ESI）: 258.8 [M+1]。
【０１４０】
ステップ２：tert−ブチル  ７−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、tert−ブチル  ４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ２ａ（８２０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．７７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、１１５℃で４時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温で冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ５ｂ（９２０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６１．３％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 10.01 （s, 1H）, 8.61 （d, J= 9.6 Hz, 1H）, 7.68 （s, 1H）, 7.32-7.27 （m, 2H）, 3.85-3.65 （m, 2H）, 3.31-3.15 （m, 2H）, 3.02 （s, 2H）, 2.27 （s, 3H）, 1.49 （s, 9H）, 1.14-1.08 （m, 2H）, 0.98-0.88 （m, 2H）。
【０１４１】
ステップ３：（Ｎ−（２−ニトロ−４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アセトアミド
tert−ブチル  ７−（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート  ５ｂ（７２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加することによって溶解し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｎ−（２−ニトロ−４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アセトアミド  ５ｃ（６５０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：９５．０％。
MS m/z （ESI）: 291.0 [M+1]。
【０１４２】
ステップ４：Ｎ−（４−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
（Ｎ−（２−ニトロ−４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アセトアミド  ５ｃ（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、２ｍＬの４０％アセトアルデヒド、酢酸（２５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（２６０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ｄ（６６０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：１００％。
MS m/z （ESI）: 319.0 [M+1]。
【０１４３】
ステップ５：４−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロアニリン
Ｎ−（４−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ｄ（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解し、溶液に４ｍＬの水酸化カリウム（４９３．４ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、３時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬを添加し、層にして、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、４−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロアニリン  ５ｅ（６．６０ｇ、赤色の固体）を得た。収率：９８．８％。
MS m/z （ESI）: 277.0 [M+1]。
【０１４４】
ステップ６：tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ）［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、４−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−ニトロアニリン  ５ｅ（６１８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエンに溶解し、混合物を１１５℃で４時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ）［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ５ｆ（８００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：５３．７％。
MS m/z （ESI）: 366.0 [M/2+1]。
【０１４５】
ステップ７：tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバミン酸
tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ）［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ５ｆ（８００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（３５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバミン酸  ５ｇ（８５０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９３．５％。
MS m/z （ESI）: 832.8 [M+1]。
【０１４６】
ステップ８：tert−ブチル Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバミン酸  ５ｇ（８５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（４００ｍｇ）を添加し、室温で６時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ５ｈ（６００ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：７３．２％。
MS m/z （ESI）: 401.9 [M/2+1]。
【０１４７】
ステップ９：tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート
tert−ブチル Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ５ｈ（６００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１３５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ５ｉ（４４０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６８．７％。
MS m/z （ESI）: 378. 6[（M-100）/2+1]。
【０１４８】
ステップ１０：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（８−エチル−５，８−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ５ｉ（４４０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−エチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）フェニル）アクリルアミド  ５（１００ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：２９．７％。
MS m/z （ESI）: 678.8 [M+23]。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 12.53 （s, 1H）, 8.39 （s, 1H）, 7.79 （s, 1H）, 6.76-6.66 （m, 1H）, 6.53 （s, 1H）, 6.62 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 6.26-6.17 （m, 1H）, 5.9-5.84 （m, 1H）, 5.79 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 3.92 （s, 6H）, 3.8-2.1 （m, 11H）, 1.69-1.42 （m, 3H）, 1.32-1.02 （m, 2H）, 0.98-0.6 （m, 2H）。
【０１４９】
〔実施例６〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１５０】
【化１３】
2019519512.tif 000050
【０１５１】
ステップ１：tert−ブチル  ７−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（５５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、tert−ブチル  ２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート  ６ａ（４６０．５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、１１５℃で４時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ７−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート  ６ｂ（４９０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：５７．１％。
MS m/z （ESI）: 405.0 [M+1]。
【０１５２】
ステップ２：（Ｎ−（２−ニトロ−４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アセトアミド
tert−ブチル  ７−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート  ６ｂ（４９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ） を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加することによって溶解し、減圧下で濃縮し、（Ｎ−（２−ニトロ−４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アセトアミド  ６ｃ（３６８ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：１００％。
MS m/z （ESI）: 305.0 [M+1]。
【０１５３】
ステップ３：Ｎ−（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
（Ｎ−（２−ニトロ−４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アセトアミド  ６ｃ（３６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液に２ｍＬの４０％アセトアルデヒド、酢酸（１４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（３０４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ６ｄ（４０１ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：１００％。
MS m/z （ESI）: 333.0 [M+1]。
【０１５４】
ステップ４：４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン
Ｎ−（４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ６ｄ（４０１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解し、溶液に４ｍＬの水酸化カリウム（２７１ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加し、層にして、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン  ６ｅ（２７０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：７７．１％。
MS m/z （ESI）: 291.0 [M+1]。
【０１５５】
ステップ５：tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ）［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロ−アニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（４００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、４−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−ニトロアニリン  ６ｅ（２６０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７９５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、混合物を１１５℃で４時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ）［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ６ｆ（４００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：６６．０％。
MS m/z （ESI）: 323.0 [M/2+1]。
【０１５６】
ステップ６：tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート
tert−ブチル Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ）［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロアニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ６ｆ（４００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（１７５ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ６ｇ（４１０ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：９０．５％。
【０１５７】
ステップ７：tert−ブチル Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ６ｇ（４５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（２００ｍｇ）を添加し、室温で６時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ６ｈ（３１０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：７１．４％。
MS m/z （ESI）: 408.7 [M/2+1]。
【０１５８】
ステップ８：tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート
tert−ブチル Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）アニリン］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ６ｈ（３１０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６９ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ６ｉ（１５０ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：４５．５％。
MS m/z （ESI）: 385.9 [M+1/2]。
【０１５９】
ステップ９：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−（３−エチル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−イル）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）フェニル］カルバメート  ６ｉ（１５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フェニル）アクリルアミド  ６（２０ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：１７．３％。
MS m/z （ESI）: 335.8 [M/2+1]。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 12.11 （s, 1H）, 10.43-10.19 （m, 1H）, 9.55 （s, 1H）, 8.69 （s, 1H）, 8.1 （s, 1H）, 7.21 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.09-6.94 （m, 1H）, 6.89 （s, 1H）, 6.58-6.44 （m, 1H）, 6.42-6.34 （m, 1H）, 6.28-6.18 （m, 1H）, 5.74-5.66 （m, 1H）, 3.93 （s, 6H）, 3.8-3.46 （m, 2H）, 3.38-3.28 （m, 4H）, 3.24-3.92 （m, 7H）, 2.22-1.78 （m, 4H）, 1.32-1.12 （m, 3H）。
【０１６０】
〔実施例７〕
Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【０１６１】
【化１４】
2019519512.tif 000051
【０１６２】
ステップ１：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（１４．１７ｇ、４９．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩  ７ａ（１０．００ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１．５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８．４０ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのトルエンに窒素保護下で溶解し、加熱して４時間還流させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ７ｂ（６．４０ｇ、茶色がかった黒色の固体）を得た。収率：４２％。
MS m/z （ESI）: 307.0 [M+1]。
【０１６３】
ステップ２：１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ７ｂ（６．４０ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５．８６ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのメタノールと水との混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１／１）に溶解し、加熱して２時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、水（５０ｍＬ×３）、続いて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン  ７ｃ（５．４ｇ、茶色がかった黒色の固体）を得た。収率：９７．８％。
MS m/z （ESI）: 265.0 [M+1]。
【０１６４】
ステップ３：tert−ブチル  Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−アニリノ］−メチル−カルバモイル］カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン  ７ｃ（２８５．０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１７．６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９３．１１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６２．５７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、１２０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−アニリノ］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ７ｄ（４２０Ｍｇ、茶色がかった赤色の固体）を得た。収率：５７．４％。
MS m/z （ESI）: 718.8 [M+1]。
【０１６５】
ステップ４：tert−ブチル  Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−フェニル］カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［［６−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−アニリノ］−メチル−カルバモイル］カルバメート  ７ｄ（４００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（２４２．６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０．３７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ７ｅ（３２３ｍｇ、オレンジ色−黄色の固体）を得た。収率：７０．９％。
MS m/z （ESI）: 818.8 [M+1]。
【０１６６】
ステップ５：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［６−［［tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバモイル］−メチル−アミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−ニトロ−フェニル］カルバメート  ７ｅ（３２２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（３００ｍｇ）を添加し、室温で３時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ７ｆ（２０２ｍｇ、黄色の固体）を得た。収率：６５．１％。
MS m/z （ESI）: 788.8 [M+1]。
【０１６７】
ステップ６：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ７ｆ（１８８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１．４２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４３．０９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ７ｇ（１６２ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：８０．６％。
MS m/z （ESI）: 842.8 [M+1]。
【０１６８】
ステップ７：Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ７ｇ（１６２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド  ７（６６ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：５３．４％。
MS m/z （ESI）: 642.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 12.56 （s, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 8.10 （s, 1H）, 7.64 （s, 1H）, 7.23 （d, J = 8.9 Hz, 2H）, 6.77 （s, 1H）, 6.51 （s, 1H）, 6.41 （d, J = 16.5 Hz, 1H）, 6.24 （d, J = 10.2 Hz, 1H）, 5.93 （s, 1H）, 5.76 （d, J = 9.8 Hz, 1H）, 3.91 （s, 6H）, 3.80 （d, J = 12.1 Hz, 2H）, 3.28 （s, 3H）, 2.76 （s, 3H）, 2.56 （s, 6H）, 2.01 （s, 2H）, 1.74 （s, 2H）。
【０１６９】
〔実施例８〕
Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０１７０】
【化１５】
2019519512.tif 000052
【０１７１】
ステップ１：Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルピペラジン  ８ａ（４８３．２６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４４６．７１ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５３．４８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、溶液を１２０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ８ｂ（５００ｍｇ、赤色の固体）を得た。収率：４２．７％。
MS m/z （ESI）: 304.9 [M+1]。
【０１７２】
ステップ２：４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ８ｂ（４２４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールと水との混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝３／２）に溶解し、９５℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン  ８ｃ（３１１ｍｇ、赤味がかった茶色の固体）を得た。収率：８５．２％。
MS m/z （ESI）: 263.0 [M+1]。
【０１７３】
ステップ３：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン  ８ｃ（２６６．７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１７．６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９３．１１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６２．５７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、混合物を１２０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｄ（６１２ｍｇ、赤味がかった茶色の固体）を得た。収率：８３．９％。
MS m/z （ESI）: 716.8 [M+1]。
【０１７４】
ステップ４：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｄ（６１２ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（３７２．２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５２．０９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を７５℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｅ（６５５ｍｇ、オレンジ色−黄色の固体）を得た。収率：９３．９％。
MS m/z （ESI）: 816.8 [M+1]。
【０１７５】
ステップ５：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチルカルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｅ（６５０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル（１．００ｇ）を添加し、室温で２時間、水素雰囲気下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｆ（５９６ｍｇ、オレンジ色−黄色の固体）の粗生成物を得た。収率：９５．２％。
【０１７６】
ステップ６：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｆ（５６５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１１．０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１２９．８３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間反応させた。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｇ（６００ｍｇ、黄色の固体）の粗生成物を得た。収率：９９．５％。
MS m/z （ESI）: 842.8 [M+1]。
【０１７７】
ステップ７：Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ８ｇ（６００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、層にして、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド  ８（２００ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：４３．９％。
MS m/z （ESI）: 640.8 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 12.55 （s, 1H）, 8.38 （s, 1H）, 7.71 （s, 2H）, 7.21 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.76 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.52 （s, 1H）, 6.42 （d, J = 17.0 Hz, 1H）, 6.21 （dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H）, 5.86 （s, 1H）, 5.77 （d, J = 10.3 Hz, 1H）, 3.92 （s, 6H）, 3.27 （s, 7H）, 2.80 （s, 4H）, 1.62 （s, 1H）, 0.51 （s, 4H）。
【０１７８】
〔実施例９〕
Ｎ−（５−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【０１７９】
【化１６】
2019519512.tif 000053
【０１８０】
ステップ１：tert−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
ピペリジン−４−オン塩酸塩  ９ａ（５．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（９．６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、１Ｍの塩酸溶液（５０ｍＬ×２）、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｂ（６．７ｇ、無色の固体）を得た。収率：９１．８％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 3.71-3.74 （m, 4H）, 2.43-2.46 （m, 4H）, 1.50 （s, 9H）。
【０１８１】
ステップ２：tert−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
tert−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｂ（１２．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエタノールに溶解し、４０ｍＬの氷酢酸およびシクロプロピルアミン  ９ｃ（４．２ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（７．５６ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、５００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｄ（１１．１ｇ、無色の液体）を得た。収率：７７．１％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 4.01-4.06 （m, 2H）, 2.75-2.83 （m, 3H）, 2.14-2.17 （m, 1H）, 1.90-1.94 （m, 2H）, 1.45 （s, 9H）, 1.26-1.30 （m, 2H）, 0.46-0.50 （m, 2H）, 0.38-0.40 （m, 2H）。
【０１８２】
ステップ３：tert−ブチル  ４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
tert−ブチル  ４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｄ（１１．１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのアセトニトリル、炭酸カリウム（１９．１５ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．４５ｍＬ、５５．４４ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、tert−ブチル  ４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｅ（８．０ｇ、無色の液体）を得た。収率：６８％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 4.13-4.19 （m, 2H）, 2.63-2.69 （m, 3H）, 2.39 （s, 3H），1.82-1.99 （m, 3H）, 1.47-1.54 （m, 2H）, 1.49 （s, 9H） , 0.54-0.56 （m, 4H）。
【０１８３】
ステップ４：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
tert−ブチル  ４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート  ９ｅ（８．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物に２０ｍＬのジクロロメタンを添加し、続いて減圧下で濃縮し、再度溶解するために５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その後炭酸カリウム粉末を泡が生じなくなるまで添加し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン  ９ｆ（３．８ｇ、茶色の液体）を得た。収率：７８．３％。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 3.12-3.15 （m, 2H）, 2.60-2.63 （m, 2H）, 2.52-2.56 （m, 1H）, 2.34 （s, 3H）, 1.85-1.95 （m, 2H）, 1.75-1.78 （m, 1H）, 1.46-1.50 （m, 2H）, 0.46-0.50 （m, 2H）, 0.40-0.42 （m, 2H）。
【０１８４】
ステップ５：Ｎ−（４−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ５ａ（６．１８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン  ９ｆ（３．３５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．５１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．９７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．２ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、１１０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水（３００ｍＬ×２）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）によって精製し、Ｎ−（４−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ９ｇ（５．０ｇ、茶色の固体）を得た。収率：６９．４％。
MS m/z （ESI）: 333.0 [M+1]。
【０１８５】
ステップ６：１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド  ９ｇ（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８．４ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を３２０ｍＬの水とエタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１／１５）に溶解し、９０℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、層にして、有機相を水（４００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン  ９ｈ（２．６０ｇ、茶色の油）を得た。収率：５７．５％。
MS m/z （ESI）: 291.0 [M+1]。
【０１８６】
ステップ７：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−ピペリジル］−２−ニトロ−アニリノ］ピリミジン−４−イル］メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル（６−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）カルバモイル−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバメート  １ｇ（４９１．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン  ９ｈ（２９０．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１５．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、１１０℃で５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｉ（３１０ｍｇ、茶色の固体）を得た。収率：４１．６％。
MS m/z （ESI）: 744.8 [M+1]。
【０１８７】
ステップ８：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｉ（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４８．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃に加熱し、４時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｊ（２００ｍｇ、茶色の固体）を得た。収率：５８．１％。
MS m/z （ESI）: 846.8 [M+1]。
【０１８８】
ステップ９：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−２−ニトロアニリノ］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｊ（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１／１）に溶解し、溶液にラネーニッケル（２００ｍｇ）を添加し、室温で３時間、水素雰囲気下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｋ（９０ｍｇ、白色の固体）を得た。収率：４６．６％。
MS m/z （ESI）: 817.8 [M+1]。
【０１８９】
ステップ１０：tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｋ（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、室温で１時間反応させた。５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｌ（７０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：７２．９％。
MS m/z （ESI）: 869.8 [M+1]。
【０１９０】
ステップ１１：Ｎ−（５−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
tert−ブチル  Ｎ−［［６−［２−アクリルアミド−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル］アニリノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバモイル］−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）カルバメート  ９ｌ（６８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で２時間反応させた。５０ｍＬのジクロロメタンを反応溶液に添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によって精製し、Ｎ−（５−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド  ９（３０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。収率：５７．６％。
MS m/z （ESI）: 669.9 [M+1]。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ 12.56 （s, 1H）, 8.36 （s, 1H）, 8.10 （s, 1H）, 7.67 （s, 1H）, 7.24 （m, 1H）, 6.76 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 6.51 - 6.53 （m, 1H）, 6.41 （d, J = 7.5 Hz, 1H）, 6.21-6.27 （m, 1H）, 5.95 （s, 1H）, 5.76 （d, J = 10.4 Hz, 1H）, 3.91 （s, 6H）, 3.74-3.81 （m, 2H）, 3.35 （s, 3H）, 2.83-2.86 （m, 1H）, 2.71-2.77 （m, 2H）, 2.55 （s, 3 H）, 2.02-2.10 （m, 3H）, 1.80-1.82 （m, 2H）, 0.85-0.87 （m, 2H）, 0.68-0.84 （m, 2H）。
【０１９１】
〔生物学的評価〕
試験実施例１．ＦＧＦＲキナーゼ活性に対する本発明の化合物の効果の測定
以下の方法を用いて、インビトロ条件下における本発明の化合物による再構成されたヒトＦＧＦＲタンパク質のキナーゼ活性の阻害度を測定した。本方法において、Cisbio社のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫチロシンキナーゼキット（カタログ番号：62TK0PEB）を用いた。前記キットを用いて、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（time-resolved fluorescence energy resonance transfer、ＴＦ−ＦＲＥＴ）の原理に基づくＦＧＦＲタンパク質媒介ビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化の程度を測定することによって、ＦＧＦＲキナーゼ活性における化合物の阻害効果を反映した。詳細な実験手順の代わりに、キットの説明書を参照されたい。再構成されたヒトＦＧＦＲタンパク質は、Carna bioscience（日本、カタログ番号：FGFR1 #08-133、FGFR2 #08-134、FGFR3 #08-135およびFGFR4 #08-136）から購入した。
【０１９２】
実験手順を以下の通り簡潔に記載する：試験化合物をまず、ＤＭＳＯに溶解し、ストック溶液を調製した。そして、キットに提供されている緩衝液で段階的に希釈し、反応系中の試験化合物の最終濃度を１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲とした。試験に用いたＡＴＰ溶液（Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.、A600311）の濃度は、予め測定された各ＦＧＦＲサブタイプに対応するＡＴＰ Ｋｍ濃度であり、ＦＧＦＲ１〜４に対応するＡＴＰ Ｋｍ濃度は、それぞれ１００μＭ、４０μＭ、４０μＭおよび１２０μＭである。反応は３８４ウェルのマイクロプレートにおいて行い、まず化合物および特定量のＦＧＦＲタンパク質をウェルに添加し、室温で５〜３０分間インキュベートした。そして、ＡＴＰ溶液およびビオチン化ポリペプチド基質溶液を反応溶液に添加し、室温で振盪しながら５０分間インキュベートした。続いて、ユーロピウム化合物と結合した抗リン酸化チロシンおよび改変されたアロフィコシアニンＸＬ６６５と結合したストレプトアビジンを反応に添加し、インキュベーションを室温で振盪しながら１時間続けた。インキュベーションが終わった後、ＴＦ−ＦＲＥＴモードにおいてマイクロプレートリーダー上で、３０４ｎｍの励起波長、並びに６２０ｎＭおよび６６５ｎＭの発光波長で各ウェルの蛍光強度値を測定した。各濃度での化合物の阻害率を、コントロール群（０．１％のＤＭＳＯ）の蛍光強度比との比較によって算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度−阻害率の対数値で非線形回帰分析を行い、化合物のＩＣ５０値を得た。表１を参照されたい。
【０１９３】
【表２】
2019519512.tif 000054
【０１９４】
表１から分かる通り、本発明の化合物はＦＧＦＲ４においてより良好な阻害効果を有し、選択性はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３よりも優れ、ＦＧＦＲ４に対する本発明の化合物の阻害活性は国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物（国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８に従って調製および同定した）の阻害活性よりも優れている。
【０１９５】
試験実施例２：肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７活性に対する本発明の化合物の効果の測定
以下の方法を用いて、腫瘍細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を測定した。ＦＧＦＲ４サブタイプとして、肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７（the Cell Resource Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciencesから購入）を用いて、肝細胞癌腫瘍細胞の活性に対する阻害を測定した。１０％の胎児ウシ血清、１００Ｕのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地でＨｕｈ７細胞を培養した。３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターで培養した。Cell Counting Kit-8（Dojindo, Dojindo Molecular Technologies社）のキットを用いることによって、肝細胞癌腫瘍細胞活性を測定した。
【０１９６】
実験方法は、キットの説明書のステップに従って行い、以下の通り簡潔に記載する：まず、試験化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液を調製した。そして、細胞の対応する培地で段階的に希釈し、試験試料を調製し、化合物の最終濃度を３０μＭ〜０．０１ｎＭの範囲とした。対数期の腫瘍細胞を適切な密度で９６ウェル細胞培養プレートに接種し、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターで一晩培養した。そして、試験化合物試料を添加し、７２時間細胞培養を続けた。培養の完了後、好適な量のＣＣＫ−８試験溶液を各ウェルに添加し、３７℃で１〜４時間インキュベートした。そして、４５０ｎＭでの各ウェルの吸光度の値をマイクロプレートリーダー上で読み取った。各濃度での化合物の阻害率を、コントロール群（０．３％のＤＭＳＯ）の吸光度の値と比較することによって算出し、GraphPad Prism 5ソフトウェアによって化合物の濃度−阻害率の対数値で非線形回帰分析を行い、化合物のＩＣ５０値を得た。表２を参照されたい。
【０１９７】
【表３】
2019519512.tif 000055
【０１９８】
表２から分かる通り、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４異常肝細胞癌腫瘍細胞に対して顕著な増殖阻害効果を有し、国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物よりも優れている。
【０１９９】
試験実施例３：ヒト肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス異種移植片に対する本発明の化合物の成長阻害効果の試験
１．実験の目的
本試験を行って、Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス異種移植片における実施例５の化合物および国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物の成長阻害効果を評価した。２２日間、１日に２度、経口投与または腹膜内投与した。
【０２００】
２．試験物質の調製
２．１  賦形剤の投与製剤の調製:
５％のＤＭＳＯ、１０％のＰＥＧ３００、８％のＴｗｅｅｎ８０および７７％の生理食塩水（Ｖ／Ｖ）を含む、好適な量の製剤を、ブランク群投与試験溶液として調製した。
【０２０１】
２．２  国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物の投与製剤の調製
適切な量の国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物を量り、ガラスバイアルに入れた；適切な量のＤＭＳＯを添加し、次に薬剤が完全に溶解するまでボルテックスおよび超音波処理した。そして、適切な量の溶媒ＴＰＳ（Ｔｗｅｅｎ８０：ＰＥＧ３００：通常の食塩水＝８％：１０％：７７％（ｖ／ｖ／ｖ）溶液）を添加し、次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ３００：Ｔｗｅｅｎ８０：通常の食塩水の比を５：１０：８：７７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）とし、２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の投与製剤を調製した。
【０２０２】
２．３  実施例５の化合物の腹膜内注入製剤の調製
適切な量の実施例５の化合物を量り、ガラスボトルに入れた；適切な量のＤＭＳＯを添加し、次に薬剤が完全に溶解するまでボルテックスおよび超音波処理した。そして、適切な量の溶媒ＴＰＳ（Ｔｗｅｅｎ８０：ＰＥＧ３００：通常の食塩水＝８％：１０％：７７％（ｖ／ｖ／ｖ）溶液）を添加し、次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ３００：Ｔｗｅｅｎ８０：通常の食塩水の比を５：１０：８：７７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）とし、２．５ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬの濃度の投与製剤を調製した。
【０２０３】
２．４  実施例５の化合物の経口製剤の調製
６００ｍｇの実施例５の化合物を量り、ガラスボトルに入れた；適切な量の３．９２ｍＬのＥｔＯＨを添加し、９．８ｍＬのＰＥＧ４００を添加し、そして、５．８８ｍＬの１ＭのＨＣｌを添加した。次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００：水の比を、２０：５０：３０（ｖ／ｖ／ｖ）とし、３０ｍｇ／ｍＬの濃度の投与製剤を調製した。
【０２０４】
３．実験動物
種および系統：ＳＰＦ、雌、生後７〜９週間（１６〜２２グラム）、健康な、５〜７日間環境に適応した４５匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス。証明番号：1140070017310、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltdより購入した。
【０２０５】
４．肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７の培養
０日目において、Ｈｕｈ７細胞を１０％の胎児ウシ血清、１００Ｕのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地で培養した。そして、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターで培養した。接種前に、対数期の細胞を取り出し、０．２５％のトリプシンで消化した。そして、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、リン酸緩衝液）で洗浄し、細胞を数えるために血清のない培地で再懸濁し、細胞濃度を３．３×１０７細胞／ｍＬ（１：１マトリゲル、ＰＢＳ）に調整した。
【０２０６】
５．動物接種およびグループ分け
各マウスの右腋窩の皮下に１５０μＬの細胞懸濁液（５．０×１０６細胞／マウス）を無菌状態下で接種した。接種後１２日目において、腫瘍が２００〜３００ｍｍ３の体積に成長してから、類似の腫瘍量で良好な形状の（形状はできるだけ単球であって、不規則な形状でなく且つ共に集まった複数の腫瘍でない）マウスを選択し、５グループに分類した。各グループは９マウス有していた。
【０２０７】
６．動物への投与および観察
動物の各グループに、動物の体重に応じて、試験物質を１日に２度（ｂｉｄ）１日の固定時間で投与した（腹膜内注入（ｉｐ）または経口投与（ｐｏ））。最初の投与量をグループ分けの日（接種後１３日目）に投与し、２２日間続け、動物の体重を毎日記録した。
【０２０８】
グループ１、溶媒コントロールグループ、賦形剤の製剤の腹膜内注入、ｂｉｄ、投与量１０ｍＬ／ｋｇ；グループ２、国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物の腹膜内投与、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与、１日に２度（ｂｉｄ）；グループ３および４、それぞれ２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの投与量で実施例５の化合物を腹膜内注入、ｂｉｄ；グループ５、３００ｍｇ／ｋｇの投与量で実施例５の化合物の胃内注入、ｂｉｄ。
【０２０９】
動物の各グループの接種箇所における腫瘍の形成を観察した。腫瘍小結節の長径（Ｙ）および短径（Ｘ）を週に２度、ノギスを用いて測定し、以下の式に従って算出した：
腫瘍小結節の体積（Ｖ）：Ｖ＝（Ｘ２Ｙ）／２
抗腫瘍活性の評価指標：腫瘍成長抑制率ＴＧＩ（％）、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
相対腫瘍量（ＲＴＶ）を以下のように算出した：
ＲＴＶ＝１００×ＴＶｔ／ＴＶｉｎｉｔｉａｌ
ここで、ＴＶｉｎｉｔｉａｌはグループ分け投与のときに測定した腫瘍量であり；ＴＶｔは投与の間の各測定での腫瘍量である。
【０２１０】
相対腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）の計算式は：
％Ｔ／Ｃ＝１００％×（ＲＴＶＴ／ＲＴＶＣ）
ここで、ＲＴＶＴは治療グループのＲＴＶを示し；ＲＴＶＣは溶媒コントロールグループのＲＴＶを示す。
【０２１１】
腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）の計算式は：
ＴＧＩ＝１００％×［１−（ＴＶｔ（Ｔ）−ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｔ））／（ＴＶｔ（Ｃ）−ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｃ））］
ここで、ＴＶｔ（Ｔ）は治療グループにおける各測定での腫瘍量を示し；ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｔ）はグループ分け投与のときの治療グループの腫瘍量を示し；ＴＶｔ（Ｃ）は溶媒コントロールグループの各測定での腫瘍量を示し、ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｃ）はグループ分け投与のときの溶媒コントロールグループの腫瘍量を示す。
【０２１２】
腫瘍重量阻害率ＩＲ（％）の計算式は：
ＩＲ＝１００％×（ＷＣ−ＷＴ）／ＷＣ
ここで、ＷＣはコントロールグループの腫瘍重量を示し；ＷＴは治療グループの腫瘍重量を示す。
【０２１３】
動物の減量率の計算式は（結果の図３を参照されたい）：
動物の減量率＝１００％×（ＢＷｉｎｉｔｉａｌ−ＢＷｔ）／ＢＷｉｎｉｔｉａｌ
ここで、ＢＷｔは投与の間の各測定での動物の体重を示し；ＢＷｉｎｉｔｉａｌはグループ分け投与のときの動物の体重を示す。
【０２１４】
７．結果
国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの異種移植片の平均腫瘍量における変化を示すグラフを図１に示す。
【０２１５】
国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの異種移植片の平均相対腫瘍量における変化を示すグラフを図２に示す。
【０２１６】
国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物および本発明の実施例５の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Ｈｕｈ７担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの体重における変化を示すグラフを図３に示す。
【０２１７】
【表４】
2019519512.tif 000056
【０２１８】
【表５】
2019519512.tif 000057
【０２１９】
【表６】
2019519512.tif 000058
【０２２０】
【表７】
2019519512.tif 000059
【０２２１】
表３〜６および図１〜３から、２５ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ、ｂｉｄ）、５０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ、ｂｉｄ）および３００ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ｂｉｄ）の投与量で、本発明の実施例５の化合物が、２２日間以内のＨｕｈ−７細胞に基づき樹立されたマウスにおけるインビボ腫瘍モデルに対して顕著な成長阻害効果を有し、顕著な体重の変化は無かったことが分かる。表３〜５、図１および２から分かる通り、実施例５の化合物の活性は、２５ｍｇの投与量、ＩＰで、国際公開第２０１５０５７９３８号の実施例１０８の化合物の活性よりも優れていた。
【０２２２】
本明細書中に記載されているすべての書類は、各書類が参照として別に記載されるとき、本記載をもってそれらの全体において参照によって組み込まれる。本発明の前記教示を読んだ後の当業者によって、種々の改変および変更され得ること、これらと同等の形態も、本書に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲内に入ることが理解される。
【国際調査報告】
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