(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物を提供する。被験体の増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患）を処置または予防するための化合物または組成物を伴う方法およびキットも提供する。本発明の化合物または組成物を使用する増殖性疾患を有する被験体の処置により、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異常活性を阻害することができ、したがって、被験体の細胞アポトーシスを誘導しおよび／または転写を阻害することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化５６０】
2019527217.tif 000628
、またはその薬学的に許容される塩（式中、
環Ａは、
【化５６１】
2019527217.tif 000629
から選択される二環式６，５−環系であり、４つ以下の環窒素原子を含み；
Ｘは、ＮおよびＣ（Ｒ６）から選択され；
各Ｙは、独立して、ＮおよびＣ（Ｒ７）から選択され；
Ｚは、ＮおよびＣ（Ｒ８）から選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ１’−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ１’−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２から選択され、ここで、Ｒ１の任意のカルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、任意選択で置換され、Ｒ１の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され：
各Ｒ１’は、独立して、水素、および任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または
２つのＲ１’は、それらが結合する窒素原子と任意選択で一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含む４〜６員の、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、ここで：
各Ｒ２は、存在する場合、独立して、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル）
から選択されるか、または
Ｒ１および任意のＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成するか、または
２つのＲ２は、それらが結合する原子（単数または複数）および任意の介在する環原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、Ｒ２の任意のカルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分、Ｒ１をＲ２と一緒にすることによって形成される任意の環、または２つのＲ２を一緒にすることによって形成される任意の環は、任意選択で置換され、Ｒ２の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、別段特定されていない限り、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され；
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、任意選択で置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されるカルボシクリルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびカルボシクリルから選択され、ここで、Ｒ４の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル部分は、任意選択で置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６−アルキレン）−カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−ヘテロアリール、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され、ここで、Ｒ５の任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール部分は、任意選択で置換されるか；または
２つのビシナルＲ５は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるカルボシクリルもしくは任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、環Ａに縮合し；
Ｒ５’は、水素、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、ここで、Ｒ５’の任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、任意選択で置換され；
Ｒ５’および任意のＲ５は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各ヘテロシクリルは、環Ａに縮合し、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択され；
各Ｒ７は、水素およびＲ５から独立して選択され；
Ｒ８は、水素およびフルオロから選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり、前記化合物は、
【化５６２】
2019527217.tif 000630
【化５６３】
2019527217.tif 000631
、または前述のもののうちのいずれかの立体異性体もしくは薬学的塩以外である）。
【請求項２】
環Ａが、
【化５６４】
2019527217.tif 000632
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、
【化５６５】
2019527217.tif 000633
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、もしくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択されるか、または、Ｒ１が、１つのＲ２およびそれぞれが結合する環原子と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合する前記環と一緒に、
【化５６６】
2019527217.tif 000634
である環を形成する、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ２が、存在する場合、独立して、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル）から選択され、ここで、Ｒ２の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分が、任意選択で置換され、Ｒ２の任意のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニル部分が、別段特定されていない限り、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され、
ａ．異なる環原子に結合した２つのＲ２が、それらが結合する原子および任意の介在する原子と任意選択で一緒になって、ピペリジン環に縮合もしくは架橋した、任意選択で置換されるアリールもしくはシクロアルキルを形成するか、または
ｂ．同一の環原子に結合した２つのＲ２が、それらが結合する原子と任意選択で一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合した、任意選択で置換されるシクロアルキルを形成する、
のいずれかである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、０、１、２、または３であり、各Ｒ２が、存在する場合、独立して、フルオロ、＝Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、８−メチルスルホニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、および非置換のフェニルから選択されるか、または
異なる原子における２つのＲ２が、それらが結合する原子および任意の介在する環原子と一緒になって、両方のＲ２が結合するピペリジン環と一緒になって、
【化５６７】
2019527217.tif 000635
である環を形成するか；または
同一の環原子に結合した２つのＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって、両方のＲ２が結合するピペリジン環と一緒になって、
【化５６８】
2019527217.tif 000636
である環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素、ハロ、−ＣＮ、任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、任意選択で置換されるＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意選択で置換される−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、任意選択で置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨＦ２、−Ｓ−ＣＦ３、および−Ｃ≡ＣＨから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ７が、独立して、水素、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１’）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））２、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６−アルキレン）−カルボシクリル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから選択され、任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、任意選択で置換される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２、−ＳＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−３−イル、４−メチルイミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−メチル，１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３−ジメチルピリダジン−４−イル、１，５−ジメチルピリダジン−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−４−イル、１−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）ピリダジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−５−シアノピロール−３−イル、５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−イル、およびピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ジフルオロメチル−ピラゾール−３−イル、１−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、１−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン−１−イル）ピラゾール−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−メトキシピロリジン−１−イルカルボニル、３−シアノピロリジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イルカルボニル、３−オキソピロリジン−１−イルカルボニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、３−フェノキシフェニル、チアゾール−２−イル、ピラジン−２−イル、２，４−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−５−イル、３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル、５−フルオロピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ、３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル、３−フルオロフェニル、４−メチルピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル、６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル、５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル、４−アミノスルホニルフェニル、３−アミノスルホニルフェニル、３−ヒドロキシ−３−エチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−オキソ−３−シアノ−４−メチルピリジン−５−イル、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、３−アミノカルボニルフェニル、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、２−アミノキナゾリン−８−イル、スチリル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル、２−エトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノメチル）フェニル、１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−７−イル、および２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イルカルボニル、および１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５’が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５’が、水素、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、およびフェニルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、水素およびメチルから選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化５６９】
2019527217.tif 000637
、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｙ３は、ＮおよびＣ（Ｒ７ｅ）から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合したシクロアルキルもしくは複素環を形成し、前記シクロアルキルもしくは複素環は、１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで、任意選択で置換され；
Ｒ７ｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、および１つまたは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ７ｅは、存在する場合、水素、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、および１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５７０】
2019527217.tif 000638
、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｙ３は、ＮおよびＣ（Ｒ７ｅ）から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合したシクロアルキルもしくは複素環を形成し、前記シクロアルキルもしくは複素環は、１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで、任意選択で置換され；
Ｒ７ｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、および１つまたは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ７ｅは、存在する場合、水素、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、および１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２ａが、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ２ｂが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって、オキセタン−３−イルを形成し；
Ｒ７ｄが、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−５−シアノピロール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、１−ジフルオロメチルピラゾール−３−イル、１−ジフルオロメチルピラゾール−４−イルおよびチアゾール−２−イルから選択され；
Ｒ７ｅが、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ピリジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、イソキノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、ピラジン−２−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルピリジン−３−イル、１−メチルインダゾール−６−イル、キノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、および１，３−ジメチルピラゾール−４−イルから選択され；
Ｒ１４が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項２０もしくは２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２ａが、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ２ｂが、水素、および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ７ｄが、水素、−ＣＮ、ピラジン−２−イル、チアゾール−２−イル、および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルから選択され；
Ｒ７ｅが、存在する場合、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、およびピリダジン−４−イルから選択され；
Ｒ１４が、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物または請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、セリン／トレオニンキナーゼの異常活性と関連する疾患または状態に罹患している被験体を処置する際に使用するための組成物。
【請求項２６】
前記被験体が、ＣＤＫ７の異常活性と関連する疾患または状態に罹患している、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記疾患または状態が、がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患から選択される、請求項２５または２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記被験体が哺乳動物である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記疾患ががんである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記がんが、血液がん、黒色腫、骨がん、乳がん、脳がん、または肺がんから選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記がんが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、および多発性骨髄腫から選択される血液がんである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記疾患が、骨肉腫およびユーイング肉腫から選択される骨がんである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記疾患が、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記疾患が、神経芽腫である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記疾患が、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤から独立して選択される、１種または複数種の追加の薬剤を含む、請求項２５から３６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１６年７月１３日に出願された米国仮出願第62/361,852号の利益を主張し、この出願はその全体が本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、増殖において、重要な調節の役割を果たす。哺乳動物のＣＤＫの中で特有な、ＣＤＫ７は、細胞周期と転写の両方を調節するキナーゼ活性を強化してきた。細胞質ゾルでは、ＣＤＫ７は、ヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫ１／２活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として機能し、それによって、ＣＤＫ７によるＣＤＫ１／２の保存残基のリン酸化が、十分な触媒ＣＤＫ活性と細胞周期進行に必要とされると考えられる。核において、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩ基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写開始の必須のステップである、ＲＮＡＰ  ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を受ける。ＣＤＫ７の２つの機能、すなわち、ＣＡＫおよびＣＴＤのリン酸化は、一緒に、細胞増殖、細胞周期、および転写の重要な面を支持する。
【０００３】
ＲＮＡＰ  ＩＩ  ＣＴＤリン酸化の妨害は、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリーのものを含む、短い半減期を有するタンパク質に優先的に影響を及ぼすことが示されている。がん細胞は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバーの上方調節を通して細胞死促進シグナル伝達を回避する能力を実証している。したがって、ヒトＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害は、抗増殖活性をもたらす可能性がある。
【０００４】
ＣＤＫ７の選択的阻害の発見は、ＣＤＫファミリーメンバーのキナーゼドメインの高い配列および構造類似性によって妨げられてきた。したがって、選択的ＣＤＫ７阻害剤の発見および開発に対する需要がある。このようなＣＤＫ７阻害剤は、ＣＬＬおよび他のがんの処置のための治療剤としての有望性を保持する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、１つまたは複数のファミリーのキナーゼ、例えば、１つまたは複数のファミリーのＣＤＫタンパク質などのセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤を提供する。本発明は、ＣＤＫ７阻害剤、特に式（Ｉ）の選択的ＣＤＫ７阻害剤ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物をさらに提供する。本発明は、セリン／トレオニンキナーゼファミリーメンバーなどの１つまたは複数のキナーゼ、例えば、１つまたは複数のＣＤＫファミリーメンバー、例えば、ＣＤＫ７および／またはＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の過剰発現および／または異常活性と関連する疾患の予防および／または処置のための治療薬としての、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、および組成物を使用する方法を追加で提供する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、被験体の増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を予防および／または処置するために使用される。
【０００６】
一態様では、本発明は、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、およびそのサブ変数が本明細書で定義されている、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、および同位体により標識された誘導体を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、または同位体により標識された誘導体、および任意選択で、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、または同位体により標識された誘導体を含む。医薬組成物は、増殖性または感染性疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。
【０００８】
別の態様では、本発明は、増殖性疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。例示的な増殖性疾患として、がん（例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。他の実施形態では、本発明は、感染性疾患（例えば、ウイルス感染）を処置および／または予防するための方法を提供する。
【０００９】
また別の態様では、本発明は、生体試料または被験体における、ある特定のセリン／トレオニンキナーゼ、例えば、ある特定のＣＤＫファミリーメンバー、例えば、ＣＤＫ７の発現を下方調節する方法を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、生体試料または被験体における、ある特定のセリン／トレオニンキナーゼ、例えば、ある特定のＣＤＫファミリーメンバー、例えば、ＣＤＫ７の活性を阻害する方法に関する。
【００１１】
本発明は、生体試料または被験体における、細胞成長を阻害する方法も提供する。
【００１２】
また別の態様では、本発明は、生体試料または被験体における、細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、被験体における増殖性疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物を提供する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、被験体における感染性疾患の処置または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物を提供する。ある特定の実施形態では、感染性疾患は、ウイルス感染である。
【００１５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体により標識された誘導体、またはその医薬組成物を有する容器を含むキットに関する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体により標識された誘導体、またはその医薬組成物を投与するための使用説明書をさらに含む。
【００１６】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、本明細書に示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲より明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｂ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｃ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｄ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｅ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｆ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｇ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｈ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｉ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｊ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｋ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｌ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｍ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｎ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｏ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｐ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｑ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｒ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｓ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｔ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｕ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【図１Ｖ】図１は、式（Ｉ）の例示的な化合物の表である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
特定の官能基および化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、元素周期表、CAS版、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版、内表紙に従って特定され、特定の官能基は、概して、本明細書で記載されるように定義される。追加として、有機化学の一般原理、ならびに特定の機能性部分および反応性は、Thomas  Sorrell、Organic  Chemistry、University  Science  Books、Sausalito、１９９９年；SmithおよびMarch、March's  Advanced  Organic  Chemistry、第５版、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York、２００１年；Larock、Comprehensive  Organic  Transformations、VCH  Publishers,  Inc.、New  York、１９８９年；およびCarruthers、Some  Modern  Methods  of  Organic  Synthesis、第３版、Cambridge  University  Press、Cambridge、１９８７年に記載されている。
【００１９】
別段述べられていなければ、本明細書に示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何異性（または配座異性））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何異性（または配座異性）の混合物は、本発明の範囲内である。別段述べられていなければ、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。追加として、別段述べられていなければ、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本発明の構造を有する化合物は、この発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生体アッセイにおけるプローブとして、または本発明に従う治療剤として有用である。
【００２０】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、一部の実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体が提供される場合があり、「光学濃縮」と称される場合もある。「光学濃縮」は、本明細書で使用する場合、化合物が、有意に大きい比率の一方の鏡像異性体で構成されることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体で構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体で構成される。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の任意の方法によって、ラセミ混合物から単離されてもよく、または非対称合成により調製されてもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates  and  Resolutions（Wiley  Interscience、New  York、１９８１年）；Wilenら、Tetrahedron  ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Eliel,  E.L.  Stereochemistry  of  Carbon  Compounds（McGraw-Hill、NY、１９６２年）；Wilen,  S.H.  Tables  of  Resolving  Agents  and  Optical  Resolutions  ２６８頁（１９７２年のE.L.  Eliel編、Univ.  of  Notre  Dame  Press、Notre  Dame）を参照のこと。
【００２１】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、直鎖（すなわち、非分枝状）、分枝状、または環状（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であってもよく、完全に飽和されていてもよいかまたは１つもしくは複数の単位の不飽和を含有してもよいが芳香族ではない炭化水素部分を示す。別段特定されていない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含有する。適切な脂肪族基として、これらに限定されないが、直鎖状または分枝状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００２２】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、一価の飽和した、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルと本明細書で称される１〜１２、１〜１０、または１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の基を指す。アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、当技術分野で認識されており、それぞれ、少なくとも１つの二重または三重結合を含有する、長さおよび上述のアルキルに対する可能な置換における不飽和脂肪族基類似体を指す。例示的なアルケニル基として、これらに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【００２４】
用語「アルキレン」は、アルキル基のジラジカルを指す。
【００２５】
用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、アルケニルおよびアルキニル基のジラジカルを指す。
【００２６】
用語「炭素環式環系」は、本明細書で使用する場合、単環式、または縮合、スピロ縮合、および／もしくは架橋した二環式もしくは多環式の炭化水素環系であって、各環が、完全に飽和されているかまたは１つもしくは複数単位の不飽和を含有するかのいずれかであるが、環が芳香族ではない炭化水素環系を意味する。
【００２７】
用語「カルボシクリル」は、炭素環式環系のラジカルを指す。代表的なカルボシクリル基として、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、およびシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなど）が挙げられる。
【００２８】
用語「芳香族環系」は、当技術分野で認識されており、少なくとも１つの環が芳香族である、単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指す。
【００２９】
用語「アリール」は、芳香族環系のラジカルを指す。代表的なアリール基として、完全な芳香族環系、例えば、フェニル、ナフチル、およびアントラセニル、ならびに芳香族炭素環が、１つまたは複数の非芳香族炭素環に縮合している環系、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、またはテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロ芳香族環系」は、当技術分野で認識されており、少なくとも１つの環が、芳香族であり、かつヘテロ原子も含み；他の環が、ヘテロシクリル（以下に定義する）ではない単環式、二環式または多環式の環系を指す。ある特定の場合には、芳香族であり、ヘテロ原子を含む環は、このような環に、１、２、３、または４個の、独立して選択された環ヘテロ原子を含有する。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族環系のラジカルを指す。代表的なヘテロアリール基として、（ｉ）各環がヘテロ原子を含み、芳香族である環系、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニル；（ｉｉ）１つの環が芳香族であり、ヘテロ原子を含み、各追加の環が芳香族またはカルボシクリルのいずれかである環系、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル；ならびに（ｉｉｉ）１つの環が芳香族であり、カルボシクリルに縮合、スピロ縮合または架橋しており、芳香族環が炭素環式環と橋頭ヘテロ原子を共有する環系、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニルが挙げられる。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、単環式または二環式環であり、前記環はそれぞれ、５または６個の環原子を含有し、前記環原子のうちの１、２、３、または４個は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。
【００３２】
用語「ヘテロ環式環系」は、単環式、または縮合、スピロ縮合、および／もしくは架橋した二環式および多環式の環系であって、少なくとも１つの環が飽和されているかまたは部分的に不飽和であり（しかし、芳香族ではない）、ヘテロ原子を含む環系を指す。ヘテロ環式環系は、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造をもたらすことができ、いずれかの環原子は、任意選択で置換され得る。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式環系のラジカルを指す。代表的なヘテロシクリルとして、（ｉ）すべての環が非芳香族であり、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む環系、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、モルホリニル、およびキヌクリジニル；（ｉｉ）少なくとも１つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が芳香族炭素環である環系、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が芳香族であり、ヘテロ原子を含む環系、例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン、および１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンが挙げられる。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、単環式または二環式の環であり、前記環はそれぞれ、３〜７個の環原子を含有し、前記環原子のうちの１、２、３、または４個は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。
【００３４】
用語「飽和ヘテロシクリル」は、すべての環が飽和しているヘテロ環式環系のラジカル、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを指す。
【００３５】
「部分的に不飽和の」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和の」環系は、多数の不飽和部位を有する環を包含することをさらに意図するが、本明細書で定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図しない。同様に、「飽和した」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち、すべて、単結合を含有する基を指す。
【００３６】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、「任意選択で置換される」部分を含有してもよい。一般的に、用語「置換される」は、用語「任意選択で」によって先行されているか否かにかかわらず、所定の部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基で置き換えられることを意味する。別段示されていなければ、「任意選択で置換される」基は、その基の各置換可能な位置に適切な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における１つより多い位置が、特定の基から選択された１つより多い置換基で置換されてもよい場合、置換基は、各位置において同一であるかまたは異なっていてもよい。この発明の下で想起される置換基の組合せは、安定であるかまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。用語「安定な」は、本明細書で使用する場合、本明細書に開示される１つまたは複数の目的のために、化合物の生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、化合物の回収、精製、および使用を可能とする条件に供する場合、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３７】
「任意選択で置換される」基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの炭素原子）の置換可能な炭素原子における適切な一価の置換基は、重水素；ハロ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｏ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｏ；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）ＮＲ○２；−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＲ○）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）Ｒ○；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＳｉＲ○３（式中、各Ｒ○は、以下に定義するように任意選択で置換され、独立して、水素、重水素、Ｃ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環であるか、または、上の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ○の出現は、これらの介在する原子（単数または複数）と一緒に、窒素、酸素、硫黄もしくはリンから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロ環式環を形成してもよい）から独立して選択される。
【００３８】
Ｒ○（またはＲ○が介在する原子と一緒に２個独立して出現することによって形成される環）における適切な一価の置換基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、および−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２（式中、各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環から選択され、各Ｒ●は、１つまたは複数の独立して選択されるハロゲンで任意選択で置換される）から独立して選択される。
【００３９】
「任意選択で置換される」基の飽和炭素原子における適切な二価の置換基として、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＲ＊Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、および＝ＮＣＮ；式中、それぞれ独立して出現するＲ＊は、水素、重水素、Ｃ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環から選択され；上記にかかわらず、２つの独立して出現するＲ＊は、それらの介在する原子（単数または複数）と一緒になって、窒素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロ環式環を形成してもよく、各Ｒ＊は、重水素、ハロ、−Ｒ●、−ＯＨ、−ＯＲ●、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換される。
【００４０】
「任意選択で置換される」基の置換可能な窒素における適切な置換基として、−Ｒ†、−Ｎ（Ｒ†）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ†）２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ†）２−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｃ（ＮＲ†）Ｎ（Ｒ†）２、−Ｃ（ＮＯＲ†）Ｎ（Ｒ†）２、または−Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ）Ｒ†）２が挙げられ；式中、各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環であるか；あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立して出現するＲ†は、それらの介在する原子（単数または複数）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールのヘテロシクリルを形成してもよく、各Ｒ†は、重水素、ハロ、−Ｒ●、−ＯＨ、−ＯＲ●、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、および−ＮＯ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択かつ独立して置換される。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４２】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲でより詳細に記載されている。本発明は、上記例示的な置換基の列挙によって、どのようにも限定されることを意図しない。
他の定義
【００４３】
以下の定義は、本出願全体を通して使用されるより一般的な用語である：
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを有さずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合うこれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。この発明の化合物の薬学的に許容される塩として、適切な無機および有機酸および塩基から導出されるものが挙げられる。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で公知の他の方法を使用することによって形成したアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から導出される塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適宜、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００４５】
用語「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と関連する化合物の形態を指す。この物理的関連は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒として、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物として、薬学的に許容される溶媒和物が挙げられ、化学量論溶媒和物と非化学量論溶媒和物の両方もさらに挙げられる。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合、単離を可能とする。「溶媒和物」は、溶液相と単利可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【００４６】
用語「水和物」は、水と関連する化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する一定の比で存在する。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中、Ｒは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）で表されてもよい。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘは１）、低級水和物（ｘは、０より大きく、１より小さい数であり、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）である）であり、多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）である）を含む１つより多いタイプの水和物を形成してもよい。
【００４７】
用語「互変異性体」は、特定の化合物の構造と互換的な形態であり、水素原子および電子の置き換えにおいて変化する化合物を指す。このように、２つの構造は、π電子および原子（通常は、Ｈ）の移動によって平衡であり得る。例えば、エノールとケトンは、これらが、酸または塩基のいずれかによる処理によって急速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に、酸または塩基による処理によって形成される、フェニルニトロメタンのアシおよびニトロ型である。
【００４８】
互変異性形態は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成に関連し得る。
【００４９】
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物が、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００５０】
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が、不斉中心を有する場合、例えば、不斉中心は、４つの異なる基に結合し、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対的立体配置によって特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列ルールによって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）示される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体かその混合物のいずれかとして存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５１】
投与が企図される「被験体」として、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢の群の男性または女性、例えば、小児科被験体（例えば、幼児、小児、青年）または成人の被験体（例えば、若年の成人、中年の成人、または年配の成人））ならびに／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；商業的に関連する哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌ）および鳥類（例えば、商業的に関連する鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、動物は、哺乳動物である。動物は、雄であっても雌であってもよく、発達の任意の段階であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってもよい。
【００５２】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物、またはその医薬組成物を移植すること、吸収すること、消化すること、注射すること、吸入すること、またはその他に導入することを指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の「病理状態」（例えば、疾患、障害、もしくは状態、またはその１つもしくは複数の兆候もしくは症状）の発症を逆転させること、緩和させること、遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、疾患、障害または状態の兆候または症状が発生したかまたは観察されたことを要する。他の実施形態では、処置は、疾患または状態の兆候または状態の非存在下で投与されてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に疑われる個体に（例えば、過去の症状を考慮しておよび／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）投与されてもよい。処置は、症状が解決した後も継続され、例えば、再発を遅延させるかまたは予防することもできる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、互換的に使用される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の「有効量」は、所望の生体反応、すなわち、状態を処置することを誘発するのに十分な量を指す。当業者に認識されるように、式（Ｉ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与方式、ならびに被験体の年齢および健康のような因子に応じて変化し得る。有効量は、治療および予防処置を包含する。例えば、がんを処置する際に、本発明の化合物の有効量は、腫瘍負荷を低減するかまたは腫瘍の成長もしくは広がりを停止することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の「治療有効量」は、状態の処置における治療利益を提供するかまたは状態に関連する１つもしくは複数の症状を遅延させるかもしくは最小限にするのに十分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、状態の処置における治療利益を提供するかまたは状態に関連する１つもしくは複数の症状を最小限にするのに十分な量である。化合物の治療有効量は、状態の処置における治療利益を提供する、単独または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体としての治療を改善し、状態の症状もしくは原因を低減するかもしくは回避させ、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の「予防有効量」は、状態、またはその状態に関連する１つもしくは複数の症状を予防するかあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、状態の予防において予防利益を提供する、単独または他の作用物質と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体としての予防を改善するかまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
【００５８】
「増殖性疾患」は、異常成長または細胞の増加による拡大によって生じる疾患を指す（Walker、Cambridge  Dictionary  of  Biology；Cambridge  University  Press：Cambridge、UK、１９９０年）。増殖性疾患は、１）正常な静止細胞の病的増殖；２）細胞の正常な位置からの細胞の病的移動（例えば、新生細胞の転移）；マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病的発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移のような病的血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患として、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。
【００５９】
用語「新生物」および「腫瘍」は、互換的に本明細書で使用され、塊の成長が正常組織の成長を上回り、正常組織の成長と同等でない、組織の異常な塊を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴に応じて、「良性」または「悪性」でありうる：細胞分化の程度（形態および機能性を含む）、成長速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は、一般的に、良好に分化し、悪性新生物よりゆっくり成長する特徴を有し、もとの部位に位置したままである。さらに、良性新生物は、離れた部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物として、これらに限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および皮脂過形成が挙げられる。一部の場合には、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じることがあり、これは、腫瘍の新生細胞の亜集団におけるさらなる遺伝子変化から生じる可能性があり、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般的に、低分化であり（退形成）、周囲組織の進行性浸潤、侵入、および破壊を伴って急速に成長する特徴を有する。さらに、悪性新生物は、一般的に、離れた部位に転移する能力を有する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「がん」は、悪性新生物を指す（Stedman's  Medical  Dictionary、第２５版；Hensyl編；Williams  &  Wilkins：Philadelphia、１９９０年）。例示的ながんとして、これらに限定されないが、以下が挙げられる：聴神経腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳がん（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；造血がん（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病）；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および一次中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫；ならびに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；１または複数の上記の白血病／リンパ腫の混合；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；ならびに外陰がん（例えば、外陰部パジェット病）。
【００６１】
用語「血管新生」は、新たな血管の形成および成長を指す。正常な血管新生は、創傷を治癒するため、および傷害後の組織に血流を回復させるために、被験体の健康な身体で起こる。健康な身体は、いくつかの手段、例えば、血管新生刺激成長因子および血管新生阻害剤により血管新生を制御する。多くの疾患状態、例えば、がん、糖尿病性失明、加齢性黄斑変性、リウマチ性関節炎、および乾癬は、異常な（すなわち、増加したまたは過剰な）血管新生によって特徴付けられる。異常な血管新生は、正常な身体におけるより多い血管新生、特に正常な血管新生（例えば、月経または創傷治癒）に関連しない成体における血管新生を指す。異常な血管新生は、疾患組織に養分を送り込み、および／または正常組織を破壊する新たな血管を提供することができ、がんの場合には、新たな血管は、腫瘍細胞が血液循環へと流れ出て、他の器官に留まることを可能とすることができる（腫瘍転移）。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされるか、炎症から生じるか、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」は、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こして、異常な組織損傷および／または細胞死をもたらす、調節不全の炎症反応も指す。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであり得、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患としては、限定されないが、以下が挙げられる：アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流傷害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、ならびに壊死性全腸炎。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」は、被験体の身体内に通常に存在する物質および組織に対する、被験体の身体の不適当な免疫応答に起因する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、ある特定の器官に限定されるか（例えば、自己免疫性甲状腺炎において）、または異なる場所における特定の組織に関与してもよい（例えば、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の処置は、典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を低下させる医薬による。例示的な自己免疫疾患としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎（rheumatoid,  arthritis）、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症。
【００６４】
用語「自己炎症性疾患」は、類似するが、自己免疫疾患とは異なる疾患のカテゴリーを指す。自己炎症性および自己免疫疾患は、障害の両方の群が、免疫系が被験体自身の組織を攻撃することから生じ、増大した炎症をもたらすという通常の特徴を共有する。自己炎症性疾患では、被験体の自然免疫系が不明な理由で炎症を引き起こす。自然免疫系は、被験体の自己抗体または抗原と遭遇したことがなくても反応する。自己炎症性障害は、熱、発疹、または関節腫脹などの症状をもたらす炎症の強度のエピソードによって特徴付けられる。これらの疾患は、不可欠な器官への血液タンパク質の潜在的に致命的な蓄積であるアミロイドーシスのリスクも保有する。自己炎症性疾患として、これらに限定されないが、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびベーチェット病が挙げられる。
【００６５】
用語「生体試料」は、組織試料（例えば、組織切片および組織の針生検）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（例えば、Ｐａｐもしくは血液スメア）もしくは顕微解剖によって得られた細胞の試料）；生物全体の試料（例えば、酵母もしくは細菌の試料）；または細胞画分、断片、もしくはオルガネラ（例えば、細胞を溶解し、その成分を遠心分離によってまたは別様に分離することによって得られる）を含む、任意の試料を指す。生体試料の他の例として、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば、外科生検もしくは針生検によって得られる）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（例えば、口腔内スワブ）、または第１の生体試料に由来する生体分子を含有する任意の材料が挙げられる。生体試料として、トランスジェニックである生体試料、例えば、トランスジェニック卵子、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、または細胞核も挙げられる。
本発明のある特定の実施形態の詳細な説明
化合物
【００６６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019527217.tif 000002
、またはその薬学的に許容される塩（式中、
環Ａは、
【化２】
2019527217.tif 000003
から選択される二環式６，５−環系であり、４つ以下の環窒素原子を含み；
Ｘは、Ｎ、およびＣ（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択され；
各Ｙは、独立して、ＮおよびＣ（Ｒ７）から選択され、ここで、Ｒ７は、水素およびＲ５から選択され；
Ｚは、ＮおよびＣ（Ｒ８）から選択され、ここで、Ｒ８は、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ１’−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ１’−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２から選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、任意選択で置換され：
各Ｒ１’は、独立して、水素、および任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または
２つのＲ１’は、それらが結合する窒素原子と任意選択で一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含む４〜６員の、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、ここで：
各Ｒ２は、存在する場合、独立して、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−ヘテロアリール、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−アリールから選択されるか、または
Ｒ１および任意のＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成するか、または
２つのＲ２は、それらが結合する原子（単数または複数）および任意の介在する環原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、Ｒ２の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分、Ｒ１をＲ２と一緒にすることによって形成される任意の環、または２つのＲ２を一緒にすることによって形成される任意の環は、任意選択で置換され：
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、任意選択で置換される−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４の任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分は、任意選択で置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６−アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−ヘテロシクリル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ５の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、任意選択で置換されるか；または
２つのビシナルＲ５は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるシクロアルキルもしくは任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、環Ａに縮合し；
Ｒ５’は、水素、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、ここで、Ｒ５’の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、任意選択で置換され；
ｎは、０、１、２、３、または４である）
が提供される。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からさらに選択される。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルからさらに選択され、カルボシクリルは、任意選択で置換される。
【００６９】
一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル）からさらに選択される。
【００７０】
一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−カルボシクリルからさらに選択され、各アルキレンまたはカルボシクリルは、任意選択で置換される。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されるカルボシクリルからさらに選択される。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されるカルボシクリルからさらに選択される。
【００７３】
一部の実施形態では、各Ｒ５は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６−アルキレン）−カルボシクリル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨからさらに選択され、ここで、任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、またはフェニルは、任意選択で置換される。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ５’および任意のＲ５は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各ヘテロシクリルは、環Ａに縮合する。
【００７５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【化３】
2019527217.tif 000004
または前述のものの薬学的塩ではない。
【００７６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【化４】
2019527217.tif 000005
または任意の前述のものの立体異性体もしくは薬学的塩ではない。
【００７７】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化５】
2019527217.tif 000006
から選択される。
【００７８】
一部の実施形態では、環Ａは、インドール−３−イル、インダゾール−３−イルから選択される。一部の実施形態では、環Ａは、インドール−３−イルである。一部の実施形態では、環Ａは、インダゾール−３−イルである。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ１の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基（例えば、このような置換基は、＝Ｏを含まない）で任意選択で置換される。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ１の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１’）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択かつ独立して置換され、Ｒ１またはその置換基の任意のアルキル、アルキレン、またはシクロアルキル部分は、フッ素、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換される。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ１’−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ１’−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）から選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル、またはアルキレン部分は、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され、Ｒ１の任意のシクロアルキル部分は、１つまたは複数の独立して選択される置換基で、任意選択で置換され；各Ｒ１’は、水素、および任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される（すなわち、２つのＲ１’は、一緒になって、環を形成することができない）。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択されるか、または、Ｒ１は、１つのＲ２およびそれぞれが結合する環原子と一緒になって、Ｒ１およびＲ２が結合する環と一緒に、
【化６】
2019527217.tif 000007
である環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００８３】
一部の実施形態では、任意のＲ１’における各アルキルは、フッ素、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換される。
【００８４】
一部の実施形態では、２つのＲ１’から形成される任意のヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、ハロ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フッ素、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；−ＯＨ；＝Ｏ；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換され、２つのＲ１’から形成される任意のヘテロシクリルおよびヘテロアリール環における置換基の任意のアルキル部分は、フッ素、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数のさらなる置換基で、任意選択で置換される。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ２の任意のアルキル、アルキレン、またはアリール部分は、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換される。これらの実施形態の一態様では、Ｒ２の任意のアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分、Ｒ１をＲ２と一緒にすることによって形成される任意の環、または２つのＲ２を一緒にすることによって形成される任意の環は、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換される。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ２の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換され、Ｒ２またはその置換基の任意のアルキル、アルキレンおよびシクロアルキル部分は、フッ素、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換される。
【００８７】
一部の実施形態では、２つのＲ２が一緒になって環を形成するか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって環を形成する場合、得られる環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１’）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１’）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換され、２つのＲ２が一緒になって環を形成するか、またはＲ１およびＲ２が一緒になる場合に形成される環における置換基の任意のアルキル部分は、フッ素、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換される。一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（任意選択で置換されるヘテロシクリル）、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１および任意のＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの環を形成するか、または
２つのＲ２は、それらが結合する原子（単数または複数）および任意の介在する環原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの環を形成し、
ここで、Ｒ２の任意のアルキルもしくはアルキレン部分、Ｒ１をＲ２と一緒にすることによって形成される任意の環、または２つのＲ２を一緒にすることによって形成される任意の環は、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換される。
【００８８】
一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、任意選択で置換される−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、任意選択で置換されるフェニルおよび任意選択で置換されるヘテロアリールから独立して選択される。一部の実施形態では、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである各Ｒ２は、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換される。一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、ハロまたは任意選択で置換される−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、ハロまたは１つもしくは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換される−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、ハロである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、任意選択で置換される−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、存在する場合、１つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換される−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００８９】
一部の実施形態では、ｎは、０、１、２または３である。一部の実施形態では、ｎは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｎは、０または１である。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。
【００９０】
一部の実施形態では、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２は、存在する場合、フルオロ、＝Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、および非置換のフェニルから独立して選択される。
【００９１】
一部の実施形態では、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２は、存在する場合、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、８−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルから独立して選択されるか；または異なる原子における２つのＲ２は、それらが結合する原子および任意の介在する環原子と一緒になって、両方のＲ２が結合するピペリジン環と一緒になって、
【化７】
2019527217.tif 000008
である環を形成するか；または同一の環原子に結合する２つのＲ２がそれらが結合する原子と一緒になって、両方のＲ２が結合するピペリジン環と一緒になって、
【化８】
2019527217.tif 000009
である環を形成する。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ３の各アルキルまたはシクロアルキル部分は、１つまたは複数のフッ素で、任意選択かつ独立して置換される。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ４の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル部分は、−ＯＨおよびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択かつ独立して置換される。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、任意選択で置換されるＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意選択で置換される−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および任意選択で置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、および任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素または−Ｃ（Ｏ）−（任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル）である。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、および−Ｃ≡ＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ≡ＣＨから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、クロロ、および−ＣＦ３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、クロロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３である。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨＦ２、および−Ｓ−ＣＦ３から選択される。
【００９９】
一部の実施形態では、各Ｒ５の任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分または２つのビシナルＲ５が一緒になる場合に形成される環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’２、または−ＳＯ２−ＮＲ１’２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択かつ独立して置換され；Ｒ５の任意のアルキル、アルキレンおよびシクロアルキル部分、Ｒ５における置換基、または２つのＲ５を一緒にすることによって形成される環における置換基は、フッ素、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換される。
【０１００】
一部の実施形態では、１つのＲ５は、任意選択で置換されるヘテロアリールまたは任意選択で置換されるヘテロシクリルである。これらの実施形態の一態様では、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、ピリダジン−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選択され、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１’）２、または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１’）２から選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択で置換される。
【０１０１】
一部の実施形態では、各Ｒ７は、水素、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１’）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））２、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され、ここで、任意のアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で置換される。
【０１０２】
一部の実施形態では、各Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１’）２、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−カルボシクリル、フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨから独立して選択され、ここで、任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、フェニル、またはヘテロシクリルは、任意選択で置換される。
【０１０３】
一部の実施形態では、各Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−３−イル、４−メチルイミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３−ジメチルピリダジン−４−イル、１，５−ジメチルピリダジン−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−４−イル、１−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）ピリダジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１−メチル−５−シアノピロール−３−イル、５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−イル、およびピリダジン−４−イルから独立して選択される。
【０１０４】
一部の実施形態では、各Ｒ７は、−Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ３）２、−Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２、−ＳＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ジフルオロメチル−ピラゾール−３−イル、１−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、１−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン−１−イル）ピラゾール−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−メトキシピロリジン−１−イルカルボニル、３−シアノピロリジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン（piperindin）−１−イルカルボニル、３−オキソピロリジン−１−イルカルボニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、３−フェノキシフェニル、チアゾール−２−イル、ピラジン−２−イル、２，４−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−５−イル、３−メチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル、５−フルオロピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン（hydroxpyridin）−３−イル、３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ、３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル、３−フルオロフェニル、４−メチルピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル、６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル、５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル、４−アミノスルホニルフェニル、３−アミノスルホニルフェニル、３−ヒドロキシ−３−エチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−オキソ−３−シアノ−４−メチルピリジン−５−イル、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、３−アミノカルボニルフェニル、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、２−アミノキナゾリン−８−イル、スチリル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル、２−エトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノメチル）フェニル、１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、キノリン−４���イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−７−イル、および２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イルから独立して選択される。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ５’の各ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’２、または−ＳＯ２−ＮＲ１’２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換され、Ｒ５’の各アルキル、アルキレンおよびシクロアルキル部分またはＲ５’の置換基は、フッ素、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換される。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ５’は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキレン）−アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される。これらの実施形態の一態様では、Ｒ５’は、水素、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、およびフェニルから選択される。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ６は、水素およびメチルから選択される。これらの実施形態の一態様では、Ｒ６は、水素である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒ６は、メチルである。
【０１０８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物：
【化９】
2019527217.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎのそれぞれは、式（Ｉ）について定義されている。
【０１０９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物：
【化１０】
2019527217.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎのそれぞれは、式（Ｉ）について定義されている。
【０１１０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物：
【化１１】
2019527217.tif 000012
、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ８、およびｎのそれぞれは、式（Ｉ）について定義されており；Ｙ１は、ＮおよびＣ（Ｒ７ａ）から選択され；Ｙ２は、ＮおよびＣ（Ｒ７ｂ）から選択され；Ｘ、Ｙ１またはＹ２のうちの１つ以下は、Ｎであり、ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃのそれぞれは、式（Ｉ）について定義されるＲ７から独立して選択される。
【０１１１】
一部の実施形態では、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ１）の化合物：
【化１２】
2019527217.tif 000013
、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６は、式（Ｉ）についても定義されている。
【０１１２】
一部の実施形態では、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ２）の化合物：
【化１３】
2019527217.tif 000014
、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１４】
2019527217.tif 000015
、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｙ３は、ＮおよびＣ（Ｒ７ｅ）から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合したシクロアルキルもしくは複素環を形成し、前記シクロアルキルもしくは複素環は、１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで、任意選択で置換され；
Ｒ７ｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、および１つまたは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ７ｅは、存在する場合、水素、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、および１つまたは複数の独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで、任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される。
である
【０１１４】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【化１５】
2019527217.tif 000016
、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、およびＲ１４は、式ＩＩで定義された通りである。
【０１１５】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１６】
2019527217.tif 000017
、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、およびＲ１４は、式ＩＩで定義された通りである。
【０１１６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１７】
2019527217.tif 000018
、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、およびＲ１４は、式ＩＩで定義された通りである。
【０１１７】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化１８】
2019527217.tif 000019
、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、およびＲ１４は、式ＩＩで定義された通りである。
【０１１８】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化１９】
2019527217.tif 000020
、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、およびＲ１４は、式ＩＩで定義された通りである。
【０１１９】
一部の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂのうちのいずれか１つの化合物において、
Ｒ２ａは、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ２ｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、オキセタン−３−イルを形成し、
Ｒ７ｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１−メチル−５−シアノピロール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、１−ジフルオロメチルピラゾール−３−イル、１−ジフルオロメチルピラゾール−４−イル、およびチアゾール−２−イルから選択され；
Ｒ７ｅは、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ピリジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、イソキノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、ピラジン−２−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルピリジン−３−イル、１−メチルインダゾール−６−イル、キノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、および１，３−ジメチルピラゾール−４−イルから選択され；
Ｒ１４は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１２０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、
Ｒ２ａは、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ２ｂは、水素、および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ７ｄは、水素、−ＣＮ、ピラジン−２−イル、チアゾール−２−イル、および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルから選択され；
Ｒ７ｅは、存在する場合、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、およびピリダジン−４−イルから選択され；
Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される。
【０１２１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図１の表の化合物のうちのいずれか１つならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および同位体により標識された誘導体からなる群から選択される。
医薬組成物、キット、および投与
【０１２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体により標識された誘導体、および任意選択で、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択で、薬学的に許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体により標識された誘導体は、医薬組成物において、有効量で提供される。ある特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
【０１２３】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。一般的に、このような調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「有効成分」）を担体および／または１つもしくは複数の他の副成分に関連させるステップ、次いで、必要および／または所望であれば、生成物を所望の単回または多回用量単位に成形および／またはパッケージングするステップを含む。
【０１２４】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製、パッケージング、および／または販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、被験体に投与される有効成分の投薬量および／またはこのような投薬量の都合のよい画分、例えば、このような投薬量の１／２または１／３などと一般的には等しい。
【０１２５】
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対的な量は、処置される被験体の素性、サイズ、および／または状態に依存して、さらに、組成物が投与される経路に依存して変わる。例として、組成物は、０．１％から１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含むことができる。
【０１２６】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、配合される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤は、医薬製剤の技術分野で周知であるもののいずれかであり、不活性な希釈剤、分散および／もしくは造粒剤、界面活性剤ならびに／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／または油を含む。本発明の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤として、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、リン酸塩などの緩衝性物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１２７】
本発明の組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）、吸入スプレーにより、局所、経直腸、経鼻、口腔内、経膣または埋め込みリザーバにより投与されてもよい。一部の実施形態では、提供される化合物または組成物は、静脈内および／または経口により投与可能である。
【０１２８】
用語「非経口」として、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、動脈内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、腹腔内、病変内および頭蓋内注射または輸液技術が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内または静脈内により投与される。この発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野の公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性非経口に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒中で、用いることができるのは、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。
【０１２９】
この発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で、経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。一部の実施形態では、提供される経口製剤は、即時放出または持続／遅延放出のために製剤化される。一部の実施形態では、組成物は、錠剤、ロゼンジおよび香錠を含む、バッカルまたは舌下投与に適する。提供される化合物は、マイクロカプセル化形態でもあり得る。
【０１３０】
あるいは、この発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。この発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的として、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合に、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官のために、容易に調製される。
【０１３１】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）で、または適切な浣腸製剤で実施することができる。局所的経皮パッチを使用してもよい。
【０１３２】
眼科用途では、提供される薬学的に許容される組成物は、微粉化懸濁液としてまたはペトロラタムなどの軟膏中で、製剤化することができる。
【０１３３】
この発明の薬学的に許容される組成物は、経鼻煙霧剤または吸入によって投与することもできる。
【０１３４】
薬物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射由来の薬物の吸収を遅らせることが、所望されることが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性または非結晶性材料の液体懸濁物の使用によって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これはまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の遅延型吸収は、油のビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１３５】
本明細書で提供される医薬組成物についての記載は、主に、ヒトへの投与に適切な医薬組成物を対象とするが、当業者であれば、このような組成物は、一般的に、すべての種類の動物への投与に適切であることを理解するであろう。組成物を様々な動物への投与に適切なものとするための、ヒトへの投与に適切な医薬組成物の改変は十分に理解されており、通常の技能を有する獣医薬理学者であれば、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施することができる。
【０１３６】
本明細書で提供される化合物は、投与の容易性および投薬量の均一性のために、単位剤形、例えば、単回単位剤形で典型的に製剤化される。しかし、本発明の組成物の１日の使用量の合計は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の被験体または生物に対する特定の治療有効用量レベルは、処置される疾患および障害の重症度；用いられる特定の有効成分の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の有効成分の排出速度；処置期間；用いられる特定の有効成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学の技術分野で周知の同様のファクターを含む様々なファクターに応じて変わる。
【０１３７】
有効量に達するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（単数または複数）の特性、投与の様式などに依存して、被験体間で変化する。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに、送達することができる。ある特定の実施形態では、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれより多い回数の投与）を使用して送達することができる。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に１日１回またはそれより多い回数投与するための化合物の有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇから約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇから約１０００ｍｇの化合物を含んでもよい。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回またはそれより多い回数、１日当たりの被験体の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬量のレベルにあってもよい。
【０１４０】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供することが認識されるであろう。例えば小児または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量よりも低いか、または同一であり得る。
【０１４１】
本明細書に記載の化合物または組成物は、１種または複数種の追加の医薬品と組み合わせて投与することができることも認識されるであろう。化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低減および／もしくは改変し、それらの排泄を阻害し、ならびに／または身体内でのそれらの分布を改変する追加の医薬品と組み合わせて投与することができる。用いられる療法は、同一の障害に対して所望の効果を達成でき、および／または異なる効果を達成できることも認識されるであろう。
【０１４２】
化合物または組成物は、例えば、併用療法として有用であり得る、１種または複数種の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に、投与することができる。医薬品は、治療活性剤を含む。医薬品は、予防活性剤も含む。追加の医薬品はそれぞれ、その医薬品に対して決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与されてもよい。追加の医薬品は、互いにおよび／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に、単回用量で投与されてもよく、または異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンにおいて用いる特定の組合せでは、本発明の化合物の追加の医薬品との適合性ならびに／または達成される所望の治療および／もしくは予防効果を考慮することになる。一般的に、組み合わせて利用される追加の医薬品は、これらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。一部の実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルより低くなる。
【０１４３】
例示的な追加の医薬品として、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤が挙げられる。医薬品として、薬物化合物（例えば、米国食品医薬品局によって承認され、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されるとおりの化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞などの小有機分子が挙げられる。
【０１４４】
キット（例えば、医薬パック）も、本発明によって包含される。本発明のキットは、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患）を予防および／または処置するのに有用であり得る。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。一部の実施形態では、提供されるキットは、任意選択で、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含んでもよい。一部の実施形態では、容器および第２の容器において提供される本発明の医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。
【０１４５】
したがって、一態様では、提供されるのは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、および同位体により標識された誘導体、またはその医薬組成物を含む第１の容器を含むキットである。ある特定の実施形態では、本発明のキットは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を含む第１の容器を含む。ある特定の実施形態では、キットは、被験体における増殖性疾患を予防および／または処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、キットは、増殖性疾患を予防および／または処置するために、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、またはその医薬組成物を、被験体に投与するための使用説明書をさらに含む。
処置方法および使用
【０１４６】
本発明は、被験体における増殖性疾患（例えば、がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患）または感染性疾患（例えば、ウイルス性疾患）の処置または予防のための方法も提供する。このような方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体により標識された誘導体、またはその医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、被験体に投与するステップを含む。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、処置されている被験体は、哺乳動物である。ある特定の実施形態では、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態では、被験体は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある特定の実施形態では、被験体は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある特定の実施形態では、被験体は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある特定の実施形態では、被験体は、動物園の動物である。別の実施形態では、被験体は、齧歯動物、イヌ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある特定の実施形態では、被験体は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物を使用して処置または予防されるべき増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ７の異常な活性に関連するものである。ＣＤＫ７の異常な活性は、ＣＤＫ７の、上昇したおよび／または不適切な（例えば、異常な）活性であり得る。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ７は、過剰発現されておらず、ＣＤＫ７の活性は、上昇しているおよび／または不適切である。ある特定の他の実施形態では、ＣＤＫ７は、過剰発現されており、ＣＤＫ７の活性は、上昇しているおよび／または不適切である。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害し、増殖性疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。
【０１４９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して処置または予防されるべき増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の異常な活性と関連するものである。ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の異常な活性は、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の上昇したおよび／または不適切な（例えば、異常な）活性であり得る。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３は、過剰発現されておらず、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の活性は、上昇しているおよび／または不適切である。ある特定の他の実施形態では、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３は、過剰発現されており、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の活性は、上昇しているおよび／または不適切である。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物は、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の活性を阻害し、増殖性疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。
【０１５０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して処置または予防されるべき疾患は、異常なキナーゼ活性と関連する。例示的なキナーゼとして、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ１／サイクリンＡ２、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ１４（ＰＦＴＫ１）／サイクリンＹ、ＣＤＫ１６（ＰＣＴＫ１）／サイクリンＹ、ＣＤＫ１７／サイクリンＹ、ＣＤＫ１８／サイクリンＹ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ１、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＮＡＴ１、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、ＣＤＫＬ５、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＥＲＮ１、ＧＡＫ、ＧＳＧ２（Ｈａｓｐｉｎ）、ＧＳＫ３Ａ（ＧＳＫ３アルファ）、ＧＳＫ３Ｂ（ＧＳＫ３ベータ）、ＨＩＰＫ４、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＭＡＰ２Ｋ６（ＭＫＫ６）、ＭＡＰ３Ｋ８（ＣＯＴ）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１０（ＪＮＫ３）、ＭＡＰＫ１２（ｐ３８ガンマ）、ＭＡＰＫ１３（ｐ３８デルタ）、ＭＡＰＫ１５（ＥＲＫ７）、ＭＡＰＫ３（ＥＲＫ１）、ＭＡＰＫ８（ＪＮＫ１）、ＭＡＰＫ９（ＪＮＫ２）、ＰＲＫＣＡ（ＰＫＣアルファ）、ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣベータＩＩ）、ＰＲＫＤ１（ＰＫＣミュー）、ＰＲＫＤ２（ＰＫＤ２）、ＲＡＦ１（ｃＲＡＦ）Ｙ３４０Ｄ  Ｙ３４１Ｄ、ＴＡＯＫ１、ＴＬＫ１、およびＴＬＫ２が挙げられる。
【０１５１】
増殖性疾患は、生体試料または被験体の細胞のアポトーシスの阻害とも関連する場合がある。本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の生体試料のすべてのタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。ＣＤＫ７の活性の阻害は、アポトーシスの誘導によって細胞傷害性を引き起こすことが期待される。式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物は、アポトーシスを誘導し、したがって、増殖性疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して処置または予防されるべき増殖性疾患は、がんである。本明細書で開示されるかまたは当技術分野で公知のがんのすべてのタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質（例えば、ＭＣＬ−１および／またはＸＩＡＰ）に関する依存性と関連するがんである。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子についてコードする遺伝子）の過剰発現と関連するがんである。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液がんである。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、白血病である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、黒色腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨がんである。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨肉腫である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、脳がんである。一部の実施形態では、増殖性疾患は、神経芽腫である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、肺がんである。一部の実施形態では、増殖性疾患は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、肺大細胞がんである。一部の実施形態では、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書で開示されるかまたは当技術分野で公知の良性新生物のすべてのタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１５３】
一部の実施形態では、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書で開示されるかまたは当技術分野で公知の血管新生のすべてのタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書で開示されるかまたは当技術分野で公知の炎症性疾患のすべてのタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。ある特定の実施形態では、炎症性疾患は、リウマチ性関節炎である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書で開示されるかまたは当技術分野で公知の自己炎症性疾患のすべてのタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。一部の実施形態では、増殖性疾患は、自己免疫疾患である。本明細書で開示されるかまたは当技術分野で公知の自己免疫疾患のすべてのタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１５５】
本明細書に記載の細胞は、異常細胞であってもよい。この細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで存在し得る。ある特定の実施形態では、細胞は、増殖性細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、血液細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、リンパ球である。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、白血病細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、ＣＬＬ細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、黒色腫細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、多発性骨髄腫細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、良性新生物細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、内皮細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、免疫細胞である。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、生体試料または被験体におけるＣＤＫ７の発現を下方調節する方法を提供する。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、１種または複数種の追加の医薬品を、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこのような化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物と組み合わせて投与する追加のステップを含む。このような追加の医薬品は、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤が挙げられる。追加の医薬品（単数または複数）は、生体試料または被験体における、本発明の化合物またはこの発明の組成物によって誘導されるＣＤＫ７またはＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の阻害を相乗的に増大させる場合がある。したがって、本発明の化合物または組成物と追加の医薬品（単数または複数）との組合せは、本発明の化合物または組成物を用いない場合に追加の医薬品（単数または複数）を使用する処置に抵抗性の増殖性疾患を処置するのに有用であり得る。
【０１５８】
さらに別の態様では、本発明は、被験体における増殖性疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明によって提供されるのは、被験体における増殖性疾患の処置に使用するための、本明細書に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物である。ある特定の実施形態では、本発明によって提供されるのは、細胞成長を阻害するのに使用するための、本明細書に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物である。ある特定の実施形態では、本発明によって提供されるのは、細胞のアポトーシスを誘導するのに使用するための、本明細書に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物である。ある特定の実施形態では、本発明によって提供されるのは、転写を阻害するのに使用するための、本明細書に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物である。
【実施例】
【０１５９】
本明細書に記載の本発明をより充分に理解することができるように、以下の実施例が示される。この出願に記載の合成例および生物学的例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
【０１６０】
本明細書に提供される化合物は、当業者に周知である、以下に示す特定の合成プロトコールに対する修正を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセスの条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力など）が与えられている場合であっても、別段述べられていなければ、他のプロセスの条件もまた使用することができることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により変動し得るが、このような条件は、日常的な最適化手順により当業者により決定することができる。
【０１６１】
加えて、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、ある特定の官能基が、望ましくない反応を受けないようにするのに必要な場合がある。特定の官能基に対して適切な保護基ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択肢は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、およびこれらの導入および除去は、Greeneら、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、第２版、Wiley、New  York、１９９１年、およびこれに引用されている参考文献に記載されている。
【０１６２】
【表Ａ】
2019527217.tif 000021
【０１６３】
（実施例１）
（Ｓ）−５−クロロ−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成。
【０１６４】
ステップ１：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
【化２０】
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ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（７００μＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（９４０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、５，６−ジフルオロインドール（１．００ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、砕氷（１５ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを３０分間激しく撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）でさらに希釈した。混合物を加温して、懸濁した固体を溶解し、層を分離し、水層を温ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＥｔ２Ｏ中で摩砕して、表題化合物（１．４９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率８１％）をベージュ色固体として得た。
【０１６５】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
2019527217.tif 000023
ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波（ＭＷ）反応器内、１３５℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率４８％）を薄黄色固体として得た。
【０１６６】
ステップ３：（Ｓ）−５−クロロ−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２２】
2019527217.tif 000024
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と３回共蒸発させた。得られた残留物をＤＩＰＥＡ（１００ｕＬ）で中和し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０〜９０％勾配）により精製して、凍結乾燥後に表題化合物（６０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率７７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６７】
（実施例２）
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）キヌクリジン−３−アミン（化合物１３１）の合成。
【化２３】
2019527217.tif 000025
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）キヌクリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ  ５Ｍ（１ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で６時間加熱した。次いで、冷却した混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０〜１００％勾配）により精製して、凍結乾燥後に表題化合物（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。
【０１６８】
（実施例３）
３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの合成。
【０１６９】
ステップ１：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
【化２４】
2019527217.tif 000026
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（３２８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、インドール（２３１ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、砕氷（１５ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを３０分間激しく撹拌し、次いでＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）でさらに希釈した。混合物を加温して、懸濁した固体を溶解し、層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率９８％）を橙色固体として得た。
【０１７０】
ステップ２：３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化２５】
2019527217.tif 000027
ＮａＯｔＢｕ（２４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（６６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（３３０μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで５０ｍＬの水に滴下添加し、３０分間撹拌した。反応混合物から褐色固体が沈殿し、これを濾過により収集した。得られた固体をヘキサン（３０ｍＬ）、最小限のエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（６６６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率６９％）を褐色がかった固体として得た。
【０１７１】
（実施例４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０１７２】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
2019527217.tif 000028
ＮＭＰ（９．０ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３８２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波（ＭＷ）反応器内、１３５℃で４５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（６９４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率６４％）を薄桃色固体として得た。
【０１７３】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−シクロプロピル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７】
2019527217.tif 000029
２／１  トルエン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（１１１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、脱気したトルエン（２ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（２．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の予混合溶液で処理した。得られた溶液を１４０℃で２時間加熱した。次いで、冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色泡状物として得た。
【０１７４】
（実施例５）
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成。
【０１７５】
ステップ１：（Ｓ）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２８】
2019527217.tif 000030
ＤＣＭ（４．８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．８３ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と３回共蒸発させた。得られた残留物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２２４ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、１００％）を黄色泡状物として得、さらに精製することなく使用した。
【０１７６】
ステップ２：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２９】
2019527217.tif 000031
ＤＣＥ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてパラホルムアルデヒド（９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色がかった泡状物として得た。
【０１７７】
（実施例６）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−エチル−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０１７８】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ビニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
2019527217.tif 000032
脱気したトルエン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃａｔａｃｘｉｕｍ（８．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた溶液を１２０℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＴＨＦ、０〜６０％勾配）により精製して、表題化合物（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色泡状物として得た。
【０１７９】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−エチル−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１】
2019527217.tif 000033
ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ビニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を水素の正圧（１ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＮ２で脱気し、次いでセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色油状物として得た。
【０１８０】
（実施例７）
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成。
【化３２】
2019527217.tif 000034
ＤＣＥ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および無水アセトン（２４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（０．３２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。次いで、相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
【０１８１】
（実施例８）
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成。
【化３３】
2019527217.tif 000035
０℃のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（２５ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、これをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
【０１８２】
（実施例９）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−シアノ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【化３４】
2019527217.tif 000036
９５℃で１０分間加熱した、脱気したＤＭＡ（３．６ｍＬ）中のＺｎ（２．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の予混合溶液を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ヨード−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）により精製して、表題化合物（２１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色固体として得た。
【０１８３】
（実施例１０）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０１８４】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2019527217.tif 000037
ジオキサン（１１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７２１ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素で１０分間脱気した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で４時間加熱した。次いで、冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物（９６９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色固体として得た。
【０１８５】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
2019527217.tif 000038
ジオキサン（７ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（７６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下の脱気したジオキサン（８ｍＬ）および水（０．９８ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＩＣＨ２ＣＦ３（３５０μＬ、２．９３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（３０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率３４％）を薄褐色泡状物として得た。
【０１８６】
（実施例１１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０１８７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化３７】
2019527217.tif 000039
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の７−ブロモインドール（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６２３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５．１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色がかった油状物として得た。
【０１８８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化３８】
2019527217.tif 000040
不活性雰囲気下、予め脱気したＴＨＦ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｐｉｎ（４．９ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、８０℃で１０分間加熱した。［Ｉｒ（ＯＭｅ）ＣＯＤ］２（２．８ｍｇ、０．２５ｍｏｌ％）および３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（４．０ｍｇ、１．０ｍｏｌ％）を添加し、反応容器を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に戻し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色半固体として得た。
【０１８９】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
2019527217.tif 000041
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．８２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、予め脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＰＣＴ国際出願第２０１４１２４２３０号、２０１４年８月１４日）（１．５６ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．６５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をＮ２下、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて橙色油状物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、０〜８０％勾配）により精製して、表題化合物（３４３ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、収率１６％）を薄黄色泡状物として得た。
【０１９０】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０】
2019527217.tif 000042
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、予め脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、２：１）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、得られた混合物をＮ２下、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて橙色油状物を得た。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜２０％勾配）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色固体として得た。
【０１９１】
（実施例１２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【化４１】
2019527217.tif 000043
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、予め脱気したＤＭＥ／ＥｔＯＨ（１．８ｍＬ；２：１）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、得られた混合物をマイクロ波（ＭＷ）反応器内、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜８５％勾配）により精製して、表題化合物（２４．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
【０１９２】
（実施例１３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（ジエトキシホスホリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【化４２】
2019527217.tif 000044
不活性雰囲気下、マイクロ波バイアル内の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびホスホン酸ジエチル（３６ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１２０℃に１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜２０％勾配）により精製して、表題化合物（５４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色がかった固体として得た。
【０１９３】
（実施例１４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【化４３】
2019527217.tif 000045
脱気したトルエン（０．８ｍＬ）およびジオキサン（０．２ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（７．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＭｅ４（ｔ−Ｂｕ）２ＸＰｈｏｓ（７．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で５分間撹拌した。この溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜２０％勾配）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率３３％）をベージュ色固体として得た。
【０１９４】
（実施例１５）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【化４４】
2019527217.tif 000046
脱気したトルエン（１．３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾリジン−２−オン（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６ｕＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（５２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。
【０１９５】
（実施例１６）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（エトキシ（メチル）ホスホリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【化４５】
2019527217.tif 000047
マイクロ波バイアル内のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、メチル亜ホスホン酸ジエチル（１８ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、直ちにマイクロ波照射下で１３０℃に５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜２０％勾配）により精製して、表題化合物（５３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色油状物として得た。
【０１９６】
（実施例１７）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０１９７】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
2019527217.tif 000048
脱気したジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を褐色泡状物として得た。
【０１９８】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2019527217.tif 000049
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモピリダジン塩酸塩（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および水（２５０μｌ）を添加した。窒素を混合物に１５分間バブリングし、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドＤＣＭ錯体（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物に、４−ブロモピリダジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドＤＣＭ錯体（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５７％）を灰ベージュ色固体として得た。
【０１９９】
（実施例１８）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成。
【０２００】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジフルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化４８】
2019527217.tif 000050
【０２０１】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−３−（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて橙色油状物を得た。油状物を乾燥ＴＨＦ／ＤＣＭ（２ｍＬ、１：１）で溶解し、ｍＣＰＢＡ（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色がかった固体として得た。
【０２０２】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化４９】
2019527217.tif 000051
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジフルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。
【０２０３】
（実施例１９）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０２０４】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０】
2019527217.tif 000052
ＰｔＯ２（１００ｍｇ、７５ｍ２／ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を水素（１ａｔｍ）下で７２時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させて、表題化合物（１６２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率６２％）を褐色泡状物として得た。
【０２０５】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５１】
2019527217.tif 000053
アセトン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色泡状物として得た。
【０２０６】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
2019527217.tif 000054
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これをメタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、有機揮発物を除去した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２０７】
（実施例２０）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−メトキシ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０２０８】
ステップ１：３−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化５３】
2019527217.tif 000055
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、予め脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ（６．６ｍＬ、１０：１）中の（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（２６７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。次いで、これを室温で冷却し、蒸発乾固させて、黄褐色油状物を得た。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜３０％勾配）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率６６％）を薄黄色固体として得た。
【０２０９】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−メトキシ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５４】
2019527217.tif 000056
Ｃｓ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−Ｂｉｎａｐ（４６．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、予め脱気したトルエン（４．２ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を１００℃で終夜加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して褐色がかった油状物を得た。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率５％）を薄黄色固体として得た。
【０２１０】
（実施例２１）
（Ｓ）−Ｎ−（６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンの合成。
【０２１１】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート
【化５５】
2019527217.tif 000057
ＮａＨ（２２１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノピペリジン−２−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、３６巻、８２０５〜８頁）（７８９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、その時点で臭化ベンジル（７０１μＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（６９０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色泡状物として得た。
【０２１２】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化５６】
2019527217.tif 000058
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＺｒＣｌ４（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＭｇＢｒ（０．３０ｍＬ、３Ｍ、０．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、溶液をゆっくりと加温し、１６時間撹拌した。溶液を３０％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８３％）を橙色油状物として得た。
【０２１３】
ステップ３：（Ｓ）−１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−アミン
【化５７】
2019527217.tif 000059
ＴＦＡ（２．１０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を、室温の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）カルバメート（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）と共沸させて、表題化合物（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率１００％）を橙色油状物として得た。
【０２１４】
ステップ４：３−（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化５８】
2019527217.tif 000060
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、予め脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ、２：１）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（米国特許出願公開、第２０１３００１７１９４号、２０１３年１月１７日）（２．００ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）および（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ボロン酸（２．７７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、得られた混合物をＮ２下、１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（２．１３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率５４％）を薄緑色泡状物として得た。
【０２１５】
ステップ５：３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化５９】
2019527217.tif 000061
３−（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．１３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ／ＤＣＭ（５０ｍＬ、１：１）で溶解し、ｍＣＰＢＡ（２．４５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜７０％勾配）により精製して、表題化合物（２．１５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率９５％）を薄黄色泡状物として得た。
【０２１６】
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化６０】
2019527217.tif 000062
（Ｓ）−１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−アミン（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．６ｍＬ）中の３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率２７％）を薄黄色油状物として得た。
【０２１７】
ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−（６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化６１】
2019527217.tif 000063
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０％ｗ／ｗ）／Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ混合物を添加した。次いで、反応混合物を水素の正圧（１ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮ２で脱気し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率７０％）を薄黄色固体として得た。
【０２１８】
（実施例２２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ）の合成。
【化６２】
2019527217.tif 000064
−７８℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（６８μＬ、３Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、３時間かけてゆっくりと室温まで上昇させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。粗油状物を次のステップでそのまま使用した。
【０２１９】
（実施例２３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０２２０】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６３】
2019527217.tif 000065
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（７４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）により精製して、表題化合物（２３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイトの油状物として得た。
【０２２１】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６４】
2019527217.tif 000066
Ｅｔ３Ｎ（１．０１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（９５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ＭｅＣ６Ｈ４）３（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（１４８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色油状物として得た。
【０２２２】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６５】
2019527217.tif 000067
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０％ｗ／ｗ）を添加し（３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、反応混合物をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮ２で脱気し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１４８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
【０２２３】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６６】
2019527217.tif 000068
０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．４４ｍＬ、３Ｍ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率４１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２２４】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６７】
2019527217.tif 000069
０℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色がかった油状物として得た。
【０２２５】
（実施例２４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−エチニル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−エチニル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ）の合成。
【０２２６】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６８】
2019527217.tif 000070
ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ヨード−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（６４ｕＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣＩ２（ＰＰｈ３）２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３１６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ（１：１）中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率１００％）をベージュ色泡状物として得た。
【０２２７】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−エチニル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−エチニル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ）
【化６９】
2019527217.tif 000071
脱気したＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを濃縮乾固し、ジオキサン（２．３ｍＬ）に溶解し、５Ｍ  ＮａＯＨ（１．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。反応混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜２０％勾配）により精製して、褐色油状物を得た。油状物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．８７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２回洗浄した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ［Ｈ２Ｏ中１０ｍＭギ酸アンモニウム］、０〜１００％勾配）により精製して、凍結乾燥後に表題化合物Ａ（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色がかった固体として、および凍結乾燥後に表題化合物Ｂ（１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１３％）を黄色がかった固体として得た。
【０２２８】
（実施例２５）
（Ｓ）−５−エチル−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１４３）の合成。
【０２２９】
ステップ１：２−［［３−（２−クロロ−５−エチル−ピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−インダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチルシラン
【化７０】
2019527217.tif 000072
ＤＭＥ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−［［７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−エチル−ピリミジン（９４７．５３ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６１．０９ｍｇ、３５７．００ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９８６．３３ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１、４０／１）により精製して、２−［［３−（２−クロロ−５−エチル−ピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−インダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（６００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：１．０８７分で４０７．１（Ｈ２Ｏ中５〜９５％ＡＣＮ、１．５分）。
【０２３０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−エチル−４−［７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７１】
2019527217.tif 000073
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２−［［３−（２−クロロ−５−エチル−ピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−インダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３６９．５２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７９４．８３ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１４０℃で２４時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１、２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−エチル−４−［７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、４９．８５％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）
【０２３１】
ステップ３：５−エチル−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン
【化７２】
2019527217.tif 000074
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−エチル−４−［７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、３５０．４０ｕｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、５−エチル−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン（２２ｍｇ、１６．２５％、ＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：３４１．３＠２．０３８分（Ｈ２Ｏ中１０〜８０％ＡＣＮ、４．５分）。1HNMR:  (MeOD,  400  MHz)  δ  8.53  (s,  1  H),  8.32  (s,  1  H),  8.21  (d,  J  =  7.78  Hz,  1  H),  7.25-7.13  (m,  2  H),  4.34-4.25  (m,  1  H),  3.57  (dd,  J  =  12.42,  3.39  Hz,  1  H),  3.13-2.98  (m,  4  H),  2.27-2.18  (m,  1  H),  2.16-2.06  (m,  1  H),  1.96-1.73  (m,  2  H),  1.20  (t,  J  =  7.40  Hz,  3  H).
【０２３２】
（実施例２６）
合成するのに有用な３−（２−クロロ−５−（２−フルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール中間体（化合物２０６）の合成
【０２３３】
ステップ１：２−（２−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド
【化７３】
2019527217.tif 000075
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７８．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−トリブチル（２−エトキシビニル）スタンナン（４０９ｕＬ、１．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。バイアルを排気し、窒素で２回再充填し、次いで密封し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を２Ｍ  ＫＦ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗中間体（１．０ｇ）を褐色半固体として得た。得られた化合物をＴＨＦ（９ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた褐色溶液を７０℃で終夜撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨで中和し、生成物をＭｅＴＨＦで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（２ステップにわたって３００ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色がかった半固体として得た。
【０２３４】
ステップ２：２−（２−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）エタノール
【化７４】
2019527217.tif 000076
０℃の２−（２−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（３００ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。粗製物をＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）に再溶解し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色がかった固体として得た。
【０２３５】
ステップ３：３−（２−クロロ−５−（２−フルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化７５】
2019527217.tif 000077
不活性雰囲気下、２５℃の２ｍＬのクロロホルム／ＤＣＥ（１：１）中の２−（２−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）エタノール（１２５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１７０ｕＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は瞬時に均一になった。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、粗生成物をクロロホルム（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗表題化合物（１４８ｍｇ）を黄色ガム状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２３６】
（実施例２７）
合成するのに有用な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート中間体（化合物２０７）の合成。
【化７６】
2019527217.tif 000078
−２０℃の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１６７ｕＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間この温度で撹拌した。次いで、これを水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、有機揮発物を除去した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）およびＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物（６２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色がかった固体として得、これを最終脱保護のためにさらに精製することなく使用した。
【０２３７】
（実施例２８）
（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２１０）および（Ｒ）−Ｎ−（４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２０９）の合成
【０２３８】
ステップ１：１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン
【化７７】
2019527217.tif 000079
２５℃のアセトン（１７７ｍＬ）中の４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（５．０ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．３ｇ、７０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、ＢｎＢｒ（４．６３ｍＬ、３８．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら撹拌した。次いで、懸濁液を、５０℃に設定した油浴に入れ、６時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、さらに４８時間撹拌した。微細白色懸濁液を真空下、小孔フリット上で濾過し、無色濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１０〜４０％勾配）により精製して、表題化合物を白色固体（７．１９ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ、８８％）として得た。
【０２３９】
ステップ２：（Ｚ）−１−ベンジル−３−（ヒドロキシイミノ）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン
【化７８】
2019527217.tif 000080
窒素下の火炎乾燥フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（３．００ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加した。この溶液を−７８℃（内部温度）に冷却し、次いでＬｉＨＭＤＳ、ヘキサン中１Ｍ（１３ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）をこの溶液中に滴下添加して、乳白色懸濁液を形成した。−７８℃で２０分間撹拌し、次いで亜硝酸イソアミル（２．０８ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと添加して、マンゴー黄色懸濁液を形成した。反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、１時間かけて２５℃まで加温し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、１６時間撹拌した。水を添加し、ＭｅＴＨＦ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物に、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加すると、溶液から白色固体がゆっくりと沈殿した。氷浴中で冷却し、次いで濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体（５２６．１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１６％）として得た。
【０２４０】
ステップ３：１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−アミン
【化７９】
2019527217.tif 000081
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｚ）−１−ベンジル−３−（ヒドロキシイミノ）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（５２６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３８３ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下、０℃で添加した。懸濁液を２５℃まで徐々に加温し、この温度で１時間撹拌した後、６０℃の油浴に４８時間入れた。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、次いで、ガスが発生しなくなるまでＮａ２ＳＯ４（水で湿潤させた）を添加し、最後にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。固体物質をブフナー漏斗により濾別し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮して、粗表題化合物（１ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４１】
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ａ）、（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ｂ）
【化８０】
2019527217.tif 000082
前のステップからの粗製の１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（２．０２ｍｍｏｌ）、３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（６５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）（Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた）を、乾燥ＴＨＦ（３４ｍＬ）（Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた）に溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物を赤色泡状物（２ステップにわたって２６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率２１％）として得た。この物質を、５．０００ｕｌ注入および溶出用ヘキサン中０．５％ＥｔＯＨ、０．１％ＤＣＭを用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムを使用して、対応する（Ｓ）−および（Ｒ）−エナンチオマーに分離した。ピーク１（（Ｓ）−エナンチオマーとして暫定的に割り当てた、Ａ）：淡黄色固体として１０９．１ｍｇ（純度＞９６％、９９．７％ｅｅ）、およびピーク２（（Ｒ）−エナンチオマーとして暫定的に割り当てた、Ｂ）：淡黄色固体として９８．０ｍｇ（純度＞９３％、９０．０％ｅｅ）。
【０２４２】
ステップ５：（Ｓ）−メチル４，４−ジメチル−３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８１】
2019527217.tif 000083
２５℃のトルエン（１．４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ａ、立体化学を暫定的に割り当てた）（１０３．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（０．９０ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１５ｍｌ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下で１００℃に１６時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで２５℃で１６時間撹拌し、最後に減圧下で濃縮した。次いで、残留物をＣ１８上での逆相クロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水溶液、１０ｍＭ、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製した。表題化合物を黄色固体（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率５１％）として得た。
【０２４３】
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化８２】
2019527217.tif 000084
１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４，４−ジメチル−３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ（２．６５ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応物を２５℃まで冷却し、次いで粗生成物をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣ１８上での逆相クロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水溶液、１０ｍＭ、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製した。表題化合物を白色綿毛状固体（６．７９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１０％）として得た。
【０２４４】
（実施例２９）
化合物２１１および化合物２１７の合成に有用なＮ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−エチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ａ）およびＮ−（（３Ｓ，６Ｓ）−６−エチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ｂ）中間体の合成
【０２４５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−エチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジル−６−エチルピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｂ）
【化８３】
2019527217.tif 000085
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（１０６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（ＤＴＢＭＰ）（８５．８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（７１ｕＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ＥｔＭｇＢｒの溶液（１２０ｕＬ、エーテル中３．０Ｍ、０．４１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１時間撹拌した。次いで、ＬｉＡｌＨ４（３９．６ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、０．１１ｍＬのＨ２Ｏ、０．０６ｍＬの３０％ＮａＯＨおよび０．３３ｍＬのＨ２Ｏの慎重な添加によりクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌し、ＭｇＳＯ４を添加し、終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭおよびエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン（１：１）中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（Ａ）を透明油状物（３５．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率３２％）として、（Ｂ）を白色半固体（２７．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率２５％）として得た。
【０２４６】
ステップ２：（３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−エチルピペリジン−３−アミン
【化８４】
2019527217.tif 000086
０℃のＤＣＭ（４．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−エチルピペリジン−３−イル）カルバメート（６９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．６７ｍＬ、２１．７６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１６時間撹拌しながら室温に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭと３回共沸させて、表題化合物を黄色油状物（４７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１００％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４７】
ステップ３：Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−エチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化８５】
2019527217.tif 000087
（３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−エチルピペリジン−３−アミン（４７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１２１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％勾配）により精製して、表題化合物を薄黄色油状物（１０６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率７９％）として得た。
【０２４８】
ステップ４：Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−エチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化８６】
2019527217.tif 000088
ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中のＮ−（（３Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−６−エチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１０６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０％ｗ／ｗ）／Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％分散）混合物を添加し、反応混合物をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮ２で脱気し、セライトのパッドに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３７％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４９】
（実施例３０）
合成するのに有用な（Ｓ）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−アミン中間体（化合物２１２）の合成
【０２５０】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート
【化８７】
2019527217.tif 000089
ＮａＨ（２２１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノピペリジン−２−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、３６巻、８２０５〜８頁）（７８９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、その時点で臭化ベンジル（７０１ｕＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（３８４ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色油状物として得た。
【０２５１】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４−ベンジル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）カルバメート
【化８８】
2019527217.tif 000090
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチルマグネシウムブロミド（８３１ｕＬ、２．５ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（３２５ｕＬ、１．０９７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、溶液を１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（３２８ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で滴下添加し、混合物を２時間かけて室温まで加温し、その後、７０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物を無色油状物（１７０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、収率５０％）として得た。
【０２５２】
ステップ３：（Ｓ）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−アミン
【化８９】
2019527217.tif 000091
ＭｅＯＨ中５％ＨＣｌ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４−ベンジル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）カルバメート（１４４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０％ｗ／ｗ）を添加した。次いで、反応混合物を水素の正圧（１ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物をＮ２で脱気し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体（４４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、定量的収率）として得た。
【０２５３】
（実施例３１）
化合物２１５および化合物２１６の合成に有用な２−ベンジル−Ｎ−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン中間体の合成
【０２５４】
ステップ１：Ｎ−（イソキノリン−４−イル）ベンズアミド
【化９０】
2019527217.tif 000092
窒素下、２５℃のピリジン（７ｍＬ）中のイソキノリン−４−アミン（１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．５ｍＬ）中の無水安息香酸（１．５７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で４時間加熱し、次いで２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を使用してクエンチした。粗生成物をＣＨＣｌ３（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤紫色固体（１．６６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、収率９７％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５５】
ステップ２：Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンズアミド
【化９１】
2019527217.tif 000093
２５℃のＡｃＯＨ（１３４ｍＬ）中のＮ−（イソキノリン−４−イル）ベンズアミド（１．６６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｔＯ２（２４０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を水素（１ａｔｍ）下で２４時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、残っている残留物が３０ｍＬになるまで濃縮し、次いでＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、湿潤ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ９に塩基性化した。水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗黄色泡状物の表題化合物（１．３６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５６】
ステップ３：Ｎ−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンズアミド
【化９２】
2019527217.tif 000094
１，２−ジクロロエタン（１１．５ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンズアミド（４３４．３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてベンズアルデヒド（２３７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。乳状混合物を窒素下、２５℃で１０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水を０℃でゆっくりと添加し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。粗生成物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色粉末（５６５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９６％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５７】
ステップ４：２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン
【化９３】
2019527217.tif 000095
６Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中のＮ−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンズアミド（４３０ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を窒素下、１００℃で４０時間加熱した。次いで、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を粘着性褐橙色固体（２９９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、定量的収率）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５８】
ステップ５：２−ベンジル−Ｎ−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン
【化９４】
2019527217.tif 000096
窒素下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７５ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた）を含む乾燥ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン（２９９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４０４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで粗製物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製した。表題化合物を灰緑色固体（４８４ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、収率６０％）として得た。４４０ｍｇのこの物質を、５．０００ｕｌ注入および溶出用ヘキサン中１０％ＭｅＯＨ、１０％ＤＣＭを用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムを使用して、対応する（Ｓ）−および（Ｒ）−エナンチオマーに分離した。ピーク１（（Ｓ）−エナンチオマーとして暫定的に割り当てた、Ａ）：淡黄色固体として１６１．８ｍｇ（純度＞９９％、９９．３％ｅｅ）、およびピーク２（（Ｒ）−エナンチオマーとして暫定的に割り当てた、Ｂ）：淡黄色固体として１４８．３ｍｇ（純度＞９９％、９９．２％ｅｅ）。
【０２５９】
（実施例３２）
化合物２２８を合成するのに有用な（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート中間体の合成。
【０２６０】
ステップ１：（２Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸
【化９５】
2019527217.tif 000097
ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５４ｍＬ、２Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、反応混合物がｐＨ２になるまで１Ｍ  ＨＣｌを慎重に添加した。反応混合物をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（２１９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率８４％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６１】
ステップ２：（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９６】
2019527217.tif 000098
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ピロリジン（３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）でさらに２回洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８２％）として得た。
【０２６２】
ステップ３：（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９７】
2019527217.tif 000099
ＴＨＦ（１６．６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．９９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ、最初はゆっくりと添加した）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物を白色固体（１１２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、収率７６％）として得た。
【０２６３】
ステップ４：（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９８】
2019527217.tif 000100
０℃のピリジン（１．６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１６ｕＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。ブライン（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物を透明油状物（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率６１％）として得た。
【０２６４】
ステップ５：（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９９】
2019527217.tif 000101
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（メチルスルホニル）オキシ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（２８．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳによりモニターしながら６０℃で２日間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物を淡色油状物（１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２８％）として得た。
【０２６５】
ステップ６：（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１００】
2019527217.tif 000102
ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０％ｗ／ｗ；１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮ２で脱気し、セライトのパッドに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、定量的収率）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６６】
（実施例３３）
化合物２３４ならびにそのエナンチオマー化合物２３８および化合物２３９の合成で使用するための（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート中間体の合成。
【化１０１】
2019527217.tif 000103
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アセチル−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３２．０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、さらなる水素化ホウ素ナトリウム（３２．０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、ラセミ表題化合物（２３０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率７０％）を薄黄色固体として得た。１６６ｍｇのラセミ化合物を分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５ｕｍ、２０×２５０ｍｍ、６：６：８８＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ、１６〜２２ｍｇ／注入）により分離して、ピーク１（７９ｍｇ）を白色固体、９９．９％ｄｅとして、ピーク２（７５ｍｇ）を白色固体、９８．０％ｄｅとして得た。
【０２６７】
（実施例３４）
化合物２４０および化合物２４１の合成で使用するためのＮ−（（３Ｓ）−１−ベンジル−６−ペンチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンおよび（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−アミン中間体の合成
【０２６８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−ベンジル−６−ペンチルピペリジン−３−イル）カルバメート（Ａ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）カルバメート（Ｂ）
【化１０２】
2019527217.tif 000104
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルピリジン（２４３ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（０．２０ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、得られた橙色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その時点でペンタメチレンビス−（マグネシウムブロミド）（２．０７ｍＬ、１．０３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で７時間撹拌し、次いで１６時間かけてゆっくりと２５℃に加温した。次いで、反応混合物を−７８℃まで再度冷却し、追加のＴｆ２Ｏ（０．２０ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）を添加して、明橙色懸濁液を形成し、これをこの温度で２時間撹拌した後、追加のペンタメチレンビス−（マグネシウムブロミド）（２．０７ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間かけてゆっくりと２５℃に加温し、次いで水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。収集した有機物を水（２×１５ｍＬ）、（１：１）水／ブライン（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた）に再溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルピリジン（２４３ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（０．２０ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ペンタメチレンビス−（マグネシウムブロミド）（４．１４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２５℃まで加温しながら３時間撹拌し、次いで１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１３５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１時間撹拌し、室温まで加温した。湿潤Ｎａ２ＳＯ４（１５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、続いて真空下で濾過した。減圧下で濃縮した後、緑褐色油状残留物をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、水（５ｍＬ）で洗浄し、水層からＭｅＴＨＦ（２×１５ｍＬ）で抽出した。収集した有機物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（Ａ）および（Ｂ）の混合物７８０ｍｇを得た。
【０２６９】
ステップ２：（３Ｓ）−１−ベンジル−６−ペンチルピペリジン−３−アミン（Ｃ）および（Ｓ）−１−ベンジル−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−アミン（Ｄ）
【化１０３】
2019527217.tif 000105
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前の実験からの（Ａ）および（Ｂ）の混合物（４７３ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３．３５ｍＬ、４９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭと数回共沸させて、表題化合物（Ｃ）および（Ｄ）の混合物を橙色油状物（８５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、３３％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７０】
ステップ３：Ｎ−（（３Ｓ）−１−ベンジル−６−ペンチルピペリジン−３−イル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ｅ）および（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−アミン（Ｆ）
【化１０４】
2019527217.tif 000106
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアミン（Ｃ）および（Ｄ）の混合物（８５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）に、３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３１４ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に再溶解し、水層をＭｅＴＨＦ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ギ酸アンモニウム水溶液ｐＨ３．８、１０ｍＭ中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（Ｅ）（純粋ではない、（Ｅ）に富む、７６．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色固体として、純粋な（Ｆ）（２４．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１１％）を橙色ペーストとして得た。
【０２７１】
（実施例３５）
化合物２４４および化合物２５０の合成に有用な（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート中間体の合成。
【０２７２】
ステップ１：（２Ｒ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１０５】
2019527217.tif 000107
０℃のピリジン（１２．７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（３２９ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００６１２５９７４）および４−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（８９ｕＬ、１．３９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ブライン（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン（１：１）中ＥｔＯＡｃ、０〜６０％勾配）により精製して、表題化合物を透明油状物（１８２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、収率４３％）として得た。
【０２７３】
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−アジドピペリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１０６】
2019527217.tif 000108
ＤＭＦ（５．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（１８２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳによりモニターしながら６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ（１：１）中ＥｔＯＡｃ、０〜４０％勾配）により精製して、表題化合物を淡色油状物（９５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、収率６２％）として得た。
【０２７４】
ステップ３：（２Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１０７】
2019527217.tif 000109
ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−アジドピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（９５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ、５Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、反応混合物がｐＨ２になるまで１Ｍ  ＨＣｌを慎重に添加した。反応混合物をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７５】
ステップ４：（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2019527217.tif 000110
ＤＭＦ（６．７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（３１ｕＬ、０．３８３ｍｍｏＬ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１８９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏＬ）およびＤＩＰＥＡ（２９０ｕＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機物をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＴＨＦ、０〜５０％勾配）により精製して、表題化合物を透明油状物（９２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率８１％）として得た。
【０２７６】
ステップ５：（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０９】
2019527217.tif 000111
ＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０％ｗ／ｗ；４．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素（１ａｔｍ）下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮ２で脱気し、セライトのパッドに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物（６６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率７８％）を透明油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７７】
（実施例３６）
化合物２４６の合成に有用な３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル中間体の合成。
【０２７８】
ステップ１：３−ヨード−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化１１０】
2019527217.tif 000112
０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−シアノインドール（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（１．５８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３．６１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．７３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、収率９９％）を薄褐橙色固体として得た。
【０２７９】
ステップ２：３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化１１１】
2019527217.tif 000113
０℃のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３．７３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ、鉱油中６０％懸濁液（６６８ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、続いてＳＥＭ−Ｃｌ（２．９６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜３０％勾配）により精製して、表題化合物（４．０５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、収率７３％）を薄黄色油状物として得た。
【０２８０】
ステップ３：３−ヨード−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化１１２】
2019527217.tif 000114
−１０℃のＴＨＦ（８．４ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（ターボグリニャール）（１．０６ｍＬ、１．３Ｍ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４４ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、定量的収率）を薄緑色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８１】
（実施例３７）
化合物２４７の合成に有用な５−（１−メトキシエチル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン中間体の合成。
【化１１３】
2019527217.tif 000115
０．５〜２．５ｍＬのＭＷ管内の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＭＷ照射下、１００℃で１５分間２回撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率９３％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８２】
（実施例３８）
化合物２５２、化合物２５３、化合物２５５、および化合物２５６の合成に有用な（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルカルバモイル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ）、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルカルバモイル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ）、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルカルバモイル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ）、および（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルカルバモイル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ）中間体の合成。
【０２８３】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化１１４】
2019527217.tif 000116
トルエン（１８．４ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１．３２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）（ＵＳ５８１７６７８Ａの通りに合成した）の溶液に、トリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．０８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１．１９ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃まで冷却し、ベンジルアルコール（２．３８ｍＬ、２２．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（５５６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率３１％）を淡黄色油状物として得た。
【０２８４】
ステップ２：５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化１１５】
2019527217.tif 000117
ＴＨＦ（１４．２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５５６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、蒸留水（１４．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１７０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた懸濁液を２３℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ４に慎重に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をｐＨ４にて水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５３６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１６】
2019527217.tif 000118
密封可能な管内のＤＭＦ（７．３ｍＬ）中の５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（５３６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に慎重に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（５１４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色泡状物として得た。
【０２８６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2019527217.tif 000119
ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５１４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ；７０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１５時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨおよびＭｅＴＨＦですすぎ、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物（３３８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８７】
ステップ５：（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルカルバモイル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ）、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルカルバモイル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ）、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルカルバモイル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ）、（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルカルバモイル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ）。
【化１１８】
2019527217.tif 000120
乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）および３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（６３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、粗生成物をＭｅＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製した。得られたラセミ物質（５６６ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、収率６５％）を分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、溶出用の０．１％ＭｅＮＨ２を含むヘキサン中１０％ＭｅＯＨ、１０％ＤＣＭ、５．０００ｕｌ注入）により分離して、４つの立体異性体Ａ〜Ｄを白色泡状物として得た。ピーク１（Ｃ、７０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率８％、９８．３％ｄｅ）、ピーク２（Ａ、１４７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率１７％、９８．１％ｄｅ）、ピーク３（Ｂ、１５１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率１７％、９８．２％ｄｅ）、ピーク４（Ｄ、６４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率７％、９９．４％ｄｅ）；立体化学は暫定的に割り当てる。
【０２８８】
（実施例３９）
化合物２６６の合成に有用なｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート中間体の合成。
【０２８９】
ステップ１：ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化１１９】
2019527217.tif 000121
不活性雰囲気下、２３℃のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中のｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８６０ｍｇ、２．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ；２３３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。次いで、懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５６６ｍｇ、２．１９１ｍｍｏｌ、定量的収率）をベージュ色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９０】
ステップ２：ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化１２０】
2019527217.tif 000122
ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５６６ｍｇ、２．１９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．０５ｇ、２．１９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、収率３０％）を薄黄色油状物として得た。
【０２９１】
ステップ３：ｃｉｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸
【化１２１】
2019527217.tif 000123
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（４１４ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．３ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で５６時間撹拌した。さらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物をｐＨ３になるまで１Ｍ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、次いで減圧下でＴＨＦから濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３９４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９２】
ステップ４：ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化１２２】
2019527217.tif 000124
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｃｉｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（３９４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７６ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１４ｕＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、２−ヒドラジニルピリジン（１３４ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＴＨＦ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（３７５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、収率８３％）をベージュ色半固体として得た。
【０２９３】
ステップ５：ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【化１２３】
2019527217.tif 000125
アセトニトリル（１１ｍＬ）中のｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３７５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３Ｃｌ２（３３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を８０℃の加熱下で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム（ammonium  format）水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題ラセミｃｉｓ−化合物（３００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。
【０２９４】
（実施例４０）
５−クロロ−４−［７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン（化合物１９６）。
【０２９５】
ステップ１：４−（１Ｈ−インドール−７−イル）チオモルホリン
【化１２４】
2019527217.tif 000126
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびチオモルホリン（１．０５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、９６５．８２ｕＬ、１．００当量）の混合物に、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．９６ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）および［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスフィン（７００．５６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物（別のバッチと合わせた）を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、５／１）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率９８．７９％）をケリー固体（kelly  solid）として得た。
【０２９６】
ステップ２：４−［３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］チオモルホリン
【化１２５】
2019527217.tif 000127
ＤＣＥ（５０．００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１２２．１５ｍｇ、９１６．０９ｕｍｏｌ、５０．０６ｕＬ、１．００当量）および２，４，５−トリクロロピリミジン（２０２ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで４−（１Ｈ−インドール−７−イル）チオモルホリン（２００．００ｍｇ、９１６．０９ｕｍｏｌ、１．００当量）を８０℃で撹拌し、１２時間撹拌した。混合物（別のバッチと合わせた）を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、１／１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率５９．８３％）を黄色固体として得た。
【０２９７】
ステップ３：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インドール−７−イル］チオモルホリン
【化１２６】
2019527217.tif 000128
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４−［３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］チオモルホリン（５００．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（８２．２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（３６２．９５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２６３．０１ｕＬ、１．５０当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５００．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０２９８】
ステップ４：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インドール−７−イル］−１，４−チアジナン１，１−ジオキシド
【化１２７】
2019527217.tif 000129
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インドール−７−イル］チオモルホリン（２００．００ｍｇ、３９５．６９ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２４３．８８ｍｇ、９８９．２２ｕｍｏｌ、純度７０％、２．５０当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物（別のバッチと合わせた）を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、０／１）により精製して、表題化合物（２５０．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０２９９】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２８】
2019527217.tif 000130
ＮＭＰ（５．００ｍＬ）中の４−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インドール−７−イル］−１，４−チアジナン１，１−ジオキシド（２５０．００ｍｇ、４６５．１７ｕｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３９．７５ｍｇ、６９７．７６ｕｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３００．５９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、４０６．２０ｕＬ、５．００当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、２０／１）により精製して、表題化合物（３００．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０３００】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−４−［７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２９】
2019527217.tif 000131
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、４２７．８１ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＯＨ（３４．２２ｍｇ、８５５．６２ｕｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０３０１】
ステップ７：５−クロロ−４−［７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン
【化１３０】
2019527217.tif 000132
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−４−［７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、２６７．３４ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＮ２下、１５℃で少量ずつ添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物（別のバッチと合わせた）を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（５０．００ｍｇ、９８．６２ｕｍｏｌ、収率３６．８９％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０３０２】
（実施例４１）
５−フルオロ−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物１９７）。
【０３０３】
ステップ１：（Ｅ）−２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン
【化１３１】
2019527217.tif 000133
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（６．００ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＤＭＦＤＭＡ（３．３６ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ、３．７３ｍＬ、１．１０当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１３５℃で３時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１、１０／１）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、粗製）を褐色固体として得た。
【０３０４】
ステップ２：６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化１３２】
2019527217.tif 000134
ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３０．００ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン（２．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｆｅ（１．９３ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、５／１）により精製して、表題化合物（７００．００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率４７．２６％）を黄色固体として得た。
【０３０５】
ステップ３：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化１３３】
2019527217.tif 000135
ＤＭＡ（１０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３５０．００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびテトラカリウム；ヘキサシアノ鉄（９０６．１２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３４７．６５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３３．９３ｍｇ、１６４．００ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物をＭＷ下、１２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、５／１）により精製して、表題化合物（６００．００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０３０６】
ステップ４：５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル
【化１３４】
2019527217.tif 000136
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３５０．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（１７５．２０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）をＮ２下、０℃で少量ずつ添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（４３８．１４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４６６．１１ｕＬ、１．２０当量）を添加し、１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、５／１）により精製して、表題化合物（６００．００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０３０７】
ステップ５：３−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル
【化１３５】
2019527217.tif 000137
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル（５００．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮＢＳ（３３７．０７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、５／１）により精製して、表題化合物（４５０．００ｍｇ、直接使用した）を白色固体として得た。
【０３０８】
ステップ６：５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル
【化１３６】
2019527217.tif 000138
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル（３５０．００ｍｇ、９４７．７４ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＢＰＤ（３６１．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（１８６．０２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９．３５ｍｇ、９４．７７ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、５／１）により精製して、表題化合物（２５０．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０３０９】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３７】
2019527217.tif 000139
ジオキサン（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル（２５０．００ｍｇ、６００．４３ｕｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４２．９６ｍｇ、９００．６５ｕｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（２５４．９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）およびジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３９．１３ｍｇ、６０．０４ｕｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１、５／１）により精製して、表題化合物（２００．００ｍｇ、３１５．０９ｕｍｏｌ、収率５２．４８％）を黄色油状物として得た。
【０３１０】
ステップ８：５−フルオロ−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化１３８】
2019527217.tif 000140
ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、２３６．３２ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ（５００．００ｕＬ）をＮ２下、２０℃で少量ずつ添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物（別のバッチと合わせた）を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（２０．００ｍｇ、４４．４１ｕｍｏｌ、収率１８．７９％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０３１１】
（実施例４２）
４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物１９９）。
【０３１２】
ステップ１：６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール
【化１３９】
2019527217.tif 000141
ＤＭＳＯ（２０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＬＡＨナトリウム（１．３５ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＣｕＩ（３８８．５９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＬ−プロリン（４６９．８２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、０．４０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃での飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２００ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３１３】
ステップ２：３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール
【化１４０】
2019527217.tif 000142
ＤＣＥ（２０．００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．１７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（７６５．９０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、３１３．９０ｕＬ、１．６０当量）を添加した。添加後、混合物を９０℃で３０分間撹拌し、次いで６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（７００．００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を９０℃で添加した。得られた混合物を９０℃で１５．５時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を水３０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（５００ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、所望の化合物を得た。溶離溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整し、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３００．００ｍｇ、７５８．４８ｕｍｏｌ、収率２１．１３％、純度９５％）を黄色固体として得た。
【０３１４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2019527217.tif 000143
ＮＭＰ（５．００ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（３２０．００ｍｇ、８５１．６３ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２５５．８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（３３０．１９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、４４６．２１ｕＬ、３．００当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）により精製して、表題化合物（２００．００ｍｇ、３２６．１９ｕｍｏｌ、収率３８．３０％、純度８８％）を黄色油状物として得た。
【０３１５】
ステップ４：４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化１４２】
2019527217.tif 000144
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、３７０．６７ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．００ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（１２０ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（５２．７０ｍｇ、１０７．４７ｕｍｏｌ、収率２８．９９％、純度９９％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０３１６】
（実施例４３）
Ｎ−メチル−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（化合物２００）。
【０３１７】
ステップ１：１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
【化１４３】
2019527217.tif 000145
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（４０８．００ｍｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．００当量）を０℃にてバッチ式で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、混合物を−７８℃に冷却し、次いでｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、１５．６９ｍＬ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＳＯ２（ＴＨＦ中３．１Ｍ、６．５８ｍＬ、純度１９％、２．００当量）を滴下添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した（得られた固体に３０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび０．７６ｍＬの氷酢酸を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過した）。次いで、固体を３０ｍＬのＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、０℃に冷却し、１．３６ｇのＮＣＳを慎重に添加した。得られた懸濁液を３０分間急速撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（１．２２ｇ）を黒褐色固体として得た。これを次のステップで直接使用した。
【０３１８】
ステップ２：Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化１４４】
2019527217.tif 000146
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（１．２２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．１５ｍＬ、５．００当量）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水３０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ）を黒褐色油状物として得た。
【０３１９】
ステップ３：３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化１４５】
2019527217.tif 000147
ＤＣＥ（６．００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８６６．８９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（５５９．３６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、２２９．２５ｕＬ、２．１０当量）を添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌し、次いでＮ−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（４２０．００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で１５．５時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、所望の生成物を赤色固体（３３０ｍｇ）として得、次いでこれを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。分取ＨＰＬＣ後の溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ）を黄色固体として得た（注記：同じ条件における５０ｍｇスケールでの他の２つのバッチと合わせた精製）。
【０３２０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４６】
2019527217.tif 000148
ＮＭＰ（２．００ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（１２０．００ｍｇ、３０７．０９ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（９２．２６ｍｇ、４６０．６３ｕｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（１１９．０６ｍｇ、９２１．２７ｕｍｏｌ、１６０．８９ｕＬ、３．００当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５４０．００ｍｇ、粗製）を黒褐色油状物として得た。これを次のステップで直接使用した。
【０３２１】
ステップ６：Ｎ−メチル−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化１４７】
2019527217.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５４０．００ｍｇ、９７３．６９ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５．００ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２０．３０ｍｇ、４０．５６ｕｍｏｌ、収率４．１７％、純度１００％、ＦＡ）を黄色固体として得た。
【０３２２】
（実施例４４）
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン（化合物２０１）。
【０３２３】
ステップ１：メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート
【化１４８】
2019527217.tif 000150
ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中の（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２０．００ｇ、１５４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３６．８６ｇ、３０９．８２ｍｍｏｌ、２２．４８ｍＬ、２．００当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）で希釈すると、固体が形成され、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（２７．９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３２４】
ステップ２：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１４９】
2019527217.tif 000151
ＥｔＯＡｃ（１５０．００ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２７．９０ｇ、１９４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＡＰ（２．８６ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ、０．１２当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（５５．３０ｇ、２５３．３９ｍｍｏｌ、５８．２１ｍＬ、１．３０当量）を滴下添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）からの再結晶により精製して、表題化合物（２１．７５ｇ、８８．５２ｍｍｏｌ、収率４５．４１％、純度９９％）を黄色固体として得た。
【０３２５】
ステップ３：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル（２Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１５０】
2019527217.tif 000152
ＴＨＦ（４００．００ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２１．７５ｇ、８９．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、９８．３５ｍＬ、１．１０当量）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いでヨードメタン（３１．７３ｇ、２２３．５３ｍｍｏｌ、１３．９２ｍＬ、２．５０当量）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１５．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）を使用して反応物をクエンチした。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（１７．５７ｇ、直接使用した）を黄色油状物として得た。
【０３２６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバメート
【化１５１】
2019527217.tif 000153
ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル（２Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１７．５７ｇ、６８．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．７５ｇ、２０４．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ２雰囲気下、０℃にてバッチ式で添加した。添加後、ＥｔＯＨ（３４．７０ｇ、７５３．２４ｍｍｏｌ、４３．９３ｍＬ、１１．０３当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＨによりｐＨを５に調整し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１．００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０３２７】
ステップ５：［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−メチルスルホニルオキシ−ペンチル］メタンスルホネートおよび［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−メチルスルホニルオキシ−ペンチル］メタンスルホネート
【化１５２】
2019527217.tif 000154
ＥＡ（１１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバメート（１１．００ｇ、４７．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１９．０８ｇ、１８８．６０ｍｍｏｌ、２６．１４ｍＬ、４．００当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１６．２０ｇ、１４１．４５ｍｍｏｌ、１０．９５ｍＬ、３．００当量）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−メチルスルホニルオキシ−ペンチル］メタンスルホネートおよび［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−メチルスルホニルオキシ−ペンチル］メタンスルホネート（１７．７０ｇ、粗製）を黄色固体として得た（注記：このステップで異性体（２Ｓ，４Ｓ）が検出された。これは少量であり、ステップ３からのものであるはずである）。
【０３２８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−３−ピペリジル］カルバメート
【化１５３】
2019527217.tif 000155
ＤＭＥ（３０．００ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−メチルスルホニルオキシ−ペンチル］メタンスルホネート；［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−メチルスルホニルオキシ−ペンチル］メタンスルホネート（１３．７０ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルメタンアミン（１２．０６ｇ、１１２．５６ｍｍｏｌ、１２．３１ｍＬ、３．２０当量）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水３００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜２０：１）により精製して、表題化合物（８５０．００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率５．５４％、純度７０％）を白色固体として得た。
【０３２９】
ステップ７：（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−アミン
【化１５４】
2019527217.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−３−ピペリジル］カルバメート（１．１５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０．００ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、表題化合物（８６０．００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固体として得た。これを次のステップで直接使用した。
【０３３０】
ステップ８：４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−３−ピペリジル］−５−クロロ−ピリミジン−２−アミン
【化１５５】
2019527217.tif 000157
トルエン（６．００ｍＬ）およびＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−アミン（５９５．００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＨＣｌ）、１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）インドール（８３２．５４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６．２３ｍｇ、２０５．８３ｕｍｏｌ、０．１０当量）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１２８．２３ｍｇ、２０５．８３ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水６０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（３１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０３３１】
ステップ９：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−３−ピペリジル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１５６】
2019527217.tif 000158
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の４−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−３−ピペリジル］−５−クロロ−ピリミジン−２−アミン（３１０．００ｍｇ、５４１．８４ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（５Ｍ、１．０８ｍＬ、１０．００当量）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、表題化合物（２６０．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０３３２】
ステップ１０：５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン
【化１５７】
2019527217.tif 000159
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−３−ピペリジル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１６０．００ｍｇ、３７０．４０ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃＯＨ（６６．７３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６３．５５ｕＬ、３．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、１０ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物（１００ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１０．３０ｍｇ、２５．７６ｕｍｏｌ、収率６．９５％、純度９７％、ＦＡ）を黄色固体として得た。
【０３３３】
（実施例４５）
４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２０２）。
【０３３４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５８】
2019527217.tif 000160
ＤＭＥ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６８９．４５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１４７．８１ｍｇ、１８１．００ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＡｃＯＫ（３５５．２７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ）を黄色固体として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。スケール：１００ｍｇ）。
【０３３５】
ステップ２：２−［（２−ブロモイミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化１５９】
2019527217.tif 000161
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（３００．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（１０６．００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３０当量）を０℃にてバッチ式で添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（４４２．１４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４７０．３６ｕＬ、１．３０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１５．５時間撹拌した。これを水５０ｍＬの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５：１）により精製して、表題化合物（５００．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率８８．４１％）を無色油状物として得た。
【０３３６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−４−［６−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６０】
2019527217.tif 000162
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、４１２．３１ｕｍｏｌ、１．００当量）、２−［（２−ブロモイミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１３７．１７ｍｇ、４９４．７７ｕｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７．６５ｍｇ、４１．２３ｕｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５Ｍ、１６４．９２ｕＬ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１：２）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。スケール：１００ｍｇ）。
【０３３７】
ステップ４：４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化１６１】
2019527217.tif 000163
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．２８ｍＬ、３０．００当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−４−［６−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、３０４．０４ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨを８に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（５．３０ｍｇ、１０．５２ｕｍｏｌ、収率３．４６％、純度９４％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０３３８】
（実施例４６）
５−クロロ−４−［７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン（化合物２０３）。
【０３３９】
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
【化１６２】
2019527217.tif 000164
ＡｃＯＨ（６２８．７０ｇ、１０．４７ｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２０３．４５ｇ、１．９９ｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、次いで（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４７．００ｇ、３５８．４２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、５．５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去した。残留物をＨＣｌ（６５０ｍＬ）に溶解し、次いで混合物を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、活性炭（２．５ｇ）を添加し、熱混合物を直ちにセライト層に通して濾過し、ケーキを熱水で洗浄した。無色溶液をトリエチルアミンで中和し、蒸発乾固させた。粗生成物をエタノール（２５００ｍＬ）中で還流させ、沸騰混合物に、固体が消失するまで水を慎重に添加した（しかし溶液は依然として少し濁ったままであった）。次いで、溶液を−２０℃で終夜静置して、白色結晶を得、これを濾別し、冷エタノールで洗浄して、表題化合物（２２．００ｇ、４４．５％）を白色固体として得た。
【０３４０】
ステップ２：メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート
【化１６３】
2019527217.tif 000165
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２２．００ｇ、１６７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２３．９５ｇ、２０１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物（１６．００ｇ、粗製）を得た。
【０３４１】
ステップ３：メチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシレート
【化１６４】
2019527217.tif 000166
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１６．００ｇ、８８．１０ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（１８．０８ｇ、１０５．７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６．７４ｇ、２６４．２９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでこれをＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。残留物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、１０／１）により精製して、表題化合物（１８．００ｇ、７８．２％）を得た。
【０３４２】
ステップ４：メチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピロリジン−２−カルボキシレート。
【化１６５】
2019527217.tif 000167
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシレート（１８．００ｇ、７６．５０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１５．６３ｇ、２２９．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１７．３０ｇ、１１４．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。残留物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、５／１）により精製して、表題化合物（２５．００ｇ、７９．４６％）を得た。
【０３４３】
ステップ５：［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピロリジン−２−イル］メタノール
【化１６６】
2019527217.tif 000168
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピロリジン−２−カルボキシレート（２５．００ｇ、７１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３．１２ｇ、１４３．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。残留物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３：１）により精製して、表題化合物（２２．００ｇ、８６．１％）を得た。
【０３４４】
ステップ６：［（３Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−１−ベンジル−３−ピペリジル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化１６７】
2019527217.tif 000169
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピロリジン−２−イル］メタノール（５．００ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジフルオロ−スルファニリデン）−ジエチル−アンモニウム；テトラフルオロボレート（３．９２ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム；アジド（４．４２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を１０分／時間により−７８℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で４．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、表題化合物（６ｇ、粗製）を得た。
【０３４５】
ステップ７：（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピペリジン−３−アミン
【化１６８】
2019527217.tif 000170
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の［（３Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−１−ベンジル−３−ピペリジル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６．００ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａ−Ｎｉ（１ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、３３．９％）を得た。
【０３４６】
ステップ８：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化１６９】
2019527217.tif 000171
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピペリジン−３−アミン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（５１１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で５時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６０．６９％）を得た。
【０３４７】
ステップ９：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化１７０】
2019527217.tif 000172
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４５０ｍｇ、７７３．５３ｕｍｏｌ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．０５ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗製）を得た。
【０３４８】
ステップ１０：（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−３−オール
【化１７１】
2019527217.tif 000173
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、４０６．８２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（８７ｍｇ、５６．１０％）を得た。
【０３４９】
（実施例４７）
［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物２０４）。
【０３５０】
ステップ１：メチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化１７２】
2019527217.tif 000174
ＤＣＥ（２００．００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２４．７７ｇ、１１４．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１５．９８ｇ、１１９．８７ｍｍｏｌ、６．５５ｍＬ、２．１０当量）を添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌し、次いでメチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１０．００ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を９０℃で添加した。得られた混合物を９０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、表題化合物（４．００ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、収率１８．５２％、純度９４％）を黄色固体として得た。
【０３５１】
ステップ２：メチル３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化１７３】
2019527217.tif 000175
ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中のメチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２．５０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．８３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（４．５４ｇ、３５．１５ｍｍｏｌ、６．１４ｍＬ、５．００当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率４８．１９％、純度８０％）を黄色固体として得た。
【０３５２】
ステップ３：３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１７４】
2019527217.tif 000176
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のメチル３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２．２０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（５Ｍ、１．６９ｍＬ、２．００当量）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を除去し、水相を、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率７５．５７％、純度９０％）を黄色固体として得た。
【０３５３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７５】
2019527217.tif 000177
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１００．００ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、１．００当量）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２４．４５ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、２２．６４ｕＬ、１．００当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（７５．２２ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２５．５７ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、３４．５５ｕＬ、１．００当量）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８０．００ｍｇ、１２５．３１ｕｍｏｌ、収率６３．３４％、純度９０％）を白色固体として得た。
【０３５４】
ステップ５：［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン
【化１７６】
2019527217.tif 000178
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１．１７ｍＬ、３０．００当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９０．００ｍｇ、１５６．６３ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１４．１０ｍｇ、２６．５５ｕｍｏｌ、収率１６．９５％、純度９８％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０３５５】
（実施例４８）
［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物２０５）。
【０３５６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７７】
2019527217.tif 000179
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１００．００ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、１．００当量）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（２４．４５ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、２２．６４ｕＬ、１．００当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（７５．２２ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２５．５７ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、３４．５５ｕＬ、１．００当量）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２００．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０３５７】
ステップ２：［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン
【化１７８】
2019527217.tif 000180
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４．３５ｍＬ、５０．００当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、３４８．０７ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１０．５０ｍｇ、１９．７７ｕｍｏｌ、収率５．６８％、純度９８％、ＦＡ）を黄色固体として得た。
【０３５８】
（実施例４９）
Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−（６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２１３）。
【０３５９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７９】
2019527217.tif 000181
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、２９３．８９ｕｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（３１３．５２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、３６８．８５ｕＬ、１５．００当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５６．４９ｍｇ、５８７．７８ｕｍｏｌ、２．００当量）、［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２０．１８ｍｇ、２９．３９ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を黄色固体として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。ＳＭスケール：１００ｍｇ）。
【０３６０】
ステップ２：Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−（６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化１８０】
2019527217.tif 000182
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．２６ｍＬ、３０．００当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０．００ｍｇ、３０１．５５ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。これを濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（５１．５０ｍｇ、１０６．８９ｕｍｏｌ、収率３５．４５％、純度９８．９％、ＦＡ）を黄色固体として得た。
【０３６１】
（実施例５０）
２−メチル−１−［４−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（化合物２１４）。
【０３６２】
ステップ１：２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール
【化１８１】
2019527217.tif 000183
２，２−ジメチルオキシラン（３．８６ｇ、５３．６０ｍｍｏｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を、Ｎ２下、マイクロ波照射を使用して１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（９７０ｍｇ、７９．６２％）を白色固体として得た。
【０３６３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−４−イル］インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８２】
2019527217.tif 000184
２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（１１７ｍｇ、４４０．８２ｕｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２９３．８８ｕｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、２９．３９ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２４ｍｇ、５８７．７６ｕｍｏｌ）を混合物中に２０℃で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２下、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７３．５９％）を黄色固体として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８３】
2019527217.tif 000185
【０３６４】
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−４−イル］インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０２．７５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で添加した。混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
ステップ４：２−メチル−１−［４−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール
【化１８４】
2019527217.tif 000186
【０３６５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１６６．７６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（５１．２０ｍｇ、５５．１５％）を薄黄色固体として得た。
【０３６６】
（実施例５１）
４−［６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２１９）。
【０３６７】
ステップ１：メチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボキシレート
【化１８５】
2019527217.tif 000187
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のメチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（１６８．６８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（７０３．０６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、７４７．９４ｕＬ、１．５０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（８６０．００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率５７．９４％、純度９２％）を白色固体として得た。
【０３６８】
ステップ２：メチル３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボキシレート
【化１８６】
2019527217.tif 000188
ＮＭＰ（８．００ｍＬ）中のメチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボキシレート（８６０．００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５３１．６５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（６８６．１５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、９２７．２３ｕＬ、３．００当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（１．０７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率８０．９４％）を黄色油状物として得た。
【０３６９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８７】
2019527217.tif 000189
トルエン（１０．００ｍＬ）中のメチル３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボキシレート（１．０７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、３．９６ｍＬ、２．４０当量）を−５０℃で滴下添加した。混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃でのＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、表題化合物（６００．００ｍｇ、８７８．１５ｕｍｏｌ、収率５３．２２％、純度９１％）を黄色油状物として得た。
【０３７０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（クロロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８８】
2019527217.tif 000190
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、９６５．００ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（１４６．４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２００．６４ｕＬ、１．５０当量）およびメタンスルホニルクロリド（３３１．６２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２２４．０７ｕＬ、３．００当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７４０ｍｇの表題化合物を粗混合物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０３７１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（メチルスルホニルメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８９】
2019527217.tif 000191
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（クロロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４０．００ｍｇ、５３１．０８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、メチルスルホニルナトリウム（１０８．４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＫＩ（１０５．７９ｍｇ、６３７．２９ｕｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物（２１０．００ｍｇ、２５１．８１ｕｍｏｌ、収率４７．４１％、純度８２％）を黄色固体として得た。
【０３７２】
ステップ６：４−［６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化１９０】
2019527217.tif 000192
ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（メチルスルホニルメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２１０．００ｍｇ、３０７．０８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３０１．１８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１６３．６９ｕＬ、１０．００当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで混合物を、ＮａＯＨ水溶液によりｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（２００ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８．８０ｍｇ、１６．９１ｕｍｏｌ、収率５．５１％、純度９６％、ＦＡ）を白色固体として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。ＳＭスケール：５０ｍｇ）。
【０３７３】
（実施例５２）
［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン（化合物２２０）および［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン（化合物２２１）。
【０３７４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９１】
2019527217.tif 000193
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３００．００ｍｇ、５９３．４８ｕｍｏｌ、１．００当量）、３−メチルピロリジン−３−オール（６０．０３ｍｇ、５９３．４８ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２２５．６６ｍｇ、５９３．４８ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２３０．１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３１０．９５ｕＬ、３．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５００．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。これを次のステップに直接使用した。
【０３７５】
ステップ２：（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン
【化１９２】
2019527217.tif 000194
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６．３７ｍＬ、３０．００当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、８４９．４４ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。これを濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８０．００ｍｇ、１６３．７７ｕｍｏｌ、収率１９．２８％）を黄色固体として得た。
【０３７６】
ステップ３：［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノンおよび［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン
【化１９３】
2019527217.tif 000195
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（８０ｍｇ）を、ＳＦＣにより分離した。Ｐ１（２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によりさらに精製し、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により再精製し、濃縮して、［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン（３．００ｍｇ、６．０２ｕｍｏｌ、収率３．６８％、純度９８％）を白色固体（Ｐ１、暫定的に割り当てた）として得、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン（１８．００ｍｇ、３５．３７ｕｍｏｌ、収率２１．６０％、純度９６％）（Ｐ２、暫定的に割り当てた）を得た。
【０３７７】
（実施例５３）
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−アミン（化合物２２２）。
【０３７８】
ステップ１：５−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン
【化１９４】
2019527217.tif 000196
Ｈ２Ｏ（５６ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（５．００ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２９ｍＬ）中のＡｃＯＨ（２．４８ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてシクロペンタ−１，３−ジエン（５．４５ｇ、８２．５２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５．０２ｇ、６１．８９ｍｍｏｌ）を試料温度で添加した。混合物を０℃で２２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５．２０ｇ、３７．９４％）を黄色油状物として得た。
【０３７９】
ステップ２：（１２Ｓ）−１４−ＢＬＡＨ−１２−ブロモ−１４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１４アザトリシクロヘプタン
【化１９５】
2019527217.tif 000197
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（８８２．４７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＰＥ＝１／５０で洗浄して、表題化合物（１．６０ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。
【０３８０】
ステップ３：［３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化１９６】
2019527217.tif 000198
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の（１２Ｓ）−１４−ＢＬＡＨ−１２−ブロモ−１４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１４アザトリシクロヘプタン（８００．００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム；ビス（２−メトキシエトキシ）アルマヌイド（１．２８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。混合物をＮ２下、−１０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２０．４０％）を得た。
【０３８１】
ステップ４：２−［３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化１９７】
2019527217.tif 000199
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（７Ｓ）−７−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２５０ｍｇ、８９２．２２ｕｍｏｌ）および（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）カリウム（１８１．７８ｍｇ、９８１．４４ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３５０．００ｍｇ、粗製）を得た。
【０３８２】
ステップ５：３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−アミン
【化１９８】
2019527217.tif 000200
ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中の２−［３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（１．４０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（４１２．７４ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（６００．００ｍｇ、６５．２２％）を得た。
【０３８３】
ステップ６：Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−アミン
【化１９９】
2019527217.tif 000201
ＮＭＰ（５．００ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−アミン（２００．００ｍｇ、９２４．５６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３５８．４７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００．００ｍｇ、粗製）を得た。
【０３８４】
ステップ７：Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−アミン
【化２００】
2019527217.tif 000202
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−アミン（１５０．００ｍｇ、３１４．１２ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（５０．００ｍｇ、１８．４３％）を得た。
【０３８５】
（実施例５４）
Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−［６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２２３）。
【０３８６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（３−ピリジル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０１】
2019527217.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１４６．９４ｕｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（１８ｍｇ、１４６．９４ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、１４．６９ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９３ｍｇ、４４０．８３ｕｍｏｌ）を混合物中に添加した。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２下で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、７２．１９％）を黄色固体として得た。
【０３８７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０２】
2019527217.tif 000204
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（３−ピリジル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１１７．８７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、５８９．３４ｕｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５００ｕＬ）を２０℃で添加した。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２下で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０３８８】
ステップ３：Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−［６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２０３】
2019527217.tif 000205
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、１１１．４１ｕｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１１．１０ｍｇ、２０．０６％）を白色固体として得た。
【０３８９】
（実施例５５）
Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−［６−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２２４）。
【０３９０】
ステップ１：６−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
【化２０４】
2019527217.tif 000206
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６．６０ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（７．４８ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ、１．１０当量）を添加した。添加後、混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いでＤＣＥ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０．００ｇ、５１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過してケーキを収集して、表題化合物（６．００ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、収率３０．６１％、純度９８％）を黄色固体として得た。
【０３９１】
ステップ２：１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］インドール
【化２０５】
2019527217.tif 000207
ＴＨＦ（５４．００ｍＬ）およびＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（６．００ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（９５６．０２ｍｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を０℃にてバッチ式で（bathwise）添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（４．２２ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ、１．５０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃での水２００ｍＬの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して、表題生成物（５．３ｇ）を黄色固体として得た。
【０３９２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４−ピリジル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０６】
2019527217.tif 000208
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２９３．８９ｕｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（７２ｍｇ、５８７．７８ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ、２９．３９ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８７ｍｇ、８８１．６７ｕｍｏｌ）を混合物中に添加した。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２下で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、９０．２４％）を黄色固体として得た。
【０３９３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０７】
2019527217.tif 000209
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４−ピリジル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２１．００ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４４．２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５００ｕＬ）を２０℃で添加した。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２下で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０３９４】
ステップ５：Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−［６−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２０８】
2019527217.tif 000210
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２２．８２ｕｍｏｌ）の溶液を、２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（６７．７０ｍｇ、６０．７６％）を黄色固体として得た。
【０３９５】
（実施例５６）
１−メチル−４−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロール−２−カルボニトリル（化合物２２５）。
【０３９６】
ステップ１：１−メチルピロール−２−カルボニトリル
【化２０９】
2019527217.tif 000211
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３００．００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（１５６．４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０当量）を０℃にてバッチ式で添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いでヨードメタン（６０１．５４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、２６３．８３ｕＬ、１．３０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜２０：１）により精製して、表題化合物（２００．００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率５７．８１％）を黄色油状物として得た。
【０３９７】
ステップ２：４−ブロモ−１−メチル−ピロール−２−カルボニトリル
【化２１０】
2019527217.tif 000212
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１−メチルピロール−２−カルボニトリル（２００．００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（３３５．４０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥｒ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）により精製して、表題化合物（１９０．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率５４．６２％）を褐色固体として得た。
【０３９８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（５−シアノ−１−メチル−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１１】
2019527217.tif 000213
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３００．００ｍｇ、４７８．１０ｕｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−１−メチル−ピロール−２−カルボニトリル（１３２．６９ｍｇ、７１７．１５ｕｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５．２５ｍｇ、４７．８１ｕｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５Ｍ、１９１．２４ｕＬ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５００．００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た（別のバッチと合わせた処理、ＳＭスケール：１００ｍｇ）。これを次のステップに直接使用した。
【０３９９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（５−シアノ−１−メチル−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１２】
2019527217.tif 000214
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（５−シアノ−１−メチル−ピロール−３−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、７０８．４７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、７０８．４７ｕＬ、５．００当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４００】
ステップ５：１−メチル−４−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロール−２−カルボニトリル
【化２１３】
2019527217.tif 000215
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．１２ｍＬ、３０．００当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（５−シアノ−１−メチル−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０．００ｍｇ、２８２．８９ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。これを濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２４．９０ｍｇ、４８．６８ｕｍｏｌ、収率１７．２１％、純度１００％、ＦＡ）を黄色油状物として得た。
【０４０１】
（実施例５７）
４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２２６）。
【０４０２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１４】
2019527217.tif 000216
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、２０６．１６ｕｍｏｌ）および４−ブロモ−１，３−ジメチル−ピラゾール（５４．１３ｍｇ、３０９．２４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．８２ｍｇ、２０．６２ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３４．３４ｍｇ、４１２．３２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜２／１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）を得た。
【０４０３】
ステップ２：次いで、ステップ１の生成物を、実施例５６のステップ４および５に従って表題化合物に変換した。
【０４０４】
（実施例５８）
４−［６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２２７）。
【０４０５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１５】
2019527217.tif 000217
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｕＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、１６４．９３ｕｍｏｌ）および４−ブロモ−１，５−ジメチル−ピラゾール（３１．７５ｍｇ、１８１．４２ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９．０６ｍｇ、１６．４９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０７．４７ｍｇ、３２９．８５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜２：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）を得た。
【０４０６】
ステップ２：次いで、ステップ１の生成物を、実施例５６のステップ４および５に従って表題化合物に変換した。
【０４０７】
（実施例５９）
４−［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２２９）の合成。
【０４０８】
ステップ１：２−［（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化２１６】
2019527217.tif 000218
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０．００ｍｇ、３１０．５６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（１３．６６ｍｇ、３４１．６１ｕｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（５４．３７ｍｇ、３２６．０９ｕｍｏｌ、５７．８４ｕＬ、１．０５当量）を添加し、次いで混合物を２５℃で４時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０．００ｍｇ、４４．２２％）を得た。
【０４０９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびステップ１からの生成物から出発し、実施例５６のステップ３、４および５に従って、表題化合物を生成した。
【０４１０】
（実施例６０）
Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−（６−ピリダジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２３０）。
【０４１１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−ピリダジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１７】
2019527217.tif 000219
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４００．００ｍｇ、６３７．４７ｕｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモピリダジン（１２４．５９ｍｇ、６３７．４７ｕｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３．６６ｍｇ、６３．７５ｕｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５Ｍ、２５４．９９ｕＬ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１：３）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。
【０４１２】
ステップ２：次いで、ステップ１の生成物を、実施例５６のステップ４および５に従って表題化合物に変換した。
【０４１３】
（実施例６１）
５−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−４−アミン（化合物２３１）。
【０４１４】
ステップ１：５−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−アミン
【化２１８】
2019527217.tif 000220
トルエン（４０．００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−アミン（８．００ｇ、４１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８４．００ｍｇ、４１８．８０ｕｍｏｌ、０．０１当量）、ＣｕＩ（７９．７７ｍｇ、４１８．８０ｕｍｏｌ、０．０１当量）の溶液に、ＴＥＡ（５．９３ｇ、５８．６３ｍｍｏｌ、８．１２ｍＬ、１．４０当量）をＮ２雰囲気下、２０℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでエチニル（トリメチル）シラン（４．９４ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ、６．９６ｍＬ、１．２０当量）を２０℃で添加した。得られた混合物を６０℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水２５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（６．４０ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ、収率６６．０２％、純度９０％）を黄色固体として得た。
【０４１５】
ステップ２：５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２１９】
2019527217.tif 000221
ＮＭＰ（６０．００ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−アミン（６．４０ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（５．７２ｇ、５１．００ｍｍｏｌ、１．６６当量）の混合物を、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（３．２０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、収率７４．９９％、純度９８％）を黄色固体として得た。
【０４１６】
ステップ３：１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２２０】
2019527217.tif 000222
ＴＨＦ（３６．００ｍＬ）およびＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．２０ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（１．４１ｇ、３５．２６ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を０℃にてバッチ式で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（６．２３ｇ、３５．２６ｍｍｏｌ、４．５１ｍＬ、１．５０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ２０ｍＬの添加によりクエンチした。固体が形成され、濾過して、表題化合物（６．２０ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ、収率９３．５５％、純度９８％）を白色固体として得た。
【０４１７】
ステップ４：１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２２１】
2019527217.tif 000223
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４．４３ｇ、４９．７８ｍｍｏｌ、１．１１当量）の溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．２０ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を２０℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で１２時間撹拌した。１２時間後、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４．４３ｇ、４９．７８ｍｍｏｌ、１．１１当量）を混合物に再度添加し、２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（６．２４ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、収率６３．４１％、純度８１％）を黄色固体として得た。
【０４１８】
ステップ５：１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２２２】
2019527217.tif 000224
ＤＭＥ（１０．００ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１２．０２ｍｇ、５６３．０９ｕｍｏｌ、０．１０当量）、ＡｃＯＫ（１．１１ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（１．０４ｇ）を黄色固体として得た。
【０４１９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２３】
2019527217.tif 000225
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８９９．３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．１０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびジｔｅｒｔブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１６８．８０ｍｇ、２５９．００ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して、所望の生成物を黄色油状物（９７０ｍｇ）として得、次いで残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、所望の生成物を溶液として得た。溶離溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４００．００ｍｇ、６８１．３５ｕｍｏｌ、収率２６．３１％、純度１００％）を黄色固体として得た。
【０４２０】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２４】
2019527217.tif 000226
トルエン（５．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のトリフルオロ−ポタシオ−ビニル−ホウ素（１−）（３４２．２６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、５．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、５１１．０１ｕｍｏｌ、１．００当量）、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（３６．６４ｍｇ、１０２．２０ｕｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３３．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．４７ｍｇ、５１．１０ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４２１】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２５】
2019527217.tif 000227
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０．００ｍｇ、３２８．３４ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（９９．６８ｍｇ、９８５．０３ｕｍｏｌ、１３６．５４ｕＬ、３．００当量）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、湿潤、１０ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製して、表題化合物（１５０．００ｍｇ、２５５．７４ｕｍｏｌ、収率７７．８９％、純度９９％）を黄色固体として得た。
【０４２２】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２６】
2019527217.tif 000228
ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、２５８．３２ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（５Ｍ、５１６．６４ｕＬ、１０．００当量）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０４２３】
ステップ１０：５−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−４−アミン
【化２２７】
2019527217.tif 000229
ＥＡ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０．００ｍｇ、２４９．７１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．００ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物（８０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（９．４０ｍｇ、２４．０８ｕｍｏｌ、収率９．６４％、純度９９％、ＦＡ）を黄色固体として得た（別のバッチと合わせた精製。スケール：３０ｍｇ）。
【０４２４】
（実施例６２）
７−メチルスルホニル−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物２３２）。
【０４２５】
ステップ１：１−ブロモ−２−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン
【化２２８】
2019527217.tif 000230
ＮａＳＭｅ（１０．３５ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ、純度２０％）の水溶液を、０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（５．００ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に１０分以内に添加した。混合物を１５℃で１時間５０分撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に滴下添加し、３０分間撹拌し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物（５．００ｇ、７９．８１％）を白色固体として得た。
【０４２６】
ステップ２：１−ブロモ−２−メチルスルホニル−３−ニトロ−ベンゼン
【化２２９】
2019527217.tif 000231
ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン（６．００ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４．９０ｇ、６０．４５ｍｍｏｌ、純度７０％、２．５０当量）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝２０／１、０／１）により精製して、表題化合物（４．４０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０４２７】
ステップ３：６−ブロモ−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール
【化２３０】
2019527217.tif 000232
ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メチルスルホニル−３−ニトロ−ベンゼン（４．４０ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、７８．５５ｍＬ、５．００当量）をＮ２下、−７８℃で少量ずつ添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、０／１）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、収率４１．８０％）を黄色固体として得た。
ステップ４：７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化２３１】
2019527217.tif 000233
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（７００．００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＣｕＣＮ（６８５．１３ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ、３．００当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、３／１）により精製して、表題化合物（４５０．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０４２８】
ステップ５：３−ブロモ−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化２３２】
2019527217.tif 000234
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（４５０．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮＢＳ（３９９．３９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、２／１）により精製して、表題化合物（４００．００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率６５．５５％）を白色固体として得た。
【０４２９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−シアノ−７−メチルスルホニル−インドール−１−カルボキシレート
【化２３３】
2019527217.tif 000235
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の３−ブロモ−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（４００．００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＢｏｃ２Ｏ（４３７．７５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、４６０．７９ｕＬ、１．５０当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（３２．６７ｍｇ、２６７．４３ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（３４５．６３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、４６７．０７ｕＬ、２．００当量）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、２／１）により精製して、表題化合物（４００．００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０４３０】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−７−メチルスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１−カルボキシレート
【化２３４】
2019527217.tif 000236
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−シアノ−７−メチルスルホニル−インドール−１−カルボキシレート（３５０．００ｍｇ、８７６．６２ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＢＰＤ（２６７．１３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．１４ｍｇ、８７．６６ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＫＯＡｃ（１７２．０６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（１００．００ｍｇ、１７８．４６ｕｍｏｌ、収率２０．３６％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。
【０４３１】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３５】
2019527217.tif 000237
ジオキサン（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−７−メチルスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１−カルボキシレート（９５．００ｍｇ、２１２．８５ｕｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２１．５８ｍｇ、３１９．２７ｕｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．６０ｍｇ、２１．２９ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＮａ２ＣＯ３（４５．１２ｍｇ、４２５．７０ｕｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下、１５℃で一度に添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、２／１）により精製して、表題化合物（８０．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０４３２】
ステップ９：７−メチルスルホニル−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化２３６】
2019527217.tif 000238
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１０６．２７ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（４００．００ｕＬ）をＮ２下、２０℃で少量ずつ添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１４．００ｍｇ、２７．４２ｕｍｏｌ、収率２５．８０％、ＦＡ）を白色固体として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。スケール：６０ｍｇ）。
【０４３３】
（実施例６３）
４−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物２３３）。
【０４３４】
ステップ１：１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−２−カルボニトリル
【化２３７】
2019527217.tif 000239
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３００．００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（１９５．４４ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を０℃にてバッチ式で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（８１４．５９ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、８６６．５９ｕＬ、１．５０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４３５】
ステップ２：４−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−２−カルボニトリル
【化２３８】
2019527217.tif 000240
ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−２−カルボニトリル（５５０．００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４８３．５７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１〜８０：１）により精製して、表題化合物（２００．００ｍｇ、５９７．５１ｕｍｏｌ、収率２４．１９％、純度９０％）を黄色油状物として得た。
【０４３６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−３−イル］インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３９】
2019527217.tif 000241
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３９９．２２ｍｇ、５４８．６８ｕｍｏｌ、１．００当量）、４−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−２−カルボニトリル（２００．００ｍｇ、６６３．９０ｕｍｏｌ、１．２１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３．４０ｍｇ、５４．８７ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＮａ２ＣＯ３（５Ｍ、２１９．４７ｕＬ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５００．００ｍｇ、粗製）を黒褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４３７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４０】
2019527217.tif 000242
ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−３−イル］インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、６０８．２９ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（５Ｍ、１．２２ｍＬ、１０．００当量）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（２００．００ｍｇ、２２２．９３ｕｍｏｌ、収率３６．６５％、純度７６％）を黄色固体として得た。
【０４３８】
ステップ５：４−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【化２４１】
2019527217.tif 000243
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０．００ｍｇ、２４９．３３ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）中の残留物の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０３．３８ｍｇ、７４７．９９ｕｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を黄色油状物として得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１０．１２ｍｇ、１９．３３ｕｍｏｌ、収率７．７５％、純度９５％、ＦＡ）を黄色固体として得た。
【０４３９】
（実施例６４）
Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２３５）。
【０４４０】
ステップ１：２−［（３−ブロモ−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化２４２】
2019527217.tif 000244
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００．００ｍｇ、６１７．３２ｕｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８４．７４ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＥＭ−Ｃｌ（１２３．５０ｍｇ、７４０．７９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気、２５℃で２時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５０．００ｍｇ、粗製）を得た。
【０４４１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４３】
2019527217.tif 000245
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２１０．００ｍｇ、２８８．６２ｕｍｏｌ）および２−［（３−ブロモ−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（９５．００ｍｇ、３２５．０６ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０．００ｍｇ、５７８．８３ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６７．００ｍｇ、１４４．５２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、次いで生成物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でＰＨ＝８に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７０．００ｍｇ、２８．３４％）を得た。
【０４４２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−４−［６−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４４】
2019527217.tif 000246
ジオキサン（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、８６．１０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、５００．０７ｕＬ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５０．００ｍｇ、粗製）を得た。
【０４４３】
ステップ４：Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２４５】
2019527217.tif 000247
ＨＣｌ（６００．００ｕＬ）およびジオキサン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−４−［６−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、７５．９０ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ酸）により精製して、表題化合物（１５．００ｍｇ、４１．０７％）を得た。
【０４４４】
（実施例６５）
Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２３６）。
【０４４５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−ピペリジル］カルバメート
【化２４６】
2019527217.tif 000248
ＤＣＭ（６０．００ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピペリジン−３−アミン；［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピロリジン−２−イル］メタンアミン（１５．００ｇ、粗製）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．７４ｇ、４６．８０ｍｍｏｌ、６．４９ｍＬ、２．００当量）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（７．６６ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ、８．０６ｍＬ、１．５０当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。残留物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜８０／１）により精製して、表題化合物（１７．００ｇ、直接使用した）を得た。
【０４４６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−ピペリジル］カルバメート
【化２４７】
2019527217.tif 000249
ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−ピペリジル］カルバメート（５．００ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤：１０％、４ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で４．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（３．８０ｇ、粗製）を得た。
【０４４７】
ステップ３：ベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４８】
2019527217.tif 000250
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−ピペリジル］カルバメート（４．００ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（３．６７ｇ、３６．３０ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ、３．００当量）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（２．４８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ、１．２０当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。残留物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、６７．５９％）を得た。
【０４４８】
ステップ４：ベンジル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４９】
2019527217.tif 000251
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５７０．７６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、デス−マーチン試薬（４８４．１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３５３．４０ｕＬ、２．００当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）により精製して、表題化合物（１５０．００ｍｇ、６０．３５％）を得た。
【０４４９】
ステップ５：ベンジル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５０】
2019527217.tif 000252
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０．００ｍｇ、３７３．１５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（４８３．５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３９６．３８ｕＬ、８．０４当量）を０℃で添加し、次いで混合物を２５℃に加温し、Ｎ２下、この温度で１２時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）により精製して、表題化合物（１００．００ｍｇ、粗製）を得た。
【０４５０】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５１】
2019527217.tif 000253
ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中のベンジル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２６９．９９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＡＭＢＥＲＬＹＳＴ（登録商標）Ａ２１でｐＨ＝８に調整して、表題化合物（８０．００ｍｇ、粗製）を得た。
【０４５１】
ステップ７：ベンジル（５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５２】
2019527217.tif 000254
ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のベンジル（５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、２５９．００ｕｍｏｌ、１．００当量）、３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（９２．５１ｍｇ、３１０．８０ｕｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（６６．９５ｍｇ、５１８．００ｕｍｏｌ、９０．４７ｕＬ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２：１）により精製して、表題化合物（１５０．００ｍｇ、７８．４６％）を得た。
【０４５２】
ステップ８：Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２５３】
2019527217.tif 000255
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のベンジル（５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１８８．１５ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１３．１９ｍｇ、３７６．３１ｕｍｏｌ、１４．４９ｕＬ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．１ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（９．００ｍｇ、１０．５９％）を得た。
【０４５３】
（実施例６６）
２−メチル−４−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタン−２−オール（化合物２４２）。
【０４５４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−エニル］インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５４】
2019527217.tif 000256
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、７３４．７２ｕｍｏｌ）および２−メチルブタ−３−エン−２−オール（３１６．４１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４８．６９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５１．５７ｍｇ、７３．４７ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２下、マイクロ波下で８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３：１）により精製して、表題化合物（３２０．００ｍｇ、５７．１６％）を黄色固体として得た。
【０４５５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５５】
2019527217.tif 000257
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−エニル］インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、３６４．５６ｕｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．２５ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１２／１〜４：１）により精製して、表題化合物（２５０．００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０４５６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５６】
2019527217.tif 000258
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、３６３．４９ｕｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（７２．７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物中に２０℃で添加した。混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７０．００ｍｇ、７６．０１％）を黄色固体として得た。
【０４５７】
ステップ４：２−メチル−４−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］ブタン−２−オール
【化２５７】
2019527217.tif 000259
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、２７３．９２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２０℃で滴下添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に調整した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（３８．９０ｍｇ、２８．６０％）を白色固体として得た。
【０４５８】
（実施例６７）
ベンジル（５Ｓ）−５−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２４３）
【０４５９】
ステップ１：メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート
【化２５８】
2019527217.tif 000260
ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中の（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０．００ｇ、７７．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１８．４３ｇ、１５４．９１ｍｍｏｌ、１１．２４ｍＬ、２．００当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。固体が形成され、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（１３．００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４６０】
ステップ２：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２５９】
2019527217.tif 000261
ＥｔＯＡｃ（１５０．００ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（１３．００ｇ、９０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＡＰ（１．３３ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、０．１２当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２５．７７ｇ、１１８．０７ｍｍｏｌ、２７．１２ｍＬ、１．３０当量）を滴下添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ、５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）からの再結晶により精製して、表題化合物（１１．００ｇ、４５．２２ｍｍｏｌ、収率４９．７９％、純度１００％）を赤色固体として得た。
【０４６１】
ステップ３：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２６０】
2019527217.tif 000262
ＴＨＦ（４００．００ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１４．００ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１２０．８６ｍＬ、２．１０当量）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いでヨードメタン（２４．５１ｇ、１７２．６５ｍｍｏｌ、１０．７５ｍＬ、３．００当量）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、収率２８．４４％、純度７４％）を黄色固体として得た。
【０４６２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ブチル］カルバメート
【化２６１】
2019527217.tif 000263
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．２４ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．１９ｇ、５７．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ２雰囲気下、０℃にてバッチ式で添加した。添加後、ＥｔＯＨ（９．８１ｇ、２１３．０３ｍｍｏｌ、１２．４２ｍＬ、１１．０３当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６．４６ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０４６３】
ステップ５：［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメチル−５−メチルスルホニルオキシ−ペンチル］メタンスルホネート
【化２６２】
2019527217.tif 000264
ＥｔＯＡｃ（６０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ブチル］カルバメート（６．４６ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１０．５７ｇ、１０４．４８ｍｍｏｌ、１４．４８ｍＬ、４．００当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（８．９８ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ、６．０７ｍＬ、３．００当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水１５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０．４１ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０４６４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−ベンジル−５，５−ジメチル−３−ピペリジル］カルバメート
【化２６３】
2019527217.tif 000265
ＤＭＥ（１００．００ｍＬ）中の［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメチル−５−メチルスルホニルオキシ−ペンチル］メタンスルホネート（１０．４１ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルメタンアミン（８．８５ｇ、８２．５６ｍｍｏｌ、９．０３ｍＬ、３．２０当量）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜３０：１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率１０．３５％、純度８５％）を黄色油状物として得た。
【０４６５】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−５，５−ジメチル−３−ピペリジル］カルバメート
【化２６４】
2019527217.tif 000266
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−ベンジル−５，５−ジメチル−３−ピペリジル］カルバメート（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（５００．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０４６６】
ステップ８：ベンジル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６５】
2019527217.tif 000267
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−５，５−ジメチル−３−ピペリジル］カルバメート（５００．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＨＣＯ３（１．２９ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、５９６．２４ｕＬ、７．００当量）の溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（５６０．３４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、４６６．９５ｕＬ、１．５０当量）を滴下添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（７４０．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率６２．５６％、純度６７％）を黄色油状物として得た（注記：別のバッチと合わせた精製、スケール：６０ｍｇ）。
【０４６７】
ステップ９：ベンジル（５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６６】
2019527217.tif 000268
ベンジル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（７４０．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５．００ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮して、表題化合物（５２５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４６８】
ステップ１０：ベンジル（５Ｓ）−５−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６７】
2019527217.tif 000269
ＮＭＰ（５．００ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（４９７．０９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジル（５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（６４７．４９ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、８７４．９９ｕＬ、３．００当量）の混合物を、１４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（３００．００ｍｇ、５６１．５５ｕｍｏｌ、収率３３．６３％、純度９８％）を黄色固体として得た（注記；別のバッチと合わせた精製。スケール：２０ｍｇ）。
【０４６９】
ステップ１１：Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジメチル−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２６８】
2019527217.tif 000270
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のベンジル（５Ｓ）−５−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、３８２．０１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、臭化水素（８８３．０９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５９２．６８ｕＬ、純度３５％、１０．００当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に注ぎ入れると、固体が形成され、濾過して、ケーキを黄色固体（２００ｍｇ）として収集した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１１０．４３ｍｇ、２５３．６１ｕｍｏｌ、収率６６．３９％、ＦＡ）を白色固体として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。スケール：１００ｍｇ）。
【０４７０】
（実施例６８）
４−［６−（１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２４５）。
【０４７１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６９】
2019527217.tif 000271
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、２７４．８８ｕｍｏｌ、１．００当量）および３−ブロモ−１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール（５３．２２ｍｇ、３０２．３６ｕｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３．５３ｍｇ、５４．９８ｕｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１７９．１２ｍｇ、５４９．７５ｕｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（１３０．００ｍｇ、５８．３３％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。
【０４７２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７０】
2019527217.tif 000272
ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、２１５．２９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＮａＯＨ（４３．０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を２０℃で添加した。混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％〜６０：１）により精製して、表題化合物（１１０．００ｍｇ、７３．４４％）を黄色固体として得た。
【０４７３】
ステップ３：４−［６−（１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２７１】
2019527217.tif 000273
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（１，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９０．００ｍｇ、１２９．３６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２０℃で１時間滴下添加した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（３１．４０ｍｇ、４７．４２％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０４７４】
（実施例６９）
４−（６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２４８）。
【０４７５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモインドール−１−カルボキシレート
【化２７２】
2019527217.tif 000274
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．００ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（３７３．８４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、０．１２当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（７．２３ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ、７．６１ｍＬ、１．３０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ、０．５Ｍ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（６．５０ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ、収率８６．０７％）を白色固体として得た。
【０４７６】
ステップ２：６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール
【化２７３】
2019527217.tif 000275
ＤＭＳＯ（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモインドール−１−カルボキシレート（６．５０ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、イミダゾール（２．９９ｇ、４３．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．３０ｇ、４３．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（４１７．９９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｌ−プロリン（３．７９ｇ、３２．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水５００ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：３）により精製して、表題化合物（７００．００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、収率１７．４０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４７７】
ステップ３：３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール
【化２７４】
2019527217.tif 000276
ＤＣＥ（５．００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．４２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（８７３．３６ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、３５７．９３ｕＬ、２．００当量）を８０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール（６００．００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。これを濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１００．００ｍｇ、２６３．９４ｕｍｏｌ、収率８．０７％、純度９６％）を黄色固体として得た。
【０４７８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（carboxylatee）
【化２７５】
2019527217.tif 000277
ＮＭＰ（２．００ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール（８０．００ｍｇ、２１９．９５ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５７．２７ｍｇ、２８５．９３ｕｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（１４２．１３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９２．０７ｕＬ、５．００当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２００．００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。これを次のステップに直接使用した。
【０４７９】
ステップ５：４−（６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２７６】
2019527217.tif 000278
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１．９０ｍＬ、５０．００当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１５１．６５ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。これを濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８．４０ｍｇ、１５．９７ｕｍｏｌ、収率１０．５３％、純度９０％、ＦＡ）を黄色固体として得た。
【０４８０】
（実施例７０）
３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２５１）。
【０４８１】
ステップ１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化２７７】
2019527217.tif 000279
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．００ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（１３２．７５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．６７ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、９０２．０５ｕＬ、０．７０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２８．９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、収率４３．８８％、純度８５％）を白色固体として得た。
【０４８２】
ステップ２：３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化２７８】
2019527217.tif 000280
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．５０ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（２．２４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。これを濃縮した。残留物をＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、表題化合物（３．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率６４．４６％、純度５０％）を黄色固体として得た。これを次のステップに直接使用した。
【０４８３】
ステップ３：１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−ピロロ
【化２７９】
2019527217.tif 000281
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３．５０ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（６３０．４０ｍｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、純度６０％、１．００当量）を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（３．６２ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ、１．３０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、収率３５．０４％）を黄色固体として得た。
【０４８４】
ステップ４：１−（ベンゼンスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化２８０】
2019527217.tif 000282
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２００．００ｍｇ、５５２．１８ｕｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２１０．３３ｍｇ、８２８．２７ｕｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．４０ｍｇ、５５．２２ｕｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（１０８．３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗製）を得た。これを次のステップに直接使用した。
【０４８５】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８１】
2019527217.tif 000283
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２００．００ｍｇ、４８８．６７ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８６．０８ｍｇ、４８８．６７ｕｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（２０７．４６ｍｇ、９７７．３５ｕｍｏｌ、２．００当量）、ジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３１．８５ｍｇ、４８．８７ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（１５０．００ｍｇ、２１５．０９ｕｍｏｌ、収率４４．０２％、純度９０％）を褐色固体として得た。
【０４８６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８２】
2019527217.tif 000284
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−シアノ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、１９１．１９ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９６．７３ｍｇ、９５５．９６ｕｍｏｌ、１３２．５１ｕＬ、５．００当量）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。これを濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。ＳＭスケール：１０ｍｇ）。これを次のステップに直接使用した。
【０４８７】
ステップ７：３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化２８３】
2019527217.tif 000285
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０．００ｍｇ、２８７．１９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（３２７．４６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、２１２．６４ｕＬ、１０．００当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。これを濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２２．７ｍｇ、ＦＡ塩、純度９９％）を白色固体として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。ＳＭスケール：１０ｍｇ）。
【０４８８】
（実施例７１）
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］プロパンアミド（化合物２５４）およびＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］プロパンアミド（化合物２５９）。
【０４８９】
ステップ１：２−［［３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−７−メチルスルホニル−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化２８４】
2019527217.tif 000286
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−７−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（２５０．００ｍｇ、５２７．４２ｕｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２１３．１７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、純度８５％、１．９９当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製して、表題化合物（２６０．００ｍｇ、収率８７．６８％）を薄黄色油状物として得た。
【０４９０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［［４−［７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８５】
2019527217.tif 000287
ＮＭＰ（１．５０ｍＬ）中の２−［［３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−７−メチルスルホニル−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１５０．００ｍｇ、２９６．４４ｕｍｏｌ、１．００当量）および２−［［３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−７−メチルスルホニル−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１５０．００ｍｇ、２９６．４４ｕｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１９．２６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、４３１．４４ｕＬ、５．００当量）を２０℃で添加した。次いで、混合物を１３０℃に加熱し、Ｎ２下で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）により精製して、表題化合物（１１０．００ｍｇ、収率４３．３５％）を白色固体として得た。
【０４９１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−［［４−［７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−（プロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８６】
2019527217.tif 000288
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［［４−［７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０．００ｍｇ、１２８．５０ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（３３．２１ｍｇ、２５７．００ｕｍｏｌ、４４．８８ｕＬ、２．００当量）の溶液に、塩化プロパノイル（１０．７０ｍｇ、１１５．６５ｕｍｏｌ、１０．７０ｕＬ、０．９０当量）を０℃でゆっくりと滴下添加した。混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（９０．００ｍｇ、収率７１．８４％）を黄色固体として得た。
【０４９２】
ステップ４：Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］プロパンアミドおよびＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］プロパンアミド
【化２８７】
2019527217.tif 000289
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−［［４−［７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−（プロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０．００ｍｇ、８８．６７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（５００ｕＬ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、ラセミ生成物（２５ｍｇ、ＦＡ）を得た。ラセミ生成物をＳＦＣ［カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、分］により分離した（別のバッチと合わせた精製。スケール：２５ｍｇ）。
生成物１：可能性のある配置Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］プロパンアミド（８．４０ｍｇ、収率１８．２２％）を白色固体、指定化合物２５４として得た。
生成物２：可能性のある配置Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］プロパンアミド（６．００ｍｇ、収率１２．７５％）を白色固体、指定化合物２５９として得た。
【０４９３】
（実施例７２）
３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６，７−ジカルボニトリル（化合物２５８）。
【０４９４】
ステップ１：２−ブロモ−３−ニトロ−ベンゾニトリル
【化２８８】
2019527217.tif 000290
５０ｍＬ一口丸底フラスコ内の２−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸（１０．００ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メチルベンゼンスルホンアミド（１１．００ｇ、６４．２３ｍｍｏｌ、１．５８当量）、ＰＣｌ５（２６．１６ｇ、１２５．６０ｍｍｏｌ、３．０９当量）の混合物を、２０５℃に０．５時間加温し、次いで２０５℃に２．５時間維持した。混合物を冷却して固体を得、これを温ピリジン（１２０ｍｌ）に溶解した。水（５００ｍｌ）を撹拌溶液に慎重に添加し、次いで、得られた懸濁液を冷却して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２：１、プレート１）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。
【０４９５】
ステップ２：７−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化２８９】
2019527217.tif 000291
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（４．００ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、８８．１０ｍＬ、５．００当量）を−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍＬの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、収率３０．０４％、純度９０％）を黄色固体として得た。
【０４９６】
ステップ３：７−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化２９０】
2019527217.tif 000292
ＤＣＥ（５．００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．６５ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（５．４３ｇ、４０．７０ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、１０．００当量）を８０℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで７−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（９００．００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を８０℃で滴下添加した。得られた混合物を８０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍＬの添加によりクエンチし、ＥＡ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６００．００ｍｇ、５８２．７１ｕｍｏｌ、収率１４．３２％、純度３９％）を黄色固体として得た。
【０４９７】
ステップ４：７−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル
【化２９１】
2019527217.tif 000293
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の７−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２８０．００ｍｇ、６９７．２６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（２７．８９ｍｇ、６９７．２６ｕｍｏｌ、純度６０％、１．００当量）を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（１１６．２５ｍｇ、６９７．２６ｕｍｏｌ、１２３．６７ｕＬ、１．００当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４９８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−ブロモ−６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９２】
2019527217.tif 000294
ＮＭＰ（２．００ｍＬ）中の７−ブロモ−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル（１００．００ｍｇ、１８８．０３ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４８．９６ｍｇ、２４４．４４ｕｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（１２１．５０ｍｇ、９４０．１５ｕｍｏｌ、１６４．２０ｕＬ、５．００当量）の混合物を、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物（１００．００ｍｇ、１４３．７５ｕｍｏｌ、収率７６．４５％）を黄色固体として得た。
【０４９９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６，７−ジシアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９３】
2019527217.tif 000295
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−ブロモ−６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１４３．７５ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＣＮ（３８．６２ｍｇ、４３１．２６ｕｍｏｌ、９４．２０ｕＬ、３．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物（７０．００ｍｇ、１０９．０８ｕｍｏｌ、収率７５．８８％）を黄色固体として得た。
【０５００】
ステップ７：３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６，７−ジカルボニトリル
【化２９４】
2019527217.tif 000296
ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６，７−ジシアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１２４．６６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２２．２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６６．４５ｕＬ、１０．００当量）を添加した。次いで、混合物を６０℃に８時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）によりｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（７．１０ｍｇ、１５．２１ｕｍｏｌ、収率１２．２０％、純度９８％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０５０１】
（実施例７３）
３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−７−ピリダジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物２６１）。
【０５０２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−ピリダジン−４−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９５】
2019527217.tif 000297
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００．００ｕＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン（３５．５４ｍｇ、１７２．５０ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−ブロモ−６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、１７２．５０ｕｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（７３．２３ｍｇ、３４５．００ｕｍｏｌ、２．００当量）、ジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１１．２４ｍｇ、１７．２５ｕｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０５０３】
ステップ２：３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−７−ピリダジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化２９６】
2019527217.tif 000298
ジオキサン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−ピリダジン−４−イル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、７１．９６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（７０．５８ｍｇ、７１９．６１ｕｍｏｌ、３８．３６ｕＬ、１０．００当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）で処理し、ｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６ｍｇ、ＦＡ塩）を黄色固体として得た（ＥＴ５３６１−７０６、ＳＭスケール：９ｍｇと合わせた）。
【０５０４】
（実施例７４）
５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２６２）。
【０５０５】
ステップ１：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２９７】
2019527217.tif 000299
ヒドラジン；水和物（６．３６ｇ、１２７．１４ｍｍｏｌ、６．１８ｍＬ、６．００当量）中の２−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（３．００ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＴＳＡ（１．８２ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。これを濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、収率５３．４８％、純度９０％）を白色固体として得た。
【０５０６】
ステップ２：３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２９８】
2019527217.tif 000300
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．１０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（２．４６ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た（注記：別のバッチ：ＳＭスケール：２００ｍｇと合わせた精製）。
【０５０７】
ステップ３：３−ブロモ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２９９】
2019527217.tif 000301
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（２９０．８８ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０当量）を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１．８６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率５３．９６％、純度９０％）を白色固体として得た。
【０５０８】
ステップ４：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３００】
2019527217.tif 000302
ジオキサン（１２．００ｍＬ）中の３−ブロモ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６００．００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６９０．７２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１１．０６ｍｇ、１３６．００ｕｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（４００．４１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６００．００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
【０５０９】
ステップ５：３−（５−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３０１】
2019527217.tif 000303
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６００．００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−クロロ−５−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１３９．２５ｍｇ、７３８．００ｕｍｏｌ、０．６０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．０８ｍｇ、１２３．００ｕｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．２３ｍＬ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５１０】
ステップ６：３−（５−エチル−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３０２】
2019527217.tif 000304
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３−（５−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２５０．００ｍｇ、４８６．７０ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２１７．３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、純度８５％、２．２０当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶液に、２０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３および２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５１１】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−エチル−４−（１−トリチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０３】
2019527217.tif 000305
ＮＭＰ（２．００ｍＬ）中の３−（５−エチル−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８０．００ｍｇ、３２９．８８ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３２．１４ｍｇ、６５９．７６ｕｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（２１３．１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２８８．０７ｕＬ、５．００当量）の混合物を、１８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５１２】
ステップ８：５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３０４】
2019527217.tif 000306
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−エチル−４−（１−トリチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１２０．１５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５５８．８５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、７６５．５５ｕＬ、４０．００当量）およびＴＦＡ（１．１０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、７１１．６８ｕＬ、８０．００当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。これを濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０．５５ｍｇ、ＦＡ塩）を黄色固体として得た（注記：別のバッチと合わせた精製。ＳＭスケール：２０ｍｇ）。
【０５１３】
（実施例７５）
３−［５−エチル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物２６３）。
【０５１４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−２−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン
【化３０５】
2019527217.tif 000307
ＤＭＦ（２５０．００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（２５．００ｇ、１１３．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＳＭｅ（５１．７７ｇ、１４７．７３ｍｍｏｌ、４７．０６ｍＬ、純度２０％、１．３０当量）をＮ２下、０℃で少量ずつ添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５００ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（２０．００ｇ、８０．６１ｍｍｏｌ、収率７０．９４％）を黄色固体として得た。
【０５１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−７−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール
【化３０６】
2019527217.tif 000308
ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン（１０．００ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、２０１．５５ｍＬ、５．００当量）をＮ２下、−７８℃で一度に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１、２０／１）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、収率６１．４７％）を黄色油状物として得た。
【０５１６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール
【化３０７】
2019527217.tif 000309
ＤＣＥ（３０．００ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（２．７３ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、ＡｌＣｌ３（８２６．０４ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３３８．５４ｕＬ、１．５０当量）をＮ２下、８０℃で一度に添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで６−ブロモ−７−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（３．００ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、２／１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、粗製）を褐色固体として得た。
【０５１７】
ステップ４：２−［［６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メチルスルファニル−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化３０８】
2019527217.tif 000310
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（２．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（４１１．２０ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）をＮ２下、０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（１．２９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、１．５０当量）を混合物中に添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１、１０／１）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率５２．４４％）を黄色固体として得た。
【０５１８】
ステップ５：２−［［６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メチルスルホニル−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化３０９】
2019527217.tif 000311
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の２−［［６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メチルスルファニル−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１．２０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．６６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５０当量）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＫ２ＣＯ３の水溶液（５０ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０５１９】
ステップ６：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル
【化３１０】
2019527217.tif 000312
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の２−［［６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メチルスルホニル−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（７００．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＣｕＣＮ（１７０．６１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、４１６．１２ｕＬ、１．５０当量）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、１／１）により精製して、表題化合物（４００．００ｍｇ、８０４．０７ｕｍｏｌ、収率６３．３１％）を黄色固体として得た。
【０５２０】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１１】
2019527217.tif 000313
ＮＭＰ（１．００ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル（２００．００ｍｇ、４０２．０３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３２２．０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１５５．８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１０．６４ｕＬ、３．００当量）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、その間に黄色固体が形成された。固体を濾過し、固体をＨ２Ｏ（２ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１３０．００ｍｇ、粗製）を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５２１】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１２】
2019527217.tif 000314
ＴＨＦ（１．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０．００ｍｇ、２１１．７１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、カリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１４１．７９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（８９．８８ｍｇ、４２３．４１ｕｍｏｌ、２．００当量）および［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２３．４６ｍｇ、３１．７６ｕｍｏｌ、０．１５当量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３：１）により精製して、表題化合物（１００．００ｍｇ、９１．９０ｕｍｏｌ、収率４３．４１％、純度６０％）を黄色固体として得た。
【０５２２】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１３】
2019527217.tif 000315
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１５３．１７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．０５ｇ）およびＴＥＡ（３１．００ｍｇ、３０６．３４ｕｍｏｌ、４２．４６ｕＬ、２．００当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（６０．００ｍｇ、粗製）を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５２３】
ステップ１０：３−［５−エチル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化３１４】
2019527217.tif 000316
ジオキサン（５００．００ｕＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、９１．６２ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（８９．８６ｍｇ、９１６．１８ｕｍｏｌ、４８．８４ｕＬ、１０．００当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残留物をＣＨ３ＣＮ１ｍＬで希釈した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、粉末）を添加した。混合物を１５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（４．２０ｍｇ、８．７３ｕｍｏｌ、収率９．５３％、純度９７．８３％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０５２４】
（実施例７６）
１−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］オキシメチル］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン（化合物２６４）。
【０５２５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１５】
2019527217.tif 000317
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、１０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３．２０ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
【０５２６】
ステップ２：アリル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１６】
2019527217.tif 000318
ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の４−ピペリジルメタノール（２．７０ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．４１ｇ、５３．４３ｍｍｏｌ、７．４１ｍＬ、３．００当量）を添加し、続いてアリルカルボノクロリデート（２．３６ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ、１．１０当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜２：１）により精製して、表題化合物（１．４８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、収率４１．７１％）を無色油状物として得た。
【０５２７】
ステップ３：アリル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１７】
2019527217.tif 000319
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のアリル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｙ（８８１．３１ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、８９９．３０ｕＬ、１．５０当量）を添加し、続いてＴｆ２Ｏ（２．５２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、１．２０当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
【０５２８】
ステップ４：ベンジル（３Ｒ）−３−［（１−アリルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１８】
2019527217.tif 000320
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル（５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５２０．００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（８９．０４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、アリル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８３．３１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、上記混合物に添加し、反応物を１２℃で１１．５時間撹拌した。残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１〜３：１〜２：１）により精製して、表題化合物（５５０．００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。
【０５２９】
ステップ５：ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アリルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−５−アミノ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１９】
2019527217.tif 000321
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０．００ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アリルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、９４０．４９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（６００．００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。
【０５３０】
ステップ６：ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アリルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２０】
2019527217.tif 000322
ＮＭＰ（５．００ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（３５０．００ｍｇ、９３１．４７ｕｍｏｌ、１．００当量）およびベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アリルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−５−アミノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５０１．３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．１５当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０１．９２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、８１３．４１ｕＬ、５．００当量）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）により精製して、表題化合物（５００．００ｍｇ、６４８．６６ｕｍｏｌ、収率６９．６４％）を黄色固体として得た。
【０５３１】
ステップ７：アリル４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２１】
2019527217.tif 000323
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アリルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３９０．００ｍｇ、５０５．９５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＢｒ３（３８０．２６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１４６．２５ｕＬ、３．００当量）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で洗浄し、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で濃縮して、表題化合物（０．５ｇの粗製物、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。
【０５３２】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アリルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２２】
2019527217.tif 000324
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のアリル４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、６２８．２６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６４．５４ｍｇ、７５３．９１ｕｍｏｌ、１７３．２０ｕＬ、１．２０当量）およびＴＥＡ（１９０．７２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２６１．２６ｕＬ、３．００当量）を添加した。混合物を１２℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜８０：１）により精製して、表題化合物（２２０．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０５３３】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−（４−ピペリジルメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２３】
2019527217.tif 000325
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アリルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０．００ｍｇ、２０９．０１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．１５ｍｇ、２０．９０ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびジメドン（２２２．６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７．６０当量）を添加した。混合物をＮ２保護下、１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜２０：１〜１０：１〜５：１〜１：１）により精製して、表題化合物（１２０．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０５３４】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−［（１−プロパ−２−エノイル−４−ピペリジル）メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２４】
2019527217.tif 000326
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−（４−ピペリジルメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０．００ｍｇ、１６８．５２ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（５１．１６ｍｇ、５０５．５７ｕｍｏｌ、７０．０８ｕＬ、３．００当量）を添加し、続いてプロパ−２−エノイルクロリド（１５．２５ｍｇ、１６８．５２ｕｍｏｌ、１３．７４ｕＬ、１．００当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２００．００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０５３５】
ステップ１１：１−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピペリジル］オキシメチル］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン
【化３２５】
2019527217.tif 000327
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−［［４−（７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−［（１−プロパ−２−エノイル−４−ピペリジル）メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、２８２．９８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（９．１７ｍｇ、１２．８４ｕｍｏｌ、収率４．５４％、純度９１．４％、ＦＡ）を白色固体として得た（注記：別のバッチ：ＳＭスケール：２０ｍｇと合わせた精製）。
【０５３６】
（実施例７７）
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−メチルスルホニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２６５）。
【０５３７】
ステップ１：（３−メチルスルホニル−２−ピリジル）ヒドラジン
【化３２６】
2019527217.tif 000328
Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチルスルホニル−ピリジン（２００．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０５３８】
ステップ２：（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ’−（３−メチルスルホニル−２−ピリジル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化３２７】
2019527217.tif 000329
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２イル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（１５０．００ｍｇ、３７０．９３ｕｍｏｌ、１．００当量）および（３−メチルスルホニル−２−ピリジル）ヒドラジン（８３．３３ｍｇ、４４５．１２ｕｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＨＯＢｔ（６０．１４ｍｇ、４４５．１２ｕｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（８５．３３ｍｇ、４４５．１２ｕｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、続いてＴＥＡ（１１２．６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５４．２５ｕＬ、３．００当量）を添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜８０：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０５３９】
ステップ３：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−メチルスルホニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化３２８】
2019527217.tif 000330
ＣＨ３ＣＮ（２０．００ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ’−（３−メチルスルホニル−２−ピリジル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（１００．００ｍｇ、１７４．３４ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（７０５．６６ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、９６６．６６ｕＬ、４０．００当量）およびジクロロ（トリフェニル）−ホスファン（２３２．３５ｍｇ、６９７．３６ｕｍｏｌ、４．００当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）および分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１５．３５ｍｇ、２５．５２ｕｍｏｌ、収率１４．６４％、純度１００％、ＦＡ）を黄色固体として得た。
【０５４０】
（実施例７８）
（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２８７）の合成
【０５４１】
ステップ１：３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３２９】
2019527217.tif 000331
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＢＳ（５．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２下、０℃で少量ずつ添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）は、新しいスポットを示した。混合物を減圧中、４５℃で濃縮して、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６．０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０５４２】
ステップ２：３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３３０】
2019527217.tif 000332
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６．０ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（４．３２ｇ、１０８．０９ｍｍｏｌ、純度６０％、４．０当量）をＮ２下、０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（１５ｇ、８４．９３ｍｍｏｌ、３．１当量）を混合物に０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３５）は、新しいスポットを示す。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を減圧中、４５℃で濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４．０ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
【０５４３】
ステップ３：１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３３１】
2019527217.tif 000333
ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３７ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（２．１７ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０８．０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を脱気し、次いでＮ２下、１００℃に２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）は、新しいスポットを示した。混合物を２５℃に冷却し、減圧中、５０℃で濃縮した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）により精製して、１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．８ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０５４４】
ステップ４：３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３３２】
2019527217.tif 000334
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジクロロ−５−エチルピリミジン（７７８．６０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．８７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２１．８１ｍｇ、４３９．８１ｕｍｏｌ、０．１０当量）を脱気し、次いでＮ２下、１００℃に４時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．２４）は、新しいスポットを示す。混合物を２５℃に冷却し、減圧中、５０℃で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー：（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）により精製して、３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．１ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０５４５】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３３】
2019527217.tif 000335
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７０８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７６２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、５．０当量）および３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を、ＬＣ／ＭＳにより完了したと判断されるまで１４０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（０．７ｇ、粗製）を橙色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０５４６】
ステップ６：（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３３４】
2019527217.tif 000336
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（０．７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量、粗製）に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７．８２ｍＬ、２０当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。これを減圧中、４５℃で濃縮し、分取ＨＰＬＣ：（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ（２）Ｃ１８  ２５０×５０  １０ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％〜３０％、２０分）および分取ＨＰＬＣ：（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜２５％、１２分）により精製して、（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４８ｍｇ、１３２．６４ｕｍｏｌ、収率８．４８％、純度９６％）を黄色固体として得た。
【０５４７】
（実施例７９）
（Ｓ）−５−エチル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２７０）の合成
【０５４８】
ステップ１：３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化３３５】
2019527217.tif 000337
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，４−ジクロロ−５−エチルピリミジン（３６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４９ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＮａ２ＣＯ３（４３２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６４）は、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、減圧中、４５℃で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、１：１）により精製して、３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率５１．１９％）を白色固体として得た。
【０５４９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−エチル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３６】
2019527217.tif 000338
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（８３５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を１３０℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ）を２５℃で添加し、３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。単一生成物を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−エチル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、５８５．６８ｕｍｏｌ、収率４２．１４％、純度４３％）を黄色固体として得た。
【０５５０】
ステップ３：（Ｓ）−５−エチル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの調製のための一般手順
【化３３７】
2019527217.tif 000339
Ｎ２下、２５℃のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０．００ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−エチル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、減圧中、４０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、１２分およびカラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜４５％、１２分）により精製して、（Ｓ）−５−エチル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン  （Ｓ）−５−エチル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ、８８．１ｕｍｏｌ、６．５％）を得た。
【０５５１】
（実施例８０）
（Ｓ）−５−エチル−４−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２６９）の合成
【０５５２】
ステップ１：７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール
【化３３８】
2019527217.tif 000340
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（６．１３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、７３．５ｍＬ、３．７５当量）をＮ２下、−７８℃で３０分間かけて滴下添加し、その間は温度を−７８℃未満に維持した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（メチルジスルファニル）メタン（３．６０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ、１．５０当量）を、反応混合物に−７８℃で添加した。反応混合物を２５℃でさらに４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５５）は、出発物質が残っていることを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）によりゆっくりとクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、純粋な７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（３．５２ｇ、収率８４％）を薄黄色固体として得た。
【０５５３】
ステップ２：７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化３３９】
2019527217.tif 000341
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．３０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．９３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、純度７０％、２．００当量）を０℃で少量ずつ添加した。次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。可溶性混合物の色が白色から紫色になった。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５１）は、７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドールが消費され、青色蛍光の新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、紫色残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３：１）により精製して、７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．１０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率７１％）を薄紫色固体として得た。
【０５５４】
ステップ３：３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化３４０】
2019527217.tif 000342
２つの反応を平行して行った。１，２−ジクロロエタン（８．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−エチル−ピリミジン（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＡｌＣｌ３（７９１ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３２４ｕＬ、１．０５当量）をＮ２下、１０℃で少量ずつ添加した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。次いで、１，２−ジクロロエタン（８．０ｍＬ）中の７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（８０５ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、０．７３当量）を、８０℃で滴下添加した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣは、７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５１）が残っており、新しい主要なスポット（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６１）が検出されたことを示した。２つの反応物を合わせて、後処理した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、１：１）により精製して、３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、収率１４％、純度９２％）を黄色固体として得た。
【０５５５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−エチル−４−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４１】
2019527217.tif 000343
ＮＭＰ（３．００ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、５９５ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１１９ｍｇ、５９５ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（３８５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５２０ｕＬ、５．００当量）の混合物を、Ｎ２下、１４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールの大部分が残っていることを示した。次いで、反応物をＮ２下、Ｍ．Ｗ．下、１４０℃でさらに１０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了し、新しい主要なスポット（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３２）が検出されたことを示した。反応物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−エチル−４−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率３５％、純度７０％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５５６】
ステップ５：（Ｓ）−５−エチル−４−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３４２】
2019527217.tif 000344
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−エチル−４−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４００ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）を滴下添加した。次いで、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．０）は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、１１分）により精製して、（Ｓ）−５−エチル−４−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２５．０ｍｇ、収率１８％、純度９８％）を白色固体として得た。
【０５５７】
（実施例８１）
（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（化合物２７５）の合成
【０５５８】
ステップ１：３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
【化３４３】
2019527217.tif 000345
ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（８．００ｇ、５５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＩ２（３５．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ、２８ｍＬ、２．５０当量）の溶液に、ＫＯＨ（１２．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２下、１５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．４３）は、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製した。３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２．７０ｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
【０５５９】
ステップ２：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
【化３４４】
2019527217.tif 000346
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＨＰ（１．０１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、１．２０当量）、ｐ−ＴｓＯＨ（１７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４３）は、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を０℃でのＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製した。３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２．００ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
【０５６０】
ステップ３：３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
【化３４５】
2019527217.tif 000347
トルエン（１０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，４−ジクロロ−５−エチルピリミジン（６０２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（９２８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、５８７ｕＬ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９１ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ、０．１５当量）の混合物を脱気し、Ａｒで３回パージし、次いで混合物をＡｒ雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４３）は、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製した。３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（０．５ｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。
【０５６１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４６】
2019527217.tif 000348
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（０．２６ｇ、７０７ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、８４８ｕｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４．７ｍｇ、７０．７ｕｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（４４．０ｍｇ、７０．７ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４６１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．２４）およびＨＰＬＣは、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物にシリコーンを添加してＰｄ２（ｄｂａ）３（６４．７ｍｇ、７０．７ｕｍｏｌ、０．１０当量）を除去し、混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＯＡｃ＝１：１）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、２８２ｕｍｏｌ、収率４０％）を赤色油状物として得た。
【０５６２】
ステップ５：（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
【化３４７】
2019527217.tif 000349
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、２８２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ、９５．７当量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を０℃でのＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−ＡＱ  １００×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％〜４８％、１２分）により精製した。（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（０．０２５ｇ、収率２６％、純度１００％）を白色固体として得た。
【０５６３】
（実施例８２）
（Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２７６）の合成
【０５６４】
ステップ１：メチル２−ホルミル−３−メチルブタノエート
【化３４８】
2019527217.tif 000350
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル３−メチルブタノエート（３０．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ、３４．１ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１２９ｍＬ、１．００当量）を−４０℃で滴下添加した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。次いで、ギ酸エチル（７６．５ｇ、１．０３ｍｏｌ、８３．２ｍＬ、４．００当量）を−６０℃で滴下添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃での飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２−ホルミル−３−メチルブタノエート（３７．２ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０５６５】
ステップ２：５−イソプロピル−２−チオキソ−２，５−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３４９】
2019527217.tif 000351
水分を排除したＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のメチル２−ホルミル−３−メチルブタノエート（３７．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびチオ尿素（１９．５ｇ、２５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、６５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、激しく撹拌しながら氷／塩浴中で冷却し、２０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に（滴下で）酸性化した。酸性化した反応混合物を氷／塩浴中にさらに０．５〜１時間放置し、次いで、分離した黄色固体を吸引収集し、減圧下で乾燥させて、５−イソプロピル−２−チオキソ−２，５−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固体として得た。
【０５６６】
ステップ３：２，４−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン
【化３５０】
2019527217.tif 000352
５−イソプロピル−２−チオキソ−２，５−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰＯＣｌ３（６０．０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｈ３ＰＯ４（９４９．８９ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ、５６５．４１ｕＬ、０．１１当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（１２．５３ｇ、９６．９３ｍｍｏｌ、１６．９３ｍＬ、１．１０当量）を滴下添加した。反応混合物を１００℃にゆっくりと加熱し、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を４５℃未満のヘプタン（２００ｍＬ）および温水（２００ｍＬ）の混合物に滴下添加した。次いで分離し、水相をヘプタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，４−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン（１５．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、収率８９．１％）を黄色油状物として得た。
【０５６７】
ステップ４：６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３５１】
2019527217.tif 000353
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．５７ｇ、７８．１ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ、１．２０当量）、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．２４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、次いで反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．４３）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０５６８】
ステップ５：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３５２】
2019527217.tif 000354
ＤＭＦ（１０５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（４１３ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５．１９ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、０．７０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．５８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を１４０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６１）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）により精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。
【０５６９】
ステップ６：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３５３】
2019527217.tif 000355
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、４Ｍ）を１５℃で１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．４４）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキ（filtered  cake）を減圧下で濃縮して、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。
【０５７０】
ステップ７：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３５４】
2019527217.tif 000356
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。Ｉ２（１８．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、１４．３ｍＬ、２当量）およびＫＯＨ（７．９４ｇ、１４１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５３）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を１５℃での１０％Ｎａ２ＳＯ３１８０ｍＬの添加によりクエンチすると、次いで固体が形成された。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、収率７４％）を褐色固体として得た。
【０５７１】
ステップ８：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３５５】
2019527217.tif 000357
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、２．８８ｍＬ、１．２０当量）、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．４３）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）により精製して、３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色固体として得た。
【０５７２】
ステップ９：３−（２−クロロ−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３５６】
2019527217.tif 000358
トルエン（２０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１当量）、２，４−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジン（１．２９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（１．８５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５３ｍｇ、５６５ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１、Ｒｆ＝０．３８）により精製して、３−（２−クロロ−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３１０ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体として得た。
【０５７３】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５７】
2019527217.tif 000359
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３１０ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４．２ｍｇ、８１．０ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（５０．４ｍｇ、８１．０ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、２０℃にてＮ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．１９）は、３−（２−クロロ−５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ、収率２５．６％）を黄色固体として得た。
【０５７４】
ステップ１１：（Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３５８】
2019527217.tif 000360
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４５７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を１５℃で滴下添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜５５％、１０分）により精製して、（Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３８ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ、収率２２％、純度９７．０２４％）を白色固体として得た。
【０５７５】
（実施例８３）
（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２７７）の合成
【０５７６】
ステップ１：３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３５９】
2019527217.tif 000361
トルエン（２０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．９３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１当量）、２，４−ジクロロ−５−エチルピリミジン（１．１６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（１．７９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３０ｍｇ、５４５ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）により精製して、３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率３６％）を黄色固体として得た。
【０５７７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６０】
2019527217.tif 000362
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（７３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８１ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（１２３ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、２０℃にてＮ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、６６５ｕｍｏｌ、収率３３％、純度５０．６％）を黄色固体として得た。
【０５７８】
ステップ３：（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３６１】
2019527217.tif 000363
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（４−（６−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ（２）  Ｃ１８  ２５０×５０  １０ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、２０分）により精製して、（Ｓ）−３−（５−エチル−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、１３７．００ｕｍｏｌ、収率１０％、純度９５．４％）を薄黄色固体として得た。
【０５７９】
（実施例８４）
化合物２６７および２６８の合成に有用な（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ）および（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ）中間体の合成。
【化３６２】
2019527217.tif 000364
【０５８０】
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、５．０００ｕｌ注入および溶出用１５：１５：７０  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサンを用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢを使用して分離して、ピーク１（（３Ｒ，５Ｓ）として暫定的に割り当てた、Ａ）：８５ｍｇ、淡黄色固体、９９．９％ｅ．ｅ．、およびピーク２（（３Ｓ，５Ｒ）として暫定的に割り当てた、Ｂ）：５６ｍｇ、淡黄色固体、９７．１％ｅ．ｅ．を得た。
【０５８１】
（実施例８５）
化合物２７１の合成に有用な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−エチル−４−（６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート中間体の合成。
【０５８２】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６３】
2019527217.tif 000365
【０５８３】
密封バイアル内、ＮＭＰ（０．８ｍＬ、１Ｍ）中の６−ブロモ−３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３７０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２２３ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中、１３０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を完全な変換まで５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで粗生成物をＭｅＴＨＦ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭおよびヘキサンの（１：１）混合物中ＥｔＯＡｃ、０〜３０％勾配）により精製した。表題化合物（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率６４％）を淡褐色固体として得た。
【０５８４】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−エチル−４−（６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６４】
2019527217.tif 000366
【０５８５】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２３７ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を反応混合物におよそ１分間バブリングし、次いで密封バイアル内の混合物を１４０℃で加熱した。５時間後、加熱を停止した（より長時間加熱すると分解が起こる）。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により直接精製して、表題化合物（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２２％）を褐色固体として得た。
【０５８６】
（実施例８６）
化合物２３１のための化合物２７３の合成に有用な３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル中間体（ＳＹ−４４６４）の合成。
【０５８７】
ステップ１：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３６５】
2019527217.tif 000367
【０５８８】
０℃のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ＷＯ２０１１１２８４５５）（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温しながら３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（４６ｕＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、ＭｅＴＨＦ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、定量的収率）を淡橙色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０５８９】
ステップ２：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化３６６】
2019527217.tif 000368
【０５９０】
０℃のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１８９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１×５ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２１９ｍｇ、８２．８ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。
【０５９１】
（実施例８７）
化合物２８３の合成に有用な１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル中間体の合成。
【化３６７】
2019527217.tif 000369
【０５９２】
０℃のＴＨＦ（５．２ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ＷＯ２０１１１２８４５５）（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温しながら３０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭ−Ｃｌ）（８０ｕＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（０．１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、収集した有機物を（１：１）水／ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１８９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率８７％）を暗褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０５９３】
（実施例８８）
化合物２８４および２８５の合成に有用な（Ｓ）−４−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン中間体の合成。
【化３６８】
2019527217.tif 000370
【０５９４】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９０ｕＬ、１．０９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（４８ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、ブラインで洗浄した（２回）。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（２１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色泡状物として得た。
【０５９５】
（実施例８９）
化合物２９７の合成に有用な３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド中間体の合成。
【化３６９】
2019527217.tif 000371
【０５９６】
０℃のＤＭＦ（２１ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１．２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液に、ＥＤＣＩ×ＨＣｌ（３１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７０ｕＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完全な変換の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、３０〜６０％勾配）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。
【０５９７】
（実施例９０）
化合物３０４の合成に有用な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１−（メトキシメチル）−７−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート中間体の合成。
【０５９８】
ステップ１：（Ｓ）−３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化３７０】
2019527217.tif 000372
【０５９９】
ジオキサン（１．３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−シアノ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）およびＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＭｅＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得た。
【０６００】
ステップ２：（Ｓ）−１−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３７１】
2019527217.tif 000373
【０６０１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３２ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２２ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．４９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮し、次いで水（３ｍＬ）およびＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＭｅＴＨＦ（２×５ｍＬ）で抽出し、収集した有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（１０．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６０２】
（実施例９１）
化合物３０５の合成に有用な４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリミジン−２−アミン中間体の合成。
【０６０３】
ステップ１：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（（３−（（２−エチルヘキシル）オキシ）−３−オキソプロピル）チオ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７２】
2019527217.tif 000374
【０６０４】
予め脱気したジオキサン（１．６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ヨード−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の溶液に、キサントホス（３６．２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＰｄ２ｄｂａ３（５ｍｏｌ％）を窒素下で添加し、続いて２−エチルヘキシル−３−メルカプトプロピオネート（１５６ｕＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１３ｕＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＭＷ照射下、１１０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（２８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色油状物として得た。
【０６０５】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−メルカプト−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７３】
2019527217.tif 000375
【０６０６】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（（３−（（２−エチルヘキシル）オキシ）−３−オキソプロピル）チオ）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１Ｍ、１．１４ｍＬ．１．１４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ、０．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＫ２ＣＯ３（２Ｍ、２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で逆抽出した。水層を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、ＣＨＣｌ３／イソプロパノール（９：１）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６０７】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７４】
2019527217.tif 000376
【０６０８】
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−メルカプト−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３８．６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。次いで、５−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート（４９４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を１滴で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水およびＣＨＣｌ３で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜８０％勾配）により精製して、表題化合物（６４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色がかった油状物として得た。
【０６０９】
（実施例９２）
化合物３５０の合成に有用な（Ｓ）−３−（２−（（６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル中間体の合成。
【化３７５】
2019527217.tif 000377
【０６１０】
０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（（６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）でさらに２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（０．５１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。
【０６１１】
（実施例９３）
化合物３５１の合成に有用な（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（６−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート中間体の合成。
【化３７６】
2019527217.tif 000378
【０６１２】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１０３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８ｕＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜４０％勾配）により精製して、表題化合物（５７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率４３％）を濃厚な無色油状物として得た。
【０６１３】
（実施例９４）
（Ｓ）−ジメチル（３−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ホスフィンオキシド（化合物３５２）の合成。
【化３７７】
2019527217.tif 000379
【０６１４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．４ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２２ｍｇ、０．１０２３ｍｍｏｌ）を、窒素下、マイクロ波管内で合わせた。ジメチルホスフィンオキシド（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、混合物を脱気した後、他方の反応物と合わせた。反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で４５分間加熱した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ（１ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（０．２１４ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（２８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
【０６１５】
（実施例９５）
化合物３５８の合成に有用な（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート中間体の合成。
【化３７８】
2019527217.tif 000380
【０６１６】
乾燥ＤＭＦ／ＤＣＭ（０．３／１．２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。次いで、Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、黄色固体の粗中間体を得、これを乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完全な変換まで５０℃で３時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＭｅＴＨＦで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色油状物として得た。
【０６１７】
（実施例９６）
化合物３７１の合成に有用なＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−スルホンアミド中間体の合成。
【０６１８】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化３７９】
2019527217.tif 000381
【０６１９】
０℃のＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）中のニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ、２２．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（２Ｍ、２４．８ｍＬ）を滴下漏斗により滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．７２ｇ、２０．５０ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６２０】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−スルホンアミド
【化３８０】
2019527217.tif 000382
【０６２１】
０℃のＴＨＦ（８２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．３６ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（３０．７５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、定量的収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６２２】
（実施例９７）
化合物３７２および３７３の合成に有用な（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ）中間体の合成。
【化３８１】
2019527217.tif 000383
【０６２３】
窒素下の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｒａｎｓ−ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＮ１０３６６４７４３Ａに従って調製した）（７８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、３０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（１２４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率６１％）を濃厚な無色油状物として得た。エナンチオマーの混合物をＳＦＣ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、１０×２５０ｍｍ  ５ｕｍ、１５％ＩＰＡ、１０ｍＬ／分、１５０ｂａｒにより分離した。ピーク１（Ａ）（Ｒｔ＝１１．６７分）：白色固体、５０ｍｇ；ピーク２（Ｂ）（Ｒｔ＝１４．０４分）：白色固体、５０ｍｇ；ＡおよびＢについての立体化学は暫定的に割り当てた。
【０６２４】
（実施例９８）
（Ｒ）−３−（２−（５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ａ；化合物３７７）および（Ｓ）−３−（２−（５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｂ；化合物３７８）の合成。
【０６２５】
ステップ１：５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−オン
【化３８２】
2019527217.tif 000384
【０６２６】
過ヨウ素酸ナトリウム（７３５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の７−メチレン−５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３年、６８巻（１１号）、４２８６頁の通りに調製した）（２４７ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×４）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗ケトンをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中ヘキサン、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（１７５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色半固体として得た。
【０６２７】
ステップ２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化３８３】
2019527217.tif 000385
【０６２８】
（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３５３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−オン（１７５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物をセライトに通して濾過した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配）により精製して、ジアステレオマーの混合物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色泡状物として得た。
【０６２９】
ステップ３：５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−アミン塩酸塩
【化３８４】
2019527217.tif 000386
【０６３０】
無水ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（白色泡状物）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６３１】
ステップ４：１−（フェニルスルホニル）−３−（２−（（５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化３８５】
2019527217.tif 000387
【０６３２】
乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の３−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−アミン塩酸塩（０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題化合物（２ステップにわたって７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率３９％）をベージュ色固体として得た。
【０６３３】
ステップ５：（Ｒ）−３−（２−（５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ａ）および（Ｓ）−３−（２−（５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｂ）
【化３８６】
2019527217.tif 000388
【０６３４】
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−３−（２−（（５−トシル−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、Ｎａ／ナフタレン［これは、新たなナトリウム（２７ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）およびナフタレン（１６０ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍＬ）中、室温で３０分間撹拌することにより調製した］を−７８℃で添加し、混合物をこの温度で２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温でしばらくの間撹拌した。水層をＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３．８中ＭｅＣＮ、０〜１００％勾配）により精製して、表題ラセミ化合物（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。エナンチオマーをキラル半分取ＳＦＣ：ＡＳ  １０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、定組成３５％ＡＣＮ＋ＥｔＯＨ  １：１、１０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、３５℃、１０分により分離した。ピーク１（Ａ）（Ｒｔ＝４．５４分）：７ｍｇ、白色固体、ｅｅ＝９９．９３７％；ピーク２（Ｂ）（Ｒｔ＝６．５９分）：８ｍｇ、白色固体、ｅｅ＝９９．８７２％；ＡおよびＢについての立体化学は暫定的に割り当てた。
【０６３５】
（実施例９９）
３−［５−メチルスルファニル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物２７２）。
【０６３６】
ステップ１：３−（２−クロロ−５−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化３８７】
2019527217.tif 000389
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルスルファニル−ピリミジン（４９４．００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（４２２．０９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１７２．９９ｕＬ、１．５当量）を２０℃で滴下添加した。添加後、混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ入れると、黄色固体が形成された。溶液を濾過し、ケーキを収集して、表題化合物（０．３ｇ、９４７．５８ｕｍｏｌ、収率４４．９０％、純度９５％）を黄色固体として得た。
【０６３７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８８】
2019527217.tif 000390
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．２ｇ、６６４．９７ｕｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３３．１８ｍｇ、６６４．９７ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（４２９．７０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、５７９．１１ｕＬ、５当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１：１）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ）を褐色固体として得た（注記：２０ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０６３８】
ステップ３：３−［５−メチルスルファニル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化３８９】
2019527217.tif 000391
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、１２９．１５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、５２．２９当量）を添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、１８．９０ｕｍｏｌ、収率１４．６４％、純度９７％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０６３９】
（実施例１００）
［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物２７８）。
【０６４０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９０】
2019527217.tif 000392
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のカルボン酸（５０ｍｇ、９８．９１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピロリジン（８．４４ｍｇ、１１８．７０ｕｍｏｌ、９．９１ｕＬ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（４５．１３ｍｇ、１１８．７０ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３８．３５ｍｇ、２９６．７４ｕｍｏｌ、５１．６９ｕＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜８０：１〜５０：１により精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を黄色固体として得た（２０ｍｇスケールでの別のバッチと合わせた精製）。
【０６４１】
ステップ２：［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化３９１】
2019527217.tif 000393
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、５３．７１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、表題化合物（７．０３ｍｇ、１５．３３ｕｍｏｌ、収率２８．５５％、純度１００％）を白色固体として得た。
【０６４２】
（実施例１０１）
（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物２８０）および［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物２８１）。
【０６４３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９２】
2019527217.tif 000394
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．１６ｇ、３１６．５３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２２．７３ｍｇ、９４９．５８ｕｍｏｌ、１６５．４０ｕＬ、３当量）、ＨＡＴＵ（１４４．４２ｍｇ、３７９．８３ｕｍｏｌ、１．２当量）および３−メトキシピロリジン（５６．６２ｍｇ、４１１．４８ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、純度９５％）を黄色固体として得た。
【０６４４】
ステップ２：［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノンおよび［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン
【化３９３】
2019527217.tif 000395
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、３３．９８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。残留物を真空中で濃縮した。残留物をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離して、表題化合物１（５．６４ｍｇ、１０．７３ｕｍｏｌ、収率３１．５７％、純度９２．９％、一時的に割り当てた）を白色固体として、表題化合物２（７．０７ｍｇ、１３．８２ｕｍｏｌ、収率４０．６８％、純度９５．５％、一時的に割り当てた）を白色固体として得た。
【０６４５】
（実施例１０２）
（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物２８２）。
【０６４６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９４】
2019527217.tif 000396
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８０ｍｇ、１５８．２６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７２．２１ｍｇ、１８９．９２ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（４０．９１ｍｇ、３１６．５３ｕｍｏｌ、５５．１３ｕＬ、２当量）を０℃で添加した。次いで、４−メチルピペリジン−４−オール（２１．８７ｍｇ、１８９．９２ｕｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２〜１００：３〜１００：４により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（別の２０ｍｇスケールバッチと合わせた精製）。
【０６４７】
ステップ２：（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン
【化３９５】
2019527217.tif 000397
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０４ｇ、６６．３７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１２．８６ｍｇ、２３．４４ｕｍｏｌ、収率３５．３２％、純度１００％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０６４８】
（実施例１０３）
［意図的に省略］
【０６４９】
（実施例１０４）
４−［６−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２８９）。
【０６５０】
ステップ１：１−（ジフルオロメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【化３９６】
2019527217.tif 000398
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチル２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（４９０．２０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、３９２．１６ｕＬ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ（７１２．２６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ１０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。構造を１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＯＳＥＹにより確認した。
【０６５１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９７】
2019527217.tif 000399
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、２９３．８９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（ジフルオロメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１４３．４４ｍｇ、５８７．７７ｕｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０１．８８ｍｇ、８８．１７ｕｍｏｌ、０．３当量）およびＮａ２ＣＯ３（６２．３０ｍｇ、５８７．７７ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０６５２】
ステップ３：４−［６−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化３９８】
2019527217.tif 000400
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、１７３．１５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５９２．３１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、３８４．６２ｕＬ、３０．００当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（７．９ｍｇ、１５．０９ｕｍｏｌ、収率８．７２％、純度１００％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０６５３】
（実施例１０５）
４−［６−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２９０）。
【０６５４】
ステップ１：１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【化３９９】
2019527217.tif 000401
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１２．２６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、２当量）およびエチル２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（４９０．２１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、３９２．１６ｕＬ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ１０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６５５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４００】
2019527217.tif 000402
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、２９３．８９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１４３．４５ｍｇ、５８７．７８ｕｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０１．８８ｍｇ、８８．１７ｕｍｏｌ、０．３当量）およびＮａ２ＣＯ３（６２．３０ｍｇ、５８７．７８ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ１０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０６５６】
ステップ３：４−［６−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化４０１】
2019527217.tif 000403
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、１７３．１５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、３９．００当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（１９．４ｍｇ、３７．７５ｕｍｏｌ、純度１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
【０６５７】
（実施例１０６）
Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２９１）。
【０６５８】
ステップ１：トリメチル−［２−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン
【化４０２】
2019527217.tif 000404
０℃で、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（１２３．６８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）に添加した。１５℃で３０分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（５１５．５３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、５４７．２７ｕＬ、２当量）を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ２０ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６５９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−４−［６−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０３】
2019527217.tif 000405
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２０．４１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメチル−［２−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン（１４２．９６ｍｇ、４４０．８２ｕｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６．４１ｍｇ、６６．１２ｕｍｏｌ、０．３当量）およびＮａ２ＣＯ３（４６．７２ｍｇ、４４０．８２ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ１０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、粗製）を黄色固体として得た（反応物を精製のために５０ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０６６０】
ステップ３：Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−４−［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化４０４】
2019527217.tif 000406
ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−（トリフルオロメチル）−４−［６−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１２１．６２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１１９．２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６４．８３ｕＬ、１０当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残留物をＡＣＮ１ｍＬで希釈した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、粉末）を添加した。混合物を１５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（１８．８ｍｇ、ＨＣｌ塩、純度９９％）を白色固体として得た。
【０６６１】
（実施例１０７）
（３Ｒ）−１−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］ピロリジン−３−カルボニトリル（化合物２９２）。
【０６６２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｒ）−３−シアノピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０５】
2019527217.tif 000407
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（carboxylicacid）（０．０６ｇ、１１８．７０ｕｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリル（１８．８９ｍｇ、１４２．４４ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（４５．１３ｍｇ、１１８．７０ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（４６．０２ｍｇ、３５６．０９ｕｍｏｌ、６２．０２ｕＬ、３当量）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬに注ぎ入れた。固体が形成され、濾過してケーキを収集して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０６６３】
ステップ２：（３Ｒ）−１−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］ピロリジン−３−カルボニトリル
【化４０６】
2019527217.tif 000408
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６４２．５６ｕＬ、３０当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｒ）−３−シアノピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、８５．６７ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。これを濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１８．７０ｕｍｏｌ、純度９９％、ＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。
【０６６４】
（実施例１０８）
（３Ｓ）−１−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］ピロリジン−３−カルボニトリル（化合物２９３）。
【０６６５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０７】
2019527217.tif 000409
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．０６ｇ、１１８．７０ｕｍｏｌ、１当量）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリル（１８．８９ｍｇ、１４２．４４ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（４５．１３ｍｇ、１１８．７０ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（４６．０２ｍｇ、３５６．０９ｕｍｏｌ、６２．０２ｕＬ、３当量）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬに注ぎ入れた。固体が形成され、濾過してケーキを収集して、表題化合物（６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０６６６】
ステップ２：（３Ｓ）−１−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］ピロリジン−３−カルボニトリル
【化４０８】
2019527217.tif 000410
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７７１．０７ｕＬ、３０当量）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６ｇ、１０２．８１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。これを濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（８．２ｍｇ、１５．４９ｕｍｏｌ、純度１００％、ＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。
【０６６７】
（実施例１０９）
３−［５−クロロ−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物２９４）。
【０６６８】
ステップ１：３−［５−クロロ−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−７−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化４０９】
2019527217.tif 000411
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、１５１．２２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１４８．３１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、８０．６１ｕＬ、１０当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残留物をＡＣＮ２ｍＬで希釈した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、粉末）を添加した。混合物を１５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、４７．４９ｕｍｏｌ、収率３１．４０％、純度ｍｍｏｌ９６．５％、収率９８．７９％）（ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
【０６６９】
（実施例１１０）
［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン（化合物２９９）および［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン（化合物３００）。
【０６７０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（carboxylatec）（化合物１）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（Ｅ）−Ｎ’−［（Ｅ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパ−１−エニル］カルバムイミドイル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（carboxylat）（化合物２）
【化４１０】
2019527217.tif 000412
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．２ｇ、３９５．６６ｕｍｏｌ、１当量）および３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール（９８．５４ｍｇ、５１４．３５ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８０．５３ｍｇ、４７４．７９ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１５３．４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０６．７４ｕＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製した。水相を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．１ｇの生成物を得た。次いで、残留物を（ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％〜３５％、分）により分離して、（３０ｍｇ、４６．６９ｕｍｏｌ、収率１１．８０％、ピーク１：ＲＴ＝２．４８分、３０ｍｇ）としての表題化合物１を白色固体として、表題化合物２（３５ｍｇ、５５．３３ｕｍｏｌ、収率１３．９８％、ピーク２、ＲＴ＝２．７８分、３５ｍｇ）を白色固体として得た（反応物を精製のために２０ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０６７１】
ステップ２：［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン
【化４１１】
2019527217.tif 000413
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、４６．６９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１１．１ｍｇ、１８．８６ｕｍｏｌ、収率４０．４０％、純度１００％、ＦＡ、一時的に割り当てた構造）を白色固体として得た。
【０６７２】
ステップ３：［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈインドール−６−イル］メタノン（methanoine）
【化４１２】
2019527217.tif 000414
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、４６．６９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１５．１４ｍｇ、２５．６７ｕｍｏｌ、収率５４．９８％、純度９９．７７％、ＦＡ、一時的に割り当てた構造）を白色固体として得た。
【０６７３】
（実施例１１１）
３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物３０１）。
【０６７４】
ステップ１：３−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化４１３】
2019527217.tif 000415
フラスコに、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン（３．７８ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。次いで、ＡｌＣｌ３（２．８１ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、１当量）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間反応させ続ける。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れると、若干の沈殿物が出現した。反応混合物を濾過し、ケーキを収集した。ケーキをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）から再結晶した。混合物を濾過し、ケーキを収集して、表題化合物の２つのバッチを得た。バッチ１（２．３ｇ、純度８１％）を黄色固体として得た。バッチ２（１．２ｇ、純度６６％）を黄色固体として得た。
【０６７５】
ステップ２：１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）インドール−６−カルボニトリル
【化４１４】
2019527217.tif 000416
ＤＭＦ（２７ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１．３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２００．８９ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド（８８７．１３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、６４２．８５ｕＬ、１．１当量）を添加した。その後、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れると、大量の沈殿物が出現した。反応混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（８ｍＬ）により洗浄した。ケーキを収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率６１．５２％、純度９１．８％）を灰色固体として得た。
【０６７６】
ステップ３：１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）インドール−６−カルボニトリル
【化４１５】
2019527217.tif 000417
フラスコに、１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）インドール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、２３５．３７ｕｍｏｌ、１当量）およびＤＣＥ（１０ｍＬ）を入れた。０℃で、ＢＢｒ３（５８９．６６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２２６．７９ｕＬ、１０当量）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、４時間反応させた。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（２５０ｍｇ、４８０．７３ｕｍｏｌ、収率６８．０８％、純度７９％）を褐色固体として得た。
【０６７７】
ステップ４：（１−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシピリミジン−４−イル］インドール−６−カルボニトリル
【化４１６】
2019527217.tif 000418
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）インドール−６−カルボニトリル（１２０ｍｇ、２９２．０９ｕｍｏｌ、１当量）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４４．５３ｍｇ、２９２．０９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２下で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、純度４２．５％）を薄褐色固体として得た。
【０６７８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１７】
2019527217.tif 000419
フラスコに、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−４−イル］インドール−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、１０８．５０ｕｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２１．７３ｍｇ、１０８．５０ｕｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（７０．１１ｍｇ、５４２．４９ｕｍｏｌ、９４．４９ｕＬ、５当量）を入れた。反応混合物を１４０℃に１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（６０ｍｇ、粗製）を赤色固体として得た。これを次のステップで直接使用する。
【０６７９】
ステップ６：３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化４１８】
2019527217.tif 000420
フラスコに、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、２２７．０４ｕｍｏｌ、１当量）を入れた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２．９２ｍｇ、６．９４ｕｍｏｌ、収率３．０６％、純度１００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
【０６８０】
（実施例１１２）
１−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］ピロリジン−３−オン（化合物３０２）。
【０６８１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−オキソピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１９】
2019527217.tif 000421
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．０８ｇ、１５８．２６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７２．２１ｍｇ、１８９．９２ｕｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（６１．３６ｍｇ、４７４．７９ｕｍｏｌ、８２．７０ｕＬ、３当量）およびピロリジン−３−オン（１６．１６ｍｇ、１８９．９２ｕｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た（反応物を精製のために２０ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０６８２】
ステップ２：１−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］ピロリジン−３−オン
【化４２０】
2019527217.tif 000422
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−オキソピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０４ｇ、６９．８６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（５．８８ｍｇ、１０．４０ｕｍｏｌ、収率１４．８８％、純度９０％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
【０６８３】
（実施例１１３）
４−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３０３）。
【０６８４】
ステップ１：１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【化４２１】
2019527217.tif 000423
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ、５．１５ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１．１０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、４８１．２５ｕＬ、３当量）を添加した。得られた混合物を１５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６８５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４２２】
2019527217.tif 000424
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、２２０．４１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（９１．７２ｍｇ、４４０．８３ｕｍｏｌ、２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７０．０９ｍｇ、６６１．２４ｕｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５．４７ｍｇ、２２．０４ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をＮ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、表題化合物（０．０６ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０６８６】
ステップ３：４−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化４２３】
2019527217.tif 000425
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６ｇ、１１０．７９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍＬ、３６．１０当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（７．１ｍｇ、１４．８６ｕｍｏｌ、収率１３．４１％、純度１００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
【０６８７】
（実施例１１４）
３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（化合物３０６）。
【０６８８】
ステップ１：メチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化４２４】
2019527217.tif 000426
ＤＣＥ（１２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１２．３９ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（８ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ、２．１０当量）を添加した。混合物を９０℃で０．５時間撹拌した。次いで、メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（５ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、１当量）を９０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を９０℃で１１．５時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×１０）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１〜１：１、１０％ＤＣＭを含有）により精製して、６ｇの粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０．５時間撹拌し、次いで濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製し、濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０６８９】
ステップ２：メチル３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化４２５】
2019527217.tif 000427
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のメチル３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．７３ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１〜１：１）により精製して、表題化合物（１．４３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６３．９７％、純度９８％）を白色固体として得た。
【０６９０】
ステップ３：３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化４２６】
2019527217.tif 000428
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１．４３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（５５０．４７ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを３に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０６９１】
ステップ４：３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化４２７】
2019527217.tif 000429
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５０ｍｇ、９８．９１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（１２．５５ｍｇ、２８．１２ｕｍｏｌ、収率２８．４３％、純度９８．９９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
【０６９２】
（実施例１１５）
［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物３０８）および［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物３４９）。
【０６９３】
ステップ１：４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール
【化４２８】
2019527217.tif 000430
ＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、ＴＦＡ）を白色固体として得た。
【０６９４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−クロロカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４２９】
2019527217.tif 000431
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．５ｇ、９８９．１４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（７．２３ｍｇ、９８．９１ｕｍｏｌ、７．６１ｕＬ、０．１当量）および（ＣＯＣｌ）２（１５０．６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１０３．９０ｕＬ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ）を油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０６９５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４３０】
2019527217.tif 000432
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−クロロカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、９５４．３２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール（０．２８１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２４当量、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（３４９．６９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、０．４８１ｍＬ、３．６２当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、表題化合物（０．３ｇ、４８９．８７ｕｍｏｌ、収率５１．３３％、純度９９．７％）を白色固体として得た。
【０６９６】
ステップ４：［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノンおよび
［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン
【化４３１】
2019527217.tif 000433
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、１９６．５４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×３０ｍｍ、ｉ．ｄ．５ｕ；移動相：ＡがＣＯ２、ＢがＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）により、表題化合物１（３３．５ｍｇ、一時的に割り当てた構造）を白色固体として、表題化合物２（２５．４ｍｇ、一時的に割り当てた構造）を白色固体として得た。
【０６９７】
（実施例１１６）
［（３Ｒ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物３０９）および［（３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン（化合物３４７）。
【０６９８】
ステップ１：１−ベンジル−３−エチル−ピロリジン−３−オール
【化４３２】
2019527217.tif 000434
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌ（２．０７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ、１．１当量）の溶液に、ブロモ（エチル）マグネシウム（３Ｍ、２．８５ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１−ベンジルピロリジン−３−オン（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、９３４．５８ｕＬ、１当量）を上記に添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。これを氷−ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１〜４０：１）により精製して、表題化合物（０．７２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率５１．６２％、純度８４％）を褐色油状物として得た。
【０６９９】
ステップ２：３−エチルピロリジン−３−オール
【化４３３】
2019527217.tif 000435
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−エチル−ピロリジン−３−オール（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、１５℃で３２時間撹拌した。
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（０．１１ｇ、粗製）を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。
【０７００】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２１）
【化４３４】
2019527217.tif 000436
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．２ｇ、３９５．６６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（２８９．１９ｕｇ、３．９６ｕｍｏｌ、３．０４ｅ−１ｕＬ、０．０１当量）および（ＣＯＣｌ）２（６０．２６ｍｇ、４７４．７９ｕｍｏｌ、４１．５６ｕＬ、１．２当量）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、上記混合物を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−エチルピロリジン−３−オール（６８．３５ｍｇ、５９３．４９ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（８０．０７ｍｇ、７９１．３１ｕｍｏｌ、１１０．１４ｕＬ、２当量）の溶液に添加し、得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝（１００：１〜１００：２〜１００：３）により精製し、次いでこれをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％〜３５％、分）により分離して、表題化合物１（３５ｍｇ、５８．０８ｕｍｏｌ、収率１４．６８％、ピーク１、一時的に割り当てた構造）を白色固体として、表題化合物２（４０ｍｇ、６６．３７ｕｍｏｌ、収率１６．７８％、ピーク２、一時的に割り当てた構造）を白色固体として得た。
【０７０１】
ステップ４：［（３Ｒ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン
【化４３５】
2019527217.tif 000437
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、４９．７８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾過ケーキを収集して、表題化合物（８．８３ｍｇ、純度９８．５９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
【０７０２】
ステップ５：［（３Ｒ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノン
【化４３６】
2019527217.tif 000438
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−［（３Ｓ）−３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５．００ｍｇ、５８．０８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１８．２６ｍｇ、純度１００％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０７０３】
（実施例１１７）
４−（３０，３０−ジオキソ−３０チア−２４−アザトリシクロドデカ−，２（１２），４（１４），１１（１５）−テトラエン−１４−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３４８）。
【０７０４】
ステップ１：エチル３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソ−プロパノエート
【化４３７】
2019527217.tif 000439
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（１０ｇ、６６．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（１２．９０ｇ、６６．１３ｍｍｏｌ、８．２７ｍＬ、１当量）を０．５時間少量ずつ添加した。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１４．５ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０７０５】
ステップ２：エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−カルボキシレート
【化４３８】
2019527217.tif 000440
２−メトキシエタノール（７２．３８ｇ、９５１．１２ｍｍｏｌ、７５ｍＬ、１７．４０当量）中のＭｇＣｌ２（３．１ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ、５．９６ｅ−１当量）の溶液を、１２５℃で３０分間撹拌し、次いで２−メトキシエタノール（１４．４８ｇ、１９０．２２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、３．４８当量）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソ−プロパノエート（１４．５ｇ、５４．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、上記溶液に１２５℃で１時間添加し、次いで反応混合物を５．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、表題化合物（２ｇ）を褐色油状物として得た。
【０７０６】
ステップ３：２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−カルボン酸
【化４３９】
2019527217.tif 000441
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中のエチル２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−カルボキシレート（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（８００．００ｍｇ、２０．００ｍｍｏｌ、２．４７当量）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を数分間撹拌し、有機層を廃棄した。水層のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で６に調整すると、固体が形成され、濾過して、表題化合物（１．１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率５７．０７％、純度９２％）を褐色固体として得た。
【０７０７】
ステップ４：２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【化４４０】
2019527217.tif 000442
キノリン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−カルボン酸（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、亜クロム酸銅（８８０．００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、７．５８ｅ−１当量）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を１９５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＨＣｌ（２Ｍ、３０ｍＬ）で２回洗浄し、ＮａＯＨの水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７０８】
ステップ５：６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【化４４１】
2019527217.tif 000443
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（５７０．６５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、２３３．８７ｕＬ、１．５当量）および２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６１９．０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜０：１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７０９】
ステップ６：６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール１，１−ジオキシド
【化４４２】
2019527217.tif 000444
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４５６．５２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、純度８５％、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により０．５時間クエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、０．５時間撹拌し、次いで濾過して、表題化合物（３８０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７１０】
ステップ７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４３】
2019527217.tif 000445
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール１，１−ジオキシド（０．３８ｇ、９７９．９８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８９．９８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２５６．０４ｕＬ、１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１９６．２７ｍｇ、９７９．９８ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ２下、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７１１】
ステップ８：（Ｓ）−６−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール１，１−ジオキシド
【化４４４】
2019527217.tif 000446
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、３６２．５９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して、ケーキを収集した。これをＤＣＭで再度洗浄し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（０．０３４ｇ、７５．３１ｕｍｏｌ、収率２０．７７％、純度１００％）を白色固体として得た。
【０７１２】
（実施例１１８）
４−（６−イソプロピルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３４６）。
【０７１３】
ステップ１：６−イソプロピルスルファニル−１Ｈ−インドール
【化４４５】
2019527217.tif 000447
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（３ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、４４．１４ｍＬ、３．７５当量）を−７８℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで２−（イソプロピルジスルファニル）プロパン（３．４５ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ、１．５当量）を−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を０℃でのＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜２０：１）により精製して、残留物（４．６ｇ）を得た。残留物を逆相カラム（ＴＦＡ条件）により精製した。溶離溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ）を黄色固体として得た。
【０７１４】
ステップ２：３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−イソプロピルスルファニル−１Ｈ−インドール
【化４４６】
2019527217.tif 000448
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８１６．６７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（５４３．７０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２２２．８３ｕＬ、１．３当量）を滴下添加した。添加後、混合物を３０分間撹拌し、次いで６−イソプロピルスルファニル−１Ｈ−インドール（０．６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で添加した。得られた混合物を９０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜３０：１）により精製して、残留物（８００ｍｇ）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。溶離溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０７１５】
ステップ３：１−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−イソプロピルスルファニル−インドール
【化４４７】
2019527217.tif 000449
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−イソプロピルスルファニル−１Ｈ−インドール（０．３２ｇ、８６０．６６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５１．６４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃にてバッチ式で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（２２８．０２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１６５．２３ｕＬ、１．５当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でのＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４９ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０７１６】
ステップ４：１−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−イソプロピルスルホニル−インドール
【化４４８】
2019527217.tif 000450
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−イソプロピルスルファニル−インドール（０．４４ｇ、８５９．４３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３８３．８７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、純度８５％、２．２当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃でのＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を溶媒（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、表題化合物（０．３ｇ）を黄色固体として得た（反応物を精製のために２５ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７１７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−イソプロピルスルホニル−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４９】
2019527217.tif 000451
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−イソプロピルスルホニル−インドール（０．２５ｇ、４５９．５９ｕｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１１０．４５ｍｇ、５５１．５１ｕｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１７８．１９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２４０．１５ｕＬ、３当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でのＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．６ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０７１８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−イソプロピルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４５０】
2019527217.tif 000452
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−イソプロピルスルホニル−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、８４７．７２ｕｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５Ｍ、１．７０ｍＬ、１０当量）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でのＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０７１９】
ステップ７：４−（６−イソプロピルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化４５１】
2019527217.tif 000453
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−イソプロピルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、５２８．５２ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して、ケーキを収集した。ケーキをｎ−ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５８．８ｍｇ、３１１．９５ｕｍｏｌ、収率５９．０２％、純度９９％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
【０７２０】
（実施例１１９）
５−クロロ−４−［７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン（化合物３５７）。
【０７２１】
ステップ１：１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
【化４５２】
2019527217.tif 000454
ＳＯ２をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に−７８℃で３０分間バブリングして、ＳＯ２溶液（ＴＨＦ中３．１Ｍ）を得た。（ＴＨＦ、５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈインドール（５ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．０２ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、純度６０％、１当量）を０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。これを−７８℃に冷却し、次いでｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、３９．２４ｍＬ、２当量）を滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＳＯ２（ＴＨＦ中３．１Ｍ、１５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液に、７５ｍＬのＭＢＴＥおよび２ｍＬのＡｃＯＨ（２．０５ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、１．３４当量）を添加した。これを０℃で３０分間撹拌し、濾過した。次いで、固体を７５ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、０℃に冷却し、ＮＣＳ（３．４１ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を慎重に添加した。得られた懸濁液を３０分間急速撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（４ｇ、粗製）を褐色油状物として得、直接使用した。
【０７２２】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４５３】
2019527217.tif 000455
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（４．４ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−メチルメタンアミン（２Ｍ、２０．４０ｍＬ、２当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜４：１〜３：１）により精製して、表題化合物（２ｇ）を黄色固体として得た。
【０７２３】
ステップ３：３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４５４】
2019527217.tif 000456
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．９３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、２当量）およびＡｌＣｌ３（１．２５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、５１１．６９ｕＬ、２．１当量）の溶液を、９０℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）を上記に添加し、混合物を９０℃で１１．５時間撹拌した。残留物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、混合物を濾過し、濾過ケーキを収集した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾過ケーキを収集して、表題化合物（０．２３ｇ、純度８２％、バッチ１）を褐色固体として得た。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１ｇの粗製物、バッチ２）を桃色固体として得た。
【０７２４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４５５】
2019527217.tif 000457
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（０．１ｇ、２４７．０４ｕｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５９．３７ｍｇ、２９６．４５ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５９．６４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１５．１５ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜４：１〜３：１）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６１．２０ｕｍｏｌ、収率２４．７７％、純度８７％）を黄色油状物として得た。
【０７２５】
ステップ５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４５６】
2019527217.tif 000458
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、７０．３５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（２０．８５ｍｇ、３８．６１ｕｍｏｌ、収率５４．８８％、純度９５．２７％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０７２６】
（実施例１２０）
１−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン（化合物３５９）。
【０７２７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（１−エトキシビニル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４５７】
2019527217.tif 000459
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、７３４．７１ｕｍｏｌ、１当量）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３９８．０１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３７１．９８ｕＬ、１．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５．７８ｍｇ、３６．７４ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜４：１〜３：１）により精製して、表題化合物（０．３ｇ）を黄色油状物として得た。
【０７２８】
ステップ２：１−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］インドール−６−イル］エタノン
【化４５８】
2019527217.tif 000460
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（１−エトキシビニル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、１４８．８７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（０．０７ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。
【０７２９】
ステップ３：１−［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン
【化４５９】
2019527217.tif 000461
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］インドール−６−イル］エタノン（５０ｍｇ、８６．２０ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、１７２．４１ｕＬ、１０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１０．４２ｍｇ、２１．８９ｕｍｏｌ、収率２５．３９％、純度９４．４％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０７３０】
（実施例１２１）
５−クロロ−４−［７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン（化合物３６０）。
【０７３１】
ステップ１：６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化４６０】
2019527217.tif 000462
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、２２７．２８ｍＬ、５当量）を−７８℃で１時間かけて滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（２．８ｇ、粗製）を褐色固体として得た。
【０７３２】
ステップ２：６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化４６１】
2019527217.tif 000463
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（２．３７ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１．８６ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、７６３．４２ｕＬ、１．３当量）を８０℃で添加した。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．３ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を０℃でのＨ２Ｏ１００ｍＬの添加によりクエンチし、次いでセライトに通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜５／１）により精製して、表題化合物（２ｇ、粗製）を褐色固体として得た（反応物を精製のために５０ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７３３】
ステップ３：２−［［６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化４６２】
2019527217.tif 000464
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２４９．２９ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭ−Ｃｌ（８３１．３０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、８８２．４９ｕＬ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を１５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を０℃でのＨ２Ｏ３０ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、粗製）を赤色固体として得た。
【０７３４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−ブロモ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６３】
2019527217.tif 000465
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２−［［６−ブロモ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９４７．１１ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７３３．８３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜２：１）により精製して、表題化合物（０．９ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０７３５】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−４−［６−シアノ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６４】
2019527217.tif 000466
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−ブロモ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−クロロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、４５７．９６ｕｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０７．５５ｍｇ、９１５．９３ｕｍｏｌ、５８．１４ｕＬ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１．９４ｍｇ、４５．８０ｕｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（７９．５０ｍｇ、１３７．３９ｕｍｏｌ、０．３当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１３８．３７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１７９．７０ｕＬ、２．６当量）を、マイクロ波管内に入れてＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした。密封した管をマイクロ波下、１６０℃で３０分間加熱した。合わせた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜２：１）により精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た（反応物を精製のために２２０ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７３６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６５】
2019527217.tif 000467
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−４−［６−シアノ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５４ｇ、８９８．２２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（６０１．５８ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、５当量）、［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（６６．３６ｍｇ、８９．８２ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（３８１．３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た（反応物を精製のために１００ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７３７】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６６】
2019527217.tif 000468
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、３３７．３９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、純度１０％）およびＴＥＡ（６８．２８ｍｇ、６７４．７９ｕｍｏｌ、９３．９２ｕＬ、２当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮して、表題化合物（０．１５ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０７３８】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６７】
2019527217.tif 000469
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−エチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２５２．１９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（６５９．３８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、８６．１１ｕｍｏｌ、収率３４．１４％）を白色固体として得た。
【０７３９】
ステップ９：３−［５−エチル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化４６８】
2019527217.tif 000470
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、１０７．６３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５．００ｍＬ、１８５．８１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（６．９ｍｇ、ＦＡ）を白色固体として得た（反応物を精製のために２０ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７４０】
（実施例１２２）
５−クロロ−４−［７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］ピリミジン−２−アミン（化合物３６１）。
【０７４１】
ステップ１：３−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化４６９】
2019527217.tif 000471
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン（４．３５ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（２．１１ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、８６４．９４ｕＬ、１．５当量）をバッチ式で添加した。添加後、混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１．５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１１．５時間撹拌した。これを水３００ｍＬの添加によりクエンチすると、次いで固体が形成され、濾過してケーキを収集した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）からの再結晶により精製して、表題化合物（４．３ｇ）を黄色固体として得た（反応物を精製のために１ｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７４２】
ステップ２：３−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル
【化４７０】
2019527217.tif 000472
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６３０．６３ｍｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（１．９７ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（０．７８ｇ）を黄色固体として得た（反応物を精製のために２００ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７４３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ヨード−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−カルボキシレート
【化４７１】
2019527217.tif 000473
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル（５８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３４１．０９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（７３３．７０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、９８８．８１ｕＬ、５当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０７４４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−アセチルスルファニル−４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７２】
2019527217.tif 000474
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ヨード−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５．０１ｍｇ、１０３．７６ｕｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（１２０．０７ｍｇ、２０７．５２ｕｍｏｌ、０．２当量）、カリウムエタンチオエート（７１１．００ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、６当量）およびＤＩＥＡ（１３４．１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８０．７２ｕＬ、１当量）を、マイクロ波管内に入れてジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。密封した管をマイクロ波下、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５５２．３０ｕｍｏｌ、収率５３．２３％、純度８６％）を褐色固体として得た。
【０７４５】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−スルファニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７３】
2019527217.tif 000475
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−アセチルスルファニル−４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、４０１．３８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５Ｍ、１６０．５５ｕＬ、２当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０７４６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（ジフルオロメチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７４】
2019527217.tif 000476
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−スルファニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、５１６．５２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＨ（５７９．６３ｍｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、２０当量）および１−［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−エトキシ−ホスホリル］オキシエタン（１３７．９１ｍｇ、５１６．５２ｕｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、純度２６％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７４７】
ステップ７：３−［５−（ジフルオロメチルスルファニル）−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化４７５】
2019527217.tif 000477
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（ジフルオロメチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、１５８．５２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（７７．７４ｍｇ、７９２．６２ｕｍｏｌ、４２．２５ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＯＨによりｐＨを９に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、次いでＫ２ＣＯ３（４３．８２ｍｇ、３１７．０５ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物（３．９ｍｇ、８．３９ｕｍｏｌ、収率５．２９％、純度９６％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０７４８】
（実施例１２３）
３−［５−エチル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（化合物３６２）および３−［５−エチル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−スルフィン酸（化合物３６３）。
【０７４９】
ステップ１：７−ブロモ−３−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化４７６】
2019527217.tif 000478
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン（３．３７ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（２．０４ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、８３６．２５ｕＬ、１．５当量）を添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで７−ブロモ−１Ｈ−インドール（２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で添加した。得られた混合物を９０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を褐色固体として得た。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、表題化合物（１．８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、収率４０．２１％、純度９９％）を褐色固体として得た。
【０７５０】
ステップ２：２−［［７−ブロモ−３−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化４７７】
2019527217.tif 000479
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１．７７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２４４．４４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃にてバッチ式で０．５時間添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（１．０２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を褐色固体として得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）により精製して、表題化合物（１．６５ｇ）を褐色油状物として得た。
【０７５１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ヨード−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７８】
2019527217.tif 000480
ＮＭＰ（１６ｍＬ）中の２−［［７−ブロモ−３−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）インドール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１．６５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７０２．２１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１．１３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、３当量）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を褐色固体として得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、表題化合物（１．３ｇ）を黄色固体として得た。
【０７５２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７９】
2019527217.tif 000481
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ヨード−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５３．６８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２７９．３９ｕＬ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３４９．１６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０．５２ｍｇ、１６４．７１ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０７５３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８０】
2019527217.tif 000482
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、５５６．７３ｕｍｏｌ、１当量）、２−エチルペンチル３−スルファニルプロパノエート（５６８．７８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．９８ｍｇ、５５．６７ｕｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（６４．４３ｍｇ、１１１．３５ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＥＡ（１４３．９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１９３．９４ｕＬ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で３２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して、表題化合物（０．１４ｇ、１４６．１９ｕｍｏｌ、収率２６．２６％、純度８０％）を黄色油状物として得た（反応物を精製のために２０ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７５４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−［３−（２−エチルヘキソキシ）−３−オキソ−プロピル］スルファニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８１】
2019527217.tif 000483
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［７−［３−（２−エチルヘキソキシ）−３−オキソ−プロピル］スルファニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−ビニル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、１８２．７４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、３００ｍｇ）、ＴＥＡ（３６．９８ｍｇ、３６５．４８ｕｍｏｌ、５０．８７ｕＬ、２当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（０．１１ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０７５５】
ステップ７：３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−エチル−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−７−スルフィン酸および３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−エチル−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−７−スルホン酸
【化４８２】
2019527217.tif 000484
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−エチル−４−［７−［３−（２−エチルヘキソキシ）−３−オキソ−プロピル］スルファニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、１４３．２０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２８．０９ｍｇ、２８６．４１ｕｍｏｌ、純度９８％、２当量）を−７８℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１ｇ、粗製）を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０７５６】
ステップ８：３−［５−エチル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（化合物１）および３−［５−エチル−２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−スルフィン酸（化合物２）
【化４８３】
2019527217.tif 000485
ジオキサン（２ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−エチル−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−７−スルフィン酸；３−［２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アミノ］−５−エチル−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−７−スルホン酸（１００ｍｇ、１５８．２６ｕｍｏｌ、１当量）およびＨ２ＳＯ４（１５５．２２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、８４．３６ｕＬ、１０当量）の混合物を、４０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、表題化合物１（４．４５ｍｇ、ＦＡ）を黄色固体として、表題化合物２（２．３５ｍｇ、ＦＡ）を黄色固体として得た。
【０７５７】
（実施例１２４）
Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル］−４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３６４）。
【０７５８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８４】
2019527217.tif 000486
３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、７９８．４０ｕｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１５９．９０ｍｇ、７９８．４０ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５１５．９４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、６９５．３３ｕＬ、５当量）およびＮＭＰ（４ｍＬ）の溶液を、１４０℃に１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、２４７．６０ｕｍｏｌ、収率３１．０１％、純度８３．５％）を薄褐色固体として得た。
【０７５９】
ステップ２：４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化４８５】
2019527217.tif 000487
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２９６．５３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得た。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１２０ｍｇ、１７７．４９ｕｍｏｌ、収率５９．８６％、純度６５％）を薄黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用する。
【０７６０】
ステップ３：Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジル］−４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化４８６】
2019527217.tif 000488
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、９１．０２ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＣＨＯ（７．３９ｍｇ、９１．０２ｕｍｏｌ、６．７８ｕＬ、１当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．５８ｍｇ、１３６．５３ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＡｃ（８．２０ｍｇ、１３６．５３ｕｍｏｌ、７．８１ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で撹拌し、４時間撹拌した。反応溶液を酸性分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（１０．９２ｍｇ、２２．２９ｕｍｏｌ、収率２４．４９％、純度１００％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
【０７６１】
（実施例１２５）
４−［６−（フルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３６５）。
【０７６２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−アセチルスルファニル−１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８７】
2019527217.tif 000489
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、３６７．３６ｕｍｏｌ、１当量）、Ｋ＋Ｓ（Ｏ）ＣＨ３−（６２．９３ｍｇ、５５１．０４ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．６４ｍｇ、３６．７４ｕｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（４２．５１ｍｇ、７３．４７ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＥＡ（９４．９５ｍｇ、７３４．７２ｕｍｏｌ、１２７．９７ｕＬ、２当量）を、マイクロ波管内に入れてジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。密封した管をマイクロ波下、１５０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇの粗製物）を薄黄色固体として得た。
【０７６３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−スルファニル−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８８】
2019527217.tif 000490
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８．６３ｍｇ、４４３．９６ｕｍｏｌ、３当量）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−アセチルスルファニル−１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１４７．９９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。混合物を窒素下、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。水性残留物を０．５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６に中和した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈すると、固体が形成された。混合物を濾過し、ケーキを収集して、表題化合物（４０ｍｇ、２７．７７ｕｍｏｌ、収率１８．７７％、純度４４％）を薄黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０７６４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（フルオロメチルスルファニル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８９】
2019527217.tif 000491
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−スルファニル−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、６３．１２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．０９ｍｇ、９４．６８ｕｍｏｌ、１．５当量）およびフルオロ（ヨード）メタン（１２．１１ｍｇ、７５．７５ｕｍｏｌ、１．０２ｕＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。残留物（９０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によりさらに精製して、表題化合物（３０ｍｇの粗製物）を黄色固体として得た（注記：５ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた精製）。
【０７６５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（フルオロメチルスルホニル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９０】
2019527217.tif 000492
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（フルオロメチルスルファニル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、４５．０６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０．１３ｍｇ、９９．１４ｕｍｏｌ、純度８５％、２．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）の混合溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０７６６】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（フルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９１】
2019527217.tif 000493
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−（フルオロメチルスルホニル）インドール３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、３５．８３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、７１．６６ｕＬ、１０当量）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１７．９４ｕｍｏｌ、収率５０．０６％）を白色固体として得た。
【０７６７】
ステップ６：４−［６−（フルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化４９２】
2019527217.tif 000494
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（フルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、１７．９４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で０．２５時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を酸性分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（１．２ｍｇ、２．４３ｕｍｏｌ、収率１３．５５％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
【０７６８】
（実施例１２６）
３−メチル−１−［［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］スルホニル］ピロリジン−３−オール（化合物１９６）。
【０７６９】
ステップ１：１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
【化４９３】
2019527217.tif 000495
ＳＯ２をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に−７８℃で３０分間バブリングして、使用するための溶液（３．１Ｍ、純度１９％）を得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．０２ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、純度６０％、１当量）を０℃にてバッチ式で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、混合物を−７８℃に冷却し、次いでｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、３９．２４ｍＬ、２当量）を滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＳＯ２溶液（１．６３ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した（得られた固体に７５ｍＬのＭＢＴＥおよび２ｍＬの氷酢酸を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。）。次いで、固体を７５ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、０℃に冷却し、ＮＣＳ（３．４１ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１当量）を慎重に添加した。得られた懸濁液を３０分間急速撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３ｇ）を黒色油状物として得た。残留物を次のステップに直接使用した。
【０７７０】
ステップ２：１−（１Ｈ−インドール−６−イルスルホニル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化４９４】
2019527217.tif 000496
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（３ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−メチルピロリジン−３−オール（２．３０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（４．２２ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ、５．８１ｍＬ、３当量）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水３００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率２６．４６％、純度８６％）を褐色油状物として得た。
【０７７１】
ステップ３：１−［（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化４９５】
2019527217.tif 000497
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−６−イルスルホニル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール（１．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（７６１．８６ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水３０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０７７２】
ステップ４：１−［３−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−イル］スルホニル−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化４９６】
2019527217.tif 000498
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−［（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール（１．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１８３．７０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で０．５時間添加し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（７６５．７６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、８１２．９０ｕＬ、１．５当量）を溶液に０℃で添加した。混合物を２０℃で２．５時間撹拌し、次いで水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ）を白色固体として得た（反応物を精製のために１００ｍｇスケールでの別の反応物と合わせた）。
【０７７３】
ステップ５：３−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−イル］スルホニルピロリジン−３−オール
【化４９７】
2019527217.tif 000499
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−［３−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−イル］スルホニル−３−メチル−ピロリジン−３−オール（０．７６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５９１．４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（３０４．７５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３．６１ｍｇ、１５５．２６ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０７７４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）スルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９８】
2019527217.tif 000500
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−イル］スルホニル−ピロリジン−３−オール（０．７７ｇ、８６１．０４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３２７．８８ｍｇ、８６１．０４ｕｍｏｌ、１当量）、ジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５６．１２ｍｇ、８６．１０ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（３６５．５４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０７７５】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）スルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９９】
2019527217.tif 000501
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）スルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、３５７．６５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．１５ｍＬ、６当量）を添加した。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ×３）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｌｅａｎｅｒｔ  ＰＷＣＸ−ＳＰＥにより２回精製して、表題化合物（８０ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０７７６】
ステップ８：３−メチル−１−［［３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］スルホニル］ピロリジン−３−オール
【化５００】
2019527217.tif 000502
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）スルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７ｇ、１１２．０６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．３９ｇ、４７．２７ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ、４２１．８４当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（０．０１４９１ｇ、２６．０２ｕｍｏｌ、収率２３．２２％、純度９７．９％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
【０７７７】
（実施例１２７）
７−メチルスルホニル−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物３６７）。
【０７７８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−アリル−４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０１】
2019527217.tif 000503
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、４５３．６６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３８１．１７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１９２．６０ｍｇ、９０７．３２ｕｍｏｌ、２．００当量）および［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３３．５１ｍｇ、４５．３７ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ３０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０７７９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−プロピル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０２】
2019527217.tif 000504
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−アリル−４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、２２４．９２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％）およびＴＥＡ（４５．５２ｍｇ、４４９．８４ｕｍｏｌ、６２．６１ｕＬ、２当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮して、表題化合物（０．１ｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０７８０】
ステップ３：７−メチルスルホニル−３−［２−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］アミノ］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化５０３】
2019527217.tif 000505
ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−７−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−プロピル−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、１１９．６０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１１９．６９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６５．０５ｕＬ、純度９８％、１０当量）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（２４．７ｍｇ、５０．３４ｕｍｏｌ、純度９６．８％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
【０７８１】
（実施例１２８）
３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物３６８）。
【０７８２】
ステップ１：３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化５０４】
2019527217.tif 000506
ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０．５３ｇ、１４０．６９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１９．７０ｇ、１４７．７２ｍｍｏｌ、８．０７ｍＬ、２．１当量）を添加した。混合物を９０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１０ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。固体が形成され、濾過してケーキを収集した。ケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、表題化合物（１０ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ、収率３７．４５％、純度８５％）を黄色固体として得た。
【０７８３】
ステップ２：３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル
【化５０５】
2019527217.tif 000507
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１８５．９３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（７７５．０３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、８２２．７５ｕＬ、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー  ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１〜８：１により精製して、表題化合物（０．７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率４９．３７％、純度９９％）を白色固体として得た。
【０７８４】
ステップ３：アリル（３Ｓ，５Ｒ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０６】
2019527217.tif 000508
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル（０．２ｇ、４４１．５７ｕｍｏｌ、１当量）およびアリル（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、６３６．４２ｕｍｏｌ、１．４４当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２８５．３４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３８４．５６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１〜１：１）により精製して、表題化合物（０．１５ｇ、２４３．２３ｕｍｏｌ、収率５５．０８％）を黄色固体として得た。
【０７８５】
ステップ４：アリル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０７】
2019527217.tif 000509
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアリル（３Ｓ，５Ｒ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１３０．５６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（３１．５７ｍｇ、１９５．８４ｕｍｏｌ、２５．８７ｕＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜３：１）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、３７．８２ｕｍｏｌ、収率２８．９７％、純度７８％）を黄色固体として得た。
【０７８６】
ステップ５：３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル
【化５０８】
2019527217.tif 000510
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアリル（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［４−［６−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、８８．９０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．２７ｍｇ、８．８９ｕｍｏｌ、０．１当量）およびジメドン（３７．３８ｍｇ、２６６．６９ｕｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残留物をＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｍ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。
【０７８７】
ステップ６：３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化５０９】
2019527217.tif 000511
ジオキサン（５ｍＬ）中の３−［２−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、９３．５２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１８３．４５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、９９．７０ｕＬ、２０当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を廃棄した。水相を、飽和ＮａＯＨでｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（６．８ｍｇ、１４．６５ｕｍｏｌ、純度９７％、ＦＡ）を白色固体として得た。
【０７８８】
（実施例１２９）
Ｎ−［（３Ｓ）−１−エチル−５，５−ジメチル−３−ピペリジル］−４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３６９）。
【０７８９】
ステップ１：Ｎ−［（３Ｓ）−１−エチル−５，５−ジメチル−３−ピペリジル］−４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化５１０】
2019527217.tif 000512
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−［（３Ｓ）−１−ベンジル−５，５−ジメチル−３−ピペリジル］−４−（６−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、７１．７３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、純度１０％）およびＨＯＡｃ（８．６２ｍｇ、１４３．４６ｕｍｏｌ、８．２１ｕＬ、２当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を酸性分取ＨＰＬＣ精製（ＨＣｌ条件）により精製して、表題化合物（１０．８８ｍｇ、１８．８５ｕｍｏｌ、収率２６．２８％、純度９２．１８％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
【０７９０】
（実施例１３０）
３−［２−［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物３７０）。
【０７９볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯閼볯覼裢醼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜲ㄲ⸷楴≦㈾㄰㔹㜲ㄲ⸷楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯閼볯覼裢醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂裢鎼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯袼볯궼胣醼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣议闧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꖼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯込볯鲀볯込볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯螽胣馼볯馼볯醼볯閽뷯辽뷯膀迥螎볯銼볯鎼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯钼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣ꊃ菣鮃菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜲ㄲ⸷楴≦㈾㄰㔹㜲ㄲ⸷楴쉦゠〰ㄵ㰴愯㰾䐯噉ਾ ꖼ뷯꾼볯莽볯醼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯閼볯覼裢醼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯鎼뷯膀볯鞼볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꎼ뷯込볯钽볯ꆼ뷯袼볯궼胣閼뷯겼胣銼볯躼볯鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯閼뷯膀닧붣胣ꢼ볯貽볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢뮼볯袼볯뎼볯閼볯覼裢醼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣붼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢隼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜲ㄲ⸷楴≦㈾㄰㔹㜲ㄲ⸷楴쉦゠〰ㄵ㰵愯㰾䐯噉ਾ 꺼볯낼볯邼볯閼뷯겼볯궸臣鎼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯鎼볯醼볯趽뷯膀볯銼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鎼볯銼볯趽뷯膀볯醼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣鞼볯躼볯閼뷯겼胣銼뷥辇볯誁苣뎁볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣銼볯閼볯馼볯閽뷯辽뷯膀볯鎽蟩膀볯ꎼ뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯钼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯ꮁ돦躁藥貂胣鶁臣鎖臣邤觨몛뷤貁뷥邈臣貂臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯쎬銼볯ꞁ듦蒵臣龁胣몛뷤銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣议闧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꖼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯醼胣醼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯螽胣隼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯銼볯膀듧ꚺ볯颼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢뮼볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㈷㜱琮晩㸢〲㤱㈵㈷㜱琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸臣鎼裢뮼볯銈볯뮼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢閼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯邼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯邼볯邼볯螽胣钴뫥醼볯薼볯誁苣뎁볯ꖼ볯袼볯邼볯閼볯趽뷯膀볯邼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣銼볯躼볯隼뷯겼胣銼뷥辇볯銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣뮷諥鞁臣芀蟦膿뛦銂鳧목룤ꞁ蓨鞰臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ闦麛菣벃苣鞁臣芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯閼뷯鎽뷯覼룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀菣ꎂ菣뾂菣銂뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯ꎼ뷯ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯閼볯薼胣钴뫥馼볯躼볯薼胣ꢼ볯貽볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯醼볯㲉牢ਾ볯銈볯隼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯隼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜲ㄲ⸷楴≦㈾㄰㔹㜲ㄲ⸷楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ ꢼ볯貽볯궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯趽뷯膀볯鞼볯隼볯閽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀껦馕觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼볯隼뷯螽胣醼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯鞼볯膀듧ꚺ볯馼볯閼볯薼胣ꚼ볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲钼裢뮼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢뮼볯鎼볯覼裢鎼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㈷㜱琮晩㸢〲㤱㈵㈷㜱琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯覼裢鎼裢뮼볯钼裢뮼볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢醼裢袼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯鎼뷯膀볯钼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀껦馕觧銂胣ꢼ볯貽볯銼볯覼臣邽볯銂볯ꮁꫨ뒕臣膀뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂迥蚛臣龁胣뺿臩놂菣궂苣꒼볯궼볯閼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯螽胣鞲ꏨ覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀곦꺁苣蚃菣鞃臣뒛軦뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯袼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯隼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㈷㜱琮晩㸢〲㤱㈵㈷㜱琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼뷯겼볯込볯薽볯꺼볯閼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯뎼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯醼裢袼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢隼裢릂菣閃苣讃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯銼뷯膀볯醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯뮼菣궃菣袼苣閃菣ꪂ菣覼菣膃菣붼裢ꢂ菣궂苣銈菣릂菣ꪃ菣붼苣궂苣ꢂ苣뎃볯钼볯醼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣閼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀볯꾼볯袼볯閼볯躼볯鞼뷯螽胣隼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯邼뷥辇볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣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