(57)【要約】  本発明は、注射製剤のための組成物であって、イブプロフェン：アルギニンのモル比が１：１．１〜１：２．１の間のイブプロフェンおよびアルギニンの水溶液、ならびに３．９％〜４．３５％ｗ／ｖの間の利尿剤化合物を含む利尿剤化合物の水溶液を含む組成物に関する。本発明はまた、前記組成物を含む医薬組成物、ならびに前記組成物および前記医薬組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射製剤用の組成物であって、
イブプロフェン：アルギニンのモル比が１：１．１から１：２．１の間のイブプロフェンおよびアルギニンの水溶液、ならびに
３．９％〜４．３５％ｗ／ｖの間の利尿剤化合物を含む利尿剤化合物の水溶液
を含む、上記組成物。
【請求項２】
前記組成物のｐＨが、２０℃から３９℃の間の温度範囲で７．４から８．２の間に含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
イブプロフェン：アルギニンのモル比が１：１．２〜１：２．０の間、好ましくは１：１．２２〜１：１．９９の間、より好ましくは１：１．２２３８８〜１：１．９９０８の間に含まれる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記利尿剤化合物の水溶液が、４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖの間の利尿剤化合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記利尿剤化合物がマンニトールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記利尿剤化合物の水溶液が注射用水（ＷＦＩ）を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が温度依存性ｐＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が無菌注射製剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物であって、
１ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬの間のイブプロフェンおよび４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖのマンニトール溶液を含む、上記医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物であって、
４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖのマンニトール溶液中に２５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの間のイブプロフェンを含む、上記医薬組成物。
【請求項１１】
前記イブプロフェンおよび前記マンニトールが注射用水（ＷＦＩ）中に存在する、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、例えばゴム製キャップおよびアルミニウム製キャップであるストッパー付きガラス瓶中で４８ヶ月間安定である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物がプラスチックボトル、例えばＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ、ＰＰまたはＣＯＣ製のボトル中で４８ヶ月間安定である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物がポリマーバッグ中で４８ヶ月間安定である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が無菌的に調製される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、例えば約１２１℃の温度でオートクレーブ中で使用可能である、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療用量のイブプロフェン、特にすぐに使用できる用量のイブプロフェンを調製するための、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
患者の鎮痛治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物または請求項９〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射製剤用の組成物およびそれを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、組成物および医薬組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、呼吸器系、心臓循環系、消化器系、代謝系、免疫系、泌尿器系、筋骨格系および心理学的合併症が原因である術後疼痛および発熱に関連する様々な問題がある。
【０００３】
イブプロフェンは、解熱作用および鎮痛作用を有する周知の非ステロイド系抗炎症薬である。水中でのイブプロフェンの不十分な溶解度は、常に安定な注射製剤を開発するための障害となっている。
【０００４】
イブプロフェンとアミノ酸との様々な組み合わせが、イブプロフェンを水中で可溶化するために開発されてきた。
【０００５】
イブプロフェン注射製剤に利用可能な既存の特許請求された製剤は、濃縮物およびすぐに使用できる製品のための種々のモル比のイブプロフェンとアルギニンとの組み合わせを含む。
【０００６】
主要製品のＣａｒｄｏｌｏｒは、１００ｍｇ／ｍＬのイブプロフェン濃縮物であり、モル比１：０．９２のイブプロフェンとアルギニンの組み合わせであって、これは、４ｍｇ／ｍＬのイブプロフェン等張静脈注射液を作るために０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースまたはリンゲル乳酸液を必要とする。特許請求されたｐＨは約７．６であるが、０．９％塩化ナトリウムおよび５％デキストロース中の希釈溶液の安定性は最大約２４時間であり、そして希釈溶液のｐＨは室温で約６である。
【０００７】
他のすぐ使用できる製剤はまた、種々のモル比のイブプロフェンおよびアルギニンを含み、浸透剤として０．９％塩化ナトリウムを使用する。トロメタモールまたはナトリウムおよびカリウムの塩が緩衝剤（バッファー）として使用される。
【０００８】
血流中の余分なナトリウムは血圧を上昇させる可能性があり、ナトリウム摂取量が少ない患者には適していない。血流中のナトリウム量が増えると、心臓病や脳卒中のリスクが高まる可能性がある。
【０００９】
緩衝剤は医薬液体製剤を安定化するために使用される。すぐ使用できるイブプロフェン製剤の全ては７．８〜９．０のｐＨで実際に安定であり、結果的に血液のｐＨを高める。血中ｐＨが上昇すると、血液凝固時間が長くなる可能性がある。そのような静脈注射液を使用することは、血管周囲浸潤を避けるために細心の注意が必要である。血管外溢出が起こると、局所的な組織の損傷とそれに続く腐肉の形成が起こることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、可溶化イブプロフェンを含む既知の組成物はいくつかの欠点を提示する。それゆえ、本発明の１つの目的は、可溶化イブプロフェンを含み、既知の組成物の欠点を排除するか、または最小限に抑える組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、水性、ナトリウムフリー、デキストロースフリーおよびバッファーフリーの安定なイブプロフェン注射製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
独立請求項による組成物は、上記の問題を有する既知の組成物の欠点が排除されているか、またはその欠点を最小限にする組成物または医薬組成物を提供する。従属請求項は、任意選択の構成を規定している。
【００１３】
本発明は、イブプロフェン：アルギニンのモル比が１：１．１〜１：２．１のイブプロフェンおよびアルギニンの水溶液と、３．９％〜４．３５％ｗ／ｖの間の利尿剤化合物（ｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の水溶液との組み合わせにより、可溶化イブプロフェンを含む組成物を提供する。
【００１４】
有利には、本発明による組成物は、利尿剤化合物溶液中にイブプロフェンとアルギニンとの完全な配合比を含み、これは、いかなるバッファーおよびｐＨ調整剤または他の添加剤の必要性ならびにそれに関連する既知の欠点を排除する。
【００１５】
本発明による組成物はまた、注射製剤用の安定なイブプロフェン組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、病院での使用、術後の疼痛および発熱のための優れた鎮痛治療法である。本発明は、その投与経路のために、患者に早期の回復を提供し、ならびに入院の時間および患者のケアに関連する費用を減少させることができる。
【００１７】
本発明は、ナトリウムフリー、デキストロースフリーおよびバッファーフリーの安定なイブプロフェン静脈注射または点滴に関する。ナトリウムフリー、デキストロースフリーおよびバッファーフリーの安定なイブプロフェン静脈注射または点滴により、既存の市販のイブプロフェン注射製剤の製品よりも本発明の適用範囲が拡大され、ひいては、患者の安全性および臨床効果を最適化し、ならびに障害のリスク（心血管系、高血圧、糖尿病、血管周囲浸潤および局所組織損傷に関連し得る）を低減するのに役立てることができる。
【００１８】
本発明を高熱および通常の体温で使用するために、溶液のｐＨは血液のｐＨに非常に近い。３７℃ではｐＨは７．４７であり、３８℃ではｐＨは７．４１であり、３９℃ではｐＨは７．３８である。本発明は、ＩＣＨガイドラインに従ってリアルタイムで安定しており、安定性条件が加速されている。
【００１９】
一実施形態では、当該組成物は、本発明をナトリウムフリーおよびデキストロースフリーにする浸透剤としてマンニトールを含む。
【００２０】
一実施形態では、安定性のためのｐＨは、２０℃で８．２０（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａの要件に従って測定）、２５℃で８．０４、および３０℃で７．８７である。
【００２１】
一実施形態では、当該組成物は、４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖのマンニトールＷＦＩ溶液におけるイブプロフェンのアルギニンに対するモル濃度（１：１．９９０８〜１：１．２２３８８）を有すると共に、温度依存性のｐＨを有する、ナトリウムフリー、デキストロースフリーおよびバッファーフリーの安定な水系イブプロフェン注射製剤である。
【００２２】
一実施形態では、アルギニンは他の亜酸化窒素または一酸化窒素前駆体によって置き換えられる。
【００２３】
一実施形態では、イブプロフェンは、他の鎮痛化合物、例えばイブプロフェン誘導体、または同様の溶解特性を有する鎮痛化合物によって置き換えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月2日(2019.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射製剤用の組成物であって、
イブプロフェン：アルギニンのモル比が１：１．１から１：２．１の間のイブプロフェンおよびアルギニンの水溶液、ならびに
３．９％〜４．３５％ｗ／ｖの間の利尿剤化合物を含む利尿剤化合物の水溶液
を含む、上記組成物。
【請求項２】
前記組成物のｐＨが、２０℃から３９℃の間の温度範囲で７．４から８．２の間に含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
イブプロフェン：アルギニンのモル比が１：１．２〜１：２．０の間、好ましくは１：１．２２〜１：１．９９の間、より好ましくは１：１．２２３８８〜１：１．９９０８の間に含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記利尿剤化合物の水溶液が、４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖの間の利尿剤化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記利尿剤化合物がマンニトールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記利尿剤化合物の水溶液が注射用水（ＷＦＩ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が温度依存性ｐＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が無菌注射製剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物を含む医薬組成物であって、
１ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬの間のイブプロフェンおよび４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖのマンニトール溶液を含む、上記医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物を含む医薬組成物であって、
４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖのマンニトール溶液中に２５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの間のイブプロフェンを含む、上記医薬組成物。
【請求項１１】
前記イブプロフェンおよび前記マンニトールが注射用水（ＷＦＩ）中に存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、例えばゴム製キャップおよびアルミニウム製キャップであるストッパー付きガラス瓶中で４８ヶ月間安定である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物がプラスチックボトル、例えばＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ、ＰＰまたはＣＯＣ製のボトル中で４８ヶ月間安定である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物がポリマーバッグ中で４８ヶ月間安定である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が無菌的に調製される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、例えば約１２１℃の温度でオートクレーブ中で使用可能である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療用量のイブプロフェン、特にすぐに使用できる用量のイブプロフェンを調製するための、請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
患者の鎮痛治療において使用するための、請求項１に記載の組成物または請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
一実施形態では、イブプロフェンは、他の鎮痛化合物、例えばイブプロフェン誘導体、または同様の溶解特性を有する鎮痛化合物によって置き換えられる。
本発明に包含され得る諸態様は、以下のとおり要約される。
［態様１］
注射製剤用の組成物であって、
イブプロフェン：アルギニンのモル比が１：１．１から１：２．１の間のイブプロフェンおよびアルギニンの水溶液、ならびに
３．９％〜４．３５％ｗ／ｖの間の利尿剤化合物を含む利尿剤化合物の水溶液
を含む、上記組成物。
［態様２］
前記組成物のｐＨが、２０℃から３９℃の間の温度範囲で７．４から８．２の間に含まれる、上記態様１に記載の組成物。
［態様３］
イブプロフェン：アルギニンのモル比が１：１．２〜１：２．０の間、好ましくは１：１．２２〜１：１．９９の間、より好ましくは１：１．２２３８８〜１：１．９９０８の間に含まれる、上記態様１または２に記載の組成物。
［態様４］
前記利尿剤化合物の水溶液が、４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖの間の利尿剤化合物を含む、上記態様１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
［態様５］
前記利尿剤化合物がマンニトールである、上記態様１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
［態様６］
前記利尿剤化合物の水溶液が注射用水（ＷＦＩ）を含む、上記態様１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
［態様７］
前記組成物が温度依存性ｐＨである、上記態様１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
［態様８］
前記組成物が無菌注射製剤である、上記態様１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
［態様９］
上記態様１〜８のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物であって、
１ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬの間のイブプロフェンおよび４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖのマンニトール溶液を含む、上記医薬組成物。
［態様１０］
上記態様１〜８のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物であって、
４．０５％〜４．２５％ｗ／ｖのマンニトール溶液中に２５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの間のイブプロフェンを含む、上記医薬組成物。
［態様１１］
前記イブプロフェンおよび前記マンニトールが注射用水（ＷＦＩ）中に存在する、上記態様９または１０に記載の医薬組成物。
［態様１２］
前記医薬組成物が、例えばゴム製キャップおよびアルミニウム製キャップであるストッパー付きガラス瓶中で４８ヶ月間安定である、上記態様９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様１３］
前記医薬組成物がプラスチックボトル、例えばＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ、ＰＰまたはＣＯＣ製のボトル中で４８ヶ月間安定である、上記態様９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様１４］
前記医薬組成物がポリマーバッグ中で４８ヶ月間安定である、上記態様９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様１５］
前記医薬組成物が無菌的に調製される、上記態様９〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様１６］
前記医薬組成物が、例えば約１２１℃の温度でオートクレーブ中で使用可能である、上記態様９〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［態様１７］
治療用量のイブプロフェン、特にすぐに使用できる用量のイブプロフェンを調製するための、上記態様９〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
［態様１８］
患者の鎮痛治療において使用するための、上記態様１〜８のいずれか１項に記載の組成物または上記態様９〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019523292.tif 000002
2019523292.tif 000003