(57)【要約】  本発明は、特に、ニトロ５化合物を介した、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤サクビトリルの調製に有用な新規な化学合成、中間体および触媒に関する。本発明はさらに、新規な中間化合物および前記新規な化学合成経路のためのそれらの使用、ならびに新規な触媒リガンドに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2019526554.tif 000138
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される）の化合物またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（１−Ｒ）
【化２】
2019526554.tif 000139
で表される立体配置を有し、好ましくは、式（１−ＲＳ）
【化３】
2019526554.tif 000140
で表される立体配置を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（２−Ｒ）
【化４】
2019526554.tif 000141
（式中、Ｒ１が、水素またはエチルであり、
Ｒ２が、−ＣＨＮＯＨ、または−ＣＨ２ＮＯ２であり、好ましくは、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＯ２である）の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（１−ａ）
【化５】
2019526554.tif 000142
の化合物、好ましくは、式（１−ａ−Ｒ）
【化６】
2019526554.tif 000143
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物を生成するための方法であって、
式（２−ａ）
【化７】
2019526554.tif 000144
の化合物、好ましくは、式（２−ａ−Ｒ）
【化８】
2019526554.tif 000145
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物を、
式（３）
【化９】
2019526554.tif 000146
の化合物と反応させる工程を含み、
ここで、式（２−ａ）の化合物と式（３）の前記化合物との前記反応が、触媒、好ましくは、金属錯体触媒の存在下で行われる方法。
【請求項５】
前記触媒が、金属およびキラルリガンドを含む金属錯体触媒であり、ここで、前記金属がＣｕであり、前記キラルリガンドが、カンファー−ピリジンリガンド、ＤＡＣリガンドおよびＤＰＥＮリガンドの群から選択され、好ましくは、前記リガンドが、式（４ａ）、
【化１０】
2019526554.tif 000147
の化合物、または式（４ｂ）
【化１１】
2019526554.tif 000148
の化合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（２−ａ）
【化１２】
2019526554.tif 000149
の前記化合物、好ましくは、式（２−ａ−Ｒ）
【化１３】
2019526554.tif 000150
の前記化合物が、式（２−ｂ）
【化１４】
2019526554.tif 000151
の化合物、好ましくは、式（２−ｂ−Ｒ）
【化１５】
2019526554.tif 000152
の化合物の酸化によって調製され、
前記酸化が、酸化剤および任意選択的に触媒の使用を含み、好ましくは、前記酸化剤が、過酸化水素−尿素であり、前記触媒が、タングステン（Ｗ）を含み、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
式（２−ｂ）
【化１６】
2019526554.tif 000153
の前記化合物、好ましくは、式（２−ｂ−Ｒ）
【化１７】
2019526554.tif 000154
の前記化合物が、式（２−ｃ）
【化１８】
2019526554.tif 000155
の化合物、好ましくは、式（２−ｃ−Ｒ）
【化１９】
2019526554.tif 000156
の化合物のオキシム形成によって調製され、
前記オキシム形成が、好ましくは、ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用を含み、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（２−ｃ）
【化２０】
2019526554.tif 000157
の前記化合物、好ましくは、式（２−ｃ−Ｒ）
【化２１】
2019526554.tif 000158
の前記化合物が、式（２−ｄ）
【化２２】
2019526554.tif 000159
のメタクリレートのヒドロホルミル化、好ましくは、不斉ヒドロホルミル化によって調製され、
前記ヒドロホルミル化が、一酸化炭素、水素および任意選択的に金属錯体触媒の使用を含み、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（２−ａ）
【化２３】
2019526554.tif 000160
の前記化合物が、式（２−ｄ）
【化２４】
2019526554.tif 000161
の化合物を、ニトロメタンで処理し、
続いて、任意選択的に、式（２−ａ）の前記化合物のキラル分離を行って、式（２−ａ−Ｒ）
【化２５】
2019526554.tif 000162
の前記化合物を得ることによって調製され、
ここで、前記キラル分離が、好ましくは、キラル擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーによって行われ、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項１０】
式（１−ｂ）
【化２６】
2019526554.tif 000163
の化合物、好ましくは、式（１−ｂ−Ｒ）
【化２７】
2019526554.tif 000164
の化合物を生成するための方法であって、
任意選択的に、窒素保護剤、好ましくは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で、式（１−ａ）
【化２８】
2019526554.tif 000165
の化合物、好ましくは、式（１−ａ−Ｒ）
【化２９】
2019526554.tif 000166
の化合物の水素化を含み、
上式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである方法。
【請求項１１】
式（１−ａ）の前記化合物が、請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法によって生成される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（６）
【化３０】
2019526554.tif 000167
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化３１】
2019526554.tif 000168
の化合物を生成するための方法であって、
式（１−ｂ）
【化３２】
2019526554.tif 000169
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、基ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（１−ｂ−Ｒ）
【化３３】
2019526554.tif 000170
の化合物を取り、
任意選択的に、式（１−ｂ）の前記化合物を、ＯＨ活性化剤で処理して、式（１−ｄ）
【化３４】
2019526554.tif 000171
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ４が、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるＯＨ活性化基である）の化合物、
好ましくは、式（１−ｄ−Ｒ）
【化３５】
2019526554.tif 000172
化合物を得る工程と、
式（１−ｄ）
【化３６】
2019526554.tif 000173
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ４が、水素または好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるＯＨ活性化基である）の前記化合物、
好ましくは、式（１−ｄ−Ｒ）
【化３７】
2019526554.tif 000174
の化合物を、水素化反応に供して、式（６）の、好ましくは、式（６−Ｒ）の前記化合物を得る工程とを含む方法。
【請求項１３】
式（１−ｂ）の前記化合物または式（１−ｄ）の前記化合物（式中、Ｒ４が水素である）が、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の方法によって生成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（６）
【化３８】
2019526554.tif 000175
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化３９】
2019526554.tif 000176
の化合物を得るための前記水素化反応が、式（７）
【化４０】
2019526554.tif 000177
（式中、Ｒ’が、水素または窒素保護基、好ましくは、水素またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）の前記中間化合物を介して、
好ましくは、式（７−Ｒ）
【化４１】
2019526554.tif 000178
の前記中間化合物を介して行われ、前記中間化合物が、好ましくは、水またはＣ１〜Ｃ６−アルカノールを含む開環剤と反応されて、式（６）の化合物が得られる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（６）
【化４２】
2019526554.tif 000179
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の前記得られた化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化４３】
2019526554.tif 000180
の前記化合物が、式（８）
【化４４】
2019526554.tif 000181
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（８−Ｒ）
【化４５】
2019526554.tif 000182
の前記化合物へとさらに反応される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（１）
【化４６】
2019526554.tif 000183
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ３が、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＯ２であり、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ３が−ＮＨＲ’であり、Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される）の化合物の、
式（８）
【化４７】
2019526554.tif 000184
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物の調製における、
好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における使用。
【請求項１７】
式（４ｂ）
【化４８】
2019526554.tif 000185
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特に、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるサクビトリルの調製に有用な新規な化学合成経路および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるサクビトリル（Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル；ＩＵＰＡＣ名４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸）は、下式（Ａ）
【化１】
2019526554.tif 000002
【０００３】
サクビトリルは、公知のアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）であるバルサルタンとともに、ＬＣＺ６９６としても公知であるナトリウム塩水和物複合体を形成し、それは、サクビトリルおよびバルサルタンのアニオン形態、ナトリウムカチオンおよび水分子を、それぞれ１：１：３：２．５のモル比（固体結晶の非対称単位格子内で６：６：１８：１５の比率）で含み、式（Ｂ）中で模式的に存在している。
【化２】
2019526554.tif 000003
【０００４】
前記複合体はまた、以下の化学名：トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］２．５水和物またはオクタデカナトリウムヘキサキス（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート）ヘキサキス（Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−１−イド−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリネート）−水（１／１５）（ＩＵＰＡＣ命名法）によって称される。
【０００５】
ＬＣＺ６９６は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）として作用し、したがって、高血圧症または慢性心不全の治療に特に有用である。その有用性は、臨床試験によって、例えば画期的なＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験において確認されている。一方、２０１５年７月７日に、ＦＤＡは、ＬＣＺ６９６の市販を承認した。
【０００６】
ＮＥＰ阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特に、サクビトリル、およびその前駆体を調製するための化学合成経路は、例えば、Ｋｓａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，ｐｐ．１６８９−１７００；米国特許第５，２１７，９９６号明細書および国際特許出願国際公開第２００７／０８３７７４号パンフレット、国際公開第２００７／０８３７７６号パンフレット、国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレット、国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット、国際公開第２００８／１２０５６７号パンフレット、国際公開第２００９／０９０２５１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８１４１０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５５６９号パンフレット、国際公開第２０１１／０８８７９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０２５５０１号パンフレット、国際公開第２０１２／０２５５０２号パンフレット、国際公開第２０１３／０２６７７３号パンフレット、国際公開第２０１４／０３２６２７号パンフレットおよび国際公開第２０１５／０２４９９１号パンフレット、ならびに中国特許出願ＣＮ１０２２６０１７７号明細書、ＣＮ１０３４８３２０１号明細書、ＣＮ１０４５５７６００号明細書、ＣＮ１０４７２５２５６号明細書、ＣＮ１０４７２５２７９号明細書、ＣＮ１０５０１７０８２号明細書、ＣＮ１０５０６１２６３号明細書、ＣＮ１０５０８５３２２号明細書、ＣＮ１０５１５２９８０号明細書、ＣＮ１０５１６８２０５号明細書、ＣＮ１０５１９８７７５号明細書、ＣＮ１０５２３７５６０号明細書、ＣＮ１０５３３０５６９号明細書、ＣＮ１０５４８１６２２号明細書、ＣＮ１０５５６６１９４号明細書およびＣＮ１０５６０１５２４号明細書などにおいて以前に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、経済的にかつ環境的に好ましい条件下で工業規模の生産に好適であり、高い化学的純度および高い立体化学選択性で製剤原料を提供することを可能にする、サクビトリル（「製剤原料」）の合成のための化学的方法を設計する必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下に表される化合物（１）の製造のための新規な中間体および方法工程および方法、ならびにサクビトリルの製造におけるそのさらなる使用に関する。本発明は、新規な触媒にも関する。
【０００９】
第１の態様において、本発明は、以下の新規な化合物を提供する。
【００１０】
実施形態１：式（１）の化合物またはその塩
【化３】
2019526554.tif 000004
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される）。
【００１１】
その一実施形態において、式（１）の化合物は、以下の立体化学を有する式（１−Ｒ）
【化４】
2019526554.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、式（１）の化合物について定義されるとおりである）によって表される。
【００１２】
その別の実施形態において、式（１）の化合物は、以下の立体化学を有する式（１−ＲＳ）
【化５】
2019526554.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、式（１）の化合物について定義されるとおりである）によって表される。
【００１３】
実施形態２：式（２）の化合物またはその塩
【化６】
2019526554.tif 000007
（式中、Ｒ１が、水素またはエチルであり、Ｒ２が、［（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−ホルムオキシミル（ｆｏｒｍｏｘｉｍｙｌ）］−ＣＨＮＯＨ、または［ニトロ−メチレン］−ＣＨ２ＮＯ２、好ましくは、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＯ２である）。
【００１４】
その一実施形態において、式（２）の化合物は、以下の立体化学を有する式（２−Ｒ）
【化７】
2019526554.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２が、式（２）の化合物について定義されるとおりである）によって表される。
【００１５】
その一実施形態において、式（２−Ｒ）（式中、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＯ２である）の化合物は、式（２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）
【化８】
2019526554.tif 000009
によって表される。
【００１６】
実施形態３：式（４ｂ）の化合物
【化９】
2019526554.tif 000010
第２の態様において、本発明は、本明細書において定義される式（６）の化合物またはその塩の製造のための新規な方法を提供する。この方法は、新規な中間化合物を介していくつかの工程を含み、以下のスキーム１〜４のそれぞれに示され、ここで、各スキーム１〜４に示される個々の方法は、本発明の別個の実施形態を表す。
【００１７】
【化１０】
2019526554.tif 000011
スキーム１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、および／または窒素保護基Ｒ’および／またはＲ’’から選択されるＯＨ活性化基Ｒ４の導入を任意選択的に含む、水素化を介した、式（１−ａ）（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の新規な中間化合物の、式（６）（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、特に、エチルである）の化合物への変換を含む方法を示す。
【００１８】
必要に応じておよびスキーム１に明確に開示されていない場合、この後、例えば、酸を用いて、式（６）（式中、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれが水素である）の化合物を、塩に転化することができる。あるいは、還元が、窒素保護基の並行した導入とともに起こり得るか、または窒素保護基が、その後加えられ得る。
【００１９】
式（１−ａ）の新規な化合物は、本発明の主要な実施形態を表す、以下のスキーム２に示される方法にしたがって得られる。
【００２０】
【化１１】
2019526554.tif 000012
スキーム２は、式（１−ａ）の化合物の製造のための方法を示し、前記方法は、ヘンリー反応のために、触媒、好ましくは、金属錯体触媒の存在下で、式（２−ａ）の化合物を、式（３）の化合物と反応させる工程を含み、式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである。
【００２１】
式（２−ａ）の化合物は、以下のスキーム３Ａまたは３Ｂにしたがって得られる。
【００２２】
【化１２】
2019526554.tif 000013
スキーム３Ａは、式（２−ａ）の化合物の製造のための方法を示し、前記方法は、式（２−ｄ）のメタクリレート化合物を、ヒドロホルミル化反応に供して、式（２−ｃ）の化合物を得る工程と、式（２−ｃ）の化合物を、式（２−ｂ）の対応するオキシムへと転化する工程と、次に、式（２−ｂ）のオキシムを酸化させて、式（２−ａ）のニトロ誘導体を得る工程とを含み、ここで、全ての化合物について、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである。一実施形態において、ヒドロホルミル化は、触媒の存在下で行われて、式（２−ｃ）の化合物の所望の鏡像異性体が得られる。
【００２３】
【化１３】
2019526554.tif 000014
スキーム３Ｂは、式（２−ａ）の化合物の製造のための方法を示し、前記方法は、式（２−ｄ）のメタクリレート化合物を、ニトロメタンと反応させる工程を含み、ここで、全ての化合物について、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである。
【００２４】
式（２−ａ−Ｒ）の化合物は、スキーム４：
【化１４】
2019526554.tif 000015
に示されるように、式（２−ａ）の化合物のキラル分離によって得られる。
【００２５】
最後に、式（６）に係る化合物またはその塩は、以下のスキーム５：
【化１５】
2019526554.tif 000016
にしたがって、さらに反応されて、式（８）のＮＥＰ阻害剤またはＮＥＰ阻害剤プロドラッグが得られ、ここで、全ての化合物について、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００２６】
第３の態様において、本発明は、式（１）
【化１６】
2019526554.tif 000017
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、Ｒ３が、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＯ２であり、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ３が−ＮＨＲ’であり、Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される）の新規な化合物の、
式（８）
【化１７】
2019526554.tif 000018
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物の調製における、好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における新規な使用を提供する。
【００２７】
さらなる態様および実施形態において、本発明は、参照により本明細書に組み込まれる、特許請求の範囲に表される新規な化合物、方法および触媒のいずれか１つまたは複数に関する。
【００２８】
本発明は、上記および以下に記載される方法工程の任意の逐次的な組合せにも関する。
【００２９】
以下にもより詳細に示される上述されるその態様において、本発明は、以下の利点を提供する：合成経路は、工業規模の処理に好適である。合成経路は、経済的におよび環境的に好ましい。サクビトリルの合成に必要とされる、式（１）の、特に、式（１−ｂ−ＲＳ）の化合物は、この合成経路に関与する不斉ヘンリー反応によって、高い収率および高い立体選択性で生成され、この合成経路は、触媒のわずかな充填量〜低い充填量を必要とするに過ぎず、かつ望ましくないレトロ−ヘンリー反応、水の除去などの副反応、カニッツァロまたはアルドール−縮合反応をかなりの程度まで防止し、特に二重ヘンリー反応が、驚くべきことに観察されず、すなわち、２つのアルデヒド分子との１つのニトロエステルの反応がなかった）。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
一般的な用語：
上記および以下に使用される一般的な定義は、異なる定義がされない限り、以下の意味を有し、ここで、１つまたは複数または全ての表現または記号の、より具体的な定義への置き換えを、発明の各実施形態について独立して行い、より好ましい実施形態を得ることができる。
【００３１】
複数形が、化合物、出発材料、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などに使用される場合、これは、１つ（好ましい）または複数の単一の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図しており、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは、複数を除外することを意図せず、好ましくは「１つ」を意味するに過ぎない。
【００３２】
キラル化合物
「キラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００３３】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の
【化１８】
2019526554.tif 000019
という用語は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学は、定義されない。これは、Ｃ−ｓｐ３上の
【化１９】
2019526554.tif 000020
という用語が、それぞれのキラル中心の（Ｓ）立体配置ならびに（Ｒ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物も、本発明によって包含される。特に好ましいのは、式（１）または（２）の化合物の単一の立体異性体、特に、式（１−ａ）および（１−ｂ）の特定のものである。
【００３４】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ２上の
【化２０】
2019526554.tif 000021
という用語は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学または幾何学的配置は、定義されない。これは、Ｃ−ｓｐ２上の
【化２１】
2019526554.tif 000022
という用語が、それぞれの二重結合の（Ｚ）立体配置ならびに（Ｅ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、二重結合異性体の混合物も、本発明によって包含される。
【００３５】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の
【化２２】
2019526554.tif 000023
という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【００３６】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の
【化２３】
2019526554.tif 000024
という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【００３７】
本出願の式において、
【化２４】
2019526554.tif 000025
という用語は、Ｃ−ｓｐ３−Ｃ−ｓｐ３結合またはＣ−ｓｐ２−Ｃ−ｓｐ２結合を示す。
【００３８】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得る。好ましい絶対配置は、本明細書に具体的に示されるとおりである。しかしながら、任意の可能な純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオ異性体、またはそれらの混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物が、本発明によって包含される。
【００３９】
立体中心を有するが、特定の立体配置の表示を有さない化合物は、それぞれの立体配置、例えばＲ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，ＲおよびＳＳを有する化合物の混合物、または純粋な鏡像異性体／ジアステレオマーと見なされる。
【００４０】
立体異性体の、特に、鏡像異性体の純度は、言及される場合、化合物の全てのジアステレオマー（１００％）をまとめて参照する。それは、キラルクロマトグラフィー（例としては、ＨＰＬＣ、ｕＰＬＣおよびＧＣが挙げられる）またはＮＭＲ（キラル実体およびまたは金属の添加を伴う）によって決定される。方法の具体例は、２５℃でキラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、５μｍ（日本、大阪府の株式会社ダイセル（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ））を備えたキラルＨＰＬＣ；移動相Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ、９０：８：２を含んでいた。
【００４１】
「実質的に光学的に純粋な」化合物という用語は、本明細書において定義される際、本発明に係る方法によって得られる化合物であって、少なくとも７０％（ｅｅ＝鏡像体過剰率）、より好ましくは、少なくとも９０％（ｅｅ）、最も好ましくは、少なくとも９５％（ｅｅ）以上、例えば１００％（ｅｅ）の光学純度を有する化合物を指す。
【００４２】
プロドラッグ
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用される際、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄｉｔｏｒ，“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄｉｔｏｒ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｊｕｄｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９６，２６，４３５１−４３６７、および“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ”，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（特に、第８章、４９７〜５５７頁）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，２００４に記載されるように、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に変換される特定の化合物を表す。
【００４３】
したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に変換された官能基を有する薬剤を含む。典型的に、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性な薬剤に変換される。例として、以下が挙げられる。
【００４４】
【表１】
2019526554.tif 000026
【００４５】
プロドラッグは、酸化または還元反応によって活性な薬剤に転化可能な化合物も含む。例として、以下が挙げられる：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元
【００４６】
ＮＥＰ阻害剤
「ＮＥＰ阻害剤」という用語は、酵素中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ、ＥＣ  ３．４．２４．１１）の活性を阻害する化合物を表す。
【００４７】
本発明において、「ＮＥＰ−阻害剤」または「ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグ」という用語は、そのままの物質またはその塩、好ましくは、その薬学的に許容できる塩に関する。例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。カルシウム塩が好ましい。
【００４８】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルは、任意選択的に、インビトロまたはインビボのいずれかで、活性なＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸を得るようにさらに反応され得る。
【００４９】
置換基の定義
アルキルは、メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチルまたはｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの、直鎖状または分枝鎖状（１回または、所望され、可能な場合、複数回）の炭素鎖としての基または基の一部として定義され、特に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。「Ｃ１〜Ｃ７−」、「Ｃ１〜Ｃ６−」および「Ｃ１〜Ｃ４−」という用語はそれぞれ、７個以下（最大で７個を含む）、特に、それぞれ６および４個以下（最大で６および４個を含む）の炭素原子を有する部分を定義し、前記部分は、分枝鎖状（１回または複数回）または直鎖状であり、末端または非末端炭素を介して結合される。
【００５０】
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００５１】
アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基も含む。Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシが好ましい。
【００５２】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２〜Ｃ５−アルカノイル、特に、アセチルが好ましい。
【００５３】
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００５４】
ハロ−アルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、特に、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。好ましいハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、トリフルオロメチルである。
【００５５】
アルケニルは、二重結合を含有し、好ましくは、２〜１２個の炭素原子（２〜１０個の炭素原子が、特に好ましい）を含む直鎖状または分枝鎖状アルキルであり得る。特に好ましいのは、直鎖状Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルである。アルキル基のいくつかの例は、エチル、ならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが、二重結合を含有する。特に好ましいのは、アリルである。
【００５６】
アルキレンは、Ｃ１〜７−アルキルから誘導される二価基であり、特に、Ｃ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、任意選択的に、１つまたは複数の、例えば、３個以下の酸素、ＮＲ１４または硫黄によって介在され得、ここで、Ｒ１４がアルキルであり、そのそれぞれが、非置換であるか、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され得る。
【００５７】
アルケニレンは、Ｃ２〜７−アルケニルから誘導される二価基であり、１つまたは複数の、例えば、３個以下の酸素、ＮＲ１４または硫黄によって介在され得、ここで、Ｒ１４がアルキルであり、非置換であるか、または好ましくは、アルキレンについて上述される置換基から独立して選択される、１つまたは複数の、例えば、３個以下の置換基で置換される。
【００５８】
基または基の一部であるアリールは、例えばＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有する、単環式または多環式、特に、単環式、二環式または三環式アリール部分、例えば、フェニル、ナフチルまたは９−フルオレニル、好ましくは、フェニルであり、それらは、非置換であるか、または全て上に定義されるとおりであるアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、およびフェニルから独立して選択される、特に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換され得る。
【００５９】
アリールアルキルという用語は、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルを指し、ここで、アリールが、本明細書において定義されるとおりであり、例えばベンジルである。
【００６０】
カルボキシルという用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００６１】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−を指し、ここで、アリールが、上に定義されるとおりである。
【００６２】
非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは、３〜１４個（より好ましくは、５〜１４個）の環原子を有し、および窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２から独立して選択される１つまたは複数、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、最も好ましくは、単環式の、不飽和、部分不飽和、飽和または芳香環系であり、非置換であるか、または好ましくは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から独立して選択される、１つまたは複数、例えば、３つ以下の置換基で置換される。ヘテロシクリルが、芳香環系である場合、それは、ヘテロアリールとも呼ばれる。ヘテロシクリルは、好ましくは、イミザゾリル（ｉｍｉｚａｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、ジアジオニル（ｄｉａｚｉｏｎｙｌ）、オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、チアジニル（ｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ジオキシニル（ｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズアゼピニル（ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｙｌ）、カルバゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニジル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｉｄｙｌ）、チアゾリジル、ジオキソラニル、ジチオラニル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、またはそのベンゾ縮合形態である。
【００６３】
ヘテロシクリルアルキルにおいて、ヘテロシクリルは、好ましくは、正に定義されたとおりであり、アルキルについて定義されるアルキルに結合される。例は、イミダゾリルメチル、ピリジルメチルまたはピペリジニルメチルである。
【００６４】
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【００６５】
スルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ（ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ））は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’’’を指し、式中、Ｒ’’’が、本明細書において定義されるように任意選択的に置換される、本明細書において定義されるアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、例えば、それは、（非置換もしくは置換）Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、（非置換もしくは置換）フェニル−またはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、フェニルメタンスルホニル、または（非置換もしくは置換）フェニル−またはナフチル−スルホニルであり；ここで、２つ以上の置換基、例えば、１〜３つの置換基が存在する場合、置換基は、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。特に好ましいのは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル（メシル）、および（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、フェニルメタンスルホニル、ならびにトシル、ブロシル、ノシル、トリフリル、またはダンシルなどの置換された基である。
【００６６】
スルフェニルは、（非置換もしくは置換）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフェニルまたは（非置換もしくは置換）Ｃ６〜１０−アリールスルフェニルであり、ここで、２つ以上の置換基、例えば、１〜４つの置換基が存在する場合、置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。
【００６７】
イミドは、窒素に結合された２つのアシル基、好ましくは、ジカルボン酸から誘導される環式基からなる（非置換もしくは置換）官能基を指す。特に好ましいのは、コハク酸から誘導されるスクシンイミジルまたはフタル酸から誘導されるフタルイミジルである。イミジル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシまたはハロから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され得る。
【００６８】
アジドは、基−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−を指す。
【００６９】
シリルは、本明細書において使用される際、式−ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３で表される基を指し、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１〜４−アルキルである。
【００７０】
塩
塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために塩が除外される場合を除き、本明細書に言及される中間体のいずれかの、特に薬学的に許容できる塩または一般に塩である。それらは、例えば水溶液中４〜１０のｐＨ範囲内で、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得る、または特に固体、特に結晶の形態で単離され得る、塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成され得る。
【００７１】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する本明細書に言及される化合物または中間体のいずれかから、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容できる塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【００７２】
カルボキシまたはスルホなどの、負に帯電した基の存在下で、塩はまた、塩基とともに形成され得、例えば、金属もしくはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは好適な有機アミン、例えば、第三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、または複素環塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩であり得る。
【００７３】
塩基性基および酸性基が、同じ分子中に存在する場合、本明細書に言及される中間体のいずれかはまた、内部塩を形成し得る。
【００７４】
本明細書に言及される中間体のいずれかの単離または精製の目的のために、薬学的に許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
【００７５】
例えば、化合物またはその塩の精製または同定において、遊離形態およびそれらの塩（中間体として使用され得る塩を含む）の形態での化合物と中間体との間の密接な関係を考慮して、上記および下記の「化合物」、「出発材料」および「中間体」へのいずれの言及も、１つまたは複数のその塩、または対応する遊離化合物、中間体または出発材料および１つまたは複数のその塩の混合物にも言及しているものと理解されるべきであり、これらのそれぞれは、必要に応じておよび好都合であれば、別段明記されていない限り、任意の溶媒和物またはこれらのいずれか１つまたは複数の塩も含むことが意図される。異なる結晶形が得られることがあり、その場合、それらも含まれる。
【００７６】
窒素保護基
「窒素保護基」という用語は、窒素官能基、好ましくは、アミンおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護することが可能な任意の基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。好適な窒素保護基は、例えば、ペプチド化学に通常使用され、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７、および“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、および“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考文献の関連する章に記載されている。
【００７７】
好ましい窒素保護基は、一般に、以下を含む：非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、最も好ましくは、Ｃ１−アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜４−アルケニル（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ２〜４−アルケニルは、トリアルキルシリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えばトリメチルシリルエトキシ）、シクロアルキル、アリール、好ましくは、フェニル、または複素環式基、好ましくは、ピロリジニルで任意選択的に一置換、二置換または三置換され、ここで、シクロアルキル基、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される、１つまたは複数、例えば２つまたは３つの残基で置換される）；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜６−アルキルカルボニル（例えばアセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基、置換シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えばトリエチルシリル）。
【００７８】
好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル−オキシ−メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
【００７９】
より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルおよびシリル基、特に、式ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基で表されるシリル基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルである。
最も好ましい窒素保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル、スチリル、１−ブテニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）およびピロリジニルメチル、特に、ピバロイルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００８０】
一実施形態において、窒素保護基という用語は、
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
からなる群から選択される基を指す。
【００８１】
一般に、本出願において、「窒素保護基」という用語は、アミノ官能基を可逆的に保護することが可能な任意の基を含む。
【００８２】
一実施形態が、上に定義される窒素保護基の除去を必要とする場合、除去は、通常、例えば上に引用される参考文献に記載される公知の方法を用いることによって行われ得る。好ましくは、上に定義される窒素保護基は、酸性または塩基性条件を用いることによって除去される。酸性条件の例は、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸である。塩基性条件の例は、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシドである。水素化ホウ素ナトリウムなどの求核剤が使用され得る。アミノ保護基としてのＮ−ベンジルの場合、それは、水素化によって、またはいくつかの好適な酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）もしくは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の使用によって除去され得る。一般に、これは、「保護基」という用語が本明細書においてどこで使用されるにしても、保護基は、次乃至後の生成物のために除去される場合のみ、そのまま使用され、それが残る場合、保護基は、置換基になっていることを示唆している。したがって、エチルなどのアルキルは、除去される場合、保護基であり、それが残る場合、それは、永続的な部分になる。
【００８３】
保護基が言及される場合、分子中に残っている基と対照的に、それらが、以下の反応工程において切断されることがそれらの特徴であり；したがって、この機能に基づいて保護基としての、エチルなどのアルキルは、エチルなどのアルキルと区別されるべきであり、すなわち、反応生成物中に留まる。
【００８４】
溶媒
（適切な）溶媒または溶媒混合物（溶媒という用語は、常に、単一の溶媒または２つ以上の溶媒の溶媒混合物も指す）が、上記およびいずれかの請求項において言及される場合（適切なは、重要でない特徴である）、言及される特定の溶媒とは別に、本方法の説明に特に示されない限り、以下の群からの１つまたは複数の溶媒も使用され得る：水、エステル、例えば、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミドとして、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、ケトン、例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン、またはこれらの混合物、例えば、水溶液。このような溶媒混合物はまた、後処理（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｕｐ）において、例えば、クロマトグラフィーまたは分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ）によって使用され得る。必要とされるかまたは所望される場合、水を含まないまたは絶対溶媒が使用され得る。
【００８５】
実施形態
以下のセクションは、上記のスキーム１〜５に示される化合物および個々の方法工程を、必要に応じて、より詳細に説明する。
【００８６】
セクションＡ：新規な中間体
本発明は、以下の新規な中間体を提供する。
式（１）
【化２５】
2019526554.tif 000027
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される）の化合物またはその塩。
【００８７】
好ましくは、化合物（１）またはその塩は、式（１−Ｒ）
【化２６】
2019526554.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、式（１）の化合物について定義されるとおりである）で表される立体配置を有する。
【００８８】
より好ましくは、それは、式（１−ＲＳ）
【化２７】
2019526554.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、式（１）の化合物について定義されるとおりである）で表される立体配置を有する。
【００８９】
その一実施形態において、本発明は、式（１−ａ）
【化２８】
2019526554.tif 000030
の化合物、好ましくは、式（１−ａ−Ｒ）
【化２９】
2019526554.tif 000031
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物に関する。
【００９０】
その一実施形態において、本発明は、式（１−ａ−ＲＳ）
【化３０】
2019526554.tif 000032
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物に関する。
【００９１】
そのさらなる実施形態において、本発明は、式（１−ａ−ＲＲＲ）、（１−ａ−ＲＲＳ）、（１−ａ−ＲＳＲ）、および（１−ａ−ＲＳＳ）
【化３１】
2019526554.tif 000033
（上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）で表される立体配置を有する以下の化合物の群から選択される化合物に関する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、式（１−ｂ）
【化３２】
2019526554.tif 000034
の化合物、好ましくは、式（１−ｂ−Ｒ）
【化３３】
2019526554.tif 000035
（上式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物に関する。
【００９３】
その一実施形態において、化合物は、式（１−ｂ−ＲＳ）
【化３４】
2019526554.tif 000036
（式中、Ｒ’およびＲ’’およびＲ１が、上に定義されるとおりである）のものである。
【００９４】
さらなる実施形態において、本発明は、式（１−ｄ）
【化３５】
2019526554.tif 000037
の化合物、好ましくは、式（１−ｄ−Ｒ）
【化３６】
2019526554.tif 000038
（上式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ４が、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるＯＨ活性化基である）の化合物に関する。
【００９５】
その一実施形態において、化合物は、式（１−ｄ−ＲＳ）
【化３７】
2019526554.tif 000039
（式中、Ｒ’およびＲ’’およびＲ１およびＲ４が、上に定義されるとおりである）のものである。
【００９６】
さらなる実施形態において、例として、Ｒ３が−ＮＨＲ’であり、Ｒ１がエチルである場合、式（１）および（１−ＲＳ）の化合物は、下式：
【化３８】
2019526554.tif 000040
によって表され、両方の式中、Ｒ’がそれぞれ、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００９７】
好ましい窒素保護基を有する場合、前記中間化合物は、下式（ここで、Ｒ，Ｓ立体化学を示す第２の式が、好ましい化合物である）：
【化３９】
2019526554.tif 000041
によって表される。
【００９８】
さらなる例として、Ｒが−ＮＯ２である場合、式（１）または（１−ＲＳ）の化合物は、下式（ここで、Ｒ，Ｓ立体化学を示す第２の式が、好ましい化合物である）：
【化４０】
2019526554.tif 000042
によって表される。
【００９９】
別個の実施形態において、本発明は、別の新規な中間体を提供する。
式（２）
【化４１】
2019526554.tif 000043
（式中、Ｒ１が、水素またはエチルであり、Ｒ２が、［（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−ホルムオキシミル］−ＣＨＮＯＨ、または［ニトロ−メチレン］−ＣＨ２ＮＯ２であり、好ましくは、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＯ２である）の化合物またはその塩。
【０１００】
好ましくは、前記化合物またはその塩は、式（２−Ｒ）
【化４２】
2019526554.tif 000044
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、Ｒ２が、［（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−ホルムオキシミル］−ＣＨＮＯＨ、または［ニトロ−メチレン］−ＣＨ２ＮＯ２であり、好ましくは、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＯ２である）で表される立体配置を有する。
【０１０１】
その一実施形態において、式中、Ｒ２が、ニトロ−メチレン（−ＣＨ２ＮＯ２）または（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−ホルムオキシミル（−ＣＨＮＯＨ）であり、式（２−Ｒ）の化合物は、それぞれ下式（２−ａ−Ｒ）および（２−ｂ−Ｒ）：
【化４３】
2019526554.tif 000045
によって表される。
【０１０２】
その一実施形態において、式中、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が、ニトロ−メチレン（−ＣＨ２ＮＯ２）または（Ｅ）−もしくは（Ｚ）−ホルムオキシミル（−ＣＨＮＯＨ）であり、式（２−Ｒ）の化合物は、それぞれ下式（２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）および（２−ｂ−Ｒ−Ｅｔ）：
【化４４】
2019526554.tif 000046
によって表される。
【０１０３】
本発明の好ましい中間化合物は、式（２）の化合物であり、前記化合物が、式（２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）
【化４５】
2019526554.tif 000047
によって表されるように、式中、Ｒが−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｒ１がエチルである。
【０１０４】
セクションＢ：ヘンリー反応（スキーム２）
第２の態様において、本発明は、式（１−ａ）
【化４６】
2019526554.tif 000048
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（１−ａ−Ｒ）の化合物
【化４７】
2019526554.tif 000049
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
より好ましくは、式（１−ａ−Ｒ）の化合物は、式（１−ａ−Ｒ−Ｅｔ）
【化４８】
2019526554.tif 000050
のものである）を生成するための方法（ニトロアルドール反応、ヘンリー反応）であって、
式（２−ａ）の化合物
【化４９】
2019526554.tif 000051
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
好ましくは、式（２−ａ）の化合物は、式（２−ａ−Ｒ）
【化５０】
2019526554.tif 000052
のものであり、式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
より好ましくは、式（２−ａ−Ｒ）の化合物は、式（２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）
【化５１】
2019526554.tif 000053
のものである）を、
式（３）
【化５２】
2019526554.tif 000054
のアルデヒド化合物と反応させる工程を含み、
ここで、式（２−ａ）、（２−ａ−Ｒ）、または（２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）の化合物と、式（３）の化合物との反応が、触媒の存在下で行われる方法を提供する。
【０１０５】
その一実施形態において、式（１−ａ−Ｒ）の生成される化合物は、式（１−ａ−ＲＳ）
【化５３】
2019526554.tif 000055
で表される立体配置のものである。
【０１０６】
ヘンリー反応のための可能な触媒は、３つの主要な群で見られる。
【０１０７】
第１の触媒は、中心金属原子および異なるキラルリガンドを含むかまたはそれらからなる金属錯体触媒である。文献において、１，１’−ビ−２−ナフトール（ＢＩＮＯＬ）、ビス（オキサゾリン）前駆体（ＢＯＸ／ＰｙＢＯＸ／ＩｎｄａＢＯＸ）、キナアルカロイド、ジフェニルエチレンジアミン（ＤＰＥＮ）、トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣ）、サレン、オキサゾリジンおよび他のキラル前駆体から誘導される多くのキラルリガンドがある。金属（Ｚｎ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ）と一緒に、それらは、所望の反応ならびに生成物中へのキラリティーの誘導を触媒する能力を有する金属錯体を形成する。
【０１０８】
第２の触媒は、主に、キナアルカロイド、グアニジンまたは活性化ニトロアルカン（ニトロネート）をベースとする有機触媒である。
【０１０９】
最後の触媒は、全細胞またはヘンリー反応のための酵素のいずれかを使用する生体触媒による手法である。
【０１１０】
前記様々なタイプの触媒の例が、Ｎ．Ａｎａｎｔｈｉ，Ｓ．Ｖｅｌｍａｔｈｉ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５２，８７−１０８；Ｓ．Ｅ．Ｍｉｌｎｅｒ，Ｔ．Ｓ．Ｍｏｏｄｙ，Ａ．Ｒ．Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，３０５９−３０６７；Ｇ．Ｃｈｅｌｕｃｃｉ，Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２５７，２０１３，１８８７−１９３２；Ｃ．Ｐａｌｏｍｏ，Ｍ．Ｏｉａｒｂｉｄｅ，Ａ．Ｌａｓｏ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２５６１−２５７４；Ｇ．Ｂｌａｙ，Ｖ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｏｌｍｏｓ，Ｊ．Ｒ．Ｐｅｄｒｏ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１１，Ｎｏ．９，１１９５−１２１１；Ｆ．Ａ．Ｌｕｚｚｉｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，９１５−９４５；Ｊ．Ｂｏｒｕｗａ，Ｎ．Ｇｏｇｏｉ，Ｐ．Ｐ．Ｓａｉｋｉａ，Ｎ．Ｃ．Ｂａｒｕａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６，１７，３３１５−３３２６に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
【０１１１】
市販の触媒が、本発明の好ましい実施形態にしたがって使用され、例えば以下の表を参照されたい。
【０１１２】
【表２】
2019526554.tif 000056
【０１１３】
好ましくは、金属錯体触媒の群からの触媒は、本発明のこの第２の態様に使用される。
【０１１４】
より好ましい実施形態において、本明細書に記載される本発明の第２の態様の方法は、不斉ヘンリー反応であり、式（１−ａ−ＲＳ）
【化５４】
2019526554.tif 000057
で表される立体配置における式（１−ａ−Ｒ）の化合物を提供し、式中、式（２−ａ−Ｒ）の化合物と、式（３）の化合物との反応が、キラル触媒の存在下で行われる。
【０１１５】
好ましくは、前記キラル触媒は、金属およびキラルリガンドを含む金属錯体触媒の群から選択され、好ましくは、前記金属は、遷移金属であり、より好ましくは、前記金属は、Ｚｎ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｃｒ、およびＦｅの群から選択され、前記キラルリガンドは、１，１’−ビ−２−ナフトール（ＢＩＮＯＬ）リガンド、ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣ）リガンド（例えばトランス１，２−ＤＡＣ）、ジフェニルエチレンジアミン（ＤＰＥＮ）リガンド、カンファー−ピリジンリガンド、ビス−オキサゾリン（ＢＯＸ）リガンド、２つのオキサゾリン基（ＰｙＢＯＸ）と隣接するピリジン環を含むリガンド、ＩｎｄａＢＯＸリガンド、サレンリガンド、アミノ酸誘導リガンド（例えばＬ−バリンまたはＬ−プロリンから作製されたリガンド）、天然産物から誘導されるリガンド（例えばキナアルカロイド誘導体、スパルテイン誘導体、カンファー−ピリジン誘導体）、およびそれらの混合物の群から選択される。好ましい本発明の実施形態において、「市販のリガンド」の表において上述される市販のリガンドが使用される。好ましいキラルリガンドは、カンファー−ピリジン誘導リガンド、ＤＡＣリガンドおよびＤＰＥＮリガンドである。
【０１１６】
その一実施形態において、触媒は、金属およびキラルリガンドを含む金属錯体触媒であり、ここで、金属はＣｕであり、キラルリガンドは、カンファー−ピリジンリガンド、ＤＡＣリガンドおよびＤＰＥＮリガンドの群から選択される。
【０１１７】
特に好ましいのは、ＤＡＣリガンドであり、より特に好ましいのは、不斉ＤＡＣリガンドであり、さらにより特に好ましいのは、式（４ａ）
【化５５】
2019526554.tif 000058
の化合物であり、これは、本明細書において「Ｗｏｇｇｏｎリガンド」とも呼ばれる（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１１，３５３，１７９７−１８０６）。
【０１１８】
より特に好ましく、本発明の一実施形態でもあるのは、式（４ｂ）
【化５６】
2019526554.tif 000059
の化合物であり、これは、本明細書において「Ｓｅｄｅｌリガンド」とも呼ばれる。
【０１１９】
本発明の第２の態様のその一実施形態において、式（２−ａ）の化合物が、式（２−ａ−Ｒ）
【化５７】
2019526554.tif 000060
で表される立体配置を有し、式（１−ａ−Ｒ）で表される化合物が、式（１−ａ−ＲＳ）および（１−ａ−ＲＲ）
【化５８】
2019526554.tif 000061
で表される立体配置を有する化合物の混合物として生成される方法が提供される。
【０１２０】
好ましくは、式（１−ａ−ＲＳ）で表される立体配置を有する前記化合物は、少なくとも５０％まで、より好ましくは、少なくとも６０％まで、さらにより好ましくは、少なくとも６３％まで、最も好ましくは、少なくとも６５％まで、混合物中に存在する。
【０１２１】
本明細書に記載されるこのジアステレオマー的（または任意の鏡像異性的）純度は、例えば、以下または実施例に記載されるように、例えば、キラルＨＰＬＣまたは当該技術分野において公知の他の慣例的な分析方法によって測定され得る。
【０１２２】
本発明の第２の態様に係る別の実施形態において、本発明は、式（２−ａ）の化合物が、式（２−ａ−Ｒ）
【化５９】
2019526554.tif 000062
で表される立体配置を有し、式（１−ａ−Ｒ）で表される化合物が、式（１−ａ−ＲＲＲ）、（１−ａ−ＲＲＳ）、（１−ａ−ＲＳＲ）、および（１−ａ−ＲＳＳ）で表される立体配置を有する以下の化合物
【化６０】
2019526554.tif 000063
（上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの化合物からなる混合物として生成される方法を提供する。
【０１２３】
好ましくは、式（１−ａ−ＲＳＲ）で表される立体配置を有する化合物は、少なくとも５０％まで、好ましくは、少なくとも６０％まで、より好ましくは、少なくとも６３％まで、さらにより好ましくは、少なくとも６５％まで、混合物中に存在する。
【０１２４】
より特定的に、本発明の第２の態様に係る方法であって、触媒が、金属およびキラルリガンド金属を含む金属錯体触媒であり、金属がＣｕであり、キラルリガンドが、カンファー−ピリジンおよび／または式（４ａ）の化合物であり、好ましくは、金属がＣｕであり、キラルリガンドが、式（４ａまたは４ｂ）の化合物である方法が提供される。
【０１２５】
より具体的に、本発明の第２の態様に係る方法であって、触媒が、式（２−ａ）の化合物の分子の総量を基準にして、５〜２０ｍｏｌ％、好ましくは、８〜１２ｍｏｌ％の量の酢酸銅（ＩＩ）［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］、および式（４ａ）の化合物、８〜２３ｍｏｌ％、より好ましくは、１３〜１７ｍｏｌ％の量のＷｏｇｇｏｎリガンドを含む金属錯体触媒である方法が提供される。
【０１２６】
より具体的に、本発明の第２の態様に係る方法であって、触媒が、式（２−ａ）の化合物の分子の総量を基準にして、５〜２０ｍｏｌ％、好ましくは、８〜１２ｍｏｌ％の量の酢酸銅（ＩＩ）［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］、および式（４ｂ）の化合物、５〜２０ｍｏｌ％、より好ましくは、１０〜１４ｍｏｌ％の量のＳｅｄｅｌリガンドを含む金属錯体触媒である方法が提供される。
【０１２７】
第２の態様に係る方法のための溶媒として、極性プロトン性溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＡＣＮ））、または非極性非プロトン性溶媒（例えばトルエン）が使用され得る。あるいは、それらの溶媒／溶媒群またはイオン性液体の２つ以上の混合物が使用され得る。好ましくは、極性溶媒が使用される。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒が、高収率を達成するのに使用される。これに関して特に好ましい溶媒はＴＨＦである。アルデヒド、ケトンまたはニトロ基を含む全ての溶媒（例えばアセトン、ニトロメタン）は、それらの溶媒が不活性でないため、本発明の第２の態様に使用してはならない。
【０１２８】
反応速度を上昇させ、立体化学的選択性をさらに改善するために、塩基が、さらなる処理剤として、第２の態様に係る方法に加えられ得る。好適な塩基は、例えば１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、（−）−スパルテインである。高い転化速度および高い立体化学的選択性を確実にするために好ましい塩基はＤＢＵである。
【０１２９】
リガンド／塩基の好ましい組合せは、それらの組合せが、高い転化速度および高い選択性を提供するため、ＤＡＣ／ＤＢＵ、ＤＰＥＮリガンド／ＤＢＵ、カンファー−ピリジンリガンド／ＤＡＢＣＯである。これに関して特に好ましいのは、Ｗｏｇｇｏｎリガンド／ＤＢＵの組合せである。
【０１３０】
リガンド／塩基の好ましい組合せは、それらの組合せが、高い転化速度および高い選択性を提供するため、ＤＰＥＮリガンド／ＤＢＵまたはカンファー−ピリジンリガンド／ＤＡＢＣＯである。これに関して特に好ましいのは、Ｓｅｄｅｌリガンド／ＤＢＵの組合せである。
【０１３１】
副反応を避けるために、低温が好ましい。本発明に係る低温は、約０℃または０℃未満、好ましくは、０〜−７８℃、より好ましくは、−１５〜−５０℃、さらにより好ましくは、−２５〜−４５℃、さらにより好ましくは、−４５±５℃の温度である。
【０１３２】
好ましい実施形態において、本発明の第２の態様に係る方法は、−４５±５℃で、ＴＨＦ中のＤＢＵの存在下で行われる。
【０１３３】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の第２の態様に係る方法は、式（２−ａ）の化合物の分子の総量を基準にして、８〜１２ｍｏｌ％の量の酢酸銅（ＩＩ）［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］、および式（４）の化合物、１３〜１７ｍｏｌ％のＷｏｇｇｏｎリガンド、および溶媒としてのＴＨＦ中の塩基としてのＤＢＵの存在下で、および−４５±５℃の温度で行われる。
【０１３４】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の第２の態様に係る方法は、式（２−ａ）の化合物の分子の総量を基準にして、８〜１２ｍｏｌ％の量の酢酸銅（ＩＩ）［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］、および式（４ａ）の化合物、１０〜１４ｍｏｌ％のＳｅｄｅｌリガンド、および溶媒としてのＴＨＦ中の塩基としてのＤＢＵの存在下で、および−４５±５℃の温度で行われる。
【０１３５】
セクションＣ：オキシム酸化（スキーム３Ａ、最後の工程）
さらなる本発明の実施形態において、特に、本発明の第２の態様に係る方法の要素として、式（２−ａ）
【化６１】
2019526554.tif 000064
の化合物、好ましくは、式（２−ａ−Ｒ）
【化６２】
2019526554.tif 000065
の化合物が、式（２−ｂ）
【化６３】
2019526554.tif 000066
の化合物、好ましくは、式（２−ｂ−Ｒ）
【化６４】
2019526554.tif 000067
（上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物の酸化によって調製される方法であって、
前記酸化が、１つまたは複数の酸化剤および任意選択的に触媒の使用を含み、好ましくは、前記酸化剤が、過酸化水素−尿素（尿素過酸化水素（ＵＨＰ）とも呼ばれる）であり、好ましくは、触媒が使用され、前記触媒が、タングステン（Ｗ）であり、より好ましくは、前記触媒が、タングステン酸塩であり、さらにより好ましくは、前記触媒が、タングステン酸ナトリウムである方法が提供される。
【０１３６】
酸化剤として、特に、尿素過酸化水素（ＵＨＰ）、過ホウ酸ナトリウム（ＳＰＢ）および過炭酸ナトリウム（ＳＰＣ）、オキソン（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）、Ｍｏ（ＩＶ）オキソジペルオキソ錯体［ＢｚＯＭｏＯ（Ｏ２）２］−ｔＢｕ４Ｎ＋（Ｂｅｎｚ−Ｍｏ）、過酢酸（ＰＡＡ）、過ギ酸（ＰＦＡ）、過トリフルオロ酢酸（ＰＴＦＡ）、またはペルオキシアセトイミド酸が使用され、好ましくは、ＵＨＰが使用される。より具体的に、ＵＨＰが、１当量の式（２−ｂ−Ｒ）の化合物に対して、２〜４当量、好ましくは、３当量の量で使用される。
【０１３７】
反応時間を減少させるために、触媒が使用され得る。触媒として、特に、タングステン酸ナトリウム、メチルトリオキソレニウム（ＭＴＯ）、またはモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（ＭＭＰＰ）が使用される。好ましくは、タングステン酸ナトリウムが使用される。より好ましくは、タングステン酸ナトリウム二水和物が使用される。より具体的に、タングステン酸ナトリウム二水和物が、１当量の式（２−ｂ−Ｒ）の化合物に対して、０．３〜０．７当量、好ましくは、０．５当量の量で使用される。
【０１３８】
反応は、好ましくは、高温で、好ましくは、３０〜８０℃で、より好ましくは、４０〜６０℃、さらにより好ましくは、５０±５℃で行われる。
【０１３９】
反応および転化速度を上昇させるために、反応は、好ましくは、４０〜６０℃で、好ましくは、５０±５℃で行われ、ＵＨＰの量は、２〜４当量、好ましくは、３当量まで増加され得る。
【０１４０】
溶媒として、極性溶媒が好ましくは使用される。より好ましくは、プロトン性極性溶媒が使用される。さらにより好ましくは、メタノールが、溶媒として使用される。
【０１４１】
好ましい実施形態において、この方法は、１当量の式（２−ｂ−Ｒ）の化合物に対して、２〜４当量、好ましくは、３当量の量の酸化剤としてのＵＨＰを用いて、および０．３〜０．７当量、好ましくは、０．５当量の量の触媒としてのタングステン酸ナトリウム二水和物を用いて、ならびに極性溶媒、好ましくは、プロトン性極性溶媒中で、より好ましくは、メタノール中で、３０〜８０℃で、より好ましくは、４０〜６０℃で、さらにより好ましくは、５０±５℃で行われる。
【０１４２】
セクションＤ：オキシム形成（スキーム３Ａ、第２の工程）
さらなる本発明の実施形態として、式（２−ｂ）
【化６５】
2019526554.tif 000068
の化合物、好ましくは、式（２−ｂ−Ｒ）
【化６６】
2019526554.tif 000069
（上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物が、
式（２−ｃ）
【化６７】
2019526554.tif 000070
の化合物、好ましくは、式（２−ｃ−Ｒ）
【化６８】
2019526554.tif 000071
（上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物のオキシム形成によって調製される、特に、本発明の第２の態様に係る方法の工程としての方法であって、
前記オキシム形成が、好ましくは、ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用を含む方法がさらに提供される。
【０１４３】
ヒドロキシルアミン源として、水（５０％）中のヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミン塩（Ｈ２ＮＯＨ）２・Ｈ２ＳＯ４またはＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌが、好ましくは使用される。より好ましくは、水（例えば５０％）中のヒドロキシルアミンが使用される。
【０１４４】
ヒドロキシルアミンは、式（２−ｃ−Ｒ）の化合物に対して最小で１０％過剰の量で使用され、好ましくは、それは、式（２−ｃ−Ｒ）の化合物に対して１０％過剰で使用される。
【０１４５】
溶媒として、極性溶媒が使用され、好ましくは、非プロトン性極性溶媒が使用され、より好ましくは、アセトニトリルが、溶媒として使用される。
【０１４６】
この方法は、好ましくは、周囲温度（例えば１５〜３０℃）で行われる。
【０１４７】
好ましい実施形態において、この方法は、極性溶媒中で式（２−ｃ−Ｒ）の化合物に対して１０％過剰で水（５０％）のヒドロキシルアミンを用いて行われ、好ましくは、非プロトン性極性溶媒が、より好ましくは、周囲温度でアセトニトリルが使用される。
【０１４８】
セクションＥ：ヒドロホルミル化（スキーム３Ａ、第１の工程）
さらなる本発明の実施形態として、特に、セクションＤのオキシム形成を進行する工程として、式（２−ｃ）
【化６９】
2019526554.tif 000072
の化合物、好ましくは、式（２−ｃ−Ｒ）
【化７０】
2019526554.tif 000073
の化合物が、式（２−ｄ）のメタクリレート
【化７１】
2019526554.tif 000074
（上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）（すなわち、化合物は、メタクリレートまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルメタクリレート、好ましくは、エチルメタクリレートである）のヒドロホルミル化、好ましくは、不斉ヒドロホルミル化によって調製される、特に、本発明の第２の態様に係る方法の一部としての方法であって；
前記ヒドロホルミル化が、一酸化炭素（ＣＯ）、水素（Ｈ２）および任意選択的に金属錯体触媒の使用を含む方法がさらに提供される。
【０１４９】
一実施形態において、前記金属錯体触媒は、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、またはスズ（Ｓｎ）、またはキラルリガンドと組み合わせたそれらの組合せを含む。好ましい金属／キラルリガンド組合せは、Ｒｈと組み合わせた（Ｒ，Ｒ）−（＋）−１，２−ビス（ｔ−ブチル−メチル−ホスフィノ）ベンゼン（（Ｒ，Ｒ）−ＢｅｎｚＰ＊）またはＳｎ／Ｐｔと組み合わせた（Ｓ，Ｓ）−（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（Ｓ，Ｓ−ＤＩＯＰ）である。より好ましくは、前記触媒は、ＰｔＣｌ（ＳｎＣｌ３）［（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ］である。
【０１５０】
この方法は、加圧下で、オートクレーブ反応器中で、好ましくは、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙオートクレーブ反応器中で、好ましくは、３００ｍＬ中の４０バールのＣＯ／Ｈ２に等しい圧力で、特に行われる。
【０１５１】
エチルメタクリレートは、好ましくは、非極性溶媒に溶解され；より好ましくは、それは、トルエンに溶解される。
【０１５２】
ＣＯおよびＨ２の間の比率は、好ましくは、１：２〜２：１であり、好ましくは、比率は１：１である。
【０１５３】
この方法は、好ましくは、高温で、より好ましくは、５０〜１００℃で、さらにより好ましくは、７０±１０℃で行われる。
【０１５４】
前記高温は、好ましくは、合計で５０〜１００時間、より好ましくは、５０〜１００時間、さらにより好ましくは、７０±１０時間にわたって適用される。
【０１５５】
好ましい実施形態において、この方法は、加圧下で、オートクレーブ反応器中で、例えばＨａｓｔｅｌｌｏｙオートクレーブ反応器中で、好ましくは、３００ｍＬ中の４０バールのＣＨ／Ｈ２に等しい圧力で、触媒ＰｔＣｌ（ＳｎＣｌ３）［（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ］を用いて行われる一方、エチルメタクリレートは、非極性溶媒に溶解され；好ましくは、それは、トルエンに溶解され、ＣＯおよびＨ２の間の比率は、１：２〜２：１であり、好ましくは、比率は１：１であり、好ましくは、５０〜１００℃、より好ましくは、７０±１０℃の高温が、特に、合計で５０〜１００時間、好ましくは、７０±１０時間にわたって適用される。
【０１５６】
セクションＦ（スキーム３Ｂおよびスキーム４）（上記のセクションＣ〜Ｅの代替例）
式（２−ａ）の化合物を得るための上記の方法の代替例として、式（２−ａ）
【化７２】
2019526554.tif 000075
の化合物が、好ましくは、ＤＢＵ、ＣｓＦ／ｎＢｕ４ＮＣｌ、およびテトラメチルグアニジンから選択される塩基、最も好ましくは、テトラメチルグアニジンの存在下で、式（２−ｄ）
【化７３】
2019526554.tif 000076
の化合物を、ニトロメタンで処理し、続いて、任意選択的に、式（２−ａ）の化合物のキラル分離を行って、式（２−ａ−Ｒ）
【化７４】
2019526554.tif 000077
（上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物を得ることによって調製される、特に、本発明の第２の態様に係る方法の一部としての方法がさらに提供される。
【０１５７】
一実施形態において、キラル分離は、（溶液、分散体またはエマルジョンからの）キラル結晶化によって、またはキラル（特に、擬似移動床（ＳＭＢ））クロマトグラフィーによって行われ、好ましくは、前記キラル分離は、キラル擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーによって行われる。
【０１５８】
キラル結晶化は、まず、化合物（２−ａ）を、強塩基、好ましくは、水酸化カリウム（ＫＯＨ）で鹸化し、第２に、キラルアミン、好ましくは、シンコニジウム塩または（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、最も好ましくは（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンの存在下で、キラル結晶化を行い、最後におよび任意選択的に、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、対応するＣ１〜Ｃ６−アルキルアルコール、好ましくは、エタノールでエステル化を行うことによって行われる。
【０１５９】
キラルＳＭＢクロマトグラフィーは、キラルＨＰＬＣカラム（例えばＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ２０ｕｍ  ８×（１００×５０ｍｍ）を備えたＳＭＢユニット（例えばＢａｙｅｒ  ＣＣ５０  ＳＭＢ）を用いることによって行われる。好ましくは、式（２−ａ）の化合物は、ｎ−ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、および少量（１０％未満）を含む溶媒混合物中で、より好ましくは、比率６５／３４／１のメタノールｎ−ヘプタン／ｔ−ブチルメチルエーテル／メタノールの溶媒混合物中で、５〜１５ｇ／Ｌ、より好ましくは、約１０ｇ／Ｌの濃度で系に供給される。流量は、以下のとおりである：溶離剤の場合２０〜３０Ｌ／時、供給物の場合０．２５〜０．７５Ｌ／時、抽出物の場合３〜８Ｌ／時、ラフィネートの場合１〜３Ｌ／時、再利用の場合１５〜２０Ｌ／時。切り替え時間は、５０〜１００秒、好ましくは、７０〜７５秒に設定される。
【０１６０】
セクションＧ：ニトロ水素化（スキーム１）
本発明の第２の態様によれば、特に、本発明の第２の態様に係る方法の後であるが、また、独立して別個の実施形態として、式（１−ｂ）
【化７５】
2019526554.tif 000078
の化合物、好ましくは、式（１−ｂ−Ｒ）
【化７６】
2019526554.tif 000079
の化合物を生成するための方法であって、
任意選択的に、窒素保護剤、好ましくは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で、式（１−ａ）
【化７７】
2019526554.tif 000080
の化合物、好ましくは、式（１−ａ−Ｒ）
【化７８】
2019526554.tif 000081
（上式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物の水素化を含む方法が提供される。
【０１６１】
この方法の一実施形態において、式（１−ａ−Ｒ）の化合物は、式（１−ａ−ＲＳ）
【化７９】
2019526554.tif 000082
のものであり、式（１−ｂ−Ｒ）の化合物は、式（１−ｂ−ＲＳ）
【化８０】
2019526554.tif 000083
のものである。
【０１６２】
いずれの場合も、Ｒ１、Ｒ’およびＲ’’が、式（１−ｂ）の化合物について定義されるとおりである。
【０１６３】
その一実施形態において、式（１−ｂ−Ｒ）
【化８１】
2019526554.tif 000084
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物を生成するための方法であって、式（１−ｂ−Ｒ）の前記化合物が、式（１−ｂ−ＲＲ）および（１−ｂ−ＲＳ）
【化８２】
2019526554.tif 000085
で表される立体配置を有する化合物の混合物であり、ここで、式（１−ｂ−ＲＳ）で表される立体配置を有する前記化合物が、少なくとも６０％まで、より好ましくは、少なくとも６３％まで、さらにより好ましくは、少なくとも６５％まで、混合物中に存在する方法が提供される。
【０１６４】
前記実施形態において、この方法は、式（１−ａ−ＲＲ）および（１−ａ−ＲＳ）
【化８３】
2019526554.tif 000086
で表される立体配置を有する化合物の混合物を水素化する工程、および窒素保護剤、好ましくは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）の使用を含み、ここで、式（１−ａ−ＲＳ）で表される立体配置を有する化合物が、少なくとも６０％まで、好ましくは、少なくとも６３％まで、より好ましくは、少なくとも６５％まで、前記混合物中に存在する。
【０１６５】
Ｒ１、Ｒ’およびＲ’’が、式（１−ｂ）の化合物について定義されるとおりである。
【０１６６】
その一実施形態において、水素化は、金属触媒、好ましくは、ニッケル、パラジウムまたは白金、より好ましくは、ラネーニッケル、さらにより好ましくは、ラネーニッケルタイプ３２０２の群から選択される金属を含む金属触媒の使用を含む。
【０１６７】
この方法は、好ましくは、水素化反応器中で行われる。好ましくは、触媒は、５０％の水スラリーとしてこの方法に適用される。
【０１６８】
窒素保護基誘導剤、特に、Ｂｏｃ２Ｏは、好ましくは、式（１−ａ−ＲＳ）および（１−ａ−ＲＲ）の化合物のモル量の合計に対してモル過剰で、好ましくは、２０〜１００％過剰で、より好ましくは、５０±１０％過剰で、この方法に使用される。
【０１６９】
この方法は、好ましくは、加圧水素を用いて行われ、例えば、水素は、４バールまで加圧される。
【０１７０】
この方法は、好ましくは、高温、より好ましくは、３０〜７０℃、さらにより好ましくは、３５〜５０℃、さらにより好ましくは、４０〜４５℃で行われる。
【０１７１】
高温は、好ましくは、２〜２４時間、好ましくは、５〜１５時間、より好ましくは、１０±２時間にわたって適用される。
【０１７２】
好ましい実施形態において、この方法は、２〜２４時間、好ましくは、５〜１５時間、より好ましくは、１０±２時間にわたって、高温、好ましくは、３０〜７０℃、より好ましくは、３５〜５０℃、さらにより好ましくは、４０〜４５℃で、加圧水素を用いて、好ましくは、４バールまで加圧された水素を用いて、式（１−ａ−ＲＳ）および（１−ａ−ＲＲ）の化合物の合計に対して過剰で、好ましくは、２０〜１００％過剰で、より好ましくは、５０±１０％過剰でＢｏｃ２Ｏを用いて、５０％の水スラリーとしてラネーニッケルを用いて行われる。
【０１７３】
本発明のこの態様の特定の一実施形態において、セクションＧのこの方法において、式（１−ａ）の化合物は、上記のセクションＢに記載される方法によって生成される。
【０１７４】
セクションＨ：還元（スキーム１）
本発明の第４の態様によれば、特に、セクションＦに記載される方法に続いて、式（６）
【化８４】
2019526554.tif 000087
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化８５】
2019526554.tif 000088
の化合物を生成するための方法であって、
式（１−ｂ）
【化８６】
2019526554.tif 000089
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、基ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（１−ｂ−Ｒ）
【化８７】
2019526554.tif 000090
の化合物を取り（ｔａｋｉｎｇ）、任意選択的に、式（１−ｂ）の化合物を、ＯＨ活性化剤で処理して、式（１−ｄ）
【化８８】
2019526554.tif 000091
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、Ｒ４が、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるＯＨ活性化基である）の化合物；
好ましくは、式（１−ｄ−Ｒ）
【化８９】
2019526554.tif 000092
の化合物を得る工程と、
式（１−ｄ）
【化９０】
2019526554.tif 000093
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、Ｒ４が、水素または好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるＯＨ活性化基である）の化合物、
好ましくは、式（１−ｄ−Ｒ）
【化９１】
2019526554.tif 000094
の化合物を、水素化反応に供して、式（６）の、好ましくは、式（６−Ｒ）の化合物を得る工程とを含む方法が提供される。
【０１７５】
本明細書におけるＯＨ活性化剤は、ヒドロキシル基を脱離基に転化し得る任意の試薬である。好適なＯＨ活性化剤の例は、アルコールをエステルに変換するアシル化剤、またはアルコールをカーボネートに変換するアシル化剤、例えばクロロホルメート、例えばマグネシウムまたはリチウムアルキレート、例えばリチウムｔｅｒｔ−アミレートと組み合わされたクロロギ酸メチル、またはスルホン化剤、例えばメタンスルホニル−またはトルエンスルホニルハロゲン化物、例えばアルコールをスルホネートに変換するメタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドである。
【０１７６】
一実施形態において、ＯＨ活性化剤は、クロロギ酸Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、任意選択的に置換されるハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−スルホニルおよび任意選択的に置換されるハロゲン化Ｃ６〜Ｃ１０−アリールスルホニルから選択される。
【０１７７】
上記の方法の一実施形態において、式（１−ｂ−Ｒ）の化合物は、式（１−ｂ−ＲＳ）
【化９２】
2019526554.tif 000095
のものであり、式（１−ｄ−Ｒ）の化合物は、式（１−ｄ−ＲＳ）
【化９３】
2019526554.tif 000096
のものであり、式（６−Ｒ）の化合物は、式（６−ＲＳ）
【化９４】
2019526554.tif 000097
のものであり；式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’およびＲ’’が、上記のそれぞれの化合物について定義されるとおりである。
【０１７８】
この方法の一実施形態において、式（１−ｄ）または（１−ｂ）の化合物の水素化は、触媒、好ましくは炭素に担持されたＰｔ、Ｐｄ、またはＲｈから選択される、好ましくは遷移金属触媒の存在下で行われ、より好ましくは、遷移金属触媒は、炭素に担持されたＰｄ（Ｐｄ／Ｃ）である。
【０１７９】
この態様の実施形態において、ＯＨ基活性化は、塩基、好ましくは、リチウムｔｅｒｔ−アミレートの存在下で、および水素化に続いて、好ましくは、ＯＨ活性化剤としてクロロギ酸メチルを用いて行われ、水素化反応は、金属触媒の存在下で行われ、好ましくは、前記金属触媒は、パラジウムを含み、さらにより好ましくは、水素化は、パラジウム炭の存在下で加圧水素を用いて行われる。
【０１８０】
ＯＨ活性化ならびに水素化の両方の反応工程は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒中で、より好ましくは、酢酸イソプロピル中で行われる。好ましくは、水が、水素化工程のために加えられる。
【０１８１】
ＯＨ活性化は、好ましくは、数分間から数時間（ｈ）の反応時間にわたって冷却温度で、好ましくは、３０分間〜５時間にわたって−２０〜１０℃、より好ましくは、２〜４時間にわたって−５〜５℃、さらにより好ましくは、３時間にわたって０〜２℃の範囲で行われる。水素化は、好ましくは、数時間（ｈ）から数日間までにわたって高温および加圧下で、より好ましくは、５〜３６時間にわたって４０〜８９℃および２〜２０バール、さらにより好ましくは、１６〜２４時間にわたって７０〜８０℃および８〜１３バールの範囲で、さらにより好ましくは、約２０時間にわたって約７５℃および約１１バールで行われる。
【０１８２】
好ましくは、水素化触媒は、パラジウム炭、より好ましくは、パラジウム５％／炭、５０％水湿潤である。好ましくは、触媒は、タイプ４３７のものである。
【０１８３】
最も好ましくは、ＯＨ活性化は、３時間にわたって０〜２℃で、酢酸イソプロピル中で行われ、水素化は、パラジウム５％／炭、タイプ４５７、５０％水湿潤とともに、２０時間にわたって７５℃で、酢酸イソプロピル／水中で行われる。
【０１８４】
本発明の別の実施形態において、式（１−ｂ）の化合物または式（１−ｄ）の化合物（式中、Ｒ４が水素である）は、このセクションＨの方法に使用される場合、セクションＧの方法にしたがった方法によって生成される。
【０１８５】
さらなる実施形態において、上述される方法であって、式（６）
【化９５】
2019526554.tif 000098
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化９６】
2019526554.tif 000099
の化合物を得るための工程Ｂ）における水素化反応が、式（７）（式中、Ｒ１、Ｒ’およびＲ’’が、式（６）
【化９７】
2019526554.tif 000100
の化合物について定義されるとおりであり、式中、Ｒ’が、水素または窒素保護基、好ましくは、水素またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）の中間化合物を介して、
好ましくは、式（７−Ｒ）
【化９８】
2019526554.tif 000101
（ここで、Ｒ’が直前に定義されるとおりである）の中間化合物を介して行われ；この化合物が、好ましくは、水および／またはＣ１〜Ｃ６−アルカノールを含む開環剤と反応されて、式（６）の化合物が得られる方法が提供される。
【０１８６】
ラクタム開環反応は、塩基性、中性または酸性条件下で起こり得る。開環剤の例は、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）などの求核性塩基または金属アルコキシド（ナトリウムエトキシドなど）などの中性化合物である。さらなる例は、好ましくは、水の存在下で、ルイス酸またはブレンステッド酸である。好ましい酸は、硫酸、過塩素酸および塩酸などの無機酸である。パラ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸も、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）などのポリマーに結合した酸と同様に好適である。特に、塩酸が、開環剤として使用される。
【０１８７】
開環剤は、触媒的にまたは化学量論的に使用される。好ましくは、開環剤は、１〜１０当量の量で使用される。
【０１８８】
開環反応は、広い温度範囲内、例えば−１０℃〜＋１５０℃で行われる。好ましくは、反応は、＋２０℃〜＋１２５℃で行われる。反応は、好ましくは、様々な溶媒、例えば、水、もしくはエタノールまたはこれらの混合物中で行われる。トルエン、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのさらなる溶媒が、使用され得、好ましくは、エタノールおよび／または水が使用される。
【０１８９】
化合物（１−ｄ）、またはその塩から、化合物（６）、またはその塩への反応は、好ましくは、様々な実施形態にしたがって行われる。例えば、式（１−ｄ）（式中、Ｒ’が水素である）で表される化合物、またはその塩、または式（６）（式中、Ｒ’が、上に定義される窒素保護基、好ましくは、ピバロイル基またはＢＯＣ基である）で表される化合物、またはその塩が、出発材料として使用され得る。式（１−ｄ）（式中、Ｒ’が、上に定義される窒素保護基である）で表される化合物、またはその塩が、出発材料として使用される場合、好ましくは、窒素保護基は、開環反応中に除去される。これは、好ましくは、式（６）（式中、Ｒ’が水素である）で表される化合物、またはその塩が得られることを意味する。
【０１９０】
さらにより好ましくは、前記方法において、式（６−Ｒ）の化合物は、式（６−ＲＳ）
【化９９】
2019526554.tif 000102
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）のものであり、
式（７−Ｒ）の化合物は、式（７−ＲＳ）
【化１００】
2019526554.tif 000103
（式中、Ｒ’が、水素または窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）のものである。
【０１９１】
別の実施形態において、上述される方法であって、式（６）
【化１０１】
2019526554.tif 000104
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の得られる化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化１０２】
2019526554.tif 000105
の化合物が、式（８）
【化１０３】
2019526554.tif 000106
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（８−Ｒ）
【化１０４】
2019526554.tif 000107
の化合物へとさらに反応される方法が提供される。
【０１９２】
その一実施形態において、前記方法において、式（６−Ｒ）の化合物は、式（６−ＲＳ）
【化１０５】
2019526554.tif 000108
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）のものであり、
式（８−Ｒ）の化合物は、式（８−ＲＳ）
【化１０６】
2019526554.tif 000109
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）（その場合、これは、サクビトリルを指す）のものである。
【０１９３】
セクションＩ：新規な中間体の使用
本発明の第３の態様によれば、式（１）
【化１０７】
2019526554.tif 000110
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ３が、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＯ２であり、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ３が−ＮＨＲ’であり、Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される）の化合物の、
式（８）
【化１０８】
2019526554.tif 000111
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物の調製における、
好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における使用が提供される。
【０１９４】
これは、例えば、以下の文献またはその類似物に記載されるように、当該技術分野において公知の方法にしたがって行われ得る：国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット中の実施例５は、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（式（７−Ｒ）（式中、Ｒ’が水素である）の化合物）からの、式（６−Ｒ）（式中、Ｒ１が水素であり、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれが水素である）の化合物の遊離酸ＨＣｌ塩の形成を示す：
【化１０９】
2019526554.tif 000112
（前のスキーム中の右側の化合物は、ＨＣｌ塩の形態で、式（６−ＲＳ）（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ１のそれぞれが水素である）に該当する）。
【０１９５】
国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット中の実施例８は、Ｎ−保護された形態：
【化１１０】
2019526554.tif 000113
へのさらなる反応を示す。
【０１９６】
国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット中の実施例９−１は、塩化チオニル
【化１１１】
2019526554.tif 000114
による遊離エチルエステルの形成を示す。
【０１９７】
一般的な形態についての国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット中のスキーム５（４０頁）は、式（６−ＲＳ（式中、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれが水素であり、Ｒ１がエチルである））に該当するエチルエステルから、サクビトリルのカルシウム塩をもたらす：
【化１１２】
2019526554.tif 000115
【０１９８】
国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット中の実施例９−２は、アミノ−エチルエステルの結晶化の方法を提供する。
【０１９９】
米国特許第５，２１７，９９６号明細書中の実施例１は、上記のスキーム中の工程（ａ）および実施例４と同様の製造が、ナトリウム塩の形成を引き起こすことを示す。
【０２００】
あるいは、サクビトリルは、例えば、以下のスキームの左側に示される式（６−ＲＳ）（式中、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれが水素であり、Ｒ１がエチルである）に該当する化合物から、以下のスキームの右側に示される式（８−Ｒ）（式中、Ｒ１がエチルである）に該当する化合物（これは、ＡＨＵ３７７＝サクビトリルである）へと、当該技術分野において公知の方法にしたがって、以下の反応スキームにしたがって形成され得る。
【化１１３】
2019526554.tif 000116
【０２０１】
特に、国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレットの１２３および１２４頁における実施例１３は、前の反応スキームの左側に示される化合物の遊離塩基を有する非活性化ラクタム（イミドとして活性化しない）と、そのラクタム前駆体との間の結合を説明している。
実施例１３：（２−ａ，Ｒ１＝Ｈ）〜（３−ａ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｅｔ）
【化１１４】
2019526554.tif 000117
（Ｘ＝ハロ、特に、Ｃｌである）。
【０２０２】
これらのおよび他の公知の方法は、サクビトリルまたはその塩の製造の特定の例であり、したがって、サクビトリルまたは関連化合物の製造が想定または言及される本発明の部分の一形態を表す。したがって、サクビトリルの製造について本明細書に開示される式（６−ＲＳ）の化合物の使用は、当業者が明らかに対応可能である。
【０２０３】
別の実施形態は、式（１−ａ−Ｒ）
【化１１５】
2019526554.tif 000118
の化合物であって、前記化合物が、好ましくは、式（１−ａ−ＲＳ）および（１−ａ−ＲＲ）
【化１１６】
2019526554.tif 000119
で表される立体配置を有する化合物の混合物であり、ここで、式（１−ａ−ＲＳ）で表される立体配置を有する化合物が、少なくとも６０％まで、好ましくは、少なくとも６３％まで、より好ましくは、少なくとも６５％まで、混合物中に存在する化合物の、ＮＥＰ阻害剤の調製における、特に、サクビトリル（Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸）、またはその塩の調製における使用が提供される。
【０２０４】
本発明の実施形態として、式（７−Ｒ−Ｈ）
【化１１７】
2019526554.tif 000120
の化合物であって、前記化合物（７−Ｒ−Ｈ）が、立体異性体３Ｒ５Ｓおよび３Ｒ５Ｒの混合物であり、ここで、式（７−ＲＳ−Ｈ）
【化１１８】
2019526554.tif 000121
の立体異性体３Ｒ５Ｓが、少なくとも６０％まで、好ましくは、少なくとも６３％まで、より好ましくは、少なくとも６５％まで、混合物中に存在する化合物の、ＮＥＰ阻害剤の調製における、特に、式（Ａ）：
【化１１９】
2019526554.tif 000122
で表されるＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（当該技術分野においてサクビトリルとしても知られている）、またはその塩の調製における使用がさらに提供される。
【０２０５】
化合物（７−ＲＳ−Ｈ）をベースとする前記ブタン酸エチルエステルを生成するための方法は、国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット（例えば３７〜４０頁）に記載されている。バルサルタンと一緒にサクビトリルの錯体を生成するための方法は、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットに記載されている。前記錯体は、心血管疾患の治療に有用である。
【０２０６】
セクションＨ：Ｓｅｄｅｌリガンド
本発明の第１の態様によれば、本明細書において「Ｓｅｄｅｌリガンド」とも呼ばれる式（４ｂ）
【化１２０】
2019526554.tif 000123
の化合物も提供される。
【０２０７】
前記Ｓｅｄｅｌリガンドは、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）フェノールまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェノールとも呼ばれる。前記Ｓｅｄｅｌリガンドは、遷移金属、好ましくは、Ｃｕと一緒に、新たなＣ−Ｃ結合が生成される、アルデヒド化合物によるニトロ化合物の不斉（立体選択的ヘンリー反応のための触媒として働く錯体を形成するのに好適な不斉キラルＮ，Ｎ，Ｏ−リガンドである。前記Ｓｅｄｅｌリガンドは、冷却温度、好ましくは、０℃未満で、より好ましくは、約−２０℃〜−５０℃で、非プロトン性であるが極性の有機溶媒、好ましくは、ＴＨＦ中で、０．１〜２０ｍｏｌ％の遷移金属、好ましくは、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、および任意選択ではあるが、好ましくは、約１〜２０ｍｏｌ％の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と一緒に、好ましくは、０．１〜２０ｍｏｌ％の量で使用される。
【実施例】
【０２０８】
以下、本発明が、より詳細に、かつ実施例を参照して具体的に説明され、実施例は、例示するのに用いられ、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
【０２０９】
実施例１：エチルメタクリレートからのエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソブタノエート（化合物２−ｃ−Ｒ−Ｅｔ）
【化１２１】
2019526554.tif 000124
３００ｍｌのＨａｓｔｅｌｌｏｙオートクレーブ中に、アルゴン雰囲気下で、エチルメタクリレート（５．７２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍｌ）およびＰｔＣｌ（ＳｎＣｌ３）［（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ］触媒（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９６，２８１−２９０，１９８５にしたがった、ジクロロビス（ベンゾニトリル）白金（ＩＩ）（ＡＢＣＲ）および（＋）−１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，４（別名、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ（Ｆｌｕｋａ）および塩化スズ（ＩＩ）（Ａｃｒｏｓ）からの触媒の調製を参照）（０．２４ｇ、０．５ｍｏｌ％）を入れた。オートクレーブをＣＯ／Ｈ２１：１で３回フラッシュした後、４０バールのＣＯ／Ｈ２１：１の圧力を、周囲温度で調整し、次に、反応物を、合計で７０時間にわたって７０℃に加熱した。７０℃で３０時間後、圧力を１１バールに低下させ、反応混合物を、ＩＰＣ分析のために周囲温度に冷却し、その後、圧力を、もう１回、４０バールに調整し、反応混合物を、７０℃でさらに４０時間撹拌した。次に、混合物を、５０℃未満の温度、５０ミリバールで回転蒸留して、溶媒を除去し、次に、得られた残渣を、５０℃、０．３ミリバールで蒸留して、２．４２ｇの化合物（２−ｃ−Ｅｔ）を、液体としてＲ−鏡像異性体（２−ｃ−Ｒ−Ｅｔ）が富化された混合物として得た（異性体の混合物を含む総収率３３％）。
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２４（６Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．８６−３．０２（２Ｈ）、４．１２−４．１９（２Ｈ）、９．７８（１Ｈ）
キラルＧＣ（ＦＩＤ）、１２．９８分および１３．２６分（Ｒ：Ｓ＝６４：３６、２９％のｅｅ）；カラムＣＰ−ＣｈｉｒａＳｉｌ  Ｄｅｘ  ＣＢ  ２５×０．２５；５０℃、１６０℃に上昇。
【０２１０】
実施例２：エチル（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソブタノエート（ラセミ化合物２−ｃ−Ｅｔ）からのラセミエチル−４−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルブタノエート（ラセミ化合物２−ｂ−Ｅｔ）
【化１２２】
2019526554.tif 000125
化合物（２−ｃ−Ｅｔ）（１．９ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）に溶解させ、次に、水中５０％のヒドロキシルアミン（１４．５０ｍｍｏｌ）を加え、４０分間にわたって撹拌した。さらなる水中５０％のヒドロキシルアミン（１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２０分後に抽出（２×１０ｍＬのＤＣＭ／水）によって後処理した（ｗｏｒｋｅｄ  ｕｐ）。溶媒を蒸発させ、２．１ｇのラセミ化合物（２−ｂ−Ｅｔ）を液体（１００％）として得た。
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２５（６Ｈ）、２．３４（１Ｈ）、２．６４（２Ｈ）、４．１５（２Ｈ）、７．４５、６．７８（１Ｈ）
ＧＣ（ＦＩＤ）、Ｒｔ＝７．３９分；カラム（３０ｍ×０．３２ｍｍ×２．５ｕｍ）；５０℃、３１０℃に上昇。
【０２１１】
実施例３：ラセミエチル−４−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルブタノエート（ラセミ化合物２−ｂ−Ｅｔ）からのラセミエチル−２−メチル−４−ニトロブタノエート（ラセミ化合物２−ａ−Ｅｔ）
【化１２３】
2019526554.tif 000126
化合物（２−ｂ−Ｅｔ）（０．３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）に溶解させ、タングステン酸ナトリウム二水和物（３１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および尿素過酸化水素（５３２ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌された反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。化合物（２−ａ−Ｅｔ）は、熱的安定性の理由で単離しなかったが、次の工程のためにそのまま溶液中で使用されてもよい。
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２５（６Ｈ）、２．１０−２．２０（１Ｈ）、２．３０−２．３５（１Ｈ）、２．５０−２．６０（１Ｈ）、４．１５（２Ｈ）、４．４０−４．５０（２Ｈ）
ＧＣ（ＦＩＤ）、Ｒｔ＝１０．４６分；カラムＤＢ−ＸＬＢ（３０ｍ×０．３ｍｍ、１μＬの層）；７分間にわたって８０℃から１５０℃、２分間保持、２．２５分間にわたって２４０℃に上昇。
【０２１２】
実施例４：エチルメタクリレートからのラセミエチル−２−メチル−４−ニトロブタノエート（ラセミ化合物２−ａ−Ｅｔ）
【化１２４】
2019526554.tif 000127
ニトロメタン（１２０３ｇ、１９．７１ｍｏｌ）中のエチルメタクリレート（４５ｇ、０．３９４ｍｏｌ）の溶液に、テトラメチルグアニジン（９．０８ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次に、反応塊を、ＴＢＭＥ（６７５ｍＬ）で希釈し、１．５ＮのＨＣｌ溶液（１３５ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌した。飽和塩水溶液（２１０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、塩水溶液（２８０ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥとニトロメタンとの混合物を含有する有機層を、３０℃未満の温度で、減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエン（９０ｍＬ）で取り除いた。次に、粗生成物を、ビグリューカラムを用いた高真空分別蒸留（最大ジャケット温度（ｊａｃｋｅｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を、安全上の理由で１００℃に設定した）によって精製して、４２．６ｇのラセミ体４（６１．６％の収率）を得た。
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２５（６Ｈ）、２．１０−２．２０（１Ｈ）、２．３０−２．３５（１Ｈ）、２．５０−２．６０（１Ｈ）、４．１５（２Ｈ）、４．４０−４．５０（２Ｈ）
ＧＣ（ＦＩＤ）、Ｒｔ＝１２．８２分、純度９５．９８Ａ％；カラムＤＢ−６２４（３０ｍ×０．５３ｍｍ×３ｕｍ）；５分間にわたって７０℃、１５℃／分で５０〜２２５℃に上昇、１０分間保持、３０℃／分で２２５〜２５０℃に上昇、２分間保持。
ＧＣＭＳ：ＭＨ＋  １７６．２
【０２１３】
実施例５：キラル結晶化によるラセミエチル−２−メチル−４−ニトロブタノエート（ラセミ化合物２−ａ−Ｅｔ）からのエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−ニトロブタノエート（化合物２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）
Ａ）
【化１２５】
2019526554.tif 000128
ＫＯＨ（４８ｇ、３００ｍＬの水に溶解された０．８６ｍｏｌ）の水溶液に、ラセミ化合物（２−ａ−Ｅｔ）（１００ｇ、０．５７ｍｏｌ）を、２５℃で、３０分間で加えた。反応塊を２５℃で２４時間撹拌した。反応塊をＴＢＭＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を５〜１０℃に冷却し、１０％のＨ２ＳＯ４溶液で酸性化した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。主要なろ液からの水層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。洗浄液および抽出物を組み合わせて、水（２×２００ｍＬ）および塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、４０℃で、減圧下で濃縮して、粗カルボン酸（６９ｇ、８２％の収率）を得た。未反応出発材料を、ＴＢＭＥ層から回収し、それを、再度、鹸化に供してもよい。
【０２１４】
ＴＢＭＥ（３４０ｍＬ）中のカルボン酸（６８ｇ、０．４６２ｍｏｌ）の溶液を、２０〜３０分以内に、２５℃でＴＢＭＥ（３４０ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（２７．２ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。添加中、沈殿が観察された。反応混合物を、２５℃でさらに３時間撹拌した。反応塊を０〜−５℃に冷却し、２時間にわたって維持した。ろ過後、沈殿した塩を、冷却されたＴＢＭＥ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。１時間空気乾燥させると、カルボン酸アンモニウムジアステレオマー富化塩（２６ｇ、４２％の収率）が得られた。
旋光度：［α］２５＝−３．０［Ｃ＝１、ＥｔＯＨ］。
【０２１５】
Ｂ）
エタノール（５００ｍＬ）中のカルボン酸アンモニウムジアステレオマー富化塩（２５ｇ、０．０９３ｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．７ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次に、３時間にわたって８０℃で加熱還流させた。混合物を４０℃に冷却し、溶媒を完全に蒸発させ、水を加えた（２００ｍＬ）。それを、ＴＢＭＥ（３×２００ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わされた有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、続いて塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、４０℃で、減圧下で濃縮して、液体として化合物（２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）（１４ｇ、８５．８％の収率）を得た。
ＧＣ（ＦＩＤ）：９４．６２Ａ％、カラムＨＰ−５（３０ｍ×０．３２ｍｍ）、０．２５１ｕｍ、２分間にわたって７０℃、４０℃／分で３００℃に上昇、７分間保持。
旋光度：［α］２５＝−５．２５４［Ｃ＝１、ＥｔＯＨ］
キラルＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５ｕｍ（２５０×４．６ｍｍ）。移動相：ｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥ／メタノール６５：３４：１。流量：１．０００ｍｌ／分。検出ＵＶ：２２０ｎｍ
（Ｒ）−鏡像異性体としての化合物（２−ａ−Ｅｔ）、Ｒｔ＝９．２分（８８．５Ａ％）；（Ｓ）−鏡像異性体として、Ｒｔ＝７．６分（１１．５Ａ％）→７７％のｅｅ
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２５（６Ｈ）、２．１０−２．２０（１Ｈ）、２．３０−２．３５（１Ｈ）、２．５０−２．６０（１Ｈ）、４．１５（２Ｈ）、４．４０−４．５０（２Ｈ）
ＧＣＭＳ：ＭＨ＋  １７６．２
【０２１６】
実施例６：キラルＳＭＢクロマトグラフィーによるラセミエチル−２−メチル−４−ニトロブタノエート（ラセミ化合物２−ａ−Ｅｔ）からのエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−ニトロブタノエート（化合物２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）
【化１２６】
2019526554.tif 000129
原料調製：ｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥ／メタノール６５：３４：１中で１０ｇ／Ｌ
【０２１７】
分取クロマトグラフィー：
機器：Ｂａｙｅｒ  ＣＣ５０  ＳＭＢ  Ｕｎｉｔ
流量：溶離剤２５．５Ｌ／時；供給０．５Ｌ／時；抽出物５．６Ｌ／時；ラフィネート１．７Ｌ／時；再利用１８．７Ｌ／時
移動相：ｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥ／メタノール６５：３４：１
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ２０ｕｍ  ８×（１００×５０ｍｍ）
切り替え時間：７２秒。
【０２１８】
分析的クロマトグラフィー：
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣシステム
注入量：２／５／１０ｕｌ
移動相：ｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥ／メタノール６５：３４：１
流量：１．０００ｍｌ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５ｕｍ（２５０×４．６ｍｍ）
検出ＵＶ：２２０ｎｍ
【０２１９】
結果：
１０２ｇのラセミ体により、ｎ−ヘプタン中の溶液として９９．０％のｅｅおよび９８．１％のｅｅの純度で、２回に分けて４９．７ｇの回収されたラフィネートが得られた。１０ｍ％のＴＢＭＥを溶液に加えて、それらを５℃で均一に保った（それぞれ２８ｍ％および４１ｍ％の溶液）。
【０２２０】
実施例７ａ：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｏｇｇｏｎ−リガンドを用いたエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−ニトロブタノエート（化合物２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）および［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（化合物３）からのエチル５−ａｍｂｏ−（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロペンタノエート（化合物１−ａ−ＲＳ−Ｅｔ）
【化１２７】
2019526554.tif 000130
酢酸銅（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｏｇｇｏｎ−リガンド（０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に加え、暗緑色の溶液を室温で２０分間撹拌した。［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド、化合物３（１．７２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−４５℃に冷却した。１０分間の撹拌の後、化合物（２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）（１．１０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加え、反応物を１８時間にわたって撹拌させた。さらなるＤＢＵ（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０時間の総反応時間の後、反応混合物を、室温に温め、その直後に、クエン酸溶液を加えた（２５ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ）。酢酸エチルを加え（５ｍｌ）、懸濁液を抽出し、化合物（１−ａ−ＲＳ−Ｅｔ富化混合物）（１．９５ｇ、内部標準（１−メチルナフタリン（ｍｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈａｌｉｎｅ））に対して８６ｍ％（質量％）の収率）を含有する有機相を得た。溶液を蒸発乾固させ、残渣を、次の工程にそのまま使用してもよい。
ＨＰＬＣ：ＲＲＲ（３０．６５分）：４．２Ａ％；ＲＳＳ（３１．２５分）：６５．６Ａ％；ＲＲＳ（３１．７９分）：１３．７Ａ％；ＲＳＲ（３２．２８分）：１６．５Ａ％。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、３．０×１５０．０ｍｍ）。移動相：Ａ、水中Ｈ３ＰＯ４（１．５ｇ／Ｌ）；Ｂ、アセトニトリル。流量：１ｍＬ／分。
【０２２１】
４つの生成物を、分取キラルＨＰＬＣによって単離した：
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−異性体としての化合物（１−ａ−Ｅｔ）
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１５（３Ｈ）、１．２５（３Ｈ）、１．７８−１．８６（１Ｈ）、１．９４−２．０４（１Ｈ）、２．３３−２．４１（１Ｈ）、４．１０−４．１８（２Ｈ）、４．９５−５．０２（１Ｈ）、５．０８（１Ｈ，ベンジル  ５ＣＨ）、７．４０（１Ｈ）、７．４５−７．５１（４Ｈ）、７．５９−７．６９（４Ｈ）
【０２２２】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−異性体としての化合物（１−ａ−Ｅｔ）
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２０（６Ｈ）、２．１５−２．３６（２Ｈ，＋溶媒）、２．４３−２．５０（１Ｈ）、４．０５−４．１２（２Ｈ）、４．８８−４．９３（１Ｈ）、５．３３（１Ｈ，ベンジル  ５ＣＨ）、７．３５−７．６８（９Ｈ）
【０２２３】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−異性体としての化合物（１−ａ−Ｅｔ）
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１５（３Ｈ）、１．２５（３Ｈ）、２．０３−２．１２（１Ｈ）、２．３９−２．５０（１Ｈ）、２．５９−２．７０（１Ｈ）、４．０５−４．１６（２Ｈ）、４．８２（１Ｈ）、５．３０（１Ｈ，ベンジル  ５ＣＨ）、７．４０（１Ｈ）、７．４５−７．５０（４Ｈ）、７．５８−７．６６（４Ｈ）
【０２２４】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−異性体としての化合物（１−ａ−Ｅｔ）
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．０４（３Ｈ）、１．１４（３Ｈ）、１．４２−１．５１（１Ｈ）、２．２０−２．１５（２Ｈ）、３．９６−４．０４（２Ｈ）、４．７４−４．８１（１Ｈ）、５．０１（１Ｈ，ベンジル  ５ＣＨ）、７．２９（１Ｈ）、７．３３−７．４１（４Ｈ）、７．４８−７．５８（４Ｈ）
【０２２５】
実施例７ｂ：（Ｒ，Ｒ）−Ｓｅｄｅｌ−リガンドを用いたエチル（２Ｒ）−２−メチル−４−ニトロブタノエート（化合物２−ａ−Ｒ−Ｅｔ）および［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（化合物３）からのエチル５−ａｍｂｏ−（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロペンタノエート（化合物１−ａ−ＲＳ−Ｅｔ）
【化１２８】
2019526554.tif 000131
酢酸銅（ＩＩ）（７．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｓｅｄｅｌ−リガンド（２０．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１６．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１．５ｍｌ）に加え、暗緑色の溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液を−２５℃に冷却し、［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド、化合物３、（１００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。２分間の撹拌の後、化合物２−ａ−Ｒ−Ｅｔ（６４．１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、５分後、ＩＰＣ試料を、レトロ−ヘンリー反応を避けるためのミニクエンチ（ｍｉｎｉ−ｑｕｅｎｃｈ）のために取った：試料を、１０％のクエン酸水溶液と酢酸エチルとの混合物に加え、上側の有機相をＨＰＬＣ分析のために取り、化合物２−ａ−Ｒ−Ｅｔの完全な消費および（Ｒ，Ｒ）−Ｗｏｇｇｏｎ−リガンドの使用と類似の立体選択性を確認した。
ＨＰＬＣ：ＲＲＲ（３０．６５分）：１．８Ａ％；ＲＳＳ（３１．２５分）：６８．１Ａ％；ＲＲＳ（３１．７９分）：２０．５Ａ％；ＲＳＲ（３２．２８分）：９．６Ａ％。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、３．０×１５０．０ｍｍ）。移動相：Ａ、水中Ｈ３ＰＯ４（１．５ｇ／Ｌ）；Ｂ、アセトニトリル。流量：１ｍＬ／分。
【０２２６】
実施例８：エチル５−ａｍｂｏ−（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロペンタノエート（化合物１−ａ−ＲＳ−Ｅｔ）からのエチル５−ａｍｂｏ−（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシ−２−エチルペンタノエート（化合物１−ｂ−ＲＳ−Ｅｔ／Ｂｏｃ）
【化１２９】
2019526554.tif 000132
水素化反応器中で、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の化合物１−ａ−ＲＳ−Ｅｔ（６．５ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｇ、２７．９５ｍｍｏｌ）との２Ｒ４Ｓ富化混合物に、アルゴン下で、５０％の水スラリー（４．０ｇ）としてラネーニッケル３２０２を加えた。次に、密閉した反応器を、４〜５バールまで窒素で５回加圧してから、水素で５回加圧した。撹拌スラリーを４３℃のジャケット温度に加熱し、１０時間の期間にわたって水素で４バールまで加圧した。反応器を減圧し、次に、窒素でフラッシュしてから、セルロース微結晶粉末上でろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（６０ｍｌ）で洗浄して、乾燥するまで吸引するのを避けた。ろ液を蒸発乾固させ、残渣を、次の化学工程にそのまま使用しても、あるいはシリカカラムクロマトグラフィー（９：１から４：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配、２８０ｎｍにおけるＵＶ−検出）によって精製してもよい。
δＨ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）０．９７−１．３４（１５Ｈ）、１．６９−１．８０（１Ｈ）、２．３０−２．４７（１Ｈ）、３．５０−３．７６（１Ｈ）、３．８８−４．０９（２Ｈ）、４．４２−４．６３（１Ｈ）、５．３０−５．４７（１Ｈ）、６．１６−６．６１（１Ｈ）、７．３０−７．４７９（５Ｈ）、７．５５−７．６７（４Ｈ）
【０２２７】
実施例９：エチル５−ａｍｂｏ−（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシ−２−エチルペンタノエート（化合物１−ｂ−ＲＳ−Ｅｔ／Ｂｏｃ）からの（３Ｒ，５Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−メチルピロリジン−２−オン（化合物７−ＲＳ−Ｈ）
【化１３０】
2019526554.tif 000133
化合物（１−ｂ−ＲＳ−Ｅｔ／Ｂｏｃ）の粗残渣（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、室温で酢酸イソプロピル（１ｍｌ）に溶解させ、次に、氷浴中で０〜２℃に冷却した。クロロギ酸メチル（７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下して加えた後、リチウムｔｅｒｔ−アミレート（ヘプタン中４０％の溶液として３４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、その直後に、混合物を３時間にわたって０〜２℃で撹拌した。水（０．６ｍｌ）をエタノールアミン（４２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と予め混合し、過剰なクロロギ酸メチルをクエンチするために３０分間撹拌しながら、反応混合物へと加えた。酢酸イソプロピル（１ｍｌ）を加え、有機相を分離し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去して、粗アシル化化合物（１−ｂ−ＲＳ−Ｅｔ／Ｂｏｃ）を得た。
【０２２８】
水素化容器中の粗アシル化化合物（１−ｂ−ＲＳ−Ｅｔ／Ｂｏｃ）（２７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（０．９２ｍｌ）に溶解させ、それに、水（０．４ｍｌ）、続いてパラジウム５％／炭（タイプ４３７、５０％水湿潤、６０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、窒素で不活性化し、次に、圧力を７５℃で１１バールに固定しながら、水素で繰り返し加圧し、その時点で、それを２０時間撹拌した。反応器を減圧し、次に、窒素でフラッシュしてから、セルロース微結晶粉末上でろ過した。ろ過ケーキを酢酸イソプロピル（２ｍｌ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させて、所望の（３Ｒ，５Ｓ）−異性体（１５０ｍｇ、６６％）中で富化された混合物としての化合物（７−Ｈ）の白色結晶を得た。
ＨＰＬＣ：６１：３９Ａ％の化合物（７−ＲＳ−Ｈ）：（３Ｒ，５Ｓ）−ジアステレオマー；カラムＲｅｐｒｏＳｈｅｌｌ  Ｃ１８、７５ｍｍ×３ｍｍ、ｐＨ３、ＡＣＮ／ＭｅＯＨ−２：３、０．８ｍｌ／分、２５４ｎｍ。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２６６．２
【０２２９】
実施例１０：（Ｒ，Ｒ）−Ｓｅｄｅｌリガンド
Ｎ−アルキル化手法による非対称ＤＰＥＮ−サレン−リガンドの合成の概要
【化１３１】
2019526554.tif 000134
【０２３０】
（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミンは市販されている。
【０２３１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドは市販されている。
【０２３２】
モノシッフ塩基の合成：
【化１３２】
2019526554.tif 000135
乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で４０分間の期間にわたって滴下して加えた。得られた黄色がかった溶液を、室温でさらに３時間撹拌させた。転化率を１Ｈ−ＮＭＲによって決定した。合成のこの段階で精製を行わなかった。イミンが７：１−Ｅ／Ｚの混合物として現れた。
１Ｈ−ＮＭＲ：（メジャー；４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｓ，９Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ，１０Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、１３．８３（ｓ，ＯＨ）．
【０２３３】
イミンからモノサレン中間体Ａへの還元：
【化１３３】
2019526554.tif 000136
イミン中間体（９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、５０％の体積に濃縮し、乾燥メタノール（３０ｍｌ）で希釈した。次に、固体ＮａＢＨ４（４７．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を、室温で少量ずつ加え、混合物を室温で１２時間撹拌させた。黄色がかった溶液は、時間とともに無色に変化する。転化率を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）および１Ｈ−ＮＭＲによって決定した。
【０２３４】
溶媒を減圧下で除去し、残渣を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液およびＤＣＭで抽出して、残留ボランを除去した。水相をＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭ（５×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。油をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２０ｍｌ、２．１当量）で処理し、室温で３０分間撹拌した。アンモニウム塩が沈殿し、それをろ過して取り出し、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。アンモニウム塩を、最終的に、ＤＣＭおよび飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液による抽出によって中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、モノサレン中間体Ａを、８８％の収率で無色の発泡体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｓ，９Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３−６．７１（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，６Ｈ）．
【０２３５】
中間体ＡのＮ−アルキル化：
【化１３４】
2019526554.tif 000137
無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の中間体Ａ（９７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１当量）および活性化粉末状４Å分子篩（１．０ｇ）の懸濁液に、乾燥した水酸化セシウム一水和物（１．０９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。４−（ブロモ−メチル）−ピリジン臭化水素酸塩（７２１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、褐色の懸濁液に加え、反応を室温で１２時間撹拌させた。反応混合物をろ過して、溶解されていない固体を除去し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を、１ＮのＮａＯＨおよび酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。
【０２３６】
組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−（１：１）＋５体積％のＮＥｔ３）によって精製して、生成物（７９６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、６６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，９Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２９．６、３４．８、５０．０、５０．９、６７．５、６８．４、１１８．４、１２３．０、１２３．３、１２６．１、１２６．７、１２７．６、１２７．７、１２７．８、１２７．９、１２８．４、１２８．５、１３７．０、１３８．９、１３９．８、１４９．１、１４９．９、１５６．９．
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月26日(2019.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2019526554.tif 000186
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基から選択される）の化合物またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（１−Ｒ）
【化２】
2019526554.tif 000187
で表される立体配置を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（２−Ｒ）
【化３】
2019526554.tif 000188
（式中、Ｒ１がエチルであり、
Ｒ２が、−ＣＨＮＯＨまたは−ＣＨ２ＮＯ２である）の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（１−ａ）
【化４】
2019526554.tif 000189
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）の化合物を生成するための方法であって、
式（２−ａ）
【化５】
2019526554.tif 000190
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）の化合物を、
式（３）
【化６】
2019526554.tif 000191
の化合物と反応させる工程を含み、
ここで、式（２−ａ）の化合物と式（３）の前記化合物との前記反応が、触媒の存在下で行われ、ここで前記触媒が、金属およびキラルリガンドを含む金属錯体触媒であり、ここで、前記金属がＣｕであり、前記キラルリガンドが、カンファー−ピリジンリガンド、ＤＡＣリガンドおよびＤＰＥＮリガンドの群から選択される方法。
【請求項５】
式（２−ａ）
【化７】
2019526554.tif 000192
の前記化合物が、式（２−ｂ）
【化８】
2019526554.tif 000193
の化合物の酸化によって調製され、
前記酸化が、酸化剤および任意選択的に触媒の使用を含み、ここで、式（２−ｂ）
【化９】
2019526554.tif 000194
の前記化合物が、式（２−ｃ）
【化１０】
2019526554.tif 000195
の化合物のオキシム形成によって調製され、ここで、式（２−ｃ）
【化１１】
2019526554.tif 000196
の前記化合物が、式（２−ｄ）
【化１２】
2019526554.tif 000197
のメタクリレートのヒドロホルミル化によって調製され、
前記ヒドロホルミル化が、一酸化炭素、水素および任意選択的に金属錯体触媒の使用を含み、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（２−ａ）
【化１３】
2019526554.tif 000198
の前記化合物が、式（２−ｄ）
【化１４】
2019526554.tif 000199
の化合物を、ニトロメタンで処理し、
続いて、任意選択的に、式（２−ａ）の前記化合物のキラル分離を行って、式（２−ａ−Ｒ）
【化１５】
2019526554.tif 000200
の化合物を得ることによって調製され、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式（１−ｂ）
【化１６】
2019526554.tif 000201
の化合物を生成するための方法であって、
任意選択的に窒素保護剤の存在下で、式（１−ａ）
【化１７】
2019526554.tif 000202
の化合物の水素化を含み、
上式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、ここで、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである方法。
【請求項８】
式（１−ａ）の前記化合物が、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法によって生成される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（６）
【化１８】
2019526554.tif 000203
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基である）の化合物を生成するための方法であって、
式（１−ｂ）
【化１９】
2019526554.tif 000204
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）の化合物を取り、
任意選択的に、式（１−ｂ）の前記化合物を、ＯＨ活性化剤で処理して、式（１−ｄ）
【化２０】
2019526554.tif 000205
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４が、ＯＨ活性化基である）の化合物を得る工程と、
式（１−ｄ）
【化２１】
2019526554.tif 000206
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＯＨ活性化基である）
の化合物を、水素化反応に供して、式（６）の前記化合物を得る工程とを含む方法。
【請求項１０】
式（１−ｂ）の前記化合物または式（１−ｄ）の前記化合物（式中、Ｒ４が水素である）が、請求項７〜８のいずれか一項に記載の方法によって生成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（６）
【化２２】
2019526554.tif 000207
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物を得るための前記水素化反応が、
式（７）
【化２３】
2019526554.tif 000208
（式中、Ｒ’が、水素または窒素保護基である）の前記中間化合物を介して、
好ましくは、式（７−Ｒ）
【化２４】
2019526554.tif 000209
の前記中間化合物を介して行われ、前記中間化合物が、好ましくは、水またはＣ１〜Ｃ６−アルカノールを含む開環剤と反応されて、式（６）の化合物が得られる、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（６）
【化２５】
2019526554.tif 000210
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の前記得られた化合物が、式（８）
【化２６】
2019526554.tif 000211
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物へとさらに反応される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（１）
【化２７】
2019526554.tif 000212
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＯ２であり、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基から選択される）の化合物の、
式（８）
【化２８】
2019526554.tif 000213
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
の化合物もしくはその塩の調製における使用。
【請求項１４】
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における、請求項１３に記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項１５】
式（４ｂ）
【化２９】
2019526554.tif 000214
の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−（１：１）＋５体積％のＮＥｔ３）によって精製して、生成物（７９６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、６６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，９Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２９．６、３４．８、５０．０、５０．９、６７．５、６８．４、１１８．４、１２３．０、１２３．３、１２６．１、１２６．７、１２７．６、１２７．７、１２７．８、１２７．９、１２８．４、１２８．５、１３７．０、１３８．９、１３９．８、１４９．１、１４９．９、１５６．９．
以下の態様が包含され得る。
［１］  式（１）
【化１３５−１】
2019526554.tif 000215
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ３が、−ＮＯ２または−ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される）の化合物またはその塩。
［２］  前記化合物が、式（１−Ｒ）
【化１３５−２】
2019526554.tif 000216
で表される立体配置を有し、好ましくは、式（１−ＲＳ）
【化１３５−３】
2019526554.tif 000217
で表される立体配置を有する、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］  式（２−Ｒ）
【化１３５−４】
2019526554.tif 000218
（式中、Ｒ１が、水素またはエチルであり、
Ｒ２が、−ＣＨＮＯＨ、または−ＣＨ２ＮＯ２であり、好ましくは、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＯ２である）の化合物またはその塩。
［４］  式（１−ａ）
【化１３５−５】
2019526554.tif 000219
の化合物、好ましくは、式（１−ａ−Ｒ）
【化１３５−６】
2019526554.tif 000220
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物を生成するための方法であって、
式（２−ａ）
【化１３５−７】
2019526554.tif 000221
の化合物、好ましくは、式（２−ａ−Ｒ）
【化１３５−８】
2019526554.tif 000222
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物を、
式（３）
【化１３５−９】
2019526554.tif 000223
の化合物と反応させる工程を含み、
ここで、式（２−ａ）の化合物と式（３）の前記化合物との前記反応が、触媒、好ましくは、金属錯体触媒の存在下で行われる方法。
［５］  前記触媒が、金属およびキラルリガンドを含む金属錯体触媒であり、ここで、前記金属がＣｕであり、前記キラルリガンドが、カンファー−ピリジンリガンド、ＤＡＣリガンドおよびＤＰＥＮリガンドの群から選択され、好ましくは、前記リガンドが、式（４ａ）、
【化１３５−１０】
2019526554.tif 000224
の化合物、または式（４ｂ）
【化１３５−１１】
2019526554.tif 000225
の化合物である、上記［４］に記載の方法。
［６］  式（２−ａ）
【化１３５−１２】
2019526554.tif 000226
の前記化合物、好ましくは、式（２−ａ−Ｒ）
【化１３５−１３】
2019526554.tif 000227
の前記化合物が、式（２−ｂ）
【化１３５−１４】
2019526554.tif 000228
の化合物、好ましくは、式（２−ｂ−Ｒ）
【化１３５−１５】
2019526554.tif 000229
の化合物の酸化によって調製され、
前記酸化が、酸化剤および任意選択的に触媒の使用を含み、好ましくは、前記酸化剤が、過酸化水素−尿素であり、前記触媒が、タングステン（Ｗ）を含み、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである、上記［４］または［５］に記載の方法。
［７］  式（２−ｂ）
【化１３５−１６】
2019526554.tif 000230
の前記化合物、好ましくは、式（２−ｂ−Ｒ）
【化１３５−１７】
2019526554.tif 000231
の前記化合物が、式（２−ｃ）
【化１３５−１８】
2019526554.tif 000232
の化合物、好ましくは、式（２−ｃ−Ｒ）
【化１３５−１９】
2019526554.tif 000233
の化合物のオキシム形成によって調製され、
前記オキシム形成が、好ましくは、ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用を含み、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである、上記［６］に記載の方法。
［８］  式（２−ｃ）
【化１３５−２０】
2019526554.tif 000234
の前記化合物、好ましくは、式（２−ｃ−Ｒ）
【化１３５−２１】
2019526554.tif 000235
の前記化合物が、式（２−ｄ）
【化１３５−２２】
2019526554.tif 000236
のメタクリレートのヒドロホルミル化、好ましくは、不斉ヒドロホルミル化によって調製され、
前記ヒドロホルミル化が、一酸化炭素、水素および任意選択的に金属錯体触媒の使用を含み、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである、上記［７］に記載の方法。
［９］  式（２−ａ）
【化１３５−２３】
2019526554.tif 000237
の前記化合物が、式（２−ｄ）
【化１３５−２４】
2019526554.tif 000238
の化合物を、ニトロメタンで処理し、
続いて、任意選択的に、式（２−ａ）の前記化合物のキラル分離を行って、式（２−ａ−Ｒ）
【化１３５−２５】
2019526554.tif 000239
の前記化合物を得ることによって調製され、
ここで、前記キラル分離が、好ましくは、キラル擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーによって行われ、
上式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである、上記［４］または［５］に記載の方法。
［１０］  式（１−ｂ）
【化１３５−２６】
2019526554.tif 000240
の化合物、好ましくは、式（１−ｂ−Ｒ）
【化１３５−２７】
2019526554.tif 000241
の化合物を生成するための方法であって、
任意選択的に、窒素保護剤、好ましくは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で、式（１−ａ）
【化１３５−２８】
2019526554.tif 000242
の化合物、好ましくは、式（１−ａ−Ｒ）
【化１３５−２９】
2019526554.tif 000243
の化合物の水素化を含み、
上式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ここで、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである方法。
［１１］  式（１−ａ）の前記化合物が、上記［４］〜［９］のいずれか一項に記載の方法によって生成される、上記［１０］に記載の方法。
［１２］  式（６）
【化１３５−３０】
2019526554.tif 000244
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化１３５−３１】
2019526554.tif 000245
の化合物を生成するための方法であって、
式（１−ｂ）
【化１３５−３２】
2019526554.tif 000246
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、基ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（１−ｂ−Ｒ）
【化１３５−３３】
2019526554.tif 000247
の化合物を取り、
任意選択的に、式（１−ｂ）の前記化合物を、ＯＨ活性化剤で処理して、式（１−ｄ）
【化１３５−３４】
2019526554.tif 000248
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ４が、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるＯＨ活性化基である）の化合物、
好ましくは、式（１−ｄ−Ｒ）
【化１３５−３５】
2019526554.tif 000249
化合物を得る工程と、
式（１−ｄ）
【化１３５−３６】
2019526554.tif 000250
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’’が水素であり、Ｒ’が、窒素保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ４が、水素または好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニルから選択されるＯＨ活性化基である）の前記化合物、
好ましくは、式（１−ｄ−Ｒ）
【化１３５−３７】
2019526554.tif 000251
の化合物を、水素化反応に供して、式（６）の、好ましくは、式（６−Ｒ）の前記化合物を得る工程とを含む方法。
［１３］  式（１−ｂ）の前記化合物または式（１−ｄ）の前記化合物（式中、Ｒ４が水素である）が、上記［１０］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法によって生成される、上記［１２］に記載の方法。
［１４］  式（６）
【化１３５−３８】
2019526554.tif 000252
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化１３５−３９】
2019526554.tif 000253
の化合物を得るための前記水素化反応が、式（７）
【化１３５−４０】
2019526554.tif 000254
（式中、Ｒ’が、水素または窒素保護基、好ましくは、水素またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）の前記中間化合物を介して、
好ましくは、式（７−Ｒ）
【化１３５−４１】
2019526554.tif 000255
の前記中間化合物を介して行われ、前記中間化合物が、好ましくは、水またはＣ１〜Ｃ６−アルカノールを含む開環剤と反応されて、式（６）の化合物が得られる、上記［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５］  式（６）
【化１３５−４２】
2019526554.tif 000256
（式中、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ’およびＲ’’が両方とも水素であり、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の前記得られた化合物、
好ましくは、式（６−Ｒ）
【化１３５−４３】
2019526554.tif 000257
の前記化合物が、式（８）
【化１３５−４４】
2019526554.tif 000258
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物、
好ましくは、式（８−Ｒ）
【化１３５−４５】
2019526554.tif 000259
の前記化合物へとさらに反応される、上記［１３］または［１４］に記載の方法。
［１６］  式（１）
【化１３５−４６】
2019526554.tif 000260
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルであり、
Ｒ３が、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＯ２であり、Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、好ましくは、Ｒ３が−ＮＨＲ’であり、Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびスルホニル基、好ましくは、水素から選択される）の化合物の、
式（８）
【化１３５−４７】
2019526554.tif 000261
（式中、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、エチルである）の化合物の調製における、
好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の調製における使用。
［１７］  式（４ｂ）
【化１３５−４８】
2019526554.tif 000262
の化合物。
【国際調査報告】
2019526554.tif 000263
2019526554.tif 000264