(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1およびＡは、明細書および特許請求の範囲で定義される通りである）の新たなピリジニル誘導体、医薬としてのそれらの使用、それらの治療的使用のための方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。2019519495.tif 000050                                          (I)
2019519495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2019519495.tif 000048
(I)
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−Ｓ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2および−Ｎ（Ｒ2）2からなる群から選択され、
ここで、各Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-6−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−アリール、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2の各ヘテロシクリルは、４〜７員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2−部分は、互いに独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される原子または基によって置きかえられており、
各アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環であり、−ＣＨ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置きかえられていてもよく、
Ｒ1およびＲ2の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）で独立して置換されていてもよく、
上述したアルキル基のそれぞれは、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、１個または複数のＦによって置換されていてもよい）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−Ｓ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2または−Ｎ（Ｒ2）2であり、
ここで、各ヘテロシクリルが、４〜６員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2−部分は、ＮＨ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が、１〜５個のＦならびに／またはＣｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-2−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-2−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-4−シクロアルキル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ2が、請求項１で定義される通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-2−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2または−Ｎ（Ｒ2）2であり、
ここで、各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が、１〜３個のＦまたはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ2が、請求項１で定義される通りである、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-5−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−アリール、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、４〜６員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2−部分は、ＮＨ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アリールが、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールが、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環であり、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基が、１個または複数のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-2−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-2−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）で独立して置換されていてもよい、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−ＣＨ2−ヘテロアリールおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基が、１個または複数のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａが、Ｎである、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａが、Ｎであり、
Ｒ1が、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ2からなる群から選択され、
ここで、Ｒ2が、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-6−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基が、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基が、１個または複数のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで独立して置換されていてもよく、
上述したアルキル基のそれぞれが、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、１個または複数のＦによって置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ａが、Ｎであり、
Ｒ1が、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ2からなる群から選択され、
ここで、Ｒ2が、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−ＣＨ2−ヘテロアリールおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、１個または複数のＦ、ＣＮおよび−ＯＣＨ3で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基が、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項９】
下記：
2019519495.tif 000049
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症または腎症の治療において使用するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＯＣ３の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の追加の治療剤とを含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな化合物、特にピリジニル誘導体、そのような化合物を調製するための方法、ＡＯＣ３の阻害剤としてのそれらの使用、特にＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療的使用のための方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＯＣ３（アミンオキシダーゼ、銅含有３；血管接着タンパク質１）の酵素活性は、１９６７年において既に、慢性肝疾患患者の血漿中におけるモノアミンオキシダーゼ活性として記述されている（Gressner, A.M.et al., 1982, J.Clin.Chem.Clin.Biochem.20: 509-514; McEwen, C.M., Jr.et al.,1967, J.Lab Clin.Med.70: 36-47）。ＡＯＣ３は、ヒトゲノムにおいて２つの密接に相同する遺伝子：ジアミンオキシダーゼに対応するＡＯＣ１（Chassande, O.et al., 1994, J.Biol.Chem.269: 14484-14489）および、網膜において特異的発現をするＳＳＡＯであるＡＯＣ２（Imamura, Y.et al., 1997, Genomics 40: 277-283）を有する。ＡＯＣ４は、内部終止コドンにより、ヒトにおいて機能的遺伝子産物をもたらさない配列である（Schwelberger, H.G., 2007, J.Neural Transm.114: 757-762）。
酵素は、酸化２，４，５−トリヒドロキシ−フェニルアラニンキノン（ＴＰＱ）および銅イオンを活性側に含有する。この特徴的な触媒中心は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ、銅含有アミン：酸素酸化還元酵素（脱アミノ化））を分類する：ＩＩ型膜タンパク質は、銅含有アミンオキシダーゼのファミリーに、いくつかの他のジアミンおよびリシルオキシダーゼと一緒に属する。しかしながら、後者の酵素は、それらのジアミン優先傾向およびセミカルバジド阻害に対する低い感受性で、ＡＯＣ３と区別することができる（Dunkel, P.et al., 2008, Curr.Med.Chem.15: 1827-1839）。他方で、モノアミンオキシダーゼは、それらの反応中心に、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）およびモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）のようなフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）補因子を含有し、したがって、異なる反応スキームに準拠する。
【０００３】
ＡＯＣ３は、第１級脂肪族および芳香族アミンの酸化的脱アミノ化のための２ステップ反応機構を触媒する。第１の反応において、第１級アミンはＴＰＱアルデヒドとシッフ塩基を形成する。この共有結合が加水分解されて、活性部位においてアルデヒド生成物および置換ＴＰＱ残基を放出する。酸素の存在下、ＴＰＱは、銅イオンの助力により、アンモニアおよび過酸化物の形成下で酸化される（Mure, M.et al., 2002, Biochemistry 41: 9269-9278）。生理アミンメチルアミン、ドーパミンまたはアミノアセトンのような、その酸化生成物が心血管病態に関連するとされてきたＡＯＣ３のいくつかの基質について記述されている（Yu, P.H.et al.,1993, Diabetes 42: 594-603）。合成アミンは、ベンジルアミン誘導体（Yraola, F.et al., 2006, J.Med.Chem.49: 6197-6208）、Ｃ−ナフタレン−１−メチルアミン（Marti, L.et al., 2004, J.Med.Chem.47: 4865-4874）またはルシフェリン誘導体（Valley, M.P.et al., 2006, Anal.Biochem.359: 238-246）のようなＡＯＣ３によるそれらの代謝回転のために最適化されてきた。後者の基質は、血漿、組織におけるＡＯＣ３活性の高感度検出のために、または酵素の生化学的特徴付けのために、使用することができる。
高ＡＯＣ３活性の病態生理学的条件下で、アルデヒド生成物は高反応性であり、高度グリコシル化最終生成物をもたらし（Mathys, K.C.et al., 2002, Biochem.Biophys.Res.Commun.297: 863-869）、これは、糖尿病に関連する炎症機構のマーカーおよび駆動物質とみなされる。
さらに、副産物過酸化水素は、組織によって炎症のメッセンジャーとして感知される。この反応生成物は、内皮を活性化することができ、白血球の活性化を促進している。
【０００４】
膜結合基質としてのシグレック−１０の結合および修飾は、酵素反応が活性化内皮を介してどのように白血球遊走をトリガーし得るかについての機構的理解を提供する。シグレック−１０とＡＯＣ３との結合は、いくつかの接着アッセイにおいて示され、過酸化水素生成の増大につながった（Kivi, E.et al., 2009, Blood 114: 5385-5392）。シグレック−１０を介する活性化白血球と二量体細胞外ＡＯＣ３との結合は、活性化内皮との一時的な会合を発生させる。したがって、白血球ローリング速度が低減され、これが、炎症組織の間質への白血球の遊走を増大させる。さらに、ＡＯＣ３の表面上の保存されたＲＧＤモチーフは、その接着剤的な役割の論拠となる：この配列の欠失は、白血球動員を低減させ（Salmi, M.et al., 2000, Circ.Res.86: 1245-1251）、これはおそらくインテグリンβ１結合活性の欠如によるものであった（Aspinall, A.I.et al., 2010, Hepatology 51: 2030-2039）。
この所見は、ＡＯＣ３ノックアウトマウスの表現型と相関し、これは、リンパ器官および脂肪組織（Bour, S.et al., 2009, Am.J.Pathol.174: 1075-1083）への白血球およびリンパ球遊出容量の低減（Stolen, C.M.et al., 2005, Immunity.22: 105-115）をもたらす。
【０００５】
ＡＯＣ３活性は、ほとんどの組織において見ることができ、内皮細胞、平滑筋細胞および脂肪細胞において主に発現される（Boomsma, F.et al.,2000, Comp Biochem.Physiol C.Toxicol.Pharmacol.126: 69-78; O’Sullivan, J.et al.,2004, Neurotoxicology 25: 303-315）。ヒトにおいて、マウスとは対照的に、ＡＯＣ３活性は、肝臓洞様内皮細胞において構造性であり（McNab, G.et al., 1996, Gastroenterology 110: 522-528）、ｍＲＮＡ発現は、この組織において炎症条件下でさらに上方制御される（Lalor, P.F.et al., 2002, Immunol. Cell Biol.80: 52-64); Bonder, C.S.et al., 2005, Immunity.23: 153-163）。ＡＯＣ３は、膜タンパク質として存在するだけでなく、おそらくメタロプロテアーゼ媒介性脱落プロセスによる可溶性血漿活性として見ることもできる（Abella, A.et al., 2004, Diabetologia 47: 429-438); Boomsma, F.et al., 2005, Diabetologia 48: 1002-1007; Stolen, C.M.et al., 2004, Circ.Res.95: 50-57)）。可溶性ＡＯＣ３のレベルの上昇が、糖尿病（Li, H.Y.et al., 2009, Clin.Chim.Acta 404: 149-153）、肥満（Meszaros, Z.et al., 1999, Metabolism 48: 113-117; Weiss, H.G.et al., 2003, Metabolism 52: 688-692）、鬱血性心不全（Boomsma, F.et al., 1997, Cardiovasc.Res.33: 387-391）、末期腎疾患（Kurkijarvi, R.et al., 2001, Eur.J.Immunol.31: 2876-2884）および炎症性肝疾患（Kurkijarvi, R.et al., 1998, J.Immunol.161: 1549-1557）において観察されている。後者について、ＡＯＣ３血漿活性のレベルは、肝線維症と相関するとされてきており、ＮＡＦＬＤ患者において予測因子として役立つ（Weston, C.J.et al., 2011, J.Neural Transm.118: 1055-1064）。肝硬変の移植後、高いＡＯＣ３血漿中レベルは正常値に戻り、これは、この病理学的条件下での血漿ＡＯＣ３活性の主要供給源としての肝臓の論拠となる（Boomsma, F.et al., 2003, Biochim.Biophys.Acta 1647: 48-54）。
【０００６】
過酸化物発生および活性化内皮への白血球の動員を介する炎症の活性化におけるＡＯＣ３の役割は、いくつかの疾患において、それを炎症成分の治療のための魅力的な標的にしている。したがって、様々な低分子化合物および抗体が、異なる動物疾患モデルにおいて試験されている。それらの中でも、ＡＯＣ３の阻害は、黒色腫およびリンパ腫がん（Marttila-Ichihara, F.et al., 2010, J.Immunol.184: 3164-3173）、急性および慢性の関節（Tabi, T.et al., 2013, J.Neural Transm.120: 963-967）または肺（Foot, J.S.et al., 2013, J.Pharmacol.Exp.Ther.347: 365-374）炎症、糖尿病性黄斑浮腫（Inoue, T.et al., 2013,Bioorg.Med.Chem.21: 1219-1233）、腎線維症（Wong, M.et al., 2014, Am.J.Physiol Renal Physiol 307: F908-F916）、肝臓同種移植片拒絶（Martelius, T.et al., 2004, Am.J.Pathol.165: 1993-2001）ならびに非アルコール性肝疾患のモデルにおいて有益な効果を示した。
選択的、強力かつ忍容性良好なＡＯＣ３阻害剤の開発は、したがって、それぞれのヒト疾患の治療に有益となるであろう。
【０００７】
ＡＯＣ３阻害剤、例えば、国際公開第２０１２／１２４６９６号パンフレットに対応する欧州特許第２６９５８８１号において開示されている化合物が、当該技術分野において公知である。本発明のピリジニル誘導体は、効力の増強、血漿タンパク質結合の低減、ＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）酵素プロファイルおよび高い代謝安定性の改善、高い化学的安定性、組織分布の改善、副作用プロファイルおよび／または忍容性の改善、ならびにその結果として、低毒性、有害事象または望ましくない副作用を引き起こすリスクの低減、および溶解度の増強等のいくつかの利点を提供し得る。本発明のピリジニル誘導体は、ＡＯＣ１に対する選択性の増大を呈する。ＡＯＣ１発現および酵素活性は、内臓、胎盤および腎臓において主に見られる。酵素は、栄養素に由来する第１級アミンの酸化を触媒し、ヒスタミン、プトレシン、トリプタミンおよびカダベリンの心血管代謝効果から個体を保護する。ＡＯＣ１の阻害は、摂取されたヒスタミンに対する耐性異常をもたらし、心拍数の増大、頻脈、頭痛、紅潮、じんましん、そう痒症、気管支けいれんおよび心停止による動脈圧の減少および補償のような有害事象または望ましくない副作用を引き起こし得る、血漿および組織中ヒスタミンレベルの増大をもたらすことができる（Maintz L.and Novak N.2007.Am.J.Clin.Nutr.85:1185-96）。ヒスタミン摂取と組み合わせたＡＯＣ１阻害の結果は、ブタを用いた実験において実証されている：ＡＯＣ１阻害剤アミノグアニジン（１００ｍｇ／ｋｇ）の適用およびヒスタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の強制飼養後、動物は、実験条件下で、血圧の降下を伴うヒスタミン血中レベルの増大、心拍数の増大、紅潮、嘔吐および死亡（１５匹の動物のうち３匹）（Sattler J.1988.Agents and Actions, 23: 361-365）を経験した。ヒトにおけるヒスタミン不耐性は、ＡＯＣ１のプロモーター領域における突然変異に関連しており、ｍＲＮＡ発現および血漿ＡＯＣ１活性の低減につながった（Maintz et al.2011.Allergy 66: 893-902）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＡＯＣ３に関して活性である、新たな化合物、特に新たなピリジニル誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでＡＯＣ３に対する阻害効果を有し、好適な薬理学的および薬物動態学的特性を保有する、新たな化合物、特に新たなピリジニル誘導体を、それらを医薬として使用するために提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に、種々の疾患の、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症および腎症の治療のための、有効なＡＯＣ３阻害剤を提供することである。
本発明の別の目的は、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症および腎症等の代謝障害の治療のための、有効なＡＯＣ３阻害剤を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、患者においてＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１種の本発明による化合物を含む、医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１種の本発明による化合物と、１種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特にピリジニル誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物の合成のための方法において好適な、出発および／または中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、以上および下記の記述によって、ならびに例によって、当業者に明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の範囲内で、今や、驚くべきことに、以下で記述する通りの一般式（Ｉ）の新たな化合物は、ＡＯＣ３に関して阻害活性を呈することが分かっている。
本発明の別の態様によれば、以下で記述する通りの一般式（Ｉ）の新たな化合物は、ＡＯＣ３に関して阻害活性を呈することが分かっている。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、一般式
【化１】
2019519495.tif 000003
(I)
（式中、
Ａは、ＮおよびＣＨからなる群Ａ−Ｇ１から選択され、
Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−Ｓ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2および−Ｎ（Ｒ2）2からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
ここで、各Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-6−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−アリール、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群Ｒ2−Ｇ１から独立して選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2の各ヘテロシクリルは、４〜７員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2−部分は、互いに独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される原子または基によって置きかえられており、
各アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環であり、−ＣＨ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置きかえられていてもよく、
Ｒ1およびＲ2の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）で独立して置換されていてもよく、
上述したアルキルおよび−Ｏ−アルキル基のそれぞれは、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、１個または複数のＦによって置換されていてもよい）
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物
を提供する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法およびこれらの方法における新たな中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、本発明による１種もしくは複数の一般式（Ｉ）の化合物または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、それを必要とする患者においてＡＯＣ３の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法に関する。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者においてＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症または腎症を治療するための方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、上記または以下で記述する通りの治療方法用の医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、上記または以下で記述する通りの治療方法において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、本発明は、患者においてＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、ＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態の治療または予防のための、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の追加の治療剤とを含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、以上および以下で記述する本明細書および実験の部から、当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
別段の定めがない限り、基、残基および置換基、特にＡ、Ｒ1およびＲ2は、上記および以下の通りに定義される。残基、置換基または基が、化合物中に、例えばＲ2として数回出現するならば、それらは、同じまたは異なる意味を有してよい。本発明による化合物の個々の基および置換基の一部の好ましい意味を、以下で記載する。これらの定義の任意のそれぞれを、互いに組み合わせてよい。
Ａ：
Ａ−Ｇ１：
基Ａは、好ましくは、上記で定義した通りの群Ａ−Ｇ１から選択される。
Ａ−Ｇ２：
別の実施形態において、基Ａは、Ｎからなる群Ａ−Ｇ２から選択される。
Ａ−Ｇ３：
別の実施形態において、基Ａは、ＣＨからなる群Ａ−Ｇ３から選択される。
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは、上記で定義した通りの群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態において、基Ｒ1は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−Ｓ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2および−Ｎ（Ｒ2）2からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、４〜６員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2−部分は、ＮＨ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１〜５個のＦならびに／またはＣｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-2−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-2−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-4−シクロアルキル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態において、基Ｒ1は、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−Ｓ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2および−Ｎ（Ｒ2）2からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個のＦならびに／またはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態において、基Ｒ1は、Ｃ1-2−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2および−Ｎ（Ｒ2）2からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個のＦまたはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態において、基Ｒ1は、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ2からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒ1−Ｇ６：
別の実施形態において、基Ｒ1は、
ａ）ＣＨ3、
ｂ）１〜３個のＦまたは１個の−ＯＣＨ3で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、
ｃ）−Ｃ≡ＣＨで末端置換されている−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル、
ｄ）−Ｓ−ＣＨ3、
ｅ）シクロプロピル、
ｆ）−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）および−Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ1-3−アルキル）（式中、各アルキル基は、１〜３個のＦまたは１個の−ＯＣＨ3で置換されていてもよい）、
ｇ）−ＯＣＨ3でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル、
ｈ）テトラヒドロフラニルオキシ、
ｉ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｒ3（式中、
Ｒ3は、
ＦおよびＣＮからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ3-4−シクロアルキル、
テトラヒドロピラニル、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3または−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで置換されていてもよいピペリジニル、
イソオキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル
である）、
ｊ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−オキサゾリル、
ｋ）−Ｎ（ＲN）−Ｒ4（式中、
ＲNは、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ4は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは−（ＣＨ2）−イソオキサゾリルである）
からなる群Ｒ1−Ｇ６から選択される。
【００１９】
Ｒ1−Ｇ７：
別の実施形態において、基Ｒ1は、
【化２】
2019519495.tif 000004
からなる群Ｒ1−Ｇ７から選択される。
【００２０】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、上記で定義した通りの群Ｒ2−Ｇ１から選択される。
【００２１】
Ｒ2−Ｇ２：
一実施形態において、基Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-5−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−アリール、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、４〜６員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2部分は、ＮＨ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環であり、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-2−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-2−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）で独立して置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態において、基Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−フェニル、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群Ｒ2−Ｇ３から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態において、基Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−ＣＨ2−ヘテロアリールおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群Ｒ2−Ｇ４から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態において、基Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−ＣＨ2−ヘテロアリールおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群Ｒ2−Ｇ５から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、ＣＮおよび−ＯＣＨ3で独立して置換されていてもよい。
【００２５】
本発明による好ましい亜属実施形態の例が下記の表で説明されており、ここで、各実施形態の各置換基群は、上記で説明されている定義に従って定義される：
【表１】
2019519495.tif 000005
2019519495.tif 000006
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の下記の好ましい実施形態は、一般的な式（Ｉ．１）から（Ｉ．２）を使用して記述され、ここで、その任意の互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
【化３】
2019519495.tif 000007
（上記の式（Ｉ．１）から（Ｉ．２）中、基Ｒ1は、上記で定義した通りである）
【００２７】
本発明の好ましい実施形態は、式
【化４】
2019519495.tif 000008
(I.1)
（式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ2からなる群から選択され、
ここで、Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-6−シクロアルキル）、−−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい）
の化合物またはその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩
に関係する。
【００２８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ．１）の化合物（式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ2からなる群から選択され、
ここで、Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−ＣＨ2−ヘテロアリールおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、ＣＮおよび−ＯＣＨ3で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよい）
またはその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩
に関係する。
【００２９】
本発明の好ましい化合物は、
【化５】
2019519495.tif 000009
ならびにそれらの塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３０】
それらの互変異性体および立体異性体、それらの塩、またはそれらの任意の溶媒和物もしくは水和物を含む、特に好ましい化合物が、以下の実験の項において記述される。
本発明による化合物は、当業者に公知であり有機合成の文献において記述されている合成方法を使用して取得され得る。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明する調製方法と同様に、特に実験の項において記述されている通りに取得される。
【００３１】
用語および定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、開示および文脈に照らして当業者によってそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する明示がない限り、下記の用語は指示されている意味を有し、下記の慣習を順守する。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物ならびにそれらの塩、特に薬学的に許容されるその塩を含む、本発明による式（Ｉ）の化合物、ならびに、それらのそのような互変異性体、立体異性体および塩の溶媒和物および水和物を含む、そのような化合物の溶媒和物および水和物を表示する。
用語「治療」および「治療すること」は、予防的、すなわち防護的、または治療的、すなわち治癒的および／もしくは緩和的治療の両方を内包する。故に、用語「治療」および「治療すること」は、前記状態を特に顕在形態で既に発病した患者の治療的治療を含む。治療的治療は、具体的な適応症の症状を軽減するための対症治療、あるいは適応症の状態を逆転させるもしくは部分的に逆転させるため、または疾患の進行を停止するもしくは減速させるための原因治療であってよい。故に、本発明の組成物および方法は、例えば治療的治療としてある期間にわたって、および慢性療法のために使用されてよい。加えて、用語「治療」および「治療すること」は、防護的治療、すなわち、以上で言及した状態を発病するリスクがあり、故に前記リスクを低減させる、患者の治療を含む。
本発明が、治療を要する患者に言及する場合、哺乳動物、特にヒトにおける治療に主として関する。
【００３２】
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患または状態を治療するまたは予防する、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を減衰させる、寛解するまたは排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を予防するまたはその発症を遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節すること」または「調節する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、１種または複数の本発明の化合物によるＡＯＣ３の阻害を指す。
用語「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、（ｉ）特定の疾患または状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の減衰、寛解または排除、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の予防またはその発症の遅延を指す。
【００３３】
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、指示されている群からの選択肢で置きかえられており、ただし、原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が許容可能に安定な化合物をもたらすことを意味する。
以下で定義する基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して明示され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。概して、２個以上のサブ基を含む基について、最後に挙げられているサブ基はラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、アリール基がＣ1-3−アルキル−基と結合しているものを意味し、後者は、コアと、またはこの置換基が結合している基と結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で描写されている場合および式として何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。
【００３４】
アスタリスクは、サブ式において、定義されている通りのコア分子と接続されている結合を指示するために使用されてよい。
置換基の原子の記数は、コアまたはその置換基が結合している基に最も近い原子から始める。例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、下記の置換基：
【化６】
2019519495.tif 000010
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）
を表す。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、下記の基：
【化７】
2019519495.tif 000011
を表す。
アスタリスクは、サブ式において、定義されている通りのコア分子と接続されている結合を指示するために使用されてよい。
【００３５】
基の定義において、用語「ここで、各Ｘ、ＹおよびＺは、〜で置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基としてまたはそれぞれ複合基の一部としてのいずれかで、定義されている通りに置換されていてよいことを表示する。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を表示し、ここで、各アルキル基は、１個または複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述した基のそれぞれにおいて、すなわち、基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りのＬexで置換されていてよいことを意味する。
下記において、二環式という用語は、スピロ環式を含む。
具体的に指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとする。
【００３６】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられている。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を含むがこれらに限定されない。
【００３７】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって、調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製するまたは単離するために有用な、上記で言及したもの以外の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表示する。
用語「Ｃ1-n−アルキル」は、ｎが１〜ｎの整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または線形炭化水素ラジカルを表示する。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を内包する。
【００３８】
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、ｎが整数４〜ｎである場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を持つ環式、飽和、非分枝鎖状炭化水素ラジカルを表示する。環式基は、単、二、三またはスピロ環式、最も好ましくは、単環式であってよい。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等を含む。
上記に記載されている用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてよく、各場合において、互いに独立に、上記に記載されている意味の１つを有する。
以上および以下で定義されている通りのすべての残基（ｒｅｓｔ）および置換基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてよい。
【００３９】
薬理活性
本発明の化合物の活性は、下記のＡＯＣ３アッセイを使用して実証され得る。
ＡＯＣ３生化学アッセイ
ＭＡＯ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ（ＰＲＯＭＥＧＡから市販されている、Ｖ１４０２番）は、様々な組織、生物流体または組換え発現もしくは精製酵素からの、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）活性（Valley, M.P.et al., 2006, Anal.Biochem.359: 238-246）の測定のための高感度法を提供する。基質として、カブトムシルシフェリンの誘導体（（４Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（６−ヒドロキシベンゾチアゾリル）−４−チアゾール−カルボン酸）を使用し、これを第１級アミン部分で酸化させる。自発的排除および触媒されたエステラーゼ反応の後、ルシフェラーゼによるルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎｅ）の代謝回転を、ＡＯＣ３活性のシグナルとして記録する。
ＡＯＣ３活性または化合物阻害効力の決定のために、化合物阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ2、１．４ｍＭのＭｇＣｌ2、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．００１％（ｖ／ｖ）ツイーン２０、１００μＭのＴＣＥＰ、ｐＨ７．４）でそれぞれのアッセイ濃度に調整する。３μＬの化合物希釈物のアリコートを、３８４ウェルプレート（オプティプレート、ＰＳ、平底、白色、ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ、６００７２９０番）に、６．６％の最終ＤＭＳＯ濃度で添加する。ヒト（１５００細胞／ウェル）、マウス（１０００細胞／ウェル）またはラット（５００細胞／ウェル）ＡＯＣ３酵素を過剰発現している組換えＣＨＯ細胞を、反応緩衝液中で希釈し、１５μＬの体積で、ウェルに添加する。３７℃で２０分間にわたってインキュベーション後、２μＬのＭＡＯ基質（ＤＭＳＯに１６ｍＭで溶解し、反応緩衝液中でアッセイ濃度に調整し、２０μＭの最終アッセイ濃度としたもの）を添加し、３７℃で６０分間にわたってさらにインキュベートする。基質の代謝回転は、エステラーゼを加えた再構成緩衝液（ＰＲＯＭＥＧＡ、Ｖ１４０２番）の、ルシフェリン検出試薬（ＰＲＯＭＥＧＡ、Ｖ１４０２番）への添加によって発生した２０μＬの検出混合物の添加によって決定する。２０分間のインキュベーション期間後、発光シグナルをエンビジョン２１０４マルチラベルリーダー（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ）で測定する。
ＡＯＣ３酵素活性の決定のための代替的なアッセイは、Gella et al.（Gella, A.et al., 2013, J.Neural Transm.120: 1015-1018）において記述されている通り、14Ｃ標識ベンジルアミン反応生成物の抽出またはＡｍｐｌｅｘレッドモノアミンオキシダーゼ反応（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）であってよい。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、５０００ｎＭ未満、特に１０００ｎＭ未満、好ましくは３００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
【００４０】
ＡＯＣ１生化学アッセイ
Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）レッドアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）は、ＡＯＣ１によって触媒されるアミン酸化のような酵素反応中に発生したＨ2Ｏ2の検出のための高感度法を提供する。アッセイ試薬は、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）と１：１化学量論で反応して蛍光色素レゾルフィン（７−ヒドロキシフェノキサジン−３−オン、励起／発光極大＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する、無色の基質（Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）である。
ＡＯＣ１活性または化合物ＡＯＣ１阻害効力の決定のために、化合物阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、反応緩衝液（１００ｍＭのリン酸ナトリウム、０．０５％プルロニックＦ−１２７（Ｐ３０００ＭＰ番Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）でそれぞれのアッセイ濃度に調整する。３μＬの化合物希釈物のアリコートを、３８４ウェルプレート（オプティプレート、ＰＳ、平底Ｆ、黒色、ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ、６００７２７０番）に、６．６％のＤＭＳＯ濃度で添加する。
【００４１】
ＡＯＣ１酵素アリコート（８２９７−ＡＯ−０１０番、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を氷上で融解させ、反応緩衝液中で希釈し、７μＬの体積でウェルに添加して、１ｎｇ／ウェルの最終アッセイ濃度を得る。３７℃で３０分間にわたる阻害剤および酵素のインキュベーション後、酵素反応を、１０μＬのＡｍｐｌｅｘ（登録商標）レッド反応混合物（最終アッセイ濃度：１００ｍＭのリン酸ナトリウム、１２０μＭのＡｍｐｌｅｘ（登録商標）レッド試薬（Ａ２２１７７番Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、１．５Ｕ／ｍＬのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（Ｐ８３７５番Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、２００μＭのプトレシン（Ｐ７５０５番Ｓｉｇｍａ−Ａｌｒｄｉｃｈ）、０．０５％プルロニックＦ−１２７（Ｐ３０００ＭＰ番Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４、３７℃）の添加によって開始する。
【００４２】
３７℃で３０分間にわたってインキュベーション後、基質の代謝回転を、エンビジョン２１０４マルチラベルリーダー（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ）のような蛍光リーダー（励起５４０ｎｍ／発光５９０ｎｍ）で直接（または過剰のアミンオキシダーゼ阻害剤の添加後に）決定する。
下記の表において、本発明による化合物のＩＣ50（ｎＭ）として表現される活性が提示され、ここで、ＩＣ50値は、以下で記述する通りのＡＯＣ３およびＡＯＣ１アッセイにおいて決定される。用語「例」は、下記の実験の項に従う例番号を指す。
【００４３】
【表２】
2019519495.tif 000012
【００４４】
ＡＯＣ１発現および酵素活性は、内臓、胎盤および腎臓において主に見られる。酵素は、栄養素に由来する第１級アミンの酸化を触媒し、ヒスタミン、プトレシン、トリプタミンおよびカダベリンの心血管代謝効果から個体を保護する。ＡＯＣ１の阻害は、摂取されたヒスタミンに対する耐性異常をもたらし、心拍数の増大、頻脈、頭痛、紅潮、じんましん、そう痒症、気管支けいれんおよび心停止による動脈圧の減少および補償のような有害事象または望ましくない副作用を引き起こし得る、血漿および組織中ヒスタミンレベルの増大をもたらすことができる（Maintz L.and Novak N.2007.Am.J.Clin.Nutr.85:1185-96）。ヒスタミン摂取と組み合わせたＡＯＣ１阻害の結果は、ブタを用いた実験において実証されている：ＡＯＣ１阻害剤アミノグアニジン（１００ｍｇ／ｋｇ）の注射およびヒスタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の強制飼養後、動物は、実験条件下で、血圧の降下を伴うヒスタミン血中レベルの増大、心拍数の増大、紅潮、嘔吐および死亡（１５匹の動物のうち３匹）（Sattler J.1988.Agents and Actions, 23: 361-365）を経験した。ヒトにおけるヒスタミン不耐性は、ＡＯＣ１のプロモーター領域における突然変異に関連しており、ｍＲＮＡ発現および血漿ＡＯＣ１活性の低減につながった（Maintz et al.2011.Allergy 66: 893-902）。
【００４５】
したがって、本発明の目的は、そのような望ましくない副作用を回避するために、ＡＯＣ１に対して低活性を持つ化合物を提供することであった。
故に、ＡＯＣ１活性を測定すると、驚くべきことに（ｓｕｐｒｉｓｉｎｇｌｙ）、本発明のピリジニル化合物は、ＡＯＣ１に対して高い選択性を呈することが判明した。
今や、驚くべきことに、本発明による化合物は、欧州特許第２６９５８８１号において記述されている通りの対応する先行技術の化合物よりもＡＯＣ１に対して選択的である、すなわち、ピリジニル部分によるフルオロ置換フェニル部分（グアニジン官能基に隣接する）の置きかえは、ＡＯＣ３に対する活性に影響することなく、ＡＯＣ１に対する選択性が高度に増大された化合物をもたらすことが判明している。ＡＯＣ１に対する選択性は、上述した通りのＡＯＣ１アッセイに従って試験した。
【００４６】
【表３】
2019519495.tif 000013
【００４７】
ＡＯＣ３を阻害するそれらの能力を考慮すると、本発明による一般式（Ｉ）の化合物および対応するその塩は、ＡＯＣ３活性の阻害によって影響され得るまたは媒介されるすべての疾患または状態の予防的治療を含む治療に好適である。
したがって、本発明は、医薬としての一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者において、好ましくはヒトにおいてＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態の治療および／または予防のための、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、哺乳動物においてＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を、予防することを含む治療するための方法であって、そのような治療を治療とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【００４８】
ＡＯＣ３の阻害剤によって媒介される疾患および状態は、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症または腎症を内包する。
一態様によれば、本発明の化合物は、血管炎症性疾患、関節炎、急性および慢性関節炎症等の炎症性疾患；アトピー性湿疹、潰瘍性乾癬およびリウマチ乾癬等の湿疹；疼痛、特に筋骨格または侵害受容性疼痛；炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性腸疾患；多発性硬化症；強皮症；呼吸窮迫症候群、喘息、肺線維症、特発性（ｉｏｄｉｏｐａｔｈｉｃ）肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および特発性炎症性疾患等の肺疾患；腎症、糖尿病性タンパク尿症、腎線維症；糖尿病性網膜症または黄斑糖尿病性浮腫等の糖尿病性浮腫；がん、特に黒色腫およびリンパ腫；肝細胞癌、不定性大腸炎、リウマチクローン病大腸炎；胆道疾患、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性肝疾患、肝線維症、肝硬変；潰瘍性再灌流傷害、脳虚血および移植拒絶を治療するために特に好適である。
【００４９】
別の態様によれば、本発明の化合物は、血管炎症性疾患、関節炎および炎症性腸疾患等の炎症性疾患、特に非感染性炎症性腸疾患；肺線維症および特発性（ｉｏｄｉｏｐａｔｈｉｃ）肺線維症；糖尿病性網膜症または黄斑糖尿病性浮腫等の糖尿病性浮腫；不定性大腸炎、リウマチクローン病大腸炎；胆道疾患、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性肝疾患、肝線維症および肝硬変を治療するために特に好適である。
１日当たり適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常は、患者の体重１ｋｇにつき０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは患者の体重１ｋｇにつき０．０１〜８ｍｇである。各投薬量単位は、好都合なことに、０．１〜１０００ｍｇの活性物質を含有してよく、好ましくは、０．５〜５００ｍｇの間の活性物質を含有する。
実際の治療有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度等、当業者によって公知の要因によって決まることになる。いずれの場合にも、組合せは、治療有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。
【００５０】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物を投与するために好適な調製物は、当業者に明らかとなり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等を含む。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利なことに、全体として組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲内である。
好適な錠剤は、例えば、１種または複数の式（Ｉ）による化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって、取得され得る。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。
併用療法
本発明の化合物を、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤とさらに組み合わせてよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、メタボリックシンドローム（ｓｙｎｄｒｏｍ）、糖尿病、肥満、心血管疾患、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症および／または腎症に関連する疾患または状態の治療において有用な治療剤の群から選択される。
【００５１】
したがって、本発明の化合物を、抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）、血中グルコースを低下させる作用物質、抗糖尿病剤、脂質低下剤等の脂質異常症を治療するための作用物質、抗高血圧剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗炎症性活性原料、抗線維化剤、悪性腫瘍の治療のための作用物質、抗血栓剤、抗血管新生剤、心不全の治療のための作用物質、および糖尿病によって引き起こされるまたは糖尿病に関連する合併症の治療のための作用物質からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてよい。
好ましくは、本発明の化合物、および／または本発明の化合物を含み、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様において、本発明は、ＡＯＣ３の阻害によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に、以上および以下で記述する通りの疾患または状態の治療または予防のための、以上および以下で記述する１種または複数の追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用に関する。
【００５２】
さらに別の態様において、本発明は、患者においてＡＯＣ３の阻害によって媒介される疾患または状態を、予防することを含む治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、以上および以下で記述する治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間差で起こり得る。
本発明による化合物および１種または複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば錠剤またはカプセル剤中に一緒に、あるいは２つの同一のまたは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してよい。
その結果として、別の態様において、本発明は、本発明による化合物と、以上および以下で記述する１種または複数の追加の治療剤とを含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
【００５３】
合成スキーム
本発明の化合物を調製する典型的な方法を、実験の項において記述する。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験の項で記述されている通りのｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイによって決定することができる。
本発明の化合物は、後述するものを含み、当該技術分野の技量内の変形形態を含む、当該技術分野において公知の方法によって作製してもよい。
スキーム１：
【化８】
2019519495.tif 000014
一般式Ｉの化合物（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）は、スキーム１に概説されている方法を介し、一般式１−１の化合物（式中、Ｘは、ハロゲンである）を、ボロン酸または対応するピナコレート１−２とともに、パラジウム触媒およびリガンドおよび塩基の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度で使用して、調製することができる（Suzuki-coupling, Chem.Rev., 1995, 95 (7), 2457）。一般式Ｉの化合物（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）を取得するための一般式１−３のベンジルアルコール（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）の反応は、ＣＤＩによるアシル化、続いて、グアニジン塩との、ＤＭＦ等の適切な溶媒中での反応を介して達成されてよい。妥当であれば、一般式Ｉの化合物を取得するための反応シーケンスを逆転させることもできる。
【００５４】
スキーム２：
【化９】
2019519495.tif 000015
一般式１−３の中間体（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）は、スキーム２に概説されている方法を介し、一般式２−１の化合物（式中、Ａは、先に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲンまたはＳ（＝Ｏ）Ｍｅ等の好適な脱離基であり、ＰＧは、ＳｉtＢｕＭｅ2等の好適な保護基である）および求核試薬を、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡまたはＤＢＵ等の塩基の存在下、ＴＨＦおよびＤＣＭ等の適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度で使用して、調製することができる。ベンジルアルコール中間体１−３（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）を取得するために、保護基は、ＳｉtＢｕＭｅ2基に好適な条件、例えば、ＴＨＦ中ＴＢＡＦまたはＴＦＡを使用して、除去しなくてはならない。ある特定の場合には、アシルグアニジン部分を保護基として用いることもでき、一般式Ｉの化合物を、対応する中間体２−１から１ステップで直接取得することができる。
【００５５】
スキーム３：
【化１０】
2019519495.tif 000016
一般式１−２の中間体（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）は、スキーム３に概説されている方法を介し、一般式３−１の化合物（式中、Ａは、先に定義した通りであり、ＸおよびＹは、ハロゲンであり、Ｒ1−Ｈは、求核試薬である）を、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度で使用して、調製することができる。代替として、亜鉛試薬および根岸カップリング条件（Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, (ed.Negishi, E.-I.), 1, 229-247, (John Wiley & Sons Inc., New York, 2002）を使用することができる。ボロン酸または対応するピナコールエステル中間体１−２（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）を取得するために、鈴木−宮浦ホウ素化（J.Am.Chem.Soc., 2002, 124, 8001）またはハロゲン−金属交換、続いて、ｎ−ＢｕＬｉおよびＢ（ＯiＰｒ）3等の試薬を使用する好適な求電子試薬との反応を使用することができる。
【００５６】
スキーム４：
【化１１】
2019519495.tif 000017
代替として、一般式４−１の化合物（式中、Ａは、先に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ1−Ｈは、求核試薬である）の、Ｋ2ＣＯ3等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度での反応により、中間体４−２（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）が得られる。ボロン酸ピナコールエステル中間体１−２（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）を取得するために、Hartwig et al (J.Am.Chem.Soc., 2014, 136 (11), 4287)によって記述されている通りのＩｒ触媒反応を利用することができる（スキーム４）。
【００５７】
スキーム５：
【化１２】
2019519495.tif 000018
代替として、一般式５−１の化合物（式中、Ａは、先に記述した通りであり、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ1−Ｈは、求核試薬である）の、ＮＥｔ3等の塩基の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度での反応を使用して、中間体１−２（式中、ＡおよびＲ1は、先に定義した通りである）を取得することができる（スキーム５）。
【００５８】
提示される合成経路は、保護基の使用に依拠し得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノ等の存在する反応基は、反応後に再度開裂される従来の保護基によって、反応中、保護され得る。それぞれの官能基およびそれらの除去のために好適な保護基は、当業者に周知であり、有機合成の文献において記述されている。
一般式Ｉの化合物を、前に言及した通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割してよい。故に、例えば、シス／トランス混合物をそれらのシスおよびトランス異性体に分割してよく、ラセミ化合物をそれらの鏡像異性体に分離してよい。
シス／トランス混合物を、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割してよい。ラセミ体として出現する一般式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離してよく、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物を、それ自体が公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶を使用し、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それらのジアステレオマーに分割してよく、その後取得された化合物がラセミ体であれば、それらを上記で言及した通りの鏡像異性体に分割してよい。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相上でのカラムクロマトグラフィーによって、あるいは光学活性溶媒からの結晶化によって、あるいは塩またはエステルもしくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質をラセミ化合物と反応させることによって、分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸と、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基と、形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、またはアルコールと形成される。このようにして取得された塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の差異を活用することによって達成され得、遊離鏡像体は、好適な作用物質の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出され得る。そのような目的のために一般に使用される光学活性酸および補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に公知である。
【００５９】
上記で言及した通り、式Ｉの化合物を、塩、特に薬学的使用のために、薬学的に許容される塩に変換してよい。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。
実験の部
【００６０】
この後の例は、本発明を制限することなく例証するように意図されている。用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
以下で記述する化合物を、質量分析計におけるイオン化後のそれらの特徴的質量および分析用ＨＰＬＣでのそれらの保持時間によって特徴付けた。
【００６１】
略語の一覧
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ．  水溶液
℃  セ氏度
ＣＤＩ  ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン
ＤＡ  ダイオードアレイ
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ  当量
ＥＳＩ−ＭＳ  エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ／ＥＥ  酢酸エチル
ＦＣ  フラッシュクロマトグラフィー（ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、さらなる詳細が記載されていなければ、ＳｉＯ2が使用される
ＧＰ  一般的手順
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
Ｋ2ＣＯ3  炭酸カリウム
Ｌ  リットル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍｌ  ミリリットル
ｍｐ  融点
ＭＳ  質量スペクトル
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3  重炭酸ナトリウム
ｎ．ｄ．  未決定
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＲＴ  室温（約２０℃）
Ｒt  保持時間
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦ／ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  ＳｉＯ2上での薄層クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２  クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
【００６２】
ＨＰＬＣ−Ａ：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１２００、サンファイアＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
【表４】
2019519495.tif 000019
ＨＰＬＣ−Ｂ：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるＷａｔｅｒｓアクイティ、サンファイアＣ１８＿２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
【表５】
2019519495.tif 000020
【００６３】
ＨＰＬＣ−Ｃ：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１２００、クロスブリッジＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
【表６】
2019519495.tif 000021
【００６４】
ＨＰＬＣ−Ｄ：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるＷａｔｅｒｓアクイティ、クロスブリッジＢＥＨ  Ｃ１８＿２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
【表７】
2019519495.tif 000022
ＨＰＬＣ−Ｅ：ＤＡおよびＭＳ検出器を用いるアジレント１１００、サンファイアＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
【表８】
2019519495.tif 000023
【００６５】
ＨＰＬＣ−Ｆ：ＱＤａ検出器を用いるＷａｔｅｒｓアクイティ、サンファイアＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
【表９】
2019519495.tif 000024
ＨＰＬＣ−Ｇ：ＱＤａ検出器を用いるＷａｔｅｒｓアクイティ、サンファイアＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃
【表１０】
2019519495.tif 000025
【００６６】
ＨＰＬＣ−Ｈ：ＱＤａ検出器を用いるＷａｔｅｒｓアクイティ、サンファイアＣ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、４０℃
【表１１】
2019519495.tif 000026
【００６７】
Ｉ．１  ５−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−２−メタンスルフィニル−ピリミジン
【化１３】
2019519495.tif 000027
１０．００ｇ（５３．１９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン、８．６９ｇ（１２７．６５ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよびＤＭＦの混合物に、１０．４２ｇ（６９．１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シランを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＦＣによって精製して、１６ｇの２−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジンを産出する。
Ｈ2Ｏおよびジオキサン中の、１．０４ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン、６６２ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ）の（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）ボロン酸、４．３ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）の２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液の混合物に、２６５ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＊ＤＣＭを添加し、反応混合物を９０℃で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＦＣによって精製して、１．０５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［６−（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メトキシ］シランを産出する。
【００６８】
２．００ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［６−（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メトキシ］シランおよびＤＣＭの混合物を、氷浴中で冷却し、１．３２ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）の７５％３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸をゆっくりと添加し、混合物を、０℃で１時間にわたって、および室温で２時間にわたって撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：２．０３ｇ（９７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１９分（ＨＰＬＣ−Ａ）
【００６９】
Ｉ．２  ｔｅｒｔ−ブチル−［［６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メトキシ］−ジメチル−シラン
【化１４】
2019519495.tif 000028
０．６ｇ（２ｍｍｏｌ）の（６−ブロモ−２−ピリジル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（上記参照）およびＴＨＦの混合物を、−７０℃に冷却し、０．９ｍｌのヘキサン中ｎ−ヘキシルリチウムの２．３Ｍ溶液（２．１ｍｍｏｌ）、続いて、２．０ｍｌのジエチルエーテル中ＺｎＣｌ2の１Ｍ溶液（２．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温に到達させ、３０分間にわたって撹拌する。次いで、ＴＨＦ中の０．１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4および０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ヨードピリミジンを添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させ、残留物を酸化アルミニウム上でのＦＣによって精製する。
収量：０．１ｇ（３０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３３分（ＨＰＬＣ−Ａ）
【００７０】
Ｉ．３  ［６−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
【化１５】
2019519495.tif 000029
ジオキサン中の、０．４ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ．１、０．２３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸、４ｍｌの水中１Ｍ  Ｋ3ＰＯ4溶液（４ｍｍｏｌ）および０．１２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２の混合物を、９０℃に２時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残留物をエーテルで粉砕し、濾過する。
収量：０．２２ｇ（５２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．３７分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
【００７１】
下記の中間体は、記載されている参考文献に従って取得することができる。
【化１６】
2019519495.tif 000030
【００７２】
ＩＩＩ．１  （６−ブロモ−２−ピリジル）メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
【化１７】
2019519495.tif 000031
３．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノールおよびＤＭＦの混合物に、３．９ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のＣＤＩを添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌する。次いで、５．８ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水で希釈し、氷浴中で冷却する。１時間後、沈殿物を濾過除去し、冷水で洗浄し、乾燥させる。
収量：３．７ｇ（８５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７０分（ＨＰＬＣ−Ｃ）、融点＝１６８〜１７２℃。
【００７３】
ＩＶ．１  ２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化１８】
2019519495.tif 000032
１．４ｇ（１０．９２ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩、２．９ｇ（１２．１０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン、３．０ｍｌ（１７．６１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよびＡＣＮの混合物を、５０℃に終夜加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＦＣによって精製して、２．８ｇの５−ヨード−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジンを生じさせる。
０．５ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の５−ヨード−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン、０．６ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、０．５ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、７１ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＊ＤＣＭおよびジオキサンの混合物を、１００℃に終夜加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、蒸発させる（ｅｖｏｒａｔｅｄ）。粗生成物をＦＣによって精製する。
収量：３００ｍｇ（８４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２５分（ＨＰＬＣ−Ｄ）
【００７４】
ＩＶ．２  （２，２−ジフルオロ−プロピル）−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１９】
2019519495.tif 000033
７０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン、４２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の２，２−ジフルオロ−プロピルアミン塩酸塩、０．１３ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよびジオキサンの混合物を、９０℃に１時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をＮａＣｌ水溶液で希釈する。沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、乾燥させる。
収量：１１０ｍｇ（１２６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．３０分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
【００７５】
ＩＶ．３  Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２０】
2019519495.tif 000034
２２．５ｍｌ（４５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中ジメチルアミンの溶液、３．０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジンおよびＡＣＮの混合物を、室温で１時間にわたって撹拌する。溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させて、３．２ｇの５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリミジン−２−アミンを産出する。
【００７６】
０．５ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリミジン−２−アミン、０．８ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、０．６ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、０．２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＤＣＭおよびジオキサンの混合物を、１００℃に４．５時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、蒸発させ（ｅｖｏｒａｔｅｄ）、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＦＣによって精製する。
収量：０．６ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２２分（ＨＰＬＣ−Ａ）
ＩＶ．４  ２−テトラヒドロピラン−４−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化２１】
2019519495.tif 000035
１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン、０．２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4およびＴＨＦの混合物を、０℃に冷却し、１４ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）のヨード（テトラヒドロピラン−４−イル）亜鉛の０．５Ｍ溶液を添加する。混合物を室温に到達させ、終夜撹拌する。次いで、追加のＰｄ（ＰＰｈ3）4および５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のヨード（テトラヒドロピラン−４−イル）亜鉛の０．５Ｍ溶液を添加し、混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物をＦＣによって精製して、０．４１ｇの５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリミジンを産出する。
【００７７】
０．４ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピリミジン、０．５４ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、０．４９ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、０．０７ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびジオキサンの混合物を、９０℃に１．５時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、乾燥させる。木炭を添加し、混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させる。
収量：０．４ｇ（８４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．３０分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
【００７８】
ＩＶ．５  ２−プロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化２２】
2019519495.tif 000036
１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジン、１．４ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3および１０ｍｌのｎ−プロパノールの混合物を、室温で４８時間にわたって撹拌する。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１．２ｇの５−ブロモ−２−プロポキシ−ピリミジンを産出する。
【００７９】
０．５ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−プロポキシ−ピリミジン、０．６ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、０．４ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、０．２ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＊ＤＣＭおよびジオキサンの混合物を、１００℃に２時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過する。濾液を蒸発させ、残留物をＦＣによって精製する。
収量：０．５ｇ（８５％）、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７４分（ＨＰＬＣ−Ａ）
ＩＶ．６  ２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化２３】
2019519495.tif 000037
９．７ｇ（１００．６ｍｍｏｌ）の２，２−ジフルオロプロパン−１−オールおよびＴＨＦの混合物を、０℃に冷却し、４．１ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを少量ずつ添加する。反応混合物を室温に到達させ、１時間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却し、１５．０ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジンを添加する。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残留物をＦＣによって精製して、１７．３ｇの５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリミジンを生じさせる。
【００８０】
９．５ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリミジン、１２．４ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、９．６ｇ（９５．５ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、０．９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＊ＤＣＭおよびジオキサンの混合物を、１００℃に５時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機相に、木炭、ＮａＳＯ4およびシリカゲルを添加し、混合物をセライトに通して濾過する。濾液を蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させる。
収量：９．５ｇ（８４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４１分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
【００８１】
ＩＶ．７  ３−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］オキシメチル］イソオキサゾール
【化２４】
2019519495.tif 000038
１０．０ｇ（１００．９ｍｍｏｌ）のイソオキサゾール−３−イルメタノールおよびＴＨＦの混合物を、０℃に冷却し、４．０ｇ（１００．９ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを少量ずつ添加する。反応混合物を４５分間にわたって撹拌し、次いで、１６．４ｇ（８４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジンを添加する。反応混合物を室温で４５分間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水で希釈する。沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、乾燥させて、２０．１ｇの３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシメチル］イソオキサゾールを産出する。
【００８２】
２０．１ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）の３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシメチル］イソオキサゾール、２６．２ｇ（１０２．１ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、２０．０ｇ（２０４．２ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、１．６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＊ＤＣＭおよびジオキサンの混合物を、１００℃に３０分間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、木炭を添加し、混合物を濾過する。濾液を蒸発させ、残留物をｎ−ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させる。
収量：１７．５ｇ（７４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６１分（ＨＰＬＣ−Ａ）
ＩＶ．８  ［２−［（１−フルオロシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−５−イル］ボロン酸
【化２５】
2019519495.tif 000039
３９１ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）の（１−フルオロシクロプロピル）メタノールおよびＴＨＦの混合物を、０℃に冷却し、１７４ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを少量ずつ添加する。反応混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いで、７００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジンを添加する。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させて、８５６ｍｇの５−ブロモ−２−［（１−フルオロシクロプロピル）メトキシ］ピリミジンを得る。
【００８３】
４２８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−［（１−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−ピリミジン、５７８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、４４２ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、１４２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＊ＤＣＭおよびジオキサンの混合物を、１００℃に１時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させる。
収量：３７０ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７１分（ＨＰＬＣ−Ａ）
【００８４】
ＩＶ．９  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリミジン
【化２６】
2019519495.tif 000040
３．５ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール、４．８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジン、１２．２ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）のＣｓ2ＣＯ3の混合物を、室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、５０℃に８時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却し、終夜撹拌する。混合物を氷冷水で希釈し、沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残留物をヘプタンで０℃にて粉砕し、濾過し、乾燥させて、５．０ｇの５−ブロモ−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリミジンを生じさせる。
【００８５】
３．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリミジン、３．５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、２．７ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、０．３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＊ＤＣＭおよびジオキサンの混合物を、１００℃に５時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機相に、木炭およびＮａＳＯ4を添加し、混合物をセライトに通して濾過する。濾液を蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させる。
収量：３．０ｇ（８６％）、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（ＨＰＬＣ−Ａ）
下記の中間体は、ＧＰ欄に記載されているＩＶ．３（Ａ）、ＩＶ．２（Ｂ）、ＩＶ．６（Ｃ）について記述されているのと同様の様式で取得される。詳細は合成コメント欄に記載されており、ＨＰＬＣ−ＭＳによって決定された保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ+）は、ＭＳおよびＲt欄に記載されている。
【００８６】
【化２７】
2019519495.tif 000041
【００８７】
下記の中間体は、市販されているか、または記載されている参考文献に従って取得することができる。
【化２８】
2019519495.tif 000042
【００８８】
一般的手順Ａ．１
第１ステップ  置換（Ｓ）：１．０当量の中間体Ｉ、所与の当量の中間体ＩＶおよび３当量のＤＣＭ中ＤＢＵを添加する。混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持する。
第２ステップ  脱保護（Ｄ）：４０当量のＴＦＡを添加し、混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持し、次いで、蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製する。
第３ステップ  アシルグアニジン形成（Ａ）：１．０当量のベンジルアルコール中間体およびＤＭＦの混合物に、２．０当量のＣＤＩを添加し、反応混合物を終夜撹拌する。次いで、２．０当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物を室温で所与の時間にわたって撹拌する。反応混合物を、ＭｅＯＨ、ＤＭＦで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製する。
【００８９】
一般的手順Ａ．２
第１ステップ  置換（Ｓ）：１．１当量のアルコールまたは中間体ＩＩおよびＴＨＦの混合物に、１．１当量の６０％ＮａＨを添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌する。１．０当量の中間体Ｉを添加し、混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、蒸発させる。
第２ステップ  脱保護（Ｄ）：ステップ１からの中間体をＴＨＦに溶解し、１．５当量のＴＨＦ中ＴＢＡＦを添加し、混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、蒸発させる。
第３ステップ  アシルグアニジン形成（Ａ）：ステップ２からの１．０当量のベンジルアルコール中間体およびＤＭＦの混合物に、１．５当量のＣＤＩを添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌する。次いで、２．０当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物を室温で所与の時間にわたって撹拌する。反応混合物をＴＦＡで酸性化し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製する。
【００９０】
一般的手順Ａ．３
５．０当量の求核試薬およびＴＨＦの混合物を、０℃に冷却し、３当量の６０％ＮａＨを添加し、次いで、室温に加温し、ＤＭＦに溶解した１．０当量の中間体ＩＩＩを添加し、混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持する。反応混合物を濃縮し、水で希釈する。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させる。代替として、粗生成物を、濃縮後にＨＰＬＣによって精製する。
一般的手順Ｂ．１
第１ステップ  カップリング（Ｃ）：１．０当量の中間体Ｉ、１．０当量の中間体ＩＶおよび２．０当量の２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液、０．１０当量のジオキサン中ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、所与の温度に所与の時間にわたって加熱する。得られたベンジルアルコール中間体を、ＦＣまたはＨＰＬＣによって精製する。
【００９１】
第２ステップ  アシルグアニジン形成（Ａ）：１．０当量のベンジルアルコール中間体およびＤＭＦの混合物に、１．５当量のＣＤＩを添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌する。次いで、２．０当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物を室温で所与の時間にわたって撹拌する。反応混合物を、ＭｅＯＨ、ＤＭＦで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製する。
一般的手順Ｂ．２
ジオキサン中の、１．０当量の中間体ＩＩＩ、１．１当量の中間体ＩＶおよび３．５当量のＫ3ＰＯ4、０．１当量のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２を、所与の温度に所与の時間にわたって加熱する。反応混合物をチオール−ＭＰ  ＳＰＥカートリッジに通して濾過し、ＨＰＬＣによって精製する。
【００９２】
一般的手順Ｂ．３
ジオキサン／水（およそ５：１）中の、１．０当量の中間体ＩＩＩ、１．５当量の中間体ＩＶおよび３．０当量のＫ3ＰＯ4、０．０５当量のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２を、所与の温度に所与の時間にわたって加熱する。反応混合物をＨＰＬＣによって精製する。
表３中の下記の例（＃欄に記載されている例番号）は、一般的手順ＡまたはＢに従い、後述する通りに調製される。一般的手順についての詳細は、合成コメント欄に記載されており、ＨＰＬＣ−ＭＳによって決定された保持時間および質量（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ+）は、ＲＴおよびＭＳ欄に記載されている。
【００９３】
【表１２】
2019519495.tif 000043
2019519495.tif 000044
2019519495.tif 000045
2019519495.tif 000046
2019519495.tif 000047
【００９４】
（例０３）
［６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
ジオキサン／水（およそ５：１）中の、１．０当量の中間体ＩＩＩ．１、１．１当量の中間体ＩＶ．５３、３．０当量のＫ3ＰＯ4および０．０７当量のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２の混合物を、１００℃に２時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物に溶かし、ＰＬ−チオールカートリッジに通して濾過し、蒸発させる。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．３９分（ＨＰＬＣ−Ｂ）
（例０７）
［６−（２−プロポキシピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
アルゴンの緩流を、ジオキサン／水（およそ５：１）中の、１．０当量の中間体ＩＩＩ．１、１．１当量の中間体ＩＶ．５および２．５当量のＫ3ＰＯ4の混合物に通過させる。次いで、０．１当量のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２を添加し、混合物を１００℃に１時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＦＣによって精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８１分（ＨＰＬＣ−Ａ）
【００９５】
（例０８）
［６−（２−ブタ−３−イノキシピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
３．０当量のＤＢＵを、３．０当量の３−ブチン−１−オールおよびＤＣＭの混合物に添加する。室温で１時間後、ＤＣＭ中の１．０当量の中間体Ｉ．１を添加し、混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗製のｔｅｒｔ−ブチル−［［６−（２−ブタ−３−イノキシピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メトキシ］−ジメチル−シランを生じさせる（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２６分（ＨＰＬＣ−Ｃ））。ＴＨＦおよび１．５当量のＴＢＡＦを添加し、混合物を室温で２０分間にわたって撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をＦＣによって精製して、［６−（２−ブタ−３−イノキシピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メタノールを生じさせる（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８０分（ＨＰＬＣ−Ｃ））。
【００９６】
１．０当量の［６−（２−ブタ−３−イノキシピリミジン−５−イル）−２−ピリジル］メタノールおよびＤＭＦの混合物に、１．５当量のＣＤＩを添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、２．０当量の炭酸グアニジンを添加し、撹拌を終夜続け、次いで、水で希釈する。沈殿物を濾過除去し、乾燥させ、エーテルで粉砕して濾過し、次いで、ＭｅＯＨで粉砕して濾過し、乾燥させる。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９分（ＨＰＬＣ−Ｃ）
（例１７）
［６−［２−［（１−フルオロシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
アルゴンの緩流を、ジオキサン／水（およそ５：１）中の、１．０当量の中間体ＩＩＩ．１、１．１１当量の中間体ＩＶ．８および２．０当量のＫ3ＰＯ4の混合物に通過させる。次いで、０．１当量のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２を添加し、混合物を１００℃に３０分間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をＦＣによって精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ−Ａ）
【００９７】
（例２０）
［６−［２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
ジオキサン／水（およそ５：１）中の、１．０当量の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノール、１．１当量の中間体ＩＶ．６および２．５当量のＫ3ＰＯ4、ならびに０．０５当量のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２の混合物を、１００℃に１時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、有機相を分離し、蒸発させる。得られた粗生成物をＦＣによって精製して、［６−［２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メタノールを得る（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（ＨＰＬＣ−Ａ））。
１．０当量の［６−［２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メタノールおよびＤＭＦの混合物に、１．５当量のＣＤＩを添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、２．０当量の炭酸グアニジンを添加し、撹拌を終夜続け、次いで、氷冷水で希釈する。沈殿物を濾過除去し、９５％ＥｔＯＨから再結晶させ、濾過除去し、乾燥させる。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８０分（ＨＰＬＣ−Ａ）、融点：１９５℃、Ｒf（ＴＬＣ）：０．２０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９：１：０．０１）
【００９８】
（例２４）
［６−［２−（イソオキサゾール−３−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
ジオキサン／水（およそ５：１）中の、１．０当量の中間体ＩＩＩ．１、１．１０当量の中間体ＩＶ．７、２．０当量のＫ3ＰＯ4および０．１当量のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２の混合物を、１００℃に３０分間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をＦＣによって精製し、次いで、エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させる。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ−Ｃ）、融点：１８３℃、Ｒf（ＴＬＣ）：０．１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）
【００９９】
（例２６）
［６−［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
３．０当量のＤＢＵを、３．０当量の［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノールおよびＤＣＭの混合物に添加する。室温で１．５時間後、１．０当量の中間体Ｉ．１を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。中間体ｔｅｒｔ−ブチル−［［６−［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−メトキシ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メトキシ］−ジメチル−シラン（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３３分（ＨＰＬＣ−Ａ））は単離されない。４５当量のＴＦＡを反応混合物に添加し、撹拌を室温で２時間にわたって続ける。溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣによって精製して、［６−［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ］−ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メタノールを生じさせる（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６分（ＨＰＬＣ−Ａ））。
【０１００】
１．０当量の［６−［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メタノールおよびＤＭＦの混合物に、１．４４当量のＣＤＩを添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、１．４４当量の炭酸グアニジンを添加し、撹拌を３時間にわたって続ける。反応混合物を水で希釈し、２時間にわたって撹拌する。沈殿物を濾過除去し、乾燥させる。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２分（ＨＰＬＣ−Ａ）、融点：１９３〜１９６℃、Ｒf（ＴＬＣ）：０．３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９：１：０．０１）
【０１０１】
（例３６）
［６−［２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルＮ−カルバミミドイルカルバメート
ジオキサン／水（およそ５：１）中の、１．０当量の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノール、１．１当量の中間体ＩＶ．９および２．０当量のＫ3ＰＯ4、ならびに０．０４当量のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２の混合物を、１００℃に１時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。得られた粗生成物をＦＣによって精製する、［６−［２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メタノール（ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９１分（ＨＰＬＣ−Ａ））。
【０１０２】
１．０当量の［６−［２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メタノールおよびＤＭＦの混合物に、１．５当量のＣＤＩを添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、２．０当量の炭酸グアニジンを添加し、撹拌を４時間にわたって続け、次いで、氷冷水で希釈する。沈殿物を濾過除去し、乾燥させる。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（ＨＰＬＣ−Ａ）、融点：１９４〜１９７℃、Ｒf（ＴＬＣ）：０．３５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９：１：０．０１）
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月20日(2019.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2019519495.tif 000051
(I)
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−Ｓ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2および−Ｎ（Ｒ2）2からなる群から選択され、
ここで、各Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-6−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−アリール、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2の各ヘテロシクリルは、４〜７員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2−部分は、互いに独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される原子または基によって置きかえられており、
各アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環であり、−ＣＨ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−によって置きかえられていてもよく、
Ｒ1およびＲ2の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）で独立して置換されていてもよく、
上述したアルキル基のそれぞれは、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、１個または複数のＦによって置換されていてもよい）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−Ｓ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2または−Ｎ（Ｒ2）2であり、
ここで、各ヘテロシクリルが、４〜６員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2−部分は、ＮＨ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が、１〜５個のＦならびに／またはＣｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-2−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-2−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-4−シクロアルキル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ2が、請求項１で定義される通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-2−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ2、−ＮＨ−Ｒ2または−Ｎ（Ｒ2）2であり、
ここで、各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が、１〜３個のＦまたはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよく、
Ｒ2が、請求項１で定義される通りである、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-5−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ1-2−アルキル）−アリール、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、４〜６員の飽和炭素環式基であり、ここで、１または２個のＣＨ2−部分は、ＮＨ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アリールが、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールが、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環であり、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基が、１個または複数のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-2−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-2−アルキル）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）で独立して置換されていてもよい、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−ＣＨ2−ヘテロアリールおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基が、１個または複数のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａが、Ｎである、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａが、Ｎであり、
Ｒ1が、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ2からなる群から選択され、
ここで、Ｒ2が、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-2−アルキル）−（Ｃ3-6−シクロアルキル）、−（Ｃ1-2−アルキル）−ヘテロアリールおよび−（Ｃ1-2−アルキル）−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基が、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基が、１個または複数のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルで独立して置換されていてもよく、
上述したアルキル基のそれぞれが、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、１個または複数のＦによって置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ａが、Ｎであり、
Ｒ1が、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ2からなる群から選択され、
ここで、Ｒ2が、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−ＣＨ2−ヘテロアリールおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、１個または複数のＦ、ＣＮおよび−ＯＣＨ3で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基が、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項９】
下記：
2019519495.tif 000052
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
下記構造を有する、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
2019519495.tif 000053
【請求項１１】
下記構造を有する、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
2019519495.tif 000054
【請求項１２】
下記構造を有する、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
2019519495.tif 000055
【請求項１３】
下記構造を有する、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
2019519495.tif 000056
【請求項１４】
下記構造を有する、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
2019519495.tif 000057
【請求項１５】
下記構造を有する、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
2019519495.tif 000058
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
１種または複数の追加の治療剤を更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺線維症、網膜症または腎症を治療するための、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、ＡＯＣ３介在性疾患又は状態を治療するための医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、ＡＯＣ３活性阻害剤。
【国際調査報告】
2019519495.tif 000059
2019519495.tif 000060