(57)【要約】  特定量のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、及び２つの熱可逆性接着剤であって、それらの一方はポロクサマーである熱可逆性接着剤を含む組成物であって、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であり；活性薬剤の胃腸管への局所送達のための薬物送達系として用いられてもよい、組成物に関する。また、それらを含む送達デバイス；及び、特に粘膜病変の治療及び／又は予防における；胃腸管における腫瘍の再発の予防及び炎症の低減における、薬剤でのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤の送達に適した医薬又は動物組成物であって、
ａ）活性薬剤としての０．２５〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、及び
ｂ）１０〜２５ｗｔ％の２つの熱可逆性接着剤であって、前記接着剤の一方がポロクサマーであり、熱可逆性が、任意のさらなる活性薬剤の不在下で、前記接着剤が室温で液体であり且つ体温でゲルである組成物を形成する能力があることを意味する、熱可逆性接着剤
を含み、
前記ポロクサマーと前記ヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であり；
前記成分の量の合計が１００％以下であるという条件で、すべての百分率が前記組成物の総重量に対して表される、組成物。
【請求項２】
前記ポロクサマーと前記ヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜２０：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ヒアルロン酸又は薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩がヒアルロン酸ナトリウム塩である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩が、前記組成物の総重量に対して０．３〜０．８ｗｔ％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記接着剤の一方がポロクサマーであり、且つ他方が、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストリン、ポリビニルアルコール、（ポリ）ビニル樹脂、及びケイ酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記接着剤の一方がポロクサマーであり、且つ他方が、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、グリコール酸セルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、３−Ｏ−エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、６−Ｏ−アルキル化セルロース、セルロースオクタノエートサルフェート、セルロースラウロエートサルフェート、セルロースステアレートサルフェート、６−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチルセルロース、２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、Ｏ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］アセチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストリン、ポリビニルアルコール、（ポリ）ビニル樹脂、及びケイ酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポロクサマーと他方の接着剤との間の重量比が４：１〜２５：１、より詳細には８：１〜１２：１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
他方の接着剤がセルロースエーテルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物の総重量に対して、他方の接着剤が０．７５〜３．０ｗｔ％の量で存在し、且つ前記ポロクサマーが１２〜２０ｗｔ％の量で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
水性組成物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
活性薬剤の送達に適した医薬又は動物組成物であって、
ａ）活性薬剤としての０．２５〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、
ｂ）１０〜２５ｗｔ％の２つの熱可逆性接着剤であって、前記接着剤の一方がポロクサマーであり、熱可逆性が、前記接着剤が室温で液体であり且つ体温でゲルである組成物を形成する能力があることを意味する、熱可逆性接着剤、及び
ｃ）治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤
を含み、
前記ポロクサマーと前記ヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であり；
前記成分の量の合計が１００％以下であるという条件で、すべての百分率が前記組成物の総重量に対して表され；
但し、前記さらなる活性薬剤が、非吸収性抗生物質以外であるという条件であり、非吸収性が、前記抗生物質が腸内で局在的にのみ活性をもたらす能力があることを意味する、組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物を含む注射デバイス。
【請求項１３】
請求項１２に記載の注射デバイス、及び前記注射デバイスに共役されるのに適した送達デバイスを含むキット。
【請求項１４】
粘膜病変の局所治療における使用のための、及び／又は粘膜病変に由来する合併症の予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬又は動物組成物。
【請求項１５】
前記活性薬剤が、結腸直腸がんの再発の予防における使用のために、イリノテカン及びその薬学的又は獣医学的に許容可能な塩、ベバシズマブ、セツキシマブ、アフリベルセプト、及びインフリキシマブからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬又は動物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年７月２７日に出願された欧州特許出願の欧州特許第１６３８２３６５．１号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ヒアルロン酸、及び活性薬剤の胃腸管への局所送達のための薬物送達系として用いられてもよい２つの熱可逆性接着剤であって、それらの一方がポロクサマーである熱可逆性接着剤を含む組成物に関する。さらにそれは、薬物における、特に胃腸がん及び炎症性疾患を治療するための内視鏡的シールドとしてのその使用に関する。それはまた、前記組成物を含む注射デバイス、並びに注射デバイス及び注射デバイスに共役されるのに適した送達デバイスを含むキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
内視鏡検査は、身体通路を通じて挿入される内視鏡を用いて、胃腸管、気道又は尿路の内部での診断条件を可能にする最小侵襲的方法である。内視鏡医学における進歩により、医師がポリープ及び早期腫瘍の除去などの内視鏡技術を用いて極めて多数の状態を治療することを可能にするような治療的内視鏡検査の発達がもたらされている。
【０００４】
高度な治療的内視鏡技術、例えば内視鏡的粘膜切除（ＥＭＲ）及び内視鏡的粘膜下切開（ＥＳＤ）の、早期胃腸がんを含むような指示の拡大は、ルーチン化しており、徹底的切除を可能にしている。これにより、外科的介入の必要性が低下している。しかし、切除後の再発の出現は、管理が困難であることが多く、危険な内視鏡技術を必要とする。その他として、独立した症候性粘膜病変の存在は、医学療法にもかかわらず、炎症性疾患において一般的である。
【０００５】
カナダ特許第２７０３８０７号は、ヒアルロン酸、メチルセルロース並びに分散ポリマーの疎水性マイクロ及び／又はナノ粒子を含む複合型水性ハイドロゲルに関する。複合体は注射可能であってもよく、また治療薬の不在下で、それは再建及び美容手術用の増量剤として用いられてもよい。ポリマーマイクロ及び／又はナノ粒子は、例えば脊髄損傷の治療用の少なくとも１つの治療薬を封入してもよく、その場合、各治療薬は、マイクロ及び／又はナノ粒子の適切なポリマー製剤を選択することによって調整又は変更可能であるリニアな徐放速度を示す。この文書によると、これらのポリマーマイクロ及び／又はナノ粒子を有するハイドロゲルの安定性は、米国特許出願公開第２００６０２８０７９７号に記載のハイドロゲル単独の安定性と比べて増強される。しかし、カナダ特許第２７０３８０７号にて開示された複合体を調製するための方法は、単一又は二重エマルション法によるポリマーマイクロ及び／又はナノ粒子の調製と、その後の抽出、蒸発又は噴霧乾燥などの溶媒除去技術とを必要とする。さらに、ポリマーマイクロ及び／又はナノ粒子の粒径は、密に制御される必要がある。これにより、この方法が高価で多くの時間を要することになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、今日実施される多数の治療的内視鏡検査手順、並びに炎症性疾患及びがん、例えば、炎症性腸疾患、炎症性大腸炎又は結腸直腸がんの発生率増加を考慮すると、内視鏡的治療における新規なシナリオを評価することは不可避である。この意味で、切除後再発を低減又は回避し、粘膜治癒を誘導することにより難治性粘膜病変を解消する、局所治療薬を送達するための生体接着性及び生物活性プラットフォームを開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
発明者は、治療的活性薬剤としてのヒアルロン酸又はその塩、及び２つの熱可逆性接着剤であって、それらの一方がポロクサマーである熱可逆性接着剤を含む新しく安全で安定な医薬品又は動物組成物を開発しており、ポロクサマー及びヒアルロン酸又は塩は、特定比で存在する。本発明の組成物の特性のおかげで、長期の生物活性治療を実施するため、それらを用いることができる。
【０００８】
任意のさらなる活性薬剤の不在下で、（本明細書中で基礎組成物とも称される）本発明の組成物は、優れた治癒特性を提供することにより、粘膜病変の局所治療及び／又は粘膜病変に由来する合併症の予防に適する。
【０００９】
本発明の基礎組成物は、例えば、切除後の腫瘍再発（例えば結腸直腸がん）を予防する、又は炎症性腸疾患又は炎症性大腸炎を有する患者における炎症を低減するための、活性薬剤、例えば、モノクローナル及びポリクローナル抗体、血管新生抑制剤又は細胞分裂阻害剤、及び抗炎症薬の胃腸管への局所的及び持続的送達のためのプラットフォームとして用いられてもよい。
【００１０】
カナダ特許第２７０３８０７号に記載の先行技術の送達系と異なり、ポロクサマー：ヒアルロン酸又は塩の特定比を有する本発明の組成物における所望される安定性を達成するため、ポロクサマーは、組成物中に存在するとき、送達されるべき活性薬剤を封入するマイクロ及び／又はナノ粒子の形態である必要はない。これは、本発明の組成物の産生プロセスを大いに促進し、この組成物をより多用途にする一方、調製プロセスは、簡素化され、より少ないステップを含む。
【００１１】
さらに、これにより、いずれかの人物（プラットフォーム組成物の生産者のみでない）、例えば組成物を患者に投与している医療スタッフが、目的の病理の治療に必要とされる薬剤を、その投与前に、ヒアルロン酸又は塩、接着剤、及びポロクサマーを含む予め調製された基礎組成物に添加することができる。
【００１２】
加えて、本発明の組成物は、さらなる利点を有し、それは（それが追加的な活性薬剤を有しないときであっても）生分解性及び生物活性がある。その熱可逆特性は、内視鏡を通じて適用することを、特別又は複雑なデバイスを全く要することなく容易にする。さらにそれは、体温でのその粘度及び接着特性に起因して、長期にわたり患部への接着性を維持する能力を有することから、投与される活性薬剤の薬理活性を促進する。
【００１３】
さらに、実施例に例示されるように、本発明の組成物の安定性及び完全性はまた、本明細書に定義されるような２つの熱可逆性接着剤を含有しない他の組成物と比べて、特に細菌叢によりコロニー形成される胃腸粘膜上で改善される。したがって、本発明の組成物は、胃腸管に存在する酵素の効果に対して半減期の延長を示す。
【００１４】
したがって、本発明の第１の態様は、
ａ）０．２５〜１．５ｗｔ％の、活性薬剤としてのヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、及び
ｂ）１０〜２５ｗｔ％の、２つの熱可逆性接着剤であって、接着剤の一方がポロクサマーであり、熱可逆性は、任意のさらなる活性薬剤の不在下で、接着剤が室温で液体であり且つ体温でゲルである組成物を形成する能力があることを意味する、熱可逆性接着剤
を含む活性薬剤の送達に適した医薬又は動物組成物に関し、
ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比は６０：１〜１０：１であり；
すべての百分率は、成分の量の合計が１００％以下であるという条件で、組成物の総重量に対して表される。
【００１５】
上記の通り、上で定義されたような基礎組成物は、特に胃腸粘膜の局所の粘膜病変の治療にとって、及び／又はかかる病変に由来する合併症を予防するために有用である。
【００１６】
したがって、本発明の別の態様は、薬剤としての使用のための、上で定義されたような活性薬剤の送達に適した組成物に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、粘膜病変の局所治療における使用のための、及び／又は粘膜病変に由来する合併症の予防のための、上で定義されたような活性薬剤の送達に適した組成物に関する。この態様は、粘膜病変の局所治療のための、及び／又は粘膜病変に由来する合併症の予防のための、上で定義されたような活性薬剤の送達に適した組成物を作製するための、ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩の使用に関する。それはまた、粘膜病変の局所治療及び／又は粘膜病変に由来する合併症の予防のためのそれを必要とする患者における方法であって、ヒトを含むそれを必要とする被験者への活性薬剤の送達に適した上で定義された組成物を治療有効量で投与することを含む、方法として製剤化されてもよい。
【００１８】
上記の通り、（本明細書中で基礎組成物とも称される）活性薬剤の送達に適した組成物はまた、活性薬剤の局所送達のための生体接着性プラットフォームとして用いられてもよい。
【００１９】
したがって、本発明の別の態様は、上で定義されたような基礎組成物及び治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤を含む医薬又は動物組成物に関し、但しさらなる活性薬剤は非吸収性抗生物質以外であるという条件であり、非吸収性は、抗生物質が腸内で局在的にのみ活性をもたらす能力があることを意味する。さらに、非吸収性抗生物質は、無視できる全身吸収を有する。
【００２０】
本発明の組成物は、１つ以上のさらなる治療的活性薬剤を含有するか又は含有しないに関わらず、適切な送達デバイスにより、内視鏡を介して投与されてもよい。
【００２１】
したがって、本発明の別の態様は、上で定義されたような基礎組成物又は１つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む組成物を含む注射デバイスに関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、上で定義されたような注射デバイス、及び注射デバイスに共役されるのに適した送達デバイスを含むキットに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
図面の簡単な説明
【図１】本発明の実施例１のハイドロゲルのずり速度による粘度の進化を示す。
【図２】本発明の実施例２のハイドロゲルのずり速度による粘度の進化を示す。
【図３】本発明の実施例３のハイドロゲルのずり速度による粘度の進化を示す。
【図４】対照ＰＢＳ（十字）、並びに２つの陰性対照：インジゴカルミンを有しない実施例１の組成物（四角）及びインジゴカルミンを有しないＰＢＳ（丸）と比べてのＰＢＳ培地中のインジゴカルミンの実施例１の組成物（菱形）からの経時的放出（時間）を示す。
【図５】生理食塩水（Ａ）、比較組成物１（Ｂ）、及び比較組成物２（Ｄ）と比べての実施例１の組成物（Ｃ）を流すのに要求される圧力を示す。
【図６】結腸洗浄液が播種されたプレート内での分解試験における、実施例１の組成物（Ａ、プレート１）、比較組成物３（Pluronic F127を有しない）（Ｂ、プレート２）、及び比較組成物４（メチルセルロースを有しない）（Ｃ、プレート３）の半減期を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
特に指定のない限り、組成物の成分に関する本明細書中に記載のすべての百分率は、成分の量の合計が１００％に等しいという条件で、組成物の総重量に対する重量で表される。
【００２５】
本発明は、活性薬剤としてヒアルロン酸又はその塩を含む医薬又は動物組成物、及び担体としての２つの熱可逆性接着剤であって、それらの一方はポロクサマーである熱可逆性接着剤を開示し、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比は、６０：１〜１０：１である。
【００２６】
特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比は、６０：１〜２０：１、より詳細には５０：１〜３０：１であり、より詳細には４５：１〜３５：１、さらにより詳細には約４０である。
【００２７】
本発明の目的において、用語「基礎組成物」は、ヒアルロン酸又はその塩を除いて、任意のさらなる活性薬剤を含有しない、活性薬剤の送達に適した組成物を定義するために用いられる。対照的に、表現「１つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む組成物」は、ヒアルロン酸又はその塩に加えて、１つ以上のさらなる治療的活性薬剤を含む組成物を指す。
【００２８】
上記の通り、本発明の組成物は、好適な粘度及び接着特性を示す。特に、組成物が体温で粘膜、組織又は臓器に接触するとき、それはゲルの一貫性を有し、また患部への接着状態を長期間維持する能力を有する。
【００２９】
本明細書で用いられるとき、「粘度」は、ずり応力下で変形し、流れに対する流体内部の抵抗性を記述する、流体の抵抗性の尺度を指し、レオメータを用いることにより、ずり速度の関数として測定され得る。例えば、レオロジー試験は、C60/1°Tiセンサ及び０．０５３ｍｍの「ギャップセット」、３０秒間で０〜３００秒−１の回転勾配を備えたHaakeの装置RheoStressにて実施されてもよい。各試験において、ずり速度（γ）に従う試料の粘度（η）の２０及び４０への進化が測定可能である。
【００３０】
用語「接着」は、本明細書で用いられるとき、本発明の組成物が局所適用又は投与の部位に結合する能力を指し、例えば、粘膜は、化学的及び物理的手段の双方による接触時、それによりそれらが接触状態にされるとき、それらを分離するため、仕事がなされる必要がある。接着は、テクスチャーアナライザーTA.XT Plusにより測定され得る。例えば、４０ｍｍ（直径）のディスクは、ゲルに圧縮され、再摘出され得る。１ｍｍ／秒の速度率及び９ｍｍの距離（挿入の深さ）を含むセッティング方法は、所望される温度、例えば２２℃又は３７℃で評価され得る。接着は、ｍＮ／秒単位で測定される。ｍＮ／秒単位での値が減少すると、組成物は接着性が増強することになる。したがって、例えば、−１００ｍＮ／秒の測定値を示す組成物は、例えば−５０ｍＮ／秒のより低い測定値を示す組成物よりも接着性が増強する。
【００３１】
特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、体温での組成物の接着は、（上記の方法による測定として）−２０ｍＮ／秒以下、より詳細には−５０〜−４０００ｍＮ／秒、より詳細には−１００〜−４０００ｍＮ／秒、より詳細には−１０００〜−４０００ｍＮ／秒である。組成物が体温で上の接着値を示すとき、それはより長期にわたり粘膜に接着された状態を保持するという利点を有する。
【００３２】
別の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、体温での組成物の粘度は、（上記の方法による測定によると）０．５〜７０００Ｐａ秒、より詳細には１〜６５００Ｐａ秒である。組成物が上の粘度値を示すとき、それは、例えば粘膜に適用されるとき、薄膜と対照的に、特に厚膜、より詳細には０．５〜５ｍｍの厚みを有する膜を形成する。これは、粘膜病変の生理学的治癒プロセスをさらに改善するという利点を有する。
【００３３】
別の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、体温での組成物の接着は、−２０ｍＮ／秒以下、より詳細には−５０〜−４０００ｍＮ／秒、より詳細には−１００〜−４０００ｍＮ／秒、より詳細には−１０００〜−４０００ｍＮ／秒であり；且つ体温での組成物の粘度は、０．５〜７０００Ｐａ秒、より詳細には１〜６５００Ｐａ秒、より詳細には１０００〜６５００Ｐａ秒である。
【００３４】
本発明の組成物は熱可逆性である。本発明の目的のため、組成物に適用される用語「熱可逆性」又は「熱的に可逆的な」などのその等価な表現は、温度が変動するとき、それが逆熱ゲル化を示す、すなわちそれが粘度における変化を経ることを意味する。したがって、組成物は、室温で液体であり、且つ体温でゲルを形成する。室温での液体状態は、例えば胃腸粘膜に投与される必要があるとき、内視鏡を介して導入可能である、送達デバイス又はシステム、例えばカテーテルに共役された、適切な注射デバイス、例えばシリンジ又はジェット式注射器などを用いることにより、組成物の投与を容易にする。組成物が体温で粘膜と接触状態になるとき、その粘度は、より高い粘性状態に増加し、それ故にゲルの一貫性が得られる。これは、組成物が患部の表面上に留まるという利点を有する。
【００３５】
したがって、特定の一実施形態では、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、体温での組成物の粘度は、室温の場合よりも高く、より詳細には、体温での組成物の粘度は、０．５〜７０００Ｐａ秒、より詳細には１〜６５００Ｐａ秒、より詳細には１０００〜６５００Ｐａ秒（室温での組成物の粘度よりも高い）である。
【００３６】
別の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、体温での組成物の接着は、室温の場合よりも高い。これは、この実施形態では、体温での組成物のｍＮ／秒での接着値が、室温での組成物のｍＮ／秒での接着値よりも低いことを意味する。より詳細には、体温での組成物の接着は、−２０〜−４０００ｍＮ／秒（絶対値）、より詳細には−５０〜−４０００ｍＮ／秒（絶対値）、より詳細には−１００〜−４０００ｍＮ／秒（絶対値）、より詳細には−１０００〜−４０００（絶対値）（室温での組成物の接着よりも高い）である。
【００３７】
本発明の目的において、室温は、２０〜２５℃の範囲内の温度を指し、且つ体温は、３５〜４２℃の範囲内の温度を指す。
【００３８】
上記の通り、本発明の組成物は、ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩を含む。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、結合、上皮、及び神経組織並びに細胞外マトリックスの一部の全体を通じて広範に分布される天然に存在するアニオン性非硫酸化グリコサミノグリカンである。それは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン及びＤ−グルクロン酸の複数の反復する二糖単位からなる。ＨＡは、瘢痕化ではなく再上皮化の治癒を促進する組織修復を誘導するその増殖及び免疫調節効果により、組織修復における重要な役割を担う。
【００３９】
治療目的で用いられるとき、薬学的又は獣医学的に許容可能なという条件で、使用可能なヒアルロン酸塩のタイプについては全く制限がない。用語「薬学的又は獣医学的に許容可能な塩」は、一般に用いられる塩、例えばアルカリ金属塩などを包含する。ヒアルロン酸の薬学的に許容可能な塩の調製は、当該技術分野で公知の方法により実施され得る。ヒアルロン酸及びその塩は、一部の物理特性において異なってもよいが、本発明の目的としては等価である。
【００４０】
薬学的又は獣医学的に許容可能な塩の非限定例として、無機塩、例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、コバルト塩など、並びに有機塩、例えば、テトラブチルアンモニウム塩などが挙げられる。特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、組成物は、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウム塩、より詳細にはヒアルロン酸ナトリウム塩を含む。
【００４１】
特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩は、組成物の総重量に対して０．３〜０．８％の量で存在し、より詳細には約０．４重量％（ｗｔ％）である。
【００４２】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩は、１．５×１０６〜４×１０６ダルトン、より詳細には１．７×１０６〜２×１０６ダルトンの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。
【００４３】
本発明の組成物はまた、２つの熱可逆性接着剤を含み、それらの一方はポロクサマーである。接着剤は、本明細書に定義されるような医薬及び動物組成物における担体として作用する。接着剤の非限定例として、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、セルロース誘導体、例えば、グリコール酸セルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、３−Ｏ−エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、６−Ｏ−アルキル化セルロース、セルロースオクタノエートサルフェート(cellulose octanoate sulfate)、セルロースラウロエートサルフェート(cellulose lauroate sulfate)、セルロースステアレートサルフェート(cellulose stearate sulfate)、及びそれらのカチオン性誘導体、６−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチルセルロース、２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、Ｏ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストリン、ポリビニルアルコール、（ポリ）ビニル樹脂、ケイ酸ナトリウム、ポロクサマーなどが挙げられる。接着剤がアルギン酸ナトリウムであるとき、二価イオンを有する化合物、例えばＣａＣｌ２は、好ましくは組成物中に存在する。
【００４４】
プルロニック化合物としても公知のポロクサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））（ＰＥＯ）の２つの親水性鎖によって隣接されたポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））（ＰＰＯ）の中央疎水性鎖からなる非イオン性トリブロック共重合体である。本発明の一実施形態では、ポロクサマー中のポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）含量は、３０〜９０ｗｔ％、より詳細には約７０％である。本発明の一実施形態では、ポロクサマー中のポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）分子量は、１０００〜５０００ｇ／モル、より詳細には約４０００である。ポロクサマーの例は、ポロクサマー４０７(Pluronic（登録商標）F-127)である。
【００４５】
本発明の組成物は、熱的に可逆的な接着剤、すなわち組成物の接着及びその熱可逆性に寄与する薬剤である２つの接着剤を含む。したがって、本発明の目的において、「熱可逆性接着剤」は、接着剤が、室温で液体であり且つ体温でゲルである組成物を形成する能力があることを意味する。特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、接着剤の一方は、ポロクサマーであり、且つ他方は、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストリン、ポリビニルアルコール、（ポリ）ビニル樹脂、及びケイ酸ナトリウムからなる群から選択される。
【００４６】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、接着剤の一方は、ポロクサマーであり、且つ他方は、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、グリコール酸セルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、３−Ｏ−エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、６−Ｏ−アルキル化セルロース、セルロースオクタノエートサルフェート、セルロースラウロエートサルフェート、セルロースステアレートサルフェート、６−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチルセルロース、２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、Ｏ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］アセチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストリン、ポリビニルアルコール、（ポリ）ビニル樹脂、及びケイ酸ナトリウムからなる群から選択される。
【００４７】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、接着剤は、１２〜２０重量％、より詳細には１４〜１８重量％（ｗｔ％）の量で存在する。
【００４８】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、ポロクサマーと他方の接着剤との間の重量比は、４：１〜２５：１、より詳細には８：１〜１２：１、より詳細には９：１〜１１：１であり、さらにより詳細には１０：１である。
【００４９】
別の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明の組成物は、接着剤としてセルロースエーテル及びポロクサマーを含む。より詳細には、セルロースエーテルは、メチルセルロースであり、さらにより詳細には、２５〜３３％のメトキシ置換の百分率及び１００００〜２００００ダルトンの重量平均分子量を有するメチルセルロースである。
【００５０】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、医薬又は動物組成物は、２つの接着剤を含み、一方はポロクサマーであり、ポロクサマーは、組成物の総重量に対して１２〜２０重量％、より詳細には１４〜１８重量％（ｗｔ％）の量で存在し、他方の接着剤は、組成物の総重量に対して０．７５〜３重量％（ｗｔ％）、より詳細には１〜２重量％（ｗｔ％）の量で存在する。より特定の実施形態では、第２の接着剤は、上で定義される通り、セルロースエーテル、より詳細にはメチルセルロース、さらにより詳細にはメチルセルロースである。
【００５１】
特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、ポロクサマーは、マイクロ及び／又はナノ粒子以外の形態である。この実施形態では、本発明の組成物は、ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩と、２つの熱可逆性接着剤であって、それらの一方はポロクサマーである熱可逆性接着剤とを、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が、６０：１〜１０：１であるように、任意の順序で混合することにより入手可能である。
【００５２】
したがって、それはまた、本発明の一部として、
ａ）活性薬剤としての０．２５〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、及び
ｂ）１０〜２５ｗｔ％の２つの熱可逆性接着剤であって、接着剤の一方はポロクサマーであり、熱可逆性は、任意のさらなる活性薬剤の不在下で、接着剤が室温で液体であり且つ体温でゲルである組成物を形成する能力があることを意味する、熱可逆性接着剤
を含む活性薬剤の送達に適した医薬又は動物組成物を形成し、
ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比は６０：１〜１０：１であり；
すべての百分率は、成分の量の合計が１００％以下であるという条件で、組成物の総重量に対して表され；ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩と、２つの熱可逆性接着剤であって、それらの一方はポロクサマーである熱可逆性接着剤とを、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であるように任意の順序で混合することにより、それは入手可能である。
【００５３】
成分を特に水中又は緩衝液中で混合することと、その完全溶解を達成するまで撹拌することとを含む上記の調製方法もまた、本発明の一部である。
【００５４】
用語「〜によって入手可能である」は、本発明の組成物をその調製方法により規定するために本明細書で用いられ、本明細書に定義されるように指示されるステップを含む調製方法を通じて得ることができる生成物を指す。本発明の目的において、表現「入手可能である」、「得られる」及び類似の等価な表現は、交換可能に用いられ、いずれの場合でも、表現「入手可能である」は、表現「得られる」を包含する。
【００５５】
別の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明の組成物は、水性組成物であり、緩衝化されてもよい。水性組成物が身体内部の標的組織又は臓器に接するような場合、ハイドロゲルが形成される。
【００５６】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、水は、組成物の総重量に対して７５〜８５重量％、より詳細には７６〜８３重量％（ｗｔ％）の量で存在する。
【００５７】
本発明の組成物はまた、さらなる成分、例えばミネラル補助因子など、より詳細にはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）用の補助因子を含んでもよい。本明細書で用いられるとき、「補助因子」は、酵素、より詳細にはエンドペプチダーゼ、例えばＭＭＰを活性化する薬剤を指す。
【００５８】
配合物のミネラル補助因子の例として、亜鉛化合物、カルシウム化合物、マンガン化合物、及びマグネシウム化合物を挙げてもよい。特に、好適なミネラル補助因子は、亜鉛補助因子、例えば、酸化亜鉛、グルコン酸亜鉛、アミノ酸キレート亜鉛又はそれらの混合物である。
【００５９】
特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、組成物は、ミネラル補助因子、より詳細にはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）用のミネラル補助因子、より詳細には亜鉛補助因子、さらにより詳細には酸化亜鉛を含む。補助因子は、組成物中に、組成物の総重量に対して４〜１０重量％、より詳細には６〜８重量％の量で存在してもよい。
【００６０】
本発明の組成物は生分解性がある。これは、それが生体吸収又は分解又は破壊され、患者の身体により十分に耐容性がある成分になることを意味する。したがって、一旦身体に適用されると、本発明の組成物を除去する必要がない。
【００６１】
一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は、局所組成物を指す。本発明の目的において、用語「局所」は、全身（すなわち非経口及び経腸）投与以外の組成物の局所投与を指す。
【００６２】
上記の通り、本発明の基礎組成物はまた、活性薬剤の局所的及び持続的送達のためのプラットフォームとして用いられてもよい。したがって、本発明はまた、上で定義されたような基礎組成物及び治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤を含む医薬又は動物組成物に関する。
【００６３】
本発明の組成物は、０．６〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、０．７５〜２５ｗｔ％の１つ以上の接着剤、及び１．５〜２．５ｗｔ％の非吸収性抗生物質を含む局所組成物を含まない。この具体的な組成物は、２０１６年２月２５日に出願されたＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５３９２８号に記載されている。
【００６４】
特に、ヒアルロン酸ナトリウム塩（１ｗｔ％）、メチルセルロース（２ｗｔ％）、プルロニック酸F127（２０ｗｔ％）、リファキシミン（２ｗｔ％）、及び水（７５ｗｔ％）を含有する局所組成物、並びにヒアルロン酸ナトリウム塩（１ｗｔ％）、メチルセルロース（２ｗｔ％）、リファキシミン（２ｗｔ％）、及び水（９５ｗｔ％）を含有する局所組成物は、ヒアルロン酸ナトリウム塩の平均分子量が１．５×１０６〜４×１０６ダルトン、メチルセルロースのおよその分子量が１４０００ｇ／モル、メトキシ置換が２７．５〜３１．５％（ｗ）の間であり、且つプルロニック酸の平均分子量が１２６００ダルトンである場合、本発明の一部を形成しない。
【００６５】
したがって、一実施形態では、本発明は、組成物が、ヒアルロン酸ナトリウム塩（１ｗｔ％）、メチルセルロース（２ｗｔ％）、プルロニック酸F127（２０ｗｔ％）、リファキシミン（２ｗｔ％）、及び水（７５ｗｔ％）を含有する局所組成物以外であり、且つヒアルロン酸ナトリウム塩（１ｗｔ％）、メチルセルロース（２ｗｔ％）、リファキシミン（２ｗｔ％）、及び水（９５ｗｔ％）を含有する局所組成物以外であるという条件で、ヒアルロン酸ナトリウム塩の平均分子量が１．５×１０６〜４×１０６ダルトンであり、メチルセルロースの大体の分子量が１４０００ｇ／モル、メトキシ置換が２７．５〜３１．５％（ｗ）の間であり、且つプルロニック酸の平均分子量が１２６００ダルトンである場合、上で定義されたような基礎組成物及び治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤を含む組成物に関する。
【００６６】
表現「治療有効量」は、本明細書で用いられるとき、投与されるとき、対処される疾患の症状の１つ以上の発症を予防する、又はある程度軽減するのに十分である、本発明の組成物の量を指す。治療的有用性を得るための組成物の具体的用量は、症例の特定環境に応じて変動してもよい。
【００６７】
本発明の目的において、上で定義されたような組成物の各成分は、組成物の他の成分と適合できるという意味で、薬学的又は獣医学的に許容可能な必要がある。それはまた、妥当なリスク／ベネフィット比に見合う、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題又は合併症を伴うことのない、ヒト及び動物の組織又は臓器との接触状態での使用に適する必要がある。
【００６８】
特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本明細書で定義されるような１つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む組成物は、ポロクサマーによるさらなる活性薬剤の封入を伴うことなく安定である。この実施形態では、本発明の組成物は、ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、２つの熱可逆性接着剤であって、それらの一方はポロクサマーである熱可逆性接着剤、及び治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤を、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であるように、任意の順序で混合することにより入手可能である。
【００６９】
したがって、それはまた、本発明の一部として、
ａ）活性薬剤としての０．２５〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、
ｂ）１０〜２５ｗｔ％の２つの熱可逆性接着剤であって、接着剤の一方はポロクサマーであり、熱可逆性は、接着剤が室温で液体であり且つ体温でゲルである組成物を形成する能力があることを意味する、熱可逆性接着剤、及び
ｃ）治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤
を含む医薬又は動物組成物を形成し、
ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比は６０：１〜１０：１であり；
すべての百分率は、成分の量の合計が１００％以下であるという条件；さらなる活性薬剤が非吸収性抗生物質以外であるという条件で、組成物の総重量に対して表され、非吸収性は、抗生物質が腸内で局在的にのみ活性をもたらす能力があることを意味し；組成物は、ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、２つの熱可逆性接着剤であって、それらの一方はポロクサマーである熱可逆性接着剤、及び治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤を、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であるように、任意の順序で混合することにより入手可能である。
【００７０】
成分を特に水中又は緩衝液中で混合することと、その完全溶解を達成するまで撹拌することとを含む上記の調製方法もまた、本発明の一部である。
【００７１】
特定の一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、基礎組成物により送達されるべき活性薬剤は、モノクローナル抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ、セルトリズマブ）、細胞分裂阻害薬（イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン）、血管新生抑制薬（セツキシマブ、ベバシズマブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スチニブ(sutinib)、バンデタニブ(vamdetanib)、アフリベルセプト）、及び抗炎症薬（ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブ、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、イブプロフェン、サリチル酸、コルチコステロイド、プロピオン酸及びエノール酸誘導体薬）、抗菌剤、並びにプロバイオティクス又はプロバイオティクスの組み合わせからなる群から選択される。使用可能なプロバイオティクスの非限定例として、連鎖球菌(Streptococcus)、乳酸桿菌(Lactobacillus)、ビフィズス菌(Bifidobacterium)又はそれらの組み合わせ、例えば、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus Reuteri)(Reuteri（登録商標）、Casenbiotic（登録商標）)を含有する組成物；ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus Acidofilus)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium Bifidum)、ラクトバチルス・ブルガリクス(Lactobacillus Bulgaricus)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptoccocus Thermophilus)(Rotargemine（登録商標）)、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus Acidofilus)、及びビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium Bifidum)(Casenfilus（登録商標）、Infloran（登録商標））、ストレプトコッカス・サーモフィレス(Streptococcus thermophiles)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus Helveticus)(VSL#3)を含有する組成物などが挙げられる。
【００７２】
より詳細には、治療的活性薬剤は、イリノテカン又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、ベバシズマブ、セツキシマブ、アフリベルセプト、及びインフリキシマブからなる群から選択される。
【００７３】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、基礎組成物によって送達されるべき活性薬剤は、モノクローナル抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ、セルトリズマブ）、細胞分裂阻害薬（イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン）、血管新生抑制薬（セツキシマブ、ベバシズマブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スチニブ(sutinib)、バンデタニブ(vamdetanib)、アフリベルセプト）、抗炎症薬（ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブ、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、イブプロフェン、サリチル酸、コルチコステロイド、プロピオン酸及びエノール酸誘導体薬）、吸収性抗生物質、及びプロバイオティクス又はプロバイオティクスの組み合わせ（連鎖球菌(Streptococcus)、乳酸桿菌(Lactobacillus)、及びビフィズス菌(Bifidobacterium)又はそれらの組み合わせ）からなる群から選択される。
【００７４】
用語「吸収性抗生物質」は、本明細書中で「非吸収性抗生物質」と対照的に定義される。吸収性抗生物質が全身吸収を示す抗菌特性を有する化合物を指す一方、「非吸収性抗生物質」は、管腔からあまり吸収されないか又は吸収されない抗菌特性を有する化合物を指す、すなわちそれは腸内で局在的にのみ活性をもたらし、無視できる全身吸収を有する。
【００７５】
吸収性抗生物質の非限定例として、キノロン、例えば、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシンなど；セファロスポリン、例えば、セフトリアキソン、セフォタキシムなど；ペニシリン、例えば、アモキシシリン、アンピシリンなど；及びマクロライド、例えば、エリスロマイシン、メトロニダゾールなどが挙げられる。
【００７６】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、基礎組成物によって送達されるべき活性薬剤の量は、組成物の総重量に対して０．０１〜２５重量％、より詳細には１〜２０重量％、より詳細には１〜１５重量％（ｗｔ％）である。
【００７７】
上記の通り、それはまた、上で定義されたような組成物を含む予備負荷された注射デバイスの一部、並びにこの注射デバイスを含むキット、注射デバイスに共役されるのに適した送達デバイス、及び使用説明書を形成する。
【００７８】
注射デバイスは、送達デバイスに共役又は接続されるのに適した本発明の組成物を投与するために適切な任意のデバイスであってもよい。注射デバイスの非限定例として、シリンジ又はジェット式注射器が挙げられる。
【００７９】
送達デバイスは、注射デバイスに共役又は接続されるのに適し、本発明の組成物をその作用部位に送達する能力がある管腔を有する任意の管状デバイスであり得る。送達デバイスの非限定例として、カテーテルが挙げられる。
【００８０】
一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、送達デバイスは、内視鏡の直径の直径よりも小さい直径を有する。
【００８１】
例えば、本発明の組成物は、内視鏡を介して導入可能であるカテーテルなどの適切な送達デバイス又はシステムを用いることにより適用され得る。したがって、この治療用途においては、送達デバイスは、内視鏡の直径よりも小さい直径を有する。
【００８２】
内視鏡は、治療的内視鏡検査を実施するために用いられるのと同じ内視鏡であり得る。
【００８３】
一般に、胃腸内視鏡は、２．８〜３．４ｍｍの範囲内の直径及び１６０ｃｍの長さを有する。特定の一実施形態では、送達デバイスは、２．８ｍｍより小さい、より詳細には２．２ｍｍより小さい直径と、１６０ｃｍを超える、より詳細には２００ｃｍを超える長さとを有する。例えば、送達デバイスの長さは、２３０ｃｍであってもよい。
【００８４】
当業者は、組成物が十分な力を用いることにより投与され得るように用いられるべき送達デバイスに応じて選択されるべき注射デバイスを知ることになる。
【００８５】
例えば、一実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は、上で定義されたような組成物を含む送達デバイス、特にカテーテルに関し、送達デバイスは２．０〜２．２ｍｍの範囲内の直径を有し、また注射器デバイスはシリンジである。この場合、組成物は、約２〜３気圧の力を加えることにより投与されてもよい。
【００８６】
別の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は、上で定義されたような組成物を含む送達デバイス、特にカテーテルに関し、送達デバイスは０．６〜０．８ｍｍの範囲内の直径を有し、また注射器デバイスはジェット式注射器である。この場合、組成物は、約５気圧を超える力を加えることにより投与されてもよい。
【００８７】
上記の通り、上で定義されたような基礎組成物は、粘膜病変の治療及び／又は粘膜病変に由来する合併症の予防において用いられてもよい。
【００８８】
別の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、粘膜病変は、熱傷、より詳細には治療的内視鏡検査により付随する、又は引き起こされる熱傷により誘導される。
【００８９】
本明細書で用いられるとき、熱傷は、組織を変化若しくは損傷させる極端な低温若しくは高温のいずれかによって引き起こされる損傷、組織を変化若しくは損傷させる化学又は電気熱傷、又は組織を変化若しくは損傷させる化学若しくは電気外傷を指す。
【００９０】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は、ポリペクトミー後症候群の予防における使用のための、上で定義されたような組成物に関する。
【００９１】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は、放射線療法に続発する粘膜病変（光線性の直腸炎）の治療及び／又は予防における使用のための、上で定義されたような組成物に関する。
【００９２】
別の特定の実施形態では、任意選択的に、上記又は下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は、粘膜穿孔、より詳細には胃腸穿孔である粘膜病変の治療及び／又は予防における使用のための、上で定義されたような組成物に関する。より詳細には、本発明は、胃腸穿孔、より詳細には内視鏡検査に続発する胃腸穿孔における機械的治療に対するアジュバント療法として用いられてもよい、上で定義されたような組成物に関する。
【００９３】
加えて、本発明の組成物はまた、胃腸管における外科手技、例えば腸管吻合（腸を冒す病態の除去後、先に離れていた腸の２つの部分間で連絡を確立し、腸管連続性を回復するための外科手技である）における補助剤療法として有用である。それはまた、胃腸管における漏出又は瘻孔におけるシーラント治療として有用である。
【００９４】
上記の通り、本発明の組成物は、ヒアルロン酸のみからなる組成物と比べて、より高い粘膜治癒速度及びより高い生理学的治癒を示す一方、同時に線維性治癒を低減する。
【００９５】
本明細書で用いられるとき、用語「生理学的治癒」は、損傷した生体組織、臓器及び生体系の正常機能への回復を指す。それは、体内の細胞が再生及び修復し、損傷又は壊死領域のサイズを低減するような過程である。用語「線維性治癒」は、線維症の間での患部組織にわたる線維組織の経時的及び進行性沈着を指す。一般に、線維性治癒が生じるとき、反復性外傷に対して厄介且つ脆弱であり得る瘢痕が形成される。
【００９６】
上記の通り、本発明はまた、ヒアルロン酸又はその塩に加えて、１つ以上のさらなる活性薬剤を含む医薬又は動物組成物に関する。一態様では、本発明は、薬剤として用いられる、上で定義されたようなヒアルロン酸又はその塩に加えて、１つ以上のさらなる活性薬剤を含む医薬又は動物組成物に関する。
【００９７】
一実施形態では、本発明の組成物は、イリノテカン又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、ベバシズマブ、インフリキシマブ、及びセツキシマブからなる群から選択される追加的な活性薬剤を含む。この実施形態では、組成物は、結腸直腸がんにおける腫瘍再発を予防するため、用いられてもよい。したがって、本発明は、上で定義されたような医薬又は動物組成物に関し、活性薬剤は、結腸直腸がんの再発の予防における使用のために、イリノテカン又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、ベバシズマブ、インフリキシマブ、及びセツキシマブからなる群から選択される。この態様は、結腸直腸がんの再発の予防のための、上で定義されたような医薬又は動物組成物の作製のための、イリノテカン又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、ベバシズマブ、インフリキシマブ、及びセツキシマブからなる群から選択される活性薬剤の使用に関する。それはまた、それを必要とする患者における結腸直腸がんの再発の予防のための方法であって、イリノテカン又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、ベバシズマブ、インフリキシマブ、及びセツキシマブからなる群から選択される活性薬剤を含む上で定義されたような医薬又は動物組成物を、ヒトを含むそれを必要とする被験者に治療有効量で投与することを含む、方法として配合されてもよい。
【００９８】
別の実施形態では、本発明の組成物は、インフリキシマブを含み、難治性の炎症性病変、例えば炎症性腸疾患において局所治療を実施するため、用いられてもよい。したがって、本発明は、難治性の炎症性病変、例えば炎症性腸疾患における局所治療における使用のための、インフリキシマブを含む、上で定義されたような医薬又は動物組成物に関する。この態様は、難治性の炎症性病変、例えば炎症性腸疾患における局所治療のための、上で定義されたような医薬又は動物組成物の作製のためのインフリキシマブの使用に関する。それはまた、それを必要とする患者における難治性の炎症性病変、例えば炎症性腸疾患における局所治療のための方法であって、インフリキシマブを含む上で定義されたような医薬又は動物組成物を、ヒトを含むそれを必要とする被験者に治療有効量で投与することを含む、方法として配合されてもよい。
【００９９】
明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて、用語「含む(comprise)」及び用語の変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分、又はステップを排除することが意図されない。さらに、用語「含む(comprise)」は、「〜からなる(consisting of)」の場合を包含する。本発明の追加的な目的、利点及び特徴は、記述の検討の際、当業者に明白となるか、又は本発明の実行により学習され得る。以下の実施例及び図面は、実例として提供され、本発明を限定することは意図されない。さらに、本発明は、本明細書に記載の特定の好ましい実施形態のあらゆる考えられる組み合わせを包含する。
【実施例】
【０１００】
実施例
用いられる化学物質：
ヒアルロン酸ナトリウム塩（雄鶏のとさか由来）：ポリ（β−グルクロン酸−［１−＞３］−β−Ｎ−アセチルグルコサミン−［１−＞４］）としても公知；平均分子量：１．５×１０６〜４×１０６ダルトン。
メチルセルロース：Methocel A（登録商標）、メチルセルロースＡ、メチルセルロースエーテルとしても公知。大体の分子量：１４０００ｇ／モル：２７．５〜３１．５％（ｗ）の間のメトキシ置換を伴うセルロース。
Pluronic（登録商標）F127：ポロクサマー４０７、ＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧ；Pluronic（登録商標）F-68；ポリ（エチレングリコール−ラン−プロピレングリコール）；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体としても公知；分子式：Ｃ５Ｈ１４Ｏ４；分子量：１３８．１６２２６ｇ／モル。平均分子量：１２６００ダルトン。
【０１０１】
実施例１−基礎組成物の調製
１００ｍＬのビーカー内、蒸留水１０ｍＬ上に界面活性剤Pluronic F127の２ｇを添加し、混合物を５００ｒｐｍで完全溶解まで撹拌した。次に、ヒアルロン酸ナトリウム塩０．０５ｇを添加し、混合物をヒアルロン酸の完全溶解まで５００ｒｐｍで１０分間撹拌した。次に、メチルセルロース０．２ｇを添加し、完全に溶解するまで撹拌した。試料を冷蔵庫内に貯蔵し、泡を除去した。したがって、ｐＨ＝３を有する以下の組成物を得た。
【０１０２】
【表１】
2019523274.tif 000002
【０１０３】
実施例２−インフリキシマブを含有する組成物の調製
実施例１の組成物９．５ｍＬを５０ｍＬのビーカー内に入れた。トリエチルアミン（ＴＥＡ）の添加により、溶液のｐＨを３から１０に上げた。最後に、１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有するインフリキシマブ保存液０．５ｍＬを添加した。最終組成物中のインフリキシマブの最終濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬであった。こうして以下の組成物を得た。
【０１０４】
【表２】
2019523274.tif 000003
【０１０５】
実施例３−イリノテカンを含有する組成物の調製
実施例１の組成物９．３５ｍＬを５０ｍＬのビーカー内に入れた。次に、２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有するイリノテカン保存液０．６５ｍＬを添加した。最終組成物中のイリノテカンの最終濃度は、１．３ｍｇ／ｍＬであった。こうして以下の組成物を得た。
【０１０６】
【表３】
2019523274.tif 000004
【０１０７】
ハイドロゲルの特徴づけ
接着試験
テクスチャーアナライザーTA.XT Plusを用いて、ハイドロゲルのテクスチャー特性を測定した。４０ｍｍ（直径）のディスクをゲルに圧縮し、再摘出した。１ｍｍ／秒の速度率及び９ｍｍの距離（挿入の深さ）を含むセッティング方法は、２２℃及び３７℃で評価した。実施例１、２及び３のハイドロゲルを試験し、下の表１に示す結果を得た。
【０１０８】
【表４】
2019523274.tif 000005
【０１０９】
３つすべての実施例は、２２℃で類似した非常に低い接着を示した。しかし、温度が３７℃に上昇したとき、直ぐにゲル化が認められた。接着性においてインフリキシマブ薬を含む組成物（−２９３０．０２ｍＮ／秒）が基礎組成物（−３９９２．９３ｍＮ／秒）に類似した値を有する一方、イリノテカンを含有する組成物は、より低い値（−１３８８．１４ｍＮ／秒）を有するが、それはやはり腸管粘膜への接着性を維持するような非常に高い値である。
【０１１０】
レオロジーアッセイ
C60/1°Tiプローブ及び０．０５３ｍｍのギャップセットを備えたレオメータHaake RheoStressにてレオロジー試験を実施した。粘度（η）は、２２℃及び３７℃で０〜３００秒−１のずり速度（γ）の関数として測定した。実施例１、２及び３の組成物を試験し、得られた結果を各々、図１、２及び３に示す。
【０１１１】
得られた結果によると、３つすべての組成物が非ニュートン流体挙動を示した。非ニュートン流体は、温度及びそれに加わるずり応力が変動し、粘度が確定的でも一定でもないような流体である。実施例１のハイドロゲルは、Herschel-Bulkleyレオロジーモデル（η＝τ０／γ＋Ｋ・γｎ−１）（式中、ηは見かけの粘度であり、γはずり速度である）に十分に適合した。図１は、ずり速度によると実施例１の組成物の代表的な粘度の進化を示す。初期粘度（２２℃）が３７℃で＜１Ｐａ秒から１５５０Ｐａ秒に増加したことから、生成物は温度に伴う粘度の増加を示した。他方、インフリキシマブを含有する組成物の温度が漸増したとき、粘度が２５℃で＜１Ｐａ秒から３７℃で５０００Ｐａ秒の最大値に漸増することが認められた（図２）。他方、イリノテカンを含有する組成物の場合、３０℃で最大粘度（６２００Ｐａ秒）が認められた。３０℃からゲル破壊が認められたことから、その粘度は、試験中の試料の連続的せん断及び温度勾配の結果として減少した（図３）。
【０１１２】
ハイドロゲルの特徴づけ
ゲル化試験
室温及び体温での実施例２及び３のハイドロゲルの挙動をチェックした。これを行うため、試験組成物をカテーテル（１６０ｃｍの長さ−２．８ｍｍの内径）を通じて注射することにより、粘度を室温でチェックした。両試料は、流体挙動と注射に適することを示した。次に、ゲル化試験を実施した。この目的のため、特定体積の組成物の各々を、ガラスブリスターに導入し、次いで３７℃で油槽内に入れ、１０、２０及び３０分間撹拌した（２００ｒｐｍ）。各時間において、ブリスターを１８０度回転させ、ドレッシングがゲル化したか否かを観察した。双方の場合、ゲル化が認められ、組成物が温度とともにその粘度を変化させたことが示された。
【０１１３】
組成物の安定性
組成物の安定性を試験することを意図して、基礎組成物（実施例１）０．１ｍＬを、３７℃に予熱したガラス内で６０°の傾きで堆積させた。ゲル化前の組成物によってカバーされる距離を測定した。ゲル化は、新しい試料と３か月間貯蔵した試料とで同一であり、両組成物は直ちにゲル化した。したがって、実施例１の基礎組成物は、８℃未満で冷蔵し、そのレオロジー特性を少なくとも３か月間維持した。
【０１１４】
薬物送達
２４時間にわたる３７℃のＰＢＳ中での実施例１の組成物からのインジゴカルミンの放出の動力学を分析するために実施したインビトロ薬剤送達試験によると、本発明の組成物がインジゴカルミンなどの物質を持続的様式で放出する能力が示された。これを行うため、４％インジゴカルミン溶液５０μＬを実施例１の組成物９５０μＬに添加し、次にそれを６ウェル培養プレートの１つのウェル内で堆積させ、ＰＢＳ４ｍＬで満たした。加えて、４％インジゴカルミン５０μＬを、他のウェル内のＰＢＳ４ｍＬ（全放出対照）、他のウェル内、ＰＢＳ４ｍＬ中の実施例１の組成物１ｍＬ及び最終ウェル内のＰＢＳ４ｍＬ（双方とも陰性対照として作用する）に添加した。試料１００μＬを、０、１、２、４、６、１２及び２４時間の時点で各ウェルから収集した。ＰＢＳ培地中のインジゴカルミン濃度を比色分析により定量化した（図４）。
【０１１５】
最初の６時間にわたり、薬剤の７０％超が実施例１の組成物から既に送達された。図面において、６１１ｎｍでのインジゴカルミン吸光度を記録し、対照ＰＢＳ（十字）、並びに２つの陰性対照：インジゴカルミンを有しない実施例１の組成物（四角）及びインジゴカルミンを有しないＰＢＳ（丸）と比較した。
【０１１６】
流体動力学アッセイ
組成物（実施例１）の圧力注射を評価するため、カテーテル（１５０ｃｍの長さ−１．１６ｍｍの内径）に組成物１．５８ｍＬを予め充填して、２５ｍＬ／分の注入ポンプ(GIP-3000 Infusion Pump)に取り付けて、動的アッセイを実施した。組成物のカテーテルを通じた層流についての方程式は次の通りである：
【数１】
2019523274.tif 000006
（式中、πｒ４はパイプの半径であり；Ｐ０はパイプの末端の圧力であり；Ｐは流れるために要求される圧力であり；ηは流体の粘度であり、且つｌはパイプの長さである）。
【０１１７】
組成物を流すのに要求される圧力は、ｍｍＨｇ単位で記録した。４つの試料：生理食塩水（Ａ）、実施例１（Ｃ）、比較組成物１（Ｂ）、及び比較組成物２（Ｄ）を評価した。図５を参照のこと。
【０１１８】
比較組成物１及び２は、異なる成分量を有する実施例１の組成物に対応する。したがって、比較組成物１（Ｂ）中のメチルセルロース及びプルロニック酸の百分率は９．８％であり、比較組成物２（Ｄ）中のメチルセルロース及びプルロニック酸の百分率は３０．４％である。両方の場合に、プルロニック酸とヒアルロン酸ナトリウム塩との間の重量比は４０：１である。
【０１１９】
結果によると、流体の粘度上昇には流れに対する圧力上昇が要求されることが示された。４００ｍｍＨｇより高い圧力は、この圧力が適切な流れを維持するのに高過ぎることから、一般に流体注入用に適さない。他方、比較組成物１（Ｂ）を３７℃でプレート上に置いたとき、組成物がゲルを形成しないことが認められた。
【０１２０】
予備臨床試験
ＴＮＢＳ誘発大腸炎の実験モデル
体重が３８０〜４００ｇの雄スプラーグドーリーラット２４匹(Harlan Laboratoires, Barcelona)を、水及び食料への自由なアクセスを備えたポリカーボネート製ボックスケージに個別に収容した(Teklad Global 2014; Harlan Laboratories Models SL, Barcelona, Spain)。プロトコルは、Institutional Animal Care and Use Committee of Hospital Universitari Germans Trias i Pujolにより認可された。
【０１２１】
試験設計：
３日目：５０％エタノール中のＴＮＢＳ(Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) ３０ｍｇの直腸内投与により大腸炎を誘発した。
０日目：動物を次のような３つの治療群に無作為化した。
・グループ１：実施例２の組成物（インフリキシマブ０．５ｍｇ／ｍＬ）で治療したＴＮＢＳ誘発大腸炎を有するラット８匹
・グループ２：実施例１の基礎組成物で治療したＴＮＢＳ誘発大腸炎を有するラット８匹
・グループ３：治療していないＴＮＢＳ誘発大腸炎を有するラット８匹（対照）。
３日目：肉眼的経過観察（大腸内視鏡検査）。
８日目：肉眼的経過観察及び屠殺
試験中、ポンデラルの進化及び便の外観を記録した。
【０１２２】
手順：
雌の尿路カテーテル(DCT Ch 10, Servoprax GmbH, Wesel, Germany)を介して、ＴＮＢＳを直腸に滴下注入した。直腸に残る糞塊の除去後、カテーテルを概ね脾弯曲部まで進めた。滴下注入後、頭を下にした状態でラットを１分間保持し、ＴＮＢＳの露出を阻止した。大腸炎は、４．９ｍｍの外径及び２ｍｍの作動チャネルを有する内視鏡Olympus 260 Lucera -HDTV / NBI / AFIを用いて実施した完全大腸内視鏡検査で評価したところ、潰瘍の存在（大きさ及び位置）が記録され、病変に対する内視鏡の作動チャネルを通じての試験組成物の投与を進めた。
【０１２３】
肉眼的な大腸炎重症度について、疾患重症度の強固な臨床的読み取りを提供する方法であるビデオ内視鏡検査を用いて評価した。画像は、グループ：０＝正常、１＝血管分布の減少、２＝血管分布及び破砕性の減少、３＝破砕性及び粘膜びらん、４＝潰瘍化及び出血、に関する情報が全くない状況で、病理学者によってスコア化された。屠殺後、結腸を収集し、氷冷クレブス溶液ですすいだ。結腸を長軸方向に切開し、ペトリ皿上でピンアウトし、結腸粘膜を試験した。遠位結腸の粘膜表面を、双眼顕微鏡(Harvard Apparatus; Panlab, Barcelona, Spain)下で検査した。潰瘍化及び健常領域から全層試料を４ｃｍ採取した。セグメントを４％ホルムアルデヒドで２４時間固定し、パラフィン包埋し、５ｍｍの断面をヘマトキシリン及びエオシンで染色した。通常の顕微鏡(Olympus)を用いて組織学的切片を試験した。標本の組織学的試験は、損傷スコアに従って評価した。
【０１２４】
以下の結果が得られた。
実施例２の組成物を用いた治療により、動物の臨床状態（体重進化、及び便の外観）が対照群と比べると有意に改善した。実施例１の組成物の使用によっても改善したが、対照と比べて有意でなかった。同様に、結腸の重量についても、Tri-Bio + IFXで治療した動物では、対照と比べるとより軽かった。
【０１２５】
組織学的スコアはまた、治療薬により、潰瘍並びに壊死及び線維症の存在が有意に減少することを示した。動物の臨床的進化では、ポンデラルの回復が実施例２（IFX送達プラットフォーム）を用いて有意に高まることが示された。この意味では、便の外観及び結腸重量は、実施例２により正常化した。臨床的有効性を確実にする粘膜治癒は、プラットフォーム単独の保護効果だけでなく、それが薬物送達系として用いられるときの転帰改善を示す。これらの結果は、生体接着性プラットフォームが粘膜回復とともに臨床的改善を導くことを示す。これらの結果により、生体接着性プラットフォームが粘膜回復とともに臨床的改善を導くことが確認される。
【０１２６】
【表５】
2019523274.tif 000007
【０１２７】
分解試験
材料
・スプラーグドーリー雄ラット１匹
・３つの血液寒天プレート（Columbia寒天＋５％ヒツジ血液、Biomerieux, France）。この培地は、非常に栄養価が高いことから、大部分の細菌種の培養に適応し、それらの代謝とは無関係である。
・以下の組成物を試験した：
・Ａ：以下の組成を有する実施例１の本発明の組成物
【０１２８】
【表６】
2019523274.tif 000008
【０１２９】
・Ｂ：比較組成物３（Pluronic F127を有しない）
【０１３０】
【表７】
2019523274.tif 000009
【０１３１】
・Ｃ：比較組成物４（メチルセルロースを有しない）
【０１３２】
【表８】
2019523274.tif 000010
【０１３３】
・水（生理食塩水）中のＮａＣｌが０．９％（ｗ／ｖ）
・インジゴカルミン溶液（４％）
【０１３４】
方法
ラットを、イソフルラン吸入（９８％Ｏ２下、１．５％）により麻酔し、「トレンデレンブルグ」に位置づけた。結腸細菌叢（結腸洗浄液）を得るため、生理食塩水２０ｍＬをカテーテルを通じて結腸内に滴下注入し、２ｍＬを回収した。結腸洗浄液１００μＬをプレート１、２及び３に蒔き、３７℃で２４時間培養した。この時点で、すべてのプレート表面が細菌コロニーで満たされ、いつでも用いることができた。インジゴカルミン溶液５０μＬを９５０μＬの各組成物（Ａ、Ｂ及びＣ）に添加した。実施例１の組成物（Ａ）１ｍＬをプレート番号１に添加した。比較組成物２（pluronic F127を有しない）（Ｂ）１ｍＬをプレート番号２に添加した。比較組成物３（メチルセルロースを有しない）（Ｃ）１ｍＬをプレート番号３に添加した。３つのプレートを３７℃で７２時間インキュベートした。それらを、ｔ＝０、ｔ＝６時間、ｔ＝２４時間、ｔ＝３６時間及びｔ＝４８時間に撮影した。
【０１３５】
結果：
結果を図６に示す。
−プレート１：結腸洗浄液を播種したプレート上で堆積させた実施例１の組成物（Ａ）は、分解は非常に少なく、その完全性を少なくとも４８時間維持した。赤色から黄色への変化は、寒天を分解している細菌の発酵によって引き起こされる寒天培地の酸性化に起因した。
−プレート２：結腸洗浄液を播種したプレート上で堆積させた比較組成物３（Pluronic F127を有しない）（Ｂ）は、その完全性の、２４時間後に高分解、４８時間後に全分解を示す実施例１よりも迅速な分解を示した。また、細菌発酵による寒天の酸性化を、２４時間後及び７２時間後に認めることができた。
−プレート３：結腸洗浄液を播種したプレート上で堆積させた比較組成物４（メチルセルロースを有しない）（Ｃ）は、最も迅速な、すなわちわずか６時間以内にほぼ完全なその完全性の分解を示した。
【０１３６】
結論：
得られた結果によると、２つの接着剤（Pluronic F127及びメチルセルロース）の同時存在は、その半減期を、比較実施例３及び４（各々、pluronic又はメチルセルロースを有しない）と比べて延長する能力があり、活性薬剤の胃腸管への局所送達における期間延長のための標的化部位への接着が可能になる。
【０１３７】
引用リスト
カナダ特許第２７０３８０７号
米国特許出願公開第２００６０２８０７９７号
【０１３８】
完全性の理由から、本発明の様々な態様は、以下の番号の条項中に示される。
条項１．
ａ）活性薬剤としての０．２５〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、及び
ｂ）１０〜２５ｗｔ％の１つ以上の接着剤であって、接着剤の少なくとも一方がポロクサマーである接着剤
を任意のさらなる活性薬剤の不在下で含み、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であり；
成分の量の合計が１００％以下であるという条件で、すべての百分率が組成物の総重量に対して表される、活性薬剤の送達に適した医薬又は動物組成物。
条項２．ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜２０：１である、条項１に記載の組成物。
条項３．ヒアルロン酸又は薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩がヒアルロン酸ナトリウム塩である、条項１〜２のいずれかに記載の組成物。
条項４．ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩が、組成物の総重量に対して０．３〜０．８ｗｔ％の量で存在する、条項１〜３のいずれかに記載の組成物。
条項５．２つの接着剤を含み、接着剤の一方がポロクサマーである、条項１〜４のいずれかに記載の組成物。
条項６．２つの接着剤が熱可逆性接着剤であり、熱可逆性が、接着剤が室温で液体であり且つ体温でゲルである組成物を形成する能力があることを意味する、条項５に記載の組成物。
条項７．接着剤の一方がポロクサマーであり、且つ他方が、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストリン、ポリビニルアルコール、（ポリ）ビニル樹脂、及びケイ酸ナトリウムからなる群から選択される、条項５〜６のいずれかに記載の組成物。
条項８．接着剤の一方がポロクサマーであり、且つ他方が、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、グリコール酸セルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、３−Ｏ−エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、６−Ｏ−アルキル化セルロース、セルロースオクタノエートサルフェート、セルロースラウロエートサルフェート、セルロースステアレートサルフェート、６−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−ベンジルセルロース、２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチルセルロース、２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、Ｏ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］アセチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デキストリン、ポリビニルアルコール、（ポリ）ビニル樹脂、及びケイ酸ナトリウムからなる群から選択される、条項５〜６のいずれかに記載の組成物。
条項９．ポロクサマーと他方の接着剤との間の重量比が４：１〜２５：１である、条項５〜８のいずれかに記載の組成物。
条項１０．ポロクサマーと他方の接着剤との間の重量比が８：１〜１２：１である、条項９に記載の組成物。
条項１１．他方の接着剤がセルロースエーテルである、条項５〜１０のいずれかに記載の組成物。
条項１２．組成物の総重量に対して、他方の接着剤が０．７５〜３．０ｗｔ％の量で存在し、且つポロクサマーが１２〜２０ｗｔ％の量で存在する、条項５〜１１のいずれかに記載の組成物。
条項１３．水性組成物である、条項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
条項１４．ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、及び接着剤であって、それらの一方はポロクサマーである接着剤を任意の順序で混合することにより入手可能であり、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１である、条項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
条項１５．
ａ）活性薬剤としての０．２５〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、
ｂ）１０〜２５ｗｔ％の１つ以上の接着剤であって、接着剤の少なくとも一方がポロクサマーである接着剤、及び
ｃ）条項ａの治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤
を含み、
ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であり；
成分の量の合計が１００％以下であるという条件で、すべての百分率が組成物の総重量に対して表され、
但し、
さらなる活性薬剤が、非吸収性抗生物質以外であり、又は代替的に、
組成物が、０．６〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、０．７５〜２５ｗｔ％の１つ以上の接着剤、及び１．５〜２．５ｗｔ％の非吸収性抗生物質を含む局所組成物以外であり；又は代替的に、
組成物が、０．６〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、０．７５〜２５ｗｔ％の２つの熱可逆性接着剤、及び１．５〜２．５ｗｔ％の非吸収性抗生物質を含む局所組成物以外であり；又は代替的に、
組成物が、０．６〜１．５ｗｔ％のヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、１０〜２５ｗｔ％の２つの熱可逆性接着剤、及び１．５〜２．５ｗｔ％の非吸収性抗生物質を含む局所組成物以外であり；又は代替的に、
組成物が、ヒアルロン酸ナトリウム塩（１ｗｔ％）、メチルセルロース（２ｗｔ％）、プルロニック酸F127（２０ｗｔ％）、リファキシミン（２ｗｔ％）、及び水（７５ｗｔ％）を含有する局所組成物以外であり、且つヒアルロン酸ナトリウム塩（１ｗｔ％）、メチルセルロース（２ｗｔ％）、リファキシミン（２ｗｔ％）、及び水（９５ｗｔ％）を含有する局所組成物以外であり、ヒアルロン酸ナトリウム塩の平均分子量が１．５×１０６〜４×１０６ダルトンであり、メチルセルロースの大体の分子量が１４０００ｇ／モル、メトキシ置換が２７．５〜３１．５％（ｗ）の間であり、且つプルロニック酸の平均分子量が１２６００ダルトンである、
ことを条件とする、活性薬剤の送達に適した医薬又は動物組成物。
条項１６．非吸収性が、抗生物質が腸内で局在的にのみ活性をもたらす能力があることを意味する、条項１５に記載の組成物。
条項１７．さらなる活性薬剤が、モノクローナル抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ、セルトリズマブ）、細胞分裂阻害薬（イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン）、血管新生抑制薬（セツキシマブ、ベバシズマブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スチニブ(sutinib)、バンデタニブ(vamdetanib)、アフリベルセプト）、抗炎症薬（ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブ、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、イブプロフェン、サリチル酸、コルチコステロイド、プロピオン酸及びエノール酸誘導体薬）、抗菌剤、及びプロバイオティクス又はプロバイオティクスの組み合わせ（連鎖球菌(Streptococcus)、乳酸桿菌(Lactobacillus)、及びビフィズス菌(Bifidobacterium)又はそれらの組み合わせ）からなる群から選択される、条項１５〜１６のいずれかに記載の組成物。
条項１８．抗菌剤が吸収性抗生物質である、条項１７に記載の組成物。
条項１９．吸収性抗生物質が、全身吸収を示す抗菌特性を有する化合物を意味する、条項１８に記載の組成物。
条項２０．吸収性抗生物質が、キノロン（ノルフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン）；セファロスポリン（セフトリアキソン、セフォタキシム）；ペニシリン（アモキシシリン、アンピシリン）；及びマクロライド（エリスロマイシン、メトロニダゾール）からなる群から選択される、条項１８に記載の組成物。
条項２１．ヒアルロン酸又はその薬学的若しくは獣医学的に許容可能な塩、接着剤、及び治療有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤を、ポロクサマーとヒアルロン酸又はその塩との間の重量比が６０：１〜１０：１であるように、任意の順序で混合することにより入手可能である、条項１５〜２０のいずれかに記載の組成物。
条項２２．条項１〜２１のいずれかにおいて定義されるような組成物を含む注射デバイス。
条項２３．条項２２において定義されるような注射デバイス、及び注射デバイスに共役されるのに適した送達デバイスを含むキット。
条項２４．粘膜病変の局所治療における使用のための、及び／又は粘膜病変に由来する合併症の予防のための、条項１〜１４のいずれかにおいて定義されるような医薬又は動物組成物。
条項２５．活性薬剤が、結腸直腸がんの再発の予防における使用のために、イリノテカン及びその薬学的又は獣医学的に許容可能な塩、ベバシズマブ、セツキシマブ、アフリベルセプト、及びインフリキシマブからなる群から選択される、条項１５〜２１のいずれかにおいて定義されるような医薬又は動物組成物。
【図１】
2019523274.tif 000011
【図２】
2019523274.tif 000012
【図３】
2019523274.tif 000013
【図４】
2019523274.tif 000014
【図５】
2019523274.tif 000015
【図６】
2019523274.tif 000016
【国際調査報告】
2019523274.tif 000017
2019523274.tif 000018
2019523274.tif 000019