(57)【要約】  本発明は、部分的に、式Ｉ：2019519583.tif 000079の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、およびＥは本明細書に記載される通りである］；このような化合物、Ｎ−酸化物、または塩を調製するためのプロセス；それらの調製に使用される中間体；およびそれらを含有する組成物、およびＭ４が介在する（またはＭ４が関連する）障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症（例えば、その認知および陰性症状）、疼痛、嗜癖、および睡眠障害などを処置するためのそれらの使用を提供する。
2019519583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019519583.tif 000076
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から選択され；
ａは、０、１、２、および３から選択される整数であり；
各Ｒ２は、存在する場合、独立して、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から選択され；
ｂは、０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、および−ＮＨ−から選択され、ここでｍは、１および２から選択される整数であり；
Ａは、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜１０員環）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｅは、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１０員環）ヘテロアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルオキセタニル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルを形成する］
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが、１および２から選択される整数である、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが、１である、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、シクロプロピルである、請求項４に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、オキセタニル、ジオキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサジニル、およびオキサチアジニルからなる群から選択される（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである、請求項６に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｅが、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インタゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、アントラニリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、および１，４−ベンズオキサジニルからなる群から選択される（５〜１０員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項９】
前記ヘテロアリールが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで前記窒素含有ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式Ｉａ：
【化２】
2019519583.tif 000077
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
ａは、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ２は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｂは、０および１から選択される整数であり；
Ｅは、（５〜６員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される］
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｅが、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
前記（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールが、ピリジニルである、請求項１１に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
前記（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールが、ピリミジニルである、請求項１１に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
式Ｉｂ：
【化３】
2019519583.tif 000078
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
ａは、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ２は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｂは、０および１から選択される整数であり；
Ｅは、（５〜６員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される］
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｅが、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
前記（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールが、ピリミジニルである、請求項１１に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
前記（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールが、ピリジニルである、請求項１１に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、もしくはそのＮ−酸化物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、もしくはそのＮ−酸化物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
１−［３−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［トランス−２−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］エタノン、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはＮ−酸化物、または医薬的に許容される塩の治療有効量、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
患者におけるＭ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害を処置するための方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはＮ−酸化物、または医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２６】
前記Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症または精神病、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害（例えば軽度認知機能障害）、パーキンソン病、パーキンソン病のレボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、ジスキネジア、口内乾燥、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、失禁症、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳のアミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢神経アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、Ｍ４が介在する疾患および障害、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、レヴィ小体型認知症、パーキンソン病ならびに関連する記憶および高次機能障害、動揺、ならびにそれに付随する精神病の処置における、ムスカリン様Ｍ４受容体活性化剤である新規の５，７−ジヒドロピロロピリジン誘導体、その塩、その医薬組成物、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ病および様々な他の神経性疾患／神経変性疾患を有する患者は、彼らの日々の生活に消耗性の崩壊をもたらす行動および認知機能障害に罹っていることが多い。長年にわたり、行動および認知機能に一定の改善をもたらす多くの薬理学的な処置が発見されてきた。しかしながら、このような改善はそれほどでもなく、よくあることであるが、これらの処置に伴う錐体外路および代謝の副作用などの根元的な用量を制限する有害作用は、不完全な応答性、および服薬不履行を引き起こす。
【０００３】
新しい改善された薬理学的処置を発見する目的で、研究者は、実現性のあるメカニズムとしてムスカリン様アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の調査を始めている。５種のｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）が同定されており、これらは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーの一部である。これらのサブタイプは、末梢神経から中枢神経系にかけて広く分布しており、ＣＮＳではＭ１およびＭ４サブタイプが優勢に発現される。
【０００４】
研究者は、サブタイプ選択的なＭ４ムスカリン様アセチルコリン受容体活性化剤を同定することに的を絞っている。例えば、Ｍ４ムスカリン様アセチルコリン受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）が、統合失調症や他の神経精神疾患、例えばアルツハイマー病に伴う行動障害のさらなる処置方法として注目を集めている。［Michaelら、「Selective Activation of M4 Muscarinic Acetylcholine Receptors reverses MK-801-Induced Behavioral Impairments and Enhances Associative Learning in Rodents」、American Chemical Society、Chemical Neuroscience（2014）；およびBynum、Nellie E.ら、「Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100」、Neuropsychopharmacology （2014）1〜16を参照］。統合失調症の原因は明らかではないが、ドーパミン作動系の不均衡が主要な役割を果たすと考えられている。ｍＡＣｈＲ受容体は、精神病に関わる脳の重要な領域におけるドーパミンレベルの制御に関して知られており、Ｍ４は、ドーパミン制御に関する一次サブタイプである。（Chan, W.Y.ら、「Allosteric Modulation of the Muscarinic M4 receptor as an Approach to Treating Schizophrenia」、PNAS、2008年8月、105巻、31号、10978頁；およびByun、Nellieら、「Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100」、Neuropsychopharmacology（2014）1〜16を参照）。統合失調症におけるＭ４に関する別の仮説によれば、Ｍ４は、海馬の神経回路に影響を与える能力を有し（Shirley, Jana K.ら、An allosteric potentiator of M4 mACHR modulates hippocampal synaptic transmission」、Nature Chemical Biology、4巻、1号、2008年１月；およびDasari、Sameeraら、「M1 and M4 Receptors Modulate Hippocampal Pyramidal Neurons」、J. Neurophysiology 105：779〜792、2011）、これは、統合失調症（Tamminga, Carol A.ら、「Glutamate Dysfunction in Hippocampus：Relevance of Dentate Gyrus and CA3 Signaling」、Schizophrenia Bulletin、38巻、5号、927〜935頁、2012年）、アルツハイマー病（Quirozら、2010 Ann Neurol、Filipiniら、2009 PNAS）、およびａＭＣＩ患者（Bakker, A.ら、「Response of the medial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment to therapeutic intervention assessed by fMRI and memory task performance」、Neuromalge：Clinical 7（2015）688〜698）では制御が失われていることが報告されている海馬の三シナプス経路のモジュレーションを介してなされる。海馬の三シナプス経路における活動亢進状態が、統合失調患者における精神病の考えられる原因であることが提唱されている（Tammingaら）。
【０００５】
ヴァンダービルト大学は、ムスカリン様Ｍ４アセチルコリン受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を対象とした数々の国際特許出願を公開しており、その一部としては、ＷＯ２０１３／１２６８５６Ａ１（置換５−アミノチエノ［２，３−Ｃ］ピリダジン−６−カルボキサミド類似体）；ＷＯ２０１４／０３５８２９Ａ１（置換３−アミノチエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（carboxaminde）類似体）；ＷＯ２０１５／０２７２０４Ａ１（置換チエノ［２，３−Ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド類似体）；およびＷＯ２０１５／０２７２１４（置換チエノ［２，３−Ｃ］ピリダジン−６−カルボキサミド類似体）が挙げられる。
【０００６】
ＷＯ２００６／０４７１２４Ａ１（Lilly）は、Ｍ４ムスカリン様受容体のアロステリック相乗因子としてチエノピリジンを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／１２６８５６Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２０１４／０３５８２９Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２０１５／０２７２０４Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２０１５／０２７２１４
【特許文献５】ＷＯ２００６／０４７１２４Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Michaelら、「Selective Activation of M4 Muscarinic Acetylcholine Receptors reverses MK-801-Induced Behavioral Impairments and Enhances Associative Learning in Rodents」、American Chemical Society、Chemical Neuroscience（2014）
【非特許文献２】Bynum、Nellie E.ら、「Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100」、Neuropsychopharmacology （2014）1〜16
【非特許文献３】Chan, W.Y.ら、「Allosteric Modulation of the Muscarinic M4 receptor as an Approach to Treating Schizophrenia」、PNAS、2008年8月、105巻、31号、10978頁
【非特許文献４】Byun、Nellieら、「Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100」、Neuropsychopharmacology（2014）1〜16
【非特許文献５】Shirley, Jana K.ら、An allosteric potentiator of M4 mACHR modulates hippocampal synaptic transmission」、Nature Chemical Biology、4巻、1号、2008年１月
【非特許文献６】Dasari, Sameeraら、「M1 and M4 Receptors Modulate Hippocampal Pyramidal Neurons」、J. Neurophysiology 105：779〜792、2011
【非特許文献７】Tamminga, Carol A.ら、「Glutamate Dysfunction in Hippocampus：Relevance of Dentate Gyrus and CA3 Signaling」、Schizophrenia Bulletin、38巻、5号、927〜935頁、2012年
【非特許文献８】Quirozら、2010 Ann Neurol、Filipiniら、2009 PNAS
【非特許文献９】Bakker, A.ら、「Response of the medial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment to therapeutic intervention assessed by fMRI and memory task performance」、Neuromalge： Clinical 7（2015）688〜698
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
Ｍ４が介在する疾患および障害、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、および本明細書に記載される他のものを処置するための新しい改善された療法を提供するために、新しいまたは改善された活性化剤、例えばムスカリン様Ｍ４受容体の陽性アロステリックモジュレーターなどが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、部分的に、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2019519583.tif 000003
【００１２】
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から選択され；
ａは、０、１、２、および３から選択される整数であり；
各Ｒ２は、存在する場合、独立して、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から選択され；
ｂは、０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、および−ＮＨ−から選択され、ここでｍは、１および２から選択される整数であり；
Ａは、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜１０員環）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｅは、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１０員環）ヘテロアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルオキセタニル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルを形成する］
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
一部の実施態様において、本発明はまた、実施例１〜７８に記載される化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩の１種またはそれより多くも提供する。
【００１４】
式Ｉの化合物は、Ｍ４が介在する疾患および／または障害、例えば統合失調症、アルツハイマー病、レヴィ小体型認知症、パーキンソン病ならびに関連する記憶および高次機能障害、動揺、ならびに上記のものに付随する行動および認知障害、加えて、疼痛、外傷性、心臓系、血栓性、代謝性、自己免疫性および炎症性の疾患または障害、ならびに内皮活性の増強／内皮バリアの機能不全に付随する障害を処置または予防するのに有用である。
【００１５】
本発明はまた、Ｍ４ムスカリン様アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の活性化（例えば、アロステリック結合部位のモジュレーション）に応じた状態を処置または予防するための医薬の調製における、本明細書に記載される化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩の使用も対象とする。
【００１６】
本発明はまた、医薬剤形に製剤化される、本発明の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩、および少なくとも１種の賦形剤の混合物を含有する、医薬的に許容される製剤も対象とする。このような剤形の例としては、錠剤、カプセル、坐剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、注射のための液剤／懸濁液（例えば、デポ製剤）、吸入のためのエアロゾル、および経口摂取のための液剤／懸濁液が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本文書内の項目は、読者が迅速に参照できるようにするためのものに過ぎない。これらは、本発明または特許請求の範囲を制限するものとして決して解釈されるべきではない。
定義および例示
以下の用語は、特許請求の範囲を含め本出願全体で使用される場合、特に別段の指定がない限り、以下で定義される意味を有する。複数形および単数形は、数値を示す場合を除き、置き換え可能として扱われるものとする。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「ムスカリン様Ｍ４受容体活性化剤」は、本発明の化合物を意味し、ここで本発明の化合物は、ｉ）アゴニストであり、この場合本化合物は、天然リガンド（例えばアセチルコリン）の非存在下、存在下でＭ４受容体に対する作用を誘導し；ｉｉ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、この場合本化合物は、最適下限の濃度の天然リガンドの存在下で受容体に対する作用を誘導し；またはｉｉｉ）アゴニスト活性とＰＡＭ活性の両方を有する本発明の化合物である。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「ｎ員環」（ここでｎは、整数である）は、典型的には、ある部分中の環を形成する原子の数を記載するものであり、ここで環を形成する原子の数はｎである。例えば、ピリジンは、６員環のヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員環のヘテロアリール環の例である。
【００２０】
本明細書中の様々な場所で、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、このような群および範囲における要素のありとあらゆる個々の下位組合せを包含することが明確に意図される。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを包含することが明確に意図される。別の例の場合、用語「５〜１０員環ヘテロアリール基」は、あらゆる５、６、７、８、９または１０員環ヘテロアリール基を包含することが明確に意図される。
【００２１】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を含有する、飽和、分岐状または直鎖アルキル基を指し、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、上記で定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、１個またはそれより多くの水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分が１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されると、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルなどが挙げられる。任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの他の例としては、これらに限定されないが、メタノールおよびメトキシメチルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合、例えば少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の基などを有する脂肪族炭化水素を指す。代表的な例としては、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。本発明の化合物が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を含有する場合、本化合物は、純粋なＥ（逆の（entgegen））形態、純粋なＺ（一緒の（zusammen））形態、またはそれらのあらゆる混合物として存在していてもよい。
【００２４】
用語「任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、上記で定義されたような（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルであって、１個またはそれより多くの水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。
【００２５】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、例えば、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖などが挙げられる。代表的な例としては、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、上記で定義されたような（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、１個またはそれより多くの水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。
【００２７】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、上記で定義されたような、酸素原子を介して親の分子部分に結合した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２８】
用語「任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、上記で定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基であって、１個またはそれより多くの水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されると、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例としては、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。
【００２９】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、上記で定義されたような、硫黄原子を介して親の分子部分に結合した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例としては、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどが挙げられる。
【００３０】
用語「任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、上記で定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基であって、１個またはそれより多くの水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル」は、環状のフレームワークが３〜１２個の炭素を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、環状のフレームワークが３〜８個の炭素を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「シクロアルキル」は、単環式環であってもよく、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。またこの定義には、不飽和の非芳香族シクロアルキルであるシクロアルキルも包含され、その例としては、これらに限定されないが、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどが挙げられる。代替として、シクロアルキルは、１個より多くの環を含有していてもよく、その例としては、「（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキル」などがある。用語「（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキル」は、４〜８個の炭素原子を含有する二環式環系を指す。ビシクロアルキルは、縮合していてもよく、その例としては、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、およびビシクロ［３．３．０］−オクタニルがある。用語「ビシクロアルキル」はまた、架橋ビシクロアルキル系も包含し、その例としては、これらに限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。他の二環式シクロアルキル環系としては、「（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル」が挙げられ、ここで３、４、５または６炭素シクロアルキル環は、別のシクロアルキル環、または芳香環などの別の環と一緒に縮合していてもよい。例えば、ジヒドロインデニル環は、シクロペンチル環がフェニル環と一緒に縮合したシクロアルキル環である。
【００３２】
用語「任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」または「任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、上記で定義されたような（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであって、１個またはそれより多くの水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。
【００３３】
用語「−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、上述したような、酸素原子を介して親の分子部分に結合した（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを指す。−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどが挙げられる。
【００３４】
用語「任意選択で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、上述したような−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであって、１個またはそれより多くの水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、上記で定義されたようなシクロアルキルであって、環の炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられているものを指す。用語「（４〜６員環）ヘテロシクロアルキル」は、合計４〜６個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であるヘテロシクロアルキル置換基を意味する。用語「（４〜８員環）ヘテロシクロアルキル」は、合計４〜８個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であるヘテロシクロアルキル置換基を意味する。「（４〜１０員環）ヘテロシクロアルキル」は、合計４〜１０個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル置換基を意味する。「（６員環）ヘテロシクロアルキル」は、合計６個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であるヘテロシクロアルキル置換基を意味する。「（５員環）ヘテロシクロアルキル」は、合計５個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であるヘテロシクロアルキル置換基を意味する。ヘテロシクロアルキルは、最大１０個の合計要素を有する単環であり得る。代替として、上記で定義されたようなヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合した２または３個の環を含んでいてもよく、ここでこのような環の少なくとも１つは環原子としてヘテロ原子（すなわち窒素、酸素、または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、またはいずれかの環炭素原子を介して、本発明の化合物のジヒドロピロロピリジンのコアに結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択で、適切な原子価を有する窒素原子において、またはいずれかの利用可能な炭素原子において１個またはそれより多くの基で置換されていてもよい。
【００３６】
また「ヘテロシクロアルキル」の定義には、フェニルもしくはナフチル環に縮合したヘテロシクロアルキル、またはこれらに限定されないが、ピリジニル環もしくはピリミジニル環などのヘテロアリール環に縮合したヘテロシクロアルキルなども包含される。
【００３７】
ヘテロシクロアルキル環の例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例としては、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）などが挙げられる。
【００３８】
用語「任意選択で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」［例えば、任意選択で置換されていてもよい（４〜１０員環）ヘテロシクロアルキル］は、上記で定義されたようなヘテロシクロアルキルであって、１個またはそれより多くの水素原子が、化学的に許容される場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４），−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。
【００３９】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含有する共役したπ電子系を有する全ての炭素の単環式または縮合環多環式芳香族基を指し、例えばフェニルまたはナフチルなどである。
【００４０】
用語「任意選択で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上記で定義されたような（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであって、１個またはそれより多くの水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環中に、それぞれ独立して酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）から選択される１個またはそれより多くのヘテロ原子の環員（環を形成する原子）を有する、単環式または縮合環多環式の芳香族複素環式基を指す。「（５〜１４員環）ヘテロアリール」環は、５〜１４個の環原子を有するヘテロアリール環であって、環原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択されるものを指す。「（５〜１０員環）ヘテロアリール」環は、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環であって、環原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択されるものを指す。「（５〜１０員環）窒素含有ヘテロアリール」環は、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環であって、環原子の少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、炭素、酸素、硫黄、および窒素からなる群から独立して選択されるものを指す。「（５〜６員環）ヘテロアリール」は、５〜６個の環原子を有するヘテロアリール環であって、環原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択されるものを指す。「（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリール」は、５〜６個の環原子を有するヘテロアリール環であって、環中のヘテロ原子の１個が窒素であるものを指す。「（６員環）窒素含有ヘテロアリール」は、６個の環原子を有するヘテロアリール環であって、環中のヘテロ原子の１個が窒素であるものを指す。「（５員環）窒素含有ヘテロアリール」は、５個の環原子を有するヘテロアリール環であって、環中のヘテロ原子の１個が窒素であるものを指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環からなっていてもよい。ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、６員環置換基、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルなど；５員環ヘテロアリール、例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、およびピラゾリルなど；６／５員環の縮合環置換基、例えば、インドリル、インタゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）、およびアントラニリルなど；ならびに６／６員環の縮合環置換基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、および１，４−ベンズオキサジニルなどが挙げられる。
【００４２】
ヘテロアリールは、任意選択で、本明細書において定義されるようにシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基に縮合していてもよいことが理解されると予想される。
ヘテロアリール置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、またはいずれかの炭素原子を介して、本発明の化合物のジヒドロピロロピリジンのコアに結合していてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択で、適切な原子価を有する窒素原子において、またはいずれかの利用可能な炭素原子において、１個またはそれより多くの基で置換されていてもよい。
【００４３】
用語「任意選択で置換されていてもよい（５〜１０員環）ヘテロアリール」、「任意選択で置換されていてもよい（５〜６員環）ヘテロアリール」および「任意選択で置換されていてもよい（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリール」は、上記で定義されたような、（５〜１４員環）ヘテロアリール、（５〜６員環）ヘテロアリール、および（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールであって、１個またはそれより多くの水素原子が、化学的に許容される場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置き換えられており、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものを指す。
【００４４】
置換基は、いずれかの利用可能な炭素原子においてヘテロアリール部分に結合していてもよいし、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合、ヘテロ原子に結合していてもよい。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００４６】
「シアノ」は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を意味し、これは、以下のように描写される場合もある。
【００４７】
【化２】
2019519583.tif 000004
【００４８】
「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、-ＮＯ２基を意味する。
「オキソ」は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。オキソが炭素原子上で置換されている場合、それらは一緒になって、カルボニル部分［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成する。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、それらは一緒になって、スルホキシド部分［−Ｓ（＝Ｏ）−］を形成し、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、それらは一緒になって、スルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を形成する。
【００４９】
「任意選択で置換されていてもよい」は、本明細書で使用される場合、置換が任意選択であることを意味し、それゆえに非置換の原子および部分と、置換された原子および部分の両方を包含する。「置換された」原子または部分は、指示された原子または部分上のいずれかの水素が、示された置換基の群から選択されたもので置き換えられていてもよいこと（指示された原子または部分上の全てを含む個々の水素原子が、示された置換基の群から選択されたもので置き換えられていること）を示すが、指示された原子または部分の標準の原子価から逸脱しておらず、その置換により安定な化合物がもたらされることを示す。例えば、メチル基（すなわち−ＣＨ３）が任意選択で置換されていてもよい場合、炭素原子上の最大３個の水素原子が、置換基の群で置き換えられ得る。
【００５０】
「患者」は、温血動物、例えば例えば、ブタ、ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトなどを指す。
【００５１】
「医薬的に許容される」は、物質または組成物が、調合物を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００５２】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、投与される本化合物（そのＮ−酸化物または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩を包含する）の、処置される障害の症状の１つまたはそれより多くをある程度緩和すると予想される量を指す。Ｍ４が介在する障害（例えば、アルツハイマー病または統合失調症）の処置に関して、治療有効量は、Ｍ４が介在する障害に関連する１つまたはそれより多くの症状（例えば、統合失調症の陽性、陰性もしくは認知症状；またはアルツハイマー病の陽性症状）をある程度緩和する（または例えば無くす）作用を有する量を指す。
【００５３】
用語「を処置すること」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つまたはそれより多くの症状の進行を、元に戻す、軽減する、阻害すること、またはそれらを予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、本明細書において「処置すること」を定義したのと同様に処置する行為を指す。用語「処置すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント療法も包含する。
【００５４】
「アイソフォーム」は、同じタンパク質の数々の異なる形態のいずれかを意味する。
「アイソザイム」または「イソ酵素」は、アミノ酸配列が異なるが同じ化学反応を触媒する酵素の密接に関連したバリアントを意味する。
【００５５】
「異性体」は、以下で定義されるような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
「立体異性体」は、１個またはそれより多くのキラル中心を有する化合物を指し、キラル中心は、それぞれＲまたはＳ立体配置で存在し得る。立体異性体は、全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態、加えてラセミ化合物およびそれらの混合物を包含する。
【００５６】
「幾何異性体」は、シス（cis）、トランス（trans）、アンチ（anti）、逆（entgegen）（Ｅ）、および一緒（zusammen）（Ｚ）の形態で存在し得る化合物、加えてそれらの混合物を指す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、特定されない限り、置換基の結合点は、置換基のあらゆる好適な位置であり得る。例えば、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）、または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であってもよい。
【００５８】
置換基への結合が、環中の２個の原子を接続する結合を交差させるように示されている場合、別段の規定がない限り、または文脈からそうではないことが暗に示されいない限り、このような置換基は、置換可能なその環中の環を形成する原子のどれに結合されていてもよい（すなわち、１個またはそれより多くの水素原子に結合されていてもよい）。例えば、以下の式Ｉで示されるように、１個のＲ１（ここでａは、１、２または３である）は、以下に示されるようにして、原子価が許容する限り、６員環の環炭素原子のいずれか１個に結合していてもよく、Ｒ２（ここでｂは、１、２、３、または４である）は、原子価が許容する限り、５員環の環炭素原子のいずれか１個に結合していてもよい。
【００５９】
【化３】
2019519583.tif 000005
【００６０】
置換されたまたは任意選択で置換されていてもよい部分が、このような部分を置換基に結合させる原子を示さずに記載されている場合、置換基は、このような部分におけるあらゆる適切な原子を介して結合していてもよい。例えば任意選択で置換されていてもよい（５〜１０員環）ヘテロアリールにおいて、ヘテロアリール上の置換基は、原子価が許容する限り、ヘテロアリール部分のあらゆる炭素原子またはヘテロアリールのヘテロ原子上に結合していてもよい。置換基および／または可変値の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００６１】
本明細書は、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を同義的に使用する。
置換基が、群から「独立して選択される」と記載される場合、置換基はそれぞれ出現ごとに、互いに独立して選択される。それゆえに各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
【００６２】
用語「式Ｉ」、「式Ｉａ」および「式Ｉｂ」は、本明細書で使用される場合、以降、「本発明の化合物」と称する場合もある。このような用語はまた、これらに限定されないが、水和物、溶媒和物、異性体（例えば回転立体異性体など）、結晶性および非結晶性の形態、同形体、多形体、代謝産物、それらのプロドラッグなどの本発明の化合物の全ての形態を包含するように定義されている。例えば、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、例えば水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との非溶媒和および溶媒和の形態で存在していてもよい。溶媒または水が強く結合している場合、その複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有すると予想される。しかしながら溶媒または水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒の含量は、湿度および乾燥条件に依存すると予想される。このようなケースにおいて、非化学量論は、平均値になると予想される。一般的に、溶媒和の形態は、本発明の目的のために、非溶媒和の形態と同等とみなされる。
【００６３】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体（例えば、共結晶）として存在していてもよい。クラスレート、薬物−ホストの包接複合体などの複合体も本発明の範囲内に包含され、ここで薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また、２種またはそれより多くの有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含され、ここでこのような成分は、化学量論量または非化学量論量であってもよい。得られた複合体は、イオン化されていてもよいし、部分的にイオン化されていてもよいし、またはイオン化されていなくてもよい。このような複合体の総論に関しては、Haleblian著、J. Pharm. Sci.、64（8）、1269〜1288（1975年8月）を参照されたい。共結晶は、典型的には、非共有結合の相互作用を介して一緒に結合している中性分子成分の結晶の複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または物理的に成分を一緒にグライディングすることによって調製することができる。O. AlmarssonおよびM. J. Zaworotko、Chem. Commun. 2004、17、1889〜1896を参照されたい。多成分複合体の全般的な総論については、J. K. Haleblian、J. Pharm. Sci. 1975、64、1269〜1288を参照されたい。
【００６４】
本発明の化合物は、幾何異性体として存在していてもよく、その場合本化合物は、不斉炭素原子を有し、したがって２種またはそれより多くの立体異性体の形態として存在していてもよい。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物の全てを包含する。個々のエナンチオマーは、キラル分離によって、または合成中に関連するエナンチオマーを使用して得ることができる。本明細書において、本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（−）、実線のくさび形
【００６５】
【化４】
2019519583.tif 000006
【００６６】
、または点線のくさび形
【００６７】
【化５】
2019519583.tif 000007
【００６８】
を使用して描写することができる。不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子におけるあらゆる可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を描写するための実線または点線のくさび形のいずれかの使用は、示された立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物で存在する場合、実線および点線のくさび型は、絶対立体化学というより相対立体化学を定義するのに使用される。このような示された相対立体化学を有するラセミ化合物は、（＋／−）が付けられる場合がある。例えば、別段の指定がない限り、本発明の化合物は、立体異性体として、例えば、シスおよびトランス異性体、光学異性体、例えばＲおよびＳエナンチオマーなど、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、ならびにそれらの混合物（例えばラセミ化合物およびジアステレオマーの対）などとして存在できることが意図される。本発明の化合物は、１種より多くのタイプの異性を示すものでもよい。また、対イオンが光学的に活性な酸付加または塩基付加塩も包含され、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リシンであり、またはラセミ酸の塩も包含され、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンである。
【００６９】
一部の実施態様において、本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、１種またはそれより多くのアトロプエナンチオマー）として存在していてもよいし、および／またはそのようなものとして単離されていてもよい。当業者であれば、アトロプ異性は、２個またはそれより多くの芳香環（例えば、単結合を介して連結された２個の芳香環）を有する化合物に存在する可能性があることを認識していると予想される。例えば、Freedman, T. B. ら、Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003、15、743〜758;およびBringmann, G. ら、Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem.、Int.編、2005、44、5384〜5427を参照されたい。
【００７０】
いずれのラセミ化合物が結晶化する場合も、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、上述したラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、その場合、等モル量で両方のエナンチオマーを含有する１種の均一な結晶の形態が生産される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、その場合、それぞれ単一のエナンチオマーを含む等モル量で２種の形態の結晶が生産される。
【００７１】
本発明の化合物はまた、そのＮ−酸化物として存在していてもよいし、または本化合物またはＮ−酸化物の医薬的に許容される塩として存在していてもよい。
当業者には公知であるように、アミン化合物（すなわち１個またはそれより多くの窒素原子を含むもの）、例えば第三アミンは、Ｎ−酸化物（酸化アミンまたはアミンＮ−酸化物としても公知）を形成することができる。Ｎ−酸化物は、（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎ＋−Ｏ−の式を有し、式中、親アミン（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎは、例えば、第三アミン（例えばＲ１００、Ｒ２００、Ｒ３００のそれぞれは、独立してアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである）、複素環式または複素環式芳香族化合物アミン［例えば、（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎは、一緒になって、１−アルキルピペリジン、１−アルキルピロリジン、１−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成する］であってもよい。例えば、イミンの窒素、特に複素環式または複素環式芳香族化合物のイミンの窒素、またはピリジン型の窒素
【００７２】
【化６】
2019519583.tif 000008
【００７３】
原子［例えばピリジン、ピリダジン、またはピラジン中の窒素原子］がＮ−酸化されて、基
【００７４】
【化７】
2019519583.tif 000009
【００７５】
を含むＮ−酸化物を形成することができる。したがって、１個またはそれより多くの窒素原子（例えば、イミンの窒素原子）を含む本発明に係る化合物は、そのＮ−酸化物（例えば、安定なＮ−酸化物を形成するのに好適な窒素原子の数に応じて、モノＮ−酸化物、ビスＮ−酸化物もしくはマルチＮ−酸化物（multi-N-oxide）、またはそれらの混合物）を形成することが可能である。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「Ｎ−酸化物」は、本明細書に記載されるアミン化合物（例えば、１個またはそれより多くのイミン窒素原子を含む化合物）の、あらゆる可能な、具体的には全ての安定なＮ−酸化物の形態を指し、例えばモノＮ−酸化物（アミン化合物の１個より多くの窒素原子がモノＮ−酸化物を形成する可能性がある場合、異なる異性体を包含する）、もしくはマルチＮ−酸化物（例えば、ビスＮ−酸化物）、またはあらゆる比率のそれらの混合物を指す。
【００７７】
上述したように、本発明の化合物（またはそのＮ−酸化物）は、無機酸または有機酸から誘導された医薬的に許容される塩の形態で存在していてもよい。特定の化合物に応じて、様々な温度および湿度における医薬の増強された安定性、または望ましい水または油への溶解度などの、塩の物理的特性の１つまたはそれより多くのために、本化合物の塩が有利な場合もある。一部の場合において、化合物の塩はまた、本化合物の単離、精製、および／または分解を助けるものとしても使用される場合もある。
【００７８】
塩が患者に投与されることを意図している場合（例えばインビトロの文脈で使用されるのとは対照的に）、塩は、好ましくは医薬的に許容されるものである。用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物を酸または塩基と組み合わせることによって調製された塩であって、一般的に、ヒトが消費するために、そのアニオン（酸の場合）またはそのカチオン（塩基の場合）が好適であるとみなされるものを指す。医薬的に許容される塩は、親化合物に比べて水溶性がより高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。
【００７９】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩としては、可能な場合、例えば、これらに限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸（isothionic）、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されたものが挙げられる。好適な有機酸としては、一般的に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、および有機酸のスルホン酸のクラスが挙げられる。
【００８０】
好適な有機酸の具体的な例としては、これらに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸（sufanilate）、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（algenic acid）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸（glycoheptanoate）、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸（palmoate）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が挙げられる。
【００８１】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それらの好適な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機リガンドと形成された塩、例えば、第四アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施態様において、塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成され、このような塩としては、例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩などが挙げられる。
【００８２】
有機塩は、第二、第三または第四アミン塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどからから作製することができる。塩基性窒素を含有する基は、例えば、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）のハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの物質と四級化されていてもよい。
【００８３】
一実施態様において、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩などの酸および塩基の半塩（hemisalt）が形成されてもよい。
好適な塩の総論に関しては、StahlおよびWermuth著、「Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、2002）を参照されたい。本発明の化合物の医薬的に許容される塩を作製するための方法は、当業者公知である。
【００８４】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質に至る範囲の一連の固体状態で存在していてもよい。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて固体または液体の物理的特性を呈示する可能性がある状態を指す。典型的には、このような材料は、示差的なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈示しながらも、より形式的には液体として説明される。加熱すると、見かけの固体から液体特性を有する材料への変化が起こり、これは、状態変化、典型的には二次状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。用語「結晶質」は、材料が分子レベルで規則的に配列された内部構造を有し、規定されたピークを有する示差的なＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は、十分に加熱されると、液体の特性も呈示すると予想されるが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化（「融点」）を特徴とする。
【００８５】
本発明の化合物はまた、好適な条件に供される場合、中間状態（中間相または液晶）で存在していてもよい。中間状態は、真の結晶状態から真の液体状態（溶融体または溶液のいずれか）の間の中間体である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロビック」と記載され、例えば水または別の溶媒などの第２の成分の添加の結果生じるものは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性がある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋）または非イオン性（例えば−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、N. H. HartshorneおよびA. Stuart著、Crystals and the Polarizing Microscope、第4版（Edward Arnold、1970）を参照されたい。
【００８６】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。したがって、それ自体は薬理活性がほとんどない可能性がある本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されると、例えば加水開裂によって望ましい活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、14巻、ACS Symposium Series（T. HiguchiおよびW. Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design、Pergamon Press、1987（E. B. Roche編、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association））に見出すことができる。
【００８７】
本発明に係るプロドラッグは、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、H. Bundgaard著のDesign of Prodrugs（Elsevier、1985）、またはProdrugs： Challenges and Reward、2007版、Valentino Stella、Ronald Borchardt、Michael Hageman、Reza Oliyai、Hans Maag、Jefferson Tilley編、134〜75頁（Springer、2007）で記載されるような、「プロ部分」として当業者公知の特定の部分で置き換えることによって生産することができる。
【００８８】
さらに、本発明の特定の化合物がそれ自体、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合もある。
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。当業者であれば、本発明の化合物は、精製または貯蔵に有用であり、患者に投与する前に除去できる特定の保護基を用いて調製できることも認識しているものと予想される。官能基の保護および脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J. W. F. McOmie編、Plenum Press（1973）および「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Wiley-Interscience（1999）に記載されている。
【００８９】
本発明の化合物の代謝産物、すなわち薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。
本発明はまた、全ての医薬的に許容される同位体標識された化合物も包含し、このような化合物は、本明細書で列挙されたものと同一であるが、１個またはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が、自然界で優勢の原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている。本発明の化合物に包含させるのに好適な同位体の例としては、これらに限定されないが、水素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ；炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ；塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ；フッ素の同位体、例えば１８Ｆなど；ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ；窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ；酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ；リンの同位体、例えば３２Ｐ；ならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓが挙げられる。特定の同位体で標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究（例えばアッセイ）において有用である。この目的のために、放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、それらの取り込みの容易さおよびすぐ使える検出手段であることを考慮すれば特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝的安定性の結果生じる特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増加または必要投薬量の低減をもたらす可能性があり、したがって、一部の環境において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１５Ｆ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体の占有を検査するための陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用な可能性がある。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、これまでに採用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者公知の従来の技術によって、または添付したスキームおよび／または実施例および調製物に記載されたプロセスに類似したプロセスによって調製することができる。本発明に係る医薬的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、アセトン−ｄ６、またはＤＭＳＯ−ｄ６であり得る溶媒和物が挙げられる。本発明の化合物は、例えば後述される実施例１〜６７で例示された化合物などであり、これらの化合物の同位体標識されたバージョン、例えば、これらに限定されないが、重水素化およびトリチウム化した同位体および上記で論じられた全ての他の同位体などを包含する。
【００９０】
特定の実施態様において、本発明は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して組織（例えば、脳）中のＭ４化合物の分布を画像化および定量化するのに有用な、新規の、選択的な、放射標識されたＭ４陽性アロステリックモジュレーターを対象とする。
【００９１】
化合物
式Ｉの化合物は、上述したように、５，７−ジヒドロピロロピリジンのコアを含有し、コアは、任意選択で、ピリジン環において最大３個のＲ１で置換されていてもよく；任意選択で、ピロール環において最大４個のＲ２で置換されていてもよく；Ｌ、Ａ、およびＥは、上記および下記で定義される通りである。
【００９２】
一実施態様において、上述した式Ｉにおいて、各Ｒ１は、存在する場合、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から選択され；ａは、１、２および３から選択される整数である。
【００９３】
特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンであり、ハロゲンは、クロロおよびフルオロから選択される。
特定の実施態様において、Ｒ１は、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルおよびエチルから選択される。任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メタノール、およびメトキシメチルが挙げられる。
【００９４】
特定の実施態様において、Ｒ１は、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシおよびエトキシから選択される。任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの例としては、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシが挙げられる。
【００９５】
特定の実施態様において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は、水素であり、他方は、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の両方が水素であってもよい。さらに別の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の両方が、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよい。例えば、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである。
【００９６】
上述したＲ１の下位概念（実施態様）のいずれも、上記および下記に記載されるようなＲ２、Ｌ、Ａ、およびＥの下位概念のいずれかと一緒に組み合わせることができることが理解されると予想される。
【００９７】
特定の他の実施態様において、上述した式Ｉにおいて、各Ｒ２は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｂは、０および１から選択される整数である。
【００９８】
特定の実施態様において、ｂは、１であり、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである。
特定の実施態様において、ｂは、０である（すなわちＲ２は存在しない）。
【００９９】
上述したＲ２の下位概念（実施態様）のいずれも、上記および下記に記載されるようなＲ１、Ｌ、Ａ、およびＥの下位概念のいずれかと一緒に組み合わせることができることが理解されると予想される。
【０１００】
特定の他の実施態様において、上述した式Ｉにおいて、Ｌは、酸素である。
特定の他の実施態様において、上述した式Ｉにおいて、Ｌは、−ＮＨ−である。
特定の実施態様において、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍであり、ｍは、１および２から選択される整数である。
【０１０１】
特定の実施態様において、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、２である。
特定の実施態様において、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、１である。
上述したＬの下位概念（実施態様）のいずれも、上記および下記に記載されるようなＲ１、Ｒ２、Ａ、およびＥの下位概念のいずれかと一緒に組み合わせることができることが理解されると予想される。
【０１０２】
特定の他の実施態様において、上述した式Ｉにおいて、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
特定の実施態様において、Ａは、シクロプロピルである。
特定の他の実施態様において、Ａは、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、オキセタニル、ジオキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサジニル、およびオキサチアジニルからなる群から選択される（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
特定の実施態様において、Ａは、（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。
上述したＡの下位概念（実施態様）のいずれも、上記および下記に記載されるようなＲ１、Ｒ２、Ｌ、およびＥの下位概念のいずれかと一緒に組み合わせることができることが理解されると予想される。
【０１０５】
特定の実施態様において、上述した式Ｉにおいて、Ｅは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インタゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、アントラニリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、および１，４−ベンズオキサジニルからなる群から選択される（５〜１０員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
特定の他の実施態様において、Ｅは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで前記窒素含有ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
特定の他の実施態様において、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１０８】
特定の他の実施態様において、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されていてもよいピリミジニルである。
【０１０９】
上述したＥの下位概念（実施態様）のいずれも、上記および下記に記載されるようなＲ１、Ｒ２、Ｌ、およびＡの下位概念のいずれかと一緒に組み合わせることができることが理解されると予想される。
【０１１０】
特定の他の実施態様において、本発明は、式Ｉａ：
【０１１１】
【化８】
2019519583.tif 000010
【０１１２】
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩であり、式中：
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
ａは、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ２は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｂは、０および１から選択される整数であり；
Ｅは、（５〜６員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【０１１３】
別の実施態様において、式Ｉａにおいて、上述したように、ｂは、１であり、Ｒ２は、メチルである。
別の実施態様において、ｂは、０である（すなわちＲ２は存在しない）。
【０１１４】
別の実施態様において、式Ｉａにおいて、上述したように、Ｅは、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで前記窒素含有ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
特定の他の実施態様において、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１１６】
特定の他の実施態様において、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されていてもよいピリミジニルである。
【０１１７】
特定の他の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ：
【０１１８】
【化９】
2019519583.tif 000011
【０１１９】
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩であり、式中：
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
ａは、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ２は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｂは、０および１から選択される整数であり；
Ｅは、（５〜６員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【０１２０】
別の実施態様において、上述したような式Ｉｂにおいて、ｂは、１であり、Ｒ２は、メチルである。
別の実施態様において、ｂは、０である（すなわちＲ２は存在しない）。
【０１２１】
別の実施態様において、上述したような式Ｉｂにおいて、Ｅは、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで前記窒素含有ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
特定の他の実施態様において、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１２３】
特定の他の実施態様において、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されていてもよいピリミジニルである。
【０１２４】
特定の他の実施態様において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物：
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
２−［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン、
１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，４，５−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、ＥＮＴ−１、
２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，４，５−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、ＥＮＴ−２、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、
１−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、
２，４−ジメチル−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
１−（２−メトキシ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−（３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン、
１−（３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−（２−メトキシ−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−（２−メトキシ−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリダジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−［３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
２−［トランス−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１−（２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、ＥＮＴ−１、
２−［トランス−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１−（２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、ＥＮＴ−２、
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−［２−（メトキシメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［６−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−（２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
１−［３−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−［３−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−［３−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン、
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［トランス−２−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］エタノン、脚注２３、表６に記載のＥＮＴ−２から、
１−［３−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−［２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
（−）−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［トランス−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−１、
（＋）−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［トランス−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−２、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、
４−｛３−［２−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（２−メトキシピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
２−シクロプロピル−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、ギ酸塩、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル３−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート；
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
３−｛３−［２−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−１−イル｝−４−メトキシベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
２−［１−（４−シクロプロピルフェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン；
２−（１−｛４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン；
（５−｛３−［２−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−１−イル｝−２−メトキシフェニル）アセトニトリル；
４−｛３−［２−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［トランス−２−（キナゾリン−７−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］エタノン；
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−（１−フェニルアゼチジン−３−イル）エタノン；および
そのＮ−酸化物、またはその医薬的に許容される塩もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩を対象とする。
【０１２５】
特定の他の実施態様において、本発明は、Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害の処置における、本化合物、もしくはＮ−酸化物、またはいずれか１種の本発明の化合物の医薬的に許容される塩の使用を対象とする。
【０１２６】
特定の他の実施態様において、本発明は、患者におけるＭ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害を処置するための方法であって、本発明の化合物もしくはＮ−酸化物、または本発明の化合物のいずれか１種の医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、前記方法を対象とする。
【０１２７】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｍ４受容体アゴニストであり、ここで本化合物は、Ｍ４受容体への結合親和性を有し、天然リガンド（例えばアセチルコリン）の非存在下、存在下でＭ４受容体に対する作用を誘導する。
【０１２８】
特定の他の実施態様において、本発明の化合物は、Ｍ４受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、ここで本化合物は、受容体への結合親和性を有し、最適下限の濃度の天然リガンド（例えば、アセチルコリン）の存在下で受容体に対する作用を誘導する。
【０１２９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、Ｍ４アゴニストおよびＭ４のＰＡＭ活性を誘導する。
特定の他の実施態様において、本発明は、Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害（例えば軽度認知機能障害、加齢に伴う軽度認知機能障害、および健忘性軽度認知機能障害）、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア、口内乾燥、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、失禁症、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳のアミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢神経アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、上述の使用を対象とする。
【０１３０】
特定の実施態様において、Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、疼痛、嗜癖、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である。
【０１３１】
本発明はまた、新規の本発明の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供する。したがって、一実施態様において、本発明は、新規の本発明の化合物（の治療有効量）を含み、さらに、任意選択で医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる一実施態様において、本発明は、本発明の化合物（の治療有効量）を含み、任意選択で、医薬的に許容される担体、および任意選択で少なくとも１種の追加の薬用または医薬物質（例えば、後述される抗精神病薬または抗統合失調症薬）を含む医薬組成物を提供する。一実施態様において、追加の薬用または医薬物質は、後述するような抗統合失調症薬である。
【０１３２】
薬理学
ムスカリン様アセチルコリン受容体Ｍ４（ムスカリン様４またはＣＨＲＭ４としても公知）は、ＣＨＲＭ４遺伝子に関してコードされるヒトにおけるタンパク質である。Ｍ４受容体は、脳で優勢に発現される。Ｍ４受容体の発現が起こる脳の主要な領域は、線条体、皮質、および海馬であり、最大の発現は線条体で起こり（約４６％）、そこではＭ４が主要なムスカリン様サブタイプである。Ｍ４は、末梢（例えば、精巣、皮膚および結腸）では散発的に発現される。
【０１３３】
Ｍ４受容体は、Ｇｑ／ｉタンパク質と共役し、線条体および中脳では阻害性自己受容体として機能し（Zhangら、2002；Tzavaraら、2004）、線条体、新皮質および海馬ではシナプス後の調節受容体として機能する（Levyら、1991；Zhangら、1997）。Ｍ４受容体はまた、皮質から線条体にかけてグルタミン酸作動性シナプスにもシナプス前部で見出されており（Pancani, T.ら、「Allosteric activation of M4 improve behavioral and physiological alterations in early symptomatic YAC128 mice」、Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America、2015年１１月10日；112（45）：14078〜83）、さらに海馬のグルタミン酸性ニューロンにも見出されている（この場合、シナプス前部Ｍ４がグルタミン酸放出を調節する。Ｍ４受容体の最大の発現は線条体で見出され、Ｍ４受容体はまた、ドーパミン作動性神経伝達に対する調節作用も有し、主要な神経伝達物質としてＧＡＢＡを含有する線条体の中型有棘ニューロンのサブセットにおいてＤ１ドーパミン受容体と共発現される（Bernardら、1992；Di Chiaraら、1994； Inceら、1997）。
【０１３４】
選択的なＭ４アゴニストの投与は、統合失調症の処置のための抗精神病活性をもたらすと予想されるという仮説が立てられた（Felderら、「Elucidating the Role of Muscarinic Receptors in Psychosis」、Life Sci. 68：2605〜2613、2001）。この意見はさらに、Ｍ４受容体がドーパミン作動性およびコリン作用性の神経伝達の動態を調節すること、およびドーパミンの機能亢進状態がＭ４の機能の損失を引き起こすことを実証した研究によって裏付けられた（Tzavara ら、「M4 Muscarinic Receptors Regulate the Dynamics of Cholinergic and Dopaminergic Neurotransmission：relevance to the pathophysiology and treatment of related CNS pathologies」FASEB J. 18：1410〜1412、2004）。
【０１３５】
つい最近になって、高度に選択的なＭ４陽性アロステリックモジュレーターの発見に対してなされた研究は、Ｍ４受容体の選択的な活性化は、統合失調症に関連する症状の一部を処置するための新規のアプローチを提供する可能性があるという仮説の裏付けを助け、さらにこの研究はまた、Ｍ４選択的モジュレーターはまた、基底核においてドーパミン作動性の機能が変更されている他の障害（例えば、パーキンソン病およびジストニア）のための処置を提供する可能性も高める（Bradyら、「Centrally Active Allosteric Potentiators of the M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Reverse Amphetamine-Induced Hyperlocomotor Activity in Rats」、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、327巻、3号）。またＭ１およびＭ４選択的モジュレーターを用いた追加の研究によれば、Ｍ４受容体の選択的な活性化は、アルツハイマー病および統合失調症を安全かつ効果的に処置するための実現性のある治療剤を提供できることも示唆されている。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病および統合失調症に関連する神経精神病学的な症状（すなわち、行動上の症状）を処置／軽減するためにも有用であり得る（Foster、Daniel J. ら、「Activation of M1 and M4 muscarinic receptors as potential treatments for Alzheimer’s disease and schizophrenia」、Neuropsychiatric Disease and Treatment、2014：10巻、183〜191頁）。これらの行動上の症状としては、これらに限定されないが、動揺、不安、興奮性、闘争性、見当識障害、幻覚、妄想、無感動、うつ病、脱抑制、異常な運動および強迫的な行動、加えて睡眠障害が挙げられる（Dillon、Carolら、「Behavioral symptoms related to cognitive impairment」、Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013：9 1443〜1455）。上述の行動上の症状を処置／軽減することによって、本発明の化合物はさらに、認知も増強すると予想されると考えられる。
【０１３７】
上記を考慮して、本発明の化合物は、統合失調症およびアルツハイマー病の処置に有用であり得る。本発明の化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、嗜癖、うつ病およびてんかんの処置にも有用であり得る。
【０１３８】
本発明のＭ４選択的活性化剤はまた、神経障害、神経変性障害および／または精神障害などの中枢神経系の状態または疾患を処置するための多様な他の治療用途も有し得ると考えられる。神経障害、神経変性障害および／または精神障害としては、これらに限定されないが、（１）気分［感情］障害；（２）神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害、例えば不安障害など；（３）ヒトなどの哺乳動物における認知障害の症状を含む障害；（４）注意欠陥障害を含む障害、遂行機能障害（作業記憶障害）、衝動抑制障害、錐体外路系症状、基底核、海馬および前頭前皮質の機能不全に基づく障害；（５）一般的には幼児期および青年期に発病する行動障害および情緒障害；（６）心理的発達の障害；（７）主として中枢神経系に影響を及ぼす全身の萎縮；（８）錐体外路障害および運動障害；（９）生理学的機能異常および身体的要因に関連する行動に関する症候群；（１０）成人の人格および行動の障害；（１１）統合失調症および他の精神病性障害；（１２）精神作用物質使用による精神障害および行動障害；（１３）過剰な性的衝動を含む性機能障害；（１４）知的障害；（１５）虚偽性障害、例えば急性幻覚性躁病；（１６）一過性および発作性の障害、てんかん；（１７）ナルコレプシー；（１８）認知症、ならびに（１９）筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【０１３９】
本発明に従って処置することができる気分［感情］障害の例としては、これらに限定されないが、双極性Ｉ型障害、軽躁病（躁病性および混合性の形態）、双極性ＩＩ型障害；抑うつ障害、例えば、単一の抑うつエピソードまたは再発性の大うつ病性障害、慢性うつ病、精神病性うつ病、小うつ病性障害、産後に発病する抑うつ障害、精神病症状を伴う抑うつ障害など；持続的な気分［感情］障害、例えば循環気質、気分変調、気分正常など；月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害が挙げられる。
【０１４０】
本発明に従って処置することができる神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害の例としては、これらに限定されないが、不安障害、社会不安障害、全般性不安障害、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、慢性不安障害；強迫性障害；強いストレスに対する反応および適応障害、例えば心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害など；他の神経症性障害、例えば離人−現実感喪失症候群などが挙げられる。
【０１４１】
本明細書で使用されるような成句「認知障害」および「認知障害の症状を含む障害」は、同じ一般的な年齢集団内の他の個体と比較した、特定の個体における、記憶、知性、学習および論理能力、または注意力および遂行機能（作業記憶）などの１つまたはそれより多くの認知的局面における標準より下の機能化または最適下限の機能化を指す。
【０１４２】
本発明に従って処置することができる「認知障害の症状を含む障害」の例としては、これらに限定されないが、主として、ただしこれらに限定されないが、健忘症、精神病（統合失調症）、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、老人性認知症、レヴィ小体認知症（Lewis body dementia）、卒中、前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、ＨＩＶ疾患（ＨＩＶ関連認知症）、脳の外傷および薬物乱用；軽度認知障害であるＡＤＨＤ、アスペルガー症候群、および加齢に伴う記憶障害；術後のまたは集中治療に関連する認知力低下または譫妄に関する失認が挙げられる。
【０１４３】
本発明に従って処置することができる通常は幼児期、小児期および青年期に最初に診断される障害の例としては、これらに限定されないが、多動性障害、例えば、活動および注意力の障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、多動性行動障害など；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；行動障害、例えば、これらに限定されないが、抑うつ性行動障害など；チック障害、例えば、一過性チック障害、慢性運動性または音声チック障害、複合的な音声および複数の運動性チック障害（ジルドラトゥーレット症候群）、物質誘発性チック障害など；自閉性障害；バッテン病、過剰なマスターベーション、爪かみ、鼻ほじりおよび指しゃぶりが挙げられる。
【０１４４】
本発明に従って処置することができる心理的な発達の障害の例としては、これらに限定されないが、広汎性発達障害、例えば、これらに限定されないが、アスペルガー症候群およびレット症候群、自閉性障害、知的障害および常同運動を伴う小児自閉症および過活動障害、運動機能の特異的発達障害、学習能力の特異的発達障害などが挙げられる。
【０１４５】
本発明に従って処置することができる主として中枢神経系に影響を及ぼす全身の萎縮の例としては、これらに限定されないが、主として基底核に影響を及ぼす多発性硬化症の全身の萎縮、例えばハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症などが挙げられる。
【０１４６】
本発明に従って処置することができる基底核の機能不全および／または変性を伴う錐体外路障害および運動障害の例としては、これらに限定されないが、ハンチントン病；パーキンソン病；二次性パーキンソン症候群、例えば脳炎後遺症性パーキンソン症候群など；他の障害に含まれるパーキンソン症候群；ニーマンピック病、レヴィ小体病；基底核の消耗性疾患；他の錐体外路障害および運動障害、例えば、振戦、本態性振戦および薬物誘発性振戦、ミオクローヌス、舞踏病および薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チックおよび有機的原因のチック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、筋痙縮および筋痙直または衰弱に関連する障害、例えば振戦など；精神薄弱（例えば痙直、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群など）、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア；下肢静止不能症候群および全身硬直症候群が挙げられる。
【０１４７】
本発明に従って処置することができる基底核の機能不全および／または変性を伴う運動障害のさらなる例としては、これらに限定されないが、ジストニア、例えば、これらに限定されないが、局所性ジストニア、多重的な局所性または分筋性ジストニア、捻転ジストニア、半球、全身性および遅発性ジストニア（精神薬理学的な薬物により誘導された）が挙げられる。局所性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頸）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢のジストニア（書痙のような先端部における痙攣）、または下顎のジストニアおよび痙攣性発声障害（声帯の痙攣）；神経遮断薬誘発性運動障害、例えば、これらに限定されないが、神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経遮断薬誘発性早期発症型または急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、および神経遮断薬誘発性振戦などが挙げられる。
【０１４８】
本発明に係る生理学的機能異常および身体的要因に関連する行動に関する症候群の例としては、これらに限定されないが、非器質性睡眠障害、例えば、これらに限定されないが、非器質性過眠症、非器質性睡眠覚醒スケジュール障害（概日リズム睡眠障害）、不眠、睡眠時異常行動および断眠など；産床期に関連する精神障害および行動障害、例えば、出生後および産後うつ病など；摂食障害、例えば、これらに限定されないが、神経性無食欲、神経性食欲亢進、無茶食い障害、多食症、肥満症、強迫性の摂食障害および氷摂取症などが挙げられる。
【０１４９】
本発明に従って処置することができる成人の人格および行動の障害の例としては、これらに限定されないが、例えば、これらに限定されないが、情緒不安定、境界性、強迫性、強迫的、依存性および受動攻撃性の人格障害；習慣および衝動障害（衝動制御障害）、例えば、間欠性爆発性障害、病的賭博、病的な放火（放火癖）、病的な窃盗（病的盗癖）、トリコチロマニー；ミュンヒハウゼン症候群などの人格障害が挙げられる。
【０１５０】
本発明に従って処置することができる統合失調症および他の精神病性障害の例としては、これらに限定されないが、様々なタイプの連続的なまたは一過性の統合失調症（例えば偏執性、破瓜型、緊張病性、識別不能型、残遺型、および統合失調症様障害）；統合失調型障害（例えば境界性、潜在性、前精神病、前駆、偽性神経症型、偽性精神病性統合失調症および統合失調型人格障害）；持続性の妄想性障害；急性、一過性および持続性の精神病性障害；誘発性妄想性障害；様々な型の統合失調性感情障害（例えば躁鬱病型または混合型）；産褥精神病、ならびに他のおよび特に明示していない非器質性の精神病、例えば統合失調症における社会的引きこもりなどが挙げられる。
【０１５１】
本発明に従って処置することができる精神作用物質使用による精神障害および行動障害の例としては、これらに限定されないが、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、鎮静剤または催眠薬、コカインの使用による精神障害および行動障害；カフェインなどの他の刺激薬の使用による精神障害および行動障害、薬物依存性および乱用（例えば、麻酔薬依存、アルコール中毒、アンフェタミンおよびメタンフェタミン依存、オピオイド依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群、ならびに再発予防）、幻覚剤、タバコ（ニコチン）、揮発性溶媒の使用による精神障害および行動障害、ならびに複数の薬物使用および他の精神作用物質の使用による精神障害および行動障害、例えば、以下の下位分類の症状：有害な使用、依存症候群、離脱状態、および譫妄を伴う離脱状態などが挙げられる。
【０１５２】
本発明に従って処置することができる認知症の例としては、これらに限定されないが、脳血管性認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病による認知症、アルツハイマー型認知症が挙げられる。
【０１５３】
特定の実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することによる、統合失調症を処置するための本発明の化合物の使用を対象とする。
【０１５４】
特定の他の実施態様において、本発明はさらに、それを必要とする患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することによる、統合失調症に伴う認知機能障害を処置するための本発明の化合物の使用を対象とする。
【０１５５】
本発明の化合物、そのＮ−酸化物、およびそれらの医薬的に許容される塩が有用であり得る統合失調症または精神病としては、以下の状態：統合失調症（偏執性、解体型、緊張病性または識別不能型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害および物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の麻酔薬、アンフェタミンおよび他の神経興奮薬ならびにコカイン）精神病性（psychosis、psychotic）障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、統合失調感情障害、「統合失調症スペクトラム」障害、例えば統合失調質または統合失調型人格障害、または統合失調症および他の精神病の陽性および陰性症状の両方を含む精神病に関連する疾患（例えば大うつ病、躁鬱（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など）；認知障害、例えば認知症など（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般身体疾患または物質乱用に伴う）；譫妄、健忘障害、または加齢に伴う認知力低下の１つまたはそれより多くが挙げられる。
【０１５６】
上述の中枢神経障害に加えて、本発明の化合物は、他のＭ４が介在する（またはＭ４が関連する）障害、例えば、これらに限定されないが、嗜癖（例えば物質への嗜癖、例えばオピオイド、コカイン、またはアルコールへの嗜癖）、疼痛（例えば急性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛）、および睡眠障害（例えばレム睡眠調節に関するもの、例えばレム睡眠開始に関するもの）などを処置するのに使用することができる。本発明の化合物によって処置され得る追加のＭ４が介在する（またはＭ４が関連する）障害または状態としては、口内乾燥、認知障害（例えば軽度認知機能障害）、ジスキネジア、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、失禁症、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳のアミロイド血管症、認知症（例えば変性性認知症）、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢神経アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。例えばＵＳ８，６６４，２３４を参照されたい。
【０１５７】
本発明の化合物、そのＮ−酸化物、およびそれらの医薬的に許容される塩が有用であり得る可能性のある睡眠障害としては、睡眠の質を増強すること；睡眠の質を改善すること；睡眠の維持を増大すること；対象が寝ている時間を対象が寝ようと試みる時間で割ることにより計算される値を大きくすること；睡眠潜時または入眠（寝入るのにかかる時間）を短くすること；寝付きの困難さを低減すること；睡眠の継続を増加させること；睡眠中の覚醒回数を低減すること；夜間の覚醒を低減すること；初期の入眠から覚めるのにかかる時間を低減すること；睡眠の総量を増加させること；睡眠の断片化を少なくすること；レム睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間を変更すること；徐波（すなわち段階３または４の）睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間を変更すること；段階２の睡眠量およびパーセンテージを増加させること；徐波睡眠を促進すること；睡眠中のＥＥＧデルタ活動を増強すること；日中の注意力を増加させること；日中の傾眠を低減すること；過剰な日中の眠気を処理または低減すること；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；眠れないこと；夜間ミオクローヌス；レム睡眠の中断；時差ぼけ；交代労働者の睡眠障害；睡眠異常；夜驚症；うつ病、情緒／気分障害に伴う不眠症、加えて夢遊病および夜尿症、および老化に付随する睡眠障害；アルツハイマーの夕暮れ症候群；概日リズムに関連する状態、同様に、時差を超える旅行や交代制労働スケジュールに伴う精神的および身体的障害；副作用としてレム睡眠の減少を引き起こす薬物による状態；体力の回復がみられない睡眠および筋肉痛または睡眠中の呼吸異常を伴う睡眠時無呼吸を呈する症候群；ならびに睡眠の質の低下に起因する状態が挙げられる。
【０１５８】
本発明の化合物、そのＮ−酸化物、およびそれらの医薬的に許容される塩が有用であり得る疼痛性障害としては、神経因性疼痛（例えばヘルペス後神経痛、神経損傷、「疼痛類（dynia）」、例えば、外陰部痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、疼痛を伴う外傷性単神経障害、疼痛を伴う多発性神経障害など）；中枢性疼痛症候群（ほとんど全ての病変によってあらゆるレベルの神経系で引き起こされる可能性がある）；術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨および関節の疼痛（変形性関節症）、繰り返し動作による疼痛、歯痛、がん性疼痛、筋膜痛（筋肉の傷害、線維筋痛症）；周術期の疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難、同様に、アンギナに伴う疼痛、および様々な原因による炎症性疼痛（例えば変形性関節症、リウマチ様関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、または中枢性感作によって引き起こされる他の疼痛が挙げられる。
【０１５９】
本発明の化合物、そのＮ−酸化物、およびそれらの医薬的に許容される塩は、疼痛のオピオイド処置への耐性および／または依存を低減するために、さらに、例えばアルコール、オピオイド、およびコカインの離脱症候群を処置するために使用することができる。
【０１６０】
製剤（Formulations）
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下することを含んでいてもよいし、または頬側または舌下投与が採用される場合もあり、それにより本化合物は口から直接血流に入る。
【０１６１】
別の実施態様において、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、ニードル（微細針など）インジェクター、無針インジェクターおよび点滴技術が挙げられる。
【０１６２】
別の実施態様において、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜への局所的投与（すなわち、皮膚に、または経皮で）により化合物の全身吸収が起こるように製剤化されていてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、鼻腔内投与または吸入での投与により化合物の全身吸収が起こるように製剤化されていてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与により化合物の全身吸収が起こるように製剤化されてもよい。
【０１６３】
本化合物および／または本化合物を含有する組成物の投薬レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および病状；状態の重症度；投与経路；ならびに採用される特定の化合物の活性などの様々な要因に基づく。したがって投薬レジメンは、広範に変更が可能である。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇに至る規模の投薬レベルが、上記で示した状態の処置において有用である。一実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの総用量（単回または数回に分けた用量で投与される）は、典型的には約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの総用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施態様において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物１ｍｇ）である。一実施態様において、投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、投与量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位の組成物は、合計で１日用量になるような量またはそれらの分割量を含有していてもよい。多くの例において、本化合物の投与は、１日の間に複数回繰り返されると予想される（典型的には４回以下）。１日当たりの複数回用量は、典型的には、必要に応じて１日当たりの総用量を増やすために使用される場合がある。
【０１６４】
経口投与の場合、組成物は、患者への投薬量を症候により調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されてもよい。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施態様において、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内には、用量は、一定速度の点滴の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよい。
【０１６５】
本発明に係る好適な対象としては、哺乳類の対象が挙げられる。本発明に係る哺乳動物としては、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施態様において、ヒトが好適な対象である。ヒト対象は、どちらの性別でもよいし、どのような発達段階でもよい。
【０１６６】
別の実施態様において、本発明は、本明細書で列挙された状態を処置するための医薬を調製するための１つまたはそれより多くの本発明の化合物の使用を含む。
上述した状態を処置するために、本発明の化合物を化合物そのものとして投与してもよい。代替として、医薬用途の場合は、親化合物より大きい水溶性が高いため、医薬的に許容される塩が好適である。
【０１６７】
別の実施態様において、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、医薬的に許容される担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、またはその両方であってもよく、単位用量組成物、例えば錠剤として本化合物と共に製剤化することができ、このような単位用量組成物は、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有していてもよい。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体としての好適なポリマーと組み合わされていてもよい。他の薬理学的に活性な物質が存在していてもよい。
【０１６８】
本発明の化合物は、あらゆる好適な経路によって投与することができ、好ましくはこのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、意図した処置に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与（例えば、経鼻投与または目への投与）されてもよい。
【０１６９】
固体用量形態の経口投与は、例えば、それぞれ予め決定された量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する別々の単位で、例えばハードもしくはソフトカプセル、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などで提供されてもよい。別の実施態様において、経口投与は、粉末または顆粒の形態でなされてもよい。別の実施態様において、経口投与の形態は、舌下であり、例えばロゼンジなどである。このような固体剤形において、本発明の化合物は通常、１種またはそれより多くのアジュバントと組み合わされる。このようなカプセルまたは錠剤は、徐放性調合物を含有していてもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでいてもよいし、または腸溶コーティングを用いて調製されてもよい。
【０１７０】
別の実施態様において、経口投与は、液体用量形態であってもよい。経口投与用液体剤形としては、例えば、当業界において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば水）を含有する、医薬的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香料（例えば甘味剤）、および／または着香料などを含んでいてもよい。
【０１７１】
別の実施態様において、本発明は、非経口投与の形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈注射、腹膜内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および点滴を包含する。注射調製物（すなわち、滅菌注射用水性または油性懸濁液）は、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができ、例えば、デポ製剤が挙げられるする。
【０１７２】
別の実施態様において、本発明は、局所投与の形態を含む。「局所投与」としては、例えば、経皮投与、例えば経皮パッチもしくはイオン導入デバイスを介した経皮投与、眼球内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が挙げられる。また局所投与のための組成物としては、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の罹患した領域を介した活性成分の吸収または透過を増強する化合物を包含していてもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、リザーバや多孔質膜のタイプか、または固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム、皮膚用パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用される可能性がある。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が取り込まれていてもよい。例えば、FinninおよびMorgan、J. Pharm. Sci.、88（10）、955〜958（1999）を参照されたい。
【０１７３】
目への局所投与に好適な製剤としては、例えば、本発明の化合物が好適な担体中に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。目または耳への投与に好適な典型的な製剤は、等張のｐＨ調整された滅菌塩類溶液中の微小体にした懸濁液または溶液の液滴の形態であってもよい。目および耳の投与に好適な他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性のゲル状スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェーハ、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオゾーム（niosome）またはリポソームが挙げられる。例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーが、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に取り込まれていてもよい。このような製剤も、イオン導入によって送達することができる。
【０１７４】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者がポンプスプレー容器を絞ったりまたはポンピングしたりすることにより溶液または懸濁液の形態で、または好適な噴射剤の使用により加圧容器またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして供給することでうまく送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、乾燥粉末の形態で（単独で；混合物として、例えばラクトースを含む乾燥ブレンドで；または混合された成分の粒子として、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された粒子としてのいずれかで）乾燥粉末吸入器から投与されるか、または例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を使用するまたは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細なミストを生産するために電気流体力学を使用するアトマイザー）、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内での使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【０１７５】
別の実施態様において、本発明は、直腸投与の形態を含む。このような直腸投与の形態は、例えば坐剤の形態であってもよい。従来の坐剤基剤はカカオバターであるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１７６】
薬学分野において公知の他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、例えば有効な製剤手順および投与手順などの周知の薬学技術のいずれかによっても調製することができる。上述した有効な製剤手順および投与手順に関する考察は当業界において周知であり、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Hoover, John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州イーストン、1975；Libermanら編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980；およびKibbeら編、Handbook of Pharmaceutical Excipients（第3版）、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）、ワシントン、1999で論じられている。
【０１７７】
本発明の化合物は、様々な状態または病態の処置において、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤は、同時に投与してもよいし（同じ剤形中または別個の剤形中のいずれかで）、または逐次的に投与してもよい。例示的な治療剤は、例えば、代謝型グルタミン酸受容体アゴニストであり得る。
【０１７８】
２種またはそれより多くの化合物を「組み合わせて」投与することは、２種の化合物が、一方の存在が他方の生物学的作用を変更する時間で十分近接して投与されることを意味する。２種またはそれより多くの化合物は、同時に、並行して、または逐次的に投与してもよい。加えて、同時の投与は、投与前に本化合物を混合することによって行われてもよいし、または同じ時点で、ただし異なる体の部位に、または異なる投与経路を使用して本化合物を投与することによって行われてもよい。
【０１７９】
成句「並行して投与する」、「共投与」、「同時に投与する」、および「同時に投与される」は、本化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
本発明は、本発明のＭ４活性化剤化合物と、１種またはそれより多くの追加の医薬活性薬剤との組合せの使用を包含する。活性薬剤の組合せが投与される場合、それらは、逐次的または同時に、別個の剤形で、または単一の剤形で組み合わせて投与されてもよい。したがって、本発明はまた、所定量の：（ａ）本発明の化合物または本化合物の医薬的に許容される塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性薬剤；および（ｃ）医薬的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も包含する。
【０１８０】
処置しようとする疾患、障害、または状態に応じて、様々な医薬活性薬剤を、本発明の化合物と共に使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用できる医薬活性薬剤としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
（ｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム、デビオ９９０２（ＺＴ−１；デビオファーム（Debiopharm）としても公知）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモクイン（memoquin）、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ニューロハイテック（NeuroHitech））、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、およびＩＮＭ−１７６など；
（ｉｉ）アミロイド−β（またはそれらのフラグメント）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（エラン（Elan）／ワイス（Wyeth））、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、アフィトープ（Affitope）ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０にコンジュゲートしたＡβ１〜１５など；
（ｉｉｉ）アミロイド−β（またはそれらのフラグメント）に対する抗体、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても公知）、ＡＡＢ−００２（ワイス／エラン）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；リリー（Lilly））、Ｒ１４５０（ロシュ（Roche））、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、ならびに国際特許公開ＷＯ０４／０３２８６８号、ＷＯ０５／０２５６１６号、ＷＯ０６／０３６２９１号、ＷＯ０６／０６９０８１号、ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公報第２００３／００７３６５５号、２００４／０１９２８９８号、２００５／００４８０４９号、２００５／００１９３２８号、欧州特許公報ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号に開示されたものなど；
（ｉｖ）アミロイドを低減または阻害する薬剤（例えば、アミロイドの生産、蓄積および線維化を低減する薬剤など）、例えば、ジメボン（dimebon）、ダブネチド（davunetide）、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス（anapsos）、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても公知）、ＮＩＣ５−１５（ヒューマネティクス（Humanetics））、Ｅ−２０１２（エーザイ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても公知）、ＰＢＴ２（プラナ・バイオテクノロジー（Prana Biotechnology））、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナミン酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（アーチャーファーマシューティカルズ（Archer Pharmaceuticals））、ＣＡＤ−１０６（サイトス（Cytos））、ＬＹ４５０１３９（リリー）、インスリン分解酵素（インスリジンとしても公知）、イチョウ（gingko biloba）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ［３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸］、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても公知）、シロイノシトール（シリトールとしても公知）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えばＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４など；ガンマセクレターゼモジュレーター、例えばＥＬＮＤ−００７など；ならびにＲＡＧＥ（終末糖化産物受容体）阻害剤、例えばＴＴＰ４８８（トランステック（Transtech））およびＴＴＰ４０００（トランステック）など、ならびにＰＴＩ−７７７などの米国特許第７，２８５，２９３号に開示されたもの；
（ｖ）アルファ−アドレナリン作動性受容体作動薬、例えば、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても公知）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）など；
（ｖｉ）ベータアドレナリン受容体ブロッキング剤（ベータブロッカー）、例えば、カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ５９２３０Ａ（サノフィ（Sanofi））など；
（ｖｉｉ）抗コリン作用薬、例えば、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒオスシアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）など；
（ｖｉｉｉ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、フォスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエックスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピラメート（topirimate）（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガビン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）など；
（ｉｘ）抗精神病薬、例えば、ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても公知；大日本住友製薬株式会社）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、フルフェナジンデカン酸エステル、フルフェナジン塩酸塩、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロクサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（norclozapine）（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（アカディア・ファーマシューティカルズ（Acadia Pharmaceuticals））など；
（ｘ）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン（diperdipine）、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジビン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ１００３およびその親化合物であるニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ１８５６５（アストラゼネカ（AstraZeneca））、およびエネカジン（enecadin）など；
（ｘｉ）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなど；
（ｘｉｉ）中枢神経系刺激薬、例えば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカンファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても公知）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激薬、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、サッカリン酸デキストロアンフェタミン、および硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデキサンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）など；
（ｘｉｉｉ）コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾン（predisolone acetate）（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）など；
（ｘｉｖ）ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルフィン（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド、スペルゴリド（spergolide）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（グラクソスミスクライン（GlaxoSmithKline））、カリプラジン、パルドプルノクス（pardoprunox）およびサリゾタンなど；
（ｘｖ）ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム（ecopipam）、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）など；
（ｘｖｉ）ドーパミン再取り込み阻害剤、例えば、ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても公知）およびそのデカン酸エステルであるＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチンなど；
（ｘｖｉｉ）ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、シクロフェン（siclofen）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾールなど；
（ｘｖｉｉｉ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、シプロキシファン、チプロリサント（tiprolisant）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロブタンカルボキサミド（ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許公報ＵＳ２００５−００４３３５４号、ＵＳ２００５−０２６７０９５号、ＵＳ２００５−０２５６１３５号、ＵＳ２００８−００９６９５５号、ＵＳ２００７−１０７９１７５号、およびＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開ＷＯ２００６／１３６９２４号、ＷＯ２００７／０６３３８５号、ＷＯ２００７／０６９０５３号、ＷＯ２００７／０８８４５０号、ＷＯ２００７／０９９４２３号、ＷＯ２００７／１０５０５３号、ＷＯ２００７／１３８４３１号、およびＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号に開示されたもの）など；
（ｘｉｘ）イムノモジュレーター、例えば、グラチラマー酢酸塩（コポリマー−１としても公知；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても公知）、ロキニメックス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても公知）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗ＩＬ−１２抗体；アボット（Abbott））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）など；
（ｘｘ）免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファフェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−（ベンジルオキシ）−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても公知）など；
（ｘｘｉ）インターフェロン、例えば、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）など；
（ｘｘｉｉ）単独で、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ（monofluromethyldopa）、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせた、レボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンティン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲール）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン（dexefaroxan）、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル（traxoprodil）、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（himantane）、イダンタドール（idantadol）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（メルク（Merck））、ランシセミン（lancicemine）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（共にリリー）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても公知）、ＥＡＢ−３１８（ワイス）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル、およびレマシミド（remacimide）など；
（ｘｘｉｖ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニール、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサジリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（チエジ・ファルマシューティチ（Chiesi Farmaceutici））、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパシンまたはバナステリンとしても公知）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）など；
（ｘｘｖ）ムスカリン様受容体（特にＭ１サブタイプ）アゴニスト、例えば、セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（メルク）、Ｌ−６８９６６０（メルク）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（アカディア・ファーマシューティカルズ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）など；
（ｘｘｖｉ）神経保護薬、例えば、ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモル（airmoclomol）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリン（minaprime）、リルゾール、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−イミン、デスモテプラーゼ、アナチバント（anatibant）、アスタキサンチン、神経ペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；どちらもアロン・セラピューティクス（Allon Therapeutics））、ニューロストロール（neurostrol）、ペランペネル（perampenel）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチル酒石酸塩（ダクチロリン（dactylorhin）ＢまたはＤＨＢとしても公知）、ホルモバクチン（formobactin）、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩（dimeboline hydrochloride）（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても公知）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（いずれもアイオロス・ファーマシューティカルズ（Aeolus Pharmaceuticals））、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても公知）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても公知）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても公知；バイエルＡＧ（Bayer AG））、アンクロッド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−ファーマ社（D-Pharm Ltd））、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；ニューロン・ファーマシューティカルズ（Newron Pharmaceuticals））、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（oligotropin）としても公知）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても公知）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（アカディア・ファーマシューティカルズ）、ＡＤＮＦ−１４（国立衛生研究所（National Institutes of Health））、スチルバズレニルニトロン（stilbazulenyl nitrone）、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（第一サントリー生物医学研究所（Daiichi Suntory Biomedical Research））、およびゾナンパネルなど；
（ｘｘｖｉｉ）ニコチン様受容体アゴニスト、例えば、エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（アボット）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（アストラゼネカ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても公知；ロシュ／メモリー・ファーマシューティカルズ（Roche/Memory Pharmaceuticals））、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても公知；ロシュ／メモリー・ファーマシューティカルズ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（共にターガセプト（Targacept））、ならびにＲＪＲ−２４０３など；
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤、例えば、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモクサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン（radaxafine）など；
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、これらに限定されないが、（ａ）ＰＤＥ１阻害剤（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されたもの、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に記載されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤（例えば、アナグレライド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト、イブジラストロフルミラスト（ibudilastroflumilast）、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても公知）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト（tofimilast）、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても公知）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても公知）、リリミファスト（lirimifast）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（arofylline）（ＬＡＳ−３１０２５としても公知）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、および（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、イオデナフィル（iodenafil）、ミロデナフィル（mirodenafil）、ＤＡ−８１５９、および国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６に開示されたもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害剤；（ｇ）ＰＤＥ８阻害剤；（ｈ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＢＡＹ７３−６６９１（バイエルＡＧ）、ならびに米国特許公報ＵＳ２００３／０１９５２０５号、ＵＳ２００４／０２２０１８６号、ＵＳ２００６／０１１１３７２号、ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２号（２００８年５月９日付けで出願）に開示されたもの）、（ｉ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン−３（４Ｈ）−オンおよびＳＣＨ−１５１８２９１など；ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害剤など；
（ｘｘｘ）キノリン、例えば、キニン（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を含む）、クロロキン、ソントキン（sontoquine）、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）など；
（ｘｘｘｉ）β−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−フェンセリン酒石酸塩（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても公知）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（Ｅ６４ｄとしても公知）、およびＣＡ０７４Ｍｅなど；
（ｘｘｘｉｉ）γ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、例えば、ＢＭＳ−７０８１６３（アバガセスタット）、ＷＯ２００６０４３００６４（メルク）、ＤＳＰ８６５８（大日本）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（メルク）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−エチル−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］ベンゼンスルホンアミドなど；
（ｘｘｘｉｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール（levo-pindolol）、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ−（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタンなど；
（ｘｘｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリンおよびジクロナピン（zicronapine）など；
（ｘｘｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（エピックス（Epix））など；
（ｘｘｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても公知）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても公知；リリー）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ０４−６７９０、Ｒｏ４３−６８５４４、Ｒｏ６３−０５６３、Ｒｏ６５−７１９９、Ｒｏ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（グラクソスミスクライン）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（ルンドベックＡ／Ｓ（Lundbeck A/S））、およびＰＲＸ−０７０３４（エピックス）など；
（ｘｘｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ノイラルステム（neuralstem）およびテソフェンシンなど；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）栄養因子、例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ノイブラスチン（neublastin）、メテオリン、およびグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）など、ならびに栄養因子産生を刺激する薬剤、例えば、プロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；フィトファーマ（Phytopharm））、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）など；
（ｘｘｘｉｘ）グリシン輸送体−１阻害剤、例えば、パリフルチン（paliflutine）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１など；
（ｘｌ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル（mibampator）、セルランパネル（selurampanel）、ＧＳＫ−７２９３２７、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−フラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドなど。
【０１８１】
（ｘｌｉ）ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ）、例えば、これらに限定されないが、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、およびＴＧ１０１３４８など。
【０１８２】
（ｘｌｉｉ）インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４阻害剤（ＩＲＡＫ４）、例えば、これに限定されないが、ＰＦ−０６６５０８３３など。
本発明は、上述した処置方法の実行における使用に好適なキットをさらに含む。一実施態様において、キットは、本発明の化合物の１種またはそれより多くを含む第１の剤形および投薬のための容器を、本発明の方法を行うのに十分な量で含有する。
【０１８３】
別の実施態様において、本発明のキットは、１種またはそれより多くの本発明の化合物を含む。
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬品の単位剤形（錠剤、カプセルなど）のパッケージングに広く使用される。ブリスターパックは、一般的に、透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。パッケージングプロセス中、プラスチック箔に凹部が形成される。凹部は、パックされる錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、凹部のなかに錠剤またはカプセルが置かれ、凹部が形成された方向と反対の箔の面に、比較的硬い材料のシートをプラスチック箔に対して貼り付ける。結果として、錠剤またはカプセルが、プラスチック箔とシートとの間の凹部のなかに密封される。一部の実施態様において、シートの強度は、手で凹部に圧力をかけることによりシート中の凹部の場所に開口部を形成することによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで錠剤またはカプセルは、前記開口部を介して取り出すことができる。
【０１８４】
キット上に記憶補助を提供することが望ましい場合があり、これは、例えば、錠剤またはカプセルの隣に数を示す形態であり、このような数は、そのようにして特定された錠剤またはカプセルを摂取すべきレジメンの日にちに対応している。このような記憶補助の別の例は、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば、以下「第１週の月曜日、火曜日〜第２週の月曜日、火曜日〜」のように印刷されたものである。記憶補助の他のバリエーションは、容易に明らかになると予想される。「１日用量」は、所定日に摂取されるべき単一の錠剤もしくはカプセルまたは複数個の丸剤もしくはカプセルであり得る。また式Ｉの化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなっていてもよく、一方で第２の化合物の１日用量は、複数個の錠剤またはカプセルからなっていてもよく、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映するものとする。
【０１８５】
本発明の別の具体的な実施態様において、それらの意図された使用の順番で１度に１つずつ１日用量を分配するように設計されたディスペンサーが提供される。例えば、ディスペンサーは、レジメンのコンプライアンスがさらに容易になるように、記憶補助を備えている。このような記憶補助の例は、分配済みの１日用量の数を示す機械的なカウンターである。このような記憶補助別の例は、電池式のマイクロチップメモリーであり、これは、例えば、最後の１日用量を摂取した日付を読み上げる、および／または次の用量を摂取すべきときにそれを知らせる、液晶の表示装置、または音声式のリマインダーシグナルと組み合わされる。
【０１８６】
上述したように、本発明の化合物は、本明細書に記載される１種またはそれより多くの追加の抗統合失調症薬と組み合わせて使用してもよい。併用療法が使用される場合、１種またはそれより多くの追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物と逐次的または同時に投与されてもよい。一実施態様において、追加の抗統合失調症薬は、哺乳動物（例えばヒト）に、本発明の化合物の投与の前に投与される。別の実施態様において、追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物の投与の後に、哺乳動物に投与される。別の実施態様において、追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物（もしくはそのＮ−酸化物またはそれらの医薬的に許容される塩）の投与と同時に、哺乳動物（例えばヒト）に投与される。
【０１８７】
本発明はまた、所定量の上記で定義された本発明の化合物（そのＮ−酸化物または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の塩を含む）（前記化合物またはその医薬的に許容される塩の水和物、溶媒和物および多形体を含む）を、１種またはそれより多くの（例えば１〜３種の）抗統合失調症薬、例えばジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンなどと組み合わせてを含む、ヒトなどの哺乳動物における統合失調症の処置のための医薬組成物も提供し、ここで活性薬剤および組合せの量は、全体として摂取されたときに統合失調症を処置するのに治療上有効な量である。
【０１８８】
本発明はまた、Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害を処置するための、所定量の上記で定義された本発明の化合物（そのＮ−酸化物または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の塩を包含する）（前記化合物、Ｎ−酸化物またはそれらの医薬的に許容される塩の水和物、溶媒和物および多形体を包含する）を、１種またはそれより多くの（例えば１〜３種の）他の薬剤と組み合わせて含む、ヒトなどの哺乳動物においてＭ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害を処置するための医薬組成物も提供し、ここで活性薬剤および組合せの量は、全体として摂取される場合、Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害を処置するのに治療上有効な量である。
【０１８９】
上述した本発明の化合物（式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂ）は、示された特定の立体異性体（例えばエナンチオマーまたはアトロプ異性体）に限定されず、全ての立体異性体およびそれらの混合物も包含することが理解されると予想される。
【０１９０】
一般的なスキーム
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、または互変異性体および放射性同位体は、当業界において同様に公知の様々な方法によって調製することができる。後述する反応スキームは、当業者によく知られている有機化学または修飾および誘導体化の分野において公知の合成方法と共に、本化合物を調製するための方法を例示する。その他のものも、それらの改変を含め当業者であれば容易に理解するものと予想される。別段の指定がない限り、スキームにおける置換基は、上記で定義した通りである。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に公知の標準的手順によって達成される。
【０１９１】
本明細書において使用される出発原料は、市販のものであるか、または当業界において公知の慣例的な方法（例えば、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS、I〜XII巻（Wiley-Interscienceにより出版された）などの標準的な参考書で開示された方法）によって調製されてもよい。好ましい方法としては、これらに限定されないが、後述するものが挙げられる。
【０１９２】
本発明の化合物を調製するための反応は、好適な溶媒中で行うことができ、このような溶媒は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度で、出発原料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってもよく、ここで上記温度は、例えば、溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度までの範囲であってもよい。所与の反応は、１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、当業者は、特定の反応工程ごとに好適な溶媒を選択してもよい。
【０１９３】
以下の合成順序のいずれかの間、関与する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが、必要であるかおよび／または望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1981；T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1991；およびT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1999；およびT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、2006に記載されているものものなどを用いることによって達成することができる。
【０１９４】
反応は、当業界において公知のあらゆる好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光的な手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶから可視）、質量分析などによって、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などによってモニターすることができる。
【０１９５】
当業者であれば、一部のケースにおいて、スキーム１〜９中の化合物はジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生成すると予想されるが、これらは、例えば、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術またはこのような技術の組合せを使用して、合成スキームの様々な段階で分離して、本発明の単一のエナンチオマーを得ることができることを認識していると予想される。
【０１９６】
スキーム、方法および実施例で使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字は、表示の便宜上、および／またはスキームにおいてそれらが導入される順番を反映するために使用されており、添付の特許請求の範囲におけるその記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応するわけではないことが意図されることが、当業者に理解されるものとする。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の代表例である。それらは、本発明の範囲をなんら束縛するものではないこととする。
【０１９７】
本発明の化合物およびその中間体は、以下の反応スキームとそれに付随する考察に従って調製することができる。別段の指定がない限り、反応スキームとそれに続く考察におけるＲ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、Ｅおよび構造式Ｉは、上記で定義した通りである。一般的に、本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載の観点から、化学分野において公知のものに類似したプロセスを包含するプロセスによって作製することができる。本発明の化合物およびその中間体の製造のための特定のプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の反応スキームによって例示される。他のプロセスは、実験の章に記載される。本明細書で提供されるスキームおよび実施例（対応する説明を包含する）は単に例示のためであり、発明の範囲を限定することは意図されない。
【０１９８】
スキーム１
【０１９９】
【化１０】
2019519583.tif 000012
【０２００】
スキーム１は、上記で示された式Ｉの化合物を調製するための１つの合成順序に関する。スキーム１を参照すると、式１−１のアミン、式１−２のカルボン酸および式１−３のエステル（式中Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、Ｌ、Ａ、およびＥは上述した通りである）は、市販のものであるか、または後続のスキームにおいて本明細書に記載された方法により得てもよい。
【０２０１】
式Ｉの化合物は、典型的には好適な活性化試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）または１，１’−カルボニルジイミダゾールなどを含む当業界において周知のアミドカップリング条件下で、好適な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを伴ってまたは伴わずに、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、式１−１のアミンを式１−２のカルボン酸と反応させることによって調製することができる。代替として、式Ｉの化合物は、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンを加熱すること、または５０℃〜１００℃の範囲の反応温度で、例えば１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、トリメチルアルミニウムで処置することなどの反応条件下で、式１−１のアミンと式１−３のエステルとを直接カップリングすることによっても調製することができる。これらのアミド形成反応工程のいずれかの間、式１−１のアミンのＲ１、Ｒ２、ａおよびｂ置換基、ならびに式１−２のカルボン酸および式１−３のエステルのＬ、ＡおよびＥ置換基は、最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２０２】
スキーム２
【０２０３】
【化１１】
2019519583.tif 000013
【０２０４】
スキーム２は、スキーム１に記載のアミド形成反応で使用することができる式２−５の中間体の調製に関する。スキーム２を参照すると、式２−１の化合物（式中Ｒ１およびａは上述した通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）は、市販のものであるか、または当業界において周知の方法により得てもよい。式２−２のエステルは、一酸化炭素の圧力（例えば、５０ｐｓｉ）下、好適な遷移金属触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］など、および好適な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、メタノール中の式２−１の化合物のカルボニル化を介して調製することができる。この工程の間、式２−１のＲ１およびａは、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２０５】
式２−２の化合物のニトリル基が、ラネーニッケルによって触媒される水素添加などの条件下で対応する第一アミンに変換され、これがその場でエステル部分と反応して、式２−３のラクタムを得ることができる。次いで式２−４の化合物は、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中でのボラン−硫化ジメチル複合体などの好適な還元試薬を使用するラクタムのカルボニル基の還元と、それに続く例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用するＢｏｃ−保護とを含む２工程で調製することができる。次いで式２−５の中間体は、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で過量の塩化水素を使用することによるＢｏｃ保護基の除去を介して調製することができる。
【０２０６】
スキーム３
【０２０７】
【化１２】
2019519583.tif 000014
【０２０８】
スキーム３は、スキーム１に記載のアミド形成反応で使用することができる式３−６の中間体の調製に関する（式中Ｒ１およびａは上述した通りである）。例えば、この工程の間、式３−１のＲ１およびａは、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。式３−５および式３−６のベンジルの位置におけるＲ１は、当業界において周知の方法を使用してベンジルの位置でアルコールから容易に誘導することができる置換基を表し、例えば、これらに限定されないが、アルコキシメチル基、アルデヒド、カルボン酸、エステル、およびフッ素化アルキル基、例えばフルオロメチルまたはジフルオロメチル基などである。スキーム３を参照すると、式３−１の化合物は、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などの好適な酸化試薬を使用して、対応する式３−２のＮ−酸化物に変換することができる。式３−３の化合物は、５０℃〜１００℃の範囲の反応温度で、式３−２のＮ−酸化物を無水酢酸で処置することにより得ることができ、次いで式３−３の化合物は、例えば水酸化ナトリウム水溶液への曝露などの当業界において周知のエステル加水分解条件下で、対応する式３−４のアルコールに変換することができる。次いで式３−４の化合物の第一アルコール部分は、当業界において周知の方法を介してベンジルの位置に置換基Ｒ１を導入して式３−５の化合物を得るための合成ハンドルとして使用することができる。最終的に、式３−６の中間体は次いで、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で過量の塩化水素を使用することによるＢｏｃ保護基の除去を介して調製することができる。
【０２０９】
スキーム４
【０２１０】
【化１３】
2019519583.tif 000015
【０２１１】
スキーム４は、スキーム１に記載のアミド形成反応で使用することができる式４−６の中間体の調製に関する。スキーム４を参照すると、式２−２の化合物は、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）など好適な還元試薬を使用するメチルエステル部分の対応するアルコールへの還元、それに続く濃硫酸の存在下でのラクトン形成を介して、式４−１のラクトンに変換することができる。この工程の間、式２−２のＲ１およびａは、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２１２】
次いで式４−２のラクトールは、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中での式４−７のグリニャール試薬の求核付加を介して得ることができる（式中Ｒ２は上述した通りである）。この工程の間、式４−７のＲ２は、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２１３】
式４−３のジクロロ中間体は、式４−２のラクトールから、例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）など好適な還元試薬を使用する対応するジオールへの還元と、それに続く例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で例えば塩化チオニルなどの好適な塩素化試薬を使用する塩素化を含む２工程で調製することができる。式４−４の化合物は、式４−３のジクロロ中間体を好適な保護されたアミン源（ＮＨ２−ＰＧ１）と縮合することにより得ることができ、ここでＰＧ１は、ベンジルベースの保護基であり、例えば２，４−ジメトキシフェニルメチルアミンなどである。式４−５の化合物は、当業界において周知の条件を使用するＰＧ１の除去およびそれに続く二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用するＢｏｃ保護を介して得ることができる。最終的に、式４−６の中間体は、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、過量の塩化水素の存在下におけるＢｏｃ保護基の除去により得ることができる。
【０２１４】
スキーム５
【０２１５】
【化１４】
2019519583.tif 000016
【０２１６】
スキーム５は、式５−８の化合物の調製に関する。スキーム５を参照すると、式５−１の化合物は、市販のものであるか、または当業界において周知の方法により得てもよく、ここでＰＧ２は、好適な保護基であり、例えばＢｏｃなどである。式５−１の化合物は、例えば（カルボエトキシメチレン）−トリフェニルホスホランなどの好適な試薬を使用するウィッティヒのオレフィン化を介して式５−２の化合物に変換することができる。次いで式５−３の化合物は、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの好適な溶媒中、例えば１０％炭素担持パラジウムなどの好適な触媒の存在下での、水素添加を介して得ることができる。当業界において周知の方法を使用してＰＧ２を除去すると、式５−４のアゼチジン中間体を得ることができる。好適な末端置換基（上述したようなＥ）を、式５−５の試薬との当業界において周知の好適なカップリング条件を介して導入し（式中、Ｅは上述した通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、式５−６の化合物を得ることができる。この工程の間、式５−５のＥは、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。例えば、Ｅがヘテロアリールであり、Ｘがヘテロアリールの窒素原子に対してオルトまたはパラ位である場合、カップリング反応は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基と例えばフッ化セシウムなど好適な塩との存在下における、当業界において周知のＳＮＡｒ反応を介して達成することができる。別の例において、Ｅがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、ヘテロアリールの窒素によって活性化されていないＣｌ、Ｂｒ、またはＩである場合、カップリング反応は、例えばトルエンおよび１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などの好適な触媒、例えば１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス（Xantphos）（登録商標））などの好適なリガンド、および例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下で達成することができる。次いで式５−６の化合物は、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの好適な塩基を使用するエステル加水分解を介して、対応する式５−７のカルボン酸に変換することができる。次いで式５−８の化合物は、スキーム１に記載されたようなアミド形成を介して、式５−７のカルボン酸および式１−１のアミンから調製することができる。この工程の間、式１−１のＲ１、Ｒ２、ａおよびｂは、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２１７】
スキーム６
【０２１８】
【化１５】
2019519583.tif 000017
【０２１９】
スキーム６は、式５−８の化合物の代替の調製法に関する。スキーム６を参照すると、式５−３の化合物（式中ＰＧ２は上述した通りである）は、対応する式６−１のカルボン酸に変換することができ、これをスキーム１に記載される条件を使用して式１−１のアミンとカップリングして、式６−２の化合物を得ることができる。この工程の間、式１−１のＲ１、Ｒ２、ａおよびｂ（上記のスキーム１を参照）は、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２２０】
保護基ＰＧ２を当業界において周知の方法を使用して除去して、式６−３の化合物を得ることができ、これを、スキーム５に記載されるカップリング条件下で式５−８の化合物に変換することができる。この工程の間、式５−５のＥ（上記のスキーム５を参照）は、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２２１】
スキーム７
【０２２２】
【化１６】
2019519583.tif 000018
【０２２３】
スキーム７は、式７−５の化合物の調製に関する（式中Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、およびＥは上述した通りである）。このスキームにおける化合物は、単なる例示の目的で単一のエナンチオマーとして描写されるが、それらは、ラセミ化合物、またはいずれかのエナンチオマー、またはそれらの混合物であってもよい。スキーム７を参照すると、式７−１の化合物（式中、ＰＧは、好適なシリルベースの保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＤＭＳ）基などであり、Ｚ１は、ボロン酸エステルＢ（ＯＲ）２であり、ここでＲは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか、または２種のＯＲ基は、それらが結合するＢ原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい５〜１０員環ヘテロシクロアルキルを形成する）は、市販のものであるか、または当業界において周知の方法により得てもよい。式７−１の化合物は、当業界において周知のシクロプロパン化反応を介して式７−２の化合物に変換することができる。典型的な手順は、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えばトリクロロ酢酸などの好適な酸の存在下で、ジヨードメタンおよびジエチル亜鉛から誘導れた亜鉛酸塩種でアルケンを処理することを含む。式７−３の化合物は、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、および例えばジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ）などの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えば２−メチルブタン−２−オールなどの好適な溶媒中での、式７−２の化合物と式５−５の試薬との鈴木カップリングを介して調製することができ（上記のスキーム５を参照）、式中、Ｅがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。この工程の間、式５−５のＥは、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２２４】
式７−３の化合物を、例えば塩化ルテニウム（ＩＩＩ）などの好適な触媒の存在下で、例えば過ヨウ素酸ナトリウムなどの好適な試薬で酸化すると、対応する式７−４のカルボン酸に変換することができ、これを順にスキーム１に記載されるアミド形成条件を使用して式１−１のアミンとカップリングさせて、式７−５の化合物を得ることができる。この工程の間、式１−１のＲ１、Ｒ２、ａおよびｂ（上記のスキーム１を参照）は、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２２５】
代替として、式７−２の化合物は、上述した条件を使用して対応するカルボン酸７−６に変換することができ、次いでこれを式１−１のアミンとカップリングして、アミド形成を介して式７−７の化合物を得ることができる。この工程の間、式１−１のＲ１、Ｒ２、ａおよびｂ（上記のスキーム１を参照）は、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２２６】
次いで式７−５の化合物は、上述した条件を使用する式７−７の化合物と式５−５の試薬とのカップリング反応を介して得ることができる。
スキーム８
【０２２７】
【化１７】
2019519583.tif 000019
【０２２８】
スキーム８は、式８−４の化合物の調製に関する（式中Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、およびＥは上述した通りである）。スキーム８を参照すると、式８−２の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（８−１）と、式５−５の試薬とのカップリングを介して調製することができ（スキーム５を参照）、式中、Ｅがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。例えば、Ｅがヘテロアリールであり、Ｘがヘテロアリールの窒素原子に対してオルトまたはパラ位である場合、カップリング反応は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基と例えばフッ化セシウムなど好適な塩との存在下における、当業界において周知のＳＮＡｒ反応を介して達成することができる。別の例において、Ｅがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、ヘテロアリールの窒素によって活性化されていないＣｌ、Ｂｒ、またはＩである場合、カップリング反応は、例えばトルエンおよび１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などの好適な触媒、例えば１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの好適なリガンド、および例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下で達成することができる。この工程の間、式５−５のＥは、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２２９】
Ｂｏｃ保護基を、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸を使用して除去して、式８−３の化合物を得ることができ、これは、スキーム１に記載される条件を使用して式１−１のアミンとアミド形成するときに式８−４の化合物に変換することができる。この工程の間、式１−１のＲ１、Ｒ２、ａおよびｂ（上記のスキーム１を参照）は、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２３０】
スキーム９
【０２３１】
【化１８】
2019519583.tif 000020
【０２３２】
スキーム９は、式９−４の化合物の調製に関する（式中Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、およびＥは上述した通りである）。スキーム９を参照すると、式９−２の化合物は、アゼチジン−３−オール塩酸塩（９−１）と、式５−５の試薬とのカップリングを介して調製することができ（上記のスキーム５を参照）、式中、Ｅがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。例えば、Ｅがヘテロアリールであり、Ｘがヘテロアリールの窒素原子に対してオルトまたはパラ位である場合、カップリング反応は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基と例えばフッ化セシウムなど好適な塩との存在下における、当業界において周知のＳＮＡｒ反応を介して達成することができる。別の例において、Ｅがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、ヘテロアリールの窒素によって活性化されていないＣｌ、Ｂｒ、またはＩである場合、カップリング反応は、例えばトルエンおよび１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などの好適な触媒、例えば１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの好適なリガンド、および例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下で達成することができる。この工程の間、式５−５のＥは、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２３３】
式９−３の化合物は、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下で、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩を使用して式１−１のアミンから調製することができる。この工程の間、式１−１のＲ１、Ｒ２、ａおよびｂ（上記のスキーム１を参照）は、スキームＩの最終産物である式Ｉまたはその保護されたバリエーションにおいて望ましいものと同じ部分を表すものとする。
【０２３４】
次いで式９−４の化合物は、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下での、式９−２のアルコールおよび式９−３の化合物からのカルバメート形成を介して調製することができる。
【０２３５】
本発明の化合物を作製するのに有用な追加の出発原料および中間体は、例えばシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）などの化学物質の取扱業者から得てもよいし、または化学分野において説明されている方法に従って作製してもよい。
【０２３６】
当業者であれば、本明細書に記載されるスキームの全てにおいて、化合物の構造の一部に、官能性を有する（反応性）基、例えば置換基、例えばＲ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、およびＥなどが存在する場合、場合により、および／または必要に応じて、当業者周知の方法を使用してさらなる改変をなし得ることを理解することができる。例えば、−ＣＮ基を加水分解してアミド基を提供してもよいし、カルボン酸をアミドに変換してもよいし、カルボン酸をエステルに変換してもよいし、これを順に、アルコールに還元してもよいし、これを順に、さらに改変してもよい。別の例の場合、ＯＨ基を、例えばメタンスルホン酸などのより優れた脱離基に変換してもよいし、これは順に、例えばシアニドイオン（ＣＮ−）による求核置換に好適である。別の例の場合、−Ｓ−は、−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化することができる。さらに別の例の場合、例えばＣ＝ＣまたはＣ≡Ｃなどの不飽和結合は、水素付加によって飽和結合に還元することができる。一部の実施態様において、第一アミンまたは第二アミンの部分（例えばＲ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、Ｅなどの置換基に存在する）は、それを例えば酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、またはチオイソシアネート化合物などの適切な試薬と反応させることによって、アミド、スルホンアミド、尿素、またはチオ尿素部分に変換することができる。当業者であれば、さらなるこのような改変を理解すると予想される。したがって、官能基を含有する置換基を有する式Ｉの化合物は、異なる置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０２３７】
同様に、当業者であれば、本明細書に記載されるスキームの全てにおいて、例えばＲ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、およびＥなどの置換基に、官能性を有する（反応性）基が存在する場合、本明細書に記載された合成スキームの過程で、これらの官能基を、場合により、および／または必要に応じて保護／脱保護してもよいことも理解することができる。例えば、ＯＨ基を、ベンジル、メチル、またはアセチル基によって保護してもよく、これを、合成プロセスの後の段階で、脱保護しＯＨ基に変換し戻してもよい。別の例の場合、ＮＨ２基を、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＢｏｃ基によって保護してもよいし、合成プロセスの後の段階で脱保護を介してＮＨ２基に変換し戻してもよい。
【０２３８】
本明細書で使用される場合、用語「反応させること」（または「反応」または「反応した」）は、化学変換が起こるように指示された化学反応物を引き合わせ、系に最初に導入されたもののいずれとも異なる化合物を生成することを指す。反応は、溶媒の存在下で行われてもよいし、または非存在下で行われてもよい。
【０２３９】
式Ｉの化合物は、立体異性体、例えばアトロプ異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどとして存在していてもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離に関する従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物の分解解決法が挙げられる。代替として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、好適な光学的に活性な化合物、例えばアルコールと反応させてもよいし、または本化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有するケースでは、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどと反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって分離してもよいし、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換してもよい。式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、混合された溶媒系、例えば、これらに限定されないが、水性溶媒とアセトニトリルを用いたクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー的に濃縮された形態で得てもよく、ここでこのような溶媒のどちらかまたは両方は、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸、濃縮した水酸化アンモニウムなどの添加剤を含有していてもよく、または炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相、０％〜５０％の２−プロパノール、典型的には２％〜２０％、および０％〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する移動相を有する非対称の樹脂で、二酸化炭素と例えばメタノールまたはアセトニトリルなどの有機溶媒との組合せを使用して行われる超臨界流体クロマトグラフィーを用いて得てもよく、ここでこのような溶媒は、任意選択で例えばジエチルアミンまたは水酸化アンモニウムなどの添加剤を含有していてもよい。溶出液を濃縮して、濃縮された混合物を得る。立体異性体の集合体は、当業者公知の従来の技術によって分離してもよい。例えば、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられるE.L.ElielおよびS.H.WilenによるStereochemistry of Organic Compounds（Wiley、New York、1994）を参照されたい。好適な立体選択的な技術は当業者周知である。
【０２４０】
本発明を具体的な実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例は、例示的な目的で提供され、どのような形でも本発明を限定することは意図されない。当業者であれば、本質的に同じ結果を得るために変更または改変できる様々な重要ではないパラメーターを容易に理解すると予想される。これらの実施例で例示された方法を、単独か、または一般的に当業界において公知の技術と組み合わせるかのいずれかで使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製してもよい。以下の実施例および調製物において、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「Ｎ」は、濃度に対して述べられる場合、標準を意味し、「Ｍ」は、モル濃度を意味し、「ｍＬ」は、ミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを意味し、「μｍｏｌ」は、マイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は、当量を意味し、「℃」は、セルシウス度を意味し、「ＭＨｚ」は、メガヘルツを意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０２４１】
実験手順
以下は、本発明の様々な化合物の合成を例示する。これらの実施例で例示された方法を、単独か、または一般的に当業界において公知の技術と組み合わせるかのいずれかで使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製してもよい。
【０２４２】
特に酸素または水分に感受性の試薬または中間体が採用されるケースでは、実験は、一般的に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行われた。一般的に、市販の溶媒および試薬は、それ以上精製することなく使用された。無水溶媒、一般的に、アクロス・オーガニクス（Acros Organics）からのアクロシール（AcroSeal）（登録商標）製品、シグマ−アルドリッチからのアルドリッチ（Aldrich）（登録商標）シュア／シール（Sure/Seal）（商標）、またはＥＭＤケミカルズ（EMD Chemicals）からのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を、必要に応じて採用した。他のケースにおいて、以下の水のＱＣ基準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランの場合、＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンの場合、＜１８０ｐｐｍが達成されるまで、市販の溶媒を４Åの分子篩を充填したカラムに通過させた。非常に高い感受性の反応の場合、溶媒を、金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩でさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物を、一般的に、継続してさらなる反応に進むかまたは生物学的試験に供される前に、真空中で乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データに関する化学シフトは、採用された重水素化溶媒からの残留ピークに対する百万分率（ｐｐｍ、δ）で表現される。一部の実施例において、キラル分離を行って、本発明の特定の化合物のエナンチオマーを分離した（一部の実施例において、分離したエナンチオマーは、それらの溶出順に従ってＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と指定される）。一部の実施例において、旋光計を使用してエナンチオマーの光学回転を測定した。その観察された回転データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有するエナンチオマーを（＋）−エナンチオマーと指定し、反時計回りの回転を有するエナンチオマーを（−）−エナンチオマーと指定した。ラセミ化合物は、構造の隣の（＋／−）の存在によって示され、これらのケースにおいて、示された立体化学は、化合物の置換基の（絶対的というより）相対的な立体配置を表す。
【０２４３】
反応を検出可能な中間体を介して進行させ、それに続いて一般的にＬＣＭＳを行い、それに続く試薬添加の前に変換が完了するまで進行させた。他の実施例または方法における手順を参考にする合成の場合、反応条件（反応時間および温度）は、変更されていてもよい。一般的に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合、ワークアップに供した。精製は実験間で変更が可能であり、一般的に、溶離剤／勾配に使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆｓまたは保持時間が提供されるように選んだ。これらの調製物および実施例における全ての出発原料は、市販のものであるか、または当業界において公知の方法によって、または本明細書に記載されるようにして調製することができる。以下は、本明細書に記載される実験手順で出現する可能性がある略語である：
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ＝三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物；ＢＩＮＡＰ＝１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｂｒ＝幅広；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ｔ−ブチルＸＰｈｏｓ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン；Ｂｚ＝ベンゾイル；ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ＝ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＦ３ＣＯＯＨ＝トリフルオロ酢酸；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重項の二重項；ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＰＴ＝分極移動の歪みなしの増強（distortionless enhancement of polarization transfer）；ＤＭＢ＝（２，４−ジメトキシフェニル）メチル；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｇ＝グラム；ＧＣＭＳ＝ガスクロマトグラフィー質量分析；ｈ＝時間；Ｈ２Ｏ＝水；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸；ＨＣｌ＝塩酸；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｈｚ＝ヘルツ；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＫＦ＝フッ化カリウム；Ｌ＝リットル；ＬＣＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー質量分析法；ｍ＝多重項；Ｍ＝モル濃度；ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｇ＝ミリグラム；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍｉｎ＝分；ｍＬ＝ミリリットル；μＬ＝マイクロリットル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；μｍｏｌ＝マイクロモル；Ｍｏ（ＣＯ）６＝モリブデンヘキサカルボニル；ｍｏｌ＝モル；ＭＰａ＝メガパスカル；Ｎ＝標準；Ｎ２＝窒素；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム；ＮａＯｔ−Ｂｕ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＮａＯＣｌ＝次亜塩素酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＮＥｔ３＝トリエチルアミン；ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ＝塩酸ヒドロキシルアミン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果；Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２＝ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２＝ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラ��ウム（ＩＩ）；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ；ｑ＝四重項；ｒｔ＝室温；ｓ＝一重項；Ｔ３Ｐ＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＡ・３ＨＦ＝トリエチルアミン三フッ化水素酸塩；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ｔ＝三重項；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２４４】
調製物Ｐ１
２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ１）
【０２４５】
【化１９】
2019519583.tif 000021
【０２４６】
工程１．  メチル３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１）の合成
トリエチルアミン（５４７ｇ、５．４１ｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；６６ｇ、９０ｍｍｏｌ］を、メタノール（３．５Ｌ）中の２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（３００ｇ、１．８０ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物に一酸化炭素ガスを通気し、次いでこれを一酸化炭素で５０ｐｓｉに加圧し、７０℃で２８時間加熱した。反応混合物をろ過した後、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、２５％から５０％の酢酸エチル）によって、生成物を薄茶色の固体として得た。収量：３００ｇ、１．６ｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
【０２４７】
工程２．  ２，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン（Ｃ２）の合成
ラネーニッケル（１５０ｇ、１．７５ｍｏｌ）を、メタノール（９Ｌ）中のＣ１（３００ｇ、１．６ｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、ｐｓｉの水素下で１０℃で７２時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤：１：１の石油エーテル／酢酸エチル、それに続いて２０：１のジクロロメタン／メタノール）、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１９０ｇ、１．１７ｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０２４８】
工程３．  ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ３）の合成
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＣ２（３０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体（硫化ジメチル中の１０Ｍ溶液；９２．５ｍＬ、９２５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を還流しながら（７５℃）１８時間撹拌し、その後それを０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）、それに続いて塩酸水溶液（６Ｍ、５００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を還流させながら（７０℃）３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶液のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって９〜１０に調整した。次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０．７ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、１１％から５０％の酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。これは、テトラヒドロフラン由来の汚染物質を含有していた。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、生成物は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３６．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 6.84 (s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), [1.50 (s)および1.49 (s), 合計9H]。
【０２４９】
工程４．  ２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ１）の合成
酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４．０Ｍ、１４１ｍＬ、５６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）中のＣ３（３５．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでこれを２種の類似した反応物と合わせ（これらの反応は、合計１１．６ｇ、４６．７ｍｍｏｌのＣ３を使用して行われた）、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、１０分撹拌し、ろ過した。ろ過ケークから、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量：２７．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 149.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
【０２５０】
調製物Ｐ２
２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ２）
【０２５１】
【化２０】
2019519583.tif 000022
【０２５２】
工程１．  ４−アミノ−３−メチルペンタ−３−エン−２−オン（Ｃ４）の合成
３−メチルペンタン−２，４−ジオン（６０．０ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、シリカゲル（２ｇ）、および水酸化アンモニウム水溶液（２５〜２８％、１８０ｍＬ）の混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。反応混合物は固体の塊になり、これを石油エーテル（１００ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を、メタノール（２００ｍＬ）で処理し、材料のほとんどが溶解するまで混合物を加熱した。熱い混合物をろ過した後、ろ液を真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：４３.９ｇ、３８８mmol、７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。
【０２５３】
工程２．  ４，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ５）の合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のプロパンジニトリル（２５．６ｇ、３８８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＣ４（４３．９ｇ、３８８ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温（２０℃）で１６時間撹拌し、その後固体を、ろ過により収集した。ろ過ケークを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：４８．０ｇ、２９６ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19-10.76 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
【０２５４】
工程３．  ２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ６）の合成
オキシ塩化リン（１００ｍＬ）中のＣ５（２８．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間加熱し、その後それを室温（２０℃）に冷却した。溶媒のほとんどを真空中での濃縮により除去し、残留物を水（１．５Ｌ）に一滴ずつ室温（２０℃）で添加した。混合物のｐＨを、固体炭酸ナトリウムの添加によっておよそ７に調整し、得られた沈殿ををろ過により収集し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：２９ｇ、１６０ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０２５５】
工程４．  メチル３−シアノ−４，５，６−トリメチルピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ７）の合成
Ｃ６からＣ７への変換を、Ｃ１の合成に関して記載された方法を使用して、調製物Ｐ１における２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリルから行った。生成物を薄黄色の固体として得た。収量：１３．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０２５６】
工程５．  ２,３,４-トリメチル-５,６-ジヒドロ-７H-ピロロ［３,４-b］ピリジン-７-オン（Ｃ８）の合成
ラネーニッケル（６７ｇ、０．７８ｍｏｌ）を、メタノール（２．５Ｌ）中のＣ７（４０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、４０ｐｓｉの水素下で、２０℃で３日間撹拌した。次いでこれをろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：３３ｇ、１９０ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.38 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
【０２５７】
工程６．  ｔｅｒｔ−ブチル２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ９）の合成
ボラン−硫化ジメチル複合体（硫化ジメチル中の１０Ｍ溶液；９３．６ｍＬ、９３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＣ８（３３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、その後それを０℃に冷却し、メタノール（１２０ｍＬ）、それに続いて塩酸水溶液（６Ｍ、２５０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌させ、次いで室温に冷却した。溶液のｐＨを、８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって９〜１０に調整した。次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６１．３ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。これは、少量のテトラヒドロフラン由来の汚染物質を含有していた。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３６ｇ、１３７ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 4.66 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), [2.51 (s)および2.51 (s), 合計3H], 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), [1.53 (s)および1.51 (s), 合計9H]。
【０２５８】
工程７．  ２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ２）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の塩化水素の溶液を、メタノール（１００ｍＬ）中のＣ９（１５．０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去することにより、固体を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、室温（２０℃）で３０分撹拌した。固体をろ過により収集し、酢酸エチルで洗浄して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：１０．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 163.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65-10.52 (br s, 2H), 4.65 (br s, 2H), 4.62 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０２５９】
調製物Ｐ３
２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ３）
【０２６０】
【化２１】
2019519583.tif 000023
【０２６１】
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ３）の合成
ボラン−硫化ジメチル複合体（硫化ジメチル中の１０Ｍ溶液；９２．５ｍＬ、９２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のＣ２（３０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を還流しながら２４時間加熱し、その後それを０℃に冷却し、メタノール（２５０ｍＬ）、それに続いて塩酸水溶液（６Ｍ、５００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を還流させながら（８０℃）１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶液のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液の添加によって９〜１０に調整した。次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０．６ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、９％から２５％の酢酸エチル）によって、生成物（５８ｇ）を白色の固体として得た。これは、テトラヒドロフラン由来の汚染物質を含有していた。この材料を以下の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 6.86 (s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), [1.53 (s)および1.52 (s), 合計9H]。
【０２６２】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート１−酸化物（Ｃ１０）の合成
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＣ３（前の工程から；５８ｇ、≦１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ；８５％、４８．４ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加し、反応混合物を撹拌させ、１６時間かけて室温に温め、その後反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：２：１の石油エーテル／酢酸エチル、それに続いて２０：１のジクロロメタン／メタノール）によって、生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：２９．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、２工程にわたり５９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 2H), 4.70-4.61 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), [1.53 (s)および1.52 (s), 合計9H]。
【０２６３】
工程３．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［（アセチルオキシ）メチル］−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１１）の合成
無水酢酸（１７０ｍＬ）中のＣ１０（２９．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間加熱し、その後反応混合物を真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、追加のガス発生が観察されなくなるまで処理した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、生成物（３０ｇ）を黒色の油状物として得て、この材料を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳにおける主成分：m/z 306.9 [M+H]+。
【０２６４】
工程４．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成
水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｍ、２５０ｍＬ）に、Ｃ１１（前の工程から；３０ｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、それをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２５：１のジクロロメタン／メタノール）により、生成物（１２．０ｇ）を茶色の固体として得て、これを以下の工程に直接使用した。ＬＣＭＳにおける主成分：m/z 264.9 [M+H]+。
【０２６５】
工程５．  ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１３）の合成
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のＣ１２（前の工程から；１２．０ｇ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（２７．６ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：６：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：４．３６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、３工程にわたり１５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [10.04 (s)および10.03 (s), 合計1H], 7.71 (s, 1H), 4.83-4.68 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), [1.55 (s)および1.54 (s), 合計9H]。
【０２６６】
工程６．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１４）の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物（７．３５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＣ１３（４．３６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に５分かけて一滴ずつ添加し、反応混合物を撹拌させ、−２０℃〜室温（１０℃〜１５℃）に４時間かけて温めた。次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：７：１の石油エーテル／酢酸エチル、それに続いて６：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：２．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ、４５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), [6.61 (t, JHF=55.6 Hz)および6.60 (t, JHF=55.5 Hz), 合計1H], 4.75 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), [1.54 (s)および1.53 (s), 合計9H]。
【０２６７】
工程７．  ２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ３）の合成
メタノール（４Ｍ、７ｍＬ）中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のＣ１４（２．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：１．６２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 185.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 6.71 (t, JHF=55.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
【０２６８】
調製物Ｐ４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｐ４）
【０２６９】
【化２２】
2019519583.tif 000024
【０２７０】
工程１．  ２，６−ジブロモ−４，５−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ１５）の合成
２−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（９７．８ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水の添加によってクエンチし、次いでｐＨを重炭酸ナトリウム水溶液の添加によっておよそ７に調整した。得られた懸濁液をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：２０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２５ｇ、８６ｍｍｏｌ、５１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
【０２７１】
工程２．  ジメチル３−シアノ−４，５−ジメチルピリジン−２，６−ジカルボキシレート（Ｃ１６）の合成
Ｃ１５からＣ１６への変換を、Ｃ１の合成に関して記載された方法を使用して、調製物Ｐ１における２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリルから行った。生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：２２ｇ、８９ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
【０２７２】
工程３．  メチル３，４−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１７）の合成
ラネーニッケル（１５．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．８Ｌ）中のＣ１６（２２．０ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、ｐｓｉの水素下で２０℃で７２時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ過ケークをジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で粉砕して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１８．０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０２７３】
工程４．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３，４−ジメチル−７−オキソ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（Ｃ１８）の合成
ジクロロメタン（８００ｍＬ）中のＣ１７（１８．０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．８ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物を２０℃〜２５℃で３時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：２：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２３ｇ、７２ｍｍｏｌ、８８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)。
【０２７４】
工程５．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１９）の合成
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ溶液；４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のＣ１８（７．５０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に５分かけて一滴ずつ添加し、反応混合物を−１０℃〜−５℃で５０分撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ溶液；４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を再度一滴ずつ添加し、撹拌を−５℃で３．５時間続けた。反応物を硫酸ナトリウム十水化物（１０．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、得られた混合物を室温で３０分撹拌し、その後それをろ過した。ろ過ケークをジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１５：１、４Ｌ）で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮して、薄い赤色の固体（４ｇ）を得た。この材料を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）で５回に分けて室温で処理した。反応混合物を２０℃〜２５℃で１８時間撹拌した後、それを炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）に流し込み、２０分撹拌し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、１７％から５０％の酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３．３０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 278.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.71 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.63-4.59 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), [2.27 (s)および2.26 (s), 合計3H], [1.54 (s)および1.53 (s), 合計9H]。
【０２７５】
工程６．  ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ２０）の合成
この反応は２つの同一なバッチで行われた。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＣ１９（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．５６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、ろ過ケークを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。２種の反応物からのろ液を合わせ、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：６５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [10.18 (s)および10.17 (s), 合計1H], 4.80-4.67 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), [1.55 (s)および1.54 (s), 合計9H]。
【０２７６】
工程８．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｐ４）の合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物（８４１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ２０（４２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物をそのままにして室温に温め、７２時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を添加し、ｐＨを重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって７〜８に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [6.71 (t, JHF=54.8 Hz)および6.69 (t, JHF=54.7 Hz), 合計1H], 4.73-4.68 (br s, 2H), 4.68-4.63 (br s, 2H), 2.42 (br s, 3H), 2.25 (s, 3H), [1.54 (s)および1.53 (s), 合計9H]。
【０２７７】
調製物Ｐ５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｐ５）
【０２７８】
【化２３】
2019519583.tif 000025
【０２７９】
工程１．  ジメチル３−シアノ−４−メチルピリジン−２，６−ジカルボキシレート（Ｃ２１）の合成
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９７．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．０Ｌ）中の２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（５００ｇ、２．６７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１０ｇ、８．０ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で、一酸化炭素下（４ＭＰａ）で１４時間撹拌し、その後それを２５℃に冷却し、珪藻土に通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、およびメタノール（１０：１：１、３Ｌ）の混合物でパルプ状にした。得られた材料を水（２．５Ｌ）とジクロロメタン（２．５Ｌ）との間で分配した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：２７３ｇ、１．１７ｍｏｌ、４４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br q, J=0.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (d, J=0.6 Hz, 3H)。
【０２８０】
工程２．  メチル４−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２２）の合成
ラネーニッケル（２７０ｇ、３．１５ｍｏｌ）を、メタノール（３Ｌ）中のＣ２１（２９０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、水素（３ＭＰａ）下で４８時間撹拌し、その後それを２５℃に冷却し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１、６Ｌ）中に７０℃で溶解させた。得られた溶液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をメタノール（５００ｍＬ）でパルプ状にして、生成物を赤から白色の固体として得た。収量：２３０ｇ、１．１２ｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.25-7.19 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
【０２８１】
工程３．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−メチル−７−オキソ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（Ｃ２３）の合成
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５４ｇ、１．１６ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１１．６ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２Ｌ）中のＣ２２（２３３ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｇ、５７３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２５℃で２時間続けた。次いで反応混合物を１０％のクエン酸水溶液溶液で洗浄し、ジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）でパルプ状にして、生成物を灰色から白色の固体として得た。収量：３００ｇ、０．９８ｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)。
【０２８２】
工程４．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成
この反応は、２つの同一なバッチで行われた。テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中のＣ２３（３０．００ｇ、９７．９４ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ溶液；１１４ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を約５分かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を−１０℃〜−５℃で５０分撹拌し、その後、水素化ジイソブチルアルミニウムの別の投入分（トルエン中の１Ｍ溶液、２８５ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。撹拌を−１０℃〜−５℃で２．５時間続けた。次いで反応物を、泡立ちが観察されなくなるまで、硫酸ナトリウム十水化物の添加によってクエンチした。混合物を２５℃で３０分撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を珪藻土のパッドに通過させてろ過した。フィルターのパッドをジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１０：１、２５×３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機性のろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、赤色の油状物（２１．０ｇ）を得た。この材料を酢酸（２００ｍＬ）中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．９ｇ、２０５ｍｍｏｌ）で５回に分けて２５℃で処理した。｛注意：ガス発生｝。反応混合物を２０℃〜３５℃で１８時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１．２Ｌ）に流し込んだ。得られた混合物を２０分撹拌した後、それを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この時点で２つの反応バッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、３３％から６６％の酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：２０．８ｇ、７８．７ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 264.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (br s, 1H), [4.74 (s)および4.73 (s), 合計2H], [4.72 (br s)および4.62 (br s), 合計2H], 4.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), [1.54 (s)および1.53 (s), 合計9H]。
【０２８３】
工程５．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｐ５）の合成
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＣ１２（２１．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の５℃の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％；６．１６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を２０分かけて一部ずつ添加した。得られた懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、その後ヨードメタン（２４．０ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を一滴ずつ添加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、０％から３０％の酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、生成物は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：２１ｇ、７５ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 278.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 4.72-4.57 (m, 4H), [4.53 (s)および4.52 (s), 合計2H], 3.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), [1.52 (s)および1.50 (s), 合計9H]。
【０２８４】
調製物Ｐ６
３−クロロ−２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ６）
【０２８５】
【化２４】
2019519583.tif 000026
【０２８６】
工程１．  メチル５−クロロ−３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２４）の合成
トリエチルアミン（２０．４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８３７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ；４．１４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（６００ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（１５．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。そこに一酸化炭素を通気し、５０ｐｓｉの一酸化炭素下で反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１５．３ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
【０２８７】
工程２．  ３−クロロ−２，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン（Ｃ２５）の合成
Ｃ２４から生成物への変換を、Ｃ１７の合成に関して記載された方法を使用して、調製物Ｐ４におけるＣ１６から行った。生成物を黄色の固体として単離した。収量：１２．５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 197.0（観察された塩素同位体のパターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.42 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
【０２８８】
工程３．  ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ２６）の合成
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＣ２５（１２．５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体（硫化ジメチル中の１０Ｍ；５０．９ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を還流しながら１６時間撹拌し、その後それを０℃に冷却した。反応物をメタノール（２００ｍＬ）、それに続いて塩酸水溶液（６Ｍ；４００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチし、得られた混合物を還流しながら（８０℃）３時間撹拌し、室温に冷却し、溶液のｐＨがおよそ９〜１０になるまで２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理した。この時点で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．８ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：２０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：８．０２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 282.9（観察された塩素同位体のパターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69-4.57 (m, 4H), [2.62 (s)および2.61 (s), 合計3H], 2.30 (s, 3H), [1.53 (s)および1.51 (s), 合計9H]。
【０２８９】
工程４．  ３−クロロ−２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ６）の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ２６（２．３０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４Ｍ、６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液を室温で（約１３℃）添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮し、生成物をピンク色の固体として得た。収量：１．７０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 182.9（観察された塩素同位体のパターン）[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.81 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。
【０２９０】
調製物Ｐ７
２，４，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ７）
【０２９１】
【化２５】
2019519583.tif 000027
【０２９２】
工程１．  ２，４−ジメチルフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（Ｃ２７）の合成
水素化ホウ素ナトリウム（５９．７ｇ、１．５８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）およびメタノール（２．５Ｌ）の混合物中のＣ１（１００ｇ、５２６ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一部ずつ添加した。反応混合物を２５℃で３６時間撹拌し、その後、水（５００ｍＬ）を添加し、有機溶媒を真空中で除去した。水性残留物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色の油状物を得た（７９．５ｇ）。この材料の一部（５０．０ｇ、≦３３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、濃硫酸（９８％、４００ｍＬ）で一滴ずつ処理した。次いで反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、その後それを室温に冷却し、撹拌する氷水（３．０Ｌ）に一滴ずつ添加した。得られた混合物を固体重炭酸ナトリウムの添加によってｐＨ７〜８に調整した後、エタノールのほとんどを真空中で除去し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：２：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：４２．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
【０２９３】
工程２．  ２，４，５−トリメチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール（Ｃ２８）の合成
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液；５１．１ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のＣ２７（５．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後それを、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：４．３ｇ、２４ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
【０２９４】
工程３．  １−［２−（ヒドロキシメチル）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］エタノール（Ｃ２９）の合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ２８（２．１０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．３３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物を室温（２０℃）で１６時間撹拌し、その後それを水（１０ｍＬ）で処理し、室温で１０分撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１０ｍＬ）を一滴ずつ添加し、撹拌を２０分続け、その時点で追加の水（３０ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を３０分撹拌し、ろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の油状物として得た。収量：１．７０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 5.21 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.80 (AB 四重項, JAB=15.1 Hz, ΔνAB=5.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０２９５】
工程４．  ３−（１−クロロエチル）−２−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（Ｃ３０）の合成
塩化チオニル（３３．５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ２９（１．７０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。真空中で濃縮して、生成物を暗褐色の固体として得た。収量：２．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.63-5.52 (m, 2H), 5.28-5.16 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (br s, 3H), 1.99 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２９６】
工程５．  ６−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｃ３１）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物中のＣ３０（２．００ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温（２５℃）で１０分撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．６９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：５：１、次いで２：１、次いで１：１の石油エーテル／酢酸エチル）を介して精製して、生成物を茶色の油状物として得た。収量：９００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 312.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.14 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２９７】
工程６．  ｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ３２）の合成
Ｃ３１（３８５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、およびトリエチルシラン（１．０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、次いで慎重に水酸化ナトリウム水溶液（１５％、５ｍＬ）でｐＨが９〜１０になるまで処理した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）の添加後、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：１０：１、次いで８：１、次いで６：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１７０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 263.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), [5.21-5.14 (m)および5.09-5.02 (m), 合計1H], 4.75-4.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), [1.54 (s)および1.51 (s), 合計9H], [1.48 (d, J=6.0 Hz)および1.45 (d, J=6.0 Hz), 合計3H]。
【０２９８】
工程７．  ２，４，５−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ７）の合成
酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４．０Ｍ、０．８１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＣ３２（１７０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、固体残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２０ｍＬ）で粉砕して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１３０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 163.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77-10.55 (br s, 1H), 10.05-9.86 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.67 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=15 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
【０２９９】
調製物Ｐ８
２−メトキシ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ８）
【０３００】
【化２６】
2019519583.tif 000028
【０３０１】
工程１．  ２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ３３）および６−クロロ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ３４）の合成
メタノール（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（新たに調製したもの、１．０７Ｍ；７５ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）で３０分かけて一滴ずつ処理した。薄層クロマトグラフ分析により出発原料が完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を撹拌させ、その後、水（５０ｍＬ）を添加し、メタノールを減圧下で除去した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲによれば、生成物は、Ｃ３３およびＣ３４のおよそ等モルの混合物からなっていた。この材料を以下の工程で直接使用した。収量：９．３ｇ、５１ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.50 (s, 6H)。
【０３０２】
工程２．  メチル３−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ３５）およびメチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ３６）の合成
トリエチルアミン（２０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．７３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のＣ３３およびＣ３４の混合物（前の工程から、およそ１：１の混合物；９．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物に一酸化炭素ガスを通気し、次いでこれを一酸化炭素で５０ｐｓｉに加圧し、７０℃で１９時間加熱した。反応混合物をろ過した後、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によれば、この材料は、Ｃ３５およびＣ３６のおよそ３：１の混合物で構成されていた。この材料を以下の工程で直接使用した。収量：６．９ｇ、３３ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ C35に起因するピーク: 6.85 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); C36に起因するピーク: 7.65 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
【０３０３】
工程３．  ２−メトキシ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン（Ｃ３７）の合成
メタノール（２００ｍＬ）中のＣ３５およびＣ３６（前の工程から、およそ３：１の混合物；６．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（２．４６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。水素を反応混合物に通気し、次いでこれを水素で４０ｐｓｉに加圧し、４０℃で４８時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から１７％のメタノール）によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、３工程にわたり３４％。LCMS m/z 178.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.59 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０３０４】
工程４．  ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ３８）の合成
Ｃ３７から生成物への変換を、Ｃ３の合成に関して記載された方法を使用して、調製物Ｐ１におけるＣ２から行った。生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 264.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 4H), [3.91 (s)および3.90 (s), 合計3H], 2.22 (s, 3H), [1.53 (s)および1.52 (s), 合計9H]。
【０３０５】
工程５．  ２−メトキシ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ８）の合成
メタノール（４Ｍ、２ｍＬ）中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ３８（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）０℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.63 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０３０６】
実施例１
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（１）
【０３０７】
【化２７】
2019519583.tif 000029
【０３０８】
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ３９）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、５８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５０ｍＬ）中に溶解し、氷槽中で冷却し、（カルボエトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（２２０ｇ、６３１ｍｍｏｌ）を１５分かけて一部ずつ添加しながら徹底的に撹拌した。次いで反応混合物を４０℃に４時間加熱し、その後ジクロロメタンのほとんどを真空中で除去した。得られた粘性のスラリーをヘキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（２：１、１Ｌ）で希釈し、室温で１．５時間撹拌した。トリフェニルホスフィンオキシドをろ過によって除去し、ろ過ケークをヘキサンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの２：１混合物で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：２：１ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）によって、生成物を透明なわずかに黄色の油状物として得た。収量：１４１．８ｇ、定量的。
【０３０９】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ４０）の合成
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）中のＣ３９（１４１ｇ、５８４ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒボトルに入れ、１０％の炭素担持パラジウム（約５０重量％の水；２．５ｇ）で処理した。反応容器を排気し、窒素を充填した。この排気サイクルを数回繰り返し、次いでボトルを水素で４０ｐｓｉに加圧し、３０分振盪し、その後容器を追加の窒素／真空サイクルでパージした。反応混合物を珪藻土および粉末セルロースのパッドに通過させてろ過し、これをその後ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで濯いだ。合わせたろ液を真空中で濃縮して、生成物を透明な無色の油状物として得た。収量：１４０．１ｇ、５７６ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０３１０】
工程３．  エチルアゼチジン−３−イルアセテート、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４１）の合成
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ４０（１５．０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量：１５．８５ｇ、６１．６２ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-7.99 (br s, 1H), 7.99-7.77 (br s, 1H), 4.41-4.27 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.74 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０３１１】
工程４．  エチル［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸塩（Ｃ４２）の合成
トルエン（３００ｍＬ）中のＣ４１（１０．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１６．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ；８．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；６．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９１．０ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。トルエンのほとんどを真空中での濃縮により除去し、残留物を水（３×２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、１７％から２０％の酢酸エチル）によって、生成物を茶色の油状物として得た。収量：４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、４６％。
【０３１２】
LCMS m/z 220.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J=8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (dd, J=7.9, 7.5 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=7.2, 5.6 Hz, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.72 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０３１３】
工程５．  ［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸（Ｃ４３）の合成
水酸化リチウム（６５２ｍｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中のＣ４２（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後それを０℃に冷却し、反応混合物のｐＨが７に達するまで濃塩酸を添加した。真空中で濃縮して、生成物を得た。収量：３．３ｇ、定量的な推定値。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 3.97 (dd, J=7, 7 Hz, 2H), 3.48 (dd, J=6, 6 Hz, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.5 (2H, 推定値;溶媒ピークにより不明瞭)。
【０３１４】
工程６．  １−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（１）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＰ１（２．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｃ４３（２．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ；７．７２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、１．５時間かけてそのまま０℃から室温に温め、その後それを水（５０ｍＬ）に流し込み、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×３０ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の２％から５％のメタノール）に続いて逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−アクタストライアート（YMC-Actus Triart）Ｃ１８、５μｍ；移動相：３０％アセトニトリル（０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水中）］を行って、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３．８０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 323.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (br d, J=5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.9-4.82 (m, 2H, 推定値;水のピークにより部分的に不明瞭), 4.73-4.67 (m, 2H), 4.15 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.68 (br dd, J=7, 6 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), [2.93 (d, J=7.5 Hz)および2.92 (d, J=7.5 Hz), 合計2H], 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０３１５】
実施例２
２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（２）
【０３１６】
【化２８】
2019519583.tif 000030
【０３１７】
工程１．  ４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ４４）の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（ジエチルアミノエチル）硫黄三フッ化物（８５４ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の−３０℃（ドライアイス−アセトニトリル槽）の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を−３０℃で４時間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、１６時間撹拌した。反応物を、氷の添加によってクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によってｐＨ８〜１０の塩基性にした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中、低温で濃縮して、生成物を茶色の液体として得た。これをそれ以上精製せずに以下の工程で使用した。｛注：［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物は、この変換のための有用なフッ素化剤でもある｝。収量：５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.63 (t, JHF=55.2 Hz, 1H)。
【０３１８】
工程２．  エチル｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸塩（Ｃ４５）の合成
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のＣ４４（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｃ４１（１．１８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４６４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その後反応混合物を水（３０ｍＬ）に流し込み、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色の油状物として得た。収量：４４３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、５３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.51 (t, JHF=55.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.2, 8.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.70 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.72 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３１９】
工程３．  ２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（２）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＰ１（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｃ４５（１０５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ；２０３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に流し込み、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ（Waters）のＸブリッジ（XBridge）Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２４％から３９％のＢ）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、生成物は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１６．４ｍｇ、４４μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.51 (t, JHF=55.8 Hz, 1H), 6.32-6.28 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 4H), [4.28 (dd, J=8.3, 8.0 Hz)および4.27 (dd, J=8.0, 8.0 Hz), 合計2H], 3.78-3.71 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), [2.54 (s)および2.53 (s), 合計3H], [2.28 (s)および2.27 (s), 合計3H]。
【０３２０】
実施例３
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（３）
【０３２１】
【化２９】
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【０３２２】
工程１．  ［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（Ｃ４６）の合成
水酸化リチウム（８６２ｍｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中のＣ４０（７．３０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨ４に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.06 (dd, J=8.5, 8.3 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=8, 6 Hz, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０３２３】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ４７）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、Ｐ１（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｃ４６（１．１７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２．４７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を２７℃で１５時間撹拌し、その後それを水（１００ｍＬ）に流し込み、得られた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×６０ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、１７％から１００％の酢酸エチル）によって、生成物を茶色の油状物として得た。この材料を以下の工程に直接用いた。収量：１．６ｇ、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 4.81-4.67 (m, 4H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
【０３２４】
工程３．  ２−（アゼチジン−３−イル）−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４８）の合成
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ４７（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、生成物を茶色の油状物として得た。収量：１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、７３％。
【０３２５】
工程４．  １−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（３）の合成
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中のＣ４８（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−クロロピリミジン（４２１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３７２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９９１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に流し込んだ後、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１５ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の２％から５％のメタノール）に続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２６％から５６％のＢ）を行って、生成物を薄黄色の固体として得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 323.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的なピーク: δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.39 (br d, J=6.5 Hz, 1H), [4.88 (s), 4.70 (s), および4.68 (s), 合計3H], 4.34 (dd, J=9.0, 8.5 Hz, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), [2.94 (d, J=7.5 Hz)および2.93 (d, J=7.5 Hz), 合計2H], 2.49 (s, 3H), [2.31 (s)および2.31 (s), 合計3H]。
【０３２７】
実施例４
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（４）
【０３２８】
【化３０】
2019519583.tif 000032
【０３２９】
工程１．  ４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｃ４９）の合成
ナトリウムクロロ（ジフルオロ）酢酸塩（５．２６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：１５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量：１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、３９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.44 (t, JHF=72.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=1.5 Hz, 1H)。
【０３３０】
工程２．  エチル｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸塩（Ｃ５０）の合成
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＣ４１（１２０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、Ｃ４９（１０５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．８ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス；１７．８ｍｇ、３０．８μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６０８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：２０：１の石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.42 (t, JHF=73.7 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.66 (dd, J=8.0, 5.5 Hz, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.71 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３３１】
工程３．  ２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（４）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ５０（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐ１（３２．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７．２ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％から５５％のＢ）によって直接精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１４．４ｍｇ、３７．１μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 389.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), [7.43 (t, JHF=73.8 Hz)および7.42 (t, JHF=73.8 Hz), 合計1H], [6.92 (s)および6.91 (s), 合計1H], 6.11-6.07 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 4H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), [2.54 (s)および2.53 (s), 合計3H], [2.27 (s)および2.27 (s), 合計3H]。
【０３３２】
実施例５
２−［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（５）
【０３３３】
【化３１】
2019519583.tif 000033
【０３３４】
工程１．  エチル［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸塩（Ｃ５１）の合成
実施例２に記載のＣ４４およびＣ４１からのＣ４５の合成に関して記載された方法を使用して、［５−ブロモ−１，２，４−チアジアゾールをＣ４１と反応させた。生成物を黄色の油状物として得た。収量：１．１０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=9.1, 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.74 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０３３５】
工程２．  ２−［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，３，４−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（５）の合成
この反応は２つの同一なバッチで行われた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＰ２（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、Ｃ５１（１１４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（２８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。２種の反応混合物を合わせ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１６％から４６％のＢ）によって直接精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：９９．９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、３４％。LCMS m/z 343.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 4H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 1H), [2.85 (d, J=7.8 Hz)および2.82 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], [2.54 (s)および2.53 (s), 合計3H], 2.22 (br s, 6H)。
【０３３６】
実施例６
１−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン（６）
【０３３７】
【化３２】
2019519583.tif 000034
【０３３８】
工程１．  エチル｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸塩（Ｃ５２）の合成
実施例２に記載のＣ４４およびＣ４１からのＣ４５の合成に関して記載された方法を使用して、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンをＣ４１と反応させた。生成物を薄黄色の油状物として単離した。収量：５．１０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 289.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 2H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.73 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０３３９】
工程２．  ｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸（Ｃ５３）の合成
水酸化リチウム（４９８ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、水（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物中のＣ５２（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後それを０℃に冷却した。３Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨを７に調整した後、混合物を真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=8.4, 8.3 Hz, 2H), 3.74 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.64 (d, J=7.9 Hz, 2H)。
【０３４０】
工程３．  １−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン（６）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＣ５３（１７７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分撹拌し、その後Ｐ３（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後それを逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２７％から５７％のＢ）によって直接精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１５７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 427.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.69 (t, JHF=55.2 Hz, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 1H, 推定値;溶媒ピークにより部分的に不明瞭), [2.96 (d, J=7.6 Hz)および2.95 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], 2.42 (s, 3H)。
【０３４１】
実施例７
１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン（７）
【０３４２】
【化３３】
2019519583.tif 000035
【０３４３】
工程１．  ２−（メトキシメチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｃ５４）の合成
ジクロロメタン（５．６ｍＬ）中のＰ５（７８０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を氷槽中で冷却し、１０分かけて１，４−ジオキサン（４Ｍ、３．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液で処理した。次いで氷槽を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後それを真空中で濃縮した。得られた材料を追加の精製を行わずに使用した。収量：６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、８６％。
【０３４４】
工程２．  １−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン（７）の合成
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中のＣ５３（５８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物をＣ５４（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加し、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、水で３回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で１回、および塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、得られた発泡体を熱い２−プロパノールで処理し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を、ろ過により収集し、ジクロロメタンとメタノールとの１：１の混合物中に溶解させた。一すくいの活性炭（ダルコ（Darco））を添加した後、混合物を還流しながら２０分加熱し、次いで珪藻土に通過させてろ過した。フィルターのパッドをジクロロメタンで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を熱い２−プロパノールで２時間スラリー化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体をろ過を介して単離して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 421.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.33 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 4H), [4.56 (s)および4.55 (s), 合計2H], [4.29 (dd, J=8.4, 8.0 Hz)および4.28 (dd, J=8.2, 8.2 Hz), 合計2H], 3.80-3.72 (m, 2H), [3.50 (s)および3.49 (s), 合計3H], 3.40-3.27 (m, 1H), [2.84 (d, J=8.0 Hz)および2.81 (d, J=7.6 Hz), 合計2H], [2.33 (s)および2.32 (s), 合計3H]。
【０３４５】
実施例８
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン（８）
【０３４６】
【化３４】
2019519583.tif 000036
【０３４７】
工程１．  ２−（メトキシメチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｃ５４）の合成
メタノール（４Ｍ、４．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＰ５（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で粉砕して、生成物を茶色の固体として得た。収量：７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (br s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.90-4.88 (br s, 2H), 4.87-4.85 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (br s, 3H)。
【０３４８】
工程２．  ２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン（８）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＣ５４（１２０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、Ｃ５０（１６０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（３１１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％から５５％のＢ）、それに続いて超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーズ（Chiral Technologies）のキラルパックＡＳ（Chiralpak AS）、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］によって直接精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３１．５ｍｇ、７５．３μｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 419.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=5.8 Hz, 1H), [7.42 (t, JHF =73.7 Hz)および7.42 (t, JHF=73.8 Hz), 合計1H], 7.17 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 4.83-4.73 (m, 4H), [4.56 (s)および4.54 (s), 合計2H], [4.22 (dd, J=8.0, 8.0 Hz)および4.21 (dd, J=8.2, 8.0 Hz), 合計2H], 3.73-3.65 (m, 2H), [3.49 (s)および3.49 (s), 合計3H], 3.34-3.22 (m, 1H), [2.82 (d, J=7.8 Hz)および2.79 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], [2.32 (s)および2.31 (s), 合計3H]。
【０３４９】
実施例９
１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（９）
【０３５０】
【化３５】
2019519583.tif 000037
【０３５１】
工程１．  （４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール、二塩酸塩（Ｃ５５）の合成
メタノール（４Ｍ；２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ１２（２００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを真空中で濃縮して、生成物を暗赤色の固体として得た。収量：１２３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、６９％。
【０３５２】
工程２．  １−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（９）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ５５（１２３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、Ｃ４３（１４４ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加し、反応混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。次いでこれを逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−アクタストライアートＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８％から４８％のＢ）、それに続いて超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーズのキラルパックＡＳ、５μｍ；移動相Ａ：７：３の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール］によって直接精製した。生成物をオフホワイト色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３３．４ｍｇ、９８．６μｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 339.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的なピーク: δ 7.86 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), [4.74 (s)および4.71 (s), 合計2H], 4.66 (s, 2H), 4.16 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=7.3, 5.8 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.93 (dd, J=7.3, 7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。
【０３５３】
実施例１０
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン（１０）
【０３５４】
【化３６】
2019519583.tif 000038
【０３５５】
工程１．  ｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸（Ｃ５６）の合成
水酸化リチウム（５０．２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＣ５０（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後それを０℃に冷却し、濃塩酸の添加によってｐＨを＜７に調整した。得られた混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：２７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 258.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.61 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 6.18 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.00 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.29 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
【０３５６】
工程２．  ２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、二塩酸塩（Ｃ５７）の合成
メタノール中（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の塩化水素の溶液を、メタノール（１０ｍＬ）中のＰ４（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で溶媒を除去することにより、生成物を茶色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに使用した。収量：２７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１００％。
【０３５７】
工程３．  ２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［２−（ジフルオロメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノン（１０）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＣ５７（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃ５６（１０３ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１５１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。次いでこれを逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３３％から６３％のＢ）によって直接精製した。生成物を白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：８４．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 439.0 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [7.75 (d, J=5.9 Hz)および7.75 (d, J=5.9 Hz), 合計1H], [7.36 (t, JHF=73.8 Hz)および7.36 (t, JHF=73.8 Hz), 合計1H], [6.84 (t, JHF=54.4 Hz)および6.83 (t, JHF=54.5 Hz), 合計1H], [6.22 (dd, J=5.9, 2 Hz)および6.21 (dd, J=5.9, 2 Hz), 合計1H], 5.84-5.82 (m, 1H), 4.98-4.95 (br s, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H, 推定値;大部分が水のピークにより不明瞭), 4.80-4.77 (br s, 1H), 4.73-4.71 (br s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.73 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), [2.94 (d, J=7.8 Hz)および2.92 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], 2.42 (br s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０３５８】
実施例１１
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン（１１）
【０３５９】
【化３７】
2019519583.tif 000039
【０３６０】
テトラヒドロフラン中の（６．０ｍＬ）中のＣ５３（４６２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０ｍｇ、６２μｍｏｌ）を導入し、撹拌を３０分続けた。反応混合物に、Ｐ１（３６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で１回、および塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、得られた発泡体を熱い２−プロパノール（６ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。次いで溶液を活性炭（ダルコ）と共に３分撹拌し、メタノールを使用して珪藻土に通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮した後、それを熱い２−プロパノール（８ｍＬ）で希釈し、そのまま室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを使用してろ過して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３５３ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 391.3 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=5.7 Hz, 1H), [6.93 (s)および6.91 (s), 合計1H], 6.61-6.57 (m, 1H), 6.34 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.81-4.71 (m, 4H), [4.29 (dd, J=8.2, 8.2 Hz)および4.28 (dd, J=8.2, 8.2 Hz), 合計2H], 3.80-3.72 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), [2.54 (s)および2.53 (s), 合計3H], [2.28 (s)および2.27 (s), 合計3H]。
【０３６１】
実施例１２
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン（１２）
【０３６２】
【化３８】
2019519583.tif 000040
【０３６３】
工程１．  ｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸（Ｃ５８）の合成
Ｃ４５から生成物への変換を、Ｃ５６の合成に関して記載された方法を使用して、実施例１０におけるＣ５０から行った。生成物を白色の固体として得た。収量：８９０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５０％。ＮＭＲデータは、類似の条件下でＣ４５で行われた反応から得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.57 (t, JHF=55.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.5, 8.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.72 (d, J=7.8 Hz, 2H)。
【０３６４】
工程２．  １−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン（１２）の合成
アセトニトリル（４ｍＬ）中のＣ５８（５５８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７５分撹拌し、次いでＰ６（５７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に添加した。アセトニトリル（２ｍＬ）の添加後、反応混合物を室温で１．２５時間撹拌し、その後それを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、撹拌を２分続けた。有機層を、炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で逐次的に洗浄し、次いで活性炭（ダルコＧ−６０；３５ｍｇ）で処理し、室温で一晩撹拌した。硫酸ナトリウムおよび珪藻土を添加し、得られた混合物を２分撹拌し、ジクロロメタンを使用して珪藻土のパッドに通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、２−プロパノール（１２ｍＬ）で処理し、１５分加熱還流した。室温に冷却されたら、混合物を３０分撹拌し、その後それをろ過し、収集した固体を、２−プロパノール（２×１２ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２ｍＬ）で洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：６５１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 407.2 (観察された塩素同位体のパターン）［M+H］+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.51 (t, JHF=55.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 4H), [4.27 (dd, J=8.1, 8.1 Hz)および4.26 (dd, J=8.1, 8.1 Hz), 合計2H], 3.77-3.70 (m, 2H), 3.37-3.24 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), [2.64 (s)および2.63 (s), 合計3H], [2.34 (s)および2.33 (s), 合計3H]。
【０３６５】
実施例１３
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（１３）
【０３６６】
【化３９】
2019519583.tif 000041
【０３６７】
室温（１４℃）の１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中のＰ６（４４．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２．０Ｍ；０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を一部ずつ添加した。反応混合物を室温（１４℃）で２０分撹拌した後、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中のＣ４２（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を一部ずつ添加し、反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、その後それを冷却し、そのまま室温で１６時間静置した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍＬ）、それに続いて水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）とジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１０：１、１０ｍＬ）とで逐次的に水層を抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣでの精製（カラム：アゲーラ・デュラシェル（Agela Durashell）、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２９％から４９％のＢ）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３３ｍｇ、９２μｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 357.1 (観察された塩素同位体のパターン）［M+H］+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 4H), [4.20 (dd, J=7.5, 7.5 Hz)および4.19 (dd, J=7.5, 7.5 Hz), 合計2H], 3.70-3.63 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 1H), [2.84 (d, J=7.5 Hz)および2.81 (d, J=7.5 Hz), 合計2H], [2.65 (s)および2.64 (s), 合計3H], [2.34 (s)および2.34 (s), 合計3H]。
【０３６８】
実施例１４および１５
２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，４，５−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、ＥＮＴ−１（１４）および２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（２，４，５−トリメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン、ＥＮＴ−２（１５）
【０３６９】
【化４０】
2019519583.tif 000042
【０３７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ４３（９８．１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１９４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１時間撹拌し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、それに続いてＰ７（８０．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１６時間続け、その時点で反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−アクタストライアートＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２８％から５８％のＢ）によって直接精製して、ラセミ生成物を茶色の固体として得た。収量：３０．０ｍｇ、８９．１μｍｏｌ、２６％。この材料の一部（２５ｍｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルテクノロジーズのキラルパックＡＳ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：５％から４０％のＢ）によって、その成分であるエナンチオマーに分離した。１番目に溶出するエナンチオマーを１４として割り当て、２番目に溶出するエナンチオマーを１５として割り当て、両方とも茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析から、両方の化合物が回転異性体の混合物として存在する。
【０３７１】
１４−収量：９.０ｍｇ、分離に関して３６％。LCMS m/z 337.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), [6.89 (s)および6.88 (s), 合計1H], 6.76-6.70 (m, 1H), [5.45-5.36 (m)および5.24-5.16 (m), 合計1H], [4.73 (br AB 四重項, JAB=14.8 Hz, ΔνAB=30 Hz), 4.93 (d, J=17.1 Hz), および4.62 (d, J=17.6 Hz), 合計2H], 4.23-4.13 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), [2.97-2.80 (m)および2.78 (d, J=8.0 Hz), 合計2H], [2.53 (s)および2.52 (s), 合計3H], 2.30 (s, 3H), 1.53-1.46 (m, 3H)。
【０３７２】
１５−収量：７.５ｍｇ、分離に関して３０％。LCMS m/z 337.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.96 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.11 (br dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), [6.89 (br s)および6.88 (br s), 合計1H], 6.76-6.70 (m, 1H), [5.40 (br q, J=6 Hz)および5.20 (br q, J=6 Hz), 合計1H], [4.73 (br AB 四重項, JAB=14.6 Hz, ΔνAB=30 Hz), 4.93 (d, J=17 Hz), および4.62 (d, J=17 Hz), 合計2H], 4.23-4.14 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), [2.96-2.80 (m)および2.78 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], [2.53 (s)および2.52 (s), 合計3H], 2.30 (s, 3H), [1.51 (d, J=6.5 Hz)および1.49 (d, J=6.5 Hz), 合計3H]。
【０３７３】
実施例１６
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン（１６）
【０３７４】
【化４１】
2019519583.tif 000043
【０３７５】
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛２−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］エトキシ｝シラン（Ｃ５９）の合成
ジヨードメタン（２．１ｋｇ、７．８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８Ｌ）中のジエチル亜鉛（１Ｍ、３．８５Ｌ、３．８５ｍｏｌ）の−４０℃の溶液に一滴ずつ添加した
この混合物を２時間撹拌した後、ジクロロメタン（１Ｌ）中のトリクロロ酢酸の溶液（０．６２８ｋｇ、３．８４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を−１０℃に温め、追加の２時間撹拌させた。ジクロロメタン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［（３Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝シラン（４００ｇ、１．２８ｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後それを冷たいクエン酸水溶液（１０％、１０Ｌ）の添加によってクエンチした。有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、０％から７％の酢酸エチル）を使用した残留物の精製によって、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量：２６０ｇ、７９７ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71-3.64 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.22 (s, 12H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.71-0.65 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 1H), 0.06 (s, 6H), -0.35〜-0.42 (m, 1H)。
【０３７６】
工程２．  ５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］−２−メチルピリジン（Ｃ６０）および５−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］−２−メチルピリジン（Ｃ６１）の合成
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ；６６７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、脱気した２−メチルブタン−２−オール（１５０ｍＬ）中に溶解し、反応容器を排気し、窒素を充填した。この排気サイクルを２回繰り返し、混合物を室温で１時間撹拌し、その後脱気した水（１０ｍＬ）、それに続いて炭酸セシウム（１８．２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルピリジン（３．２０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。２−メチルブタン−２−オール（４０ｍＬ）中のＣ５９（６．７０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを介して添加し、排気／窒素充填サイクルを繰り返した。次いで反応混合物を７５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、珪藻土に通過させてろ過した。追加の色が溶出されなくなるまで、フィルターのパッドをメタノールで洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から５０％の酢酸エチル）ラセミ生成物を薄い黄褐色の油状物として得た。ラセミ生成物の収量：３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、５５％。成分であるエナンチオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックス（Phenomenex）のラックスセルロース−１（Lux Cellulose-1）、５μｍ；移動相：９５：５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル）］によって分離した。１番目に溶出するエナンチオマーをＣ６０として割り当て、２番目に溶出するエナンチオマーをＣ６１として割り当て、両方とも油状物として得た。示された絶対立体化学は、Ｃ６１からＣ６３を介して調製された１８で行われたＸ線結晶構造決定を介して確立された。
【０３７７】
Ｃ６０−収量：１．２０ｇ、分離に関して４０％。LCMS m/z 292.4 [M+H]+ 。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。
【０３７８】
Ｃ６１−収量：１．３０ｇ、分離に関して４３％。LCMS m/z 292.4 [M+H]+ 。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。
【０３７９】
工程３．  ［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］酢酸（Ｃ６２）の合成
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１１ｍｇ、５３μｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ６０（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次いで水（７．５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．１０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌する反応混合物に添加し、撹拌を４時間続けた。塩酸水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）の添加後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。フィルターのパッドを追加のアセトニトリル（６０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。収量：３１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 特徴的なピーク: δ 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (dd, ABXパターンの半分, J=16.9, 5.9 Hz, 1H), 2.36 (dd, ABXパターンの半分, J=16.9, 8.1 Hz, 1H)。
【０３８０】
工程４．  １−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン（１６）の合成
化合物Ｃ６２（１３０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびＰ１（１１５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）で処理した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２８４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。塩化ナトリウムの半飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加後、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０３％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：０．０３％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル；勾配：２０％から４０％のＢ）を介した精製によって、生成物をガラス状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１５．０ｍｇ、４６．６μｍｏｌ、９％。LCMS m/z 322.4 [M+H]+ 。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), [4.87 (s), 4.82 (s), 4.71 (s), および4.70 (s), 合計4H], 2.69-2.56 (m, 2H), [2.49 (s)および2.49 (s), 合計3H], 2.47 (s, 3H), [2.31 (s)および2.30 (s), 合計3H], 1.89-1.83 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H)。
【０３８１】
実施例１７
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン（１７）
【０３８２】
【化４２】
2019519583.tif 000044
【０３８３】
工程１．  ［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］酢酸（Ｃ６３）の合成
Ｃ６１から生成物への変換を、Ｃ６２の合成に関して記載された方法を使用して、実施例１６におけるＣ６０から行った。このケースにおいて、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から１０％のメタノール）を使用して実行し、生成物を油状物として得た。収量：２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６４％。LCMS m/z 192.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (br s, 1H), 7.92 (dd, J=8.2, 2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (dd, ABXパターンの半分, J=16.8, 6.2 Hz, 1H), 2.33 (dd, ABXパターンの半分, J=16.8, 7.8 Hz, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 1H)。
【０３８４】
工程２．  １−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン（１７）の合成
Ｃ６３とＰ１との反応を、実施例１６におけるＣ６２からの１６の合成に関して記載された方法を使用して行った。精製を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０３％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：０．０３％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル；勾配：２０％から３０％のＢ）を介して実行して、生成物を薄い黄褐色のガラス状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 322.4 [M+H]+ 。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), [4.87 (s, 推定値;水のピークにより不明瞭), 4.82 (s), 4.71 (s), および4.70 (s), 合計4H], 2.70-2.56 (m, 2H), [2.49 (s)および2.49 (s), 合計3H], 2.47 (s, 3H), [2.31 (s)および2.30 (s), 合計3H], 1.89-1.84 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H)。
【０３８５】
実施例１８
１−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン（１８）
【０３８６】
【化４３】
2019519583.tif 000045
【０３８７】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＣ６３（１５．０ｍｇ、７８．４μｍｏｌ）をアセトニトリル（０．８ｍＬ）と混合し、室温で２時間撹拌し、その後Ｐ３（３３．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加の２時間撹拌した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から７％のメタノール）によって、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、生成物は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。Ｘ線構造決定のための結晶（以下を参照）をエタノールからの再結晶を介して得た。収量：１２ｍｇ、３４ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 358.3 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), [6.61 (t, JHF=55.4 Hz)および6.60 (t, JHF=55.6 Hz), 合計1H], 4.89-4.79 (m, 4H), 2.68-2.46 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), [2.38 (s)および2.37 (s), 合計3H], 1.84-1.76 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 1H)。
【０３８８】
１８の単結晶Ｘ線による構造決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集を、ＩμＳマイクロソースからのＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１７８Å）を使用した１００°Ｋでのブルカー（Bruker）−ＡＸＳ  Ｘ８カッパ回折計で実行した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなっていた。
【０３８９】
データ整理を、プログラムＳＡＩＮＴ１を用いて行い、等価体に基づく半経験的な吸収補正を、プログラムＳＡＤＡＢＳ２を用いて実行した。
プログラムＳＨＥＬＸＴ３を使用した直接的な方法を用いて構造を解析し、確立された改良技術５を使用してＳＨＥＬＸＬ４により全てのデータでＦ２に対して改良を行った。全ての非水素原子を異方的に改良した。全ての水素原子を幾何学的に計算された位置に入れ、ライディングモデルを使用して改良し、一方でそれらのＵｉｓｏを、それらが結合する原子のＵｅｑの１．２倍（メチル基の場合は１．５倍）に制限した。１８の構造の改良において制限は使用されなかった。
【０３９０】
本化合物は、非対称単位当たり１つの標的分子を有する斜方晶系キラル空間群Ｐ２１２１２１で結晶化する。
分子はキラルであり、絶対構造は、Ｐａｒｓｏｎｓ６およびＨｏｏｆｔ７の方法の両方によって決定された。
【０３９１】
表１に、関連する結晶、データ収集および改良情報を要約する。表２〜５に、原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを列挙する。
ソフトウェアおよび参考文献
１．Bruker (2011). SAINT、Bruker-AXS Inc.、Madison、Wisconsin、USA。
２．Sheldrick, G. M.、(2009). SADABS、University of Gottingen、Germany。
３．Sheldrick, G. M.、Acta Cryst. 2015、A71、3〜8。
４．Sheldrick, G. M.、Acta Cryst. 2015、C71、3〜8。
５．Muller, P.、Crystallography Reviews 2009、15、57〜83。
６．Parsons, S. & Flack、H. D.、Acta Cryst. 2004、A60、s61。
７．Hooft, R. W. W.、Straver, L. H.、Spek, A. L.、J. Appl. Cryst. 2008、41、96〜103。
【０３９２】
【表１】
2019519583.tif 000046
【０３９３】
【表２】
2019519583.tif 000047
【０３９４】
【表３−１】
2019519583.tif 000048
【０３９５】
【表３−２】
2019519583.tif 000049
【０３９６】
【表３−３】
2019519583.tif 000050
【０３９７】
【表３−４】
2019519583.tif 000051
【０３９８】
【表４】
2019519583.tif 000052
【０３９９】
【表５】
2019519583.tif 000053
【０４００】
実施例１９
２，４−ジメチル−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１９）
【０４０１】
【化４４】
2019519583.tif 000054
【０４０２】
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］カルバメート（Ｃ６４）の合成
トルエン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（６．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．０ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン（ＢＩＮＡＰ；９００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５０ｍｇ、０４９１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それをろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を、水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、１７％から５０％の酢酸エチル）によって、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：４．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、８３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.12-4.95 (br s, 1H), 4.74-4.59 (br s, 1H), 4.26 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０４０３】
工程２．  １−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−アミン、ジトリフルオロ酢酸塩（Ｃ６５）の合成
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ６４（９．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、２５℃での室温で４時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：１３．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 150.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 4.44 (dd, J=8.5, 7.8 Hz, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.13 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 2H)。
【０４０４】
工程３．  ２，４−ジメチル−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１９）の合成
炭酸カリウム（９１．６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＣ６５（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で２０分撹拌した。固体をろ過して分離し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＰ１（４９．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０．５ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール（８６．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後それを水（１５ｍＬ）に流し込み、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−アクタストライアートＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％から４０％のＢ）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：３４．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 323.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (ddd, J=8.2, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.52 (br s, 2H), 4.19 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=7.3, 6.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
【０４０５】
実施例２０
１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２０）
【０４０６】
【化４５】
2019519583.tif 000055
【０４０７】
工程１．  １−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オール（Ｃ６６）の合成
１，４−ジオキサン中の（２０ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール、塩酸塩（３４７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６．９ｍｇ、９４．９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス；１１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃〜１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：３０：１のジクロロメタン／メタノール）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：２４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J=8.3, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.82 (tt, J=6.4, 4.6 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.74 (br dd, J=8.7, 4.6 Hz, 2H)。
【０４０８】
工程２．  ２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル塩化物（Ｃ６７）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＰ１（１２５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（約７℃）で２０分撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（４４０ｍｇ）を茶色の固体として得て、これを以下の工程に直接使用した。
【０４０９】
工程３．  １−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２０）の合成
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液；８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ６６（１００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加し、反応混合物を室温（約７℃）で１時間撹拌した。粗生成物Ｃ６７（前の工程から；≦０．５６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、撹拌を室温で２日間続けた。次いで反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣを介した精製（カラム：アゲーラ・デュラシェルＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２６％から４６％のＢ）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１１２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、２工程にわたり６１％。LCMS m/z 324.8 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.77-4.64 (m, 4H), 4.34 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), [2.52 (s)および2.51 (s), 合計3H], [2.25 (s)および2.24 (s), 合計3H]。
【０４１０】
実施例１〜２０に関して上述した手法を使用して、実施例２１〜７８を合成した。採用された具体的な方法、加えてこれらの実施例に関する特徴付けデータについては、表６を参照されたい。
【０４１１】
【表６−１】
2019519583.tif 000056
【０４１２】
【表６−２】
2019519583.tif 000057
【０４１３】
【表６−３】
2019519583.tif 000058
【０４１４】
【表６−４】
2019519583.tif 000059
【０４１５】
【表６−５】
2019519583.tif 000060
【０４１６】
【表６−６】
2019519583.tif 000061
【０４１７】
【表６−７】
2019519583.tif 000062
【０４１８】
【表６−８】
2019519583.tif 000063
【０４１９】
【表６−９】
2019519583.tif 000064
【０４２０】
【表６−１０】
2019519583.tif 000065
【０４２１】
【表６−１１】
2019519583.tif 000066
【０４２２】
【表６−１２】
2019519583.tif 000067
【０４２３】
【表６−１３】
2019519583.tif 000068
【０４２４】
１．１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析から、これらの実施例は溶液中で回転異性体の混合物として存在し得ることが示された。
２．Ｃ３８とＮ−クロロスクシンイミドとの反応、それに続く塩化水素を用いたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去により、必要な３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た。
【０４２５】
３．実施例３（８００ｎｍｏｌ）を、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４；インキュベーション溶液の合計体積、４０ｍＬ）中の肝ミクロソーム（雌ウサギ由来；２．０ｍｇ／ｍＬ）、塩化マグネシウム（３．３ｍＭ）、およびＮＡＤＰＨ（１．３ｍＭ）と共にインキュベートした。反応混合物を水浴中で３７℃で４５分振盪し、その後アセトニトリル（４０ｍＬ）を添加し、混合物を１７００ｇで５分回転させた。上清を、真空遠心分離に供しておよそ１５ｍＬの体積にし、これにギ酸（０．５ｍＬ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、および水（合計体積が５０ｍＬになるのに十分な量）を添加した。この混合物を４００００ｇで３０分回転させた。上清を逆相クロマトグラフィー（カラム：アジレント（Agilent）のポラリス（Polaris）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２％のＢ、０から５分；２％のＢから２０％のＢまで６５分で；２０％のＢから９５％のＢまで７５分で）を介して精製して、実施例２４を得た。収量：１７μｇ、１１ｎｍｏｌ、１％。
【０４２６】
４．実施例１でＣ４１からＣ４３への変換に関して記載された一般的な方法を使用して、［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸をＣ４１から合成した。
５．Ｃ３８とＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートが得られ、これを、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリシクロヘキシルホスフィン、および炭酸セシウムの存在下でトリメチルボロキシンと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを得た。塩化水素を用いた保護基の除去により、必要な２−メトキシ−３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た。
【０４２７】
６．Ｃ４１と３，５−ジクロロピリダジンとの反応を、フッ化セシウムおよびトリエチルアミンを使用して行い、エチル［１−（６−クロロピリダジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸塩を得た。炭素担持パラジウム上での水素添加を介した塩素の還元除去、それに続く水酸化リチウムでのエステル加水分解により、［１−（ピリダジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を得た。
【０４２８】
７．Ｃ３８とＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを得て、これを、塩化水素を用いたメチルエーテル切断、それに続いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の再導入に供して、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを得た。ナトリウムクロロ（ジフルオロ）酢酸塩および炭酸カリウムとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを得て、塩化水素を用いた保護基の除去により、必要な３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た。
【０４２９】
８．合成の最終工程において、ホウ素三塩化物への曝露によりメチルエーテルを切断して、実施例３３を得た。
９．Ｃ４１と４−クロロピリミジンとの反応を、フッ化セシウムおよびトリエチルアミンを使用して行い、エチル［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸塩を得て、水酸化リチウムでのエステル加水分解により、［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を得た。
【０４３０】
１０．Ｐ２およびＣ６６と、ビス（ペンタフルオロフェニル）炭酸塩およびトリエチルアミンとの反応により、実施例３６を得た。
１１．エチル（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノエートのシクロプロパン化を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムとの反応を介した行い、エチルトランス−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシレートを得た。この材料を水素化アルミニウムリチウムで還元し、得られた第一アルコールを、塩化チオニルでの処理によって塩化物に変換し、それに続きシアン化カリウムを使用して置換して、［トランス−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アセトニトリルを得て、これを塩酸での処理を介して酸に加水分解した。次いで硫酸およびメタノールへの曝露により、必要なメチル［トランス−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］酢酸塩を得た。
【０４３１】
１２．実施例３７および３８のラセミ混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルテクノロジーズのキラルセル（Chiralcel）ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／メタノール）によって、その成分であるエナンチオマーに分離した。実施例３７は１番目に溶出するエナンチオマーであり、実施例３８は２番目に溶出するエナンチオマーであった。
【０４３２】
１３．分析ＨＰＬＣの条件。カラム：キラルテクノロジーズのキラルセルＯＪ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／メタノール；流速：１．５ｍＬ／分。
【０４３３】
１４．エチル［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸塩を使用した；脚注９を参照されたい。
１５．Ｃ９からｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートへの変換を、Ｃ１２の合成に関して記載された方法を使用して、調製物Ｐ３におけるＣ３から行った。次いでヨードメタンおよび水素化ナトリウムとの反応によりメチルエーテルを得て、それに続き塩化水素を用いた脱保護により、必要な２−（メトキシメチル）−３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た。
【０４３４】
１６．Ｃ４１と４−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミンおよび炭酸セシウムとの反応、それに続く水酸化リチウムでのエステル加水分解により、｛１−［２−（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸を得た。
【０４３５】
１７．分析ＨＰＬＣの条件。カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：１％から５％のＢ、０．６分にわたり；５％から１００％のＢ、３．４分にわたり；流速：０．８ｍＬ／分。
【０４３６】
１８．Ｃ４１から６−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−アミンの間にＲｕＰｈｏｓを使用したブッフバルト反応、それに続く水酸化リチウムでのエステル加水分解により、｛１−［６−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸を得た。
【０４３７】
１９．Ｃ４１と６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、炭酸セシウム、およびフッ化カリウムとの反応、それに続く水酸化リチウムでのエステル加水分解により、［１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を得た。
【０４３８】
２０．Ｃ４１と２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールとの反応を、Ｃ４２の合成に関して記載された方法を使用して、実施例１におけるＣ４１から行い、エチル［１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸塩を得た。
【０４３９】
２１．必要な３−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを、以下のように合成した：Ｃ２６を、調製物Ｐ３におけるＣ３から、Ｃ１２の合成に関して記載された方法を使用してｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートに変換した。次いでヨードメタンおよび水素化ナトリウムを使用してメチルエーテル形成を行い、続いて塩化水素を用いて保護基を除去した。
【０４４０】
２２．Ｃ４１と５−ブロモ−２−フルオロピリジンとの反応を、実施例４に記載のＣ４１およびＣ４９からのＣ５０の合成に関して記載された方法を使用して実行し、次いで水酸化リチウムでのエステル加水分解により、必要な［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を得た。
【０４４１】
２３．実施例１６においてＣ６０およびＣ６１の合成に関して記載された方法を使用して、５−ブロモピリミジンをＣ５９と反応させた。生成物の成分であるエナンチオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−２、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル）］によって分離した。２番目に溶出するエナンチオマー（ＥＮＴ−２）を、Ｃ６０からＣ６２への変換に関して実施例１６に記載した手順を使用して対応するカルボン酸に酸化して、ＥＮＴ−２から単一のエナンチオマー［トランス−２−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］酢酸を得た。
【０４４２】
２４．このケースにおいて、３−ブロモピリジンを使用し、中間体［トランス−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］酢酸をラセミ化合物として採用した。最終産物のラセミ混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーズのキラルパックＡＤ、１０μｍ；移動相：５５：４５の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して、その成分であるエナンチオマーに分離した。１番目に溶出するエナンチオマーはマイナス（−）の回転を示し、これを実施例５４（ＥＮＴ−１）として割り当て、２番目に溶出するエナンチオマーはプラス（＋）の回転を示し、これを実施例５５（ＥＮＴ−２）として割り当てた。
【０４４３】
２５．中間体エチル［１−（２−シアノピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸塩を、アミン塩基の存在下でのＣ４１と４−クロロピリジン−２−カルボニトリルとの反応によって合成した。
【０４４４】
２６．Ｃ４１と４−ヨード−２−メトキシピリジンとの反応を、Ｃ４２の合成に関して記載された方法を使用して、実施例１におけるＣ４１から行い、エチル［１−（２−メトキシピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸塩を得た。
【０４４５】
２７．Ｃ４１と４−ヨードピリジンとの反応を、Ｃ５０の合成に関して記載された方法を使用して、実施例４におけるＣ４９から行い、次いで水酸化リチウムでのエステル加水分解により、［１−（ピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を得た。
【０４４６】
２８．必要な１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−オールを、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，１’−ビナフタレン−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファン（ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ）、および炭酸セシウムの存在下で、アゼチジン−３−オールおよび２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールから合成した。
【０４４７】
２９．炭酸カリウムの存在下でアゼチジン−３−オールおよび５−ブロモ−１，２，４−チアジアゾールを反応させて、１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−オールを得た。
【０４４８】
３０．テンプレート媒介Ｃ４８を実施例３で示される通りにして合成した。実施例６８〜７５および実施例７８を、実施例４、工程２に記載されるカップリング条件［Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン］を使用して、中間体Ｃ４８を対応する臭化アリールと反応させることによって合成した。
【０４４９】
３１．分析ＨＰＬＣの条件。カラム：ウォーターズのアトランティス（Atlantis）ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：５％から９５％のＢ、４分かけて；次いで９５％で５分まで保持；流速：２ｍＬ／分。
【０４５０】
３２．実施例１６と同じ手順に従って望ましい化合物を調製したが、中間体Ｃ５９のカップリングは、７−ブロモキナゾリンを用いて行った。
３３．分析ＨＰＬＣの条件。カラム：ウォーターズのアトランティスｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：５％のＢで１分まで保持、次いで５％から９５％のＢで４分まで、次いで９５％のＢで５分まで保持；流速：２ｍＬ／分。
【０４５１】
３４．実施例１６と同じ手順に従って望ましい化合物を調製したが、中間体Ｃ５９のカップリングは、ブロモベンゼンを用いて行った。
以下の生物学的アッセイを利用して、本発明の化合物に関するＭ４のＰＡＭ結合親和性を決定した。
生物学的アッセイ
Ｍ４  Ｐａｍ  ｃＡＭＰアッセイ
Ｍ４  ｃＡＭＰアッセイを、ムスカリン様陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の効力および効能を決定するために設計した。プロメガ（Promega）のＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰ技術を用いて発現されたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞において、ヒトＭ４受容体は安定して発現された。
【０４５２】
細胞：１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、５００μｇ／ｍＬのＧ４１８、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ、および１％グルタマックス（Glutamax）を含むＤＭＥＭ含有成長培地中で、ｈＭ４細胞を発現するＨＥＫ２９３  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞を培養した。細胞が８０％〜９０％の密集度に増殖したら、細胞を回収し、３８４の白色ウェルを有するプレート（ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）３５６６６１）中で４０μＬのウェル１つ当たり細胞２５，０００個の密度でシーディングした。プレートを、２４時間後に使用するために３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０４５３】
アゴニストスクリーニングのための化合物の調製：試験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯストック溶液として調製し、次いで３８４ウェルの化合物プレート（マトリックス番号４３２５）に移し、連続的に希釈した。各化合物を、１０種の濃度で実験１回につき２連で試験した。化合物プレートに、最終的なアッセイ濃度の４００倍で０．２μＬ／ウェルのアゴニストをスポットする。化合物単独のアゴニスト応答に対する陽性および陰性対照は、それぞれ１０μＭアセチルコリン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）番号Ａ２６６１）およびＤＭＳＯであった。ＰＡＭ活性を定義するために、アセチルコリンのＥＣ２０も使用した。
【０４５４】
ｃＡＭＰアッセイ：プロメガのＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）試薬（プロメガ番号Ｅ１２９１）を事前に等分した。各実験につきＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）のストック溶液を融解し、８８％ＣＯ２−独立媒体（インビトロジェン（Invitrogen）番号１８０４５０８８）、１０％ウシ胎児血清および２％ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰ試薬ストック溶液を用いて平衡媒体を調製した。ストック溶液を混合した。細胞プレート中の培養培地を捨て、次いで４０μＬ／ウェルの予め温めた平衡媒体で交換し、次いで暗所で室温で２時間インキュベートした。インキュベーション中、アゴニストおよびＥＣ２０のアセチルコリンを含有する刺激媒体を調製した。１．２５％ＤＭＳＯ中の、ｂ−アドレナリン受容体活性のＥＣ８０を示す５０ｎ（ミリの代わりにナノ）Ｍのイソプロテレノール（シグマ番号１６５０４、最終濃度の４００倍）およびＥＣ２０のアセチルコリンを含有するＣＯ２−独立媒体を、ＥＣ０対照にするためのカラム１２を除いて、化合物プレートの全てのカラムに添加した。ＥＣ０対照ウェルには、ＥＣ２０アセチルコリンを含有しない刺激媒体を入れた。この時点で、化合物は、最終的なアッセイ濃度の５倍である。プレートかき混ぜ機を使用してプレートを混合した。２時間のＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）インキュベーションの最後に、アゴニスト、ＥＣ２０のアセチルコリンおよびイソプロテレノールを含有するＣＯ２−独立媒体１０μＬを細胞プレートに添加する。次いで細胞プレートを室温で１０分インキュベートし、次いでエンビジョン（EnVision）プレートリーダー（パーキン・エルマー（Perkin Elmer））を使用して読み取った。
【０４５５】
データ分析：エンビジョンプレートリーダーからデータをエクスポートした。各ウェルの作用のパーセントを、各読取りにつき各プレートにおける陽性および陰性対照の平均値を使用して、具体的に言えば、１００×（化合物−陰性対照）／（ポジティブ対照−陰性対照）を使用して決定した。４−パラメーターロジスティックフィッティングモデルを使用して、化合物の作用パーセントデータに用量応答曲線をフィッティングした。データは、ＥＣ５０およびＥｍａｘとして報告した。ここでＥｍａｘは、フィッティングされた用量応答曲線の最大漸近であった。
【０４５６】
【表７−１】
2019519583.tif 000069
【０４５７】
【表７−２】
2019519583.tif 000070
【０４５８】
【表７−３】
2019519583.tif 000071
【０４５９】
【表７−４】
2019519583.tif 000072
【０４６０】
【表７−５】
2019519583.tif 000073
【０４６１】
【表７−６】
2019519583.tif 000074
【０４６２】
【表７−７】
2019519583.tif 000075
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月4日(2019.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019519583.tif 000080
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から選択され；
ａは、０、１、２、および３から選択される整数であり；
各Ｒ２は、存在する場合、独立して、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から選択され；
ｂは、０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、および−ＮＨ−から選択され、ここでｍは、１および２から選択される整数であり；
Ａは、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜１０員環）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｅは、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（５〜１０員環）ヘテロアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルオキセタニル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルを形成する］
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが、１および２から選択される整数である、請求項１に記載の化合物、もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、シクロプロピルである、請求項３に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、オキセタニル、ジオキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサジニル、およびオキサチアジニルからなる群から選択される（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、（４〜６員環）ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである、請求項５に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｅが、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インタゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、アントラニリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、および１，４−ベンズオキサジニルからなる群から選択される（５〜１０員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
前記ヘテロアリールが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで前記窒素含有ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式Ｉａ：
【化２】
2019519583.tif 000081
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
ａは、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ２は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｂは、０および１から選択される整数であり；
Ｅは、（５〜６員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される］
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｅが、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｉｂ：
【化３】
2019519583.tif 000082
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
ａは、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ２は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｂは、０および１から選択される整数であり；
Ｅは、（５〜６員環）ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３およびＲ４は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される］
の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｅが、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される（５〜６員環）窒素含有ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物もしくはそのＮ−酸化物、または前記化合物もしくは前記Ｎ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、
１−［２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−（２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、
１−［３−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、および
１−（３−クロロ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−［トランス−２−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］エタノン
からなる群から選択される化合物、もしくはそのＮ−酸化物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそのＮ−酸化物の医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはＮ−酸化物、または医薬的に許容される塩の治療有効量、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
患者におけるＭ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害を処置するための方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはＮ−酸化物、または医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１６】
前記Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症または精神病、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害（例えば軽度認知機能障害）、パーキンソン病、パーキンソン病のレボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、ジスキネジア、口内乾燥、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、失禁症、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳のアミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢神経アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｍ４が介在する（またはＭ４が関連する）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である、請求項１５に記載の方法。
【国際調査報告】
2019519583.tif 000083
2019519583.tif 000084
2019519583.tif 000085
2019519583.tif 000086