(57)【要約】  小分子治療剤および有機酸を含む水性懸濁液を含む組成物が記載される。小分子治療剤は塩基であり、室温で約１.０ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有する。有機酸は室温で０.１〜１０の水溶解度を有し、１モルあたり５００グラム未満のモル質量を有し、および／または３.０〜６.５の使用環境における懸濁液のｐＨを維持する。有機酸は小分子治療剤の溶解度を向上させ、化学量論過剰量で存在するとき、有機酸は延長された期間、例えば６か月〜１年間の延長された期間中、緩衝化した環境への小分子治療剤の放出を生じさせる。組成物を含むデバイスおよび処置の方法もまた、記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)室温で１.０ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有し、(ｉｉ)有機塩基である治療剤および(ｉ)室温で０.１〜１０ｇ／Ｌの水溶解度を有し、(ｉｉ)１モルあたり５００グラム未満のモル質量を有し、(ｉｉｉ)治療剤と比較して化学量論(モル濃度)過剰量で存在し、(ｉｖ)少なくとも約３０日の期間、ｐＨ  ３.０〜６.５のその使用環境で懸濁液のｐＨを維持する有機酸を含む水性懸濁液を含む、組成物。
【請求項２】
有機酸の飽和水溶液がプロトン化された治療剤ｐＫａのｐＨとほぼ同等またはそれ未満のｐＨ値を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
期間の最後に、有機酸がその飽和濃度とほぼ同等またはそれを上回る量で存在する、請求項１または２に記載の組成物
【請求項４】
有機酸が治療剤と比較して１０５％〜１０００％の化学量論過剰量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
有機酸が結晶であり、約３７℃を超える融点を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
治療剤が中枢神経系の疾患を処置するために使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
治療剤が抗精神病薬物である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
治療剤がリスペリドン、オランザピン、アセナピン、アリピプラゾールまたはブレクスピプラゾールである、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
水性懸濁液が緩衝液を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
緩衝液がリン酸緩衝食塩水である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
有機酸が芳香族カルボン酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
有機酸が、２５℃〜３７℃の温度で約２ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するカルボン酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
有機酸が、２５℃〜３７℃の温度で、飽和濃度で約２.０〜３.７のｐＨを有するカルボン酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
カルボン酸が、非置換ベンゼン環またはピリジン環に結合したカルボン酸基を有するカルボン酸である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
安息香酸、ピコリン酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸から成る群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
カルボン酸が、ベンゼン環および抗酸化特性を有する１個の電子供与基を有するカルボン酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
カルボン酸がｏ−アニス酸、ｍ−アニス酸，ｐ−アニス酸；ｐ−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)、ｏ−アミノ安息香酸(アントラニル酸)、ｏ−トルイル酸、ｍ−トルイル酸、ｐ−トルイル酸およびサリチル酸から成る群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
カルボン酸が、１個のベンゼン環および抗酸化特性を有する２個の電子供与基を有するカルボン酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
カルボン酸がバニリン酸である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
カルボン酸が、ベンゼン環に結合した少なくとも２個のカルボン酸基を有するカルボン酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２１】
カルボン酸がフタル酸である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
カルボン酸が、ナフタレン環またはキノリン環に結合したカルボン酸基を有するカルボン酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】
カルボン酸が１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸、キナルジン酸、３−キノリンカルボン酸、４−キノリンカルボン酸、５−キノリンカルボン酸、６−キノリンカルボン酸、７−キノリンカルボン酸および８−キノリンカルボン酸から成る群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
カルボン酸が、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルから成る群から選択される電子供与基を有するカルボン酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２５】
カルボン酸が６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、６−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸および８−ヒドロキシ−７−キノリンカルボン酸から成る群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
カルボン酸が、ビフェニル環系に直接結合した１個または２個のカルボン酸基を有するカルボン酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２７】
カルボン酸が２−フェニル安息香酸、３−フェニル安息香酸、４−フェニル安息香酸およびジフェン酸から成る群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
カルボン酸が、カルボン酸部分のヒドロキシル基に加えて１個のさらなる電子供与置換基を有するカルボン酸である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２９】
カルボン酸が４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸、４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルカルボン酸、４’−メチル−４−ビフェニルカルボン酸、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸、４’−メトキシ−４−ビフェニルカルボン酸および４’−メトキシ−２−ビフェニルカルボン酸から成る群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
有機酸が、１〜４個のｓｐ３混成炭素の鎖によりベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環またはキノリン環から分離したカルボン酸官能基を含む有機酸である、請求項１〜１０のいずれか一項の組成物。
【請求項３１】
カルボン酸がフェニル酢酸または３−フェニルプロピオン酸である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
有機酸がカルボン酸基の間に４〜８個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
カルボン酸がアジピン酸(ＣＨ２)４(ＣＯＯＨ)２)、ピメリン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)５ＣＯ２Ｈ)、スベリン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)６ＣＯ２Ｈ)、アゼライン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)７ＣＯ２Ｈ)およびセバシン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)８ＣＯ２Ｈ)から成る群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
有機酸が４〜１０個の炭素を含む不飽和または多不飽和ジカルボン酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
カルボン酸がフマル酸、ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ−ムコン酸、ｃｉｓ,ｔｒａｎｓ−ムコン酸およびｃｉｓ,ｃｉｓ−ムコン酸から成る群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
有機酸がｃｉｓ−ケイ皮酸またはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
カルボン酸がヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキル基から選択される１個または２個の電子供与基を有するｔｒａｎｓ−ケイ皮酸である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
ｔｒａｎｓ−ケイ皮がｏ−クマル酸、ｍ−クマル酸、ｐ−クマル酸、ｏ−メチルケイ皮酸、ｍ−メチルケイ皮酸、ｐ−メチルケイ皮酸；ｏ−メトキシケイ皮酸、ｍ−メトキシケイ皮酸およびｐ−メトキシケイ皮酸およびフェルラ酸から成る群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
有機酸が酸性(ｐＫａ＜８)ＣＨ結合を含む１，３−ジカルボニル化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
有機酸が２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン(メルドラム酸)、シアヌル酸またはバルビツール酸である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
有機酸がイミドである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
イミドがフタルイミドまたは置換フタルイミドである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
置換フタルイミドが少なくとも１個の電子吸引置換基を有する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
有機酸がヒドロキサム酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
ヒドロキサム酸が芳香環に直接結合した１個のヒドロキサム官能基を含む芳香族ヒドロキサム酸である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
芳香環がベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環およびビフェニル環から成る群から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
ヒドロキサム酸がベンズヒドロキサム酸である、請求項４５または４６に記載の組成物。
【請求項４８】
ヒドロキサム酸が、１〜４個の飽和炭素原子の鎖により芳香環から分離した少なくとも１個のヒドロキサム官能基を含むヒドロキサム酸である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４９】
芳香環がベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環およびビフェニル環から成る群から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環またはビフェニル環系に直接結合した２以上のヒドロキサム酸官能基を含むジヒドロキサム酸である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５１】
ヒドロキサム酸がヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキル基から選択される電子供与置換基で置換されたヒドロキサム酸である、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
ヒドロキサム酸が６〜１０個の炭素原子を含む脂肪族ジヒドロキサム酸である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５３】
ヒドロキサム酸がスベロヒドロキサム酸である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
ヒドロキサム酸が６〜１０個の炭素原子を含む不飽和ジヒドロキサム酸である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５５】
有機酸が芳香環およびカルボン酸官能基を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
カルボン酸が３−フェニルプロピオン酸、ケイ皮酸、ケイ皮酸のヒドロキシ誘導体、ケイ皮酸のメトキシ誘導体、ニコチン酸、安息香酸、安息香酸のアミノ誘導体、安息香酸のメトキシ誘導体およびフタル酸。から成る群から選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
ケイ酸のヒドロキシ誘導体がｍ−クマル酸またはｐ−クマル酸である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
ｐ−クマル酸がｔｒａｎｓ−ｐ−クマル酸である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
ケイ酸のメトキシ誘導体がｐ−メトキシケイ皮酸またはｍ−メトキシケイ皮酸である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６０】
安息香酸のアミノ誘導体が２−アミノ安息香酸(アントラニル酸)または４−アミノ安息香酸(パラ−アミノ安息香酸；ＰＡＢＡ)である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６１】
安息香酸のメトキシ誘導体が４−メトキシ安息香酸(ｐ−アニス酸)、ｏ−アニス酸またはｍ−アニス酸である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６２】
小分子治療剤の量が、少なくとも３０日間、治療を提供するのに十分である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
組成物が乾燥形態である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
哺乳動物の皮下埋め込みのために設計される、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の組成物を含むデバイス。
【請求項６５】
(ｉ)少なくとも約３０日の期間、治療効果を提供するために十分な量の小分子治療剤、(ｉｉ)送達期間中、水和されたとき、ｐＨ  ３.０〜６.５のその使用環境において製剤のｐＨを維持する有機酸および(ｉｉｉ)期間中、治療用量の薬剤を提供する放出速度を含む、小分子治療剤の製剤を含むリザーバーを含む埋め込み型デバイス。
【請求項６６】
有機酸の飽和水溶液がプロトン化された治療剤のｐＫａとほぼ同等またはそれ未満のｐＨ値を有する、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６７】
製剤が乾燥形態である、請求項６５に記載のデバイス。
【請求項６８】
製剤が粉剤、錠剤またはフィルム剤である、請求項６６に記載のデバイス。
【請求項６９】
製剤が水溶液の存在下で水和されて水性懸濁液を形成する、請求項６６または請求項６８に記載のデバイス。
【請求項７０】
期間中、小分子治療剤が治療的に有効な効果を提供する速度でデバイスから放出される、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７１】
有機酸が０.１〜１０ｇ／Ｌの水溶解度および３〜６のｐＫａを有する、請求項６５〜７０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７２】
有機酸が約３７℃を超える融点を有する、請求項６５〜７１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７３】
請求項１〜６４のいずれか一項に記載の組成物または請求項６４〜７２のいずれか一項に記載のデバイスを提供することを含む、小分子治療剤の持続送達、制御送達のための方法。
【請求項７４】
請求項１〜６４のいずれか一項に記載の組成物または請求項６４〜７２のいずれか一項に記載のデバイスを提供することを含む、中枢神経系の疾患を処置するために使用される小分子治療剤の持続送達、制御送達のための方法。
【請求項７５】
請求項１〜６４のいずれか一項に記載の組成物または請求項６４〜７２のいずれか一項に記載のデバイスを提供することを含む、精神疾患を処置するための方法。
【請求項７６】
統合失調症を処置するための、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に包含させる２０１６年９月２３日に出願された米国仮出願番号第６２／３９９，０８３号の利益を主張するものである。
【０００２】
本明細書に記載の主題は、小分子治療剤のための組成物および製剤ならびに小分子治療剤の制御送達、持続送達のための組成物および製剤を含む薬物送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
小分子薬物の重要なクラスは、中性ｐＨで乏しい水溶解度を示す。この性質は経口吸収および組織浸透に有利であり得るが、一次薬物放出メカニズムとして受動拡散に頼る注射可能なまたは埋め込み型持続送達系の開発を困難にし；例えば、低い溶解度は、薬物の水性懸濁液を含むリザーバーからの適切な流出を生じさせるために十分な濃度勾配を生み出すことができない。多くの不溶性薬物は弱い有機塩基(すなわち、少なくとも１個の一級、二級もしくは三級アミン、アニリンまたはアミジンのような官能基を含む分子)であり、それらの水溶解度はプロトン化により(すなわち、塩に変換されるとき)改善される。しかしながら、このような塩は不安定であり、プロトン化された薬物のｐＫａに近いまたはそれを超えるｐＨで加水分解を受けやすい。製剤からの薬物の流出が、生理液からの緩衝種の流入と結びつかなければならないため、この過程がインプラントまたはデポーによる拡散介在薬物送達系を困難にする。弱い有機塩基である小分子治療薬の持続送達および制御送達に関連するこれらおよびその他の複雑な要因に対処する組成物およびデバイスが必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
以下に記載され、説明されるその態様および実施態様は典型的および例示的なものであることを意図し、範囲を限定するものではない。
【０００５】
ある態様において、水性懸濁液を含む組成物が提供される。水性懸濁液は、(ｉ)室温で約２０ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有し、(ｉｉ)少なくとも約３０日の期間、ｐＨ  ３〜６．５のその使用環境における懸濁液のｐＨを維持する化学量論過剰量の有機酸と結合する、(ｉ)室温で１ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有し、(ｉｉ)弱塩基である(すなわち、ｐＫａ  ６〜９の共役酸を有する)小分子治療剤を含む。
【０００６】
別の態様において、水性懸濁液を含む組成物が提供される。水性懸濁液は、(ｉ)室温で０.１〜１０ｇ／Ｌの水溶解度を有し；(ｉｉ)１モルあたり５００グラム未満の分子量を有し；(ｉｉｉ)少なくとも約３０日の期間、ｐＨ  ３〜６．５のその使用環境における懸濁液のｐＨを維持する化学量論過剰量の有機酸と結合する、(ｉ)室温で１ｇ／Ｌより低い水溶解度を有し、(ｉｉ)弱塩基である(すなわち、ｐＫａ  ６〜９の共役酸を有する)小分子治療剤を含む。
【０００７】
別の態様において、水性懸濁液を含む組成物が提供される。水性懸濁液は、(ｉ)室温で２０ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有し、(ｉｉ)少なくとも約３０日の期間、プロトン化された薬物のｐＫａと同等またはそれ未満であるその使用環境における懸濁液のｐＨを維持する化学量論過剰量の有機酸と結合する、(ｉ)室温で１ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有し、(ｉｉ)プロトン化によってより可溶性になる小分子治療剤を含む。
【０００８】
別の態様において、水性懸濁液を含む組成物が提供される。水性懸濁液は、(ｉ)室温で０.１〜１０ｇ／Ｌの水溶解度を有し；(ｉｉ)１モルあたり５００グラム未満の分子量を有し；(ｉｉｉ)少なくとも約３０日の期間、プロトン化された薬物のｐＫａと同等またはそれ未満のその使用環境における懸濁液のｐＨを維持する化学量論過剰量の有機酸と結合する、(ｉ)室温で１ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有し、(ｉｉ)プロトン化によってより可溶性になる小分子治療剤を含む。
【０００９】
ある実施態様において、水性懸濁液は小分子治療剤および有機酸を含む不均一混合物であり、ここで有機酸は十分に溶解し、一定期間中、その使用環境における不均一溶液のｐＨを生理学的ｐＨ(約７.４)と同等またはそれ未満の値で維持する。ある実施態様において、使用環境はインビボである。別の実施態様において、使用環境は３７℃で維持された放出媒体のインビトロである。
【００１０】
ある実施態様において、有機酸は期間の最後に、その飽和濃度とほぼ同等またはそれを上回る量で存在する。
【００１１】
別の実施態様において、有機酸は治療剤と比較して約１０５％〜１０００％の範囲の化学量論(モル濃度)量で存在するが、１０，０００％ほど多くてよい。他の実施態様において、モル基準における有機酸は組成物中の治療剤の量より１１０％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％多い。
【００１２】
別の実施態様において、有機酸は結晶であり、約３７℃を超える融点を有する。
【００１３】
さらに別の実施態様において、小分子治療剤は抗精神病薬物である。
【００１４】
他の実施態様において、抗精神病薬物はリスペリドン、オランザピン、パリペリドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾールまたはアセナピンである。
【００１５】
ある実施態様において、水性懸濁液は水性緩衝溶液のような水をベースとする溶液中に懸濁した有機酸を含む、またはそれを用いて製造される。
【００１６】
別の実施態様において、水性懸濁液は治療剤と有機酸で先に形成された塩を含み、またはそれを用いて製造され、ここで酸は化学量論(モル濃度)過剰量で存在する。
【００１７】
別の実施態様において、治療剤および化学量論(モル濃度)過剰量の有機酸をメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、２−ブタノンまたは酢酸エチルのような極性有機溶媒への溶解により十分に混合し、中間溶液を濃縮乾固させる。
【００１８】
ある実施態様において、有機酸は芳香族カルボン酸である。ある実施態様において、典型的な有機酸は、非置換ベンゼン環またはピリジン環に結合したカルボン酸基を有する有機酸である。ある実施態様において、カルボン酸は安息香酸、ピコリン酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸から成る群から選択される。
【００１９】
別の実施態様において、カルボン酸はベンゼン環および１個の電子供与基有するカルボン酸である。別の実施態様において、カルボン酸は抗酸化特性を有する。
【００２０】
さらに別の実施態様において、カルボン酸はｏ−アニス酸、ｍ−アニス酸、ｐ−アニス酸、ｐ−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)、ｏ−アミノ安息香酸(アントラニル酸)、ｏ−トルイル酸、ｍ−トルイル酸、ｐ−トルイル酸およびサリチル酸から成る群から選択される。
【００２１】
別の実施態様において、カルボン酸はベンゼン環および２個の電子供与基を有するカルボン酸である。別の実施態様において、カルボン酸は抗酸化特性を有する。ある実施態様において、および例として、カルボン酸はバニリン酸である。
【００２２】
さらに別の実施態様において、カルボン酸はベンゼン環に結合した少なくとも２個のカルボン酸基を有するカルボン酸である。ある実施態様において、および例として、カルボン酸はフタル酸である。
【００２３】
さらに別の実施態様において、カルボン酸はナフタレン環またはキノリン環に結合したカルボン酸基を有するカルボン酸である。ある実施態様において、および例として、カルボン酸は１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸、キナルジン酸、３−キノリンカルボン酸、４−キノリンカルボン酸、５−キノリンカルボン酸、６−キノリンカルボン酸、７−キノリンカルボン酸および８−キノリンカルボン酸から成る群から選択される。
【００２４】
別の実施態様において、カルボン酸はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルから成る群から選択される電子供与基を有する芳香環を含む。ある実施態様において、および例として、カルボン酸は６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、６−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸および８−ヒドロキシ−７−キノリンカルボン酸から成る群から選択される。
【００２５】
さらに別の実施態様において、カルボン酸はビフェニル環系に直接結合した１個または２個のカルボン酸基を有するカルボン酸である。ある実施態様において、および例として、カルボン酸は２−フェニル安息香酸、３−フェニル安息香酸、４−フェニル安息香酸およびジフェン酸から成る群から選択される。
【００２６】
さらに別の実施態様において、カルボン酸は、カルボン酸部分のヒドロキシル基に加えて１個のさらなる電子供与置換基を有するカルボン酸である。ある実施態様において、および例として、カルボン酸は４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸、４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルカルボン酸、４’−メチル−４−ビフェニルカルボン酸、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸、４’−メトキシ−４−ビフェニルカルボン酸および４’−メトキシ−２−ビフェニルカルボン酸から成る群から選択される。
【００２７】
さらに別の実施態様において、カルボン酸は１〜４個の飽和炭素原子の鎖によりベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環またはキノリン環から分離したカルボン酸官能基を有するカルボン酸である。ある実施態様において、および例として、カルボン酸はフェニル酢酸または３−フェニルプロピオン酸である。
【００２８】
別の実施態様において、カルボン酸は、カルボン酸基を分離する４〜８個の炭素鎖を有する脂肪族ジカルボン酸である。ある実施態様において、および例として、カルボン酸はアジピン酸((ＣＨ２)４(ＣＯＯＨ)２)、ピメリン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)５ＣＯ２Ｈ)、スベリン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)６ＣＯ２Ｈ)、アゼライン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)７ＣＯ２Ｈ)およびセバシン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)８ＣＯ２Ｈ)から成る群から選択される。
【００２９】
別の実施態様において、カルボン酸は４〜１０個の炭素を含む不飽和または多不飽和ジカルボン酸である。ある実施態様において、および例として、カルボン酸はフマル酸、ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ−ムコン酸、ｃｉｓ,ｔｒａｎｓ−ムコン酸およびｃｉｓ,ｃｉｓ−ムコン酸から成る群から選択される。
【００３０】
他の実施態様において、カルボン酸はｃｉｓ−ケイ皮酸またはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸である。さらなる他の実施態様において、カルボン酸はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキル基から選択される１個または２個の電子供与基を有するｔｒａｎｓ−ケイ皮酸である。さらなる他の実施態様において、ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸はｏ−クマル酸、ｍ−クマル酸、ｐ−クマル酸、ｏ−メチルケイ皮酸、ｍ−メチルケイ皮酸、ｐ−メチルケイ皮酸、ｏ−メトキシケイ皮酸、ｍ−メトキシケイ皮酸、ｐ−メトキシケイ皮酸およびフェルラ酸から成る群から選択される。
【００３１】
ある実施態様において、有機酸はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮおよびＮＯ２から選択される約２〜５個の電子吸引基で置換されたフェノールまたはナフトールである。ある実施態様において、および例として、有機酸はペンタフルオロフェノールまたは２，４−ジニトロフェノールである。
【００３２】
別の実施態様において、有機酸は酸性(ｐＫａ＜８)ＣＨ結合を含む１，３−ジカルボニル化合物である。ある実施態様において、および例として、有機酸は２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン(メルドラム酸)、シアヌル酸またはバルビツール酸。
【００３３】
さらに別の実施態様において、有機酸はイミドである。ある実施態様において、および例として、イミドはフタルイミドまたは置換フタルイミドである。別の実施態様において、置換フタルイミドは少なくとも１個の電子吸引置換基を有する。
【００３４】
さらに別の実施態様において、有機酸はヒドロキサム酸である。ある実施態様において、および例として、ヒドロキサム酸は芳香環に直接結合したヒドロキサム官能基を含む芳香族ヒドロキサム酸である。ある実施態様において、芳香環はベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノロン環およびビフェニル環から成る群から選択される。さらに別の実施態様において、ヒドロキサム酸はベンズヒドロキサム酸である。さらに別の実施態様において、ヒドロキサム酸は１〜４個のｓｐ３混成炭素原子の鎖により芳香環から分離したヒドロキサム官能基を含むヒドロキサム酸である。
【００３５】
さらに別の実施態様において、芳香環はベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環およびビフェニル環から成る群から選択される。
【００３６】
さらに別の実施態様において、ヒドロキサム酸はベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環またはビフェニル環系に直接結合した２以上のヒドロキサム酸官能基を含むジヒドロキサム酸である。
【００３７】
他の実施態様において、ヒドロキサム酸はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキル基から選択される電子供与置換基を有する芳香環を含む。
【００３８】
他の実施態様において、ヒドロキサム酸は６〜１０個の炭素原子を含む脂肪族ジヒドロキサム酸である。
【００３９】
ある実施態様において、ヒドロキサム酸はスベロヒドロキサム酸である。
【００４０】
他の実施態様において、ヒドロキサム酸は６〜１０個の炭素原子を含む不飽和ジヒドロキサム酸である。
【００４１】
別の実施態様において、芳香族カルボン酸は３−フェニルプロピオン酸、ケイ皮酸、ケイ皮酸のヒドロキシ誘導体、ケイ皮酸のメトキシ誘導体、ニコチン酸、安息香酸、安息香酸のアミノ誘導体、安息香酸のメトキシ誘導体およびフタル酸から成る群から選択される。
【００４２】
さらに別の実施態様において、ケイ酸のヒドロキシ誘導体はｍ−クマル酸またはｐ−クマル酸である。
【００４３】
さらなる他の実施態様において、ｐ−クマル酸はｔｒａｎｓ−ｐ−クマル酸である。
【００４４】
他の実施態様において、ケイ酸のメトキシ誘導体はｐ−メトキシケイ皮酸またはｍ−メトキシケイ皮酸である。
【００４５】
さらなる他の実施態様において、安息香酸のアミノ誘導体はｏ−アミノ−安息香酸(アントラニル酸)または４−アミノ安息香酸(パラ−アミノ安息香酸；ＰＡＢＡ)である。
【００４６】
別の実施態様において、安息香酸のメトキシ誘導体は４−メトキシ安息香酸(ｐ−アニス酸)、ｏ−アニス酸またはｍ−アニス酸である。
【００４７】
ある実施態様において、組成物は乾燥形態である。別の実施態様において、組成物は乾燥形態であり、その使用環境にあるとき、イン・サイチュで水和される。
【００４８】
別の態様において、本明細書に記載の組成物を含むデバイスが提供される。該デバイスは哺乳動物への皮下埋め込みのために設計される。
【００４９】
別の態様において、埋め込み型デバイスが提供される。該デバイスは、(ｉ)少なくとも約３０日の送達期間中、治療効果を提供する速度で、実質的に小分子治療剤の零次放出を提供するための量の小分子治療剤および(ｉｉ) (ａ)送達期間中、ｐＨ  ３.０〜６.５のその使用環境において水和されたとき、製剤のｐＨを維持し；(ｂ)治療剤と比較して化学量論(モル濃度)より過剰に存在し、(ｃ)水和されたとき、送達期間の終点で、製剤におけるその飽和濃度とほぼ同等またはそれを上回る量で存在する有機酸を含む小分子治療剤の製剤を含む、リザーバーを含む。
【００５０】
別の態様において、埋め込み型デバイスが提供される。該デバイスは、(ｉ)少なくとも約３０日の送達期間中、治療効果を提供する速度で、実質的に小分子治療剤の零次放出を提供するための量の小分子治療剤および(ｉｉ) (ａ)送達期間中、プロトン化された薬物と同等またはそれ未満のｐＫａにおいて水和されたとき、製剤のｐＨを維持し；(ｂ)治療剤と比較して化学量論(モル濃度)過剰量で存在し、(ｃ)水和されたとき、送達期間の終点で、製剤におけるその飽和濃度とほぼ同等またはそれを上回る量で存在する有機酸を含む小分子治療剤の製剤を含む、リザーバーを含む。
【００５１】
ある実施態様において、製剤は乾燥形態である。様々な実施態様において、および例として、製剤は粉剤、錠剤またはフィルム剤；または２以上の粉剤、錠剤またはフィルム剤の混合物である。
【００５２】
別の実施態様において、製剤は水溶液の存在下で水和して水性懸濁液を形成する。ある実施態様において、水溶液はインビボ流体である。
【００５３】
別の実施態様において、小分子治療剤は期間中に治療効果を提供する速度で、デバイスから放出される。
【００５４】
さらに別の実施態様において、有機酸は室温で約２０ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有する。さらに別の実施態様において、有機酸は室温で０.１〜１０ｇ／Ｌの水溶解度および１モルあたり５００グラム未満のモル質量を有する。
【００５５】
別の実施態様において、有機酸は室温で約２０ｇ／Ｌ未満の水溶解度および３〜６のｐＫａを有する。別の実施態様において、有機酸は室温で０.１〜１０ｇ／Ｌの水溶解度、１モルあたり５００グラム未満のモル質量および３〜６のｐＫａを有する。
【００５６】
別の実施態様において、それぞれが室温で０.１〜１０ｇ／Ｌの水溶解度、１モルあたり５００グラム未満のモル質量および３〜６のｐＫａを有する２以上の有機酸が組み合わせて使用される。
【００５７】
さらに別の実施態様において、有機酸は約３７℃より高い融点を有する。
【００５８】
別の態様において、小分子治療剤の持続送達、制御送達のための方法が提供される。該方法は本明細書に記載の組成物またはデバイスを提供することを含む。いくつかの実施態様において、該方法は、例えば皮下埋め込みによりデバイスを投与することをさらに含む。
【００５９】
別の態様において、本明細書に記載の組成物またはデバイスを提供することを含む、抗精神病薬物の持続送達、制御送達のための方法が提供される。いくつかの実施態様において、該方法は、例えば皮下埋め込みによりデバイスを投与することをさらに含む。
【００６０】
別の態様において、本明細書に記載の組成物またはデバイスを提供することを含む、統合失調症または双極性障害を処置するための維持療法のための方法が提供される。いくつかの実施態様において、該方法は、例えば皮下埋め込みによりデバイスを投与することをさらに含む。
【００６１】
上記の典型的な態様および実施態様に加えて、図面の参照によりおよび以降の記載の試験により、さらなる態様および実施態様が明らかになる。
【００６２】
本発明の方法、デバイスおよび組成物などのさらなる実施態様は、以降の記載、図面、実施例および特許請求の範囲から明らかである。前記および以降の記載から理解され得るように、本明細書に記載の各々および全ての特徴、およびこのような特徴の各々および全ての２以上の組合せは本明細書の範囲内に含まれるが、但し、このような組合せに含まれる特徴は互いに相反するものではない。さらに、任意の特徴または特徴の組合せは、本発明の任意の実施態様から特定的に除外され得る。特に、添付の実施例および図面とともに考慮されるとき、本発明のさらなる態様および利点が説明される。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１Ａ−Ｂ】組立てた形態(図１Ａ)および組立てていない形態(図１Ｂ)の薬物送達デバイスの説明図。
【００６４】
【図１Ｃ−Ｆ】組立てた形態の断面図(図１Ｃ)および分解組立図(図１Ｄ)、および組立てたときの等角図における末端キャップ組立部品(図１Ｅ)を示す、第一の典型的な薬物送達デバイスの部分を示す。図１Ｆはキャップ組立部品のみの等角図を示す。番号付けした部分組立品の構成要素は１＝キャップ、２＝多孔質膜、３＝シール、４＝リテンションリングおよび５＝薬物デバイスリザーバーである。
【００６５】
【図１Ｇ−Ｋ】組立てた形態(図１Ｇ)の断面図および等角図(図１Ｈ)、および組立てたときの等角図(図１Ｉ)における末端キャップ組立部品(図１Ｅ)を示す、第二の典型的な薬物送達デバイスの部分を示す。図１Ｊ〜１Ｋはキャップ組立部品のみの等角図を示す。番号付けした部分組立品の構成要素は１＝キャップ、２＝多孔質膜、３＝シール、４＝薬物送達デバイスリザーバーおよび５＝リテンションリングである。
【００６６】
【図２】リスペリドン／ＰＡＢＡのモル比が１：１(菱形)；１：１.５(四角)；１：２(黒塗り円)；および５０％まで減少した膜表面領域で１：２(白抜き円)でのリスペリドンと４−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)から成る不均一性水性製剤を含む薬物送達デバイスからのリスペリドンの累積放出を、時間(日)の関数としてミリグラム(ｍｇ)で示す。
【００６７】
【図３Ａ】オランザピン／有機酸のモル比が１：１.５でのオランザピンと４−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ、四角)またはｐ−トルイル酸(菱形)から成る、または対照として酸を含まない(円)不均一性水性製剤をデバイスリザーバー中に含む薬物送達デバイスからのオランザピンの累積放出を、時間(日)の関数としてミリグラム(ｍｇ)で示す。
【００６８】
【図３Ｂ】オランザピン／有機酸のモル比が２：１でのオランザピンと４−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ、＊)またはｐ−トルイル酸(三角)から成る、または対照として酸を含まない(四角)不均一性水性製剤をデバイスリザーバー中に含む薬物送達デバイスからのオランザピンの累積放出を、時間(日)の関数としてミリグラム(ｍｇ)で示す。
【００６９】
【図４】リスペリドンと４−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ、円)またはセバシン酸(菱形)の水性製剤をデバイスリザーバー中に含む皮下埋め込み型薬物送達デバイスからのリスペリドンの血漿濃度を、時間(日)の関数としてｎｇ／ｍＬで示す。
【００７０】
【図５】種々のリスペリドン塩(ＰＡＢＡ、四角；テレフタル酸塩、菱形；セバシン酸塩、白抜き菱形；バニリン酸塩、三角；馬尿酸塩、ｘ印；ヒドロキシフェニルプロピオン酸塩、白抜き円；尿酸塩、黒塗り円)についての累積インビトロ放出(受容媒体に放出された全リスペリドンのパーセントとして表される)を示すグラフ。
【００７１】
【図６】組成物に使用される有機酸、テレフタル酸、尿酸、セバシン酸、バニリン酸、ヒドロキシフェニルプロピオン酸、馬尿酸およびＰＡＢＡの水溶解度(ｍｇ／ｍＬ)の関数としての、実施例５(図５)の試験において１５日で放出されるリスペリドンのパーセントのグラフ。
【００７２】
【図７】組成物に使用される有機酸、テレフタル酸、尿酸、セバシン酸、バニリン酸、ヒドロキシフェニルプロピオン酸、馬尿酸およびＰＡＢＡのｐＨ(水溶液における飽和濃度でのｐＨ)の関数としての、実施例５(図５)の試験において１５日で放出されるリスペリドンのパーセントのグラフ。
【００７３】
詳細な説明
Ｉ.定義
多様な態様を以降により詳細に示す。しかしながら、このような態様は多くの異なる形態で具現化されてよく、本明細書において説明される実施態様を限定するものとして理解されるべきではなく；むしろ、これらの実施態様は本開示が詳細かつ完全であるように提供され、当業者にその範囲を十分に伝達する。
【００７４】
数値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間の各値およびその範囲内の任意の他の示されたまたは間の値は開示の範囲内に包含されることが意図される。例えば、１ｍｇ〜８ｍｇの範囲が示されたならば、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇおよび７ｍｇならびに１ｍｇより大きいまたはそれと等しい値の範囲および８ｍｇ未満またはそれと等しい範囲もまた明確に開示される。
【００７５】
単数形「ある(ａ)」、「ある(ａｎ)」および「その(ｔｈｅ)」は、文脈により明確に示されない限り、複数の参照対象を含む。従って、例えば、「ポリマー」との記載は、単一ポリマーおよび２以上の同一または異なるポリマーを含み、「賦形剤」との記載は単一の賦形剤および２以上の同一または異なる賦形剤を含むなどである。
【００７６】
単語「約」は、値の直前に位置するとき、その値のプラスマイナス１０％の範囲を意味する。例えば、文脈により明確に示されない限り、またはこのような理解と矛盾しない限り「約５０」は４５〜５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００〜２７，５００を意味するなどである。例えば、「約４９、約５０、約５５」のような数値の一覧において、「約５０」は前後の値の間隔の半分未満に及ぶ範囲、例えば４９.５より大きい値から５２.５未満の範囲を意味する。さらに、語句「約(値)未満」または「約(値)より大きい」は、本明細書において提供される用語「約」の定義の観点から理解されるべきである。
【００７７】
本発明の組成物は、開示される成分を含み得る、本質的にそれらから成り得る、またはそれらから成り得る。
【００７８】
特に断らない限り、全ての割合、一部および比は組成物の全重量に基づき、実施される全ての測定は約２５℃で実施される。
【００７９】
語句「薬学的に許容される」は、−−健全な医学的判断の範囲で−−過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答もしくは他の問題または合併症なしにヒトおよび／または他の哺乳動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的な利益／リスク比と釣り合った化合物、塩、組成物、投与形態などを示すために本明細書において使用される。いくつかの態様において、「薬学的に許容される」は、哺乳動物(例えば、動物)、およびより具体的にはヒトにおける使用について連邦または州政府の規制当局により承認されている、または米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
【００８０】
本明細書において、用語「処置する(treating)」は、化合物または組成物を与えられていない対象と比較した対象における医学的状態(例えば、統合失調症、双極性障害)の症状の頻度を減少させる、またはその発症を遅らせる小分子の投与方法を示すために使用される。これは、対象の状態を改善するまたは安定化する方法(例えば、統合失調症症状を制御すること)で症状、臨床的徴候および症状の基礎にある病態を逆転させる、減少させるまたは停止させることを含み得る。
【００８１】
範囲によってまたは何らかの同様の方法で請求され得る任意のこのようなグループの個々のメンバーを、グループ内の部分的範囲または部分的範囲の組合せを含み、条件付けで除外するまたは除く権利を保有することにより、如何なる理由があっても、本発明の全てに満たない範囲が請求され得る。さらに、任意の個々の置換基、アナログ、化合物、リガンド、構造もしくはそれらのグループまたは請求されるグループの任意のメンバーを条件付けで除外するまたは除くことにより、本発明の全てに満たない範囲が請求され得る。
【００８２】
本発明を通じて、種々の特許、特許出願および刊行物が参照される。その全体におけるこれらの特許、特許出願および刊行物の開示は、本開示の日付において当業者に知られている技術常識をより完全に述べるために、参照により本開示に包含させる。引用される特許、特許出願および刊行物と本開示の間に何らかの矛盾が存在する場合、本開示が支配する。
【００８３】
便宜のために、本明細書、実施例および特許請求の範囲において使用される特定の用語をここでまとめる。特に定義されない限り、本発明において使用される全ての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同一の意義を有する。
【００８４】
ＩＩ．小分子治療剤の溶解度を向上させるための製剤
ある態様において、組成物または製剤であって、小分子治療剤が一部可溶性の有機酸の使用により可溶化され、長時間、デバイスまたは薬物送達プラットホームからの治療剤の送達が改善される組成物または製剤である。ある実施態様において、組成物は水性懸濁液またはスラリーである。別の実施態様において、組成物は不均一性もしくは非画一性混合物または溶液である。いくつかの実施態様において、溶液または混合物は水性混合物または水性不均一混合物であり得る。別の実施態様において、組成物は乾燥形態(例えば、凍結乾燥、スプレードライ、乾燥など)である。これらの種々の実施態様において、組成物は次の：(ｉ)室温(例えば、約２５℃)で約２０ｇ／Ｌ未満または約０.１〜１０ｇ／Ｌの水溶解度；(ｉｉ)１モルあたり５００グラム未満のモル質量；(ｉｉｉ)治療剤と比較して化学量論(モル濃度)過剰量で存在すること；および(ｉｖ)少なくとも約３０日の期間、プロトン化された治療剤のｐＫａとほぼ同等またはそれ未満の使用環境における懸濁液(または溶液)のｐＨを維持することの１以上を有するブレンステッド塩基またはルイス塩基および有機酸として機能し得る小分子治療剤を含む。組成物は水性液体、例えば水、緩衝液または水溶媒混合物をさらに含み得る。組成物が乾燥形態である実施態様において、水性液体は、その使用環境において、イン・サイチュで組成物を水和する。
【００８５】
上記のように、本明細書に記載される製剤は、持続期間中の送達を可能にするための小分子治療剤の溶解度を提供する。ある実施態様において、持続期間は少なくとも約２週間から約６か月を意図する。別の実施態様において、持続期間は少なくとも約２週間または少なくとも約３週間または少なくとも約４週間〜約６か月または約４か月または約３か月を意図する。別の実施態様において、持続期間は少なくとも少なくとも約１５日、または少なくとも約２１日、または少なくとも約３０日、または少なくとも約４５日、または少なくとも約６０日を意図する。別の実施態様において、持続期間は少なくとも約６か月、または９か月、または１２か月を意図する。
【００８６】
上記のように、本明細書に記載される製剤は、一定期間中、その使用環境において製剤の特定のｐＨを維持することにより、小分子治療剤の溶解度を一部向上させる。ある実施態様において、使用環境はインビボである。例えば、製剤はインビボに埋め込まれる薬物送達デバイスの一部であり得て、このようなデバイスのいくつかの例が下に提供される。別の実施態様において、使用環境は約３７℃に維持された放出媒体におけるインビトロである。
【００８７】
組成物の成分、すなわち小分子治療剤および有機酸を、以降に記載する。
【００８８】
Ａ．小分子治療剤
ある実施態様において、組成物室温で１.０ｇ／Ｌ未満の水溶解度を有し、(ｉｉ)有機塩基である小分子治療剤を含む。ある実施態様において「小分子」との記載は２，０００ダルトン以下の分子量を有する生物学的に活性な分子に対するものであり、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド治療剤と区別して小分子薬物(治療剤)の文脈において一般に使用される。別の実施態様において、小分子は１，０００ダルトン以下または５００ダルトン以下の分子量を有する。他の実施態様において、小分子の分子量は１０〜２０００ダルトン、１０〜１０００ダルトン、１０〜５００ダルトン、５０〜２０００ダルトン、５０〜１０００ダルトン、５０〜５００ダルトン、１００〜２０００ダルトン、１００〜１０００ダルトンまたは１００〜５００ダルトンである。
【００８９】
企図される小分子治療剤は、限定されないが、弱い有機塩基(すなわち、６〜９または５〜９のｐＫａを有する共役酸を有する)であり、ヒトに埋め込まれる送達デバイスに３０〜６０日用量が含まれ得るような効能である薬剤を含む。
【００９０】
例として、一級、二級もしくは三級アミン、アニリンもしくはアニリン誘導体、またはアミジン官能基を含む治療剤が有機塩基である小分子治療剤として企図される。これらの官能基の１以上を含む構造を有する治療剤が企図されると理解される。アニリン誘導体の例は、フェニル基が、例えば、メチル基(トルイジジン)、塩素のようなハロゲン塩素(２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、４−クロロアニリン)、アミノ基(４−アミノ安息香酸または２−アミノ安息香酸または３−アミノ安息香酸)、ニトロ基(例えば、２−、３−、または４−ニトロアニリン)および他の多くのもので置換されたアニリンのアナログを含む。
【００９１】
ある実施態様において、小分子治療剤は非定型抗精神病薬を含む抗精神病薬物である。別の実施態様において、小分子治療剤中枢神経系の疾患を処置する活性を有する。典型的な薬剤は、限定されないが、リスペリドン、オランザピン、アセナピン、アリピプラゾールまたはブレクスピプラゾールを含む。
【００９２】
ある実施態様において、小分子薬物は、ｉ)生理学的ｐＨ(約７.４)で水溶性が乏しく、ｉｉ)ブレンステッド塩基またはルイス塩基として機能する。下に記載するように、水性液体およびｉ)２５℃で０.１〜１０ｇ／Ｌの間または２０ｇ／Ｌ以下の水溶解度を有し、ｉｉ)薬物および生理学的緩衝液の存在下で少なくとも一部を溶解する化学量論過剰量の有機酸の存在下で、懸濁液またはスラリーは、プロトン化された薬物のｐＫａとほぼ同等またはそれ未満のｐＨ(水性画分中)で製造される。
【００９３】
Ｂ．有機酸
小分子治療剤に加えて、組成物は有機酸または有機酸の組合せを含む。有機酸は１以上の次の特徴：(ｉ)室温で０.１〜１０ｇ／Ｌの間約２０ｇ／Ｌ未満の水溶解度；(ｉｉ)１モルあたり５００グラム未満のモル質量；(ｉｉｉ)治療剤と比較して化学量論過剰量で存在する；および(ｉｖ)少なくとも約３０日の期間、その使用環境における懸濁液または溶液のｐＨをプロトン化された小分子治療剤のｐＫａとほぼ同等またはそれ未満に維持する、を有するものである。上記のように、組成物は小分子治療剤の溶解度を向上させ、長期間の持続放出を提供する薬物送達プラットホームにおける組成物の使用を可能にする。過剰(治療剤と比較して化学量論ベースで)の酸は、薬理学的に活性な塩の加水分解を他の方法で引き起こす生理学的緩衝種を妨害する。組成物における使用のための有機酸の例を、以降に記載する。
【００９４】
第一の実施態様において、有機酸はカルボン酸である。その例は、カルボン酸基が芳香環に直接結合した芳香族カルボン酸を含む。例えば、芳香族カルボン酸は、非置換ベンゼンまたはピリジン環に結合した１個のカルボン酸基を有し得る。例は、安息香酸、ピコリン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸を含む。別の例において、芳香族カルボン酸は、ベンゼン環および１個の抗酸化特性を有する電子供与基を有するカルボン酸である。具体的な例は、ｏ−アニス酸、ｍ−アニス酸、ｐ−アニス酸、ｐ−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)、ｏ−アミノ安息香酸(アントラニル酸)、ｏ−トルイル酸、ｍ−トルイル酸、ｐ−トルイル酸およびサリチル酸を含む。
【００９５】
さらに別の例において、芳香族カルボン酸は、単一のベンゼン環および２個の抗酸化特性を有する電子供与基を有し得る。具体的な例は、バニリン酸である。さらに別の例において、芳香族カルボン酸はベンゼン環に結合した２以上のカルボン酸基を有するカルボン酸である。具体的な例は、フタル酸である。
【００９６】
別の例において、芳香族カルボン酸は、ナフタレンまたはキノリン環に結合した１個のカルボン酸基を含むカルボン酸である。例は、１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸、キナルジン酸、３−キノリンカルボン酸、４−キノリンカルボン酸、５−キノリンカルボン酸、６−キノリンカルボン酸、７−キノリンカルボン酸および８−キノリンカルボン酸。ナフタレンまたはキノリン環に結合した１個のカルボン酸基を有する、このタイプの酸のさらなる分類は、さらなる電子供与基、例えばヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはアルキル基を含む酸を含む。この分類の酸の例は、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、６−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、８−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸、８−ヒドロキシ−７−キノリンカルボン酸および各々の異性体を含む。
【００９７】
別の典型的な実施態様において、カルボン酸は、ナフタレンまたはキノリン環に結合した１個のカルボン酸基およびカルボン酸部分におけるヒドロキシル基に加えて電子供与置換基を含むカルボン酸である。例は、４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸、４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルカルボン酸、４’−メチル−４−ビフェニルカルボン酸、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸、４’−メトキシ−４−ビフェニルカルボン酸および４’−メトキシ−２−ビフェニルカルボン酸を含む。
【００９８】
別の典型的な実施態様において、酸は、ナフタレンまたはキノリン環に結合した２個または３個のカルボン酸基を有するジカルボン酸またはトリカルボン酸である。例は、１，４−ナフタレンジカルボン酸および２，６−ナフタレンジカルボン酸を含む。
【００９９】
別の典型的な実施態様において、カルボン酸は、ビフェニル環系に直接結合した１個または２個のカルボン酸基を有するカルボン酸である。例は、２−フェニル安息香酸、３−フェニル安息香酸、４−フェニル安息香酸およびジフェン酸を含む。
【０１００】
別の典型的な実施態様において、カルボン酸は、１〜４個の飽和炭素原子鎖により、ベンゼン、ピリジン、ナフタレンまたはキノリン環から分離したカルボン酸官能基を有するカルボン酸である。この実施態様における酸の例は、フェニル酢酸および３−フェニルプロピオン酸を含む。
【０１０１】
別の典型的な実施態様において、カルボン酸は、アジピン酸((ＣＨ２)４(ＣＯＯＨ)２)、ピメリン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)５ＣＯ２Ｈ)、スベリン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)６ＣＯ２Ｈ)、アゼライン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)７ＣＯ２Ｈ)およびセバシン酸(ＨＯ２Ｃ(ＣＨ２)８ＣＯ２Ｈ)のような、６〜１０個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸である。
【０１０２】
別の典型的な実施態様において、カルボン酸は、４〜１０個の炭素を含む不飽和または多不飽和ジカルボン酸である。この実施態様における酸の例はフマル酸、ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ−ムコン酸、ｃｉｓ,ｔｒａｎｓ−ムコン酸およびｃｉｓ,ｃｉｓ−ムコン酸を含む。
【０１０３】
別の典型的な実施態様において、カルボン酸はｃｉｓ−ケイ皮酸またはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸である。ある実施態様において、ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸はヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはアルキル基から選択される１個または２個の電子供与基を含む。例は、ｏ−クマル酸、ｍ−クマル酸、ｐ−クマル酸、ｏ−メチルケイ皮酸、ｍ−メチルケイ皮酸、ｐ−メチルケイ皮酸、ｏ−メトキシケイ皮酸、ｍ−メトキシケイ皮酸およびｐ−メトキシケイ皮酸およびフェルラ酸を含む。
【０１０４】
別の実施態様において、有機酸は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ(アルデヒド)、−ＣＯＲ(ケトン)およびＮＯ２から選択される約２〜５個の電子吸引基で置換されたフェノールまたはナフトールである。例は、２，４−ジニトロフェノールを含む。
【０１０５】
別の実施態様において、有機酸は、酸性(ｐＫａ＜８)ＣＨ結合を含む１，３−ジカルボニル化合物である。例は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン(メルドラム酸)、シアヌル酸またはバルビツール酸を含む。
【０１０６】
別の実施態様において、有機酸は、フタルイミドのようなイミドである。ある実施態様において、フタルイミドは、少なくとも１個の電子吸引置換基で置換されたフタルイミドである。
【０１０７】
別の実施態様において、有機酸はヒドロキサム酸である。いくつかの実施態様において、ヒドロキサム酸は、芳香環に直接結合した１個のヒドロキサム官能基を含む芳香族ヒドロキサム酸であり得る。芳香環は、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、キノリン環およびビフェニル環から成る群から選択される。例は、ベンズヒドロキサム酸を含む。ヒドロキサム酸はまた、１〜４個のｓｐ３混成炭素原子鎖により、芳香環から分離したヒドロキサム官能基を含むヒドロキサム酸であり得る。ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、キノリンまたはビフェニル環系に直接結合した２以上のヒドロキサム官能基を含むジヒドロキサム酸もまた、企図される。さらに、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはアルキル基のような電子供与置換基を含む上記のヒドロキサム酸の置換誘導体が企図される。スベロヒドロキサム酸のような、６〜１０個の炭素原子を含む脂肪族ジヒドロキサム酸および６〜１０個の炭素原子を含む不飽和ジヒドロキサム酸もまた、企図される。
【０１０８】
本明細書に記載の組成物における使用のための有機酸は、好ましくは、室温で０.１〜１０ｇ／Ｌ、あるいは約２０ｇ／Ｌ未満の水溶解度である。別の実施態様において、本明細書に記載の組成物における使用のための有機酸は、１モルあたり５００グラム未満のモル質量を有する。別の実施態様において、本明細書に記載の組成物における使用のための有機酸は、非ポリマー性または非オリゴマー性である。別の実施態様において、本明細書に記載の組成物における使用のための有機酸は、ポリマー性またはオリゴマー性骨格を有さない、および／またはポリマー性またはオリゴマー性骨格に結合していない。別の実施態様において、酸は室温で約２０ｇ／Ｌ未満の水溶解度および約３〜６のｐＫａ値、より好ましくは約３〜５.５または約３.５〜５.５のｐＫａ値を有する。他の実施態様において、有機酸は結晶であり、約３７℃を超える融点を有する。
【０１０９】
モル濃度過剰量の有機酸および小分子治療剤を含む組成物は、適切な溶媒中で有機酸と治療剤をともに混合することにより製造される。いくつかの実施態様において、溶媒は、緩衝液または水−有機溶媒混合物のような水性液体である。好ましい実施態様において、有機酸は、送達期間の最後にその使用環境内の有機酸の飽和濃度で、または飽和濃度以上で残存するような量で存在する。
【０１１０】
表１に列挙される次の有機酸を用いて組成物を製造し、ｐＨ値を測定した。
【表１】
2019529564.tif 000002
【０１１１】
組成物が薬物送達デバイスのリザーバー内に存在する実施態様において、その使用環境に置かれたとき、該デバイスは使用環境の影響を受けやすい。つまり、使用環境およびデバイス内の組成物は薬物送達デバイスにおける細孔または多孔膜を介して流体連結される。本明細書に記載の組成物は限られた水溶解度を与える懸濁液またはスラリーの形態で有機酸を含む。有機酸は、その飽和濃度を上回る量で組成物中に存在し、別の実施態様によって、有機酸は送達期間の終点で、飽和濃度で、または飽和濃度以上で存在する。このように、組成物は懸濁液または不均一溶液の所望のｐＨを３.０〜６.５、好ましくは２.７５〜５.７５、より好ましくは２.８〜５.６、好ましくは２.９〜５.６、好ましくは３.１〜５.５、３.２〜５.５、３.３〜５.５、３.４〜５.５、３.５〜５.５、３.１〜５.４、３.２〜５.４、３.３〜５.４、３.４〜５.４、３.５〜５.４、３.１〜５.３、３.２〜５.３、３.３〜５.３、３.４〜５.３、３.５〜５.３、３.１〜５.２、３.２〜５.２、３.３〜５.２、３.４〜５.２、３.５〜５.２、３.１〜５.１、３.２〜５.１、３.３〜５.１、３.４〜５.１、３.５〜５.１、３.１〜５.０、３.２〜５.０、３.３〜５.０、３.４〜５.０、３.５〜５.０、３.５〜５.５または３.５〜６.０の間で維持する。
【０１１２】
別の実施態様において、有機酸は結晶であり、約３７℃を超える融点を有する。このような有機酸はインビボの使用環境において固体形態で残存し、送達期間中、組成物における有機酸の不均一混合物または懸濁液を提供する。
【０１１３】
別の実施態様において、モル濃度過剰量の有機酸は、１０１％〜９００％、１０１％〜８００％、１０１％〜７００％、１０１％〜６００％、１０１％〜５００％、１０１％〜４００％、１０１％〜３００％、１０１％〜２００％、１５０％〜１０００％、１５０％〜９００％、１５０％〜８００％、１５０％〜７００％、１５０％〜６００％、１５０％〜５００％、１５０％〜４００％、１５０％〜３００％、１５０％〜２００％。２００％〜１０００％、２００％〜９００％、２００％〜８００％、２００％〜７００％、２００％〜６００％、２００％〜５００％、２００％〜４００％、２００％〜３００％、１５０％〜１００００％または２００％〜１００００％に及ぶ。
【０１１４】
送達デバイス
別の態様において、本明細書に記載の組成物または水性懸濁液の投与のための薬物送達デバイスが提供される。該薬物送達デバイスは、例えば、拡散、浸食または対流系、例えば、拡散系、浸透圧ポンプ、電気拡散系、電気浸透圧系、電気機械系などに基づく、何らかの埋め込み型デバイスであり得る。ある実施態様において、一定期間の、組成物の制御された、長期送達のために、制御薬物送達デバイスが利用され得る。用語「制御薬物送達デバイス」は、デバイスに含まれる薬物または他の所望の物質の放出(例えば、速度、放出のタイミング、投与期間)が、使用環境単独ではなく、デバイス自体により(完全にまたは一部)制御されまたは決定される、何らかのデバイスを包含することを意味する。いくつかの非限定的例を記載する。
【０１１５】
ある実施態様において、薬物送達デバイスは、上記の組成物および／または水性懸濁液が保持されるリザーバーを規定する筺体部材を有するデバイスである。筺体部材は身体への埋め込みに適切な大きさおよび形状のものである。カニューレまたはトロカールを用いた皮下埋め込みについては、円筒形が好ましい。円筒形状の筺体部品の外径は、好ましくは２ｍｍ〜６ｍｍの範囲であり、長さは約１０ｍｍ〜約５０ｍｍの範囲である。ある実施態様において、組成物または水性懸濁液は、デバイスのリザーバー内で初めは乾燥形態で存在する。例えば、小分子治療剤および有機酸を含む水性懸濁液を製造し、続いて噴霧乾燥させ、粉砕し、または凍結乾燥させて水性懸濁液の乾燥形態を提供する。あるいは、乾燥形態における個々の成分−すなわち、乾燥固体としての治療剤および乾燥固体としての有機酸−は、正確な割合で混合され、後の水和により所望の水性懸濁液を提供する。あるいは、治療剤および有機酸はメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、２−ブタノンまたは酢酸エチルのような適切な有機溶媒中に共溶解され、濃縮されて水性媒体への再懸濁に適切な乾燥粉末をもたらし得る。組成物の乾燥形態は打錠またはペレット化され、デバイスに導入され、乾燥された組成物を含むデバイスの皮下埋め込みによりイン・サイチュで水和され得るか、組成物は、組成物を含むリザーバーまたはマトリックスに液体(例えば生理学的緩衝液、等張食塩水、リン酸緩衝食塩水または水性プロピレングリコール)を導入する医師により、皮下埋め込みの時点で水和され得る。液体は薬物送達デバイスを含むキットの一部および水和液体を含むバイアルとして提供され得る。
【０１１６】
薬物送達デバイスの例は、図１Ａ〜１Ｂに提供される。図１Ａは皮下または腹腔内のような対象の解剖学的コンパートメントへの埋め込みのために組み立てられ、準備されたデバイス１０を示す。該デバイスは、内部コンパートメントまたはリザーバー１４を定義する非浸食性筐体部材１２から成る。本明細書に記載の組成物または製剤は、リザーバー内に含まれる。筐体部材１２は第一および第二末端、１６、１８を有する。組立てていない形態におけるデバイス１０を示す図１Ｂにおいて見られるように、第一末端１６は液密末端キャップ２０で密閉される。末端キャップ２０は場合により、多孔膜または半透膜または多孔性隔壁２２を含み得る。第二末端１８は多孔膜、半透膜または多孔性隔壁２４に装着される。
【０１１７】
図１Ｃ〜１Ｋは、薬物送達デバイスの末端キャップおよび末端キャップ部分組立品部分を示す。図１Ｃ〜１Ｆに示される番号付けした部分組立品の構成要素は１＝キャップ、２＝多孔質膜、３＝シール、４＝リテンションリングおよび５＝薬物デバイスリザーバーである。図１Ｇ〜１Ｋに示される番号付けした部分組立品の構成要素は１＝キャップ、２＝多孔質膜、３＝シール、４＝薬物送達デバイスリザーバーおよび５＝リテンションリングである。
【０１１８】
デバイス内部は、ｉ)生理学的ｐＨ(約７.４)で水溶性が乏しく、ｉｉ)ブレンステッド塩基またはルイス塩基として機能する小分子薬物を含む製剤を含む。薬物は、ｉ)２５℃で０.１〜１０ｇ／Ｌまたは２０ｇ／Ｌ以下の水溶解度を有し、ｉｉ)薬物および生理学的緩衝液の存在下で少なくとも一部溶解する化学量論過剰量の有機酸と組み合わせたとき、プロトン化された薬物のｐＫａとほぼ同等またはそれ未満のｐＨ(水性画分中)で懸濁液またはスラリーを形成する。
【０１１９】
本明細書において使用される用語「多孔膜」および「多孔性隔壁」は、ナノメートルまたはマイクロメートル(μｍ)の範囲、好ましくは０.１〜１００μｍまたは０.１〜２００μｍの範囲で複数の細孔を有する構造的部材を意図する。多孔性隔壁は、可溶性形態における治療剤の、リザーバー内に含まれる製剤からの通過を可能にする。多孔性隔壁は、可溶性形態における製剤の一部である有機酸の通過もまた、可能にする。好ましい実施態様における多孔性隔壁は、治療剤および／または有機酸を不溶性形態で保持する。つまり、不溶性形態における治療剤および／または有機酸は、多孔性隔壁の細孔を通過しない。薬物送達デバイスは、参照により本明細書に包含させる米国特許第２０１１／０１０６００６号において詳細に記載されている。
【０１２０】
小分子治療剤および有機酸から成る組成物をデバイスリザーバーに含む薬物送達デバイスからの放出速度および反応次数を評価するために試験を実施した。実施例１および２に記載のように、リスペリドンと様々な有機酸の組成物およびオランザピンと２個の異なる有機酸の組成物を製造した。中性の遊離塩基としての水中でのその効力および不溶性(２０〜２５℃で薬物の体積あたりの水の体積＞１００００)のため、リスペリドンをモデル治療剤として選択した。リスペリドンを用いた試験において、各々の製剤において化学量論過剰量の有機酸を与えるために、薬物をｐ−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)と１：１、１.５：１または２：１(モル基準)の酸：薬物比で配合した。乾燥製剤を送達デバイスのリザーバー内に充填し、水和し、希釈したリン酸緩衝食塩水とインキュベートした。３０日の期間にわたってリスペリドンの放出を評価し、結果を図２に示す。
【０１２１】
図２は、時間(日)の関数として、１：１(菱形)；１：１.５(四角)；１：２(黒丸)のリスペリドン／ＰＡＢＡモル比での、リスペリドンおよび４−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)から成る不均一性水性製剤を含む薬物送達デバイスからのリスペリドンの累積放出をミリグラム(ｍｇ)で示す。１：２のリスペリドン／ＰＡＢＡ製剤を含むデバイスのセットにおいて、膜表面領域は約５０％まで減少した(白抜き円)。製剤への有機酸、ＰＡＢＡの添加は、対照製剤と比較して、治療剤の放出速度を増加させ、より安定した放出速度もまた提供し、送達期間中、零次反応速度に近づく。１.５：１または２：１のＰＡＢＡ／リスペリドンの組成物を含むデバイスは、デバイスの膜表面領域を一定に保持するという条件で、互いに相対的に同様の放出プロファイルをもたらした。膜表面領域における約５０％までの減少は、２：１のＰＡＢＡ／リスペリドン製剤で充填した系についての放出速度において、対応する減少をもたらした。デバイスが薬物を全て放出するため、１：２のリスペリドン／ＰＡＢＡモル比を有するデバイスは約３２日で定常に達することに留意する。
【０１２２】
要約すると、制御製剤(リスペリドン／ＰＡＢＡ塩、過剰の酸なし；菱形)は、最大の膜表面領域を備えたデバイスから時間とともに減少する遅い放出速度(すなわち、非線形放出速度)をもたらした。１.５：１または２：１のモル比の酸と薬物(それぞれ、四角、黒丸)を含む製剤は、化学量論過剰量でない有機酸を含む製剤と比較して、より高い薬物送達速度をもたらした。２：１の有機酸／リスペリドン製剤および約半分の膜表面領域を含むデバイスは、１００％の利用可能な表面領域および同一の製剤を備えたデバイスの約半分の放出速度をもたらした。
【０１２３】
オランザピンを用いた同様の試験(実施例２)についての結果を、オランザピン／有機酸  １：１.５のモル比でオランザピンおよび４−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ、四角)またはｐ−トルイル酸(菱形)から成るまたは対照として酸を含まない(円)不均一製剤をデバイスリザーバー内に含む薬物送達デバイスからのオランザピンの累積放出を、ミリグラムで、時間(日)の関数として、図３Ａに示す。オランザピンは水溶性が乏しい塩基である。化学量論過剰量(１.５：１のモル比)の有機酸(ＰＡＢＡまたはｐ−トルイル酸)で製剤したとき、増加した放出速度および安定な放出速度が観察される。種々の有機酸は実質的に種々の放出速度をもたらし、これは二重プロトン化されたオランザピンの報告されたｐＫａ値(ｐＫａ１＝５.０；ｐＫａ２＝７.４)に近い製剤ｐＨ値(４.５〜５.０)を反映していると考えられる。
【０１２４】
図３Ｂは、薬物送達デバイスにオランザピン／有機酸  ２：１のモル濃度で、オランザピンおよび４−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ、＊)またはｐ−トルイル酸(三角)から成る不均一性水性製剤を充填したと考えられる、実施例２に記載される試験のような別の研究についての結果を示す。薬物送達デバイスからのオランザピンのインビトロ累積放出ミリグラムで、時間(日)の関数として図３Ｂに示し、ここでオランザピンおよびＰＡＢＡを含むデバイス(＊印)は、ｐ−トルイル酸を含む製剤を含むデバイス(三角)より迅速に放出した。対照として、酸を含まない−すなわち、オランザピンのみを含むデバイス(四角)は１５日の試験期間中ゆっくりと薬物を放出した。
【０１２５】
要約すると、試験または処置期間中、対照デバイス(円)からほとんどオランザピン遊離塩基は放出されなかった(全量＜１ｍｇ)。１：１.５または１：２のモル比の薬物と有機酸−ＰＡＢＡ(四角)またはｐ−トルイル酸(菱形)−を含む製剤を含むデバイスは、対照デバイスより大きな放出速度、ならびに線形放出速度を達成した。オランザピンの場合において、種々の酸添加剤は実質的に種々の放出速度をもたらし；例えば、ＰＡＢＡはｐ−トルイル酸より速い放出をもたらした。このデータを考慮して、当業者は、製剤中の有機酸の選択ならびに薬物と有機酸のモル比により放出速度を調整できると理解する。
【０１２６】
ある実施態様において、化学量論量でまたは化学量論過剰量で存在する有機酸を有する、小分子治療剤および有機酸を含む製剤は、有機酸を含まないまたは化学量論未満の有機酸を含む小分子治療剤の製剤と比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％または５０％の小分子治療剤の放出速度における増加を提供する。ある実施態様において、増加した放出速度は、少なくとも１４日、少なくとも２週間、少なくとも３０日または少なくとも４５日または少なくとも６０日または少なくとも９０日または少なくとも１８０日の期間である。別の実施態様において、増加した放出速度は、期間中に零次放出速度に近づく。
【０１２７】
薬物送達デバイスがデバイスリザーバー内にリスペリドン塩基およびＰＡＢＡの乾燥錠剤(実施例３)またはセバシン酸(実施例４)を含むように製剤された別の試験が、実施例３〜４に記載される。薬物および有機酸を溶媒中でともに溶解し、乾燥させて溶媒を除去することにより、１.５：１の重量比または１：１重量比のリスペリドン塩基および有機酸から成る錠剤を製造した。乾燥させた薬物−有機酸混合物を粉砕し、得られた粉末を結合剤(ポリビニルピロリドン)および滑沢剤(ステアリン酸)と混合し、錠剤をプレスした。錠剤を薬物送達デバイスに充填した。インビボでの埋め込み直前に、各デバイスに無菌リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)を充填し、錠剤を水和した。デバイスを埋め込み、薬物動態(ＰＫ)分析のための血液サンプルを得て、そして局所安全性を６か月間評価した。結果を、リスペリドンおよび４−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ、円)の水性製剤を有するデバイスについておよびリスペリドンおよびセバシン酸(菱形)の水性製剤を有するデバイスについてのリスペリドンの血漿濃度をｎｇ／ｍＬで、時間(日)の関数として図４に示す。リスペリドンおよびＰＡＢＡ(図４、円)を充填したデバイスについて、リスペリドン活性部分(リスペリドンとその活性代謝物、９−ＯＨ  リスペリドン)の血漿レベルは最初の数日でピークに達し、その後、６か月の埋め込み期間、約５０ｎｇ／ｍＬの血漿レベルに位置する。マスバランス解析により、６か月後に摘出したデバイスは平均速度０.７０ｍｇ／日で薬物を放出し、平均１０８ｍｇの放出されていないリスペリドンを含んでいたことが明らかとなった。これらの発見は、デバイスがインビボでさらに１５４日間、３３７日の全作動期間作動したことを示す。作動期間を延長するために、デバイスリザーバーはサイズ設定され、所望の速度で、送達期間に十分な薬物および有機酸を充填される。例えば、１２か月の系を作るために、リザーバーの長さは４０.０ｍｍから４４.０ｍｍに１０％延長する。従って、投与速度はデバイスの径を増加させることにより、または対象あたり１個を超えるデバイスを埋め込むことにより増加する。
【０１２８】
リスペリドンおよびセバシン酸を充填したデバイス(図４、菱形)について、リスペリドン活性部分(リスペリドンとその活性代謝物、９−ＯＨ  リスペリドン)の血漿レベルは最初の数日でピークに達し、その後５０〜６０ｎｇ／ｍＬの血漿レベルを６か月間維持する定常状態に達した。マスバランス解析により、６か月後に摘出されたデバイスは０.８０ｍｇ／日の平均速度で薬物を放出し、平均２６ｍｇの放出されていないリスペリドンを含んでいたことが明らかとなった。これらの発見は、デバイスがインビボでさらに３２日間、７か月の全作動期間作動したことを示す。
【０１２９】
実施例５には、種々のリスペリドン塩を含む組成物を、薬物および２倍モル過剰量の有機酸をメタノールに溶解することにより製造する試験が記載される。溶媒を除去して乾燥させたケーキをさらに乾燥させ、粉砕し、場合により打錠した。乾燥させた薬物塩を薬物送達デバイスのリザーバー内に入れた。充填されたデバイスを水和し、１００ｍＬのＰＢＳ中に３７℃で静置した。受容緩衝液の一定分量を採取してリスペリドン濃度を分析することにより、リスペリドンの放出を測定した。図５は、種々のリスペリドン塩(ＰＡＢＡ塩、四角；テレフタル酸塩、菱形；セバシン酸塩、白抜き菱形；バニリン酸塩、三角；馬尿酸塩、ｘ印；ヒドロキシフェニルプロピオン酸塩、白抜き円；尿酸塩、黒塗り円)についての累積インビトロ放出(受容媒体中に放出された全充填薬物のパーセントとして表す)を表す。理解できるように、曲線の傾斜が異なり、これは放出速度が異なることを示す。テレフタル酸(菱形)および尿酸(黒塗り円)付加塩は、１５日間で、わずか２.６％および１６％の放出のみを達成する不十分な放出をもたらした。馬尿酸(ｘ印)およびヒドロキシフェニルプロピオン酸(白抜き円)のリスペリドン塩はそれぞれ、１５日後に９４％および９２％の放出を達成した。セバシン酸(白抜き菱形)、バニリン酸(三角)およびＰＡＢＡ(四角)のリスペリドン塩は、約１５日間で、全薬物量の約４０〜６０％が放出される、リスペリドン放出の中間速度をもたらした。従って、ある実施態様において、治療剤および有機酸の組成物は、約１５日間で少なくとも約４０％、５０％または６０％の治療剤がインビトロで放出されるような治療剤の放出を提供する。別の実施態様において、治療剤および有機酸の組成物は、約１５日間で約３０％未満または４０％未満の治療剤がインビトロで放出されるような治療剤の放出を提供する。別の実施態様において、治療剤および有機酸の組成物は、約１５日間で約４０〜５０％の治療剤がインビトロで放出されるような治療剤の放出を提供する。
【０１３０】
実施例５に記載され、図５に示されるリスペリドン塩のインビトロ放出速度は、酸の本質的な水溶解度に関連する。実施例５において使用される酸の水溶解度およびそれらのそれぞれのデバイスから緩衝液へのリスペリドン放出速度(３７℃で１５日間インキュベート後の放出された全リスペリドンの累積パーセントとして表す)を表２に列挙する。これらのデータを図６にプロットする。薬物を約１.０〜６.０ｍｇ／ｍＬの本質的な水溶解度を有する酸と組み合わせたとき、最も高いリスペリドン放出速度が生じる。約２５℃で約２.５〜４.０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を示す馬尿酸および３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸のリスペリドン塩について、最大放出が見られる。このデータは、約１ｇ／Ｌ未満の水溶解度を示す酸はデバイス内で十分に低いｐＨを維持しないが、実質的に６ｇ／Ｌより高い水溶解度を有する酸は極めて迅速にデバイスから放出され、従って延長された期間にわたる薬物の放出を維持できないことを示す。
【表２】
2019529564.tif 000003
【０１３１】
実施例５に列挙されたリスペリドン塩のインビトロ放出速度はまた、酸の飽和水溶液のｐＨと一部関連する。実施例５で使用される酸の飽和濃度でのｐＨおよびそれらのそれぞれのリスペリドン放出速度(３７℃で１５日インキュベート後の放出された全リスペリドンの累積パーセントとして表す)を図７に示す。薬物を約２.０〜３.７の飽和濃度でのｐＨを示す酸と組み合わせたとき、最も高いリスペリドン放出速度が生じる。それぞれ２.６および３.０のｐＨ値を示す馬尿酸および３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸のリスペリドン塩について、最大放出が見られる。従って、ある実施態様において、組成物は治療剤および水溶液中の飽和ｐＨが約２.０〜３.７、または約２.１〜３.６、約２.１〜３.５、約２.２〜３.５、約２.２〜３.４、約２.３〜３.４、約２.４〜３.３、約２.５〜３.２、約２.５〜３.１、約２.５〜３.０、約２.６〜３.２、約２.６〜３.１、または約２.６〜３.０である有機酸から成る。
【０１３２】
他の薬物送達デバイスは当分野において知られている。本明細書に記載の組成物は、小分子治療剤および有機酸製剤を保持するための薬物リザーバーを含むデバイスおよび製剤を保持できるまたは含むことができる基質またはマトリックスを有するデバイスを含む多様なデバイスについて有用である。本発明に適切な制御薬物放出デバイスは、一般に、選択されたまたはその他のパターン化された量および／または速度で、デバイスから対象の選択された部位への薬物の送達を提供できる。薬物送達デバイスは、治療期間中に治療有効量の小分子を提供するための量の製剤を含むことが可能でなければならない。送達期間は治療剤、処置される状態および個々の患者により変化する。ある実施態様において、本明細書において持続期間とも称される送達期間は、少なくとも約２週間〜約６か月の期間を意図する。別の実施態様において、持続期間は少なくとも約２週間または少なくとも約３週間または少なくとも約４週間から約６か月または約４か月または約３か月の期間を意図する。別の実施態様において、持続期間は少なくとも約１５日、または少なくとも約２１日、または少なくとも約３０日、または少なくとも約４５日、または少なくとも約６０日の期間を意図する。他の実施態様において、約２時間〜約７２時間、約４時間〜約３６時間、約１２時間〜約２４時間、約２日〜約３０日、約５日〜約２０日、約７日以上、約１０日以上、約１００日以上；約１週間〜約４週間、約１か月〜約２４か月、約２か月〜約１２か月、約３か月〜約９か月、約１か月以上、約２か月以上、または約６か月以上の期間を意図する。
【０１３３】
従って、別の態様において、埋め込み型デバイスが企図される。該デバイスは、(ｉ)少なくとも約３０日の期間中、治療効果を提供する量で、実質的に治療剤の零次放出を提供するための量の治療剤および(ｉｉ) (ａ)送達期間中、ｐＨ  ３.０〜６.０の使用環境において水和されたとき、製剤のｐＨを維持する、(ｂ)治療剤と比較して化学量論(モル濃度)過剰量で存在する、および(ｃ)水和されたとき、送達期間の終点で、製剤におけるその飽和濃度とほぼ同等またはそれを上回る量で存在する有機酸を含む、小分子治療剤の製剤を含むリザーバーを含む。
【０１３４】
別の態様において、埋め込み型デバイスが企図される。該デバイスは、(ｉ)少なくとも約３０日の期間中、治療効果を提供する量で、実質的に治療剤の零次放出を提供するための量の治療剤および(ｉｉ) (ａ)送達期間中、プロトン化された薬物のｐＫａとほぼ同等またはそれ未満であるその使用環境において水和されたとき、製剤のｐＨを維持する；(ｂ)治療剤と比較して、化学量論(モル濃度)過剰量で存在する、および(ｃ)水和されたとき、送達期間の終点で、製剤におけるその飽和濃度とほぼ同等またはそれを上回る量で存在する有機酸を含む小分子治療剤の製剤を含むリザーバーから成る。
【０１３５】
ある実施態様において、化学量論過剰量の有機酸を含む製剤は乾燥形態である。例えば、乾燥製剤は粉剤、錠剤またはフィルム剤としてリザーバー中に存在し得る。インビトロまたはインビボで使用されるとき、デバイスは周辺環境から流体を吸収して乾燥製剤を水和し、このようにして、治療剤の塩形態および不溶の過剰量の両方の粒子を含む水性懸濁液をイン・サイチュで形成する。
【０１３６】
薬物送達デバイスは、当分野において既知の方法およびデバイスを用いて、任意の適切な埋め込み部位に埋め込むことができる。下記のように、埋め込み部位は薬物送達デバイスが導入され、配置される対象の体内の部位である。埋め込み部位は、必ずしも限定されないが、真皮下、皮下、筋肉内または対象の体内の他の適切な部位を含む。薬物送達デバイスの埋め込みおよび摘出における利便性のため、皮下埋め込み部位が好ましい。典型的な皮下送達部位は、腕、肩、首、背中または脚の皮下を含む。体腔内の部位もまた、適切な埋め込み部位である。薬物の皮下送達のための薬物送達デバイスを埋め込むまたはそれ以外で取り付けるための方法は、当分野において既知である。一般に、薬物送達デバイスの取り付けは当分野において既知の方法および用具を用いて達成され、対象に投与される少なくともいくつかの局所または全身麻酔を用いて無菌条件下で実施される。
【０１３７】
処置方法
他の態様において、本明細書に記載の組成物およびデバイスを用いた処置方法が企図される。ある実施態様において、中枢神経系薬物の持続送達、制御送達のための方法が企図され、本明細書に記載の組成物またはその組成物を含む送達デバイスが提供される。
【０１３８】
別の実施態様において、抗精神病薬物の持続送達、制御送達のための方法が企図され、本明細書に記載の組成物またはその組成物を含む送達デバイスが提供される。
【０１３９】
別の実施態様において、抗精神病薬物の治療的血漿レベルを維持し、その結果、安定した過去に投薬された患者の再発を少なくとも４週間遅らせるための方法が企図される。
【０１４０】
前記に基づいて、小分子治療剤および有機酸から成る本明細書に記載の組成物は、その期間中零次放出速度に近づく一定の速度で、延長された期間  −少なくとも約１４日または少なくとも約３０日−  治療剤の放出を提供する。組成物は、期間中、薬物の治療用量に対して十分な量の治療剤、および(ｉ)期間中、水和された組成物におけるその飽和濃度またはその付近でのプロトン化された治療剤の濃度および／または(ｉｉ)送達期間の終点で、水和された組成物におけるその飽和濃度と同等またはそれを上回る有機酸の濃度を維持するための量の有機酸を含む。ほぼ飽和濃度の薬物は、組成物の水相に対するものである。いくつかの実施態様において、組成物は薬物送達系(またはデバイス)内に保持され、使用環境(例えば、皮下埋め込み部位、例えば一定のｐＨ  約７.４を有する血漿または間質液)に置かれたとき、その期間中、治療剤の一定の放出速度(零次速度に近い速度)を容易にするデバイス内部とその使用環境との間の一定の濃度勾配をもたらす。
【実施例】
【０１４１】
ＩＩＩ.実施例
次の実施例は、本来理解を助けるものであり、限定することを意図するものではない。
【０１４２】
実施例１
小分子治療剤としてのリスペリドンおよび有機酸を含む製剤
１：１、１.５：１または２：１(モル基準)の酸：薬物比でｐ−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)とリスペリドンを配合し、ラクトース結合剤(１３％)と共に打錠し、０.１ミクロンのポリビニリデンフルオライド(ＤＵＲＡＰＯＲＥ(登録商標))膜を備えた送達デバイスに充填した。いくつかのデバイスにおいて、放出速度による表面領域の影響を測定するために、利用可能な膜表面領域の約５０％をブロックした。全てのデバイスをリン酸緩衝液で減圧充填し、同体積(約１００ｍＬ)の緩衝液を含む瓶に移した。密封した瓶をその後３７℃でインキュベートし、小分量(約５００μＬ)の受容緩衝液を、選択した時点で抜き出し、放出された薬物を高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により定量した。リスペリドンの放出を図２に示す。
【０１４３】
実施例２
小分子治療剤としてのオランザピン有機酸を含む製剤
１.５：１(モル基準)の酸：薬物比でｐ−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)またはｐ−トルイル酸とオランザピンを配合し、ラクトース結合剤(１３％)と共に打錠し、０.１ミクロンのポリビニリデンフルオライド(ＤＵＲＡＰＯＲＥ(登録商標))膜を備えた送達デバイスに充填した。全てのデバイスをリン酸緩衝液で減圧充填し、同体積(約１００ｍＬ)の緩衝液を含む瓶に移した。密封した瓶をその後３７℃でインキュベートし、小分量(約５００μＬ)の受容緩衝液を、選択した時点で抜き出し、放出された薬物を高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により定量した。オランザピンの放出を図３Ａに示す。
【０１４４】
実施例３
リスペリドンおよびパラ−アミノ安息香酸を含む製剤で充填した１２か月埋め込み型デバイスのインビボ薬物動態
リスペリドン塩基(７５.００ｇ、０.１８２７ｍｏｌ)を計量し、スターラーバーを含む１.０Ｌのメジューム瓶に移した。ＰＡＢＡ(５０.００ｇ、０.３６４６ｍｏｌ)を計量し、リスペリドンを含むその瓶に添加した。約７５０ｍＬのメタノールをその後添加した。製剤を含む瓶を密封し、磁気攪拌機により混合した。薬物および酸の完全な溶解について混合物を目視により検査し、スターラーバーを除去した。溶液をその後ロータリーエバポレーターに直接ろ過し(０.４５μ  ＤＵＲＡＰＯＲＥ(登録商標))、溶媒の大部分が蒸発するまで真空下で一次乾燥工程に供し、開始時間および終了時間を記録した。回転(一次)乾燥の完了後、真空を開放し、高真空下の二次乾燥に供する前に、得られた泡状物質を手短に手で減らした。
【０１４５】
二次乾燥後、全ての混合物を粉砕のためにグローブボックスに移した。製剤を乾燥物質を粉砕する刃を装着した製粉容器に入れ、２０,０００ｒｐｍのブレンダーベースを用いて粉砕した。製剤の加熱を予防するために、特注のポリプロピレンスリーブをドライアイスとともに容器の周囲に使用した。混合物を５サイクル粉砕した。得られた粉末を、１２重量％の結合剤としてのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ  約４０Ｋ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ)および１重量％の滑沢剤としてのステアリン酸(最終粉末重量の１％、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ)と混合した。Ｖａｎｇｕａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ(スプリング、テキサス州)から入手した錠剤プレスおよび特注のダイセットを用いて、錠剤を製造した。打錠に使用したダイスは、デバイスリザーバーの内径(４.３０ｍｍ)に適合する径を有した。
【０１４６】
薬物送達デバイスは４０.０ｍｍの長さに測定したチタンから製造され、内部リザーバーを有する。キャップ部分組立品(図１Ｃ〜１Ｋ)はＤＵＲＡＰＯＲＥ(登録商標)多孔膜(０.１ミクロン、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ)を含んだ。組立てたキャップをデバイスリザーバーに装着し、別の組立てたキャップとともに計量して、空のデバイスの重量を得た。各リザーバー部分組立品(リザーバー＋一方のキャップ)に錠剤を手動で充填し、第二のキャップ部分組立品で蓋をして再度計量し、錠剤の充填重量を得た。各デバイスの平均充填重量は４６０ｍｇ(遊離塩基としてのリスペリドン２３０ｍｇに相当する)であった。
【０１４７】
計量後、組立てたデバイスを個々に２０ｍＬの凍結乾燥バイアルに入れた。バイアルをイグルー型ラバーセプタムで緩くキャッピングし、ストッパートレイシステムを備えた凍結乾燥機に入れた。密封する前に、各デバイスおよびバイアル内の空隙を３０分以上の間＜１トールの真空圧まで排気した。
【０１４８】
製造過程で、配合、デバイス組立ておよびトロカール組立て段階の低い生物汚染度を維持するための努力がなされた。最後に、２５ｋＧｙの分割線量での電子線滅菌を用いて、充填されたデバイスおよびそれらの埋め込み用具の両方の最終滅菌を行った。
【０１４９】
インビボでの埋め込み直前に、ブラントフィルニードルを備えた２０ｍＬのシリンジを用いて、各デバイスに無菌リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)を充填した。ラバーセプタムを通した針の挿入により、プランジャーに対して手動力を全く使用することなく、バイアル内の真空により水和溶液がバイアルおよびデバイス内に迅速に引き込まれた。水和後、セプタムから針を引き抜き、デバイスを約１０分間放置した。各デバイスをその後そのバイアルから回収し、全ての外部の液体を吸収するためにティッシュで拭き取り、計量した。特注の埋め込み用具を用いて動物の背側の一方に皮下的に埋め込み、切開部を縫合または外科用接着剤で閉じた。薬物動態(ＰＫ)解析のための全血液サンプルを得て、局所安全性を６か月間評価した。インプラントは全ての動物により良好に寛容された。最初の６か月について、ＰＫ結果を図４に示す。リスペリドン活性部分(リスペリドンとその活性代謝物９−ＯＨ  リスペリドン)の血漿レベルは最初の数日でピークに達し、その後、６か月の埋め込み期間中、５０〜６０ｎｇ／ｍＬの定常状態の血漿レベルに達した。マスバランス解析により、６か月後に摘出されたデバイスは０.７０ｍｇ／日の平均速度で薬物を放出し、平均１０８ｍｇの放出されていないリスペリドンを含んでいたことが明らかとなった。これらの発見は、デバイスがインビボでさらに１５４日間、３３７日の全作動期間作動したことを示す。作動期間を延長するために、デバイスリザーバーはサイズ設定され、所望の速度で、送達期間に十分な薬物および有機酸が充填され得る。例えば、１２か月の系を作り出すために、リザーバーの長さは４０.０ｍｍから４４.０ｍｍの１０％延長する。従って、投与速度はデバイスの径を増加させることにより、または対象あたり１以上のデバイスを埋め込むことにより増加する。
【０１５０】
実施例４
リスペリドンおよびセバシン酸を含む製剤で充填された７か月埋め込み型デバイスのインビボ薬物動態
リスペリドン塩基(７５.００ｇ、０.１８２７ｍｏｌ)を計量し、スターラーバーを含む１.０Ｌのメディアボトルに移した。セバシン酸(７４.９１ｇ、０.３７０４ｍｏｌ)を計量し、リスペリドンを含むそのボトルに添加した。約７５ｍＬのメタノールをその後添加した。製剤を含むボトルを密封し、磁気攪拌機により混合した。薬物および酸の完全な溶解について混合物を視覚的に点検し、スターラーバーを除去した。混合物を実施例３に記載のように乾燥させ、顆粒化し、打錠し、デバイスリザーバーに充填し、最終滅菌した。デバイスリザーバーサイズは内径３.６ｍｍおよび外径５.２１ｍｍであり、４１.４ｍｍの長さであった。５個のデバイスを平均４００ｍｇの錠剤(１６７ｍｇ当量のリスペリドン塩基に相当する)で充填した。
【０１５１】
各デバイスをその後そのバイアルから回収し、全ての外部の液体を吸収するためにティッシュで拭き取り、計量した。特注の埋め込み用具を用いて動物の背側の一方に皮下的に埋め込み、切開部を縫合または外科用接着剤で閉じた。薬物動態(ＰＫ)解析のための全血サンプルを得て、局所安全性を６か月間評価した。インプラントは全ての動物により良好に寛容された。最初の６か月について、ＰＫ結果を図４に示す。
【０１５２】
実施例５
種々のリスペリドン付加塩で充填されたデバイスからのリスペリドンのインビトロ放出
薬物および２倍モル過剰量の選択された酸をメタノールに溶解することにより、種々のリスペリドン塩を製造した。減圧下で溶媒を除去した。実施例３に記載のように、乾燥させたケーキをさらに乾燥させ、粉砕し、(いくつかの場合)打錠し、リザーバーに充填し、キャッピングし、真空バイアルとした。充填されたデバイスを水和し、軌道回転子(５０ｒｐｍ)上で１００ｍＬのＰＢＳ中に３７℃で静置した。リスペリドン濃度について、受容緩衝液の一部を分析した(分光光度計またはＨＰＬＣ)。図５は種々のリスペリドン塩についての累積インビトロ放出(受容媒体中に放出された全充填薬物のパーセントとして表す)を表す。
【図１Ａ−Ｂ】
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【図１Ｃ−Ｋ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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