(57)【要約】  本発明は、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、式(I)の化合物及びこのような化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、式(I)の化合物:
【化１】
2019531317.tif 000009
[式中、
-  Xは、窒素原子、C-CN単位又はN+-O-単位、好ましくは窒素原子又はC-CN単位を意味し、
-  R1及びR1'は、独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、又は(C1〜C6)アルコキシ基(カルボキシル基又は1つの-NR11R12単位で場合によって置換されており、R11及びR12は、H、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR11及びR12は一緒になって、1つ若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成する)、好ましくは(C1〜C3)アルコキシ基を意味し、
-  R2は、
・(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C3〜C6)シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、(C1〜C6)アルキル-アリールオキシ基、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールオキシ基(前記基は、少なくとも1個のハロゲンで場合によって置換されている)、又はチオ-(C1〜C6)アルキル基、チオ-アリール基、チオ-ヘテロアリール基、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基若しくはチオ-(C1〜C6)-アルキル-ヘテロアリール基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・-NR4R5単位、O-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR4及びR5は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成するが、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではないことを条件とする)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を意味する)、
・少なくとも1個のハロゲン、トリフルオロメチル基、又は(C1〜C3)アルコキシ基で場合によって置換されているアリール基若しくはヘテロアリール基、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
を意味し、
-  R3は、水素、(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C3)アルコキシ基又はハロゲン、有利にはフッ素を意味する]
であって、インドールコアの窒素原子が、COR7基及びCO2R7基からなる群から選択される基で置換されており、R7が、
-  (C1〜C6)アルキル基[少なくともヒドロキシ基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート基若しくはピロホスフェート基及びその塩又は(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基で場合によって置換されており、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、若しくはヘテロアリール、
-  -NR9R10単位(式中、R9及びR10は、水素、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR9及びR10は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成し、場合によって環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である]、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は、上で規定された通りである)、又は
-  飽和したヘテロ環若しくはヘテロアリール
を意味する、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のうちの1つ。
【請求項２】
式(Ia):
【化２】
2019531317.tif 000010
(式中、X、R1、R1'、R2、及びR3は請求項1に規定された通りである)を有する、請求項1に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
式(Ib):
【化３】
2019531317.tif 000011
(式中、X、R1、R1'、R2、及びR3は請求項1に規定された通りである)を有する、請求項1に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
R1'がHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
R1が、臭素及び塩素からなる群の中で選択されるハロゲンを意味する、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
R1がHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
R1'が臭素、塩素、又はフッ素の中で選択されるハロゲンである、請求項1から3及び6のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
R2が
・(C1〜C6)アルコキシ基、若しくはフェノキシ基(前記基は、少なくとも1個のハロゲンで場合によって置換されている)、
・ハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5はH又は(C1〜C6)アルキル基を意味するが、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではないことを条件とする)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を意味する)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、チオ-アリール基、チオ-ヘテロアリール基、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個のハロゲン、又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されているアリール基、又は
・ヘテロアリール基
を意味する、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
R2が、
・メトキシ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基、若しくはフェノキシ基(フッ素、例えば、トリフルオロメチル等で場合によって置換されている)からなる群から選択される(C1〜C6)アルコキシ基、
・フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5はメチル又はエチル基を意味する)、
・NHCOR6単位(式中、R6はtert-ブチル基を意味する)、
・チオ-メチル基、チオ-エチル基、チオ-ベンジル基、チオ-ピリジニル基及びチオ-フェニル基からなる群から選択される基(少なくとも1つのフッ素又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個の臭素若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、又は
・フラン若しくはトリアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール基
を意味する、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
- (Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル) -アクリロニトリル、塩酸塩;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
- (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
- (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル二塩酸塩;
- (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル、
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の1つの化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１３】
好ましくは非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、オピオイド、ホルモン性避妊用薬物、成長因子阻害剤、内因性血管新生阻害剤、フマギリン類似体、スタチン、シクロ-オキシゲナーゼ-2阻害剤、植物化学物質化合物、免疫調節物質、ドーパミンアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、プロゲスチン、ダナゾール、及び性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストからなる群から選択される追加の抗子宮内膜症薬物を更に含む、請求項12に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
子宮内膜症の処置における、同時、別々の又は連続的使用のための組み合わせた調製物として、(a)請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物と、(b)追加の抗子宮内膜症薬物とを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療分野、より具体的には、子宮内膜症を処置するためのインドールの誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、腹腔内に子宮内膜の存在をもたらすホルモン依存性の炎症性疾患である。子宮内膜症の病変は表面上又は深部にある可能性があり、卵巣嚢胞(子宮内膜腫)を発症し得る。このような病変の形成機序は2重である。第1に、正所性子宮内膜細胞が各月経において管を介して腹腔内に逆流し、次いで、一度腹腔内に入ったこれらの細胞は接着し、腹膜に侵入し、増殖し、これによって病変を形成する。異所性子宮内膜病変の増殖は、ホルモン性要因、特にエストラジオールの局所的及び全身性産生、更に、病変に対する、腹膜での局所的炎症性応答及び栄養的要因の産生(サイトカイン、ケモカイン、血管新生因子、プロスタグランジン)に左右される。
【０００３】
現在、子宮内膜症細胞の増殖を遮断することができる多くの分子が開発中である。これらの分子は、ホルモンレベルに作用してエストラジオールの増殖促進作用を遮断することにより(アロマターゼ阻害剤又はエストラジオール、プロゲスチンに対する受容体)、又は炎症性成分に作用することにより(抗酸化剤、プロスタグランジン阻害剤又は炎症誘発性サイトカイン)、又はこれらの細胞内で活性化したMAPK若しくはmTOR-Akt経路を阻害することにより炎症性応答によって誘発される子宮内膜細胞の内因性細胞増殖シグナルを遮断することにより、増殖を阻害する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】WO2010/150211
【特許文献２】WO2014/086964
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、2頁
【非特許文献２】Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use edited by P.Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth、2002年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、このような機序を探究し、理解する必要性は依然として存在し、したがって、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための効率的な処置に適用するための新規分子を開発する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この文脈において、本発明者らは驚くことに、がんを処置するための、WO2010/150211及びWO2014/086964により開示されたインドール誘導体が、これらのMKLP2阻害剤特性のおかげで、子宮内膜症を処置するための処置にも使用できることを実証した。より具体的には、本発明者らは、本出願で開示されている化合物が腹腔内インプラントの容量及び質量を減少させることを実証した。
【０００８】
本発明は、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、式(I)の化合物:
【０００９】
【化１】
2019531317.tif 000002
【００１０】
[式中、
-  Xは、窒素原子、C-CN単位又はN+-O-単位、好ましくは窒素原子又はC-CN単位を意味し、
-  R1及びR1'は、独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、又は(C1〜C6)アルコキシ基(カルボキシル基又は1つの-NR11R12単位で場合によって置換されており、R11及びR12は、H若しくは(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR11及びR12は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成する)、好ましくは(C1〜C3)アルコキシ基を意味し、
-  R2は、
・(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C3〜C6)シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、(C1〜C6)アルキル-アリールオキシ基、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールオキシ基(前記基は、少なくとも1個のハロゲンで場合によって置換されている)、又はチオ-(C1〜C6)アルキル基、チオ-アリール基、チオ-ヘテロアリール基、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基若しくはチオ-(C1〜C6)-アルキル-ヘテロアリール基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・-NR4R5単位、O-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位又はS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR4及びR5は、一緒になって3〜7員の環を形成し、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されているが、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではないことを条件とする)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を意味する)、
・少なくとも1個のハロゲン、トリフルオロメチル基、又は(C1〜C3)アルコキシ基で場合によって置換されているアリール基又はヘテロアリール基、
・ハロゲン、
・ヒドロキシ
を意味し、
-  R3は、水素、(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C3)アルコキシ基又はハロゲン、有利には、フッ素を意味する]
であって、インドールコアの窒素原子が、COR7基及びCO2R7基からなる群から選択される基で置換されており、R7が、
-  (C1〜C6)アルキル基[少なくともヒドロキシ基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート基若しくはピロホスフェート基及びその塩又は(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基で場合によって置換されており、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、ヘテロアリール、
-  -NR9R10単位(式中、R9及びR10は、水素、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR9及びR10は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成し、場合によって環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である]、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は、上で規定された通りである)、又は
-  飽和したヘテロ環又はヘテロアリール
を意味する、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの1つに関する。
【００１１】
特定の実施形態では、上で規定されたような式(I)を有する化合物は(Z)-異性体(式Ia)である。
【００１２】
別の特定の実施形態では、上で規定されたような式(I)を有する化合物は(E)-異性体(式Ib)である。
【００１３】
特に、化合物は、R1'がHである、上で規定されたような式(I)、(Ia)、又は(Ib)を有する。より具体的には、化合物は、R1が臭素又は塩素の中から選択されるハロゲンである、上で規定されたような式(I)、(Ia)、又は(Ib)を有する。代わりに、R1'は、臭素、塩素、又はフッ素の中から選択されるハロゲンである。特に、R1はHであり、R1'は臭素、塩素、又はフッ素の中から選択されるハロゲンである。
【００１４】
好ましくは、化合物は、R2が、
・(C1〜C6)アルコキシ基、フェノキシ基(前記基は、少なくとも1個のハロゲンで場合によって置換されている)、
・ハロゲン、
・R4-N-R5単位又はS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H、(C1〜C6)アルキル基を意味するが、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではないことを条件とする)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を意味する)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、チオ-アリール基、チオ-ヘテロアリール基、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個のハロゲン、又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されているアリール基、又は
・ヘテロアリール基
である、上で規定されたような式(I)、(Ia)、又は(Ib)を有する。
【００１５】
より好ましくは、化合物は、R2が、
・メトキシ基、エトキシ基及びイソプロポキシ基、若しくはフェノキシ基(フッ素、例えば、トリフルオロメチル等で場合によって置換されている)からなる群から選択される(C1〜C6)アルコキシ基、
・フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5はメチル基又はエチル基を意味する)、
・NHCOR6単位(式中、R6はtert-ブチル基を意味する)、
・チオ-メチル基、チオ-エチル基、チオ-ベンジル基、チオ-ピリジニル基及びチオ-フェニル基からなる群の中で選択される基(少なくとも1つのフッ素又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個の臭素若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、又は
・フラン若しくはトリアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール基
である、上で規定されたような式(I)、(Ia)、又は(Ib)を有する。
【００１６】
非常に特定の態様では、化合物は、
- (Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル) -アクリロニトリル、塩酸塩;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル:
- (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
- (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
- (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル二塩酸塩;
- (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１７】
より好ましくは、化合物は、
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル、
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１８】
本発明は、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、上で規定されたような式(I)の1つの化合物を、活性成分として含む医薬組成物に更に関する。
【００１９】
場合によって、本発明の医薬組成物は、好ましくは、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、オピオイド、ホルモン性避妊用薬物、成長因子阻害剤、内因性血管新生阻害剤、フマギリン類似体、スタチン、シクロ-オキシゲナーゼ-2阻害剤、植物化学物質化合物、免疫調節物質、ドーパミンアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、プロゲスチン、ダナゾール、及び性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストからなる群から選択される追加の抗子宮内膜症薬物を更に含む。
【００２０】
加えて、本発明は、(a)本発明の化合物と、(b)子宮内膜症の処置において、同時、別々の又は連続的使用のために組み合わせられる調製物としての追加の抗子宮内膜症薬物とを含むキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明者らは、子宮内膜症を処置するための、治療的関心を提示する、あるクラスの式(I)のインドールの誘導体:
【００２２】
【化２】
2019531317.tif 000003
【００２３】
を特定した。
【００２４】
したがって、本発明は、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、式(I)の化合物:
【００２５】
【化３】
2019531317.tif 000004
【００２６】
[式中、
-  Xは、窒素原子、C-CN単位又はN+-O-単位、好ましくは窒素原子又はC-CN単位を意味し、
-  R1及びR1'は、独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又は(C1〜C6)アルコキシ基(カルボキシル基又は1つの-NR11R12単位で場合によって置換されており、R11及びR12は、H若しくは(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR11及びR12は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成する)を意味し、
-  R2は、
・(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C3〜C6)シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、(C1〜C6)アルキル-アリールオキシ基、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールオキシ基(前記基は少なくとも1個のハロゲンで場合によって置換されている)、
・ヒドロキシ、
・ハロゲン、
・-NR4R5単位、O-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H若しくは(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR4及びR5は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成するが、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではないことを条件とする)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を意味する)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、チオ-アリール基、チオ-ヘテロアリール基、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基若しくはチオ-(C1〜C6)-アルキル-ヘテロアリール基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個のハロゲン、トリフルオロメチル基、又は(C1〜C3)アルコキシ基で場合によって置換されているアリール基、又は
・ヘテロアリール基(ハロゲン、トリフルオロメチル基又は(C1〜C3)アルコキシ基で最終的に置換されている)を意味し、
-  R3は、水素、(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C3)アルコキシ基又はハロゲン、有利にはフッ素を意味する]
又はその薬学的に許容される塩のうちの1つに関する。
【００２７】
特定の実施形態では、R1又はR1'が、(C1〜C6)アルコキシ基(上で規定されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシル基で場合によって置換されている)である場合、R2は式(I)の化合物においてハロゲンではない。
【００２８】
好ましい実施形態では、R1及びR1'は、ハロゲン又は(C1〜C3)アルコキシ基(カルボキシル基又は上で規定されたような1つのR11-N-R12単位で場合によって置換されている)を意味するものである。より好ましい実施形態では、R1及びR1'は、ハロゲン又は(C1〜C3)アルコキシ基を意味するものである。
【００２９】
本発明はまた、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、本出願に開示された化合物のプロドラッグ、好ましくは、インドールコアの窒素原子が置換されているプロドラッグに関する。したがって、本発明は、インドールコアの窒素原子が、COR7基及びCO2R7基からなる群から選択される基で置換されており、R7が、
-  (C1〜C6)アルキル基[少なくともヒドロキシ基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート基若しくはピロホスフェート基及びその塩又は(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基で場合によって置換されており、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、又はヘテロアリール、
-  NR9R10単位(式中、R9及びR10は水素、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR9及びR10は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成し、場合によって環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である]、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は、上で規定された通りである)、又は
-  飽和したヘテロ環若しくはヘテロアリール
を意味する、プロドラッグに関する。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、式(Ia)の化合物:
【００３１】
【化４】
2019531317.tif 000005
【００３２】
(式中、X、R1、R1'、R2、及びR3は上で規定された通りである)に関する。本発明はまた、本発明の文書に規定されているようなそのプロドラッグに関する。
【００３３】
別の特定の実施形態では、本発明は、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、式(Ib)の化合物:
【００３４】
【化５】
2019531317.tif 000006
【００３５】
(式中、X、R1、R1'、R2、及びR3は上で規定された通りである)に関する。本発明はまた、本発明の文書に規定されているようなそのプロドラッグに関する。
【００３６】
別の特定の実施形態では、本発明は、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、式(II)の化合物:
【００３７】
【化６】
2019531317.tif 000007
【００３８】
[式中、X、R1、R1'、R2、及びR3は上で規定された通りであり、RaはCOR7基及びCO2R7基からなる群から選択される基であり、R7は、
-  (C1〜C6)アルキル基(少なくともヒドロキシ基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート基若しくはピロホスフェート基及びその塩又は(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基で場合によって置換されており、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、又はヘテロアリール、
-  NR9R10単位(式中、R9及びR10は、水素、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR9及びR10は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成し、場合によって環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である)、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は上で規定された通りである)、又は
-  飽和したヘテロ環若しくはヘテロアリール
を意味する]又は薬学的に許容される塩のうちの1つに関する。
【００３９】
本発明によると、以下の用語は、以下の意味を有する:例えば、C1〜C3又はC1〜C6等の接頭語と共に本明細書中に記述されている用語はまた、C1〜C2又はC1〜C5等の炭素原子のより小さい数と共に使用することができる。例えば、C1〜C3という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が1〜3個の炭素原子、特に1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、C1〜C6という用語が使用される場合、これは、対応する炭化水素鎖が1〜6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。
【００４０】
「アルキル」という用語は、飽和した、直鎖又は分枝の脂肪族基を指す。「(C1〜C3)アルキル」という用語は、より具体的には、メチル(「Me」とも呼ばれる)、エチル(「Et」とも呼ばれる)、プロピル、又はイソプロピルを意味し、「(C1〜C6)アルキル」という用語は、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル又はプロピル、ペンチル又はヘキシルを意味する。
【００４１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくは塩素又は臭素に相当する。
【００４２】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合により分子に結合した、本明細書中上で規定されたアルキル基に相当する。(C1〜C3)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、及びイソプロピルオキシを含む。(C1〜C6)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシを含む。(C1〜C6)nポリアルキルオキシという用語は、結合し、これによって直鎖ポリ(C1〜C6)アルキレングリコール鎖、好ましくは直鎖ポリエチレングリコール鎖を形成する、n個の(C1〜C6)アルキルオキシに相当する。好ましくは、nは1<n<6である。
【００４３】
「チオ」という用語は、-S-(チオエーテル)結合により分子に結合している、本明細書中上で規定されたアルキル基に相当する。チオ-(C1〜C6)アルキル基は、チオ-メチル、チオ-エチル、チオ-プロピル、チオ-ブチル、チオ-ペンチル及びチオ-ヘキシルを含む。
【００４４】
「アリール」という用語は、場合によって置換されている、6〜12個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素である。アリールは、フェニル(「Ph」とも呼ばれる)、ビフェニル又はナフチルであってよい。好ましい実施形態では、アリールはフェニルである。
【００４５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、5〜14個の間の原子を含み、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄原子等を含む、芳香族、単環式又は多環式の基に相当する。このような単環式及び多環式のヘテロアリール基の例は以下であってよい:ピリジル、ジヒドロピリジル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、アゾシニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル(indolenyl)、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル(phenoxanthinyl)、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、チオフラニル。好ましい実施形態では、ヘテロアリールは、5又は6個の原子を含み、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄原子等を含む芳香族単環式である。好ましくは、ヘテロアリールはピリジル、チアゾリル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ピロリニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル又はテトラゾリルである。より好ましくは、ヘテ
ロアリールはフラニル又はトリアゾリルである。(C3〜C6)シクロアルコキシはシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンタオキシ及びシクロヘキソキシを含み、(C3〜C6)シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００４６】
「飽和したヘテロ環」という用語は、本明細書で使用される場合、5〜14個の間の原子を含み、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄原子等を含む非芳香族単環式又は多環式の基に相当する。このようなヘテロ環の例は、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニルであってよい。特に、飽和したヘテロ環は、例えば、ケトンで置換されていてもよい。より好ましくは、飽和したヘテロ環はオキソピロリジニルである。
【００４７】
「少なくとも〜で置換されている」という表現は、基がリストのうちの1つ又はいくつかの基で置換されていることを意味する。
【００４８】
「Rx-N-Ry」は、単位「-NRxRy」を指すことを意図する。
【００４９】
「カルボキシル」、「Boc」及び「Cbz」という用語はそれぞれ、以下の基「-COOH」、「-C(=O)-O-C(CH3)3」及び「-C(=O)-O-CH2-フェニル」に相当する。
【００５０】
薬学的に許容される塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。代表的な適切な無機酸の例として、塩酸、臭水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表的な例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。薬学的に許容される無機酸又は有機酸付加塩のさらなる例として、J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、2頁、及びHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use edited by P.Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth、2002年に列挙された薬学的に許容される塩が挙げられる。好ましい実施形態では、塩は、マレイン酸塩、クロル水和物、ブロム水和物、及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。
【００５１】
好ましい実施形態では、R1及びR1'は、一方がHであり、他方がハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基(上で規定されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシル基で場合によって置換されている)を意味するものである。好ましくは、R1'又はR1は、ハロゲン、通常、臭素、塩素又はフッ素、有利には臭素又は塩素、より具体的には臭素を意味する。代わりに、R1'又はR1は、上で規定されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシル基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくは上で規定されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシル基で場合によって置換されている(C1〜C3)アルコキシ基、より好ましくは(C1〜C3)アルコキシ基、有利にはメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ、より有利にはメトキシを意味する。R11及びR12は、例えば、上で規定された通りであり、好ましくは(C1〜C3)アルキル基、より好ましくは、メチル又はエチル基を意味する。
【００５２】
好ましい実施形態では、R1'はHである。別の好ましい実施形態では、R1'は臭素、塩素、又はフッ素の中から選択されるハロゲンであり、R1はHである。
【００５３】
特に、R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ基又はフェノキシ基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン、好ましくは臭素、塩素又はフッ素、より好ましくはフッ素、例えば、トリフルオロメチル等で場合によって置換されている)、
・ハロゲン、好ましくは臭素、塩素、又はフッ素、より好ましくは臭素又は塩素、
・R4-N-R5単位又はS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H又は(C1〜C6)アルキル基を意味するが、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではないことを条件とする)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基、有利にはメチル、エチル又はtert-ブチルを意味する)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、チオ-アリール基、チオ-ヘテロアリール基、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン、トリフルオロメチル、又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)
・少なくとも1個のハロゲン、若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているアリール基、又は
・ヘテロアリール基、有利にはフラン、トリアゾール、ピリジン、チアゾール、ピラン、ピロール、イミダゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジン、又はテトラゾール
を意味する。
【００５４】
R2が(C1〜C6)アルコキシ基を意味する特定の実施形態では、(C1〜C6)アルコキシ基がメトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシからなる群から選択される。
【００５５】
好ましくは、R2は、
・メトキシ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基からなる群から選択され、好ましくはメトキシ基、及びイソプロポキシ基、又はフェノキシ基(フッ素、例えば、トリフルオロメチル等で場合によって置換されている)からなる群から選択される(C1〜C6)アルコキシ基、
・フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、メチル又はエチル基を意味する)、
・チオ-メチル基、チオ-エチル基、チオ-ベンジル基、チオ-ピリジニル基及びチオ-フェニル基からなる群から選択される基(少なくとも1つのフッ素又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個の臭素若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、又は
・フラン若しくはトリアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール基
を意味する。
【００５６】
特に、R3は、水素、(C1〜C3)アルキル基、好ましくは、メチル、エチル若しくはイソプロピル;(C1〜C3)アルコキシ基、好ましくは、メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ;又はハロゲン、有利にはフッ素を意味する。好ましくは、R3はH、メトキシ又はフッ素である。より好ましくは、R3はHである。
【００５７】
本発明の特定の実施形態では、
-  R1'又はR1は、ハロゲン、通常臭素、塩素又はフッ素、有利には臭素又は塩素、より具体的には臭素を意味する。特定の実施形態では、R1'はHである。代わりにR1'は、臭素、塩素、又はフッ素の中から選択されるハロゲンであり、R1はHである。
-  R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、又はイソプロポキシ基、より好ましくはメトキシ基、若しくはイソプロポキシ基、及びフェノキシ基(フッ素、例えば、トリフルオロメチル等で場合によって置換されている)、又は
・ハロゲン、有利にはフッ素及び塩素、より有利には塩素、又は
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、(C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を意味する)又は
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、好ましくはチオ-メチル基又はチオ-エチル基;チオ-アリール基、好ましくはチオ-フェニル基;チオ-ヘテロアリール基、好ましくはチオ-ピリジニル基;又はチオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基、好ましくはチオ-ベンジル基(前記基は、少なくともハロゲン、好ましくはフッ素、トリフルオロメチル、又は(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、より好ましくはメトキシ基で場合によって置換されている)
・少なくとも1個のハロゲン、好ましくは臭素、又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、又は
・ヘテロアリール基、好ましくはフラン、トリアゾール、ピリジン、チアゾール、ピラン、ピロール、イミダゾール、ベンゾフラン、トリアゾール、又はテトラゾール、より好ましくはフラン又はトリアゾールを意味し、場合によって、
-  R3は、水素若しくは(C1〜C3)アルキル基、好ましくは、メチル、エチル若しくはイソプロピル;(C1〜C3)アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ;又はハロゲン、有利にはフッ素を意味する。好ましくは、R3はH、メトキシ又はフッ素である。より好ましくは、R3はHである。
【００５８】
本発明の別の特定の実施形態では、
-  R1'又はR1は、上で規定されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシル基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくは上で規定されたような1つのR11-N-R12単位で場合によって置換されている(C1〜C3)アルコキシ基を意味し、好ましくは、R4及びR5は、(C1〜C3)アルキル基、より好ましくはメチル若しくはエチル基、又はカルボキシル基、より好ましくは(C1〜C3)アルコキシ基、更により好ましくはメトキシを意味する。有利には、R1'はHである。代わりにR1'は、臭素、塩素、又はフッ素の中から選択されるハロゲンであり、R1はHである。場合によって、R1'はメトキシであり、R1はHであり、
-  R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、エトキシ基若しくはイソプロポキシ基、より好ましくはメトキシ基若しくはエトキシ基、更により好ましくはメトキシ基;又はフェノキシ基(フッ素、例えば、トリフルオロメチル等で場合によって置換されている)、又は
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、(C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を意味する)、又は
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、好ましくはチオ-メチル若しくはチオ-エチル;チオ-アリール基、好ましくはチオ-フェニル基;チオ-ヘテロアリール基、好ましくはチオ-ピリジニル基;又はチオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基、好ましくはチオ-ベンジル基(前記基は、少なくともハロゲン、好ましくはフッ素、トリフルオロメチル、又は(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、より好ましくはメトキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個のハロゲン、好ましくは臭素、若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、又は
・ヘテロアリール基、好ましくはフラン基、トリアゾール基、ピリジン基、チアゾール基、ピラン基、ピロール基,イミダゾール基、ベンゾフラン基、ピリダジン基、又はテトラゾール基、より好ましくはフラン基若しくはトリアゾール基、
を意味し、
-  R3は、水素又は(C1〜C3)アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基;(C1〜C3)アルコキシ基、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基;又はハロゲン、有利にはフッ素を意味する。より好ましくは、R3はHである。
【００５９】
本発明はまた、上で規定されたような使用のための式(II)の化合物に関する。
【００６０】
本発明の特定の実施形態では、Raは、COR7基及びCO2R7基からなる群から選択される基であり、R7は、(C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル基又はtert-ブチル基を意味する。
【００６１】
別の特定の実施形態では、Raは、COR7基及びCO2R7基からなる群から選択される基であり、R7は(C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はtert-ブチル基[少なくとも
-  ヒドロキシ基、
-  (C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(n=3)、
-  R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基(式中、R8は、上で規定された通りである)で場合によって置換されている]である。好ましくは、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル又はtert-ブチル基、
-  (C1〜C6)アルキルアリール、好ましくはベンジル基、
-  NR9R10単位(式中、R9及びR10は、好ましくは、水素、メチル基を意味するか、又はR9及びR10は一緒になって、ピペラジニル環(メチル基で場合によって置換されている)を形成する)、
-  ホスフェート基又はピロホスフェート基又はその塩、好ましくはリン酸基
である。
【００６２】
別の特定の実施形態では、R7は、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は水素である)、又は
-  飽和したヘテロ環、好ましくはオキソピロリジニル
を意味する。
【００６３】
好ましい実施形態では、Raは、COR7基及びCO2R7基からなる群から選択される基であり、R7は、メチル基又はtert-ブチル基、(C1〜C3)アルキル(CO2CH3、N(CH3)2、ピペラジニル-CH3、NHBoc、Cbz、Boc、NH2及びリン酸基からなる群から選択される少なくとも1つの基で置換されている)を意味する。
【００６４】
本発明による化合物の中でも、以下のリストの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩について言及することができる。
- (Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル) -アクリロニトリル、塩酸塩;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
- (Z)-N-(3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド;
- (Z)-N-(3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド;
- (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-ヒドロキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
- (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
- (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル二塩酸塩;
- (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル
【００６５】
好ましくは、以下のリストの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩について言及することができる。
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル) -アクリロニトリル、塩酸塩;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
- (Z)-N-(3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド;
- (Z)-N-(3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド;
- (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-ヒドロキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【００６６】
より好ましくは、以下のリストの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩について言及することができる。
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
【００６７】
より好ましくは、以下のリストの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩について言及することができる。
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
【００６８】
別の実施形態では、化合物は、
- (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
- (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
- (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル二塩酸塩;
- (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００６９】
好ましくは、化合物は、
- (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
- (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
- (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
- (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル二塩酸塩;
- (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００７０】
より好ましい実施形態では、化合物は、
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル、
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。好ましい化合物は、以下の式:
【００７１】
【化７】
2019531317.tif 000008
【００７２】
を有する(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリルであり、また本明細書で化合物「38」とも命名されている。
【００７３】
本発明の化合物の化学構造及びその調製方法は、WO2010/150211及びWO2014/086964に開示されている。
【００７４】
本発明は、以下に関する:
-  子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)又は(II)を有する任意の化合物を含む医薬組成物、並びに/或いは
-  子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)又は(II)を有する任意の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、並びに/或いは
-  子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、(a)開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)又は(II)を有する任意の化合物と、(b)追加の抗子宮内膜症薬物とを含む医薬組成物、並びに/或いは
-  子宮内膜症の処置における同時、別々の又は連続的使用のために組み合わせた調製物としての、(a)開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上記に開示されたような式(I)、(Ia)、(Ib)又は(II)の任意の化合物と、(b)追加の抗子宮内膜症薬物とを含有する、製品又はキット、並びに/或いは
-  子宮内膜症の処置における同時、別々の又は連続的使用のための、(a)開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上記に開示されたような式(I)、(Ia)、(Ib)又は(II)の任意の化合物と、(b)追加の抗子宮内膜症薬物とを含む、組み合わせた調製物、並びに/或いは
-  子宮内膜症の処置のための医薬の製造のための、上で規定されたような医薬組成物又は開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物の使用、並びに/或いは
-  子宮内膜症の処置のための医薬の製造のための、上で規定されたような医薬組成物又は開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物と、(b)追加の抗子宮内膜症薬物との使用、並びに/或いは
-  上で規定されたような医薬組成物又は開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象において子宮内膜症を処置するための方法、並びに/或いは
-  上で規定されたような医薬組成物又は開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、それを必要とする対象において子宮内膜症を処置するための方法、並びに/或いは
-  上で規定されたような医薬組成物又は開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物の有効量と、(b)追加の抗子宮内膜症薬物とを投与することを含む、それを必要とする対象において子宮内膜症を処置するための方法、並びに/或いは
-  上で規定されたような医薬組成物又は開示された実施形態のうちの任意の1つを含めた、上で規定されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物の有効量と、抗子宮内膜症薬物を含む医薬組成物の有効量とを投与することを含む、それを必要とする対象において子宮内膜症を処置するための方法。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」又は「処置すること」という用語は、患者の健康状態を回復させることを意図した任意の行為、例えば、子宮内膜症の療法、予防、予防法及び遅延等を指す。ある特定の実施形態では、このような用語は、子宮内膜症に伴う疾患又は症状の回復又は根絶を指す。他の実施形態では、この用語は、このような疾患を有する対象への1種又は複数種の治療剤の投与から生じる子宮内膜症の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。
【００７６】
「有効量」とは、ヒトを含む哺乳動物において、子宮内膜症の有害な作用を予防、除去又は減少させる本発明の医薬組成物の量を意味する。投与される用量は、患者、病理、投与モード等に従い当業者により適応させることができることが理解されている。例えば、本発明の化合物は、0.01〜500、1〜300、5〜150、10〜100、好ましくは約40又は100mg/kg(体重)の用量で使用することができる。特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は、0.01〜500、1〜300、5〜150、10〜100、好ましくは約40又は100mg/kg(体重)の本発明の化合物を含む。本発明の組成物は、1日1回、2日に1回、1週間に2回、1週間に1回、1カ月に2回、1カ月に1回投与することができる。投与される用量は、患者、病理、投与モード等に従い当業者により適応させることができることが理解されている。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、40mg/kg(体重)の用量で、本明細書で規定されたような化合物を含む。このような好ましい組成物は、1回1日、2日に1回、1週間に2回、1週間に1回、1カ月に2回、1カ月に1回、好ましくは1日1回、ヒトに投与することができる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、子宮内膜症に罹り得る任意の対象又は患者を指す。好ましくは、このような用語は哺乳動物、好ましくはヒト、より好ましくは女性を含む。特定の実施形態では、「対象」又は「患者」は、がんに罹っていないか、又は、卵巣がん若しくは乳がん等のがんを有さない。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者により理解され、これが使用される文脈である程度変動することになる。この用語が使用される文脈から考慮して、当業者に明白ではないこの用語の使用が存在する場合、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス20%まで、好ましくは10%までを意味する。
【００７９】
投与経路は、局所的、経皮的、経口、直腸、舌下、鼻腔内、髄腔内、腫瘍内又は非経口であり得る(皮下、筋肉内、静脈内及び/又は皮内を含む)。好ましくは、投与経路は非経口、好ましくは静脈内注射による。医薬組成物は、上述された経路のうちの1種又はいくつかに対して適応される。医薬組成物、キット、製品又は組み合わせた調製物は、好ましくは、注射により、若しくは点滴により、若しくは適切な無菌溶液により投与されるか、又は消化管を介して液体若しくは固体用量の形態で投与される。
【００８０】
医薬組成物は、薬学的に相容性のある溶媒中の液剤として、又は適切な薬学的溶媒若しくはビヒクル中の乳剤、懸濁剤若しくは分散剤として、又は当技術分野で公知の方式で固体ビヒクルを含有する丸剤、錠剤若しくはカプセル剤として製剤化することができる。経口投与に対して適切な本発明の製剤は、それぞれが既定量の活性成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤、錠剤若しくはロゼンジ剤としての別個の単位の形態;粉末若しくは粒剤の形態;水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤の形態;又は水中油型乳剤若しくは油中水型乳剤の形態であってよい。直腸投与用の製剤は、活性成分と、ココアバター等の担体とを組み込んでいる坐剤の形態、又は浣腸剤の形態であってよい。好都合には、非経口投与に対して適切な製剤は、好ましくはレシピエントの血液と等張性がある、活性成分の無菌の油性若しくは水性の調製物を含む。すべてのこのような製剤はまた、他の薬学的に相容性のある、非毒性の助剤薬剤、例えば、安定剤、抗酸化剤、結合剤、染料、乳化剤又は香味物質等を含有することもできる。したがって、本発明の製剤は、活性成分を、薬学的に許容される担体と、場合によって他の治療用成分と共同で含む。担体は、製剤の他の成分と相容性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容」されなければならない。医薬組成物は、有利には、適切な無菌溶液の注射若しくは点滴により、又は消化管での経口投与として適用される。より有利には、医薬組成物は、好ましくは、1〜100mg/mLの間の、より好ましくは約50mg/mLの本明細書で規定されたような化合物を含む、ナノ懸濁液の静脈内注射により適用される。これらの化学療法剤の大部分の安全及び有効な投与のための方法は当業者には公知である。加えて、これらの投与は標準的文献に記載されている。
【００８１】
追加の抗子宮内膜症薬物は、抗子宮内膜症薬剤の非包括的リストの中で選択することができる。「抗子宮内膜症薬物」とは、子宮内膜症を予防及び/又は処置するための治療効果を有する任意の薬剤を意味する。特に、抗子宮内膜症薬物は、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、オピオイド、ホルモン性避妊用薬物、成長因子阻害剤、内因性血管新生阻害剤、フマギリン類似体、スタチン、シクロ-オキシゲナーゼ-2阻害剤、植物化学物質化合物、免疫調節物質、ドーパミンアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、プロゲスチン、ダナゾール、及び性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストからなる群の中で選択される。
【００８２】
本発明のさらなる態様及び利点は、以下の実験セクションにおいて開示される。以下の実施例は本発明を例示し、非限定的例示として付与される。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】実験的研究のプロトコル相である。
【図２】シンジェニックマウスにおけるex vivo臨床評価(インプラントの容量(mm3)及び質量(g))である。
【実施例】
【００８４】
(実施例1)
化合物38で処置したシンジェニックマウスにおける子宮内膜症病変の超音波検査及びex vivoの評価。
プロトコル:
プロトコルは図1に要約されている。より具体的には、20匹のシンジェニックマウスに、D-1においてエストラジオールを組み込んだ。各マウスにおいて、腹腔内子宮角インプラントをD0に移植した。化合物38(50mg/mL)のナノ懸濁液を、D7〜D21に、2日ごとに100mg/kg/BWの用量で10匹のマウス(処置群)に静脈内投与した。
【００８５】
マウスはD23に屠殺し、ex vivo臨床評価のためにインプラントを除去した。
【００８６】
結果:
ex vivo臨床評価を例示する図2に示されている通り、処置したマウスに対するインプラント容量も質量も、対照群(ビヒクル)のものより低い。
【００８７】
このような結果は、本発明の化合物に対して、子宮内膜症病変を減少させるという治療効果を証明し、よって、子宮内膜症を処置及び/又は予防するための効率的作用を実証している。
【図１】
2019531317.tif 000012
【図２】
2019531317.tif 000013
【国際調査報告】
2019531317.tif 000014
2019531317.tif 000015
2019531317.tif 000016