(57)【要約】エテプリルセンを含む医薬組成物が本明細書に提供される。本開示の医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体における筋疾患を治療する方法も本明細書に提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）エテプリルセン、
ｂ）塩化ナトリウム、
ｃ）塩化カリウム、
ｄ）第一リン酸カリウム、
ｅ）第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、エテプリルセンの濃度は前記医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物。
【請求項２】
ａ）４０〜６０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）６．４〜９．６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．１６〜０．２４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．１６〜０．２４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）０．９１〜１．３７ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、エテプリルセンの濃度は前記医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約５０ｍｇのエテプリルセンを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ａ）約５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約８ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、エテプリルセンの濃度は前記医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ａ）８０〜１２０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１２．８〜１９．２ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．３２〜０．４８ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．３２〜０．４８ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．０２〜１．５４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、エテプリルセンの濃度は前記医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約１００ｍｇのエテプリルセンを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ａ）約１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約１６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、エテプリルセンの濃度は前記医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ａ）４００〜６００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）６４〜９６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）１．６〜２．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）１．６〜２．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）９．０〜１４．０ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、エテプリルセンの濃度は前記医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約５００ｍｇのエテプリルセンを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）約５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約８０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、エテプリルセンの濃度は前記医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）約５ｗ／ｖ％のエテプリルセン、
ｂ）約０．８ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、
ｃ）約０．０２ｗ／ｖ％の塩化カリウム、
ｄ）約０．０２ｗ／ｖ％の第一リン酸カリウム、
ｅ）約０．１１４ｗ／ｖ％の第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのエテプリルセン、
ｂ）約８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、
ｄ）約０．２ｍｇ／ｍＬの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物のｐＨは約７．５であり、前記医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
それを必要とする被験体におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療するための方法であって、前記被験体はエクソン５１スキップに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有し、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
それを必要とする被験体におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を治療するための薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、前記被験体はエクソン５１スキップに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／３４０，９４７号、および２０１６年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６２／４２９，１６０号の利益を主張するものであり、その各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アンチセンス技術は、選択的スプライシング産物を含む１つまたは複数の特定の遺伝子産物の発現を調節するための手段を提供し、多くの治療、診断および研究用途において非常に有用である。アンチセンス技術の背後にある原理は、標的核酸にハイブリダイズするアンチセンス化合物、例えばオリゴヌクレオチドが、いくつかのアンチセンス機構のいずれか１つを通して転写、スプライシングまたは翻訳などの遺伝子発現活性を調節することである。アンチセンス化合物の配列特異性のため、それらは、標的評価および遺伝子機能化のためのツールとして、ならびに疾患に関与する遺伝子の発現を選択的に調節するための治療薬として魅力的である。
【０００３】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、タンパク質ジストロフィンの発現の欠陥によって引き起こされる。このタンパク質をコードする遺伝子は、ＤＮＡの２００万を超えるヌクレオチドに広がった７９のエクソンを含有する。エクソンの読み枠を変化させる、もしくは停止コドンを導入する、もしくはアウトオブフレームエクソン（単数もしくは複数）全体の除去によって特徴付けられる任意のエクソンの変異、または１つもしくは複数のエクソンの重複は、機能性ジストロフィンの産生を妨げる可能性を有し、結果としてＤＭＤとなる。
【０００４】
ＤＭＤの治療のためのスプライススイッチングオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）の安全性および有効性を試験する最近の臨床試験は、スプライソソームの立体封鎖によるプレｍＲＮＡの選択的スプライシングを誘導するＳＳＯ技術に基づいている（Ｃｉｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１；Ｇｏｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１；Ｋｉｎａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９；ｖａｎ  Ｄｅｕｔｅｋｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。しかしながら、これらの成功にもかかわらず、ＤＭＤの治療に利用可能な薬理学的選択肢は限られている。
【０００５】
エテプリルセンは、読み枠を修復し、ジストロフィンタンパク質の機能的により短い形態を産生するための、エクソン５１スキップを適用可能なＤＭＤの患者のヒトジストロフィン遺伝子のエクソン５１をスキップするように設計されたホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）である。Ｓａｒｅｐｔａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社は、エクソン５１スキップを適用可能な患者のＤＭＤの治療の認可を求める新薬申請（ＮＤＡ）を米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に提出した。ＳａｒｅｐｔａのＮＤＡは、現在、ＦＤＡによって審査中である。
【０００６】
アンチセンス技術の分野において著しい進歩がなされているが、オリゴヌクレオチドを含む医薬製剤が当該技術分野において依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
エテプリルセンの濃度が医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである、エテプリルセンを含む医薬組成物が本明細書に提供される。本開示の医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体における筋疾患を治療する方法も本明細書に提供される。
【０００８】
したがって、一態様では、
ａ）エテプリルセン、
ｂ）塩化ナトリウム、
ｃ）塩化カリウム、
ｄ）第一リン酸カリウム、
ｅ）第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである医薬組成物が、本明細書に提供される。
【０００９】
当業者に一般に知られている他の製剤物質もまた考えられる。
【００１０】
さらに別の態様では、
ａ）４０〜６０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）６．４〜９．６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．１６〜０．２４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．１６〜０．２４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）０．９１〜１．３７ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００１１】
別の態様では、
ａ）８０〜１２０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１２．８〜１９．２ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．３２〜０．４８ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．３２〜０．４８ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．０２〜１．５４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００１２】
さらに別の態様では、
ａ）４００〜６００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）６４〜９６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）１．６〜２．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）１．６〜２．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）９．０〜１４．０ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００１３】
本開示の医薬組成物は、医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のエテプリルセンを含む。
【００１４】
別の態様では、本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体における筋疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】合成および脱保護されたエテプリルセン（ＡＶＩ−４６５８）粗原薬（実施例１参照）の代表的な分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）クロマトグラムを示す。
【図２】精製されたエテプリルセン原薬溶液（実施例２参照）の代表的な分析ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図３】脱塩および凍結乾燥されたエテプリルセン原薬（実施例２参照）の代表的な分析ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
エテプリルセンを含む医薬組成物が本明細書に提供される。本開示の医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体における筋疾患を治療する方法も本明細書に提供される。本明細書に記載のモルホリノオリゴヌクレオチド（エテプリルセン）は、天然または未修飾のオリゴヌクレオチドに対して、配列選択性を損なうことなくＤＮＡおよびＲＮＡへのより強い親和性を示す。いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ  Ｈによる切断を最小化するか、または防ぐ。いくつかの実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ  Ｈを活性化しない。
【００１７】
定義
本開示の記載に使用された様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特定の場合に、個別にまたはより大きな群の一部として、別段の限定がない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
【００１８】
用語「支持体に結合した」は、支持媒体に共有結合的に連結した化学部分を指す。
【００１９】
用語「支持媒体」は、例えば、その上にオリゴマーが付着もしくは合成され得るか、またはオリゴマーの付着もしくは合成のために修飾され得る任意の粒子、ビーズ、または表面を含む任意の材料を指す。代表的な基材としては、ガラスおよび修飾または官能化ガラス、プラスチック（アクリル、ポリスチレンおよびスチレンと他の材料とのコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリウレタン、テフロン（登録商標）などを含む）、多糖類、ナイロンまたはニトロセルロース、セラミックス、樹脂、シリコンおよび修飾シリコンを含むシリカまたはシリカ系材料、炭素、金属、無機ガラス、プラスチック、光ファイバ束、ならびに様々な他のポリマーなどの無機支持体ならびに有機支持体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態に特に有用な固体支持体および固体表面はフローセル装置内に位置する。本明細書に記載のプロセスのいくつかの実施形態では、支持媒体は、１％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレンを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、代表的な支持媒体は、オリゴマーの付着または合成のための少なくとも１つの反応部位を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の支持媒体は、オリゴマーを付着または合成するために、入ってくるヌクレオシドまたは他の活性化された基と化学結合を形成することができる１つまたは複数の末端アミノまたはヒドロキシル基を含む。
【００２１】
本明細書に記載のプロセスに適しているいくつかの代表的な支持媒体としては、以下：制御細孔ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｏｒｅ  ｇｌａｓｓ）（ＣＰＧ）、オキサリル制御細孔ガラス（例えば、Ａｌｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９１，  １９，  １５２７を参照）、トリクロロ−［３−（４−クロロメチル）フェニル］プロピルシランと多孔質ガラスビーズとの反応によって形成されるもののような、多孔質ガラスビーズおよびシリカゲルなどのシリカ含有粒子（Ｐａｒｒ  ａｎｄ  Ｇｒｏｈｍａｎｎ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒｎａｌ．  Ｅｄ．  １９７２，  １１，  ３１４を参照；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，  Ｍａｓｓ．，  ＵＳＡにより「ＰＯＲＡＳＩＬ  Ｅ」という商標で販売されている）、１，４−ジヒドロキシメチルベンゼンとシリカとのモノエステル（Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｊｕｎｇ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９７０，  ５１，  ４５０３を参照；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓにより「ＢＩＯＰＡＫ」という商標で販売されている）、ＴＥＮＴＡＧＥＬ（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９３，  ３４，  ３３７３を参照）、架橋スチレン／ジビニルベンゼンコポリマービーズマトリックス、またはＰＯＲＯＳ、ポリスチレン／ジビニルベンゼンのコポリマー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）、ポリエチレングリコール  ＰＥＧのような可溶性支持媒体（Ｂｏｎｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００，  ４，  ２２５−２３１を参照）、ペンダント長鎖ポリスチレン（ＰＳ）グラフトを有するポリエチレン（ＰＥ）フィルムであるＰＥＰＳ支持体（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９８９，  １１１，  ８０２４  および  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ  １９９０／０２７４９を参照）、既知の量のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベータ−アラニル−Ｎ’−アクリロイルヘキサメチレンジアミンを含む、Ｎ、Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンと架橋したジメチルアクリルアミドのコポリマー（Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７５，  ９７，  ６５８４；  Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ８，  ３５１；およびＡｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ  １９８１，  ５３８を参照）、疎水性架橋スチレンポリマーで被覆されたガラス粒子（Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍ．  Ｓｃｉ．  １９７１，  ９，  ５７７を参照）、ポリスチレンをグラフトされたフッ化エチレンポリマー（Ｋｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，  Ｉｓｒａｅｌ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  １７，  ２４３およびｖａｎ  Ｒｉｅｔｓｃｈｏｔｅｎ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９７４，  Ｙ．  Ｗｏｌｍａｎ，  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９７５，  ｐｐ．  １１３−１１６を参照）、ヒドロ��シプロピルアクリレート被覆ポリプロピレン膜（Ｄａｎｉｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８９，  ３０，  ４３４５）、アクリル酸グラフトポリエチレンロッド（Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９８４，  ８１，  ３９９８）、従来より使用されているポリマービーズを含有する「ティーバッグ」（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９８５，  ８２，  ５１３１）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「フローセル装置」は、１つまたは複数の流体試薬（例えば、液体もしくは気体）を流すことができる表面（例えば、固体表面）を含むチャンバを指す。
【００２３】
本明細書で使用される用語「治療する」または「治療」は、被験体における少なくとも１つの症状を緩和、減少もしくは軽減する、または疾患の進行の遅延をもたらす治療を含む。例えば、治療は、筋ジストロフィー、例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの、障害の１つもしくはいくつかの症状の縮小または障害の完全な根絶であり得る。本開示の意味において、用語「治療する」は、発病（すなわち、疾患の臨床症状の前の期間）を停止させ、遅延させ、または疾患を発症もしくは悪化させるリスクを減少させることも意味する。用語「保護する」は、本明細書では、被験体、例えば哺乳類またはヒトにおける疾患の発症、継続または悪化を適切に予防、遅延、または治療すること、またはその全てを意味するために使用される。本明細書で使用される用語「予防する」、「予防すること」または「予防」は、予防される状態、疾患または障害に関連するか、または引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。
【００２４】
本明細書で使用される用語「被験体」または「患者」は、筋疾患または筋疾患が直接的もしくは間接的に関与する任意の障害に罹患し得るか、または苦しみ得る動物を含むことが意図される。被験体の例としては、例えばヒト、類人猿、サル、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物などの哺乳類が挙げられる。一実施形態では、被験体は、ヒト、例えば、筋疾患に罹患しているか、罹患するリスクがあるか、または罹患し得る可能性があるヒトである。
【００２５】
被験体または患者に関して本明細書で使用される「エクソン５１スキップを修正可能」は、エクソン５１スキップに適しているジストロフィン遺伝子の様々な変異を有する被験体および患者を含むことが意図される。エクソン５１スキップに適しているジストロフィン遺伝子の以下のエクソンにおける変異の非限定的な例としては、例えば、４５−５０、４７−５０、４８−５０、４９−５０、５０、５２、５２−６３が挙げられる（ライデンデュシェンヌ型筋ジストロフィー変異データベース、ライデン大学メディカルセンター、オランダ）。患者がエクソンスキップに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有するかどうかを決定することは、十分に当業者の範囲内である（例えば、Ａａｒｔｓｍａ−Ｒｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｍｕｔ  ２００９，  ３０，  ２９３−２９９を参照）。
【００２６】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、別段の記載がない限り、本明細書中では、それらの非制限的な、非限定的な意味で使用される。
【００２７】
本発明を説明する文脈における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の言及は（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を含むと解釈されるべきである。複数形が化合物、塩などに使用される場合、これは単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。
【００２８】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、関連する対象領域の有識者によって一般に理解されるが、ある状況では、所与の値または範囲の±１０％以内または±５％以内を意味し得る。
【００２９】
「ＵＳＰ」は米国薬局方を指し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、そのように同定された物質がＵＳＰ規格に準拠することを示す。
【００３０】
「ＮＦ」は国民医薬品集を指し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、そのように同定された物質がＮＦ規格に準拠することを示す。
【００３１】
オリゴマー
モルホリノベースのオリゴマー（アンチセンスオリゴマーを含む）は、例えば、米国特許第５，６９８，６８５号、第５，２１７，８６６号、第５，１４２，０４７号、第５，０３４，５０６号、第５，１６６，３１５号、第５，１８５，４４４号、第５，５２１，０６３号、第５，５０６，３３７号、第８，２９９，２０６号および第８，０７６，４７６号、国際特許出願公開ＷＯ／２００９／０６４４７１およびＷＯ／２０１２／０４３７３０、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  １９９７，  ７，  １８７−１９５に詳述されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３２】
エテプリルセン（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許出願公開番号ＷＯ２００６／００００５７を参照）は、その安全性および有効性を試験する臨床研究の対象となっており、臨床開発が進行中である。エテプリルセンは、ホスホロジアミダートモルホリノ（ＰＭＯ）アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ジストロフィン治療剤「エテプリルセン」は、「ＡＶＩ−４６５８」としても知られており、５’−ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ−３’（配列番号１）の塩基配列を有するＰＭＯである。エテプリルセンは、ＣＡＳ登録番号１１７３７５５−５５−９で登録されている。化学名としては、ＲＮＡ，［Ｐ−デオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）］（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコ）（２’ａ→５’）（Ｃ−ｍ５Ｕ−Ｃ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｃ−Ａ−ｍ５Ｕ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｇ−Ａ−ｍ５Ｕ−Ｇ−Ｇ−Ｃ−Ａ−ｍ５Ｕ−ｍ５Ｕ−ｍ５Ｕ−Ｃ−ｍ５Ｕ−Ａ−Ｇ）（配列番号２）、５’−［Ｐ−［４−［［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホンアミダート］、およびＰ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−５’−Ｏ−｛Ｐ−［４−（１０−ヒドロキシ−２，５，８−トリオキサデカノイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホンアミドイル｝−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアノシンが挙げられる。
【００３３】
エテプリルセンは以下の構造を有する。
【化１】
2019516730.tif 000002
【００３４】
エテプリルセンはまた、以下に示すように表され得る。
【化２】
2019516730.tif 000003
【００３５】
明確にするために、エテプリルセンの構造式は、５’から３’への連続した構造式であり、便宜上、式全体を上記の構造式に小さくまとめた形で図示する。出願人は、「中断Ａ」、「中断Ｂ」、「中断Ｃ」、および「中断Ｄ」とラベル付けされた様々な図示の中断を含めている。当業者に理解されるであろうように、例えば、「中断Ａ」の各表示は、これらの点で構造式の図が連続することを示す。当業者は、上記のエテプリルセンの構造式中の「中断Ｂ」、「中断Ｃ」、および「中断Ｄ」の各場合についても同じであることを理解する。しかしながら、図の中断は、上記のエテプリルセンの構造式の実際の不連続を示すことを意図するものではなく、当業者がそれらを意味すると理解するものでもない。
【００３６】
本開示のオリゴマー化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有してもよく（例えば、Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０、およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３ｄ．  Ｅｄ．，  Ｃｈａｐ．  ４，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８５）に記載されているような）、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして、光学異性体を含むすべての可能な異性体およびそれらの混合物と共に生じてもよい。それらの立体化学のいかなる指示もなく本明細書に具体的に述べられた本開示のオリゴマー化合物は、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を表すことを意図している。
【００３７】
具体的には、いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、本開示のオリゴマー化合物は、本明細書に記載されるように、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、および化合物Ｆ：
【化３−１】
2019516730.tif 000004
【化３−２】
2019516730.tif 000005
を含む活性化モルホリノサブユニットから調製される。
【００３８】
化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、および化合物Ｆの各々は、例えば、以下に示すような対応するベータ−Ｄ−リボフラノシルから調製されてもよい。
【化４】
2019516730.tif 000006
【００３９】
Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  １９９７，  ７，  １８７−１９５を参照されたい。いかなる特定の理論にも縛られることなく、２つのキラル炭素の立体化学は合成条件下で保持される。いかなる特定の理論にも縛られることなく、例えば、アルファ−Ｌ−リボフラノシル、アルファ−Ｄ−リボフラノシル、ベータ−Ｌ−リボフラノシル、またはベータ−Ｄ−リボフラノシル出発物質の選択に基づいて、各モルホリノサブユニットの多くの可能なさらなる立体異性体が別途生成されてもよい。いかなる特定の理論にも縛られることなく、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅおよび化合物Ｆ、ならびに各モルホリノサブユニットのさらなる立体異性体からなる群から独立して選択される、１０〜４０個の化合物の、例えばオリゴマー化合物中への組み込みは、多数の可能な立体異性体をもたらし得る。いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、本開示のオリゴマー化合物は１つまたは複数のリン含有サブユニット間連結を含み、それは各リンでキラル中心を作り出し、その各々は、当該技術分野で理解されているように、「Ｓｐ」または「Ｒｐ」立体配置と名付けられる。いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、このキラリティは、同一の化学組成を有するが、それらの原子の３次元配置が異なる立体異性体を作り出す。いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、各リンサブユニット間連結の立体配置は、例えば、本開示のオリゴマー化合物の合成中にランダムに生じる。いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、本開示のオリゴマー化合物は、多数のリン含有サブユニット間連結で構成される−各リン含有サブユニット間連結はランダムなキラル立体配置を有するため、合成プロセスは、本開示のオリゴマー化合物の指数関数的に多くの立体異性体を生み出す。具体的には、いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、付加モルホリノサブユニットの各サブユニット間連結は、生成物の立体異性体の数を２倍にするので、本開示のオリゴマー化合物の従来の調製は、実際は、２Ｎ個の立体異性体（Ｎはリン含有サブユニット間連結の数を表す）の非常に不均一な混合物である。
【００４０】
医薬組成物
エテプリルセン、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が本明細書に提供され、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである。ある実施形態では、組成物は筋疾患の治療での使用に適している。
【００４１】
したがって、一態様では、
ａ）エテプリルセン、
ｂ）塩化ナトリウム、
ｃ）塩化カリウム、
ｄ）第一リン酸カリウム、
ｅ）第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００４２】
さらに別の態様では、
ａ）４０〜６０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）６．４〜９．６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．１６〜０．２４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．１６〜０．２４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）０．９１〜１．３７ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００４３】
この態様の一実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇのエテプリルセンを含む。この態様の別の実施形態では、医薬組成物の総容量は約１ｍＬである。
【００４４】
別の態様では、
ａ）約５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約８ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００４５】
この態様の一実施形態では、医薬組成物の総容量は約１ｍＬである。
【００４６】
別の態様では、
ａ）５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００４７】
この態様の一実施形態では、医薬組成物の総容量は１ｍＬである。
【００４８】
別の態様では、
ａ）８０〜１２０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１２．８〜１９．２ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．３２〜０．４８ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．３２〜０．４８ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．０２〜１．５４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００４９】
この態様の一実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのエテプリルセンを含む。この態様の別の実施形態では、医薬組成物の総容量は約２ｍＬである。
【００５０】
別の態様では、
ａ）約１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約１６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００５１】
この態様の一実施形態では、医薬組成物の総容量は約２ｍＬである。
【００５２】
別の態様では、
ａ）１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００５３】
この態様の一実施形態では、医薬組成物の総容量は２ｍＬである。
【００５４】
別の態様では、
ａ）４００〜６００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）６４〜９６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）１．６〜２．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）１．６〜２．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）９．０〜１４．０ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００５５】
この態様の一実施形態では、医薬組成物は約５００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物の総容量は約１０ｍＬである。
【００５６】
別の態様では、
ａ）約５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約８０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００５７】
この態様の一実施形態では、医薬組成物の総容量は約１０ｍＬである。
【００５８】
別の態様では、
ａ）５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００５９】
この態様の一実施形態では、医薬組成物の総容量は１０ｍＬである。
【００６０】
例えば、上で議論された医薬組成物のいくつかの実施形態を含む実施形態では、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約４５ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は４５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬの範囲である。ある実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約４７．５ｍｇ／ｍＬ〜約５２．５ｍｇ／ｍＬの範囲である。ある実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は４７．５ｍｇ／ｍＬ〜５２．５ｍｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約５０ｍｇ／ｍＬ±１０％である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬ±１０％である。ある実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬの±１０％以内である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約５０ｍｇ／ｍＬ±５％である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬ±５％である。
【００６１】
ある実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬの±％以内である。いくつかの実施形態では、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の約４５．５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ〜約５４．５ｍｇ／ｍＬ、約４６．５ｍｇ／ｍＬ〜約５４ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ〜約５３．５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ〜約５３ｍｇ／ｍＬ、約４５．５ｍｇ／ｍＬ〜約５２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５．５ｍｇ／ｍＬ〜約５２ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ〜約５１．５ｍｇ／ｍＬ、約４８．５ｍｇ／ｍＬ〜約５１ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ〜約５０．５ｍｇ／ｍＬ、または約４９．５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約４５ｍｇ／ｍＬ、４５．５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４６．５ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４８．５ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、４９．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５０．５ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５１．５ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５３．５ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５４．５ｍｇ／ｍＬ、または５５ｍｇ／ｍＬである。ある実施形態では、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の４５ｍｇ／ｍＬ、４５．５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４６．５ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４８．５ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、４９．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５０．５ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５１．５ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５３．５ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５４．５ｍｇ／ｍＬ、または５５ｍｇ／ｍＬである。
【００６３】
別の態様では、
ａ）約５ｗ／ｖ％のエテプリルセン、
ｂ）約０．８ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、
ｃ）約０．０２ｗ／ｖ％の塩化カリウム、
ｄ）約０．０２ｗ／ｖ％の第一リン酸カリウム、
ｅ）約０．１１４ｗ／ｖ％の第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００６４】
特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの態様の一実施形態では、組成物の総容量は１〜１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約１ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１０ｍＬである。
【００６５】
特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの態様の別の実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇのエテプリルセンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約５００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【００６６】
別の態様では、
ａ）５ｗ／ｖ％のエテプリルセン、
ｂ）０．８ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、
ｃ）０．０２ｗ／ｖ％の塩化カリウム、
ｄ）０．０２ｗ／ｖ％の第一リン酸カリウム、
ｅ）０．１１４ｗ／ｖ％の第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００６７】
特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの態様の一実施形態では、組成物の総容量は１〜１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１０ｍＬである。特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの態様の別の実施形態では、医薬組成物は５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【００６８】
別の態様では、
ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのエテプリルセン、
ｂ）約８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、
ｄ）約０．２ｍｇ／ｍＬの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００６９】
特定のｍｇ／ｍＬ比を指定するこの態様の一実施形態では、組成物の総容量は１〜１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約１ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１０ｍＬである。
【００７０】
別の実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約５００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【００７１】
別の態様では、
ａ）５０ｍｇ／ｍＬのエテプリルセン、
ｂ）８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
ｃ）０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、
ｄ）０．２ｍｇ／ｍＬの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００７２】
特定のｍｇ／ｍＬ比を指定するこの態様の一実施形態では、組成物の総容量は１〜１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１０ｍＬである。別の実施形態では、医薬組成物は５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【００７３】
別の態様では、
ａ）約５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約８ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は約１ｍＬである医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００７４】
別の態様では、
ａ）５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は１ｍＬである医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００７５】
別の態様では、
ａ）約１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約１６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は約２ｍＬである医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００７６】
別の態様では、
ａ）１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は２ｍＬである医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００７７】
別の態様では、
ａ）約５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約８０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は約１０ｍＬである医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００７８】
別の態様では、
ａ）５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は１０ｍＬである医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００７９】
別の態様では、
ａ）５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８ｍｇの塩化ナトリウム、ＵＳＰ、
ｃ）０．２ｍｇの塩化カリウム、ＵＳＰ、
ｄ）０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、ＮＦ、
ｅ）１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム無水物、ＵＳＰ、および
ｆ）注射用水、ＵＳＰ
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は１ｍＬであり、医薬組成物のｐＨは約７．５であり、医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００８０】
別の態様では、
ａ）１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１６ｍｇの塩化ナトリウム、ＵＳＰ、
ｃ）０．４ｍｇの塩化カリウム、ＵＳＰ、
ｄ）０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、ＮＦ、
ｅ）２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム無水物、ＵＳＰ、および
ｆ）注射用水、ＵＳＰ
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は２ｍＬであり、医薬組成物のｐＨは約７．５であり、医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００８１】
別の態様では、
ａ）５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８０ｍｇの塩化ナトリウム、ＵＳＰ、
ｃ）２ｍｇの塩化カリウム、ＵＳＰ、
ｄ）２ｍｇの第一リン酸カリウム、ＮＦ、
ｅ）１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム無水物、ＵＳＰ、および
ｆ）注射用水、ＵＳＰ
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は１０ｍＬであり、医薬組成物のｐＨは約７．５であり、医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００８２】
別の態様では、
ａ）５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム無水物、および
ｆ）注射用水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は１ｍＬであり、医薬組成物のｐＨは約７．５であり、医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００８３】
別の態様では、
ａ）１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム無水物、および
ｆ）注射用水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は２ｍＬであり、医薬組成物のｐＨは約７．５であり、医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００８４】
別の態様では、
ａ）５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム無水物、および
ｆ）注射用水
を含む医薬組成物であって、医薬組成物の総容量は１０ｍＬであり、医薬組成物のｐＨは約７．５であり、医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である医薬組成物が、本明細書に提供される。
【００８５】
例えば、上で議論されたいくつかの実施形態を含むいくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは約７．５であるか、または７．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは、ＮａＯＨ、ＮＦ、ＨＣｌ、ＮＦまたはそれらの組み合わせで約ｐＨ７．５に調整される。
【００８６】
例えば、上で議論されたいくつかの実施形態を含むある実施形態では、医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは約７．５であり、医薬組成物は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である。
【００８７】
さらなる実施形態では、本開示の医薬組成物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｓ．  ２０１６，  ７，  １０９８１で提供されるような炭水化物をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、５％のヘキソース炭水化物を含んでもよい。例えば、本開示の医薬組成物は、５％グルコース、５％フルクトース、または５％マンノースを含んでもよい。ある実施形態では、本開示の医薬組成物は、２．５％グルコースおよび２．５％フルクトースを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、５体積％の量で存在するアラビノース、５体積％の量で存在するグルコース、５体積％の量で存在するソルビトール、５体積％の量で存在するガラクトース、５体積％の量で存在するフルクトース、５体積％の量で存在するキシリトール、５体積％の量で存在するマンノース、２．５体積％の量で各々存在するグルコースおよびフルクトースの組み合わせ、ならびに５．７体積％の量で存在するグルコース、２．８６体積％の量で存在するフルクトースおよび１．４体積％の量で存在するキシリトールの組み合わせから選択される炭水化物を含んでもよい。
【００８８】
方法
本開示の医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体における筋疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。
【００８９】
したがって、一態様では、本明細書に開示される医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体における筋疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、筋疾患はデュシェンヌ型筋ジストロフィーである。
【００９０】
別の態様では、本明細書に開示される医薬組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体における筋疾患を予防する方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、筋疾患はデュシェンヌ型筋ジストロフィーである。
【００９１】
さらなる態様では、それを必要とする被験体におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための方法であって、被験体はエクソン５１スキップに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有し、本開示の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【００９２】
本明細書で考慮される被験体は、典型的にはヒトである。しかしながら、被験体は治療が望まれる任意の哺乳類であり得る。したがって、本明細書に記載の方法は、ヒトおよび獣医用途の両方に適用され得る。
【００９３】
本明細書で提供される医薬組成物は、当該技術分野で知られる任意の手段によって投与されてよいことが理解される。本明細書で提供される医薬組成物は、より好ましくは、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、または皮下投与経路によって送達される。
【００９４】
したがって、一態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）４０〜６０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）６．４〜９．６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．１６〜０．２４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．１６〜０．２４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）０．９１〜１．３７ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【００９５】
この方法の一実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇのエテプリルセンを含む。この方法の別の実施形態では、医薬組成物の総容量は約１ｍＬである。
【００９６】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）約５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約８ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【００９７】
この方法の一実施形態では、医薬組成物の総容量は約１ｍＬである。
【００９８】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）８０〜１２０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１２．８〜１９．２ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．３２〜０．４８ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．３２〜０．４８ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．０２〜１．５４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【００９９】
この方法の一実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのエテプリルセンを含む。この方法の別の実施形態では、医薬組成物の総容量は約２ｍＬである。この方法の別の実施形態では、医薬組成物の総容量は２ｍＬである。
【０１００】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）約１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約１６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【０１０１】
この方法の一実施形態では、医薬組成物の総容量は約２ｍＬである。この方法の一実施形態では、医薬組成物の総容量は２ｍＬである。
【０１０２】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）４００〜６００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）６４〜９６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）１．６〜２．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）１．６〜２．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）９．０〜１４．０ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【０１０３】
この方法の一実施形態では、医薬組成物は約５００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物の総容量は約１０ｍＬである。この方法の一実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物の総容量は１０ｍＬである。
【０１０４】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）約５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）約８０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）約２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）約２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【０１０５】
この方法の一実施形態では、医薬組成物の総容量は約１０ｍＬである。この方法の一実施形態では、医薬組成物の総容量は１０ｍＬである。
【０１０６】
例えば、上で議論された医薬組成物のいくつかの実施形態を含む実施形態では、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約４５ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は４５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬの範囲である。ある実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約４７．５ｍｇ／ｍＬ〜約５２．５ｍｇ／ｍＬの範囲である。ある実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は４７．５ｍｇ／ｍＬ〜５２．５ｍｇ／ｍＬの範囲である。例えば、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は、範囲である
【０１０７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約５０ｍｇ／ｍＬ±１０％である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬ±１０％である。ある実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬの±１０％以内である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は約５０ｍｇ／ｍＬ±５％である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬ±５％である。
【０１０８】
ある実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬの±５％以内である。いくつかの実施形態では、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の約４５．５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ〜約５４．５ｍｇ／ｍＬ、約４６．５ｍｇ／ｍＬ〜約５４ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ〜約５３．５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ〜約５３ｍｇ／ｍＬ、約４５．５ｍｇ／ｍＬ〜約５２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５．５ｍｇ／ｍＬ〜約５２ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ〜約５１．５ｍｇ／ｍＬ、約４８．５ｍｇ／ｍＬ〜約５１ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ〜約５０．５ｍｇ／ｍＬ、または約４９．５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中のエテプリルセンの濃度は医薬組成物の約４５．５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４６．５ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４８．５ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、４９．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５０．５ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５１．５ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５３．５ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５４．５ｍｇ／ｍＬ、または５５ｍｇ／ｍＬである。ある実施形態では、エテプリルセンの濃度は医薬組成物の４５ｍｇ／ｍＬ、４５．５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４６．５ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４８．５ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、４９．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５０．５ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５１．５ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５３．５ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５４．５ｍｇ／ｍＬ、または５５ｍｇ／ｍＬである。
【０１１０】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）約５ｗ／ｖ％のエテプリルセン、
ｂ）約０．８ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、
ｃ）約０．０２ｗ／ｖ％の塩化カリウム、
ｄ）約０．０２ｗ／ｖ％の第一リン酸カリウム、
ｅ）約０．１１４ｗ／ｖ％の第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【０１１１】
特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの方法の一実施形態では、組成物の総容量は１〜１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約１ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１０ｍＬである。
【０１１２】
特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの方法の別の実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約５００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【０１１３】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）５ｗ／ｖ％のエテプリルセン、
ｂ）０．８ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、
ｃ）０．０２ｗ／ｖ％の塩化カリウム、
ｄ）０．０２ｗ／ｖ％の第一リン酸カリウム、
ｅ）０．１１４ｗ／ｖ％の第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【０１１４】
特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの態様の一実施形態では、組成物の総容量は１〜１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１０ｍＬである。特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの態様の別の実施形態では、医薬組成物は５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【０１１５】
特定のｗ／ｖパーセンテージを指定するこの方法の別の実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約５００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【０１１６】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのエテプリルセン、
ｂ）約８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
ｃ）約０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、
ｄ）約０．２ｍｇ／ｍＬの第一リン酸カリウム、
ｅ）約１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【０１１７】
特定のｍｇ／ｍＬ比を指定するこの態様の一実施形態では、組成物の総容量は１〜１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約１ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は約１０ｍＬである。別の実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は約５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【０１１８】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）５０ｍｇ／ｍＬのエテプリルセン、
ｂ）８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
ｃ）０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、
ｄ）０．２ｍｇ／ｍＬの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．１４ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含む。
【０１１９】
特定のｍｇ／ｍＬ比を指定するこの態様の一実施形態では、組成物の総容量は１〜１０ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は２ｍＬである。別の実施形態では、組成物の総容量は１０ｍＬである。別の実施形態では、医薬組成物は５０ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は１００ｍｇのエテプリルセンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は５００ｍｇのエテプリルセンを含む。
【０１２０】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）５０ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１．１４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、医薬組成物の総容量は１ｍＬである。
【０１２１】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）１００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）１６ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）０．４ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）０．４ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）２．２８ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、医薬組成物の総容量は２ｍＬである。
【０１２２】
別の態様では、本開示の方法は、被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、
ａ）５００ｍｇのエテプリルセン、
ｂ）８０ｍｇの塩化ナトリウム、
ｃ）２ｍｇの塩化カリウム、
ｄ）２ｍｇの第一リン酸カリウム、
ｅ）１１．４ｍｇの第二リン酸ナトリウム、および
ｆ）水
を含み、医薬組成物の総容量は１０ｍＬである。
【０１２３】
例えば、上で議論されたいくつかの実施形態を含むいくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは約７．５であるか、または７．５である。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは、ＮａＯＨ、ＮＦ、ＨＣｌ、ＮＦまたはそれらの組み合わせで約ｐＨ７．５に調整される。
【０１２４】
例えば、上で議論されたいくつかの実施形態を含むある実施形態では、医薬組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは約７．５であり、医薬組成物は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である。
【０１２５】
さらなる実施形態では、本開示の医薬組成物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｓ．  ２０１６，  ７，  １０９８１で提供されるように、同じ製剤または別の製剤のいずれかで、本開示の方法で炭水化物と共投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、５％のヘキソース炭水化物と共投与されてもよい。例えば、本開示の医薬組成物は、５％グルコース、５％フルクトース、または５％マンノースと共投与されてもよい。ある実施形態では、本開示の医薬組成物は、２．５％グルコースおよび２．５％フルクトースと共投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、５体積％の量で存在するアラビノース、５体積％の量で存在するグルコース、５体積％の量で存在するソルビトール、５体積％の量で存在するガラクトース、５体積％の量で存在するフルクトース、５体積％の量で存在するキシリトール、５体積％の量で存在するマンノース、２．５体積％の量で各々存在するグルコースおよびフルクトースの組み合わせ、ならびに５．７体積％の量で存在するグルコース、２．８６体積％の量で存在するフルクトースおよび１．４体積％の量で存在するキシリトールの組み合わせから選択される炭水化物と共投与されてもよい。
【０１２６】
キット
他の実施形態では、キットが提供される。本開示によるキットは、エテプリルセン、または本開示の医薬組成物を含むパッケージ（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、キットは、エテプリルセン、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０１２７】
語句「パッケージ」は、本明細書に提示されるオリゴヌクレオチドまたは組成物を含有する任意の容器を意味する。いくつかの実施形態では、パッケージは箱またはラッピングであり得る。医薬製品の包装で使用するため包装材料は、当業者に周知である。医薬包装材料の例としては、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤および意図された投与および治療の様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
キットは、パッケージ内に含有されていないが、パッケージの外側に付属している物品、例えばピペットも含有し得る。
【０１２９】
キットは、エテプリルセンまたは本開示の医薬組成物を患者に投与するための指示をさらに含有し得る。キットは、米国食品医薬品局などの規制当局によるエテプリルセンの承認された使用のための指示も含み得る。キットは、エテプリルセンのラベル付けまたは製品挿入物も含有し得る。パッケージ（複数可）または任意の製品挿入物（複数可）、またはその両方は、それ自体、規制当局によって承認される場合がある。キットは、パッケージ中に固相または（提供された緩衝液のような）液相のエテプリルセンを含み得る。キットは、方法を行うための溶液を調製するための緩衝液、およびある容器から別の容器に液体を移すためのピペットも含み得る。
【実施例】
【０１３０】
実施例は、例示の目的のために、および本開示のある特定の実施形態を説明するために、以下に記載されている。しかしながら、特許請求の範囲は、本明細書に記載された実施例によって何ら限定されるものではない。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は当業者には明らかであり、本開示の化学構造、置換基、誘導体、配合物または方法に関するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および修正が、本開示の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされてもよい。本明細書のスキーム中の構造における変数の定義は、本明細書に提示される式中の対応する位置のものに一致する。
【０１３１】
実施例１：エテプリルセン粗原薬の５０Ｌ固相合成
１．材料
【表１−１】
2019516730.tif 000007
【表１−２】
2019516730.tif 000008
【０１３２】
用語「ＥＧ３」は、例えば、その３’または５’末端でオリゴマーにコンジュゲートしたトリエチレングリコール部分を指す。
【化５】
2019516730.tif 000009
【０１３３】
出発物質の化学構造：
Ａ．活性化ＥＧ３テール
【化６】
2019516730.tif 000010
Ｂ．活性化Ｃサブユニット（調製については、ＵＳ８，０６７，５７１を参照）
【化７】
2019516730.tif 000011
Ｃ．活性化Ａサブユニット（調製については、ＵＳ８，０６７，５７１を参照）
【化８】
2019516730.tif 000012
Ｄ．活性化ＤＰＧサブユニット（調製については、ＷＯ２００９／０６４４７１を参照）
【化９】
2019516730.tif 000013
Ｅ．活性化Ｔサブユニット（調製については、ＷＯ２０１３／０８２５５１を参照）
【化１０】
2019516730.tif 000014
Ｆ．アンカー担持樹脂
【化１１】
2019516730.tif 000015
式中、Ｒ１は支持媒体である。
【０１３４】
【表２】
2019516730.tif 000016
【０１３５】
２．エテプリルセン粗原薬の合成
Ａ．樹脂膨潤
７５０ｇのアンカー担持樹脂および１０．５ＬのＮＭＰを５０Ｌのシラン処理した反応器に入れ、３時間撹拌した。ＮＭＰを排出し、樹脂を各５．５ＬのＤＣＭで２回、各５．５Ｌの３０％  ＴＦＥ／ＤＣＭで２回洗浄した。
【０１３６】
Ｂ．サイクル０：ＥＧ３テールカップリング
樹脂を各５．５Ｌの３０％  ＴＦＥ／ＤＣＭで３回洗浄し、排出した。５．５ＬのＣＹＦＴＡ溶液で１５分間、排出し、５．５ＬのＣＹＴＦＡ溶液で１５分間繰り返し、排出せずに１２２ｍＬの１：１  ＮＥＭ／ＤＣＭを入れ、懸濁液を２分間撹拌し、排出した。樹脂を５．５Ｌの中和溶液で５分間２回洗浄し、排出し、その後各５．５ＬのＤＣＭで２回洗浄し、排出した。３ＬのＤＭＩ中の７０６．２ｇの活性化ＥＧ３テール（ＭＷ  ７６５．８５）および２３４ｍＬのＮＥＭの溶液を樹脂に入れ、室温で３時間撹拌し、排出した。樹脂を１回の洗浄につき５分間、各５．５Ｌの中和溶液で２回、５．５ＬのＤＣＭで１回洗浄し、排出した。２６８０ｍＬのＮＭＰ中の３７４．８ｇの無水安息香酸、１９５ｍＬのＮＥＭの溶液を入れ、１５分間撹拌し、排出した。樹脂を５．５Ｌの中和溶液と共に５分間撹拌し、その後５．５ＬのＤＣＭで１回、各５．５Ｌの３０％  ＴＦＥ／ＤＣＭで２回洗浄した。樹脂を５．５Ｌの３０％  ＴＦＥ／ＤＣＭ中に懸濁させ、１４時間保持した。
【０１３７】
Ｃ．サブユニットカップリングサイクル１〜３０
ｉ．カップリング前処理
表３に記載されているような各カップリングサイクルの前に、樹脂を：１）３０％  ＴＦＥ／ＤＣＭで洗浄し、２）ａ）ＣＹＴＦＡ溶液で１５分間処理し、排出し、ｂ）ＣＹＴＦＡ溶液で１５分間処理して１：１  ＮＥＭ／ＤＣＭを加え、撹拌し、排出し、３）中和溶液と共に３回撹拌し、４）ＤＣＭで２回洗浄した。表３を参照。
【０１３８】
ｉｉ．カップリング後処理
各サブユニット溶液を表３に記載されているように排出した後、樹脂を：１）ＤＣＭで洗浄し、２）３０％  ＴＦＥ／ＤＣＭで２回洗浄した。樹脂を次のカップリングサイクルの前にある時間保持する場合、第２のＴＦＥ／ＤＣＭ洗浄液を排出せず、樹脂を前述のＴＦＥ／ＤＣＭ洗浄溶液中に保持した。表３を参照。
【０１３９】
ｉｉｉ．活性化サブユニットカップリングサイクル
カップリングサイクルを、表３に記載されているように実施した。
【０１４０】
ｉｖ．最終ＩＰＡ洗浄
樹脂を各１９．５ＬのＩＰＡで８回洗浄し、室温で約６３．５時間、乾燥重量５，５７９．８ｇまで真空乾燥した。
【０１４１】
Ｄ．切断
上記樹脂結合エテプリルセン粗原薬を２つのロットに分け、各ロットを以下のように処理した。２，７８９．９ｇのロットの樹脂を：１）１０ＬのＮＭＰと共に２時間撹拌し、その後ＮＭＰを排出し、２）各１０Ｌの３０％  ＴＦＥ／ＤＣＭで３回洗浄し、３）１０ＬのＣＹＴＦＡ溶液で１５分間処理し、４）その後、１５分間１０ＬのＣＹＴＦＡ溶液に１３０ｍｌの１：１  ＮＥＭ／ＤＣＭを加え、２分間撹拌し、排出した。樹脂を各１０Ｌの中和溶液で３回処理し、１０ＬのＤＣＭで６回、各１０ＬのＮＭＰで８回洗浄した。樹脂を６．９６ＬのＮＭＰ中の１５３０．４ｇのＤＴＴおよび２９８０  ＤＢＵの切断溶液で２時間処理して樹脂からエテプリルセン粗原薬を取り外した。切断溶液を排出し、別の容器に保持した。反応器および樹脂を、４．９７ＬのＮＭＰで洗浄し、それを切断溶液と組み合わせた。
【表３】
2019516730.tif 000017
【表４】
2019516730.tif 000018
【表５】
2019516730.tif 000019
【表６】
2019516730.tif 000020
【表７】
2019516730.tif 000021
【０１４２】
Ｅ．脱保護
切断溶液とＮＭＰ洗浄液とを組み合わせたものを圧力容器に移し、冷凍庫で−１０°〜−２５℃で冷やした３９．８ＬのＮＨ４ＯＨを加えた。圧力容器を密閉し、４５℃に１６時間加熱し、その後２５℃に冷却させた。エテプリルセン粗原薬を含有する脱保護溶液を精製水で３：１に希釈し、ｐＨを２Ｍリン酸で３．０に調整し、その後ＮＨ４ＯＨでｐＨ  ８．０３に調整した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８）  ７３〜７４％（図１）。
【表８】
2019516730.tif 000022
【０１４３】
実施例２：エテプリルセン粗原薬の精製
エテプリルセン粗原薬を含有する実施例１からの脱保護溶液を、ＴｏｙｏＰｅａｒｌ  Ｓｕｐｅｒ−Ｑ  ６５０Ｓ陰イオン交換樹脂（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のカラムに充填し、１７カラム容積にわたって０〜３５％Ｂの勾配で溶出し（緩衝液Ａ：１０ｍＭ水酸化ナトリウム；緩衝液Ｂ：１０ｍＭ水酸化ナトリウム中の１Ｍ塩化ナトリウム）、許容される純度の画分（Ｃ１８およびＳＣＸ  ＨＰＬＣ）を貯めて精製された薬物生成物溶液とした。ＨＰＬＣ：９７．７４％（Ｃ１８）  ９４．５８％（ＳＣＸ；図２）。
【０１４４】
精製された原薬溶液を脱塩および凍結乾燥して１９５９ｇの精製されたエテプリルセン原薬とした。収率６１．４％；ＨＰＬＣ：９７．７％（Ｃ１８）  ９４．６％（ＳＣＸ；図３）。
【表９】
2019516730.tif 000023
【表１０】
2019516730.tif 000024
【表１１】
2019516730.tif 000025
【０１４５】
実施例３：例示的なエテプリルセン医薬組成物
【表１２−１】
2019516730.tif 000026
【表１２−２】
2019516730.tif 000027
【０１４６】
例示的組成物１〜６（表８）の各々について、存在する水の量は、医薬組成物の約５０ｍｇ／ｍＬのエテプリルセンの濃度を達成するのに十分である。さらに、例示的組成物のｐＨは約７．５であり、例示的組成物の重量オスモル濃度は約２６０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である。
【０１４７】
参照による組み込み
本出願を通じて引用されるすべての参考文献の内容（文献参照、発行された特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）は、その全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者に一般に知られている意味と一致する。
【０１４８】
均等物
当業者は、本明細書に記載された開示の特定の実施形態の多くの均等物を、認識するか、または所定の実験方法だけを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図１】
2019516730.tif 000028
【図２】
2019516730.tif 000029
【図３】
2019516730.tif 000030
【国際調査報告】
2019516730.tif 000031
2019516730.tif 000032