(57)【要約】  本発明のペプチドは、式（Ｉ）又は（ＩＶ）：2019516779.tif 000067を有する。本発明のペプチドは、癌の治療に有用である。【選択図】なし
2019516779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶｂｉｓ３）：
【化１】
2019516779.tif 000061
（式中、
「ｅ」及び「ｆ」は１であり、
ｚは１〜１０で構成され、
Ｌは式（ＩＩ）：
−Ｐ−［（Ｒ１）ａ−（Ｒ２）−（Ｒ３）ｂ］ｃ−Ｑ−  （ＩＩ）
のビラジカルに相当し、
ここで、
「ａ」及び「ｂ」は同じか又は異なり、０又は１であり、
「ｃ」は１〜１０で構成され、
Ｒ１及びＲ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から独立して選択されるビラジカルであり、
Ｒ２はＯ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるビラジカルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるモノラジカルであり、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＲ２ラジカルとは異なる意味を有し、該Ｐ及びＱビラジカルは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、又は代替的には、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は−Ｏ−、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、又は代替的には、
「ａ」及び「ｂ」がどちらも１である場合、Ｐ及びＱは−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、−ＮＲ’１０−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ’１０−、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ’１０は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｌビラジカルは式（ＩＶ）のペプチド配列の骨格にＸ７及びＸ９ビラジカルを介して結合し、
Ｌビラジカルに結合したＸビラジカルは同じ又は異なる意味を有し、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2019516779.tif 000062
を有し、
ここで、
Ｌビラジカルは式（ＩＩＩ）のＸビラジカルにα炭素原子を介して結合し、
Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるモノラジカルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列の他のＸビラジカルは同じか又は異なり、アミノ酸を表し、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルは非置換又は置換であり、
「置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される）のペプチド、又はその医薬塩若しくはその活性代謝物であって、
該活性代謝物がＮ末端領域の１つのアミノ酸及び／又はＣ末端領域の１つ〜３つのアミノ酸を欠いていることを特徴とする、ペプチド、又はその医薬塩若しくはその活性代謝物。
【請求項２】
「ｚ」が１であり、式（ＩＶｂｉｓ４）：
【化３】
2019516779.tif 000063
（式中、Ｌ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１及びＸ１２は請求項１に規定される通りである）を有する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１である、請求項１又は２に記載のペプチド。
【請求項４】
Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項５】
Ｐ及びＱが（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルラジカルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項６】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項７】
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルラジカルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項８】
「Ｌ」ビラジカルが式（ＶＩＩ）：
−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｘ及びｙは同じか又は異なり、１〜１０から選択される整数値である）を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項９】
Ｘ７及びＸ９が同じである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１０】
Ｘ７及びＸ９が請求項１に規定される式（ＩＩＩ）を有し、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルラジカルを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１１】
Ｘ７及びＸ９が請求項１に規定される式（ＩＩＩ）を有し、Ｒ１１がメチルラジカルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１２】
Ｘ１１が非極性アミノ酸を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１３】
Ｘ１２が極性中性アミノ酸を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１４】
配列番号８の配列を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１５】
配列番号８の配列のものである、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化４】
2019516779.tif 000064
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑの１つが１であり、他は０であり、
ｊは１であり、
ｖは１〜１０で構成され、
Ｌは式（ＩＩ）：
−Ｐ−［（Ｒ１）ａ−（Ｒ２）−（Ｒ３）ｂ］ｃ−Ｑ−  （ＩＩ）
のビラジカルに相当し、
ここで、
「ａ」及び「ｂ」は同じか又は異なり、０又は１であり、
「ｃ」は１〜１０で構成され、
Ｒ１及びＲ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から独立して選択されるビラジカルであり、
Ｒ２は−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるビラジカルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるモノラジカルであり、
Ｐ及びＱはビラジカルであり、同じか又は異なるが、但し、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＲ２ラジカルとは異なる意味を有し、該Ｐ及びＱビラジカルは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、又は代替的には、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は−Ｏ−、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、又は代替的には、
「ａ」及び「ｂ」がどちらも１である場合、Ｐ及びＱは−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、−ＮＲ’１０−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ’１０−、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ’１０は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｌビラジカルは式（Ｉ）のペプチド配列の骨格にＸ１及びＸ３ビラジカル、又は代替的にはＸ１及びＸ５ビラジカル、又は代替的にはＸ２及びＸ４ビラジカル、又は代替的にはＸ３及びＸ６ビラジカルを介して結合し、
Ｌビラジカルに結合したＸビラジカルは同じ又は異なる意味を有し、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2019516779.tif 000065
を有し、
ここで、
Ｌビラジカルは式（ＩＩＩ）のＸビラジカルにα炭素原子を介して結合し、
Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるモノラジカルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列の他のＸビラジカルは同じか又は異なり、アミノ酸を表すが、但し、「Ｌ」ビラジカルに結合していないＸビラジカルの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択され、
ここで、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルは非置換又は置換であり、
「置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される）のペプチド若しくはその医薬塩、又はその活性代謝物であって、
該活性代謝物がＮ末端領域の最初のアミノ酸及び／又はＣ末端領域の１つ〜３つのアミノ酸を欠いていることを特徴とする、ペプチド若しくはその医薬塩、又はその活性代謝物。
【請求項１７】
「ｖ」が１であり、式（Ｉｂｉｓ３）：
【化６】
2019516779.tif 000066
（式中、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びＸ１〜Ｘ６は上記で規定される通りである）を有する、請求項１６に記載のペプチド。
【請求項１８】
「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、
Ｘ４がＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ５が任意のアミノ酸を表すか、又は代替的には、
「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、
Ｘ３がＳｅｒ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ６が任意のアミノ酸を表すか、又は代替的には、
「ｑ」が１であり、「ｎ」、「ｍ」及び「ｐ」が０であり、
Ｘ４がＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ２、Ｘ３及びＸ６が任意のアミノ酸を表すか、又は代替的には、
「ｑ」が１であり、「ｎ」、「ｍ」及び「ｐ」が０であり、
Ｘ３がＳｅｒ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ４がＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ２及びＸ６が任意のアミノ酸を表す、請求項１６又は１７に記載のペプチド。
【請求項１９】
「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、
Ｘ４がＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ５が任意のアミノ酸を表し、
Ｘ３及びＸ６が同じである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２０】
Ｘ４がＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＧｌｙから選択される非極性アミノ酸を表す、請求項１９に記載のペプチド。
【請求項２１】
Ｘ４がＡｌａを表す、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項２２】
Ｘ１が酸性アミノ酸であり、Ｘ２が塩基性アミノ酸を表し、Ｘ５が非極性アミノ酸を表す、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２３】
Ｘ３及びＸ６が請求項１６に規定される式（ＩＩＩ）を有し、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルラジカルを表す、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２４】
Ｒ１１がメチルラジカルを表す、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２５】
「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１である、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２６】
Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換である、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２７】
Ｐ及びＱが（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルラジカルを表す、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２８】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換である、請求項１７〜２７のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２９】
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルラジカルを表す、請求項１７〜２８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３０】
「Ｌ」ビラジカルが式（ＶＩＩ）：
−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｘ及びｙは同じか又は異なり、１〜１０から選択される整数値である）を有する、請求項１７〜２９のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３１】
配列番号２の配列を含む、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３２】
配列番号２の配列のものである、請求項３１に記載のペプチド。
【請求項３３】
「ｑ」が１であり、「ｎ」、「ｍ」及び「ｐ」が０であり、
Ｘ３がＳｅｒ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ４がＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ２及びＸ６が任意のアミノ酸を表す、請求項１６又は１７に記載のペプチド。
【請求項３４】
Ｘ３が非極性アミノ酸を表し、Ｘ４がＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＧｌｙから選択される非極性アミノ酸を表す、請求項３３に記載のペプチド。
【請求項３５】
Ｘ３及びＸ４が同じである、請求項３３又は３４に記載のペプチド。
【請求項３６】
Ｘ３及びＸ４がＡｌａを表す、請求項３５に記載のペプチド。
【請求項３７】
Ｘ２が塩基性アミノ酸であり、Ｘ６が酸アミノ酸である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３８】
Ｘ１及びＸ５が請求項１６に規定される式（ＩＩＩ）を有し、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルラジカルを表す、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３９】
Ｒ１１がメチルラジカルを表す、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４０】
「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１である、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４１】
Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換である、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４２】
Ｐ及びＱが（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルラジカルを表す、請求項３３〜４１のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４３】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換である、請求項３３〜４２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４４】
Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルラジカルを表す、請求項３３〜４３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４５】
「Ｌ」ビラジカルが式（ＶＩＩ）：
−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−
（式中、ｘ及びｙは同じか又は異なり、１〜１０から選択される整数値である）を有する、請求項３３〜４４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４６】
配列番号６の配列を含む、請求項３３〜４５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４７】
配列番号６、配列番号２９、配列番号３０及び配列番号３１の配列のものである、請求項３３〜４６のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４８】
標識にコンジュゲートした、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のペプチド若しくはその医薬塩、又は代替的には、
配列番号１２：
Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ
の配列を含むペプチド、若しくは配列番号１２と少なくとも８５％の同一性を有するその変異体、若しくはその医薬塩。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載のペプチドを含む融合タンパク質。
【請求項５０】
治療有効量の請求項１〜４８のいずれか一項に記載のペプチド若しくはその医薬塩、又は請求項４９に記載の融合タンパク質を、許容可能な動物用又は医薬添加剤及び／又は担体と共に含む動物用又は医薬組成物。
【請求項５１】
薬剤として使用される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のペプチド若しくはその医薬塩、又は請求項４９に記載の融合タンパク質。
【請求項５２】
癌の治療のために使用される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のペプチド若しくはその医薬塩、又は請求項４９に記載の融合タンパク質。
【請求項５３】
前記癌が白血病、乳癌、肺癌、骨髄腫及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項５２に記載のペプチド又はその医薬塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１６年３月１５日付けで出願された欧州特許出願第１６３８２１１４．３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は概して、抗新生物化合物の分野、より詳細には改善された抗癌活性を有するペプチドの設計及び合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞内で作用するタンパク質及びペプチドの治療的使用は、癌及び他の疾患の治療に極めて有望である。
【０００４】
癌は多数の要因の発生の結果である。細胞増殖を増大させる突然変異がプロトオンコジーンに生じる可能性がある。細胞増殖を調節する正常機能を有する腫瘍抑制因子にも突然変異が生じる可能性がある。ＤＮＡ修復酵素における突然変異により、増殖前に損傷を修復する細胞の能力が損なわれる。
【０００５】
腫瘍抑制遺伝子は、その欠如（喪失又は不活性化）が癌につながり得る正常遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子は、細胞の成長及び分裂を遅らせるタンパク質をコードする。腫瘍抑制遺伝子の野生型対立遺伝子は、異常な細胞増殖を抑制するタンパク質を発現する。腫瘍抑制タンパク質をコードする遺伝子が突然変異又は欠失すると、生じる突然変異タンパク質又は腫瘍抑制タンパク質発現の完全な喪失のために、特に既に細胞調節機構に損傷が生じている場合に、細胞増殖を正確に調節することができず、異常な細胞増殖が起こる可能性がある。多数のよく研究されたヒト腫瘍及び腫瘍細胞株が失われた又は非機能的な腫瘍抑制遺伝子を有することが示されている。
【０００６】
現在、多くの一般的な癌型の治療に効果的な選択肢は僅かである。所与の個体の治療過程は診断、疾患の進行段階、並びに患者の年齢、性別及び全身健康状態等の要因によって決まる。癌治療の従来の選択肢の殆どが外科手術、放射線療法及び化学療法である。これらの療法はそれぞれ様々な副作用を伴い、有効性の程度は様々である。これらの副作用は、従来の化学療法について既に開示されている多剤耐性と共に、新規の抗癌剤又は治療アプローチの緊急の必要性を促している。
【０００７】
抗癌ペプチドが、それらの独自の機構及び幾つかの並外れた特性のために新規の抗癌剤に有望な分子となっている。しかしながら、従来技術において既に開示さているペプチドによって示される特異性及び感受性等の特性には更なる改善が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このため、これまでの労力にもかかわらず、依然として適切な抗癌プロファイルを有する更なるポリペプチドを開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、抗癌活性を示す短ペプチドを開発した。
【００１０】
下記に示すように、本発明のペプチドは、従来技術において既に開示されている他のペプチドと比較して改善された特異性及び感受性を示す。
【００１１】
このため、本発明は第一に（in a first）、式（Ｉ）：
【化１】
2019516779.tif 000003
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは０又は１であり、
ｊは０又は１であり、
ｖは１〜１０で構成され、
ここで、
「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」の１つが１である場合、他は０であり、Ｌは式（ＩＩ）：
−Ｐ−［（Ｒ１）ａ−（Ｒ２）−（Ｒ３）ｂ］ｃ−Ｑ−  （ＩＩ）
のビラジカルに相当し、
「ａ」及び「ｂ」は同じか若しくは異なり、０若しくは１であり、
「ｃ」は１〜１０で構成され、
Ｒ１及びＲ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から独立して選択されるビラジカルであり、
Ｒ２は−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、並びに３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるビラジカルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるモノラジカルであり、
Ｐ及びＱはビラジカルであり、同じか若しくは異なるが、但し、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＲ２ラジカルとは異なる意味を有し、該Ｐ及びＱビラジカルは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、若しくは代替的には、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は−Ｏ−、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、
「ａ」及び「ｂ」がどちらも１である場合、Ｐ及びＱは−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、−ＮＲ’１０−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ’１０−、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ’１０は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｌビラジカルは式（Ｉ）のペプチド配列の骨格にＸ１及びＸ３ビラジカル、若しくは代替的にはＸ１及びＸ５ビラジカル、若しくは代替的にはＸ２及びＸ４ビラジカル、若しくは代替的にはＸ３及びＸ６ビラジカルを介して結合し、
Ｌビラジカルに結合したＸビラジカルは同じ若しくは異なる意味を有し、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2019516779.tif 000004
を有し、
ここで、
Ｌビラジカルは式（ＩＩＩ）のＸビラジカルにα炭素原子を介して結合し、
Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるモノラジカルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列の他のＸビラジカルは同じか若しくは異なり、アミノ酸を表し、
又は代替的には、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが０である場合、Ｘ１〜Ｘ６は同じか若しくは異なり、アミノ酸を表すが、但し、ラジカルＸ１〜Ｘ６の少なくとも３つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択され、
ここで、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルは非置換若しくは置換であり、
「置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか若しくは異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか若しくは異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか若しくは異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される）の配列を含むペプチド又はその医薬塩を提供する。
【００１２】
本発明者らは、位置Ｘ１〜Ｘ６及び「Ｌ」ビラジカル（存在する場合）が抗癌活性をもたらす原因となることを見出した。さらに、本発明者らは、Ｘ１〜Ｘ６が高い腫瘍細胞特異性及び感受性をもたらし得ることを見出した。
【００１３】
下記に提示するように、本発明のペプチドは高度に特異的であり、癌細胞と正常細胞とを区別することが可能である。この点で、下記表５から、ＥＣ５０値が本発明のペプチドをＪＢ健常細胞において試験した場合に腫瘍細胞において試験した場合よりも実質的に高かったことが示される。これらの実験データにより、腫瘍細胞に対する本発明のペプチドの高い特異性が支持されるだけでなく、腫瘍細胞が本発明のペプチドに高度に感受性であることも支持される。すなわち、ごく少量のペプチドを与えた場合にも腫瘍細胞成長の強い阻害効果が達成され、同じ阻害効果を達成するのに必要とされるペプチドの量は、腫瘍細胞よりも健常細胞で高い。
【００１４】
加えて、本発明のペプチドは、従来技術において既に開示されている抗癌製品と比較して実質的に高い抗癌活性を有する（下記表５）。
【００１５】
これらのデータにより、本発明の式（Ｉ）のペプチドが癌治療法として好適であることが結論付けられる。
【００１６】
野生型配列Ａｓｎ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｇｌｎ（配列番号１８、「Ｌ１０」とも称される）は、不活性である。本発明者らは、配列（ａ）Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ又は（ｂ）Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（配列番号２０）を配列番号１８のＮ末端領域に付加し、ステープル（staple）及び突然変異を更に生じさせた場合に、野生型ペプチドが著しく活性の高い抗癌剤となることを見出した。下記に示すように、ステープルのみを野生型配列に生じさせた場合（配列番号４、「Ｓ１３」とも称される）、活性は検出されなかった。本発明者らは、下記に示すように、（ａ）配列番号２０の配列のみを野生型配列のＮ末端に付加した場合、得られる配列番号３３の配列のペプチドが不活性であったこと；（ｂ）野生型配列中の１つ又は２つの突然変異と共に配列番号２０をＮ末端に付加した場合、得られる配列番号１９（「Ｌ１２」とも称される）及び配列番号３２（「Ｌ１３」とも称される）の配列のペプチドがそれぞれ同様に不活性であったことから、顕著な抗癌効果が配列Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ又は配列番号２０の組込み（及び突然変異）のみによるものではないことも見出した。したがって、本明細書中に提示するデータから、配列番号１８の野生型配列におけるＮ末端領域中の配列の組込み、ステープル及び１つ以上の突然変異が、得られるペプチド（配列番号２）に相乗的な抗癌活性をもたらし、不活性なペプチドを強力な抗癌ペプチドへと変えることが支持される。
【００１７】
したがって、「ｊ」が１であり、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの１つが１であり、他が０であり（すなわち、ペプチドが１つのステープルを含む）、「Ｌ」ビラジカルに結合していないＸラジカルの１つ以上が、Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６からなる群から選択され、式（Ｉｂｉｓ４）を有する、式（Ｉ）のペプチド又はその医薬塩又はその活性代謝物も本発明の第１の態様の一部である。
【００１８】
第２の態様では、本発明は、式（ＩＶ）：
【化３】
2019516779.tif 000005
（式中、
「ｔ」及び「ｕ」は０又は１であり、
「ｅ」及び「ｆ」は０〜１０で構成され、
ｚは１〜１０で構成され、
ここで、
「ｔ」及び「ｕ」の一方が１である場合、
他方は０であり、
Ｌは式（ＩＩ）：
−Ｐ−［（Ｒ１）ａ−（Ｒ２）−（Ｒ３）ｂ］ｃ−Ｑ−  （ＩＩ）
のビラジカルに相当し、
「ａ」及び「ｂ」は同じか若しくは異なり、０若しくは１であり、
「ｃ」は１〜１０で構成され、
Ｒ１及びＲ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から独立して選択されるビラジカルであり、
Ｒ２はＯ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるビラジカルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１０及びＲ１４は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるモノラジカルであり、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＲ２ラジカルとは異なる意味を有し、該Ｐ及びＱビラジカルは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、若しくは代替的には、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は−Ｏ−、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、若しくは代替的には、
「ａ」及び「ｂ」がどちらも１である場合、Ｐ及びＱは−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、−ＮＲ’１０−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ’１０−、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ’１０は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｌビラジカルは、式（ＩＶ）のペプチド配列の骨格にＸ７及びＸ９ビラジカル、若しくは代替的にはＸ１０及びＸ１２ビラジカルを介して結合し、
Ｌビラジカルに結合したＸビラジカルは同じ若しくは異なる意味を有し、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2019516779.tif 000006
を有し、
ここで、
Ｌビラジカルは式（ＩＩＩ）のＸビラジカルにα炭素原子を介して結合し、
Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるモノラジカルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列の他のＸビラジカルは同じか若しくは異なり、アミノ酸を表し、
又は代替的には、
「ｔ」及び「ｕ」が０である場合、Ｘ７〜Ｘ１２は同じか若しくは異なり、アミノ酸を表すが、但し、それらの少なくとも３つが、
Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、
Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、
Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及び、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０、
からなる群から選択され、
ここで、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルは非置換又は置換であり、
「置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される）の配列を含むペプチド又はその医薬塩を提供する。
【００１９】
本発明者らは、位置Ｘ７〜Ｘ１０及び「Ｌ」ビラジカル（存在する場合）が抗癌活性をもたらす原因となることを見出した。さらに、本発明者らは、Ｘ７〜Ｘ１０及びＬが高い腫瘍細胞特異性及び感受性をもたらし得ることを見出した。
【００２０】
下記に提示するように、本発明のペプチドは高度に特異的であり、癌細胞と正常細胞とを区別することが可能である。この点で、下記表６から、ＥＣ５０値が本発明のペプチドをＪＢ健常細胞において試験した場合に腫瘍細胞において試験した場合よりも実質的に高かったことが示される。これらの実験データにより、腫瘍細胞に対する本発明のペプチドの高い特異性が支持されるだけでなく、腫瘍細胞が本発明のペプチドに高度に感受性であることも支持される。すなわち、ごく少量のペプチドを与えた場合にも腫瘍細胞成長の強い阻害効果が達成され、同じ阻害効果を達成するのに必要とされるペプチドの量は、腫瘍細胞よりも健常細胞で高い。
【００２１】
加えて、本発明のペプチドは、従来技術において既に開示されている抗癌製品と比較して実質的に高い抗癌活性を有する（下記表６）。
【００２２】
加えて、表１１に提示されるデータにより、本発明のペプチドが血漿中で適切な半減期を示すことが結論付けられる。
【００２３】
これらのデータにより、本発明の式（ＩＶ）のペプチドが癌治療法として好適であることが結論付けられる。
【００２４】
式（ＩＶｂｉｓ３）：
【化５】
2019516779.tif 000007
（式中、「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｘ８はＬｅｕを表し、Ｘ１０はＡｌａを表す）のペプチド又はその医薬塩も本発明の第２の態様の一部である。
【００２５】
下記に説明するように、野生型配列（配列番号２１＝Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ、「Ｌ１４ａ」とも称される）は不活性である。しかしながら、本発明者らは驚くべきことに、Ａｌａ残基をＮ末端に付加し、ステープル「Ｌ」を式（ＩＶｂｉｓ３）に示す特定の位置に付加し、２つの追加のアミノ酸残基をＣ末端に付加することで、ペプチドを抗癌剤として活性なものにすることができることを見出した。ステープルを３番目のアミノ酸と１０番目のアミノ酸との間に付加することによって、配列番号２１の配列を活性なものにすることができることを示す実験データが提示されるのは初めてである。
【００２６】
本発明の更なる態様は、式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2019516779.tif 000008
（式中、
「ｅ」及び「ｆ」は１であり、
ｚは１〜１０で構成され、
Ｌは式（ＩＩ）：
−Ｐ−［（Ｒ１）ａ−（Ｒ２）−（Ｒ３）ｂ］ｃ−Ｑ−  （ＩＩ）
のビラジカルに相当し、
「ａ」及び「ｂ」は同じか又は異なり、０又は１であり、
「ｃ」は１〜１０で構成され、
Ｒ１及びＲ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から独立して選択されるビラジカルであり、
Ｒ２はＯ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるビラジカルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１０及びＲ１４は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるモノラジカルであり、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＲ２ラジカルとは異なる意味を有し、該Ｐ及びＱビラジカルは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、又は代替的には、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は−Ｏ−、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、又は代替的には、
「ａ」及び「ｂ」がどちらも１である場合、Ｐ及びＱは−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、−ＮＲ’１０−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ’１０−、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ’１０は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｌビラジカルは、式（ＩＶ）のペプチド配列の骨格にＸ８及びＸ１３ビラジカルを介して結合し、
Ｘ８及びＸ１３は同じ又は異なる意味を有し、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2019516779.tif 000009
を有し、
ここで、
Ｌビラジカルは、式（ＩＩＩ）のＸビラジカルにα炭素原子を介して結合し、
Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるモノラジカルであり、
Ｘ７はＶａｌ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ９はＴｈｒ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ１１及びＸ１２は任意のアミノ酸を表す）のペプチド又はその医薬塩である。
【００２７】
更なる態様では、本発明は、本発明のペプチド（第１又は第２の態様のいずれか、及び式（ＶＩＩＩ）のペプチド）のいずれかの加水分解によって生じる代謝物を提供する。
【００２８】
本発明の代謝物は、本発明のペプチドのＣ末端領域の１つ〜３つのアミノ酸及びＮ末端領域の１つのアミノ酸を欠いている。
【００２９】
更なる態様では、本発明は、本発明のペプチドを含むタンパク質融合物（fusion）を提供する。
【００３０】
第３の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の第１若しくは第２の態様において規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は式（ＶＩＩＩ）のペプチド若しくはその医薬塩、又は本発明のペプチドのいずれかの代謝物、又は本発明の融合タンパク質を、許容可能な動物用又は医薬添加剤及び／又は担体と共に含む、動物用又は医薬組成物を提供する。
【００３１】
第４の態様では、本発明は、薬剤として使用される本発明の第１若しくは第２の態様において規定されるペプチド若しくはその医薬塩、及び式（ＶＩＩＩ）のペプチド若しくはその医薬塩、又は本発明のペプチドのいずれかの代謝物、又は本発明の融合タンパク質を提供する。本態様は代替的には、疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の第１若しくは第２の態様において規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は式（ＶＩＩＩ）に規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は本発明のペプチドの代謝物、又は本発明の融合タンパク質の使用として構築することができる。本態様は代替的には、疾患を治療する方法であって、効果的な治療量の本発明の第１若しくは第２の態様のいずれかに規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は式（ＶＩＩＩ）に規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は本発明のペプチドの代謝物、又は本発明の融合タンパク質を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法としても構築することができる。
【００３２】
第５の態様では、本発明は、癌の治療に使用される本発明の第１若しくは第２の態様において規定されるペプチド若しくはその医薬塩、式（ＶＩＩＩ）のペプチド若しくはその医薬塩、又は本発明の代謝物、又は本発明の融合タンパク質を提供する。本態様は代替的には、癌の治療のための薬剤の製造における本発明の第１若しくは第２の態様において規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は式（ＶＩＩＩ）のペプチド若しくはその医薬塩、又は本発明の代謝物、又は本発明の融合タンパク質の使用として構築することができる。本態様は代替的には、癌を治療する方法であって、効果的な治療量の本発明の第１若しくは第２の態様のいずれかに規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は式（ＶＩＩＩ）のペプチド若しくはその医薬塩、又は本発明の代謝物、又は本発明の融合タンパク質を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法としても構築することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】２つの本発明のペプチド（いわゆる「Ｓ０４」及び「Ｓ０９」）による処理後のＭＭ．１Ｓ細胞におけるカスパーゼ３−７活性化アッセイ後に蛍光データを得た棒グラフである。蛍光量を非処理細胞（対照）において検出されたものと比較する。報告されるｐ値は、値間の有意差について算出したｔ検定の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本願の明細書で使用される全ての用語は、特に記載のない限り、当該技術分野で既知の通常の意味で理解されるものとする。本願で使用される或る特定の用語の他のより具体的な定義を下記に説明するが、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して一様に適用されることが意図され、特に明白に説明されない限り、定義はより広い定義を与えるものである。
【００３５】
本発明の目的上、所与の任意の範囲は、範囲の下端点及び上端点の両方を含む。
【００３６】
本発明は、上記したように式（Ｉ）又は（ＩＶ）の配列を含むポリペプチドを提供する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒト及び下等動物の組織と接触させた使用に好適であり、適切なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で既知である。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸、若しくは酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸により、又はイオン交換等の当該技術分野で用いられている他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、クロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウムが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。更なる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合にハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
【００３８】
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルという用語は、１個〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐アルキル鎖を指す。例示的な非限定例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルである。
【００３９】
（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルという用語は、１個〜２０個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐アルキル鎖を指す。
【００４０】
（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルという用語は、２個〜１０個の炭素原子を含有し、更に１つ以上の二重結合を含有する飽和直鎖又は分岐アルキル鎖を指す。例示的な非限定例はエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等である。
【００４１】
（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルという用語は、２個〜２０個の炭素原子を含有し、更に１つ以上の三重結合を含有する飽和直鎖又は分岐アルキル鎖を指す。例としては、特にエチニル、１−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジエニル、４−ペンチニル及び１−ヘキシニルが挙げられる。
【００４２】
（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキルという用語は、同じであっても又は異なっていてもよい１個以上の、好ましくは１個〜６個のハロゲン原子による（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基の１個以上の水素原子の置換えによって生じる基を指す。例としては、特にトリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル及びノナフルオロブチルが挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン」という用語は、５つの化学的に関連した元素：フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）及びアスタチン（Ａｔ）からなる周期表中の群を指す。
【００４４】
「アミノ酸」という用語は、アミノ基及びカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。特に明示的な記載のない限り、アミノ酸はＬ配置を有していても、又はＤ配置を有していてもよい。アミノ酸は側鎖基によって分類することができる。基本的には、異なる側鎖によって決まる４つの異なる種類のアミノ酸が存在する：（１）非極性、（２）極性及び中性（非荷電極性）、（３）酸性及び極性（以下、「酸」又は「酸性」アミノ酸とも称する）、（４）塩基性及び極性（以下、「塩基性」アミノ酸とも称する）。
【００４５】
非極性アミノ酸は、炭化水素アルキル基（アルカン分岐）又は芳香族（ベンゼン環）又は複素環式芳香族（例えば、インドール環）である側鎖を有する。一般的な非極性アミノ酸の例示的な非限定例はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ及びＭｅｔである。
【００４６】
極性中性アミノ酸は、側鎖（ヒドロキシル、アミド又はチオール基等）に中性ｐＨで極性であるが、荷電していない基を有する。極性中性アミノ酸の例示的な非限定例はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ及びＧｌｎである。
【００４７】
或る特定の実施形態では、アミノ酸はαアミノ酸である。好適なアミノ酸としては、限定されるものではないが、２０個の一般的な天然に存在するα−アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンのＬ−異性体等の天然α−アミノ酸、天然β−アミノ酸（例えば、β−アラニン）、並びに非天然アミノ酸が挙げられる。
【００４８】
【表１】
2019516779.tif 000010
【００４９】
【表２】
2019516779.tif 000011
【００５０】
本発明のペプチドの構築に使用されるアミノ酸は有機合成によって調製するか、又は例えば天然源の分解若しくは天然源からの単離等の他の経路によって得ることができる。
【００５１】
多くの既知の非天然アミノ酸が存在し、そのいずれも本発明のペプチドに含めることができる（その一部を上記表２に挙げる）。非天然アミノ酸の幾つかの例は４−ヒドロキシプロリン、デスモシン、γ−アミノ酪酸、β−シアノアラニン、ノルバリン、４−（Ｅ）−ブテニル−４（Ｒ）−メチル−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニン、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−シクロブタンカルボン酸、４−アミノ−シクロペンテンカルボン酸、３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、４−ピペリジル酢酸、４−アミノ−１−メチルピロール−２−カルボン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２−アミノヘプタン二酸、４−（アミノメチル）安息香酸、４−アミノ安息香酸、オルト−、メタ−及びパラ−置換フェニルアラニン（例えば、−Ｃ（−Ｏ）Ｃ６Ｈ５；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ハロ；−ＮＯ２；−ＣＨ３で置換される）、二置換フェニルアラニン、置換チロシン（例えば、−Ｃ（−Ｏ）Ｃ６Ｈ５；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ハロ；−ＮＯ２；−ＣＨ３で更に置換される）、並びにスタチンである。付加的に、本発明への使用に好適なアミノ酸は、幾つか例を挙げると、ヒドロキシル化、リン酸化、スルホン化、アシル化、脂質化（lipidated）及びグリコシル化されたアミノ酸残基を含むように誘導体化することができる。
【００５２】
本明細書で使用される「既知の」環系という用語は、化学的に実現可能であり、当該技術分野で既知である環系を指し、化学的に可能でない環系を除外することが意図される。
【００５３】
本発明によると、環系が「独立した」環によって形成される場合、環系が２つ、３つ又は４つの環によって形成され、該環が１つの環の原子から他の環の原子への結合を介して結合することを意味する。「独立した」という用語は、環系が１つの環しか有しない実施形態も包含する。１つの環からなる既知の環系の例示的な非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、フェニル及びシクロヘプテニルに由来するものである。
【００５４】
本発明によると、環系が「完全に縮合した」環を有する場合、環系が２つ、３つ又は４つの環によって形成され、２個以上の原子が２つの隣接環に共通することを意味する。例示的な非限定例は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフェナントリルである。
【００５５】
本発明によると、環系が「部分的に縮合している」場合、環系が３つ又は４つの環によって形成され、該環の少なくとも２つが完全に縮合し（すなわち、２個以上の原子が２つの隣接環に共通する）、残りの環（複数の場合もある）が１つの環の原子から縮合環の１つの原子への結合を介して結合していることを意味する。
【００５６】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、ｖが１であるものである。
【００５７】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、ペプチド又は医薬塩は、ｖが１である場合に、（ａ）ペプチドのＣ末端基が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５に相当し、ここでＲ１５は−ＯＲ１６、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、又はポリマー、例えばポリオール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群から選択されるラジカルであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるラジカルであり、
（ｂ）Ｎ末端基が−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６及びＮ−フルオロフォア部分から選択され、ここでＲ２４及びＲ２５は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から独立して選択され、
Ｒ２６は−ＯＲ２７、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２８、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２９、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＯＲ３０及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）ＣＯＮＲ３１Ｒ３２から選択されるラジカルであり、ここでＲ２７〜Ｒ３２は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、並びに３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系から独立して選択されるラジカルであるものである。
【００５８】
一実施形態では、Ｃ末端基は−ＣＯＯＨであり、Ｎ末端基は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６は上記で規定される通りである。別の実施形態では、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６はラジカル−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２８である。別の実施形態では、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６はラジカル−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（すなわち、スクシニル）である。一実施形態では、ｖは１であり、Ｃ末端基は−ＣＯＯＨであり、Ｎ末端基は−ＮＨ２である。別の実施形態では、ｖは１であり、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６は上記で規定される通りである。別の実施形態では、ｖは１であり、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６はラジカル−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２８である。別の実施形態では、ｖは１であり、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６はラジカル−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（すなわち、スクシニル）である。
【００５９】
したがって、遊離アミノ及び／又はカルボキシ末端基を有するか、又は上記に詳細に説明されるようにそれらが誘導体化されていてもよい、以下の実施形態のいずれかに提示されるペプチドも本発明の一部である。
【００６０】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、ペプチド又は医薬塩は、ｊが１であり、式（Ｉｂｉｓ１）：
【化８】
2019516779.tif 000012
を有するものである。
【００６１】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、ｖ及びｊは１であり、このため本発明の第１の態様のペプチドは式（Ｉｂｉｓ２）：
【化９】
2019516779.tif 000013
を有するものである。
【００６２】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、ｖ及びｊは１であり、このため本発明の第１の態様のペプチドは式（Ｉｂｉｓ３）：
【化１０】
2019516779.tif 000014
を有するものである。
【００６３】
式（Ｉ）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態の全てが、式（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）及び（Ｉｂｉｓ３）のものについても当てはまる。
【００６４】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」の１つが１であり、他が０であるものであり、Ｌ及びラジカルＸ１〜Ｘ６は上記又は下記で規定される通りである。
【００６５】
上述したように、本発明者らは驚くべきことに、（１）（ａ）Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ又は（ｂ）配列番号２０から選択される配列をＮ末端に付加すること、（２）アミノ酸を別のものに変化させること、及び（３）Ｌビラジカル（ステープル）を含めることによって、不活性な配列番号１８の野生型配列が顕著な抗癌ペプチドとなることを見出した。
【００６６】
上記に鑑みると、本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、式（Ｉ）のペプチド又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」の１つが１であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」の１つが１であり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルがアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００６７】
このように、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩において、「ｍ」が１である場合、ペプチドの骨格に結合していないＸビラジカルはＸ２、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６であり、それらの少なくとも１つが群：Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６から選択される。代替的には、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩において、「ｎ」が１である場合、ペプチドの骨格に結合していないＸビラジカルはＸ１、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５であり、それらの少なくとも１つが群：Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５から選択される。代替的には、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩において、「ｐ」が１である場合、ペプチドの骨格に結合していないＸビラジカルはＸ１、Ｘ３、Ｘ５及びＸ６であり、それらの少なくとも１つが群：Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６から選択される。また、代替的には、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩において、「ｑ」が１である場合、ペプチドの骨格に結合していないＸビラジカルはＸ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ６であり、それらの少なくとも１つが群：Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６から選択される。
【００６８】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、式（Ｉ）のペプチド又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」の１つが１であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」の１つが１であり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルがＤ−アミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｄ−Ｇｌｕ以外のＤ−アミノ酸を表すＸ１、
Ｄ−Ｌｙｓ以外のＤ−アミノ酸を表すＸ２、
Ｄ−Ｓｅｒ以外のＤ−アミノ酸を表すＸ３、
Ｄ−Ｐｈｅ以外のＤ−アミノ酸を表すＸ４、
Ｄ−Ａｌａ以外のＤ−アミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｄ−Ｇｌｎ以外のＤ−アミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００６９】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」の一方が０である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」が０である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ｃ」は１〜６で構成される。本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ｃ」は１である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）の化合物に相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１である。
【００７０】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。
【００７１】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｒ２はエチレンである。
【００７２】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）、（Ｉｂｉｓ３）のペプチド又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）、（Ｉｂｉｓ３）のペプチド又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであるものである。
【００７３】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであるものである。
【００７４】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。
【００７５】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。
【００７６】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２はエチレンであるものである。
【００７７】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００７８】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００７９】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８０】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８１】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８２】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８３】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８４】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８５】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２はエチレンであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８６】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、「Ｌ」ビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択される。
【００８７】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８８】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであり、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００８９】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００９０】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００９１】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであり、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００９２】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、ここで、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、
「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００９３】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００９４】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２はエチレンであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるものである。
【００９５】
本発明の第１の態様のペプチドの一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、
「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、
Ｘ４がＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ５が任意のアミノ酸を表すか、又は代替的には、
「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、
Ｘ３がＳｅｒ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ２、Ｘ４及びＸ６が任意のアミノ酸を表すか、又は代替的には、
「ｑ」が１であり、「ｎ」、「ｍ」及び「ｐ」が０であり、
Ｘ４がＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ２、Ｘ３及びＸ６が任意のアミノ酸を表すか、又は代替的には、
「ｑ」が１であり、「ｎ」、「ｍ」及び「ｐ」が０であり、
Ｘ３がＳｅｒ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ４がＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、
Ｘ２及びＸ６が任意のアミノ酸を表すものである。
【００９６】
本発明の第１の態様の一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｍ」は１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」は０であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｍ」は１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」は０であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｍ」は１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」は０であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２がエチレンであるものである。「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかにおいて、Ｘ１及びＸ３は同じである。
【００９７】
「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１及びＸ３は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルを表す。「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１及びＸ３は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又は１つ以上のハロゲンラジカルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１及びＸ３は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１はメチルラジカルを表す：
【化１１】
2019516779.tif 000015
【００９８】
「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６はアミノ酸であるが、但し、これらのアミノ酸の少なくとも１つが、Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６からなる群から選択される。「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ４はＰｈｅ以外のアミノ酸を表す。「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかにおいて、Ｘ４はＡｌａである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、式（Ｉ１）（以下、配列番号１又は「Ｓ０２」とも称する）：
【化１２】
2019516779.tif 000016
のものである。
【００９９】
本発明の第１の態様の一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＲ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｎ」は１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」は０であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」が１であり、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｎ」は１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」は０であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２がエチレンであるものである。上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＶＩＩ）：
−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−  （ＶＩＩ）
に相当し、ここでｘ及びｙは同じか又は異なり、１〜１０から選択される整数値であるものである。
【０１００】
「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ３及びＸ６は同じである。「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ３及びＸ６は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルを表す。「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ３及びＸ６は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又は１つ以上のハロゲンラジカルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ３及びＸ６は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１はメチルラジカルを表す：
【化１３】
2019516779.tif 000017
【０１０１】
「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５はアミノ酸であるが、但し、これらのアミノ酸の少なくとも１つが、Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５からなる群から選択される。「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ４はＰｈｅ以外のアミノ酸を表す。「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ４がＤ−Ｐｈｅ以外のＤ−アミノ酸を表す。
【０１０２】
下記に示すように、１２位の天然（native）アミノ酸Ｐｈｅを、Ａｌａ等の線状炭化水素側鎖を有する別の非極性アミノ酸に置き換えることで、野生型配列の驚くべき抗癌「活性化」が生じた。同じ驚くべき効果を、線状炭化水素側鎖を有する他の非極性アミノ酸でも期待することができる。このため、上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｘ４はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＧｌｙから選択されるアミノ酸を表す。上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｎ」は１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」は０であり、Ｘ４はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＧｌｙから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ３及びＸ６は同じである。「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ４はＡｌａである。「ｎ」が１であり、「ｍ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１は酸性アミノ酸であり、Ｘ２は塩基性アミノ酸を表し、Ｘ４はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＧｌｙから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ５は非極性アミノ酸を表し、Ｘ３及びＸ６は同じである。
【０１０３】
別の実施形態では、式（Ｉ）のペプチドは式（Ｉ２）、（Ｉ３）又は（Ｉ４）（以下、それぞれ配列番号２（又は「Ｓ０４」）、配列番号３（又は「Ｓ１２」）及び配列番号４（又は「Ｓ１３」）とも称する）：
【化１４】
2019516779.tif 000018
のものである。
【０１０４】
本発明の第１の態様の一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｐ」は１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」は０であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｐ」は１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」は０であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｐ」は１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」は０であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２がエチレンであるものである。「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態で、Ｘ２及びＸ４は同じである。「ｐ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ２及びＸ４は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルを表す。「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ２及びＸ４は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又は１つ以上のハロゲンラジカルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ２及びＸ４は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１はメチルラジカルを表す：
【化１５】
2019516779.tif 000019
【０１０５】
「ｐ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｑ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５及びＸ６はアミノ酸であるが、但し、これらのアミノ酸の少なくとも１つが、Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ３、Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６からなる群から選択される。式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、式（Ｉ）のペプチドは、式（Ｉ５）（以下、配列番号５又は「Ｓ０１」とも称する）：
【化１６】
2019516779.tif 000020
のものである。
【０１０６】
本発明の第１の態様の一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｑ」は１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」は０であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｑ」は１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」は０であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、「ｑ」は１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」は０であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２がエチレンであるものである。上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０であり、Ｌが式（ＶＩＩ）：
−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−  （ＶＩＩ）
に相当し、ここでｘ及びｙは同じか又は異なり、１〜１０から選択される整数値であるものである。
【０１０７】
「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１及びＸ５は同じである。「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１及びＸ５は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルを表す。「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１及びＸ５は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又は１つ以上のハロゲンラジカルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１及びＸ５は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１はメチルラジカルを表す：
【化１７】
2019516779.tif 000021
【０１０８】
「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ６はアミノ酸であるが、但し、これらのアミノ酸の少なくとも１つが、Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６からなる群から選択される。「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ６はアミノ酸であるが、但し、Ｘ３はＳｅｒ以外のアミノ酸を表し、Ｘ４はＰｈｅ以外のアミノ酸を表し、Ｘ２及びＸ６は上記で規定される任意のアミノ酸とすることができる。「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ３はＳｅｒ以外のＤ−アミノ酸である。「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ３はＡｌａである。「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ４はＰｈｅ以外のＤ−アミノ酸である。「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ３は非極性アミノ酸を表し、Ｘ４はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ及びＧｌｙから選択される非極性アミノ酸を表す。「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた別の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は同じである。「ｑ」が１であり、「ｍ」、「ｎ」及び「ｐ」が０である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ４はＡｌａである。「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた別の実施形態では、Ｘ３及びＸ４はＡｌａを表す。「ｑ」が１である式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた別の実施形態では、Ｘ２は塩基性アミノ酸であり、Ｘ６は酸アミノ酸である。
【０１０９】
別の実施形態では、式（Ｉ）のペプチドは、式（Ｉ６）（以下、配列番号６又は「Ｓ０３」とも称する）：
【化１８】
2019516779.tif 000022
のものである。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、配列番号６（「Ｓ０３」）の配列に由来する以下の代謝物：
【化１９】
2019516779.tif 000023
を提供する。
【０１１１】
下記に示すように、これらの代謝物は抗癌活性を示す。
【０１１２】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ１〜Ｘ６がアミノ酸であるが、但し、Ｘ１〜Ｘ６の少なくとも３つが、Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６から選択されるアミノ酸であるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、ラジカルＸ１〜Ｘ６の３つが、Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及びＧｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６から選択されるものである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ３がＳｅｒ以外のアミノ酸を表し、Ｘ５がＡｌａ以外のアミノ酸を表し、Ｘ６がＧｌｎ以外のアミノ酸を表すものである。０に等しいｍ、ｎ、ｐ及びｑについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ３がＳｅｒ以外のアミノ酸を表すものである。０に等しいｍ、ｎ、ｐ及びｑについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ３がＳｅｒ以外のＤ−アミノ酸を表すものである。０に等しいｍ、ｎ、ｐ及びｑについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ３がＬｅｕであるものである。０に等しいｍ、ｎ、ｐ及びｑについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ５がＡｌａ以外のＤ−アミノ酸を表すものである。０に等しいｍ、ｎ、ｐ及びｑについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ５がＴｈｒであるものである。０に等しいｍ、ｎ、ｐ及びｑについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ６がＧｌｎ以外のＤ−アミノ酸を表すものである。０に等しいｍ、ｎ、ｐ及びｑについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であり、Ｘ６がＩｌｅであるものである。０に等しいｍ、ｎ、ｐ及びｑについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の第１の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｂｉｓ１）、（Ｉｂｉｓ２）若しくは（Ｉｂｉｓ３）のペプチド、又はその医薬塩は、式（Ｉ７）（以下、配列番号７又は「Ｌ０５」とも称する）：
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｓｎ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｉｌｅ−ＮＨ２
を有する。
【０１１３】
このペプチドでは、Ｎ（ｔ）残基のアミノ基（すなわち、Ａｒｇ）は−ＮＨ−スクシニル基に相当し、Ｃ（ｔ）残基のカルボン酸基（すなわち、Ｉｌｅ）はアミド−ＣＯ−ＮＨ２に相当する。
【０１１４】
第２の態様では、本発明は式（ＩＶ）のペプチド又はその医薬塩を提供する。
【０１１５】
本発明の第２の態様の一実施形態では、ｚは１であり、ペプチド又はその塩は、式（ＩＶｂｉｓ１）：
【化２０】
2019516779.tif 000024
を有する。
【０１１６】
本発明の第２の態様の更なる実施形態では、ｚは１であり、ペプチド又はその塩は、式（ＩＶｂｉｓ２）：
【化２１】
2019516779.tif 000025
からなる。
【０１１７】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又は医薬塩は、ｖが１である場合に、（ａ）ペプチドのＣ末端基が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５に相当し、ここでＲ１５は−ＯＲ１６、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、又はポリマー、例えばポリオール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群から選択されるラジカルであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるラジカルであり、
（ｂ）Ｎ末端基が−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６及びＮ−フルオロフォア部分から選択され、ここでＲ２４及びＲ２５は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から独立して選択され、
Ｒ２６は−ＯＲ２７、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２８、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ２９、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＯＲ３０及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２０）ＣＯＮＲ３１Ｒ３２から選択されるラジカルであり、ここでＲ２７〜Ｒ３２は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、並びに３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系から独立して選択されるラジカルであるものである。
【０１１８】
本発明の第２の態様の一実施形態では、Ｃ末端基は−ＣＯＯＨであり、Ｎ末端基は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６は上記で規定される通りである。別の実施形態では、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６はラジカル−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２８である。別の実施形態では、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６はラジカル−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（すなわち、スクシニル）である。一実施形態では、ｖは１であり、Ｃ末端基は−ＣＯＯＨであり、Ｎ末端基は−ＮＨ２である。別の実施形態では、ｖは１であり、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６は上記で規定される通りである。別の実施形態では、ｖは１であり、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６はラジカル−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２８である。別の実施形態では、ｖは１であり、Ｃ末端基は−ＣＯ−ＮＨ２であり、Ｎ末端基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６であり、Ｒ２６はラジカル−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（すなわち、スクシニル）である。
【０１１９】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）又は（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」及び「ｕ」の一方が１であるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）又は（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」及び「ｕ」の一方が１であり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）又は（ＩＶｂｉｓ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルがアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１２０】
このように、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩において、「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である場合、ペプチドの骨格に結合していないＸビラジカルはＸ８、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２であり、Ｘ８及びＸ１０の少なくとも一方が、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０から選択される。代替的には、式（ＩＶ）若しくは（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩において、「ｕ」が１であり、「ｔ」が０である場合、ペプチドの骨格に結合していないＸビラジカルはＸ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１１であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９の少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択される。
【０１２１】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）又は（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」及び「ｕ」の一方が１であるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）又は（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」及び「ｕ」の一方が１であり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルがＤ−アミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１２２】
本発明の第２の態様の一実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」の一方が０である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、「ａ」及び「ｂ」が０である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ｃ」は１〜６で構成される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ｃ」は１である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）の化合物に相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１である。
【０１２３】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。
【０１２４】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、Ｒ２はエチレンである。
【０１２５】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであるものである。
【０１２６】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであるものである。
【０１２７】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。
【０１２８】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。
【０１２９】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２はエチレンであるものである。
【０１３０】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３１】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３２】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）若しくは（ＩＶｂｉｓ１）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３３】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３４】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３５】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２はエチレンであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３６】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３７】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであり、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３８】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであり、「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１３９】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、
「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１４０】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１４１】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで、
「ａ」及び「ｂ」は０であり、
「ｃ」は１であり、
Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
Ｒ２はエチレンであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合しているＸビラジカルは式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（ＩＶ）の骨格ペプチド配列のＸビラジカルはアミノ酸であるが、但し、それらの少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択されるものである。
【０１４２】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｅ」及び「ｆ」が１であるものである。
【０１４３】
本発明の第２の態様の一実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、式（ＩＶｂｉｓ３）：
【化２２】
2019516779.tif 000026
のものである。
【０１４４】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、式（ＩＶｂｉｓ４）：
【化２３】
2019516779.tif 000027
のものである。
【０１４５】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）又は（ＩＶｂｉｓ３）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルは置換又は非置換である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」が０であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」が０あり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。
【０１４６】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルからなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）のものであり、ここで「ｔ」が１であり、「ｕ」が０であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「Ｌ」ビラジカルは、式（ＶＩＩ）：
−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−
を有し、ここでｘ及びｙは同じか又は異なり、１〜１０から選択される整数値である。
【０１４７】
「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかにおいて、Ｘ７及びＸ９は同じであってもよい。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）、（ＩＶｂｉｓ４）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７及びＸ９は同じである。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）、（ＩＶｂｉｓ４）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７及びＸ９は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルを表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）、（ＩＶｂｉｓ４）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７及びＸ９は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又は１つ以上のハロゲンラジカルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）、（ＩＶｂｉｓ４）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７及びＸ９は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１はメチルラジカルを表す：
【化２４】
2019516779.tif 000028
【０１４８】
「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２はアミノ酸であるが、但し、Ｘ８及びＸ１０の少なくとも一方が、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択される。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２はアミノ酸であるが、但し、Ｘ８はＬｅｕ以外のアミノ酸を表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶｂｉｓ４）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８はＬｅｕ以外のアミノ酸を表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２はアミノ酸であるが、但し、Ｘ８はＬｅｕ以外のＤ−アミノ酸を表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶｂｉｓ４）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８はＬｅｕ以外のアミノ酸を表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）若しくは（ＩＶｂｉｓ２）のペプチド、又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２はアミノ酸であるが、但し、Ｘ８はＤ−Ｐｈｅを表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶｂｉｓ４）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８はＤ−Ｐｈｅを表す。
【０１４９】
「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）の本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、「ｅ」は１であり、Ｘ１１は非極性アミノ酸を表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）の本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、「ｆ」は１であり、Ｘ１２は極性中性アミノ酸を表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である式（ＩＶ）、（ＩＶｂｉｓ１）、（ＩＶｂｉｓ２）、（ＩＶｂｉｓ３）又は（ＩＶｂｉｓ４）の本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｘ１１は非極性アミノ酸を表し、Ｘ１２は極性中性アミノ酸を表す。「ｔ」が１であり、「ｕ」が０である本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｘ１１はＬｅｕを表し、Ｘ１２はＳｅｒを表す。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明の２の態様のペプチドのは、配列番号８（以下、「Ｓ０９」）及び配列番号９（以下、「Ｓ１４」とも称する）：
【化２５】
2019516779.tif 000029
のものである。
【０１５１】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１であり、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択されるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、「ｔ」は０であり、「ｕ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、「ｔ」は０であり、「ｕ」は１であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１であり、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、「ｔ」は０であり、「ｕ」は１であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、「ｔ」は０であり、「ｕ」は１であり、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｒ２はエチレンである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１であり、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２がエチレンであるものである。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１であり、「ａ」及び「ｂ」が０であり、「ｃ」が１であり、Ｐ及びＱが同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２がエチレンであるものである。「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１である本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１０及びＸ１２は同じである。「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１である本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１０及びＸ１２は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルを表す。「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１である本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１０及びＸ１２は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又は１つ以上のハロゲンラジカルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１である本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ１０及びＸ１２は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１はメチルラジカルを表す：
【化２６】
2019516779.tif 000030
【０１５２】
一実施形態では、本発明の第２の態様のペプチドは、式（ＩＶ３）（以下、配列番号１０又は「Ｓ０８」とも称する）：
【化２７】
2019516779.tif 000031
を有する。
【０１５３】
「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１である本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１１及びＸ１２はアミノ酸であるが、但し、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９の少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、及びＴｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９からなる群から選択される。「ｔ」が０であり、「ｕ」が１であり、「ｅ」及び「ｆ」が１である本発明の第２の態様のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１１はアミノ酸であるが、但し、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９の少なくとも１つが、Ｖａｌ以外のｄ−アミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のＤ−アミノ酸を表すＸ８、及びＴｈｒ以外のＤ−アミノ酸を表すＸ９からなる群から選択される。
【０１５４】
本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｔ」及び「ｕ」は０であり、Ｘ７〜Ｘ１２は同じか又は異なり、アミノ酸を表すが、但し、ラジカルＸ７〜Ｘ１０の少なくとも３つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択される。本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｔ」及び「ｕ」は０であり、「ｅ」及び「ｆ」は０であり、Ｘ７〜Ｘ１２は同じか又は異なり、アミノ酸を表すが、但し、ラジカルＸ７〜Ｘ１０の少なくとも３つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択される。本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｔ」及び「ｕ」は０であり、Ｘ７〜Ｘ１２はアミノ酸であるが、但し、Ｘ７〜Ｘ１０の３つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択される。本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｔ」及び「ｕ」は０であり、「ｅ」及び「ｆ」は０であり、Ｘ７〜Ｘ１２はアミノ酸であるが、但し、ラジカルＸ７〜Ｘ１０の３つが、Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及びＡｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０からなる群から選択される。本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｔ」及び「ｕ」は０であり、Ｘ７〜Ｘ１２はアミノ酸であり、ここでＸ７はＶａｌ以外のアミノ酸を表し、Ｘ８はＬｅｕ以外のアミノ酸を表し、Ｘ９はＴｈｒ以外のアミノ酸を表し、Ｘ１０〜Ｘ１２は任意のアミノ酸を表す。本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｔ」及び「ｕ」は０であり、「ｅ」及び「ｆ」は０であり、Ｘ７〜Ｘ１２はアミノ酸であるが、但し、Ｘ７はＶａｌ以外のアミノ酸を表し、Ｘ８はＬｅｕ以外のアミノ酸を表し、Ｘ９はＴｈｒ以外のアミノ酸を表し、Ｘ１０は任意のアミノ酸を表す。
【０１５５】
「ｔ」及び「ｕ」が０である本発明の第２の態様のペプチド又は医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７はＶａｌ以外のＤ−アミノ酸であり、Ｘ８はＬｅｕ以外のアミノ酸を表し、Ｘ９はＴｈｒ以外のアミノ酸を表す。「ｔ」及び「ｕ」が０である本発明の第２の態様のペプチド又は医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７はＬｅｕであり、Ｘ８はＩｌｅ以外のアミノ酸を表し、Ｘ９はＴｈｒ以外のアミノ酸を表す。「ｔ」及び「ｕ」が０である本発明の第２の態様のペプチド又は医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７はＶａｌ以外のアミノ酸であり、Ｘ８はＬｅｕ以外のＤ−アミノ酸を表し、Ｘ９はＴｈｒ以外のアミノ酸を表す。「ｔ」及び「ｕ」が０である本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７はＶａｌ以外のアミノ酸であり、Ｘ８はＰｈｅ又はＳｅｒであり、Ｘ９はＴｈｒ以外のアミノ酸を表す。「ｔ」及び「ｕ」が０である本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた別の実施形態では、Ｘ７はＶａｌ以外のアミノ酸であり、Ｘ８はＬｅｕ以外のアミノ酸を表し、Ｘ９はＴｈｒ以外のＤ−アミノ酸を表す。「ｔ」及び「ｕ」が０である本発明の第２の態様のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた本発明の一態様では、Ｘ７はＶａｌ以外のアミノ酸であり、Ｘ８はＬｅｕ以外のアミノ酸であり、Ｘ９はＬｅｕである。
【０１５６】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、第２の態様のペプチドは、式ＩＶ５（以下、配列番号１１（又は「Ｌ１５」）とも称する）：
配列番号１１  Ｓｕｃｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ２
のものである。
【０１５７】
このペプチドでは、Ｎ（ｔ）残基（すなわち、Ａｌａ）のアミノ基が−ＮＨ−スクシニル基に相当し、Ｃ（ｔ）残基（すなわち、Ｉｌｅ）のカルボン酸基がアミド基−ＣＯ−ＮＨ２に相当する。
【０１５８】
更なる態様では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩を提供する。
【０１５９】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩は、「ｅ」及び「ｆ」が１であるものである。別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であるものである。別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩は、Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であるものである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、該ラジカルが置換又は非置換である。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。
【０１６０】
式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択される。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルラジカルからなる群から選択される。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択される。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルからなる群から選択される。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｒ２はエチレンである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｒ２はエチレンである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２はエチレンである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｌは式（ＩＩ）のビラジカルに相当し、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｐ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｒ２はエチレンである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩の別の実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、「Ｌ」ビラジカルは、式（ＶＩＩ）：
−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−
を有し、ここでｘ及びｙは同じか又は異なり、１〜１０から選択される整数値である。
【０１６１】
式（ＶＩＩＩ）のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかにおいて、Ｘ８及びＸ１３は同じであってもよい。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８及びＸ１３は同じである。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８及びＸ１３は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルを表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８及びＸ１３は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又は１つ以上のハロゲンラジカルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチド又はその医薬塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ８及びＸ１３は同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、ここでＲ１１はメチルラジカルを表す：
【化２８】
2019516779.tif 000032
【０１６２】
式（ＶＩＩＩ）のペプチド又は薬学的に許容可能なその塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、Ｘ７はＶａｌ以外の非極性アミノ酸である。別の実施形態では、Ｘ７はＩｌｅである。
【０１６３】
式（ＶＩＩＩ）のペプチド又は薬学的に許容可能なその塩について上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた別の実施形態では、Ｘ９はＴｈｒ以外の非極性アミノ酸である。別の実施形態では、Ｘ９はＬｅｕである。
【０１６４】
式（ＶＩＩＩ）のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、「ｅ」は１であり、Ｘ１１は非極性アミノ酸を表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、「ｆ」は１であり、Ｘ１２は極性中性アミノ酸を表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｘ１１は非極性アミノ酸を表し、Ｘ１２は非荷電極性アミノ酸を表す。式（ＶＩＩＩ）のペプチドについて上記又は下記に提示する実施形態のいずれかと任意に組み合わせた一実施形態では、「ｅ」及び「ｆ」は１であり、Ｘ１１はＬｅｕを表し、Ｘ１２はＳｅｒを表す。
【０１６５】
一実施形態では、ペプチド又はその医薬塩は、配列番号２８（以下、「Ｓ２５」とも称する）：
【化２９】
2019516779.tif 000033
の配列のものである。
【０１６６】
一実施形態では、本発明の先の態様のいずれかに規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は代替的には、
配列番号１２：
Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ
の配列を含むペプチド、若しくは配列番号１２と少なくとも８５％の同一性を有するその変異体、若しくはその医薬塩を標識にコンジュゲートする。
【０１６７】
本発明において、「同一性」という用語は、配列を最適にアラインメントした場合に２つの配列中で同一の残基又は塩基のパーセンテージを指す。最適アラインメントにおいて、第１の配列中の位置が第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドによって占められる場合、配列はその位置に関して同一性を示す。２つの配列間の同一性のレベル（又は「パーセント配列同一性」）は、配列のサイズに対する配列に共通する同一位置の数の比率として測定される（すなわち、パーセント配列同一性＝（同一位置の数／位置の総数）×１００）。
【０１６８】
２つ以上の配列間で最適アラインメントを迅速に得て、同一性を算出するための多数の数学アルゴリズムが既知であり、多数の利用可能なソフトウェアプログラムに組み込まれている。かかるプログラムの例としては、特にアミノ酸配列分析のためのＭＡＴＣＨ−ＢＯＸ、ＭＵＬＴＡＩＮ、ＧＣＧ、ＦＡＳＴＡ及びＲＯＢＵＳＴプログラムが挙げられる。好ましいソフトウェア分析プログラムとしては、ＡＬＩＧＮ、ＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗ及びＢＬＡＳＴプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ  ２.１、ＢＬ２ＳＥＱ及びそれ以降のバージョン）が挙げられる。アミノ酸配列分析については、ウェイトマトリックス（weight matrix）、例えばＢＬＯＳＵＭマトリックス（例えば、ＢＬＯＳＵＭ４５、ＢＬＯＳＵＭ５０、ＢＬＯＳＵＭ６２及びＢＬＯＳＵＭ８０マトリックス）、Ｇｏｎｎｅｔマトリックス又はＰＡＭマトリックス（例えば、ＰＡＭ３０、ＰＡＭ７０、ＰＡＭ１２０、ＰＡＭ１６０、ＰＡＭ２５０及びＰＡＭ３５０マトリックス）が同一性の決定に用いられる。
【０１６９】
ＢＬＡＳＴプログラムは、選択配列をデータベース（例えば、ＧｅｎＳｅｑ）中の複数の配列に対してアラインメントするか、又はＢＬ２ＳＥＱを用いて２つの選択配列間でアラインメントすることによって少なくとも２つのアミノ酸配列の分析をもたらす。ＢＬＡＳＴプログラムは、好ましくはＢＬＡＳＴプログラム動作に組み込まれる、ＤＵＳＴ又はＳＥＧプログラム等の低複雑性フィルタリング（low complexity filtering）プログラムによって修正するのが好ましい。ギャップ存在コスト（又はギャップスコア）を用いる場合、ギャップ存在コストは約−５〜−１５に設定するのが好ましい。同様のギャップパラメーターを必要に応じて他のプログラムと共に用いることができる。ＢＬＡＳＴプログラム及びその基本原理は、例えばAltschul et al., "Basic local alignment search tool", 1990, J. Mol. Biol, v. 215, pages 403-410に更に記載されている。
【０１７０】
多重配列分析については、ＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗプログラムを用いることができる。ＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗプログラムは、望ましくは「ダイナミック（dynamic）」（対「ファスト（fast）」）設定を用いて実行される。アミノ酸配列は、配列間の同一性のレベルに応じてＢＬＯＳＵＭマトリックスの可変セットを用いて評価される。ＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗプログラム及び操作の基本原理は、例えばHiggins et al., "CLUSTAL V: improved software for multiple sequence alignment", 1992, CABIOS, 8(2), pages 189-191に更に記載されている。
【０１７１】
本明細書で使用される「標識」は蛍光、電気伝導性、放射能、サイズ等を含む様々な方法によって検出することができる分子又は化合物である。標識は、例えば別のより低い特徴的な波長の光の励起に続いて特定の波長の光を発する蛍光標識のように、シグナルを発することが本質的に可能であり得る。代替的には、標識は本質的にシグナルを発することが可能ではなく、シグナルを発する別の化合物が結合することが可能なものであってもよい。この後者の状況の一例は、それ自体がシグナルを発しないが、標識されたアビジン又はストレプトアビジン分子に結合した場合に検出することができるビオチン等の標識である。この後者の種類の標識の他の例は、特定の受容体に特異的に結合するリガンドである。検出可能に標識された受容体をリガンドで標識された単位特異的マーカーに結合させ、かかるマーカーを可視化することが可能である。
【０１７２】
本発明に従って使用することができる標識としては、電子スピン共鳴分子、蛍光分子、化学発光分子、放射性同位体、酵素基質、酵素、ビオチン分子、アビジン分子、電荷移動分子、半導体ナノ結晶、半導体ナノ粒子、コロイド金ナノ結晶、リガンド、マイクロビーズ、磁性ビーズ、常磁性分子、量子ドット、色素原基質、親和性分子、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、ハプテン、抗原、抗体、抗体フラグメント及び脂質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
放射性同位体はフィルム又は電荷結合素子（ＣＣＤ）を用いて検出することができ、リガンドは蛍光、化学発光又は酵素タグを有する受容体の結合によって検出することができ、マイクロビーズは電子又は原子間力顕微鏡検査を用いて検出することができる。
【０１７４】
標識とペプチドとのコンジュゲーションは、当業者に既知の日常プロトコルに従って行うことができる。
【０１７５】
一実施形態では、先の態様のいずれかに規定されるペプチド若しくはその医薬塩、又は代替的には、
配列番号１２：
Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ
の配列を含むペプチド、若しくは配列番号１２と少なくとも８５％の同一性を有するその変異体、若しくはその医薬塩を細胞膜透過ペプチドにコンジュゲートする。
【０１７６】
本発明において、「細胞膜透過ペプチド」（「ＣＰＰ」）という用語は、様々な分子カーゴ（ナノサイズの粒子から小化学分子及びＤＮＡの大フラグメントまで）の細胞取込みを容易にする短ペプチドを指す。「カーゴ」をＣ（ｔ）又はＮ（ｔ）末端を介して、共有結合による化学的連結又は非共有結合的相互作用のいずれかによりペプチドに会合する。ＣＰＰの機能はカーゴを細胞内に送達することであり、このプロセスは一般に、研究及び医学において用いられる送達ベクターに送達されるカーゴのエンドサイトーシスによって生じる。現在の使用は、ＣＰＰを介したカーゴ送達における細胞特異性の欠如及びそれらの取込み様式の不十分な理解のために制限されている。ＣＰＰは通例、高い相対存在量のリシン若しくはアルギニン等の正荷電アミノ酸を含有するか、又は極性／荷電アミノ酸及び非極性疎水性アミノ酸の交互パターンを含有する配列を有するアミノ酸組成を有する。これら２つのタイプの構造は、それぞれポリカチオン性又は両親媒性と称される。第３のＣＰＰ群は、正味電荷の低い無極性残基のみを含有する疎水性ペプチドであるか、又は細胞取込みに不可欠な疎水性アミノ酸基を有する。ＣＰＰと本発明において提供されるペプチドとのコンジュゲーションは、固相合成又は溶液選択的キャッピング等の既知の日常プロトコルに従って行うことができる（Copolovici D. M. et al., "Cell-Penetrating Peptides: Design, Synthesis, and Applications", 2014, ACS Nano, 2014, 8 (3), pp 1972-1994を参照されたい）。
【０１７７】
一実施形態では、ＣＰＰにコンジュゲートする本発明のペプチドは、以下からなる群から選択される：
配列番号１３
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｔｙｒ−ＩｌｅＮＨ２
配列番号１４
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  ＩｌｅＮＨ２
配列番号１５
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ｐｈｅ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  ＩｌｅＮＨ２
配列番号１６
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ｍｅｔ  Ｌｙｓ  Ｔｒｐ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  ＩｌｅＮＨ２
配列番号１７
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ｍｅｔ  Ｌｙｓ  Ｔｒｐ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ｐｈｅ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  ＩｌｅＮＨ２
【０１７８】
これらのペプチドでは、Ｎ（ｔ）残基（すなわち、Ａｒｇ）のアミノ基が−ＮＨ−スクシニル基に相当し、Ｃ（ｔ）残基（すなわち、Ｉｌｅ）のカルボン酸基がアミド−ＣＯ−ＮＨ２に相当する。
【０１７９】
本発明によるペプチドを調製するプロセスは、以下のようなものである：
（１）ペプチド若しくはその医薬塩が式（Ｉ）のものであり、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であるか、又はペプチド若しくはその医薬塩が式（ＩＶ）のものであり、「ｔ」及び「ｕ」が０である場合、プロセスは１つのアミノ酸のカルボン酸基又はＣ末端と別のアミノ酸のアミノ基又はＮ末端との縮合によるカップリングを含み、このカップリング反応を所望のペプチドが得られるまで必要とされる回数繰り返す；又は代替的には、
（２）ペプチド若しくはその医薬塩が式（Ｉ）のものであり、ここで「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」の１つが１であるか、又はペプチド若しくはその医薬塩が式（ＩＶ）のものであり、ここで「ｔ」及び「ｕ」の一方が１であるか、若しくは式（ＶＩＩＩ）のものである場合、プロセスは、
（２．ａ）ペプチドの対応するアミノ酸と、後続の環化工程に供される（このため、「Ｌ」ビラジカルの生成に寄与する）ものである式（Ｖａ）の化合物及び式（Ｖｂ）の化合物：
【化３０】
2019516779.tif 000034
（式中、Ｒ１１は上記で規定される通りであり、Ｚ１及びＺ２は−ＳＨ、−ＮＨＲ３３、−ＯＨ、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキル−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＨＲ３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３５、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ及び（Ｃ１〜Ｃ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＳＨからなる群から選択され、ここでＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるモノラジカルである）との縮合によるカップリング、並びに、
（２．ｂ）Ｚ１及びＺ２ラジカルと一般式（ＶＩ）：
Ｓ−［（Ｒ１）ａ−（Ｒ２）−（Ｒ３）ｂ］ｃ−Ｔ  （ＶＩ）
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び「ｃ」は上記で規定される通りであり、「ａ」及び「ｂ」は１であり、
Ｓ及びＴはラジカルであり、同じか又は異なり、ハロゲン、ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３７、ＯＲ３８、ＯＮ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）−ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３９及びＣ（＝Ｏ）−ＯＲ４０からなる群から選択され、ここでＲ３７、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和又は芳香族であり、
環が独立しているか、部分的又は完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から独立して選択されるモノラジカルである）のリンカーとの求核反応を含む環化工程を含む；又は代替的には、
（３）ペプチド若しくはその医薬塩が式（Ｉ）のものであり、ここで「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」の１つが１であるか、又はペプチド若しくはその医薬塩が式（ＩＶ）のものであり、ここで「ｔ」及び「ｕ」の一方が１である場合、プロセスは、
（３．ａ）ペプチドの対応するアミノ酸と、後続の環化工程に供される（このため、「Ｌ」ビラジカルの生成に寄与する）ものである式（Ｖａ）の化合物及び式（Ｖｂ）の化合物：
【化３１】
2019516779.tif 000035
（式中、Ｒ１１は上記で規定される通りであり、Ｚ１及びＺ２の一方が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルであり、他方が（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキルＮ３である）との縮合によるカップリング、並びに、
（３．ｂ）１，４置換１，２，３−トリアゾール架橋を生成するＣｕ（Ｉ）媒介ヒュスゲン１，３−双極子環付加反応（別名「クリック」反応）等の既知のプロトコルによるＲ１２及びＲ’１２ラジカルの縮合を含む環化工程（Kolb H.C. et al., "The growing impact of click chemistry on drug discovery.", 2003, Drug Discov Today, 8(24):1128-1137を参照されたい）を含む；又は代替的には、
（４）ペプチドが式（Ｉ）のものであり、ここで「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」の１つが１であるか、又は式（ＩＶ）のものであり、ここで「ｔ」及び「ｕ」が１である場合、プロセスは、
（４．ａ）ペプチドの対応するアミノ酸と、後続の環化工程に供される（このため、「Ｌ」ビラジカルの生成に寄与する）ものである式（Ｖａ）の化合物及び式（Ｖｂ）の化合物：
【化３２】
2019516779.tif 000036
（式中、Ｒ１１は上記で規定される通りであり、Ｚ１及びＺ２は同じか又は異なり、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルを表す）との縮合によるカップリング、並びに、
（４．ｂ）グラブス（第１又は第２世代）触媒を用いて溶液中で行われるＲ１２及びＲ’１２の閉環メタセシスを含む環化工程（Kim Young-Woo et al., "Synthesis of all-hydrocarbon stapled a-helical peptides by ring-closing olefin metathesis", Nature Protocols, 2011, 6(6), p. 761-771、Scott J. M. et al., "Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides", J. Am. Chem. Soc., 1996, v.118 (40), pp 9606-9614を参照されたい）を含む。
【０１８０】
式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は市販されており、既に形成されたペプチド配列の部分に縮合によってカップリングされる。これらの式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、ペプチドの適切な固相合成のためのビーズ、並びにカルボキシ、アミノ又は側鎖の保護基を保有し得る。式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物の例示的な非限定例は、特に２−（２’−プロペニル）アラニン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）アラニン、２−（６’−ヘプテニル）アラニン、２−（７’−オクテニル）アラニン、アリル−グリシンである。
【０１８１】
プロセスの工程（ａ）は、固相中でプロトコル「脱保護−洗浄−カップリング−洗浄」に従い、上記で規定されるアミノ酸並びに式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）のα−α二置換（di-substituted）アミノ酸を、所望のペプチドを得るために対象の順序で使用して行うことができる。
【０１８２】
１つのアミノ酸のカルボン酸基と別のアミノ酸残基のアミノ基との縮合によるアミノ酸カップリングは、固相中（すなわち、樹脂上）で行うことができる。
【０１８３】
固相ペプチド合成の一般原理は、脱保護−洗浄−カップリング−洗浄の繰り返しサイクルのものである。固相に付着させたペプチドの遊離Ｎ末端アミンを、単一のＮ保護アミノ酸単位にカップリングする。次いで、この単位を脱保護し、新たなＮ末端アミンを露出させ、これに更なるアミノ酸を付着させることができる。アミノ酸はＮ末端及びＣ末端に反応性部分を有し、これにより合成時のアミノ酸カップリングが容易となる。多くのアミノ酸は、合成及びペプチド伸長の際に遊離末端又は他の側鎖基と相互作用し、収率及び純度に悪影響を及ぼす可能性がある反応性側鎖官能基も有する。側鎖反応性を最小限にして適当なアミノ酸合成を容易にするために、特異的なアミノ酸官能基に結合し、官能基の非特異的反応を阻止する、又は官能基を保護する化学基が開発されている。これらの保護基は天然に膨大に見られるが、以下の３つの基：Ｎ末端保護基、Ｃ末端保護基（主として液相合成に用いられる）及び側鎖保護基に分けることができる。
【０１８４】
ペプチドのカップリングのために、カルボキシル基が通常は活性化される。これは反応を加速するために重要である。２つの主な種類の活性化基：カルボジイミド及びトリアゾールが存在する。しかしながら、ペンタフルオロフェニルエステル（ＦＤＰＰ、ＰＦＰＯＨ]）及びＢＯＰ−Ｃｌの使用がペプチドの環化に有用である。
【０１８５】
精製した個々のアミノ酸を合成前にこれらの保護基と反応させ、その後ペプチド合成の特定の工程において選択的に除去する。
【０１８６】
本発明に用いることができる例示的な樹脂としては、（１）アルケニル樹脂（例えば、ＲＥＭ樹脂、ビニルスルホンポリマー結合樹脂、ビニル−ポリスチレン樹脂）；（２）アミン官能化樹脂（例えば、アミジン樹脂、ポリマー結合型Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）ヒドロキシルアミン、（アミノメチル）ポリスチレン、ポリマー結合型（Ｒ）−（＋）−ａ−メチルベンジルアミン、２−クロロトリチルＫｎｏｒｒ樹脂、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ジベンゾシクロヘプタ−１，４−ジエンポリマー結合樹脂、４−［４−（１−Ｆｍｏｃ−アミノエチル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ］ブチルアミドメチル−ポリスチレン樹脂、ポリマー結合型４−ベンジルオキシベンジルアミン、ポリマー結合型４−カルボキシベンゼンスルホンアミド、ポリマー結合型ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオプソイド尿素、ジメチルアミノメチル−ポリスチレン、ポリマー結合型Ｆｍｏｃ−３−アミノ−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸、Ｎ−メチルアミノメチル化ポリスチレン、ＰＡＬ樹脂、Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂、ポリマー結合型ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）カルバメート、ポリマー結合型トリフェニルクロロメタン−４−カルボキサミド）；（３）ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂（例えば、ポリマー結合型２−クロロベンズヒドリルクロリド、ポリマー結合型ＨＭＰＢ−ベンズヒドリルアミン、ポリマー結合型４−メチルベンズヒドロール、ポリマー結合型ベンズヒドリルクロリド、ポリマー結合型ベンズヒドリルアミン）；（４）Ｂｒ官能化樹脂（例えば、ポリマー結合型４−（ベンジルオキシ）ベンジルブロミド、４−ブロモポリスチレン、臭素化ＰＰＯＡ樹脂、臭素化Ｗａｎｇ樹脂、ポリマー結合型ブロモアセタール、ブロモポリスチレン、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  Ｂｒ、ペプチド合成用のポリスチレンＡ−Ｂｒ、ポリマー結合型臭化セレン、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＨＬ−Ｂｒ、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＭＢ−Ｂｒ、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ−Ｂｒ、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ−Ｂｒ）；（５）クロロメチル樹脂（例えば、ポリマー結合型５−［４−（クロロメチル）フェニル］ペンチル］スチレン、ポリマー結合型４−（ベンジルオキシ）ベンジルクロリド、ポリマー結合型４−メトキシベンズヒドリルクロリド）；（６）ＣＨＯ官能化樹脂（例えば、（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシメチル）ポリスチレン、（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシメチル）ポリスチレン、ポリマー結合型３−ベンジルオキシベンズアルデヒド、ポリマー結合型４−ベンジルオキシ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド、ホルミルポリスチレン、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  ＣＨＯ、インドール樹脂、ポリスチレンＡ−ＣＨ（ＯＥｔ）２、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＨＬ−ＣＨ（ＯＥｔ）２）；（７）Ｃｌ官能化樹脂（例えば、ポリマー結合型ベンゾイルクロリド、（クロロメチル）ポリスチレン、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂）；Ｎ（８）ＣＯ２Ｈ官能化樹脂（例えば、カルボキシエチルポリスチレン、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  ＣＯＯＨ、ポリスチレンＡＭ−ＣＯＯＨ、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＨＬ−ＣＯＯＨ、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＭＢ−ＣＯＯＨ、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ−ＣＯ��Ｈ）；（９）Ｈｙｐｏ−Ｇｅｌ樹脂（例えば、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  ＦＭＰ、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  ＰＨＢ、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  Ｔｒｔ−ＯＨ、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  ＨＭＢ）；（１０）Ｉ官能化樹脂（例えば、ポリマー結合型４−ヨードフェノール、ヨードポリスチレン）；Ｊａｎｄａ−Ｊｅｌ（商標）（ＪａｎｄａＪｅｌ＜ａｕ＞−Ｒｉｎｋアミド、ＪａｎｄａＪｅｌ−ＮＨ２、ＪａｎｄａＪｅｌ−Ｃｌ、ＪａｎｄａＪｅｌ−４−メルカプトフェノール、ＪａｎｄａＪｅｌ−ＯＨ、ＪａｎｄａＪｅｌ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＪａｎｄａＪｅｌ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド−［１，２−ａ］ピリミジン、ＪａｎｄａＪｅｌ−モルホリン、ＪａｎｄａＪｅｌ−ポリピリジン、ＪａｎｄａＪｅｌ−トリフェニルホスフィン、ＪａｎｄａＪｅｌ−Ｗａｎｇ）；（１１）ＭＢＨＡ樹脂（３［４’−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピオン酸−４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂、ＭＢＨＡ樹脂に結合させた４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸ポリマー、ポリマー結合型ＨＭＢＡ−４−メチルベンズヒドリルアミン、ポリマー結合型４−メチルベンズヒドリルアミン塩酸塩Ｃａｐａｃｉｔｙ（アミン））；（１２）ＮＨ２官能化樹脂（（アミノメチル）ポリスチレン、（アミノメチル）ポリスチレン、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  ＮＨ２、ポリスチレンＡＭ−ＮＨ２、２−アミノエチル化ポリスチレンミクロスフェア、２−ブロモエチル化ポリスチロールミクロスフェア、２−ヒドロキシエチル化ポリスチロールミクロスフェア、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＨＬ−ＮＨ２、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｍ  Ｂｒ、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｍ  ＮＨ２、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｍ  ＯＨ、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＭＢ−ＮＨ２、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ−ＮＨ２、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ−ＮＨ２）；（１３）ＯＨ官能化樹脂（例えば、ポリマー結合型４−ヒドロキシメチル安息香酸、ヒドロキシメチル樹脂、ＯＨ官能化Ｗａｎｇ樹脂）；（１４）オキシム樹脂（例えば、ポリマー結合型４−クロロベンゾフェノンオキシム、ポリマー結合型ベンゾフェノンオキシム、ポリマー結合型４−メトキシベンゾフェノンオキシム）；（１５）ＰＥＧ樹脂（例えば、ポリマー結合型エチレングリコール）；（１６）Ｂｏｃ−／Ｂｌｚペプチド合成樹脂（例えば、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ｂ−Ａｌａ−Ｏ−ＰＡＭ樹脂、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）］−ｂ−Ａｌａ−Ｏ−Ｐａｍ樹脂、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］−Ｌｙｓ｛Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］｝−ｂ−Ａｌａ−Ｏ−ＰＡＭ樹脂、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）］−Ｌｙｓ［Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ｌｙｓ｛Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）］｝−ｂ−Ａｌａ−Ｏ−ＰＡＭ樹脂、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］−Ｌｙｓ｛Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］｝−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ｂ−Ａｌａ−Ｏ−ＰＡ���樹脂、プレロード型ＰＡＭ樹脂）；（１７）Ｆｍｏｃ−／ｔ−Ｂｕペプチド合成樹脂（例えば、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）］−ｂ−Ａｌａ−Ｏ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）］−Ｌｙｓ｛Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ｌｙｓ［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）］｝−ｂ−Ａｌａ−Ｏ−Ｗａｎｇ樹脂、プレロード型ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）  Ｓトリチル樹脂、プレロード型ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）樹脂、プレロード型トリチル樹脂、プレロード型Ｗａｎｇ樹脂、アミノアルコールプレロード型トリチル樹脂）；（１９）チオール官能化樹脂（例えば、ＨｙｐｏＧｅｌ（商標）  ２００  Ｓ−Ｔｒｔ、ポリスチレンＡＭ−Ｓ−トリチル、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＨＬ−Ｓ−トリチル、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＭＢ−Ｓ−トリチル、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ−Ｓ−トリチル）；及び（２０）Ｗａｎｇ樹脂（例えば、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｗａｎｇ樹脂）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
「保護基」（ＰＧ）は、分子中の反応性基に付着して、その反応性を遮断、低減又は阻止する原子団を指す。
【０１８８】
好適なアミノ保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎトリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−又はタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリチメル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【０１８９】
適切に保護されたカルボン酸の例としては、シリル、アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルで保護されたカルボン酸が更に挙げられるが、これらに限定されない。好適なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。好適なアルキル基の例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。好適なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。好適なアリール基の例としては、任意に置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルが挙げられる。好適なアリールアルキル基の例としては、任意に置換されたベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、並びに２−及び４−ピコリルが挙げられる。
【０１９０】
式（Ｉ）のペプチドについて「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０である場合、又は式（ＩＶ）のペプチドについて「ｔ」及び「ｕ」が０である場合に、ペプチドは上記に開示するように固相中で合成する。
【０１９１】
本発明は、本明細書に提示されるペプチドのいずれかを含む融合タンパク質も提供する。融合タンパク質は、上記に提示する態様及び実施形態のいずれかのペプチドによって示される活性を示す。本発明のペプチドを対象の別のペプチドに融合する日常技法がある。
【０１９２】
第４の態様では、本発明は、医薬又は動物用組成物を提供する。
【０１９３】
本明細書で使用される「治療有効量」という表現は、投与した場合に、対処される疾患の１つ以上の症状の発症を予防するか、又は或る程度軽減するのに十分な化合物の量を指す。本発明に従って投与される化合物の特定の用量は当然ながら、投与される化合物、投与の経路、治療される特定の病態及び同様の考慮事項を含む、その事例を取り巻く特定の状況によって決まる。
【０１９４】
「薬学的に許容可能な添加剤又は担体」という表現は、薬学的に許容可能な材料、組成物又はビヒクルを指す。各構成成分は、医薬組成物の他の成分に適合するという意味で薬学的に許容可能でなくてはならない。各構成成分はまた、過大な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織又は器官と接触させた使用に好適であり、適切なベネフィット／リスク比に見合う必要がある。同様に、「獣医学的に許容可能な」という用語は、非ヒト動物と接触させた使用に好適であることを意味する。好適な薬学的に許容可能な添加剤の例は溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散助剤若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等である。任意の従来の添加剤媒体が、例えば任意の望ましくない生物学的作用を生じるか、又は医薬組成物の任意の他の構成成分（複数の場合もある）と他の形で有害に相互作用することによって物質又はその誘導体と適合しない場合を除き、その使用は本発明の範囲内であることが企図される。
【０１９５】
本明細書に記載の医薬組成物の配合物は、薬理学の技術分野で既知の又は将来開発される任意の方法によって調製することができる。概して、かかる調製方法は、活性成分を添加剤及び／又は１つ以上の他の副成分と合わせる工程と、次いで必要及び／又は所望に応じて、生成物を所望の単回又は複数回投与単位に成形及び／又は包装する工程とを含む。
【０１９６】
本発明の医薬組成物は、単回単位用量及び／又は複数の単回単位用量として大量に調製、包装及び／又は販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個々の量である。活性成分の量は概して、被験体に投与される活性成分の投与量、及び／又はかかる投与量の好都合な一部分、例えばかかる投与量の２分の１又は３分の１に等しい。
【０１９７】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容可能な添加剤及び／又は任意の付加的な成分の相対量は、治療される被験体の個性、大きさ及び／又は状態に応じ、更には組成物を投与する経路に応じて異なる。
【０１９８】
医薬組成物の製造に使用される薬学的又は獣医学的に許容可能な添加剤としては、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑剤、及び／又は油が挙げられるが、これらに限定されない。かかる添加剤は、本発明の配合物に任意に含まれ得る。ココアバター及び坐剤蝋、着色料、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び着香剤等の添加剤が配合者の判断に従って組成物中に存在していてもよい。
【０１９９】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
例示的な造粒剤及び／又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類果肉（citrus pulp）、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、天然海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（ｓｔａｒｃｈ  １５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
例示的な界面活性剤及び／又は乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、蝋及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ４０）、モノステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ６０）、トリステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン及びＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ  ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム等、及び／又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプン糊）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールゴム（panwar gum）、ガッチゴム、イサポール（isapol）外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びカラマツアラビノガラクタン；アルギネート；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；蝋；水；アルコール；並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗微生物性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤及び他の防腐剤を挙げることができる。例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗微生物性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗真菌性防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及びフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ及びＥｕｘｙｌが挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態では、防腐剤は酸化防止剤である。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤である。
【０２０４】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸水酸化カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
例示的な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
例示的な油としては、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種子、ルリチシャ、カデ、カモミール、キャノーラ、カラウェー、カルナウバ、ヒマシ、桂皮、ココアバター、ヤシ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヒョウタン（gourd）、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、マロー、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ニクズク、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、モモ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ（sasquana）、セイバリー（savoury）、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ及び小麦胚芽の油が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
経口投与及び非経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的又は獣医学的に許容可能なリポソームエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、液体投薬形態は当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに着香剤等の補助剤を含んでいてもよい。非経口投与のための或る特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートを可溶化剤、例えばポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標））、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー及びそれらの組合せと混合する。
【０２０８】
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、既知の技術に従い、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて配合することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルションであり得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に使用される。代替的には、調製物はリポソームの形態であってもよい。
【０２０９】
注射用配合物は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０２１０】
薬物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に応じて異なり、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態によって異なり得る。代替的には、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０２１１】
経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態では、活性成分をクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な添加剤、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤（humectants）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤（solution retarding agents）、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物等の滑沢剤と混合する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤を含んでいてもよい。
【０２１２】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような添加剤を用いる軟及び硬ゼラチンカプセルに充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投薬形態は腸溶コーティング及び医薬配合技術分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、活性成分（複数の場合もある）を腸管の或る特定の部分でのみ又はそこで優先的に、任意に遅延させて放出する組成であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような添加剤を用いる軟及び硬ゼラチンカプセルに充填剤として用いることができる。
【０２１３】
本発明のペプチドは、上記の１つ以上の添加剤とのマイクロカプセル化形態であってもよい。一実施形態では、本発明のペプチドはリポソーム中に配合される。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投薬形態は腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬配合技術分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。かかる固体投薬形態では、活性成分をスクロース、ラクトース又はデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和させることができる。かかる投薬形態は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース等の錠剤化滑沢剤（tableting lubricants）及び他の錠剤化助剤（tableting aids）を含んでいてもよい。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤を含んでいてもよい。これらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、活性成分（複数の場合もある）を腸管の或る特定の部分でのみ又はそこで優先的に、任意に遅延させて放出する組成であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。
【０２１４】
本発明のペプチド及び医薬組成物を併用療法に用いることができることが理解されよう。併用レジメンに用いられる療法（治療法又は処置）の特定の組合せには、所望の治療法及び／又は処置の適合性、並びに達成すべき所望の治療効果が考慮に入れられる。用いられる療法は、同じ目的で所望の効果を達成するものであっても（例えば、腫瘍の検出に有用な本発明のコンジュゲートを、腫瘍を検出するのに有用な別の作用物質と同時に投与することができる）、又は異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成するものであってもよいことが理解されよう。
【０２１５】
本発明の医薬組成物は、単独で又は１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。「と組み合わせて」とは、作用物質を同時に投与するか、及び／又は共に送達されるように配合しなければならないことを意味することを意図するものではないが、これらの送達方法は本発明の範囲内である。組成物は１つ以上の他の所望の治療法又は医療処置と同時に、その前に又はその後に投与することができる。概して、各作用物質は、その作用物質について決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与される。付加的に、本発明は、本発明の医薬組成物のバイオアベイラビリティを改善する、それらの代謝を低減及び／又は変更する、それらの排出を阻害する、及び／又はそれらの体内での分布を変更することができる作用物質と組み合わせた本発明の医薬組成物の送達を包含する。
【０２１６】
併用レジメンに用いられる療法の特定の組合せには、所望の治療法及び／又は処置の適合性、及び／又は達成すべき所望の治療効果が考慮に入れられる。用いられる療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成するものであっても（例えば、本発明のポリペプチドを同じ障害の治療に使用される別の生物活性物質と同時に投与することができる）、及び／又は異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成するものであってもよいことが理解されよう。この組合せで利用される生物活性物質を単一の組成物中で共に投与しても、又は異なる組成物中で別個に投与してもよいことが更に理解されよう。
【０２１７】
「と組み合わせて」という表現は、本発明のペプチドと、特に治療剤又はペプチドのプロファイル（バイオアベイラビリティ等）を改善する作用物質であり得る上述及び下述の更なる作用物質のいずれかとを（化学的−物理的相互作用により）コンジュゲートする可能性も包含する。
【０２１８】
一実施形態では、本発明のペプチドを１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与する。抗癌剤は、例えばメトトレキサート、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シスプラチン、糖不含クロロエチルニトロソウレア、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダカルバジン、タキソール、フラジリン（fragyline）、メグラミン（Meglamine）ＧＬＡ、バルルビシン、カルムスチン及びポリフェプロザン、ＭＭＩ２７０、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＲＡＳファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＭＰ、ＭＴＡ／ＬＹ２３１５１４、ＬＹ２６４６１８／ロメテキソール（Lometexol）、グラモレク（Glamolec）、ＣＩ−９９４、ＴＮＰ−４７０、ハイカムチン／トポテカン、ＰＫＣ４１２、バルスポダル／ＰＳＣ８３３、ノバントロン／ミトロキサントロン（Mitroxantrone）、メタレット（Metaret）／スラミン、バチマスタット、Ｅ７０７０、ＢＣＨ−４５５６、ＣＳ−６８２、９−ＡＣ、ＡＧ３３４０、ＡＧ３４３３、インセル（Incel）／ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＺＤ０１０１、ＩＳＩ６４１、ＯＤＮ  ６９８、ＴＡ  ２５１６／マルミスタット（Marmistat）、ＢＢ２５１６／マルミスタット、ＣＤＰ  ８４５、Ｄ２１６３、ＰＤ１８３８０５、ＤＸ８９５  ｉｆ、Ｌｅｍｏｎａｌ  ＤＰ  ２２０２、ＦＫ  ３１７、ピシバニール／ＯＫ−４３２、ＡＤ  ３２／バルルビシン、メタストロン／ストロンチウム誘導体、テモダール／テモゾロミド、エバセット（Evacet）／リポソームドキソルビシン、イエウタキサン／パクリタキセル、タキソール／パクリタキセル、キセロード（Xeload）／カペシタビン、フルツロン／ドキシフルリジン、シクロパックス（Cyclopax）／経口パクリタキセル、経口タキソイド、ＳＰＵ−０７７／シスプラチン、ＨＭＲ  １２７５／フラボピリドール、ＣＰ−３５８（７７４）／ＥＧＦＲ、ＣＰ−６０９（７５４）／ＲＡＳ癌遺伝子阻害剤、ＢＭＳ−１８２７５１／経口白金、ＵＦＴ（テガフール／ウラシル）、エルガミソール（Ergamisol）／レバミゾール、エニルウラシル／７７６Ｃ８５／５ＦＵエンハンサー、カンプト／レバミゾール、カンプトサル（Camptosar）／イリノテカン、ツモデクス（Tumodex）／ラリトレキセド、ロイスタチン／クラドリビン、パキセクス（Paxex）／パクリタキセル、ドキシル／リポソームドキソルビシン、カエリックス（Caelyx）／リポソームドキソルビシン、フルダラ／フルダラビン、ファルマルビシン（Pharmarubicin）／エピルビシン、ＤｅｐｏＣｙｔ、ＺＤ１８３９、ＬＵ  ７９５５３／ビス−ナフタルイミド、ＬＵ  １０３７９３／ドラスタイン（Dolastain）、カエチクス（Caetyx）／リポソームドキソルビシン、ジェムザール／ゲムシタビン、ＺＤ  ０４７３／アノルメド（Anormed）、ＹＭ  １１６、ヨウ素シード、ＣＤＫ４及びＣＤＫ２阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｄ４８０９／デキシフォサミド（Dexifosamide）、イフェス（Ifes）／メスネクス（Mesnex）／イホスファミド、ブモン（Vumon）／テニポシド、パラプラチン／カルボプラチン、プランチノール（Plantinol）／シスプラチン、ベペシド／エトポシド、ＺＤ  ９３３１、タキソテール／ドセタキセル、グアニンアラビノシドのプロドラッグ、タキサン類似体、ニトロソウレア、メル��ァラン及びシクロフォスファミド等のアルキル化剤、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シタラビンＨＣｌ、ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣｌ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エトポシド（ＶＰ１６−２１３）、フロクスウリジン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルタミド、ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバミド）、イホスファミド、インターフェロンα−２ａ、α−２ｂ、酢酸ロイプロリド（ＬＨＲＨ放出因子類似体）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミンＨＣｌ（ナイトロジェンマスタード）、メルカプトプリン、メスナ、ミトタン（ｏ．ｐ−ＤＤＤ）、ミトキサントロンＨＣｌ、オクトレオチド、プリカマイシン、プロカルバジンＨＣｌ、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、チオグアニン、チオテパ、硫酸ビンブラスチン、アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アザシチジン、エリスロポエチン、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、インターロイキン２、ミトグアゾン（メチル−ＧＡＧ；メチルグリオキサールビス−グアニルヒドラゾン；ＭＧＢＧ）、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、テニポシド（ＶＭ−２６）又は硫酸ビンデシン、シグナル伝達阻害剤（ＭＥＫ、ＢＲＡＦ、ＡＫＴ、ｈｅｒ２、ｍＴＯＲ及びＰＩ３Ｋ阻害剤等）であり得るが、そのように限定されない。
【０２１９】
下記に説明するように、本発明のペプチドは白血病、乳癌、肺癌、骨髄腫及びリンパ腫からなる群から選択される癌の治療に有用である。
【０２２０】
本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という単語及びこの単語の変化形は他の技術的特徴、添加物、構成成分又は工程を除外することを意図したものではない。さらに、「含む」という単語は、「からなる（consisting of）」という場合も包含する。本発明の付加的な目的、利点及び特徴が本明細書を検討することで当業者に明らかとなるか、又は本発明の実施によって理解され得る。以下の実施例は実例として提示され、本発明を限定することを意図したものではない。さらに、本発明は本明細書に記載される特定の好ましい実施形態の考え得る全ての組合せを包含する。
【実施例】
【０２２１】
１．  材料及び方法
合成基本手順
化合物ＩＤＰ−Ｌ０５、ＩＤＰ−Ｌ０６、ＩＤＰ−Ｌ０８、ＩＤＰ−Ｌ０９、ＩＤＰ−Ｌ１０、ＩＤＰ−Ｌ１１、ＩＤＰ−Ｌ１２、ＩＤＰ−Ｌ１３、ＩＤＰ−Ｌ１４ａ、ＩＤＰ−Ｌ１５、ＩＤＰ−Ｌ１６、ＩＤＰ−Ｌ１７
材料は以下のように購入した：Ｆｍｏｃ保護α−アミノ酸（−−−）；ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（Tianjin Nankai HECHENG S&T Co., Ltd）；ＨＢＴＵ（（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、GL Biochem）；Ｎ−メチルモルホリン（Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.）；無水コハク酸（Aladdin）；アセトニトリル（Xingke Chemical）；ニンヒドリン（Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.）；ピペリジン（Vertellus）；ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ（Zhejiang jiangshan chemical co., Ltd）；トリフルオロ酢酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸、Solvay）、ＴＩＳ（チオアニソール、Solvay）。
【０２２２】
簡潔に述べると、線状ポリペプチドを支持体としてのＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂上でＦｍｏｃベースＳＰＰＳ（固相ペプチド合成）を用いて手動合成した。
【０２２３】
以下のプロトコルを用いた：
１．  Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中の２０％ピペリジンにより除去した。
２．  樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
３．  その後のＦｍｏｃ保護アミノ酸をＦｍｏｃ−ＡＡ（３当量）、ＨＢＴＵ（３当量）及びＮ−メチルモルホリン（６当量）を用いて４５分間カップリングした。
４．  樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。カップリングをニンヒドリン試験によって確認した。
５．  工程１から繰り返す。
６．  Ｎ末端を、無水コハク酸（１０当量）及びＮ−メチルモルホリン（１０当量）と反応させることによってキャッピングした。
【０２２４】
ペプチドを樹脂から切断し、溶液Ｆ（９５％ＴＦＡ、２．５％水、２．５％ＴＩＳ）に曝露することによって脱保護し、凍結乾燥した。
【０２２５】
凍結乾燥したペプチドを、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した（詳細については化合物の特性評価を参照されたい）。ペプチドをＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩによって同定した。全化合物の全質量スペクトルデータを下記表３に示す。
【０２２６】
化合物ＩＤＰ−Ｓ０１、ＩＤＰ−Ｓ０２、ＩＤＰ−Ｓ０３、ＩＤＰ−Ｓ０４、ＩＤＰ−Ｓ０８、ＩＤＰ−Ｓ０９、ＩＤＰ−Ｓ１２、ＩＤＰ−Ｓ１３、ＩＤＰ−Ｓ１４、ＩＤＰ−Ｓ３１１、ＩＤＰ−Ｓ−３１２及びＩＤＰ−Ｓ３１３
材料は以下のように購入した：Ｆｍｏｃ保護α−アミノ酸（オレフィンアミノ酸Ｆｍｏｃ−［（Ｓ）−２−（４ペンテニル）アラニン］ＯＨ、Ｆｍｏｃ−［（Ｒ）−２−（４ペンテニル）アラニン］ＯＨ、Ｆｍｏｃ−［（Ｓ）−２−（７オクテニル）アラニン］ＯＨ、Ｆｍｏｃ−［（Ｒ）−２−（４ペンテニル）アラニン］ＯＨを含む）、２−（６−クロロ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＢＴＵ）、樹脂、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、グラブスＲｕ（ＩＶ）触媒及びピペリジンは種々の供給業者から購入した。
【０２２７】
簡潔に述べると、線状ポリペプチドを、Ｆｍｏｃ固相ペプチド化学を用いて自動合成装置により合成した。オレフィンアミノ酸とのカップリングのみを、樹脂を反応器から取り出した後に前項に開示されるように手動で行った。
【０２２８】
閉環メタセシス反応を、Scott J. M.ら（Scott J. M. et al., "Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides", 1996, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 (40), pp 9606-9614）によって開示されるように、線状ペプチドを樹脂から切断した後に第１世代グラブス触媒により溶液中で行った。
【０２２９】
脱保護されたペプチドを、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより４℃で沈殿させ、凍結乾燥した。
【０２３０】
凍結乾燥したペプチドを、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した（詳細については化合物の特性評価を参照されたい）。ペプチドをＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩによって同定した。全化合物の全質量スペクトルデータを下記表３に示す。
【０２３１】
ＨＰＬＣ条件：
ＩＤＰ−Ｌ０５。化合物を、２０分間で２０％→４０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝８．８４）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９６．６７％；
ＩＤＰ−Ｌ０６。化合物を、３０分間で１８％→３８％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝２１．３５）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．６２％；
ＩＤＰ−Ｌ０８。化合物を、３０分間で２２％→４２％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝２２．４３）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９８．６６％；
ＩＤＰ−Ｌ０９。化合物を、２０分間で２２％→４２％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝１３．０７）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．４％；
ＩＤＰ−Ｌ１０。化合物を、３０分間で１８％→３８％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝２３．３５）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．６２％；
ＩＤＰ−Ｌ１１。化合物を、３０分間で１８％→３８％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝２１．３５）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．６２％；
ＩＤＰ−Ｌ１２。化合物を、３０分間で１８％→３８％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝２１．３５）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．６２％；
ＩＤＰ−Ｌ１３。化合物を、３０分間で１８％→３８％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝２１．３５）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．６２％；
ＩＤＰ−Ｌ１４ａ。化合物を、２０分間で２３％→３３％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝５．９７）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９６．４９％；
ＩＤＰ−Ｌ１５。化合物を、２０分間で２４％→３４％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝１４．５２）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９９．７５％；
ＩＤＰ−Ｌ１６。化合物を、２０分間で２５％→３５％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝８．０２）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９９．０３％；
ＩＤＰ−Ｌ１７。化合物を、２０分間で２５％→３５％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝１３．６８）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９８．１４％；
ＩＤＰ−Ｓ０１。化合物を、８分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝５．０１）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．４１％；
ＩＤＰ−Ｓ０２。化合物を、２０分間で０％→１００％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝１１．４８）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９４．９％；
ＩＤＰ−Ｓ０３。化合物を、８分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝５．６２）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９４．５６％；
ＩＤＰ−Ｓ０４。化合物を、２０分間で５％→１００％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝１１．０８）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．５％；
ＩＤＰ−Ｓ０８。化合物を、８分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝５．５７）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９６．６６％；
ＩＤＰ−Ｓ０９。化合物を、１２分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝６．５５）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．０５％；
ＩＤＰ−Ｓ１２。化合物を、１２分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝６，８１，４８）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９７．３％；
ＩＤＰ−Ｓ１３。化合物を、１２分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝７．１８）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．３２％；
ＩＤＰ−Ｓ１４。化合物を、１２分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝７．６３）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９６．６７％；
ＩＤＰ−Ｓ３１１。化合物を、１２分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝６．５８）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９６．４８％；
ＩＤＰ−Ｓ３１２。化合物を、１２分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝６．８１）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．６％；及び、
ＩＤＰ−Ｓ３１３。化合物を、２０分間で３６％→４６％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝９．９８）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９８．２０％。
【０２３２】
【表３】
2019516779.tif 000037
2019516779.tif 000038
【０２３３】
細胞株：
Ａ５４９、上皮（肺癌）、ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１８５
ＨＬ−６０、前骨髄芽球（promyeloblast）（急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）、ＥＣＡＣＣ：９８０７０１０６
ＭＣＦ−７、上皮（乳癌）、ＥＣＡＣＣ：８６０１２８０３
ＭＭ．１Ｓ、Ｂリンパ芽球（多発性骨髄腫）、ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−２９７４
ＲＡＭＯＳ、Ｂリンパ球（バーキットリンパ腫）、ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−１５９６
ＢＪ、線維芽細胞（正常皮膚）、ＡＴＣＣ（商標）  ＣＲＬ−２５２２（商標）
【０２３４】
細胞培養
細胞株Ａ５４９、ＭＣＦ−７及びＲＡＭＯＳは、インキュベーターにおいて１０％不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Gibco-BRL  １０１０６−１６９）を含むＤＭＥＭ高グルコース（ダルベッコ変法イーグル溶液、Gibco-BRL  ３１９６６−２１）培地中、ＣＯ２（６％）下、３７℃で培養した。細胞株ＨＬ−６０及びＭＭ．１Ｓは、インキュベーターにおいて１０％不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭグルタミン（Sigma  Ｇ７５１３）を含むＲＰＭＩ−１６４０（Sigma  Ｒ８７５８）培地中、３７℃で培養した。細胞株ＢＪは、インキュベーターにおいて１０％不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Gibco-BRL  １０１０６−１６９）を含むイーグル最小必須培地（Sigma、Ｍ−２２７９）中、ＣＯ２（６％）下、３７℃で培養した。
【０２３５】
増幅工程及びアッセイの際に、接着細胞をＤＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、Sigma  Ｄ１２８３）で３回すすぎ、その後、３７℃で５分間トリプシン（（０．５ｇ／ｍｌ）／ＥＤＴＡ（０．２ｇ／ｍｌ））（Gibco-BRL、１５４０００５４）のＤＰＢＳ溶液により処理し、分離した後、培養培地に移した。非接着細胞を遠心分離し、培養培地に移した。細胞をトリパンブルーで標識した後にノイバウエルチャンバ内で計数した。生存性が９０％を上回る場合にのみ各アッセイを行った。
【０２３６】
生存性アッセイ
Ａ５４９、ＭＣＦ−７及びＪＢ細胞は９６ウェルプレートにおいて１００μｌの培地中５０００細胞／ウェルの密度、ＨＬ−６０、ＭＭ．１Ｓ及びＲａｍｏｓは１００００細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後に、試験対象の化合物を添加し、用量／応答曲線を１００μＭの出発濃度で段階希釈（１：１）により算出した。対照は非処理細胞である。各実験を三連で行った。
【０２３７】
細胞をインキュベーターにおいてＣＯ２雰囲気下、３７℃で７２時間インキュベートした。細胞生存性をＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイ、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）（Biosource  ＤＡＬ１１００）及びヘキソサミニダーゼ活性試験を用い、製造業者の説明書に従って連続的に測定した。
【０２３８】
アッセイ手順は以下の通りである：
【０２３９】
ＭＴＴ：１．  ＭＴＴのストック溶液（４７５９８９  Calbiochem）は、１倍ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍｌであった。陰性対照（実験ノイズ）として、３つのウェルを２０μｌ／ウェルの１０％ＳＤＳのＨ２Ｏ溶液で処理した。同じ対照をＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ／ヘキソサミニダーゼについても使用した。１０μｌ／ウェルのＭＴＴ溶液を添加し、プレートを３時間〜４時間インキュベートした。培地を捨て、１００μｌの抽出バッファー（１倍ＰＢＳ、１５％ＳＤＳ、５０％Ｎａ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐＨ４．７）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６時間、軌道振盪（orbital shaking）下でインキュベートした。５７０ｎｍでの吸光度を最後に測定した。
【０２４０】
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ：１０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ溶液を各ウェルに添加し、
プレートを４時間インキュベーターにおいてインキュベートした。５３５／５９０（励起／発光）での蛍光比をＣｙｔｏｆｌｕｏｒ（Millipore）蛍光光度計で測定した。ブランク対照を、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ溶液を添加する直前に濃度２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００による非処理細胞の溶解によって測定した。
【０２４１】
ヘキソサミニダーゼ活性試験：Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅレクチャー後に、培地を捨て、プレートをＰＢＳで１回すすいだ。６０μｌのヘキソサミニダーゼ基質（７．５ｍＭ  ｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミド（Sigma  Ｎ−９３７６）、０．１Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ５．０）、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を各ウェルに添加し、細胞型に応じてプレートを３７℃で２時間〜５時間インキュベートした（ヘキソサミニダーゼ活性は細胞型に応じて変化する）。インキュベーション時間後に、９０μｌの発色（revealing）溶液（５０ｍＭグリシン（ｐＨ１０．４）；５ｍＭ  ＥＤＴＡ）を各ウェルに添加し、４１０ｎＭでの吸光度を測定した。ブランク対照は上記と同じにした。
【０２４２】
統計
データ分析を行い、１００％に等しいとみなした陰性対照の値に対して正規化した細胞生存性のパーセンテージを算出した。用量／応答曲線をＳ字方程式用量応答（可変傾斜）によりフィッティングし、ＥＣ５０値を以下のように算出した：
Ｙ＝最小（Bottom）＋（最大（Top）−最小）／（１＋１０＾｛［（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配（HillSlope）］｝
（式中、Ｘは化合物濃度（対数スケール）であり、Ｙは応答である）
【０２４３】
算出及びグラフは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｗｉｎｄｏｗｓ用Ｐｒｉｓｍ  ６）を用いて行った。
【０２４４】
作用機構  −  ＡＰＯ−Ｏｎｅ（商標）  Ｃａｓｐａｓｅ  ３／７
PromegaのＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｓｐａｓｅ−３／７  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用した。細胞株ＨＬ−６０、ＭＭ．１Ｓを、底面が透明の９６ウェル不透明黒色プレートにおいて５０μｌの培地中１５０００細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後に、表４に報告した濃度の化合物をウェルに添加した。
【０２４５】
【表４】
2019516779.tif 000039
【０２４６】
非処理細胞を陰性対照として使用し、スタウロスポリン（１μＭ）で処理した細胞を陽性対照として使用した。ブランクは、細胞を含まない細胞培養培地を含むＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）  Ｃａｓｐａｓｅ−３／７試薬とした。各実験を三連で行った。
【０２４７】
細胞をインキュベーターにおいてＣＯ２雰囲気下、３７℃で４時間、８時間及び（y）１６時間インキュベートした。その後、５０μｌのＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）  Ｃａｓｐａｓｅ−３／７試薬（ローダミン１１０、ビス−（Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸アミド；Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０）を添加した。サンプルを、プレートシェーカーを用いて３００ｒｐｍ〜５００ｒｐｍで読み取り時間まで穏やかに混合した。プレートをインキュベートし、１時間〜２４時間分析し、最適なインキュベーション期間を決定した。各ウェルの蛍光を測定した（励起／発光、４９９ｎｍ／５２１ｎｍ）。
【０２４８】
統計
報告したデータは、各条件の３回の実験の平均を表す。エラーバーは標準偏差を表す。対応のない両側スチューデントｔ検定を適用し、データセット間の有意差（ｐ値）をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｗｉｎｄｏｗｓ用Ｐｒｉｓｍ  ６）を用いて評価した。
【０２４９】
フローサイトメトリーによるアネキシンＶアッセイ
Miltenyi BiotecのアネキシンＶ−ＦＩＴＣ  Ｋｉｔを使用した。早期のアポトーシスを検出するために、原形質膜局在におけるホスファチジルセリンをアネキシンＶとのカルシウム依存性反応により測定した。アネキシンＶ分子を種々のフルオロフォア（ＦＩＴＣ）で標識し、ＦＡＣＳによって分析した。後期のアポトーシスを検出するために、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）等のＤＮＡ挿入剤を使用した。
【０２５０】
細胞を１２ウェルプレートにおいて１５００００細胞／ウェル〜３００００細胞／ウェルの密度範囲で播種し、インキュベーターにおいてＣＯ２雰囲気下、３７℃でインキュベートした。２４時間後に、４時間、８時間、１８時間、４８時間及び７２時間の時点での処理を細胞株Ａ５４９、ＨＬ−６０及びＭＭ．１ＳではＩＣ３０及び／又はＩＣ８０で化合物ＩＤＰ−Ｓ０９及びＩＬ−０９を用い、細胞株ＨＬ−６０及びＭＭ．１Ｓでは化合物ＩＤＰ−Ｓ０４を用い、細胞株Ａ５４９では化合物ＩＤＰ−Ｓ０２及びＩＤＰ−Ｓ０３を用いて行った。スタウロスポリン及び化合物１００２５８−Ｆ４（Sigma）を、それぞれ陽性対照及び参照化合物として使用した。
【０２５１】
安定性試験
試薬：ＡＣＮ  ＬＣ−ＭＳ（Scharlab  ＡＣ０３７１２５００）；ＭｅＯＨ  ＬＣ−ＭＳ（Scharlab  ＭＥ０３２６２５００）；ＩＰＡ  ＬＣ−ＭＳ（Scharlab  ＡＬＯ３２６２５００）；ＨＣＯＯＨ（Carlo Erba  ４０５７９２）；ＤＰＢＳ（Lonza  ＢＥ１７−５１２Ｆ）；抗凝血剤としてＥＤＴＡＫ２を含むヒト血漿は、Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, C/. Sant Antoni Maria Claret 167, Pavello Sant Frederic, 08025 BarcelonaにあるCentre d’Investigacio de Medicamentsによって供給された。血漿は２０１５年２月１日に健常患者から抽出した。これを実験日まで−２０℃で維持した。
【０２５２】
８つの非ゼロ濃度レベル（Ｐ１〜Ｐ８）の検量線を、Ｓ０９について５μＭ〜１００μＭの濃度間隔で作成した。１つのＤＰＢＳのブランクサンプルも含めた。全ての較正サンプルを二連で分析した。較正標準サンプルは、３０μＬの各較正溶液（Ｐ１〜Ｐ８及びブランク）を２７０μＬのヒト血漿に添加することによって調製した。インキュベーション用のサンプルは、１５μＬのＳ０９の１ｍＭ溶液を１３５μＬのヒト血漿（最終濃度１００μＭ）に添加して調製した。１５個のサンプルを調製した。サンプルを０時間、０．５時間、２時間、６時間及び２４時間にわたって３７℃でインキュベートした（３つの反復試験片を各インキュベーション時間について調製した）。
【０２５３】
ヒト血漿サンプル（ブランク、較正標準及びインキュベーションサンプル）の１２５μＬアリコートを、Ｓｉｒｏｃｃｏ（商標）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎプレート（Waters）を用いて処理した。３７５μＬのＡＣＮをＳｉｒｏｃｃｏプレートの各ウェルに添加した。次いで、サンプルを約５分間、真空（８ｍｍ  Ｈｇ〜１０ｍｍ  Ｈｇ）を適用して濾過した。濾液を窒素定常流（４０℃）下で蒸発させ、分析のために１５０μＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨで再構成した。サンプルをＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ３０００））によって分析した。
【０２５４】
８分間で５％→９５％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝５．９５）を用いたＵＰＬＣ条件（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム；ポンプＡ：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）。異なる時点でのＳ０９のピークに対応する正規化パーセンテージ積分面積の平均（３回の実験による）を下記表１１に報告する。
【０２５５】
２．  結果
２．１  有効性の結果
実験データを下記表５及び表６にまとめる。
【０２５６】
【表５】
2019516779.tif 000040
【０２５７】
【表６】
2019516779.tif 000041
【０２５８】
【表７】
2019516779.tif 000042
【０２５９】
参照化合物：陽性対照としてのＩｎｔ−ＨＩ−Ｓ６Ａ−Ｆ８阻害剤（化合物はEnzo Technologyから購入した）；活性参照化合物としての１００５８−Ｆ４（Sigmaから購入した）。
【０２６０】
これらのデータから導き出すことができるように、本発明のペプチドは、より良好な特異性及び感受性を示す。
【０２６１】
上記の点に加えて、ペプチドＬ１０（配列番号１８）、Ｌ１１（配列番号３３）、Ｌ１２（配列番号１９）、Ｌ１３（配列番号３２）及びＳ１３（配列番号４）が不活性であることが見出された。しかしながら、正確なＬ１２の突然変異及びＳ１３と同じ位置のステープルを含むＳ０４を合成した場合、得られるペプチドは驚くべきことに、幾つかの腫瘍細胞株に対して活性であった：
【０２６２】
【表８】
2019516779.tif 000043
【０２６３】
２．２  ＡＰＯ−Ｏｎｅ（商標）  Ｃａｓｐａｓｅ  ３／７の結果
領域Ａ及びＢ：ＨＬ６０及びＭＭ．１Ｓ細胞を、以下の表７に示すようにＩＣ８０に対応する濃度の化合物ＩＤＰ−Ｓ０４及びＩＤＰ−Ｓ０９とインキュベートした。
【０２６４】
【表９】
2019516779.tif 000044
【０２６５】
応答を３つのインキュベーション時間（４時間、８時間及び１６時間）で測定した。最良の条件は、８時間での測定であった。図１に示されるように、ＩＤＰ−Ｓ０４は両方の細胞株でアポトーシスを誘導し、ＩＤＰ−Ｓ０９はＭＭ．１Ｓにおいて顕著な効果を示す。
【０２６６】
２．３  ＦＡＣＳによるアネキシンＶの結果
ＩＤＰ−Ｓ０４を、ＨＬ−６０（表８を参照されたい）及びＭＭ．１Ｓ（表９を参照されたい）細胞株に対して試験した。アポトーシスの誘導が両方の細胞株において４８時間及び７２時間後に観察された。ＨＬ−６０は、アポトーシスがより低い濃度（ＩＣ３０）で誘導されたことから、より感受性が高かった。ＭＭ．１Ｓでは、より高濃度で誘導がより速い（４時間〜８時間）。
【０２６７】
ＩＤＰ−Ｌ０９をＨＬ−６０（表８）、ＭＭ．１Ｓ（表９）及びＡ４５９（表１０）細胞株に対して試験した。細胞株に応じて異なる挙動が示される。ＨＬ−６０においては、アポトーシス誘導は低濃度（ＩＣ３０）では４８時間及び７２時間後に顕著であり、ＭＭ．１Ｓにおいては、アポトーシスは低濃度（ＩＣ３０）では８時間、４８時間及び７２時間の時点、高濃度（ＩＣ８０）では８時間の時点で誘導される。Ａ５４９においては、より速い誘導（４時間及び１６時間）が観察される。
【０２６８】
ＩＤＰ−Ｓ０９をＨＬ−６０（表８）、ＭＭ．１Ｓ（表９）及びＡ４５９（表１０）細胞株に対して試験した。ＨＬ−６０においては、アポトーシス誘導は低濃度（ＩＣ３０）では４８時間及び７２時間後に顕著であり、ＭＭ．１Ｓにおいては、ＩＤＰ−Ｓ０９はアポトーシスが低濃度（ＩＣ３０）では４８時間及び７２時間の時点、高濃度（ＩＣ８０）では４時間及び８時間の時点で誘導される。最後に、Ａ５４９においては、より速い誘導（４時間）が観察され、試験した両方の濃度で１６時間、４８時間及び７２時間の時点で高レベルに保持される。
【０２６９】
また、ＩＤＰ−Ｓ０２及びＩＤＰ−Ｓ０３をＡ５４９細胞株において試験した。この場合、アポトーシス誘導を４時間後にＩＣ３０及びＩＣ８０の両方で検出する。
【０２７０】
【表１０】
2019516779.tif 000045
【０２７１】
【表１１】
2019516779.tif 000046
【０２７２】
【表１２】
2019516779.tif 000047
【０２７３】
本明細書に報告した結果は、本発明のペプチドの活性に関与する主要機構がアポトーシスプロセスの誘導であることを示す。或る特定の実験条件でのアポトーシスの迅速な高活性化から、例えばＭＭ．１Ｓ細胞株において応答を増幅する第２の機構は除外されない。
【０２７４】
２．４．  安定性の結果
【０２７５】
【表１３】
2019516779.tif 000048
【０２７６】
上記のデータから、本発明のペプチドが血漿中で高い半減期及び安定性を有すると結論付けることができる。
【０２７７】
３．  ステープルの特定の位置が式（ＩＶ）のペプチドの活性に重要であることを示す比較試験
式（ＩＶｂｉｓ３）のペプチドにおけるステープルの特定の位置が活性に重要であったことを実証するために、本発明者らは、ペプチドＳ０９（配列番号８）の活性をステープルの位置が異なるそのバージョンと比較した。
【０２７８】
表１２に比較目的で合成したペプチドを挙げる。
【０２７９】
【表１４】
2019516779.tif 000049
【０２８０】
Ｘビラジカルは、いずれの場合も式：
【化３３】
2019516779.tif 000050
の化合物を表し、−（ＣＨ２）６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−に相当するＬビラジカルが各配列中の両方のＸラジカルを連結する。
【０２８１】
従うプロトコルは、上記で既に開示したものと実質的に同じであった。
【０２８２】
ＨＰＬＣ条件：
ＩＤＰ−Ｓ１９。化合物を、２０分間で４７％→５７％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝８．５９）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．１１％；
ＩＤＰ−Ｓ２０。化合物を、２０分間で５３％→６３％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝１１．７５）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９７．５６％；
ＩＤＰ−Ｓ２１。化合物を、２０分間で３５％→４５％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝１２．０４）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．１２％；
ＩＤＰ−Ｓ２２。化合物を、２０分間で４０％→５０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝１４．１１）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９５．０９％；
ＩＤＰ−Ｓ２３。化合物を、２０分間で５０％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝８．８０）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９８．６０％；
ＩＤＰ−Ｓ１７。化合物を、１２分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝７．０１）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９９．１１；及び、
ＩＤＰ−Ｓ１８。化合物を、１２分間で５％→６０％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝８．２）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９７．８％。
【０２８３】
【表１５】
2019516779.tif 000051
【０２８４】
前項に開示したものと同じプロトコルに従い、以下の活性データを得た。
【０２８５】
【表１６】
2019516779.tif 000052
【０２８６】
野生型配列は、驚くべきことに、配列の３位及び１０位にステープルを作製した場合にのみ顕著に活性となったが、異なる位置にステープルを生じさせることに基づく他のバージョンは、配列を抗癌剤として適切な候補とする顕著な活性を配列に与えなかった。これは、これまでステープルがペプチドの安定性をもたらすと開示されていたために驚くべきことである。従来技術では、本来不活性な配列番号２１の野生型ペプチド配列の活性化におけるステープルの考え得る効果についての手がかりは見られなかった。
【０２８７】
４．  式（ＶＩＩＩ）の抗癌ペプチド
配列番号２８の配列のペプチド（Ｓ２５）を、上記に開示したプロトコルと同様に合成した。化合物を、２０分間で４５％→５５％のＢの線形勾配（Ｒ．Ｔ．＝８．３９）を用いたＨＰＬＣ−ＲＰ（Ｃ−１８カラム；ポンプＡ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；ポンプＢ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）によって精製した。ＨＰＬＣによる純度グレード９６．０４％。質量特性評価：実測値９０４．８（Ｍ＋２Ｈ＋）、６０３．８（Ｍ＋３Ｈ＋）、（計算値１８０７．３９）。
【０２８８】
このペプチドを幾つかの癌細胞株に対して試験した（前項で使用したものと同じ、また同じプロトコルを使用する）。
【０２８９】
結果を表１４にまとめる。
【０２９０】
【表１７】
2019516779.tif 000053
【０２９１】
５．  ｉｎ  ｖｉｖｏ研究
動物：
６週齢〜７週齢のＣＢ１７−ＳＣＩＤ免疫抑制マウス（雌性）を、病原体除去領域に収容し、取り扱った。これらのマウスはJanvier Labsから購入した。全ての実験をサラマンカ大学の施設内で行った。
【０２９２】
研究した群：
対照：培地（ＰＢＳ）  ｉ．ｐ．  月曜日から金曜日まで１２時間毎
Ｓ０３  ｉ．ｐ．  月曜日から金曜日まで１２時間毎（ＰＢＳ中、エンドポイントまで）
Ｓ０４  １５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．  月曜日から金曜日まで１２時間毎（ＰＢＳ中、エンドポイントまで）
Ｓ０９  ５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．  月曜日から金曜日まで１２時間毎（ＰＢＳ中、エンドポイントまで）
【０２９３】
研究の方法及び追跡：
皮下異種移植片モデル：マウスの右脇腹を剃毛し、動きを抑制するために吸入麻酔し、５０μｌのＲＰＭＩ−１６４０培地及び５０μｌのＣｏｒｎｉｎｇ（商標）  Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｍａｔｒｉｘ中の３×１０６個のＭＭ１Ｓ細胞を皮下接種した。腫瘍が触診可能となった時点で（３０日目）、マウスを腫瘍体積に従って異なる群（対照群では５匹、残りの群では４匹のマウス）に無作為化した。腫瘍体積は、２箇所の腫瘍径をノギスで測定することにより、以下の楕円体の式：Ｖ＝（ａ・ｂ＾２・π）／６（式中、ａ及びｂはそれぞれ最長径及び最短径に相当する）を用いて推定した。腫瘍体積を週３回モニタリングした。
【０２９４】
生存評価：腫瘍径が２ｃｍに達した時点でマウスを屠殺した。エンドポイント基準に達するまでの時間を治療開始日から推定した。統計学的差異をログランク検定によるカプラン−マイヤー曲線を用いて評価した。ＳＰＳＳ−１７．０プログラムを用いて統計分析を行った。
【０２９５】
表１５に見られるように、Ｓ０３、Ｓ０４及びＳ０９は対照に対して顕著に腫瘍成長を低減した。特に、終了時（対照を屠殺した時点）に、腫瘍の低減はＳ０３及びＳ０４の場合に５０％、Ｓ０９の場合に７０％に相当する。
【０２９６】
【表１８】
2019516779.tif 000054
【０２９７】
生存に関して、表１６及び表１７に生存の平均及び種々の群間の比較を示す。観察することができるように、生存の差はＳ０３については９．５、Ｓ０４については５．５、Ｓ０９については１０．５であり、Ｓ０３及びＳ０９については対照に対して統計的有意性に達した。
【０２９８】
【表１９】
2019516779.tif 000055
【０２９９】
【表２０】
2019516779.tif 000056
【０３００】
引用文献
Altschul et al., "Basic local alignment search tool", 1990, J. Mol. Biol, v.215, pages 403-410; 
Copolovici D. M. et al., "Cell-Penetrating Peptides: Design, Synthesis, and Applications", 2014, ACS Nano, 2014, 8 (3), pp 1972-1994); 
Higgins et al., "CLUSTAL V: improved software for multiple sequence alignment", 1992, CABIOS, 8(2), pages 189-191; 
Kim Young-Woo et al., "Synthesis of all-hydrocarbon stapled a-helical peptides by ring-closing olefin metathesis", Nature Protocols, 2011, 6(6), p. 761-771; 
Kolb H.C. et al., "The growing impact of click chemistry on drug discovery.", 2003, Drug Discov Today, 8(24):1128-1137); and
Scott J. M. et al., "Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides", J. Am. Chem. Soc., 1996, v.118 (40), pp 9606-9614.
【０３０１】
条項（Clauses）
完全性のために、本発明の様々な態様を以下の番号付けされた条項に提示する：
条項１．  式（Ｉ）：
【化３４】
2019516779.tif 000057
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは０又は１であり、
ｊは０又は１であり、
ｖは１〜１０で構成され、
ここで、
「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」の１つが１である場合、他は０であり、Ｌは式（ＩＩ）：
−Ｐ−［（Ｒ１）ａ−（Ｒ２）−（Ｒ３）ｂ］ｃ−Ｑ−  （ＩＩ）
のジラジカルに相当し、
「ａ」及び「ｂ」は同じか若しくは異なり、０若しくは１であり、
「ｃ」は１〜１０で構成され、
Ｒ１及びＲ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から独立して選択されるジラジカルであり、
Ｒ２は−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、並びに３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるジラジカルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるモノラジカルであり、
Ｐ及びＱはジラジカルであり、同じか若しくは異なるが、但し、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＲ２ラジカルとは異なる意味を有し、該Ｐ及びＱジラジカルは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、若しくは代替的には、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は−Ｏ−、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、
「ａ」及び「ｂ」がどちらも１である場合、Ｐ及びＱは−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、−ＮＲ’１０−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ’１０−、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ’１０は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｌビラジカルは式（Ｉ）のペプチド配列の骨格にＸ１及びＸ３ビラジカル、若しくは代替的にはＸ１及びＸ５ビラジカル、若しくは代替的にはＸ２及びＸ４ビラジカル、若しくは代替的にはＸ３及びＸ６ビラジカルを介して結合し、
Ｌビラジカルに結合したＸビラジカルは同じ若しくは異なる意味を有し、式（ＩＩＩ）：
【化３５】
2019516779.tif 000058
を有し、
ここで、
Ｌビラジカルは式（ＩＩＩ）のＸビラジカルにα炭素原子を介して結合し、
Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるモノラジカルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列の他のＸビラジカルは同じか若しくは異なり、アミノ酸を表し、
又は代替的には、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが０である場合、Ｘ１〜Ｘ６は同じか若しくは異なり、アミノ酸を表すが、但し、ラジカルＸ１〜Ｘ６の少なくとも３つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択され、
ここで、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルは非置換若しくは置換であり、
「置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか若しくは異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか若しくは異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか若しくは異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される）の配列を含むペプチド又はその医薬塩。
条項２．  式（ＩＶ）：
【化３６】
2019516779.tif 000059
（式中、
「ｔ」及び「ｕ」は０又は１であり、
「ｅ」及び「ｆ」は０〜１０で構成され、
ｚは１〜１０で構成され、
ここで、
「ｔ」及び「ｕ」の一方が１である場合、
他方は０であり、
Ｌは式（ＩＩ）：
−Ｐ−［（Ｒ１）ａ−（Ｒ２）−（Ｒ３）ｂ］ｃ−Ｑ−  （ＩＩ）
のジラジカルに相当し、
「ａ」及び「ｂ」は同じか若しくは異なり、０若しくは１であり、
「ｃ」は１〜１０で構成され、
Ｒ１及びＲ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から独立して選択されるジラジカルであり、
Ｒ２はＯ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるジラジカルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるモノラジカルであり、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＲ２ラジカルとは異なる意味を有し、該Ｐ及びＱジラジカルは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、若しくは代替的には、
「ａ」及び「ｂ」が０であるか、若しくは代替的には「ａ」及び「ｂ」の一方が０である場合、Ｐ及びＱはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は−Ｏ−、Ｓ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択され、若しくは代替的には、
「ａ」及び「ｂ」がどちらも１である場合、Ｐ及びＱは−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−、−ＮＲ’１０−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ’１０−、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ’１０は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択されるラジカルであり、
Ｌビラジカルは、式（ＩＶ）のペプチド配列の骨格にＸ７及びＸ９ビラジカル、若しくは代替的にはＸ１０及びＸ１２ビラジカルを介して結合し、
Ｌビラジカルに結合したＸビラジカルは同じ若しくは異なる意味を有し、式（ＩＩＩ）：
【化３７】
2019516779.tif 000060
を有し、
ここで、
Ｌビラジカルは式（ＩＩＩ）のＸビラジカルにα炭素原子を介して結合し、
Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＳＲ９−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＮＲ１０−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び３個〜１４個の炭素原子を含む既知の環系であって、該系が１つ〜３つの環を含み、
環のそれぞれが飽和、部分不飽和若しくは芳香族であり、
環が独立しているか、部分的若しくは完全に縮合しており、
既知の環系を形成する成員のそれぞれが−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＳＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
環系がハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１つ以上のラジカルによって任意に置換される、既知の環系からなる群から選択されるモノラジカルであり、
「Ｌ」ビラジカルに結合していない式（Ｉ）の骨格ペプチド配列の他のＸビラジカルは同じか若しくは異なり、アミノ酸を表し、
又は代替的には、
「ｔ」及び「ｕ」が０である場合、Ｘ７〜Ｘ１２は同じか若しくは異なり、アミノ酸を表すが、但し、それらの少なくとも３つが、
Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、
Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、
Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及び、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０、
からなる群から選択され、
ここで、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルは非置換又は置換であり、
「置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択され、
「置換（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルがハロゲン、−ＯＲ’１１、−ＮＯ２、−ＮＲ’１１Ｒ１２、−ＳＲ’１１、−ＳＯ２Ｒ’１１、−ＣＯ２Ｒ’１１及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ以上のラジカルによって置換されていることを意味し、Ｒ’１１及びＲ１２は同じか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される）の配列を含むペプチド又はその医薬塩。
条項３．  ペプチドが式（Ｉ）のものである場合に、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」の１つが１であり、「Ｌ」ビラジカルに結合していないＸビラジカルの少なくとも１つが、
Ｇｌｕ以外のアミノ酸を表すＸ１、
Ｌｙｓ以外のアミノ酸を表すＸ２、
Ｓｅｒ以外のアミノ酸を表すＸ３、
Ｐｈｅ以外のアミノ酸を表すＸ４、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ５、及び、
Ｇｌｎ以外のアミノ酸を表すＸ６、
からなる群から選択されるか、又は代替的には、
ペプチドが式（ＩＶ）のものである場合に、「ｔ」及び「ｕ」の一方が１であり、「Ｌ」ビラジカルに結合していないＸビラジカルの少なくとも１つが、
Ｖａｌ以外のアミノ酸を表すＸ７、
Ｌｅｕ以外のアミノ酸を表すＸ８、
Ｔｈｒ以外のアミノ酸を表すＸ９、及び、
Ａｌａ以外のアミノ酸を表すＸ１０、
からなる群から選択される、先の条項のいずれかによるペプチド。
条項４．  式（Ｉ）のペプチドが「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｑ」が０であるものであるか、又は代替的には、式（ＩＶ）のペプチドが「ｔ」及び「ｕ」が０であるものである、条項１又は２に規定されるペプチド。
条項５．  式（Ｉ）のペプチドにおいてｖが１であるか、又は代替的には式（ＩＶ）のペプチドにおいてｚが１である、先の条項のいずれかに規定されるペプチド。
条項６．  Ｌが式（ＩＩ）のビラジカルであり、ここで「ａ」及び「ｂ」は０であり、「ｃ」は１であり、Ｒ２は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルである、先の条項のいずれかに規定されるペプチド。
条項７．  Ｌがビラジカルであり、ここでＰ及びＱは同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す、先の条項のいずれかに規定されるペプチド。
条項８．  Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、先の条項のいずれかに規定されるペプチド。
条項９．  標識にコンジュゲートした、条項１〜８のいずれかのペプチド若しくはその医薬塩、又は代替的には、
配列番号１２：
Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ
の配列を含むペプチド、若しくは配列番号１２と少なくとも８５％の同一性を有するその変異体、若しくはその医薬塩。
条項１０．  配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６及び配列番号１７からなる群から選択される、先の条項のいずれかのペプチド。
条項１１．  治療有効量の条項１〜１０のいずれかに規定されるペプチド又はその医薬塩を、許容可能な動物用又は医薬添加剤及び／又は担体と共に含む動物用又は医薬組成物。
条項１２．  薬剤として使用される、条項１〜１０のいずれかに規定されるペプチド又はその医薬塩。
条項１３．  癌の治療に使用される、条項１〜１０のいずれかに規定されるペプチド又はその医薬塩。
条項１４．  前記癌が白血病、乳癌、肺癌、骨髄腫及びリンパ腫からなる群から選択される、条項１３に規定される使用のためのペプチド又はその医薬塩。
【図１】
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【配列表】
2019516779000001.app
【国際調査報告】
2019516779.tif 000069
2019516779.tif 000070
2019516779.tif 000071
2019516779.tif 000072
2019516779.tif 000073