(57)【要約】  本発明は、一連のキラルなＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、ＤＯ１Ａ、サイクレン、およびそれらの金属錯体の調製に関し、これらは、先のＤＯＴＡベース化合物のものより優れている特性を有し、ゆえに診断的用途のためのプラットホームとして潜在的に価値がある。キラルなＤＯＴＡは、それらが潜在的なＭＲＩ造影剤として使用されるのに有利な、高い存在量のねじれ正方反角柱（ＴＳＡ）の形状を明らかにする一方、温和な条件での迅速なそれらの標識情報は、それらを、放射性金属キレート剤として使用するための優れた候補物質とする。
2019529439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のキラルなサイクレン。
【化１】
2019529439.tif 000023
(I)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アセテート、α−置換アセテート、−［ＣＨ2］m−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−［ＣＨ2］m（Ｃ6Ｈ4）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−［ＣＨ2］m（Ｃ6Ｈ4）Ｎ（Ｒ5）［ＣＨ2］nＳＯ3Ｒ7、−［ＣＨ2］m−ＳＲ7、−［ＣＨ2］mＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ3、−［ＣＨ2］mＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ2］mＣＯＮ（Ｒ5）（Ｒ6）、−［ＣＨ2］m（Ｃ6Ｈ4）Ｏ［ＣＨ2］nＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）Ｏ［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＯＣＨ2ＣＯＮＨ−［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、−［ＣＨ2］m−ＮＨＴｓ、６−（置換メチル）ピコリン酸、
【化２−１】
2019529439.tif 000024
【化２−２】
2019529439.tif 000025
【化３−１】
2019529439.tif 000026
【化３−２】
2019529439.tif 000027
（式中、ｍおよびｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7の各々は、水素、アセテート、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、置換ベンジルから選択されてもよい）
からなる群から独立して選択される）
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の各々が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ベンジル、−［ＣＨ2］mＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ3、−［ＣＨ2］mＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ2］mＣＯＮＨ2、−［ＣＨ2］mＳＨ、−［ＣＨ2］mＳＣＨ3、４−ブロモベンジル、４−ニトロベンジル、４−アミノベンジル、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）Ｎ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）2、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、−［ＣＨ2］m−ＮＨ2、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）Ｏ［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＯＣＨ2ＣＯＮＨ−［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、
【化４−１】
2019529439.tif 000028
【化４−２】
2019529439.tif 000029
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載のキラルなサイクレン。
【請求項３】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、−［ＣＨ2］mＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ2］mＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ2］mＣＯＮＨ2、−［ＣＨ2］m−ＮＨ2、−［ＣＨ2］mＳＣＨ3、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−ニトロベンジル、４−アミノベンジル、エチル（６−（メチル置換）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）（メチル）ホスフィネート、−［ＣＨ2］m−ＮＨＴｓ、６−（置換メチル）ピコリン酸、
【化５−１】
2019529439.tif 000030
【化５−２】
2019529439.tif 000031
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載のキラルなサイクレン。
【請求項４】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラアセトアミド；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラアセトアミド；
３，３’，３’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（３−カルボキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８−トリイル）トリプロパン酸；
３，３’，３’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１１−（３−カルボキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８−トリイル）トリプロパン酸；
３，３’，３’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８−トリイル）トリプロパンアミド；
３，３’，３’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８−トリイル）トリプロパンアミド；
（１Ｓ，１’Ｓ，１’’Ｓ，１’’’Ｓ）−１，１’，１’’，１’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラエタノール；
（１Ｒ，１’Ｒ，１’’Ｒ，１’’’Ｒ）−１，１’，１’’，１’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラエタノール；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラメタンチオール；
（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラメタンチオール；
（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラメタノール；
（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラメタノール；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
４，４’，４’’，４’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（ブタン−１−アミン）；
４，４’，４’’，４’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（ブタン−１−アミン）；
１，１’，１’’，１’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（プロパン−３，１−ジイル））テトラグアニジン；
１，１’，１’’，１’’’−（（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（プロパン−３，１−ジイル））テトラグアニジン；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン三ギ酸塩
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
４，４’，４’’，４’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラフェノール；
４，４’，４’’，４’’’−（（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラフェノール；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
４，４’，４’’，４’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラアニリン；
４，４’，４’’，４’’’−（（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラアニリン；
５，５’，５’’，５’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラキス（２−メトキシベンゼンスルホン酸）；
５，５’，５’’，５’’’−（（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラキス（２−メトキシベンゼンスルホン酸）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−グアニジノプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−グアニジノプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−グアニジノプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−グアニジノプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（メルカプトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（メルカプトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（メルカプトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（メルカプトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，２，５，８，１１−ペンタイル）五酢酸；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’，２’’’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，２，５，７，８，１１−ヘキサイル）六酢酸；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’，２’’’’’，２’’’’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，２，４，５，７，８，１１−ヘプタイル）七酢酸；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’，２’’’’’，２’’’’’’，２’’’’’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，２，４，５，７，８，１０，１１−オクタイル）八酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
３，３’，３’’，３’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラプロパン酸；
３，３’，３’’，３’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，７−ビス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラプロパン酸；
３，３’，３’’，３’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラプロパン酸；
３，３’，３’’，３’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラプロパン酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−（２−オキソ−２−（（３−スルホプロピル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−（３−スルホプロポキシ）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’，２’’’’’，２’’’’’’，２’’’’’’’−（（（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラキス（ベンゼン−４，１−ジイル））テトラキス（アザントリイル））八酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）スルファモイル）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−５−（３−グアニジノプロピル）−１４−（４−ヒドロキシベンジル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン−２−イル）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１４−ベンジル−１１−（カルボキシメチル）−５−（３−グアニジノプロピル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン−２−イル）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラキス（エタン−２，１−ジイル））テトラキス（１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラキス（エタン−２，１−ジイル））テトラキス（１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）；および
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラキス（エタン−２，１−ジイル））テトラキス（１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）
からなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載のキラルなサイクレン。
【請求項５】
画像化するための組成物であって、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキラルなサイクレン、１つまたは複数の金属を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよく、金属錯体が前記キラルなサイクレンおよび前記１つまたは複数の金属の間で形成される、組成物。
【請求項６】
１つまたは複数の金属が、アルミニウム、ガリウム、インジウム、鉄、ニッケル、マグネシウム、コバルト、クロム、イットリウム、ジルコニウム、亜鉛、銅、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、トリウム、ウラン、アメリシウム、キュリウム、およびバークリウムからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
画像化または放射線療法のための請求項５に記載の組成物を使用する方法であって、
（ａ）それを必要とする対象に前記組成物を投与するステップ、
（ｂ）前記金属錯体により放出された放射線を検出するステップ、および
（ｃ）それから画像を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項８】
前記画像化が、光学的画像法、磁気共鳴画像法、陽電子放射断層撮影法、単光子放出コンピュータ断層撮影法である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
対象が、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
組成物が、経口で、経鼻で、耳に、眼に、舌下で、経頬で、全身に、経皮で、粘膜に、脳脊髄液注入、静脈注入、筋肉注入、腹膜注入、皮下注入を介して、または吸入により、投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記画像化または放射線療法がインビボである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
画像化のための請求項５に記載の組成物を使用する方法であって、
（ａ）標的を前記組成物に接触させるステップ、
（ｂ）前記金属錯体により放出された放射線を検出するステップ、ならびに
（ｃ）前記標的中の前記金属錯体の量および／または濃度を測定するステップ
を含む、方法。
【請求項１３】
前記画像化が、蛍光顕微鏡法、フローサイトメトリー、免疫組織化学法、免疫沈降、インサイチュハイブリダイゼーション、およびフォースター共鳴エネルギー転移である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
標的が、血液または血液の血清、体液、尿、糞便、喀痰、唾液、羊水、十二指腸液、脳脊髄液、組織生検、細胞、細胞抽出物、臓器、および組織である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記画像化がインビトロである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
放射線が、近赤外、電波、高エネルギーγ線、低エネルギーγ線、アルファ粒子、ベータマイナス（電子放出）、ベータプラス（陽電子放出）およびガンマ線放出放射性同位体、磁気共鳴、ならびに蛍光で視認できる、請求項７および１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年９月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／３９６，７８５号の利益を主張する。先行する出願の全内容および開示は、本出願に参照により組み込まれる。
本出願を通じて、様々な刊行物を引用する。それらの全体におけるそれらの刊行物の開示は、本出願に参照により組み込まれて、本発明が属する技術水準をより完全に記載する。
本発明は高い剛性、より高い安定性、および水溶解性を有して、様々な生物医学的な用途に使用される、キラルなサイクレンリガンドの立体的な制御を得るための合成戦略に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラアザシクロアルカン、特にサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）誘導体は、広範な生物学的な用途に非常に適している非常に安定なランタニド錯体を形成することが知られている。サイクレン誘導体、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸）、ＤＯ２Ａ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ビス（酢酸））、およびＤＯ１Ａ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸）は周知されており、配位化学において広く研究された大環状配位子である。1、37、38
多数種の金属ＤＯＴＡ錯体は、生理学的条件下で優れた安定性を示すことが知られており、ゆえに生物医学的な用途での使用に卓越している。2顕著な例として、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）での造影剤としての［ＧｄＤＯＴＡ］-の使用があり、診断および療法のために放射性医薬品ならびに蛍光顕微鏡法でそれを使用することを示す多様な文献研究がある。3
【０００３】
ランタニド（ＩＩＩ）錯体の立体配座構造、［ＬｎＤＯＴＡ］-は広範囲にわたって研究されており、4その立体異性体の制御は常に、その実用価値を改善するために配位化学での活発な研究領域となっている。純粋なキラルな発光性ランタニド錯体の開発も、急速に興味の対象となり、円偏光ルミネセンス（ＣＰＬ）研究の発展にとって重要な領域である。5異なる特性を有する異なる立体配座の［ＬｎＤＯＴＡ］-は、それらの適用を決定するための重要なパラメータであることが認識される。4、6一般に、ＤＯＴＡとの錯体形成の過程において形成される４つの異なる異性体がある。２対の鏡像異性体は、環反転またはアセテートアームの回転のいずれかにより溶液中で相互変換して、溶液中に四角錐反角柱ＣＳＡＰ（ＳＡ）およびねじれＣＳＡＰ（ＴＳＡ）の形状を提供することが可能な、４つの立体異性体をもたらす。4
【０００４】
ＤＯＴＡのサイクレン環の炭素位置でのキラル置換基の導入は、異性体の形成を制御する一般的な手法として確立されている。１つのキラル置換基を導入した場合、次いで、ＤＯＴＡベースシステム中の４つの変換可能な異性体を制限して、異なる比での相互変換可能ではなく２対の「内部変換可能な（ｉｎｔｒａｃｏｎｖｅｒｔｉｂｌｅ）」異性体を形成する。7ロックド１２−Ｎ−４手法は、好ましい立体異性体の形成を制御するためＤｅｓｒｅｕｘ8によって調査された手法である。Ｄｅｓｒｅｕｘは、４本のキラルなサイドアームをサイクレン環に導入することにより、［ＹｂＭ4ＤＯＴＡ］-の３つの異性体が典型的に形成し、１：０．０９５：０．０１３の比での1Ｈ  ＮＭＲにより容易に特徴付けられたことを見出した。彼らはまた、別の４つの付加的なキラル置換基を、キラルなＤＯＴＡのアセテートアーム上に添加した場合、ただ１つの異性体、［ＹｂＭ4ＤＯＴＭＡ］-錯体が形成されたことにも言及した。ＭＲＩ造影剤の機能で重要なパラメータである水交換率（τＭ）は、ＴＳＡ／ＳＡ異性体の存在量に依存することが周知であるので、これらの異性体の配置は重要である。2、9-11水分子は、ＴＳＡ配置においてＳＡ異性体より、１０〜１００倍速く交換されることが示されている。12Ｇｄ（ＩＩＩ）キレートがＴＳＡ異性体を優位に形成するよう制御することは、ＭＲＩ造影剤を開発するのに望ましい。13実際にＴＳＡ／ＳＡの比が高いアセテートのサイドアーム15上のキラル置換基とのテトラアミド錯体［ＥｕＤＯＴＴＡ］3+（ＴＳＡ／ＳＡ＝２）14およびＤＯＴＡベース錯体の例があるが、ＤＯＴＡテトラアミド錯体の安定性は、ＤＯＴＡ錯体の安定性よりさらに低く16、アセテートのサイドアーム上のキラル置換基は常に、置換反応で形成されるラセミ異性体を含有する。15
【０００５】
Ｓｈｅｒｒｙらは、アセテートアーム上のキラル置換基、およびサイクレン環の１つのキラルなベンジル基が、単一の異性体の形成を誘導するのに必要であることを見出した。42続いて、Ｐａｒｋｅｒらは、リガンドが４つのキラルなテトラアミド部分を担持するが、サイクレン環の立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）は担持しない場合、溶液中に一連のランタニド（ＩＩＩ）錯体を優位に１つの異性体として形成したＤＯＴＡベースリガンドを設計した。43Ｐａｒｋｅｒらは、任意のキラルなアセテート配位基を有さない３つの二座発色団とのトリアザシクロノナン骨格のモノＣ置換による「完全な立体制御」を報告した。57
キラルＤＯＴＡベース化合物は、良好な肝臓の生体内分布を有するが、その肝臓内での寿命は、投与後約５〜１０分間と非常に短い。したがって、迅速に画像化する技術を要する。
【０００６】
サイクレン誘導体のランタニド錯体は、ＣＰＬ研究用に使用され得る。27a、39ＣＰＬ分光法は、キラル分子およびキラル系の研究での他のカイロオプティカル技術に勝るいくつかの利点を有する。27これは、円二色性（ＣＤ）の放出アナロジー28であり、これは左および右円偏光間の吸収率の差を測定し、分子の電子的基底状態についてのカイロオプティカル情報を提供する。29ＣＰＬ分光法は、左および右円偏光の差異放出（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ）を測定し、化合物の励起状態の特性についての情報を提供する。4ＣＰＬ度は、一般的に、発光不均斉因子（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｉｓｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｆａｃｔｏｒ）（ｇlum）値として報告され、ｇlum＝２（ＩL−ＩR）／（ＩL＋ＩR）（式中、ＩLおよびＩRは、左および右円偏光の発光強度である）として定義される。31-33最もキラルな有機蛍光物質は、優れたルミネセンス量子収率にもかかわらず、低い｜ｇlum｜値（約１０−５〜１０−２）を有する。34ランタニド（ＩＩＩ）カチオンは、その球状の性質から良好な候補物質であると考えられるが、これにより異方性の問題は回避され、その磁気双極子許容ｆ−ｆ遷移によりｇlum値はより大きく生じ得る。35｜ｇlum｜値が０．０５〜０．５の範囲内にあるキラルなランタニド錯体が報告されているが、35,36これらの錯体の大部分はルミネセンスが低く、多成分系のリガンドから形成されることにより、それらは生物学的環境でのＣＰＬの適用に対して安定性が低くなる。
【０００７】
錯体の剛性により金属イオン配位の局所的なヘリシティの平均ならびに電気および磁気双極子の遷移モーメントの混合の程度は直接決定され、これによりＤＯＴＡベースのランタニド錯体のｇlum値の大きさが増加することが示された。27a、32
ユウロピウム（ＩＩＩ）は、多くの場合、そのルミネセンス量子収率が一般的に優れていることからＣＰＬを研究するのに使用され45、磁気双極子許容5Ｄ0→7Ｆ1遷移が比較的容易に観察されることを可能としている。46Ｍｕｌｌｅｒらは、ヘテロ二金属テトラキス（ジケトネート）ユウロピウム（ＩＩＩ）付加体に対する、例外的なｇlum、＋１．３８（ΔＪ＝１，５９５ｎｍ、ＣＨＣｌ3中）を報告した。35bそれにもかかわらず、候補物質をさらに改善するために、より多くの因子を考える必要がある。47
【０００８】
ルミネセンス量子収率（Φ）は、実際に適用するのに十分高くなければならない。47さらに、錯体の安定性および水溶解性は、生物学的に適用するのに重要である。ランタニド（ＩＩＩ）付加体は、それらのｇlum値が大きいにもかかわらず、一般的に感水性であり、非極性溶液中でのみ安定である。49、50Ｐａｒｋｅｒのグループは、α１−ＡＧＰタンパク質と結合する場合に導入されるＣＰＬ特性を有するラセミ体のユウロピウム（ＩＩＩ）錯体を報告しており、ｇlumが−０．２３（ΔＪ＝１，５９８ｎｍ）に達し51、これは、水中の（ＮＯＴＡおよびＤＯＴＡの誘導体を含む）52大環状ランタニド錯体についてこれまでに得られた最大のものである。
本発明は、心臓、脳、膵臓、脾臓、または肝臓などの標的の臓器中で長寿命なキラルなサイクレン錯体を目的とし、そのため、これらの錯体によって担持される抗体またはペプチドおよび金属が、これらの臓器のがんなどの疾患を治療または診断するために使用できる。得られるキラルなサイクレン錯体は、高い剛性、より高い安定性、および水溶解性を示し、様々な生物医学的な用途に使用できる。本発明は、ｇlumおよびΦ値に関して一連のランタニド錯体における立体配座剛性（上記参照）および優れたルミネセンス特性を達成するための効率的な発色団（ε≒１９０００Ｍ-1ｃｍ-1）48を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、キラルなサイクレンリガンドの立体的な制御を得るための合成戦略に関する。本発明は、以下の特徴のうち１つまたは複数を含む、キラルなサイクレンリガンドの合成を開示する：（ａ）サイクレン環の炭素位置に位置する１つまたは複数のキラル基、（ｂ）テトラアザ環の１つまたは複数の置換基、（ｃ）テトラアザ環の置換基が、一座配位、二座配位、三座配位、四座配位、または多座配位である、（ｄ）テトラアザ環の置換基が、アキラルまたはキラルである、（ｅ）テトラアザ環の置換基が、発色団を含有する。
本発明は、キラルなサイクレンリガンド、および、ｄブロック金属またはｆブロック金属から選択される金属の間で形成される錯体をさらに開示する。得られるキラルなサイクレン金属錯体は非常に硬く、立体配座は制御され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（１）のキラルなサイクレンを提供する。
【化１】
2019529439.tif 000003
【００１１】
本発明はまた、画像化するための組成物であって、式（Ｉ）のキラルなサイクレン、１つまたは複数の金属を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでよく、金属錯体がキラルなサイクレンおよび１つまたは複数の金属の間で形成される、組成物を提供する。
本発明は、画像化するための式（Ｉ）のキラルなサイクレンを含む本発明の組成物を使用する方法であって、（ａ）それを必要とする対象に組成物を投与するステップ、（ｂ）金属錯体により放出された放射線を検出するステップ、および、（ｃ）それから画像を形成するステップを含む、方法を開示する。
本発明は、式（Ｉ）のキラルなサイクレンを含む本発明の組成物を使用する方法であって、（ａ）標的を組成物に接触させるステップ、（ｂ）金属錯体により放出された放射線を検出するステップ、ならびに、（ｃ）標的中の金属錯体の量および／または濃度を測定するステップを含む、方法をさらに開示する。
加えて、キラルなサイクレンリガンドの特性および生物医学的な用途を、本発明で開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】キラルなサイクレンリガンドＬ１〜Ｌ４およびＤＯＴＡベース錯体の合成経路を示す図である。ステップ（ａ）：ＴｓＯＨ／ＥｔＯＨ、ＲＴ（１ａ）、ステップ（ｂ）：ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ／ベンゼン、還流（１ｂ〜１ｄ）、２４時間、ステップ（ｃ）：Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、ギ酸アンモニウム、ＥｔＯＨ、還流、２日間、ステップ（ｄ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート、Ｋ2ＣＯ3、乾燥アセトニトリル、１６時間、ステップ（ｅ）：ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）、２４時間、ステップ（ｆ）１Ｍ  ＨＣｌ（Ｌ２〜Ｌ４）、ｇ）：ＬｎＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、ｐＨ７．０、１６時間（Ｌｎ＝Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）およびＧｄ（ＩＩＩ））（明瞭にするために、対イオンは示さない）。
【図１Ｂ】２ｃの結晶構造を示す図である。楕円形は、３０％の確率で描かれる。水素原子は、明瞭にするために省略する。
【図２】キラルなサイクレンリガンドＣ１〜Ｃ７およびＤＯ３Ａベース錯体の合成経路を示す図である。
【図３】ＴＳＡ／ＳＡ異性体の比の変動を含む、［ＥｕＬ１］-、［ＥｕＬ２］-、［ＥｕＬ３］-および［ＥｕＬ４］-の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（２５℃、４００ＭＨｚ、ｐＤ７．０）を示す図である。
【図４】Ｌ２：［ＥｕＬ２Ａ］-および［ＥｕＬ２Ｂ］-の２つの単離した異性体の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（２５℃、４００ＭＨｚ、ｐＤ７．０）を示す図である。
【図５】ＴＳＡ／ＳＡ異性体の比の変動を含む、［ＹｂＬ１］-、［ＹｂＬ２］-、［ＹｂＬ３］-および［ＹｂＬ４］-の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（２５℃、４００ＭＨｚ、ｐＤ７．０）を示す図である。
【図６】Ｌ１のＮＭＲスペクトルを示す図である。上図：Ｄ2Ｏ中のＬ１の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル。下図：Ｄ2Ｏ中のＬ１の13Ｃ  ＮＭＲスペクトル。
【図７】Ｌ２のＮＭＲスペクトルを示す図である。上図：Ｄ７−ＤＭＳＯ中のＬ２の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル。下図：Ｄ2Ｏ中のＬ２の13Ｃ  ＮＭＲスペクトル。
【図８】Ｌ３のＮＭＲスペクトルを示す図である。上図：ＭｅＯＤ中のＬ３の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル。下図：ＭｅＯＤ中のＬ３の13Ｃ  ＮＭＲスペクトル。
【図９】Ｌ４のＮＭＲスペクトルを示す図である。上図：ＭｅＯＤ中のＬ４の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル。下図：ＭｅＯＤ中のＬ４の13Ｃ  ＮＭＲスペクトル。
【図１０】加熱前、ならびに９０℃で１分間、２４時間、および７２時間の加熱時、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより示される［ＥｕＬ２］-のＴＳＡ／ＳＡ異性体の比の変動を示す図である。
【図１１】［ＧｄＬ１］-、［ＧｄＬ２］-、［ＧｄＬ３］-および［ＧｄＬ４］-のＧｄ（ＩＩＩ）錯体のＨＲＭＳスペクトルを示す図である。
【図１２】ＤＴＰＡ不在での、および、７日間振とうした後の異なる量のＤＴＰＡの存在下での［ＧｄＬ１］-のＵＰＬＣ−ＨＲＭＳスペクトルを示す図である。
【図１３】ＤＴＰＡ不在での、および、７日間振とうした後の異なる量のＤＴＰＡの存在下での［ＧｄＬ２］-のＵＰＬＣ−ＨＲＭＳスペクトルを示す図である。
【図１４】Ｌ２（Ｄ2Ｏ中の７．５×１０-3Ｍ）を異なる量のＥｕ（ＯＴｆ）3（Ｄ2Ｏ中の０．０５Ｍ）で滴定し、３２３Ｋで５分間、ＮａＯＤ（５×１０-3Ｍ）によりｐＤを６．０〜７．０に調節した後の変化を示す、２９８Ｋで得られた1Ｈ  ＮＭＲスペクトルの図である。
【図１５】錯体１２ａおよび１２ｂの合成経路を示す図である。
【図１６Ａ】化合物Ｃ１の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）トレースを示す図である（２５４ｎｍでの検出）。
【図１６Ｂ】錯体７のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｃ】化合物Ｃ２のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｄ】錯体８のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｅ】化合物Ｃ３のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｆ】錯体９のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｇ】化合物Ｃ４のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｈ】錯体１０のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｉ】化合物Ｃ５のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｊ】錯体１１のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｋ】精製前の化合物Ｃ６のＨＰＬＣスペクトルを示す図である（上図：２５４ｎｍでの検出、下図：３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｌ】精製後の化合物Ｃ６のＨＰＬＣスペクトルを示す図である（上図：２５４ｎｍでの検出、図１６Ｋの対応するピークは「*」でマークする、下図：３５０ｎｍでの検出、図１６Ｋの対応するピークは「＃」でマークする）。
【図１６Ｍ】精製前の錯体１２ａおよび１２ｂのＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（上図：２５４ｎｍでの検出、下図：３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｎ】精製後の錯体１２ａのＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図であり、図１６Ｍの対応するピークは「＃」でマークする（上図：２５４ｎｍでの検出、下図：３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｏ】精製後の錯体１２ｂのＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図であり、図１６Ｍの対応するピークは「*」でマークする（上図：２５４ｎｍでの検出、下図：３５０ｎｍでの検出）。
【図１６Ｐ】錯体１３のＲＰ−ＨＰＬＣトレースを示す図である（２２０ｎｍおよび３５０ｎｍでの検出）。
【図１７Ａ】Ｃ１の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１７Ｂ】Ｃ２の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１７Ｃ】Ｃ７の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１８】Ｄ2Ｏ中の錯体８の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１９】Ｄ2Ｏ中の錯体９の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２０】（酸性条件下でＨＰＬＣによる精製後の）ｐＤ６．０でのＤ2Ｏ中の、ｐＤ６．０での室温で９か月後、ｐＤ６．０での９０℃で１２時間加熱後、および、ｐＤ７．５での９０℃で１６時間加熱後の錯体９の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。全ての過程は、ＮＭＲ試験管で実施した。
【図２１】ｄ6−ＤＭＳＯ中の錯体１１の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２２Ａ】Ｈ2ＯおよびＤＭＳＯ中の８の発光スペクトルを示す図である。
【図２２Ｂ】Ｈ2ＯおよびＤＭＳＯ中の８（実線）および９（破線）のＣＰＬスペクトルを示す図である。
【図２３】８（実線）、１０（破線）、および１１（点線）のＣＰＬスペクトルおよびｇlumスペクトルの比較を示す図である。
【図２４】１２ａ（実線）および１２ｂ（破線）のＣＰＬスペクトルおよびｇlumスペクトルの比較を示す図である。上図：ＣＰＬスペクトル、下図：ｇlumスペクトル（ＤＭＳＯ中、２９５Ｋ、λexc＝３５２ｎｍ、Ａｂｓ約０．３）。
【図２５】８（実線）、１２ｂ（破線）、および１３（点線）のＣＰＬスペクトルの比較を示す図である。
【図２６】１２ａ（実線）および１２ｂ（破線）のＣＰＬスペクトルおよびｇlumスペクトルの比較を示す図である。上図：ＣＰＬスペクトル、下図：ｇlumスペクトル（Ｈ2Ｏ中、２９５Ｋ、λexc＝３５２ｎｍ、Ａｂｓ＝０．３）。
【図２７】キラルなＤＯＴＡベースリガンドおよびキラルなＤＯ３Ａベースリガンドの追加の例を示す図である。
【図２８】キラルなＤＯＴＡベースの金属錯体の追加の例を示す図である。
【図２９】キラルなＤＯＴＡベースのリチウム錯体２９−ｃおよび２９−ｄの合成経路を示す図である。
【図３０】キラルなＤＯ３Ａベースリガンド３０−ｄ＿ＤＯ３Ａのリンカーとの合成経路を示す図である。
【図３１】キラルなＤＯ３Ａベースリガンド３１−ｈ＿ＤＯ３Ａの合成経路を示す図である。
【図３２】キラルなＤＯ３Ａベースの金属錯体３２−ｅの発色団との合成経路を示す図である。
【図３３】キラルなサイクレン金属錯体の発色団との合成経路を示す図である。
【図３４】キラルなＤＯ２Ａベースリガンド３４−ｄの合成経路を示す図である
【図３５】キラルなＤＯＴＡベース金属錯体およびキラルなサイクレン金属錯体の追加の例を示す図である。
【図３６Ａ】リチウム塩２９−ｃのＬＣ−ＭＳスペクトルを示す図である。
【図３６Ｂ】様々な条件下での、リチウム塩２９−ｃとのＬＣ−ＭＳ銅の錯体形成を示す図である。
【図３７】様々な条件下での、ｘｘｘとのガリウム（ＩＩＩ）錯体形成のＬＣ−ＭＳスペクトルを示す図である。
【図３８Ａ】錯体Ｇｄ−ＣおよびＧｄ−Ｃ２の生体内分布データを示す図である。
【図３８Ｂ】錯体Ｇｄ−ＥおよびＧｄ−Ｅ２の生体内分布データを示す図である。
【図３８Ｃ】錯体Ｇｄ−ＭおよびＧｄ−Ｍ２の生体内分布データを示す図である。
【図３９】キラルなＤＯＴＡベースリガンド３９−ｆ＿ＤＯＴＡおよびガリウム（ＩＩＩ）錯体３９−ｇの合成経路を示す図である。
【図４０】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４０−ｄ＿ＤＯＴＡおよびガリウム（ＩＩＩ）錯体４０−ｅの合成経路を示す図である。
【図４１】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４１−ｄ＿ＤＯＴＡおよびガリウム（ＩＩＩ）錯体４１−ｅの合成経路を示す図である。
【図４２】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４２−ｄ＿ＤＯＴＡおよびガリウム（ＩＩＩ）錯体４２−ｅの合成経路を示す図である。
【図４３】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４３−ｈ＿ＤＯＴＡおよびガリウム（ＩＩＩ）錯体４３−ｉの合成経路を示す図である。
【図４４】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４４−ｈ＿ＤＯＴＡおよび金属錯体４４−ｉの合成経路を示す図である。
【図４５】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４５−ｈ＿ＤＯＴＡおよび金属錯体４５−ｉの合成経路を示す図である。
【図４６Ａ】キラルなＤＯ１Ａ、ＤＯ２Ａ、ＤＯ３Ａ、およびＤＯＴＡのベースリガンドの追加の例を示す図である。
【図４６Ｂ】キラルなＤＯ１Ａ、ＤＯ２Ａ、ＤＯ３Ａ、およびＤＯＴＡのベースリガンドの追加の例を示す図である。
【図４６Ｃ】キラルなＤＯ１Ａ、ＤＯ２Ａ、ＤＯ３Ａ、およびＤＯＴＡのベースリガンドの追加の例を示す図である。
【図４７】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４１−ｄ＿ＤＯＴＡおよび金属錯体４７−ｋの合成経路を示す図である。
【図４８】キラルなＤＯＴＡベースのリガンド４６−ｃ＿ＤＯＴＡおよび金属錯体４８−ｌの合成経路を示す図である。
【図４９】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｆ＿ＤＯＴＡおよび金属錯体４９−ｄの合成経路を示す図である。
【図５０】金属錯体５０−ｉおよび５０−ｊの合成経路を示す図である。
【図５１】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｊ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図５２】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｅ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図５３】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｄ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図５４】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｇ＿ＤＯＴＡおよび４６−ｈ＿ＤＯＴＡならびに金属錯体５４−ｅの合成経路を示す図である。
【図５５】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｉ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図５６】キラルなＤＯＴＡベースリガンド５６−ｃ＿ＤＯ３Ａおよび５６−ｄ＿ＤＯ３Ａの合成経路を示す図である。
【図５７】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｋ＿ＤＯＴＡおよび４６−ｌ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図５８】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｍ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図５９】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｎ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図６０】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｏ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図６１】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｐ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図６２】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｑ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図６３】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｒ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図６４】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｓ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図６５】キラルなＤＯＴＡベースリガンド４６−ｔ＿ＤＯＴＡの合成経路を示す図である。
【図６６】キラルなサイクレンリガンドの追加の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、キラルなサイクレンリガンドの立体的な制御を得るための合成戦略に関する。本発明は、以下の特徴のうち１つまたは複数を含む、キラルなサイクレンリガンドの合成を開示する：（ａ）サイクレン環の炭素位置に位置する１つまたは複数のキラル置換基、（ｂ）テトラアザ環の１つまたは複数の置換基、（ｃ）テトラアザ環の置換基が、一座配位、二座配位、三座配位、四座配位、または多座配位である、（ｄ）テトラアザ環の置換基が、アキラルまたはキラルである、（ｅ）テトラアザ環の置換基が、発色団を含有する。
【００１４】
一実施形態において、本発明のキラルなサイクレンリガンドは、一般的に以下の構造のものである。
【化２】
2019529439.tif 000004
【００１５】
キラリティを、２種類の方法でサイクレンリガンドに導入できる。１つ目は、置換基をサイクレン環の炭素原子に添加し、これらの炭素原子をキラル中心に変換することができる。２つ目は、キラル置換基をサイクレン環の窒素原子に添加し得る。一実施形態において、窒素原子の置換基はアセテートである。これら２種類の方法でキラリティを導入することは、立体係止（steric locking）を導き得る。一実施形態において、１つまたは複数のキラル要素を有するサイクレン錯体を合成できる。一実施形態において、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、およびＤＯ１Ａのベースリガンドは、サイクレン環の炭素位置でのキラリティ、および、サイクレン環の窒素原子でのキラルなアセテート置換基を有する。別の実施形態において、サイクレンリガンドは、サイクレン環の炭素位置でキラリティを有し、サイクレン環の窒素原子での任意の置換基を有さない。
【００１６】
本発明のＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、ＤＯ１Ａ、およびサイクレンのベースリガンドは、以下の一般的な構造のものである。
【化３】
2019529439.tif 000005
【００１７】
ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、ＤＯ１Ａ、およびサイクレンのベースリガンドの例として、限定されないが、図１Ａ、２、１５、２７、２９、３０〜３５、および３９〜６６で示される構造が挙げられる。
アセテートアームを有するＤＯＴＡベースリガンドでは、環状骨格のキラリティを必要とし、立体係止の特性は、配位するキラルなアセテートアームを有することで補完される。
本発明のキラルなサイクレン、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、およびＤＯ１Ａのベースリガンドでは、テトラアザ環の置換基の１つまたは複数は、アミノリンカー、ペプチド、ベクター、および発色団などの他の官能基であり得る。テトラアザ環の置換基の例として、限定されないが、図２、１５、２７、３０、３２〜３３、および４６Ａ〜Ｃで示される構造が挙げられる。
【００１８】
本発明のキラルなサイクレン、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、およびＤＯ１Ａのベースリガンドでは、サイクレン環の炭素位置に位置する置換基の１つまたは複数は、アルコール、フェノール、カルボン酸、アミン、アルキルアミン、アニリン、任意選択で置換ベンジル、スルホネート、およびチオールなどの他の官能基をさらに含むことができる。テトラアザ環の置換基の例として、限定されないが、図１Ａ、２、２７、２８、３０、３５、および３９〜６６で示される構造が挙げられる。
【００１９】
一実施形態において、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、ＤＯ１Ａ、およびサイクレンのベースリガンドを含む、本発明のキラルなサイクレンリガンドは、ｐブロック元素、ｄブロック元素、およびｆブロック元素からなる群から選択される金属と錯体を形成できる。好ましい実施形態において、ｐブロック元素は、アルミニウム、ガリウム、およびインジウムからなる群から選択される。好ましい実施形態において、ｄブロック元素は、鉄、ニッケル、マグネシウム、コバルト、クロム、イットリウム、ジルコニウム、亜鉛、および銅からなる群から選択できる。別の好ましい実施形態において、ｆブロック元素は、ランタニドからなる群から選択できる。ランタニドは、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、およびルテチウムからなる群から選択できる。別の好ましい実施形態において、ｆブロック元素は、アクチニドからなる群から選択できる。アクチニドは、トリウム、ウラン、アメリシウム、キュリウム、およびバークリウムからなる群から選択できる。
【００２０】
キラルな金属サイクレン錯体の例として、限定されないが、図１Ａ、２、１５、２８、２９、３２、３３、３５、３９〜４５、４７〜５０、および５４で示される構造が挙げられる。
本発明において、サイクレン環の炭素位置に対称的に位置する異なるキラル基を有する、一連のキラルなサイクレンリガンド、ＤＯＴＡ、およびそれらの金属錯体を合成する。
【００２１】
キラルなサイクレンおよびＤＯＴＡベース錯体を調製する合成経路を、図１Ａにまとめる。ステップ（ａ）または（ｂ）において、アジリジン１を、１つまたは複数の触媒の存在下で出発物質として使用して、環化生成物２を得ることができる。アジリジン１のＲ基は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、置換ベンジル、および−［ＣＨ2］m−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、ｍは２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択される整数であり、Ｒ’およびＲ’’の各々は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、置換ベンジルから選択されてもよい）からなる群から選択される。別の実施形態において、アジリジン１のＲ基は、メチル、エチル、イソブチル、またはベンジルである。触媒は、ＴｓＯＨまたはルイス酸（三フッ化ホウ素およびジエチルエーテレート錯体など）から選択できる。環化テトラマー生成物は、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶化のいずれかにより精製できる。ステップ（ｃ）において、２の４つのベンジル基の脱保護により、キラルなサイクレン３となった。ステップ（ｄ）において、キラルなサイクレン３は、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートと反応して、キラルなサイクレン４を得ることができる。ステップ（ｅ）および（ｆ）において、キラルなサイクレン３のｔｅｒｔ−ブチル基は、酸により脱保護され得る。
【００２２】
ステップ（ｇ）において、キラルなサイクレン金属錯体は、当技術分野で公知の古典的な手順にしたがって合成できる。金属は、ｐブロック元素、ｄブロック元素、およびｆブロック元素からなる群から選択できる。好ましい実施形態において、ｐブロック元素は、アルミニウム、ガリウム、およびインジウムからなる群から選択される。好ましい実施形態において、ｄブロック元素は、鉄、ニッケル、マグネシウム、コバルト、クロム、イットリウム、ジルコニウム、亜鉛、および銅からなる群から選択できる。別の好ましい実施形態において、ｆブロック元素は、ランタニドからなる群から選択できる。ランタニドは、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、およびルテチウムからなる群から選択できる。別の好ましい実施形態において、ｆブロック元素は、アクチニドからなる群から選択できる。アクチニドは、トリウム、ウラン、アメリシウム、キュリウム、およびバークリウムからなる群から選択できる。
【００２３】
金属錯体の形成のためのＤＯＴＡベースリガンドを調製するより多くの合成手法は、図２９、３９〜４５、および４７〜５６で示されている。図４４、４５、４７、４８、５０、および５７〜６５で示される通り、天然アミノ酸を出発物質として使用できる。アミノ酸は、限定されないが、リジン、チロシン、バリン、システイン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびトリプトファンから選択できる。４つのアミノ基を有する、得られるキラルなＤＯＴＡリガンド４１−ｄ＿ＤＯＴＡは、カルボキシル基を有する分子とのコンジュゲーションに使用できる。
別の実施形態において、芳香族置換基は、サイクレン環の炭素位置に位置できる。高い立体障害を伴うこれらの芳香族置換基は、ＭＲＩ薬剤としての使用に最適な範囲に近い水交換率で、ランタニド錯体を優位にＴＳＡＰ形状に導入できる。加えて、サイクレン環の炭素位置のフェノールおよびアニリン置換基を使用することは、これらの芳香族環へのさらなる修飾のための合成操作を提供し得、ゆえに得られるキラルなＤＯＴＡリガンドおよび金属錯体の所望の特性を、好都合に調整できる。例は、図１Ａ、２８、３９〜４０、４２〜４３、４８〜５５に示されている。
【００２４】
キラルなサイクレン金属錯体の特性を調べるために、ＴＳＡ／ＳＡ異性体の比は、1Ｈ  ＮＭＲにより決定できる。加えて、キラルなサイクレン金属錯体の立体配座特性は、ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分光法の両方により研究できる。これらのキラルなサイクレン金属錯体のＴＳＡおよびＳＡ異性体の存在量が、温度依存性で安定であるかを確認するために、競合的なリガンドの存在下での温度変化研究および安定性を、異なる温度下での1Ｈ  ＮＭＲの実験で調べ、ＵＰＬＣ−ＨＲＭＳによりモニタリングすることができる。
本発明のキラルなサイクレン金属錯体は、これらの親ＤＯＴＡのものより優れている有意な特性を有し、診断的用途のためのプラットホームとしての潜在的な価値を示す。
キラルなＤＯＴＡベースリガンドの４本の側鎖アセテートのサイドアームでのさらなる構造修飾を得ることができる。４つのカルボキシル基のうち１つは、同じかまたは異なるコンジュゲートのいずれかで修飾できる。一実施形態において、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）およびＥＤＣｌを使用して、第一級アミンとコンジュゲーションするため、ＤＯＴＡリガンドのカルボキシレート基を活性化できる。
【００２５】
図５６で示される通り、４６−ｈのカルボキシレート基の１つは、ＲＧＤペプチド５６−ａおよび５６−ｂにおいて第一級アミンとコンジュゲーションするため、スルホ−ＮＨＳおよびＥＤＣｌで活性化して、コンジュゲート５６−ｃ＿ＤＯ３Ａおよび５６−ｄ＿ＤＯ３Ａをそれぞれ得ることができる。
キラルなサイクレンおよびＤＯ３Ａベース錯体を調製する合成経路を、図２にまとめる。Ｂ１〜Ｂ７を得るために２種類の手法がある。第一の手法は、ステップ（ａ）および（ｂ）を含み、サイクレン誘導体のアミン基は、最初にモノ置換され、次いでトリアルキル化されてアセテート基に組み込まれる。ステップ（ｃ）で示される第二の手法は、ＤＯ３Ａ誘導体において残ったアミン基の置換を含む。
ステップ（ｃ）において、Ｂ１〜Ｂ７を脱保護して、ＤＯ３ＡベースリガンドＣ１〜Ｃ７を得る。
【００２６】
ステップ（ｄ）において、キラルなＤＯ３Ａベース金属錯体は、当技術分野で公知の古典的な手順にしたがって合成できる。金属は、ｐブロック元素、ｄブロック元素、およびｆブロック元素からなる群から選択される金属からなる群から選択できる。好ましい実施形態において、ｐブロック元素は、アルミニウム、ガリウム、およびインジウムからなる群から選択される。好ましい実施形態において、ｄブロック元素は、鉄、ニッケル、マグネシウム、コバルト、クロム、イットリウム、ジルコニウム、亜鉛、および銅からなる群から選択できる。別の好ましい実施形態において、ｆブロック元素は、ランタニドからなる群から選択できる。ランタニドは、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、およびルテチウムからなる群から選択できる。別の好ましい実施形態において、ｆブロック元素は、アクチニドからなる群から選択できる。アクチニドは、トリウム、ウラン、アメリシウム、キュリウム、およびバークリウムからなる群から選択できる。
【００２７】
金属錯体の形成のためのＤＯ３Ａベースリガンドを調製するより多くの合成手法は、図１５、および３０〜３２で示されている。金属錯体の形成のためのＤＯ３Ａベースリガンドのより多くの例は、図４６Ａ、４６Ｂ、および４６Ｃで示される。
ＤＯ２Ａベース錯体を調製する一般的な合成経路を、図３４にまとめる。金属錯体の形成のためのＤＯ２Ａベースリガンドのより多くの例は、図４６Ａ、４６Ｂ、および４６Ｃで示される。
金属錯体の形成のためのＤＯ１Ａベースリガンドのより多くの例は、図４６Ａ、４６Ｂ、および４６Ｃで示される。
金属錯体の形成のためのキラルなサイクレンリガンドの例は、図６６に示される。
本発明のキラルなサイクレン金属錯体は非常に硬く、立体配座は制御され得る。
【００２８】
サイクレン金属錯体は、環反転（λまたはδ）およびアセテートアームの回転（ΛまたはΔ）により２対の立体異性体として存在し得、溶液中に４つの動的に相互変換できる形状をもたらす。40ΔおよびΛヘリシティは、溶液中で急速に相互変換し、δおよびλの間の相互変換は非置換ＤＯＴＡ52錯体に対して約５０Ｈｚの率で起こる。27a、40b本発明のキラルなサイクレン金属錯体では、１つのキラル異性体の優先的な形成は、ＣＰＬの性能を最大にするために制御できる。
本発明のキラルなサイクレン金属錯体は、良好なルミネセンス量子収率、大きな不均斉因子、より良好な水溶解性、および高い安定性を呈する。錯体の形成のためのキラルなサイクレンリガンドを金属で修飾することにより、ＣＰＬ特性の傾向が観察され、キラルな生体分子を認識するために実用的なランタニドベースＣＰＬのプローブを設計し、合成するための決定的な青写真を描くことができる。
【００２９】
本発明のキラルなサイクレン金属錯体は、画像化剤またはマルチ画像化剤として使用される実行可能な生物医学的な用途を有し、タンパク質相互作用の研究、ならびに細胞研究での光学的なプラットホームに使用できる。
キラルなサイクレン金属錯体は、それらが潜在的なＭＲＩ造影剤として使用されるのに有利な、高い存在量のねじれ正方反角柱（ＴＳＡ）の形状を明らかにする。高い異性体制御で合成されたキラルなサイクレン金属錯体は、優位に１つの異性体を示すが、これは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の現在の技術において、それらの用途を拡大できる。
Ｇｄ金属イオンを含むキラルなサイクレン金属錯体では、選択的に肝臓の生体内分布を有することで、腎性全身性線維症（ＮＳＦ）への懸念なしにそれらを使用することが可能となり得る。高安定性の錯体は、金属交換の影響についての懸念を軽減できる。
本発明のキラルなサイクレン金属錯体は、肝臓における保持時間を改善できる。さらに、金属錯体は、他の臓器への選択性を調べるために設計され得る。加えて、本発明のキラルなサイクレン金属錯体は、放射性医薬物として使用して標的とする基とコンジュゲーションでき、アルファ放射体用のキレート剤として使用できる。
【００３０】
また、温和な条件でのキラルなサイクレン金属錯体の迅速な標識特性は、それを、放射性金属キレート剤として使用するための優れた候補物質とする。温和な条件下での放射標識の容易性は、サロゲートとして非放射活性金属を使用する「コールド」研究によって実証される。
【００３１】
本発明のキラルなサイクレン金属錯体は、任意の画像化プラットホームにおいて使用され得、骨格修飾における汎用性は、任意の直接的なベクターおよび生物学的なターゲティングベクターを添加する可能性を有し、その結果、マルチモードの画像化用のプラットホームとなる。キラルなサイクレン金属錯体は、例えばＭＲＩおよびＰＥＴの画像化技術を組み合わせる、組合せ診断のためのデュアルまたはマルチモードの画像を作製するためのプラットホームを提供できる。結果として、患者の不快感や診断に関わる高い費用を低減できる。
【００３２】
本発明の利点として、（ａ）ＭＲＩ画像化−ＴＳＡ／ＳＡのための好都合な異性体の強化された優位性、（ｂ）温和な条件でのＳＰＥＣＴおよびＰＥＴなどの放射線撮像（ＬｕおよびＧａ）で使用される金属による標識の容易性、（ｃ）高安定性の錯体、（ｄ）腎性全身性線維症（ＮＳＦ）へのいかなる懸念もなしに使用できる潜在的な肝臓のＭＲＩ造影剤が挙げられる。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、式（１）のキラルなサイクレンを提供する。
【化４】
2019529439.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アセテート、α−置換アセテート、−［ＣＨ2］m−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−［ＣＨ2］m（Ｃ6Ｈ4）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−［ＣＨ2］m（Ｃ6Ｈ4）Ｎ（Ｒ5）［ＣＨ2］nＳＯ3Ｒ7、−［ＣＨ2］m−ＳＲ7、−［ＣＨ2］mＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ3、−［ＣＨ2］mＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ2］mＣＯＮ（Ｒ5）（Ｒ6）、−［ＣＨ2］m（Ｃ6Ｈ4）Ｏ［ＣＨ2］nＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）Ｏ［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＯＣＨ2ＣＯＮＨ−［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、−［ＣＨ2］m−ＮＨＴｓ、６−（置換メチル）ピコリン酸、
【００３４】
【化５】
2019529439.tif 000007
【００３５】
【化６−１】
2019529439.tif 000008
【化６−２】
2019529439.tif 000009
（式中、ｍおよびｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、水素、アセテート、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、置換ベンジルから選択されてもよい）
からなる群から独立して選択される）
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のキラルなサイクレンは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ベンジル、−［ＣＨ2］mＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ3、−［ＣＨ2］mＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ2］mＣＯＮＨ2、−［ＣＨ2］mＳＨ、−［ＣＨ2］mＳＣＨ3、４−ブロモベンジル、４−ニトロベンジル、４−アミノベンジル、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）Ｎ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）2、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、−［ＣＨ2］m−ＮＨ2、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）Ｏ［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＯＣＨ2ＣＯＮＨ−［ＣＨ2］mＳＯ3Ｈ、
【００３７】
【化７】
2019529439.tif 000010
【００３８】
からなる群から独立して選択される、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の各々を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）のキラルなサイクレンは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、−［ＣＨ2］mＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ2］mＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ2］mＣＯＮＨ2、−［ＣＨ2］m−ＮＨ2、−［ＣＨ2］mＳＣＨ3、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−ニトロベンゼン、４−アミノベンジル、−［ＣＨ2］m−ＮＨＴｓ、６−（置換メチル）ピコリン酸、
【００３９】
【化８】
2019529439.tif 000011
【００４０】
からなる群から独立して選択される、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、ナノ粒子、ターゲティングベクター、および発色団から独立して選択できる。一実施形態において、ナノ粒子として、限定されないが、金、銀、およびシリカのナノ粒子が挙げられる。一実施形態において、ターゲティングベクターとして、限定されないが、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびポリマーの巨大分子または超分子構造が挙げられる。
【００４１】
一実施形態において、式（１）の構造を有するキラルなサイクレンは、
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ａ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ａ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｂ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｂ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｃ）；
（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｃ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｄ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｄ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）四酢酸（６６−ｅ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）四酢酸（（Ｒ）−６６−ｅ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラアセトアミド（６６−ｆ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラアセトアミド（（Ｒ）−６６−ｆ）；
３，３’，３’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（３−カルボキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８−トリイル）トリプロパン酸（６６−ｇ）；
３，３’，３’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１１−（３−カルボキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８−トリイル）トリプロパン酸（（Ｒ）−６６−ｇ）；
３，３’，３’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８−トリイル）トリプロパンアミド（６６−ｈ）；
３，３’，３’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１１−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８−トリイル）トリプロパンアミド（（Ｒ）−６６−ｈ）；
（１Ｓ，１’Ｓ，１’’Ｓ，１’’’Ｓ）−１，１’，１’’，１’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラエタノール（６６−ｉ）；
（１Ｒ，１’Ｒ，１’’Ｒ，１’’’Ｒ）−１，１’，１’’，１’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラエタノール（（Ｒ）−６６−ｉ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｊ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｊ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｋ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｋ）；
（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラメタンチオール（６６−ｌ）；
（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラメタンチオール（（Ｒ）−６６−ｌ）；
（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラメタノール（６６−ｍ）；
（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラメタノール（（Ｒ）−６６−ｍ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｎ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｎ）；
４，４’，４’’，４’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（ブタン−１−アミン）（６６−ｏ）；
４，４’，４’’，４’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（ブタン−１−アミン）（（Ｒ）−６６−ｏ）；
１，１’，１’’，１’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（プロパン−３，１−ジイル））テトラグアニジン（６６−ｐ）；
１，１’，１’’，１’’’−（（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（プロパン−３，１−ジイル））テトラグアニジン（（Ｒ）−６６−ｐ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン三ギ酸塩（６６−ｑ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｑ）；
４，４’，４’’，４’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラフェノール（６６−ｒ）；
４，４’，４’’，４’’’−（（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラフェノール（（Ｒ）−６６−ｒ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｓ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｓ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｔ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｔ）；
４，４’，４’’，４’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラアニリン（６６−ｕ）；
４，４’，４’’，４’’’−（（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラアニリン（（Ｒ）−６６−ｕ）；
５，５’，５’’，５’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラキス（２−メトキシベンゼンスルホン酸）（６６−ｖ）；
５，５’，５’’，５’’’−（（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラキス（２−メトキシベンゼンスルホン酸）（（Ｒ）−６６−ｖ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｗ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｗ）；
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６６−ｘ）；
（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（（Ｒ）−６６−ｘ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（Ｌ１＿ＤＯ１Ａ）；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（（Ｒ）−Ｌ１＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（Ｌ１＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（（Ｒ）−Ｌ１＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（Ｌ１＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（（Ｒ）−Ｌ１＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（Ｌ１）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（（Ｒ）−Ｌ１）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（Ｌ２＿ＤＯ１Ａ）；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（（Ｒ）−４６−ａ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（Ｌ２＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（（Ｒ）−４６−ａ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（Ｌ２＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（（Ｒ）−Ｌ２＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（Ｌ２）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（（Ｒ）−４６−ａ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（Ｌ３＿ＤＯ１Ａ）；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（（Ｒ）−Ｌ３＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（Ｌ３＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（（Ｒ）−Ｌ３＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（Ｌ３＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（（Ｒ）−Ｌ３＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（Ｌ３）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（（Ｒ）−Ｌ３）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（Ｌ４＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（Ｌ４＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（Ｌ４＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（Ｌ４）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４１−ｄ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４１−ｄ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４１−ｄ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４１−ｄ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−グアニジノプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｓ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−グアニジノプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｓ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−グアニジノプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｓ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−グアニジノプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｓ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４４−ｈ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４４−ｈ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４４−ｈ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４４−ｈ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｌ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｌ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｌ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｌ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｍ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｍ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｍ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−（メチルチオ）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｍ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（メルカプトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４５−ｈ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（メルカプトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４５−ｈ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（メルカプトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４５−ｈ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（メルカプトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４５−ｈ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｋ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｋ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｋ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラキス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｋ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｎ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｎ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｎ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラ（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｎ＿ＤＯＴＡ）；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，２，５，８，１１−ペンタイル）五酢酸（４６−ｏ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’，２’’’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，２，５，７，８，１１−ヘキサイル）六酢酸（４６−ｏ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’，２’’’’’，２’’’’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，２，４，５，７，８，１１−ヘプタイル）七酢酸（４６−ｏ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’，２’’’’’，２’’’’’’，２’’’’’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，２，４，５，７，８，１０，１１−オクタイル）八酢酸（４６−ｏ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｐ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｐ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｐ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｐ＿ＤＯＴＡ）；
３，３’，３’’，３’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラプロパン酸（４６−ｑ＿ＤＯ１Ａ）；
３，３’，３’’，３’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，７−ビス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラプロパン酸（４６−ｑ＿ＤＯ２Ａ）；
３，３’，３’’，３’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラプロパン酸（４６−ｑ＿ＤＯ３Ａ）；
３，３’，３’’，３’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラプロパン酸（４６−ｑ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｒ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｒ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｒ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｒ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４０−ｄ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４０−ｄ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４０−ｄ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４０−ｄ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｂ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｂ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｂ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｂ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｕ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｕ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｕ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ブロモベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｕ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｖ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｖ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｖ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｖ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｃ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｃ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｃ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｃ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｊ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｊ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｊ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｊ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｔ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｔ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｔ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｔ＿ＤＯＴＡ）；
２−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸（４６−ｇ＿ＤＯ１Ａ）；
２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−ジイル）二酢酸（４６−ｇ＿ＤＯ２Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（４６−ｇ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｇ＿ＤＯＴＡ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−（２−オキソ−２−（（３−スルホプロピル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｄ＿ＤＯＴＡ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−（３−スルホプロポキシ）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｅ＿ＤＯＴＡ）；
２，２’，２’’，２’’’，２’’’’，２’’’’’，２’’’’’’，２’’’’’’’−（（（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラキス（ベンゼン−４，１−ジイル））テトラキス（アザントリイル））八酢酸（４６−ｆ＿ＤＯＴＡ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｈ＿ＤＯＴＡ）；
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）スルファモイル）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｉ＿ＤＯＴＡ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−５−（３−グアニジノプロピル）−１４−（４−ヒドロキシベンジル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン−２−イル）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（５６−ｂ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（２−（（４−（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１４−ベンジル−１１−（カルボキシメチル）−５−（３−グアニジノプロピル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン−２−イル）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（５６−ｃ＿ＤＯ３Ａ）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（Ｃ−２）；
２，２’，２’’−（（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（Ｃ−３）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（Ｃ−４）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（１７）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（Ｃ−５）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（１８）；
２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシ−３−スルホベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（１９）；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラキス（エタン−２，１−ジイル））テトラキス（１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）（３３−ｅ）
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラキス（エタン−２，１−ジイル））テトラキス（１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）（３３−ａ）；および
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラキス（エタン−２，１−ジイル））テトラキス（１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド）（３３−１）
からなる群から選択される。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、画像化するための組成物であって、式（Ｉ）のキラルなサイクレン、１つまたは複数の金属を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでよく、金属錯体がキラルなサイクレンおよび１つまたは複数の金属の間で形成される、組成物を提供する。
【００４３】
別の実施形態において、１つまたは複数の金属は、アルミニウム、ガリウム、インジウム、鉄、ニッケル、マグネシウム、コバルト、クロム、イットリウム、ジルコニウム、亜鉛、銅、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、トリウム、ウラン、アメリシウム、キュリウム、およびバークリウムからなる群から選択される。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、画像化するための式（Ｉ）のキラルなサイクレンを含む本発明の組成物を使用する方法であって、（ａ）それを必要とする対象に組成物を投与するステップ、（ｂ）金属錯体により放出された放射線を検出するステップ、および、（ｃ）それから画像を形成するステップを含む、方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、画像化するための式（Ｉ）のキラルなサイクレンを含む本発明の組成物を使用する方法であって、（ａ）それを必要とする対象に組成物を投与するステップ、（ｂ）金属錯体が対象内に分布するのに十分な時間を与えるステップ、（ｃ）金属錯体により吸収可能な波長に対象を曝露するステップ、（ｄ）金属錯体により放出された放射線を検出するステップ、および（ｅ）それから画像を形成するステップを含む、方法を開示する。一実施形態において、画像化は、光学的画像法、磁気共鳴画像法、陽電子放射断層撮影法、単光子放出コンピュータ断層撮影法である。別の実施形態において、対象は、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトである。一実施形態において、組成物は、経口で、経鼻で、耳に、眼に、舌下で、経頬で、全身に、経皮で、粘膜に、脳脊髄液注入、静脈注入、筋肉注入、腹膜注入、皮下注入を介して、または吸入により、投与される。いくつかの実施形態において、方法は、インビボ画像化または放射線療法に使用される。いくつかの実施形態において、放射線は、近赤外、電波、高エネルギーγ線、低エネルギーγ線、アルファ粒子、ベータマイナス（電子放出）、ベータプラス（陽電子放出）およびガンマ線放出放射性同位体、磁気共鳴、ならびに蛍光で視認できる。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のキラルなサイクレンを含む本発明の組成物を使用する方法であって、（ａ）標的を組成物に接触させるステップ、（ｂ）金属錯体により放出された放射線を検出するステップ、ならびに、（ｃ）標的中の金属錯体の量および／または濃度を測定するステップを含む、方法をさらに開示する。一実施形態において、画像化は、蛍光顕微鏡法、フローサイトメトリー、免疫組織化学法、免疫沈降、インサイチュハイブリダイゼーション、およびフォースター共鳴エネルギー転移である。別の実施形態において、標的は、血液または血液の血清、体液、尿、糞便、喀痰、唾液、羊水、十二指腸液、脳脊髄液、組織生検、細胞、細胞抽出物、臓器、および組織である。一実施形態において、方法は、インビトロ画像化に使用される。いくつかの実施形態において、放射線は、近赤外、電波、高エネルギーγ線、低エネルギーγ線、アルファ粒子、ベータマイナス（電子放出）、ベータプラス（陽電子放出）およびガンマ線放出放射性同位体、磁気共鳴、ならびに蛍光で視認できる。
本発明は、以下の実験の詳細を参照することでより理解され、当業者は、特定の実験が例示的目的だけに提供され、本明細書に記載された本発明の範囲を制限することを意味していないことを容易に理解する。
【００４６】
本出願を通じて、様々な参考文献または刊行物を引用する。それらの全体におけるそれらの参考文献または刊行物の開示は、本発明が属する技術水準をより完全に記載するために本出願に参照により組み込まれる。移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「〜を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義であり、包含的またはオープンエンドであり、さらなる言及されていない要素または方法のステップを除外するものではないことに留意されたい。
【実施例】
【００４７】
（例１）
キラルなＤＯＴＡ金属錯体の合成
１．キラルなＤＯＴＡベースリガンドＬ１〜Ｌ４の合成
キラルなＤＯＴＡベースリガンドを調製する合成経路を、図１Ａに示す。キラルなサイクレン（３ａ〜３ｄ）を、ＴｓＯＨ（ステップ（ａ））またはルイス酸（ステップ（ｂ）、三フッ化ホウ素およびジエチルエーテレート錯体）の存在下で、アジリジン１ａ〜１ｄから合成した。環化テトラマー生成物２ａ〜２ｄを、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶化のいずれかにより精製した。ステップ（ｃ）において、２ａ〜２ｄでの４つのベンジル基の脱保護により、キラルなサイクレン３ａ〜３ｄとなった。ステップ（ｄ）において、キラルなサイクレン３ａ〜３ｄは、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートと反応して、キラルなサイクレン４ａ〜４ｄを得た。ステップ（ｅ）および（ｆ）において、キラルなサイクレン４ａ〜４ｄのｔｅｒｔ−ブチル基を、酸により脱保護して、ＤＯＴＡベースリガンドＬ１〜Ｌ４を得た。
【００４８】
２．Ｌ１〜Ｌ４からのキラルなＤＯＴＡベース金属錯体の合成
図１Ａのステップ（ｇ）において、キラルなＤＯＴＡベースランタニド錯体を、当技術分野で公知の［ＬｎＤＯＴＡ］-についての古典的な手順にしたがって合成した。別々に、ユウロピウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、およびガドリニウム（ＩＩＩ）のキラルなＤＯＴＡベース錯体もまた合成した。
３．キラルなＤＯＴＡベースリガンドＬ１〜Ｌ４および金属錯体を調製する実験手順（図１Ａ）
化合物１ａ〜３ａを、報告された手順にしたがって合成した（図１Ａ）。45
【００４９】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラベンジル−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２ｂ）：報告された方法によって合成した。43白色固体（１．６５ｇ、収率２７．５％）を得た。［α］20D＝−３４１．５７°、（ｃ＝０．０１０１２ｇ／ｍｌ、ベンゼン）。
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラベンジル−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２ｃ）：２ｂとして同様に調製した。ベンゼンおよび酢酸エチルから再結晶化による精製によって、白色固体（１．７ｇ、収率２８．３％）を得た。ＭＳ：７５７、［Ｍ＋Ｈ］+。
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，２，４，５，７，８，１０，１１−オクタベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２ｄ）：２ｂとして同様に調製した。アセトニトリルから再結晶化による精製によって、白色固体（１．５ｇ、収率２５．０％）を得た。ＭＳ：８９３、［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５０】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３ｂ）：淡黄色固体（１．５ｇ、収率９７％）。ＨＲＭＳ：２８５．３０２２、［Ｍ＋Ｈ］+。
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３ｃ）：白色固体（１．４ｇ、収率９５％）。ＨＲＭＳ：３９７．４２７３、［Ｍ＋Ｈ］+。
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３ｄ）：淡黄色固体（１．２ｇ、収率７１．９％）。ＨＲＭＳ：５３３．３６５、［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５１】
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラアセテート（４ａ）：３ａ（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（５１２．４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を６０ｍｌの２％ＨＣｌに溶解し、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、水溶液を飽和ＮａＨＣＯ3を添加することによりｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で２回抽出し、ジクロロメタン相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、これにより、生成物４ａを白色固体（３５０ｍｇ、収率９７．２％）として得た。ＭＳ：６８５、［Ｍ＋Ｈ］+。
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラアセテート（４ｂ）：４ａの方法にしたがって合成した。これにより、白色固体（５３０ｍｇ、収率６６．５％）を得た。ＭＳ：７６３．５５４１、［Ｍ＋Ｎａ］+。
【００５２】
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラアセテート（４ｃ）：３ｃ（１５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（５３３．１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（３７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で２０時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ中のＣＨＣｌ3、１％〜５％）で精製し、これにより、白色固体（１６０ｍｇ、収率４８．６％）を得た。ＨＲＭＳ：８７５．６８２７、［Ｍ＋Ｎａ］+。
【００５３】
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラアセテート（４ｄ）：４ｃの方法にしたがって合成した。白色固体（２７２ｍｇ、収率７１．８％）。ＨＲＭＳ：１０１１．６１９１、［Ｍ＋Ｎａ］+。
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（Ｌ１）：４ａ（３５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の溶液を、室温で２日間撹拌し、溶媒を濃縮し、脱保護された生成物を淡黄色固体（ＴＦＡ塩の形態で）（４６０ｍｇ、収率９８．２％）として得、これをさらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.41 - 2.44 (m, 20H), 1.34 - 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
【００５４】
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（Ｌ２）：４ｂ（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中の溶液を、室温で１６時間撹拌し、溶媒を濃縮し、次いで、２ｍｌの１Ｍ塩酸を添加し、酸性溶液を真空下で濃縮し、残留物を１ｍｌの水に溶解し、溶液を凍結乾燥し、これにより、生成物をオフホワイトの粉末（４２ｍｇ、収率９４．０％）として得、これをさらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。ＴＦＡ塩の1Ｈ  ＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50(br, 2 H), 2.74-4.23(m, 20 H), 1.94(m, 4H), 1.22-1.37(m, 4H), 0.97(m, 12 H);ＨＣｌ塩：1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.33 - 2.54 (m, 20H), 2.01 - 1.69 (m, 4H), 1.45 - 1.10 (m, 4H), 0.90 (dd, J = 40.1, 6.5 Hz, 12H).
【００５５】
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライソブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（Ｌ３）：Ｌ２の方法にしたがって合成した。オフホワイトの粉末（１４０ｍｇ、収率９６．４％）、これをさらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。1H NMR (600 MHz, D2O) δ 4.08 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 20.6 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 22.4, 15.0 Hz, 4H), 3.58 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 13.8 Hz, 4H), 3.10 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 4H), 1.60 (m, 6H), 1.46 (dd, J = 31.9, 19.8 Hz, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.00 - 0.80 (m, 24H).
【００５６】
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトライベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（Ｌ４）：Ｌ２の方法によって合成した。淡黄色固体（２２０ｍｇ、収率９５．６％）、これをさらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.35 - 7.15 (m, 6H), 6.53 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 6.44 - 6.34 (m, 4H), 4.44 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.03 (m, 6H), 3.50 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 6H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.51 (ddd, J = 29.5, 23.4, 11.6 Hz, 6H).
【００５７】
［ＧｄＬ１］-〜［ＧｄＬ４］-の一般的な合成方法。Ｌ１〜Ｌ４（ＴＦＡ塩またはＨＣｌ塩）のリガンドの水中の溶液に、ＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（約１．０５当量）を添加し、次いで、０．０１Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨ値を７．０に調整し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、ｐＨを１０に調整し、ろ過し、溶液を、再びｐＨを７．０に調整し、真空下で濃縮した。ＮａＣｌまたはＣＦ3ＣＯＯＮａの塩を、アセトニトリルの移動相、およびギ酸アンモニウムまたは酢酸アンモニウムの溶液での逆相ＨＰＬＣにより除去した。
【００５８】
４．キラルなＤＯＴＡベースリガンド４７−ｄおよび金属錯体４７−ｋを調製のための実験手順（図４７）
４７−ｉを出発物質としてＬ−リジンから合成した（図４７）。
（Ｓ）−２−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（４７−ｃ）：Ｌ−リジン（４０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（２３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の水（６００ｍｌ）およびアセトン（２００ｍｌ）中の溶液に、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（３４．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間撹拌した後、さらに２３ｇのＮａＨＣＯ3を添加し、次いで、（Ｂｏｃ2）Ｏ（７１ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。ろ過を実施し、水（５００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を別の３Ｌのフラスコに移し、水（６００ｍｌ）、ＮａＨＳ（１４ｇ）、およびＮａＨＣＯ3（３０ｇ）を添加し、次いで、ＣｂｚＣｌ（３ｇ）およびＴＨＦ（３００ｍｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。その後、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌを添加することにより４．０に調整し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、ろ過し、２つの相を分離し、水性層を再び酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２００ｍｌ）で１回洗浄した。次いで、ろ過および濃縮した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これにより、生成物８０ｇを得て、さらなる精製をせずに次のステップの反応で使用した。
【００５９】
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバメート（４７−ｅ）：特許の手順にしたがって、還元反応を実施した。59４７−ｃ（４０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液を０〜１０℃に冷却し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１７．２ｇ）を添加し、この温度で１時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＢＨ4（８ｇ）および水（１００ｍｌ）の別の溶液に慎重に移し（氷浴でまず冷却し、激しく撹拌する）、室温で終夜、撹拌した後、溶液を酢酸エチルで抽出し（２回、各時間５００ｍｌ）、有機相を合わせ、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１０〜１：１）で、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、数日後に固化し得る無色油状物（２５ｇ、Ｌ−リジンの出発物質からの収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.32 (m, 5H), 5.12 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.62 (m, 3H,), 3.11 (m, 2H), 2.04(s, 1H), 1.30 - 1.55 (m, 15H).
【００６０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−６−ヒドロキシヘキシル）カルバメート（４７−ｆ）：４７−ｅ（３０ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）中の溶液中に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤）（２．５ｇ）を添加し、混合物を室温で終夜、Ｈ2雰囲気下で水素化した。混合物をセライトでろ過し、蒸発乾固し、これにより、生成物（１８ｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (s, 1H), 3.75 - 3.38 (m, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 1H), 3.11 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.57 - 1.18 (m, 15H).
【００６１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシヘキシル）カルバメート（４７−ｈ）：ベンズアルデヒド（８．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）および４７−ｆ（１６．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０８ｍｌ）およびメタノール（４８ｍｌ）中の溶液を、窒素の下、室温で１６時間撹拌した。それを濃縮し、残留物を２日間、油ポンプでポンピングし、次のステップの反応の前に、石油エーテルで２回（各２００ｍｌ）洗浄した。油性混合物をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。粉末の水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、溶液を２時間撹拌し、水（３００ｍｌ）を添加し、溶液を４Ｍ  ＨＣｌ（約４ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３回、各回３００ｍｌ）、有機相を合わせ、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび石油エーテル（１：５〜１：２）で、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、無色油状物（１３ｇ、２ステップでの収率５９．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.09 (m, 5H), 4.68 (s, 1H), 3.91 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.47 (m, 1H), 1.55 - 1.06 (m, 15H).
【００６２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−ベンジルアジリジン−２−イル）ブチル）カルバメート（４７−ｉ）：４７−ｈ（１３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いでＰＰｈ3（１４．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（９．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜、撹拌した。次いで、濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１０〜１：１）で、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、無色油状物（８ｇ、６５．２％）を得た。
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（ブタン−４，１−ジイル））テトラカルバメート（４７−ｊ）：４７−ｉ（５．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１２ｍｌ）中の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（２３０ｍｇ）を添加し、溶液を室温で撹拌し、２３０ｍｇのＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏを２４時間ごとに添加し、６日後、混合物を水（２１２ｍｌ）中の２％のＫ2ＣＯ3に添加し、形成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した後、純粋な生成物を白色固体（１．３ｇ、収率２４．５％）として得た。
【００６３】
５．３ｂ〜３ｅの調製のための実験手順
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（ブタン−４，１−ジイル））テトラカルバメート（４１−ｂ）：淡黄色固体（１．２ｇ、収率９２．３％）として。ＥＳＩ−ＭＳ：８５８、［Ｍ＋Ｈ］+。
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラアセテート（４１−ｃ）：４ａの方法にしたがって合成した。これにより、純粋な生成物を白色固体（１．３ｇ、６５．３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１３１４、［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６４】
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４１−ｄ＿ＤＯＴＡ）：４１−ｃ（１５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液を、室温で終夜、撹拌した。混合物を濃縮して、最終リガンドＬ５をトリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、収率１００％）の形態で得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.42 - 2.67 (m, 28H), 2.10 - 1.16 (m, 24H).
金属錯体４７−ｋを［ＧｄＬ１］-〜［ＧｄＬ４］-の一般的な合成方法にしたがって合成した。
【００６５】
６．錯体４８−ｌの調製のための実験手順（図４８）
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オール（４８−ｂ）：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ4（２５ｇ、０．６６ｍｏｌ）を添加し、次いで温度を６０℃未満に制御しながら（約２時間）Ｉ2（５６．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液をゆっくり滴下した。次いで、反応混合物を約６０℃で１８時間維持した。温度を室温に冷却し、メタノールを添加して混合物を透明にし、濃縮し、次いで水（３２０ｍｌ）およびＫ2ＣＯ3（４２ｇ）を添加し、８０℃で２時間加熱し、次いで油浴を取り除き、終夜撹拌し、固体をろ過により収集し、乾燥して、生成物を黄色固体（２５ｇ、収率６７．０％）として得た。
（Ｓ）−２−（ベンジリデンアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オール（４８−ｃ）：４８−ｂ（２２．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１３．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）のメタノール（６７ｍｌ）およびジクロロメタン（２９１ｍｌ）中の溶液を、室温で２４時間撹拌し、溶液を濃縮し、残留物を１日間真空下に置き、これにより、淡色固体３６ｇを得、これをさらなる精製をせずに次の反応で使用した。
【００６６】
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オール（４８−ｄ）：４８−ｃ（３６ｇ）の固体に、石油エーテル（１００ｍｌ）を添加し、次いで、ＮａＨＢＨ4（１ｇ）を混合物に添加した。１５分後、メタノール（２００ｍｌ）を添加し、温度を２０℃未満に維持し、形成された水素を窒素気流により除去しながら、ＮａＨＢＨ4（８ｇ）を反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を１５分間反応させ、次いで、水（５００ｍｌ）で摩砕して。３０分間撹拌した後、固体をろ過により収集し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、オーブンで乾燥して、黄色固体（２８．０ｇ、２ステップでの収率８５．３％）を得た。
（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−ニトロベンジル）アジリジン（４８−ｅ）：４８−ｄ（２７．５ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３５．３ｇ、１３４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いでＤＥＡＤ（２３．４ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）で約３０分以内に処理し、次いで混合物を室温で終夜、撹拌した。濃縮した後、残留物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、冷蔵庫（４℃）で１日冷却し、ろ過した。ろ過した物質を、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１０〜２：１）を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物（１４ｇ、５４．３％）を得た。
【００６７】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラベンジル−２，５，８，１１−テトラキス（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（４８−ｆ）：４８−ｅ（３．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中の溶液中に、ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（１９９ｍｇ）を添加した。溶液を室温で撹拌し、１９９ｍｇのＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏで２４時間ごとに処理した。６日後、混合物を水（２１２ｍｌ）中の２％のＫ2ＣＯ3で処理した。得られた沈殿物をろ過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。固体を酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１０〜２：１）を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をアセトニトリルおよびメタノールで再結晶化し、黄色固体（７００ｍｇ、２０．６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１０７３、［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６８】
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラキス（ベンゼン−４，１−ジイル））テトラアセトアミド（４８−ｇ）：４８−ｆ（６００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸（ａｃｅｔａｔｅ  ａｃｉｄ）（２２ｍｌ）中の溶液中に、亜鉛粉末（２００ｍｇ）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱し、次いで無水酢酸（２ｍｌ）を添加し、室温でさらに１６時間反応させた。水（２０ｍｌ）を添加した後、ろ過を実施し、固体を水で洗浄し、オーブンで乾燥し、白色固体（６００ｍｇ、９５．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１１２１、［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６９】
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（（（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，５，８，１１−テトライル）テトラキス（メチレン））テトラキス（ベンゼン−４，１−ジイル））テトラアセトアミド（４８−ｉ）：４８−ｇ（４８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（乾燥、２０％）（２４０ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（７２０ｍｇ）のトリフルオロエタノール（３０ｍｌ）中の溶液を、６０℃で２日間加熱した。次いで、室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、固体はエチルエーテルを伴うスラリーであり、これにより、生成物を淡色固体（２５０ｍｇ、収率７６．７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：７６１、［Ｍ＋Ｈ］+。
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アセトアミドベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラアセテート（４８−ｊ）：４８−ｉ（３２５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液中に、Ｋ2ＣＯ3（６２０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（５６０ｍｇ）を添加し、室温で２日間反応させた後、固体をろ別し、ろ液を濃縮し、エタノールおよびクロロホルム（１：２０〜１：１０）で、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより、純粋な生成物を淡黄色発泡固体（１５０ｍｇ、２８．８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１２１８、［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７０】
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｃ＿ＤＯＴＡ）：４８−ｊ（１５０ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いでＳＯＣｌ2（０．２ｍｌ）で処理し、次いで室温で終夜、反応させた。中間体を濃縮乾固し、次いでＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。濃縮した後、残留物を半分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、淡黄色粉末（５０ｍｇ、３８．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.09 (d, J = 78.1 Hz, 8H), 6.38 (d, J = 51.4 Hz, 8H), 4.03 (br, 8H), 3.01 - 2.02 (m, 16H). ESI-MS: 825, [M + H]+.
【００７１】
７．リガンド４０ｄおよび３９ｆの調製のための実験手順（図５０および５１）
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（５０−ｂ）：報告された手順にしたがってＬ−チロシンから合成した。(Organic Letters. 16(1). 10-13; 2014)。Ｌ−チロシン（５０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２２．１ｇ）の水（２５０ｍｌ）中の溶液を添加し、次いで溶液中にＣｂｚＣｌ（５１．８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を室温で滴下し、一晩反応させた後、混合物を２Ｍ  ＨＣｌを添加することによりｐＨを２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出し（２回、各回５００ｍｌ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物を淡黄色油状物（８５ｇ、収率９７．７％）として得た。これをさらなる精製をせずに次の反応で使用した。
【００７２】
（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（５０−ｃ）：先のステップから得られた５０−ｂ（８５ｇ）の化合物をＤＭＦ（４５０ｍｌ）に溶解し、温度を０〜１０℃に冷却し、次いでＫ2ＣＯ3（１１５ｇ）およびＣＨ3Ｉ（８７ｇ）を添加し、終夜反応させた後、ＣＨ3Ｉの余剰分をコールドトラップにポンピングし、反応溶液中に水（７００ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（２回、各回５００ｍｌ）、有機相を合わせ、水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物を淡黄色油状物（９０ｇ、粗製）として得た。これをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。
【００７３】
（Ｓ）−ベンジル（１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（５０−ｄ）：報告された手順にしたがって合成した。68
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（５０−ｅ）：５０−ｄ（８０ｇ、０．２３ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）中の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、湿潤）（３．３ｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で撹拌し、室温で終夜、撹拌した。残留物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮し、これにより、生成物を無色油状物（４４．０ｇ、９８％）として得た。生成物のＮＭＲは、報告された文献に対して一定であった。69
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（５０−ｇ）：イミン化合物の合成とその還元反応は、４８−ｄの手順にしたがい、２ステップでの収率６０％である。
【００７４】
（Ｓ）−１−ベンジル−２−（４−メトキシベンジル）アジリジン（５０−ｈ）：５０−ｇ（２０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２２０ｍｌ）中の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いでＰＰｈ3（２７．１ｇ、１０３．１ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１８．０ｇ、１０３．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜、撹拌した。濃縮し、残留物をエチルおよび石油エーテル（１：３０〜１：３）で、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、これにより、無色油状物（１６．０ｇ、収率８５．６％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１，４，７，１０−テトラベンジル−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（４０−ａ）。５０−ｈ（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍｌ）中の溶液を、ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（４３５ｍｇ）を添加し、室温で４８時間撹拌した後、さらに４３５ｍｇのＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏを添加し、混合物をさらに４８時間撹拌した。５％のＫ2ＣＯ3の溶液を添加し、ろ過し、オーブンで乾燥し、これにより、生成物を得、その純度は優良であった。ＮＭＲスペクトルは、全ての合成により調製される化合物について報告されたものと一致した。23ＥＳＩ−ＭＳ：１０１３、［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７５】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（４０−ｂ）：４０−ａ（１．０５ｇ）のトリフルオロエタノール（２５ｍｌ）、トルエン（７．５ｍｌ）、およびＴＨＦ（４７ｍｌ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（８００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（６００ｍｇ）に添加し、得られた混合物を６０℃で２日間撹拌した。次いで、冷却し、セライトでろ過し、濃縮して生成物（６７２ｍｇ）を得た。これをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。
【００７６】
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）テトラアセテート（４０−ｃ）：４０−ｂ（６２０ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．０１ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の混合物を、室温で２日間撹拌した。ろ過し、残留物をエタノールおよびクロロホルム（１：５０〜１：１０）を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、淡黄色固体（５００ｍｇ、収率４７．６％）を得た。
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−メトキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４０−ｄ＿ＤＯＴＡ）：４０−ｃ（５５ｍｇ）のＴＦＡ（２ｍｌ）中の混合物を、室温で終夜、撹拌し、濃縮し、Ｌ７をＴＦＡ塩の形態で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.60 (m, 8H), 6.26 - 5.86 (m, 8H), 3.66 (s, 12H), 2.72 (m, 8H), 2.60 - 1.73 (m, 20H).
【００７７】
２，２’，２’’，２’’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラキス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（４６−ｂ＿ＤＯＴＡ）。４０−ｄ＿ＤＯＴＡ（５０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物を、ＢＢｒ3（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で終夜、撹拌した。メタノール（５ｍｌ）を混合物に滴下し、濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣにより精製して、白色粉末（１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.81 (d, J = 35.3 Hz, 8H), 6.31 (d, J = 35.1 Hz, 8H), 4.18 (m, 8H), 3.51 (m, 4H), 3.16 (s, 4H), 3.01 - 2.15 (m, 12H).
８．コンジュゲート５６−ｃ＿ＤＯ３Ａの合成（図５６）
リガンド４６−ｈをＤＭＳＯおよびアセトニトリルの混合物に溶解し、次いでスルホ−ＮＨＳおよびＥＤＣｌを添加し、室温で３５分間反応させた後、反応混合物に水を添加し、０〜１０℃に冷却した。次いで、ＲＧＤペプチド５６−ａの水中の溶液を反応混合物に添加した。２時間撹拌した後、混合物をまず希ＮａＯＨを添加することによりクエンチしてｐＨを１０に調整し、次いで希ＨＣｌを添加してｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物を半分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、純粋な生成物を白色粉末として得た。
【００７８】
９．キラルなＤＯＴＡベースリガンドＬ１〜Ｌ４の構造解析
化合物２ｃの結晶構造（図１Ｂ）は、４つのイソブチル基が平面の一辺でサイクレン環の周りに対称的に配置されていることを示し、Ｓ配置のこれらの４つ全ての置換基は、これらの絶対配置が結晶化反応の過程で変化しなかったことを示す。２ａ〜２ｄおよび３ａ〜３ｄの全ての化合物は、４回対称であり、これらの化合物の1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ただ１組の共鳴を示す。化合物４ａ〜４ｄは、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルが示す通り非対称であるが、それは、４つのｔｅｒｔ−ブチルアセテート基が非常にかさ高いために自由に移動できないからである。しかし、ｔｅｒｔ−ブチル基を除去した後、トリフルオロアセテートまたは塩酸塩のいずれかの形態でのＤＯＴＡベースリガンドＬ１〜Ｌ４は、1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルが示す通り２回対称であり、１：１の比で２組の共鳴を観察した（図６〜９）。
【００７９】
１０．ＨＰＬＣおよび1Ｈ  ＮＭＲスペクトルによるキラルなサイクレン金属錯体のＴＳＡ／ＳＡ異性体の比の決定
水溶液において、ＤＯＴＡ類似システムにおけるＥｕ（ＩＩＩ）およびＹｂ（ＩＩＩ）の錯体のＴＳＡ／ＳＡ異性体の比は、ＣＨ2ＣＯおよびＮＣＨ2ＣＨ2Ｎでのジアステレオトピックプロトンに対して明確に規定された２組の６つの共鳴を観察するので、1Ｈ  ＮＭＲにより容易に決定できる。13Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体はＮＭＲにより解析できないが、その異性体の比は、Ｅｕ（ＩＩＩ）およびＹｂ（ＩＩＩ）の錯体のものと類似することが予想され、それは、Ｇｄ（ＩＩＩ）のイオン半径がＥｕ（ＩＩＩ）およびＹｂ（ＩＩＩ）のイオン半径と類似しているからである。室温で実施されるこれらのキラルな錯体の1Ｈ  ＮＭＲ測定は、錯体を室温で６か月間放置した後でさえ再現性があり、異性体の比に対して検出できるような変化を観察しなかった。
【００８０】
ランタニド錯体の立体配座特性を、ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分光法の両方により調べた。４つのユウロピウムのキラルなＤＯＴＡベース錯体の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図３で比較する。溶液中の異性体は、最も近い環のアキシアルプロトン（ａｘｉａｌ  ｐｒｏｔｏｎ）の高周波へのシフトを特徴とする正方反角柱構造（ＳＡ）が適合することが確立されており、ねじれ正方反角柱（ＴＳＡ）は、一般的にプロトン共鳴でのシフトをほとんど呈さない。15ＴＳＡ／ＳＡ異性体の比は、［ＥｕＬ１］-に対する０．７５から［ＥｕＬ２］-に対する１．２７に増加した。［ＥｕＬ３］-および［ＥｕＬ４］-の場合、ねじれ反角柱異性体は、［ＥｕＬ３］-に対する６．５２および［ＥｕＬ４］-に対する１３．５０という観察された比から、より優位であった。異性体の比のこの変動は、結合した金属イオンでの立体的要求が増すことにより、ねじれ正方反角柱構造が好都合であるという一般的な観察にしたがう。15より顕著には、ＮＭＲスペクトルにより検出可能なこれらの異性体はまた、逆相ＨＰＬＣにより容易に単離し得る。Ｌ２（［ＥｕＬ２Ａ］-および［ＥｕＬ２Ｂ］-）の単離された錯体の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図４に示す。ラセミ化は、精製や測定の過程で観察されなかった。ラセミ化の欠如を確かにするために、１：０．２５の比での［ＥｕＬ２Ａ］-および［ＥｕＬ２Ｂ］−の溶液は、９０℃で３日間加熱した後も同じ比のままだった（図１０）。
【００８１】
リガンドのＴＳＡ／ＳＡ異性体の比の変動をさらに実証するために、４つのイッテルビウム錯体の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを研究した（図５）。［ＹｂＬ１］-（０．２８）および［ＹｂＬ２］-（０．９３）に対するＴＳＡ／ＳＡ異性体の比は、ユウロピウム類似体のものより比較的低かった。［ＹｂＬ２］-から［ＹｂＬ３］-への比の変化も明らかではなかった。しかし、［ＹｂＬ４］-では、本質的に１つのＴＳＡ異性体があり、スペクトルを増幅した場合にのみ、ＳＡ異性体を検出できた。
これらの合成された錯体のＴＳＡおよびＳＡ異性体の存在量が、温度依存性で安定であるかを確認するために、競合的なリガンドの存在下での温度変化研究および安定性を調べた。Ｅｕ（ＩＩＩ）錯体（［ＥｕＬ１］-、［ＥｕＬ２］-、および［ＥｕＬ４］-）、ならびにＹｂ（ＩＩＩ）錯体（［ＹｂＬ１］-および［ＹｂＬ２］-）の高温1Ｈ  ＮＭＲ実験を、３６３Ｋで実行した。
Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体の形成を、図１１で示す通りＨＲＭＳにより調べた。
【００８２】
１１．［ＧｄＬ１］-および［ＧｄＬ２］-の動態的不活性の測定
実験手順：［ＧｄＬ１］-および［ＧｄＬ２］-の保存溶液を０．１Ｍの酢酸アンモニウム中で調製し、０〜１０００当量のＤＴＰＡを溶液に添加し、ガドリニウム錯体の最終濃度は、［ＧｄＬ１］-に対して１４．８ｍＭ、［ＧｄＬ２］-に対して２１．６ｍＭだった（６ｍＬ）。混合物を室温で振とうし、１ｍｌの溶液のサンプルを第３日および第７日にＵＰＬＣ−ＨＲＭＳ解析用に取り出した。
【００８３】
結果：競合的な槽の滴定を、０．１Ｍ酢酸アンモニウム溶液中の、０〜１０００当量の競合的なリガンドＤＴＰＡ（ペンテト酸またはジエチレントリアミンペンタ酢酸）の存在下で、Ｇｄ類似体、［ＧｄＬ１］-および［ＧｄＬ２］-で実施した。７日間（１０００当量のＤＴＰＡ、ｐＨ５．０）振とうした後、混合物をＵＰＬＣ−ＨＲＭＳにより解析した。これらの錯体の脱錯体のトレースは観察されず、ＴＳＡ／ＳＡの比は同じままだった（図１２および１３）。これは、錯体が完全に安定であり、相互変換しないことを示唆する。この発見は、生物医学的な用途における錯体の将来的な使用に非常に重要である。
【００８４】
１２．［ＧｄＬ１］-、［ＧｄＬ２］-、［ＧｄＬ２Ａ］-、［ＧｄＬ２Ｂ］-、および［ＧｄＤＯＴＡ］-の緩和能の測定
これらの結果に基づいて、これらのキラルなＤＯＴＡをＴＳＡ／ＳＡ異性体を選択的に形成するように合成できることは明らかである。これは、２つの異性体間での内圏配位された水交換率の大きな差が、例えばＭＲＩ造影剤としての用途への重要な要因であることから非常に重要である。これらの潜在的な価値を示すために、［ＧｄＬ２］-の２つのジアステレオマー（［ＧｄＬ２Ａ］-および［ＧｄＬ２Ｂ］-）を分離し、それらの緩和能を測定した。異なる磁力強度（１．５Ｔおよび１１．７Ｔ）での水中の［ＧｄＬ１］-、［ＧｄＬ２］-、［ＧｄＬ２Ａ］-、［ＧｄＬ２Ｂ］-、および［ＧｄＤＯＴＡ］-の緩和能を、ＢＳＡおよびヒト血漿（１．５Ｔ）の存在下、または不在下で、比較した（表１）。［ＧｄＬ１］-、［ＧｄＬ２Ａ］-、および［ＧｄＬ２Ｂ］-の錯体が、［ＧｄＤＯＴＡ］-錯体のものと類似の緩和能の特性を有することが明らかに理解される。
【００８５】
水、ＢＳＡ、およびヒト血漿中の緩和能に著しい差はない。
【表１】
2019529439.tif 000012
【００８６】
１３．［ＧｄＬ１］-のＢＳＡおよび血漿の結合親和性
ＩＣＰ−ＭＳによる結合親和性を決定することは、ＢＳＡおよびヒト血漿と結合する５％未満の錯体を示した（表２および３）。
【表２】
2019529439.tif 000013
【００８７】
【表３】
2019529439.tif 000014
【００８８】
１４．Ｌ１およびＬ２のランタニド塩との錯形成反応
手順：リガンド（約１０ｍｇ、１．０当量）を０．５ｍｌの酢酸アンモニウム緩衝溶液（１．２５Ｍ、ｐＨ５．５）に溶解し、金属塩を、０．５ｍｌの緩衝液に溶解し、リガンド溶液中に添加した（さらに０．５ｍｌの緩衝液を移すために使用した）。得られた溶液を予熱した油浴（４０℃）に入れた。反応を質量スペクトルによりモニタリングした（サンプルをアセトニトリルおよび少量のメタノールに溶解し、注入サンプルを０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリルを等量添加することにより作製した）。
【００８９】
ＤＯＴＡベースリガンドのもう１つの有用で重要な用途は、放射性医薬品キレートとしてのその使用である。これらのキレートに関して、遊離放射性金属イオンを、水溶液からキレートによってしっかりと隔離して、トランスキレート化（ｔｒａｎｓｃｈｅｌａｔｉｏｎ）および加水分解を予防しなければならない。19片側に４つの付加的な置換基を有するキラルなＤＯＴＡリガンドＬ１〜Ｌ４は、４つのアセテート基をもたらして、４つのアセテート基がより無秩序な構造である通常のＤＯＴＡキレートと対照的に、自然な空洞を形成し、ゆえに、金属イオンを隔離する過程でより低いエントロピーを有することが考えられる。錯形成の速度は、より迅速であることが予想される。これを確かめるために、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）を使用してＥｕ（Ｏｔｆ）3でのＬ２の滴定をモニタリングし、ｐＤをＮａＯＤにより６．０〜７．０に調整し、５分間で５０℃に加熱した（図１４）。スペクトルは、錯形成が５０℃で５分以内に完了したことを示した。リガンドＬ１およびＬ２のＧａ（ＩＩＩ）およびＬｕ（ＩＩＩ）との錯形成もまた、文献で報告された放射標識の条件下で実施した。酢酸アンモニウム緩衝液（１．２５Ｍ、ｐＨ５．５）において、錯形成反応は、４０℃で３０分以内に完了し、ＤＯＴＡより迅速だった（表４）。
【００９０】
【表４】
2019529439.tif 000015
【００９１】
まとめると、本発明は、サイクレン環の周りの４つの対照的に位置する置換基での、一連のキラルなＤＯＴＡベースのキレートの合成を実証した。これらのキラルなＤＯＴＡベースのキレートのＥｕ（ＩＩＩ）およびＹｂ（ＩＩＩ）錯体のねじれ正方反角柱（ＴＳＡ）および正方反角柱（ＳＡ）の比は、通常のＤＯＴＡキレートより高い。これらの置換基のバルクが増加する場合、ＴＳＡ／ＳＡの比は増加し、置換基がベンジル基である場合、ＴＳＡ異性体は水溶液で優位な配置である。1Ｈ  ＮＭＲの高温実験により、異性体の比が高温の影響を受けないことが確かめられる。錯体［ＧｄＬ１］-、［ＧｄＬ２］-、および分離されたジアステレオマー（［ＧｄＬ２Ａ］-および［ＧｄＬ２Ｂ］-）の緩和能は、親の［ＧｄＤＯＴＡ］-錯体のものと類似する。リガンドＬ１およびＬ２のＧａ（ＩＩＩ）およびＬｕ（ＩＩＩ）との錯形成は、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）用の67Ｇａおよび177Ｌｕ、ならびに、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）用の68Ｇａなどの放射性金属標識で使用されるものと同様に非常に温和な条件で達成できる。異なる置換基を有するこれらのキラルなＤＯＴＡベースのキレートは、通常のＤＯＴＡ化合物に対する、優れた補完的なプラットホームとして役に立ち、生物医学的な用途のためにさらなる金属イオンキレートを開発する新しい扉を開く。
【００９２】
（例２）
キラルなＤＯ３Ａベース金属錯体の合成
１．材料および一般的な方法
別段の注記がない限り、全ての化学物質は試薬グレードのものであり、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入し、さらなる精製をせずに使用した。感湿性の合成手順を、標準的なＳｃｈｌｅｎｋ技術を使用して窒素雰囲気下で実施した。Ｄａｖｉｓｉｌシリカゲル（４０〜６３ｍ）をＧｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎから入手した。解析試薬グレードの溶媒を使用し、アセトニトリルを水素化カルシウムで乾燥し、窒素下で蒸留した。Ｖｉｓｉｏｎ  ＨＴ  Ｃ１８ＨＬ５ｍｍカラムにより２２０〜３５０ｎｍのＵＶを検出するＵＶ可視検出器を装着した、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの装置を使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施した。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｍ  ＯＢＤＴＭ（１９×２５０ｍｍ）または（１９×１００ｍｍ）のカラムを使用して、２２０〜３６０ｎｍのＵＶを検出するＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステムで、逆相半分取精製を実施した。ＢｒｕｋｅｒのＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ４００  Ｐｌｕｓ  ＮＭＲ分光計（それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚ）で、またはＢｒｕｋｅｒのＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ６００  Ｐｌｕｓ  ＮＭＲ分光計（それぞれ６００ＭＨｚおよび１５０ＭＨｚ）で、1Ｈ、13Ｃ  ＮＭＲ、およびＮＯＥＳＹスペクトルを記録した。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲのケミカルシフトには、溶媒の残留したピークを基準とした。31Ｐ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒのＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ４００  Ｐｌｕｓ  ＮＭＲ分光計（１６２ＭＨｚ）で記録した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦ２質量分析計で、ｍ／ｚで記録された質量スペクトルを得、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６５４０  ＵＨＤ  Ａｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦ  ＬＣ／ＭＳで、ＨＲＭＳを実施した。
【００９３】
錯体の吸収スペクトルをＨＰ  ＵＶ−８４５３分光光度計で測定した。Ｘｅ９００連続キセノンランプ、μＦ９２０マイクロ秒フラッシュランプ、および単光子計数用電子増倍管を搭載した、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＦＬＳＰ９２０分光光度計で、定常状態の室温の光ルミネセンス測定を実施した。スペクトルをバンドルされたＦ９００ソフトウェアで補正した。光路長１０ｍｍの石英キュベットを使用して、溶液状態の測定を実行した。励起波長を６ｎｍ  ＦＷＨＭ帯域通過で選択することができるＡｃｔｏｎ  ＳＰ２１５０モノクロメーター（６００ｇ／ｎｍ、３００ｎｍ、Ｂｌａｚｅ）を連結したレーザ駆動光源（Ｅｎｅｒｇｅｔｉｑ  ＥＱ−９９ＬＤＬＳ、スペクトル範囲１７０〜２１００ｎｍ）から構成される、特注の質量分析計63（ダラム大学）で、ＣＰＬ測定を実行した。ロックインアンプ（Ｈｉｎｄｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｉｇｎａｌｏｃ  ２１００）および光弾性変調器（Ｈｉｎｄｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＰＥＭ−９０）により、放射光の収集を容易にした（９０°の角度設定、光路長１ｃｍの石英キュベット）。高感度冷却式光電子増倍管（光センサー（５Ｖ）をベースにした、Ｈ１０７２３−２０Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｄ−ｍｕｌｔｉａｌｋａｌｉ  ＰＭＴ）を搭載したＡｃｔｏｎ  ＳＰ２１５０モノクロメーター（１２００ｇ／ｎｍ、５００ｎｍ、Ｂｌａｚｅ）に、区別した光を収束させた。スペクトル間隔０．５ｎｍおよび積分時間５００μｓで、５７０〜７２０ｎｍの範囲の５スペクトル平均シーケンスを使用して、スペクトルを記録した。記録されたＣＰＬスペクトルに、Ｏｒｉｇｉｎ  ８．０ソフトウェア（Ｏｒｉｇｉｎ  Ｌａｂｓ）を使用して２５％フーリエ変換の平滑化プロトコルを行い、体裁が向上した（全ての計算は、スペクトルの生データを使用して行った）。
【００９４】
２．錯体７〜１３の合成（図２および１５）
以下の手順は、錯体７〜１１の合成を示す（図２）
化合物６：化合物６を、報告された文献にしたがって通常のサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロアルカン）から合成した。64
化合物３ｂ、３ｂ（Ｒ）、３ｃ、および３ｄ：結晶化反応は、文献で報告された手順と同様であり18、例１に記載した。
【００９５】
化合物５：エチル（６−（ヒドロキシメチル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）（メチル）ホスフィネート65（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０〜１０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間反応させた後、溶液を１０ｍｌの水を添加することによりクエンチし、有機層および水性層を分離し、有機層を水１０ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。５（１．１ｇ、収率９２％）の生成物を、さらなる精製をせずに次のステップの反応で使用した。
【００９６】
Ａ１：３ｂ（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（１１６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５（３０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の溶液を室温で非常にゆっくりと（１０時間にわたって）滴下した。次いで、さらに６時間撹拌した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2：１０％）で精製して、化合物Ａ１を淡黄色固体（３００ｍｇ、７０％）として得た。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 39.48, 38.98.
【００９７】
Ａ２：（２Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、３ｂ（Ｒ）（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（６７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５（２９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液を室温で非常にゆっくりと（１０時間）滴下した。次いで、さらに６時間撹拌した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3、１０％〜１５％）で精製して、化合物Ａ２を淡黄色固体（３２０ｍｇ、７８％）として得た。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 38.89.
【００９８】
Ａ３：３ｃ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（１９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍｌ）中の溶液を室温で非常にゆっくりと（９時間）滴下した。次いで、さらに６時間撹拌した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2：１０％）で精製して、化合物Ａ３を淡黄色固体（３５ｍｇ、４２％）として得た。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 39.16.
Ａ４：３ｄ（１５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液を室温で非常にゆっくりと（９時間）滴下した。次いで、さらに６時間撹拌した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2：１０％）で精製して、化合物Ａ４を白色固体（８０ｍｇ、５１％）として得た。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 39.32, 38.69.
【００９９】
錯体７：ＤＯ３Ａ（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解し、次いでＫ2ＣＯ3（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および化合物５（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加した。室温で１２時間反応させた後、溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この粗生成物を０．３％のＨＣｌ（６０ｍｌ）中に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、次いで水溶液を飽和ＮａＨＣＯ3によりｐＨを８．０に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２×３０ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。純粋な生成物Ｂ１（１２０ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。エタノール（２ｍｌ）および０．４Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、６時間還流した後、得られた溶液を０〜２０℃に冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌを添加することによりｐＨを７に調整し、次いでＥｕＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨを７に再び調整し、さらに４時間還流した（ＨＰＬＣでモニタリングした）。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去し、Ｈ2Ｏ（４ｍｌ）を混合物中に添加し、０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨを１０に調整し、次いでろ過し、ｐＨを７に再び調整した。減圧下で濃縮し、得られた混合物をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、ろ過し、ろ液を再び濃縮して、得られた錯体（１００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０１００】
錯体８：化合物Ａ１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２３．５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）中の溶液中に、エチル２−ブロモアセテート（８７．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。次いで、温度を８０℃まで上げ、さらに２１ｍｇのエチル２−ブロモアセテートを添加し、さらに４２時間反応させた。温度を下げ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を０．３％のＨＣｌ（６０ｍｌ）中に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、次いで水溶液を飽和ＮａＨＣＯ3によりｐＨを８．０に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２×３０ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物Ｂ２（１２０ｍｇ、８７％）を９０％超の純度（ＨＰＬＣおよび1Ｈ  ＮＭＲで推定）で淡黄色油状物として得た。これをエタノール（５ｍｌ）および０．４Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、３時間還流した後、得られた溶液を０〜２０℃に冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌを添加することによりｐＨを７．０に調整し、減圧下で濃縮乾固し、次いでメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ろ過し、ろ液を再び濃縮し、アセトン（２ｍｌ）中に溶解し、エチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、遠心分離し、淡黄色固体（１４０ｍｇ）を得た。これを水（５ｍｌ）中に溶解し、次いでＥｕＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．０に調整し、２時間還流した。ＨＰＬＣにより、リガンドでの比較的広範なピークが、錯形成の過程で急激なピークに変化したことが示された。Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を伴うアセトニトリル／水、５％〜６０％）によるさらなる精製を実施して塩を除去した。これにより、８の純粋な錯体（３０ｍｇ、３ステップで２１％）を黄色固体として得た（わずかに酸性、中性または塩基性の場合白色になる）。
【０１０１】
錯体９：化合物Ａ２（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１９７．５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液中に、エチル２−ブロモアセテート（１３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、さらに１７０ｍｇのＫ2ＣＯ3および６３．６ｍｇのエチル２−ブロモアセテートを添加し、得られた溶液をさらに２日間反応させた。ろ過した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ3：２％〜５％）で精製して、化合物Ｂ３を泡状固体（１１０ｍｇ、５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.01 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.09- 3.67 (m, 8H), 3.66-3.45 (m, 11H), 3.45-1.71 (m, 18H), 1.71-1.18 (m, 7H), 1.18 - 0.41 (m, 28H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 40.28, 39.55, 39.26, 38.16.化合物Ｂ３（１１０ｍｇ）を３ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの水に溶解し、２８ｍｇのＬｉＯＨを添加し、次いで８０℃で１．５時間反応させ、冷却し、ｐＨを約８．０に調整した後、ＥｕＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（４８ｍｇ）を添加し（ｐＨ約７．０）、次いで終夜、還流した。逆相Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を伴うアセトニトリル／水：５％〜６０％）によりさらに精製し、凍結乾燥して純粋錯体９（２５ｍｇ、２ステップでの収率２５％）を黄色固体として得た。
【０１０２】
錯体１０：化合物Ａ３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の溶液中に、エチル２−ブロモアセテート（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。ろ過した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ3：２％〜５％）で精製して、化合物Ｂ４を泡状固体（４０ｍｇ、８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-7.55 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.38-4.04 (m, 8H), 3.98-3.60 (m, 11H), 3.82 -1.95 (m, 18H), 1.82 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 3H), 1.73-1.10 (m, 24H), 1.10-0.77 (m, 24H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 39.71, 38.56, 38.27.化合物Ｂ４（４０ｍｇ）を２ｍｌのエタノールおよび１．５ｍｌの水に溶解し、次いで１５ｍｇのＮａＯＨを添加し、次いで８０Ｃで２．５時間反応させ、冷却し、ｐＨを約８．０に調整した後、ＥｕＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１５ｍｇ）を添加し、次いで終夜、還流した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、純度を解析ＨＰＬＣで確認した。
【０１０３】
錯体１１：化合物Ａ４（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の溶液中に、エチル２−ブロモアセテート（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。ろ過した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨＣ3：２％〜５％）で精製して、化合物Ｂ５を泡状固体（８０ｍｇ、７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-6.65 (m, 14H), 6.31-5.90 (m, 10H), 4.20-3.90 (m, 8H), 3.72-3.14 (m, 4H), 3.14-2.30 (m, 14H), 2.10-1.12 (m, 15H).化合物Ｂ５（８０ｍｇ）を３ｍｌのエタノールおよび１．５ｍｌの水に溶解し、次いで５０ｍｇのＮａＯＨを添加し、次いで８０℃で１．５時間反応させ、冷却し、ｐＨを約７．５に調整した後、ＥｕＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（２９．９ｍｇ）を添加し（ｐＨ約７．０）、次いで終夜、還流した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、純度を解析ＨＰＬＣで確認した。
【０１０４】
以下の手順は、錯体１２ａおよび１２ｂの合成を示す（図１５）
１−（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロアルカン、１４：１，４，７，１０−テトラアザシクロアルカン（４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（８０ｍｌ）中の溶液中に、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（３．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２５ｍｌ）中の溶液を２時間滴下した。室温で１．５時間反応させた後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：１０％〜３０％）で精製して、生成物Ｇを淡黄色固体（２．５ｇ、５３％）として得た。
【０１０５】
（２Ｒ，２’Ｒ，２’’Ｒ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロアルカン−１，４，７−トリイル）トリプロパノエート、１５：１４（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液中に、Ｋ2ＣＯ3（粉末）（７５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモプロパノエート66（５６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２４時間反応させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を０．６ＭのＨＣｌ（８５ｍｌ）中に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、次いで水溶液を飽和ＮａＨＣＯ3によりｐＨを８．０に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３×３０ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、生成物１５（３００ｍｇ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。
【０１０６】
（２Ｒ，２’Ｒ，２’’Ｒ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’−（１，４，７，１０−テトラアザシクロアルカン−１，４，７−トリイル）トリプロパノエート、１６：１５（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（１０ｍｌ）中の溶液中に、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（湿潤）（９７ｍｇ）を添加した。溶液をＨ２バルーンに接触させた。５０℃で２４時間反応させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、これにより生成物１６（２３０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
（２Ｒ，２’Ｒ，２’’Ｒ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’−（１０−（（６−（エトキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロアルカン−１，４，７−トリイル）トリプロパノエート、Ｂ６：１６（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液中に、（６−（エトキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート、５（１５８．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。温度を下げ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍｌ）中に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、次いで水溶液を飽和ＮａＨＣＯ3によりｐＨを８．０に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２×３０ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、生成物Ｂ６（１２０ｍｇ、収率５１％）を淡黄色泡状固体として得た。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 40.44, 40.17.
【０１０７】
（２Ｒ，２’Ｒ，２’’Ｒ）−２，２’，２’’−（１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロアルカン−１，４，７−トリイル）トリプロパン酸、Ｃ６：化合物Ｂ６（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（４７０ｍｇ）を添加し、６時間還流した後、得られた溶液を０〜２０℃に冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌを添加することによりｐＨを７．０に調整し、粗生成物を逆相Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を伴うアセトニトリル／水：５％〜５０％）により精製し、凍結乾燥して純粋な化合物Ｃ６（５０ｍｇ、収率５３％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.10-2.98 (m, 30H), 1.62 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 1.52-1.20 (m, 9H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 24.86.
【０１０８】
１２ａおよび１２ｂの錯体：リガンドＣ６（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に溶解し、０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨを約８．０に調整し、次いでＥｕＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間還流した。形成された２つの異性体（ＨＰＬＣで約１：１、他のピークは観察されなかった）を、逆相Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を伴うアセトニトリル／水：５％〜６０％）により精製し、凍結乾燥した。これにより、１２ａ（８ｍｇ、収率２２％）および１２ｂ（１０ｍｇ、収率２８％）の純粋な錯体を黄色粉末として得た。
以下の手順は、錯体１３の合成を示す（図２）
【０１０９】
（２Ｒ，２’Ｒ，２’’Ｒ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１０−（（６−（エトキシ（メチル））ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリプロパノエート、Ｂ７：化合物Ａ１（１０８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（粉砕された粉末）（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４ｍｌ）中の溶液中に、新たに作製した（Ｓ）−エチル２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノエート67（２８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ろ過した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ3：１％〜５％）で精製して、化合物Ｂ７を泡状固体（５０ｍｇ、３２％）として得た。
【０１１０】
（２Ｒ，２’Ｒ，２’’Ｒ）−２，２’，２’’−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−２，５，８，１１−テトラエチル−１０−（（６−（ヒドロキシ（メチル）ホスホリル）−４−（（２，４，６−トリメトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリプロパン酸、Ｃ７：化合物Ｂ７（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２４．７ｍｇ）を添加し、８時間還流した後、得られた溶液を０〜２０℃に冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌを添加することによりｐＨを７．０に調整し、粗生成物を逆相Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を伴うアセトニトリル／水：５％〜７０％）により精製し、凍結乾燥して純粋な化合物Ｃ７（２０ｍｇ、収率４６％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.83 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.33-2.48 (m, 26H), 1.93 (s, 4H), 1.73-1.09 (m, 16H), 1.09-0.52 (m, 12H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 28.25.
【０１１１】
錯体１３：リガンドＣ７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に溶解し、０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨを約８．０に調整し、次いでＥｕＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間還流した。形成された錯体を、逆相Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を伴うアセトニトリル／水：５％〜８０％）で精製し、凍結乾燥した。これにより、１３の純粋な錯体（５ｍｇ、収率４２％）を淡黄色粉末として得た。
ＨＰＬＣ解析
リガンドＣ１〜Ｃ７および錯体７〜１３のＨＰＬＣクロマトグラムを、以下の条件で実施した。（ａ）機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（１１００シリーズ）、ＵＶ可視検出器。（ｂ）カラム：Ｖｉｓｉｏｎ  ＨＴ  Ｃ１８ＨＬ  ５ｍｍ×２５０ｍｍ。（ｃ）移動相：０分、９０％の水（０．０５％のＴＦＡ）／１０％のＡＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）〜２５分、１００％のＡＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）。
【０１１２】
【表５】
2019529439.tif 000016
ＨＰＬＣ解析により、純粋なキラルな錯体を得たことが示された（図１６Ａ〜１６Ｏ）。化合物はラセミ化しなかったが、それは、立体中心が反応物中に含まれず、合成経路の反応条件が温和であったからである。
ＮＭＲ解析
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得て、リガンドおよび錯体の純度を証明した（図１７Ａ〜Ｃ、１８、１９および２１）。環状骨格の環のアキシアルプロトン53に対応する、１０ｐｐｍ超の１組のプロトンの出現は、ただ１つの異性体の配位形態が存在することを示す（図１８および１９）。
【０１１３】
経時的なラセミ化に対する錯体の安定性も1Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングした（図２０）。錯体９の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、９か月保管した後も一定であったが、９０℃での加熱時、ラセミ化によって形成される可能性のある新たな１組のピークが現れた。それにもかかわらず、ｐＤを６．０から７．５に調整し、９０℃でさらに１２時間加熱した場合でも、元の１組のピークは優位に存在した。リガンドの純度の満足度が高くない可能性があるとき、純粋な錯体を、錯形成した後にＨＰＬＣで分離することにより得ることができることを観察できた。この現象は、ＤＯＴＡベースリガンドの精製には取扱いに注意を要することを示す。
【０１１４】
キラルなＤＯＴＡベースのランタニド錯体の２つの異性体を、1Ｈ  ＮＭＲにより立証される純度で、ＨＰＬＣにより非常に容易に区別および分離し、ゆえに錯体７〜１３の全ては単一の異性体として存在することを結論付けることができる。
分光学的性質
分光学的性質を表６にまとめる。１０および１１のキラル置換基のバルク性が増加することは、それらの水溶解性が低くなる一因となり、ゆえにそれらの測定はメタノールおよび／またはＤＭＳＯで行った。
【０１１５】
全ての錯体が同じ発色団を有することで、１０を除き、それらの吸収率の最大値が類似の位置であると理解されることは驚くべきことではなく、これは他の錯体と比較して著しいレッドシフトを示した。吸収率のシフトは、陽性のランタニド中心および発色団の間の電子の伝達により起こる。非対称率（Ｒ）は、ユウロピウム（ＩＩＩ）の電気双極子5Ｄ0→7Ｆ2、および磁気双極子5Ｄ0→7Ｆ1の遷移の積分された強度の間の比率として定義され、中心対称形状からの偏りを測定するパラメータである。62１０のＲでの著しい差は、吸収率の最大値でのかなりのシフトと一致し、一連の中で１０におけるユウロピウム（ＩＩＩ）の異なる配位環境を示唆し、これは、イソブチル基の立体的なバルク性により予想される。これらは１１で観察されないが、本発明者らが考えているように、ベンジル基の平面的なフェニル基の立体的な影響を、適切な回転により軽減できなかった一方、イソブチル基では軽減できた。
【０１１６】
【表６】
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【０１１７】
錯体のルミネセンス量子収率は、水およびＨＥＰＥＳ溶液で優れているが、ＤＭＳＯではさらに高く、それは、第二配位圏で、水分子のＯ−Ｈ振動子により非放射クエンチするからである（表６）。錯体の固有量子収率（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｑｕａｎｔｕｍ  ｙｉｅｌｄ）61は、金属の直接励起を介してＥｕ（ＩＩＩ）の量子収率を評価する計算値であり、これを計算し、予想通り、値は１０を除いて非常に類似する。より高い値は、吸収率の最大値でのシフトで確かめられ、この理由として、本発明者らは、ユウロピウム−発色団の距離がより短く、相互作用がより良好であるためと考える。他方で、錯体の増感効率は様々である。増感効率は、光励起発色団から放出ランタニド中心までのエネルギー転移の効率を決定するパラメータであり、固有量子収率および総量子収率を比較することで得られる。61８および９は鏡像異性体であるので、それらの構造的配置は同一でなければならず、ゆえに、ηｓｅｎｓ値は合理的に非常に類似しており、それは１２ａおよび１２ｂの１組のジアステレオマーに同じように適用する。テトラアザ骨格およびアセテートアームの両方が、キラル置換基、すなわち二重のキラリティで修飾されるので、１３の比較的著しいηｓｅｎｓはその構造的剛性に起因する。二重のキラリティはまた、１２ａ／１２ｂのものと比較してルミネセンス量子収率の増加に起因する。
【０１１８】
ＣＬＰ解析
Ｈ2ＯおよびＤＭＳＯの両方で、鏡像異性体８および９から得られた、同一の絶対強度に近い、反対のＣＰＬスペクトルにより、ＣＰＬ特性が大環状環での置換基のキラリティにより導入されたことが証明された（図２２）。しかし、バルク性との単純な関係よりむしろ、回転の自由度などのキラル置換基の性質を暗示する、ＤＭＳＯでのそれらのｇlumにおいてＶ型傾向で得られた８、１０、および１１の間の比較のため、錯体の不均斉因子でのキラル基のバルク性（図２３）、ならびに、全てがＣＰＬ特性に有力な影響を有する、配位環境での変化の間に、必然的な相関関係はない。それにもかかわらず、ＤＭＳＯで１１から得られた＋０．３０（ΔＪ＝１，５９１ｎｍ）値（表７）は、ユウロピウムベースの大環状錯体に関して、報告された値の中で最も高い。また、ベンジル基の芳香族部分からランタニドイオンの周りの小さい非共有相互作用の結果としてＣＰＬシグナルの符号を変えるので、１１のより強いＣＰＬスペクトルは、８および１０のものと正反対であることを述べることは価値がある。49
【０１１９】
【表７】
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１２ａおよび１２ｂは、側鎖アセテートアームに組み込まれるキラル置換基を有する。１２ａのＣＰＬシグナルは、ＤＭＳＯ（図２４）およびＨ2Ｏ（図２６）において、１２ｂのものよりかなり弱いことが明らかに示され、ｇlum値も同様である。これらの結果は、実用的な使用を満たさず、本発明者らは、１２ａおよび１２ｂが光学的に純粋であることを確信を持って報告するが、それらの配位環境のいかなる差も除外できず、これはデータの不一致が潜むことが原因である可能性がある。
【０１２０】
大環状環およびアセテートアームの両方のキラル置換基での１３のＣＰＬスペクトルを、８（大環状環のみのキラル置換基）および１２（アセテートアームのみのキラル置換基）と比較した（図２５）。８および１２ｂの構造特徴を組み合わせて１３を得、置換基により付与されたＣＰＬ特性も組み合わせた。１３のｇlum値は、８、１２ａ、および１２ｂの値の加算として理解され、Ｈ2Ｏで記録されたｇlumである−０．２３（ΔＪ＝１，５８９ｎｍ）は、水溶液での最高値と同等である。
【０１２１】
錯体７〜１１は、立体制御に対するキラルな環状骨格および二座発色団を含む一方、アキラルなサイクレンを有する錯体１２ａおよび１２ｂは、キラルなアセテートアームで補償できる。９つの配位点に加えて、硬い構造は、振動エネルギー損失および溶媒分子の配位からランタニド（ＩＩＩ）の放出中心の良好な保護を確かにすることに有益であり、これは、アンテナ効果およびｑ値（≒０）により得られるルミネセンス量子収率により実証でき、Ｈ2ＯおよびＤ2Ｏ、またはＭｅＯＨおよびＭｅＯＤでの錯体のルミネセンスの寿命により得ることができる。58-60
まとめると、キラルなサイクレン誘導体に基づいて、安定で高放射性のランタニド錯体を、高いルミネセンス量子収率および強いＣＰＬ特性を呈するよう合成した。さらに、5Ｄ0→7Ｆ1遷移での１１のｇlum値（＋０．３）は、高いルミネセンス強度および安定性で、ユウロピウム（ＩＩＩ）錯体の中で最も高い。１３の絶対ｇlum  ５８９ｎｍ＝０．２３もまた、水溶液中の大環状ユウロピウム（ＩＩＩ）錯体の中で最も高い（表７）。構造上のＣＰＬ活性の関係を研究し、生物学的な不斉環境の研究用のより良好なキラルなランタニド錯体を開発するための実質的な青写真を提供した。
【０１２２】
（例３）
キラルなＤＯＴＡベースの銅錯体の形成
合成：
キラルなＤＯＴＡベースのリチウム塩２９−ｃおよび２９−ｄを、例１および２に記載された類似の反応条件にしたがって合成した（図２９）。
ＬＣ−ＭＳ解析
方法：
ＬＣ−ＭＳ条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ＲＲＨＤ  １．８μｍカラム（５０×２．１ｍｍ）、溶出液Ａ：０．０１％のギ酸を伴う水、溶出液Ｂ：アセトニトリル。
勾配：２％Ｂ  ０〜２分、２〜５０％Ｂ  ２〜１５分。
【０１２３】
実験手順：
（１）リチウム塩２９−ｃを解析のために注入した。
（２）リチウム塩２９−ｃ（７．８ｍｇ、１．０当量）を３ｍｌのＮａＯＡｃ緩衝液（１．０Ｍ、ｐＨ５．５０）に溶解し、次いでＣｕＣｌ2（１．９４ｍｇ、１．０当量）を添加した。
（３）２０μＬの反応混合物を以下の５つの条件の後に取り出し、次いで０．５ｍＬのＮａＯＡｃ緩衝液で希釈し、その後、解析用に５μＬを注入した。
ａ）ＣｕＣｌ2を添加後、数秒間撹拌した、
ｂ）４０℃で３０分間、
ｃ）４０℃で６０分間、
ｄ）４０℃で１２０分間、
ｅ）次いで、９０℃で６０分間。
【０１２４】
結果：リチウム塩２９−ｃのＭＳ解析から、５１８．０ｍ／ｚでのリガンドの有意な質量ピークを観察したので、リガンドがリチウムの代わりにプロトンと錯形成したと考えられる（図３６Ａ）。
ＬＣＭＳスペクトルの比較を、図３６Ｂに示す。反応混合物のＬＣＭＳ解析によると、キラルなＤＯＴＡベースの銅錯体はＣｕＣｌ2の添加後直ちに形成した。
【０１２５】
（例４）
ガリウム標識
ＬＣＭＳスペクトルの比較を、図３６Ｂに示す。反応混合物のＬＣＭＳ解析によると、キラルなＤＯＴＡベースの銅錯体はＣｕＣｌ2の添加後直ちに形成した。
【０１２６】
実験手順：図１ＡのリガンドＬ２（８．０ｍｇ）を最初に、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５０、１．０Ｍ）に溶解した。次いで、ＧａＣｌ3の溶液を水中に添加し、沈殿物が形成することで熱を放出した。ＧａＣｌ3溶液を緩衝液中のリガンド溶液に添加した。Ｇａ（ＩＩＩ）錯体形成の進行を、以下の事象の後にＬＣＭＳでモニタリングした。
ａ）リガンドと金属溶液を混合した後、
ｂ）室温で３０分間保持した後、
ｃ）４０℃で５分間保持した後、
ｄ）４０℃で３０分間保持した後。
結果：ＭＳスペクトルが示す通り、Ｇａ（ＩＩＩ）を形成した（図３７）。
【０１２７】
（例５）
生体内分布
キラルなサイクレンＧｄ（ＩＩＩ）錯体の生体内分布を研究し、結果を図３８Ａ、３８Ｂ、および３８Ｃに示す。データによると、これらの錯体は、腎臓および肝臓において非常に良好な生体内分布を有している。
【０１２８】
参考文献
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2019529439.tif 000020
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2019529439.tif 000022
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１６Ｇ】
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【図１６Ｈ】
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【図１６Ｉ】
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【図１６Ｊ】
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【図１６Ｋ】
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【図１６Ｌ】
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【図１６Ｍ】
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【図１６Ｎ】
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【図１６Ｏ】
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【図１６Ｐ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３８Ｃ】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
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【図４６Ｃ】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【国際調査報告】
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