(57)【要約】  本開示は、細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）の阻害剤である１つ以上の化合物と一緒に、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上の阻害剤を含む、対象におけるがんを治療するための特定の組み合わせに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、治療有効量の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２】
対象におけるがんを治療するか、その症状を改善するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を遅延させる方法であって、
（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔ活性の調節が、前記対象の細胞集団において欠損しているかどうかを判断するステップと、前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔ活性の調節が、欠損している場合に、
（ｂ）がんを治療するか、その症状を改善するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を遅延させるために、前記対象に、（ｉ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｉｉ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与するステップと、を含む、方法。
【請求項３】
対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、治療有効量の組み合わせを投与することを含み、前記対象における１つ以上のがん細胞が、前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する前に、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断される、方法。
【請求項４】
対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断され、前記対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項５】
前記組み合わせが、Ｔｙｒｏ３の阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記組み合わせが、Ａｘｌの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記組み合わせが、Ｍｅｒの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記組み合わせが、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記組み合わせが、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、モノクローナル抗体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記モノクローナル抗体が、完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、イピリムマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、トレメリムマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、前記抗ＣＴＬＡ−４剤とが、前記対象に同時に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、前記抗ＣＴＬＡ−４剤とが、前記対象に連続的に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、前記対象に経口投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に静脈内投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、前記対象に経口投与され、前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に静脈内投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に４用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、前記対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に前記対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に前記対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で合計４用量で投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、前記対象に、１日当たり少なくとも１回投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、前記対象に、患者の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜患者の体重１キログラム当たり約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｔｙｒｏ３の阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ａｘｌの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ａｘｌに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｍｅｒの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｍｅｒに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、ｃ−Ｍｅｔに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが、心臓肉腫、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管系、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍およびグルカゴノーマなど）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口の部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；副腎：神経芽細胞腫；結合組織および軟部組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物、から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんが、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌、気管支腺腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、小腸がん、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸がん、泌尿生殖器がん、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、乳がん、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、グルカゴノーマ、骨がん、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、巨細胞腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、子宮がん、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌腫）、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、口腔がん、耳下腺がん、唾液腺がん、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、皮膚がん、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、副腎がん、神経芽細胞腫、眼がん、眼内黒色腫、および付属器、乳がん、頭頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんが、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、カポジ肉腫、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、乳がん、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、神経膠腫、子宮がん、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣癌、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、神経芽細胞腫、乳がん、頭頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、および副甲状腺がんから選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記がんが、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門がん、胃がん、乳がん、腎臓がんまたは尿道がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ならびに脊髄軸腫瘍、から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む第１の組成物と、
（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤を含む第２の組成物と、
（ｃ）対象におけるがんの治療において前記第１の組成物および前記第２の組成物を使用するための説明書と、を含む、キット。
【請求項３９】
対象におけるがんの治療に使用するための薬剤であって、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む第１の組成物と、抗ＣＴＬＡ−４剤を含む第２の組成物と、を含む、薬剤。
【請求項４０】
対象におけるがんの治療に使用するための組み合わせであって、前記組み合わせが（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、組み合わせ。
【請求項４１】
対象におけるがんの治療に使用するための組み合わせであって、前記組み合わせが、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む第１の薬学的組成物と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤を含む第２の薬学的組成物と、を含む、組み合わせ。
【請求項４２】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項４０または４１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４３】
前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断され、前記対象に、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む治療有効量の組み合わせを投与することを含む、請求項４０または４１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４４】
前記組み合わせが、Ｔｙｒｏ３の阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４５】
前記組み合わせが、Ａｘｌの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４６】
前記組み合わせが、Ｍｅｒの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４７】
前記組み合わせが、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４８】
前記組み合わせが、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、請求項４０〜４７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４９】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、モノクローナル抗体である、請求項４０〜４８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５０】
前記モノクローナル抗体が、完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項４０〜４９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５１】
前記ＣＴＬＡ−４剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される、請求項４０〜５０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５２】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、イピリムマブである、請求項５１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５３】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、トレメリムマブである、請求項５１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５４】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、前記抗ＣＴＬＡ−４剤とが、前記対象に同時に投与される、請求項４０〜５３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５５】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、前記抗ＣＴＬＡ−４剤とが、前記対象に連続的に投与される、請求項４０〜５３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５６】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、前記対象に経口投与される、請求項４０〜５５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５７】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に静脈内投与される、請求項４０〜５６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５８】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、前記対象に経口投与され、前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に静脈内投与される、請求項４０〜５７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５９】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に投与される、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６０】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に４用量で投与される、請求項４０〜５９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６１】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、前記対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で投与される、請求項４０〜６０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６２】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に投与される、請求項４０〜６１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６３】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に前記対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で投与される、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６４】
前記抗ＣＴＬＡ−４剤が、前記対象に、３週間毎に前記対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で合計４用量で投与される、請求項４０〜６３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６５】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、前記対象に、１日当たり少なくとも１回投与される、請求項４０〜６４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６６】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、前記対象に、患者の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜患者の体重１キログラム当たり約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６７】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４０〜６６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６８】
前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項４０〜６７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６９】
前記Ｔｙｒｏ３の阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項４０〜６７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７０】
前記Ａｘｌの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ａｘｌに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項４０〜６７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７１】
前記Ｍｅｒの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、Ｍｅｒに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項４０〜６７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７２】
前記ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する前に、前記対象における１つ以上のがん細胞が、ｃ−Ｍｅｔに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された、請求項４０〜７１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７３】
前記がんが、心臓肉腫、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管系、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍およびグルカゴノーマなど）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口の部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；副腎：神経芽細胞腫；結合組織および軟部組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物、から選択される、請求項４０〜７２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７４】
前記がんが、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌、気管支腺腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、小腸がん、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸がん、泌尿生殖器がん、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、乳がん、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、グルカゴノーマ、骨がん、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、巨細胞腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、子宮がん、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌腫）、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、口腔がん、耳下腺がん、唾液腺がん、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、皮膚がん、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、副腎がん、神経芽細胞腫、眼がん、眼内黒色腫、および付属器、乳がん、頭頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物、から選択される、請求項４０〜７２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７５】
前記がんが、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、カポジ肉腫、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、乳がん、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、神経膠腫、子宮がん、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣癌、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、神経芽細胞腫、乳がん、頭頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、および副甲状腺がん、から選択される、請求項４０〜７２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７６】
前記がんが、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門がん、胃がん、乳がん、腎臓がんまたは尿道がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ならびに脊髄軸腫瘍、から選択される、請求項４０〜７２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３６９，６３９号の優先日の利益を主張するものであり、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）の阻害剤である１つ以上の化合物と一緒に、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上の阻害剤を含む、対象におけるがんを治療するための特定の組み合わせに関する。本開示はまた、治療を必要とする対象の治療のための方法であって、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）と一緒に、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上の阻害剤を含む組み合わせを対象に投与することを含む、方法も提供する。本開示はまた、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）の阻害剤である１つ以上の化合物と一緒に、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上の阻害剤を含む組み合わせを含む薬学的組成物を利用して、対象におけるがんを治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２とも呼ばれる）は、Ｔ細胞の表面上に発現し、抑制性下流Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達を誘導し、Ｔ細胞共刺激受容体、ＣＤ２８の活性を対抗することによって、それらの活性化を抑制する。ＣＴＬＡ−４は、抗原提示細胞の表面上でそれらをより高い親和性で結合することによって、Ｂ７リガンド（ＣＤ８０およびＣＤ８６）に対してＣＤ２８を凌駕すると考えられる。前臨床試験において、ＣＴＬＡ−４の遮断は、Ｔ細胞増殖の１．５倍〜２倍の増加とインターロイキン−２産生の６倍の増加をもたらした。モノクローナル抗体などの薬剤によるＣＴＬＡ−４の遮断または阻害は、Ｔ細胞活性化を促進すること、および前臨床モデルでは、腫瘍内微小環境内のＦｃγ受容体発現マクロファージの存在に依存する過程で腫瘍内のＴｒｅｇを枯渇させることが示されている。抗ＣＴＬＡ−４抗体は、がんを有する対象の治療における使用を示している。
【０００４】
受容体Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、およびＭｅｒ、まとめて「ＴＡＭ」は、これらが胚発生において本質的な役割を果たさないという点で受容体チロシンキナーゼの独特のファミリーを構成する。代わりに、これらは生涯を通じて継続的な攻撃および更新を受ける成人の組織および器官系において恒常性調節因子として機能する。これらの調節的役割は、成熟した免疫系、生殖系、造血系、血管系、および神経系において顕著である。ＴＡＭならびにそのリガンドであるＧａｓ６およびプロテインＳは、これらの組織におけるアポトーシス細胞および膜の効率的な食作用に不可欠であり、免疫系において、これらは病原体に対する先天的炎症反応の多面的な阻害剤として作用する。ＴＡＭシグナル伝達の欠損は、ヒトにおける慢性炎症性疾患および自己免疫疾患の一因となると考えられており、異常に高いＴＡＭシグナル伝達は、がんの進行、転移、および標的療法に対する抵抗性と強く関連する。ＴＡＭの阻害剤は、がんを有する対象の治療において有望であることが示されている。
【０００５】
本明細書では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法が記載されている。また、本明細書では、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む第１の組成物と、抗ＣＴＬＡ−４剤を含む第２の組成物と、を含む、対象におけるがんの治療に使用するための薬剤も記載されている。また、本明細書では、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、対象におけるがんの治療に使用するための組み合わせも記載されている。また、本明細書では、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む第１の薬学的組成物と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤を含む第２の薬学的組成物と、を含む、対象におけるがんの治療に使用するための組み合わせも記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。
【０００７】
一実施形態では、対象におけるがんを治療するか、その症状を改善するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を遅延させる方法であって、
（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔ活性の調節が、該対象の細胞集団において欠損しているかどうかを判断するステップと、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔ活性の調節が、欠損している場合に、
（ｂ）該対象に、（ｉ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｉｉ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与し、がんを治療するか、その症状を改善するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を遅延させるステップと、を含む、方法が提供される。
【０００８】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含み、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する、方法が提供される。
【０００９】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断され、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の言及を含む。例えば、「細胞」という用語は、これらの混合物を含む、１つ以上の細胞を含む。本明細書では、「Ａおよび／またはＢ」は、次の全ての選択肢：「Ａ」、「Ｂ」、「ＡまたはＢ」、ならびに「ＡおよびＢ」を含むように使用されている。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド」という用語は、化学抄録登録番号１４３７３２１−２４−８を有し、かつ化学構造：
【化１】
2019527231.tif 000002
を有する化合物を意味する。
【００１２】
Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、およびその薬学的に許容される塩の調製は、米国特許第９，０２９，５３８号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、提供された値の±１０％以内か、提供された値を含む全ての場合において、最も近い有効数字に丸められることのいずれかを意味する。範囲が指定されている場合、それらは境界値を含む。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「投与」および「投与すること」という用語は、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、投与経路による生物活性組成物または製剤の送達を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＴＬＡ−４剤」という用語は、ＣＴＬＡ−４に結合することができ、ＣＴＬＡ−４とそのリガンド、例えばＣＤ８０／ＣＤ８６との相互作用を遮断することができる薬剤を意味する。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、低分子である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、ヒト化抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、完全ヒト抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、完全ヒトモノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、イピリムマブである。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、トレメリムマブである。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤は、ＭＤＸ−０１０である。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、他の分子の特定の空間的および極性のある組織に特異的に結合し、それによってそれと相補的であると定義される免疫グロブリンを意味する。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、宿主の免疫化および血清（ポリクローナル）の収集などの当技術分野において周知の技術によって、または連続ハイブリッド細胞株の調製および分泌タンパク質（モノクローナル）の収集によって、または天然の抗体の特異的結合に必要なアミノ酸配列を少なくともコードするヌクレオチド配列またはその変異型をクローニングおよび発現させることによって調製することができる。抗体は、完全な免疫グロブリンまたはこれらの断片を含み得、その免疫グロブリンは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ３、ＩｇＭなどの様々なクラスおよびアイソタイプを含む。これらの断片は、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’などを含み得る。さらに、特定の標的に対する結合親和性が維持される限り、適切な場合に、免疫グロブリンまたはこれらの断片の凝集体、ポリマー、およびコンジュゲートを使用することができる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、診断アッセイまたはモニタリングアッセイにおいて使用され得る生物から得られる試料を意味する。試料は、健康な組織、罹患組織、または罹患組織であると疑われる組織のものであってもよい。試料は、例えば、外科手術中に採取された生検材料であってもよい。試料は、細針吸引、腔の掻き取りまたは洗浄でそこから細胞または組織を採取するという手段によって採取されてもよい。試料は、例えば、固形および造血器腫瘍などの腫瘍、ならびに隣接する健康な組織のものであってもよい。試料は、個々の細胞の塗抹標本または組織切片であってもよい。この用語は、血液および生体由来の他の液体試料、生検標本もしくは組織培養物またはそれらに由来する細胞などの固体組織試料、ならびにそれらの子孫を包含する。この用語は、試薬による処理、可溶化、または特定の成分の濃縮など、調達後に任意の方法で操作された試料を包含する。この用語は、臨床試料を包含し、また、細胞培養中の細胞、細胞上清、細胞溶解物、細胞抽出物、細胞ホモジネート、合成タンパク質を含む細胞内成分、血清、血漿、体液および他の生物学的液体、ならびに組織試料も含む。生物学的試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの、天然の細胞または組織と自然には混ざらない化合物を含有することができる。一実施形態では、試料は、凍結試料として、またはホルムアルデヒドもしくはパラホルムアルデヒド固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織調製物として保存される。例えば、試料を、マトリックス、例えばＦＦＰＥブロックまたは凍結試料に埋め込むことができる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、核酸またはタンパク質産物のレベルが、対象の生物学的状態の態様に関して定量的に異なる濃度またはレベルを有する、１つ以上の化合物を意味する。「バイオマーカー」という用語は、本明細書において、「マーカー」という用語と互換的に使用されてもよい。バイオマーカーのレベルは、核酸レベルとポリペプチドレベルの両方で測定することができる。核酸レベルでは、例えばミトコンドリアゲノムを含む、対象の染色体および染色体外ゲノムの任意の部分から転写される核酸遺伝子または転写物を測定してもよい。好ましくはＲＮＡ転写物、より好ましくは、バイオマーカーの一次転写物、スプライシング転写物、選択的スプライシング転写物、またはｍＲＮＡを含むＲＮＡ転写物を測定する。ポリペプチドレベルでは、バイオマーカーのプレプロペプチド、プロペプチド、成熟ペプチド、または分泌ペプチドを測定してもよい。バイオマーカーを、本明細書で定義される目的の生物学的状態との相関を可能にするように、単独か、１つ以上の他の同定されたバイオマーカーと組み合わせてのいずれかで使用することができる。本開示によって網羅されるバイオマーカーの具体例としては、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「がん」または「腫瘍」という用語は、互換的に使用されてもよい。これらの用語は、制御されない増殖、不死性、転移能、急速な増殖および増殖速度、ならびに特定の特徴的な形態学的特徴などの、がんを引き起こす細胞に特有の特徴を有する細胞の存在を意味する。がん細胞は、しばしば腫瘍の形態であるが、そのような細胞は動物内に単独で存在でき、または白血病細胞などの非腫瘍形成性がん細胞であってもよい。これらの用語は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移性病変を含む。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、前悪性のがん、ならびに悪性のがんを含む。特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移性病変である。この用語はまた、固形腫瘍を形成する細胞の種類で命名される固形腫瘍、血液のがん、骨髄がん、またはリンパ系がんを指す。固形腫瘍の例としては、肉腫および癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。血液のがんの例としては、白血病、リンパ腫および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。この用語には、体内の特定の部位に発生する原発がん、発生した場所から体の他の部位に広がった転移性がん、寛解後の最初の原発がんからの再発、および後者のものとは異なるタイプの以前のがんの病歴を有する人における新たな原発がんである第２の原発がんが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、状態、特にがんを治療するために使用される細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤などの化学物質を意味する。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、本明細書で開示される１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」および「と組み合わせて」という用語は、少なくとも１つの追加の医薬品または薬剤（例えば、抗がん剤）と一緒に、連続的か、同時のいずれかで、本明細書で開示される１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される組み合わせを投与することを意味する。それは、同時に、もしくは互いに数分もしくは数時間以内に、もしくは同一日に、もしくは交互の日に投与することか、または、例えば、化学療法剤などの別の化合物を、同一日にもしくは交互の日にもしくは交互の週にもしくはそれと同時のもしくはそれと付随した時間の間で定期的基準で、または本明細書で開示される化合物が投与される間の時間の少なくとも一部で投与しながら、本明細書で開示される化合物を、毎日基準でもしくは週当たり複数日でもしくは毎週基準で投与することを含む。例えば、本明細書で開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤を交互の日もしくは交互の週または他の期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日またはそれ以上毎に投与しながら、毎日または週に数日投与され得る。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「接触」という用語は、特異性または特異的結合に関して使用される場合、ファンデルワールス力、水素結合、疎水性相互作用などの短距離非共有化学相互作用が分子の相互作用を支配するほど、２つの分子が十分に近いことを意味する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「細胞株」という用語は、クローン細胞に由来する１世代以上の細胞を意味する。「クローン」または「クローン細胞」という用語は、表現型が類似した細胞の単離された集団（すなわち、「クローン細胞集団」）を産生するように拡大された単一細胞を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「ＣＴＬＡ−４」という用語は、細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原４を意味する。ＣＴＬＡ−４はまた、当業者によって、ＣＤ１５２とも称される。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「免疫組織化学」という用語は、抗原に特異的に結合する抗体の原理を利用して、生物学的試料、細胞および／または組織切片の細胞中の抗原（例えば、タンパク質）を局在化するプロセスを意味する。免疫組織化学的染色は、がん性腫瘍に見られるものなどの異常細胞の診断に広く使用されている。特異的分子マーカーは、細胞増殖または細胞死などの特定の細胞事象の特徴である。抗体−抗原相互作用を可視化することは、いくつかの方法で達成することができる。最も一般的な例では、抗体は、発色反応を触媒することができる、ペルオキシダーゼなどの酵素にコンジュゲートされる。あるいは、抗体を蛍光色素分子にタグ付けして、免疫蛍光の原理を利用することもできる。免疫組織化学はまた、ｑＰＣＲが行われる試料における腫瘍含有量を評価して、ｑＰＣＲの結果が、存在する腫瘍組織の量によって影響されるという事実を説明するために使用することもできる。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「イピリムマブ」という用語は、米国食品医薬品局により生物学的許可申請番号１２５３７７／０によって承認された、化学抄録登録番号４７７２０２−００−９を有する、ＢＭＳ７３４０１６としても知られるモノクローナル抗体を意味し、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）として市販されている。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」、「ｍＡｂ」、および「ＭＡＢ」という用語は、抗原上の単一のエピトープのみを認識する、リンパ球の単一クローンによって産生される免疫グロブリンである抗体を意味する。例えば、本明細書で開示される方法に有用なモノクローナル抗体は、１つ以上のチロシンキナーゼの特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「１つ以上の分子変化」という用語は、対応する野生型遺伝子またはタンパク質と比較した場合の、対象の１つ以上の細胞における遺伝子配列またはタンパク質配列の任意の変動を意味する。１つ以上の分子変化としては、遺伝子変異、遺伝子増幅、スプライス変異体、欠失、挿入／欠失、遺伝子再編成、単一ヌクレオチド変異（ＳＮＶ）、挿入、および異常なＲＮＡ／タンパク質の発現が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ポリクローナル抗体」という用語は、同一または異なる抗原上のいくつかの異なる特異的抗原決定基と結合または反応することができる異なる抗体分子の組成物を意味する。ポリクローナル抗体の抗原特異性のばらつきは、ポリクローナル抗体を構成する個々の抗体の可変領域、特に相補性決定領域（ＣＤＲ）にある。好ましくは、ポリクローナル抗体は、標的チロシンキナーゼまたはその一部で動物を免疫化することによって調製される。あるいは、ポリクローナル抗体は、標的チロシンキナーゼに対して所望の特異性を有する複数のモノクローナル抗体を混合することによって調製されてもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「選択的に結合する」という用語は、特定の種内または種間結合対の一方のメンバーが、その特定の種内または種間結合パートナー以外の分子に対していかなる任意の有意な結合（例えば、約１００倍未満の親和性）を示さない状況を意味し、これは、最小の交差反応性しか生じないことを意味する。
【００３２】
２つの分子または１つ以上の化合物および分子の複合体の結合に関して、本明細書で使用される場合、「特異的」という用語は、他方に対する一方の特異的な認識で、安定な複合体を形成するのに対して、他の分子の認識がかなり低く、そのような他の分子と安定な複合体を形成することができないことを意味する。好ましくは、結合に関して「特異的」とは、１つ以上の化合物が他の分子または複合体と複合体を形成する限り、それが特異性を有する分子または複合体と少なくとも５０％の複合体を形成することを意味する。一般に、分子または複合体は、それらの表面上または空洞内に、２つの結合部分間の特異的な認識を生じさせる領域を有する。特異的結合の例は、抗体−抗原相互作用、酵素−基質相互作用、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーション、および／または二重鎖の形成、細胞受容体−リガンド相互作用などである。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療される障害の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するであろう、投与される化合物、複数の化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。がんの治療に関して、治療有効量とは、（１）がん腫瘍の大きさを縮小する、（２）がん腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）、（３）がん腫瘍の増殖をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）、ならびに／または（４）がんに関連する１つ以上の症状をある程度緩和する（または、好ましくは取り除く）という効果を有する量を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「トレメリムマブ」という用語は、化学抄録登録番号７４５０１３−５９−６を有するモノクローナル抗体を意味する。
【００３５】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。
【００３６】
一実施形態では、対象におけるがんを治療するか、その症状を改善するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を遅延させる方法であって、
（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔ活性の調節が、該対象の細胞集団において欠損しているかどうかを判断するステップと、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔ活性の調節が、欠損している場合に、
（ｂ）該対象に、（ｉ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｉｉ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与し、がんを治療するか、その症状を改善するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を遅延させるステップと、を含む、方法が提供される。
【００３７】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含み、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する、方法が提供される。
【００３８】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断され、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。
【００３９】
一実施形態では、該組み合わせが、Ｔｙｒｏ３の阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４０】
一実施形態では、該組み合わせが、Ａｘｌの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４１】
一実施形態では、該組み合わせが、Ｍｅｒの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４２】
一実施形態では、該組み合わせが、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４３】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４４】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、および／またはＭｅｒの阻害剤が、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、カボザンチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、バンデチニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ＡＴ９２８３、Ｒ４０６、フォレチニブ、ＭＫ−２４６１、ＢＭＳ−７７７６０７、ＬＹ２８０１６５３、ＳＵ−１４８１３、Ｓ４９０７６、ＢＭＳ−７９６３０２、ＢＧＢ３２４、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＳＫ２６０６４１４、Ｋｉ−２０２２７、スピロインドリン、ＵＮＣ５６９、ＵＮＣ１０６２、ＵＮＣ２０２５、およびＬＤＣ１２６７、から選択される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４５】
一実施形態では、該ｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、クリゾチニブ、ＰＦ−００２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、カボザンチニブ、チバンチニブ、オナツズマブ、テポチニブ、サボリチニブ、ＳＡＲ−１２５８４４（Ｓａｎｏｆｉ）、Ｓ−４９０７６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＭＧＣＤ−２６５（Ｍｉｒａｔｉ）、メレスチニブ、ゴルバチニブ、フォレチニブ、エミベツズマブ、カプマチニブ、ＢＭＳ−７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＭＧ−３３７（Ａｍｇｅｎ）、ＴＡＳ−１１５（Ｔａｉｈｏ）、ニンゲチニブ（ｎｉｎｇｅｔｉｎｉｂ）、メタチニブ（ｍｅｔａｔｉｎｉｂ）、ＬＹ−３１６４５３０（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＪＮＪ−３８８７７６１８（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＴ−７００（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＰＩ９０１６Ｍ（Ｂｅｔｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＲＧＸ−１１１（ａｒＧＥＮ−Ｘ）、ＡＭＧ−２０８（Ａｍｇｅｎ）、アルチラチニブ、Ｘ−３７９（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＳＴＩ−Ａ１５０ｘ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＲＳ−１１０（Ｐｉｅｒｉｓ）、ＭＭ−１３１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、ＫＴＮ−０２１６（Ｋｏｌｔａｎ）、ＥＮ１−ｍＡｂ（Ｇｅｎｍａｂ）、ボキシチニブ（ｂｏｘｉｔｉｎｉｂ）、ＡＳＰ−０８００１（Ａｓｃｅｐｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＳＰ−０８１２６（Ａｓｃｅｐｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＣＭＩ−０８３１（Ａｂｉｏｎ）、およびＡＢＮ−４０１（Ａｂｉｏｎ）、またはこれらの薬学的に許容される塩、から選択される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４６】
一実施形態では、該組み合わせが、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４７】
一実施形態では、該組み合わせが、クリゾチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４８】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、モノクローナル抗体である、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００４９】
一実施形態では、該モノクローナル抗体が、完全ヒトモノクローナル抗体である、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５０】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５１】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、イピリムマブである、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５２】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、トレメリムマブである、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５３】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、該抗ＣＴＬＡ−４剤とを、該対象に同時に投与する、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５４】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、該抗ＣＴＬＡ−４剤とを、該対象に連続的に投与する、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５５】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に経口投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５６】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に静脈内投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５７】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に経口投与され、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に静脈内投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５８】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００５９】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に４用量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６０】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、対象の体重１キログラム当たり約１ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約２ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約３ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約４ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約６ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約７ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約８ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約９ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１１ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１２ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１３ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１４ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１６ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１７ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１８ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１９ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約２０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約３０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約３５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約４０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約４５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約５５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約６０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約６５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約７０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約８０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約８５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約９０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約９５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約１５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約２２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約２５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約２７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約３００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約３２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約３５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約３７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約４００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約４２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約４５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約４７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約５００ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６１】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、１週間毎、または２週間毎、または３週間毎、または４週間毎、または５週間毎、または６週間毎、または７週間毎、または８週間毎、または３カ月毎、または４カ月毎、または５カ月毎、または７カ月毎、または８カ月毎、または９カ月毎、または１０カ月毎、または１１カ月毎、または１２カ月毎に投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６２】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に該対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６３】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に該対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で合計４回投与量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６４】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、１日当たり少なくとも１回投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、１日当たり少なくとも１回、または１日当たり少なくとも２回、または１日当たり少なくとも３回、または１日当たり少なくとも４回、または１日当たり少なくとも５回、または１日当たり少なくとも６回、または１日当たり少なくとも７回、または１日当たり少なくとも８回、または１日当たり少なくとも９回、または１日当たり少なくとも１０回投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６５】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１０００ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約７５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約６５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約４７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約４５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約４２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約４００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約３７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約３５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約３２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約３００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２．５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６６】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、約１ｍｇ、または約５ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約１５ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約３５ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約４５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約５５ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約６５ｍｇ、または約７０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約８５ｍｇ、または約９０ｍｇ、または約９５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８２５ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約８７５ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９２５ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約９７５ｍｇ、または約１０００ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６７】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６８】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｔｙｒｏ３の阻害剤を投与する、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００６９】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ａｘｌに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ａｘｌの阻害剤を投与する、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００７０】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｍｅｒに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｍｅｒの阻害剤を投与する、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００７１】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、ｃ−Ｍｅｔに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００７２】
一実施形態では、該がんが、心臓肉腫、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管系、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍およびグルカゴノーマなど）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口の部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；副腎：神経芽細胞腫；結合組織および軟部組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物、から選択される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００７３】
一実施形態では、該がんが、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌、気管支腺腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、小腸がん、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸がん、泌尿生殖器がん、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、乳がん、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、グルカゴノーマ、骨がん、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、巨細胞腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、子宮がん、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌腫）、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、口腔がん、耳下腺がん、唾液腺がん、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、皮膚がん、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、副腎がん、神経芽細胞腫、眼がん、眼内黒色腫、および付属器、乳がん、頭頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物、から選択される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００７４】
一実施形態では、該がんが、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、カポジ肉腫、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、乳がん、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、神経膠腫、子宮がん、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣癌、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、神経芽細胞腫、乳がん、頭頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、および副甲状腺がん、から選択される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００７５】
一実施形態では、該がんが、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門がん、胃がん、乳がん、腎臓がんまたは尿道がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ならびに脊髄軸腫瘍、から選択される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００７６】
一実施形態では、
（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む第１の組成物と、
（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤を含む第２の組成物と、
（ｃ）対象におけるがんの治療において該第１の組成物および該第２の組成物を使用するための説明書と、を含む、キットが提供される。
【００７７】
一実施形態では、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む第１の組成物と、抗ＣＴＬＡ−４剤を含む第２の組成物と、を含む、対象におけるがんの治療に使用するための薬剤が提供される。
【００７８】
一実施形態では、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、対象におけるがんの治療に使用するための組み合わせが提供される。
【００７９】
一実施形態では、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む第１の薬学的組成物と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤を含む第２の薬学的組成物と、を含む、対象におけるがんの治療に使用するための組み合わせが提供される。
【００８０】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８１】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断され、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む組み合わせを投与することを含む、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８２】
一実施形態では、該組み合わせが、Ｔｙｒｏ３の阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８３】
一実施形態では、該組み合わせが、Ａｘｌの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８４】
一実施形態では、該組み合わせが、Ｍｅｒの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８５】
一実施形態では、該組み合わせが、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８６】
一実施形態では、該組み合わせが、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、抗ＣＴＬＡ−４剤と、を含む、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８７】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、モノクローナル抗体である、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８８】
一実施形態では、該モノクローナル抗体が、完全ヒトモノクローナル抗体である、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００８９】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【００９０】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、イピリムマブである、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９１】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、トレメリムマブである、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９２】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、該抗ＣＴＬＡ−４剤とを、該対象に同時に投与する、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９３】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、該抗ＣＴＬＡ−４剤とを、該対象に連続的に投与する、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９４】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に経口投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９５】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に静脈内投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９６】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に経口投与され、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に静脈内投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９７】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９８】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に４用量で投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【００９９】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、該対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１００】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１０１】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に該対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１０２】
一実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４剤が、該対象に、３週間毎に該対象の体重１キログラム当たり３ｍｇの用量で合計４回投与量で投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１０３】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、１日当たり少なくとも１回投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、１日当たり１回、または１日当たり２回、または１日当たり３回、または１日当たり４回、または１日当たり５回、または１日当たり６回、または１日当たり７回、または１日当たり８回、または１日当たり９回、または１日当たり１０回投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１０４】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１０００ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１０００ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約７５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約６５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約４７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約４５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約４２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約４００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約３７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約３５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約３２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約３００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１００ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約７５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１０ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２．５ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約２ｍｇ、または対象の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１キログラム当たり約１ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載のいずれかの方法が提供される。
【０１０５】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、該対象に、約１ｍｇ、または約５ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約１５ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約３５ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約４５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約５５ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約６５ｍｇ、または約７０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約８５ｍｇ、または約９０ｍｇ、または約９５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８２５ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約８７５ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９２５ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約９７５ｍｇ、または約１０００ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１０６】
一実施形態では、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤が、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１０７】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔのうちの１つ以上に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１０８】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｔｙｒｏ３に少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｔｙｒｏ３の阻害剤を投与する、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１０９】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ａｘｌに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ａｘｌの阻害剤を投与する、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１１０】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、Ｍｅｒに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該Ｍｅｒの阻害剤を投与する、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１１１】
一実施形態では、該対象における１つ以上のがん細胞が、ｃ−Ｍｅｔに少なくとも１つの分子変化を有すると判断された後に、該ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を投与する、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１１２】
一実施形態では、該がんが、心臓肉腫、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管系、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍およびグルカゴノーマなど）；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍；神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；生殖系、例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；血液系、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口の部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド；副腎：神経芽細胞腫；結合組織および軟部組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物、から選択される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１１３】
一実施形態では、該がんが、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌、気管支腺腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、小腸がん、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸がん、泌尿生殖器がん、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、乳がん、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍、褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、グルカゴノーマ、骨がん、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、巨細胞腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、子宮がん、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌腫）、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、口腔がん、耳下腺がん、唾液腺がん、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、皮膚がん、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、副腎がん、神経芽細胞腫、眼がん、眼内黒色腫、および付属器、乳がん、頭頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物、から選択される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１１４】
一実施形態では、該がんが、肺がん、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、カポジ肉腫、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、乳がん、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、神経膠腫、子宮がん、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣癌、骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、神経芽細胞腫、乳がん、頭頸部がん、肛門がん、甲状腺がん、および副甲状腺がん、から選択される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１１５】
一実施形態では、該がんが、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門がん、胃がん、乳がん、腎臓がんまたは尿道がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ならびに脊髄軸腫瘍、から選択される、本明細書に記載の使用のためのいずれかの組み合わせが提供される。
【０１１６】
別の実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、単独でまたは別の治療剤もしくは緩和剤と組み合わせて、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、治療方法および使用が提供される。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。他の実施形態では、哺乳動物は、イヌまたはネコである。
【０１１７】
別の実施形態では、哺乳動物における異常細胞増殖を治療するための方法であって、治療有効量の、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
【０１１８】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、（ｃ）抗腫瘍剤（この量は一緒になって該異常細胞増殖を治療するのに有効である）と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗腫瘍剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０１１９】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、（ｃ）抗がん治療剤または緩和剤（この量は一緒になって該がんを治療するのに有効である）と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。いくつかのそのような実施形態では、１つ以上の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択され、この量は一緒になって該がんを治療するのに有効である。
【０１２０】
一実施形態では、対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、（ａ）Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔの阻害剤と、（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４剤と、（ｃ）抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１つ以上の物質（この量は一緒になって該がんを治療するのに有効である）と、を含む組み合わせを投与することを含む、方法が提供される。
【０１２１】
本明細書に開示される化合物の各実施形態は、それが組み合わされる実施形態（複数可）と矛盾しない、本明細書に記載の化合物の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本明細書に開示される各実施形態は、その範囲内に、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を想定している。したがって、「またはその薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書に記載の全ての化合物の説明に含まれる。
【０１２２】
別の実施形態では、がんおよび細胞増殖性障害を治療するための方法が提供される。
【０１２３】
別の実施形態では、癌腫、扁平上皮癌、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉系起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管癌、炎症性筋線維芽細胞腫、類上皮型血管内皮腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、および膵臓がんを含む特定の種類のがんを治療するための方法が提供される。
【０１２４】
別の実施形態では、限定はされないが、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、明細胞腎細胞癌、浸潤性乳管癌（乳房）、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、および髄芽腫などの特定の種類のがんを治療するための方法が提供される。
【０１２５】
別の実施形態では、限定はされないが、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管形成術または手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖または新生内膜形成が関与する状態、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、糖尿病網膜症および未熟児網膜症を含む網膜症ならびに加齢黄斑変性症、血管または臓器移植後に発生し得るなどの移植血管病、末端巨大症および末端巨大症に続発する障害ならびに線維性肺疾患、慢性または急性酸化ストレスまたは酸素過剰誘発性組織損傷に関連する病状などのＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関係する他の肥大性状態、ならびに肥満症などの高ＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−１Ｒ活性が関係する代謝障害、などの細胞増殖性障害を治療するための方法が提供される。
【０１２６】
別の実施形態では、腫瘍の血管新生および転移の阻害をもたらす方法が提供される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、生物学的試料において検出される１つ以上の分子変化は、バイオマーカーの少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つに関与する。いくつかの実施形態では、生物学的試料における１つ以上の分子変化の存在の認識は、生物学的試料を、バイオマーカーに特異的な１つ以上の抗体またはその断片と接触させることを含むアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、特異的抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、生物学的試料を、１つ以上の特異的抗体と同時に接触させる。いくつかの実施形態では、生物学的試料を、特異的抗体と連続的に接触させる。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化により、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、またはｃ−Ｍｅｔバイオマーカーのうちの１つ以上の発現が上昇する。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、（ａ）生物学的試料における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定することと、（ｂ）測定された発現レベルを基準の発現レベルと比較することと、を含む、１つ以上のバイオマーカーの発現が上昇しているかどうかを判断するアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、抗体ベースのアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、抗体ベースのアッセイは、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウェスタンブロッティング、質量分析、フローサイトメトリー、タンパク質マイクロアレイ、免疫蛍光、および多重検出アッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体ベースのアッセイは、免疫組織化学分析を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法の実施は、投与ステップの前に、第２の分析アッセイから対象のがんにおける遺伝子変化の認識を得ることを含み、その第２の分析アッセイが、キャピラリー電気泳動、核酸配列決定、ポリペプチド配列決定、制限酵素消化、核酸増幅アッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、リアルタイムＰＣＲ、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、ＰＣＲ−ＲＦＬＰアッセイ、ＨＰＬＣ、質量分析ジェノタイピング、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）、およびキナーゼ活性アッセイからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、胆管癌、胃がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、平滑筋肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、神経芽細胞腫（ＮＢ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、および甲状腺乳頭がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識は、複数の生物学的試料に対して同時に行われたアッセイから得られる。いくつかの実施形態では、複数の生物学的試料は、少なくとも６、１２、２４、４８、９６、２００、３８４、４００、５００、１０００、１５００、または３０００の試料を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化は、遺伝子突然変異、遺伝子増幅、遺伝子再編成、単一ヌクレオチド変異（ＳＮＶ）、欠失、挿入、ＩｎＤｅｌ変異、一塩基点変異（ＳＮＰ）、エピジェネティックな変化、スプライス変異体、ＲＮＡ／タンパク質過剰発現、異常なＲＮＡ／タンパク質発現、およびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化は、バイオマーカー遺伝子のコード配列内への異種核酸配列の挿入を含む。いくつかの実施形態では、挿入は、融合ペプチドをコードするキメラ核酸配列を形成する。いくつかの実施形態では、１つ以上の分子変化の認識を得ることは、１つ以上の分子変化を含む核酸配列および／またはアミノ酸配列を測定することをさらに含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の化学療法剤、またはがんを治療するか、その症状を改善するか、その発症を予防もしくは遅延させるために一般に施される放射線療法などの放射線療法と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。そのような物質には、限定はされないが、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチナ（ｐｌａｔｉｎ）系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくは挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤が含まれ得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の化学療法剤を、抗がん療法において同時、別々または連続的に使用するための組み合わせ製剤として含む製品またはキットを提供する。
【０１３１】
いくつかの実施形態は、薬剤として使用するための、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３２】
いくつかの実施形態は、抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３３】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載のいずれかの方法を含み、該がんが、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がんおよび結腸直腸がんから選択される。いくつかの実施形態は、本明細書に記載のいずれかの方法であり、該がんが、非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載のいずれかの方法を含み、該がんが該がんが、甲状腺乳頭がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載のいずれかの方法を含み、該がんが、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載のいずれかの方法を含み、該がんが該がんが、膵臓がんである。いくつかの実施形態は、本明細書に記載のいずれかの方法を含み、該がんが該がんが、結腸直腸がんである。
【０１３４】
別途指示のない限り、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩への本明細書における全ての言及は、その多形、立体異性体、および同位体標識体を含む、その塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体への言及を含む。
【０１３５】
本明細書に開示される化合物は、例えば、本明細書に提供される式のうちの１つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩などの薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩（複数可）」という語句は、別途指示のない限り、本明細書に開示される式の化合物に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を含む。
【０１３６】
例えば、本質的に塩基性である本明細書に開示される化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、哺乳動物への投与のために薬学的に許容されなければならないが、実際には、最初に反応混合物から本明細書に開示される化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、後者を遊離塩基に変換し、続いて薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することが多くの場合望ましい。本明細書に開示される塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を、実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸で処理することによって調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩はまた、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸を添加することによって沈殿させることもできる。
【０１３７】
非毒性の酸付加塩を形成するそれらの塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホネートおよびパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩が挙げられる。
【０１３８】
塩の例としては、限定はされないが、アセテート、アクリレート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート（例えば、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、およびメトキシベンゾエート）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジソ酸塩、エストレート、エシレート、エチルスクシネート、ギ酸エステル、フマル酸エステル、グルセレート、グルコン酸塩、グルタメート、グリコラート、グリコリルアルサニレート、ヘプタン酸、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロネート、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、リン酸一水素塩、ムセート、ナプシレート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホネート、プロピオネート、プロピオレート、ピロリン酸、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、スベレート、スクシネート、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクルート、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩が挙げられる。
【０１３９】
好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸由来の有機塩、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミン、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩が挙げられる。
【０１４０】
アミノ基などの塩基性部分を含む本明細書に開示される化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。
【０１４１】
本質的に酸性である本明細書に開示される化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンを用いて塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は全て、従来の技術によって調製される。本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書における酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。これらの塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（一級、二級もしくは三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基で遊離酸を処理することによって調製されてもよい。これらの塩はまた、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって調製することもできる。あるいは、これらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで得られた溶液を、前と同じ方法で蒸発乾固することによって調製されてもよい。いずれの場合にも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
【０１４２】
本質的に酸性である本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用されてもよい化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容されるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩もまた形成され得る。
【０１４４】
適切な塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照のこと。
【０１４５】
本明細書に開示される化合物の塩は、当業者に既知の方法に従って調製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、化合物および所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集されてもよいし、溶媒の蒸発によって回収されてもよい。塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であってもよい。
【０１４６】
塩基性官能基を有する遊離塩基形態の本明細書に開示される化合物は、化学量論的過剰量の適切な酸で処理することによって酸付加塩に変換され得ることは当業者には理解されるであろう。本明細書に開示される化合物の酸付加塩は、化学量論的に過剰量の適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いて、典型的には水性溶媒の存在下、約０℃〜１００℃の温度で処理することにより、対応する遊離塩基に再変換され得る。遊離塩基形態は、有機溶媒での抽出などの従来の手段によって単離され得る。さらに、本明細書に開示される化合物の酸付加塩は、塩の異なる溶解度、酸の揮発性または酸性度を利用することによって、または適切に充填されたイオン交換樹脂で処理することによって交換され得る。例えば、交換は、本明細書に開示される化合物の塩と出発塩の酸成分よりもわずかに化学量論的に過剰なｐＫの低い酸との反応によって影響され得る。この変換は、典型的には、約０℃〜操作のための媒体として使用される溶媒の沸点の温度で行われる。塩基付加塩を用いて、典型的には遊離塩基形態の介在によって、同様の交換が可能である。
【０１４７】
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩は、以下の方法のうちの１つ以上によって調製されてもよい：（ｉ）本明細書に開示される化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる；（ｉｉ）本明細書に開示される化合物の適切な前駆体から酸または塩基の不安定性保護基を除去することによる、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる；または（ｉｉｉ）本明細書に開示される化合物の１つの塩を、適切な酸または塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別のものに変換することによる。
【０１４８】
３つの反応は全て、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿させ、濾過により収集されてもよいし、溶媒の蒸発によって回収されてもよい。得られた塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であってもよい。
【０１４９】
本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水がしっかりと結合すると、複合体は湿度に依存しない明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水がチャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように弱く結合する場合、水／溶媒含量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合には、非化学量論が標準となるであろう。「溶媒和物」という用語は、本明細書に開示される化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えばエタノールと、を含む、分子複合体を説明するために本明細書で使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に使用される。本明細書に開示される実施形態による薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体で置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）水和物および溶媒和物を含む。
【０１５０】
また、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論または非化学量論量で存在する包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も本明細書に開示される範囲内に含まれる。また、化学量論量または非化学量論量であり得る２つ以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化されていてもよい。そのような複合体の総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７５，６４（８）：１２６９−１２８８に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
以下、本明細書に開示される化合物への全ての言及は、その塩、溶媒和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【０１５２】
本明細書に開示される化合物は、以降に定義される、その全ての多形および結晶晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された本明細書に開示される化合物を含む。
【０１５３】
本明細書に開示される化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本明細書に開示される化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線、くさび形実線、またはくさび形破線を使用して表記してもよい。不斉炭素原子への結合を表記するための実線の使用は、その炭素原子で考えられる全ての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すものである。不斉炭素原子への結合を表記するためのくさび形実線またはくさび形破線の使用は、示した立体異性体のみが含まれることを意味することを示すものとする。本明細書に開示される化合物が、１個を超える不斉炭素原子を含有し得ることもある。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、考えられる全ての立体異性体が含まれることを意味することを示すものである。例えば、特に明記しない限り、本明細書に開示される化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはそのラセミ体および混合物として存在し得るものとする。本明細書に開示される１つ以上の化合物中の１つ以上の不斉炭素原子への結合を表記するための実線の使用、および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を表記するためのくさび形実線またはくさび形破線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すものとする。
【０１５４】
１つ以上の不斉炭素原子を含有する本明細書に開示される化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの２つ以上の立体異性体として存在し得る。本明細書における式の化合物の立体異性体は、１種を超える異性を呈する化合物を含む本明細書に開示される化合物の、シスおよびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにこれらの混合物（例えば、ラセミ体およびジアステレオマー対など）を含み得る。例えば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、または例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンなどのラセミ体の塩などの、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩もまた含まれる。
【０１５５】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を等モル量で含む２つの形態の結晶が生成される、ラセミ混合物または集合体である。
【０１５６】
本明細書に開示される化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態ならびに幾何異性体およびこれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本明細書に開示される化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体を記載することができるが、本明細書に開示される化合物は、提供される式の化合物の全ての互変異性体を包含することを意味する。
【０１５７】
さらに、本明細書に開示される化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子中の単結合周囲での回転が妨げられた際、または大きく減速された際に、分子の他の部分との立体相互作用の結果として出現し、単結合の両端における置換基が非対称である、配座立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするのに十分遅い。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つ以上の結合の自由回転に対する立体障害によって判断され得る。
【０１５８】
本明細書に開示される１つ以上の化合物が、アルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【０１５９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０１６０】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、例えばアルコールと、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離されてもよく、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換してもよい。
【０１６１】
本明細書に開示されるキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮して、濃縮された混合物を得る。
【０１６２】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離されてもよく、例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたく、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、「鏡像異性的に純粋な」という用語は、単一の鏡像異性体として存在し、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の観点から記載される１つ以上の化合物を記載するものである。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、該鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、さらにより好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、さらにより好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、本明細書で使用される場合、「ジアステレオマー的に純粋な」は、ジアステレオマーとして存在し、ジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）の観点から記載される１つ以上の化合物を記載するものである。好ましくは、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、該ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、さらにより好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、さらにより好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【０１６４】
別の実施形態では、１つ以上の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、提供された式の１つに列挙されているものと同一である、同位体標識化合物が含まれる。
【０１６５】
本明細書に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または本明細書に記載されているものと類似のプロセスによって、他の場合には使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【０１６６】
本明細書に開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどであるが、これらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。本明細書に開示される特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、これらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、例えば、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減などをもたらし得、したがっていくつかの状況において好ましい場合がある。本明細書に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の手順を行うことによって調製されてもよい。本開示による薬学的に許容可能な溶媒和物は、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよい溶媒和物を含む。
【０１６７】
薬学的用途を意図した本明細書に開示される化合物は、結晶性もしくは非晶質生成物、またはこれらの混合物として投与されてもよい。これらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得られてもよい。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥を使用してもよい。
【０１６８】
いくつかの実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。別の実施形態では、異常な細胞増殖が、がん性または非がん性である、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖はがん性である。別の実施形態では、異常な細胞増殖は非がん性である。
【０１６９】
いくつかの実施形態は、薬剤として使用するための、本明細書に記載のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態は、異常な細胞増殖を治療するための薬剤を製造するための、上記のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１７０】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物（例えば、薬学的組成物）に関する。別の実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と、任意で少なくとも１つの追加の薬剤または医薬品と、を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤または医薬品は、以下に記載される抗がん剤である。
【０１７１】
薬学的に許容可能な担体は、従来の薬学的担体または賦形剤を含んでもよい。適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与のために、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に使用してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤が、錠剤化の目的にしばしば有用である。同様の種類の固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルに使用されてもよい。したがって、材料の非限定的な例としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシル剤が、経口投与に望まれる場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、色素または染料、および所望であれば、乳化剤または懸濁剤と組み合わされてもよい。
【０１７２】
薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、懸濁溶液のような経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンのような非経口注射に適した形態、軟膏もしくはクリームのような局所投与に適した形態、または坐剤のような直腸投与に適した形態であってもよい。
【０１７３】
例示的な非経口投与形態としては、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液などの滅菌水溶液に溶解した活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような剤形は、所望であれば、適切に緩衝されていてもよい。
【０１７４】
薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、組成物は、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１７６】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当業者に適切であると認識されている任意の医薬品形態で、以下に記載されるような薬学的組成物に製剤化されてもよい。本明細書に開示される薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、および不活性な薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。
【０１７７】
Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、もしくはｃ−Ｍｅｔ、もしくはこれらの組み合わせが介在する疾患もしくは状態を、治療または予防するために、本明細書に開示される薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、例えば、希釈剤、賦形剤、および活性化合物の最終的な薬学的製剤への処理を容易にする補助剤から選択され得る１つ以上の薬学的に適切な担体と、を混合することによって調製される適切な製剤で投与される。
【０１７８】
使用される薬学的な担体は、固体または液体のいずれであってもよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、例えば、単独もしくはワックスを伴うモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどの当該技術分野で知られている遅延型または徐放型物質を含んでいてもよい。所望の製剤特性を達成するために、さらなる添加剤または賦形剤を添加してもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなどの生物学的利用能増強剤、または例えば、ＣＭＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの処方剤を添加してもよい。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、有効成分を光、湿気、および酸化から保護する半固形ビヒクルであり、例えば、カプセル製剤を調製する場合に添加されてもよい。
【０１７９】
固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤化されてもよく、粉末もしくはペレット状で硬ゼラチンカプセル内に入れられてもよく、またはトローチもしくはロゼンジに成形されてもよい。固体担体の量は変化し得るが、通常は、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル内の滅菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性懸濁液の形態であってもよい。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル製剤の形態であってもよい。本発明の組成物は、例えば、非経口投与または経口投与などの投与様式に適した単位剤形で調製される。
【０１８０】
安定した水溶性の剤形を得るために、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの、有機酸または無機酸の水溶液に溶解されてもよい。可溶性の塩の形態が利用できない場合、化合物または塩は、適切な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解されてもよい。適切な共溶媒の例としては、総量の０〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。例示的な実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。また、組成物は、例えば、水または等張生理食塩水または等張ブドウ糖溶液などの適切な水性ビヒクルに溶解した、有効成分の塩形態の溶液の形態であってもよい。
【０１８１】
適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。注射については、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の薬物は、水溶液、好ましくは例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中に製剤化されてもよい。経粘膜投与については、浸透されるバリアに対して適切な浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に、当技術分野において知られている。
【０１８２】
経口投与については、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物と、当該技術分野において既知の薬学的に許容可能な担体と、を混合させることによって製剤化されてもよい。そのような担体は、治療される対象による経口摂取のために、本明細書に開示される化合物を、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。経口使用のための薬学的製剤は、固体賦形剤を使用して有効成分（薬剤）を混合し、得られた混合物を任意で粉砕し、所望であれば、錠剤または糖衣錠コアを得るために適切な補助剤を添加した後に、顆粒混合物を処理することで得ることができる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；および例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられる。所望であれば、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、または例えばアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０１８３】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、それらはアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒、または溶媒混合物を任意で含有してもよい。識別のため、または活性物質の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素を、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加してもよい。
【０１８４】
経口で使用することができる薬学的製剤は、ゼラチンから作製される押し込み型のカプセル、ならびにゼラチン、および例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製される軟密封型カプセルを含む。押し込み型のカプセルは、有効成分を、例えばラクトースなどの充填剤、例えばデンプンなどの結合剤、および／または例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意で安定剤と混合して含有してもよい。軟カプセルにおいて、有効成分は、例えば脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されていてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。口腔内投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
【０１８５】
鼻内投与または吸入については、本開示による使用のための化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な推進剤を使用した、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー放出の形態で簡便に送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって判断されてもよい。吸入器または吹入れ器などにおける使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および例えばラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。
【０１８６】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、ボーラス注射または持続点滴などの注射による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤と共に、単位剤形、例えば、アンプル中にあってもよいし、複数回投与用容器中にあってもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態であってもよく、例えば懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの処方剤を含有してもよい。
【０１８７】
非経口投与用の薬学的製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製されてもよい。適切な脂溶性溶媒またはビヒクルとしては、例えばごま油などの脂肪油、または例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含有してもよい。また、懸濁液は、適切な安定剤、または高濃縮溶液の調製が行えるように化合物の可溶度を上昇させる物質を任意で含有してもよい。
【０１８８】
あるいは、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、使用の前に、例えば、発熱物質のない滅菌水などの適切なビヒクルを用いて構成される粉末形態であってもよい。
【０１８９】
上記の製剤に加えて、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、デポ製剤として製剤化されてもよい。そのような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、適切なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂と共に製剤化されてもよく、または例えば、難溶性の塩などの難溶性誘導体として製剤化されてもよい。疎水性化合物に対する薬学的担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで規定量にする。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％のデキストロース水溶液を用いて１：１に希釈されたＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、それ自体、全身投与時の毒性は低い。共溶媒系の割合は、その可溶性および毒性の特徴を損ねずに適切に変えてもよい。さらに、共溶媒の構成要素の内容を変えてもよい。例えば、他の低毒性、非極性の界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えてもよく、他の生体適合性ポリマーを、例えばポリビニルピロリドンなどのポリエチレングリコールに置き換えてもよく、他の糖類または多糖をデキストロースと置き換えてもよい。
【０１９０】
あるいは、疎水性薬学的化合物に対して、他の送達系を使用してもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性の薬物に対する送達ビヒクルまたは担体の周知例である。また、例えば、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を使用してもよいが、通常、ＤＭＳＯは毒性があるために毒性が高くなるという代償を払うことになる。さらに、化合物は、例えば、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使用して送達されてもよい。様々な徐放性材料が確立されており、当業者に知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に基づき、数週〜１００日を超える間、化合物を放出し得る。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に基づき、タンパク質安定化のための追加の戦略を使用してもよい。
【０１９１】
また、本明細書に開示される薬学的組成物は、適切な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、可溶性が低い薬物の生物学的利用能を著しく改善し得る。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。さらに、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用してもよい。
【０１９２】
さらに、本明細書に開示される薬学的組成物は、皮膚上への直接的な薬物の送達のために、皮膚パッチに組み込まれてもよい。
【０１９３】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の実際の投与量は、使用される特定の薬物、製剤化される特定の組成、投与の様式、ならびに特定の部位、宿主、および治療される疾患によって変動することが認識されるであろう。所与の化合物に対する実験データを考慮し、従来の投与量決定の試験を使用した当業者は、所与の一連の状態に対する最適な投与量を確認することができる。経口投与について、一般に使用される例示的な１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、適切な間隔で治療過程が繰り返される。
【０１９４】
この量は、限定はされないが、本明細書に開示される生物活性組成物および製剤の特徴（その活性、薬物動態、薬力学、および生物学的利用能を含む）、治療される対象の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類および段階、一般的な体調、所与の投与量に対する応答性、および薬物の種類を含む）または細胞、薬学的に許容可能な担体ｍｇ／ｋｇまたは製剤中の担体の性質、ならびに投与経路、を含む、様々な要因に依存して変動するであろう。さらに、有効量または治療有効量は、本明細書に開示される１つ以上の生物活性組成物および製剤を単独で投与するか、他の薬物（複数可）、他の療法／複数の療法、または他の治療方法（複数可）もしくは様式／複数の様式と組み合わせて投与するのかどうかに依存して変動し得る。臨床および薬理学分野の当業者は、日常的な実験を通して、すなわち本明細書に開示される１つ以上の生物活性組成物および製剤の投与に対する細胞または対象の反応をモニターし、それに従って投与量を調節することによって、有効量または治療有効量を判断することができるであろう。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用量は、上記の要因に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってもよい。他の選択肢では、投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇまでの範囲であってもよい。本明細書に開示されるいくつかの選択肢による、例えば、様々な毛髪状態の治療などの局所適用の場合、適切な投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇまでの範囲であってもよい。この点に関するさらなるガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＵＳＩＰ），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５に見られ得る。
【０１９６】
別の実施形態では、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的に許容される製剤が提供される。さらに、本明細書に開示される薬学的に許容可能な製剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含有してもよい。
【０１９７】
別の実施形態では、約０．５ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の量で、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容可能な製剤が提供される。
【０１９８】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、異常な細胞増殖に罹患している、例えばヒトなどの哺乳動物に対して、単独か、または薬学的に許容可能な製剤の一部のいずれかで、１日に１回、１日に２回、１日に３回、もしくは１日に４回、またはさらに高頻度で投与されてもよい。
【０１９９】
当業者には、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関して、そのような治療を必要とする哺乳動物に、１日に投与される特定の薬学的製剤、投与量、および投与回数は全て、当業者の知識の範囲内の選択であり、過度の実験を行うことなく判断できることが理解されるであろう。
【０２００】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与は、作用部位に化合物を送達することができる任意の方法によって行われてもよい。これらの方法としては、経口経路、十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与が挙げられる。
【０２０１】
投与レジメンは、最適な所望される応答を得るために調節されてもよい。例えば、１回のボーラス投与が行われてもよく、数回に分けられた用量が継時的に投与されてもよく、または、用量は、治療状況の緊急要件によって示されるようにそれに比例して減少または増加させてもよい。投与の容易さ、および投与量の均一性から、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に有益である。本明細書で使用される場合、単位剤形とは、治療される哺乳動物対象の１回投与量として適している物理的に別個の単位を指しており、各単位は、必要とされる薬学的担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する。本明細書に開示される単位剤形の仕様は、（ａ）化学療法剤の固有の特性、および得られる特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）個体における過敏性に対する処置のために、活性化合物の配合に対する、当分野における固有の制限により影響を受け、および直接依存する。
【０２０２】
したがって、当業者は、本明細書で提供される開示に基づき、用量および投与レジメンが、当該治療分野において周知の方法に従って、調節されることを認識するであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、対象に検出可能な治療効果をもたらす有効量もまた判断され得、対象に検出可能な治療効果をもたらすための各薬物の投与に対する時間的要件も同様に判断され得る。したがって、特定の用量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本開示の方法を実施する際に対象に提供され得る用量および投与レジメンを決して限定するものではない。
【０２０３】
投与量の値は、緩和される状態の種類および重症度により変動し得、単回投与または複数回投与を含み得ることを認識されたい。さらに、任意の特定の対象に対して、個々の必要性、および組成物の投与を管理または監督する人の専門的な判断に従って、特定の投与レジメンを経時的に調節しなければならないこと、および本明細書に記載の投与量範囲は単なる例示であり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことを理解されたい。例えば、用量は、薬物動態パラメータまたは薬力学パラメータに基づいて調節されてもよく、これらは、例えば、毒性作用および／または実験室値などの臨床効果を含み得る。本明細書に開示される実施形態は、当業者により判断される対象内用量漸増を包含することを意図している。化学療法剤の投与のための適切な投与量およびレジメンの判断は、関連技術分野において周知であり、本明細書に開示された教示を一度提供された当業者によって包含されると理解されるであろう。
【０２０４】
本明細書で提供される化合物、組成物、組み合わせおよび方法は、限定はされないが、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織などの循環系のがん；例えば、鼻腔、中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺などの気道のがん、例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫など；例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）などの胃腸管系のがん；例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）などの泌尿生殖路のがん；例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍およびグルカゴノーマなど）などの肝臓のがん；例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍などの骨のがん；例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）などの神経系のがん；例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位などの生殖系のがん；例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］などの血液系のがん；例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口の部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位などの口腔のがん；例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイドなどの皮膚のがん；副腎：神経芽細胞腫；結合組織および軟部組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物、を含むがんの治療に有用である。
【０２０５】
より具体的には、本明細書に開示される化合物および組み合わせに関連して本明細書で使用される場合のがんの例としては、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門がん、胃がん、乳がん、腎臓がんもしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、または前述のがんのうちの１つ以上の組み合わせから選択されるがんが挙げられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物および組み合わせは、スピッツ黒色腫、神経周囲浸潤、肺大細胞神経内分泌癌、子宮癌、若年性乳がん、鼻咽頭癌、腺様嚢胞がん、甲状腺髄様がん、唾液腺癌、先天性乳児性線維肉腫、中胚葉性腎腫、食道がん（扁平上皮癌）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、甲状腺乳頭がん、乳腺類似体分泌癌を含むがんの治療に有用である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物および組み合わせは、１つ以上の以下に記載される追加の抗がん剤と組み合わせて使用されてもよい。併用療法が使用される場合、１つ以上の追加の抗がん剤は、本明細書に開示される化合物と連続的または同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書に開示される化合物を投与する前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書に開示される化合物を投与した後に、哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
【０２０８】
また、いくつかの実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物および多形を含む、ある量の該化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つのＰＤ−１阻害剤もしくは抗ＰＤ−Ｌ１剤またはこれらの組み合わせと組み合わせて、かつ抗血管新生剤およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１〜３つ）の抗がん剤ならびに薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための薬学的組成物に関し、ここで、活性物質および併用抗がん剤の量は、全体として見たときに、該異常な細胞増殖を治療するのに治療上有効である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本明細書に記載の薬学的組成物と共に使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を発生させるのを止める物質）である。抗血管新生剤の例としては、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣベータ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤が挙げられる。好ましい抗血管新生剤としては、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（ＡＧ  １３７３６）、ＳＵ  １４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ  １３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２１０】
追加の抗血管新生剤としては、バタラニブ（ＣＧＰ  ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ペガプタニブオクタソジウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ  １４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（登録商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（ＡＶＥ  ０００５）、ＣＥＰ  ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ  ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ  ５７−９３５２）、およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２１１】
他の抗血管新生剤としては、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（登録商標））およびＵＣＮ０１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）が挙げられる。
【０２１２】
本明細書に開示される化合物および組み合わせと共に使用することができる抗血管新生剤の他の例としては、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（登録商標））、デラコキシブ（ＳＣ  ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（登録商標））、ＩＰ  ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））が挙げられる。
【０２１３】
他の抗血管新生剤としては、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（登録商標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））が挙げられる。
【０２１４】
他の抗血管新生剤としては、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ａｐｒａｔａｓｔａｔ）（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。
【０２１５】
他の抗血管新生剤としては、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（登録商標））、プレチデプシン（Ａｐｌｉｄｉｎｅ（登録商標））、シレンギチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））、Ｐａｎｚｅｍ（登録商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ（ＢＭＳ  ２７５２９１）、ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、Ｕｋｒａｉｎ（登録商標）（ＮＳＣ  ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）（ＭＥＤＩ  ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））が挙げられる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞増殖、分化、および生存の基本プロセスを支配する調節分子が細胞内で伝達する手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤としては、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が挙げられる。シグナル伝達阻害剤としては、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤が挙げられる。より具体的には、シグナル伝達阻害剤としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴｒｋＡ阻害剤、ＴｒｋＢ阻害剤、ＴｒｋＣ阻害剤、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ  ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、およびいわゆる多標的キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２１７】
好ましいシグナル伝達阻害剤としては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２１８】
本明細書に開示される１つ以上の化合物および本明細書に記載の薬学的組成物と共に使用してもよいシグナル伝達阻害剤のさらなる例としては、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファニブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標））、ペリトレキソール（ＡＧ  ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ  ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、パゾパニブ（ＳＢ  ７８６０３４）、ＡＬＴ  １１０（Ａｌｔｅｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ  ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（登録商標）（ＴＰ  ３８）が挙げられる。
【０２１９】
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ  １０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ  ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（登録商標））、ＢＭＳ  ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（登録商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ  １）、ムブチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ  ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））が挙げられる。
【０２２０】
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＡＲＲＹ  １４２８８６（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ＡＰ  ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ  ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。
【０２２１】
さらに、他のシグナル伝達阻害剤としては、ＸＬ  ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅ  Ｉｍｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０２２２】
他のシグナル伝達阻害剤としては、ＡＢＴ  ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ  ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ  １４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ  ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ  ２００）、ＢＩＯ  １１２（Ｏｎｅ  Ｂｉｏ）、ＢＭＳ  ３８７０３２がある。（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ  ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ  ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＸＤＸ−１０５（Ｉｇｎｙｔａ）、ＬＯＸＯ−１０１（Ｌｏｘｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、クリゾチニブ、およびセリチニブが挙げられる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、典型的な抗新生物剤と一緒に使用される。典型的な抗新生物剤としては、ホルモン調節剤、例えば、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオミクス、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、微小チューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（ＶＴＡ）、およびスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と任意での１つ以上の他の物質との併用療法において使用される典型的な抗新生物剤の例としては、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロートアセテート（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ；例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスフェニフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テシミリフェン、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、選択的エストロゲンレセプターダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ；フルベストラントなど）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオセテロン、デュタステリド、エプテリテリド、フィナステリド、セレノア・レペンズ、ＰＨＬ  ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される典型的な抗新生物剤の他の例としては、スベロラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ，Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチルブチレートおよびＰＸＤ−１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギメラカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ラルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アネマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラールビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキサゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルテレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、白金配位アルキル化化合物、例えば、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エププラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（例えば、メトトレキセートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレキセート））、プリンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、およびラルチトレキセド）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、およびテガフール、ギムスタットおよびオルトスタットのＴＳ−１配合物を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、リン酸ステアレート、徐放性およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、およびエチニルシチジン）、およびその他の代謝拮抗剤、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキシド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキセート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＰＩ  １８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）ならびにこれらの組み合わせと一緒に使用される。
【０２２７】
本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と任意での１つ以上の他の物質との併用療法において使用される典型的な抗新生物細胞毒性剤の他の例としては、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ＤＨＡ／パクリタキセル複合体を含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（エロキサチン）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（エロキサチン）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ、アリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペガススパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（登録商標）−放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ−細胞毒性の有効性を高める）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（登録商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（登録商標））、Ｃｏｔａｒａ（登録商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（登録商標））、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と任意での１つ以上の他の物質との併用療法において使用される典型的な抗新生物剤のさらなる例としては、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に応答してＴＮＦアルファを発現する１つ以上の化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロバスタチン、ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブ、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける乳がんを治療するための方法であって、ある量の本明細書に開示される１つ以上の化合物または組み合わせを、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾールおよびアナストロゾールからなる群から選択される、１つ以上（好ましくは１〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、該ヒトに投与することを含む、方法に関する。
【０２３０】
いくつかの実施形態は、ある量の本明細書に開示される１つ以上の化合物または組み合わせを、１つ以上（好ましくは１〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することによって、そのような治療を必要とする、例えばヒトなどの哺乳動物における結腸直腸がんを治療する方法を提供する。特定の抗がん剤の例としては、例えば、ＦＯＬＦＯＸ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組み合わせなどの、補助化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。特定の抗がん剤のさらなる例としては、例えば、ＦＯＬＦＯＸまたはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸ、５−ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）の組み合わせであるＦＯＬＦＩＲＩなどの、転移性疾患のための化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。さらなる例としては、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン、Ａｐｌｉｄｉｎ）、Ａｒｏｐｌａｔｉｎ、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、バチルス・カルメット・ゲラン（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブ・メルタンシン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、Ｃｏｔａｒａ、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、フラボピリドール、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＩＳＩＳ  ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（Ａｂｒｅｇｒｉｎ）、マイトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ、Ｇ３１３９）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＯＮＹＸ  ０１５（ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＶ−１２、レスベラトロール、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ−１４��１３、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、テムシロリムス（ＣＣＩ  ７７９）、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トラベクテイン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）、バタリナブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＸ−ＵＫ１、およびＺＹＣ３００が挙げられ、ここで、併用抗がん剤の量と共に、活性物質の量は、結腸直腸がんの治療に有効である。
【０２３１】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける腎細胞癌を治療するための方法であって、ある量の本明細書に開示される１つ以上の化合物または組み合わせを、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、サリドマイド、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ＬａｐａｔｉｎｉｂおよびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される、１つ以上（好ましくは１〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、該ヒトに投与することを含む、方法を提供し、ここで、併用抗がん剤の量と共に、活性物質の量は、腎細胞癌の治療に有効である。
【０２３２】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける黒色腫を治療するための方法であって、ある量の本明細書に開示される１つ以上の化合物または組み合わせを、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても知られている）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サリドマイド、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、Ｉｒｅｓｓａ、ＬａｐａｔｉｎｉｂおよびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される、１つ以上（好ましくは１〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、該ヒトに投与することを含む、方法を提供し、ここで、併用抗がん剤の量と共に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、黒色腫の治療に有効である。
【０２３３】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける肺がんを治療するための方法であって、ある量の本明細書に開示される１つ以上の化合物または組み合わせを、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、プレメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、およびＰａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）からなる群から選択される、１つ以上（好ましくは１〜３つ）の抗がん剤と組み合わせて、該ヒトに投与することを含む、方法を提供し、ここで、併用抗がん剤の量と共に、活性物質の量は、肺がんの治療に有効である。
【０２３４】
当業者には理解されるように、記載された説明を提供することなどの任意の全ての目的のために、本明細書に開示された全ての範囲はまた、任意の全ての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。列挙されたいずれの範囲も、十分に記述されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で説明する各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に分解することができる。当業者には理解されるように、「〜まで（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「より小さい（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」などの全ての言語は、列挙された数字を含み、上述したように、その後、部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各々の個々の部材を含む。したがって、例えば、１〜３個のものを有する群は、１個、２個または３個のものを有する群を指す。同様に、１〜５個のものを有する群は、１、２、３、４、または５個のものなどを有する群を指す。
【０２３５】
見出し、例えば、（ａ）、（ｂ）、（ｉ）などは、単に、明細書および請求項を容易に読むために提示されている。明細書または請求項における見出しの使用は、ステップまたは要素がアルファベット順もしくは数字順またはそれらが提示される順番で実行されることを必要としない。
【０２３６】
以下は、いくつかの実施形態の例を含むことを意図しており、例示的であり、限定的ではないことを意図している。
【実施例】
【０２３７】
以下の略語および定義は、以下の実施例において使用され得、以下の意味を有することを意図している：「ＢＬＩ」は、生物発光画像形成を意味し、「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味し、「ＩＰ」は、腹腔内への物質の注射を意味し、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝生理食塩水を意味し、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールを意味し、「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味し、「ＰＯ」は、経口または経口投与を意味する。
【０２３８】
実施例１：
Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドを５０％のＰＥＧ４００、５０％のオレイン酸のビヒクル中に製剤化した。高用量レベル用の投薬調製物は、化合物を約５０〜６０℃で２時間撹拌しながら完全なビヒクルに添加することによって調製して、ｐＨ値４．８の淡黄色溶液を形成した。より低い投与量レベルは、５０％のＰＥＧ４００、５％のオレイン酸で３ｍｇ／ｍＬのストック溶液を直接希釈することによって調製した。投与溶液を毎週新たに調製し、周囲温度で保存し、処理の間は光から保護した。
【０２３９】
抗ＣＴＬＡ−４、クローン９Ｄ９抗体（６．２５ｍｇ／ｍＬ）は、透明で無色のストック溶液としてＢｉｏＸｃｅｌｌ（ロット番号５６３２−４／１０１５、カタログ番号ＢＥ０１６４）から得、４℃で保存し、光から保護した。投与溶液は、７．９ｍＬのＰＢＳで１．５ｍＬのストック溶液を希釈することによって調製して、ｐＨ値６．９を有する１ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与製剤を毎週新たに調製し、４℃で保存し、処置の間は光から保護した。
【０２４０】
Ｄ−ルシフェリンは、白色粉末としてＰｒｏｍｅｇａ（ロット番号００００１７４１９５）から得、露光量を最小限にするために蓋をした箱の中で−８０℃で保存した。食塩水をＤ−ルシフェリン粉末に添加して、透明な黄色溶液を生成した。１５ｍｇ／ｍＬの溶液をインビボイメージング用に調製し、３００μｇ／ｍＬの溶液をエキソビボイメージング画像用に調製した。Ｄ−ルシフェリンは、各生物発光イメージングセッションの直前に調製し、使用中は湿った氷上で光から保護した。
【０２４１】
動物および畜産
雌Ｅｎｖｉｇｏ  Ｂａｌｂ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＨｓｄ）を、この研究に使用した。それらは、実験の１日目には６〜７週齢であった。動物に、照射Ｈａｒｌａｎ  ２９１８．１５齧歯類食餌および水を自由に摂取させた。動物は、１時間当たり１００回の完全な空気交換で、Ｈ．Ｅ．Ｐ．Ａで濾過された空気を気泡環境に提供するＢｉｏｂｏｂｌｅ（登録商標）クリーンルーム内のＢｅｄ−Ｏ’Ｃｏｂｓ（商標）床敷を用いて静的ケージに収容した。全ての処置、イメージング、体重測定、および腫瘍測定は、気泡環境で行われた。この環境は、７０°±２°Ｆの温度範囲および３０〜７０％の湿度範囲に制御した。
【０２４２】
細胞調製
４Ｔ１−Ｌｕｃ２−１Ａ４細胞は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから得た。それらを、１％の１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％の１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、２．５ｇ／Ｌのグルコース溶液で修飾し、１０％の非熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％の１００×ペニシリン／ストレプトマイシン／Ｌ−グルタミン（ＰＳＧ）で補充したＲＰＭＩ  １６４０培地中で増殖させた。増殖環境は、５％のＣＯ２雰囲気のインキュベーター内で３７℃に維持した。増殖が完了したら、細胞（５代継代）を０．２５％のトリプシン−ＥＤＴＡ溶液を用いてトリプシン処理した。細胞分離後、トリプシンを完全増殖培地で希釈することにより不活性化し、細胞塊をピペッティングにより分離した。細胞を、８℃で８分間２００ｒｃｆで遠心分離し、懸濁液を吸引し、ペレットをピペッティングによって冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中に再懸濁した。均質細胞懸濁液のアリコートを、トリパンブルー溶液で希釈し、Ｌｕｎａ自動細胞計数器を用いて計数した。着床前細胞生存率は、９５％であった。細胞懸濁液を、８℃で８分間２００ｒｃｆで遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを冷５０％の無血清培地５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中に再懸濁して、１．０Ｅ＋０７トリパン排除細胞／ｍＬの最終濃度を得た。移植の間、細胞懸濁液を湿った氷上に維持した。移植後、残りの細胞のアリコートをトリパンブルー溶液で希釈し、移植後の細胞生存率（９５％）を判断するために計数した。
【０２４３】
試験動物に、２７ゲージ針および１ｍＬ注射器を使用して、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中の５０μＬの無血清培地中の５．０Ｅ＋０５細胞を、０日目に乳房脂肪パッド（ＭＦＰ＃４）に皮下移植した。
【０２４４】
処置
全てのマウスを、体重に基づいて研究群に分類した。これらのマウスを、全ての群の平均体重が研究集団の全体の平均の１０％以内になるように分配した。腫瘍が触知可能になる前の３日目に処置を開始した。全てのマウスに、０．２ｍＬ／２０ｇを投与した。
●群１：ビヒクル対照（５０％のＰＥＧ４００；５０％のオレイン酸）ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）
●群２：Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）
●群３：Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）
●群４：Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）
●群５：抗ＣＴＬＡ−４のクローン９Ｄ９抗体、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、３日毎の処置を２回して、３日休薬を２．５週間（３、６、１０、１３、１７日目）
●群６：抗ＣＴＬＡ−４のクローン９Ｄ９抗体、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、３日毎の処置を２回して、３日休薬を２．５週間（３、６、１０、１３、１７日目）、さらにＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）
【０２４５】
測定およびエンドポイント
エンドポイントの判断は、一般に、Ｓｃｈａｂｅｌ、Ｓｋｉｐｐｅｒ、Ｇｒｉｓｗｏｌｄ、Ｃｏｒｂｅｔｔ、Ｌｅｏｐｏｌｄ、Ｒｏｓｓ、およびｔｈｅ  ＮＣＩの群によって確立された一般原則を遵守して行われた。腫瘍測定は、３、５、７、１０、１２、１４、および１７日目に記録した。腫瘍量（ｍｍ３）を、単位密度を推定するための長楕円体の体積についての式：腫瘍量（ｍｍ３）＝（Ｌ×Ｗ２）／２によって、キャリパー測定から推定し、ここで、ＬおよびＷは、それぞれ腫瘍の直交する長さおよび幅の測定値（ｍｍ）である。明らかな苦痛または瀕死状態にあると見られるものと同様に、２０００ｍｍ３を超える腫瘍を有する動物は殺処分した。
【０２４６】
有効性を評価するために使用される主要なエンドポイントは、キャリパー測定による１４日目のＴ／Ｃおよび全身ＢＬＩによる１４日目のＴ／Ｃであった。Ｔ／Ｃの割合（％）は、処置群の腫瘍量の中央値を対照群の腫瘍量の中央値で割って１００をかけたものとして定義される。腫瘍の成長遅延は、１７日目に研究を中止する予定であるためエンドポイントとしては不適切であり、１．４日を超える成長遅延は不可能であった。
【０２４７】
インビボ生物発光イメージング（インビボＢＬＩ）
ＩＶＩＳ  ５０光学イメージングシステム（Ｘｅｎｏｇｅｎ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）を用いてインビボ生物発光イメージングを行った。１〜２％のイソフルランガス麻酔下で動物を一度に３つ画像化した。各マウスに、１５０ｍｇ／ｋｇのルシフェリンを腹腔内注射し、注射から９分後に仰臥位で画像化した。２つの全生物発光画像を集めた。最初に、原発腫瘍をＣＣＤチップのラージ／ミディアムビニングを用いて画像化し、次いで原発腫瘍を遮蔽し、ＣＣＤチップのラージビニングを用いて転移を画像化した。露光時間を調節し（２秒から４分）、画像中の各マウスで観察可能な腫瘍から少なくとも数百のカウントを得、ＣＣＤチップの飽和を避けた。
【０２４８】
原発腫瘍、腋窩リンパ節、および肺転移を、Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅ  ４．３．１（Ｘｅｎｏｇｅｎ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）ソフトウェアを用いて分析した。腫瘍量を推定するために、固定体積ＲＯＩを用いてシグナルを計算した。
【０２４９】
シグナル強度をそれぞれの固有の転移シグナルについて計算し、エクスポートし、群間分析を容易にするために、特注された視覚的基本スクリプトが各マウスについて見出された様々なシグナルを表にした。
【０２５０】
エクスビボ生物発光イメージング（エクスビボＢＬＩ）
動物を研究から除外したときに、動物に対してエクスビボ生物発光イメージングを行った（表３）。マウスを殺処分する１０分前に、マウスにＤ−ルシフェリン（ＩＰ）を注射した。肺を摘出し、２４ウェルブラックプレートの個々のウェル中のＤ−ルシフェリン（生理食塩水中３００μｇ／ｍＬ）に入れた。次いで、ラージ（高感度）ビニングを使用して、肺を２〜３分かけてイメージングした。必要に応じて、プレートを再画像化して、より弱い信号で潜在的に試料を検出するために、非常に明るい信号を発する試料を除去した。
【０２５１】
副作用の評価
全ての動物は、少なくとも１日１回臨床徴候について観察された。動物は、各処置日に体重測定した。個々の体重を、週３回記録した。
【０２５２】
２０％を超える処置関連の体重減少は、一般的に許容できないほど有毒と見なされる。この報告では、処置関連の体重減少（処置中および処置から２週間後）が２０％未満であり、致命的な腫瘍負荷がない可能性がある場合のこの期間中の死亡率は１０％以下であれば投与量レベルは許容される。
【０２５３】
死亡または殺処分の際に、全ての動物を剖検して、死因の可能性について一般的な評価を行い、恐らく臓器を毒性の標的とした。転移の有無も記録した。臨床徴候および剖検所見の注目すべき所見は、個人および集団の毒性所見を要約するように表に示されている。
【０２５４】
統計
データは、Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋの方法による事後分析と共に、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の適用によって分析した。データが正規性または等分散のどちらの検定にも合格しなかった場合は、ランクによるクラスカル−  ワリスＡＮＯＶＡをＴｕｋｅｙ／Ｄｕｎｎの方法による事後分析で行った。以下の統計的比較を行った。
（ｉ）１４日目の群間の腫瘍量（キャリパー）
（ｉｉ）１４日目の群間の原発腫瘍量（ＢＬＩ）
統計的有意性は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  １２．５ソフトウェアを用いて判断した。
【０２５５】
結果
群２：Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）での処置。
【０２５６】
キャリパー測定に基づいて、３０ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドで処置し、１４日目の５５％のＴ／Ｃ中央値を得た（ｐ＞０．０５）。１４日目の全身ＢＬＩデータの同様の分析により、１４日目のＴ／Ｃは５４％であった（ｐ＞０．０５）。成長の遅延は、研究の終了によって人工的に制限した。処置により、腫瘍のない生存者は生まれなかった。インビボイメージングに基づく腋窩リンパ節転移の発生率は、２１％（３／１４）であり、エクスビボ肺転移の発生率は、１００％であった。
【０２５７】
対照群との主観的な比較は、造血細胞サブセット平均パーセンテージにおける以下の顕著な変化を明らかにした。腫瘍分析：ＣＤ４５を発現した腫瘍由来細胞は、１４％増加した。全Ｔ細胞の割合として、ＣＤ４＋ＴサブセットおよびＴｒｅｇサブセットは、それぞれ、５４％および６９％減少した。Ｇ−ＭＤＳＣサブセットは１８％減少し、Ｍ２  ＭＡＣサブセットは７２％増加した。膵臓分析：ＰＤ−Ｌ１を発現したＣＤ４５＋細胞は、１４％増加した。エクスビボでの再刺激時にＩＦＮ−γを産生した腫瘍および脾臓から単離されたＮＫ細胞は、それぞれ、７５％および２２％増加した。
【０２５８】
３０ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドによる処置は、良好な耐容性を示し、処置に関連した死亡はなかった。処置は、体重増加と関連していた。マウス１および３は、１１日目から腫瘍が潰瘍化した。マウス５は、１３日目に柔らかい糞便および軽度の尿染色を有し、Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）サプリメントを群の全マウスのケージに添加した。１７日目の研究終了時の剖検所見では、全てのマウスは脾臓が肥大し、マウス２の肝臓は血色が悪かった。
【０２５９】
群３：Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）の処置。
【０２６０】
キャリパー測定に基づいて、１０ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドで処置し、１４日目の１００％のＴ／Ｃ中央値を得た（ｐ＞０．０５）。１４日目の全身ＢＬＩデータの同様の分析により、１４日目のＴ／Ｃは１３３％であった（ｐ＞０．０５）。成長の遅延は、研究の終了によって人工的に制限した。処置により、腫瘍のない生存者は０％であった。インビボイメージングに基づく腋窩リンパ節転移の発生率は、１４％（２／１４）であり、エクスビボ肺転移の発生率は、１００％であった。
【０２６１】
対照群との主観的な比較は、造血細胞サブセット平均パーセンテージにおける以下の顕著な変化を明らかにした。腫瘍分析：ＣＤ４５を発現した腫瘍由来細胞は、１８％増加した。ＰＤ−Ｌ１を発現するＣＤ４５＋細胞は、５％減少した。全Ｔ細胞の割合として、ＣＤ４＋ＴサブセットおよびＴｒｅｇサブセットは、それぞれ、５１％および６１％減少した。膵臓分析：ＰＤ−Ｌ１を発現したＣＤ４５＋細胞は、８％増加した。
【０２６２】
１０ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドによる処置は、良好な耐容性を示し、処置に関連した死亡はなかった。処置は、４．２％の平均体重減少と関連していた。体重減少は、研究終了時に最も高かった。マウス１、２、および３は、１１日目から腫瘍が潰瘍化した。マウス３は、１３日目にわずかに脱水症であり、Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）サプリメントをケージに添加した。１７日目の研究終了時の剖検所見では、全てのマウスは脾臓が肥大し、マウス４の肝臓は血色が悪かった。
【０２６３】
群４：Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、１ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）
【０２６４】
キャリパー測定に基づいて、１ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドで処置し、１４日目の１３１％のＴ／Ｃ中央値を得た（ｐ＞０．０５）。１４日目の全身ＢＬＩデータの同様の分析により、１４日目のＴ／Ｃは１３９％であった（ｐ＞０．０５）。成長の遅延は、研究の終了によって人工的に制限した。処置により、腫瘍のない生存者は０％であった。インビボイメージングに基づく腋窩リンパ節転移の発生率は、１４％（２／１４）であり、エクスビボ肺転移の発生率は、１００％であった。
【０２６５】
対照群との主観的な比較は、造血細胞サブセット平均パーセンテージにおける以下の顕著な変化を明らかにした。腫瘍分析：ＰＤ−Ｌ１を発現するＣＤ４５＋細胞は、１４％減少した。全ての他の細胞型のサブセット分布は、対照群と同様であった。
【０２６６】
１ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドによる処置は、良好な耐容性を示し、処置に関連した死亡はなかった。処置は、２．１％の平均体重減少と関連していた。体重減少は、研究終了時に最も高かった。マウス２、４、および７は、１１日目から腫瘍が潰瘍化した。１７日目の研究終了時の剖検所見では、全てのマウスは脾臓が肥大し、マウス５の腎臓は血色が悪かった。
【０２６７】
群５：抗ＣＴＬＡ−４のクローン９Ｄ９抗体、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、３日毎の処置を２回して３日休薬を２．５週間（３、６、１０、１３、１７日目）
【０２６８】
キャリパー測定に基づいて、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４のクローン９Ｄ９抗体で処置し、１４日目の６４％のＴ／Ｃ中央値を得た（ｐ＞０．０５）。１４日目の全身ＢＬＩデータの同様の分析により、１４日目のＴ／Ｃは１４％であった（ｐ＞０．０５）。成長の遅延は、研究の終了によって人工的に制限した。処置により、腫瘍のない生存者は０％であった。インビボイメージングに基づく腋窩リンパ節転移の発生率は、２９％（４／１４）であり、エクスビボ肺転移の発生率は、１００％であった。
【０２６９】
対照群との主観的な比較は、造血細胞サブセット平均パーセンテージにおける以下の顕著な変化を明らかにした。腫瘍分析：ＣＤ４５を発現した腫瘍由来細胞は、２０％増加した。全Ｔ細胞の割合として、ＣＤ４＋ＴサブセットおよびＴｒｅｇサブセットは、それぞれ、３５％および６１％減少した。Ｇ−ＭＤＳＣサブセットは２６％減少し、Ｍ−ＭＤＳＣサブセットは１０３％増加した。膵臓分析：Ｍ−ＭＤＳＣサブセットは２７％減少した。エクスビボでの再刺激時にＩＦＮ−γを産生した腫瘍から単離されたＮＫ細胞は、１００％増加した。
【０２７０】
１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４クローン９Ｄ９抗体による処置は、良好な耐容性を示し、処置に関連した死亡はなかった。処置は、体重増加と関連していた。マウス３、６、および７は、１１日目から腫瘍が潰瘍化した。１７日目の研究終了時の剖検所見では、全てのマウスは脾臓が肥大した。
【０２７１】
群６：抗ＣＴＬＡ−４クローン９Ｄ９抗体、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、３日毎の処置を２回して３日休薬を２．５週間（３、６、１０、１３、１７日目）、さらにＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミド、３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回１５日間（３〜１７日目）
【０２７２】
キャリパー測定に基づいて、３０ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドと組み合わせて、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４のクローン９Ｄ９抗体で処置し、１４日目の３８％のＴ／Ｃ中央値を得た（ｐ＞０．０５）。１４日目の全身ＢＬＩデータの同様の分析により、１４日目のＴ／Ｃは２２％であった（ｐ＞０．０５）。成長の遅延は、研究の終了によって人工的に制限した。処置により、腫瘍のない生存者は０％であった。インビボイメージングに基づく腋窩リンパ節転移の発生率は、３０％（３／１０）であり、エクスビボ肺転移の発生率は、１００％であった。
【０２７３】
対照群との主観的な比較は、造血細胞サブセット平均パーセンテージにおける以下の顕著な変化を明らかにした。腫瘍分析：ＣＤ４５を発現した腫瘍由来細胞は、１６％増加した。全Ｔ細胞の割合として、Ｔｒｅｇサブセットは、３８％減少した。Ｇ−ＭＤＳＣサブセットは１９％減少した。膵臓分析：ＰＤ−Ｌ１を発現したＣＤ４５＋細胞は、２４％増加した。エクスビボでの再刺激時にＩＦＮ−γを産生した腫瘍から単離されたＮＫ細胞は、１０５％増加し、Ｍ−ＭＤＳＣサブセットは、３１％減少した。
【０２７４】
３０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４クローン９Ｄ９抗体＋Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−５−ピリミジンカルボキサミドによる処置は、良好な耐容性を示し、処置に関連した死亡はなかった。処置は、体重増加と関連していた。マウス３、４、５、６、および７は、１１日目から腫瘍が潰瘍化した。マウス４および５は、１１日目のＢＬＩイメージング後に死亡し、剖検は両方のマウスが肥大した脾臓および血色の悪い肝臓を有し、肺が正常な色に見え、目に見えるメッツは見られず、死因は未確定であった。１６日目に、マウス１および２は、脱水状態であり、尾が出血していることがわかった。マウス１はまた、低活動性であった。Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）サプリメントをケージに添加した。１６日目に、マウス１および２は、低活動性であり、脱水状態であり、手触りの粗い毛であった。マウス１の尾は黒色で乾燥しており、マウス２の尾は赤色の乾燥パッチを有していた。尾の損傷の原因は不明であるが、このケージ内のマウス３には尾の損傷はなく、これはマウスの免疫反応によって高められた剃毛によるものである可能性がある。１７日目の研究終了時の剖検所見では、全てのマウスは脾臓が肥大し、マウス１および２も血色の悪い腎臓を有し、マウス２の肝臓は血色が悪かった。
【国際調査報告】
2019527231.tif 000003
2019527231.tif 000004