(57)【要約】  本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（バルリチニブなど）、またはそのエナンチオマー、またはこれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、がんの寛解の延長のための維持療法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2019519566.tif 000010
の化合物、そのエナンチオマー、またはこれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩を投与することを含む、がん維持療法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２】
2019519566.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が遊離塩基として提供される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記療法が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれより長く続けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記がんが上皮がんである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記がんが、肝臓がん、胆道がん、乳がん（非ＥＲ＋乳がんなど）、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、胆嚢がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎臓がん、および食道がんを含むものから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記がんが、胃がん、肝細胞癌、および胆管癌から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記がんが、ＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅したものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む組成物の各用量が、１００〜９００ｍｇの範囲内である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
各用量が、３００〜５００ｍｇの範囲内であり、例えば４００ｍｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物が経口投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬製剤が１日２回投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんの寛解期間が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記寛解が完全寛解である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記寛解が部分寛解である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者の余命が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者のクレアチニンレベル（特に、Ｇ３クレアチニンレベル）が、維持療法の期間中にモニターされる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物の用量が、例えば、１００〜３００ｍｇの範囲内で１日１回または２回投与されるように、治療期間中に減少される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記用量の減少が、クレアチニンレベルの増加（特に、Ｇｅクレアチニンレベルの増加）に応答したものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
がん維持療法において使用するための、式（Ｉ）：
【化３】
2019519566.tif 000012
の化合物、そのエナンチオマー、および薬学的に許容されるその塩、またはこれらのいずれか１つを含む組成物。
【請求項２１】
がん維持療法のための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）：
【化４】
2019519566.tif 000013
の化合物、そのエナンチオマー、および薬学的に許容されるその塩、またはこれらのいずれか１つを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、がんの寛解の延長のための維持療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療が難しい多くのがんがあり、療法が利用可能であるが、その療法に対してある特定の程度の耐性が存在する、または存在することになるようである。一次的な耐性、そしてまた二次的な耐性が起こることがあり、これは、患者が反応しているらしい療法がある時点でその有効性を失うことを意味する。
【０００３】
おもながん療法としては、外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、およびこれらの組合せが挙げられる。一次療法が完了し、がんが安定となったら、または寛解したら、患者に維持療法が与えられることがある。
【０００４】
維持療法の例としては、ＥＲ＋（エストロゲン受容体陽性の）乳がん患者のためのタモキシフェン（ノルバデックス）、およびタモキシフェンとベバシズマブとの組合せ療法が挙げられる（Roviello et al Cancer Biol Ther. 2015 Apr; 16(4): 493-497 - Five years of stable disease with maintenance therapy using bevacizumab and tamoxifen in a patient with metastatic breast cancer）。
【０００５】
タモキシフェンは、乳がんを有していたある特定の患者集団においてそのがん（caner）の再発のリスクを減少させ、がんの寛解期間を延長するために使用される。「The International Breast Cancer Intervention Study-Iは、乳がんを発症するリスクが高い女性において該疾患を予防するためにタモキシフェンを摂取することの長期的なリスクおよび利益を調査するために設計された。」この長期研究は、タモキシフェンが乳がんのリスクを２９％減少させることを示した。
【０００６】
研究者らは、特定種の乳がんのリスクに対するタモキシフェンの効果を調べた：
・タモキシフェンは、エストロゲン受容体陽性の乳がんのリスクを３５％減少させた。
・タモキシフェンは、エストロゲン受容体陰性の乳がんのリスクを減少させなかった。
研究者らはまた、タモキシフェンはホルモン補充療法を受けなかった女性にとってより大きな利益を与えたかどうかも調べた：
・タモキシフェンは、ホルモン補充療法を受けなかった女性において乳がんのリスクを３８％減少させた。
・タモキシフェンは、ホルモン補充療法を受けなかった女性においてエストロゲン受容体陽性の疾患のリスクを４５％減少させた。
【０００７】
したがって、タモキシフェンは特定の患者集団において有用であるが、その他のがん、その他の患者集団のために利用可能な、または単純にタモキシフェンの代替としての維持療法があることは有用であろう。
【０００８】
その他のがんおよびがん患者集団において効果的な維持療法がなおも必要とされている。本発明者らは、バルリチニブががん維持療法としての使用に好適であり、かつ忍容性良好であることを確立した。
【０００９】
バルリチニブは、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンという化学名を有し（ＷＯ２００５／０１６３４６に開示されたＡＳＬＡＮ００１の実施例５２）、小分子ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤である。それは胃がん患者の第Ｉ相臨床試験において単剤療法として試験された。以前に１または複数ラウンドの化学療法、そして適格であればトラスツズマブに失敗した２３人の患者にそれぞれ、２８日間単剤療法として１日２回経口的に５００ｍｇのＡＳＬＡＮ００１を与えた。治療の前および後に採取した腫瘍生検を免疫組織化学を使用して分析した。臨床活性の兆候には、細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の下方調節、およびＥＧＦＲおよびＨＥＲ２を共発現するか、またはＨＥＲ２が増幅した胃腫瘍における細胞生存および細胞増殖の減少が含まれた。
【００１０】
これまでに実証されたバルリチニブの抗がん活性は有望なものであり、その臨床的有効性をさらに示すための試験が進行中である。
【００１１】
バルトリチニブ（vartlitinib）は、非常に忍容性良好な医薬であり、多くの抗がん治療と比較して副作用が非常に少ない。
【発明の概要】
【００１２】
本開示を以下のパラグラフに要約する。したがって、以下が提供される。
【００１３】
１．治療有効量の式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2019519566.tif 000002
の化合物、そのエナンチオマー、またはこれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩を投与することを含む、がん維持療法の方法。
２．前記式（Ｉ）の化合物が、
【００１５】
【化２】
2019519566.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩である、パラグラフ１に記載の方法。
３．前記式（Ｉ）の化合物が遊離塩基として提供される、パラグラフ１または２に記載の方法。
４．前記療法が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれより長く続けられる、パラグラフ１〜３のいずれか１つに記載の方法。
５．前記がんが上皮がんである、パラグラフ１〜４のいずれか１つに記載の方法。
６．前記がんが、肝臓がん、胆道がん、乳がん（非ＥＲ＋乳がんなど）、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎臓がん、および食道がんを含むものから選択される、パラグラフ１〜５のいずれか１つに記載の方法。
７．前記がんが、胃がん、肝細胞癌、および胆管癌から選択される、パラグラフ６に記載の方法。
８．前記がんが、ＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅したものである、パラグラフ１〜７のいずれか１つに記載の方法。
９．前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む組成物の各用量が、１００〜９００ｍｇの範囲内である、パラグラフ１〜８のいずれか１つに記載の方法。
１０．各用量が、３００〜５００ｍｇの範囲内であり、例えば４００ｍｇである、パラグラフ９に記載の方法。
１１．前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物が経口投与される、パラグラフ１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬製剤が、１日１回または１日２回、例えば１日２回投与される、パラグラフ１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．がんの寛解期間が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長される、パラグラフ１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．寛解が完全寛解である、パラグラフ１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．寛解が部分寛解である、パラグラフ１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．患者の余命が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長する、パラグラフ１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１７．患者のクレアチニンレベル（特に、Ｇ３クレアチニンレベル）が、維持療法の期間中にモニターされる、パラグラフ１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．前記式（Ｉ）の化合物の用量が、例えば、１００〜３００ｍｇの範囲内（２００ｍｇなど）で１日１回または２回投与されるように、治療期間中に減少される、パラグラフ１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．前記用量の減少が、クレアチニンレベルの増加（特に、Ｇ３クレアチニンレベルの増加）に応答したものである、パラグラフ１８に記載の方法。
２０．がん維持療法において使用するための、式（Ｉ）：
【００１６】
【化３】
2019519566.tif 000004
の化合物、そのエナンチオマー、薬学的に許容されるその塩、またはこれらのいずれか１つを含む組成物。
２１．前記式（Ｉ）の化合物が、
【００１７】
【化４】
2019519566.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩である、パラグラフ２０に記載の使用のための化合物。
２２．前記式（Ｉ）の化合物が遊離塩基として提供される、パラグラフ２０または２１に記載の使用のための化合物。
２３．前記療法が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれより長く続けられる、パラグラフ２０〜２２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２４．前記がんが上皮がんである、パラグラフ２０〜２３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２５．前記がんが、肝臓がん、胆道がん、乳がん（非ＥＲ＋乳がんなど）、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎臓がん、および食道がんを含むものから選択される、パラグラフ２０〜２４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２６．前記がんが、胃がん、肝細胞癌、および胆管癌から選択される、パラグラフ２５に記載の使用のための化合物。
２７．前記がんが、ＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅したものである、パラグラフ２０〜２６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２８．前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む組成物の各用量が、１００〜９００ｍｇの範囲内である、パラグラフ２０〜２７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
２９．各用量が、３００〜５００ｍｇの範囲内であり、例えば３００ｍｇまたは４００ｍｇである、パラグラフ２８に記載の使用のための化合物。
３０．前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物が経口投与される、パラグラフ２０〜２９のいずれか１つに記載の使用の化合物。
３１．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬製剤が、１日１回または１日２回、例えば１日２回投与される、パラグラフ２０〜３０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
３２．がんの寛解期間が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長される、パラグラフ２０〜３１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
３３．寛解が完全寛解である、パラグラフ２０〜３２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
３４．寛解が部分寛解である、パラグラフ２０〜３３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
３５．患者の余命が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長する、パラグラフ２０〜３４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
３６．患者のクレアチニンレベル（特に、Ｇ３クレアチニンレベル）が、維持療法の期間中にモニターされる、パラグラフ２０〜３５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
３７．前記式（Ｉ）の化合物の用量が、例えば、１００〜３００ｍｇの範囲内（２００ｍｇなど）で１日１回または２回投与されるように、治療期間中に減少される、パラグラフ２０〜３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．前記用量の減少が、クレアチニンレベルの増加（特に、Ｇ３クレアチニンレベルの増加）に応答したものである、請求項３７に記載の使用のための化合物。
３９．がん維持療法のための医薬の製造における、式（Ｉ）：
【００１８】
【化５】
2019519566.tif 000006
の化合物、そのエナンチオマー、薬学的に許容されるその塩（またはこれらのいずれか１つを含む組成物）の使用。
４０．前記式（Ｉ）の化合物が、
【００１９】
【化６】
2019519566.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩である、パラグラフ３９に記載の使用。
４１．前記式（Ｉ）の化合物が遊離塩基として提供される、パラグラフ３９または４０に記載の使用。
４２．前記療法が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれより長く続けられる、パラグラフ３９〜４１のいずれか１つに記載の使用。
４３．前記がんが上皮がんである、パラグラフ３９〜４２のいずれか１つに記載の使用。
４４．前記がんが、肝臓がん、胆道がん、乳がん（非ＥＲ＋乳がんなど）、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎臓がん、および食道がんを含むものから選択される、パラグラフ３９〜４３のいずれか１つに記載の使用。
４５．前記がんが、胃がん、肝細胞癌、および胆管癌から選択される、パラグラフ４４に記載の使用。
４６．前記がんが、ＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅したものである、パラグラフ３９〜４５のいずれか１つに記載の使用。
４７．前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む組成物の各用量が、１００〜９００ｍｇの範囲内である、パラグラフ３９〜４６のいずれか１つに記載の使用。
４８．各用量が、３００〜５００ｍｇの範囲内であり、例えば３００ｍｇまたは４００ｍｇである、請求項４７に記載の使用。
４９．前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物が経口投与される、パラグラフ３９〜４８のいずれか１つに記載の使用。
５０．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬製剤が、１日１回または１日２回、例えば１日２回投与される、パラグラフ３９〜４９のいずれか１つに記載の使用。
５１．がんの寛解期間が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長される、パラグラフ３９〜５０のいずれか１つに記載の使用。
５２．寛解が完全寛解である、パラグラフ３９〜５１のいずれか１つに記載の使用。
５３．寛解が部分寛解である、パラグラフ３９〜５１のいずれか１つに記載の使用。
５４．患者の余命が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長する、パラグラフ３９〜５３のいずれか１つに記載の使用。
５５．患者のクレアチニンレベル（特に、Ｇ３クレアチニンレベル）が、維持療法の期間中にモニターされる、パラグラフ３９〜５４のいずれか１つに記載の使用。
５６．前記式（Ｉ）の化合物の用量が、例えば、１００〜３００ｍｇの範囲内（２００ｍｇなど）が１日１回または２回投与されるように、治療期間中に減少される、パラグラフ３９〜５５のいずれか１つに記載の使用。
５７．前記用量の減少が、クレアチニンレベルの増加（特に、Ｇ３クレアチニンレベルの増加）に応答したものである、請求項５６に記載の使用。
５８．がん維持療法において使用するための、式（Ｉ）：
【００２０】
【化７】
2019519566.tif 000008
の化合物、そのエナンチオマー、またはこれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩（またはこれらのいずれか１つを含む医薬製剤）を製造する方法。
５９．前記式（Ｉ）の化合物が、
【００２１】
【化８】
2019519566.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩（またはそれを含む医薬製剤）である、パラグラフ５８に記載の方法。
６０．前記式（Ｉ）の化合物が遊離塩基として提供される、パラグラフ５８または５９に記載の方法。
６１．前記療法が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれより長く続けられる、パラグラフ５８〜６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．前記がんが上皮がんである、パラグラフ５８〜６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．前記がんが、肝臓がん、胆道がん、乳がん（非ＥＲ＋乳がんなど）、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎臓がん、および食道がんを含むものから選択される、パラグラフ５８〜６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．前記がんが、胃がん、肝細胞癌、および胆管癌から選択される、パラグラフ６３に記載の方法。
６５．前記がんが、ＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅したものである、パラグラフ５８〜６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む組成物の各用量が、１００〜９００ｍｇの範囲内である、パラグラフ５８〜６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．各用量が、３００〜５００ｍｇの範囲内であり、例えば４００ｍｇである、パラグラフ６６に記載の方法。
６８．前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物が経口投与される、パラグラフ５８〜６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬製剤が、１日１回または１日２回、例えば１日２回投与される、パラグラフ５８〜６８のいずれか１つに記載の方法。
７０．がんの寛解期間が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長される、パラグラフ５８〜６９のいずれか１つに記載の方法。
７１．寛解が完全寛解である、パラグラフ５８〜７０のいずれか１つに記載の方法。
７２．寛解が部分寛解である、パラグラフ５８〜７１のいずれか１つに記載の方法。
７３．患者の余命が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長する、パラグラフ５８〜７２のいずれか１つに記載の方法。
７４．患者のクレアチニンレベル（特に、Ｇ３クレアチニンレベル）が、維持療法の期間中にモニターされる、パラグラフ５８〜７３のいずれか１つに記載の方法。
７５．前記式（Ｉ）の化合物の用量が、例えば、１００〜３００ｍｇの範囲内（２００ｍｇなど）で１日１回または２回投与されるように、治療期間中に減少される、パラグラフ５８〜７４のいずれか１つに記載の方法。
７６．前記用量の減少が、クレアチニンレベルの増加（特に、Ｇ３クレアチニンレベルの増加）に応答したものである、請求項７５に記載の方法。
【００２２】
一実施形態では、がんは上皮がん、例えば癌腫である。
【００２３】
一実施形態では、がんは、肝臓がん、胆道がん、乳がん（非ＥＲ＋乳がんなど）、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎臓がん、および食道がんを含む群から選択され、例えば、がんは、胃がん、肝細胞癌、および胆管癌から選択される。
【００２４】
一実施形態では、肝臓がんは原発性肝臓がんである。一実施形態では、肝臓がんは二次肝臓がんである。一実施形態では、肝臓がんは、ステージ１、２、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａ、または４Ｂである。
【００２５】
一実施形態では、胃がんは、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである。
【００２６】
一実施形態では、がんは、固形腫瘍などの腫瘍である。
【００２７】
一実施形態では、本開示による治療は、二次腫瘍を有する患者への投与のために好適である。一実施形態では、本開示の療法を与えられる患者は転移がんを有する。
【００２８】
一実施形態では、本開示による療法は、原発がんおよび転移を有する患者の治療のために好適である。
【００２９】
一実施形態では、本開示による療法は、リンパ節にがん細胞を有する患者への投与のために好適である。
【００３０】
一実施形態では、がんは、ＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅したものである。
【００３１】
一実施形態では、がんは、少なくとも１つのＨＥＲ受容体、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、およびこれらの組合せ、例えば、前記受容体の２つ、３つ、または４つを過剰発現する。
【００３２】
一実施形態では、患者集団はＨＥＲ１陽性である。
【００３３】
一実施形態では、患者集団はＨＥＲ２陽性である。
【００３４】
一実施形態では、患者集団はＨＥＲ３陽性である。
【００３５】
一実施形態では、患者集団はＨＥＲ４陽性である。
【００３６】
一実施形態では、標的患者集団は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅している。
【００３７】
一実施形態では、治療のための患者集団は、ＨＥＲ経路の活性化を有し、該活性化は例えば、高レベルのリン酸化された１または複数のＨＥＲ受容体、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から選択される受容体などによって指し示される。
【００３８】
一実施形態では、治療のための患者集団は、高レベルのリン酸化された下流のシグナル伝達タンパク質（例えば、ｐＡＫＴおよびｐＥＲＫから選択される）によって指し示されるＨＥＲ経路の活性化を有する。
【００３９】
一実施形態では、本開示の維持療法は、寛解、特に完全寛解している患者に与えられる。
【００４０】
一実施形態では、本開示の維持療法は、部分寛解している患者に与えられる。
【００４１】
一実施形態では、本開示の維持療法は、安定した疾患を有する患者に与えられる。
【００４２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の各用量は、１００〜９００ｍｇの範囲内（２００、３００、４００、５００、６００、７００、または８００ｍｇなど）であり、例えば、各用量は、３００〜５００ｍｇの範囲内（３００ｍｇまたは４００ｍｇなど）である。
【００４３】
一実施形態では、用量は２００ｍｇである。
【００４４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物は経口投与される。
【００４５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬製剤は、１日１回投与される。
【００４６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬製剤は、１日２回投与される。
【００４７】
一実施形態では、がんの寛解期間は、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長される。
【００４８】
一実施形態では、寛解は完全寛解である。
【００４９】
一実施形態では、寛解は部分寛解である。
【００５０】
一実施形態では、患者の余命は、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長する。
【００５１】
一実施形態では、患者のクレアチニンレベルが、維持療法の期間中にモニターされる。
【００５２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量は、例えば、１００〜３００ｍｇの範囲内（２００ｍｇなど）で１日１回または２回投与されるように、治療期間中に減少される。
【００５３】
一実施形態では、用量の減少は、クレアチニンレベルの増加に応答したものである。
【００５４】
一実施形態では、治療レジメンは、式（Ｉ）の化合物を１週間与えた後、１週間（本開示の）治療を与えないものである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、患者において驚くべきほどに忍容性良好であり、副作用が少なく、それにより維持療法における使用のために特に好適である。
【００５６】
予後不良とおぼしき患者でさえも、本開示の維持療法から利益を受けることがある。
【００５７】
一実施形態では、患者は哺乳動物、例えばヒトである。
【００５８】
一実施形態では、ヒト患者は成人、例えば１８歳より上の年齢である。
【００５９】
一実施形態では、ヒト患者は子供または若者、例えば１８歳未満である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本明細書で用いられるエナンチオマーは、１つのエナンチオマー、例えばＲエナンチオマーまたはＳエナンチオマー、特にＲエナンチオマーが、エナンチオマー過剰で、例えば５０％より高いエナンチオマー過剰率（例えば、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９％などのエナンチオマー過剰率）で、提供されることを指す。
【００６１】
本明細書で用いられる「それを含む医薬組成物」は、式（Ｉ）の化合物（エナンチオマー、薬学的に許容されるその塩、バルリチニブまたはバルリチニブ塩を含む）が薬学的に許容される医薬品添加物、希釈剤、または担体と共に製剤化されたものを指す。
【００６２】
本明細書で用いられる治療有効量は、所望の薬理学的な効果を誘発する、治療または予防に関する用量を指す。
【００６３】
本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物はｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤である。
【００６４】
本明細書で用いられるＰａｎ−ＨＥＲ阻害剤は、ＥｒｂＢタンパク質ファミリー（すなわち、ＥｒｂＢ−１（ＨＥＲ１およびＥＧＦＲとしても公知）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）、ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４））の２つの受容体を阻害する分子を指す。
【００６５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２、ＨＥＲ１およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害する。
【００６６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接的に阻害する。
【００６７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４の活性を阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接的に阻害し、かつＨＥＲ３の活性を間接的に阻害する。
【００６８】
用いられる阻害剤は、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイで測定した時に、例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％、関連性のある生物学的活性を減少させることを指す。
【００６９】
直接的な阻害は、阻害剤が直接的に結合してまたは結合相互作用を物理的に遮断して、生物学的活性を阻害することである。したがって、直接的な阻害には、受容体のステリックな遮断およびアロステリックな遮断が含まれる。
【００７０】
本明細書で用いられる間接的な阻害は、間接的に阻害される実体以外の標的を直接的に阻害する（例えば、受容体のリガンドに結合することによってまたは別の機序によって阻害する）結果として、問題とする生物学的活性が阻害されることを指す。
【００７１】
療法および治療は、文脈がそうでないことを指し示さない限り、本明細書において交換可能に用いられる。
【００７２】
本明細書で用いられる治療は必ずしも、治効がある治療を指すものではない。
【００７３】
本明細書で用いられるがん維持療法は、がんを「取り除く」ためのファーストラインまたはセカンドラインの治療後にがんの再発および／または活性化を予防または最小化するための「長期」療法を指すことを意図する。
【００７４】
したがって、維持療法は、がんの寛解を延長することを意図した療法である。
【００７５】
長期治療期間は、日および週ではなく、月および年である。
【００７６】
本明細書で用いられるがんの寛解（単に寛解とも称される）には、文脈がそうでないことを指し示さない限り、完全寛解および部分寛解が含まれる。したがって、がんが「消失」したとしても、がんが「治癒」されたとは考えない。
【００７７】
本明細書で用いられる完全寛解（complete remission；完全寛解（full remission）とも称される）は、がんの本質的に全ての徴候が消失したことである。
【００７８】
本明細書で用いられる部分寛解は、がんの一部ではあるが全てではない症状が消失したことであり、例えば、腫瘍は、療法によって縮小するか、または外科手術によって部分的に除去されることがあり、また、腫瘍が大きくならないように、転移しないように、または類似のことが起こらないように、維持療法により、疾患が安定に保たれるか、または疾患が安定である期間が延長される。したがって、部分寛解は、安定した疾患と称することもできる。
【００７９】
しかしながら、安定した疾患は、がんが単に進行を止めたが、必ずしも減少していないことを指すために使用されることもある。
【００８０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される医薬品添加物を含む医薬製剤として投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば錠剤またはカプセル剤として、経口投与される。
【００８１】
ＨＥＲタンパク質およびそれらの下流のシグナル伝達分子の発現または過剰発現を評価するための分析試験は当該技術分野において公知かつ利用可能である。
【００８２】
ＨＥＲ受容体のリン酸化レベルは、例えば免疫組織化学または逆相タンパク質アレイ、具体的には、リン酸化された目的の受容体に特異的な抗体を用いて、測定することができる。
【００８３】
がん
本明細書で用いられる肝臓がんは肝臓のがんを指し、例えば、ファイブロラメラ癌、血管肉腫、および肝芽腫などの肝細胞癌を指す。
【００８４】
一実施形態では、肝臓がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）である。
【００８５】
一実施形態では、がんはファイブロラメラ癌である。
【００８６】
本明細書で用いられる胆道がんは、胆管癌および膨大部癌を指す。
【００８７】
一実施形態では、胆管がんは、肝内胆管、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、およびこれらの組合せから選択される位置にある。
【００８８】
一実施形態では、胆管がんは肝内胆管にある。
【００８９】
一実施形態では、胆管がんは左肝管にある。
【００９０】
一実施形態では、胆管がんは右肝管にある。
【００９１】
一実施形態では、胆管がんは総肝管にある。
【００９２】
一実施形態では、胆管がんは胆嚢管にある。
【００９３】
一実施形態では、胆管がんは総胆管にある。
【００９４】
一実施形態では、胆管がんはファーター膨大部にある。
【００９５】
一実施形態では、胆管がんは、ファーター乳頭部のがんである。
【００９６】
本明細書で言及される胆管癌は、胆汁を肝臓から小腸に排出する胆管を起源とする突然変異した上皮細胞（または上皮分化の特徴を示す細胞）から構成されるがんの形態である。
手術可能性についての一般的ガイドラインは以下を含む：
・リンパ節または肝臓転移がないこと
・門脈の関与がないこと
・隣接器官の直接浸潤がないこと
・広がった転移性疾患がないこと
本明細書で用いられる胆嚢がんは、胆嚢で開始するがんである。胆嚢がんのために以下のステージが使用される：
・ステージ０（原位置（in situ）の癌腫）：胆嚢の内（粘膜）層に異常細胞が見られる；これらの異常細胞ががんとなり、近くの正常組織へと広がることがある。
・ステージＩ：がんが形成されており、内（粘膜）層を超えて血管を有する組織の層または筋肉層へと広がっている。
・ステージＩＩ：がんが、筋肉層を超えて筋肉の周りの結合組織へと広がっている。
・ステージＩＩＩＡ：がんが、胆嚢を覆う組織の薄い層を通じてかつ／または肝臓および／または１つの近くの器官（肝臓の外にある例えば、胃、小腸、結腸、膵臓、または胆管）へと広がっている。
・ステージＩＩＩＢ：がんが、近くのリンパ節へと、および胆嚢の内層を超えて血管を有する組織の層または筋肉層へと；または筋肉層を超えて筋肉の周りの結合組織へと；または胆嚢を覆う組織の薄い層を通じてかつ／または肝臓および／または１つの近くの器官へと広がっている。
・ステージＩＶＡ：がんが、肝臓の腫瘍血管へとまたは肝臓以外の２つもしくはそれより多くの近くの器官もしくは区画へと広がっている。がんは近くのリンパ節へと広がっていることもある。
・ステージＩＶＢ：がんが、腹部および／または骨格のより下部付近の大動脈に沿ってリンパ節へ、または胆嚢から遠く離れた器官もしくは区画へと広がっている。
【００９７】
本明細書で用いられる胃がんは胃のがんを指し、例えば、扁平細胞がん、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、消化管間質腫瘍、または神経内分泌腫瘍である。
【００９８】
本明細書で用いられる前立腺がんは前立腺のがんを指し、例えば、管腺癌、移行細胞（尿路上皮がん）、扁平細胞がん、前立腺のカルチノイド、小細胞がん、または肉腫および肉腫様がんである。
【００９９】
本明細書で用いられる膵臓がんとしては、外分泌がん（嚢胞性腫瘍（cystitic tumours）などの希少な形態のもの、および腺房細胞のがんなど）、内分泌膵臓腫瘍（ガストリノーマ、インスリノーマ、ソマトスタチノーマ、血管作動性腸管腫瘍、グルカゴノーマなど）、膵芽腫、膵臓の肉腫、およびリンパ腫が挙げられる。
【０１００】
本明細書で用いられる結腸直腸がんは、がんまたは結腸および／または直腸を指し、扁平細胞がん、カルチノイド腫瘍、肉腫、およびリンパ腫が挙げられる。
【０１０１】
本明細書で用いられる乳がんは胸部のがんを指し、原位置の管癌（ductal cardinoma）、原位置の小葉癌、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、浸潤性乳がん、パジェット病、胸部の血管肉腫、および、髄様乳がん、粘液性乳がん、管状乳がん、乳房化生乳がんの腺様嚢胞癌、基底型乳がん、および乳頭状乳がんなどの希少種の乳がんが挙げられる。
【０１０２】
本明細書で用いられる卵巣がんは卵巣のがんを指し、類内膜、明細胞、粘液性、未分化または未分類、生殖系列、および、卵巣の奇形腫（成熟奇形腫および未熟奇形腫）および境界卵巣腫瘍などのその他の希少な卵巣腫瘍が挙げられる。上皮卵巣がんは、重篤（serious）、類内膜、明細胞、粘液性、および未分化または未分類である。
【０１０３】
開始した細胞の種類にしたがって分類される３０より多くの異なる種類の卵巣がんがある。がん性の卵巣腫瘍は、３つの一般的な細胞種から開始することがある：
・表面上皮  −  卵巣の裏打ちを覆う細胞
・胚細胞  −  卵子を形成するように定められた細胞
・間質細胞  −  ホルモンを放出し、卵巣の異なる構造物を繋ぐ細胞
【０１０４】
本開示は、例えば本明細書に記載するような、任意の供給源、特に上皮細胞からの卵巣がんの治療に関する。上皮卵巣癌（ＥＯＣ）は、卵巣の全てのがんの８５〜９０パーセントを占める。
【０１０５】
一般的な上皮腫瘍  −  上皮卵巣腫瘍は、卵巣の外側表面を覆う細胞から発症する。ほとんどの上皮卵巣腫瘍は良性（非がん性）である。漿液性腺腫、粘液性腺腫、およびブレンナー腫瘍などのいくつかの種類の良性上皮腫瘍がある。がん性の上皮腫瘍は癌腫であり、すなわち、それらは卵巣を裏打ちする組織に始まる。これらは最も一般的で、かつ全ての種類の卵巣がんのうちで最も危険である。不幸なことに、一般的な上皮卵巣がんを有する女性のほぼ７０パーセントが、疾患のステージが進行するまで診断されない。
【０１０６】
顕微鏡下での見た目によってはがんとしてはっきりと同定されない卵巣上皮腫瘍がいくつか存在する。これらは境界腫瘍または低悪性度の腫瘍（ＬＭＰ腫瘍）と呼ばれる。本開示の方法は、後者の治療を含む。
【０１０７】
胚細胞腫瘍  −  卵巣胚細胞腫瘍は、卵または卵子を産生する細胞から発症する。ほとんどの胚細胞腫瘍は良性（非がん性）であるが、一部はがん性であり、生命を脅かすことがある。ほとんどの一般的な胚細胞悪性腫瘍は、成熟奇形腫、未分化胚細胞腫、および内胚葉洞腫瘍である。胚細胞悪性腫瘍は、十代、および二十代の女性において最もよく起こる。今日、卵巣胚細胞悪性腫瘍を有する患者の９０パーセントは、治癒および生殖力の保持が可能である。
【０１０８】
間質腫瘍  −  卵巣間質腫瘍は希少クラスの腫瘍であり、卵巣を一緒に留め、女性ホルモンであるエストロゲンおよびプロゲステロンを産生する結合組織細胞から発症する。最も一般的な種類は、顆粒膜卵胞膜腫瘍およびセルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍である。これらの腫瘍はかなり希少であり、通常低いグレードのがんと考えられ、約７０パーセントはステージＩの疾患として現れる（がんは一方または両方の卵巣に限局される）。
【０１０９】
原発性腹膜癌  −  一方の卵巣の除去は卵巣がんのリスクを取り除くが、原発性腹膜癌と呼ばれるより一般的でないがんのリスクは取り除かない。原発性腹膜癌は、上皮卵巣がん（最も一般的な種類）に密接にみなされる（rated）。それは腹膜（腹部の裏打ち）の細胞に発症し、顕微鏡下で同じに見える。それは、症状、広がり、および治療が類似している。
【０１１０】
卵巣がんのステージ
卵巣がんを有すると診断されたら、腫瘍のステージを外科手術の間に決定することができ、その時に医者は、がんが卵巣の外まで広がっているかどうかを見分けることができる。卵巣がんにはステージＩ（初期疾患）からステージＩＶ（進行疾患）までの４つのステージがある。治療計画および予後（疾患の起こり得る過程およびアウトカム）はがんのステージによって決定される。
【０１１１】
以下は様々なステージの卵巣がんの説明である：
ステージＩ  −  がんの増殖は１つまたは複数の卵巣に限局されている。
ステージＩＡ  −  増殖は１つの卵巣に限局されており、腫瘍は卵巣内に限られている。卵巣の外側表面にがんはない。悪性細胞を含有する腹水は存在しない。胞膜は完全である。
ステージＩＢ  −  増殖は両方の卵巣に限局されており、その外側表面にはいかなる腫瘍もない。悪性細胞を含有する腹水は存在しない。胞膜は完全である。
ステージＩＣ  −  腫瘍はステージＩＡまたはステージＩＢのいずれかに分類され、以下の１つまたは複数が存在する：（１）腫瘍が一方または両方の卵巣の外側表面に存在する；（２）胞膜が破裂している；および（３）悪性細胞を含有する腹水が存在するか、または腹膜洗浄液が陽性である。
ステージＩＩ  −  がんの増殖は一方または両方の卵巣を伴い、骨盤への進展を伴っている。
ステージＩＩＡ  −  がんは、子宮もしくは卵管または両方へと進展している、かつ／または、子宮もしくは卵管または両方を伴っている。
ステージＩＩＢ  −  がんはその他の骨盤内器官へと進展している。
ステージＩＩＣ  −  腫瘍はステージＩＩＡまたはステージＩＩＢのいずれかに分類され、以下の１つまたは複数が存在する：（１）腫瘍が一方または両方の卵巣の外側表面に存在する；（２）胞膜が破裂している；および（３）悪性細胞を含有する腹水が存在するか、または腹膜洗浄液が陽性である。
ステージＩＩＩ  −  がんの増殖は一方または両方の卵巣を伴い、かつ、以下の一方または両方が存在する：（１）がんが骨盤を超えて腹部の裏打ちへと広がっている；および（２）がんがリンパ節へと広がっている。腫瘍は小骨盤に限局されているが、小腸または網への悪性の進展が病歴により実証されている。
ステージＩＩＩＡ  −  ステージ診断の手術の間に、医者は、がんが一方または両方の卵巣を伴っているが、腹部に肉眼で確認できるがんはなく、リンパ節には広がっていないことを確認することができる。しかしながら、顕微鏡下で生検を確認すると、腹部の腹膜表面にがんの非常に小さい堆積が見付かる。
ステージＩＩＩＢ  −  腫瘍は一方または両方の卵巣にあり、かつ、外科医に見える程に大きいが、直径２ｃｍを超えていないがんの堆積が腹部に存在する。がんはリンパ節には広がっていない。
ステージＩＩＩＣ  −  腫瘍は一方または両方の卵巣にあり、かつ、以下の一方または両方が存在する：（１）がんがリンパ節へと広がっている；および／または（２）がんの堆積は直径２ｃｍを超えており、腹部に見付かる。
ステージＩＶ  −  これは最も進行した卵巣がんのステージである。がんの増殖は一方または両方の卵巣を伴い、かつ、遠隔転移（腹膜腔の外に位置する器官へのがんの広がり）が起こっている。（肺を取り囲む腔からの胸膜液中に卵巣がん細胞が見付かることもステージＩＶの疾患の証拠である。
【０１１２】
一実施形態では、卵巣がんは、Ｉ型、例えば、ＩＡ、ＩＢ、もしくはＩＣ；ＩＩ型、例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、もしくはＩＩＣ；ＩＩＩ型、例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、もしくはＩＩＩＣ；またはＩＶ型である。
【０１１３】
本開示は、任意のステージの卵巣がん、特に本明細書に記載する任意のステージの卵巣がんの治療に関する。
【０１１４】
肺がんは、組織学的な種類にしたがってクラス分けされ、顕微鏡下で組織病理医に見える悪性腫瘍の大きさおよび見た目によって分類される。治療目的のために、非小細胞肺癌および小細胞肺癌という２つの広範なクラスが識別される。
【０１１５】
一実施形態では、上皮がんは肺がんであり、例えば、小細胞の肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択される。
【０１１６】
非小細胞肺癌  −  ＮＳＣＬＣの３つの主要サブタイプは、腺癌、扁平細胞癌、および大細胞癌である。
【０１１７】
肺がんの４０％近くは腺癌であり、これは通常、末梢肺組織を起源とする。腺癌のサブタイプである細気管支肺胞癌は、喫煙したことがない女性において最もよくみられ、より良好な長期生存を有することがある。
【０１１８】
扁平細胞癌は、肺がんの約３０％を占める。それらは通常、大気道の近くで起こる。空洞および関連細胞死が腫瘍の中心部でよく見られる。肺がんの約９％は大細胞癌である。これらは、がん細胞が大きいためそのように名付けられており、過剰の細胞質、大きい核、および目立った核小体を有する。
【０１１９】
小細胞肺癌  −  小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）では、細胞は、密な神経分泌顆粒（神経内分泌ホルモンを含有する小胞）を含有し、それがこの腫瘍に内分泌／腫瘍随伴性症候群との関連を与える。ほとんどの症例は大気道（一次および二次気管支）で生じる。これらのがんは迅速に増殖し、疾患過程の初期に広がる。６０〜７０パーセントは、診断時に転移性疾患を有する。
【０１２０】
一実施形態では、がんは非小肺癌である。
【０１２１】
一実施形態では、本明細書に開示する腫瘍溶解性アデノウイルスを使用する腎臓がん、例えば腎細胞癌および／または尿路上皮細胞癌の治療が提供される。腎臓がんのその他の例としては、扁平細胞癌、糸球体傍細胞腫瘍（レニノーマ）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌、腎臓の明細胞肉腫、間葉芽腎腫、ウィルムス腫瘍、混合上皮間質腫瘍、明細胞腺癌、移行細胞癌、内反性乳頭腫、腎臓リンパ腫、奇形腫、癌肉腫、および腎盂のカルチノイド腫瘍が挙げられる。
【０１２２】
一実施形態では、がんは膀胱がんであり、例えば、膀胱の上皮裏打ち（すなわち、尿路上皮）から生じるいくつかの種類の悪性腫瘍のいずれかである。膀胱がんの約９０％は移行細胞癌である。その他の１０％は、扁平細胞癌、腺癌、肉腫、小細胞癌、および身体の他の部位のがんの二次的な堆積である。ステージ分類を以下に与える。
Ｔ（原発性腫瘍）
・ＴＸ  原発性腫瘍は評価できない
・Ｔ０  原発性腫瘍の証拠がない
・Ｔａ  非浸潤性乳頭癌
・Ｔｉｓ  原位置の癌腫（「扁平腫瘍」）
・Ｔ１  腫瘍は上皮下結合組織に浸潤している
・Ｔ２ａ  腫瘍は表在筋（内側半分）に浸潤している
・Ｔ２ｂ  腫瘍は深筋（外側半分）に浸潤している
・Ｔ３  腫瘍は膀胱周囲組織に浸潤している：
・Ｔ３ａ  顕微鏡下
・Ｔ３ｂ  肉眼的（膀胱外のかたまり）
・Ｔ４ａ  腫瘍は、前立腺、子宮、または膣に浸潤している
・Ｔ４ｂ  腫瘍は、骨盤壁または腹壁に浸潤している
Ｎ（リンパ節）
・ＮＸ  所属リンパ節は評価できない
・Ｎ０  所属リンパ節の転移はない
・Ｎ１  最大寸法が２ｃｍ以下の１つのリンパ節における転移
・Ｎ２  最大寸法が２ｃｍより大きいが５ｃｍ以下の１つのリンパ節における転移、または最大寸法が５ｃｍ以下の複数のリンパ節における転移
・Ｎ３  最大寸法が５ｃｍより大きいリンパ節における転移
Ｍ（遠隔転移）
・ＭＸ  遠隔転移は評価できない
・Ｍ０  遠隔転移はない
・Ｍ１  遠隔転移
【０１２３】
本明細書で用いられる甲状腺がんは、甲状腺濾胞または濾胞傍細胞を起源とする甲状腺のがんを指し、甲状腺乳頭がん（症例の７５％〜８５％）；甲状腺濾胞がん（症例の１０％〜２０％）；甲状腺髄様がん（症例の５％〜８％）（濾胞傍細胞のがん、多くの場合に多発性内分泌腺腫症２型の部分）；低分化型甲状腺がん；甲状腺未分化がん（症例の５％未満）（治療に応答せず、圧迫症状を引き起こすことがある）、甲状腺リンパ腫、扁平細胞甲状腺癌、甲状腺の肉腫が挙げられる。
【０１２４】
本明細書で用いられる腎臓がんは腎臓のがんを指し、例えば、腎細胞癌および腎盂の移行細胞癌、例えば、扁平細胞癌、糸球体傍細胞腫瘍（レニノーマ）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌、腎臓の明細胞肉腫、間葉芽腎腫、ウィルムス腫瘍、混合上皮間質腫瘍、明細胞腺癌、移行細胞癌、内反性乳頭腫、腎臓リンパ腫、奇形腫、癌肉腫；腎盂のカルチノイド腫瘍などが挙げられる。
【０１２５】
本明細書で用いられる膀胱がんは膀胱のがんを指し、移行細胞膀胱がん、原位置の癌腫、乳頭がん、および、扁平細胞がんおよび腺癌などの希少種の膀胱がんが挙げられる。
【０１２６】
本明細書で用いられる食道がん（oesphageal cancer）は食道（oesphagus）のがんを指し、食道扁平細胞癌、食道腺癌、特殊型の扁平細胞癌、および非上皮腫瘍、例えば特に、平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ腫などが挙げられる。
【０１２７】
本明細書で用いられる頭頸部がんは頸部および／または頭部のがんを指し、口腔がん、鼻咽頭がん、口咽頭がん、副鼻腔がん、および唾液腺がんが挙げられる。
【０１２８】
本明細書で用いられる子宮頸がんは子宮頸部のがんを指し、扁平細胞がん、腺癌、およびリンパ腫、特に、扁平細胞がんおよび腺癌が挙げられる。
【０１２９】
本明細書の文脈における「含む」（comprising）は、含む（including）を意味することが意図される。技術的に適切な場合、本発明の実施形態を組み合わせてもよい。
【０１３０】
ある特定の特徴／要素を含むものとして実施形態を本明細書に記載している。本開示はまた、前記特徴／要素からなるまたは本質的になる別々の実施形態に拡張される。
【０１３１】
実施形態は、一般に、１つの技術的態様を詳細に記載するものである。本明細書中の開示は、技術的に適切な１つ、２つ、それより多くの実施形態の組合せを包含する。
【０１３２】
特許および出願などの技術的参考文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
本明細書に具体的かつ明示的に記載された任意の実施形態は、単独で、または１つもしくは複数のさらなる実施形態との組合せで、ディスクレーマーの基礎を形成することができる。
【０１３４】
これより本発明を以下の実施例を参照して説明するが、それらは単に例示的なものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
【実施例】
【０１３５】
実施例１
子宮頸部の扁平細胞癌を有すると診断された女性患者は、最初に放射線療法およびそれと同時の週毎のシスプラチンで治療された。彼女は翌年に疾患を再発した。その後彼女は、トポテカン／シスプラチン（cisplating）およびイホスファミドなどの多数のラインの化学療法を受けた。がんは進行を続けた。
【０１３６】
彼女は、１日２回３００ｍｇのバルリチニブを６．５年間受けた。
【０１３７】
膀胱の移行細胞癌を発症する前に、彼女はバルリチニブ維持療法を約６．５年間受けた。この膀胱癌は、骨盤への放射線照射および／またはイホスファミド（ifsoamide）での治療を受けた結果の可能性がある。
【０１３８】
実施例２
胆管癌（choloangiocarcinoma）（ＣＣＡ）、すなわちステージＶＩの腺癌を有する６９歳の女性は、既に外科手術を受けており、６回の２８日サイクルにわたって４００ｍｇの用量で１日２回、ダブレット化学療法と組み合わせてバルリチニブを投与された。次いで、２８日の治療の追加の１０サイクルにわたって単剤療法の維持療法としてバルリチニブが使用された。
【０１３９】
サイクル１０の１５日目に患者において観察されたＧ３クレアチニンレベルの増加により、単剤療法の用量を１日２回４００ｍｇから１日２回３００ｍｇに減少させた。
【０１４０】
１０サイクルの維持療法の期間中、標的病変は観察されず、患者は安定した疾患を維持した。
【０１４１】
実施例３
５１歳のアジア人（中国人）女性（ＡＳＬＡＮ００１−００２ＳＧ  ＬＳＴ／００１３）は、２００７年に腫瘍切除のための左開頭術後の髄膜腫の既往歴を有していた。彼女は２０１３年７月に肝内胆管癌を有すると診断され、２０１３年８月１４日から２０１４年１月８日に左肝臓切除術、およびその後のアジュバント化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン）を受けた。２０１５年７月１５日に疾患の再発が見付かった。したがって、彼女は、２０１５年５月１３日から７月１日までゲムシタビン＋シスプラチンでの全身治療を受けた。
【０１４２】
彼女は臨床試験ＡＳＬＡＮ００１−００２ＳＧに加わった。２週間に１度のＦＯＬＦＯＸと、連続的な１日２回の経口の４００ｍｇのバルリチニブでの試験治療を２０１５年８月４日に開始した。２０１５年８月８日に起きたグレード３の高ビリルビン血症のため、バルリチニブを中断し、ＦＯＬＦＯＸと組み合わせた１日２回３００ｍｇに減少させた。組合せレジメンの９サイクル（１４日／サイクル）後に、彼女はバルリチニブ単剤療法を続けた。これまで、彼女はバルリチニブ維持治療を５０４日間受け、彼女の腫瘍は未だに部分奏功の状態にある。
【０１４３】
実施例４
６８歳のアジア人（中国人）女性（ＡＳＬＡＮ００１−００２  ２Ａ１０１）は、１０年より長い２型糖尿病および高血圧の既往歴を有していた。彼女は２０１４年１１月にステージＩＶの胆管癌を有すると診断された。
【０１４４】
彼女は臨床試験ＡＳＬＡＮ００１−００２に加わった。シスプラチン／５−ＦＵと、連続的な１日２回の経口の４００ｍｇのバルリチニブの試験治療を２０１５年１月２７日に開始した。
組合せレジメンの６サイクル（２８日／サイクル）後に、彼女はさらなる９９日間４００ｍｇのバルリチニブ単剤療法を続けた。クレアチニンの増加のため、バルリチニブの投与量を漸減させ、１週は１日２回３００ｍｇを投薬し、１週は休薬した。バルリチニブ維持療法の合計治療期間は２８７日であった。彼女の最良の腫瘍反応は非完全奏功／非進行性疾患（非標的疾患）であった。疾患進行により、試験治療を中止した。
【０１４５】
実施例５
６４歳のアジア人（中国人）男性（ＡＳＬＡＮ００１−００２  ２Ａ１０２）は、５年より長い高血圧の既往歴を有していた。彼は２０１５年４月にステージＩＶの胃がんを有すると診断された。
【０１４６】
彼は臨床試験ＡＳＬＡＮ００１−００２に加わった。シスプラチン／５−ＦＵと、連続的な１日２回の経口の４００ｍｇのバルリチニブの試験治療を２０１５年５月１２日に開始した。組合せレジメンの６サイクル（２８日／サイクル）後に、彼はさらなる１１２日間４００ｍｇのバルリチニブ単剤療法を続けた。クレアチニンの増加のため、バルリチニブの投与量を漸減させ、１日２回３００ｍｇとした。バルリチニブ維持療法の合計治療期間は２４３日であった。彼の最良の腫瘍反応は部分奏功であった。疾患進行により、試験治療を中止した。
【０１４７】
実施例６
６３歳の白人男性（ＡＳＬＡＮ００１−００２ＳＧ  ＤＮＴ／００１２）は、２型糖尿病、心房細動、高血圧、高脂血症、およびグレード１の難聴の既往歴を有していた。彼はステージＩＶの膀胱がんを有すると診断され、２０１３年１２月１３日に根治的膀胱前立腺摘除術を受けた。彼は、２０１４年２月２０日にシスプラチンベースの同時的な放射線療法、および２０１５年４月１０日から５月８日までゲムシタビン＋シスプラチンも受けた。
【０１４８】
彼は臨床試験ＡＳＬＡＮ００１−００２ＳＧに加わった。２週間に１度のＦＯＬＦＯＸと、連続的な１日２回の経口の３００ｍｇのバルリチニブの試験治療を２０１５年８月２４日に開始した。組合せレジメンの９サイクル（１４日／サイクル）後に、彼はバルリチニブ単剤療法を続けた。バルリチニブ維持療法の合計治療期間は１４０日であった。彼の最良の腫瘍反応は安定した疾患であった。疾患進行により、試験治療を中止した。
【０１４９】
実施例７
５７歳のアジア人（中国人）女性（ＡＳＬＡＮ００１−００２  ２Ｂ３０２）は胃食道逆流疾患の基礎疾患を有していた。彼女は２０１６年７月にステージＩＶの胃がんを有すると診断された。
【０１５０】
彼女は臨床試験ＡＳＬＡＮ００１−００２に加わった。シスプラチン／カペシタビンと、連続的な１日２回の経口の３００ｍｇのバルリチニブの試験治療を２０１６年９月６日に開始した。組合せレジメンの６サイクル（２１日／サイクル）後に、彼女はバルリチニブ単剤療法を続けた。バルリチニブ維持療法の合計治療期間は１３４日であった。彼女の最良の腫瘍反応は安定した疾患であった。疾患進行により、試験治療を中止した。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2019519566.tif 000014
の化合物、そのエナンチオマー、またはこれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩を投与することを含むがん維持療法の方法であって、前記療法が、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれより長く続けられる、方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２】
2019519566.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が遊離塩基として提供される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記がんが上皮がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記がんが、肝臓がん、胆道がん、乳がん（非ＥＲ＋乳がんなど）、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、胆嚢がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎臓がん、および食道がんを含むものから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記がんが、胃がん、肝細胞癌、および胆管癌から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記がんが、ＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅したものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む組成物の各用量が、１００〜９００ｍｇの範囲内である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
各用量が、３００〜５００ｍｇの範囲内であり、例えば４００ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物が経口投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬製剤が１日２回投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんの寛解期間が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記寛解が完全寛解である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記寛解が部分寛解である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者の余命が、維持療法を与えられない患者集団と比較して延長する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者のクレアチニンレベル（特に、Ｇ３クレアチニンレベル）が、維持療法の期間中にモニターされる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物の用量が、例えば、１００〜３００ｍｇの範囲内で１日１回または２回投与されるように、治療期間中に減少される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記用量の減少が、クレアチニンレベルの増加（特に、Ｇｅクレアチニンレベルの増加）に応答したものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれより長く続けられるがん維持療法において使用するための、式（Ｉ）：
【化３】
2019519566.tif 000016
の化合物、そのエナンチオマー、および薬学的に許容されるその塩、またはこれらのいずれか１つを含む組成物。
【請求項２０】
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれより長く続けられるがん維持療法のための医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化４】
2019519566.tif 000017
の化合物、そのエナンチオマー、および薬学的に許容されるその塩、またはこれらのいずれか１つを含む組成物の使用。
【国際調査報告】
2019519566.tif 000018
2019519566.tif 000019
2019519566.tif 000020