(57)【要約】  本発明は、加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患の予防(例えば発現を遅らせる又は発症のリスクを減らす)及び治療(例えば進行を、抑制する、緩和する又は緩やかにする)において有用な、式(I)の新規な複素環式プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びプロドラッグを対象とする。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられる。本明細書で開示される本発明は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を、予防する、その進行を緩やかにする及び治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を更に対象とする。本発明の化合物は、HTRA1の阻害剤である。そのため、本発明の化合物は、HTRA1により介在される(全体において又は部分において)広範囲の疾患の予防及び治療において有用である。本発明の化合物はまた、目における又は関節炎の座位における又は関連状態におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。
2019519611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019519611.tif 000144
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
Xは、-O-、-S(O)p-及び-N(C(O)OR6)-からなる群から選択され、
Yは、-C(O)-、-SO2-及び-NHC(O)-からなる群から選択され、
R1は、
(a)-(CH2)0〜6アリール、
(b)-(CH2)0〜6ヘテロアリール、
(c)フェニルで任意選択で置換されている-(CH2)0〜6-C3〜8シクロアルキル、及び
(d)フェニル又はオキソで任意選択で置換されている-(CH2)0〜6ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R5、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R5、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R5
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2は、
(a)-C3〜8アルキル、及び
(b)-C0〜6アルキル-R5
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-S-C1〜4アルキル、
(viii)-NR7SO2C1〜4アルキル、及び
(ix)-NR7C(O)OR7
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R3aは、Hであり、R3bは、
(a)-H、
(b)-OH、
(c)-ヘテロアリール、
(d)-O-ヘテロアリール、
(e)-複素環、
(f)-アリール、及び
(g)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(c)及び(d)のヘテロアリール、選択肢(e)の複素環、並びに選択肢(f)及び(g)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-(CH2)0〜3-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(e)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、又は
R3a及びR3bは、一緒にオキソを表し、
各R4は、
(a)-C1〜4アルキル、
(b)-ハロC1〜4アルキル、
(c)-OH、
(d)-O-C1〜4アルキル、
(e)-O-ハロC1〜4アルキル、及び
(f)-ハロゲン
からなる群から独立に選択され、
各R5は、
(a)-C3〜12シクロアルキル、
(b)-アリール、
(c)-ヘテロアリール、及び
(d)-ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(i)、(v)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R6は、
(a)-C1〜6アルキル、及び
(b)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0〜6アルキル-アリール、
(g)-C2〜6アルケニル、及び
(h)-C2〜6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、選択肢(c)のシクロアルキル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式若しくは6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、及び
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
kは、0、1、2、3又は4であり、
n及びmは、0、1、2及び3から独立に選択され、但しn+mは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]
【請求項２】
R1が、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R5、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R5、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R5
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3bが、
(a)-OH、
(b)-ヘテロアリール、
(c)-O-ヘテロアリール、
(d)-複素環、
(e)-アリール、及び
(f)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のヘテロアリール、選択肢(d)の複素環、並びに選択肢(e)及び(f)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(d)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、
R3a及びR3bが、一緒にオキソを表す、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R3bが、
(a)-OH、
(b)-ヘテロアリール、
(c)-O-ヘテロアリール、及び
(d)-複素環
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のヘテロアリール、及び選択肢(d)の複素環のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(d)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R3bが、
(a)-OH、
(b)
【化２】
2019519611.tif 000145
(c)-O-ヘテロアリール、及び
(d)
【化３】
2019519611.tif 000146
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、HAr、選択肢(c)のヘテロアリール、及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R3bが、
(a)
【化４】
2019519611.tif 000147
及び
(b)
【化５】
2019519611.tif 000148
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、HAr及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、-C1〜6アルキル-R5であり、ここで、アルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-O-C1〜4アルキル、
(iv)-S-C1〜4アルキル
から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R5が、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-O-C1〜4アルキル、
(iv)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換される-C3〜12シクロアルキルであり、
ここで、選択肢(i)、(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Wが、-C(O)C(O)NR7R8である、
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが、-O-又は-S(O)p-である、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式(Ia):
【化６】
2019519611.tif 000149
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
Xは、-O-又は-S(O)p-であり、
Yは、-C(O)-、-SO2-及び-NHC(O)-からなる群から選択され、
R1は、
(a)-アリール
(b)-ヘテロアリール,
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R5、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R5、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R5
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R3aは、Hであり、R3bは、
(a)-OH、
(b)-ヘテロアリール、
(c)-O-ヘテロアリール、
(d)-複素環、
(e)-アリール、及び
(f)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のヘテロアリール、選択肢(d)の複素環、並びに選択肢(e)及び(f)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(d)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、又は
R3a及びR3bは、一緒にオキソを表し、
R4は、
(a)-C1〜4アルキル、
(b)-ハロC1〜4アルキル、
(c)-OH、
(d)-O-C1〜4アルキル、
(e)-O-ハロC1〜4アルキル、及び
(f)-ハロゲン
からなる群から選択され、
R5は、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている-C3〜12シクロアルキルであり、
ここで、選択肢(i)、(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0〜6アルキル-アリール、
(g)-C2〜6アルケニル、及び
(h)-C2〜6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、選択肢(c)のシクロアルキル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式若しくは6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、及び
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
kは、0、1、2、3又は4であり、
n及びmは、0、1、2及び3から独立に選択され、但しn+mは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]
【請求項１２】
R3bが、
(a)-OH、
(b)
【化７】
2019519611.tif 000150
(c)-O-ヘテロアリール、及び
(d)
【化８】
2019519611.tif 000151
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、HAr、選択肢(c)のヘテロアリール、及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている、
請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R3bが、
(a)
【化９】
2019519611.tif 000152
及び
(b)
【化１０】
2019519611.tif 000153
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、HAr及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている、
請求項11又は12に記載の化合物。
【請求項１４】
Wが、-C(O)C(O)NH2である、
請求項11から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Yが、-C(O)-である、
請求項11から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Wが、-C(O)C(O)NH2であり、
Yが、-C(O)-であり、
R3bが、
(a)
【化１１】
2019519611.tif 000154
及び
(b)
【化１２】
2019519611.tif 000155
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、各ヘテロアリール及び複素環は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、複素環は、1〜2つのオキソ基で更に置換されている、
請求項11から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式(Ib):
【化１３】
2019519611.tif 000156
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
Xは、-O-、-S(O)p-及び-N(C(O)OR6)-からなる群から選択され、
Yは、-C(O)-、-SO2-及び-NHC(O)-からなる群から選択され、
R1は、
(a)-アリール
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R5、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R5、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R5
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2は、
(a)-C3〜8アルキル、及び
(b)-C0〜6アルキル-R5
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-S-C1〜4アルキル、
(viii)-NR7SO2C1〜4アルキル、及び
(ix)-NR7C(O)OR7
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R4は、
(a)-C1〜4アルキル、
(b)-ハロC1〜4アルキル、
(c)-OH、
(d)-O-C1〜4アルキル、
(e)-O-ハロC1〜4アルキル、及び
(f)-ハロゲン
からなる群から選択され、
R5は、
(a)-C3〜12シクロアルキル、
(b)-アリール、
(c)-ヘテロアリール、及び
(d)-ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(i)、(v)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R6は、
(a)-C1〜6アルキル、及び
(b)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0〜6アルキル-アリール、
(g)-C2〜6アルケニル、及び
(h)-C2〜6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、選択肢(c)のシクロアルキル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式若しくは6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、及び
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
kは、0、1、2、3又は4であり、
n及びmは、0、1、2及び3から独立に選択され、但しn+mは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である]
【請求項１８】
R2が、-C1〜3アルキル-R5であり、
R5は、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-O-C1〜4アルキル、
(iv)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている-C3〜12シクロアルキルであり、
ここで、選択肢(i)、(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
Wが、-C(O)C(O)NH2であり、
Xが、-O-又は-S(O)p-であり、
Yが、-C(O)-である、
請求項17又は18に記載の化合物。
【請求項２０】
R1が、
(a)フェニル、
(b)ナフチル、
(c)N、O及びSから選択されるヘテロ原子を有する、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、5員又は6員の単環式ヘテロアリール環、
及び
(d)N、O及びSから選択されるヘテロ原子を有する、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、8員、9員又は10員の縮合二環式ヘテロアリール環、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CONR7R8、
(iii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(iv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(v)-S(O)2NR7R8
からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
n及びmが、それぞれ1であり、kが0である、
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式(Ic):
【化１４】
2019519611.tif 000157
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
[式中、
Xは、O又はS(O)nであり、
R1は、
(a)フェニル、
(b)ナフチル、
(c)N、O及びSから選択されるヘテロ原子を有する、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、5員又は6員の単環式ヘテロアリール環、
及び
(d)N、O及びSから選択されるヘテロ原子を有する、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、8員、9員又は10員の縮合二環式ヘテロアリール環、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CONR7R8、
(iii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(iv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(v)-S(O)2NR7R8
からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている]
【請求項２３】
R1が、ナフチル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル及びイソキノリノンから選択される、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
R1が、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CONR7R8、
(iii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(iv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(v)-S(O)2NR7R8
からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
ここで、選択肢(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項22に記載の化合物。
【請求項２５】
tert-ブチル4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((2R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(ベンゾフラン-5-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(エチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2,2-ジフルオロエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-スルファモイルベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(モルホリノスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(シクロブチルスルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(N-シクロブチルスルファモイル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(プロパ-2-イン-1-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2-ジフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-フェニルウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(ナフタレン-2-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-シクロヘキシルウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(4-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(3-ベンジルウレイド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(3-(4-シアノフェニル)ウレイド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ナフタレン-2-スルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-((R)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-((S)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)ピコリンアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(エチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボキサミド;
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)テレフタルアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-ベンズアミド-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(プロパ-2-イン-1-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(オキセタン-3-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(モルホリノスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-エチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2-ジフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(シクロブチルスルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N4,N4-ジメチルテレフタルアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(1-メチルシクロプロピル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(N-シクロブチルスルファモイル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルスルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)テレフタルアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-ニトロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-ブロモベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3,4-ジクロロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-6-ヒドロキシニコチンアミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-7-フルオロキノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-7-クロロキノリン-3-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(N-シクロブチルスルファモイル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2-ジフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-フェニルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピル-N-メチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピル-N-エチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロペンチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジシクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ナフタレン-2-スルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(ナフタレン-2-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((R)-4-((2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((S)-4-((2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((R)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((S)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((R)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((S)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド;
(S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(3-クロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;及び
(4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ボロン酸
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグ。
【請求項２６】
請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防する又は治療する方法であって、それを必要とする対象へ、治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
請求項27に記載の目の疾患を予防する方法であって、疾患の発現を遅らせること、及び目の疾患の発症のリスクを減らすことから選択され、ここで、前記目の疾患が、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される、方法。
【請求項２９】
請求項27に記載の目の疾患を治療する方法であって、その進行を、抑制する、緩和する及び緩やかにすることから選択され、ここで、前記疾患が、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される、方法。
【請求項３０】
疾患が、地図状萎縮である、請求項27から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
目におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象へ、治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規な複素環式プロリンアミド誘導体、こうした新規な化合物を含有する医薬組成物、並びに加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患を予防する及び治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
加齢黄斑変性症(AMD)は、60歳を超える人々における重度の視覚消失の主要な原因である。年齢が、AMDの発現の主なリスク因子であり、即ちAMDを発症する見込みは55歳の後に3倍になる。しかしながら、多くの因子が、個体がAMDを発症することになる見込みの一因となる。
【０００３】
WO2001/006262に概説されているように、「環境的」条件が、個体のAMD発症率又はこの疾患の重症度を左右しうる。光曝露が、可能性のあるリスク因子として提示されており、その理由は、光曝露が多いところでAMDが黄斑に最もひどく影響を及ぼしているためである(Young, R. W. (1988)、Surv. Ophthalmol. 32(4)、252〜69頁; Taylor, H. R.ら、(1990)、Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88、163〜73頁; Schalch W. (1992)、Exs, 62、280〜98頁を参照されたい)。野外で過ごした時間量が、男性における脈絡膜新生血管の増加リスクと関連し、帽子及び/又はサングラスの装着が、軟性ドルーゼン発生率の低下と関連する(Cruickshanks, K.ら、(1993)、Arch. Ophthalmol、111、514〜518頁)。偶発的なマイクロ波照射への曝露もまた、多数のドルーゼンの発症と関連することが示された(Lim, J.ら、(1993)、Retina. 13、230〜3頁)。白内障切除及び虹彩染色もまた、いくつかの研究においてリスク因子として報告された(Sandberg, M.ら、(1994)、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6)、2734〜40頁)。これは、以下のことを示唆している:1)白内障を起こしがちな目は、AMDをより発症しがちなことがある、2)白内障切除の外科的ストレスは、炎症又は他の外科に誘引される因子に起因してAMDのリスクを高めることがある、又は3)白内障は、過度な光曝露が黄斑上に落ちることから防ぎ、AMDに対して何がしか予防的である。暗い虹彩染色が、光損傷から黄斑を防護しうることが可能ではあるものの、虹彩染色単独と、他の、実際のリスク因子でありうる同時分離する遺伝的因子とを区別することは難しい。
【０００４】
喫煙、性(女性のほうがリスクが高い)、肥満及び繰り返されるUV照射への曝露もまた、AMDのリスクを高める。
【０００５】
より最近では、HTRA1一塩基多型(SNP)の数が、高まるAMDリスクと関連することが見出された。例えばWO2008/013893A2、WO2008/067040A2及びWO2008/094370A2を参照されたい。これらのSNPには、rs11200638、rs10490924、rs3750848、rs3793917及びrs932275が挙げられる。詳細には、対立遺伝子rs11200638が、増加するHTRA1 mRNA及びタンパク質発現と関連し、HTRA1がAMDを有する患者におけるドルーゼン中に存在することが見出された(Dewanら、(2006)、Science 314:989〜992頁;Yangら、(2006)、Science 314:992〜993頁を参照されたい)。これらの開示は、HTRA1が、AMD及びその進行において重要な因子であることの証拠を提供している。
【０００６】
広義では、AMDの2つの形態、ドライ型AMDとウェット型AMDとがある。ドライ型がより一般的であり、AMDを有する患者の85〜90%の割合を占め、典型的には失明に帰着しない。ドライ型AMD(非新生血管AMD又は非滲出性AMDとも呼ばれる)では、ドルーゼンが目の黄斑中に見え、黄斑中の細胞が死滅し、視覚がぼやけてくる。ドライ型AMDは、3つのステージで進行し、1)早期の、2)中期の及び3)進行期のドライ型AMDである。ドライ型AMDはまた、これらのステージのいずれにおいてもウェット型AMDに進行しうる。
【０００７】
ウェット型AMD (新生血管AMD又は滲出性AMDとも呼ばれる)は、病理的な後眼部血管新生と関連する。滲出性AMDにおいて見出される後眼部血管新生(PSNV)は、病理的な慢性血管新生であると特徴づけられる。このプロセスにおいて形成する異常な血管からの漏れが、黄斑を損傷して視覚を障害し、結果的に失明へ至らせる。
【０００８】
AMDの末期は、網膜神経感覚上皮の、及び黄斑領域中の、下にある網膜色素上皮の、完全な退縮によって特徴づけられる。AMDの進行期は、地図状萎縮(GA)と滲出性AMDとに細分される。地図状萎縮は、網膜色素上皮(RPE)の進行性萎縮によって特徴づけられる。GAが、典型的には、その発現が突然ではないため滲出型AMDよりも重症ではないと考えられる一方で、その進行を止める又は緩やかにすることにおいて、今日まで、有効な治療はなかった。
【０００９】
現在、ドライ型AMDの治療には、抗酸素ビタミン及び/又は亜鉛の投与が挙げられる。例えばNational Eye Instituteでの1つの研究は、ビタミンC、β-カロテン、酸化亜鉛、酸化第二銅を含む組成物を評価した。
【００１０】
ウェット型AMDの治療もまた望まれている。入手可能な薬物療法には、ベバシズマブ(Avastin(登録商標)、Genentech、CA)、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標)、Genentech、CA)、ペガプタニブ(Macugen(登録商標)、Bausch & Lomb、NJ)及びアフィベルセプト(Eylea(登録商標)、Regeneron、NY)が挙げられる。各例において、医薬は目の中に注射される。注射は、医薬の有益な効果を維持するために、4〜8週間ごとに繰り返されうる。正の結果を有するものは、血管が収縮して網膜の下の流体が吸収され、網膜細胞がいくらかの機能を再獲得することを可能にするため、部分的に視覚を回復しうる。
【００１１】
AMDに関連する黄斑浮腫の治療のための薬理療法はない。現在のケアの標準は、レーザ光凝固であり、これは、黄斑浮腫を安定させ又は分解して、後のステージの疾患への進行を遅らせるために使用される。レーザ光凝固は、健康な組織を壊してそれにより代謝の要求を減じることによって網膜虚血を減少させることができ、レーザ光凝固はまた、種々のサイトカイン及び栄養性因子の発現及び生成を調節することもできる。ドライ型AMDが進行期に入った後の視覚の消失を予防する治療は、現在のところ、ない。ドライ型AMDが進行期に進行するのを予防する決定的方法もまた、リスク因子を避ける及び/又は減らすこと並びに栄養補助食品を使用する以外にはなく、これはAMDの進行を止めることを保証できる又は頼れるものではない。そのため、ドライ型AMDを治療することができてドライ型AMDからウェット型AMDへの進行を予防することができる療法への必要性がある。
【００１２】
化合物(1-{3-シクロヘキシル-2-[ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオニル}-ピロリジン-2-カルボン酸[5-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-1-ジヒドロキシボラニル-ペンチル]-アミドが、HTRA1の阻害剤として、Grau, S.ら、(2006)、J. Biol. Chem.、281(10):6124〜6129頁において、及びWO2012/078540(そこでNVP-LB976と同定されている)において、開示されている。
【００１３】
AMDに加え、HTRA1、及び網膜血管腫増殖(Ohkuma, Y.ら、(2014)、Clin. Ophthalmol.、8:143〜8頁)、foveomacular増殖(Chowers, I.ら、(2015)、Progress in Retinal and Eye Research、47:64〜85頁)、骨関節炎、椎間板変性関節リウマチ、筋ジストロフィー及び骨粗鬆症を含む筋骨格疾患(Taiden, A.N. and Richards, P.J.(2013)、Am. J. Pathology, 182(5):1482〜8頁)を含む疾患の潜在的役割、並びに関節内埋め込みに先立つ自己軟骨細胞の治療(Ollitrault, D.ら、(2015)、Tissue Engineering、Part C Methods、21(2):133〜47頁)について、多くの刊行物で記載されてきた。そのため、HTRA1阻害剤は、これらの更なる適応症において治療利便性を明示することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO2001/006262
【特許文献２】WO2008/013893A2
【特許文献３】WO2008/067040A2
【特許文献４】WO2008/094370A2
【特許文献５】WO2012/078540
【特許文献６】PCT国際出願第2015191677号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Young, R. W. (1988)、Surv. Ophthalmol. 32(4)、252〜69頁
【非特許文献２】Taylor, H. R.ら、(1990)、Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88、163〜73頁
【非特許文献３】Schalch W. (1992)、Exs, 62、280〜98頁
【非特許文献４】Cruickshanks, K.ら、(1993)、Arch. Ophthalmol, 111、514〜518頁
【非特許文献５】Lim, J.ら、(1993)、Retina. 13、230〜3頁
【非特許文献６】Sandberg, M.ら、(1994)、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6)、2734〜40頁
【非特許文献７】Dewanら、(2006)、Science 314:989〜992頁
【非特許文献８】Yangら、(2006)、Science 314:992〜993頁
【非特許文献９】Grau, S.ら、(2006)、J. Biol. Chem.、281(10):6124〜6129頁
【非特許文献１０】Ohkuma, Y.ら、(2014)、Clin. Ophthalmol.、8:143〜8頁
【非特許文献１１】Chowers, I.ら, (2015)、Progress in Retinal and Eye Research、47:64〜85頁
【非特許文献１２】Taiden, A.N. and Richards, P.J.(2013)、Am. J. Pathology、182(5):1482〜8頁
【非特許文献１３】Ollitrault, D.ら、(2015)、Tissue Engineering、Part C Methods、21(2):133〜47頁
【非特許文献１４】Remington's Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁
【非特許文献１５】S. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁
【非特許文献１６】「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook」、Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、2002 [ISBN 3-906390-26-8]
【非特許文献１７】「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」、Reichardt, C. and Welton T.、John Wiley & Sons、2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]
【非特許文献１８】「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard, Elsevier、1985 (Amsterdam、NL)
【非特許文献１９】Freireichら、Cancer Chemother. Rep. 50、219-244頁(1966)
【非特許文献２０】Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、537頁(1970)
【非特許文献２１】Kompella U.B.ら、Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. 2010 1(3):435〜456頁
【非特許文献２２】Gaudana R.ら、Ocular Drug Delivery、AAPS Journal、Vol. 12、No. 3:348〜360頁(2010)
【非特許文献２３】Haghjou N.ら、Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis、J. Ophthalmic Vis. Res. 2011;6 (4):317〜329頁
【非特許文献２４】Kuno N. and Fujii S.、Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems、Polymers (2011)、3:193〜221頁
【非特許文献２５】Patel A.ら、Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol.(2013)2:47〜64頁
【非特許文献２６】Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V.、Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. (2014) 5:1297〜1315頁
【非特許文献２７】Chen H.、Recent Developments in Ocular Drug Delivery、J. Drug Target(2015)、23:597〜604頁
【非特許文献２８】Boren, B. C.ら、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、8923〜8930頁
【非特許文献２９】Himo, F.ら、J. Am. Chem. Soc. 2005、127、210〜216頁
【非特許文献３０】Nitta, A.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008、18、5435頁
【非特許文献３１】Ellman, J.ら、J. Org. Chem. 2014、79、3671頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本開示は、式Iの新規な複素環式プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びプロドラッグ、式Iの化合物を含む医薬組成物、並びに加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患を予防する及び治療する方法を対象とし、それを必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与する方法を含む。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられるがこれらに限定されない。本開示の化合物は、HTRA1の阻害剤であり、HTRA1により介在される(全体において又は部分において)疾患の予防及び治療において有用である。本開示の化合物はまた、目における又は関節炎の座位における又は関連状態におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
第1の実施形態の態様では、本開示は、式(I):
【００１８】
【化１】
2019519611.tif 000003
【００１９】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供し、
式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
Xは、-O-、-S(O)p-及び-N(C(O)OR6)-からなる群から選択され、
Yは、-C(O)-、-SO2-及び-NHC(O)-からなる群から選択され、
R1は、
(a)-(CH2)0〜6アリール、
(b)-(CH2)0〜6ヘテロアリール、
(c)フェニルで任意選択で置換されている-(CH2)0〜6-C3〜8シクロアルキル、及び
(d)フェニル又はオキソで任意選択で置換されている-(CH2)0〜6ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R5、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R5、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R5
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2は、
(a)-C3〜8アルキル、及び
(b)-C0〜6アルキル-R5
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-S-C1〜4アルキル、
(viii)-NR7SO2C1〜4アルキル、及び
(ix)-NR7C(O)OR7
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R3aは、Hであり、R3bは、
(a)-H、
(b)-OH、
(c)-ヘテロアリール、
(d)-O-ヘテロアリール、
(e)-複素環、
(f)-アリール、及び
(g)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(c)及び(d)のヘテロアリール、選択肢(e)の複素環、並びに選択肢(f)及び(g)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0〜3-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-(CH2)0〜3-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-(CH2)0〜3-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(e)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、
R3a及びR3bは、一緒にオキソを表し、
各R4は、
(a)-C1〜4アルキル、
(b)-ハロC1〜4アルキル、
(c)-OH、
(d)-O-C1〜4アルキル、
(e)-O-ハロC1〜4アルキル、及び
(f)-ハロゲン
からなる群から独立に選択され、
各R5は、
(a)-C3〜12シクロアルキル、
(b)-アリール、
(c)-ヘテロアリール、及び
(d)-ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(i)、(v)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R6は、
(a)-C1〜6アルキル、及び
(b)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0〜6アルキル-アリール、
(g)-C2〜6アルケニル、及び
(h)-C2〜6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、選択肢(c)のシクロアルキル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式若しくは6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、及び
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
kは、0、1、2、3又は4であり、
n及びmは、0、1、2及び3から独立に選択され、但しn+mは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である。
【００２０】
第2の実施形態では、第1の実施形態の化合物について、R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R5、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R5、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R5
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００２１】
第3の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R3bは、
(a)-OH、
(b)-ヘテロアリール、
(c)-O-ヘテロアリール、
(d)-複素環、
(e)-アリール、及び
(f)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のヘテロアリール、選択肢(d)の複素環、並びに選択肢(e)及び(f)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(d)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、
R3a及びR3bは、一緒にオキソを表す。
【００２２】
第4の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R3bは、
(a)-OH、
(b)-ヘテロアリール、
(c)-O-ヘテロアリール、及び
(d)-複素環
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のヘテロアリール、及び選択肢(d)の複素環のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(d)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている。
【００２３】
第5の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R3bは、
(a)-OH、
(b)
【００２４】
【化２】
2019519611.tif 000004
【００２５】
(c)-O-ヘテロアリール、及び
(d)
【００２６】
【化３】
2019519611.tif 000005
【００２７】
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、HAr、選択肢(c)のヘテロアリール、及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている。
【００２８】
第6の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R3bは、
(a)
【００２９】
【化４】
2019519611.tif 000006
【００３０】
及び
(b)
【００３１】
【化５】
2019519611.tif 000007
【００３２】
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、HAr及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている。
【００３３】
第7の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R2は、-C1〜6アルキル-R5であり、ここで、アルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-O-C1〜4アルキル、
(iv)-S-C1〜4アルキル
から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている。
【００３４】
第8の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R5は、
(1)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-O-C1〜4アルキル、
(iv)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換される-C3〜12シクロアルキルであり、
ここで、選択肢(i)、(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００３５】
第9の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、Wは、-C(O)C(O)NR7R8である。
【００３６】
第10の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、Xは、-O-又は-S(O)p-である。
【００３７】
第11の実施形態では、第1の実施形態の化合物は、式(Ia):
【００３８】
【化６】
2019519611.tif 000008
【００３９】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、
式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
Xは、-O-又は-S(O)p-であり、
Yは、-C(O)-、-SO2-及び-NHC(O)-からなる群から選択され、
R1は、
(a)-アリール、
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R5、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R5、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R5
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R3aは、Hであり、R3bは、
(a)-OH、
(b)-ヘテロアリール、
(c)-O-ヘテロアリール、
(d)-複素環、
(e)-アリール、及び
(f)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のヘテロアリール、選択肢(d)の複素環、並びに選択肢(e)及び(f)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(d)の複素環は、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、又は
R3a及びR3bは、一緒にオキソを表し、
R4は、
(a)-C1〜4アルキル、
(b)-ハロC1〜4アルキル、
(c)-OH、
(d)-O-C1〜4アルキル、
(e)-O-ハロC1〜4アルキル、及び
(f)-ハロゲン
からなる群から選択され、
R5は、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている-C3〜12シクロアルキルであり、
ここで、選択肢(i)、(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0〜6アルキル-アリール、
(g)-C2〜6アルケニル、及び
(h)-C2〜6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、選択肢(c)のシクロアルキル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式若しくは6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、及び
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
kは、0、1、2、3又は4であり、
n及びmは、0、1、2及び3から独立に選択され、但しn+mは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である。
【００４０】
第12の実施形態では、式(Ia)を有する第11の実施形態の化合物について、R3bは、
(a)-OH、
(b)
【００４１】
【化７】
2019519611.tif 000009
【００４２】
(c)-O-ヘテロアリール、及び
(d)
【００４３】
【化８】
2019519611.tif 000010
【００４４】
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、HAr、選択肢(c)のヘテロアリール、及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている。
【００４５】
第13の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの式(Ia)を有する化合物について、R3bは、
(a)
【００４６】
【化９】
2019519611.tif 000011
【００４７】
及び
(b)
【００４８】
【化１０】
2019519611.tif 000012
【００４９】
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、HAr及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1〜2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている。
【００５０】
第14の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの式(Ia)を有する化合物について、Wは、-C(O)C(O)NH2である。
【００５１】
第15の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの式(Ia)を有する化合物について、Yは、-C(O)-である。
【００５２】
第16の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの式(Ia)を有する化合物について、
Wは、-C(O)C(O)NH2であり、
Yは、-C(O)-であり、
R3bは、
(a)
【００５３】
【化１１】
2019519611.tif 000013
【００５４】
及び
(b)
【００５５】
【化１２】
2019519611.tif 000014
【００５６】
からなる群から選択され、
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、各ヘテロアリール及び複素環は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-C0〜3アルキル-NHSO2-C1〜4アルキル、
(v)-C0〜3アルキル-SO2-C1〜4アルキル、
(vi)-C0〜3アルキル-C(O)O-C1〜4アルキル、及び
(vii)-CN
からなる群から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、複素環は、1〜2つのオキソ基で更に置換されている。
【００５７】
第17の実施形態では、第1の実施形態の化合物は、式(Ib):
【００５８】
【化１３】
2019519611.tif 000015
【００５９】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、
式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
Xは、-O-、-S(O)p-及び-N(C(O)OR6)-からなる群から選択され、
Yは、-C(O)-、-SO2-及び-NHC(O)-からなる群から選択され、
R1は、
(a)-アリール
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1〜6アルキル、
(iv)-C0〜6アルキル-R5、
(v)-C2〜6アルケニル、
(vi)-C2〜6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1〜6アルキル、
(xii)-O-C0〜6アルキル-R5、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1〜6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0〜6アルキル-R5
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2は、
(a)-C3〜8アルキル、及び
(b)-C0〜6アルキル-R5
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1〜4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-S-C1〜4アルキル、
(viii)-NR7SO2C1〜4アルキル、及び
(ix)-NR7C(O)OR7
から独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R4は、
(a)-C1〜4アルキル、
(b)-ハロC1〜4アルキル、
(c)-OH、
(d)-O-C1〜4アルキル、
(e)-O-ハロC1〜4アルキル、及び
(f)-ハロゲン
からなる群から選択され、
R5は、
(a)-C3〜12シクロアルキル、
(b)-アリール、
(c)-ヘテロアリール、及び
(d)-ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1〜4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(i)、(v)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されており、
R6は、
(a)-C1〜6アルキル、及び
(b)-C0〜6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1〜6アルキル、
(c)-C0〜6アルキル-C3〜12シクロアルキル、
(d)-C0〜6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0〜6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0〜6アルキル-アリール、
(g)-C2〜6アルケニル、及び
(h)-C2〜6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)〜(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、選択肢(c)のシクロアルキル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1〜4アルキル、
(iii)-C(O)C1〜4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1〜4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1〜4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1〜4アルキル)、及び
(x)-N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)
から独立に選択される1〜3つの基で任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員の単環式若しくは6〜11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲンから独立に選択される1〜2つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1〜4アルキル、
(c)-C(O)-C1〜4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1〜4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1〜4アルキル)2、及び
(g)-C(O)O-C1〜4アルキル
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3〜12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
kは、0、1、2、3又は4であり、
n及びmは、0、1、2及び3から独立に選択され、但しn+mは、0、1、2、3又は4であり、
pは、0、1又は2である。
【００６０】
第18の実施形態では、第17の実施形態の化合物について、
R2は、-C1〜3アルキル-R5であり、
R5は、
(i)-C1〜4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-O-C1〜4アルキル、
(iv)-S-C1〜4アルキル
からなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されている-C3〜12シクロアルキルであり、
ここで、選択肢(i)、(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００６１】
第19の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの式(Ib)を有する化合物について、
Wは、-C(O)C(O)NH2であり、
Xは、-O-又は-S(O)p-であり、
Yは、-C(O)-である。
【００６２】
第20の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、R1は、
(a)フェニル、
(b)ナフチル、
(c)N、O及びSから選択されるヘテロ原子を有する、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、5員又は6員の単環式ヘテロアリール環、
及び
(d)N、O及びSから選択されるヘテロ原子を有する、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、8員、9員又は10員の縮合二環式ヘテロアリール環、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CONR7R8、
(iii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(iv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(v)-S(O)2NR7R8
からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００６３】
第21の実施形態では、先行する実施形態のいずれか1つの化合物について、n及びmは、それぞれ1であり、kは0である。
【００６４】
第22の実施形態では、第1の実施形態の化合物は、式(Ic):
【００６５】
【化１４】
2019519611.tif 000016
【００６６】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、
式中、
Xは、O又はS(O)nであり、
R1は、
(a)フェニル、
(b)ナフチル、
(c)N、O及びSから選択されるヘテロ原子を有する、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、5員又は6員の単環式ヘテロアリール環、
及び
(d)N、O及びSから選択されるヘテロ原子を有する、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、8員、9員又は10員の縮合二環式ヘテロアリール環、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)〜(d)のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CONR7R8、
(iii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(iv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(v)-S(O)2NR7R8
からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００６７】
第23の実施形態では、第22の実施形態の化合物について、R1は、ナフチル、イミダゾ[l,2-a]ピリジニル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル及びイソキノリノンから選択される。
【００６８】
第24の実施形態では、第22の実施形態の化合物について、R1は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CONR7R8、
(iii)-S(O)p-C1〜6アルキル、
(iv)-S(O)p-C0〜6アルキル-R5、
(v)-S(O)2NR7R8
からなる群から独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
ここで、選択肢(iii)及び(iv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1〜4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1〜4アルキル、-SH及び-S-C1〜4アルキルから独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている。
【００６９】
第25の実施形態では、第1の化合物は、
tert-ブチル4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((2R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(ベンゾフラン-5-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロペンチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(エチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2,2-ジフルオロエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-スルファモイルベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(モルホリノスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(シクロブチルスルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(N-シクロブチルスルファモイル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2(4-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(プロパ-2-イン-1-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2-ジフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-フェニルウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(ナフタレン-2-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-シクロヘキシルウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(4-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(3-ベンジルウレイド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-(3-(4-シアノフェニル)ウレイド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ナフタレン-2-スルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-((R)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-((S)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)ピコリンアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(エチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボキサミド;
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)テレフタルアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-ベンズアミド-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(プロパ-2-イン-1-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(オキセタン-3-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(モルホリノスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-エチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2-ジフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(シクロブチルスルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N4,N4-ジメチルテレフタルアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(1-メチルシクロプロピル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(シクロプロピルメチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(N-シクロブチルスルファモイル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルスルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)テレフタルアミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-ニトロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-ブロモベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3,4-ジクロロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-6-ヒドロキシニコチンアミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-7-フルオロキノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-7-クロロキノリン-3-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(N-シクロブチルスルファモイル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(2,2-ジフルオロエチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-(4-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-フェニルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピル-N-メチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピル-N-エチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロペンチルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジシクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ナフタレン-2-スルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(ナフタレン-2-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((R)-4-((2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((S)-4-((2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((R)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((S)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((R)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-((S)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド;
(S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(3-クロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;及び
(4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ボロン酸
からなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグである。
【００７０】
第26の実施形態では、本開示は、第1から第25のいずれか1つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
第27の実施形態では、本開示は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防する又は治療する方法を提供し、それを必要としている対象へ、第1から第25の実施形態のうちの任意のものによる治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は第26の実施形態の医薬組成物を投与することを含む。
【００７２】
第28の実施形態では、第27の実施形態の方法について、予防の方法は、疾患の発現を遅らせること、及び目の疾患の発症のリスクを減らすことから選択され、ここで、目の疾患は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される。
【００７３】
第29の実施形態では、第27の実施形態の方法について、目の疾患を治療する方法は、その進行を、抑制する、緩和する及び緩やかにすることから選択され、ここで、疾患は、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される。
【００７４】
第30の実施形態では、第27から第29の実施形態のいずれか1つの方法について、疾患は、地図状萎縮である。
【００７５】
第31の実施形態では、本開示は、目におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供し、それを必要としている対象へ、第1から第25の実施形態のいずれか1つの治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は第26の実施形態の医薬組成物を投与することを含む。
【００７６】
ある実施形態の特徴の任意のものが、本明細書で確定されている全ての実施形態に適用可能である。更に、ある実施形態の特徴の任意のものが、本明細書に記載の他の実施形態と、任意の方法において部分的に又は完全に、独立に、組み合わせ可能であり、例えば1、2、3つ又はそれ以上の実施形態が、全体において又は部分において、組み合わせ可能である。更に、ある実施形態の特徴の任意のものが、他の実施形態にとっては任意となってもよい。ある方法の任意の実施形態が、化合物の別の実施形態を含むことができ、かつ化合物の任意の実施形態が、別の実施形態の方法を実施するために設定されうる。
【００７７】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、別段の記述がない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義がある事例では、別段の記述がない限り、この章にあるものが優先される。
【００７８】
用語「患者」は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ及びヒト等の哺乳動物を含む。
【００７９】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の任意の基を指す。
【００８０】
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖であってもよい飽和の炭化水素鎖を指す。例えば、C1〜6アルキルは、その基が1〜6個(両端値を含む)の炭素原子をその中に有してもよいことを示す。いくつかの実施形態では、アルキルは、C1〜6アルキルであり、これは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和の炭化水素基を表す。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが挙げられ限定されない。記号「C0〜nアルキル」は、アルキル部分が不在であること、又は1〜n個の炭素原子を有するアルキル部分が存在することを示す。そのため、例えば用語「C0〜nアルキル-R5」は、R5基が親部分に直接結合していること、又はR5と親部分との間に1〜6個の炭素原子が介入しているアルキル基があることを示し、こうした介入している基は、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-及び-C(CH3)2-でありうる。
【００８１】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも1個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、1個超の水素原子(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個)がハロで置き換えられている。これらの実施形態では、水素原子は、それぞれ、同じハロゲン(例えばフルオロ)で置き換えられ得、又は水素原子は、異なるハロゲン(例えばフルオロとクロロと)の組み合わせで置き換えられうる。「ハロアルキル」はまた、全ての水素がハロで置き換えられたアルキル部分も示す(本明細書では時々ペルハロアルキルと称され、例えばトリフルオロメチル等のペルフルオロアルキルである)。
【００８２】
本明細書で言及されるとき、用語「アルコキシ」は、式-O-(アルキル)の基を指す。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ又はヘキシルオキシであることができる。同様に、用語「チオアルコキシ」は、式-S-(アルキル)の基を指す。用語「ハロアルコキシ」及び「チオハロアルコキシ」は、それぞれ、-O-(ハロアルキル)及び-S-(ハロアルキル)を指す。用語「スルフヒドリル」は、-SHを指す。
【００８３】
用語「アラルキル」は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル部分を指す。アルキル部分の炭素のうちの1個は、アラルキル基の、別の部分への結合点として働く。「アラルキル」の非限定的な例には、ベンジル、2-フェニルエチル及び3-フェニルプロピル基が挙げられる。
【００８４】
用語「アルケニル」は、示された数の炭素原子を含有して1つ又は複数の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基には、例えばビニル、アリル、1-ブテニル及び2-ヘキセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニルは、C2〜6アルケニルである。
【００８５】
用語「アルキニル」は、示された数の炭素原子を含有して1つ又は複数の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基には、例えばエチニル、プロパルギル、1-ブチニル及び2-ヘキシニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、C2〜6アルキニルである。
【００８６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環の」は、本明細書で使用されるとき、特に言及されているところを除き、炭素原子、並びにN、O及びSからなる群から選択される1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子からなる少なくとも1つの非芳香族(即ち飽和の又は部分的に非飽和の)環を含む、安定な4員、5員、6員又は7員の単環式又は安定な6員、7員、8員、9員、10員、11員又は12員の二環式複素環の環系を表し、ここで、窒素及び硫酸原子は、N-オキシド、スルホキシド又はスルホンとして任意選択で酸化されていてもよく、ここで、窒素原子は、任意選択で四級化されている。複素環は、環炭素原子を介して、又は入手可能であれば環窒素原子を介して、結合されうる。二環式複素環の環系は、縮合されていてもよく、橋架けされていてもよく、又はスピロ二環式複素環の環系であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、そのうちの1個又は2個が、N、O及びSからなる群から独立に選択されるヘテロ原子である、4〜7個、好ましくは4〜6個の環原子を有する単環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は二環式であり、その事例では、第2の環は、炭素原子と、N、O及びSからなる群から独立に選択される、1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子とからなる芳香族環又は非芳香族環であってもよく、又は第2の環は、ベンゼン環、若しくは本明細書で定義されている「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」であってもよい。こうした複素環の基の例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、チエタン、チオラン、スルホラン、1,3-ジオキソラン、1,3-オキソゾリジン、1,3-チアゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テ
トラヒドロトリアジン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロトリアジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、トロパン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾール及びジヒドロベンゾチアゾリル、並びにこれらのN-オキシド又はスルホン又はスルホキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８７】
用語「シクロアルキル」は、示された数の環炭素原子を有する、完全に飽和の、単環式、二環式、三環式又は他の多環式の炭化水素基を指す。多環式シクロアルキルは、縮合されていてもよく、橋架けされていてもよく、又はスピロ環系であってもよい。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、デカリニル、アダマンチル、スピロペンチル、ビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[2.5]オクチル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、スピロ[2.6]ノニル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、スピロ[3.3]ヘプチル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びスピロ[3.5]ノニルが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式C3〜8シクロアルキルである、他の実施形態では、シクロアルキルは、二環式又は三環式C5〜12シクロアルキルである。他の実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式C5〜12シクロアルキルである。
【００８８】
用語「シクロアルケニル」は、部分的に不飽和の、単環式、二環式、三環式又は他の多環式の炭化水素基を指す。環炭素(例えば飽和又は不飽和の)は、シクロアルケニル置換基の結合点である。シクロアルケニル部分には、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル又はノルボルネニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、C4〜10シクロアルケニルである。他の実施形態では、シクロアルケニルは、C4〜6シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは二環式である。
【００８９】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、任意の安定な単環式炭素環、又は各環に6員までの二環式炭素環であって、ここで、少なくとも1つの環が芳香族であるものを意味すると意図される。アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００９０】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、特に言及されているところを除き、少なくとも1つの芳香族環を含む、安定な5員、6員の若しくは7員の単環式、又は安定な9員若しくは10員の縮合二環式の環系を表し、これは、炭素原子と、1〜4個の、好ましくは3個までの、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子とからなり、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい。二環式基である「ヘテロアリール」の事例では、第2の環は、芳香族である必要はなく、ヘテロ原子を含んでいる必要はない。したがって、二環式「ヘテロアリール」は、例えば、直上に定義した、ベンゼン環に縮合されている、炭素原子、並びに1〜4個、好ましくは3個までのヘテロ原子からなる安定な5員又は6員の単環式芳香族環、又は上記に定義した、第2の単環式「ヘテロアリール」若しくは「ヘテロシクリル」、「シクロアルキル」若しくは「シクロアルケニル」が挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、シノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアジアゾール、イソインドール、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、例えばイミダゾール[1,2-a]ピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリジン及びこれらのN-オキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９１】
用語「アシル」は、本明細書で使用されるとき、有機酸から、この酸のヒドロキシ部分を除去することによって誘導される基を指す。したがって、アシルには、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイル等が挙げられることが意味される。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、用語「縮合されている」は、少なくとも1つの結合(飽和又は不飽和の)を共有している2個の隣接する原子がそれらの環に共通である、2つの環の間の連結を指す。例えば、以下の構造
【００９３】
【化１５】
2019519611.tif 000017
【００９４】
において、環Aと環Bとは、縮合されている。縮合環構造の例には、デカヒドロナフタレン、1H-インドール、キノロン、クロマン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、用語「橋架けされている」は、3個以上の原子が2つの環の間で共有されているところの連結を指す。以下の構造
【００９６】
【化１６】
2019519611.tif 000018
【００９７】
は、「橋架けされている」環の例であり、示された原子が少なくとも2つの環の間で共有されているからである。橋架け環構造の例には、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、2-オキサビシクロ[1.1.1]ペンタン、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アダマンタン及びノルボルナンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、用語「スピロ」は、環が原子1個のみを共通して有している2つの環の間の連結を指す。例えば、構造
【００９９】
【化１７】
2019519611.tif 000019
【０１００】
において、環Cと環Dとは、スピロ連結により結合されている。スピロ連結環構造の例には、スピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[4.5]デカン及び2,6-ジオキサスピロ[3.3]ヘプタンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
上記に定義された有機基のそれぞれについて、任意の原子は、例えば1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されうる。
【０１０２】
別段の指定がない限り、結合が化学構造において
【０１０３】
【化１８】
2019519611.tif 000020
【０１０４】
で描写されている場合、それは、構造が、エナンチオマーを名づけるためのCahn-Ingold System下で理解されているS配置又はR配置のいずれかを有しうる立体中心に結合が位置されていることを意味する。例えば、
【０１０５】
【化１９】
2019519611.tif 000021
【０１０６】
の記号は、所与の位置にある結合が
【０１０７】
【化２０】
2019519611.tif 000022
【０１０８】
又は
【０１０９】
【化２１】
2019519611.tif 000023
【０１１０】
のいずれかでありうることを示すことができる。
【０１１１】
【化２２】
2019519611.tif 000024
【０１１２】
の存在は、例示されている化合物をラセミ体のみに限定するものではなく、全ての可能な立体配置を含むことができる。
【０１１３】
変数Y(ここで、Yは、-NHC(O)-であってもよい)を含有する構造式において、基は一方向性であることを意味し、即ちカルボニルは窒素に結合して尿素基を形成すると理解される。
【０１１４】
用語「治療する(treating)」「治療する(treat)」又は「治療」は、一般に、一旦状態が確立されたら、名づけられた状態の進行を、抑制する、緩和する、改善する、緩やかにする又は除くことを指す。通常の意味に加えて、用語「予防する(preventing)」「予防する(prevent)」又は「予防」はまた、名づけられた状態若しくはその状態をもたらしうるプロセスの発現を遅らせる若しくはその発症のリスクを減らす、又は状態の症状の再発を遅らせる又はそのリスクを減らすことを指す。
【０１１５】
用語「治療有効量」又は「有効量」は、有益な又は所望の臨床結果を成し遂げるのに十分な量である。有効量は、1回又は複数回の投与において投与されうる。有効量は、典型的には、疾患状態の進行を、和らげる、改善する、安定にする、元に戻す、緩やかにする又は遅らせるのに十分である。
【０１１６】
化合物の形態及び塩
本開示の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を含有して、そのためラセミ体及びラセミ混合物、エナンチオマー豊富化混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として起きることができる。本開示の化合物は、不斉中心の性質により又は制限回転により、のいずれかによって、異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー)の形態において存在してもよい。
【０１１７】
2つ以上の不斉中心が本開示の化合物中に存在する場合、例示された構造のいくつかのジアステレオマー及びエナンチオマーが可能であることが多くなること、並びに純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーが好ましい実施形態を表すことも認められるであろう。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、及びこれらの混合物が、本開示の範囲内にあることが意図される。
【０１１８】
本開示の化合物の全ての異性体が、分離していても、純粋であっても、部分的に純粋であっても又はラセミ混合物にあっても、本開示の範囲内に包含される。前記異性体の精製、及び前記異性体混合物の分離は、当技術分野で既知の標準技術によって実現されうる。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化によって個々の異性体に分離され得、ラセミ体は、キラル相におけるクロマトグラフィー法又は分割のいずれかによってそれぞれのエナンチオマーに分離されうる。
【０１１９】
本開示の化合物は、全てのcis、trans、syn、anti、entgegen(E)及びzusammen(Z)異性体、並びにこれらの混合物を含む。本開示の化合物はまた、複数の互変異性型において表されてもよく、こうした例では、本開示は、わずか1つの互変異性型が表されうる場合であったとしても、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性型を明確に含む。加えて、本開示で使用される用語が、互変異性化しうる基を包含するところでは、全ての互変異性型がそれらの下に明確に含まれうる。例えば、ヒドロキシ置換ヘテロアリールには、2-ヒドロキシピリジン並びに2-ピリドン、1-ヒドロキシイソキノリン並びに1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン等が含まれる。こうした化合物の全てのこうした異性体型が、本開示中に明確に含まれる。
【０１２０】
本開示の化合物は、適用可能な場合、化合物それら自体、並びにそれらの塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、及びそれらのプロドラッグを含む。本開示の目的のための塩は、好ましくは本開示による化合物の、薬学的に許容される塩である。それ自体が医薬としての使用に好適ではないが例えば本開示による化合物の単離又は生成に使用されうる塩もまた含まれうる。例えば、塩は、本明細書に記載の化合物における、アニオンと、正に電荷された置換基(例えばアミノ)との間で形成されうる。好適なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン及び酢酸イオンが挙げられる。同様に、塩はまた、本明細書に記載の化合物における、カチオンと、負に電荷された置換基(例えばカルボキシレート)との間で形成されうる。好適なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がそれらの酸塩又は塩基塩を作製することにより修飾されている誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるがこれらに限定されない。本開示による化合物が塩基性である場合、薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、こうした従来の非毒性の塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるもの;及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコン酸、マンデル酸、ムチン酸、パントテン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製される塩が挙げられる。
【０１２２】
本開示による化合物が酸性である場合、塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基から調製されうる。調製されうるこうした塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン塩、tris(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、アルギニン塩、リジン塩等が挙げられる。
【０１２３】
好適な塩の列挙は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17編、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁;S. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁;及び「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook」、Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、2002 [ISBN 3-906390-26-8]に見出すことができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
本開示の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との化学量論的配位による固体又は液体状態にある錯体を形成する、本開示による化合物の形態として指定される。水和物が、溶媒和物の特定の形態であり、ここで、配位は、水を伴って起きる。水和物は、本開示の文脈において、好ましい溶媒和物である。溶媒和物の形成は、「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」、Reichardt, C. and Welton T.、John Wiley & Sons、2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]に、より詳細に記載されており、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。当業者であれば、本開示の溶媒和物を認めることになる。
【０１２５】
本開示はまた、放射性であってもなくても、本開示による化合物の全ての好適な同位体変種も包含する。本開示による化合物の同位体変種は、本開示による化合物内の少なくとも1個の原子が、同じ原子番号の別の原子と交換されているが、通常又は優先的に天然において生じる原子質量とは異なる原子質量を有する化合物を意味すると理解される。本開示による化合物中へ組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のもの、例えば2H (重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及び131Iである。本開示による化合物の特定の同位体変種、特に1種又は複数の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば体内での、活性の又は活性化合物分布の機序の検討のために有益でありうる。比較的容易な調製性及び検出性に起因して、特に3H、14C及び/又は18Fの同位体で標識された化合物は、この目的のために好適である。加えて、例えば重水素の、同位体の組み込みは、化合物の、より高い代謝安定性、例えば体内の半減期の延長又は必要とされる活性用量の低減の結果として、特定の治療利益へと導くことができる。したがって、こうした、本開示による化合物の修飾はまた、いくつかの事例において、本開示の好ましい実施形態に寄与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の水素原子は、重水素原子で置き換えられうる。本開示による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法により、例えば以下に記載の方法及び実施例に記載の方法により、特定の試薬及び/又はそこにおける出発化合物の、対応する同位体修飾を使用することによって調製されうる。
【０１２６】
本開示は、その範囲内に、式Iの化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、一般に、対象への投与に続いて、いくつかの方法を介して、例えば化学的加水分解又は代謝過程による転換を介して活性な又はより活性な種へと転換される薬物前駆体である。そのため、本開示の治療の方法では、用語、化合物「の投与」又は化合物を「投与する」は、具体的に開示されている化合物での又は具体的に開示されていないことがある化合物での、しかしin vivoで患者への投与後に特定の化合物へ転換する、記載されている様々な状態の治療を包含することになる。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard, Elsevier、1985 (Amsterdam、NL)に記載されている。プロドラッグの例には、カルボン酸基のC1〜6アルキルエステル、及びボロン酸のエステルが挙げられ、これらは、対象への投与時に、活性化合物を供与することができる。
【０１２７】
ボロン酸のエステルは、式II:
【０１２８】
【化２３】
2019519611.tif 000025
【０１２９】
によって例示され、
式中、
Y1及びY2は、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6複素環、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、又はY1及びY2は、一緒に結合して、基:
【０１３０】
【化２４】
2019519611.tif 000026
【０１３１】
を形成し、
これは、任意選択で置換されているC2〜6アルキル(ここで、炭素原子は、O、S又はN-CH3で置き換えられてもよい)、任意選択で置換されているC5〜12シクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。任意選択の置換基には、例えばヒドロキシル、ハロゲン及びC1〜3アルコキシが挙げられる。当業者が認めることになるように、波線は、示されている部分がそこで親分子に結合している点を説明している。例示のボロン酸エステルは、
【０１３２】
【化２５】
2019519611.tif 000027
【０１３３】
であり、
Y1及びY2はまた、6員のトリオキサトリボリナンを形成する-B-O-B-、又は4員のジオキサジボレタンを形成する-B-も表すことができる。
【０１３４】
【化２６】
2019519611.tif 000028
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式IのWが-C(O)C(O)NR7R8(ケトアミド)であるところで、式Iの化合物は、プロドラッグとして調製されてもよい。ケトンプロドラッグの例には、ケチミン、オキシム、アミナル、ケタル、ヘミアミナル、ヘミケタル、チオケタル、水和ケトンが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、対象者への投与時に活性化合物を供与することができる。ケトアミドのカルボニル誘導体が、式IIIa及びIIIb:
【０１３６】
【化２７】
2019519611.tif 000029
【０１３７】
により例示され、式中、
X1及びX2は、それぞれ独立に、O、N及びSから選択され、
Y1及びY2は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6複素環から選択され、又はY1及びY2は、一緒に結合されて、基:
【０１３８】
【化２８】
2019519611.tif 000030
【０１３９】
を形成し、
式中、Y1及びY2は、任意選択で置換されているC2〜6アルキル、又は任意選択で置換されている複素環を形成する。任意選択の置換基には、例えばヒドロキシル、ハロゲン及びC1〜3アルコキシが挙げられ、
Y3は、H、C1〜4アルキル、-OH又はO-C1〜4アルキルである。
【０１４０】
例示しているケトンプロドラッグは、
【０１４１】
【化２９】
2019519611.tif 000031
【０１４２】
である。
【０１４３】
医薬組成物
用語「医薬組成物」は、本明細書で使用されるとき、有効成分、及び担体を作製する不活性成分を含む生成物、並びに成分の任意の2種以上の組み合わせ、錯体化又は凝集から、又は成分の1種又は複数の分離から、又は成分の1種又は複数の他のタイプの反応又は相互作用から、直接的に又は間接的にもたらされる、任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１４４】
用語「薬学的に許容される担体」は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグと一緒に患者へ投与されてもよく、かつその薬理的活性を壊さず、かつ治療有効量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときに非毒性である、担体又はアジュバントを指す。
【０１４５】
投与される量は、化合物製剤、投与経路等に応じて日常的試行の中で一般に経験的に決定され、標的、宿主及び投与経路等に応じて多様性が必然的に生じることになる。一般に、調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約1、3、10又は30から約30、100、300又は1000mgまで多様であってもよい又は調節されてもよい。好都合であるために、所望であれば、1日の総用量がその日の間に分割投与されてもよい。
【０１４６】
注射用の本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに無菌の注射用の溶液又は分散液への使用直前の再構成のための無菌の粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)及びこれらの好適な混合物、植物油(例えばオリーブ油)、及びオレイン酸エチル等の注射用の有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の事例では、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持されうる。
【０１４７】
これらの医薬組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散化剤等のアジュバントも含有してもよい。微生物の活動の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含ませることによって確保されうる。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含ませることもまた望ましいことがある。注射用医薬剤形の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることによってもたらされうる。所望であれば、かつ、より効果的な分布のために、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフィア等の、徐放系又は標的送達系へ組み入れられうる。
【０１４８】
注射用製剤である医薬組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通してろ過することによって、又は使用直前に無菌水若しくは他の注射用の無菌媒質に溶解若しくは分散されうる又は無菌の固形の医薬組成物の形態にある殺菌剤を組み入れることによって、殺菌されうる。
【０１４９】
経口投与用の本医薬組成物の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。こうした固形剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性の、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム及び/又はa)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、c)保水剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレイ、並びにi)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の事例では、剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。
【０１５０】
同様のタイプの固形の医薬組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用されてもよい。
【０１５１】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の本医薬組成物の固形剤形は、コーティング及びシェル、例えば医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティング及び他のコーティングを伴って調製されうる。それらは、不透明剤を任意選択で含有してもよく、かつそれらが、腸管の一定の部分においてのみ又は腸管の一定の部分で優先的に、任意選択で遅延させて、有効成分を放出する製剤のものでありうる。使用されうる包埋医薬組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１５２】
活性化合物はまた、適当な場合、上述の賦形剤の1種又は複数を伴う、マイクロカプセルに入れた形態にあることもできる。
【０１５３】
経口投与用の本医薬組成物の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水、又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(具体的には綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１５４】
不活性希釈剤のほかに、経口医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び香料等のアジュバントも含むことができる。
【０１５５】
本化合物の懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１５６】
直腸投与又は膣投与のための医薬組成物は、好ましくは、化合物を、好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスと混合して調製されうる坐剤であり、これらは、室温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸腔又は膣腔中で溶融し活性化合物を放出する。
【０１５７】
本開示の化合物又は医薬組成物の局所投与用の剤形には、粉末剤、パッチ剤、噴霧剤、軟膏剤及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体及び任意の必要な保存剤、バッファ又は必要とされうる噴射剤と、無菌条件下で混合される。
【０１５８】
目への適用のための剤形には、溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤、乳剤、ストリップ剤、コンタクトレンズ等の挿入物、及び埋め込み物が挙げられ、これらは、局所的に、硝子体内に、眼周囲に等で投与されてもよい。
【０１５９】
使用
本開示は、加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患の予防(例えば発現を遅らせる又は発症のリスクを減らす)及び治療(例えば進行を、抑制する、緩和する又は緩やかにする)に有用な、式Iの新規な複素環式プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、及びプロドラッグを対象とする。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられる。本明細書で開示される本開示は、ドライ型AMD、ウェット型AMD及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を、予防する、進行を緩やかにする及び治療する方法を更に対象とし、治療有効量の本開示の化合物の投与を含む。本開示の化合物は、HTRA1の阻害剤である。そのため、本開示の化合物は、HTRA1に介在される(全体において又は部分において)広範囲の疾患の予防及び治療において有用である。本開示の化合物はまた、目における及び他の部位におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。それらの活性プロファイルのおかげで、本開示の化合物は、眼性障害、例えばウェッ
ト型AMD又はドライ型AMDのような加齢黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、脈絡膜血管新生(CNV)及び糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療及び/又は予防に、とりわけ好適である。
【０１６０】
加えて、本開示の化合物は、網膜血管腫増殖、中心窩増殖、筋骨格疾患、含まれるのは骨関節炎、椎間板退縮関節リウマチ、筋ジストロフィー及び骨粗鬆症、並びに関節内埋め込みに先立った自家軟骨細胞の治療を含む、HTRA1が関与している他の疾患の治療にも有用でありうる。
【０１６１】
投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、非経口的に(例えば皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液嚢内に、胸骨内に、くも膜下腔内に、病変内に、及び頭蓋内注射又は注入技術によって)、吸入噴霧剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、埋め込まれたリザーバを経て、注射によって、真皮下に、腹腔内に、経粘膜的に、又は眼科用調製物において、4〜120時間ごとに、又は特定の薬物、剤形及び/又は投与経路の必要性に応じて、約0.01mg/kg〜約1000mg/kg(例えば約0.01〜約100mg/kg、約0.1〜約100mg/kg、約1〜約100mg/kg、約1〜約10mg/kg)の範囲の用量で、投与されることが可能である。動物のための用量とヒトのための用量(体表面1平方メートル当たりのミリグラムに基づく)との相互関係は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep. 50、219-244頁(1966)により記載されている。体表面積は、概ね、患者の身長及び体重から決定されうる。例えばScientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、537頁(1970)を参照されたい。ある種の実施形態では、組成物は、経口投与によって又は注射によって投与される。本明細書における方法は、所望の又は記述された効果を達成するのに有効量の化合物又は化合物組成物の投与を想定している。典型的には、本開示の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回、或いは連続注入として投与されることになる。こうした投与は、慢性又は急性治療として使用されうる。
【０１６２】
上記に列挙したものよりも低い又は高い用量が必要とされることがある。任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態又は症状の重症度及び経過、疾患に対する患者の素因及び治療している担当医の判断を含む多種の因子に依ることになる。
【０１６３】
剤形は、約0.001ミリグラム〜約2,000ミリグラム(約0.001ミリグラム〜約1,000ミリグラム、約0.001ミリグラム〜約500ミリグラム、約0.01ミリグラム〜約250ミリグラム、約0.01ミリグラム〜約100ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約50ミリグラム、及び約0.1ミリグラム〜約25ミリグラムを含む)の、本明細書のいずれかで定義されている式Iの化合物(及び/又は本明細書に記載の他の式のうちの任意のものの化合物)又はその塩(例えば薬学的に許容される塩)を含む。剤形は、薬学的に許容される担体及び/又は更なる治療剤を更に含むことができる。
【０１６４】
眼科用調製物に関して、AMD及び関連疾患(ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を含む)が主に目の裏を苦しませるので、局所投与等の局在投与、経強膜薬物送達及び硝子体内投与が、全身投与よりも好ましいことがある。硝子体内投与は、硝子体内注射剤と硝子体内埋め込み剤とに更に分けられうる。これらのうち、硝子体内注射が最も広く使用されているように見える。硝子体内注射を利用する製品には、Trivaris(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド)、Triescence(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド、Alcon Fort Worth、TX)、Macugen(登録商標)(ペガプタニブナトリウム、Bausch and Lomb、Rochester、NY)、Lucentis(登録商標)(ラニビズマブ注射剤、Genentech、South San Francisco、CA)、Ozurdex(登録商標)(デキサメタソン、Allergan, Inc.、Irvine、CA)、及びIluvien(登録商標)(フルシノロンアセトニド、Alimera Sciences、Alpharetta、GA)が挙げられる。目の裏への局在投与のための好ましい用量範囲は、0.001mg〜100mg(約0.01ミリグラム〜約500ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約250ミリグラム、約0.05ミリグラム〜約100ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約50ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約25ミリグラム、及び約0.1ミリグラム〜約10ミリグラムを含む)の範囲である。眼科用薬物送達の主題についての文献には、
Kompella U.B.ら、Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. 2010 1(3):435〜456頁;
Gaudana R.ら、Ocular Drug Delivery、AAPS Journal、第12巻、No. 3:348〜360頁(2010);
Haghjou N.ら、Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis、J. Ophthalmic Vis. Res. 2011;6 (4):317〜329頁;
Kuno N. and Fujii S.、Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems、Polymers (2011)、3:193〜221頁;
Patel A.ら、Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol.(2013)2:47〜64頁;
Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V.、Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. (2014) 5:1297〜1315頁;
Chen H.、Recent Developments in Ocular Drug Delivery、J. Drug Target(2015)、23:597〜604頁が挙げられ、これらの全てが、参照により組み込まれる。
【０１６５】
眼性障害の治療及び/又は予防のために、上記に記載したように、本開示の化合物を投与するための好ましい経路は、目に局所的に、又は眼用薬物送達系によるものである。眼内注射が、こうした目的に好適である本開示の化合物を投与する別の方法である。
【０１６６】
目の中の領域への送達は、カヌーラ、又は正確に計量された量の所望の製剤を目の中の特定の区域又は組織(例えば後部チャンバ又は網膜)へ導入するよう設計された別の侵入型装置を採用して、注射によって実現されうる。眼内注射は、硝子体(vitreous)の中へ(硝子体内(intravitreal))、結膜の下へ(結膜下)、目の裏へ(眼球後)、強膜内へ、又はテノン嚢の下へ(テノン嚢下)であってもよく、かつデポ形態によってもよい。投与の、他の眼内経路並びに注射部位及び形態もまた想定され、それも本開示の範囲内にある。
【０１６７】
本開示による化合物は、例えば本開示による化合物の、目の滴剤で、又は徐放等の制御放出を付与するための送達系を使用することによって、定型的な投与でありうる目の裏へ適切に送達するように、当業者に既知の方法で製剤化されうる。
【０１６８】
本開示の化合物に好ましい眼用製剤は、水性溶液、液滴の形態にあるこれらの化合物の懸濁剤又はゲル剤、液状洗浄剤、噴霧剤、軟膏剤又はゲル剤を含み、製造のために及びこうした適用形態の使用のために好適な賦形剤と混合されている。或いは、本開示の化合物は、リポソームを介して、又は当技術分野で既知の他の眼送達系を介して、目に適用されうる。
【０１６９】
適当な用量レベルは、目の疾患を治療する当業者に既知の任意の好適な方法によって決定されうる。好ましくは、活性物質は、局所投与では1日当たり1〜4回の頻度で投与され、薬物送達系が使用される場合にはより少ない頻度で投与される。典型的には、局所投与が意図される眼用製剤は、有効成分を、約0.001%〜10%の濃度範囲で含有する。
【０１７０】
とはいえ、本開示の医薬組成物中の有効成分の、投与の実際の用量レベル及び時間経過は、特定の患者、組成物及び投与モードについての所望の治療応答を、患者に毒性であることなく達成するのに効果的な有効成分の量を得られるように多様であってもよい。したがって、適当であれば、詳細には患者の年齢、性別、体重、食事及び一般健康状態、投与経路、有効成分への個体の応答、調製物の性質、及び投与が行われる時間又は間隔を係数として、記述された量から逸脱することが必要なこともある。そのため、いくつかの事例では、前述した最小量未満で管理することで満足なことがあり、他方で他の事例では、記述した最大限度を超えなければならない。より大量の投与の場合には、それらを、1日に広げた複数回の個々の用量に分けることが賢明でありうる。
【０１７１】
本開示の化合物の一態様は、1種又は複数の更なる薬剤を伴って共投与されてもよい。更なる薬剤には、以下が挙げられるがこれらに限定されない:Acuvail(登録商標)(ケトロラックトロメタミン眼科用溶液剤)、AK-Con-A(登録商標)/OcuHist(登録商標)(フェニラミンマレエート-ナファゾリンHCl、眼科用溶液剤)、Akten(登録商標)(リドカインHCl眼科用ゲル剤)、Alamast(登録商標)(ペミロラストカリウム眼科用溶液剤)、Alphagan(登録商標)(ブリモニジンタルトレート眼科用溶液剤)、Bepreve(登録商標)(ベポタスチンベシレート眼科用溶液剤)、Besivance(登録商標)(ベシフロキサシン眼科用懸濁剤)、Betaxon(登録商標)(レボベタキソロールHCl眼科用懸濁剤)、Cosopt(登録商標)(ドルゾルアミドHCl-チモロールマレエート、眼科用溶液剤)、Cystaran(登録商標)(システアミンHCl眼科用溶液剤)、Durezol(登録商標)(ジフルプレドネート眼科用乳剤)、Eylea(登録商標)(アフィベルセプト硝子体内注射剤)、Jetrea(登録商標)(オクリプラスミン硝子体内注射剤)、Lotemax(登録商標)(ロテプレドノールエタボネート眼科用懸濁剤)、Lucentis(登録商標)(ラニビズナブ注射剤)、Lumigan(登録商標)(ビマトプロスト眼科用溶液剤)、Macugen(登録商標)(ペガプタニブ硝子体内注射剤)、Ocuflox(登録商標)(オフロキサシンン眼科用溶液剤)、Omidria(登録商標)(フェニレフリン及びケトロラック注射剤)、Ozurdex(登録商標)(デキサメタソン硝子体内埋め込み剤)、Quixin(登録商標)(レボフロキサシン眼科用溶液剤)、Rescula(登録商標)(ウノプロストンイソプロピル眼科用溶液剤0.15%)、Restasis(登録商標)(シクロスポリン眼科用乳剤)、Salagen(登録商標)(ピロカルピンHCl錠剤)、Travatan(登録商標)(トラボプロスト眼科用溶液剤)、Valcyte(登録商標)(バルガンシクロビルHCl錠剤及び経口溶液剤)、Vistide(登録商標)(シドフォビル錠剤)、Visudyne(登録商標)(ベルテポルフィン注射剤)、Vitrasert(登録商標)(ガンシクロビル埋め込み剤)、Vitravene(登録商標)(ホミビルセン注射剤)、Zioptan(登録商標)(タフルプロスト眼科用溶液剤)、Zirgan(登録商標)(ガンシクロビル眼科用ゲル剤)及びZymaxid(登録商標)(ガチフロキサシン眼科用溶液剤)。更に、本開示の化合物は、1種又は複数の、VEGF介在性血管新生の阻害剤を伴って共投与されてもよく、例えば以下である:ACTB-1003 (Edding Pharm、CN)、アパチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ベバシラニブ、BMS-690514 (Bristol-Myers Squibb (BMS)、NY)、ビリバニブ、セジラニブ、CT-322 (Adnexus/BMS、MA)、ドビチニブ、レンバチチブ、フォレチニブ、KH-902/コンベルセプト(滲出性黄斑変性症のためのCNにおいて承認された)、リニファニブ、MGCD-265 (Mirati Therapeutics、CA)、モテサニブ、エルパモチド、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、ルボキシスタウリン、ソラフェニブ、SU-14813 (Pfizer、CT)、スニチニブ、テラチニブ、TG-100801、チボザニブ、TSU-68 (Taiho Pharmaceuticals、日本)、バンデタニブ、バルガテフ、バタラニブ及びCarbometyx(登録商標)(カボザンチニブ錠剤、Exelixis、CA)、又は他のシグナル伝達経路の阻害剤を伴うもの、例えばジスル充填剤ム、フェンレチニド、メカミラミン、PF-04523655 (Pfizer、CT)、ソネプシズマブ、タンドスピロン及びボロシキシマブ。
【０１７２】
共投与に利用されてもよい更なる薬剤には以下が挙げられる:既知のビタミン及び抗酸化剤、例えばAREDS/AREDS2 (Age-Related Eye Disease Study/Study 2、National Eye Institute、USに使用されているサプリメント)、オメガ-3脂肪酸、ルテイン、ゼアキサンチン、ビタミンA;視覚サイクルモジュレーター、例えばエミキシスタット(ACU-4429、Acucela、WA);抗炎症剤、例えばIlluvien(登録商標)(フルオシノロンアセトニド)、シロリムス、Triesence(登録商標)/Trivaris(登録商標)(トリアムシノロンアセトニド);補体モジュレーター、例えばランパリズマブ、Soliris(登録商標)(エクリズマブ、Alexion、CT);アミロイドモジュレーター、例えばGSK933776 (GlaxosmithKline、PA)、RN6G (PF-04382923、Pfizer、CT)、及び血小板由来の増殖因子モジュレーター、例えばFovista(登録商標)(ペグプレラニブ、Ophthotech、NY)。
【０１７３】
ある種の実施形態では、更なる薬剤は、複数回投与レジメンの部分として、本開示の化合物(例えば式(I)の1種又は複数の化合物、及び/又はその任意の亜属又は特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)とは別に(例えば連続して;重なっている異なるスケジュールで)投与されてもよい。他の実施形態では、これらの薬剤は、単一の組成物である本開示の化合物と一緒に混合された単一剤形の部分であってもよい。なおも別の実施形態では、これらの薬剤は、式(I)の1種又は複数の化合物(及び/又はその任意の亜属若しくは特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)が投与される時間とおよそ同じ時間に投与される[例えば式(I)の1種又は複数の化合物(及び/又はその任意の亜属若しくは特定の化合物を含む他の式のうちの任意のものの化合物)の投与と同時に]、別の投与として付与されうる。本開示の組成物が、本明細書に記載の式の化合物と、1種又は複数の更なる治療剤又は予防剤との組み合わせを含む場合、化合物と更なる薬剤との双方は、単剤療法レジメンにおいて通常投与される用量の、約1から100%の間、より好ましくは約5から98%の間の用量レベルで存在することができる。
【０１７４】
本開示の組成物は、任意の従来の非毒性の、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含有してもよい。いくつかの事例では、製剤のpHが、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を強化するために、薬学的に許容される酸、塩基又はバッファで調整されてもよい。
【０１７５】
本開示の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤及び溶液剤が挙げられるがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与されうる。経口使用のための錠剤の事例では、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的には添加される。カプセル形態における経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤及び/又は乳剤が経口的に投与される場合、有効成分は、油性相中に懸濁されて又は溶解されて、次いで乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わされてもよい。所望であれば、ある種の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤が、添加されてもよい。
【０１７６】
生物学的機能
本開示の効用は、以下の方法のうちの1つ若しくは複数、又は当技術分野で既知の他の方法によって明示されうる。
【０１７７】
完全長HTRA1アッセイ
試験化合物の、1000μMから0.051μMへ下げた段階希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで、各希釈液からの溶液2μLを、白色の非結合型94ウェルプレート中、アッセイバッファ(50mM Tris、pH7.5、200mM NaCl及び0.25%の3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート又はCHAPS)中の4nM完全長ヒトHis-HTRA1 100μLへ添加した。アッセイ溶液を加振機プレート上で5秒間混合し、室温にて10分間インキュベートした。アッセイバッファ100μL中のMca-H2OPT(Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OHトリフルオロアセテート塩)(Mca=7-メトキシクマリン-4-酢酸、Dnp=ジニトロフェニル)(5μM)をアッセイ溶液へ添加した。反応混合物を加振機プレート上で5秒間振とうさせ、Mca-H2OPTの劈開を分光蛍光分析(Molecular Devices、CA製のSpectraMax M3)で10分間モニターした(Exλ=330nm;Emλ=420nm)。用量応答曲線を決定するための標準数学モデルに値をフィッティングして、阻害百分率を算出した。
【０１７８】
【表１Ａ】
2019519611.tif 000032
【表１Ｂ】
2019519611.tif 000033
【表１Ｃ】
2019519611.tif 000034
【０１７９】
合成
合成のために使用した出発材料は、合成した又は、例えばSigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、Enamine、PharmaBlock、VWR Scientific等であるがこれらに限定されない商業源から得た、のいずれかとした。逆相及び順相クロマトグラフィーカラムは、Teledyne ISCO, Inc.(NE)から購入し、Isolute相分離器は、Biotage(NC)から購入した。核磁気共鳴(NMR)分析を、Varian Mercury 300MHz spectrometerを使用して、適当な重水素化溶媒で行った。LCMS分析を、95:5〜0:100のH2O:MeCN+0.1%ギ酸を流量0.6mL/分で3.5分間かけて溶出するWaters C18 BEH 1.7μM、2.1×50mmカラムを使用するQDA MS検出器を備えたWaters Acquity UPLCを使用して行った。QDA MS検出器を、100〜1200ダルトンの範囲の正と負の双方のモードのイオン下でスキャンするようにセットアップした。化合物の調製のための一般方法は、本明細書で提供している構造中に見出される様々な部分の導入のための適当な試薬及び条件の使用によって修正することができる。
【０１８０】
略語
ACN アセトニトリル
aq. 水性
Bn ベンジル
BnNH2 ベンジルアミン
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Boc2O ジ-tert-ブチルジカーボネート
C セ氏
conc. 濃縮
Cp*RuCl(Ph3P)2 クロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)
d 日
DCM ジクロロメタン又はメチレンクロリド
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMP デス-マーチンペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
g グラム
h 時間
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾール
IBX 2-ヨ-ドキシ安息香酸
L リットル
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析法
M モル濃度
mCPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH メタノール
min 分
mg ミリグラム
mmol ミリモル
Ms メタンスルホニル
MsCl メタンスルホニルクロリド
MTBE メチルt-ブチルエーテル
N 規定
PCy3 HBF4 トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート
Pd/C 炭素担持パラジウム
iPr イソプロピル
iPr2EtN又はiPr2NEt ジイソプロピルエチルアミン又はヒューニッヒ塩基
iPrOH イソプロパノール
PyAOP (7-アザベンザトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
sat. 飽和
TEA又はEt3N トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄膜クロマトグラフィー
μL マイクロリットル
wt 質量
X-Phos G2 クロロ(2-ジクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1, 1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)
【０１８１】
一般合成スキーム
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の一般合成スキームにおいて概説するように調製することができる。これらの化合物は、一般構造中に示している4つの単位、A-R1-Y基、B-α-アミノアシル基、C-プロリル基、及びD-アミノ複素環式基からなると見てもよく、この略式表記を、こうした単位及びこれらの様々な組み合わせを指すために、以下で使用する。一般構造中及び合成スキーム中の変数の全ては、別段の指定がない限り、特許請求の範囲で規定されているものであり、トリアゾール置換基Rは、特許請求の範囲で規定されているように、ヘテロアリール基のための置換基である。
一般構造
【０１８２】
【化３０】
2019519611.tif 000035
【０１８３】
方法I:アミノ複素環式2-ヒドロキシアセトアミド(I-6、D)の合成
LAH等の還元剤を使用する、好適に保護された(例えばBoc保護された)アミノ複素環式カルボン酸(I-1)の、対応するアルコール(I-2)への還元、それに続く例えばDMPでの酸化が、アミノ複素環式アルデヒド(I-3)を提供する。或いは、保護されたアミノ複素環式カルボン酸(I-1)をN,O-ジメチルヒドロキシルアミンにカップリングし、得られたN-メトキシ-N-メチルアセトアミド(I -7)を例えばLAHを使用して還元して、対応するアミノ複素環式アルデヒド(I-3)を得る。アルデヒドをKCN及びNaHSO3で処理して所望のシアノヒドリン(I-4)を付与し、次いでこれを、K2CO3/H2O2又は過酸化水素尿素/H2CO3等の標準塩基性条件(Li, Yun-Longら、PCT国際出願第2015191677号、2015年12月17日にある方法と同様のもの)を使用して、保護されたヒドロキシアセトアミド(I -5)へ加水分解することができる。次いで、ヒドロキシアセトアミド(I-5)を脱保護して(例えばBocのためにHClを使用して)アミノ複素環式2-ヒドロキシアセトアミド(I-6、D)を提供する。或いは、1つのステップで、シアノヒドリン(I-4)を、濃HClを使用して加水分解して、脱保護されたアミノ複素環式2-ヒドロキシアセトアミド(I-6)を提供することができる。
【０１８４】
【化３１】
2019519611.tif 000036
【０１８５】
環状エーテル、環状スルホン又は環状アミドを含有するヒドロキシルアミドを、DMP又はIBX等のいくつかの酸化試薬を使用して、対応するケトアミドへ酸化する。チオエーテルを含有するヒドロキシアミドは、チオエーテルの、対応するスルホキシドへの酸化を避けるために、スルフィドの保護(例えば化学量論的量のPd/C又は酢酸銅(II)の添加を介する)を必要とする。
【０１８６】
方法II:4-トリアゾロプロリン中間体(II-5、B-C)の合成
保護された4-ヒドロキシプロリンエステル(II-1)のアルコール部分を、MsClでメシレートへ転換し、次いでNaN3と反応させて4-アジドプロリン(II-2)を得る。アジド中間体を、金属触媒の存在下、置換アセチレンで処理してトリアゾール付加体を得る(II-3;Boren, B. C.ら、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、8923〜8930頁、及びHimo, F.ら、J. Am. Chem. Soc. 2005、127、210〜216頁を参照されたい)。プロリン環窒素の脱保護、それに続く標準アミドカップリング条件を使用する好適に保護された別のアミノ酸とのカップリングが、トリアゾロプロリン(II-4)を提供する。LiOH等の標準塩基性条件下でのエステルの加水分解が、トリアゾロプロリン中間体(II-5、B-C)を得る。
【０１８７】
【化３２】
2019519611.tif 000037
【０１８８】
方法III:4-トリアゾロプロリン中間体(III-3、A-B-C)の合成
或いは、アジドプロリン誘導体(II-2)をHClで直接脱保護し、次いで標準アミドカップリング条件を使用して、好適に保護されたアミノ酸とカップリングし、アジドプロリン中間体(III-1)を形成することができる。HClでの脱保護、それに続く標準アミドカップリング条件を使用するカルボン酸(又は等価のもの)との反応が、N-アシルアジドプロリン中間体(III-2)を提供する。このアジドの、置換アセチレンでの、Boren, B. C.(上記参照)又はHimo, F.(上記参照)にあるような金属触媒を使用する[3+2]シクロ添加、それに続くLiOH等の標準塩基性条件下での加水分解が、対応するトリアゾロプロリン中間体(III-3、A-B-C)を付与する。
【０１８９】
【化３３】
2019519611.tif 000038
【０１９０】
方法IV:複素環式ケトアミド中間体(IV-3、B-C-D)の合成
保護されたB-Cトリアゾロプロリン酸(II-5)を、標準アミドカップリング手順を使用してアミノ複素環式2-ヒドロキシプロパンアミド(I-6、D)とカップリングし、保護されたヒドロキシアミド中間体(IV-1)を提供する。ヒドロキシアミド(IV-1)の酸化は、対応するケトアミド(IV-2)を提供する。環状エーテル、環状スルホン又は環状アミドを含有するヒドロキシアミドは、DMP又はIBX等の酸化試薬を使用して、対応するケトアミドへ酸化させることができる。チオエーテルを含有するヒドロキシアミドでは、チオエーテルが、対応するスルホキシドに酸化するのを避けるために、化学量論的量のPd/C又は酢酸銅(II)が添加される。Boc基を、HClを使用して脱保護してアミノケトアミド(IV-3、B-C-D)を付与することができる。
【０１９１】
【化３４】
2019519611.tif 000039
【０１９２】
方法V:生成物ケトアミド(V-1、B-C-DからA-B-C-D)の合成
B-C-Dアミノケトアミド(IV-3)を、標準手順を使用して、カルボン酸、酸クロリド、スルホニルクロリド又はイソシアネートとカップリングして、アミド結合した、スルホンアミド結合した又は尿素結合したケトアミド(V-1、A-B-C-D)を形成することができる。
【０１９３】
【化３５】
2019519611.tif 000040
【０１９４】
方法VI:生成物ケトアミド(VI-2、A-B-CからA-B-C-D)の合成
トリアゾロプロリンカルボン酸(III-3、A-B-C)を、標準アミドカップリング条件を使用して、アミノヒドロキシアミド(I-6、D)とカップリングして、対応するヒドロキシアミド(VI-1)を得ることができ、これを、方法IVで記載したように酸化させてケトアミド(VI-2、A-B-C-D)を得ることができる。
【０１９５】
【化３６】
2019519611.tif 000041
方法VII:ヒドロキシプロリン(VII-5、A-B-C-D)の合成
4-ヒドロキシプロリンメチルエステルを、標準アミドカップリング手順を使用して、保護されたアミノ酸とカップリングして、対応するBoc保護されたヒドロキシプロリンエステル(VII-1、B-C)を提供することができる。保護基を、標準脱保護方法(例えばBocでは、脱保護はHClを介して達成することができる)を使用して開裂することができ、得られたアミノエステルを、標準条件を使用して酸クロリド又はカルボン酸と反応させてヒドロキシプロリンエステル(VII-2、A-B-C)を得ることができる。エステルを、THF/MeOH中LiOH又はNaOH等の塩基性プロトコルを使用して加水分解してカルボン酸(VII-3)を提供し、次いでこれをアミノ複素環式2-ヒドロキシアセトアミド(I-6、D)とカップリングしてヒドロキシアミド(VII-4)を提供する。ヒドロキシアミドの酸化は、方法IVに記載したように、ヒドロキシプロリンケトアミド(VII-5、A-B-C-D)を提供する。
【０１９６】
【化３７】
2019519611.tif 000042
【０１９７】
方法VIII:複素環式置換プロリン(VIII-1及びVIII-2、A-B-C-D)の合成
ヒドロキシプロリンケトアミド(VII-5)を、DEAD/Ph3P等の標準Mitsunobu条件を介して、様々なヘテロ芳香族又はヒドロキシルヘテロ芳香族とカップリングし、それぞれ対応する4-ヘテロ芳香族及びヘテロ芳香族エーテルプロリン誘導体、(VIII-1)及び(VIII-2)(A-B-C-D)を提供することができる。
【０１９８】
【化３８】
2019519611.tif 000043
【０１９９】
方法IX:ケトプロリンプロリン(IX-1、A-B-C-D)の合成
ヒドロキシプロリンケトアミド(VII-5)を、DMP等の標準酸化手順を使用して酸化して、対応する4-ケトプロリン誘導体(IX-1、A-B-C-D)を提供する。
【０２００】
【化３９】
2019519611.tif 000044
【０２０１】
方法X:アリール/ヘテロアリールプロリン(X-3、A-B-C-D)の合成
ケトプロリン(IX-1)を、塩基の存在下、トリフル酸無水物を使用して、エノールトリフレート(X-1)に転換する。このエノールトリフレートを、対応するアリール又はヘテロアリールボロン酸を有するパラジウム触媒等の標準クロスカップリング条件を使用してカップリングして、アリール又はヘテロアリールプロリン(X-2)を形成することができる。得られたオレフィンを、RhCl(PPh3)3(ウィルキンソンの触媒)を使用して選択的に還元し、アリール又はヘテロアリールプロリン誘導体(X-3、A-B-C-D)を提供することができる。
【０２０２】
【化４０】
2019519611.tif 000045
【０２０３】
方法XI:複素環式ボロン酸(XI-5、A-B-C-D)の合成
スルホンアミド(XI-1)を、対応するケトンから、Nitta, A.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008、18、5435頁の方法を使用して調製することができる。このスルホンアミドを、Ellman, J.ら、J. Org. Chem. 2014、79、3671頁の方法を使用して、対応するボロン酸エステル(XI-2)に転換する。スルホンアミド基を、HCl等の標準手順を使用して脱保護し、アミノボロン酸エステル(XI-3)を得る。アミノボロネートを、標準アミドカップリング手順を使用してカルボン酸(A-B-C-OH)へとカップリングし、完全に精巧なボロン酸エステル(XI-4)を得る。HCl/イソブタンボロン酸等の標準酸性方法を使用するボロン酸エステルの脱保護は、対応するボロン酸(XI-5、A-B-C-D)を提供する。
【０２０４】
【化４１】
2019519611.tif 000046
【０２０５】
中間体の調製
中間体A:ベンジル4-アミノ-4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートヒドロクロリド
【０２０６】
【化４２】
2019519611.tif 000047
【０２０７】
ステップ1:ベンジル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1)の調製
1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸(AstaTech、PA、カタログ#66729)(4.5g、11.9mmol)のDMA(22mL)中溶液へ、EDC(3.4g、17.8mmol)、HOAt(DMF中0.6M、3.96mL、2.38mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.32g、23.8mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.2mL、35.7mmol)を添加した。反応混合物を35℃で3時間撹拌し、その時点で、更なる量のジイソプロピルエチルアミン(3.1mL、17.9mmol)及びEDC(152mg、0.79mmol)を添加し、混合物を35℃にて更に2時間撹拌した。次いで混合物を水(100mL)及び飽和水性NH4Cl(100mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaHCO3(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中0〜60%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を、TLCによって、EtOAc/DCM(3/7)を使用してモニタリングした。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２０８】
ステップ2:ベンジル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(2)の調製
LAH(275mg、7.24mmol)を装入した250mL丸底フラスコへ、THF(30mL)を添加し、懸濁液をドライアイス/アセトン浴中-78℃まで5分間冷却した。この懸濁液を、添加漏斗を介して化合物1(3.05g、7.24mmol)のTHF(60mL)中溶液で処理し、得られた混合物を-78℃にて撹拌した。2時間後、反応混合物を、10%水性NaHSO4水和物(22mL)の溶液で10分間かけて滴下でクエンチした。冷却浴を除去し、混合物を23℃にて撹拌した。14時間後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた水性混合物をEt2O(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を0.1N HCl(100mL)で洗浄し、次いで飽和水性NaHCO3(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中0〜100%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２０９】
ステップ3:ベンジル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3)の調製
氷浴中0℃まで冷却した化合物2(2.31g、6.38mmol)のジオキサン(24mL)中溶液へ、40%水性NaHSO3(6.07mL、23.6mmol)を10分間かけて添加した。撹拌を更に10分間続け、得られた混合物をKCN(1.54g、23.6mmol)の水(8.7mL)中溶液で処理した。この混合物を更に30分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、混合物を23℃にて撹拌した。2時間後、混合物をEtOAc(100+75mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２１０】
ステップ4:ベンジル4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(4)の調製
氷浴中0℃まで冷却した化合物3(1.0g、2.57mmol)のDMSO(8mL)及び水(2.5mL)中溶液へ、K2CO3(177mg、1.28mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。この混合物へ、過酸化水素尿素(1.21g、12.85mmol)を少量ずつ15分間かけて添加した。この混合物を0℃にて更に10分間撹拌し、次いで23℃まで温めた。6時間後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を10%水性Na2S2O3(10mL)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この油を、DCM中0〜10%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(400g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２１１】
ステップ5:ベンジル4-アミノ-4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1 -カルボキシレートヒドロクロリドの調製
化合物4(200mg、0.49mmol)のMeOH(2mL)中溶液へ、ジオキサン(2mL、8mmol)中4M HClを添加し、混合物を23℃にて静置した。1時間後、混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２１２】
中間体B:2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【０２１３】
【化４３】
2019519611.tif 000048
【０２１４】
ステップ1:tert-ブチル(4-ホルミルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(5)の調製
窒素下にあり氷浴中0℃まで冷却したtert-ブチル(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(PharmaBlock、CN、カタログ#PBU0380)(8.0g、34.6mmol)のDCM(100mL)中溶液へ、デス-マーチンペルヨージナン(16.1g、38mmol)及びNaHCO3(4.4g、51.9mmol)を添加した。得られた白色の懸濁液を0℃にて撹拌した。反応物をTLC(ヘキサン/EtOAc、8:2)によってモニタリングし、1.5時間後、飽和水性Na2S2O3(100mL)でクエンチし、23℃にて撹拌した。1時間後、白色の固形物をセライトを通してろ過し、フィルターパッドをDCM(2×50mL)で洗浄した。ろ液を分割し、有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２１５】
ステップ2:tert-ブチル(4-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(6)の調製
化合物5(34.6mmol)のジオキサン(80mL)中溶液を、氷浴中0℃まで冷却し、KCN(4.5g、69mmol)を添加し、続いて40%水性NaHSO3(18mL、69mmol)を添加した。0℃にて1時間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を23℃にて撹拌させた。18時間後、混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中5〜60%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０２１６】
ステップ3:2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドの調製
化合物6(3.80g、17.8mmol)のジオキサン(10mL)中溶液へ、ジオキサン(20mL、80mmol)中4M HClを添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させると、Boc脱保護した粗中間体が得られた。この黄色の固形物を濃HCl(50mL)に溶解し、23℃にて撹拌した。反応物をLC-MSによってモニタリングした。6時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOHと更に共沸して、残っている水及びHClを除去した。この残渣をMeOH(10mL)に溶解し、1M水性NaOHでpH>10へ処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、0.1%のTEAを含有するDCM中0〜25%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(100g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を、KMnO4染色によって可視化してMeOH:DCM(8:2)を使用するTLCによってモニタリングした。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の発泡体で得られた。
【０２１７】
中間体C:2-(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド
【０２１８】
【化４４】
2019519611.tif 000049
【０２１９】
ステップ1:tert-ブチル(3-ホルミルテトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート(7)の調製
標記化合物を、化合物5と同様の方法で、tert-ブチル(3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート(PharmaBlockカタログ#PB05450)を使用して調製した。
【０２２０】
ステップ2:tert-ブチル(3-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート(8)の調製
標記化合物を、化合物6と同様の方法で、化合物7を使用して調製した。
【０２２１】
ステップ3:tert-ブチル(3-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート(9)の調製
標記化合物を、化合物4と同様の方法で、化合物8を使用して調製した。
【０２２２】
ステップ4:2-(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリドの調製
標記化合物を、中間体Aと同様の方法で、化合物9を使用して調製した。
【０２２３】
中間体D:2-(4-アミノオキセパン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド
【０２２４】
【化４５】
2019519611.tif 000050
【０２２５】
ステップ1:tert-ブチル(4-(ヒドロキシメチル)オキセパン-4-イル)カルバメート(10)の調製
(4-アミノオキセパン-4-イル)メタノールヒドロクロリド(Enamineカタログ#2015-0049381A)(1.1g、6.06mmol)のDMF(7mL)中溶液へ、Boc2O (1.6g、7.27mmol)及びTEA(1.7mL、12.1mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。2時間後、混合物をイミダゾール(50mg)で処理して残っている無水物をクエンチし、次いで水(20mL)とEtOAc(20mL)とに分割した。水性層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２２６】
ステップ2〜5:2-(4-アミノオキセパン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリドの調製
標記化合物を、中間体Cと同様の方法で、化合物10を使用して調製した。
【０２２７】
中間体E:2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【０２２８】
【化４６】
2019519611.tif 000051
【０２２９】
ステップ1:tert-ブチル(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバメート(14)の調製
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(Oakwood Products、SC、カタログ#300359)(20.5g、78.5mmol)のDMA(200mL)中溶液へ、HATU(35.8g、94.1mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。5分後、混合物を氷浴中0℃まで冷却し、iPr2EtN(13.7mL、78.5mmol)で処理し、5分間撹拌した。この時間の後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(15.3g、157mmol)及び更なるiPr2EtN(27.3mL、157mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。20時間後、水(500mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた抽出物を1M水性HCl(100mL)で洗浄し、次いで飽和水性NaHCO3(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中0〜100%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(330g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分をTLC(KMnO4によって可視化して、EtOAc:ヘキサン、1:1)によってモニタリングした。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０２３０】
ステップ2:tert-ブチル(4-ホルミルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバメート(15)の調製
ドライアイス/アセトン浴中-78℃まで冷却した化合物14(3.05g、7.24mmol)のTHF(200mL)中溶液へ、LAH(1.41g、37.1mmol)を少量ずつ10分間かけて添加した。添加が完了した後、ドライアイス/アセトン浴を除去し、混合物を氷浴中0℃にて撹拌した。30分後、混合物をドライアイス/アセトン浴中-78℃まで冷却し、NaHSO3・H2O(5.12g、37.1mmol)の水(36.9mL)中溶液を、内部温度を-50℃未満に維持するような速度で注意深く添加した。添加が完了した後、ドライアイス/アセトン浴を氷浴に交換し、混合物を20分間撹拌し、続いて氷浴を除去して23℃にて30分間撹拌した。この懸濁液へ、Et2O(200mL)を添加し、撹拌を続けた。20分後、この懸濁液をセライトを通してろ過し、プラグをEtOAc(200mL)で洗浄した。合わせたろ液をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中0〜100%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２３１】
ステップ3:tert-ブチル(4-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバメート(16)の調製
氷浴中0℃まで3分間冷却した化合物15(5.39g、22.0mmol)のジオキサン(65mL)中溶液へ、40%水性NaHSO4・H2O(22.6mL、87.9mmol)の溶液を添加し、溶液を15分間撹拌した。この混合物へ、KCN(5.7g、87.9mmol)の水(33mL)中溶液を添加し、混合物を0℃にて10分間、次いで23℃にて18時間撹拌した。この溶液をEtOAc(40mL)とブライン(40mL)とに分割し、水性層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２３２】
ステップ4:2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドの調製
標記化合物を、中間体B、ステップ3と同様の方法で、化合物16(6.79g、22mmol)を使用して調製し、白色の固形物を得た。
【０２３３】
中間体F:2-(3-アミノテトラヒドロチオフェン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
【０２３４】
【化４７】
2019519611.tif 000052
【０２３５】
ステップ1:3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸(17)の調製
3-アミノテトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸ヒドロクロリド(J&W PharmLab、PA、カタログ#78301265)(3.0g、16.3mmol)のジオキサン(150mL)中溶液へ、1M水性NaOH(48.9mL、48.9mmol)及びBoc2O(7.13g、32.6mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。3日後、混合物を1M水性HCl(50mL、50mmol)で酸性化し(pH=1〜2)、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中20〜100%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(40g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０２３６】
ステップ2〜5:2-(3-アミノテトラヒドロチオフェン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドの調製
標記化合物を、中間体E、ステップ1〜4と同様の方法で、化合物17から出発して調製した。
【０２３７】
中間体G:2-(3-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド
【０２３８】
【化４８】
2019519611.tif 000053
【０２３９】
ステップ1:3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボン酸(21)の調製
標記化合物を、化合物10と同様の方法で、3-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボン酸ヒドロクロリドを使用して調製した。
【０２４０】
ステップ2:tert-ブチル(3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)カルバメート(22)の調製
標記化合物を、化合物14と同様の方法で、化合物21を使用して調製した。
【０２４１】
ステップ3:tert-ブチル(3-ホルミルテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)カルバメート(23)の調製
標記化合物を、化合物15と同様の方法で、化合物22を使用して調製した。
【０２４２】
ステップ4:tert-ブチル(3-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)カルバメート(24)の調製
化合物を、化合物16と同様の方法で、化合物23を使用して調製した。
【０２４３】
ステップ5:tert-ブチル(3-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)カルバメート(25)の調製
標記化合物を、化合物4と同様の方法で、化合物24を使用して調製した。
【０２４４】
ステップ6:2-(3-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリドの調製
標記化合物を、中間体A、ステップ5と同様の方法で、化合物25を使用して調製した。
【０２４５】
中間体H:(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０２４６】
【化４９】
2019519611.tif 000054
【０２４７】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(26)の調製
大型の撹拌棒を備え窒素下にある2L丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(100.0g、0.4mol)及びDCM(800mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、トリエチルアミン(182g、1.8mol)を1回分添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(103g、0.9mol)を滴下添加した。得られた混合物を0℃にて1時間撹拌し、次いで23℃まで温め、一晩18時間撹拌した。TLC分析は、アルコール出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を、混合物を水(2.0L)へ注入してクエンチし、混合物をDCM(3×1.0L)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性NaHCO3(1.0L)、水(1.0L)及びブライン(1.0L)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。この黄色の油(130g)を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
【０２４８】
ステップ2:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(27)の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある3L丸底フラスコへ、化合物26(143g、442mmol)、ナトリウムアジド(53g、804mmol)及びDMF(900mL)を添加した。溶液を70℃まで18時間加熱した。反応混合物を23℃まで冷却し、水(2.0L)へ注入し、MTBE(3×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(5×1.0L)、ブライン(2×1.0L)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が油で得られた(98g)。
【０２４９】
ステップ3:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(28)の調製
化合物27(43mL、440mmol、2.0等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(Stremカタログ番号44-0117)(8.8g、11mmol、0.05等量)及び1,4-ジオキサン(500mL)の溶液を、1L丸底フラスコへ装入した。溶液を窒素の定常流で1時間バブリングすると、反応混合物は黄色から暗褐色へと色を変えた。反応混合物を70℃まで15時間加熱し、次いで23℃まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンのバルクを除去し、得られた油をシリカゲルカラム(1kg)上に直接載せ、DCM中2〜4%のMeOHを勾配として溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が褐色の油で得られた(67g)。
【０２５０】
ステップ4:メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(29)の調製
化合物28(98g、277mmol)、MeOH(400mL)及びメタノールのHCl溶液(およそ3.0M、800mL)を、磁気撹拌棒を備えた3L丸底フラスコへ添加した。反応混合物を23℃にて12時間撹拌し、この時点で、TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて任意の微量のメタノール又はHCl残渣を除去した。得られた褐色の固形物を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(90g)。
【０２５１】
ステップ5:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(30)の調製
磁気撹拌棒を備えた3L丸底フラスコへ、化合物29(70g、241mmol)、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(70g、258mmol)、HATU(110g、289mmol)、DCM(600mL)及びDMF(400mL)を添加した。反応混合物をiPr2EtN(126g、973mmol)で30分間かけて滴下処理し、混合物を23℃にて12時間撹拌すると、暗褐色の溶液が得られた。反応混合物をEtOAc(1.0L)で希釈し、1M水性HCl(3×400mL)、ブライン(3×300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮すると、油が得られた。残渣を、DCM中2〜4%のMeOHを勾配として溶出するシリカゲル(1kg)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡褐色の固形物で得られた(77g)。
【０２５２】
ステップ6:(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
THF(43mL)中化合物30(10.9g、21.5mmol)とMeOH(23mL)との混合物へ、1M水性LiOH(87mL、86mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて1.5時間撹拌した。この混合物を1M水性HCl(86mL)で処理し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２５３】
中間体I:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０２５４】
【化５０】
2019519611.tif 000055
【０２５５】
ステップ1:1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(31)の調製
氷浴中0℃まで冷却した1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4 R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(13.2g、53.8mmol)のDCM(110mL)中溶液へ、TEA(17mL、236.8mmol)及びMsCl(9.2mL、118.4mmol)を添加した。反応物を23℃まで温まるようにし、18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をDCMで希釈し、水性NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２５６】
ステップ2:(2S,4S)-1-tert-ブチル2-メチル4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(32)の調製
化合物31(20g、53.8mmol)及びNaN3(7.0g、107.6mmol)のDMF(110mL)中懸濁液を75℃にて撹拌した。24時間後、混合物を23℃まで冷却させ、水で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中0〜20%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(80g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２５７】
ステップ3:メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(33)の調製
化合物32(14.5g、53.8mmol)のMeOH(135mL)中溶液へ、36%水性HCl(19mL、188.3mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(3×50mL)と共沸させると、標記化合物が得られた。
【０２５８】
ステップ4:メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(34)の調製
化合物33(12.8g、47mmol)及びHATU(17.9g、47mmol)のDCM(110mL)中懸濁液を10分間撹拌し、次いでメチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(9.73g、47mmol)及びiPr2EtN(20.5mL、118mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、混合物を1M水性HCl(200mL)で分割した。水性層をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中0〜50%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分をTLC(ニンヒドリン染色によって可視化してEtOAc/ヘキサン(3/7))によりモニタリングした。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２５９】
ステップ5:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(35)の調製
標記化合物を、化合物29と同様の方法で、化合物34を使用して調製した。
【０２６０】
ステップ6:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(36)の調製
化合物35(10.4g、29mmol)及び2-ナフトイルクロリド(6.1g、31.9mmol)のDCM(150mL)中懸濁液へ、iPr2EtN(12.6mL、72.5mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。6時間後、混合物を1M水性HCl(100mL)とDCM(100mL)とに分割した。水性層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中0〜50%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(330g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２６１】
ステップ7:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(37)の調製
40mLシンチレーションバイアルへ、化合物36(2.5g、5.2mmol)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(1.74g、20.8mmol)、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(199mg、0.26mmol)及びジオキサン(26mL)を添加した。この混合物を、窒素下、64℃にて3時間撹拌した。この時間の後、この混合物をEtOAcで溶出するRediSepカートリッジ(40g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２６２】
ステップ8:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)- 1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
化合物37(2.9g、5.3mmol)のMeOH(25mL)及びTHF(25mL)中溶液へ、1M水性LiOH(26mL、26mmol)を添加し、混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF(30mL)に溶解し、1M水性HClでpH=1に酸性化した。この混合物を水で更に希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２６３】
中間体J:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド
【０２６４】
【化５１】
2019519611.tif 000056
【０２６５】
ステップ1:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(38)の調製
(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体H、21.7g、44mmol)及びHATU(20g、53mmol)のDCM(220mL)中懸濁液へ、中間体B(10.2g、48.4mmol)及びiPr2EtN(34.5mL、198mmol)を添加し、黄色の溶液を23℃にて撹拌した。18時間後、飽和水性NaHCO3を添加し、水性層をDCM(4×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中0〜15%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(330g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０２６６】
ステップ2:tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(39)の調製
化合物38(7.5g、11.6mmol)のDMSO(60mL)中溶液へ、IBX(45質量%、14.4g、23.1mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。6時間後、更なるIBX(2.1g、3.4mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて更に18時間撹拌した。混合物を10%水性Na2S2O3(65mL、17.4mmol)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和水性NaHCO3、ブライン(1×)で洗浄し、脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜7.5%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(330g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０２６７】
ステップ3:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
化合物39(3.45g、5.33mmol)のMeOH(27mL)中溶液へ、36%水性HCl(2.6mL、26.7mmol)を添加し、混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２６８】
中間体K:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド
【０２６９】
【化５２】
2019519611.tif 000057
【０２７０】
標記化合物を、中間体Jと同様の方法で、中間体Dを使用して調製した。
【０２７１】
中間体L:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド
【０２７２】
【化５３】
2019519611.tif 000058
【０２７３】
ステップ1:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(42)の調製
標記化合物を、化合物38と同様の方法で、中間体Eを使用して調製し、ここで、溶媒として、DCMの場所でDMFを使用した。
【０２７４】
ステップ2:tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(43)の調製
化合物42(5.0g、7.51mmol)のDCM(150mL)中溶液へ、酢酸銅(II)水和物(0.75g、3.75mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて30分間撹拌した。DMP(3.82g、9.0mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。反応物をLC-MSによってモニタリングし、更なるDMP(3.82g、9.0mmol)を少量ずつ添加した。4時間後、反応混合物を10%水性Na2S2O3(3×30mL)で洗浄した。得られた有機層を1M EDTA二ナトリウム(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中2.5〜15%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０２７５】
ステップ3:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
化合物43(2.37g、3.57mmol)のMeOH(7mL)中溶液へ、ジオキサン(7.1mL、28.5mmol)中4M HClを添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。2時間後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固形物をTHFに溶解し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２７６】
中間体M:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド
【０２７７】
【化５４】
2019519611.tif 000059
【０２７８】
ステップ1:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(44)の調製
化合物42(9.5g、14.3mmol)のDCM(250mL)中溶液へ、mCPBA(70wt%、8.8g、35.7mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、混合物を、10%水性Na2S2O3(10mL)と飽和水性NaHC O 3(100mL)とDCM(300mL)とに分割した。水性層をDCM(400mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜15%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(330g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２７９】
ステップ2:tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(45)の調製
化合物44(6.97g、10mmol)のDCM(200mL)中溶液へ、NaHC O 3(882mg、10.5mmol)及びDMP(4.45g、10.5mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。2時間後、混合物を10%水性Na2S2O3(5mL)でクエンチし、水(75mL)で希釈し、DCM(2×300mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaHCO3(75mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜15%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(330g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２８０】
ステップ3:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリドの調製
標記化合物を、中間体Lと同様の方法で、化合物45を使用して調製した。
【０２８１】
実施例の調製
実施例1:tert-ブチル4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８２】
【化５５】
2019519611.tif 000060
【０２８３】
ステップ1:ベンジル4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(46)の調製
標記化合物を、中間体J、ステップ1と同様の方法で、中間体I及び中間体Aを使用して調製した。
【０２８４】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(47)の調製
化合物46(222mg、0.265mmol)及び1M水性HCl(260μL、0.260mmol)の脱気したMeOH(10mL)中溶液へ、Pd(OH)2(44mg、0.03mmol)を添加し、混合物を、H2のバルーン下で4時間撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２８５】
ステップ3:tert-ブチル4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(48)の調製
化合物47(128mg、0.173mmol)のDMF(0.5mL)中溶液へ、Boc2O及びiPr2EtN(60μL、0.346mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて静置した。18時間後、水(3mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜20%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(4g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２８６】
ステップ4:tert-ブチル4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
化合物48(93mg、0.116mmol)のDCM(2mL)中溶液へ、DMP(64mg、0.15mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、更なるDMP(20mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、10%水性Na2S2O3(2mL)及び水(2mL)を添加し、混合物をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜20%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(4g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 801 (M+1)+
【０２８７】
実施例2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２８８】
【化５６】
2019519611.tif 000061
【０２８９】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(49)の調製
中間体I(868mg、1.58mmol)と中間体B(275mg、1.58mmol)とHATU(661mg、1.74mmol)とのDMF(4mL)中混合物へ、iPr2EtN(550μL、3.16mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、この溶液を水(20mL)とEtOAc(2×50mL)とに分割した。合わせた抽出物を1N水性HCl(20mL)で洗浄し、次いで飽和水性NaHCO3(20mL)で洗浄した。この抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜15%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(80g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２９０】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
氷浴中0℃まで冷却した化合物49(450mg、0.64mmol)のDCM(6mL)中溶液へ、DMP(271mg、0.64mmol)を添加した。冷却浴を除去し、混合物を23℃にて2時間撹拌した。この混合物へ、10%水性Na2S2O3(10mL)及びDCM(10mL)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。得られた層をIsolute相分離器で分割し、水性層をDCM(10mL)で抽出し戻し、分離した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、DCM中0〜10%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldカートリッジ(24g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 702 (M+1)+;
【０２９１】
【数１】
2019519611.tif 000062
【０２９２】
実施例3:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1 -((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２９３】
【化５７】
2019519611.tif 000063
【０２９４】
4-(メチルスルホニル)安息香酸(Combi-Blocks、CA、catalog# OR-0048)(659mg、3.29mmol)、中間体J(1.6g、2.74mmol)及びHATU(1.46g、3.84mmol)のDMF(6mL)中混合物及びDCM(16mL)へ、iPr2EtN(52μL、0.3mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて18時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)と飽和水性NaHCO3(100mL)とに分割し、水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜12.5%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 730 (M+1)+
【０２９５】
実施例4:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０２９６】
【化５８】
2019519611.tif 000064
【０２９７】
4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)安息香酸(Enamine、NJ、カタログ#EN300-00395)(554mg、2.06mmol)、中間体J(1.2g、2.06mmol)及びHATU(783mg、2.06mmol)のDMF(8mL)中混合物へ、iPr2EtN(360μL、2.06mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて18時間撹拌した。この混合物をDCM(20mL)と水(30mL)とに分割し、Isolute相分離器を使用して分離した。水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜10%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldカートリッジ(80g+12gプレカートリッジ、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 799 (M+1)+;
【０２９８】
【数２】
2019519611.tif 000065
【０２９９】
以下の化合物を実施例3と同様の方法で、4-(メチルスルホニル)安息香酸を、一連の市販のカルボン酸と置き換えて調製した。反応溶媒は、DMF又はDMF/DCM混合物とした。混合物を、DCM中0〜12.5%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldシリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって、実施例3のように精製した。或いは、粗製DMF混合物を、0.1%のギ酸を含有する水中0〜60%のACNを勾配として溶出するC18RediSep Goldカートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０３００】
【表２Ａ】
2019519611.tif 000066
【表２Ｂ】
2019519611.tif 000067
【表２Ｃ】
2019519611.tif 000068
【表２Ｄ】
2019519611.tif 000069
【表２Ｅ】
2019519611.tif 000070
【表２Ｆ】
2019519611.tif 000071
【表２Ｇ】
2019519611.tif 000072
【表２Ｈ】
2019519611.tif 000073
【表２Ｉ】
2019519611.tif 000074
【表２Ｊ】
2019519611.tif 000075
【表２Ｋ】
2019519611.tif 000076
【表２Ｌ】
2019519611.tif 000077
【表２Ｍ】
2019519611.tif 000078
【表２Ｎ】
2019519611.tif 000079
【表２Ｏ】
2019519611.tif 000080
【表２Ｐ】
2019519611.tif 000081
【表２Ｑ】
2019519611.tif 000082
【０３０１】
実施例54:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３０２】
【化５９】
2019519611.tif 000083
【０３０３】
ステップ1:メチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)-2-ナフトエート(50)の調製
メチル6-ブロモ-2-ナフトエート(1.00g、3.77mmol)とビス(ピナコレート)ジボロン(1.15g、4.53mmol)とX-Phos G2(60mg、0.07mmol)とKOAc(1.11g、11.3mmol)との混合物を窒素で脱気し(3回繰り返した)、次いでジオキサン(10mL)を添加し、反応混合物を80℃まで加熱した。1時間後、混合物をRediSepカートリッジ(80g、シリカゲル)上に直接載せ、ヘキサン中0〜30%のEtOAcを勾配として溶出した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物がベージュの固形物で得られた。
【０３０４】
ステップ2:メチル6-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-ナフトエート(51)の調製
化合物50(100mg、0.32mmol)と酢酸銅(II)水和物(128mg、0.64mmol)とNa2CO3(135mg、1.28mmol)との混合物をオキセタン-3-オール(1mL)中に懸濁させ、反応混合物を105℃にて撹拌した。30分後、混合物をC18プレカートリッジ上に直接載せ、0.1%のギ酸を含有する水中0〜70%のACNを勾配として溶出する逆相C18RediSepカートリッジ(40g)を通して精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０３０５】
ステップ3:リチウム6-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-ナフトエート(52)の調製
化合物51(42mg、0.16mmol)へ、THF/MeOH/H2O(1:1:1)中0.33M LiOH(0.96mL、0.32mmol)を添加し、溶液を23℃にて撹拌した。2時間後、混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０３０６】
ステップ4:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を実施例3と同様の方法で、化合物52を使用して調製した。MS (ESI+): 774(M+1)+
【０３０７】
実施例55:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３０８】
【化６０】
2019519611.tif 000084
【０３０９】
ステップ1:(6-(メトキシカルボニル)ナフタレン-2-イル)ボロン酸(53)の調製
化合物50(300mg、0.96mmol)及びMeOH/THF(1:1、10mL)中イソブチルボロン酸(490mg、4.81mmol)へ、1M水性HCl(3.84mL、3.84mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、得られた層を分割し、ヘキサン層を更にMeOH(2×20mL)で抽出した。合わせたMeOH抽出物をヘキサン(2×20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０３１０】
ステップ2:イソプロピル6-(オキセタン-3-イル)-2-ナフトエート(54)の調製
窒素でフラッシュした化合物53(147mg、0.64mmol)とNaHMDS(117mg、0.64mmol)とNiI2(5.9mg、0.019mmol)と(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミンヒドロクロリド(2.9mg、0.019mmol)とのiPrOH(1.2mL)中混合物へ、3-ヨードオキセタン(59mg、0.32mmol)のiPrOH中溶液を添加した。この混合物を封止し、撹拌し、マイクロ波反応装置(Biotage)中80℃にて20分間加熱した。この時間の後、得られた混合物をプレカートリッジ上に直接載せ、ヘキサン中0〜40%のEtOAcを勾配として溶出するRediSep Goldカートリッジ(24g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物がイソプロピルエステルで得られた。
【０３１１】
ステップ3:リチウム6-(オキセタン-3-イル)-2-ナフトエート(55)の調製
標記化合物を、化合物52と同様の方法で、化合物54を使用して調製した。
【０３１２】
ステップ4:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(6-(オキセタン-3-イル)-2-ナフトアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を、実施例3と同様の方法で、化合物55を使用して調製した。MS (ESI+): 758 (M+1)+
【０３１３】
実施例56:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３１４】
【化６１】
2019519611.tif 000085
【０３１５】
ステップ1:4-(N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)スルファモイル)安息香酸(56)の調製
4-(クロロスルホニル)安息香酸(250mg、1.13mmol)のMeOH(5mL)中溶液へ、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミンヒドロクロリド(Enamine、NJ、カタログ#EN300-78062)(197.0mg、1.356mmol)及びTEA(395μL、2.84mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、反応混合物を1M水性HCl(4.5mL)でクエンチし、得られたベージュの混合物をろ過すると、標記化合物がベージュの固形物で得られた。
【０３１６】
ステップ2:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)スルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を、実施例3と同様の方法で、化合物56を使用して調製した。MS (ESI+): 821 (M+1)+
【０３１７】
実施例57:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-フェニルウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３１８】
【化６２】
2019519611.tif 000086
【０３１９】
氷浴中0℃まで冷却した中間体J(50mg、0.085mmol)のDCM(1mL)中懸濁液へ、フェニルイソシアネート(10.5μL、0.095mmol)及びiPr2EtN(44.5μL、0.255mmol)を添加し、この溶液を0℃にて静置した。18時間後、この溶液をRediSepカートリッジ(12g、シリカゲル)上に直接載せ、DCM中0〜15%のMeOHを勾配として溶出した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+): 668 (M+1)+
【０３２０】
以下の化合物を、実施例57と同様の方法で、フェニルイソシアネートを一連の市販のイソシアネートに置き換えて調製した。
【０３２１】
【表３Ａ】
2019519611.tif 000087
【表３Ｂ】
2019519611.tif 000088
【表３Ｃ】
2019519611.tif 000089
【表３Ｄ】
2019519611.tif 000090
【０３２２】
実施例68:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ナフタレン-2-スルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)- 1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３２３】
【化６３】
2019519611.tif 000091
【０３２４】
氷浴中0℃まで冷却した中間体J(50mg、0.085mmol)及びiPr2EtN(44.5μL、0.255mmol)のDCM(1mL)中懸濁液へ、ナフタレン-2-スルホニルクロリド(21.5mg、0.095mmol)を添加し、この溶液を0℃にて静置した。18時間後、この溶液をRediSepカートリッジ(12g、シリカゲル)上に直接載せ、DCM中0〜15%のMeOHを勾配として溶出した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+): 738 (M+1)+
【０３２５】
以下の化合物を、実施例68と同様の方法で、ナフタレン-2-スルホニルクロリドを一連の市販のスルホニルクロリドに置き換えて調製した。
【０３２６】
【表４】
2019519611.tif 000092
【０３２７】
実施例71:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３２８】
【化６４】
2019519611.tif 000093
【０３２９】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(57)の調製
中間体I(152mg、0.276mmol)、中間体C(106mg、0.662mmol)及びHATU(124mg、0.331mmol)のDMF(2.7mL)中溶液へ、iPr2EtN(193μL、1.104mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、残った中間体Iを、更なるHATU(60mg、0.158mmol)及びベンジルアミン(22μL、0.2mmol)と反応させることによって消費した。反応混合物をC18プレカートリッジ上に直接載せ、0.1%のギ酸を含有する水中0〜100%のACNを勾配として溶出する逆相C18RediSep Goldカートリッジ(80g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０３３０】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
化合物57(50mg、0.073mmol)のDMSO(1mL)中溶液へ、IBX(45wt%、90mg、0.145mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、更なるIBX(90mg、0.145mmol)を添加し、混合物を6時間撹拌した。次いで、混合物を10%水性Na2S2O3(1mL)でクエンチし、C18プレカートリッジ上に直接載せ、0.1%のギ酸を含有する水中0〜70%のACNを勾配として溶出する逆相C18RediSep Goldカートリッジ(15.5g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 688 (M+1)+
【０３３１】
実施例72:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３３２】
【化６５】
2019519611.tif 000094
【０３３３】
標記化合物を、実施例71と同様の方法で、中間体Dを使用して調製した。MS (ESI+): 716 (M+1)+
【０３３４】
実施例73及び74:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(実施例72)のジアステレオマー
【０３３５】
実施例72(180mg、0.25mmol)のジアステレオマーの混合物を、均一濃度の40%MeOH+10mMギ酸アンモニウムで、Semi-Prep SFC ChiralPak IDカラム(10×250mm、5μm)を使用して、100バール、35℃にて10mL/分で分離すると、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-((R又はS)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、実施例73(第2の溶出ピーク)、及び(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-((S又はR)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾー-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、実施例74(第1の溶出ピーク)が得られた。MS (ESI+): 716 (M+l)+ 716 (M+1)+
【０３３６】
実施例75:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３３７】
【化６６】
2019519611.tif 000095
【０３３８】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(59)の調製
中間体I(222mg、0.405mmol)と中間体E(92.5mg、0.486mmol)とHATU(154mg、0.405mmol)とのDMF(2mL)中混合物へ、iPr2EtN(211μL、1.21mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を1M水性HCl(10mL)で洗浄し、次いで飽和水性NaHCO3(10mL)で洗浄した。この抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜10%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(12g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０３３９】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
化合物59(146mg、0.20mmol)のDCM(8mL)中溶液へ、10%炭素担持パラジウム(475mg、0.44mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。30分後、DMP(189mg、0.44mmol)を添加し、混合物を23℃にて撹拌した。2時間後、混合物を10%水性Na2S2O3(1mL)でクエンチし、飽和水性NaHCO3(2mL)で希釈し、次いでセライトのプラグを通してろ過した。セライトのプラグを更にDCM(10mL)及びMeOH(5mL)で濯いだ。合わせたろ液をIsolute相分離器を使用して分割し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。この残渣を、0.1%のギ酸を含有する水中20〜100%のACNを勾配として溶出する逆相C18RediSep Goldカートリッジ(12g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+): 718 (M+1)+
【０３４０】
実施例76:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３４１】
【化６７】
2019519611.tif 000096
【０３４２】
4-((ジフルオロメチル)スルホニル)安息香酸(Enamine、NJ、カタログ#EN300-09067)(512mg、2.17mmol)、中間体L(1.3g、2.17mmol)及びHATU(824mg、2.17mmol)のDMF(10mL)中混合物へ、iPr2EtN(1.13mL、6.5mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて1時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)と水(50mL)とに分割し、水性層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜10%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した、所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 782 (M+1)+;
【０３４３】
【数３】
2019519611.tif 000097
【０３４４】
以下の化合物を、実施例76と同様の方法で、4-((ジフルオロメチル)スルホニル)安息香酸を一連のカルボン酸に置き換えて調製した。反応混合物を、実施例76にあるように、DCM中0〜10%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldシリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。或いは、粗DMF混合物を、0.1%のギ酸を含有する水中0〜60%のACNを勾配として溶出するC18RediSep Goldカートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０３４５】
【表５Ａ】
2019519611.tif 000098
【表５Ｂ】
2019519611.tif 000099
【表５Ｃ】
2019519611.tif 000100
【表５Ｄ】
2019519611.tif 000101
【表５Ｅ】
2019519611.tif 000102
【表５Ｆ】
2019519611.tif 000103
【表５Ｇ】
2019519611.tif 000104
【表５Ｈ】
2019519611.tif 000105
【表５Ｉ】
2019519611.tif 000106
【表５Ｊ】
2019519611.tif 000107
【表５Ｋ】
2019519611.tif 000108
【表５Ｌ】
2019519611.tif 000109
【表５Ｍ】
2019519611.tif 000110
【０３４６】
実施例114:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３４７】
【化６８】
2019519611.tif 000111
【０３４８】
(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を、実施例76と同様の方法で、4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)安息香酸を使用して調製し、これを、実施例56、ステップ1と同様の方法で、3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリドを使用して調製した。MS (ESI+): 823(M+1)+
【０３４９】
以下の化合物を、実施例114及び実施例56、ステップ1と同様の方法で、3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリドを他の市販のアミンに置き換えて調製した。反応混合物を、DCM中0〜12.5%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldシリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。或いは、粗DMF混合物を、0.1%のギ酸を含有する水中0〜60%のACNを勾配として溶出するC18RediSep Goldカートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０３５０】
【表６】
2019519611.tif 000112
【０３５１】
実施例117:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３５２】
【化６９】
2019519611.tif 000113
【０３５３】
中間体M(189.3mg、0.3mmol)、4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)安息香酸(77mg、0.31mmol)及びHATU(141mg、0.37mmol)のDMF(2mL)中混合物へ、iPr2EtN(216μL、1.24mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、混合物を、C18RediSep Goldカートリッジ(50g)を使用し、0.1%のギ酸を含有する水中0〜60%のACNを勾配として溶出する逆相クロマトグラフィーによって直接精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+): 833 (M+1)+;
【０３５４】
【数４】
2019519611.tif 000114
【０３５５】
以下の化合物を、実施例117と同様の方法で、4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)安息香酸を、他の市販のカルボン酸に置き換えて調製した。或いは、精製は、DCM中0〜12.5%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldシリカゲルカートリッジを使用する順相クロマトグラフィーによって達成してもよい。
【０３５６】
【表７Ａ】
2019519611.tif 000115
【表７Ｂ】
2019519611.tif 000116
【表７Ｃ】
2019519611.tif 000117
【表７Ｄ】
2019519611.tif 000118
【表７Ｅ】
2019519611.tif 000119
【表７Ｆ】
2019519611.tif 000120
【表７Ｇ】
2019519611.tif 000121
【表７Ｈ】
2019519611.tif 000122
【表７Ｉ】
2019519611.tif 000123
【表７Ｊ】
2019519611.tif 000124
【表７Ｋ】
2019519611.tif 000125
【０３５７】
実施例144:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジシクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３５８】
【化７０】
2019519611.tif 000126
【０３５９】
ステップ1:4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)安息香酸(60)の調製
標記化合物を、化合物56と同様の方法で、ジシクロプロピルアミンヒドロクロリド(Enamine、NJ、カタログ#EN300-154277)を使用して調製した。
【０３６０】
ステップ2:(2S,4,S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(N,N-ジシクロプロピルスルファモイル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を、実施例117と同様の方法で、4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)安息香酸及び中間体Mを使用して調製した。MS (ESI+): 860 (M+1)+
【０３６１】
実施例145:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1 -((R)-3-シクロヘキシル-2-(ナフタレン-2-スルホンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３６２】
【化７１】
2019519611.tif 000127
【０３６３】
標記化合物を、実施例68と同様の方法で、中間体Mを使用して調製した。MS (ESI+): 786 (M+1)+
【０３６４】
実施例146:(2S,4S)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-(ナフタレン-2-イル)ウレイド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３６５】
【化７２】
2019519611.tif 000128
【０３６６】
標記化合物を、実施例57と同様の方法で、中間体Mを使用して調製した。MS (ESI+): 765 (M+1)+
【０３６７】
実施例147:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３６８】
【化７３】
2019519611.tif 000129
【０３６９】
23℃にある化合物59(82mg、0.11mmol)のDCM(4.4mL)中溶液へ、DMP(106mg、0.25mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて18時間撹拌した。この時間の後、反応物を10%水性Na2S2O3(500μm)でクエンチし、得られた混合物をC18プレカートリッジ上に直接載せ、0.1%のギ酸を含有する水中10〜60%のACNを勾配として溶出するC18RediSep Goldカートリッジ(24g)を使用して精製した、所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 735 (M+1)+
【０３７０】
実施例148:(2S,4S)S-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３７１】
【化７４】
2019519611.tif 000130
【０３７２】
実施例76(100mg、0.128mmol)のDCM(5mL)中溶液へ、mCPBA(70wt%、21.5mg、0.096mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて30分間撹拌した。この時間の後、反応物を飽和水性NaHCO3(5mL)で分割し、有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、0.1%のギ酸を含有する水中10〜60%のACNを勾配として溶出するC18RediSep Goldカートリッジ(30g)を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 798 (M+1)+
【０３７３】
実施例149:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３７４】
【化７５】
2019519611.tif 000131
【０３７５】
標記化合物を、実施例75と同様の方法で、中間体Fを使用して調製した。MS (ESI+): 704 (M+1)+
【０３７６】
実施例150:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1-オキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３７７】
【化７６】
2019519611.tif 000132
【０３７８】
標記化合物を、実施例147と同様の方法で、化合物61を使用して調製した。MS (ESI+): 720 (M+1)+
【０３７９】
実施例151:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３８０】
【化７７】
2019519611.tif 000133
【０３８１】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(62)の調製
化合物61(50mg、0.07mmol)のDCM(0.5mL)中溶液へ、mCPBA(77wt%、39mg、0.17mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、混合物を10%水性Na2S2O3(1mL)でクエンチし、DCM(2mL)で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中0〜12%のMeOHを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(4g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０３８２】
ステップ2:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を、実施例2のステップ2と同様の方法で、化合物62を使用し、0℃にて18h撹拌して調製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 736 (M+1)+
【０３８３】
実施例152:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３８４】
【化７８】
2019519611.tif 000134
【０３８５】
ステップ1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(63)の調製
標記化合物を、実施例75と同様の方法で、中間体Gを使用して調製した。
【０３８６】
ステップ2及び3:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(3-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を、実施例151と同様の方法で、化合物63を使用して調製した。MS (ESI+): 750 (M+l)+
【０３８７】
実施例153:(2S,4S)-N-((R又はS)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０３８８】
【化７９】
2019519611.tif 000135
【０３８９】
ステップ1:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)オキセパン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(65)の調製
標記化合物を、化合物38と同様の方法で、中間体Dと、溶媒としてDMFとを使用して、1時間、調製すると、標記化合物が得られた。
【０３９０】
ステップ2:tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(66)の調製
化合物65(1.72g、2.59mmol)のDMSO(10mL)中溶液へ、IBX(45wt%、4.84g、7.77mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、反応物を氷浴中0℃まで冷却し、次いで10%水性Na2S2O3(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaHCO3(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0〜25%のMeOHを勾配として溶出するRediSep Goldカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０３９１】
ステップ3:ジアステレオマーを分離して、tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-(((R又はS)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート、化合物67(第1の溶出ピーク)と、tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-(((R又はS)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート、化合物、化合物68(第2の溶出ピーク)とを得る。
ジアステレオマーの混合物を、実施例73及び実施例74と同様の方法で分離すると、標記化合物が得られた。
【０３９２】
ステップ4:(2S,4S)-N-((R又はS)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(69)の調製
標記化合物を、中間体Jの最後のステップと同様の方法で、化合物67を使用して調製した。
【０３９３】
ステップ5:(2S,4S)-N-((R又はS)-4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)オキセパン-4-イル)-1-((R又はS)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を、実施例3と同様の方法で、化合物69を使用して、1時間の反応時間で調製した。MS (ESI+): 780 (M+1)+
【０３９４】
以下の化合物を、実施例153と同様の方法で、4-((ジフルオロメチル)スルホニル)安息香酸を他の市販のカルボン酸に置き換えて調製した。
【０３９５】
【表８】
2019519611.tif 000136
【０３９６】
実施例156:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
【０３９７】
【化８０】
2019519611.tif 000137
【０３９８】
ステップ1:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(70)の調製
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(Chem-Impex、IL、カタログ#03553)(10.0g、36.9mmol)及びHATU(15.4g、40.6mmol)のDCM(100mL)中懸濁液へ、メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(CombiBlocks、CA、カタログ#OR-0651)(7.38g、40.6mmol)及びiPr2EtN(9.7mL、55.4mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、反応物を水(100mL)及び飽和水性NaHCO3(100mL)でクエンチし、DCM(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中20〜100%のEtOAcを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０３９９】
ステップ2:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(71)の調製
化合物70(10.6g、26.6mmol)のMeOH(100mL)中溶液へ、36%水性HCl(3.0mL)を添加し、50℃まで加熱した。18時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残っている溶媒をトルエン(3×20mL)との共沸によって除去すると、標記化合物が得られた。
【０４００】
ステップ3:メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(72)の調製
化合物71(26.6mmol)及びiPr2EtN(9.3mL、53.2mmol)のDCM(100mL)中の黄色い溶液へ、ピリジン(105μL、1.3mmol)及び2-ナフトイルクロリド(5.58g、29.3mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。2h後、反応物を水(100mL)でクエンチし、DCM(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の固形物をDCM(50mL)に溶解し、0℃まで冷却した、この溶液を、ヘキサン(50mL)で、結晶化の誘導を助けるようにゆっくりと添加して処理した。懸濁液を-20℃まで1時間冷却し、次いでろ過し、固形物をヘキサン(2×15mL)で洗浄すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０４０１】
ステップ4:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(73)の調製
標記化合物を、中間体I、ステップ8と同様の方法で、化合物72を使用し、室温にて3h撹拌して調製した。
【０４０２】
ステップ5〜6:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミドの調製
標記化合物を、実施例71と同様の方法で、化合物73及び中間体Bを使用して調製した。MS (ESI+): 593 (M+l)+ステップ6では、反応混合物を室温にて18時間混合した。
【０４０３】
実施例157:(S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０４０４】
【化８１】
2019519611.tif 000138
【０４０５】
標記化合物を、実施例2のステップ2と同様の方法で、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製し、23℃にて18時間処理した。MS (ESI+): 591 (M+1)+
【０４０６】
実施例158:(2S,4R)-1 -((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４０７】
【化８２】
2019519611.tif 000139
【０４０８】
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-(2-アミノ-2-オキソアセチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド(実施例156)(100mg、0.169mmol)、ウラシル(TCI、カタログ#U0013)(44mg、0.389mmol)及びトリフェニルホスフィン(102mg、0.389mmol)のTHF(1mL)中懸濁液へ、DIAD(76μL、0.389mmol)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、混合物をC18プレカートリッジ(5g)上に載せ、真空下で乾燥させた。この材料を、0.1%のギ酸を含有する水中15〜80%のACNを勾配として溶出するC18逆相RediSepカートリッジ(30g)を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 709 (M+Na)+
【０４０９】
以下の化合物を、実施例158と同様の方法で、ウラシルを、他の市販の複素環/ヘテロ芳香族化合物に置き換えて調製した。
【０４１０】
【表９Ａ】
2019519611.tif 000140
【表９Ｂ】
2019519611.tif 000141
【表９Ｃ】
2019519611.tif 000142
【０４１１】
実施例165:(4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ボロン酸
【０４１２】
【化８３】
2019519611.tif 000143
【０４１３】
ステップ1:2-メチル-N-(テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(75)の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、テトラヒドロピラン-4-オン(Combi-Block、CA、カタログ#AM-1010)(1.84g、18.4mmol)、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(2.25g、18.4mmol)、Ti(OiPr)4(8.1mL、37.0mmol)及びTHF(無水、25mL)を添加した。橙色の溶液を2時間還流させた。TLC(EtOAc:ヘキサン、1:1)分析は、反応の完了を明らかにした。混合物を23℃まで冷却し、飽和水性NaHCO3(4mL)でクエンチし、セライトのパッドを通してろ過した。得られた黄色のろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン:EtOAc(1:1)で溶出するRediSepカートリッジ(50g、シリカゲル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記生成物が黄色の油で得られた。
【０４１４】
ステップ2:2-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(76)の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある8mLバイアルへ、PCy3・BF4(11mg、0.03mmol)、トルエン(1.5mL)、水(300μL)及びCuSO4(5mg、0.03mmol)を添加した。青色の溶液をベンジルアミン(8μL、0.08mmol)で処理し、反応混合物を23℃にて10分間撹拌した。混合物を、トルエン(1.0mL)中溶液として化合物75(300mg、1.5mmol)で処理し、ビス(ピナコレート)ジボロン(762mg、3.0mmol)で処理した。得られた淡褐色の溶液を室温にて24時間撹拌した。LC-MS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物をFluorosil(5cm×3cm)のプラグを通してろ過し、EtOAc(3×15mL)で溶出した。ろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物が油で得られた。
【０４１５】
ステップ3:4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンヒドロクロリド(77)の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、化合物76(1.5mmol)、メタノール(1mL)及びジオキサン(3mL)を添加した、黄色の溶液を、ジオキサン(3mL、0.75mmol)中、4M HClで処理し、23℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Et2O(10mL)中で再懸濁させ、混合物を23℃にて撹拌した。20分後、懸濁液を0.45μMのナイロンフィルターを通してろ過し、Et2O(2×2mL)で洗浄すると、標記化合物がベージュの固形物で得られた。
【０４１６】
ステップ4:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(78)の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある8mLサンプルバイアルヘ、中間体I(64mg、0.12mmol)、化合物77(92mg、0.35mmol)、PyAOP(75mg、0.14mmol)、DMF(1mL)及びEtNiPr)2(61μL、0.35mmol)を添加した。黄色の懸濁液を23℃にて18時間撹拌した。LC-MSは、およそ40%の生成物の形成を明らかにした。反応物を水(5mL)でクエンチし、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中5%MeOHで溶出するC18RediSep Goldカートリッジ(30g)を使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、高真空下で18時間乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
【０４１７】
ステップ5:(4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ボロン酸の調製
磁気撹拌棒を備え窒素下にある5mLサンプルバイアルへ、化合物78(14mg、0.019mmol)、メタノール(1mL)及びヘキサン(1mL)中イソブチルボロン酸(9mg、0.093mmol)を添加した。反応混合物を1M水性HCl(76μL、0.076mmol)で処理し、二相懸濁液を室温にて4時間、激しく撹拌した。ヘキサン頂層をメタノール(2×1mL)で更に抽出した。合わせたメタノール層をヘキサン(2×1mL)で洗浄し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 657.7 (M+1-18)+
【０４１８】
本開示の好ましい実施形態が、本明細書において示され、記載されてきたが、当業者には、こうした実施形態が実施例を介してのみ付与されることが明らかとなろう。多くの変形、変更及び置換が、当業者に、今や、本開示から逸脱することなく生じる。本開示の実施時に、本明細書に記載の本開示の実施形態への種々の代替形が採用されうることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本開示の範囲を規定すること、及びこれらの特許請求の範囲内及びそれらと等価のものの中にある方法及び構造が、それらによって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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