(57)【要約】  本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規ボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物、前記類似化合物、多形体または溶媒和物を含む組成物及びキット、前記類似体化合物、多形体または溶媒和物をうつ病治療薬の調製に使用こと、前記類似化合物の製造方法、及び前記製造方法の中間体化合物に関する。2019523256.tif 000042
2019523256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2019523256.tif 000034
（式中、Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はハロゲン原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基であり、好ましくは１個または複数のフッ素原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基で置換されたＣ１〜６のアルキル基であり；Ａは存在しないか、または薬学的に許容される無機酸または有機酸であり；前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ピロ硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸または炭酸より選択され、特に好ましくは塩酸、臭化水素酸または硫酸であり；前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ヘンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ニコチン酸、オロト酸、メチル硫酸、ドデシル硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸またはグルクロン酸より選択され、特に好ましくはクエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸である。）
で示される化合物、その多形体または溶媒和物。
【請求項２】
下記化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．９から選択される請求項１に記載の化合物、その多形体または溶媒和物。
【表１】
2019523256.tif 000035
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、その多形体または溶媒和物、及び１種またはそれ以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物、その多形体または溶媒和物、または請求項３に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項５】
経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または経皮投与用のいずれかの剤形に調整したうつ病、特に大うつ病性障害（major depression disorder）の治療のための医薬製剤における、請求項１または２に記載の化合物、その多形体または溶媒和物の使用。
【請求項６】
下記工程ａ〜工程ｄ：
【化２】
2019523256.tif 000036
、または工程ａ’〜工程ｄ：
【化３】
2019523256.tif 000037
（式中、Ｒはアミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジルまたはｐ−メトキシベンジルから選択され、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルから選択され；Ａ及びＲ2は請求項１の記載と同じ意味を表わし；Ａが存在しない場合、工程ｄの反応は行われない。）
を含む請求項１または２に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式(IV)：
【化４】
2019523256.tif 000038
（式中、Ｒはアミノ保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、またはｐ−メトキシベンジルであり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルであり；Ｒ2はハロゲン原子、または１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基であり、好ましくは１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基で置換されたＣ１〜６のアルキル基である。）
で示される化合物。
【請求項８】
下記化合物Ｎｏ．１６〜Ｎｏ．２１から選択される請求項７に記載の化合物。
【表２】
2019523256.tif 000039
【請求項９】
下記一般式(II)：
【化５】
2019523256.tif 000040
（式中、Ｒ2はハロゲン原子、または１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基、好ましくは１個または複数のフッ素原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基、より好ましくはトリフルオロメチル基で置換されたＣ１〜６のアルキル基を表わす。）
で示される化合物。
【請求項１０】
以下の工程ｅ及び工程ｆ：
【化６】
2019523256.tif 000041
（式中の符号Ｒ2は請求項９の記載と同じ意味を表わす。）
を含む請求項９に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学的薬剤の分野に属する。詳しく言えば、発明は新規なボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物、及び前記類似化合物、多形体または溶媒和物を含む組成物及びキット、並びにうつ病治療薬の製造にける前記ボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物の用途に関する。
本発明は、またボルチオキサチン類似化合物の製造方法及びその製造方法における中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
デンマークのルンドベック社及び日本の武田薬品工業株式会社によって開発された大うつ病性障害（ＭＤＤ）患者の治療に用いられるボルチオキサチンは、２０１３年９月より米国国内で販売認可されている。ボルチオキサチン臭化水素酸塩の構造は以下の通りである。
【化１】
2019523256.tif 000003
【０００３】
ボルチオキサチンは経口投与による生体利用効率（bioavailability）が約７５％であり、よく吸収される。
14Ｃ−ボルチオキサチン（２０ｍｇ／ｋｇ）をオスのマウス（Listar Hooded rats）に経口投与した２時間後の脳内濃度分布は僅か２．７７μｇ／ｇであり、肝臓（２２．３μｇ／ｇ）、肺（１５．５μｇ／ｇ）及び腎臓（１０．３μｇ／ｇ）の濃度分布よりも低いことが実験により示されている（FDA PHARMACOLOGY REVIEW（S）、２４頁参照）。
このデータから、ボルチオキサチンは血液脳関門（BBB）に浸透はするが、その浸透能力の弱さが欠点の１つであることが実証されている。
【０００４】
また、代謝物が主要成分であること、及び14Ｃ−ボルチオキサチン遊離塩基（５０ｍｇ）をヒトに経口投与した４時間後に、親薬物が血漿中の約８％を占めたことも実験で見出されている。（FDA PHARMACOLOGY REVIEW（S）、２６頁参照）。
代謝物においては、ボルチオキサチン芳香環上の４位のメチル基の酸化生成物であるＬＵＡＡ３４４４３、及びＬＵＡＡ３４４４３グルクロニドが４４％を占めることは注目に値する。
【０００５】
ボルチオキサチン遊離塩基のインビボ代謝工程は以下の通りである。
【化２】
2019523256.tif 000004
ＬＵＡＡ３４４４３及びＬＵＡＡ３４４４３グルクロニドは血液脳関門を通過することができないため、抗うつ剤としての効果が機能しないことは明らかである。従って、血液脳関門への浸透力を高めるため、及び代謝安定性を改善するためにボルチオキサチンの構造を改変する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第１の態様は、新規なボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物を提供する。
ボルチオキサチンに比べて本発明のボルチオキサチン類似化合物は、より優れた抗うつ作用を有するのみでなく、脂質−水分配係数が改善され、より優れた血液脳関門浸透力及び代謝安定性を有する。このことは、本発明のボルチオキサチン類似化合物が従来よりも少ない投与量で、長い作用持続時間を有することを意味する。
【０００７】
本発明のボルチオキサチン類似化合物は下記一般式（Ｉ）
【化３】
2019523256.tif 000005
（式中、Ｒ1は水素原子を表わし、Ｒ2はハロゲン原子、または１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜６のアルキル基を表わし、Ａは存在しないか、または薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸を表わす。）で示される構造を有する。
【０００８】
本発明の第２の態様は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物、及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第３の態様は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物、または本発明の医薬組成物を含むキットを提供する。
本発明の第４の態様は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物の有効量を投与することを含む、うつ病（特に大うつ病性障害）の治療方法を提供する。
【０００９】
本発明の第５の態様は、うつ病、特に大うつ病性障害の治療のためのボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物を提供する。
本発明の第６の態様は、うつ病（特に大うつ病性障害）治療薬の調製のための本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体もしくは溶媒和物の用途を提供する。
【００１０】
本発明の第７の態様は、下記工程ａ〜工程ｄ、または工程ａ’〜工程ｄを含む、本発明のボルチオキサチン類似化合物の製造方法を提供する。
【化４】
2019523256.tif 000006
または
【化５】
2019523256.tif 000007
式中、Ｒはアミノ保護基であり、Ａ及びＲ2は前記と同じ意味を表わす。Ａが存在しない場合、工程ｄの反応は行われない。
【００１１】
本発明の第８の態様は、本発明のボルチオキサチン類似化合物の製造方法における中間体を提供する。中間体は下記一般式（ＩＶ）
【化６】
2019523256.tif 000008
（式中、Ｒはアミノ保護基であり、Ｒ2はハロゲン原子、または１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で示される。
【００１２】
本発明の第９の態様は、下記一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）の構造で示される、本発明のボルチオキサチン類似化合物の製造のための原料を提供する。
【化７】
2019523256.tif 000009
【化８】
2019523256.tif 000010
式中、Ｒはアミノ保護基であり、Ｒ2はハロゲン原子、または１個以上のハロゲンで置換されているＣ１〜６のアルキル基を表わす。
【００１３】
本発明の第１０の態様は、下記の工程ｅ及び工程ｆを含む、一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。
【化９】
2019523256.tif 000011
式中の符号Ｒ2は前記と同じ意味を表わす。
【００１４】
本発明の第１１の態様は、下記工程ｇ及びｈを含む、一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。
【化１０】
2019523256.tif 000012
式中の符号Ｒは前記と同じ意味を表わす。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
［定義］
本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、明細書中で特に記載がない限り、当業者が一般的に理解している意味を表す。
本明細書で用いている技術は、当技術分野において一般に慣用されている技術を意味し、当業者に自明の、バリエーションあるいは同等の代替技術をも含む。
【００１６】
下記の用語は、当業者には十分理解されていると考えられるが、本発明をより良く解釈するために以下に定義を記載する。
本明細書における「含む」、「成る」、「有する」、「包含する」または「関連する」との用語、及びこれら用語の他のバリエーションは包括的、または無制限なものであり、記載されていない要素、方法または手順の追加を排除するものではない。
本明細書中における「置換された」との用語は、指定された原子の１個またはそれ以上（例えば、１、２、３または４個）の水素原子が指定の基により選択的に置換されることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換により安定な化合物が得られることを条件とする。置換及び／または変更の組合せは安定な化合物をもたらす場合に許容される。
【００１７】
本明細書中における「保護基」とは、多官能性有機化合物を反応に供する際に、所望の基でのみで反応させ、他の基が影響を受けるのを防ぐ目的で、他の基を反応前に保護し、反応終了後に元の状態に戻すことを意味する。
ある種類の基を保護できる化学物質は、その基の保護基と呼ばれる。適切な保護基は当業者が容易に選択できる。
保護基の化学的性質については、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)に記載されており、その内容の全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
本明細書中における「アミノ保護基」とは、アミノ基が望ましくない化学反応を起こすことを防止するための保護基を指す。
アミノ保護基としては、特に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルなどが挙げられる。適切なアミノ保護基は、当業者により容易に選択される。
【００１９】
本明細書において、「ハロゲン（化）」は、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、ヨウ素原子（Ｉ）を含む。
本明細書において、「薬学的に許容される酸」は、生物学、調製及び処方の観点から薬学の実務及び動物用に適合する酸を意味する。
薬学的に許容される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、炭酸などの無機酸及びそれらの任意の組み合わせ、また、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ヘンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ニコチン酸、オロト酸、メチル硫酸、ドデシル硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸などの有機酸、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００２０】
本発明のボルチオキサチン類似化合物は、結晶構造または多形体構造で存在することができ、それらは単一の多形体、または任意の比率の複数の多形体の混合物であっても良い。
本発明のボルチオキサチン類似化合物は、溶媒和物、特に水和物の形で存在することができ、本発明のボルチオキサチン類似化合物は、類似化合物の結晶格子の構造要素として、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルまたはアセトンなどの極性溶媒を含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することができる。
【００２１】
［化合物及び製造方法］
本発明の目的は、新規ボルチオキサチン類似化合物を提供することである。
ボルチオキサチン類似化合物とボルチオキサチンとの間の構造上の主な違いは、ボルチオキサチンでは左側のベンゼン環の４位がメチル基であるのに対し、本発明のボルチオキサチン類似化合物では対応する位置がハロゲン、もしくは１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基である。
本発明のボルチオキサチン類似化合物は分子脂質−水分配係数が改善され、また抗うつ活性を維持したまま血液脳関門を透過する能力が高く、経口投与後、血液脳関門に速やかに浸透してより早く効果を発揮することができる。
【００２２】
一方、メチル基と比較してハロゲン、または１個以上のハロゲンで置換されたアルキル基は、生体内で酸化的代謝を受ける可能性が低い。したがって、本発明のボルチオキサチン類似化合物は、ボルチオキサチンと比較してより高い代謝安定性とより長い作用時間を有し、投与量及び投与頻度を減らすことができる。
このように、本発明のボルチオキサチン類似化合物は、血液脳関門を透過する能力が弱く、代謝安定性が低いという従来のボルチオキサチンの欠点を克服するものである。
【００２３】
具体的には、本発明は下記一般式（Ｉ）の化合物、その多形体または溶媒和物を提供する。
【化１１】
2019523256.tif 000013
式中、Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はハロゲン原子、または１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基であり、Ａは存在しないか、または薬学的に許容される無機酸または有機酸である。
Ｒ2は、好ましくは１個またはそれ以上のハロゲン基で置換されたＣ１〜６のアルキル基を表わし、さらに好ましくはＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ2ＣＨ3、またはＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3などの１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基を表わし、特に好ましくはＣＦ3（トリフルオロメチル）基を表わす。
【００２４】
本発明の一実施の形態によれば、Ａは存在しない。
また、本発明の他の実施形態によれば、Ａは薬学的に許容される無機酸または有機酸である。前記無機酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸及び炭酸が挙げられ、前記有機酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ヘンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ニコチン酸、オロト酸、メチル硫酸、ドデシル硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸及びグルクロン酸が挙げられる。これらの中でも、無機酸としては塩酸、臭化水素酸または硫酸から選ばれる無機酸が特に好ましく、有機酸としてはクエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸が特に好ましい。
【００２５】
本発明は、上記の好ましい基の任意の組み合わせによって得られる式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の一実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（Ｉ−１）の化合物である。
【化１２】
2019523256.tif 000014
（式中の符号Ａは前記と同じ意味を表わす。）
【００２６】
本発明の一実施形態によれば、本発明のボルチオキサチン類似化合物は下記Ｎｏ．１〜Ｎｏ．８の化合物から選択される。
【化１３】
2019523256.tif 000015
【００２７】
本発明の別の目的は、下記の工程ａ〜工程ｄ、または工程ａ’〜工程ｄを含む、本発明のボルチオキサチン類似化合物の製造方法を提供することである。
【化１４】
2019523256.tif 000016
、または
【化１５】
2019523256.tif 000017
式中、Ｒはアミノ保護基であり、Ａ及びＲ2は請求項１と同じ意味を表わす。Ａが存在しない場合、工程ｄの反応は行われない。
Ｒは、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジルまたはｐ−メトキシベンジルから選択されるアミノ保護基を表わし、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルから選択されるアミノ保護基を表わす。
【００２８】
［工程ａ及び工程ａ’］
本発明の一実施形態によれば、工程ａ及び工程ａ’におけるジアゾ化反応は、酸（例えば塩酸、硫酸または硝酸）及び亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウム）の存在下で行われる。好ましい実施形態において、ジアゾ化反応はアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）と水との混合溶媒中、比較的低い温度（例えば、−１０℃〜１０℃、好ましくは０〜５℃）で行われる。
【００２９】
［工程ｂ及び工程ｂ’］
本発明の一実施形態によれば、工程ｂ及び工程ｂ’の反応は、比較的高い温度（例えば、３０〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃）でアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）と水との混合溶媒中で行われる。
【００３０】
［工程ｃ］
本発明の一実施形態によれば、工程ｃの反応は、アミノ保護基を除去する慣用の方法により行われ、その方法は選択されたアミノ保護基の種類によって決定される。
例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸など）によって処理することで除去することができ、ベンジルオキシカルボニルは、パラジウム上での接触水素化（例えば、Ｐｄ−Ｃなど）によって除去することができ、９−フルオレニルメトキシカルボニルは有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピペリジンなど）で処理することによって除去することができる。
【００３１】
［工程ｄ］
本発明の一実施形態によれば、工程ｄの反応は０℃（氷浴を用いる）〜約１００℃の還流温度までの範囲において、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）溶液中で行われる。
本発明の別の目的は、本発明のボルチオキサチン類似化合物を製造する中間体を提供することである。この中間体は下記一般式（ＩＶ）の構造を有する。
【化１６】
2019523256.tif 000018
式中、Ｒはアミノ保護基であり、Ｒ2はハロゲン原子、または１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基である。
Ｒは、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、またはｐ−メトキシベンジルから選ばれるアミノ保護基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルから選ばれるアミノ保護基である。
Ｒ2としては、好ましくは１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基であり、さらに好ましくはＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ2ＣＨ3、またはＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3などの１個またはそれ以上のフッ素によって置換されたＣ１〜６のアルキル基であり、特に好ましくはＣＦ3（トリフルオロメチル）基である。
【００３２】
本発明は、上術の好ましい基の任意の組み合わせによって得られる式（ＩＶ）の化合物を含む。本発明の一実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物は下記式（ＩＶ−１）の化合物を含む。
【化１７】
2019523256.tif 000019
本発明の一実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物は下記Ｎｏ．１６〜Ｎо．２１の化合物群から選択される。
【化１８】
2019523256.tif 000020
【００３３】
本発明の他の目的は、本発明のボルチオキサチン類似化合物を製造するための、下記一般式（ＩＩ）の構造を有する原料を提供することである。
【化１９】
2019523256.tif 000021
式中、Ｒ2はハロゲン基、もしくは１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基を表わす。
Ｒ2としては、好ましくは１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基を表わし、さらに好ましくはＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ2ＣＨ3、またはＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3などのような１個または複数のフッ素原子で置換されたＣ１〜６のアルキル基を表わし、特に好ましくはＣＦ3（トリフルオロメチル基）を表わす。
【００３４】
本発明の一実施形態によれば、前記一般式（ＩＩ）の化合物は、下記一般式（ＩＩ−１）の化合物を含む。
【化２０】
2019523256.tif 000022
本発明の一実施形態によれば、一般式（ＩＩ）の化合物は以下の方法によって製造される。
【化２１】
2019523256.tif 000023
式中の符号Ｒ2は前記と同じ意味を表わす。
【００３５】
［工程ｅ］
本発明の一実施形態によれば、工程ｅにおけるジアゾ化反応は、塩酸、硫酸または硝酸などの酸及び亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩の存在下で行われる。
好ましい実施形態では、ジアゾ化反応はメタノールまたはエタノールなどのアルコールと水との混合溶媒中で、比較的低い温度、例えば−１０〜１０℃、好ましくは０〜５℃で行われる。
【００３６】
［工程ｆ］
本発明の一実施形態によれば、工程ｆの反応はアルキルキサントゲン酸塩（ここで、アルキルは好ましくはＣ１〜６アルキルである）の存在下で行われ、塩としてはアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）が好ましい。
反応の一例は、アルキルキサントゲン酸塩としてのエチルキサントゲン酸カリウム、及び水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下で行われる。好ましい実施形態では、アルキルキサントゲン酸塩及び強塩基を同時に、または順次に反応に添加する。
【００３７】
本発明の他の目的は、下記一般式（ＩＩＩ）の構造を有する本発明のボルチオキサチン類似化合物を製造するための原料を提供することにある。
【化２２】
2019523256.tif 000024
式中、Ｒはアミノ保護基を表わし、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びｐ−メトキシベンジルから選択され、特に好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル及びベンゾイルから選択される。
【００３８】
本発明の一実施形態によれば、一般式（ＩＩＩ）の化合物は下記Ｎｏ．１１〜Ｎо．１５の化合物から選択される。
【化２３】
2019523256.tif 000025
【００３９】
本発明の一実施形態によれば、一般式（ＩＩＩ）の化合物は下記工程ｇ及びｈにより製造される。
【化２４】
2019523256.tif 000026
式中の符号Ｒは前記と同じ意味を表わす。
【００４０】
［工程ｇ］
本発明の一実施形態によれば、工程ｇのジアゾ化反応は、塩酸、硫酸または硝酸などの酸、及び亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩の存在下で行われる。
好ましい実施形態では、ジアゾ化反応は、メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水との混合溶媒中で比較的低い温度、例えば、−１０〜１０℃、好ましくは０〜５℃で行われる。
【００４１】
［工程ｈ］
本発明の一実施形態によれば、工程ｆの反応はアルキルキサントゲン酸塩（アルキルは、好ましくはＣ１〜６アルキルである。）の存在下で行われる。塩としては、好ましくはアルカリ金属塩（例えばリチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩）などが挙げられる。
一例としては、アルキルキサントゲン酸塩としてエチルキサントゲン酸カリウム、及び水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下で反応が行われる。好ましい実施形態では、アルキルキサントゲン酸塩及び強塩基を同時にまたは順次に反応に添加する。
【００４２】
［医薬組成物及びキット］
本発明の別の目的は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物、及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
本明細書における「薬学的に許容される担体」とは、治療薬と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を意味し、合理的な医学的判断の範囲内で、利益／リスク比に対応する過度の毒性、刺激、アレルギー反応、その他問題または合併症が合理的範囲で無く、ヒト及び／または他の動物の組織と接触するのに適したものである。
【００４３】
本発明の医薬組成物に使用できる医薬上許容される担体は、特に限定されないが、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成起源のものを含む、水及び油などの滅菌された液体が挙げられる。
水は、医薬組成物を静脈内投与する場合の担体例である。生理食塩水、グルコース及びグリセリン水溶液は、特に注射用の液体担体として用いられる。
適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。
本組成物はまた、必要に応じて少量の湿潤剤、乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物は適切な経路で投与することができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与または経皮投与される。本発明の組成物はこれらの投与経路にあわせて適切な剤形で投与することができる。
剤形としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディー、粉剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の他の目的は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物、または本発明の医薬組成物を含むキットを提供することである。
【００４６】
［治療と用途］
本発明のさらなる目的は、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物の有効量を必要とする個体に投与することを含む、うつ病障害、特に大うつ性障害を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、うつ病、特に大うつ病の治療に使用するために、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、うつ病障害、特に大うつ病障害の治療のための医薬の製造のために、本発明のボルチオキサチン類似化合物、その多形体または溶媒和物を使用すること（用途）を提供することにある。
【００４７】
本明細書中における「治療有効量」とは、投与後に治療されるべき障害の１つ以上の症状をある程度緩和する化合物の量をいう。
投与計画は、所望の応答反応が最良となるように調整することができる。
例えば、単回ボーラス投与を行ってもよく、複数回のサブ用量を経時的に投与してもよく、また治療状況の緊急性により用量を適宜減少または増加させてもよい。
投与値（dose value）は、単回投与も複数回投与も、軽減されるべき症状の種類及び重症度に依って変えることができる。
さらに、具体的な投与計画は、個々の患者のニーズ、あるいは及び個々の患者の投与計画を管理している担当者の専門的判断に基づいて、経時的に調整される。
【００４８】
本発明の化合物の投与量は、治療する個体、障害または状態の重篤度、投与率、化合物の取り扱い、及び処方医の判断に依存する。
一般的な有効用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日（単回投与または分割投与）である。
７０ｋｇの人の場合、最大で約０．００７ｍｇ／日から約３５００ｍｇ／日まで、例えば約０．７ｍｇ／日から約７００ｍｇ／日まで追加投与することができる。
ケースによって、前述の範囲の下限値以下の用量レベルで十分な場合もあるし、また、他のケースでは、一日に投与される用量を何回かの小用量に分割するという条件で、有害な副作用を起こさずに、より多くの量を投与することができる。
【００４９】
医薬組成物中における本発明化合物の含有量または量は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、好適には０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは１〜５０ｍｇであり、例えば、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇなどである。
【００５０】
本明細書中における「治療」の用語は、特に記載のない限り、その用語が適用される障害あるいは状態、またはそのような障害あるいは状態（一つに限らない）の進行の回復、軽減、抑制を意味し、またはそのような障害あるいは状態（一つに限らない）の予防を意味する。
【００５１】
本明細書中における「個体」は、ヒトまたはヒト以外の動物を含む。例示的なヒト個体には、本明細書に記載されている疾患を有するヒト個体（患者）、または正常個体を含む。
本明細書中における「非ヒト動物」は、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）などの全ての脊椎動物、及び非ヒト霊長類、家畜及び／または家畜動物などの哺乳動物（例えば、羊、犬、猫、牛、豚など）を含む。
【実施例】
【００５２】
本発明の目的及び技術的解決策を明確にするために、具体的な実施例を参照して、本発明を以下に説明する。下記の実施例は本発明を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
上記本発明の記載に従って当業者により行われる非本質的改良及び変更も本発明の範囲内である。なお、下記実施例に言及していない具体的な実験方法は常法に従っている。
明細書に記載の略語は以下の意味を有する。
【表１】
2019523256.tif 000027
【００５３】
［化合物の製造例］
Ａ．式ＩＩの化合物の製造
実施例１；４−トリフルオロメチル−２−メチルチオフェノールの製造
（１）４−トリフルオロメチル−２−メチルアニリン（１０ｍｍｏｌ）をエタノール−水（２０ｍｌ、１：１）に０〜５℃で溶解させた。そこに濃塩酸（２０ｍｍｏｌ）を滴加し、水５ｍｌに溶解させたＮａＮＯ2水溶液（１０．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりとバッチ内で添加した。添加終了後、反応物を０〜５℃で３０分間撹拌して４−トリフルオロメチル−２−メチルアニリンのジアゾニウム塩を得、以降の反応に用いた。
（２）脱イオン水（１０ｍｌ）中にエチルキサントゲン酸カリウム（１０．１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、工程（１）で調製したジアゾニウム塩溶液を、４０〜４５℃の温度でゆっくり滴下した。反応はＨＰＬＣにより検出した。反応終了後、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を分取クロマトグラフィーで分離し、Ｏ−エチル−Ｓ−［４−（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル］ジチオカーボネートを得た。
【００５４】
（３）工程（２）で得られたＯ−エチル−Ｓ−［４−（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル］ジチオカーボネート（５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に、水酸化カリウム（１．２ｇ）の９５％エタノール（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ×４回）で洗浄した。水層のｐＨ値は２に調整した。得られた水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥後、溶媒を留去して標題化合物を得た。
ESI-MS[M-H]-191.17;
1H-NMR(DMSO)δ:2.36(3H), 3.48(1H), 7.25-7.42(3H).
【００５５】
Ｂ．式ＩＩＩの化合物の調製
実施例２；１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（メルカプト）フェニル］ピペラジン（化合物１０）の調製
（１）４−（２−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５ｍｍｏｌ）を０〜５℃の温度でエタノール−水（２０ｍｌ、１：１）に溶解させた。濃塩酸（１０ｍｍｏｌ）を滴下し、３ｍｌの水に溶解させたＮａＮＯ2（５．０５ｍｍｏｌ）水溶液をゆっくりとバッチ内で添加した。
添加終了後、反応物を０〜５℃で３０分間撹拌し、以降の反応に用いる４−（２−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンのジアゾニウム塩を得た。
（２）脱イオン水（１０ｍｌ）にエチルキサントゲン酸カリウム（１０．１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、工程（１）で調製したジアゾニウム塩溶液を、４０〜４５℃の温度でゆっくり滴下した。反応はＨＰＬＣにより検出した。反応終了後、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を分取クロマトグラフィーにより分離し、Ｏ−エチルＳ−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルピペラジン］ジチオカーボネートを得た。
【００５６】
（３）工程（２）で得られたジチオカーボネート（５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に水酸化カリウム（１．２ｇ）の９５％エタノール（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ×４回）で洗浄した。
水層のｐＨ値を２に調整した。得られた水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥後、溶媒を留去して標題化合物を得た。
ESI−MS[M−H]-276.34。
【００５７】
実施例３；１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（メルカプト）フェニル］ピペラジン（化合物１１）の製造
出発物質として１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−アミノフェニル）ピペラジンを用いた他は実施例２と同様の手順で化合物１１を得た。
ESI−MS[M−H]-310.35。
【００５８】
実施例４；１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４− ［２−（メルカプト）フェニル］ピペラジン（化合物１２）の製造
出発物質として１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４−（２−アミノフェニル）ピペラジンを用いた他は実施例２と同様の手順で化合物１２を得た。
ESI−MS[M−H]-398.46。
【００５９】
Ｃ．式ＩＶの化合物の製造
実施例５；１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン（化合物１６）の製造
（１）４−（２−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１０ｍｍｏｌ）を０〜５℃でエタノール−水（２０ｍｌ、１：１）に溶解した。濃塩酸（２０ｍｍｏｌ）を滴加し、ＮａＮＯ2（１０．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）をバッジ内でゆっくりと添加した。添加終了後、反応物を０〜５℃の温度にて３０分間撹拌し、４−（２−アミノフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンのジアゾニウム塩を得、以降の反応に用いた。
【００６０】
（２）工程（１）で製造したジアゾニウム塩溶液を、４−トリフルオロメチル−２−メチルチオフェノール（実施例１、１０ｍｍｏｌ）のエタノール：水（１：１）（１０ｍｌ）溶液に５０〜６０℃の温度でゆっくり添加した。反応はＨＰＬＣにより検出した。反応終了後、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残渣を分取クロマトグラフィーで分離し、表題化合物を得た。
ESI−MS[M+H]+453.52。
1 H-NMR(DMSO)δ:1.37(9H)、2.36(3H)、2.88(4H)、3.10(4H)、6.93(1H)、7.04(1H)、7.18(2H)、7.38(1H)、7.46(7H)。 1H)、7.65(1H)。
【００６１】
実施例６；１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン（化合物１７）の製造
実施例１の化合物、及び４−（２−アミノフェニル）−１−ベンジルオキシカルボニルピペラジンを出発物質として用いた他は実施例５と同様の手順で標題化合物を得た。
ESI−MS[M+H]+487.53。
【００６２】
実施例７；１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン（化合物１８）の製造
実施例１の化合物、及び４−（２−アミノフェニル）−１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ピペラジンを原料として、実施例５と同様の手順で標題化合物を得た。
ESI−MS[M+H]+561.61。
【００６３】
実施例８；化合物１０からの化合物１６の製造
（１）４−トリフルオロメチル−２−メチルアニリン（１０ｍｍｏｌ）を０〜５℃の温度でエタノール−水（２０ｍｌ、１：１）に溶解させた。濃塩酸（２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そこへＮａＮＯ2（１０．０５ミリモル）の水溶液（５ｍｌ）をバッチ内でゆっくりと添加した。添加終了後、反応物を０〜５℃の温度で３０分間撹拌し、４−トリフルオロメチル−２−メチルアニリンのジアゾニウム塩を得て、以降の反応に使用した。
（２）工程（１）で得られたジアゾニウム塩を、エタノール−水（１：１）中の１−ＢＯＣ−４−［２−（スルフヒドリル）フェニル］ピペラジン（化合物１０；１０ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍｌ）に５０〜６０℃の温度で滴下した。反応はＨＰＬＣにより検出した。反応終了後、混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出し、次いで有機層を合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残渣を分取クロマトグラフィーで分離し、標題化合物を得た。
【００６４】
実施例９；化合物１１からの化合物１７の製造
原料として４−トリフルオロメチル−２−メチルアニリン、及び１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（スルフヒドリル）フェニル］ピペラジン（化合物１１）を用いた他は実施例８と同様の手順で化合物１７を得た。
【００６５】
実施例１０；化合物１２からの化合物１８の製造
原料として４−トリフルオロメチル−２−メチルアニリン及び１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−［２−（スルフヒドリル）フェニル］ピペラジン（化合物１２）を用いた他は実施例８と同様の手順で化合物１８を得た。
【００６６】
Ｄ．本発明ボルチオキサチン類似化合物の製造
実施例１１；化合物１６からの化合物１の製造
（１）実施例５で得られた化合物１６（５ｍｍｏｌ）を室温で乾燥エーテル（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌガスをゆっくり導入した。反応はＨＰＬＣにより検出した。反応終了後、エーテルを減圧下で留去し、１−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン塩酸塩（化合物２）を得た。
（２）工程（１）で得られた化合物２（５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解させた。氷浴中にて１Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨ値を１０〜１１に調整した後、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出し、次いで有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させ除去し、１−２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン（化合物１）を得た。
ESI-MS[M+H]+ 353.39.
1H-NMR(DMSO) δ:2.37(3H), 3.30(4H), 3.17(4H), 6.95(1H), 7.08(1H), 7.20(2H), 7.32(1H), 7.48(1H), 7.68(1H)；m.p=206-208oC.
【００６７】
実施例１２；化合物１７からの化合物１の製造
１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン（化合物１７、１０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。５％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を添加し、室温にて空気を水素で置換した。反応はＨＰＬＣにより検出した。反応終了後、ろ過し、溶媒を減圧下にて留去して化合物１を得た。
【００６８】
実施例１３；化合物１８からの化合物１の製造
１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン（化合物１８、１０ｍｍｏｌ）を氷浴中にてメタノール（５０ｍｌ）に溶解させた。そこにピペリジン（１０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴から外し、室温で反応させた。反応はＨＰＬＣにより検出した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィーで分離して化合物１を得た。
【００６９】
実施例１４；化合物３の製造
実施例１１から得られた化合物１（１０ｍｍｏｌ）を窒素下に静置し、無水エタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、その溶液を加熱還流した。そこに４０％臭化水素酸（１０ｍｍｏｌ）を含有する無水エタノール溶液（１ｍｌ）をゆっくり添加し、１５分間還流させた。その後混合物を自然冷却して白色固体を沈殿させ、ろ過した。ろ過ケーキを減圧下で乾燥させ、１−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン臭化水素酸塩（化合物３）を得た。
m.p .: 170-172℃。
【００７０】
実施例１５；化合物４の製造
化合物１（５ｍｍｏｌ）を氷浴中で無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。そこに硫酸（１０ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（１０ｍｌ）をゆっくり添加したところ固体が沈殿した。析出物を濾取し、１−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジン硫酸塩（化合物４）を得た。
m.p .: 164-166℃。
【００７１】
実施例１６；化合物５の製造
原料として化合物１及びメタンスルホン酸を用いた他は、実施例１５と同様の手順で１−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物５）を得た。
m.p .: 152-155 ℃。
【００７２】
実施例１７；化合物６の製造
原料としてエタンスルホン酸を用いた他は実施例１５と同様の手順で１−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジンエタンスルホン酸塩（化合物６）を得た。
m.p .: 149-151 ℃。
【００７３】
実施例１８；化合物７の製造
原料としてベンゼンスルホン酸を用いた他は実施例１５と同様の手順で１−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジンベンゼンスルホン酸塩（化合物７）を得た。
m.p .: 145-147 ℃。
【００７４】
実施例１９；化合物８の製造
原料としてトルエンスルホン酸を用いた他は実施例１５と同様の手順で１−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジントシル酸塩（化合物８）を得た。
m.p .: 141-143℃。
【００７５】
実施例２０；化合物９の製造
原料としてクエン酸を用いた他は実施例１５と同様の手順で１−［２−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ピペラジンクエン酸塩（化合物９）を得た。
m.p .: 151-154 ℃。
【００７６】
［生物学的実施例］
実施例２１；脂質−水分配係数の決定
ボルチオキサチン臭化水素酸塩（６ｍｇ）及び化合物３（６ｍｇ）をそれぞれｐＨ７．４のリン酸緩衝液（３ｍｌ）及びｎ−オクチルアルコール（３ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、３７℃で３時間静置した。
水相及び油相中の各化合物の濃度を測定し、logP = -log（C oil / C water）
の式を用いて算出した。結果は以下のとおりである。
logPvortioxetine = 2.1; logPcompound 3 = 2.7。
この結果は、本発明化合物の脂質−水分配係数はボルチオキサチンの脂質−水分配係数よりも大きく、本発明化合物は良好な親油性を有し、血液脳関門（ＢＢＢ）を容易に通過できることを示している。
【００７７】
実施例２２；［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）再取り込み５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の決定
プラスミドＰｃｍｖ６−ＸＬ４−ＳＬＣ６Ａ４（Ｏｒｉｇｅｎｅ、カタログ番号ＳＣ１１９４７８）由来のＳＬＣ６Ａ４遺伝子をＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）により増幅し、ＨＩＳタグをＣ末端に付加した。次いで、それをｐｃＤＮＡ３．１（−）ベクターの５’ＥｃｏＲ１及び３’Ｈｉｎｄ１１１制限酵素切断部位に挿入して、ｐｃＤＮＡ３．１−ＳＬＣ６Ａ４−Ｈｉｓを構築した。
対数増殖期のＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞、細胞生物学研究所、中国科学院、カタログ番号ＣＣＬ−６１）を集めて計数した。
【００７８】
細胞をＦ−１２培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１３３０−０３２）に再懸濁し、９６ウェルプレートに１ウェルあたり１００μＬ（２００００細胞／ウェル）で接種した。それを５％ＣＯ2インキュベーター（相対湿度１００％）中、３７℃で２４時間インキュベートした。
上記の修飾プラスミド（０．４８μｇ）をＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（２５μＬ、Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１０５８０２１）で希釈した。静かに撹拌して均一に混合した後、室温で５分間静置した。２つの工程でそれぞれ製造した２つの溶液を混合し、静かに撹拌した。その後、室温で１２分間静置した。トランスフェクション複合体を９６ウェル細胞プレートに５０μＬ／ウェルずつ加えた。細胞プレートを静かに振って均一に混合し、５％ＣＯ2インキュベーター中で、３７℃の温度で４８時間インキュベートした。
【００７９】
化合物１及びボルチオキサチンをＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地でそれぞれ１ｍＭに希釈し、次いで４倍増殖につき１０倍の割合に希釈した。そして、それらを核酸を導入した細胞ウェルに２０μＬ／ウェルずつ添加した（対応する濃度は１００μＭ〜０．０００４μＭであり、合計１０の濃度点における各濃度点間の濃度比は４であり、各濃度はパラレルウェル３個を含む。
添加後、３０分間インキュベートし、次いで［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミン（２５Ｍ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＮＥＴ１１６７２５０ＵＣ）を添加した。３７℃で３０分間インキュベートした後、細胞を０．５ＭのＮａＯＨで溶解させ。５０μＬの溶解細胞液を取り、２００μＬのシンチレーション溶液を加え、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ２で読み取った。
計算式は、阻害率％＝［（１００％活性ウェル−サンプルウェル）／１００％活性ウェル］×１００である。
結果を以下の表に示す。
【表２】
2019523256.tif 000028
【００８０】
本実験結果は、本発明化合物の［３Ｈ］５−ＨＴ再取り込み５０％阻害濃度（ＩＣ５０）がボルチオキサチンと同等であることを示している。すなわち、本発明の化合物はボルチオキサチンの活性に匹敵する５−ＨＴ再取り込み阻害活性を有する。
【００８１】
実施例２３；マウスの単収縮テスト
ＫＭマウス（雄、１８〜２２ｇ、実験動物センター、重慶医科大学）を無作為に１群６匹のマウスに分けた。以下の表に従い、各実験群の動物に対応する薬剤の溶液を投与し、次いで２００ｍｇ／ｋｇの５−ＨＴＰ（５−ヒドロキシトリプトファン）を投与した。
ボルチオキサチン及び化合物３の、０〜１０分以内のマウスの単収縮の頻度に対する効果を測定した（実験方法の詳細については[J] Brit. J. Pharmacol, (1963) ,20 ,106-120を参照のこと）。投与方法、投与量、観察時間及び単収縮の頻度を以下の表に示す。
【表３】
2019523256.tif 000029
【００８２】
１．陰性対照群（生理食塩水群）に比べ、単収縮回数は化合物３の腹腔内注射後に有意に増加した。この結果は化合物３が主に５−ＨＴの中枢神経系に作用し、５−ＨＴ神経伝達物質の再取り込みを阻害したことを示す。
２．投与方法及び投薬量が同一条件で５−ＨＴＰ誘発性単収縮モデルに作用させると、ボルチオキサチンに比べて化合物３は、モデルマウスに強い振戦度（tremor intensity）と長い振戦時間をもたらした。
本実験結果は、本発明の化合物が５−ＨＴ神経伝達物質の再取り込みに対して同等の抑制効果を有し、強度はボルチオキサチンの強度よりも強いことを示す。
【００８３】
実施例２４；脳内濃度及び血漿中濃度の検査
ＫＭマウス（雄、１８〜２２ｇ、実験動物センター、重慶医科大学）を無作為に１群６匹のマウスを含む群に分けた。以下の表に従い、各群の動物に等モルのボルチオキサチン（２０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物１（２３．６ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ静脈内注射した。
注射１時間後及び２時間後にマウスの血液及び脳組織のサンプルを採取した。
血漿及び脳組織中のボルチオキサチン及び化合物１の濃度を測定し、その比率（脳組織中の濃度／血漿中の濃度）を計算した。結果は以下の通りである。
【表４】
2019523256.tif 000030
本実験結果は、本発明の化合物がボルチオキサチンよりも容易に血液脳関門を通過し、その脳暴露（brain exposure）がボルチオキサチンよりも高いことを示す。
【００８４】
実施例２５；ラットにおける血中薬物濃度の試験
ＳＤラット（雄、１８０〜２２０ｇ、実験動物センター、重慶医科大学）を無作為に１群４匹のラットを含む群に分けた。投与前の８時間、給餌せず給水した。以下の表に示す投与量で胃内投与した。
【表５】
2019523256.tif 000031
【００８５】
投与後０、１、２、４、６、８時間後に眼窩静脈叢の血液サンプルを採取した。各時点で少なくとも０．３ｍｌを採取し、抗凝固剤としてヘパリンを使用した。
得られた全血液（２００μｌ）をアセトニトリル（８００μｌ）に加え、撹拌して１分間振とうした後、１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。
上澄み液を採取して−２０℃に保ち、上澄み液の血中薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。グループ内の各動物のデータは以下の通りである。
【表６】
2019523256.tif 000032
上記の結果によれば、化合物３を経口投与したラットは、等モルのボルチオキサチンを経口投与したラットよりも全ての時点で血中薬物濃度が高い。本発明により提供される化合物は、ボルチオキサチンよりも吸収されやすく、代謝が遅いことを示す。
【００８６】
実施例２６；マウスにおける強制水泳試験
ＫＭマウス（オス、３８〜４２ｇ、重慶医科大学実験動物センター）を無作為に１群６匹のマウスを含む群に分けた。
マウスを４時間絶食させた後、直径１８ｃｍ、高さ４０ｃｍ、水深１５ｃｍ（水温２５℃）のガラス製シリンダーに入れ、６分間泳がせた後、温風送風機で乾燥させた。
各実験群の動物に、以下の表に従って薬剤溶液を投与した（胃洗浄液の経口投与、２０ｍｇ／ｋｇ）。
投与１時間後、マウスを直径１８ｃｍ、高さ４０ｃｍ、水深１５ｃｍ（水温２５℃）のガラス製シリンダーに入れ、６分間泳がせた。
マウスの遊泳をカメラシステムにより６分以内で記録し、データを自動的に収集し、ノルダス社のソフトウェアによって分析した。最後の４分以内における水泳中の休止時間を記録しカウントした（実験方法については、「薬理学・実験療法学会誌（2012）、Vol。340、No. 3：666-675」参照）。結果を表に示す。
【表７】
2019523256.tif 000033
【００８７】
本実験結果は、本発明の化合物と臭化水素酸ボルチオキサチンを同用量でマウスに投与した場合、本発明による化合物３はマウスの休止時間を短縮でき、したがって、本発明の化合物は抗うつ薬効果を有することを示す。
本明細書に記載した内容に加えて、本発明に様々な修正を行えることは当業者には明白であろう。そのような変更も、特許請求の範囲内に含まれる。
本出願に引用されている参考文献（特許、特許出願、学術論文、書籍、及び他の公開出版物のすべてを含む。）は、その全体が本明細書に引用される。
【国際調査報告】
2019523256.tif 000043
2019523256.tif 000044
2019523256.tif 000045
2019523256.tif 000046
2019523256.tif 000047
2019523256.tif 000048
2019523256.tif 000049
2019523256.tif 000050