(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１’は、ＣＨ３であり；Ｒ１は、ＣＨ３、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは、Ｒ１’とＲ１とは、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物に、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に関する。式Ｉの化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の処置において使用され得る。
2019509987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９１】
2019509987.tif 000105
［式中、
Ｒ１’は、ＣＨ３であり；
Ｒ１は、ＣＨ３、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは、
Ｒ１’とＲ１とは、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり； 
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＡ：
【化９２】
2019509987.tif 000106
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり； 
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項３】
化合物が、
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−３−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−フェニル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（シクロプロピル−メチル）−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−３−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式ＩＢ：
【化９３】
2019509987.tif 000107
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項５】
化合物が、２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミドである、請求項４記載の式ＩＢの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式ＩＣ：
【化９４】
2019509987.tif 000108
[式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項７】
化合物が、
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である、請求項６記載の式ＩＣの化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式ＩＤ：
【化９５】
2019509987.tif 000109
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項９】
化合物が、
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である、請求項８記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の式ＩＥ：
【化９６】
2019509987.tif 000110
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項１１】
化合物が、
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である、請求項１０記載の式ＩＥの化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式ＩＦ：
【化９７】
2019509987.tif 000111
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり； 
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項１３】
化合物が、
２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である、請求項１２記載の式ＩＦの化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式ＩＧ：
【化９８】
2019509987.tif 000112
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり； 
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項１５】
化合物が、
（ＲＳ）−２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である、請求項１４記載の式ＩＧの化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に定義されている式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化９９】
2019509987.tif 000113
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化１００】
2019509987.tif 000114
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１０１】
2019509987.tif 000115
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、又は所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、あるいは
ｂ）式ＩＶ：
【化１０２】
2019509987.tif 000116
で示される化合物を、式Ｖ：
【化１０３】
2019509987.tif 000117
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１０４】
2019509987.tif 000118
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、又は所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１７】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2019509987.tif 000003
［式中、
Ｒ１’は、ＣＨ３であり；
Ｒ１は、ＣＨ３、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは、
Ｒ１’とＲ１とは、一緒になって、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物に、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の処置に使用され得る。
【０００３】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
【０００４】
ヒトの研究では溶質輸送体ファミリー１、メンバー１（体系的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）、及びげっ歯類では興奮性アミノ酸輸送体１（ＥＡＡＣ１）とも称される興奮性アミノ酸トランスポータ３（ＥＡＡＴ３）は、皮質全体にわたるニューロン、ならびに海馬、基底核（線条体、視床）、及び嗅球においてみられる高親和性アニオン性アミノ酸トランスポータである。ＥＡＡＴ３は、例えば海馬において、興奮性シナプスにおける局所グルタミン酸濃度を緩衝し、そして、シナプス外部位におけるグルタミン酸受容体サブタイプの異なる動員を調節する機能を有する。さらに、ＥＡＡＴ３は、ＧＡＢＡ及びグルタチオンの生合成の促進に関与していると考えられる。ＥＡＡＴ３は、哺乳類のＣＮＳの神経細胞及びグリア細胞へのグルタミン酸の取り込みを媒介するＥＡＡＴファミリーのメンバーである。グリア、ＥＡＡＴ１、及びＥＡＡＴ２において主に発現する２つのトランスポータは、成体哺乳類の脳におけるグルタミン酸ホメオスタシス、及びシナプス間隙からのグルタミン酸の急速なクリアランスにとって不可欠である。３つのニューロントランスポータ（ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、及びＥＡＡＴ５）は、細胞の興奮性を制御及び処理するさらなる機能を有すると考えられ、ＥＡＡＴ３はＣＮＳ全体にわたって大量に発現する（ＥＡＡＴ４は、小脳のプルキンエ細胞に特有であり、そして、ＥＡＡＴ５は、網膜の桿体光受容器及び双極細胞で発現する）。
【０００５】
ＥＡＡＴは、三量体として構築され、そして、複数のアイソフォームが存在することにより、特定のアイソフォームがヘテロオリゴマーを形成できるかどうかという問題が提起される。哺乳類の脳では、興奮性シナプス伝達の特異性は、活性シナプスからのグルタミン酸の急速な拡散及び星状細胞におけるグルタミン酸トランスポータの強力な取り込み能に依存する。ニューロンのグルタミン酸トランスポータが細胞外空間におけるグルタミン酸の寿命に影響を与える程度は、依然として不明であるが、軽微であると考えられる。海馬領域ＣＡ１の興奮性シナプスにおける主なニューロングルタミン酸トランスポータであるＥＡＡＴ３は、シナプス事象中に放出されるグルタミン酸を緩衝し、そして、星状細胞によるそのクリアランスの時間経過を延長する。ＥＡＡＴ３は、シナプス間隙における受容体の活性化を著しく変化させはしない。その代わり、ＥＡＡＴ３は、シナプス周囲／シナプス外のＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲの動員を低減し、それによって、高頻度刺激の短いバーストによる長期増強の誘導を促進する。特異的ＥＡＡＴ３阻害剤は、特定のシナプスを局所的かつ特異的に強化する能力を有し得る。
【０００６】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、最も一般的な精神障害（罹患率１〜３％）であり、そして、少なくとも統合失調症及び双極性障害と同等に蔓延している。米国では、成人５０人に１人がＯＣＤに罹患している。ＯＣＤは、成人に加えて小児及び青年でも発症する。ＯＣＤである成人のおよそ３分の１から半分が、幼児期にこの障害を発症していると報告され、そして、この障害は、典型的には、事実上慢性である。処置は、主に、認知行動療法（ＣＢＴ）と組み合わせたセロトニン作動性ＴＣＡ（クロミプラミン）又はＳＳＲＩからなる。全体的に、これら介入に対する応答は、多少の効果はあるが、効果が限定的であり（およそＭＤＤにおける抗うつ応答と同等）、そして、ＯＣＤの慢性化に鑑みて、満たされていない医学的必要性は依然として非常に高いままである。ＯＣＤは、セロトニン及びグルタミン酸の異常に関連している。ＯＣＤにおけるグルタミン酸シグナル伝達不全の仮説は、神経画像処理、動物モデル、ポジショナルクローニング、及び処置研究から得られた知見に基づいている。
【０００７】
ＯＣＤにおける強迫性の総体的症状は、主な自閉症スペクトラム障害基準：「行動、興味、又は活動の限局された反復的な様式」（提案されているＤＳＭ−５改訂版から）と現象学的、疫学的、そして恐らく（病因）病態生理学にかなり重複している。この概念を支持して、ヒトの遺伝学研究によって、セロトニントランスポータ及びＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）の両遺伝子が自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）又はＡＳＤにおける強固な強迫性行動、及びＯＣＤと関連付けられた
【０００８】
加えて、統合失調症双極性障害の患者において抗精神病薬によって誘導される強迫性症状は、ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）遺伝子変異体と関連付けられている。死後脳の研究では、古典的及び非定型の抗精神病薬がいずれもＥＡＡＴ３を低減することが示されており、これは、ドーパミン及びセロトニンの調節を超える神経遮断性機序におけるこのトランスポータの関与を示唆する。さらに、ヒト遺伝子ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）における遺伝的変異は、抗精神病薬の応答に関連している。
【０００９】
神経生物学的データ、ヒト遺伝学、画像診断、及び実験的処置から、ＥＡＡＴ３がＯＣＤならびに自閉症及び統合失調症における強固な強迫性行動の重要な病態生理学的要素であるという集中的な証拠が存在している。
−  Curr. Opin. Pharmacol. 20, 116 - 123, 2015
−  J. Neurosci., 32, 2552 - 2563, 2012
−  J. Neurosci 29, 14581 - 14595, 2009 
−  Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408 - 416, 2009
−  Pharmacol. Ther. 107, 271-285, 2005
−  J. Neurochem. 98, 1007-1018, 2006
−  Nat. Neurosci., 9, 119 - 126, 2006
【００１０】
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することにより識別される。式Ｉの化合物は、ＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防において用いることができる。ＥＡＡＴ３阻害剤である化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害である。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物に及びその薬学的に許容し得る塩に、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の処置におけるその使用に、薬学的活性物質としての式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧの化合物に、その製造方法に、さらに統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のようなＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防におけるその使用に、ならびに式ＩＡの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の治療又は予防の方法であって、有効量の式Ｉの化合物をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００１３】
さらには、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素もしくは窒素の同位体を含有する類似体を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の１つの目的は、式ＩＡ：
【化２】
2019509987.tif 000004
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される新規な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記の化合物：
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−３−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−フェニル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（シクロプロピル−メチル）−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−３−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１５】
本発明の１つのさらなる目的は、式ＩＢ：
【化３】
2019509987.tif 000005
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される新規な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記の化合物：
２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１６】
本発明の１つの目的は、式ＩＣ：
【化４】
2019509987.tif 000006
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される新規な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記の化合物：
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１７】
本発明の１つのさらなる目的は、式ＩＤ：
【化５】
2019509987.tif 000007
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される新規な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記の化合物：
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１８】
本発明の１つの目的は、式ＩＥ：
【化６】
2019509987.tif 000008
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される新規な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記の化合物：
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１９】
本発明の１つのさらなる目的は、式ＩＦ：
【化７】
2019509987.tif 000009
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり； 
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記の化合物：
２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００２０】
本発明の１つのさらなる目的は、式ＩＧ：
【化８】
2019509987.tif 000010
［式中、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル又はヒドロキシ−メチルであり； 
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、イソプロピル、メトキシ、シアノ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記の化合物：
（ＲＳ）−２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド又は
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００２１】
本発明の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１〜５に示す。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００２２】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧの化合物は、以下に記載の方法によって、実施例に記載の方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には公知である。しかし、反応順序は、スキームに提示するものに限定されず、出発物質及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発材料は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法によるか、説明もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法によるか、又は当該分野において公知の方法により製造することができるかのいずれかである。
【００２３】
ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧの本化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩は、当該分野において公知の方法により、例えば、以下に記載される方法の変法により調製され得、該方法は、
ａ）式ＩＩ：
【化９】
2019509987.tif 000011
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化１０】
2019509987.tif 000012
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１１】
2019509987.tif 000013
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、あるいは
ｂ）式ＩＶ：
【化１２】
2019509987.tif 000014
で示される化合物を、式Ｖ：
【化１３】
2019509987.tif 000015
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１４】
2019509987.tif 000016
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
【００２４】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ及びＩＧの化合物の調製は、スキーム１〜５及び実施例１〜５６により詳細にさらに説明される。
【００２５】
ピラゾール誘導体Ｉは、
中間体ブロモ誘導体ＩＩから市販のピラゾールボロン酸ＩＩＩとのカップリング反応：
【化１５】
2019509987.tif 000017
によるか、又は、
ブロモ誘導体ＩＶと市販のボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応：
【化１６】
2019509987.tif 000018
によるかのいずれかで調製することができる。
【００２６】
ブロモ誘導体ＩＩは、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸ＶＩから出発して調製することができる。標準的な条件を使用して市販のアミンＶＩＩとのアミド形成により、アミドＶＩＩＩが得られ、これを市販のボロン酸誘導体Ｖとカップリングして、最終的な構成要素ＩＩを生成することができる。
【化１７】
2019509987.tif 000019
【００２７】
ブロモ誘導体ＩＩの合成のための代替経路は、市販のメチル ２−ブロモ−イソニコチナートＩＸから出発することができ、これを市販ボロン酸誘導体Ｖとカップリングして、２−アリール−ピリジン誘導体Ｘを生成することができ、これを標準的手順によりブロモ誘導体ＸＩに変換することができる。けん化、そして市販のアミン類ＶＩＩとの続くアミド形成により、構成要素ＩＩを生成する。
【化１８】
2019509987.tif 000020
【００２８】
ブロモ誘導体ＩＶの合成は、上記アミドＶＩＩＩから出発して実行することができ、これを市販のピラゾール ボロン酸ＩＩＩとカップリングして構成要素ＩＶを生成することができる。
【化１９】
2019509987.tif 000021
【００２９】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される一連の工程は、場合によって変更することもできる。
【００３０】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置における使用のためのＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
【００３１】
本化合物を本明細書に後述の試験により検討した。
【００３２】
生物学的アッセイ及びデータ：
ＦＬＩＰＲ膜電位（ＦＭＰ）アッセイ
ヒトＥＡＡＴ３を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、底部が透明なポリ−Ｄ−リジンで処理した９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中の成長培地（ＤＭＥＭグルタミン酸不含（Invitrogen 11960-044）、１％ Pen Strep（１０mL／Ｌ GIBCO BRL N°15140-023)、１０％非透析熱不活化ＦＣＳ、５mg／Ｌピューロマイシン）に５５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、成長培地を除去し、そして、１００μL／ウェルKrebs緩衝液（１４０mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１１mM ＨＥＰＥＳ、１０mM Ｄ−グルコース、ｐＨ＝７．４）を添加した。次いで、１００μL／ウェル ＦＭＰアッセイ色素(ＦＬＩＰＲ膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices）を添加することによって細胞を負荷した。次いで、９６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素が細胞に入り、そこで、細胞内のタンパク質及び脂質に結合し、蛍光シグナルを増加させる。最大応答の８０％を与える濃度でアゴニストとしてＬ−グルタミン酸を用いることによって、ヒトＥＡＡＴ３におけるアンタゴニスト能を決定した。アゴニストであるＬ−グルタミン酸を適用する１５分間前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、蛍光イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）及びフィルタ＃２を用いることによって測定を行った。蛍光マイナス基礎値（すなわち、Ｌ−グルタミン酸を添加しない蛍光）のピーク増加として応答を測定した。Cheng-Prusoff式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／［ｌ＋（Ａ／ＥＣ５０）］（式中、ＩＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり；Ａは、（ＥＣ８０において）ＩＣ５０を決定するアゴニストの濃度であり；ＥＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアゴニストの濃度である）を用いて、Ｋｂを決定した。
【００３３】
【表１】
2019509987.tif 000022
2019509987.tif 000023
2019509987.tif 000024
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【００３４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与されることができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用されることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである；しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類などである。
【００３６】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００３７】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１つ以上の他の治療上価値のある物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
【００３８】
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【００３９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合されるだろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg／kg／日の間であり、記載した全ての適応症に対して０．１〜１０mg／kg／日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
【００４０】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【００４１】
【表２】
2019509987.tif 000031
【００４２】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
【００４３】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【００４４】
【表３】
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【００４５】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００４６】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそこに加え、充分に混合する。この混合物を機械で適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００４７】
以下の組成の注射液剤を製造する：
【００４８】
【表４】
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【００４９】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
【００５０】
実験の項
中間体１：  ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２０】
2019509987.tif 000034
【００５１】
工程Ａ
ＴＨＦ（７７ml）中の市販の２，６−ジブロモイソニコチン酸（３ｇ、１０．７mmol）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４５ｇ、４．６６ml、２６．７mmol）、市販の２−メチルプロパン−２−アミン（９５６mg、１．３７ml、１２．８mmol）及びＴＢＴＵ（４．４６ｇ、１３．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］により精製して、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（３．２８ｇ、９１％）をオフホワイト色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４８℃。
【００５２】
工程Ｂ
メタノール（３９ml）中の２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（３．２８ｇ、９．７６mmol）、市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（１．３７ｇ、９．７６mmol）、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７６mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３９mg、２９３μmol）の混合物をマイクロ波反応器中で１００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル ４：１］により精製して、オフホワイト色の固体 ３．３２ｇを与え、これを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／ギ酸 ９８：２）によりさらに精製して、標記化合物（１．５９ｇ、４６％）をオフホワイト色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０９℃。
【００５３】
中間体２：  ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２１】
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標記化合物（白色の固体（０．７４ｇ、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０８℃）を中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（２．１８ｇ、６．４９mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（１．０１ｇ、６．４９mmol）から調製した。
【００５４】
中間体３：  ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２２】
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標記化合物（白色の固体（１．０２ｇ、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３９℃）を中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（２．１５ｇ、６．４０mmol）及び市販の（４−トリフルオロメチルフェニル）−ボロン酸（１．２２ｇ、６．４０mmol）から調製した。
【００５５】
中間体４：  ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２３】
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標記化合物（淡黄色の固体（１．４８ｇ、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５３℃）を中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（３．３６ｇ、１０．０mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７５ｇ、１１．０mmol）から調製した。
【００５６】
中間体５：  ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２４】
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【００５７】
工程Ａ
２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（白色の固体（２．４８ｇ、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１９℃）を中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（２．０ｇ、７．１２mmol）及び市販の２−シクロプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩（１．１６ｇ、８．５４mmol）から調製した。
【００５８】
工程Ｂ
標記化合物（白色の固体（０．７０ｇ、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８５℃）を中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５、工程Ａ）（２．４８ｇ、６．８５mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（１．０７ｇ、６．８５mmol）から調製した。
【００５９】
中間体６：  ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２５】
2019509987.tif 000039
【００６０】
工程Ａ
メタノール（２７ml）中の市販のメチル ２−ブロモイソニコチナート（３．０ｇ、１３．９mmol）、市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（２．６１ｇ、１６．７mmol）、炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．７mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４０mg、４１７μmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル ４：１］により精製して、メチル ２−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（３．１６ｇ、９２％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７４℃。
【００６１】
工程Ｂ
ジクロロメタン（３６ml）中のメチル ２−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（３．１５ｇ、１２．７mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で０℃に冷却し、ｍ−クロロ−過安息香酸（５．７ｇ、２５．４mmol）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。１N ＮａＯＨ（６０ml）を加え、混合物をジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、メチル ２−（４−クロロフェニル）−１−オキシド−１−ピリジニウム−４−カルボキシラート（３．１５ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３５℃。
【００６２】
工程Ｃ
トルエン（６０ml）中のメチル ２−（４−クロロフェニル）−１−オキシド−１−ピリジニウム−４−カルボキシラート（３．１５ｇ、１１．９mmol）の撹拌した溶液を８０℃に加熱し、オキシ臭化リン（１３．７ｇ、４７．８mmol）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、氷／水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×７０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物（４．２５ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によりさらに精製して、メチル ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（１．４０ｇ、３６％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０１℃。
【００６３】
工程Ｄ
ＴＨＦ（７ml）、メタノール（７ml）及び水（７ml）中のメチル ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（１．４０ｇ、４．２９mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３４mg、５．５７mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１／３に濃縮し、２N ＨＣｌ溶液（５ml）を加え、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（１．１８ｇ、８８％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９１℃。
【００６４】
工程Ｅ
ＴＨＦ（１２．８ml）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（５００mg、１．６mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で０℃に冷却し、塩化オキサリル（４．６３ｇ、３．１９ml、３６．５mmol）及びＤＭＦ（６４．２μl）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。ＴＨＦ（１３ml）、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（２４４mg、２２０μl、１．９２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２４mg、９５８μl、５．６mmol）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］による精製により、標記化合物（０．５８ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝４２１．２［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１９２℃。
【００６５】
中間体７：  ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２６】
2019509987.tif 000040
標記化合物（淡褐色の泡状物（３５２mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を中間体６、工程Ｅの一般的方法により、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体６、工程Ｄ）（３１３mg、１．０mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（１２６mg、１．５mmol）から調製した。
【００６６】
中間体８：  ２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２７】
2019509987.tif 000041
ＴＨＦ（７．２ml）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体６、工程Ｄ）（３１３mg、１．０mmol）の撹拌した溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３mg、４３７μｌ、２．５mmol）、市販の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１３４mg、１４４μｌ、１．５mmol）及びＴＢＴＵ（５１４mg、１．６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜８０％）］により精製して、標記化合物（２８４mg、７４％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３８５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７４℃。
【００６７】
中間体９：  （ＲＳ）−２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２８】
2019509987.tif 000042
【００６８】
工程Ａ
（ＲＳ）−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（白色の泡状物（０．９７ｇ、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（０．７０ｇ、２．５０mmol）及び市販の（ＲＳ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロ−チオフェン １，１−ジオキシド塩酸塩（０．５６ｇ、３．０mmol）から調製した。
【００６９】
工程Ｂ
標記化合物（白色の泡状物（４９８mg、５０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．９６ｇ、２．３３mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（３２６mg、２．３３mmol）から調製した。
【００７０】
中間体１０：  ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２９】
2019509987.tif 000043
【００７１】
工程Ａ
２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（淡褐色の固体（０．７９ｇ、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９２℃）を中間体１、工程Ａの一般的方法に従って、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（０．７０ｇ、２．５０）及び市販の２−メチルブタン−２−アミン（０．２６ｇ、３．０mmol）から調製した。
【００７２】
工程Ｂ
標記化合物（白色の固体（３０３mg、３７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９３℃）を中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．７８ｇ、２．２３mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（３１２mg、２．２３mmol）から調製した。
【００７３】
中間体１１：  ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３０】
2019509987.tif 000044
【００７４】
工程Ａ
メチル ２−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（淡黄色の油状物（４．４２ｇ、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２３２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を中間体６、工程Ａの一般的方法に従って、市販のメチル ２−ブロモイソニコチナート（６．０ｇ、２７．８mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（４．６６ｇ、３３．３mmol）から調製した。
【００７５】
工程Ｂ
メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−１−ピリジニウム−４−カルボキシラート（橙色の固体（３．９８ｇ、６６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１０℃）を中間体６、工程Ｂの一般的方法に従って、メチル ２−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（５．６５ｇ、２４．４mmol）から調製した。
【００７６】
工程Ｃ
メチル ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（淡褐色の固体（１．６５ｇ、３３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９０℃）を中間体６、工程Ｃの一般的方法に従って、メチル ２−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−１−ピリジニウム−４−カルボキシラート（３．９８ｇ、１６．１mmol）から調製した。
【００７７】
工程Ｄ
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（淡褐色の固体（１．３１ｇ、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃）を中間体６、工程Ｄの一般的方法に従って、メチル ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキシラート（１．６５ｇ、５．３２mmol）から調製した。
【００７８】
工程Ｅ
標記化合物（淡褐色の固体（３４３mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０４℃）を中間体６、工程Ｅの一般的方法により、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（３００mg、１．０１mmol）及び市販の１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（１９３mg、１７４μｌ、１．５２mmol）から調製した。
【００７９】
中間体１２：  ２−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３１】
2019509987.tif 000045
標記化合物（淡褐色の固体（３３２mg、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９℃）を中間体６、工程Ｅの一般的方法により、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体１１、工程Ｄ）（３００mg、１．０１mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（１２８mg、１３９μｌ、１．５２mmol）から調製した。
【００８０】
中間体１３：  ２−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３２】
2019509987.tif 000046
標記化合物（淡黄色の固体（３６４mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を中間体６、工程Ｅの一般的方法により、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体１１、工程Ｄ）（３００mg、１．０１mmol）及び市販の２−シクロプロピル−プロパン−２−アミン塩酸塩（２０６mg、１．５２mmol）から調製した。
【００８１】
中間体１４：  ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３３】
2019509987.tif 000047
標記化合物（淡黄色の固体（３４３mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７６℃）を中間体６、工程Ｅの一般的方法により、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体１１、工程Ｄ）（４００mg、１．３５mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１８１mg、１９４μｌ、２．０３mmol）から調製した。
【００８２】
中間体１５：  ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３４】
2019509987.tif 000048
標記化合物（白色の固体（１．４９ｇ、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７８℃）を中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（３．３６ｇ、１０．０mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（１．６９ｇ、１１．０mmol）から調製した。
【００８３】
実施例１
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３５】
2019509987.tif 000049
管中、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）、市販の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６７．６mg、３２５μmol）、１，２−ジメトキシエタン（１．７ml）及び２M 炭酸ナトリウム溶液（４１６μｌ、８３３μmol）の混合物を、超音波浴中にて５分間アルゴンでパージし、トリフェニルホスフィン（１３．１mg、５０μmol）及び酢酸パラジウム（II）（５．６１mg、２５μmol）を加え、管を密閉し、反応混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（１０〜６０％）］により精製し、続く結晶化（ジクロロメタン／ヘプタン）により、標記化合物（４９mg、５３％）を淡黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８４℃。
【００８４】
実施例２
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３６】
2019509987.tif 000050
標記化合物（淡黄色の固体（７２mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６７．６mg、３２５μmol）から調製した。
【００８５】
実施例３
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３７】
2019509987.tif 000051
標記化合物（白色の固体（６０mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２６℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００８６】
実施例４
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３８】
2019509987.tif 000052
標記化合物（白色の固体（７０mg、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０４℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００８７】
実施例５
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３９】
2019509987.tif 000053
標記化合物（白色の固体（８５mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２２℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００８８】
実施例６
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４０】
2019509987.tif 000054
標記化合物（オフホワイトの固体（１０７mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【００８９】
実施例７
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４１】
2019509987.tif 000055
標記化合物（オフホワイトの固体（９０mg、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０７℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【００９０】
実施例８
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４２】
2019509987.tif 000056
標記化合物（オフホワイトの固体（７９mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２００℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【００９１】
実施例９
（ＲＳ）−２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４３】
2019509987.tif 000057
標記化合物（オフホワイトの固体（９０mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９２℃）を実施例１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体９）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９２】
実施例１０
２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４４】
2019509987.tif 000058
標記化合物（白色の固体（５６mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５４℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１０）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９３】
実施例１１
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチルピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４５】
2019509987.tif 000059
標記化合物（淡黄色の固体（６５mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７０℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（４２．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９４】
実施例１２
Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−３−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４６】
2019509987.tif 000060
標記化合物（淡黄色の固体（８２mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７４．４mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９５】
実施例１３
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４７】
2019509987.tif 000061
標記化合物（オフホワイトの固体（７５mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７８℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１１）（１０１mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９６】
実施例１４
２−（２−tert−ブチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４８】
2019509987.tif 000062
標記化合物（淡灰色の固体（６４mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１３℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１２）（９０．５mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９７】
実施例１５
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４９】
2019509987.tif 000063
標記化合物（淡黄色の固体（７７mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６９℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１３）（９４．３mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９８】
実施例１６
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５０】
2019509987.tif 000064
標記化合物（淡黄色の固体（７３mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４２℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１４）（９１．８mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０mg、０．３０mmol）から調製した。
【００９９】
実施例１７
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−シクロプロピル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５１】
2019509987.tif 000065
標記化合物（白色の泡状物（１０３mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シクロプロピル−フェニル）−ボロン酸（５２．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１００】
実施例１８
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５２】
2019509987.tif 000066
標記化合物（淡黄色の泡状物（９６mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シアノ−フェニル）−ボロン酸（４７．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０１】
実施例１９
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５３】
2019509987.tif 000067
標記化合物（淡黄色の固体（１００mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１６℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ボロン酸（５１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０２】
実施例２０
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５４】
2019509987.tif 000068
標記化合物（白色の固体（１０２mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０２℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−フェニル）−ボロン酸（５３．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０３】
実施例２１
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５５】
2019509987.tif 000069
標記化合物（白色の泡状物（１００mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０４】
実施例２２
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５６】
2019509987.tif 000070
標記化合物（白色の固体（９３mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９１．［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８２℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販のｐ−トリルボロン酸（４４．２mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０５】
実施例２３
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５７】
2019509987.tif 000071
標記化合物（オフホワイトの泡状物（１００mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メトキシフェニル）−ボロン酸（４９．４mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０６】
実施例２４
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５８】
2019509987.tif 000072
標記化合物（オフホワイトの固体（１０３mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０８℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の４−クロロ−３−フルオロ−フェニル−ボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０７】
実施例２５
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５９】
2019509987.tif 000073
標記化合物（オフホワイトの泡状物（９７mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０８】
実施例２６
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６０】
2019509987.tif 000074
標記化合物（オフホワイトの固体（９７mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０７℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販の（３−フルオロ−４−メチル）−フェニルボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０９】
実施例２７
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６１】
2019509987.tif 000075
標記化合物（淡褐色の固体（９２mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０９℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．８mg、０．２５mmol）及び市販のフェニル−ボロン酸（３９．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１０】
実施例２８
Ｎ−tert−ブチル−２−フェニル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６２】
2019509987.tif 000076
標記化合物（淡褐色の固体（８６mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９７℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販のフェニル−ボロン酸（３９．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１１】
実施例２９
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６３】
2019509987.tif 000077
標記化合物（オフホワイトの泡状物（９７mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シクロプロピル−フェニル）−ボロン酸（５２．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１２】
実施例３０
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６４】
2019509987.tif 000078
標記化合物（淡褐色の泡状物（８６mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シアノ−フェニル）−ボロン酸（４７．８mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１３】
実施例３
Ｎ−tert−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６５】
2019509987.tif 000079
標記化合物（淡褐色の固体（９５mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９１℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ボロン酸（５１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１４】
実施例３２
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６６】
2019509987.tif 000080
標記化合物（淡褐色の泡状物（９９mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−フェニル）−ボロン酸（５３．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１５】
実施例３３
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６７】
2019509987.tif 000081
標記化合物（オフホワイトの泡状物（１００mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１６】
実施例３４
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６８】
2019509987.tif 000082
標記化合物（淡褐色の泡状物（９２mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販のｐ−トリルボロン酸（４４．２mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１７】
実施例３５
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化６９】
2019509987.tif 000083
標記化合物（淡褐色の泡状物（９４mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メトキシフェニル）−ボロン酸（４９．４mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１８】
実施例３６
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７０】
2019509987.tif 000084
標記化合物（淡褐色の泡状物（１００mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の４−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１９】
実施例３７
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７１】
2019509987.tif 000085
標記化合物（淡褐色の固体（９８mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６０℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２０】
実施例３８
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７２】
2019509987.tif 000086
標記化合物（淡黄色の泡状物（９８mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１５）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２１】
実施例３９
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７３】
2019509987.tif 000087
標記化合物（オフホワイトの固体（８２mg、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）及び市販の（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（４５．５mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２２】
実施例４０
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−［２−（シクロプロピル−メチル）−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７４】
2019509987.tif 000088
標記化合物（淡黄色の固体（８８mg、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１８℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）及び市販の１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８０．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２３】
実施例４１
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−エチル−ピラゾール−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７５】
2019509987.tif 000089
標記化合物（淡黄色の固体（５９mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（６５．０mg、０．１６mmol）及び市販の（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（２９．５mg、０．２１mmol）から調製した。
【０１２４】
実施例４２
Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−３−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７６】
2019509987.tif 000090
標記化合物（オフホワイトの固体（６９mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（６５．０mg、０．１６mmol）及び市販の１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２．３mg、０．２１mmol）から調製した。
【０１２５】
実施例４３
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７７】
2019509987.tif 000091
標記化合物（黄色の泡状物（６９mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体９）（６５．０mg、０．１５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（３０．４mg、１９８μmol）から調製した。
【０１２６】
実施例４４
２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７８】
2019509987.tif 000092
標記化合物（白色の固体（８８mg、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１１）（１０１mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２７】
実施例４５
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化７９】
2019509987.tif 000093
標記化合物（黄色の泡状物（８０mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１２）（９０．５mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２８】
実施例４６
Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８０】
2019509987.tif 000094
標記化合物（オフホワイトの固体（８５mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１３）（９４．３mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１２９】
実施例４７
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８１】
2019509987.tif 000095
標記化合物（黄色の固体（７３mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１４）（９１．８mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３０】
実施例４８
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８２】
2019509987.tif 000096
標記化合物（オフホワイトの固体（９１mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３１】
実施例４９
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８３】
2019509987.tif 000097
標記化合物（白色の固体（７７mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６４℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５）（９８．４mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３２】
実施例５０
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８４】
2019509987.tif 000098
標記化合物（白色の固体（８２mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７７℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体６）（１０５mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３３】
実施例５１
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８５】
2019509987.tif 000099
標記化合物（オフホワイトの固体（５０mg、４８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体８）（９５．９mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３４】
実施例５２
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−プロパン−２−イル−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８６】
2019509987.tif 000100
標記化合物（白色の固体（６８mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０６℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体７）（９４．７mg、０．２５mmol）及び市販の（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３５】
実施例５３
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８７】
2019509987.tif 000101
標記化合物（白色の固体（７６mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５）（９８．４mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３６】
実施例５４
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８８】
2019509987.tif 000102
標記化合物（白色の固体（８７mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０６℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体６）（１０５mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３７】
実施例５５
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化８９】
2019509987.tif 000103
標記化合物（淡褐色の固体（６８mg、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７７℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体８）（９５．９mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３８】
実施例５６
２−（２−tert−ブチル−ピラゾール−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−プロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化９０】
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標記化合物（オフホワイトの固体（７２mg、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３０℃）を実施例１の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体７）（９４．７mg、０．２５mmol）及び市販の１−（tert−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【国際調査報告】
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