(57)【要約】  本開示は、（ａ）ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤と（ｂ）ＢＣＬ−２阻害剤（複合調製物及びその医薬組成物など）とを含む医薬品配合物、がんの治療または予防におけるそのような配合物の使用、及び治療的有効量のそのような配合物を投与することを含む、対象におけるがんの治療または予防方法に関する。
2019537580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品配合物であって、
（ａ）  式Ｉ：
【化１】
2019537580.tif 000021
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその医薬的に許容される塩
（式中：環Ｂがアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲがＨまたはＣ１−６アルキルである）と、
（ｂ）４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール；オバトクラックス；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択されるＢＣＬ−２阻害剤と、を含む、前記医薬品配合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、
【化２】
2019537580.tif 000022
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬品配合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、
【化３】
2019537580.tif 000023
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬品配合物。
【請求項４】
前記ＢＣＬ−２阻害剤が、ベネトクラックスまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品配合物。
【請求項５】
前記ＨＤＡＣ６阻害剤及び前記ＢＣＬ−２阻害剤が同じ製剤中にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品配合物。
【請求項６】
前記ＨＤＡＣ６阻害剤及び前記ＢＣＬ−２阻害剤が別々の製剤中にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品配合物。
【請求項７】
前記配合物が同時投与用または逐次投与用である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品配合物。
【請求項８】
がん治療を必要とする対象において前記がん治療に用いることを用途とした、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品配合物。
【請求項９】
がん治療用薬剤の調製に用いることを用途とした、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品配合物。
【請求項１０】
前記がんが血液癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品配合物。
【請求項１１】
前記がんが少なくとも１つの先行療法による治療に対して難治性または抵抗性である、請求項８または９に記載の医薬品配合物。
【請求項１２】
がんの治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防を行う方法であって、前記対象に対し治療的有効量の
（ａ）  式Ｉ：
【化４】
2019537580.tif 000024
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその医薬的に許容される塩
（式中：環Ｂがアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲがＨまたはＣ１−６アルキルである）と、
（ｂ）４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール；オバトクラックス；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択されるＢＣＬ−２阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、
【化５】
2019537580.tif 000025
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が、
【化６】
2019537580.tif 000026
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＢＣＬ−２阻害剤がベネトクラックスまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが血液癌である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんが少なくとも１つの先行療法による治療に対して難治性または抵抗性である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＤＡＣ６阻害剤及び前記ＢＣＬ−２阻害剤がほぼ同時に投与される、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＤＡＣ６阻害剤及び前記ＢＣＬ−２阻害剤が異なる時点で投与される、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
細胞増殖及び生存率を低減させる方法であって、前記細胞を請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品配合物と接触させることを含み、前記細胞が白血病細胞である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６２／４１７，６７０号の利益を主張するものであり、本文献の全容は本明細書において参照により援用されている。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害によってがん細胞の増殖が阻止される可能性があるが、汎ＨＤＡＣ阻害による副作用は深刻であるため、代替のＨＤＡＣ阻害プロファイルが所望される。
【０００３】
ＨＤＡＣ６は、クラスＩＩｂのＨＤＡＣであり、α−チューブリン及びＨＳＰ９０をはじめとする多くの細胞タンパク質からアセチル基を除去するものであることが公知である。これまで報告されてきたように、ＨＳＰ９０の過剰アセチル化によってその標的タンパク質、例えばＥＲ及びＥＧＦＲが不安定化される。ＨＤＡＣ６の阻害剤は、様々な種類のがんにおける抗がん増殖活性を実証してきた。ＨＤＡＣ６活性を遮断することにより多様なメカニズムを通してがん細胞の増殖が阻害されることが、明らかにされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１１／０９１２１３号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｄａｎｉａｌ，Ｎ．Ｎ．ａｎｄ  Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｃｅｌｌ（２００４）１１６，２０５−２１９
【非特許文献２】Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｃｏｒｙ，Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８１，１３２２−１３２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
がん患者に対する治療選択肢は多数あるにもかかわらず、効果的且つ安全な治療選択肢に対するニーズは、依然として存在している。とりわけニーズがあるのは、がん、特に現行の治療抵抗性及び／または難治性（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）のがんを治療または予防するのに効果的な方法である。このニーズは、本明細書に記載の方法のような併用療法を用いることによって達成することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書中には、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤６（本明細書において「ＨＤＡＣ６」と称される）阻害剤と、Ｂ細胞リンパ腫２（本明細書において「ＢＣＬ−２」と称される）阻害剤と、を含む、医薬品配合物が提供されている。
【０００８】
一態様において、本明細書中に提供されている医薬品配合物は、以下を含む。
（ａ）  式Ｉ：
【化１】
2019537580.tif 000003
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその医薬的に許容される塩
（式中：環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである）と、
（ｂ）  ＢＣＬ−２阻害剤。
【０００９】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、環Ｂはアリールである。
【００１０】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にハロで置換可能である。
【００１１】
式Ｉの或る実施形態において、Ｒ１はＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換されるアリールである。
【００１２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換されるＣ５−Ｃ７アリールである。
【００１３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換されるＣ４−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００１４】
式Ｉの更に別の実施形態において、Ｒ１はＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換されるフェニルである。
【００１５】
式Ｉの更に別の実施形態において、Ｒ１はハロで置換されるフェニルである。
【００１６】
式Ｉの更に別の実施形態において、Ｒ１はクロロで置換されるフェニルである。
【００１７】
式Ｉの別の実施形態において、環ＢはＣ５−Ｃ７アリールである。
【００１８】
式Ｉの別の実施形態において、環ＢはＣ４−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００１９】
式Ｉの更に別の実施形態において、環Ｂはフェニルである。
【００２０】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、
式ＩのＨＤＡＣ６阻害剤は、
【化２】
2019537580.tif 000004
またはその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、式ＩのＨＤＡＣ６阻害剤は、
【化３】
2019537580.tif 000005
またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤は、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（例えば（−）−ゴシポール酢酸）；オバトクラックス；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２３】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤は、同じ製剤中にある。本医薬品配合物の他の実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤は、別々の製剤中にある。
【００２５】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、本配合物は同時投与用または逐次投与用である。
【００２６】
多様な実施形態において、本医薬品配合物は、がん治療を必要とする対象においてがん治療に用いることを用途とする。
【００２７】
他の多様な実施形態において、本医薬品配合物は、がん治療用薬剤の調製の用に供する。
【００２８】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、がんは血液癌である。
【００２９】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（例、マントル細胞リンパ腫）、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【００３０】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、がんは少なくとも１つの先行療法による治療に対して難治性または抵抗性である。
【００３１】
一態様では、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されており、本方法は、本明細書中に提供されている治療的有効量の医薬品配合物を対象に投与することを含む。
【００３２】
本方法の多様な実施形態において、がんは血液癌である。
【００３３】
本方法の多様な実施形態において、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（例、マントル細胞リンパ腫）、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【００３４】
本方法の多様な実施形態において、がんは少なくとも１つの先行療法による治療に対して難治性または抵抗性である。
【００３５】
本方法の多様な実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤はほぼ同時に投与される。本方法の他の実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が、異なる時点で投与される。
【００３６】
一態様では、細胞を本明細書中に提供されている医薬品配合物と接触させることを含む、白血病細胞の増殖及び生存率を低減させる方法が、本明細書中に提供されている。
【００３７】
一態様において、本明細書中に提供されている医薬組成物は、以下を含む。
（ａ）  式Ｉ：
【化４】
2019537580.tif 000006
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその医薬的に許容される塩
（式中：環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである）と、
（ｂ）  ＢＣＬ−２阻害剤。
【００３８】
本組成物の或る実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の賦形剤を更に含む。
【００３９】
本組成物の或る実施形態において、環Ｂはアリールである。多様な実施形態において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にハロで置換可能である。
【００４０】
本組成物の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化５】
2019537580.tif 000007
またはその医薬的に許容される塩である。
【００４１】
本組成物の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化６】
2019537580.tif 000008
またはその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
本組成物の多様な実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤は、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（例えば（−）−ゴシポール酢酸）；オバトクラックス；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００４３】
本組成物の多様な実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１Ａ】図１Ａは、以下の細胞株：ＭＯＬＭ−１３（図１Ａ）を、指示濃度の化合物Ｂ単独、ＡＢＴ−１９９（本明細書中で「ベネトクラックス」とも称されるもの）単独、または化合物ＢとＡＢＴ−１９９との配合物に曝露させた際の、生存率を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、以下の細胞株：Ｋａｓｕｍｉ−１（図１Ｂ）を、指示濃度の化合物Ｂ単独、ＡＢＴ−１９９（本明細書中で「ベネトクラックス」とも称されるもの）単独、または化合物ＢとＡＢＴ−１９９との配合物に曝露させた際の、生存率を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、以下の細胞株：ＭＶ−４−１１（図１Ｃ）を、指示濃度の化合物Ｂ単独、ＡＢＴ−１９９（本明細書中で「ベネトクラックス」とも称されるもの）単独、または化合物ＢとＡＢＴ−１９９との配合物に曝露させた際の、生存率を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、ＭＶ−４−１１細胞（図２Ａ）に対し、指示濃度の化合物Ｂ単独、ＡＢＴ−１９９（本明細書中で「ベネトクラックス」とも称されるもの）単独、または化合物ＢとＡＢＴ−１９９との配合物を投与した際の関数としてアネキシンＶ染色で測定された、アポトーシスの程度を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＨＬ−６０細胞（図２Ｂ）に対し、指示濃度の化合物Ｂ単独、ＡＢＴ−１９９（本明細書中で「ベネトクラックス」とも称されるもの）単独、または化合物ＢとＡＢＴ−１９９との配合物を投与した際の関数としてアネキシンＶ染色で測定された、アポトーシスの程度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本明細書中に提供されている医薬品配合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と、ＢＣＬ−２阻害剤と、を含む。具体的には、本明細書中に提供されている医薬品配合物は、以下を含む。
（ａ）  式Ｉ：
【化７】
2019537580.tif 000009
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその医薬的に許容される塩（式中：環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである）と、
（ｂ）  ＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩。
【００４６】
以下、本明細書中に用いられている或る特定の用語について説明する。本発明の化合物の記載には、標準の命名法を用いる。別途定義されていない限り、本明細書中に用いられている全ての技術的及び科学的用語の意味は、本発明が属する技術分野の当業者に遍く理解されている意味と同じである。
【００４７】
「アルキル」という用語は、或る実施形態において、それぞれ１〜６個または１〜８個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を指す。Ｃ１−６アルキル残基の例としては、限定されるものではないが、メチル残基、エチル残基、プロピル残基、イソプロピル残基、ｎ−ブチル残基、ｔｅｒｔ−ブチル残基、ネオペンチル残基、ｎ−ヘキシル残基が挙げられ；Ｃ１−８アルキル残基の例としては、限定されるものではないが、メチル残基、エチル残基、プロピル残基、イソプロピル残基、ｎ−ブチル残基、ｔｅｒｔ−ブチル残基、ネオペンチル残基、ｎ−ヘキシル残基、ヘプチル残基、及びオクチル残基が挙げられる。アルキル置換基中の炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ−ｙ」で表すことができる。式中：ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは置換基中の炭素原子の最大数である。
【００４８】
本明細書において、単独または別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくは塩素を意味する。
【００４９】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがこれらに限定されない、１つ以上の縮合または非縮合芳香環を有する単環式または多環式炭素環式環系を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１６個の炭素原子を有する。或る実施形態において、Ｃ５−Ｃ７アリール基が本明細書中に提供されている。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の環形成原子が、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である、少なくとも１つの芳香環を有する単環式または多環式（例えば二環式または三環式以上の）縮合または非縮合の残基または環系を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、約１〜６個の炭素原子を有し、更なる実施形態において１〜１５個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１６個の環原子を含み、そのうちの１個の環原子は酸素、硫黄及び窒素から選択される。０、１、２または３個の環原子は酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される更なるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールとしては、限定されるものではないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、アクリジニル、及びそれらに類するものが挙げられる。或る実施形態において、Ｃ４−Ｃ７ヘテロアリール基が、本明細書中に提供されている。
【００５１】
本明細書中に用いられている「配合物」、「治療剤配合物」または「医薬品配合物」という用語は、２つ以上の治療剤を独立に、同時に、または時間間隔内に（特にこれらの時間間隔が、配合物パートナーの協調、例えば相乗効果を示すことを可能にする場合）別々に投与可能な、投薬単位形態での固定的配合物、または非固定的配合物、または併用投与用の部品のキットのいずれかを指す。
【００５２】
「併用療法」という用語は、本開示に記載されている治療的病態または障害の治療を目的として、２つ以上の治療剤を投与することを指す。そのような投与は、例えば一定の割合の活性成分を有する単一の製剤中または各活性成分について別々の製剤（例えば、カプセル剤及び／または静脈内製剤）中にあるこれらの治療剤を実質的に同時的に投与することを包含する。加えて、そのような投与はまた、各タイプの治療剤を、逐次的または別個（ほぼ同時にまたは異なる時点のいずれか）に使用することも包含する。活性成分を単一の製剤として投与するかそれとも別々の製剤として投与するかに関係なく、薬物は同じ治療過程の一環として同じ患者に投与される。いずれにせよ、治療レジメンは、本明細書に記載の病態または障害を治療するのに有益な効果をもたらす。
【００５３】
本明細書において、「医薬的に許容される塩」という用語は、既存の酸残基または塩基残基をその塩形態に変換することにより親化合物が修飾された、本開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミンのような塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩、及びそれらに類するものが挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性の塩が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性残基または酸性残基を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することが可能である。そのような塩は、概して、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸形態または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製できる。一般的に好ましいとされるのは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体である。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、各文献の全容は本明細書において参照により援用されている。
【００５４】
別途指定されていない限り、または本文により明確に指示されていない限り、本明細書中に提供されている医薬品配合物中の有用な治療剤に言及した場合、本化合物の遊離塩基類、及び本化合物の全ての医薬的に許容される塩類の両方を含む。
【００５５】
本明細書中に用いられている「医薬的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激性アレルギー反応及びその他の問題のある合併症なしに妥当な利益／リスク比に匹敵する、温血動物、例えば哺乳動物の組織との接触に適した化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
【００５６】
本明細書中に用いられている「固定的配合物」、「固定的用量」、及び「単一の製剤」という用語は、がん治療に対し共同的治療的に有効な量の両方の治療剤を患者に送達するように製剤化された、単一の担体またはビヒクルまたは剤形を指す。単一のビヒクルは、任意の医薬的に許容される担体または賦形剤と共に、或る量の各薬剤を送達するように設計されている。いくつかの実施形態において、ビヒクルは錠剤、カプセル剤、丸剤またはパッチ剤である。他の実施形態において、ビヒクルは溶液または懸濁液である。
【００５７】
「非固定的配合物」、「部品のキット」及び「別々の製剤」という用語は、同時的に、並行的に、または逐次的に特定の時間制限なしに別々の実体として患者に投与され、そのような投与によって、治療上有効なレベルの２つの化合物がそれを必要とする対象の体内に提供される、活性成分、すなわちＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を意味する。また、後者はカクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００５８】
「経口剤形」は、経口投与用に処方または意図された単位剤形を含む。本明細書中に提供されている医薬品配合物の或る実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤（例えば、化合物ＡまたはＢ）は、経口剤形として投与される。
【００５９】
本明細書中に用いられている「治療すること」または「治療」という用語は、対象における少なくとも１つの症状の軽減、緩和もしくは寛解、または疾患の進行を遅延させるのに有効な治療を含む。例えば、治療は、障害における１つもしくはいくつかの症状を漸減すること、またはがんのような障害を完全に根絶させることであり得る。
【００６０】
本明細書中に用いられている「予防する」、「予防すること」または「予防」という用語は、予防される病態、疾患または障害に関連する、またはそれによって引き起こされる、少なくとも１つの症状を予防することを含む。
【００６１】
「医薬的有効量」、「治療的有効量」または「臨床的有効量」の治療剤配合物という用語は、その配合物で治療された障害のベースラインの臨床的に観察可能な徴候及び症状を超えて、観察可能なもしくは臨床的に有意な改善をもたらすのに十分な量である。
【００６２】
本明細書中に用いられている「共同的に治療活性」または「共同的治療効果」という用語は、治療される温血動物、特にヒトにおいて、好ましい時間間隔であるが、（好ましくは相乗的な）相互作用（共同的治療効果）を示す時間間隔で、治療剤を別々に（時系列的に交互に、特に配列特異的な様式にて）投与できることを意味する。これが事実かどうかは、とりわけ、本化合物の血中濃度を追跡することによって判別できる。これにより、少なくとも一定の時間間隔の間に治療の対象となるヒトの血液中に両方の化合物が存在することが明らかである。
【００６３】
本明細書中に用いられている「対象」または「患者」という用語は、がん、または直接的もしくは間接的にがんを含む任意の障害に罹患しているかまたは煩悶している可能性のある動物を包含することを意図したものである。対象の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、類人猿、サル、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。或る実施形態において、対象は（例えばがんに罹患している、罹患するリスクに曝されている、またはがんに罹患する可能性のある）ヒトである。
【００６４】
本明細書において、治療剤に対する「抵抗性」または「難治性（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）」という用語は、がん患者に言及した場合、治療剤と接触した結果として、がんが治療剤の効果に対する抵抗性を先天的に有すること、またはその抵抗性を達成したことを意味する。言い換えれば、特定の治療剤に関連した通常の標準治療に対してがんが抵抗性である。
【００６５】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、別途注記しない限り、本明細書中でその非限定的意味及び非制限的意味で用いられる。
【００６６】
「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語、ならびに本発明を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）同様の参照は、本明細書で別段の指定がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈すべきである。化合物、塩及びそれらに類するものに対し複数形を用いる場合、これはまた、単一の化合物、塩またはそれらに類するものも意味すると解釈される。
【００６７】
「約」または「およそ」という用語は、関連する主題領域に精通した者によって理解されるのが一般的であるが、或る状況においては所与の値または範囲の２０％以内、１０％以内または５％以内を意味し得る。代替的に、特に生物学的システムにおいて、「約」という用語は、所与の値のほぼ対数以内（すなわち、１桁分）または２倍以内を意味する。
【００６８】
本明細書中に用いられている「相乗効果」という用語は、例えば式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、及びＢＣＬ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）などの２つの薬剤が、がんの症状の進行またはその症状を遅延させる効果を生み出す作用で、例えば単独投与された各薬物の効果の単純な追加を上回る作用を指す。相乗効果の計算には、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、ロエベ加法性の方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））及びメジアン効果方程式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））のような適切な方法を用いることができる。上記に言及されている各式を実験データに適用し、対応するグラフを作成して、薬物の併用による効果を評価する一助とすることができる。上記に言及されている式に関連する対応するグラフはそれぞれ、濃度−効果曲線、イソボログラム曲線及び組合せ指数曲線である。本明細書中に提供されている医薬品配合物は、細胞増殖に関連して相乗効果を発揮し、白血病細胞株に関連して生存能力を呈する（例えば、実施例３及び実施例４を参照のこと）。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供されている医薬品配合物は、相乗効果に帰結する量にて与えられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供されている医薬品配合物は、相加効果よりも大きい効果に帰結する量にて与えられる。
【００６９】
「ヒストンデアセチラーゼ」または「ＨＤＡＣ」という用語は、コアヒストン中のリジン残基からアセチル基を除去し、そのようにして、凝縮された転写抑制クロマチンを形成する酵素を指す。現行では１８種の公知のヒストンデアセチラーゼがあり、それらは４つのグループに分類されている。ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８を含むクラスＩ  ＨＤＡＣは、酵母のＲＰＤ３遺伝子に関連している。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、及びＨＤＡＣ１０を含むクラスＩＩ  ＨＤＡＣは、酵母のＨｄａ１遺伝子に関連している。サーチュインとしても知られているクラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、Ｓｉｒ２遺伝子に関連しており、ＳＩＲＴ１−７を含む。ＨＤＡＣ１１のみが含まれるクラスＩＶ  ＨＤＡＣは、クラスＩとＩＩの両方のＨＤＡＣの機能を有する。「ＨＤＡＣ」という用語は、別途指定されていない限り、１８種の公知のヒストンデアセチラーゼのうちの任意の１つ以上を指す。
【００７０】
本明細書中に用いられている「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＡＣｉ、ＨＤＩ）という用語は、ヒストンデアセチラーゼの少なくとも１つの活性を選択的に標的化、低下、または阻害する化合物を指す。
【００７１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
本明細書中に提供されている医薬品配合物は、式Ｉ：
【化８】
2019537580.tif 000010
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤（本明細書において「式Ｉの化合物」とも称される）またはその医薬的に許容される塩、
（式中：環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである）を含む。
【００７２】
式Ｉの化合物の或る実施形態において、環Ｂはアリールである。多様な実施形態において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にハロで置換可能である。
【００７３】
式Ｉの或る実施形態において、Ｒ１はＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換されるアリールである。
【００７４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換されるＣ５−Ｃ７アリールである。
【００７５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換されるＣ４−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００７６】
式Ｉの更に別の実施形態において、Ｒ１はＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換されるフェニルである。
【００７７】
式Ｉの更に別の実施形態において、Ｒ１はハロで置換されるフェニルである。
【００７８】
式Ｉの更に別の実施形態において、Ｒ１はクロロで置換されるフェニルである。
【００７９】
式Ｉの別の実施形態において、環ＢはＣ５−Ｃ７アリールである。
【００８０】
式Ｉの別の実施形態において、環ＢはＣ４−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００８１】
式Ｉの更に別の実施形態において、環Ｂはフェニルである。
【００８２】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、表１に示すような化合物Ａもしくはその医薬的に許容される塩、または化合物Ｂもしくはその医薬的に許容される塩である。
【００８３】
【表１】
2019537580.tif 000011
【００８４】
便宜上、式Ｉのヒストンデアセチラーゼ６阻害剤及びその塩の群は、式Ｉの化合物として総称され、式Ｉの化合物に言及した場合、代替的に化合物のいずれかまたはその医薬的に許容される塩を指すことを意味する。
【００８５】
式Ｉの化合物（例えば化合物Ａ及び化合物Ｂ）は、公知のＨＤＡＣ６阻害剤であり、ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１１／０９１２１３号に記載されており、本文献の全容は本明細書において参照により援用されている。化合物Ａ及び化合物Ｂは、現在、多発性骨髄腫の治療のための第１ｂ相臨床開発において調査されている。
【００８６】
また、化合物Ａ及び化合物Ｂの調製物は、本明細書において実施例１として記載されている。化合物Ａ及び化合物Ｂは、遊離塩基形態にあることが好ましい。
【００８７】
式Ｉの化合物の塩は、医薬的に許容される塩であることが好ましい。適切な対イオン形成性の医薬的に許容される塩は、当該分野において公知である。
【００８８】
ＢＣＬ−２阻害剤
本明細書中に用いられている「ＢＣＬ−２阻害剤」という用語は、ＢＣＬ−２の少なくとも１つの活性を選択的に標的とする、低下させる、または阻害する化合物を指す。Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）ファミリーのタンパク質は、ミトコンドリア（別称：「内因性」）アポトーシス経路の調節因子として重要とされている。Ｄａｎｉａｌ，Ｎ．Ｎ．ａｎｄ  Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｃｅｌｌ（２００４）１１６，２０５−２１９を参照。ＢＣＬ−２の誤調節は、多種多様ながん、特に濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、及び慢性リンパ性白血病などの血液癌に関与している。Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｃｏｒｙ，Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８１，１３２２−１３２６。
【００８９】
ＢＣＬ−２阻害剤の例としては、限定されるものではないが、例えば、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（例えば（−）−ゴシポール酢酸）；オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）が挙げられる。
【００９０】
これらのＢＣＬ−２阻害剤はいずれも、本明細書中に提供されている医薬品配合物中に使用できる。
【００９１】
或るＢＣＬ−２阻害剤の構造を、表２に示す。
【００９２】
【表２−１】
2019537580.tif 000012
【表２−２】
2019537580.tif 000013
【００９３】
或る実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤は、表２に示す化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００９４】
特定の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックス（別称：「ＡＢＴ−１９９」）、またはその医薬的に許容される塩である。
【００９５】
ベネトクラックスは、少なくとも１回の先行療法を受けた１７ｐ欠失の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者の治療に関してＦＤＡによる承認を受けている（例えば、ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（商標）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１６／２０８５７３ｓ０００ｌｂｌ．ｐｄｆのＦＤＡラベルを参照）。
【００９６】
別の特定の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はＳ５５７４６である。Ｓ５５７４６は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫の患者を対象とした臨床試験において現在研究されている。（例えばｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２９２０６９７を参照）。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はナビトクラックスである。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はＡＢＴ−７３７、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はＨＡ−１４−１、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はオバトクラックス、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はオブレマーソン、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はテトロカルシンＡ、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はＢＡＫ  ＢＨ３ペプチド、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はアンチマイシン、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はアンチマイシン、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤は、ゴシポールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００９７】
本明細書中に提供されているデータは、本明細書中に提供されている併用療法（例えば、ＨＤＡＣ６阻害剤とＢＣＬ−２阻害剤）が特定のがん細胞株の生存率を相乗的に低減させたことを示す（例えば、実施例３参照）。更に、本明細書中に提供されている併用療法は、特定のがん細胞株のアポトーシスを相乗的に増加させるものである（例えば、実施例４を参照）。
【００９８】
式Ｉの化合物もしくはＢＣＬ−２阻害剤またはその両方は、遊離形態または医薬的に許容される塩形態で投与できる。
【００９９】
また、がんの進行の遅延または治療に用いるための治療剤として、本明細書中に提供されている配合物を、その同時投与、個別投与または逐次投与のための説明書と共に含む市販パッケージも、本明細書中に提供されている。
【０１００】
治療方法
本明細書中に提供されている治療的有効量の医薬品配合物を対象に投与することを含む、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。本医薬品配合物は、以下を含む。
（ａ）  式Ｉ：
【化９】
2019537580.tif 000014
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその医薬的に許容される塩
（式中：環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである）と、
（ｂ）  ＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩。
【０１０１】
或る実施形態において、本明細書中に提供されている治療的有効量の医薬品配合物を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。
【０１０２】
本方法の具体的な実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤は、化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、及びＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１０３】
本明細書中に提供されている方法は、固形腫瘍及び液性腫瘍の両方に用いることができる。更に、腫瘍の種類及び使用される特定の配合物に応じて、腫瘍体積の減少を得ることができる。本明細書中に開示されている配合物はまた、腫瘍の転移性拡散、及び微小転移の増殖または発生を防止するのにも好適である。本明細書中に開示されている配合物は、予後不良患者の治療に好適である。
【０１０４】
本方法の多様な実施形態において、がんは血液癌である。血液癌には、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫が含まれる。
【０１０５】
本方法の多様な実施形態において、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。更なる実施形態において、がんはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。なお更なる実施形態において、がんはＢ細胞リンパ腫である。
【０１０６】
本方法の多様な実施形態において、がんは少なくとも１つの先行療法による治療に対して難治性または抵抗性である。
【０１０７】
一実施形態において、治療的有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。いくつかの実施形態において、治療的有効量の化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。
【０１０８】
別の実施形態において、治療的有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液癌の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。いくつかの実施形態において、治療的有効量の化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液癌の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。
【０１０９】
別の実施形態において、治療的有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。いくつかの実施形態において、治療的有効量の化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。
【０１１０】
別の実施形態において、治療的有効量の化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。本実施形態は、治療量以下の量の化合物Ａまたはベネトクラックスを本方法に使用できるような相乗効果を呈する。
【０１１１】
別の実施形態において、治療的有効量の化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液癌の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が提供されている。
【０１１２】
別の実施形態において、治療的有効量の化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が提供されている。
【０１１３】
更に別の実施形態は、治療的有効量の化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩、ならびに４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール；オバトクラックス；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法である。
【０１１４】
他の実施形態において、治療的有効量の化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。いくつかの実施形態において、本方法は、治療的有効量の化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、ならびに４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール；オバトクラックス；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤を対象に投与することを含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、治療的有効量の化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液癌の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、治療的有効量の化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。
【０１１７】
別の実施形態において、治療的有効量の化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。本実施形態は、治療量以下の量の化合物Ｂまたはベネトクラックスを本方法に使用できるような相乗効果を呈する。
【０１１８】
別の実施形態において、治療的有効量の化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液癌の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。
【０１１９】
別の実施形態において、治療的有効量の化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、及び治療的有効量のベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、本明細書中に提供されている。
【０１２０】
本明細書中で考慮の対象とされる対象は典型的にはヒトであるが、本対象を治療が所望される任意の哺乳動物とする場合もある。それゆえ、本明細書に記載の方法は、ヒト及び動物の両方の用途に適用しても差し支えない。
【０１２１】
医薬品配合物及び組成物
本明細書中に提供されている医薬品配合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と、ＢＣＬ−２阻害剤と、を含む。
【０１２２】
一態様において、本明細書中に提供されている医薬品配合物は、以下を含む。
（ａ）  式Ｉ：
【化１０】
2019537580.tif 000015
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその医薬的に許容される塩
（式中：環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである）と、
（ｂ）  ＢＣＬ−２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩。
【０１２３】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、環Ｂはアリールである。
【０１２４】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にハロで置換可能である。
【０１２５】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。
【０１２６】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤は、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（例えば（−）−ゴシポール酢酸）；オバトクラックス；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１２７】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１２８】
本医薬品配合物の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤は、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩、及びＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックスである。
【０１２９】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤は、同じ製剤中にある。本医薬品配合物の他の実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤は、別々の製剤中にある。
【０１３０】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、本配合物は同時投与用または逐次投与用である。
【０１３１】
多様な実施形態において、本医薬品配合物は、がん治療を必要とする対象においてがん治療に用いることを用途とする。
【０１３２】
或る実施形態において、本発明の配合物は、有効量のＨＤＡＣ６阻害剤（すなわち、式Ｉの化合物）及び有効量のＢＣＬ−２阻害剤を含む併用療法薬を、対象に投与することを含む、がんの治療または予防に用いられる。これらの化合物は、併用時に有益な効果を発揮する治療的に有効な投薬量にて投与するのが、好ましい。投与は、各成分を同時投与または逐次投与のいずれかで別々に投与することを含み得る。
【０１３３】
多様な実施形態において、本医薬品配合物は、がんの治療または予防用薬剤の調製の用に供する。更なる実施形態において、本医薬品配合物は、がん治療用薬剤の調製の用に供する。
【０１３４】
また、本明細書中に提供されている医薬品配合物は、固形腫瘍及び液状腫瘍の両方の増殖を阻害することが可能である。更に、腫瘍の種類及び使用される特定の配合物に応じて、腫瘍体積の減少を得ることができる。本明細書中に開示されている配合物はまた、腫瘍の転移性拡散、及び微小転移の増殖または発生を防止するのにも好適である。本明細書中に開示されている配合物は、予後不良患者の治療に好適である。
【０１３５】
他の多様な実施形態において、本医薬品配合物は、がん治療用薬剤の調製の用に供する。
【０１３６】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、がんは血液癌である。血液癌には、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫が含まれる。
【０１３７】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。更なる実施形態において、がんはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。なお更なる実施形態において、がんはＢ細胞リンパ腫である。
【０１３８】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、がんは少なくとも１つの先行療法による治療に対して難治性または抵抗性である。
【０１３９】
本明細書中に提供されている医薬組成物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と、ＢＣＬ−２阻害剤と、を含む。
【０１４０】
本明細書において、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物に影響を及ぼす特定の疾患または病態の予防または治療を目的に哺乳動物またはヒトなどの対象に投与される治療剤（複数可）を含む、混合物または溶液を指すものと定義される。
【０１４１】
一態様において、本明細書中に提供されている医薬組成物は、以下を含む。
（ａ）  式Ｉ：
【化１１】
2019537580.tif 000016
のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその医薬的に許容される塩
（式中：
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にＯＨ、ハロ、またはＣ１−６アルキルで置換可能であり、且つ
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである）と、
（ｂ）  ＢＣＬ−２阻害剤。
【０１４２】
本組成物の或る実施形態において、環Ｂはアリールである。多様な実施形態において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意にハロで置換可能である。
【０１４３】
本組成物の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩である。本組成物の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩である。
【０１４４】
本組成物の多様な実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤は、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックスまたはＡＢＴ−２６３）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（例えば（−）−ゴシポール酢酸）；オバトクラックス；エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（ＨＡ  １４−１）；オブリマーセン；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）；２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ベネトクラックス）、及びＳ５５７４６（ＢＣＬ２０１）、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１４５】
本組成物の多様な実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１４６】
本組成物の具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物Ａ、またはその医薬的に許容される塩、及びＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１４７】
本組成物の具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物Ｂ、またはその医薬的に許容される塩、及びＢＣＬ−２阻害剤はベネトクラックス、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１４８】
本組成物の或る実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の賦形剤を更に含む。本明細書において、「医薬的に許容される賦形剤」または「医薬的に許容される担体」という用語は、当業者に公知の、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料、及びそれらに類するもの、ならびにそれらの配合物を含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照）。任意の従来の担体が本活性成分と適合しない場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が想到される。
【０１４９】
本医薬組成物は、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の治療剤（複数可）を含有し得る。
【０１５０】
経腸または非経口投与用の併用療法に好適な医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルもしくは坐薬、またはアンプルなどの単位剤形のものである。これらは、別途指示されていない限り、自体公知の方法で、例えば、種々の従来の混合、粉砕、直接圧縮、造粒、糖衣、溶解、凍結乾燥工程、溶融造粒、または当業者に容易に明らかな製作技術により製造される。必要な有効量は複数の投薬単位の投与によって達成され得ることから、各剤形の個々の用量に含まれる配合物パートナーの単位含有量がそれ自体有効量を構成する必要のないことが了解される。
【０１５１】
投与／用量
本明細書中に提供されている開示によるがんの治療方法は、（ｉ）（ａ）遊離形態または医薬的に許容される塩形態のＨＤＡＣ６阻害剤を投与することと、（ｉｉ）（ｂ）遊離形態または医薬的に許容される塩形態のＢＣＬ−２阻害剤を、同時的または逐次的に、任意の順序で、共同的治療有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、日用量または間欠的投薬にて投与することと、を含み得る。本明細書中に提供されている医薬品配合物の個々の配合物パートナーは、治療過程を通して異なる時点で別々に投与することもできるし、または分割形態もしくは単一の配合物形態で同時に投与することもできる。したがって、明細書中に提供されている方法は、同時治療または交互治療の全てのそのようなレジメンを包含するものとして理解すべきであり、それに応じて「投与する」という用語を解釈すべきである。
【０１５２】
例えば、本方法の一実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤が先に投与され、続いてＢＣＬ−２阻害剤が投与される。本方法の別の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤が先に投与され、続いてＨＤＡＣ６阻害剤が投与される。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇなど）の量にて、単回用量でまたは分割使用を目的として、経口投与することが可能である。それゆえ、本明細書中に提供されている治療方法の或る実施形態において、式Ｉの化合物は、１日当たり約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇまたは５００ｍｇの投薬量にて投与される。更なる実施形態において、式Ｉの化合物は、１日当たり約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまたは２００ｍｇの投薬量にて投与される。本医薬品配合物の或る実施形態において、化合物Ａは、６００ｍｇ〜３０００ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ）の量である。本医薬品配合物の更なる実施形態において、化合物Ａは６００ｍｇ〜２０００ｍｇの量である。本医薬品配合物の好ましい実施形態において、化合物Ａは１８０ｍｇ〜４８０ｍｇの量である。
【０１５４】
本医薬品配合物の別の実施形態において、化合物Ａは、５ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ）の量である。本医薬品配合物の更に別の実施形態において、化合物Ａは１０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【０１５５】
本医薬品配合物の或る実施形態において、化合物Ｂは６００ｍｇ〜３０００ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ）の量である。本医薬品配合物の更なる実施形態において、化合物Ｂは６００ｍｇ〜２０００ｍｇの量である。本医薬品配合物の好ましい実施形態において、化合物Ｂは１８０ｍｇ〜４８０ｍｇの量である。
【０１５６】
本医薬品配合物の別の実施形態において、化合物Ｂは５ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ）の量である。本医薬品配合物の更に別の実施形態において、化合物Ｂは１０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【０１５７】
本明細書中に提供されている併用療法の或る実施形態において、ベネトクラックスが経口投与される。更なる実施形態において、ベネトクラックスの日用量は、単回用量でまたは分割使用を目的として、１日当たり約１０〜約５００ｍｇ（例えば、１日当たり約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２００ｍｇなど）である。
【０１５８】
本明細書中に提供されている併用療法の他の実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤（例えばベネトクラックス）は、１日当たり約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇの投薬量で投与される。更なる実施形態において、ＢＣＬ−２阻害剤は、１日当たり約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇの投薬量で投与される。本医薬品配合物の或る実施形態において、式Ｉの化合物対ＢＣＬ−２阻害剤の比率は、７００：１〜１：４０の範囲内である。別の実施形態において、式Ｉの化合物対ＢＣＬ−２阻害剤の比率は、２：１〜１：２、例えば２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１〜１５０：１、例えば１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１〜１：１、例えば３：１、２：１もしくは１：１；４：１〜１：１、例えば４：１、３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１〜１０：１、例えば３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。
【０１５９】
本医薬品配合物の別の実施形態において、化合物Ａ対ＢＣＬ−２阻害剤の比率は、７００：１〜１：４０の範囲内である。別の実施形態において、化合物Ａ対ＢＣＬ−２阻害剤の比率は、２：１〜１：２、例えば２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１〜１５０：１、例えば１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１〜１：１、例えば３：１、２：１もしくは１：１；４：１〜１：１、例えば４：１、３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１〜１０：１、例えば３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。
【０１６０】
本医薬品配合物の別の実施形態において、化合物Ｂ対ＢＣＬ−２阻害剤の比率は、７００：１〜１：４０の範囲内である。別の実施形態において、化合物Ｂ対ＢＣＬ−２阻害剤の比率は、２：１〜１：２、例えば２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１〜１５０：１、例えば１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１〜１：１、例えば３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１〜１０：１、例えば３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。
【０１６１】
本医薬品配合物の別の実施形態において、化合物Ａ対ベネトクラックスの比率は、７００：１〜１：４０の範囲内である。別の実施形態において、化合物Ａ対ベネトクラックスの比率は、２：１〜１：２、例えば２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１〜１５０：１、例えば１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１〜１：１、例えば３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１〜１０：１、例えば３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。
【０１６２】
本医薬品配合物の別の実施形態において、化合物Ｂ対ベネトクラックスの比率は、７００：１〜１：４０の範囲内である。別の実施形態において、化合物Ｂ対ベネトクラックスの比率は、２：１〜１：２、例えば２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１〜１５０：１、例えば１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１〜１：１、例えば３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１〜１０：１、例えば３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。
【０１６３】
確立済の試験モデルにより明らかにされ得るように、本明細書中に提供されているような医薬品配合物は、本明細書中で前述した有益な効果をもたらす。当業者は、そのような有益な効果を立証するうえで適切な試験モデルを選択することが、十分に可能である。本明細書中に提供されている医薬品配合物の薬理学的活性は、例えば、臨床試験または動物モデルにおいて実証可能である。
【０１６４】
或る実施形態において、本明細書中に提供されている医薬品配合物もしくは医薬組成物、またはその両者は、相乗効果を呈する。
【０１６５】
更なる実施形態において、対象に投与される相乗的配合物が、本明細書中に提供されている。本配合物は、本発明の配合物を含み、各成分の用量範囲は適切な腫瘍モデルまたは臨床試験において示唆される相乗的範囲に対応している。
【０１６６】
１つ以上の成分間の相乗的相互作用を算定する際には、治療を必要とする患者に対し異なるｗ／ｗ比範囲及び用量にわたる成分を投与することによって、効果に関する最適範囲及び各成分の絶対用量範囲を断定的に測定できる。ヒトを対象とする場合、患者に対して臨床試験を実施することの複雑さ及びコストのために、相乗効果のための主要モデルとしてのこの形式の試験の使用は非現実的となり得るが、特定の実験における相乗効果を観察することによって他の種における効果を予測することが可能であり、相乗効果を更に定量する目的に使用可能な動物モデルが存在する。また、そのような研究の結果を使用することによって、有効用量比の範囲、絶対用量、及び血漿中濃度を予測することもできる。
【０１６７】
更なる実施形態において、対象に投与される相乗的配合物が、本明細書中に提供されている。本配合物は、本発明の配合物を含み、各成分の用量範囲は適切な腫瘍モデルまたは臨床試験において示唆される相乗的範囲に対応している。
【０１６８】
本発明の配合物中に使用される各配合物パートナーの有効投薬量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与方法、治療対象の病態、及び治療対象の病態の重篤度に応じて異なってくる場合がある。それゆえ、本発明の配合物の投薬レジメンは、投与経路、ならびに患者の腎機能及び肝機能をはじめとする様々な要因に従って選択される。
【０１６９】
本明細書中に提供されている配合物の最適な比率、個々の及び併用した場合の投薬量、ならびに配合物パートナー（例えば、式Ｉの化合物及びＢＣＬ−２阻害剤）が毒性を呈することなしに効果を発揮する濃度は、標的部位への治療剤の利用可能性の動態に基づき、当業者に公知の方法を用いて算定される。
【０１７０】
配合物パートナーの各々の投薬量を有効とするには、本化合物（複数可）のうちの１つを、本配合物中の他の化合物（複数可）と比較してより頻繁に投与する必要のある場合がある。したがって、適切な投薬を可能にするため、化合物の配合物を含有する１つ以上の剤形と、配合物の化合物のうちの１つを含有するが他の化合物を含有しない１つ以上の剤形を、パッケージングされた医薬品中に含めてもよい。
【０１７１】
本明細書中で別途言及されていない限り、本発明の配合物中に使用される配合物パートナーが単一薬物として市販される形態で適用される場合、それらの投薬量及び投与様式は、それぞれの市販薬の添付文書中に提供されている情報に準じ得る。
【０１７２】
がん治療用の各配合物パートナーの最適な投薬量は、公知の方法を用いて各個体について経験的に特定することができ、様々な要因に依存する。これらの要因には、限定されるものではないが、病気の進行の程度、個人の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事、投与の時間及び経路、ならびに個人が服用しているその他の薬が挙げられる。最適な投薬量は、当該技術分野において周知の日常的試験及び手順を用いて確立することが可能である。
【０１７３】
単一剤形を製造するために担体材料と併用できる各配合物パートナーの量は、治療される個体及び特定の投与様式に応じて異なる場合がある。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている薬剤の配合物を含む単位剤形は、薬剤が単独投与されたときに典型的に投与される配合物の各薬剤の量を含む。
【０１７４】
投与頻度は、使用される化合物、及び治療または予防すべき特定の病態に応じて変動する場合がある。当業者に周知されるように、一般的には、治療または予防の対象となる病態に好適なアッセイを用い、患者における治療上の有効性をモニターしてもよい。
【０１７５】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤は、同じ製剤中にある。代替的に、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤は、別々の製剤中にある。
【０１７６】
本医薬品配合物の多様な実施形態において、本配合物は同時投与用または逐次投与用である。
【０１７７】
本出願全体を通して引用されている全ての出典（参考文献、発行済み特許、公開済み特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の内容は、その全容が本明細書において参照により明示的に援用されている。別途定義されていない限り、本明細書中に用いられている全ての技術用語及び科学用語は、当業者に遍く知られている意味と一致する。
【実施例】
【０１７８】
下記実施例は、上記の本発明の例証であるが、本発明の範囲を限定することを多少なりとも意図したものではない。また、本発明の医薬品配合物の有益な効果は、当業者に自体公知の他の試験モデルによっても特定することができる。
【０１７９】
実施例１：２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ａ）及び２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｂ）の合成
【化１２】
2019537580.tif 000017
【０１８０】
中間体２の合成：
アニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、化合物１（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶かした混合物を脱気し、Ｎ２下で１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈してから、飽和ブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、所望の生成物を白色固体（６．２ｇ、６４％）として得た。
【０１８１】
中間体３の合成：
化合物２（６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（６．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＴＥＯＳ（２００ｍｌ）中に溶かした混合物を脱気し、窒素でパージした。結果として得られた混合物を１４０℃にて１４時間撹拌し、室温に冷却した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。シリカゲル［５０ｇ、ＮＨ４Ｆ（１００ｇ）を水（１５００ｍｌ）中に溶かした混液を、シリカゲル（５００ｇ、１００〜２００メッシュ）に加えて予備調製したもの］上に９５％ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）及びＮＨ４Ｆ−Ｈ２Ｏを加えて、結果として得られた混合物を室温で２時間保持した。固化した物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、黄色固体（３ｇ、３８％）を得た。
【０１８２】
中間体４の合成：
２規定ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を、化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中に溶かした溶液に加えた。混合物を６０℃にて３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、溶液を２規定ＨＣｌで中和し、白色沈殿物を得た。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離して、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、褐色固体（２．５ｇ、９２％）を得た。
【０１８３】
中間体６の合成：
化合物４（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、化合物５（２．５２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９１ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．４３ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して、褐色固体（２ｇ、５４％）を得た。
【０１８４】
２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成：
化合物６（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２規定、２０ｍＬ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶かした混合物を０℃にて１０分間撹拌し、ヒドロキシルアミン（５０％）（１０ｍｌ）を０℃に冷却して、混合物に加えた。結果として得られた混合物を室温で２０分間撹拌して、溶媒を除去した後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和して白色沈殿物を得た。粗生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（９５０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１８５】
【化１３】
2019537580.tif 000018
【０１８６】
中間体２の合成：
アニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート１（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶かした混合物を脱気し、Ｎ２下で１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈してから、飽和ブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、所望の生成物を白色固体（６．２ｇ、６４％）として得た。
【０１８７】
中間体３の合成：
化合物２（６９．２ｇ、１当量）、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（１３５．７ｇ、２当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（４２．０４ｇ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３９．３２ｇ、１当量）、Ｃｕ（１当量４５μｍ）をＤＭＳＯ（６９０ｍｌ）中に溶かした混合物を脱気し、窒素でパージした。結果として得られた混合物を１４０℃にて３６時間撹拌した。反応物を後処理して、９３％の収率で化合物３を得た。
【０１８８】
中間体４の合成：
２規定ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を、化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中に溶かした溶液に加えた。混合物を６０℃にて３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、溶液を２規定ＨＣｌで中和し、白色沈殿物を得た。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離して、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、褐色固体（２．５ｇ、９２％）を得た。
【０１８９】
中間体５の合成：
本実施例のパートＩの中間体６の合成に類似する手順を用いた。
【０１９０】
２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成：
本実施例のパートＩの２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成に類似する手順を用いた。
【０１９１】
【化１４】
2019537580.tif 000019
【０１９２】
ステップ（１）：化合物１１の合成：
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（７．０Ｋｇ）、エタノール（６０Ｋｇ）、２−クロロアニリン（９．５Ｋｇ、２当量）及び酢酸（３．７Ｋｇ、１．６当量）を不活性雰囲気下で反応器に充填した。混合物を加熱還流した。少なくとも５時間後、反応物をＨＰＬＣ分析に向けてサンプリングした（方法ＴＭ−１１３．１０１６）。分析で反応の完了が示された際に、混合物を７０±５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加えた。次いで、反応物を２０±５℃に冷却し、混合物を更に２〜６時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過し、エタノール（２×６Ｋｇ）及びヘプタン（２４Ｋｇ）で洗浄する。ケークを減圧下５０±５℃にて恒量になるまで乾燥させると、８．４Ｋｇの化合物１１（収率８１％及び純度９９．９％）が得られる。
【０１９３】
ステップ（２）：化合物３の合成：
銅粉末（０．６８Ｋｇ、１当量、７５ミクロン未満）、炭酸カリウム（４．３Ｋｇ、１．７当量）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１２．３Ｋｇ）を反応器（ベッセルＡ）に加えた。結果として得られた溶液を１２０±５℃に加熱し、別の反応器（ベッセルＢ）で、化合物１１（２．９Ｋｇ）及びヨードベンゼン（４．３Ｋｇ、２当量）をＤＭＳＯ（５．６Ｋｇ）中に溶かした溶液を、４０±５℃に加熱してから、混合物を２〜３時間かけてベッセルＡに移した。ＨＰＬＣ分析（方法ＴＭ−１１３．９４２）で１％以下の化合物１１が残存していることが判別されるまで、反応混合物を１２０±５℃にて８〜２４時間加熱した。
【０１９４】
ステップ（３）：化合物４の合成：
工程（２）の混合物を９０〜１００℃に冷却して、精製水（５９Ｋｇ）を加えた。ＨＰＬＣで１％以下の化合物３が残存していることが示されるまで、反応混合物を９０〜１００℃にて２〜８時間撹拌した。反応器を２５℃に冷却し、反応混合物をセライト、次いで０．２ミクロンフィルターに通過して濾過し、濾液を集めた。濾液をメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した（２×１２．８Ｋｇ）。水層を０〜５℃に冷却し、次いで温度を２５℃未満に保持しながら６規定塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ２〜３に酸性化した。次に、反応物を５〜１５℃に冷却し、沈殿物を濾過して、冷水で洗浄した。ケークを４５〜５５℃にて減圧下で恒量になるまで乾燥させ、９０．３％のＡＵＣ純度で２．２ｋｇ（収率６５％）の化合物４を得た。
【０１９５】
ステップ（４）：化合物５の合成：
ジクロロメタン（４０．３Ｋｇ）、ＤＭＦ（３３ｇ、０．０４当量）及び化合物４（２．３Ｋｇ）を反応フラスコに充填した。溶液を０．２μｍフィルターに通して濾過し、フラスコに戻した。塩化オキサリル（０．９Ｋｇ、１当量）を３０℃未満にて３０〜１２０分かけて添加漏斗で加えた。次いで、ＨＰＬＣ（方法ＴＭ−１１３．９４６）で反応の完了（化合物４≦３％）が確認されるまで、バッチを３０℃未満で撹拌した。次に、ジクロロメタン溶液を濃縮し、残留した塩化アリルを４０℃未満にて減圧下で除去した。ＨＰＬＣ分析で０．１０％未満の塩化オキサリルが残存していることが示された際に、濃縮物を新しいジクロロメタン（２４Ｋｇ）に溶解し、反応ベッセル（ベッセルＡ）に戻した。
【０１９６】
第２のベッセル（ベッセルＢ）に、メチル７−アミノヘプタン塩酸塩（化合物Ａ１、１．５Ｋｇ、１．０９当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５Ｋｇ、２．７当量）、４（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４２ｇ、０．０５当量）、及びＤＣＭ（４７．６Ｋｇｓ）を充填した。混合物を０〜１０℃に冷却し、温度を５℃〜１０℃に維持しながらベッセルＡ中の酸塩化物溶液をベッセルＢに移した。反応物を５〜１０℃にて３〜２４時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析で反応の完了が示された（方法ＴＭ−１１３．９４６、化合物４≦５％）。次いで、混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２０Ｋｇ）を、精製水（２０Ｋｇ）、７重炭酸ナトリウム（２０ｋｇ）、精製水（２０ｋｇ）、２５％塩化ナトリウム溶液（２０Ｋｇ）で抽出した。次いで、ジクロロメタンを４０℃未満で真空蒸留し、イソプロピルアルコールで繰り返し追跡した。分析で１モル％未満のＤＣＭが残存していることが示された際に、混合物を０〜５℃に徐々に冷却し、０〜５℃にて少なくとも２時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾取し、冷イソプロピルアルコール（６．４Ｋｇ）で洗浄した。ケークをフィルター上で４〜２４時間吸引乾燥させてから、４５〜５５℃にて減圧下で恒量になるまで更に乾燥させた。２．２Ｋｇ（収率７７％）を、９５．９％ＡＵＣ純度法及び９９．９重量％で単離した。
【０１９７】
ステップ（５）：化合物（Ｂ）の合成：
塩酸ヒドロキシルアミン（３．３Ｋｇ、１０当量）及びメタノール（９．６Ｋｇ）を反応器に充填した。結果として得られた溶液を０〜５℃に冷却し、温度を０〜１０℃に維持しながら、２５％ナトリウムメトキシド（１１．２Ｋｇｓ、１１当量）をゆっくり加えた。いったん添加が完了したら、反応物を２０℃にて１〜３時間混合し、濾過して、濾過ケークをメタノール（２×２．１Ｋｇ）で洗浄した。濾液（ヒドロキシルアミン遊離塩基）を反応器に戻して０±５℃に冷却した。化合物５（２．２Ｋｇ）を加えた。反応が完了するまで反応物を撹拌した（方法ＴＭ−１１３．９６４、化合物５≦２％）。混合物を濾過し、水（２８Ｋｇ）及び酢酸エチル（８．９Ｋｇ）を濾液に加えた。６規定ＨＣｌを用いてｐＨを８〜９に調整し、最大３時間撹拌した後、濾過した。濾過ケークを冷水（２５．７Ｋｇ）で洗浄し、次いで減圧下で恒量まで乾燥させた。粗固体化合物（Ｂ）は、形態ＩＶ／パターンＤであると判別された。
【０１９８】
粗製固体（１．８７Ｋｇ）をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、２７．１Ｋｇ）に懸濁した。スラリーを７５±５℃に加熱し、固体を溶解させた。化合物（Ｂ）の結晶（形態Ｉ／パターンＡ）を溶液に播種し、周囲温度に冷却した。結果として得られた沈殿物を１〜２時間撹拌した後、濾過した。濾過ケークをＩＰＡ（２×９．５Ｋｇｓ）ですすぎ、次に４５〜５５℃にて減圧下で恒量になるまで乾燥させ、結晶性白色固体化合物（Ｂ）１．８６ｋｇを収率８５％及び純度９９．５％で得た（ＡＵＣ％、表３のＨＰＬＣ法）。
【０１９９】
【表３】
2019537580.tif 000020
【０２００】
実施例２：ＨＤＡＣ酵素アッセイ
まず化合物ＢをＤＭＳＯで最終濃度の５０倍に希釈して試験し、１０．３倍希釈系列を作成した。化合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＫＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０５％のＢＳＡ、２０μＭのＴＣＥＰ）中で最終濃度の６倍に希釈した。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから購入されたもの）を、アッセイ緩衝液中で最終濃度の１．５倍に希釈した。０．０５μＭの最終濃度のトリペプチド基質及びトリプシンを、アッセイ緩衝液中で最終濃度の６倍に希釈した。これらのアッセイに使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）及び２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ６）であった。使用した最終基質濃度は、１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）、１７μＭ（ＨＤＡＣ３）及び１４μＭ（ＨＤＡＣ６）であった。不透明な黒色３８４ウェルプレートのウェルに、５μｌの化合物と２０μｌの酵素を二重に加えた。酵素及び化合物を共に室温にて１０分間インキュベートした。５μｌの基質を各ウェルに加え、プレートを６０秒間振盪して、Ｖｉｃｔｏｒ  ２マイクロタイタープレートリーダーに入れた。蛍光の発生を６０分間モニターし、反応の線形速度を計算した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して４パラメータ曲線を当て嵌めることにより、ＩＣ５０を算定した。化合物Ａ及び化合物Ｂに関連するＩＣ５０については、表１を参照のこと。
【０２０１】
実施例３：ＡＢＴ−１９９と化合物Ｂとの併用による、ＡＭＬ細胞株の生存率の相乗的低下
化合物Ｂは、ＡＢＴ−１９９と相乗作用してＡＭＬ細胞株の生存率を低下させる（図１Ａ〜図１Ｃ）。３８４ウェルプレート中で、およそのＩＣ５０：ＩＣ５０を反映するように選択された一定の割合の化合物Ｂ及びＡＢＴ−１９９を用い、ＭＯＬＭ−１３、Ｋａｓｕｍｉ−１及びＭＶ−４−１１細胞を７２時間にわたって４回処置した。Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェアを使用して、併用係数（ＣＩ）を計算した。各細胞株ＣＩ値：ＭＯＬＭ−１３：ＣＩ＝０．７４５；Ｋａｓｕｍｉ−１：ＣＩ＝０．４４２；ＭＶ−４−１１：ＣＩ＝０．７７９に関して、生存率の減分が推定５０％であるときのＣＩ値を計算した。ＣＩ＜１は相乗作用を示す。それゆえ、化合物ＢとＡＢＴ−１９９とを併用したことによって、試験された３つのＡＭＬ細胞株の生存率がいずれも相乗的に低下した。
【０２０２】
実施例４：化合物ＢとＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）との併用による、相乗的アポトーシスの誘発
ＡＭＬ細胞における単剤処置と比較して、化合物ＢとＡＢＴ−１９９とを併用した場合、アポトーシスが更に上昇した（図２Ａ〜図２Ｂ）。ＭＶ−４−１１及びＨＬ−６０細胞を、指示用量の化合物Ｂ単独、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）単独、及び化合物Ｂとベネトクラックスとの併用にて４８時間処置した。ＦＡＣＳを用いてアネキシンＶ陽性細胞を測定することにより、アポトーシスを評価した。化合物ＢとＡＢＴ−１９９とを併用して処置した場合、いずれかの単剤での処置と比較して、アポトーシス細胞が相乗的に増加した。
【図１Ａ】
2019537580.tif 000027
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
2019537580.tif 000029
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
2019537580.tif 000032
2019537580.tif 000033