(57)【要約】  パーキンソン病を含む神経学的障害の処置のための１日１回の基準で投与することができるプラミペキソール経皮パッチ。本発明のプラミペキソール経皮パッチは、好ましくは薬剤−含有層を含み、それは薬剤−含有層の２重量％−約１５重量％におけるプラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩及び少なくとも２種のアクリルポリマーを含み、ここで各ポリマーはさらにカルボキシル及び／又はヒドロキシル官能基を含むことができる。本発明のプラミペキソール経皮パッチは、５０ｍｇ／ｍＬより高い組み合されたプラミペキソール溶解度を有する２種もしくはそれより多い浸透促進剤をさらに含むことができる。【選択図】図３
2019529332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）薬剤−含有層
（ｉｉ）裏打ち層；及び
（ｉｉｉ）保護層
を含んでなり、ここで薬剤−含有層はプラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩及び２種もしくはそれより多いポリマーを含み、ここでポリマーの少なくとも２種はそれぞれさらにカルボキシル官能基及び／又はヒドロキシル官能基を含む、パーキンソン病の処置のための経皮パッチ。
【請求項２】
プラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩が、プラミペキソール遊離−塩基、プラミペキソールジヒドロクロリド又はデクスプラミペキソールを含む、請求項１の経皮パッチ。
【請求項３】
プラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩が、薬剤−含有層の約２重量％−約１５重量％の量で存在する、請求項１の経皮パッチ。
【請求項４】
少なくとも２種のポリマーが、それぞれアクリレートに基づくポリマーを含む、請求項１の経皮パッチ。
【請求項５】
アクリレートに基づくポリマーが、カルボキシル基を含有するアクリルに基づくポリマー及びヒドロキシル基を含有するアクリルに基づくポリマーを含む、請求項４の経皮パッチ。
【請求項６】
カルボキシル基を含有するアクリルに基づくポリマーが、アクリル酸及び２−エチルヘキシルアクリレートを含んでなる架橋アクリレートコポリマーのポリマー溶液に由来する、請求項６の経皮パッチ。
【請求項７】
ヒドロキシル基を含有するアクリルに基づくポリマーが、２−ヒドロキシエチルアクリレートを含んでなるアクリレートコポリマーのポリマー溶液に由来するか、又は酢酸ビニル及び２−ヒドロキシエチルアクリレートを含んでなるアクリレートコポリマーのポリマー溶液に由来する、請求項６の経皮パッチ。
【請求項８】
カルボキシル基を含有するアクリルに基づくポリマー及びヒドロキシル基を含有するアクリルに基づくポリマーが、重量により約２：１−１：２の比率にある、請求項６の経皮パッチ。
【請求項９】
薬剤−含有層が、さらに２種もしくはそれより多い透過促進剤の組み合わせを含む、請求項１の経皮パッチ。
【請求項１０】
２種もしくはそれより多い透過促進剤の組み合わせが、約５０ｍｇ／ｍＬより高いプラミペキソール溶解度を有する、請求項９の経皮パッチ。
【請求項１１】
２種もしくはそれより多い透過促進剤が、脂肪酸、脂肪アルコール、溶剤及び／又は界面活性剤を含む、請求項９の経皮パッチ。
【請求項１２】
２種もしくはそれより多い透過促進剤が、脂肪族アルコール、８−２０個の炭素の鎖を有する脂肪酸、脂肪酸エステル、アルコールアミン、多価アルコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリド、８−２０個の炭素原子の鎖を有する多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル、１−６個の炭素原子の鎖を有するアルキルエステル
、アシル化アミノ酸、ピロリドン、ピロリドン誘導体、エトキシル化脂肪アルコール、界面活性剤又はそれらの組み合わせを含む、請求項９の経皮パッチ。
【請求項１３】
経皮パッチが、最高で約４０時間に及んで約０．８μｇ／ｃｍ2ｈｒより高く且つ約１０μｇ／ｃｍ2ｈｒより低い流動速度を与える、請求項９の経皮パッチ。
【請求項１４】
経皮パッチに関する遅延時間が、約８時間より短い、請求項９の経皮パッチ。
【請求項１５】
最高で約６０℃及び最高で７５％の相対湿度における最高で２週間の保存の後、プラミペキソール中の不純物のレベルが約１．０重量％より低い、請求項９の経皮パッチ。
【請求項１６】
請求項１の組成物の治療的に有効な量を、必要のあるヒトの患者にヒトの皮膚を介して約２４時間経皮的に投与する段階を含んでなる、神経学的障害の処置方法。
【請求項１７】
送達されるプラミペキソールの合計量が、１日に約０．２ｍｇ−約１０ｍｇである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
神経学的障害が、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、偏頭痛又はＡＬＳを含む、請求項１６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はプラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）経皮パッチに関する。さらに特定的に本発明は連日投与用のプラミペキソール経皮パッチその製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
パーキンソン病（ＰＤ）は、静止時振戦、固縮（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）、動作緩慢及び姿勢動揺のような症状を有する慢性且つ進行性の神経変性障害である。これらの症状は大部分が黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性消失により引き起こされ、それは最終的に線条体及び他の脳領域へのドーパミン作動性入力（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｉｎｐｕｔ）を減少させる（非特許文献１）。ＰＤの症状の処置のための薬は、典型的には医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、カテコール−オメチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、ラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）及びビペリジン（ｂｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）のような他のものの中でもレボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）又はプラミペキソールを含有する錠剤又はカプセルの形態で経口的に投与される。
【０００３】
レボドパ（Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン又はＬ−ドパ）はドーパミン前駆体であり、それはレボドパが実質的に中枢神経系内で脱炭酸されるようにカルビドパ、ドーパ−デカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）阻害剤と一緒に投与される。しかしながらレボドパを長期間使用すると運動制御における変動が起こり得、頻度及び重度を増し、結局、患者を不具にし得る。
【０００４】
プラミペキソールはドーパミンアゴニストとして知られる薬剤の種類のメンバーであり、運動制御における変動を軽減するのを助けるためにレボドパと同時にそれを投与することができる。ドーパミンアゴニスト（ＤＡｓ）はドーパミン受容体を直接刺激する合成薬剤であり、疾患の初期段階にＰＤの運動症状の処置のために単独療法において、あるいは疾患の後期段階にレボドパ療法に伴う運動合併症を減らすために用いられる。
【０００５】
ＰＤ薬は、典型的には錠剤及びカプセルの形態にあるが、経皮パッチは別の投与形態を提供する。特に錠剤及びカプセルと比較して、経皮パッチは投薬頻度を減少させ、治療期間を長くし、胃腸吸収ならびに肝臓初回通過代謝を避けさせ、血漿薬剤濃度における変動を最小にし、経口的投与経路を超える利点を有する非侵襲的投与を与え、単に皮膚からパッチを取り除くことにより薬剤投与を容易に終了させ、そして患者のコンプライアンスを向上させる（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００６】
向上した患者のコンプライアンスに関し、経皮パッチは錠剤又はカプセルと比較してＰＤ患者に特に有益である。理由は、ＰＤ錠剤及びカプセルが１日に複数回の投薬を必要とするのとは対照的に、経皮パッチでは、１回のみの適用で長い治療期間を与えることができ、投薬管理を簡単にし、それにより患者のコンプライアンスを助長することである。さらに、患者は彼又は彼女がすでにカプセルか調剤を摂取したかどうかを容易に忘れ得るが、対照的に、患者は新しい経皮パッチを貼ったかどうかを容易に知ることができ、患者が必要な投薬管理に従うのをより容易にする。ＰＤは終生の処置を必要とする進行性神経学的疾患であるので、ＰＤを有する患者における投薬管理コンプライアンスは特に重要である。簡単な投薬管理は実質的にＰＤ患者ならびに彼らの介護者の生活の質を向上させる。
【０００７】
特許文献１、２０１６年５月３１日にオンラインで公開された非特許文献４及び特許文献２は、引用することによりその開示が本明細書の内容となり、それぞれ複数日の使用に及ぶ治療期間のために適用されるプラミペキソール経皮パッチを開示しており、前者の２つの引用文献はパッチの適用毎に５−７日間に及ぶ使用を記載しており、後者の米国公開特許はパッチ毎に少なくとも２日から１６８時間（７日）までの範囲の治療的使用を記載している。この公開特許は、００７３段落において、アクリルベース接着剤（ａｃｒｙｌｉｃ  ｂａｓｅ  ａｄｈｅｓｉｖｅ）が好ましくはカルボン酸官能基のないアクリレートに基づくことにも言及している。
【０００８】
１週間に及ぶプラミペキソール経皮パッチは錠剤及びカプセルと比較して実質的により簡単な投薬管理を与えるが、長い治療期間はそれ自身が課題を生じ得る。例えば１週間に及ぶプラミペキソール経皮パッチは高い薬剤負荷量を必要とし、それは毒性及び用量ダンピングに関する危険の可能性を増す。さらに設計により、高い薬剤負荷量及び長い治療期間は、パッチが水分の通過を許さないことを指示しており、それは水分がプラミペキソールの結晶し易さを増強するからである。何日も続けて水分の通過を許さない患者の皮膚上の経皮パッチは皮膚刺激を引き起こし得、それは重症になり得る（非特許文献５）。さらに、実際的な観点から、何日も続けて皮膚に経皮パッチを適用する必要があることは、シャワー又は入浴のような患者の他の毎日の要求の点で障害でもあり得る。従って約２４時間の治療期間を有するプラミペキソール経皮パッチ又は１日１回の（ａ  ｄａｉｌｙ）プラミペキソール経皮パッチは、錠剤及びカプセルと比較してのみでなく、１週間に及ぶ持続時間の経皮パッチと比較してもプラミペキソールの投与に関する利点を与えることができる。
【０００９】
Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標）経皮パッチと呼ばれるＰＤの処置のためのドーパミンアゴニストを与える商業的に入手可能な連日投与のための経皮パッチが存在し、それは医薬品有効成分としてロチゴチンを含有する。しかしながらロチゴチンはプラミペキソールと比較して高血圧及び傾眠のより高い危険を与えることが報告されている（非特許文献６）。さらに特許文献３は経皮プラミペキソール及びロピントロール（ｒｏｐｉｎｔｒｏｌｅ）パッチに言及しており、特許文献４に記載されているプラミペキソールパッチの、変色及びプラミペキソール結晶化を伴う活性成分の非常に急速な分解に関する製品欠陥に言及している。特許文献３は、単独の又は官能基性モノマーと重合したアクリレートモノマー接着剤の使用を記載している。しかしながら、挙げられているアクリレート使用接着剤混合物のいずれも官能基性ヒドロキシル及びカルボン酸基の両方を含有するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】中華人民共和国特許出願第１０３４３２１０４号明細書
【特許文献２】米国特許第２０１６／１１３９０８号明細書
【特許文献３】米国特許第７，３４４，７３３号明細書
【特許文献４】欧州特許第Ｂ１−０４２８０３８号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｆｅｒｒｅｒ  Ｉ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ａ，Ｂｌａｎｃｏ  Ｒ，Ｄａｌｆｏ  Ｅ，Ｃａｒｍｏｎａ  Ｍ（２０１１）  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｅｆｏｒｅ  ｔｈｅ  ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  １１８：８２１−８３９
【非特許文献２】Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  Ｍ，Ｌａｎｇｅｒ  Ｒ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２００８，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；２６（１１）：１２６１−１２６８
【非特許文献３】Ｇａｉｋｗａｄ  Ａ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｓｐｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｆｅｂ．２０１３，Ｖｏｌ．１（１），ｐｐ．１−１０
【非特許文献４】Ｔｉｎｇｔｉｎｇ  Ｐｕ  ｅｔ  ａｌ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ  ２０１６
【非特許文献５】Ｐａｕｄｅ  Ｋ．，Ｍｉｌｅｗｓｋｉ  Ｍ．，Ｓｗａｄｌｅｙ  Ｃ．，Ｂｒｏｇｄｅｎ  Ｎ．，Ｇｈｏｓｈ  Ｐ．ａｎｄ  Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂ  Ａ．，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｄｅｒｍａｌ／ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ａｃｃｅｓｓ；２０１０  Ｊｕｌｙ  １（１）：１０９−１３１
【非特許文献６】Ｅｔｍｉｎａｎ  Ｍ，Ｇｉｌｌ  Ｓ  ａｎｄ  Ｓａｍｉｌ  Ａ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ａｎｄ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．，Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ，２００３；２６（６）：４３９−４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って本発明の目的は、最小のプラミペキソール血中濃度変動を有する連日投与用のプラミペキソール経皮パッチを提供することである。本発明の別の目的は、高い流動（ｆｌｕｘ）及び低いプラミペキソール結晶化を有するプラミペキソール経皮パッチを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概略
本発明は、薬剤−含有層、裏打ち層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）及び保護層を含んでなるパーキンソン病の処置のための経皮パッチを提供し、ここで薬剤−含有層はプラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩ならびに２種もしくはそれより多いポリマーを含み、ここでポリマーの少なくとも２種はそれぞれさらにカルボキシル官能基及び／又はヒドロキシル官能基を含む。いくつかの態様において、プラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩は、プラミペキソール遊離−塩基、プラミペキソールジヒドロクロリド又はデクスプラミペキソールを含む。別の態様において、プラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩は、薬剤−含有層の約２重量％−約１５重量％の量にある。さらに別の態様において、少なくとも２種のポリマーは２種のアクリレートに基づくポリマーを含む。いくつかの態様において、アクリレートに基づくポリマーはカルボキシル基を含有するアクリルに基づくポリマー及びヒドロキシル基を含有するアクリルに基づくポリマーを含む。他の態様において、カルボキシル基を含有するアクリルに基づくポリマー
は、アクリル酸及び２−エチルヘキシルアクリレートを含んでなる架橋アクリレートコポリマーの溶液に由来する（ｓｏｕｒｃｅｄ  ｆｒｏｍ）。さらに別の態様において、ヒドロキシル基を含有するアクリルに基づくポリマーは、２−ヒドロキシエチルアクリレートを含んでなるアクリレートコポリマーのポリマー溶液あるいは酢酸ビニル及び２−ヒドロキシエチルアクリレートを含んでなるアクリレートコポリマーのポリマー溶液に由来する。いくつかの態様において、カルボキシル基を含有するアクリルに基づくポリマー及びヒドロキシル基を含有するアクリルに基づくポリマーは重量により約２：１−約１：２の比率にある。
【００１４】
いくつかの態様において、薬剤−含有層はさらに２種もしくはそれより多い透過促進剤の組み合わせを含む。他の態様において、２種もしくはそれより多い透過促進剤の組み合わせは、約５０ｍｇ／ｍＬより高いプラミペキソール溶解度を有する。さらに別の態様において、２種もしくはそれより多い透過促進剤は脂肪酸、脂肪アルコール、溶剤及び／又は界面活性剤を含む。いくつかの態様において、２種もしくはそれより多い透過促進剤は脂肪族アルコール、８−２０個の炭素の鎖を有する脂肪酸、脂肪酸エステル、アルコールアミン、多価アルコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリド、８−２０個の炭素原子の鎖を有する多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル、１−６個の炭素原子の鎖を有するアルキルエステル、アシル化アミノ酸、ピロリドン、ピロリドン誘導体、エトキシル化脂肪アルコール、界面活性剤又はそれらの組み合わせを含む。
【００１５】
いくつかの態様において、本発明の経皮パッチは、最高で約４０時間に及んで約０．８μｇ／ｃｍ2ｈｒより高く且つ約１０μｇ／ｃｍ2ｈｒより低い流動速度を与える。他の態様において、本発明の経皮パッチに関する遅延時間（ｌａｇ  ｔｉｍｅ）は約８時間より短い。
【００１６】
本発明は、本発明の経皮パッチを、必要のあるヒトの患者にヒトの皮膚を介して約２４時間与える段階を含んでなる神経学的障害の処置方法も提供する。他の態様において、送達されるプラミペキソールの合計量は１日に約０．２ｍｇ−約１０ｍｇである。さらに別の態様において、神経学的障害はパーキンソン病、下肢静止不能症候群、偏頭痛又はＡＬＳを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
図面の説明
【図１】図１は、それぞれＤｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−２８５２、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−２５１０、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−２０５４及びＤｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−４２８７から製造された経皮パッチに関する３０時間に及ぶ時における、時間に対するｍｇ／ｃｍ2におけるインビトロ累積的透過プラミペキソールを示す。
【００１８】
【図２】図２は、インビトロにおけるプラミペキソール透過への透過促進剤の影響を示す。図は調製物Ｆ６−３２及びＦ６−３４に関する約３０時間に及ぶ時における、時間に対するｍｇ／ｃｍ2における累積的透過プラミペキソール量を示し、ここで２つの調製物は透過促進剤の選択においてのみ異なる。例えばＦ６−３２はラウリン酸メチルとプロピレングリコール透過促進剤の組み合わせを含み、Ｆ６−３４はラウリン酸メチルとＢｒｉｊ  ３０透過促進剤の組み合わせを含む。
【００１９】
【図３】図３は調製物Ｆ６−２０及びＦ６−２４ならびに参照標準Ｓｉｆｒｏｌ（登録商標）０．３７５  ＥＲ錠剤の投与から後の最初の４８時間に及ぶ時における、時間に対するｎｇ／ｍＬにおけるプラミペキソール血漿濃度分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本明細書及び続く請求項中で用いられる場合、単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈が明らかに他を示さなければ、複数の対象物（ｒｅｆｅｒｅｎｔｓ）を含む。かくして例えば“ａｎ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ”（成分）への言及は成分の混合物を含み、“ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ”（活性製薬学的薬剤）への言及は１種より多い活性製薬学的薬剤を含む、などである。
【００２１】
「活性剤」（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、「薬理学的活性剤」（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）及び「薬剤」（ｄｒｕｇ）という用語は、所望の薬理学的、生理学的効果を含む化学材料又は化合物を指すために本明細書で互換的に用いられ、治療的に有効である剤を含む。その用語は、本明細書で特定的に言及される活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、包接複合体、エナンチオマーＳ（−）又はＲ（＋）（開示が引用することにより本明細書の内容となる米国特許第８，４４５，４７４号明細書を参照されたい）類似体などを含むがこれらに限られない製薬学的に許容され得る薬理学的に活性な誘導体及び類似体も包含する。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、量への修飾語としての「約」という用語は、修飾されている量の＋又は−１０％を含むことを意味するものとする。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「脂肪族」という用語は、炭素原子が直鎖又は分枝鎖又は環状であり、且つ飽和又は不飽和である非芳香族炭化水素を指す。
【００２４】
薬剤又は薬理学的活性剤の「有効量」又は「治療的に有効な量」という用語は、無毒であるが所望の治療効果を与えるために十分な薬剤又は活性剤の量を意味するものとする。「治療的に有効」である量は、個人の年齢及び全身状態、特定の活性剤などに依存して、患者によって様々であろう。いずれの個々の場合にも、当業者は日常的な実験を用いて、適した「治療的に有効な」量を決定することができる。
【００２５】
「経皮パッチ」という用語は、皮膚に適用されると皮膚を介して体循環中に薬剤を送達するように設計された自己完結型の個別的な投薬形態物（ｓｅｌｆ−ｃｏｎｔａｉｎｅｄ，ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を指すものとする。経皮パッチのいくつかの重要な特性には流動速度、遅延時間及び安定性が含まれる。流動速度は、経皮パッチがプラミペキソールを送達する速度に関する。遅延時間は、経皮パッチの適用後にプラミペキソール血中濃度が定常状態に達するのに必要な時間に関する。連続的な経皮パッチの適用の間の血中濃度における変動を最小にするために、遅延時間は好ましくはプラミペキソール代謝速度に適合している。最後に、安定性は保存中に経皮パッチ内に出現する不純物の量に関する。
【００２６】
流動速度及び遅延時間は、１週間に及ぶプラミペキソール経皮パッチと比較して１日１回の経皮パッチの場合に実質的に異なる。理由は、毎日の経皮パッチの投与は、当然に１日に１回薬剤送達の中断を必要とし、従って毎日の経皮パッチの置き換えが適用される時、血中濃度変動を最小にしながら一定のプラミペキソール血中濃度を保つために、新しいパッチはより高い流動速度及びより短い遅延時間を与えて患者へのプラミペキソールの送達を迅速に上昇させる必要があることである。特に、毎日のプラミペキソール経皮パッチは好ましくは約０．８μｇ／ｃｍ2ｈｒ及び最高で約１３μｇ／ｃｍ2ｈｒにおける定常状態流動速度ならびに約８時間より短い遅延時間を与える。
【００２７】
毎日の及び毎週のプラミペキソール経皮パッチの間のさらなる相違は、本発明の毎日の経皮パッチが１週間に及ぶプラミペキソール経皮パッチとは対照的に水分に耐え得ることである。水分に関する耐性は、本発明の毎日の経皮パッチがより低い薬剤負荷量を含有し
、１週間に及ぶパッチより実質的に短い治療期間を有する理由で、本発明の毎日の経皮パッチの場合に可能である。さらに、より低い薬剤負荷量は１週間に及ぶパッチより小さいパッチ寸法も可能にする。例えば１つの態様において、本発明の毎日のプラミペキソール経皮パッチは約３０ｃｍ2かもしくはそれより小さいことができる。水分に関する耐性及びより小さいパッチ寸法は、両方とも皮膚刺激に関する危険及びその重症度を低下させるのを助ける。
【００２８】
本発明のプラミペキソール経皮パッチは薬剤−含有層を含み、それはプラミペキソール遊離塩基又は製薬学的に許容され得るその塩を医薬品有効成分として含む。プラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩はプラミペキソール遊離塩基、プラミペキソールジヒドロクロリド又はデクスプラミペキソールを含むことができる。
【００２９】
本発明の経皮パッチのプラミペキソール薬剤−含有層は、プラミペキソールを囲う（ｈｏｕｓｉｎｇ）ための１種もしくはそれより多いポリマーをさらに含み、それはプラミペキソール流動速度の決定において有意な役割を果たす。特に、ポリマー中におけるプラミペキソールの溶解度を使用者の皮膚の角質層中における溶解度より低くすることにより、より高い流動速度を達成することができる（Ｊ．Ｗ．Ｗｉｅｃｈｅｒｓ，Ｃ．Ｉ．Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｇ．Ｂｌｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｄｅｄｅｒｅｎ，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２６，１７３−１８３）。しかしながら、プラミペキソールの低い溶解度は皮膚パッチ内におけるプラミペキソールの結晶化を引き起こし、使用者に送達するために利用できるプラミペキソールの量を減少させ得る。
【００３０】
さらに経皮パッチのそれぞれの成分の低い溶解度又は低い混和性は、それがポリマー内におけるプラミペキソールの均一な分布を妨げ、相分離を引き起こし得るので、製造の問題を引き起こし得る。
【００３１】
従ってポリマー内におけるプラミペキソールの溶解度及び経皮パッチのそれぞれの成分の混和性は重要な考慮事項であり、それは本発明の経皮パッチのためにポリマーを選択し、選択されたポリマーを用いて調製物を作製する時に適切なバランシブを必要とする。
【００３２】
本発明のプラミペキソール経皮パッチにおいて用いるためのポリマーの１つの可能な種類はアクリレートに基づくポリマーである。アクリレートに基づくポリマーは他のポリマーと比較して比較的経費が安く、プラミペキソール及び製薬学的に許容され得るその塩を含む多様な薬剤に関する高い溶解度を与え、多様な異なる表面に十分に接着し、且つ接着性を与えるために調製され得るので、経皮薬剤送達系において広く用いられている。
【００３３】
アクリレートポリマーは、「軟質」モノマー（“ｓｏｆｔ”ｍｏｎｏｍｅｒ）又は「硬質」モノマー（“ｈａｒｄ”ｍｏｎｏｍｅｒ）あるいはそれらの組み合わせであることができる種々のモノマーのコポリマーを含むことができる。軟質モノマーは、比較的低いガラス転移温度を有することにより特徴付けられ得る。軟質モノマーの例にはｎ−ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート及びイソオクチルアクリレートが含まれるが、これらに限られない。硬質モノマーは、比較的高いガラス転移温度を有することにより特徴付けられる。硬質モノマーの例にはメチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートが含まれるが、これらに限られない。比較的低いガラス転移温度を有する軟質モノマーは、一般に硬質モノマーと比較してより高い溶解度及びより優れた安定性を有する。
【００３４】
アクリレートポリマーを製造することができるモノマーはアクリル酸、メタクリル酸、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリ
レート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート及び２−エチルヘキシルメタクリレートを含むことができる。アクリル接着剤モノマーの追加の例はＳａｔａｓ，“Ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｐｐ．３９６−４５６（Ｄ．Ｓａｔａｓ，ｅｄ．），Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）に記載されている。
【００３５】
アクリレートポリマーは、二元重合体、三元重合体又は四元重合体あるいはアルキルアクリレート、アルキルメタクリレート、共重合可能な二次モノマー及び／又は官能基を有するモノマーのコポリマーを含むさらにもっと多数のモノマーのコポリマーを含むことができる。
【００３６】
さらに、アクリルに基づくポリマーはヒドロキシル官能基及び／又はカルボキシル官能基を有することができ、それらはプラミペキソールの溶解度、経皮パッチの他の成分との混和性ならびにプラミペキソール流動速度のようなポリマーの性質に影響し得る。官能基の影響はポリマー依存性であり、従って予測し難い。
【００３７】
さらに、アクリルに基づくポリマーは架橋剤も含有することができ、それは本発明の経皮パッチ内の低温流れを軽減するように、ポリマー鎖間に化学結合を与える。いくつかの態様において、架橋剤は薬剤−含有層の約０．０１重量％−約６重量％を構成する。ヒドロキシル官能基を含有するアクリルに基づくポリマーと一緒に用いられ得る架橋剤の例にはポリブチルチタネート（ＰＢＴ）、テトラブチルチタネート（ＴＢＴ）、チタンジアルコキシド、ビス（アセチルアセトネート）及び／又はチタン金属キレートが含まれるが、これらに限られない。カルボキシル官能基を含有するアクリルに基づくポリマーと一緒に用いられ得る架橋剤の例にはアルミニウムトリス（アセチルアセトネート）及び／又はアルミニウム金属キレートが含まれるが、これらに限られない。さらに、アクリルに基づくポリマーを粘着剤と組み合わせて接着性を与えることができる。
【００３８】
アクリル−炭化水素ハイブリッドポリマーである商業的に入手可能なアクリルに基づくポリマーの例は、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−５０２Ｂ及びＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−５０４Ｂ、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−５０２Ａ、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−５０３Ａ及びＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−５０４Ａが含まれるがこれらに限られないポリマー溶液に由来することができる。官能基を有していないアクリルに基づくポリマーの例は、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−４０９８、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−９００Ａ及びＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−９３０１が含まれるがこれらに限られないポリマー溶液に由来することができる。カルボキシル官能基を有するアクリルに基づくポリマーの例は、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２３５Ａ、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２３５３、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２８５２、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２０５１、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２０５２、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２０５４、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２１９４及びＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２１９６が含まれるがこれらに限られない溶液に由来することができる。ヒドロキシル官能基を有するアクリルに基づくポリマーの例は、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２５１０、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２２８７、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−４２８７及びＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２５１６が含まれるがこれらに限られない溶液に由来することができる。ヒドロキシル及びカルボキシル官能基の両方を有するアクリレートに基づくポリマーの例は、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２０７４及びＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２９７９が含まれるがこれらに限られない溶液に由来することができる。
【００３９】
【表１】
2019529332.tif 000003
【００４０】
種々のポリマー中のプラミペキソールの溶解度を評価するための実験を行い、結果を表２に挙げ、実験を下記の実施例１に詳述する。我々は、５％より低い溶解度が経皮パッチ内におけるプラミペキソールの適切な分布を妨げることを見出した。試験したポリマーの中で、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２９７９に由来するカルボキシル及びヒドロキシル基−含有アクリルポリマー、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２０５４に由来するカルボキシル基−含有アクリルポリマーならびにＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１０及びＤｕｒｏ−Ｔａｋ
８７−４２８７に由来するヒドロキシル基−含有アクリルポリマーは適切な溶解度を与えた。
【００４１】
【表２】
2019529332.tif 000004
【００４２】
高い流動のような所望の性質を活用しながら低い溶解度又は結晶化を引き起こす傾向のような望ましくない性質を最小にするために、単一のポリマーのみを用いるのではなくて異なる特性を有するポリマーを組み合わせて優れた性質を実現することができる。従っていくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチは２種もしくはそれより多いポリマーの組み合わせを含むことができる。１つの態様において、２種のポリマーは２種のアクリルに基づくポリマーを含むことができる。さらに各ポリマーはカルボキシル官能基、ヒドロキシル官能基又は両方の官能基を含むことができる。
【００４３】
しかしながら、経皮パッチにおいて複数のポリマーを組み合わせることを考慮する場合、層状化（ｌａｙｅｒｉｎｇ）及び相分離のような問題を避けるためにポリマー間の適切な混和性が重要になる。アクリレートに基づく感圧接着剤の種々の組み合わせの混和性を評価するために実験を行った。結果のいくつかを表３にまとめる。
【００４４】
【表３】
2019529332.tif 000005
【００４５】
遅延時間は本発明の毎日のプラミペキソール経皮パッチに関する別の重要な考慮事項であり、透過促進剤により影響を受け得る。
【００４６】
適した促進剤組成物には、脂肪族アルコール、例えばこれらに限られないがオレイルアルコール及びラウリルアルコールのような１２−２２個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和高級アルコール；８−２０個の炭素の鎖を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸、例えばこれらに限られないがリノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びパルミチン酸；脂肪酸エステル、例えばこれらに限られないがミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びパルミチン酸イソプロピル；アルコールアミン、例えばこれらに限られないがトリエタノールアミン、トリエタノールアミンヒドロクロリド及びジイソプロパノールアミン；多価アルコールアルキルエーテル、例えばこれらに限られないがグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセロール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖及び還元オリゴ糖のような多価アルコールのアルキルエーテルであって、ここで多価アルコールアルキルエーテル中のアルキル基部分の炭素原子の数は好ましくは６−２０である多価アルコールアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばこれらに限られないがアルキル基部分の炭素原子の数が６−２０であり、ポリオキシエチレン鎖の繰り返し単位（例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２−）の数が１−９であるポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばこれらに限られないがジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエーテル；グリセリド（すなわちグリセロールの脂肪酸エステル）、例えばこれらに限られないが６−１８個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセロールエステルであって、ここでグリセリドはモノグリセリド（すなわちグリセロール分子が１個の脂肪酸鎖にエステル結合を介して共有結合している）、ジグリセリド（すなわちグリセロール分子が２個の脂肪酸鎖にエステル結合を介して共有結合している）、
トリグリセリド（すなわちグリセロール分子が３個の脂肪酸鎖にエステル結合を介して共有結合している）又はそれらの組み合わせであることができ、ここでグリセリドを形成する脂肪酸成分はこれらに限られないがオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（すなわちステアリン酸）及びオレイン酸を含むグリセリド；６−２０個の炭素原子の脂肪族尾部を有する多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル；アルキルエステル、例えばこれらに限られないが乳酸アルキルエステル及び１−６個の炭素原子の鎖を有する二塩基性酸アルキルエステル；アシル化アミノ酸；ピロリドン；ピロリドン誘導体；ならびにそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限られない。
【００４７】
ある態様において、適した促進剤組成物にはエトキシル化脂肪アルコール、例えばこれらに限られないがポリエチレングリコールエーテル、ラウリルアルコールのポリオキシエーテル、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテル、オレイルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、セチルアルコールとステアリルアルコールの混合物のポリオキシエチレンエーテル、エトキシル化直鎖アルコール及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限られない。
【００４８】
ある態様において、適した促進剤組成物には乳酸、酒石酸、１，２，６−ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが含まれるが、これらに限られない。他の適した透過促進剤はグリセロールモノオレート（ＧＭＯ）及びソルビタンモノラウレート（ＳＭＬ）、ラクテートエステル、例えばラウリルラクテート、メチルラウレート、カプロイル乳酸（ｃａｐｒｏｙｌ  ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ラウラミドジエタノールアミン（ＬＤＥＡ）、ジメチルラウラミド、ポリエチレングリコール−４ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、ソルビタンモノラウレート、エタノール及びそれらの組み合わせを含むことができる。
【００４９】
透過促進剤は半極性溶剤、例えばプロピレングリコール、ブタンジオール、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールメチルエーテル及びジメチルイソソルビドの組み合わせを含む界面活性剤も含み得る。他の界面活性剤透過促進剤はミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、乳酸ラウリル及びそれらの組み合わせを含むことができる。
【００５０】
さらにある態様において、透過促進剤はスクアラン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ソルビタンラウレート、ＤＬ−リモネン、オレイン酸エチル、ドデカン酸メチル、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ＬａｂｒａｆａｃTM  ＰＧ、オクチルアルコール、ドデシルアルコール、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、Ｂｒｉｊ（登録商標）  ３０、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、プロピレングリコールモノカプリレート、Ｃａｐｒｙｏｌ  ＰＧＭＣ、１−メチル−２−ピロリジノン、グリセリルトリアセテート、トリアセチン、ポリオキシルキャスターオイル、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、オレオイルマクロゴル−６グリセリド、ＬａｂｒａｆｉｌTM  Ｍ１９４４ＣＳ、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ＬａｂｒａｆｉｌTM  Ｍ２１２５ＣＳ、カプリロカプロイルマクロゴル−８グリセリド、ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、ポリオキシルキャスターオイル、オレオイルマクロゴル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴル−８グリセリド及びＮ−メチルピロリドンを含み得る。
【００５１】
下記の表４に挙げられる透過促進剤を含む多数の透過促進剤を評価し、適した透過促進
剤を同定し、表４はそれぞれの透過促進剤中のプラミペキソールの溶解度を挙げている。優れた溶解度を与える好ましい透過促進剤にはオレイン酸のような脂肪酸、８−２６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、例えばオクタノール及びオレイルアルコール、界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８０及びＢｒｉｊ  ３０ならびに溶剤、例えばＴｒａｎｓｃｕｔａｌ  Ｐ、イソプロピルアルコール、メタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及び酢酸エチルが含まれる。
【００５２】
【表４】
2019529332.tif 000006
【００５３】
さらに、実施例２及び図２は、調製物Ｆ６−３２及びＦ６−３４を用い、種々の透過促進剤を用いる我々の実験のいくつかを詳述しており、Ｆ６−３２及びＦ６−３４は１種の浸透促進剤においてのみ異なり、すなわちＦ６−３２はプロピレングリコールを用いているがＦ６−３４はＢｒｉｊ  ３０を用いている。図２に示される通り、１種の透過促進剤のみにおける相違はプラミペキソールの累積透過量における３０％より大きい相違を生じた。従って、透過促進剤は本発明の毎日の経皮パッチの流動速度及び遅延時間に実質的に影響し得る。
【００５４】
しかしながら透過促進剤の１つの大きな問題は、それらが皮膚刺激を引き起こし得ることである。この問題を最小にするために、２種もしくはそれより多い透過促進剤を組み合わせることにより、透過促進効果を危うくすることなく各透過促進剤の含有量を減らすことができる。従っていくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチは２種もしくはそれより多い透過促進剤の組み合わせを含む。他の態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチは脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、アルコールアミン、多価アルコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリド、多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル、乳酸アルキルエステル、二塩基性酸アルキルエステル、アシル化アミノ酸、ピロリドン、ピロリドン誘導体、エトキシル化脂肪アルコール及び／又は界面活性剤の組み合わせを含む。他の態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチは脂肪酸及び／又は脂肪アルコールの組み合わせ、例えばオレイン酸とラウリン酸、オレイン酸とラウリルアルコール、オレイルアルコールとラウリン酸又はオレイルアルコール、ラウリルアルコール、界面活性剤あるいはそれらの組み合わせを含む。
【００５５】
重要なことに、透過促進剤の種々の組み合わせを用いる我々の実験において、驚くべき
ことに我々は、より高い流動を与える透過促進剤の組み合わせがより高いプラミペキソール溶解度も有することを見出した。この発見は、以前にＷｉｅｃｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．の引用文献と関連して議論されたより高い流動が典型的により低い溶解度と関連付けられるという通常の理解に反する。特定的に、約５０ｍｇ／ｍＬより高いプラミペキソール溶解度を有する透過促進剤の組み合わせは、より低い溶解度を有する組み合わせより高い流動速度を与えた。従って１つの態様において、本発明の毎日のプラミペキソール経皮パッチは、約５０ｍｇ／ｍＬに等しいかもしくはそれより高いプラミペキソール溶解度を有する透過促進剤の組み合わせを含む。
【００５６】
ポリマー及び透過促進剤の種々の性質を考え、表５に挙げられる種々のポリマーと透過促進剤の組み合わせを用いて多数の調製物を作製した。表５にまとめられている流動の結果に示される通り、我々は、ある組み合わせが驚く程高い流動速度を与える相乗作用を生ずることを見出した。
【００５７】
【表５】
2019529332.tif 000007
【００５８】
表５が示す通り、調製物Ｆ６−２０、Ｆ６−２４、Ｆ６−３１、Ｆ６−３２、Ｆ６−３３、Ｆ６−３４、Ｆ６−３５及びＦ６−３６はそれぞれ約２．３−約１０μｇ／ｃｍ2−ｈｒの範囲内の定常状態プラミペキソール流動速度を示し、すべて約０．８μｇ／ｃｍ2−ｈｒの所望の最低流動速度より高い。驚くべきことに、調製物のそれぞれはヒドロキシル基−含有アクリルポリマーと組み合わされたカルボキシル基−含有アクリルポリマーを含む。これらの高い流動速度はヒドロキシル基−含有アクリルポリマーと組み合わされたカルボキシル基−含有アクリルポリマーを含まない試験された調製物に関する実質的により低い流動速度と著しく対照的である。多くの場合、流動速度における差は１桁よりも低いものである（ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ａｎ  ｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｍａｇｎｉｔｕｄｅ  ｌｏｗｅｒ）。これは、ヒドロキシル基−含有アクリルポリマーと組み合わされたカルボキシル基−含有アクリルポリマーが相乗作用を生ずることを示している。例えばカルボキシル官能基を有するアクリルポリマーを含有するＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２０５４は、
ヒドロキシル官能基を有するアクリルポリマーと組み合わされて、高い流動速度の達成に関して相乗作用を生ずる。さらにこれらの調製物は所望の流動速度を与えながら結晶化及び混和性の問題を避け、種々の成分の適切な選択及び割合を示した。さらに実施例３及び図３は、最高の流動速度を有する２つの調製物、Ｆ−２０及びＦ−２４がそれぞれ約３−４時間の遅延時間を有し、それから後それらは最高で約３０時間の定常プラミペキソール血中濃度を保持することができることを示している。参照標準Ｓｉｆｒｏｌ（登録商標）錠剤が血中濃度における実質的により大きい変動を与えたことは注目に値する。さらに、表６に示される通り、調製物Ｆ−２０及びＦ−２４の両方は優れた安定性の特性を有する。特定的に、６０℃において７５％の相対湿度で１４時間保存した後、両方の調製物は１％ＷＷより実質的に少ない不純物を含有する。
【００５９】
【表６】
2019529332.tif 000008
【００６０】
従って１つの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチはヒドロキシル基−含有アクリルポリマーと組み合わされたカルボキシル基−含有アクリルポリマーを含む。さらに特定的に、本発明のプラミペキソール経皮パッチはＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２５１０又はＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−４２８７に由来するポリマーと組み合わされたＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２０５４に由来するポリマーを含む。
【００６１】
いくつかの態様において、カルボキシル基−含有アクリル接着剤の含有量対ヒドロキシル基−含有アクリル接着剤の含有量の重量比は、約５：１−約１：５；好ましくは約４：１−約１：４；より好ましくは約３：１−約１：３；そしてさらにもっと好ましくは約２：１−約１：２である。
【００６２】
他の態様において、プラミペキソールは遊離の塩基の形態にある。マトリックス中のプラミペキソールの量は約２−約１０％；好ましくは約４−約１０％；より好ましくは約６−約１０％；そしてさらにもっと好ましくは約８−約１０％である。
【００６３】
いくつかの態様において、透過促進剤は脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、アルコールアミン、多価アルコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリド、エトキシル化脂肪アルコール又はそれらの組み合わせを含む。他の態様において、透過促進剤はラウリン酸メチル、プロピレングリコール、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、ｂｒｉｊ  ３０、オレイン酸エチル、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、界面活性剤又はそれらの組み合わせを含む。
【００６４】
マトリックス中の透過促進剤の合計量は約１０−約１５％を構成することができる。い
くつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチは２種の透過促進剤をマトリックスの１０％の合計量で含む。いくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチは２種の透過促進剤をマトリックスの約１５％の合計量で含む。いくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチは３種の透過促進剤をマトリックスの１５％の合計量で含む。
【００６５】
いくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチはラウリン酸メチル及びプロピレングリコール透過促進剤の組み合わせを含み、ここでラウリン酸メチルの含有量対プロピレングリコールの含有量の重量比は約２：１である。
【００６６】
いくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチはＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＰとＢｒｉｊ  ３０の組み合わせを含み、ここでＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐの含有量対Ｂｒｉｊ  ３０の含有量の重量比は好ましくは約１：１である。
【００６７】
いくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチはオレイン酸エチルとオレイン酸の組み合わせを含み、ここでオレイン酸エチルの含有量対オレイン酸の含有量の重量比は好ましくは約１：１である。
【００６８】
いくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチはミリスチン酸イソプロピルとラウリルアルコールの組み合わせを含み、ここでミリスチン酸イソプロピルの含有量対ラウリルアルコールの含有量の重量比は好ましくは約１：１である。
【００６９】
いくつかの態様において、本発明のプラミペキソール経皮パッチはプロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ及びＢｒｉｊ  ３０の組み合わせを含み、ここでプロピレングリコールの含有量対Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐの含有量対Ｂｒｉｊ  ３０の含有量の重量比は好ましくは約１：１：１である。
【００７０】
ＩＩ．プラミペキソール経皮パッチの作製
中華人民共和国特許出願第１０３４３２１０４号明細書；米国特許第２０１６／１１３９０８号明細書及び２０１６年５月３１日にオンラインで公開されたＴｉｎｇｔｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍａ  ＳｃｉＴｅｃｈ（２０１６）のような先行文献に開示されている方法に従ってプラミペキソール経皮パッチを作製することができ、それらの文献の開示は引用することにより本明細書の内容となる。
【００７１】
例えば適した量の１種もしくはそれより多いポリマー溶液、例えばＤｕｒｏ−ＴａｋTM
８７−２０５４、Ｄｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−２５１０又はＤｕｒｏ−ＴａｋTM  ８７−４２８７のブレンドを調製することにより、本発明の毎日のプラミペキソール経皮パッチを作製することができる。これらのポリマー溶液は酢酸エチル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，４−ペンタンジオン、トルエン、キシレン又はそれらの組み合わせのような溶剤を含むことができる。次にプラミペキソール又は製薬学的に許容され得るその塩、透過促進剤ならびに粘着剤をブレンドに加える。重要なことに、ブレンドは約０．１−１８パスカル秒（Ｐａ−ｓ）の粘度を有していなければならず、それは、低い粘度は薬剤−含有層の形成を妨げ、高い粘度は薬剤が不均一に分布した不均一な厚さの薬剤含有層を作り得るからである。
【００７２】
次いでブレンドを適した乾燥条件における乾燥のために剥離ライナー上に流涎し、薬剤−含有層を形成する。乾燥プロセスの間に溶剤は蒸発して微量しか残らない。乾燥プロセスの後、次いで薬剤−含有層を片側で裏打ちフィルム上に積層し、一方、薬剤−含有層の他の側上に剥離ライナーを適用する。
【００７３】
ＩＩＩ．プラミペキソール経皮パッチの使用
皮膚に適用すると、パッチのマトリックス中のプラミペキソールは皮膚中に拡散し、そこでそれは血流中に吸収されて全身的薬剤効果を生む。薬剤効果の開始はプラミペキソールの力価、皮膚におけるプラミペキソールの溶解度及び拡散率、皮膚の厚さ、皮膚適用部位内におけるプラミペキソールの濃度、マトリックス中のプラミペキソールの濃度などのような種々の因子に依存する。本発明の毎日のプラミペキソール経皮パッチは２４時間皮膚上に、２４時間の期間の最後まで除去されることなく保たれ、２４時間の最後の時点に、プラミペキソール血中濃度における変動を最小にするためにすぐに新しい本発明の毎日のプラミペキソール経皮パッチを適用する。
【００７４】
続く代表的な実施例は、本発明の例示を助けることを意図し、本発明の範囲を制限することを意図してもいないし、そうみなされるべきでもない。事実、本明細書に示され且つ記載されているものの他に、本発明の種々の修正及びその多くのさらなる態様が、続く実施例を含む本文書の内容全体ならびに本明細書で引用される科学文献及び特許文献への参照から、当該技術分野における熟練者に明らかになるであろう。他に指示されなければ、本明細書で引用される参照文献のそれぞれの内容全体は、技術の現状を示すのを助けるために、引用することにより本明細書の内容となることがさらに認識されるべきである。以下の実施例は、本発明をその種々の態様及びその同等事項において実施するために適応させられ得る重要な追加の情報、例証及び指針を含有する。
【００７５】
本発明のこれらの及び他の側面は、以下の実施例を考慮するとさらに認識され、実施例は本発明のある特定の態様を例示することを意図しており、請求項により定義される本発明の範囲を制限することを意図していない。
【実施例】
【００７６】
実施例
【実施例１】
【００７７】
インビトロ皮膚透過研究−感圧接着剤の効果
Ｓｔｒａｓｉｎｇｅｒ  Ｃ．，Ｒａｎｅｙ  Ｓ．，Ｔｒａｎ  Ｄ．，Ｇｈｏｓｈ  Ｐ．，Ｎｅｗｍａｎ  Ｂ．，Ｂａｓｈａｗ  Ｅ．，Ｇｈｏｓｈ  Ｔ．ａｎｄ  Ｓｈｕｋｌａ  Ｃ．，Ｎａｖｉｇａｔｉｎｇ  ｓｔｉｃｋｙ  ａｒｅａｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ：２３３（２０１６）１−９に記載されている通りに、Ｆｒａｎｚ拡散セル及びヒト死体の皮膚を用いる標準的な方法を用い、本発明のプラミペキソール経皮パッチの流動速度を測定する。
【００７８】
特に、各Ｆｒａｎｚ拡散セルにおいて、ヒト死体皮膚の円板（２５ｍｍの直径）をレセプター区画（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）上に置く。経皮送達系を皮膚と同じ寸法で切断し、レセプターの中心の拡散領域上に置く。次いでドナー区画を加え、アセンブリにクランプ止めする。時間０にレセプター媒体溶液１４ｍＬをレセプター区画中に加え、セルを３２℃に保持する。レセプター区画の試料を周期的に採取して皮膚流動を決定し、ＨＰＬＣにより分析する。試料採取された溶液中のプラミペキソール濃度をＨＰＬＣによりアッセイし、流動値（定常状態における薬剤の皮膚透過速度の値）及び２４−時間累積透過を算出した。
【００７９】
上記の経皮パッチ作製法に従って種々の調製物を調製した。図１は、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ
８７−２８５２、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−２５１０、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−２０５４及びＤｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−４２８７から作製された経皮パッチに関する累積透過量をプロットしている。図１が示す通り、種々のポリマーが非常に異なる累積透過を生ず
る。ヒドロキシル官能基を有するポリマーがカルボキシル官能基を有するポリマーと比較してより高い流動速度を与える傾向があることは、注目に値する。
【実施例２】
【００８０】
インビトロ皮膚透過研究−透過促進剤の効果
実施例１に記載したと同じ方法を用い、調製物Ｆ６−３２及びＦ６−３４に関する累積透過量を得、表４に示される結果を得る。両方の調製物は、透過促進剤を除いて同じ成分を含む。特定的に、両方の調製物はプラミペキソール遊離塩基  ８％（ｗ／ｗ）、ＤＴ２０５４  ２７％（ｗ／ｗ）及びＤＴ４２８７  ５０％（ｗ／ｗ）を含む。しかしながら調製物Ｆ６−３２はラウリン酸メチル  １０％（ｗ／ｗ）及びプロピレングリコール  ５％（ｗ／ｗ）を透過促進剤として含み、調製物Ｆ６−３４はラウリン酸メチル  １０％（ｗ／ｗ）及びＢｒｉｊ  ３０  ５％（ｗ／ｗ）を透過促進剤として含む。２４時間のインビトロ皮膚透過研究におけるプラミペキソールの累積透過量はＦ６−３２の場合に０．２２１ｍｇ／ｃｍ2であり、Ｆ６−３４の場合に０．１６５ｍｇ／ｃｍ2であり、差は３０％を超え、それは流動速度及び遅延時間への透過促進剤の有意な影響を示す。
【実施例３】
【００８１】
プラミペキソール経皮パッチの薬物動態学
１２人の健康なボランティアにおいて調製物Ｆ６−２０及びＦ６−２４の薬物動態学研究を評価した。経皮系を健康な被験者に、典型的に彼らの胸郭上部上において１日間適用する。周期的に血液試料を集めた。
【００８２】
２つの試験調製物Ｆ６−２０及びＦ６−２４ならびに参照標準、Ｓｉｆｒｏｌ  ０．３７５  ＥＲ錠剤の時における時間に対するｎｇ／ｍＬにおける平均プラミペキソール血漿濃度を図３に示す。図３が示す通り、調製物Ｆ６−２０及びＦ６−２４は両方ともそれぞれ約４及び約３時間の遅延時間を有し、それらは望ましい約８時間かもしくはそれより短い時間内である。さらにＦ６−２０及びＦ６−２４は初期の遅延時間から後の２０時間より長時間、それぞれ約０．２ｎｇ／ｍＬ及び０．８ｎｇ／ｍＬにおける実質的に安定な血漿濃度を与えることができる。対照的に結果は、Ｓｉｆｒｏｌ錠剤が同じ図上の同じ期間に及んで血漿濃度における大きな変動を与え、放物線を描くことを示している。
【００８３】
本発明を特定の代表的な態様及び実施例の点で記載してきたが、上記の実施例に、その意図される広い概念から逸脱することなく変更を成し得ることを当該技術分野における熟練者は認識することができる。従って本発明は開示される特定の実施例に制限されず、添付の請求項により定義される本発明の精神及び範囲内の修正を包含することが意図されていると理解される。
【００８４】
前記の一般的な説明及び続く詳細な説明の両方は特許請求される本発明を例示し且つ説明するだけで、制限するものではないことが理解されるべきである。
【００８５】
詳細な説明を考慮してこれらの及び他の変更を技術に成すことができる。一般に以下の開示において用いられる用語は、上記の詳細な説明がそのような用語を明白に定義しなければ、技術を明細書で開示される特定の態様に制限すると解釈されるべきではない。従って技術の実際の範囲は、開示されている態様ならびに技術を実施又は実行するすべての同等の方法を包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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