(57)【要約】埋め込み型医療デバイスは、組成物を被包する柔軟性外層を有する本体を含む。組成物は、１つ以上の第１のマイクロスフェア、１つ以上の第２のマイクロスフェア、および担体を含む。各第１のマイクロスフェアは、第１の治療薬と、第１の治療薬を被包する、第１の生分解性ポリマーを含有する壁とを含む。各第２のマイクロスフェアは、第２の治療薬と、第２の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁とを含む。
2019509284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物を被包する柔軟性外層を含む本体を含む埋め込み型医療デバイスであって、前記組成物は、
（ｉ）１つ以上の第１のマイクロスフェアであって、それぞれが、第１の治療薬と、前記第１の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含む壁とを含有する、第１のマイクロスフェアと、
（ｉｉ）１つ以上の第２のマイクロスフェアであって、それぞれが、第２の治療薬と、前記第２の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含む壁とを含有する、第２のマイクロスフェアと、
（ｉｉｉ）担体と、
を含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項２】
前記本体が、卵形またはディスク状のパウチを含む、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項３】
前記本体の外層が、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、またはそれらの組み合わせを含む生分解性ポリマーを含む、請求項１または２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４】
前記担体が液体担体を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項５】
前記液体担体が、水、食塩水、血清、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６】
前記組成物が、前記組成物の１０重量％〜９０重量％の範囲の量の前記第１および第２のマイクロスフェア、および前記組成物の９０重量％〜１０重量％の範囲の量の前記担体を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７】
前記組成物が、前記組成物の１０重量％〜５０重量％の範囲の量の前記第１のマイクロスフェア、前記第２のマイクロスフェア、またはそれらの組み合わせ、および前記組成物の５０重量％〜９０重量％の範囲の量の前記担体を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８】
前記第１のマイクロスフェアの前記生分解性ポリマーが、一般的に、前記第２のマイクロスフェアの前記生分解性ポリマーよりも速くまたは遅く分解する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９】
前記第１のマイクロスフェア、前記第２のマイクロスフェア、またはそれら双方の前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１０】
前記第１および第２のマイクロスフェアのそれぞれの直径が、０．２ミリメートル〜５．０ミリメートルの範囲にある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１１】
前記第１および第２のマイクロスフェアの前記壁が非多孔質ポリマー層を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１２】
（ｉ）第１の領域内で治療薬を入れている１つ以上の個別の箇所を被包する第１の担体を含む、第１の領域と、
（ｉｉ）第２の領域内で前記治療薬を入れている１つ以上の個別の箇所を被包する第２の担体を含む、第２の領域と、
を含む本体を含む、埋め込み型医療デバイスであって、
前記第１の担体は、第２の生分解性材料を含む第２の担体材料とは異なる分解速度を有する第１の生分解性材料を含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項１３】
前記第１および第２の担体は、ゲル、または固体ポリマーマトリックスを含む、請求項１２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１４】
前記ゲルまたは前記固体ポリマーマトリックスが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、またはそれらの組み合わせを含む生分解性ポリマーを含む、請求項１３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１５】
埋め込み型デバイスの製造方法であって、
第１の生分解性材料を含む予備成型本体の第１の部分を形成することと、
第２の生分解性材料を含む前記予備成型本体の第２の部分を形成することであって、前記第１の部分は、前記第２の部分よりも速くまたは遅く分解することと、
前記予備成型本体の前記第１および第２の部分を接合して、前記デバイスを形成することと、
前記デバイスの前記第１および第２の部分に治療薬を注入することと、
任意選択的に、前記注入ステップの際に生じた注入部位をシールすることによって、前記デバイスの前記第１および第２の部分に前記治療薬を被包することと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、治療薬の制御式皮下送達および放出に関するシステム、デバイス、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
重症下肢虚血（ＣＬＩ）は人の四肢（例えば、腕、脚、または足）への血流の重度障害に関連付けられ、最終的には四肢欠損を生じる可能性がある。ＣＬＩに関連付けられる症状は、安静時の足の疼痛、非治癒性の潰瘍、四肢／指の壊疽、および創傷治癒の遅延を含み得る。米国では、ＣＬＩに起因した切断術が年間推定１６０，０００〜１８０，０００例行われている。米国での下肢切断術の割合は、１９８５年から２倍になっており、８０歳超では４〜５倍の増加となっている。切断術後に完全な可動性（ｆｕｌｌ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ）を得ているのは、全ＣＬＩ患者の半数未満であり、膝上切断者のうち、義足を永久的に装着するのは、４分の１にすぎない。ＣＬＩの治療費の推定額は、現在のところ、米国だけで年間約１００億〜２００億ドルである。
【０００３】
ＣＬＩ患者の生活の質は極めて悪くなり得、末期癌の患者と同様であることが報告されている。ほとんどのＣＬＩ患者は、繰り返し入院し、かつ１つまたは複数の患肢を保存しようと努力する中で外科／血管内処置を受けている。ある特定の状況では、患肢温存努力は、虚血を正常に戻す（ｒｅｖｅｒｓｅ）のには十分に効果的ではなく、血管再生への複数の試みにもかかわらず、１つ以上の創傷が適切に治癒しないことがある。さらに、多くの患者は、閉塞遠位血管、またはびまん性病変（ｄｉｆｆｕｓｅｌｙ  ｄｉｓｅａｓｅｄ）の遠位血管（ｄｉｓｔａｌ  ｖｅｓｓｅｌ）に起因して、伝統的な方式の血管再生の適格な候補者とはならないかもしれない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、当該技術分野では、重症の虚血肢を治療できる治療法およびデバイスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書には、治療薬の制御式皮下送達および放出に関するシステム、デバイス、および方法の様々な実施形態が開示されている。本明細書で開示する実施形態の利点は、皮膚の下側に埋め込み型デバイスを送達して、体内に所望の速度で治療薬を放出できるようにすることを含む。場合によっては、本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、単一の埋め込み型デバイスから、複数の放出速度の１種以上の治療薬を提供し得る。
【０００６】
実施例１では、埋め込み型医療デバイスは、組成物を被包すなわちカプセル化する柔軟性外層を有する本体を含む。組成物は、１つ以上の第１のマイクロスフェア、１つ以上の第２のマイクロスフェア、および担体を含む。各第１のマイクロスフェアは、第１の治療薬と、第１の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁とを含む。各第２のマイクロスフェアは、第２の治療薬と、第２の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁とを含む。
【０００７】
実施例２は、実施例１の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、本体は、卵形またはディスク状の本体を含む。
実施例３は、実施例１または実施例２の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、本体の外層は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ｐｏｌｙ−ｃａｐｒａｌａｃｔｏｎｅ）（ＰＣＬ）、またはそれらの組み合わせを含む生分解性ポリマーを含む。
【０００８】
実施例４は、実施例１〜３のいずれかの埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、担体は液体担体を含む。
実施例５は、実施例４の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、液体担体は、水、食塩水、血清、またはそれらの組み合わせを含む。
【０００９】
実施例６は、実施例１〜５のいずれかの埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、組成物は、組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量の第１および第２のマイクロスフェア、および組成物の約９０重量％〜約１０重量％の範囲の量の担体を含む。
【００１０】
実施例７は、実施例１〜６のいずれかの埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、組成物は、組成物の約１０重量％〜約５０重量％の範囲の量の第１のマイクロスフェア、第２のマイクロスフェア、またはそれらの組み合わせと、組成物の約５０重量％〜約９０重量％の範囲の量の担体とを含む。
【００１１】
実施例８は、実施例１〜７のいずれかの埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、第１のマイクロスフェアの生分解性ポリマーは、一般的に、第２のマイクロスフェアの生分解性ポリマーよりも速くまたは遅く分解する。
【００１２】
実施例９は、実施例１〜８のいずれかの埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、第１のマイクロスフェア、第２のマイクロスフェア、またはそれら双方の生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１３】
実施例１０は、実施例１〜９のいずれかの埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、第１および第２のマイクロスフェアのそれぞれの直径は、約０．２ミリメートル〜約５ミリメートルの範囲にある。
【００１４】
実施例１１は、実施例１〜１０のいずれかの埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、第１および第２のマイクロスフェアの壁は非多孔質ポリマー層を含む。
実施例１２では、埋め込み型医療デバイスは、第１の領域および第２の領域を含む本体を有する。第１の領域は、第１の領域内で治療薬を入れている１つ以上の個別の箇所を被包する第１の担体を入れている。第２の領域は、第２の領域内で治療薬を入れている１つ以上の個別の箇所を被包する第２の担体を入れており、第１の担体は第１の生分解性材料を含み、第１の生分解性材料は、第２の生分解性材料を含有する第２の担体材料とは異なる分解速度を有する。
【００１５】
実施例１３は、実施例１２の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、第１および第２の担体は、ゲル、または固体ポリマーマトリックスを含む。
実施例１４は、実施例１３の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、ゲルまたは固体ポリマーマトリックスは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、またはそれらの組み合わせを含む生分解性ポリマーを含む。
【００１６】
実施例１５は、実施例１２の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、第１の担体は、第２の担体の分解速度の約１．１倍、約１．２倍、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、または約２０倍の分解速度を有する。
【００１７】
実施例１６は、実施例１２の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、本体は、全担体組成物の約４０重量％〜約６０重量％の範囲の量の第１の担体、および全担体組成物の約４０重量％〜約６０重量％の範囲の量の第２の担体を含む、全担体組成物を含む。
【００１８】
実施例１７は、実施例１２の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、組成物は、組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量の治療薬、組成物の約９０重量％〜約１０重量％の範囲の量の第１および第２の担体を含む。
【００１９】
実施例１８は、実施例１２の埋め込み型医療デバイスを含み、ここでは、治療薬は、幹細胞、アデノウイルス、化学療法剤、免疫抑制剤、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２０】
実施例１９では、埋め込み型デバイスの製造方法は、第１の生分解性材料を含む予備成型本体の第１の部分を形成すること、および第２の生分解性材料を含む予備成型本体の第２の部分を形成することを含み、ここでは、第１の部分は、第２の部分よりも速くまたは遅く分解する。方法は、さらに、予備成型本体の第１および第２の部分を接合して、デバイスを形成すること、およびデバイスの第１および第２の部分内に治療薬を注入することを含む。方法は、任意選択的に、注入ステップの際に生じた注入部位をシールすることによって、デバイスの第１および第２の部分内に治療薬を被包することを含む。
【００２１】
実施例２０は、実施例１９の方法を含み、ここでは、第１の部分または第２の部分を形成することは、射出成形、相分離、エマルジョンまたは溶媒蒸発、噴霧、押出、スフェアブローイング（ｓｐｈｅｒｅ  ｂｌｏｗｉｎｇ）、または３Ｄ印刷のうちの１つを使用することを含む。
【００２２】
複数の実施形態を開示したが、本開示のさらに他の実施形態が、本開示の例示的な実施形態を示しかつ説明する以下の詳細な説明から、当業者には明らかとなる。従って、図面および詳細な説明は、事実上、限定ではなく説明とみなされる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】患者の体内に治療薬を送達するための皮下埋め込み型デバイスを含む、本明細書で提供される例示的なシステムの概略図である。
【図２】異なる分解時間を有する、本明細書で提供される２つの異なる例示的なマイクロスフェア（例えば、速放性マイクロスフェアおよび徐放性マイクロスフェア）を比較して説明するグラフである。
【図３Ａ】図１の埋め込み型デバイスを皮下に埋め込むための、本明細書で提供される例示的な方法を示す図である。
【図３Ｂ】図１の埋め込み型デバイスを皮下に埋め込むための、本明細書で提供される例示的な方法を示す図である。
【図３Ｃ】図１の埋め込み型デバイスを皮下に埋め込むための、本明細書で提供される例示的な方法を示す図である。
【図４】患者の体内に治療薬を送達するための皮下埋め込み型デバイスを含む、本明細書で提供される例示的なシステムの代替的な実施形態の概略図である。
【図５Ａ】図４の例示的な皮下用デバイスを作製するための、本明細書で提供される製造ステップを示す概略図である。
【図５Ｂ】図４の例示的な皮下用デバイスを作製するための、本明細書で提供される製造ステップを示す概略図である。
【図５Ｃ】図４の例示的な皮下用デバイスを作製するための、本明細書で提供される製造ステップを示す概略図である。
【図５Ｄ】図４の例示的な皮下用デバイスを作製するための、本明細書で提供される製造ステップを示す概略図である。
【図５Ｅ】図４の例示的な皮下用デバイスを作製するための、本明細書で提供される製造ステップを示す概略図である。
【図５Ｆ】図４の例示的な皮下用デバイスを作製するための、本明細書で提供される製造ステップを示す概略図である。
【図５Ｇ】図４の例示的な皮下用デバイスを作製するための、本明細書で提供される製造ステップを示す概略図である。
【図５Ｈ】図４の例示的な皮下用デバイスを作製するための、本明細書で提供される製造ステップを示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本書に開示する実施形態は、様々な修正例および代替的な形態を受け入れるが、具体的な実施形態が図面に例として示されており、かつ下記で詳細に説明されている。しかしながら、本発明は、本書を、説明する特定の実施形態に限定するものではない。それどころか、本書は、添付の特許請求の範囲によって定義されるような、本明細書で提供される実施形態の範囲内に入る全ての修正例、等価物、および代替例を網羅するものとする。
【００２５】
図１は、本開示の様々な実施形態による、患者の皮下領域１１２内に埋め込むための、治療用組成物１３０を入れている無菌の埋め込み型デバイス１２０を提供するための例示的なシステム１００の概略図である。場合によっては、デバイス１２０は、患者の体の様々な個所、例えば患者の体の脚や腕、腹部、胸郭部、または頭蓋部内に治療用組成物１３０を送達できる。場合によっては、デバイス１２０は、デバイス１２０が表皮または真皮領域内に存在するようにして、組成物１３０を患者の皮膚１１４の下側に送達するように構成され得る。場合によっては、デバイス１２０は、皮下に、すなわち、皮下組織（ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｓ）（皮下組織（ｓｕｂｃｕｔｉｓ）とも呼ばれる）内またはその下側に存在する。デバイス１２０は、場合によっては、皮下組織の脂肪層と患者の組織の筋層との間に位置決めされ得る。本明細書で提供されるシステム１００は、埋め込み型デバイス１２０およびそこに入れられた組成物１３０を患者の皮下領域１１２に送達するために、広範囲の医療的応用に使用され得る。
【００２６】
図１のシステム１００は、滅菌性パッケージング１３５内に封入された埋め込み型デバイス１２０を含む。デバイス１２０は、治療用組成物１３０を被包している柔軟性外層１２２を有する卵形またはディスク形状のパウチを含む本体１２１を含み得る。デバイス１２０は、患者の体、例えば、患者の脚のふくらはぎ領域に沿った１つ以上の所望の箇所で行われた切開によって生じた開口部を通して、皮膚１１４の下側（例えば、皮下）に挿入され得る。本明細書で提供される組成物１３０は、１つ以上のマイクロスフェア１４０（マイクロビーズとも呼ばれ得る）内に被包された１種以上の治療薬を含有し得る。治療用組成物１３０は、本体１２１の外層１２２によって被包され得、外層は、予め決められた時間の後（例えば、埋め込みの１日後、または埋め込みの１週間後）に分解し、それゆえマイクロスフェア１４０を放出するように適応された生分解性（または生体吸収性）材料を含む。各マイクロスフェア１４０は、治療薬と、治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含む壁とを含有し得る。マイクロスフェア１４０の壁の生分解性材料は、分解し、それに続いて、マイクロスフェアが患者の体内に放出された後で、そこに入れられた治療薬を患者の体内に放出するように適応され得る。患者の体内で酵素に曝露されることによって、デバイス１２０の本体１２１およびマイクロスフェア１４０の分解が開始し得る。場合によっては、マイクロスフェア１４０は、患者の解剖学的構造内の損傷組織にまたはその付近に治療薬（例えば、幹細胞）を放出して、組織を治癒または治療し得る。
【００２７】
図１に示すように、システム１００の滅菌性パッケージング１３５は、使用者によって剥離されるように適応されている密封袋または包装材料を含み得る。パッケージング１３５は、任意選択的に、トレイ（図示せず）および／または箱（図示せず）を含み得る。パッケージング１３５は、滅菌プロセス、例えば、ガンマ放射線またはエチレンオキシド滅菌プロセスに耐えることができる様々な材料を含み得る。滅菌済みパッケージングに好適な材料は、限定されるものではないが、高密度ポリエチレンおよびポリプロピレンを含み得る。
【００２８】
埋め込み型デバイス１２０の本体１２１は、マイクロスフェア１４０を含有する組成物１３０を一時的に被包するために、生分解性材料を含有する外層１２２を含み得る。場合によっては、デバイス１２０の外層１２２は、様々な生分解性材料、例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、およびそれらの組み合わせで作製され得る。場合によっては、埋め込み型デバイス１２０の外層１２２は、患者の体温を上回るガラス転移温度（例えば、少なくとも４５℃以上の温度）を有する生分解性ポリマーを含み得る。
【００２９】
本体１２１は、任意の所望の形態、例えば、正方形、方形、三角形などの多角形、または不規則な形または非対称形に付形され得る。場合によっては、本体１２１は、任意の好適な外法寸法、例えば、それぞれ約５ｍｍ〜約４０ｍｍの範囲の長さおよび幅を有する。本体１２１の外層１２２は、好適な生分解特性、例えば、分解速度または予想分解（放出）時間をもたらすように構成された壁の厚さを有し得る。例えば、場合によっては、外層１２２は、約０．５ｍｍ〜約３ｍｍの壁の厚さを有し得る。
【００３０】
場合によっては、本体１２１は、液体、ゲル、または固体媒質を入れるように構成され、治療薬を含有する「担体」１４２と呼ばれる。好適な液体担体は、水性溶液または非水（例えば、有機）溶液を含む。例示的な液体担体は、限定されるものではないが、水（例えば、精製水、または蒸留水）、食塩水、血清（例えば、ウシ血清またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ））、またはそれらの組み合わせを含む。
【００３１】
場合によっては、担体１４２は、ヒドロゲルなどのゲルを含み得る。例示的な担体１４２は、ヒアルロンゲルマトリックスなどを含み得る。場合によっては、埋め込み型デバイス１２０の担体１４２は、ポリマーマトリックスなどの固体媒質を含み得る。場合によっては、担体１４２は、本体１２１の外層１２２を形成し得る。担体１４２の固体ポリマーマトリックスは、場合によっては、生分解性材料、例えば、本体１２１の外層１２２と同じまたは同様のポリマー材料を含み得る。埋め込み型デバイス１２０は、埋め込み型デバイス１２０の本体１２１にわたって、治療薬で満たされた個別の箇所、例えば、カプセル化ポケットを入れている、ゲルまたはポリマーマトリックスを含み得る。場合によっては、ポリマーマトリックスは、２種以上の生分解性ポリマーを含んで、本体１２１の少なくとも一部分が、本体１２１の別の部分と比較すると、異なる速度で、または異なる時間枠で、分解するようにし得る。
【００３２】
依然として図１を参照して説明すると、埋め込み型デバイス１２０は、担体１４２および１つ以上のマイクロスフェア１４０を含み得る治療用組成物１３０を入れている生分解性本体１２１を含む。より具体的には、各マイクロスフェア１４０は、治療薬、および任意選択的には、追加量の担体１４２を入れ得る。場合によっては、治療用組成物１３０は、担体１４２の代わりに、またはそれに加えて、幹細胞溶液を含み得る。場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、担体１４２の代わりに、またはそれに加えて、幹細胞溶液で満たされ得る。
【００３３】
組成物１３０は、様々な好適な生体適合性担体と、治療薬、例えば幹細胞を入れているマイクロスフェア１４０とを含み得る。場合によっては、組成物１３０は、担体１４２（または幹細胞溶液）中にマイクロスフェア１４０を懸濁させた懸濁液を含み得る。場合によっては、組成物の構成成分（例えば、マイクロスフェア１４０および担体１４２）を好適な重量パーセントにすることにより、血液の粘度に近い粘度を有する溶液を生じる。血液は、３７℃の温度で約３〜４センチポアズ（ｃＰ）の粘度を有する。
【００３４】
場合によっては、本明細書で提供される組成物１３０は、組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量の１つ以上のマイクロスフェア１４０（その内容物を含む）、および組成物の約９０重量％〜約１０重量％の範囲の量の担体１４２を含む。場合によっては、組成物１３０は、組成物の約１０重量％〜約５０重量％の範囲の量の１つ以上のマイクロスフェア１４０、および組成物の約５０重量％〜約９０重量％の範囲の量の担体１４２を含む。場合によっては、組成物１３０は、組成物の約１重量％〜約２０重量％の範囲の量のマイクロスフェア１４０、および組成物の約８０重量％〜約９９重量％の範囲の量の担体１４２を含む。好ましくは、場合によっては、組成物１３０は、組成物の約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量のマイクロスフェア１４０、および組成物の約５０重量％〜約７０重量％の範囲の量の担体を含む。一層好ましくは、場合によっては、組成物１３０は、組成物の約４０重量％の量のマイクロスフェア１４０、および組成物の約６０重量％の量の担体を含む。
【００３５】
本明細書で提供される埋め込み型デバイス１２０は、マイクロスフェア１４０を含有する組成物１３０を送達でき、ここでは、各マイクロスフェア１４０は、生分解性ポリマー膜を含有する壁と、壁によって被包された治療薬とを含む。ポリマー膜（または「シェル」とも呼ばれる）は、各マイクロスフェア１４０内に入れられている治療薬を被包し得る。治療薬の被包は、その制御式放出、および分解からの保護を可能にする。場合によっては、マイクロスフェア１４０の壁は、非多孔質ポリマー層を含み、本体１２１内に治療薬を好適に蓄え得る。非多孔質ポリマー層は、場合によっては、マイクロスフェア１４０内に治療薬を保持するのを助けるので、治療薬がマイクロスフェア１４０から早期に放出されるのを防止し得る。各マイクロスフェア１４０は、任意選択的に、治療薬を含有する懸濁液を形成するために、本明細書で説明する好適な担体１４２（例えば、液体担体）を被包し得る。場合によっては、マイクロスフェア１４０を懸濁させる液体担体１４２、および各マイクロスフェア１４０内で治療薬を懸濁させる液体担体１４２は、互いに実質的に同等であるか、実質的に同様であるか、または異なる。
【００３６】
各マイクロスフェア１４０は、好適な重量パーセントの範囲のポリマー膜および治療薬を含み得る。場合によっては、治療薬１４０の重量パーセントは、マイクロスフェア１４０当たりの好適な量の治療薬を送達するように構成され得る。場合によっては、ポリマー膜の重量パーセントは、その分解前の好適な構造的安定性、ならびにマイクロスフェア１４０のポリマー膜が崩壊しかつマイクロスフェア１４０の内部から治療薬を放出できるようにする好適な分解時間を備えたマイクロスフェア１４０を提供するように構成され得る。例えば、場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、組成物の約２重量％〜約５０重量％（例えば、約２重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、または約２０重量％〜約３０重量％）の範囲の量でポリマー膜を含む。場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、組成物の約５０重量％〜約９８重量％（例えば、約５０重量％〜約９０重量％、約７０重量％〜約９０重量％、約８０重量％〜約９０重量％、約５０重量％〜約８０重量％）の範囲の量で治療薬を含む。
【００３７】
場合によっては、マイクロスフェア１４０は、好適な重量パーセントの範囲のポリマー膜、治療薬、および担体１４２（例えば、食塩水）を含有するマイクロスフェア組成物を含み得る。場合によっては、各マイクロスフェア１４０内の治療薬および担体１４２の重量パーセントは、血液の粘度に近い粘度の溶液（例えば、懸濁液）を達成するように構成される。例えば、場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、マイクロスフェア組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量の治療薬、およびマイクロスフェア組成物の約９０重量％〜約１０重量％の範囲の量の担体を含有するマイクロスフェア組成物を含む。場合によっては、マイクロスフェア１４０は、マイクロスフェア組成物の約１０重量％〜約５０重量％の範囲の量の治療薬、およびマイクロスフェア組成物の約５０重量％〜約９０重量％の範囲の量の担体を含む。場合によっては、マイクロスフェア組成物は、マイクロスフェア組成物の約１重量％〜約２０重量％の範囲の量の治療薬、およびマイクロスフェア組成物の約８０重量％〜約９９重量％の範囲の量の担体を含む。好ましくは、場合によっては、マイクロスフェア組成物は、マイクロスフェア組成物の約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量の治療薬、およびマイクロスフェア組成物の約５０重量％〜約７０重量％の範囲の量の担体を含む。一層好ましくは、場合によっては、マイクロスフェア組成物は、マイクロスフェア組成物の約４０重量％の量の治療薬、およびマイクロスフェア組成物の約６０重量％の量の担体を含む。
【００３８】
本明細書で使用される、マイクロスフェア１４０は、限定されるものではないが、球形状、またはシリンダー形状を含む様々な形状を含み得る。本明細書で提供される治療用組成物のマイクロスフェア１４０は、好適な範囲の直径を有し得る。例えば、場合によっては、マイクロスフェア１４０の直径は、埋め込み前は、約１０ミクロン〜約５，０００ミクロン（例えば、約２０ミクロン〜約２，０００ミクロン、約５０ミクロン〜約１，０００ミクロン、約１００ミクロン〜約５００ミクロン、約２００ミクロン〜約４００ミクロン、約１０ミクロン〜約５０ミクロン、約２０ミクロン〜約７０ミクロン、約５０ミクロン〜約１００ミクロン、約７０ミクロン〜約１５０ミクロン、約１００ミクロン〜約２００ミクロン、約１５０ミクロン〜約３５０ミクロン、約２００ミクロン〜約５００ミクロン、約５００ミクロン〜約１，０００ミクロン、約１，０００ミクロン〜約２，０００ミクロン、約２，０００ミクロン〜約５，０００ミクロン、約１００ミクロン〜約３００ミクロン、約２００ミクロン〜約３００ミクロン、約２５０ミクロン〜約４００ミクロン、または約２００ミクロン〜約５，０００ミクロン）の範囲とし得る。場合によっては、マイクロスフェアの平均直径は、約１０ミクロン（例えば、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約２００ミクロン、約２５０ミクロン、約３００ミクロン、約４００ミクロン、約５００ミクロン、約１ｍｍ、約２ｍｍ、または約５ｍｍ）とし得る。
【００３９】
本明細書で提供されるマイクロスフェア１４０は、好適な範囲の体積となるようなサイズにされ得る。場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、約０．１ｍｌ〜約２ｍｌの量の流体（例えば、約０．１ｍｌ〜約１．５ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約１．２ｍｌ、約０．３ｍｌ〜約１．０ｍｌ、約０．５ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、約０．３ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．５ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．７ｍｌ〜約１．０ｍｌ、約１．０ｍｌ〜約１．５ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．０ｍｌ）を入れるようなサイズにされ得る。
【００４０】
本明細書で提供される各マイクロスフェア１４０の壁は、治療薬を被包するための、生分解性ポリマー製のポリマー膜を含み得る。本明細書で提供されるマイクロスフェア１４０のポリマー膜は、任意の好適な厚さを有し得る。好適な厚さは、１つ以上の要因、例えば、特定の治療処置タイプ、治療用量率（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｒａｔｅ）、および患者の健康状態に基づき得る。場合によっては、ポリマー膜の厚さは、マイクロスフェアの直径に比例している。例えば、ポリマー膜の厚さは、マイクロスフェアの直径の約５％〜約２０％の範囲とし得る。場合によっては、ポリマー膜の厚さは、約０．５ミクロン〜約１，０００ミクロン（例えば、約０．５ミクロン〜約７５０ミクロン、約１ミクロン〜約５００ミクロン、約５ミクロン〜約２５０ミクロン、約１０ミクロン〜約１００ミクロン、約２５ミクロン〜約５０ミクロン、約０．５ミクロン〜約１ミクロン、約１ミクロン〜約１０ミクロン、約１０ミクロン〜約５０ミクロン、約５０ミクロン〜約１００ミクロン、約１００ミクロン〜約５００ミクロン、または約５００ミクロン〜約１，０００ミクロン）の範囲とし得る。
【００４１】
本明細書で提供される治療用組成物は、マイクロスフェアに入れられている治療薬を放出するために、好適な分解速度のポリマー膜を備えるマイクロスフェア１４０を含み得る。分解速度は、所望の分解時間を達成するために変更され得、ここで、分解時間は、マイクロスフェア１４０のポリマー膜が崩壊して、マイクロスフェア１４０の内部から治療薬を放出できるようにする時間量である。場合によっては、分解時間は、約５分間〜約７２時間（例えば、約１５分間〜約６０時間、約３０分間〜約４８時間、約６０分間〜約２４時間、約１時間〜約２４時間、約２時間〜約１２時間、約３時間〜約６時間、約５分間〜約３０分間、約３０分間〜約６０分間、約１時間〜約３時間、約３時間〜約６時間、約６時間〜約１２時間、約１２時間〜約２４時間、約２４時間〜約４８時間、約１時間〜約４８時間、約６時間〜約２４時間、約１２時間〜約２４時間、約２４時間〜約４８時間、または約４８時間〜約７２時間）の範囲とし得る。
【００４２】
本明細書で提供される治療用組成物１３０は、生分解性ポリマー膜に好適な材料を含むマイクロスフェア１４０を含み得る。場合によっては、好適な生分解性ポリマー膜は、患者の血液中で酵素分解の影響を受けやすい材料を含む。生分解性ポリマー膜の例示的な材料は、限定されるものではないが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、およびこれらの組み合わせを含み得る。
【００４３】
治療用組成物１３０は、様々な好適な治療薬を含有し得る。例示的な治療薬は、限定されるものではないが、幹細胞、アデノウイルス、化学療法剤、免疫抑制剤、タンパク質、核酸、およびこれらの組み合わせを含み得る。幹細胞は、組織の再構成、再生および／または修復に有用とし得る。例示的な幹細胞は、限定されるものではないが、成体組織から分離された間充織幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞またはｉＰＳＣ）、胚幹細胞、およびこれらの組み合わせを含み得る。場合によっては、治療薬は、有効量のタンパク質、例えば免疫系を意図的に活性化する造血前駆細胞抗原ＣＤ３４を含む。場合によっては、治療薬は、例えば、治療薬を保存するための凍結用培地などの追加的な成分を含み得る。
【００４４】
本明細書で提供される治療用組成物１３０は、様々な疾患を治療するために治療薬を送達するために使用され得る。本明細書で提供される治療用組成物１３０はまた、限定されるものではないが、腎臓系、または脳、心臓、または四肢内の血管系を含む、患者の体内の様々な個所に治療薬を送達し得る。例えば、本明細書で提供される治療用組成物１３０は、標的血管領域に１種以上の治療薬を送達し、かつ、標的領域を治療するために、時間をかけた制御式放出をもたらし得る。
【００４５】
場合によっては、本明細書で提供される治療用組成物１３０は、第１のマイクロスフェア１４０ａ（または第１の複数のマイクロスフェア）、および第２のマイクロスフェア１４０ｂ（または第２の複数のマイクロスフェア）を含有する液体担体１４２を含み得、第１のマイクロスフェア１４０ａは、第２のマイクロスフェア１４０ｂとは異なる組成物および／または異なる特性（例えば、放出プロファイル）を有する。例えば、場合によっては、第１のマイクロスフェア１４０ａは、第２のマイクロスフェア１４０ｂのポリマー膜とは異なる分解速度（例えば、より速いまたはより遅い分解速度）を有するポリマー膜を含み得る。場合によっては、第１のマイクロスフェア１４０ａのポリマー膜は、第２のマイクロスフェア１４０ｂのポリマー膜とは異なる材料を含み得る。場合によっては、第１および第２のマイクロスフェア１４０ａ、１４０ｂのポリマー膜は、異なるタイプのポリマー、異なるモノマー単位を含むコポリマー、または異なる比の少なくとも２種のモノマーを有するコポリマーで作製され得る。例えば、場合によっては、第１のマイクロスフェア１４０ａの生分解性ポリマー壁は、一般的に、第２のマイクロスフェア１４０ｂの生分解性ポリマー壁よりも速くまたは遅く分解し得る。
【００４６】
場合によっては、第１のマイクロスフェア１４０ａのポリマー膜は、第２のマイクロスフェア１４０ｂのポリマー膜とは異なる厚さを有して、異なる分解時間を有する少なくとも２種以上のマイクロスフェア１４０を生じ得る。いくつかの例では、第１のマイクロスフェア１４０ａのポリマー膜は、第２のマイクロスフェア１４０ｂのポリマー膜よりも薄い壁を有して、第１のマイクロスフェア１４０ａが、第２のマイクロスフェア１４０ｂよりも短い分解時間を有するようにする。いくつかの例では、第１のマイクロスフェア１４０ａのポリマー膜は、第２のマイクロスフェア１４０ｂのポリマー膜よりも全体的に厚く、第１のマイクロスフェア１４０ａが、第２のマイクロスフェア１４０ｂよりも長い分解時間を有するようにする。従って、第１のマイクロスフェア１４０ａは、第２のマイクロスフェア１４０ｂに対する第１のマイクロスフェア１４０ａのポリマー膜の厚さ比に基づいて、第２のマイクロスフェア１４０ｂよりも速くまたはゆっくりと治療薬を放出するように構成され得る。例えば、場合によっては、第２のマイクロスフェア１４０ｂに対する第１のマイクロスフェア１４０ａの平均的な壁の厚さの比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、５：１、４：１、３：１、または２：１とし得る。場合によっては、第２のマイクロスフェア１４０ｂに対する第１のマイクロスフェア１０４ａの平均的な壁の厚さの比は、約１：１〜約１：５（例えば、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：４、約１：２〜約１：３、約１：３〜約１：４、または約１：４〜約１：５）の範囲とし得る。場合によっては、第２のマイクロスフェア１４０ｂに対する第１のマイクロスフェア１０４ａの平均的な壁の厚さの比は、約５：１〜約１：１（例えば、約５：１〜約２：１、約５：１〜約３：１、約５：１〜約４：１、約４：１〜約１：１、約４：１〜約２：１、約４：１〜約３：１、約３：１〜約１：１、または約３：１〜約２：１、または約２：１〜約１：１）の範囲とし得る。
【００４７】
図２は、異なる分解時間を有する２つの異なる例示的なマイクロスフェア（例えば、徐放性マイクロスフェアおよび速放性マイクロスフェア）を比較して説明するグラフ２００である。本明細書で提供される組成物のいくつかの実施形態は、少なくとも２種の異なるタイプのマイクロスフェアを含み、ここで、各マイクロスフェアのタイプは、異なる分解速度を有する。本明細書で説明するように、組成物は、速放性マイクロスフェアおよび徐放性マイクロスフェアを含み得、ここで、速放性マイクロスフェアは、徐放性マイクロスフェアの平均分解速度または分解時間と比較して、より速い平均分解速度またはより短い分解までの平均時間を有し得る。図面に示すように、例示的な速放性マイクロスフェアは、ポリマー（外側）膜の短放出時間および高分解速度に関連付けられ得る一方、例示的な徐放性マイクロスフェアは、ポリマー膜の放出時間の増加および分解速度の低下に関連付けられる。可変放出（ｖａｒｉａｂｌｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）マイクロスフェアを備える治療用組成物の利益は、１回の血管内処置の最中に、医師が患者に、所与の期間にわたって複数回の治療薬への曝露をもたらす治療を実施できることを含む。
【００４８】
本明細書で提供される治療用組成物は、好適な速放性分解時間（または速度）および好適な徐放性分解時間（または速度）を有するマイクロスフェアから作製され得る。例えば、場合によっては、速放性マイクロスフェアは、２４時間以内（例えば、１時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、または２４時間以内）に分解でき、かつ徐放性マイクロスフェアは、２４時間〜７２時間（例えば、２５時間、３０時間、４０時間、４８時間、５４時間、６０時間、または７２時間）で分解できる。場合によっては、速放性マイクロスフェアは、１週間以内（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日以内）に分解でき、かつ徐放性マイクロスフェアは、約１週間〜約１か月（１週間、２週間、３週間、４週間、１か月）で分解できる。場合によっては、徐放性マイクロスフェアは、速放性マイクロスフェアが分解された後、約１時間〜約１か月（例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約５４時間、約６０時間、約７２時間）で分解する。場合によっては、徐放性マイクロスフェアは、速放性マイクロスフェアの分解速度よりも約１．１倍、約１．２倍、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、または２０倍超長い分解速度を有し得る。
【００４９】
本明細書で提供される治療用組成物は、好適な速放性分解時間（または速度）および好適な徐放性分解時間（または速度）を有する１種以上の担体から作製され得る。例えば、場合によっては、速放性担体は、２４時間以内（例えば、１時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、または２４時間以内）で分解でき、かつ徐放性担体は、２４時間〜７２時間（例えば、２５時間、３０時間、４０時間、４８時間、５４時間、６０時間、または７２時間）で分解できる。場合によっては、速放性担体は、１週間以内（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日以内）で分解でき、かつ徐放性担体は、約１週間〜約１か月（１週間、２週間、３週間、４週間、１か月）で分解できる。場合によっては、徐放性担体は、速放性担体が分解された後、約１時間〜約１か月（例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約５４時間、約６０時間、約７２時間）で分解する。場合によっては、徐放性担体は、速放性担体の分解速度よりも約１．１倍、約１．２倍、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、または２０倍超長い分解速度を有し得る。
【００５０】
本明細書で提供される治療用組成物のいくつかの実施形態は、異なるマイクロスフェア内物質（ｉｎｔｒａ−ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）を入れている少なくとも２種以上のマイクロスフェアを含んでいる。例えば、場合によっては、本明細書で提供される治療用組成物は、第２のマイクロスフェアの治療薬とは異なる治療薬を入れている第１のマイクロスフェアを含み得る。場合によっては、第１および第２のマイクロスフェアは、同じ治療薬を異なる濃度で入れ得る。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるデバイスは、少なくとも１つの（小さい）マイクロスフェアが別の（大きい）マイクロスフェア内に被包されているマルチカプセル化（ｍｕｌｔｉ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）マイクロスフェアを含む組成物を入れている。本明細書で提供される治療用組成物のいくつかの実施形態は、治療薬の制御式の長期送達を可能にするマルチカプセル化マイクロスフェアを含む。外側マイクロスフェアは、生分解性ポリマー膜製の壁を含み得、ここでは、壁は、任意選択的に担体に懸濁されている治療薬、および少なくとも１つの小さい（内側）マイクロスフェアを包む。外側マイクロスフェアのポリマー膜は、治療薬と、外側マイクロスフェア内に入れられている内側マイクロスフェアとを被包している。外側マイクロスフェア内への治療薬の被包は、治療薬、および外側マイクロスフェアに入れられた内側マイクロスフェアの制御式放出を可能にし得る。内側マイクロスフェアはまた、生分解性ポリマー膜製の壁、および任意選択的に担体に懸濁された治療薬を含み得る。内側マイクロスフェアは、治療薬を被包し、かつ治療薬の長期の段階的な放出を可能にする。
【００５２】
場合によっては、外側マイクロスフェアは、２つ以上の内側マイクロスフェア（例えば、２個以上のマイクロスフェア、３個以上のマイクロスフェア、４個以上のマイクロスフェア、５個以上のマイクロスフェア、１０個以上のマイクロスフェア、２０個以上のマイクロスフェア、３０個以上のマイクロスフェア、４０個以上のマイクロスフェア、または５０個以上のマイクロスフェア）を含み得る。例えば、場合によっては、本明細書で提供される治療用組成物は、２つの内側マイクロスフェアを含み得る；第１の内側マイクロスフェアが第２の内側マイクロスフェアを被包している。場合によっては、本明細書で提供される治療用組成物は、３個、４個、５個、または６個以上の内側マイクロスフェアを含み得、各マイクロスフェアは、最小のマイクロスフェアを除いて、別のマイクロスフェア内に被包されている。
【００５３】
図３Ａ〜３Ｃを参照して説明すると、図１のシステム１００は、外科的切り裂き（ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）技術を使用して、および局所麻酔を使用して、埋め込み型デバイスを患者の身体３５０内に導入するために使用され得る。図３Ａに示すように、切開部３５２は、所望の箇所、例えば、脚のふくらはぎ部分において、切り裂き用器械３５４（例えば、小刀）を使用することによって、皮膚に作られ得る。場合によっては、標的組織を切り裂くために、１つ以上の切り裂き用器械が使用され得る。場合によっては、切り裂き用器械と併せて焼灼デバイス（図示せず）が使用されて、所望通りに血管を焼灼し、医療処置の際の体液の喪失（ｆｌｕｉｄ  ｌｏｓｓ）を最小限にし得る。切り裂き用器械は、組織の表皮、真皮、および／または皮下脂肪部分を通って切断するために使用され得る。
【００５４】
図３Ｂを参照して説明すると、皮膚および組織に複数の切開が行われて、切開された組織３５８の複数の部分を外側に捲って、埋め込み型デバイス１２０を患者３５０の体内で位置決め可能にし得る。ひとたび組織３５８が切開されたら、埋め込み型デバイスは、その無菌パッケージング１３５から取り出されて、所望の埋め込み部位に配置され得る。
【００５５】
図３Ｃを参照して説明すると、ひとたびデバイス１２０が所望の埋め込み箇所に位置決めされたら、１つまたは複数の切開部３５２を取り囲む組織３５８は、その元の位置に引き戻されて、デバイス１２０を覆い得る。場合によっては、図示の通り、無縫合閉鎖（ｓｕｔｕｒｅｌｅｓｓ  ｃｌｏｓｕｒｅ）（例えば、外科用液状接着剤３６２または接着条片３６４を適用することによる閉鎖）が、隣接組織部分を固定するために使用され得る。埋め込まれたデバイス１２０は、予め決められた時間枠にわたって分解し、かつマイクロスフェア、または治療薬で満たされたポケットを、患者の身体３５０内に放出する。
【００５６】
図４を参照して説明すると、本明細書で提供されるシステム４００の代替的な実施形態は、無菌または滅菌性パッケージング４３５内に封入されたディスク状の埋め込み型デバイス４２０を含み得る。埋め込み型デバイス４２０は、本体４３０と、本体４３０内に、予め決められた量の治療薬を入れる個別の箇所（例えば、ポケット）とを含み得る。デバイス４２０の本体４３０は、ゲルまたはポリマーマトリックスなどの担体を含み得、そこに治療薬４４０が内在するポケットを被包している。
【００５７】
場合によっては、埋め込み型デバイス４２０は、ディスク状の本体を含み、直径約２０ｍｍおよび幅約０．５ｍｍを含む外法寸法を有し得る。場合によっては、本体４３０の壁の厚さは約３ｍｍとし得る。埋め込み型デバイス４２０は、任意の好適な形状、例えば、卵形、多角形（例えば、正方形、方形、三角形）、または不規則形状または非対称形に作製され得る。
【００５８】
埋め込み型デバイス４２０のいくつかの実施形態は、液体、ゲル、またはポリマーマトリックスを含む２種以上の担体４３０を含み、患者の体内への治療薬４４０の複数回の放出を促し得る。場合によっては、埋め込み型デバイス４２０は、第１の領域４３２と、第２の領域４３４とを含み、第１の領域は、第１の領域４３２内で治療薬を入れている１つ以上の個別の箇所を被包する第１の担体を入れており、第２の領域は、第２の領域４３４内で治療薬を入れている１つ以上の個別の箇所を被包する第２の担体を入れている。場合によっては、第１の担体は、第２の生分解性材料を含有する第２の担体材料とは異なる分解速度を有する第１の生分解性材料を含有する。場合によっては、本体４３０は、全担体組成物の約４０重量％〜約６０重量％の範囲の量の第１の担体と、全担体組成物の約４０重量％〜約６０重量％の範囲の量の第２の担体とを含む全担体組成物を含む。場合によっては、埋め込み型デバイス４２０は、組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量の、本明細書で提供される治療薬と、組成物の約９０重量％〜約１０重量％の範囲の量の第１および第２の担体とを含む組成物を含む。
【００５９】
場合によっては、本明細書で提供される埋め込み型デバイスは、１回以上の組織切開によって形成された開口部に挿入され得る。切開部は、埋め込み型デバイスが、皮膚を通過し、かつ患者の体内に所望の深さで下層組織に入ることができるようなサイズにされ得る。場合によっては、切り裂き用器械４５４は（または別の器械によって、または外科的手技（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｆｉｎｇｅｒ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）によって）、皮膚の下側に組織ポケットを形成し、下層組織に埋め込み型デバイスを受け入れるようにするために、使用され得る。デバイスの挿入に続いて、切開部は、隣接組織部分を縫合することによって、閉鎖され得る。
製造方法
本明細書で提供される埋め込み型デバイスを製造するために利用可能なプロセスがいくつかある。使用される特定の材料に依存し得る例示的なプロセスは、限定されるものではないが、相分離または析出プロセス、エマルジョン／溶媒蒸発プロセス、噴霧プロセス、押出プロセス、射出成形プロセス、注入または微量注入プロセス、スフェアブローイングプロセス、エレクトロスピニングプロセス、３Ｄ印刷、およびこれらの組み合わせを含み得る。本明細書で提供されるマイクロスフェアを充填するための注入を伴うプロセスは、任意選択的に、１つ以上の注入部位をシールするための加熱ステップを含み得る。
【００６０】
場合によっては、本明細書で提供される治療用組成物のマイクロスフェアは、以下の文献：マカディア  Ｈ．Ｋ．（Ｍａｋａｄｉａ，Ｈ．Ｋ．）、およびシーゲル  Ｓ．Ｊ．（Ｓｉｅｇｅｌ，Ｓ．Ｊ．）著、「生分解制御式薬物送達担体としてのポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）（Ｐｏｌｙ  Ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−Ｇｌｙｃｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  （ＰＬＧＡ）  ａｓ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃａｒｒｉｅｒ）」、ポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）（バーゼル（Ｂａｓｅｌ））；第３（３）巻：１３７７〜１３９７頁；２０１１年に説明されているような微小粒子準備技術を使用することによって、作製され得る。
【００６１】
本明細書で提供される治療用組成物のマイクロスフェアを形成するためのいくつかの例示的な製造プロセスは、非混和性溶液プロセス、またはエマルジョンおよび溶媒蒸発プロセスを使用することを含む。例えば、マイクロスフェアは、ジェーン  Ｒ．Ａ．（Ｊａｉｎ  Ｒ．Ａ．）、「様々な薬物充填生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）デバイスの製造技術（Ｔｈｅ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｅｄ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）  （ＰＬＧＡ）  ｄｅｖｉｃｅｓ）」、バイオマテリアル（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）；第２１巻：２４７５〜２４９０頁；２０００年（「ジェーン文献」）に説明されているような溶媒蒸発および溶媒抽出プロセスを使用して作製され得る。
【００６２】
場合によっては、非混和性溶液プロセスは、溶液を配合してポリマー膜（すなわち、シェル）を形成することを含み得る。場合によっては、非混和性溶液プロセスは、溶液を配合してポリマー膜（すなわち、シェル）を形成することを含み得る。例示的な溶液は、所望量のポリマー溶液を（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒にＰＬＧＡおよび／またはＰＬＬＡを）溶解することによって、形成され得る。非混和性治療薬がポリマー膜溶液に加えられて、溶液内にスフェアを形成し得る。いずれの過剰な溶液も、その後除去されて、シェル溶液製の固化したポリマー膜に被覆された治療薬を含むマイクロスフェアを生じ得る。
【００６３】
本明細書で提供される治療用組成物のマイクロスフェアを生じるためのいくつかの例示的な製造プロセスは、「バブル形成」方法を使用し得る。例えば、薄い軟質生分解性材料の層（例えば、ＰＬＧＡまたはＰＬＬＡなどのポリマー）が、例えば針注入器を使用して治療薬を注入されて、生分解性材料の層の内側が治療薬で満たされたポケット（またはバブル）を形成し得る。場合によっては、生分解性の層が伸張して、本明細書で説明するマイクロスフェアの壁を形成するまで、治療薬は加えられ得る。マイクロスフェアの１つまたは複数の注入部位（すなわち、穿刺部位）は、生分解性材料の層のガラス転移温度の、または溶融温度の、またはそれらに近い温度の熱を加えることによって、シールされて、生分解性材料の層内に治療薬を被包するマイクロスフェアを形成し得る。
【００６４】
本明細書で提供される治療用組成物のマイクロスフェアを形成するいくつかの例示的な製造プロセスは、押出方法の使用を含み得る。場合によっては、材料（例えば、ＰＬＧＡ）は、押出ダイを通して押出されて、マイクロチューブまたはマイクロペレットを形成し得る。各マイクロチューブまたはマイクロペレットは、例えば、針注入器を用いて治療薬をマイクロチューブまたはマイクロペレットの中心部分に注入することによって、治療薬で満たされ得る。場合によっては、注入されたマイクロチューブは、同時に切断されてシールされて、治療薬で満たされているシリンダー状の小胞を形成し得る。
【００６５】
場合によっては、本明細書で提供されるマイクロスフェアは、噴霧プロセスを使用して作製され得る。例えば、治療薬は、ポリマーフィルム（例えば、ＰＬＧＡフィルム）上に液滴として分散され得る。治療薬の液滴がポリマーフィルム上に配置された後、ポリマー膜溶液は、液滴上に噴霧されて、治療薬の液滴を被包するポリマー膜を含むマイクロスフェアを形成し得る。場合によっては、噴霧乾燥プロセスならびに他のタイプのマイクロスフェア形成プロセス（例えば、ジェーン文献によって説明されているような二重エマルジョンプロセスまたは相分離プロセス）は、本明細書で提供されるマイクロスフェアを生じるために使用され得る。同文献２４７８〜２４８０頁を参照。
【００６６】
提供されたマイクロスフェアのいくつかの実施形態は、成形プロセスおよび注入プロセスを使用して作製され得る。例えば、場合によっては、本明細書で提供される好適なポリマー材料が型に注入されて、マイクロスフェアの壁を形成し得る。ひとたびマイクロスフェア壁が完成したら、内部中空領域が、１つまたは複数の箇所において壁を突き刺す注入器を使用して治療薬で満たされ得る。突き刺された箇所は、任意選択的に、加熱プロセスを使用することによって、ポリマー膜壁がリフローしてどの穿刺部も埋めることができるようにして、シールされ得る。
【００６７】
場合によっては、本明細書で提供されるマイクロスフェアを形成するために、３Ｄ印刷を使用し得る。例えば、３Ｄプリンターの第１のノズルは、第１のマイクロスフェアの壁を形成するために使用され得るが、３Ｄプリンターの第２のノズルは、第１のマイクロスフェアの内部空洞を治療薬で満たす。任意選択的に、３Ｄプリンターは、壁を形成し、かつ第１のマイクロスフェア内にある第２のマイクロスフェアの内部空洞を満たすために使用され得る。場合によっては、３Ｄプリンターは、中空（空の）マイクロスフェアの壁を形成するために使用されて、内部中空領域が、１つ以上の箇所で壁を突き刺す注入器を用いて治療薬で満たされ得るようにし得る。注入プロセスに続いて、任意選択的な加熱プロセスが適用されて、どの穿刺部位もシールし得る。
【００６８】
マイクロスフェアのいくつかの実施形態は、エレクトロスピニングプロセスを使用して作製され得る。例えば、治療薬の１つ以上の液滴が、所望の接触角（例えば、水平面に対して１４７度）でベースプレート（または平面）上に配置されて、液滴の動きを促し得る。電界紡糸材料（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ）が、液滴が平面に沿って転がってマイクロスフェアを形成するときに、液滴上に配置され得、ここで、電界紡糸材料は、治療用液滴を被包するポリマー壁を形成する。
【００６９】
図５Ａ〜５Ｈは、本明細書で提供される埋め込み型デバイスの例示的な製造方法を示す概略図である。例示的な方法は、射出成形、治療薬の注入充填、ヒートシーリング、および滅菌性パッケージの適用を含み得る、様々なプロセスの組み合わせを使用し得る。
【００７０】
埋め込み型デバイスの例示的な製造方法は、第１の生分解性材料を入れている、予備成型本体の第１の部分を形成すること、および第２の生分解性材料を入れている、予備成型本体の第２の部分を形成することを含み得る。予備成型本体の第２の生分解性材料は、第１の生分解性材料とは異なる分解速度を有し得る。場合によっては、第１の部分または第２の部分、またはそれら双方を形成することは、射出成形、相分離、エマルジョンまたは溶媒蒸発、噴霧、押出、スフェアブローイング、または３Ｄ印刷を含み得る。方法は、予備成型本体の第１および第２の部分を接合して、デバイスを形成することを含み得る。方法は、デバイスの第１および第２の部分に治療薬を注入することを含み得る。方法は、任意選択的に、注入ステップの際に生じた注入部位をシールすることによって、デバイスの第１および第２の部分内に治療薬を被包することを含み得る。
【００７１】
図５Ａ〜５Ｃを参照して説明すると、埋め込み型デバイスの予備成型構成要素５８４は（例えば、ディスク状構成部品；図５Ｃ参照）、射出成形によって形成され得る。実施された構成要素５８４は、任意の好適な形状、例えば、正方形、方形、三角形などの多角形、ならびに不規則形状または非対称形に作製され得る。例示的な射出成形機５８０は、２つの型部品５８２、５８３を含み、これらは、一体となって、図５Ａおよび図５Ｂに示すような内部空洞を形成し得る。型部品５８２、５８３が閉鎖状態（図５Ａ）にあるとき、注入物質（例えば、溶融プラスチック材料または未硬化の熱硬化性樹脂）が、空洞内に導入され、それに続いて冷却されて、図５Ｃに示す、成形済みのプリフォーム構成要素５８４を形成し得る。場合によっては、埋め込み型デバイスの予備成型構成要素５８４は、相分離または析出、エマルジョン／溶媒蒸発、噴霧法、押出法、スフェアブローイング、３Ｄ印刷（すなわち積層造形）、またはこれらの組み合わせによる材料形成などの他のタイプの処理法によって形成され得る。
【００７２】
図５Ｃを参照して説明すると、本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、異なる分解速度を有する少なくとも２つの異なる材料で作製された、予備成型構成要素５８４を含む。場合によっては、予備成型構成部品の第１の部分５８６は第１の材料を含み、予備成型構成要素５８４の第２の部分５８８は第２の材料を含み、第１および第２の材料は、第１の部分５８６が第２の部分５８８とは異なる速度で分解できるようにする、異なる組成物または材料を含む。第１および第２の材料は、射出成形機の成形用空洞の対向端部において型内に注入されて、２つの材料が、インターフェース５９０において接合されるが、２つの材料がブレンドしないようにし得る。
【００７３】
図５Ｄ〜５Ｆを参照して説明すると、１種または複数種の治療薬５９２は、注入または微量注入法を使用して、予備成型構成要素５８４に加えられて、本明細書で提供される埋め込み型デバイスを形成し得る。図５Ｄおよび図５Ｅに示すように、１つ以上の針先５９６を備える注入器５９４が、予め決められた侵入深さで、予備成型構成要素５８４に侵入するために使用され得る。図５Ｅに示すように、治療薬５９２は、予備成型構成要素５８４内の複数の箇所に注入されて、治療薬５９２の液滴を、予備成型構成要素５８４の本体全体にわたる別個のポケットに分散させ得る。
【００７４】
図５Ｇを参照して説明すると、予備成型構成要素５８４は、任意選択的に加熱プロセスを受けて、本明細書で提供される埋め込み型デバイスを形成し得る。図示の通り、ホットローラ５９８が、予備成型構成要素５８４の１つ以上の面に適用されて、注入プロセス法によって取り残されたいずれの穿刺部位５９７もシールし得る。場合によっては、埋め込み型デバイスの予備成型構成要素５８４は、相分離または析出、エマルジョン／溶媒蒸発、噴霧法、押出法、スフェアブローイング、３Ｄ印刷、またはこれらの組み合わせによる材料形成などの、他のタイプの処理法を使用して、ヒートシールされ得る。
【００７５】
図５Ｈを参照して説明すると、埋め込み型デバイス４２０は、無菌または滅菌性パッケージング４３５内に封入され得る。場合によっては、無菌パッケージング４３５は、殺菌条件に耐えることができる密封袋または包装材料を含み得る。
【００７６】
本明細書で提供される実施形態の１つ以上の設計特徴は、本明細書で提供される他の実施形態の他の特徴と組み合わせられ得ることを理解されるべきである。実際には、本明細書で提供される２つ以上のデバイス設計からの様々な特徴を組み合わせるハイブリッド設計が形成され得、およびこれらハイブリッド設計は本開示の範囲内にある。
【００７７】
本明細書は多くの具体的な実施詳細を含んでいるが、これらは、本開示または特許請求するものの範囲の限定であるとみなされるべきではなく、特定の開示の特定の実施形態に特有とし得る特徴の説明であるとみなされるべきである。別個の実施形態に照らして本明細書において説明されるいくつかの特徴はまた、単一の実施形態と組み合わせて実施され得る。反対に、単一の実施形態に照らして説明される様々な特徴はまた、複数の実施形態において、別個に、または任意の好適なサブコンビネーションにおいて、実施され得る。さらに、特徴は、いくつかの組み合わせにおいて作用すると上記で説明され、およびそのようなものとして最初に特許請求されもし得るが、特許請求する組み合わせからの１つ以上の特徴は、場合によっては、組み合わせから削除され得、および特許請求する組み合わせは、サブコンビネーションまたはサブコンビネーションの変形例に関し得る。
【００７８】
上述したおよび下記で特許請求する教示に関することに加えて、上述したおよび下記で特許請求する特徴の異なる組み合わせを有するシステム、デバイス、および方法が考慮される。そのようなものとして、説明はまた、下記で特許請求する従属特徴のいずれかの他の考えられる組み合わせを有する他のデバイスおよび／または方法に関し得る。
【００７９】
多数の特徴および利点が、デバイスおよび／または方法の構造および機能の詳細と共に、様々な代替形態を含め、前述の説明において説明された。本開示は、説明にすぎず、およびそのようなものとして、包括的なものではない。当業者には、様々な修正例は、添付の特許請求の範囲が表現される用語の広範囲の一般的な意味によって示される程度に、特に、本開示の原理内の組み合わせを含む部分の構造、材料、要素、構成要素、形状、サイズおよび配置構成に関して、なされ得ることが明白である。これら様々な修正例が、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱しない程度に、それらは添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。本明細書で言及する全ての参照文献、公報、および特許は、それらに含まれる数字および図面を含め、それら全体が参照することにより本書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
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【国際調査報告】
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