(57)【要約】  ＮＭＤＡ受容体活性の修飾において効力を有する化合物が開示されている。このような化合物は、うつ病及び関連する障害などの状態の治療に用いられることが可能である。経口的に送達される配合物、及び、静脈内配合物を含む他の薬学的に許容可能な送達形態の化合物もまた開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式ＩＩ：
【化１】
2019527235.tif 000085
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシド。
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯ−ＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；前記フェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；又は
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、アミド、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−フェニルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；
２つのＲ５は一緒になってオキソ部分を形成し；又は
ここで、前記式Ｉの化合物について、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基により任意に置換されている３員炭素環を形成し；ならびに
ＲＰは、各出現について独立して、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ならびに、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって、各々独立して、任意に置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、
【化２】
2019527235.tif 000086
からなる群から独立して選択され、式中：
Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、メチル、イソブチル又はＣＨ２−フェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−イソプロピルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６及びＲ７の１個、２個、３個又は４個が、独立して、フッ素である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ又は式ＩＶ：
【化３】
2019527235.tif 000087
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシド。
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯ−ＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、アミド、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−フェニルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；又は
ここで、前記式ＩＩＩの化合物について、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基により任意に置換されている３員炭素環を形成し；ならびに
ＲＰは、各出現について独立して、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ならびに、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される。
【請求項１６】
Ｒ６及びＲ７が水素である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６及びＲ７の１個、２個、３個又は４個がフッ素である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｖ又は式ＶＩ：
【化４】
2019527235.tif 000088
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシド。
式中：
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、前記フェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成している。
【請求項１９】
式ＶＩ又は式ＶＩＩ：
【化５】
2019527235.tif 000089
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシド。
式中：
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、各出現について、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮＲ’Ｒ’からなる群から独立して選択され、ここで、各出現についてＲ’は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ１２及びＲ１３は、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；又は、Ｒ１３及びＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって４〜６員複素環を形成し；及び、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から各々選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されている。
【請求項２０】
Ｒ１２及びＲ１３が水素である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１がＯＨである請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０がメチルである請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が：
【化６】
2019527235.tif 000090
からなる群から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が水素である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、イソブチル又はＣＨ２−フェニルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−イソプロピルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式ＩＸ又は式Ｘ：
【化７】
2019527235.tif 000091
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシド。
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯ−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され；
ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、前記フェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、アミド、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−フェニルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；又は
Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基により任意に置換されている３員炭素環を形成し；
ＲＰは、各出現について独立して、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１−３アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は各々、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、又は、Ｒ９及びＲ１０は一緒になってオキソ部分を形成し；ならびに
ｍは０又は１である。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ２が水素である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が水素であり、ならびに、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されている、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が：
【化８】
2019527235.tif 000092
からなる群から選択され、式中：
Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が水素である請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、メチル、イソブチル又はＣＨ２−フェニルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−イソプロピルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素である請求項３１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６及びＲ７の１個、２個又は３個が、独立して、フッ素である請求項３１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
式ＸＩ：
【化９】
2019527235.tif 000093
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシド。
式中：
Ｒ１及びＲ２は各々、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒になってオキソ部分を形成し；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換され；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成している。
【請求項４５】
化合物ＡＡ−１〜ＢＴのいずれか１つからなる群から選択される化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／又はＮ−オキシド。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４７】
経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与又は鼻噴投与に好適である請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症又は不安の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４６もしくは４７に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項４９】
偏頭痛の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４６もしくは４７に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項５０】
神経障害性疼痛の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４６もしくは４７に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項５１】
外傷性脳損傷の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４６もしくは４７に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項５２】
シナプス機能不全に関連する神経発達障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４６もしくは４７に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月１日に出願の米国仮特許出願第６２／３６９，５３４号明細書の優先権及び利益を主張するものであり、その内容は、その全体が本明細書において参照によりここに援用される。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（「ＮＭＤＡ」）受容体は、とりわけ、興奮性アミノ酸であるグルタメート及びグリシンならびに合成化合物ＮＭＤＡに応答性であるシナプス後イオンチャンネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体チャネル（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌ）を介したシナプス後神経細胞に対する二価及び一価のイオンの両方の流れを制御する(Foster et al.,Nature 1987,329:395-396;Mayer et al.,Trends in Pharmacol.Sci.1990,11:254-260)。ＮＭＤＡ受容体は、発達中における神経構造及びシナプス結合の特定に関与しており、ならびに、経験依存的シナプス修飾に関与している可能性がある。加えて、ＮＭＤＡ受容体はまた、長期増強及び中枢神経障害に関与していると考えられている。
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得、記憶及び学習などの多くのより高次の認知機能、ならびに、特定の認知経路及び疼痛の知覚の基礎をなすシナプス可塑性において重要な役割を果たす(Collingridge et al.,The NMDA Receptor,Oxford University Press,1994)。加えて、ＮＭＤＡ受容体の一定の特性は、これらが、意識そのものの基礎をなす脳内における情報治療に関与し得ることを示唆している。
ＮＭＤＡ受容体は、幅広い範囲のＣＮＳ障害に関与していると見られているために特に関心を集めている。例えば、脳卒中又は外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血の最中に、過剰量の興奮性アミノ酸であるグルタメートが、損傷を受けたニューロン又は酸素が欠乏しているニューロンから放出される。この過剰量のグルタメートがＮＭＤＡ受容体に結合するとリガンド依存性イオンチャネルが開口し；次いで、カルシウム流入によって細胞内のカルシウムレベルが高まって生化学カスケードが活性化され、これにより、タンパク質の分解及び細胞死がもたらされる。興奮毒性として知られるこの現象はまた、低血糖症及び心停止から癲癇等の他の障害に付随する神経損傷の原因であると考えられている。加えて、ハンチントン病、パーキンソン病、ならびに、ジスキネジア及びＬドーパ誘発ジスキネジア及びアルツハイマー病などのパーキンソン関連疾患の慢性神経変性における同様の関与を示す一次報告が存在している。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後痙攣の原因であることが分かっており、癲癇の一定のモデルにおいては、ＮＭＤＡ受容体の活性化が発作の発生に必要であることが分かっている。動物麻酔薬ＰＣＰ（フェンシクリジン）によるＮＭＤＡ受容体Ｃａ＋＋チャネルの遮断が統合失調症に似た精神病性状態をヒトにおいてもたらすために、ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的な関与もまた認識されている（Johnson,K.and Jones,S.,1990においてレビューされている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体はまた、一定のタイプの空間学習に関連付けられている。
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス後膜に埋まった数々のタンパク質鎖からなると考えられている。これまでに発見されたサブユニットの最初の２つのタイプは、おそらくほとんどのアロステリック結合部位を含有する大きな細胞外領域、Ｃａ＋＋が透過可能である孔又はチャネルを形成するようにループ及び折りたたみ構造とされた数々の膜貫通領域、ならびに、カルボキシル末端領域を形成する。チャネルの開閉は、細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン（アロステリック部位）に対する種々のリガンドの結合によって制御される。リガンドの結合は、タンパク質の全体的構造における立体構造変化に影響を与え、これが最終的に、チャネルの開口、部分開口、部分閉口又は閉口に反映されると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体を修飾し、および、薬学的利益を提供することが可能である、新規であると共に、より特異的および／または強力な化合物に対する要求が、本技術分野において継続して存在している。加えて、医学技術分野においては、このような化合物の経口による送達が可能な形態に対する要求が継続して存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ＮＭＤＡ修飾因子であることが可能である化合物を含む。より具体的には、本開示は、式：
【化１】
2019527235.tif 000002
を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシドを提供する。
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯ−ＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、アミド、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−フェニルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；
２つのＲ５は一緒になってオキソ部分を形成し；又は
ここで、式Ｉの化合物について、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基により任意に置換されている３員炭素環を形成し；ならびに
ＲＰは、各出現について独立して、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ならびに、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される。
【０００５】
本明細書においてはまた、開示の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供されている。このような組成物は、患者に対する、経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与又は鼻噴投与に好適であることが可能である。
種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一定のＮＲ２サブタイプを発現するＮＭＤＡ受容体に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は１種のＮＲ２サブタイプのみに結合し、他のものには結合しない。
【０００６】
他の態様においては、治療を必要とする患者において、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病性症状、引きこもり、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御傷害、物質乱用障害、睡眠障害、記憶障害、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ病、ダウン症、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、レット症候群、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、静脈鬱血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、エイズ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙性麻痺、間代性筋痙攣、筋痙攣、トゥレット症候群、癲癇、幼児痙攣、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄傷害、末梢神経障害、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛及び慢性神経障害性疼痛からなる群から選択される状態を治療する方法が提供されている。このような方法は、患者に、薬学的に有効な量の開示の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、Ｎ−オキシド及び水和物を投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態において、開示の方法は、うつ病の治療を含む。例えば、うつ病は、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、季節性感情障害、双極性障害、気分障害、又は、慢性な医学的状態によって引き起こされるうつ病の１種以上を含み得る。他の実施形態において、開示の方法は統合失調症を治療し得る。このような統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張病型統合失調症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ又は単純な統合失調症であり得る。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、化合物ＡＤの単結晶Ｘ線構造に係る結晶データ及び構造精密化からなる。
【図２】図２は、化合物ＡＦの単結晶Ｘ線構造に係る結晶データ及び構造精密化からなる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示は一般に、例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アゴニスト、又は、部分アゴニスト等のＮＭＤＡ受容体を修飾可能である化合物、ならびに、本開示の化合物を用いる組成物及び／又は方法に関する。本開示の化合物は、他のタンパク質目標及び／又は特異的ＮＭＤＡ受容体サブタイプを修飾し得ることが認識されるべきである。
【０００９】
本明細書において用いられる、「アルキル」という用語は、本明細書において、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルと称される１〜６、１〜４又は１〜３個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基などの、飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられる。他の例において、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。例示的なアルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、本明細書において用いられるところ、アルキル基のジラジカルを指す。
「アルケニル」という用語は、本明細書において用いられるところ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素であって、本明細書において例えばそれぞれＣ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ３〜Ｃ４アルケニルと称される２〜６個又は３〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基などの不飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。
本明細書において用いられる、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。アルコキシ基は、１〜６個又は２〜６個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書においては、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ２〜Ｃ６アルコキシと称される。例示的なアルコキシ基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１０】
本明細書において用いられる、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の１個以上の水素原子が１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す。ハロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基）、例えば、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基）を有していることが可能である。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦＣＨ２Ｃｌ及びＣ２Ｃｌ５が挙げられる。パーハロアルキル基（すなわち、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、−ＣＦ３及びＣ２Ｆ５））は、「ハロアルキル」の定義に包含されている。
【００１１】
本明細書において用いられる、「カルボニル」という用語は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−又はＣ＝Ｏを指す。
本明細書において用いられる、「シアノ」という用語は、ラジカル−ＣＮを指す。
本明細書において用いられる、「炭素環」という句は、すべての環原子が炭素である炭化水素環系を指す。例示的な炭素環はシクロアルキル及びフェニルを含む。
本明細書において用いられる、「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和又は部分不飽和炭化水素環（炭素環）系であって、例えば、各環が完全に飽和されているか、又は、１つ以上の不飽和単位を含有しているが、環が芳香族ではないものを指す。シクロアルキルはその環系中に３〜６個又は４〜６個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書において、それぞれ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルキルと称される。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及び／又はヨード（Ｉ）を指す。
本明細書において用いられる、「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を指し、例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、ケイ素（Ｓｉ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びセレニウム（Ｓｅ）が挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヘテロシクロアルキル」「ヘテロシクロ環」又は「複素環」という用語は、技術分野において認識されており、飽和又は部分不飽和３〜８員環構造であって、環系が、窒素、酸素及び／又は硫黄などの１、２又は３個のヘテロ原子を含むものを指す。ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のフェニル、部分不飽和又は飽和環に縮合していることが可能である。ヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヘテロアリール」という用語は、１個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族５〜８員環系を指す。可能である場合には、ヘテロアリールは、炭素又は窒素を介して隣接するラジカルに結合していることが可能である。ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン及びピリミジンが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル−ＯＨを指す。
本明細書において用いられる、「オキソ」という用語は、ラジカル＝Ｏ（二重結合酸素）を指す。
【００１２】
本明細書において用いられる、「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸のいずれか１種を含む：イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパルテート、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタメート、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン及びチロシン。アミノ酸はまた、βアミノ酸などの他の技術分野において認識されているアミノ酸を含むことが可能である。
本明細書において用いられる、「化合物」という用語は、記載の文脈に基づく別段の理解がない限り、又は、１種の特定の形態の化合物、すなわち、化合物自体、その特定の立体異性体及び／もしくは同位体標識化化合物、もしくは、薬学的に許容可能な塩、水和物、エステルもしくはＮ−オキシドに明確に限定されていない限り、化合物自体、及び、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル及びＮ−オキシド（その種々の立体異性体及びその同位体標識化形態を含む）を指す。化合物は、化合物の立体異性体及び／もしくは同位体標識化化合物の薬学的に許容可能な塩、又は、水和物、エステルもしくはＮ−オキシドを指すことが可能であることが理解されるべきである。
本明細書において用いられる、「部分」という用語は、化合物又は分子の部分を指す。
【００１３】
本開示の化合物は１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有していることが可能であり、従って、幾何異性体及び鏡像異性体又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することが可能である。「立体異性体」という用語は、本明細書において用いられる場合、化合物のすべての幾何異性体、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーから構成される。例えば、化合物が特定のキラル中心と共に示されている場合、化合物の同じキラル中心及び他のキラル中心についてこのようなキラリティーを伴わずに示されている化合物であって、すなわち、例えばべた塗り又は点線のくさび形の結合で三次元的に示されているのではなく、「平坦」又は「直線」の結合で二次元的に示されている化合物は、本開示の範囲に含まれる。立体特異的化合物は、不斉炭素原子を中心とした置換基の立体配置に応じて符号「Ｒ」又は「Ｓ」によって示され得る。本開示は、これらの化合物の種々の立体異性体のすべて及びその混合物を包含する。鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物は、命名において「（±）」と示されることが可能であるが、構造はキラル中心を暗示的に示すことが可能であることを、当業者は認識するであろう。例えば包括的な化学構造等の化学構造の図示は、別段の記載がない限り、特定されている化合物のすべての立体異性形態を包含することが理解される。
【００１４】
本開示の化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオマーは、不斉もしくはステレオジエン中心を含む市販されている出発材料から合成により調製可能であり、又は、ラセミ混合物の調製、これに続く当業者に周知である分割方法によって調製可能である。これらの分割方法は以下により例示される：（１）鏡像異性体の混合物の不斉補助基への結合、得られるジアステレオマー混合物の再結晶又はクロマトグラフィによる分離、及び、助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離；（２）光学的に活性な分割剤による塩形成；（３）キラル液体クロマトグラフィカラムにおける光学鏡像異性体混合物の直接的な分離；又は、（４）立体選択的化学物質又は酵素試薬を用いる速度論的分割。ラセミ混合物はまた、キラル−フェーズガスクロマトグラフィ又はキラル溶剤中における化合物の結晶化などの周知の方法によって、構成成分である鏡像異性体に分割が可能である。新しい立体中心の形成中に、又は、既存の立体中心の転移中に単一の反応体において立体異性体の一様ではない混合物が形成される化学反応又は酵素反応である立体選択的合成が、技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的及びジアステレオ選択的形質転換の両方を含む。例えば、Carreira and Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009を参照のこと。
炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配列、又は、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル周囲の置換基の配列からもたらされる幾何異性体もまた、本開示の化合物中において存在可能である。符号
【化２】
2019527235.tif 000003
は、本明細書に記載されているとおり単結合、二重結合又は三重結合であり得る結合を示す。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「Ｚ」又は「Ｅ」立体配置として示され、ここで、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って用いられる。別段の規定がある場合を除き、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を含む。
あるいは、炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「シス」又は「トランス」と称することが可能であり、ここで、「シス」は二重結合の同一側にある置換基を表し、及び、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配列はまた、「シス」又は「トランス」と示すことが可能である。「シス」という用語は環面の同一側にある置換基を表し、及び、「トランス」という用語は環面の反対側にある置換基を表す。環面の同一側及び反対側の両方に置換基が位置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示されている。
【００１５】
本開示はまた、自然界において通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されていることを除き、本明細書において言及されている化合物と同等である同位体標識化化合物を包含する。本明細書に記載の化合物に取り入れることが可能である同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、本明細書に記載の化合物は、１個以上のＨ原子が重水素で置換されていることが可能である。
一定の同位体標識化化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識化されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用であることが可能である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、調製及び検出性の容易さから特に好ましい可能性がある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は要求投与量の低減）によって一定の治療的利点をもたらす可能性があり、従って、ある状況下においては好ましい可能性がある。同位体標識化化合物は一般に、同位体標識化試薬を非同位体標識化試薬の代わりに置換することによる、例えば実施例の項におけるもの等の本明細書に開示のものと同様の手法に従うことによって調製することが可能である。
【００１６】
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能な」及び「薬理学的に許容可能な」という句は、動物又はヒトに適切に投与された場合に、悪影響を及ぼす、アレルギー性等の有害反応をもたらすことがない化合物、分子化合物、組成物、材料及び／又は剤形を指す。ヒトへの投与については、調製物は、ＦＤＡ生物学的製剤基準局（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）基準によって要求されている無菌性、発熱原性、一般的な安全性及び純度基準を満たすべきである。
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能なキャリア」及び「薬学的に許容可能な賦形剤」という句は、薬学的投与に適合する溶剤、分散媒体、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等のいずれか及びすべてを指す。薬学的に許容可能なキャリアとしては、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）、及び、種々のタイプの湿潤剤を挙げることが可能である。組成物はまた安定剤及び防腐剤を含んでいることが可能である。
本明細書において用いられる、「医薬組成物」という句は、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアと一緒に配合された本明細書に開示の少なくとも１種の化合物を含む組成物を指す。医薬組成物はまた、補足的、追加的、又は、増強的な治療機能を提供する他の有効な化合物を含有していることが可能である。
本明細書において用いられる、「個体」、「患者」及び「被検体」という用語は、同義的に用いられ、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類、及び、より好ましくはヒト等の哺乳動物を含むいずれかの動物を含む。本開示に記載されている化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与可能であるが、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、テンジクネズミ等）獣医学的治療が必要とされる動物などの他の哺乳動物にも投与可能である。本開示に記載の方法で治療される哺乳動物は、好ましくは、例えば疼痛又はうつ病の治療が所望される哺乳動物である。
【００１７】
本明細書において用いられる、「治療」という用語は、その１種以上の症状を含む状態、疾病、障害等の向上をもたらす、例えば緩和、軽減、修飾、寛解又は排除等のいずれかの効果を含む。治療は、障害の治癒、改善、又は、少なくとも部分的な寛解であることが可能である。
「障害」という用語は、別段の定めがある場合を除き、用語「疾病」、「状態」又は「疾患」と同義的に称され、また、用いられる。
本明細書において用いられる、「修飾」という用語は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用及び／又は部分的アゴニズムを指し、また、含む。
本明細書において用いられる、「治療的有効量」という句は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発させることとなる化合物（例えば開示の化合物）の量を指す。本開示に記載の化合物は、疾病を治療するために治療的有効量で投与可能である。化合物の治療的有効量は、うつ病などの疾病症状の緩和をもたらす量などの所望の治療的及び／又は予防的効果を達成するために必要とされる量であることが可能である。
【００１８】
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本開示の化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基のいずれかの塩を指し、この塩は、薬学的投与に適合性である。当業者には公知であるとおり、本開示の化合物の「塩」は、無機酸又は有機酸及び塩基から由来するものであり得る。
塩の例としては、これらに限定されないが：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋及びＮＷ４＋（ここで、ＷはＣ１〜４アルキル基であることが可能である）などの好適なカチオンと化合した本開示の化合物のアニオン等が挙げられる。治療用途のために、本開示の化合物の塩は薬学的に許容可能であることが可能である。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸及び塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の調製又は精製において使用し得る。
塩基性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の無機酸及び有機酸と広く多様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の調製に用いられることが可能である酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、特にこれらに限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含む、薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。
酸性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ならびに、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。
塩基性又は酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することが可能である。本開示の化合物は、例えば、１個のアミノ及び１個のカルボン酸基等の酸性基及び塩基性基の両方を含有可能である。このような事例において、化合物は、酸付加塩、双性イオン又は塩基塩として存在可能である。
【００１９】
本明細書に開示の化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容可能な溶剤と溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することが可能であり、本開示は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。いくつかの実施形態において、化合物はアモルファスである。一定の実施形態において、化合物は単一の異形体である。種々の実施形態において、化合物は異形体の混合物である。特定の実施形態において、化合物は結晶形態である。
【００２０】
本明細書において用いられる、「プロドラッグ」という用語は、インビボで形質転換されて、開示の化合物、又は、化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物を指す。形質転換は、種々のメカニズム（エステラーゼ、アミダーゼ、脱リン酸化酵素、酸化性及び／又は還元性新陳代謝によるものなど）によって、種々の場所（腸管腔中、又は、腸、血液もしくは肝臓への移動中など）で生じることが可能である。プロドラッグは技術分野において周知である（例えば、Rautio,Kumpulainen et al.,Nature Reviews Drug Discovery 2008,7,255を参照のこと）。例えば、本明細書に記載の化合物、又は、化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピペリジノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル又はモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基によるカルボン酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルであることが可能である。
同様に、本明細書に記載の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去により得られるラジカル）から独立して選択される）などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成されることが可能である。
本明細書に記載の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合には、プロドラッグは、例えば、アミド又はカルバメート、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミン又はエナミンの形成によって形成されることが可能である。加えて、第二級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級アミンを生成することが可能であり、又は、第三級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級もしくは第二級アミンを生成することが可能である。例えば、Simplicio,et al.,Molecules 2008,13,519、及び、引用されている文献を参照のこと。
【００２１】
別段の定義がない限り、本明細書において用いられているすべての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者によって通例理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書を通して、組成物及びキットが特定のコンポーネントを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、又は、プロセス及び方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、追加的に、言及されているコンポーネントから基本的に構成されている、又は、構成されている本開示の組成物及びキットが存在しており、ならびに、言及されているプロセスステップから基本的に構成されている、又は、構成されている本開示に係るプロセス及び方法が存在していることが意図されている。
本出願において、エレメントもしくはコンポーネントが、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントのリストに含まれている、及び／又は、このリストから選択されると記載されている場合、このエレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントのいずれか１つであることが可能であり、又は、エレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントの２つ以上からなる群から選択されることが可能であると理解されるべきである。
さらに、本明細書に記載の組成物又は方法のエレメント及び／又は特性は、本明細書において明示的であっても暗示的であっても、本開示の趣旨及び範囲から逸脱しない範囲で多様に組み合わせることが可能であると理解されるべきである。例えば、特定の化合物が参照されている場合、文脈から別段の理解がされない限りにおいては、この化合物は、本開示の組成物の種々の実施形態において、及び／又は、本開示の方法において用いられることが可能である。換言すると、本出願においては、実施形態は、明解かつ簡潔な適用が記載及び図示可能であるよう記載及び描写されているが、実施形態は、本教示及び開示から逸脱することなく様々に組み合わされ、又は、分離されることが可能であるよう意図され、及び、認識されることとなる。例えば、本明細書において記載及び描写されているすべての特性は、本明細書において記載及び描写された本開示のすべての態様に適用可能であることが認識されるであろう。
【００２２】
冠詞物品「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が不適切でない限り、本開示において、その冠詞に係る１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の目的語を指すために用いられる。一例として、「１つの（ａｎ）エレメント」は、１つのエレメント又は２つ以上のエレメントを意味する。
「及び／又は」という用語は、本開示において、別段の記載がない限り、「及び」又は「又は」を意味するために用いられる。
「少なくとも１つの」という表記は、文脈及び使用から別段の理解がなされない限り、表記後の言及されている対象の各々の個々に含むと共に、２つ以上の言及されている対象の種々の組み合わせを含むと理解されるべきである。３つ以上の言及されている対象に関連する「及び／又は」という表記は、文脈から別段の理解がなされない限り、同一の意味を有すると理解されるべきである。
「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｅ）」、「を有する（ｈａｓ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」又は「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語であって、これらと文法的に等しい語を含むものの使用は一般に、文脈より別段の特定的な規定又は理解がなされない限り、例えば、言及されていない追加のエレメント又はステップを排除しないオープンエンド形式であり、及び、非限定的であるとして理解されるべきである。
「約」という用語が定量値に先行して用いられている場合には、本開示はまた、別段の特定的な規定がない限りは、特定の定量値自体を含む。本明細書において用いられる、「約」という用語は、別段の定め又は推論がある場合を除き、公称値から±１０％の偏差を指す。
【００２３】
組成物中のコンポーネント又は材料の量に関して割合が記載されている場合、別段の定めがある場合を除き、又は、文脈から別段の理解がある場合を除き、割合は、重量を基準とした割合であると理解されるべきである。
例えばポリマーの分子量が記載されており、これが絶対値ではない場合、別段の定めがある場合を除き、又は、文脈から別段の理解がある場合を除き、分子量は、平均分子重量であると理解されるべきである。
ステップの順番又は一定の動作を行う順番は、本開示が実施可能であり続ける限りにおいては重要ではないと理解されるべきである。しかも、２つ以上のステップ又は動作は同時に実施可能である。
本明細書における種々の箇所で、置換基は群又は範囲で開示されている。記載は、このような群及び範囲の構成要素の個々のサブコンビネーションの各々及びすべてを含むことが特定的に意図されている。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５及びＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示することが特定的に意図されている。他の例として、０〜４０の範囲内の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を個々に開示することが特定的に意図され、ならびに、１〜２０の範囲内の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を個々に開示することが特定的に意図されている。追加の例では、「１〜５個の置換基で任意に置換され」という句は、０、１、２、３、４、５、０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜５、２〜４、２〜３、３〜５、３〜４及び４〜５個の置換基を含んでいることが可能である化学基を個々に開示することを特定的に意図していることが包含されている。
【００２４】
例のいずれか及びすべて、又は、例えば「などの」もしくは「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の本明細書における例示的な言語の使用は単に本開示のより良い例示を意図するものであり、特許請求されていない限りにおいては本開示の範囲について限定を提起するものではない。本明細書における言語はいずれも、いずれかの特許請求されていない構成要素を本開示の実施に必須であると示すものと理解されるべきではない。
さらに、可変要素に定義が付随していない場合には、この可変要素は、文脈から別段の異なる理解がない限り、本開示における他の箇所に見出されるとおり定義される。加えて、いずれかの構造又は化合物中において複数出現している場合、可変要素及び／又は置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２、Ｒｂ、ｗ等）の各々の定義は、同一の構造又は化合物中における他の箇所の定義からは独立している。
本明細書における式及び／又は化合物中の可変要素及び／又は置換基の定義は、複数の化学基を含む。本開示は、以下の実施形態を含む：例えば、ｉ）可変要素及び／又は置換基の定義は本明細書に記載の化学基から選択される単一の化学基であり；ｉｉ）定義は、本明細書に記載されているものから選択される２つ以上の化学基の集合であり；ならびに、ｉｉｉ）化合物は、可変要素及び／又は置換基であって、（ｉ）又は（ｉｉ）によって定義されている可変要素及び／又は置換基の組み合わせにより定義される。
本開示の種々の態様が明確にするために表題下及び／又は項中に本明細書に記載されているが；しかしながら、特定の一つの項に記載されている本開示のすべての態様、実施形態又は特性はその特定の項に限定されるべきではなく、むしろ、本開示の態様、実施形態又は特性のいずれかに適用可能であることが理解される。
【００２５】
化合物
開示の化合物は、式Ｉ又は式ＩＩ：
【化３】
2019527235.tif 000004
を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシドを含む。
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯ−ＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、アミド、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−フェニルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；
２つのＲ５は一緒になってオキソ部分を形成し；又は
ここで、式Ｉの化合物について、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって任意に置換されていることが可能である３員炭素環を形成し；ならびに
ＲＰは、各出現について独立して、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ならびに、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される。
【００２６】
一定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は水素であることが可能である。一定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって各々独立して、及び、任意に置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ１及びＲ２は：
【化４】
2019527235.tif 000005
からなる群から独立して選択されることが可能であり、式中：
Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であることが可能である。一定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は、メチル、イソブチル又はＣＨ２−フェニルであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−イソプロピルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ６及びＲ７の１個、２個、３個又は４個は、独立して、フルオロであることが可能である。
【００２８】
一定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、アミノ酸又は例えば、Ｈ２Ｎ−ＣＨ（アミノ酸側鎖）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって表されるα「アミノアミド」等のアミノ酸の誘導体であることが可能である。一定の実施形態において、アミノ酸又はアミノ酸誘導体のアミノ基の窒素原子は、本明細書に記載の化学式中の環窒素である。このような実施形態において、アミノ酸のカルボン酸又はアミノアミド（アミノ酸誘導体）のアミド基は、環構造中にはなく、すなわち、環原子ではない。一定の実施形態において、アミノ酸又はアミノ酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示の化学式中の環窒素とアミド結合を形成し、これにより、アミノアミドのアミノ基が環構造中にはない、すなわち、環原子ではないアミノアミドが提供される。一定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、αアミノ酸、αアミノ酸誘導体、及び／又は、βアミノ酸もしくはβアミノ酸誘導体（例えばβアミノアミド）などの他のアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体であることが可能である。
【００２９】
例えば、開示の化合物は：
【化５】
2019527235.tif 000006
式ＩＩＩもしくは式ＩＶを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシドを含むものであることが可能である。
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯ−ＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；ならびに
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、アミド、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−フェニルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；又は
ここで、式ＩＩＩの化合物について、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって任意に置換されていることが可能である３員炭素環を形成し；ならびに
ＲＰは、各出現について独立して、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ならびに、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択される。
【００３０】
一定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ６及びＲ７の１個、２個、３個又は４個はフルオロであることが可能である。
【００３１】
一定の実施形態において、開示の化合物は：
【化６】
2019527235.tif 000007
式Ｖもしくは式ＶＩを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシドを含むものであることが可能である。
式中：
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；ならびに
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成している。
【００３２】
開示の化合物は：
【化７】
2019527235.tif 000008
式ＶＩもしくは式ＶＩＩを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシドを含む。
式中：
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、各出現について、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮＲ’Ｒ’からなる群から独立して選択され、ここで、各出現についてＲ’は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ１２及びＲ１３は、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；又は、Ｒ１３及びＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって４〜６員複素環を形成し；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から各々選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されている、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシドを含む。
一定の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は水素であることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＯＨであることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はメチルであることが可能である。
例えば、開示の化合物は：
【化８】
2019527235.tif 000009
からなる群から選択されることが可能である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であることが可能である。一定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は、メチル、イソブチル又はＣＨ２−フェニルであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−イソプロピルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。
【００３４】
開示の化合物は：
【化９】
2019527235.tif 000010
式ＩＸもしくは式Ｘを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシドを含むものであることが可能である。
式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯ−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、アミド、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−フェニルからなる群から独立して選択され；ここで、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニルは、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；又は
Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって任意に置換されていることが可能である３員炭素環を形成し；ならびに
ＲＰは、各出現について独立して、カルボキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ１−３アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル及びアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は各々、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、又は、Ｒ９及びＲ１０は一緒になってオキソ部分を形成し；ならびに
ｍは０又は１である。
【００３５】
一定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は水素であることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であることが可能であり、及び、Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、−ＳＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって、任意に置換されていることが可能である。例えば、Ｒ２は：
【化１０】
2019527235.tif 000011
からなる群から選択されることが可能であり、式中：
Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であることが可能である。一定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は、メチル、イソブチル又はＣＨ２−フェニルであることが可能である。
【００３７】
一定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−イソプロピルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素であることが可能である。一定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７の１個、２個又は３個は、独立して、フルオロであることが可能である。
【００３９】
例えば、開示の化合物は、式ＸＩ：
【化１１】
2019527235.tif 000012
を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び／もしくはＮ−オキシドを含むものであることが可能である。
式中：
Ｒ１及びＲ２は各々、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒になってオキソ部分を形成し；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
ここで、前述のＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；ならびに、前述のフェニルのいずれかは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり；ならびに
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成している。
【００４０】
特定の実施形態において、開示されている化合物は、実施例に記載されている化合物から選択され、その医薬として許容される塩、立体異性体及び／又はＮ−オキシドを含む。
本開示の化合物及びその配合物は複数のキラル中心を有していてもよい。各キラル中心は独立して、Ｒ、Ｓであり得、又は、Ｒ及びＳのいずれかの混合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、キラル中心は、約１００：０〜約５０：５０（「ラセミ体」）、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５、及び、約５０：５０のＲ：Ｓ比を有し得る。１種以上の異性体（すなわち、Ｒ及び／又はＳ）に係る大きな比を含む本開示の化合物の配合物は、開示の化合物又は化合物の混合物のラセミ配合物に対して高い治療的特徴を有し得る。いくつかの事例において、化学式は、べた塗り又は点線のくさびにさらに結合している記述子「−Ｉ−」又は「−（Ｓ）−」を含有する。この記述子は、３個の他の置換基に結合しており、及び、示されているＲ又はＳ立体配置を有するメチン炭素（ＣＨ）を示すことが意図されている。
【００４１】
開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体における効率的なカチオンチャネル開口をもたらし得、例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタメート部位又はグリシン部位又は他の修飾部位に結合又は会合してカチオンチャネルの開口を補助する。本開示の化合物は、アゴニスト又はンタゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ受容体の制御（活性化又は不活性化）に用いられ得る。
本明細書に記載の化合物は、いくつかの実施形態において、特定のＮＭＤＡ受容体サブタイプに結合し得る。例えば、開示の化合物は１種のＮＭＤＡサブタイプに結合し、他のものには結合しなくてもよい。他の実施形態において、開示の化合物は、１種又は２種以上のＮＭＤＡサブタイプに結合し得、及び／又は、一定の他のＮＭＤＡサブタイプに対して有する結合活性は実質的に少なくてもよい（又は、実質的になくてもよい）。例えば、いくつかの実施形態において、開示の化合物（例えば化合物Ａ）はＮＲ２Ａに結合し、ＮＲ２Ｄには実質的に結合しない。いくつかの実施形態において、開示の化合物（例えば化合物Ｂ）はＮＲ２Ｂ及びＮＲ２Ｄに結合し、ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｃに対する結合は実質的に低い。
本明細書に記載の化合物はＮＭＤＡ受容体に結合し得る。開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアゴニスト様活性（促進）をもたらすことができ、及び／又は、ＮＭＤＡ受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアンタゴニスト様活性（阻害）をもたらし得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体修飾因子の活性の１０倍以上の効力を有し得る。
本開示の化合物は高い治療指数を有し得る。本明細書において用いられる、治療指数とは、個体群の５０％に毒性をもたらす投与量（すなわち、ＴＤ５０）と個体群の５０％に最小限の効果をもたらす投与量（すなわち、ＥＤ５０）との比を指す。それ故、治療指数＝（ＴＤ５０）：（ＥＤ５０）。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１又は少なくとも約１０００：１の治療指数を有し得る。
【００４２】
組成物
他の態様においては、開示の化合物及び任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学配合物又は医薬組成物が提供されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１種以上の本開示の化合物のラセミ混合物又は様々な立体異性混合物を含む。
配合物は、薬学技術分野において公知である、投与を必要とし得る患者に活性薬剤を投与するためのものなどの、使用のための多様な形態のいずれかで調製可能である。例えば、本開示の医薬組成物は、以下に適用するものを含む固体又は液体形態における投与のために配合可能である：（１）例えば水薬（水性又は非水溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔吸収、舌下吸収及び／又は体内吸収を目的とするもの）、ボーラス、粉末、顆粒、及び、舌への適用のためのペースト等の経口投与；（２）例えば無菌溶液又は懸濁液又は持効性配合物としての例えば皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏剤又は徐放パッチ又はスプレーとしての局所投与；（４）例えば膣座薬、クリーム又はフォームとしての膣内又は直腸内投与；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；又は、（８）鼻噴投与。
【００４３】
例えば、本開示の医薬組成物は、眼、すなわち、眼球への送達に好適であることが可能である。関連する方法は、薬学的に有効な量の開示の化合物、又は、開示の化合物を含む医薬組成物を、必要としている患者であって、例えば患者の眼に投与するステップを含むことが可能であり、ここで、投与は、局所的、結膜下に、テノン嚢下、硝子体内、眼球後、眼球周囲、前房内及び／又は全身的であることが可能である。
製剤中の本明細書に記載の開示の化合物の量は、個々の疾病状態、年齢、性別及び体重などの要因に応じて様々であり得る。投与計画は、最適な治療応答がもたらされるよう調節し得る。例えば、単一ボーラスで投与し得、経時的に複数回に分けた投与量で投与し得、又は、投与量は、治療状況の緊急性によって示されるとおり比例的に低減もしくは増加させ得る。投与の容易さ、及び、投与量の均一性のために、投与量単位形態の非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書において用いられる、投与量単位形態とは、治療されるべき哺乳類の被検体への単一投与量として好適である物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる薬学キャリアと共に所望の治療効果がもたらされるよう算出された所定の量の有効な化合物を含有する。
投与量単位形態の内訳は、（ａ）選択される化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに、（ｂ）個体における感受性の治療のためのこのような有効な化合物に係る調剤技術分野における固有の限界によって指定され、及び、これらに直接的に応じる。
【００４４】
治療的組成物は、典型的には、製造及び保管の条件下で無菌及び安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は、高薬物濃度に好適な他の秩序構造として配合可能である。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、及び、これらの好適な混合物を含有する分散体媒体、又は、溶剤であることが可能である。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティングを用いることにより、分散体の場合には要求される粒径の管理を行うことにより、及び、界面活性剤を用いることにより維持可能である。多くの事例において、例えば、糖質、マンニトールやソルビトールなどのポリアルコール又は塩化ナトリウム等の等張剤が組成物に含まれていることが好ましいであろう。注射組成物の持続的な吸収は、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤を組成物中に含有させることによってもたらすことが可能である。
化合物は、例えば緩効性ポリマーを含む組成物中における、持続放出型配合物で投与可能である。この化合物は、急速な放出から化合物を保護することとなるキャリアと共に調製可能であり（徐放性配合物など）、移植及びマイクロカプセル送達系が含まれる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸、ポリグリコールコポリマー（ＰＬＧ）などの生分解性、生体適合性ポリマーを用いることが可能である。このような配合物を調製するための多くの方法が当業者に一般に公知である。
無菌注射溶液は、化合物を、必要とされる量で、上記に列挙された処方成分の１種又はその組み合わせと共に適切な溶剤中において混和させ、必要に応じて、その後ろ過滅菌を行うことにより調製可能である。一般に、分散体は、有効な化合物を、基本的な分散体媒体、及び、上記に列挙された必要とされる他の処方成分を含有する無菌ビヒクルに混和させることにより調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、活性処方成分と、既述のその無菌−ろ過溶液からのいずれかの追加の所望される処方成分との粉末をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。
代替的な態様によれば、化合物は、化合物の溶解度を高める１種以上の追加の化合物と配合され得る。
【００４５】
方法
治療的に効果的な投与量の本明細書に記載の化合物を投与することによる治療を必要とする患者における状態を治療する方法が提供されている。いくつかの実施形態において、状態は、精神的な状態であり得る。例えば、精神病を治療し得る。他の態様において、神経系状態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系、及び／又は、眼に影響を及ぼす状態を治療し得る。いくつかの実施形態においては、神経変性疾病を治療し得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、この方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病性症状、引きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御傷害、物質乱用障害（例えば、禁断症状、アヘン剤中毒、ニコチン中毒及びエタノール中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠損、喪失、又は、新しい記憶の形成能力の低下）、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ病、ダウン症、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、静脈鬱血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、エイズ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙性麻痺、間代性筋痙攣、筋痙攣、幼児痙攣、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄傷害、末梢神経障害、急性神経障害性疼痛、及び慢性神経障害性疼痛を患う患者を治療するために化合物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態においては、加齢、統合失調症、特別学習障害、発作、脳卒中後痙攣、脳虚血、低血糖症、心停止、癲癇、レヴィー小体痴呆、偏頭痛、エイズ認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病及びアルツハイマー病に伴う記憶障害を治療するための方法が提供されている。
【００４７】
一定の実施形態においては、統合失調症を治療する方法が提供されている。例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち、破瓜型統合失調症）、緊張病型統合失調症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ、及び、単純な統合失調症を本明細書に開示の方法及び組成物を用いて治療し得る。統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び、妄想又は幻覚を伴う精神病性障害などの精神病性障害もまた、本明細書に開示の化合物及び組成物を用いて治療し得る。
妄想型統合失調症は、妄想又は幻聴が存在するが、思考障害、解体行動又は情動の平板化が伴わないと特徴付けられ得る。妄想は被害妄想及び／又は誇大妄想であり得るが、これらに追加して、嫉妬、狂信又は身体化などの他のテーマも存在し得る。解体型統合失調症は、思考障害及び平坦な情動が一緒に存在すると特徴付けられ得る。緊張病型統合失調症は、患者が、ほぼ不動であるか、又は、興奮した無意味な行動を示すと特徴付けられ得る。症状は、緊張病性昏迷及びろう屈症を含むことが可能である。未分化型統合失調症は、精神病性症状が存在するが、妄型想、解体型又は緊張型に係る判断基準には満たしていないと特徴付けられ得る。残存型統合失調症は、陽性症状が低レベルでのみ存在すると特徴付けられ得る。統合失調症後抑うつは、いくらかの低レベルの統合失調症状がいまだ存在し得る統合失調症疾患の後遺症において、うつ病エピソードが生じると特徴付けられ得る。単純統合失調症は、精神病性エピソードの履歴を伴わない、顕著な陰性症状の潜行性で進行性の発生と特徴付けられ得る。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、特にこれらに限定されないが、双極性障害、境界人格障害、薬物中毒症及び薬物誘発性精神病を含む他の精神障害に存在し得る精神病性症状を治療するための方法が提供されている。種々の実施形態においては、例えば妄想障害に存在し得る妄想（例えば、「奇異でない妄想」）を治療するための方法が提供されている。
種々の実施形態においては、特にこれらに限定されないが、社交不安障害、回避性人格障害及び統合失調症型人格障害を含む状態における引きこもりを治療するための方法が提供されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要としている患者におけるシナプス機能不全に関連する神経発達障害を治療するための方法を提供し、ここで、この方法は一般的に、患者に、治療的有効量の開示の化合物、又は、開示の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一定の実施形態において、シナプス機能不全に関連する神経発達障害は、脳萎縮性高アンモニア血症（cerebroatrophic hyperammonemia）としても知られているレット症候群、ＭＥＣＰ２重複症候群（例えば、ＭＥＣＰ２障害）、ＣＤＫＬ５症候群、脆弱Ｘ症候群（例えば、ＦＭＲ１障害）、結節性硬化症（例えば、ＴＳＣ１障害及び／又はＴＳＣ２障害）、神経線維腫症（例えばＮＦ１障害）、アンゲルマン症候群（例えばＵＢＥ３Ａ障害）、ＰＴＥＮ過誤腫症候群、フェラン−マクダーミド症候群（例えばＳＨＡＮＫ３障害）又は幼児痙攣であることが可能である。特定の実施形態において、神経発達障害は、ニューロリジン（例えば、ＮＬＧＮ３障害及び／又はＮＬＧＮ２障害）及び／又はニューレキシン（例えば、ＮＲＸＮ１障害）における突然変異によって引き起こされる可能性がある。
【００４９】
いくつかの実施形態においては、神経障害性疼痛を治療するための方法が提供されている。神経障害性疼痛は急性又は慢性的であることが可能である。いくつかの場合において、神経障害性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病末梢神経障害（「ＤＰＮ」）などの糖尿病ニューロパシー及びがん化学療法誘発性神経障害性疼痛などの状態に関連していることが可能である。一定の実施形態において、疼痛緩和を高め、及び、患者に鎮痛をもたらす方法もまた提供されている。
種々の実施形態において、本開示の方法は、必要としている患者における自閉症及び／又は自閉症スペクトラム障害を治療する方法であって、有効量の化合物を患者に投与するステップを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、必要としている患者における自閉症の症状を低減するための方法が提供されており、この方法は、有効量の開示の化合物を患者に投与するステップを含む。例えば、投与に際して、化合物は、アイコンタクトの回避、社会化の失敗、注意欠陥、不機嫌、多動性、異常な音に対する感受性、不相応な発語、睡眠の中断及び固執などの自閉症の１つ以上の症状の発生率を低減させ得る。このような発生率の低減は、未治療の個体における発生率に対して計測され得る。
また、本明細書においては、細胞における自閉症目的遺伝子発現の修飾方法であって、細胞に有効量の本明細書に記載の化合物を接触させるステップを含む方法が提供されている。自閉症遺伝子発現は、例えばＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５、ＧＦＡＰ、ＧＲＩＮ２Ａ、ＰＤＹＮ及びＰＥＮＫから選択され得る。一定の実施形態においては、シナプス可塑性関連障害を患っている患者におけるシナプス可塑性を修飾する方法であって、患者に有効量の化合物を投与するステップを含む方法が提供されている。
【００５０】
いくつかの実施形態において、必要としている患者において、アルツハイマー病を治療する方法、又は、例えば、初期アルツハイマー病を例えば伴う記憶喪失を治療する方法であって、化合物を投与するステップを含む方法が提供されている。また、本明細書においては、アルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームＡβ１−４２）をインビトロ又はインビボ（例えば細胞内）で修飾する方法であって、タンパク質を有効量の化合物と接触させるステップを含む方法が開示されている。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、このようなアミロイドタンパク質の能力をブロックして、海馬切片ならびにアポトーシス神経細胞死における長期の強化作用を阻害し得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、必要としているアルツハイマー患者に神経保護特性を提供し得、例えば、後期のアルツハイマー関連神経細胞死に治療効果をもたらし得る。
【００５１】
一定の実施形態において、開示の方法は、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ又はルー・ゲーリッグ病）、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、認知症及び／又はパーキンソン病などの他の状態によって誘発される精神病又は情動調節障害（「ＰＢＡ」）を治療するステップを含む。このような方法は、本開示の他の方法と同様に、薬学的に有効な量の開示の化合物を必要としている患者に対する投与を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、方法本明細書に記載の化合物を投与することを含むうつ病の治療方法が提供されている。いくつかの実施形態において、この治療は、挙動又は運動協調性に影響を与えることなく、かつ、発作活性を誘発又は促進させることなく、うつ病又はうつ病の症状を緩和させ得る。本態様によって治療されることが予期される例示的なうつ病状態としては、これらに限定されないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（又は双極性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ））、気分障害、ならびに、がん又は慢性疼痛などの慢性的医学的状態、化学療法、慢性的ストレス及び心的外傷後ストレス障害によって引き起こされるうつ病が挙げられる。加えて、いずれかの形態のうつ病を患う患者は、度々不安を経験する。不安に関連する種々の症状としては、とりわけ、不安、パニック、心臓の動悸、息切れ、疲労、吐き気及び頭痛が挙げられる。不安又はそのいずれかの症状は、本明細書に記載の化合物を投与することにより治療し得る。
また、本明細書においては、治療抵抗性の患者であって、例えば、少なくとも１種又は少なくとも２種の他の化合物又は療法の適切な過程に対して応答を示さない、及び／又は、応答を示していない精神的又は中枢神経系状態を患っている患者における状態を治療するための方法が提供されている。例えば、本明細書においては、治療抵抗性の患者におけるうつ病を治療する方法が提供されており、この方法は、ａ）任意に、患者を治療抵抗性と識別するステップ、及び、ｂ）有効な投与量の化合物を前記患者に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、患者の急性治療に用いられ得る。例えば、化合物は、本明細書に開示されている状態の特定のエピソード（例えば重篤なエピソード）を治療するために患者に投与され得る。
【００５３】
また、本明細書においては、１種以上の他の活性薬剤との組み合わせで化合物を含む併用治療が提供されている。例えば、化合物は、三環系抗うつ剤（ＭＡＯ−Ｉ、ＳＳＲＩ）、ならびに、二重及び三重取り込み阻害剤及び／又は抗不安薬などの１種以上の抗うつ剤と組み合わされ得る。化合物との組み合わせで用いられ得る例示的な薬物としては、アンフラニル（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、アダピン（Ａｄａｐｉｎ）、アベンチル（Ａｖｅｎｔｙｌ）、エバビル（Ｅｌａｖｉｌ）、ノルプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、パメロール（Ｐａｍｅｌｏｒ）、ペルトフラン（Ｐｅｒｔｏｆｒａｎｅ）、シネカン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、スルモンチル（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、トフラニル（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ビバクチル（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、パルネート（Ｐａｒｎａｔｅ）、ナルジル（Ｎａｒｄｉｌ）、マルプラン（Ｍａｒｐｌａｎ）、セレキサ（Ｃｅｌｅｘａ）、レキサプロ（Ｌｅｘａｐｒｏ）、ルボックス（Ｌｕｖｏｘ）、パキル（Ｐａｘｉｌ）、プロザック（Ｐｒｏｚａｃ）、ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）、ベルブトリン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、エフェキソール（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、レメロン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）、シンバルタ（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、デシレル（Ｄｅｓｙｒｅｌ）（トラゾドン）及びルジオミル（Ｌｕｄｉｏｍｉｌｌ）が挙げられる。他の例において、化合物は、抗精神病薬と組み合わされ得る。抗精神病薬の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン及びアリピプラゾールが挙げられる。化合物と、１種以上の上記の療法との組み合わせを、いずれかの好適な状態の治療に用い得、及び、抗うつ剤又は抗精神病薬としての使用に限定はされないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例は、単なる例示を目的として提供されており、本開示の範囲を限定することは意図されていない。
以下の略語が本明細書において用いられており、表記されている定義を有する：Ａｃはアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり、ＡＩＤＳは後天性免疫不全症候群であり、Ｂｏｃ及びＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｂｎはベンジルであり、ＢＯＭ−Ｃｌはベンジルオキシメチルクロリドであり、ＣＡＮは硝酸セリウムアンモニウムであり、Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣ及びＥＤＣＩは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドであり、ＥＳＩは電気スプレー電離であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、Ｇｌｙはグリシンであり、ｈは時間であり、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸であり、ＨＩＶはヒト免疫不全ウイルスであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィ／質量分光測定であり、ＬｉＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンリチウムであり、ＮＭＤＡＲはＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸受容体であり、ＮＭＲは核磁気共嗚であり、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルであり、ＲＴは室温（例えば約２０℃〜約２５℃）であり、ＴＥＡはリメチルアミン（ｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィであり、ＴＦＡトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＰＰはトリフェニルホスフィンであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランであり、ＴＢＡＦはテトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウムであり、ＴｓＣｌはトシルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドであり、ＩＢＣＦはイソブチルクロロホルメートであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、及び、ＤＭＰはデス・マーチン・ペルヨージナンである。
【００５５】
Ａ．化合物の合成
ＡＡ−１、ＡＡ−２及びＡＡ−３の合成：
【化１２】
2019527235.tif 000013
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のトルエン：水（１５０ｍＬ、２：１）中の撹拌溶液に、ベンジルアミン（１６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で加熱還流し、４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１−混合物（３９ｇ、９３％）を液体として得た。この材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１−Ｆ１（１０ｇ）、化合物１−Ｆ２（１３ｇ）及び化合物１−Ｆ１及びＦ２を、液体の混合物（１６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．２［Ｍ＋＋１］．
【００５６】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２，５−ジメチルピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（２）の合成：
化合物１−混合物（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（１２．４ｍＬ、０．０５４ｍｏｌ）及び含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を、ＲＴで窒素雰囲気下に添加し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗材料を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２−混合物（１０ｇ、９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．２８−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８８．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］．
【００５７】
ｔｅｒｔ−ブチル１，７−ジオキソ−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−５−カルボキシレート（ＡＡ）の合成：
化合物２−混合物（１０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（１７４ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）を−５０℃で、窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミＡＡ（２ｇ、２０％）を白色の固体として得た。ラセミＡＡ（７００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、２００ｍｇの鏡像異性体混合物Ｆ１及び１９０ｍｇのＡＡ−３を白色の固体として得た。２００ｍｇの鏡像異性体混合物Ｆ１をさらに、キラルＨＰＬＣ分取精製により分割して、６２ｍｇのＡＡ−１及び６０ｍｇのＡＡ−２を得た。
ＡＡ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８２．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７６％．キラルＨＰＬＣ：９９．３６％。
ＡＡ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８２．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６８％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％
ＡＡ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９４−７．８２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８２．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
【００５８】
ＡＢ−１、ＡＢ−２及びＡＢ−３の合成：
【化１３】
2019527235.tif 000014
ジメチル１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（２０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（９０ｍＬ、１８０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと、０℃で窒素雰囲気下に添加し、次いで、３０分間撹拌した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた粗混合物を、２０％ＥｔＯＡＣ／ｎ−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１（８ｇ、６０％）を純粋なシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７６（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．１［Ｍ＋＋１］．
【００５９】
５−メチル−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＡＢ）の合成：
化合物１（３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで５分間撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（９０ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、続いて、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミＡＢ（１ｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。ラセミ混合物ＡＢ（１ｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、３５０ｍｇの鏡像異性体混合物−Ｆ１及び１１５ｍｇのＡＢ−３を白色の固体として得た。３５０ｍｇの鏡像異性体混合物−Ｆ１をさらに、キラルＨＰＬＣ分取精製により分割して、１００ｍｇのＡＢ−１及び１００ｍｇのＡＢ−２を得た。
ＡＢ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９６．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３２％．キラルＨＰＬＣ：９９．１６％。
ＡＢ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９６．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３６％．キラルＨＰＬＣ：９９．２１％
ＡＢ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９６．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．４４％．キラルＨＰＬＣ：９６．６９％
【００６０】
ＡＣ−１、ＡＣ−２及びＡＣ−３の合成：
【化１４】
2019527235.tif 000015
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のトルエン：水（１５０ｍＬ、２：１）中の撹拌溶液に、ベンジルアミン（１６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で加熱還流し、４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物１−混合物（３９ｇ、９３％）を液体として得た。この材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１−Ｆ１（１０ｇ）、化合物１−Ｆ２（１３ｇ）、及び化合物１−Ｆ１及びＦ２（１６ｇ）を液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．２［Ｍ＋＋１］
【００６１】
５−ベンジル−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＡＣ）の合成：
化合物１（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２．１６ｇ、０．０７２ｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（１８０ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を−７０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ＡＣを白色の固体のラセミ（２ｇ、２０％）として得た。ラセミＡＣ（１ｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５０ｍｇのエナンチオマ混合物Ｆ１及び１２ｍｇのＡＣ−３を白色の固体として得た。１５０ｍｇのエナンチオマ混合物Ｆ１をさらに、キラルＨＰＬＣ分取精製により分割して、５０ｍｇのＡＣ−１及び４６ｍｇのＡＣ−２を得た。
ＡＣ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．１８％．キラルＨＰＬＣ：９９．８３％。
ＡＣ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
ＡＣ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６９（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９２．７５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
【００６２】
ＡＤ、ＡＥ及びＡＦの合成：
【化１５】
2019527235.tif 000016
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のトルエン：水（１５０ｍＬ、２：１）中の撹拌溶液に、ベンジルアミン（１６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を１１０℃で加熱還流し、４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１−混合物（３９ｇ、９３％）を液体として得た。この材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１−Ｆ１（１０ｇ）、化合物１−Ｆ２（１３ｇ）及び化合物１−Ｆ１及びＦ２を液体の混合物（１６ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．２［Ｍ＋＋１］．
【００６３】
ジメチルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（１５ｇ、０．０５４ｍｏｌ、混合物）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％）（６ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。粗材料をメタノール及びエーテルで倍散させて、化合物２（８ｇ、７９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２４−８．８６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．１［Ｍ＋＋１］．
【００６４】
ジメチル１−イソブチルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（３．９ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド（２．２ｇ、０．０３１ｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷水（１ｍＬ）で失活させ、減圧下で濃縮した。粗材料を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（３．５ｇ、７２％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６０（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．３［Ｍ＋＋１］．
【００６５】
５−イソブチル−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ）の合成：
化合物３（４．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１．１ｇ、０．０３７ｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（１１１ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ）を−５０℃で窒素雰囲気下に添加し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を０℃で氷水（２５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ生成物（１．６ｇ）を得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、４７０ｍｇの１つの画分（ＡＤ及びＡＦを有する）及び２７０ｍｇの他の画分（ＡＥ）を白色の固体として得た。（４７０ｍｇ、ＡＤ及びＡＦ）を有する画分を、キラル分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、１１０ｍｇのＡＤ及び１３０ｍｇのＡＦを得た。
ＡＤ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３８．０［Ｍ＋＋１］；ＨＰＬＣ：９９．４１％．キラルＨＰＬＣ：９９．８７％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａ：ＭｅＯＨ中の０．１％ＤＥＡ、移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：９．３４４。
ＡＥ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３８．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．１５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＭｅＯＨ中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１１．８６１。
ＡＦ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：ＭｅＯＨ中の０．１％ＤＥＡ；移動相：Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１０．００５。
【００６６】
ＡＤの再結晶化：
１００ｍｇのＡＤを５ｍＬのバイアル中にとり、１．５ｍＬのＩＰＡ中に溶解させた。得られた溶液を室温で静置して溶剤をゆっくりと蒸発させた。４８時間後、結晶形を観察し、これを単結晶Ｘ線分析に用いた。
結晶Ｘ線回折分析の結果を図１に示す。図１は、結晶構造のデータを示すと共に、これらの結晶が斜方晶であり、Ｐ２１２１２１空間群を有することを示す。単結晶回折データの分析では、ＰＬＡＴＯＮ技術（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，３６，７−１３（２００３））による測定で、ＡＤのスピロ中心における２個のキラル炭素の各々の絶対配置は（Ｓ）であることが示されている。
これらの結果に基づいて、化合物ＡＤの絶対立体配置を以下の構造に示す：
【化１６】
2019527235.tif 000017
【００６７】
ＡＦの再結晶化：
５０ｍｇのＡＦを５ｍＬのバイアル中にとり、１．５ｍＬのＩＰＡ中に溶解させた。得られた溶液を室温で静置して溶剤をゆっくりと蒸発させた。４８時間後、結晶形を観察し、これを単結晶Ｘ線分析に用いた。
結晶Ｘ線回折分析の結果を図２に示す。図２は、結晶構造のデータを示すと共に、これらの結晶が斜方晶であり、Ｐ２１２１２１空間群を有することを示す。単結晶回折データの分析では、ＰＬＡＴＯＮ技術（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，３６，７−１３（２００３））による測定で、ＡＦのスピロ中心における２個のキラル炭素の各々の絶対配置は（Ｒ）であることが示されている。
これらの結果に基づいて、化合物ＡＦの絶対立体配置を以下の構造に示す：
【化１７】
2019527235.tif 000018
【００６８】
ＡＧ、ＡＨ及びＡＩの合成：
【化１８】
2019527235.tif 000019
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（３０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）のトルエン：水（９０ｍＬ、２：１）中の撹拌溶液に、ベンジルアミン（９．８ｍＬ、０．０９１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で加熱還流し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１（１９．６ｇ、７８％）を液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．２［Ｍ＋＋１］．
【００６９】
ジメチルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（５０ｇ、０．１８０ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％）（２５ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。粗材料をメタノール及びエーテルで倍散させて、化合物２（３０ｇ、８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２４−８．８６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．１［Ｍ＋＋１］．
【００７０】
ジメチル１−イソブチリルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（１５ｇ、０．０８０ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．３ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（１０ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。次いで、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（１３．７ｇ、６６％）を液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．７７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．２［Ｍ＋＋１］．
【００７１】
５−イソブチリル−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ）の合成：
化合物３（１３．７ｇ、０．０５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（３．２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（３２０ｍＬ、０．３１９ｍｏｌ）を−５０℃で窒素雰囲気下に添加し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を０℃で氷水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）及び２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ及びメタノールで倍散させてラセミ生成物（２ｇ）を得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、３０５ｍｇのＦｒａｃｔｉｏｎ−１及び４５０ｍｇのＦｒａｃｔｉｏｎ−２ＡＩを白色の固体として得た。３０５ｍｇのＦｒａｃｔｉｏｎ−１をキラル分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、８５ｍｇのＦｒａｃｔｉｏｎ−１ＡＧ及び７５ｍｇのＦｒａｃｔｉｏｎ−２ＡＨを得た。
ＡＧ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５２．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．２５％．キラルＨＰＬＣ：１００％。
ＡＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５２．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６９％．キラルＨＰＬＣ：９８．６５％。
ＡＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５２．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．９０％．キラルＨＰＬＣ：１００％。
【００７２】
ＡＪ及びＡＫの合成：
【化１９】
2019527235.tif 000020
２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＡＪ）の合成：
化合物ＡＣ−１（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。粗材料をメタノール及びエーテルで倍散させて、ＡＪ（１３５ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８２．１９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５１％．キラルＨＰＬＣ：１００％。
【００７３】
２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＡＫ）の合成：
化合物ＡＣ−２（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。粗材料をメタノール及び酢酸エチルで倍散させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ＡＫ（１１０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８２．１９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５５％．キラルＨＰＬＣ：１００％。
【００７４】
ＡＬ−１及びＡＬ−２の合成：
【化２０】
2019527235.tif 000021
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（２０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．２８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（６．５６ｍＬ、６０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン：水（６０ｍＬ、２：１）中の混合物を１１０℃に加熱し、１６時間で窒素雰囲気下に撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＲＴに冷却し、有機層を分離し、水性層をヘキサン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１（１２ｇ、７２％）を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７８．２［Ｍ＋＋１］．
【００７５】
メチル５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２）の合成：
化合物２（５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２１．６ｍＬ、２１．６６ｍｍｏｌ）を−７０℃で窒素雰囲気下に滴下した。３０分間撹拌した後、Ｉｎｔ−Ａ（２．４４ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、１時間かけて温度をゆっくりとＲＴに昇温させた。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（２．５ｇ、３６％）を粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１．３［Ｍ＋＋１］．
【００７６】
メチル５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３）の合成：
化合物２（２．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、１：１：１）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６４ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、１時間かけて温度をゆっくりとＲＴに昇温させた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去して、化合物３（２．１ｇ、９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６７．３［Ｍ＋＋１］．
【００７７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（４）の合成：
化合物３（２．１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、１０分間撹拌した。次いで、Ｉｎｔ−Ｂ（６７７ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴとし、８時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及び塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して化合物４及びＨＡＴＵ−尿素混合物を得た。再度、混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及び塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な化合物４（１．５ｇ、４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−．２７（ｍ，１１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１７−４．９６（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１．５Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．４［Ｍ＋＋１］．
【００７８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−ベンジル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＡＬ）の合成：
化合物４（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、ラセミＡＬ（７５０ｍｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。ラセミＡＬ（３５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＡＬ−１（１３０ｍｇ）及びＡＬ−２（１２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＡＬ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６１．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４２％．キラルＨＰＬＣ：１００％。
ＡＬ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６１．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．４３％．キラルＨＰＬＣ：１００％。
【００７９】
Ｉｎｔ−Ａの調製：
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＳＭ１）（５ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）及び水性ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）のベンゼン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（３．３ｍＬ、４０．６５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、次いで、１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してＩｎｔ−Ａ（５ｇ、９１％）を薄い黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）．
【００８０】
ＡＭ及びＡＮの合成：
【化２１】
2019527235.tif 000022
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（１００ｇ、０．３０１ｍｏｌ）のトルエン：水（３００ｍＬ、２：１）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、０．３６１ｍｏｌ）及びベンジルアミン（３２．２３ｇ、０．３０１ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間で窒素雰囲気下に撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、塩水溶液で洗浄した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、メソ化合物１（４５ｇ、５４％）を茶色のシロップとして得た。２５ｇのラセミ化合物１もまた単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．９［Ｍ＋＋１］．
【００８１】
メチル５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２）の合成：
メソ化合物１（１０ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液を、新たに調製したＬＤＡ溶液（１．３当量）に−７８℃で窒素雰囲気下に滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、Ｉｎｔ−Ａ（４．８７ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、温度をゆっくりとＲＴとした。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（２．９ｇ、粗化合物）を茶色のシロップとして得た。さらなる１０ｇのバッチを実施して、２．９ｇの化合物２を生成物として得た。両方のバッチを組み合わせ、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物−２−ＦＩ（１．６ｇ）及び化合物−２−Ｆ２（１ｇ）を得た。
化合物−２−ＦＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１．４［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．２１％．
化合物−２−Ｆ２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，６Ｈ），４．９６−４．８２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１．４［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．０４％．
【００８２】
５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸（３）の合成：
化合物２−Ｆ２（１．８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（４．２６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を９０〜１００℃に加熱し、４８時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去して化合物３（６ｇ、粗化合物）をシロップとして得、これをさらなる精製をまったく行わずに次のステップで用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６７．３［Ｍ＋＋１］。
【００８３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（４）の合成：
化合物３（１．５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で窒素雰囲気下に添加した。５分間撹拌した後、Ｉｎｔ−Ｂ（５３２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液及び塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物４（８００ｍｇ、４２％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．４［Ｍ＋＋１］．
【００８４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−ベンジル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＡＭ、ＡＮ）の合成：
化合物４（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１．４ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を脱気し、次いで、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。粗ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳは、生成物及び中間体（Ｎ−ＯＨ生成物）の存在を示した。再度、ラネーＮｉ（１ｇ）を反応混合物に添加し、８時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗材料を分取ＨＰＬＣ精製（順相及び逆相精製）に供して、ラセミＡＭ（１００ｍｇ、１８％）及びＡＮ（９０ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。
ＡＭ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６１．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３６％．キラルＨＰＬＣ：９９．８２％。
ＡＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１．４［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７２％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
【００８５】
Ｉｎｔ−Ａの調製：
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＳＭ１）（５ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）及び水性ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）のベンゼン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（３．３ｍＬ、４０．６５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、次いで、１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（５ｇ、９１％）を薄い黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）．
【００８６】
ＡＯ及びＡＰの合成：
【化２２】
2019527235.tif 000023
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸（１）の合成：
ピロリジン−２，５−ジカルボン酸（ＳＭ）（２０ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、１：１）で希釈し、Ｂｏｃ２Ｏ（４１．１ｇ、１８８．６７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５３．３ｇ、５０３．１ｍｍｏｌ））を１０℃〜１５℃で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて水性層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１（２３ｇ、７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９２−１２．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【００８７】
２，５−ジベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（２３ｇ、８８．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６．２３ｇ、２６６．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２３ｍＬ、１９５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトを通してろ過し、ベッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。清透なろ液を濃縮して無色の油を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、化合物２（３７ｇ、９５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．０［Ｍ＋−Ｂｏｃ］．
【００８８】
６−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（１９ｇ、４３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（６５ｍＬ、６４．９２ｍｍｏｌ）を−７０℃で窒素雰囲気下に滴下した。３０分間撹拌した後、Ｉｎｔ−Ａ（７．０１ｇ、５１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、１６時間かけて温度をゆっくりとＲＴに昇温させた。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（１１ｇ、５４％）を粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．６［Ｍ＋＋１］．
【００８９】
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４）の合成：
化合物３（１０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１６．５ｍＬ、２１４．５９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を１時間かけてＲＴとし、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させて、１２ｇの生成物を茶色の粗シロップとして得た。さらなる１１ｇのバッチを実施して１３ｇの茶色の粗シロップを得、両方のバッチを組み合わせた。得られた粗生成物２５ｇのＴＦＡ塩生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水性層を分離し、再度ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物４（１５ｇ、７８％）を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４４−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．４［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．２７％．
【００９０】
ベンジル５−アセチル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５）の合成：
化合物４（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．８３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１．２８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で窒素雰囲気下に添加し、５分間撹拌した。反応混合物をＲＴとし、次いで、５時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去した。粗材料をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ溶液及び塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（４ｇ、９０％）を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，８Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．９１％．
【００９１】
５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸（６）の合成：
化合物５（４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１０ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは、ヒドロキシルアミン中間体の存在を示した。再度、Ｈ２雰囲気風船を交換し、２４時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを温かいＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗固体を得、これをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物６（２ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１．０［Ｍ＋−１］．
【００９２】
５−アセチル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＡＯ、ＡＰ）の合成：
化合物６（２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、５分間撹拌した。次いで、Ｌ−Ｔｈ−ＮＨ２（１．３３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷（５ｇ）で失活させ、１０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた粗材料を、５〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して２種の生成物を得、これらをキラル相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＡＯ（５５０ｍｇ、１９％）及びＡＰ（７００ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。
ＡＯ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１３．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．８４％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
ＡＰ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１３．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４５％．キラルＨＰＬＣ：９８．５６％。
【００９３】
Ｉｎｔ−Ａの調製：
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＳＭ１）（５ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）及び水性ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）のベンゼン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（３．３ｍＬ、４０．６５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、次いで、１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（５ｇ、９１％）を薄い黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）．
【００９４】
ＡＱ−１及びＡＱ−２の合成：
【化２３】
2019527235.tif 000024
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（５０ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．９４ｇ、１８０．７ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１６．１１ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）のトルエン：水（６０ｍＬ、２：１）中の混合物を１１０℃に加熱し、６時間で窒素雰囲気下に撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＲＴに冷却し、有機層を分離し、水性層をヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１（２５ｇ、８８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７８．２［Ｍ＋＋１］．
【００９５】
メチル５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２）の合成：
化合物１（１０ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（４４ｍＬ、４３．３２ｍｍｏｌ）を−７０℃で窒素雰囲気下に滴下した。３０分間撹拌した後、Ｉｎｔ−Ａ（４．８７ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、１６時間かけて温度をゆっくりとＲＴに昇温させた。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（７ｇ、粗化合物）を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４５−７．１８（ｍ，１０Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１．３［Ｍ＋＋１］．
【００９６】
メチル５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３）の合成：
化合物２（７ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ、１：１：１）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．１６ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、１時間かけて温度をゆっくりとＲＴに昇温させた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で除去して、化合物３（７ｇ、粗化合物）をシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．９７−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６７．３［Ｍ＋＋１］．
【００９７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（４）の合成：
化合物３（７ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８．７２ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、１０分間撹拌した。次いで、Ｉｎｔ−Ｂ（２．２６ｍｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ、２８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴとし、１８時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及び塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物４（５ｇ、５６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−４．９６（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，０．５Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１．５Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．５［Ｍ＋＋１］．
【００９８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−ベンジル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＡＬ）の合成：
化合物４（５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（３ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、ラセミＡＬ−ラセミ（３．６ｇ、９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６１．３［Ｍ＋＋１］．
【００９９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−ベンジル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＡＱ）の合成：
ＡＬ−ラセミ（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを熱いＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、ラセミＡＱ（２．５ｇ、９２％）を白色の固体として得た。１ｇのＡＱラセミ化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ精製により精製して、１３０ｍｇのＡＱ−１及び１２０ｍｇのＡＱ−２を得た。
ＡＱ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．３７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７１．３［Ｍ＋＋１］。ＨＰＬＣ：９９．７９％。キラルＨＰＬＣ：１００％。
ＡＱ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４６％．キラルＨＰＬＣ：１００％。
【０１００】
Ｉｎｔ−Ａの調製：
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＳＭ１）（５ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）及び水性ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）のベンゼン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（３．３ｍＬ、４０．６５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、次いで、１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（５ｇ、９１％）を薄い黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）．
【０１０１】
ＡＲ及びＡＳの合成：
【化２４】
2019527235.tif 000025
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸（１）の合成：
ピロリジン−２，５−ジカルボン酸（ＳＭ）（２０ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、１：１）で希釈し、Ｂｏｃ２Ｏ（４１．１ｇ、１８８．６７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５３．３ｇ、５０３．１ｍｍｏｌ））を１０Ｃ〜１５Ｃで添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて水性層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１（２３ｇ、７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９２−１２．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【０１０２】
２，５−ジベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（２３ｇ、８８．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６．２３ｇ、２６６．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２３ｍＬ、１９５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトを通してろ過し、ベッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。清透なろ液を濃縮して無色の油を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、化合物２（３７ｇ、９５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．０［Ｍ＋−Ｂｏｃ］．
【０１０３】
６−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（１９ｇ、４３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（６５ｍＬ、６４．９２ｍｍｏｌ）を−７０℃で窒素雰囲気下に滴下した。３０分間撹拌した後、Ｉｎｔ−Ａ（７．０１ｇ、５１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、１６時間かけて温度をゆっくりとＲＴに昇温させた。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（１１ｇ、５４％）を粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．６［Ｍ＋＋１］．
【０１０４】
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４）の合成：
化合物３（１０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１６．５ｍＬ、２１４．５９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を１時間かけてＲＴとし、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させて、１２ｇの生成物を茶色の粗シロップとして得た。さらなる１１ｇのバッチを実施して１３ｇの茶色の粗シロップを得、両方のバッチを組み合わせた。得られた粗生成物２５ｇのＴＦＡ塩生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水性層を分離し、再度ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物４（１５ｇ、７８％）を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４４−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．４［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．２７％．
【０１０５】
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５）の合成：
化合物４（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、塩化イソブチリル（１．７５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で窒素雰囲気下に添加し、３０分間撹拌した。反応混合物をＲＴとし、次いで、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。分離した有機層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液及び塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（４ｇ、８４％）を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６−７．２９（ｍ，１０Ｈ），５．１８−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．２８％．
【０１０６】
５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸（６）の合成：
化合物５（４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１０ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを温かいＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物６（１．８ｇ、８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４１．２［Ｍ＋＋１］．
【０１０７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＡＲ、ＡＳ）の合成：
化合物６（１．８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３．４２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、５分間撹拌した。次いで、Ｌ−Ｔｈ−ＮＨ２（１．０６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷（５ｇ）で失活させ、１０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた粗材料を、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して２種の生成物を得、これらを、キラル相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＡＲ（５００ｍｇ、２０％）及びＡＳ（４５０ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。
ＡＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４１．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４８％．キラルＨＰＬＣ：９７．３３％。
ＡＳ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４１．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
【０１０８】
Ｉｎｔ−Ａの調製：
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＳＭ１）（５ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）及び水性ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）のベンゼン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（３．３ｍＬ、４０．６５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、次いで、１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（５ｇ、９１％）を薄い黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）．
【０１０９】
ＡＴの合成：
【化２５】
2019527235.tif 000026
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１）の合成：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（７５．０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（７５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で倍散させて、化合物１（１００．０ｇ、９６％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５６−９．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，４Ｈ）．
【０１１０】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（１００．０ｇ、５５２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３０ｍＬ、１．６５ｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１５２ｍＬ、６６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で３０分間かけて滴下し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（１２３．０ｇ、９１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，９Ｈ）．
【０１１１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（１８．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、イミダゾール（９．９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１４．３ｇ、９５．５ｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（２３．０ｇ、８７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｍ，９Ｈ），０．０６（ｍ，６Ｈ）．
【０１１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（４ａ及び４ｂ）の合成：
化合物３（４０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３３４ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル（３９．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を−５０℃で反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー化合物４ａ（２９．０ｇ、５４．７％）及び化合物４ｂ（１０．０ｇ、１８．８％）を粘性の油として得た。
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（５ａ）の合成：
化合物４ａ（１８．５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５８．２ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５ａ（１３．５ｇ、９６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，９Ｈ）．
【０１１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−７−（トシルオキシ）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（６ａ）の合成：
化合物５ａ（１３．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．５ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トシルクロリド（１０．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）を数回に分けて、０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６ａ（１５．６ｇ、８１％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，９Ｈ）．
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−シアノ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７ａ）の合成：
化合物６ａ（１５．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（３．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で失活させ、ジエチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７ａ（８．９ｇ、８０．２％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，９Ｈ）．
【０１１６】
（７Ｓ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニトリル（８ａ）の合成：
化合物７ａ（８．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで倍散させ、ろ過し、乾燥させて化合物８ａ（７．２ｇ、粗化合物）を得た。
【０１１７】
（７Ｓ）−５−イソブチリル−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニトリル（９ａ）の合成：
化合物８ａ（７．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．８ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（３．９ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物９ａ（７．３ｇ、８３％）を粘性の油として得た。ＬＣＭＳ：３４２（Ｍ＋１）．
【０１１８】
（７Ｓ）−５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニトリル（１０ａ）の合成：
化合物９ａ（２．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（１２．８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加し、同一の温度で３０分間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、９０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１０ａ（０．２２ｇ、１８％）を粘性の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｍ，６Ｈ）．
【０１１９】
（４Ｒ，７Ｓ）−５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキサミド（ＡＴ）の合成：
化合物１０ａ（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水性ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、続いて、水性Ｈ２Ｏ２（３０％、０．４１ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１５〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、ＡＴ（１６０ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５％．
【０１２０】
ＡＵ、ＡＶ、ＡＷ及びＡＸの合成、ならびに、ＡＹ−１、ＡＹ−２、ＡＹ−３及びＡＹ−４の合成：
【化２６】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１）の合成：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（７５．０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（７５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で倍散させ、ろ過し、乾燥させて、１（１００．０ｇ、９６％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５６−９．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，４Ｈ）．
【０１２１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（１００．０ｇ、５５２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３０ｍＬ、１．６５ｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１５２ｍＬ、６６２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（１２３．０ｇ、９１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，９Ｈ）．
【０１２２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（１２３．０ｇ、５０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）を添加し、続いて、トシルクロリド（１２４．０ｇ、６５２ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（１９０．０ｇ、９５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｍ，９Ｈ）．
【０１２３】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）の合成：
化合物３（１９０．０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（５１．３ｇ、１．０４ｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）で失活させ、次いで、ジエチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物４（３６．０ｇ、３０％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ）．
【０１２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸（５）の合成：
化合物４（３０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水（１５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８．９ｇ、４７２ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、クエン酸でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５（２１．０ｇ、粗化合物）を白色の固体として得た。粗化合物を、さらなる精製を行うことなく次のステップにそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５７（ｓ，１Ｈ），４．１９−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，９Ｈ）．
【０１２５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２，４−ジメチル（２Ｓ，４Ｒ）−ピロリジン−１，２，４−トリカルボキシレート（６）の合成：
化合物５（２１．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４．７ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ３Ｉ（１７．６ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で失活させ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（２０．２ｇ、８７％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，９Ｈ）．
【０１２６】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２，４−ジメチル２，４−ビス（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，２，４−トリカルボキシレート（７）の合成：
化合物６（２４．０ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、０℃に３０分間温めた。反応混合物を−５０℃に冷却し、ベンジルオキシメチルクロリド（２９．１ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を−５０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７（２１．０ｇ、５４％）を粘性の油として得た。
【０１２７】
２，４−ビス（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸（８）の合成：
化合物７（２１．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水（７０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．３７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、クエン酸でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンによる倍散により精製して、化合物８（１９．０ｇ、９６％）を無色の固体として得た。
【０１２８】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸（９）の合成：
化合物８（１９．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で１０時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンによる倍散により精製して、化合物９（１０．６ｇ、８７％）を無色の固体として得た。
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０）の合成：
化合物９（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．９８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．０３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．２ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１０（４．２ｇ、６３％）を粘性の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．１０−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２７（ｍ，９Ｈ）．
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ビス（ベンジルオキシ）−１，７−ジオキソ−２，８，１０−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１０−カルボキシレート（ＡＵ、ＡＶ、ＡＷ及びＡＸ）の合成：
トリフェニルホスフィン（２４．７ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１９．０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下に滴下し、１５分間撹拌した。化合物１０（１０．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下し、室温で６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、ＡＵ、ＡＶ、ＡＷ及びＡＸ（４．２ｇ、６３％）の混合物を無色の固体として得た。混合物を分取ＨＰＬＣにより、続いて、キラルＨＰＬＣにより精製して、ＡＵ（７０ｍｇ）、ＡＶ（７５ｍｇ）、ＡＷ（１４５ｍｇ）及びＡＸ（１３０ｍｇ）を得た。
ＡＵ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２−７．３６（ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１０Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋−Ｂｏｃ＋２Ｎａ］．ＨＰＬＣ：９９．９３％．
ＡＶ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２−７．３６（ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１０Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋−Ｂｏｃ＋２Ｎａ］．ＨＰＬＣ：９９．７９％．
ＡＷ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．３６（ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１０Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋−Ｂｏｃ＋２Ｎａ］．ＨＰＬＣ：９８．４９％．
ＡＸ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１０Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋−Ｂｏｃ＋２Ｎａ］．ＨＰＬＣ：９９．８％．
ＡＹ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ−５６］．ＨＰＬＣ：９９．４６％．
ＡＹ−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ−５６］．ＨＰＬＣ：９９．６７％．
ＡＹ−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ−５６］．ＨＰＬＣ：９９．７２％．
【０１３１】
ＢＡ及びＢＢの合成：
【化２７】
2019527235.tif 000028
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４）の合成：
化合物４の合成に係る実験手法を、ＡＯ及びＡＰ（化合物４として）の合成で記録した。
【０１３２】
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−イソブチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５）の合成：
化合物４（２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド（２ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）をＲＴで添加した。１時間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１．３７ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を４つのロットで４０分間の間隔で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗シロップを氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性化し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（１．３５ｇ、５８％）を粘性のシロップとして得た。
さらなるバッチを１ｇのスケールで実施して、４５０ｍｇの化合物５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９−７．３１（ｍ，１０Ｈ），５．２２−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．８９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．１［Ｍ＋＋１］．
【０１３３】
５−イソブチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸（６）の合成：
化合物５（１．８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１０ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗固体を得、これを４０％ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物６（８００ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１９．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２７．１［Ｍ＋＋１］．
【０１３４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−イソブチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＢＡ、ＢＢ）の合成：
化合物６（８００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．６１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、１０分間撹拌した。次いで、Ｌ−Ｔｈ−ＮＨ２（５０１ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで８時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で失活させ、１０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた粗材料を、５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して生成物（１ｇ）を得、これらを逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＢＡ（２７０ｍｇ）及びＢＢ（２４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２７．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．８９％．キラルＨＰＬＣ：９５．１５％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１４．０４１。ＳＯＲ：−２７．３６（ｃ＝Ｈ２Ｏ中に１）。
ＢＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２７．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．１４％．キラルＨＰＬＣ：９８．２４％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１７．８３７。ＳＯＲ：３４．０８（ｃ＝Ｈ２Ｏ中に１）。
【０１３５】
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＡＬ−１及びＡＬ−２（Ｉｎｔ−Ａとして）で記録した。
【０１３６】
ＢＣ及びＢＤの合成：
【化２８】
2019527235.tif 000029
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４）の合成：
化合物４の合成に係る実験手法を、ＡＯ及びＡＰ（化合物４として）の合成で記録した。
【０１３７】
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−５−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５）の合成：
化合物４（２．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（８１９ｍｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）をＲＴで添加した。２時間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１．７２ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）を３つのロットで５分間の間隔で添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗シロップを氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及び塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸留して、化合物５（２．１ｇ、８１％）を粘性のシロップとして得た。
さらなるバッチを５００ｍｇのスケールで実施して、４００ｍｇの化合物５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．２９（ｍ，１０Ｈ），５．２５−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．００−４．８８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．１［Ｍ＋＋１］．
【０１３８】
５−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸（６）の合成：
化合物５（２．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１０ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で２４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを熱いＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗固体を得、これを４０％ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物６（１．１ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ４．０６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４１−１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８５．０［Ｍ＋＋１］．
【０１３９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＢＣ、ＢＤ）の合成：
化合物６（１．１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．７３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、１０分間撹拌した。次いで、Ｌ−Ｔｈ−ＮＨ２（８４６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で失活させ、１０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた粗材料を、５〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して生成物（２ｇ）を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣ、続いて、順相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＢＣ（１８０ｍｇ）及びＢＤ（１６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＢＣ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５８％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：９．８５６。
ＢＤ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４，０１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４１％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：７．０７２。
【０１４０】
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＡＬ−１及びＡＬ−２（Ｉｎｔ−Ａとして）で記録した。
【０１４１】
ＢＩ、ＢＪ、ＢＫ及びＢＬの合成：
【化２９】
2019527235.tif 000030
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（１００ｇ、０．３０１ｍｏｌ）のトルエン及び水（４００ｍＬ、３：１）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９．８８ｇ、０．３６１ｍｏｌ）及びベンジルアミン（３２．２３ｇ、０．３０１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、メソ化合物１（４８ｇ、５７％）を茶色のシロップとして、１３ｇのラセミ化合物と共に得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２８−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．９［Ｍ＋＋１］．
【０１４２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２，５−ジメチルピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（２）の合成：
メソ化合物１（４８ｇ、０．１７３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７９．５ｍＬ、０．３４６ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１９．２ｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、メソ化合物２（４０．５ｇ、８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．２７−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８．２［Ｍ＋＋１］．
【０１４３】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（３）の合成：
メソ化合物２（３５．５ｇ、０．１２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１８５．５ｍＬ、０．１８５ｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下に滴下し、１時間撹拌した。Ｉｎｔ−Ａ（２０ｇ、０．１４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中の溶液を−７８℃で反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（３８ｇ、７８％）を無色の粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１．３［Ｍ＋＋１］．
【０１４４】
２−（ベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸（４）の合成：
化合物３（３２ｇ、０．０８２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び水（４８０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、ＮａＯＨ（９．８４ｇ、０．２４６ｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を水性２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２．０）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４（３２ｇ、粗化合物）を薄い黄色の半固体として得た。粗化合物をさらなる精製を行うことなく次のステップに供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７５．１［Ｍ＋−１］．
【０１４５】
２−（ベンジルオキシ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシル（カルボン酸イソブチル）無水物（５）の合成：
化合物４（４６ｇ、０．１２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４６０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４０．３ｍＬ、０．３６７ｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（２０．５ｍＬ、０．１５９ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２３０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５（３５ｇ、粗化合物）を無色の粘性のシロップとして得た。粗化合物をさらなる精製を行うことなく次のステップに供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９４−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（６）の合成：
化合物５（３５ｇ、０．０７３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムボロハイドライド（２．７９ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷で失活させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗化合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、続いて、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（６．７ｇ、２５％）を無色の粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．９６−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３．１［Ｍ＋＋１］．
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７）の合成：
粗化合物６（６．７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（９．４２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で失活させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７（５．８ｇ、８７％）を無色の粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【０１４８】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＩ及びＢＪ）の合成：
粗化合物７（５．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８７ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｂ（２．２８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．０２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物（３．４ｇ、４６％）を白色の固体として得た。
６２０ｍｇのジアステレオマー混合物を順相分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＢＩ（１７０ｍｇ）及びＢＪ（１８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７１％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：８．３８３。
ＢＪ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：９．９６２。
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＫ及びＢＬ）の合成：
ラネーニッケル（１ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、ジアステレオマー混合物ＢＩ及びＢＪ（１ｇ、０．００２ｍｏｌ）ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、Ｈ２雰囲気下（風船）に、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、ジアステレオマー混合物（７００ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。
８１０ｍｇのジアステレオマー混合物をキラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＢＫ（１８０ｍｇ）及びＢＬ（１８５ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＫ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５７．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．８７％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１２．８６５。
ＢＬ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５７．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．３９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１６．９４５。
【０１５０】
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＡＬ−１及びＡＬ−２（Ｉｎｔ−Ａとして）で記録した。
【０１５１】
ＢＥ、ＢＦ、ＢＧ及びＢＨの合成：
【化３０】
2019527235.tif 000031
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物３の合成に係る実験手法を、ＢＩ、ＢＪ、ＢＫ及びＢＬ（化合物３として）の合成で記録した。
【０１５２】
２−（ベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸（４）の合成：
化合物３（４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ、３：１）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．４ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を濃縮し、トルエン（２×６０ｍＬ）と共に共沸を行い、乾燥させて、化合物４（４．５ｇ、粗化合物）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋−１］。
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−カルバモイル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＧ及びＢＨ）の合成：
粗化合物４（４．５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６．７ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２７ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．２ｍＬ、３５．３１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して生成物（１．４ｇ）を得、これをキラル分取精製に供して、ＢＧ（５７０ｍｇ）及びＢＨ（５６０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＧ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９４−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：８．０１１。
ＢＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３８％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１１．７７６。
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−カルバモイル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＥ）の合成：
ＢＧ（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーニッケル（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を脱気し、次いで、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、ＢＥ（２３０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。
ＢＥ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７０．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９４．５８％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：９．７５９。
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−カルバモイル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＦ）の合成：
ＢＨ（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ラネーニッケル（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を脱気し、次いで、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、ＢＦ（２１０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。
ＢＦ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７０．５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５０％．キラルＨＰＬＣ：９８．６３％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１７．４０６。
【０１５６】
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＡＬ−１及びＡＬ−２（Ｉｎｔ−Ａとして）で記録した。
【０１５７】
ＢＭ、ＢＮ、ＢＯ及びＢＰの合成：
【化３１】
2019527235.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７）の合成：
化合物７の合成に係る実験手法を、ＢＩ、ＢＪ、ＢＫ及びＢＬ（化合物７として）の合成で記録した。
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＭ及びＢＮ）の合成：
化合物７（１．７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｄ（６２３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を窒素雰囲気下に添加し、室温で４０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８９０ｍｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で失活させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗化合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物（１ｇ、４４％）を白色の固体として得た。７５０ｍｇのジアステレオマー混合物を順相分取ＨＰＬＣ精製により再度精製して、ＢＭ（３００ｍｇ）及びＢＮ（３００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＭ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７．５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．３４％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１７．８７０。
ＢＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７．５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７４％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：２３．５６１。
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＯ及びＢＰ）の合成：
ラネーニッケル（３ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジアステレオマー混合物（ＢＭ及びＢＮ）（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣（７５０ｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＢＯ（２５０ｍｇ）及びＢＰ（２７０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＯ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７１．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．６５％．キラルＨＰＬＣ：９９．６２％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１２．８５２。
ＢＰ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７１．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．００％．キラルＨＰＬＣ：９９．１４％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１３．８３１。
【０１６０】
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＡＬ−１及びＡＬ−２（Ｉｎｔ−Ａとして）で記録した。
【０１６１】
Ｉｎｔ−Ｄの調製：
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−スレオニン（Ｂ）の合成：
Ｌ−スレオニン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン及び水（１：１、２００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２７．３５ｇ、０．６８３ｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣｂｚＣｌ（トルエン中の５０％溶液、８７ｍＬ、０．２５６ｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を水性１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ（３２ｇ、７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５４．１［Ｍ＋＋１］．
【０１６２】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（Ｃ）の合成：
化合物Ｂ（６ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（４．８ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６．８３ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（２３．７ｍＬ、４７．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７１．１４ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水性１０％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、８０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｃ（２．５ｇ、３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６７．１［Ｍ＋＋１］．
【０１６３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成：
化合物Ｃ（２．５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１ｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ、１：１）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（１．１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １３３．２［Ｍ＋＋１］．
【０１６４】
ＢＱ、ＢＲ、ＢＳ及びＢＴの合成：
【化３２】
2019527235.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７）の合成：
化合物７の合成に係る実験手法を、ＢＩ、ＢＪ、ＢＫ及びＢＬ（化合物７として）の合成で記録した。
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＱ及びＢＲ）の合成：
化合物７（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｄ（４８７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下に添加し、４０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５２５ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で失活させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗化合物を水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物（６１０ｍｇ、４４％）を得た。６１０ｍｇのジアステレオマー混合物を順相分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＢＱ（２７０ｍｇ）及びＢＲ（１８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＱ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２７−２．２３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９１．５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．６８％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％．カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１６．８２２。
ＢＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９１．５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：２４．１７２。
【０１６６】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＳ及びＢＴ）の合成：
ラネーニッケル（２ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジアステレオマー混合物ＢＱ及びＢＲ（１．０５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下に添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマー混合物（６８０ｍｇ、８２％）を得た。ジアステレオマー混合物をキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＢＳ（２２５ｍｇ）及びＢＴ（２１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＳ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８５．４［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８７％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０＊４ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：８．９２６。
ＢＴ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８５．４［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．６５％．キラルＨＰＬＣ：９８．９２％．カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０＊４ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１１．０１８。
【０１６７】
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＡＬ−１及びＡＬ−２（Ｉｎｔ−Ａとして）で記録した。
Ｉｎｔ−Ｄの調製：
【０１６８】
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−スレオニン（Ｂ）の合成：
Ｌ−スレオニン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン及び水（１：１、２００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２７．３５ｇ、０．６８３ｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣｂｚＣｌ（トルエン中の５０％溶液、８７ｍＬ、０．２５６ｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ（３２ｇ、７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５４．１［Ｍ＋＋１］．
【０１６９】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（Ｃ）の合成：
化合物Ｂ（１０ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（８ｇ、５９．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１．３５ｇ、５９．２３ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（６．４４ｇ、７９．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、１１８．５ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｃ（９ｇ、８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８１．１［Ｍ＋＋１］．
【０１７０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成：
化合物Ｃ（１１ｇ、３９．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、４ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（５ｇ、８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４７．０［Ｍ＋＋１］．
【０１７１】
ＢＵ及びＢＶの合成：
【化３３】
2019527235.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７）の合成：
化合物７の合成に係る実験手法を、ＢＩ、ＢＪ、ＢＫ及びＢＬ（化合物７として）の合成で記録した。
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（８）の合成：
化合物７（５．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８７ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｂ（２．２８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．０２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物（３．４ｇ、４６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．７８（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋＋１］．
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＵ及びＢＶ）の合成：
化合物８（１．８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（７０１ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（７３４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオ異性体混合物ＢＵ及びＢＶ（１．３ｇ、７０％）を白色の固体として得た。
【０１７４】
１．０５ｇのジアステレオマー混合物をキラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＢＵ（３００ｍｇ）及びＢＶ（２３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＵ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５２％．
ＢＶ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３９％．
【０１７５】
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＡＬ−１及びＡＬ−２（Ｉｎｔ−Ａとして）で記録した。
【０１７６】
ＢＷ及びＢＸの合成：
【化３４】
2019527235.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７）の合成：
化合物７の合成に係る実験手法を、ＢＩ、ＢＪ、ＢＫ及びＢＬ（化合物７として）の合成で記録した。
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（８）の合成：
化合物７（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｄ（４８７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を窒素雰囲気下に添加し、室温で４０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５２５ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で失活させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物化合物８（６１０ｍｇ、４４％）を白色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．８９−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２３  ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９１．５［Ｍ＋＋１］．
【０１７８】
ｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＷ及びＢＸ）の合成：
化合物８（９００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（３３０ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４６１ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ＢＷ及びＢＸ（８５０ｍｇ、９１％）のジアステレオ異性体混合物を白色の固体として得た。
１００ｍｇのＳＭからのさらなるバッチで、ＢＷ及びＢＸ（５０ｍｇ）のジアステレオ異性体混合物を白色の固体として得た。
９００ｍｇのジアステレオマー混合物をキラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＢＸ（３０３ｍｇ）及びＢＷ（３５８ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＷ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，６．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０５．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５３％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：７．７６４。
ＢＸ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９２−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０５．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．５２％．キラルＨＰＬＣ：９６．８９％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：９．３９０。
【０１７９】
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＡＬ−１及びＡＬ−２（Ｉｎｔ−Ａとして）で記録した。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成：
Ｉｎｔ−Ｄの合成に係る実験手法を、ＢＱ、ＢＲ、ＢＳ及びＢＴ（Ｉｎｔ−Ｄとして）で記録した。
ＢＹの合成：
【化３５】
2019527235.tif 000036
１−（ｔ−ブチル）２，５−ジメチルピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（２）の合成：
化合物２の合成に係る実験手法を、ＢＩ、ＢＪ、ＢＫ及びＢＬ（化合物２として）の合成で記録した。
【０１８０】
１−（ｔ−ブチル）２，５−ジメチル２，５−ビス（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（３）の合成：
化合物２−異性体混合物（１０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（１３９ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）を−１０℃で窒素雰囲気下に添加した。１時間撹拌した後、ＢＯＭ−Ｃｌ（１６．２ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物をＲＴとし、４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３−異性体混合物（１０．４ｇ、５６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．２１（ｍ，１０Ｈ），４．６９−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，６Ｈ），２．４７−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８．１［Ｍ＋＋１−Ｂｏｃ］；ＨＰＬＣ：９５．７４％．
【０１８１】
２，５−ビス（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸（４）の合成：
化合物３−異性体混合物（１０．４ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、ＮａＯＨ（４．７ｇ、０．１１８ｍｏｌ）をＲＴで添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＲＴとし、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を水（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ約２）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物４−異性体混合物（６．４ｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５００．２［Ｍ＋＋１］。
【０１８２】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸（５）の合成：
化合物４−異性体混合物（６．４ｇ、０．１２８ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ−Ｃ（３２ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＥｔ２Ｏで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物５−異性体混合物（３．４ｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１９．９［Ｍ＋＋１−Ｂｏｃ］。
【０１８３】
ジベンジル２，２’−（（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２，５−ジカルボニル）ビス（アザネジイル））（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−ビス（３−（ベンジルオキシ）ブタノエート）（６）の合成：
化合物５−異性体混合物（４．４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．６ｍＬ、０．０８２ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．７ｇ、０．０４１ｍｏｌ）及びＩｎｔ  Ｃ（８．２ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィ、続いて、ＭＰＬＣカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６−Ｆ１（４．４ｇ、３６％）及び化合物６−Ｆ２（２ｇ、１６％）を粘性のシロップとして得た。
化合物６−Ｆ１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，２０Ｈ），５．７６−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，４Ｈ），４．５５−４．３１（ｍ，８Ｈ），４．２７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．０６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７８２．３［Ｍ＋＋１−Ｂｏｃ］．
【０１８４】
ジベンジル２，２’−（５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，７−ジオキソ−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−２，８−ジイル）（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−ビス（３−（ベンジルオキシ）ブタノエート）（７−Ｆ１）の合成：
ＴＰＰ（１１．８ｇ、０．０４５ｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１０．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、化合物６−Ｆ１（４ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、氷で失活させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７−Ｆ１（１．３ｇ、３４％）を粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４３−７．１８（ｍ，２０Ｈ），５．２２−５．０７（ｍ，４Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７９０．６［Ｍ＋＋１−５６］．
【０１８５】
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−２，２’−（５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，７−ジオキソ−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−２，８−ジイル）ビス（３−ヒドロキシ酪酸）（８−Ｆ１）の合成：
化合物７−Ｆ１（１．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ−Ｃ（１．３ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＥｔ２Ｏで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、化合物８−Ｆ１（７５０ｍｇ、粗化合物）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９９−１２．７８（ｍ，２Ｈ），５．１４−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋＋１−５６］．
【０１８６】
ｔ−ブチル２，８−ビス（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１，７−ジオキソ−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−５−カルボキシレート（ＢＹ）の合成：
粗化合物８−Ｆ１（７５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６１ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４１２ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、続いて、エーテルで倍散して、ＢＹ（９０ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３．５［Ｍ＋＋１］．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１０．８４０。
【０１８７】
Ｉｎｔ−Ｃの調製：
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ａ）の合成
ＳＭ−１（１００ｇ、４５６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４５０ｍＬ及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（３６．５ｇ、９１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１１９ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水性２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約４）、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ａ（５５ｇ、５５％）を黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８８】
ベンジル（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（Ｂ）の合成：
化合物Ａ（５０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％）（７．５２ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加し、２時間撹拌した。臭化ベンジル（３２．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を得られる反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物の温度を室温に温め、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷やした水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。水性層をクエン酸（ｐＨ約４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ（２０ｇ、３１．２％）を茶色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００．１５［Ｍ＋−Ｂｏｃ］。
【０１８９】
ベンジル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ブタノエートヒドロクロリドＩ（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成：
化合物Ｂ（２０．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液中に、エーテル中のＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）及びヘキサン（２×２００ｍＬ）で倍散させた。ろ過した化合物を減圧下に乾燥させて、Ｉｎｔ−Ｃ（１４．０ｇ、９６．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８（ｓ，３Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２４−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９０】
ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ及びＣＤの合成：
【化３６】
2019527235.tif 000037
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１）の合成：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（７５．０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（７５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で倍散させて、化合物１（１００．０ｇ、９６％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６−９．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０２（ｍ，４Ｈ）．
【０１９１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（１００．０ｇ、５５２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３０ｍＬ、１．６５ｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１５２ｍＬ、６６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で３０分間かけて滴下し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（１２３．０ｇ、９１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，９Ｈ）．
【０１９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（１８．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（９．９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１４．３ｇ、９５．５ｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（２３．０ｇ、８７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｍ，９Ｈ），０．０６（ｍ，６Ｈ）．
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，７Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（４ａ及び４ｂ）の合成：
化合物３（４０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３３４ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル（３９．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を−５０℃で反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー化合物４ａ（２９．０ｇ、５４．７％）及び化合物４ｂ（１０．０ｇ、１８．８％）を粘性の油として得た。
【０１９４】
スキームＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（５ａ）の合成：
化合物４ａ（２８．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、８８．２ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、５０℃で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５ａ（２０．０ｇ、９４．３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋−５５］。
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシベンジル）−１，７−ジオキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（６ａ）の合成：
化合物５ａ（２０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（４６．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトベッドを通してろ過した。ろ液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６ａ（１２．０ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋−１］。
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７ａ）の合成：
化合物６ａ（７．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ｃ（６．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を０℃で、数回に分けて、１０分間かけて添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７ａ（７．０ｇ、５６％）を粘性の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４４［Ｍ＋＋１］。
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（８ａ）の合成：
化合物７ａ（７．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、メタノール性アンモニア（５０ｍＬ）を０℃で添加し、同一の温度で４．５時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、ＲＭを蒸発させて残渣を得た。残渣をＳＦＣクロマトグラフィにより精製して化合物８ａ（１．４ｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋＋１］。
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＣＡ）の合成：
化合物８ａ（１．３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、ＣＡ（０．９ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６％．
【０１９９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（（４Ｓ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）アミノ）ブタンアミド（ＣＣ）の合成：
ＣＡ（０．５８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、ＣＣ（０．１６ｇ、３６％）を粘着性の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）２．９５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：９５．６％．キラルＨＰＬＣ：＞９９％。
【０２００】
スキームＢ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（５ｂ）の合成：
化合物４ｂ（１６．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５０．４ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、５０℃で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５ｂ（１０．０ｇ、８２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋−１］＋。
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシベンジル）−１，７−ジオキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（６ｂ）の合成：
化合物５ｂ（１０．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２３．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトベッドを通してろ過した。ろ液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、６ｂ（６．０ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０５．０５［Ｍ＋−５５］。
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７ｂ）の合成：
化合物６ｂ（６．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中のＩｎｔ  Ｃ（５．４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。得られる反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を０℃で、数回に分けて、１０分間かけて添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７ｂ（４．５ｇ、４２％）を粘性の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４４［Ｍ＋＋１］。
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（８ｂ）の合成：
化合物７ｂ（４．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、メタノール性アンモニア（５０ｍＬ）を０℃で添加し、同一の温度で４日間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物８ｂ（１．２ｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋−１］。
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＣＢ）の合成：
化合物８ｂ（１．２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、ＣＢ（０．９ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：９７．０％．
【０２０５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）アミノ）ブタンアミド（ＣＤ）の合成：
ＣＢ（０．６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、ＣＤ（０．２５ｇ、５３％）を黄色の粘着性の固体として得た。
ＣＤ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：９６．５％．
【０２０６】
ベンジルＯ−ベンジル−Ｌ−トレオニネートヒドロクロリド（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成：
Ｉｎｔ−Ｃの合成に係る実験手法を、ＢＹ（Ｉｎｔ−Ｃとして）で記録した。
【０２０７】
ＣＥ及びＣＦの合成：
【化３７】
2019527235.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（４ａ及び４ｂ）の合成：
化合物４ａ及び４ｂの合成に係る実験手法を、ＣＢ及びＣＤ（化合物４ａ及び４ｂとして）の合成で記録した。
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（Ｉｎｔ−７ａ及びＩｎｔ−７ｂ）の合成：
Ｉｎｔ−７ａ及びＩｎｔ−７ｂ合成に係る実験手法を、ＣＢ及びＣＤ（Ｉｎｔ−７ａ及びＩｎｔ−７ｂとして）で記録した。
【０２０９】
スキームＡ：
（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｌ−スレオニン（ＣＥ）の合成：
化合物７ａ（０．６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、２５０ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、ＣＥ（０．２５ｇ、５８％）を得た。
ＣＥ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．１１（ｍ，３Ｈ），３，０５（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４．１０［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ：９９．０３％．
【０２１０】
スキームＢ：
（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｌ−スレオニン（ＣＦ）の合成：
化合物７ｂ（１．０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、ＣＦ（０．４ｇ、５７％）を得た。
ＣＦ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．１２−３−０５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｄ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４．２０［Ｍ＋１］＋。ＨＰＬＣ：９９．２２％。
【０２１１】
ベンジルＯ−ベンジル−Ｌ−トレオニネートヒドロクロリド（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成：
Ｉｎｔ−Ｃの合成に係る実験手法を、ＢＹ（Ｉｎｔ−Ｃとして）で記録した。
【０２１２】
ＣＧ及びＣＨの合成：
【化３８】
2019527235.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（４ａ及び４ｂ）の合成：
化合物４ａ及び４ｂの合成に係る実験手法を、ＣＢ及びＣＤ（化合物４ａ及び４ｂとして）の合成で記録した。
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７ａ及び７ｂ）の合成：
化合物７ａ及び７ｂの合成に係る実験手法を、ＣＢ及びＣＤ（化合物７ａ及び７ｂとして）合成で記録した。
【０２１４】
スキームＡ：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（８ａ）の合成：
化合物７ａ（５．５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（９．３６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、反応混合物を同一の温度で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物８ａ（１．５ｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．０［Ｍ＋＋１］。
【０２１５】
（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｌ−スレオニン（９ａ）の合成：
化合物８ａ（３．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１．０ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物９ａ（１．６ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＣＧ）の合成：
化合物９ａ（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．３７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．２０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、ＣＧ（０．１３ｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９−７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１−７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１７，（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，９Ｈ），１．０６−１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＬＳＤ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４３．０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．３３％．
【０２１７】
スキームＢ：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（８ｂ）の合成：
化合物７ｂ（４．２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（７．１５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、反応混合物を同一の温度で２時間撹拌し、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物８ｂ（１．５ｇ、４５％）を白色の固体として得た。
【０２１８】
（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｌ−スレオニン（９ｂ）の合成：
化合物８ｂ（２．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１．０ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物９ｂ（１．２ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＬＳＤ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４４．０［Ｍ＋＋１］。
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＣＨ）の合成：
化合物９ｂ（０．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、ＣＨ（０．１３ｇ、２２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９−７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，９Ｈ），１．０５−１．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＬＳＤ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４３．０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．４６％．
【０２２０】
ベンジルＯ−ベンジル−Ｌ−トレオニネートヒドロクロリド（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成：
Ｉｎｔ−Ｃの合成に係る実験手法を、ＢＹ（Ｉｎｔ−Ｃとして）で記録した。
【０２２１】
ＣＩ及びＣＪの合成：
【化３９】
2019527235.tif 000040
（７Ｓ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニトリル（８ａ）の合成：
化合物８ａの合成に係る実験手法を、ＡＴ（化合物８ａとして）の合成で記録した。
【０２２２】
（７Ｓ）−５−イソブチル−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニトリル（２ａ）の合成：
（７Ｓ）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニトリル（化合物８ａ）（２．２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）、イソブチルアルデヒド（０．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で、数回に分けて、１０分間かけて添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２ａ（２．１ｇ、６９％）を無色の半固体として得た。２ａの分析データ：ＬＣＭＳ：３２８（Ｍ＋＋１）．
化合物２ｂを、化合物８ｂを用い、化合物２ａの合成について報告されているものと同様の手法に従って、６３％の収率で白色の固体として調製した。２ｂの分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
【０２２３】
（４Ｓ，７Ｓ）−５−イソブチル−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキサミド（ＣＩ）の合成：
化合物２ａ（１．６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４Ｍジオキサンを添加し、続いて、水（０．５ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、ＣＩ（０．２５ｇ、１５．６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＣＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２  ２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．１４％．
ＣＪ：これを、２ｂ（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用い、ＣＩの合成について報告されているものと同様の手法に従って、３１％の収率で白色の固体として調製した。ＣＪの分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９５．７２％．
【０２２４】
ＣＫ、ＣＬ、ＣＭ及びＣＮの合成：
【化４０】
2019527235.tif 000041
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（１００ｇ、０．３０１ｍｏｌ）のトルエン及び水（４００ｍＬ、３：１）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９．８８ｇ、０．３６１ｍｏｌ）及びベンジルアミン（３２．２３ｇ、０．３０１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に窒素雰囲気下で加熱し、１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、メソ化合物１（４８ｇ、５７％）を茶色のシロップとして、１３ｇのラセミ化合物と共に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２８−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．９［Ｍ＋＋１］．
【０２２５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２，５−ジメチルピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（２）の合成：
メソ化合物１（４８ｇ、０．１７３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７９．５ｍＬ、０．３４６ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１９．２ｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、メソ化合物２（４０．５ｇ、８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．２７−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８．２［Ｍ＋＋１］．
【０２２６】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（３）の合成：
メソ化合物２（３５．５ｇ、０．１２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１８５．５ｍＬ、０．１８５ｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下に滴下し、１時間撹拌した。Ｉｎｔ−Ａ（２０ｇ、０．１４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中の溶液を−７８℃で反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（３８ｇ、７８％）を無色の粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１．３［Ｍ＋＋１］
【０２２７】
２−（ベンジルオキシ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸（４）の合成：
化合物３（３２ｇ、０．０８２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び水（４８０ｍＬ、１：１：１）中の溶液に、ＮａＯＨ（９．８４ｇ、０．２４６ｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を水性２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約２．０）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４（３２ｇ、粗化合物）を薄い黄色の半固体として得た。粗化合物をさらなる精製を行うことなく次のステップに供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７５．１［Ｍ＋−１］．
【０２２８】
２−（ベンジルオキシ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシル（カルボン酸イソブチル）無水物（５）の合成：
化合物４（４６ｇ、０．１２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４６０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４０．３ｍＬ、０．３６７ｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（２０．５ｍＬ、０．１５９ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２３０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５（３５ｇ、粗化合物）を無色の粘性のシロップとして得た。粗化合物をさらなる精製を行うことなく次のステップに供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９４−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（６）の合成：
化合物５（３５ｇ、０．０７３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムボロハイドライド（２．７９ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷で失活させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗化合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、続いて、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（６．７ｇ、２５％）を無色の粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．９６−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３．１［Ｍ＋＋１］．
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−ホルミル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（７）の合成：
粗化合物６（６．７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（９．４２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で失活させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７（５．８ｇ、８７％）を無色の粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＩ及びＢＪ）の合成：
粗化合物７（５．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８７ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｂ（２．２８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加し、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．０２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物（３．４ｇ、４６％）を白色の固体として得た。
ＢＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７１％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
ＢＪ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
【０２３２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシブタンアミド（ＣＫ）の合成：
ＢＩ（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下に分子ふるい（１ｇ）を添加し、ＢＦ３．Ｏｅｔ２（４９％）（６１４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩を除去し、ＣＫ（２７０ｍｇ、３４％）を白色の粘着性の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．４１％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１３．７６９。
【０２３３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシブタンアミド（ＣＬ）の合成：
ＢＪ（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下に分子ふるい（１ｇ）を添加し、及び、ＢＦ３．Ｏｅｔ２（４９％）（６１４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩を除去して、ＣＬ（３００ｍｇ、３８％）を白色の粘着性の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：９．４９７。
【０２３４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）アミノ）ブタンアミド（ＣＭ及びＣＮ）の合成：
ＣＫ及びＣＬ（９００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ラネーＮｉ（１ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、ＣＭ及びＣＮ（３９０ｍｇ）の混合物を粘着性の固体として得、これを、キラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＣＭ（９０ｍｇ）を引湿性の白色の固体として、及び、ＣＮ（８５ｍｇ）を引湿性の白色の固体として得た。
ＣＭ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５７．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７８％．キラルＨＰＬＣ：９９．９６％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ（５０／２０／３０／０．１）；希釈剤：移動相；流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１０．２５。
ＣＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５７．０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．２４％．キラルＨＰＬＣ：９８．１３％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ（５０／２０／３０／０．１）；希釈剤：移動相；流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１０．１８。
【０２３５】
Ｉｎｔ−Ａの調製：
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＳＭ１）（２００ｇ、１．６２ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中に１３ｇ、０．３２５ｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）中の撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（１５８ｍＬ、１．９５１ｍｏｌ）をＲＴで添加し、次いで、２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（１８０ｇ、８２％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）．
【０２３６】
ＣＯ及びＣＰ、ＣＱ及びＣＲの合成：
【化４１】
2019527235.tif 000042
化合物１〜化合物７及びＩｎｔ−Ａの合成に係る実験手法を、ＣＫ及びＣＬの合成で記録する。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＭ及びＢＮ）の合成：
粗化合物７（６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｄ（２．６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．４７ｍＬ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．１ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物（５ｇ、６３％）を白色の固体として得た。２ｇのジアステレオマー混合物を、順相分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＢＭ（７５０ｍｇ）及びＢＮ（７４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＭ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７．５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９４．１７％．キラルＨＰＬＣ：９３．４０％。
ＢＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７．５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．４０％．キラルＨＰＬＣ：９８．００％。
【０２３８】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（ＣＯ）の合成：
ＢＮ（７４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下に分子ふるい（７４０ｍｇ）を添加し、及び、ＢＦ３．Ｏｅｔ２（４９％）（４４１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をＥｔ２Ｏ及びｎ−ペンタンで洗浄し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ＣＯ（２６６ｍｇ）を引湿性の白色の固体として得た。
ＣＯ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．９２−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．６６−６．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．４１（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７７．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．８３％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１１．２４５。
【０２３９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（ＣＰ）の合成：
ＢＭ（７２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下に分子ふるい（７４０ｍｇ）を添加し、及び、ＢＦ３．Ｏｅｔ２（４９％）（４２９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をＥｔ２Ｏ及びｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、ＣＰ（２３６ｍｇ）を引湿性の白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．９８−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７７．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８４％．キラルＨＰＬＣ：９８．２６％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：８．０９０。
【０２４０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（（（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）アミノ）ブタンアミド（ＣＱ及びＣＲ）の合成：
ＣＯ及びＣＰ（２．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ラネーＮｉ（９ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、ＣＱ及びＣＲ（２ｇ）の混合物を半固体として得た。ＣＱ及びＣＲ（１ｇ）の混合物を順相キラルＨＰＬＣ精製により精製して、ＣＱ（２６４ｍｇ）を引湿性の白色の固体として、及び、ＣＲ（２６５ｍｇ）を引湿性の白色の固体として得た。
ＣＱ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６９％．キラルＨＰＬＣ：９９．９２％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／２０／３０）；希釈剤：移動相；流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：８．９４。
ＣＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．６３％．キラルＨＰＬＣ：９９．６６％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／２０／３０）；希釈剤：移動相；流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：９．０３。
【０２４１】
Ｉｎｔ−Ｄの調製：
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−スレオニン（Ｂ）の合成：
Ｌ−スレオニン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１：１、２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２７．３５ｇ、０．６８３ｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｃｂｚ−Ｃｌ（トルエン中の５０％溶液、８７ｍＬ、０．２５６ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。反応を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ（３２ｇ、７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５４．１［Ｍ＋＋１］．
【０２４２】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（Ｃ）の合成：
化合物Ｂ（６ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＨＯＢｔ（４．８ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６．８３ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（２３．７ｍＬ、４７．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７１．１４ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下に添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｃ（２．５ｇ、３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６７．１［Ｍ＋＋１］．
【０２４３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成：
Ｃ（２．５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ、１：１）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（１．１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １３３．２［Ｍ＋＋１］．
【０２４４】
ＣＳ、ＣＴ、ＣＵ及びＣＶの合成：
【化４２】
2019527235.tif 000043
化合物１〜化合物７の合成に係る実験手法を、ＣＫ及びＣＬの合成で記録した。
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（８）の合成：
化合物７（５．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８７ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｂ（２．２８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．０２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物８（３．４ｇ、４６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．７８（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋＋１］．
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（ＢＵ及びＢＶ）の合成：
化合物８（１．８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（７０１ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（７３４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、室温に冷却し、揮発物を蒸発させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオ異性体混合物ＢＵ及びＢＶ（１．３ｇ、７０％）を白色の固体として得た。
１．０５ｇのジアステレオマー混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＢＵ（３００ｍｇ）及びＢＶ（２３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＢＵ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５２％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
ＢＶ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７．２［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．３９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。
【０２４７】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシブタンアミド（ＣＳ）の合成：
ＢＵ（８００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下に分子ふるい（８００ｍｇ）を添加し、及び、ＢＦ３．Ｏｅｔ２（４９％）（４７７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩を除去して、ＣＳ（１７０ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９４−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７７．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．７９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＤＩＯＬ（１５０＊４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１１．４１２。
【０２４８】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシブタンアミド（ＣＴ）の合成：
ＢＶ（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下に分子ふるい（７００ｍｇ）を添加し、及び、ＢＦ３．Ｏｅｔ２（４９％）（４１７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩を除去して、ＣＴ（２３５ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９４−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７７．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．４７％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＤＩＯＬ（１５０＊４．６ｍｍ，３μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：１０．９９５。
【０２４９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（メチル（（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）アミノ）ブタンアミド（ＣＵ及びＣＶ）の合成：
ＣＳ及びＣＴ（１．２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の撹拌混合物にラネーＮｉ（１．２ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、ＣＵ及びＣＶ（８００ｍｇ、９２％）の混合物を白色の固体として得、これを、キラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＣＵ（２１０ｍｇ）を引湿性の白色の固体として、及び、ＣＶ（１９０ｍｇ）を引湿性の白色の固体として得た。
ＣＵ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．２５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０＊２０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）；Ａ：Ｂ：：２５：７５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１９．８４１。
ＣＶ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０＊２０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）；Ａ：Ｂ：：２５：７５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；滞留時間：２３．７１３。
【０２５０】
ＣＷ及びＣＸの合成：
【化４３】
2019527235.tif 000044
化合物１〜ＢＭ及びＢＮ、ならびに、Ｉｎｔ−Ｄの合成に係る実験手法をＣＯ及びＣＰの合成で記録し、一方で、Ｉｎｔ−Ａの合成に係る実験手法をＣＫ及びＣＬで記録する。
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（９）の合成：
ＢＭ及びＢＮ（２．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液混合物に、パラホルムアルデヒド（９４５ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８９ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー混合物（２．３ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得、これを、順相分取ＨＰＬＣ精製により分離して、９−Ｆ１（８００ｍｇ）及び９−Ｆ２（７５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
９−Ｆ１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９１．１［Ｍ＋＋１］．
９−Ｆ２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９１．１［Ｍ＋＋１］．
【０２５２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（ＣＷ）の合成：
９−Ｆ１（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下に分子ふるい（８００ｍｇ）を添加し、及び、ＢＦ３．Ｏｅｔ２（４９％）（４６３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をＥｔ２Ｏ及びｎ−ペンタンで洗浄し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ＣＷ（４１０ｍｇ）を引湿性の白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．９４−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８６％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１０：９０）；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：８．６６５。
【０２５３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（ＣＸ）の合成：
９−Ｆ２（７４０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下に、分子ふるい（７４０ｍｇ）を添加し、及び、ＢＦ３．Ｏｅｔ２（４９％）（４２８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をＥｔ２Ｏ及びｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、ＣＸ（２１０ｍｇ）を引湿性の白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１．３［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５９％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１０：９０）；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１２．５６６。
【０２５４】
ＣＹ、ＣＺ、ＤＡ、ＤＢ、ＤＣ及びＤＤの合成：
【化４４】
2019527235.tif 000045
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（２００ｇ、０．６０２ｍｏｌ）のトルエン及び水（８００ｍＬ、３：１）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ、０．７２ｍｏｌ）及びベンジルアミン（６４．４５ｇ、０．６０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２０時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、塩水溶液で洗浄した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、メソ化合物１（１１１ｇ、６６％）を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２８−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．９［Ｍ＋＋１］．
【０２５５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２，５−ジメチルピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（２）の合成：
メソ化合物１（１１１ｇ、０．４０ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１７５ｇ、０．８０ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、４０ｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で４８時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗化合物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（９０ｇ、７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．２７−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８．２［Ｍ＋＋１］．
【０２５６】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（９０ｇ、０．３１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（４７０ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下に滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、Ｉｎｔ−Ａ（５０．８ｇ、０．３７６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（８４ｇ、６８％）を茶色の粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４８−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１．３［Ｍ＋＋１］．
【０２５７】
メチル２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４）の合成：
化合物３（３７ｇ、０．０９４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（７７．３ｍＬ、０．９４８ｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、ＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨを１０〜１１に調節した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４（２７ｇ、９８％）を粘性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．９６−４．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０．９［Ｍ＋＋１］．
【０２５８】
２−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＣＹ及びＣＺ）の合成：
封止したチューブ中において、化合物４（２７ｇ、０．０９３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）中の溶液に、メタノール性アンモニア（７．０Ｎ）（２７０ｍＬ）を−２０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで倍散させ、減圧下で乾燥させて、ＣＹ及びＣＺ（２０ｇ、７９％）の混合物を白色の固体として得た。８００ｍｇの混合物ＣＹ及びＣＺをキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＣＹ（１８０ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＣＺ（２２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＣＹ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７５．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５７％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０＊２０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：５０：５０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：６．４１２。
ＣＺ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７５．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．８２％．キラルＨＰＬＣ：９９．２３％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０＊２０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：５０：５０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：６．８６８。
【０２５９】
１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＤＡ及びＤＢ）の合成：
ラネーニッケル（１６ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＹ及びＣＺ（１６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏ及びｎ−ペンタンで倍散させ、減圧下で乾燥させて、ＤＡ及びＤＢ（９．４ｇ、９５％）の混合物を白色の固体として得た。８００ｍｇの混合物ＤＡ及びＤＢをキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＤＡ（２３０ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＤＢ（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＤＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６９．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．４７％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＤＣＭ；移動相Ｂ：ＩＰＡ；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１２．５０５。
ＤＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６９．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．８９％．キラルＨＰＬＣ：９９．１０％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＤＣＭ；移動相Ｂ：ＩＰＡ；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１６．０５２。
【０２６０】
５−イソブチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＤＣ及びＤＤ）の合成：
ＤＡ及びＤＢ（３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、イソブチルアルデヒド（１．９１７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．３１ｍＬ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。４５分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．３５ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、ＤＣ及びＤＤ（２００ｍｇ）の混合物を白色の固体として得、これをキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＤＣ（５０ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＤＤ（５２ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＤＣ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２６．０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９６．７６％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：２０．９１７。
ＤＤ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２６．０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９５．２３％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）。Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：２４．４０２。
【０２６１】
ＤＥ及びＤＦの合成：
【化４５】
2019527235.tif 000046
化合物１〜ＤＡ及びＤＢの合成に係る実験手法を、ＤＡ及びＤＢの合成で記録する。
【０２６２】
５−ベンジル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＤＥ及びＤＦ）の合成：
ＤＡ及びＤＢ（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．８９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、混合物ＤＥ及びＤＦ（２．１ｇ、６８％）を白色の固体として得た。８００ｍｇの混合物ＤＥ及びＤＦをキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＤＥ（２３０ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＤＦ（２４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＤＥ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２２（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６０．０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．９７％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０＊２０ｍｍ、５μｍ）。移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ：ＴＨＦ（８０：２０）；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１５．２３７。
ＤＦ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５９．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６７％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０＊２０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ：ＴＨＦ（８０：２０）；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１７．３４７。
【０２６３】
ＤＧ及びＤＨの合成：
【化４６】
2019527235.tif 000047
化合物１〜ＤＡ及びＤＢの合成に係る実験手法を、ＤＡ及びＤＢの合成で記録する。
【０２６４】
５−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキサミド（ＤＧ及びＤＨ）の合成：
ＤＡ及びＤＢ（２．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５．３８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（２．１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、混合物ＤＧ及びＤＨ（２．２ｇ、７５％）を白色の固体として得た。６００ｍｇの混合物をキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＤＧ（１１７ｍｇ）を白色の固体、及び、ＤＨ（１５３ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＤＧ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８５％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１６．６０６。
ＤＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．６８％．キラルＨＰＬＣ：９８．３３％；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１８．５２０。
【０２６５】
ＤＩ及びＤＪの合成：
【化４７】
2019527235.tif 000048
ジメチル１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（１）の合成：
ジメチル２，５−ジブロモヘキサンジオエート（ＳＭ）（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のトルエン：水（１５０ｍＬ、２：１）中の撹拌溶液に、ベンジルアミン（１６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で加熱還流し、４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１−混合物（３９ｇ、９３％）を液体として得た。この材料を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１−Ｆ１（１０ｇ）、化合物１−Ｆ２（１３ｇ）及び化合物１−Ｆ１及びＦ２（１６ｇ）を液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．２［Ｍ＋＋１］．
【０２６６】
５−ベンジル−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（２）の合成：
化合物１（２０ｇ、０．０６９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４．１ｇ、０．１３９ｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（３４８ｍＬ、０．３４８ｍｏｌ）を、−７８℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（５００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）及び１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（２ｇ、１０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６９（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．９［Ｍ＋＋１］．
【０２６７】
２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（３）の合成：
化合物２（２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏで倍散させ、減圧下で乾燥させて、化合物３（１．１ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８２．１９  ［Ｍ＋＋１］．
【０２６８】
５−（４−フルオロベンジル）−２，５，８−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＤＩ及びＤＪ）の合成：
化合物３（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（１．３７ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（９９６ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、ＤＩ及びＤＪ（５００ｍｇ、３１％）の混合物を白色の固体として得、これをキラル分取ＨＰＬＣ精製により分離して、ＤＩ（１１４ｍｇ）を白色の固体として、及び、ＤＪ（１２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＤＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９．９［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８０％．キラルＨＰＬＣ：１００．００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１３．６３５。
ＤＪ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９．８［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．７１％．キラルＨＰＬＣ：９９．０８％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：：８５：１５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。滞留時間：１５．４１９。
【０２６９】
ＤＫ、ＤＬ、ＤＭ及びＤＮの合成：
【化４８】
2019527235.tif 000049
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１）の合成：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（７５．０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（７５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ×２）で倍散させ、ろ過し、乾燥させて、化合物１（１００．０ｇ、９６％）を、白色の固体として、化合物１のＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１４６．０［Ｍ＋＋１］。
【０２７０】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（１００．０ｇ、５５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３０ｍＬ、１６５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１５２ｍＬ、６６２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（５００ｍＬ×２）で倍散させ、ろ過し、乾燥させて、化合物２（１２３．０ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，９Ｈ）．
【０２７１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（１２３．０ｇ、５０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４０ｍＬ、１００４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。反応混合物（ＲＭ）に、トシルクロリド（１２４．０ｇ、６５２ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加し、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（１０００ｍＬ）で倍散させ、ろ過し、乾燥させて、化合物３（１９０．０ｇ、９５％）を明るい茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｍ，９Ｈ）．
【０２７２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）の合成：
化合物３（１９０．０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（４６．６ｇ、９５２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）で失活させ、次いで、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物４（５０．０ｇ、４１．３３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ）．
【０２７３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸（５）の合成：
化合物４（３０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水（１５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８．９ｇ、４７２ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、クエン酸でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５（２１．０ｇ、粗化合物）をオフホワイトの固体として得た。粗化合物を、さらなる精製を行うことなく次のステップにそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５７（ｂｓ，２Ｈ），４．１９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，９Ｈ）．
【０２７４】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２，４−ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−１，２，４−トリカルボキシレート（６）の合成：
化合物５（２１．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４．７ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ３Ｉ（１７．６ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で失活させ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（２０．２ｇ、８７％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．３１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，９Ｈ）．
【０２７５】
ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−２，４−ジカルボキシレート（７）の合成：
化合物６（１５０ｇ、５２２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３９９．４ｍＬ、５２２０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物７（１５０ｇ、９５％）を油として、化合物７のＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８８．０［Ｍ＋＋１］。
【０２７６】
ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２，４−ジカルボキシレート（８）の合成：
化合物７（４０．０ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９３．１ｍＬ、６６４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２４．８ｍＬ、１９９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物８（３５．０ｇ、８９．２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９６．３５［Ｍ＋＋１］。
【０２７７】
１０−（４−フルオロベンジル）−２，８，１０−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＤＫ、ＤＬ、ＤＭ及びＤＮ）の合成：
化合物８（２５．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４２３．７ｍＬ、４２３．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、３０分間撹拌し、パラホルムアルデヒド（６．３５ｇ、２１１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、ジアステレオマー（３．３ｇ）の混合物を得た。混合物をキラルＨＰＬＣ  ＳＦＣにより精製して、ＤＫ（１２０ｍｇ）、ＤＬ（２２０ｍｇ）、ＤＭ（１２０ｍｇ）及びＤＮ（１２０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＤＫ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９７．７８％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）。ＨＰＬＣ状態移動相：Ａ）ＣＯ２  Ｂ）０．１％ＮＨ３＋メタノール無勾配：２５％Ｂ、希釈剤：移動相；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１０〜４００ｎｍ；滞留時間：５．０１。
ＤＬ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０．１５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．１４％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）。ＨＰＬＣ状態移動相：Ａ）ＣＯ２  Ｂ）０．１％ＮＨ３＋メタノール無勾配：２５％Ｂ；希釈剤：移動相；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１０〜４００ｎｍ；滞留時間：６．１５。
ＤＭ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．８７％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）。ＨＰＬＣ状態移動相：Ａ）ＣＯ２  Ｂ）０．１％ＮＨ３＋メタノール無勾配：２５％Ｂ、希釈剤：移動相；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１０〜４００ｎｍ；滞留時間：７．６０。
ＤＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４，Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．５２％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）；ＨＰＬＣ状態移動相：Ａ）ＣＯ２  Ｂ）０．１％ＮＨ３＋メタノール無勾配：２５％Ｂ、希釈剤：移動相；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１０〜４００ｎｍ；滞留時間：９．０５。
【０２７８】
ＤＯ、ＤＰ、ＤＱ及びＤＲの合成：
【化４９】
2019527235.tif 000050
化合物１〜化合物７の合成に係る実験手法を、ＤＫ、ＤＬ、ＤＭ及びＤＮの合成で記録する。
【０２７９】
ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２，４−ジカルボキシレート（８）の合成：
化合物７（４０．０ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９３．１ｍＬ、６６４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。臭化ベンジル（２２．８ｍＬ、１９９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物８（２２．０ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７８．３０［Ｍ＋＋１］
【０２８０】
１０−ベンジル−２，８，１０−トリアザジスピロ［３．１．３６．２４］ウンデカン−１，７−ジオン（ＤＯ、ＤＰ、ＤＱ及びＤＲ）の合成：
化合物８（２２．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３９７．１ｍＬ、３９７．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、３０分間撹拌した。パラホルムアルデヒド（５．９６ｇ、１９８．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製してジアステレオマー（２．４ｇ）の混合物を得た。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ、続いて、キラルＨＰＬＣにより精製して、ＤＯ（９０ｍｇ）、ＤＰ（１２０ｍｇ）、ＤＱ（４２ｍｇ）及びＤＲ（４４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＤＯ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７２．１［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９８．１３％．キラルＨＰＬＣ：９８．９５％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）；ＨＰＬＣ状態移動相：Ａ）ＣＯ２  Ｂ）メタノール、無勾配：３０％Ｂ；希釈剤：移動相；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１０〜４００ｎｍ；滞留時間：４．７２。
ＤＰ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７２．１５［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．１２％．キラルＨＰＬＣ：９７．８２％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）。ＨＰＬＣ状態移動相：Ａ）ＣＯ２  Ｂ）メタノール、無勾配：３０％Ｂ；希釈剤：移動相；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１０〜４００ｎｍ；滞留時間：６．４９。
ＤＱ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７２．０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．０６％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）；ＨＰＬＣ状態移動相：Ａ）ＣＯ２  Ｂ）エタノール、無勾配：３０％Ｂ；希釈剤：移動相；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１０〜４００ｎｍ；滞留時間：９．０。
ＤＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７２．０［Ｍ＋＋１］．ＨＰＬＣ：９９．８４％．キラルＨＰＬＣ：１００％。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）；ＨＰＬＣ状態移動相移動相：Ａ）ＣＯ２  Ｂ）エタノール、無勾配：３０％Ｂ、希釈剤：移動相；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１０〜４００ｎｍ；滞留時間：９．８７。
【０２８１】
上記の手法に従って、以下の化合物及びその立体異性体を調製した（又は調製される）：
【表１】
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【０２８２】
Ｂ．ポジティブ情動性学習（ＰＥＬ）テスト
この実施例は、ポジティブ情動性学習（positive emotional learning）（ＰＥＬ）テストを実証する。実験は、Burgdorf et al.,“The effect of selective breeding for differential rates of 50-kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats,”Devel.Psychobiol.,51:34-46(2009)に記載のとおり実施した。ラットの５０ｋＨｚ超音波発声（快不快尺度ＵＳＶ）は、ポジティブ情動状態の研究について有効性が立証されたモデルであり、遊び（rough-and-tumble play）によってもっとも誘発される。５０ｋＨｚ超音波発声はラットの報酬性及び欲求社会的行動に正に相関しており、ならびに、ポジティブ情動状態を反映することが既に分かっている。
ＰＥＬアッセイは、社会的刺激、異種特異的な遊び刺激に対する、ポジティブな（快不快尺度）５０ｋＨｚ超音波発声（ＵＳＶ）の取得を計測する。異種特異的な遊び刺激は実験者の右手で与えた。テスト化合物又はビヒクル陰性対照（０．９５無菌生理食塩水中の０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウム）を投与した１時間後に、動物には３分間の異種特異的な遊びを与え、これは、交互する１５秒間ブロックの異種特異的な遊びと、１５秒間の無刺激とみなされる。高周波超音波発声（ＵＳＶ）を記録し、Burgdorf et al.,“Positive emotional learning is regulated in the medial prefrontal cortex by GluN2B-containing NMDA receptors,”Neuroscience,192:515-523(2011)によって既に記載されているとおり、Ａｖａｓｏｆｔ  ＳＡＳｌａｂ  Ｐｒｏ（Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてソノグラムにより分析した。各無刺激期間の最中に生じた周波数変調５０ｋＨｚ  ＵＳＶを定量化してＰＥＬを計測した。動物は、テスト以前には遊び刺激に対して習慣化していなかった。ポジティブ情動性学習は、くすぐり無条件刺激（ＵＣＳ）治験に先行する条件刺激（ＣＳ）治験中に計測した。動物に、６回のＣＳ及び６回のＵＣＳ治験（各々が１５秒間の治験）（合計で３分間）を与えた。
以下の表に所見を要約する。各実験にはそれ自体のビヒクル群が含まれているため、例示的（典型的）ビヒクルスコアを示す。最大の効果（１５秒間当たりの５０ｋＨｚ  ＵＳＶの平均数）は、＾：＜６．０；＊：６〜１０．９；＊＊：１１〜１６．９；＊＊＊：１７〜２２と報告されている。
【表２】
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【０２８３】
Ｃ．ミクロソーム安定性
開示の化合物のミクロソーム安定性を調べた。以下の表は、６０分間後に残る化合物の割合を示す。
【表３】
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【０２８４】
Ｄ．血漿安定性
開示の化合物の血漿安定性を調べた。以下の表は、６０分間後に残る化合物の割合を示す。
【表４】
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【０２８５】
Ｅ．ＮＭＤＡＲアゴニストアッセイ
アッセイを、Moskal et al.,“GLYX-13:a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator,”Neuropharmacology,49,1077-87,2005に記載のとおり実施した。これらの研究は、[３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増加による計測で、ＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡＲ２Ｃ又はＮＭＤＡＲ２Ｄ発現ＨＥＫ細胞膜におけるＮＭＤＡＲ活性化を促進するようテスト化合物が作動するかを測定するよう設計した。
このアッセイにおいて、３００μｇのＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞膜抽出タンパク質を、飽和濃度のグルタメート（５０μＭ）及び様々な濃度のテスト化合物（１×１０−１５Ｍ〜１×１０−７Ｍ）又は１ｍＭのグリシンの存在下に、１５分間、２５℃でプレインキュベートした。０．３μＣｉの［３Ｈ］ＭＫ−８０１（２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した後、再度、反応を１５分間、２５℃でインキュベートした（非平衡状態）。結合及び遊離［３Ｈ］ＭＫ−８０１を、Ｂｒａｎｄｅｌ製の装置を用いる急速ろ過により分離した。
データの分析において、フィルタ上に残った［３Ｈ］ＭＫ−８０１のＤＰＭ（崩壊／分間）を、テスト化合物の各濃度について、又は、１ｍＭのグリシンについて計測した。リガンドの各濃度（Ｎ＝２）についてのＤＰＭ値を平均化した。ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてモデル化したＤＰＭ値の最良適合曲線からベースライン値を決定し、次いで、対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムを、データセット中のすべての点から差し引いた。次いで、％最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合を、１ｍＭのグリシンのものと比較して算出した：すべてのベースラインを差し引いたＤＰＭ値を、１ｍＭのグリシンに係る平均値により除した。次いで、ＥＣ５０及び％最大活性を、ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてモデル化した最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合データの最良適合曲線、及び、対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムから得た。
以下の表に、野生型ＮＭＤＡＲアゴニストＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡＲ２Ｃ及びＮＭＤＡＲ２Ｄに係る結果、ならびに、化合物が、アゴニストではない（−）か、アゴニストである（＋）か、又は、強アゴニストである（＋＋）かを要約する。ここで、欄Ａは１ｍＭのグリシンに比した％最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合に基づいており（−＝０；＜１００％＝＋；及び、＞１００％＝＋＋）；及び、欄Ｂはｌｏｇ  ＥＣ５０値に基づいていた（０＝−；≧１×１０−９Ｍ（例えば−８）＝＋；及び、＜１×１０−９Ｍ（例えば−１０）＝＋＋）。
【表５】
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【表６】
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【０２８６】
Ｆ．薬物動態学的アッセイ
スプラーグドーリーラットに、以下の表中に示した化合物を２ｍｇ／ｋｇで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、静脈内投薬した（５％ＮＭＰ、５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ及び９０％通常生理食塩水配合物で送達した、アスタリスク（「＊」）を付した化合物を除く）。以下の表にＩＶ薬物動態学の結果を要約する。
【表７】
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【０２８７】
他の実験において、スプラーグドーリーラットに、以下の表に示した化合物を１０ｍｇ／ｋｇで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、経口投与で投薬した。血漿、脳及びＣＳＦサンプルを、種々の時点で２４時間の期間にわたって分析した。以下の表に経口薬物動態学の結果を要約する。
【表８】
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【０２８８】
Ｇ．ＢＥＮＮＥＴＴ神経損傷アッセイ
機械的鎮痛に係るＢｅｎｎｅｔｔモデルを用い、肢逃避反応閾値による計測で化合物の鎮痛効果を評価した。Bennett GJ,Xie YK,“A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man,”Pain 33:87-107,1988。坐骨神経絞扼性神経損傷手術を動物に行い、手術から回復したが、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの適用後に肢逃避反応を未だ低閾値で示す動物に鎮痛反応テストを行う。ビヒクル動物に手術を施し、次いで、テスト化合物ではなくビヒクルを与える。動物を、テスト化合物又はビヒクル投与から１時間、２４時間及び１週間後にテストした。
オスの２〜３月齢のスプラーグドーリーラットを用いた。Ｈａｒｌａｎがすべての研究に対するサプライヤであった。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたＬｕｃｉｔｅのケージ中に入れ、１２：１２明暗サイクル（午前５時に点灯）で飼育し、ならびに、研究を通して、Purina lab chow（米国）及び水道水を無制限に与えた。
ラットはイソフルラン（２．５％）を吸入させて麻酔下とした。坐骨神経絞扼性神経損傷手術を既述のとおり行った（Bennett and Xie,1988）。右後肢背面側の皮膚にメスの刃で、大腿骨に対して平行及び後部に切開（約１．５ｃｍ長）を行った。小型の尖った止血鉗子を用いて、大腿二頭筋と表在殿筋とを分離した。湾曲した先の鈍い鉗子を用いて、総坐骨神経を単離して露出させた。機械鎮痛研究のために、坐骨神経全体を結紮した。止血鉗子／鉗子及びクロミックガット（５−０）を用いて、神経をこま結びで緩く結紮した；３本の結紮糸を１ｍｍ間隔で神経に配置した。結紮糸を、縫合によって神経が上下にずれない程度まで締めた。このプロトコルで神経の部分的な機能欠損をもたらした。テストは手術後およそ２週間で行った。
テスト中、ラットは、吊り下げたワイヤ網状格子（１ｃｍ×１ｃｍ、ワイヤは直径０．３ｃｍ）の表面に１５〜２０分間順応させた。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの各々をもっとも細いものから開始して、わずかに曲がるまで患部側（同側）の後肢の足底面に対して直角に押し付け、次いで、６秒間保持した。フィラメントを引いた直後に明らかな後方への逃避反応又はしり込みする挙動が観察されなかった場合には、次に太いフィラメントを同様に用いた。応答があった場合には、より細いフィラメントを用いた。これを６回の応答が収集されるまで繰り返した。
【０２８９】
すべての研究について、動物を、異痛症テストの研究開始に先だってベースライン化した（５未満の肢逃避反応閾値と定義）。動物のサブセットをガバペンチン（１５０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）でテストして少なくとも５０％の鎮痛を保証した。研究開始に動物の準備ができたことを確認したら、動物を複数のグループ間でバランスをとった。すべての研究の研究者は治療条件を知らされていなかった。動物に０．１、１又は１０ｍｇ／ｋｇのテスト化合物を強制経口投与（ＰＯ）で投薬し、対照群の動物には、ガバペンチン（１５０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）又はビヒクル（０．９％無菌生理食塩水中の０．５％Ｎａ−ＣＭＣ、ＰＯ）を投薬した。テストは投薬から１時間後に行い、動物を投薬から２４時間及び１週間後に再度テストした。各動物に係る鎮痛率の計算を以下の式を用いて行った：％鎮痛＝［（ｌｏｇ（ｘ）−ｙ）／（（ｌｏｇ（ｚ）−ｙ）］×１００、式中、ｘ＝薬物治療動物に係る肢逃避反応閾値（グラム）、ｙ＝ビヒクル治療群に対するｌｏｇ（ｘ）値の平均、及び、ｚ＝無治療の動物に対する肢逃避反応閾値（グラム）（１５の履歴値を用いた）。
鎮痛率が化合物投与後１時間、２４時間、及び１週間で測定される化合物ＡＤの結果は以下の通りである：
０．１ｍｇ／ｋｇ用量について：１時間で３７．８％、２４時間で２９．７％。１週間で６３．１％。
１ｍｇ／ｋｇ投与量について：１時間で４８．８％、２４時間で２０．６％及び１週間で１９．８％。
１０ｍｇ／ｋｇの投与量について０：１時間で７０．３％、２４時間で３８．８％、１週間で１１．３％。
試験はガバペンチン対照群を有し、１５０ｍｇ／ｋｇの投与量の例（典型的）ガバペンチン対照値は１時間で７２％、２４時間で１６％、及び１週間で０％である。
すべての研究について、ガバペンチンは効果的であることが確認された（投与後１時間で少なくとも５０％の鎮痛を実証）。ガバペンチンとビヒクルに差異はなく、投与から２４時間及び１週間後に鎮痛をもたらさなかった（＜５％）。
均等性
当業者は、単に日常的な実験を利用することで、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等性を認識することとなるか、又は、確認することが可能となる。このような均等性は以下の特許請求の範囲によって包含されていることが意図されている。
参照による援用        
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイト及び他の文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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