(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の新規化合物：2019509262.tif 000014ならびにヒトもしくは獣医学（特に、皮膚障害、リウマチ性障害、呼吸器障害、心血管障害および眼科的障害）における使用が意図された薬学的組成物における、または化粧用組成物の使用におけるそれらの使用に関する。本発明による化合物は、細胞分化および増殖のドメインにおいて著しい活性を有し、より特定すれば、良性または悪性のいずれであるかにかかわらず、角化障害に関連する皮膚状態、炎症性および／または免疫アレルギー成分による皮膚（または他の）状態、ならびに真皮または表皮増殖の局所的および全身的処置における用途を見出す。
2019509262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化６】
2019509262.tif 000009
［式中、
＊  Ａｒは、以下の式（ａ）〜（ｅ）：
【化７】
2019509262.tif 000010
｛Ｒ５は、以下に記される意味を有する｝
の原子団の中から選択される原子団を表し、
＊  Ｒ１は、（ｉ）水素原子
（ｉｉ）−ＣＨ３原子団
（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６原子団
（ｉｖ）−Ｏ−Ｒ６原子団
（ｖ）−ＣＯ−Ｒ７原子団
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９原子団
｛Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびｔは、以下に記される意味を有する｝
を表し、
＊  Ｒ２およびＲ３は、水素原子、１から２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル原子団、−ＯＲ６原子団または−ＳＲ６原子団｛Ｒ６は、以下に記される意味を有する｝を表し、但し、Ｒ２およびＲ３は、隣接する芳香環と一緒になって、メチル基によって任意選択で置換されているおよび／または酸素もしくは硫黄原子によって任意選択で介在されている５または６員環を形成することができ、
＊  Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル原子団または−ＯＲ６原子団｛Ｒ６原子団は、以下に記される意味を有する｝を表し、
但し、先行するすべてにおいて：
−  Ｒ６は、水素原子、低級アルキル原子団、１から２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル原子団、−Ｏ−ＣＨ３−Ｒ９原子団または−ＣＯ−Ｒ９原子団｛Ｒ９は、以下に記される意味を有する｝を表し、
−  Ｒ７は、
（ａ）水素原子
（ｂ）低級アルキル原子団
（ｃ）式：
【化８】
2019509262.tif 000011
｛Ｒ’およびＲ”は、以下に記される意味を有する｝
の原子団
（ｄ）−ＯＲ８原子団｛Ｒ８は、以下に記される意味を有する｝
を表し、
−  Ｒ８は、水素原子、１から２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル原子団、アルケニル原子団、モノもしくはポリヒドロキシアルキル原子団、任意選択で置換されているアリールもしくはアラルキル原子団または糖残基またはアミノ酸もしくはペプチド残基を表し、
−  Ｒ９は、低級アルキル原子団または１から２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル原子団を表し、
−  Ｒ’およびＲ”は、水素原子、低級アルキル原子団、モノもしくはポリヒドロキシアルキル原子団、任意選択で置換されているアリール原子団またはアミノ酸もしくはペプチド残基または糖残基を表すか、あるいはさらには、一緒になって、ヘテロ環を形成し、
−  ｔは、０、１または２に等しい整数である］
に対応するという事実によって特徴付けられる、二芳香族プロピニル化合物、ならびにその塩ならびに光学および幾何異性体。
【請求項２】
前記化合物が、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、またはさらには亜鉛または有機アミンの形態であることをさらに特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記低級アルキル原子団が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびヘキシル原子団からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、請求項１または２の一項に記載の化合物。
【請求項４】
１から２０個の炭素原子を有する前記直鎖または分枝鎖アルキル原子団が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル原子団からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記モノヒドロキシアルキル原子団が、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピル原子団からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記ポリヒドロキシアルキル原子団が、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル原子団またはペンタエリスリトール残基からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記アリール原子団が、少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシルまたはニトロ官能基により任意選択で置換されているフェニル原子団であることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記アラルキル原子団が、少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシルまたはニトロ官能基により任意選択で置換されているベンジルまたはフェネチル原子団からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記アルケニル原子団が、１から５個の炭素原子を含有し、１つまたは１つより多くのエチレン不飽和を有する原子団、特に、アリル原子団からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記糖残基が、グルコース、ガラクトース、マンノースまたはグルクロン酸残基からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記アミノ酸残基が、リシン、グリシンまたはアスパラギン酸に由来する残基からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ペプチド残基が、ジペプチドまたはトリペプチド残基からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヘテロ環式原子団が、４位において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはモノもしくはポリヒドロキシアルキル原子団によって任意選択で置換されている、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノまたはピペラジノ原子団からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ハロゲン原子が、フッ素、塩素および臭素からなる群中で選択されることをさらに特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
−  化合物１：
【化９】
2019509262.tif 000012
−  化合物２：
【化１０】
2019509262.tif 000013
からなる群中で選択されるという事実によってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素原子、−ＯＨ基または−ＯＲ６基を表し、Ｒ５が、水素原子または−ＯＨ基を表し、Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ７原子団、Ｒ７が、ＯＲ８原子団を表すことをさらに特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
医薬としての使用のための、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規および有用な工業製品としての二芳香族化合物に関する。本発明は、ヒトもしくは獣医学における使用が意図された薬学的組成物における、または化粧用組成物における、これらの新規化合物の使用にも関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明による化合物は、細胞分化および増殖のドメインにおいて著しい活性を有し、より特定すれば、良性または悪性のいずれであるかにかかわらず、角化障害に関連する皮膚状態、炎症性および／または免疫アレルギー成分による皮膚（または他の）状態、ならびに真皮または表皮増殖の局所的および全身的処置における用途を見出す。これらの化合物は、光誘発性または経時的のいずれであるかにかかわらず、皮膚老化と闘うために、および治癒障害を処置するために、結合組織の変性障害の処置において使用されてもよい。これらを、眼科分野に、とりわけ角膜疾患の処置に適用することもできる。
【０００３】
本発明による化合物を、身体および毛髪の衛生用の化粧用組成物において使用することもできる。
【０００４】
本発明による化合物は、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2019509262.tif 000003
［式中、
＊  Ａｒは、以下の式（ａ）または（ｂ）：
【化２】
2019509262.tif 000004
｛Ｒ５は、以下に記される意味を有する｝
の原子団（radical）の中から選択される原子団を表し、
＊  Ｒ１は、（ｉ）水素原子
（ｉｉ）−ＣＨ３原子団
（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６原子団
（ｉｖ）−Ｏ−Ｒ６原子団
（ｖ）−ＣＯ−Ｒ７原子団
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９原子団
｛Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびｔは、以下に記される意味を有する｝
を表し、
＊  Ｒ２およびＲ３は、水素原子、１から２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル原子団、−ＯＲ６原子団または−ＳＲ６原子団｛Ｒ６は、以下に記される意味を有する｝を表し、但し、Ｒ２およびＲ３は、隣接する芳香環と一緒になって、メチル基によって任意選択で置換されているおよび／または酸素もしくは硫黄原子によって任意選択で介在されている５または６員環を形成することができ、
＊  Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル原子団または−ＯＲ６原子団｛Ｒ６は、以下に記される意味を有する｝を表し、
但し、先行するすべてにおいて：
−  Ｒ６は、水素原子、低級アルキル原子団、１から２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル原子団、−Ｏ−ＣＨ３−Ｒ９原子団または−ＣＯ−Ｒ９原子団｛Ｒ９は、以下に記される意味を有する｝を表し、
−  Ｒ７は、
（ａ）水素原子
（ｂ）低級アルキル原子団
（ｃ）式：
【化３】
2019509262.tif 000005
｛Ｒ’およびＲ”は、以下に記される意味を有する｝
の原子団
（ｄ）−ＯＲ８原子団｛Ｒ８は、以下に記される意味を有する｝
を表し、
−  Ｒ８は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル、アルケニル原子団、モノもしくはポリヒドロキシアルキル原子団、任意選択で置換されているアリールもしくはアラルキル原子団または糖残基またはアミノ酸もしくはペプチド残基を表し、
−  Ｒ９は、低級アルキルまたはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル原子団を表し、
−  Ｒ’およびＲ”は、水素原子、低級アルキル原子団、モノもしくはポリヒドロキシアルキル原子団、任意選択で置換されているアリール原子団またはアミノ酸もしくはペプチドもしくは糖残基を表すか、あるいはさらには、一緒になって、ヘテロ環を形成し、
−  ｔは、０、１または２に等しい整数である］
によって表すことができる。
【０００５】
本発明は、Ｒ１がカルボン酸官能基を表す事例では、上記の式（Ｉ）の化合物の塩、ならびに前記化合物の光学および幾何異性体にも関係する。本発明による化合物が塩の形態で存在する場合、それらは、好ましくは、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、またはさらには亜鉛または有機アミン化合物である。
【０００６】
本発明によれば、低級アルキル原子団は、１から６個の炭素原子を有する原子団、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびヘキシル原子団を意味する。
【０００７】
１から２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル原子団は、特に、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル原子団を意味する。
【０００８】
モノヒドロキシアルキル原子団は、好ましくは２または３個の炭素原子を有する原子団、特筆すると、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピル原子団を意味する。
【０００９】
ポリヒドロキシアルキル原子団は、好ましくは、３から６個の炭素原子、および２から５個のヒドロキシル基を含有する原子団、例えば２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル原子団またはペンタエリスリトール残基等を意味する。
【００１０】
アリール原子団は、好ましくは、少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシルまたはニトロ官能基により任意選択で置換されている、フェニル原子団を意味する。
【００１１】
アラルキル原子団は、好ましくは、少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシルまたはニトロ官能基により任意選択で置換されている、ベンジルまたはフェネチル原子団を意味する。
【００１２】
アルケニル原子団は、好ましくは、１から５個の炭素原子を含有し、１つまたは１つより多くのエチレン不飽和を有する原子団、例えば、より特定すれば、アリル原子団等を意味する。
【００１３】
糖残基は、特に、グルコース、ガラクトース、またはマンノース、またはさらにはグルクロン酸に由来する残基を意味する。
【００１４】
アミノ酸残基は、特に、リシン、グリシンまたはアスパラギン酸に由来する残基を意味し、ペプチド残基は、より特定すれば、アミノ酸の組合せに起因するジペプチドまたはトリペプチド残基を意味する。
【００１５】
最後に、ヘテロ環は、特に、４位において、上記で定義したもの等のＣ１〜Ｃ６アルキル原子団またはモノもしくはポリヒドロキシアルキルによって置換されている可能性がある、好ましくは、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノまたはピペラジノ原子団を意味する。
【００１６】
Ｒ４およびＲ５がハロゲン原子を表す場合、これは、好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子である。
【００１７】
本発明の範囲内である上記の一般式（Ｉ）の化合物は、特筆すると、下記の化合物を含む。
【００１８】
本発明によれば、より特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が、−ＯＨを表し、Ｒ７が、ＯＲ８原子団を表し、Ｒ１１が、−ＯＲ６原子団を表す［Ｒ６およびＲ１１は、上記に記した意味を有する］ものである。
【００１９】
本発明による化合物は、下記の処置分野において特によく適している：
化合物１：
【化４】
2019509262.tif 000006
化合物２：
【化５】
2019509262.tif 000007
１）細胞分化および増殖に関係する角化障害とつながりがある皮膚状態を処置するため、とりわけ、尋常性座瘡、面皰を生じやすいまたは多形性座瘡、酒さ、嚢腫結節型座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、および日光性、薬物誘発性または職業性座瘡等の二次座瘡を処置するため、
２）角化障害、とりわけ、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症および白板症様状態、皮膚または粘膜（頬側）苔癬を処置するため、
３）炎症性および／または免疫アレルギー成分による角化障害に関連する他の皮膚状態、特に、湿疹または呼吸性アトピーまたは歯肉肥大症等、皮膚、粘膜もしくは爪、および乾癬性関節炎または皮膚アトピーのいずれかにかかわらずすべての形態の乾癬を処置するため；角化障害を呈さないある特定の炎症性状態において化合物を使用してもよい、
（４）良性または悪性のいずれであるかにかかわらず、尋常性疣贅、扁平疣贅および疣贅状表皮異形成、口腔または血色乳頭腫症およびＵＶ照射によって誘発され得る増殖等、ウイルス起源であるか否かにかかわらず、真皮または表皮増殖、特に、基底および有棘細胞上皮腫を処置するため、
５）水泡性皮膚症および膠原病等の他の皮膚障害を処置するため、
６）ある特定の眼科的問題、とりわけ角膜疾患を処置するため、
７）光誘発性または経時的のいずれであるかにかかわらず、皮膚の老化を修復するまたはそれらと闘うため、あるいは色素沈着および光線性角化症、または経時的もしくは光線性老化に関連するあらゆる病理を低減させるため、
８）局部性もしくは全身性コルチコステロイドによって誘発される表皮および／もしくは真皮萎縮、または任意の他の形態の皮膚萎縮の痕跡を予防するまたは処置するため、
９）治癒障害を予防するもしくは処置するため、または皮膚線条を予防するもしくは修復するため、
１０）座瘡に関連する高脂漏症または単純脂漏症等の皮脂機能の障害と闘うため、
１１）がん性または前がん性状態の処置または予防において、
１２）関節炎等の炎症性障害の処置において、
１３）ウイルス起源のあらゆる皮膚または全身状態の処置において、
１４）脱毛症の予防または処置において、
１５）免疫学的成分による皮膚または全身状態の処置において、
１６）アテローム性動脈硬化症等の心血管系障害の処置において。
【００２０】
上述の治療分野において、本発明による化合物は、有利なことに、レチノイド活性を持つ他の化合物と、Ｄビタミンまたはその誘導体と、コルチコステロイドと、抗フリーラジカルと、α−ヒドロキシもしくはα−ケト酸またはその誘導体と、あるいはイオンチャネル遮断薬と組み合わせて使用することができる。Ｄビタミンまたはその誘導体は、例えば、ビタミンＤ２またはＤ３誘導体および特に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を意味する。抗フリーラジカルは、例えば、α−トコフェロール、スーパーオキシドディスムターゼ（Super  Oxyde  Dismutate）、ユビキノールまたはある特定の金属キレート剤を意味する。α−ヒドロキシもしくはα−ケト酸またはそれらの誘導体は、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸もしくはアスコルビン酸またはそれらの塩、アミドまたはエステルを意味する。最後に、イオンチャネル遮断薬は、例えば、ミノキシジル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシド）およびその誘導体を意味する。
【００２１】
本発明は、少なくとも１つの上記で定義したもの等の式（Ｉ）の化合物、その光学もしくは幾何異性体の１つまたはその塩の１つを含有する、被験体のための薬用組成物も有する。
【００２２】
本発明は、したがって、薬学的に許容され、その選択された投与モードと適合する担体中に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その光学異性体の１つまたはその塩の１つを含むという事実によって特徴付けられる、上述の状態の処置が特に意図された、被験体のための新規薬用組成物も有する。
【００２３】
本発明による組成物は、腸内に、非経口的に、局所的にまたは眼内に投与することができる。
【００２４】
腸内投与では、組成物は、制御放出を可能にする、錠剤、硬カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤、乳剤、マイクロスフィアもしくはナノスフィア、または脂質もしくはポリマーベシクルの形態であってよい。非経口投与では、組成物は、有利なことに、注入用または注射用の液剤または懸濁剤の形態であり得る。
【００２５】
本発明による化合物は、概して、体重１ｋｇ当たりおよそ０．０１ｍｇから１００ｍｇの１日投薬量で、１から３回の投与で投与される。
【００２６】
局所投与では、本発明による化合物に基づく薬学的組成物は、より特定すれば、皮膚および粘膜の処置が意図されており、そのため、軟膏剤、クリーム剤、ミルク、ポマード、散剤、スワブ、液剤、ゲル剤、スプレー剤、ローション剤または懸濁剤の形態であってよい。これらは、制御放出を可能にする、マイクロスフィアもしくはナノスフィアまたは脂質もしくはポリマーベシクル、あるいはポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態であってもよい。これらの局所組成物は、臨床的適応に応じて、無水または水性形態であってもよい。
【００２７】
眼内投与では、組成物は、主として点眼剤である。
【００２８】
局所または眼内使用のためのこれらの組成物は、少なくとも１つの上記で定義したもの等の式（Ｉ）の化合物、またはその光学もしくは幾何異性体の１つまたはその塩の１つを、組成物の総重量に対して好ましくは０．００１重量％から５重量％の間に含まれる濃度で含有する。
【００２９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、化粧品分野において、特に身体および毛髪の衛生において、ならびにとりわけ、座瘡のできやすい皮膚の処置のため、毛髪再生および喪失予防のため、脂性皮膚または毛髪を処置するため、太陽の有害な側面から保護するためまたは生理的乾燥性皮膚の処置において、光誘発性または経時的老化を予防するおよび／またはそれらと闘うための用途も見出す。
【００３０】
化粧品分野において、本発明による化合物を、さらに有利なことに、レチノイド活性を持つ他の化合物と、Ｄビタミンまたはその誘導体と、コルチコステロイドと、抗フリーラジカルと、α−ヒドロキシもしくはα−ケト酸またはその誘導体と、あるいはイオンチャネル遮断薬と組み合わせて使用することができ、これらの種々の生成物はすべて、上記で定義した通りである。
【００３１】
本発明は、したがって、化粧用に許容される担体中に、局所用途に好適な、少なくとも１つの上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物またはその光学もしくは幾何異性体の１つまたはその塩の１つを含むという事実によって特徴付けられる、化粧用組成物にも関し、この化粧用組成物は、クリーム剤、ミルク、ローション剤、ゲル剤、マイクロスフィアもしくはナノスフィアまたは脂質もしくはポリマーベシクル、石鹸またはシャンプーの形態であってよい。
【００３２】
本発明による化粧用組成物中における式（Ｉ）の化合物の濃度は、有利なことに、全組成物に対して０．００１重量％から３重量％の間に含まれる。
【００３３】
本発明による薬用および化粧用組成物は、不活性添加物またはさらには薬力学的にもしくは化粧的に活性な添加物、またはこれらの添加物の組合せ、ならびに、特に：湿潤剤；ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸等の脱色素剤；皮膚軟化剤；グリセロール、ＰＥＧ４００、チアモルホリンおよびその誘導体または尿素等の水和剤；Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジル−システアミン、その塩もしくは誘導体、または過酸化ベンゾイル等の抗脂漏または抗座瘡剤；エリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、テトラサイクリン等の抗生物質；ケトコナゾールまたはポリメチレン−４，５−イソチアゾリドン−３等の抗真菌剤；ミノキシジル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド）ならびにフェニトイン（５，４−ジフェニル−イミダゾリジン２，４−ジオン）等の毛髪の再生を促進する作用物質；非ステロイド性抗炎症薬；カロテノイドおよび、特に、β−カロテン；アントラリンおよびその誘導体等の抗乾癬剤；ならびに、最後にエイコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸およびエイコサ−５，８，１１−トリエン酸、それらのエステルおよびアミドを含有してもよい。
【００３４】
本発明による組成物は、矯味矯臭剤、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル等の保存剤、安定剤、水分調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤、乳化剤、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂフィルター、α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤を含有してもよい。
【００３５】
ここで、本発明による式（Ｉ）の活性化合物およびそのような化合物に基づく種々の具体的な製剤の活性を検証するために、限定ではなく例証を目的とするいくつかの例を記す。
【実施例】
【００３６】
実施例１：トランス活性化試験
ａ）試験原理：
【００３７】
ＨｅＬａ細胞におけるアゴニスト（アクチベーター）による受容体の活性化は、レポーター遺伝子、ルシフェラーゼの発現につながり、これは、基質の存在下で発光する。したがって、受容体の活性化は、参照アンタゴニストの存在下での細胞のインキュベーション後に生成されたルミネッセンスを定量化することによって測定することができる。アクチベーター生成物は、アンタゴニストをその部位から移動させ、それにより、受容体を活性化させる。活性は、生成される光の増大を定量化することによって測定される。この測定は、本発明における有用な化合物の活性化活性を決定する。
【００３８】
この研究において、受容体に対する分子の親和性を表す定数が決定される。この値は、受容体の基底活性および発現によって変動することができ、見かけのＫｄ（ＫｄＡｐｐ）と指定される。
【００３９】
この定数を決定するために、試験される生成物（４’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸および４’−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン）酸対参照リガンドとも呼ばれる参照アンタゴニスト、４−（５，５−ジメチル−８−ｐ−トリル−５，６−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルエチニル）−安息香酸の交差曲線を作成する。試験される生成物は１０の濃度で、参照アンタゴニストは７つの濃度で使用する。（９６ウェルプレートの）各ウェル中、細胞を、１つの濃度の試験される生成物および１つの濃度の参照アンタゴニストと接触させる。
【００４０】
１００％対照とも呼ばれる完全アゴニスト対照、（４−［２−（５，５，８，８テトラメチル−５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロペニル］−安息香酸）、および０％対照とも呼ばれる逆アゴニスト対照、（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−安息香酸）も測定する。
【００４１】
これらの交差曲線は、異なる濃度の試験される生成物で、参照リガンドのＡＣ５０（受容体の５０％活性化が観察される濃度）を決定することを可能にする。これらのＡＣ５０を使用して、シルト方程式と一致する線をプロットすることにより、シルト回帰を算出する（「Quantitation  in  receptor  pharmacology」、Terry  P.  Kenakin、Receptors  and  Channels、２００１年、７巻、３７１〜３８５頁）。
【００４２】
アゴニストの事例では、ＡＣ５０は、８０％活性化を与える参照リガンドの濃度における生成物の曲線をプロットすることによって算出される。取得された活性の最大レベルに対応する活性化のパーセンテージも測定する。
【００４３】
ｂ）材料および方法：
【００４４】
使用したＨｅＬａ細胞系は、プラスミドＥＲＥ−βＧｌｏｂ−Ｌｕｃ−ＳＶ−Ｎｅｏ（レポーター遺伝子）およびＲＡＲ（α、β、γ）ＥＲ−ＤＢＤ−ｐｕｒｏを含有する安定なトランスフェクタントである。これらの細胞を、９６ウェルプレートに、フェノールレッドを加えず、１０％脱脂ウシ胎児血清を補充した１００μｌのＤＭＥＭ培地中、１ウェル当たり１０，０００細胞の量で接種する。次いで、プレートを、３７℃、７％ＣＯ２で４時間にわたってインキュベートする。
【００４５】
試験される生成物の異なる希釈液、参照リガンド（４−（５，５−ジメチル−８−ｐ−トリル−５，６−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルエチニル）−安息香酸）、１００％対照（１００ｎＭの４−［２−（５，５，８，８テトラメチル−５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロペニル］−安息香酸）および０％対照（５００ｎＭの４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−安息香酸）を、１ウェル当たり５μｌの量で添加する。次いで、プレートを、３７℃、７％ＣＯ２で１８時間インキュベートする。
【００４６】
培養培地を裏返すことによって除去し、１００μｌの１：１  ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）／ルシフェリン混合物を各ウェルに添加する。５分後、プレートをルミネッセンスリーダーによって読み取る。
【００４７】
ｃ）結果：
見かけのＫｄ定数値を以下の表に示す。これらの値を、最良の活性を提示した特許ＷＯ９９／１０３０８の化合物のものと比較する。
【表１】
2019509262.tif 000008
【００４８】
実施例２
【００４９】
この例では、本発明による化合物に基づく種々の具体的な製剤を例証する。
【００５０】
Ａ−  経口投与
（ａ）０．２ｇ錠剤
−  実施例７において調製された化合物        ０．００１ｇ
−  デンプン                                ０．１１４ｇ
−  リン酸二カルシウム                      ０．０２０ｇ
−  シリカ                                  ０．０２０ｇ
−  ラクトース                              ０．０３０ｇ
−  タルク                                  ０．０１０ｇ
−  ステアリン酸マグネシウム                ０．００５ｇ
（ｂ）５ｍｌアンプル中の経口懸濁剤
−  実施例３において調製された化合物        ０．００１ｇ
−  グリセリン                              ０．５００ｇ
−  ７０％ソルビトール                      ０．５００ｇ
−  サッカリンナトリウム                    ０．０１０ｇ
−  パラヒドロキシ安息香酸メチル            ０．０４０ｇ
−  矯味矯臭剤      適量
−  精製水          適量                    ５ｍｌ
（ｃ）０．８ｇ錠剤
−  実施例６の化合物                        ０．５００ｇ
−  アルファ化デンプン                      ０．１００ｇ
−  結晶セルロース                          ０．１１５ｇ
−  ラクトース                              ０．０７５ｇ
−  ステアリン酸マグネシウム                ０．０１０ｇ
（ｄ）１０ｍｌアンプル中の経口懸濁剤
−  実施例２の化合物                        ０．２００ｇ
−  グリセリン                              １．０００ｇ
−  ７０％ソルビトール                      １．０００ｇ
−  サッカリンナトリウム                    ０．０１０ｇ
−  パラヒドロキシ安息香酸メチル            ０．０８０ｇ
−  矯味矯臭剤      適量
−  精製水          適量                    １０ｍｌ
【００５１】
Ｂ−  局所投与
（ａ）軟膏剤
−  実施例９の化合物                        ０．０２０ｇ
−  ミリスチン酸イソプロピル                ８１．７００ｇ
−  液体ワセリン油                          ９．１００ｇ
−  シリカ（ＤＥＧＵＳＳＡによって販売されている「Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００」）
９．１８０ｇ
（ｂ）軟膏剤
−  実施例１０の化合物                      ０．３００ｇ
−  コーデックス白色ワセリン                １００ｇ
（ｃ）非イオン性油中水型クリーム剤
−  ２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）］−１−プロピニル安息香酸
０．１００ｇ
−  乳状ラノリンアルコール、ロウおよび油の混合物（ＢＤＦによって販売されている「無水ユーセリン」）
３９．９００ｇ
−  パラヒドロキシ安息香酸メチル            ０．０７５ｇ
−  パラヒドロキシ安息香酸プロピル          ０．０７５ｇ
−  滅菌脱塩水：      適量                  １００ｇ
（ｄ）ローション剤
−  実施例８の化合物                        ０．１００ｇ
−  ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）  ６９．９００ｇ
−  エタノール（９５％）                    ３０．０００ｇ
（ｅ）疎水性軟膏剤
−  実施例７の化合物                        ０．３００ｇ
−  ミリスチン酸イソプロピル                ３６．４００ｇ
−  シリコーン油（ＲＨＯＮＥ−ＰＯＵＬＥＮＣによって販売されている「Ｒｈｏｄｏｒｓｉｌ  ４７  Ｖ  ３００」）
３６．４００ｇ
−  蜜ロウ                                  １３．６００ｇ
−  シリコーン油（ＧＯＬＤＳＣＨＭＩＤＴによって販売されている「Ａｂｉｌ  ３００．０００  ｃｓｔ」）
１００ｇ
（ｆ）非イオン性水中油型クリーム剤
−  実施例３の化合物                        １．０００ｇ
−  セチルアルコール                        ４．０００ｇ
−  グリセロールモノステアレート            ２．５００ｇ
−  ＰＥＧ５０ステアレート                  ２．５００ｇ
−  シアバター                              ９．２００ｇ
−  プロピレングリコール                    ２．０００ｇ
−  パラヒドロキシ安息香酸メチル            ０．０７５ｇ
−  パラヒドロキシ安息香酸プロピル          ０．０７５ｇ
−  滅菌脱塩水：                            １００ｇ
【国際調査報告】
2019509262.tif 000015
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