(57)【要約】  本発明は、ＦｉｍＨの阻害剤として有用なマンノシド誘導体化合物および尿路感染の処置または予防の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
2019509315.tif 000074
（式中、
Ｒ３１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ３４から選択され、
Ｒ３２は、Ｈ、アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３４から選択され、
各Ｒ３４は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、および
Ｒ３５は、下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つまたは複数で任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
の化合物またはその塩もしくはエステル。
【請求項２】
３−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシロキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ベンゾニトリル、
２−メチル−４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド、
２−メチル−４−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド、
２−メチル−４−［４−（フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド、
２−メチル−４−［４−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド、
４−（２’−クロロピリド−４’−イル）−２−メチルフェニルα−Ｄ−マンノピラノシド、
４−［２’−（２’’−クロロピリド−４’’−イル）−ピリド−４’−イル］−２−メチルフェニルα−Ｄ−マンノピラノシド、
３−メチル−３’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−４−イルα−Ｄ−マンノピラノシド、
３−メチル−３’−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イルα−Ｄ−マンノピラノシド、
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（シアニン５．５）−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシル）−３’−メチル−［１，１’ビフェニル］−３−カルボキサミドクロリド、
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、
３−メチル−５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）３’−メチルフェニル］−１Ｈ−インダゾール、
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン−１−アミン、
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン、
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン−１−アミン、
３−メチル−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イルα−Ｄ−マンノピラノシド、
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−Ｎ−メチル−イソキノリン、
３，４−ジヒドロ−７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソ−キノリノン、
Ｎ３−（シアニン５．５）−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシル）−Ｎ５，３’−ジメチル−［１，１’ビフェニル］−３，５−ジカルボキサミドクロリド、
４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−［１，１’ビフェニル］−３−カルボン酸、
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−３−ピリジンカルボン酸、
６−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−イソプロピル−７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
２−メチル−４−［４−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド、
２−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ニトロベンゼン、
Ｎ−（２−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］フェニル）アセトアミド、
４−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］フェニル）アセトアミド、
７−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］イソキノリン、
２−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ベンゾニトリル、
７−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］キノリン、
３−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イルα−Ｄ−マンノピラノシド、
７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’，５’−ジメチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソ−キノリノン、および
４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−シアノ−Ｎ−メチル−１，１’ビフェニル−３−カルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項３】
薬剤としての使用のための、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
尿路感染（ＵＴＩ）の処置での使用のための、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＦｉｍＨ機能または活性の阻害によって寛解される疾患または状態の予防または処置のための薬剤の製造における使用のための、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容される担体と共に、請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
ＦｉｍＨ機能の阻害の方法であって、ＦｉｍＨと、請求項１または２に記載の化合物とを接触させることを含む方法。
【請求項８】
ＦｉｍＨ媒介性疾患の処置の方法であって、請求項１に記載の化合物の治療上有効な量の、それを必要とするヒト患者への投与を含む方法。
【請求項９】
前記疾患は、細菌感染、クローン病（ＣＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記細菌感染は、尿路感染である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記尿路感染は、再発性である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記尿路感染は、慢性である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記細菌感染は、抗生物質耐性菌感染である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患は、クローン病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ＦｉｍＨ媒介性疾患の処置の方法であって、
ａ．請求項１または２に記載の化合物の治療上有効な量と、
ｂ．別の治療薬と
の投与を含む方法。
【請求項１６】
前記疾患は、尿路感染である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患は、クローン病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患は、炎症性腸疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
経口（ＰＯ）投与のために製剤化されている、請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
錠剤およびカプセル剤から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
局所投与のために製剤化されている、請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年３月２３日に出願された米国仮出願第６２／３１２，０１７号明細書に対する優先権を主張し、この特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書で開示されているのは、新規のＯ−マンノシド化合物および組成物ならびに疾患の処置のための薬剤としてのその適用である。ヒトまたは動物対象でのＦｉｍＨ活性の阻害の方法も尿路感染等の疾患の処置のために提供される。
【背景技術】
【０００３】
尿路病原性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＵＰＥＣ）によって引き起こされる尿路感染（ＵＴＩ）は、女性において最も一般的な感染症の１つである。罹患率および経済的影響は甚大であり、毎年２５億ドル超が処置に費やされている。さらに、再発性感染は、初期感染例の適切な抗生物質療法にもかかわらず深刻な問題である。高い再発率と、慢性的な再発性ＵＴＩのために最終的に泌尿器科の診療所に行く多くの女性とにより、この疾患に関与する発症機序のさらなる理解および新規のかつより良好な治療法の開発の必要性が強調される。
【０００４】
ＵＰＥＣ等のグラム陰性細菌は、多様な急性感染症および慢性感染症の原因病原体である。これらの感染の多くは、宿主リガンド（多くの場合、多糖部分）と細菌アドヘシン（多くの場合、シャペロン／アッシャー経路によって構築された高分子線毛繊維の遠位端で発現される）との間の重要な相互作用によって開始される。１型線毛のマンノース結合性ＦｉｍＨアドヘシンは、定着および膀胱上皮への浸潤に重要である。浸潤後、ＵＰＥＣは、バイオフィルム様の細胞内細菌群集（ＩＢＣ）を形成する膀胱の表在性アンブレラ細胞（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｕｍｂｒｅｌｌａ  ｃｅｌｌ）内部で迅速に増殖し得る。成熟すると、細菌はＩＢＣから離散し、隣接する細胞へ広がり、次世代のＩＢＣを形成する。これが、ＵＰＥＣが尿路中で数を迅速に増大させて疾患を引き起こす機序である。
【０００５】
１型線毛は、太い線毛の棒を含む螺旋状に巻き付いた円筒を形成する繰り返しのＦｉｍＡタンパク質サブユニットで主に構成されている。この線毛の棒の後に、遠位の柔軟な先端フィブリウム（ｆｉｂｒｉｌｌｕｍ）が、ＦｉｍＨ、ＦｉｍＧおよび最後に先端アドヘシンＦｉｍＨの１コピーで構成されている。先端タンパク質ＦｉｍＨは、２つのドメイン、即ち、この先端タンパク質ＦｉｍＨが線毛に組み込まれることを可能にするピリンドメイン（ＦｉｍＨＰ）と、マンノースへの結合を媒介する保存マンノース結合ポケットを含むアドヘシンレクチンドメイン（ＦｉｍＨＬ）とで構成されている。マンノシル化宿主タンパク質とのこの相互作用は、宿主細胞への付着を媒介し、かつ尿路感染（ＵＴＩ）およびクローン病の両方において急性疾患および慢性疾患の両方を引き起こすと考えられている。マンノースに結合したＦｉｍＨのＸ線結晶構造は、ＦｉｍＨ上の負に帯電したポケット中でマンノースが結合していることを示した。このマンノース結合部位は、臨床ＵＰＥＣ株から配列決定された３００種のｆｉｍＨ遺伝子において不変であることから、高度に保存されている。そのため、ＦｉｍＨは、ＵＰＥＣ病原性カスケード全体の重要な節である。
【０００６】
ＵＰＥＣ（尿路病原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））の病因の分子的詳細を解明するために、ヒトで見られることが多い多くの臨床症状を再現する、感染のいくつかのマウスモデルが確立されている。これらのモデルとして、急性ＵＰＥＣ感染、慢性および／または再発性の感染、ならびにカテーテル関連ＵＴＩが挙げられる。これらのモデルの全てにおいて、アドヘシンＦｉｍＨは、病因で不可欠な役割を果たすことが分かっており、疾患を引き起こすために必要とされ、そのため、優れた治療標的として強調される。ＦｉｍＨとの間の基本的な相互作用は、膀胱の内腔表面を覆う宿主マンノシル化ウロプラキンで生じると考えられている。この最初の結合により、膀胱上皮の定着および尿路上皮細胞への細菌の浸潤が促進される。内在化すると、宿主細胞の細胞質中に逃げる単一細菌が急速に複製して成長し、バイオフィルム様の細胞内細菌群集（ＩＢＣ）を形成し得る。これらの群集が成熟すると、細胞から離散して逃げることができ、糸状化して好中球の食作用を回避する。次いで、この糸状細菌は、隣接細胞に感染し得、ＩＢＣの形成および発病サイクルを再開する。重要なことに、ＩＢＣおよび細菌フィラメントの証拠が、急性ＵＴＩに罹患している女性の尿中で観察されており、これは、ヒト疾患の再現におけるこのマウスモデルの妥当性を裏付けている。
【０００７】
細菌性病原体によって主に媒介されるＵＴＩとは対照的に、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）等の突発性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している患者で現れる疾患は、遺伝的に感受性が強い宿主、機能障害性の免疫系および微生物成分間の複雑な相互作用の結果である。ＣＤおよびＵＣに罹患している患者からの生検組織の検査は、腸粘膜と関連する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の存在量の増加を強調している。この細菌の分析により、接着性かつ浸潤性の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＡＩＥＣ）として既知である別個の病原体が発見されている。ＡＩＥＣの同定ならびにＣＤおよびＵＣでのこのＡＩＥＣの推定上の役割は、ＩＢＤの患者の腸内微生物叢を調べるいくつかの独立したグループによる多くのフォローアップ研究につながっている。この研究は、他のＩＢＤサブタイプ（例えば、ＵＣ、結腸のＣＤおよび回腸結腸のＣＤ）に関する説得力があまりないデータと共に、回腸のＣＤ患者でのＡＩＥＣの過剰増殖に関する実質的な証拠を提供している。ＣＤ患者から単離された回腸の腸細胞の分析により、高度にマンノシル化されておりかつ１型線毛を介してこの細胞へのＡＩＥＣの結合を促進することが実証されている宿主レセプターの癌胎児性抗原関連細胞接着分子６（ＣＥＡＣＡＭ６）の異常発現が同定された。興味深いことに、腸上皮細胞へのＡＩＥＣの接着および浸潤によってレセプターＣＥＣＡＭ６の発現が増加し、これは、ＡＩＥＣがＣＤ患者での回腸のＡＩＥＣ自体の定着を促進し得ることを示唆する。ヒトＣＥＡファミリ遺伝子クラスタ（例えば、ＣＥＣＡＭ６）を発現するトランスジェニックマウスの利用により、ＡＩＥＣの定着が増加し、重度の大腸炎、体重減少等のＣＤの臨床症状の多くが再現され、このモデルでは生存が減少する。さらに、これらの症状は、抗ＣＥＣＡＭ６抗体の投与または細菌株におけるＦｉｍＨの遺伝的欠失によって完全に消失され得る。ＦｉｍＨによるＣＥＣＡＭ６の認識と疾患の進行との間の直接的関連が実証されている。
【０００８】
α−Ｄ−マンノースに結合したＦｉｍＨのＸ線結晶構造は、ＦｉｍＨレクチンドメイン（ＦｉｍＨＬ）の負に帯電したポケット中でマンノースが結合していることを示した。このマンノース結合部位は、臨床ＵＰＥＣ株から配列決定された３００種超のｆｉｍＨ遺伝子において不変であることから、高度に保存されている。そのため、ＦｉｍＨは、ＵＴＩにおけるＵＰＥＣ病原性カスケード全体の重要な節である。
【０００９】
再発は、多くの女性にとって深刻な問題である。急性ＵＴＩの最初のエピソードを示す女性は、最初のＵＴＩの６ヶ月以内に２回目のエピソードにかかる確率が２５〜４４％であり、３回のエピソードを経験する確率が３％である。再発は、適切な抗生物質処置および尿からの最初の感染のクリアランスにもかかわらず起こる。再発性ＵＴＩの大部分は、初期感染と同一の細菌株によって引き起こされる。ある研究では、５８例の女性が追跡され、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）分析によって決定された場合に再発の６８％が、同じＵＰＥＣの初期指標株によって引き起こされることが判明した。別の研究では、女子大学生から単離された再発性株の５０％が、最初のＵＴＩに対応する細菌株と遺伝子型的に同一であるように思われた。別の長期の前向き研究では、ＵＰＥＣの同一株が最大３年後に再発性ＵＴＩを引き起こす可能性があることが実証された。同一株の再発の高い頻度は、罹患した個体中にＵＰＥＣリザーバーが存在する可能性があるという考えを裏付ける。本発明者らは、急性感染後の膀胱組織自体中で静止細胞内リザーバー（ＱＩＲ）が生じて、抗生物質療法後および尿培養物が無菌になった後でも存続し得ることを発見した。そのため、ＱＩＲ中の細菌の再活性化は、再発性ＵＴＩでの寄与因子でもあり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、尿路感染を処置し、かつ非常に多くの再発性感染の原因である静止細胞内リザーバーの形成を防止し得る効果的な処置が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
いくつかがＦｉｍＨを阻害することが分かっている新規の化合物および組成物が、この化合物を投与することによる患者のＦｉｍＨ媒介性疾患の処置の方法など、この化合物を合成および使用する方法と共に発見されている。
【００１２】
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ：
【化１】
2019509315.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ４から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ４から選択され、
Ｌは、非存在であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲｘであり、
Ｒ３は、いずれもシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２アルキル、ＮＯ２、ＮＨＣＯ−アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８およびＣ１〜４アルキルで任意に置換され得るアリール基、複素環基もしくはヘテロアリール基、または下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つもしくは複数で任意に置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基であり、
各Ｒ４は、独立して、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換されているアルキルから選択され、
各Ｒ７およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキルであって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２アルキル、ＮＯ２、ＮＨＣＯ−アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８およびＣ１〜４アルキルで任意に置換されているアルキル、または下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つもしくは複数で任意に置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ２〜８アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルキルＮＨＣＯアルキル−シアニン５．５から選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、一緒に、アルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、および
Ｒｘは、Ｈ、アルキルであって、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＮ、Ｎ３、アルコキシ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯアルキルおよびＣＯＮＨ２で任意に置換されているアルキルである）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【００１３】
本明細書で開示されている特定の化合物は、有用なＦｉｍＨ阻害活性を有し得、ＦｉｍＨが積極的な役割を果たす疾患または状態の処置または予防で使用され得る。そのため、広い態様では、特定の実施形態は、薬学的に許容される担体と共に、本明細書で開示される１種または複数の化合物を含む医薬組成物、ならびにこの化合物および組成物を製造および使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＦｉｍＨを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、ＦｉｍＨ媒介性障害の処置を必要とする患者のそのような処置の方法であって、本発明に係る化合物または組成物の治療上有効な量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。また、提供されるのは、ＦｉｍＨの阻害によって寛解される疾患または状態の処置のための薬剤の製造における使用のための、本明細書で開示される特定の化合物の使用でもある。
【００１４】
特定の実施形態では、本化合物は、構造式ＩＩ：
【化２】
2019509315.tif 000003
（式中、
Ｒ２１は、ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ２４から選択され、
Ｒ２２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２４から選択され、
各Ｒ２４は、独立して、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換されているアルキルから選択され、および
Ｒ２５は、下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル
の１つまたは複数で任意に置換されているアリール基またはヘテロアリール基である）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【００１５】
特定の実施形態では、本化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化３】
2019509315.tif 000004
（式中、
Ｒ３１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ３４から選択され、
Ｒ３２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３４から選択され、
各Ｒ３４は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、および
Ｒ３５は、下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つまたは複数で任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【００１６】
特定の実施形態では、本化合物は、構造式ＩＶ：
【化４】
2019509315.tif 000005
（式中、
Ｒ４１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ４４から選択され、
Ｒ４２は、Ｈ、アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ４４から選択され、
各Ｒ４４は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、および
Ｒ４５は、下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つまたは複数で任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【００１７】
特定の実施形態では、本化合物は、構造式Ｖ：
【化５】
2019509315.tif 000006
（式中、
Ｒ５１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ５４から選択され、
Ｒ５２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ５４およびアルキルから選択され、
各Ｒ５４は、独立して、アルキル、ＣＯＲ５１０、ＳＯ２Ｒ５１１、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５６は、ＣＮ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ５７Ｒ５８およびＣＯＮＲ５７Ｒ５８から選択され、
各Ｒ５７およびＲ５１２は、独立して、Ｈ、アルキルであって、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキルで任意に置換されているアルキル、アリール、ならびにヘテロアリールから選択され、
Ｒ５８は、Ｃ２〜８アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルキルＮＨＣＯアルキル−シアニン５．５から選択され、または
Ｒ５７およびＲ５８は、一緒にヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５１０およびＲ５１１は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５１６は、Ｈ、ＯＲ５１２、ＳＲ５１２、ＮＨＲ５１２、ＣＯＯＲ５１７およびＣＯＮＲ５１８Ｒ５１９から選択され、および
Ｒ５１７、Ｒ５１８およびＲ５１９のそれぞれは、独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびにヘテロシクロアルキルおよびアルキルであって、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルおよびアルキルから選択される）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有し、ここで、この化合物は、下記ではない：
３’−クロロ−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３’−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、
３’−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、
メチル３’−メトキシ−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート、
メチル３’−メチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート、
メチル３’−フルオロ−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート、
３’−フルオロ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
３’−メトキシ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
３’−クロロ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
Ｎ，３’−ジメチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、
３’−クロロ−Ｎ−メチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、
メチル３’−メトキシ−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート、
メチル３’−フルオロ−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート、
メチル３’−メチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート、
Ｎ３，Ｎ５，３’−トリメチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
（３’−クロロ−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−イル）（モルホリノ）メタノン、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロ−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
メチル３’−クロロ−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート、
メチル３’−クロロ−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート、
メチル３’−（トリフルオロメチル）−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート、
メチル３’−（トリフルオロメチル）−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−３’−（トリフルオロメチル）−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド。
【００１８】
特定の実施形態では、本化合物は、構造式ＶＩ：
【化６】
2019509315.tif 000007
（式中、
Ｒ６１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ６４から選択され、
Ｒ６２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ６４から選択され、
各Ｒ６４は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ６９は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ハロゲン、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリール、ハロで任意に置換されているヘテロアリール、およびＣＯＮＲ６１０Ｒ６１１から選択され、
Ｒ６１０は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ６１１は、Ｃ２〜８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６１０およびＲ６１１は、一緒にシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成する）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【００１９】
特定の実施形態では、本化合物は、構造式ＶＩＩ：
【化７】
2019509315.tif 000008
（式中、
Ｒ７１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ７４から選択され、
Ｒ７２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７４から選択され、
各Ｒ７４は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、および
Ｒ７５は、下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つまたは複数で任意に置換されているアリール基またはヘテロアリール基である）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【００２０】
特定の実施形態では、本化合物は、構造式ＶＩＩＩ：
【化８】
2019509315.tif 000009
（式中、
【化９】
2019509315.tif 000010
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ８１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ８４から選択され、
Ｒ８２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ８４から選択され、
各Ｒ８４は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｘは、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨ、ＯＲ８１２、−ＮＨ２および−ＮＨＲ８１２から選択され、
Ｙは、非存在、アルキル、ＨおよびＲ８１３から選択され、
Ｒ８６は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ８７Ｒ８８およびＣＯＮＲ８７Ｒ８８から選択され、
各Ｒ８７およびＲ８１４は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ならびにアルキルであって、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキルで任意に置換されているアルキルから選択され、
Ｒ８８は、Ｃ２〜８アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、または
Ｒ８７およびＲ８８は、一緒にヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８１６は、Ｈ、ＯＲ８１４、ＳＲ８１４、ＮＨＲ８１４、ＣＯＯＲ８１７およびＣＯＮＲ８１８Ｒ８１９から選択され、
Ｒ８１７、Ｒ８１８およびＲ８１９のそれぞれは、独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ならびにアルキルであって、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキルで任意に置換されているアルキルから選択され、
Ｒ８１２は、下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つまたは複数で任意に置換されているアリール基またはヘテロアリール基であり、および
Ｒ８１３は、下記：
ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つまたは複数で任意に置換されているアリール基またはヘテロアリール基である）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有し、ここで、この化合物は、
７−（３−メチル−４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ではない。
【００２１】
特定の実施形態では、本化合物は、構造式ＩＸ：
【化１０】
2019509315.tif 000011
（式中、
【化１１】
2019509315.tif 000012
は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ９１７から選択され、
Ｒ９１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＡｃ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ９４から選択され、
Ｒ９２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ９４から選択され、
各Ｒ９４は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９１５およびＲ９１６は、独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ならびにアルキルであって、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキルで任意に置換されているアルキルから選択され、または
Ｒ９１５およびＲ９１６は、一緒に、下記：
オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣ１〜４アルキル
の１つまたは複数で任意に置換されているシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成し、および
Ｒ９１７は、非存在、Ｈおよびアルキルから選択される）
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを有し、ここで、この化合物は、下記ではない：
１−（３−クロロ−４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（３−クロロ−４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
１−（３−クロロ−４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール。
【００２２】
さらに、本発明は、本明細書で説明された式Ｖを有する放射標識化合物を含む撮像用組成物と、感染性因子または感染性病原体を検出する方法であって、この放射標識化合物を含む撮像用組成物を対象に投与すること、核撮像技術を用いて、この放射標識化合物の体内またはその一部内での分布をモニタリングまたは可視化すること、およびこの放射標識化合物の分布を、ＦｉｍＨを有する感染性因子または感染性病原体の存在と関連付けることを含む方法とに関する。
【００２３】
また、本発明の化合物は、適切な放射性核種で標識された場合に様々な核撮像技術でも使用され得る。従って、本発明に係る撮像用組成物は、式Ｖを有する放射標識化合物を含み、この標識化合物は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉからなる群から選択される放射性同位体を含む。本発明の化合物を放射標識するために、当技術分野で既知の方法を使用し得る。
【００２４】
本発明に係る撮像方法として、ＦｉｍＨを有する感染性因子を検出する方法であって、
式Ｖを有する放射標識化合物を対象に投与すること、
核撮像技術を用いて、この放射標識化合物の体内またはその一部内での分布をモニタリングまたは可視化すること、および
この放射標識化合物の分布を、ＦｉｍＨを有する感染性因子の存在と関連付けること
を含む方法が挙げられる。
【００２５】
様々な実施形態では、この核撮像技術は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）である。
【００２６】
ある実施形態では、前記標識化合物は、フルオレセイン（もしくはそのバリアント）からなる群から選択されるフルオロフォア、またはＣｙ３もしくはＣｙ５から選択されるシアニン色素を含む。
【００２７】
また、提供されるのは、上記の任意の実施形態がこれらの実施形態の任意の１つまたは複数と組み合わされ得る実施形態であり、但し、この組み合わせは互いに排他的ではない。
【００２８】
本発明で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものであると定義される場合に「互いに排他的」である。例えば、２つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と互いに排他的である。同様に、ある基がＣＨ２である実施形態は、同一の基がＮＨである実施形態と互いに排他的である。
【００２９】
また、提供されるのは、本明細書で開示される実施例から選択される化合物である。
【００３０】
本発明は、少なくとも１種のＦｉｍＨ機能を阻害する方法であって、ＦｉｍＨと、本明細書で説明された化合物とを接触させる工程を含む方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＦｉｍＨの活性、活性なＦｉｍＨによって生じる生物学的アウトプットの変化、ＦｉｍＨの発現、または天然の結合パートナーとのＦｉｍＨの結合をモニタリングし得る。そのような方法は、疾患の処置の様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイまたは同類のものであり得る。
【００３１】
また、本明細書で提供されるのは、ＦｉｍＨ媒介性疾患の処置または予防の方法であって、本明細書で開示される化合物またはその塩の治療上有効な量の、それを必要とする患者への投与を含む方法でもある。
【００３２】
ある実施形態では、前記疾患は、抗生物質耐性菌感染である。
【００３３】
特定の実施形態では、前記疾患は、尿路感染から選択される。
【００３４】
特定の実施形態では、前記疾患は、クローン病から選択される。
【００３５】
特定の実施形態では、前記疾患は、炎症性腸疾患から選択される。
【００３６】
ある実施形態では、前記尿路感染は、慢性である。
【００３７】
ある実施形態では、前記尿路感染は、再発性である。
【００３８】
また、本明細書で提供されるのは、薬剤としての使用のための、本明細書で開示される化合物でもある。
【００３９】
また、本明細書で提供されるのは、ＦｉｍＨ媒介性疾患の処置のための薬剤としての使用のための、本明細書で開示される化合物でもる。
【００４０】
また、提供されるのは、ＦｉｍＨ媒介性疾患の処置のための薬剤の製造における使用のための、本明細書で開示される化合物でもある。
【００４１】
また、本明細書で提供されるのは、ＦｉｍＨ機能の阻害の方法であって、ＦｉｍＨと、本明細書で開示される化合物またはその塩とを接触させることを含む方法でもある。
【００４２】
特定の実施形態では、このＦｉｍＨ媒介性疾患は、尿路感染から選択される。
【００４３】
特定の実施形態では、このＦｉｍＨ媒介性疾患は、クローン病から選択される。
【００４４】
特定の実施形態では、このＦｉｍＨ媒介性疾患は、炎症性腸疾患から選択される。
【００４５】
また、提供されるのは、対象のＦｉｍＨ媒介性機能の阻害の方法であって、本明細書で開示される化合物の治療上有効な量の投与を含む方法でもある。
【００４６】
また、提供されるのは、薬学的に許容される担体と共に、本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物でもある。
【００４７】
特定の実施形態では、この医薬組成物は、経口（ＰＯ）投与のために製剤化されている。
【００４８】
特定の実施形態では、この経口用医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤から選択される。
【００４９】
また、提供されるのは、ＦｉｍＨ媒介性疾患の処置の方法であって、
ａ．請求項１に係る式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量と、
ｂ．別の治療薬と
の投与を含む方法でもある。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】コントロール（シクロデキストリン）と比較された、実施例１５のインビボアッセイで説明されている細菌負荷を示す。
【図２】インビボアッセイで説明されているように処置後３０分、１時間、３時間、６時間、８時間および１２時間で採取した尿中のマンノシドの濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
用語
本明細書で使用される場合、下記の用語は、示された意味を有する。
【００５２】
値の範囲が開示されており、かつ表記「ｎ１からｎ２まで」または「ｎ１〜ｎ２」（ここで、ｎ１およびｎ２は数字である）が使用されている場合、別途指定されない限り、この表記は、これらの数字自体と、これらの数字間の範囲とを含むことを意図している。この範囲は、末端値間のかつ末端値を含む整数であるかまたは連続していることができる。例として、範囲「２〜６つの炭素」は、炭素が整数単位で存在することから、２つ、３つ、４つ、５つおよび６つの炭素を含むことを意図している。これに対して、例として、範囲「１〜３μＭ（マイクロモル濃度）」は、１μＭ、３μＭおよびその間の任意の数の有効数字までの全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）を含むことを意図している。
【００５３】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、この用語が修飾する数値を条件付けることが意図されており、そのような値が誤差範囲内で可変であることを示す。データのチャートまたは表で与えられた平均値に対する標準偏差等の特定の誤差範囲が列挙されていない場合、用語「約」は、列挙された値を包含するであろう範囲と、有効数字を考慮に入れて、この数字へ切り上げるかまたは切り下げることによって含まれるであろう範囲とを意味すると理解すべきである。
【００５４】
用語「アシル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環に付着したカルボニル、またはこのカルボニルに付着した原子が炭素である任意の他の部分を指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」基または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に付着しているアルキル基を指す。そのような基の例として、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【００５５】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、１つまたは複数の二重結合を有しかつ２〜２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２〜６つの炭素原子を含む。用語「アルケニレン」は、２箇所以上の位置で付着した炭素−炭素二重結合系（例えば、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］を指す。適切なアルケニルラジカルの例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルおよび同類のものが挙げられる。別途指定されない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含み得る。
【００５６】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用でアルキルエーテルラジカルを指し、用語アルキルは、下記で定義されている通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよび同類のものが挙げられる。
【００５７】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、１〜２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１〜１０の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１〜８つの炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書で定義されたように任意に置換され得る。アルキルラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルおよび同類のものが挙げられる。用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、メチレン（−ＣＨ２−）など、２箇所以上の位置で付着した直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別途指定されない限り、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含み得る。
【００５８】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アミノ基を介して親分子部分に付着しているアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキル化またはジアルキル化され得、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノおよび同類のもの等の基を形成する。
【００５９】
用語「アルキリデン」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アルケニル基であって、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、このアルケニル基が付着している部分に属する、アルケニル基を指す。
【００６０】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用でアルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、用語アルキルは、上記で定義された通りであり、硫黄は、一重または二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルおよび同類のものが挙げられる。
【００６１】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、１つまたは複数の三重結合を有しかつ２〜２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２〜６つの炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２〜４つの炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）など、２箇所の位置で付着した炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルおよび同類のものが挙げられる。別途指定されない限り、用語「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含み得る。
【００６２】
用語「アミド」および「カルバモイル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、カルボニル基を介して親分子部分に付着している下記で説明されるアミノ基またはその逆を指す。用語「Ｃ−アミド」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基（ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されているか、または具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義されている）を指す。用語「Ｎ−アミド」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用でＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基（ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されているか、または具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義されている）を指す。用語「アシルアミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アミノ基を介して親部分に付着しているアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００６３】
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、それら自体が任意に置換され得る。加えて、ＲおよびＲ’が結合してヘテロシクロアルキルを形成し得、これらのいずれかが任意に置換され得る。
【００６４】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、１つ、２つまたは３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は、一緒に縮合している。用語「アリール」は、芳香族基（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントリル）を包含する。
【００６５】
用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アルケニル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を指す。
【００６６】
用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アルコキシ基を介して親分子部分に付着しているアリール基を指す。
【００６７】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アルキル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を指す。
【００６８】
用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アルキニル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を指す。
【００６９】
用語「アリールアルカノイル」、または「アラルカノイル」、または「アロイル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、ベンゾイル、ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルおよび同類のものなど、アリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを指す。
【００７０】
用語「アリールオキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、オキシを介して親分子部分に付着しているアリール基を指す。
【００７１】
用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、ベンゼンに由来する二価ラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【００７２】
用語「カルバメート」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、窒素末端または酸末端のいずれかから親分子部分に付着し得、かつ本明細書で定義されたように任意に置換され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
【００７３】
用語「Ｏ−カルバミル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、基−を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００７４】
用語「Ｎ−カルバミル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用でＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００７５】
用語「カルボニル」は、本明細書で使用される場合、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、併用の場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００７６】
用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシレート」アニオン（例えば、カルボン酸塩中に存在する）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、Ｒは、本明細書で定義された通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは、本明細書で定義された通りである。
【００７７】
用語「シアノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−ＣＮを指す。
【００７８】
用語「シクロアルキル」または代替的に「炭素環」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、飽和のまたは部分的に飽和の単環式、二環式または三環式のアルキル基を指し、各環式部分は、３〜１２の炭素原子環メンバーを含み、かつ任意に、本明細書で定義されたように任意に置換されているベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５〜７つの炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルおよび同類のものが挙げられる。「二環式」および「三環式」は、本明細書で使用される場合、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等の縮合環系ならびに多環式（多中心）の飽和型または部分的不飽和型の両方を含むことを意図している。後者の型の異性体は、概して、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタンおよびビシクロ［３，２，１］オクタンで例示される。
【００７９】
用語「エステル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、炭素原子で連結される２つの分子を架橋しているカルボキシ基を指す。
【００８０】
用語「エーテル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、炭素原子で連結される２つの部分を架橋しているオキシ基を指す。
【００８１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００８２】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、酸素原子を介して親分子部分に付着しているハロアルキル基を指す。
【００８３】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、上記で定義された意味を有するアルキルラジカルを指し、このアルキルラジカルでは、１つまたは複数の水素がハロゲンに置き換えられている。具体的に包含されるのは、モノハロアルキルラジカル、ジハロアルキルラジカルおよびポリハロアルキルラジカルである。一例として、モノハロアルキルラジカルは、このラジカル内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有し得る。ジハロアルキルラジカルおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２箇所以上の位置で付着しているハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）および同類のものが挙げられる。
【００８４】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、規定の数の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とからなる、完全に飽和したまたは１〜３つの程度の不飽和を含む安定した直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせを指し、Ｎ原子およびＳ原子は、任意に酸化され得、Ｎヘテロ原子は、任意に四級化され得る。このヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置で配置され得る。最大２つのヘテロ原子が連続し得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３等）。
【００８５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、３〜１５員の不飽和ヘテロ単環式環または縮合した単環式環系、二環式環系もしくは三環式環系（これらの縮合環の少なくとも１つは芳香族である）を指す。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環メンバーとして１〜４つのヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環メンバーとして１〜２つのヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７つの原子を含む。この用語は、縮合多環式基も包含し、この縮合多環式基では、複素環がアリール環と縮合しているか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合しているか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合しているか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合している。ヘテロアリール基の例として下記が挙げられる：ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルおよび同類のもの。例示的な三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルおよび同類のものが挙げられる。
【００８６】
用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的な「複素環」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用でそれぞれ、環メンバーとして少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の（但し非芳香族の）単環式、二環式または三環式の複素環基を指し、前記各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択され得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環メンバーとして１〜４つのヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環メンバーとして１〜２つのヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中で３〜８つの環メンバーを含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中で３〜７つの環メンバーを含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中で５〜６つの環メンバーを含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環メンバーのＮ−オキシド、炭素環式縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことを意図しており、加えて、両方の用語は、複素環が本明細書で定義されたアリール基またはさらなる複素環基に縮合している系も含む。複素環基の例として下記が挙げられる：アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよび同類のもの。この複素環基は、具体的に禁止されていない限り任意に置換され得る。
【００８７】
用語「ヒドラジニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、単結合で連結されている２つのアミノ基（即ち−Ｎ−Ｎ−）を指す。
【００８８】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−ＯＨを指す。
【００８９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、アルキル基を介して親分子部分に付着しているヒドロキシ基を指す。
【００９０】
用語「イミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で＝Ｎ−を指す。
【００９１】
用語「イミノヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００９２】
語句「主鎖中」は、本明細書で開示される式のいずれか１つの化合物へのある基の付着点で始まる炭素原子の最長の連続鎖または隣接鎖を指す。
【００９３】
用語「独立して」は、複数の置換基が多くの可能な置換基から選択される場合、それらの置換基が同一であるかまたは異なり得ることを意味する。
【００９４】
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
【００９５】
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を指す。
【００９６】
語句「原子の直鎖」は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を指す。
【００９７】
用語「低級」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、別途具体的に定義されていない場合に１〜６つの炭素原子を含むこと（即ちＣ１〜Ｃ６アルキル）を意味する。
【００９８】
用語「低級アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用でフェニルまたはナフチルを意味し、これらのいずれかは、規定されたように任意に置換され得る。
【００９９】
用語「低級ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で下記のいずれかを意味する：１）５つもしくは６つの環メンバーを含む単環式ヘテロアリールであって、これらの環メンバーの１〜４つの前記メンバーは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり得る、単環式ヘテロアリール、または２）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであって、これらの縮合環のそれぞれは、５つもしくは６つの環メンバーを含む、二環式ヘテロアリール。
【０１００】
用語「低級シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、３〜６つの環メンバーを有する単環式シクロアルキル（即ちＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１０１】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、３〜６つの環メンバーを有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、これらの環メンバーの１〜４つは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子（即ちＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり得る。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であり得る。
【０１０２】
用語「低級アミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、独立して、水素および低級アルキルから選択され、これらのいずれかは、任意に置換され得る。
【０１０３】
用語「メルカプチル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用でＲＳ−基を指し、Ｒは、本明細書で定義された通りである。
【０１０４】
用語「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−ＮＯ２を指す。
【０１０５】
用語「オキシ」または「オキサ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−Ｏ−を指す。
【０１０６】
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で＝Ｏを指す。
【０１０７】
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルコキシ基を指す。
【０１０８】
用語「ペルハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル基を指す。
【０１０９】
用語「スルホネート」、「スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）」および「スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ）」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、−ＳＯ３Ｈ基、およびスルホン酸が塩形態で使用される場合の−ＳＯ３Ｈ基のアニオンを指す。
【０１１０】
用語「スルファニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−Ｓ−を指す。
【０１１１】
用語「スルフィニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１１２】
用語「スルホニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１１３】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【０１１４】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【０１１５】
用語「チア」および「チオ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、−Ｓ−基、または酸素が硫黄に置き換えられているエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体（即ちスルフィニルおよびスルホニル）は、チアおよびチオのこの定義に含まれる。
【０１１６】
用語「チオール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で−ＳＨ基を指す。
【０１１７】
用語「チオカルボニル」は、本明細書で使用される場合、単独の場合にはチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、併用の場合には−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１１８】
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【０１１９】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【０１２０】
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１２１】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒは、本明細書で定義されている。
【０１２２】
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、Ｘは、ハロゲンである。
【０１２３】
用語「トリハロメトキシ」は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、Ｘは、ハロゲンである。
【０１２４】
用語「三置換シリル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは併用で、置換アミノの定義下において本明細書で列挙された基によって３つの自由原子価で置換されているシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルおよび同類のものが挙げられる。
【０１２５】
複合構造基を説明するために、本明細書のあらゆる定義をあらゆる他の定義と組み合わせて使用し得る。慣例により、あらゆるそのような定義の末尾の要素は、親部分に付着する要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に付着しているアルキル基を表すことになり、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に付着しているアルコキシ基を表すことになる。
【０１２６】
ある基が「ヌル」であると定義される場合、これは、前記基が存在しないことを意味する。
【０１２７】
用語「任意に置換されている」は、先行する基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。置換されている場合、「任意に置換されている」基の置換基として、単独でまたは併用で、下記の群または特に指定された基の組から独立して選択される１つまたは複数の置換基が挙げられ得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。構造的に実行可能である場合、２つの置換基を一緒に連結して、縮合した５員、６員または７員の炭素環式環または０〜３つのヘテロ原子からなるヘテロ環式環を形成し得、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意に置換されている基は、非置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されているか（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全な置換と一置換との間の任意のレベルで置換されていることができる（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換に関して置換基が限定されることなく列挙されている場合、置換型および非置換型の両方が包含される。置換基が「置換されている」と限定されている場合、置換型が具体的に意図される。加えて、特定の部分への任意な置換基の様々な組が必要に応じて定義され得、この場合、任意な置換は、定義された通りであり、語句「で任意に置換されている」が直接続くことが多い。
【０１２８】
用語Ｒまたは用語Ｒ’は、それ自体で現れかつ数の指定がなく、別途定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらはいずれも任意に置換され得る。そのようなＲ基およびＲ’基は、本明細書で定義されているように任意に置換されていると理解すべきである。Ｒ基の数が指定されていてもいなくても、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）等の全てのＲ基、全ての置換基、および全ての用語は、ある基からの選択に関して互いに独立していると理解すべきである。任意の変数、置換基または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒ等）が、ある式または一般構造で複数回出現する場合、各出現でのそれらの定義は、全ての他の出現での定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に付着され得ること、または記載されたいずれかの末端から元素の鎖中のある位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の不斉基は、炭素または窒素のいずれかで親部分に付着され得る。
【０１２９】
本明細書で開示される化合物中には不斉中心が存在する。この中心は、キラル炭素原子の周囲での置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」で指定される。本発明は、全ての立体化学的異性体（例えば、ジアステレオマー型、エナンチオマー型およびエピマー型、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体ならびにそれらの混合物）を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成によって調製され得るか、またはエナンチオマー生成物の混合物を調製し、続いて分離し、例えばジアステレオマーの混合物へ変換し、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって調製され得るか、または当技術分野で既知の任意の他の適切な方法によって調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当技術分野で既知の技術によって作製されて分離され得る。加えて、本明細書で開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ｓｙｎ異性体、ａｎｔｉ異性体、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。加えて、化合物は、互変異性体として存在し得、全ての互変異性体は、本発明によって提供される。加えて、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和の形態ならびに薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールおよび同類のもの）との溶媒和の形態で存在し得る。一般に、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と均等と考えられる。
【０１３０】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＸ）のそれぞれに係る化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心（キラル中心とも称される）を含み得、従って個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子等のキラル中心は、アルキル基等の置換基中にも存在し得る。式（Ｉ）〜（ＩＸ）のそれぞれもしくはそれらの薬学的に許容される塩、または本明細書で説明された任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、この構造は、全ての個々の立体異性体およびそれらの全ての混合物を包含することを意図している。そのため、１つまたは複数のキラル中心を含む式（Ｉ）〜（ＩＸ）のそれぞれに係る化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、鏡像異性体的に富化された混合物であるラセミ混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用し得る。
【０１３１】
１つまたは複数の不斉中心を含む式（Ｉ）〜（ＩＸ）のそれぞれに係る化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分離し得る。例えば、そのような分離は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体もしくは他の誘導体の形成により、（２）例えば酵素的酸化もしくは酵素的還元による立体異性体特異的試薬との選択的な反応により、または（３）例えばキラルリガンドが結合しているシリカ等のキラル担体でのもしくはキラル溶媒の存在下でのキラル環境中の気液クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーにより実行し得る。当業者は、所望の立体異性体が上記で説明された分離手順の１つによって別のキラル実体へ変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。代替的に、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によってあるエナンチオマーを他のものへ変換することにより合成し得る。開示される化合物またはその塩が構造で命名される場合または描写される場合、この化合物または塩（それらの溶媒和物（特に水和物）を含む）は、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得ることを理解しなければならない。化合物またはその塩もしくは溶媒和物（特に水和物）は、多形（即ち、様々な結晶形で生じる能力）も示し得る。これらの様々な結晶形は、典型的には「多形体」として知られている。構造で命名される場合または描写される場合、開示される化合物またはその溶媒和物（特に水和物）は、その全ての多形体も含むことを理解しなければならない。多形体は、同一の化学組成を有するが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置および他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、物理的特性（例えば、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性）が異なり得る。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定に使用し得る。当業者は、例えば、化合物の結晶化／再結晶化で使用される条件を変更または調整することにより、様々な多形体を生成し得ることを認識するであろう。
【０１３２】
医薬での潜在的な使用のために、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の塩は、それぞれ好ましくは薬学的に許容される塩である。適切な薬学的に許容される塩として、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６，ｐｐ１−１９で説明されているものが挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物が塩基性である（塩基性部分を含む）場合、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同類のもの）または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、または同類のもの）による遊離塩基の処理など、当技術分野で既知の任意の適切な方法により、所望の塩形態を調製し得る。薬学的に許容される塩の例として下記が挙げられる：硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホ酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩。
【０１３４】
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、この化合物の対応する遊離塩基形態は、当技術分野で既知の任意の適切な方法（例えば、無機塩基または有機塩基による塩の処理、好適には、この化合物の遊離塩基形態と比べて高いｐＫａを有する無機塩基または有機塩基による塩の処理）によって調製し得る。
【０１３５】
本発明の化合物が酸性である（酸性部分を含む）場合、当技術分野で既知の任意の適切な方法（例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物または同類のもの等の無機塩基または有機塩基による遊離酸の処理）により、所望の塩を調製し得る。適切な塩の実例として、下記に由来する有機塩：アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第三級のアミン、ならびに環状アミン、例えばエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ならびにピペラジンと、下記に由来する無機塩：ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムとが挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物のいくつかは、１当量または複数当量の酸（この化合物が塩基性部分を含む場合）または塩基（この化合物が酸性部分を含む場合）と塩を形成し得る。本発明は、全ての可能な化学量論的塩形態および非化学量論的塩形態をその範囲内に含む。
【０１３７】
本発明の化合物は、酸性部分および塩基性部分の両方を含み得ることから、この化合物をアルカリ性試薬または酸性試薬でそれぞれ処理することにより、薬学的に許容される塩を調製し得る。従って、本発明は、本発明の化合物のある薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の、本発明の化合物の別の薬学的に許容される塩（例えば、ナトリウム塩または二ナトリウム塩）への変換も提供する。
【０１３８】
本発明の化合物のカルボキシレート官能基は、一価または二価のカチオンに配位しており、そのようなカチオンとしてアルカリ金属が挙げられ得るが、これに限定されず、このアルカリ金属として、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウムまたはそれらの混合物および同類のものが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明の化合物の第四級アミン官能基（正に帯電した種である）は、配位アニオンも有し得、そのようなアニオンとしてハロゲンが挙げられ得るが、これに限定されず、このハロゲンとして、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物および同類のものが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物は、双性イオン（以前は双極性イオンと呼ばれている）も形成し得、この双性イオンは、この分子内の異なる位置で正電荷および負電荷を有する（即ち双極子ではない）中性分子である。双性イオンは分子内塩（ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）と呼ばれることもある。
【０１４１】
結晶形である本発明の化合物またはその塩の溶媒和物に関して、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれている薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ることを当業者は認識するであろう。溶媒和物は、非水溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチル）を含み得、または溶媒和物は、結晶格子に組み込まれている溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれている溶媒が水である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物は、化学量論的な水和物と、可変量の水を含む組成物とを含む。本発明は、全てのそのような溶媒和物を含む。
【０１４２】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＸ）のそれぞれの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の様々な重水素化形態も含む。炭素原子に付着した各利用可能な水素原子は、独立して、重水素原子に置き換えられ得る。当業者は、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＸ）のそれぞれの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の重水素化形態を合成する方法を知っているであろう。例えば、従来技術によってアルキル基等の重水素化物質を調製し得る（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，カタログ番号４８９，６８９−２で入手可能なメチル−ｄ３−アミンを参照されたい）。
【０１４３】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＸ）のそれぞれで列挙されているものまたはそれらの薬学的に許容される塩と同一である同位体標識化合物も含み、１つまたは複数の原子が、自然界で最も一般に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉ）が挙げられる。
【０１４４】
上述した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているもの）は、薬物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。調製の容易さおよび検出能のために、トリチウム化（即ち３Ｈ）同位体および炭素−１４（即ち１４Ｃ）同位体が特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用である。
【０１４５】
本発明の化合物は、医薬組成物での使用が意図されていることから、この化合物は、それぞれ好ましくは実質的に純粋な形態で提供され、例えば少なくとも６０％純粋で提供され、より適切には少なくとも７５％純粋で提供され、好ましくは少なくとも８５％で提供され、特に少なくとも９８％純粋で提供されることが容易に理解されるであろう（％は重量基準に対する重量である）。この化合物の不純な調製物を使用して、この医薬組成物で使用されるより純粋な形態を調製し得る。
【０１４６】
用語「結合」は、２つの原子間の共有結合を指し、またはこの結合によって連結された原子がより大きい構造の一部であると見なされる場合には２つの部分間の共有結合を指す。結合は、別途指定されない限り一重、二重または三重であり得る。分子の図中の２つの原子間の破線は、その位置でさらなる結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す。
【０１４７】
用語「疾患」は、本明細書で使用される場合、正常な機能を損ない、特徴的な兆候および症状によって典型的には現れ、かつヒトまたは動物が低下した生活の継続期間または質を有する原因となる、ヒトもしくは動物の身体またはその一部の１つの異常な状態を全てが反映するという点で、用語「障害」、「症候群」および「状態」（医学的状態と同様）と一般的に同義でありかつ互換的に使用されることを意図している。
【０１４８】
用語「併用療法」は、本開示で説明された治療的状態または障害を処置するための２種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時の方法（例えば、固定比率の活性成分を有する単一のカプセル剤、または各活性成分のための複数の別々のカプセル剤）でのこれらの治療薬の共投与を包含する。加えて、そのような投与は、逐次的な方法での各種の治療薬の使用も包含する。いずれの場合にも、処置レジメンは、本明細書で説明された状態または障害の処置での薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
【０１４９】
「ＦｉｍＨ阻害剤」または「ＦｉｍＨアンタゴニスト」は、本明細書では、本明細書で概して説明されたＦｉｍＨ赤血球凝集ＨＡＩアッセイで測定した場合、約１００μＭ以下（より典型的には約５０μＭ以下）のＦｉｍＨ機能／活性に関するＨＡＩ（赤血球凝集阻害）力価またはＥＣ＞９０を示す化合物を指すために使用される。「ＨＡＩまたはＥＣ＞９０」は、モルモットの赤血球の細菌凝集を９０％超減少させるＦｉｍＨ阻害剤／アンタゴニストの濃度である。本明細書で開示される特定の化合物は、このＦｉｍＨ機能／活性の阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態では、本明細書で開示されるＦｉｍＨアッセイで測定した場合、化合物は、約１０μＭ以下のＦｉｍＨに関するＥＣ＞９０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＦｉｍＨに関するＥＣ＞９０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＦｉｍＨに関するＥＣ＞９０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約２５０ｎＭ以下のＦｉｍＨに関するＥＣ＞９０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約１００ｎＭ以下のＦｉｍＨに関するＥＣ＞９０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約５０ｎＭ以下のＦｉｍＨに関するＥＣ＞９０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約１０ｎＭ以下のＦｉｍＨに関するＥＣ＞９０を示す。
【０１５０】
語句「治療上有効な」は、疾患もしくは障害の処置でまたは臨床エンドポイントの達成に使用される活性成分の量を条件付けることが意図されている。
【０１５１】
用語「治療上許容される」は、過度の毒性、刺激作用およびアレルギー反応を伴うことなく患者の組織との接触での使用に適しており、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っており、かつその意図された使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指す。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、ある状態に関して「処置する」は、下記を意味する：（１）この状態またはこの状態の１つもしくは複数の生物学的兆候を寛解または予防すること、（２）（ａ）この状態に至るもしくはこの状態の原因となる生物学的カスケード中の１つもしくは複数の点、または（ｂ）この状態の生物学的兆候の１つもしくは複数を妨げること、（３）この状態と関連する症状または影響の１つまたは複数を緩和すること、あるいは（４）この状態またはこの状態の生物学的兆候の１つもしくは複数の進行を遅延させること。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことを意図する。処置は、本質的に予防的でもあり得、即ち疾患の予防を含み得る。疾患の予防は、例えば、病原体の感染の予防の場合のように疾患からの完全な保護を伴うかまたは疾患の進行の予防を伴い得る。例えば、疾患の予防は、疾患に関連する任意の効果の任意のレベルでの完全な排除を意味し得ず、代わりに疾患の症状の臨床的に有意なまたは検出可能なレベルまでの予防を意味し得る。疾患の予防は、疾患の後期段階への疾患の進行の予防も意味し得る。
【０１５４】
用語「患者」は、概して、用語「対象」と同義であり、ヒト等の全ての哺乳類を含む。患者の例として、ヒト、家畜、例えばウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギ、ならびに伴侶動物、例えばイヌ、ネコ、ウサギおよびウマが挙げられる。好ましくは、患者は、ヒトである。
【０１５５】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性になる化合物を指す。Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）で説明されているように、本明細書で開示される特定の化合物もプロドラッグとして存在し得る。本明細書で説明された化合物のプロドラッグは、この化合物を生じるような生理学的条件下で化学変化を容易に受ける、この化合物の構造的に改変された形態である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境下で化学的方法または生化学的方法により、この化合物へ変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置された場合、化合物に緩やかに変換され得る。場合により、化合物または親薬物と比べて投与が容易であり得ることから、プロドラッグは有用であることが多い。例として、プロドラッグは、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物中での溶解性の改善も有し得る。プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的活性化に依存するもの等の多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野で知られている。プロドラッグの限定されない一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで活性実体であるカルボン酸に代謝によって加水分解される化合物であろう。さらなる例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。本明細書で開示される化合物に適したプロドラッグの例は、任意に置換されたアセチル基、アミド基およびホスフェート基であり、前記基は、この分子上のヒドロキシル基の１つまたは複数に付着している。
【０１５６】
本明細書で開示される化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩等の塩の形態の上記で列挙された化合物を含む。適切な塩として、有機酸および無機酸の両方で形成されたものが挙げられる。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩は、対象の化合物の調製および精製において有用であり得る。塩基付加塩も形成され得、かつ薬学的に許容され得る。塩の調製および選択のより完全な考察に関して、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１５７】
用語「治療上許容される塩」は、本明細書で使用される場合、水溶性または油溶性または分散性であり、かつ本明細書で定義されたように治療上許容される、本明細書で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。この塩は、この化合物の最終的な単離および精製中に調製され得、または遊離塩基の形態の適切な化合物と適切な酸とを反応させることによって別々に調製され得る。代表的な酸付加塩として下記が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホ酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）およびウンデカン酸塩。また、本明細書で開示される化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチルの臭化物で四級化され得る。治療上許容される付加塩を形成するために用いられる得る酸の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸が挙げられる。塩は、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類イオンとの化合物の配位によっても形成され得る。従って、本発明は、本明細書で開示される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩ならびに同類のものを企図する。
【０１５８】
塩基付加塩は、カルボキシ基と、適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネートもしくはビカーボネート）またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級もしくは第三級のアミンとを反応させることにより、本化合物の最終的な単離および精製中に調製され得る。治療上許容される塩のカチオンとして下記が挙げられる：リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに非毒性第四級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０１５９】
本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であり得るが、この化合物を医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される特定の化合物の１種もしくは複数またはその１種もしくは複数の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミドもしくは溶媒和物を、その１種または複数の薬学的に許容される担体および任意に１種または複数の他の治療成分と共に含む医薬製剤である。この担体は、この製剤の他の成分に適合しかつそのレシピエント対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。公知の技術、担体おび添加剤のいずれも、適しているものとしてかつ当技術分野で理解されているように使用され得る。本明細書で開示される医薬組成物は、当技術分野で既知の任意の方法で（例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖衣錠形成プロセス、湿式粉砕プロセス、乳化プロセス、カプセル封入プロセス、封入プロセスまたは圧縮プロセスにより）製造し得る。
【０１６０】
この製剤として、経口投与、非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および髄内）投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経皮投与、直腸内投与、吸入投与、鼻腔内投与および局所（例えば、皮膚、頬側、舌下および眼内）投与に適したものが挙げられるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。この製剤は、単位剤形で提供されることが好都合であり得、薬学の技術分野で公知の方法のいずれかによって調製され得る。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和物（「活性成分」）を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、この製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて、この生成物を所望の製剤へ成形することによって調製される。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、用語「本発明の化合物」は、任意の形態（即ち、任意の塩または非塩の形態（例えば、遊離酸もしくは遊離塩基の形態またはそれらの薬学的に許容される塩））の式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のそれぞれの化合物（上記で定義されている）、ならびにそれらの任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体の形態）および固体形態（例えば、非晶質または結晶の形態、特定の多形体、溶媒和物、例えば水和物（例えば、一水和物、二水和物および半水和物））、ならびに様々な形態の混合物を意味する。
【０１６２】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物に関し、ここで参照される定義は、下記の関連する下位一般式（ＩＩ）および（ＸＩＩＩ）を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
本明細書全体を通して提供される式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のそれぞれまたはそれらの薬学的に許容される塩の様々な基および置換基に関する別の定義は、独立して本明細書で開示される各化合物種および１種または複数の化合物種の基を具体的に説明することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組み合わせを含む。
【０１６４】
本明細書全体を通して提供される式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のそれぞれまたはそれらの薬学的に許容される塩の様々な基および置換基に関する別の定義は、独立して本明細書で開示される各化合物種および１種または複数の化合物種の基を具体的に説明することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組み合わせを含む。
【０１６５】
経口投与に適した、本明細書で開示される化合物の製剤は、本活性成分の所定量をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の別々の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性液体中のもしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供され得る。本活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても提供され得る。
【０１６６】
経口で使用され得る医薬調製物として、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた軟質の密閉カプセル剤が挙げられる。錠剤は、任意に１種または複数の副成分と共に圧縮または成型によって製造し得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性な希釈剤、または潤滑性の界面活性剤もしくは分散剤と任意に混合される、散剤または顆粒剤等の自由流動形態の活性成分を適切な機械中で圧縮することによって調製し得る。成型錠剤は、不活性な希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械中で成型することによって製造し得る。錠剤は、任意にコーティングされるかまたは溝が付けられ得、かつこの錠剤中の本活性成分の緩やかなまたは制御された放出をもたらすように製剤化され得る。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した投薬量であるべきである。押し込み式カプセル剤は、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤ならびに任意に安定剤の混合物中に本活性成分を含み得る。軟質カプセル剤では、本活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアは、適切なコーティングを備えている。この目的のために、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含み得る濃縮糖溶液を使用し得る。同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせの特徴を明らかにするために、錠剤または糖衣錠コーティングに色素または顔料を添加し得る。
【０１６７】
本化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または持続注入）による非経口投与のために製剤化され得る。注射用の製剤は、追加された保存剤と共に単位剤形（例えば、アンプルまたは複数用量容器）で提供され得る。本組成物は、懸濁液、溶液または油性ビヒクル中のもしくは水性ビヒクル中の乳濁液のような形態を取り得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）（例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤）を含み得る。本製剤は、単位用量または複数用量の容器（例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル）で提供され得、使用直前に無菌液体担体（例えば、生理食塩水または無菌のピロゲンフリー水）の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射用の溶液および懸濁液は、既に説明した種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【０１６８】
非経口投与のための製剤として、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、およびこの製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る、本活性化合物の水性無菌注射溶液および非水性（油性）無菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性無菌懸濁液および非水性無菌懸濁液が挙げられる。適切な親油性溶媒または親油性ビヒクルとして、脂質油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を上昇させる物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストリン）を含み得る。任意に、この懸濁液は、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするように本化合物の溶解性を上昇させる適切な安定剤または薬剤も含み得る。
【０１６９】
既に説明した製剤に加えて、本化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長期に作用する製剤は、移植（例えば、皮下移植もしくは筋肉内移植）または筋肉内注射によって投与され得る。そのため、例えば、本化合物は、（例えば、許容される油中の懸濁液として）適切なポリマー材料もしくは疎水性材料またはイオン交換樹脂でまたは難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化され得る。
【０１７０】
頬側投与または舌下投与のために、本組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、香錠またはゲルの形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガント等の風味付基剤中に本活性成分を含み得る。
【０１７１】
本化合物は、例えば、従来の座薬基剤（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリド）を含む直腸用組成物（例えば、座薬または停留かん腸）でも製剤化され得る。
【０１７２】
本明細書で開示されている特定の化合物を局所的に投与し得、即ち非全身投与で投与し得る。この投与として、本明細書で開示される化合物の表皮または頬側口腔への外部からの適用、ならびにそのような化合物が血流に顕著に入らないような直腸、肺、膣腔、耳、眼および鼻へのそのような化合物の滴下が挙げられる。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を指す。
【０１７３】
局所投与に適した製剤として、皮膚を通過して炎症部位への浸透に適した液体調製物または半液体調製物（例えば、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤）、および眼、耳または鼻への投与に適した点滴剤が挙げられる。局所投与のための本活性成分は、製剤の例えば０．００１重量／重量％〜１０重量／重量％（単位は重量）を構成し得る。特定の実施形態では、本活性成分は、１０重量／重量％と同程度を構成し得る。他の実施形態では、この活性成分は、５重量／重量％未満を構成し得る。特定の実施形態では、この活性成分は、２重量／重量％〜５重量／重量％を構成し得る。他の実施形態では、この活性成分は、製剤の０．１重量／重量％〜１重量／重量％を構成し得る。
【０１７４】
吸入による投与のために、化合物は、吸入器、噴霧器加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達するための他の好都合な手段から好都合に送達され得る。加圧パックは、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、測定された量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。代替的に、吸入または吹送による投与のために、本発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物（例えば、本化合物と適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末ミックス）の形態を取り得る。この粉末組成物を単位剤形で提供し得、例えばカプセル剤、カートリッジ剤、ゼラチン、または吸入器もしくは吹送器を用いてこの粉末が投与され得るブリスターパックで提供し得る。
【０１７５】
好ましい単位投与製剤は、本活性成分の、本明細書において下記で列挙された有効用量またはその適切な画分を含むものである。
【０１７６】
上記で具体的に言及された成分に加えて、上記で説明された製剤は、対象の製剤の種類を考慮して当技術分野における従来の他の薬剤を含み得、例えば経口投与に適したものは、香味剤を含み得ることを理解すべきである。
【０１７７】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的にまたは注射によって投与され得る。成人のための用量範囲は、概して５ｍｇ〜２ｇ／日である。別々の単位で提供される錠剤または他の提供の形態は、そのような投薬量でまたは複数の投薬量として（例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ（通常、約１０ｍｇ〜２００ｍｇ）を含む単位）有効である１種または複数の化合物の量を好都合に含み得る。
【０１７８】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与様式に依存して変動するであろう。
【０１７９】
本化合物は、様々な様式で投与され得、例えば経口で、局所にまたは注射によって投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任であろう。任意の特定の患者に特有の用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、処置されている正確な障害、および処置されている適応症または状態の重症度等の様々な因子に依存するであろう。また、投与経路は、状態およびその重症度に依存して変化し得る。
【０１８０】
特定の場合、本明細書で説明された化合物（またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）の少なくとも１種を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書中の化合物の１種の投与時に患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、最初の治療薬と組み合わせて降圧剤を投与することが適切であり得る。または、ごく一例として、本明細書で説明された化合物の１種の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（即ち、アジュバントは、それ自体では最小の治療上の利益のみを有し得るが、別の治療薬との組み合わせでは患者への総合的な治療上の利益が増強される）。または、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書で説明された化合物の１種を同様に治療上の利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加され得る。ごく一例として、本明細書で説明された化合物の１種の投与を伴う尿路感染の処置において、同様に尿路感染のための別の治療薬を患者に与えることにより、治療上の利益が増加され得る。いずれの場合にも、処置されている疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する総合的な利益は、単純に２種の治療薬の追加であり得、または患者は、相乗的な利益を経験し得る。
【０１８１】
いずれの場合にも、複数の治療薬（この治療薬の少なくとも１種は、本明細書で開示される化合物である）を任意の順序でまたは同時に投与し得る。同時の場合、この複数の治療薬は、単一の統合された形態または複数の形態で（ごく一例として、単一の丸剤または２つの別々の丸剤のいずれかとして）提供され得る。この治療薬の一方を複数の用量で投与するか、または両方を複数の用量として投与することができる。同時ではない場合、複数の用量間のタイミングは、数分〜４週間の範囲の期間の任意の持続時間であり得る。
【０１８２】
そのため、別の態様では、特定の実施形態は、ＦｉｍＨ媒介性障害の処置を必要とするヒトまたは動物対象のそのような処置の方法であって、本明細書で開示される化合物の、この対象の前記障害を減少させるのにまたは予防するのに有効な量を、当技術分野で既知である前記障害の処置のための少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む方法を提供する。関連する態様では、特定の実施形態は、本明細書で開示される少なくとも１種の化合物を、ＦｉｍＨ媒介性障害の処置のための１種または複数の追加の薬剤と組み合わせて含む治療用組成物を提供する。
【０１８３】
本明細書で開示される化合物、組成物および方法によって処置される具体的な疾患として、細菌感染、クローン病および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が挙げられる。特定の実施形態では、この細菌感染は、尿路感染である。
【０１８４】
ヒトの処置で有用であることに加えて、本明細書で開示される特定の化合物および製剤は、伴侶動物、エキゾチックアニマルおよび家畜（例えば、哺乳類および同類のもの）の獣医学的処置にも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【０１８５】
本明細書の各化合物を複数の方法で適切に命名し得ることに留意されたい。例えば、３−（５−メチル−２−ニトロ−４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび３−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ベンゾニトリルは、実施例１を説明するための２つの方法である。これらの名称は、均等であり、同一の構造を正確に説明するために互換的に使用され得る。
【０１８６】
略語のリスト
Ａｃ＝アセチル；Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；Ｂｎ＝ベンジル；ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル；ＯｓＯ４＝四酸化オスミウム；ＢＣｌ３＝三塩化ホウ素；ＮａＩＯ４＝過ヨウ素酸ナトリウム；ＣｕＳＯ４＝硫酸銅；ｎ−ＢｕｉＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；Ｃｙ＝シクロヘキシル；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＩ＝４，５−ジシアノイミダゾール；ＤＤＴＴ＝３−（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＯＣＰ＝２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン；ＤＭＰ＝デス−マーチンペルヨージナン；ＤＭＴｒ＝ジメトキシトリチル＝（４−メトキシフェニル）２（フェニル）メチル；Ｐｉｖ＝ピバロイル＝（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；Ｍ＝モル濃度；ｎＭ＝ナノモル濃度；μＭ＝マイクロモル濃度、ｍＬ＝ミリリットル；ｈ＝時間；ｍｉｎ．＝分；ＨＣｌ＝塩化水素；Ｈ２Ｏ＝水；ＭＳ＝質量分析；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＥＳ＋＝エレクトロスプレー陽イオン化；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；１３Ｃ−ＮＭＲ＝炭素−１３核磁気共鳴；３１Ｐ−ＮＭＲ＝リン−３１核磁気共鳴；ＭＨｚ＝メガヘルツ；Ｈ＝水素；ＲＴ＝ｒｔ＝室温；℃＝摂氏；Ｂｒ２＝臭素；ＮａＨＳＯ３＝亜硫酸水素ナトリウム；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＭＷ＝マイクロ波；ＫＦ＝フッ化カリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＥ＝石油エーテル；ＥｔＯＡｃ＝ＥＡ＝ＥｔＯＡｃ；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチルスルホキシド重水素化−６；ＣＤ３ＣＮ＝重水素化アセトニトリル；ＬＴＢＡ＝リチウムトリ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウムヒドリド＝ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）３；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；Ｄ２Ｏ＝重水；分取−ＨＰＬＣ＝分取高圧液体クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーとしても既知である；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＭｅＣＮ＝ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＣＨ３Ｉ＝ヨウ化メチル；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム、三塩基酸；Ｎ２＝窒素；Ｐｙ＝ピリジン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフレート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；Ｈｕｎｉｇの塩基＝ＤＩＰＥＡ＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＫＯＡｃ＝酢酸���リウム；μｌ＝マイクロリットル；ｇ＝グラム；ｍｇ＝ミリグラム。
【０１８７】
化合物を調製するための一般的な合成方法
出発物質、試薬および溶媒は、別途注記しない限り商業供給業者から購入した。一般に、全ての反応を実行するために無水溶媒を使用する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、自動サンプラーを備えたＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置またはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置で測定した。別途注記しない限り基準として残量溶媒ピークを使用し、ＴＭＳに対するδｐｐｍとして化学シフトを報告した。下記の略語を使用してピーク多重度を表した：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項；ｍ＝多重項；ｂｒ＝幅広い。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ５μＭ、４．６＊５０ｍｍ逆相カラムおよびＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μＭ、１９＊１５０ｍｍ逆相カラムを使用するＧＩＬＳＯＮ  ＧＸ−２８１で実行し、５：９５から９５：５へのアセトニトリル：０．０５〜０．１％ＴＦＡからなる緩衝液を含む水の勾配系で溶出させた。質量分析（ＭＳ）は、Ｃ１８逆相カラムまたはＣ８逆相カラムで５：９５から９５：５へのアセトニトリル：０．０５〜０．１％ＴＦＡからなる緩衝液を含む水の勾配系を使用するＨＰＬＣ／ＭＳＤと、検出のためのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）とで実施した。全ての反応は、Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（０．２５ｍｍ厚、６０Ｆ２５４）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅシリアゲルアルミニウムシート（６０Ｆ２５４）のいずれかで実行し、かつＵＶ（２５４ｎｍ）または色素（例えば、ＫＭｎＯ４、ｐ−アニスアルデヒドおよびＣＡＭ（Ｈａｎｎｅｓｉａｎ’ｓ  Ｓｔａｉｎ））を使用して可視化する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。シリカゲルクロマトグラフィーは、予め充填したシリカゲルカラム（１２ｇ〜３３０ｇのサイズ）を使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムで実行した。生物学的アッセイに使用される全ての化合物は、ＮＭＲと、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長での吸光度によるＨＰＬＣとに基づいて９５％超の純度である。
【０１８８】
下記に示す下記の一般的なスキームは、実施例で説明されている化合物の合成に使用される。ヒドロキシル基とハロゲンとの間の求核芳香族置換を利用して、ジアリールエーテル生成物が得られる。他の方法は、適切に官能化されたアリールまたはヘテロアリールマンノシド（臭化物、ボロン酸またはボロン酸エステル）と、適切な相補的官能基（臭化物、ボロン酸またはボロン酸エステル）を有するアレーンまたはヘテロアレーンとの間のＰｄ媒介性の「Ｓｕｚｕｋｉ」クロルカップリングを利用する。本出願で詳述されている他の実施例は、適切に官能化されたアリールまたはヘテロアリールマンノシドアジドとアルキンとの間の銅媒介性のトリアゾール形成「クリック」化学反応によって得られる。
【０１８９】
実施例のための一般的な合成スキーム
下記のスキームを使用して本発明を実行し得る。
【化１２】
2019509315.tif 000013
【０１９０】
スキームＩａに記載した一般的な合成手順を使用して実施例１を合成し得る。中間体１０３は、ニトロ基の存在に起因して求核芳香族置換に向かって活性化される。塩基の存在下での１０３とフェノールまたは他のアリールアルコールとの間の縮合により、ジアリールエーテル生成物が得られる。
【０１９１】
スキームＩｂに示すように代替的な合成が想定される。置換反応の代替的な意味が用いられ、フェノールマンノシドは塩基の存在下において、示された適切に活性化されたフッ化アリール（例えば、２−フルオロニトロベンゼン）と反応する。
【化１３】
2019509315.tif 000014
【０１９２】
スキームＩＩａに記載した一般的な合成手順を使用して、実施例２、３、４、５および６を合成し得る。アジド置換マンノシド１０４とアセチレンとの間のクリック反応により、トリアゾールが得られる。
【０１９３】
代替の一般的な合成手順がスキームＩＩｂで想定される。この合成では、クリック反応の意味は逆転している。アセチレン置換アリールマンノシドをアリールアジドと反応させて、示されたトリアゾール生成物が得られる。
【化１４】
2019509315.tif 000015
【０１９４】
スキームＩＩＩに記載した下記の一般的な合成手順を使用して、実施例７、８、９および１０を合成し得る。既に報告されているカルボン酸１０５は、多くの公知の技術のいずれかを使用して求核アシル置換に向かって活性化され、次いで示されているようにアミンと反応してアミド生成物が得られる。
【化１５】
2019509315.tif 000016
【０１９５】
スキームＩＶａに記載した一般的な合成手順を使用して、実施例１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７および２７を合成し得る。Ｓｕｚｕｋｉ化学を用いて、マンノシドボロン酸エステル１０２と臭化アリールとをカップリングさせる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング後、アセテートを塩基性条件下で除去する。
【０１９６】
スキームＩＶｂに記載した一般的な合成手順を使用して実施例１８を合成し得る。この合成では、Ｓｕｚｕｋｉカップリングの意味は逆転しており、改変マンノース１０１はアリールボロン酸エステルとカップリングする。
【０１９７】
Ｓｕｚｕｋｉカップリングの代表的な手順を下記で詳述する。Ｃｓ２ＣＯ３（０．５２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、次いで２分にわたり真空下で２５０℃まで加熱し、次いでさらに１０分にわたり真空下でｒｔまで降温させ、その後、Ｎ２雰囲気を連続的に維持することにより、このＣｓ２ＣＯ３を活性化させる。次に、所望のマンノシルブロミドル（またはボロネート）誘導体（０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、滴下し、続いて所望のボロネート（またはマンノシルボロネートを使用した場合にはブロミド）誘導体（０．３５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加する。この反応物をｒｔで５分にわたり撹拌した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応フラスコを高真空下で排気し、Ｎ２で３回再加圧する。次いで、このフラスコを８０℃まで予め加熱している油浴に入れ、指定した期間（典型的には１．５〜４時間）にわたり撹拌した。次いで、この反応物をｒｔまで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させる。次いで、粗反応残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ（典型的には、無色の固体副生成物は不溶性のままである）、カラムクロマトグラフィーによって部分的に精製する。
【化１６】
2019509315.tif 000017
【０１９８】
スキームＶに記載した一般的な合成手順を使用して実施例２２および２６を合成し得る。市販のジエステル１０６をＲ１ＮＨ２との反応によってモノアミドに変換させ、アリールボロン酸エステル１０２とのＳｕｚｕｋｉカップリングで直接使用する。未反応のエステル部分およびアセテート保護基を塩基性条件下で切断する。次いで、遊離酸を標準的なアミド形成条件下でＲ２ＮＨ２とカップリングさせ、差次的に置換されたアミド生成物を得る。
【０１９９】
アセテート脱保護プロトコル：別途指定しない限り、部分的に精製されたマンノシドをＳｕｚｕｋｉ反応物からＭｅＯＨ（３〜５ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃まで冷却することにより、アセテート保護基を除去する。ＭｅＯＨ中の［１Ｍ］ナトリウムメトキシドをｐＨが９〜１０に達するまで滴下する。５分後、氷浴を取り外し、反応物を指定した期間にわたり撹拌する。完了時、この反応物をＨ＋交換樹脂（ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−１００）で中和する。この樹脂をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製する。
【０２００】
Ｏ−マンノシドのビルディングブロック合成
【化１７】
2019509315.tif 000018
アセチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド  市販の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（８．９ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０１ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（５０ｍＬ）に溶解させた。この反応物を０℃まで冷却し、Ａｃ２Ｏ（２．３３ｍＬ、２４．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、この反応物をｒｔにし、１６時間にわたり撹拌した。完了時、この反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。ピリジンを真空中で除去し、次いで残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解させ、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２回×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ×２回）、ブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製により、所望の化合物を９５％収率で得た。
【０２０１】
分析データの一致を報告した（Ｒ．Ｍｅｕｗｌｙ，Ａ．Ｖａｓｅｌｌａ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９８６，６９，２５−３４）。
【０２０２】
【化１８】
2019509315.tif 000019
４−ブロモ−２−メチルフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１０１）
ｒｔでのＮ２雰囲気下において、ＢＦ３−ＯＥｔ２（３．４１ｇ、２４ｍｍｏｌ）をα−Ｄ−マンノースペンタアセテート（３．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチルフェノール（２．９９ｇ、１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に滴下した。数分後、この混合物を加熱して還流させ、４５時間にわたり撹拌した。次いで、この反応物をｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏ（２回×５０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン勾配溶出）で精製して、化合物１０１を７７％収率で得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．５０（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．６３，１２．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．１１（３つの一重項，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：［Ｍ＋Ｎａ］＋，５３９．０．
【化１９】
2019509315.tif 000020
【０２０４】
２−メチル−４−［４’，４’，５’，５’−テトラメチル−１’，３’，２’−ジオキサボロラン−２’−イル］フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１０２）
２．５時間にわたり８０℃において、ＫＯＡｃ（２．１７７ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２４４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の存在下でマンノシルブロミド１０１（２．８６９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中でビス（ピナコラト）ジボロン（１．６９０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）と反応させた。反応の完了時、粗反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機画分をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン勾配溶出）で精製して、化合物１０２を７９％収率で得た。
【０２０５】
式：Ｃ２７Ｈ３７ＢＯ１２  正確な質量：５６４．２４  分子量：５６４．３９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５５−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５４−５．６０（ｍ，２Ｈ）５．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．３９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ）４．０３−４．０９（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）１．３４（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２７Ｈ３７ＢＯ１２Ｎａ＋の計算値５８７．２３，実測値５８７．４．
【化２０】
2019509315.tif 000021
【０２０６】
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１０３）  α−Ｄ−マンノースペンタアセテート（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下でｒｔにおいて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェノール（０．３５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物にＢＦ３−ＯＥｔ２（０．３９ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下し、３０分後、温度を４０℃まで上昇させ、この反応物を２日にわたり撹拌した。完了時、粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）で精製して、この化合物を８８％収率で得た。
【０２０７】
式：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ１２  正確な質量：５０１．１３  分子量：５０１．４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）５．４９−５．５４（ｍ，２Ｈ）５．４５−５．４７（ｍ，１Ｈ）５．３６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ）４．０４−４．１３（ｍ，２Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ１２Ｎａ＋の計算値５２４．１２，実測値５２４．３．
【化２１】
2019509315.tif 000022
【０２０８】
４−アジド−２−メチルフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１０４）
報告されている文献のプロトコル（Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｊ．Ｔ．；Ｗｉｅｓｔ，Ｏ．Ｈｅｌｑｕｉｓｔ，Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５（５），４８８７）に従って、１０１（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下でＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）（３８μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＮ３（２５０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間にわたり還流させ、次いでｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡＣ（２ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）を添加してクエンチした。二相混合物をｒｔで１時間にわたり撹拌した。この二相混合物を１時間にわたり室温で撹拌した。次いで、この溶液をセライトのパッドに通してろ過し、続いてこのパッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機画分をまとめ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（２回×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。未反応の出発物質１０１および生成物１０４は、両方ともＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの両方）で同一の保持時間を有したことから、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）による単回の精製後に部分的に精製し得るのみであり、最初に出る画分は、主に未反応１０１であり、その後に出る画分は、主に生成物１０４を含んだ。結果として、１０４を５６％収率で部分的に不純な物質として得た。
【０２０９】
式：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ１０  正確な質量：４７９．１５  分子量：４７９．４４
【０２１０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ１０Ｎａ＋の算出値５０２．１４，実測値５０２．３
【化２２】
2019509315.tif 000023
【０２１１】
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノース  メチルα−Ｄ−マンノピラノシド（１５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（１．２ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（９０ｍＬ）溶液を３時間にわたり室温で撹拌した。この反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の酢酸エチル（０〜３０％）で溶出させて、表題の生成物（２８．１ｇ、９３％収率）を黄色油状物として得た。
【０２１２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  （Ｃ１６Ｈ２２Ｏ１１Ｎａ＋）の算出値４１３．１２；実測値：４１３．０５．
【化２３】
2019509315.tif 000024
【０２１３】
４−ブロモ−２−メチルフェニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド  先の工程からの生成物（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−ブロミン−フェノール（４．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液にＮ２下で０℃においてＢＦ３・ＯＥｔ２（１５ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで昇温させ、３時間にわたり撹拌し、次いで０℃で水（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色油状物として得た。
【０２１４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  （Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＯ１０Ｎａ＋）の算出値５３９．０６；実測値５３９．０，５４１．０．
【化２４】
2019509315.tif 000025
【０２１５】
４−ブロモ−２−クロロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１０８）
Ｈａｎらの手順に従った（Ｈａｎ，Ｚ．；Ｐｉｎｋｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．；Ｆｏｒｄ，Ｂ．；Ｃｈｏｒｅｌｌ，Ｅ．；Ｃｒｏｗｌｅｙ，Ｊ．Ｍ．；Ｃｕｓｕｍａｎｏ，Ｃ．Ｋ．；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｓ．；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｊａｎｅｔｋａ，Ｊ．Ｗ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（８），３９４５−３９５９．）。α−Ｄ−マンノースペンタアセテート（３．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−クロロフェノール（２．９９ｇ、１６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬ溶液に室温においてＮ２雰囲気下でＢＦ３・ＯＥｔ２（３．４１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。数分後、この混合物を加熱して還流させ、４５時間にわたり撹拌した。次いで、この反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）で精製して、表題の化合物を４６％収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４７，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．０２，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋，５６１．０
【０２１６】
本発明を下記の実施例でさらに説明する。
【実施例】
【０２１７】
実施例１
【化２５】
2019509315.tif 000026
３−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ベンゾニトリル（１）  化合物１０３（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、続いて３−ヒドロキシベンゾニトリル（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２４時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（３回×５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機画分をまとめ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（２回×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。アセテートのわずかなモノ脱保護およびジ脱保護も起きた（ＬＣＭＳで検出した）ことから、アセテート脱保護プロトコルを使用して粗生成物をＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドで直接脱保護し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、生成物を４６％収率で得た。
【０２１８】
式：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ９  正確な質量：４３２．１２  分子量：４３２．３９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．９３（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）４．０８−４．１０（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．８５（ｍ，３Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ９Ｈ＋の計算値４３３．１２  実測値４３３．３．
【０２１９】
実施例２
【化２６】
2019509315.tif 000027
２−メチル−４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２）  ２工程手順：脱保護、続いてクリック反応により、中間体１０４を２に変換した。最初にアジド１０４（１３０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３〜５ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃まで冷却することにより、アセテート保護基を除去した。ＭｅＯＨ中の［１Ｍ］ナトリウムメトキシドをｐＨが９〜１０に達するまで滴下した。５分後、氷浴を取り外し、この反応物を３０分にわたり撹拌した。完了時、この反応物をＨ＋交換樹脂（ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−１００）で中和した。この樹脂をろ別し、ろ液を真空中で濃縮して粗４−アジド−２−メチルフェニル−α−Ｄ−マンノピラノシドを得、この粗４−アジド−２−メチルフェニル−α−Ｄ−マンノピラノシドを次の工程で直接使用した。
【０２２０】
先の工程からの生成物（１１３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、３−エチニルピリジン（８６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（１３．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解したＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ（８．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を５０℃で２．５時間にわたり撹拌した。完了時、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ勾配溶出）で部分的に精製した。さらなる精製をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で完了して、生成物を５２％収率で得た。
【０２２１】
式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６  正確な質量：４１４．１５  分子量：４１４．４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．６０−８．７７（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｓ，１Ｈ）４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ）３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｈ＋の計算値４１５．１６  実測値４１５．３
【０２２２】
実施例３
【化２７】
2019509315.tif 000028
２−エチニルピリジンを用いて、２を作るために使用したのと同一の２工程脱保護／クリック手順に従って、２−メチル−４−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（３）を１７％収率で得た。
【０２２３】
式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６  正確な質量：４１４．１５  分子量：４１４．４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）８．５９−８．７３（ｍ，１Ｈ）８．２０−８．２８（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）３．６９−３．８３（ｍ，３Ｈ）３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｈ＋の計算値４１５．１６  実測値４１５．３
【０２２４】
実施例４
【化２８】
2019509315.tif 000029
フェニルアセチレンを用いて、２を作るために使用したのと同一の２工程脱保護／クリック手順に従って、２−メチル−４−［４−（フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（４）を２６％収率で得た。
【０２２５】
式：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６  正確な質量：４１３．１６  分子量：４１３．４２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．５１（ｍ，４Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８４（ｍ，３Ｈ）３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｈ＋の計算値４１４．１７  実測値４１４．３
【０２２６】
実施例５
【化２９】
2019509315.tif 000030
３−エチニル安息香酸を用い、２を作るために使用したのと同一の２工程脱保護／クリック手順に従って、２−メチル−４−［４−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（５）を６８％収率で得た。
【０２２７】
式：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ８  正確な質量：４５７．１５  分子量：４５７．４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）５．５１（ｓ，１Ｈ）３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ８Ｈ＋の計算値４５８．１６  実測値４５８．３
【０２２８】
実施例６
【化３０】
2019509315.tif 000031
４−（２’−クロロピリド−４’−イル）−２−メチルフェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（６ａ）および４−［２’−（２’’−クロロピリド−４’’−イル）−ピリド−４’−イル］−２−メチルフェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（６ｂ）  代替のＳｕｚｕｋｉカップリングプロトコル（Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｅ．ら、米国特許出願公開第１０／５４５，８７７号明細書）を使用して、Ｎ２下でマンノシルブロミド（１０１）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および市販の２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させた。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、続いてＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（０．９ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応フラスコを高真空下で排気し、Ｎ２で３回再加圧した。次いで、このフラスコを１００℃まで予め加熱している油浴に入れ、１６時間にわたり撹拌した。次いで、この反応物をｒｔまで冷却し、この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、粗反応残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＰＴＦＥ  ４０ミクロンフィルタに通してろ過して反応フラスコに入れた。このフラスコを０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ中の１ＭナトリウムメトキシドをｐＨが９〜１０に達するまで添加した。５分後、この反応物をｒｔにし、さらに３０分間撹拌した。このとき、予想される生成物６ａと、自己カップリングした複素環６ｂを含むマンノシド生成物との２つの生成物をＬＣＭＳで同定した。得られた残留物を分離し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、６ａを３８％収率で得、６ｂを８％収率で得た。
【０２２９】
６ａ：
式：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮＯ６  正確な質量：３８１．１０  分子量：３８１．８１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．６６（ｍ，３Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ）３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．８３（ｍ，３Ｈ）３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮＯ６Ｈ＋の計算値３８２．１１  実測値３８２．３
６ｂ：
式：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ６  正確な質量：４５８．１２  分子量：４５８．８９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７６（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ，３Ｈ）３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ６Ｈ＋の計算値４５９．１３  実測値４５９．３
【０２３０】
実施例７
【化３１】
2019509315.tif 000032
３−メチル−３’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−４−イルα−Ｄ−マンノピラノシド（７）  既に報告されている化合物４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチル−１，１’ビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この反応物を０℃で１０分にわたり撹拌した。モルホリン（２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をｒｔまで徐々に昇温させ、ｒｔで２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、生成物を５１％収率で得た。
【０２３１】
式：Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ８  正確な質量：４５９．１９  分子量：４５９．４９。
【０２３２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ８Ｈ＋の算出値４６０．２０  実測値４６０．４
【０２３３】
実施例８
【化３２】
2019509315.tif 000033
同一の前駆体４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチル−［１，１’ビフェニル］−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）から出発し、かつ代わりにピペラジン（６８．３６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、７の合成で使用したのと同一のプロトコルに従って３−メチル−３’−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イルα−Ｄ−マンノピラノシド（８）を合成した。この反応は緩慢であったことから、大過剰のピペラジンを使用し、反応期間をｒｔで４８時間に延長し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、生成物を２５％収率で得た。
【０２３４】
式：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ７  正確な質量：４５８．２１  分子量：４５８．５０
【０２３５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｈ＋の算出値４５９．２１  実測値４５９．４
【０２３６】
実施例９
【化３３】
2019509315.tif 000034
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジンカルボキサミド（９）  ７と同一のカップリング手順を使用して、２４および２−アミノプロパンから合成した。
【０２３７】
式：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ７  正確な質量：４３２．１９  分子量：４３２．４７
【０２３８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｈ＋の算出値４３３．２０  実測値４３３．４
【０２３９】
実施例１０
【化３４】
2019509315.tif 000035
Ｎ−（シアニン５．５）−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシル）−３’−メチル−［１，１’ビフェニル］−３−カルボキサミドクロリド（１０）  ７のためのカップリング手順に従って２３を作り、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチル−［１，１’ビフェニル］−３−カルボン酸（同前（ｌｏｃ．ｃｉｔ．））（１２．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を用い、続いて市販のシアニン５．５アミン（Ｌｕｍｉｐｒｏｂｅ、＃７０Ｃ０）（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、生成物を６９％収率で得た。
【０２４０】
式：Ｃ６６Ｈ７７Ｎ４Ｏ８＋  正確な質量：１０５３．５７  分子量：１０５４．３４
【０２４１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ］＋  Ｃ６６Ｈ７７Ｎ４Ｏ８＋の算出値１０５３．５７  実測値１０５３．９
【０２４２】
実施例１１
【化３５】
2019509315.tif 000036
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１１）  マンノシルボロネートエステル（１０２）および市販の５−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで２時間）によって生成物を３４％収率で得た。
【０２４３】
式：Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ８  正確な質量：４０５．１４  分子量：４０５．４０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｓ，１Ｈ）４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７９（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ８Ｈ＋の計算値４０６．１５  実測値４０６．３
【０２４４】
実施例１２
【化３６】
2019509315.tif 000037
３−メチル−５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）３’−メチルフェニル］−１Ｈ−インダゾール（１２）  マンノシルボロネートエステル（１０２）および市販の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで２時間）によって生成物を４１％収率で得た。
【０２４５】
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６  正確な質量：４００．１６  分子量：４００．４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ，３Ｈ）３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｈ＋の計算値４０１．１７  実測値４０１．３
【０２４６】
実施例１３
【化３７】
2019509315.tif 000038
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１３）  マンノシルボロネートエステル（１０２）および市販の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで２時間）によって生成物を４％収率で得た。
【０２４７】
式：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ６  正確な質量：４０１．１６  分子量：４０１．４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．０７−８．０９（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０７−４．０９（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ，３Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｈ＋の計算値４０２．１７  実測値４０２．４
【０２４８】
実施例１４
【化３８】
2019509315.tif 000039
７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン−１−アミン（１４）  マンノシルボロネートエステル（１０２）および市販の７−ブロモイソキノリン−１−アミンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで２時間）によって生成物を３６％収率で得た。
【０２４９】
式：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ６  正確な質量：４１２．１６  分子量：４１２．４４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ，３Ｈ）３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｈ＋の計算値４１３．１７  実測値４１３．４
【０２５０】
実施例１５
【化３９】
2019509315.tif 000040
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン（１５）  マンノシルボロネートエステル（１０２）および市販の５−ブロモイソキノリンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで３時間）によって生成物を３９％収率で得た。
【０２５１】
式：Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６  正確な質量：３９７．１５  分子量：３９７．４２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９−８．１４（ｍ，１Ｈ）８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．７１−３．８５（ｍ，３Ｈ）３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６Ｈ＋の計算値３９８．１６  実測値３９８．４
【０２５２】
実施例１６
【化４０】
2019509315.tif 000041
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１６）  マンノシルボロネートエステル（１０２）および市販の５−ブロモ−１（２Ｈ）−イソキノリノンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで２時間）によって生成物を１０％収率で得た。
【０２５３】
式：Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ７  正確な質量：４１３．１５  分子量：４１３．４２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｓ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８５（ｍ，３Ｈ）３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ７Ｈ＋の計算値４１４．１６  実測値４１４．４
【０２５４】
実施例１７
【化４１】
2019509315.tif 000042
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン−１−アミン（１７）  マンノシルボロネートエステル（１０２）および市販の５−ブロモイソキノリン−１−アミンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで２時間）によって生成物を３０％収率で得た。
【０２５５】
式：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ６  正確な質量：４１２．１６  分子量：４１２．４４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．３９−８．４６（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２７（ｍ，３Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．７４−３．８８（ｍ，３Ｈ）３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｈ＋の計算値４１３．１７  実測値４１３．４
【０２５６】
実施例１８
【化４２】
2019509315.tif 000043
３−メチル−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イルα−Ｄ−マンノピラノシド（１８）  マンノシルブロミド（１０１）および市販のＢ−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間、次いで１００℃で１時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで３０分）によって生成物を３％収率で得た。
【０２５７】
式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６  正確な質量：４１４．１５  分子量：４１４．４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｓ，１Ｈ）４．０７−４．１０（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．８２（ｍ，３Ｈ）３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｈ＋の計算値４１５．１６  実測値４１５．３，（８２９．６  ２Ｍ＋Ｈ）
【０２５８】
実施例１９
【化４３】
2019509315.tif 000044
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン（１９）  ５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン（Ｈａｎ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（８），３９４５−３９５９．）（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。次いで、この反応物を５時間にわたり１ａｔｍのＨ２下で撹拌し、その後、この反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、１９を主要生成物として得た。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、１５を４２％収率で得た。
【０２５９】
式：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ６  正確な質量：３８７．１７  分子量：３８７．４３
【０２６０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ６Ｈ＋の算出値３８８．１８  実測値３８８．４
【０２６１】
実施例２０
【化４４】
2019509315.tif 000045
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−Ｎ−メチルイソキノリン（２０）  ５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン（Ｈａｎ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（８），３９４５−３９５９．）（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。次いで、この反応物を４８時間にわたり１ａｔｍのＨ２下で撹拌し、その後、この反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、表題の化合物を主要生成物として得た。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、生成物を４２％収率で得た。
【０２６２】
式：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６  正確な質量：４０１．１８  分子量：４０１．４５
【０２６３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６Ｈ＋の算出値４０２．１９  実測値４０２．４
【０２６４】
実施例２１
【化４５】
2019509315.tif 000046
３，４−ジヒドロ−７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソ−キノリノン（２１）  ７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−イソキノリン−１−オン（Ｈａｎ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（８），３９４５−３９５９．）（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。次いで、この反応物を１６時間にわたり１ａｔｍのＨ２下で撹拌し、その後、この反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、生成物を９９％収率で得た。
【０２６５】
式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７  正確な質量：４１５．１６  分子量：４１５．４４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ）５．５５（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７２−３．８１（ｍ，３Ｈ）３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ）２．９６−３．０３（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７Ｈ＋の計算値４１６．１７  実測値４１６．４，（８３１．６  ２Ｍ＋１）
【０２６６】
実施例２２
【化４６】
2019509315.tif 000047
Ｎ３−（シアニン５．５）−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシル）−Ｎ５，３’−ジメチル−［１，１’ビフェニル］−３，５−ジカルボキサミドクロリド（２２）  ＥｔＯＨ（５ｍＬ）が入ったフラスコに市販の５−ブロモ−１，３−ベンゼンジカルボン酸１，３−ジメチルエステル（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を溶解させた。ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中に３３重量％；０．１３２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびこの反応物をｒｔで１６時間にわたり撹拌した。完了時、この反応内容物を蒸発させ、粗ベンズアミド中間体を得（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、標準的なＳｕｚｕｋｉプロトコルによってボロネートエステル１０２（２２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、中間体４’−（α−Ｄ−マンノピラノシル）−Ｎ，３’−ジメチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−［１，１’ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ  ０．２５４ｍｍｏｌ）を得た。次いで、この残留物をメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し，次いでｒｔで一晩撹拌することによって鹸化を実行した。次いで、得られたカルボン酸を１Ｍ  ＨＣｌ飽和水溶液で中和し、真空中で濃縮した。乾燥すると、この粗カルボン酸を、７の合成で詳述したのと同一のカップリング手順および試薬比に従ってシアニン５．５アミン（２１１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）にカップリングさせ、生成物を（５−ブロモ−１，３−ベンゼンジカルボン酸１，３−ジメチルエステルから出発して）３％の全収率で得た。
【０２６７】
式：Ｃ６８Ｈ８０Ｎ５Ｏ９＋  正確な質量：１１１０．６０  分子量：１１１１．３９
【０２６８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ］＋  Ｃ６８Ｈ８０Ｎ５Ｏ９＋の算出値１１１０．６０  実測値１１１０．８
【０２６９】
実施例２３
【化４７】
2019509315.tif 000048
４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−［１，１’ビフェニル］−３−カルボン酸（２３）  ＥｔＯＨ（５ｍＬ）が入ったフラスコに市販の５−ブロモ−１，３−ベンゼンジカルボン酸１，３−ジメチルエステル（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を溶解させた。ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中に３３重量％；０．１３２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびこの反応物をｒｔで１６時間にわたり撹拌した。完了時、この反応内容物を蒸発させ、粗ベンズアミド中間体をＮ−メチル５−ブロモ−３−カルボメトキシ−ベンゼンカルボキサミドおよびＮ−メチル５−ブロモ−３−カルボエトキシ−ベンゼンカルボキサミドの混合物（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）として生成した。この混合物を標準的なＳｕｚｕｋｉプロトコルによってボロネートエステル１０２（２２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、中間体４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−［１，１’ビフェニル］−３−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ  ０．２５４ｍｍｏｌ）を得た。次いで、この残留物をメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し，次いでｒｔで一晩撹拌することによって鹸化を実行した。次いで、得られたカルボン酸を１Ｍ  ＨＣｌ飽和水溶液で中和し、真空中で濃縮して、表題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６８−８．７４（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｓ，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ９の計算値４４８．１６  実測値４４８．３．
【０２７０】
式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ９  正確な質量：４４７．１５，分子量：４４７．４４
【０２７１】
実施例２４
【化４８】
2019509315.tif 000049
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−３−ピリジンカルボン酸（２４）  １１（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いて０．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。この反応物を３時間にわたり撹拌し、次いでＨ＋交換樹脂（ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−１００）で中和した。この樹脂をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた化合物を凍結乾燥し、純粋な化合物を１８％収率で得た。
【０２７２】
式：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ８  正確な質量：３９１．１３  分子量：３９１．３７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．９７−９．０７（ｍ，１Ｈ）８．８５−８．９３（ｍ，１Ｈ）８．５０−８．５７（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ）３．９４−３．９９（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８０（ｍ，３Ｈ）３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ８Ｈ＋の計算値３９２．１３  実測値３９２．３
【０２７３】
実施例２５
【化４９】
2019509315.tif 000050
６−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５）  マンノシルボロネートエステル（１０２）および市販の３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させた。次に、この粗物質をＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中に３３重量％；５ｍＬ）に溶解させ、この反応物をｒｔで１６時間にわたり撹拌した。完了時、この反応内容物を蒸発させ、粗物質を分離し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、表題の化合物２５を１５％収率で得た。
【０２７４】
式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ８Ｓ  正確な質量：４３６．０９  分子量：４３６．４４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６１（ｓ，１Ｈ）１１．１７（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｓ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．５５（ｍ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ８ＳＨ＋の計算値４３７．１０  実測値４３７．３
【０２７５】
実施例２６
【化５０】
2019509315.tif 000051
２−イソプロピル−７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン  スキームＩＶｂに従って、マンノシルブロミド（１０１）および２−イソプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で４０分）によって反応させ、続いて最初にアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで１時間）により、次いで下記の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：重炭酸アンモニウムを０．０５％含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１３分で５％Ｂから４５％Ｂへ；２５４ｎｍ、Ｒｔ：１２．５分の分取−ＨＰＬＣを使用する精製により、表題の化合物（４４．０ｍｇ、２工程で２５％）を白色固体として得た。
【０２７６】
Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ７  正確な質量：４５５．１９  分子量：４５５．５０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ７Ｈ＋）の計算値４５６．２０，実測値４５６．１０．
【０２７７】
実施例２７
【化５１】
2019509315.tif 000052
２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−メチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン  スキームＩＶａに従って、ボロン酸エステル１０２および７−ブロモ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で４０分）によって反応させ、続いて最初にアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで２時間）により、次いで下記の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１００Å、５μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：重炭酸アンモニウムを０．０５％含む水、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２５％Ｂから３６％Ｂへ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．６２分の分取−ＨＰＬＣを使用する精製により、表題の化合物（３３．０ｍｇ、２工程で２７％）を白色固体として得た。
【０２７８】
式：Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ７  正確な質量：４５７．２１  分子量：４５７．５２。
【０２７９】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ７Ｈ＋）の計算値４５８．２２，実測値４５８．１０
【０２８０】
実施例２８
【化５２】
2019509315.tif 000053
２−メチル−４−［４−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド  第１の工程からの粗４−アジド−２−メチルフェニル−α−Ｄ−マンノピラノシドを（２：１、体積／体積）ＴＨＦ／ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−エチニルアニリンに溶解させ、２４時間にわたり撹拌させることによって第２の工程を改変して、実施例２を作るために使用した２工程脱保護／クリック手順に従った。完了時に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、次いでこの反応物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ／ヘキサン（９：１、体積／体積）で粉砕した。次いで、残存する固体を（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で精製して、表題の生成物を１１％収率で得た。
【０２８１】
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６  正確な質量：４２８．１７  分子量：４２８．４５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．７８−８．９３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３６（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｈ＋の計算値４２９．１８  実測値４２９．３．
【０２８２】
実施例２９
【化５３】
2019509315.tif 000054
２−ニトロフェノールを用い、かつ使用するＤＭＦの体積を変更して（１．０ｍＬ）、実施例１を作るために使用したのと同一の２工程ＳＮＡｒ／脱保護手順に従って、２−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ニトロベンゼンを３７％収率で得た。
【０２８３】
式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ１１  正確な質量：４５２．１１  分子量：４５２．３７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ１１Ｎａ＋の計算値４７５．１０  実測値４７５．２．
【０２８４】
実施例３０
【化５４】
2019509315.tif 000055
２−アセトアミドフェノールを用い、使用するＤＭＦの体積を変更し（１．０ｍＬ）、かつ２５℃の反応温度において、実施例１を作るために使用したのと同一の２工程ＳＮＡｒ／脱保護手順に従って、Ｎ−（２−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］フェニル）アセトアミドを４０％収率で得た。
【０２８５】
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０  正確な質量：４６４．１４  分子量：４６４．４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０Ｈ＋の計算値４６５．１５  実測値４６５．３．
【０２８６】
実施例３１
【化５５】
2019509315.tif 000056
３−アセトアミドフェノールを用い、使用するＤＭＦの体積を変更し（１．０ｍＬ）、かつ２５℃の反応温度において、実施例１を作るために使用したのと同一の２工程ＳＮＡｒ／脱保護手順に従って、Ｎ−（３−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］フェニル）アセトアミドを４５％収率で得た。
【０２８７】
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０  正確な質量：４６４．１４  分子量：４６４．４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０Ｈ＋の計算値４６５．１５  実測値４６５．２．
【０２８８】
実施例３２
【化５６】
2019509315.tif 000057
４−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、使用するＤＭＦの体積を変更し（１．０ｍＬ）、かつ２４時間にわたる２５℃、続いて４０℃での２４時間の延長した反応期間において、実施例１を作るために使用したのと同一の２工程ＳＮＡｒ／脱保護手順に従って、４−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ベンゾニトリルを７１％収率で得た。
【０２８９】
式：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ９  正確な質量：４３２．１２  分子量：４３２．３９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ９Ｈ＋の計算値４３３．１２  実測値４３３．２．
【０２９０】
実施例３３
【化５７】
2019509315.tif 000058
４−アセトアミドフェノールを用い、使用するＤＭＦの体積を変更し（１．０ｍＬ）、かつ２５℃の反応温度において、実施例１を作るために使用したのと同一の２工程ＳＮＡｒ／脱保護手順に従って、Ｎ−（４−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］フェニル）アセトアミドを４５％収率で得た。
【０２９１】
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０  正確な質量：４６４．１４  分子量：４６４．４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０Ｈ＋の計算値４６５．１５  実測値４６５．３．
【０２９２】
実施例３４
【化５８】
2019509315.tif 000059
７−ヒドロキシイソキノリンを用い、使用するＤＭＦの体積を変更し（１．０ｍＬ）、かつ２５℃の反応温度において、実施例１を作るために使用したのと同一の２工程ＳＮＡｒ／脱保護手順に従って、７−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］イソキノリンを３７％収率で得た。
【０２９３】
式：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ９  正確な質量：４５８．１３  分子量：４５８．４２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ９Ｈ＋の計算値４５９．１４  実測値４５９．３．
【０２９４】
実施例３５
【化５９】
2019509315.tif 000060
２−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、使用するＤＭＦの体積を変更し（１．０ｍＬ）、かつ２４時間にわたる２５℃、続いて４０℃での２４時間の延長した反応期間、その後、さらに２当量の２−ヒドロキシベンゾニトリルおよび０．５当量のＣｓ２ＣＯ３を添加し、反応物を４０℃でさらに４８時間撹拌して、実施例１を作るために使用した２工程ＳＮＡｒ／脱保護手順に類似して２−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］ベンゾニトリルを４０％収率で得た。
【０２９５】
式：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ９  正確な質量：４３２．１２  分子量：４３２．３９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ９Ｈ＋の計算値４３３．１２  実測値４３３．２．
【０２９６】
実施例３６
【化６０】
2019509315.tif 000061
７−ヒドロキシキノリンを用い、使用するＤＭＦの体積を変更し（１．０ｍＬ）、かつ２５℃の反応温度において、実施例１を作るために使用したのと同一の２工程ＳＮＡｒ／脱保護手順に従って、７−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−５−メチル−２−ニトロフェノキシ］キノリンを４０％収率で得た。
【０２９７】
式：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ９  正確な質量：４５８．１３  分子量：４５８．４２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．９４−９．０５（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ９Ｈ＋の計算値４５９．１４  実測値４５９．２．
【０２９８】
実施例３７
【化６１】
2019509315.tif 000062
３−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イルα−Ｄ−マンノピラノシド
調製した４−ブロモ−２−クロロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１０８）および市販の４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順（８０℃で１．５時間）によって反応させ、続いてアセテート脱保護プロトコル（ｒｔで２４時間）によって生成物を７６％収率で得た。
【０２９９】
式：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＯ８Ｓ  正確な質量：４４４．０６  分子量：４４４．８８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＯ８ＳＮａ＋の計算値４６７．０５  実測値４６７．２．
【０３００】
実施例３８
【化６２】
2019509315.tif 000063
下記で詳述するＳｕｚｕｋｉカップリング／アセテート脱保護手順により、７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’，５’−ジメチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソ−キノリノンを合成した。
【０３０１】
【化６３】
2019509315.tif 000064
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート：マンノースペンタアセテートおよび４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（４．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（４７重量％、６ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を３時間にわたり５０℃で撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３回）で抽出し、まとめた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶出させて、表題の化合物（１．０ｇ、２５％収率）を淡赤色固体で得た。
【０３０２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］  （Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＯ１０Ｎａ＋）の算出値５５４．０７，実測値５５４．１０．
【０３０３】
【化６４】
2019509315.tif 000065
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２，６−ジメチル−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート  先の工程からの生成物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）溶液に室温で７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１２．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７１．４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にＮ２をパージし、４０分にわたり８０℃で撹拌した。完了時、この反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０〜２０％）で溶出させて、表題の化合物（２００ｍｇ、ｄｅ−Ａｃ化合物を含んだ）を淡黄色固体として得た。
【０３０４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ１１Ｈ＋）の算出値５９６．２１，実測値５９６．２０．
【０３０５】
【化６５】
2019509315.tif 000066
７−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’，５’−ジメチルフェニル］−１（２Ｈ）−イソ−キノリノン  先の工程からの生成物（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（１Ｍ）をｐＨが９〜１０に達するまで滴下した。この反応混合物を５分にわたりこの温度で撹拌し、次いで１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水（０．２ｍｌ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣ［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で１５％Ｂから２５％Ｂへ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：１４．７８分］で精製して、生成物（２５．４ｍｇ、２工程で１６％）を白色固体として得た。
【０３０６】
式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ７  正確な質量：４２７．１６  分子量：４２７．４５。
【０３０７】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ７Ｈ＋）の計算値４２８．１７，実測値４２８．３０．
【０３０８】
実施例３９
【化６６】
2019509315.tif 000067
４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−シアノ−Ｎ−メチル−１，１’ビフェニル−３−カルボキサミド
【化６７】
2019509315.tif 000068
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（２．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で０℃においてＥｔ２Ｏ中のＢＦ３（２ｍＬ、４１％〜４７重量％）を添加した。得られた混合物を３５℃で２時間にわたり撹拌した。完了時、この反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の酢酸エチル（０〜２５％）で溶出させて、表題の化合物（１．８ｇ、７８％）を黄色オイル状物として得た。
【０３０９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋  （Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮＯ１０ＮＨ４＋）の算出値５４５．０８，実測値５４５．００，５４６．９５．
【化６８】
2019509315.tif 000069
【０３１０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（３−シアノ−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート  ジオキサン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で８０℃において１．５時間にわたり撹拌した。完了時、この反応物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中のメタノール（０〜２０％）で溶出させて、表題の化合物（１４０ｍｇ、粗物質、ｄｅ−Ａｃ化合物を含んだ）を淡褐色固体として得た。
【０３１１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋  （Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ１１ＮＨ４＋）の算出値６００．２２，実測値６００．１０．
【化６９】
2019509315.tif 000070
【０３１２】
４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−シアノ−Ｎ−メチル−１，１’ビフェニル−３−カルボキサミド  上記で得た（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（３−シアノ−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４０ｍｇ、粗物質）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ｐＨが９〜１０に達するまで０℃でＣＨ３ＯＨ中のＮａＯＣＨ３（０．０２Ｎ）を滴下した。この反応混合物を２５℃で１時間にわたり撹拌し、次いで水（４滴）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣ［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム  ３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４０％Ｂへ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．４分］で精製して、表題の化合物（３５ｍｇ、２工程で１１％）を白色個体として得た。
【０３１３】
式：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ７  正確な質量：４１４．１４  分子量：４１４．４１。
【０３１４】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｈ＋）の計算値４１５．１５，実測値４１５．０５．
【０３１５】
生物活性アッセイ
実施例１〜３９の化合物のＦｉｍＨ阻害剤としての活性を下記のアッセイで説明する。依然として試験していない上記で列挙された他の化合物も同様に、これらのアッセイで活性を有すると予想される。
【０３１６】
ＨＡＩアッセイ  既に説明されているように（Ｓ．Ｊ．Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈｗａｎ，Ａ．Ｊ．Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｊ．Ｌ．Ｄｕｎｃａｎ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．１９８６，５４，６１３−６２０）、ＵＴＩ８９細菌およびモルモット赤血球で赤血球凝集阻害（ＨＡＩ）アッセイを実施した。結果を表１に列挙する。列挙されていない化合物は試験しなかった。
【０３１７】
【表１】
2019509315.tif 000071
【０３１８】
バイオフィルムアッセイ  既に説明されているように（Ｌ．Ｃｅｇｅｌｓｋｉ，Ｊ．Ｓ．Ｐｉｎｋｎｅｒ，Ｎ．Ｄ．Ｈａｍｍｅｒ，Ｃ．Ｋ．Ｃｕｓｕｍａｎｏ，Ｃ．Ｓ．Ｈｕｎｇ，Ｅ．Ｃｈｏｒｅｌｌ，Ｖ．Ａｂｅｒｇ，Ｊ．Ｎ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｐ．Ｃ．Ｓｅｅｄ，Ｆ．Ａｌｍｑｖｉｓｔ，Ｍ．Ｒ．Ｃｈａｐｍａｎ，Ｓ．Ｊ．Ｈｕｌｔｇｒｅｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００９，５，９１３−９１９）、ＵＴＩ８９細菌でバイオフィルム阻害アッセイを実施した。結果を表２に列挙する。列挙されていない化合物は試験しなかった。
【０３１９】
【表２】
2019509315.tif 000072
【０３２０】
示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）  マンノシド（１００μＭ）の非存在下または存在下での精製済ＦｉｍＨＬ（１０μＭ）を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ＨＢＳ）および０．４％ＤＭＳＯ中の緩衝化された反応混合物５０μｌ中で５×ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅと組み合わせた。この反応混合物を３０分にわたり２３℃でインキュベートすることにより、結合平衡を確立した。次いで、この反応混合物を９６ウェル透明底ＰＣＲプレートに入れ、１５秒の０．５℃刻みでの２０〜９０℃の融解曲線に供し、それぞれ続いてＢｉｏ−Ｒａｄ  ＣＦＸ９６サーモサイクラ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）中の「ＨＥＸ」チャンネルの蛍光読み取りにかけた。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）を使用して、融解曲線をＢｏｌｔｚｍａｎｎ方程式（ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／（１＋ｅｘｐ（（ｘ−ｘｏ）／ｄｘ））（ここで、ｘｏはｉｓＴｍである））にフィットさせて融点（Ｔｍ）を決定した。融点を２つの生物学的反復の平均および標準誤差として表し、これらのそれぞれは３つの技術的反復からなった。結果を表３に示す。列挙されていない化合物は試験しなかった。
【０３２１】
【表３】
2019509315.tif 000073
【０３２２】
インビボアッセイ
動物感染  １型線毛誘導条件（ＬＢ中で静的に３７℃で２回×２４時間）下で細菌を増殖させた。この細菌を回収し、ＰＢＳに０．５のＡ６００（６００ｎｍでの吸光度）まで再懸濁した。８週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮ（Ｈａｒｌａｎ）雌マウスをイソフルランの吸入によって麻酔し、この細菌懸濁液５０μｌを経尿道カテーテル法によって感染させて、１×１０７〜２×１０７個を接種した。感染から６時間後、麻酔下で頚椎脱臼によってマウスを屠殺し、直ちに膀胱を摘出し、下記で説明するように処理した。
【０３２３】
（Ｃｕｓｕｍａｎｏ，Ｃ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１１，３で説明されているような）慢性感染  マウスにＵＴＩ８９を感染させ、この感染を２週間にわたり継続させた。感染から１２日後、尿を採取し、力価を測定して、いずれのマウスが慢性的に感染しているかを決定した（尿力価＞１０６）。感染から２週間後、慢性的に感染したマウスをマンノシド実施例１５（５０ｍｇ／ｋｇ）で経口的に処置した。処置から６時間後、マウスを屠殺し、膀胱を無菌的に摘出し、ＰＢＳ  １ｍｌ中でホモジナイズし、連続的に希釈して、ＬＢ寒天プレート上に蒔いた。３７℃での１６時間の増殖後にＣＦＵを計数して、組織力価を決定した。
【０３２４】
薬物動態分析  経口投与のために、マンノシド実施例１５の１０％シクロデキストリン［１０ｍｇ／ｍｌ（５０ｍｇ／ｋｇ）］溶液１００μｌを強制経口針でマウスの胃に接種した。処置から３０分、１時間、３時間、６時間、８時間および１２時間後に尿を採取した（図１を参照されたい）。この尿に等量の１０μＭ内部標準Ｎ−メチル−４’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミドを添加した。Ｃ１８カラム（１００ｍｇ、Ｗａｔｅｒｓ）にロードし、３０％メタノールで洗浄し、次いで６０％メタノールで溶出させることにより、この尿からマンノシドを抽出した。真空濃縮した溶出液を、１９０℃のより低く加熱したキャピラリー温度および下記の通りの勾配でＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−４０００  ＱＴｒａｐ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して分析した：溶媒Ｂ（０．１％ギ酸中の８０％アセトニトリル）を５分にわたり５％で一定に保ち、４５分で４４％Ｂまで増加させ、次いで６５分で９５％まで増加させた。選択反応モニタリング（ＳＲＭ）モード定量を下記のＭＳ／ＭＳ遷移「前駆体質量／電荷比（ｍ／ｚ）／生成物ｍ／ｚ］：実施例１５：３９７／２３５に関して３０％の衝突ガスエネルギーで実施した（図２を参照されたい）。較正曲線との比較によって絶対的定量を達成した。
【０３２５】
上述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認し得、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく本発明の様々な変更形態および改変形態を様々な使用および条件に適応させ得る。
【図１】
2019509315.tif 000075
【図２】
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【国際調査報告】
2019509315.tif 000077