(57)【要約】  被験者を治療する方法は、必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を投与し、それによって、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで枯渇させることを含み得る。被験者を治療する方法は、必要とする被験者に、有効量の、エフェクター殺滅機能を有するＫＬＲＧ１枯渇剤を投与することを含み得る。組成物、例えば抗ＫＬＲＧ１抗体は、ＫＬＲＧ１枯渇剤を含み得る。これらの方法および組成物は、ＫＬＲＧ１が過剰発現するさまざまな疾患、例えば自己免疫疾患、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、および固形腫瘍のために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を投与し、それによって、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで枯渇させることを含む、被験者を治療する方法。
【請求項２】
前記ＫＬＲＧ１枯渇剤は、エフェクター殺滅機能を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＫＬＲＧ１枯渇剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体は、モノクローナルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、ヒトまたはヒト化抗体を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、
ａ．エフェクター機能の抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる完全長抗体のＦａｂ抗体；
ｂ．エフェクター機能の補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；
ｃ．エフェクター機能の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；
ｄ．Ｆｃ−カドヘリン融合タンパク質；
ｅ．融合タンパク質Ｅ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｆ．融合タンパク質Ｒ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｇ．融合タンパク質Ｎ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｈ．キメラ抗原受容体；または、
ｉ．多特異性抗体、
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記キメラ抗原受容体を含み、
前記キメラ抗原受容体は、Ｔ細胞に移植されたＫＬＲＧ１抗体の特異性部分を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
多特異性抗体を含み、
前記多特異性抗体は、二重特異性または三重特異性抗体を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１の細胞外ドメインを結合させる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＫＬＲＧ１は、ヒトＫＬＲＧ１アイソタイプ１または２の細胞外ドメインである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記枯渇剤は、ヒトおよびカニクイザルＫＬＲＧ１の細胞外ドメインと交差反応する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記枯渇剤は、前記ＫＬＲＧ１の細胞外ドメインのエピトープに結合し、前記エピトープは、ヒトおよびカニクイザルにおいて少なくとも９０％同一である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１に結合し、かつ（ａ）クローン１３Ｆ１２Ｆ２、１４Ｃ２Ａ０７、ＲＥＡ２６１、１３Ａ２、ＳＡ２３１Ａ２、２Ｆ１、１３Ａ２もしくはＲＥＡ２６１；および／または（ｂ）ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／３５６２１号に記載される物質ではない、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１に結合し、マウス抗体ではない、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を結合させ、それによって、涸渇のためＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞を標識する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を結合させ、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を誘発する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を発現するＴおよび／またはＮＫ細胞を選択的に標的化し、枯渇させる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記枯渇剤は、前記枯渇剤をコード化するｍＲＮＡを前記被験者に提供することによって投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験者は、自己免疫疾患を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、封入体筋炎（ＩＢＭ）、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、または１型糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験者は、移植片拒絶を示すリスクを有するか、またはその危険にさらされている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記移植片拒絶は、腎臓の拒絶反応である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記腎臓の拒絶反応は、移植後のＴ細胞介在性の腎臓の拒絶反応である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験者は、血液悪性腫瘍を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記血液悪性腫瘍は、白血病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記白血病は、Ｔ細胞白血病、ＮＫ細胞白血病、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬＬ）、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験者は、リンパ腫を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは未分化大細胞リンパ腫である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記被験者は、固形腫瘍を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記固形腫瘍は、乳がん、胃がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、肺がん、腎臓がん、または舌がんである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
オプションとしてＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／３５６２１号に記載される物質のうちのいずれかを除く、細胞涸渇に使用される、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤。
【請求項３２】
前記枯渇剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物であり、
ａ．エフェクター機能の抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる完全長抗体のＦａｂ抗体；
ｂ．エフェクター機能の補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；
ｃ．エフェクター機能の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；
ｄ．Ｆｃ−カドヘリン融合タンパク質；
ｅ．融合タンパク質Ｅ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｆ．融合タンパク質Ｒ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｇ．融合タンパク質Ｎ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｈ．キメラ抗原受容体；または、
ｉ．多特異性抗体、
を含む、請求項３１に記載の枯渇剤。
【請求項３３】
請求項３１または３２に記載の枯渇剤をコード化するｍＲＮＡまたはｃＤＮＡ。
【請求項３４】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法において枯渇剤として使用される医薬組成物。
【請求項３５】
前記被験者に、有効量のチェックポイントモジュレーター療法を投与することをさらに含む、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＫＬＲＧ１枯渇剤およびチェックポイントモジュレーター療法は、共同作用的である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記チェックポイントモジュレーター療法は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ−４療法を含む、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記被験者は、先行するがん療法に失敗しているか、または反応していない、請求項２４〜３０または３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
本出願は、２０１６年９月１６日出願の米国仮特許出願第６２／３９５，５５１号の利益を主張し、その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔発明の分野〕
本発明は、概してＫＬＲＧ１発現細胞枯渇療法および治療用物質（KLRG1-expressing-cell depletion therapies and therapeutics）に関する。さまざまな実施形態では、本発明は、より具体的には、自己免疫疾患、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、および固形腫瘍のためのＫＬＲＧ１発現細胞枯渇療法および治療用物質に関する。
【０００３】
〔背景〕
細胞傷害は、細胞傷害性Ｔ細胞の攻撃の結果として、多くの疾患で生じる。例えば、病原性細胞傷害性Ｔ細胞は、封入体筋炎という疾患で生じる筋肉の破壊における重要な要素である（Ａｒａｈａｔａ  ａｎｄ  Ｅｎｇｅｌ，  １９８４，  Ａｒａｈａｔａ  ａｎｄ  Ｅｎｇｅｌ，  １９８６，  Ａｒａｈａｔａ  ａｎｄ  Ｅｎｇｅｌ，  １９８８，  Ａｍｅｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。細胞傷害性Ｔ細胞による組織への同様の損傷メカニズムが、他の自己免疫疾患（Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、例えば多発性硬化症（Ｚａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  Ｆｒｉｅｓｅ  ａｎｄ  Ｆｕｇｇｅｒ，  ２００９）、関節リウマチ（Ｃａｒｖａｌｈｅｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）、乾癬（Ｈｉｊｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）、炎症性腸疾患（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｂｉｓｐｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）、自己免疫性甲状腺疾患（Ｏｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）、１型糖尿病（Ｆａｕｓｔｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ，  ２００９）、円形脱毛症（Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）、ベーチェット病（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）、強直性脊椎炎（Ｓｃｈｉｒｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｔｒｅｖｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）、および原発性胆汁性肝硬変（Ｋｉｔａ，  ２００７）に関わっている。同様の損傷メカニズムは、ＣＤ８＋Ｔ細胞による組織への攻撃と関連する移植の環境で発症する移植片対宿主病および臓器拒絶反応など、固形臓器移植にも存在し（Ｂｕｅｎｏ  ａｎｄ  Ｐｅｓｔａｎａ，  ２００２）、ここでは、Ｔエフェクターメモリー（ＴＥＭ）およびＴエフェクターメモリーＲＡ（ＴＥＭＲＡ）などの、極めて強力な増加した分化Ｔ細胞の割合が増加する（Ｄ’Ａｓａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｂｅｔｊｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。さらに、特定の白血病およびリンパ腫も、ＣＤ８＋Ｔ細胞の異常増殖を伴う。具体的には、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病（Ｔ−ＬＧＬＬ）は、後期分化ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖により特徴付けられる白血病であり、ＮＫ細胞リンパ増殖性疾患は、ＮＫ細胞増殖により特徴づけられる白血病である（Ｌａｍｙ  ａｎｄ  Ｌｏｕｇｈｒａｎ，  ２０１１）。鼻外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は、関連疾患である（Ｔａｋａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５）。封入体筋炎は、実質的にＴ細胞大顆粒リンパ球性白血病（Ｔ−ＬＧＬＬ）と重なり得る。１シリーズ（one series）では、ＩＢＭ患者の５８％が、Ｔ−ＬＧＬＬに関して公表された診断基準を満たした（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。細胞傷害性Ｔ細胞によって発現される多くの細胞表面分子が、特定されている。しかしながら、これらの分子を標的化することに基づく治療法の開発は限られており、自己免疫疾患、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、および固形腫瘍を含むさまざまな適応症のためにこれらの標的を利用する新しい治療用物質に対する必要性が残っている。
【０００４】
〔発明の概要〕
本発明は、少なくとも部分的には、老化細胞傷害性Ｔ細胞上に存在することが知られる細胞表面マーカーであるキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）が、高い殺滅可能性を有する細胞傷害性Ｔ細胞上にも存在するという発見に基づいている。例えば、封入体筋炎の場合、ＫＬＲＧ１は、健康な筋細胞を直接殺滅しているＴ細胞をマーキングする。マウスおよびヒトの血液中のＫＬＲＧ１発現Ｔ細胞の老化および不活性性質に関する先行研究の教示とは異なり、ＫＬＲＧ１発現Ｔ細胞は、病原性があり得、したがって、細胞枯渇療法の有利な標的である。例えば、必要とする被験者に、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）のエフェクター機能を有する有効量のＫＬＲＧ１枯渇剤（例えば、ＫＬＲＧ１発現細胞枯渇剤）を投与することにより、健康な細胞を損傷する細胞傷害性Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞を排除するか、またはその数を減少させることができる。
【０００５】
よって、本発明には、多くの治療用途がある。例えば、本発明は、封入体筋炎（ＩＢＭ）を治療するのに使用され得る。さらに一般的には、本発明は、ＫＬＲＧ１発現細胞と関連するさまざまな疾患を（すなわち、ＫＬＲＧ１発現細胞を枯渇させることにより）、場合によっては防止することも含め、治療するのに使用され得る。本発明の実施形態は、自己免疫疾患、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、および固形腫瘍を治療し、場合によっては防止することも含む。
【０００６】
本発明の利点は、涸渇および潜在的に高い効力および副作用の減少のためにＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞を優先的に標的化する能力を含む。ＫＬＲＧ１発現免疫細胞集団は、全体的なＣＤ２＋またはＣＤ３＋発現Ｔ細胞集団よりも豊富に細胞傷害性分子を発現し、ＣＤ５２＋より細胞傷害性Ｔ細胞に特異的であり、よって、効力が高い可能性がある。ＫＬＲＧ１は、抗原経験（antigen experience）と共に増加するマーカーであり、さらに特異的な抗原指向性免疫応答を、したがって、より高い効力および副作用の減少の可能性を予測する。
【０００７】
さまざまな態様では、本発明は被験者を治療する方法を提供し、この方法は、必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤（ＫＬＲＧ１発現細胞枯渇剤）を投与し、それによってＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで枯渇させることを含む。ＫＬＲＧ１枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を発現するＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞を特に標的化し、枯渇させ得る。
【０００８】
さまざまな態様では、本発明は被験者を治療する方法を提供し、この方法は、必要とする被験者に、有効量の、エフェクター殺滅機能（effector killing function）を有するキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤（ＫＬＲＧ１発現細胞枯渇剤）を投与することを含む。ＫＬＲＧ１枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を発現する、病原性があるかまたは別様に有害であるかもしくは望ましくない細胞を特に標的化し、枯渇させ得る。
【０００９】
さまざまな態様では、本発明は、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤（ＫＬＲＧ１発現細胞枯渇剤）を使用する。
【００１０】
さまざまな態様では、本発明は、枯渇剤をコード化するｍＲＮＡまたはｃＤＮＡを使用する。
【００１１】
さまざまな態様では、本発明は、有効量の枯渇剤を含む医薬組成物を使用する。
【００１２】
当業者によって理解されるように、前述した態様のいずれも、以下の特徴のうちの任意の１つ以上と組み合わせることができる。
【００１３】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物（antibody mimetic）である。
【００１４】
さまざまな実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
【００１５】
さまざまな実施形態では、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、ヒトまたはヒト化抗体を含む。
【００１６】
さまざまな実施形態では、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、ａ．エフェクター機能の抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる完全長抗体のＦａｂ抗体；ｂ．エフェクター機能の補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；ｃ．エフェクター機能の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；ｄ．Ｆｃ−カドヘリン融合タンパク質；ｅ．融合タンパク質Ｅ−カドヘリン／Ｆｃ；ｆ．融合タンパク質Ｒ−カドヘリン／Ｆｃ；ｇ．融合タンパク質Ｎ−カドヘリン／Ｆｃ；ｈ．キメラ抗原受容体；またはｉ．多特異性抗体を含む。
【００１７】
さまざまな実施形態では、キメラ抗原受容体は、Ｔ細胞に移植されたＫＬＲＧ１抗体の特異性部分を含む。
【００１８】
さまざまな実施形態では、多特異性抗体は、二重特異性または三重特異性抗体を含む。
【００１９】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を結合させる。
【００２０】
さまざまな実施形態では、ＫＬＲＧ１は、ヒトＫＬＲＧ１の細胞外ドメインである。
【００２１】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ヒトおよびカニクイザルＫＬＲＧ１の細胞外ドメインと交差反応する。
【００２２】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１の細胞外ドメインのエピトープに結合し、エピトープは、ヒトおよびカニクイザルにおいて少なくとも９０％同一である。
【００２３】
特定の実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１に結合し、かつクローン１３Ｆ１２Ｆ２、１４Ｃ２Ａ０７、ＲＥＡ２６１、１３Ａ２、ＳＡ２３１Ａ２、２Ｆ１、１３Ａ２またはＲＥＡ２６１ではない。
【００２４】
特定の態様では、本発明は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／３５６２１号に記載される物質のうちのいずれか以外の、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を使用する。
【００２５】
特定の実施形態では、枯渇剤はＫＬＲＧ１に結合し、マウス抗体ではない。
【００２６】
さまざまな実施形態では、枯渇剤はＫＬＲＧ１を結合させ、それによって、涸渇のためＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞を標識する。
【００２７】
さまざまな実施形態では、枯渇剤はＫＬＲＧ１を結合させ、それによって、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を誘発する。
【００２８】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を発現するＴおよび／またはＮＫ細胞を選択的に標的化し、枯渇させる。
【００２９】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、枯渇剤をコード化するｍＲＮＡを被験者に提供することによって投与される。
【００３０】
さまざまな実施形態では、被験者は、自己免疫疾患を有する。
【００３１】
さまざまな実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、封入体筋炎（ＩＢＭ）、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、原発性胆汁性胆管炎、または１型糖尿病である。
【００３２】
さまざまな実施形態では、被験者は、移植片拒絶を示すリスクを有するか、またはその危険にさらされている。
【００３３】
さまざまな実施形態では、移植片拒絶は、腎臓の拒絶反応、好ましくは移植後のＴ細胞介在性の腎臓の拒絶反応である。
【００３４】
さまざまな実施形態では、被験者は血液悪性腫瘍を有する。
【００３５】
さまざまな実施形態では、血液悪性腫瘍は白血病である。
【００３６】
さまざまな実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病、ＮＫ細胞白血病、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬＬ）、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
【００３７】
さまざまな実施形態では、被験者はリンパ腫を有する。
【００３８】
さまざまな実施形態では、リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは未分化大細胞リンパ腫である。
【００３９】
さまざまな実施形態では、被験者は固形腫瘍を有する。
【００４０】
さまざまな実施形態では、固形腫瘍は、乳がん、胃がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、肺がん、腎臓がん、または舌がんである。肺がんは、例えば非小細胞肺がんであり得る。腎臓がんは、例えば腎細胞がんであり得る。
【００４１】
さまざまな実施形態では、治療方法は、被験者に、有効量のチェックポイントモジュレーター療法を投与することをさらに含む。
【００４２】
さまざまな実施形態では、ＫＬＲＧ１枯渇剤およびチェックポイントモジュレーター療法は共同作用的である。
【００４３】
さまざまな実施形態では、チェックポイントモジュレーター療法は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ−４療法を含む。
【００４４】
さまざまな実施形態では、被験者は、先行するがん療法に失敗しているか、または反応していない。
【００４５】
さまざまな実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、または固形腫瘍の治療または防止のための薬剤の調製においてＫＬＲＧ１枯渇剤を使用する。
【００４６】
本テクノロジーのこれらおよび他の利点は、添付図面および以下の説明を参照すれば、明らかとなるであろう。
【００４７】
本発明は、多くの異なる形態の実施形態を含むが、本開示がテクノロジーの原理の例示であるとみなされ、本発明を、示された実施形態に制限することを意図していないという了解の下に、いくつかの特定の実施形態が図面に示され、詳細に本明細書に説明されている。
【００４８】
〔配列の簡単な説明〕
配列ＩＤ番号１は、ヒトＫＬＲＧ１細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のアイソタイプ１の配列である。
配列ＩＤ番号２は、ヒトＫＬＲＧ１  ＥＣＤのアイソタイプ２の配列である。
配列ＩＤ番号３は、カニクイザルＫＬＲＧ１  ＥＣＤの配列である。
【００４９】
〔詳細な説明〕
本発明は、少なくとも部分的には、老化細胞傷害性Ｔ細胞上に存在することが知られる細胞表面マーカーであるＫＬＲＧ１が、高い殺滅可能性を有する細胞傷害性Ｔ細胞上にも存在するという発見に基づいている。封入体筋炎の場合、ＫＬＲＧ１は、ヒトの筋細胞を直接殺滅しているＴ細胞をマーキングする。マウスおよびヒトの血液中のＫＬＲＧ１発現Ｔ細胞の老化および不活性性質に関する先行研究の教示とは異なり、特定のサンプルにおけるＫＬＲＧ１発現Ｔ細胞は、病原性があり、したがって、枯渇療法の好標的である。例えば、必要とする被験者に、有効量の、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）のエフェクター機能を有するキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を投与すると、細胞を損傷する細胞傷害性Ｔ細胞を排除するか、またはその数を減少させることができる。よって、本発明は、特に病原性細胞のサブセットが、健康な被験者と比べて、例えば１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍および／またはそれより高く、ＫＬＲＧ１を過剰発現する疾患において、多くの治療用途を有する。病原性細胞のサブセットは、例えばＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞またはＮＫ細胞であってよい。例えば、本発明は、封入体筋炎を治療するのに使用され得る。さらに一般的には、本発明は、自己免疫疾患、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、および固形腫瘍を治療し、場合によっては防止するのに使用され得る。
【００５０】
本発明の利点は、涸渇についてＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞を優先的に標的化する能力を含む。本発明の利点は、高い効力および副作用の減少も含む。例えば、ＫＬＲＧ１発現免疫細胞集団は、全体的なＣＤ２＋またはＣＤ３＋発現Ｔ細胞集団よりも豊富に細胞傷害性分子を発現し、ＣＤ５２よりも細胞傷害性Ｔ細胞に特異的であり、したがって、効力が高い可能性があり；ＫＬＲＧ１は、抗原経験と共に増加するマーカーであり、さらに特異的な抗原指向性免疫応答を、したがって、より高い効力および副作用の減少の可能性を予測する。
【００５１】
さまざまな態様では、本発明は被験者を治療する方法を提供し、この方法は、必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を投与し、それによって、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで枯渇させることを含む。治療は、自己免疫疾患、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、および固形腫瘍のためのものであってよい（例を以下に記載する）。
【００５２】
さまざまな態様では、本発明はまた、被験者を治療する方法を提供し、この方法は、必要とする被験者に、有効量の、エフェクター殺滅機能を有するキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を投与することを含む。ここでも、治療は、自己免疫疾患、移植片拒絶、血液悪性腫瘍、および固形腫瘍のためのものであってよい（例を以下に記載する）。
【００５３】
さまざまな態様では、本発明は、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を使用する。さまざまな態様では、本発明は、枯渇剤をコード化するｍＲＮＡまたはｃＤＮＡを使用する。さまざまな態様では、本発明は、有効量の枯渇剤を含む医薬組成物を使用する。
【００５４】
次に、ＫＬＲＧ１およびそのリガンド、枯渇剤、医薬組成物、治療および投与、ならびに例示的な実施例を含む、本発明のさまざまな特徴を、以下で論じる。
【００５５】
キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）およびそのリガンド
キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）は、ＩＩ型膜貫通タンパク質であり、ＴおよびＮＫ細胞の活性を調整する共抑制受容体である。その細胞外部分は、既知のリガンドがカドヘリンであるＣ型レクチンドメインを含み、その細胞内部分は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）介在性シグナリングの共抑制に反応する免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）ドメインを含む（Ｔｅｓｓｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。さまざまな実施形態では、リガンドは、Ｅ−カドヘリン、Ｎ−カドヘリン、Ｒ−カドヘリン、またはそれらの組み合わせであってよい。
【００５６】
ＫＬＲＧ１分布および機能は、ヒトと比べ、齧歯類では異なる。もともとは齧歯類のマスト細胞株上で特定されており（Ｇｕｔｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）、ＫＬＲＧ１は、ヒトのマスト細胞、好塩基球、単球、または好中球上では発現されない（Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。ヒトＫＬＲＧ１は、マウスＫＬＲＧ１よりも強い共抑制受容体である。生理学的条件下でのＫＬＲＧ１介在性抑制は、ＫＬＲＧ１二量体が単量体より高い効力を有し、ヒトＫＬＲＧ１がもっぱら二量体を形成するのに対し、マウスＫＬＲＧ１は単量体および二量体として存在するため、ヒトのリンパ球でのみ観察される（Ｈｏｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。
【００５７】
ヒトにおけるＫＬＲＧ１発現は、ＴおよびＮＫ細胞に限られる。これは、ヘルパーＴ細胞より大きな割合の細胞傷害性ＴおよびＮＫ細胞上で発現される（図１、リンパ球サブセットのＫＬＲＧ１発現、ヒト血液フローサイトメトリー）。具体的には、図１は、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞よりも細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞上で多くのＫＬＲＧ１発現を示す。ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞集団内で、ＫＬＲＧ１発現の増加は、図２Ａおよび図２Ｂに示すように、抗原特異的効力の増加と相関する。具体的には、図２Ａおよび図２Ｂは、分化の増加に伴うＴ細胞上でのＫＬＲＧ１発現の増加を示している。図２Ａ（ＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットの細胞傷害性およびサイトカイン、ヒト血液遺伝子発現）は、Ｔ細胞の細胞傷害能がＴＮ→ＴＣＭ→ＴＥＭ→ＴＥＭＲＡと増加しているのを示す。図２Ｂ（フローサイトメトリーによるヒト血液ＣＤ８＋分集団のＫＬＲＧ１＋ＣＤ６＋Ｔ細胞の割合（％））は、ＫＬＲＧ１発現がＴＮ→ＴＣＭ→ＴＥＭ→ＴＥＭＲＡと増加しているのを示す。ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞が、抗原に応答して、ナイーブＴ細胞から、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、およびエフェクターメモリーＲＡ細胞へと分化すると、これらは、増加した量のＫＬＲＧ１を発現する。よって、ＫＬＲＧ１は、細胞傷害性死滅（cytotoxic killing）について高い能力で細胞をマーキングする。この細胞傷害性は、（自己免疫疾患および移植片拒絶の場合に）望ましくないか、または（がんもしくは慢性感染性疾患の場合に）望ましい場合がある。
【００５８】
ヒトにおけるＫＬＲＧ１機能は、マウスにおけるＫＬＲＧ１機能とは実質的に異なるので、マウスのデータは、ヒトの疾患の治療に対して適用性が限られている。しかしながら、ヒトの疾患においては、公開されたＫＬＲＧ１応用データ（translational data）がほぼ完全に存在しない。任意のヒトの疾患組織サンプルまたは健康組織サンプルにおける免疫組織化学的検査によるＫＬＲＧ１発現の研究は公開されていない。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）以外のヒトの疾患組織サンプルにおけるフローサイトメトリーによるＫＬＲＧ１発現に関する小規模なデータを含む４つの研究が公開されている：肝細胞がんにおける腫瘍浸潤リンパ球（Ｂｒｕｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５）および腎細胞がんにおける腫瘍浸潤リンパ球（Ａｔｔｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）；黒色腫における腫瘍浸潤リンパ節（Ｌｅｇａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）；ならびに関節リウマチおよび脊椎関節症における滑液Ｔ細胞（Ｍｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。約５つの公開された研究が、疾患ＰＢＭＣにおけるＫＬＲＧ１発現に関する小規模なデータを含む（例えば、実施例２の参考文献を参照のこと）。
【００５９】
ＫＬＲＧ１は、免疫老化のマーカーである（Ａｋｂａｒ  ａｎｄ  Ｈｅｎｓｏｎ，  ２０１１，  Ａｐｅｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５）。
【００６０】
さまざまな態様および実施形態では、ＫＬＲＧ１は、任意の機能部分を含む、ヒトまたはカニクイザルＫＬＲＧ１、好ましくはヒトＫＬＲＧ１である。例えば、ＫＬＲＧ１は、任意の機能部分を含む、ヒト−ＫＬＲＧ１−ＥＣＤ−アイソタイプ１（配列ＩＤ番号１）であってよい。
【００６１】
さまざまな態様および実施形態では、ＫＬＲＧ１は、任意の機能部分を含む、ヒト−ＫＬＲＧ１−ＥＣＤ−アイソタイプ２（配列ＩＤ番号２）である。
【００６２】
さまざまな態様および実施形態では、ＫＬＲＧ１は、任意の機能部分を含む、カニクイザル−ＫＬＲＧ１（配列ＩＤ番号３）である。
【００６３】
枯渇剤
さまざまな態様および実施形態では、本発明は被験者を治療する方法を提供し、この方法は、必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を投与することを含む。本明細書で使用される用語「枯渇剤」は、特定の細胞集団の数を実質的に減少させる物質である。枯渇剤の標的とされる細胞集団は、少なくとも１つの特性、例えば細胞表面マーカー（例えば、他の細胞と比べたＫＬＲＧ１の存在および／または過剰発現）によって、特定される。「ＫＬＲＧ１枯渇剤」の場合、この物質は、ＫＬＲＧ１発現および／または過剰発現細胞の数を減少させる（例えば、ＫＬＲＧ１枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を単独で枯渇させず、むしろ、ＫＬＲＧ１によって特徴づけられる細胞を枯渇させる）。
【００６４】
さまざまな実施形態では、本発明の方法で使用される枯渇剤は、標的化された細胞集団の数を、未処理の標的細胞、もしくはＩｇＧ１アイソタイプ抗体で処理された標的細胞と比べて、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、および／または１００％だけ、減少させることができる。
【００６５】
さまざまな実施形態では、本発明の方法で使用される枯渇剤は、抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）のエフェクター機能、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）のエフェクター機能を有する抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物；抗体薬物複合体（ＡＤＣ）のエフェクター機能；標的化された細胞型（例えば、標的化された細胞型に特異的な受容体のリガンド）に特異的に結合し、エフェクターＡＤＣＣまたはＣＤＣ機能を有する免疫グロブリンもしくは薬剤への抱合を介して細胞殺滅を行う、融合タンパク質；または、（例：例えば毒素送達もしくは代謝性変化を介して細胞死もしくは細胞破壊を誘発することによって）、細胞型を特異的に標的化（例えば結合）し枯渇させる、小分子物質である。
【００６６】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である。用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、例えば単一の抗ＫＬＲＧ１モノクローナル抗体を包含する。本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、は、実質的に均一の抗体の集団から得られた抗体を指し、例えば、集団を構成する個々の抗体は、若干存在し得る、可能性のある自然発生突然変異体を除き、同一である。抗体はモノクローナル抗体であってよい。抗体は、ヒトまたはヒト化抗体であってよい。
【００６７】
「抗体断片」は、無傷の抗体の一部、好ましくは無傷の抗体の抗原結合または可変領域を含み得る。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；二重特異性抗体；線形抗体；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成された多特異性抗体を含む。
【００６８】
「Ｆｖ」は、完全抗原認識および結合部位を含む、最小抗体断片を含む。この領域は、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインが堅い非共有結合性会合をなす二量体からなる。この構成では、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上で抗原結合部位を定める。まとめて、６つのＣＤＲは、抗原結合特異性を抗体に与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または、抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦＶの半分）であっても、抗原を認識し結合する能力を有するが、結合部位全体よりも親和性は低い。Ｆａｂ断片も、軽鎖の定常ドメイン、および重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの残基を追加することによって、Ｆａｂ’断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、もともと、ヒンジシステインを間に有するＦａｂ’断片対として生成された。抗体断片の他の化学的結合も既知である。
【００６９】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なる分類に割り当てられ得る。免疫グロブリンの５つの主要な分類：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、下位分類（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＡ２へとさらに分割され得る。「一本鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、１本鎖ポリペプチドに存在する。好ましくは、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする。
【００７０】
さまざまな実施形態では、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、ヒトまたはヒト化抗体を含む。非ヒト（例えばネズミ）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンから得られた最小配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはその断片（例えば、抗体のＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または他の抗原結合サブ配列）である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えばマウス、ラットまたはウサギのＣＤＲからの残基で置き換えられた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含む。いくつかの場合、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、インポートされたＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見られない、残基も含み得る。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のＦＲ領域である。非ヒト抗体をヒト化する方法は、当技術分野で周知である。
【００７１】
枯渇剤は、例えば当技術分野で既知の選択および／または突然変異生成方法を用いて、親和性が成熟されてもよい。一般的に、「親和性成熟」抗体は、その１つ以上の超可変領域に１つ以上の変質を有するもので、これは、それらの変質を有さない親抗体と比べて、抗原への抗体の親和性を改善させる。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対し、ナノモルまたはピコモルの親和性を有する。好ましい親和性成熟抗体は、成熟抗体が準備される開始抗体（一般的にはネズミ、ヒト化またはヒト抗体）より、５倍、さらに好ましくは１０倍、よりいっそう好ましくは２０または３０倍高い親和性を有する。
【００７２】
特定のポリペプチド、または特定のポリペプチド上のエピトープに「結合する」か、「特異的に結合する」か、または「特異的である」抗体は、任意の他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに実質的に結合せずに、その特定のポリペプチド、または特定のポリペプチド上のエピトープに結合するものである。したがって、ＫＬＲＧ１枯渇剤は、本発明による抗ＫＬＲＧ１抗体の機能的等価物を含む。ＫＬＲＧ１枯渇剤は、ＫＬＲＧ１（例えばヒトＫＬＲＧ１）、例えば細胞表面上の自然のＫＬＲＧ１に結合するか、または特異的に結合する結合剤であってよい。場合によっては、ＫＬＲＧ１結合剤は、さまざまな同様のＫＬＲＧ１タンパク質（例えば、ヒトＫＬＲＧ１などの１つに最も高い親和性を有し、マウスＫＬＲＧ１など他のものにはより低い親和性を有するもの）と交差反応し得る。
【００７３】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、遮断薬またはアンタゴニスト結合剤である。「遮断」または「アンタゴニスト」は、その薬剤（例えば、抗体またはその結合断片／模倣物）が、結合する抗原の生物活性を阻害または低減するものであることを意味する。特定の遮断薬またはアンタゴニスト剤は、抗原の生物活性を実質的にまたは完全に阻害する。例えば、ＫＬＲＧ１結合剤は、ＫＬＲＧ１シグナリングを遮断し得る（例えば、それによって、ＫＬＲＧ１シグナリングを中断し、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞を活性化する）。
【００７４】
さまざまな実施形態では、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は以下を含む：ａ．抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）のエフェクター機能を有するＫＬＲＧ１を結合させる完全長抗体のＦａｂ抗体；ｂ．補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）のエフェクター機能を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；ｃ．抗体薬物複合体（ＡＤＣ）のエフェクター機能を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；ｄ．Ｆｃ−カドヘリン融合タンパク質；ｅ．融合タンパク質Ｅ−カドヘリン／Ｆｃ；ｆ．融合タンパク質Ｒ−カドヘリン／Ｆｃ；ｇ．融合タンパク質Ｎ−カドヘリン／Ｆｃ；ｈ．キメラ抗原受容体；またはｉ．多特異性抗体。
【００７５】
さまざまな実施形態では、キメラ抗原受容体は、Ｔ細胞に移植されたＫＬＲＧ１抗体の特異性部分を含む。
【００７６】
さまざまな実施形態では、多特異性抗体は、二重特異性または三重特異性抗体を含む。
【００７７】
さまざまな実施形態では、枯渇剤はＫＬＲＧ１を結合させる。
【００７８】
さまざまな実施形態では、ＫＬＲＧ１は、ヒトＫＬＲＧ１の細胞外ドメインである。
【００７９】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ヒトおよびカニクイザルＫＬＲＧ１の細胞外ドメインと交差反応する。
【００８０】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１の細胞外ドメインのエピトープに結合し、エピトープは、ヒトおよびカニクイザルにおいて少なくとも９０％同一である。
【００８１】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１に結合し、かつマウス抗体ではない。
【００８２】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を結合させ、それによって、涸渇のためＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞を標識する。
【００８３】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を結合させ、それによって、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を誘発する。
【００８４】
さまざまな実施形態では、枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を発現するＴおよび／またはＮＫ細胞を選択的に標的化し、枯渇させる。
【００８５】
特定の実施形態では、枯渇剤は、新しく、これまでに既知でない抗体である。既知の抗ＫＬＲＧ１抗体は、細胞外ドメインに結合し、フローサイトメトリーにおいてヒト細胞に対して証明された反応性を有する、マウス抗ヒトＫＬＲＧ１抗体である、クローン１３Ｆ１２Ｆ２（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、抗ヒトＫＬＲＧ１抗体であると報告されているクローン１４Ｃ２Ａ０７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）およびＳＡ２３１Ａ２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、同様のエピトープをクローン１３Ｆ１２Ｆ２に結合させると言われているクローン１３Ａ２（ＥＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、報告によればヒトＫＬＲＧ１を結合させる、クローンＲＥＡ２６１（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）、ならびにいくつかのベンダー（例えばＢｉｏｌｅｇｅｎｄ）がヒトに対して反応性であると報告し、他のベンダー（例えばＡｂｃａｍ）がマウスのみへの反応性を報告している、ハムスター抗マウスＫＬＲＧ１抗体である、クローン２Ｆ１、を含む。これらの抗体の試験では、ヒトＫＬＲＧ１への反応性を証明することができなかった。（既知の抗Ｅ−カドヘリン抗体は、ベンダーによって説明され、以下の例を含む：クローン６７Ａ４、クローンＭＢ２、クローンＨＥＣＤ１（すべてＡｂｃａｍが販売）；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅが販売するＤＥＣＭＡ１；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓが販売するクローン３６／Ｅ−カドヘリン。）さまざまな実施形態では、ＫＬＲＧ１アンタゴニストは、ＫＬＲＧ１に結合し、かつクローン１３Ｆ１２Ｆ２、１４Ｃ２Ａ０７、ＳＡ２３１Ａ２、または２Ｆ１ではない、結合剤を含む。
【００８６】
さまざまな実施形態では、ＫＬＲＧ１枯渇剤は、枯渇剤をコード化するｍＲＮＡを被験者に提供することによって投与され得る。ｍＲＮＡアプローチは、Ｍｏｄｅｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＣｕｒｅＶａｃなどによって開発されている。
【００８７】
医薬組成物
さまざまな実施形態では、ＫＬＲＧ１枯渇剤（ＫＬＲＧ１発現細胞枯渇剤）は、医薬組成物として、例えば薬剤として使用される医薬組成物として、調製される。さまざまな実施形態では、医薬組成物は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬、封入体筋炎（ＩＢＭ）、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、もしくは１型糖尿病）；移植片拒絶（例えば、腎臓の拒絶反応、好ましくは移植後のＴ細胞介在性の腎臓の拒絶反応）；血液悪性腫瘍（例えば、Ｔ細胞白血病、ＮＫ細胞白血病、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬＬ）、もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）などの白血病、またはＴ細胞リンパ腫などのリンパ腫、好ましくは未分化大細胞リンパ腫）；または固形腫瘍（例えば、乳がん、胃がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、肺がん、舌がん）のための薬剤として使用される。
【００８８】
当業者は、既知の方法に従って医薬組成物としてＫＬＲＧ１枯渇剤を調合し得る。
【００８９】
医薬組成物は担体を含み得る。本明細書で使用される「担体」は、使用される用量および濃度でこれにさらされる細胞または被験者に対して非毒性（または比較的非毒性）である、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定剤を含み得る。しばしば、生理学的に許容可能な担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容可能な担体の例は、緩衝剤、例えばホスフェート、シトラート、および他の有機酸；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン；単糖、二糖、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール、例えばマンニトールまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；および／または非イオン界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）を含む。
【００９０】
さまざまな実施形態では、ＫＬＲＧ１枯渇剤は、注射可能な製剤、例えば、皮下、静脈内、筋内、髄膜下または腹膜内注射製剤で構成される。注射可能な製剤は、水溶液、例えば生理学的に適合性の緩衝剤、例えばハンクス液、リンガー溶液、または生理的食塩緩衝液（physiological saline buffer）中にあってよい。注射可能な製剤は、調合剤（formulatory agents）、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有し得る。あるいは、ＫＬＲＧ１枯渇剤は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水により構成されるように乾燥または粉末形態であってよい。
【００９１】
特定の実施形態では、ＫＬＲＧ１枯渇剤は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／３５６２１号に開示されたＫＬＲＧ１／リガンド結合剤のいずれでもない。
【００９２】
治療および投与
本発明は、本明細書に開示する態様もしくは実施形態のいずれかによるＫＬＲＧ１枯渇剤（ＫＬＲＧ１発現細胞枯渇剤）、または本明細書に開示する態様もしくは実施形態のいずれかによる医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法を提供する。さまざまな実施形態では、被験者はヒトである。さまざまな実施形態では、本発明による方法は、（例えばｅｘ  ｖｉｖｏとは対照的に）ｉｎ  ｖｉｖｏで実行される。本明細書で使用される「治療（treatment）」は、治療学的治療（therapeutic treatment）および予防的または防止的手段の両方を指すことができ、目的は、目標の病状または疾患を防止するかまたは遅らせる（軽減する）ことである。治療が必要な人は、既に疾患にかかっている人、疾患を有する傾向がある人、または疾患が防止されるべき人、を含み得る。
【００９３】
さまざまな実施形態では、本発明は、ＫＬＲＧ−１の過剰発現に関連する健康状態を治療する方法を提供する。好適な実施形態では、本発明は、細胞、例えば通常のＫＬＲＧ−１レベルより高く発現するＴ細胞および／またはＮＫ細胞、のサブセットを標的化する。
【００９４】
さまざまな態様および実施形態では、本発明は、自己免疫疾患を治療する方法を提供する。自己免疫疾患は、例えば、関節リウマチ、乾癬、封入体筋炎（ＩＢＭ）、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、原発性胆汁性胆管炎、または１型糖尿病であり得る。本明細書に記載するように、細胞傷害性Ｔ細胞は、これらの疾患の病因に関わる。本発明によると、このような細胞傷害性Ｔ細胞の涸渇は、治療的有用性を提供する。
【００９５】
さまざまな態様および実施形態では、本発明は、移植片拒絶を治療または防止する方法を提供する。移植片拒絶は、例えば腎臓の拒絶反応（例えば、移植後のＴ細胞介在性の腎臓の拒絶反応）であってよい。
【００９６】
さまざまな態様および実施形態では、本発明は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供する。血液悪性腫瘍は、例えば、Ｔ細胞白血病、ＮＫ細胞白血病、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬＬ）、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）などの白血病であり得る。血液悪性腫瘍は、例えば、Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、または血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＣＬ）などのリンパ腫であり得る。本明細書で論じるように、ＫＬＲＧ１は、これらの白血病およびリンパ腫のＴ細胞によって、大部分がＫＬＲＧ１を発現する、正常または活性化Ｔ細胞と遺伝子発現が同様の程度まで、発現される。本発明によると、このような細胞傷害性Ｔ細胞の涸渇は、治療的有用性を提供する。
【００９７】
さまざまな態様および実施形態では、本発明は、固形腫瘍を治療する方法を提供する。固形腫瘍は、例えば、乳がん、胃がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、または肺がんであり得る。ＫＬＲＧ１は、ＴおよびＮＫ細胞上に存在する共抑制受容体であり、そのリガンドによる係合によって、ＴおよびＮＫ細胞の抑制が生じる。これらの抑制されたＴおよびＮＫ細胞は、さらに、（任意の特定の理論に束縛されることを望むものではないが、おそらくは、空間占拠性または他の細胞−細胞相互作用を通じて）他のＴおよびＮＫ細胞の機能を抑制すると思われる。例えば、ＫＬＲＧ１発現Ｔ細胞の、がん細胞表面上に発現された、そのリガンドであるＥ−カドヘリンへの結合は、非ＫＬＲＧ１発現Ｔ細胞が、がん細胞表面に到達し、がん細胞を殺滅するのを妨げ得る。このような抑制されたＫＬＲＧ１発現細胞（例えば、無効なＴおよび／またはＮＫ細胞）の除去により、適切に機能する免疫システム細胞が、がん細胞を首尾よく攻撃することができる。例えば、実験では、ヒトの乳がん細胞上でのＥ−カドヘリン発現は、ＮＫ細胞上のＫＬＲＧ１を通じてトラスツズマブ介在性のＡＤＣＣに影響を及ぼすことが、示唆されている（Ｙａｍａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１）。
【００９８】
「投与（Administration）」および「治療（treatment）」は、動物、ヒト、実験の被験者、細胞、組織、臓器または生物学的流体に適用される場合、外来性の医薬品、治療薬、診断薬、または組成物を、動物、ヒト、被験者、細胞、組織、臓器または生物学的流体に接触させることを含み得る。「投与」および「治療」は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ならびにいくつかの実施形態ではｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏの治療を含む。さまざまな実施形態では、方法はｉｎ  ｖｉｖｏで実行される。
【００９９】
「治療する（Treat）」または「治療すること（treating）」は、治療薬、例えば本発明の枯渇剤のうちのいずれかを含有する組成物を、その薬剤が治療活性を有する、１つ以上の病徴を有するか、または病気を有する疑いがある被験者または患者に、体内または体外投与することを意味する。典型的には、この薬剤は、任意の臨床的に測定可能な程度だけ、そのような病徴の進行の退行を誘発するか、またはその進行を抑制することによって、治療される被験者または集団の１つ以上の病徴を緩和するのに有効な量で投与される。任意の特定の病徴を緩和するのに有効な治療薬の量は、患者の病態、年齢、および体重、ならびに、その薬剤が被験者における所望の反応を誘発する能力などの要因に応じて、変化し得る。病徴が緩和されたかどうかは、典型的にはその病徴の深刻さまたは進行状態を評価するために医師または他の熟練した医療提供者によって使用される、任意の臨床的測定により、評価され得る。
【０１００】
したがって、さまざまな実施形態では、用語「有効量」は、特定の定められた目的の達成をもたらす、ＫＬＲＧ１枯渇剤の濃度または量である。ＫＬＲＧ１枯渇剤の「有効量」は、経験的に決定され得る。さらに、「治療有効量」は、定められた治療効果を達成するのに有効である、ＫＬＲＧ１枯渇剤の濃度または量である。この量も、経験的に決定され得る。
【０１０１】
さまざまな実施形態では、ＫＬＲＧ１枯渇剤は、枯渇剤をコード化するｍＲＮＡを被験者に提供することによって、投与され得る。
【０１０２】
さまざまな実施形態では、治療は、被験者の生存を長くすることができる。さまざまな実施形態では、治療は、がんの進行および／もしくは転移を防ぐか、または減少させることができる。
【０１０３】
以下の実施例は、例示的なものであり、制限するものではない。テクノロジーの多くの変形体が、本開示を検討すれば、当業者には明らかになるであろう。したがって、テクノロジーの範囲は、実施例の参照によって決定すべきではなく、代わりに、特許請求の範囲を、その等価物の全範囲と共に参照することで、決定すべきである。
【０１０４】
〔実施例〕
実施例１：ＫＬＲＧ１への抗体
ＫＬＲＧ１を結合させる抗体を、精製組み換えタンパク質抗原でのマウスの免疫処置によって生成した：ヒト−ＫＬＲＧ１  ＥＣＤ  アイソタイプ１（配列ＩＤ番号１）、ヒト−ＫＬＲＧ１  ＥＣＤ  アイソタイプ２（配列ＩＤ番号２）、およびカニクイザル−ＫＬＲＧ１  ＥＣＤ（配列ＩＤ番号３）。Ｂａｌｂ／ｃおよびＳＪＬマウスは、２週間ごとに組換え型ＫＬＲＧ１タンパク質で免疫処置し、血清を、２回目および４回目の免疫処置後に試験のために収集した。
【０１０５】
図６Ａは、免疫処置されたマウスにおけるカニクイザルＫＬＲＧ１への特異的血清反応を示す。図６Ｂは、免疫処置されたマウスにおけるヒトＫＬＲＧ１への特異的血清反応を示す。抗ＫＬＲＧ１抗体活性は、ＥＬＩＳＡで測定した。反応は、ヒトおよびカニクイザルＫＬＲＧ１を認識する抗体がマウスにおいて生成されることにより介在されることが示された。
【０１０６】
図７は、免疫処置されたマウスから単離された９つのハイブリドーマクローンの用量依存性結合曲線を示す。ＥＬＩＳＡは、最初に、免疫吸着剤を使った９６ウェルプレート上でヒトＫＬＲＧ１（配列ＩＤ番号２）を固定し、その後、抗体の用量依存性滴定を受けさせることによって、行った。結合した抗体は、抗マウス−ＨＲＰ共役検出（conjugated detection）により可視化した。よって、図７は、免疫処置されたマウスの脾臓から単離された脾細胞が、ＫＬＲＧ１を認識する抗体を生成し得ることを示す。
【０１０７】
実施例２：ＫＬＲＧ１の遺伝子発現はＣＤ４＋Ｔ細胞よりもＣＤ８＋およびＮＫ細胞の中で高く、ＫＬＲＧ１発現はＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞傷害能と相関する。
細胞傷害性細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞からなる。ＰｕｂＭｅｄ  ＩＤ＃（ＰＭＩＤ）が１２３９３７２３、２０３９４７８８、２３９６６４１３、２６５８３０６６、および２７５６６８１８の文献における健康なドナーからのフローサイトメトリーデータの公表された数字からの抽出を介した分析では、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞（相対倍率（relative-fold）１．０）に比べて、ＣＤ８＋（相対倍率２．５）Ｔ細胞およびＣＤ５６＋ＮＫ細胞（相対倍率２．４）の中のＫＬＲＧ１＋細胞のパーセンテージが大きいことを証明している（図１）。抗原曝露に反応して、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞は、ナイーブ細胞から、セントラルメモリー（ＴＣＭ）、エフェクターメモリー（ＴＥＭ）、およびエフェクター（ＴＥＭＲＡ）細胞によって特徴づけられる、ますます強いエフェクター細胞へと分化する。細胞傷害性分子であるグランザイムおよびサイトカインの遺伝子発現により反映されるような、これらの分化サブセット内のＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞傷害能は、フローサイトメトリーにより、これらのサブセット内のＫＬＲＧ１＋細胞の割合と大いに相関する（図２Ａおよび図２Ｂ）。図２Ａの遺伝子発現分析は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＡｒｒａｙ  ＥｘｐｒｅｓｓデータベースのデータセットＥ−ＴＡＢＭ−４０において利用可能なマイクロアレイデータに対して行った。図２Ｂのフローサイトメトリーデータは、特に、ＰｕｂＭｅｄ  ＩＤ＃（ＰＭＩＤ）が１２３９３７２３、１６１４０７８９、１８６５７２７４、２２３４７４０６、２４０２２６９２、２４３９１６３９、および２６６１１７８７であるもの、ならびにｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｕｃｌ．ａｃ．ｕｋ／１３１７７７２／１／１３１７７７２．ｐｄｆ．のオンラインで公開された論文に示されるような、ある範囲の文献に存在する公表された数字および表から抽出した。
【０１０８】
実施例３：封入体筋炎（ＩＢＭ）
図３は、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）データセットＧＳＥ３９４５４からのマイクロアレイデータの分析を示す。ＫＬＲＧ１の発現の増加が、正常な筋肉に比べて、ＩＢＭの筋肉で観察される。
【０１０９】
図４は、２０人のＩＢＭ患者からの筋生検サンプルの免疫組織化学的染色を示す。４人の患者の代表的な免疫組織化学的染色画像を、図４に示し、これは、すべての患者の筋線維を攻撃するＫＬＲＧ１＋浸潤細胞（黒く染色）を示す。アイソタイプ対照を、陰性対照（不図示）として使用した。
【０１１０】
図５は、リンパ節のＣＤ８＋Ｔ細胞（黒く染色）におけるＫＬＲＧ１の限られた発現を示しており、これは、ＫＬＲＧ１発現細胞の涸渇後の、保護メモリーＴ細胞の予測される相対的節約（predicted relative sparing）を示す。２つのヒトリンパ節サンプルの代表的な染色画像を示す。アイソタイプ対照を、陰性対照（不図示）として使用した。
【０１１１】
図８Ａおよび図８Ｂは、ＩＢＭ患者（図８Ａ）および健康なドナー（図８Ｂ）の、代表的な例としてのフローサイトメトリー結果を示す。ＣＤ８＋ＫＬＲＧ１＋Ｔ細胞の数の増加が、健康なドナー（図８Ｂ）に比べてＩＢＭ患者（図８Ａ）で観察された。各群の平均年齢は６５歳であった。図８Ｃは、ＩＢＭ患者および健康なドナーの全体的な血中リンパ球の平均％を示す。
【０１１２】
図９Ａおよび図９Ｂは、ある割合のＣＤ８＋ＣＤ５７＋白血病細胞（図９ＡでＰ２として示す）がＩＢＭおよびＴ細胞大顆粒リンパ球性白血病（Ｔ−ＬＧＬＬ）の患者においてＫＬＲＧ１（図９Ｂ、示すように図９Ａからゲートされた細胞）を発現することを、フローサイトメトリーによって、示す。
【０１１３】
図１０Ａおよび図１０Ｂは、ＩＢＭおよびＴ−ＬＧＬＬの患者と、ＩＢＭおよび慢性リンパ球性白血病の患者と、のそれぞれにおける、免疫組織化学的検査による、筋肉を攻撃しているＫＬＲＧ１＋浸潤細胞（黒く染色）を示している。アイソタイプ対照を、陰性対照（不図示）として使用した。
【０１１４】
実施例４：潰瘍性大腸炎
図１１は、７４人の活動性潰瘍性大腸炎患者の腸生検からの発現データ（Ｅ−ＧＥＯＤ−５９０７１）の分析を、腸が正常な５人の患者と比べて示している。腸が正常な患者と比べ、ＫＬＲＧ１の発現の増加が、活動性潰瘍性大腸炎患者の腸生検で、観察される（１．２７倍の割合）。データセットが、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＡｒｒａｙＥｘｐｒｅｓｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、潰瘍性大腸炎は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１１５】
実施例５：ヒトＫＬＲＧ１を結合させる抗体の生成
ＫＬＲＧ１の細胞外部分に結合する抗体は、以下を含むがこれらに限定されないいくつかの技術によって生成され得る：マウスハイブリドーマテクノロジー、ファージ提示法、酵母提示法（yeast display）、レトロ細胞ディスプレイ（retrocyte display）、ヒト化マウステクノロジー、リボソームディスプレイ（ribosome display）。他の方法および追加の方法が、当技術分野で既知であり、本発明の適用に関連して開発され得る。
【０１１６】
例えば、マウスハイブリドーマテクノロジーを使用して、ＫＬＲＧ１に結合し、ＫＬＲＧ１発現細胞を枯渇させる抗体を生成することができる。抗体生成に一般的に使用されるマウス株が使用され得、例えばＢａｌｂ／ｃまたはＳＪＬ株である。複数のマウスが、免疫応答を生じるよう、抗原を２週間間隔で繰り返し注射され得る。いくつかの形態の抗原が、単独で、または補助剤、例えば外来抗原に対する宿主の免疫応答を高めることが知られているＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）と組み合わせて、また、それを追加して、注射され得る。抗原は、精製組み換えＫＬＲＧ１、ＫＬＲＧ１をコードするｃＤＮＡ、表面にＫＬＲＧ１を発現する細胞、またはＫＬＲＧ１の配列から得られたペプチドの形態であってよい。
【０１１７】
マウスに抗原を投与するたびに、ＫＬＲＧ１に対する免疫応答を、ＥＬＩＳＡタイターによって監視することができる。ＥＬＩＳＡは、適切なＥＬＩＳＡマイクロタイタープレート上で組み換えのＫＬＲＧ１を最初に固定することによって行われ得る。１２時間インキュベーションした後、プレートを、リン酸食塩水（phosphate saline）で洗浄し、リン酸緩衝食塩水中１％のＢＳＡ溶液でブロッキングすることができる。免疫処置されたマウス由来の血清は、リン酸緩衝食塩水中で連続して希釈され、マイクロタイタープレートで表面結合抗原と相互作用させられ得る。余分な血清は、洗い流され得、結合量は、標準技術、例えばＨＲＰに共役された抗マウス抗体の追加、を用いて、可視化され得る。マウスは、十分に高いレベルの信号がそれらの血清中で検出され得るまで、抗原でブーストされ得、その時点で、脾臓がマウスから除去され得る。免疫処置されたマウス由来の脾細胞は、当技術分野で使用される標準プロトコルを用いて得られた（ＳＰ２／０）骨髄腫と融合され得る。結果として得られるハイブリドーマ細胞は、ＥＬＩＳＡを用いて組み換えのＫＬＲＧ１への結合を試験され、またＦＡＣＳを用いて、細胞が発現したＫＬＲＧ１への結合を試験され得る、抗体を発現および分泌し得る。所望の結合特徴を有する抗体を生成するハイブリドーマ細胞株は、サブクローニングされ得、抗体の可変領域は配列が決定され得る。これらの可変マウス領域およびヒト定常領域を用いた組み換え抗体は、標準技術によって生成され得、（例えば結合および／もしくは枯渇活性について）機能アッセイにおいて評価され得る。
【０１１８】
実施例６：抗ＫＬＲＧ１抗体を使用したＣＤ８＋ＣＤ５７＋最終分化細胞の枯渇
図２７Ａ〜図２７Ｃは、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体（Ｉｓｏ）、抗ＫＬＲＧ１マウス／ヒトＩｇＧ１キメラ抗体ＣＨＩ１０１（１０１）、抗ＫＬＲＧ１マウス／ヒトＩｇＧ１キメラ抗体ＣＨＩ１０４（１０４）、および、陽性対照として使用される既知の強力なＴ細胞枯渇抗体である、抗ＣＤ２抗体シプリズマブ（Ｓｉｐ）での２．５時間のインキュベーションと、ベースラインを比較して、ヘパリン中に集められたヒト全血のフローサイトメトリーを示す。抗体ＣＨＩ１０１およびＣＨＩ１０４は、ＣＤ８＋ＣＤ５７＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋ＣＤ５７＋ＮＫ細胞の選択的涸渇を生じた。
【０１１９】
実施例７：舌がん
図２８は、９０人の舌がん患者の舌生検の発現データ（ＧＳＥ３４１１５）の分析を、舌がんのない３１人の患者と比較して示す。ＫＬＲＧ１の発現の増加（２．１６倍の割合）が、舌がん患者の舌生検で観察された。データセットは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＡｒｒａｙＥｘｐｒｅｓｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、舌がんは、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２０】
実施例８：特発性血小板減少性紫斑病
図１２は、２人のＩＴＰ患者の血液のＣＤ３＋Ｔ細胞発現データ（ＧＳＥ５７４）の分析を、２人の健康な人間と比較して示している。ＫＬＲＧ１の発現の増加（２．６９倍の割合）は、ＩＴＰ患者のＣＤ３＋Ｔ細胞で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、特発性血小板減少性紫斑病は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２１】
実施例９：リンパ球性大腸炎
図１３は、４人のリンパ球性大腸炎患者の結腸生検の発現データ（ＧＳＥ６５１０７）の分析を、４人の健康な人間の結腸生検と比較して示している。ＫＬＲＧ１の発現の増加（３．８倍の割合）が、リンパ球性大腸炎患者の結腸生検で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、リンパ球性大腸炎は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２２】
実施例１０：腎移植片拒絶
図１４は、腎移植片拒絶があった患者の発現データ（ＧＳＥ３６０５９）の分析を、腎摘出と比較して示している。ＫＬＲＧ１の発現の増加（２．６９倍の割合）が、腎移植拒絶の腎臓生検で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析され、ＮｅｘｔＢｉｏを通じて追加の分析を行った。したがって、腎移植片拒絶は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２３】
実施例１１：未分化大細胞リンパ腫
図１５は、６人の未分化大細胞リンパ腫患者のリンパ節生検からの発現データ（ＧＳＥ６３３８）の分析を、５人の患者のリンパ節からの正常なＣＤ４＋Ｔ細胞と比較して示している。ＫＬＲＧ１の発現の増加（３．５５倍の割合）が、未分化大細胞リンパ腫患者のリンパ節生検で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、未分化大細胞リンパ腫は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２４】
実施例１２：関節リウマチ
図１６は、関節リウマチ患者の滑膜生検からの発現データ（ＧＳＥ１９１９）の分析を、正常な被験者と比較して示している。ＫＬＲＧ１の発現の増加（３．５５倍の割合）が、関節リウマチ患者の滑膜生検で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、関節リウマチは、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２５】
実施例１３：乾癬
図１７は、乾癬患者の皮膚生検からの発現データ（ＧＳＥ５２４７１）の分析を、正常な被験者と比較して示している。ＫＬＲＧ１の発現の増加（１．１４倍の割合）が、乾癬患者の皮膚生検で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、乾癬は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２６】
実施例１４：原発性胆汁性胆管炎
図１８は、最終的に肝移植が必要であった原発性胆汁性胆管炎患者の肝生検からの発現データ（ＧＳＥ７９８５０）の分析を、正常な被験者と比較して示している。ＫＬＲＧ１の発現の増加（６．０３倍の割合）が、原発性胆汁性胆管炎患者の肝生検で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、原発性胆汁性胆管炎は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２７】
実施例１５：１型糖尿病
図１９は、１型糖尿病患者の膵臓からの発現データ（ＧＳＥ７２４９２）の分析を、正常な被験者と比較して示している。ＫＬＲＧ１の発現の増加（１．６６倍の割合）が、１型糖尿病患者の膵臓で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、１型糖尿病は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２８】
実施例１６：大顆粒リンパ球性白血病
図２０は、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病患者の血液からの発現データ（ＧＳＥ１０６３１）の分析を、正常な被験者と比較して示している。ＫＬＲＧ１の同様の発現または発現の増加（１．３９倍の割合）が、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病患者の血液で観察された。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、これらのＴ細胞大顆粒リンパ球性白血病サンプルは、ＫＬＲＧ１を含有し、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１２９】
実施例１７：Ｔ細胞白血病およびリンパ腫
図２１は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＣＬ）、および末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含むさまざまなＴ細胞白血病およびリンパ腫の患者のリンパ腫生検からの発現データ（ＧＳＥ１９０６９）の分析を示している。正常なＴ細胞と比べてＫＬＲＧ１の同様の発現が、さまざまなＴ細胞リンパ腫で観察された（範囲０．４５〜１．５２倍の増加）。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、これらのＴ細胞リンパ腫は、ＫＬＲＧ１発現Ｔ細胞を含有し、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１３０】
実施例１８：多発性硬化症
図２２は、多発性硬化症患者の脳生検からの発現データ（ＧＳＥ５８３９）の分析を、正常な脳と比較して示している。ＫＬＲＧ１の高い発現が、対照の脳と比較して観察された（１．２３倍）。データセットは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓのＧｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースから得られ、ＫＬＲＧ１発現について分析された。したがって、多発性硬化症は、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１３１】
実施例１９：ヒトのがんにおけるＫＬＲＧ１の発現の増加
図２３は、ＫＬＲＧ１が、ＲＮＡｓｅｑ発現によって検出されるような、広範ながんにおいて、腫瘍浸潤リンパ球によって発現されることを示している。ＴＣＧＡの生ＲＮＡｓｅｑデータを、ＴＣＧＡのデータベースからダウンロードした。３２個のがん型にわたるがん組織サンプル（Ｎ＝９，７５５）を分析した。Ｘ軸はｌｏｇ  ２  ＲＰＫＭ値を表し、Ｙ軸はがん型を含み、それぞれのドットが、単一のがん組織サンプルにおけるＫＬＲＧ１発現のレベルを表している。
【０１３２】
図２３は、多くのがん型の腫瘍サンプルにおけるＫＬＲＧ１の発現を示す。左から右へ列挙されたがん型は以下のとおりである：ブドウ膜黒色腫、子宮がん、子宮がん肉腫、甲状腺がん、胸腺腫、精巣胚細胞腫瘍、黒色腫、肉腫、直腸腺がん、前立腺がん、褐色細胞腫、膵臓腺がん、卵巣嚢胞腺がん（ovarian cysadenocarcinoma）、中皮腫、肺扁平上皮がん、肺腺がん、肝細胞がん、乳頭状腎細胞がん（kidney papillary cell carcinoma）、腎臓明細胞がん（kidney clear cell carcinoma）、色素嫌性腎がん（kidney chromophobe）、頭頸部扁平上皮がん、多形神経膠芽腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、結腸腺がん、胆管がん、子宮頸がんおよび子宮頸管がん、浸潤性乳がん、脳の低悪性度神経膠腫、膀胱がん、副腎皮質がん、ならびに急性骨髄性白血病。したがって、このようながんは、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的である。
【０１３３】
実施例２０：黒色腫
図２４Ａ〜図２４Ｃは、３人の患者からのヒト黒色腫生検の免疫組織化学的検査を示す。結果は、豊富なＫＬＲＧ１＋細胞（黒く染色）浸潤腫瘍を証明している。アイソタイプ対照を、陰性対照（不図示）として使用した。図２４Ｄは、正常な皮膚にはＫＬＲＧ１＋細胞がないことを示す。腫瘍組織におけるＫＬＲＧ１＋細胞の存在は、黒色腫を、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的にする。
【０１３４】
実施例２１：腎細胞がん
図２５は、４人の患者からのヒト腎細胞がん生検の免疫組織化学的検査を示す。結果は、豊富なＫＬＲＧ１＋細胞（黒く染色）浸潤腫瘍を証明している。アイソタイプ対照を、陰性対照（不図示）として使用した。腫瘍細胞におけるＫＬＲＧ１＋細胞の存在は、腎細胞がんを、本発明による療法にとって、特に魅力的な標的にする。
【０１３５】
実施例２２：非小細胞肺がん
図２６は、４人の患者からのヒト非小細胞肺がん生検の免疫組織化学的検査を示す。腫瘍に浸潤する豊富なＫＬＲＧ１＋細胞（黒く染色）が観察された。アイソタイプ対照を、陰性対照（不図示）として使用した。腫瘍細胞におけるＫＬＲＧ１＋細胞の存在は、非小細胞肺がんを、本発明による療法にとって特に魅力的な標的にする。
【０１３６】
参考文献
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Ｂｅｔｊｅｓ  ＭＧ，  Ｍｅｉｊｅｒｓ  ＲＷ，  ｄｅ  Ｗｉｔ  ＥＡ，  Ｗｅｉｍａｒ  Ｗ，  Ｌｉｔｊｅｎｓ  ＮＨ．  Ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ＣＤ８＋  Ｔｅｍｒａ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．  ２０１２；９４（１）：６３−９．
Ｂｉｓｐｉｎｇ  Ｇ，  Ｌｕｇｅｒｉｎｇ  Ｎ，  Ｌｕｔｋｅ−Ｂｒｉｎｔｒｕｐ  Ｓ，  Ｐａｕｅｌｓ  ＨＧ，  Ｓｃｈｕｒｍａｎｎ  Ｇ，  Ｄｏｍｓｃｈｋｅ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  （ＩＢＤ）  ｒｅｖｅａｌ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ  （ＩＦＮ−ｇａｍｍａ）  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ＣＤ８＋  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２００１；１２３（１）：１５−２２．
Ｂｌａｎｃｏ  Ｐ，  Ｖｉａｌｌａｒｄ  ＪＦ，  Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎ  ＪＬ，  Ｍｏｒｅａｕ  ＪＦ．  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．  ２００５；１７（６）：７３１−４．
Ｂｒｕｎｎｅｒ  ＳＭ，  Ｒｕｂｎｅｒ  Ｃ，  Ｋｅｓｓｅｌｒｉｎｇ  Ｒ，  Ｍａｒｔｉｎ  Ｍ，  Ｇｒｉｅｓｓｈａｍｍｅｒ  Ｅ，  Ｒｕｅｍｍｅｌｅ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ，  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−３３−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ−ｍｅｍｏｒｙ  ＣＤ８（＋）  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｒｅｓｅｃｔｅｄ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｐｒｏｌｏｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．  ２０１５；６１（６）：１９５７−６７．
Ｂｕｅｎｏ  Ｖ，  Ｐｅｓｔａｎａ  ＪＯ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ．  Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＝  Ｒｅｖｉｓｔａ  ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ  ｄｅ  ｐｅｓｑｕｉｓａｓ  ｍｅｄｉｃａｓ  ｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｓ  ／  Ｓｏｃｉｅｄａｄｅ  Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ  ｄｅ  Ｂｉｏｆｉｓｉｃａ  ［ｅｔ  ａｌ］．  ２００２；３５（１１）：１２４７−５８．
Ｃａｒｖａｌｈｅｉｒｏ  Ｈ，  Ｄｕａｒｔｅ  Ｃ，  Ｓｉｌｖａ−Ｃａｒｄｏｓｏ  Ｓ，  ｄａＳｉｌｖａ  ＪＡ，  Ｓｏｕｔｏ−Ｃａｒｎｅｉｒｏ  ＭＭ．  ＣＤ８  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．  ２０１４；３７（２）：３６３−７１．
Ｄ’Ａｓａｒｏ  Ｍ，  Ｄｉｅｌｉ  Ｆ，  Ｃａｃｃａｍｏ  Ｎ，  Ｍｕｓｓｏ  Ｍ，  Ｐｏｒｒｅｔｔｏ  Ｆ，  Ｓａｌｅｒｎｏ  Ａ．  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｆ  ＣＣＲ７−  ＣＤ４５ＲＡ＋  ＣＤ８  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  （Ｔ（ＥＭＲＡ））  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．  ２００６；２０（３）：５４５−７．
Ｆａｕｓｔｍａｎ  ＤＬ，  Ｄａｖｉｓ  Ｍ．  Ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｃｙ  ｏｆ  ＣＤ８  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２００９；８７（１２）：１１７３−８．
Ｆｒｉｅｓｅ  ＭＡ，  Ｆｕｇｇｅｒ  Ｌ．  Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ＣＤ８（＋）  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２００９；６６（２）：１３２−４１．
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，  Ｐｉｎｋｕｓ  ＪＬ，  Ａｍａｔｏ  ＡＡ，  Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｔ，  Ｄｏｒｆｍａｎ  ＤＭ．  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｂｏｄｙ  ｍｙｏｓｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌａｒｇｅ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．  Ｂｒａｉｎ  ：  ａ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２０１６；１３９：１３４８−１３６０．
Ｇｕｔｈｍａｎｎ  ＭＤ，  Ｔａｌ  Ｍ，  Ｐｅｃｈｔ  Ｉ．  Ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃ−ｔｙｐｅ  ｌｅｃｔｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｓ  ａ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．  Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９５；１０７（１−３）：８２−６．
Ｈｉｊｎｅｎ  Ｄ，  Ｋｎｏｌ  ＥＦ，  Ｇｅｎｔ  ＹＹ，  Ｇｉｏｖａｎｎｏｎｅ  Ｂ，  Ｂｅｉｊｎ  ＳＪ，  Ｋｕｐｐｅｒ  ＴＳ，  ｅｔ  ａｌ．  ＣＤ８（＋）  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｅｓｉｏｎａｌ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｒｅ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ，  ＩＬ−１３，  ＩＬ−１７，  ａｎｄ  ＩＬ−２２．  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０１３；１３３（４）：９７３−９．
Ｈｏｆｍａｎｎ  Ｍ，  Ｓｃｈｗｅｉｅｒ  Ｏ，  Ｐｉｒｃｈｅｒ  Ｈ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ＫＬＲＧ１  ａｒｅ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１２；４２（９）：２４８４−９０．
Ｋｉｔａ  Ｈ．  Ａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｅ  ＣＤ８−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｐａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．  ２００７；３７  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ４０２−５．
Ｌａｍｙ  Ｔ，  Ｌｏｕｇｈｒａｎ  ＴＰ，  Ｊｒ．  Ｈｏｗ  Ｉ  ｔｒｅａｔ  ＬＧＬ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１１；１１７（１０）：２７６４−７４．
Ｌｅｇａｔ  Ａ，  Ｓｐｅｉｓｅｒ  ＤＥ，  Ｐｉｒｃｈｅｒ  Ｈ，  Ｚｅｈｎ  Ｄ，  Ｆｕｅｒｔｅｓ  Ｍａｒｒａｃｏ  ＳＡ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｄｅｐｅｎｄｓ  Ｍｏｒｅ  Ｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ  ｏｎ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈａｎ  “Ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ”  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ＣＤ８  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１３；４：４５５．
Ｍｅｌｉｓ  Ｌ，  Ｖａｎ  Ｐｒａｅｔ  Ｌ，  Ｐｉｒｃｈｅｒ  Ｈ，  Ｖｅｎｋｅｎ  Ｋ，  Ｅｌｅｗａｕｔ  Ｄ．  Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｍａｒｋｅｒ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｇ１  （ＫＬＲＧ１）  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｔｓ  ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ  ｌｉｇａｎｄ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｊｏｉｎｔｓ．  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．  ２０１４；７３（６）：１２２３−３１．
Ｍｕｌｌｅｒ  Ｓ，  Ｌｏｒｙ  Ｊ，  Ｃｏｒａｚｚａ  Ｎ，  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＧＭ，  Ｚ’Ｇｒａｇｇｅｎ  Ｋ，  Ｍａｚｚｕｃｃｈｅｌｌｉ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＣＤ４＋  ａｎｄ  ＣＤ８＋  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｎｕｍｂｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｃｏｓａ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  １９９８；１５２（１）：２６１−８．
Ｏｋａｊｉｍａ  Ｍ，  Ｗａｄａ  Ｔ，  Ｎｉｓｈｉｄａ  Ｍ，  Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｔ，  Ｎａｋａｙａｍａ  Ｙ，  Ｈａｓｈｉｄａ  Ｙ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｖｂｅｔａ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ＣＤ４  ａｎｄ  ＣＤ８  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２００９；１５５（２）：１６６−７２．
Ｓｃｈｉｒｍｅｒ  Ｍ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｒ  Ｃ，  Ｗｕｒｚｎｅｒ  Ｒ，  Ｄｕｆｔｎｅｒ  Ｃ，  Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ＫＰ，  Ｃｌａｕｓｅｎ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ＣＤ８（＋）  ＣＤ２８（−）  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ２００２；４（１）：７１−６．
Ｔａｋａｔａ  Ｋ，  Ｈｏｎｇ  ＭＥ，  Ｓｉｔｔｈｉｎａｍｓｕｗａｎ  Ｐ，  Ｌｏｏｎｇ  Ｆ，  Ｔａｎ  ＳＹ，  Ｌｉａｕ  ＪＹ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ＮＫ／Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，  ｎａｓａｌ  ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ＣＤ５６−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：  ａ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｉｎｅａｇｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ６０  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ａｓｉａ．  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  ２０１５；３９（１）：１−１２．
Ｔｅｓｓｍｅｒ  ＭＳ，  Ｆｕｇｅｒｅ  Ｃ，  Ｓｔｅｖｅｎａｅｒｔ  Ｆ，  Ｎａｉｄｅｎｋｏ  ＯＶ，  Ｃｈｏｎｇ  ＨＪ，  Ｌｅｃｌｅｒｃｑ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．  ＫＬＲＧ１  ｂｉｎｄｓ  ｃａｄｈｅｒｉｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ＳＨＩＰ−１．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２００７；１９（４）：３９１−４００．
Ｔｒｅｖｉｎｏ  ＭＡ，  Ｔｅｉｘｅｉｒｏ  Ｅ，  Ｂｒａｇａｄｏ  Ｒ．  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌｌｙ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｉｎ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｔ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｅ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｅｌｆ−ａｎｔｉｇｅｎｓ：  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｎｏｎｃｌｏｎａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．  ２００４；３１（１０）：１９６２−７２．
Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｄ，  Ｋｏｓｃｈｅｌｌａ  Ｍ，  Ｐｉｒｃｈｅｒ  Ｈ．  Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｅｃｔｉｎｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｇ１  （ＫＬＲＧ１）．  Ｂｌｏｏｄ．  ２００２；１００（１０）：３６９８−７０２．
Ｘｉｎｇ  Ｌ，  Ｄａｉ  Ｚ，  Ｊａｂｂａｒｉ  Ａ，  Ｃｅｒｉｓｅ  ＪＥ，  Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＣＡ，  Ｇｏｎｇ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ  ｉｓ  ｄｒｉｖｅｎ  ｂｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｖｅｒｓｅｄ  ｂｙ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１４；２０（９）：１０４３−９．
Ｙａｍａｕｃｈｉ  Ｃ，  Ｆｕｊｉｉ  Ｓ，  Ｋｉｍｕｒａ  Ｔ，  Ｋｕｗａｔａ  Ｔ，  Ｗａｄａ  Ｎ，  Ｍｕｋａｉ  Ｈ，  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｎ，  Ｆｕｋａｙａｍａ  Ｍ，  Ｏｃｈｉａｉ  Ａ．  Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｇ１  ｏｎ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１１；１２８（９）：２１２５−３７．
Ｙｕ  ＨＧ，  Ｌｅｅ  ＤＳ，  Ｓｅｏ  ＪＭ，  Ａｈｎ  ＪＫ，  Ｙｕ  ＹＳ，  Ｌｅｅ  ＷＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ＮＫＴ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｈｕｍｏｒ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｕｖｅｉｔｉｓ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２００４；１３７（２）：４３７−４３．  Ｚａｎｇ  ＹＣ，  Ｌｉ  Ｓ，  Ｒｉｖｅｒａ  ＶＭ，  Ｈｏｎｇ  Ｊ，  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＲＲ，  Ｂｒｅｉｔｂａｃｈ  ＷＴ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ＣＤ８＋  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｍｙｅｌｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  ２００４；１７２（８）：５１２０−７．
【０１３７】
〔実施の態様〕
（１）  必要とする被験者に、有効量のキラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤を投与し、それによって、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで枯渇させることを含む、被験者を治療する方法。
（２）  前記ＫＬＲＧ１枯渇剤は、エフェクター殺滅機能を有する、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記ＫＬＲＧ１枯渇剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物である、実施態様１に記載の方法。
（４）  前記抗体は、モノクローナルである、実施態様３に記載の方法。
（５）  前記抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、ヒトまたはヒト化抗体を含む、実施態様３に記載の方法。
【０１３８】
（６）  前記抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物は、
ａ．エフェクター機能の抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる完全長抗体のＦａｂ抗体；
ｂ．エフェクター機能の補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；
ｃ．エフェクター機能の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；
ｄ．Ｆｃ−カドヘリン融合タンパク質；
ｅ．融合タンパク質Ｅ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｆ．融合タンパク質Ｒ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｇ．融合タンパク質Ｎ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｈ．キメラ抗原受容体；または、
ｉ．多特異性抗体、
を含む、実施態様３に記載の方法。
（７）  前記キメラ抗原受容体を含み、
前記キメラ抗原受容体は、Ｔ細胞に移植されたＫＬＲＧ１抗体の特異性部分を含む、実施態様６に記載の方法。
（８）  多特異性抗体を含み、
前記多特異性抗体は、二重特異性または三重特異性抗体を含む、実施態様６に記載の方法。
（９）  前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１の細胞外ドメインを結合させる、実施態様１〜８のいずれかに記載の方法。
（１０）  前記ＫＬＲＧ１は、ヒトＫＬＲＧ１アイソタイプ１または２の細胞外ドメインである、実施態様９に記載の方法。
【０１３９】
（１１）  前記枯渇剤は、ヒトおよびカニクイザルＫＬＲＧ１の細胞外ドメインと交差反応する、実施態様９または１０に記載の方法。
（１２）  前記枯渇剤は、前記ＫＬＲＧ１の細胞外ドメインのエピトープに結合し、前記エピトープは、ヒトおよびカニクイザルにおいて少なくとも９０％同一である、実施態様９または１０に記載の方法。
（１３）  前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１に結合し、かつ（ａ）クローン１３Ｆ１２Ｆ２、１４Ｃ２Ａ０７、ＲＥＡ２６１、１３Ａ２、ＳＡ２３１Ａ２、２Ｆ１、１３Ａ２もしくはＲＥＡ２６１；および／または（ｂ）ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／３５６２１号に記載される物質ではない、実施態様９または１０に記載の方法。
（１４）  前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１に結合し、マウス抗体ではない、実施態様９または１０に記載の方法。
（１５）  前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を結合させ、それによって、涸渇のためＣＤ８＋細胞傷害性Ｔおよび／またはＮＫ細胞を標識する、実施態様９または１０に記載の方法。
【０１４０】
（１６）  前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を結合させ、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を誘発する、実施態様９または１０に記載の方法。
（１７）  前記枯渇剤は、ＫＬＲＧ１を発現するＴおよび／またはＮＫ細胞を選択的に標的化し、枯渇させる、実施態様１〜１６のいずれかに記載の方法。
（１８）  前記枯渇剤は、前記枯渇剤をコード化するｍＲＮＡを前記被験者に提供することによって投与される、実施態様１〜１７のいずれかに記載の方法。
（１９）  前記被験者は、自己免疫疾患を有する、実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法。
（２０）  前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、封入体筋炎（ＩＢＭ）、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、または１型糖尿病である、実施態様１９に記載の方法。
【０１４１】
（２１）  前記被験者は、移植片拒絶を示すリスクを有するか、またはその危険にさらされている、実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法。
（２２）  前記移植片拒絶は、腎臓の拒絶反応である、実施態様２１に記載の方法。
（２３）  前記腎臓の拒絶反応は、移植後のＴ細胞介在性の腎臓の拒絶反応である、実施態様２２に記載の方法。
（２４）  前記被験者は、血液悪性腫瘍を有する、実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法。
（２５）  前記血液悪性腫瘍は、白血病である、実施態様２４に記載の方法。
【０１４２】
（２６）  前記白血病は、Ｔ細胞白血病、ＮＫ細胞白血病、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬＬ）、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、実施態様２５に記載の方法。
（２７）  前記被験者は、リンパ腫を有する、実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法。
（２８）  前記リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは未分化大細胞リンパ腫である、実施態様２７に記載の方法。
（２９）  前記被験者は、固形腫瘍を有する、実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法。
（３０）  前記固形腫瘍は、乳がん、胃がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、肺がん、腎臓がん、または舌がんである、実施態様２９に記載の方法。
【０１４３】
（３１）  オプションとしてＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／３５６２１号に記載される物質のうちのいずれかを除く、細胞涸渇に使用される、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１）枯渇剤。
（３２）  前記枯渇剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体模倣物であり、
ａ．エフェクター機能の抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる完全長抗体のＦａｂ抗体；
ｂ．エフェクター機能の補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；
ｃ．エフェクター機能の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を有するＫＬＲＧ１を結合させる抗体；
ｄ．Ｆｃ−カドヘリン融合タンパク質；
ｅ．融合タンパク質Ｅ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｆ．融合タンパク質Ｒ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｇ．融合タンパク質Ｎ−カドヘリン／Ｆｃ；
ｈ．キメラ抗原受容体；または、
ｉ．多特異性抗体、
を含む、実施態様３１に記載の枯渇剤。
（３３）  実施態様３１または３２に記載の枯渇剤をコード化するｍＲＮＡまたはｃＤＮＡ。
（３４）  実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法において枯渇剤として使用される医薬組成物。
（３５）  前記被験者に、有効量のチェックポイントモジュレーター療法を投与することをさらに含む、実施態様２４〜３０のいずれかに記載の方法。
【０１４４】
（３６）  前記ＫＬＲＧ１枯渇剤およびチェックポイントモジュレーター療法は、共同作用的である、実施態様３５に記載の方法。
（３７）  前記チェックポイントモジュレーター療法は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ−４療法を含む、実施態様３５または３６に記載の方法。
（３８）  前記被験者は、先行するがん療法に失敗しているか、または反応していない、実施態様２４〜３０または３５〜３７のいずれかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】ヒトＫＬＲＧ１が、ヘルパーＴ細胞よりも大きな割合の細胞傷害性ＴおよびＮＫ細胞上で発現されていることを示す。
【図２Ａ】分化の増加と共にＴ細胞でのＫＬＲＧ１の発現の増加が進むことを示す。
【図２Ｂ】分化の増加と共にＴ細胞でのＫＬＲＧ１の発現の増加が進むことを示す。
【図３】正常な筋肉に比べて、ＩＢＭの筋肉でＫＬＲＧ１遺伝子発現が増加していることを示す。１２個のＩＢＭの筋肉生検を、５つの正常な筋肉生検と比較した。
【図４】封入体筋炎における筋肉に浸潤したＴ細胞に対する免疫組織化学的検査によるＫＬＲＧ１の発現を示す（４つの患者サンプルを図示）。
【図５】リンパ節でのＫＬＲＧ１の発現を示し、リンパ節のＣＤ８＋Ｔ細胞の圧倒的多数がＫＬＲＧ１を発現しないことを証明している。
【図６Ａ】ＫＬＲＧ１に対する免疫処置されたマウスの血清反応を示す。
【図６Ｂ】ＫＬＲＧ１に対する免疫処置されたマウスの血清反応を示す。
【図７】ハイブリドーマクローンから誘導された抗体の、ヒトＫＬＲＧ１細胞外ドメインに対する結合を示す。
【図８Ａ】血液中のＫＬＲＧ１＋Ｔ細胞が、年齢を適合させた健康な個人に比べて、ＩＢＭ患者で大量に増加していることを示す。
【図８Ｂ】血液中のＫＬＲＧ１＋Ｔ細胞が、年齢を適合させた健康な個人に比べて、ＩＢＭ患者で大量に増加していることを示す。
【図８Ｃ】血液中のＫＬＲＧ１＋Ｔ細胞が、年齢を適合させた健康な個人に比べて、ＩＢＭ患者で大量に増加していることを示す。
【図９】図９Ａおよび図９Ｂは、封入体筋炎および大顆粒リンパ球性白血病の患者におけるＣＤ８＋ＣＤ５７＋血液Ｔ細胞でのＫＬＲＧ１の発現を示す。
【図１０Ａ】大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬＬ）における、組織に浸潤した白血病細胞での、免疫組織化学的検査によるＫＬＲＧ１の発現を示す。
【図１０Ｂ】慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）における、組織に浸潤した白血病細胞での、免疫組織化学的検査によるＫＬＲＧ１の発現を示す。
【図１１】ＫＬＲＧ１が潰瘍性大腸炎患者の腸生検においてわずかに過剰発現されたことを示す。
【図１２】ＫＬＲＧ１が特発性血小板減少性紫斑病患者で過剰発現されたことを示す。
【図１３】ＫＬＲＧ１がリンパ球性大腸炎患者の結腸生検で過剰発現されたことを示す。
【図１４】ＫＬＲＧ１が移植後にＴ細胞介在性の腎臓の拒絶反応があった患者の腎生検で過剰発現されたことを示す。
【図１５】ＫＬＲＧ１が、正常なＣＤ４＋Ｔ細胞と比べて未分化大細胞リンパ腫患者のリンパ節で過剰発現されたことを示す。
【図１６】ＫＬＲＧ１が、関節リウマチ患者の滑液生検で過剰発現されたことを示す。
【図１７】ＫＬＲＧ１が、乾癬患者の皮膚生検で過剰発現されたことを示す。
【図１８】ＫＬＲＧ１が、原発性胆汁性胆管炎患者の肝生検で過剰発現されたことを示す。
【図１９】ＫＬＲＧ１が、１型糖尿病患者の膵臓組織で過剰発現されたことを示す。
【図２０】ＫＬＲＧ１が、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病患者の血液で過剰発現されたことを示す。
【図２１】ＫＬＲＧ１が、Ｔ細胞白血病およびリンパ腫においてＴ細胞によって発現されたことを示す。
【図２２】ＫＬＲＧ１が多発性硬化症患者の脳でわずかに過剰発現されたことを示す。
【図２３】ＫＬＲＧ１発現Ｔ細胞による多くの腫瘍型の広がった浸潤を示す。
【図２４Ａ】ある患者のメラノーマ腫瘍に浸潤しているＫＬＲＧ１＋細胞を示す。
【図２４Ｂ】別の患者のメラノーマ腫瘍に浸潤しているＫＬＲＧ１＋細胞を示す。
【図２４Ｃ】別の患者のメラノーマ腫瘍に浸潤しているＫＬＲＧ１＋細胞を示す。
【図２４Ｄ】正常な皮膚にＫＬＲＧ１＋細胞がないことを示す。
【図２５】４人の患者の腎細胞がん腫瘍に浸潤しているＫＬＲＧ１＋細胞を示す。
【図２６】４人の患者の非小細胞肺がん腫瘍に浸潤しているＫＬＲＧ１＋細胞を示す。
【図２７Ａ】ＫＬＧＲ１枯渇剤を用いたＣＤ８＋ＣＤ５７＋最終分化細胞の涸渇を示す。
【図２７Ｂ】ＫＬＧＲ１枯渇剤を用いたＣＤ８＋ＣＤ５７＋最終分化細胞の涸渇を示す。
【図２７Ｃ】ＫＬＧＲ１枯渇剤を用いたＣＤ８＋ＣＤ５７＋最終分化細胞の涸渇を示す。
【図２８】ＫＬＲＧ１が、舌がん患者の舌生検で過剰発現されたことを示す。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０Ａ−１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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