(57)【要約】  局所治療システムについて記載され、これは、バッキング層と、少なくとも１種の有効成分、少なくとも１種の浸透性促進剤、少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤、少なくとも１種の酸化防止剤、及び少なくとも１種の架橋剤を含む有効成分を含有するマトリックス層と、前記有効成分を含有するマトリックス層及び前記バッキング層との間に配置された少なくとも１種の粘着剤を含有する遮蔽性創成層とを含む。
2019531355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所治療システムであって、
バッキング層と、
有効成分を含有するマトリックス層、これは、
少なくとも１種の有効成分、
少なくとも１種の浸透促進剤、
少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤、これは、遊離ヒドロキシル基を含有するアクリレート／酢酸ビニルコポリマーをベースとする、
少なくとも１種の酸化防止剤、及び、
少なくとも１種の架橋剤を含む、と、
そして又、少なくとも一種の粘着剤を含有する遮蔽性を創成する層とを、含み、
この層は有効成分を含有するマトリックス層とバッキング層との間に位置し、ここで少なくとも１種の有効成分はジクロフェナク又はその医薬的に許容し得る塩を含む、上記の局所治療システム。
【請求項２】
バッキング層が伸縮性織布、編布又は不織布を含むことを特徴とする請求項１に記載の局所治療システム。
【請求項３】
バッキング層が伸縮性織布、編布又は不織布を含むことを特徴とする請求項１に記載の局所治療システム。
【請求項４】
少なくとも１種の浸透促進剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンではないことを特徴とする請求項１〜３の少なくとも１項に記載の局所治療システム。
【請求項５】
少なくとも１種の浸透促進剤が、脂肪酸、好ましくはオレイン酸、ミリスチン酸及び／又はラウリン酸、特に好ましくはオレイン酸の、及び／又は脂肪酸のエステル、好ましくはミリスチン酸イソプロピルエステル又はオレイン酸イソプロピルエステルから選択されることを特徴とする、請求項１〜４の少なくとも１項に記載の局所治療システム。
【請求項６】
少なくとも１種の浸透促進剤が、有効成分含有マトリックス層中に、有効成分含有マトリックス層の重量に対して１〜５０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜５の少なくとも１項に記載の局所治療システム。
【請求項７】
少なくとも１種の抗酸化剤が、アルファ−トコフェロール、アスコルビルパルミテート及びブチルヒドロキシトルエンから選択されることを特徴とする、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の局所治療システム。
【請求項８】
少なくとも１種の架橋剤が、金属キレート、好ましくはアルミニウムアセチルアセトネートの群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７の少なくとも一項に記載の局所治療システム。
【請求項９】
遮蔽性を創成する層が、ポリイソブチレン粘着剤、好ましくは低分子ポリイソブチレン粘着剤及び高分子ポリイソブチレン粘着剤をベースとするポリイソブチレン粘着剤を含むことを特徴とする、請求項１〜８の少なくとも１項に記載の局所治療システム。
【請求項１０】
少なくとも１種の有効成分がジクロフェナクナトリウム塩であり、少なくとも１種の浸透促進剤がオレイン酸であり、少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤が遊離ヒドロキシル基を含有するアクリレート／酢酸ビニルコポリマーをベースとする粘着剤であり、酸化防止剤がアルファ−トコフェロールであり、少なくとも１種の架橋剤がアルミニウムアセチルアセトネートであり、かつ、遮蔽性を創成する層が低分子ポリイソブチレン粘着剤及び高分子ポリイソブチレン粘着剤をベースとするポリイソブチレン粘着剤を含むことを特徴とする請求項１〜９の少なくとも１項に記載の局所治療システム。
【請求項１１】
有効成分含有マトリックス層内に、全て有効成分含有マトリックス層に対して、少なくとも１種の有効成分であるジクロフェナクナトリウム塩を１〜１０重量％の量で、少なくとも１種の浸透促進剤であるオレイン酸を５〜３０重量％の量で、遊離ヒドロキシル基を含有するアクリレート／酢酸ビニルコポリマーをベースとする少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤を５０〜９８重量％の量で、酸化防止剤であるアルファ−トコフェロールを０．０５％〜３重量％の量で、及び、少なくとも１種の架橋剤であるアルミニウムアセチルアセトネートを０．１〜１０重量％の量で含み、前記量比は全て有効成分含有マトリックス層に対するものであり、しかも、遮蔽性を創成する層は、低分子ポリイソブチレン粘着剤及び高分子ポリイソブチレン粘着剤をベースとするポリイソブチレン粘着剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の局所治療システム。
【請求項１２】
医薬としての請求項１〜１１の少なくとも１項に記載の局所治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分を含有する、局所治療システム又は局所用パッチ剤に関し、特に、有効成分として、ジクロフェナク（２−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル］酢酸）を有する。本発明は更に、そのようなシステムの特に疼痛及び炎症状態の治療用の医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所治療システムは、パッチ剤の形態で薬を投与するための剤形である。これらのシステムは、従来の剤形より優れた明白な利点を有する。例えば、有効成分を含有するパッチ剤に貼付するということは、有効成分が胃腸管又は肝臓で早々に分解されることなく、皮膚を介して、問題のある身体の部位で、正確な領域に、かつ、正確な用量で吸収されることを意味している。更に、この剤形で、有効成分をより長期間に亘り、絶え間なく投与することが可能となる。
【０００３】
多くの場合、皮膚の浸透性が低いことにより、有効成分の投与を困難にしている。従って、有効成分を効率的に吸収するためには皮膚の浸透性を高めることが重要である。これを行うことの出来る方法の一つは遮蔽性の効果であり、これは上部真皮層における水蒸気の集積を意味すると理解され、有効成分に関して、皮膚へのより大きな浸透性をもたらす。
【０００４】
パッチ剤の遮蔽性は、特許文献１によれば、プラスチック材料フィルム、好ましくはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム等の、水蒸気に対して不浸透性のバッキング層を使用することにより、実効を挙げている。
【０００５】
然しながら、これらの公知のパッチ剤は、概してそれらの材料が弾力性が全くなく剛性であるという特性を有し、それが着用感を低下させ、それにより着用者の可動性を制限し、しかも思い掛けないパッチ剤の離脱を頻繁に引き起こすという欠点を有する。
【０００６】
有効成分を吸収するために皮膚の浸透性を高める可能性のある更なる方法は、いわゆる浸透促進剤を使用することである。特許文献２には、ジクロフェナクの局所放出用の鎮痛消炎パッチ剤（「同仁パッチ剤」）を開示している。このシステムは、浸透促進剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンを含有し、従って皮膚を介した有効成分の浸透性を確実に高めている。このシステムの欠点は、この浸透促進剤により引き起こされる健康上のリスクである。というのは（２０１１年２月４日の）ＩＣＨ(医薬品規制調和国際会議)指針Ｑ３Ｃによると、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの毎日の摂取量は５．３ｍｇを超えるべきではならないからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ドイツ特許公開第１０１０３８６０号
【特許文献２】欧州特許公開第１３１２３６０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上述の従来技術の欠点を克服することである。本発明の目的は、特に、皮膚を介した有効成分の最適な吸収をもたらし、かつ、健康上のリスクを引き起こす浸透促進剤なしで、それをもたらす局所治療システムを提供することである。更に、このシステムは、関節等の柔軟な身体部位に対しても、高い着用感の良さと強い粘着性を当然有するべきである。
【０００９】
上記の目的のために、バッキング層と、有効成分を含有するマトリックス層、これは少なくとも１種の有効成分、少なくとも１種の浸透促進剤、少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤、少なくとも１種の抗酸化剤、及び少なくとも１種の架橋剤を含む、と、少なくとも１種の粘着剤を含有する遮蔽生成層、この層は前記有効成分を含有するマトリックス層と前記バッキング層との間に配置されている、とを、含む非遮蔽性局所治療システムによって対処する。
【００１０】
「遮蔽」とは、本明細書では、水蒸気に対して不浸透性の材料で皮膚の領域を少なくとも、可能な限り広く被覆すること、又は閉鎖することを意味すると理解される。その結果、無感覚の発汗（安静時の人の皮膚を介した水分損失）を妨げ、それ故、湿気が集積し、ひいては角質層（表皮の最外層）の水和が起こる。遮蔽条件下では、角質層の含水量は最大２５％（ｍ／ｍ）まで、好ましくは最大５０％（ｍ／ｍ）まで増加する。皮膚の表面温度もまた、３７℃まで上昇する可能性がある。
【００１１】
少なくとも１種の浸透促進剤は、溶解した形状の有効成分を安定化する化合物であり、これにより、より長期にわたり安定な有効成分が皮膚を介して比較的高い吸収をするのを確実にする。
【００１２】
非遮蔽性粘着剤とは、有効成分を含有するパッチ剤を可能な限り、確実に皮膚に固定するが、しかし、無感覚の発汗、即ち皮膚からの水蒸気の発生は、妨げない粘着剤、を意味すると理解するべきである。更に、非遮蔽性粘着剤は、溶解した形状の有効成分を吸収することが出来、かつ、それが晶出するのを可能な限り広範に妨げることが出来なければならない。
【００１３】
非遮蔽性粘着剤は感圧粘着剤であることが好ましい。
【００１４】
少なくとも１種の酸化防止剤は、他の物質、具体的には、有効成分の望ましくない酸化を防止又は低減し、従って治療システムの経年劣化を打消す化学的化合物である。酸化防止剤は、具体的には、遊離基消去剤としてのその作用が顕著であり、かつ、傷付き易い分子、具体的には、含まれている有効成分が、大気中の酸素に起因して酸化的に分解されるのを防止するという事実が顕著である。
【００１５】
少なくとも１種の架橋剤は、治療システムの個々の層のより大きい結合力、及びより大きい強度を確実にする化合物である。
【００１６】
本発明による局所治療システムは、有効成分を含有するマトリックス層を皮膚上に置くように構成されている。皮膚に接触していないマトリックス層の上側には遮蔽性を創成する層があり、そして、この上にバッキング層があるので、遮蔽創成層は有効成分を含有するマトリックス層とバッキング層との間に位置する。
【００１７】
本発明による局所治療システムは、バッキング層が伸縮性織布、編布又は不織布を含むことを特徴とするのが好ましい。これは、好ましくは１方向に、特に好ましくは２方向に延伸可能である。これは、織布、編布又は不織布の延伸性又は伸縮性は、縦方向及び横方向であるが、厚さ方向ではないことを意味すると理解される。
【００１８】
「伸縮性」又は「両方向に延伸可能」とは、本明細書では、局所治療システムがその材料の初期状態と比較して、基本的形状を失うことなく、２つの異なる方向、好ましくは縦方向及び横方向に伸びるが、厚さ方向には伸びないという能力を意味すると理解されるべきである。延伸した材料は永久的変形は起こさない。伸縮性は、伸張量を用いて評価され、無次元数として、又はパーセントとして１００倍して、示される。本発明による局所治療システムにおいて、２つの異なる方向、好ましくは縦方向及び横方向の伸張は、局所治療システムの当初寸法に比較して、好ましくは０〜１００％、特に好ましくは１０〜５０％、そして、非常に特に好ましくは１５〜３０％である。伸縮性は、ＩＳＯ１３９３４−１、２０１３年４月１０日に定義されている。
【００１９】
バッキング層としては双方向に伸張可能な非遮蔽織布、編布又は不織布の使用が特に好ましい。
【００２０】
双方向に伸張可能な織布、編布又は不織布を使用すると、本発明による局所治療システム、又は有効成分を含有するパッチ剤は、大きな実施形態においても利点を有し、かつ、四肢の関節等、身体の伸縮自在な領域に貼付する場合に、高い着用感の快適性を有し、可動性の制限がなく、皮膚への強力な粘着性を有し、そして、このため、意図しない脱離が防止される。
【００２１】
双方向に伸張可能な織布、編布又は不織布を使用すると、本発明による局所治療システム、又は有効成分を含有するパッチ剤は、大きな実施形態においても利点を有し、かつ、四肢の関節等、身体の伸縮自在な領域に貼付する場合に、高い着用感の快適性を有し、可動性の制限がなく、皮膚への強力な粘着性を有し、そして、このため、意図しない脱離が防止される。
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明による局所治療システムは、有効成分が少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むことを特徴とする。これらの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は又、二者択一的に、非ステロイド系抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ）又は、非ステロイド系消炎薬（ＮＳＡＰ）という用語でも知られている。
【００２３】
そのような非ステロイド系抗炎症薬の例としては、メフェナム酸（Ｐｏｎｓｔａｎ（登録商標））、フルフェナム酸（Ａｓｓａｎ（登録商標））、エトフェナメート（Ｒｈｅｕｍｏｎ（登録商標）、Ｔｒａｕｍａｌｉｘ（登録商標））、メクロフェナム酸（Ｍｅｃｌｏｍｅｎ（登録商標））及びニフルム酸等のアントラニル酸誘導体（フェナメート）セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、エトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））等のＣｏｘ−２阻害剤、アセクロフェナク（Ｂｅｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ｄ）、アセメタシン（Ｔｉｌｕｒ（登録商標））、等の酢酸誘導体及びアリール酢酸誘導体、ブフェキサマク（Ｐａｒｆｅｎａｃ（登録商標）、ジクロフェナク、ジクロフェナクゲル（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｄ（登録商標））ケトロラク（Ａｃｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、ブロムフェナク（Ｙｅｌｌｏｘ（登録商標））、ロルノキシカム（Ｘｅｆｏ（登録商標））、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃｏｘ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎ（登録商標））、ピロキシカムゲル、テノキシカム（Ｔｉｌｃｏｔｉｌ（登録商標））等のオキシカム、イブプロフェン、イブプロフェンリシネート、イブプロフェンアルギン酸塩、イブプロフェンナトリウム、デキシブプロフェン（Ｓｅｒａｃｔｉｌ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｆａｓｔｕｍ（登録商標））、デキスケトプロフェン（Ｋｅｔｅｓｓｅ）、フルルビプロフェン（Ｆｒｏｂｅｎ（登録商標））、ベノキサプロフェン，チアプロフェン酸（Ｓｕｒｇａｍ（登録商標）、Ｄ）等のプロピオン酸誘導体、アセチルサリチル酸（Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））、カルバリン酸カルシウム（Ａｌｃａｃｙｌ（登録商標）錠、ＡｌｃａＣ（登録商標））、リジンアセチルサリチル酸（Ａｌｃａｃｙｌ（登録商標）粉末、Ａｓｐｅｇｉｃ（登録商標））等のサリチル酸塩、ナブメトン（Ｂａｌｍｏｘ（登録商標））及び／又はニメスリド（Ａｕｌｉｎ（登録商標））等のサリチル酸などが挙げられる。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明による局所治療システムは、少なくとも１種の有効成分がジクロフェナク又はその医薬的に許容し得る塩を含むことを特徴とする。
【００２５】
非常に特に好ましい一実施形態では、本発明による局所治療システムは、医薬的に許容し得る塩がジクロフェナクナトリウム塩であることを特徴とする。
【００２６】
有効成分、特にジクロフェナク塩、特に好ましくはジクロフェナクナトリウム塩は、有効成分を含有するマトリックス層中に、有効成分を含有するマトリックス層の全重量に対して０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％、そして、特に好ましくは１〜１０重量％の量で、存在する。
【００２７】
更に、本発明による局所治療システムは、少なくとも１種の浸透促進剤がピロリドンではなく、特にＮ−メチル−２−ピロリドンではなく、スルホキシド、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及び／又は１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン又はラウロカプラム（アゾン）、及び／又はその誘導体ではないことを特徴とする。これは、本発明による局所治療システムの着用者が健康上の危険をもたらす物質、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び／又は１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン又はラウロカプラム（アゾン）、及び／又はそれらの誘導体、に暴露されないという利点を有し、従って、本発明による局所治療システムをより長期間にわたって着用することも、同じく、可能である。
【００２８】
好ましくは、毒性のない化合物又は健康上のリスクを引き起こさない化合物、好ましくは脂肪酸又は脂肪酸エステルの群から選択される化合物が浸透促進剤として適している。
【００２９】
従って、本発明による局所治療システムは、好ましくは、少なくとも１種の浸透促進剤が、ペンタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、テトラコサン酸、イソ吉草酸（ｉｓｏｖｅｒｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ネオヘプトン酸、ネオナノン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸、バクセン酸、ペトロセリン酸、エライジン酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、酢酸ブチル、吉草酸メチル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル（ミリスチン酸イソプロピルエステル）、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル（オレイン酸イソプロピルエステル）、好ましくはオレイン酸、ラウリン酸及び／又はミリスチン酸、特に好ましくはオレイン酸、及び／又は脂肪酸エステル、好ましくはオレイン酸イソプロピルエステル及び／又はミリスチン酸イソプロピルエステル等の脂肪酸及び／又は脂肪酸エステルから選択されることを特徴とする。
【００３０】
少なくとも１種の浸透促進剤は、有効成分を含有するマトリックス層の全重量に対して、好ましくは１〜５０重量％の量、特に好ましくは２〜４０重量％の量、及び、非常に特に好ましくは５〜３０重量％の量で存在する。
【００３１】
浸透促進剤として脂肪酸及び／又は脂肪酸エステルを使用し、かつ、ピロリドン、特にＮ−メチル−２−ピロリドン、スルホキシド、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び／又は１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン又はラウロカプラム（アゾン）、及び／又はその誘導体なしで済ませると、本発明による局所治療システムの使用者が、健康リスクをもたらす如何なる浸透促進剤にも暴露されないという利点をもたらし、同様に、使用者は本発明による局所治療システムをより長期間に亘り使用することが可能にする。
【００３２】
局所治療システムを皮膚にしっかりと貼付するために、少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤は感圧粘着剤を含むことが好ましい。
【００３３】
少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤、好ましくは少なくとも１種の非遮蔽性感圧粘着剤は、粘着剤、好ましくは、アクリレートコポリマーをベースとした感圧粘着剤を含むことが更に好ましい。アクリレート／酢酸ビニルコポリマーの使用が特に好ましい。
【００３４】
アクリレートコポリマー、好ましくはアクリレート／酢酸ビニルコポリマーをベースとする非遮蔽性粘着剤、好ましくは感圧粘着剤は、遊離ヒドロキシル基を含有することが好ましく、これは、少なくとも１種の有効成分、好ましくは前記ジクロフェナクの溶解度を確実に最適化する。
【００３５】
更に好ましい実施形態では、非遮蔽性粘着剤、好ましくはアクリレートコポリマー、特に好ましくはアクリレート／酢酸ビニルコポリマーをベースとする感圧粘着剤は、非酸性粘着剤、即ち、如何なる遊離カルボキシル基も含有しない粘着剤であり、これは、少なくとも１種の有効成分、好ましくはジクロフェナクナトリウム塩が晶出するのを広範囲に妨げる。
【００３６】
非遮蔽性粘着剤、好ましくは感圧粘着剤は、有効成分を含有するマトリックス層中に、有効成分を含有するマトリックス層の全重量に対して、好ましくは２０〜９９重量％、特に好ましくは４０〜９９重量％、非常に特に好ましくは５０〜９８重量％、そして、特に７０〜８０重量％の量で含まれている。
【００３７】
非常に特に好ましい一実施形態において、アクリレート／酢酸ビニルコポリマーをベースとする非遮蔽性粘着剤、好ましくは感圧粘着剤は「ＤｕｒｏＴａｋ３８７−２２８７」（Ｈｅｎｋｅｌ社製、ドイツ）である。
【００３８】
更に好ましい実施形態において、本発明による局所治療システムは、少なくとも１種の抗酸化剤が、α−トコフェロール、アスコルビルパルミテート及びブチルヒドロキシトルエンから選択されることを特徴とする。少なくとも１種の酸化防止剤は、有効成分を含有するマトリックス層中に、有効成分を含有するマトリックス層の全重量に対して、好ましくは０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜４重量％、特に好ましくは０．０５〜３重量％の量で含有される。
【００３９】
抗酸化剤を使用する本発明による局所治療システムは、より長期間、かつ最も変動する外部条件下で安定したままであるという利点を有する。
【００４０】
好ましい実施形態において、本発明による局所治療システムは、３つのＩＣＨ気候帯すべて（２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃／６５％ＲＨ及び３０℃／７５％ＲＨ）において３６ヶ月間以上に亘り安定である。
【００４１】
好ましくは、本発明による局所治療システムは、少なくとも１種の架橋剤が金属キレート、好ましくはアルミニウムアセチルアセトネートの群から選択されることを特徴とする。
【００４２】
少なくとも１種の架橋剤、特に好ましくはアルミニウムアセチルアセトネートは、有効成分を含有するマトリックス層の全重量に対して、０．０１〜２５重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、特に好ましくは０．１〜１０重量％の量で含有するのが好ましい。
【００４３】
架橋剤は、有効成分を含有するマトリックス層をより均一に、かつより強力にする、即ち有効成分を含有するマトリックス層の結合力の増加をもたらす。従って、パッチ剤を取り外すときに、有効成分を含有するマトリックス層が使用者の皮膚上に部分的に残置されるのではなく、完全に取り外されることを確実にする。
【００４４】
遮蔽性を創出する層は、粘着剤を含むことが好ましい。これは好ましくはポリイソブチレン粘着剤であり、特に好ましくは低分子ポリイソブチレン粘着剤及び高分子ポリイソブチレン粘着剤をベースとするポリイソブチレン粘着剤である。ここで「低分子」とは、平均分子量が５０００〜４９００００ｇ／ｍｏｌのポリイソブチレン粘着剤を意味し、そして「高分子」とは、平均分子量が５０００００〜５００万ｇ／ｍｏｌのポリイソブチレン粘着剤を意味すると理解している。この場合の分子量は、出願日に有効であったそれぞれの製造業者の分析証明書から得られる。
【００４５】
好ましい低分子ポリイソブチレン粘着剤は「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１０  ＳＦＮ」であり、高分子ポリイソブチレン粘着剤は「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ  １００」である（両者はＢＡＳＦ社製）。
【００４６】
低分子ポリイソブチレン粘着剤、対高分子ポリイソブチレン粘着剤の混合比は、好ましくは約６０〜９０、対約４０〜１０重量部、特に好ましくは約７０〜９０、対約３０〜１０重量部、非常に特に好ましくは約８５、対約１５重量部である。
【００４７】
ポリイソブチレン粘着剤の、特に高分子の含有量がこのシステムの遮蔽性に関する主要因を担う。従って、この遮蔽性は、混合比を変えることによって適合させても良い。
【００４８】
本発明による局所治療システムは、有効成分を含有するマトリックス層の秤量が４０〜１６０ｇ／ｍ2、好ましくは５０〜１２０ｇ／ｍ2、特に好ましくは６０〜１００ｇ／ｍ2を有することを更に特徴とするのが好ましい。
【００４９】
遮蔽性を創成する層の秤量は、５〜１５０ｇ／ｍ2、好ましくは１０〜１２０ｇ／ｍ2であり、特に好ましくは２０〜１００ｇ／ｍ2である。
【００５０】
更に、本発明による局所治療システムは場合により香料を含有しても良い。
【００５１】
非常に特に好ましい一実施形態において、本発明による局所治療システムは、少なくとも１種の有効成分がジクロフェナクナトリウム塩であり、少なくとも１種の浸透促進剤がオレイン酸であり、少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤がアクリレート／酢酸ビニルコポリマーベースの粘着剤であり、酸化防止剤はα−トコフェロール及び／又はアスコルビルパルミテートから選択され、少なくとも１種の架橋剤はアルミニウムアセチルアセトネートであり、かつ、遮蔽性を創成する層は低分子ポリイソブチレン粘着剤と高分子ポリイソブチレン粘着剤との混合物をベースとする粘着剤を含むことを特徴とする。
【００５２】
更に好ましい実施形態において、本発明による局所治療システムは、約４０〜２５０ｃｍ2好ましくは約７０〜約１６０ｃｍ2表面積を含むことを特徴とする。
【００５３】
更に、好ましい実施形態において、本発明による局所治療システムは、除去可能な保護層、好ましくはシリコーン化したポリエチレンテレフタレートフィルムを含み、これが遮蔽性を創成する層ではなく有効物質を含有するマトリックス層側に粘着してあることを特徴とする。この除去可能な保護層により、本発明による局所治療システムは包装しかつ輸送することが可能になる。上記の本発明による局所治療システムの非常に特に好ましい実施形態において、「含む」という用語はまた、「からなる」を意味していても良い。
【００５４】
更に、特に好ましい実施形態における本発明による局所治療システムは、有効成分を含有するマトリックス層中に、少なくとも１種の有効成分ジクロフェナクナトリウム塩を１〜１０重量％の量で、少なくとも１種の浸透促進剤であるオレイン酸を５〜３０重量％の量で、アクリレート／酢酸ビニルコポリマーベースの少なくとも１種の非遮蔽性粘着剤を５０〜９８重量％の量で、酸化防止剤であるα−トコフェロールを０．０５〜３重量％の量で、及び少なくとも１種の架橋剤であるアルミニウムアセチルアセトネートを０．１〜１０重量％の量で、すべて有効成分を含有するマトリックス層に対する比率である、含み、かつ、遮蔽性を創成する層は、低分子ポリイソブチレン粘着剤と高分子ポリイソブチレン粘着剤をベースにしたポリイソブチレン粘着剤を含むことを特徴とする。
【００５５】
本発明はまた、医薬としての上記のような局所治療システムに関する。
【００５６】
更に、上述したように、本発明の局所治療システムは、例えば慢性多発性関節炎、線維筋痛症又は関節炎等の炎症性リウマチ性疾患、痛風の急性発作、スポーツにおける関節損傷、手術後の痛みや腫れ、椎間板ヘルニア、静脈疾患等の疼痛及び炎症状態における使用に関する。
【００５７】
本発明について、実施例を参照しつつ以下に議論するが、これに限定するわけではない。
【００５８】
実施例
１  表１に示した有効成分を含有するマトリックス層と、ＰＥＴ、ＰＢＴ織布又は不織布又は編布又はＰＥＴフィルム（システムＥ）のバッキング層とを有する局所治療システムＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを以下のように作製した。
【００５９】
【表１】
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【００６０】
実施例１に挙げたシステムのヒト皮膚への浸透をフランツセルを用いてインビトロで測定した。物質又は製剤（例、ゲル、軟膏、溶液、パッチ剤）をドナー区画に配置した。アクセプター区画を緩衝液又は他の溶液で満たした。選択された期間を通じた皮膚を介する物質の浸透は、アクセプター区画から定期的に試料採取して、追跡しても良い。同様に、物質の浸透に及ぼす浸透促進剤の影響を、このシステムを用いて試験しても良い。拡散モデルとしてのフランツセルを使用することは、就中、ヒトの皮膚を通過する薬剤の移送（＝浸透）を予測するのに適しており、これは、全身的な有効性に対応している。ここで注目すべき重要な点は、インビトロとインビボとの相関関係はないことである。この場合では、フランツセルには手術から得られたヒト腹部皮膚を充填した。この場合、拡散面積１．１６５ｃｍ2を有する皮膚切除した皮膚５００μｍを局所治療システムと共にインキュベートした。水性等張リン酸緩衝液ｐＨ＝７．４及びアジ化ナトリウム０．１％を充填容量１０ｍｌでアクセプター媒体として使用した。浸透率の測定は３２℃の温度で実施し、３、６、８及び２４時間後（ｎ＝３）に測定し、かつ図１から推測しても良い。
【００６１】
システムＡ、Ｄ、Ｅは比較例である。
【００６２】
システムＡは次の成分を基準とする：欧州特許公開第１３１２３６０号に対応する組成物「同仁パッチ剤」。
【００６３】
システムＤでは浸透促進剤を使用していない。表１の最後の欄には、遮蔽性をどのように達成したかを示した。システムＥでは、ＰＥＴフィルムをバッキング層に適用した。バッキング層は、（追加の粘着剤層なしで）有効成分を含有するマトリックス層上に直接配置した。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
図１及び表２に、システムＡからＥのインビトロでのヒト皮膚への浸透を示す。本発明のシステムＢ及びＣは、健康上のリスクをもたらすＮ−メチル−２−ピロリドンの代わりの浸透促進剤としてオレイン酸を用いるが、比較例のシステムにおける既知のシステムＡと同等の特性で有効成分の浸透を示す。
【００６６】
システムＢ及びＣと比較システムＥとの比較では、有効成分の同等な浸透を示し、これは同等の遮蔽性に起因しているが、システムＢ及びＣにおいては遮蔽性支持材料を使用しているわけではない。
【００６７】
システムＢ及びＣとシステムＤとの比較では、有効成分の吸収に及ぼす浸透促進剤であるオレイン酸の影響を示す。
【００６８】
下記、表３には、実験室で測定した製剤の水蒸気透過率を示した。製剤Ｆは製剤Ｅに対応するが、ＰＥＴフィルムは含まない。２４時間で水５００ｇ／ｍ2未満の値を有するジクロフェナク−Ｎａパッチ剤製剤は、同仁パッチ剤と同程度の大きさで皮膚を通過するジクロフェナク−Ｎａの浸透を達成するのに十分である。
【００６９】
安静時に人間の脇の下の皮膚から放出される水の量は、２４時間で１２０〜１６８ｇ／ｍ2であることが知られている（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｅ  Ｆａｕｔｈ、１２．１２．２００３、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｔＨａｌｌｅ、ｄ。Ｓａａｌｅ）。動いている人間の水分喪失の値はおそらく非常に高い。
【００７０】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】システムＡ〜Ｂによるインビトロでのヒト皮膚への浸透量を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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