(57)【要約】  式(I)：2019529522.tif 000129および式(II)：2019529522.tif 000130のRORγモジュレーター、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが記述され、式中の全ての置換基は、本明細書において定義されている。前記物質を含む医薬組成物もまた提供される。かかる化合物および組成物は、細胞内のRORγ活性を調節するための方法、ならびに前記対象がRORγ活性を調節することにより治療上の恩恵を受ける疾患または障害(例えば、自己免疫疾患および／または炎症障害)に罹患している対象を治療するための方法に有用である。
2019529522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2019529522.tif 000111
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
VおよびYは、独立して、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−OH、−アルコキシアルコキシ(例えば、−O−CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、−チオアルコキシアルコキシ(例えば、−SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環、または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
【化２】
2019529522.tif 000112
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)p)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか；あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ia：
【化３】
2019529522.tif 000113
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
【化４】
2019529522.tif 000114
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロ炭素環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6-10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3；O(C1-6アルキル)であるか、または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子およびN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
の化合物。
【請求項３】
【化５】
2019529522.tif 000115
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化６】
2019529522.tif 000116
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよい)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、各々独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロ炭素環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、各々独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；または
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6 アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3；O(C1-6アルキル)であるか、または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
である請求項２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
式：
【化７】
2019529522.tif 000117
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化８】
2019529522.tif 000118
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
である請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
式：
【化９】
2019529522.tif 000119
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されており；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化１０】
2019529522.tif 000120
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルから選択され；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、これら双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；または
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6-10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6 アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6 アルキル)で所望により置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
である請求項４記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
式：
【化１１】
2019529522.tif 000121
である請求項５記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
式：
【化１２】
2019529522.tif 000122
である請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
式：
【化１３】
2019529522.tif 000123
である請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
式：
【化１４】
2019529522.tif 000124
である請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項７記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびに0〜3個のRaで置換されたN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項８記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
請求項１０記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
請求項１１記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
R1が、
【化１５】
2019529522.tif 000125
であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
請求項１２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
R1が、
【化１６】
2019529522.tif 000126
であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである；
請求項１３記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
R2が、
【化１７】
2019529522.tif 000127
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、
【化１８】
2019529522.tif 000128
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((3-クロロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)(7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン、
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロクロメノ[3,4-b]ピロール-3(2H)−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((4-クロロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-4-メチル-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(4-ヒドロキシ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボニトリル 1-オキシド、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、 
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド、
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド、
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン、
から選択される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
請求項１記載の１以上の化合物ならびに医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を対象に投与することを特徴とする、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療するための方法。
【請求項２１】
自己免疫疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2016年10月10日に提出された米国仮出願番号62/406,085号について優先権を主張するものであり、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照されたい。
【０００４】
RORγは、幾つかの組織、例えば胸腺、腎臓、肝臓および筋肉で発現している。RORγの2つのアイソフォーム：RORγ1およびRORγ2(各々、RORγおよびRORγtとしても知られている)が同定されている。例えば、非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照されたい。RORγtの発現は、リンパ系細胞型、例えば、CD4+CD8+胸腺細胞、IL-17産生Tヘルパー(Th17)細胞、リンパ系組織誘導細胞(LTi)およびγδ細胞に限定されている。RORγtは、リンパ節およびパイエル板の発達、ならびにTh17、γδおよびLTi細胞の正常な分化にとって必須である。例えば、非特許文献３；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１を参照されたい。
【０００５】
炎症促進サイトカイン類［例えば、Th17細胞および他のRORγ+リンパ球により産生されるIL-17A(IL-17とも呼ばれる)、IL-17FおよびIL-22］は、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、統括する。例えば、非特許文献１０；および非特許文献１２を参照されたい。RORγは、IL-17の転写を直接制御しており、マウスにおいてRORγを破壊することにより、IL-17の産生が低減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。
【０００６】
制御されていないIL-17の産生は、いくつかのヒト自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および喘息と関連がある。例えば、非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体またはIL-17やIL-17受容体の遺伝子破壊によるIL-17機能阻害により、疾患の進行または臨床的症状が緩和される。例えば、非特許文献２３を参照されたい。
【０００７】
マウスのRORγを破壊すると、自己免疫疾患および炎症疾患(例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、イミキモド(imiquimod)誘導性乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患)の動物モデルにおいて、疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；および非特許文献２７を参照されたい。
【０００８】
従来技術の欄に記載された各文献は、あらゆる目的のためにその全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０００９】
様々な炎症および自己免疫疾患を治療するために複数の治療薬が存在しているが、これらの治療領域において重大な未解決の医学的要求が依然として存在している。ヒトの疾患におけるIL-17の役割ならびにマウス疾患モデルにおける標的としてのIL-17およびRORγの検証が得られれば、RORγt活性を調節することができる化合物は、複数の免疫および炎症性疾患の治療における治療的価値を提供するということが理解される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153
【非特許文献２】Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877
【非特許文献３】Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373
【非特許文献４】Jetten in Nucl. Recept. Signal.(2009) vol. 7, 1-32
【非特許文献５】Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983
【非特許文献６】Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691
【非特許文献７】He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806
【非特許文献８】Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133
【非特許文献９】Eberl et al. in Nat. Immunol.(2004) vol. 5, 64-73
【非特許文献１０】Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417
【非特許文献１１】Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol.(2010)vol. 10, 479-489
【非特許文献１２】Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171
【非特許文献１３】Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508
【非特許文献１４】Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155
【非特許文献１５】Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352
【非特許文献１６】Kirkham et al. in Arthritis Rheum.(2006) vol. 54, 1122-1131
【非特許文献１７】Lowes et al. in J. Invest. Dermatol.(2008) vol. 128, 1207-1211
【非特許文献１８】Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199
【非特許文献１９】Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70
【非特許文献２０】Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445
【非特許文献２１】Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183
【非特許文献２２】Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104：1131-1137
【非特許文献２３】Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76
【非特許文献２４】Yang et al. in Immunity(2008) vol. 28, 29-39
【非特許文献２５】Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256
【非特許文献２６】Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267
【非特許文献２７】Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
(発明の概要)
一態様において、本発明は、式(I)：
【化１】
2019529522.tif 000003
［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式(II):
【化２】
2019529522.tif 000004
［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、細胞内のRORγを調節するための方法を含んでおり、前記方法は、細胞を、有効量の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする。この態様は、インビトロまたはインビボで行われ得る。
【００１５】
別の態様において、本発明は、RORγにより調節される疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。
【００１６】
別の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および／または癌から選択される疾患または障害を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物または立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
(発明の詳細な説明)
第1態様において、本発明は、式(I)：
【化３】
2019529522.tif 000005
［式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；ここで、Xが-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-である場合；この構造は、例えば、Xが-OCR6R7-である場合は、
【化４】
2019529522.tif 000006
である；
VおよびYは、独立して、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル-OH、-アルコキシアルコキシ(例えば、-O-CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
【化５】
2019529522.tif 000007
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員カルボサイクルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロサイクル(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員カルボサイクルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロサイクル(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R1d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R３c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OC1-4アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか；あるいは
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか；または
所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；
tは、0または1であり；および
wは、1、2または3である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００１８】
第2態様において、本発明は、式(Ia)：
【化６】
2019529522.tif 000008
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香族またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環ならびに0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
【化７】
2019529522.tif 000009
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上の2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R1d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R３c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルあるいは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか；または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００１９】
第3態様において、本発明は、式：
【化８】
2019529522.tif 000010
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化９】
2019529522.tif 000011
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子およびN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有しており)を形成し、双方は所望により0〜3個のR3aで置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニル、または0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか；あるいは、所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり； 
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２０】
第4態様において、本発明は、式：
【化１０】
2019529522.tif 000012
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化１１】
2019529522.tif 000013
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、これら双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；
wは、1、2または3である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２１】
第5態様において、本発明は、式：
【化１２】
2019529522.tif 000014
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化１３】
2019529522.tif 000015
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルおよび0〜3個のR3aで置換されたフェニルから選択されるか、または0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり； 
rは、0、1、2、3または4であり；
wは、1、2または3である]
の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２２】
第6態様において、本発明は、式：
【化１４】
2019529522.tif 000016
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２３】
第7態様において、本発明は、式：
【化１５】
2019529522.tif 000017
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２４】
第8態様において、本発明は、式：
【化１６】
2019529522.tif 000018
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２５】
第9態様において、本発明は、式：
【化１７】
2019529522.tif 000019
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２６】
第10態様において、本発明は、
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
第7態様の範囲内の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２７】
第11態様において、本発明は、
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6 アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
第8態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２８】
第12態様において、本発明は、
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第10態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２９】
第13態様において、本発明は、
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第11態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、
R1が、
【化１８】
2019529522.tif 000020
であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
第12態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、
R1が、
【化１９】
2019529522.tif 000021
であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
第13態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３２】
別の態様において、式(II)：
【化２０】
2019529522.tif 000022
［式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
VおよびYは、独立して、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2は、
【化２１】
2019529522.tif 000023
であり；
R2およびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)あるいは0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり； 
tは、0または1であり；
wは、1、2または3である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式IIa：
【化２２】
2019529522.tif 000024
[式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2は、
【化２３】
2019529522.tif 000025
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方が0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、各々独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり； 
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式：
【化２４】
2019529522.tif 000026
[式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化２５】
2019529522.tif 000027
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、H、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4であり；
wは、1、2または3である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式：
【化２６】
2019529522.tif 000028
の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式：
【化２７】
2019529522.tif 000029
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式：
【化２８】
2019529522.tif 000030
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式：
【化２９】
2019529522.tif 000031
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式：
【化３０】
2019529522.tif 000032
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式：
【化３１】
2019529522.tif 000033
[式中、
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルあるいは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式：
【化３２】
2019529522.tif 000034
[式中、
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４２】
別の態様において、本発明は、式：
【化３３】
2019529522.tif 000035
［式中、
R1は、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである]
の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４３】
別の態様において、本発明は、式：
【化３４】
2019529522.tif 000036
[式中、
R1は、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４４】
別の態様において、本発明は、式：
【化３５】
2019529522.tif 000037
［式中、
R1は、
【化３６】
2019529522.tif 000038
であり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R3は、F、Clまたはメチルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式：
【化３７】
2019529522.tif 000039
［式中、
R1は、
【化３８】
2019529522.tif 000040
であり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
；
R3は、F、Clまたはメチルである］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４６】
別の態様において、
R2が、
【化３９】
2019529522.tif 000041
である、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００４７】
別の態様において、第一態様の範囲内において例示された実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式IIの範囲内において例示された実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
【００４９】
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、任意の化合物のサブセットリストから選択される化合物が提供される。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の製造方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、治療の際に同時、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物および別の治療薬(複数可)の組合せ製剤を提供する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、炎症が関与する要因である疾患、限定しないが、例えば乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症などの疾患の治療(または疾患を治療するための方法)に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５５】
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
【００５６】
本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは別々の異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての構造の幾何異性体の形態が含まれる。
【００５７】
任意の可変基(例えば、R3)が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各出現時の定義は、その他の出現毎にその定義とは独立しているものとする。故に、例えば、基が0〜2つのR3で置換されることを示すならば、その時の前記基は、所望により2つまでのR3基で置換されていてもよく、そして各R3は、R3の定義から独立して選択される。また、置換基の組合せおよび／または可変基は、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００５８】
置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または可変基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００５９】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび／または過酸化水素)の処理によりN-オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、全ての表示される窒素原子および請求の範囲に記載の窒素原子は、この表示された窒素原子およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含すると見做される。
【００６０】
当該分野にて使用される慣習によれば、
【化４０】
2019529522.tif 000042
は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。
【００６１】
2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、ある置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合する。
【００６２】
用語「所望により置換された」は、式I(例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基)の化合物の特定部分に関連して、0、1、2またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に規定したとおり「アルキル」および「置換されたアルキル」の双方を包含する。それは、当業者には理解されるが、1以上の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に実現困難な、非実用的な、合成的に実行不可能な、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換タイプを導入することは意図されない。
【００６３】
本明細書に使用されるとおり、用語「少なくとも1つの化学成分」は、用語「化合物」と互換性がある。
【００６４】
本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基、例えばアルキル、ハロまたはハロアルキルで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
【００６５】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分枝いずれかの形態の炭化水素鎖を包含し、かつ鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る1以上の炭素-炭素の二重結合を有することが意図される。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが包含されるが、これに限定されるものではない。
【００６６】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝いずれかの形態の炭化水素鎖を包含し、かつ鎖に沿ったあらゆる安定な箇所で起こり得る1以上の炭素-炭素の三重結合を有することが意図される。例えば、「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含することが意図される。
【００６７】
当業者は、記号表示「CO2」が本明細書で使用される場合、これは、基
【化４１】
2019529522.tif 000043
を指すことが意図されることは理解されよう。
【００６８】
用語「アルキル」は、別の基と共に使用される場合、例えば「アリールアルキル」、この連語は、置換されたアルキルが含有している少なくとも１つの置換基の高い特性を規定している。例えば、「アリールアルキル」は、上記に定義された置換されたアルキル基を指し、この場合、少なくとも1つの置換基がアリール、例えばベンジルである。このように、用語アリール(C0-4)アルキルとは、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを包含し、また別の基、即ちアリール(C0)アルキルに直接結合されたアリールを包含する。用語「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも1つの置換基がヘテロアリールである場合、上記に規定したとおりの置換されたアルキル基を指す。
【００６９】
置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基として参照される場合、これらの基は、置換されたアルキル基について上記に規定されたような1〜3つの置換基で置換される。
【００７０】
用語「アルコキシ」は、本明細書に規定されたとおりの、アルキルまたは置換されたアルキルにより、置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」には、基-O-C1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
【００７１】
あらゆる基(例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキル)についての選択は、安定な化合物を提供するために当業者により為し得ることは理解されよう。
【００７２】
本明細書において使用されるように、「置換された」なる語は、指定された原子または基上の1または複数の水素原子が、所定の基からの選択基により置き換えられることを意味するが、但し提示された原子の正常な価数を超えることはない。置換基がオキソまたはケト(即ち、=O)である場合、前記原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族の基の上には存在しない。特段の記載が無ければ、置換基は、コア構造のなかで名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル基部分の内にあると理解されるべきである。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。
【００７３】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、その後有効な治療薬へと製剤するために耐えるのに十分に頑強である化合物を指すことを意味する。ここで引用される化合物は、N-ハロ、S(O)2HまたはS(O)H基を含まないことが好ましい。
【００７４】
用語「シクロアルキル」とは、環化アルキル基、例えば、単環式、二環式または多環式環系を指す。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を包含することが意図される。シクロアルキル基の例示には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書に使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な3、4、5、6または7員の単環式または二環式、あるいは7-、8-、9-、10-、11-、12-または13員の二環式または三環式の環を意味し、これらのあらゆる環は、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族の環であってもよいことが意図される。かかる炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アンスラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、別段の記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語「炭素環」が使用される場合、「アリール」を包含することが意図される。架橋環は、1以上の炭素原子が2つの隣接しない炭素原子を連結する場合に起こる。好ましい架橋は、1個または2個の炭素原子である。架橋により、単環式環が二環式環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋である場合、環に引用される置換基は、架橋上にも存在し得る。
【００７５】
用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を言い、その環部分に、例えばフェニルおよびナフチル基に6〜12個の炭素原子を有し、これら各々の基は置換されていてもよい。
【００７６】
従って、アリール基の例示には、
【化４２】
2019529522.tif 000044
(フルオレニル)などが挙げられ、これらは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されてもよい。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００７７】
従って、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに以下の環系：
【化４３】
2019529522.tif 000045
などが挙げられ、これは所望により環の利用可能な任意の原子で置換されていてもよい。
【００７８】
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化４４】
2019529522.tif 000046
を含む。
【００７９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基である。例えば、「ハロアルコキシ」は、OCF3を包含する。
【００８０】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環の」または「ヘテロサイクリル」は、互換的に使用され得て、かつ置換および非置換3〜7員単環式基、7〜11員二環式基および10〜15員三環式基を指し、この少なくとも1つの環は、少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有しているのが好ましい。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、1または2つの酸素または硫黄原子、および／または1〜4個の窒素原子を含有し得るが、但し各環内のヘテロ原子の全数は、4またはそれ以下であって、さらに該環が少なくとも1つの炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有しており、飽和、部分飽和または完全不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合され得る。本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」および「ヘテロサイクリル」は、下記に定義されるような「ヘテロアリール」基を包含する。
【００８１】
ヘテロアリール基に加えて、以下に記載されるとおり、単環式ヘテロ環基の例示は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例示には、キヌクリジニルが挙げられる。追加の単環式ヘテロサイクリル基には、
【化４５】
2019529522.tif 000047
が挙げられる。
【００８２】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および非置換の芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基および11〜14員三環式基を指し、これは、少なくとも1つの環において少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、O、SまたはNより選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有することができ、飽和、部分飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は所望により四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族の環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、または芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環のあらゆる利用可能な窒素または炭素原子にて結合されていてもよい。原子価が許されるならば、前記別の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それは、所望により更に=O(オキソ)で置換されていてもよい。
【００８３】
単環式のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
【００８４】
二環式のヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００８５】
三環式のヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００８６】
別段の記載が無ければ、具体的な名前としてアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)が言及される場合、この言及は、0〜3つ、好ましくは0〜2つの置換基を有する環を包含することが意図され、この置換基は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基として上記に引用されたものから選択され得る。
【００８７】
用語「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環の」とは、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指し、この全ての環の全ての原子は炭素である。従って、この用語は、シクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素環は、3〜6個の環原子を有しており、また更に典型的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7〜12個の環原子、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されるか、あるいはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置された9または10個の環原子を有する。単環式および二環式の炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は、置換されていてもよく、この場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基として上記に引用されたものから選択される。
【００８８】
「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００８９】
本明細書に使用される用語「不飽和」は、環または基を言い、前記環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。
【００９０】
明細書を通して、その基および置換基は、安定な成分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造する際に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００９１】
式Iの化合物は、遊離形態において存在し得るか(イオン化がない)、または本発明の範囲内にある塩を形成し得る。別段の記載が無い限り、本願化合物に関する言及は、遊離形態およびその塩への言及を包含すると理解される。用語「塩(複数含む)」は、無機酸および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく関与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用であり得るので、本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体(例えば、塩を沈殿させるもの)または水性媒体中で、式(I)の化合物を、ある量の(例えば、同量の)酸または塩基と反応させて、次いで凍結乾燥させることによって形成されうる。
【００９２】
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００９３】
塩基性付加塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミン類との塩ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００９４】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応が無いか、または他の問題や合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。
【００９５】
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩；などが挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸由来のもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から製造された塩が含まれる。
【００９６】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその2つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。
【００９７】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかに含まれる。立体異性体は、1以上のキラル原子を保有することによる光学アイソマーである化合物、ならびに1以上の結合について制限された回転(アトロプ異性体)を理由とする光学アイソマーである化合物を包含し得る。本発明の化合物の定義には、全ての起こり得る立体異性体およびその混合物が包含される。それは特に、特定された活性を有する、ラセミ形態および単離された光学アイソマーが包含される。このラセミ形態は、物理的方法(例えば、分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など)により分割され得る。個々の光学アイソマーは、従来方法(例えば、光学活性な酸との塩形成、その後の結晶化など)によるラセミ化合物から得られ得る。式IおよびIIの化合物のうちの1つのエナンチオマーは、もう一方のものと比較して、優れた活性を示し得る。
【００９８】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００９９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた含まれる。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与により、代謝過程または化学過程により化学変換を受けて、式Iの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を提供する化合物をいう。インビボで変換されて、生物学的に活性な剤(即ち、式Iの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチルおよびその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステル、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【０１００】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照されたい:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
式Iの化合物およびその塩は、その互変異性型にて存在してもよく、ここで水素原子は、分子の他の部分に転置され、そして分子の原子間の化学結合が結果として再編される。それは、全ての互変異性型は、それらが存在する限り、発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。更に、本発明の化合物は、トランスおよびシスアイソマーを有し得る。
【０１０２】
式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた本発明の範囲内にあるということは更に理解されるであろう。溶媒和方法は、一般的に当分野において知られている。
【０１０３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載したとおりの化合物、立体異性体、医薬用塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載した医薬組成物は、一般的に、本明細書に記載した化合物の組み合わせおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組成物は、医薬的に許容し得ない成分を実質的には含まない、すなわち当該出願時の米国の規制要件により許容される医薬的に許容し得ない成分の含有量よりも少ない量を含む。この態様のいくつかの実施態様において、化合物が、水に溶解または懸濁される場合には、この組成物は、所望により、別の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。別の実施態様において、本明細書に記載された医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。
【０１０４】
これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され得て、そして局所または全身処置が望まれるかどうか、また治療される部位に依拠して、様々な経路により投与され得る。投与は、局所投与(例えば、鼻腔内、膣および直腸送達を含めた眼および粘膜への投与)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入、あるいは送気、例えばネブライザーによる；気管内、鼻腔内、経表皮および経皮)、経眼投与、経口投与または非経腸投与であってもよい。眼送達のための方法には、局所的投与(点眼)、結膜下、眼周囲または硝子体内の注射、バルーンカテーテルあるいは結膜嚢内に外科的に留置された眼挿入物による導入が挙げられ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または点滴；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であるか、または例えば連続注入ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の医薬用担体、水性、粉状または油状の基剤、増粘剤および同類のものが、必要とされるか、または好ましいかもしれない。
【０１０５】
また、医薬組成物は、活性成分として本発明に記載の1以上の化合物を、1以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて含有し得る。本明細書に記載の組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、かかる担体の中に、例えばカプセル、サシュ、ペーパーまたはその他の容器の形態で同封される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体または液体材であってもよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体または液体媒質として)、軟膏剤(例えば、10重量%まで活性化合物を含有する)、柔および硬ゼラチン、カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌梱包された散剤の形態をとり得る。
【０１０６】
製剤を製造する際に、活性化合物は、粉砕され、他の成分と共に組み合わせる前に適切な粒子サイズで提供され得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、活性化合物は200メッシュ以下の粒子サイズに粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粒子サイズは、製剤内で実質的に均一に分散するように、粉砕により調整され得る(例えば、約40メッシュ)。
【０１０７】
適切な賦形剤の幾つかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、以下のものが更に含まれ得る：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香料。本明細書に記載した組成物は、患者へ投与した後に活性成分の迅速な放出、持続的放出または遅延放出を提供できるように製剤され得る。
【０１０８】
活性化合物は、広範囲の用量域にわたって有効であり得、また一般的には医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、例えば治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などの関連する条件に従って、通常、医師により決定されるということは理解されよう。
【０１０９】
例えば、錠剤などの固体組成物を製造するためには、主要な活性成分は、医薬用賦形剤と共に混合されて、本明細書に記載した化合物の均一な混合物を含有する固体前配合組成物を形成する。これらの前配合組成物を均一なものとして指す場合、前記組成物が、均一で有効な単位剤形(例えば、錠剤、ピルおよびカプセル剤)へと容易に細分割され得るように、活性成分は、組成物全体にわたり均一に分散されている。この固体前配合物は、その後、本明細書に記載した化合物の活性成分を、例えば0.1〜約500 mgにて含有する上記タイプの単位剤形へとさらに分割される。
【０１１０】
錠剤またはピルは、持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように被覆または調合され得る。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとることができる。これらの2つの成分を、胃内での崩壊に耐えるように作用する腸溶性層により分断して、内側の成分を十二指腸へとそのまま通過させるか、放出を遅らせることができる。様々な材料を、前記腸溶性層または被覆に使用することが可能であって、かかる物質には、多くのポリマー性の酸ならびにポリマー性の酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートとの混合物が挙げられる。
【０１１１】
経口または注射による投与のために化合物および組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液ならびに食用油(例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油)で風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【０１１２】
吸入または送気用の組成物には、医薬的に許容される水性または有機性溶媒あるいはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上掲した適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、局所または全身的効果のために、口や鼻の呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状化され得る。霧状化された溶液は、ネブライザー器具から直接吸入されてもよいか、またはネブライザー器具はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉体組成物は、製剤を適切な様式にて送達する装置から、経口または経鼻的に投与され得る。
【０１１３】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、投与目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などに依って変わる。治療適用において、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、治癒または少なくとも部分的には疾患の症状およびその副作用を抑制するに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患の症状、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的条件などの要因に拠る主治医の判断に拠っても変化する。
【０１１４】
対象に投与される組成物は、上記した医薬組成物の形態にて存在し得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液を、そのまま使用するために包装されるか、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。前記化合物調製物のpHは、典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。ある特定の前記賦形剤、担体または安定化剤を使用することにより、医薬用塩が形成することは理解されよう。
【０１１５】
化合物の治療用量は、例えば、治療を実施するための特定用途、化合物の投与様式、対象の健康および症状ならびに処方時の医師の判断に依存する。医薬組成物中の本明細書に記載した化合物の割合または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水特性)および投与経路などの多くの要因に拠って変化し得る。例えば、本明細書に記載した化合物は、非経口投与のためには、約0.1〜約10% w/vの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。幾つかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg〜約1g/kg/体重/日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg/体重/日である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定対象の全般の健康状態、選択された化合物の生理学的相対効力、賦形剤の剤形およびその投与経路のような前記変数に拠り変化する傾向がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線から外挿され得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物において様々な医学的障害を治療するために有用である。化合物は、同一化合物の非存在下において、RORγ受容体と比較して、RORγ受容体に関連する1以上の活性を阻害または低下させるために使用される。従って、発明の一態様において、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療する方法は、本明細書に記載したような、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を対象に投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho) physiology,” Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23(12)：619-627；M.S. Maddur et al., “Th17 cells：biology、pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul；181(1):8-18；and A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs):critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009；7:e003を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。ある実施態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患ならびに狼瘡から選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満症誘導性インスリン耐性およびII型糖尿病から選択される。
【０１１７】
ある実施態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記に引用されたL.A. Solt et al.ならびに従来技術の項目内で議論された文献を参照されたい。
【０１１８】
別の実施態様において、疾患または障害は、多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat. Immunol., 2011 Jun；12(6):560-7を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
別の実施態様において、疾患または障害は、強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,“The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr；11(2):159-68を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
別の実施態様において、疾患または障害は、炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,“ROR gamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology, 2009 Jan；136(1):257-67を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
別の実施態様において、疾患または障害は、狼瘡(lupus)である。例えば、K. Yoh et al.,“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug；42(8):1999-2009を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,“RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J. Clin. Invest., 2012 Jun 1；122(6):2252-6；およびS.P. Raychaudhuri,“Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013；44(2)：183-193を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬性関節炎である。例えば、S.P. Rachaudhuriを参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
別の実施態様において、疾患または障害は、移植片対宿主病(GVHD)である。例えば、Y. Yu et al.,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood, 2011 Nov 3；118(18):5011-20を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
別の実施態様において、疾患または障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct；31(10):733-44を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２６】
別の実施態様において、疾患または障害は、肥満症および／またはインスリン耐性である。例えば、B. Meissburger et al.,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol. Med., 2011 Nov；3(11):637-51を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
別の実施態様において、疾患または障害は、悪性黒色腫である。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
ある態様において、本発明で開示された化合物を使用して治療される医学的障害は、例えば自己免疫疾患であり得る。別の実施態様において、本発明で開示された化合物を使用して治療される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、特定の態様において、上記障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性の肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ピロリ(H. pylori)感染および炎症性腸疾患から選択される。別の実施態様において、障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。別の実施態様において、疾患は、実験性自己免疫性脊髄炎、イミキモド誘導性乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。
【０１２９】
本明細書において使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる生物学的または薬理学的応答を誘起する活性化合物または医薬製剤の量を言う。
【０１３０】
ある実施態様において、治療上有効な量とは、(1)疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；(2)疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；または(3)疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状を好転させる)(例えば、疾患の重症度を低下させる)のために適切な量であり得る。
【０１３１】
本明細書において用いられる、用語「治療」または「治療する」は、(i)上記疾患状態を緩和すること、例えば疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体において、疾患、症状または障害を緩和すること(即ち、その病変および／または症状を好転または改善すること)、例えば疾患の重症度を低下させること；(ii)研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる組織、体系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または薬物応答を誘発すること；または(iii)上記疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害を阻害することを意味する。
【０１３２】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術である。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。
【０１３３】
この章に述べた反応および技術は、実施される変換のために適切である用いられる試薬および生成物にとって適切な溶媒中で行われる。また、下記に示した合成方法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理方法の持続時間を含めた全ての提案された反応条件は、当業者により容易に認識される反応のための標準的条件であるよう選択されていると理解される。分子の様々な部分に存在する官能基は、提案された試薬および反応と適合できなければならないということは、合成分野の当業者には理解されるであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであろうし、適合しない置換基が存在する場合には別法が必要である。このことは、合成ステップの順序を改変するという判断や、本発明の目的化合物を得るために別の方法からある特定の方法スキームを選択するという判断が必要な場合もある。当該分野において任意の合成経路のプランニングにおいてもう１つの主な検討事項は、本発明に記述された化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の適切な選択であることが認識される。熟練の研究者に対して多くの代替法を記述している信頼できる説明書は、Wuts and Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons(2007)である。
【０１３４】
スキーム1は、化合物7の製造のための方法を図示する。適切に官能化されたカルボニル化合物1(これは購入され得るか、または典型的な条件を用いて合成され得る；例えば：Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834；Science of Synthesis 2077, 31a, 1097；PCT Int. Appl. 2014/138484；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240；Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490；またはPCT Int. Appl. 2013/178322)を、酸(例えば、HClまたはTiCl4)の存在下において、適切なチオールと反応させて、ビニルスルフィド2a、チオケタール2bまたは2aおよび2bの混合物を得ることができる。スルフィド2a、チオケタール2bまたは2aおよび2bの混合物の酸化は、試薬、例えばm-クロロ過安息香酸を用いることによって達成して、スルホン3を得ることができる。次いで、求核試薬、例えばアミノアルコール4を加えて、アルコール5を得ることができる。この化合物を、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いて、対応するメタンスルホネート6に変換して、続いて塩基、例えばカリウム tert-ブトキシドで処理して、三環式アミン7を得ることができる。
スキーム1
【化４６】
2019529522.tif 000048
【０１３５】
化合物7を製造するための別法は、スキーム2に示される。適切に置換されたオレフィン8(これは購入され得るか、または通常の方法を用いて製造され得る；例えば、米国特許出願番号第2007/0155738号および米国特許出願番号第2005/261310号を参照されたい)は、エポキシド9に変換され得る、例えばm-クロロ過安息香酸などの試薬を用いる処理により変換され得る。エポキシドを、求核試薬、例えば、保護されたアミノアルコール10(ここで、Pは、例えばtert−ブチルジメチルシリルである)で処理して、アルコール11を得ることができる。適切な試薬、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いて、11を処理することにより、置換されたアジリジン12を提供できる。アジリジンを適切なチオールで処理して、13を得ることができる。適切な保護基P'、例えばtert-ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)を用いるアミノ基の保護、その後のm-クロロ過安息香酸などの試薬によるチオールの酸化により、スルホン14を提供できる。アルコール保護基の選択的除去、その後の対応するメタンスルホネートへの変換および塩基(例えば、カリウム tert-ブトキシド)を用いる処理により(スキーム1の通り)、15を得ることができ、これを脱保護して、三環式アミン7を得ることができる。
【０１３６】
スキーム2
【化４７】
2019529522.tif 000049
【０１３７】
スキーム3は、タイプ17の化合物の合成に対するアプローチを示す。適切に官能化されたビニルスルホン3は、様々な試薬を用いて環付加反応に付され得る。例えば、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下で、N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)-メタンアミンとの反応により、ピロリジン16を提供できる。水素と触媒性パラジウム炭素を用いた脱保護により、ピロリジン17に至り得る。
スキーム3
【化４８】
2019529522.tif 000050
【０１３８】
タイプ27の化合物の合成に対するアプローチは、スキーム4に示される。適切なフルオロ置換されたアルデヒド18は、酸および塩基、例えば、安息香酸およびピペリジンの存在下で、マロン酸ジメチルと縮合され、19を提供することができる。この化合物を、適切なチオールと反応させて、20を得ることができる。20のエステル基を、例えばジイソブチル水素化アルミニウムを用いて還元して、ジオール21を得て、これを塩基、例えば水素化ナトリウムで処理して、22を得ることができる。スルフィドを、試薬、例えば、m-クロロ過酸オキシ安息香酸を用いる処理により、対応するスルホン23に変換できる。23のカルビノールの酸化、例えば、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-11-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-3-(1H)-オン(デスマーチンペルヨージナン)により、アルデヒド24を得ることができる。この生成物を、還元剤、例えば三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、アミノアルコール4と反応させて、25を得ることができる。窒素の保護(例えば、BocまたはCbz誘導体のように)に続いて、メタンスルホネートへの変換および塩基(例えば、カリウム tert-ブトキシド)を用いる処理により(スキーム1の通り)、三環式化合物26を得ることができる。アミンの脱保護により、その後27を得ることができる。
【０１３９】
スキーム4
【化４９】
2019529522.tif 000051
【０１４０】
スキーム5は、化合物7を修飾することにより、アミン中間体を利用する機会を提供することができる方法を示しており(同じ方法が、その他の中間体、例えばアミン17または27にも適用され得る)、アミン7(ここで、R1はハライド、例えば、Cl、BrまたはIである)を、ジ-tert−ブチル ジカーボネートで処理して、保護されたアミン28を得ることができる。芳香族ハライドを、ある異なる基に変換するために、周知かつ多数の方法の何れも、28を29(式中、R1'が異なる置換基である場合)に変換するために適用できる。幾つかの例は、次の通りであるが、限定を意味するものではない：(1) 適切なパラジウム触媒の存在下において、アリールボロン酸またはアルケニルボロン酸あるいはボロン酸エステルとの処理により、一般的には、鈴木カップリングとして知られる処理により(例えば、Chem. Rev. 1979, 95, 2457；J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147を参照)、29(式中、R1'は、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルであり得る；この後者は、触媒的還元により、対応するアルキルへと更に変換することができる)を得る；(2) 適切なパラジウム触媒の存在下で、亜鉛試薬、例えばシアン化亜鉛(II)またはアルキルまたはハロゲン化シクロアルキル亜鉛を用いる処理により、一般的には根岸カップリングとして知られる処理により(例えば、金属触媒性クロスカップリング反応(第二版)、2004, 815を参照されたい)、29(式中、R1'は、例えばアルキル、シクロアルキルまたはシアノであり得る)を得る；(3) 適切なパラジウム触媒の存在下で、アミンまたはアミドを用いる処理、一般的にはブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応として知られる処理(例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805；Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338)により、29 (式中、R1'は、例えばジアルキルアミノであり得る)を得る；(4) 適切な鉄触媒の存在下で、有機マグネシウムハライドを用いる処理(例えば、Org. React. 2014, 83, 1；J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856を参照されたい)により、29を得る(式中、R1'は、例えば、メチルまたはトリデューテロメチルであってもよい)；(5) 銅触媒の存在下において、フッ素化アルキルハライドを用いる処理(例えば、Tetrahedron 1969, 25, 5921；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793)により、29を得る(式中、R1'は、例えばトリフルオロメチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピルなどであり得る)；あるいは、(6)ハロゲン化銅(I)を用いる処理により、29を得る(式中、R1'は、28のR1とは異なるハライドである)。Boc保護基の除去は、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる処理により達成され得る。同一または類似の方法を、保護されたアミン30(または、アミン17または27から得られる保護されたアミン)(式中、R3は、例えば、Cl、BrまたはIなどのハライドである)に適用して、対応する31(式中、R3'は、上記に記述したように異なる基である)を得ることもできる。
スキーム5
【化５０】
2019529522.tif 000052
【０１４１】
化合物28(式中、R1は、BrまたはIである)を、化合物32または33に変換するための別法は、スキーム6に示される。化合物28は、有機金属試薬、例えばn−ブチルリチウムで処理され、次いでカルボニル含有化合物RC(=O)R'と反応させて、アルコール32を得ることができる。所望により、アルコール32を、フッ素化剤、例えば(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物を用いて処理して、フッ素化アナログ、例えば33を得てもよい。次いで、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる32または33の処理により、Boc保護基が除去される。
スキーム6
【化５１】
2019529522.tif 000053
【０１４２】
文献において周知の様々な方法は、アミン7から本発明の化合物への変換のために使用され得る(この方法は、アミン17および27を、本発明の化合物に類似した変換のために使用され得る)。幾つかの例が、スキーム7に示される。アミン7は、好適な塩基およびカップリング試薬、例えば(ベンゾトリアゾール−1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール−l−イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)の組合せの存在下において、酸34(式中、Pは、H、アルキルまたはアシル基あるいは保護基、例えばBocであってもよい)で処理して、アミド35を得ることができる。Pが保護基(例えば、Boc)であるならば、適切な試薬、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸による処理を用いて、保護基を除去することが可能であり、これによりアミド35(式中、PはHである)を得ることができる(酸34は、文献において既知の様々な方法を用いて製造され得る)。
【０１４３】
別法として、アミン7を、35の製造のために記述した方法を用いて、酸36で処理して、アミド37を得ることができる。アミド37を、適切な試薬、例えば過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、対応するスルホキシド38を製造できる。スルホキシドを、文献において既知の方法、例えばアンモニウムカルバメートおよびヨードベンゼンジアセテートによる処理を用いて(例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7203およびその文献中で引用された文献を参照されたい)、対応するスルホキシイミン35(式中、PはHである)に変換できる。
スキーム7
【化５２】
2019529522.tif 000054
【０１４４】
本発明の特定の化合物40および41の製造方法が、スキーム8に示される。スルホキシイミン39を、好適な塩基、例えばピリジンの存在下において、アシル化剤、例えば無水酸RC(=O)OC(=O)Rまたは酸塩化物RC(=O)Clを用いて処理して、アシル化化合物40を得ることができる。あるいは、スルホキシイミン39を、PCT Pat. Appl. 2004/002967に記載した通りに、適切な試薬、例えばトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの存在下において、アルデヒド、例えばホルムアルデヒド(またはポリマー性形態のパラホルムアルデヒド)またはアセトアルデヒドで処理して、アルキル化化合物41(式中、Rは、各々メチルまたはエチル)を得ることができる。
【０１４５】
スキーム８
【化５３】
2019529522.tif 000055
特定の化合物43を製造するための方法は、スキーム9に示される。アミン42は、還元剤例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドRCHOまたはケトンRC(=O)R'で処理されて、アルキル化アミン43を得ることができる。別法として、アミン42を、好適な塩基の存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルまたは他の活性化アルキル誘導体、例えばアルキルメタンスルホネートまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネートで処理して、アルキル化アミン43を得ることができる。43のRaが、保護基(例えば、Boc)である場合、標準方法を用いて、保護基を除去することができ、得られるアミンを、所望により、例えばスキーム7に示されるとおりに反応させてもよい。
スキーム９
【化５４】
2019529522.tif 000056
【０１４６】
利用可能な様々な方法は、本発明の中間体または化合物を、本発明の別の中間体または別の化合物に変換するために使用され得る。有機化学分野における当業者に既知の幾つかの例は、次の通りであるが、これらに限定するものではない：カルボン酸エステルを、カルボン酸に変換すること；カルボン酸をアミドに変換すること；アミンを、アミド、尿素またはスルホンアミドに変換すること；アミンのアルキル化またはアリール化；アリールハライドを、アルキル基、アリール基またはアミノ基により置換すること；ならびに芳香環の求電子性置換。
【０１４７】
有機化学分野における当業者は、目的とする化合物または化合物を得るために記載された、合成の様々な工程は、記載した方法とは別の順序で実施されてもよいことは理解されるであろう。
【実施例】
【０１４８】
実施例
以下の実施例は、本発明の特定かつ好ましい実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は下記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、それらが製造された中間体番号および工程により逐次特定されるか(例えば、中間体1、工程Aを表す)、または化合物が中間体の表題化合物である場合にのみ中間体番号により特定される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例番号および工程により特定されるか(例えば、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例番号により特定される。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、収率の改良、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換(例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換)により置き換えられてもよい。出発物質および中間体は、製造が例示的に記載されていないものについては購入できるものであり、文献に知られているか、あるいは文献において知られる類似化合物と同様に製造され得る。
【０１４９】
残留水を除去するための有機溶媒の乾燥は、無水硫酸ナトリウム上に静置させて、その後デキャンテーションまたは濾過により行なわれた。溶媒除去は、減圧濃縮により行なった。カラムクロマトグラフィーを、一般的には、所定の溶媒または溶媒混合物により溶出するCombiFlash(登録商標) 自動化クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco)をプレパックシリカゲルカートリッジと共に用いて実施した。分析および分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、一般的に、分離される物質の量に適切なサイズの逆相カラムを用い、0.05%または0.1% トリフルオロ酢酸または10 mM 酢酸アンモニウムを含有するメタノールまたはアセトニトリル/水の濃度を漸増させるグラジエントにより溶出して、カラムサイズおよび達成すべき分離に適切な溶出速度にて行なった。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)分離を、個々の場合について記述した条件を用いて行なった。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化を用いる液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)により得た。
【０１５０】
多くの中間体および実施例は、ホモキラル(全てまたは大部分が単一エナンチオマー(single enantiomer))であるが、ある場合においては、絶対配置が実証されていない。そのような場合には、構造の左側にテキスト表記が示されるが、これは化合物がホモキラルであり、この化合物がキラルSFC分離の間に溶出する特定のピークから得られたかどうか(または、その特定のピークから得られた中間体から得られるかどうか)を示している。しかし、全ての場合において、三環式環系における立体化学はcisである。即ち、例えば、以下に示した構造44は、この物質がホモキラルであって、SFC分離中に第2の溶出ピークから得られたものであり、この物質の絶対立体化学は判らないが、44aに示される絶対立体化学または44bに示される絶対立体化学のいずれかであることを示す。
【化５５】
2019529522.tif 000057
【０１５１】
ある場合において、中間体または実施例は、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質またはラセミ体の出発物質とを組み合わせることにより得られ、2つ以上の立体配置異性体を提供する。このような場合において、ホモキラル出発物質の絶対立体化学が判らない場合、テキスト表記は、三環式部分の不斉中心が、キラルSFC分離(上記の通り)の間に溶出する所定のピークから得られるホモキラル三環式中間体のものであることを示すが、一方でホモキラルでない不斉中心または複数の不斉中心は、波線により示され、例えば以下の構造45に示されるとおりである。
【化５６】
2019529522.tif 000058
【０１５２】
ある場合において、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質(例えば、上記構造43)との組み合わせから得られる立体配置異性体の混合物は、キラルSFCなどの方法により分離されて、ホモキラル生成物(ここで、幾つかまたは全ての不斉中心での絶対立体化学は知られていない)を提供する。かかる場合において、あらゆる既知のキラル中心の絶対配置は明確に示されており、一方でテキスト表記は生成物が単離された部分からの(ジアステレオマー混合物の分離からの)ピークを示す。ある一例が以下の構造46に示され、これは三環式部分の絶対立体配置は判っており、一方生成物46が、立体配置異性体の混合物のキラル分離中に溶出するピーク1から得られることを示す。
【化５７】
2019529522.tif 000059
【０１５３】
中間体または実施例の不斉中心で絶対立体配置が判っているか、または不斉中心が、絶対立体配置の判っている前駆体から得られるならば、これは中間体または実施例の構造において例示的に示される。絶対配置が構造中の不斉中心にて例示的に示されず、かつテキスト表記が構造と共に存在しない(上記の通りに)ならば、キラル中心がラセミ体または定義されない立体化学のいずれかであることを示す。
【０１５４】
化合物名は、ChemBioDraw Ultra, version 14.0.0.126(PerkinElmer Inc.)を用いて決定された。以下の略称が使用される：
【表１】
2019529522.tif 000060
【０１５５】
HPLC方法
方法A:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：水(0.05% TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.05% TFAを含む)；温度：50℃；流量0.80 mL/min；グラジエント：1分かけて2〜98%B、次いで0.5分、98%Bで定組成。
方法B:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；流量1.0 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。
【０１５６】
方法C:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；温度：50℃；流量1.0 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。
【０１５７】
方法D:(分取)
カラム：XBridge(登録商標) C18 19 x 200 mm, 5 μm (Waters Corp.)；移動相A: 5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；移動相B: 95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；流量20 mL/min；グラジエント: Bを漸増した後に定組成。
【０１５８】
方法E:(分取)
カラム：XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；流量20 mL/min；グラジエント：Bを漸増した後に定組成。
【０１５９】
方法F:(分取)
カラム：Luna(登録商標) C18 30 x 100 mm, 5 μm(Phenomenex Co.)；移動相A：水(0.1% TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.1% TFAを含む)；流量30 mL/min；グラジエント：Bを漸増した後に定組成。
【０１６０】
中間体1
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン
【化５８】
2019529522.tif 000061
氷水浴中で6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(13.3 g, 48.9 mmol)およびTiCl4(DCM中で1M, 48.9 mL, 48.9 mmol)/THF(326 mL)の溶液を、温度を10℃以下に維持されるような速度で、THF(25 mL)中の4-フルオロベンゼンチオール(6.3 mL, 58.7 mmol)およびEt3N(13.6 mL, 98 mmol)の溶液で処理した。溶液を、室温で60分間攪拌して、次いで水(200 mL)で処理して、濃縮して、大半の有機溶媒を除去した。水性残留物を、ジエチルエーテル(2 x 250 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、粗製(4-フルオロフェニル)(6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1−イル)スルファン(20 g)を、対応するチオケタールを含む混合物として得て、これを直接使用した。HPLCtR 1.36分(方法A)。
【０１６１】
氷水浴中の(4-フルオロフェニル)(6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1−イル)スルファンおよびそのチオケタール(上記反応からの混合物、18.69 g)/DCM(978 mL)の溶液を、mCPBA(21.92 g, 98 mmol)で滴加処理した。混合物を、rtに昇温させて、1時間攪拌した時に、LCMSにより、出発物質の消費と主要生成物として4-((4-フルオロフェニル)スルフィニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレンが示された。追加のmCPBA(10.96 g, 48.9 mmol)を室温で加えた。反応混合物を30分間攪拌した時に、LCMSは非常に少量のスルホキシド(tR 1.00 min, 方法B)を示した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で2回洗い、有機相をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc-ヘキサン(0〜10%のグラジエント)で溶出した。得られる物質を、EtOAcに溶解して、2回飽和NaHCO3水溶液で洗った。有機相を、乾燥させて、濃縮して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレンを白色泡沫状固体(12 g, 2工程全体で59%収率)として得た。LCMS m/z 455.9(M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.09 min(方法B). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.89(m, 2H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47(m, 3H), 7.22 - 7.13(m, 2H), 2.79 - 2.68(m, 2H), 2.61 - 2.50(m, 2H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -102.7(s, 1F).
【０１６２】
別法:
6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(5.0 g, 18.38 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(4.11 mL, 38.6 mmol)および絶対エタノール(20 mL)の溶液を、氷水浴を用いて冷却して、飽和に達するまで(白色沈殿物の形成が認められる)、HClガスでバブリングした。混合物を、rtに昇温させて、終夜攪拌した。混合物を、エーテル(250 mL)に溶解して、水(2 x 125 mL)、0.5M Na2CO3水溶液(3 x100 mL)およびブライン(100 mL)で順に洗った。有機層を、乾燥させて、濃縮して、チオケタールおよびビニルスルフィドの混合物である固体(9.2 g)を得た。固体をクロロホルム(150 mL)に溶解して、氷水浴中に冷却した。mCPBA(35 g, 156 mmol)/DCM(200 mL)の溶液をブライン(50 mL)で洗い、乾燥させて、濾過して、フィルターケーキをDCM(50 mL)で洗った。濾液を合わせて、これを、LCMS(mCPBA溶液(175 mL)を要する)による判定により反応が完了するまで、上記からの生成物のクロロホルム溶液に少量ずつ滴加した。混合物を氷浴中に冷却して、不溶性物質を濾去して、濾液を10% Na2S2O3水溶液(120 mL)で5分間攪拌した。有機相を、分離して、10% Na2S2O3水溶液(2 x 120 mL)、10% Na2CO3水溶液(3 x 200 mL)およびブライン(150 mL)で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜20%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン(5.3 g, 70%収率)を白色泡沫状固体として得た。
【０１６３】
表1中の中間体は、適切なケトンおよび置換されたチオフェノールを用いて、中間体1を製造するために使用した方法と同一の方法または類似の方法を用いて製造した。
【表２】
2019529522.tif 000062
【０１６４】
中間体8
(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩
【化５９】
2019529522.tif 000063
工程A：2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタン-1-オール
【化６０】
2019529522.tif 000064
氷水浴中の7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2-ジヒドロナフタレン(中間体3；5.7 g, 15.52 mmol)/THF(259 mL)の溶液を、2-アミノエタノール(13.42 mL, 233 mmol)で処理した。混合物を約5℃で30分間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を濃縮して、得られる油状物をEtOAc(250 mL)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液で洗い、次いでブラインで2回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタノール(2.8 g, 42%収率)を得た。LCMS m/z 427.8(M+H)+, HPLC tR 0.71 min(方法A)を得た。
【０１６５】
工程B：2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート
【化６１】
2019529522.tif 000065
2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタノール(2.8 g, 6.54 mmol)/DCM(654 mL)の溶液を、MsCl(0.611 mL, 7.84 mmol)、次いでEt3N(1.093 mL, 7.84 mmol)で処理した。混合物を1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、1:1のブラインと水の混合物で洗い、有機層を乾燥させて、濃縮して、2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート(2.9 g, 88%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 505.9(M+H)+, HPLC tR 0.76 min(方法A).
【０１６６】
工程C：7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール
【化６２】
2019529522.tif 000066
2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート(2.9 g, 5.73 mmol)/THF(286 mL)の溶液を、反応混合物の温度が25.5℃を超えないように、カリウム tert-ブトキシド((3.21 g, 28.6 mmol)を用いて、室温にて少量ずつ加えた。混合物を1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、1:1の水およびブラインの混合物(100 mL)で処理して、部分濃縮した。水性残留物を、EtOAc(2 x 125 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、粗製7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(2.1 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 409.9(M+H)+, HPLC tR 0.76 min(方法B). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.43(m, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.02(t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.97(dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.32(dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.27-3.13(m, 1H), 3.02(d, J = 12.0 Hz,  1H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.77-1.56(m, 1H), 1.34-1.20(m, 1H).
【０１６７】
工程D：tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート
【化６３】
2019529522.tif 000067
7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(2.1 g, 5.12 mmol)/DCM(50 mL)の溶液を、ジ-tert−ブチルジカーボネート(1.426 mL, 6.14 mmol)およびEt3N(1.427 mL, 10.24 mmol)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌した時点で、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、DCM(100 mL)で希釈して、順に1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液で洗った。有機層を乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.6 g, 3工程に対して61%収率)を得た。LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.15 min(方法A). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.51(m, 1H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.16-6.91(m, 3H), 4.49-4.45(m, 1H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.59-3.38(m, 2H), 2.43-2.34(m, 3H), 1.73(t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.34-1.12(m, 1H)。19F NMR(376 MHz) δ -102.6.
【０１６８】
工程E:(3aS,9bS)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートおよび(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート
【化６４】
2019529522.tif 000068
tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.6 g, 3.13 mmol)の試料を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより分離した：カラム：Lux(登録商標) セルロース-4(4.6 x 250) mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度24.9℃；CO2流量：2.10 mL/min；共溶媒：30%の0.2% ジエチルアミン/MeOH、流量0.9 mL/min；注入量：10 mL。ピーク 1((3aS,9bS)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート)を、tR 2.79分で溶出した。ピーク2((3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ブロモ-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート, 0.7 g)を、tR 3.92 min(100%)で溶出した。ピーク1および2の絶対立体配置を、FLACK方法を用いる異常分散シグナルから単一結晶X線分析に基づいて決定した。ピーク2についての分析データ：LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.15 min(方法A)；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.51(m, 1H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.16-6.91(m, 3H), 4.49-4.45(m, 1H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.59-3.38(m, 2H), 2.43-2.34(m, 3H), 1.73(t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.34-1.12(m, 1H). 19F NMR(376 MHz) δ -102.6.
【０１６９】
工程F:(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート
【化６５】
2019529522.tif 000069
tert−ブチルリチウム(ヘプタン中で3M, 376 μL, 0.940 mmol)を、ドライアイスのアセトン浴中で、窒素下において(3aR,9bR)-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(240 mg, 0.470 mmol)(これを、3回トルエンから濃縮乾燥した)/ジエチルエーテル(8.2 mL)の攪拌溶液に滴加した。得られる茶色味を帯びた溶液を、15分間-78℃で攪拌した。ガス状CF3C(O)CF3(3.28 g. 19.73 mmol)を、冷却溶液のすぐ上にニードルの先端を配置して、ニードルからゆっくりと加えて、ガスを濃縮した(約2分間；加えた試薬重量は、添加前後のガスシリンダーを秤量することにより算出した)。得られる混合物を、窒素下で30分間-78℃で攪拌して、次いで室温で30分間攪拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(15 mL)で処理して、EtOAc(100 mL)で希釈した。層を分離して、水層をEtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ヘキサン、次いで30%EtOAc-ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(200 mg, 71%収率、約75%純度)を得た。LCMS m/z 541.8(M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.08 min(方法A). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.3, 5.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.32(m, 1H), 7.04(t, J=8.3 Hz, 2H), 4.55 - 4.38(m, 1H), 3.81 - 3.66(m, 1H), 3.57 - 3.32(m, 2H), 2.52 - 2.29(m, 3H), 1.74(t, J=13.2 Hz, 1H), 1.52(br. s., 9H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -102.5(s, 1F), -75.5(s, 6F).
【０１７０】
(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートの別の製造方法
同じ方法を使用するが、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(上記工程A〜Eの方法に従って製造したが、中間体3の代わりに中間体1から開始した；1.1 g, 1.973 mmol)を用いて開始して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(0.7 g, 70%収率, 約80%純度)を得た。
【０１７１】
工程G：(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート
【化６６】
2019529522.tif 000070
DAST(2.92 mL, 22.09 mmol)を、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(1.1 g, 1.841 mmol)/1,2-ジクロロエタン(18.41 mL)の攪拌溶液に加えて、N2下においてrtで加えた。反応容器を密封して、60℃で攪拌しながら加熱した。15時間後、LCMSにより、出発物質の一部の消費しか示されなかった。追加のDAST(2.92 mL, 22.09 mmol)を加えて、混合物を、60℃で4時間以上攪拌した。混合物を、rtに冷却して、注意深くMeOH(1 mL)でクエンチして、EtOAc(160 mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗った。水相を分けて、EtOAc(100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、ブライン(50 mL)で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(5〜40%のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(800 mg, 72.5%収率)を得た。LCMS m/z 544.0(M+H-C4H8)+、HPLC tR 1.21 min(方法A)。
【０１７２】
(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレートの別の製造方法
活性化された銅を、亜鉛粉末(24.57 g, 376 mmol)を攪拌しながら少量ずつ、10分かけて硫酸銅(II)溶液(45.09 g, 283 mmol)/水(250 mL)に加えて調製した。混合物を、10分間以上攪拌して、次いで上清を、静かに注ぎ移して、赤色沈殿物をデキャンテーションした。これを、デキャンテーションにより水で2回洗い、次いで、2.5時間1M HCl水溶液(400 mL)と共に攪拌した。上清をデキャンテーションして、沈殿物を、上清のpHが約7となるまで、デキャンテーションにより水で洗った。固体を、水および不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)の下で貯蔵した。使用するために、固体を、デキャンテーションによりMeOHで2回洗い、次いでジエチルエーテルで2回洗い、真空乾燥した。
【０１７３】
乾燥DMF(18 mL)中で活性化された銅(3.5g, 55 mmol)および(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(上記工程A〜Eの方法に従って製造したが、中間体2の代わりに中間体1から開始する；4 g, 7.2 mmol)の混合物を、窒素でパージして、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(4.6 mL, 32 mmol)を用いて処理して、密閉反応容器内において120℃で加熱した。4時間後に、混合物をrtに冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。濾液をブラインで4回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(3.6 g, 84%収率)を得た。
【０１７４】
工程H：(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩
【化６７】
2019529522.tif 000071
(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(250 mg, 0.417 mmol)/DCM(4.2 mL)の溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M、4.2 mL, 16.68 mmol)で処理した。室温で1時間後、混合物を濃縮して、(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール, HCl(225 mg)を得た。LCMS m/z 500.0(M+H)+, HPLC tR：0.88 min(方法B). 
【０１７５】
表2の中間体を、適切なビニルスルホンから開始して、中間体8の製造に使用された方法(または類似した方法)を用いて製造した。
【表３】
2019529522.tif 000072
【０１７６】
中間体14
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩
【化６８】
2019529522.tif 000073
工程A：tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート
【化６９】
2019529522.tif 000074
7-ブロモ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン(8 g, 35 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(7.9 mL, 74 mmol)および絶対エタノール(44 mL)の溶液を、氷水浴を用いて冷却した。HClガスを、飽和に到達するまで(白色沈殿物の形成により示される)、混合物に通してバブリングした。混合物を、氷水浴で1時間、室温で1時間以上攪拌した。混合物を濃縮して、得られる油状物をDCM(250 mL)に溶解して、1M NaOH水溶液で洗った。有機相を、乾燥させて、濃縮して、粗製7-ブロモ-4,4−ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(16.4 g, 100%収率)を固体として得た。HPLC tR 1.27 min(方法A). 
【０１７７】
この物質を、1,4-ジオキサン(180 mL)に溶解して、4-ジメチルアミノピリジン(13 g, 106 mmol)およびジ-tert−ブチルジカーボネート(25 mL, 106 mmol)で処理した。混合物を、室温で16時間攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液で2回洗った。有機相を、乾燥させて、濃縮して、tert−ブチル 7-ブロモ-4,4−ビス((4-フルオロフェニル)チオ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(20 g, 100%収率)を得た。HPLC tR 1.37 min(方法A).
【０１７８】
この物質を、DCM(350 mL)に溶解して、氷水浴で冷却した。mCPBA(22 g, 172 mmol)を加えて、混合物を1時間攪拌した。追加のmCPBA(22 g, 172 mmol)を加えて、攪拌を、1時間以上継続させた。混合物を濾過して、不溶性物質を除去して、濾液を、10% Na2S2O3水溶液(120 mL)で処理して、5分間攪拌した。有機相を分離して、10% Na2S2O3水溶液(2 x 120 mL)、10% Na2CO3水溶液(3 x 200 mL)およびブライン(150 mL)で順に洗い、乾燥させて、濃縮して、粗製tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート(17 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 468.0(M+H+MeCN)+、HPLC tR 1.16 min(方法A).
【０１７９】
工程B：tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート
【化７０】
2019529522.tif 000075
tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)キノリン-1(2H)-カルボキシレート(16.6 g, 35 mmol)/THF(700 mL)の溶液を、氷水浴で攪拌して、2-アミノエタノール(11 mL, 177 mmol)で処理した。混合物を、約5℃で30分間攪拌して、次いで濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(750 mL)に溶解して、溶液をブラインで3回洗い、乾燥させて、濃縮して、tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(19.5 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 529.0(M+H)+, HPLC tR 0.89 min(方法A).
【０１８０】
工程C：tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,3a,4,9b-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート
【化７１】
2019529522.tif 000076
tert−ブチル 7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(19 g, 35 mmol)/DCM(650 mL)の溶液を、室温で、MsCl(3.3 mL, 43 mmol)、次いでEt3N(5.9 mL, 43 mmol)で処理した。混合物を30分間攪拌すると、LCMSはメタンスルホネート誘導体への完全な変換を示した；LCMS m/z 607.0(M+1)+、HPLC tR 0.94 min(方法A)。混合物を、カリウム tert-ブトキシド(20 g, 180 mmol)/THF(150 mL)の溶液で処理して、30分間攪拌した。次いで、混合物を、1:1の水と飽和ブラインとの混合物(100 mL)で処理して、EtOAc(1 L)で希釈した。有機相を、分離して、ブラインで3回洗い、乾燥させて、濃縮して、粗製tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート(19 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 511.0(M+1)+、HPLC tR 0.85 min(方法A)。
【０１８１】
工程D：ジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート，2つのホモキラルエナンチオマー
【化７２】
2019529522.tif 000077
tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-カルボキシレート(18 g, 35 mmol)/DCM(350 mL)の溶液を、ジ-tert−ブチル ジカーボネート(12 mL, 53 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(18.5 mL, 106 mmol)で処理した。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでDCM(100 mL)で希釈して、1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗った。有機相を、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(7.6 g, 7-ブロモ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オンから得た全収率35%)を得た。
この物質を、以下の条件を用いることによりキラルSFCにより分離した：カラム：Chiralcel(登録商標) OD-H 50 × 250 mm, 5μm(Chiral Technologies Inc.)；カラム温度35℃；圧力100バール；移動相CO2-MeOH(90:10)；流量300 mL/min；インジェクション量0.9 mL。ピーク1を、tR 3.51 minで溶出した。ピーク2(2.6 g)を、tR 4.01 minで溶出した。LCMS m/z 454.9(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+、HPLC tR 1.22 min(方法A).
【０１８２】
工程E：ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ホモキラル)
【化７３】
2019529522.tif 000078
密封反応容器に、活性銅粉末[(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート；3.5g, 55 mmol)において概説したとおりに製造した；3.5g, 55 mmol]、ホモキラル ジ-tert−ブチル 7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ピーク2由来；2.9 g, 4.7 mmol)、DMF(16 mL)および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(5.4 mL, 38 mmol)を入れた。密封バイアルを、窒素でパージして、120℃で加熱した。4時間後に、混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。濾液をブラインで4回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、回収された出発物質(1.1 g)と共にホモキラル ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(712 mg, 22%収率)を得た。LCMS m/z 545.0(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+、HPLC tR 1.27 min(方法A)。
【０１８３】
工程F：9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩
【化７４】
2019529522.tif 000079
ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ピーク2由来；358 mg, 0.511 mmol)/DCM(2.5 mL)の溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M；2.5 mL, 10 mmol)で処理した。混合物を、rtで1時間静置して、次いで濃縮して、9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩(290 mg, 99%収率)を得た。LCMS m/z 501.1(M+1)+, HPLC tR 0.89 min(方法A). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.26(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.27(br. s., 1H), 3.77(t, J=5.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.05(m, 1H), 3.01 - 2.91(m, 1H), 2.91 - 2.74(m, 3H), 2.55(s, 1H), 2.46 - 2.32(m, 1H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ -104.9(s, 1F), -77.3(m, 1F), -77.0(s, 6F).
【０１８４】
中間体15
1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７５】
2019529522.tif 000080
工程A：メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７６】
2019529522.tif 000081
メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(2.00 g, 12.5 mmol)/MeOH(120 mL)の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(2.94 g, 13.7 mmol)/水(30 mL)溶液で処理して、得られる混合物を室温で攪拌した。18.5時間後に、混合物を濾過して、固体を集めて、MeOHでリンスした。濾液を濃縮して、大部分のメタノールを除去して、得られる水相を、固体NaClで処理して、3回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させて、濃縮して、メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(948 mg, 43%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 177.2 (M+H)+, HPLC tR 0.58 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.74 (2s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.47 (m, 4H), 2.09 - 1.93 (m, 2H)。追加のメチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(717 mg, 33%収率)を、NaClを用いて水相を飽和させることにより得て、その後EtOAcで更に抽出して(4回)、乾燥させて、合わせた有機相を濃縮した。
【０１８５】
工程B：メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７７】
2019529522.tif 000082
メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド (cisおよびtrans異性体の混合物；0.947 g, 5.37 mmol)、アンモニウムカルバメート(1.68 g, 21.5 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(5.19 g, 16.1 mmol)/MeOH(60 mL)の混合物を、短時間、超音波処理して、室温で激しく攪拌した。2時間後に、別のアンモニウムカルバメート(0.252 g, 3.22 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(0.779 g, 2.42 mmol)を加えて、攪拌を90分間続けた。混合物を濃縮して、淡黄色スラッジおよび不溶解性無色液体の混合物を得た。混合物を、ヘキサンを用いるデキャンテーションにより2回洗い、真空下で乾燥させた。残留物をトリチュレートして、EtOAc中で攪拌して、濾過して、回収した固体を、追加のEtOAcで洗った。濾液を濃縮して、メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を淡黄色油状物として得て、これを真空下において乾燥させている間に、徐々にペースト状の固体が形成した(1.37 g)。ヨードベンゼンジアセテートから生じた副生成物が混入したこの物質を、更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 192.2 (M+H)+, tR 0.47 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.75 (2s, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 4H.).
【０１８６】
工程C：1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７８】
2019529522.tif 000083
粗メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物；0.60 g)/THF(18 mL)およびMeOH(6 mL)の溶液を、LiOH一水和物(0.277 g, 6.60 mmol)/水(6 mL)の溶液で処理して、室温で攪拌した。17時間後に、混合物を、1M HCl水溶液(6.6 mL, 得られるpH〜3-4)で処理して、真空濃縮した。ガム状残留物を、少量の水と共にベンゼン中に懸濁して、100〜110℃で約2時間、Dean-Stark trap下にて加熱して、次いで混合物を濃縮して、真空下で乾燥させて、1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(LiClと一緒に混合した)のcisおよびtrans異性体の混合物を、淡橙色ガラス様固体(928 mg)として得て、これを更なる精製をせずに用いて、約60%の純度と推定した。LCMS m/z 178.2 (M+H)+, tR 0.24-0.26 min (方法A).
【０１８７】
中間体16
1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７９】
2019529522.tif 000084
工程A：メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化８０】
2019529522.tif 000085
メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体15工程B；1.29 g, 5.07 mmol)/THF(35 mL)の溶液を、室温でアルゴン下において攪拌して、水素化ナトリウム(鉱油中60%；0.355 g, 8.88 mmol)の処理により、穏やかな発熱およびガスが発生した。次いで、混合物を、ジ-tert−ブチルジカーボネート(3.05 g, 14.0 mmol)で処理して、室温で攪拌した。20.5時間後に、混合物を、飽和NH4Cl水溶液で処理して、3回EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EOAc-ヘキサン(0〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を、淡黄色の粘性固体として得た(391 mg, 26%収率)。LCMS m/z 292.2 (M+H)+, HPLC tR 0.74 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.77 (2s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.28 (ddd, J=13.7, 8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 1.51 (2s, 9H).
【０１８８】
工程B：1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化８１】
2019529522.tif 000086
メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物；175 mg, 0.601 mmol)/THF(3 mL)およびMeOH(1 mL)の溶液を、LiOH一水和物(50.4 mg, 1.20 mmol)/水(1 mL)の溶液で処理して、混合物をrtで攪拌した。21.5時間後に、混合物を、1M HCl水溶液(1.2 mL)で処理して、窒素流下において濃縮して、有機溶媒を除去した。得られる固体を、濾過により回収して、水でリンスして、真空下で乾燥させて、1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を、白色固体として得た(66 mg, 40%収率)。LCMS m/z 278.2 (M+H)+, HPLC tR 0.60 および0.61 min(方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3 + DMSO-d61滴) δ 3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (br dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 3H), 1.49 (2s, 9H)；アイソマーの割合は約43:57である。濾液の更なる濃縮の後に、得られる固体を濾過により回収して、真空乾燥させて、更なる1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(27 mg, 16%)を白色固体として得た；NMRによるアイソマーの割合は約25:75であった。
【０１８９】
中間体17
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸
【化８２】
2019529522.tif 000087
メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(2.00 g, 12.48 mmol)/THF(6 mL)、MeOH(2 mL)および水(2 mL)の溶液を、LiOH一水和物(1.048 g, 24.96 mmol)で処理して、混合物を、室温で攪拌した。17.5時間後に、混合物を、1M HCl水溶液(2.2 mL)で処理した。大部分の有機溶媒を、窒素ストリーム下において攪拌により除去して、粘性の白色懸濁液を得た。沈殿を、濾過により回収して、水で洗い、真空下で乾燥させて、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(1.563 g, 86%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.46 (tt, J=10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H).
【０１９０】
中間体18
4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸
【化８３】
2019529522.tif 000088
工程A：メチル 4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート
【化８４】
2019529522.tif 000089
リチウム ジイソプロピルアミド(ヘキサン-THF中で2M；4.06 mL, 8.11 mmol)およびTHF(15 mL)の混合物を、-78℃でアルゴン下において攪拌して、メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(1.00 g, 6.24 mmol)/THF(5 mL)の溶液を約10分かけて滴加した。-78℃で2時間攪拌した後に、混合物を、2〜3分かけて、ヨードメタン(0.51 mL, 8.11 mmol)で滴加処理した。冷却浴を外して、混合物を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。21時間後に、混合物を、飽和NH4Cl水溶液で処理して、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(80 g)、EtOAc-ヘキサン(グラジエント0〜15%)で溶出して、メチル 4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(899 mg, 83%収率)を無色液体として得た。LCMS m/z 175.2 (M+H)+, HPLC tR 0.82 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (ddd, J=13.8, 11.0, 3.2 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H).
【０１９１】
工程B：4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸
【化８５】
2019529522.tif 000090
メチル 4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(400 mg, 2.30 mmol)/THF(1.2 mL)、MeOH(0.4 mL)および水(0.4 mL)の溶液を、LiOH一水和物(193 mg, 4.59 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。40時間後に、混合物を、1 M HCl水溶液(5 mL)で処理して、濃縮して、大部分の有機溶媒を除去した。得られる固体を、濾過により回収して、水で洗い、真空下で乾燥させて、4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(176 mg)を白色固体として得た。追加の4-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(115 mg)を、水性の濾液を更に濃縮して、全収率79%として得た。LCMS m/z 161.2 (M+H)+, HPLC tR 0.67 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.64 (ddd, J=13.9, 11.0, 3.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H).
【０１９２】
中間体19
4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸
【化８６】
2019529522.tif 000091
エチル 4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(PCT特許出願 2015/124541の方法に従って製造した；150 mg, 0.788 mmol)/THF(1.2 mL)およびMeOH(0.4 mL)の溶液を、LiOH一水和物(99 mg, 2.365 mmol)/水(0.4 mL)の溶液で処理して、混合物を室温で攪拌した。3時間後に、混合物を、濃縮して、水性残留物を、1M HCl水溶液(2.5 mL)で処理した。得られる溶液を、真空下で濃縮して、残留物を、トルエンで2回濃縮して、真空下で乾燥させて、4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸とLiCl(約 55:45 重量)の混合物(225 mg, 97%収率)を白色固体として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 161.2 (M-H)-, HPLC tR 0.55-0.65 min (ブロード；方法B). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 - 4.10 (m, 1 H), 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 2.37 (dt, J=13.5, 3.6 Hz, 2 H), 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H).
【０１９３】
中間体20
4-シアノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸
【化８７】
2019529522.tif 000092
tert−ブチル 4-シアノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(PCT特許出願2013/134660の方法に従って製造した；1.00 g, 4.40 mmol)/DCM(5 mL)の溶液を、TFA(5 mL)で処理して、rtで静置した。2時間後に、混合物を濃縮して、残留物を、トルエンで2回濃縮して、真空下で乾燥させて、4-シアノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸を、褐色ガム状物の固体として得て(812 mg, 推定90%純度, 97%収率)、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 170.2 (M-H)-, HPLC tR 0.29 min (方法B). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 - 15.50 (m, 1 H), 2.66 - 2.85 (m, 4 H), 2.34 (dt, J=13.9, 2.9 Hz, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 2 H).
【０１９４】
実施例1
(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化８８】
2019529522.tif 000093
ホモキラル9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ピーク2から, 中間体12；30 mg, 0.056 mmol)および1-イミノヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体15；16.5 mg, 0.056 mmol)/DMF(0.8 mL)の溶液を、DIPEA(0.029 mL, 0.168 mmol)およびBOP(49.5 mg, 0.112 mmol)で処理して、室温で攪拌した。15時間後に、混合物を、分取HPLC(方法E, グラジエント45〜90%B)により精製して、(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(12 mg, 31%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 659.4 (M+H)+, HPLC tR 1.89 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.98 (m, 1 H), 7.67 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.46 - 7.63 (m, 2 H), 7.20 - 7.40 (m, 2 H), 6.59 - 6.85 (m, 1 H), 4.52 - 4.78 (m, 1 H), 3.63 - 3.91 (m, 2 H), 2.96 - 3.56 (m, 4 H), 2.57 - 2.86 (m, 3 H), 1.14 - 2.35 (m, 8 H).
【０１９５】
表3における実施例化合物を、適切なアミン中間体を用いて、実施例1を製造するために使用した方法または開始する類似の方法に従って製造した。
【表４】
2019529522.tif 000094
【０１９６】
実施例6
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化８９】
2019529522.tif 000095
工程A：tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)カルバメート,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９０】
2019529522.tif 000096
ホモキラル9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン塩酸塩(ピーク2から, 中間体14；100 mg, 0.186 mmol)および1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体16；51.7 mg, 0.186 mmol)/DMF(2 mL)の溶液を、DIPEA(0.098 mL, 0.559 mmol)およびBOP(165 mg, 0.373 mmol)で処理して、室温で攪拌した。18.5時間後に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、1M HCl水溶液、10% LiCl水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(25〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12 g)に供して、tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)カルバメートのcisおよびtrans異性体の混合物を褐色のガラス様固体(116 mg, 82%収率)として得た。LCMS m/z 760.3 (M+H)+, HPLC tR 1.04 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=4.45, 1.45 Hz, 2 H), 7.10 (br d, J=8.52 Hz, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 3.89 - 4.08 (m, 3 H), 3.49 - 3.81 (m, 5 H), 3.21 - 3.34 (m, 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 2.69 (dt, J=14.69, 9.63 Hz, 1 H), 2.58 (td, J=10.77, 2.21 Hz, 1 H), 2.35 - 2.52 (m, 3 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 1.53 (2s, 9 H). 
【０１９７】
工程B：(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９１】
2019529522.tif 000097
tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)カルバメート(25 mg, 0.033 mmol)/DCM(0.5 mL)の溶液のcisおよびtrans異性体の混合物を、HCl/ジオキサン(4M；0.5 mL, 2.00 mmol)で処理して、rtで静置させた。1時間後に、混合物を濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント30〜70%B)、(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(15 mg, 69%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 660.4 (M+H)+；HPLC tR 1.85 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.30 (br dd, J=8.7, 4.7 Hz, 2 H), 7.12 - 7.24 (m, 2 H), 6.97 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 4.53 (br dd, J=10.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.62 - 3.82 (m, 10 H), 1.83 - 2.26 (m, 5 H).
【０１９８】
実施例7
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９２】
2019529522.tif 000098
工程A：((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン
【化９３】
2019529522.tif 000099
DMF(5 mL)中の(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体8；500 mg, 0.933 mmol)およびテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(中間体17；136 mg, 0.933 mmol)の溶液を、DIPEA(0.489 mL, 2.80 mmol)およびBOP(825 mg, 1.87 mmol)で処理して、室温で攪拌した。18時間後に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、10% LiCl水溶液(2回)、1M HCl水溶液、1.5 M Na2HPO4水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(40 g)に供して、EtOAc-ヘキサン(5〜60%のグラジエント)で溶出して、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(427 mg, 73%収率)を淡橙色の固体として得た。LCMS m/z 628.2 (M+H)+, HPLC tR 1.11 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.73 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.02 (td, J=9.8, 8.1 Hz, 1H), 3.79 (td, J=9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.19 (qd, J=12.6, 3.1 Hz, 1H).
【０１９９】
工程B：((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９４】
2019529522.tif 000100
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(332 mg, 0.529 mmol)/MeOH(4.8 mL)の混合物を、過ヨウ素酸ナトリウム (124 mg, 0.582 mmol)/水(1.2 mL)の溶液で処理して、得られる懸濁液を室温で攪拌した。22.5時間後に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノンのcisおよびtransアイソマーの混合物(約60:40)(358 mg, ＞100%収率, NMRにより残留溶媒の約5重量%を含有する)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 644.2 (M+H)+, HPLC tR 0.98 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.75 (dd, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.18 (2m, 2H), 2.90 - 1.72 (m, 12H).
【０２００】
工程C：((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９５】
2019529522.tif 000101
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(cisおよびtrans異性体の混合物；343 mg, 0.533 mmol)、アンモニウムカルバメート(166 mg, 2.132 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(515 mg, 1.60 mmol)の混合物を、MeOH(7 mL)で処理して、短い超音波処理を行い、室温で激しく攪拌した。80分後に、追加のアンモニウムカルバメート(166 mg, 2.132 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(77 mg, 0.240 mmol)を加えて、攪拌を室温で続けた。2.75時間以上後に、混合物を、濃縮して、残留物を、水およびEtOAcの間に分配した。水相を、EtOAcで再抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(40 g)に供して、MeOH-DCM(0〜7.5%のグラジエント)で溶出して、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノンのcisおよびtrans異性体の混合物(354 mg, 92%収率)を白色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 659.1 (M+H)+, HPLC tR 0.88, 0.90 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=8.8, 5.0, 1.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.73 (qt, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.34 (m, 5H), 2.26 (ddd, J=14.4, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H).
【０２０１】
表4の実施例化合物を、適切な酸およびアミン出発物質を用いて、実施例7を製造するために使用した方法または類似の方法を用いて製造した。
【表５】
2019529522.tif 000102
【０２０２】
実施例11および12
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(2つのホモキラル立体異性体)
【化９６】
2019529522.tif 000103
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例8；320 mg, 0.457 mmol)のcisおよびtrans異性体の混合物の試料を、以下の条件を用いて、キラルSFCにより分離した：Column：Lux(登録商標)セルロース-4 (3 x 250) mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度35℃；CO2流量 120 mL/min；共溶媒 45% MeOH；流量 0.9 mL/min；インジェクション容量 2 mL。ピーク1は、tR 3.6分で溶出し、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノンの1つのホモキラル立体異性体を白色ガラス様固体(実施例11；176 mg, 58%収率)として提供した。LCMS m/z 659.1 (M+H)+, HPLC tR 0.91 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=12.1, 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (td, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.74 (tt, J=8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=10.7, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 1H) [約δ1.8でNHブロード].
【０２０３】
ピーク2は、tR 6.5分で溶出し、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノンのもう一方のホモキラル立体異性体を白色ガラス様固体(実施例12；88 mg, 29%収率)として提供した。LCMS m/z 659.2 (M+H)+, HPLC tR 0.92 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=12.2, 4.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.81 (td, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.52 (br. s., 2H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.72 (tt, J=7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 5H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H) [約δ1.8でNHブロード].
【０２０４】
実施例11および12の1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は決定されなかった。
【０２０５】
実施例13
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(単一ホモキラル立体異性体)
【化９７】
2019529522.tif 000104
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(SFCピーク1からの実施例11；25 mg, 0.038 mmol)の1つのホモキラル立体異性体およびパラホルムアルデヒド(4.6 mg, 0.152 mmol)/MeCN(0.5 mL)の混合物を、TFA(0.012 mL, 0.152 mmol)およびトリエチルシラン(0.018 mL, 0.114 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。19.5時間後に、混合物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(23.4 mg, 90%収率)の単一ホモキラル立体異性体を得た。LCMS m/z 673.4 (M+H)+, HPLC tR 1.99 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 2.97 (m, 11H), 2.85 - 2.55 (m, 4H), 2.34 - 1.76 (m, 5H). 1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル部分の絶対立体配置は、決定されなかった。
【０２０６】
実施例14
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(単一ホモキラル立体異性体)
【化９８】
2019529522.tif 000105
実施例13の方法を用いて、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例12, SFCピーク2から)の単一ホモキラル立体異性体を、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノンの単一ホモキラル立体異性体へと67%収率で変換した。LCMS m/z 673.2 (M+H)+, HPLC tR 2.05 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.79 - 2.93 (m, 11H), 2.84 - 2.60 (m, 4H), 2.34 - 1.80 (m, 5H). 1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル部分の絶対立体配置は、決定されなかった。
【０２０７】
実施例15
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(単一ホモキラル立体異性体)
【化９９】
2019529522.tif 000106
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例11, SFCピーク1から；25 mg, 0.038 mmol)/DCM(0.5 mL)の単一ホモキラル立体異性体の溶液を、ピリジン(0.15 mL)で処理して、氷水浴で冷却した。溶液を、無水酢酸(11 μL, 0.114 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。15.5時間後に、混合物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(20.9 mg, 79%収率)の単一ホモキラル立体異性体を提供する。LCMS m/z 701.3 (M+H)+, HPLC tR 2.06 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.01 - 3.60 (m, 7H), 3.48 - 2.58 (m, 5H), 2.34 - 1.72 (m, 8H). 1-(アセチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は、決定されなかった。
【０２０８】
実施例16
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(単一ホモキラル立体異性体)
【化１００】
2019529522.tif 000107
実施例15の方法を用いて、 ((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例12, SFCピーク2から)の単一ホモキラル立体異性体を、N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1γ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミドの単一ホモキラル立体異性体へと65%収率で変換した。LCMS m/z 701.5 (M+H)+, HPLC tR 2.05 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 3.84 - 3.13 (m, 7H), 2.98 - 2.55 (m, 3H), 2.35 - 1.99 (m, 5H), 1.99 - 1.92 (2s, 3H), 1.87 (t, J=14.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.21 (m, 1H). 1-(アセチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は、決定されなかった。
【０２０９】
実施例17
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化１０１】
2019529522.tif 000108
tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-1-イリデン)カルバメート(実施例6；88 mg, 0.116 mmol)/MeOH(1.25 mL)の溶液を、酢酸(0.133 mL, 2.32 mmol)、30% ホルムアルデヒド水溶液(0.106 mL, 1.16 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(72.8 mg, 1.16 mmol)で処理して、室温で攪拌した。2時間後に、追加のホルムアルデヒド(0.106 mL, 1.16 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(72.8 mg, 1.16 mmol)を加えて、攪拌を、4日間室温で続けた。混合物を、EtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(2回)、飽和NaHCO３水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、DCM(1 mL)に溶解して、4M HCl/ジオキサン(1 mL)で処理して、室温で静置させた。80分後に、混合物を濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)メタノン(53.6 mg, 67%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 674.4 (M+H)+, HPLC tR 1.88, 1.92 min, 比率57:43 (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.10 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.56 - 6.65 (m, 1 H), 4.65 - 4.81 (m, 1 H), 3.42 - 3.86 (m, 2 H), 2.94 - 3.22 (m, 3 H), 2.55 - 2.89 (m + s, 9 H), 1.83 - 2.26 (m, 4 H).
【０２１０】
実施例18および19
(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1γ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン(2つのホモキラル立体異性体)
【化１０２】