(57)【要約】  式Ａ【化１】2019502681.tif 000089の化合物またはその塩：式（Ａ）であって、ここでＲ１、Ｒ２およびＥは本明細書中で定義される前記化合物またはその塩が開示され、この化合物は末梢ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７イオンチャネルを阻害するための性質を持つ。式Ａの化合物またはそれらの塩を含む医薬製剤、およびこれを用いた疼痛障害、咳嗽および掻痒を処置する方法もまた記載される。
2019502681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2019502681.tif 000066
の構造を持つ化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで：
Ｒ１は：−Ｃｌ、−Ｂｒまたは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ２は：
（ａ）式：
【化２】
2019502681.tif 000067
の部分であり、ここでＲ３ａおよびＲ３ｂのうちの１つは−Ｈであり、他は−Ｈ、−Ｆ、ＣＨ３であり；または
（ｂ）式：
【化３】
2019502681.tif 000068
の部分であり；ならびに
Ｅは：
（Ｉ）式Ｅ１：
【化４】
2019502681.tif 000069
の部分であり、ここで：
Ｒ６は、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｂは：
（ａ）式：
【化５】
2019502681.tif 000070
の部分であり、この部分は、Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢもしくはＲ７Ｃのうちの１つにおいて−ＣＨ２−を介して窒素に結合しており、もしくはＲ７Ｃのうちの１つにおいて直接窒素に結合しており、ならびに
ここで：
ｍは、０、１もしくは２であり；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、各々の出現について独立して、メチレンを介して窒素に結合するように選択されないときに−Ｈもしくは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ７Ｃは、直接もしくはメチレンを介して窒素に結合するように選択されないとき、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）３個までの炭素の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｒ７Ｄは：（ａｉ）−Ｈ；もしくは（ａｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；もしくは
（ｂ）式：
【化６】
2019502681.tif 000071
の部分であり、ここで：
Ｒ７ｈは、−Ｈもしくは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｒ７ｇおよびＲ７ｆは、以下のように選択され：
（ｉ）Ｒ７ｇは、少なくとも２から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、少なくとも３から６個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは６個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびＲ７ｆは、それが付着している窒素にベータで結合している、もしくはそこからさらに遠くにあるその１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されている少なくとも２個の炭素原子から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、もしくは６個までの炭素原子の分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；もしくは
（ｉｉ）Ｒ７ｆは、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり、もしくはおよびＲ７ｇは、−（ＣＨ２）１−２−（ＨＣ（ＯＨ））−（ＣＨ２）１−２であり；
（ＩＩ）式Ｅ２：
【化７】
2019502681.tif 000072
の部分であり、ここで各Ｒ８は、独立して、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；または
（ＩＩＩ）式Ｅ３：
【化８】
2019502681.tif 000073
の部分であり、ここで：
Ｒ９Ａは、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）−ＯＨ；もしくは（ｉｉｉ）その１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されていてもよい６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ１０Ａは、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；もしくは（ｉｉ）その１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されていてもよい６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ１１Ａは、−Ｈ、もしくはベータもしくはガンマ炭素上で−ＯＨで置換されていてもよい２もしくは３個の炭素のアルキルであり、
ただしＲ９Ａ、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａの全てのなかで１つだけ−ＯＨ置換基が存在する、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃｌまたは−Ｂｒである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｅが構造：
【化９】
2019502681.tif 000074
を持ち、ここでＲ９Ａ、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、以下：
Ｒ１０Ａは−（ＣＨ２）１−２−ＯＨであり、ならびにＲ９ＡおよびＲ１１Ａは全て−Ｈである；または
Ｒ１１ａは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨであり、ならびにＲ９ＡおよびＲ１０Ａは全て−Ｈである；または
Ｒ９Ａのうちの１つは−ＯＨであり、Ｒ９Ａのうちの他は低級アルキルであり、ならびにＲ１０ＡおよびＲ１１Ａは全て−Ｈである
のとおりである、請求項１または請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｅが構造：
【化１０】
2019502681.tif 000075
を持つ、請求項１または請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｅが式Ｅ１：
【化１１】
2019502681.tif 000076
の構造を持ち、ここで：
Ｒ６は、−Ｈまたは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；および
Ｂは：
【化１２】
2019502681.tif 000077
である、請求項１または請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｅが式Ｅ１ａ：
【化１３】
2019502681.tif 000078
の構造を持ち、ここでＢは構造：
【化１４】
2019502681.tif 000079
を持ち、ここで：
（ａ）Ｒ７Ｃｇは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、およびＲ７Ｃｆは−Ｈもしくは低級アルキルもしくは低級環状アルキルであり；または
（ｂ）Ｒ７Ｃｇは少なくとも２個の炭素原子から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、３から６個の炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは６個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびＲ７Ｃｆは窒素からベータもしくはさらに遠くにあるその１つの炭素上で−ＯＨで置換されている６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである、請求項１または請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式ＡＩ：
【化１５】
2019502681.tif 000080
の構造を持ち、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１４ｃ）＝であり、ここでＲ１４ｃは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、−ＣｌまたはＢｒであり；および
Ｒ１５は、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃもしくはＲ１５ｄのうちの１つを通じてメチレンを介して窒素に、または存在する場合はＲ１５ｃを通じて直接的に窒素に結合している式ＡＩｂ：
【化１６】
2019502681.tif 000081
の部分であり、ここで：
ｍは、０または１であり；
Ｒ１５ｃは、存在して窒素に結合するように選択されないとき、独立して：（ｉ）−Ｈ；または（ｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；および
Ｒ１５ｂおよびＲ１５ｄは、窒素に結合するように選択されないとき、独立して：（ｉ）−Ｈ；または（ｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式ＡＩ：
【化１７】
2019502681.tif 000082
の構造を持ち、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（ＲＣ１４ｃ）＝であり、ここでＲＣ１４ｃは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、−ＣｌまたはＢｒであり；および
Ｒ１５は、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式ＡＩ：
【化１８】
2019502681.tif 000083
の構造を持ち、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（ＲＣ１４ｃ）＝であり、ここでＲＣ１４ｃは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、−ＣｌまたはＢｒであり；および
Ｒ１５は、式：
【化１９】
2019502681.tif 000084
の部分である、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
構造：
【化２０】
2019502681.tif 000085
の構造を持ち、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（ＲＣ１４ｅ）＝であり、ここでＲＣ１４ｅは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒａ１４Ｆは、−Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒ８Ｆは、独立して、−Ｈまたは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｘが＝Ｎ−である、請求項７から１０のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｘが＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝ＣＦ−である、請求項７から１０のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）−メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−エチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［７−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；もしくは
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ブチル）−アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミドである化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
以下よりなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるそのいずれかの塩。
【化２１】
2019502681.tif 000086
2019502681.tif 000087
2019502681.tif 000088
【請求項１５】
少なくとも１つの請求項１から１４のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項１６】
加えて、（ｉ）オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；または（ｖｉ）パラセタモール（ＡＰＡＰ、アセトアミノフェン）である有効量の少なくとも１つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
その必要がある患者に治療的有効量の請求項１５または請求項１６の組成物を投与することを含む、疼痛障害または咳嗽または急性掻痒もしくは慢性掻痒障害を処置する方法。
【請求項１８】
疼痛障害、咳嗽または急性掻痒もしくは慢性掻痒障害の治療の必要がある対象において治療的応答を提供するために十分な量の請求項１から１４のいずれかの前記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する、請求項１５または請求項１６のいずれかの組成物。
【請求項１９】
前記障害が急性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛障害である、請求項１７の方法。
【請求項２０】
治療における使用のための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
疼痛障害を処置するための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
電位作動型ナトリウムチャネルは、電気的興奮性細胞、例えばニューロンおよび筋肉などにおける活動電位の開始および伝播において中心的な役割を果たすものであり、例えばＹｕ  ａｎｄ  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２０７（２００３）およびその中の参考文献を参照されたい。電位作動型ナトリウムチャネルは、イオン伝導性の水性ポアを包含し、チャネルの本質的特徴部位であるアルファ−サブユニット、ならびにチャネル開閉の動態および電圧依存性を改変する少なくとも１つのベータ−サブユニットを特徴とする多量体複合体である。これらの構造体は、それらが活動電位の開始および伝播において中心的な役割を果たす中枢神経系および末梢神経系において、ならびにまた活動電位が細胞収縮を誘発する骨格筋および心筋において、広範に分布する（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ３０；８６８：３８−５０（１９９９）を参照されたい）。
【０００２】
感覚ニューロンはまた、末梢、例として皮膚、筋肉および関節から中枢神経系（脊髄）に情報を伝達することにも関与する。ナトリウムチャネルは、ナトリウムチャネル活性が末梢の侵害受容器（ｎｏｃｉｐｃｅｐｔｏｒ）を活性化する侵害刺激（熱的、機械的および化学的なもの）により誘発される活動電位の開始および伝播に必要とされることから、このプロセスに必須である。
【０００３】
９つの異なるアルファ−サブユニットが、哺乳動物電位作動型ナトリウムチャネルにおいて同定され、特性が明らかにされている。これらの構造体は、現在認められている命名慣行に従ってＮａｖ１．Ｘナトリウムチャネル（Ｘ＝１から９）と呼ばれており、これは、それらのイオン選択性（Ｎａ）、生理学的調節因子（「ｖ」、電位、すなわち電圧）およびそれらをコードする遺伝子サブファミリー（１．）を、構造体内に存在するアルファサブユニットに割り当てられる数識別子Ｘ（１から９）で指定するものである（Ａｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２８：３６５−３６８（２０００）を参照されたい）。Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネル（本明細書中で、いくつかの例において便宜上「Ｎａｖ１．７チャネル」と呼ばれる）は、主に、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて発現しており、様々な病気、例えば侵害受容、咳嗽および掻痒において役割を果たすと、とりわけ炎症性疼痛知覚において中心的役割を持つと思われる（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ６１：ｐｐ５５−７１（２００４）、Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  １０１（３４）：ｐｐ１２７０６−１２７１１（２００４）、Ｋｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ，８：６９（２０１２）を参照されたく、Ｄｅｖｉｇｉｌｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐａｉｎ，１５５（９）；ｐｐ１７０２−７（２０１４）、Ｌｅｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１５７：１−１２（２０１４）、Ｍｕｒｏｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｌｕｎｇ，１９２：１５−２０（２０１４）、Ｍｕｒｏｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０４：Ｒ１０１７−Ｒ１０２３（２０１３）を参照されたい）。
【０００４】
ＮａＶ１．７における機能喪失型変異は先天性無痛症（ＣＩＰ）を導き、患者は種々の侵害刺激に対する痛覚の欠如を呈する（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，７１（４）：３１１−３１９（２００７））。ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９における機能獲得型変異は種々の疼痛症候群において現れ、患者は外部刺激を伴わない疼痛を経験する（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１１８４：１９６−２０７（２０１０）、Ｆａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０９（４７）：１９４４４−１９４４９）（２０１２）、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，９３（５）：９５７−９６６（２０１３））。
【０００５】
したがって、Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネルを遮断するように相互作用する剤の同定および投与は、Ｎａｖ１．７受容体が関係する障害、例えば、限定されるものではないが、上で言及される症状（急性疼痛、術前疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、咳嗽または掻痒障害、同様にＮａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネルの機能障害に特異的に由来する障害、Ｃｌａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：ｐｐ５０６−５２０（２０００）を参照されたい）のための処置または治療を提供し得る合理的アプローチを代表するものと思われる。
【０００６】
神経障害性疼痛のヒト患者において、同様に動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへのダメージが神経腫形成および自発性活性を、同様に通常は無害である刺激に応答した誘発性活性を導き得ることが示されている［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｇａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐｐ４４７から４５９］。末梢神経系の損傷は、しばしば、最初の損傷が回復した後に長く続く神経障害性疼痛をもたらす。神経障害性疼痛の例としては、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛が挙げられる。通常はサイレントである感覚ニューロンの異所性活性は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられており、これは一般に、損傷を受けた神経におけるナトリウムチャネル活性の増大に関連すると想定されている［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：ｐｐ２７から３１］。
【０００７】
侵害受容は生存に不可欠であり、しばしば保護機能として働く。しかしながら、外科的手法に関連した疼痛およびその疼痛を緩和するための現在の治療は、外科手術後の回復を遅らせ、入院期間を増加させ得る。外科患者のうちの８０％もが術後疼痛を経験し、これは末梢神経へのダメージおよびその後の炎症といった組織ダメージの結果として起こるものである。さらには、神経のダメージはいったん創傷が治癒すると持続性の神経障害性疼痛をもたらすため、外科患者のうちの１０〜５０％は外科手術後の慢性疼痛を罹患する（Ｍｅｉｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ，３１（１１）：２１３１−２１４３（２０１５））。
【０００８】
咳嗽は、患者がそのためにその一次医療の医師の診察を受ける最も蔓延した徴候の１つであり；慢性咳嗽は、例えばその集団の約４０％が罹患するものと推定される。咳嗽反射の基本メカニズムは複雑であり、気道感覚神経の活性化により開始されるイベントのアレイを伴うものであって、これは気道の努力呼出を物理的にもたらす。この保護的反射は外来物質および気道からの分泌物を除去するために必要であるが、慢性の非保護的な咳嗽はクオリティ・オブ・ライフに対して劇的な負の影響をもたらす（Ｎａｓｒａ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２４（３）：３５４−３７５（２００９）を参照されたい）。
【０００９】
咳嗽の徴候は、普通の感冒、アレルギー性および血管運動性の鼻炎、急性および慢性の細菌性副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患の増悪、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）感染症、喘息、後鼻漏症候群、胃食道逆流症、好酸球性および慢性の気管支炎ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害剤から起こり得るものであり、咳嗽は分類上急性、亜急性または慢性として記載され、それぞれ３週間未満、３から８週間、および８週間より長い期間持続する（Ｉｒｗｉｎ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４３（２３）：１７１５−１７２１（２０００）を参照されたい）。
【００１０】
咳嗽の処置のための現在の標準治療は、中枢および末梢に作用する抑制剤、例えばそれぞれオピオイドおよび局所麻酔薬などからなり、これらは両方とも副作用により用量制限がある（Ｃｏｘ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１１７（１）：１１１−１３６（２００３）およびＢｅｎｙａｍｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，１１：Ｓ１０５−Ｓ１２０（２００８）を参照されたい）。オピオイドは主として中枢系のμ−オピオイド受容体に対して、いくつかの報告においては咳嗽反射弓の末梢求心性神経に対しても作用し、これらは様々な程度の有効性を呈し、副作用、例えば鎮静作用、身体依存性および胃腸の問題などにより限定され；モルヒネは慢性咳嗽のために有効な処置であることが示されているが（Ｍｏｒｉｃｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １７５：３１２−３１５（２００７）およびＴａｋａｈａｍａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｏｕｇｈ  ３：８（２００７）を参照されたい）、一般に末期症状を有する、例えば肺がんなどの患者に限定される。コデインは、いくつかの咳嗽シロップ中に見出され、また全身投与もされるが、プラセボよりも有効でないことが見出された（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７：８３１−８３５（２００６）を参照されたい）。局所麻酔薬は、電位作動型ナトリウムチャネルの全てのサブタイプを非選択的に阻害する結果として気道の感覚神経における活動電位の発生を低減させることにより末梢に作用するものであり、咳嗽の処置において様々な程度の有効性が実証されている。これらの化合物はＯＴＣ舐剤中にしばしば見出され、吸入投与されると咳嗽を緩和することが示されている（Ｎａｓｒａ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２４（３）：３５４−３７５（２００９）およびＨａｎｓｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ，．Ｔｈｏｒａｘ，４９（１１）：１１６６−１１６８（１９９４）を参照されたい）。しかしながら、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｉｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）患者での研究において、リドカインは有効でなかった（Ｃｈｏｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ  Ｊ，２２（６）：４２９−３２（２００５）を参照されたい）。
【００１１】
前臨床の動物において、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９は、呼吸器の求心性神経において発現する主要な電位作動型ナトリウムチャネルであることが決定され（Ｍｕｒｏｉ  ｅｔ．  ａｌ，．Ｌｕｎｇ，１９２：１５−２０（２０１４）を参照されたい）、咳嗽の動物モデルにおいて、ＮａＶ１．７機能の抑制は咳嗽回数の著しい減少をもたらしており（Ｍｕｒｏｉ  ｅｔ．  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，３０４：Ｒ１０１７−Ｒ０１２３（２０１３）を参照されたい）、それゆえに、局所麻酔薬は有効な鎮咳剤であり得るという先の知見と組み合わせると、ＮａＶ１．７チャネルの標的化遮断は局所麻酔薬と比較して優先的な副作用プロファイルを有する咳嗽の処置のための合理的アプローチを代表すると思われる。局所麻酔薬は、全ての電位作動型ナトリウムチャネル、例えば心筋において見出されるＮａＶ１．５チャネルなどを不必要に阻害する（Ｒｏｏｋ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９３：１２−２３（２０１２）を参照されたい）。
【００１２】
掻痒（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）は、一般に掻痒（ｉｔｃｈ）としても知られ、世界の人口のうち約４％が罹患していて（Ｆｌａｘｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：２１６３−２１９６（２０１２）を参照されたい）、「引っ掻く欲求または反射を誘起する不快な感覚」であり、疼痛と密接に関連すると見られている。掻痒の原因についての理論は、侵害受容器（痛覚ニューロン）のわずかな低頻度の活性化を含意するが、しかしながらいくつかの求心性神経はヒスタミンに優先的に応答し、これは掻痒を誘導することが記載されている（Ｓｃｈｍｅｌｚ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７（２０）：８００３−８００８（１９９７）を参照されたい）。同時に、ヒスタミン応答性ニューロンは疼痛を生み出すカプサイシンにも応答することが見出されている（ＭｃＭａｈｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５：４９７−５０１（１９９２）を参照されたい）。一過性受容器電位（ＴＲＰ）ファミリーのメンバーおよび神経成長因子（ＮＧＦ）は両方とも掻痒および疼痛において役割を果たすことが知られていて、臨床的にはいずれの病気も例えばガバペンチンおよび抗うつ剤などの治療薬それ自体で処置されるが、疼痛および掻痒の根本的メカニズムは高度に混交して複雑であると引き続き受け取られており、全選択的（ｐａｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）経路であるかまたは掻痒選択的経路であるかを区別することはあいまいなままである（Ｉｋｏｍａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７：５３５−５４７（２００６）を参照されたい）。
【００１３】
掻痒は、慢性のものも急性のものも、多くの異なる侵襲および疾患から起こり得て、皮膚性もしくは掻痒受容性、神経原性、神経障害性または心因性として分類されてもよく：掻痒は、全身性障害、皮膚障害の両方から、同様に皮膚への物理的または化学的な侵襲から起こり得る。病理学的に、例えば乾燥皮膚、湿疹、乾癬、水痘帯状疱疹、じん麻疹、疥癬、腎不全、硬変、リンパ腫、鉄欠乏、糖尿病、閉経、赤血球増加症、尿毒症および甲状腺機能亢進症などの症状は、掻痒を引き起こし得て、これは神経系疾患、例えば腫瘍、多発性硬化症、末梢神経障害、神経圧迫および強迫性障害に関連した妄想なども同様である。皮膚において、炎症の際にケラチノサイト、リンパ球、マスト細胞および好酸球から起痒物質が放出される。これらの分子は自由神経終末に対して直接作用して掻痒を誘導し；例えばオピオイドおよびクロロキンなどの薬もまた掻痒を誘発し得る（Ｉｋｏｍａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７：５３５−５４７（２００６）を参照されたい）。熱傷後の掻痒は、治癒プロセスを妨害し、恒常的な怯え（ｓｃａｒｉｎｇ）をもたらし、クオリティ・オブ・ライフに対して負の影響を与えることから、非常に深刻な臨床上の問題である（Ｌｏｅｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１５８：９５−１００（２００８）を参照されたい）。
【００１４】
ＮａＶ１．７の機能獲得型変異は、特発性小径線維神経障害（Ｉ−ＳＦＮ）を有する患者の約２８％において見出されており；これらの変異は、後根神経節ニューロンを過興奮性にし、活性化の閾値を低減させ、発火誘発の頻度を増加させることが見出された（Ｗａｘｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７８（２１）：１６３５−１６４３（２０１２）を参照されたい）。重症の制御できない掻痒はまた、ヒトのナトリウムチャネルＮａＶ１．７における機能獲得型変異（Ｉ７３９Ｖ）と遺伝的に関連している（Ｄｅｖｉｇｉｌｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐａｉｎ，１５５（９）；ｐｐ１７０２−７（２０１４）を参照されたい）。加えて、イソギンチャク毒素ＡＴＸ−ＩＩは、ヒトボランティアにおいて前腕に対する皮内注射の後に疼痛および掻痒を誘起することが見出されており；電気生理学研究は、ＡＴＸ−ＩＩはＮａＶ１．７およびＮａＶ１．６のリサージェント電流を増大させることを明らかにした（Ｋｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ，８：６９（２０１２）を参照されたい）。動物モデルにおいて、ＮａＶ１．７チャネルの選択的遮断は炎症性および神経障害性の両方の疼痛を、同様に急性および慢性の掻痒を効果的に抑制することができることが実証されており、それゆえにＮａＶ１．７チャネルの遮断は疼痛および掻痒障害の処置のための合理的アプローチを代表すると思われる（Ｌｅｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１５７：１−１２（２０１４）を参照されたい）。
【００１５】
電位作動型ナトリウムイオンチャネルは中枢神経系および末梢神経系において、同様に心筋および骨格筋の両方において広範に分布しており、電位作動型ナトリウムイオンチャネルを特徴付ける様々なアルファ−サブユニットにおける構造の保存は、電位作動型ナトリウムイオンチャネルを阻害することを標的とする作用メカニズムを持つ治療剤を利用する際に重篤な副作用を生み出す可能性を含意することから、例えば侵害受容、咳嗽または掻痒障害の対処における使用に適した治療剤は、それらの作用に特異性を持つ治療剤であること、例えば、心機能の調節において重要であると考えられるＮａｖ１．５ナトリウムイオンチャネルに対する作用と、炎症性侵害受容、咳嗽または掻痒およびＮａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルの機能不全から起こる障害において中心的であると考えられるＮａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対する作用とを分け隔てる治療剤であることが必要とされる。
【００１６】
選択的Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての使用のための治療剤の合理的な開発を容易にする構造バリエーションを提供する、Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルを阻害する高い効力およびＮａｖ１．７ナトリウムチャネルへの選択的活性を持つさらなる化合物へのニーズが依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｙｕ  ａｎｄ  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２０７（２００３）
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ３０；８６８：３８−５０（１９９９）
【非特許文献３】Ａｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２８：３６５−３６８（２０００）
【非特許文献４】Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ６１：ｐｐ５５−７１（２００４）
【非特許文献５】Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  １０１（３４）：ｐｐ１２７０６−１２７１１（２００４）
【非特許文献６】Ｋｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ，８：６９（２０１２）
【非特許文献７】Ｄｅｖｉｇｉｌｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐａｉｎ，１５５（９）；ｐｐ１７０２−７（２０１４）
【非特許文献８】Ｌｅｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１５７：１−１２（２０１４）
【非特許文献９】Ｍｕｒｏｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｌｕｎｇ，１９２：１５−２０（２０１４）
【非特許文献１０】Ｍｕｒｏｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０４：Ｒ１０１７−Ｒ１０２３（２０１３）
【非特許文献１１】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，７１（４）：３１１−３１９（２００７）
【非特許文献１２】Ｆｉｓｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１１８４：１９６−２０７（２０１０）
【非特許文献１３】Ｆａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０９（４７）：１９４４４−１９４４９）（２０１２）
【非特許文献１４】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，９３（５）：９５７−９６６（２０１３）
【非特許文献１５】Ｃｌａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：ｐｐ５０６−５２０（２０００）
【非特許文献１６】Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｇａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐｐ４４７から４５９
【非特許文献１７】Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：ｐｐ２７から３１
【非特許文献１８】Ｍｅｉｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ，３１（１１）：２１３１−２１４３（２０１５）
【非特許文献１９】Ｎａｓｒａ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２４（３）：３５４−３７５（２００９）
【非特許文献２０】Ｉｒｗｉｎ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４３（２３）：１７１５−１７２１（２０００）
【非特許文献２１】Ｃｏｘ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１１７（１）：１１１−１３６（２００３）
【非特許文献２２】Ｂｅｎｙａｍｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，１１：Ｓ１０５−Ｓ１２０（２００８）
【非特許文献２３】Ｍｏｒｉｃｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １７５：３１２−３１５（２００７）
【非特許文献２４】Ｔａｋａｈａｍａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｏｕｇｈ  ３：８（２００７）
【非特許文献２５】Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７：８３１−８３５（２００６）
【非特許文献２６】Ｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ，．Ｔｈｏｒａｘ，４９（１１）：１１６６−１１６８（１９９４）
【非特許文献２７】Ｃｈｏｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ  Ｊ，２２（６）：４２９−３２（２００５）
【非特許文献２８】Ｒｏｏｋ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９３：１２−２３（２０１２）
【非特許文献２９】Ｆｌａｘｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：２１６３−２１９６（２０１２）
【非特許文献３０】Ｓｃｈｍｅｌｚ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７（２０）：８００３−８００８（１９９７）
【非特許文献３１】ＭｃＭａｈｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５：４９７−５０１（１９９２）
【非特許文献３２】Ｉｋｏｍａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７：５３５−５４７（２００６）
【非特許文献３３】Ｌｏｅｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１５８：９５−１００（２００８）
【非特許文献３４】Ｗａｘｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７８（２１）：１６３５−１６４３（２０１２）
【非特許文献３５】Ｄｅｖｉｇｉｌｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐａｉｎ，１５５（９）；ｐｐ１７０２−７（２０１４）
【非特許文献３６】Ｋｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ，８：６９（２０１２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
１つの態様において、本発明は、式Ａ
【化１】
2019502681.tif 000003
【００１９】
の構造を持つ、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての選択的活性を持つ化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで：
Ｒ１は：−Ｃｌ、−Ｂｒまたは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ２は：
（ａ）式：
【化２】
2019502681.tif 000004
【００２０】
の部分であり、ここでＲ３ａおよびＲ３ｂのうちの１つは−Ｈであり、他は−Ｈ、−Ｆ、ＣＨ３であり；または
（ｂ）式：
【化３】
2019502681.tif 000005
【００２１】
の部分であり；ならびに
Ｅは：
（Ｉ）式Ｅ１：
【化４】
2019502681.tif 000006
【００２２】
の部分であり、ここで：
Ｒ６は、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｂは：
（ａ）式：
【化５】
2019502681.tif 000007
【００２３】
の部分であり、この部分は、Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢもしくはＲ７Ｃのうちの１つにおいて−ＣＨ２−を介して窒素に結合しており、もしくはＲ７Ｃのうちの１つにおいて直接窒素に結合しており、ならびに
ここで：
ｍは、０、１もしくは２であり；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、各々の出現について独立して、メチレンを介して窒素に結合するように選択されないときに−Ｈもしくは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ７Ｃは、直接もしくはメチレンを介して窒素に結合するように選択されないとき、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｒ７Ｄは：（ａｉ）−Ｈ；もしくは（ａｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；もしくは
（ｂ）式：
【化６】
2019502681.tif 000008
【００２４】
の部分であり、ここで：
Ｒ７ｈは、−Ｈもしくは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｒ７ｇおよびＲ７ｆは、以下のように選択され：
（ｉ）Ｒ７ｇは、少なくとも２から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、少なくとも３から６個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは６個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびＲ７ｆは、それが付着している窒素にベータで結合している、もしくはそこからさらに遠くにあるその１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されている少なくとも２個の炭素原子から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、もしくは６個までの炭素原子の分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；もしくは
（ｉｉ）Ｒ７ｆは、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり、もしくはおよびＲ７ｇは、−（ＣＨ２）１−２−（ＨＣ（ＯＨ））−（ＣＨ２）１−２であり；
（ＩＩ）式Ｅ２：
【化７】
2019502681.tif 000009
【００２５】
の部分であり、ここで各Ｒ８は、独立して、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；または
（ＩＩＩ）式Ｅ３：
【化８】
2019502681.tif 000010
【００２６】
の部分であり、ここで：
Ｒ９Ａは、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）−ＯＨ；もしくは（ｉｉｉ）その１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されていてもよい６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ１０Ａは、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；もしくは（ｉｉ）その１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されていてもよい６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ１１Ａは、−Ｈ、もしくはベータもしくはガンマ炭素上で−ＯＨで置換されていてもよい２もしくは３個の炭素のアルキルであり、
ただしＲ９Ａ、Ｒ１０ＡまたはＲ１１Ａのうちの１つのみが−ＯＨ置換基を持つ、前記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｅが式Ｅ３の部分となるよう選択される式Ａの化合物中、好ましくはＥ３は、Ｅ３ａ：
【化９】
2019502681.tif 000011
【００２８】
の構造を持つように選択され、ここでＲ９Ａ、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、以下のとおりである：
Ｒ１０Ａは−（ＣＨ２）１−２−ＯＨであり、ならびにＲ９ＡおよびＲ１１Ａは全て−Ｈである；または
Ｒ１１ａは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨであり、ならびにＲ９ＡおよびＲ１０Ａは全て−Ｈである；または
Ｒ９Ａのうちの１つは−ＯＨであり、Ｒ９Ａのうちの他は低級アルキルであり、ならびにＲ１０ＡおよびＲ１１Ａは全て−Ｈである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｅが式Ｅ２の部分となるよう選択される式Ａの化合物中、好ましくはＥ２は、Ｅ２ａ：
【化１０】
2019502681.tif 000012
【００３０】
の構造を持つように選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｅが式ＥＩの部分となるよう選択される式Ａの化合物中、好ましくはＢは：
【化１１】
2019502681.tif 000013
【００３２】
である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｅが式Ｅ１の部分となるよう選択される式Ａの化合物中、Ｂは：
【化１２】
2019502681.tif 000014
【００３４】
であって、ここで：
（ａ）Ｒ７ｇは−（ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、およびＲ７ｆは−Ｈもしくは低級アルキルもしくは低級環状アルキルであり；または
（ｂ）Ｒ７ｇは少なくとも３個の炭素原子から５個までの炭素原子の直鎖アルキル、６個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは環状アルキルであり、およびＲ７ｆは窒素からベータもしくはさらに遠くにあるその１つの炭素上で−ＯＨで置換されている４個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式ＡＩ：
【化１３】
2019502681.tif 000015
【００３６】
の化合物であり、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１４ｃ）＝であり、ここでＲ１４ｃは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、−ＣｌまたはＢｒであり；および
Ｒ１５は、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃもしくはＲ１５ｄのうちの１つを通じてメチレンを介して窒素に、または存在する場合はＲ１５ｃを通じて直接的に窒素に結合している式ＡＩｂ：
【化１４】
2019502681.tif 000016
【００３７】
の部分であり、ここで：
ｍは、０または１であり；
Ｒ１５ｃは、存在して窒素に結合するように選択されない場合、独立して：（ｉ）−Ｈ；または（ｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｒ１５ｂおよびＲ１５ｄは、窒素に結合するように選択されない場合、独立して：（ｉ）−Ｈ；または（ｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式ＡＩの化合物中、好ましくはＸは＝Ｎ−である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式ＡＩの化合物中、好ましくはＲ１５は：
【化１５】
2019502681.tif 000017
【００４０】
であり、いくつかの実施形態において、好ましくは「ｍ」はゼロである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは：
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）−メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−エチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［７−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；もしくは
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容されるそのいずれかの塩である。
【００４２】
１つの態様において、本発明は、任意の薬学的に許容される経路を介した患者への投与に適合させた、少なくとも１つの式Ａの化合物またはその塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、これは経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜または粘膜内投与経路のための剤形を包含する。
【００４３】
１つの態様において、本発明はまた、薬学的担体、有効量の少なくとも１つの式Ａの化合物またはその塩、（ｉ）オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；または（ｖｉ）パラセタモール（ＡＰＡＰ、アセトアミノフェン）である有効量の少なくとも１つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
１つの態様において、本発明はまた、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的阻害により処置、管理、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の方法を提供するものであり、この方法は、その必要がある患者に、少なくとも１つの式Ａの化合物またはその塩を前記症状または疾患状態の前記処置、管理、緩和または寛解を生じさせるために十分な少なくとも１つの前記化合物の血清レベルを提供する量で含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、好ましくは、処置、管理、緩和または寛解される症状または疾患状態は、急性疼痛または慢性疼痛障害である。いくつかの実施形態において、好ましくは、症状は急性疼痛である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
上で言及されるように、本発明は、式Ａ
【化１６】
2019502681.tif 000018
【００４６】
の構造を持つ、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての選択的活性を持つと思われる化合物またはその塩であって、
ここでＲ１、Ｒ２およびＥは本明細書中で定義されるとおりである、前記化合物またはその塩を提供する。
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、本明細書中に記載されるＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）アッセイ技術に従ってアッセイしたときに約５００ナノモル濃度未満の効力（ＩＣ５０）を呈し、本明細書中に記載されるＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）アッセイ技術を用いて各チャネルについての機能的効力を比較したときにＮａｖ１．５ナトリウムチャネルに比べてＮａｖ１．７ナトリウムチャネルについて少なくとも５０倍の選択性を、より好ましくはＮａｖ１．５ナトリウムチャネルに比べてＮａｖ１．７ナトリウムチャネルについて少なくとも５００倍の選択性を呈する。
【００４８】
本発明の化合物および本発明の化合物を含む製剤は、Ｎａｖ１．７チャネル活性を特異的に阻害することにより処置、管理、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の提供において有用であると思われる。かかる治療を用いて望ましく影響を受けると思われる疾患状態の例としては、限定されるものではないが、急性疼痛、周術期、術後および神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛、掻痒（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）または咳嗽を阻害することが挙げられる。
【００４９】
本明細書中に記載されるように、特に指示がないかぎり、処置における化合物の使用は、一般に他の賦形剤を含む製剤の構成成分として表されるある量の化合物が、一定分量にて時間間隔で投与され、これが少なくとも１つの薬学的活性形態の化合物の少なくとも治療的な血清レベルを用量投与間の時間間隔にわたって提供し維持することを意味する。
【００５０】
絶対立体化学は、破線および実線の楔形結合の使用により説明される。Ｉｌｌｕｓ−ＩおよびＩｌｌｕｓ−ＩＩ中に示されているとおりである。したがって、シクロヘキセン環が紙面内に存在する場合、Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基は紙のページから浮かび上がっており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩ中のエチル基はページ内に下っている。Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基と同じ炭素上の水素はページ内に下っており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基と同じ炭素上の水素はページから浮かび上がっていると想定される。Ｉｌｌｕｓ−ＩＩＩ中のように破線および実線の矩形の両方が同じ炭素に付加されている場合も慣例は同じであり、紙面中のシクロヘキセン環に伴って、メチル基は紙面から浮かび上がっており、エチル基は紙面内に下っている。
【化１７】
2019502681.tif 000019
【００５１】
慣例的であるように、付随する文中に特に注記されないかぎり、通常の「棒状」結合または「波状」結合は、純粋な化合物、異性体の混合物およびラセミ混合物を包含する全ての可能な立体化学が表現されることを指し示す。
【００５２】
本明細書中で用いられるように、特に指定されないかぎり、以下の用語は以下の意味を持つ：
組成物を構成する構成成分の数に関して用いられるフレーズ「少なくとも１つ」、例えば、「少なくとも１つの薬学的賦形剤」は、指定された群のうちの１つのメンバーが組成物中に存在し、１つより多くが付加的に存在し得ることを意味する。組成物の構成成分は、典型的に、組成物に加えられた一定分量の単離された純粋な物質であり、ここで、組成物中に加えられる単離された物質の純度レベルは、そのタイプの試薬について通常許容される純度レベルである。
【００５３】
化合物基質に付加される置換基、例えばハロゲン、または水素を置き換える構造部に付加されている部分に関して用いられる「少なくとも１つ」は、指定された置換基の群のうちの１つの置換基が存在し、前記置換基のうちの１つより多くが基質の定義されたまたは化学的にアクセス可能な結合点のうちのいずれかに結合し得ることを意味する。
【００５４】
化合物上の置換基に関して用いられても医薬組成物の構成成分に関して用いられても、フレーズ「１または複数」は、「少なくとも１つ」と同じものを意味する；
「同時に」および「同時期に」は、両方とも、それらの意味の中に（１）時間的に同じ時に（例として、同じ時間に）；および（２）異なる時間であるが通例的な処置スケジュールの過程内であるものを包含する；
「連続的に」は１のものが他のものに続くことを意味する；
「逐次的に」は、各々の付加的な剤を投与する間に発生する有効期間を待つ、治療剤の一連の投与をいい；これは、すなわち、１つの構成成分の投与後、最初の構成成分後の有効時間の後に次の構成成分が投与されることであり；有効時間は、最初の構成成分の投与からの利益の実現のために与えられる時間量である；
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中に記載される疾患または症状を処置または抑制するのに有効であり、それゆえに所望の治療的、寛解的、抑制的または予防的な効果を生み出す、本発明の少なくとも１つの化合物の量または本発明の少なくとも１つの化合物を含む組成物の量の提供を記述することを意味する。例えば、本明細書中に記載される化合物のうちの１または複数を使用した中枢神経系疾患または障害の処置において、「有効量」（または「治療的有効量」）は、例えば中枢神経系疾患または障害（「症状」）に苦しむ患者において治療的応答をもたらす少なくとも１つの式Ａの化合物の量を提供することを意味し、この治療的応答は、例えば、薬力学的マーカーの分析または症状に苦しむ患者の臨床的評価により決定され得るように、症状を管理、緩和、寛解もしくは処置するために、または症状に起因する１もしくは複数の徴候を緩和、寛解、低減もしくは根絶するために、および／または症状の長期的安定化のために好適な応答を包含する；
「患者」および「対象」は、動物、例えば哺乳類など（例としてヒト）を意味し、好ましくはヒトである；
「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により、インビボで親化合物に迅速に転換される化合物を意味し、これは、例として、式Ａのプロドラッグから式Ａの化合物への、またはその塩への変換であり；徹底的な議論がＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４中に、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７中に提供されており、これらは両方とも参照により本明細書中に組み込まれ；本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。
【００５５】
用語「置換されている」は、列挙された置換基のうちの１または複数が、典型的に「−Ｈ」により占められている基質上の結合位置の１または複数を占めることができることを意味し、ただし、かかる置換は基質中に表される結合配置中の原子についての通常の原子価ルールを超えず、およびただし最終的に安定な化合物を提供するものであって、すなわちかかる置換はジェミナルに位置するまたは互いに近接した相互に反応性のある置換基を有する化合物を提供せず；ここでその置換は反応混合物から有用な純度への単離に耐え抜くほどに十分に頑強な化合物を提供する。
【００５６】
部分の任意選択の置換（例として「置換されていてもよい」）が記載される場合、その用語は、置換基が存在するならば、指定された基質について列挙された置換基のうちの１または複数が、通常その位置を占めているデフォルトの置換基により通常占められている結合位置において基質上に存在することができることを意味する。例えば、アルキル部分の炭素原子上のデフォルトの置換基は水素原子であり、任意選択の置換基がデフォルトの置換基を置き換えることができる。
【００５７】
本明細書中で用いられるように、特に指定がないかぎり、部分を記述するために用いられる以下の用語は、本発明の化合物の構造表記のうちの可変部の完全な定義を含むものであろうと、本発明の化合物群の構造表記のうちの可変部に付加された置換基の完全な定義を含むものであろうと以下の意味を持ち、特に指定がないかぎり、各々の用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、その用語が個々にまたは別の用語の構成要素として用いられるときに当てはまり（例として、アリールの定義は、アリールについて、およびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部について同じである）；部分は、構造、活字表記または化学用語により、意味の区別を何ら意図することなく、本明細書中に同等に記載されており、例えば「アシル」置換基は、用語「アシル」により、活字表記「Ｒ’−（Ｃ＝Ｏ）−」もしくは「Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−」により、または構造表記：
【化１８】
2019502681.tif 000020
【００５８】
により、等しく、含意される区別なく、これらの表記のいずれかまたは全てを用いて本明細書中に同等に記載され得る；
「アルキル」（他の部分のアルキル部、例えばトリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−などを包含する）は、約２０個までの炭素原子を含む脂肪族炭化水素部分を意味する（例えば「Ｃ１−２０アルキル」の名称は、１から２０個までの炭素原子の脂肪族炭化水素部分を指し示す）。いくつかの実施形態において、アルキルは、より短い鎖が考えられるという表示によりこの用語が修飾されないかぎり、好ましくは約１０個までの炭素原子を含み、例えば１から８個までの炭素原子のアルキル部分は本明細書中で「Ｃ１−８−アルキル」とも呼ばれる。用語「アルキル」は、「直鎖状」、「分岐鎖状」または「環状」によりさらに定義される。用語「アルキル」が２つのハイフンを伴って指し示される場合（すなわち「−アルキル−」）、これは、アルキル部分がそのいずれかの末端上で置換基と連結されるように、アルキル部分が結合することを指し示し、例えば「−アルキル−ＯＨ」は、基質にヒドロキシル部分が連結されたアルキル部分を指し示す。
【００５９】
用語「直鎖アルキル」は、他の置換基が炭化水素鎖上のＣ−Ｈ結合を置き換えてもよいが、それに付加された脂肪族炭化水素の「枝」がない炭化水素鎖を含むアルキル部分を包含する。直鎖アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、ｎ−ペンチル−またはｎ−ヘキシル−が挙げられる。
【００６０】
用語「分岐鎖アルキル」は、最大指定数までの炭素原子の炭化水素主鎖を含む部分であって、炭化水素主鎖を構成するが終わりにくるものではない炭素原子のうちの１または複数に低級アルキル鎖が付加されたものである。分岐鎖アルキル部分は、それゆえ、主鎖の中に少なくとも３個の炭素原子を含む。分岐鎖アルキル部分の例としては、限定されるものではないが、ｔ−ブチル−、ネオペンチル−または２−メチル−４−エチル−ヘキシル−が挙げられる。
【００６１】
用語「環状アルキル」（同等に「シクロアルキル」）は、少なくとも３個の炭素原子（単環式部分を提供するために必要な最少数）から、一般に単環式部分について８個であり、二環部分について１０個である最大数までの指定された炭素原子を含む単環または二環の環状脂肪族部分を形成する炭化水素主鎖を持つ部分を意味する。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。用語  環状アルキル（同等に「シクロアルキル」）はまた、一般に「アルキル」について本明細書中で定義されるように置換されていてもよい２０個までの炭素原子を含む非芳香族の縮合多環式環系を包含する。好適な多環式シクロアルキルは、例えば、限定されるものではないが：１−デカリン；ノルボルニル；頑固に（ａｄａｍａｎｔｌｙ）などである；
用語「低級環状アルキル」は、６個未満の炭素原子を含むシクロアルキル、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する；
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」が「置換されている」または「置換されていてもよい」により修飾されているとき、これは、アルキル部分基の中の１または複数のＣ−Ｈ結合が、部分の定義において呼び出されるアルキル基質に結合する置換基によって置換されているまたは置換されていてもよいことを意味する。
【００６２】
「低級アルキル」は、６個までの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル部分を意味し；好適な低級アルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる；
構造式が構造の中央で終わっている結合線、例えば以下の表記：
【化１９】
2019502681.tif 000021
【００６３】
を用いて部分と基質との間の結合を表す場合、ナンバリングされているか否かにかかわらず、この構造は、特に定義されないかぎり、利用可能な環原子、例えば、この例の部分のうちのナンバリングされた原子のうちのいずれかを介して部分が基質に結合し得ることを指し示す；
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、３から１０個の環原子、好ましくは５から１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで環系の中の原子のうちの１または複数は炭素以外の元素、例えば窒素（例としてピペリジル−またはピロリジニル）、酸素（例としてフラニルおよびテトラヒドロピラニル）または硫黄（例としてテトラヒドロチオフェネイル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）およびテトラヒドロチオピラニル）であり；およびここでヘテロ原子は単独であることも組み合わせることもでき、ただし、この部分は環系の中に存在する隣接した酸素および／または硫黄原子を含有せず；好ましいヘテロシクリル部分は、５から６個の環原子を含有し；ヘテロシクリルのルート名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロシクリルは、１または複数の独立して選択される置換基により置換されていてもよく；
ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシド（ＳＯ２）へと酸化されてもよく；好適な単環式ヘテロシクリル環の限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル−
【化２０】
2019502681.tif 000022
【００６４】
（ここで特に注記されないかぎり、部分は環炭素原子Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５またはＣ６のうちのいずれかを通じて基質に結合している）、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなど；および多環式ヘテロシクリル化合物、例えば構造：
【化２１】
2019502681.tif 000023
【００６５】
の部分などが挙げられる。
【００６６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましいハロゲンは、この用語が用いられるところで特に指定がないかぎり、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「ハロ」は、定義された部分に結合しているフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば、「ハロアルキル」は、典型的に水素原子により占められるアルキル部分上の結合位置のうちの１または複数が代わりにハロ基により占められている、上に定義されるとおりであるアルキルを意味し、ペルハロアルキル（または「完全にハロゲン化された」アルキル）は、アルキル置換基を基質に結合させることに関与しない全ての結合位置がハロゲンにより占められていることを意味し、例えば、アルキルがメチルであるように選択される場合、用語ペルフルオロアルキルは、−ＣＦ３を意味する；
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」はＨＯ−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は式：「ＨＯ−アルキル−」の置換基を意味し、ここでアルキル基は基質に結合しており、上で定義されているように置換されていても置換されていなくてもよく；好ましいヒドロキシアルキル部分は低級アルキルを含み；好適なヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる；ならびに
結合配列は、部分が文中で表される場合にハイフンにより指し示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を指し示し、−アルキル−Ｘは、アルキル基が「Ｘ」置換基を基質に結合させることを指し示し、構造表記中で、結合配列は、結合表記を終結させる波線により指し示され、例えば：
【化２２】
2019502681.tif 000024
【００６７】
は、メチルフェニル部分がメチル置換基に対してオルトである炭素原子を介して基質に結合していることを指し示し、一方、波線で終わっており、それが結合している原子についての何らの特定の指示なく構造内に描かれている結合表記は、上の例中に記載されるように結合のために利用可能な部分中の原子のいずれかを介して部分が基質に結合し得ることを指し示す。
【００６８】
本明細書中の文章、スキーム、例、構造式および任意の表における満たされていない原子価は、原子価を満たすために十分な数の水素原子（１または複数）を持つものと想定される。
【００６９】
本発明の１または複数の化合物はまた、溶媒和物として存在してもよく、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。それゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中での、同様に水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。水和物（ここで溶媒は、水または水系である）などを包含する溶媒和物および半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的な限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（例えば有機溶媒、水性溶媒、水またはそれらのうち２つもしくはそれより多くのものの混合物）中に外界温度より高い温度で溶解すること、および貧溶媒の存在下または非存在下で十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成させ、この結晶を次いで標準的な方法により単離することを伴う。分析技術、例えばＩ．Ｒ．分光法などは、溶媒和物（または結晶形内に水が取り込まれている場合は水和物）としての結晶中の溶媒（水を包含する）の存在を示す。
【００７０】
本発明はまた、通例的な技術により得られる単離および精製された形態の本発明の化合物を包含する。式Ａの化合物ならびに式Ａの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明の中に包含されることが意図される。本発明の一定の化合物は、異なる異性体（例としてエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）の形態で存在し得る。本発明の化合物は、全てのその異性体形態を包含し、純粋な形態であるものもラセミ混合物を包含する２つまたはそれより多くのものの混ぜ物であるものも包含する。
【００７１】
同様に、特に指示がないかぎり、互変異性を呈する任意の互変異性形態の化合物の構造表記を表すことは、全てのかかる互変異性形態の化合物を包含することを意味する。したがって、本発明の化合物、それらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびプロドラッグは、異なる互変異性形態で存在し得る場合、またはかかる形態間で平衡で存在し得る場合、全てのかかる形態の化合物は本発明により包含され、本発明の範囲内に含まれる。かかる互変異性体の例としては、限定されるものではないが、ケトン／エノール互変異性形態、イミン−エナミン互変異性形態、および例えば複素芳香環形態、例えば以下の部分：
【化２３】
2019502681.tif 000025
【００７２】
などが挙げられる。
【００７３】
とりわけ、本明細書中で構造図Ａにより表されるそれらの構造の部分を持って表される本発明の化合物は、互変異性形態Ｂ：
【化２４】
2019502681.tif 000026
【００７４】
と等価であると考えられ、ここで（Ｓ１）ｎはアリール環上の１から５個の置換基であり、それゆえに、互変異性が可能なあらゆる構造図表記は、それによって表される構造の範囲内にある全ての互変異性形態を包含することが意図される。
【００７５】
構造中の酸素および窒素原子は、孤立電子対上でプロトン化されたものとして、またはプロトン化されていない形態で等しく表し得るものであり、いずれかの構造が表される場合、両形態が、例えば下に図示されるアミンのプロトン化形態Ａおよび非プロトン化形態Ｂが考えられる：
【化２５】
2019502681.tif 000027
【００７６】
本発明の化合物（本発明の化合物の塩および溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグを包含する）の全ての立体異性体、例えば本発明の化合物中に存在する不斉炭素のために存在し得るものなど、ならびにエナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下であっても存在し得るもの）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を包含する立体異性体は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、純粋な形態で、例えば、実質的に他の異性体を含まずに単離されてもよく、または２つもしくはそれより多い立体異性体の混ぜ物として、もしくはラセミ体として単離されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、ＳまたはＲ配置を持つことができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体の対または群、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同等に当てはまることが意図される。
【００７７】
ジアステレオマー混合物が、それらの物理化学的差異に基づいて、公知の方法により、例えばキラルクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる場合、化合物の単純な構造表記は化合物の全てのジアステレオマーを考えるものである。公知であるように、エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物（例としてキラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなど）を使った反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個別に単離されたジアステレオマーを対応する精製されたエナンチオマーへと変換すること（例として加水分解すること）によっても分離され得る。
【００７８】
用語が本明細書中で使用されるように、本発明の化合物の塩は、無機酸および／または有機酸を使って形成される酸性塩であろうと、無機塩基および／または有機塩基を使って形成される塩基性塩であろうと、例えば化合物が塩基性部分、例えば限定されるものではないが窒素原子、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば限定されるものではないが、カルボン酸との両方を含有する双性イオン性の特性を包含する形成される塩であろうと、本明細書中に記載される本発明の化合物の範囲内に包含される。塩基性の（または酸性の）薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成は、例えばＳ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）  ６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）  ３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）中に；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により論じられている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００７９】
本発明は、医薬製剤の調製における使用のために安全であると一般に認識される塩、および当該技術分野における通常の能力の範囲内で現在形成され得て、医薬製剤の調製における使用のために「安全であると一般に認識される」ものとして後に分類されるものを包含する全ての利用可能な塩を、本明細書中で「薬学的に許容される塩」と呼ばれるものと考える。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセテート塩を包含するアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば本明細書中で言及されているものなど）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）、ウンデカノエートなどが挙げられる。
【００８０】
薬学的に許容される塩基性塩の例としては、限定されるものではないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを使って形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換されてもよく、または、例えば低級アルキルハライド（例としてメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例としてデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例としてベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの剤を使って四級化されてもよい。
【００８１】
一般的に、化合物の塩は本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のため、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。本発明書中で例示される化合物の多くは、塩の形態で、例えばヒドロクロリド、アセテート  トリフルオロアセタータ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔａ）、ホルメートまたはトリフレート塩の形態で単離される。実本明細書中で実施例中に記載されるように、かかる塩は、適切な塩基性溶液を用いた適切な媒体からの溶出、その後の適切な極性のカラムに対するクロマトグラフィー分離により、化合物の遊離塩基形態へと容易に変換され得る。
【００８２】
化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。それゆえに、化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書中に記載されるまたは当業者に周知である精製プロセス（１または複数）から得られた後の、本明細書中に記載されるまたは当業者に周知である標準的な分析技術により特性を明らかにするのに十分な純度の前記化合物の物理的状態をいう。
【００８３】
「保護された」と呼ばれる化合物中の官能基は、その基が、その化合物が反応に供されるときに保護された部位において望まれない副反応を妨げるように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋへ参照されるように公知である。
【００８４】
変数（例としてアリール、ヘテロシクル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）、ＲＸＹなど）が本発明の任意の部分または任意の化合物において１回より多く現れるとき、各々の出現についてその変数を定義する部分の選択は、その場所の変数の定義中で特に指定がない限り、あらゆる他の出現におけるその定義から独立している。
【００８５】
本発明はまた、本明細書中に列挙されるものと構造的に同一であるが、化合物のその形態における統計的に有意なパーセンテージの１または複数の原子が天然において通常見出される最も大量にある同位体の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を持つ原子により置き換えられており、それゆえに本発明中に存在するその同位体の天然起源の存在量が変わっている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物内に優先的に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、ヨウ素、フッ素および塩素の同位体、例えば、限定されるものではないが：２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。他の同位体も公知の（ｋｎｏｗ）手段により組み込まれ得ることが理解される。
【００８６】
ある種の同位体標識された本発明の化合物（例として３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃで標識されたもの）は、種々の公知の技術を用いた化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいてとりわけ有用であるものと認識される。トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出の容易さのため、とりわけ好ましい。さらに、天然に大量にある同位体のより重い同位体での置換、例えばプロチウムの重水素（すなわち２Ｈ）での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点（例として、インビボでの半減期の向上または必要用量の低減）を産出し得て、したがっていくつかの状況において好ましいものであり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、下の本明細書中の反応スキーム中および／もしくは実施例中に開示されるものに類似した手法に従うことにより、適切な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることにより、またはかかる「標識」反応のために特異的に調製される、適切に調製された前駆体の本発明の化合物への周知の反応により調製することができる。かかる化合物もまた本発明中に包含される。
【００８７】
本明細書中で用いられるように、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの薬学的活性化合物および少なくとも１つの賦形剤を含み、指定された量の指定された成分の組み合わせ、および指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物の両方を包含することが意図される。当業者により理解されるように、賦形剤は、それ自体が活性のある薬学的効果を発揮することなく、組成物を特定の投与経路に適合させるまたは組成物の剤形への加工を補助する、任意の構成成分である。バルク組成物は、個々の投与単位に未だ形成されていない物質である。
【００８８】
上で言及されるように、１つの態様において、本発明は、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７ナトリウムチャネルの選択的遮断における使用に適した組成物を提供するものであり、この組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物（本明細書中で定義されるとおりであり、例えば１または複数の式Ａの化合物またはその塩）および少なくとも１つの薬学的に許容される担体（下に記載されるもの）を含む。本発明の医薬製剤は、１つより多くの本発明の化合物、例えば２つまたは３つの本発明の化合物の組み合わせを含み得て、これらは各々、所望量の薬学的に許容される純粋な形態の化合物を製剤に加えることにより存在することが理解される。本発明の組成物は、１または複数の本発明の化合物に加えて、やはり薬理活性を持つ１または複数の付加的な化合物、例えば本明細書中で下に記載されるようなものを含み得ることが理解される。かかる製剤は、疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛もしくは神経障害性疼痛障害に関連する、または掻痒障害もしくは咳嗽障害に関連する疾患または症状のための処置、管理、寛解において、または治療の提供において利用性があると思われる。
【００８９】
本発明の組成物はバルク形態で使用され得る一方、大半の用途において、組成物は患者への投与に適した剤形中に組み込まれ、各々の剤形は、有効量の前記１または複数の式Ａの化合物を含有する、ある量の選択された組成物を含むことが理解される。好適な剤形の例としては、限定されるものではないが：（ｉ）静脈内（ＩＶ）注入に適合した剤形、例えばＩ．Ｖ．注入ポンプを用いた長期にわたるもの；（ｉｉ）筋肉内投与（ＩＭ）に適合した剤形、例えば注射可能な溶液もしくは懸濁液であって、延長された放出性を持つデポー剤を形成するように適合させ得るもの；（ｉｉｉ）静脈内点滴投与（ＩＶ）に適合した剤形、例えばＩＶ溶液もしくは生理食塩水ＩＶバッグ内に注射される濃縮物としての、例えば溶液もしくは懸濁液；または（ｉｖ）皮下投与に適合した剤形が挙げられる。考えられ得る他の剤形としては、限定されるものではないが：（ｉ）経口投与、例として液体、ゲル、粉末、固体または半固体の医薬組成物であって、カプセル内に充填または錠剤に打錠され、その放出性を改変する１もしくは複数のコーティング、例えば放出遅延を付与するコーティングを付加的に含み得るもの、または延長された放出性を持つ製剤；（ｉｉ）口腔の組織を介した投与に適合した剤形、例えば迅速溶解性錠剤、舐剤、溶液、ゲル、サシェまたは粘膜内投与を提供するのに適したニードルアレイ；（ｉｉｉ）鼻または上部呼吸腔の粘膜を介した投与に適合した剤形、例えば鼻または気道内での分散のための溶液、懸濁液またはエマルション製剤；（ｉｖ）経皮投与に適合した剤形、例えばパッチ、クリームまたはゲル；（ｖ）皮内投与に適合した剤形、例えばマイクロニードルアレイ；ならびに（ｖｉ）直腸または膣の粘膜を介した送達に適合した剤形、例えば坐剤が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製するため、一般に、本発明の化合物は、１または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされる。これらの賦形剤は、組成物に取扱いもしくは加工を容易にする性質を付与し、例えば、錠剤化が意図される粉末薬剤における滑沢剤もしくはプレス補助剤であり、または例えば製剤を所望の投与経路に適合させ得る溶液安定剤もしくは乳化剤であり、これらは例えば筋肉内もしくは静脈内の投与経路もしくはＩＶを介した投与もしくは拡散ポンプ注入もしくは他の形態の非経口投与のための、または例えば消化管からの吸収を介した経口投与のための、または例えば粘着性皮膚「パッチ」もしくは頬側投与を介した経皮もしくは経粘膜投与のための製剤を提供する。これらの賦形剤は、本明細書中で合わせて「担体」と呼ばれる。典型的に、製剤は約９５パーセントまでの活性成分を含み得るが、より多くの量を有する製剤も調製され得る。
【００９１】
医薬組成物は、固体、半固体または液体であることができる。固体形態の調製物は、種々の投与様式に適合させることができ、これらの例としては、限定されるものではないが、粉末、分散性顆粒、小錠剤、ビーズが挙げられ、これらは例えば錠剤化、カプセル化または直接投与のために用いることができる。液体形態の調製物としては、限定されるものではないが、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられ、これらは例えば、排他的にではないが、静脈内投与（ＩＶ）、例えば、限定されるものではないが、ＩＶ点滴もしくは注入ポンプを介した投与、例えば延長された持続期間にわたって放出されるボーラスの筋肉内投与（ＩＭ）、直接的なＩＶ注射のために意図される製剤、または皮下の投与経路に適合した製剤の調製において使用することができる。考えられ得る他の投与経路としては、鼻腔内投与、または他の粘膜への投与のためのものが挙げられる。様々な粘膜への投与のために調製される製剤はまた、それらをかかる投与に適合させる付加的な構成成分、例えば粘度調整剤を包含し得る。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＩＶ投与、例えばＩＶ点滴もしくは注入ポンプもしくは注射における使用に適した、または皮下の投与経路に適した組成物が好ましいが、本発明の組成物は、他の経路を介した投与のために製剤化され得る。例としては吸入を介したまたは鼻粘膜を介した投与に適したエアロゾル調製物が挙げられ、これは溶液および粉末形態の固体を包含し得て、これらは薬学的に許容される噴霧剤、例えば、不活性圧縮ガス、例として窒素と組み合わせ得る。また、使用直前に例えば経口または非経口投与のための懸濁液または溶液に変換されることが意図された固体形態の調製物も包含される。かかる固体形態の例としては、限定されるものではないが、凍結乾燥製剤および固体吸収媒体中に吸収された液体製剤が挙げられる。
【００９３】
例えば、本発明の化合物はまた、例えば液体、坐剤、クリーム、フォーム、ゲルまたは迅速溶解性の固体形態から、経皮的または経粘膜的に送達可能であり得る。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を取ることもでき、当該技術分野で公知（ｋｎｏｗ）である任意の経皮パッチ、例えば薬学的活性化合物を含むマトリックスまたは固体もしくは液体形態の薬学的活性化合物を含むリザーバーのいずれかを組み込んだパッチといった単位剤形で提供することができることが理解される。
【００９４】
上で言及される薬学的に許容される担体および様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ中に見出され得る。
【００９５】
使用される実際の投薬量は、処置される患者の要件および症状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況のための適当な投薬レジメンの決定は、例えば標準的な文献中に記載されるように、例えば“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ）、例として１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２による出版）またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２による出版）中に記載されるように当該技術分野におけるスキルの範囲内であり；これらの開示はそれらへの参照により本明細書中に組み込まれる。便宜上、１日の総投薬量を分けて、必要に応じてその日のなかで少しずつ投与してもよく、連続的に送達してもよい。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的阻害により処置、管理、予防、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、予防、緩和または寛解を提供するものと思われる。いくつかの例は、疼痛症状、掻痒症状および咳嗽症状である。疼痛症状の例としては、限定されるものではないが、急性疼痛、周術期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛、がんおよび化学療法に関連した疼痛、ＨＩＶに関連した疼痛およびＨＩＶ処置誘導性神経障害、神経損傷、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｅｌａｌｇｉａ）、発作性高度疼痛症、小径線維神経障害、口腔灼熱症候群、中枢痛症候群（神経系のあらゆるレベルにおいて実質的にあらゆる病変により潜在的に引き起こされるもの）、手術後疼痛症候群（例として乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨関節疼痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科手術、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｎｏｒｈｅａ）、狭心症に関連した疼痛、様々な起源の炎症性疼痛（例として骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎およびリウマチ性多発筋痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、または中枢性感作により引き起こされる他の疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎痛および関連の神経痛  急性疼痛、偏頭痛、偏頭痛の痛み（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、頭痛の痛み（ｈｅａｄａｃｈｅ  ｐａｉｎ）、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼および神経腫疼痛、掻痒症状ならびに咳嗽症状が挙げられる。
【００９７】
疼痛傷害の処置が望まれるいくつかの実施形態において、好ましくは障害は急性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛障害であり、より好ましくは急性疼痛障害である。
【００９８】
本発明によると、Ｎａｖ１．７チャネル活性を阻害することによる処置を受け入れられる疾患状態、例えば上で言及される症状または疾患状態のうちの１または複数の処置、緩和、寛解または管理は、その必要がある患者に、有効量の、１または複数の、本明細書中に定義される本発明の化合物、例えば式Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上で言及されるように、本発明の化合物は医薬組成物中に存在することが好ましい。
【００９９】
一般的に、どのような形態で投与されるのであれ、投与される剤形はある量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその塩を含有し、これは、最少の治療的有効血清レベルを満たすまたはこれを超える治療的有効血清レベルの化合物を、処置が投与される期間を通して継続的に提供する。上で言及されるように、本発明の組成物は、処置を提供する過程において付加的に必要とされ得ることから、付加的な薬学的活性構成成分を組み込むことができ、または他の薬学的活性組成物と共に同時に、同時期にまたは逐次的に投与することができる。
【０１００】
１つの態様において、本発明はまた、薬学的担体、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、例えば式Ａの化合物、および（ｉ）オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；または（ｖｉ）パラセタモール（ＡＰＡＰ、アセトアミノフェン）である有効量の少なくとも１つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
当業者は、少なくとも１つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは患者のニーズに応じて変えることができることを理解する。それゆえに、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションの中で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間、連続的よりもむしろ非連続的に投与することができる。
【０１０２】
上で言及されるように、１つの態様において、本発明は、式Ａ
【化２６】
2019502681.tif 000028
【０１０３】
の構造を持つ、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての活性を持つ化合物またはその塩であって、ここでＲ１、Ｒ２およびＥは本明細書中に定義される、前記化合物またはその塩を提供する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中、「Ｒ１」はハロゲンであり、ハロゲンであるように選択されるとき、好ましくは−Ｂｒまたは−Ｃｌである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中、Ｒ１は、好ましくは−ＣＨ３である。
【０１０６】
式Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、好ましくは式：
【化２７】
2019502681.tif 000029
【０１０７】
の部分であり、ここで「Ｒ１４」および「Ｒ１５」のうちの１つは−Ｈであり、他は：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）−ＣＨ３；または（ｉｉｉ）ハロゲン、好ましくは−Ｆである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中、Ｅは、好ましくは式Ｑ−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）４−の部分であり、ここでＱは：
【化２８】
2019502681.tif 000030
【０１０９】
である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中、Ｅは、好ましくは式：
【化２９】
2019502681.tif 000031
【０１１１】
の部分である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中、好ましくは、Ｅは、式Ｅ１ａ：
【化３０】
2019502681.tif 000032
【０１１３】
の構造を持ち、
ここでＢは、構造：
【化３１】
2019502681.tif 000033
【０１１４】
を持ち、ここで：
（ａ）Ｒ７Ｃｇは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、およびＲ７Ｃｆは−Ｈもしくは低級アルキルもしくは低級環状アルキルであり；または
（ｂ）Ｒ７Ｃｇは少なくとも２個の炭素原子から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、３から６個までの炭素原子分岐鎖アルキルもしくは６個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびＲ７Ｃｆは窒素からベータもしくはさらに遠くにあるその１つの炭素上で−ＯＨで置換されている６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中、好ましくは、ＥおよびＲ２は、式：
【化３２】
2019502681.tif 000034
【０１１６】
の化合物または薬学的に許容されるその塩を与えるように選択され、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（ＲＣ１４ｅ）＝であり、ここでＲＣ１４ｅは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒａ１４Ｆは、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒ８Ｆは、独立して−Ｈまたは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである。
【０１１７】
以下の例において、例示される化合物またはその塩のうちのある種のものは、純粋なエナンチオマーとして調製され、またはエナンチオピュアな前駆体から調製され、または合成後にキラル分離方法、例えばキラルクロマトグラフィーを用いて単離される。キラル化合物の単離後、単離された化合物の絶対立体化学は、例ごとに決定されなかった。したがって、純粋な異性体が調製されたがその絶対配置が確認されていない場合、純粋形態で単離されたエナンチオマーは、以下の慣習により指定される。
【０１１８】
特に指示がないかぎり、存在する場合、例の化合物の異性体は分離されなかった。特に指示がないかぎり、特定の異性体を過剰に含有する画分、例えば光学異性体を過剰に含有する画分に異性体が分離された場合、この分離は例えば超臨界流体クロマトグラフィーにより達成され得て、分離された異性体の絶対立体化学は決定されなかった。いくつかの化合物について、本明細書中に説明されるように、エナンチオマーをエナンチオピュアな形態で作成したか、または純粋な各エナンチオマー画分を得るように分離し、各エナンチオマーの絶対配置を決定した。それらの化合物の各々は、キラル中心において慣用的な実線および破線の楔形結合を用いた各々の特定のエナンチオマーの指示を伴って本明細書中で構造的に報告され、具体的な異性体命名慣習に従って命名される。
【０１１９】
例中に出現する反応スキームが１または複数の立体中心を持つ化合物を使用する場合、立体中心は、下で化合物Ｄｅｆ−１のイラスト中に示されるようにアスタリスクで指し示される。
【化３３】
2019502681.tif 000035
【０１２０】
したがって、Ｄｅｆ−１は、以下の異性体の対からなる：（ｉ）Ｔｒａｎｓ異性体（（２Ｒ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−１）および（（２Ｓ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−２）；ならびに（ｉｉ）Ｃｉｓ異性体（（２Ｒ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−３）および（（２Ｓ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−４）。
【化３４】
2019502681.tif 000036
【０１２１】
化合物が調製されて純粋なエナンチオマーに分離されるとき、化合物の各エナンチオマーの絶対配置を決定しなくても、生成物は、両方のエナンチオマー名称を用いた標題中で同定され、例としてＡＢＣ−１およびＡＢＣ−２が調製されて純粋なエナンチオマーに分離される場合、標題は「（（２Ｒ，７ａＳまたは２Ｓ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミンおよび（（２Ｓ，７ａＲまたは２Ｒ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミンの調製」と示される。エナンチオマーの化合物が調製されるいくつかの例において、（Ｃｉｓ）または（Ｔｒａｎｓ）の指定は、２つの立体異性体中に存在する立体中心の関係（ｒｅａｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を明らかにするために名称に付けられ得る。理解されるように、実験的調製中の各生成物の「ＲまたはＳエナンチオマー  ＥＸ−６６６」および「ＳまたはＲエナンチオマー  ＥＸ−６６７」としての同定は、ＥＸ−６６６およびＥＸ−６６７がエナンチオマー関係およびアスタリスクにより指し示されるキラル炭素を有する同一の構造である場合に、各々の純粋なエナンチオマーが調製されてその報告に伴ったデータにより指し示される性質を持つこと、およびいずれかの化合物の絶対配置を決定することなく両方の前記エナンチオマーが調製され、向上したエナンチオ純度で単離され、このようにして調製されたことを指し示す。かかる例において、各々の純粋なエナンチオマーが特許請求の範囲に記載される。
【０１２２】
エナンチオマー化合物がラセミ混合物中に調製される場合、立体中心を指し示すためにアスタリスク（ａｓｔｒｉｓｋ）が構造表記内に挿入されるが、標題は両エナンチオマーの調製を参照するものであり、例として、ＡＢＣ−３およびＡＢＣ−４がラセミ体として調製される場合、標題は「（（２Ｒ，７ａＲおよび２Ｓ７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミンの調製」と示される。
【０１２３】
当業者は、少なくとも１つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは、本明細書中に記載されるように、患者のニーズに応じて変わり得ることを理解する。それゆえに、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションの中で投与され得る。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間、連続的よりもむしろ非連続的に投与され得る。
【０１２４】
以下の例は本発明の化合物をさらに説明するために表されるが、上で表される一般式を参照して、本発明をこれらの具体的に例示される化合物に限定するものとしてそれらを表すものではない。
【実施例】
【０１２５】
本発明の化合物の調製の例は次に示される。各々の実施例において、調製された化合物の同定は、種々の技術により確認された。全ての場合、化合物はＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣにより分析した。
【０１２６】
利用する場合は、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｄ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ミクロンのカラムを備えたＧｉｌｓｏｎ  ２８１上で行った。条件は流速２５ｍＬ／分を包含し、０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む０〜４０％のアセトニトリル／水  溶出液で溶出した。
【０１２７】
ＬＣ／ＭＳ測定は、Ａ：水中０．１％  ＴＦＡおよびＢ：アセトニトリルを含有する移動相を９５：５（Ａ：Ｂ）から０：１００（Ａ：Ｂ）まで３．６分かけて、および０：１００（Ａ：Ｂ）で０．４分間のグラジエントで流速１．４ｍＬ／分で用いたＡｇｉｌｅｎｔ  ＹＭＣ  Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ−８０（３×５０ｍｍ）  ５μｍカラム、２５４および２２０ｎｍにおけるＵＶ検出ならびにＡｇｉｌｅｎｔ  １１００四重極質量分析計、またはＡ：水中０．０３７５％  ＴＦＡおよびＢ：アセトニトリル中０．０１８７５％  ＴＦＡを含有する移動相を９０：１０（Ａ：Ｂ）で０．４分間、９０：１０から０：１００（Ａ：Ｂ）まで３分かけて、および１０：９０（Ａ：Ｂ）で０．６分間のグラジエントで流速０．８ｍＬ／分で用いたＡｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）  ５μｍカラム、２５４および２２０ｎｍにおけるＵＶ検出ならびにＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極質量分析計のいずれかを用いた。
【０１２８】
いくつかの化合物について、化合物の同定をプロトンＮＭＲおよび高分解能ＭＳにより確認した。プロトンＮＭＲは、特に指定がないかぎり、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＡＴＢ  ＰＦＧ  ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ  ＤＢＧ  ４００−５またはＮａｌｏｒａｃ  ＩＤＧ  ４００−５のいずれかのプローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を用いて標準的な分析技術に従って取得し、スペクトル分析の結果が報告される。
【０１２９】
高分解能精密質量測定値は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  ７Ｔ  フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴＩＣＲ）質量分析計の使用により取得した。試料をアセトニトリル：水：酢酸（５０：５０：０．１％ｖ／ｖ）中に溶解し、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）の使用によりイオン化し、［Ｍ＋Ｈ］＋および／または［Ｍ＋Ｎａ］＋を生じさせた。外部較正は、ポリプロピレングリコールのオリゴマー（ＰＰＧ、平均分子量１０００Ｄａ）を使って達成された。
【０１３０】
実施例のセクションの全体を通じて、以下の略語を様々な試薬、置換基および溶媒を指し示すために用いた：ＡｃＣＮ＝アセトニトリル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｏｃ２ＯまたはＢｏｃ無水物＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート；Ｂｎ＝ベンジル；ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノサルファトリフルオリド；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル−）；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ＝デス・マーチン・ペルヨージナン；ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｆｍｏｃ＝フルオレニルオキシカルボニル；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド−ヘキサフルオロリン酸；Ｈｅｘ＝ヘキサン類；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＣ／ＭＳまたはＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＧ＝脱離基；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析；ＭＯＭ＝メトキシメチル；ＭＯＭＣｌ＝メチルクロロメチルエーテル；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＥ＝石油エーテル；ＰＧ＝保護基；ＰＭＰ＝パラ−メトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝パラ−メトキシベンジルクロリド；Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；Ｐｙ＝ピリジン；ＳＣＸ＝強カチオン交換；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ＝１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳ−Ｃｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸；ＵＶ＝紫外線；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０１３１】
一般的に、本発明の化合物は、スキームＡ〜Ｄ中に概説される方法により調製することができる。スキームＡ中で、保護されたアリールスルホンアミド中間体Ａ−１（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、ＤＭＢ、ＰＭＢ、ＭＯＭなど）からの脱離基（ＬＧ、例えば、限定されるものではないがＦなど）のアミンＲ１ＮＨ２による置き換えは、化合物Ａ−２を提供する。その後に続くＰＧの除去は、化合物Ａ−３を産出する。あるいは、アミンＲ１ＮＨ２は、保護されていない前駆体Ａ−１（ＰＧ＝Ｈ）と反応することで、直接的にＡ−３を提供することができる。
【０１３２】
スキームＡ
【化３５】
2019502681.tif 000037
【０１３３】
Ｒ１上にアルデヒド部分を保有する中間体Ａ−２、例えばＢ−１など（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、ＤＭＢ、ＰＭＢ、ＭＯＭなど）に、一箇所が保護されているジアミンＢ−２（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、Ｆｍｏｃなど）との還元性アミノ化反応を受けさせ、その後のＰＧの除去により、最終化合物Ｂ−３を生み出すことができる。あるいは、Ｂ−２を、保護されていない前駆体Ｂ−１（ＰＧ＝Ｈ）と反応させ、その後のアミン脱保護により化合物Ｂ−３を提供することができる。
【０１３４】
スキームＢ
【化３６】
2019502681.tif 000038
【０１３５】
加えて、Ｒ１上にアミン基を有する化合物Ａ−２、例えばＣ−１など（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、ＤＭＢ、ＰＭＢ、ＭＯＭなど）に、Ｎ−保護されているアミノ酸Ｃ−２（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、Ｆｍｏｃなど）とのカップリング反応を受けさせることでアミド、例えばＣ−３などを産出することができ、これを次いで当業者に公知の方法により対応するアミンに還元することができる。両方のＰＧの除去は、生成物Ｃ−４を提供する。加えて、Ｃ−２（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、Ｆｍｏｃなど）を保護されていない前駆体Ｃ−１（ＰＧ＝Ｈ）と反応させ、還元すると結果物のＣ−３になり、その後のアミン脱保護により対応する生成物Ｃ−４を産出することができる。
【０１３６】
スキームＣ
【化３７】
2019502681.tif 000039
【０１３７】
別のアプローチにおいて、化合物Ｃ−１（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、ＤＭＢ、ＰＭＢ、ＭＯＭなど）を、還元性アミノ化反応を介してＮ−保護されているアルデヒドＤ−１（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、Ｆｍｏｃなど）とカップリングさせ、その後の全てのＰＧの除去により、最終化合物Ｄ−２を生み出すことができる。いくつかの場合において、Ｄ−１（ＰＧ、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、Ｆｍｏｃなど）に保護されていないアミン前駆体Ｃ−１（ＰＧ＝Ｈ）との還元性アミノ化反応を受けさせ、その後にアミンを脱保護することで、生成物Ｄ−２を提供することができる。
【０１３８】
スキームＤ
【化３８】
2019502681.tif 000040
【０１３９】
以下の例は本発明をより十分に説明するために提供されるが、何ら本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。
【０１４０】
実施例１−１：４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（Ｅｘ  １−０１）
【化３９】
2019502681.tif 000041
2019502681.tif 000042
【０１４１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１−１ａ）
ＤＣＥ（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（４．９９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタナール（３．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を蓋をしたフラスコ内で室温で３０分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．２７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を何らさらに精製することなく次のＢＯＣ−保護ステップに持ち込んだ。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値３９２．３、計算値３９２．２。
【０１４２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  （ＳおよびＲ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）カルバメート（１−１ｂおよび１−１ｃ）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗精製１−１ａ（６．８５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ無水物（６．０９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．６４ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でＮ２雰囲気下、一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、所望のラセミ体を生じた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値４９２．６、計算値４９２．３。エナンチオマーを、２０％  ＩＰＡ／ＣＯ２で溶出するＩＣカラムに対するキラルクロマトグラフィーにより精製することで、中間体１−１ｂ（Ｓ−エナンチオマー）をより早く溶出するエナンチオマーとして、中間体１−１ｃ（Ｒ−エナンチオマー）をより遅く溶出するエナンチオマーとして産出した。このようにして単離された１−１ｂエナンチオマーの絶対配置は、公知の手法（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．  ２００４，（１０４），ｐｐ  １７−１１７）に従ってキラルなメトキシペーニル酢酸（ｍｅｔｈｏｘｙｐｅｈｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を用いて第二級アルコールをエステルに誘導体化した後、プロトンＮＭＲにより決定した。
【０１４３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（４−アミノブチル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１−１ｄ）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中１−１ｂ（１１０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１５２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。結果として得られた反応混合物をＤＣＭで洗浄してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を何らさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＲＭＳ（ＭＳ  ＥＳ＋）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値３６２．３、計算値３６２．３。
【０１４４】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）（４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）カルバメート（１−１ｆ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−１ｄ（２５８ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７４μＬ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に蓋をし、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏでもう３回洗浄した。結果として得られた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製することで、所望の生成物を生じた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値８０３．４、計算値８０３．３。
【０１４５】
ステップＥ：４−（（４−（（（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１−０１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中１−１ｆ（３７０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を大気開放された室温で１時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１：１  ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ混合物中に溶解し、ＡｃＣＮ＋０．０５％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡを用いた逆相ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ  １２５ｇ  ＨＰ−Ｃ１８カラム）により精製した。所望の生成物を有する合わせた画分を真空中で濃縮し、次いで残渣を１０：１  １Ｎ  ＨＣｌ：ＡｃＣＮ中に溶解し、凍結させ、凍結乾燥機上で乾燥させることで、標題の化合物をＨＣｌ塩として生じた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値４５３．２、計算値４５３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．３１（ｄ，２Ｈ）；３．２２−２．９６（ｍ，６Ｈ）；１．８２−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０１４６】
Ｅｘ  １−０６の化合物（表１）を上の手法Ｂを用いて調製した：
【化４０】
2019502681.tif 000043
【０１４７】
は、中間体１−１ｂの代わりに中間体１−１ｃを用いるだけで上の手法のステップＣからＥに従うことにより調製される。
【０１４８】
以下の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を利用して、反応スキームおよび実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。
【０１４９】
表Ｉ
【表１】
2019502681.tif 000044
【０１５０】
実施例２−１：５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（Ｅｘ  ２−０１）
【化４１】
2019502681.tif 000045
【０１５１】
ステップＡ：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２−１ａ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（８．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ−１−ブタノール（１．７６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５４ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、次いでＨ２Ｏで３回洗浄した。結果として得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（０〜６５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製することで、所望の生成物を生じた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値５３１．２、計算値５３１．１。
【０１５２】
ステップＢ：４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２−１ｂ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２−１ａ（６．５６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．８５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を、次いでＴＢＳ−Ｃｌ（２．０５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、次いでＨ２Ｏで３回洗浄した。結果として得られた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製することで、所望の生成物を生じた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値６４５．３、計算値６４５．２。
【０１５３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）カルバメート（２−１ｃ）
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中２−１ｂ（７．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（８．２０ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を、次いでＤＭＡＰ（１．４４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、次いでＨ２Ｏで３回洗浄した。結果として得られた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製することで、所望の生成物を生じた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値７４５．４、計算値７４５．２。
【０１５４】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（２−１ｄ）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中２−１ｃ（６．１２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に加えた。反応混合物を室温まで、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカに対するフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製することで、所望の生成物を生じた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値６３１．３、計算値６３１．１。
【０１５５】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート（２−１ｅ）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中２−１ｄ（４．１５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．６０ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、次いでデス・マーチン・ペルヨージナン（４．１８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を水層からＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製することで、所望の生成物を生じた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値６２９．３、計算値６２９．１。
【０１５６】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２−１ｆ）
２−１ｅ（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５１．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。透明な溶液を３０分間撹拌し、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は濁りを生じ、これを室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値８１５．３、計算値８１５．３。
【０１５７】
ステップＧ：５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（実施例２−１）
粗精製の生成物２−１ｆをＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１  ＤＭＳＯ：水中に溶かし、ろ過し、ろ液を逆相クロマトグラフィー（１００ｇ  Ｃ１８カラム、０．０５％  ＴＦＡを含む水中０〜１００％の０．０５％  ＴＦＡを含むＡｃＣＮ）により精製することで、凍結乾燥後に生成物を生じた。凍結乾燥物に１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＡｃＣＮ（１ｍＬ）を加えた。溶液を凍結させ、再度凍結乾燥することにより、生成物を生じた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値４６５．０、計算値４６５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
実施例２−０１  遊離塩基の調製
実施例２−０１の化合物を反応混合物から塩酸塩として単離した。この化合物の遊離塩基形態を以下の手法に従って調製した：
【化４２】
2019502681.tif 000046
【０１５９】
３つの分量の１０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）中に、５００ｍｇ分量の実施例２−０１の化合物を溶解した。各分量のメタノール溶液を別々に、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ−ＳＣＸ（シリカ支持体上に重合体的に結合したベンゼンスルホン酸基）の１０ｇプラグの上にロードした。プラグを最初にＭｅＯＨで溶出し、回収した画分を捨てた。プラグを次いでＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３で溶出し、画分を濃縮することで、白色の固形物を生じた。
【０１６０】
白色の固形物を次いで少量の水／ＤＭＳＯ中に溶解し、２７５ｇ  Ｃ１８カラム上にロードし、水中０〜１００％アセトニトリル（ＡｃＣＮ）で溶出した。３つの反復から回収された生成物画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥することで、遊離塩基形態のＥｘ  ２−０１の化合物を提供した。
【０１６１】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値４６５．２、計算値４６５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
以下の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキームおよび実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。
【０１６３】
表２
【表２】
2019502681.tif 000047
2019502681.tif 000048
2019502681.tif 000049
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2019502681.tif 000052
【０１６４】
実施例２−１７および２−１８は、実質的に純粋な形態で単離された以下のエナンチオマー：
【化４３】
2019502681.tif 000053
【０１６５】
の各々の調製を表すこと、ならびに実施例２−２９および２−３０は、実質的に純粋な形態で単離された以下のエナンチオマー：
【化４４】
2019502681.tif 000054
【０１６６】
の各々の調製を表すことが理解される。
【０１６７】
実施例３：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（（（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘ３−０１）
【化４５】
2019502681.tif 000055
【０１６８】
ステップＡ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）カルバメート（３−１ａ）
ＮＭＰ（２１ｍＬ）中５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （４−アミノブチル）カルバメート（９００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（２．３ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を７０℃で、密封チューブ内で１２時間撹拌した。混合物を次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、所望の生成物を黄色の油状物として与えた。
【０１６９】
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値６２９．６、計算値６２９．２。
【０１７０】
ステップＢ．  ４−（（４−アミノブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３−１ｂ）
ＤＣＭ（３２ｍＬ）中３−１ａ（２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、ＭｅＯＨ中に懸濁し、ＳＣＸ（５０ｇ、ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３で溶出）により精製することで、所望の生成物を白色の固形物として与えた。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０１７２】
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値３７９．５、計算値３７９．０。
【０１７３】
ステップＣ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（（４−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−ブチル）カルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３−１ｃ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中３−１ｂ（３００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１９４ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３０ｕｌ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、５００ｕｌの水でクエンチし、５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次のステップに進めた。
【０１７４】
ステップＤ．  ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−（（（（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３−１）
クロロビス（シクロオクテン）イリジウム（Ｉ）ダイマー（６．７３ｍｇ、７．５２μｍｏｌ）を、ジエチルシラン（７７９μｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を含有するｕｗバイアルに室温で加えた。混合物を５分間撹拌し、この時にＤＣＭ（３７５ｕＬ）中３−１ｃ（２２７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。バイアルに封をし、８０℃まで２時間加熱した。反応物を濃縮し、次いで１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）溶液中に溶かし、追加で３０分間、室温で撹拌した。反応物を次いで濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、所望の生成物を黄色の油状物として与えた。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６３（ｍ；２Ｈ）；７．２７（ｄ；Ｊ＝４．６Ｈｚ；１Ｈ）；６．８３（ｄ；Ｊ＝４．６Ｈｚ；１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４（ｍ；１Ｈ）；３．９５（ｍ；１Ｈ）；２．７５−３．３３（ｍ；９Ｈ）；１．９２（ｍ；１Ｈ）；１．８２（ｍ；１Ｈ）；１．４７−１．７２（ｍ；６Ｈ）；１．３４（ｓ；３Ｈ）。
【０１７６】
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  測定値４９２．３、計算値４９２．１。
【０１７７】
選択された中間体化合物の合成
中間体１−１ｅ：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2019502681.tif 000056
【０１７８】
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（Ｃ−１）
パージして不活性窒素雰囲気を維持した２００００ｍＬ  四ツ口丸底フラスコ内に、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３００ｇ、２．９７ｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４７２ｇ、２．８４ｍｏｌ、１．０５当量）、ｐ−ＴｓＯＨ（４．１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、０．０１当量）、トルエン（９Ｌ）を入れた。結果として得られた溶液を還流まで一晩、水分離器を使って加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールで洗浄した。結果として得られた黄色の固形物を次の反応において粗精製で用いた。パージして不活性窒素雰囲気を維持した１０Ｌ  四ツ口丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（５．５Ｌ）中の粗精製固形物（５５０ｇ、２．２１ｍｏｌ）の溶液を入れた。この後、ＮａＢＨ４（８３ｇ、２．２５ｍｏｌ）をいくつかのバッチに分けて、０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで３×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×１０００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）で溶出することで、標題の化合物を固形物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６２．０。
【０１７９】
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｃ−１（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を−７８℃、Ｎ２下で加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、−７８℃まで冷却した。次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で追加で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製することで、標題の化合物を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６２．０。
【０１８０】
中間体２：５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2019502681.tif 000057
【０１８１】
中間体１−１ｅ、ステップ２と類似した手法を用いて、５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いて、中間体２を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
中間体３：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2019502681.tif 000058
【０１８３】
中間体１−１ｅと類似した手法を用いて、５−フルオロチアゾール−２−アミンおよび２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて、中間体３を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ブロモ−４−（Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート
【化４９】
2019502681.tif 000059
【０１８５】
例２−１中の中間体２−１ｅと類似して、中間体２（ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ブロモ−４−（Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート）から開始して、中間体４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８０（ｓ；１Ｈ）；８．２２（ｓ；１Ｈ）；７．８４（ｄ；Ｊ＝６．８Ｈｚ；１Ｈ）；７．２１（ｄ；Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ）；６．９７（ｄ；Ｊ＝９．２Ｈｚ；１Ｈ）；６．３６−６．３４（ｍ；１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；５．６５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；５．１１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；３．３９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；２．６２−２．５７（ｍ；２Ｈ）；１．８６−１．８４（ｍ；２Ｈ）；１．４７−１．２３（ｂｒ，ｓ；９Ｈ）。
【０１８６】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−４−（Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート（Ｌ−００５５７８８５９−０００Ｆ）
【化５０】
2019502681.tif 000060
【０１８７】
例２−１中の中間体２−１ｅと類似して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドから開始して、中間体５を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．６６（１Ｈ，ｓ），７．７９〜７．８８（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），６．４４〜６．４８（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），３．７０（６Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
【０１８８】
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−クロロ−４−（Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート（Ｌ−００５５３９２５６−０００Ｊ）
【化５１】
2019502681.tif 000061
【０１８９】
例２−１中の中間体２−１ｅと類似して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドから開始して、中間体６を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．５７（９Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｓ），２．５４−２．５５（２Ｈ，ｄ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．８６（６Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３３−６．３９（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８５（１Ｈ，ｄ），９．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ブロモ−４−（Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート
【化５２】
2019502681.tif 000062
【０１９１】
例２−１中の中間体２−１ｅと類似して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドから開始して、中間体７を調製した。
【０１９２】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：６９０．１；測定値（Ｍ＋Ｈ）：６９０．２
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（３−アミノ−４−ヒドロキシブチル）カルバメート
【化５３】
2019502681.tif 000063
【０１９３】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中（Ｓ）−メチル  ２−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート、ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．５８ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨで緩徐にクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−４−ヒドロキシブチル）カルバメートを与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２０５．１５；測定値（Ｍ＋Ｈ）：２０５．０６。
【０１９４】
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【化５４】
2019502681.tif 000064
【０１９５】
ステップＡ：ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中（Ｒ）−メチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート、ＨＣｌ（５００ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．４３ｍｌ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨで緩徐にクエンチし、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮することで、（Ｒ）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカルバメートを与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３２５．１７；測定値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．２８。
【０１９６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中（Ｒ）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカルバメート（１６０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液中のＰｄ−Ｃ（５２．５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）にＨ２バルーンを備え付けた。混合物を徹底的に脱気し、次いで２５℃、Ｈ２（バルーン）下で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、次いで真空中で濃縮することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：１９１．１３；測定値（Ｍ＋Ｈ）：１９１．１９。
【０１９７】
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【化５５】
2019502681.tif 000065
【０１９８】
中間体９と類似して、（Ｓ）−メチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート、ＨＣｌから開始して、中間体１０を合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：１９１．１３；測定値（Ｍ＋Ｈ）：１９１．１９。
【０１９９】
ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）実験手法
化合物を、ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現したヒトＮａｖ１．７およびＮａｖ１．５チャネルに対して試験した。ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ上でのナトリウム電流測定：ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏプラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）上の自動化パッチクランプアッセイを用いて、ヒトＮａｖ１．７および１．５チャネルの状態依存的阻害を測定した。細胞を、Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈ  Ｐｌａｔｅ（ＰＰＣ）技術を用いて平面基板上に密封した。電気的アクセスを、ナイスタチンおよびアンホテリシンの両方を用いて得た。二重パルスプロトコールを、不活性状態の遮断についてのＩＣ５０値の決定のために用いた。Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．５発現細胞を、それぞれ−１００ｍＶおよび−１１０ｍＶにて電圧クランプした。−１０ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−３０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０００ｍｓ間の脱分極性プレパルスを、その後に−１００ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−１１０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０ｍｓの再分極を与えて約５０％の部分チャネル不活性化を生成させ、その後に−１０ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−３０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０ｍｓの試験パルスを与えて、対照条件および化合物添加後のピーク電流を測定した。以下の記録溶液を用いた（ｍＭ）。外部：１５０  ＮａＣｌ、２  ＣａＣｌ２、５  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１２  ブドウ糖；内部：１２０  ＣｓＦ、３０  ＣｓＣｌ、１０  ＥＧＴＡ、５  ＨＥＰＥＳ、５  ＮａＦ、２  ＭｇＣｌ２。
【０２００】
全ての電気生理学実験について、オフライン分析を用いてパーセント阻害を薬物濃度の関数として決定した。ＩＣ５０値をヒルの式に当てはめることにより決定した。
【０２０１】
上で例示される実施例１から４および表１から３中の様々な化合物を、活性および選択性について前述のＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）技術を用いてアッセイした。結果は以下の段落中に、参照の実施例および化合物での化合物の同定（例としてＥｘ  １−１は実施例１、化合物１）、その後にここで記載されるｎＭで表した観測された効力およびＮａｖ１．７効力：Ｎａｖ１．５効力の比を表現する形式で報告される。それゆえに、Ｅｘ１−１：１．７＝５０／比≧６６０は、化合物実施例１、化合物１を、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対する効力  ５０ｎＭ（ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）により測定されたもの）を、およびＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）測定により決定されたＮａｖ１．７：Ｎａｖ１．５効力の比  ６６０を持つものとして同定している。以下の結果が報告される：
ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）データ
ＥＸ  １−１：１．７＝５０／比≧６６０；；ＥＸ  １−２：１．７＝２０／比≧１６５０；ＥＸ  １−４：１．７＝３９／比≧８４６；ＥＸ  １−５：１．７＝１９／比≧１７３７；ＥＸ  １−６：１．７＝１５／比≧２２００；ＥＸ  １−７：１．７＝７．０／比≧４７１４；ＥＸ  １−８：１．７＝１７／比≧１９４１；ＥＸ  １−９：１．７＝５５／比≧６００；ＥＸ  １−１１：１．７＝６．６／比≧５０００；ＥＸ  ２−１：１．７＝１６／比≧２０６３；ＥＸ  ２−２：１．７＝２３／比≧１４３５；ＥＸ  ２−４：１．７＝３５／比≧９４３；ＥＸ  ２−６：１．７＝１４／比≧２３５７；ＥＸ  ２−９：１．７＝２９／比≧１１３８；ＥＸ  ２−１６：１．７＝３２／比≧１０３１；ＥＸ  ２−１７：１．７＝１５／比≧２２００；ＥＸ  ２−１８：１．７＝１６／比≧１０００；ＥＸ  ２−２０：１．７＝４０／比≧８２５；ＥＸ  ２−２１：１．７＝３２／比≧３４４；ＥＸ  ２−２２：１．７＝３５／比≧９４２；ＥＸ  ２−２３：１．７＝２３／比≧１４３５；ＥＸ  ２−２４：１．７＝３０／比≧１１００；；ＥＸ  ２−２５：１．７＝１５／比≧２２００；ＥＸ  ２−２８：１．７＝１８／比≧１８３３；ＥＸ  ２−２９：１．７＝１８／比≧１８３３；ＥＸ  ２−３０：１．７＝  １７／比≧１９４１；ＥＸ  ２−３１：１．７＝３０／比≧１１００；ＥＸ  ２−３２：１．７＝１９／比≧１７３７；ＥＸ  ２−３３：１．７＝２０／比≧１６５０；ＥＸ  ２−３４：１．７＝１８／比≧１８３３；ＥＸ  ２−３５：１．７＝１５／比≧２２００；ＥＸ  ２−３６：１．７＝２４／比≧１３７５；ＥＸ  ２−３７：１．７＝２７／比≧１２２２；ＥＸ  ２−３８：１．７＝４０／比≧８２５；ＥＸ  ２−３９：１．７＝６０／比≧５５０；ＥＸ  ２−４０：１．７＝５０／比≧６６０；ＥＸ  ２−４１：１．７＝２９／比≧６５５；ＥＸ  ２−４２：１．７＝１６０／比≧２００；ＥＸ  ２−４３：１．７＝１５／比≧２２００；ＥＸ  ２−４４：１．７＝２５／比≧１３００；ＥＸ  ３−１：１．７＝１００／比≧３３０。
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月24日(2018.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2019502681.tif 000090
の構造を持つ化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで：
Ｒ１は：−Ｃｌ、−Ｂｒまたは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ２は：
（ａ）式：
【化２】
2019502681.tif 000091
の部分であり、ここでＲ３ａおよびＲ３ｂのうちの１つは−Ｈであり、他は−Ｈ、−Ｆ、ＣＨ３であり；または
（ｂ）式：
【化３】
2019502681.tif 000092
の部分であり；ならびに
Ｅは：
（Ｉ）式Ｅ１：
【化４】
2019502681.tif 000093
の部分であり、ここで：
Ｒ６は、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｂは：
（ａ）式：
【化５】
2019502681.tif 000094
の部分であり、この部分は、Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢもしくはＲ７Ｃのうちの１つにおいて−ＣＨ２−を介して窒素に結合しており、もしくはＲ７Ｃのうちの１つにおいて直接窒素に結合しており、ならびに
ここで：
ｍは、０、１もしくは２であり；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、各々の出現について独立して、メチレンを介して窒素に結合するように選択されないときに−Ｈもしくは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ７Ｃは、直接もしくはメチレンを介して窒素に結合するように選択されないとき、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）３個までの炭素の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｒ７Ｄは：（ａｉ）−Ｈ；もしくは（ａｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；もしくは
（ｂ）式：
【化６】
2019502681.tif 000095
の部分であり、ここで：
Ｒ７ｈは、−Ｈもしくは３個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；ならびに
Ｒ７ｇおよびＲ７ｆは、以下のように選択され：
（ｉ）Ｒ７ｇは、少なくとも２から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、少なくとも３から６個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは６個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびＲ７ｆは、それが付着している窒素にベータで結合している、もしくはそこからさらに遠くにあるその１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されている少なくとも２個の炭素原子から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、もしくは６個までの炭素原子の分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；もしくは
（ｉｉ）Ｒ７ｆは、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり、もしくはおよびＲ７ｇは、−（ＣＨ２）１−２−（ＨＣ（ＯＨ））−（ＣＨ２）１−２であり；
（ＩＩ）式Ｅ２：
【化７】
2019502681.tif 000096
の部分であり、ここで各Ｒ８は、独立して、−Ｈもしくは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；または
（ＩＩＩ）式Ｅ３：
【化８】
2019502681.tif 000097
の部分であり、ここで：
Ｒ９Ａは、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）−ＯＨ；もしくは（ｉｉｉ）その１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されていてもよい６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ１０Ａは、各々の出現について独立して：（ｉ）−Ｈ；もしくは（ｉｉ）その１つの炭素原子上で−ＯＨで置換されていてもよい６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
Ｒ１１Ａは、−Ｈ、もしくはベータもしくはガンマ炭素上で−ＯＨで置換されていてもよい２もしくは３個の炭素のアルキルであり、
ただしＲ９Ａ、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａの全てのなかで１つだけ−ＯＨ置換基が存在する、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃｌまたは−Ｂｒである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｅが構造：
【化９】
2019502681.tif 000098
を持ち、ここでＲ９Ａ、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、以下：
Ｒ１０Ａは−（ＣＨ２）１−２−ＯＨであり、ならびにＲ９ＡおよびＲ１１Ａは全て−Ｈである；または
Ｒ１１ａは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨであり、ならびにＲ９ＡおよびＲ１０Ａは全て−Ｈである；または
Ｒ９Ａのうちの１つは−ＯＨであり、Ｒ９Ａのうちの他は低級アルキルであり、ならびに
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは全て−Ｈである
のとおりである、請求項１または請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｅが構造：
【化１０】
2019502681.tif 000099
を持つ、請求項１または請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｅが式Ｅ１：
【化１１】
2019502681.tif 000100
の構造を持ち、ここで：
Ｒ６は、−Ｈまたは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；
および
Ｂは：
【化１２】
2019502681.tif 000101
である、請求項１または請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｅが式Ｅ１ａ：
【化１３】
2019502681.tif 000102
の構造を持ち、ここでＢは構造：
【化１４】
2019502681.tif 000103
を持ち、ここで：
（ａ）Ｒ７Ｃｇは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、およびＲ７Ｃｆは−Ｈもしくは低級アルキルもしくは低級環状アルキルであり；または
（ｂ）Ｒ７Ｃｇは少なくとも２個の炭素原子から４個までの炭素原子の直鎖アルキル、３から６個の炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは６個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびＲ７Ｃｆは窒素からベータもしくはさらに遠くにあるその１つの炭素上で−ＯＨで置換されている６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである、請求項１または請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式ＡＩ：
【化１５】
2019502681.tif 000104
の構造を持ち、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１４ｃ）＝であり、ここでＲ１４ｃは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、−ＣｌまたはＢｒであり；および
Ｒ１５は、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃもしくはＲ１５ｄのうちの１つを通じてメチレンを介して窒素に、または存在する場合はＲ１５ｃを通じて直接的に窒素に結合している式ＡＩｂ：
【化１６】
2019502681.tif 000105
の部分であり、ここで：
ｍは、０または１であり；
Ｒ１５ｃは、存在して窒素に結合するように選択されないとき、独立して：（ｉ）−Ｈ；または（ｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり；および
Ｒ１５ｂおよびＲ１５ｄは、窒素に結合するように選択されないとき、独立して：（ｉ）−Ｈ；または（ｉｉ）５個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式ＡＩ：
【化１７】
2019502681.tif 000106
の構造を持ち、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（ＲＣ１４ｃ）＝であり、ここでＲＣ１４ｃは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、−ＣｌまたはＢｒであり；および
Ｒ１５は、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式ＡＩ：
【化１８】
2019502681.tif 000107
の構造を持ち、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（ＲＣ１４ｃ）＝であり、ここでＲＣ１４ｃは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、−ＣｌまたはＢｒであり；および
Ｒ１５は、式：
【化１９】
2019502681.tif 000108
の部分である、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
構造：
【化２０】
2019502681.tif 000109
の構造を持ち、ここで：
Ｘは−Ｎ＝または−Ｃ（ＲＣ１４ｅ）＝であり、ここでＲＣ１４ｅは−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒａ１４Ｆは、−Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒ８Ｆは、独立して、−Ｈまたは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｘが＝Ｎ−である、請求項７から１０のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｘが＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝ＣＦ−である、請求項７から１０のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）−メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−エチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［７−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；もしくは
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ブチル）−アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミドである化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
以下よりなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるそのいずれかの塩。
【化２１】
2019502681.tif 000110
2019502681.tif 000111
2019502681.tif 000112
【請求項１５】
少なくとも１つの請求項１から１４のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項１６】
加えて、（ｉ）オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；または（ｖｉ）パラセタモール（ＡＰＡＰ、アセトアミノフェン）である有効量の少なくとも１つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５または請求項１６の組成物を含む、疼痛障害または咳嗽または急性掻痒もしくは慢性掻痒障害を処置するための医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛障害、咳嗽または急性掻痒もしくは慢性掻痒障害の治療の必要がある対象において治療的応答を提供するために十分な量の請求項１から１４のいずれかの前記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する、請求項１５または請求項１６のいずれかの組成物。
【請求項１９】
前記障害が急性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛障害である、請求項１７の医薬組成物。
【請求項２０】
治療における使用のための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
疼痛障害を処置するための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
2019502681.tif 000113
2019502681.tif 000114