(57)【要約】  本発明は、ベンゾチオフェン系エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、及びそれらの組成物、並びにエストロゲン関連の医的障害の治療に対する使用である。【選択図】図７Ｂ
2019502675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019502675.tif 000099
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ＸＡは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及びＣ３シクロアルキルから選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＸＡが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸＡが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂがフェニル、ナフチル、又はキノリニルであり、環Ｃがフェニル、又は５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールがチエニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２】
2019502675.tif 000100
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
式：
【化３】
2019502675.tif 000101
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
式：
【化４】
2019502675.tif 000102
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化５】
2019502675.tif 000103
（式中、
ＺはＣＨ又はＮである）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ４がそれぞれ独立して、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルがメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ハロゲンがフルオロである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが１、２、又は３である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化６】
2019502675.tif 000104
（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、又はＳ（Ｏ）から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、ＣＮ、ハロゲン及びＣＯＯＲ７から独立して選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、及び−ＣＮから選択され、
Ｒ７は、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
【化７】
2019502675.tif 000105
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
【化８】
2019502675.tif 000106
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
【化９】
2019502675.tif 000107
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
【化１０】
2019502675.tif 000108
の構造である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
【化１１】
2019502675.tif 000109
の構造である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
【化１２】
2019502675.tif 000110
の構造である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、
【化１３】
2019502675.tif 000111
の構造である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物が、
【化１４】
2019502675.tif 000112
の構造である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化１５】
2019502675.tif 000113
の構造である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
エストロゲン関連の障害を治療する方法であって、
それを必要とする被験体に、治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくは医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記化合物が、
【化１６】
2019502675.tif 000114
の構造である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化１７】
2019502675.tif 000115
の構造である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、
【化１８】
2019502675.tif 000116
の構造である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記エストロゲン関連の障害が癌である、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌が乳癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記乳癌がホルモン受容体陽性転移性乳癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記乳癌がタモキシフェン耐性乳癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記乳癌が三種陰性乳癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記エストロゲン関連の障害が骨量減少である、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記骨量減少が骨粗鬆症によって引き起こされる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記エストロゲン関連の障害の治療に対する医薬の製造における、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物の使用。
【請求項４５】
前記化合物が、
【化１９】
2019502675.tif 000117
の構造である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記化合物が、
【化２０】
2019502675.tif 000118
の構造である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記化合物が、
【化２１】
2019502675.tif 000119
の構造である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４８】
前記エストロゲン関連の障害が癌である、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
前記癌が乳癌である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５２】
前記乳癌がホルモン受容体陽性転移性乳癌である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記乳癌がタモキシフェン耐性乳癌である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
前記乳癌が三種陰性乳癌である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５５】
前記エストロゲン関連の障害が骨量減少である、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５６】
前記骨量減少が骨粗鬆症によって引き起こされる、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
エストロゲン関連の障害の治療における使用に対する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５８】
前記化合物が、
【化２２】
2019502675.tif 000120
の構造である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、
【化２３】
2019502675.tif 000121
の構造である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、
【化２４】
2019502675.tif 000122
の構造である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
前記エストロゲン関連の障害が癌である、請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
前記癌が乳癌である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
前記乳癌が、ホルモン受容体陽性転移性乳癌である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記乳癌がタモキシフェン耐性乳癌である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
前記乳癌が三種陰性乳癌である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６８】
前記エストロゲン関連の障害が骨量減少である、請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記骨量減少が骨粗鬆症によって引き起こされる、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
エストロゲン関連の障害の治療における治療的使用に対する医薬を製造する方法であって、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物を前記製造に使用することを特徴とする、方法。
【請求項７１】
前記化合物が、
【化２５】
2019502675.tif 000123
の構造である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物が、
【化２６】
2019502675.tif 000124
の構造である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物が、
【化２７】
2019502675.tif 000125
の構造である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記エストロゲン関連の障害が癌である、請求項７０〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記癌が乳癌である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記乳癌がホルモン受容体陽性転移性乳癌である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記乳癌がタモキシフェン耐性乳癌である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記乳癌が三種陰性乳癌である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記エストロゲン関連の障害が骨量減少である、請求項７０〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記骨量減少が骨粗鬆症によって引き起こされる、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
エナンチオマーとして又はジアステレオマーとして濃縮された形態である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
前記エナンチオマー又はジアステレオマーが少なくとも８５％の濃縮を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
前記エナンチオマー又はジアステレオマーが少なくとも９０％の濃縮を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
前記エナンチオマー又はジアステレオマーが少なくとも９５％の濃縮を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８７】
前記エナンチオマー又はジアステレオマーが少なくとも９７％の濃縮を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８８】
前記エナンチオマー又はジアステレオマーが少なくとも９９％の濃縮を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８９】
有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグのその薬学的に許容可能な塩を含む治療剤製品を作製する方法。
【請求項９０】
エストロゲン関連の障害を予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくは医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項９１】
前記化合物が、
【化２８】
2019502675.tif 000126
の構造である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物が、
【化２９】
2019502675.tif 000127
の構造である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記化合物が、
【化３０】
2019502675.tif 000128
の構造である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記エストロゲン関連の障害が癌である、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、及び肺癌からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記癌が乳癌である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記乳癌がホルモン受容体陽性転移性乳癌である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記乳癌がタモキシフェン耐性乳癌である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記乳癌が三種陰性乳癌である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
前記エストロゲン関連の障害が骨量減少である、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記骨量減少が骨粗鬆症によって引き起こされる、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記エストロゲン関連の障害が腫瘍である、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０４】
エストロゲン関連の障害を予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくは医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０５】
脳に転移した癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくは医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０６】
骨に転移した癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくは医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年１２月９日付けで出願された米国仮特許出願第６２／２６４，９７１号及び２０１６年４月１５日付けで出願された米国仮特許出願第６２／３２２，８７８号の利益を主張するものである。これらの各出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、ベンゾチオフェン系エストロゲン受容体リガンドを含む化合物及び組成物、並びにエストロゲン関連の医的障害の治療に対するこれらの化合物の使用を提供する。
【０００３】
［政府支援の陳述］
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号１Ｒ０１ＣＡ１８８０１７−０１Ａ１による政府の支援を受けてなされたものである。合衆国政府は本発明における一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００４】
エストロゲンは、女性生殖器系及び女性の二次性徴の発達及び調節を担う主要な女性ホルモンである。また、エストロゲンは、特にタンパク質合成、血液凝固、脂質バランス、体液バランス、メラニン、消化管機能、肺機能、認識力、免疫応答、及び心疾患において多面的な役割を有する。
【０００５】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む、内因性エストロゲンとのその相互作用によって、多様な生物学的作用の誘導を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。ＥＲは、ＥＲ−αとＥＲ−βの２つのアイソフォームを有し、いずれの受容体も女性の生殖器系の調節及び発達に関与することが分かっている。
【０００６】
ＥＲ及びエストロゲンは、幾つかの別々の経路によって生物学的プロセスを調節する。古典的経路は、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれる特異的ＤＮＡ配列モチーフに対するリガンド活性型ＥＲの結合を含む。またＥＲは、他の転写因子とのタンパク質間相互作用を介するＥＲＥ非依存性遺伝子転写等の非古典的経路、急速な効果を有する非ゲノム経路、及び他のシグナル伝達経路による活性化を含む、リガンド非依存性経路に関与する場合がある。このＥＲシグナル伝達は、女性生殖器官の発達及び維持のみならず、骨代謝及び骨量、脂質代謝、心血管保護、及び中枢神経系シグナル伝達にも極めて重要である。
【０００７】
この領域の研究によって、エストロゲン及びＥＲの活性が桁外れに複雑であることが確認された。薬物開発の目的は、アンタゴニスト若しくはアゴニスト、又は部分アンタゴニスト若しくは部分アゴニストのいずれかとして作用することによってエストロゲン活性を調節する、新たな化合物を作り出すことであった。
【０００８】
一つの目的は、体内で全てのエストロゲン活性を遮断する効果を有する、完全な抗エストロゲン剤（完全アンタゴニスト）を同定することであった。フルベストラント（Fulvestrant）は、アゴニスト活性を持たない完全なエストロゲン受容体アンタゴニストの例である。フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ：selective estrogen receptor downregulator）である。フルベストラントは、特許文献１においてImperial Chemical Industries（ICI）によって開示され、Ｆａｓｌｏｄｅｘの名称のもとAstraZenecaによって販売されている。フルベストラントは、抗エストロゲン療法後の疾患進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療に対して指定されている。フルベストラントは水溶解度が制限され、毎月、筋肉内（ＩＭ）注射が必要である。フルベストラントの水不溶性により、効果的な血清濃度を達成し、それを維持するという課題が生じる。
【０００９】
別のクラスの抗エストロゲン剤は、遺伝子特異的及び組織特異的にアンタゴニスト又はアゴニストとして作用する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ：selective estrogen receptor modulators）である。ＳＥＲＭ療法の目的は、有益な標的抗エストロゲン活性を与えることと、有害なオフターゲット作用を回避するか、又は随伴性の有益なエストロゲン性副作用を示すかのいずれかとの混合プロファイルを有する薬物を同定することである。ＳＥＲＭの一例は、当初はＮｏｌｖａｄｅｘの名称のもとAstraZenecaによって販売されたタモキシフェンである。また、タモキシフェンは、特許文献１においてICIによって開示された（特許文献２及び特許文献３も参照されたい）。タモキシフェンは、エストロゲン受容体に対して高い結合親和性を有する、４−ヒドロキシタモキシフェン及びＮ−デスメチル−４−ヒドロキシタモキシフェンへと代謝されるプロドラッグである。タモキシフェンは乳癌治療後の更なる乳癌の予防に対して、また乳房切除術及び放射線照射の後の女性におけるリンパ節陽性乳癌の治療に対して指定されている。タモキシフェンは、骨の健康に影響する場合がある。閉経前の女性では、タモキシフェンは骨を脆くする可能性があるが、一方で、閉経後の女性では骨の健康に有益な場合がある。閉経後の女性における子宮癌のリスクの増加、及び骨まで拡散した乳癌を有する女性における「腫瘍フレア」を含む重篤な副作用が認められた。これらの副作用に加えて、初期にはタモキシフェンに反応した一部の女性が、経時的に耐性を獲得し、また場合によってはＥＲ陽性乳癌が、タモキシフェンに耐性となるのみならず、タモキシフェンが腫瘍増殖を誘導するアゴニストとなることもある。
【００１０】
乳癌の第三選択療法（third line of treatment）は、エストロゲンの産生を阻止して、ＥＲ依存性の増殖を阻止する、ステロイド系及び非ステロイド系のアロマターゼ阻害剤を含む。レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むこれらの薬物は、閉経後の女性から全てのエストロゲンを取り除くリスクを有し、骨が脆くなる、骨粗鬆症、及び骨折のリスクを増加させる。
【００１１】
多くのＳＥＲＤ、ＳＥＲＭ、及びアロマターゼ阻害薬が開示されている。１９８１年、Eli Lillyにより、乳癌の予防、及び骨粗鬆症の治療に対して、ＳＥＲＭであるラロキシフェンが開示された（特許文献４、特許文献５、特許文献６、及び特許文献７）。２０１１年６月、Aragon Pharmaceuticalsは、タモキシフェン耐性乳癌の治療に対し、ベンゾピラン誘導体及びアコルビフェン類縁体を開示した（特許文献８、特許文献９、及び特許文献１０を参照されたい）。Aragonは２０１３年にSeragonになり、２０１４年にはGenentechによって買収された。また、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、及び特許文献１５を参照されたい。Genentechは、現在、局所的に進行した、又は転移性のエストロゲン受容体陽性乳癌の治療に対してＢｒｉｌａｎｓｔｒａｎｔ（ＧＤＣ−０８１０、以前はＡＲＮ−８１０）を開発している。
【００１２】
Genentechは、特許文献１６において、エストロゲン受容体調節活性を有する一連のテトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル化合物、及び３つの化合物の併用療法（そのうちの１つは特許文献１７において、エストロゲン受容体調節用のＧＤＮ−０８１０であった）を開示した。
【００１３】
AstraZenecaは、現在、エストロゲン受容体陽性乳癌を有する患者における新規な経口の選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターである、ＡＺＤ９４９６を開発している（特許文献１８）。
【００１４】
追加の抗エストロゲン化合物は、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６、特許文献４７、特許文献４８、及び特許文献４９に開示される。
【００１５】
J-Pharmaは、現在、尿酸輸送と関係する障害の治療に対するベンゾチオフェン化合物を開発している。例えば、特許文献５０を参照されたい。
【００１６】
Bionomics LTDは、チューブリン重合に関連する障害の治療に対するベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾセレノフェン、及びインドールを開発している。例えば、特許文献５１を参照されたい。
【００１７】
追加のベンゾチオフェン化合物は、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５、特許文献５６、特許文献５７、特許文献５８、特許文献５９、特許文献６０、特許文献６１、特許文献６２、特許文献６３、及び特許文献６４に開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第４，６５９，５１６号
【特許文献２】米国特許第６，７７４，１２２号
【特許文献３】米国特許第７，４５６，１６０号
【特許文献４】米国特許第４，４１８，０６８号
【特許文献５】米国特許第５，４７８，８４７号
【特許文献６】米国特許第５，３９３，７６３号
【特許文献７】米国特許第５，４５７，１１７号
【特許文献８】国際公開第２０１１／１５６５１８号
【特許文献９】米国特許第８，４５５，５３４号
【特許文献１０】米国特許第８，２９９，１１２号
【特許文献１１】米国特許第９，０７８，８７１号
【特許文献１２】米国特許第８，８５３，４２３号
【特許文献１３】米国特許第８，７０３，８１０号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／２０５１３８号
【特許文献１６】米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号
【特許文献１８】国際公開第２０１４／１９１７２６号
【特許文献１９】国際公開第２０１２／０８４７１１号
【特許文献２０】国際公開第２００２／０１３８０２号
【特許文献２１】国際公開第２００２／００４４１８号
【特許文献２２】国際公開第２００２／００３９９２号
【特許文献２３】国際公開第２００２／００３９９１号
【特許文献２４】国際公開第２００２／００３９９０号
【特許文献２５】国際公開第２００２／００３９８９号
【特許文献２６】国際公開第２００２／００３９８８号
【特許文献２７】国際公開第２００２／００３９８６号
【特許文献２８】国際公開第２００２／００３９７７号
【特許文献２９】国際公開第２００２／００３９７６号
【特許文献３０】国際公開第２００２／００３９７５号
【特許文献３１】国際公開第２００６／０７８８３４号
【特許文献３２】米国特許第６８２１９８９号
【特許文献３３】米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号
【特許文献３４】米国特許第６７７７４２４号
【特許文献３５】米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号
【特許文献３６】米国特許第６３２６３９２号
【特許文献３７】米国特許第６７５６４０１号
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号
【特許文献３９】米国特許第６５１２００２号
【特許文献４０】米国特許第６６３２８３４号
【特許文献４１】米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号
【特許文献４２】米国特許第６５８３１７０号
【特許文献４３】米国特許第６４７９５３５号
【特許文献４４】国際公開第１９９９／０２４０２７号
【特許文献４５】米国特許第６００５１０２号
【特許文献４６】欧州特許第０８０２１８４号
【特許文献４７】米国特許第５９９８４０２号
【特許文献４８】米国特許第５７８０４９７号
【特許文献４９】米国特許第５８８０１３７号
【特許文献５０】国際公開第２０１２／０４８０５８号
【特許文献５１】国際公開第２００７／０８７６８４号
【特許文献５２】国際公開第２０１０／１２７４５２号
【特許文献５３】国際公開第２０１０／０９３５７８号
【特許文献５４】国際公開第２００９／０１３１９５号
【特許文献５５】欧州特許第１９４７０８５号
【特許文献５６】特開２００５−１２９４３０号
【特許文献５７】米国特許出願公開第２００７／０１１２００９号
【特許文献５８】国際公開第２００５／０１６９２９号
【特許文献５９】欧州特許第０７５２４２１号
【特許文献６０】欧州特許第０６２２６７３号
【特許文献６１】欧州特許第０５５１８４９号
【特許文献６２】欧州特許第０５４５４７８号
【特許文献６３】米国特許第５，４９１，１２３号
【特許文献６４】国際公開第２００６／０８４３３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
癌、腫瘍、特に乳癌を含む、エストロゲン調節性障害（estrogen-modulated disorders）のしばしば壊滅的な影響を考慮すると、許容できない副作用を有しない顕著な抗エストロゲン効果を有する、新たな薬物を作り出すことが強く必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
有利な選択的エストロゲン受容体調節活性、特に抗エストロゲン活性を有するベンゾチオフェン化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。化合物は、限定されないが、癌又は腫瘍を含むエストロゲンに関連する医的障害を有する患者、典型的にはヒトの治療に対して、それを必要とする患者に、任意に薬学的に許容可能な担体にて、有効量を投与することによって使用され得る。或る特定の実施の形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎臓癌、及び子宮癌から選択される。別の実施の形態では、癌は転移性で内分泌療法耐性乳癌である。代替的には、化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎臓癌、及び子宮癌を含む、癌又は腫瘍を含む、エストロゲンによって媒介される障害を予防するために使用することができる。幾つかの実施の形態では、化合物は再発を回避するため、化学療法若しくは放射線治療に続いて使用されるか、又は一次治療としての化学療法若しくは放射線照射に代えて使用される。
【００２１】
一実施の形態では、本発明の化合物は、選択的エストロゲンダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）である。別の実施の形態では、本発明の化合物は、選択的混合エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＭＥＲＤ：selective mixed estrogen receptor downregulator）であってもよい。一実施の形態では、化合物は、胸部上皮細胞中のＥ２に拮抗し、ＥＲαの著しい分解を引き起こす。
【００２２】
一態様では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを、脳、骨、又は他の器官に転移したホルモン関連の癌又は腫瘍を治療するために使用することができる。この態様の一実施の形態では、ホルモン関連の癌は、エストロゲンによって媒介される。別の実施の形態では、エストロゲンによって媒介される癌は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌から選択される。他の実施の形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを、エストロゲンによって媒介されるホルモン関連の癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、又は子宮内膜癌を含むホルモン関連の癌又は腫瘍が脳、骨又は他の器官に転移するのを予防するために使用することができる。
【００２３】
一態様では、本発明は、式Ａ：
【００２４】
【化１】
2019502675.tif 000003
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ＸＡは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及びＣ３シクロアルキルから選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００２５】
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、腫瘍又は癌を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とする被験体、典型的にはヒトに、治療的有効量の式Ａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法である。
【００２７】
別の態様では、本発明は、式Ｂ：
【００２８】
【化２】
2019502675.tif 000004
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ＸＢは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及び−Ｃ３シクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＦ２−、又は−Ｃ３シクロアルキル−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（Ｍｅ）−から選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員、若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００２９】
別の態様では、本発明は、式Ｂの化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００３０】
別の態様では、本発明は、腫瘍又は癌を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とするヒト等の被験体に、治療的有効量の式Ｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法である。
【００３１】
別の態様では、本発明は、式Ｃ：
【００３２】
【化３】
2019502675.tif 000005
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及び−Ｃ３シクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＦ２−、又は−Ｃ３シクロアルキル−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（Ｍｅ）−から選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２Ｃは、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−シクロアルキル（ＣＯＯＨ）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物を提供する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、１以上の式Ｃの化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００３４】
別の態様では、本発明は、腫瘍又は癌を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とするヒト等の被験体に、治療的有効量の式Ｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法である。
【００３５】
一態様では、本発明は、式Ｄ：
【００３６】
【化４】
2019502675.tif 000006
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及び−Ｃ３シクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＦ２−、又は−Ｃ３シクロアルキル−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−ＮＭｅ−から選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３７】
別の態様では、本発明は、１以上の式Ｄの化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００３８】
別の態様では、本発明は、癌又は腫瘍を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とするヒト等の被験体に、治療的有効量の式Ｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法である。
【００３９】
或る特定の実施の形態では、上記化合物は、
【００４０】
【化５】
2019502675.tif 000007
から選択される構造を有する、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４１】
他の実施の形態では、上記化合物は、以下：
【００４２】
【化６】
2019502675.tif 000008
2019502675.tif 000009
から選択される、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００４３】
−ＣＯ２Ｈを有する上の構造の或る特定の実施の形態では、上記化合物は、例えば、エステル、アミド、又はエーテルのプロドラッグとして提示され得る。エステルは、例えば−ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒはアルキル（シクロアルキルを含む）、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて親薬物を提供する任意の他の部分である）であってもよい。
【００４４】
本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
（ｂ）腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されない、エストロゲン関連の障害の治療又は予防に有用な、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
（ｃ）腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されない、エストロゲン関連の障害の治療又は予防に対する医薬の製造における、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用、
（ｄ）本明細書に記載される本発明の化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されない、異常な細胞増殖の障害を治療又は予防するための治療的使用に対する医薬を製造する方法、
（ｅ）乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、又は子宮内膜癌の治療又は予防における使用に対する、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
（ｆ）乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、又は子宮内膜癌の治療又は予防に対する医薬の製造における、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用、
（ｇ）本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、又は子宮内膜癌の治療又は予防における治療的使用に対する医薬を製造する方法、
（ｈ）ホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療又は予防における使用に対する、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
（ｉ）ホルモン受容体陽性転移性乳癌腫瘍の治療又は予防に対する医薬の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用、
（ｊ）本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、ホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療又は予防に対する医薬を製造する方法、
（ｋ）骨粗鬆症を含む骨量減少を治療する又は予防するための使用に対する、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
（ｌ）骨粗鬆症を含む骨量減少の治療又は予防に対する医薬の製造における、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用、
（ｍ）本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防するための使用に対する医薬を製造する方法、
（ｎ）薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、有効な治療量又は予防量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを含む医薬製剤、
（ｏ）ラセミ化合物を含む、（関連する）エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物としての本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
（ｐ）単離されたエナンチオマー又はジアステレオマーとして（すなわち、純度８５％超、９０％超、９５％超、９７％超、又は９９％超）含む、（関連する）エナンチオマーとして（enantiomerically）又はジアステレオマーとして（diastereomerically）濃縮された形態の本明細書に記載される本発明の化合物、並びに、
（ｑ）有効量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを含む、治療剤製品を作製する方法。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、及び図１Ｅは、タモキシフェン耐性ＭＣＦ−７：５Ｃ細胞に対する既知の化合物ＧＤＮ−０８１０と比較した、化合物１、化合物５、化合物１１、及び化合物１２の有効性のグラフである。ｙ軸は、パーセント単位の正規化されたＤＮＡ含量であり、ｘ軸は、ｌｏｇ（モル）単位で測定された化合物の濃度である。グラフは、代表的な化合物が、ＤＮＡ含量アッセイの使用により、タモキシフェン耐性ＭＣＦ−７：５Ｃ細胞において、ナノモル以下の有効性を有することを示す。
【図２】図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、及び図２Ｄは、タモキシフェン耐性ＭＣＦ−７：ＷＳ８細胞に対する既知の化合物ＧＤＮ−０８１０と比較した、化合物１１、化合物１２、及び化合物１３の有効性のグラフである。ｙ軸は、パーセント単位の正規化されたＤＮＡ含量であり、ｘ軸は、ｌｏｇ（モル）単位で測定された化合物の濃度である。グラフは、代表的な化合物が、ＤＮＡ含量アッセイの使用により、タモキシフェン耐性ＭＣＦ−７：ＷＳ８細胞において、ナノモル以下の有効性を有することを示す。
【図３】ＭＣＦ−７：ｗｓ８、Ｔ４７Ｄ：Ａ１８、及びＴ４７Ｄ：Ａ１８−ＴＡＭ１のタモキシフェン耐性スフェロイド細胞に対する、既知の化合物ＧＤＮ−０８１０、化合物ＧＤＮ−０８１０、化合物ＧＤＮ−０８１０、化合物ＧＤＮ−０８１０、及びプロスタグランジンＥ２と比較した、化合物１１及び化合物１２の有効性のグラフである。ｙ軸は、１が１００ｎＭ  ＤＭＳＯ（対照）に曝露された集団である、正規化されたスフェロイド細胞集団であり、ｘ軸は、１００ｎＭ濃度で投薬された化合物である。グラフは、本発明の代表的な化合物が複数のタモキシフェン耐性及び感受性の３Ｄ細胞において、１００ｎＭで有効性を有することを示す。
【図４】既知の化合物ＧＤＮ−０８１０及びラロキシフェンと比較した、化合物１、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、及び化合物７の１０ｎＭ濃度でのエストロゲン受容体の下方制御を示す、ウェスタンブロット分析である。ウェスタンブロットは、１０ｎＭ濃度の化合物１、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、及び化合物７がいずれもエストロゲン受容体を下方制御することを示す。
【図５Ａ】治療抵抗性ＭＣＦ−７：５Ｃ乳癌細胞の細胞生存率を実証するグラフである。ｙ軸は、パーセント単位で測定され、ベースライン測定に対して正規化された細胞生存であり、ｘ軸は、ｌｏｇ（モル）単位で測定されたＧＤＮ−０８１０又は化合物２１の濃度である。測定を治療の４日後に行い、１００％ビヒクル投薬に対して正規化した。
【図５Ｂ】治療感受性ＭＣＦ−７：ＷＳ８乳癌細胞の細胞生存率を実証するグラフである。ｙ軸は、パーセント単位で測定され、ベースライン測定に対して正規化された細胞生存であり、ｘ軸は、ｌｏｇ（モル）単位で測定されたＧＤＮ−０８１０又は化合物２１の濃度である。測定を治療の４日後に行い、１００％ビヒクル投薬に対して正規化した。
【図５Ｃ】ウェスタンブロット実験で測定されたエストロゲン受容体下方制御のレベルを実証するグラフである。ｙ軸は、パーセント単位で測定され、ベースライン測定に対して正規化されたエストロゲン受容体発現レベルであり、ｘ軸は、ｌｏｇ（モル）単位で測定されたＧＤＮ−０８１０又は化合物２１の濃度である。０％としての１μＭ  ＧＤＮ−０８１０、及び１００％としてのＤＭＳＯ対照に対してデータを正規化した。
【図５Ｄ】ＭＣＦ−７：ＷＳ８細胞におけるＥＲＥルシフェラーゼアッセイで測定されたエストロゲン受容体拮抗作用のレベルを実証するグラフである。ｙ軸は、パーセント単位で測定され、ベースライン測定に対して正規化されたＥＲＥルシフェラーゼレベルであり、ｘ軸は、ｌｏｇ（モル）単位で測定されたＧＤＮ−０８１０又は化合物２１の濃度である。０％としての１μＭ  ＧＤＮ−０８１０、及び１００％としての０．１ｎＭ  Ｅ２にデータを正規化した。データは、少なくとも３回の細胞継代による平均及びｓ．ｅ．ｍを示す。
【図６】１０日間の治療の後、ＳＥＲＤがＭＣＦ−７：ＴＡＭ１スフェロイドの増殖を阻害することを示す、細胞顕微鏡画像である。画像Ａは、ＤＭＳＯ中のスフェロイドである。画像Ｂは、１ｎＭ濃度のＧＤＮ−０８１０の存在下でのスフェロイドである。画像Ｃは、１ｎＭ濃度の化合物２１の存在下でのスフェロイドである。画像Ｄは、１０ｎＭ濃度の化合物２１の存在下でのスフェロイドである。
【図７Ａ】０．３２ｃｍ２の平均断面積まで増殖させたＭＣＦ７：ＴＡＭ１腫瘍を使用する、腫瘍面積のグラフである。ｙ軸は、ｃｍ２単位で測定された腫瘍面積であり、ｘ軸は、週単位で測定された時間である。研究のため、対照、タモキシフェン（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＧＤＮ−０８１０（１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物１２（１０ｍｇ／ｋｇ）、及び２種類の用量の化合物２１（３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）の６つの治療群にマウスを無作為化した。化合物を、毎日、強制経口投与によって投与した。
【図７Ｂ】０．３２ｃｍ２の平均断面積まで増殖させたＭＣＦ７：ＴＡＭ１腫瘍を使用する、腫瘍面積のグラフである。ｙ軸は、２３日目におけるパーセント変化として測定された腫瘍面積の変化であり、ｘ軸は、化合物のアイデンティティーである。研究のため、対照、タモキシフェン（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＧＤＮ−０８１０（１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物１２（１０ｍｇ／ｋｇ）、及び２種類の用量の化合物２１（３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）の６つの治療群にマウスを無作為化した。化合物を、毎日、強制経口投与によって投与した。
【図８Ａ】化合物４のドッキング画像である。化合物４は、ＥＲ  ＬＢＤ（ｐｄｂ  ＩＤ：５ａｋ２）にドッキングされた。化合物４は、疎水性ポケット（Ｐｈｅ４２５及びＬｅｕ３８４に近い）との接触が最も少ない。
【図８Ｂ】化合物５のドッキング画像である。化合物５は、ＥＲ  ＬＢＤ（ｐｄｂ  ＩＤ：５ａｋ２）にドッキングされた。化合物５は、疎水性キャビティにぴったりとはめ込まれたメチル基を有し、細胞生存率アッセイにおけるより良好な効力に対応する。
【図８Ｃ】化合物２１のドッキング画像である。化合物２１は、ＥＲ  ＬＢＤ（ｐｄｂ  ＩＤ：５ａｋ２）にドッキングされた。化合物２１は、疎水性キャビティにぴったりとはめ込まれたメチル基を有し、細胞生存率アッセイにおけるより良好な効力に対応する。
【図９】ＧＷ５６３８−ＥＲ複合体と比較して、同様の全体的なトポロジーを示す、ＥＲαＬＢＤ（ｐｄｂ  ＩＤ：１Ｒ５Ｋ）にドッキングされた化合物４のドッキングポーズ（docked pose）である。アクリレート側鎖のヘリックス１２との相互作用は、ＳＥＲＤ−ＥＲ複合体の重要な構造的特徴である。
【図１０】ＥＲαＬＢＤ（ｐｄｂ  ＩＤ：１Ｒ５Ｋ）にドッキングした化合物４のドッキングポーズである。化合物１２の５Å以内の残基を強調し、Ｌｅｕ３８４及びＰｈｅ４２５の近くの２つの疎水性キャビティを丸で囲む。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
定義
本明細書で使用される以下の用語及び表現は、以下に示す意味を有する。
【００４７】
指定される置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すため、本明細書で使用される用語は、一本線「−」又は二重線「＝」がその用語に先行する及び／又はその用語に続く場合があり、一本線は単結合を示し、二重線は二重結合を示す。一本線又は二本線がない場合、置換基とその親部分との間で単結合が形成されると理解され、さらに、置換基は、横線による別段の指示がない限り、「左から右」に読まれるように意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルは同じ官能性を示し、同様に、アリールアルキル及び−アルキルアリールも同じ官能性を示す。
【００４８】
「アルケニル」は、別段の定めがない限り、２個〜１０個の炭素を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例として、限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられる。
【００４９】
「アルコキシ」は、本明細書に定義されるように、酸素原子によって親分子部分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００５０】
「アルキル」は、別段の定めがない限り、１個〜１０個の炭素原子を含む直線又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。「アルキル」基が２つの他の部分の間の結合基である場合、アルキル基は直鎖でも、分枝鎖でもよく、例として、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００５１】
「アルキニル」は、２個〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例として、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられる。
【００５２】
「アリール」は、フェニル（すなわち、単環式アリール）、又は少なくとも１つのフェニル環を含む二環式環構造、又は芳香族二環式環構造に炭素原子のみを含む芳香族二環式環を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、又は単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、若しくは単環式ヘテロシクリルに融合されたフェニルであってもよい。二環式アリールは、二環式構造のフェニル部分内に含まれる任意の炭素原子、又はナフチル若しくはアズレニル環を有する任意の炭素原子によって親分子部分に結合される。二環式アリールの融合された単環式シクロアルキル部分又は単環式ヘテロシクリル部分は、１個又は２個のオキソ基及び／又はチア基で任意に置換される。二環式アリールの代表例として、限定されないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられる。或る特定の実施形態では、二環式アリールは、５員若しくは６員の単環式シクロアルキル、５員若しくは６員の単環式シクロアルケニル、又は５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリルのいずれかに融合された、（ｉ）ナフチル又は（ｉｉ）フェニル環であり、ここで、融合されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである、１個又は２個の基で任意に置換される。本開示の或る特定の実施形態では、アリール基はフェニル又はナフチルである。或る特定の他の実施形態では、アリール基はフェニルである。
【００５３】
「シアノ」及び「ニトリル」は−ＣＮ基を意味する。
【００５４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｆを意味する。或る特定の実施形態では、「ハロ」又は「ハロゲン」は−Ｃｌ又は−Ｆを指す。
【００５５】
「ハロアルキル」は、本明細書に定義されるように、アルキル基によって親分子部分に付加された、本明細書に定義される、少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例として、限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。或る特定の実施形態では、「ハロアルキル」はそれぞれ、フルオロアルキル、例えば、実質的に全フッ素置換されたアルキル等のポリフルオロアルキルである。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール、又は少なくとも１つの複素芳香環を含む二環式環構造を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員又は６員の環であってもよい。５員環は、２つの二重結合と、１個、２個、３個、又は４個の窒素原子と、任意に１個の酸素原子又は硫黄原子とからなる。６員環は、３つの二重結合と、１個、２個、３個、又は４個の窒素原子とからなる。５員又は６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子によって親分子部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表例として、限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、又は単環式ヘテロアリールに融合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の融合されたシクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。二環式ヘテロアリールが、融合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリル環を含む場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環構造の単環式ヘテロアリール部分内に含まれる任意の炭素又は窒素原子によって親分子部分に接続される。二環式ヘテロアリールが、フェニル環に融合された単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環構造内の任意の炭素原子又は窒素原子によって親分子部分に接続される。二環式ヘテロアリールの代表例として、限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及び６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが挙げられる。或る特定の実施形態では、融合された二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員若しくは６員の単環式シクロアルキル、５員若しくは６員の単環式シクロアルケニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかに融合された５員又は６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここで、融合されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。本開示の或る特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、フリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリル、又はキノリニルである。
【００５７】
「ヘテロシクリル」は、単環式複素環又は二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３員、４員、５員、６員、又は７員の環であり、ここで、環は飽和又は不飽和であるが、芳香族ではない。３員又は４員の環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、ゼロ又は１つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含んでもよい。６員又は７員の環は、ゼロ、１つ又は２つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子によって親分子部分に接続される。単環式複素環の代表例として、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールのいずれかに融合された、単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環構造の単環式複素環部分に含まれる、任意の炭素原子又は任意の窒素原子によって親分子部分に接続される。二環式ヘテロシクリルの代表例として、限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基で任意に置換される。或る特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５員若しくは６員の単環式シクロアルキル、５員若しくは６員の単環式シクロアルケニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールに融合された５員又は６員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソ又はチアである１個又は２個の基によって任意に置換される。本開示の或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。
【００５８】
「飽和（の）」は、参照される化学構造が、いかなる多重炭素−炭素結合も含まないことを意味する。例えば、本明細書に定義される飽和シクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロプロピル等が挙げられる。
【００５９】
「不飽和（の）」は、参照される化学構造が、少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含むが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書に定義される不飽和シクロアルキル基として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００６０】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を指す。
【００６１】
「調節すること（Modulating）」又は「調節する（modulate）」は、機能、状態、又は障害の治療、予防、抑制、増強、又は誘導を指す。
【００６２】
「治療すること（Treating）」又は「治療（treatment）」は、被験体、好ましくはヒトにおける、本明細書に記載される疾患又は障害の治療を指し、以下を含む：
ｉ．疾患又は障害を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、
ｉｉ．疾患又は障害を軽減すること、すなわち、その障害の退行を引き起こすこと、
ｉｉｉ．障害の進行を遅延させること、及び／又は、
ｉｖ．疾患又は障害の１以上の症状を阻害すること、軽減すること、又はその進行を遅延させること。
【００６３】
「被験体」は、本明細書に記載される１以上の疾患及び障害に罹患している、又はそれに罹患する可能性のある、哺乳動物等の温血動物、好ましくはヒト、又はヒトの子供を指す。
【００６４】
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書に記載の本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。プロドラッグの非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物を伴うものが挙げられる。
【００６５】
本明細書に記載される材料、化合物、組成物、物品、及び方法は、以下の開示される主題、並びに実施例及び図面の具体的な態様の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解され得る。以下に記載される態様は、具体的な実施形態に限定されず、当業者に知られているように、当然変化してもよいと理解される。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明するためにすぎず、限定することを意図するものではないと理解される。
【００６６】
化合物
本発明のベンゾチオフェン系エストロゲン受容体リガンドは、式Ａ：
【００６７】
【化７】
2019502675.tif 000010
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ＸＡは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及び−Ｃ３シクロアルキル−から選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００６８】
別の態様では、本発明は、１以上の式Ａの化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００６９】
別の態様では、本発明は、癌（乳癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、又は子宮内膜癌を含む）、又は腫瘍を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とするヒト等の被験体に、治療的有効量の式Ａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法である。
【００７０】
別の態様では、本発明は、式Ｂ：
【００７１】
【化８】
2019502675.tif 000011
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ＸＢは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及び−Ｃ３シクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＦ２−、又は−Ｃ３シクロアルキル−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（Ｍｅ）−から選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員、若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００７２】
別の態様では、本発明は、１以上の式Ｂの化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００７３】
別の態様では、本発明は、癌（乳癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、又は子宮内膜癌を含む）、又は腫瘍を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とするヒト等の被験体に、治療的有効量の式Ｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【００７４】
別の態様では、本発明は、式Ｃ：
【００７５】
【化９】
2019502675.tif 000012
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及び−Ｃ３シクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＦ２−、又はＣ３シクロアルキル、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−ＮＭｅ−から選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２Ｃは、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物を提供する。
【００７６】
別の態様では、本発明は、１以上の式Ｃの化合物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００７７】
別の態様では、本発明は、癌（乳癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、又は子宮内膜癌を含む）、又は腫瘍を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とするヒト等の被験体に、治療的有効量の式Ｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【００７８】
一態様では、本発明は、式Ｄ：
【００７９】
【化１０】
2019502675.tif 000013
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＦ２−、及び−Ｃ３シクロアルキル−から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＦ２−、又は−Ｃ３シクロアルキル、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、及び−ＮＭｅ−から選択され、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００８０】
別の態様では、本発明は、１以上の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００８１】
別の態様では、本発明は、癌（乳癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、又は子宮内膜癌を含む）を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とする被験体に、治療的有効量の式Ｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【００８２】
本発明の一実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【００８３】
別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８４】
更なる実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。
【００８６】
一実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨから選択される。
【００８７】
一実施形態では、環Ｂはフェニル、ナフチル、又はキノリニルであり、環Ｃはフェニル、又はチエニルである。
【００８８】
一実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【００８９】
一実施形態では、
【００９０】
【化１１】
2019502675.tif 000014
は、
【００９１】
【化１２】
2019502675.tif 000015
から選択される。
【００９２】
上記Ｂ環の実施形態の一実施形態では、アルキルはメチルである。上記Ｂ環の実施形態の別の実施形態では、アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。上記Ｂ環の実施形態の一実施形態では、ハロはフルオロである。上記Ｂ環の別の実施形態では、ハロは、独立して、フルオロ又はクロロであり、一方のハロがフルオロであり、他方がクロロである場合を含む。上記Ｂ環の実施形態の一実施形態では、ハロアルキルは、独立して、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００９３】
別の実施形態では、
【００９４】
【化１３】
2019502675.tif 000016
は、
【００９５】
【化１４】
2019502675.tif 000017
から選択される。
【００９６】
一実施形態では、
【００９７】
【化１５】
2019502675.tif 000018
は、
【００９８】
【化１６】
2019502675.tif 000019
から選択される。
【００９９】
上記Ｃ環の実施形態の一実施形態では、アルキルはメチルである。上記Ｃ環の実施形態の別の実施形態では、アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。上記Ｃ環の実施形態の一実施形態では、ハロはフルオロである。上記Ｃ環の別の実施形態では、ハロは、独立して、フルオロ又はクロロであり、一方のハロがフルオロであり、他方がクロロである場合を含む。上記Ｂ環の実施形態の一実施形態では、ハロアルキルは、独立して、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【０１００】
別の実施形態では、
【０１０１】
【化１７】
2019502675.tif 000020
は、
【０１０２】
【化１８】
2019502675.tif 000021
から選択される。
【０１０３】
上記Ｃ環の実施形態の一実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、又はプロピル等の−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。更に別の実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロエチル、及びジフルオロエチルを含む−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される。
【０１０４】
別の実施形態では、化合物は、式Ｅ：
【０１０５】
【化１９】
2019502675.tif 000022
（式中、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）である。
【０１０６】
一実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル及び−ＣＮから選択される。
【０１０７】
別の実施形態では、化合物は、式Ｆ：
【０１０８】
【化２０】
2019502675.tif 000023
（式中、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）である。
【０１０９】
一実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル及び−ＣＮから選択される。
【０１１０】
別の実施形態では、化合物は、式Ｇ：
【０１１１】
【化２１】
2019502675.tif 000024
（式中、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）である。
【０１１２】
別の実施形態では、化合物は、式Ｈ：
【０１１３】
【化２２】
2019502675.tif 000025
（式中、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）である。
【０１１４】
一実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル及び−ＣＮから選択される。
【０１１５】
別の実施形態では、式Ｉ：
【０１１６】
【化２３】
2019502675.tif 000026
（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、及びＳ（Ｏ）から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、−ＣＮ、ハロゲン及び−ＣＯＯＲ７から独立して選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、及び−ＣＮから選択され、
Ｒ７は、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される）の化合物が提供される。
【０１１７】
追加の実施形態では、式Ｊ：
【０１１８】
【化２４】
2019502675.tif 000027
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物が提供される。
【０１１９】
追加の実施形態では、式Ｋ：
【０１２０】
【化２５】
2019502675.tif 000028
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ８は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物が提供される。
【０１２１】
追加の実施形態では、式Ｌ：
【０１２２】
【化２６】
2019502675.tif 000029
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｂ２は、ナフチル、キノリニル、又は１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＨ、及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン−ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物が提供される。
【０１２３】
追加の実施形態では、式Ｍ：
【０１２４】
【化２７】
2019502675.tif 000030
（式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｂ２は、ナフチル、キノリニル、又は１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、フェニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、及び−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ９は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）の化合物が提供される。
【０１２５】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。
【０１２６】
一実施形態では、化合物は式Ａから選択され、Ｒ１はヒドロキシル、ハロゲン、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１２７】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、Ｒ１はヒドロキシル、ハロゲン、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１２８】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、Ｒ１はヒドロキシル、ハロゲン、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１２９】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、Ｒ１はヒドロキシル、ハロゲン、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１３０】
一実施形態では、Ｒ２は−ＣＯＯＨである。
【０１３１】
一実施形態では、Ｒ２は、
【０１３２】
【化２８】
2019502675.tif 000031
である。
【０１３３】
一実施形態では、化合物は式Ａから選択され、Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は、
【０１３４】
【化２９】
2019502675.tif 000032
である。
【０１３５】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は、
【０１３６】
【化３０】
2019502675.tif 000033
である。
【０１３７】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は、
【０１３８】
【化３１】
2019502675.tif 000034
である。
【０１３９】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は、
【０１４０】
【化３２】
2019502675.tif 000035
である。
【０１４１】
一実施形態では、Ｒ３はフッ素である。
【０１４２】
一実施形態では、Ｒ３は塩素である。
【０１４３】
一実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【０１４４】
一実施形態では、化合物は式Ａから選択され、Ｒ３はハロゲン、又はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４５】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、Ｒ３はハロゲン、又はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４６】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、Ｒ３はハロゲン、又はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４７】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、Ｒ３はハロゲン、又はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４８】
一実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。
【０１４９】
一実施形態では、Ｒ４は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５０】
一実施形態では、Ｒ４はヒドロキシルである。
【０１５１】
一実施形態では、化合物は式Ａから選択され、Ｒ４はハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はヒドロキシルである。
【０１５２】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、Ｒ４はハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はヒドロキシルである。
【０１５３】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、Ｒ４はハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はヒドロキシルである。
【０１５４】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、Ｒ４はハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はヒドロキシルである。
【０１５５】
一実施形態では、ｍは０である。
【０１５６】
一実施形態では、ｍは１である。
【０１５７】
一実施形態では、ｍは２である。
【０１５８】
一実施形態では、化合物は式Ａから選択され、ｍは０、１、又は２である。
【０１５９】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、ｍは０、１、又は２である。
【０１６０】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、ｍは０、１、又は２である。
【０１６１】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、ｍは０、１、又は２である。
【０１６２】
一実施形態では、ｎは０である。
【０１６３】
一実施形態では、ｎは１である。
【０１６４】
一実施形態では、ｎは２である。
【０１６５】
一実施形態では、化合物は式Ａから選択され、ｎは０、１、又は２である。
【０１６６】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、ｎは０、１、又は２である。
【０１６７】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、ｎは０、１、又は２である。
【０１６８】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、ｎは０、１、又は２である。
【０１６９】
一実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【０１７０】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、Ｘは−Ｏ−である。
【０１７１】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、Ｘは−Ｏ−である。
【０１７２】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、Ｘは−Ｏ−である。
【０１７３】
一実施形態では、Ｙは−ＣＯ−である。
【０１７４】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、Ｙは−ＣＯ−である。
【０１７５】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、Ｙは−ＣＯ−である。
【０１７６】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、Ｙは−ＣＯ−である。
【０１７７】
一実施形態では、環Ｂはフェニルである。
【０１７８】
一実施形態では、環Ｂはナフチルである。
【０１７９】
一実施形態では、環Ｂはキノリニルである。
【０１８０】
一実施形態では、化合物は式Ａから選択され、環Ｂはフェニル、ナフチル、又はキノリニルである。
【０１８１】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、環Ｂはフェニル、ナフチル、又はキノリニルである。
【０１８２】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、環Ｂはフェニル、ナフチル、又はキノリニルである。
【０１８３】
一実施形態では、化合物は式Ｄから選択され、環Ｂはフェニル、ナフチル、又はキノリニルである。
【０１８４】
一実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【０１８５】
一実施形態では、化合物は式Ａから選択され、環Ｃはフェニルである。
【０１８６】
一実施形態では、化合物は式Ｂから選択され、環Ｃはフェニルである。
【０１８７】
一実施形態では、化合物は式Ｃから選択され、環Ｃはフェニルである。
【０１８８】
一実施形態では、ｍ及びｎは０である。
【０１８９】
一実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。
【０１９０】
一実施形態では、ｍは０であり、ｎは２である。
【０１９１】
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。
【０１９２】
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
【０１９３】
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。
【０１９４】
一実施形態では、ｍは２であり、ｎは０である。
【０１９５】
一実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。
【０１９６】
一実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。
【０１９７】
一実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１９８】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）である。
【０１９９】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ２は、
【０２００】
【化３３】
2019502675.tif 000036
である。
【０２０１】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）であり、ｎは０である。
【０２０２】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）であり、ｍは０である。
【０２０３】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）であり、環Ｂはフェニルであり、Ｒ２は、
【０２０４】
【化３４】
2019502675.tif 000037
である。
【０２０５】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）であり、環Ｂはナフチルであり、Ｒ２は−ＣＯＯＨである。
【０２０６】
一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）であり、環Ｂはキノリニルであり、Ｒ２は−ＣＯＯＨである。
【０２０７】
本発明の化合物の非限定的な例として、
【０２０８】
【化３５】
2019502675.tif 000038
2019502675.tif 000039
2019502675.tif 000040
が挙げられる。
【０２０９】
上記構造の或る特定の実施形態では、アルキルはメチルである。上記構造の実施形態の他の実施形態では、アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。上記実施形態の幾つかの実施形態では、ハロはフルオロである。幾つかの実施形態では、ハロアルキルは、独立して、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。ベンゼン環が２個のハロを有する或る特定の実施形態では、ハロは、１個のフルオロと１個のクロロ、２個のフルオロ、又は２個のクロロであってもよい。ベンゼン環が３個のハロを有する或る特定の実施形態では、ハロは、１個のフルオロと２個のクロロ、２個のフルオロと１個のクロロ、３個のフルオロ、又は３個のクロロであってもよい。
【０２１０】
本発明の化合物の更なる非限定的な例として、
【０２１１】
【化３６】
2019502675.tif 000041
が挙げられる。
【０２１２】
本発明の化合物の更なる非限定的な例として、
【０２１３】
【化３７】
2019502675.tif 000042
2019502675.tif 000043
が挙げられる。
【０２１４】
上記構造の或る特定の実施形態では、アルキルはメチルである。上記構造の実施形態の他の実施形態では、アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。上記実施形態の幾つかの実施形態では、ハロはフルオロである。幾つかの実施形態では、ハロアルキルは、独立して、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。ベンゼン環が２個のハロを有する或る特定の実施形態では、ハロは、１個のフルオロと１個のクロロ、２個のフルオロ、又は２個のクロロであってもよい。ベンゼン環が３個のハロを有する或る特定の実施形態では、ハロは、１個のフルオロと２個のクロロ、２個のフルオロと１個のクロロ、３個のフルオロ、又は３個のクロロであってもよい。
【０２１５】
本発明の化合物の更なる非限定的な例として、
【０２１６】
【化３８】
2019502675.tif 000044
2019502675.tif 000045
が挙げられる。
【０２１７】
上記構造の或る特定の実施形態では、アルキルはメチルである。上記構造の実施形態の他の実施形態では、アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。上記実施形態の幾つかの実施形態では、ハロはフルオロである。幾つかの実施形態では、ハロアルキルは、独立して、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。ベンゼン環が２個のハロを有する或る特定の実施形態では、ハロは、１個のフルオロと１個のクロロ、２個のフルオロ、又は２個のクロロであってもよい。ベンゼン環が３個のハロを有する或る特定の実施形態では、ハロは、１個のフルオロと２個のクロロ、２個のフルオロと１個のクロロ、３個のフルオロ、又は３個のクロロであってもよい。
【０２１８】
本発明の化合物の更なる非限定的な例として、
【０２１９】
【化３９】
2019502675.tif 000046
が挙げられる。
【０２２０】
上記構造の或る特定の実施形態では、アルコキシはメトキシである。上記構造の実施形態の他の実施形態では、アルコキシは、エトキシ、プロポキシ、又はシクロプロピルオキシである。幾つかの実施形態では、ハロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【０２２１】
本発明の代表的な化合物として、限定されないが、式：
【０２２２】
【化４０】
2019502675.tif 000047
2019502675.tif 000048
2019502675.tif 000049
の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグが挙げられる。
【０２２３】
本発明の更なる代表的な化合物として、限定されないが、式：
【０２２４】
【化４１】
2019502675.tif 000050
2019502675.tif 000051
2019502675.tif 000052
の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０２２５】
本発明の更なる代表的な化合物として、限定されないが、式：
【０２２６】
【化４２】
2019502675.tif 000053
2019502675.tif 000054
2019502675.tif 000055
の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０２２７】
本発明の更なる代表的な化合物として、限定されないが、式：
【０２２８】
【化４３】
2019502675.tif 000056
の化合物が挙げられる。
【０２２９】
本発明の更なる代表的な化合物として、限定されないが、式：
【０２３０】
【化４４】
2019502675.tif 000057
2019502675.tif 000058
の化合物が挙げられる。
【０２３１】
本発明の更なる代表的な化合物として、限定されないが、式：
【０２３２】
【化４５】
2019502675.tif 000059
の化合物が挙げられる。
【０２３３】
−ＣＯ２Ｈを有する上記構造のいずれかの一実施形態では、化合物は、例えば、エステル、アミド、又はエーテルのプロドラッグとして提示されてもよい。エステルは、例えば−ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル（シクロアルキルを含む）、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又はｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて親薬物を提供する任意の他の部分である）であってもよい。
【０２３４】
医薬組成物及び治療方法
本発明は、治療的有効量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグと、希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤、又は担体等の１以上の薬学的に許容可能なビヒクルとを含む、医薬組成物を含む。賦形剤として、限定されないが、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等の液体が挙げられる。
【０２３５】
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。「有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、無毒であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の軽減及び／又は緩和、又は生体系の任意の他の所望の変更であってもよい。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通例の実験を使用して当業者によって決定され得る。治療的使用に対する「薬学的に許容可能な担体」は、薬学の技術分野においてよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)に記載される。例えば、生理学的ｐＨの無菌生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。防腐剤、安定化剤、染料、及び更には香味料を医薬組成物において提供してもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加してもよい（同書、１４４９頁）。さらに、抗酸化剤及び懸濁化剤を使用してもよい（同書）。
【０２３６】
非液体製剤に適した添加剤もまた、当業者に知られている。薬学的に許容可能な賦形剤及び塩の十分な検討は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)において利用可能である。
【０２３７】
さらに、湿潤剤又は乳化剤等の補助物質、生物学的緩衝物質（buffering substances）、界面活性剤等が、かかるビヒクル中に存在してもよい。生物学的バッファーは、薬理学的に許容可能で、製剤に所望のｐＨ、すなわち、生理学的に許容可能な範囲のｐＨを与える任意の溶液であってもよい。バッファー溶液の例として、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、Ｔｒｉｓ緩衝食塩水、ハンクス緩衝食塩水等が挙げられる。
【０２３８】
意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉体、液体、懸濁物、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤等の固体、半固体、又は液体の剤形の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。組成物は、有効量の選択された薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、さらに、他の薬学的薬剤、アジュバント、希釈剤、バッファー等を含んでもよい。
【０２３９】
一般に、本開示の組成物は、許容される投与様式のいずれかによって、治療的有効量で投与される。好適な投与量範囲は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び関連する健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が指示される適応症、並びに関与する医療従事者の選択及び経験等の多数の要因に依存する。かかる疾患を治療する当業者は、過度の実験をすることなく、直接の認識及び本出願の開示を頼りに、所与の疾患に対する本開示の組成物の治療的有効量を確認することができる。
【０２４０】
活性化合物の投与に対する組成物は、限定されないが、経口（限定されないが、錠剤、カプセル剤、液体、ゲルの製剤を含む）、局所、直腸内、経鼻、経肺、非経口（筋肉内、動脈内、脊髄腔内、皮下、及び静脈内を含む）、筋肉内、静脈内、皮下、経皮的（浸透促進剤を含んでもよい）、経膣、及び坐剤の投与に適したものが挙げられる。また、経口経路の投与に対する化合物のバイオアベイラビリティーを増強するため腸溶性の経口錠剤を使用してもよい。最も有効な剤形は、患者における疾患の重症度と並んで、選択される特定の化合物のバイオアベイラビリティー／薬物動態に依存する。経口剤形は、投与が容易で、患者のコンプライアンスが好ましいと予想されることから、特に典型的である。
【０２４１】
固体組成物に対し、従来の無毒な固体担体として、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の薬学的アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の賦形剤に溶解、分散等することによって溶液又は懸濁物を形成して、作製することができる。また、所望に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等の少量の無毒な補助物質を含んでもよい。かかる剤形の実際の作製方法は知られているか、又は例えば上に参照されるRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照して当業者に明らかとなるであろう。
【０２４２】
更に別の実施形態は、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ−Ｌ−アルギニン、及びアミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ−カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）、及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、及びキトサン−グルタチオン複合体）等のポリマーを含む透過促進賦形剤の使用である。
【０２４３】
経口投与に対し、上記組成物は、一般に、錠剤、カプセル剤、ソフトゲルカプセル剤の形態をとるか、又は水性若しくは非水性の溶液、懸濁物、又はシロップ剤であってもよい。錠剤及びカプセル剤は、典型的な経口投与形態である。経口用途に対する錠剤及びカプセル剤は、ラクトース及びコーンスターチ等の１以上の通常使用される担体を含んでもよい。また、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も典型的に添加される。典型的には、本開示の組成物を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の経口用で無毒の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。またさらに、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアガム、トラガカントガム等の天然及び合成のガム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【０２４４】
液体懸濁物を使用する場合、活性剤を、エタノール、グリセロール、水等の任意の経口用で無毒の薬学的に許容可能な不活性担体、並びに乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせてもよい。同様に、所望に応じて、香味料、着色剤及び／又は甘味料を添加してもよい。本明細書の経口製剤への組み込みに対する他の任意成分として、限定されないが、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤等が挙げられる。
【０２４５】
非経口製剤は、液体溶液若しくは懸濁物、注射に先立つ液体中での可溶化若しくは懸濁に適した固体形態、又はエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で作製され得る。好ましくは、無菌注射用懸濁物は、好適な担体、分散剤、又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化される。また、無菌注射用製剤は、許容可能な無毒な非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用の溶液又は懸濁物であってもよい。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性油、脂肪酸エステル、又は多価アルコールが、溶媒又は懸濁媒質として従来通り使用される。さらに、非経口投与は、一定レベルの投与量が維持されるように、遅延放出又は徐放のシステムの使用を含んでもよい。
【０２４６】
非経口投与として、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、及び皮下の経路が挙げられ、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性で等張の無菌注射溶液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁物が挙げられる。或る特定の非経口経路による投与は、無菌シリンジ若しくは持続注入システム等の幾つかの他の機械デバイスによって送り込まれ、針又はカテーテルを通って患者の体内へと本開示の製剤を導入することを含んでもよい。本開示によって提供される製剤は、シリンジ、インジェクター、ポンプ、又は非経口投与に対して当該技術分野で認識される他のデバイスを使用して投与され得る。
【０２４７】
無菌注射用懸濁物は、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化されることが好ましい。また、無菌注射用製剤は、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用の溶液又は懸濁物であってもよい。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性油、脂肪酸エステル、又は多価アルコールが、溶媒又は懸濁媒質として従来通り使用される。さらに、非経口投与は、一定レベルの投与量が維持されるように、遅延放出又は徐放のシステムの使用を含んでもよい。
【０２４８】
非経口投与に対する本開示による調剤として、無菌の水性又は非水性の溶液、懸濁物、又はエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。また、かかる剤形は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントを含んでもよい。かかる剤形は、例えば細菌を留置するフィルターを通す濾過によって、組成物に殺菌剤を組み込むことによって、組成物に放射線照射することによって、又は組成物を加熱することによって殺菌され得る。また、かかる剤形を、使用の直前に、滅菌水又は幾つかの他の無菌注射用媒質を使用して製造してもよい。
【０２４９】
無菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に必要な量の開示される１以上の化合物を組み込んだ後、濾過滅菌することにより作製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒と、上に列挙されるものからの必要な他の成分とを含有する、無菌のビヒクルに様々な殺菌された活性成分を組み込むことにより作製される。無菌注射用溶液の作製に対する無菌粉体の場合、好ましい作製方法は、予め滅菌濾過した、活性成分と任意の更なる所望の成分との溶液からそれらの粉体を生じる、減圧乾燥、及び凍結乾燥の技術である。したがって、例えば、注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール及び水中に１．５重量％の活性成分を撹拌することによって作製される。溶液は、塩化ナトリウムと等張とされ、滅菌される。
【０２５０】
代替的には、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温で固体であるが、直腸温で液体であるため、直腸で溶解して薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより作製され得る。かかる材料として、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２５１】
また、本開示の医薬組成物は、経鼻のエアロゾル又は吸入によって投与され得る。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている技術に従って作製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン若しくは窒素等の噴霧剤、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として作製され得る。
【０２５２】
局所の薬物送達に好ましい製剤は、軟膏剤及びクリーム剤である。軟膏剤は、典型的にはワセリン又は他の石油派生物（petroleum derivatives）に基づく半固形調剤である。当該技術分野で知られているように、選択された活性剤を含むクリーム剤は、水中油型又は油中水型のいずれかの粘稠液又は半固体エマルジョンである。クリーム基剤は水洗い可能で、油相と、乳化剤と、水相とを含む。「内」相と称されることもある油相は、一般に、ワセリン、及びセチルアルコール又はステアリルアルコール等の脂肪族アルコールで構成される。水相は、通常、体積で油相を上回り、一般に保水剤を含むが、必ずしもそうではない。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤である。当業者によって十分に理解されるように、使用される特定の軟膏又はクリームの基剤は、最適の薬物送達を提供するものである。他の担体又はビヒクルのように、軟膏基剤は不活性で安定であり、非刺激性で非感作性でなくてはならない。
【０２５３】
頬側投与用の製剤として、錠剤、ロゼンジ剤、ゲル剤等が挙げられる。代替的には、頬側投与は、当業者に知られているように、口腔粘膜送達システムを使用してなされ得る。また、本開示の化合物は、従来の経皮薬物送達システム、すなわち、典型的には、体表面に貼付けられる薬物送達デバイスとしてはたらく積層構造内に薬物が含有される、経皮「パッチ」を使用して、皮膚又は粘膜組織を通して送達され得る。かかる構造では、薬物組成物は、典型的には上部裏材層の下にある層、すなわち「リザーバー」に含有される。積層デバイスは、単一のリザーバーを備えてもよく、又は複数のリザーバーを備えてもよい。一実施形態では、リザーバーは、薬物送達の間、皮膚に上記システムを貼付ける役割を果たす、薬学的に許容可能なコンタクト型接着剤物質の重合体マトリクスを含む。好適な皮膚コンタクト型接着剤物質の例として、限定されないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられる。代替的には、薬物含有リザーバーと皮膚コンタクト型接着剤とは、接着剤がリザーバーの下にあって、別々の異なる層として存在し、この場合、リザーバーは、上に記載される重合体マトリクス、又は液体若しくはゲルのリザーバーのいずれかでもよく、又は何らかの他の形態をとってもよい。デバイスの上部表面としての役割を果たす、これらの積層物における裏材層は、積層構造の主要な構造エレメントとして機能し、デバイスにその柔軟性の多くを提供する。裏材層に選択される材料は、活性剤、及び存在する任意の他の材料を実質的に透過しないものとする。
【０２５４】
本開示の組成物は、特に、鼻腔内投与を含む呼吸器系に対するエアロゾル投与に対して製剤化されてもよい。化合物は、例えば一般に、小さい粒子径、例えば約５ミクロン以下の粒子径を有してもよい。かかる粒子径を、例えば微粒子化によって、当該技術分野で知られている手段によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適な気体等の好適な噴霧剤で加圧されたパックで提供される。また、エアロゾルは、好都合にはレシチン等の界面活性剤を含んでもよい。薬物の用量を、計量（metered）バルブによって制御することができる。代替的には、活性成分は、乾燥粉体の形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の好適な粉体基剤中の化合物の粉体ミックスの形態で提供され得る。粉体の担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉体組成物は、例えば、カプセル、又は例えばそこから粉体が吸入器によって投与され得る、ゼラチン若しくはブリスターのパックのカートリッジにおいて、単位用量の形態で提示され得る。
【０２５５】
組成物の薬学的に又は治療的に有効な量が被験体に送達されなければならない。正確な有効量は、被験体によって変動し、種、年齢、被験体の大きさ及び健康、治療されている状態の性質及び程度、治療にあたっている医師の推奨、並びに投与に選択された治療剤又は治療剤の組み合わせに依存する。所与の状況に対する有効量は、通例の実験によって決定され得る。本開示の目的に対し、治療的な量は、例えば、少なくとも１回の投与量において、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であってもよく、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。幾つかの非限定的な実施形態では、１日投与量は、１日当たり１回以上で約１ｍｇ〜３００ｍｇであってもよく、より好ましくは約１０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であってもよい。被験体は、対象の障害の徴候、症状、若しくは原因を軽減及び／又は緩和するため、又は生体系の任意の他の所望の変更を引き起こすために必要な回数の投薬で投与され得る。所望に応じて、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出の投与に適合された腸溶コーティングにより作製され得る。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、例えば、投与量は、最大で約１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、又は４０μＭの活性化合物の血清濃度を提供するために必要とされる化合物の量であってもよい。
【０２５７】
或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの追加の活性剤とを含む剤形である。剤形の例は、少なくとも１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、若しくは７５０ｍｇ、又はこれら以下の活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを含むものである。また、医薬組成物は、所望の結果を達成する比率のモル比の活性化合物と追加活性剤とを含んでもよい。
【０２５８】
単位剤形は、例えば、包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉体等の個別の量の調剤を含む包装された調剤であってもよい。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤（cachet）、若しくはロゼンジ剤自体であってもよく、又は適切な数の包装された形態のこれらのいずれかであってもよい。
【０２５９】
本発明の化合物及び組成物は、エストロゲン関連の医的障害、例えば癌の治療又は予防に対する方法において使用され得る。癌は、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、及び肺癌であってもよい。特に、乳癌は、タモキシフェン耐性乳癌、又は三種陰性乳癌であってもよい。
【０２６０】
上記治療方法は、癌又は腫瘍を予防し得る、又はそのリスクを減少し得る。上記治療方法は、被験体において癌又は腫瘍の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。
【０２６１】
上記治療方法は、タモキシフェン耐性の癌又は腫瘍の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。上記治療方法は、三種陰性乳癌の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。
【０２６２】
他の実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を、補助療法として、治療後に癌又は腫瘍の再発を予防するため使用することができる。一例では、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を、乳癌治療後の更なる乳癌を予防するため、又は乳房切除術及び／又は放射線照射の後の女性におけるリンパ節陽性乳癌を治療するために使用することができる。
【０２６３】
所望に応じて、本明細書に記載される化合物の複数回の投薬を被験体に適用することができる。代替的には、被験体に、本明細書に記載される化合物の１回の投薬を与えてもよい。
【０２６４】
本発明の一態様では、本明細書に開示される化合物を、放射線療法、化学療法、又は他の治療剤を要する任意の治療レジメンと組み合わせて有利に投与することができる。追加の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、自己免疫障害を標的とする治療剤と組み合わせて有利に投与することができる。
【０２６５】
また、上記化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を、骨の健康を促進する、又は骨減少症若しくは骨粗鬆症を予防若しくは治療するために使用し得る。
【０２６６】
上記は、実例解説の目的で提示され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない、以下の実施例を参照することによってより良く理解され得る。
【０２６７】
一実施形態では、「癌」は、制御不能に増殖する、幾つかの場合には、転移（拡散）する傾向がある細胞の異常増殖を指す。癌の種類として、限定されないが、転移を伴う又はそれを伴わない疾患の任意のステージの固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌器（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫又は基底細胞癌）の腫瘍等）、又は血液腫瘍（白血病及びリンパ腫等）が挙げられる。
【０２６８】
一実施形態では、癌又は腫瘍はエストロゲンによって媒介される。代替的な実施形態では、癌又は腫瘍はエストロゲンによって媒介されない。変動的な実施形態では、癌又は腫瘍はホルモン媒介ではない。癌の非限定的な例として、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（gastric (stomach) cancer）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵臓内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、髄芽細胞腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上（supratentorial）原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、肉腫、カポジ（kaposi）、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌（stomach (gastric) cancer）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０２６９】
上記治療方法は、癌を予防し得る、又は癌のリスクを軽減し得る。上記治療方法は、被験体の癌の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。
【０２７０】
上記治療方法は、タモキシフェン耐性の癌又は腫瘍の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。上記治療方法は、三種陰性乳癌の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。
【０２７１】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ヒト等の哺乳動物における癌又は腫瘍を治療又は予防するために使用される。幾つかの実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌である。幾つかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌である。幾つかの実施形態では、癌は乳癌である。幾つかの実施形態では、癌はホルモン依存性癌である。幾つかの実施形態では、癌はエストロゲン受容体依存性癌である。幾つかの実施形態では、癌はエストロゲン感受性癌である。幾つかの実施形態では、癌は抗ホルモン治療に対して耐性である。幾つかの実施形態では、癌は、抗ホルモン治療に耐性のエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。幾つかの実施形態では、癌は、抗ホルモン治療に対して耐性のホルモン感受性癌又はホルモン受容体依存性癌である。幾つかの実施形態では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤による治療を含む。
【０２７２】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、抗エストロゲン療法の後に疾患の進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療に対して使用される。
【０２７３】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物の乳房又は生殖器系のホルモン依存性の良性又は悪性の疾患の治療に対して使用される。幾つかの実施形態では、良性又は悪性の疾患は乳癌である。
【０２７４】
一実施形態では、本発明の化合物は、ホルモン療法に使用される。
【０２７５】
上記は、実例解説の目的で提示され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない、以下の実施例を参照することによってより良く理解され得る。
【０２７６】
一態様では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを、脳、骨、又は他の器官に転移したホルモン関連の癌又は腫瘍を治療するために使用することができる。この態様の一実施形態では、ホルモン関連の癌は、エストロゲンによって媒介される。別の実施形態では、エストロゲンによって媒介される癌は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌から選択される。他の実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを、エストロゲンによって媒介されるホルモン関連の癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、又は子宮内膜癌を含むホルモン関連の癌又は腫瘍が脳、骨又は他の器官に転移するのを予防するために使用することができる。
【０２７７】
併用療法
一態様では、有効量の本明細書に記載される１以上の活性化合物の組み合わせを、別の活性化合物と組み合わせて、又は別の活性化合物に代えて投与することを含む、ヒト等の宿主における異常な細胞増殖の障害の治療方法が提供される。
【０２７８】
本実施形態の一態様では、第２の活性化合物は、限定されないが、チェックポイント阻害剤を含む、免疫調節物質である。本明細書に記載される方法における使用に対するチェックポイント阻害剤はとして、限定されないが、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＴ細胞活性化のＶ−ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２７９】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することで、免疫抑制を阻害する、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）から選択されるＰＤ−１チェックポイント阻害剤である。
【０２８０】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することで、免疫抑制を阻害する、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤として、限定されないが、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、及びＢＭＳ−９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。
【０２８１】
この実施形態の一態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に結合して免疫抑制を阻害する、ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤として、限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４、及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられる。
【０２８２】
別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤の例として、限定されないが、ＢＭＳ−９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにデュアルＰＤ−１及びＬＡＧ−３阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられる。この実施形態の更に別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３チェックポイント阻害剤である。具体的なＴＩＭ−３阻害剤として、限定されないが、ＴＳＲ−０２２（Tesaro）が挙げられる。
【０２８３】
更に別の実施形態では、本明細書に記載される活性化合物のうちの１つは、限定されないが、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター）、完全エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニストを含む有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて、又はそれに代えて、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、子宮内膜癌、又は子宮癌等の女性生殖器系の異常な組織の治療に対して有効量で投与される。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分抗エストロゲン剤は、子宮の成長のエストロゲン様刺激を含む、幾つかのエストロゲン様作用を保持し、また幾つかの場合では、実際に腫瘍増殖を刺激する乳癌進行中のエストロゲン様作用を保持する。対照的に、完全抗エストロゲン剤であるフルベストラントは、子宮に対してエストロゲン様の作用を持たず、タモキシフェン耐性腫瘍に有効である。抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、AstraZenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号に提示される。抗エストロゲン化合物の更なる非限定的な例として、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストリオール（broparestriol）、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラント等のＳＥＲＭＳ、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン、及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤、並びにリュープロレリン、セトロレリックス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピン剤が挙げられる。
【０２８４】
別の実施形態では、本明細書に記載される活性化合物の一つを、限定されないが、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体ダウンレギュレーター、及び／又はディグレーダー（degrader）、完全アンドロゲン受容体ディグレーダー、又は別の形態の部分的若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含む、有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて、又はそれに代えて前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常な組織の治療に対して有効量で投与される。一実施形態では、前立腺癌又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、特許文献８、特許文献９、及び特許文献１０に提示される。抗アンドロゲン化合物の更なる非限定的な例として、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（topilutamide）、アビラテロン酢酸エステル、及びシメチジンが挙げられる。
【０２８５】
一態様では、少なくとも１つの追加の化学療法剤と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む、治療レジメンが提供される。本明細書に開示される組み合わせを、異常な細胞増殖障害の治療における有益な、相加的な、又は相乗的な効果のために投与することができる。
【０２８６】
特定の実施形態では、治療レジメンは、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。一実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、又は脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組み合わせから選択される。
【０２８７】
本発明で使用され得るＰＩ３ｋ阻害剤はよく知られている。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例として、限定されないが、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６、ドゥベリシブ、ＧＳ−９８２０、ＧＤＣ−００３２（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−（１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピ���ラジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られている））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］ウレア）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）、及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られている））が挙げられる。
【０２８８】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＩｋ３阻害剤と共に単一の剤形で組み合わせられる。
【０２８９】
本発明における使用に対するＢＴＫ阻害剤は、よく知られている。ＢＴＫ阻害剤の例として、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号を参照されたい）、ダサチニブ（［Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド］）、ＬＦＭ−Ａ１３（アルファ−シアノ−ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル−Ｎ−（２，５−イブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（［Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド］）、ＣＧＩ−５６０（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カル��キサミドヒドロクロリド）、ＱＬ−４７（１−（１−アクロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）、及びＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）等のジアニリノピリミジン系阻害剤、並びにＢＴＫ活性を抑制することができる他の分子、例えば、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59に開示されるそれらのＢＴＫ阻害剤が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、ＢＴＫ阻害剤と共に単一の剤形で組み合わせられる。
【０２９０】
本発明における使用に対するＳｙｋ阻害剤はよく知られており、例えば、セルデュラチニブ（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、ホスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、ホスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドヒドロクロリド）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、化合物Ｄ（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ルテオリン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、アピゲニン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ケルセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、フィセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ミリセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、モリン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｓｙｋ阻害剤と共に単一の剤形で組み合わせられる。
【０２９１】
一実施形態では、少なくとも１つの追加の化学療法剤はＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）タンパク質阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤は当該技術分野において知られており、例えば、ＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタノ−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（オバトクラックスメシル酸塩、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン（pogosin）、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（Apogossypolone）（ＡｐｏＧ２）、又はＧ３１３９（オブリメルセン（Oblimersen））が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つのＢＣＬ−２阻害剤と共に単一の剤形で組み合わせられる。
【０２９２】
本発明の化合物又はその薬学的に活性な塩を、免疫療法と組み合わせてもよい。以下により詳細に検討されるように、本発明の化合物を、抗体、放射性薬剤、又は病的な若しくは異常に増殖する細胞に対して化合物を向ける他の標的化剤と複合化してもよい。
【０２９３】
一実施形態では、追加の治療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。幾つかのＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を賦活する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体に似て、これらのＭＡｂは、癌細胞の表面を「被覆して」、免疫系による癌細胞の破壊を誘発する。例えば、ベバシズマブは、腫瘍細胞及び腫瘍血管の発達を促進する腫瘍の微小環境における他の細胞によって分泌されたタンパク質である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ベバシズマブに結合されると、ＶＥＧＦはその細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達を阻止する。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的とする。細胞表面増殖因子受容体に結合するＭＡｂは、標的とされた受容体がそれらの正常な増殖促進シグナルを送ることを阻止する。また、ＭＡｂは、アポトーシスを誘発し、免疫系を活性化して腫瘍細胞を破壊し得る。
【０２９４】
幾つかの実施形態では、上記組み合わせを、他の化学療法剤との更なる組み合わせで被験体に投与することができる。都合が良ければ、本明細書に記載される組み合わせを、治療レジメンを単純化するため、別の化学療法剤と同時に投与することができる。幾つかの実施形態では、組み合わせ及び他の化学療法薬を単一の製剤で提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用を、他の薬剤を含む治療レジメンにおいて組み合わせる。かかる薬剤として、限定されないが、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、デュアルｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えばＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの組み合わせ）、ＢＣＬ−２阻害剤、アポトーシス化合物、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２、及びミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、ニボルマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ９３６５５８及びＡＭＰ−５１４を含むが、これらに限定されないＰＤ−１阻害剤、又はＰ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンデュチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６及びＫＷ−２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ−３阻害剤、又はそれらの組み合わせが挙げられる。ｍＴＯＲ阻害剤の例として、限定されないが、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（アフィニトール）、テムシロリムス、リダフォロリムス（デフォロリムス）、及びシロリムスが挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、トラメチニブ／ＧＳＫｌ１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡｌ１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２（イル）メチル）ベンズアミド）、又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤の例として、限定されないが、レオライシン（Reolysin）、及びｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが挙げられる。ＡＬＫ阻害剤の例として、限定されないが、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、及びＬＤＫ３７８が挙げられる。ＨＳＰ阻害剤として、限定されないが、ゲルダナマイシンすなわち１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラジシコールが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、レトロゾール及び／又はタモキシフェンと組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することができる他の化学療法剤として、限定されないが、それらの抗新生物作用に細胞周期活性を必要としない化学療法剤が挙げられる。
【０２９５】
一実施形態では、本明細書に記載される本発明の化合物を、限定されないが、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カーフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））、及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択される化学療法薬と組み合わせてもよい。
【０２９６】
或る特定の態様では、追加の治療剤は、抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療薬、追加の治療剤、又は免疫抑制剤である。
【０２９７】
好適な化学療法剤として、限定されないが、放射性分子、細胞の生存能力に対して有害な任意の薬剤を含む、細胞毒素又は細胞傷害性薬剤とも称される毒素、薬剤、及び化学療法の化合物を含有するリポソーム又は他の小胞が挙げられる。一般的な抗癌剤として、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ、又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメタゾン（デカドロン）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。追加の好適な化学療法剤の例として、限定されないが、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルキル化薬、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ））、抗有糸分裂剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗剤、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（live）（膀胱内）、リン酸ベタメタゾンナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリチアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、ダウノルビシンクエン酸塩、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラセンジオン、ドセタキセル、ドラセトロンメシル酸塩、ドキソルビシンＨＣｌ、ドロナビノール、Ｅ．コリ（E.coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニア属Ｌ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドシトロボルム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリニン酸、ゲムシタビンＨＣｌ、グルココルチコイド、酢酸��セレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣｌ、ヒドロキシ尿素、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸リュープロリド、レバミソールＨＣｌ、リドカイン、ロムスチン、マイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣｌ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣｌ、プリカマイシン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロザン２０、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣｌ、プロプラノロール、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テニポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオテパ、クロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、及び酒石酸ビノレルビンが挙げられる。
【０２９８】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる追加の治療剤として、２−メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート、バタラニブ、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、ルカツムマブ、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、ドゥラネルミン、プリチデプシン、タルマピモド、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、シンバスタチン、及びセレコキシブが挙げられる。
【０２９９】
本発明の一態様では、本明細書に記載される化合物を、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせてもよい。一実施形態では、免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（Ｎｅｏｒａｌ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、又はその誘導体、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はそのアナログ、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩、又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））、ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ  Ａｒａｖａ（商標）、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（商標））、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ、アバタセプト、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmuneXciteによってＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗−ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、及びイブプロフェンからなる群から選択される。
【０３００】
或る特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、別の化学療法剤による治療に先立って、又は別の化学療法剤による治療の間、別の化学療法剤を投与した後、又はそれらの組み合わせにおいて、被験体に投与される。
【０３０１】
合成方法
本明細書に記載された化合物を、当業者に知られている方法によって作製することができる。一つの非限定的な例では、スキームを使用して、開示される化合物を作製することができる。
【０３０２】
別段の指定がない限り、本明細書で使用されるアルケニレンは、アルケンのシス異性体及びトランス異性体の両方を包含し得る。一実施形態では、異性体はシスである。好ましい実施形態では、異性体はトランスである。一実施形態では、Ｒ２は−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＲ１７であり、アルケン基はシスである。好ましい実施形態では、Ｒ２は−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−ＣＯＯＲ１７であり、アルケン基はトランスである。
【０３０３】
本明細書に記載される化合物のうちの幾つかは、キラル中心を有する場合があり、化合物は異性体又はジアステレオマーの形態で存在してもよい。複数のキラル変数（chiral variables）が本発明の式に存在する場合、別段の指定がない限り、式はあらゆるジアステレオマー、例えば、２つのキラル中心を有する分子に対して（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、及び（Ｒ，Ｓ）を更に包含する。当業者は、当該技術分野において知られている方法によって、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス／トランス異性体を作製することができることを認識する。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。
【０３０４】
ｉ）結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する場合にこの技術を使用することができ、すなわち材料は集合体（conglomerate）であり、結晶は視覚的に識別される。
【０３０５】
ｉｉ）同時結晶化−個々のエナンチオマーをラセミ化合物の溶液から別々に結晶させる技術であり、ラセミ化合物が固体状態の集合体である場合のみ可能である。
【０３０６】
ｉｉｉ）酵素分解−エナンチオマーの酵素との反応速度の違いによりラセミ化合物を部分的に又は完全に分離する技術。
【０３０７】
ｉｖ）酵素不斉合成−少なくとも１工程の合成にて酵素反応を使用して、エナンチオマーとして純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された所望のエナンチオマーの合成前駆物質を得る合成技術。
【０３０８】
ｖ）化学不斉合成−キラル触媒又はキラル補助剤を使用して達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
【０３０９】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換する、エナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後の、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により得られたジアステレオマーを分離した後にキラル補助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る。
【０３１０】
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換−ラセミ化合物に由来するジアステレオマーを平衡化して、所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液に優位性（preponderance）を生じるか、又は所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから解放する。
【０３１１】
ｖｉｉｉ）速度論的光学分割−この技術は、キネティック条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ化合物試薬、又は触媒とのエナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。
【０３１２】
ｉｘ）非ラセミ化合物前駆物質からのエナンチオ特異的（Enantiospecific）合成−合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から得る合成技術。
【０３１３】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用によって（キラルＨＰＬＣによるものを含む）、ラセミ化合物のエナンチオマーを液体移動相において分離する技術。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。
【０３１４】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ化合物を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によってエナンチオマーを分離する技術。
【０３１５】
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−特定のキラル溶媒中への１つのエナンチオマーの選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。
【０３１６】
ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送−ラセミ化合物を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ化合物が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを超える優先的な輸送をもたらす。ラセミ化合物の１つのエナンチオマーのみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
【０３１７】
ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを一実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。
【実施例】
【０３１８】
一般合成経路１：
【化４６】
2019502675.tif 000060
【０３１９】
一般合成経路２：
【化４７】
2019502675.tif 000061
【０３２０】
一般合成経路３：
【化４８】
2019502675.tif 000062
【０３２１】
一般合成経路４：
【化４９】
2019502675.tif 000063
【０３２２】
一般合成経路５：
【化５０】
2019502675.tif 000064
中間体１：３−クロロ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０３２３】
【化５１】
2019502675.tif 000065
オーブンで乾燥させた丸底フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下にて、３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（８．９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．７５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１０分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１７．６ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。ＴＬＣによって全ての出発物質の消費が示されるまで、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を氷水によってクエンチし、溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％→５０％酢酸エチル）によって精製して、白色固体として７．６ｇ（７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．０４、１５９．８８、１４０．３５、１３０．２３、１２４．１９、１１６．０９、１０４．２９、６２．０４、５５．８７、３３．７５。
【０３２４】
中間体２：（３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン
【０３２５】
【化５２】
2019502675.tif 000066
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中の中間体（１）（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ／氷水によってクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％→１５％酢酸エチル）によって精製して、５５０ｍｇの白色固体（９４％）を得た。
【０３２６】
適切なグリニャール試薬を使用する類似の手順によって以下の中間体を作製した。
【０３２７】
【表１】
2019502675.tif 000067
2019502675.tif 000068
中間体３：（３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０３２８】
【化５３】
2019502675.tif 000069
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中の３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（１．０４ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、新に作製した（２−（トリフルオロメチル）フェニル）マグネシウムブロミドの溶液（５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ／氷水によってクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％→１５％酢酸エチル）によって精製して、３５０ｍｇの白色固体（１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １８７．８６、１６１．２７、１４２．２９、１３８．５８（ｑ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１３３．２３、１３１．９９、１３１．４９、１３０．２０、１２７．８８、１２７．７５、１２７．６９（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ）、１２６．８９（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１２５．４９、１２３．７０（ｑ，Ｊ＝２７４．０Ｈｚ）、１１７．０７、１０４．４１、５５．９１。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−５８．４６。
【０３２９】
適切なグリニャール試薬を使用する類似の手順によって以下の中間体を作製した。
【０３３０】
【表２】
2019502675.tif 000070
化合物Ｉ−４：（３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン
【０３３１】
【化５４】
2019502675.tif 000071
【０３３２】
５ｍＬのＤＭＦ中の中間体２（５２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェノールの溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０℃まで上昇させ、一晩撹拌した後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％→１５％酢酸エチル）によって精製して、４９０ｍｇの白色固体（６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．４０〜６．３３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １８９．３４、１６３．７２（ｄ，Ｊ＝２５０．２Ｈｚ）、１６１．０７、１５７．４５、１４８．２５、１４２．２１、１３９．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１３５．２９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１３２．３８、１３０．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１２６．８２、１２７．４８、１２４．５７、１１７．４５（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ）、１１６．７４、１１６．５５、１１５．０９，１１２．１９（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ）、１０５．１９、５５．８９、１９．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。
【０３３３】
適切な出発物質を使用する類似の手順によって以下の化合物を作製した。
【０３３４】
【表３】
2019502675.tif 000072
2019502675.tif 000073
2019502675.tif 000074
2019502675.tif 000075
2019502675.tif 000076
化合物Ｉ−５：（３−（４−ブロモフェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン
【０３３５】
【化５５】
2019502675.tif 000077
【０３３６】
化合物Ｉ−４（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、ＢＦ３・ＳＭｅ２（１．２ｍｌ、５ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加した。ＴＬＣによってモニターされる出発物質が消費されるまで、反応混合物を撹拌した。その後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３／氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％→６０％酢酸エチル）によって精製して、３９０ｍｇの白色粉体（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．４６〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３７】
適切な出発物質を使用する類似の手順によって以下の化合物を作製した。
【０３３８】
【表４】
2019502675.tif 000078
2019502675.tif 000079
2019502675.tif 000080
【０３３９】
化合物Ｉ−６：メチル（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート
【０３４０】
【化５６】
2019502675.tif 000081
【０３４１】
封止管において、化合物Ｉ−５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２４０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２をＤＭＦ（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（２３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に懸濁した。その反応物を１１０℃で６時間加熱した。反応混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％→６０％酢酸エチル）によって精製して、白色粉体として１７０ｍｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｍＪ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １９１．０９，１６９．１７，１６４．９５（ｄ，Ｊ＝２４８．７Ｈｚ）、１６１．１９、１６０．９１、１５０．１３、１４５．２２、１４３．７１、１４０．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１３６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１３１．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１３０．７７、１３０．４７、１２７．５９、１２６．９２、１２５．７０、１１８．１３（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ）、１１７．５５、１１７．４８、１１６．４７、１１３．１１（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ）、１０８．８９、５２．０９、１９．４１。
【０３４２】
適切な出発物質を使用する類似の手順によって以下の化合物を作製した。
【０３４３】
【表５】
2019502675.tif 000082
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2019502675.tif 000084
【０３４４】
実施例１：代表化合物（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（化合物１）に関する合成手順
【０３４５】
【化５７】
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【０３４６】
メタノール（２ｍｌ）中の化合物Ｉ−６（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＬｉＯＨ溶液（２ｍｌ）を滴加した。反応物をＴＬＣによってモニターし、一旦ＴＬＣが出発物質の消費を示すと、その反応物を１Ｎ  ＨＣｌ／氷水によってクエンチした。１０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、Ｃ１８クロマトグラフィー（水中の５％→６０％エチルメタノール）によって精製して、白色粉体として７１ｍｇ（９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １８６．１０、１６７．５３、１６３．１６（ｄ，Ｊ＝２５３．１Ｈｚ）、１６１．２７、１５９．３０、１４８．８５、１４３．８１、１４２．７３、１３５．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１３２．４９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、１２９．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１２９．５６、１２９．３６、１２７．１８、１２６．３６、１２４．８３、１１７．１８（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ）、１１６．９１、１１６．７２、１１５．４５、１１３．８３（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、１０５．２２、５５．９１、５１．８２。
【０３４７】
化合物２〜化合物８及び化合物１１〜化合物２２を、適切な出発物質を利用する化合物１の合成と類似する手順によって作製した。これらの化合物に対する特性評価を下記表１に示す。
【０３４８】
化合物９：５−（（６−ヒドロキシ−２−（２−メチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）−２−ナフトエ酸
化合物４（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で３ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。その溶液を、氷水浴を使用して冷却し、ＢＦ３・ＳＭｅ２（１ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後、溶液を３５℃まで温めた。ＴＬＣによってモニターされる開始物質が消費されるまで反応混合物を撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３／氷水によってクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％→６０％酢酸エチル）によって精製して、３７ｍｇの白色粉体（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １９２．５０、１６９．８４、１６０．８７、１５９．２４、１５０．５０、１４３．７８、１４０．６５、１３７．５４、１３６．５４、１３２．２１、１３１．７０、１３１．４２、１３１．１８、１３０．０９、１２８．３４、１２８．０８、１２７．６９、１２７．３８、１２７．０５、１２６．２７、１２５．７８、１１８．６９、１１７．５１、１１０．５８、１０８．９２、１９．１９。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ１８Ｏ５Ｓについての算出値：４５５．０９５３；実測値４５５．０９３９。
【０３４９】
化合物１０：８−（（６−ヒドロキシ−２−（２−メチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）キノリン−３−カルボン酸
化合物９の合成に関する手順に従って化合物２４を作製して、３３ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．８１（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＴＦＡ蒸気を含むＭｅＯＤ）δ  １９２．０８、１６５．７５、１６２．４７、１６１．００、１５１．７９、１５１．１１、１４９．４３、１４３．７８、１４０．５３、１４０．３２、１３６．４７、１３２．２６、１３１．４３、１３１．３２、１２８．２９、１２７．９０、１２６．６４、１２６．３２、１２５．５６、１２４．５３、１１９．９８、１１７．７５、１１０．９６、１０８．９６、１９．２１。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ１７ＮＯ５Ｓについての算出値：４５６．０９０６；実測値４５６．０８９３。
【０３５０】
【表６】
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【０３５１】
アッセイ：
ＭＣＦ７：ＷＳ８の細胞生存率、及びＭＣＦ７：５Ｃ（タモキシフェン耐性）の細胞生存率
蛍光ＤＮＡ定量キット（カタログ番号１７０−２４８０、カリフォルニア州ヘラクレスのBio-Rad Laboratories）を使用して、以前に記載された通りに細胞のＤＮＡ含量を特定した。簡潔には、９６ウェルプレートに１ウェルあたり５０００個の細胞を蒔き、指定の濃度の化合物による処理を各ウェル同時に開始した。４日目又は６日目、ＭＣＦ７：ＷＳ８又はＭＣＦ７：５Ｃそれぞれについて、プレートの細胞を溶解し、−８０℃で凍結した。各ウェルの全ＤＮＡを測定するため、プレートを室温まで温め、ヘキスト染料と共にインキュベートし、十分混合した。Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４  Ｈｙｂｒｉｄ  Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒを使用して、蛍光を測定した。各分析について、６個の複製ウェルを使用し、少なくとも３回の独立した実験を行った。
【０３５２】
３Ｄスフェロイドの細胞生存率
Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）９６ウェルの透明な黒色で丸底の超低接着表面スフェロイドマイクロプレートの１ウェル当たりに１０００個の細胞濃度でスフェロイドを蒔き、４８時間に亘って処理せずに増殖させた。１００μＬの培地を各ウェルから取り除き、１００μＬの２倍濃度の処理物質（treatment）を添加した。この手順を２日毎〜３日毎に１２日間繰り返した。播種後１５日目に分析を行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）３Ｄ細胞生存率アッセイプロトコルを使用して、スフェロイドの増殖阻害を判定した。プレート及び試薬を３０分間室温まで温めた。この間、１００μＬの培地を除去し、ＰＢＳで置き換えることにより、ＰＢＳでスフェロイドを２回洗浄した。その後、各ウェルから１００μＬを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）３Ｄ試薬で置き換え、スフェロイドをピペッティングによって破壊した。プレートを５分間振盪機に置いてから、２５分間、暗闇で平衡化させた。その後、各ウェルから１２５μＬを白色の９６ウェルプレートに移してから、発光を記録した。
【０３５３】
ウェスタンブロット：
培養プレートからこすり取った後、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤とのカクテル（１：５０、いずれもSigma-Aldrich製）を含む溶解バッファー（２００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ）に培養細胞の全細胞抽出液を作製した。タンパク質濃度を、ブラッドフォード法（Bio-Rad）を使用して測定した。タンパク質を変性条件下で分離し、湿式転写システム（Bio-Rad）を使用して、ニトロセルロース膜（Bio-Rad）上にブロットした。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｄｕｒａルミノール溶液（Thermo Fisher Scientific）と共にインキュベーションした後、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＣｈｅｍｉＤｏｃ  Ｓｙｓｔｅｍによりブロットの画像を取得した。
【０３５４】
前述のものの結果を図１〜図４、及び表２に示す。
【０３５５】
【表７】
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【０３５６】
本発明の化合物の選択を、それらのエストロゲン受容体分解、エストロゲン受容体結合力、及び３Ｄスフェロイド増殖の阻害によって更に特性評価した。
【０３５７】
【表８】
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【０３５８】
マウスＰＫ及び動物データ
内分泌耐性ＥＲ＋乳癌の異所性異種移植片マウスモデルにおける研究に対してＢＴ−ＳＥＲＤを選択するため、０．５時間及び４時間における化合物１、化合物５、化合物１１、化合物１２、化合物２０及び化合物２１の血漿濃度（０．５％ＣＭＣ懸濁物中、１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）を測定した（表４）。化合物２０及び化合物２１の経口バイオアベイラビリティーを、複数の時間点に血漿濃度を測定することによって更に調べた。ＭＣＦ−７：ＴＡＭ１異種移植片モデルを治療に先立って５．５週間に亘って進行させ、０．３２５ｃｍ２の平均腫瘍面積を有する６つの治療群に無作為化した。タモキシフェン（１００ｍｇ／ｋｇ）は完全に効果がなく、タモキシフェンに対するこの腫瘍原性ＴＲ乳癌細胞株の予想される耐性を実証した。文献で以前に使用された１００ｍｇ／ｋｇの用量のＧＤＮ−０８１０は、治療後２３日目において２１％までの腫瘍サイズの退縮をもたらした。また、化合物１２（１００ｍｇ／ｋｇ）は、ＧＤＮ−０８１０（２０日目における腫瘍面積の２６．７％の減少）に類似する腫瘍退縮を引き起こしたのに対し、化合物２１は１００ｍｇ／ｋｇの用量において最良の腫瘍退縮における有効性（４９％の減少）を示した。退縮は化合物２１について用量依存的であり、３０ｍｇ／ｋｇで平均腫瘍面積は２７％減少された。ヌードマウスの乳腺脂肪体への腫瘍原性細胞の注入は、異なる乳房腫瘍を生成し、個々の腫瘍反応の評価を可能とし、ここでも、ＳＥＲＤ化合物２１の有効性を実証した。動物研究の間、体重減少は観察されなかった。
【０３５９】
【表９】
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【０３６０】
動物実験
４週齢〜６週齢の卵巣を切除した無胸腺ヌードマウス（Harlan Laboratories）においてＭＣＦ−７：Ｔａｍ１腫瘍を増殖させ、先に記載されるように、肩甲骨の間の皮下に埋め込まれたサイラスティックカプセル（１．０ｃｍ）によってＥ２を投与した。化合物を、０．５％ＣＭＣ：ＰＥＧ−４００：Ｔｗｅｅｎ−８０：ＰＶＰ（９０：９：０５：０．５）の溶液の製剤中、１００ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇの用量で３．５週間に亘って毎日投与した。ノギスを使用して腫瘍断面積を毎週特定し、式（長さ／２）×（幅／２）×πを使用して計算した。平均腫瘍面積を時間（週単位）に対してプロットし、腫瘍の増殖をモニターした。
【０３６１】
細胞株及び培養条件
ＭＣＦ−７：ＷＳ８は、先に記載される、３７℃、５％ＣＯ２にて、１０％ＦＢＳで補足されたＲＰＭＩ−１６４０培地を含むフェノールレッド中に維持されるホルモン依存性ヒト乳癌細胞クローンである。ＭＣＦ−７：５Ｃ細胞を、先に記載される、３７℃、５％ＣＯ２にて、１０％チャコールデキストラン処理したウシ胎児血清で補足されたフェノールレッド不含ＲＰＭＩ  １６４０培地中に維持した。ＭＣＦ−７：５Ｃ細胞は、ＡＩ耐性細胞としてはたらき、長期的なエストロゲン欠乏によってＭＣＦ−７：ＷＳ８細胞から生成された。
【０３６２】
細胞増殖アッセイ
各実験に先立って、２日間フェノールレッド不含培地中で細胞を増殖させた。実験の日、５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに細胞を蒔き、フェノールレッド不含培地中に調製された０．１％（体積／体積）ＤＭＳＯ、１ｎＭ  Ｅ２、又は化合物のいずれかで処理した。全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終１０００倍希釈で培地に添加した。ヘキスト３３２５８染料によって、ＤＮＡ含量を５日目（ＷＳ８）又は６日目（５Ｃ）に特定した。蛍光シグナルをＳｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４（BioTek）によって読み取った。
【０３６３】
Ｉｎ−ｃｅｌｌウェスタン分析
ＭＣＦ−７：ＷＳ８細胞をストリップ培地（stripped medium）中に２日間維持し、４８時間に亘って、２．０×１０４／ウェルの細胞を底が透明な９６ウェル黒色プレートに蒔いてから、２４時間化合物を添加した。固定、ＥＳＲ１（ｓｃ−８００２）の検出及び分析を、Ｉｎ−Ｃｅｌｌウェスタン（商標）アッセイキット及びＬＩ−ＣＯＲ  ＯＤＹＳＳＥＹ赤外線画像化システムを使用して、ＬＩ−ＣＯＲの製造業者のプロトコルに従って行った。データをＣｅｌｌＴａｇ  ７００染色に対して正規化した。
【０３６４】
３Ｄスフェロイド増殖アッセイ
スフェロイドを、Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）の９６ウェルの黒色で透明な丸底の超低接着表面スフェロイドマイクロプレートに１０００細胞／ウェルで蒔き、２４時間、処理せずに増殖させた。その後、各ウェルから１００μＬの培地を除去した後、スフェロイドを２倍の処理培地で処理した。処理を２日毎〜３日毎に１４日間繰り返した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）３Ｄ細胞生存率アッセイプロトコルを使用して、スフェロイドの増殖阻害を判定した。１５日目、スフェロイドプレート及び試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）３Ｄ試薬）を３０分間に亘って室温にした。この間、スフェロイドを１００μＬの培地を除去し、ＰＢＳで置き換えることによってＰＢＳで洗浄した。その後、各ウェルから１００μＬを除去し、１００μＬの試薬で置き換え、スフェロイドをピペッティングによって破壊した。その後、プレートを５分間振盪機に置いてから、２５分間、暗闇で平衡化させた。その後、各ウェルから１２５μＬを白色９６ウェルプレートに移してから、バックグラウンドの読み取りのため空のウェルを使用して発光を記録した。
【０３６５】
結合親和性研究
また、以前に報告されたように、トレーサーとして２ｎＭの［３Ｈ］エストラジオール（マサチューセッツ州ウォルサムのPerkinElmer）、及び全長精製ヒトＥＲα（カリフォルニア州カールスバッドのPan Vera/Invitrogen）を使用する、競合放射測定結合アッセイによって結合親和性を特定した。ＲＢＡ値を以下の方程式を使用して計算した：ＩＣ５０エストラジオール／ＩＣ５０化合物×１００。
【０３６６】
ＭＣＦ−７細胞におけるエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）ルシフェラーゼアッセイ
ＭＣＦ−７：ＷＳ８細胞を処理の３日前にストリップ培地に維持した。細胞を、９６ウェルプレートに２×１０４細胞／ウェルの密度で蒔き、プレート１枚当たり、ホタルルシフェラーゼの上流にアフリカツメガエルビテロゲニンＡ２  ＥＲＥの３つのコピーを含んだｐＥＲＥ−ルシフェラーゼプラスミド５μｇと、ウミシイタケルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを含むｐＲＬ−ＴＫプラスミド（ウィスコンシン州マディソンのPromega）０．５μｇとでコトランスフェクトした。製造業者の指示に従って、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ培地中でＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００トランスフェクション試薬（Invitrogen）を使用して、６時間に亘りトランスフェクションを行った。細胞を６時間後に試験化合物で処理し、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４（Bio Tek）を備えるデュアルルシフェラーゼアッセイシステム（Promega）を使用して、ルシフェラーゼ活性を処理の１８時間後に測定した。
【０３６７】
本明細書は、本発明の実施形態を参照して記載される。しかしながら、当業者は、添付の（below）特許請求の範囲に述べられる本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことが可能であることを十分理解するであろう。或る特定の代表的な材料、方法、並びにこれらの材料及び方法の態様のみが具体的に記載されるが、他の材料及び方法、並びに材料及び方法の様々な特徴の組み合わせが、あたかも具体的に列挙されるかのように、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。したがって、明細書は、限定的な意味ではなく、実例とみなされ、全てのかかる修正は、発明の範囲に含まれることが意図される。
【０３６８】
骨に転移した癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物若しくは医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2019502675.tif 000141
【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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