(57)【要約】  本開示は、ミドドリン、その薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含み、それを必要とするヒト対象に、仰臥位で投与することができる医薬組成物を提供する。本開示はまた、１日１回投与することができる医薬組成物を提供する。本開示はさらに、徐放性組成物を含み、約３０分〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす医薬組成物を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、またはデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、から選択される有効量の活性剤を含む医薬組成物であって、デスグリミドドリンの急速ピーク血漿濃度が存在しないような様式で前記活性剤を放出するように適合されている、組成物。
【請求項２】
前記活性剤のラグ時間をもたらすための有効量のバリアコーティング剤および任意により速度制御剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、またはデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩から選択される有効量の活性剤を含み、仰臥位にあるヒト対象に投与することができる医薬組成物。
【請求項４】
酸不溶性、水不溶性、水透過性、水不透過性、水溶性コーティング剤、およびそれらの組み合わせから選択されるバリアコーティング剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
速度制御剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記速度制御剤が、水溶性、水不溶性、水不透過性、および／または水透過性賦形剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性剤の放出が約３０分間遅延される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
最初の３０分以内に１０％以下の前記活性剤が放出される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
速度制御剤が存在するとき、前記活性剤の前記放出は約４時間から約１４時間延長される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
経口投与用に配合されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
水と共にまたは水なしで投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
徐放錠剤、多粒子状物質ドラッグデリバリーシステム、経口懸濁剤、経口懸濁剤用粉末、経口懸濁剤用顆粒剤、経口懸濁剤用錠剤、胃内滞留型ドラッグデリバリーシステム、またはそれらの組み合わせの形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与用に配合されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
経口懸濁液の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約４ｍｇ〜約１５０ｍｇの前記活性剤を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記活性剤は、少なくとも約４時間、対象におけるデスグリミドドリンの血漿レベルが少なくとも約３ｎｇ／ｍＬとなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
仰臥位にある対象に投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記活性剤の放出が約１０時間遅延される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
最初の１０分以内に１０％以下、任意により５％以下の前記活性剤が放出される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物と、
（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放性組成物とを含み、対象への投与後約３０分〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす、医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物と、
（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放性組成物とを含み、３７℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）を用いたインビトロ溶出試験において、約３０分〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす、医薬組成物。
【請求項２２】
対象に投与後、約３０分〜約１時間の遅延放出期間をもたらす、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象への投与後約８時間〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
３７℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）を用いた前記インビトロ溶出試験において、約３０分〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
３７℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）を用いた前記インビトロ溶出試験において、約８時間〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、任意により約４ｍｇ〜約５０ｍｇの量の前記活性剤を含む、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記速度制御剤がポリマーである、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記速度制御剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサン、キトサン誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、およびそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記速度制御剤が、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、エチルセルロース、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、およびこれらの組み合わせから選択される疎水性ポリマーである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記速度制御剤が、ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、硬化植物油、およびそれらの組み合わせから選択される非ポリマー剤である、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記徐放組成物が、前記医薬組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、任意により約３０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の割合で存在する、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記徐放組成物が、前記活性剤および前記速度制御剤を含む徐放性コーティングを含む、請求項２０〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記徐放組成物が、前記活性剤および前記速度制御剤を含む徐放性マトリックスを含む、請求項２０〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記遅延放出組成物が、遅延放出性コーティングを含む、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記遅延放出性コーティングが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アルギン酸、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリ酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、およびポリ酢酸ビニルのうちの１つ以上を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記遅延徐放性コーティングが、前記医薬組成物の約３％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）、任意により約５〜約２０％の割合で存在する、請求項３４または３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記遅延放出性組成物が、粘膜付着剤、胃膨張剤、胃内ガス発生剤、およびそれらの組み合わせを含む、請求項２０〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記粘膜付着剤が、カルボマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアルキレングリコール、ポリアミド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ヒアルロン酸のエステル、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸コ−アクリルアミド、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシエチルメチルアクリレート、ポリラクチド、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリル酸、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、植物ガム、カラヤガム、レクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、グアーガム、および変性グアーガムのうちの１つ以上を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記粘膜付着剤が、前記医薬組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）の割合で存在する、請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記遅延放出性組成物が、胃膨張性組成物を含む、請求項２０〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記胃膨張性組成物が、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、膨張性デンプン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記胃膨張性組成物が、前記医薬組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）の割合で存在する、請求項４０または４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記遅延放出性組成物が胃内ガス発生組成物を含む、請求項２０〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記胃内ガス発生組成物が、アルカリ金属重炭酸塩およびアルカリ金属炭酸塩のうちの１つ以上を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記胃液ガス発生組成物が、前記医薬組成物の約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の割合で存在する、請求項４３または４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記徐放性組成物が複数の粒子状物質を含み、前記粒子状物質が、前記活性剤および前記速度制御剤を含む粒子状物質核を含む、請求項２０〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記粒子状物質核が不活性核および制御放出コーティングを含み、前記制御放出性コーティングが前記活性剤および前記速度制御剤を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記医薬組成物が経口崩壊錠の形態である、請求項４６または４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、懸濁液の形態である、請求項４６または４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
パルスドラッグデリバリーシステムを含む、請求項２０〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
有効量の前記活性剤を含む即放性組成物をさらに含み、前記即放性組成物が前記遅延放出期間の後に前記活性剤を放出する、請求項２０〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記遅延放出性組成物が前記活性剤を含まない、請求項２０〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
経口投与用に配合されている、請求項２０〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記医薬組成物が１日１回または２回対象に投与される、請求項２０〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
水と共にまたは水なしで投与される、請求項２０〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
仰臥位にある対象に投与される、請求項２０〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記遅延放出期間が、約３０分〜約１時間、任意により約３０分である、請求項２０〜５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
遅延放出期間が、約６時間〜約１２時間、任意により約８時間〜約１０時間である、請求項２０〜５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記遅延放出期間中に、１０重量％以下、任意により５重量％以下の前記活性剤が放出される、請求項２０〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記医薬組成物が、前記徐放性組成物からの前記活性剤の徐放速度の上昇が１回以下であるインビトロ放出プロファイルをもたらし、前記インビトロ放出プロファイルは、前記医薬組成物を、３７℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）溶出試験に供することによって得る、請求項２０〜５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記医薬組成物は、デスグリミドドリンの急速ピーク血漿濃度が存在しないインビトロ放出プロファイルをもたらし、前記インビトロ放出プロファイルは、前記医薬組成物を、３７℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）溶出試験に供することによって得る、請求項２０〜６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記医薬組成物は、約４時間〜約１４時間の間、任意により約８時間〜約１２時間の徐放期間において、前記医薬組成物中の約７０％（ｗ／ｗ）を超える前記活性剤の徐放を含むインビトロ放出プロファイルをもたらし、前記インビトロ放出プロファイルは、前記医薬組成物を、３７℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）溶出試験に供することによって得る、請求項２０〜６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記医薬組成物が、前記活性剤は、少なくとも約４時間、対象に投与時に、デスグリミドドリンの血漿レベルが少なくとも約３ｎｇ／ｍＬとなる、請求項２０〜６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
それを必要とする対象を治療する方法であって、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の医薬組成物の単回投与量を前記対象に投与することを含み、前記対象が、起立性低血圧；姿勢起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）；自律神経障害；Ｂｒａｄｂｕｒｙ−Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ症候群、シャイ−ドレーガー症候群、真性糖尿病、およびパーキンソン病に関連する自律神経性の障害に対応する慢性起立性低血圧の症状、および逆行性射精のうちの少なくとも１つなどの障害を有する、方法。
【請求項６５】
それを必要とする対象において起立性低血圧症（ＯＨ）を治療する方法であって、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の医薬組成物の単回投与量を対象に投与することを含む方法。
【請求項６６】
それを必要とする対象における仰臥位高血圧の発生を治療または低減するための方法であって、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の医薬組成物の単回投与量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記医薬組成物が経口懸濁液であり、前記投薬量が前記対象にとって有効なレベルに滴定され得る、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記医薬組成物が、前記対象の通常の睡眠期間または仰臥位にあることと重なる遅延放出期間を有する、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬組成物が、前記対象の夜の通常の睡眠の前に投与される、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記医薬組成物が、就寝前の４時間未満、任意により就寝前の２時間未満に投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記医薬組成物が、前記対象の朝の通常の起床時間後に投与される、請求項６４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記医薬組成物が、仰臥位にある前記対象に投与される、請求項６４〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象のデスグリミドドリンの血漿レベルが、少なくとも約６時間の期間にわたって少なくとも約３ｎｇ／ｍＬである、請求項６４〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象のデスグリシドドリンの血漿レベルが少なくとも約８時間の期間にわたって少なくとも約３ｎｇ／ｍＬである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記対象がパーキンソン病に罹患している、請求項６４〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
前記対象が姿勢起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）を患っている、請求項６４〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
［0001］  本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１６年９月３０日に出願の米国仮特許出願第６２／４０２，８４４号に対する優先権を主張する。
【０００２】
［0002］  本開示は、仰臥位での投与に好適であるミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、またはその活性代謝物デスグリミドドリン、またはデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせの医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
［0003］  起立性低血圧（体位性低血圧とも称される）は、突然立ち上がる、または伸びをするときにヒトの血圧が下がる低血圧の一種である。この低血圧症は、主に下肢での重力誘発性の血液の貯留によって引き起こされ、次いで静脈の戻りが損われ、その結果心拍出量の減少およびそれに続く動脈圧の低下をもたらす。
【０００４】
［0004］  ミドドリン塩酸塩（ミドドリンＨＣｌとも呼ばれる）は末梢選択的α−１−アドレナリン作動性アゴニストであり、起立性低血圧の治療に適応されている。ミドドリン塩酸塩は、立位収縮期血圧を顕著に上昇させ、神経原性起立性低血圧の患者における症状を改善する。ミドドリン塩酸塩は、化学名（±）−２−アンドノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド一塩酸塩、および以下に示す構造式を有する。
【化１】
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【０００５】
［0005］  ミドドリン塩酸塩は、無臭の白色の結晶性粉末であり、水に可溶である。ミドドリン塩酸塩は、経口投与時に急速に吸収されて、その活性代謝物デスグリミドドリンに変換されるプロドラッグである。ミドドリンの絶対バイオアベイラビリティー（デスグリミドドリンとして測定）は、９３％である。その水溶性と高い透過性のために、ミドドリン塩酸塩は、ＢＣＳクラスＩ薬として分類されている。
【０００６】
［0006］  現在米国内では、ミドドリン塩酸塩は、即放性錠剤としてのみ入手可能であり、３つの強さ、すなわち２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇで利用可能である。米国ＦＤＡは、１日３回１０ｍｇまでのミドドリン塩酸塩の投与を推奨している。錠剤は、約４時間間隔で、すなわち朝の起床時、昼、および午後遅くに服用されるものとする。ミドドリン塩酸塩は、仰臥位血圧の著しい上昇を引き起こす可能性がある。睡眠中の仰臥位高血圧の可能性を低下させるために、米国ＦＤＡでは、最後の用量を午後６時より遅くならないように投与することを推奨している。
【０００７】
［0007］  即放性錠剤の経口投与後、ミドドリンの血漿レベルは、約３０分後にピークに達し、約２５分の半減期で低下するが、活性代謝物デスグリミドドリンは、任意の用量のミドドリンが投与された後約１〜２時間でピーク血中濃度に達し、約３〜４時間の半減期を有する。即放性錠剤に関連するミドドリンおよびデスグリミドドリンは、半減期が短いため、ミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンの所望の血中濃度を、一日を通して維持するために頻繁な投薬を必要とする。
【０００８】
［0008］  即放性ミドドリンレジメンの患者は、起床し、直立姿勢である必要があるため、朝の用量を服用時に、問題を経験し得る。起立性低血圧の徴候として、この段階の間に、血圧が突然降下し得る。そのため、現在承認されている用量は制限されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
［0009］  ミドドリン、その薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、またはその薬学的に許容される塩の場合、主な懸念は、仰臥位で投与した場合の高血圧の潜在的なリスクである。即放性ミドドリンレジメンでは、患者に、投与された用量が有効血中濃度に達するまで、仰臥位に戻ることを求める場合もある。即放性レジメンでは、ミドドリンのレベルが減少し、患者は直立した姿勢で一日を通して活動を遂行することが困難になる可能性があり、血圧が下がるにつれて追加の用量を服用する必要がある。投与頻度が多いために、即放用量を服用し損ねる可能性があることから、患者の状態は悪化し、時には管理不能になる可能性がある。即放性錠剤の複数回投与全体が、患者の服薬遵守を低下させる。
【００１０】
［0010］  ミドドリン（またはその類似体）の放出が、即放性配合物の放出を超えて、さらにデスグリミドドリンの急速ピーク血漿濃度を有さずに遅延する場合には、薬物は実際には仰臥位で患者に投与されてもよいことが発見され、本明細書において開示された。このように、本開示は、ミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンまたはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤を含み、組成物は、デスグリミドドリンの急速ピーク血漿濃度が存在しないような様式でミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンを放出するように適合されている。さらに、この組成物は、即放性配合物よりも遅い期間に到達するピーク血漿濃度をもたらす。一実施形態では、ピーク血漿濃度は、即放性配合物と比較して、約３０分以上の遅れを有する。それを必要とするヒト対象に仰臥位で組成物を投与できることが企図されている。本明細書に記載の組成物を１日１回投与することも企図されている。特に、本明細書に開示されているミドドリンの配合物は、薬物が仰臥位にある患者に投与され得るように、ミドドリンの活性代謝物の血漿レベルを制御する。仰臥位での投薬は、患者、特に起立性低血圧が進行期にある患者にとって、大きな利点をもたらす。
【００１１】
［0011］  一実施形態では、本開示は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤を含む医薬組成物を提供し、組成物は、デスグリミドドリンの急速ピーク血漿濃度が存在しないような様式で活性剤を放出するように適合されている。
【００１２】
［0012］  別の実施形態では、本開示は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤を含む医薬組成物を提供し、組成物は、仰臥位でヒト対象に投与されてもよい。
【００１３】
［0013］  いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物と、（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放性組成物と、を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、対象への投与後約３０分〜約１２時間の遅延放出期間、および対象への投与後、遅延放出期間後に最長約１４時間の徐放期間をもたらす。
【００１４】
［0014］  いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物と、（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放性組成物と、を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、対象への投与後約３０分〜約１時間の遅延放出期間、および対象への投与後最長約１４時間の遅延放出期間後の延長放出期間をもたらす。
【００１５】
［0015］  別の実施形態では、本開示は、（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物と、（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放性組成物と、を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、対象への投与後約８時間〜１２時間の遅延放出期間、およびその対象への投与後最長約１４時間の遅延放出期間後に徐放期間をもたらす。
【００１６】
［0016］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、インビトロ放出プロファイルを特徴とする。例えば、インビトロ放出プロファイルは、医薬組成物を９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中において、３７℃、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）溶出試験に供することによって得ることができる。ある実施形態では、インビトロ放出プロファイルは、（ａ）溶出試験開始後約３０分〜約１時間の期間にわたる活性剤の遅延放出、およびその後最長約１４時間の期間にわたる活性剤の徐放、または（ｂ）溶出試験開始後最長約１２時間の活性剤の遅延放出、およびその後最長約１４時間の期間にわたる活性剤の徐放を含むことができる。
【００１７】
［0017］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物、（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放組成物を含み、医薬組成物が、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）を用いたインビトロ溶出試験において、約３０分〜約１２時間の遅延放出期間およびインビトロ溶出試験において、遅延放出期間後、最長約１４時間の徐放期間をもたらす。
【００１８】
［0018］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物、（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放組成物を含み、医薬組成物が、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）を用いたインビトロ溶出試験において、約３０分〜約１時間の遅延放出期間およびインビトロ溶出試験において、遅延放出期間後、最長約１４時間の徐放期間をもたらす。
【００１９】
［0019］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物、（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放組成物を含み、医薬組成物が、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）を用いたインビトロ溶出試験において、約８時間〜約１２時間の遅延放出期間およびインビトロ溶出試験において、遅延放出期間後、最長約１４時間の徐放期間をもたらす。
【００２０】
［0020］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、徐放性組成物からの活性剤の徐放速度の上昇が１回以下であるインビトロ放出プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、急速な初期放出を伴わないインビトロ放出プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の上昇を伴わないインビトロ放出プロファイルを提供する。
【００２１】
［0021］  いくつかの実施形態では、遅延放出期間中に、１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、または１重量％未満の活性剤が放出される。いくつかの実施形態では、遅延放出期間にわたって本明細書に開示されている医薬組成物からの用量ダンピングはない。
【００２２】
［0022］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、それを必要とする対象に投与された場合、一日を通して、例えば少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、または少なくとも約１４時間にわたって薬物の徐放をもたらす。特定の実施形態では、医薬組成物は、朝、対象が仰臥位にある間に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象が仰臥位にある間に、就寝前の夕方に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、仰臥位にある対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、夜、対象の通常の睡眠前に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、朝、対象の通常の起床時間の後に投与される。
【００２３】
［0023］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、経口投与用に配合されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、１日１回投与される。
【００２４】
［0024］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、任意により約４ｍｇ〜約５０ｍｇの量の活性剤を含む。
【００２５】
［0025］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、活性剤の急速ピーク血漿濃度を有さないインビボ放出プロファイルを提供する。
【００２６】
［0026］  本開示はまた、それを必要とする対象を治療する方法を提供し、本発明に開示されている有効量の医薬組成物を対象に投与することを含み、対象は、起立性高血圧症（ＯＨ）；姿勢起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）；自律神経障害；Ｂｒａｄｂｕｒｙ−Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、シャイ−ドレーガー症候群、真性糖尿病、またはパーキンソン病に関連する自律神経性の障害に対応する慢性起立性低血圧の症状；または逆行性射精のうちの少なくとも１つを含む障害を有する。いくつかの実施形態では、起立性高血圧症または姿勢起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）の障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、姿勢起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）の障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１０〜２５歳、例えば１３〜１８歳、１３〜２１歳、または１３〜２５歳である。いくつかの実施形態では、対象は、男性または女性である。いくつかの実施形態では、対象は男性である。いくつかの実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、対象は、１３〜２５歳、ＰＯＴＳを患っている女性である。いくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン病を患っている。いくつかの実施形態では、対象は早期発症型パーキンソン病に罹患している（例えば、５０歳以下）。いくつかの実施形態では、対象は５０歳以上である。
【００２７】
［0027］  いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象において仰臥位高血圧の発生を低減させる方法であって、有効量の本明細書の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
［0028］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口懸濁剤であり、投薬量は対象に対して有効なレベルに滴定できる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】［0029］約３０分の活性剤の放出のためのラグ時間を有するミドドリン配合物のインビトロ放出プロファイルを例解している図である。
【図２】［0030］約５時間の活性剤の放出のためのラグ時間を有する、ミドドリン配合物のインビトロ放出プロファイルを例解している図である。
【図３】［0031］約３０分の活性剤を放出するためのラグ時間を有する配合物について、ミドドリンおよびデスグリミドドリンのインビボでの模擬血漿濃度を例解している図である。
【図４】［0032］約５時間の活性剤を放出するためのラグ時間を有する配合物について、ミドドリンおよびデスグリミドドリンのインビボでの模擬血漿濃度を例解している図である。
【図５】［0033］実施例８に提供される例示的な医薬配合物１Ａ、１Ｂ、および１Ｃのインビトロ放出プロファイルのグラフであり、約３０分から最長２時間までの遅延放出期間および約１０時間の徐放期間を示す図である。
【図６】［0034］実施例８に提供される例示的な医薬配合物ＩＤの模擬インビトロ放出プロファイルのグラフであり、約１０時間の遅延放出期間および遅延放出期間後、約１０時間の徐放期間を示す図である。
【図７】［0035］実施例１５、表２８に提供される即放性薬物成分を含有する例示的医薬組成物の模擬インビトロ放出プロファイルのグラフであり、約１０時間の遅延放出期間と、その後１５分以内での４０％の薬物が即時放出されていること、かつ約１０時間が徐放期間であることを示している。
【図８】［0036］約３０分の遅延放出期間と、その後の約１０時間の徐放期間の模擬インビボ放出プロファイルのグラフである。
【図９】［0037］約１０時間の遅延放出期間、およびその後の約１０時間の徐放期間を有する例示的配合物と比較した、市販の即放性配合物の模擬インビボ放出プロファイルのグラフである。
【図１０】［0038］各パルス間に放出された等量の薬物（すなわち、全体で１０ｍｇ／パルス）を用いた、模擬インビトロパルス薬物放出プロファイルのグラフである。
【図１１】［0039］各パルスの間に放出された薬物の量が異なる（すなわち、１回目のパルス１５ｍｇ、２回目のパルス９ｍｇ、３回目のパルス６ｍｇ）、模擬インビトロパルス薬物放出プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
［0040］  本明細書で使用されるとき、以下の単語および句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般的に下記に示される意味を有することを意図する。
【００３１】
［0041］  明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。
【００３２】
［0042］  また、本明細書で使用されるとき、「および／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上のいずれかおよびすべての可能な組合せを包含し、ならびに代替（「ｏｒ（または）」）で解釈されるときには組合せが欠如していることを指す。
【００３３】
［0043］  用語「約」は、その値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む（および記述している）値またはパラメータを指す。用語「約」が数値または範囲と共に使用される場合、それは、示された数値の上下に境界を広げることによって、その値または範囲を変化させる。一般に、用語「約」は、本明細書では、異なる変動値（例えば、±３０％、±２０％、±５％、±１％など）が示されていない限り、記載された値より、１０パーセント前後（より高いまたはより低い）、すなわち±１０％の変動値によって数値を変化させるために使用する。特定の実施形態では、用語「約」は、指示された量±１０％を含む。
【００３４】
［0044］  用語「活性剤」は、生物学的活性物質など、予防的および／または治療的処置に有用な物質を指す。典型的には、活性剤は、薬物化合物である有機分子、それらの塩、ミドドリンなどである。いくつかの実施形態では、本開示で使用されるとき、用語「活性剤」は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、その活性代謝物デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、活性剤は、ミドドリン塩酸塩である。
【００３５】
［0045］  活性剤に関して、用語「ミドドリン」は、以下の化学構造を有する化合物を指す：
【化２】
2019529570.tif 000004
【００３６】
［0046］  本開示の目的のために、特に示さない限り、「ミドドリン」を含む配合物または医薬組成物に言及するとき、本実施形態は、ミドドリンまたはミドドリンの薬学的に許容される塩、例えばミドドリンＨＣｌを含み得ることを理解されたい。
【００３７】
［0047］  所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的または他の点で望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」としては、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって製造され得る。当業者は、薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を認識しているであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製してもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製できる。無機塩基から誘導される塩としては、一例としてのみであるが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ミドドリンまたはデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００３８】
［0048］  用語「デスグリミドドリン」は、以下の化学構造を有するミドドリンの活性代謝物を指す。
【化３】
2019529570.tif 000005
【００３９】
［0049］  本開示の目的のために、特に明記しない限り、「デスグリミドドリン」を含む配合物または医薬組成物に言及するとき、本実施形態は、デスグリミドドリンまたはデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩を含み得ることを理解されたい。
【００４０】
［0050］  本明細書で使用される「徐放」という用語は、それによって活性剤が特定の期間（すなわち徐放期）にわたって放出される機序（デリバリシステム）を指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、活性剤の放出を最長で約１４時間、約４時間〜約１４時間以上、約６時間〜約１２時間以上、または約８〜約１０時間以上延ばすことができる。
【００４１】
［0051］  本明細書で使用される「パーセント」または「％」は、他に特定されない限り、重量（ｗ／ｗ）パーセントを指す。
【００４２】
［0052］  本明細書で使用される「薬物放出パーセント」という用語は、医薬組成物中の活性剤の総量と比較して、特定の時間に医薬組成物から放出された活性剤の割合（百分率）（ｗ／ｗ％）を指す。例えば、溶出試験では、医薬組成物が１時間で全活性物質の２０重量％、２時間で２８重量％、および３時間で３５重量％を放出する場合、この医薬組成物から放出される薬物率は、１時間で２０重量（ｗ／ｗ）％、２時間で２８重量（ｗ／ｗ）％、および３時間で３５重量（ｗ／ｗ）％である。「薬物放出速度」は、「薬物放出パーセント」のデータから計算でき、「パーセント時間（％／ｈ）」の単位を有する。
【００４３】
［0053］  本明細書で使用される「急速ピーク血漿濃度」という用語は、投与後約１時間以内に最大まで活性剤（例えば、ミドドリンまたはデスグリミドドリン）血漿濃度が比較的急速に上昇し、その後、投与後約２時間以内に最大値の５０％未満まで低下することを指す。
【００４４】
［0054］  本明細書で使用される「初期の急速放出」という用語は、インビトロ溶出試験における医薬組成物からの活性剤の初期の比較的急速な放出を指す。組成物の溶出プロファイルは、溶出試験の開始後約１時間以内に活性剤放出速度が最大まで上昇し、続いて溶出試験の開始後約２時間以内に最大の５０％未満まで減少することを含む。
【００４５】
［0055］  本明細書で使用される「上昇」という用語は、そのインビトロ溶出プロファイルにおける、組成物からピーク（または肩またはプラトー）まで活性剤放出速度が増していることを指す。あるいは、「上昇」という用語はまた、そのインビボ放出プロファイルにおけるピーク（または肩もしくはプラトー）までの活性剤血漿濃度の増加を指すこともできる。
【００４６】
［0056］  本明細書で使用される「第２の上昇」という用語は、最初の上昇後の組成物からの活性剤放出速度が増したことを指す。いくつかの実施形態では、第２の上昇はインビトロ溶出試験の開始後約５〜１０時間である。
【００４７】
［0057］  「ラグ時間」または「遅延放出期間」という用語は、例えば、バリアコーティングまたは遅延放出剤の使用によって、医薬組成物の活性剤のインビトロ放出が、インビトロ溶出試験の開始後に遅延するか、または延期される期間を指す。「ラグ時間」または「遅延放出期間」という用語はまた、例えば、バリアコーティングまたは遅延放出剤の使用によって、医薬組成物の活性剤のインビボ放出が、対象への投与後に遅延するか、または延期される期間を指すこともできる。
【００４８】
［0058］  「バリアコーティング」または「遅延放出性コーティング」という用語は、それによって医薬組成物の活性剤の放出が所与の期間（すなわち遅延放出期間）遅延するか、または延期される機序（デリバリシステム）を指す。
【００４９】
［0059］  「バリアコーティング剤」または「遅延放出剤」という用語は、インビボ放出条件を模倣するように設計された溶出条件下で、配合物から活性剤を放出するためのラグ時間または遅延放出期間を達成できる剤を指す。好適なバリアコーティング剤または遅延放出剤の例としては、酸不溶性、水不溶性、水透過性、水不透過性、または水溶性のコーティングポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アルギン酸、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、ポリ酢酸ビニル、またはこれらの混合物、およびこの溶出条件において、ラグ時間を達成することが可能であり得る任意の他の好適なポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。バリアコーティングまたは遅延放出性コーティングは、可塑剤をさらに含んでもよい。可塑剤の非限定的な例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、ジエチルフタレート、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドなど、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５０】
［0060］  用語「速度制御剤」は、その主な機能が投与形態からの活性原薬の放出持続時間を変更することである剤を指す。速度制御剤は、ポリマー剤または非ポリマー剤であり得る。速度制御剤は、親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーであり得る。非限定的例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサンおよびその誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中、または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、およびポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、蜜蝋、カモバワックス、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、オゾケライトなどのワックス、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコールなどの脂肪族アルコール、およびモノステアリン酸グリセリルなどの脂肪酸エステル、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、および硬化植物油またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
［0061］  用語「治療」または「治療すること」は、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味し、これには以下が含まれる。
（ｉ）疾患の発生を予防するか、または減少させること、すなわち疾患の臨床症状を発症させないこと、
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち疾患の臨床症状の発症を阻止すること、および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち疾患の臨床症状を後退させること。
【００５２】
［0062］  「有効量」は、記載された状態に罹患しているかまたは罹患する危険がある対象に化合物を投与したときに有益な臨床結果が達成され得る化合物の量である。「有益な臨床結果」は、血圧の上昇、めまいがなくなる、および／または軽い頭痛がなくなるなど、対象における症状の数または重症度の減少のうちの１つ以上を含み得る。対象に投与される化合物の正確な量は、治療される状態の経過に依存し得る。
【００５３】
［0063］  本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言語で記載されている態様はいずれも、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語で記載された類似の態様も提供される。本明細書または特許請求の範囲において、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語が使用されている範囲では、その用語が、特許請求の範囲において遷移語として使用されるときに解釈されるように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と類似の様式で包含的であることが意図されている。
【００５４】
［0064］  本明細書で使用されるとき、用語「任意の」および「任意により」は、その後に記載される状況が発生してもしなくてもよいことを意味し、したがってこの記載は、状況が発生する場合および発生しない場合を含む。
【００５５】
［0065］  さらに、用語「または」が使用される限り（例えば、ＡまたはＢ）、この用語は「ＡまたはＢまたはその両方」を意味することが意図される。出願人が「ＡまたはＢのみであり、両方ではない」ことを示すことを意図する場合、「両方ではなく、ＡまたはＢのみで」という用語が用いられる。したがって、本明細書における「または」という用語の使用は、包括的であり、排他的使用ではない。Ｂｒｙａｎ  Ａ．Ｇａｍｅｒ「Ａ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｅｇａｌ  Ｕｓａｇｅ  ６２４」（第２編、１９９５）を参照されたい。また、本明細書または特許請求の範囲において「内（ｉｎ）」または「内へ（ｉｎｔｏ）」という用語が使用されている限り、さらに「上（ｏｎ）」または「上へ（ｏｎｔｏ）」を意味することを意図している。本明細書または特許請求の範囲において「実質的に」という用語が使用されている限り、指定された構成要素は、主題の業界において許容されるであろう誤差の程度で示された関係又は品質を有することを意図している。
【００５６】
［0066］  さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者であれば、開示がマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを理解するであろう。当業者には理解されるように、書面による記載を提供することなどのいずれかの目的およびあらゆる目的のために、本明細書に開示されたすべての範囲はまた、いかなるまたはあらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組み合わせも包含する。列挙された範囲はいずれも、十分に説明し、かつ同じ範囲を少なくとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに細分するものとして容易に認識できる。非限定的な例として、本明細書で論じている各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に分類できる。当業者には理解されるように、「最大（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「より大きい」、「未満」などのすべての用語は、引用された数字を含み、次いで上述の部分範囲に細分することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。例えば、１〜３のメンバーを有する群は、１、２、または３個のメンバーを有する群を指す。同様に、１〜５のメンバーを有する群は、１、２、３、４、または５のメンバーを有する群などを指す。本明細書では、様々な態様および実施形態が開示されているが、他の態様および実施形態は当業者には明らかであろう。
医薬組成物
【００５７】
［0067］  本出願は、ミドドリンＨＣｌの即放性配合物および先に開示された制御放出配合物よりも改善された特性を有する医薬組成物を提供する。現在、ミドドリンの制御放出配合物は市販されていない。
【００５８】
［0068］  本明細書に開示される医薬組成物は、就寝前または朝の起床時後のいずれかに１日１回投与することができ、その日の間に追加用量を服用する必要がないので、患者の服薬遵守の改善に役立ち得る。本明細書に開示される医薬組成物はまた、患者が仰臥位にある間に医薬組成物を服用できるので、ミドドリンによる患者の利益が向上する。本明細書に開示される医薬組成物は、活性剤の徐放性、および活性剤の比較的安定した血漿濃度をもたらし、一日を通して患者の血圧を所望の範囲に制御するのを助ける。いくつかの実施形態では、患者が就寝前の夜に医薬組成物を服用すれば、朝、その薬が効力を発揮したときに、起きることができ、その日の間、正常に機能できる。いくつかの実施形態では、通常の起床後の朝に患者が医薬組成物を服用した場合、患者は、起き上がることなく（例えば、薬が効力を発揮するとき（例えば３０分から１時間）に起き上がることを待つことなく）、ベッドで医薬組成物を取ることができ、その日の間正常に機能できる。
【００５９】
［0069］  米国特許第６，７６１，９０４号は、補充的投与および個別投与のための１つ以上の比較的早い開始組成物と共に制御放出組成物を含むキットに関する。同第６，７６１，９０４号には、制御放出組成物が、比較的急速なピーク血漿濃度でミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンを放出し、その後長時間にわたり、比較的一定の血漿濃度のデスグリミドドリンを放出するように設計されたことが記述されている。また、第２の放出速度の上昇が、インビトロ溶出試験の開始から５〜１０時間後に起こると記述されている。
【００６０】
［0070］  米国特許第７，０７０，８０３号は、１日１回または２回投与用に設計された組成物、すなわち治療有効濃度のデスグリミドドリンを少なくとも１０〜１６時間維持し、その後約８〜１２時間の休薬期間が続くことを述べている。デスグリミドドリンの治療有効濃度は、少なくとも約３ｎｇ／ｍＬのデスグリミドドリンの全身濃度である。
【００６１】
［0071］  しかしながら、’９０４および’８０３の配合物では、最初に比較的速い初期速度で、続いてより遅い放出速度で、ミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンが放出され、次いで放出速度の第２の上昇があり、その後放出速度が低下して放出される。
【００６２】
［0072］  さらに、現在まで、例えば、高血圧の可能性があるために仰臥位にある患者に投与できないために、ミドドリンの放出制御配合物および即放性配合物に関連する欠点がある。
【００６３】
［0073］  ある態様では、本開示の組成物は、仰臥位で投与されたときにミドドリンに関連する高血圧の潜在的なリスクを低下させる、活性物質の遅延放出を有する。したがって、本出願は、高血圧のリスクがより少なく、仰臥位で服用できる、改善されたミドドリン配合物のための解決法を提供し、この医薬組成物を単回投与することで、一日を通してミドドリンを送達することができる。
【００６４】
［0074］  本開示のある態様は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤を含む医薬組成物に関し、この組成物は、デスグリミドドリンの急速ピーク血漿濃度が存在しないような様式で活性剤を放出するように適合されている。本開示は、仰臥位で投与され得るミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンまたはそれらの薬学的に許容される塩の徐放性医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。
【００６５】
［0075］  いくつかの実施形態では、本開示はまた、ミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンまたはその薬学的に許容される塩のバリアまたは遅延コーティングされた医薬組成物を提供する。
【００６６】
［0076］  本明細書に開示される医薬組成物は、ミドドリンまたはその薬学的に許容される塩を含有してもよく、ミドドリンは、ラセミ形態、（Ｒ）エナンチオマー形態、または（Ｓ）エナンチオマー形態である。同様に、本明細書に開示される医薬組成物は、デスグリミドドリンまたはその薬学的に許容される塩を含んでもよく、デスグリミドドリンは、ラセミ形態、（Ｒ）エナンチオマー形態または（Ｓ）エナンチオマー形態である。
【００６７】
［0077］  一実施形態では、本開示は、
ｉ．ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、
ｉｉ活性剤のラグ時間をもたらすための有効量のバリアコーティング剤または遅延放出剤、および
ｉｉｉ．速度制御剤を含み、
組成物は、仰臥位にあるヒト対象に投与することができる医薬組成物を提供する。
【００６８】
［0078］  上記のように、活性剤の放出は、薬物が仰臥位にある患者に投与され得るように時間が制限される。いくつかの実施形態では、放出時間が急速なピーク濃度を許容するものではない。いくつかの実施形態では、同等の即放性配合物よりも放出時間が遅い。いくつかの実施形態では、組成物のバリアコーティングがこの放出プロファイルを提供する。さらに、組成物は、ラグ時間の後に活性剤の徐放を可能にし得る徐放成分を有する。いくつかの実施形態では、放出時間が急速ピーク血漿濃度を許容するものではなく、本明細書に開示された医薬組成物からの活性剤の徐放速度は、同等の即放性配合物よりも遅い。
【００６９】
［0079］  本開示は、
（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物と、
（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放性組成物とを含み、医薬組成物が、対象への投与後約３０分〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす、医薬組成物を提供する。
【００７０】
［0080］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象に投与後、約３０分〜約１時間の遅延放出期間をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象への投与後約８時間〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす。
【００７１】
［0081］  本開示はまた、
（ａ）遅延放出剤を含む遅延放出性組成物と、
（ｂ）（ｉ）ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される有効量の活性剤、および（ｉｉ）速度制御剤を含む徐放性組成物とを含み、医薬組成物が、３７℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）を用いたインビトロ溶出試験において、約３０分〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす、医薬組成物を提供する。
【００７２】
［0082］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、インビトロ溶出試験において、約３０分〜約１時間の遅延放出期間をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、インビトロ溶出試験において、約８時間〜約１２時間の遅延放出期間をもたらす。
【００７３】
［0083］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物において、遅延放出性組成物は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含まない。いくつかの実施形態では、活性剤は徐放性組成物にのみ含まれている。
【００７４】
［0084］  本明細書に開示の組成物の例示的な模擬インビトロ溶出プロファイルは、図１、２、５、６、７、１０、および１１に提供されている。  本明細書に開示の組成物の例示的な模擬標的血漿プロファイルは、図３、４、８、および９に提供されている。インビトロ溶出試験方法は、本明細書に記載されている。
【００７５】
［0085］  いくつかの実施形態では、遅延放出／徐放性組成物のためのインビトロ溶出条件は、インビボでの放出条件を模倣するように設計されている。好ましい実施形態では、インビトロ溶出試験条件は以下のとおりである。３７℃、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）中において、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ。代替的実施形態では、溶出試験条件は以下のとおりであってもよい。ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）中、３７℃、１００ｒｐｍで、０〜２時間、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．２）、２〜４時間、９００ｍＬの酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、および４〜１４時間、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）。
【００７６】
［0086］  別の実施形態では、組成物からの活性剤の放出は、以下のうちの１つ、または約１つの期間にわたって遅延される。１５分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間、例えば、約３０分もしくは１０時間、または、前述の値のいずれか２つの間の範囲（例えば、約８時間〜１０時間の間）。別の実施形態では、活性剤の１０％以下、任意により５％以下、または１％以下が投与後最初の３０分で放出される。遅延放出期間、例えば少なくとも３０分は、当業者に公知であるインビトロ溶出条件によって測定できる。これは、これに限定するものではないが、薬物粒子または薬物顆粒にバリアコーティングを塗布すること、または溶出条件において配合物からのミドドリン放出を遅延させ得る投与形態によって達成できる。
【００７７】
［0087］  好適なバリアコーティング剤（または遅延放出剤）の例としては、これらに限定するものではないが、酸不溶性、水不溶性、水透過性、水不透過性、または水溶性コーティングポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アルギン酸、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、ポリメチルメタクリレートコポリマー、ポリ酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、ポリ酢酸ビニル、またはそれらの混合物、および溶出条件においてラグ時間を達成することが可能であり得る任意の他の好適なポリマーが挙げられる。
【００７８】
［0088］  一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の医薬組成物を提供し、この場合、約３０分で活性剤の約１０％以下、約５％以下、または約１％以下が放出されてもよい。
【００７９】
［0089］  また、本明細書全体を通して記載されているように、組成物は速度制御剤を組み込むことによって徐放用に配合されてもよい。一実施形態では、組成物は１つ以上の速度制御剤を含む。別の実施形態では、１つ以上の速度制御剤は水溶性、水不溶性、水不透過性、および／または水透過性の賦形剤である。速度制御剤の非限定的例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、すなわち、ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（すなわち、ポビドン）、キサンタンガム、グアーガム、キトサンおよびその誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中、または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、およびポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、蜜蝋、カモバワックス、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、オゾケライトなどのワックス、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコールなどの脂肪族アルコール、およびモノステアリン酸グリセリルなどの脂肪酸エステル、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、および硬化植物油またはそれらの混合物が挙げられる。
【００８０】
［0090］  いくつかの実施形態では、速度制御剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサン、キトサン誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、およびそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーである。
【００８１】
［0091］  いくつかの実施形態では、速度制御剤は、エチルセルロース、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、およびこれらの組み合わせから選択される疎水性ポリマーである。
【００８２】
［0092］  いくつかの実施形態では、速度制御剤は、ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、硬化植物油、およびそれらの組み合わせから選択される非ポリマー剤である。
【００８３】
［0093］  医薬組成物は、以下のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で徐放性組成物を含み得る：５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、および９５％、例えば、約４０％、または、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約５％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ））。
【００８４】
［0094］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、活性剤をミリグラム単位で以下のうちの１つ、または約１つの量で含むことができる：２．５ミリグラム、３ミリグラム、３，５ミリグラム、４ミリグラム、４．５ミリグラム、５ミリグラム、５．５ミリグラム、６ミリグラム、６．５ミリグラム、７ミリグラム、７．５ミリグラム、８ミリグラム、８．５ミリグラム、９ミリグラム、９．５ミリグラム、１０ミリグラム、１２．５ミリグラム、１５ミリグラム、１７．５ミリグラム、２０ミリグラム、２２．５ミリグラム、２５ミリグラム、２７．５ミリグラム、３０ミリグラム、３２．５ミリグラム、３５ミリグラム、３７．５ミリグラム、４０ミリグラム、４２．５ミリグラム、４５ミリグラム、４７．５ミリグラム、５０ミリグラム、５２．５ミリグラム、５５ミリグラム、５７．５ミリグラム、６０ミリグラム、６２．５ミリグラム、６５ミリグラム、６７．５ミリグラム、７０ミリグラム、７２．５ミリグラム、７５ミリグラム、７７．５ミリグラム、８０ミリグラム、９０ミリグラム、１００ミリグラム、１１０ミリグラム、１２０ミリグラム、１３０ミリグラム、１４０ミリグラム、および１５０ミリグラム、例えば約３０ミリグラムミ、または、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラムの間、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの間。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、活性剤を４ミリグラムから５０ミリグラムの間の量で含むことができる。
【００８５】
［0095］  本明細書に開示の医薬組成物は、それ自体治療的効果または予防的効果を実質的に有さない成分である薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤などが挙げられる。他の薬学的に許容される賦形剤としては、着色剤、香味剤、可溶化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤および湿潤剤、可塑剤、甘味剤、増粘剤、塗膜形成剤、安定剤、浸透促進剤、唾液刺激剤などが挙げられる。
【００８６】
［0096］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、遅延放出剤、遅延放出性コーティング；粘膜接着剤；塗膜形成、可溶性ポリマー；崩壊剤；可溶性結合剤；流体担体；胃液膨張性組成物；多粒子状物質および胃液ガス発生剤のうちの少なくとも１つを含む遅延放出性組成物を含むことができる。
１．遅延放出性コーティングを含む医薬組成物
【００８７】
［0097］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、１つ以上の遅延放出性コーティングを含む。
【００８８】
［0098］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、徐放性核および遅延放出性コーティングを含む。いくつかの実施形態では、遅延放出性コーティングは、以下のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で存在する：３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、および９０％、例えば％、約５％、約１０％、約１５％，もしくは約２０％、あるいは、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約３％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）。いくつかの実施形態では、遅延放出性コーティングは、オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）（ヒプロメロース含有プレミックス）、シュアリース（ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ）（エチルセルロース含有プレミックス）を含む。
【００８９】
［0099］  いくつかの実施形態では、活性剤の０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％（ｗ／ｗ）以下は、例えば、３０分以内、４５分以内、１時間以内、８時間以内、１０時間以内、または１２時間以内など、遅延放出時間内に放出される。いくつかの実施形態では、遅延放出期間において、本明細書に開示の組成物からの用量ダンピングはない。いくつかの実施形態では、用量ダンピング試験中、活性剤の１０％以下、５％以下、または１％以下が本明細書に開示の医薬組成物から放出される。以下の溶出条件は、用量ダンピングの試験を行うために使用される。
【００９０】
［0100］  配合物の用量ダンピングの試験は、以下のとおりである：９００ｍＬ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、ＵＳＰバスケット（ＵＳＰ  Ｉ）、１００ｒｐｍ、アルコールありまたはなし。
試験１：提唱された方法に従って、１２単位を０．１Ｎ  ＨＣｌで試験し、１５分毎に合計２時間、データを収集した。
試験２：５％（ｖ／ｖ）試験培地をアルコールＵＳＰに置き換えて１２単位を分析し、１５分ごとに合計２時間、データを収集した。
試験３：２０％（ｖ／ｖ）試験培地をアルコールＵＳＰに置き換えて１２単位（ｖ／ｖ）を分析し、１５分ごとに合計２時間、データを収集した。
試験４：４０％（ｖ／ｖ）試験培地をアルコールＵＳＰに置き換えて１２単位（ｖ／ｖ）を分析し、１５分ごとに合計２時間、データを収集した。
【００９１】
［0101］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、遅延放出／徐放（ＤＲ／ＥＲ）用の圧縮錠として構成されてもよい。医薬組成物は、核を含んでもよい。核は、約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラム、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの量で活性剤を含んでもよい。核は、約６５％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で医薬組成物中に速度制御剤を含んでもよい。医薬組成物は、核を取り囲んで、医薬組成物の約３％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、遅延放出性コーティングを含んでもよい。徐放性組成物は、微結晶セルロース、ヒプロメロース、およびポビドンのうちの１つ以上を含み得る。遅延放出性コーティングは、ヒプロメロースおよびエチルセルロースのうちの１つ以上を含んでもよい。
２．粘膜付着剤を含む医薬組成物
【００９２】
［0102］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、粘膜付着剤を含む遅延放出性組成物を含む。
【００９３】
［0103］  いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、カルボマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアルキレングリコール、ポリアミド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ヒアルロン酸エステル、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸コ−アクリルアミド、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリラクチド、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリル酸、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（アクリル酸メチル）システイン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル、植物ガム、カラヤガム、レクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、グアーガム、および改変グアーガムのうちの１つ以上を含んでもよい。
【００９４】
［0104］  いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、遅延放出性コーティング中に存在できる。いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、遅延放出性コーティングの最上位の追加の層内に存在可能である。いくつかの実施形態では、遅延放出性組成物は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０  Ｄ−５５（ポリ（メタ）アクリレートポリマー）、ヒプロメロース、ケイ化微結晶セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含むことができる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で粘膜付着剤を含んでもよい：５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、および７０％、例えば、約４０％、または、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）。
３．胃膨張性組成物を含む医薬組成物
【００９６】
［0105］  様々な実施形態では、医薬組成物は、サイズごとに胃内滞留のための遅延放出性／徐放性圧縮錠剤として構成されてもよい。医薬組成物は、約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラム、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの量で活性剤を含んでもよい。医薬組成物は、医薬組成物の約１５％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、徐放性組成物を含んでもよい。医薬組成物は、医薬組成物の約３％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、遅延放出性コーティングを含んでもよい。医薬組成物は、医薬組成物の約４０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で胃膨張性（「胃液膨張性」とも呼ばれる）組成物をさらに含んでもよい。徐放性組成物は、微結晶セルロース、ヒプロメロース、およびエチルセルロースのうちの１つ以上を含み得る。遅延放出性コーティングは、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸をベースとするアニオン性コポリマーを含んでもよい。胃膨張性組成物は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびキサンタンガムのうちの１つ以上を含んでもよい。  
【００９７】
［0106］  いくつかの実施形態では、胃膨張性組成物は、ヒプロメロース、膨張性デンプン、またはそれらの組み合わせを含む。
【００９８】
［0107］  いくつかの実施形態では、胃膨張性組成物は、遅延放出性コーティング中に存在し得る。いくつかの実施形態では、胃膨張性組成物は、遅延放出性コーティングの外に存在してもよい。いくつかの実施形態では、遅延放出性組成物は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０  Ｄ−５５（ポリ（メタ）アクリレートポリマー）、ヒプロメロース、ケイ化微結晶セルロース、およびポリエチレンオキシドを含むことができる。
【００９９】
［0108］  いくつかの実施形態では、胃膨張性組成物は、以下のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で存在する：５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、および７０％、例えば、約４０％、または、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）。
４．胃内ガス発生組成物を含む医薬組成物
【０１００】
［0109］  様々な実施形態では、医薬組成物は、浮力による胃内滞留に好適である遅延放出／徐放圧縮錠剤として構成されてもよい。医薬組成物は、約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラム、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの量で活性剤を含んでもよい。医薬組成物は、医薬組成物の約４０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、胃膨張性組成物を含んでもよい。医薬組成物は、医薬組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、胃内ガス発生（「胃液ガス発生」とも呼ばれる）組成物をさらに含んでもよい。徐放性組成物は、微結晶セルロース、ヒプロメロース、およびエチルセルロースのうちの１つ以上を含み得る。遅延放出性コーティングは、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸をベースとするアニオン性コポリマーを含んでもよい。胃膨張性組成物は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびキサンタンガムのうちの１つ以上を含んでもよい。胃内ガス発生組成物は、重炭酸ナトリウムを含んでもよい。
【０１０１】
［0110］  いくつかの実施形態では、胃内ガス発生組成物は、アルカリ金属重炭酸塩およびアルカリ金属炭酸塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの炭酸塩または重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムのうちの１つ以上を含んでもよい。
【０１０２】
［0111］  いくつかの実施形態では、胃内ガス発生組成物は、遅延放出性コーティング中に存在してもよい。いくつかの実施形態では、胃内ガス発生組成物は、遅延放出性コーティングの外に存在してもよい。いくつかの実施形態では、遅延放出性組成物は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０  Ｄ−５５（ポリ（メタ）アクリレートポリマー）、ヒプロメロース、ケイ化微結晶セルロース、および重炭酸ナトリウムを含むことができる。
【０１０３】
［0112］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、次のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で、胃内ガス発生組成物を含んでもよい：１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３５％、４０％、４５％、および５０％、例えば、約１０％、または、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）。
【０１０４】
［0113］  いくつかの実施形態では、本開示はまた、本明細書に開示の胃内滞留方法の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。例えば、遅延放出性組成物は、遅延放出性コーティング、粘膜付着剤、胃膨張性組成物、および／または胃内ガス発生組成物を含むことができる。別の実施形態では、遅延放出性組成物には、粘膜付着剤、胃膨張剤、胃内ガス発生剤およびそれらの組み合わせを含むことができる。
５．多粒子状物質を含む医薬組成物
【０１０５】
［0114］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、複数の粒子状物質を含む。各粒子状物質は、活性剤および速度制御剤を含み得る粒子状物質核（すなわち徐放性組成物）を含んでもよい。各粒子状物質は、遅延放出性コーティングを含む粒子状物質コーティングを含み得る。複数の粒子状物質は、活性剤が約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラム、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの量であることを特徴とし得る。複数の粒子状物質は、徐放性組成物が、医薬組成物の約５５％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）であることを特徴としてもよい。複数の粒子状物質は、遅延放出性コーティングが、医薬組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）であることを特徴とし得る。徐放性組成物は、ヒプロメロース、エチルセルロース、および微結晶セルロースのうちの１つ以上を含み得る。遅延放出性コーティングは、エチルセルロースを含んでもよい。
【０１０６】
［0115］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂質マトリックス多粒子状物質として形成され得る。医薬組成物は、複数の粒子状物質を含んでもよい。各粒子状物質は、活性剤および速度制御剤を含み得る粒子状物質核（すなわち徐放性組成物）を含んでもよい。各粒子状物質核は、活性剤を組み込んだマトリックスを含む徐放性組成物を含んでもよい。核、例えばマトリックスは、脂質をさらに含んでもよい。徐放性組成物は、核を取り囲むサブコートをさらに含んでもよい。遅延放出性コーティングは、粒子状物質核を取り囲むことができる。医薬組成物は、活性剤が約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラム、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの量であることを特徴とし得る。医薬組成物は、医薬組成物の約４５％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、徐放性組成物を含んでもよい。医薬組成物は、医薬組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、遅延放出性コーティングを含んでもよい。徐放性組成物は、グリセロールジベヘネート、ポロキサマー、および微結晶セルロースのうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、ポロキサマーは、ポロキサマー４０７である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒプロメロースを含むサブコートを含むことができる。遅延放出性コーティングには、ヒプロメロースフタレート（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）およびクエン酸トリエチルのうちの１つ以上が含まれる。
【０１０７】
［0116］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、親水性マトリックス多粒子状物質として形成され得る。医薬組成物は、複数の粒子状物質を含んでもよい。各粒子状物質は、活性剤および速度制御剤を含み得る粒子状物質核（すなわち徐放性組成物）を含み得る。各粒子状物質は、遅延放出性コーティングを含んでもよい。医薬組成物は、約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラム、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの量で活性剤を含んでもよい。医薬組成物は、医薬組成物の約５０％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、徐放性組成物を含んでもよい。医薬組成物は、医薬組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）で、遅延放出性コーティングを含んでもよい。徐放性組成物は、ヒプロメロース、ポビドン、および微結晶セルロースのうちの１つ以上を含み得る。遅延放出性コーティングは、ヒプロメロースフタレートおよびクエン酸トリエチルのうちの１つ以上を含んでもよい。
【０１０８】
［0117］  様々な実施形態では、医薬組成物は、薬物コーティング多粒子状物質として形成されてもよい。医薬組成物は、複数の粒子状物質を含んでもよい。各粒子状物質は、粒子状物質核を含んでもよい。各粒子状物質核（すなわち、徐放性組成物）は、薬学的に不活性である核、活性剤、および速度制御剤を含んでもよい。各粒子状物質は、遅延放出性コーティングを含む粒子状物質コーティングを含み得る。複数の粒子状物質は、活性剤が約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラム、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの量であることを特徴とし得る。複数の粒子状物質は、薬学的に不活性である核が医薬組成物の約６５％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）であることを特徴としてもよい。複数の粒子状物質は、遅延放出性コーティングが、複数の粒子状物質の約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の割合（ｗ／ｗ）であることを特徴とし得る。薬学的に不活性である核は、糖ミクロスフェアまたは微結晶セルロースミクロスフェアを含んでもよい。徐放組成物は、ヒプロメロースおよびエチルセルロースのうちの１つ以上を含んでもよい。遅延放出性コーティングは、エチルセルロースを含んでもよい。
【０１０９】
［0118］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口崩壊錠の形態で構成されてもよい。医薬組成物は、圧縮経口崩壊錠剤を形成するために、崩壊性組成物と一緒に圧縮された複数の粒子状物質を含んでもよい。粒子状物質は、本明細書に記載されており、遅延放出性コーティングを含む粒子状物質コーティングを含んでもよい。複数の粒子状物質は、活性剤が約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラム、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの量であることを特徴とし得る。薬学的に許容される不活性核は、糖ミクロスフェアを含んでもよい。徐放組成物は、ヒプロメロースおよびエチルセルロースのうちの１つ以上を含んでもよい。遅延放出性コーティングは、エチルセルロースを含んでもよい。崩壊性組成物は、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムのうちの１つ以上を含んでもよい。
【０１１０】
［0119］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、本明細書に開示の複数の粒子状物質および懸濁ビヒクルを含む懸濁液の形態で構成されてもよい。懸濁ビヒクルには、水、エタノール、植物油、懸濁剤（キサンタンガムなど）、界面活性剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、着色剤および香味剤のうちの１つ以上が含まれてもよい。医薬組成物は、以下のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で懸濁ビヒクルを含み得る：３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、および９５％、例えば、約６０％、または、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約３０％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）。
【０１１１】
［0120］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効量の活性剤を含む即放性組成物をさらに含むことができ、即放性組成物は、遅延放出期間後に活性剤を放出する。即放性組成物中の活性剤の量は、医薬組成物中の全活性剤の約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、および５０％、例えば、約３０％、もしくは上記の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のうちの１つ、もしくは約１つの割合（ｗ／ｗ）であってもよい。一実施形態では、医薬組成物は、（１）即放性薬物層および遅延放出層を有する顆粒剤、ならびに（２）徐放性組成物および遅延放出層を有する顆粒剤を含む二層錠剤であってもよい。別の実施形態では、医薬組成物は、多粒子状物質であってもよい。
【０１１２】
［0121］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のパルスドラッグデリバリーシステムを含むことができる。パルスドラッグデリバリーシステムは、当技術分野において公知である。
【０１１３】
［0122］  パルス放出は、それぞれが、異なる時間に薬物を放出し始める異なる種類（例えば、３種類）の徐放ペレットを組み込むことによって実現できる。例えば、３０分の遅延コーティングでコーティングされた第１の種類のペレット（第１のパルス）は、４時間にわたって薬物を放出する（３０分の遅れは、仰臥位で、対象が薬を服用できるようにすることである）。第２の種類のコーティングペレット（第２のパルス）は、４時間後までいかなる薬物も放出することなく、さらに４時間にわたって薬物を徐放する。第２の種類のペレットと同様に、第３の種類のコーティングされたペレット（第３のパルス）は、８時間後まで薬物を放出せず、次いで４時間にわたり徐放し、従って合計１２時間にわたり徐放される。
【０１１４】
［0123］  各パルスのパルス放出ペレットは、それらの遅延放出期間を制御する遅延放出性組成物を有する。いくつかの実施形態では、第１の種類のペレットは、約３０分〜約１時間の遅延放出期間を有し、第２の種類のペレットは、約３時間〜約５時間の遅延放出期間を有し、第３の種類のペレットは、約６時間〜約１０時間の遅延放出期間を有する。
【０１１５】
［0124］  各パルスのパルス放出ペレットは、同量または異なる量の活性剤を放出できる。いくつかの実施形態では、各パルスのパルス放出ペレットは、同じ量の活性剤を放出する。いくつかの実施形態では、各パルス放出のパルス放出ペレットは、異なる量の活性剤を放出する。
【０１１６】
［0125］  各パルスのパルス放出ペレットは、同じまたは異なる徐放期間を有し得る。いくつかの実施形態では、各パルスのパルス放出ペレットは、同じ徐放期間、例えば、約４時間を有する。いくつかの実施形態では、各パルス放出のパルス放出ペレットは、異なる徐放期間を有する。
【０１１７】
［0126］  別の実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、水と共にまたは水なしで投与できる。
【０１１８】
［0127］  
一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、経口投与用に配合されている。組成物は、経口崩壊錠剤、口腔内溶解錠、咀嚼錠、口腔粘着錠、口腔粘着フィルム、舌下錠、経口懸濁剤、経口懸濁剤用粉末、または経口懸濁剤用顆粒剤、経口懸濁剤用の錠剤、胃内滞留型ドラッグデリバリーシステム、またはそれらの組み合わせの形態である。好適な配合物は、当技術分野において公知であるか、または本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、経口懸濁剤の形態である。
【０１１９】
［0128］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、徐放錠剤、多粒子状物質、経口懸濁剤、経口懸濁剤用粉末、経口懸濁剤用顆粒剤、経口懸濁剤用錠剤、胃内滞留型ドラッグデリバリーシステム、またはそれらの組み合わせの形態である。
【０１２０】
［0129］  様々な実施形態では、医薬組成物は、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤、着色剤、香味剤、可溶化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、可塑剤、甘味剤、増粘剤、塗膜形成剤、安定剤、唾液刺激剤、防腐剤、アルコール、植物油、および水のうちの１つ以上を含み得る。例えば、医薬組成物は、可塑剤を含んでもよい。可塑剤は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、ジエチルフタレート、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、およびアセチル化ジグリセリドのうちの１つ以上を含んでもよい。
【０１２１】
［0130］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、崩壊剤を含んでもよい。崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、およびアルファ化デンプンのうちの１つ以上を含んでもよい。医薬組成物は、以下のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で崩壊剤を含み得る：１％、５％、１０％、１５％、および２０％、例えば、約１０％、もしくは上記の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約１（ｗ／ｗ）〜約２０（ｗ／ｗ）のうちの１つ、もしくは約１つ。
【０１２２】
［0131］  様々な実施形態では、医薬組成物は、結合剤を含んでもよい。結合剤は、スクロース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、微結晶セルロース、ゼラチン、ｐｏｖｄｏｎｅ、ポリエチレングリコール、デンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース、およびエチルヒドロキシエチルセルロースのうちの１つ以上を含んでもよい。医薬組成物は、以下のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で結合剤を含み得る：１％、５％、１０％、１５％、および２０％、例えば、約１０％、もしくは上記の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約１（ｗ／ｗ）〜約２０（ｗ／ｗ）のうちの１つ、もしくは約１つ。
【０１２３】
［0132］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塗膜形成ポリマーを含んでもよい。塗膜形成ポリマーは、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ペクチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポビドン、ポリエチレンオキシド、およびポリアクリレートのうちの１つ以上を含んでもよい。医薬組成物は、以下のうちの１つ、または約１つの医薬組成物の割合（ｗ／ｗ）で塗膜形成ポリマーを含み得る：５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、および７０％、例えば、約４０％、または、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）。
インビトロおよびインビボ放出プロファイル
【０１２４】
［0133］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、インビトロ放出プロファイルによって特徴付けられてもよい。インビトロ放出プロファイルは、医薬組成物を、３７℃、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ（バスケット）溶出試験に供することによって得ることができる。インビトロ放出プロファイルの例としては、例えば、約３０分間、または最長約１０時間もしくは１２時間までの期間にわたる活性剤の遅延放出、続いて、例えば、約１０時間または１２時間までの期間にわたる活性剤の徐放を参照されたい。
【０１２５】
［0134］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、徐放性組成物からの活性剤の徐放速度の上昇が１回以下であるインビトロ放出プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、急速な初期放出を伴わないインビトロ放出プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の上昇を伴わないインビトロ放出プロファイルを提供する。
【０１２６】
［0135］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、活性剤の急速ピーク血漿濃度を有さないインビボ放出プロファイルを提供する。
【０１２７】
［0136］  いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、インビボ放出プロファイルに含まれる活性剤のピーク濃度の上昇が、１回以下であるように有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、活性剤のピーク血漿濃度の上昇が１回であるインビボ放出プロファイルを有する。換言すれば、医薬組成物は、活性剤のピーク血漿濃度において第２の上昇を有さないインビボ放出プロファイルを有する。
【０１２８】
［0137］  医薬組成物は、放出プロファイルが徐放期間において活性剤の徐放速度の上昇が１回であることを特徴とし得るように有効であり得、徐放速度の１回の上昇は、徐放期間の初めに発生する。本明細書に開示の医薬組成物は、用量単位において均一性を有することが重要である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の投薬量単位は、所与の時間における投薬量単位の薬物放出速度は、±１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のうちの約１つ未満、例えば、約±１０％のパーセント範囲内のパーセント標準偏差を有することを特徴とし得る。
【０１２９】
［0138］  徐放性組成物は、放出プロファイルが、以下のうちの１つまたは少なくとも約１つの時間の徐放期間にわたって医薬組成物中の活性剤の約７０％（ｗ／ｗ）を超える徐放を含むように有効であり得る：４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４、例えば、約１０時間、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約４時間〜約１４時間の間の範囲。徐放性組成物は、放出プロファイルが、活性剤の放出の最初の上昇から始まって、徐放性組成物からの活性剤の約７０％の放出に対応する時間までの徐放期間を特徴とするように有効であり得る。徐放期間は、以下のうちの少なくとも１つ、または少なくとも約１つの時間単位の時間であり得る：４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４、例えば、約４時間、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約４時間〜約１４時間の間の範囲。
【０１３０】
［0139］  遅延放出性コーティングは、インビトロ放出プロファイルが、以下の少なくとも１つ、または少なくとも約１つの時間単位の時間の溶出試験の開始からの遅延放出期間を特徴とするように有効であり得る：０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、および１４時間、例えば、少なくとも約０．５時間、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約０．２５時間〜約１０時間の間の範囲。遅延放出期間は、放出された活性剤の量（百分率（ｗ／ｗ）で、以下のうちの１つ未満、または約１つ未満を特徴とし得る：１０％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、および０．１％、例えば、約４％未満。遅延放出期間は、１時間あたりの百分率（ｗ／ｗ）で、以下のうちの１つ未満、または約１つ未満の活性剤の放出速度を特徴とし得る：５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、および０．１％、例えば１時間あたり約４％未満。遅延放出性コーティングは、放出プロファイルが、以下の少なくとも１つ、または少なくとも約１つの時間単位の時間の溶出試験の開始からの遅延放出期間を特徴とするように有効であり得る：０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、および１４時間、例えば、少なくとも約０．５時間、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約８時間〜約１０時間、または約１０時間〜約１２時間の間の範囲。
【０１３１】
［0140］  徐放性組成物は、放出プロファイルが、以下の少なくとも１つ、または少なくとも約１つの時間単位の時間の徐放期間を特徴とするように有効であり得る：４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４、例えば、約４時間、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約４時間〜約１４時間の間の範囲。
【０１３２】
［0141］  いくつかの実施形態では、遅延放出性組成物は、遅延放出期間が０．５時間〜１０時間であるように有効であり得る。徐放性組成物は、徐放期間が４時間〜１４時間であるように有効であり得る。徐放性組成物は、徐放期間において活性剤の放出を延ばすのに有効であり得る。放出プロファイルは、徐放期間の開始から一度に、医薬組成物中の活性剤の総量の百分率（ｗ／ｗ）で、１時間あたり１％〜１５％の薬物放出速度を特徴とし得る。  いくつかの実施形態では、対象へ医薬組成物を投与することにより、経口投与後の対象中の活性物質代謝物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が約２ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬの範囲となる場合がある。
【０１３３】
［0142］  医薬組成物を投与することで、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、および少なくとも約１４時間の期間、対象において、活性物質代謝物であるデスグリミドドリンの血漿レベルが少なくとも約３ｎｇ／ｍＬとなり得る。
治療方法
【０１３４】
［0143］  本開示は、本明細書に記載されるように、ミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンまたはそれらの薬学的に許容される塩の医薬組成物を使用する方法を提供する。一実施形態では、本明細書に記載の組成物を対象に投与することを含む、それを必要とするヒト対象において起立性低血圧を治療する方法が提供される。一実施形態では、組成物は対象に仰臥位で投与される。一実施形態では、組成物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、一日を通して対象の血圧を所望のレベル（例えば、８０〜１２０ｍｍＨｇ）内に維持する。
【０１３５】
［0144］  本明細書に開示される医薬組成物は、起立性低血圧の治療に有用であるが、起立性低血圧に限定されず、自律神経障害などの他の状態を治療するために使用できる。
【０１３６】
［0145］  本開示の医薬組成物はまた、起立性低血圧；姿勢起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）；自律神経障害；Ｂｒａｄｂｕｒｙ−Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ症候群、シャイ−ドレーガー症候群、真性糖尿病、およびパーキンソン病に関連する自律神経性の障害に対応する慢性起立性低血圧の症状、および逆行性射精のうちの少なくとも１つなどの障害を治療するか、またはそれらの発生を低減させるためにも使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物を用いて、それを必要とする対象において、仰臥位高血圧の発生を低減させることができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、パーキンソン病に罹患している対象を治療するために使用できる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、姿勢起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）に罹患しているかまたは罹患するリスクのある対象を治療するために使用できる。
【０１３７】
［0146］  ある態様では、本方法は、本明細書に記載の医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象へ投与することを含む、自律神経障害による起立性低血圧に罹患しているかまたは罹患するリスクのある対象を治療することに関する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂｒａｄｂｕｒｙ−Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ、シャイ−ドレーガー症候群、真性糖尿病、またはパーキンソン病に罹患している。
【０１３８】
［0147］  ある態様では、本方法は、それを必要とする対象へ有効量の医薬組成物を投与することを含む、起立性低血圧に罹患しているかまたは罹患するリスクのあるパーキンソン病を有する対象を治療することに関する。
【０１３９】
［0148］  ある態様では、本方法は、本明細書に開示の有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、起立性低血圧を罹患しているかまたは罹患するリスクのある姿勢起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）を有する対象を治療することに関する。
【０１４０】
［0149］  いくつかの実施形態では、対象は１０〜２５歳、例えば１３〜１８歳、１３〜２１歳、または１３〜２５歳である。いくつかの実施形態では、対象は、男性または女性である。いくつかの実施形態では、対象は男性である。いくつかの実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、対象は、１３〜２５歳、ＰＯＴＳを患っている女性である。いくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン病を患っている。いくつかの実施形態では、対象は早期発症型パーキンソン病に罹患している（例えば、５０歳以下）。いくつかの実施形態では、対象は５０歳以上である。
【０１４１】
［0150］  ある実施形態では、この方法は、本明細書に開示の有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象において仰臥位高血圧を治療すること、またはそれらの発生を低減させることに関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象の通常の睡眠期間または仰臥位にある間に重なる遅延放出期間を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、夜、対象の通常の睡眠前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、就寝前の４時間以内に、任意により就寝前の２時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象の朝の通常の起床時間の後に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象に仰臥位で投与される。いくつかの実施形態では、対象のデスグリミドドリンの血漿レベルは、約４時間〜約１６時間の間、少なくとも約３ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、少なくとも約６時間または少なくとも約１４時間の起きている間、対象のデスグリミドドリンの血漿レベルは、少なくとも約３ｎｇ／ｍＬである。
【０１４２】
［0151］  治療方法は、活性剤を含む単一用量の医薬組成物を対象に投与することをさらに含み得る。投与は、徐放期間にわたって活性剤を対象の血漿中に徐放させるのに有効であり得る。活性剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含んでもよい。単回投与は、徐放期の初めに対象の血漿中のミドドリンおよび／またはデスグリミドドリンの濃度を１回上昇させるのに有効であり得る。
【０１４３】
［0152］  いくつかの実施形態では、徐放期中に対象の血圧を上昇させるのに有効な単回投与量が投与され得る。単回投与量は、活性剤をミリグラム単位で以下のうちの１つの量で含み得る：２．５ミリグラム、３ミリグラム、３，５ミリグラム、４ミリグラム、４．５ミリグラム、５ミリグラム、５．５ミリグラム、６ミリグラム、６．５ミリグラム、７ミリグラム、７．５ミリグラム、８ミリグラム、８．５ミリグラム、９ミリグラム、９．５ミリグラム、１０ミリグラム、１２．５ミリグラム、１５ミリグラム、１７．５ミリグラム、２０ミリグラム、２２．５ミリグラム、２５ミリグラム、２７．５ミリグラム、３０ミリグラム、３２．５ミリグラム、３５ミリグラム、３７．５ミリグラム、４０ミリグラム、４２．５ミリグラム、４５ミリグラム、４７．５ミリグラム、５０ミリグラム、５２．５ミリグラム、５５ミリグラム、５７．５ミリグラム、６０ミリグラム、６２．５ミリグラム、６５ミリグラム、６７．５ミリグラム、７０ミリグラム、７２．５ミリグラム、７５ミリグラム、７７．５ミリグラム、８０ミリグラム、９０ミリグラム、１００ミリグラム、１１０ミリグラム、１２０ミリグラム、１３０ミリグラム、１４０ミリグラム、および１５０ミリグラム、例えば約３０ミリグラムミ、または、前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約２．５ミリグラム〜約１５０ミリグラムの間、または約４ミリグラム〜約５０ミリグラムの間。
【０１４４】
［0153］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口懸濁剤であり、投薬量は対象に対して有効なレベルに滴定できる。対象は、活性物質の初回用量から開始することができ、その後の用量は初回用量に対する対象の応答に基づいて調整できる。経口懸濁剤の投与形態のための用量の滴定剤は、対象に投与する経口懸濁剤の容量を調整することにより、簡便に達成できる。
【０１４５】
［0154］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象の通常の睡眠期間または仰臥位にある間に重なる遅延放出期間を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、夜、対象の通常の睡眠前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、就寝前の４時間以内に、任意により就寝前の２時間以内または１時間以内に投与される。対象が朝起きたときに、活性剤が医薬組成物から放出され、活性剤の血漿濃度が有効レベルに達して、その結果、対象は正常に機能できるようになる。医薬組成物は、活性剤の徐放をもたらすることから、対象はその日の間に別の用量を服用する必要はない。
【０１４６】
［0155］  いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象の朝の通常の起床時間後、対象が仰臥位にある間に投与される。医薬組成物は、例えば約３０分間の遅延放出期間をもたらすので、仰臥位高血圧のリスクが減少または軽減される。約３０分後または約１時間後に、活性剤が医薬組成物から放出され、対象が活性剤の効果を感じるときに、起き上がって正常に機能できる。医薬組成物は、活性剤の徐放をもたらし、対象はその日の間に別の用量を服用する必要はない。
【０１４７】
［0156］  いくつかの実施形態では、方法は、徐放期間の開始時に対象の血漿中のデスグリミドドリンの濃度が１回上昇するように、単回容量を投与することを含み得る。方法は、徐放期間が対象の起きている時間と実質的に重なるように単回用量を投与することを含み得、これは、対象が起きている時間中、対象の血圧を上昇させるのに有効である。
【０１４８】
［0157］  この方法は、本明細書に記載の医薬組成物の任意の態様に従って、単回用量を対象に投与することを含み得る。例えば、この方法は、遅延放出錠剤と徐放錠剤とを組み合わせたもの；徐放、および遅延放出／徐放を組み合わせたもののうちの１つである複数の粒子状物質；経口投与に好適である液体担体（または懸濁ビヒクル）中に分散するように構成されている複数の粒子状物質のうちの少なくとも１つを含む投与形態で対象に単回投与量を投与することを含み得る。本方法は、複数の粒子状物質を液体と混合し、続いて対象に経口投与すること、および経口投与に好適な液体担体中に分散させる複数の粒子状物質をさらに含み得る。
【０１４９】
［0158］  いくつかの実施形態では、本方法は、徐放期間における活性物質の対象の血漿への徐放が、任意の徐放速度を特徴とするように、対象に単回投与量を投与することを含み得る。この方法は、医薬組成物中、約７０％（ｗ／ｗ）を超える活性剤が徐放期間において対象に放出されるように、対象に単回用量を投与することを含んでもよい。徐放期間は、以下のうちの少なくとも１つ、または少なくとも約１つの時間単位の時間であり得る：４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４、例えば、約８時間、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約４時間〜約１４時間の間の範囲。
【０１５０】
［0159］  様々な実施形態では、本方法は、徐放期間の開始時に対象の血漿中のデスグリミドドリン濃度の１回の上昇を引き起こすのに有効な遅延放出期間をもたらすための遅延放出形態を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１回の上昇は、対象の通常の起きている時および／または仰臥位から起き上がる時から約±３０分以内に発生する。遅延放出期間は、以下のうちの少なくとも１つ、または少なくとも約１つであり得る：０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、および１２時間、例えば、少なくとも約０．５時間、または前述の値のうちの任意の２つの間の範囲、例えば、約０．２５時間〜約１２時間の間の範囲。この方法は、例えば、医薬組成物中の全活性剤の百分率（ｗ／ｗ）で、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、および０．１％、例えば、約４％未満のうちの１つ未満、または約１つ未満の量で、遅延放出期間中に対象に活性剤を放出することを含み得る。この方法は、例えば、以下のうちの１つ未満、または約１つ未満の速度で、１時間あたりの医薬組成物中の全活性剤の百分率（ｗ／ｗ）で、遅延放出期間中に対象に活性剤を放出することを含み得る：５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、および０．１％、例えば１時間あたり約４％未満。
【０１５１】
［0160］  一実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物、例えば、錠剤またはカプセル剤は、それを必要とするヒト対象に１日１回または２回投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、それを必要とするヒト対象に１日１回投与される。投与される用量は、対象において好適な治療応答を得るのに十分であり得る。
【０１５２】
［0161］  一実施形態では、本開示は、それを必要とするヒト対象において起立性低血圧を治療する方法であって、ヒト対象に
ｉ．ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される、有効量の活性剤；
ｉｉ．活性剤のラグ時間を提供するための、有効量のバリアコーティング剤または遅延放出剤；および
ｉｉｉ．速度制御剤、含む医薬組成物であって、仰臥位にあるヒト対象に投与できる本組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
［0162］  一実施形態において、本方法は、１つ以上の速度制御剤を含む組成物を投与することを含む。別の実施形態では、１つ以上の速度制御剤は、水溶性、および／または水不溶性、および／または水透過性賦形剤である。
【０１５４】
［0163］  別の実施形態では、組成物からの活性剤の放出は、約３０分遅延する。別の実施形態では、投与後最初の３０分で、活性剤の１０％以下が放出される。遅延放出期間は、ラグ時間とも呼ばれ、インビトロ溶出条件で少なくとも３０分である。溶出条件は、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）中において、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌである。好適な酸不溶性または水不透過性剤の例としては、これに限定するものではないが、水不溶性、水透過性、水不透過性、または水溶性コーティングポリマー、例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、および上記溶出条件において、ラグ時間を達成可能である任意の他の好適なポリマーが挙げられる。
投与方法および投与形態
【０１５５】
［0164］  本開示は、仰臥位において服用できる投与形態（複数可）を提供する。仰臥位での投薬は、患者、特に起立性低血圧が進行段階にある患者にとって、大きな利点をもたらす。
【０１５６】
［0165］  本明細書に記載の医薬組成物は、経口崩壊錠、口腔内溶解錠、咀嚼錠、口腔粘着錠、カプセル剤、口腔粘着フィルム、舌下錠、経口懸濁剤、および経口懸濁剤用の粉末剤または顆粒剤など、様々な投与形態にある。別の実施形態では、医薬組成物は、経口以外で投与される。例には、単層錠、二層錠、カプセル剤、多粒子状物質、経口崩壊錠、経口懸濁剤など、そのような投与形態をいくつか詳細に記載している。投与形態は、約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約４ｍｇ〜約５０ｍｇの活性剤を含む。活性剤の量は、投与形態の種類に応じて変わり得る。
【０１５７】
［0166］  本開示はまた、投与時に水と共にまたは水なしで投与される経口固形投与形態を提供する。水なしで投与される投与形態の例としては、経口崩壊錠、咀嚼錠、口腔粘着錠および舌下錠が挙げられる。これらの投与形態の利点は、患者が仰臥位にある間に助けを借りずに所望の用量を服用できることである。本明細書の特定の実施例では、経口崩壊錠について具体的に記述する。
【０１５８】
［0167］  本開示はまた、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される活性剤を含む核または多粒子状物質、および活性剤の遅延放出をもたらすためのバリアコーティングを含む経口固体投与形態を提供する。さらに、経口投与形態は、活性剤を徐放するための１つ以上の速度制御剤を任意により含む。
【０１５９】
［0168］  別の実施形態では、本開示はまた、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択される活性剤を含む即放性部分、および活性剤の遅延放出をもたらすためのバリアコーティングを含む経口固体投与形態を提供する。従って、バリアコーティングは投与形態からの活性剤の放出を遅らせる。一実施形態では、遅延は少なくとも３０分である。別の実施形態では、遅延は、少なくとも８時間または少なくとも１０時間である。投与形態は、１つ以上の追加のコーティングを任意により含む。追加のコーティングは、化粧用コーティングであってもよい。例えば、化粧用フィルムは、投与形態からの薬物の放出を実質的に変えることはない。化粧用フィルムは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはワックスから製造できる。化粧用コーティングは、着色剤を含んでもよい。
【０１６０】
［0169］  開示された医薬組成物は、本明細書に記載されるように、例えば、錠剤、カプセル剤、または懸濁液中において経口など、任意の好適な経路によって投与できる。いくつかの実施形態では、経口投与が例示的な投与形態である。
【０１６１】
［0170］  開示された化合物は、記載された医薬組成物の一部として、許容される医薬担体と共に対象に投与されてもよい。投与される化合物の配合は、選択された投与経路およびビヒクル（例えば、摂取するためのカプセル剤または錠剤など）によって変わり得る。好適な医薬担体は、記載された化合物と相互作用しない不活性成分を含んでもよい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２２版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、２０１２年）に記載されているものなど、標準的な医薬品配合技術を使用できる。組成物をカプセル化するための方法（硬質ゼラチンまたはシクロデキストリンのコーティング中など）または組成物を錠剤化するための方法は、当技術分野において公知である（Ｂａｋｅｒら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８６）。
投薬量
【０１６２】
［0171］  一実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物、それを必要とするヒト対象に１日１回または２回投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、それを必要とするヒト対象に１日１回投与される。投与される用量は、対象において好適な治療応答および／または予防反応を得るのに十分であり得る。用量は、治療されるヒト対象の年齢および状態に応じて異なる。一実施形態では、本開示は、約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約４ｍｇ〜約５０ｍｇの活性剤を含む医薬組成物を提供する。本開示による医薬組成物は、典型的には、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５、ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５ｍｇ、４７．５ｍｇ、５０ｍｇ、５２．５ｍｇ、５５ｍｇ、５７．５ｍｇ、６０ｍｇ、６２．５ｍｇ、６５ｍｇ、６７．５ｍｇ、７０ｍｇ、７２．５ｍｇ、７５ｍｇ、７７．５ｍｇ、８０ｍｇ、８２．５ｍｇ、８５ｍｇ、８７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１５０ｍｇの活性剤を含む。一実施形態では、組成物は３０ｍｇの活性剤を含む。
併用療法
【０１６３】
［0172］  本明細書に開示される医薬組成物は、追加の活性剤をさらに含み得る。追加の活性剤は、ミドドリン、その薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、またはその薬学的に許容される塩と共に有益に使用され得る任意の活性物質原薬であり得る。こうした追加の活性剤の非限定的な例は、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、オクトレオチドなどである。本明細書に開示の徐放性医薬組成物はまた、他の活性剤と共に補助的に投与され得る。補助的投与とは、同じ投与形態での化合物の同時投与、別々の投与形態での同時投与、または化合物の別々の投与を意味する。
【０１６４】
［0173］  上述のように、本出願はその実施形態の説明によって例解されており、かつ実施形態はかなり詳細に記述しているが、添付の特許請求の範囲をこうした詳細に限定すること、または何らかの方法で限定することは、出願人の意図するものではない。本出願の利益を有する、さらなる利点および改変が当業者には容易に明らかになるであろう。  したがって、本出願は、より広い観点では、特定の詳細、示されている例示的な実施例、または言及されているいかなる装置にも限定されるものではない。一般的な発明の概念の趣旨または範囲から逸脱することなく、そのような詳細、例、および装置から始めることができる。
実施例
【０１６５】
［0174］  本開示は、以下の実施例によってさらに例解するが、これらは単に例示的であるように提供し、その範囲を限定するものではない。特定の改変および均等物は当業者に明らかであり、本開示の範囲内に含まれることが意図される。本開示は、以下の配合例を提供するが、これに限定されない。
【０１６６】
実施例１
遅延放出性／徐放親水性核錠剤
［0175］  バリアコーティング剤でコーティングされた徐放錠剤は、以下のように調製される。ミドドリン塩酸塩、速度制御剤および充填剤および潤滑剤をブレンドし、次いで錠剤に圧縮し、これをバリアコーティング剤でコーティングする。この種の投与形態の例を以下の表１に示す。
【表１】
2019529570.tif 000006
【０１６７】
［0176］  一例として、経口投与後にほとんどまたは全くミドドリン放出を伴わずに少なくとも３０分のラグ時間となるように、コーティング剤でコーティングされた以下の徐放親水性核錠剤を、以下のとおり調製する。ミドドリン塩酸塩、ヒプロメロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ４Ｍ）およびラクトース一水和物をブレンドし、次いでタルクおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。次いで、潤滑化ブレンドを、６ｍｍ円形パンチを用いて目標重量１２０ｍｇに圧縮する。次に、錠剤は、錠剤コーティング機において、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの水性分散液によりコーティングする。この種の投与形態の特定の例を以下の表２に示す。
【表２】
2019529570.tif 000007
【０１６８】
実施例２
遅延放出／徐放二層錠剤
［0177］  バリアコーティング剤でコーティングされた徐放二層錠剤は、以下のように調製される。第１の層には、ミドドリン塩酸塩、充填剤、潤滑剤をブレンドする。第２の層には、ミドドリン塩酸塩、速度制御剤、充填剤をブレンドし、潤滑化する。両層の潤滑化ブレンドを二層錠剤に圧縮し、次いでバリアコーティング剤でコーティングする。この種の投与形態の例を以下の表３に示す。
【表３】
2019529570.tif 000008
【０１６９】
［0178］  一例として、経口投与後に全くミドドリン放出を伴わずに少なくとも３０分のラグ時間となるように、コーティング剤でコーティングされた以下の徐放親水性核二層錠剤を、以下のとおり調製する。第１の層には、ミドドリン塩酸塩、微結晶セルロース、ラクトース一水和物をブレンドし、次いで、タルクおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。第２の層では、ミドドリン塩酸塩、ヒプロメロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ４Ｍ）およびラクトース一水和物をブレンドし、次いでタルクおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。次に、両方の層の潤滑化ブレンドを、６．５ｍｍ円形パンチを用いて目標重量１３０ｍｇの二層錠剤に圧縮する。次に、二層錠剤は、錠剤コーティング機において、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの水性分散液によりコーティングする。この種の投与形態の特定の例を以下の表４に示す。
【表４】
2019529570.tif 000009
【０１７０】
実施例３
徐放／遅延放出性コーティングを組み合わせた多粒子状物質
［0179］  徐放性配合物は、高剪断造粒、押出しおよび球形化プロセスによって調製されて、ミドドリン塩酸塩を装填した多粒子状物質を製造し、次いで、流動床処理装置内において、速度制御剤およびバリアコーティングでコーティングする。この種の投与形態の例を以下の表５に示す。
【表５】
2019529570.tif 000010
【０１７１】
［0180］  経口投与後少なくとも３０分のラグ時間となるようにバリアコーティング剤でコーティングされた徐放多粒子状物質系を含む経口懸濁剤が調製される。経口懸濁剤は、即使用可能な形態（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）または使用前に再構成する形態であってもよい。懸濁液は、患者、特に老人および小児患者に大きな利点を与え、こうした患者が仰臥位で薬を服用できるようになる。
【０１７２】
［0181］  一例として、以下の徐放性配合物を高剪断造粒、押出しおよび球形化プロセスによって調製して、薬物が装填された核を製造し、次いでこれを徐放コーティングおよびラグ時間コーティングでコーティングする。活性物質のミドドリン塩酸塩および充填剤は、高剪断造粒機中で１〜５分間乾式ブレンドし、次いで結合剤溶液を加えて湿った塊を生成し、続いて押出機中で押出しする。次いで、押出物を球状化装置に装填し、球状ペレットを形成し、次いでこれを乾燥し、その後流動床処理装置内で徐放コーティングでコーティングする。その後、遅延放出性コーティング層を塗布して二層ペレットを製造し、カプセル剤またはサッシェに充填する。この種の投与形態の特定の例を以下の表６に示す。
【表６】
2019529570.tif 000011
【０１７３】
実施例４
遅延放出／徐放用の脂質多粒子状物質
［0182］  徐放性配合物は、ホットメルトスプレー法または溶融造粒法によって調製されて、薬物を装填した徐放多粒子状物質を製造でき、次いでこれを遅延放出層でコーティングする。活性剤、ミドドリンＨＣＬは、脂質系賦形剤と混合し、溶融造粒プロセスの間に溶融して半固体または液体形態とし、脂質多粒子状物質を生成する。流動床処理装置内で次の遅延放出性コーティングのために、１〜５％の範囲のサブコートを塗布して、より滑らかな表面を作り出してもよい。この種の投与形態の例を以下の表７に示す。
【表７】
2019529570.tif 000012
【０１７４】
［0183］  一例として、以下の徐放性配合物をホットメルトスプレーまたは溶融造粒法によって調製し、薬物を装填した徐放マトリックス核を製造し、次いでこれらを遅延放出性コーティングでコーティングする。活性物質のミドドリン塩酸塩は、造粒プロセス中にワックス形態に溶融される脂質系賦形剤でコーティングされ、次いで、ブレンダー中で、充填剤および溶解促進剤とブレンドし、脂質多粒子状物質を生成する。流動床処理装置内で以下のバリアコーティングのために、１〜５％の範囲のサブコートを塗布して、より滑らかな表面を作り出すことができる。この種の投与形態の特定の例を以下の表８に示す。
【表８】
2019529570.tif 000013
【０１７５】
実施例５
遅延放出／徐放のための親水性マトリックス多粒子状物質
［0184］  遅延徐放性配合物は、造粒、押出しおよび球形化プロセスによって親水性マトリックス多粒子状物質を形成し、次いで、流動性床処理装置内で遅延放出性コーティングを塗布することによって調製される。この種の投与形態の例を以下の表９に示す。
【表９】
2019529570.tif 000014
【０１７６】
［0185］  一例として、以下の遅延性および徐放性配合物を、マトリックス多粒子状物質および遅延放出性コーティングを用いて調製する。この種の投与形態の特定の例を以下の表１０に示す。
【表１０】
2019529570.tif 000015
【０１７７】
実施例６
遅延放出／徐放のための薬物層状多粒子状物質
［0186］  遅延放出および徐放性配合物は、薬学的に不活性である核上に薬物溶液または懸濁液をスプレーし、徐放性組成物でコーティングし、続いて流動床処理装置内で遅延放出性コーティングを塗布することによって調製される。この種の投与形態の例を以下の表１１に示す。
【表１１】
2019529570.tif 000016
【０１７８】
［0187］  多粒子状物質の調製例を以下に示す。活性剤、ミドドリンＨＣｌを結合剤と共に水に溶解して溶液を調製する。この溶液を薬学的に不活性である核（例えば、糖ミクロスフェアまたは微結晶セルロースミクロスフェア）に噴霧し、流動床処理装置内で乾燥させる。あるいは、活性剤は、薬学的に不活性である核に粉体層を形成すること、または懸濁液を噴霧することによって適用されてもよい。エチルセルロースなどの塗膜形成剤と、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの造孔剤との混合物を塗布してもよい。塗膜形成剤の分子量／粘度を調整すること、および／または塗膜形成剤と造孔剤との比を変えることによって、異なる薬物放出速度を得ることができる。遅延放出性コーティングは、流動床処理装置内で、コーティングされた薬物が層状化されている多粒子状物質に塗布できる。この種の投与形態の特定の例を以下の表１２に示す。
【表１２】
2019529570.tif 000017
【０１７９】
実施例７
徐放性多粒子状物質を含む経口崩壊錠
［0188］
徐放性多粒子状物質系を含む経口崩壊錠は、唾液と接触すると速やかに崩壊し、水なく、または咀嚼することなく経口投与できるように設計されており、これは、仰臥位で薬物を服用する時に患者にとって有利である。
【０１８０】
［0189］  不活性核を使用でき、ミドドリン塩酸塩溶液を核上に噴霧する。次いで、薬物を層状した多粒子状物質は、流動床処理装置内において速度制御剤でコーティングし、次いでこれを充填剤、崩壊剤および潤滑剤とブレンドし、経口崩壊錠に圧縮する。この種の投与形態の例を以下の表１３に示す。
【表１３】
2019529570.tif 000018
【０１８１】
［0190］  一例として、以下の経口崩壊錠を調製する。活性物質ミドドリン塩酸塩をヒプロメロースとブレンドし、次いで高剪断造粒機で充填剤および結合剤とブレンドし、湿った塊を製造する。湿った塊を次に押出し、球状にしてペレットにし、乾燥させ、流動床中で遅延放出性コーティングを用いてコーティングする。次に、コーティングしたペレットを充填剤、潤滑剤および崩壊剤とブレンドし、穏やかに圧縮して経口崩壊錠にする。この種の投与形態の特定の例を以下の表１４に示す。
【表１４】
2019529570.tif 000019
【０１８２】
実施例８
異なる遅延期間を有する遅延および徐放錠
［0191］  徐放性核および外側遅延放出性コーティングを有する錠剤を表１５〜１８に示すように調製する（配合物１Ａ〜１Ｄ）。徐放性薬物核のために、充填剤、速度制御剤および結合剤を高剪断造粒機中において５分間薬物と混合し、次いで水を噴霧し、造粒する。顆粒剤を７０℃のオーブン中で１時間乾燥させ、２５メッシュスクリーンを通してふるいにかける。ふるいにかけた顆粒剤は、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化され、圧縮力１００ｋＰａにて錠剤プレスで圧縮される。錠剤は、サイズ９ｍｍの円形の凹形状であり、錠剤コーティング機でシュアリースとオパドライ分散剤との混合物によりコーティングされている。
【０１８３】
［0192］  全ての配合物は、３０ｍｇのミドドリンＨＣｌを含有するが、遅延放出性コーティング剤（すなわち、シュアリースおよびオパドライ分散剤）の量が異なることから、それらは異なる遅延放出期間となる。塗膜形成剤（例えばシュアリース）と造孔剤（例えばオパドライ）との比率もまた、異なる遅延時間を得るために調整できる。
【表１５】
2019529570.tif 000020
【表１６】
2019529570.tif 000021
【表１７】
2019529570.tif 000022
【表１８】
2019529570.tif 000023
【０１８４】
［0193］  プロファイルの遅延放出部分は、以下の図５、図６および表１９に示すとおり、インビトロ溶出試験開始後のある期間内に活性剤が全く放出されないか、または活性剤が１ｗ／ｗ％しくは５ｗ／ｗ％もしくは１０ｗ／ｗ％以下で放出されることを特徴とし得る。
【表１９】
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1  ＩＲ錠については、用量５ｍｇと１０ｍｇとの間でインビトロ溶出プロファイルに差がないことが予想された。
2  模擬インビトロ溶出プロファイル。表の残りの部分には、実際のデータを含む。
「ＮＡ」は、該当なしであることを意味する。
【０１８５】
［0194］  表１５〜１８に示す成分から調製された上記の配合物は、インビトロ溶出試験の開始後約３０分（配合物１Ａ）〜約１０時間（配合物１Ｄ）の遅延放出時間を示し得る。活性剤のこのような遅延放出により、仰臥位にある患者への薬物の投与が可能になる。さらに、遅延放出の時間がさらに１０時間まで延長されると（表１８の配合物１Ｄ）、患者は夜の午後１０時００分頃に薬を服用し、その後就寝することが可能になり得る。この就寝時間中の１０時間の間、薬物の放出はない（または１％未満である）。患者が朝（例えば、午前８時頃）起床すると、薬物は、夕方（例えば午後６時）に完全に放出されるまで、１日の間で長期間（例えば１０時間）放出を始める。
実施例９胃内滞留用のサイズ別遅延放出性／徐放性圧縮錠
【０１８６】
［0195］  薬学的に許容される胃液膨張性組成物は、胃液と接触すると膨張することができ、胃内での膨張状態において物理的完全性を維持し得る。胃が空になる前に急速な膨張を達成するために、孔が錠剤に組み込まれてもよい。酸性の胃環境において薬物の放出を遅らせる遅延放出／徐放粒子状物質は、胃液膨張性組成物と混合して錠剤に圧縮してもよい。錠剤の投与後、錠剤のサイズが対象の幽門括約筋の直径よりも大きくなるように、胃液膨張性組成物が急速に膨張してもよく、これにより錠剤が最長で、例えば８〜１０時間胃内で滞留される。
【０１８７】
［0196］  薬物が装填された徐放性多粒子状物質を含有する錠剤は、薬物を微結晶セルロース球上に層状化し、速度制御剤でコーティングすることによって調製できる。これらの多粒子状物質は、遅延放出層によってさらにコーティングして、胃内での滞留時間中に薬物が放出されるのを防ぐ。コーティング後、多粒子状物質は、潤滑剤、充填剤および胃内で膨張する賦形剤とブレンドされ、錠剤に圧縮される。このような遅延放出／徐放圧縮錠剤は、表２０に示すように調製できる。
【表２０】
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【０１８８】
実施例１０
密度による胃貯留のための遅延放出/徐放圧縮錠剤［0197］  別の種類の胃内滞留デリバリシステムは、胃液中の投与形態の浮力または密度変化を利用する。このようなシステムは、膨張する投薬量、および胃液と接触してガスを発生し、投薬量の嵩密度を胃液の密度よりも小さくする膨張投薬量内の成分（発泡剤など）に賦形剤を組み込むことによって調製することができる。ガスを発生する成分の例は、胃酸と接触させて二酸化炭素を放出する炭酸水素ナトリウムである。二酸化炭素は、膨張した錠剤またはビーズ内に捕捉され、それによってその全体の密度が低下し、錠剤またはビーズが胃内で浮遊するようになる。配合物の例を下記表２１に示す。
【表２１】
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【０１８９】
実施例１１
粘膜付着による胃内貯留のための遅延放出性／徐放性配合物
［0198］  粘膜付着性ドラッグデリバリーシステムは、投与形態が、胃液に接触すると水和して粘着性になり、また胃壁の内腔に付着してそこに長期間留まることができるように設計されている。カルボキシメチルセルロースナトリウム、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、キトサン、およびレクチンなどの賦形剤がこの種であり、この配合物中に使用可能である。粘膜付着性デリバリシステムは、異なる投与形態、例えば錠剤、ペレット、およびカプセル剤であってもよい。胃内滞留を可能にする粘膜付着性錠剤の一例を以下の表２２に示す。
【表２２】
2019529570.tif 000027
【０１９０】
実施例１２
異なる機序の組み合わせによる胃内滞留のための遅延放出性／徐放性配合物
［0199］  浮遊性、膨張性または粘膜付着性の機序を組み合わせることで、デリバリシステムの胃内滞留性が改善され得る。以下は、胃内で投薬量を貯留するための膨張および浮遊挙動の両方を示すデリバリシステムの例である。遅延放出性および徐放性多粒子状物質を調製し、カプセル剤に充填する。カプセル剤は、ガス発生賦形剤と共に胃膨張成分によりコーティングされている。一旦胃に入ると、膨張成分は、厚いゲル層を形成し、カプセル剤は対象の幽門括約筋よりもサイズが大きくなり、ガス発生賦形剤が、ゲル層内に捕捉されている二酸化炭素を放出して、投薬量を浮遊させる。この種の投与形態の例を以下の表２３に示す。
【表２３】
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【０１９１】
実施例１３
遅延放出性および徐放疎水性錠剤
［0200］  遅延放出性および徐放性疎水性錠剤は、水素化ヒマシ油などの疎水性速度制御剤を用いて徐放性核を調製し、続いて遅延放出性コーティングを塗布することによって調製される。この種の投与形態の例を以下の表２４に示す。
【表２４】
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【０１９２】
［0201］  ３０分の遅延放出性コーティングを有する徐放疎水性錠剤を以下のように調製する。ミドドリンＨＣｌ、水素化ヒマシ油、微結晶セルロースおよびタルクをステアリン酸マグネシウムとブレンドして潤滑化する。潤滑化ブレンドを、６ｍｍ円形パンチを用いて目標重量１２０ｍｇに圧縮する。錠剤は、錠剤コーティング機において、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの水性分散液によりコーティングする。特定の例を以下の表２５に示す。
【表２５】
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【０１９３】
実施例１４
遅延放出および徐放性多粒子懸濁液
［0202］  上記の多粒子状物質系（実施例４〜６）を含む経口懸濁剤は、懸濁ビヒクル（液体形態または固体形態のいずれか）を配合物に添加することによって再構成するために即使用可能な懸濁液またはサッシェ／パケットとして調製できる。懸濁液は、柔軟な投薬、用量滴定のために有利または便利な投薬量を提供することができ、また患者にとって飲み込むのが容易である。懸濁液の一例を以下の表２６に示す。
【表２６】
2019529570.tif 000031
【０１９４】
実施例１５
速放性成分を有する遅延放出性および徐放性配合物
［0203］  遅延放出性および徐放性配合物は、患者が仰臥位にあるときに、患者への薬物の送達が可能になる。薬物の即放性成分も配合物に組み込んで、薬物の初期の急速放出をもたらすことができる。これにより、患者が罹患しているあらゆる症状が迅速に軽減するのを助ける。ミドドリンＨＣｌを服用するリスクのある仰臥位高血圧を避けるためには、薬物の即放性成分を遅延放出層でコーティングして、ある期間（例えば３０分から最長１０時間までなど）、放出させないようにする必要がある。これにより、患者は仰臥位で、または就寝前の夜に薬を服用できるようになる。
【０１９５】
［0204］  活性物質薬物を含有する即放性成分は、１日の間に患者が服用する必要がある全用量の２０％以下、または３０％以下、または４０％以下、または５０％以下、または６０％以下を構成することができ、用量の残りの部分は、徐放成分とする。即放性成分は、粉末、顆粒剤、ペレット、薬物層の形態、または任意の薬学的に許容される形態であってもよい。即放性と徐放性とを組み合わせた配合物のいくつかの例を以下に示す。
【０１９６】
Ａ．二層錠剤
［0205］  即放性薬物層と徐放層を含む二層錠剤は、以下のように調製できる。薬物、充填剤、および結合剤は、高剪断造粒機中で、均一なブレンドが形成されるまで数分間ブレンドする。水をブレンドに噴霧し、材料を数分間造粒する。湿式造粒プロセスで形成された湿った顆粒剤は、次に流動床処理装置またはオーブン内で乾燥させる。乾燥顆粒剤は２つに分割でき、そのうちの２０％は錠剤の即放性層に使用でき、残りの８０％の顆粒剤は放出制御剤とさらにブレンドして、徐放層に使用する。顆粒剤は両方とも、二層錠剤に圧縮される前に潤滑化される。次に、二層錠剤を遅延放出成分でコーティングする。配合物の一例を以下の表２７に示す。
【表２７】
2019529570.tif 000032
【０１９７】
Ｂ．多粒子状物質
［0206］  多粒子状物質ベースのドラッグデリバリーシステムは、配合物中に即放性成分を組み込むこともできる。薬物、充填剤および結合剤は、高剪断造粒機中で数分間混合する。適量の水を材料上に噴霧し、湿った塊が形成され、次にその塊を二軸押出機で押し出す。次いで、得られた押出物を球状化装置に供給し、そこで湿った球状ペレットが製造され、次に流動床処理装置内で乾燥させる。これらのペレットは、２つに分割できる。一方を即放性成分として使用し、他方は、徐放成分を形成するために放出制御剤でさらにコーティングできる。両方の成分とも、別々に遅延放出性コーティングでコーティングされている。これら２つの成分は、カプセル剤に充填するか、他の賦形剤とブレンドして経口崩壊錠に圧縮するか、または懸濁ビヒクルとブレンドして懸濁液を形成してもよい。配合物の例を表２８に示し、予想されるインビトロ溶出プロファイルを図７に示す。
【表２８】
2019529570.tif 000033
【０１９８】
実施例１６
拍動性薬物放出を伴う遅延放出性および徐放性配合物
［0207］  徐放性ペレットは、押出し、球形化法によって調製することができる。活性剤、充填剤、速度制御剤、および任意により結合剤を、高剪断造粒機中でブレンドする。溶媒は、混合物にスプレーして湿った塊を形成する。湿った塊を押出し、球形化し、乾燥させて、球状ペレットを形成する。次いで、これらの徐放性マトリックスペレットを３つに分割し、ペレットＩを３０分の遅延放出性コーティング（例えば、シュアリース分散液およびオパドライ）でコーティングする。ペレットＩＩは、４時間後までいかなる薬物も放出しないｐＨ非依存性の水不溶性コーティングでコーティングされている。ペレットＩＩＩは、８時間後までいかなる薬物も放出しないであろうより高いレベルにおいて、同じ水不溶性コーティングでコーティングすることができる。
【０１９９】
［0208］  パルス薬物放出配合物は、各パルスの間に等量の活性剤を放出することができる（表２９および図１０参照）か、または各パルスの間に異なる量の活性剤を放出することができる（表２０および図１１参照）。パルス薬物放出配合物は、各パルス中に同じまたは異なる徐放期間にわたって活性剤を放出することができる。
【表２９】
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【表３０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2019529570.tif 000040
【図６】
2019529570.tif 000041
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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