(57)【要約】
2019509304.tif 000121  本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニスト活性を有する、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が明細書および請求項で定義されたとおりである式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。また、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、およびαｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療、特に特発性肺線維症の治療を含む療法における、式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
2019509304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019509304.tif 000112
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し；あるいは、Ｒ５またはＲ６のうち１つが−ＣＨ２ＯＭｅを表し、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素を表すことはできず；
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は、
（ｉ）
【化２】
2019509304.tif 000113
から選択される基；または
（ｉｉ）
【化３】
2019509304.tif 000114
から選択される基；または
（ｉｉｉ）
【化４】
2019509304.tif 000115
から選択される基を表し、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は、
【化５】
2019509304.tif 000116
を表し、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＭｅ基を表し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち一方は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ基を表し、かつ他方は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し；
ならびにＲ３は水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合にＲ３は水素を表す］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素または−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し；あるいはＲ５またはＲ６のうち１つが−ＣＨ２ＯＭｅを表し、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素を表すことはできず；
あるいは、Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が、
（ｉ）
【化６】
2019509304.tif 000117
から選択される基；または
（ｉｉ）
【化７】
2019509304.tif 000118
から選択される基；または
（ｉｉｉ）
【化８】
2019509304.tif 000119
から選択される基を表し、
あるいは、Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が、
【化９】
2019509304.tif 000120
を表し；
あるいは、Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＭｅ基を表し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち一方が−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ基を表し、かつ他方が−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し；
ならびにＲ３が水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合にＲ３が水素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素を表し、他方が−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素を表し、他方が２−メトキシエトキシ、２−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−２−メチルプロポキシ、（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ、または（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシの群から選択される基または２−イソプロポキシエトキシ基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素を表し、他方が２−メトキシプロポキシまたは（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシから選択される基を表す、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の両方が−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２の両方が２−メトキシエトキシを表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素を表し、かつＲ１がテトラヒドロフラン−３−イルを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が（オキセタン−３−イル）オキシを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が（テトラヒドロピラン−４−イル）−オキシを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ３が水素を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ３がフルオロを表す、請求項１〜５または８〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ３がフルオロを表し、かつ、Ｒ２が水素を表す、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
（Ｓ）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（３Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体  １）；
（３Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体  ２）；
（Ｓ）−３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；または
３−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
（Ｓ）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２１】
療法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
αｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患または病態が線維症である、請求項２２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項２２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
前記線維症が特発性肺線維症である、請求項２３に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項２３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトにおいてαｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２６】
αｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２７】
前記疾患または病態が線維症である、請求項２５に記載の方法または請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記線維症が特発性肺線維症である、請求項２７に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストであるピロリジン化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物および療法、特に、αｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する（indicated）病態の治療におけるそれらの使用、αｖβ６インテグリンのアンタゴニストを要する病態の治療のための医薬の製造における化合物の使用、およびヒトにおけるαｖβ６インテグリンの拮抗作用を要する障害の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インテグリンスーパーファミリータンパク質は、αおよびβサブユニットからなるヘテロ二量体の細胞表面受容体である。少なくとも１８種のαサブユニットと８種のβサブユニットが報告されており、それらは、２４種の異なるα／βヘテロ二量体を形成することが実証されている。各鎖は、鎖１本当たり２０前後のアミノ酸の膜貫通領域を備えた大きな細胞外ドメイン（βサブユニットでは６４０を越えるアミノ酸、αサブユニットでは９４０を越えるアミノ酸）と、一般に、鎖１本当たり３０〜５０アミノ酸の短い細胞質テールを含んでなる。種々のインテグリンが、細胞外マトリックスとの細胞接着、細胞−細胞相互作用、ならびに細胞の遊走、増殖、分化および生存に対する作用を含む多くの細胞生物学に関与していることが示されている (Barczyk et al, Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269)。
【０００３】
インテグリン受容体は、短いタンパク質−タンパク質結合界面を介して結合タンパク質と相互作用する。インテグリンファミリーは、そのようなリガンドにおける類似の結合認識モチーフを共有するサブファミリーに分類することができる。主なサブファミリーは、ＲＧＤ−インテグリンであり、これはそれらのタンパク質配列内にＲＧＤ（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）モチーフを含有するリガンドを認識する。このサブファミリーには、８種のインテグリン、すなわち、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、αＩＩｂβ３、α５β１、α８β１が存在し、命名は、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８が、βサブユニットは異なるが、共通のαｖサブユニットを有し、αｖβ１、α５β１およびα８β１が、αサブユニットは異なるが、共通のβ１サブユニットを有することを示している。β１サブユニットは、１１種の異なるαサブユニットと対を成し、そのうち、上記に列挙した３種のみが、ＲＧＤペプチドモチーフを共通に認識することが示されている(Humphries et al, Journal of Cell Science, 2006, 119, 3901)。 
【０００４】
８種のＲＧＤ結合インテグリンは、異なるＲＧＤ含有リガンドに対して、異なる結合親和性および特異性を有する。リガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、ならびにトランスフォーミング増殖因子β１およびβ３（ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３）の潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）などのタンパク質が含まれる。ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３のＬＡＰと結合するインテグリンは、いくつかのシステムで、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３生物活性の活性化、およびその後のＴＧＦβ駆動性の生物学を可能にすることが示されている(Worthington et al, Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, 47)。このようなリガンドの多様性は、ＲＧＤ結合インテグリンの発現パターンと相まって、疾患介入のための多くの機会を作り出す。このような疾患には、線維性疾患(Margadant et al, EMBO reports, 2010, 11, 97)、炎症性障害、癌(Desgrosellier et al, Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 9)、再狭窄、および血管形成要素を有する他の疾患(Weis et al, Cold Spring. Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a 006478)が含まれる。
【０００５】
阻害性の抗体、ペプチドおよび小分子を含め相当な数のαｖインテグリンアンタゴニスト(Goodman et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33, 405)が文献に開示されている。抗体では、これらには、ｐａｎ−αｖアンタゴニストのインテツムマブおよびアビツズマブ(Gras, Drugs of the Future, 2015, 40, 97)、選択的αｖβ３アンタゴニストのエタラシズマブ、および選択的αｖβ６アンタゴニストのＳＴＸ−１００が含まれる。シレンジタイドは、αｖβ３およびαｖβ５の両方を阻害する環状ペプチドアンタゴニストであり、ＳＢ−２６７２６８は、αｖβ３およびαｖβ５の両方を阻害する化合物の例である(Wilkinson-Berka et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006, 47, 1600)。種々の組合せのαｖインテグリンのアンタゴニストとして作用する化合物を発明することで、新規薬剤を、特定の疾患兆候のために作出、適合させることが可能となる。
【０００６】
肺線維症は、特発性間質性肺炎を含むいくつかの間質性肺疾患の最終段階であり、肺間質内での細胞外マトリックスの過剰な沈積を特徴とする。特発性間質性肺炎のうち、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、診断後３〜５年の典型的生存期間を有する最も一般的かつ最も致命的な病態である。ＩＰＦにおける線維症は、一般に、進行性で、現行の薬理学的介入に不応であり、無情にも機能性肺胞単位の閉塞のために呼吸不全につながる。ＩＰＦは米国および欧州の約５００，０００人を侵している。
【０００７】
ＴＧＦβ１の活性化における上皮限定インテグリンαｖβ６の重要な役割を裏付けるｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験的動物およびＩＰＦ患者の免疫組織化学データが存在する。このインテグリンの発現は、正常な上皮組織では低く、ＩＰＦにおける活性化上皮を含む、損傷および炎症上皮において有意にアップレギュレートされる。従って、このインテグリンを標的とすることで、より広いＴＧＦβ恒常性の役割に干渉する理論的可能性が低くなる。抗体遮断によるαｖβ６インテグリンの部分的阻害は、炎症を悪化させることなく、肺線維症を予防することが示されている(Horan GS et al Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med  2008 177: 56-65)。αｖβ６はまた、肺線維症の他肝臓および腎臓を含む他の器官の線維性疾患の重要な促進因子と考えられ(Reviewed in Henderson NC et al Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 2013 1832:891-896)、このことは、αｖβ６アンタゴニストが複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得ることを示唆している。
【０００８】
いくつかのＲＧＤ結合インテグリンがＴＧＦβと結合してこれを活性化することができるという所見と一致して、種々のαｖインテグリンが最近、線維性疾患に関連付けられている(Henderson NC et al Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 Vol 19, Number 12: 1617-1627; Sarrazy V et al Integrins αvβ5 and αvβ3 promote latent TGF-β1 activation by human cardiac fibroblast contraction Cardiovasc Res 2014 102:407-417; Minagawa S et al Selective targeting of TGF-β activation to treat fibroinflammatory airway disease Sci Transl Med  2014 Vol 6, Issue 241: 1-14; Reed NI et al .The αvβ1 integrin plays a critical in vivo  role in tissue fibrosis Sci Transl Med  2015 Vol 7, Issue 288: 1-8)。従って、ＲＧＤ結合インテグリンファミリーの特定のメンバーに対する、またはＲＧＤ結合インテグリンファミリー内の特定の選択的フィンガープリントを有する阻害剤は、複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得る。
【０００９】
αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびαｖβ８に対する一連のインテグリンアンタゴニストのＳＡＲ関係が記載されている(Macdonald, SJF et al. Structure activity relationships of αv integrin antagonists for pulmonary fibrosis by variation in aryl substituents. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212. 19 Sept 2014)。
【００１０】
αｖβ１、αｖβ５またはαｖβ８などの他のαvインテグリンに対しても活性を持ち得るαvβ6アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の第一の面では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019509304.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、または−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し；あるいはＲ５またはＲ６のうち１つが−ＣＨ２ＯＭｅを表し、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素を表すことはできず；
あるいはＲ２は水素を表し、かつＲ１は、
（ｉ）
【化２】
2019509304.tif 000004
から選択される基；または
（ｉｉ）
【化３】
2019509304.tif 000005
から選択される基；または
（ｉｉｉ）
【化４】
2019509304.tif 000006
から選択される基；を表し、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は、
【化５】
2019509304.tif 000007
を表し、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＭｅ基を表し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち一方は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ基を表し、かつ他方は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し；
ならびにＲ３は水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合にＲ３は水素を表す］
あるいはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、αｖβ６インテグリンアンタゴニスト活性を有し、特定の障害の治療に使用される可能性があると考えられる。用語αｖβ６アンタゴニスト活性には、本明細書でのαｖβ６阻害剤活性が含まれる。
【００１３】
本発明の第二の面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１４】
本発明の第三の面では、療法において、特に、αｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１５】
本発明の第四の面では、それを必要とするヒトにおいてαｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療方法が提供され、その方法は、それをそのようなヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１６】
本発明の第五の面では、αｖβ６インテグリン受容体アンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2019509304.tif 000008
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し；あるいはＲ５またはＲ６のうち１つが−ＣＨ２ＯＭｅを表し、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素を表すことはできず；
あるいはＲ２は水素を表し、かつＲ１は、
（ｉ）
【化７】
2019509304.tif 000009
から選択される基；または
（ｉｉ）
【化８】
2019509304.tif 000010
から選択される基；または
（ｉｉｉ）
【化９】
2019509304.tif 000011
から選択される基を表し、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は、
【化１０】
2019509304.tif 000012
を表し、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＭｅ基を表し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち一方は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ基を表し、かつ他方は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し；
ならびにＲ３は水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合にＲ３は水素を表す］
あるいはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１８】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２のいずれかがそれぞれ独立して水素または−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し；あるいはＲ５またはＲ６のうち１つが−ＣＨ２ＯＭｅを表し；但し、Ｒ１およびＲ２が、共に水素を表すことはできず；
あるいはＲ２が水素を表し、かつＲ１が、
（ｉ）
【化１１】
2019509304.tif 000013
から選択される基；または
（ｉｉ）
【化１２】
2019509304.tif 000014
から選択される基；または
（ｉｉｉ）
【化１３】
2019509304.tif 000015
から選択される基を表し、
あるいは、Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が、
【化１４】
2019509304.tif 000016
を表し、
あるいは、Ｒ２が水素を表し、かつＲ１が−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＭｅ基を表し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち一方が−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ基を表し、かつ他方が−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し；
ならびにＲ３が水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合にＲ３は水素を表す、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素または−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し；あるいはＲ５またはＲ６のうち１つが−ＣＨ２ＯＭｅを表し、但し、Ｒ１およびＲ２は、共に水素を表すことはできない。
【００２０】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素または−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し；但し、Ｒ１およびＲ２が、共に水素を表すことはできない。
【００２１】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が水素を表し、他方が−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す。
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２の両方が−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−３−アルキル）基を表し、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す。
【００２２】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが水素を表し、他方が、２−メトキシエトキシ、２−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−２−メチルプロポキシ、（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ、または（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシから選択される基を表わす。さらなる実施態様では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが水素を表し、他方が２−メトキシプロポキシまたは（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシから選択される基を表わす。
【００２３】
特定の実施態様では、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が水素を表し、他方が２−イソプロポキシエトキシを表わす。
【００２４】
特定の実施態様では、Ｒ１およびＲ２の両方とも２−メトキシエトキシを表わす。
【００２５】
一実施態様では、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は、
【化１５】
2019509304.tif 000017
から選択された基を表わす。
【００２６】
特定の実施態様では、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は、（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシを表わす。
【００２７】
一実施態様では、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は、
【化１６】
2019509304.tif 000018
から選択された基を表わす。
【００２８】
一実施態様では、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１は、
【化１７】
2019509304.tif 000019
基を表す。
【００２９】
特定の実施態様では、Ｒ２は水素を表し、Ｒ１は（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシを表わす。
【００３０】
特定の実施態様では、Ｒ２は水素を表し、Ｒ１は（オキセタン−３−イル）オキシを表わす。
【００３１】
一実施態様では、Ｒ２は水素を表し、Ｒ１は、
【化１８】
2019509304.tif 000020
から選択された基を表わす。
【００３２】
特定の実施態様では、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１はテトラヒドロフラン−３−イルを表わす。
【００３３】
特定の実施態様では、Ｒ２は水素を表し、かつＲ１はオキセタン−３−イルを表わす。
【００３４】
特定の実施態様では、Ｒ３は水素を表わす。さらなる特定の実施態様では、Ｒ３はフルオロを表わす。
【００３５】
一実施態様では、Ｒ３はフルオロを表し、Ｒ２は水素を表し；かつＲ１は上で定義した通りである。
【００３６】
本発明は、上記の特定の基の組み合わせをすべて包含することが理解されるものとする。
【００３７】
一実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる：
（Ｓ）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；または
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【００３８】
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる：
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸；または
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【００３９】
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる：
（３Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体１）；または
（３Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体２）あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【００４０】
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる：
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；または
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【００４１】
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる：
３−（３−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；または
３−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【００４２】
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる：
（Ｓ）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性アミン基とカルボン酸基の両方を有し、結果として内塩(inner salt)、すなわち、両性イオンの形態であってもよい。したがって、実施態様では、式（Ｉ）の化合物は両性イオン形態である。
【００４４】
本発明は親化合物としての、およびその薬学的に許容可能な塩としての、式（Ｉ）の化合物を包含することが認識されるであろう。一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、主題化合物の所望の生物活性を保持し、かつ所望されない毒物学的効果を最小限に示す塩を指す。
【００４６】
好適な薬学的に許容可能な塩の総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)を参照のこと。好適な薬学的に許容可能な塩は、P H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Weinheim/Surich: Wiley- VCH/VHCA, 2002にも列挙されている。
【００４７】
好適な薬学的に許容可能な塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、もしくは硫酸などの無機酸、または例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸、もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸との酸付加塩を含めることができる。好適な薬学的に許容可能な塩には、アンモニウム塩、ナトリウムとカリウムのもののようなアルカリ金属塩、カルシウムとマグネシウムのもののようなアルカリ土類金属塩、および、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む有機塩基との塩などが含まれる。
【００４８】
一実施態様では、薬学的に許容可能な塩はマレイン酸またはクエン酸塩である。
典型的には、薬学的に許容可能な塩は、場合により、有機溶媒などの好適な溶媒の中で適切な酸または塩基と反応によってすぐに調製し得る。結果として生じた塩は、結晶化および濾過によって単離させてもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。
【００４９】
他の薬学的に許容されない塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩も、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を調製する際に使用することができる。
【００５０】
多くの有機化合物は、それらが反応される、またはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることが認識されるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールなどの、高沸点を有しかつ／または水素結合を形成することができる溶媒を、溶媒和物を形成するために使用することができる。溶媒和物を同定するための方法には、限定されるものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物形態または非溶媒和物形態で存在し得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非晶質形であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形の一部は異なる多形で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、限定することなく、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および固相核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）を含むいくつかの従来の分析技術を使用して、特徴化および識別を行い得る。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は上で定義されるとおりのＲ１およびＲ２の基の結果として１個以上の不斉中心を含有するので、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体が形成され得る。このため、本発明は、他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体としてであれ、または混合物としてであれ、式（Ｉ）の化合物の異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体は、１０％未満、特に、約１％未満、例えば約０．１％未満の他の異性体が存在するように単離され得る。
【００５３】
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技術、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはこれらの技術の組合せなどによって達成され得る。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの互変異性形の１つで存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてであれ、またはそれらの混合物としてであれ、式（Ｉ）の化合物の総ての互変異性体を包含すると理解される。
【００５５】
定義
用語はそれらの通義の範囲内で使用される。以下の定義は、明確にするのが目的であって、定義された用語を制限することは目的とされない。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する、飽和状の、直鎖状、または分岐状の炭化水素部分を表わす。Ｒ１およびＲ２の定義での「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、炭素原子を１〜３個含有している置換されていないアルキル部分を指し；典型的なアルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。一実施態様では、上記のＲ１およびＲ２の定義での「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語はメチルを表わす。一実施態様では、上記のＲ１およびＲ２の定義での「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語はイソプロピルを表わす。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「場合により（optionally）」という用語は、後に記載される事象が生じるかもしれないし、生じないかもしれないことを意味し、生じる事象と生じない事象の両方を含む。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「治療（treatment）」という用語は、特定の病態の緩和、病態の１つ以上の症状の除去または軽減、病態の進行の遅延または除去、および以前に罹患したか診断された患者または対象の病態の再発の遅延を指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「有効な量（effective amount）」という用語は、組織、系、動物、または例えば、研究者もしくは臨床医が研究を行っているヒトの生物学的または医学的な応答を引き出すであろう薬品または医薬品の量を意味する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「治療上有効な量（therapeutically effective amount）」という用語は、任意の量であって、そのような量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、もしくは緩和、またはあるいは疾患もしくは障害の進行の速度の低下がもたらされる任意の量を意味する。正常な生理学的機能を向上させるのに効果的な量もこの用語の範囲内に含まれる。
【００６１】
化合物調製
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造することができる。従前に定義された変項はいずれも、そうではないことが示されない限り、従前に定義された意味を有し続ける。一般合成法の実例を以下に示し、次いで、具体的な式（Ｉ）の化合物を、実施例において調製する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１９】
2019509304.tif 000021
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、以前に定義されたとおりであり、Ｒ４はＣ１−６アルキル基、例えばメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである］
の、第一脱保護、即ち、エステル基の開裂、続く塩への転化を含むプロセスによって調製し得る。
【００６３】
Ｒ４がメチルである場合の式（ＩＩ）の化合物の脱保護は、例えば、メタノール、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中で、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して塩基加水分解によって達成し得る。
【００６４】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである場合の式（ＩＩ）の化合物の脱保護は、例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンもしくは水などの好適な溶媒中でトリフルオロ酢酸またはＨＣｌを使用して、酸開裂によって達成し得る。
【００６５】
エステル基の開裂の後、結果として生じた生成物は、当業者に公知の方法によって要求される塩に変換させてもよい。
【００６６】
一つの実施態様では、両性イオンの塩酸塩への変換は、アセトニトリルまたはアセトンなどの不活性有機溶媒中での両性イオンの溶液の塩酸水溶液での処理、結果として生じた食塩水の濃縮およびアセトニトリルからの結晶化によって達成される。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
2019509304.tif 000022
［式中、
Ｒ４は前に定義されたとおりであり、二重結合の形状は（Ｅ）あるいは（Ｅ）と（Ｚ）の異性体の混合物であってもよく、好ましくは純粋（Ｅ）異性体である］
と、式（ＩＶ）のボロン酸エステルまたはボロン酸：
【化２１】
2019509304.tif 000023
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前に定義されたとおりであり、各Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル、あるいは、両方のＲ５基は、Ｃ２−６アルキル基を形成するために結合している］
とを含む結合法によって調製し得る。
【００６８】
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの存在下でのカップリング反応によって主要異性体とのジアステレオ異性体の混合物がもたらされる。ジアステレオ異性体は、結晶化、クロマトグラフィー、または好ましくは分取キラルＨＰＬＣを含む、種々の分離技術によって分離してもよい。（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを使用する場合の主要なジアステレオ異性体は（Ｓ）構造を有する。
【００６９】
式（ＩＶ）の化合物は、純粋ボロン酸（Ｒ５＝  Ｈ）、またはボロン酸エステル（各Ｒ５＝アルキル基、あるいは両方のＲ５がそれぞれ結合して、例えば、ピナコールエステルを形成する）として使用してもよく、これらは、水および水酸化カリウムなどの塩基の存在下でｉｎ  ｓｉｔｕでボロン酸に変換し得る。式（ＩＩ）の化合物のメチルエステル基は、カップリングプロセス中に塩基反応条件下で水素化して、個別の加水分解工程の必要なく、直接式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【００７０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【化２２】
2019509304.tif 000024
の、
（Ｅ）−（Ｃ１−６−アルキル）４−ブロモブト−２−エン酸（例えば、Ｒ４がメチルである場合は４−ブロモブト−２−エン酸（Ｅ）−メチルまたはＲ４がｔｅｒｔ−ブチルである場合は４−ブロモブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２０１４／１５４７２５の３２ページに開示））とのアルキル化反応によって、かつジクロロメタンなどの好適な溶媒中のジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で調製してもよい。
【００７１】
あるいは、式（Ｖ）の化合物のアルキル化は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、かつ外気温度でのジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、式（Ｖ）の化合物の、（Ｅ）−（Ｃ１−６−アルキル）４−アセトキシブト−２−エン酸、例えば、Ｒ４がメチルである場合は４−アセトキシブト−２−エン酸（Ｅ）−メチルまたはＲ４がｔｅｒｔ−ブチルである場合は４−アセトキシブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（それぞれＷＯ２０１４／１５４７５の５０ページと３２ページで開示）とのカップリングによって達成し得る。
【００７２】
式（Ｖ）の化合物は、１，４−ジオキサン中の塩化水素などの酸を使用して、式（ＶＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の開裂によって調製し得る。
【化２３】
2019509304.tif 000025
【００７３】
式（ＶＩ）の化合物は、エタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中の炭素上の５％ロジウムなどの触媒上での水素化によって、式（ＶＩＩ）：
【化２４】
2019509304.tif 000026
の化合物から調製してもよい。
【００７４】
式（ＶＩＩ）の化合物［３−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル］は、ＷＯ２０１４／１５４７２５、３１ページに記載された方法によって調製し、さらに本明細書に記載の４−トルエンスルフォン酸塩の再結晶化によって精製してもよい。
【００７５】
両方のＲ５基およびそれらが付着している酸素原子がピナコール部分を表す式（ＩＶ）の化合物は、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物］（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）と合わせた１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体などのパラジウム触媒の存在下、および１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中の酢酸カリウムの存在下で、上昇した温度、例えば９０℃にて、かつ窒素などの不活性雰因気下にて、ビス（ピナコラート）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）と、式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
2019509304.tif 000027
の化合物から調製し得る。あるいは、式（ＩＶ）のそのような化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）などのパラジウム触媒を使用し、かつ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）などのホスフィン配位子の存在下で、かつ１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中の酢酸カリウムの存在下で、上昇した温度、例えば１１０℃にて、かつ窒素などの不活性雰囲気中で調製してもよい。反応の終わりに反応混合物に水を添加することで結果として生じたピナコラートエステルの加水分解が生じ、必要なボロン酸が提供される。Ｒ５が水素である場合の式（ＩＶ）の化合物は、ＴＨＦまたは２−メチル−テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、−６０〜−７８℃の間などの低温にて、かつ窒素またはアルゴンの不活性雰因気にて、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ｎ−ブチルリチウムなどのオルガノリチウム試薬との反応、続くトリ（イソプロピル）ホウ酸塩などのトリアルキルホウ酸エステルとの反応、および最終的に加水分解を含む３つの工程のプロセスによって代替的に調製することができる。
【００７６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載された方法によって調製し得る。例えば、Ｒ１が酸素によってフェニル環へ付着している場合の式（ＶＩＩＩ）の化合物は、アルキル化反応、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中で、かつ２０〜６０℃の間の温度にて、例えば、場合により塩基の存在下での、ハロゲン化アルキル（例えば、臭化アルキル）またはスルホン酸エステル（例えば、トシル酸アルキル）との反応によるか、またはエポキシドとの反応による、３−ブロモフェノールから調製してもよい。あるいは、３−ブロモフェノールは、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、かつ０〜２５℃の温度にて、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）とアゾジカルボキシレート（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ））の存在下で、アルコールを使用して光延反応によってアルキル化してもよい。例えば、Ｒ１が炭素原子によってフェニル環に付着している場合の式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適切に置換されたアリールリチウムをケトンへ付加してカルビノールを形成することによって調製してもよく、これはその後、ＴＦＡの存在下でトリエチルシランを使用して減少させる。
【００７７】
上記の経路のいずれにおいても、１つ以上の官能基を保護することが有利であり得ることが認識されるであろう。保護基およびそれらの除去のための手段の例は、T. W. Greene ’Protective Groups in Organic Synthesis’（第３版， J. Wiley and Sons, 1999）に見出すことができる。好適なアミン保護基としては、アシル（例えば、アセチル、カルバメート（例えば、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、これらは、適切に、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸、もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用）によって、または還元的に（例えば、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解、または酢酸中で亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）によって除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が含まれ、これは塩基触媒による加水分解によって除去することができる。
【００７８】
上記いずれの経路でも、様々な基および部分が分子に導入される合成段階の正確な順序は可変であることが認識されるであろう。この工程の一つの段階で導入される基または部分が、その後の変換および反応によって影響を受けないように保証し、それに応じて合成段階の順序を選択することは当業者の技術の範囲内である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の絶対立体配置は、既知の絶対立体配置の中間体からの独立したエナンチオ選択的合成に従って得ることができる。あるいは、鏡像異性体的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、絶対立体配置が既知の化合物に変換され得る。いずれの場合にも、分光分析データ、旋光度および分析的キラルＨＰＬＣカラムでの保持時間の比較を絶対立体配置の確認に使用することができる。実現可能であれば、第３の選択肢として、Ｘ線結晶構造からの絶対立体配置の決定がある。
【００８０】
式（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の一定の中間化合物も新規であると考えられるので、本発明のさらなる態様をさらに形成すると考えられる。
【００８１】
使用方法
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、αｖインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αｖβ６受容体活性を有し、従って、αｖβ６アンタゴニストを要する疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
【００８２】
したがって、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用することができる。
【００８３】
したがって、本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００８４】
また、αｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【００８５】
また、必要とする対象においてαｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００８６】
好適には、それを必要とする対象は哺乳動物、特に、ヒトである。
【００８７】
線維性疾患は、修復過程または反応過程にある器官または組織において過剰な線維性結合組織の形成を伴う。αｖβ６アンタゴニストは、αｖβ６インテグリン機能およびアルファｖインテグリンを介してのトランスフォーミング増殖因子ベータの活性化に依存するものを含む、様々なそのような疾患または病態の治療において有用であると考えられる。このため、一実施態様では、αｖβ６アンタゴニストを要する疾患または病態は線維性疾患である。疾患には、限定されるものではないが、肺線維症（例えば、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ症候群、進行性塊状線維症（炭坑夫塵肺症の合併症）、結合組織疾患関連肺線維症、喘息およびＣＯＰＤでの気道線維症、ＡＲＤＳ関連線維症、急性肺損傷、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、肺高血圧）；腎線維症（糖尿病性腎障害、ＩｇＡ腎障害、狼瘡性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、移植腎障害、自己免疫腎障害、薬物誘発性腎障害、高血圧関連腎障害、腎性全身性線維症）；肝線維症（ウイルス誘発性線維症（例えば、Ｃ型またはＢ型肝炎）、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、肝硬変）；皮膚線維症（肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、Ｄｕｐｙｔｒｅｎｓ拘縮、Ｅｈｌｅｒｓ−Ｄａｎｌｏｓ症候群、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症）；眼線維症（加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障）；角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒、線維柱帯切除術後の濾過胞瘢痕化の予防；心臓線維症（鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心内膜心筋線維症、肥大性心筋症（ＨＣＭ））、ならびに他の多種の線維性病態（縦隔線維症、骨髄線維症、腹膜後線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫（線維性）、慢性臓器移植拒絶）が含まれ得る。αｖβ１、αｖβ５またはαｖβ８インテグリンのさらなる阻害に関するさらなる利点も存在し得る。
【００８８】
加えて、αｖβ６インテグリンに関連する前癌病変または癌も治療することができる（これらには、限定されるものではないが、子宮内膜癌、基底細胞癌、肝臓癌、結腸癌、子宮頸癌、口腔癌、膵臓癌、乳癌および卵巣癌、カポジ肉腫、巨細胞腫瘍、ならびに癌関連間質が含まれ得る)。血管新生に対する作用から利点を得ることができる病態も、利益を受け得る(例えば、固形腫瘍)。
【００８９】
用語「αｖβ６アンタゴニストを要する疾患または病態」は、上記病的状態のいずれかまたは総てを含むことが意図される。
【００９０】
一実施態様において、αｖβ６アンタゴニストを要する疾患または病態は、特発性肺線維症である。
【００９１】
別の実施態様において、αｖβ６アンタゴニストを要する疾患または病態は、角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒から選択される。
【００９２】
組成物
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学上許容可能な塩は療法において使用するためにそのままの化学物質として投与することも可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
【００９３】
したがって、本発明は、さらなる面で、式（Ｉ）の化合物またその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な塩は上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されなければならない。
【００９４】
本発明の別の面によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の治療において使用することができる。
【００９５】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、αｖβ６インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態を治療するための医薬組成物も提供される。
【００９６】
さらに、０．０１〜３０００ｍｇ、一実施態様では０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．１〜２ｇの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図されているので、それらがそれぞれ、好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特には少なくとも純度９８％（重量に対する重量の％）で提供されることが容易に理解されるであろう。
【００９８】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、有効成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適切な分数を含有するものである。したがって、そのような単位用量は、１日１回以上投与することができる。好ましい単位投与組成物は、本明細書の上記で挙げたような１日用量もしくは部分用量（１日１回以上投与するため）、または適切なその分数の有効成分を含有するものである。
【００９９】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣、目または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、薬学分野で知られている任意の方法によって、例えば、有効成分を担体、希釈剤または賦形剤と会合させることによって製造することができる。
【０１００】
一実施態様において、医薬組成物は経口投与に適している。
【０１０１】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの分離した単位；散剤もしくは顆粒；水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームまたはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１０２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と合わせることができる。錠剤またはカプセル剤に組み込むために適した散剤は、化合物を好適な微細な粒径（例えば、微粉化によって）に縮小し、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物などの同様に調製された医薬担体と混合することによって調製され得る。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。  
【０１０３】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース（gelatin sheaths）に充填することによって製造することができる。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの、流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に、粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される際に、医薬のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
【０１０４】
さらに、所望の場合または必要な場合には、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。
【０１０５】
これらの投与形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１０６】
崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグとし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することによって製剤化する。粉末混合物は、適切に微粉化された化合物を、上記のように希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に通すことによって顆粒化することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を、打錠機に掛けることができ、結果として不完全に形成されたスラグが破砕されて顆粒となる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤成形金型に粘着することを防止するために滑沢化することができる。次いで、滑沢化された混合物を打錠する。本発明の化合物は、流動性不活性担体と混合して、造粒またはスラグ化工程を行うことなく直接、打錠することもできる。セラックのシールコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。異なる単位用量を識別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【０１０７】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口用液体は、所定量が、予め決定された量の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップは、化合物を好適に矯味した水溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人口甘味剤なども添加することができる。
【０１０８】
適当であれば、経口投与用の用量単位組成物を、マイクロカプセル化することができる。処方物は、例えば、粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはそれに包埋することによって、放出を延長また持続させるように調製することもできる。
【０１０９】
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、原薬(drug substance)の安定性および溶解度を高めるために噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）法を用い、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーマトリックス中の非晶質分子分散物として調製してもよい。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、液体または半固形充填硬カプセルまたは軟質ゼラチンカプセルの形態で、バイオアベイラビリティおよび安定性などの特性を改善するために液体封入技術を用いて送達させてもよい。
【０１１２】
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密着して接触して留まるように意図された別個のパッチ剤として提供することができる。
【０１１３】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。
【０１１４】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、組成物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に製剤化する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性軟膏剤基剤のいずれかとともに使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリームまたは油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。本発明の化合物は、局所用点眼剤として投与することができる。本発明の化合物は、１日より長い投与間隔を要する結膜下、房内または硝子体内経路を介して投与することができる。
【０１１５】
眼への局所投与に適した医薬組成物には、有効成分が好適な担体、特に、水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。眼に投与される処方物は、眼科的に適したｐＨおよびモル浸透圧濃度を有する。酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムなどの塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどのバッファーを含め、１種以上の眼科的に許容可能なｐＨ調整剤および／または緩衝剤を本発明の組成物に含めることができる。このような酸、塩基、およびバッファーは、組成物のｐＨを眼科的に許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれ得る。１つ以上の眼科的に許容可能な塩は、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容可能な範囲とするのに十分な量で組成物を含み得る。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸陰イオンを有するものが含まれる。
【０１１６】
眼送達デバイスは、複数の定義された放出速度ならびに持続的用量動態および透過性を持った１つ以上の治療薬の放出制御のために設計することができる。放出制御は、生分解性／生体浸食性ポリマー（例えば、ポリ（エチレンビニル）アセテート（ＥＶＡ）、超加水分解ＰＶＡ）、ヒドロキシアルキルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳）酸、ポリ無水物の、薬物の拡散、腐食、溶解および浸透を増強するポリマー分子量、ポリマー結晶度、共重合体比、加工条件、表面仕上げ、幾何学、賦形剤添加およびポリマーコーティングの、種々の選択および特性を組み込んだポリマーマトリックスの設計を通して得ることができる。
【０１１７】
眼用デバイスを用いた薬物送達のための処方物は、１つ以上の有効成分と指示される投与経路に適当なアジュバントを組み合わせることができる。例えば、有効成分を、任意の薬学的に許容可能な賦形剤、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、従来の投与向けに錠剤化またはカプセル化することができる。あるいは、本化合物をポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々のバッファーに溶解させてもよい。本化合物はまた、生分解性および非生分解性ポリマーの両方の組成物および時間遅延特性を有する担体または希釈剤と混合してもよい。生分解性組成物の代表例としては、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、多糖類、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（アルキルカーボネート）およびポリ（オルトエステル）およびそれらの混合物が挙げられる。非生分解性ポリマーの代表例としては、ＥＶＡコポリマー、シリコーンゴムおよびポリ（メチルアクリレート）、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１８】
眼送達用の医薬組成物はまた、ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化可能水性組成物も含む。このような組成物は、眼または涙液と接触した際にゲル化を促進するのに効果的な濃度でゲル化剤を含んでなる。好適なゲル化剤としては、限定されるものではないが、熱硬化性ポリマーが含まれる。「ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化可能（in situ gellable）」という用語は、本明細書で使用する場合、眼または涙液と接触した際にゲルを形成する低粘度の液体を含むだけでなく、眼に投与した際に実質的に高い粘度またはゲル強度を示す半液体およびチキソトロピックゲルなどのより粘稠な液体も含む。例えば、眼への薬物送達に使用するためのポリマーの例の教示の目的で引用することにより本明細書の一部とされるLudwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639を参照のこと。
【０１１９】
口腔中への局所投与に適した医薬組成物には、ロゼンジ剤、香錠および洗口液が含まれる。
【０１２０】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供することができる。
【０１２１】
一実施態様では、医薬組成物は吸入投与に適している。
【０１２２】
鼻腔または吸入投与用の投与形は、好都合には、エアロゾル、溶液、懸濁液、ゲルまたはドライパウダーとして処方され得る。
【０１２３】
吸入投与に好適でありおよび／または適した組成物のためには、本発明の化合物が粒径が縮小した形態であることが好ましく、より好ましくは、この粒径が縮小した形態は微粉化により得るまたは得られる。粒径が縮小した（微粒化した）化合物または塩の好ましい粒径は、約０．５〜約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定したとおり）のＤ５０値によって画定される。
【０１２４】
例えば、吸入投与のためのエアロゾル処方物は、薬学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の有効成分の溶液または微細懸濁液を含んでなり得る。エアロゾル処方物は噴霧装置または吸入器と一緒に使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態とすることができる密封容器中に、滅菌形態での単回または複数回投与量で提供され得る。あるいは、密封容器は単回用量鼻吸入器または計測バルブ（計測用量吸入器）付エアロゾル分注器などの単位分配装置でもよく、これは、容器の内容物が一度消費されると破棄することが意図されている。
【０１２５】
投与形態がエアロゾル分注器を含んでなる場合、それは好ましくは圧縮した空気などの圧力下で好適な推進剤、二酸化炭素またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機推進剤を含有している。好適なＨＦＣ推進剤は、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む。エアロゾル投与形態は、ポンプ−噴霧器の形態をとることもできる。圧力をかけたエアロゾルは活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。これには、懸濁処方物の分散特性および均一性を改善させるために、追加の賦形剤（例えば、共溶媒および／または界面活性剤）の取り込みを要するかもしれない。溶液処方物には、エタノールなどの共溶媒の添加も要するかもしれない。例えば、処方物の安定性および／または味および／または微細粒子量特性（量および／またはプロファイル）を改善させるために、他の賦形剤改質剤を取り込むこともできる。
【０１２６】
吸入投与に好適でありかつ／または適した医薬組成物には、この医薬組成物は乾燥粉末組成物であってもよい。このような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなどの粉末基剤、本発明の化合物（好ましくは、粒径を縮小させた形態、例えば微粒化した形態）、および場合によりＬ−ロイシンまたは別のアミノ酸および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩などの性能改質剤を含んでなり得る。好ましくは、乾燥粉末吸入可能組成物は、ラクトースの乾燥粉末ブレンドと本発明の化合物とを含んでなる。ラクトースは好ましくはラクトース水和物（例えば、ラクトース一水和物）であり、および／または好ましくは吸入グレード（inhalation-grade）および／または細粒度のラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、直径が１０００ミクロン（マイクロメートル）未満（例えば、１０〜１０００ミクロン、例えば、３０〜１０００ミクロン）であるラクトース粒子の９０％以上（重量または容積による）によって、および／または直径が５００ミクロン未満（例えば、１０〜５００ミクロン）であるラクトース粒子の５０％以上によって定義される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、直径が３００ミクロン未満（例えば、１０〜３００ミクロン、例えば５０〜３００ミクロン）であるラクトース粒子の９０％以上によって、および／または直径が１００ミクロン未満であるラクトース粒子の５０％以上によって定義される。場合により、ラクトースの粒径は、直径が１００〜２００ミクロン未満であるラクトース粒子の９０％以上によって、および／または直径が４０〜７０ミクロン未満であるラクトース粒子の５０％以上によって定義される。最も重要なのは、粒子の約３〜約３０％（例えば、約１０％）（重量または容積による）の直径が５０ミクロン未満または２０ミクロンであることが好ましい。例えば、限定することなく、好適な吸入級のラクトースはＥ９３３４ラクトース（１０％微細）（Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, オランダ）である。
【０１２７】
場合により、特に乾燥粉末吸入可能組成物には、好適な吸入装置の内部のストリップまたはリボン中に長手方向に搭載させた、複数の密封した投与容器（例えば、乾燥粉末組成物を含有）内に吸入投与用の医薬組成物を組み込むことができる。容器は、要求に応じて破壊可能または剥離開封可能であり、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅが市販しているＤＩＳＫＵＳＴＭ装置などの装置を介して吸入によって投与することが可能である。ＤＩＳＫＵＳＴＭ吸入装置は、例えば、ＧＢ２２４２１３４Ａに記載されていて、このような装置中では、粉末形態での医薬組成物のための少なくとも１つの容器（１つの容器または複数の容器が、好ましくは、ストリップまたはリボン内で長手方向に搭載された複数の密封用量容器である）が、互いに剥離可能に固定させた２つの部材の間に定められ；装置が：当該１つの容器または複数の容器のための開口場（opening station）で部材を剥がす手段；使用者が開放した容器から粉末形態の医薬組成物を吸入することができる、開放した容器と連絡している出口を備えてなる。
【０１２８】
本発明の化合物は、液体分注器（例えば、分注ノズルまたは分注オリフィスを有する液体分注器であって、それを介して液体処方物の計測された用量が、液体分注器のポンプメカニズムに使用者が適用する力の適用によって分注される、液体分注器）からの送達のための液体処方物としての、吸入または鼻腔内投与のために製剤化してもよい。このような液体分注器は、一般的に液体処方物の複数の計測された用量のレザーバーが備わっていて、これらの用量は逐次的なポンプ作動の上で分注が可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、液体処方物を鼻腔へ噴霧分注するために、使用者の鼻孔内への挿入のために設計してもよい。前述のタイプの液体分注器はＷＯ−Ａ−２００５／０４４３５４に記載かつ説明されていて、それの全内容は参照することにより本明細書に取り込まれるものとする。分注器は、液体処方物を含有するための容器に搭載された圧縮ポンプを有する液体放出装置を収容するハウジングを有する。このハウジングは、容器を上方向に方向を変え（cam）て、ポンプがハウジングの鼻腔ノズルを介してポンプシステムから処方物の計測された用量を圧縮し、かつポンプでくみ上げるために、ハウジングに対して内側に移動可能である一本指で操作可能なサイドレバーを有する。特に好ましい液体分注器は、ＷＯ−Ａ−２００５／０４４３５４の図３０〜４０に例証される一般的な種類ものである。
【０１２９】
吸入または鼻腔内の投与のための組成物は、噴霧療法によって肺および呼吸管の他の領域に投与することもできる。そのような組成物は水溶液または懸濁液でもよい。噴霧療法による吸入のための溶液は、酸またはアルカリ、緩衝塩、アイソトープ調整剤、塩化ベンザルコニウム（BAC）などの界面活性剤または抗菌剤などの薬剤の添加で剤形化し得る。組成物は無菌かつ抗菌性保存剤を含まないものでもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ内で加熱するなどによって滅菌させてもよい。それらは非無菌溶液として提供されてもよい。本発明の化合物の治療上有効な量の単回単位用量は、単一容器中の予め混合した、予め測定した処方物として提供してもよい。
【０１３０】
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧処方物として提供され得る。
【０１３１】
非経口投与に適した医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい、水性および非水性無菌注射液、ならびに懸沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤が含まれる。組成物を、単位用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提供してもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、長時間作用型非経口（ＬＡＰ）薬物送達システムで投与してもよい。そのような薬剤送達システムは、一度注射された薬剤の徐放を提供することを目的とする処方物を含む。ＬＡＰ処方物は、一度注射されると回収することはできないであろう、粒子ベースの、例えばナノまたはミクロンサイズのポリマー球状粒子；または必要に応じて回収してもよい小型のロッド状挿入装置でもよい。長時間作用型粒子状注射可能処方物は、薬物の溶解性が低いために溶解速度が遅い場合の結晶薬物粒子の水性懸濁液からなってもよい。ポリマーベースのＬＡＰ処方物は、典型的にはマトリックス内に均一に分散させた薬物（親水性または疎水性のもの）を含有しているポリマーマトリックスから構成される。ＬＡＰ処方物がポリマーベースの場合、幅広く使用されるポリマーはポリ−ｄ、ｌ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）またはそれらのバージョンである。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（以下、本発明の化合物と称する）の治療上有効な量は、例えば、対象の齢および体重、治療を必要とする詳細な病態およびその重篤度、処方物の性質、ならびに投与経路を含む複数の因子によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。
【０１３４】
本医薬組成物では、経口または非経口投与の各用量単位は、０．０１〜３０００ｍｇ、０．１〜２０００ｍｇ、もしくはより典型的には０．５〜１０００ｍｇの両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を含有してもよい。
【０１３５】
鼻腔もしくは吸入投与のための各用量単位は、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇ、一層より好ましくは１〜５０ｍｇの両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を含有している。
【０１３６】
噴霧化した溶液または懸濁液の投与のために、投与単位は、１日当たり１回、１日当たり２回、または１日当たり２回より多く、好適に送達させてもよく、１〜１５ｍｇを典型的には含有している。本発明の化合物は、薬局においてまたは患者によって、再構築のために乾燥または凍結乾燥粉末で提供されても、あるいは、例えば食塩水溶液中で提供されてもよい。
【０１３７】
本発明の化合物は、例えば、両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を、１日当たり０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇまたは１日当たり０．５〜１０００ｍｇの経口または非経口用量、あるいは１日当たり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇまたは１日当たり０．０１〜５０ｍｇの鼻腔または吸入用量の１日当たりの用量（成人患者）で投与することができる。この量は１日当たりの単回用量、または１日当たりの合計用量が同一となるように、通常１日当たりの部分用量の数（２、３、４、５、または６など）での単回用量以上で付与されてもよい。効果的な量のその塩は、効果的な量の式（Ｉ）の化合物自体の割合として決定してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組合せて使用することができる。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与、および少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤の投与を含んでなる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に単一の医薬組成物で、または別個に投与することができ、別個に投与される場合には、これを同時にまたは任意の順序で逐次に行うことができる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。
【０１３９】
よって、さらなる面では、本発明の化合物と少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤を含んでなる組合せが提供される。
【０１４０】
よって、一面において、本発明による化合物および医薬組成物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の療法、抗線維性療法および閉塞性気道疾患の療法、糖尿病性眼疾患の療法、ならびに角膜瘢痕化、角膜損傷の療法および角膜創傷治癒を含む、１つ以上の他の治療薬と組合せて使用し得るか、それを含み得る。
【０１４１】
抗アレルギー療法としては、抗原免疫療法（例えば、ハチ毒液、花粉、牛乳、落花生、ＣｐＧモチーフ、コラーゲンの成分および断片、口腔または舌下抗原として投与され得る細胞外マトリックスの他の成分）、抗ヒスタミン薬（例えば、セチリジン、ロラチジン、アクリバスチン、フェキソフェナジン、クロルフェナミン）、およびコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）が含まれる。
【０１４２】
抗炎症療法としては、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、および他の抗炎症療法（例えば、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤（ロスマピモド、ジルマピモド）、エラスターゼ阻害剤、ベータ２アゴニスト、ＤＰ１アンタゴニスト、ＤＰ２アンタゴニスト、ｐＩ３Ｋデルタ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、ナトリウム３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート）；アデノシンａ２ａアゴニスト（例えば、アデノシンおよびリガデノソン）、ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニストまたはＣＣＲ４アンタゴニスト）、メディエーター放出阻害剤が含まれる。
【０１４３】
自己免疫疾患の療法としては、ＤＭＡＲＤＳ（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン）、生物薬剤療法（例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗インターロイキン（例えば、抗ＩＬ−１、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１７、抗ＩＬ−１８）、受容体療法（例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤）；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび類似の薬剤）が含まれる。
【０１４４】
他の抗線維性療法としては、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ−１１２０）およびメシル酸イマチニブ（グリベック））、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、アンブリセンタンまたはマシテンタン）、酸化防止剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；広域抗生物質（例えば、コトリモキサゾール、テトラサイクリン（塩酸ミノサイクリン））、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、抗αｖβｘ抗体および薬物（例えば、抗αｖβ６モノクローナル抗体（例えば、ＷＯ２００３１０００３３Ａ２に記載されているもの）；インテツムマブ、シレンジチド）が併用可能である。
【０１４５】
閉塞性気道疾患の療法としては、短期作用型β２−アゴニスト（例えば、サルブタモール）、長期作用型β２−アゴニスト（例えば、サルメテロール、フォルモテロールおよびビランテロール）、短期作用型ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム）、長期作用型ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム）などの気管支拡張薬が含まれる。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、糖尿病性眼疾患の治療のための既存の薬剤、例えば、抗ＶＥＧＦ療法、例えば、ルセンティス（商標）、アバスチン（商標）、およびアフリバーセプト、ならびにステロイド、例えば、トリアムシノロン、およびフルオシノロンアセトニド含有ステロイドインプラントの組合せも含めることができる。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、角膜瘢痕化、角膜損傷の治療または角膜創傷治癒のための既存の薬剤、例えば、ゲンテル（Ｇｅｎｔｅｌ）（商標）、ウシ血液抽出物、レボフロキサシン（商標）、およびオフロキサシン（商標）の組合せも含めることができる。
【０１４８】
本発明の化合物および組成物は、癌を治療するために単独で、または化学療法、放射線療法、標的薬剤、免疫療法および細胞もしくは遺伝子療法を含む癌療法と組合せて使用され得る。
【０１４９】
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、従って、上記で定義されたような組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる面を表す。そのような組合せの個々の化合物を順次、または個別もしくは組合せた医薬組成物として同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物が、組み合わせた医薬組成物として同時に投与されるであろう。公知の治療薬の適切な用量は、当業者には容易に理解されるであろう。
【０１５０】
本発明の化合物が、通常、吸入、静脈内、経口、鼻腔内、眼内局所、または他の経路よって投与される１つ以上の他の治療上有効な薬剤と組み合わせて投与される場合には、結果としての医薬組成物も同じ経路によって投与され得ることが認識されるであろう。あるいは、本組成物の個々の成分は異なる経路によって投与されてもよい。
【０１５１】
以下、本発明を単に例により示す。
【０１５２】
略語
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
【０１５３】
Ａｃ（アセチル）
ＢＣＥＣＦ−ＡＭ（２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５−（および−６）−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル）
ＢＥＨ（エチレン架橋ハイブリッド技術）
Ｂｕ（ブチル）
ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（５μｍシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス（４−メチルベンゾエート））
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ（５μｍシリカゲル上に固定されたアミローストリス（３−クロロフェニルカルバメート））
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（５μｍシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス（（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート））
ＣＳＨ（表面チャージハイブリッド技術）
ＣＶ（カラム体積）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
Ｅｔ（エチル）
ＥｔＯＨ（エタノール）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＦＩＤ（炎イオン化検出）
ｈ（時間）
ＨＣｌ（塩酸）
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）
ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭＤＡＰ（質量分析自動分取ＨＰＬＣ）
Ｍｅ（メチル）
ＭｅＣＮ（アセトニトリル）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ｍｉｎ（分）
ＭＳ（質量スペクトル）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンとの錯体
Ｐｈ（フェニル）
ｉＰｒ（イソプロピル）
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ  （Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体）
Ｓｉ（シリカ）
ＳＦＣ（超臨界液体クロマトグラフィー）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
【０１５４】
ブラインという場合には総て、塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
【０１５５】
実験の詳細
反対の注記がない限り、1HNMRスペクトルを400MHｚで記録した。示された多重度は：ｓ＝一重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｑ＝四重、quint=五重、sxt=六重、ｍ＝多重、ｄｄ＝二重の二重、ｄｔ＝三重の二重等であり、ｂｒは広域シグナルを示す。
【０１５６】
分析的ＬＣＭＳ
分析的ＬＣＭＳを、次のシステムＡ〜Cの１つで行った。
【０１５７】
総てのシステムに対するＵＶ検出は、２２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
【０１５８】
本明細書において言及するＬＣＭＳシステムＡ、B、およびＣの実験の詳細は以下の通りである。
システムＡ
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：      時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９９            １
１．５          ３          ９７
１．９          ３          ９７
２．０        ９９            １
【０１５９】
システムＢ
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  CSＨ  Ｃ１８カラム
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：      時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９７            ３
０．０５      ９７            ３
１．５          ５          ９５
１．９          ５          ９５
２．０        ９７            ３
【０１６０】
システムC
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  BEＨ  Ｃ１８カラム
流速：１.０ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：水中０．０５％ｖ／ｖギ酸溶液
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ｖ／ｖギ酸溶液
勾配：      時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９７            ３
１．５          ０        １００
１．９          ０        １００
２．０        ９７            ３
【０１６１】
中間体の調製
中間体１：３−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2019509304.tif 000028
３−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１４／１５４７２５、第３１頁）を、２０℃でＴＨＦ（４００  ｍＬ）中に溶解させた。結果として生じた混合物を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２３．２９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）で処理し、それをＴＨＦ（２０ｍＬ）の添加と共に、６０分間にわたり添加し、流し込んだ（washed in）。添加の間に、紫色の固体で非常に小さな結晶のゆっくりとした析出が生じた。結果として生じた固体を濾過によって回収してＴＨＦ（２×２０９ｍＬ）で洗浄する前に、結果として生じた混合物を後の添加のために３時間１８℃で撹拌した。結果として生じた湿潤ケークは、真空下にて４０℃で週末の間オーブンで乾燥させた。混合物を炭酸水素ナトリウム（１０．２９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）で処理する前に、乾燥させた固体（５８．５０ｇ）を水（５８０  ｍＬ）およびＴＢＭＥ（５８０  ｍＬ）中でスラリーにした。有機相を水（２９０  ｍＬ）で洗浄し、次に１０ｍＬ／分の速度にて新鮮なＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）を注入（primed）したステンレススチールのハウジング中の９０ｍｍディスクのＲ５５ＳＰ  Ｃｕｎｏカートリッジ（ロット番号８１２４１１、参照番号ＦＤ００００５８６５７、Ｂ０９０１）に通した。一旦全ての溶液がＣｕｎｏカートリッジを通った後に、ＴＢＭＥライン洗浄（line wash）（１５０  ｍＬ）が直後に続いた。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム、５０ｍｍ×３ｍｍ  １．７μｍ）は、２．５分にわたり、０〜９５％の（ＭｅＣＮ（Ｂ）中０．０５％ＴＦＡ−０．０５％水性ＴＦＡ（Ａ））で溶出し、その後０．２分間９５％Ｂで保持し、その後次の１．３分間０％Ｂで保持した）：ＲＴ＝１．９０分、１００％、カラム温度６０℃、流速＝１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (1H, dd, J=4, 2 Hz), 8.43 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 8.38 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.58 (2H, m), 3.49-3.41 (1H, m), 3.39-3.30 (1H, m), 3.20-3.07 (1H, m), 3.01-2.95 (2H, m), 2.87-2.80 (1H, m), 2.22-1.93 (2H, m), 1.88 (2H, q, J 8 Hz), 1.58-1.43 (1H, m), 1.37 (9H, s)。
【０１６２】
中間体２：３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
2019509304.tif 000029
ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）中の、３−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（５２ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０時間室温で湿潤５％Ｒｈ／Ｃ触媒（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、３２．７ｇ）上で水素化させた。触媒はセライトによる濾過によって回収し、濾液は真空濃縮させて標題化合物（５２．６ｇ、９６％）を褐色油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．２５分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
中間体３：（Ｒ）−７−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
【化２８】
2019509304.tif 000030
冷水浴内の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２）（１８．９２ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、４Ｍ  ＨＣｌ中、１，４−ジオキサン（５７．１  ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）で滴状処理した。一旦添加が完了した後に、水浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残留物（１５．５ｇ）を、第一にメタノールで洗浄し、次にメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジ上のいくつかのバッチ中で精製してオレンジ油状物として標題化合物（８．９４ｇ、６８％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．７０分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
中間体４：４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
2019509304.tif 000031
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−７−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３）（１．３０５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）と、４−アセトキシブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００１４１５４７２５）（１．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）と、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．９６  ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）との混合物を３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とで分離させた。水層は、ＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層は、疎水性フリットに通し、真空濃縮させた。粗製残留物は、６０分間溶出するクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、１１０ｇ、０−１００％ＴＢＭＥ−シクロヘキサン）によって精製した。画分を含有している生成物を合わせて濃縮させ、標題化合物（１．６５ｇ、７９％）を黄色油状物（Ｅ：Ｚ比７．５：１）として得た。1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J=15.6, 6.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=15.6, 1.6 Hz, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.20 (ddd, J=6.2, 4.8, 1.8 Hz, 2H), 2.87 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 3H), 2.50-2.57 (m, J=8.2, 4.0, 4.0 Hz, 2H), 2.41-2.50 (m, J=8.7, 8.7, 6.0 Hz, 1H), 1.98-2.26 (m, J=8.6 Hz, 3H), 1.87-1.96 (m, J=11.7, 6.0, 6.0 Hz, 2H), 1.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０１６５】
中間体５：３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
2019509304.tif 000032
４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４）（４．３６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）と、２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（９．７９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ水溶液（６．１８  ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）との混合物を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。フラスコを５分間窒素でパージし、その後（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．７３１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．２８９ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間９０℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空除去した。サンプルは、メタノール中に再溶解させ、１ＣＶのＭｅＯＨで溶出し、その後ＭｅＯＨ中の１ＣＶの２Ｍアンモニアで溶出している１００ｇのＳＣＸカートリッジを使用して精製した。適当な画分を真空濃縮させて褐色油状物（４．８ｇ）を得、これを４０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出する、流速２５ｍＬ／分の、２１５ｎｍで検出する、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（３０ｍｍ×２５ｃｍ）上のキラルＨＰＬＣによって分離させ、
主要異性体：３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１９ｇ、５２％）：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝１．４５分、９８％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；５０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上の分析的キラルＨＰＬＣ、ＲＴ＝１１．６５分、９９．５％、および  
非主要異性体(the minor isomer)：３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、５％）：５０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）上の分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ  ８．１＝分、８５％、
を得た。
【０１６６】
中間体６：４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）  ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル
【化３１】
2019509304.tif 000033
窒素下にて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−７−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３）（１０．６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の水溶液にＤＩＰＥＡ（１４．４０  ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、４−ブロモブト−２−エン酸（Ｅ）−メチル（５．３９ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応物は３．７５時間室温で撹拌し、次に、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機画分は真空内で乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。残留物（１３．９４ｇ）は、１％Ｅｔ３Ｎ含有０〜１００％−ＥｔＯＡｃ（３：１ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）で溶出するシリカカートリッジ（３３０ｇ）上でクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて蒸発させて、黄色油状物として標題化合物（７．６６ｇ、５１％）を得て、これは冷蔵庫内での保存で固化させた。ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．０２分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
中間体７：（Ｒ）−１−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−２−オール
【化３２】
2019509304.tif 000034
アセトン（５０  ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、密封管中で０℃にて（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ＴＣＩから入手可能）（１６．７９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．７９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）で処理し、次に、混合物を８５℃に加熱して、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まして濾過した。濾液は真空濃縮し、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）とに分離させた。有機相をより多くのＮａＯＨ（２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させて標題化合物（１３ｇ、９４％）を淡黄色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２３１，２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＹＭＣ  アミロースカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上での分析キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．４２分、８７％、ＣＯ２、２０％共溶媒（０．５％メタノール中ジエチルアミン）、３ｇ／分、１００  Ｂａｒ、３０℃、２２５ｎｍで検出。
【０１６８】
中間体８：（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−メトキシプロポキシ）ベンゼン
【化３３】
2019509304.tif 000035
ＭｅＣＮ（１３０  ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−２−オール（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃で、酸化銀（２６．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、続けてヨードメタン（１７．５９ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じた混合物を、密封管中で２４時間８０℃にて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物はＤＣＭ（１０ｍＬ）中で希釈し、シリカ（６０ｇ）上に予め吸着させ、ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出しているカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分は、回収し、真空濃縮させて標題化合物（９．５ｇ、６３％）を淡黄色液体として得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２４４、２４６（Ｍ＋）。
【０１６９】
中間体９：（Ｒ）−２−（３−（２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化３４】
2019509304.tif 000036
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−メトキシプロポキシ）ベンゼン（中間体８）（９．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．３２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のアルゴン脱気した溶液に、酢酸カリウム（７．２１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物をアルゴンでさらに２０分間脱酸素化した。反応混合物を、１６時間９０℃で加熱して撹拌した。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をフロリジル上に吸着させ、２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（９ｇ、７３％）を淡黄色液体として得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋）。
【０１７０】
中間体１０：３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル 
【化３５】
2019509304.tif 000037
１，４−ジオキサン（１５  ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−（３−（２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体９）（４．４３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）と、３．８ＭのＫＯＨ水溶液（２．４  ｍＬ（９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、２５分間アルゴンで脱酸素化した。個別のバイアル中で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．２２７ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）とクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間アルゴンで脱気し、次いで上記の溶液に添加し、さらに１０分間脱酸素化をおこなった。結果として生じた赤みがかった反応混合物を、１８時間９０℃で撹拌し、室温で冷却し、セライトによって濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（１０  ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカ（２０ｇ）上で吸着させ、６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーによって精製して淡褐色液体として標題化合物（８００ｍｇ、５０％）を得た：  ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９６  （Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝１３．７６分、８０．１％，ＣＯ２，２０％共溶媒（０．５％メタノール中ジエチルアミン），３ｇ／分、１００  Ｂａｒ，３０．２℃、３２０ｎｍで検出。
【０１７１】
中間体１１：（Ｓ）−１−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−２−オール
【化３６】
2019509304.tif 000038
アセトン（５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、密封管中、０℃にて（Ｓ）−２−メチルオキシラン（ＴＣＩから入手可能）（２０．４７ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．７９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）で処理し、次に、混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物は、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分離した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮させて、黄色油状物として標題化合物（１１ｇ、７２％）を得た: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.18-7.07 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.93 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=7.5, 9 Hz, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H)。
【０１７２】
中間体１２：（Ｓ）−１−ブロモ−３−（２−メトキシプロポキシ）ベンゼン
【化３７】
2019509304.tif 000039
ＭｅＣＮ（１１０  ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−２−オール（中間体１１）（１１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて酸化銀（１１．０３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、続けてヨードメタン（１４．８８ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、密封管中、２４時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカ（６０ｇ）上に吸着させ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を回収し、真空濃縮させ、淡黄色液体として標題化合物（７ｇ、５４％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２４４、２４６（Ｍ＋）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝６．０７分、８７％、ヘキサン中５％ＥｔＯＨ、で溶出、流速＝１ｍＬ／分、２１０ｎｍで検出。
【０１７３】
中間体１３：（Ｓ）−２−（３−（２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン 
【化３８】
2019509304.tif 000040
１，４−ジオキサン（１００  ｍＬ）中、（Ｓ）−１−ブロモ−３−（２−メトキシプロポキシ）ベンゼン（中間体１２）（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（４．００ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．７０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のアルゴン脱酸素化溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．６６６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物をさらに２０分間、アルゴンで脱酸素化した。反応混合物は１６時間９０℃で加熱し撹拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカ上で吸着させ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出している、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を回収し、真空濃縮して淡黄色液体として標題化合物（３ｇ、４５％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋）。
【０１７４】
中間体１４：３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化３９】
2019509304.tif 000041
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１．９９７ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−（３−（２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体  ）（２．２１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５分間アルゴンで脱酸素化し、その間に、個別のバイアル中で、１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１１３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３７．４  ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を２０分間アルゴンで脱気し、次いでさらに１０分間アルゴンで脱気しながら上記溶液に添加し、次に、溶液を１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（１０ｇ）上に吸着させ、６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ真空蒸発させて、ジアステレオ異性体の混合物として生成物（１００ｍｇ、１３％）を得た。混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）上の分取キラルＳＦＣで分離して  、ＣＯ２、４０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン）、６０ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０．２℃、３２１ｎｍで検出して、
主要異性体：（４０ｍｇ、５％）３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（４０ｍｇ、５％）ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９６  （Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．７２分、９７．８％、ＣＯ２、５０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン）、４ｇ／分、１００  Ｂａｒ、３０℃、３２４ｎｍで検出、および
非主要異性体：（２０ｍｇ、２．５％）３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イルブタン酸（Ｒ）−メチル（２０ｍｇ、２％）。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．０３分、９９．３％、ＣＯ２、５０％共溶媒（メタノール中の０．５％ジエチルアミン）、４ｇ／分、１００Ｂａｒ、３２２ｎｍで検出
【０１７５】
中間体１５：１−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化４０】
2019509304.tif 000042
アセトン（５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（１０．０４ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を、密封管中に０℃で添加した。結果として生じた混合物は、還流に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（aq. 1N NaOH solution）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して淡黄色液体としての標題化合物（６ｇ、８０％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２４４、２４６（Ｍ＋）。
【０１７６】
中間体１６：１−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ベンゼン
【化４１】
2019509304.tif 000043
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（中間体１５）（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、酸化銀（４．７３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、続けてヨードメタン（６．３８ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を密封管中で１６時間８０℃にて撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物は、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００−２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分は真空濃縮して無色油状物として標題化合物（２．５ｇ、４６％）を得た：NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.16-7.05 (3H, m), 6.87 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.29 (3H, s), 1.29 (6H, s)。
【０１７７】
中間体１７：２−（３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化４２】
2019509304.tif 000044
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ベンゼン（中間体１６）（２．４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．８２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、これを１５分間窒素ガスでパージし、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７５６ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル（２５ｇ）上に吸着させ、１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（２００ｍＬ）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で濃縮して淡褐色液体として標題化合物（１．６ｇ、５０％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋）。
【０１７８】
中間体１８：３−（３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル 
【化４３】
2019509304.tif 000045
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（０．５ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）と、３Ｍ  ＫＯＨ（１．５１８  ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）と、２−（３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体１７）（１．３９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、２５分間アルゴンで脱酸素化し、個別のバイアル中で、ジオキサン中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．１１３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、２０分間アルゴンで脱気し、次いで上記溶液中に添加し、再び１０分間アルゴンで脱気し、混合物を１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物は真空濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（５ｇ）上に吸着させ、ＤＣＭ中、６％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分は真空濃縮させて褐色ガムとして標題化合物（１６０ｍｇ、２０％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．６８分，８４％，およびＲＴ＝２．４４分，１２％，ＣＯ２，３５％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０．２℃，３２２ｎｍで検出。
【０１７９】
中間体１９：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル
【化４４】
2019509304.tif 000046
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびピリジン（２５ｍＬ）中、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋから入手可能）（５ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１１．６ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。氷（１００ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、１０％ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（４×２５  ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で輸出するシリカによって濾過した。濾液を減圧下で濃縮させて無色液体として標題化合物（７ｇ、５１％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５−２（ＣＨＣｌ３中ｃ＝１）。
【０１８０】
中間体２０：（Ｓ）−１−ブロモ−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン
【化４５】
2019509304.tif 000047
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（３．０６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃に冷却し、次に４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル（中間体１９）（５．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を石油エーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、シリカ（５ｇ）上に吸着させ、３％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で画分を濃縮させて無色液体として標題化合物（２．５ｇ、４６％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２４５、２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
中間体２１：（Ｓ）−２−（３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化４６】
2019509304.tif 000048
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−ブロモ−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン（中間体２０）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＫＯＡｃ（３．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．３７ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濾過した。残留物をシリカ（１ｇ）上に吸着させ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカ（１０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１．５ｇ、４３％）を得たＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋）。
【０１８２】
中間体２２：３−（３−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル
【化４７】
2019509304.tif 000049
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（３００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体２１）（７９８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を２５分間アルゴンで脱気した。個別のバイアル中で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、２０分間アルゴンで脱気し、次に上記の溶液に添加し、さらに１０分間アルゴンでの脱気を続けた。結果として生じた赤みがかった反応混合物は、１８時間９０℃で加熱し、次にセライトベッドによって濾過し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、シリカ（３ｇ）上に吸着させ、６−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空蒸発させて薄褐色ガムとして標題化合物（１１２ｍｇ、２１％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。 
【０１８３】
中間体２３：（Ｒ）−３−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン
【化４８】
2019509304.tif 000050
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（２２．７４ｇ、８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓから入手可能）（５．０９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＤＩＡＤ（１１．２４ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）で処理し、次に混合物を１６時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ（５０ｇ）上で吸着させ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空濃縮し、無色液体として標題化合物（８ｇ、５２％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２４３，２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．２４分、９８％、ＣＯ２、３０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン）、３ｇ／分、１００Ｂａｒ、２９．９℃、２７２ｎｍで検出
【０１８４】
中間体２４：（Ｒ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化４９】
2019509304.tif 000051
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン（中間体２３）（８ｇ、３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．４６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（９．１９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスで脱酸素化し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．３４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物にアルゴンガスを通すことにより、溶液をさらに１５分間脱酸素化し、次に、溶液を１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄物を合わせて真空蒸発させた。残留物はシリカ（２０ｇ）上に吸着させ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。留分を真空濃縮させて淡黄色液体として標題化合物（６ｇ、５４％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ２９０（Ｍ＋）。
【０１８５】
中間体２５：４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸メチル
【化５０】
2019509304.tif 000052
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３．８Ｍ  ＫＯＨ（１．５２  ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体２４）（２．２０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分間溶液にアルゴンガスを通すことにより、脱酸素化した。個別のバイアル中で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１１３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３７．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、２０分間溶液にアルゴンガスを通すことにより脱酸素化した。２つの溶液を混合し、さらに１０分間アルゴンで脱酸素化し、次に１６時間９０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ（１０ｇ）上に吸着させ、６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分は真空蒸発させて、ジアステレオ異性体混合物として標題化合物（２００ｍｇ、２５％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．８３分，７８％，およびＲＴ＝２．３９分，１０％，ＣＯ２，４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃、２１０ｎｍで検出。
【０１８６】
中間体２６：（Ｓ）−３−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン
【化５１】
2019509304.tif 000053
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（２２．７４ｇ、８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（５．０９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓから入手可能）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１１．２４  ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、１６時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ（５０ｇ）上に吸着させ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を真空濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２×２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させて、透明な無色液体としての標題化合物（８ｇ、５６％）を得た：［α］Ｄ２５＝＋１２°（ＣＨＣｌ３中ｃ＝１．０）；ＹＭＣアミロースカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．８２分，９６％，ＣＯ２，２５％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，２１２ｎｍで検出。
【０１８７】
中間体２７：（Ｓ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン 
【化５２】
2019509304.tif 000054
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン（中間体２６）（８ｇ、３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．４６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（９．１９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスで脱酸素化（deoxyganated）し、室温にてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．６９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じた混合物をさらに１５分アルゴンで脱酸素化した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過した。固体を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液洗浄物を真空濃縮し、残留物をシリカ（２０ｇ）上に吸着させ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を回収し、真空濃縮させて褐色液体として標題化合物（６ｇ、３６％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
中間体２８：４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸メチル
【化５３】
2019509304.tif 000055
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（５００ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体２７）（２．２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、３．８Ｍの水性ＫＯＨ（１．９９７ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌの溶液を、２５分間アルゴンガスで脱酸素化した。個別のバイアル中で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１１３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３７．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、２０分間アルゴンで脱酸素化した。２つの溶液を混合し、アルゴンでさらに脱酸素化し、次いで１６時間９０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ（１０ｇ）上に吸着させ、ＤＣＭ中、６％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空濃縮させて標題化合物（２５０ｍｇ、２９％）をジアステレオ異性体（diasteroisomeric）混合物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．４２分、７３％，およびＲＴ＝２．０８分，９％，ＣＯ２，５０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，２１０ｎｍで検出。
【０１８９】
中間体２９：１−ブロモ−３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン 
【化５４】
2019509304.tif 000056
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモベンゼン−１，３−ジオール（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（５．８５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．２４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１２時間室温にて窒素下で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分離させ、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、２０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出するシリカ（２０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で濃縮して無色液体として標題化合物（２．０ｇ、５８％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
中間体３０：２−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン 
【化５５】
2019509304.tif 000057
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、１−ブロモ−３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（中間体２９）（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間窒素ガスで脱酸素化した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．６０６ｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色液体として標題化合物（３．５ｇ、９６％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
中間体３１：３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル
【化５６】
2019509304.tif 000058
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル  （中間体６）、２−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体３０）（９６２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および３．８ＭａｑＫＯＨ溶液（０．７１９ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンガスで脱酸素化した。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２２．４５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６８．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間脱酸素化した。反応混合物を３時間９０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物（５００ｍｇ）をシリカ（３ｇ）上に吸着させ、７％のＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカ（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で濃縮し、残留物（２５０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、シリカＧＦ２５４（移動相５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上の分取ＴＬＣによってさらに精製した。化合物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空蒸発させて褐色ゴムとして標題化合物（１５０ｍｇ、２８％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．３１分，８２％，およびＲＴ＝３．０９分，１８％，ＣＯ２，２０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，３２１ｎｍ検出。 
【０１９２】
中間体３２：（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ボロン酸
【化５７】
2019509304.tif 000059
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、３−（３−ヨードフェニル）テトラヒドロフラン（ＰＲ  Ｇｕｚｚｏら、ＵＳ２０１２０１８４５３１ＡＡ、５２ページ）（１３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルボラート（１７．６２  ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で５分間、滴状でｎＢｕＬｉ（２４．６６ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加を完了させた後、反応混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。反応物を２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物（１０ｇ）をシリカ（２０ｇ）上に吸着させ、石油エーテル中、０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残留物（５ｇ）を冷ペンタン（１００ｍＬ）で洗浄して褐色ゴムとして標題化合物（４．２ｇ、４５％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体３３：４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（３Ｓ）−メチル  異性体１および異性体２
【化５８】
2019509304.tif 000060
３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１．１９８ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と、（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ボロン酸（中間体３２）（８７４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．３７８ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）とクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．１５０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。混合物を２時間５０℃で撹拌し、冷却させ、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分離させた。相を分離させ、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗製生成物を、６０分間にわたり０−５０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルＫＰ−ＮＨ（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（９００ｍｇ）を４つのジアステレオ異性体の混合物として得た。この材料をＥｔＯＨ（９  ｍＬ）中に溶解させ、１０％ＥｔＯＨ（０．２％のイソプロピルアミン含有）−ヘプタン（０．２％のイソプロピルアミン含有）、流速＝３０ｍＬ／分で溶出する、２１５ｎｍで検出する、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上のＨＰＬＣによって精製した。この精製工程によって不純物および微量のジアステレオ異性体が取り除かれ、混合物（５５０ｍｇ）として２つの主要なジアステレオ異性体を得、これを１０％ＥｔＯＨ（０．２％のイソプロピルアミン含有）−ヘプタン（０．２％のイソプロピルアミン含有）、流速＝３０ｍＬ／分で溶出する、２１５ｎｍで検出する、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上で分離させた。ＲＴ＝４６〜５０分での画分を合わせ、ＲＴ＝６４〜７８分での画分を合わせた。ＲＴ＝５０〜６４分での画分を混合し、同一のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムを使用して再処理した。画分を減圧下で濃縮してテトラヒドロフラン不斉中心が異なる標題化合物の２つの主要異性体を得た：
異性体１（１００ｍｇ、７％）：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝１．３１分、９６．４％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝３６．０分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）で９４．６％、１５％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン（０．２％イソプロピルアミン含有）で溶出、流速＝１ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出
異性体２（６６ｍｇ、４％）：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝１．３１分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝３９．３分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）で９７．２％、１５％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン）−ヘプタン（０．２％イソプロピルアミン含有）で溶出、流速＝１ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出
【０１９４】
中間体３４：２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル 
【化５９】
2019509304.tif 000061
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（２３．４９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３９．９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じた懸濁液を１６時間５０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をシリカゲル（５０ｇ）上に吸着させ、石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空濃縮して黄色液体として標題化合物（１６ｇ、３８％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２８６、２８８（Ｍ＋）。
【０１９５】
中間体３５：２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オール 
【化６０】
2019509304.tif 000062
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（中間体３４）（１６ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２７．９ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）中、水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液を添加し、結果として生じた混合物を、８時間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによって急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００  ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮させて淡黄色液体として標題化合物（１０．８ｇ、６８％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２４４、２４６（Ｍ＋）。
【０１９６】
中間体３６：１−ブロモ−３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン 
【化６１】
2019509304.tif 000063
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（中間体３５）（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％；１．６３２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、続けてヨードメタン（３．８３ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、３時間２５℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（５０  ｍＬ）を添加することにより急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮させて、黄色液体として標題化合物（１０ｇ、９３％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２５８、２６０（Ｍ＋）。
【０１９７】
中間体３７：２−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化６２】
2019509304.tif 000064
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン（中間体３６）（１０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．８０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスで脱酸素化し、次に酢酸カリウム（７．５７ｇ、７７ｍｍｏｌ）、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．１５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を１８時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、セライトベッドによって濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮させた。残留物をシリカ（slica）ゲル（２０ｇ）上に吸着させ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空濃縮させて緑色液体として標題化合物（９．４ｇ、７５％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋）。 
【０１９８】
中間体３８：３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化６３】
2019509304.tif 000065
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（９００ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）、２−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体３７）（３．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、および水性ＫＯＨ（３．８Ｍ、１．６８２ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、２５分間アルゴンで脱酸素化した。個別バイアル中で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１５９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（５２．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間アルゴンで脱酸素化し、上記溶液に添加した。混合物をさらに１０分間アルゴンで脱酸素化した。結果として生じた赤みがかった反応混合物を１８時間９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、セライトパッドによって濾過した。セライトベッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液と洗浄物を真空濃縮した。残留物をシリカゲル（１０ｇ）上に吸着させ、ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中１％の２Ｎアンモニア含有）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空濃縮させて、不純生成物（６００ｍｇ）を得て、これを、２５％ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。画分を真空濃縮させて、黄色油状物として標題化合物（３５０ｍｇ、２９％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝２．００分，８１．５％，ＣＯ２，４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，２１０ｎｍで検出。
【０１９９】
中間体３９：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル 
【化６４】
2019509304.tif 000066
ＤＣＭ（７５ｍＬ）およびピリジン（１２．５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中、（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓから入手可能）（５ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１２ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。氷（５０ｇ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、１０％の水性硫酸（１２．５ｍＬ×４）、水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、画分を減圧下で濃縮させて無色液体として標題化合物（６．５ｇ、４８％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
中間体４０：（Ｒ）−１−ブロモ−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン
【化６５】
2019509304.tif 000067
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。４−メチルベンゼンスルフォナート（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル（中間体３９）（４．９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）をさらに添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）をさらに添加し、混合物を４時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を石油エーテル（１２５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をシリカ（２５ｇ）上に吸着させ、３％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。画分を減圧下で蒸発させて無色液体として標題化合物（２．１ｇ、４２％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、２４５、２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
中間体４１：（Ｒ）−２−（３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン 
【化６６】
2019509304.tif 000068
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−ブロモ−３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン（中間体４０）（１１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸カリウム（８．８１ｇ、９０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−  ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．６６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドによって濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ、残留物をシリカ（１０ｇ）上で吸着させ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で濃縮させて黄色液体として標題化合物（８ｇ、４５％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２５  ＝−１４°（ＣＨＣｌ３中ｃ＝１．０）。
【０２０２】
中間体４２：３−（３−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル 
【化６７】
2019509304.tif 000069
１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体４１）（２．６６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ  水溶液（３．８Ｍ、２．４ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分間アルゴンで脱酸素化した。個別のバイアル中、１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（２２７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間アルゴンで脱酸素化し、上記の溶液に添加した。脱酸素をさらに１０分間アルゴンで継続し、赤みがかった反応混合物を１８時間９０℃で撹拌した。反応混合物をセライトベッドによって濾過し、ベッドを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、シリカ（２．５ｇ）上に吸着させ、ＤＣＭ中、６−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空濃縮させて薄褐色ガムとして標題化合物（２５０ｍｇ、１５％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
中間体４３：１−ブロモ−３−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゼン 
【化６８】
2019509304.tif 000070
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（８ｇ、４６ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシエタノール（６．３５ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（１５．７７ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてアルゴン下でＤＩＡＤ（９．８９ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を滴状添加した。その後、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、ＴＨＦを除去するために減圧下で濃縮させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮させた。残留物（３０ｇ）をシリカゲル（６０ｇ）上に吸着させ、石油エーテル中、０−５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮させて無色油状物として標題化合物（６ｇ、５０％）を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.15-7.05 (3H, m), 6.85 (1H, br d, J 8 Hz), 4.08 (2H, t, J 5 Hz), 3.76 (2H, t, J 5 Hz), 3.67 (1H, m), 1.20 (6H, d, J 6 Hz)。
【０２０４】
中間体４４：２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化６９】
2019509304.tif 000071
トルエン（１００ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゼン（中間体４３）（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．６８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間アルゴンで脱酸素化した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７０６ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間、アルゴンを使用して脱酸素化した。その後混合物（mxiture）を、１００℃に一晩加熱した。混合物をセライトベッドによって濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させ、残留物をフロロジル（Florosil）（２６ｇ）上に吸着させ、石油エーテルで溶出するフロロジル（１２０ｇ）上でクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で蒸発させて標題化合物（５ｇ、８５％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
中間体４５：３−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル
【化７０】
2019509304.tif 000072
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４５．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＲｈ２Ｃｌ２（ＣＯＤ）２（１４．９７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１５分間アルゴンで脱酸素化した。別のフラスコ中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体４４）（５５８ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）および水性ＫＯＨ（３．８Ｍ、０．４７９ｍＬ、１．８２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間アルゴンで脱酸素化した。２つの反応混合物を合わせ、さらに１５分間脱酸素化し、アルゴン下で４時間１００℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に温め、セライトベッドによって濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄物を減圧下で濃縮させ、残留物（４００ｍｇ）をシリカ（１ｇ）上に吸着させ、ＤＣＭ中、０−１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を回収し、減圧下で濃縮した。生成物（１００ｍｇ）を、ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣによりさらに精製し、２度プレートを運転させた。適切な画分を除去し、ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨで抽出し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して淡黄色ガムとして標題化合物（７０ｍｇ、１９％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１０  （Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝２．３５分，８５．５％，ＣＯ２，  ４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００  Ｂａｒ，２９．８°Ｃ，３２３ｎｍで検出。
【０２０６】
中間体４６：（Ｒ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
【化７１】
2019509304.tif 000073
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（１．９７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（０．７０８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）（Ｆｒａｐｐｓから入手可能）  の撹拌溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．４６ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留固形物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中、５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を真空濃縮させて黄色液体として標題化合物（１ｇ、５２％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２５７、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
中間体４７：（Ｒ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン 
【化７２】
2019509304.tif 000074
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン（中間体４６）（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１４５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４８１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間アルゴンで脱酸素化した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ  ２付加物（０．１５９ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間１００℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を石油エーテルで溶出するシリカ（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。回収した画分を真空濃縮させて黄色液体として標題化合物（１ｇ、６６％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
中間体４８：４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸メチル
【化７３】
2019509304.tif 000075
１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｅ）−メチル（中間体６）（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、（Ｒ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体４７）（１．８４７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）および水性ＫＯＨ（３．８Ｍ、０．６３９  ｍＬ、２．４２８ｍｍｏｌ）で処理し、溶液をアルゴンで１５〜２０分間脱酸素化した。個別の容器内で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（９１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２９．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を１５分間アルゴンで脱酸素化した。溶液を最初の容器に添加し、脱酸素をさらに１５分間継続した。結果として生じた赤みがかった反応混合物は、１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出する４０ｇのシリカカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色ガムとして標題化合物（２２０ｍｇ、３６％）を得た： MS ES+ve m/z 508 (M+H)+. Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ RT=2.27分、32.9%, およびRT=2.80分, 52.4% CO2, 40% 共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン）, 5 ｇ／分, 100 Bar, 30.4℃, 322nmで検出。
【０２０９】
中間体４９：（Ｓ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
【化７４】
2019509304.tif 000076
ＴＨＦ（１５  ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（１．９７１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）（０．７０８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃にてＤＩＡＤ（１．４６ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ヘキサン中、５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を真空濃縮して黄色液体として標題化合物（１ｇ、６７％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２５７、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
中間体５０：（Ｓ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−２  イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化７５】
2019509304.tif 000077
１，４−ジオキサン（１５  ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン（中間体４９）（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１４５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．４８１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間脱酸素化し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５９ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間１００℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、石油エーテル中、５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇのカラム）によって精製し、回収した画分を真空濃縮させて黄色液体として標題化合物（１ｇ、８５％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
中間体５１：４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸メチル
【化７６】
2019509304.tif 000078
４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体５０）（２．７７ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．８Ｍ、１．６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを５分間窒素でパージし、その後、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１８９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間９０℃に加熱し、冷却し、真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、シリカ上に吸着させ、２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮させ、残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解させ、２ＣＶのメタノール、次いで２ＣＶのメタノール中、２Ｍアンモニアで溶出する、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に通した。適切な画分を真空濃縮させ、淡褐色油状物として標題化合物（２５０ｍｇ、１４％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。化合物は、主要異性体がＳ−配置および次の特徴をなすデータを有する、ベンジル中心での２つのジアステレオ異性体の混合物である。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝３．０８分，１３．２％，ＲＴ＝５．８分，７３．８％，およびＣＯ２，４０％  共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，２４５ｎｍで検出。
【０２１２】
以下の中間化合物は、対応するピナコールエステルと、Ｒ４がメチルを表わす式（ＩＩＩ）の化合物（中間体６）の共役反応により、上記と同様の手順に従い調製した：
【０２１３】
【表１】
2019509304.tif 000079
2019509304.tif 000080
【０２１４】
中間体５６：１−ブロモ−３−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン
【化７７】
2019509304.tif 000081
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（５．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルフォスフィン（１３．６４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、続けてＤＩＡＤ（６．７４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応物を、室温に温め、次に１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、石油エーテル中、２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇのカラム）に供した。関連の画分を合わせて真空濃縮させ、黄色液体として標題化合物（４．０ｇ、４２％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
中間体５７：２−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−１，３−ジオール  
【化７８】
2019509304.tif 000082
０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン（中間体５６）（１１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１１．３４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴状添加し、０．５時間撹拌した。反応物を氷水（２０ｍＬ）の添加で急冷した。層を分離し、水層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基化し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて、石油エーテル中、３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（２５ｇのカラム）に供した。関連の画分を合わせて真空濃縮し、標題化合物（８．２ｇ、８３％）を、オフホワイト色固形物として得た: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.43 (quin, J=4.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 4H), 3.71 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H)。
【０２１６】
中間体５８：４−メチルベンゼンスルホン酸２−（３−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシプロピル
【化７９】
2019509304.tif 000083
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−１，３−ジオール（中間体５７）（８．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．３２７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）および塩化トシル（６．３３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌した。反応物を氷水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の添加で急冷した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて、石油エーテル中、３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（２５ｇのカラム）に供した。関連の画分を合わせて真空濃縮し、標題化合物（６．２ｇ、４７％）を、無色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４０１、４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
中間体５９：３−（３−ブロモフェノキシ）オキセタン
【化８０】
2019509304.tif 000084
０℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（３−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシプロピル（中間体５８）（６．１ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．７３０ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で２３時間撹拌した。反応物は１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を滴状添加することによって急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに供した。関連の画分を合わせて新旧濃縮させ、無色液体として標題化合物（１．３ｇ、３５％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２２８、２３０（Ｍ＋）。
【０２１８】
中間体６０：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化８１】
2019509304.tif 000085
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、３−（３−ブロモフェノキシ）オキセタン（中間体５９）（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３３０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２８５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間Ｎ２で脱酸素化し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７１３ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、石油エーテル中、２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（５４ｇのカラム）に供した。関連の画分を合わせて真空濃縮し、無色液体として標題化合物（９５０ｍｇ、６８％）を得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋）。
【０２１９】
中間体６１：３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）メチル 
【化８２】
2019509304.tif 000086
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ、Ｅ）−メチル（中間体６）（７５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体６０）（１２５７ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（５６．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、３．８Ｍ  ＫＯＨ（１．１９８  ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１４２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を合わせて、３０分間アルゴンで脱気した。結果として生じた赤色溶液を、２時間９０℃で加熱した。反応混合物を真空濃縮し、粗製物質を、２０−３０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出する４０ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて黄色ガムとして標題化合物（０．４ｇ、２７％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０２２０】
中間体６２．４−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化８３】
2019509304.tif 000087
冷却した５℃の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、３−ブロモフェノール（７．６３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５．４１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）およびのトリフェニルフォスフィン（２３．１３ｇ、８８ｍｍｏｌ）に、１５分間ＤＩＡＤ（１７．１５  ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を、室温に温め、２０時間Ｎ２下で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、シクロヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィー（３４０ｇのカラム）に供した。関連の画分を合わせ、真空濃縮した。残留物をＴＢＭＥ中に溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて無色油状物として得た（４．８９ｇ）。油をＤＣＭ中に溶解し、シクロヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィー（７０ｇのカラム）に供した。関連の画分を合わせ、真空濃縮させて無色油状物として標題化合物（３．８８ｇ、３４％）を得た; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.16-7.05 (3H, m), 6.84 (1H, m), 4.50-4.42 (1H, m), 4.01-3.94 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.83-1.73 (2H, m)。
【０２２１】
中間体６３．（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロン酸
【化８４】
2019509304.tif 000088
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、Ｎ２下の、４−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体６２）（３．８８ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃に冷却した。これに、ヘキサン（１１．７９ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ）中１．６Ｍ  ＢｕＬｉ溶液を滴状添加し、反応混合物を３０分間−７０℃で撹拌した。これに、ホウ酸トリイソプロピル（５．２６  ｍＬ、２２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間−７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に温め、次に２Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）で急冷した。反応混合物をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）と、２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）とに分離した。水相をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、１００ｇのシリカカートリッジに適用した。これを２０分間にわたって、０−１００％のシクロヘキサン中、ＴＢＭＥ、続けて３０分間にわたってＴＢＭＥ中０−４０％ＭｅＯＨの勾配で溶出した。関連の画分を合わせ、真空蒸発させた。残留物をヘプタン（３０ｍＬ）で処理し、溶媒を真空除去して白色固形物（２．６０ｇ、７８％）として標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ−ｖｅ  ｍ／ｚ  ２２１  （Ｍ−Ｈ）−。  
【０２２２】
中間体６４．（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
2019509304.tif 000089
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４）（１７６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、溶液を（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（中間体６３）（３１６ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン・ロジウム（１）二量体（１１．６８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ  ＫＯＨ（０．３１２ｍＬ、１．１８４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を脱気し（窒素を泡立てて通した（nitrogen bubbled through））、３時間９０℃にて不活性雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは生成物への１：１の変換を示し、これは、さらなるに時間後でも増加しなかった。（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（３１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１１．６８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、３．８Ｍ  ＫＯＨ（０．３１２ｍＬ、１．１８４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に再びすべて添加した。２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）、およびＴＢＭＥ（１１ｍＬ）を溶液に添加し、二相を分離させた。水相を固形の重炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた（１２５ｍｇ）。その後、これを１：１ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨに溶解させ、ＭＤＡＰによって精製した。適切な画分を一緒に混合して標題化合物（９６．２ｍｇ、３７％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＢ）  ＲＴ＝１．５０  分，９７％，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；  分析的ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝９．６９分，９０．１％およびＲＴ＝１５．６分，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）で９．９％，０．１％イソプロピルアミン含有２０％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出、流速＝１．０ｍＬ／分，室温、２３５ｎｍで検出。 
【０２２３】
実施例の調製
実施例１．（Ｓ）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化８６】
2019509304.tif 000090
３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル (中間体5)(3.19g、6.09mmol)をDCM(30 mL)中に溶解させてTFA(4.69 mL、60.9mmol)を添加した。反応物を1.5時間室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、次いで残留物をエタノール中に再溶解させ、EtOH(2CV)、次に2Mアンモニア/メタノール(2CV)で溶出するSPE(SCX)によって精製した。塩基性画分を合わせ、真空蒸発させて黄色固体として標題化合物(2.759、97%)を得た: 
LCMS (システムB)RT=0.82分、97%、ES+ve m/z 468 (M+H)+; NMR (CDCl3, 600MHz) δは7.25-7.19 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=7 Hz), 6.80.-6.76 (3H, m), 6.29 (1H, d, J=7 Hz), 4.12 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.44-3.39 (4H, m), 3.02-2.93 (2H, m), 2.80-2.67 (5H, m), 2.58-2.42 (3H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 2.07-2.00 (1H, m), 1.95-1.84 (3H, m), 1.62-1.56 (1H, m), 1.48-1.40 (1H, m)を含む。
【０２２４】
実施例２．（Ｓ）−３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化８７】
2019509304.tif 000091
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体１０）（８００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（５．０ｍＬ）中、水酸化リチウム（１９３ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）溶液で処理し、反応物を１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＭｅＣＮ−水性１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液の勾配で溶出する、Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍのパッキング直径）上の分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（４００ｍｇ、５１％）のジアステレオ異性体混合物（９２：８）を得た。混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）、ＣＯ２、５０％共溶媒（イソプロパノール中０．５％のイソプロピルアミン）、７０ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０．２℃、検出３１８ｎｍ、での分取Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによって精製して淡黄色固体として標題化合物（１１０ｍｇ、２６％）を得た：
MS ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz) 7.23-7.17 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=7 Hz), 6.81-6.74 (3H, m), 6.28 (1H, d, J=7 Hz), 3.97 (1H, dd, J=9.5, 6 Hz), 3.88 (1H, dd, J=9.5, 4.5 Hz), 3.75-3.67 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.43-3.32 (4H, m), 3.01-2.90 (2H, m), 2.79-2.65 (5H, m), 2.53-2.39 (3H, m), 2.30-1.81 (6H, m), 1.62-1.51 (1H, m), 1.48-1.37 (1H, m), 1.27 (3H, d, J 6 Hz). Chiralpak AS-Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.55分, 98.6%, CO2, 50% 共溶媒 (イソプロパノール中の0.5%イソプロピルアミン), 4 ｇ／分, 100 Bar, 30.1℃, 319nmで検出。
【０２２５】
実施例３．（Ｓ）−３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化８８】
2019509304.tif 000092
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体１４、主要異性体）（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（４８．５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を前のバッチ（３１ｍｇ）とブレンドし、ＭｅＣＮ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液の勾配で溶出する、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製して淡黄色ガムとして標題化合物（２６ｍｇ、８３％）を得た: 
MS ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.02 (1H, d, J=7 Hz), 6.82-6.74 (3H, m), 6.28-6.23 (2H, m), 3.94-3.85 (2H, m), 3.68-3.60 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.26-3.11 (4H, m), 2.91-2.66 (5H, m), 2.60 (2H, t, J 6 Hz), 2.44-2.30 (4H, m), 2.09-1.85 (2H, m), 1.78-1.55 (4H, m), 1.40-1.30 (1H, m), 1.17 (3H, d, J=6 Hz)を含む。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝３．３０分，９９．４％，ＣＯ２，４０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，２９．９℃，３２４ｎｍで検出。
【０２２６】
実施例４．（Ｓ）−３−（３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸 
【化８９】
2019509304.tif 000093
３−（３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル（中間体１８）（１５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中、水酸化リチウム一水素化物（３５．２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）との混合物を、１８時間室温で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを〜２に調節した。水を５０℃未満で真空除去し、残留物を、１０分間、２０％から５０％に増加するＭｅＣＮ水性５ｍＭ重炭酸アンモニウムで溶出するＸｂｒｉｄｇｅカラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて淡褐色固体として生成物（３５ｍｇ、２４％）を得た： 
MS ES+ve m/z 496 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)は δ7.16 (1H, t, J=8 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.81-6.73 (3H, m), 6.26-6.21 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 3.19-3.12 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.84-2.62 (3H, m), 2.59 (2H, t, J=6 Hz), 2.39 (2H, t, J 8 Hz), 2.35-2.22 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.93-1.82 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.65-1.54 (2H, m), 1.37-1.28 (1H, m), 1.20 (6H, s)を含む。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝１．８３分，９８％，ＣＯ２，４０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン），３ｇ／分，１００Ｂａｒ、２９．８℃、３２４ｎｍで検出。
【０２２７】
実施例５．３−（３−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化９０】
2019509304.tif 000094
ＴＨＦ（９ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル（中間体２２）（１１２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中に溶解させたＬｉＯＨ（５．４１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物（１５０ｍｇ）を別の反応物から得られた５０ｍｇと合わせ、ＭｅＣＮ−ａｑ重炭酸アンモニウムの勾配で溶出するＫｒｏｍａｓｉｌカラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製して２５ｍｇのジアステレオ異性体の混合物（１：１）を得た。混合物をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）、ＣＯ２、４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン）、７０ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０．２℃、検出３２４ｎｍ、での分取Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによって精製して標題化合物の２つのジアステレオ異性体を得た：
異性体１（１７ｍｇ、１５％）：  ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝６．４７分，（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上で９８．８％  ＣＯ２，５０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，２９．８℃，３２３ｎｍで検出； 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.04 (1H, d, J=7 Hz), 6.84-6.75 (3H, m), 6.26 (1H, d, J=7 Hz), 4.63-4.55 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J 10.5, 6 Hz), 3.42 (1H, dd, J 10.5, 4 Hz), 2.60 (2H, t, J=6 Hz), 2.42 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.78-1.71 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=6Hz)を含む
異性体２（１０．４ｍｇ、９％）：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝７．４８分，（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０ｍｍ×４．６  ｍｍ）上で９６％  ＣＯ２、５０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン）、４ｇ／分，１００  Ｂａｒ、３０．１℃、３２３ｎｍで検出。
【０２２８】
実施例６．（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸
【化９１】
2019509304.tif 000095
水酸化リチウム（４８．５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸メチル  （中間体２５）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に滴状添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を７０−１００％の１０  ｍＭ水性の重炭酸アンモニウム−ＭｅＣＮの勾配を使用するＫｉｎｅｔｅｘカラム（１５０ｍｍ×  ３０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製して、分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによってジアステレオ異性体混合物（８７：１２）として生成物（１８０ｍｇ）を得た。ジアステレオ異性体は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）、ＣＯ２、５０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン）、７０ｇ／分、１００Ｂａｒ、検出３２０ｎｍでの分取ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによって分離させた。画分を真空濃縮させ、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（２ＣＶ）で洗浄しているＳＣＸカートリッジに適用し、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出して、淡褐色固体として標題化合物（３６ｍｇ、２０％）を得た： 
ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．８３分, 93%, ES+ve m/z 480 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.19 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J 7 Hz), 6.84-6.71 (3H, m), 6.30 (2H, m), 5.00 (1H, m), 3.93-3.71 (5H, m), 3.29-3.11 (4H, m), 2.89-2.66 (5H, m), 2.64-2.57 (2H, m), 2.45-2.16 (5H, m), 2.05-1.85 (3H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.68-1.55 (2H, m), 1.41-1.30 (1H, m)。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝６．９１分，９７．５％，  ＣＯ２，４０％共溶媒（ＥｔＯＨ中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０．２℃、３２０ｎｍで検出
【０２２９】
実施例７：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸
【化９２】
2019509304.tif 000096
ＴＨＦ（１０  ｍＬ）および水（１０  ｍＬ）中、４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸メチル（中間体２８）（２５０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃にてＬｉＯＨ（６０．６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じた混合物を２４時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物を、１０−４０％のＭｅＣＮ−１０ｍＭの水性重炭酸アンモニウムの勾配を使用しているＳｕｎｆｉｒｅカラム（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオ異性体混合物として生成物（１５０ｍｇ）を得た。ジアステレオ異性体は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）、ＣＯ２、５０％共溶媒（イソプロパノール中０．５％イソプロピルアミン）、７５ｇ／分、１００Ｂａｒ、検出３１９ｎｍでの分取ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによって分離させた。画分を真空濃縮させ、淡黄色泡沫として標題化合物（１３０ｍｇ、８３％）を得た: MS ES+ve m/z 480 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3+D2O, 400MHz) δ7.21 (1H, br t, J=7.8 Hz), 7.12 (1H, br d, J 7.5 Hz), 6.80 (1H, br d, J=7.8 Hz), 6.74-6.68 (2H, m), 6.28 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.94-4.89 (1H, m), 4.74-4.65 (3H, m), 4.03-3.87 (4H, m), 3.47-3.38 (3H, m+t), 3.02-2.93 (2H, m), 2.78-2.67 (5H, m), 2.52-2.40 (2H, m), 2.27-1.98 (4H, m), 1.94-1.81 (3H, m), 1.62-1.52 (1H, m), 1.48-1.38 (1H, m)。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６  ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝３．４５分、９８．９％、ＣＯ２、５０％共溶媒（イソプロパノール中０．５％イソプロピルアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，２９．９℃，３１９ｎｍで検出。
【０２３０】
実施例８：（Ｓ）−３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸 
【化９３】
2019509304.tif 000097
ＴＨＦ（０．６  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４  ｍＬ）および水（０．２  ｍＬ）中、３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル（中間体３１）（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（１４．２２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間室温で撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮させ、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和させた。混合物を減圧下で濃縮させ、残留物（１５０ｍｇ）を、５ｍＭ  ａｑ．重炭酸アンモニウム中の１０−６０％ＭｅＣＮの勾配で溶出する、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を凍結乾燥機中で一晩凍結乾燥させて褐色ゴムとして標題化合物（６０ｍｇ、５４％）を得た：MS ES+ve m/z 542 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.40-6.36 (2H, m), 6.34 (1H, m), 6.26-6.22 (2H, m), 4.07-4.00 (4H, m), 3.65-3.60 (4H, m), 3.30 (6H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 2.89-2.65 (3H, m), 2.59 (2H, t, J=6 Hz), 2.42-2.27 (3H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m)を含む。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝３．１３分、８３％およびＲＴ＝４．４７分、１５％、ＣＯ２、４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００  Ｂａｒ、２９．９℃、３２５ｎｍで検出。
【０２３１】
実施例９：（３Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸  異性体１
【化９４】
2019509304.tif 000098
ＭｅＯＨ溶液（２０９μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）中、２Ｍ  ＮａＯＨを、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（３Ｓ）−メチル（中間体３３、異性体１）（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３日間室温で放置し、次に溶媒を除去した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、水性１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中のＭｅＣＮの勾配を使用するＸｂｒｉｄｇｅカラム（１００ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍパッキング直径）上のＭＤＡＰによって精製した。溶媒をＲａｄｌｅｙの排出装置（blow-down apparatus）中で窒素流下にて除去し、白色固形物として標題化合物(63mg、65%)を得た:ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．８４分, 100%, ES+ve m/z 464 (M+H)+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ7.19-7.24 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.23-6.27 (m, 2H), 4.01 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.93 (td, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.33 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.86 (dd, J=12.0, 10.0 Hz, 1H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (td, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 3H), 2.33 (dd, J=9.3, 7.2 Hz, 1H), 2.28 (dtd, J=12.0, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.74 (quin, J=6.0 Hz, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 1H)。
【０２３２】
実施例１０：（３Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸  異性体２
【化９５】
2019509304.tif 000099
ＭｅＯＨ溶液（１３８μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＮａＯＨを、ＤＣＭ（０．６９ｍＬ）中の４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（３Ｓ）−メチル（中間体３３、異性体２）（６６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３日間、室温で放置し、次に溶媒を除去した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液中、ＭｅＣＮの勾配を使用するＸｂｒｉｄｇｅカラム（１００ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍパッキング直径）上のＭＤＡＰによって精製した。溶媒をＲａｄｌｅｙの排出装置中で窒素流下にて除去し、白色固形物として標題化合物（４０ｍｇ、６２％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．８４分，１００％, ES+ve m/z 464 (M+H)+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.20-6.30 (m, 2H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.52 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H)
【０２３３】
実施例１１：（Ｓ）−３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸 
【化９６】
2019509304.tif 000100
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体３８）（２５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ（５８．７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残留物を、２０−６０％ＭｅＣＮ−水性１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液の勾配、流速３０ｍＬ／分で溶出するＫｉｎｅｔｅｘカラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）上のＨＰＬＣによって精製した。画分を真空濃縮し、ジアステレオ異性体混合物（８６：１１）である残留物（８０ｍｇ）を、５０％のＥｔＯＨ−ヘキサンで溶出する、流速＝４２ｍＬ／分、２４８ｎｍで検出の、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）上のｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによって分離した。画分を真空蒸発させて黄色油状物として標題化合物（１６ｍｇ、６％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．９３分， 96%, ES+ve m/z 496 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) はδ7.21 (1H, t, J 8 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.90-6.84 (2H, m), 6.30 (1H, d, J=7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.44-3.38 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=11.5 Hz), 2.79-2.68 (4H, m), 2.56-2.42 (4H, m), 2.37-2.24 (1H, m), 2.21-2.11 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 1.96-1.85 (4H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 1.31 (6H, s)を含む。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝３．７６分、９７．５％、ＣＯ２、４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン）、４ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０℃、３２６ｎｍで検出。
【０２３４】
実施例１２：（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化９７】
2019509304.tif 000101
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体４２）（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中に溶解させたＬｉＯＨ（３８．７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させたおよび残留物（５００ｍｇ）。混合物を、外気温にて、流速＝１６ｍＬ／分、１０ｍＭ中、１０−６０％のＭｅＣＮの勾配で溶出するＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）上のＨＰＬＣによって精製した。画分を濃縮させて８１：１８の比でジアステレオ異性体混合物としての生成物を２００ｍｇ得た。混合物を、（Ｒ、Ｒ）−Ｗｈｅｌｋカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）、ＣＯ２、３２５ｎｍで検出、５０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％イソプロピルアミン）、１２０ｇ／分、１００Ｂａｒ、３２５で検出の分取ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによって分離した。画分を濃縮して５０ｍｇの主要ジアステレオ異性体を得たＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。次いで化合物を、外気温で、流速＝１６ｍＬ／分の、１０  ｍＭ水性重炭酸アンモニウム中の１０−６０％のＭｅＣＮの勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）上のＨＰＬＣによってさらに精製した。画分を減圧下で蒸発させて黄色ガムとして標題化合物（３６．４ｍｇ、９％）を得た：MS ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.81-6.73 (3H, m), 6.27-6.23 (2H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J=10.5, 6 Hz), 3.42 (1H, dd, J=10.5, 4 Hz), 2.88-2.66 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=6 Hz), 2.40 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.78-1.70 (2H, m), 1.68-1.54 (2H, m), 1.19 (3H, d, J 6Hz)を含む。（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝５．１６分，９８．６％，ＣＯ２，５０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，２９．８℃，３２４ｎｍで検出。
【０２３５】
実施例１３：（Ｓ）−３−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化９８】
2019509304.tif 000102
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル（中間体４５）（４４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＬｉＯＨ（６．２０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１６時間室温で撹拌した。反応を完成した後、混合物を減圧下で濃縮させた。残留物は、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、減圧下で溶媒を除去した。残留物（１００ｍｇ）を、外気温にて、流速＝２０  ｍＬ／分の、５ｍＭ  ａｑ重炭酸アンモニウム中の２０−６０％ＭｅＣＮの勾配で溶出する、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を凍結ドライヤーの中で一晩凍結乾燥させて標題化合物（２１．５ｍｇ、４９％）を得た：MS ES+ve m/z 496 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.17 (1H, t, J=8 Hz), 7.01 (1H, d, J=7 Hz), 6.80 (1H, s), 6.79-6.73 (2H, m), 6.26-6.22 (2H, m), 4.03 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.25-3.20 (1H, m), 2.89-2.66 (4H, m), 2.60 (2H, t, J 6 Hz), 1.77-1.70 (2H, m), 1.66-1.55 (2H, m), 1.39-1.30 (1H, m), 1.11 (6H, d, J 6 Hz)を含む。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝４．８７分，８７．３％，ＣＯ２，４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），５ｇ／分，１００Ｂａｒ，２９．８℃，３２４ｎｍで検出。
【０２３６】
実施例１４：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸
【化９９】
2019509304.tif 000103
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸メチル（中間体４８）（２２０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（５１．９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させた。残留物を、外気温にて、流速＝１８ｍＬ／分の、１０ｍＭのａｑ重炭酸アンモニウム中の１０−６０％のＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）上のＨＰＬＣによって精製した。画分を真空蒸発させて、生成物（３１：６８）のジアステレオ混合物を得た。ジアステレオ異性体（１０８ｍｇ）を、ＣＯ２で溶出する、２０％共共溶媒（ＭｅＯＨ中の３０ｍＭアンモニア）、６０ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０℃、３２３で検出のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の分取ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによって分離し、
主要異性体（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸：（５３ｍｇ、２６％）：MS ES+ve m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.10 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.75-6.70 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.26-6.20 (2H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.90-3.83 (2H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 3.25-3.12 (3H, m), 2.72 (1H, m), 2.65-2.53 (4H, m), 2.48-2.30 (5H, m), 2.10-1.52 (10H, m), 1.30-1.20 (1H, m)を含む。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝４．０５分、９５．５％、ＣＯ２、２５％共溶媒（ＭｅＯＨ中３０ｍＭアンモニア），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，３２３ｎｍで検出、および
非主要異性体：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸  （２２ｍｇ、１１％）も同様に単離：MS ES+ve m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.80-6.72 (3H, m), 6.26-6.20 (2H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.94-3.85 (2H, m), 3.81-3.75 (1H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 2.87-2.50 (8H, m), 2.42-2.29 (3H, m), 2.19-2.14 (1H, m), 2.04-1.56 (10H, m), 1.36-1.28 (1H, m)を含む。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝２．９８分，９７．７％，ＣＯ２，２５％共溶媒（ＭｅＯＨ中３０ｍＭアンモニア），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，２９．８℃，３２３ｎｍで検出、
を得た。
【０２３７】
実施例１５：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸
【化１００】
2019509304.tif 000104
ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体５１）（２５０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（５９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、結果として生じた混合物を１８時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水（４ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）とに分割し、水層をエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、分離し、真空濃縮させた。残留物（２５０ｍｇ）を１０ｍＭ  ａｑ．重炭酸アンモニウム中１０−６５％の勾配で、流速１８ｍＬ／分、外気温で溶出する、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）上の逆相の分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を真空濃縮させて、ジアステレオ異性体混合物（９０．６：９）として生成物（１００ｍｇ）を得た。ジアステレオ異性体は、ＣＯ２、２０％共溶媒（ＭｅＯＨ中、３０ｍＭアンモニア）、６０ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０℃で溶出する、３２３ｎｍで検出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の分取ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣによって分離させて、
主要異性体オフホワイト固体として（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（６３ｍｇ、２６％）：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝４．９０分、９９．０％、２５％共溶媒（ＭｅＯＨ中の３０ｍＭアンモニア）ＣＯ２、６０ｇ／分、１００Ｂａｒ、２９．８℃、３２３ｎｍで検出、および
非主要異性体：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（６ｍｇ、２％）ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ、４９４（Ｍ＋Ｈ）＋、
を得た。    
【０２３８】
実施例１６：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化１０１】
2019509304.tif 000105
３−（（Ｓ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル(中間体10でについて上で記載されたものと類似の手続きによって調製)(70.6mg、0.141mmol)と、MeOH(5 mL)中、NaOH(2M、0.353 mL、0.707mmol)の水溶液との混合物を密封し、８０℃で2時間Biotage Initator電子レンジ中で加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を、10mM重炭酸アンモニウム、8CV中での25-50%MeCN(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物(14mg、20%)を得た:ＬＣＭＳ（システムC）RT=0.53分, 100%, ES+ve m/z 486 (M+H)+; 1NMR (DMSO-d6, 600 MHz) はδ7.03-6.97 (2H, m), 6.86-6.83 (1H, m), 6.76-6.72 (1H, m), 6.26 (1H, br s), 6.24 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.04 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.49-3.43 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.23 (2H, m), 2.73 (1H, t, J=8 Hz), 2.65 (1H, dd, J=12, 8 Hz), 2.44-2.32 (3H, m), 2.13 (1H, t, J=8 Hz), 2.01-1.94 (1H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.77-1.72 (2H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.33-1.26 (1H, m)を含む。
【０２３９】
実施例１７：３−（３−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化１０２】
2019509304.tif 000106
標題化合物は対応するメチルエステル（中間体５２）から、実施例２で記載されたものと類似の手順によって調製した。得られたもの（５５ｍｇ、５６％）：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．８７分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的なｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝４．０６分、５８．３％、およびＲＴ＝４．９８分、３８．６％、ＣＯ２、４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中、０．５％ジエチルアミン）  ５ｇ／分、１００Ｂａｒ、２９．８℃３２４ｎｍで検出する。
【０２４０】
実施例１８：３−（３−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化１０３】
2019509304.tif 000107
標題化合物は対応するメチルエステル（中間体５３）から、実施例２で記載されたものと類似の手順によって調製した。得られたもの(30mg、25%):MS ES+ve m/z 530 (M+H)+。Chiralpak AD-Hカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的なｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝２．８９分、６３．９％、およびＲＴ＝３．８８分、３５．４％、ＣＯ２、４０％共溶媒（ＭｅＯＨ中、０．５％ジエチルアミン）４ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０℃、３２４ｎｍで検出する。
【０２４１】
実施例１９：３−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化１０４】
2019509304.tif 000108
標題化合物は対応するメチルエステル（中間体５４）から、実施例２で記載されたものと類似の手順によって調製した。得られたもの（２０ｍｇ、１１％）：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝２．３０分、１６．１％およびＲＴ＝２．８９分、８１．７％、ＣＯ２、２５％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン）、３ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０℃、３２１ｎｍで検出。
【０２４２】
実施例２０：３−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化１０５】
2019509304.tif 000109
標題化合物は対応するメチルエステル（中間体５５）から、実施例２で記載されたものと類似の手順によって調製した。得られたもの（４１ｍｇ、４２％）：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  ＲＴ＝３．５３分、６９．０％およびＲＴ＝４．５６分、２９．３％、ＣＯ２、５０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン）、４ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０℃、３２３ｎｍで検出。
【０２４３】
実施例２１：（Ｓ）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化１０６】
2019509304.tif 000110
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．７１４ｍＬ）および水（０．５７１ｍＬ）中、３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体６１）（４００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ一水和物（１７５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、粗製物質得て、これを４０−５０％ＭｅＣＮおよび水で溶出する４０ｇカラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィー（chromatograhy）によって精製した。適切な画分を合わせてオフホワイト色の固体を得、これを５０％（ＥｔＯＨ中、１５ｍＭメタノール系アンモニア）、流速＝５０．０ｇ／分で溶出する、２１５ｎｍで検出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ）上の分取キラルのＨＰＬＣ精製に供し、関連画分を回収して真空濃縮させ、標題化合物（１５０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た；MS ES+ve m/z 466 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)はδ7.19 (t, J8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.57 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.27 - 6.22 (m, 2H), 5.25 (quint, J=6 Hz, 1H), 4.91 t, J 7 Hz, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 3H), 2.86-2.64 (m, 4H), 2.60 (t, J 6 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, DMSOにより不明確化), 2.43 - 2.26 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, , 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 1H)を含む;ＭｅＯＨ中３０ｍＭメタノール系アンモニア，４．０ｇ／分，１００Ｂａｒ，２３℃にて溶出する、３０３ｎｍで検出する、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝７．４６分、９９％、ＣＯ２、５０％共溶媒。
【０２４４】
実施例２２：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸
【化１０７】
2019509304.tif 000111
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６４）（１９０．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）に、２−メチルＴＨＦ（２ｍＬ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（０．１４５  ｍＬ、１．７３６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８時間４０℃で急速に撹拌した。反応混合物を水で希釈し、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、水相を合わせた。２Ｎ  ＮａＯＨを合わせた水相にｐＨ  ７．５まで添加してこの溶液をＤＣＭで抽出した。その後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残留物を１５分以上１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中の１５〜９９％ＭｅＣＮ、流速＝１８ｍＬ／分で溶出する、Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣ精製に供した。必要な画分を合わせて真空蒸発させてオフホワイト泡沫として標題化合物（６６ｍｇ、３９％）を得た；ＬＣＭＳ（システムＢ）RT = 0.85分,100%, ES+ve m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ7.24-7.16 (2H, m), 6.80-6.74 (3H, m), 6.30 (1H, d, J=7Hz), 4.51-4.44 (1H, m), 4.02-3.95 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 3.50-3.34 (3H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 2.79-2.67 (6H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.28-2.16 (1H, m), 2.16-2.06 (1H, m), 2.06-1.97 (2H, m), 1.96-1.73 (6H, m), 1.71-1.60 (1H, m), 1.58-1.47 (1H, m)。
【０２４５】
生物学的アッセイ
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり[Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311およびにαｖβ８関してはMacdonald et al. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212)、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す：、Ｋ５６２−αｖβ３（ＬＡＰ−ｂ１）、Ｋ５６２−αｖβ５（ビトロネクチン）、Ｋ５６２−αｖβ６（ＬＡＰ−ｂ１）、Ｋ５６２−αｖβ８（ＬＡＰ−ｂ１）、Ａ５４９−αｖβ１（ＬＡＰ−ｂ１）。接着を促進するために使用した二価陽イオンは２ｍＭ  ＭｇＣｌ２であった。接着を、蛍光色素ＢＣＥＣＦ−ＡＭ（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃＨｎｏｌｏｇｉｅｓ）での細胞標識によって定量化し、その際、３×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を、０．３３μＬ／ｍＬの３０ｍＭ  ＢＣＥＣＦ−ＡＭとともに３７℃で１０分間インキュベートし、その後、５０μＬ／ウェルを９６ウェルアッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、Ｈ２Ｏ中０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を５０μＬ／ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、ＩＣ５０決定のために、データを４パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
【０２４６】
例示した化合物は、概して上記のアッセイに従い試験し、その総てがαvβ6インテグリンアンタゴニストであることが見出された。当業者であれば、機能的活性のためのin vitro結合アッセイおよびセルに基づくアッセイが、実験的な変異性の影響を受けることを認識するであろう。このように、下記に示す値がただの例示であり、アッセイの運転を繰り返すと、多少異なるpIC50値がもたらされるかもしれないことを理解されよう。  
【０２４７】
細胞間接着アッセイにおける実施例１の平均平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．５；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．９であった。
【０２４８】
細胞間接着アッセイにおける実施例２の平均平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．６；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．８；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．９であった。
【０２４９】
細胞間接着アッセイにおける実施例３の平均平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．６；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．９；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．９；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．８；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．８であった。
【０２５０】
細胞間接着アッセイにおける実施例４の平均平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．５；  αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．７；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．７；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．８であった。
【０２５１】
細胞間接着アッセイにおける実施例５の平均平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．１；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝５．５；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝ＮＤ（決定できず）；  αｖβ８  ｐＩＣ５０＝ＮＤであった。
【０２５２】
細胞間接着アッセイにおける実施例６の平均平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．８；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．７；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝８．２であった。
【０２５３】
細胞間接着アッセイにおける実施例７の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０  ＝  ８．６；αｖβ１  ｐＩＣ５０  ＝６．９；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．６；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝８．０であった。
【０２５４】
細胞間接着アッセイにおける実施例８の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．５；  αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．７；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．９；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０２５５】
細胞間接着アッセイにおける実施例９の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．７；  αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．７；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．４；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝８．１であった。
【０２５６】
細胞間接着アッセイにおける実施例１０の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．７；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．３；  αｖβ８  ｐＩＣ５０＝８．０であった。
【０２５７】
細胞間接着アッセイにおける実施例１１の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．４；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．５；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．８であった。
【０２５８】
細胞間接着アッセイにおける実施例１２の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．６；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．１；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．８であった。
【０２５９】
細胞間接着アッセイにおける実施例１３の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０２６０】
細胞間接着アッセイにおける実施例１４の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．３；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．４；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．１；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．４；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０２６１】
細胞間接着アッセイにおける実施例１５の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０  ＝  ８．３；  αｖβ１  ｐＩＣ５０  ＝  ６．３；  αｖβ３  ｐＩＣ５０  ＝  ７．０；  αｖβ５  ｐＩＣ５０  ＝  ７．４；  αｖβ８  ｐＩＣ５０  ＝  ７．４であった。
【０２６２】
細胞間接着アッセイにおける実施例１６の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．１；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．５；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．０であった。
【０２６３】
細胞間接着アッセイにおける実施例１７の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．４；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０２６４】
細胞間接着アッセイにおける実施例１８の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．３；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．７；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．４；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．６であった。
【０２６５】
細胞間接着アッセイにおける実施例１９の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．９であった。
【０２６６】
細胞間接着アッセイにおける実施例２０の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．１；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．４；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０２６７】
細胞間接着アッセイにおける実施例２１の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０  ＝  ８．９；  αｖβ１  ｐＩＣ５０  ＝  ６．９；  αｖβ３  ｐＩＣ５０  ＝  ６．８；  αｖβ５  ｐＩＣ５０  ＝  ８．３；  αｖβ８  ｐＩＣ５０  ＝  ＮＤであった。
【０２６８】
細胞間接着アッセイにおける実施例２２の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．７；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝ＮＤ；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝ＮＤであった。
【国際調査報告】
2019509304.tif 000122
2019509304.tif 000123