(57)【要約】治療薬を血管内送達するための注入可能な組成物は、第１の治療薬を入れている１つ以上の第１のマイクロスフェアと、第２の治療薬を入れている１つ以上の第２のマイクロスフェアと、液体担体とを含む。第１のマイクロスフェアは、第１の治療薬を被包する、生分解性ポリマーで構成される壁を含み、および第２のマイクロスフェアは、第２の治療薬を被包する、生分解性ポリマーで構成される壁を含む。
2019510749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬を血管内送達するための注入可能な組成物であって、
第１の治療薬を入れている１つ以上の第１のマイクロスフェアであって、それぞれが、前記第１の治療薬を被包する、生分解性ポリマーで構成される壁を含む、第１のマイクロスフェア；
第２の治療薬を入れている１つ以上の第２のマイクロスフェアであって、それぞれが、前記第２の治療薬を被包する、前記生分解性ポリマーで構成される壁を含む、第２のマイクロスフェア；および
液体担体
で構成される、注入可能な組成物。
【請求項２】
前記第１の治療薬、前記第２の治療薬、またはそれら双方が、幹細胞、アデノウイルス、化学療法剤、免疫抑制剤、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の注入可能な組成物。
【請求項３】
前記注入可能な組成物が、前記注入可能な組成物の１０％〜５０重量％の範囲の量の前記第１および第２のマイクロスフェア、および前記注入可能な組成物の５０％〜９０重量％の範囲の量の前記担体で構成される、請求項１または２に記載の注入可能な組成物。
【請求項４】
前記注入可能な組成物が、前記注入可能な組成物の３５％〜４５重量％の範囲の量の前記第１および第２のマイクロスフェア、および前記注入可能な組成物の６５％〜５５重量％の量の前記担体で構成される、請求項１または２に記載の注入可能な組成物。
【請求項５】
前記第１のマイクロスフェア、前記第２のマイクロスフェア、またはそれら双方が、前記液体担体中に懸濁されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項６】
１つ以上の第１のマイクロスフェアが、少なくとも１つの第２のマイクロスフェア内に配置されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項７】
前記液体担体が、精製水、蒸留水、食塩水、または血清で構成される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項８】
前記第１のマイクロスフェアの前記壁が、前記第２のマイクロスフェアの前記壁よりも高速の分解速度を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項９】
前記第１のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さが、前記第２のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さよりも厚い、請求項１〜７のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項１０】
前記第１のマイクロスフェア、前記第２のマイクロスフェア、またはそれら双方の前記壁が、非多孔質ポリマー層で構成される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項１１】
前記第１のマイクロスフェアが、さらに、前記液体担体の少なくとも一部分を被包して、前記第１の治療薬が、前記第１のマイクロスフェア内で前記液体担体中に懸濁されるようにする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項１２】
前記第１のマイクロスフェア、前記第２のマイクロスフェア、またはそれら双方の直径が、０．２ミリメートル〜５．０ミリメートルの範囲にある、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項１３】
前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、またはそれらの組み合わせで構成される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。
【請求項１４】
注入可能な組成物を血管内送達するためのシステムであって、
基端部と、先端部と、ルーメンを規定する長尺状のチューブ状シャフトとで構成されるカテーテル；
前記カテーテルの前記ルーメンと流体連通する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の注入可能な組成物の供給源；および
前記カテーテルを通して前記注入可能な組成物を送るための輸送要素
で構成される、システム。
【請求項１５】
注入可能な組成物の製造方法であって、
ＰＬＧＡまたはＰＬＬＡで構成されるポリマー膜を形成すること；
治療薬を加えること；および
前記ポリマー膜内に前記治療薬を被包すること
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全ての指定国の出願人として、ボストン・サイエンティフィック・サイメド（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳｃｉＭｅｄ，Ｉｎｃ．）、（米国企業）、および全ての指定国の発明者として、マイケル・ウォルシュ（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｗａｌｓｈ）（アイルランド国民）、エマ・ジェーン・ムーニー（Ｅｍｍａ  Ｊａｎｅ  Ｍｏｏｎｅｙ）（アイルランド国民）、およびジャビエール・パロマール−モレノ（Ｊａｖｉｅｒ  Ｐａｌｏｍａｒ−Ｍｏｒｅｎｏ）（スペイン国民）、およびダミアン・ヴィンセント・ノーラン（Ｄａｍｉｅｎ  Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｎｏｌａｎ）（アイルランド国民）、およびサルマン・ムサニ（Ｓａｌｍａｎ  Ｍｕｓａｎｉ）（アイルランド国民）、およびマリー・ターキントン（Ｍａｒｉｅ  Ｔｕｒｋｉｎｇｔｏｎ）（アイルランド国民）の名義で、２０１７年３月１０日にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、および２０１６年３月２３日出願の米国仮特許出願第６２／３１２，２１６号明細書、および２０１７年３月８日出願の米国特許出願第１５／４５３，４０６号明細書の優先権を主張し、それら全体を参照することにより本書に援用する。
【０００２】
本書は、患者の血管系内に治療薬を送達するための注入可能なマイクロスフェアに関するシステム、デバイス、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
重症下肢虚血（ＣＬＩ）は人の四肢（例えば、腕、脚、または足）への血流の重度障害に関連付けられ、最終的には四肢欠損を生じる可能性がある。ＣＬＩに関連付けられる症状は、安静時の足の疼痛、非治癒性の潰瘍、四肢／指の壊疽、および創傷治癒の遅延を含み得る。米国では、ＣＬＩに起因した切断術が年間推定１６０，０００〜１８０，０００例で行われている。米国での下肢切断術の割合は、１９８５年から２倍になっており、８０歳超では４〜５倍の増加となっている。切断術後に完全な可動性（ｆｕｌｌ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ）を得ているのは、全ＣＬＩ患者の半数未満であり、および膝上切断者のうち、義足を永久的に装着するのは、４分の１にすぎない。ＣＬＩの治療費の推定額は、現在のところ、米国だけで年間約１００億〜２００億ドルである。
【０００４】
ＣＬＩ患者の生活の質は極めて悪くなり得、および末期癌の患者と同様であることが報告されている。ほとんどのＣＬＩ患者は、繰り返し入院し、かつ１つまたは複数の患肢を保存しようと努力する中で外科／血管内処置を受けている。ある特定の状況では、患肢温存努力は、虚血を正常に戻す（ｒｅｖｅｒｓｅ）には十分に効果的ではなく、および血管再生への複数の試みにもかかわらず、１つ以上の創傷が適切に治癒しないことがある。さらに、多くの患者は、閉塞遠位血管、またはびまん性病変（ｄｉｆｆｕｓｅｌｙ  ｄｉｓｅａｓｅｄ）の遠位血管（ｄｉｓｔａｌ  ｖｅｓｓｅｌ）に起因して、伝統的な方式の血管再生の適格な候補者とはならないかもしれない。従って、当該技術分野では、重症の虚血肢を治療できる治療法およびデバイスが必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書には、治療薬を送達するための、マイクロスフェアを含む注入可能な組成物に関するデバイス、システム、および方法の様々な実施形態が開示されている。
第１の態様では、治療薬を血管内送達するための注入可能な組成物は、第１の治療薬を入れている１つ以上の第１のマイクロスフェアと、第２の治療薬を入れている１つ以上の第２のマイクロスフェアと、液体担体とを含む。各第１のマイクロスフェアは、第１の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁を含み得る。各第２のマイクロスフェアは、第２の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁を含み得る。
【０００６】
場合によっては、第１の治療薬、第２の治療薬、またはそれら双方は、幹細胞、アデノウイルス、化学療法剤、免疫抑制剤、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。好ましくは、本明細書で提供される注入可能な組成物は、注入可能な組成物の１０重量％〜５０重量％の範囲の量で第１および第２のマイクロスフェア、および注入可能な組成物の９０重量％〜５０重量％の範囲の量で担体を含み得る。場合によっては、第１および第２のマイクロスフェアは、注入可能な組成物の３５重量％〜４５重量％の範囲の量で、および担体は、注入可能な組成物の６５重量％〜５５重量％の範囲の量で、注入可能な組成物に含まれる。好ましくは、第１のマイクロスフェア、第２のマイクロスフェア、またはそれら双方は、液体担体中に懸濁される。場合によっては、１つ以上の第１のマイクロスフェアは、少なくとも１つの第２のマイクロスフェア内に配置される。場合によっては、液体担体は、精製水、蒸留水、食塩水、または血清を含み得る。場合によっては、第１のマイクロスフェアの壁は、第２のマイクロスフェアの壁よりも高速の分解速度を有する。場合によっては、第１のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さは、第２のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さよりも厚いとし得る。場合によっては、第１のマイクロスフェア、第２のマイクロスフェア、またはそれら双方の壁は、非多孔質ポリマー層を含み得る。好ましくは、第１のマイクロスフェアは、さらに、液体担体の少なくとも一部分を被包して、第１の治療薬が、第１のマイクロスフェア内の液体担体中に懸濁されるようにする。
【０００７】
好ましくは、本明細書で提供される注入可能な組成物は、約０．２ミリメートル〜約５．０ミリメートルの範囲の直径を有する、第１のマイクロスフェア、第２のマイクロスフェア、またはそれら双方を含み得る。場合によっては、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ｐｏｌｙ−ｃａｐｒａｌａｃｔｏｎｅ）（ＰＣＬ）、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０００８】
第２の態様では、注入可能な組成物を血管内送達するためのシステムは、カテーテルと、カテーテルのルーメンと流体連通する、前述の特許請求項のいずれか１項に記載の注入可能な組成物の供給源と、カテーテルを通して注入可能な組成物を送る輸送要素とを含んでいる。好ましくは、カテーテルは、基端部と、先端部と、ルーメンを規定する長尺状のチューブ状シャフトとを含み得る。
【０００９】
場合によっては、輸送要素は、カテーテルを通して注入可能な組成物を送るために注入圧力を加えるための注入器を含み得る。輸送要素は、任意選択的に、１つ以上のマイクロスフェアの少なくとも一部分と接触しかつカテーテルを通して１つ以上のマイクロスフェアを押すためのカップ状チップを含む分注デバイスを含み得る。
【００１０】
第３の態様では、注入可能な組成物の製造方法は、ＰＬＧＡまたはＰＬＬＡを含むポリマー膜を形成することを含む。本明細書で提供される方法は、治療薬を加えること、およびポリマー膜内に治療薬を被包することを含み得る。
【００１１】
好ましくは、形成ステップおよび被包ステップは、ジメチルホルムアミドおよびＰＬＧＡ、またはＰＬＬＡを含むポリマー溶液に非混和性治療薬を加えることを含み得る。場合によっては、形成ステップは、ＰＬＧＡまたはＰＬＬＡを含む、薄膜またはマイクロチューブまたはマイクロペレットを押出すことを含み得る。場合によっては、被包ステップは、フィルムが伸びて、マイクロスフェアを形成するように、治療薬をフィルムに注入することを含み得る。
【００１２】
複数の実施形態が本明細書で開示されたが、システム、デバイス、および／または方法のさらに他の実施形態は、本明細書で提供されるシステム、デバイス、および／または方法の説明に役立つ実施形態を示しかつ説明する以下の詳細な説明から、当業者に明らかとなる。従って、図面および詳細な説明は、事実上、限定ではなく説明とみなされる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】患者の末梢血管系内に、本明細書で提供される注入可能な組成物を送達するための、例示的な血管内送達システムの概略図である。
【図２】異なる分解時間を有する、２つの異なる例示的なマイクロスフェア（例えば、速放性マイクロスフェアおよび徐放性マイクロスフェア）を比較して説明するグラフである。
【図３】患者の末梢血管系内に、本明細書で提供される注入可能な組成物を送達するための、別の例示的な血管内送達システムの概略図である。
【図４】図３の例示的な注入可能な組成物の分解の様々な段階を示す概略図である。
【図５】図３の例示的な注入可能な組成物の分解の様々な段階を示す概略図である。
【図６】図３の例示的な注入可能な組成物の分解の様々な段階を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で提供されるシステム、デバイス、および／または方法の実施形態は、様々な修正例および代替的な形態に適しているが、具体的な実施形態は、図面において例として示されており、かつ下記で詳細に説明される。しかしながら、本発明は、本開示を、説明する特定の実施形態に限定するものではない。それどころか、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義されるようなシステム、デバイス、および／または方法の範囲に入る全ての修正例、等価物、および代替例を網羅するものである。
【００１５】
図１は、本開示の様々な実施形態による、患者の末梢血管系１１２内に、注入可能な組成物１１０を送達するための、例示的なシステム１００の概略図である。場合によっては、システム１００は、患者の動脈または静脈血管系内に、注入可能な組成物１１０を送達できる。場合によっては、システム１００は、患者の末梢血管系、または冠血管系内に、注入可能な組成物を送達するように構成され得る。場合によっては、システム１００は、患者の神経血管領域内に、注入可能な組成物１１０を送達するように構成され得る。本明細書で提供されるシステム１００は、血管１１４、または血管系（すなわち、循環系）内に、注入可能な組成物１１０を送達する広範囲の医療的応用に使用され得る。
【００１６】
図１の例示的なデバイスは、注入器１２０、イントロデューサシース１２５、送達カテーテル１３０、およびカテーテル１３０を通して送達される注入可能な組成物１１０を含む。図示のシステム１００は、送達カテーテル１３０の基端部１３２（例えば、ハブまたはマニホールド）に解放可能に結合された注入器１２０（例えば、手動または機械で動作するシリンジ）を示す。図示の送達カテーテルは、基端部と先端チップ１３４との間に延在する長尺状のチューブ状シャフトを含む。送達カテーテル１３０は、イントロデューサシース１２５のルーメン内に受け入れられるようなサイズおよび形状にされ得る。イントロデューサシース１２５は、大腿切開部で大腿血管１１６（例えば、大腿動脈）に挿入されて、末梢血管系内で下肢領域に向かって前進させられ得る。カテーテル１３０は、シース１２５のルーメンに挿入され、そこを通って下肢領域へと伸ばされ得る。本明細書で提供される注入可能な組成物１１０は、マイクロスフェア１４０（マイクロビーズとも呼ばれる）、または複数のマイクロスフェア１４０内に被包された１種以上の治療薬を含有し得る。注入可能な組成物１１０は、注入器１２０によってカテーテル１３０へ供給され、およびカテーテル１３０のルーメンを通って血管系へ送達され、およびカテーテル１３０の先端チップ１３４において血流に放出され得る。
【００１７】
使用中、注入可能な組成物１１０を送達するための送達カテーテル１３０は、心臓カテーテル処置室において、Ｘ線透視を使用して、医師によって患者に導入され得る。カテーテル１３０の先端チップ１３４は、ガイドワイヤ１３６上でカテーテルを前進させることによって、患者の血管系内の所望の箇所へ案内され得る。注入器１２０は、医療処置の際に医師によって注入可能な組成物１１０で満たされ得るか、または製造者または卸業者などの企業によって予め満たされている。注入器１２０は、カテーテル１３０へのルアー継手（図１に示すような）またはテーパ付きチップ（図示せず）などのコネクタによって、カテーテル１３０に接続され得る。ひとたびカテーテル１３０の先端チップ１３４が所望の箇所に位置決めされたら、注入器１２０は、医師または機械によって作動され得る。注入可能な組成物１１０は、治療薬をそれぞれ入れているマイクロスフェア１４０が患者の標的血管系領域内で分散するように、放出され得る。マイクロスフェア１４０は分解して、ほぼ所定の時間で、または所定の最短時間後に、治療薬を放出し、これは、マイクロスフェア１４０のポリマー膜（または、「シェル」とも呼ばれる）の分解速度によって制御され得る。
【００１８】
本明細書で提供される様々な実施形態では、組成物１１０は、様々な好適な生体適合性担体と、治療薬、例えば、幹細胞を入れているマイクロスフェア１４０とを含み得る。場合によっては、組成物１１０は、担体１４２（または幹細胞溶液）中にマイクロスフェア１１０を懸濁させた懸濁液を含み得る。場合によっては、組成物の構成成分（例えば、マイクロスフェア１４０および担体１４２）を好適な重量パーセントにすることによって、血液の粘度に近い粘度を有する溶液を生じる。
【００１９】
場合によっては、組成物１１０は、組成物１１０の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量でマイクロスフェア１４０（およびその内容物）、および組成物１１０の約９０重量％〜約１０重量％の範囲の量で担体１４２を含む。場合によっては、組成物１１０は、組成物１１０の約１０重量％〜約５０重量％の範囲の量でマイクロスフェア１４０、および組成物１１０の約９０重量％〜約５０重量％の範囲の量で担体１４２を含む。場合によっては、組成物１１０は、組成物１１０の約１重量％〜約２０重量％の範囲の量でマイクロスフェア１４０、および組成物１１０の約９９重量％〜約８０重量％の範囲の量で担体１４２を含む。好ましくは、場合によっては、組成物１１０は、組成物１１０の約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量でマイクロスフェア１４０、および組成物１１０の約７０重量％〜約５０重量％の範囲の量で担体を含む。一層好ましくは、場合によっては、組成物１１０は、組成物１１０の約３５重量％〜約４５重量％の範囲の量でマイクロスフェア１４０、および組成物１１０の約６５重量％〜約５５重量％の範囲の量で担体を含む。
【００２０】
好適な担体は、水性溶液または非水（例えば、有機）溶液などの液体担体を含み得る。例示的な液体担体は、限定されるものではないが、精製水、蒸留水、食塩水、または血清（例えば、ウシ血清またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ））を含み得る。
分解可能なマイクロスフェアを含む組成物
本明細書で提供される注入可能な組成物は、それぞれが、生分解性ポリマー膜を含有する壁と、治療薬とを含む、マイクロスフェアを含み得る。ポリマー膜は、各マイクロスフェア内に入れられている治療薬を被包する。治療薬の被包は、治療薬の制御式放出を可能にし得る。被包はまた、早期分解から治療薬を保護し得る。各マイクロスフェアは、任意選択的に、治療薬を含有する懸濁液を形成するための、本明細書で説明する好適な担体（例えば、液体担体）を被包する。場合によっては、マイクロスフェアを懸濁する液体担体、およびマイクロスフェア内で治療薬を懸濁する液体担体は、互いに実質的に同等としても、実質的に同様としても、または異なってもよい。
【００２１】
各マイクロスフェア１４０は、好適な重量パーセントの範囲のポリマー膜および治療薬を含み得る。場合によっては、治療薬の重量パーセントは、マイクロスフェア当たり好適な量の治療薬を送達するように構成され得る。場合によっては、ポリマー膜の重量パーセントは、その分解前の好適な構造的安定性、ならびにマイクロスフェアのポリマー膜が崩壊しかつマイクロスフェアの内部から治療薬を放出できるようにする好適な分解時間を備えるマイクロスフェアを提供するように構成され得る。例えば、場合によっては、各マイクロスフェアは、マイクロスフェア１４０の約２重量％〜約５０重量％（例えば、約５重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約３０重量％、または約３０重量％〜約５０重量％）の範囲の量でポリマー膜を含む。場合によっては、各マイクロスフェアは、マイクロスフェア１４０の約５０重量％〜約９８重量％（例えば、約５５重量％〜約９５重量％、約６０重量％〜約８０重量％、約５０重量％〜約７０重量％、約７０重量％〜約８０重量％、約８０重量％〜約９０重量％、約９０重量％〜約９８重量％）の範囲の量で治療薬を含む。
【００２２】
場合によっては、マイクロスフェア１４０は、好適な重量パーセントの範囲のポリマー膜、治療薬、および担体（例えば、食塩水）を含み得る。場合によっては、治療薬および担体の重量パーセントは、血液の粘度に近い粘度の溶液（例えば、懸濁液）を得るように構成される。例えば、場合によっては、各マイクロスフェアは、マイクロスフェア１４０の約１０重量％〜約９０重量％の範囲の量で治療薬、およびマイクロスフェア１４０の約９０重量％〜約１０重量％の範囲の量で担体を含む。場合によっては、マイクロスフェアは、マイクロスフェア１４０の約１０重量％〜約５０重量％の範囲の量で治療薬、およびマイクロスフェア１４０の約９０重量％〜約５０重量％の範囲の量で担体を含む。場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、マイクロスフェア１４０の約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で治療薬、およびマイクロスフェア１４０の約９９重量％〜約８０重量％の範囲の量で担体を含む。好ましくは、場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、マイクロスフェア１４０の約３０重量％〜約５０重量％の範囲の量で治療薬、およびマイクロスフェア１４０の約７０重量％〜約５０重量％の範囲の量で担体を含む。一層好ましくは、場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、マイクロスフェア１４０の約４０重量％の量で治療薬、およびマイクロスフェア１４０の約６０重量％の量で担体を含む。
【００２３】
本明細書で使用される、マイクロスフェア１４０は、限定されるものではないが、球形状、またはシリンダー形状を含む様々な形状を含み得る。本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェア１４０は、好適な範囲の直径を有し得る。例えば、場合によっては、マイクロスフェア１４０の直径は、埋め込み前は、約１０ミクロン〜約５，０００ミクロン（例えば、約２０ミクロン〜約２，０００ミクロン、約５０ミクロン〜約１，０００ミクロン、約１００ミクロン〜約５００ミクロン、約２００ミクロン〜約４００ミクロン、約１０ミクロン〜約５０ミクロン、約２０ミクロン〜約７０ミクロン、約５０ミクロン〜約１００ミクロン、約７０ミクロン〜約１５０ミクロン、約１００ミクロン〜約２００ミクロン、約１５０ミクロン〜約３５０ミクロン、約２００ミクロン〜約５００ミクロン、約５００ミクロン〜約１，０００ミクロン、約１，０００ミクロン〜約２，０００ミクロン、約２，０００ミクロン〜約５，０００ミクロン、約１００ミクロン〜約３００ミクロン、約２００ミクロン〜約３００ミクロン、約２５０ミクロン〜約４００ミクロン、または約２００ミクロン〜約５，０００ミクロン）の範囲とし得る。場合によっては、マイクロスフェアの平均直径は、約１０ミクロン（例えば、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約２００ミクロン、約２５０ミクロン、約３００ミクロン、約４００ミクロン、約５００ミクロン、約１ｍｍ、約２ｍｍ、または約５ｍｍ）とし得る。
【００２４】
本明細書で提供されるマイクロスフェア１４０は、好適な範囲の体積となるようなサイズにされ得る。場合によっては、各マイクロスフェア１４０は、約０．１ｍｌ〜約２ｍｌの量で流体（例えば、約０．１ｍｌ〜約１．５ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約１．２ｍｌ、約０．３ｍｌ〜約１．０ｍｌ、約０．５ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、約０．３ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．５ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．７ｍｌ〜約１．０ｍｌ、約１．０ｍｌ〜約１．５ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．０ｍｌ）を入れるようなサイズにされ得る。
【００２５】
本明細書で提供される各マイクロスフェア１４０は、治療薬を被包するために、生分解性ポリマー製のポリマー膜壁を含み得る。本明細書で提供されるマイクロスフェア１４０のポリマー膜は、任意の好適な厚さを有し得る。好適な厚さは、１つ以上の要因、例えば、特定の治療処置のタイプ、治療用量率（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｒａｔｅ）、および患者の健康状態に基づき得る。場合によっては、ポリマー膜の厚さはマイクロスフェアの直径に比例する。例えば、ポリマー膜の厚さは、マイクロスフェアの直径の約５％〜約２０％（例えば、約５％〜約１５％、約１０％〜約１５％、約５％〜約１０％、または約５％〜約７％）の範囲とし得る。場合によっては、ポリマー膜の厚さは、約０．５ミクロン〜約１，０００ミクロン（例えば、約０．５ミクロン〜約７５０ミクロン、約１ミクロン〜約５００ミクロン、約５ミクロン〜約２５０ミクロン、約１０ミクロン〜約１００ミクロン、約２５ミクロン〜約５０ミクロン、約０．５ミクロン〜約１ミクロン、約１ミクロン〜約１０ミクロン、約１０ミクロン〜約５０ミクロン、約５０ミクロン〜約１００ミクロン、約１００ミクロン〜約５００ミクロン、または約５００ミクロン〜約１，０００ミクロン）の範囲とし得る。
【００２６】
本明細書で提供される注入可能な組成物は、マイクロスフェアに入れられている治療薬を放出するために、好適な分解速度のポリマー膜を備えるマイクロスフェアを含み得る。分解速度は、所望の分解時間を達成するために変更され得、ここで、分解時間は、マイクロスフェア１４０のポリマー膜が崩壊して、マイクロスフェア１４０の内部から治療薬を放出できるようにする時間量である。場合によっては、分解時間は、約５分間〜約７２時間（例えば、約１５分間〜約６０時間、約３０分間〜約４８時間、約６０分間〜約２４時間、約１時間〜約２４時間、約２時間〜約１２時間、約３時間〜約６時間、約５分間〜約３０分間、約３０分間〜約６０分間、約１時間〜約３時間、約３時間〜約６時間、約６時間〜約１２時間、約１２時間〜約２４時間、約２４時間〜約４８時間、約１時間〜約４８時間、約６時間〜約２４時間、約１２時間〜約２４時間、約２４時間〜約４８時間、または約４８時間〜約７２時間）の範囲とし得る。
【００２７】
本明細書で提供される注入可能な組成物は、生分解性ポリマー膜を含有する壁に好適な材料を含むマイクロスフェアを含み得る。場合によっては、好適な生分解性ポリマー膜は、患者の血液中で酵素分解の影響を受けやすい材料を含む。生分解性ポリマー膜の例示的な材料は、限定されるものではないが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマー、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−カプララクトン（ＰＣＬ）、およびこれらの組み合わせを含み得る。
【００２８】
注入可能な組成物は、様々な好適な治療薬を含有し得る。例示的な治療薬は、限定されるものではないが、幹細胞、アデノウイルス、化学療法剤、免疫抑制剤、タンパク質、核酸、およびこれらの組み合わせを含み得る。幹細胞は、組織の再構成、再生および／または修復に有用とし得る。例示的な幹細胞は、限定されるものではないが、成体組織から分離された間充織幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞またはｉＰＳＣ）、胚幹細胞、およびこれらの組み合わせを含み得る。場合によっては、治療薬は、有効量のタンパク質、例えば免疫系を意図的に活性化する造血前駆細胞抗原ＣＤ３４を含む。場合によっては、治療薬は、例えば、治療薬を保存するための凍結用培地などの追加的な成分を含み得る。
【００２９】
本明細書で提供される注入可能な組成物は、様々な疾患を治療するために治療薬を送達するために使用され得る。本明細書で提供される注入可能な組成物はまた、限定されるものではないが、腎臓系、または脳、心臓、または四肢内の血管系を含む、体内の様々な個所に治療薬を送達し得る。例えば、本明細書で提供される注入可能な組成物は、標的血管領域に１種以上の治療薬を送達し、かつ、標的領域を治療するために、時間をかけた制御式放出をもたらし得る。
急速におよびゆっくりと分解するマイクロスフェアを含む組成物
場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物は、第１のマイクロスフェア（または第１の複数のマイクロスフェア）、および第２のマイクロスフェア（または第２の複数のマイクロスフェア）を含有する液体担体を含み得、第１のマイクロスフェアは、第２のマイクロスフェアとは異なる組成物および／または異なる特性（例えば、放出プロファイル）を有する。例えば、場合によっては、第１のマイクロスフェアは、第２のマイクロスフェアのポリマー膜とは異なる分解速度（例えば、より速いまたはより遅い分解速度）を有するポリマー膜を含み得る。場合によっては、第１のマイクロスフェアのポリマー膜は、第２のマイクロスフェアのポリマー膜とは異なる材料を含み得る。場合によっては、第１および第２のマイクロスフェアのポリマー膜は、異なるタイプのポリマー、異なるモノマー単位を含むコポリマー、または異なる比の少なくとも２種のモノマーを有するコポリマーで作製され得る。
【００３０】
場合によっては、第１のマイクロスフェアのポリマー膜は、第２のマイクロスフェアのポリマー膜とは異なる厚さを有して、異なる分解時間を有する少なくとも２種以上のマイクロスフェアを生じ得る。いくつかの例では、第１のマイクロスフェアのポリマー膜は、第２のマイクロスフェアのポリマー膜よりも薄い壁を有して、第１のマイクロスフェアが、第２のマイクロスフェアよりも短い分解時間を有するようにする。いくつかの例では、第１のマイクロスフェアのポリマー膜は、第２のマイクロスフェアのポリマー膜よりも全体的に厚く、第１のマイクロスフェアが、第２のマイクロスフェアよりも長い分解時間を有するようにする。従って、第１のマイクロスフェアは、第２のマイクロスフェアに対する第１のマイクロスフェアのポリマー膜の厚さ比に基づいて、第２のマイクロスフェアよりも速くまたはゆっくりと治療薬を放出するように構成され得る。例えば、場合によっては、第２のマイクロスフェアに対する第１のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さの比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、５：１、４：１、３：１、または２：１とし得る。場合によっては、第２のマイクロスフェアに対する第１のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さの比は、約１：１〜約１：５（例えば、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３、約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：４、約１：２〜約１：３、約１：３〜約１：４、または約１：４〜約１：５）の範囲とし得る。場合によっては、第２のマイクロスフェアに対する第１のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さの比は、約５：１〜約１：１（例えば、約５：１〜約２：１、約５：１〜約３：１、約５：１〜約４：１、約４：１〜約１：１、約４：１〜約２：１、約４：１〜約３：１、約３：１〜約１：１、または約３：１〜約２：１、または約２：１〜約１：１）の範囲とし得る。
【００３１】
図２は、異なる分解時間を有する、２つの異なる例示的なマイクロスフェア（例えば、徐放性マイクロスフェアおよび速放性マイクロスフェア）を比較して説明するグラフ２００である。本明細書で提供される組成物のいくつかの実施形態は、少なくとも２種の異なるタイプのマイクロスフェアを含み、ここでは、各マイクロスフェアのタイプは、異なる分解速度を有する。本明細書で説明するように、組成物は、速放性マイクロスフェアおよび徐放性マイクロスフェアを含み得、速放性マイクロスフェアの壁は、徐放性マイクロスフェアの壁の平均分解速度または分解時間と比較すると、より高速の平均分解速度または短い分解期間を有する。図面に示すように、例示的な速放性マイクロスフェアは、ポリマー（外側）膜の短放出時間および高分解速度に関連付けられ得る一方、例示的な徐放性マイクロスフェアは、ポリマー膜の長放出時間および低分解速度に関連付けられる。可変放出（ｖａｒｉａｂｌｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）マイクロスフェアを備える注入可能な組成物の利益は、１回の血管内処置の最中に、医師が患者に、所与の期間にわたって複数回の治療薬への曝露をもたらす治療を実施できるようにすることを含む。
【００３２】
本明細書で提供される注入可能な組成物は、好適な速放性分解時間および好適な徐放性分解時間を有したものとして作製され得る。例えば、場合によっては、速放性マイクロスフェアは、２４時間以内（例えば、１時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、または２４時間以内）で分解し、かつ徐放性マイクロスフェアは、２４時間〜７２時間（例えば、２５時間、３０時間、４０時間、４８時間、５４時間、６０時間、または７２時間）で分解し得る。場合によっては、速放性マイクロスフェアは、１週間以内（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日以内）で分解し、かつ徐放性マイクロスフェアは、約１週間〜約１か月（１週間、２週間、３週間、４週間、１か月）で分解し得る。場合によっては、徐放性マイクロスフェアの分解時間は、速放性マイクロスフェアの分解時間の約１．１倍、約１．２倍、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、または２０倍超とし得る。場合によっては、徐放性マイクロスフェアは、速放性マイクロスフェアが分解した後、約１時間〜約１か月（例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約５４時間、約６０時間、約７２時間）で分解する。
【００３３】
本明細書で提供される注入可能な組成物のいくつかの実施形態は、異なるマイクロスフェア内物質（ｉｎｔｒａ−ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）を入れている少なくとも２種以上のマイクロスフェアを含んでいる。例えば、場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物は、第２のマイクロスフェアの治療薬とは異なる治療薬を入れている第１のマイクロスフェアを含み得る。場合によっては、第１および第２のマイクロスフェアは、同じ治療薬を異なる濃度で入れ得る。
マルチカプセル化マイクロスフェアを含む組成物
図３は、注入可能な組成物３１０を患者の末梢血管系３１２内に送達する別の例示的な血管内送達システム３００の概略図である。図１の例示的なデバイスは、供給源３２０、送達カテーテル３３０、任意選択的な分注デバイス３３５、およびカテーテル３３０によって送達される注入可能な組成物３１０を含む。カテーテル３３０は、ガイドワイヤ３３６を使用して解剖学的構造内に位置決めされ、任意選択的にイントロデューサシース（図示せず）と共に導入され得る。図示のシステム３００は、カテーテル３３０のサイドポート３３７に結合されかつそれと流体接続している供給源３２０を示す。送達カテーテル３３０は、大腿切開部において大腿血管３１６（例えば、大腿動脈）に挿入され、および末梢血管系内で患者の下肢に向かって伸ばされ得る。分注デバイス３３５は、送達カテーテル３３０の基端部３３２（例えば、ハブまたはマニホールド）の開口部を通して挿入され得、および任意選択的に、カップ状チップ３３５を含む。図示の通り、本明細書で提供される注入可能な組成物３１０は、供給源３２０によって提供され、送達カテーテル３３０を通して送達され、およびカテーテル３３０の先端チップ３３４において患者の血管系３１２に放出される。注入可能な組成物３１０は、１つ以上のマルチカプセル化（ｍｕｌｔｉ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）マイクロスフェア３４０内に被包された治療薬を含有する。図３に示すように、マルチカプセル化マイクロスフェア３４０は、少なくとも１つの（小さい）マイクロスフェア３４２を、別の（大きい）マイクロスフェア３４４内に被包された状態で、含む。場合によっては、注入可能な組成物は、分注デバイス３３５を前進させることによって、カテーテル３３０を通して送られ、カップ状チップが１つ以上のマルチカプセル化マイクロスフェアの少なくとも一部分と接触し、かつカテーテル３３０のルーメンを通して１つ以上のマイクロスフェア３４０を標的送達部位まで押すようにし得る。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるデバイスは、マルチカプセル化マイクロスフェア３４０を含む組成物を入れており、ここでは、少なくとも１つの（小さい）マイクロスフェア３４２が別の（大きい）マイクロスフェア３４４内に被包されて、異なる時点で血管系内へ治療薬を送達する利益をもたらすか、または血管系内の異なる個所に治療薬を放出する。本明細書で提供される注入可能な組成物３１０のいくつかの実施形態は、治療薬の制御式の長期送達を可能にするマルチカプセル化マイクロスフェア３４０を含む。外側マイクロスフェア３４４は、任意選択的に担体中に懸濁されている治療薬を包む生分解性ポリマー膜を含有する壁と、少なくとも１つの小さい（内側）マイクロスフェア３４２とを含み得る。外側マイクロスフェア３４４のポリマー膜は、治療薬と、外側マイクロスフェア３４４内に入れられた内側マイクロスフェア３４２とを被包する。外側マイクロスフェア３４４内への治療薬の被包は、治療薬、および外側マイクロスフェアに入れられた内側マイクロスフェア３４２の制御式放出を可能にし得る。内側マイクロスフェア３４２はまた、生分解性ポリマー膜を含有する壁と、任意選択的に担体中に懸濁された治療薬とを含む。内側マイクロスフェア３４２は、治療薬を被包し、および治療薬の長期の段階的な放出を可能にする。
【００３５】
場合によっては、外側マイクロスフェアは、２つ以上の内側マイクロスフェア（例えば、２個以上のマイクロスフェア、３個以上のマイクロスフェア、４個以上のマイクロスフェア、５個以上のマイクロスフェア、１０個以上のマイクロスフェア、２０個以上のマイクロスフェア、３０個以上のマイクロスフェア、４０個以上のマイクロスフェア、または５０個以上のマイクロスフェア）を含み得る。
【００３６】
本明細書で提供される注入可能な組成物３１０のいくつかの実施形態は、マルチカプセル化マイクロスフェア（図示せず）を含む。例えば、場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物３１０は、２つの内側マイクロスフェアを含み得る；第１の内側マイクロスフェアが第２の内側マイクロスフェアを被包している。場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物は、３個、４個、５個、または６個以上の内側マイクロスフェアを含み得、各マイクロスフェアは、最小のマイクロスフェアを除いて、別のマイクロスフェア内に被包されている。
【００３７】
図４〜６は、血管３１４内での、図３に示す注入可能な組成物３１０の例示的なマルチカプセル化マイクロスフェア３４０の分解の様々な段階を示す概略図である。図４を参照して説明すると、本明細書で提供される注入可能な組成物３１０のマイクロスフェア３４０は、外側マイクロスフェア３５０を含有している。外側マイクロスフェア３５０は、治療薬３５４（および任意選択的に担体）と内側マイクロスフェア３６０とを被包する、生分解性ポリマー膜３５２を含有する壁を含む。血管系に注入された後、外側マイクロスフェア３５０は、注入箇所の太い血管から、血管系内の細い血管へ移動し得る。場合によっては、外側マイクロスフェア３５０は、最終的には、図４に示すように、外側マイクロスフェア３５０の外径に匹敵する内腔径を有する血管３１４内で引っ掛かり得る。従って、外側マイクロスフェア３５０の外径は、治療薬３５４を放出するために、特定の血管のサイズ、またはサイズ範囲を標的とするように、予め決められ得る。
【００３８】
図５を参照して説明すると、外側マイクロスフェア３５０のポリマー膜３５２は、長い時間をかけて分解し、最終的には、その内部にある内容物（例えば、治療薬３５４および任意選択的な担体）を血管３１４内へと放出する。ひとたびポリマー膜３５０が分解したら、外側および内側マイクロスフェア３５０、３６０のポリマー膜３５２と３６２との間に予め入れられた治療薬３５４が、血管系内に放出する。外側マイクロスフェア３５０の分解によっても、内側マイクロスフェア３６０を放出させる。内側マイクロスフェア３６０は、外側マイクロスフェア３５０よりも小さい直径を有するため、内側マイクロスフェア３６０は、血管系内のより細い血管３１４へ移動できる。従って、マルチカプセル化マイクロスフェア３４０は、治療薬３５４を放出するために、２つ以上の血管サイズを標的にするという利益をもたらす。マルチカプセル化マイクロスフェア３４０の別の利益は、外側マイクロスフェア３５０が十分に分解するまで内側マイクロスフェア３６０が分解し始めないため、内側マイクロスフェア３６０は血液およびそこに含まれるタンパク質に曝露されるようになり、患者に治療薬３５４への複数回の曝露をもたらすことを含む。
【００３９】
図６を参照して説明すると、内側マイクロスフェア３６０は、最終的には、そこに入れられた治療薬３６４を放出する前に、より細い血管内に引っ掛かり得る。内側マイクロスフェア３６０のポリマー膜３６２は、長い時間をかけて分解し、最終的には、内側マイクロスフェア３６０内に入れられた治療薬３６４を血管系に放出する。外側および内側マイクロスフェア３５０、３６０の順序立てた放出に起因して、本明細書で提供される注入可能な組成物３４０の利点は、患者の体内での制御式の長期の治療薬放出、および血管系に沿った様々な個所での標的（血管サイズ）放出を提供することを含む。
製造方法
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを製造するのに利用可能なプロセスがいくつかある。使用される特定の材料に依存し得る例示的なプロセスは、限定されるものではないが、相分離または析出プロセス、エマルジョン／溶媒蒸発プロセス、噴霧プロセス、押出プロセス、射出成形プロセス、注入または微量注入プロセス、スフェアブローイング（ｓｐｈｅｒｅ  ｂｌｏｗｉｎｇ）プロセス、エレクトロスピニングプロセス、３Ｄ印刷、およびこれらの組み合わせを含み得る。本明細書で提供されるマイクロスフェアを充填するための注入を伴うプロセスは、任意選択的に、１つ以上の注入部位をシールするための加熱ステップを含み得る。
【００４０】
場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアは、以下の文献：マカディア  Ｈ．Ｋ．（Ｍａｋａｄｉａ，Ｈ．Ｋ．）、およびシーゲル  Ｓ．Ｊ．（Ｓｉｅｇｅｌ，Ｓ．Ｊ．）著、「生分解制御式薬物送達担体としてのポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）（Ｐｏｌｙ  Ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−Ｇｌｙｃｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  （ＰＬＧＡ）  ａｓ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃａｒｒｉｅｒ）」、ポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）（バーゼル（Ｂａｓｅｌ））；第３（３）巻：１３７７〜１３９７頁；２０１１年に説明されているような微小粒子準備技術を使用することによって、作製され得る。
【００４１】
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを形成するためのいくつかの例示的な製造プロセスは、非混和性溶液プロセス、またはエマルジョンおよび溶媒蒸発プロセスを使用することを含む。例えば、マイクロスフェアは、ジェーン  Ｒ．Ａ．（Ｊａｉｎ  Ｒ．Ａ．）、「様々な薬物充填生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）デバイスの製造技術（Ｔｈｅ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｅｄ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）  （ＰＬＧＡ）  ｄｅｖｉｃｅｓ）」、バイオマテリアル（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）；第２１巻：２４７５〜２４９０頁；２０００年（「ジェーン文献」）に説明されているような溶媒蒸発および溶媒抽出プロセスを使用して作製され得る。
【００４２】
場合によっては、非混和性溶液プロセスは、溶液を配合してポリマー膜（すなわち、シェル）を形成することを含み得る。場合によっては、非混和性溶液プロセスは、溶液を配合してポリマー膜（すなわち、シェル）を形成することを含み得る。例示的な溶液は、所望量のポリマー溶液を（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒にＰＬＧＡおよび／またはＰＬＬＡを）溶解することによって、形成され得る。非混和性治療薬がポリマー膜溶液に加えられて、溶液内にスフェアを形成し得る。いずれの過剰な溶液も、その後除去されて、シェル溶液製の固化したポリマー膜に被覆された治療薬を含むマイクロスフェアを生じ得る。
【００４３】
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを生じるためのいくつかの例示的な製造プロセスは、「バブル形成」方法を使用し得る。例えば、薄い軟質生分解性材料の層（例えば、ＰＬＧＡまたはＰＬＬＡなどのポリマー）が、例えば針注入器を使用して治療薬を注入されて、生分解性材料の層の内側が治療薬で満たされたポケット（またはバブル）を形成し得る。場合によっては、生分解性の層が伸張して、本明細書で説明するマイクロスフェアの壁を形成するまで、治療薬は加えられ得る。マイクロスフェアの１つまたは複数の注入部位（すなわち、穿刺部位）は、生分解性材料の層のガラス転移温度の、または溶融温度の、またはそれらに近い温度の熱を加えることによって、シールされて、生分解性材料の層内に治療薬を被包するマイクロスフェアを形成し得る。
【００４４】
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを形成するいくつかの例示的な製造プロセスは、押出方法の使用を含み得る。場合によっては、材料（例えば、ＰＬＧＡ）は、押出ダイを通して押出されて、マイクロチューブまたはマイクロペレットを形成し得る。各マイクロチューブまたはマイクロペレットは、例えば、針注入器を用いて治療薬をマイクロチューブまたはマイクロペレットの中心部分に注入することによって、治療薬で満たされ得る。場合によっては、注入されたマイクロチューブは、同時に切断されてシールされて、治療薬で満たされているシリンダー状の小胞を形成し得る。
【００４５】
場合によっては、本明細書で提供されるマイクロスフェアは、噴霧プロセスを使用して作製され得る。例えば、治療薬は、ポリマーフィルム（例えば、ＰＬＧＡフィルム）上に液滴として分散され得る。治療薬の液滴がポリマーフィルム上に配置された後、ポリマー膜溶液は、液滴上に噴霧されて、治療薬の液滴を被包するポリマー膜を含むマイクロスフェアを形成し得る。場合によっては、噴霧乾燥プロセスならびに他のタイプのマイクロスフェア形成プロセス（例えば、ジェーン文献によって説明されているような二重エマルジョンプロセスまたは相分離プロセス）は、本明細書で提供されるマイクロスフェアを生じるために使用され得る。同文献２４７８〜２４８０頁を参照。
【００４６】
提供されたマイクロスフェアのいくつかの実施形態は、成形プロセスおよび注入プロセスを使用して作製され得る。例えば、場合によっては、本明細書で提供される好適なポリマー材料が型に注入されて、マイクロスフェアの壁を形成し得る。ひとたびマイクロスフェア壁が完成したら、内部中空領域が、１つまたは複数の箇所において壁を突き刺す注入器を使用して治療薬で満たされ得る。突き刺された箇所は、任意選択的に、加熱プロセスを使用することによって、ポリマー膜壁がリフローしてどの穿刺部も埋めることができるようにして、シールされ得る。
【００４７】
場合によっては、本明細書で提供されるマイクロスフェアを形成するために、３Ｄ印刷を使用し得る。例えば、３Ｄプリンターの第１のノズルは、第１のマイクロスフェアの壁を形成するために使用され得るが、３Ｄプリンターの第２のノズルは、第１のマイクロスフェアの内部空洞を治療薬で満たす。任意選択的に、３Ｄプリンターは、壁を形成し、かつ第１のマイクロスフェア内にある第２のマイクロスフェアの内部空洞を満たすために使用され得る。場合によっては、３Ｄプリンターは、中空（空の）マイクロスフェアの壁を形成するために使用されて、内部中空領域が、１つ以上の箇所で壁を突き刺す注入器を用いて治療薬で満たされ得るようにし得る。注入プロセスに続いて、任意選択的な加熱プロセスが適用されて、どの穿刺部位もシールし得る。
【００４８】
マイクロスフェアのいくつかの実施形態は、エレクトロスピニングプロセスを使用して作製され得る。例えば、治療薬の１つ以上の液滴が、所望の接触角（例えば、水平面に対して１４７度）でベースプレート（または平面）上に配置されて、液滴の動きを促し得る。電界紡糸材料（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ）が、液滴が平面に沿って転がってマイクロスフェアを形成するときに、液滴上に配置され得、ここで、電界紡糸材料は、治療用液滴を被包するポリマー壁を形成する。
【００４９】
本明細書で提供される実施形態の１つ以上の設計特徴は、本明細書で提供される他の実施形態の他の特徴と組み合わせられ得ることを理解されるべきである。実際には、本明細書で提供される２つ以上のデバイス設計からの様々な特徴を組み合わせるハイブリッド設計が形成され得、およびこれらハイブリッド設計は本開示の範囲内にある。
【００５０】
本明細書は多くの具体的な実施詳細を含んでいるが、これらは、本開示または特許請求するものの範囲の限定であるとみなされるべきではなく、特定の開示の特定の実施形態に特有とし得る特徴の説明であるとみなされるべきである。別個の実施形態に照らして本明細書において説明されるいくつかの特徴はまた、単一の実施形態と組み合わせて実施され得る。反対に、単一の実施形態に照らして説明される様々な特徴はまた、複数の実施形態において、別個に、または任意の好適なサブコンビネーションにおいて、実施され得る。さらに、特徴は、いくつかの組み合わせにおいて作用すると上記で説明され、およびそのようなものとして最初に特許請求されもし得るが、特許請求する組み合わせからの１つ以上の特徴は、場合によっては、組み合わせから削除され得、および特許請求する組み合わせは、サブコンビネーションまたはサブコンビネーションの変形例に関し得る。
【００５１】
上述したおよび下記で特許請求する教示に関することに加えて、上述したおよび下記で特許請求する特徴の異なる組み合わせを有するシステム、デバイス、および方法が考慮される。そのようなものとして、説明はまた、下記で特許請求する従属特徴のいずれかの他の考えられる組み合わせを有する他のデバイスおよび／または方法に関し得る。
【００５２】
多数の特徴および利点が、デバイスおよび／または方法の構造および機能の詳細と共に、様々な代替形態を含め、前述の説明において説明された。本開示は、説明にすぎず、およびそのようなものとして、包括的なものではない。当業者には、様々な修正例は、添付の特許請求の範囲が表現される用語の広範囲の一般的な意味によって示される程度に、特に、本開示の原理内の組み合わせを含む部分の構造、材料、要素、構成要素、形状、サイズおよび配置構成に関して、なされ得ることが明白である。これら様々な修正例が、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱しない程度に、それらは添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。本明細書で言及する全ての参照文献、公報、および特許は、それらに含まれる数字および図面を含め、それら全体が参照することにより本書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−６】
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【国際調査報告】
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