(57)【要約】  本発明は癌の治療及び／又は予防に有用な併用療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に以下のものを投与することを含む方法：
ａ）４‐（６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐トリフルオロメチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐インダゾール‐１‐イル）‐２‐（トランス‐４‐ヒドロキシ‐シクロヘキシルアミノ）‐ベンズアミド、トランス‐４‐（｛２‐（アミノカルボニル）‐５‐［６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシネートであるＨｓｐ９０阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、ここで該Ｈｓｐ９０阻害剤が約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される；及び
ｂ）約２ｍｇから約２０ｍｇの量で投与されるエベロリムス。
【請求項２】
癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、投与スケジュールが少なくとも２回の２８日間の治療サイクルを含む投与スケジュールで対象に、治療有効量の以下のものを投与することを含む方法であって、
ａ）４‐（６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐トリフルオロメチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐インダゾール‐１‐イル）‐２‐（トランス‐４‐ヒドロキシ‐シクロヘキシルアミノ）‐ベンズアミド、トランス‐４‐（｛２‐（アミノカルボニル）‐５‐［６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐インダゾール）‐１‐イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシネートであるＨｓｐ９０阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；及び
ｂ）エベロリムス；そして
（ｉ）Ｈｓｐ９０阻害剤を２８日の各治療サイクルの１日目から始めて、少なくとも２１日間継続して１日おきに投与し、
（ｉｉ）エベロリムスを各２８日の治療サイクルの１日目から毎日投与する、上記方法。
【請求項３】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、エベロリムスは、約２ｍｇ〜約２０ｍｇの量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｈｓｐ９０阻害剤がトランス‐４‐（｛２‐（アミノカルボニル）‐５‐［６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシネートである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１、３、又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２まで徐々に増加する量で投与される、請求項１、３、又は４に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、約７５ｍｇ／ｍ２、又は約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１、３、又は４に記載の方法。
【請求項８】
エベロリムスが、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約７ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約８ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１８ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１２ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約７ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約８ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１８ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１２ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、又は約８ｍｇ〜約１２ｍｇ、又は約９ｍｇ〜約１１ｍｇ、又は約９．５ｍｇ〜約１０．５ｍｇ、又は約１０ｍｇの量で投与される、請求項１又は３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
エベロリムスが約１０ｍｇの量で投与される、請求項１又は３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
エベロリムスが、Ｈｓｐ９０阻害剤が投与された後少なくとも６時間〜１０時間の間に投与される、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与計画が、３回、４回、５回、又は６回の２８日治療サイクルを含む、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
癌が神経内分泌癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、子宮頸癌、食道癌、肺癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、結腸癌、又は肝臓癌である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
神経内分泌癌が膵臓神経内分泌癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
神経内分泌癌が胃及び／又は腸（胃腸）の癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
神経内分泌癌が肺の癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
カルチノイドが肺、肝臓、又は胃腸である、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１６年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／３９９，３０６号の優先権を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌などの細胞増殖に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に有用な併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は異常な細胞増殖によって特徴付けられる。癌細胞は、それらを宿主にとって危険なものにする多くの特性を示し、典型的には他の組織に侵入し、毛細血管内方成長を誘導する能力を含み、これは増殖している癌細胞が十分な血液供給を有することを保証する。癌性細胞の顕著な特徴は、正常細胞における細胞分裂を調節し、それらが最終的に宿主を殺すまで分裂し続ける制御機構に対するそれらの異常な応答である。
【０００４】
血管新生は通常の条件下では高度に調節された過程であるが、多くの疾患は持続的な調節されていない血管新生によって引き起こされる。制御されていない血管形成は、特定の疾患を直接引き起こすか、又は既存の病理学的状態を悪化させる可能性がある。例えば、眼の血管新生は失明の最も一般的な原因として関係しているだけでなく、多くの眼疾患の主な原因であるとも考えられている。さらに、ある種の既存の状態、例えば関節炎では、新たに形成された毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊するか、又は糖尿病の場合には、網膜に形成された新たな毛細血管が硝子体に侵入し、出血し、失明を引き起こす。固形腫瘍の増殖及び転移もまた血管形成に依存している（Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｊ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４６，４６７‐４７３（１９８６）、Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８２，４‐６（１９８９））。例えば、２ｍｍを超えるまで拡大する腫瘍はそれら自身の血液供給を得なければならず、新しい毛細血管の成長を誘導することによってそうすることが示されている。いったんこれらの新しい血管が腫瘍内に埋め込まれるようになると、それらは腫瘍細胞が循環に入り、肝臓、肺又は骨のような離れた部位に転移するための手段を提供する（Ｗｅｉｄｎｅｒ、Ｎ．ら、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３２４（１）、１‐８（１９９１））。制御されていない血管形成の状態の下では、血管形成を制御、抑制、及び／又は阻害するように設計された治療方法が、これらの状態及び疾患の廃止又は軽減をもたらす可能性がある。
【０００５】
ほとんどの化学療法剤は悪性表現型の発症に関与していると考えられる特定の分子標的に作用する。しかしながら、シグナル伝達経路の複雑なネットワークは細胞増殖を調節し、大多数の悪性癌はこれらの経路における多数の遺伝的異常によって促進される。それゆえ、１つの分子標的に作用する治療薬が、癌を有する患者を治療するのに十分に有効である可能性は低い。
【０００６】
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）シャペロンタンパク質は、それらが細胞内で正しい位置を占めるにつれてそれらが正しく折り畳むのを助ける、２００を優に超える様々な既知のクライアントタンパク質を安定化させる。シャペロンタンパク質Ｈｓｐ９０の阻害剤は、腫瘍細胞の生存率及び増殖に重要な多数のタンパク質の成熟及び維持におけるＨｓｐ９０の中心的役割のために現在関心が持たれている。調査中の腫瘍型についての可能性のある関連Ｈｓｐ９０クライアントには、ＮＳＣＬＣ集団では突然変異ＳＴＫ１１／ＬＫＢ１（Ｂｏｕｄｅａｕ  ｊら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７０：８４９‐８５７（２００３））及びＮＦ１  ｎｕｌｌ（Ｄｅ  Ｒａｅｄｔ  Ｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０（３）：４００‐１３（２０１１））、及びＳＣＬＣ集団ではＤＮＡメチルトランスフェラーゼ‐１（Ｙａｍａｋｉ  Ｈら、Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）６４（９）：６３５‐４４（２０１１））が挙げられる。
【０００７】
神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、胃腸系及び気管支肺（ＢＰ）系において最も頻繁に発生する内分泌腫瘍である。大多数の患者は進行した疾患を呈しており、そのための治療選択肢はほとんど存在しない。分子遺伝学的研究により、ＮＥＴの開発には異なる遺伝子が関与している可能性があることが明らかにされており、そのそれぞれは点突然変異、遺伝子欠失、ＤＮＡメチル化、染色体喪失及び染色体獲得を含むいくつかの異なる異常に関連し得る。例えば、前腸ＮＥＴはＭＥＮ１遺伝子の頻繁な欠失及び突然変異を有し、一方中腸ＮＥＴは染色体１８、１１ｑ及び１６ｑの喪失を有し、後腸ＮＥＴはトランスフォーミング成長因子‐α及び上皮成長因子受容体を発現する。さらに、肺ＮＥＴでは、染色体３ｐの喪失が最も頻繁に起こる変化であり、ｐ５３変異及び５ｑ２１の染色体喪失はより攻撃的な腫瘍及び低い生存率と関連している。さらに、レチノイン酸受容体‐β、Ｅ‐カドヘリン及びＲＡＳ関連ドメインファミリー遺伝子のメチル化頻度は、肺ＮＥＴの重症度とともに増加する。したがって、ＮＥＴの発達と進行は、異なる分子経路の関与の可能性を示唆する特定の遺伝的異常と関連している。小腸神経内分泌腫瘍（ＳＩＮＥＴ）は、小腸の最も一般的な悪性腫瘍である。超並列エクソームシークエンシングによる４８  ＳＩ‐ＮＥＴの分析は、１０６ヌクレオチドあたり平均０．１の体細胞性一塩基変異体（ＳＮＶ）を検出した（範囲、０〜０．５９）。１９７のタンパク質改変体細胞性ＳＮＶは、ＦＧＦＲ２、ＭＥＮ１、ＨＯＯＫ３、ＥＺＨ２、ＭＬＦ１、ＣＡＲＤ１１、ＶＨＬ、ＮＯＮＯ、及びＳＭＡＤ１を含む癌遺伝子の優位性に影響を及ぼした。ＳＲＣ、ＳＭＡＤファミリー遺伝子、ＡＵＲＫＡ、ＥＧＦＲ、ＨＳＰ９０、及びＰＤＧＦＲを含む、候補となる治療上関連のある変化が３５人の患者において見出された。これらの罹患癌遺伝子の大部分はＨｓｐ９０クライアントであり、Ｈｓｐ９０阻害により下方制御される（Ｗｕ  Ｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  １１（６）：Ｍ１１１．０１６６７５（２０１２））。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１に開示されるように治療された各患者において最良の腫瘍反応を提供する。ＳＤは安定した疾患である。ＰＤは進行性疾患である。ＯＲＲは全体的な回答率である。
【図２】図２は、実施例１に開示されているようにして治療された各患者において、２つ以下の先の治療系統で以前に治療された患者において最良の腫瘍応答を示す。ＳＤは安定疾患である。ＰＤは進行性疾患である。ＯＲＲは全体的な応答率である。
【図３】図３は、腫瘍位置、グレード、増殖マーカーＫｉ６７値、及び先の治療系統の数による治療期間を提供する。
【図４】図４は、腫瘍タイプ、≦２の先の治療ライン及びＫｉ６７  ＜２０％に基づいた、胃腸（ＧＩ）、肺、及び未知（Ｕｎｋ）の腫瘍の治療期間を提供する。ＳＤは安定疾患である。ＰＤは進行性疾患である。ＯＲＲは全体的な応答率である。
【図５】図５は、肺カルチノイドＮＥＴを有する患者における反応を示す。ＣＴスキャンは、直径２ｃｍで印を付けた左腸骨腺症を示す。ベースライン腫瘍は６．５１ｃｍ及び４．２５ｃｍと測定され、４サイクルの治療後に腫瘍は３．７５ｃｍ及び２．４２ｃｍと測定された。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、エベロリムスと組み合わせた本開示のＨｓｐ９０阻害剤が癌の治療に有効であることを発見した。
【００１０】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供し、その方法は対象に以下のものを投与することを含む：
【００１１】
ａ）４‐（６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐トリフルオロメチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐インダゾール‐１‐イル）‐２‐（トランス‐４‐ヒドロキシ‐シクロヘキシルアミノ）‐ベンズアミド、トランス‐４‐（｛２‐（アミノカルボニル）‐５‐［６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシネートであるＨｓｐ９０阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、ここで該Ｈｓｐ９０阻害剤が約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される；及び
ｂ）約２ｍｇから約２０ｍｇの量で投与されるエベロリムス。
【００１２】
別の態様では、本開示は、癌の治療を必要とする対象において癌を治療するための方法を提供し、その方法は、投与スケジュールが少なくとも２回の２８日間の治療サイクルを含む投与スケジュールで対象に、治療有効量の以下のものを投与することを含み：
ａ）４‐（６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐トリフルオロメチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐インダゾール‐１‐イル）‐２‐（トランス‐４‐ヒドロキシ‐シクロヘキシルアミノ）‐ベンズアミド、トランス‐４‐（｛２‐（アミノカルボニル）‐５‐［６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシネートであるＨｓｐ９０阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；及び
ｂ）エベロリムス；そして
（ｉ）Ｈｓｐ９０阻害剤を２８日の各治療サイクルの１日目から始めて少なくとも２１日間継続して１日おきに投与し、
（ｉｉ）エベロリムスを２８日の各治療サイクルの１日目から毎日投与する、上記方法。
【００１３】
この態様の一実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤は約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、エベロリムスは、約２ｍｇから約２０ｍｇの量で投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
開示された方法を記載する前に、本明細書に記載された態様は特定の実施形態、又は組成に限定されず、もちろん変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は特定の態様のみを説明することを目的としており、本明細書で特に定義されていない限り、限定的であることを意図していないことも理解されたい。
【００１５】
本明細書を通して、文脈上別段の要求がない限り、単語「含む（comprise）」及び「含む（include）」及び変形（例えば、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含む(includes)」、「含む(including)」）は、記載のコンポーネント、特徴、要素、若しくはステップ、又はコンポーネント、特徴、要素、若しくはステップのグループの包含を意味すると理解されるであろう。ただし、他の整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップのグループを除外するものではない。
【００１６】
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【００１７】
用語「医薬組成物」は、その最も広い意味で使用され、少なくとも１種の活性物質及び任意の担体、アジュバント、構成要素などを含有する全ての薬学的に適用可能な組成物を包含する。用語「医薬組成物」はまた、薬学的に許容される塩及びエステルなどの誘導体又はプロドラッグの形態で活性物質を含む組成物も包含する。異なる投与経路のための医薬組成物の製造は医薬化学の当業者の能力の範囲内にある。
【００１８】
本開示を考慮して、本明細書に記載の方法は、所望の必要性を満たすように当業者によって構成され得る。一般に、開示された方法は癌の治療における改善を提供する。驚くべきことに、本発明者らは、本開示の方法が癌の治療においてより効率的であることを見出した。例えば、ＮＥＴを有する被験体（患者）を本開示の方法で治療した場合、１７人中３人（１８％）の患者が部分奏効率を有し、１７人中１１人（６４％）の患者が最良の反応として安定した疾患を有した。また、対象は、２年間に渡って継続的な治療を受けている（すなわち、３０サイクル以上）２名の対象を含む、長期間ＳＮＸ‐５４２２＋エベロリムスの組み合わせの投与を受け続けた。対照的に、ＮＥＴ患者をＳＮＸ‐５４２２なしでエベロリムスのみで治療した場合、約２％の患者が部分奏効率を示した（Ｙａｏ  ＣＪら、Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.（肺又は胃腸管の進行性非機能性神経内分泌腫瘍（ＲＡＤＩＡＮＴ‐４）の治療のためのエベロリムス：無作為化プラセボ対照第３相試験。）Ｌａｎｃｅｔ２０１６；３８７：９６８‐７７）。さらに、ＲＡＤＩＡＮＴ‐４試験では、複数の先の治療系統、先のｍＴｏｒ阻害剤の使用、又は低分化型又は高悪性度の神経内分泌腫瘍を有する患者の加入は認めなかった。ＳＮＸ‐５４２２とエベロリムスの併用研究には、神経内分泌腫瘍の分化組織型、先のｍＴｏｒ阻害剤の使用を有する患者が含まれ、また２、３、４、５、又はさらに６つの先の治療系統を有する１７人の患者のうち１１人が含まれた。
【００１９】
本開示の方法は、神経内分泌癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、子宮頸癌、食道癌、肺癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、結腸癌、肝臓癌の治療に特に有用である。いくつかの実施形態では、本開示の方法は神経内分泌癌の治療に使用される。他の実施形態では、本開示の方法は、胃及び／又は腸（胃腸）の神経内分泌癌の治療に使用される。他の実施形態では、本開示の方法は膵臓神経内分泌癌の治療に使用される。他の実施形態では、本開示の方法は肺の神経内分泌癌の治療に使用される。いくつかの他の実施形態では、本開示の方法は、肺、肝臓、又は消化管などのカルチノイドの治療に使用される。
【００２０】
本開示のいくつかの実施形態では、必要としている被験体はヒト被験体又は患者である。いくつかの実施形態では、被験体、例えばヒトは、抗癌療法（例えば、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、及び免疫療法）で以前に治療されたことがある。いくつかの他の実施形態では、被験体は以前に抗癌療法で治療されたことがない。
【００２１】
本開示の方法は、Ｈｓｐ９０阻害剤又はその薬学的に許容される塩を必要とする。いくつかの実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、４‐（６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐トリフルオロメチル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐インダゾール‐１‐イル）‐２‐（トランス‐４‐ヒドロキシ‐（シクロヘキシルアミノ）‐ベンズアミド：
【００２２】
【化１】
2019529454.tif 000002
又はその薬学的に許容される塩である。ＳＮＸ‐２１１２の合成及び特徴付けデータは、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第７，３５８，３７０号に記載されている。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤は、トランス‐４‐（｛２‐（アミノカルボニル）‐５‐［６，６‐ジメチル‐４‐オキソ‐３‐（トリフルオロメチル）‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシネート：
【００２４】
【化２】
2019529454.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩である。ＳＮＸ‐５４２２の合成及び特徴付けデータは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，３５８，３７０号に記載されている。
【００２５】
本開示の方法において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、又は約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、又は約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。一実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２に徐々に増加する量で投与される。別の実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。別の実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。別の実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は約５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【００２６】
本開示の方法は、エベロリムス（４２‐Ｏ‐（２‐ヒドロキシエチル）ラパマイシン、Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｃｅｒｔｉｃａｎ、又はＺｏｒｔｒｅｓｓとしても知られる）を必要とする。エベロリムス（（１Ｒ、９Ｓ、１２Ｓ、１５Ｒ、１６Ｅ、１８Ｒ、１９Ｒ、２１Ｒ、２３Ｓ、２４Ｅ、２６Ｅ、２８Ｅ、３０Ｓ、３２Ｓ、３５Ｒ）‐１，１８‐ジヒドロキシ‐１２‐｛（１Ｒ）‐２‐［（１Ｓ、３Ｒ、４Ｒ）‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐３‐メトキシシクロヘキシル］‐１‐メチルエチル｝‐１９，３０‐ジメトキシ‐１５，１７，２１，２３，２９，３５‐ヘキサメチル‐１１，３６‐ジオキサ‐４‐アザ‐トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ‐１６，２４，２６，２８‐テトラエン‐２，３，１０，１４，２０‐ペンタオン）は以下の化学構造を有する。
【００２７】
【化３】
2019529454.tif 000004
【００２８】
本開示の方法において、エベロリムスは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約７ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約８ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１８ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１２ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約７ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約８ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１８ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１２ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、又は約８ｍｇ〜約１２ｍｇ、又は約９ｍｇ〜約１１ｍｇ、又は約９．５ｍｇ〜約１０．５ｍｇ、又は約１０ｍｇの量で投与される。一実施形態において、エベロリムスは約１０ｍｇの量で投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、エベロリムスは、Ｈｓｐ９０阻害剤が投与された後に投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、Ｈｓｐ９０阻害剤の投与後少なくとも６時間から１０時間の間に投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、Ｈｓｐ９０阻害剤が投与された後少なくとも６時間、又は少なくとも８時間、又は少なくとも１０時間に投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、Ｈｓｐ９０阻害剤が投与された後１６時間以内、又は１４時間以内、又は１２時間以内に投与される。
【００３０】
本開示の方法の例示的で非限定的な実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、エベロリムスは、約２ｍｇから約２０ｍｇの量で投与される。
【００３１】
本開示の方法の別の例示的で非限定的な実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、エベロリムスは約８ｍｇから約１２ｍｇの量で投与される。本開示の方法の別の例示的で非限定的な実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、エベロリムスは約１０ｍｇの量で投与される。本開示の方法の別の例示的で非限定的な実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、エベロリムスは約１０ｍｇの量で投与される。
【００３２】
本開示のいくつかの方法では、本開示の方法において、Ｈｓｐ９０阻害剤及びエベロリムスを同時に、別々に、又は逐次的に投与することができる。
【００３３】
本開示の他の方法において、Ｈｓｐ９０阻害剤及びエベロリムスは投与計画に従って投与される。一実施形態では、投与計画は、２回、又は３回、又は４回、又は５回、又は６回の２８日治療サイクルを含み、ここで
（ｉ）Ｈｓｐ９０阻害剤が各２８日の治療サイクル中少なくとも２１日間、隔日に投与される；そして
（ｉｉ）エベロリムスが、最初の２８日の治療サイクルの１日目から始めて毎日１回投与される。
【００３４】
一実施形態では、投薬計画は、４つの２８日間の治療サイクルを含む。別の実施形態では、投与量スケジュールは６つの２８日間の治療サイクルを含む。
【００３５】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を有する医薬組成物中のＨｓｐ９０阻害剤の投与を含む。
【００３６】
本明細書に記載のＨｓｐ９０阻害剤は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入により又はスプレーにより、又は経直腸的に、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤で投与することができる。本明細書で使用される非経口的という用語は、経皮、皮下、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、又は髄腔内注射又は注入技術などを含む。本明細書に記載の医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤としてあり得る。
【００３７】
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される一以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又はそれらは既知の技術によってコーティングされていてもよい。いくつかの場合において、そのようなコーティングは、消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期間にわたって持続作用を提供するための公知の技術によって調製され得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。
【００３８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【００３９】
経口使用のための製剤はまた、ロゼンジとして提示され得る。
【００４０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル‐メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムである。分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルと無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ‐プロピルｐ‐ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含み得る。
【００４１】
非経口投与用の製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であり得る。これらの液剤及び懸濁剤は、経口投与用の製剤に使用するために挙げた１つ又は複数の担体又は希釈剤を有する滅菌粉末又は顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバント及び投与様式は薬学分野において広くよく知られている。
【実施例】
【００４２】
本開示の方法は、以下の実施例によってさらに説明されるが、それらは本発明をその範囲又は精神においてそれらに記載された特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。
【００４３】
例１
１日目から開始して、ＳＮＸ‐５４２２を１日おきに２１日間（１１用量）投与し、その後７日間薬物を含まない期間を続けた。ＳＮＸ‐５４２２は、毎朝５０ｍｇ／ｍ２から標準３＋３用量漸増で投与した。投与された実際の用量は、各サイクルの開始時に測定された体重及びスクリーニング時の身長を用いて計算された体表面積に基づいていた。計算された用量は、それから投薬チャートで最も近いｍｇに四捨五入された。エベロリムスは、夕方に１日１回（ＳＮＸ‐５４２２投与後少なくとも８時間）１０ｍｇを２８日間投与され、投与量の段階的減少はＥＶＲの毒性に基づいて許容された。適格な患者は、切除不能な胃腸膵臓又は肺のＮＥＴを有し、かつ以前の抗癌治療は５ライン未満であった。
【００４４】
腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１基準を使用して、２サイクル±２週間ごとの終わりに評価された（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８‐２４７（２００９））。部分奏効（ＰＲ）は、基準となる合計直径を基準として、標的病変の直径の合計における少なくとも３０％の減少として定義された。進行性疾患（ＰＤ）は、研究上の最小の合計を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加として定義された。ＰＲに適格となるのに十分な縮小、又はＰＤに適格となるには十分な増加がない場合は、安定疾患として記される。
【００４５】
結果：ＮＥＴを有する１７人の患者（男性１０人、女性７人、年齢中央値５９歳）が研究に参加した。ＳＮＸ‐５４２２の最大耐量（ＭＴＤ）は、エベロリムスと組み合わせて７５ｍｇ／ｍ２であると決定された。
【００４６】
忍容性：最も頻繁に起こる（すなわち、全体で６人以上の患者に起こる）治療‐緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を表１に提供する。全患者は少なくとも１つのＴＥＡＥを報告した。下痢は最も一般的に報告されているＴＥＡＥで、全体の８０％の患者に発生する。１３人の患者（６５％）において、この事象はＳＮＸ‐５４２２とエベロリムスの併用に関連すると考えられた。エベロリムスに関連する有害事象には、貧血、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加、血小板数の減少、及び疲労が含まれた。
【００４７】
表１ａ
【表１】
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注：エベロリムスに関連するＴＥＡＥはイタリック体で表記されている。
【００４８】
有効性について評価可能な１７人のＮＥＴ患者のうち、最良応答として、３人が部分奏効（１８％）、１１人が安定疾患（６４％）、及び３人（１８％）が進行性疾患であった。１７人の患者全員に対する最良の応答結果を図１に示す。安定疾患を有する１２人の患者のうち、２人の患者は治療を継続中（１人は継続＞２６サイクル）、３人の患者は研究を中止し、残りの患者は最終的に進行した。１人の患者は、標的病変の大きさを５１％縮小した。現在４人の患者が継続中であり、これらの患者のうちの２人は２６サイクルにわたって完了している。図２は、２回以下の先の治療系統で以前に治療された各患者において最良の腫瘍応答を提供する。ＰＤは進行性疾患である。ＯＲＲは全体的な応答率である。最良の応答として、３人の患者が部分奏効を示し、７人の患者が安定疾患を示し、１人の患者が進行性疾患を有した。図３に示されるように、ＳＮＸ‐５４２２とエベロリムスの併用に対する最良の応答は、≦２回の先の抗癌療法を有する患者、及び／又はＫｉ６７＜２０％を示す患者において観察された。
【００４９】
図４は、胃腸管／肺／未知カルチノイドに腫瘍を有する６人の患者の治療期間の結果を示し、ここで患者は≦２回の先の抗癌療法を受け、またＫｉ６７  ＜２０％を示した。このグループの患者の全奏効率は５０％であった。図４に示すように、３人の患者が部分奏効を示した。１人の肺カルチノイド患者は１０回の治療サイクルを受け、５１％の腫瘍減少を示した。不明のカルチノイドの患者１人が３５回の治療サイクルを受け、３６％の腫瘍減少を示した。ＧＩ  ＮＥＴを持つ１人の患者は３０の治療サイクルを受けて、３１％の腫瘍減少を示した。
【００５０】
図５は、４サイクルの治療後の肺カルチノイドＮＥＴを有する患者における応答を提供する（ＣＴスキャンは、腸骨腺症を残した）。ベースライン腫瘍は６．５１ｃｍ及び４．２５ｃｍと測定され、４サイクルの治療後に３．７５ｃｍ及び２．４２ｃｍに減少した。この減少はＰＲを表す。これらのデータは、エベロリムスと組み合わせたＳＮＸ‐５４２２が、進行したＮＥＴを有する患者を治療するのに有用であることを示している。
【００５１】
本明細書に記載された例及び実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の精神及び範囲及び添付の請求項の範囲内に組み込まれるべきであることが理解される。本明細書に引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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