(57)【要約】  本開示は式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。可変部分、例えば、ｎ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、およびＺについては本明細書に定義されている。これらの化合物は乳酸脱水素酵素阻害剤として作用し、がんおよび線維症の治療に有用である。本化合物は、酸化的リン酸化から解糖への代謝スイッチが起こったがんの形態を治療するのに特に有用とすることができる。本開示はまた、本式の化合物を含有する医薬組成物、および、酸化的リン酸化から解糖への代謝スイッチが起こったがん、線維症、またはその他の状態を有する患者を治療する方法も提供する。2019523237.tif 000103
2019523237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2019523237.tif 000101
（ＩＩ）
であって、
式中、
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＮ）、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＯＨ）、−ＣＯＣＦ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒは、各存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換インダニル基、置換もしくは非置換テトラヒドロナフチル基、置換もしくは非置換シクロヘキセニル基、置換もしくは非置換インデニル基、置換もしくは非置換２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル基、置換もしくは非置換イミダゾリル基、置換もしくは非置換ジヒドロフラニル基、置換もしくは非置換ピロリジニル基、置換もしくは非置換ピリジル基、置換もしくは非置換ピリミジニル基、置換もしくは非置換チアゾリル基、置換もしくは非置換スピロ［２．５］オクタ−５−エニル、置換もしくは非置換ベンズイミダゾリル基、または−Ｌ−Ｑであり、ここでＬは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、エチレニレン基、シクロプロピレン基、またはシクロブチレン基であり、Ｑは、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５員複素環、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換フェニルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、任意選択でＲ５およびＲ６は、環を形成し、任意選択でＲ４およびＲ５は、環を形成し；
Ｒ１０は、（シクロプロピル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、前記シクロプロピルは、メチルまたはシクロプロピルで任意選択で置換されているかまたはスピロ配向でシクロプロピル基に縮合しているか、またはＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルがシクロプロピルで置換された（シクロプロピル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｘは、フッ素であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｒ３は、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＯ−、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはそれらの組合せで置換された置換フェニル基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｒ３は、−Ｌ−Ｑであり、Ｑは、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、または２，３−ジヒドロフラニルの各基であり、Ｑのそれぞれは非置換であり、または各存在において、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＣＦ３、またはＣＨ３Ｏ−で置換された１−シクロヘキセン基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｒ３は、スピロ［２．５］オクタ−５−エニル基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｒ３は、ｃｉｓ−エチレニレン基またはｔｒａｎｓ−エチレニレン基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｒ３は、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、またはそれらの組合せで置換された５員複素環であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
Ｒ３は、式
【化２】
2019523237.tif 000102
の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または塩であって、Ｒ３は、−Ｌ−Ｑであり、ここでＬは、エチニル基であり、Ｑは、非置換の、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、５員へテロアリール基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物または塩であって、Ｑは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびフラニルから選択される５員ヘテロアリール基であり、これらのそれぞれが、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｒ１０は、（シクロプロピル）ＣＨ２−または（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２−であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｙは、水素であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｚは、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＯＮＨ２であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
ｎは、０であり；
Ｘは、メタ位にあるフッ素であり；
Ｙは、水素であり；
Ｚは、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｌ−Ｑであり、ここでＬは、エチニル基であり、Ｑは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびフラニルから選択される５員ヘテロアリール基であり、これらのそれぞれが、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、（シクロプロピル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−２’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０３）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−メトキシ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０４）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１Ｈ−インデン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０５）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’，４’，６−トリフルオロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０７）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０８）；
２−（３−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１０９）；
２−（３−（３−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−イル）エチニル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１０）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（２−メチルチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１２）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（４−フルオロ−３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１３）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１４）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１５）；
２−（５−（１−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１７）；
２−（３−（３−（（５−クロロチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１８）；
（Ｅ）−２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１９）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（３−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２０）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２２）；
２−（４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−５−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２３）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２４）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（（３，５−ジメチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２５）；
２−（５−（ジシクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２７）；
２−（５−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２８）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルフラン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１２９）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３０）；
２−（４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−５−（スピロ［２．２］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（ｃｉｓ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３３）；
２−（５−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−２−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３４）；
（２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸（１３５）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，４’，６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’，６−ジフルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３７）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３８）；
２−（３−（４’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３９）；
２−（３−（３−アセチル−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４０）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４３）；
２−（３−（４’−クロロ−３’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４４）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４５）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４６）；
２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４７）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４８）；
２−（３−（３’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４９）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５０）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５１）；
２−（３−（３−ベンズアミド−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−３’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５３）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５４）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５５）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，５’，６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５７）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５８）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５９）；
２−（３−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６０）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１６２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１６３）；
２−（３−（４’−クロロ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６４）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６５）；
２−（３−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６７）；
２−（３−（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６８）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６９）；
２−（３−（４’−クロロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７０）；
２−（３−（４’−シクロプロピル−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７１）；
２−（３−（３’−クロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７３）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７４）；
２−（３−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７５）；
２−（３−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７７）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７８）；
Ｎ−シアノ−２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１７９）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）チアゾール−４−カルボキサミド（１８０）；
４−（（５−（シクロプロピルメチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−エチル−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８２）；
２−（３−（４’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８３）；
２−（３−（４’−シクロブチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８４）；
２−（３−（４’−クロロ−６−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８５）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８７）；
２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８８）；
２−（３−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８９）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４’−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９０）；
２−（３−（３’−クロロ−６−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９１）；
２−（３−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９２）；
２−（３−（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９３）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９４）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４’，６−ジフルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９５）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９８）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９９）；
２−（３−（３’−シアノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２００）；
２−（３−（４’−シアノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０３）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０４）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−（ペルフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０５）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０６）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−イソブチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０７）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−（５−メチルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０８）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−（５−メチルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０９）；
２−［５−（シクロプロピルメチル）−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］−３−［５−（４−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１０）；
２−［５−（シクロプロピルメチル）−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］−３−［６−（４−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−イル］ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１１）；
２−｛３−［３−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−４−フルオロフェニル］−５−（シクロプロピルメチル）−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］ピラゾール−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１２）；
２−［５−（シクロプロピルメチル）−３−［４−フルオロ−３−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）フェニル］−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１３）；
２−［５−（シクロプロピルメチル）−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］−３−［３−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル］ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１４）；
２−［５−（シクロプロピルメチル）−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］−３−［３−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１５）；
２−［５−（シクロプロピルメチル）−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］−３−［３−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１６）；
２−［５−（シクロプロピルメチル）−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］−３−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１７）；
２−［５−（シクロプロピルメチル）−４−［（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）メチル］−３−［３−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１８）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２１９）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２０）；
２−（３−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２１）；
２−（３−（４’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−エチル−６−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２３）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−（ペルフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２４）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−（ペルフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２５）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−イソブチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−イソブチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸）（２２７）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４’−ヒドロキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２８）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２２９）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−フルオロ−４’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３０）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（６−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３１）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルフラン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３２）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３３）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３４）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（２−メチルチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３５）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（４−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３７）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（３−（（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３８）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３９）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４０）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４１）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４２）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４３）；
２−（５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（３−（（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４４）；
２−（３−（３−（（５−シクロブチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４５）；
２−（３−（３−（（５−シクロブチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−５−（２−シクロプロピルエチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４６）；
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（２４７）；
２−（５−（３−シクロプロピルプロピル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４８）；または
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４９）
であることを特徴とする化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
細胞において乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）活性または乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨＢ）活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を細胞に投与するステップを含み、それによって、ＬＤＨＡまたはＬＤＨＢの活性が阻害されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
患者において線維症またはがんを処置する方法であって、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記患者に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の線維症を処置する方法であって、前記線維症は、突発性肺線維症であることを特徴とする方法。
【請求項２１】
抗がん剤に耐性であるがん細胞を有する患者を処置する方法であって、請求項１に記載の前記化合物、そのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩の有効量、および前記抗がん剤を、前記患者に投与するステップを含み、それによって、前記化合物、前記そのプロドラッグもしくは前記その薬学的に許容される塩が、前記がん細胞を前記抗がん剤に対して再び感受性にすることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳酸脱水素酵素の阻害剤としての１Ｈ−ピラゾール−１−イル−チアゾールおよびそれらの使用方法に関する。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体を本願に引用して援用する２０１６年６月２９日出願の米国仮特許出願第６２／３５６，０６５号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
がん細胞の代謝に関与する酵素を標的とする薬剤によって、正常組織と比べてがん組織を優先的に標的とする可能性からみて魅力的な治療経路がもたらされる。正常組織は、酸素供給が低い場合のみ解糖を通常には使用するが、一方、がん組織は、酸素供給レベルに関わらず、好気的解糖に大きく依存する。この特性は、ワールブルク効果として知られている（ヴァンダー・ヘイデン（Ｖａｎｄｅｒ  Ｈｅｉｄｅｎ）ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４（５９３０）：１０２９−１０３３）。乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）は、ピルビン酸が乳酸に変換される、解糖の最終段階に関与する。ＴＣＡ（トリカルボン酸）回路に入るピルビン酸の割合の減少および同時に起こる乳酸産生の増加は、腫瘍の成長および生存に極めて重要である。ＬＤＨに関して２つの異なるサブユニット、ＬＤＨＡおよびＬＤＨＢがあるが、いずれのサブユニットも、同じ活性部位を有しており、ピルビン酸の乳酸への変換を触媒する。がん患者では、血清の総乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ５、ＬＤＨＡサブユニットの四量体；解糖に関与する主要なＬＤＨアイソザイム）レベルが上昇していることが多く、ＬＤＨＡの遺伝子は上方制御されている。次いで、腫瘍細胞はエネルギー源として乳酸を代謝することができる。ＬＤＨの阻害により、代償機構としてミトコンドリア呼吸の刺激が生じる。ＬＤＨ阻害により、細胞がグルコースを効果的に代謝する能力の低減、ならびに腫瘍細胞の増殖および腫瘍成長の低減が期待される。したがって、ＬＤＨ活性を阻害する化合物は、抗がん治療法の開発の可能性を秘めている。
【０００４】
ＬＤＨＡ阻害剤は以前から知られている。例えば、ゴシポールは、ＬＤＨＡおよび乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨＢ）対するＫｉがそれぞれ１．９および１．４μＭでＮＡＤＨの結合をブロックする、ＬＤＨの非選択的阻害剤である（ドハーティ（Ｄｏｈｅｒｔｙ）ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１３，１２３（９）：３６８５−３６９２）。ビリヤード（Ｂｉｌｌｉａｒｄ）ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，１（１９）：１−１７）は、３−（（３−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）安息香酸のある特定の誘導体が、ＬＤＨの強力阻害剤であり、ＬＤＨＢ阻害よりもＬＤＨＡ阻害に１０〜８０倍選択的であったことを報告している。しかし、上記阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的利用率は劣ることが見出された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ヴァンダー・ヘイデン（Ｖａｎｄｅｒ  Ｈｅｉｄｅｎ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４（５９３０）：ｐｐ．１０２９−１０３３
【非特許文献２】ドハーティ（Ｄｏｈｅｒｔｙ）ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１３，１２３（９）：ｐｐ．３６８５−３６９２）
【非特許文献３】ビリヤード（Ｂｉｌｌｉａｒｄ）ら，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，１（１９）：ｐｐ．１−１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述からみて、がんの処置向けに効力、選択性、および／または生物学的利用率が改善された新規のＬＤＨ阻害剤の提供が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2019523237.tif 000003
（ＩＩ）
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘは水素またはハロゲンであり；
Ｙは水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＮ）、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＯＨ）、−ＣＯＣＦ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒは、各存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換インダニル基、置換もしくは非置換テトラヒドロナフチル基、置換もしくは非置換シクロヘキセニル基、置換もしくは非置換インデニル基、置換もしくは非置換２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル基、置換もしくは非置換イミダゾリル基、置換もしくは非置換ジヒドロフラニル基、置換もしくは非置換ピロリジニル基、置換もしくは非置換ピリジル基、置換もしくは非置換ピリミジニル基、置換もしくは非置換チアゾリル基、置換もしくは非置換スピロ［２．５］オクタ−５−エニル、置換もしくは非置換ベンズイミダゾリル基、または−Ｌ−Ｑであり、ここでＬは、アセチレニレン基、エチレニレン基、シクロプロピレン基、またはシクロブチレン基であり、Ｑは、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５員複素環、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換フェニルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、任意選択でＲ５およびＲ６は環を形成し、任意選択でＲ４およびＲ５は環を形成し；
Ｒ１０は、（シクロプロピル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、このシクロプロピルは、メチルまたはシクロプロピルで任意選択で置換されているかまたはスピロ配向でシクロプロピル基に縮合している。
【０００８】
式（ＩＩ）によって定義される化合物は、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）活性および／または乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨＢ）活性を阻害するのに有効であり、それによって、がんを処置するのに上記化合物を有効としていること、が発見された。また、ＬＤＨＡおよび／またはＬＤＨＢの阻害剤は、突発性肺線維症を含めて、線維症を処置するのに有用であることも発見された。ＬＤＨ阻害剤は、酸化的リン酸化から解糖への代謝スイッチが関与する病状にとって適している。したがって、本開示は、解糖への代謝スイッチが関与する病状を処置する方法であって、そのような開示を患っている患者に本開示の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。解糖への代謝スイッチングはがん細胞で起こっていることが多い。式（ＩＩ）の化合物は、他の脱水素酵素（例えば、ＧＡＰＤＨおよびＰＨＧＤＨ）に比較して、ＬＤＨＡおよび／またはＬＤＨＢに選択的であり、および／または、抗がん剤に望ましい溶解度、透過性、および／または薬物動態プロファイル（例えば、ＡＤＭＥ）を有する傾向があることから、がんを処置するのに望ましいと、想定される。
【０００９】
したがって、本開示は、患者においてがんを処置する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の有効量を、患者に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本開示は、患者において、突発性肺線維症を含めて、線維症を処置する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の有効量を、患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１１】
また、抗がん剤に耐性であるがん細胞を有する患者を処置する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の有効量、および抗がん剤を、患者に投与するステップを含み、それによって、上記化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩が、がん細胞を抗がん剤に対して再び感受性にする、方法も提供される。
【００１２】
本発明は、細胞において乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）および／または乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨＢ）活性を阻害する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を細胞に投与するステップを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2019523237.tif 000004
（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを提供する。式（Ｉ）は、以下の条件を満たすものである。
【００１４】
Ａｒ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５員のまたは６員の単環式ヘテロアリールを含む任意選択で置換された部分である。
【００１５】
Ｕは、アリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、Ｈｅｔ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔであり、それぞれが任意選択で置換されており、式中、Ｈｅｔは、少なくとも２つの二重結合と窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子とを含有するヘテロシクロアルキルを含む単環式または二環式部分である。
【００１６】
Ｒ１は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式複素環）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅおよび−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、から独立して選択され、ハロを除くＲ１のそれぞれが置換または非置換である。
【００１７】
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅおよび−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選択され、ハロを除くＲ１のそれぞれが置換または非置換である。
【００１８】
Ｖは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、−（Ｒ２）ｎで置換されており、その場合、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式部分である。
【００１９】
Ｗは、−（Ｒ３）ｍまたは
【化３】
2019523237.tif 000005
である。
【００２０】
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）のそれぞれが、置換または非置換である。
【００２１】
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式複素環）のそれぞれが、置換または非置換であり；またはＷがフェニルである場合、２つのＲ３部分、およびこれらが結合しているフェニル基が、少なくとも１つのさらなるＲ３部分で任意選択で置換されたナフチル基を形成している。
【００２２】
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、同一または異なり、それぞれが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
【００２３】
各Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、それぞれが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、その場合、Ｒ１３およびＲ１４は任意選択で互いに連結して環を形成している。
【００２４】
Ｘは、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−ＣＲ８ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＲ８−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−である。
【００２５】
ｍ、ｎ、およびｑは、同一または異なり、それぞれが、０または１〜５からの整数であり；ｐは、０、１または２である。
【００２６】
ただし、Ａｒ１がキノリニルである場合、Ｕはピリミジニルではなく；Ａｒ１−Ｕが２−（１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾリルである場合、インドリル基の３位のＸは結合または−ＣＨ２−ではないか、またはインドリル基の３位のＷはフェニルではないか、またはインドリル基の３位のＲ３はベンジルではなく；Ａｒ１−Ｕが２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾリルである場合、ピラゾリル基の３位のＷは４−トリフルオロメチルフェニルもしくは４−ニトロフェニルではないか、またはピラゾリル基の４位のＸは結合ではない。
【００２７】
本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2019523237.tif 000006
（ＩＩ）
または薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｘは水素またはハロゲンであり；
Ｙは水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＮ）、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＯＨ）、−ＣＯＣＦ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒは、各存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換インダニル基、置換もしくは非置換テトラヒドロナフチル基、置換もしくは非置換シクロヘキセニル基、置換もしくは非置換インデニル基、置換もしくは非置換２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル基、置換もしくは非置換イミダゾリル基、置換もしくは非置換ジヒドロフラニル基、置換もしくは非置換ピロリジニル基、置換もしくは非置換ピリジル基、置換もしくは非置換ピリミジニル基、置換もしくは非置換チアゾリル基、置換もしくは非置換スピロ［２．５］オクタ−５−エニル、置換もしくは非置換ベンズイミダゾリル基、または−Ｌ−Ｑであり、ここでＬは、アセチレニレン基、エチレニレン基、シクロプロピレン基、またはシクロブチレン基であり、Ｑは、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５員複素環、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換フェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ５アルキル基であり、任意選択でＲ５およびＲ６は環を形成し、任意選択でＲ４およびＲ５は環を形成し；
Ｒ１０は、（シクロプロピル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、このシクロプロピルは、メチルまたはシクロプロピルで任意選択で置換されているかまたはスピロ配向でシクロプロピル基に縮合しているか、またはＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルがシクロプロピルで置換された（シクロプロピル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２８】
式（ＩＩ）において、Ｘは、フッ素、−塩素、アルキル、またはシクロアルキルであってもよく、およびオルト位であってもメタ位（フェニルの結合点に対して）であってもよい。本開示は、Ｘがフッ素であり、フェニルの結合点に対してメタ位にある式（ＩＩ）の化合物および塩を含む。
【００２９】
Ｒ３を置換し得る基には、ハロゲン、ＣＨＯ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、モノ−およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシが含まれる。
【００３０】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＯ−、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはそれらの組合せで置換された置換フェニル基であってもよい。
【００３１】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は−Ｌ−Ｑであってもよく、Ｑは、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、または２，３−ジヒドロフラニルの各基であり、Ｒ３のそれぞれが、非置換であってもよいし、または各存在において、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、−ＣＦ３、またはＣＨ３Ｏ−で置換された１−シクロヘキセン基であってもよい。
【００３３】
式（ＩＩ）において、Ｒ３はスピロ［２．５］オクタ−５−エニル基であってもよい。
【００３４】
式（ＩＩ）において、Ｒ３はｃｉｓ−エチレニレン基またはｔｒａｎｓ−エチレニレン基である。
【００３５】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、またはそれらの組合せで置換された５員複素環であってもよい。
【００３６】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は、式
【化５】
2019523237.tif 000007
の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル基であってもよい。
【００３７】
式（ＩＩ）において、Ｒ１０は、（シクロプロピル）ＣＨ２−であってもよい。
【００３８】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は、−Ｌ−Ｑであってもよく、ここでＬはエチニル基であり、Ｑは、非置換の、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、５員へテロアリール基である。
【００３９】
式（ＩＩ）において、Ｑは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびフラニルから選択される５員ヘテロアリール基であってもよく、これらのそれぞれが、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００４０】
式（ＩＩ）において、Ｒ１０は、（シクロプロピル）ＣＨ２−または（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２−であってもよい。
【００４１】
式（ＩＩ）において、Ｙは水素であってもよい。
【００４２】
式（ＩＩ）において、Ｚは、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＯＮＨ２であってもよい。
【００４３】
安定な化合物が得られる限り、式（ＩＩ）の化合物に関する可変部分の上記定義のいずれも組み合わせることが可能であり、かかる組合せの全てが本開示の範囲内である。
【００４４】
本開示は、式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される塩を含み、
式中、
ｎは０であり；Ｘはメタ位にあるフッ素であり；Ｙは水素であり；Ｚは−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ３は−Ｌ−Ｑであり、ここでＬは、エチニル基であり、Ｑは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびフラニルから選択される５員ヘテロアリール基であり、これらのそれぞれが、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０は（シクロプロピル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
【００４５】
式（ＩＩ）には、下にあるが、表７の以下の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれ得る。
【００４６】
式（Ｉａ）および（ＩＩ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物を、代表的な例として表７に下に記載する。例示した化合物のプロドラッグおよび薬学的に許容される塩もまた本開示に含まれる。
【００４７】
［用語］
本発明を説明する文脈において（とりわけ、以下の特許請求の範囲の文脈において）、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」および「少なくとも１つの」、ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書で別段の指示がない限り、または、明らかに文脈と矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーするように解釈されるべきである。１以上の項目の列挙が続く用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」）は、本明細書で別段の指示がない限り、または、明らかに文脈と矛盾しない限り、列挙した項目から選択される１つの項目（ＡまたはＢ）または列挙した項目のうちの２以上の任意の組合せ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、別段の記述がない限り、オープンエンドの用語（すなわち、「含むが、それに限定されない」ことを意味する）として解釈されるべきである。本明細書での値の範囲の記載は、本明細書で別段の指示がない限り、単に、その範囲内に入るそれぞれの別々の値を個別に参照する簡単な方法としての役割を果たすことが意図されているだけであり、それぞれの別々の値は、本明細書に個別に記載されているかのように、本明細書の中に組み込まれている。本明細書において記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または、そうでなければ、明らかに文脈と矛盾しない限り、適切な任意の順序で実施することができる。任意の例および全ての例の使用、または、本明細書で提供されている例示的な言語（例えば、「などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をより良く説明するために過ぎず、別段の特許請求がない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書内のいかなる言語も、特許請求されていない要素が本発明の実施にとって必須であることを示すものと解釈すべきではない。
【００４８】
用語「置換された」とは、本明細書で使用する場合、表記されている原子または基上の任意の１つ以上の水素が、表記されている原子の正常の原子価を超えないとの条件下で、指定されている基から選択したもので置き換えられていることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられている。オキソ基がヘテロ原子部分を置換している場合、得られる分子は、互変異性型を取る場合もある。例えば、２または４位でオキソによって置換されたピリジル基は、ピリジンまたはヒドロキシピリジンと記される場合もある。置換基および／または可変部分の組合せは、かかる組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離およびその後の有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に堅固である化合物を含意することを意味する。別途特定されていない限り、置換基は、核構造に対して命名される。例えば、アミノアルキルとは、核構造へのこの置換基の結合箇所がアルキル部内にあることを意味し、アルキルアミノとは、当該結合箇所がアミノ基の窒素への結合であることを意味することを理解されたい。
【００４９】
「置換された」または「任意選択で置換された」位置上に存在し得る適切な基として、限定されないが、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）；シアノ；−ＯＨ；−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ニトロ；１〜約８個の炭素原子、もしく１〜約６個の炭素原子を有する、直鎖状、分枝状、または環状アルキル基（シクロアルキル基および（シクロアルキル）アルキル基を含む）；１つ以上の不飽和結合と２から約８個までまたは２〜約６個の炭素原子とを有する基を含めて、アルケニル基およびアルキニル基；１つ以上の酸素結合と１から約８個まで、または１から約６個までの炭素原子とを有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合と１から約８個までの炭素原子または１から約６個までの炭素原子とを有するものを含めてアルキルチオ基、２〜約８個の炭素原子を有するアルカノイル基、が挙げられる。例えば、「置換された」または「任意選択で置換された」位置上に存在し得る適切な基として、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シアノ、アルキル基およびアルコキシ基が挙げられる。２つのジェミナルアルキル置換基（すなわち、同じ炭素原子に結合している２つの置換基）は、任意選択で環を形成してもよい。そのような置換基の非限定的な例は、スピロ［２．５］オクタニル基およびスピロ［２．５］オクテニル基である。
【００５０】
上の実施形態のいずれにおいても、用語「アルキル」とは、例えば、約１から約８個までの炭素原子、例えば、約１から約６個までの炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルキル置換基を含意する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。この定義はまた、「アルキル」が、例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびトリハロアルキル）、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル等などの、基の一部として存在する場所はどこでも当てはまる。アルキルは、本明細書に記載のとおり、置換または非置換とすることができる。アルキルがアルキレン鎖（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−）である場合でも、アルキル基は、置換または非置換とすることができる。置換アルキレン鎖の例として、−ＣＦ２−シクロプロピルが挙げられる。
【００５１】
上の実施形態のいずれにおいても、用語「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを指す。
【００５２】
上の実施形態のいずれにおいても、用語「アルコキシ」とは、二価の酸素に結合している直鎖状または分枝状のアルキル基を含む。アルキル基は、本明細書に記載のものと同じである。
【００５３】
上の実施形態のいずれにおいても、用語「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンを指す。
【００５４】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、本発明の化合物は、プロドラッグとしても提供することができ、ブロドラッグとは、例えば、エステル形態またはアミド形態の薬物を活性薬物に加水分解することなどの、正常な代謝プロセスを介して体内で変換されるまで、完全に活性であるよりも通常には不活性であるかまたは劣る薬物誘導体または薬物前駆体化合物である。プロドラッグを、親薬物の代わりに選択および使用してよいが、なぜなら、例えば、そのプロドラッグの形態で、これは毒性が低く、および／または、親薬物よりも良好な吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）特徴等を有する可能性があるためである。プロドラッグを使用して、薬物がその意図した標的でない細胞またはプロセスとどの程度選択的に相互作用するかを改良することもできるかもしれない。重篤な意図しないそして望ましくない副作用を有する傾向がとりわけあり得る、とりわけがん処置において、そういったアプローチを用いて、特に、例えば有害な影響を防止するまたは低減することが可能である。
【００５５】
用語「プロドラッグ」とは、化合物の誘導体を表し、この誘導体は、温血動物、例えばヒトに投与されると、その化合物（薬物）に変換される。例えば、本発明の誘導体化合物の酵素的なおよび／または化学的な加水分解開裂は、検認済みの薬物形態が放出され、そして、切り離された当該部分（単数）または部分（複数）が非毒性のままであるかまたは代謝され、その結果、非毒性の代謝産物が産生されるように、起こる。例えば、カルボン酸基を、メチル基またはエチル基等によってエステル化して、エステルを得ることができる。エステルを対象に投与すると、当該エステルは、酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解的に開裂されて、そのアニオン性基を示す。アニオン性基はある部分とエステル化することが可能で（例えば、アシルオキシメチルエステル）、エステル化した部分は開裂して中間体化合物を示し、次いでこの中間体化合物が分解して活性化合物を生じる。
【００５６】
プロドラッグは、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物の単離および精製に際してインサイチュで、または精製した化合物を適切な誘導体化剤と別個で反応させることによって調製することができる。例えば、ヒドロキシ基を、触媒の存在中でカルボン酸による処理を介してエステルに変換することができる。開裂可能なアルコールプロドラッグ部分の例として、置換または非置換の、分枝状または非分枝状のアルキルエステル部分、例えば、エチルエステル、アルケニルエステル、ジ−アルキルアミノアルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル、例えば、フェニルエステル、アリール−アルキルエステル、例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基で任意選択で置換された、例えばベンジルエステル、アリールおよびアリール−アルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジ−アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。
【００５７】
本明細書の開示を知れば、本発明の化合物をプロドラッグの形態とすることができること、およびかかるプロドラッグを、当業者に周知である試薬および合成変換を使用して調製することができることが理解されよう。特定のプロドラッグの有効性は、当業者に周知である１つ以上の分析方法（例えば、薬物動態、バイオアッセイ、ｉｎ  ｖｉｖｏ効能試験等）を使用して決定することができる。
【００５８】
より具体的には、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、常套の化学的手順を使用して調製してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物上のヒドロキシル置換基は、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環、−ＣＯＮＨ−複素環、または−ＰＯ３Ｈ２で置換することができる。ヒドロキシルの具体的な修飾基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、パルミトイル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノメチルカルボニル、スルホ、アラニル、およびフマリルの各基が挙げられる。
【００５９】
アミノ基は、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環、または−ＰＯ３Ｈ２で置換することができる。アルキル、アルケニル、アリール、および複素環の各部分は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、および−ＯＳＯ３Ｈによって任意選択で置換される。アミノの具体的な修飾基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ドコサノイル、ピバロイルメチルオキシ、アラニル、ヘキシルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジルメチルが挙げられる。
【００６０】
カルボキシルの適切な修飾基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチル、カルボキシメチル、ジメチルアミノメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、カルボキシルメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、ベンジル、フェニル、ｏ−トリル、モルホリノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、およびフタリジルが挙げられる。
【００６１】
上の実施形態のいずれにおいても、句「塩」または「薬学的に許容される塩」とは、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成された非毒性の塩を含むことを意図するものである。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中、もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中にて、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、または臭化水素酸）、有機酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、またはベンジルスルホン酸）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化アンモニウム）、有機塩基（例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、またはシンコニン）、またはアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、またはアラニン）が使用することができる。一般に、非水性媒体としては、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが通常である。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）で見出される。例えば、これらは、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩、またはアンモニウムの塩とすることができる。
【００６２】
本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を医薬組成物の形態で投与するステップを含む。特に、医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことになる。本明細書に記載の薬学的に許容される賦形剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、当業者に周知であり、一般の人が容易に入手可能である。典型的には、薬学的に許容される担体とは、活性化合物に化学的に不活性であるもの、および使用条件下で有害な副作用または毒性を有さないものである。
【００６３】
医薬組成物は、経口、舌下、経皮、皮下、局所、上皮もしくは粘膜内膜を介しての吸収、静脈内、経鼻、動脈内、筋肉内、腫瘍内、腫瘍周辺、腹腔内、髄腔内、結腸、膣内、またはエアロゾルの各製剤で投与することができる。一部の態様では、医薬組成物は、経口または静脈内投与される。
【００６４】
実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩は、それを必要とする対象に経口投与することができる。経口投与に適した製剤は、（ａ）例えば、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースに溶解された有効量の化合物であり、添加剤、例えば、シクロデキストリン（例えば、α−、β−、またはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）またはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）を含む液体溶液；（ｂ）固体または顆粒として、それぞれが所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適当な液体中の懸濁液；ならびに（ｅ）適切なエマルジョンおよびゲルからなることができる。液体製剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤の添加ありまたは添加無しのいずれかで、希釈剤、例えば、水ならびにアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールを含めてもよい。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびトウモロコシデンプンなどの不活性充填剤を、含有する通常の硬質または軟質のシェル型ゼラチンタイプのものとすることができる。錠剤形態に、ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、およびその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、ならびに薬理学的に相溶性の担体のうちの１種以上を含めることができる。ロゼンジ形態は、香料に、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに有効成分を含むことができ、同様に、香錠は、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に有効成分を含むことができ、エマルジョン、ゲル等は、有効成分に加えて当技術分野で公知のかかる担体を含有することができる。
【００６５】
非経口投与に適した製剤としては、水性および非水性の無菌の等張注射液を挙げることができ、これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができるが、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含めることができる水性および非水性無菌懸濁液を挙げることができる。式（Ｉ）の化合物またはその塩を、無菌の液体もしくは液体混合物などの、医薬用担体での生理学的に許容される希釈剤中で、投与することができ、これには、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドがあるが、薬学的に許容される界面活性剤、例えば、石鹸もしくは洗剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤およびその他の医薬用アジュバントを添加する、或いは添加しない。
【００６６】
非経口製剤において使用することができる油としては、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例としては、ピーナッツ、ダイズ、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、ワセリン、および鉱物が挙げられる。非経口製剤での使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤での使用に適した石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、およびアルキルピリジニウムハライドなどのカチオン性洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート、ならびにスルホスクシネートなどのアニオン性洗剤、（ｃ）例えば、脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマーなどの非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および２−アルキル−イミダゾリン第４級アンモニウム塩などの両性洗剤、ならびに（３）これらの混合物が挙げられる。
【００６７】
非経口製剤は、典型的には、溶液中に約０．５から約２５重量％までの阻害剤を含有することになる。適切な防腐剤および緩衝剤を、かかる製剤において使用することができる。注入の部位での刺激を最小限に抑えるまたは排除するために、かかる組成物は、約１２から約１７までの親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含有してもよい。かかる製剤における界面活性剤の量は、約５から約１５重量％までの範囲である。適切な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および、プロピレンオキサイドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキサイドと疎水性基剤との高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、単位用量のまたは複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルにおいて提示することができ、使用直前に、無菌の液体担体、例えば、注入用の水の添加のみを必要とする冷凍−乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。用時注射液剤および懸濁剤は、先に記載した種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【００６８】
阻害剤は、注射用製剤にしてもよい。注射用組成物にとって有効な医薬担体の要件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，バンカーおよびチャルマース（Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ），ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０（１９８２）、およびＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，トワセル（Ｔｏｉｓｓｅｌ），４ｔｈ  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。
【００６９】
局所的に適用する組成物は、一般に、液剤（例えば、洗口液）、クリーム、ペースト、ローションおよびゲルの形態である。局所投与としては、口腔、口腔上皮、口蓋、歯肉、および鼻粘膜への適用が挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１種の活性成分、および適切なビヒクルまたは担体を含有する。組成物はまた、他の成分、例えば、抗刺激剤を含有してもよい。担体は、液体、固体または半固体とすることができる。実施形態では、組成物は、水性溶液、例えば、洗口液である。あるいは、組成物は、種々の成分のための分散液、エマルジョン、ゲル、ローション、またはクリームビヒクルとすることができる。１実施形態では、主要ビヒクルは、水、または実質的に中性であるかもしくは実質的に中性にされてある生体適合性溶媒である。液体ビヒクルに、他の材料、例えば、緩衝剤、アルコール、グリセリン、および鉱物油を、当技術分野において公知の種々の乳化剤または分散剤と共に含ませて、所望のｐＨ、稠度、および粘度を得ることができる。組成物を、固体、例えば、粉末または顆粒として製造することができることが可能である。固体は、直接適用することができ、あるいは、使用前に水にまたは生体適合性溶媒に溶解させて、実質的に中性であるかもしくは実質的に中性にされてあり、そして次いで標的部位に適用することができる溶液を形成して、適用することができる。本発明の実施形態では、皮膚への局所適用向けのビヒクルに、水、緩衝化溶液、種々のアルコール、グリセリンなどのグリコール、脂肪酸などの脂質材料、鉱物油、ホスホグリセリド、コラーゲン、ゼラチンおよびシリコーン系材料を含めることができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、エアロゾル製剤に作られて、吸入を介して投与することができる。こういったエアロゾル製剤は、許容される圧縮プロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等に入れることができる。これらは、例えば、ネブライザまたはアトマイザにおけるなどの、非圧縮調製剤向けの医薬として製剤化される場合もある。
【００７１】
本発明によれば、哺乳動物、特に、ヒトおよびその他の哺乳動物に投与される用量は、所望の応答に影響するのに十分でなければならない。当業者であれば、投与量は、当該哺乳動物の年齢、状態または病態、疾患に対する素因、遺伝的欠陥（単数または複数）、および体重を含めて、種々の要因により左右されることを理解するであろう。用量の大きさはまた、投与の経路、タイミング、および頻度、ならびに、特定の阻害剤の投与および所望の効果に伴う可能性のある任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定される。当業者であれば、種々の状態または病態によって、複数の投与を含む長期的な処置を必要とする場合もあることを理解するであろう。
【００７２】
本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む。「有効量」とは、個体において有意な利益を示すのに十分な量を意味し、例えば、腫瘍細胞の細胞毒性（例えば、成長の阻害、がん細胞の生存の阻害、増殖の低減、腫瘍（例えば、固形腫瘍）のサイズおよび／または質量の低減）、または特定のがんに伴うその他の関連する医学的状態の処置、治癒、防止、発症の遅延、停止、または寛解のうちの少なくとも１つの態様を促進する。患者において観察される有意な利益は、適切な任意の程度（１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０％以上）にすることができる。一部の態様では、がんの１つ以上の症状が、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の投与の後に、防止、低減、停止、または排除され、それによって、少なくともある程度まではがんを効果的に処置する。
【００７３】
有効量は、個体において望まれる生物学的効果、処置される状態、および／または式（Ｉａ）の化合物を含めて式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の具体的特徴、ならびに個体に応じて変動してよい。この点において、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の適切な任意の用量を、処置されるがんの種類にしたがって、患者（例えば、ヒト）に投与することができる。「有効量」を決定する際に検討される種々の総論は、当業者に公知であり、例えば、それぞれが本願に引用して援用する、ギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  Ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の用量は、哺乳動物の体重の１キログラム（ｋｇ）当たり約０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）〜約４００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または約３００ｍｇ／ｋｇ）を望ましくは含む。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、または約２００ｍｇ／ｋｇ）、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２５ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ）、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、または約９０ｍｇ／ｋｇ）を含む。
【００７４】
１態様では、化合物式（Ｉ）は、ＬＤＨＡおよび／またはＬＤＨＢを阻害する。１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の脱水素酵素（例えば、ＧＡＰＤＨおよびＰＨＧＤＨ）に比べてＬＤＨＡおよび／またはＬＤＨＢに選択的である。例えば、化合物は、１以上の他の脱水素酵素と比較してＬＤＨＡおよび／またはＬＤＨＢに少なくとも２倍（例えば、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）より選択的であるとすることができる。
【００７５】
ＬＤＨＡレベルの上昇は、その大部分が解糖および／または低酸素性である多くの種類のがんのマーカであるが、一方、ＬＤＨＢは、一部のがん（例えば、肺腺癌、前立腺がん）において過剰発現することが可能である。例えば、マッククリーランド（ＭｃＣｌｅｌａｎｄ）ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１３；１９（４）：７７３−７８４およびライブリッヒ（Ｌｅｉｂｌｉｃｈ）ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００６；２５（２０）：２９５３−２９６０を参照されたい。このように、本発明の一部の態様では、ＬＤＨＢを選択的に阻害するかまたはＬＤＨＡおよびＬＤＨＡの両方を阻害することができる化合物を提供することが想定されている。１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＬＤＨＢを選択的に阻害することができる。かかる実施形態では、化合物は、ＬＤＨＡに対する選択性を有しても有さなくてもよく、その結果、当該阻害が、ＬＤＨＢと比較してＬＤＨＡに対してより選択的であるか、ＬＤＨＡの阻害がＬＤＨＢの阻害とほぼ等しいか、または当該阻害がＬＤＨＡと比べてＬＤＨＢに対してより選択的である。
【００７６】
ＬＤＨＡおよび／またはＬＤＨＢの阻害については、がんの有用な処置として当技術分野において記載されてきた。例えば、ビリヤード（Ｂｉｌｌｉａｒｄ）ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０１３，１（１９）：１−１７）を参照されたい。このように、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の本発明のある特定の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与して、がんを処置することができる。いずれの特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、ＬＤＨの阻害によって、ミトコンドリア呼吸が刺激され、細胞増殖能および腫瘍形成能が低減すると考えられる。抗がん活性は、本明細書に記載のアッセイを含めて、適切な任意の方法によって測定することができる。一般に、活性は、解糖を定量化する乳酸産出の関数、％ＥＣＡＲ（細胞外酸性化速度）として、および／または、ミトコンドリア呼吸の尺度である％ＯＣＲ（酸素消費速度）として測定される。
【００７７】
がんの種類は特に限定されないが、ある特定の態様では、がんは、同じ種類の正常組織に比べて低酸素性および／または高度に解糖性であると特徴付けられる。「低酸素性」細胞とは、本明細書で使用する場合、正常または健常であるとみなされる組織における細胞での典型的な酸素分圧（ｐＯ２）よりも低いｐＯ２に一時的または恒久的に暴露されている１以上の細胞に関するものである。低酸素性細胞には、例えば、固形腫瘍においてなどの、血管系が低減しているかまたは血管系を使えない状態の細胞が含まれ得る。
【００７８】
本発明の方法によって処置可能ながんの例としては、頭および頸部、目、皮膚、口腔、喉、食道、胸、骨、肺、結腸、Ｓ字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、または副腎の各がんが挙げられる。より具体的には、がんとしては、固形腫瘍、肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、黄紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭腺癌腫、嚢胞腺癌腫、骨髄癌腫、気管支癌腫、腎細胞癌腫、ヘパトーマ、胆管癌腫、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌腫、ウィルムス腫瘍、頸部がん、精巣腫瘍、肺癌腫、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血液−骨腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性Ｂ−細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ−細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、または多発性骨髄腫が挙げられる。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ユージン・ブラウンワールド（Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ）ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ｐｐ．４９１  ７６２（１５ｔｈ  ｅｄ．２００１）を参照されたい。一部の態様では、がんは、固形腫瘍である。１実施形態によれば、がんは、白血病、黒色腫、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、および腎臓がんから選択される。別の実施形態では、がんは、肝臓がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、乳がん、または腎臓がんである。
【００７９】
本発明は、抗がん剤に耐性であるがん細胞を有する患者を処置する方法であって、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の有効量、および抗がん剤を、患者に投与するステップを含み、それによって、化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩が、がん細胞を抗がん剤に対して再び感受性にする、方法を提供する。がん細胞は、本明細書に記載のものと同じである。１実施形態によれば、がん細胞は、白血病、黒色腫、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、および腎臓がんから選択される。別の実施形態では、がん細胞は、肝臓がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、乳がん、または腎臓がんである。
【００８０】
本方法のある特定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を、抗がん剤（例えば、化学療法剤）および／または放射線療法と同時に投与することができる。１態様では、方法は、がん細胞を、１以上の治療レジメン（例えば、化学療法または放射線療法）に対して感受性にするのに有効である量の化合物、プロドラッグ、または塩を投与するステップを含む。用語「同時に投与される」または「同時の投与」とは、同時投与または逐次的投与を指す。化合物は、別の化合物の投与の前、投与と同時または投与の後に投与されてよい。
【００８１】
１もしく２以上、例えば、２、３、またはより多くの抗がん剤を投与することができる。この点において、本発明は、薬学的に許容される担体、ならびに、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と少なくとも１種の抗がん剤（例えば、化学療法剤）との組合せを含む医薬組成物を対象とする。
【００８２】
抗がん剤の例としては、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、窒素マスタード、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、ベンダムスチン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、ダクチノマイシン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ペメトレキセド、チオグアニン、フロキシウリジン、カペシタビン、およびメトトレキサート）、ヌクレオシドアナログ（例えば、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ネララビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカンおよびイリノテカン）、低メチル化剤（例えば、アザシチジンおよびデシタビン）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびビンブラスチン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ）、モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、フォテムスチン、およびロムスチン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、生物剤（例えば、インターフェロンおよびインターロイキン）、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管形成阻害剤（例えば、サリドマイド、レナリドミド）、ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびプレドニゾロン）、ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ロイプロリド、ビカルタミド、グラニセトロン、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾールおよびアナストロゾール）、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、非ステロイド系抗炎症薬、サリチル酸塩、アスピリン、ピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロシン、ジクロフェナク、トルメチン、ケトプロフェン、ナブメトン、オキサプロジン）、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００８３】
本発明では、用語「患者」とは、哺乳動物を典型的には対象とする。例えば、対象は、化学療法および／または放射線療法を必要とする疾患を有する任意の患者とすることができる。哺乳動物としては、限定されないが、齧歯動物目、例えばマウス、およびロゴモルファ目、例えばウサギが挙げられる。一部の態様では、哺乳動物は、ネコ科動物（ネコ）およびイヌ科動物（イヌ）を含めて、食肉目、ウシ亜科の動物（ウシ）およびイノシシ科の動物（ブタ）を含めて、偶蹄目、またはウマ科の動物（ウマ）を含めて、奇蹄目由来である。一部の態様では、哺乳動物は、霊長目、セボイド目、もしくはシモイド目（サル）のもの、または真猿類目（ヒトおよび類人猿）のものである。本発明の実施形態では、患者はヒトである。
【００８４】
本発明は、細胞において乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）活性および／または乳酸脱水素酵素ｂ（ＬＤＨＢ）活性を阻害する方法であって、式（Ｉａ）の化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を細胞に投与するステップを含み、それによって、ＬＤＨＡおよび／またはＬＤＨＢの活性が阻害されることを特徴とする、上記方法をさらに対象とする。ＬＤＨＡ活性およびＬＤＨＢ活性は、本明細書に記載のアッセイによることを含めて、酵素の阻害を測定するための当技術分野において公知の任意の方法により測定することができる。通常には、ＬＤＨＡ活性およびＬＤＨＢ活性の阻害は、対照試料と比べた、乳酸蓄積の減少および／またはピルビン酸の増加によって実証される。
【００８５】
以下の例は、さらなる例示のために提供されており、いかようにも限定するものではない。
【実施例】
【００８６】
＜実施例１＞
本例により、本発明の１実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性評価において用いた、ヒトＬＤＨＡの１次生化学アッセイについて説明する。
【００８７】
試験化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ、ＮＣ）１５３６ウェルの黒色ソリッドボトムアッセイプレートに入れた。２００ミリモル濃度（ｍＭ）のＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００マイクロモル濃度（μＭ）のＥＤＴＡおよび０．０１％  ＴＷＥＥＮ−２０（商標）最終濃度を、アッセイ緩衝剤として使用した。ＬＤＨＡ試薬は、アッセイ緩衝剤中、２ナノモル濃度（ｎＭ）のヒトＬＤＨＡ（Ｍｅｒｉｄｉａｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、Ｍｅｍｐｈｉｓ、ＴＮ）最終濃度とした。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．０６ｍＭのＮＡＤＨおよび０．２ｍＭのピルビン酸ナトリウム最終濃度であった。レサズリン／ジアホラーゼカップリング試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．０３７ｍＭのレサズリンおよび０．１３３ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）のジアホラーゼ最終濃度であった。段階の順序、試薬の量および種類、ならびに各段階に必要とされる時間を表１に記載する。ＬＤＨＡ活性の阻害を蛍光発光によって測定した。
【００８８】
【表１】
2019523237.tif 000008
【００８９】
＜実施例２＞
本例により、本発明の１実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性評価において用いたヒトＬＤＨＢカウンタースクリーニング生化学アッセイについて説明する。
【００９０】
試験化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ、ＮＣ）１５３６ウェルの黒色ソリッドボトムアッセイプレートに入れた。２００ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００μＭのＥＤＴＡおよび０．０１％のＴＷＥＥＮ−２０（商標）最終濃度をアッセイ緩衝剤として使用した。ＬＤＨＢ試薬は、アッセイ緩衝剤中、２ｎＭのヒトＬＤＨＢ（Ｍｅｒｉｄｉａｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、Ｍｅｍｐｈｉｓ、ＴＮ）最終濃度であった。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．１３ｍＭのＮＡＤＨおよび０．１６ｍＭのピルビン酸ナトリウム最終濃度であった。レサズリン／ジアホラーゼカップリング試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．０３７ｍＭのレサズリンおよび０．１３３ｍｇ／ｍＬのジアホラーゼ最終濃度であった。段階の順序、試薬の量および種類、ならびに各段階に必要とされる時間を表２に記載する。ＬＤＨＢ活性の阻害を蛍光発光によって測定した。
【００９１】
【表２】
2019523237.tif 000009
【００９２】
＜実施例３＞
本例により、本発明の１実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性評価において用いたヒトＰＨＧＤＨカウンタースクリーニング生化学アッセイについて説明する。
【００９３】
試験化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ、ＮＣ）１５３６ウェルの黒色ソリッドボトムアッセイプレートに入れた。５０ｍＭのＴＥＡ、ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％  ＢＳＡ、および０．０１％  ＴＷＥＥＮ−２０（商標）最終濃度をアッセイ緩衝剤として使用した。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、１０μＭのＥＤＴＡ、０．６２５ｍＭのグルタメート、５００ｎＭのヒトＰＳＡＴ１、５００ｎＭのヒトＰＳＰＨ、０．０５ｍＭの３−ホスホグリセリン酸、０．１ｍＭのレサズリン、および０．１ｍｇ／ｍＬのジアホラーゼ最終濃度であった。ＰＨＧＤＨ試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．１５ｍＭのＮＡＤ＋および１０ｎＭのヒトＰＨＧＤＨ最終濃度であった。段階の順序、試薬の量および種類、ならびに各段階に必要とされる時間を表３に記載する。ＰＨＧＤＨ活性の阻害を蛍光発光によって測定した。
【００９４】
【表３】
2019523237.tif 000010
【００９５】
＜実施例４＞
本例により、本発明の１実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性評価において用いたヒトＧＡＰＤＨカウンタースクリーニング生化学アッセイについて説明する。
【００９６】
試験化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ、ＮＣ）１５３６ウェルの黒色ソリッドボトムアッセイプレートに入れた。１０５ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０μＭのＥＤＴＡ、１．２７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．８７５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０８７５％のＢＳＡ、０．０１ｍＭのＤＴＴ、および０．０１％のＴＷＥＥＮ−２０（商標）最終濃度をアッセイ緩衝剤として使用した。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．４８ｍＭの３−リン酸グリセルアルデヒド、０．０６ｍＭのレサズリン、および０．２１ｍｇ／ｍＬのジアホラーゼ最終濃度であった。ＧＡＰＤＨ試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．００７ｍＭのＮＡＤ＋および２．５ｎＭのヒトＧＡＰＤＨ最終濃度であった。段階の順序、試薬の量および種類、ならびに各段階に必要とされる時間を表４に記載する。ＧＡＰＤＨ活性の阻害を蛍光発光によって測定した。
【００９７】
【表４】
2019523237.tif 000011
【００９８】
＜実施例５＞
本例により、本発明の１実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性評価に用いた質量分析（ＭＳ）による細胞ベースの代謝産物アッセイについて説明する。
【００９９】
段階の順序、試薬の量および種類、ならびに各段階に必要とされる時間を表５に記載する。
【０１００】
【表５】
2019523237.tif 000012
【０１０１】
＜実施例６＞
本例により、本発明の１実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性評価に用いた比色分析／蛍光分析検出による細胞ベースの代謝産物アッセイについて説明する。
【０１０２】
細胞ベースのＨＴ乳酸アッセイは、小型化Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ乳酸比色分析／蛍光分析アッセイキット（カタログ番号Ｋ６０７−１００）である。アッセイは、１５３６プレートフォーマットにおいて行われるおよそ３．５時間のアッセイである。細胞数の最適化を、乳酸産生が標準曲線範囲のおよそ９０％に等しい最適数を達成するように各細胞株について行う必要がある。１ウェル当たりの細胞数の最適化は、以下の細胞株で実施された：ＭｉａＰａＣａ２−  細胞５００個／ウェル、ＳＮＵ３９８−  細胞５００個／ウェル、およびＰ４９３−  細胞５００個／ウェル。段階の順序、試薬の量および種類、ならびに各段階に必要とされる時間を表６に記載する。
【０１０３】
【表６】
2019523237.tif 000013
【０１０４】
実施例７〜３３によって、本願請求の化合物を調製する一般的方法論について説明する。
【０１０５】
＜実施例７＞
［段階１：エチル２−（３−（３−置換−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレートの一般的合成］
【化６】
2019523237.tif 000014
【０１０６】
方法Ａ  −  ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を、密封マイクロ波バイアル中の、エチル２−（３−（３−ブロモ−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸カリウム（０．４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｓ−ＰＨＯＳ（５ｍｏｌ％）、ＳＰｈｏｓパラダサイクルＧ３（２．５ｍｏｌ％）および適当なボロン酸／エステルまたはトリフルオロホウ酸カリウムの混合物に添加した。反応混合物をアルゴンで数分間バブルし、次いで、予め加熱された加熱ブロックにおいて１００℃で１〜６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより検出して反応が完了したら、反応混合物を冷却し、金属捕捉剤と共に１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、勾配溶出（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）を使用してシリカ上で直接精製した。
【０１０７】
方法Ｂ  −  ジオキサン（０．５モル濃度）中の、エチル２−（３−（３−ブロモ−４−置換フェニル）−５−（置換）−４−（３／４−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート（１０ｍｏｌ％）、アリルパラジウムクロリドダイマー（５ｍｏｌ％）およびＤＡＢＣＯ（２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、アルゴンで５分間バブルした。適当なアルキン（１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、シリカ結合パラジウム捕捉剤を添加し、スラリーを室温で１時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、勾配溶出（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）を使用してシリカ上で直接精製して所望の化合物を得、これを次の段階へ持って行った。
【０１０８】
［段階２：２−（３−（３−置換−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸］
１．５モル濃度のＬｉＯＨ水溶液を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）中のエチル２−（３−（３−置換−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１当量）の溶液に添加し、室温で０．５〜１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに溶解させた。最後に、標題化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１０９】
＜実施例８＞
本例により、本発明の１実施形態における、２−（５−（アルキル）−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸および２−（３−（アルキル）−５−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成について説明する。スキーム１を参照されたい。
【化７】
2019523237.tif 000015
スキーム１
【化８】
2019523237.tif 000016
【０１１０】
［段階１：１−フェニル−３−アルキル−１，３−ジオンの合成］
ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−アルキルケトン（２００ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウムジエチルエーテラート（４１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−フェニルエタノン誘導体（１６５ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより検出して完了したら、反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌによってゆっくりとクエンチし、１．０Ｍ  ＨＣｌとブラインで洗浄した。残留物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶出（２０ＣＶにわたってヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）を使用してシリカ上で直接精製した。生成する油状物をさらに精製または特性評価することなく次の段階で使用した。
【０１１１】
［段階２：４−（２−ベンゾイル−３−オキソ）−３−アルキル−ベンゼンスルホンアミドの合成］
１−フェニル−３−アルキル−１，３−ジオン（１５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、この時点で、ヨウ化カリウム（ＫＩ、１５０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより検出して完了したら、反応混合物を大過剰の酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を１Ｍ  ＨＣｌ、ｓａｔ  ａｑ  ＮＨ４Ｃｌとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶出（１６ＣＶにわたってヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）を使用してシリカ上で直接精製した。
【０１１２】
［段階３：エチル２−（５−（アルキル）−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート］
方法Ａ  −  ジオキサン中の、４−（２−ベンゾイル−３−オキソ）−３−アルキル−ベンゼンスルホンアミド（６．７ｍｍｏｌ）、エチル２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボキシレート，２ＨＢｒ（７．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、密封容器にてマイクロ波で、１６０℃で１５分間加熱した。ＬＣＭＳにより検出して完了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、勾配溶出（１５ＣＶにわたってヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）を使用してシリカ上で直接精製した。
【０１１３】
方法Ｂ  −  エタノール中の、４−（２−（ベンゾイル）−３−オキソ−３−アルキル−ベンゼンスルホンアミド（１１３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ、５７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌し、その後、エチル２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボキシレート，２ＨＢｒ（１３６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する反応混合物を一晩還流した。ＬＣＭＳにより検出して完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、勾配溶出（２０ＣＶにわたってヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）を使用して、後処理無しで、シリカ上で直接精製した。位置異性体の混合物を単一のピークとして収集した。溶媒を除去した後、位置異性体を、勾配溶出（０．１％ＴＦＡで改質した水中、０．１％ＴＦＡで改質した５０〜１００％のアセトニトリル、２５ＣＶにわたって）を使用して分取逆相カラムを介して分離した。第２の溶出ピークをプールし、濃縮し、生成する固体をＮａＨＣＯ３の透明な溶液で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、まず空気中で一晩、次いで、Ｐ２Ｏ５中で高真空によって逐次的に乾燥し、結果として無色の粉末を得た。
【０１１４】
［段階４：２−（５−（アルキル）−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成］
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の、エチル２−（５−（アルキル）−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより検出して完了したら、溶媒を強制空気によって除去した。残留物をＤＭＳＯ中に採取し、勾配溶出（０．１％ＴＦＡで改質した水に含まれる、０．１％ＴＦＡで改質した４〜１００％のアセトニトリル）を使用して分取逆相を介して直接精製した。生成物画分を一晩直接冷凍および凍結乾燥させ、オフホワイトの粉末を得た。
【０１１５】
＜実施例９＞
本例により、本発明の１実施形態におけるｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート１について説明する。スキーム２を参照されたい。
【化９】
2019523237.tif 000017
スキーム２
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１７．２０ｍｌ、９６ｍｍｏｌ、２当量）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１当量）を含む撹拌懸濁液に添加し、その後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．９３８ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、飽和重炭酸塩溶液でゆっくりとクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸塩とブラインで洗浄し、次いで乾燥し、粗生成物を、１２カラム容量にわたって、ヘキサン中５〜３０％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）フラッシュシステムで精製した。生成物画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート１を白色固体として用意した（１０．４ｇ、８２％）。
【０１１７】
＜実施例１０＞
本例により、本発明の１実施形態におけるｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボキシレート２の調製について説明する。スキーム２を参照されたい。
【０１１８】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の、実施例１からのｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート１（１０．９６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン水和物（１３ｍｌ、４１５ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を、２時間還流した。反応完了後、溶媒を除去し、氷水を添加した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、空気中で乾燥した。粗生成物（ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボキシレート２）は、以下の反応で使用するのに十分に純粋であった。
【０１１９】
＜実施例１１＞
本例により、本発明の１実施形態におけるエチル２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボキシレート３の調製について説明する。スキーム２を参照されたい。
【０１２０】
ブロモピルビン酸エチル（１５．７１ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）を２−アセチルヒドラジンカルボチオアミド（１５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液に添加し、溶液が透明になるまで室温で３０分間撹拌し、次いで１．５時間還流した。次いで溶液を濃縮し、２０ｍＬのＭｅＯＨおよび３００ｍＬのエーテルと共にかき混ぜた。黄色の沈殿物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、黄色固体（エチル２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボキシレート３）をＨＢｒ塩として得た。
【０１２１】
＜実施例１２＞
本例により、本発明の１実施形態における置換ベンゾイルアセトニトリル４の合成の一般手順について説明する。スキーム３を参照されたい。
【化１０】
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スキーム３
【０１２２】
アセトニトリル（ＡＣＮ）（５．３３ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ、２当量）を、−７８℃で、１モル濃度のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１０２ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却溶液に滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、酸塩化物（５１．０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液２０ｍＬを１５分間かけて滴加した。反応物を４時間かけて室温にし、次いで１Ｍ（モル濃度）ＨＣｌでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗生成物を、１２カラム容量にわたって、ヘキサン中５〜７５％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）フラッシュシステム上で精製して、置換ベンゾイルアセトニトリル４を黄色固体として得た。
【０１２３】
＜実施例１３＞
本例により、本発明の１実施形態における４−（２−シアノ−３−オキソ−３−アリールプロピル）ベンゼンスルホンアミド５の合成の一般手順について説明する。スキーム３を参照されたい。
【０１２４】
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル）（１２．２１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＬ−プロリン（０．７９３ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を、エタノール（１５０ｍＬ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロパンニトリル４（３４．４ｍｍｏｌ、１当量）および４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（７．０２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を冷却し、シリカゲルと混合し、濃縮し、６カラム容量にわたってヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで、次いで８カラム容量にわたって１００％酢酸エチルでＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）フラッシュシステム上で精製して、４−（２−シアノ−３−オキソ−３−アリールプロピル）ベンゼンスルホンアミド５を白色固体として得た。
【０１２５】
＜実施例１４＞
本例により、本発明の１実施形態における２−（５−アミノ−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート６の合成の一般手順について説明する。スキーム３を参照されたい。
【０１２６】
エタノール（１５ｍＬ）中の、エチル２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩（３、１．５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１当量）、４−（２−シアノ−３−オキソ−３−アリールプロピル）ベンゼンスルホンアミド（５．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびトシル酸（２．１２８ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、マイクロ波で１５分間加熱した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄して、純粋な生成物（エチル２−（５−アミノ−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート６）を黄色固体として得た。
【０１２７】
＜実施例１５＞
本例により、本発明の１実施形態におけるエチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７の合成の一般手順について説明する。スキーム３を参照されたい。
【０１２８】
トシル酸（５．３７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中のエチル２−（５−アミノ−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート６（８．０７ｍｍｏｌ、１当量）を含む懸濁液に添加し、１０分間撹拌した。この期間中、溶液は透明になり、次いで、ＮａＮＯ２（１．１１３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ、２当量）およびＫＩ（４．０２ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ、３当量）の予混合水溶液１０ｍＬを室温で１０〜１５分間の期間にわたって滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。粗生成物を、２０カラム容量にわたって、ジクロロメタン中１〜１５％のアセトンまたはヘキサン中１〜１００％の酢酸エチルのいずれかで溶出する高速カラムを使用するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）フラッシュシステム上で精製して、純粋な生成物を得た。
【０１２９】
＜実施例１６＞
本例により、本発明の１実施形態におけるエチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７のトリフルオロメチル化の一般手順について説明する。
【化１１】
2019523237.tif 000019
スキーム４
【０１３０】
エチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７（０．４ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）７および（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）８（０．３１６ｇ、１．００９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物をアルゴンで脱気し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１モル濃度のＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、１２カラム容量にわたって、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）フラッシュシステム上で精製して、エチル２−（５−トリフルオロメチル−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート９を白色固体として得た。
【０１３１】
＜実施例１７＞
本例により、本発明の１実施形態におけるエチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７の鈴木カップリングの一般手順について説明する。スキーム４を参照されたい。
【０１３２】
密封マイクロ波バイアルにおいて、２モル濃度のＮａ２ＣＯ３（０．１７ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、２当量）を、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）（２ｍＬ）中の、エチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７（０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＳＩＬＩＡＣＡＴ（商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．１ｇ）、ボロン酸（０．３３６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に添加し、次いで、マイクロ波で、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、強制空気を吹き付けることによって濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、シリカ結合ＤＭＴとともに撹拌し、その後、チオール樹脂カートリッジを通して濾過して、浸出したパラジウムの全てを除去した。最後に、化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、純粋なカップリング生成物１０を得た。
【０１３３】
＜実施例１８＞
本例により、本発明の１実施形態におけるエチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（７）の薗頭カップリングの一般手順について説明する。スキーム４を参照されたい。
【０１３４】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、エチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７（０．２０２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、およびＣｕＩ（３．８４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の混合物に、窒素雰囲気中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．１６９ｍｌ、１．２１１ｍｍｏｌ、６当量）、その後、アルキン（０．４０４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。バイアルを密封し、８０℃で４時間撹拌した。反応完了後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を１モル濃度のＨＣｌとブラインで洗浄した。粗生成物を、２０〜１００％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）フラッシュシステム上で、または分取ＨＰＬＣで精製して、純粋なカップリング生成物１０を得た。
【０１３５】
＜実施例１９＞
本例により、本発明の１実施形態におけるエチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７のシアノ化の一般手順について説明する。スキーム４を参照されたい。
【０１３６】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍｌ）中の、エチル２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７（０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｕＣＮ（０．０２３ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、マイクロ波で、１６０℃で０．５時間加熱した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸塩溶液、水、およびブラインで洗浄した。粗生成物を、１５カラム容量にわたって、ヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）フラッシュシステム上で精製して、純粋な生成物１０を得た。
【０１３７】
＜実施例２０＞
本例により、本発明の１実施形態におけるエチルエステルおよびメチルエステル１０の加水分解の一般手順について説明する。スキーム４を参照されたい。
【０１３８】
１．５モル濃度のＬｉＯＨ水溶液を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）中のエチル２−（３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート１０（０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、室温で０．５〜１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに溶解させた。最後に、化合物１１を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１３９】
＜実施例２１＞
本例により、本発明の１実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１３０の合成について説明する。スキーム５を参照されたい。
【化１２】
2019523237.tif 000020
スキーム５
【０１４０】
［段階１：（Ｅ）−４．４．５．５−テトラメチル−２−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）−１，３．２−ジオキサボロランの合成］
ＤＣＭ中の２−エチニル−５−メチルチオフェン（１．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５６ｍｌ、２４．５５ｍｍｏｌ）は、アルゴンのバブリング下で、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリド水素化物（０．３１７ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７１ｍｌ、１．２２８ｍｍｏｌ）を添加され、次いでバイアルに栓をし、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水とブラインで洗浄した。粗生成物を２０カラム容量にわたって、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシステムのシリカカラム８０ｇ上で、精製した。黄色の固体（収率９４％で２．９ｇ）。
【０１４１】
［段階２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）−１，３，２−ジオキサ−ボロラン］
氷浴中で冷却して、ジヨードメタン（３．２２ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍｌ）にジエチル亜鉛（１９．９９ｍｌ、１９．９９ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１モル濃度の溶液）を添加した。反応物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、次いで反応物を室温（ＲＴ）でさらに３日間室温で撹拌した。反応混合物を水／ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水とブラインで処理した。粗生成物を２５ＣＶカラム容量にわたって、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシステムのシリカカラム１２０ｇ上で、精製した。黄色油状物（収率７３％で１．５６ｇ）。
【０１４２】
［段階３〜４：２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸、ＴＦＡ］
ジオキサン／水中の、エチル２−（３−（３−ブロモフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）−１、３，２−ジオキサボロラン（０．０６４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０６９ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６．４５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、アルゴンでバブルし、次いで栓をし、１１０℃で６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、次いで、Ｐｄ捕捉剤と撹拌し、再度濾過して粗製固体を得、これを２０カラム容量にわたって、ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシステムのシリカカラム１２ｇ上で、精製した。
【０１４３】
生成物エチル２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中で、１．５モル濃度のＬｉＯＨ（５当量）水で加水分解し、１モル濃度のＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質をＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１４４】
＜実施例２２＞
本例により、本発明の１実施形態における、ｃｉｓ−２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１３２およびｔｒａｎｓ−２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１３３の合成について説明する。スキーム６を参照されたい。
【化１３】
2019523237.tif 000021
スキーム６
【０１４５】
［段階１〜２：３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブチルピバロエートの合成］
氷／アセトン浴中で冷却して、３−オキソシクロブチルピバロエート（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のエーテルは、（５−メチルチオフェン−２−イル）マグネシウムブロミド（６４．６ｍｌ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴加され、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。粗生成物を１６カラム容量にわたって、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシステムのゴールドシリカカラム２２０ｇ上で、精製した。黄色油状物（収率４８％で３．８ｇ）。
【０１４６】
０℃に冷却して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、上の３−ヒドロキシ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブチルピバロエート（３．３ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルシラン（２．３５７ｍｌ、１４．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）は、トリフルオロ酢酸（１．８９５ｍｌ、２４．５９ｍｍｏｌ、２当量）を添加された。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで重炭酸塩溶液でクエンチした。有機層を重炭酸塩とブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して油状物を得て、これをそのまま次の段階で使用した。
【０１４７】
［段階３：３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブタン−１−オールの合成］
段階２からの粗黄色油状物をＴＨＦ−ＭｅＯＨ中に溶解させ、１．５モル濃度のＬｉＯＨ水（５当量）で処理してエステルを加水分解した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで２回抽出した。粗生成物を２５ＣＶカラム容量にわたって、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシステムのゴールドシリカカラム１２０ｇ上で、精製した。黄色油状物（収率５３％で１．１ｇ）。
【０１４８】
［段階４：２−（３−ヨードシクロブチル）−５−メチルチオフェン］
氷浴中で冷却して、ＤＣＭ中の、３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブタノール（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１．０１３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびイミダゾール（０．３０３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）は、ヨウ素（０．９０５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加された。反応混合物を一晩還流した。過剰のＤＣＭを除去し、残留物をエーテルに懸濁させ、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、１５ＣＶカラム容量にわたって、ヘキサンで溶出するフラッシュシステムのゴールドシリカカラム４０ｇ上で、精製した。黄色油状物（収率４６％で０．３８ｇ）。
【０１４９】
［段階５：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成］
マイクロ波バイアル中の亜鉛（Ｓｔｒｅｍ  カタログ番号３０−１５００からのナノ亜鉛ダスト）（０．１３２ｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）をアルゴンで脱気し、次いでトーチを使用してアルゴン下で加熱した。冷却して、０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ、次いで１，２−ジブロモエタン（０．０１７ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、それが泡立ちするまでトーチで加熱し、冷却し、このプロセスを２回繰り返した。混合物を再び室温に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０２６ｍｌ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでそれが泡立ちするまでトーチで加熱し、冷却し、このプロセスを２回繰り返した。反応物を室温に冷却し、２−（３−ヨードシクロブチル）−５−メチルチオフェン（０．２２４ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を添加し、ヒートガンで穏やかに温め、室温で０．５時間激しく撹拌した。
【０１５０】
別のバイアルに、エチル２−（３−（３−ブロモフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（４．４０ｍｇ、１０．０９μｍｏｌ）およびＣＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（ｓｉｇｍａ  ｃａｔ  ＃７６３００４）（４．０７ｍｇ、５．０４μｍｏｌ）を、アルゴン下で、０．５ｍＬのＴＨＦに取った。最初の溶液をシリンジで洗浄し（syringed out）（針とシリンジの間にフィルターを使用して固体粒子を除去し）、出発物質と触媒とのＴＨＦ懸濁液に室温で添加し、次いで６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１モル濃度のＨＣｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、次いで２０カラム容量にわたって、ヘキサンで溶出するフラッシュシステムのシリカカラム１２ｇ上で、精製した。
【０１５１】
エチル２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（３−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中で、１．５モル濃度のＬｉＯＨ水で加水分解した。反応混合物を１モル濃度のＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発させた後に得られた粗製物質をＤＭＳＯ中に取り、分取ＨＰＬＣで精製して異性体を分離した。ここで、最終勾配において２つのピークが非常に接近して溶離する。第１のピークはｃｉｓ−異性体１３２で、第２のピークは  −  ｔｒａｎｓ−異性体１３３であると想定される。
【０１５２】
＜実施例２３＞
本発明の１実施形態における、（２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸１３５の合成である。スキーム７を参照されたい。
【化１４】
2019523237.tif 000022
スキーム７
【０１５３】
［段階１：トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロチアゾール−２−イル）ヒドラジン−１，１，２−トリカルボキシレートの合成］
ｔ−ブタノール（１００ｍｌ）中の、２，４−ジクロロチアゾール（９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，１，２−トリカルボキシレート（２４．２８ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）および［ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（ｈｔｔｐ：／／ｊｍｃｃｔ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｐｒｏｄｕｃｔ＿ｐ５８２．ｈｔｍｌ  Ｃａｔ  ♯  Ｐｄ−１７４）（１．６９１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、アルゴンで５分間バブルし、次いで、８０℃で一晩撹拌した。反応物をシリカ−ＤＭＴと共に撹拌して残留パラジウム全てを除去し、次いで酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して暗色残留物を得、これを２５カラム容量にわたって、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシステムのゴールドシリカカラム２２０ｇ上で、精製した。黄色の固体（９．３ｇ、収率３６％）。
【０１５４】
［段階２：トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）ヒドラジン−１，１，２−トリカルボキシレートの合成］
ジオキサン（容量：５ｍｌ）中の、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロチアゾール−２−イル）ヒドラジン−１，１，２−トリカルボキシレート（０．７３ｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８２４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄ（クロチル）Ｃｌ（ｈｔｔｐ：／／ｊｍｃｃｔ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｐｒｏｄｕｃｔ＿ｐ５７８．ｈｔｍｌ）（ｃａｔ  ♯  Ｐｄ−１７０）（０．０５５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．４７８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでバブルし、次いで１１０℃で６時間撹拌した。反応物をシリカ−ＤＭＴと共に撹拌して残留パラジウム全てを除去し、次いで酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、２５ＣＶカラム容量にわたって、ヘキサン中５〜４０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシステムのゴールドシリカカラム４０ｇ上で、精製した。黄色の固体（収率８３％で０．７３ｇ）。
【０１５５】
［段階３：（２−ヒドラジニルチアゾール−４−イル）ボロン酸、２ＨＣｌ］
ジオキサン（１５ｍＬ）中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）ヒドラジン−１，１，２−トリカルボキシレート（４．４３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）は、４モル濃度のＨＣｌのジオキサン（１００ｍＬ）を添加され、次いで室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を２００ｍＬのジエチルエーテル中に懸濁させて白色沈殿物を得、これを濾過により収集し、Ｐ２Ｏ５デシケータで、高真空下で乾燥させて白色固体を得た。（収率６６％で１．２５ｇ）。
【０１５６】
［段階４：（２−（３−（３−ブロモフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸および（２−（５−（３−ブロモフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸の合成］
エタノール中の４−（２−（３−ブロモベンゾイル）−４−シクロプロピル−３−オキソブチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２．４５５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）は、ピロリジン（０．２１７ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）およびトス酸（０．４９９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加され、次いで、６時間還流した。反応混合物を冷却し、（２−ヒドラジニルチアゾール−４−イル）ボロン酸（１．２５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加され、７０℃で一晩撹拌した。２時間後のＬＣＭＳによれば、位置異性体として同じ質量を有する２つの生成物が示され、これらを、水（０．１％ＴＦＡ）中４０〜１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出するゴールドＣ１８８カラム１２０ｇを使用して逆相フラッシュシステムで分離した。
【０１５７】
［段階５：（２−（３−（３−ブロモフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸または（２−（３−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−５−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸の合成］
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（２−（３−（３−ブロモフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸または（２−（５−（３−ブロモフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸（０．１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、２−エチニル−５−メチルチオフェン（０．０２６ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（ｈｔｔｐ：／／ｊｍｃｃｔ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｐｒｏｄｕｃｔ＿ｐ４２９．ｈｔｍｌ）（ｃａｔ  ♯  Ｐｄ−１６２）（１．６８８ｍｇ、４．２３μｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．０３８ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をパラジウム補足剤（ｓｉｌｉａ−ＤＭＴ）とともに１時間撹拌し、次いで、シリンジを通して濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸１３５または（２−（３−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−５−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）ボロン酸を得た。
【０１５８】
＜実施例２４＞
本例により、本発明の１実施形態における、２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１４７の合成について説明する。スキーム８を参照されたい。
【化１５】
2019523237.tif 000023
スキーム８
【０１５９】
［段階１：エチル２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成］
ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中の、エチル２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（１．３８ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｓＦ（２６．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を連続して添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２６．４μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で２５分間照射した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。合わせた有機層をロータリエバポレータで濃縮し、粗製物（４３．０ｍｇ）を次の段階で使用した。
【０１６０】
［段階２．２−（３−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成］
段階１からのエチル２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（４３．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジオキサンとＭｅＯＨとの混合物（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解させ、１．０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｍ  塩酸水の添加により中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ロータリエバポレータを使用して有機層を濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、４分間の４０％から１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物１４７（１１．０ｍｇ、２６％）を得た。２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸：1H-NMR (MeOD) δ: 8.21 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.6, 10.0 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 1H), 0.43-0.39 (m, 2H), 0.28-0.24 (m, 2H); MS (ES) 630.1 [M+H]+, LCMS RT = 1.048分.
【０１６１】
＜実施例２５＞
本発明の１実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１５８の合成である。スキーム９を参照されたい。
【化１６】
2019523237.tif 000024
スキーム９
【０１６２】
エチル２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）、２−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびトルエン（２．５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下でバイアルに添加した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（７．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＣＳ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、３．０当量）、および２滴のＥｔ３Ｎを添加し、反応混合物を撹拌しながら１１０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、次いでＭｅＯＨに再溶解させ、１ＭのＬｉＯＨ水（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、生成する有機残留物をＨＰＬＣによって精製して、６．０ｍｇ（１１．４％）の所望の化合物１５８を得た。1H NMR (MeOD) δ: 8.19 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.45 (p, J = 6.5, 12.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.48 Hz, 6H), 1.17-1.12 (m, 1H), 0.34-0.32 (m, 2H), 0.22-0.21 (m, 2H); MS (ES) m/z 669.0 [M+H]+; LCMS RT = 0.970分.
【０１６３】
＜実施例２６＞
本発明の１実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド１６２の合成である。スキーム１０を参照されたい。
【化１７】
2019523237.tif 000025
スキーム１０
【０１６４】
火炎乾燥した丸底フラスコに２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（７５０ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１３．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．４μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。アンモニア（１０μＬ、１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５分間の５０％から９５％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物１６２（１１ｍｇ、３６％）を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.72-7.44 (m, 5H), 7.62 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), 0.17 (m, 2H); MS (ES) m/z 632.2 [M+H]+; LCMS RT = 0.77分.
【０１６５】
＜実施例２７＞
本例により、以下の一般的スキームによる本発明の１実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３’、４’、６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１３６の合成について説明する。スキーム１１を参照されたい。
【化１８】
2019523237.tif 000026
スキーム１１
【０１６６】
［段階１：エチル２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレートの合成］
エチル２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（８．０ｍＬ）と共にＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカプラグを経て濾過した。次いで、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をセライトに吸収させ、０〜５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム上で精製して、エチル２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（３９９ｍｇ、７４％）を得た：1H NMR (MeOD) δ 8.19 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 4.38 (q, 7.27, 14.29 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 1.40 (t, 7.27 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.14-1.12 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 2H), 0.29-0.25 (m, 2H); MS (ES) m/z 685.0 [M+H]+; LCMS RT = 1.217分.
【０１６７】
［段階２：２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３’、４’、６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成］
エチル２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ブロモ−１−クロロ−２−メチルベンゼン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．３ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、および１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、１２．０当量）をバイアル中で混合し、次いで、マイクロ波反応器中、１２０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。有機残留物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。精製したエチルエステルをＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＬｉＯＨ水（２ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、次いで生成する有機残留物をＨＰＬＣによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，４’，６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸を得た（１１．１ｍｇ、２３％）：1H NMR (MeOD) δ: 8.19 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54 (dd, J - 2.19, 7.37 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.22 (dd, J = 8.63, 10.59 Hz, 1H), 7.18 (d, = 9.55 Hz, 1H), 7.10 (bs, 1H), 7.08 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.26-0.23 (m, 2H); MS (ES) m/z 665.0 [M+H]+, LCMS RT = 1.307分.
【０１６８】
＜実施例２８＞
本例により、本発明の１実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，４’，６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１３６の合成について説明する。スキーム１２を参照されたい。
【化１９】
2019523237.tif 000027
スキーム１２
【０１６９】
［２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，４’，６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成］
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の、エチル２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２４．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、１．０Ｍ炭酸セシウム溶液（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を室温に冷却した。次いでこの反応混合物に１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（３．０ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この時点で反応物をＨＣｌ水で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層をロータリエバポレータを使用して濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、４分間の４０％から１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（１０．０ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (MeOD) δ 8.19 (s, 1H), 7.75 (t, 8.01 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 2.11, 7.59 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.43, 10.54 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.89 Hz, 2H), 1.18-1.08 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.27-0.23 (m, 1H); MS (ES) m/z 642.9 [M+H]+; LCMS RT = 1.256分.
【０１７０】
＜実施例２９＞
本例により、本発明の１実施形態における、２−（３−（３−アセチル−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１４０の合成について説明する。スキーム１３を参照されたい。
【化２０】
2019523237.tif 000028
スキーム１３
【０１７１】
［２−（３−（３−アセチル−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１４０の合成］
乾燥マイクロ波バイアルにエチル２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、１−４ジオキサン（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．５ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２３８μＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに栓をし、マイクロ波反応器中で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ロータリエバポレータで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ヘキサン：酢酸エチル、０〜５０％勾配）によって精製して、エチル２−（３−（３−アセチル−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレートを得た（１００ｍｇ、７１％）。このエステル（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ：１ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（５Ｍ、５００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸（１．２Ｍ）の添加により中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層をロータリエバポレータを使用して濃縮し、ＤＭＳＯとＭｅＯＨとの混合物に溶解させ、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、４分間の４０％から１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物１４０（４０ｍｇ、４２％）を得た。MS (ES) m/z 573.0 [M+H]+; LCMS RT = 1.07分.
【０１７２】
＜実施例３１＞
本例により、本発明の１実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１５４の合成について説明する。スキーム１４を参照されたい。
【化２１】
2019523237.tif 000029
スキーム１４
【０１７３】
［２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成］
段階１．
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）およびトルエン（１．０ｍＬ）中の、エチル２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｏ（ＣＯ）６（６１．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）、Ｔ−ＢＩＮＡＰ（１０．５ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２０．０μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。合わせた有機層をロータリエバポレータで濃縮し、粗生成物（３１．０ｍｇ）を次の段階に使用した。
【０１７４】
段階２．
エチル２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（３１．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、１Ｎ水溶液）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１．０Ｍ水性）の添加により中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層をロータリエバポレータを使用して濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、４分間の４０％から１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物１５４（１０．０ｍｇ、２４％）を得た：1H NMR (MeOD) δ 8.22 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 2.2, 6.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 2H), 2.03-1.91 (m, 4H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.29-0.25 (m, 2H); MS (ES) m/z 628.0 [M+H]+; LCMS RT = 0.968分.
【０１７５】
＜実施例３２＞
本例により、本発明の１実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２０２の合成について説明する。スキーム１５を参照されたい。
【化２２】
2019523237.tif 000030
スキーム１５
【０１７６】
［２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成］
段階１：
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の、エチル２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．１ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３．５ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＳ２ＣＯ３（７１．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ベンズアミド（２４．５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物（５０．０ｍｇ）を次の段階に使用した。
【０１７７】
段階２：
エチル２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ）をジオキサン／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、１Ｎ水性）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１．０Ｍ水性）の添加により中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層をロータリエバポレータを使用して濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、４分間の４０％から１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物２０２を得た（１１．０ｍｇ、１１％）：MS (ES) m/z 614.0 [M+H]+; LCMS RT = 1.005分.
【０１７８】
＜実施例３３＞
【化２３】
2019523237.tif 000031
スキーム１６
【０１７９】
［段階１：２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−置換チアゾール−４−カルボキサミドの合成  スキーム１６参照］
ＡＣＮ中の、２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（５−メチルチオ−フェン−２−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０５１ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で０．５時間撹拌し、次いで適当なアミン（２当量）およびＤＢＵ（０．０４８ｍｌ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間再度撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を強制空気を使用して除去した。粗製物質をＤＭＳＯ中に取り、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１８０】
＜実施例３４＞
本例により、実施形態として式（Ｉ）の例示的化合物の、実施例１に記載のアッセイによって測定される生化学的ＬＤＨＡ阻害活性について説明する。表７を参照されたい。以下のように、化合物が割り当てられ、活性レベルはＩＣ５０に基づく：＋＋＋は＜１００ｎＭであり；＋＋は１００ｎＭ〜１０００ｎＭであり；＋は＞１０００ｎＭ〜５７０００ｎＭであり；−は＞５７０００ｎＭである。
【０１８１】
【表７】
2019523237.tif 000032
【０１８２】
【表８】
2019523237.tif 000033
【０１８３】
【表９】
2019523237.tif 000034
【０１８４】
【表１０】
2019523237.tif 000035
【０１８５】
【表１１】
2019523237.tif 000036
【０１８６】
【表１２】
2019523237.tif 000037
【０１８７】
【表１３】
2019523237.tif 000038
【０１８８】
【表１４】
2019523237.tif 000039
【０１８９】
【表１５】
2019523237.tif 000040
【０１９０】
【表１６】
2019523237.tif 000041
【０１９１】
【表１７】
2019523237.tif 000042
【０１９２】
【表１８】
2019523237.tif 000043
【０１９３】
【表１９】
2019523237.tif 000044
【０１９４】
【表２０】
2019523237.tif 000045
【０１９５】
【表２１】
2019523237.tif 000046
【０１９６】
【表２２】
2019523237.tif 000047
【０１９７】
【表２３】
2019523237.tif 000048
【０１９８】
【表２４】
2019523237.tif 000049
【０１９９】
【表２５】
2019523237.tif 000050
【０２００】
【表２６】
2019523237.tif 000051
【０２０１】
【表２７】
2019523237.tif 000052
【０２０２】
【表２８】
2019523237.tif 000053
【０２０３】
【表２９】
2019523237.tif 000054
【０２０４】
【表３０】
2019523237.tif 000055
【０２０５】
【表３１】
2019523237.tif 000056
【０２０６】
【表３２】
2019523237.tif 000057
【０２０７】
【表３３】
2019523237.tif 000058
【０２０８】
【表３４】
2019523237.tif 000059
【０２０９】
【表３５】
2019523237.tif 000060
【０２１０】
【表３６】
2019523237.tif 000061
【０２１１】
【表３７】
2019523237.tif 000062
【０２１２】
【表３８】
2019523237.tif 000063
【０２１３】
【表３９】
2019523237.tif 000064
【０２１４】
【表４０】
2019523237.tif 000065
【０２１５】
【表４１】
2019523237.tif 000066
【０２１６】
【表４２】
2019523237.tif 000067
【０２１７】
【表４３】
2019523237.tif 000068
【０２１８】
【表４４】
2019523237.tif 000069
【０２１９】
【表４５】
2019523237.tif 000070
【０２２０】
【表４６】
2019523237.tif 000071
【０２２１】
【表４７】
2019523237.tif 000072
【０２２２】
【表４８】
2019523237.tif 000073
【０２２３】
【表４９】
2019523237.tif 000074
【０２２４】
【表５０】
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【０２２５】
【表５１】
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【０２２６】
【表５２】
2019523237.tif 000077
【０２２７】
【表５３】
2019523237.tif 000078
【０２２８】
【表５４】
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【０２２９】
【表５５】
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【０２３０】
【表５６】
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【０２３１】
【表５７】
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【０２３２】
【表５８】
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【０２３３】
【表５９】
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【０２３４】
【表６０】
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【０２３５】
【表６１】
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【０２３６】
【表６２】
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【０２３７】
【表６３】
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【０２３８】
【表６４】
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【０２３９】
【表６５】
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【０２４０】
【表６６】
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【０２４１】
【表６７】
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【０２４２】
【表６８】
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【０２４３】
【表６９】
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【０２４４】
【表７０】
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【０２４５】
【表７１】
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【０２４６】
【表７２】
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【０２４７】
【表７３】
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【０２４８】
＜実施例３５＞
本例により、本発明の１実施形態における式（Ｉ）の例示的化合物の、実施例６に記載のアッセイによって測定される乳酸産生の細胞性の阻害について説明する。表８を参照されたい。表８の乳酸活性は、以下のように、０〜３個のプラスによって表される：＋＋＋は＜１μＭであり；＋＋は１〜１０μＭであり；＋は１０〜５７μＭであり；−は＞５７μＭである。
【０２４９】
【表７４】
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【表７５】
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【国際調査報告】
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