(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のインドール誘導体、これを含む医薬組成物、並びに例えば、２型糖尿病及び肥満症などの代謝疾患において、１つ以上のグルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害及び状態を、処置及び／又は予防する際の、これらの使用を目的とする。
2019526592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019526592.tif 000125
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、
ａは、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、及び−（Ｃ１〜２アルキル）−フェニルからなる群から選択され、
前記フェニルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｚは、Ｃ及びＮからなる群から選択される］
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルからなる群から選択され、
前記フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、又はピラゾリルが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換されており、
ａが、０〜２の整数であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、及び−（Ｃ１〜２アルキル）−フェニルからなる群から選択され、
前記フェニルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜２つの置換基で任意に置換されており、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、フェニル及びベンゾチエニルからなる群から選択され、前記フェニル又はベンゾチエニルが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル及びフッ素化Ｃ１〜２アルキルからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換されており、
ａが、０〜２の整数であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、及びＣ１〜２アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−フェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロゲンで任意に置換されており、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−メチル−４−クロロ−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、ベンゾチエン−２−イル及び６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルからなる群から選択され、
ａが０〜１の整数であり、Ｒ２が、６−クロロ、６−メチル、６−メトキシ、及び６−トリフルオロメチルからなる群から選択され、
あるいは、ａが２であり、２つのＲ２基が４−メチル及び７−フルオロであり、
Ｒ３が、水素及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、イソブチル、２−フルオロ−イソブチル、４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、メトキシ−エチル、シクロプロピル−メチル−、シクロブチル−エチル−、シクロペンチル−エチル−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、シクロヘキシル−エチル−、フェニルエチル−及び４−クロロフェニル−エチル−からなる群から選択され、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、ベンゾチエン−２−イル及び６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルからなる群から選択され、
ａが０〜１の整数であり、Ｒ２が、６−クロロ、６−メチル、及び６−メトキシからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロブチル−エチル−、シクロペンチル−エチル−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−及びシクロヘキシル−エチル−からなる群から選択され、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ１が、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、ベンゾチエン−２−イル及び６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルからなる群から選択され、
ａが０〜１の整数であり、Ｒ２が、６−クロロ、６−メチル、及び６−メトキシからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、イソブチル、ｎ−ヘキシル、シクロブチル−エチル−、シクロヘキシル及びシクロヘキシル−エチル−からなる群から選択され、
ＺがＣである、請求項４に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式中、
Ｒ１が、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択され、
ａが０〜１の整数であり、Ｒ２が、６−クロロ、６−メチル、及び６−メトキシからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、イソブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
ＺがＣである、請求項４に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択され、
ａが、０〜１の整数であり、Ｒ２が、６−メトキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、イソブチルであり、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、化合物、
これらの立体異性体、及び薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
３−［［５−［３−メチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］プロパン酸、
３−［［４−［３−メチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、
３−［［４−［３−メチル−１−［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、
３−［［４−［１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシ−インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、
３−［［４−［（１Ｓ）−１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、
並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
治療有効量の、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
治療有効量の、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症又は腎疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１０に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症又は腎疾患の治療を必要とする対象において、それらを治療するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２１】
１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は米国特許仮出願第６２／３８３，６１９号（２０１６年９月６日出願）に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、インドール誘導体、これを含む医薬組成物、並びに例えば、２型糖尿病及び肥満症などの代謝疾患において、１つ以上のグルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害及び状態を、処置及び／又は予防する際の、これらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中で１億７７００万人もの糖尿病患者が存在しており、その数は２０３０年には２倍以上に膨れ上がる可能性があると報告している。２型糖尿病は、全糖尿病症例のおおよそ９０％を占める（世界保健機関、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｄｉａｂｅｔｅｓ／ｇｌｏｂａｌ−ｒｅｐｏｒｔ／ｅｎ／、２０１６年更新）。２型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、末期腎疾患、失明につながる網膜症、神経損傷、性機能不全、頻発する感染症、及び下肢の切断につながり得る治療抵抗性足潰瘍が挙げられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患を発現する又は脳卒中を有する可能性が２倍高く、一過性脳虚血発作を有する可能性が２〜６倍高く、並びに下肢切断を要する可能性が１５〜４０倍高い。２００７年には、糖尿病に関係する経済的な総損失額は１７４０億ＵＳドルに上るものと見積もられた。この金額は、米国で支払われる治療費のおよそ１／８を占める。
【０００４】
２型糖尿病（これまで、インスリン非依存性糖尿病、すなわちＮＩＤＤＭと呼称されていた）に罹患している患者では、末梢組織のインスリン抵抗性と、膵臓のインスリン分泌が不十分であることとが組み合わさり、高血糖症を発症する。これらの異常により、グルコースの処分量が低下し、内在性のグルコース生産量が増大することになる。これらの異常を個々に又は合わせて逆転させることで、血糖コントロールを改善することができる。
【０００５】
正常血糖の維持においては、肝臓も強く関与する。グルコース生産量は、インスリン及びグルカゴンが肝臓によるグルコースの生産に対し示す拮抗により、維持される。２型糖尿病では、正常なグルカゴン−インスリン比が崩れている。肝臓のグルコース産生と血漿グルカゴン濃度の関係を調べる研究は、２型糖尿病患者では、グルカゴン作用の上昇が、肝インスリン抵抗性及びグルコース産生速度の増加に大きな役割を果たしていることを示唆している（ＲＥＡＶＥＮ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ  Ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ  ｔｈｅ  Ｄａｙ  ｉｎ  Ｎｏｎｏｂｅｓｅ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎｉｎｓｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，１９８７；ｐｐ１０６〜１１０，Ｖｏｌ．６４；及びＳＨＡＨ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｌａｃｋ  ｏｆ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ＴＹＰＥ  ＩＩ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，２０００，ｐｐ４０５３〜４０５９，Ｖｏｌ．８５）。絶食時グルカゴン濃度が上昇し、及び食後のグルカゴン分泌の抑制が損なわれることで、食後低血糖（hyperglycemia during postabsorptive and postprandia）が生じることになる。血漿グルカゴン濃度及び肝臓によるグルコース生産量と、絶食時グルコース濃度との正の相関は、これまでにヒトにおいて報告されている（ＤＥＦＲＯＮＺＯ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｕｐｔａｋｅ」Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９８９，ｐｐ３８７−３９５，Ｖｏｌ．３８；及びＣＯＮＳＯＬＩ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＮＩＤＤＭ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８９，ｐｐ５５０〜５５７，Ｖｏｌ．３８）。したがって、グルカゴン受容体拮抗剤により、２型糖尿病患者における血糖症を改善する機序として肝臓によるグルコースの放出を減少させる、有望なアプローチが提供される。
【０００６】
グルカゴンは、プログルカン遺伝子によりコードされる２９個のアミノ酸ペプチドからなるホルモンであり、膵臓のα細胞において、プロホルモン転換酵素２（ＰＣ２）により特異的に切断を受ける（ＲＯＵＩＬＬＥ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｈｏｒｍｏｎｅ  Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ＰＣ２  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ  ｔｏ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，ｐｐ１１９〜１２３，Ｖｏｌ．４１３）。プログルカン遺伝子内には、グルカン様ペプチド１（ＧＬＰ１）、グルカン様ペプチド２（ＧＬＰ２）、オキシントモジュリン及びグリセンチンの配列もコードされている。α細胞からのグルカゴンの分泌は、数々の因子により細かに調節されており、中でも最も重要な因子はグルコース及びインスリンである（ＱＵＥＳＡＤＡ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ａｌｐｈａ−ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８；ｐｐ５〜１９，Ｖｏｌ．１９９）。グルコース濃度が低下すると、特異的なＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネルが活性化され、活動電位が生成され、グルカゴン分泌が刺激される（ＭＡＣＤＯＮＡＬＤ，Ｐ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ＫＡＴＰ  Ｃｈａｎｎｅｌ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｗｉｔｈｉｎ  α−Ｃｅｌｌｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｂｏｔｈ  Ｒｏｄｅｎｔ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｓｌｅｔｓ  ｏｆ  Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ」，ＰＬＯＳ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，ｐｐ１２３６〜１２４７，Ｖｏｌ．５）。アミノ酸（ＴＲＡＢＥＬＳＩ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｒｇｉｎｉｎｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｉｎ  Ｒａｔｓ」，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｐｐ２５２８〜２５３３，Ｖｏｌ．８１）及び運動（ＢＯＴＴＧＥＲ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｏｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９７２，ｐｐ１１７〜１２５，Ｖｏｌ．３５）などの更なる刺激がグルカゴン分泌を刺激することが知られているが、その発生機序はよくわかっていない。
【０００７】
グルカゴンは、主に、肝臓からのグルコース放出に対するインスリンの作用に対抗するという生理的役割をもつ。グルカゴンは、グルカゴン受容体に結合し、これを活性化させることでその作用を介在することが、最初にＲｏｄｂｅｌｌ及びその共同研究者らにより報告されている（ＲＯＤＢＥＬＬ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｅｎｙｌ  Ｃｙｌｃａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  Ｒａｔ  Ｌｉｖｅｒ．３．Ｂｉｎｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ：Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，ｐｐ１８６１〜１８７１，Ｖｏｌ．２４６）。配列相同性解析によると、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）は、関連するペプチドのグルカン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドを含有する７回膜貫通型のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役受容体の、クラスＢファミリーのメンバーである（ＭＡＹＯ  Ｋ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＸＶ．Ｔｈｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｍｉｌｙ．」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，ｐｐ１６７〜１９４，Ｖｏｌ．５５）。この受容体は主に肝臓及び腎臓で発現するものであり、これらの部位と比較すると低量であるが心臓、脂肪組織、副腎、膵臓、大脳皮質及び胃腸管でも発現することが判明している（ＨＡＮＳＥＮ  ＬＨ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍＲＮＡ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｔｉｓｓｕｅｓ．」Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９５，ｐｐ１１６３〜１１６６，Ｖｏｌ．１６）。
【０００８】
グルカゴンの即時作用は迅速であり、一過性のものである。具体的には、グルカゴンの肝臓に対する主な作用の１つはグリコーゲン分解作用である。ホルモンの活性に関する分子機序は、その同族の受容体の活性化、Ｇｓαサブユニットへのシグナル伝達、及びアデニル酸シクラーゼの活性化により、細胞内ｃＡＭＰ濃度が上昇し、続いてプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）が活性化されることで介在される。ＰＫＡは、グリコーゲンホスホリラーゼの活性化、及びグリコーゲンシンターゼの不活性化により活性化され、これにより、グリコーゲン分解による正味の糖新生量が増大する（ＪＩＡＮＧ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００３，ｐｐ  ６７１〜６７８，Ｖｏｌ．２８４）。グリコーゲン分解に加えて、グルカゴンは、乳酸、アラニン、ピルビン酸及びグリセロールなどの前駆体からの糖新生を増強する。調節の度合いは、ＣＲＥＢのｃＡＭＰ依存性のＰＫＡ活性化、並びにＰＧＣ１α及びＰＥＰＣＫなどの糖新生遺伝子の転写活性化に関係するゲノムに依存し、及び一部依存しているようである（ＫＯＯ，Ｓ−Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ＣＲＥＢ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＴＯＲＣ２  ｉｓ  ａ  Ｋｅｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，ｐｐ１１０９〜１１１４，Ｖｏｌ．４３７）。
【０００９】
グルコース恒常性におけるＧＣＧＲの役割は、この受容体を欠損しているマウスを使用して研究されている。ＧＣＧＲ欠損マウスでは、野生型マウスと比較して血漿グルコース及びインスリン濃度がわずかに減少しており、かつこれらのマウスでは耐糖能が向上していた（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ａｌｐｈａ  Ｃｅｌｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ１４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。ヘテロ接合型のマウスは、明瞭な表現形を有さない。ストレプトゾトシンに暴露した際、ＧＣＧＲ欠損マウスが高血糖耐性を示しかつ膵臓のβ細胞が破壊されたことから、β細胞の生存及び機能に働きかけるグルカゴンのシグナル伝達が阻害されていることが示唆されている（ＣＯＮＡＲＥＬＬＯ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ  ａｒｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｏｓｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ」，Ｄｉｏａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，ｐｐ１４２〜１５０，Ｖｏｌ．２０）。ＧＣＧＲ欠損マウスは、２４時間未満の絶食期間には低血糖症を示さず、かつインスリン暴露後には正常どおりに回復した（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ａｌｐｈａ  Ｃｅｌｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ１４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。この結果により、拮抗ホルモンとは別に、グルカゴン受容体の非存在下で低血糖症を打ち消すシグナル経路の存在が示唆された。ＧＣＧＲ欠損マウスの肝臓膜は、エピネフリンにより誘導されるｃＡＭＰ産生に対する応答性が上昇していることが判明している。加えて、欠損マウスは、長期（１２〜１４時間）にわたって絶食させた場合のコルチコステロン濃度が２倍に上昇していた。絶食状態が２４時間続いた場合、これらのマウスは深刻な低血糖症を示した。
【００１０】
ＧＣＧＲ欠損マウスでは、α細胞が過形成されており、プログルカン遺伝子の発現レベルが上昇していた（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ａｌｐｈａ  Ｃｅｌｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ１４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。ヒトにおいてこの経路を慢性的に遮断した場合の長期安全性は知られていないものの、げっ歯目の膵島細胞複製能がヒトの複製能よりも高いことは言及する価値がある（ＰＡＲＮＡＵＤ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｒｔｅｄ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｒａｔ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌｓ」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００８，ｐｐ９１〜１００，Ｖｏｌ．５１）。具体的には、ラットのβ細胞は、細胞外マトリックス上に播種し、増殖させることができ、この場合の増殖性は、リラグルチドなどの外因性の因子の存在下で更に向上する。対照的に、ヒトのβ細胞は、インビトロでは増殖させることができない。欠損マウスにおいてα細胞を過形成させると、結果として、プログルカンのプロセシング、及び膵臓によるＧＬＰ−１の生成が増加する。腸管によりプロセシングを受けたＧＬＰ−１が、グルカゴンの分泌を阻害し、インスリンの分泌を増加させ、並びにβ細胞のグルコース感受性及びβ細胞の質量を向上させるよう作用することは既知である。ＧＬＰ−１は、中枢神経系（ＣＮＳ）による食品の摂取も阻害する。したがって、ＧＣＧＲ欠損マウスにおける膵臓由来のＧＬＰ−１濃度の上昇には、グルコースにより刺激されるインスリン分泌及び耐糖能の上昇に関係している可能性もある（ＳＬＯＯＰ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｅｐａｔｉｃ  ａｎｄ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，ｐｐ１５７１〜１５８１，Ｖｏｌ．１１３）。これは近年、Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．により実証されており、この発表において、著者らは、ＧＬＰ−１  ＫＯマウスにおいてマウスＧＣＧＲ中和抗体を評価し、この抗体ではｉｐＧＴＴ時の耐糖能に改善が見られないことを発見した。これらの結果に基づくと、膵臓ＧＬＰ−１は、げっ歯目において、グルカゴン受容体拮抗剤の効果を著しく増大させるものと考えられる（ＧＵ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｒｅ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ＧＬＰ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２０１０，ｐｐＥ６２４〜Ｅ６３２，Ｖｏｌ．２９９）。
【００１１】
より最近の研究は、肝臓による脂肪酸酸化、脂質生合成、及び肝細胞の生存、に対するグルカゴン受容体の機能に焦点を当てている。グルカゴンの投与により、ラットでは脂質低下効果が促進され（ＧＵＥＴＴＥ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌｌｙ  Ｆｅｄ，Ｆａｓｔｅｄ  ａｎｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−Ｆｅｄ  Ｒａｔｓ」，Ｌｉｐｉｄｓ，１９９１，ｐｐ４５１〜４５８，Ｖｏｌ．２６）、授乳中の乳牛では脂肪肝が回復した（ＨＩＰＰＥＮ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ  ｉｎ  Ｄａｉｒｙ  Ｃｏｗｓ  ｗｉｔｈ  １４−Ｄａｙ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ，．１９９９，ｐｐ１１３９〜１１５２，Ｖｏｌ．８２）。実際に、グルカゴンは、脂肪肝の治療法として提唱されている（ＨＩＰＰＥＮ，Ａ．Ｒ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｋｅｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ」，Ｖｅｔ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．Ｆｏｏｄ  Ａｎｉｍ．Ｐｒａｃｔ．，２０００，ｐｐ２６７〜２８２，Ｖｏｌ．１６）。１６時間空腹にさせたＧＣＧＲ欠損マウスは、トリグリセリドクリアランス及び脂質合成に欠陥を有する表現型をもたらす。これらの生物から単離された肝細胞では、脂肪酸β酸化能が低下していた（ＬＯＮＧＵＥＴ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｆａｓｔｉｎｇ」，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，ｐｐ３５９〜３７１，Ｖｏｌ．８）。全てではないが、一例としては（ＣＯＮＡＲＥＬＬＯ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ  ａｒｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｏｓｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，ｐｐ１４２〜１５０，Ｖｏｌ．２０）、ＧＣＧＲノックアウトアニマル（ＬＯＮＧＵＥＴ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｆａｓｔｉｎｇ」，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，ｐｐ３５９〜３７１，Ｖｏｌ．８）並びに  ＡＳＯにより薬理学的な処置を施した前臨床モデル（ＬＩＡＮＧ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｄｂ／ｄｂ  Ｍｉｃｅ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，ｐｐ４１０〜４１７，Ｖｏｌ．５３）では脂肪肝が観察されている。この機序では、ＰＫＡは、独立して、肝臓にお��てその他のグルカゴンシグナル経路を示す。肝臓におけるグルカゴンシグナル伝達による脂肪酸酸化の増加に関係する正確な機序は、不明だが、一部は、マイトジェンにより活性化されるプロテインキナーゼ経路による、ＰＰＡＲαの活性化により介在されるようである。グルカゴンは、肝細胞において、ｐ３８及びＥＲＫ１／２をいずれも活性化することができる。ｐ３８はＰＰＡＲα活性を増大させ（ＢＡＲＧＥＲ，Ｐ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−α  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  Ｇｒｏｗｔｈ」，Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０００，ｐｐ１７２３〜１７３０，Ｖｏｌ．１０５）、ＥＲＫ１／２はＰＰＡＲα活性を減少させる（ＢＡＲＧＥＲ，Ｐ．Ｍ．，「ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  α」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｐｐ４４４９５〜４４４５０１，Ｖｏｌ．２７６）。ｐ３８経路では、肝臓における脂質生合成が、グルカゴンにより阻害され、及びインスリンにより刺激される（ＸＩＯＮＧ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｌａｙｓ  ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，ｐｐ４９７５〜４９８２，Ｖｏｌ．２８２）。これらの観察により、グルカゴンによるシグナル伝達は、肝臓における脂肪酸の酸化及び合成の調節に必要であることを示唆する。この機序が、古典的な、グルカゴンによるＧ−タンパク質ＰＫＡシグナル伝達とは独立しているという事実により、特定のシグナル経路にのみ望ましく作用し、それに対しその他の経路については全てのグルカゴンシグナル経路の不活性化を持続させる可能性のある経路に歯止めをかけるよう作用し得る、偏向性のある拮抗剤の開発についての可能性が示唆される。
【００１２】
フランスにおける２型糖尿病の患者では、機能喪失を招く、ヘテロ接合型のミスセンス変異Ｇｌｙ４０Ｓｅｒが糖尿病と関係付けられている（ＨＡＮＳＥＮ，Ｌ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｇｌｙ４０Ｓｅｒ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＮＩＤＤＭ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，ｐｐ７２５〜７３０，Ｖｏｌ．４５）。げっ歯目では、ＧＣＧＲの欠損により耐糖能が向上するため、何故この変異がグルコースの調節に悪影響を及ぼすのかは不明である。最近では、ヘテロ接合型の変異Ｐｒｏ８６Ｓｅｒを有する患者が文献で報告されている。この患者は、良性の膵臓腫瘍を示しており、これに加え、試験により、絶食時グルコース及びインスリン濃度が正常である状況下で、グルカゴン濃度が上昇していることが明らかとなった（約６０，０００ｐｇ／ｍＬ）（ＹＵ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｅｓｉｄｉｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｏｆ  α  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｉｃｒｏｇｌｕｃａｇｏｎｏｍａ，ａｎｄ  Ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｉｓｌｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｔｕｍｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐａｎｃｒｅａｓ」，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００８，ｐｐ４２８〜４３１，Ｖｏｌ．３６）。腫瘍を摘除し、組織学的検査を行ったところ、α細胞の過形成が観察された。手術後には高グルカゴン血症が持続し、この症状はソマトスタチン投与により抑制された。この女性患者のグルカゴン受容体遺伝子の配列決定を行ったところ、この患者はホモ接合型のＰｒｏ８６Ｓｅｒ変異をもち、更には、この変異により機能性の応答が１／１０に低下していることが判明した（ＺＨＵＯ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ  Ｐ８６Ｓ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ，ａ  Ｃｅｌｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ａｎｄ  Ｉｓｌｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｔｕｍｏｒ」，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００９，ｐｐ９４１〜９４６，Ｖｏｌ．３８）。示された高濃度のグルカゴンは、恐らく、グルカゴン受容体のシグナル伝達及び正常血糖を維持するのに十分なものであった。ホモ接合型の変異は両親から遺伝的に受け継がれるため、ヘテロ接合型の変異は良性であるものと示唆される。これは一症例の報告であるため、この変異とαα−細胞過形成との相関を特定する必要がある。
【００１３】
グルカゴン拮抗薬は、インスリン分泌の増加又はインスリン感受性の増加に焦点をおいた従来の糖尿病薬と共に、２型糖尿病を調節するための治療薬となる可能性がある。前臨床データによると、ＧＣＧＲ拮抗剤のもつ抗糖尿病効果は、２つの機序、すなわち１）肝臓においてグルカゴン作用を減弱させることによる、肝臓によるグルコース放出の減少、並びに２）膵臓におけるプレプログルカンのプロセシングの向上の結果として生じる、活性ＧＬＰ−１の２次的な増加、と関係付けられる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、２型糖尿病及び肥満などの代謝障害を処置するための新規グルカゴン拮抗剤が未だに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であるインドール誘導体、
【００１６】
【化１】
2019526592.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から選択され、
フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の（好ましくは１〜２つの）置換基で任意に置換され、
ａは、０〜２の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、及び−（Ｃ１〜２アルキル）−フェニルからなる群から選択され、
フェニルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の（好ましくは１〜２つの）置換基で任意に置換され、
Ｚは、Ｃ及びＮからなる群から選択される］
並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩を目的とする。
【００１７】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。本発明は、更に、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物に関する。
【００１８】
本発明の実例は、薬学的に許容される担体と本明細書に記載の方法に従って調製される生成物とを含む医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される生成物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明を例示するものは、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセスである。
【００１９】
本発明は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される）を処置する方法を例示し、方法には、処置する必要のある患者に、治療有効量の任意の化合物又は上記医薬組成物を投与する工程を含む。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される）を処置する際に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される）を処置するための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目的とする。
【００２１】
本発明の他の例は、これらの組成物を必要としている患者の（ａ）１型糖尿病、（ｂ）２型糖尿病、（ｃ）肥満症、（ｄ）腎疾患を処置するための薬剤の調製時に、本明細書に記載の任意の化合物を使用するものである。他の例では、本発明は、これらの組成物を必要としている患者の、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、腎疾患（例えば、糖尿病合併症としての腎不全）、からなる群から選択される疾患を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載されるとおりの化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を目的とし、
【００２３】
【化２】
2019526592.tif 000004
式中、Ｒ１、ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、本明細書で定義するとおりである。本発明の化合物は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する、限定するものではないが、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患などの、状態及び障害の処置に有用である。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の各変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の範囲（又は考えられ得る置換基のマーカッシュ群）が、以下に続く実施形態で定義されるリストから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル、又はピリジルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の（好ましくは１〜２つの）置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル及びベンゾチエニル（好ましくはベンゾチエン−２−イル）からなる群から選択され、フェニル又はベンゾチエニル（好ましくはベンゾチエン−２−イル）が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル及びフッ素化Ｃ１〜２アルキルからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−メチル−４−クロロ−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、ベンゾチエン−２−イル及び６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、ベンゾチエン−２−イル及び６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、ベンゾチエン−２−イル及び６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル、及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、ａが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが０〜１の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが０である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、及びＣ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ２が、４−メチル、６−クロロ、６−メチル、６−メトキシ、６−トリフルオロメチル、４−メチル、及び７−フルオロからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、６−クロロ、６−メチル、６−メトキシ、及び６−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、６−クロロ、６−メチル、及び６−メトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、６−メトキシである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、式中、ａが１〜２の整数であり、Ｒ２基が、インドールコアの４−、６−及び／又は７−位に結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが１〜２の整数であり、Ｒ２基が、インドールコアの４−及び／又は７−位に結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、式中、ａが２であり、２つのＲ２基が、４−メチル及び７−フルオロである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ３が、水素、メチル及びフェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ３が、水素及びフェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル及び−（Ｃ１〜２アルキル）−フェニルからなる群から選択され、フェニルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜２つの置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル及び−（Ｃ１〜２アルキル）−フェニルからなる群から選択され、フェニルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フッ素化Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ及びフッ素化Ｃ１〜２アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜２つの置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル及び−（Ｃ１〜２アルキル）−フェニルからなる群から選択され、フェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル及びフッ素化Ｃ１〜２アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、フッ素化Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−フェニルからなる群から選択され、フェニルがハロゲンで任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、イソブチル、２−フルオロ−イソブチル、４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、メトキシ−エチル−、シクロプロピル−メチル−、シクロブチル−エチル−、シクロペンチル−エチル−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、シクロヘキシル−エチル−、フェニルエチル−及び４−クロロフェニル−エチル−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロブチル−エチル−、シクロペンチル−エチル−、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−及びシクロヘキシル−エチル−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、イソブチル、ｎ−ヘキシル、シクロブチル−エチル−、シクロヘキシル及びシクロヘキシル−エチル−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、イソブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４がイソブチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は、式中、ＺがＣ及びＮからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ＺがＣである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、３−［［５−［３−メチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］プロパン酸、３−［［４−［３−メチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３−［［４−［３−メチル−１−［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３−［［４−［１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシ−インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３−［［４−［（１Ｓ）−１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩、からなる群から選択される、任意の１つ以上の式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される任意の１つ以上の式（Ｉ）の化合物を目的とし、「＊」記号で示される立体中心はラセミ混合物中に存在する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される任意の１つ以上の式（Ｉ）の化合物を目的とし、「＊」記号で示される立体中心はＳ体中に存在する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される任意の１つ以上の式（Ｉ）の化合物を目的とし、「＊」記号で示される立体中心はＲ体中に存在する。
【００５２】
本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、Ｒ１、ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚなど）が、本明細書に定義される完全なリストから選択される任意の単独の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるように独立して選択されるものを含む。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の１つの化合物、又は化合物のサブセットである。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）の化合物である代表的なインドール誘導体は、以下の表１に列挙するとおりである。特に明記しない限り、列挙された化合物には立体中心が存在し、このような化合物は複数の立体構造体の混合物として製造された。立体中心が存在し、Ｓ＊又はＲ＊表記が記載されている場合、Ｓ＊及びＲ＊表記は、化合物が立体異性体のうちの一方があるエナンチオマー過剰率で調製されたが、中心の正確な立体配置は決定されなかったことを示す。立体中心が存在し、Ｓ又はＲ表記が記載されている場合、Ｓ及びＲの表記は、化合物が立体異性体のうちの一方があるエナンチオマー過剰率で調製され、更に、中心の正確な立体配置が、示されるＳ又はＲであると判定されたことを示す。
【００５５】
【表１−１】
2019526592.tif 000005
【００５６】
【表１−２】
2019526592.tif 000006
ａ化合物番号４５は、以下に続く実施例３３でより詳細に説明するように、対応するＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率で調製された。
【００５７】
定義
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。好ましくは、ハロゲンは、塩素、臭素及びフッ素からなる群から選択される。
【００５８】
本明細書で使用するとき、用語「ＣＸ〜Ｙアルキル」は、Ｘ及びＹが整数であり、単独又は置換基の一部として使用されるいずれの場合も、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を含む長鎖及び分岐鎖を含む。例えば、Ｃ１〜４アルキルラジカルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルなどの１〜４個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖が挙げられる。
【００５９】
当業者であれば、用語「−（ＣＸ〜Ｙアルキル）−」は、Ｘ及びＹが整数であり、本明細書で定義する任意の、直鎖又は分岐鎖ＣＸ〜Ｙアルキル炭素鎖を意味するものであり、かかるＣＸ〜Ｙアルキル鎖は二価であり、２点の結合部位を介して、好ましくは２個の末端炭素原子を介して更に結合されることを認識するであろう。例えば、用語「−（Ｃ１〜２アルキ）−」は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−を含むものとする。
【００６０】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「フッ素化Ｃ１〜４アルキル」は、少なくとも１つのフッ素原子で置換された上記に定義された任意のＣ１〜４アルキル基を意味し、好適な例として、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「Ｃ１〜４アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を含有する上記の直鎖又は分岐鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ及び同様物など。
【００６２】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「フッ素化Ｃ１〜４アルコキシ」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されている、上で定義したとおりの任意のＣ１〜４アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「ＣＸ〜Ｙシクロアルキル」は、Ｘ及びＹが整数であり、任意の安定なＸ〜Ｙ員の単環式飽和環系を意味するものとする。例えば、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むものとする。
【００６４】
特定の基が「置換された」場合（例えば、アルキル、シクロアルキル、フェニルなど）、その基は、置換基のリストから独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは１〜５つの置換基、より好ましくは１〜３つの置換基、最も好ましくは１〜２つの置換基を有してよい。
【００６５】
置換基に関し、用語「独立して」は、このような置換が１つ以上可能であるとき、かかる置換基が互いに同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、表記「＊」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００６７】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、そのエナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００６８】
更に、本発明の化合物に関し、結晶形態の一部は多型として存在してよく、それらをそのようなものとして本発明に含めることを意図している。加えて、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物（すなわち、水和物）を形成してよく、又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含することを意図している。
【００６９】
本明細書、特にスキーム及び実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
【００７０】
【表２】
2019526592.tif 000007
【００７１】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「単離形態」は、化合物が、他の化合物（複数可）、溶媒系若しくは生物学的環境とのあらゆる固形混合物から分離された形で存在することを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。
【００７２】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態として存在する。
【００７３】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の化合物中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で存在する。
【００７４】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「グルカゴン受容体に拮抗することで改善する状態、疾病又は障害」は、１つ以上のグルカゴン受容体に拮抗させた場合に、記載の状態、疾病又は障害に関係する少なくとも１つの症状が改善する又は消失する、状態、疾病又は障害を意味するものとする。好適な例としては、限定するものではないが、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（例えば、糖尿病合併症としての腎不全）が挙げられる。好ましくは、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する状態、疾病又は障害は、２型糖尿病及び肥満症からなる群から選択される。
【００７５】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「腎疾患」は、持続性高グルカゴン血症により特徴づけられる糖耐性を示す患者における腎肥大、糸球体障害及び微量アルブミン尿症に関係する腎疾患を包含するものとする。
【００７６】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「治療する」、及び「治療」などの用語は、疾病、病状、又は障害の治療を目的とする、被験体又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状又は合併症の発生の予防、症状又は合併症の緩和、又は疾病、病状、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ若しくは２つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤化の低減、（ｃ）別の症状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）障害若しくは病状の発現の遅延又は回避を含むものとする。
【００７８】
本発明が予防法を目的とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防される障害、疾患、若しくは状態のうち少なくとも１つの症状を経験又は示している任意の対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）を含むものであることを当業者は認識するであろう。更に、それを必要とする対象は、加えて、予防される障害、疾患、又は病状の任意の症状も示していないが、上記障害、疾患、又は病状の進行のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって判断されている対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であり得る。例えば、特に限定されるものではないが、対象の、家族歴、素因、併発（重複）疾患又は併発（重複）状態、遺伝子検査などを含む対象の医療歴の結果として、対象を、障害、疾患、又は状態の発現の危険性がある（それ故に予防又は予防的治療の必要がある）とみなし得る。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療すべき及び／又は予防すべき疾病又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００８０】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
【００８１】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するよう意図されている。
【００８２】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００８３】
より正確な記載を提供するため、本明細書において、定量的表現の一部は約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として引用される。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、又はその範囲内の任意の量若しくは範囲を含むと理解される。
【００８４】
記載された説明においてより広範囲に与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物の命名時に考慮される媒質中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれかをとっている化学物質を指して本明細書で使用される。
【００８５】
当業者は、特に指示がない限り、（１つ又は複数の）反応工程が、適切な条件下で、既知の方法に従って行われ、望ましい生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば塩基、溶媒など）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一であっても又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、かかる反応工程もまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続した反応段階又は工程段階が中間生成物（すなわち、２つの連続した反応段階又は工程段階のうち最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応段階又は工程段階が、同じ溶媒又は溶媒系中で実行できるかあるいは溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系中で実行でき、これらが既知の方法に従って完了し得ることも更に認識するであろう。
【００８６】
好適な溶媒、塩基、反応温度並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書における後続の詳細な説明の中で与える。当業者であれば、前述の例の列挙が、本明細書の後に続く「特許請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したものではなく、また限定すると見なすべきではないことを認識されるであろう。
【００８７】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「脱離基」は、置換反応又は追出し反応中に離脱する荷電又は非荷電原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【００８９】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合して当該窒素原子が反応に参加しないように保護し得る、かつ反応後に容易に除去され得る基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式中、Ｒが例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒのカルバメート基；式中、Ｒ’が例えばメチル、フェニル、及びトリフルオロメチルなどである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’のアミド基；式中、Ｒ”が例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである、式−ＳＯ２−Ｒ”のＮ−スルホニル誘導体基、が挙げられるがこれらに限定されない。他の好適な窒素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。
【００９０】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子が反応への参加するのを防止することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。
【００９１】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来法により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的な合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準的方法により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。あるいは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
【００９２】
更に、標準物質と比較してキラルＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー過剰率（％  ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率を次のように算出してよい：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、得られる混合物におけるＲ及びＳモル分率であり、Ｒモル＋Ｓモル＝１となる。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光度から、次のようにエナンチオマー過剰率を算出してもよい：
ｅｅ＝（［α−実測値］／［α−最大値］）×１００。
【００９３】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な、当該化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法における用語「投与」には、本明細書に記載される様々な障害の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される、化合物による治療が含まれるものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００９４】
薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩類は、非毒性の「薬学的に許容される塩類」を示す。しかしながら、他の塩類が本発明による化合物又はこれらの薬学的に許容される塩の調製に有用な場合がある。化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩類が挙げられ、酸付加塩類は例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成できる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、これらの好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩類、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、及び好適な有機配位子で形成された塩類、例えば、第四級アンモニウム塩類を挙げることができる。したがって、代表的な薬学的に許容される塩類としては、次のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９５】
薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸。
【００９６】
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。
【００９７】
一般的な合成法
式（Ｉ）の化合物、好ましくはＺがＣである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製できる。
【００９８】
【化３】
2019526592.tif 000008
【００９９】
これによると、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ１は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ（すなわち、−ＯＳＯ２ＣＦ３）、アセチルオキシ、Ｃｌなどといった好適に選択された脱離基であり、Ａ１は、Ｃ１〜４アルキル、好ましくは、メチル又はエチルからなる群から選択される）を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に選択された式（ＶＩ）の化合物と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適に選択されたカップリング触媒の存在下で、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエンなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１００】
式（ＶＩＩ）の化合物を、例えばＮＢＳ、Ｂｒ２、ＨＢｒなどの好適に選択された臭素化剤と、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤の存在下で、四塩化炭素、ＤＣＭ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどといった好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１０１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＩ）の化合物（式中、ＬＧ２は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの好適に選択された脱離基である）と、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＫＨ、Ｋ［Ｎ（ＳｉＭｅ）３］２などの好適に選択された塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）などの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（Ｘ）の化合物を得る。
【０１０２】
式（Ｘ）の化合物を既知の方法によって加水分解して、Ａ１−アルキルエステルを対応するカルボン酸に変換し、対応する式（ＸＩ）の化合物を得る。例えば、Ａ１がメチルである場合、式（Ｘ）の化合物を、メタノールなどのアルコール中でＬｉＯＨ／ＴＨＦと反応させる。別の例では、式（Ｘ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸又は塩基とＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させる。
【０１０３】
式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１は、Ｃ１〜４アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、ｔｅｒｔ−ブチルなどの好適に選択された保護基である）であって、既知の化合物である好適に保護されたβ−アラニンと、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＥＤＣＩなどと組み合わせて反応させ、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１０４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物であって、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である好適に置換されたボロン酸と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの好適に選択された無機塩基の存在下で、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水などの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させ、対応する式（ＸＶ）の化合物を得る。
【０１０５】
式（ＸＶ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１基がｔ−ブチルであるとき、式（ＸＶ）の化合物を、ＴＦＡ、（ＣＨ３）３ＳｉＩ、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、Ｈ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させることによって脱保護する。別の例では、ＰＧ１がＣ１〜４アルキルであるとき、式（ＸＶ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの好適に選択された塩基と、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で加水分解することによって脱保護する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物、好ましくはＺがＮである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説されるプロセスに従って調製できる。
【０１０７】
【化４】
2019526592.tif 000009
【０１０８】
これによると、例えば上記スキーム１に記載されるように調製された好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩ）の化合物と、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ［Ｎ（ＳｉＭｅ）３］などの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）などの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成する。
【０１０９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物を既知の方法によって加水分解して、Ａ１−アルキルエステルを対応するカルボン酸に変換し、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。例えば、Ａ１がメチルである場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、メタノールなどのアルコール中でＬｉＯＨ／ＴＨＦと反応させる。別の例では、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸又は塩基とＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させる。
【０１１０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１は、Ｃ１〜４アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、ｔｅｒｔ−ブチルなどの好適に選択された保護基である）であって、既知の化合物である好適に保護されたβ−アラニンと、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＥＤＣＩなどと組み合わせて反応させ、過酸化水素と反応させて、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成する。
【０１１１】
式（ＸＶ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１基がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、式（ＸＶ）の化合物を、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｍｅ３ＳｉＩなどの好適に選択された酸と、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させることによって脱保護する。別の例では、ＰＧ１がＣ１〜４アルキルであるとき、式（ＸＶ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの好適に選択された塩基と、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で加水分解することによって脱保護する。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物、好ましくはＺがＣであり、Ｒ４基が結合している炭素原子があるエナンチオマー過剰率で存在する式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概説されるプロセスに従って調製できる。
【０１１３】
【化５】
2019526592.tif 000010
【０１１４】
これによると、Ａ２がＣ１〜４アルキル、好ましくはメチル又はエチルである、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＸ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸ）の化合物と、所望により、ＣｕＣＮ及びＬｉＣｌの存在下で、ＴＨＦ及びＥｔ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を得る。
【０１１５】
式（ＸＸＩ）の化合物を、ＰＣＣ、Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＭｎＯ２などの好適に選択されたオキシダントと、ＤＣＭ、アセトニトリルなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【０１１６】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、既知の化合物であるクロロ（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ボラン（（＋）−ジイソピノカンフェイルクロロボランとしても知られる）と、ＴＨＦ、トルエン、Ｅｔ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させて対応するエナンチオ濃縮された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１１７】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物である塩化メシルと、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
【０１１８】
式（ＸＸＩＶ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩ）の化合物、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、Ｋ［Ｎ（ＳｉＭｅ３）２］などの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）などの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を得る。
【０１１９】
式（ＸＸＶ）の化合物を既知の方法によって加水分解して、Ａ２−アルキルエステルを対応するカルボン酸に変換し、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。例えば、Ａ１がメチルである場合、式（ＸＸＶ）の化合物を、メタノールなどのアルコール中でＬｉＯＨ／ＴＨＦと反応させる。別の例では、式（ＸＸＶ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸又は塩基とＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させる。
【０１２０】
式（ＸＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１は、Ｃ１〜４アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、ｔｅｒｔ−ブチルなどの好適に選択された保護基である）であって、既知の化合物である好適に保護されたβ−アラニンと、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＥＤＣＩなどと組み合わせて反応させ、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１２１】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１基がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｍｅ３ＳｉＩなどの好適に選択された酸と、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させることによって脱保護する。別の例では、ＰＧ１がＣ１〜４アルキルであるとき、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの好適に選択された塩基と、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で加水分解することによって脱保護する。
【０１２２】
当業者であれば、エナンチオ濃縮された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と後続の化合物との反応は、顕著な量のラセミ化をもたらさないことが予想されることを認識するであろう。したがって、スキーム３のプロセスは、エナンチオ濃縮された式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０１２４】
【化６】
2019526592.tif 000011
【０１２５】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物（式中、Ａ２は、Ｃ１〜４アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ３は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの好適に選択された脱離基である）と、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、Ｍｅ３ＳｉＣＮなどの好適に選択されたルイス酸の存在下で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る。
【０１２６】
式（ＸＸＩＸ）の化合物を、ＮａＢＨ４ＣＮ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４などの好適に選択された還元剤、又は、酢酸、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と、ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸ）の化合物を得る。
【０１２７】
式（ＸＸＸ）の化合物を、ＮＩＳ、Ｉ２、ＩＣｌなどの好適に選択されたヨウ素化剤と、ＴＦＡ、Ａｇ２ＳＯ４などの触媒量の酸の存在下で、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＡｃＯＨなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。
【０１２８】
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、既知の化合物であるエチニルトリメチルシランと、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＣｕＩの存在下で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【０１２９】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物であって、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である好適に置換されたボロン酸と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの好適に選択された塩基の存在下で、１，４−ジオキサン、トルエン、ＴＨＦなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１３０】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、ＣａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｂｕ４ＮＦ、Ｅｔ３Ｎなどの好適に選択された無機塩基と、ＣｕＩの存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。
【０１３１】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物をスキーム２の式（ＸＶＩＩ）の化合物の代わりに用い、上記のように反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０１３３】
【化７】
2019526592.tif 000012
【０１３４】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＶ）の化合物（式中、ＬＧ４は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌなどの好適に選択された脱離基である）を、既知の方法に従ってマグネシウムと反応させて、対応する式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（式中、ＬＧ５は、対応するグリニャール脱離基であり、ＬＧ４がＢｒであるとき、ＬＧ５がＭｇＢｒであり、ＬＧ４がＩであるとき、ＬＧ５がＭｇＩであるなど）を得る。
【０１３５】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエンなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１３６】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物である式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１は、Ｃ１〜４アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、ｔｅｒｔ−ブチルなどの好適に選択された保護基である）と、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＥＤＣＩなどと組み合わせて反応させ、対応する式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。
【０１３７】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、ＰＢｒ３、ＨＢｒ、ＣＢｒ４／ＰＰｈ３などの好適に選択された臭素化剤と、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＡｃＯＨなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＬ）の化合物を得る。
【０１３８】
式（ＸＬ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩ）の化合物と、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＬｉＯＨ、Ｋ［Ｎ｛ＳｉＭｅ３）２］などの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＴＨＦなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＬＩ）の化合物を得る。
【０１３９】
式（ＸＬＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１基がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、式（ＸＬＩ）の化合物を、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｍｅ３ＳｉＩなどの好適に選択された酸と、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させることによって脱保護する。別の例では、ＰＧ１がＣ１〜４アルキルであるとき、式（ＸＶ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの好適に選択された塩基と、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で加水分解することによって脱保護する。
【０１４０】
医薬組成物
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を更に含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、１種以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。担体は、望ましい投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、様々の形態をとってよい。それゆえに、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。経口固形製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水から構成され、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注射用の懸濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ以上の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形態に調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶コーティングしてもよい。非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯など毎に、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書に記載の医薬組成物は、単位用量（例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ又はこの間の任意の量若しくは範囲を含有することになり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲の用量で与えてよい。しかし、患者の要求、治療する状態の重症度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてよい。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
【０１４２】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐薬などの単位剤形である。あるいは、本組成物は、１週間に１回又は１カ月に１回の投与に好適な形態で提供され得る。例えば、筋肉注射用のデポ剤を提供するようデカン酸塩など活性化合物の不溶性塩を構成することもできる。錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングされてもよく、又は別の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗する働きをし、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。かかる腸溶性の層又はコーティングには様々な物質を使用することができ、かかる物質は、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多くのポリマー酸を含む。
【０１４３】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規の組成物を組み込むことのできる液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などのような食用油により香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁液用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１４４】
本発明に記載の状態、疾病又は障害の処置は、本明細書で定義する任意の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施することもできる。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物、又はこれに含まれる任意の量若しくは範囲の化合物；好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物、又はこれに含まれる任意の量若しくは範囲の化合物を含有することができ、並びに選択した投与態様に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固形剤形、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出及び徐放用処方物が挙げられる）、顆粒剤、及び散剤など、並びに液体剤形、例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁剤などが挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。
【０１４５】
有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日に、２回、３回、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介する鼻腔内投与形態で、又は経皮的な皮膚パッチを介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するには、用量投与は当然のことながら投与レジメン全体を通じて間欠的ではなく連続的に行われる。
【０１４６】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容される好不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、その得られる混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
液体は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物を調製する際、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と共に十分に混合するが、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。薬学的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に見ることができる。
【０１４９】
医薬組成物の配合方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．編集）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２（Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．編集）、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．編集、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版）などの数々の出版物に記載されている。
【０１５０】
本発明の化合物は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する必要のある状態、障害又は疾病を処置する際にはいつでも、当該技術分野で確立された投与レジメンに従って任意の前述の組成物の形態で、投与することもできる。
【０１５１】
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与については、好ましくは、処置すべき患者への投薬量の対症調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で組成物を提供する。薬物の有効量は、通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はその中の任意の量若しくは範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１〜約１０００．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．７５〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日あたり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１５２】
投与する最適用量は、当業者により容易に決定することが可能であり、使用される特定の化合物、投与方法、調製物の強度、投与方法、及び病状の進行状態によって様々に異なり得る。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与回数をはじめとする、治療を受ける特定の患者に関連する因子により、結果として投薬量の調整が必要になる。
【０１５３】
当業者は、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、所与の障害を治療又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。
【０１５４】
当業者であれば、健常な患者及び／又は所与の障害を患う患者を対象としたファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲及び効力試験を含むヒト臨床試験を、臨床及び医学分野で周知の方法に従って実施することができることを更に認識するであろう。
【０１５５】
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【０１５６】
以下の例中に、残留物として単離された合成生成物を掲載する。この用語「残留物」が、その生成物を単離した物理的状態を限定せず、例えば、固体、油、フォーム、ゴム及びシロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。
【０１５７】
化合物名、構造、１Ｈ  ＮＭＲピーク及びＭＳのみを列挙する実施例に従って調製した化合物を、当業者には容易に理解されるように（かつ、以下の表２に記載するように）、好適な反応物質、出発物質及び条件を選択及び置き換えて、本明細書に記載の手順及び一般合成スキームに従って調製した。
【０１５８】
実施例１−化合物番号６
３−［［５−［３−メチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］プロパン酸
【０１５９】
【化８】
2019526592.tif 000013
【０１６０】
工程１：５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドールの調製
【０１６１】
【化９】
2019526592.tif 000014
【０１６２】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、５−ブロモインドール（５５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（７４６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０２．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２Ｍ、２．８１ｍＬ）を投入した。次いで、混合物に１０ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、この混合物を脱気してアルゴンを再充填し、その後９５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１５％＞＞＞３０％）で精製して、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０１６３】
工程２：メチル５−イソペンチルピコリネートの調製
【０１６４】
【化１０】
2019526592.tif 000015
【０１６５】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル５−ブロモピコリネート（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、イソペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（３３．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０２．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬの無水ＴＨＦを、アルゴン下で投入した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し続けた。次に、得られた混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで３回洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％＞＞＞４０％）で精製して、無色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．７３（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６６】
工程３：メチル５−（１−ブロモ−３−メチルブチル）ピコリネートの調製
【０１６７】
【化１１】
2019526592.tif 000016
【０１６８】
メチル５−イソペンチルピコリネート（１．６８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．５１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（９８．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＣＣｌ４中混合物を、アルゴン下で４時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％＞＞＞４０％）で精製して、無色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６９】
工程４：５−（３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ピコリン酸の調製
【０１７０】
【化１２】
2019526592.tif 000017
【０１７１】
水素化ナトリウム（９１．９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の２ｍＬの無水ＤＭＦ中懸濁液に、５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）／１ｍＬ  ＤＭＦを、アルゴン下で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、２ｍＬのＤＭＦ中のメチル５−（１−ブロモ−３−メチルブチル）ピコリネート（２８４．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を続いて上記混合物に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し続けた。次に、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２：１ｖ／ｖ）に溶解し、続いて得られた混合物に１Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出して残留物を得、これを次の工程反応に直接使用した。
【０１７２】
工程５：メチル３−（５−（３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ピコリンアミド）プロパノエートの調製
【０１７３】
【化１３】
2019526592.tif 000018
【０１７４】
５−（３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ピコリン酸（８５．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノプロパノエート（２３．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４８．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％＞＞＞３５％）で精製して、白色発泡体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３−５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ，５Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７５】
工程６：３−［［５−［３−メチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］プロパン酸の調製
【０１７６】
【化１４】
2019526592.tif 000019
【０１７７】
メチル３−（５−（３−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ピコリンアミド）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、ｖ／ｖ５：１）溶液にＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色発泡体として得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３６−８．４４（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５２４．３。
【０１７９】
実施例２−化合物番号２
３−［［５−［１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］プロパン酸
【０１８０】
【化１５】
2019526592.tif 000020
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３１−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５１２．３。
【０１８２】
実施例３−化合物番号９
３−［［５−［１−［５−（２，４−ジクロロフェニル）インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］プロパン酸
【０１８３】
【化１６】
2019526592.tif 000021
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．３６−１０．６６（ｍ，１Ｈ）、８．４３−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５２−６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．４６−５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５２５．２。
【０１８５】
実施例４−化合物番号１６
３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０１８６】
【化１７】
2019526592.tif 000022
【０１８７】
工程１：メチル４−イソペンチルベンゾエートの調製
【０１８８】
【化１８】
2019526592.tif 000023
【０１８９】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４−ヨードベンゾエート（３．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、イソペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（２７．５ｍＬ、０．５Ｍ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６１．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬの無水ＴＨＦを投入した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し続けた。得られた混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで３回洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％）で精製して、無色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９０】
工程２：メチル４−（１−ブロモ−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０１９１】
【化１９】
2019526592.tif 000024
【０１９２】
メチル４−イソペンチルベンゾエート（１．７０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．６１ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１９９．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのＣＣｌ４中混合物を、６時間還流加熱した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％）で精製して、無色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０−１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
工程３：メチル４−（１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０１９４】
【化２０】
2019526592.tif 000025
【０１９５】
５−ブロモインドール（３３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（１．６９ｍＬ、１Ｍ）を室温、アルゴン下で加え、混合物を１時間撹拌した。得られた混合物に、メチル４−（１−ブロモ−３−メチルブチル）ベンゾエート（３７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、５５℃で１６時間加熱した。得られた混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞５％＞＞＞１０％）により精製し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．２４（ｍ，４Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４００．０。
【０１９６】
工程４：４−（１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）安息香酸の調製
【０１９７】
【化２１】
2019526592.tif 000026
【０１９８】
メチル４−（１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンゾエート（６１．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、ｖ／ｖ１：１）溶液にＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して白色固体を得、これを次の工程反応に直接使用した。
【０１９９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０２００】
【化２２】
2019526592.tif 000027
【０２０１】
４−（１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）安息香酸（６２．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート（３０．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６３．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２ｍＬ中混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％）で精製して、白色発泡体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９５−１．０１（ｍ，６Ｈ）。
【０２０２】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０２０３】
【化２３】
2019526592.tif 000028
【０２０４】
マイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエート（２０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１１．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物に、１ｍＬの１，４−ジオキサン、続いて０．０４０ｍＬのＫ２ＣＯ３（２Ｍ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を脱気して、アルゴンを再充填した。反応混合物を、マイクロ波照射下１３０℃で６５分間加熱した。続いて、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞３０％）で精製して、白色固体を得た。
【０２０５】
工程７：３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸の調製
【０２０６】
【化２４】
2019526592.tif 000029
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエート（２８．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  ０．５ｍＬ中溶液に、１ｍＬのＴＦＡを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５３７．３。
【０２０９】
実施例５−化合物番号１
３−［［４−［１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２１０】
【化２５】
2019526592.tif 000030
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５１１．２。
【０２１２】
実施例６−化合物番号１０
３−［［４−［１−［５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）インドール−１−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２１３】
【化２６】
2019526592.tif 000031
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．４３−６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．４７−５．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，９．８，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４３．２。
【０２１５】
実施例７−化合物番号１１
３−［［４−［３−メチル−１−［２−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２１６】
【化２７】
2019526592.tif 000032
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．８７−９．１７（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．７６（ｍ，６Ｈ）、７．３８（ｓ，７Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９０−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．６２（ｄｄ，Ｊ＝３７．７，６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５９９．２。
【０２１８】
実施例８−化合物番号１４
３−［［４−［３−メチル−１−［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２１９】
【化２８】
2019526592.tif 000033
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．４９−５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５３７．３。
【０２２１】
実施例９−化合物番号１５
３−［［４−［１−［５−（ベンゾチオフェン−２−イル）インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２２２】
【化２９】
2019526592.tif 000034
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５８−６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．４９−５．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５１１．１。
【０２２４】
実施例１０−化合物番号１７
３−［［４−［１−［５−（６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル）インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２２５】
【化３０】
2019526592.tif 000035
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５２９．２。
【０２２７】
実施例１１−化合物番号１８
３−［［４−［１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２２８】
【化３１】
2019526592.tif 000036
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０２−８．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４３．２。
【０２３０】
実施例１２−化合物番号１９
３−［［４−［シクロヘキシル−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］メチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２３１】
【化３２】
2019526592.tif 000037
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）、７．３４−７．４８（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５３−６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．８７−５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７−１．３１（ｍ，３Ｈ）、０．９５−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４９．２。
【０２３３】
実施例１３−化合物番号２１
３−［［４−［１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２３４】
【化３３】
2019526592.tif 000038
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６４−７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８−６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９２−１．０８（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：６２５．２。
【０２３６】
実施例１４−化合物番号２２
３−［［４−［３−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２３７】
【化３４】
2019526592.tif 000039
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６５−７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５９１．２。
【０２３９】
実施例１５−化合物番号２３
３−［［４−［３−メチル−１−［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２４０】
【化３５】
2019526592.tif 000040
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６３−７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．０７（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：６０５．２。
【０２４２】
実施例１６−化合物番号４０
３−［［４−［１−［６−メトキシ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２４３】
【化３６】
2019526592.tif 000041
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３−７．４９（ｍ，８Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６７．２。
【０２４５】
実施例１７−化合物番号４１
３−［［４−［３−メトキシ−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］プロピル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２４６】
【化３７】
2019526592.tif 000042
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．７６（ｍ，６Ｈ）、７．１４−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．６４−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．７９−５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．５７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５２５。
【０２４８】
実施例１８−化合物番号４７
３−［［４−［３−フルオロ−３−メチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２４９】
【化３８】
2019526592.tif 000043
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．６１−７．９０（ｍ，９Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６−６．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．３８（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４１。
【０２５１】
実施例１９−化合物番号４８
３−［［４−［１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２５２】
【化３９】
2019526592.tif 000044
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．４７−１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．０４（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７１．２。
【０２５４】
実施例２０−化合物番号２９
３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２５５】
【化４０】
2019526592.tif 000045
【０２５６】
工程１．５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドールの合成
【０２５７】
【化４１】
2019526592.tif 000046
【０２５８】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している１０００ｍＬ容の丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１００００ｍｇ、５１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次いで、この混合物に、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１２７００ｍｇ、６６．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２５℃で加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７５０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、０．０８当量）Ｎａ２ＣＯ３（１３６００ｍｇ、１２８．３０ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びトルエン／ＥｔＯＨ（３００／３００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油浴中９０℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニターした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、３×１５０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）を使用するシリカゲルカラムの上に乗せ、５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
【０２５９】
工程２．メチル４−ブチルベンゾエートの合成
【０２６０】
【化４２】
2019526592.tif 000047
【０２６１】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している１５ｍＬ容の丸底フラスコに、１−ブロモブタン（３ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）の１，３−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍＬ）溶液、メチル４−ヨードベンゾエート（２．８７ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮｉＩ２・６Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．１１当量）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（０．２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、マンガン（１．２１ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びピリジン（８７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８５℃で一晩撹拌し、続いて、室温まで冷却した後に、１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出して、４−ブチルベンゾエートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
工程３．メチル４−（１−ブロモブチル）ベンゾエートの合成
【０２６３】
【化４３】
2019526592.tif 000048
【０２６４】
５００ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４−ブチルベンゾエート（２．５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液、ＮＢＳ（２．７ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び安息香酸ペルオキシ無水物（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を２時間還流加熱した後、室温まで冷却した。固形物を濾別した。濾液をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出して、メチル４−（１−ブロモブチル）ベンゾエートを明黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程４．４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）安息香酸の合成
【０２６６】
【化４４】
2019526592.tif 000049
【０２６７】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持された１５ｍＬ容の丸底フラスコに、水素化ナトリウム（６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を入れた。続いて、得られた混合物に、５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を１時間、０℃で撹拌した。次に、得られた混合物に、メチル４−（１−ブロモブチル）ベンゾエート（３７４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量、１００％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、撹拌しながら室温で一晩反応させた後、５ｍＬの水を添加することによりクエンチした。この溶液のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出して、４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）安息香酸を明黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程５．３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ベンズアミド）プロパノエートの合成
【０２６９】
【化４５】
2019526592.tif 000050
【０２７０】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）安息香酸（２１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．００当量、１００％）、ＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、４．００当量、１００％）及びエチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量、１００％）を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、５０ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出して、エチル３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ベンズアミド）プロパノエートを明黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程６．３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸の合成
【０２７２】
【化４６】
2019526592.tif 000051
【０２７３】
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液、メタノール溶液（２ｍＬ）、及び水酸化リチウム水和物（１５６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１０．００当量、１００％）の水（２ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた混合物を４×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。得られた残留物（１５０ｍｇ）を、次の条件、すなわち、（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水／０．０５％  ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（４５％  ＣＨ３ＣＮから１０分で８０％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で４５％まで下げる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸を白色固体として得た。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８−７．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．８４（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７−５．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例２１−化合物番号２７
３−［［４−［３−シクロヘキシル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］プロピル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２７６】
【化４７】
2019526592.tif 000052
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．１５−１．２９（ｍ，６Ｈ）、０．８９−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７７。
【０２７８】
実施例２２−化合物番号３１
３−［［４−［５，５，５−トリフルオロ−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ペンチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２７９】
【化４８】
2019526592.tif 000053
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．８４（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ，４Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１−５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９−２．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７７。
【０２８１】
実施例２３−化合物番号３３
３−［［４−［２−シクロヘキシル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］エチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２８２】
【化４９】
2019526592.tif 000054
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９−５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．０７−１．２０（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６３。
【０２８４】
実施例２４−化合物番号３４
３−［［４−［３−シクロペンチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］プロピル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２８５】
【化５０】
2019526592.tif 000055
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１−５．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３０−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６３。
【０２８７】
実施例２５−化合物番号３７
３−［［４−［３−フェニル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］プロピル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２８８】
【化５１】
2019526592.tif 000056
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８−５．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．８０（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７１。
【０２９０】
実施例２６−化合物番号３９
３−［［４−［２−シクロプロピル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］エチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０２９１】
【化５２】
2019526592.tif 000057
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．８８３（ｍ，６Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ）、０．６３−０．６４（ｍ，１Ｈ）、０．４０−０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．１９−０．２２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５２１。
【０２９３】
実施例２７−化合物番号３２
３−（４−（４−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０２９４】
【化５３】
2019526592.tif 000058
【０２９５】
工程１．メチル４−（４−メチルペンチル）ベンゾエートの合成
【０２９６】
【化５４】
2019526592.tif 000059
【０２９７】
１５ｍＬ容の密封チューブに、１−ブロモ−４−メチルペンタン（５ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）の１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（２０ｍＬ）溶液、メチル４−ヨードベンゾエート（４ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮｉＩ２・６Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．１１当量）、Ｍｎ（１．６６ｇ、３０．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピリジン（０．１２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．２０４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（０．３３８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。反応混合物を、油浴中８５℃で一晩撹拌した後、１００ｍＬの水を加えることによってクエンチし、続いて、室温まで冷却した。得られた混合物を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、石油エーテル（１００％）で溶出して、メチル４−（４−メチルペンチル）ベンゾエートを無色油として得た。
【０２９８】
工程２．メチル４−（１−ブロモ−４−メチルペンチル）ベンゾエートの合成
【０２９９】
【化５５】
2019526592.tif 000060
【０３００】
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４−（４−メチルペンチル）ベンゾエート（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のＣＣｌ４（６０ｍＬ）溶液、ＮＢＳ（１．３３４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．１０当量、１００％）及び安息香酸ペルオキシ無水物（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量、１００％）を入れた。得られた溶液を油浴中で２時間還流して撹拌した後、室温まで冷却した。固形物を濾別した。濾液をシリカゲルカラムに乗せ、ＰＥで溶出して、メチル４−（１−ブロモ−４−メチルペンチル）ベンゾエートを明黄色油として得た。
【０３０１】
工程３．４−（４−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）安息香酸の合成
【０３０２】
【化５６】
2019526592.tif 000061
【０３０３】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持された２５ｍＬ容の丸底フラスコに、水素化ナトリウム（１５３．２ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、５．００当量、１００％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を入れ、次いで、５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、メチル４−（１−ブロモ−４−メチルペンチル）ベンゾエート（２９６．９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．３０当量、１００％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、２０ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２〜１：１）を用いるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製し、４−（４−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）安息香酸を明黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３０４】
工程４．エチル３−（４−（４−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパノエートの合成
【０３０５】
【化５７】
2019526592.tif 000062
【０３０６】
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（４−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（１９７．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．００当量、１００％）、ＤＩＥＡ（１３４．１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４．００当量、１００％）及びエチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（４７．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量、１００％）を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、２０ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出して、エチル３−（４−（４−メチル−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパノエートを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
工程５．３−（４−（４−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパン酸の合成
【０３０８】
【化５８】
2019526592.tif 000063
【０３０９】
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３−（４−（４−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１０．００当量、１００％）のメタノール／Ｈ２Ｏ（１／１ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を１時間、室温で撹拌した。次に１０ｍＬの水を加えて反応を停止した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜１：１５）を用いるシリカゲルカラムによって精製した。得られた残留物（１００ｍｇ）を、次の条件、すなわち、（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水／０．０５％  ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（４０％  ＣＨ３ＣＮから１０分で８５％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で４０％まで下げる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（４−メチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパン酸を白色固体として得た。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例２８−化合物番号３０
３−［［４−［１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ヘキシル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０３１２】
【化５９】
2019526592.tif 000064
【０３１３】
工程１．４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキシル）安息香酸の調製
【０３１４】
【化６０】
2019526592.tif 000065
【０３１５】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持された１５ｍＬ容の丸底フラスコに、水素化ナトリウム（９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３．００当量、６０％）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を入れた。続いて、得られた混合物に、５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、メチル４−（１−ブロモヘキシル）ベンゾエート（２７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．２０当量、１００％）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を−１０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を撹拌しながら、室温で一晩反応させた。次に５ｍＬの水を加えて反応を停止した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出して、４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキシル）安息香酸を明黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
工程２．エチル３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキシル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０３１７】
【化６１】
2019526592.tif 000066
【０３１８】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキシル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量、１００％）、ＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、４．００当量、１００％）及びエチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量、１００％）を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、２０ｍＬの水を添加することにより反応を停止した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、３×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いるシリカゲルカラムによって精製し、エチル３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキシル）ベンズアミド）プロパノエートを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程３．３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキシル）ベンズアミド）プロパン酸の調製
【０３２０】
【化６２】
2019526592.tif 000067
【０３２１】
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３−（４−（５，５，５−トリフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパノエート（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液、メタノール溶液（２ｍＬ）、水酸化リチウム水和物（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１０．００当量、１００％）の水（２ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を４×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。得られた残留物（１５０ｍｇ）を、次の条件、すなわち、（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水／０．０５％  ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（４５％  ＣＨ３ＣＮから１０分で８０％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で４５％まで下げる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキシル）ベンズアミド）プロパン酸を桃色固体として得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ  ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４−５．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．３８（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例２９−化合物番号２６
３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０３２４】
【化６３】
2019526592.tif 000068
【０３２５】
工程１．メチル４−ヘプチルベンゾエートの調製
【０３２６】
【化６４】
2019526592.tif 000069
【０３２７】
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、トリフルオロ（ヘプチル）ボラン酸カリウム（２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、１．３０当量）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液、メチル４−ブロモベンゾエート（１．６５３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２８ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ、２．５０当量）の水（２５ｍＬ）溶液、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１０５℃で一晩撹拌した。冷却後、得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１：５０）を用いてシリカゲルカラムによって精製し、メチル４−ヘプチルベンゾエートを無色油として得た。
【０３２８】
工程２．メチル４−（１−ブロモヘプチル）ベンゾエートの調製
【０３２９】
【化６５】
2019526592.tif 000070
【０３３０】
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４−ヘプチルベンゾエート（１．２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液、ＮＢＳ（１．１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０２当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で加熱して２時間還流させた後、室温まで冷却した。固形物を濾別した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１：５０）を用いてシリカゲルカラムによって精製し、メチル４−（１−ブロモヘプチル）ベンゾエートを明黄色油として得た。
【０３３１】
工程３．メチル４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）ベンゾエートの調製
【０３３２】
【化６６】
2019526592.tif 000071
【０３３３】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している５０ｍＬ容の三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を入れた。続いそのフラスコに、０℃の５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、メチル４−（１−ブロモヘプチル）ベンゾエート（３１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、２０ｍＬの水を添加することにより反応を停止した。得られた混合物を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶出して、メチル４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）ベンゾエートを明黄色油として得た。
【０３３４】
工程４．４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）安息香酸の調製
【０３３５】
【化６７】
2019526592.tif 000072
【０３３６】
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）ベンゾエート（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液と、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（８１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１／１ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した後、１５ｍＬの水で希釈した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）安息香酸を明黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４７８［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３３７】
工程５．３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０３３８】
【化６８】
2019526592.tif 000073
【０３３９】
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）安息香酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。次いで、得られた混合物に、エチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（２３．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次に１０ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出して、エチル３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド）プロパノエートを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
工程６．３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）プロパン酸の調製
【０３４１】
【化６９】
2019526592.tif 000074
【０３４２】
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液と、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２／２ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を１時間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。得られた残留物を、次の条件、すなわち、（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：水／０．０５％  ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（５０％  ＣＨ３ＣＮから１０分で７５％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で５０％まで下げる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド）プロパン酸を明黄色固体として得た。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．６１−５．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．２３−１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．８１−０．８９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例３０−化合物番号３８
３−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０３４５】
【化７０】
2019526592.tif 000075
【０３４６】
工程１．１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ヨードペンタンの調製
【０３４７】
【化７１】
2019526592.tif 000076
【０３４８】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している２５０ｍＬ容の三つ口丸底フラスコに、ＰＰｈ３（１４．７５ｇ、５６．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液、イミダゾール（３．８２５ｇ、５６．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヨウ素（１４．２５ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で入れた。５分間撹拌した後、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１−オール（１０ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を２．５時間、室温で撹拌した。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ヨードペンタンを油として得た。
【０３４９】
工程２．メチル４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゾエートの調製
【０３５０】
【化７２】
2019526592.tif 000077
【０３５１】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している２５ｍＬ容の丸底フラスコに、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ヨードペンタン（１３ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ、６．００当量）の１，３−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍＬ）溶液、メチル４−ヨードベンゾエート（１．９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮｉＩ２・６Ｈ２Ｏ（３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．１１当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、マンガン（８８０ｍｇ、１６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びピリジン（６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８５℃で一晩撹拌し、その後、冷却後に２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出して、メチル４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゾエートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
工程３．メチル４−（１−ブロモ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゾエートの調製
【０３５３】
【化７３】
2019526592.tif 000078
【０３５４】
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゾエート（１．４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び過酸化ベンゾイル（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で加熱して２時間還流させた後、室温まで冷却した。固形物を濾別した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して、メチル４−（１−ブロモ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゾエートを灰白色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
工程４．４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）安息香酸の調製
【０３５６】
【化７４】
2019526592.tif 000079
【０３５７】
水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液、５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、メチル４−（１−ブロモ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゾエート（５６１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３に調整した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×３０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）安息香酸を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
工程５．エチル３−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０３５９】
【化７５】
2019526592.tif 000080
【０３６０】
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）安息香酸（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）及びエチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して、エチル３−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパノエートを黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
工程６．３−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパン酸の調製
【０３６２】
【化７６】
2019526592.tif 000081
【０３６３】
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパノエート（２４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（８／２ｍＬ）溶液、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６１ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（２ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物（２００ｍｇ）を、次の条件、すなわち、（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：水／０．０５％  ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（３５％  ＣＨ３ＣＮから１０分で８０％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で３５％まで下げる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル）ベンズアミド）プロパン酸を灰白色固体として得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．８５（ｍ，６Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１−５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例３１−化合物番号３６
３−（４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
【０３６６】
【化７７】
2019526592.tif 000082
【０３６７】
工程１．３−シクロブチルプロパン−１−オールの調製
【０３６８】
【化７８】
2019526592.tif 000083
【０３６９】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、四水素化リチウムアルミニウム（２．２ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）のエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液を入れた。続いてこのフラスコに、３−シクロブチルプロパン酸（５ｇ、１３１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、反応物に２．３ｍＬの水、７ｍＬの水酸化ナトリウム（１５％）及び２．３ｍＬの水を添加することによりクエンチした。固形物を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−シクロブチルプロパン−１−オールを黄色油として得た。
【０３７０】
工程２．（３−ブロモプロピル）シクロブタンの調製
【０３７１】
【化７９】
2019526592.tif 000084
【０３７２】
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、３−ブシクロブチルプロパン−１−オール（５．３ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１．１ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。続いてこのフラスコに、トリブロモホスフィン（５．３ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、０．４２当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水／氷の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を、３×１５０ｍＬのエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、３×１５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（３−ブロモプロピル）シクロブタンを黄色油として得た。
【０３７３】
工程３．メチル４−（３−シクロブチルプロピル）ベンゾエートの調製
【０３７４】
【化８０】
2019526592.tif 000085
【０３７５】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している５０ｍＬ容の丸底フラスコに、（３−ブロモプロピル）シクロブタン（５ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）の１，３−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｍＬ）溶液、メチル４−ヨードベンゾエート（２．４８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮｉＩ２・６Ｈ２Ｏ（３９８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）ピリジン（１２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（２１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、マンガン（１．０４２ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）及びピリジン（７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８５℃で一晩撹拌し、その後、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濾液をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：１０）で溶出して、メチル４−（３−シクロブチルプロピル）ベンゾエートを黄色油として得た。
【０３７６】
工程４．メチル４−（１−ブロモ−３−シクロブチルプロピル）ベンゾエートの調製
【０３７７】
【化８１】
2019526592.tif 000086
【０３７８】
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４−（３−シクロブチルプロピル）ベンゾエート（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７７０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、過酸化ベンゾイル（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び四塩化炭素（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を加熱して４時間還流させた後、室温まで冷却した。固形物を濾別した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を用いてシリカゲルカラムによって精製し、メチル４−（１−ブロモ−３−シクロブチルプロピル）ベンゾエートを黄色油として得た。
【０３７９】
工程５．メチル４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンゾエートの調製
【０３８０】
【化８２】
2019526592.tif 000087
【０３８１】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２０当量、６０％）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れた。続いそのフラスコに、０℃の５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れた。混合物を０℃で１時間撹拌した。これに、メチル４−（１−ブロモ−３−シクロブチルプロピル）ベンゾエート（３０９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、同じ温度で加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、３０ｍＬの水を添加することにより反応を停止した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１１００〜１：１０）を用いるシリカゲルカラムによって精製し、メチル４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンゾエートを黄色油として得た。
【０３８２】
工程６．４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）安息香酸の調製
【０３８３】
【化８３】
2019526592.tif 000088
【０３８４】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この溶液のｐＨ値を、３Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）安息香酸を黄色油として得た。
【０３８５】
工程７．３−（４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０３８６】
【化８４】
2019526592.tif 000089
【０３８７】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）安息香酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、及び２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。次いで、このフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４．００当量）及びエチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：３）で溶出して、エチル３−（４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパノエートを黄色油として得た。
【０３８８】
工程８．３−（４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸の調製
【０３８９】
【化８５】
2019526592.tif 000090
【０３９０】
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３−（４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ〜２に調整した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×３０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、次の条件、すなわち、（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：水／０．０５％  ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（５０％  ＣＨ３ＣＮから１０分で７５％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で５０％まで下げる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（３−シクロブチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸を白色固体として得た。
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１−５．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，１Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例３２−化合物番号２８
３−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
【０３９３】
【化８６】
2019526592.tif 000091
【０３９４】
工程１．４−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）安息香酸の調製
【０３９５】
【化８７】
2019526592.tif 000092
【０３９６】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｍｇ（８２０ｍｇ、３４．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れた。次いで、このフラスコに、１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン（５ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、３０分間室温で撹拌しながら滴下して加え、この溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物に、４−ホルミル安息香酸（１．１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、０．３２当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ４〜５に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出して、４−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）安息香酸を明黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９７】
工程２．エチル２−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド）アセテートの調製
【０３９８】
【化８８】
2019526592.tif 000093
【０３９９】
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）安息香酸（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）容的、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１．７８ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びエチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（６３３ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、５０ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラムによって精製し、エチル３−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド）プロパノエートを明黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
工程３．エチル２−（４−（１−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）ベンズアミド）アセテートの調製
【０４０１】
【化８９】
2019526592.tif 000094
【０４０２】
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド）プロパノエート（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を入れた。次いで、このフラスコに、ＰＢｒ３（１．８３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．６５当量）を０℃で５分間撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、５０ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）と共にシリカゲルカラムに乗せ、エチル３−（４−（１−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）ベンズアミド）プロパノエートを無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
工程４．３−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０４０４】
【化９０】
2019526592.tif 000095
【０４０５】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（１８．３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液、５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を入れ、この溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物に、エチル３−（４−（１−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）ベンズアミド）プロパノエート（２２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、１０ｍＬの水を添加することによりクエンチした。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ４〜５に調整した。得られた溶液を、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４〜１：２）で溶出して、エチル３−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパノエートを明黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
工程５．３−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸の調製
【０４０７】
【化９１】
2019526592.tif 000096
【０４０８】
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２２．６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１０．００当量、１００％）のメタノール／Ｈ２Ｏ（１／１ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次に２０ｍＬの水を加えて反応を停止した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。得られた残留物（１８０ｍｇ）を、次の条件、すなわち、（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：水／０．０５％  ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（４０％  ＣＨ３ＣＮから１０分で８０％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で４０％まで下げる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸を白色固体として得た。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７１−６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．６１−５．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例３３−化合物番号４５
（Ｓ）−３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
【０４１１】
【化９２】
2019526592.tif 000097
【０４１２】
工程１：メチル４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４１３】
【化９３】
2019526592.tif 000098
【０４１４】
−７８℃のＣｕＣＮ（１．６４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．５５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、イソブチル亜鉛ブロミド（５０ｍＬ、０．５Ｍ）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、メチル４−ホルミルベンゾエート（２．７４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）に続き、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．３１ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間、その後室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１５％）により精製して、メチル４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾエートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４１５】
工程２：メチル４−（３−メチルブタノイル）ベンゾエートの調製
【０４１６】
【化９４】
2019526592.tif 000099
【０４１７】
メチル４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾエート（１３．６５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（１４．６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した後、１２０ｇのＡｎａＬｏｇｉｘカラムを通して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３：１ｖ／ｖ）で洗浄した。濾液を濃縮して、４−（３−メチルブタノイル）ベンゾエートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４１８】
工程３：（Ｒ）−メチル４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４１９】
【化９５】
2019526592.tif 000100
【０４２０】
メチル４−（３−メチルブタノイル）ベンゾエート（６．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、クロロ（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ボラン（１１．６５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で何回かに分けて加え、この混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、室温に加温し、１６時間撹拌し続けた。得られた混合物をＭｅＯＨ及び１ｍＬの濃ＨＣｌでクエンチした。続いて、得られた混合物を３時間撹拌し続け、水性ＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１５％）により精製して、（Ｒ）−メチル４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾエートを得た。ジエタノールアミン（６．３０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を加えて、Ｂ−Ｏ化合物を脱共役し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２５％）により精製して、（Ｒ）−メチル４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾエートを白色固体（９９％  ｅｅ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９２−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．９８（ｍ，３Ｈ）、１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２１】
工程４：（Ｒ）−メチル４−（３−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンゾエートの調製
【０４２２】
【化９６】
2019526592.tif 000101
【０４２３】
（Ｒ）−メチル４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾエート（９．８ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタン溶液に、トリメチルアミン（８．５８ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｓＣｌ（４．１１ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を０℃で７時間撹拌した。得られた混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ及びＤＣＭに分配した後、抽出物を水性ＮａＨＣＯ３で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、減圧下で更に乾燥させて、（Ｒ）−メチル４−（３−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンゾエートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２４】
工程５：（Ｓ）−メチル４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４２５】
【化９７】
2019526592.tif 000102
【０４２６】
水素化ナトリウム（３２．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）／５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール（１８５．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のスラリーに、１ｍＬのＤＭＦをアルゴン下で加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。１ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）−メチル４−（３−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンゾエート（２４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１５％）によって更に精製して、（Ｓ）−メチル４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５００．０。
【０４２７】
工程６：（Ｓ）−４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）安息香酸の調製
【０４２８】
【化９８】
2019526592.tif 000103
【０４２９】
（Ｓ）−メチル４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンゾエート（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）溶液に、２ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）安息香酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４８５．９。
【０４３０】
工程７：（Ｓ）−メチル３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０４３１】
【化９９】
2019526592.tif 000104
【０４３２】
（Ｓ）−４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）安息香酸（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノプロパノエート（７４．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１０２．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６３．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％）により精製して、（Ｓ）−メチル３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．２Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７０．９。
【０４３３】
工程８：（Ｓ）−３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸の調製
【０４３４】
【化１００】
2019526592.tif 000105
【０４３５】
（Ｓ）−メチル３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエート（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）溶液に、２ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−（１−（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸を白色固体として得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．７０−１１．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５７．０。
【０４３７】
実施例３４−化合物番号４４
３−［［４−［１−［７−フルオロ−４−メチル−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０４３８】
【化１０１】
2019526592.tif 000106
【０４３９】
工程１：エチル４−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）イミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４４０】
【化１０２】
2019526592.tif 000107
【０４４１】
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン（１．１０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、エチル４−（３−メチルブタノイル）ベンゾエート（１．２６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴｉＣｌ４（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応をＴＬＣによりモニターした。混合物を室温で１６時間撹拌し続けた後、５Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ＝１４に調整し、ＤＣＭで抽出して、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を次の工程の反応に直接使用した。
【０４４２】
工程２：エチル４−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４４３】
【化１０３】
2019526592.tif 000108
【０４４４】
上記工程１で調製した残留物（１．７０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を更に４時間撹拌した。反応完了後、３Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル４−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．４４（ｍ，３Ｈ）、４．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４４５】
工程３：エチル４−（１−（（４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヨード−３−メチルフェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４４６】
【化１０４】
2019526592.tif 000109
【０４４７】
エチル４−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエート（９７５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて０．０１ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びブラインで洗浄して乾燥させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％）により精製して、エチル４−（１−（（４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヨード−３−メチルフェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートを得た。
【０４４８】
工程４：エチル４−（１−（（４−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４４９】
【化１０５】
2019526592.tif 000110
【０４５０】
エチニルトリメチルシラン（２９５．６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、エチル４−（１−（（４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヨード−３−メチルフェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエート（１．１０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、１つのスポット（完全な変換）を示した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％）により精製して、エチル４−（１−（（４−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．９２−７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）、０．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０４５１】
工程５：エチル４−（１−（（５−フルオロ−２，２’−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４５２】
【化１０６】
2019526592.tif 000111
【０４５３】
２０ｍＬバイアルで、エチル４−（１−（（４−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエート（１２９．８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、続いて２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１２９．８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３５．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの１，４−ジオキサンに加え、バイアルを封止し、９０℃で１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％）により精製して、エチル４−（１−（（５−フルオロ−２，２’−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９６−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．４２−６．５５（ｍ，１Ｈ）、４．８７−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８６−２．０４（ｍ，７Ｈ）、１．６１−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３４（ｍ，４Ｈ）、０．９０−０．９８（ｍ，６Ｈ）、０．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９Ｈ）。
【０４５４】
工程６：エチル４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンゾエートの調製
【０４５５】
【化１０７】
2019526592.tif 000112
【０４５６】
２０ｍＬバイアルに、エチル４−（１−（（５−フルオロ−２，２’−ジメチル−４’−（トリフルオロメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−３−メチルブチル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣａＣＯ３（２５．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＤＭＦを加えた。バイアルをＴＦＥキャップで密封し、混合物を１２０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。得られた混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％）により精製して、エチル４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．００−６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４５７】
工程７：４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）安息香酸の調製
【０４５８】
【化１０８】
2019526592.tif 000113
【０４５９】
エチル４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンゾエート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１ｖ／ｖ）溶液に、１ｍＬのＬｉＯＨ（１Ｍ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）安息香酸を白色の発泡固体として得て、これを次工程の反応に直接使用した。
【０４６０】
工程８：メチル３−（４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエートの調製
【０４６１】
【化１０９】
2019526592.tif 000114
【０４６２】
４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）安息香酸（３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノプロパノエート塩化水素（１４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞７０％）により精製して、メチル３−（４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエートを得た。
【０４６３】
工程９：３−［［４−［１−［７−フルオロ−４−メチル−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸の調製
【０４６４】
【化１１０】
2019526592.tif 000115
【０４６５】
メチル３−（４−（１−（７−フルオロ−４−メチル−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１ｖ／ｖ）溶液に、１ｍＬのＬｉＯＨ（１Ｍ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の発泡固体を得、これを逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、−［［４−［１−［７−フルオロ−４−メチル−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸を得た。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．１９（ｍ，７Ｈ）、１．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１−１．１２（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６９．３。
【０４６７】
実施例３５−化合物番号２４
３−［［４−［１−［６−クロロ−５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０４６８】
【化１１１】
2019526592.tif 000116
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｑｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７−１．０３（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５９３．１。
【０４７０】
実施例３６−化合物番号２５
３−［［４−［１−［６−クロロ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０４７１】
【化１１２】
2019526592.tif 000117
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７３】
実施例３７−化合物番号３５
３−［［４−［１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシ−インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０４７４】
【化１１３】
2019526592.tif 000118
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７１−７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．４２−６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．６５−５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５８７．１。
【０４７６】
実施例３８−化合物番号４２
３−［［４−［１−［７−フルオロ−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０４７７】
【化１１４】
2019526592.tif 000119
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５５．２。
【０４７９】
実施例３９−化合物番号４３
３−［［４−［１−［５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−７−フルオロ−４−メチル−インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０４８０】
【化１１５】
2019526592.tif 000120
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．５２−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．００−６．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．４９−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５３５．２。
【０４８２】
実施例４０−化合物番号４６
３−［［４−［１−［５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−フルオロ−４−メチル−インドール−１−イル］−３−メチル−ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０４８３】
【化１１６】
2019526592.tif 000121
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．９８−６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８（ｄｑ，Ｊ＝３０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５８９．２。
【０４８５】
実施例４１−化合物番号７
３−［［４−［３−メチル−１−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］インドール−１−イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０４８６】
【化１１７】
2019526592.tif 000122
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．３６−１０．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．７３（ｍ，６Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５−５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５２３．２。
【０４８８】
以下の表２は、本発明の代表的な化合物の調製に使用される一般的な合成スキームを列挙する。
【０４８９】
【表３】
2019526592.tif 000123
【０４９０】
生物学的実施例１−仮想例
ヒトグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）を発現しているＨＥＫ２９３細胞由来の膜に対する１２５Ｉ−グルカゴンの結合の阻害
ｐｃＤＮＡ３．１にサブクローニングされた完全長のヒトＧＣＧＲ（受入番号：ＮＭ０００１６０）を、ＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｌｕｃ−１ＨＥＫ）に安定的にトランスフェクトし、Ｇ４１８選択下（５００μｇ／ｍＬ）で維持する。細胞培養物を、１０％  ＦＢＳ及び１％  ＧｌｕｔａＭａｘ（商標）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、カタログ番号３５０５００６１）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で維持する。これらの細胞から、次のとおりに膜を調製する：Ｔ２２５フラスコから細胞を回収し、低浸透圧性溶解緩衝液、すなわちＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を加えた５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁する。氷上で加圧型細胞破砕装置により細胞を２０回処理し、７００ｘｇで回転して核及び未溶解細胞を除去する。得られたペレットを低浸透圧性溶解緩衝液に再懸濁し、上記工程を繰り返す。低速遠心分離した上清を合わせ、続いて、４℃にて１００Ｋｘｇで１時間回転させる。得られたペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）及び１０％スクロースを含有する緩衝液に再懸濁し、タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、カタログ番号２３２２５）で測定し、１ｍｇ／ｍＬに調節する。膜を分注し、−８０℃で保存する。３８４ウェルフォーマットで、濾過法により結合アッセイを実施する。化合物の存在下で、最終濃度６μｇ／ウェルにて、膜を０．３ｎＭ１２５Ｉ−グルカゴンと室温で２時間インキュベートし、ウェルあたりの反応溶液の総用量は４０μＬとする。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．２％  ＢＳＡからなる。次に、ＰＥＩ処理したフィルタープレートに３０μＬ反応溶液を移し、吸引濾過する。次にプレートを５回洗浄し、室温で一晩乾燥させる。翌日、プレートの底部をシールテープで覆い、蛍光物質を加える。フィルターにより保持された総カウント数を、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ装置で定量化する。Ｅｘｃｅｌで非線形回帰モデルのマクロによりＩＣ５０値を算出し、Ｋｉ値に変換する。
【０４９１】
生物学的実施例２：
細胞機能アッセイ時のＩＣ５０値：ｃＡＭＰ読み取り値
完全長のヒトＧＣＧＲ（受入番号：ＮＭ０００１６０）を、ｐｃＤＮＡ３．１にクローン化させ、これをＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｌｕｃ−１ＨＥＫ）に安定的に形質移入させ、Ｇ４１８選択条件下（５００μｇ／ｍＬ）で維持した。細胞培養物を、１０％  ＦＢＳ及び１％  ＧｌｕｔａＭａｘ（商標）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、カタログ番号３５０５００６１）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で維持した。グルカゴン刺激により放出されたｃＡＭＰを、製造元の指示どおりにＬＡＮＣＥ法により定量した。実験当日に、使用済みの培地を除去し、細胞をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、細胞を非酵素系性細胞分散溶液により回収し、ＨＢＳＳで１回洗浄した。０．８３ｘ１０６個／ｍＬ濃度で細胞を刺激用緩衝液に再懸濁し、ｃＡＭＰ検出抗体を加えた。次に、この溶液６μｌ／ウェルを３８４ウェルプレートに分注した（細胞密度５０００個／ウェル）。試験化合物をＤＭＳＯに段階希釈し、５０ｎｌを細胞溶液の上部に分注し、３０分インキュベートした。次に、６μｌの２ｘグルカゴン溶液（アッセイ時最終濃度１００ｐＭ）を加え、５分後に検出混合液を加え、反応を停止させた。得られた混合液を、遮光下で１．５時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ装置でのＴＲ−ＦＲＥＴによって、既知の標準に対してｃＡＭＰ濃度を定量化した。Ｅｘｃｅｌで非線形回帰モデルのマクロによりＩＣ５０値を算出し、Ｋｉ値に変換した。
【０４９２】
生物学的実施例２に記載の手順に従って本発明の代表的化合物を試験し、結果を下の表３に収載する。
【０４９３】
【表４】
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【０４９４】
生物学的実施例３−仮想例
血糖値を測定するグルカゴン負荷インビボアッセイ
グルカゴン受容体拮抗剤の有効性は、正常イヌのグルカゴン負荷試験を用いて評価できる。試験前に、雄性ビーグル犬を一晩絶食させる。試験化合物（様々な濃度又は用量）又はビヒクル（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、胃管チューブから投与する。９０分後、イヌに、５μμｇ／ｋｇの用量のグルカゴン（Ｇｌｕｃａｇｏｎ、ｒＤＮＡ由来、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））の単回筋注によるグルカゴン負荷試験を行う。血糖値を、グルカゴン投与後−１０分、０分（負荷時）、１０分、２０分、３０分、及び６０分に測定する。
【０４９５】
製剤実施例１−仮想例
固体経口剤形
経口組成物の特定の実施形態として、１００ｍｇの、実施例１のように調製した化合物番号６又は実施例３３のように調製した化合物番号４５を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【０４９６】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【国際調査報告】
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