(57)【要約】  本発明は、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を製造するための、改良された、商業的に実行可能で、かつ常に再現可能な方法及びその医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）ケトンまたはエーテル溶媒及び／またはそれらの混合物中でラルテグラビルを接触させ、
（ii）工程（i）の反応塊を加熱して透明な溶液を得、
（iii）水性アルコール性カリウム塩基を添加し、そして
（iv）その反応混合物から結晶のラルテグラビルカリウム３型を単離する
ことを含む、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型の製造方法。
【請求項２】
工程（i）におけるケトン及びエーテル溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルter-ブチルエーテル（MTBE）またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（i）の溶媒が、アセトンとメチルエチルケトンの混合物またはアセトンとメチルter-ブチルエーテルの混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（i）の溶媒がアセトンとメチルエチルケトンの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ii）が30℃の温度〜溶媒の還流温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（iii）で使用されるカリウム塩基が、水酸化カリウム、カリウムエトキシド、カリウムメトキシドから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ラルテグラビル遊離酸に対する工程（iii）で使用されるカリウム塩基のモル比が0.2〜1.2モル当量である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
単離が濾過、濃縮または蒸発により行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法により得られる純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
（i）ケトンまたはエーテル溶媒及び／またはそれらの混合物中でラルテグラビルを接触させ、
（ii）工程（i）の反応塊を加熱して透明な溶液を得、
（iii）水性アルコール性カリウム塩基を添加し、そして
（iv）その反応混合物から結晶のラルテグラビルカリウム３型を単離する
ことを含む工程により得られる、約7.2、7.7、10.6、13.7及び24.3 ± 0.2度に2θとして表される結晶ピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１１】
約8.1、18.9、19.7、20.7及び26.3 ± 0.2度の2θ値でのPXRDピークによりさらに特徴付けられ、請求項10に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１２】
工程（i）におけるケトン及びエーテル溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルter-ブチルエーテル（MTBE）またはそれらの混合物から選択される、請求項10に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１３】
溶媒が、アセトンとメチルエチルケトンの混合物、またはアセトンとメチルter-ブチルエーテルの混合物から選択される、請求項12に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１４】
溶媒がアセトンとメチルエチルケトンの混合物から選択される、請求項13に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１５】
工程（ii）が30℃の温度〜溶媒の還流温度で行われる、請求項10に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１６】
工程（iii）で使用されるカリウム塩基が、水酸化カリウム、カリウムエトキシド、カリウムメトキシドから選択される、請求項10に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１７】
ラルテグラビル遊離酸に対する工程（iii）で使用されるカリウム塩基のモル比が0.2〜1.2モル当量である、請求項10に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１８】
単離が濾過、濃縮または蒸発により行われる、請求項10に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型。
【請求項１９】
請求項10に記載の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野：
本発明は、改良された、商業的に実行可能で、そして常に再現可能な、他の多形体を含まない高純度な結晶のラルテグラビルカリウム３型の製造方法を対象にする。本発明はまた、実質的に純粋な結晶のラルテグラビルカリウム３型を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ラルテグラビルカリウムは化学的に、カリウムN‐（4‐フルオロベンジル）‐5‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐2‐（1‐メチル‐1‐｛[（5‐メチル‐1,3,4‐オキサジアゾール‐2‐イル）カルボニル]アミノ｝エチル）‐6‐オキソ‐1,6‐ジヒドロピリミジン‐4‐カルボキサミドとして知られている。ラルテグラビルカリウムは、HL1感染症、エイズ、及びエイズ関連症候群（ARC）の治療に使用される強力なHL1インテグラーゼ阻害剤である。
【化１】
2019529410.tif 000002
【０００３】
米国特許第7,169,780 B2号に開示されているラルテグラビル及びラルテグラビルのカリウム塩は、米国特許第7,754,731 B2号に具体的に記載されている。ラルテグラビルが乏しい水溶性を示すのに対し、ラルテグラビルのカリウム塩は、水中で有意に、より可溶性であり、動物モデルにおいてラルテグラビル遊離酸よりも改善された薬物動態を示す。
【０００４】
多形性は、結晶格子中の分子の配置が異なる2つ以上の異なる結晶相に化合物が存在し得る能力である。多形体は同じ化学組成を有するが、それらは充填及び幾何学的配置が異なり、よって融点、密度、安定性及び溶解性など異なる物理的性質を示す。
【０００５】
製薬業界では、水溶性、改善された生物学的利用能、化学的安定性、保存寿命などの性能特性が改善された適切な多形体を得るために、様々な原薬の異なる多形体の開発について広範な研究が行われている。
【０００６】
ラルテグラビルカリウムは、安定性、物理的性質及び薬物動態の点で互いに異なる、違う多形形態で存在し得る。
【０００７】
PCT出願WO 2006060712 A2には、２つの無水結晶形のラルテグラビルカリウム、すなわち１型及び３型、ならびに２型として指定された１つの結晶水和物が開示されている。
【０００８】
PCT出願WO 2011024192 A2は、ラルテグラビルカリウム非晶形及び結晶形の１型、２型及び３型の調製を開示している。
【０００９】
PCT出願WO 2017001996 A1及びインド公開番号3346／DEL／2012, 5282／CHE／2013は、ラルテグラビルカリウムの３型の調製を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第7,169,780 B2号
【特許文献２】米国特許第7,754,731 B2号
【特許文献３】PCT出願WO 2006060712 A2
【特許文献４】PCT出願WO 2011024192 A2
【特許文献５】PCT出願WO 2017001996 A1
【特許文献６】インド公開番号3346／DEL／2012
【特許文献７】インド公開番号5282／CHE／2013
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、結晶のラルテグラビルカリウム３型の公知の製造方法は、再現性の欠如；他の固体状態の形態の汚染；カラムクロマトグラフィー精製の使用が必要；処理が困難な大量の化学廃棄物を発生させる過剰量の溶媒の使用などのいくつかの欠点を有し、その純度の問題が、結晶のラルテグラビルカリウム３型を医薬製剤及びその治療的使用には適さないものにする。さらに、本発明者らは、上記参考文献に記載された方法によって得られた結晶のラルテグラビルカリウム３型が非常に不安定であり、１型に変換する傾向があることを見出した。
【００１２】
他の多形体を含まず、高純度で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を製造するための、簡単で、費用効果が高く、常に再現性があり、そして環境に優しい方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
本発明は、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型の製造方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、前記純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、実質的に純粋な結晶のラルテグラビルカリウム３型及びその製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型の粉末X線回折パターンを示す。
【図２】図２は、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型のDSC曲線を示す。
【図３】図３は、実質的に純粋なラルテグラビルカリウム３型の粉末X線回折パターンを示す。
【図４】図４は、実質的に純粋なラルテグラビルカリウム３型のDSC曲線を示す。
【図５】図５は、実質的に純粋なラルテグラビルカリウム３型のTGAを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明：
本明細書で使用されるとき、用語「実質的に純粋な」は、HPLCで測定した場合、95%以上の純度、好ましくは約99%以上の純度、より好ましくは99.5%以上の純度を有するラルテグラビルカリウム塩としてさらに定義される。
【００１８】
ラルテグラビルのための製法開発に取り組んでいる間、結晶のラルテグラビルカリウム３型の本製造方法は、前述の方法の欠点を有しないことが判明した。本法から得られたラルテグラビルカリウム３型は加速条件でも安定である。
【００１９】
安定で純粋なラルテグラビルカリウムの結晶３型の再現性を達成するために、攪拌温度及び冷却温度のような重要なプロセスパラメータを維持すること、ラルテグラビル遊離酸及びカリウム塩基の源を溶解するために使用される溶媒系及び溶媒比の体積、使用される溶媒の含水量及び単離条件が非常に重要であることもまた見出されている。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型の改良された以下の工程を含む製造方法を提供する：
（i）ケトンまたはエーテル溶媒及び／またはそれらの混合物中でラルテグラビルを接触させる；
（ii）工程（i）の反応塊を加熱して透明な溶液を得る：
（iii）水性アルコール性カリウム塩基を添加する：
（iv）ラルテグラビルカリウム３型をその反応混合物から単離する。
【００２１】
本発明によれば、工程（i）で使用される有機溶媒はケトン、エーテルまたはそれらの混合物から選択される；ここでケトンは、アセトン、メチルエチルケトン（MEK）、メチルイソブチルケトン（MIBK）など、またはそれらの混合物から選択される；エーテル溶媒は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、メチルter-ブチルエーテル（MTBE）などから選択される。使用される有機溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、MTBEまたはそれらの混合物が好ましい。
【００２２】
一実施形態では、工程（i）で使用される溶媒は、アセトンとメチルエチルケトンの混合物、またはアセトンとメチルter-ブチルエーテルの混合物から選択される。第２の溶媒に対する第１の溶媒の体積比は、10〜80体積から90〜20体積であり得、好ましくは、第２の溶媒に対する第１の溶媒の比は、25〜75体積から75〜25体積であり得る。
【００２３】
別の実施形態では、第１の溶媒はアセトンとすることができ、第２の溶媒はメチルエチルケトンまたはメチルter-ブチルエーテルとすることができる。さらなる実施形態では、第１の溶媒はメチルエチルケトンであり得、第２の溶媒はアセトンまたはメチルter-ブチルエーテルであり得る。なおさらなる実施形態では、第１の溶媒はメチルter-ブチルエーテルであり得、第２の溶媒はアセトンまたはメチルエチルケトンであり得る。
【００２４】
工程（ii）の反応は、透明な溶液を得るために30℃から使用される溶媒系の還流温度まで加熱することができる。
【００２５】
工程（iii）で使用されるカリウム塩基は水酸化カリウム；カリウムエトキシド、カリウムメトキシドなどのカリウムアルコキシドから選択される。工程（iii）で使用される水性アルコール性カリウム塩基は、水性メタノール性カリウム塩基であり得る。アルコール溶媒中の水の割合は15%以下である。
【００２６】
ラルテグラビル遊離酸に対する工程（iii）で使用されるカリウム塩基のモル比は0.2〜1.2モル当量の範囲内である。
【００２７】
工程（iii）の反応は、5〜30℃で行うことができる；室温以下が好ましい。
【００２８】
工程（iv）における純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型の単離は、慣用の技術の濾過、濃縮、蒸発、続いて得られた生成物の乾燥により行われる。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、本発明は、7.2, 7.7, 10.6, 13.7 及び 24.3 ± 0.2度に２θとして表されるピークを示す、PXRD（粉末X線回折クロマトグラム）によって特徴付けられる、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を提供する。純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型のXRPDを図１に示す。
【００３０】
純粋で安定な結晶のラルテグラビル３型はさらに、約8.1, 18.9, 19.7, 20.7 及び 26.3 ± 0.2度２θ値におけるPXRDピークによって特徴付けられる。
【００３１】
純粋で安定な結晶のラルテグラビル３型はさらに、10℃／分の加熱速度で得られ、図２に示すように開始温度が約285.59℃の単一の吸熱を示すDSC曲線によって特徴付けられる。
【００３２】
本発明によれば、本発明の方法により得られた純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて測定した場合、約98.2%超、または約99.9%超の含有率（assay）を有し、観察された不純物の最大は、加速条件下でも0.10%未満である。
【００３３】
物理的安定性：
本開示の文脈内で、本発明の純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型は、長期にわたって物理的及び化学的安定性を示し得る。その例として、以下の表１は、上に開示された方法によって調製された純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型について収集されたデータを示す。試験した純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型は、25 ± 2℃／60 ±5%, 30 ± 2℃／65 ±5%, 及び 40℃／75 ±5 %の相対湿度（RH）で貯蔵した場合、PXRDパターンにおける有意な分解または変化を示さない（例えば、１、３及び６ヶ月の貯蔵で安定である）。
【００３４】
【表１】
2019529410.tif 000003
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と共に、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型は、粉末、顆粒、カプセル、錠剤、ペレットなどの様々な医薬組成物に処方することができる。
【００３７】
薬学的に許容される賦形剤は、純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を最終の医薬剤形へ変換するのに、必要に応じて利用することができ、例えば、希釈剤、結合剤、安定剤、滑剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、及び固形医薬剤形の製剤に一般的に使用される他の添加剤のいずれか１つ以上を含む。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な結晶のラルテグラビルカリウム３型の以下の工程を含む製造方法を提供する：
（i）ラルテグラビルとカリウム塩基との適切な溶媒中の溶液を用意すること；
（ii）工程（i）の反応混合物を冷却すること；
（iii）ラルテグラビルカリウム３型をその反応混合物から単離すること。
【００３９】
工程（i）で使用される適切な溶媒は、水、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、n‐プロパノール、酢酸エチル及び／またはそれらの混合物から選択される。
【００４０】
工程（i）で使用されるカリウム塩基は、水酸化カリウム；カリウムエトキシド、カリウムメトキシドなどのカリウムアルコキシドから選択される。ラルテグラビル遊離酸に対して使用されるカリウム塩基のモル比は、0.2〜1.2モル当量の範囲内である。
【００４１】
工程（ii）におけるカリウム塩の形成を伴う反応は、0〜40℃、より好ましくは0〜20℃の温度で行われる。反応混合物をさらに0〜5℃に冷却する。
【００４２】
カリウム塩基の添加後、反応混合物を周囲温度で1〜8時間、好ましくは1〜2時間撹拌する。
【００４３】
結晶固体の単離は、濾過、濃縮、蒸発等のような先行技術において公知の慣用の技術とそれに続く乾燥により行われる。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、本発明は、5.5 7.7, 10.55, 12.10, 13.64, 15.46, 24.22 及び 31.24 ± 0.2度に２θとして表されるピークを含むXRPDによって特徴付けられる、実質的に純粋な結晶のラルテグラビルカリウム３型を提供する。実質的に純粋な結晶のラルテグラビルカリウム３型のXRPDを図３に示す。
【００４５】
図４に示すように、10℃／分の加熱速度で得られたDSC曲線は、約290℃のピーク温度を有する単一の吸熱を示している。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４７】
X線回折パターンは、Philips X’Pertpro機を用いて以下の測定パラメータで測定した：
走査軸：ゴニオ
ステップサイズ：0.0080°
スキャンタイプ：連続
DL1発散スリットサイズ：0.2393°
陽極の材料：銅
放射線の種類：K‐アルファ1
スキャン：3.49〜40°2θ
回転：有り
測定温度：25℃
【００４８】
実施例1：
30gのラルテグラビルを510mlのアセトンに入れ、その混合物を撹拌しそして冷却した。温度を15℃に維持しながら、15mlのKOH水溶液をこの溶液に添加した。得られた固体を濾過し、そして真空下で乾燥して、24.2gの結晶のラルテグラビルカリウム３型を得た。
【００４９】
実施例２：
100gのラルテグラビルカリウムを1400mlの水に入れ、その混合物を20℃で撹拌して透明な溶液を得た。溶液を真空下で濃縮した。得られた固体に1250mlのn‐プロパノールを加え、混合物を濃縮した。得られた固体を真空下で乾燥させて、90〜100gの結晶のラルテグラビルカリウム３型を得た。
【００５０】
実施例３
5gのラルテグラビルを85 mlのアセトン及びMTBEに50℃で溶解し、その混合物を25℃でさらに撹拌した。2.7mlの水性メタノールに溶解した0.66gのKOHと、前記の懸濁液（slurry）を撹拌した。反応完了後、塊を濾過し、溶媒で洗浄し、40℃で乾燥させて、2.2gの純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を得た。
【００５１】
実施例４
30gのラルテグラビルを510mlのアセトン及びMEKに50℃で溶解して、透明な溶液を得た。16.2mlの水性メタノールに溶解した3.97gのKOHを、攪拌しながら前記の溶液に添加した。反応完了後、塊を濾過し、溶媒で洗浄し、40℃で乾燥させて25.8gの純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を得た。
【００５２】
実施例５
30gのラルテグラビルを480mlのアセトン及びMEKに45℃で溶解して、透明な溶液を得た。16.2mlの水性メタノールに溶解した3.97gのKOHを、攪拌しながら前記の溶液に添加した。反応完了後、塊を濾過し、溶媒で洗浄し、40℃で乾燥させて25.8gの純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を得た。
【００５３】
実施例６
40gのラルテグラビルを680mlのアセトン及びMEKに50℃で溶解して、透明な溶液を得た。 21.6mlの水性メタノールに溶解した5.29gのKOHを、攪拌しながら前記の溶液に添加した。反応完了後、塊を濾過し、溶媒で洗浄し、40℃で乾燥させて、35.2gの純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を得た。
【００５４】
実施例７
3kgのラルテグラビルを48リットルのアセトン及びMEKに50℃で溶解して、透明な溶液を得た。1.62リットルの水性メタノールに溶解した397gのKOHを、撹拌しながら前記の溶液に添加した。反応完了後、塊を濾過し、溶媒で洗浄し、40℃で乾燥させて、2.70kgの純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型を得た。
【図１】
2019529410.tif 000004
【図２】
2019529410.tif 000005
【図３】
2019529410.tif 000006
【図４】
2019529410.tif 000007
【図５】
2019529410.tif 000008
【国際調査報告】
2019529410.tif 000009
2019529410.tif 000010