(57)【要約】本発明は、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存的増殖性疾患の処置のために同時、個別、または連続的に投与するための、（ａ）プログラム細胞死１（ＰＤ−１）に結合する少なくとも１つの抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）と、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬の組合せ（組合せ医薬）；そのような組合せを含む医薬組成物；それを必要とする対象への前記組合せの投与を含む、増殖性疾患を有する対象を処置する方法；増殖性疾患の処置のためのそのような組合せの使用；およびそのような組合せを含む商業的パッケージに関する。
2019502695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるがんを処置する方法であって、
（Ａ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩であるｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、前記対象に投与することと、
（Ｂ）抗ＰＤ−１抗体分子を約３００〜４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回、前記対象に投与することと、
を含み、前記抗ＰＤ−１抗体分子が
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、方法。
【請求項２】
前記ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤および前記抗ＰＤ−１抗体分子が、個別に、同時に、または連続的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、連続的スケジュールで２００ｍｇを１日２回投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が静脈内投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が経口投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、
（ａ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｋ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｌ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｍ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｎ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；または
（ｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記がんが、肺がん、扁平上皮肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＩＭ−ＴＮ乳がん、結腸直腸がん、マイクロサテライト不安定性が高い結腸直腸がん、ＥＢＶ＋胃がん、膵臓がん、甲状腺がん、血液のがん、非ホジキンリンパ腫、または白血病、または前記がんの転移病変から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、ＮＳＣＬＣ腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、肝細胞癌から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
（Ａ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩であるｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と、
（Ｂ）約３００〜４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回使用するための抗ＰＤ−１抗体分子と、
を含む、組合せ医薬であって、前記抗ＰＤ−１抗体分子が
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、組合せ医薬。
【請求項１２】
前記ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が経口投与剤形である、請求項１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、注射可能な投与剤形である、請求項１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００〜４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回使用するためのものである、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、２００ｍｇ  ＢＩＤで連続的に投与するための経口投与剤形で使用するためのものである、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
前記抗ＰＤ−１抗体分子の用量が、３週間毎に１回約３００ｍｇである、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
前記用量が４週間毎に１回約４００ｍｇである、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、
（ａ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｋ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｌ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｍ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｎ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；または
（ｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
を含む、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物または投与製剤。
【請求項１９】
がんの処置に使用するための、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項２０】
前記がんが、肺がん、扁平上皮肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＩＭ−ＴＮ乳がん、結腸直腸がん、マイクロサテライト不安定性が高い結腸直腸がん、ＥＢＶ＋胃がん、膵臓がん、甲状腺がん、血液のがん、非ホジキンリンパ腫、または白血病、または前記がんの転移病変から選択される、請求項１９に記載の組合せ医薬。
【請求項２１】
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、ＮＳＣＬＣ腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、肝細胞癌から選択される、請求項１９に記載の組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存的増殖性疾患の処置のために同時、個別、または連続的に投与するための、（ａ）プログラム細胞死１（ＰＤ−１）に結合する少なくとも１つの抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）と、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬の組合せ（組合せ医薬）；そのような組合せを含む医薬組成物；それを必要とする対象への前記組合せの投与を含む、増殖性疾患を有する対象を処置する方法；増殖性疾患の処置のためのそのような組合せの使用；およびそのような組合せを含む商業的パッケージに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔ細胞が抗原に対する免疫応答を媒介する能力は、２つの別個のシグナリング相互作用を必要とする（Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339）。第一に、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面上に配置された抗原が、抗原特異的なナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞に提示される。そのような提示により、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して、提示された抗原に対する特異的免疫応答の開始をＴ細胞に指示するシグナルが伝達される。次に、ＡＰＣと別個のＴ細胞表面分子との間の相互作用を通して媒介される様々な共刺激および抑制性シグナルが、Ｔ細胞の活性化および増殖を誘発し、最終的にそれらの阻害を誘発する。
【０００３】
免疫系は、共刺激および共抑制性リガンドおよび受容体のネットワークによって厳密に制御される。これらの分子は、Ｔ細胞活性化の第二のシグナルを提供し、自己に対する免疫を限定しながら、感染症に対する免疫応答を最大限にするために正のおよび負のシグナルのバランスのとれたネットワークを提供する（Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288）。共刺激シグナルの例には、ＡＰＣのＢ７．１（ＣＤ８０）およびＢ７．２（ＣＤ８６）リガンドと、ＣＤ４＋Ｔリンパ球のＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４受容体との間の結合が含まれる（Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley, P. S. et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321）。Ｂ７．１またはＢ７．２がＣＤ２８に結合すると、Ｔ細胞活性化を刺激するが、Ｂ７．１またはＢ７．２がＣＴＬＡ−４に結合すると、そのような活性化を阻害する（Dong, C. et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; Greenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548）。ＣＤ２８は、Ｔ細胞の表面上で構成的に発現されている（Gross, J., et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388）が、ＣＴＬＡ−４の発現は、Ｔ細胞の活性化後に急速にアップレギュレートされる（Linsley, P. et al. (1996) Immunity 4:535-543）。
【０００４】
ＣＤ２８受容体の他のリガンドは、「Ｂ７スーパーファミリー」としても知られる関連するＢ７分子群を含む（Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339）。Ｂ７スーパーファミリーのいくつかのメンバーが公知であり、これにはＢ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（ＣＤ８６）、誘導型共刺激リガンド（ＩＣＯＳ−Ｌ）、プログラム細胞死−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７−Ｈ１）、プログラム細胞死−２リガンド（ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、およびＢ７−Ｈ６（Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7）が含まれる。
【０００５】
プログラム細胞死１（ＰＤ−１）タンパク質は、Ｔ細胞調節因子の拡大されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーの抑制性メンバーである（Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8）。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーには、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、およびＢＴＬＡが含まれる。ＰＤ−１は、単量体として存在することが示唆されており、他のＣＤ２８ファミリーメンバーの特徴である不対システイン残基を欠如する。ＰＤ−１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、および単球上に発現される。
【０００６】
ＰＤ−１遺伝子は、５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質をコードする（Agata et al. (1996) Int Immunol. 8:765-72）。ＣＴＬＡ−４と構造的に類似であるが、ＰＤ−１は、Ｂ７−１およびＢ７−２の結合にとって重要であるＭＹＰＰＹモチーフ（配列番号２３６）を欠如する。ＰＤ−１の２つのリガンド、すなわちＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）が同定されており、これらはＰＤ−１に結合すると、Ｔ細胞活性化をダウンレギュレートすることが示されている（Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43）。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２はいずれも、ＰＤ−１に結合するが他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しないＢ７相同体である。ＰＤ−Ｌ１は、多様なヒトがんにおいて大量に存在する（Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9）。
【０００７】
ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫抑制性タンパク質であることが知られている（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができ、これによって、例えば腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介増殖の減少、および／またはがん様細胞による免疫回避が起こりうる（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との局所相互作用を阻害することによって元に戻すことができ、この効果は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用も同様に遮断される場合には相加的である（Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。
【０００８】
免疫応答の調節における免疫チェックポイント経路の重要性を考慮すると、ＰＤ−１などの免疫抑制性タンパク質の活性を調節し、それによって免疫系を活性化させる新規組合せ治療を開発する必要がある。そのような薬剤は、例えばがん免疫療法、および慢性感染症などの他の状態の処置に使用することができる。
【０００９】
がん原遺伝子であるｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、およびＳｅａを含むヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼの別個のサブファミリーメンバーである（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。ｃ−Ｍｅｔの唯一の高親和性リガンドは、細胞分散因子（ＳＦ）としても知られる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。ＨＧＦがｃ−Ｍｅｔに結合すると、自己リン酸化を介して受容体の活性化を誘導し、それによって受容体依存的シグナリングの増加が起こる。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、多様な臓器において広く発現されているが、その発現は通常、上皮起源および間葉起源の細胞にそれぞれ限定されている。正常な組織およびがんなどのヒト悪性腫瘍におけるｃ−Ｍｅｔ（またはｃ−Ｍｅｔシグナリング経路）の生物機能は、十分に報告されている（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292）。
【００１０】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔはそれぞれ、正常な哺乳動物の発達にとって必要であり、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔ両方の欠損マウスにおいて報告された異常は、胚発現が近位であることおよび器官形態形成の際の上皮間葉転換の欠損と整合する（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。これらの知見と整合することには、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ経路のシグナリングの伝達およびその後の生物作用は、発達時の、上皮−間葉相互作用、ならびに細胞の遊走の調節、浸潤、細胞増殖および生存、血管新生、形態形成、および三次元管状構造の組織化（例えば腎尿細管細胞、腺の形成）にとって重要であることが示されている。所定の細胞／組織におけるｃ−Ｍｅｔ経路活性化の特定の結果は、非常に文脈依存性である。
【００１１】
ｃ−Ｍｅｔ経路の調節障害が、腫瘍の形成、成長、維持、および進行において重要で時に原因となる（遺伝子変化の場合）役割を果たすことは、証拠により示されている（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔは、ほとんどのヒトがんの有意な部分において過剰発現され、しばしば、より侵襲性の疾患、疾患進行、腫瘍の転移、および患者の生存の短縮などの不良な臨床アウトカムに関連する。さらに、高レベルのＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する患者は、化学療法および放射線療法に対してより耐性である。異常なＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ発現に加えて、ｃ−Ｍｅｔ受容体もまた、遺伝子変異（生殖系列および体細胞変異の両方）および遺伝子増幅を通してがん患者において活性化されうる。遺伝子増幅および変異は、患者において報告されている最も一般的な遺伝子変化であるが、受容体はまた、欠失、切断、遺伝子再配列、ならびに異常な受容体プロセシングおよび負の調節機構の欠損によっても活性化されることがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書において、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存的増殖性疾患の処置のために同時、個別、または連続的に投与するための、（ａ）プログラム細胞死１（ＰＤ−１）に結合する少なくとも１つの抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）と、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬の組合せ（組合せ医薬）；そのような組合せを含む医薬組成物；それを必要とする対象への前記組合せの投与を含む、増殖性疾患を有する対象を処置する方法；増殖性疾患の処置のためのそのような組合せの使用；およびそのような組合せを含む商業的パッケージが開示される。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、対象における障害、例えば過剰増殖状態または障害（例えば、がん）を処置（例えば、阻害、低減、改善、または予防）する方法を特徴とする。方法は、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤との組合せで、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子を、約３００〜４００ｍｇの用量で３週間毎に１回、または４週間毎に１回、対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一部の実施形態において、障害はがん、例えば本明細書に記載のがんである。
【００１４】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量（例えば、一律用量）で注射（例えば、皮下または静脈内）によって投与される。投与スケジュール（例えば、一律用量スケジュール）は、例えば１週間に１回から２、３、４、５、または６週間毎に１回まで変化させることができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ用量で３週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇ用量で４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ用量で４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇ用量で３週間毎に１回投与される。
【００１５】
別の態様において、本発明は、過剰増殖（例えば、がん）細胞の活性（例えば、成長、生存、または生存率、または全て）を低減させる方法を特徴とする。方法は、細胞に抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子を接触させることを含む。方法を、例えばｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせた治療プロトコールの一部として、例えば抗ＰＤ−１抗体分子の約３００〜４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回、対象に実施することができる。ある特定の実施形態において、用量は、抗ＰＤ−１抗体分子の約３００ｍｇを３週間毎に１回である。他の実施形態において、用量は、抗ＰＤ−１抗体分子の約４００ｍｇを４週間毎に１回である。がん細胞は、例えば、本明細書に記載のがん、例えば肺がん（扁平上皮）、肺がん（腺癌）、頭頚部がん、子宮頸がん（扁平上皮）、胃がん、甲状腺がん、黒色腫、鼻咽頭がん（例えば、分化または未分化転移性または局所再発性鼻咽頭癌）、または乳がんの細胞でありうる。
【００１６】
別の態様において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子）を含む組成物（例えば、１つまたは複数の組成物または投与剤形）を特徴とする。抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子）を含む製剤、例えば投与製剤およびキット、例えば治療キットも同様に、本明細書に記載される。ある特定の実施形態において、組成物または製剤は、抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子）の３００ｍｇまたは４００ｍｇを含む。一部の実施形態において、組成物または製剤は、３週間毎に１回または４週間毎に１回、投与または使用される。そのような組成物は、同時、個別、または連続的に投与するために、少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩との組合せで使用される。
【００１７】
本明細書に開示の組合せは、単一の組成物で共に投与することができるか、または２つ以上の異なる組成物、例えば本明細書に記載の組成物もしくは投与剤形で個別に投与することができる。治療剤の投与は、任意の順序でありうる。第一の薬剤および追加の薬剤（例えば、第二、第三の薬剤）は、同じ投与経路を介して、または異なる投与経路を介して投与することができる。
【００１８】
ＰＤ−１に対する抗体分子
一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」と題する米国特許出願第１４／６０４，４１５号明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、少なくとも１つの抗原結合領域、例えば本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列からの可変領域またはその抗原結合断片を含む。
【００１９】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列からの少なくとも１、２、３または４個の可変領域を含む。
【００２０】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列似よってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の少なくとも１つまたは２つの重鎖可変領域を含む。
【００２１】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列からの少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変領域を含む。
【００２２】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングに従う２２８位で置換（例えば、ＳｅｒのＰｒｏへの置換）を含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２９７位で置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２６５位で置換、ＥＵナンバリングに従う３２９位で置換、またはその両方（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換、および／または３２９位でのＰｒｏからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２３４位で置換、ＥＵナンバリングに従う２３５位で置換、またはその両方（例えば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換、および／または２３５位でのＬｅｕからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、重鎖定常領域は、表３に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。
【００２３】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常用域を含む。一実施形態において、軽鎖定常領域は、表３に記載のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。
【００２４】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域とを含み、例えば重鎖および軽鎖定常領域は、表３に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングに従う２２８位で置換（例えば、ＳｅｒのＰｒｏへの置換）を含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域とを含み、例えば重鎖および軽鎖定常領域は、表３に記載のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２９７位で置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２６５位で置換、ＥＵナンバリングに従う３２９位で置換、またはその両方（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換、および／または３２９位でのＰｒｏからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２３４位で置換、ＥＵナンバリングに従う２３５位で置換、またはその両方（例えば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換、および／または２３５位でのＬｅｕからＡｌａへの置換）を含む。
【００２５】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのアミノ酸配列、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列、または上記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む、重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可変ドメインおよび定常領域、または両方を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、任意選択で、表４に示される重鎖、軽鎖、もしくはその両方のリーダー配列、またはそれと実質的に同一である配列を含む。
【００２６】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【００２７】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲ（集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する。
【００２８】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲを含む。
【００２９】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つまたは複数（または集合的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおいて置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３に１つまたは複数の置換を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、例えば表１に従う軽鎖可変領域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して配列番号１６もしくは２４；または改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）の１０２位で、システインのチロシンへの置換、またはシステインのセリン残基への置換を含む。
【００３０】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する。
【００３１】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列からの６個全てのＣＤＲ、または近縁のＣＤＲ、例えば同一であるＣＤＲ、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含みうる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲに置換、例えば軽鎖のＣＤＲ、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３に１つまたは複数の置換を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、例えば表１に記載の軽鎖可変領域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して配列番号１６もしくは２４；または改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）の１０２位でシステインのチロシンへの置換、またはシステインのセリン残基への置換を含む。
【００３２】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）、または表１に示されるＫａｂａｔらに従う１、２、もしくは３個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む。
【００３３】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）、または表１に示されるＫａｂａｔらに従う１、２、もしくは３個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む。
【００３４】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ）、または表１に示されるＫａｂａｔらに従う１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ）を含む。
【００３５】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う６個全てのＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う６個全てのＣＤＲ）、または表１に示されるＫａｂａｔらに従う６個全てのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う６個全てのＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う６個全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含みうる。
【００３６】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくともアミノ酸の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ループ）、または表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、もしくは３個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ループ）を含む。
【００３７】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくともアミノ酸の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ループ）、または表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、もしくは３個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ループ）を含む。
【００３８】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくともアミノ酸の重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個の超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個の超可変ループ）、または表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、３、４、５、もしくは６個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個の超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個の超可変ループ）を含む。
【００３９】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の６個全ての超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う６個全ての超可変ループ）、または近縁の超可変ループ、例えば表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う６個全ての超可変ループと比較して、同一であるか、または少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループ、または少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意の超可変ループを含みうる。
【００４０】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の対応する超可変ループと同じカノニカル構造、例えば本明細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じカノニカル構造を有する少なくとも１、２、または３個の超可変ループを含む。超可変ループカノニカル構造の説明に関しては、例えば、Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798を参照されたい。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表を精査することによって決定することができる。
【００４１】
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔらおよびＣｈｏｔｈｉａらに従って定義されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。
【００４２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）、または表１に示されるＫａｂａｔおよび／またはＣｈｏｔｈｉａに従う１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）を含む。
【００４３】
例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表１に示されるように、Ｋａｂａｔらに従うＶＨ  ＣＤＲ１またはＣｈｏｔｈｉａらに従うＶＨ超可変ループ１、またはその組合せを含みうる。一実施形態において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２２４）、またはそれと実質的に同一である（例えば、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、または４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表１に示されるように、例えばＫａｂａｔらに従うＶＨ  ＣＤＲ２〜３、およびＫａｂａｔらに従うＶＬ  ＣＤＲ１〜３をさらに含みうる。したがって、一部の実施形態において、フレームワーク領域は、Ｋａｂａｔらに従って定義されるＣＤＲと、Ｃｈｏｔｈｉａらに従って定義される超可変ループの組合せに基づいて定義される。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示されるように、Ｃｈｏｔｈｉａらに従うＶＨ超可変ループ１に基づいて定義されるＶＨ  ＦＲ１、およびＫａｂａｔらに従うＶＨ  ＣＤＲ１〜２に基づいて定義されるＶＨ  ＦＲ２を含みうる。抗ＰＤ−１抗体分子はさらに、Ｋａｂａｔらに従うＶＨ  ＣＤＲ２〜３に基づいて定義されるＶＨ  ＦＲ３〜４、およびＫａｂａｔらに従うＶＬ  ＣＤＲ１〜３に基づいて定義されるＶＬ  ＦＲ１〜４を含みうる。
【００４４】
抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従ってＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含みうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む。
【００４５】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。
【００４６】
本明細書における組合せにおいて、別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２または配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号１０または配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１または配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２または配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
【００４７】
一実施形態において、可変領域、ＣＤＲ（例えば、ＣｈｏｔｈｉａまたはＫａｂａｔ  ＣＤＲ）、または例えば本明細書において、例えば表１で言及した他の配列を含む実施形態において、抗体分子は、単特異的抗体分子、二特異的抗体分子であるか、または抗体の抗原結合断片、例えば半抗体もしくは半抗体の抗原結合断片を含む抗体分子である。ある特定の実施形態において、抗体分子は、ＰＤ−１に対する第一の結合特異性と、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の結合特異性とを有する二特異的抗体分子である。一実施形態において、二特異性抗体分子はＰＤ−１およびＴＩＭ−３に結合する。別の実施形態において、二特異性抗体分子はＰＤ−１およびＬＡＧ−３に結合する。別の実施形態において、二特異性抗体分子は、ＰＤ−１およびＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）に結合する。別の実施形態において、二特異性抗体分子は、ＰＤ−１およびＣＥＡＣＡＭ−１に結合する。なお別の実施形態において、二特異性抗体分子は、ＰＤ−１およびＣＥＡＣＡＭ−５に結合する。別の実施形態において、二特異性抗体分子は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１に結合する。なお別の実施形態において、二特異性抗体分子は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。上記の分子の任意の組合せを、多特異性抗体分子、例えばＰＤ−１に対する第一の結合特異性と、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは複数に対する第二および第三の結合特異性とを含む三特異性抗体に作製することができる。
【００４８】
Ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤
本発明のｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，７６７，６７５号明細書に開示されている。
【００４９】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド二塩酸塩である。
【００５１】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、カプマチニブである。
【００５２】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、カプマチニブ二塩酸塩である。一実施形態において、カプマチニブは、約４００〜６００ｍｇ（例えば、１日あたり）、例えば約４００、５００、または６００ｍｇ、または約４００〜５００、または５００〜６００ｍｇの用量で投与される。
【００５３】
一実施形態において、カプマチニブは経口投与される。
【００５４】
組合せ治療の使用
本明細書に開示の組合せによって、以下の１つまたは複数が起こりうる：抗原提示の増加、エフェクター細胞機能の増加（例えば、Ｔ細胞増殖、ＩＦＮ−γ分泌、または細胞溶解機能のうちの１つまたは複数）、調節性Ｔ細胞機能の阻害、調節性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、およびＮＫ細胞などの多数の細胞タイプの活性に及ぼす効果、腫瘍浸潤リンパ球の増加、Ｔ細胞受容体媒介増殖の増加、ならびにがん様細胞による免疫回避の減少。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤の組合せ使用により、ＰＤ−１の１つまたは複数の活性が阻害、低減、または中和され、それによって免疫チェックポイントの遮断または低減が起こる。このため、そのような組合せを使用して、対象における免疫応答の増強が望ましい障害を処置または予防することができる。
【００５５】
したがって、別の態様において、対象における免疫応答を調節する方法が提供される。方法は、対象における免疫応答が調節されるように、本明細書に開示の組合せ（例えば、治療有効量の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せ）を単独または１つもしくは複数の薬剤もしくは手技との組合せで対象に投与することを含む。一実施形態において、抗体分子は、対象における免疫応答を増強、刺激、または増加させる。対象は、哺乳動物、例えば霊長類、好ましくは高等霊長類、例えばヒト（例えば、本明細書に記載の障害を有するまたは有するリスクがある患者）でありうる。一実施形態において、対象は、免疫応答の増強を必要としている。一実施形態において、対象は、本明細書に記載の障害、例えば、本明細書に記載のがんまたは感染障害を有するか、または有するリスクがある。ある特定の実施形態において、対象は、免疫不全であるか、またはそのリスクがある。例えば、対象は、化学療法処置および／または放射線療法を受けているか、または受けたことがある。あるいはまたは組み合わせて、対象は、感染症の結果として免疫不全であるか、またはそのリスクがある。
【００５６】
一態様において、対象におけるがんまたは腫瘍を処置する（例えば、低減する、阻害する、または進行を遅らせることのうちの１つまたは複数）方法が提供される。方法は、本明細書に開示の組合せ（例えば、治療有効量の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せ）を対象に投与することを含む。
【００５７】
ある特定の実施形態において、組合せによって処置されるがんには、固形腫瘍、血液のがん（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば多発性骨髄腫）、および転移病変が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、がんは固形腫瘍である。固形腫瘍の例には、悪性疾患、例えば肉腫および癌腫、例えば様々な臓器系の腺癌、例えば肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化管（例えば、結腸）、肛門、生殖器、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿道、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、ＣＮＳ（例えば、脳、神経、または神経膠細胞）、頭頚部、皮膚（例えば、黒色腫）、および膵臓に罹患する腺癌、ならびに結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、非小細胞肺がん、小腸のがん、および食道のがんなどの悪性疾患を含む腺癌が含まれる。がんは、初期、中期、後期、または転移性がんでありうる。
【００５８】
一実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を有するＮＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣ腺癌））、黒色腫（例えば、進行黒色腫）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つ、または全てを発現しない乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頚部がん（例えば、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）または血液のがん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または白血病（例えば、骨髄性白血病、またはリンパ性白血病）から選択される。
【００５９】
別の実施形態において、がんは、癌腫（例えば、進行癌または転移癌）、黒色腫、または肺癌、例えば非小細胞肺癌から選択される。
【００６０】
一実施形態において、がんは肺がん、例えば非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。
【００６１】
一実施形態において、がんは黒色腫、例えば進行性黒色腫である。一実施形態において、がんは、他の治療に応答しない進行または切除不能黒色腫である。他の実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ変異（すなわち、ＢＲＡＦＶ６００変異）を有する黒色腫である。なお他の実施形態において、本明細書に開示の組合せ（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せ）は、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）を伴う、または伴わずに抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ）による処置後に投与される。
【００６２】
別の実施形態において、がんは、肝細胞癌、例えばウイルス感染症、例えば慢性ウイルス性肝炎を伴うまたは伴わない進行性肝細胞癌である。
【００６３】
別の実施形態において、がんは、前立腺がん、例えば進行性前立腺がんである。
【００６４】
なお別の実施形態において、がんは、骨髄腫、例えば多発性骨髄腫である。
【００６５】
なお別の実施形態において、がんは、腎臓がん、例えば腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性ＲＣＣまたは明細胞腎臓癌（ＣＣＲＣＣ））である。
【００６６】
一実施形態において、がんの微小環境は、上昇したＰＤ−Ｌ１発現レベルを有する。あるいは、またはそれと共に、がんの微小環境は、ＩＦＮγおよび／またはＣＤ８発現の増加を有しうる。
【００６７】
一部の実施形態において、対象は、高いＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現の１つまたは複数を有する、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）＋である（例えば、増加した数のＴＩＬを有する）、またはその両方である、腫瘍を有するか、または有すると同定される。ある特定の実施形態において、対象は、高いＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現を有し、およびＴＩＬ＋である腫瘍を有するか、または有すると同定される。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法はさらに、高いＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現の１つまたは複数を有するか、またはＴＩＬ＋である、またはその両方である、腫瘍を有することに基づいて対象を同定することをさらに含む。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、高いＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現を有し、およびＴＩＬ＋である腫瘍を有することに基づいて対象を同定することをさらに含む。一部の実施形態において、ＴＩＬ＋である腫瘍は、ＣＤ８およびＩＦＮγに関して陽性である。一部の実施形態において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、および／またはＩＦＮγのうちの１つ、２つ、または２つ超に関して陽性である細胞の高い割合を有するか、または有すると同定される。ある特定の実施形態において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、およびＩＦＮγの全てに関して陽性である細胞の高い割合を有するか、または有すると同定される。
【００６８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、および／またはＩＦＮγのうちの１つ、２つ、または２つ超に関して陽性である細胞の高い割合を有することに基づいて対象を同定することをさらに含む。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、およびＩＦＮγの全てに関して陽性である細胞の高い割合を有することに基づいて対象を同定することをさらに含む。一部の実施形態において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、および／またはＩＦＮγのうちの１つ、２つ、または２つ超を有し、ならびに肺がん、例えば肺扁平上皮がんまたは肺腺癌、頭頚部がん、子宮頚部扁平上皮がん、胃がん、食道がん、甲状腺がん、黒色腫、および／または鼻咽喉がん（ＮＰＣ）のうちの１つまたは複数を有するか、または有すると同定される。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、および／またはＩＦＮγのうちの１つ、２つ、または２つ超を有し、および肺がん、例えば肺扁平上皮がんまたは肺腺癌、頭頚部がん、子宮頚部扁平上皮がん、胃がん、甲状腺がん、黒色腫、および／または鼻咽喉がんのうちの１つまたは複数を有することに基づいて対象を同定することをさらに記載する。
【００６９】
本明細書に開示の方法および組成物は、上記のがんに関連する転移病変を処置するために有用である。
【００７０】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の組合せ、例えば本明細書に記載の治療有効量の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せを対象に投与することを含む、対象における感染疾患を処置する方法を提供する。一実施形態において、感染疾患は、肝炎（例えば、Ｃ型肝炎感染症）または敗血症から選択される。
【００７１】
なおさらに、本発明は、対象において抗原に対する免疫応答が増強されるように、（ｉ）抗原、および（ｉｉ）本明細書に記載の組合せ、例えば本明細書に記載の治療有効量の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せ、を対象に投与することを含む、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法を提供する。抗原は、例えば腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体に由来する抗原でありうる。
【００７２】
本明細書に記載の組合せは、対象に全身投与（例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮、または吸入もしくは腔内点滴）、局所、または粘膜への適用、例えば鼻、喉、および気管への適用によって投与することができる。
【００７３】
本明細書に開示の治療剤の投与量および治療レジメンは、当業者が決定することができる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、注射（例えば、皮下または静脈内）によって、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。投与スケジュールは、例えば、１週間に１回から２、３、または４週間に１回まで変化しうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。
【００７４】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００〜５００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの用量（例えば、一律用量）で注射（例えば、皮下または静脈内）によって投与される。投与スケジュール（例えば、一律の投与スケジュール）は、例えば１週間に１回から２、３、４、５、または６週間毎に１回まで変化しうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される。
【００７５】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、単独でまたは組み合わせて（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子との組合せで）、５ｍｇ／ｋｇ未満、または約５ｍｇ／ｋｇ；４ｍｇ／ｋｇ未満、または約４ｍｇ／ｋｇ；３ｍｇ／ｋｇ未満、または約３ｍｇ／ｋｇ；２ｍｇ／ｋｇ未満、または約２ｍｇ／ｋｇ；１ｍｇ／ｋｇ未満、または約１ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１〜５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回、１〜４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回、１〜３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回、または１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、単独でまたは組み合わせて（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子との組合せで）、１〜５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回、１〜４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回、１〜３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回、または１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。
【００７６】
本明細書に記載の抗体分子は、本明細書に記載の方法に使用するために好ましいが、他の抗ＰＤ−１抗体を、本発明の抗ＰＤ−１抗体分子の代わりにまたは組み合わせて使用することができる。
【００７７】
さらなる組合せ治療
本明細書に記載の方法および組合せは、他の薬剤または治療モダリティとの組合せで使用することができる。一実施形態において、本明細書に記載の方法は、薬剤または治療手技またはモダリティとの組合せで、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せを、障害を処置または予防するために有効な量で対象に投与することを含む。抗ＰＤ−１抗体分子および薬剤または治療手技またはモダリティは、同時にまたは任意の順で連続的に投与することができる。抗ＰＤ−１抗体分子と他の治療剤、手技、またはモダリティ（例えば、本明細書に記載の）との任意の組合せおよび順序を使用することができる。抗体分子および／または他の治療剤、手技、またはモダリティは、活動性の障害の期間または寛解期間または活動性が低い疾患の期間に投与することができる、抗体分子は、他の処置の前、処置と同時、処置後、または障害の寛解時に投与することができる。
【００７８】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は、他の抗体分子、化学療法、他の抗癌治療（例えば、標的化抗癌治療、遺伝子治療、ウイルス治療、ＲＮＡ治療、骨髄移植、ナノ治療、または腫瘍溶解薬）、細胞傷害剤、免疫に基づく治療（例えば、サイトカインまたは細胞に基づく免疫治療）、外科手技（例えば、腫瘍摘出手術または乳房切除術）、または放射線手技、または前述のいずれかの組合せのうちの１つまたは複数との組合せで投与される。さらなる治療は、アジュバントまたはネオアジュバント治療の形態でありうる。一部の実施形態において、さらなる治療は、酵素阻害剤（例えば、低分子酵素阻害剤）または転移阻害剤である。組合せで投与することができる例示的な細胞傷害剤には、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗代謝剤、分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、インターカレート剤、シグナル伝達経路を妨害することができる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤、および放射線（例えば、局所または全身放射線照射（例えば、ガンマ線照射））が含まれる。他の実施形態において、さらなる治療は、手術または放射線、またはその組合せである。他の実施形態において、さらなる治療は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、またはチューブリン阻害剤のうちの１つまたは複数を標的とする治療である。
【００７９】
あるいはもしくは上記の組合せとの組合せで、本明細書に記載の方法および組成物は、免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または抑制性分子の阻害剤、例えば免疫チェックポイント分子）、ワクチン、例えば治療用がんワクチン、または細胞免疫療法の他の形態のうちの１つまたは複数との組合せで投与することができる。
【００８０】
本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せの例示的な非制限的な組合せおよび使用は、以下を含む。
【００８１】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、共刺激分子の調節剤または抑制性分子、例えば共抑制性リガンドまたは受容体との組合せで投与される。
【００８２】
一実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、例えば共刺激分子の調節剤、例えばアゴニストとの組合せで投与される。一実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合断片、または可溶性融合体）から選択される。
【００８３】
一実施形態において、本明細書に開示される組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、および／またはＴＧＦＲベータから選択される抑制性（または免疫チェックポイント）分子の阻害剤との組合せで投与される。一実施形態において、阻害剤は、可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）、またはＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、もしくはＣＴＬＡ−４に結合する抗体もしくは抗体断片である。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えばがん（例えば、黒色腫、例えば転移性黒色腫、肺がん、例えば非小細胞肺癌、または前立腺がんから選択されるがん）を処置するために、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブとの組合せで投与することができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）を伴ってまたは伴わずに、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）による処置後に投与される。
【００８４】
別の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合断片との組合せで投与される。
【００８５】
別の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合断片との組合せで投与される。
【００８６】
なお他の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体（またはその抗原結合断片）との組合せで投与される。
【００８７】
別の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤）、例えば抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子との組合せで投与される。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子との組合せで投与される。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子との組合せで投与される。
【００８８】
本明細書に列挙した抗体の組合せは、個別に、例えば個別の抗体もしくはその抗原結合断片として投与することができ、または二特異的もしくは三特異的抗体分子として連結することができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子、および抗ＴＩＭ−３、抗ＣＥＡＣＡＭ（例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／または抗ＣＥＡＣＡＭ−５）、または抗ＬＡＧ−３抗体、またはその抗原結合断片を含む二特異性抗体が投与される。ある特定の実施形態において、本明細書において列挙される抗体の組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん（例えば、固形腫瘍または血液の悪性腫瘍）を処置するために使用される。
【００８９】
他の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、サイトカインとの組合せで投与される。サイトカインは、抗ＰＤ−１抗体分子との融合タンパク質として、または個別の組成物として投与することができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、１、２、３個、または３個超のサイトカインとの組合せで、例えば融合分子または個別の組成物として投与される。一実施形態において、サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、またはＩＬ−２１のうちの１、２、３個、または３個超から選択されるインターロイキン（ＩＬ）である。一実施形態において、二特異性抗体分子は、第一の標的（例えば、ＰＤ−１）に対して第一の結合特異性、第二の標的（例えば、ＬＡＧ−３またはＴＩＭ−３）に対して第二の結合特異性を有し、任意選択でインターロイキン（例えば、ＩＬ−１２）ドメイン、例えば完全長のＩＬ−１２またはその一部に連結される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子と本明細書に記載のサイトカインとの組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん（例えば、固形腫瘍）を処置するために使用される。
【００９０】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、ＨＬＡ  Ｃに対して特異的な抗体、例えばキラー細胞免疫グロブリン様受容体に対して特異的な抗体（本明細書において「抗ＫＩＲ抗体」とも呼ぶ）との組合せで投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子および抗ＫＩＲ抗体の組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん（例えば、固形腫瘍、例えば進行性固形腫瘍）を処置するために使用される。
【００９１】
一実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、細胞免疫療法（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（例えばシプリューセル−Ｔ））との組合せで、および任意選択でシクロホスファミドとの組合せで投与される。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、および／またはシクロホスファミドの組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん（例えば、前立腺がん、例えば進行性前立腺がん）を処置するために使用される。
【００９２】
別の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、ワクチン、例えばがんワクチン（例えば、樹状細胞腎細胞癌（ＤＣ−ＲＣＣ）ワクチン）との組合せで投与される。一実施形態において、ワクチンは、ペプチドベース、ＤＮＡベース、ＲＮＡベース、または抗原ベース、またはその組合せである。実施形態において、ワクチンは、１つまたは複数のペプチド、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、抗原、またはその組合せを含む。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子とＤＣ−ＲＣＣワクチンの組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん（例えば、腎細胞癌、例えば転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）または明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ））を処置するために使用される。
【００９３】
別の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、アジュバントとの組合せで投与される。
【００９４】
なお別の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、化学療法および／または免疫療法との組合せで投与される。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、骨髄腫を処置するために単独で、または以下のうちの１つもしくは複数：化学療法、もしくは他の抗がん剤（例えば、サリドマイドアナログ、例えばレナリドミド）、抗ＴＩＭ−３抗体、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞の融合（例えば、電気融合）、もしくは悪性形質細胞によって産生された免疫グロブリンイディオタイプのワクチン接種との組合せで使用することができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、骨髄腫、例えば多発性骨髄腫を処置するために抗ＴＩＭ−３抗体との組合せで使用される。
【００９５】
一実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、肺がん、例えば非小細胞肺がんを処置するために化学療法との組合せで使用される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、肺がんを処置するために、標準的な肺の、例えばＮＳＣＬＣの化学療法、例えば白金ダブレット療法と共に使用される。なお他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、進行性または転移性がんを有する対象（例えば、転移性および再発性ＮＳＣＬがんを有する患者）において、インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤（例えば、（４Ｅ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（ＩＮＣＢ２４３６０としても知られる）、インドキシモド（１−メチル−Ｄ−トリプトファン）、α−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られる）等）との組合せで使用される。
【００９６】
なお他の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、免疫に基づく戦略（例えば、インターロイキン−２またはインターフェロン−α）、標的化剤（例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体などのＶＥＧＦ阻害剤）、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、およびパゾパニブなどのＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤、ＲＮＡｉ阻害剤、またはＶＥＧＦシグナリングの下流のメディエータの阻害剤、例えばラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えばエベロリムスおよびテムシロリムスのうちの１つまたは複数との組合せで使用される。そのような任意の組合せを使用してがん、例えば腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ））または転移性ＲＣＣを処置することができる。
【００９７】
一部の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、ＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤）との組合せで使用される。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体とＭＥＫ阻害剤との組合せは、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を処置するために使用される。一部の実施形態において、組合せによって処置されるがんは、黒色腫、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液の悪性腫瘍、または腎細胞癌から選択される。ある特定の実施形態において、がんは、ＢＲＡＦ変異（例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異）、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型、または活性化ＫＲＡＳ変異を含む。がんは、初期、中期、または後期でありうる。
【００９８】
別の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せを、オキサリプラチン、ロイコボリン、または５−ＦＵのうちの１つ、２つ、または全てとの組合せで（例えば、ＦＯＬＦＯＸによる共処置）使用する。あるいはまたは組合せで、組合せは、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、本明細書に開示のＶＥＧＦ阻害剤）をさらに含む。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体、ＦＯＬＦＯＸによる共処置、およびＶＥＧＦ阻害剤の組合せを使用して、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を処置する。一部の実施形態において、組合せによって処置されるがんは、黒色腫、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液の悪性腫瘍、または腎細胞癌から選択される。がんは、初期、中期、または後期でありうる。
【００９９】
他の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、腎細胞癌および他の固形腫瘍を処置するために、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ）と共に投与される。
【０１００】
他の実施形態において、本明細書に開示の組合せ、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、４−１ＢＢ受容体標的化剤（例えば、４−１ＢＢ（ＣＤ−１３７）を通してシグナリングを刺激する抗体、例えばＰＦ−２５６６）と共に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ）および４−１ＢＢ受容体標的化剤との組合せで投与される。
【０１０１】
抗ＰＤ−１抗体分子は、基質、例えば細胞傷害剤または部分（例えば、治療薬、放射線を放射する化合物、植物、真菌、または細菌起源の分子、または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素）または粒子（例えば、組換えウイルス粒子、例えばウイルスコートタンパク質を介して））に結合させることができる。例えば、抗体を、α−、β−、またはγ−放射体などの放射活性同位元素に結合させることができる。
【０１０２】
抗ＰＤ−１抗体分子と他の治療剤、手技、またはモダリティ（例えば、本明細書に記載の）の任意の組合せおよび順序を使用することができる。抗体分子および／または他の治療剤、手技、モダリティは、活動性の障害の期間または寛解期間または活動性が低い疾患の期間に投与することができる、抗体分子は、他の処置の前、処置と同時、処置後、または障害の寛解時に投与することができる。
【０１０３】
さらなる組合せ治療
ある特定の実施形態において、本明細書に開示の組合せのいずれかは、表７に記載の薬剤の１つまたは複数をさらに含む。
【０１０４】
一部の実施形態において、さらなる治療剤は；１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤および／またはラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロームＰ４５０の阻害剤（例えば；ＣＹＰ１７阻害剤または１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナリング阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）阻害剤；１７）ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）、またはＰＫＣのうちの１つまたは複数の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ−２（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−ＫＩＴ、またはＲａｆキナーゼＣのうちの１つまたは複数の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えばＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ−ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β−ヒドロキシラーゼの阻害剤、３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ヤマアラシの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えばＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅまたは野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；または３９）例えば本明細書および表７に記載の脂質キナーゼの阻害剤、のうちの１つまたは複数から選択される。
【０１０５】
一実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を有するＮＳＣＬＣ、またはＮＳＣＬＣ腺癌）から選択されるか、または表７に記載の文献に開示される
【０１０６】
さらなる実施形態
さらなる実施形態は、対象または試料（例えば、がん細胞および任意選択でＴＩＬなどの免疫細胞を含む対象の試料）においてＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、またはＩＦＮ−γのうちの１つ、２つ、または全ての存在を同定して、それによってＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、およびＩＦＮ−γのうちの１つ、２つ、または全ての値を提供することを含む、がんを処置する方法を提供する。方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、および／またはＩＦＮ−γの値を、参照値、例えば対照値と比較することを含みうる。ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、および／またはＩＦＮ−γの値が参照値、例えば対照値より大きい場合、本明細書に記載の組合せ（例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体を含む組合せ）の治療有効量を、任意選択で１つまたは複数の他の薬剤との組合せで対象に投与し、それによってがんを処置する。がんは、例えば本明細書に記載のがん、例えば肺がん（扁平上皮）、肺がん（腺癌）、頭頚部がん、子宮頸がん（扁平上皮）、胃がん、甲状腺がん、黒色腫、鼻咽頭がん、または乳がん、例えばＴＮ乳がん、例えばＩＭ−ＴＮ乳がんでありうる。一部の実施形態において、がんは、ＥＲ＋乳がんまたは膵臓がんである。
【０１０７】
同様に、対象または試料（例えば、がん細胞を含む対象の試料）を、ＰＤ−Ｌ１の存在に関して試験して、それによってＰＤ−Ｌ１値を同定すること、ＰＤ−Ｌ１値を対照値と比較すること、ＰＤ−Ｌ１値が対照値より高ければ、本明細書に記載の組合せ（例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体を含む組合せ）の治療有効量を、任意選択で１つまたは複数の他の薬剤との組合せで対象に投与し、それによってがんを処置することを含む、がんを処置する方法が提供される。がんは、例えば本明細書に記載のがんでありえて、そのようながんは、非小細胞肺（ＮＳＣＬＣ）腺癌（ＡＣＡ）、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌（ＳＣＣ）、または肝細胞癌（ＨＣＣ）である。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の抗体分子および使用説明書を含む診断または治療キットを特徴とする。
【０１０９】
本明細書において言及した全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１１０】
本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下の説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】マウス抗ＰＤ−１  ｍＡｂ  ＢＡＰ０４９の軽鎖および重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す図である。上および下の配列は、２つの独立した解析に由来した。Ｋａｂａｔナンバリングに基づく軽鎖および重鎖ＣＤＲ配列を、下線で示す。Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに基づく軽鎖および重鎖ＣＤＲ配列を太字のイタリック体で示す。軽鎖配列の１０２位の不対Ｃｙｓ残基を枠で囲む。配列をそれぞれ、出現順に配列番号８、２２８、１６および２２９として開示する。
【図２】図２Ａ：生殖系列配列と整列させたマウス抗ＰＤ−１  ｍＡｂ  ＢＡＰ０４９の軽鎖および重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す図である。上および下の配列はそれぞれ、生殖系列（ＧＬ）、およびＢＡＰ０４９（Ｍｕ  ｍＡｂ）配列である。Ｋａｂａｔナンバリングに基づく軽鎖および重鎖ＣＤＲ配列を、下線で示す。Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに基づく軽鎖および重鎖ＣＤＲ配列を太字のイタリック体で示す。「−」は、同一のアミノ酸残基を意味する。配列をそれぞれ、出現順に配列番号２３０、８、２３１、および１６として開示する。図２Ｂ：マウスκＪ２遺伝子の配列およびマウス抗ＰＤ−１  ｍＡｂ  ＢＡＰ０４９における対応する変異を示す図である。「−」は、同一のヌクレオチド残基を意味する。配列をそれぞれ、出現順に配列番号２３３、２３２、２３４、および２３５として開示する。
【図３】蛍光標識マウス抗ＰＤ−１  ｍＡｂ  ＢＡＰ０４９（Ｍｕ  ｍＡｂ）とＢＡＰ０４９の３つのキメラ型（Ｃｈｉ  ｍＡｂ）との間の競合的結合を示す図である。実験を２回実施し、結果をそれぞれ、図３Ａおよび３Ｂに示す。３つのキメラＢＡＰ０４９抗体（Ｃｈｉ  ｍＡｂ（Ｃｙｓ）、Ｃｈｉ  ｍＡｂ（Ｔｙｒ）、およびＣｈｉ  ｍＡｂ（Ｓｅｒ））はそれぞれ、軽鎖可変領域の１０２位にＣｙｓ、Ｔｙｒ、およびＳｅｒ残基を有する。Ｃｈｉ  ｍＡｂ（Ｃｙｓ）、Ｃｈｉ  ｍＡｂ（Ｔｙｒ）、およびＣｈｉ  ｍＡｂ（Ｓｅｒ）はまたそれぞれ、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ、ＢＡＰ０４９−Ｃｈｉ−Ｙ、およびＢＡＰ０４９−Ｃｈｉ−Ｓとしても知られる。
【図４】１６個のヒト化ＢＡＰ０４９クローン（ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１〜ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６）のＦＡＣＳ結合分析の結果を示す棒グラフである。抗体濃度は、試験したそれぞれのｍＡｂに関して最も左側から最も右側の順に２００、１００、５０、２５、および１２．５ｎｇ／ｍｌである。
【図５】ヒト化ＢＡＰ０４９クローン（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、異なるタイプのフレームワーク領域配列を表す）の構造分析を描写する。試料中のｍＡｂの濃度も同様に示す図である。
【図６】一定濃度のＡｌｅｘａ  ４８８標識マウスｍＡｂ  ＢＡＰ０４９、試験抗体の連続希釈液、およびＰＤ−１発現３００．１９細胞を使用する競合的結合アッセイにおいて測定したヒト化ＢＡＰ０４９  ｍＡｂの結合親和性および特異性を示す図である。実験を２回実施し、結果をそれぞれ、図６Ａおよび６Ｂに示す。
【図７】ＦＡＣＳデータ、競合的結合および構造分析に基づく、ヒト化ＢＡＰ０４９クローンのランキングを描写する図である。試料中のｍＡｂの濃度も同様に示す。
【図８】選択したヒト化ＢＡＰ０４９クローンによるＰＤ−１に対するリガンド結合の遮断を示す図である。ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１−ＩｇおよびＰＤ−Ｌ２−Ｉｇ結合の遮断を図８Ａに示す。ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ２−Ｉｇの結合の遮断を図８Ｂに示す。ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、およびＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１を評価した。マウスｍＡｂ  ＢＡＰ０４９および軽鎖可変領域の１０２位でＴｙｒを有するキメラｍＡｂも同様に、分析に含めた。
【図９Ａ】１６個のヒト化ＢＡＰ０４９クローンおよびＢＡＰ０４９キメラ（ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ）の重鎖可変ドメイン配列のアライメントを示す図である。図９Ａに、配列の全てを示す（それぞれ、出現順に配列番号２２、３８、３８、３８、３８、３８、３８、３８、３８、３８、５０、５０、５０、５０、８２、８２、および８６）。
【図９Ｂ】１６個のヒト化ＢＡＰ０４９クローンおよびＢＡＰ０４９キメラ（ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ）の重鎖可変ドメイン配列のアライメントを示す図である。図９Ｂに、マウス配列と異なるアミノ酸配列のみを示す（それぞれ、出現順に配列番号２２、３８、３８、３８、３８、３８、３８、３８、３８、３８、５０、５０、５０、５０、８２、８２、および８６）。
【図１０Ａ】１６個のヒト化ＢＡＰ０４９クローンおよびＢＡＰ０４９キメラ（ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ）の軽鎖可変ドメイン配列のアライメントを示す図である。図１０Ａに、配列の全てを示す（それぞれ、出現順に配列番号２４、６６、６６、６６、６６、７０、７０、７０、５８、６２、７８、７４、４６、４６、４２、５４および５４）。
【図１０Ｂ】１６個のヒト化ＢＡＰ０４９クローンおよびＢＡＰ０４９キメラ（ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ）の軽鎖可変ドメイン配列のアライメントを示す図である。図１０Ｂに、マウス配列と異なるアミノ酸配列のみを示す（それぞれ、出現順に配列番号２４、６６、６６、６６、６６、７０、７０、７０、５８、６２、７８、７４、４６、４６、４２、５４、および５４）。
【図１１】抗原の処理および提示、エフェクター細胞の応答、および本明細書に開示の組合せ治療の標的である免疫抑制経路を概要する略図である。
【図１２】例示的な抗ＰＤ−１抗体分子の同じ用量を投与した際の患者の異なる体重に対する予測されるＣトラフ（Ｃｍｉｎ）濃度を示す図である。
【図１３】観察されたＣｍｉｎ濃度とモデルの予測Ｃｍｉｎ濃度（母集団または個別）の比較を示す図である。
【図１４】薬物動態を分析するために使用したモデルの蓄積、時間経過、および対象間変動を示す図である。
【図１５】抗体分子Ａの軽鎖のアミノ酸配列を示す図である。
【図１６】抗体分子Ａの重鎖のアミノ酸配列を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
表の簡単な説明
表１は、マウス、キメラ、およびヒト化抗ＰＤ−１抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列の概要である。抗体分子は、マウスｍＡｂ  ＢＡＰ０４９、キメラｍＡｂｓ  ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ、およびＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−Ｙ、ならびにヒト化ｍＡｂｓ  ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１〜ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６およびＢＡＰ０４９−クローン−Ａ〜ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅを含む。重鎖および軽鎖ＣＤＲのアミノ酸およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列、ならびに重鎖および軽鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列をこの表に示す。
【０１１３】
表２は、ヒト化ｍＡｂ  ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１〜ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、およびＢＡＰ０４９−クローン−Ａ〜ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖および軽鎖フレームワーク領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。
【０１１４】
表３は、ヒトＩｇＧ重鎖およびヒトカッパ軽鎖の定常領域アミノ酸配列を示す。
【０１１５】
表４は、ヒト化ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ〜ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖および軽鎖リーダー配列のアミノ酸配列を示す。
【０１１６】
表５は、一律の投与スケジュールに基づく例示的なＰＫパラメーターを示す。
【０１１７】
表６は、抗体分子Ａにおける予想されるジスルフィド連結を示す。
【０１１８】
詳細な説明
本明細書において、高い親和性および特異性でプログラム細胞死１（ＰＤ−１）に結合する抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）を、少なくとも部分的に開示する。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および抗体分子を作製する方法も同様に提供する。抗体分子を含む医薬組成物および投与製剤も同様に提供する。本明細書において開示される抗ＰＤ−１抗体分子は、障害、例えばがん様障害（例えば、固形および軟部組織腫瘍）ならびに感染疾患（例えば、慢性感染障害または敗血症）を処置、予防、および／または診断するために使用することができる（単独で、または他の薬剤もしくは治療モダリティとの組合せで）。このように、抗ＰＤ−１抗体分子を使用して、ＰＤ−１を検出するための組成物および方法、ならびにがんおよび／または感染疾患を含む様々な障害を処置する方法を本明細書において開示する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、一律用量または固定用量で投与または使用される。
【０１１９】
同様に、以下のカテゴリー（ｉ）〜（ｉｉｉ）：（ｉ）抗原提示（例えば、腫瘍抗原の提示）を増強する薬剤（例えば、樹状細胞の活性または成熟、抗原の取り込み、または抗原プロセシングのうちの１つまたは複数を増強することによって）；（ｉｉ）エフェクター細胞応答（例えば、免疫エフェクター細胞応答、例えば、リンパ節におけるＢ細胞および／またはＴ細胞の活性化および／または動員）を増強する薬剤；（ｉｉｉ）腫瘍の免疫抑制を減少させる（例えば、Ｔ細胞浸潤および腫瘍細胞の死滅を増加させる）薬剤のうちの１つ、２つ、または全てから選択される２つ、３つ、または３つ超の治療剤の組合せを含む方法および組成物も本明細書において開示される。一部の実施形態において、組合せは、ＰＤ−１阻害剤（例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子）を含む。理論に拘束されたくはないが、免疫応答が、免疫応答の様々な段階で多数の標的を介して最適化される場合には、抗腫瘍免疫を増強する治療アプローチは、より有効に作用すると考えられる。これらのステージのそれぞれを、図２１において略図で示す。例えば、樹状細胞の活性化が起こるアプローチを、細胞および液性免疫を増強するアプローチと組み合わせると、より有効なおよび／または持続的な治療応答が起こりうる。
【０１２０】
さらなる用語を以下におよび本明細書を通して定義する。
【０１２１】
本明細書において使用される、冠詞「１つの」および「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つ超（例えば、少なくとも１つ）を指す。
【０１２２】
用語「または」は、本明細書において、本文が明らかにそれ以外であることを示している場合を除き、用語「および／または」を意味するために使用され、「および／または」と互換的に使用される。
【０１２３】
「約」および「およそ」は、一般的に測定の性質または精度を考慮して測定された量に関する誤差の許容可能な程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所定の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内であり、典型的に１０％以内、およびより典型的には５％以内である。
【０１２４】
「組合せ」または「組合せで」は、治療または治療剤を、同時に投与しなければならないおよび／または共に送達するために製剤化しなければならないことを意味することを意図するものではなく、これらの送達方法は本明細書に記載の範囲内である。組合せでの治療剤は、１つまたは複数の他のさらなる治療または治療剤と同時に、前に、または後に投与することができる。治療剤または治療プロトコールは任意の順序で投与することができる。一般的に、それぞれの薬剤は、その薬剤に関して決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。この組合せに利用されるさらなる治療剤を、単一の組成物で共に投与してもよく、または異なる組成物で個別に投与してもよいとさらに認識される。一般的に、組合せに利用されるさらなる治療剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。一部の実施形態において、組合せに利用されるレベルは、個々に利用されるレベルより低い。
【０１２５】
実施形態において、さらなる治療剤は、治療用量または治療用量より低い用量で投与される。ある特定の実施形態において、阻害、例えば成長阻害を達成するために必要な第二の治療剤の濃度は、第二の治療剤を第一の治療剤、例えば抗ＰＤ−１抗体分子との組合せで投与する場合、第二の治療剤を個別に投与する場合より低い。ある特定の実施形態において、阻害、例えば成長阻害を達成するために必要な第一の治療剤の濃度は、第一の治療剤を第二の治療剤との組合せで投与する場合、第一の治療剤を個別に投与する場合より低い。ある特定の実施形態において、組合せ治療において、阻害、例えば成長阻害を達成するために必要な第二の治療剤の濃度は、単剤治療としての第二の治療剤の治療用量より、例えば１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、または８０〜９０％低い。ある特定の実施形態において、組合せ治療において、阻害、例えば成長阻害を達成するために必要な第一の治療剤の濃度は、単剤治療としての第一の治療剤の治療用量より、例えば１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、または８０〜９０％低い。
【０１２６】
用語「阻害」、「阻害剤」、または「アンタゴニスト」は、ある特定のパラメーター、例えば所定の分子、例えば免疫チェックポイント阻害剤の活性の低減を含む。例えば、活性、例えばＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１活性の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％または４０％超の阻害がこの用語に含まれる。このため、阻害は１００％である必要はない。
【０１２７】
用語「活性化」、「活性化剤」、または「アゴニスト」は、ある特定のパラメーター、例えば所定の分子、例えば共刺激分子の活性の増加を含む。例えば、活性、例えば共刺激活性の少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、または７５％超の増加がこの用語に含まれる。
【０１２８】
用語「抗がん効果」は、例えば腫瘍体積の減少、がん細胞数の減少、転移数の減少、余命の増加、がん細胞増殖の減少、がん細胞生存の減少、またはがん様状態に関連する様々な生理的症状の改善を含むがこれらに限定されない様々な手段によって明らかにすることができる生物学的効果を指す。「抗がん効果」はまた、ペプチド、ポリヌクレオチド、細胞、および抗体が最初の場所でのがんの発生を予防する能力によっても明らかにすることができる。
【０１２９】
用語「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、または腫瘍細胞生存の減少を含むがこれらに限定されない様々な手段によって明らかにすることができる生物学的効果を指す。
【０１３０】
用語「がん」は、異常な細胞の急速かつ制御されていない増殖によって特徴付けられる疾患を指す。がん細胞は、局所にまたは血流およびリンパ系を通して体の他の部分に広がりうる。様々ながんの例を本明細書において記載し、これらには、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん等が含まれるがこれらに限定されない。用語「腫瘍」および「がん」は、本明細書において互換的に使用され、例えばいずれの用語も固形および液体の、例えばびまん性または循環中の腫瘍を包含する。本明細書において使用される用語「がん」または「腫瘍」は、前悪性、ならびに悪性のがんおよび腫瘍を含む。
【０１３１】
用語「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」は、その表面上で主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）と複合体を形成した外来抗原を示すアクセサリー細胞（例えば、Ｂ細胞、樹状細胞等）などの免疫系の細胞を指す。Ｔ細胞は、そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を使用してこれらの複合体を認識しうる。ＡＰＣは、抗原を処理して、それらをＴ細胞に提示する。
【０１３２】
用語「共刺激分子」は、共刺激リガンドに特異的に結合し、それによって増殖などの、しかしこれらに限定されない、Ｔ細胞による共刺激応答を媒介するＴ細胞上の同起源の結合パートナーを指す。共刺激分子は、効率的な免疫応答にとって必要な、抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激分子には、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナリングリンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、およびＣＤ８３に特異的に結合するリガンドが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３３】
本明細書において使用される用語「免疫エフェクター細胞」または「エフェクター細胞」は、免疫応答、例えば免疫エフェクター応答の促進に関係する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例には、Ｔ細胞、例えばアルファ／ベータＴ細胞、およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、肥満細胞、および骨髄由来食細胞が含まれる。
【０１３４】
本明細書において使用される用語「免疫エフェクター」または「エフェクター」、「機能」、または「応答」は、例えば標的細胞の免疫攻撃を増強または促進する免疫エフェクター細胞の機能または応答を指す。例えば、免疫エフェクター機能または応答は、標的細胞の死滅または成長もしくは増殖の阻害を促進するＴまたはＮＫ細胞の特性を指す。Ｔ細胞の場合、一次刺激および共刺激は、免疫エフェクター機能または応答の例である。
【０１３５】
用語「エフェクター機能」は、細胞の専門化された機能を指す。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性でありうる。
【０１３６】
本明細書において使用される用語「処置する」、「処置」、および「処置している」は、障害、例えば増殖性障害の進行、重症度、および／もしくは持続の低減もしくは改善、または１つもしくは複数の治療の投与に起因する、障害の１つもしくは複数の症状（好ましくは、１つもしくは複数の識別可能な症状）の改善を指す。特定の実施形態において、用語「処置する」、「処置」、および「処置している」は、患者が必ずしも識別する必要はない、腫瘍の成長などの増殖性障害の少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善を指す。他の実施形態において、用語「処置する」、「処置」、および「処置している」は、例えば識別可能な症状の安定化によって身体的に、例えば身体的パラメーターの安定化によって生理的に、またはその両方による増殖障害の進行の阻害を指す。他の実施形態において、用語「処置する」、「処置」、および「処置している」は、腫瘍サイズまたはがん様細胞数の低減または安定化を指す。
【０１３７】
本発明の組成物および方法は、明記された配列またはそれと実質的に同一または類似である配列、例えば明記された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％同一または９５％超同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、本明細書において、第一と第二のアミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能的活性を有することができるように、第二のアミノ酸配列における整列させたアミノ酸残基にｉ）同一である、またはｉｉ）その保存的置換である、十分なまたは最少限の数のアミノ酸残基を含む第一のアミノ酸を指すために使用される。例えば、アミノ酸配列は、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する共通の構造ドメインを含む。
【０１３８】
ヌクレオチド配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、本明細書において、第一と第二のヌクレオチド配列が共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするか、または共通の構造ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように、第二の核酸配列における整列させたヌクレオチドと同一である十分なまたは最少限の数のヌクレオチドを含む第一の核酸配列を指すために使用される。例えば、ヌクレオチド配列は、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。
【０１３９】
用語「機能的変種」は、天然起源の配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する、または実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされ、天然起源の配列の１つまたは複数の活性を有することができるポリペプチドを指す。
【０１４０】
配列間の相同性または配列同一性（用語は本明細書において互換的に使用される）の計算は、以下のように実施する。
【０１４１】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列を最適な比較目的のために整列させる（例えば、最適なアライメントのために第一および第二のアミノ酸または核酸配列の１つまたは両方にギャップを導入することができ、非相同配列を比較目的のために廃棄することができる）。好ましい実施形態において、比較目的のために整列させる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、およびさらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置でのアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第一の配列における位置が、第二の配列における対応する位置で同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合、分子はその位置で同一である（本明細書において使用されるアミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と同等である）。
【０１４２】
２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列の最適なアライメントのために導入する必要がある、ギャップの数、およびそれぞれのギャップの長さを考慮に入れた、配列が共有する同一の位置の数の関数である。
【０１４３】
２つの配列間の配列の比較およびパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して実行することができる。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれている、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（(1970) J. Mol. Biol. 48:444-453）のアルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２行列またはＰＡＭ２５０行列のいずれか、およびギャップ加重１６、１４、１２、１０、８、６、または４、およびギャップ長加重１、２、３、４、５，または６を使用して決定される。なお別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列、およびギャップ加重４０、５０、６０、７０、または８０、およびギャップ長加重１、２、３、４、５、または６を使用して決定される。特に好ましい組のパラメーター（およびそれ以外であると明記されている場合を除き使用すべきであるパラメーター）は、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２スコア行列、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５である。
【０１４４】
２つのアミノ酸またはヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）の中に組み込まれているＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（(1989) CABIOS, 4:11-17）のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティ１２、およびギャップペナルティ４を使用して決定することができる。
【０１４５】
本明細書に記載の核酸およびタンパク質配列は、例えば他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するための公共のデータベースに対して検索を実行するための「クエリ配列」として使用することができる。そのような検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸（配列番号１）分子と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２によって実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３によって実行することができる。比較目的のためのギャップを有するアライメントを得るために、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載されるＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを使用することができる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【０１４６】
本明細書において使用される、「低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシー、または超高ストリンジェンシー条件でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を説明する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、参照により本明細書に組み込まれている、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見出されうる。水溶性方法および非水溶性方法が、その参考文献に記述されており、いずれかを使用することができる。本明細書において言及される特異的ハイブリダイゼーション条件は、以下のとおりである：１）６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中、約４５℃での低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件後に、０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、少なくとも５０℃での２回の洗浄（洗浄温度は低ストリンジェンシー条件の場合、５５℃に増加させることができる）；２）６×ＳＳＣ、約４５℃での中ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件後、０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、６０℃での１回または複数回の洗浄；３）６×ＳＳＣで約４５℃での高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件後、０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、６５℃での１回または複数の洗浄；および好ましくは４）超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳで６５℃の後に０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ中、６５℃での１回または複数回の洗浄である。超高ストリンジェンシー条件（４）が、好ましい条件であり、それ以外であると明記している場合を除き、使用すべき条件である。
【０１４７】
本発明の分子は、その機能に実質的な効果を及ぼさないさらなる保存的または非必須アミノ酸置換を有してもよいと理解される。
【０１４８】
用語「アミノ酸」は、アミノ官能性および酸官能性の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれうる、天然または合成であるかによらず、全ての分子を包含すると意図される。例示的なアミノ酸には、天然起源のアミノ酸、そのアナログ、誘導体、および同属種；変種側鎖を有するアミノ酸アナログ；ならびに前述のいずれかの全ての立体異性体が含まれる。本明細書において使用される用語「アミノ酸」は、Ｄ−またはＬ−光学異性体およびペプチド模倣体の両方を含む。
【０１４９】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に交換されている置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸を含む。
【０１５０】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」（単一の鎖である場合）は、本明細書において、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために互換的に使用される。ポリマーは、直鎖または分岐鎖であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、および非アミノ酸によって中断されてもよい。この用語はまた、修飾されているアミノ酸ポリマー、例えばジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または他の任意の操作、例えば標識成分とのコンジュゲーションを包含する。ポリペプチドは、天然起源から単離することができ、真核宿主もしくは原核宿主から組換え技術によって産生することができ、または合成手技の産物でありうる。
【０１５１】
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」、または「ポリヌクレオチド配列」、および「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチド、またはリボヌクレオチド、またはそのアナログのいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖でありえて、さらに一本鎖がコード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であってもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含みうる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、標識成分とのコンジュゲーションなどによって、重合化後にさらに修飾されてもよい。核酸は、組換えポリヌクレオチドでありうるか、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成、もしくは天然に存在しないかもしくは非天然の構成で別のポリヌクレオチドに連結している合成起源のポリヌクレオチドでありうる。
【０１５２】
本明細書において使用される用語「単離された」は、その当初のまたは本来の環境（例えば、天然起源である場合には天然の環境）から除去されている材料を指す。例えば、生きている動物に存在する天然起源のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、天然の系で同時に存在する材料の一部または全てからヒトの介入によって分離されている同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。そのようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部でありえて、および／またはそのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部でありうるが、それでもなおそのようなベクターまたは組成物は、それが天然で見出される環境の一部ではないという点において単離されている。
【０１５３】
本発明の様々な態様を、以下に詳細に説明する。さらなる定義は、本明細書を通して記載する。
【０１５４】
抗体分子
一実施形態において、抗体分子は哺乳動物、例えばヒトＰＤ−１に結合する。例えば、抗体分子は、ＰＤ−１上のエピトープ、例えば直線状、またはコンフォメーションエピトープ（例えば、本明細書に記載のエピトープ）に特異的に結合する。
【０１５５】
本明細書において使用される用語「抗体分子」は、タンパク質、例えば少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。用語「抗体分子」は、例えばモノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）を含む。一実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、または完全長免疫グロブリン鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、完全長抗体または完全長免疫グロブリン鎖の抗原結合または機能的断片を含む。一実施形態において、抗体分子は、多特異性抗体分子であり、例えば抗体分子は、複数の第一の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、第一のエピトープに対して結合特異性を有し、複数の第二の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、第二のエピトープに対して結合特異性を有する、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。一実施形態において、多特異性抗体分子は、二特異性抗体分子である。二特異性抗体は、２つ以下の抗原に対して特異性を有する。二特異性抗体分子は、第一のエピトープに対して結合特異性を有する第一の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第二のエピトープに対して結合特異性を有する第二の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。
【０１５６】
一実施形態において、抗体分子は、単特異的抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、単特異的抗体分子は、そのそれぞれが同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する。
【０１５７】
一実施形態において、抗体分子は、多特異性抗体分子であり、例えば抗体分子は、複数の第一の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、第一のエピトープに対して結合特異性を有し、複数の第二の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、第二のエピトープに対して結合特異性を有する、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。一実施形態において、第一および第二のエピトープは、同じ抗原上、例えば同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上に存在する。一実施形態において、第一および第二のエピトープは重なり合う。一実施形態において、第一および第二のエピトープは重なり合わない。一実施形態において、第一および第二のエピトープは、異なる抗原上、例えば異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）に存在する。一実施形態において、多特異性抗体分子は、第三、第四、または第五の免疫グロブリン可変ドメインを含む。一実施形態において、多特異性抗体分子は、二特異性抗体分子、三特異性抗体分子、または四特異性抗体分子である。
【０１５８】
一実施形態において、多特異性抗体分子は、二特異性抗体分子である。二特異性抗体は、２つ以下の抗原に対して特異性を有する。二特異性抗体分子は、第一のエピトープに対して結合特異性を有する第一の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第二のエピトープに対して結合特異性を有する第二の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。一実施形態において、第一および第二のエピトープは、同じ抗原上、例えば同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上に存在する。一実施形態において、第一および第二のエピトープは重なり合う。一実施形態において、第一および第二のエピトープは重なり合わない。一実施形態において、第一および第二のエピトープは、異なる抗原上、例えば異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）に存在する。一実施形態において、二特異性抗体分子は、第一のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列、ならびに第二のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。一実施形態において、二特異性抗体分子は、第一のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体と、第二のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体とを含む。一実施形態において、二特異性抗体分子は、第一のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体またはその断片と、第二のエピトープに対して結合親和性を有する半抗体またはその断片とを含む。一実施形態において、二特異性抗体分子は、第一のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片と、第二のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片とを含む。一実施形態において、第一のエピトープは、ＰＤ−１上に位置し、第二のエピトープは、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２上に位置する。
【０１５９】
一実施形態において、抗体分子は、ダイアボディ、および一本鎖分子、ならびに抗体の抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ）を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書においてＶＨと省略する）、および軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書においてＶＬと省略する）を含みうる。一実施形態において、抗体分子は重鎖および軽鎖（本明細書において半抗体と呼ぶ）を含むまたはからなる。別の例において、抗体分子は、抗体全体の改変によって産生されうるか、または組換えＤＮＡ技術を使用してデノボで合成されうる、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二特異的）、およびキメラ（例えば、ヒト化抗体）などの、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列と２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列とを含み、それによって２つの抗原結合部位を形成する。これらの機能的抗体断片は、そのそれぞれの抗原または受容体に対する選択的結合能を保持している。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを含むがこれらに限定されない抗体の任意のクラス、ならびに抗体の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）に由来しうる。抗体分子の調製物は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体でありうる。抗体分子はまた、ヒト、ヒト化、ＣＤＲ移植、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ作製抗体でありうる。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有しうる。抗体はまた、例えばカッパまたはラムダから選択される軽鎖を有しうる。用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において用語「抗体」と互換的に使用される。
【０１６０】
抗体分子の抗原結合断片の例には：（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体のシングルアームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）断片、（ｖｉ）ラクダまたはラクダ化可変ドメイン、（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えばBird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい、（ｖｉｉｉ）シングルドメイン抗体、を含む。これらの抗体断片は、当業者に公知の通常の技術を使用して得られ、断片を、インタクト抗体と同じ方法で有用性に関してスクリーニングする。
【０１６１】
用語「抗体」は、インタクト分子ならびにその機能的断片を含む。抗体の特性を改変するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体のグリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に、抗体の定常領域を変更する、例えば変異させることができる。
【０１６２】
抗体分子はまた、シングルドメイン抗体でありうる。シングルドメイン抗体は、その相補性決定領域がシングルドメインポリペプチドの一部である抗体を含むことができる。例には、重鎖抗体、天然に軽鎖を欠如する抗体、従来の４本鎖抗体に由来するシングルドメイン抗体、操作された抗体、および抗体に由来するもの以外のシングルドメインスキャホルドが含まれるがこれらに限定されない。シングルドメイン抗体は、当技術分野の任意の抗体または任意の将来的なシングルドメイン抗体でありうる。シングルドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含むがこれらに限定されない任意の種に由来しうる。本発明の別の態様に従って、シングルドメイン抗体は、軽鎖を欠如する重鎖抗体としても知られる天然起源のシングルドメイン抗体である。そのようなシングルドメイン抗体は、例えば特許出願国際公開第９４０４６７８号パンフレットに開示されている。明快にする理由のために、軽鎖を天然に欠如する重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、これを４本鎖の免疫グロブリンの通常のＶＨと識別するために、本明細書においてＶＨＨまたはナノボディとして知られる。そのようなＶＨＨ分子は、ラクダ種（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ）、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、およびグアナコで作製された抗体に由来しうる。ラクダ種（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ）以外の他の種も、軽鎖を天然に欠如する重鎖抗体を産生しうる；そのようなＶＨＨは本発明の範囲内である。
【０１６３】
ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存された「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と呼ばれる領域が介在する「相補性決定領域（ＣＤＲ）」と呼ばれる超可変領域に細分することができる。
【０１６４】
フレームワーク領域およびＣＤＲの程度は、いくつかの方法によって正確に定義されている（Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびＯｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ  ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭ定義を参照されたい）。一般的に、例えばProtein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelbergを参照されたい）。
【０１６５】
本明細書において使用される用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、抗原特異性および結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般的に、それぞれの重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）およびそれぞれの軽鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）が存在する。
【０１６６】
所定のＣＤＲの正確なアミノ酸配列の境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）に記載されるスキームを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して決定することができる。本明細書において使用されるように、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキームに従って定義されるＣＤＲは、時に「超可変ループ」とも呼ばれる。
【０１６７】
例えば、Ｋａｂａｔに従うと、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、３１〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；ならびに軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、および８９〜９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａに従うと、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は、２６〜３２（ＨＣＤＲ１）、５２〜５６（ＨＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；ならびにＶＬにおけるアミノ酸残基は、２６〜３２（ＬＣＤＲ１）、５０〜５２（ＬＣＤＲ２）、および９１〜９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることによって、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおいてアミノ酸残基２６〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）、ならびにヒトＶＬにおいてアミノ酸残基２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、および８９〜９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
【０１６８】
一般的に、特に示していない限り、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表１に記載のように、１つまたは複数のＫａｂａｔ  ＣＤＲおよび／またはＣｈｏｔｈｉａ超可変ループの任意の組合せを含みうる。一実施形態において、表１に記載の抗ＰＤ−１抗体分子に関して以下の定義を使用する：ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義の組合せに従うＨＣＤＲ１、ならびにＫａｂａｔのＣＤＲ定義に従うＨＣＣＤＲ２〜３およびＬＣＣＤＲ１〜３。全ての定義に従うと、それぞれのＶＨおよびＶＬは、典型的にアミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順で配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲとを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【０１６９】
本明細書に使用される「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然起源の可変ドメインのアミノ酸配列の全てまたは一部を含みうる。例えば、配列は、１つ、２つ、または２つ超のＮまたはＣ末端アミノ酸を含んでもよく、もしくは含まなくてもよく、またはタンパク質構造の形成と適合する他の変更を含んでもよい。
【０１７０】
用語「抗原結合部位」は、ＰＤ−１ポリペプチドまたはそのエピトープに結合する接点を形成する決定因子を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣体）に関して、抗原結合部位は典型的にＰＤ−１ポリペプチドに結合する接点を形成する１つまたは複数のループ（少なくとも４つのアミノ酸またはアミノ酸模倣体の）を含む。典型的に、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１つまたは２つのＣＤＲおよび／または超可変ループ、またはより典型的には少なくとも３、４、５、または６個のＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。
【０１７１】
用語「競合する」または「交差競合する」は、本明細書において互換的に使用され、抗体分子が抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に提供される抗ＰＤ−１抗体分子の標的、例えばヒトＰＤ−１に対する結合を妨害する能力を指す。結合の妨害は、直接または間接的（例えば、抗体分子または標的のアロステリック調節を通して）でありうる。抗体分子が別の抗体分子の標的に対する結合を妨害することができる程度、したがって競合することができるか否かは、競合結合アッセイ、例えばＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡ、またはＢＩＡＣＯＲＥアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態において、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。一部の実施形態において、第一の抗ＰＤ−１抗体分子は、標的に対する第一の抗体分子の結合が、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載の競合アッセイ）において１０％または１０％超、例えば２０％または２０％超、３０％または３０％超、４０％または４０％超、５０％または５０％超、５５％または５５％超、６０％または６０％超、６５％または６５％超、７０％または７０％超、７５％または７５％超、８０％または８０％超、８５％または８５％超、９０％または９０％超、９５％または９５％超、９８％または９８％超、９９％または９９％超低減される場合、標的との結合に関して第二の抗ＰＤ−１抗体分子と競合すると言われる。
【０１７２】
本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え方法）によって作製することができる。
【０１７３】
「有効にヒトである」タンパク質は、中和抗体応答、例えばヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を誘発しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、例えば慢性または再発性の疾患状態の処置において、例えば抗体分子を反復投与する場合などのいくつかの状況において問題でありうる。ＨＡＭＡ応答によって、血清からの抗体クリアランスが増加するため（例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)）、および同様におそらくアレルギー反応のため（例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)を参照されたい）に、抗体の反復投与がおそらく無効となりうる。
【０１７４】
抗体分子は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体でありうる。他の実施形態において、抗体は、組換えによって産生することができ、例えばファージディスプレイまたはコンビナトリアル方法によって産生することができる。
【０１７５】
抗体を作製するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル方法は、当技術分野で公知である（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Ｋａｎｇら、特許出願国際公開第９２／１８６１９号パンフレット；Ｄｏｗｅｒら、特許出願国際公開第９１／１７２７１号パンフレット；Ｗｉｎｔｅｒら、特許出願国際公開９２／２０７９１号パンフレット；Ｍａｒｋｌａｎｄら、特許出願国際公開第９２／１５６７９号パンフレット；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、特許出願国際公開第９３／０１２８８号パンフレット；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、特許出願国際公開第９２／０１０４７号パンフレット；Ｇａｒｒａｒｄら、特許出願国際公開第９２／０９６９０号パンフレット；Ｌａｄｎｅｒら、特許出願国際公開第９０／０２８０９号；Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; and Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に記載される）。
【０１７６】
一実施形態において、抗体は完全なヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝的に改変されているマウスにおいて作製された抗体）または非ヒト抗体、例えば齧歯類（マウスまたはラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は齧歯類（マウスまたはラット抗体）である。齧歯類抗体を作製する方法は、当技術分野で公知である。
【０１７７】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系よりむしろヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスを使用して作製することができる。目的の抗原で免疫したこれらのトランスジェニックマウスからの脾細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに対して特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生する（例えば、Ｗｏｏｄら、特許出願国際公開第９１／００９０６号パンフレット、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら、特許出願国際公開第９１／１０７４１号パンフレット；Ｌｏｎｂｅｒｇら、特許出願国際公開第９２／０３９１８号パンフレット；Ｋａｙら、特許出願国際公開第９２／０３９１７号パンフレット；Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326を参照されたい）。
【０１７８】
抗体は、可変領域またはその一部、例えばＣＤＲが非ヒト生物、例えばラットまたはマウスにおいて作製されている抗体でありうる。キメラ、ＣＤＲ移植、およびヒト化抗体は本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えばラットまたはマウスにおいて作製され、次に、例えば可変フレームワークまたは定常領域においてヒトでの抗原性を減少させるように改変された抗体は、本発明の範囲内である。
【０１７９】
キメラ抗体は、当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技術によって産生することができる（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、米国特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号明細書；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願公開第１８４，１８７号明細書；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．、欧州特許出願公開第１７１，４９６号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願公開第１７３，４９４号明細書；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、特許出願国際公開第８６／０１５３３号パンフレット；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願公開第１２５，０２３号明細書；Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; and Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559を参照されたい）。
【０１８０】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲと交換される少なくとも１つまたは２つ、しかし一般的に３つ全てのレシピエントＣＤＲ（重鎖および／または軽鎖免疫グロブリン鎖の）を有する。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部が交換されてもよく、またはＣＤＲのごく一部が非ヒトＣＤＲに交換されてもよい。ヒト化抗体がＰＤ−１に結合するために必要なＣＤＲの数を交換することが単に必要である。好ましくは、ドナーは、齧歯類抗体、例えばラットまたはマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークである。典型的に、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態において、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）である。アクセプターフレームワークは天然起源の（例えば、ヒト）フレームワークまたはコンセンサスフレームワークであるか、またはそれらと約８５％または８５％超、好ましくは９０％、９５％、９９％または９９％超同一である配列である。
【０１８１】
本明細書において使用される用語「コンセンサス配列」は、関連する配列のファミリーにおける最も頻繁に存在するアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987を参照されたい）。タンパク質ファミリーにおいて、コンセンサス配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおけるその位置で最も頻繁に存在するアミノ酸によって占有される。２つのアミノ酸が等しい頻度で存在する場合、いずれかをコンセンサス配列に含めることができる。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を指す。
【０１８２】
抗体は、当技術分野で公知の方法によってヒト化することができる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, by Oi et al., 1986, Bio Techniques 4:214、ならびにＱｕｅｅｎら、米国特許第５，５８５，０８９号明細書、米国特許第５，６９３，７６１号明細書、および米国特許第５，６９３，７６２号明細書を参照されたい）。
【０１８３】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、免疫グロブリンの１つ、２つ、または全てのＣＤＲを交換することができるＣＤＲ移植またはＣＤＲ置換によって産生することができる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，２２５，５３９号明細書；Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号明細書を参照されたい。Ｗｉｎｔｅｒは、本発明のヒト化抗体を調製するために使用することができるＣＤＲ移植方法を記述している（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、１９８７年３月２６日に提出された、英国特許出願公開第２１８８６３８号明細書；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号明細書）。
【０１８４】
同様に、特定のアミノ酸が置換、欠失、または付加されているヒト化抗体も、本発明の範囲内に含まれる。ドナーからのアミノ酸を選択する基準は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，５８５，０８９号明細書、例えば米国特許第５，５８５，０８９号明細書の１２〜１６段に記載されている。抗体をヒト化するための他の技術は、１９９２年１２月２３日に公開された、Ｐａｄｌａｎらの欧州特許出願公開第５１９５９６号明細書に記載されている。
【０１８５】
抗体分子は、一本鎖抗体でありうる。一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、操作されていてもよい（例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; and Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52を参照されたい）。一本鎖抗体を二量体化または多量体化して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対して特異性を有する多価抗体を作製することができる。
【０１８６】
なお他の実施形態において、抗体分子は、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特に、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態において、抗体分子は、例えばカッパまたはラムダの（例えばヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を改変するために（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能、および／または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるために）変化させることができ、例えば変異させることができる。一実施形態において、抗体は、エフェクター機能を有し、補体を固定することができる。他の実施形態において、抗体は、エフェクター細胞を動員せず、または補体を固定しない。別の実施形態において、抗体は、Ｆｃ受容体に対する結合能が低減されているかまたは有しない。例えば、これは、Ｆｃ受容体に対する結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、断片、または他の変異体であり、例えばこれは変異したまたは欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。
【０１８７】
抗体定常領域を変化させる方法は当技術分野で公知である。変化した機能を有する抗体、例えば細胞上のＦｃＲまたは補体のＣ１成分などのエフェクターリガンドに対する親和性が変化した抗体は、抗体の定常部分の少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基に交換することによって産生することができる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、欧州特許出願公開第３８８，１５１号明細書、米国特許第５，６２４，８２１号明細書、および米国特許第５，６４８，２６０号明細書を参照されたい）。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用する場合に、これらの機能を低減または消失させる類似のタイプの変更が記載されている。
【０１８８】
抗体分子を、別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に誘導体化または連結することができる。本明細書において使用される「誘導体化」抗体分子は、改変されている分子である。誘導体化の方法には、蛍光部分、放射性核種、毒素、酵素、またはビオチンなどの親和性リガンドの付加が含まれるがこれらに限定されない。したがって、本発明の抗体分子は、免疫接着分子を含む、本明細書に記載の抗体の誘導体化型およびそれ以外の改変型を含むと意図される。例えば、抗体分子を、別の抗体（例えば、二特異性抗体またはダイアボディ）などの１つまたは複数の他の分子実体、検出可能剤、細胞傷害剤、薬剤、および／または抗体または抗体部分と別の分子（ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグなど）との会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチドに、機能的に連結（化学カップリング、遺伝子融合、非共有的会合、またはそれ以外）させることができる。
【０１８９】
１つのタイプの誘導体化抗体分子は、２つ以上の抗体（同じタイプまたは異なるタイプの抗体、例えば二特異性抗体を作製するため）を架橋することによって産生される。適した架橋剤は、適切なスペーサー（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）で隔てられた２つの個別の反応基を有するヘテロ二官能性であるか、またはホモ二官能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）である架橋剤を含む。そのようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌから入手可能である。
【０１９０】
それによって本発明の抗体分子を誘導体化（例えば、標識）するために有用な検出剤は、蛍光化合物、様々な酵素、補欠分子族、発光材料、生物発光材料、蛍光発光金属原子、例えばユーロピウム（Ｅｕ）、および他のランタニド、および放射活性材料（以下に記載）を含みうる。例示的な蛍光検出剤には、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリスリン等が含まれる。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼ等などの検出可能な酵素によって誘導体化されうる。抗体を検出可能な酵素で誘導体化する場合、酵素が検出可能な反応産物を産生するために使用するさらなる試薬を添加することによって抗体を検出する。例えば、検出可能な薬剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加によって、着色反応産物が得られ、これを検出することができる。抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチン、およびアビジン／ビオチン）によって誘導体化することもできる。例えば、抗体をビオチンによって誘導体化して、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的測定を通して検出してもよい。適した蛍光材料の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリスリンが含まれ；発光材料の例には、ルミノールが含まれ；生物発光材料の例には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが含まれる。
【０１９１】
標識抗体分子は、（ｉ）標準的な技術、例えばアフィニティクロマトグラフィーまたは免疫沈降によって既定の抗原を単離するため、（ｉｉ）タンパク質の発現量および発現パターンを評価するために、既定の抗原（例えば、細胞溶解物中または細胞上清中の）を検出するため、（ｉｉｉ）例えば所定の処置レジメンの有効性を決定するため、臨床検査手技の一部として組織中のタンパク質レベルをモニターするためなどの、いくつかの文脈において、例えば診断的および／または実験的に使用することができる。
【０１９２】
抗体分子を、別の分子実体、典型的に標識された薬剤または治療剤（例えば、細胞傷害性または細胞抑制性の）または部分にコンジュゲートしてもよい。放射活性同位元素を、診断または治療応用に使用することができる。
【０１９３】
本発明は、放射標識された抗体分子および抗体分子を標識する方法を提供する。一実施形態において、抗体分子の標識方法を開示する。方法は、抗体分子にキレート剤を接触させて、それによってコンジュゲート抗体を産生することを含む。
【０１９４】
上記で考察したように、抗体分子を、治療剤にコンジュゲートすることができる。治療活性の放射性同位元素については既に言及している。他の治療剤の例には、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド、メイタンシノール（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号明細書を参照されたい）、ＣＣ−１０６５（例えば、米国特許第５，４７５，０９２号明細書、米国特許第５，５８５，４９９号明細書、米国特許第５，８４６，５４５号明細書を参照されたい）、およびそのアナログまたはホモログが含まれる。治療剤には、抗代謝剤（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、デカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、ＣＣ−１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、およびメイタンシノイド）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１９５】
一態様において、本発明は、本明細書に開示の標的、例えばＰＤ−１受容体に特異的に結合する標的結合分子を提供する方法を特徴とする。例えば、標的結合分子は抗体分子である。方法は、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同である（少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８％同一である）が、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、または９個のアミノ酸）が異なる非ヒトタンパク質の少なくとも一部を含む標的タンパク質を提供すること；抗原に特異的に結合する抗体分子を得ること；および標的タンパク質の活性の調節における結合剤の有効性を評価することを含む。方法は、ヒト対象に結合剤（例えば、抗体分子）または誘導体（例えば、ヒト化抗体分子）を投与することをさらに含みうる。
【０１９６】
多特異性抗体分子
ある特定の実施形態において、抗体分子は、多特異性（例えば、二特異性または三特異性）抗体分子である。二特異性またはヘテロ二量体抗体分子を生成するプロトコールは、当技術分野で公知であり、これには、例えば米国特許第５７３１１６８号明細書に記載の「ｋｎｏｂ  ｉｎ  ａ  ｈｏｌｅ」アプローチ；例えば特許出願国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、特許出願国際公開第０６／１０６９０５号パンフレット、および特許出願国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記載の静電気的ステアリングＦｃペアリング（electrostatic steering Fc pairing）；例えば特許出願国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに記載の鎖置換改変ドメイン（ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；例えば、特許出願国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、特許出願国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット、および特許出願国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載のＦａｂアーム交換；例えば米国特許第４４３３０５９号明細書に記載の、例えばアミン反応基とスルフヒドリル反応基とを有するヘテロ二官能試薬を使用する抗体の架橋により二特異性構造を生成する、二重抗体コンジュゲート；例えば米国特許第４４４４８７８号に記載の、２つの重鎖間のジスルフィド結合の酸化還元サイクルを通して異なる抗体からの半抗体（重鎖−軽鎖対またはＦａｂ）の組換えによって生成される、二特異性抗体決定基；例えば米国特許第５２７３７４３号に記載の、三官能性抗体、例えばスルフヒドリル反応基を通して架橋された３つのＦａｂ’断片；例えば米国特許第５５３４２５４号明細書に記載の、生合成結合タンパク質、例えば好ましくはジスルフィドまたはアミン反応性化学的架橋を通してのＣ末端テールを通して架橋されたｓｃＦｖ対；例えば米国特許第５５８２９９６号明細書に記載の、二官能性抗体、例えば定常ドメインを置換したロイシンジッパー（例えばｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎ）を通して二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片；例えば米国特許第５５９１８２８号明細書に記載の、二特異性およびオリゴ特異性一価およびオリゴ価受容体、例えば典型的に関連する軽鎖と共に、１つの抗体のＣＨ１領域と他の抗体のＶＨ領域との間がポリペプチドスペーサーを通して連結された２つの抗体（２つのＦａｂ断片）のＶＨ−ＣＨ１領域；例えば米国特許第５６３５６０２号明細書に記載の、二特異性ＤＮＡ−抗体コンジュゲート、例えばＤＮＡの二本鎖小片を通しての抗体またはＦａｂ断片の架橋；例えば米国特許第５６３７４８１号明細書に記載の、二特異性融合タンパク質、例えば２つのｓｃＦｖとそれらの間の親水性ヘリカルペプチドリンカーおよび完全な定常領域を含む発現構築物；例えば米国特許第５８３７２４２号明細書に記載の、多価および多特異性結合タンパク質、例えば、一般的にダイアボディ（二特異性、三特異性、または四特異性分子を作製する高次構造も同様に開示される）と呼ばれる、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第一のドメインと、Ｉｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第二のドメインとを有するポリペプチドの二量体；例えば米国特許第５８３７８２１号明細書に記載の、連結されたＶＬおよびＶＨ鎖がペプチドスペーサーによって抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域にさらに結合し、二量体を形成して二特異性／多価分子を形成することができる、ミニボディ構築物；二量体を形成して、二特異性ダイアボディを形成することができる、短いペプチドリンカー（例えば、５または１０アミノ酸）によって、または全くリンカーなしでいずれかの方向に連結されたＶＨおよびＶＬドメイン；例えば米国特許第５８４４０９４号明細書に記載の三量体および四量体；例えば米国特許第５８６４０１９号明細書に記載の、Ｃ末端で架橋可能な基によってペプチド結合によって接続され、ＶＬドメインとさらに会合して一連のＦＶ（またはｓｃＦｖ）を形成する、一連のＶＨドメイン（またはファミリーメンバーのＶＬドメイン）；ならびに例えば米国特許第５８６９６２０号明細書に記載の、ｓｃＦｖまたはダイアボディタイプフォーマットの両方を使用して、ＶＨおよびＶＬドメインの両方がペプチドリンカーを通して連結された一本鎖結合ポリペプチドを、非共有結合または化学的架橋を通して多価構造に結合し、例えばホモ二価、ヘテロ二価、三価、および四価構造を形成することが含まれるがこれらに限定されない。さらに例示的な多特異性および二特異性分子およびこれらを作製する方法は、例えば米国特許第５９１０５７３号明細書、米国特許第５９３２４４８号明細書、米国特許第５９５９０８３号明細書、米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第６００５０７９号明細書、米国特許第６２３９２５９号明細書、米国特許第６２９４３５３号明細書、米国特許第６３３３３９６号明細書、米国特許第６４７６１９８号明細書、米国特許第６５１１６６３号明細書、米国特許第６６７０４５３号明細書、米国特許第６７４３８９６号明細書、米国特許第６８０９１８５号明細書、米国特許第６８３３４４１号明細書、米国特許第７１２９３３０号明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第７５２１０５６号明細書、米国特許第７５２７７８７号明細書、米国特許第７５３４８６６号明細書、米国特許第７６１２１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２００４５８７号明細書、米国特許出願公開第２００２０７６４０６号明細書、米国特許出願公開第２００２１０３３４５号明細書、米国特許出願公開第２００３２０７３４６号明細書、米国特許出願公開第２００３２１１０７８号明細書、米国特許出願公開第２００４２１９６４３号明細書、米国特許出願公開第２００４２２０３８８号明細書、米国特許出願公開第２００４２４２８４７号明細書、米国特許出願公開第２００５００３４０３号明細書、米国特許出願公開第２００５００４３５２号明細書、米国特許出願公開第２００５０６９５５２号明細書、米国特許出願公開第２００５０７９１７０号明細書、米国特許出願公開第２００５１００５４３号明細書、米国特許出願公開第２００５１３６０４９号明細書、米国特許出願公開第２００５１３６０５１号明細書、米国特許出願公開第２００５１６３７８２号明細書、米国特許出願公開第２００５２６６４２５号明細書、米国特許出願公開第２００６０８３７４７号明細書、米国特許出願公開第２００６１２０９６０号明細書、米国特許出願公開第２００６２０４４９３号明細書、米国特許出願公開第２００６２６３３６７号明細書、米国特許出願公開第２００７００４９０９号明細書、米国特許出願公開第２００７０８７３８１号明細書、米国特許出願公開第２００７１２８１５０号明細書、米国特許出願公開第２００７１４１０４９号明細書、米国特許出願公開第２００７１５４９０１号明細書、米国特許出願公開第２００７２７４９８５号明細書、米国特許出願公開第２００８０５０３７０号明細書、米国特許出願公開第２００８０６９８２０号明細書、米国特許出願公開第２００８１５２６４５号明細書、米国特許出願公開第２００８１７１８５５号明細書、米国特許出願公開第２００８２４１８８４号明細書、米国特許出願公開第２００８２５４５１２号明細書、米国特許出願公開第２００８２６０７３８号明細書、米国特許出願公開第２００９１３０１０６号明細書、米国特許出願公開第２００９１４８９０５号明細書、米国特許出願公開第２００９１５５２７５号明細書、米国特許出願公開第２００９１６２３５９号明細書、米国特許出願公開第２００９１６２３６０号明細書、米国特許出願公開第２００９１７５８５１号明細書、米国特許出願公開第２００９１７５８６７号明細書、米国特許出願公開第２００９２３２８１１号明細書、米国特許出願公開第２００９２３４１０５号明細書、米国特許出願公開第２００９２６３３９２号明細書、米国特許出願公開第２００９２７４６４９号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７号明細書、国際公開第０００６６０５号パンフレット、国際公開第０２０７２６３５号パンフレット、国際公開第０４０８１０５１号パンフレット、国際公開第０６０２０２５８号パンフレット、国際公開第２００７０４４８８７号パンフレット、国際公開第２００７０９５３３８号パンフレット、国際公開第２００７１３７７６０号パンフレット、国際公開第２００８１１９３５３号パンフレット、国際公開第２００９０２１７５４号パンフレット、国際公開第２００９０６８６３０号パンフレット、国際公開第９１０３４９３号パンフレット、国際公開第９３２３５３７号パンフレット、国際公開第９４０９１３１号パンフレット、国際公開第９４１２６２５号パンフレット、国際公開第９５０９９１７号パンフレット、国際公開第９６３７６２１号パンフレット、国際公開第９９６４４６０号パンフレットに見出される。上記参照の出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１９７】
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、単特異的、二特異的、または多特異性抗体分子）は、別のパートナー、例えばタンパク質、例えば１つ、２つ、または２つ超のサイトカインと共有結合され、例えば融合分子、例えば融合タンパク質として、例えば融合される。他の実施形態において、融合分子は、１つまたは複数のタンパク質、例えば１つ、２つ、または２つ超のサイトカインを含む。一実施形態において、サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、またはＩＬ−２１のうちの１つ、２つ、３つ、または３つ超から選択されるインターロイキン（ＩＬ）である。一実施形態において、二特異性抗体分子は、第一の標的（例えば、ＰＤ−１）に対して第一の結合特異性を有し、第二の標的（例えば、ＬＡＧ−３またはＴＩＭ−３）に対して第二の結合特異性を有し、任意選択でインターロイキン（例えば、ＩＬ−１２）ドメイン、例えば完全長のＩＬ−１２またはその一部に連結される。
【０１９８】
「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」は、部分のそれぞれが異なる特性を有するポリペプチドである、共に共有結合により連結された少なくとも２つの部分を有するポリペプチドを指す。特性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの活性などの生物特性でありうる。特性はまた、標的分子に対する結合、反応の触媒等などの単一の化学または物理学的特性を有しうる。２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接、またはペプチドリンカーを通して連結することができるが、互いに読み取り枠に存在する。
【０１９９】
本発明は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、ベクター、およびその宿主細胞を提供する。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、およびｃＤＮＡを含むがこれらに限定されない。
【０２００】
例示的なＰＤ−１阻害剤
ＰＤ−１は、例えば、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇｓ、ならびにＢ細胞上に発現されるＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーメンバーである。ＰＤ−１は、エフェクターＴ細胞シグナリングおよび機能を抑制性に調節する。ＰＤ−１は、腫瘍浸潤性Ｔ細胞において誘導され、機能の消耗または機能障害をもたらしうる（Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64）。ＰＤ−１は、その２つのリガンド、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）またはプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）のいずれかに結合すると共抑制シグナルを送達する。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞、上皮細胞、血管内皮細胞を含むいくつかの細胞タイプ、ならびに多数のタイプの腫瘍に発現される。マウスおよびヒト腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１の高い発現は、多様ながんにおいて不良な臨床アウトカムに関連している（Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64）。ＰＤ−Ｌ２は、樹状細胞、マクロファージ、および一部の腫瘍に発現される。ＰＤ−１経路の遮断は、がんの免疫治療にとって前臨床および臨床で有効性が確認されている。前臨床および臨床試験はいずれも、抗ＰＤ−１の遮断がエフェクターＴ細胞の活性を回復し、強い抗腫瘍応答をもたらしうることを証明している。例えば、ＰＤ−１経路の遮断は、消耗した／機能障害のエフェクターＴ細胞機能（例えば、増殖、ＩＦＮ−γ分泌、または細胞溶解機能）を回復する、および／またはＴｒｅｇ細胞機能を阻害することができる（Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64）。ＰＤ−１経路の遮断は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドによってもたらされうる。
【０２０１】
本明細書において使用される用語「プログラム細胞死１」または「ＰＤ−１」は、哺乳動物アイソフォーム、例えばヒトＰＤ−１、ヒトＰＤ−１の種相同体、およびＰＤ−１と少なくとも１つの共通のエピトープを含むアナログを含む。ＰＤ−１、例えばヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は当技術分野、例えば、Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87において公知でありうる。
【０２０２】
本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の方法に従って、単独でまたは本明細書に記載の１つもしくは複数のさらなる薬剤との組合せで使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の組合せは、ＰＤ−１阻害剤、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）を含む。
【０２０３】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、単離または組換え抗体分子）は、以下の特性の１つまたは複数を有する：
（ｉ）高い親和性で、例えば、少なくとも１０７Ｍ−１、典型的に約１０８Ｍ−１、およびより典型的に約１０９Ｍ−１〜１０１０Ｍ−１またはそれより高い親和性定数でＰＤ−１、例えばヒトＰＤ−１に結合する；
（ｉｉ）ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、またはＢＴＬＡに実質的に結合しない；
（ｉｉｉ）ＰＤ−１のＰＤ−１リガンド、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２、またはその両方に対する結合を阻害または低減する；
（ｉｖ）ＰＤ−１上のエピトープ、例えばマウスモノクローナル抗体ＢＡＰ０４９またはキメラ抗体ＢＡＰ０４９、例えばＢＡＰ０４９−ｃｈｉまたはＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−Ｙによって認識されるエピトープと同じまたは類似のエピトープに特異的に結合する；
（ｖ）ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかと同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す；
（ｖｉ）表１に記載の抗体分子（例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）と同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す；
（ｖｉｉ）表１に示されるアミノ酸配列を有する抗体分子（例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）と同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す；
（ｖｉｉｉ）表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされる抗体分子（例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）と同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す；
（ｉｘ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子の結合を阻害する、例えば競合的に阻害し、第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子である；
（ｘ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子と同じまたは重なり合うエピトープに結合し、第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子である；
（ｘｉ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子と結合に関して競合する、および／または同じエピトープに結合し、第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子である；
（ｘｉｉ）本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子の１つまたは複数の生物特性を有する；
（ｘｉｉｉ）本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子の１つまたは複数の薬物動態特性を有する；
（ｘｉｖ）ＰＤ−１の１つまたは複数の活性を阻害する、例えば腫瘍浸潤性リンパ球の増加、Ｔ細胞受容体媒介増殖の増加、またはがん様細胞による免疫回避の減少、の１つまたは複数をもたらす；
（ｘｖ）ヒトＰＤ−１に結合し、カニクイザルＰＤ−１と交差反応性である；
（ｘｖｉ）ＰＤ−１のＣストランド、ＣＣ’ループ、Ｃ’ストランド、もしくはＦＧループ内の１つまたは複数の残基に結合する、またはＰＤ−１のＣストランド、ＣＣ’ループ、Ｃ’ストランド、もしくはＦＧループの２、３個、もしくは全ての組合せに結合し、例えば結合がＥＬＩＳＡまたはＢｉａｃｏｒｅを使用してアッセイされる；または
（ｘｖｉｉ）ＰＤ−１に対する結合にＶＨ領域より多く寄与するＶＬ領域を有する。
【０２０４】
一部の実施形態において、抗体分子は、高い親和性、例えばマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤとほぼ同じ、または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％、または９０％超高いまたは低いＫＤでＰＤ−１に結合する。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤは、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定した場合に、約０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０５ｎＭ未満である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤは、約０．２ｎＭ未満、例えば約０．１３５ｎＭである。他の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤは、例えばＰＤ−１を発現する細胞（例えば、３００．１９細胞）に対する結合によって測定した場合に、約１０、５、３、２、または１ｎＭ未満である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤは、約５ｎＭ未満、例えば約４．６０ｎＭ（または約０．６９μｇ／ｍＬ）未満である。
【０２０５】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１×１０−４、５×１０−５、または１×１０−５ｓ−１より遅いＫｏｆｆ、例えば約１．６５×１０−５ｓ−１のＫｏｆｆでＰＤ−１に結合する。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ−１ｓ−１より速いＫｏｎで、例えば約１．２３×１０５Ｍ−１ｓ−１のＫｏｎでＰＤ−１に結合する。
【０２０６】
一部の実施形態において、抗体分子の発現レベルは、マウスまたはキメラ抗体分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子の発現レベルより高い、例えば少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍高い。一部の実施形態において、抗体分子はＣＨＯ細胞において発現される。
【０２０７】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０とほぼ同じであるかまたはそれより低い、例えば少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低いＩＣ５０（５０％阻害濃度）で１つまたは複数のＰＤ−１関連活性を低減させる。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０は、ＰＤ−１を発現する細胞（例えば、３００．１９細胞）上での結合によって測定した場合に、約６、５、４、３、２、または１ｎＭ未満である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０は、約４ｎＭ未満、例えば約３．４０ｎＭ（または約０．５１μｇ／ｍＬ）である。一部の実施形態において、低減されるＰＤ−１関連活性は、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２の結合である。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ブドウ球菌（Staphylococcal）エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）によって活性化される末梢血単核球（ＰＢＭＣ）に結合する。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、全血においてＳＥＢによって活性化されるＩＬ−２の発現を増加させる。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＬ−２の発現と比較して、ＩＬ−２の発現を少なくとも約２、３、４、または５倍増加させる。
【０２０８】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、改善された安定性を有し、例えばマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子よりｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで少なくとも約０．５、１、２、３、４、６、７、８、９、または１０倍安定である。
【０２０９】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子であり、Ｔ細胞エピトープ解析に基づくリスクスコア３００〜７００、４００〜６５０、４５０〜６００、または本明細書に記載のリスクスコアを有する。
【０２１０】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の少なくとも１つの抗原結合領域、例えば可変領域またはその抗原結合断片を含む。
【０２１１】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の少なくとも１、２、３、または４個の可変領域を含む。
【０２１２】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９％超同一）である配列の少なくとも１つまたは２つの重鎖可変領域を含む。
【０２１３】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変領域を含む。
【０２１４】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングに従う２２８位で置換（例えば、ＳｅｒのＰｒｏへの置換）を含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２９７位で置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２６５位で置換、ＥＵナンバリングに従う３２９位で置換、またはその両方（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換、および／または３２９位でのＰｒｏからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２３４位で置換、ＥＵナンバリングに従う２３５位で置換、またはその両方（例えば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換、および／または２３５位でのＬｅｕからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、重鎖定常領域は、表３に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。
【０２１５】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。一実施形態において、軽鎖定常領域は、表３に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。
【０２１６】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば表３に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングに従う２２８位で置換（例えば、ＳｅｒのＰｒｏへの置換）を含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば表３に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２９７位で置換（例えば、ＡｓｎのＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２６５位で置換、ＥＵナンバリングに従う３２９位で置換、またはその両方（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換、および／または３２９位でのＰｒｏからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２３４位で置換、ＥＵナンバリングに従う２３５位で置換、またはその両方（例えば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換、および／または２３５位でのＬｅｕからＡｌａへの置換）を含む。
【０２１７】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９クローン−Ｄ、もしくはＢＡＰ０４９クローン−Ｅのアミノ酸配列を含む、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可変ドメインおよび定常領域、またはその両方を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、任意選択で表４に示される重鎖、軽鎖、もしくは両方からのリーダー配列、またはそれらと実質的に同一である配列を含む。
【０２１８】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０２１９】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する。
【０２２０】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、または表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲを含む。
【０２２１】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおいて置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３において１つまたは複数の置換を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、例えば表１に従う軽鎖可変領域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して配列番号１６もしくは２４；または改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）の１０２位で、システインのチロシンへの置換、またはシステインのセリン残基への置換を含む。
【０２２２】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する。
【０２２３】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列からの６個全てのＣＤＲ、または近縁のＣＤＲ、例えば同一であるＣＤＲ、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含みうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲに置換、例えば軽鎖のＣＤＲ、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３に１つまたは複数の置換を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、例えば表１に記載の軽鎖可変領域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して配列番号１６もしくは２４；または改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）の１０２位でシステインのチロシンへの置換、またはシステインのセリン残基への置換を含む。
【０２２４】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）、または表１に示されるＫａｂａｔらに従う１、２、もしくは３個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む。
【０２２５】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）、または表１に示されるＫａｂａｔらに従う１、２、もしくは３個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む。
【０２２６】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ）、または表１に示されるＫａｂａｔらに従う１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ）を含む。
【０２２７】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う６個全てのＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う６個全てのＣＤＲ）、または表１に示されるＫａｂａｔらに従う６個全てのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う６個全てのＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔの定義に従う６個全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含みうる。
【０２２８】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくともアミノ酸の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ループ）、または表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、もしくは３個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ループ）を含む。
【０２２９】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくともアミノ酸の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ループ）、または表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、もしくは３個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ループ）を含む。
【０２３０】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくともアミノ酸の重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個の超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個の超可変ループ）、または表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、３、４、５、もしくは６個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個の超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個の超可変ループ）を含む。
【０２３１】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の６個全ての超可変ループ（例えば、表１に記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う６個全ての超可変ループ）、または近縁の超可変ループ、例えば表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う６個全ての超可変ループと比較して、同一であるか、または少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループ、または少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意の超可変ループを含みうる。
【０２３２】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の対応する超可変ループと同じカノニカル構造、例えば本明細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じカノニカル構造を有する少なくとも１、２、または３個の超可変ループを含む。超可変ループカノニカル構造の説明に関しては、例えば、Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798を参照されたい。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表を精査することによって決定することができる。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔらおよびＣｈｏｔｈｉａらに従って定義されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。
【０２３４】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）、または表１に示されるＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａに従う１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）を含む。
【０２３５】
例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表１に示されるように、Ｋａｂａｔらに従うＶＨ  ＣＤＲ１またはＣｈｏｔｈｉａらに従うＶＨ超可変ループ１、またはその組合せを含みうる。一実施形態において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２２４）、またはそれと実質的に同一である（例えば、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、または４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表１に示されるように、例えばＫａｂａｔらに従うＶＨ  ＣＤＲ２〜３、およびＫａｂａｔらに従うＶＬ  ＣＤＲ１〜３をさらに含みうる。したがって、一部の実施形態において、フレームワーク領域は、Ｋａｂａｔらに従って定義されるＣＤＲと、Ｃｈｏｔｈｉａらに従って定義される超可変ループの組合せに基づいて定義される。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示されるように、Ｃｈｏｔｈｉａらに従うＶＨ超可変ループ１に基づいて定義されるＶＨ  ＦＲ１、およびＫａｂａｔらに従うＶＨ  ＣＤＲ１〜２に基づいて定義されるＶＨ  ＦＲ２を含みうる。抗ＰＤ−１抗体分子はさらに、Ｋａｂａｔらに従うＶＨ  ＣＤＲ２〜３に基づいて定義されるＶＨ  ＦＲ３〜４、およびＫａｂａｔらに従うＶＬ  ＣＤＲ１〜３に基づいて定義されるＶＬ  ＦＲ１〜４を含みうる。
【０２３６】
抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従ってＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含みうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、表１に記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む。
【０２３７】
一実施形態において、可変領域、ＣＤＲ（例えば、ＣｈｏｔｈｉａまたはＫａｂａｔ  ＣＤＲ）、または例えば本明細書において、例えば表１で言及した他の配列を含む実施形態において、抗体分子は、単特異的抗体分子、二特異的抗体分子であるか、または抗体の抗原結合断片、例えば半抗体もしくは半抗体の抗原結合断片を含む抗体分子である。ある特定の実施形態において、抗体分子は、ＰＤ−１に対する第一の結合特異性と、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の結合特異性とを有する二特異的抗体分子である。
【０２３８】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。
【０２３９】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０２４０】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０２４１】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０２４２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【０２４３】
一実施形態において、抗体分子は、ヒト化抗体分子である。別の実施形態において、抗体分子は単特異的抗体分子である。なお別の実施形態において、抗体分子は二特異的抗体分子である。
【０２４４】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
【０２４５】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
【０２４６】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。
【０２４７】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク（例えば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および任意選択でＦＲ４を包含する領域）は、（ａ）ヒト軽鎖または重鎖可変フレームワークのアミノ酸残基、例えばヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、またはヒトコンセンサス配列からの軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基の少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％、または好ましくは１００％を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク、（ｂ）ヒト軽鎖または重鎖可変フレームワークのアミノ酸残基、例えばヒト成熟抗体、ヒト生殖系列抗体、またはヒトコンセンサス配列の軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基の２０〜８０％、４０％〜６０％、６０％〜９０％、または７０％〜９５％を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク、（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯類フレームワーク）、または（ｄ）例えば、抗原性または細胞傷害性決定因子を除去するために改変されている、例えば脱免疫または部分的にヒト化されている非ヒトフレームワーク、から選択することができる。一実施形態において、重鎖または軽鎖可変フレームワーク領域（特にＦＲ１、ＦＲ２、および／またはＦＲ３）は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメントのフレームワークと少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一である軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
【０２４８】
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＨＣのアミノ酸配列、例えば全可変領域、例えば図９Ａから９Ｂに示す、または配列番号１８、２０、２２、もしくは３０におけるＦＲ領域のアミノ酸配列から、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１０、１５、２０個、または２０個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＨＣのアミノ酸配列、例えば全可変領域、例えば図９Ａから９Ｂに示す、または配列番号１８、２０、２２もしくは３０におけるＦＲのアミノ酸配列の、１位のＥ、５位のＶ、９位のＡ、１１位のＶ、１２位のＫ、１３位のＫ、１６位のＥ、１８位のＬ、１９位のＲ、２０位のＩもしくはＶ、２４位のＧ、３７位のＩ、４０位のＡもしくはＳ、４１位のＴ、４２位のＳ、４３位のＲ、４８位のＭもしくはＬ、６８位のＶもしくはＦ、６９位のＴ、７０位のＩ、７１位のＳ、７２位のＡもしくはＲ、７４位のＫもしくはＮ、７６位のＴもしくはＫ、７７位のＳもしくはＮ、７９位のＬ、８１位のＬ、８２位のＥもしくはＱ、８３位のＭ、８４位のＳもしくはＮ、８７位のＲ、８８位のＡ、または９１位のＴ、の１つまたは複数を有する重鎖可変ドメインを含む。
【０２４９】
あるいは、または本明細書に記載のＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＨＣの重鎖置換との組合せで、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＬＣのアミノ酸配列、例えば図１０Ａから１０Ｂに示す、または配列番号２４もしくは２６に示されるアミノ酸配列から、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１０、１５、２０個、または２０個より多くのアミノ酸変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＬＣのアミノ酸配列、例えば図１０Ａから１０Ｂに示す、または配列番号２４もしくは２６のアミノ酸配列の、１位のＥ、２位のＶ、３位のＱ、４位のＬ、７位のＴ、９位のＤもしくはＬもしくはＡ、１０位のＦもしくはＴ、１１位のＱ、１２位のＳもしくはＰ、１３位のＬもしくはＡ、１４位のＳ、１５位のＰもしくはＬもしくはＶ、１６位のＫ、１７位のＱもしくはＤ、１８位のＲ、１９位のＡ、２０位のＳ、２１位のＩもしくはＬ、２２位のＴ、４３位のＬ、４８位のＫ、４９位のＡもしくはＳ、５１位のＲもしくはＱ、５５位のＹ、６４位のＩ、６６位のＳもしくはＰ、６９位のＳ、７３位のＹ、７４位のＧ、７６位のＥ、７９位のＦ、８２位のＮ、８３位のＮ、８４位のＬもしくはＩ、８５位のＥ、８６位のＳもしくはＰ、８７位のＤ、８９位のＡもしくはＦもしくはＩ、９１位のＴもしくはＹ、９３位のＦ、または１０２位のＹ、の１つまたは複数を有する重鎖可変ドメインを含む。
【０２５０】
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の重鎖フレームワーク領域（例えば、表２に示されるＶＨＦＷアミノ酸配列、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一である配列を含む。
【０２５１】
なお他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の軽鎖フレームワーク領域（例えば、表２に示されるＶＬＦＷアミノ酸配列、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一である配列を含む。
【０２５２】
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の重鎖フレームワーク領域（例えば、表２に示されるＶＨＦＷアミノ酸配列、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一である配列と、１、２、３または４個の軽鎖フレームワーク領域（例えば、表２に示されるＶＬＦＷアミノ酸配列、または表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一である配列とを含む。
【０２５３】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷ１）（例えば、配列番号１４７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、またはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷ１）（例えば、配列番号１５１）を含む。
【０２５４】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域２（ＶＨＦＷ２）（例えば、配列番号１５３）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレームワーク領域２（ＶＨＦＷ２）（例えば、配列番号１５７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域２（ＶＨＦＷ２）（例えば、配列番号１６０）を含む。
【０２５５】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域３（ＶＨＦＷ３）（例えば、配列番号１６２）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレームワーク領域３（ＶＨＦＷ３）（例えば、配列番号１６６）を含む。
【０２５６】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４（ＶＨＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）を含む。
【０２５７】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１７４）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１７７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８１）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８３）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、またはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８５）を含む。
【０２５８】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬＦＷ２）（例えば、配列番号１８７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬＦＷ２）（例えば、配列番号１９１）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬＦＷ２）（例えば、配列番号１９４）を含む。
【０２５９】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配列番号１９６）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、またはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配列番号２００）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配列番号２０２）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配列番号２０５）を含む。
【０２６０】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬＦＷ４）（例えば、配列番号２０８）を含む。
【０２６１】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、またはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１６０（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子はさらに、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４（ＶＨＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）を含む。
【０２６２】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０２（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２またはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０５（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８１（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９４（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８３（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬＦＷ４）（例えば、配列番号２０８）をさらに含む。
【０２６３】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ａの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０２（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２６４】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２６５】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２６６】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０５（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２６７】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０５（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２６８】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８１（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２６９】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７０】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７１】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７２】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７３】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７４】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９４（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７５】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８３（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７６】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７７】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７８】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１６０（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
【０２７９】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４（ＶＨＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬＦＷ４）（例えば、配列番号２０８）とをさらに含む。
【０２８０】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、図５または７に示されるフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する重鎖フレームワーク領域を含む。他の実施形態において、抗体分子は、図５または７に示されるフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する軽鎖フレームワーク領域を含む。なお他の実施形態において、抗体分子は、図５または７に示されるフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する重鎖フレームワーク領域と、図５または７に示されるフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する軽鎖フレームワーク領域とを含む。
【０２８１】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖または軽鎖可変ドメインまたはその両方は、本明細書に開示されるアミノ酸と実質的に同一である、例えば、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表１に記載される、もしくは表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、可変領域と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくは９９％超同一であるアミノ酸配列、または本明細書に記載の抗体の可変領域から少なくとも１もしくは５残基が異なるが、４０残基、３０、２０、もしくは１０残基未満が異なるアミノ酸配列を含む。
【０２８２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖または軽鎖可変領域またはその両方は、本明細書に記載の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列、または本明細書に記載の核酸配列（例えば、表１および２に示される核酸配列）もしくはその相補体と、例えば低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、もしくは高ストリンジェンシー、または本明細書に記載の他のハイブリダイゼーション条件でハイブリダイズする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０２８３】
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、または表１に示される配列から１、２、５、１０、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列）を有する、少なくとも１、２、３、または４個の抗原結合領域、例えば可変領域を含む。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、または表１に示される配列から３、６、１５、３０、もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。
【０２８４】
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲを含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲを含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲを含む。
【０２８５】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１に要約した、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１に要約した、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の、例えば表１に記載の６個全てのＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。
【０２８６】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列が同一である、または本明細書に記載の可変領域（例えば、本明細書に開示されるＦＲ領域）とは１、２、３、または４個のアミノ酸が異なる、可変領域を有する。
【０２８７】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、完全な抗体またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、モノクローナル抗体または単一の特異性を有する抗体である。抗ＰＤ−１抗体分子はまた、ヒト化、キメラ、ラクダ化、サメ、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生成される抗体分子でありうる。一実施形態において、その抗ＰＤ−１抗体分子はヒト化抗体分子である。抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖および軽鎖は、完全長（例えば、抗体は、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な重鎖と、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な軽鎖とを含みうる）でありうるか、または抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体、または二特異的抗体またはその断片、その単一ドメイン変種、またはラクダ化抗体）を含みうる。
【０２８８】
なお他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域；詳しくは、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より詳しくは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一実施形態において、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えばカッパまたはラムダの軽鎖定常領域、好ましくはカッパ（例えば、ヒトカッパ）から選択される軽鎖定常領域を有する。一実施形態において、定常領域は、抗ＰＤ−１抗体分子の特性を修飾するために（例えば、以下の１つまたは複数：Ｆｃ受容体結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能、を増加または減少させるために）変化している、例えば変異している。例えば、定常領域は、Ｆｃ受容体結合を変化させるため、２９６位（ＭからＹ）、２９８位（ＳからＴ）、３００位（ＴからＥ）、４７７位（ＨからＫ）および４７８位（ＮからＦ）で変異している（例えば、変異した位置は、配列番号２１２または２１４の１３２位（ＭからＹ）、１３４位（ＳからＴ）、１３６位（ＴからＥ）、３１３位（ＨからＫ）および３１４位（ＮからＦ）、または配列番号２１５、２１６、２１７、もしくは２１８の１３５位（ＭからＹ）、１３７位（ＳからＴ）、１３９位（ＴからＥ）、３１６位（ＨからＫ）、および３１７位（ＮからＦ）位に対応する）。別の実施形態において、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域は、例えば表３に示されるようにＥＵナンバリングに従う２２８位で変異している（例えば、ＳからＰ）。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表３に示される、ＥＵナンバリングに従う２２８位で変異した（例えば、ＳからＰ）ヒトＩｇＧ４と、例えば表３に示されるカッパ軽鎖定常領域とを含む。なお別の実施形態において、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、表３に示される、ＥＵナンバリングに従う２９７位（例えば、ＮからＡ）、ＥＵナンバリングに従う２６５位（例えば、ＤからＡ）、ＥＵナンバリングに従う３２９位（例えば、ＰからＡ）、ＥＵナンバリングに従う２３４位（例えば、ＬからＡ）、またはＥＵナンバリングに従う２３５位（例えば、ＬからＡ）の１つまたは複数で変異している。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表３に示される、上記の位置の１つまたは複数で変異したヒトＩｇＧ１と、例えば表３に示されるカッパ軽鎖定常領域とを含む。
【０２８９】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は単離または組換えである。
【０２９０】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
【０２９１】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、Ｔ細胞エピトープ解析に基づいて、７００未満、６００、５００、４００、または４００未満のリスクスコアを有する。
【０２９２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子であり、Ｔ細胞エピトープ解析に基づいて３００〜７００、４００〜６５０、４５０〜６００、または本明細書に記載のリスクスコアを有する。
【０２９３】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。
【０２９４】
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
【０２９５】
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
【０２９６】
上記の抗体分子の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。なお他の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２４のアミノ酸配列を含む。
【０２９７】
実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１５７、１６０、１６２、１６６、もしくは１６９のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１４７、１５１、１５３、１５７、１６０、１６２、１６６、もしくは１６９のいずれかのアミノ酸配列と比較して２個以下のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む、少なくとも１つのフレームワーク（ＦＷ）領域を含む重鎖可変領域を有する。
【０２９８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１５７、１６０、１６２、１６６、または１６９のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１つのフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。
【０２９９】
なお他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１５７、１６０、１６２、１６６、または１６９のいずれかのアミノ酸配列を含む、少なくとも２、３、または４個のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。
【０３００】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７または１５１のＶＨＦＷ１アミノ酸配列、配列番号１５３、１５７、または１６０のＶＨＦＷ２アミノ酸配列、および配列番号１６２または１６６のＶＨＦＷ３アミノ酸配列を含み、任意選択で配列番号１６９のＶＨＦＷ４アミノ酸配列をさらに含む。
【０３０１】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、もしくは２０８のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１７４、１７７、１８１、１８３、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、もしくは２０８のいずれかのアミノ酸配列と比較して２個以下のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有するアミノ酸配列、を含む少なくとも１つのフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
【０３０２】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、または２０８のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１つのフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
【０３０３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、または２０８のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも２、３、または４個のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
【０３０４】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３、または１８５のＶＬＦＷ１アミノ酸配列、配列番号１８７、１９１、または１９４のＶＬＦＷ２アミノ酸配列、および配列番号１９６、２００、２０２、または２０５のＶＬＦＷ３アミノ酸配列を含み、任意選択で配列番号２０８のＶＬＦＷ４アミノ酸配列をさらに含む。
【０３０５】
他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号３８、５０、８２、または８６のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３０６】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８、５０、８２、または８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３０７】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、または７８のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３０８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、または７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３０９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３１０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３１１】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３１２】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３１３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２または配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３１４】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３１５】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３１６】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３１７】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３１８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３１９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３２０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２１】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３２２】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３２４】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２５】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３２６】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２７】
他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３２８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３３０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３１】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３３２】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３３４】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３３５】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３３６】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３３７】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３３８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３３９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４１】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４２】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４４】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４５】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４６】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４７】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３４９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３５０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３５１】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【０３５２】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３５３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３５４】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３５５】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３５６】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３５７】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３５８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３５９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６１】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６２】
他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６４】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６５】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６６】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６７】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３６９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３７０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３７１】
他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３７２】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【０３７３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）から選択される。
【０３７４】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む。
【０３７５】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。
【０３７６】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２２８位または配列番号２１２もしくは２１４の１０８位で変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域とカッパ軽鎖定常領域とを含む。
【０３７７】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２２８位または配列番号２１２もしくは２１４の１０８位でセリンからプロリンへの変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。
【０３７８】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２９７位または配列番号２１６の１８０位でアスパラギンからアラニンへの変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。
【０３７９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２６５位または配列番号２１７の１４８位でアスパラギン酸塩からアラニンへの変異を有し、かつＥＵナンバリングに従う３２９位または配列番号２１７の２１２位でプロリンからアラニンへの変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。
【０３８０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２３４位または配列番号２１８の１１７位でロイシンからアラニンへの変異を有し、かつＥＵナンバリングに従う２３５位または配列番号２１８の１１８位でロイシンからアラニンへの変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。
【０３８１】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、約０．２ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＰＤ−１に結合することができる。
【０３８２】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定した場合に、ヒトＰＤ−１に、約０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、または０．０２ｎＭ、例えば約０．１３ｎＭ〜０．０３ｎＭ、例えば約０．０７７ｎＭ〜０．０８８ｎＭ、例えば約０．０８３ｎＭのＫＤで結合する。
【０３８３】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定した場合に、カニクイザルＰＤ−１に、約０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、または０．０２ｎＭ、例えば約０．１１ｎＭ〜０．０８ｎＭ、例えば約０．０９３ｎＭのＫＤで結合する。
【０３８４】
ある特定の実施形態において、上記の抗体分子は、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定した場合に、ヒトＰＤ−１とカニクイザルＰＤ−１の両方に、類似のＫＤ、例えばｎＭ範囲のＫＤで結合する。一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＥＬＩＳＡによって測定した場合に、ヒトＰＤ−Ｉｇ融合タンパク質に、約０．１ｎＭ未満、０．０７５ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０２５ｎＭ、または０．０１ｎＭ、例えば約０．０４ｎＭのＫＤで結合する。
【０３８５】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場合に、ヒトＰＤ−１を発現するＪｕｒｋａｔ細胞（例えば、ヒトＰＤ−１トランスフェクトＪｕｒｋａｔ細胞）に、約０．１ｎＭ未満、０．０７５ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０２５ｎＭ、または０．０１ｎＭ、例えば約０．０６ｎＭのＫＤで結合する。
【０３８６】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場合に、カニクイザルＴ細胞に、約１ｎＭ未満、０．７５ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ、または０．１Ｍ、例えば約０．４ｎＭのＫＤで結合する。
【０３８７】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場合に、カニクイザルＰＤ−１を発現する細胞（例えば、カニクイザルＰＤ−１をトランスフェクトした細胞）に、約１ｎＭ未満、０．７５ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ、または０．０１Ｍ、例えば約０．６ｎＭのＫＤで結合する。
【０３８８】
ある特定の実施形態において、上記の抗体分子は、マウスまたはラットＰＤ−１と交差反応しない。他の実施形態において、上記の抗体は、アカゲザルＰＤ−１と交差反応する。例えば、交差反応性は、Ｂｉａｃｏｒｅ方法またはＰＤ−１を発現する細胞（例えば、ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）を使用する結合アッセイによって測定することができる。他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−１の細胞外Ｉｇ様ドメインに結合する。
【０３８９】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、もしくは両方、またはＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２もしくは両方を発現する細胞に対するＰＤ−１の結合を低減させることができる。一部の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−１を発現する細胞（例えば、ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）に対するＰＤ−Ｌ１の結合を、約１．５ｎＭ未満、１ｎＭ、０．８ｎＭ、０．６ｎＭ、０．４ｎＭ、０．２ｎＭ、または０．１ｎＭ、例えば約０．７９ｎＭ〜約１．０９ｎＭの間、例えば約０．９４ｎＭ、または約０．７８ｎＭ、またはそれ未満、例えば約０．３ｎＭのＩＣ５０で低減させる（例えば遮断する）。一部の実施形態において、上記の抗体は、ＰＤ−１を発現する細胞（例えば、ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）に対するＰＤ−Ｌ２の結合を、約２ｎＭ未満、１．５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、または０．２ｎＭ、例えば約１．０５ｎＭ〜約１．５５ｎＭの間、または約１．３ｎＭまたはそれ未満、例えば約０．９ｎＭのＩＣ５０で低減させる（または遮断する）。
【０３９０】
他の実施形態において、上記の抗体分子は、抗原特異的Ｔ細胞応答を増強することができる。
【０３９１】
実施形態において、抗体分子は、単特異的抗体分子または二特異的抗体分子である。実施形態において、抗体分子は、ＰＤ−１に対して第一の結合特異性を有し、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対して第二の結合特異性を有する。実施形態において、抗体分子は、抗体の抗原結合断片、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合断片を含む。
【０３９２】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばブドウ球菌（Staphylococcal）エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）Ｔ細胞活性化アッセイまたはヒト全血ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイにおいて測定した場合に、ＳＥＢ（例えば、２５μｇ／ｍＬで）によって活性化した細胞からのＩＬ−２の発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＬ−２の発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約２〜３倍、例えば約２〜２．６倍、例えば約２．３倍増加させる。
【０３９３】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにおいて測定した場合に、抗ＣＤ３（例えば、０．１μｇ／ｍＬ）によって刺激したＴ細胞からのＩＦＮ−ガンマの発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＦＮ−ガンマの発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約１．２〜３．４倍、例えば約２．３倍増加させる。
【０３９４】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにおいて測定した場合に、ＳＥＢ（例えば、３ｐｇ／ｍＬ）によって活性化したＴ細胞からのＩＦＮ−ガンマの発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＦＮ−ガンマの発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約０．５〜４．５倍、例えば約２．５倍増加させる。
【０３９５】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにおいて測定した場合に、ＣＭＶペプチドによって活性化したＴ細胞からのＩＦＮ−ガンマの発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＦＮ−ガンマの発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約２〜３．６倍、例えば約２．８倍増加させる。
【０３９６】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えば少なくともｎ（例えば、ｎ＝２または４）回の細胞分裂を経たＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率によって測定した場合に、ＣＭＶペプチドによって活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖と比較して、少なくとも約１、２、３、４、５倍、例えば約１．５倍増加させる。
【０３９７】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、サルにおいて測定した場合に、約１００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの間、約１５０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬの間、約２５０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬの間、または約２００μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬの間、例えば約２９２．５μｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
【０３９８】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、サルにおいて測定した場合に、約２５０時間〜約６５０時間の間、約３００時間〜約６００時間の間、約３５０時間〜約５５０時間の間、または約４００時間〜約５００時間の間、例えば、約４６５．５時間のＴ１／２を有する。
【０３９９】
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定した場合に、５×１０−４、１×１０−４、５×１０−５、または１×１０−５ｓ−１より遅いＫＤで、例えば約２．１３×１０−４ｓ−１のＫＤでＰＤ−１に結合する。一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定した場合に、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ−１ｓ−１より速いＫａで、例えば約２．７８×１０５Ｍ−１ｓ−１のＫａでＰＤ−１に結合する。
【０４００】
一部の実施形態において、上記の抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＤ−１のＣストランド、ＣＣ’ループ、Ｃ’ストランド、およびＦＧループ内の１つまたは複数の残基に結合する。ＰＤ−１のドメイン構造は、例えば、Cheng et al., “Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptor” J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-11785に記載されている。Chengらに記載されているように、Ｃストランドは、残基Ｆ４３〜Ｍ５０からなり、ＣＣ’ループはＳ５１〜Ｎ５４からなり、Ｃ’ストランドは残基Ｑ５５〜Ｆ６２からなり、およびＦＧループは残基Ｌ１０８〜Ｉ１１４（アミノ酸のナンバリングは上記のＣｈａｎｇらに従う）からなる。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１のＦ４３〜Ｍ５０、Ｓ５１〜Ｎ５４、Ｑ５５〜Ｆ６２、およびＬ１０８〜Ｉ１１４の範囲の１つまたは複数における少なくとも１つの残基に結合する。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１のＦ４３〜Ｍ５０、Ｓ５１〜Ｎ５４、Ｑ５５〜Ｆ６２、およびＬ１０８〜Ｉ１１４の範囲の２、３、または４個全てにおける少なくとも１つの残基に結合する。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の１つまたは両方の結合部位の一部でもあるＰＤ−１の残基に結合する。
【０４０１】
別の態様において、本発明は、上記の抗体分子のいずれかをコードする単離核酸分子、ベクター、およびその宿主細胞を提供する。
【０４０２】
上記の抗体分子のいずれかの抗体重鎖可変領域または軽鎖可変領域、またはその両方をコードする単離核酸も同様に提供される。
【０４０３】
一実施形態において、単離核酸は、重鎖ＣＤＲ１〜３をコードし、前記核酸は、配列番号１０８〜１１２、２２３、１２２〜１２６、１３３〜１３７、または１４４〜１４６のヌクレオチド配列を含む。
【０４０４】
別の実施形態において、単離核酸は、軽鎖ＣＤＲ１〜３をコードし、前記核酸は、配列番号１１３〜１２０、１２７〜１３２、または１３８〜１４３のヌクレオチド配列を含む。
【０４０５】
他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号３９、５１、８３、８７、９０、９５、または１０１のいずれかと少なくとも８５％同一である。
【０４０６】
他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号３９、５１、８３、８７、９０、９５、または１０１のいずれかを含む。
【０４０７】
他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４１、５３、８５、８９、９２、９６、または１０３のいずれかと少なくとも８５％同一である。
【０４０８】
他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４１、５３、８５、８９、９２、９６、または１０３のいずれかを含む。
【０４０９】
他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６９、７３、７７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかと少なくとも８５％同一である。
【０４１０】
他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６９、７３、７７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかを含む。
【０４１１】
他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６９、７３、７７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかと少なくとも８５％同一である。
【０４１２】
他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６９、７３、７７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかを含む。
【０４１３】
ある特定の実施形態において、上記の核酸を含む１つまたは複数の発現ベクターおよび宿主細胞が提供される。
【０４１４】
本明細書に記載の宿主細胞を、遺伝子発現にとって適した条件で培養することを含む、抗体分子またはその断片を作製する方法も同様に提供される。
【０４１５】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の抗体分子を提供する方法を特徴とする。方法は、ＰＤ−１抗原（例えば、ＰＤ−１エピトープの少なくとも一部を含む抗原）を用意すること；ＰＤ−１ポリペプチドに特異的に結合する抗体分子を得ること；および抗体分子がＰＤ−１ポリペプチドに特異的に結合するか否かを評価すること、またはＰＤ−１の活性の調節、例えば阻害における抗体分子の効能を評価することを含む。方法はさらに、対象、例えばヒトまたは非ヒト動物に抗体分子を投与することを含みうる。
【０４１６】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤、および少なくとも１つの治療剤、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。一実施形態において、組成物、例えば医薬組成物は、抗体分子と、１つまたは複数の薬剤、例えば治療剤または本明細書に記載の他の抗体分子との組合せを含む。一実施形態において、抗体分子は、標識または治療剤にコンジュゲートされる。
Ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤
【０４１７】
本発明のｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，７６７，６７５号明細書に開示されている。
【０４１８】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【０４１９】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド二塩酸塩である。
【０４２０】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、カプマチニブである。
【０４２１】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、カプマチニブ二塩酸塩である。一実施形態において、カプマチニブは、約４００〜６００ｍｇ（例えば、１日あたり）、例えば約４００、５００、または６００ｍｇ、または約４００〜５００、または５００〜６００ｍｇの用量で投与される。
【０４２２】
一実施形態において、カプマチニブは経口投与される。
【０４２３】
医薬組成物およびキット
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に記載の抗体分子を含む組成物、例えば薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」には、生理的に適合性であるありとあらゆる溶媒、分散媒体、等張剤、および吸収遅延剤などが含まれる。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊髄、または表皮投与（例えば、注射または注入）にとって適切でありうる。
【０４２４】
本発明の組成物は、多様な剤形でありうる。これらには、例えば液体、半固体、および固体投与剤形、例えば液体溶液（例えば、注射可能および注入可能溶液）、分散剤または懸濁剤、リポソーム、および坐剤などが含まれる。好ましい剤形は、意図される投与様式および治療応用に依存する。典型的な好ましい組成物は、注射可能または注入可能溶液の剤形である。好ましい投与様式は非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、抗体は静脈内注入または注射によって投与される。別の好ましい実施形態において、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
【０４２５】
本明細書において使用される語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」とは、通常、注射による、腸および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢内、クモ膜下、脊椎内、硬膜外、および胸骨内注射および注入を含むがこれらに限定されない。
【０４２６】
治療組成物は典型的に、製造および保存条件で無菌的かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散剤、リポソーム、または高い抗体濃度にとって適した他の規則正しい構造に製剤化することができる。滅菌注射可能溶液は、活性化合物（すなわち抗体または抗体部分）の必要量を、上記で列挙した成分の１つまたは組合せと共に適切な溶媒に組み入れた後、必要に応じて濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散剤は、基本の分散媒体と、上記で列挙した成分からの必要な他の成分とを含む滅菌ビヒクルに活性化合物を組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め濾過滅菌したその溶液から、活性成分に加えて任意の追加の望ましい成分の粉末を生じる真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合には必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射可能組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含めることによってもたらされうる。
【０４２７】
抗体分子は、当技術分野で公知の多様な方法によって投与することができるが、多くの治療応用に関して好ましい投与経路／投与様式は、静脈内注射または注入である。例えば、抗体分子は、約３５〜４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には約７０〜３１０ｍｇ／ｍ２、およびより典型的には約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、２０ｍｇ／分を超える速度で、例えば２０〜４０ｍｇ／分、典型的には４０ｍｇ／分より速いかまたはこれに等しい速度で静脈内注入によって投与することができる。実施形態において、抗体分子は、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２、およびより好ましくは約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満の速度で、好ましくは５ｍｇ／分より遅いかまたはこれに等しい速度で静脈内注入によって投与することができる。当業者によって認識されるように、投与経路および／または投与様式は、所望の結果に応じて変化する。ある特定の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含む徐放性製剤などの、急速な放出に対して化合物を保護する担体と共に調製されうる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する多くの方法が特許取得されているか、または一般的に当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
【０４２８】
ある特定の実施形態において、抗体分子は、例えば不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。化合物（および他の成分、望ましければ）はまた、硬または軟ゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または対象の食事に直接組み入れてもよい。治療的経口投与の場合、化合物を賦形剤に組み入れて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハ等の剤形で使用してもよい。本発明の化合物を非経口投与以外で投与するために、化合物を、その不活化を防止する材料でコーティングする必要がありうるか、またはその材料と共に同時投与する必要がありうる。治療組成物はまた、当技術分野で公知の医療用デバイスによって投与することができる。
【０４２９】
最適な望ましい応答（例えば、治療応答）を提供するために、投与レジメンを調整する。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、複数回の分割用量を経時的に投与してもよく、または用量を、治療状況の緊急性に応じてそれに比例して低減もしくは増加させてもよい。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経口組成物を単位投与剤形で製剤化することは特に有用である。本明細書において使用される単位投与剤形は、それぞれの単位が、必要な薬学的担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の既定量を含む、処置される対象にとって単位用量として適した物理的に個別の単位を指す。本発明の単位投与剤形の仕様は、（ａ）活性化合物の独自の特徴および達成される特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を合成する技術分野における固有の制限、に左右され、直接依存する。
【０４３０】
抗体分子の治療または予防有効量の例示的な非制限的な範囲は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇである。抗ＰＤ−１抗体分子の投与量および治療レジメンは、当業者が決定することができる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、注射（例えば、皮下または静脈内）によって、約１〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、５〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、１５〜２５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。投与スケジュールは、例えば１週間に１回から２、３、または４週間毎に１回まで変化しうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。
【０４３１】
別の例として、抗体分子の治療または予防有効量の非制限的な範囲は、２００〜５００ｍｇ、より好ましくは３００〜４００ｍｇ／ｋｇである。抗ＰＤ−１抗体分子の投与量および治療レジメンは、当業者が決定することができる。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、注射（例えば、皮下または静脈内）によって、約２００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、または約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量（例えば、一律用量）で投与される。投与スケジュール（例えば、一律の投与スケジュール）は、例えば１週間に１回から２、３、４、５、または６週間に１回まで変化しうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００〜４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される。理論に拘束されたくはないが、一部の実施形態において、一律投与または固定投与は、例えば薬物の供給を節約するためおよび薬局の誤りを低減させるために患者にとって有益でありうる。
【０４３２】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子のクリアランス（ＣＬ）は、約６〜１６ｍＬ／時間、例えば約７〜１５ｍＬ／時間、約８〜１４ｍＬ／時間、約９〜１２ｍＬ／時間、または約１０〜１１ｍＬ／時間、例えば、約８．９ｍＬ／時間、１０．９ｍＬ／時間、または１３．２ｍＬ／時間である。
【０４３３】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子のＣＬに及ぼす体重の指数は、約０．４〜０．７、約０．５〜０．６、または０．７もしくはそれ未満、例えば、０．６もしくはそれ未満、または約０．５４である。
【０４３４】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）は、約５〜１０Ｖ、例えば、約６〜９Ｖ、約７〜８Ｖ、または約６．５〜７．５Ｖ、例えば、約７．２Ｖである。
【０４３５】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の半減期は、約１０〜３０日、例えば、約１５〜２５日、約１７〜２２日、約１９〜２４日、または約１８〜２２日、例えば約２０日である。
【０４３６】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子のＣｍｉｎ（例えば、８０ｋｇの患者に関して）は、少なくとも約０．４μｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約３．６μｇ／ｍＬ、例えば、約２０〜５０μｇ／ｍＬ、例えば、約２２〜４２μｇ／ｍＬ、約２６〜４７μｇ／ｍＬ、約２２〜２６μｇ／ｍＬ、約４２〜４７μｇ／ｍＬ、約２５〜３５μｇ／ｍＬ、約３２〜３８μｇ／ｍＬ、例えば約３１μｇ／ｍＬ、または約３５μｇ／ｍＬである。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子を約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与する患者において、Ｃｍｉｎを決定する。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子を約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与する患者において、Ｃｍｉｎを決定する。一部の実施形態において、ある特定の実施形態において、Ｃｍｉｎは、例えばＳＥＢ  ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイにおけるＩＬ−２の変化に基づいて決定した場合に、抗ＰＤ−１抗体分子のＥＣ５０より少なくとも５０倍高い、例えば少なくとも約６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍高い、例えば少なくとも約７７倍高い。他の実施形態において、Ｃｍｉｎは、例えばＳＥＢ  ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイのＩＬ−２の変化に基づいて決定した場合に、抗ＰＤ−１抗体分子のＥＣ９０より少なくとも５倍高い、例えば少なくとも約６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍高い、例えば少なくとも約８．６倍高い。
【０４３７】
抗体分子は、約３５〜４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には約７０〜３１０ｍｇ／ｍ２、およびより典型的には約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、２０ｍｇ／分を超える速度で、例えば２０〜４０ｍｇ／分、典型的には４０ｍｇ／分より高いかまたは４０ｍｇ／分に等しい速度で静脈内注入によって投与することができる。実施形態において、約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の注入速度は、約３ｍｇ／ｋｇのレベルを達成する。他の実施形態において、抗体分子は、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２、または約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分より遅い速度で、例えば５ｍｇ／分より遅いかまたは５ｍｇ／分に等しい速度で静脈内注入によって投与することができる。一部の実施形態において、抗体は、約３０分間かけて注入される。投与量の値は、軽減される状態のタイプおよび重症度によって変化しうることに注目されたい。任意の特定の対象に関して、特定の投与レジメンを、個体の必要性および組成物を投与するまたは投与を管轄する人の専門的判断に従って、経時的に調整すべきであること、および本明細書において設定した投与量の範囲は、例示的に過ぎず、特許請求される組成物の範囲または実践を限定しないと意図されることをさらに理解されたい。
【０４３８】
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分の「治療有効量」または「予防有効量」を含みうる。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な用量および期間で有効である量を指す。改変された抗体または抗体断片の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要因、ならびに抗体または抗体部分が個体において所望の反応を誘発する能力に従って変化しうる。治療有効量はまた、改変された抗体または抗体断片の任意の毒性または有害な効果を、治療上有益な効果が上回る量でもある。「治療有効量」は、好ましくは測定可能なパラメーター、例えば腫瘍の成長速度を、無処置対象と比較して少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、およびなおより好ましくは少なくとも８０％阻害する。化合物が測定可能なパラメーター、例えばがんを阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性を予測する動物モデル系において評価することができる。あるいは、組成物のこの特性は、化合物が阻害する能力を、当業者に公知のアッセイによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害する能力を調べることによって評価することができる。
【０４３９】
「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な用量および期間で有効である量を指す。典型的に、予防用量は、対象において疾患の前または疾患の初期で使用されることから、予防有効量は、治療有効量より低いであろう。
【０４４０】
同様に、本明細書に記載の抗体分子を含むキットも本発明の範囲内である。キットは、使用説明書；他の試薬、例えば標識、治療剤、または抗体を標識もしくは治療剤、もしくは放射線保護組成物にキレート化もしくはそうでなければ結合するために有用な薬剤、または投与のために抗体を調製するためのデバイスもしくは他の材料、薬学的に許容される担体、および対象に投与するためのデバイスもしくは他の材料を含む１つまたは複数の他の要素を含みうる。
【０４４１】
組合せ治療の使用
例えば本明細書に開示の抗ＰＤ−１抗体分子の組合せは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの診断上の有用性ならびに治療上および予防上の有用性を有する。例えば、これらの分子を、がんおよび感染障害などの多様な障害を処置、予防、および／または診断するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏで培養細胞に投与することができ、または対象、例えばヒト対象に投与することができる。
【０４４２】
したがって、一態様において、本発明は、対象における免疫応答が改変されるように、本明細書に記載の組合せを対象に投与することを含む、対象における免疫応答を改変する方法を提供する。一実施形態において、免疫応答は増強、刺激、またはアップレギュレートされる。
【０４４３】
本明細書において使用される用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むと意図される。一実施形態において、対象はヒト対象、例えば異常なＰＤ−１機能によって特徴付けられる障害または状態を有するヒト患者である。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。一実施形態において、対象はヒトである。一実施形態において、対象は、免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。一実施形態において、対象は免疫不全であり、例えば対象は、化学療法または放射線療法を受けているか、または受けたことがある。あるいはまたは組み合わせて、対象は、感染症の結果として免疫不全であるか、または免疫不全のリスクがある。本明細書に記載の方法および組成物は、Ｔ細胞媒介免疫応答を増強することによって処置することができる障害を有するヒト患者を処置するために適している。例えば、本明細書に記載の方法および組成物は、いくつかの免疫活性を増強することができる。一実施形態において、対象は、腫瘍浸潤Ｔリンパ球（ＴＩＬ）の数または活性が増加している。別の実施形態において、対象は、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）の発現または活性が増加している。なお別の実施形態において、対象は、ＰＤ−１発現または活性が減少している。
【０４４４】
治療的使用
ＰＤ−１の遮断は、対象におけるがん様細胞に対する免疫応答を増強することができる。ＰＤ−１のリガンドであるＰＤ−Ｌ１は、正常なヒト細胞において発現されないが、多様なヒトがんにおいて豊富に存在する（Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用によって、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介増殖の減少、および／またはがん様細胞による免疫回避が起こりうる（Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との局所相互作用を阻害することによって元に戻すことができ；ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用も同様に遮断される場合には、効果は相加的である（Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。このように、ＰＤ−１の阻害によって、免疫応答の増強が起こりうる。
【０４４５】
一態様において、本発明は、がん様腫瘍の成長が阻害または低減されるように抗ＰＤ−１抗体分子を使用するｉｎ  ｖｉｖｏでの対象の処置に関する。抗ＰＤ−１抗体は、がん様腫瘍の成長を阻害するために単独で使用してもよい。あるいは、抗ＰＤ−抗体は、標準治療の処置（例えば、がんまたは感染障害に関して）、別の抗体またはその抗原結合断片、免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または抑制性分子の阻害剤）、ワクチン、例えば治療用がんワクチン、または以下に記述される他の形態の細胞免疫療法、のうちの１つまたは複数との組合せで使用してもよい。
【０４４６】
したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の治療有効量の抗ＰＤ−１抗体分子を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。
【０４４７】
一実施形態において、方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのがんの処置にとって適している。免疫の抗原特異的増強を達成するために、抗ＰＤ−１抗体分子を目的の抗原と共に投与することができる。ＰＤ−１に対する抗体を、１つまたは複数の薬剤との組合せで投与する場合、組合せを、順にまたは同時のいずれかで投与することができる。
【０４４８】
別の態様において、対象を処置する方法、例えば対象における過増殖状態または障害（例えば、がん）、例えば固形腫瘍、血液のがん、軟部組織腫瘍、または転移病変を低減または改善する方法が提供される。方法は、本明細書に開示の組合せの１つまたは複数を対象に投与することを含む。
【０４４９】
本明細書において使用される用語「がん」は、組織病理学的タイプまたは浸潤のステージにかかわらず、全てのタイプのがん様の成長または腫瘍形成プロセス、転移組織または悪性に形質転換された細胞、組織、または臓器を含むことを意味する。がん様障害の例には、固形腫瘍、血液のがん、軟部組織腫瘍、および転移病変が含まれるがこれらに限定されない。固形腫瘍の例には、悪性腫瘍、例えば肉腫、および様々な臓器系の癌腫（腺癌および扁平上皮がんを含む）、例えば肝臓、肺、乳房、リンパ、消化管（例えば、結腸）、尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮細胞）、前立腺および咽頭に罹患する癌腫が含まれる。腺癌には、ほとんどの結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、非小細胞肺癌、小腸がん、および食道がんなどの悪性腫瘍が含まれる。扁平上皮癌には、悪性腫瘍、例えば肺、食道、皮膚、頭頚部領域、口腔、肛門、および子宮頚部が含まれる。一実施形態において、がんは黒色腫、例えば進行期黒色腫である。上記のがんの転移病変もまた、本発明の方法および組成物を使用して処置または予防することができる。
【０４５０】
本明細書に開示の抗体分子を使用してその成長を阻害することができる例示的ながんには、典型的に免疫療法に応答性のがんが含まれる。処置にとって好ましいがんの非制限的な例には、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓がん（例えば、明細胞癌）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、乳がん、結腸がん、および肺がん（例えば、非小細胞肺がん）が含まれる。さらに、不応性または再発性の悪性腫瘍は、本明細書に記載の抗体分子を使用して処置することができる。
【０４５１】
処置することができる他のがんの例には、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門がん、胃食道、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、メルケル細胞がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがん（例えば、中皮腫）を含む環境によって誘発されたがん、および前記がんの組合せが含まれる。
【０４５２】
一部の実施形態において、本明細書における治療は、感染症、例えばウイルスまたは細菌感染症に関連するがんを有する（または有すると同定されている）患者を処置するために使用することができる。例示的ながんには、子宮頸がん、肛門がん、ＨＰＶ関連頭頚部扁平上皮がん、ＨＰＶ関連食道乳頭腫、ＨＨＶ６−関連リンパ腫、ＥＢＶ関連リンパ腫（バーキットリンパ腫を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫、他の感染症関連ＭＡＬＴリンパ腫、ＨＣＣ、およびカポジ肉腫が含まれる。
【０４５３】
他の実施形態において、がんは、白血病またはリンパ腫を含むがこれらに限定されない血液の悪性腫瘍またはがんである。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子を使用して、例えばＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むがこれらに限定されない急性白血病；例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の慢性白血病；例えばＢ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖障害、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様受容細胞腫瘍、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、および骨髄性血球の無効な産生（または異形成）によってまとめられる血液学的状態の多様な集合体である「前白血病」などを含むがこれらに限定されないさらなる血液のがんまたは血液学的状態、を含むがこれらに限定されないがんおよび悪性腫瘍を処置することができる。
【０４５４】
一実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を有するＮＳＣＬＣ、またはＮＳＣＬＣ腺癌））、黒色腫（例えば、進行性黒色腫）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌、例えば明細胞腎細胞癌）、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つ、または全てを発現しない乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頚部がん（例えば、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ増殖疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）、または血液のがん、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または白血病（例えば、骨髄性白血病）から選択される。
【０４５５】
別の実施形態において、がんは、癌腫（例えば、進行性または転移性がん）、黒色腫、または肺がん、例えば非小細胞肺癌から選択される。
【０４５６】
一実施形態において、がんは肺がん、例えば非小細胞肺がんである。
【０４５７】
別の実施形態において、がんは肝細胞癌、例えばウイルス感染症、例えば慢性ウイルス性肝炎を伴うまたは伴わない進行性肝細胞癌である。
【０４５８】
別の実施形態において、がんは前立腺がん、例えば進行性前立腺がんである。
【０４５９】
なお別の実施形態において、がんは骨髄腫、例えば多発性骨髄腫である。
【０４６０】
なお別の実施形態において、がんは腎臓がん、例えば腎細胞がん（ＲＣＣ）（例えば、転移性ＲＣＣまたは明細胞腎細胞癌）である。
【０４６１】
本明細書に開示の方法および組成物は、上記のがんに関連する転移病変を処置するために有用である。
【０４６２】
感染疾患
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝露されている患者を処置するために使用される。したがって、本発明の別の態様は、対象が感染疾患に関して処置されるように、本明細書に開示の組合せ、例えば抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せを対象に投与することを含む、対象における感染疾患を処置する方法を提供する。
【０４６３】
感染症（例えば、急性および／または慢性）の処置において、抗ＰＤ−１抗体分子の投与を、感染症に対する天然の宿主免疫防御を刺激することに加えて、または刺激する代わりに、従来の治療と組み合わせることができる。感染症に対する天然の宿主免疫防御には、リンフォカイン分泌および細胞傷害性Ｔ細胞（特にウイルス感染症の間）、補体媒介性溶解およびオプソニン化（食作用の促進）、ならびに食作用を含めた炎症、発熱、抗体媒介性宿主防御、Ｔリンパ球媒介性宿主防御が含まれるがこれらに限定されない。抗ＰＤ−１抗体分子が機能障害Ｔ細胞を再度活性化する能力は、慢性感染症、特に完全に回復するためには細胞性免疫が重要である感染症を処置するために有用であろう。
【０４６４】
上記の腫瘍に対するその適用と同様に、抗体媒介性ＰＤ−１遮断を、単独で、またはアジュバントとして、ワクチンとの組合せで、病原体、毒素、および自己抗原に対する免疫応答を刺激するために使用することができる。この治療アプローチが特に有用でありうる病原体の例には、現在有効なワクチンがない病原体、または従来のワクチンが完全には有効でない病原体が含まれる。これらには、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、およびＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、緑膿菌（Pseudomonas Aeruginosa）が含まれるがこれらに限定されない。ＰＤ−１の遮断は、感染症の過程において変化した抗原を提示するＨＩＶなどの作用剤による確立された感染症に対して特に有用である。これらの新規エピトープは、抗ヒトＰＤ−１投与時に異物として認識され、このためＰＤ−１を通しての負のシグナルによって弱められない強いＴ細胞応答を誘発する。
【０４６５】
組合せ治療
本明細書に開示の組合せ、例えばＰＤ−１抗体分子と１つまたは複数のさらなる治療薬との組合せを本明細書において提供する。この節における組合せの多くは、がんを処置するために有用であるが、他の適応も同様に記述する。この節は、抗ＰＤ−１抗体分子の組合せを中心に述べる。本明細書における以下の組合せにおいて、一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。
【０４６６】
本明細書における以下の組合せにおいて、別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２、または配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１０または配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１または配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２または配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
【０４６７】
別の実施形態において、組合せ、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載の障害を処置するために、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（カプマチニブ）またはその二塩酸塩、または特許出願国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物との組合せで使用される。一実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（カプマチニブ）またはその二塩酸塩、または特許出願国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示の化合物である。一実施形態において、ＰＤ−１抗体分子は、結腸直腸がん、骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、血液のがん、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫、または血小板血症などの障害を処置するために、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（カプマチニブ）またはその二塩酸塩、または特許出願国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示される化合物との組合せで使用される。
【０４６８】
一実施形態において、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、または２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（カプマチニブ）またはその二塩酸塩は、約２００〜６００ｍｇ、好ましくは４００〜６００ｍｇ（例えば、１日あたり）、例えば約４００、５００、または６００ｍｇ、または約４００〜５００または５００〜６００ｍｇの用量で投与される。
【０４６９】
一実施形態において、カプマチニブは経口投与される。
【０４７０】
一実施形態において、カプマチニブは、１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。
【０４７１】
一実施形態において、カプマチニブは、１００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。
【０４７２】
一実施形態において、カプマチニブは、１５０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。
【０４７３】
一実施形態において、カプマチニブは、２００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。
【０４７４】
一実施形態において、カプマチニブは、３００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。
【０４７５】
一実施形態において、カプマチニブは、１日２回（ＢＩＤ）連続的に経口投与される。
【０４７６】
一実施形態において、カプマチニブは、１００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）連続的に経口投与される。
【０４７７】
一実施形態において、カプマチニブは、１５０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）連続的に経口投与される。
【０４７８】
一実施形態において、カプマチニブは、２００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）連続的に経口投与される。
【０４７９】
一実施形態において、カプマチニブは、３００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）連続的に経口投与される。
【０４８０】
例示的なｈｕＭＬＲアッセイおよびＢまたはＴ細胞増殖アッセイを以下に提供する。
【０４８１】
ヒトリンパ球混合培養反応
リンパ球混合培養反応（ＭＬＲ）は、１つの個体からのリンパ球（反応体）の、別の個体からのリンパ球（刺激体）に対する増殖応答を測定する機能的アッセイである。同種異系ＭＬＲを実施するために、３人のドナーからの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＨＬＡ型不明のバフィーコート（Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland）から単離した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００Ｕペニシリン／１００μｇストレプトマイシン、５０μＭ  ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ  １６４０  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）を含む培養培地０．２ｍＬ中、２．１０５で調製した。２人の異なるドナーからのＰＢＭＣを１：１の比率で混合することによって個々の二方向反応を設定し、９６ウェル平底組織培養プレートにおいて試験化合物の８点濃度範囲の存在下または非存在下、３７℃、５％ＣＯ２で３回の反復実験による６日間の同時培養を実施した。細胞に３Ｈ−ＴｄＲ（１μＣｉ／０．２ｍＬ）を培養の最後の１６時間パルスして、取り込まれた放射活性を細胞増殖の測定値として使用した。ｈｕＭＬＲの最大反応を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を各化合物に関して計算した。シクロスポリンをｈｕＭＬＲ阻害の陽性対照として使用した。
【０４８２】
ヒトＢ細胞増殖アッセイ
ＰＢＭＣを、ヒト血液のＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度勾配から新たに単離し、ネガティブＢ細胞単離に供した。Ｂ細胞を、９６ウェル平底培養プレートにおいて培養培地（ＲＰＭＩ１６４０、ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＣＳ、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１×ＩＴＳ（インスリン、トランスフェリン、およびセレン酸ナトリウム）、１×非必須アミノ酸）中に９．１０４個／ウェルの濃度で再懸濁した。Ｂ細胞の刺激を、ヒト抗ＩｇＭ抗体分子（３０μｇ／ｍＬ）およびＩＬ−４（７５ｎｇ／ｍＬ）によって、またはＣＤ４０リガンド（３μｇ／ｍＬ）およびＩＬ−４（７５ｎｇ／ｍＬ）によって、試験化合物の７点濃度範囲の存在下または非存在下で実施した。３７℃、１０％ＣＯ２で７２時間培養後、細胞に３Ｈ−ＴｄＲ（１μＣｉ／ウェル）を培養の最後の６時間にパルスした。次に、Ｂ細胞を回収して、チミジンの取り込みを、シンチレーションカウンターを使用して測定した。それぞれの２回の反復処置に関して、平均値を計算して、これらのデータをＸＬｆｉｔ４にプロットして、それぞれのＩＣ５０値を決定した。
【０４８３】
ヒトＴ細胞増殖アッセイ
ＰＢＭＣを、ヒト血液のＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度勾配から新たに単離し、Ｔ細胞のネガティブ単離に供した。Ｔ細胞を、９６ウェル平底培養プレートにおいて培養培地（ＲＰＭＩ１６４０、ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＣＳ、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１×ＩＴＳ（インスリン、トランスフェリン、およびセレン酸ナトリウム）、１×非必須アミノ酸）中に８．１０４個／ウェルの濃度で調製した。Ｔ細胞の刺激を、ヒト抗ＣＤ３抗体分子（１０μｇ／ｍＬ）によって、またはヒト抗ＣＤ３抗体分子（５μｇ／ｍＬ）および抗ＣＤ２８抗体分子（１μｇ／ｍＬ）によって、試験化合物の７点濃度範囲の存在下または非存在下で実施した。３７℃、１０％ＣＯ２で７２時間培養後、細胞に３Ｈ−ＴｄＲ（１μＣｉ／ウェル）を培養の最後の６時間にパルスした。細胞増殖をチミジンの取り込みによって測定し、それぞれの試験化合物のＩＣ５０を決定した。
【０４８４】
核酸
本発明はまた、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特徴とする。例えば、本発明は、本明細書に開示の抗体分子の１つまたは複数から選択される抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれコードする第一および第二の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書に記載の表に記載されるヌクレオチド配列、または本明細書に記載の表に示される配列と実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％または９９％超同一である配列）、もしくは３、６、１５、３０もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列を含みうる。
【０４８５】
ある特定の実施形態において、核酸は、本明細書に記載の表に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１つもしくは複数の置換、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含みうる。他の実施形態において、核酸は、本明細書に記載の表に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１つもしくは複数の置換、例えば保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含みうる。なお別の実施形態において、核酸は、本明細書に記載の表に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１つもしくは複数の置換、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含みうる。
【０４８６】
ある特定の実施形態において、核酸は、本明細書に記載の表に記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または本明細書に記載のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含みうる。別の実施形態において、核酸は、本明細書に記載の表に記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または本明細書に記載のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含みうる。なお別の実施形態において、核酸は、本明細書に記載の表に記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または本明細書に記載のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含みうる。
【０４８７】
別の態様において、本出願は、本明細書に記載の核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、本明細書において以下に詳細に記載するように、単一のベクターまたは同じ宿主細胞もしくは異なる宿主細胞に存在する異なるベクターに存在してもよい。
【０４８８】
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域、ＣＤＲ、超可変ループ、フレームワーク領域をコードする１つまたは両方のヌクレオチド配列を含む１つまたは複数の核酸分子を提供する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子をコードするヌクレオチド配列はコドン最適化されている。例えば、本発明は、例えば、表１に要約されているＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのうちのいずれか、またはそれらと実質的に同一である配列の１つまたは複数から選択される抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれコードする第一および第二の核酸を特徴とする。例えば、核酸は、表１および２に記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、または表１および２に示す配列と３、６、１５、３０もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を含みうる。
【０４８９】
他の実施形態において、核酸分子は、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのアミノ酸配列、または表１に記載されるアミノ酸配列、または表１のヌクレオチド配列；または上記の配列のいずれかと実質的に同一である配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列）を含む、重鎖可変ドメインおよび／または重鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０４９０】
他の実施形態において、核酸分子は、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのアミノ酸配列、または表１に記載されるアミノ酸配列、または表１に記載のヌクレオチド配列；または上記の配列のいずれかと実質的に同一である配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列）を含む、軽鎖可変ドメインおよび／または軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０４９１】
抗ＰＤ−１重鎖および軽鎖可変ドメインおよび定常領域をコードする上記のヌクレオチド配列は、異なる核酸分子、または同じ核酸分子に存在しうる。ある特定の実施形態において、核酸分子は、リーダー配列、例えば表４に示されるリーダー配列またはそれと実質的に同一である配列をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０４９２】
ある特定の実施形態において、核酸分子は、表１に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０４９３】
別の実施形態において、核酸分子は、表１に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ、または超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０４９４】
なお別の実施形態において、核酸分子は、表１に記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０４９５】
一実施形態において、核酸分子は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、例えば表１に従う軽鎖可変領域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して配列番号１６もしくは２４；または改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）の１０２位で、システインのチロシンへの置換、またはシステインのセリン残基への置換を含む、抗ＰＤ−１抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０４９６】
別の実施形態において、核酸分子は、表１および２に要約されるＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれか、またはそれと実質的に同一である配列の１つまたは複数の重鎖フレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷ１（ａ型）、ＶＨＦＷ１（ｂ型）、ＶＨＦＷ２（ａ型）、ＶＨＦＷ２（ｂ型）、ＶＨＦＷ２（ｃ型）、ＶＨＦＷ３（ａ型）、ＶＨＦＷ３（ｂ型）、またはＶＨＦＷ４、またはその任意の組合せ、例えば本明細書に記載のフレームワークの組合せ）を含む。例えば、核酸分子は、表１および２に記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、または表１および２に示される配列から３、６、１５、３０、もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を含みうる。
【０４９７】
別の実施形態において、核酸分子は、表１および２に要約されるＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれか、またはそれと実質的に同一である配列の１つまたは複数の軽鎖フレームワーク領域（例えば、ＶＬＦＷ１（ａ型）、ＶＬＦＷ１（ｂ型）、ＶＬＦＷ１（ｃ型）、ＶＬＦＷ１（ｄ型）、ＶＬＦＷ１（ｅ型）、ＶＬＦＷ２（ａ型）、ＶＬＦＷ２（ｂ型）、ＶＬＦＷ２（ｃ型）、ＶＬＦＷ３（ａ型）、ＶＬＦＷ３（ｂ型）、ＶＬＦＷ３（ｃ型）、ＶＬＦＷ３（ｄ型）、またはＶＬＦＷ４、またはその任意の組合せ、例えば本明細書に記載のフレームワークの組合せ）を含む。例えば、核酸分子は、表１および２に記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、または表１および２に示される配列から３、６、１５、３０、もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を含みうる。
【０４９８】
別の実施形態において、核酸分子は、本明細書に記載の１つまたは複数の重鎖フレームワーク領域と、１つまたは複数の軽鎖フレームワーク領域とを含む。重鎖および軽鎖フレームワーク領域は、同じベクターまたは異なるベクターに存在してもよい。
【０４９９】
ベクターおよび宿主細胞
別の態様において、本出願は、本明細書に記載の核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、単一のベクターまたは同じ宿主細胞もしくは異なる宿主細胞に存在する異なるベクターに存在してもよい。
【０５００】
一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載の抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、ベクターには、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体（ＹＡＣ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０５０１】
多数のベクター系を使用してもよい。例えば、１つのクラスのベクターは、例えばウシ乳頭腫ウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ、またはＭＯＭＬＶ）、またはＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、およびフラビウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡエレメントを利用する。
【０５０２】
さらに、その染色体にＤＮＡが安定に組み込まれている細胞を、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つまたは複数のマーカーを導入することによって選択してもよい。マーカーは、例えば栄養素要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）、または銅などの重金属に対する耐性等を提供しうる。選択可能マーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ配列に直接連結してもよく、または同時形質転換によって同じ細胞に導入してもよい。ｍＲＮＡの最適な合成のために、さらなるエレメントも同様に必要でありうる。これらのエレメントは、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサー、および終止シグナルを含みうる。
【０５０３】
構築物を含む発現ベクターまたはＤＮＡ配列を発現のために調製した後、発現ベクターを適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入してもよい。これを行うために、例えばプロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質に基づくトランスフェクション、または他の従来の技術などの、様々な技術を使用してもよい。プロトプラスト融合の場合、細胞を培地中で成長させて、適切な活性に関してスクリーニングする。
【０５０４】
得られたトランスフェクト細胞を培養する方法および条件、ならびに産生された抗体分子を回収する方法および条件は、当業者に公知であり、本明細書の記述に基づいて、使用される特異的発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変化させてもよく、または最適化してもよい。
【０５０５】
本発明はまた、本明細書に記載の抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
【０５０６】
一実施形態において、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作されている。
【０５０７】
一実施形態において、宿主細胞は、発現カセットを使用して遺伝子操作されている。語句「発現カセット」は、そのような配列と適合性である宿主において遺伝子の発現を行うことができるヌクレオチド配列を指す。そのようなカセットは、プロモーター、イントロンを伴うまたは伴わないオープンリーディングフレーム、および終止シグナルを含みうる。例えば誘導型プロモーターなどの、発現を行うために必要なまたは役立つさらなる要因もまた使用してもよい。
【０５０８】
本発明はまた、本明細書に記載のベクターを含む宿主細胞も提供する。
【０５０９】
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞でありうるが、これらに限定されない。適した真核細胞には、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞、およびＭＤＣＫＩＩ細胞が含まれるがこれらに限定されない。適した昆虫細胞には、Ｓｆ９細胞が含まれるがこれらに限定されない。
【０５１０】
一部の実施形態において、宿主細胞は真核細胞、例えば哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核細胞、例えば大腸菌（E.coli）である。例えば、哺乳動物細胞は、培養細胞または細胞株でありうる。例示的な哺乳動物細胞には、リンパ球細胞株（例えば、ＮＳＯ）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＣＯＳ細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物からの細胞、例えば乳腺上皮細胞が含まれる。
【０５１１】
【表１−１】
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【０５１２】
【表１−２】
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【０５１３】
【表１−３】
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【０５１４】
【表１−４】
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【０５１５】
【表１−５】
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【０５１６】
【表１−６】
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【０５１７】
【表１−７】
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【０５１８】
【表１−８】
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【０５１９】
【表１−９】
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【０５２０】
【表１−１０】
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【０５２１】
【表１−１１】
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【０５２２】
【表１−１２】
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【０５２３】
【表１−１３】
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【０５２４】
【表１−１４】
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【０５２５】
【表１−１５】
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【０５２６】
【表１−１６】
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【０５２７】
【表１−１７】
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【０５２８】
【表１−１８】
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【０５２９】
【表１−１９】
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【０５３０】
【表１−２０】
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【０５３１】
【表１−２１】
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【０５３２】
【表１−２２】
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【０５３３】
【表１−２３】
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【０５３４】
【表１−２４】
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【０５３５】
【表１−２５】
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【０５３６】
【表１−２６】
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【０５３７】
【表１−２７】
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【０５３８】
【表１−２８】
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【０５３９】
【表１−２９】
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【０５４０】
【表１−３０】
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【０５４１】
【表１−３１】
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【０５４２】
【表１−３２】
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【０５４３】
【表１−３３】
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【０５４４】
【表１−３４】
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【０５４５】
【表１−３５】
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【０５４６】
【表１−３６】
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【０５４７】
【表１−３７】
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【０５４８】
【表１−３８】
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【０５４９】
【表１−３９】
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【０５５０】
【表１−４０】
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【０５５１】
【表１−４１】
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【０５５２】
【表１−４２】
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【０５５３】
【表１−４３】
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【０５５４】
【表１−４４】
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【０５５５】
【表１−４５】
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【０５５６】
【表１−４６】
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【０５５７】
【表１−４７】
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【０５５８】
【表１−４８】
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【０５５９】
【表１−４９】
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【０５６０】
【表１−５０】
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【０５６１】
【表１−５１】
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【０５６２】
【表１−５２】
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【０５６３】
【表１−５３】
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【０５６４】
【表１−５４】
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【０５６５】
【表１−５５】
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【０５６６】
【表１−５６】
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【０５６７】
【表１−５７】
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【０５６８】
【表１−５８】
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【０５６９】
【表１−５９】
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【０５７０】
【表１−６０】
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【０５７１】
【表１−６１】
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【０５７２】
【表１−６２】
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【０５７３】
【表１−６３】
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【０５７４】
【表１−６４】
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【０５７５】
【表１−６５】
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【０５７６】
【表１−６６】
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【０５７７】
【表１−６７】
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【０５７８】
【表１−６８】
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【０５７９】
【表２−１】
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【０５８０】
【表２−２】
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【０５８１】
【表２−３】
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【０５８２】
【表３−１】
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【０５８３】
【表３−２】
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【０５８４】
【表４】
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【実施例】
【０５８５】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載され、本発明の範囲をいかなるようにも制限しないと意図され、制限しないと解釈すべきである。
【０５８６】
[実施例１]
一律投与スケジュールでの薬物動態解析
薬物動態（ＰＫ）モデリングに基づいて、一律用量を利用することは、適切なＣｍｉｎ濃度で患者に曝露を提供すると予想される。患者の９９．５％超がＥＣ５０を超えており、患者の９３％超がＥＣ９０を超えている。３００ｍｇを３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）または４００ｍｇを４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）のいずれかを利用する例示的な抗ＰＤ−１抗体分子の予測される定常状態Ｃｍｉｎ平均値は、平均で約２０μｇ／ｍＬ超（最高体重、１５０ｋｇ）であると予想される。
【０５８７】
【表５】
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【０５８８】
いずれかの用量／レジメン（３００ｍｇ  ｑ３Ｗまたは４００ｍｇ  ｑ４ｗ）で観察された例示的な抗ＰＤ−１抗体分子の予想される平均定常状態Ｃｍｉｎ濃度は、ＥＣ５０（０．４２μｇ／ｍＬ）より少なくとも７７倍高く、ＥＣ９０より約８．６倍高い。Ｅｘ  ｖｉｖｏ効力は、ＳＥＢ  ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイにおけるＩＬ−２の変化に基づく。
【０５８９】
患者の１０％未満が、３００ｍｇ  ｑ３Ｗまたは４００ｍｇ  ｑ４ｗのいずれかで３．６μｇ／ｍＬ未満のＣｍｉｎ濃度を達成すると予想される。患者の０．５％未満が、３００ｍｇ  ｑ３Ｗまたは４００ｍｇ  ｑ４ｗのいずれかで０．４μｇ／ｍＬ未満のＣｍｉｎ濃度を達成すると予想される。
【０５９０】
例示的な抗ＰＤ−１抗体分子の同じ用量を投与されている患者の異なる体重に関して予測されるＣトラフ（Ｃｍｉｎ）濃度を、図１２に示す。体重に基づく投与を、固定用量（３．７５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗと３００ｍｇ  Ｑ３Ｗとの比較、および５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗと４００ｍｇ  Ｑ４Ｗの比較）と比較する。図１２は、例示的な抗ＰＤ−１抗体分子の一律投与を支持する。
【０５９１】
ＰＫモデルをさらにバリデートする。図１３に示すように、観察された濃度とモデル予測濃度との比較は、単一の線に存在する。図１４は、モデルが蓄積、時間経過、および対象内変動を捉えていることを示している。
【０５９２】
[実施例２]
進行性肝細胞癌における抗ＰＤ−１抗体分子（以下に詳述する「抗体分子Ａ」）と組み合わせたカプマチニブ、または抗体分子Ａ単剤のフェーズＩｂ／ＩＩオープンラベル多施設試験
抗体分子Ａ：
抗体分子Ａは、ＩｇＧ４／κアイソタイプサブクラスに属する高親和性の完全にヒト化された抗ヒトＰＤ−１モノクローナル抗体である。これは、チャイニーズハムスター卵巣細胞株（ＣＨＯ−Ｃ８ＴＤ）において発現され、２つの重鎖および２つの軽鎖からなる。抗体分子Ａの重鎖はいずれも、Ａｓｎ２９４でタンパク質骨格に連結したオリゴ糖鎖を含む。
【０５９３】
ＤＮＡ配列から推定した、軽鎖（２２０個のアミノ酸）および重鎖（４４３個のアミノ酸）のアミノ酸配列をそれぞれ、図１５および１６に示す。一次配列から誘導される予想されるジスルフィド連結を表６に記載する。
【０５９４】
【表６】
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【０５９５】
ＤＮＡ配列から推定したアミノ酸組成に基づく抗体分子Ａの理論的平均分子量は、１４５７５９Ｄａである。この分子量は、予想されるペプチド結合およびジスルフィド結合の形成を考慮に入れる。他の翻訳後修飾を無視し、例えばＮ末端グルタミンは、ピログルタメートとして考慮せず、アスパラギングリコシル化部位は不変であると考えられ（Ａｓｐの代わりにＡｓｎ）、他の化学的修飾を計算において考慮しない。
【０５９６】
ｉ．ｖ．注入のためのバイアル中での凍結乾燥剤形の抗体分子Ａ。開始用量は３００ｍｇであり、これを３週間毎（Ｑ３Ｗ）に投与する。
【０５９７】
抗体分子Ａを、３週間毎に３０分間（臨床的に適応される場合、最長２時間）かけてｉ．ｖ．注入により投与する。次の予定用量は、前回のＡＥから回復するように最大７日間遅らせてもよい。次の用量を、上記の７日間の遅延内に投与することができない場合、それに従って評価をシフトさせるべきである。
【０５９８】
カプマチニブ
カプマチニブ錠は、ｍｇ／日の一律スケールの連続的な１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで経口投与され、体重または体表面積によって個別に調整しない。
【０５９９】
ＰＫ試料採取日を除き、患者はカプマチニブ錠を、サイクル１の１日目から開始して１日２回（ＢＩＤ）、毎日ほぼ同じ時間に服用すべきである。
【０６００】
カプマチニブの各用量は、コップ１杯の水（少なくとも８オンス−およそ２５０ｍＬ）と共に服用すべきであり、可能な限り短時間に（すなわち、２分毎に１錠より遅くない）に摂取すべきである。
【０６０１】
カプマチニブの用量は２００ｍｇ  ＢＩＤである。
【０６０２】
患者には、錠剤全体を噛まずに飲み込むように指示すべきである。
【０６０３】
カプマチニブは、絶食状態で、食前少なくとも１時間または食後２時間で投与すべきである。朝および夕方の用量は１２（±４）時間離すべきであるが、１２時間間隔が非常に推奨される。用量を、計画される投与時間の４時間以内に服用しなかった場合、飲み忘れ用量を置き換えてはならない。
【０６０４】
ＰＫ血液試料を採取する当日、患者に、試験施設に到着するまでその用量を服用しないように指示する。カプマチニブを朝に試験施設で投与する。薬物投与の正確な時間を適切なｅＣＲＦに記録すべきである。ＰＫ採血は、研究チームのメンバーが監督する。患者がカプマチニブ投与の４時間以内に嘔吐した場合、嘔吐の時間をｅＣＲＦに記録すべきである。
【０６０５】
患者には、飲み忘れまたは部分服用（すなわち、用量全体を指示通りに服用しなかった場合）の埋め合わせをしてはならないと指示すべきである。飲み忘れまたは部分服用は、予定される１日２回投与の４時間以内に完全な用量が服用されなかった症例として定義される。そのようなことが起こる場合、用量（または部分的に残っている用量）を服用してはならず、投与は次の予定用量から再開すべきである。嘔吐が起こる場合、次の予定用量まで、嘔吐した用量を交換しようとしてはならない。
【０６０６】
カプマチニブによる処置の全期間において、患者は、紫外線曝露に対して予防的手段（例えば、日焼け止め、保護する衣服、日光浴またはナス科野菜の使用を避ける）を使用するように推奨される。
【０６０７】
治験の目的
主要目的
１．フェーズＩｂパート：
抗体分子Ａとカプマチニブの組合せの安全性および忍容性を特徴付けすることおよびＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄを同定すること。
【０６０８】
２．フェーズＩＩパート
（ａ）ｃＭＥＴが低いＨＣＣ患者に関して、抗体分子Ａとカプマチニブの組合せと、抗体分子Ａ単剤の有効性を比較すること。
（ｂ）ｃＭＥＴが高いＨＣＣ患者に関して、抗体分子Ａとカプマチニブの組合せと、抗体分子Ａ単剤の有効性をそれぞれ評価すること。
【０６０９】
副次目的
１．フェーズＩｂ／ＩＩパート：
ｃＭＥＴが高いおよび低いＨＣＣにおける抗体分子Ａとカプマチニブの組合せおよび抗体分子Ａ単剤の有効性を特徴付けすること。
【０６１０】
２，フェーズＩＩパート：
抗体分子Ａとカプマチニブの組合せおよび抗体分子Ａ単剤の安全性および忍容性を特徴付けすること。
【０６１１】
３．フェーズＩＩパート：
ＨＣＣ患者における、抗体分子Ａ単剤の有効性とｃＭＥＴ状態との間の関連を調べること。
【０６１２】
４．フェーズＩｂ／ＩＩパート：
カプマチニブおよび抗体分子Ａの薬物動態プロファイルを特徴付けすること。
【０６１３】
５．フェーズＩｂ／ＩＩパート：
ｃＭＥＴが高いおよび低いＨＣＣにおける腫瘍生検および末梢血における、抗体分子Ａとカプマチニブの組合せおよび抗体分子Ａ単剤の薬力学効果を評価すること。
【０６１４】
６．フェーズＩＩパート
第一選択のアジア人ＨＣＣ患者におけるカプマチニブ単剤試験からの歴史的データを使用することによる、ｃＭＥＴが高いＨＣＣ患者における、抗体分子Ａとカプマチニブの組合せと、カプマチニブ単剤の有効性を比較すること。
【０６１５】
参加基準
１．組織学的に証明された局所進行性再発性または転移性ＨＣＣ。現在の硬変状態は、チャイルド・ピュー（Ｃｈｉｌｄ  Ｐｕｇｈ）分類Ａ（５〜６ポイント）で、脳症および／または腹水は認められない。チャイルド・ピューのステータスは、スクリーニング期間の間の理学的検査および臨床検査に基づいて計算しなければならない。
【０６１６】
２，スクリーニング時に、ベースライン腫瘍組織（新たに得た）が利用できなければならない。患者は、治療施設のガイドライン、およびそのような手順の要件に従って、生検を行うことができる疾患部位を有しなければならず、腫瘍生検の候補でなければならない。
【０６１７】
３．フェーズＩＩ：指定された研究室による、ＦＩＳＨによるｃＭＥＴ増幅（遺伝子コピー数）およびＩＨＣによるｃＭｅｔ発現の証明された証拠。
【０６１８】
ｃＭＥＴステータスは、ＩＨＣによって評価されるｃＭＥＴ発現およびＦＩＳＨによって評価される遺伝子増幅に従って高いまたは低いとして分類される。
【０６１９】
ｃＭＥＴ高い：以下の基準のいずれか１つを満たす場合：
・  ＩＨＣ＝腫瘍細胞の少なくとも５０％および任意の遺伝子において（遺伝子のコピー数（ＧＣＮ）によらず）３＋
・  ＩＨＣ＝腫瘍細胞の少なくとも５０％において２＋、およびＧＣＮ≧５
【０６２０】
ｃＭＥＴ低い：以下の基準のいずれか１つを満たす場合：
・  ＩＨＣ＝腫瘍細胞の少なくとも５０％において２＋、およびＧＣＮ＜５
・  ＩＨＣ＝腫瘍細胞の５０％未満において２＋、および任意のＧＣＮ
・  ＩＨＣ＝０または＋１（ＧＣＮによらず、および任意のＧＣＮ）
【０６２１】
４．患者は、試験中（試験処置の開始後６〜９週目、医学的に可能であれば）新規腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
【０６２２】
試験のフェーズＩＩパートの患者に関して、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社に考察を報告後、例外が認められる場合がある。十分数の対の生検を収集した後、生検の収集を停止する決定を下してもよい。
【０６２３】
５．患者は、ＨＣＣのために前処置としてソラフェニブの全身処置を受けていて、ソラフェニブ処置の間または中止後に進行が報告されていなければならず（フランスの場合に限り、患者はソラフェニブの前処置を少なくとも８週間受けていなければならない）、ソラフェニブに対して不耐性である（ソラフェニブの中止に至るグレード３または４の有害事象の報告として定義される）、またはソラフェニブ処置を拒絶する
【０６２４】
６．患者を、スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨｂｓＡｇ）の状態に関して試験しなければならない。患者が、以下によって定義されるように、Ｂ型肝炎に関して適切に制御されている場合、試験に含める：
−  ３カ月または３カ月超の期間ヌクレオシドアナログ抗ウイルス薬を投与されている、および
−  血清中Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）レベルが、登録前にポリメラーゼ連鎖反応定量アッセイによって１００ＩＵ／ｍｌ未満である。
【０６２５】
７．患者を、スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＣＶ  ＲＮＡ）の状態に関して試験しなければならず、登録前の血清中ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの検出不能レベルを有することとして定義される、適切に制御されたＣ型肝炎を有する場合、試験に含める。
【０６２６】
除外基準
１．患者が試験処置の初回用量の前に以下の治療を受けている：
−  ソラフェニブ（ソラフェニブは、試験処置の初回用量の１週間より前に終了しなければならない）またはカプマチニブ以外の前治療の全身抗がん治療（治療用がんワクチンおよび免疫療法を含む）
−  以下の場合の、前治療の局所治療（例えば、肝動脈塞栓、高周波アブレーション、放射線治療）
−  骨痛の処置のためなどの、限定的な領域への待期的放射線療法を除くソラフェニブ処置後に投与される場合。局所的な痛みを伴う肝臓腫瘍塊の局所限局治療は、症例毎に治験依頼者と考察する。
−  投与前４週間以内に終了していて、およびグレード１を超える何らかの関連する急性毒性を示す場合
−  試験処置開始の４週間以内の任意のワクチンの使用（不活化された季節性インフルエンザワクチンを除く）
−  試験処置の初回用量の２週間以内の大手術（縦隔鏡検査、中心静脈アクセスデバイスの挿入、および栄養チューブの挿入は大手術とは認められない）
−  治験依頼者の同意がない場合の、試験処置の初回用量の２週間以内の介入性の治験の参加
−  治験依頼者の同意がない場合の、前治療のがん治療によるＣＴＣＡＥグレード１以上の毒性の存在（脱毛、末梢ニューロパシー、および聴覚毒性を除く、ＣＴＣＡＥグレードが３以上の場合は除外する）
−  治験薬の開始前２週間以内の造血コロニー刺激増殖因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）の使用。赤血球刺激剤は、試験処置の初回用量の少なくとも２週間前に開始している限り、および患者が安定な用量を投与されている場合、許容される。
【０６２７】
２．他のｍＡｂに対する重度の過敏反応の既往
【０６２８】
３．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の試験陽性の既知の既往または既知の後天性免疫不全症候群（試験は不要）
【０６２９】
４．胸腔穿刺を必要とするか、または息切れに関連する臨床的に有意な胸水
【０６３０】
５．治療指数の狭いＣＹＰ３Ａ、またはＣＹＰ３ＡまたはＣＹＰ１Ａ２基質の強い誘導剤または阻害剤のいずれかである投薬による処置を受けていて、カプマチニブによる処置の開始前少なくとも１週間および試験期間中、中止することができない患者
【０６３１】
６．ＰＫまたはＰＤ生薬／食品−薬物相互作用のいずれかを有意に引き起こすことができると考えられる生薬／食品サプリメントまたは処置を中止できないこと
【０６３２】
７．潰瘍性大腸炎およびクローン病、または全身ステロイドもしくは任意の免疫抑制治療を必要とする任意の状態を含む、活動性の自己免疫疾患または報告された自己免疫疾患の既往、白斑または気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）によって処置される寛解した喘息／アトピーを除く
【０６３３】
８．臨床的に有意な、制御されていない心疾患
−  スクリーニング前６カ月以内の不安定狭心症
−  スクリーニング前６カ月以内の心筋梗塞
−  報告されたうっ血性心不全の既往（ニューヨーク心臓協会機能分類ＩＩＩ−ＩＶ）
−  降圧剤の投薬を伴う、または伴わない、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１６０ｍｍＨｇ以上で拡張期血圧（ＤＢＰ）が１００ｍｍＨｇ以上である、制御されていない高血圧症。スクリーニング前の降圧剤投薬の開始または調整は許容される。
−  心室性不整脈
−  投薬によって制御されていない上室性および結節性不整脈
−  投薬によって制御されていない他の心不整脈
−  スクリーニングＥＣＧ（３回測定ＥＣＧの平均値として）でのＱＴｃＦが４５０ｍｓ以上（男性患者）、４６０ｍｓ以上（女性患者）
【０６３４】
評価項目
主要評価項目
フェーズＩｂパート：
安全性：臨床検査値、バイタルサイン、およびＥＣＧの変化を含むＡＥおよびＳＡＥの発生率および重症度。処置の最初の２サイクルの間のＤＬＴの発生率。
忍容性：投与の中断、低減、および用量強度
【０６３５】
フェーズＩＩパート：
固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）に従う奏効率（ＯＲＲ）。
【０６３６】
副次評価項目
１．最良総合効果（ＢＯＲ）、効果持続期間（ＤＯＲ）、無作為化から初回奏効までの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、無増悪期間（ＴＴＰ）、全生存（ＯＳ）、奏効率（ＯＲＲ）。
【０６３７】
２．安全性：臨床パラメーター、バイタルサイン、および心電図（ＥＣＧ）の変化を含む、有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象の発生率および重症度。
忍容性：投与の中断、低減、および用量強度。
【０６３８】
３．最良総合効果（ＢＯＲ）、無増悪期間（ＴＴＰ）、ｃＭＥＴ  ＩＨＣスコアおよびＧＣＮ。
【０６３９】
４．血漿／血清ＰＫパラメーター（例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）。血漿／血清中濃度対時間プロファイル。
【０６４０】
５．腫瘍生検（ＩＨＣ）におけるＨ＆Ｅ  ＴＩＬ＆ＴＩＬ特徴付け（ＣＤ８、ＣＤ３、ＣＤ４）、ＴＲｅｇ（ＦｏｘＰ３）、ＰＤＬ１、ｐ−ｃＭｅｔ
【０６４１】
６．最良総合効果（ＢＯＲ）およびＴＴＰ
【０６４２】
予備的な臨床所見
２０１６年１２月中旬現在、患者４人が登録し、本試験で処置し、確認された部分奏効の基準を満たす１例の腫瘍縮小が観察されている。臨床試験はなおも継続中である。
【０６４３】
参照による組み込み
図面および表を含む他の実施形態および実施例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」と題する、国際特許出願国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に開示されている。
【０６４４】
本明細書において言及した全ての刊行物、特許、および受託番号は、あたかもそのそれぞれの個々の刊行物または特許が具体的におよび個々に参照により本明細書に組み込まれているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０６４５】
均等
本発明の特定の実施形態を考察してきたが、上記の詳述は説明であり、制限ではない。本発明の多くの変更が、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより、当業者に明らかとなるであろう。本発明の完全な範囲は、その完全な均等の範囲と共に特許請求の範囲を参照することによって、およびそのような変更と共に明細書を参照することによって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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