(57)【要約】  本発明は、腫瘍及び血液悪性疾患等のニューロテンシン受容体関連病態の診断、治療又は予防に使用することができる式（Ｉ）：    【化１】2019523294.tif 000024の化合物を記載する。【選択図】なし
2019523294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの混合物の形態であってもよい、式（Ｉ）：
【化１】
2019523294.tif 000021
（式中、
Ｒ１は−水素、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）及び−（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）からなる群から選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、並びに（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）中のＣ１〜３アルキレン及びＣ３〜６シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ２は−水素、−ハロゲン、ニトロ、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）及び−（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）から選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、並びに（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）中のＣ１〜３アルキレン及びＣ３〜６シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシン及び９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸から選択され、
Ｚはキレーター基を含む）の化合物。
【請求項２】
Ｒ３が、
【化２】
2019523294.tif 000022
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
前記キレーター基が−（８個〜４０個の炭素原子、２個〜１２個の窒素原子、並びに任意に１個〜１０個の酸素原子、及び／又は任意に１個〜５個の硫黄原子、及び／又は任意に１個〜５個のリン原子を含有する炭化水素基）である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
前記キレーター基が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、２，２’，２’’−（１，４，７−トリアゾナン−１，４，７−トリイル）三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−二酢酸（ＮＯＤＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−ヒドロキシ−５−（カルボキシエチル）ベンジル］−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ−ＣＣ）、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］−ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９，−三酢酸（ＰＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）−（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン−１，４，８，１１−四酢酸（ＴＥＴＡ）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ−グルタル酸−Ｎ’，Ｎ’’−二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−コハク酸−４，７−二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣＤＴＡ）、１−［２−（２−メルカプト−２−メチル−プロピルアミノ）−エチルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−チオール（ＢＡＴ）、６−ヒドラジノ−ニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］及び１，４，７−トリアザシクロノナンホスフィン酸から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
前記キレーター基が、
【化３】
2019523294.tif 000023
（式中、Ｔは−［（ＣＲ５２）ｍ（ＮＲ６）］ｑ（ＣＲ５２）ｍ−であり、
ここで、
各Ｒ５は独立して−水素、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
各Ｒ６は独立して−水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＯＨ及び−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＨから選択され、
各ｍは独立して１〜４の整数であり、
ｑは３〜５の整数である）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｚが−（リンカー基）−（キレーター基）であり、該リンカー基が−（Ｘ）ｐ−であり、ここで、
ｐは１〜１０の整数であり、
各Ｘは独立して、
（ａ）−（Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｂ）−（Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリーレン）−、
（ｃ）−（Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ））−、
（ｄ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｅ）−（Ｏ−ヘテロアリーレン）−、
（ｆ）−（Ｏ−Ｃ（Ｏ））−、
（ｇ）−（Ｃ１〜１０アルキレン−ヘテロアリーレン）−、
（ｈ）−（Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（Ｏ））−、
（ｉ）−（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｊ）−（Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン）−、
（ｋ）−（ヘテロアリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｌ）−（ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｏ））−、及び、
（ｍ）−（Ｃ１〜１０アルキレン）−から選択され、
ここで、各Ｃ１〜１０アルキレンは独立してハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＯＨから選択される１つ以上で任意に置換され、
ヘテロアリーレンはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリーレンであり、該ヘテロアリーレンは、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上で任意に置換され、
各Ｒ４は独立して水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
前記リンカー基が、
（ｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−、
（ｉｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−、及び、
（ｉｉｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、
ここで、各Ｃ１〜１０アルキレンは独立してハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＯＨから選択される１つ以上で任意に置換され、
ヘテロアリーレンはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリーレンであり、該ヘテロアリーレンは、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上で任意に置換され、
各Ｒ４は独立して水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種とを含む組成物又は錯体であって、該放射性核種が好ましくはＦ−１８、Ｐ−３２、Ｐ−３３、Ｓｃ−４４、Ｓｃ−４７、Ｃｒ−５１、Ｆｅ−５２、Ｆｅ−５９、Ｍｎ−５１、Ｍｎ−５２ｍ、Ｃｏ−５５、Ｃｏ−５７、Ｃｏ−５８、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ−７２、Ｓｅ−７５、Ａｓ−７７、Ｂｒ−７６、Ｂｒ−７５、Ｂｒ−７７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｂｒ−８２、Ｒｂ−８２ｍ、Ｓｒ−８３、Ｓｒ−８９、Ｙ−８６、Ｙ−９０、Ｚｒ−８９、Ｍｏ−９９、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｕ−９７、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｒｈ−１０５、Ｐｄ−１０９、Ｐｔ−１０９、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１０、Ｉｎ−１１１、Ｉｎ−１１３ｍ、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｓｂ−１１９、Ｓｎ−１２１、Ｔｅ−１２７、Ｉ−１２０、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１２９、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｒ−１４３、Ｐｍ−１４９、Ｐｍ−１５１、Ｓｍ−１５３、Ｄｙ−１５２、Ｄｙ−１６６、Ｇｄ−１５７、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６１、Ｔｂ−１６１、Ｈｏ−１６６、Ｅｒ−１６９、Ｔｍ−１７２、Ｙｂ−１６９、Ｙｂ−１７５、Ｌｕ−１７７、Ｌｕ−１７７ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ｒｄ−１８８、Ｏｓ−１８９ｍ、Ｉｒ−１９２、Ｉｒ−１９４、Ａｕ−１９８、Ａｕ−１９９、Ｈｇ−１９７、Ｔｌ−２０１、Ｐｂ−２０３、Ｐｂ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ａｔ−２１１、Ａｔ−２１７、Ｐｏ−２１５、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｆｒ−２２１、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７及びＦｍ−２５５から選択される、組成物又は錯体。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種とを反応させ、該式（Ｉ）の化合物と該１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種との錯体を得ることを含む方法。
【請求項１０】
前記反応を水及び任意に緩衝液を含む溶媒中で行い、及び／又は該反応を２０℃〜１００℃の範囲の温度で行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の請求項９又は１０に記載の方法によって得られる錯体。
【請求項１２】
医学における使用のための、特に障害の診断における使用のための、及び／又は障害の治療若しくは予防における使用のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項８に記載の組成物若しくは錯体、又は請求項１１に記載の錯体。
【請求項１３】
前記障害がニューロテンシン受容体に関わる障害であり、好ましくは前記障害がニューロテンシン受容体１に関わる障害であり、好ましくは腫瘍及び血液悪性疾患を含む群から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物、組成物又は錯体。
【請求項１４】
医薬組成物であって、（ｉ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項８に記載の組成物若しくは錯体、又は請求項１１に記載の錯体、及び任意に（ｉｉ）薬学的に許容可能な添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と１つ以上の放射性核種とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な病態の診断、治療及び予防に使用することができる、ニューロテンシン受容体に活性を示す放射性核種を含有する化学化合物、並びに放射性核種を含有しないその前駆体に関する。さらに、本発明は、かかる活性を有する化学化合物を作製する方法、並びに様々な病態の診断、治療及び予防におけるこれらの化合物の医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は世界的に主要な死因の１つである。死亡率は前立腺癌、大腸癌、膵癌、肺癌、気管支癌及び乳癌を患う患者において特に高い。ここ数年で幾らかの進展がなされているにも関わらず、癌の診断、治療及び予防のためのより強力な化合物の開発は依然として優先度が高く、癌による死亡者数の増加に対処するために必要とされている。
【０００３】
ニューロテンシン受容体は、神経伝達物質ニューロテンシンを結合する膜貫通受容体である。３つのニューロテンシン受容体サブタイプ（ＮＴＳ１〜ＮＴＳ３）の中でも、Ｇタンパク質共役受容体ＮＴＳ１が、薬物標的として働くための最も好適な必要条件を有している（非特許文献１）。ＮＴＳ１受容体は、統合失調症（非特許文献２）及びパーキンソン病（非特許文献３）等の神経変性疾患を含む多数の病態生理学的過程に関与する。ＮＴＳ１過剰発現が前立腺癌、膵癌、結腸癌及び小細胞肺癌等の様々な腫瘍型において実証されている。これにより、腫瘍におけるＮＴＳ１の選択的過剰発現は、対応する健常組織におけるその明らかに低い発現に加えて、標的療法アプローチにより腫瘍を治療する極めて優れた機会を提供する。このことは、種々の癌型の予後のバイオマーカーとしてＮＴＳ１を論ずる（非特許文献４）、並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で多数の細胞型におけるＮＴＳ１の過剰発現の証拠を提供している（非特許文献５及び非特許文献６）、様々な刊行物によって支持される。
【０００４】
ＮＴＳ１を過剰発現する腫瘍にｉｎ  ｖｉｖｏで選択的に対処する可能性も、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によるＮＴＳ１受容体のイメージングに放射性標識剤を使用する幾つかの刊行物によって支持されている（例えば、非特許文献７〜非特許文献９）。小分子ＮＴＳ１アンタゴニスト（メクリネルタント（Meclinertant）、ＳＲ４８６９２）を用いた小細胞肺癌の治療は、有効性の欠如のために奏功せず、作用機構としてアンタゴニストを用いてＮＴＳ１受容体を遮断することによる腫瘍の療法が成功しないことが判明すると実証された。それにもかかわらず、ＳＲ４８６９２は放射線療法に対して腫瘍を感作することが可能である（非特許文献１０）。
【０００５】
ＮＴＳ１陽性腫瘍のＰＥＴイメージングのための非ペプチド１８Ｆ標識ＮＴＳ１トレーサーが本発明者らによって記載され（非特許文献１１）、Ｉｎ−１１１で標識された非ペプチドＳＰＥＣＴトレーサーがSchulz et al.によって記載されている（非特許文献１２）。
【０００６】
膵臓腫瘍におけるドーパミン受容体の存在が記載されている（非特許文献１３）。したがって、ドーパミン受容体及びＮＴＳ１の両方に結合する放射性トレーサーは、ドーパミン受容体結合からの干渉シグナルのために、ＮＴＳ１陽性腫瘍の研究又は病期分類に適切に使用することができない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Cancer Chemistry and Cell: Molecules that interact with Neurotensin Receptors; Myers, Rebecca M.; Shearman, James W.; Kitching, Matthew O.; Ramos-Montoya, Antonio; Neal, David E.; Ley, Steven V.; ACS Chemical Biology (2009), 4(7), 503-525.
【非特許文献２】Neurotensin, schizophrenia, and antipsychotic drug action; Kinkead, Becky; Nemeroff, Charles B.; International Review of Neurobiology (2004), 59, 327-349.
【非特許文献３】Emerging evidence for neurotensin receptor 1 antagonists as novel pharmaceutics in neurodegenerative disorders; Ferraro, L.; Tomasini, M. C.; Beggiato, S.; Guerrini, R.; Salvadori, S.; Fuxe, K.; Calza, L.; Tanganelli, S.; Antonelli, T.; Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (2009), 9(12), 1429-1438.
【非特許文献４】The potential use of the neurotensin high affinity receptor 1 as a biomarker for cancer progression and as a component of personalized medicine in selective cancers; Dupouy, Sandra; Mourra, Najat; Doan, Van Kien; Gompel, Anne; Alifano, Marco; Forgez, Patricia.; Biochimie (2011), 93(9), 1369-1378.
【非特許文献５】Prostate cancer targeting motifs: Expression of αvβ3, neurotensin receptor 1, prostate specific membrane antigen, and prostate stem cell antigen in human prostate cancer cell lines and xenografts; Taylor, Robert M.; Severns, Virginia; Brown, David C.; Bisoffi, Marco; Sillerud, Laurel O.; Prostate (2012), 72(5), 523-532.
【非特許文献６】Altered Expression of Neurotensin Receptors Is Associated with the Differentiation State of Prostate Cancer; Swift, Stephanie L., Burns, Julie E., Maitland, Norman J.; Cancer Research (2010), 70(1), 347-356.
【非特許文献７】Synthesis of a 68Ga-Labeled Peptoid-Peptide Hybrid for Imaging of Neurotensin Receptor Expression in Vivo; Maschauer, Simone; Einsiedel, Juergen; Hocke, Carsten; Huebner, Harald; Kuwert, Torsten; Gmeiner, Peter; Prante, Olaf; ACS Medicinal Chemistry Letters (2010), 1(5), 224-228.
【非特許文献８】[99mTc] Demotensin 5 and 6 in the NTS1-R-targeted imaging of tumors: synthesis and preclinical results; Maina, Theodosia; Nikolopoulou, Anastasia; Stathopoulou, Eleni; Galanis, Athanassios S.; Cordopatis, Paul; Nock, Berthold A; European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2007), 34(11), 1804-1814.
【非特許文献９】18F- and 68Ga-labeled Neurotensin Peptides for PET Imaging of Neurotensin Receptor 1; Maschauer S., Einsiedel J., Huebner H., Gmeiner P., Prante O.; Journal of Medicinal Chemistry (2016).
【非特許文献１０】Inhibition of Neurotensin Receptor 1 Selectively Sensitizes Prostate Cancer to Ionizing Radiation; Valerie, Nicholas C. K.; Casarez, Eli V.; DaSilva, John O.; Dunlap-Brown, Marya E.; Parsons, Sarah J.; Amorino, George P.; Dziegielewski, Jaroslaw; Cancer Research (2011), 71(21), 6817-6826.
【非特許文献１１】Synthesis and Evaluation of a 18F-Labeled Diarylpyrazole Glycoconjugate for the Imaging of NTS1-Positive Tumors; Lang, Christopher; Maschauer, Simone; Huebner, Harald; Gmeiner, Peter; Prante, Olaf; Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(22), 9361-9365.
【非特許文献１２】Comparative Evaluation of the Biodistribution Profiles of a Series of Nonpeptidic Neurotensin Receptor-1 Antagonists Reveals a Promising Candidate for Theranostic Applications; Schulz, J., Rohracker, M., Stiebler, M., Goldschmidt, J., Grosser, O., Osterkamp, F., Pethe, A., Reineke, U., Smerling, C., and Amthauer, H.; Journal of Nuclear Medicine (2016), 57, 1120-1123.
【非特許文献１３】The analysis of quantitative expression of somatostatin and dopamine receptors in gastro-entero-pancreatic tumours opens new therapeutic strategies; O'Toole, D., Saveanu, A., Couvelard, A., Gunz, G., Enjalbert, A., Jaquet, P., Ruszniewski, P., Barlier, A.; European Journal of Endocrinology (2006), 155, 849-857.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、非ペプチドＮＴＳ１アンタゴニストと、アンタゴニストに連結したキレーターとを含む式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
従来技術における問題を考えると、ドーパミン受容体への低い結合及びＮＴＳ１に対する改善された選択性を示す放射性医薬品を開発することが本発明の目的であった。本発明者らは、これらの問題を克服し、ドーパミン受容体と比較してＮＴＳ１受容体に対する改善された選択性を示す新たな化合物を開発した。この選択性の増大は、より強力な活性をもたらすだけでなく、例えばドーパミン受容体結合に起因する干渉を低減することによって、ＮＴＳ１陽性腫瘍の診断及びイメージングを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは驚くべきことに、トリアゾリル部分がドーパミン受容体に対するこれらの化合物の親和性を低減し、対応するアミド類似体と比較した場合にｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍成長阻害の増大をもたらすことを見出した。
【００１１】
さらに、本発明の化合物はＮＴＳ１に対するサブナノモル親和性、ドーパミン受容体に対する低い親和性、ＮＴＳ１を過剰発現する腫瘍におけるリガンドの選択的濃縮、健常組織からの急速なウォッシュアウト及び腫瘍への高い取込みを示すことから、腫瘍における堆積放射能の高い線量と同時に健常組織における許容可能な線量をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＮＴＳ１受容体陽性腫瘍（ＨＴ２９、ＰＣ３、ＡｓＰＣ１）における放射能の蓄積を示す図である。これは、ｐ．ｉ．２４時間及び４８時間の時点で高く、経時的に優れた腫瘍貯留性（retention）を有していたが、非標的組織（例えば血液、肝臓及び骨）における取込みは有意に低く、速いクリアランス速度を示した。
【図２】１７７Ｌｕ−１４（群Ｂ）又は生理食塩水（対照、群Ａ）のいずれかを注射したＰＣ３異種移植ヌードマウスを用いた療法研究の結果を示す図である。左：療法開始日に対して正規化した腫瘍サイズ（腫瘍径）の推移。右：非処理対照動物と比較した１７７Ｌｕ−１４処理動物の生存曲線。矢印は放射線療法の開始を示す。
【図３】ＡｓＰＣ−１膵腫瘍担持ヌードマウスにおけるＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９を用いた内部放射線療法に関する実験データを示す図である。倍量投与（群Ｃ、２×２９ＭＢｑ／動物）及び非処理対照動物（群Ａ）と比較した単回投与（群Ｂ、１×２８ＭＢｑ／動物）。
【００１３】
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐であり得る一価飽和非環式（すなわち、環式でない）炭化水素基を指す。したがって、「アルキル」基は任意の炭素炭素二重結合又は任意の炭素炭素三重結合を含まない。「Ｃ１〜６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましい例示的なアルキル基はメチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル又はイソプロピル）、又はブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）である。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語はアルカンジイル基、すなわち直鎖又は分岐であり得る二価飽和非環式炭化水素基を指す。「Ｃ１〜３アルキレン」は、１個〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。好ましい例示的なアルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ（−ＣＨ３）−）、又はプロピレン（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（−ＣＨ３）−又は−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−）である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は単環式環、並びに架橋環系、スピロ環系及び／又は縮合環系（例えば２つ又は３つの環で構成され得る；例えば、２つ又は３つの縮合環で構成される縮合環系等）を含む飽和炭化水素環基を指す。「シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はアダマンチルを指す場合がある。
【００１６】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、より好ましくはＦ又はＣｌ、更により好ましくはＦを表す。
【００１７】
「ヘテロアリーレン」という用語は、環中の炭素原子の１つ以上がＮ、Ｏ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子の１つ、２つ又は３つに置き換えられた５員又は６員の二価芳香環を指す。ヘテロアリーレン基の例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「任意の」、「任意に」及び「してもよい（may）」という用語は、指定の特徴が存在し得るが、存在していなくてもよいことを意味する。「任意の」、「任意に」又は「してもよい」という用語が使用される場合、本発明は両方の可能性、すなわち、対応する特徴が存在する可能性、又は代替的には対応する特徴が存在しない可能性に具体的に関する。例えば、「ＸがＹで任意に置換される」（又は「ＸがＹで置換されていてもよい」）という表現は、ＸがＹで置換されているか、又は非置換であることを意味する。同様に、組成物の構成要素が「任意」であると指定される場合、本発明は両方の可能性、すなわち、対応する構成要素が存在する可能性（組成物中に含有される）、又は対応する構成要素が組成物に存在しない可能性に具体的に関する。
【００１９】
化合物又は部分が「任意に置換された」と呼ばれる場合、該化合物又は部分は、それぞれ、１以上の指定の置換基を含んでもよく、ここで、置換基は同一であってもよく、又は異なってもよい。
【００２０】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩として、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を持つ場合、その好適な薬学的に許容可能な塩として、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）；及び好適な有機リガンド（例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン等の対陰イオンを使用して形成される、アンモニウム陽イオン、第四級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオン）で形成される塩が挙げられ得る。薬学的に許容可能な塩の実例として、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの混合物の形態の式（Ｉ）：
【化１】
2019523294.tif 000003
の化合物に関する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は−水素、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）及び−（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）からなる群から選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、並びに（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）中のＣ１〜３アルキレン及びＣ３〜６シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｒ１は、好ましくは−（Ｃ１〜３アルキル）又は−ＣＨ２−シクロプロピルである。Ｒ１は、より好ましくは−（Ｃ１〜３アルキル）である。
【００２３】
Ｒ２は−水素、−ハロゲン、ニトロ、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）及び−（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）から選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、並びに（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）中のＣ１〜３アルキレン及びＣ３〜６シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｒ２は、好ましくは−ハロゲン、ニトロ又は−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、Ｃ１〜６アルキルは１つ以上のフッ素で任意に置換される。Ｒ２は、より好ましくは−（Ｃ１〜６アルキル）である。
【００２４】
Ｒ３は２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシン及び９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸から選択される。Ｒ３は、好ましくは以下の式：
【化２】
2019523294.tif 000004
を有する基である。
【００２５】
基Ｚ
Ｚは、キレーターを含む任意の基であり得る。他に指定のない限り、式（Ｉ）中のＺが本発明において規定される放射性核種を含まないことが好ましい。
【００２６】
Ｚは、好ましくはリンカー基及びキレーター基を含む。より好ましくは、Ｚは−（リンカー基）−（キレーター基）である。リンカー基及びキレーター基は、好ましくは下記で規定される通りである。
【００２７】
基Ｚはまた、以下の部分構造：
【化３】
2019523294.tif 000005
の１つ又は２つ又は３つの基を含んでいてもよい。
【００２８】
これらの部分構造において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は、独立して式（Ｉ）に関して上記で規定される通りである。基Ｚがかかる部分構造を含む場合、式（Ｉ）の化合物は、おそらくは受容体との２つ以上の非共有結合相互作用の複数の親和力の強度の蓄積のためにニューロテンシン受容体に対して増強された結合活性を示すことが予想される多量体構造を形成する。かかる多量体構造の最も重要な有益な効果は、単量体と比較して改善されたｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍取込み、更には顕著に改善された腫瘍貯留性、ひいては改善されたイメージング及び療法の特性であり得る。
【００２９】
リンカー基
一般にスペーサーとも称されるリンカー基は、分子の２つの部分を隔てる基である。本発明では、リンカー基は、キレーター基及びＺとは異なる式（Ｉ）の構造の部分の両方と共有結合を形成する。リンカー基は原則として、キレーター基及びＺとは異なる式（Ｉ）の構造の部分の両方と結合を形成することが可能な任意の化学基であり得る。リンカー基自体がニューロテンシン受容体に結合しないことが好ましい。好ましくは、リンカー基は、好ましくは本明細書で規定される放射性核種とは異なるＨ、Ｂ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される原子のみを含有する。
【００３０】
本発明において使用することができるリンカー基の例は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ヘテロアリーレン−、−フェニレン−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基を含有し、
ここで、各Ｒ４は独立して水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、
各Ｃ１〜１０アルキレンは、独立してハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＯＨから選択される１つ以上で任意に置換され、
各ヘテロアリーレンは、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリーレンであり、ヘテロアリーレンは、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上で任意に置換され、
各フェニレンは、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上で任意に置換される。
【００３１】
さらに、リンカー基は、リンカー基の主鎖の好ましくは−Ｃ１〜１０アルキレン−部分中の１つ又は２つ又は３つの水素残基が側鎖（複数の場合もある）に置き換えられることによってリンカー基の主鎖に付着することができる１つ又は２つ又は３つの側鎖を含んでいてもよい。これらの側鎖は−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ヘテロアリーレン−、−フェニレン−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１個〜１０個、好ましくは１個〜８個の基を含むことができ、−Ｈで終端されるが、ここで、Ｒ４及び他の基の任意の置換基の定義は、リンカー基の主鎖について規定される通りである。
【００３２】
リンカー基は、好ましくは−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ヘテロアリーレン−、−フェニレン−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１つ以上の基からなる。
【００３３】
本発明では、リンカー基が３個〜１５個、より好ましくは３個〜１２個、更により好ましくは３個〜１０個、最も好ましくは４個〜８個の上記の基を含むか、又はそれからなることが好ましい。
【００３４】
さらに、当業者には明らかなように、リンカー基中の２つの隣接基は、特に２５℃の水性媒体中及び１ａｔｍの圧力において安定しない部分構造を生じ得る２つの基の間の直接結合が回避されるように選ばれるものとする。この観点から、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ−、−Ｓ−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｓ（Ｏ）２−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）２−等の組合せは、好ましくは除外される。
【００３５】
さらに、組合せ−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ１〜１０アルキレン−、−ヘテロアリーレン−ヘテロアリーレン−及び−フェニレン−フェニレン−が除外されることが好ましい。
【００３６】
本発明において特に関心が持たれるリンカー基の側鎖の一例は、以下のようなものである：
【化４】
2019523294.tif 000006
【００３７】
この基は、アルブミンに良好に結合することが見出されており、或る特定の化合物の血漿半減期及びバイオアベイラビリティを増大させるために使用することができる（Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47(17) 3196-3201）。
【００３８】
より好ましいリンカー基の群は、−（Ｘ）ｐ−（式中、ｐは１〜１０の整数である）によって表される。好ましくは、ｐは１〜８、１〜６、１〜５、１〜４又は１〜３の整数である。
【００３９】
各Ｘは、好ましくは独立して、
（ａ）−（Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｂ）−（Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリーレン）−、
（ｃ）−（Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ））−、
（ｄ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｅ）−（Ｏ−ヘテロアリーレン）−、
（ｆ）−（Ｏ−Ｃ（Ｏ））−、
（ｇ）−（Ｃ１〜１０アルキレン−ヘテロアリーレン）−、
（ｈ）−（Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（Ｏ））−、
（ｉ）−（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｊ）−（Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン）−、
（ｋ）−（ヘテロアリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｌ）−（ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｏ））−、及び、
（ｍ）−（Ｃ１〜１０アルキレン）−から選択される。
【００４０】
各Ｘにおいて、Ｃ１〜１０アルキレンは、独立してハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＯＨから選択される１つ以上で任意に置換される。
【００４１】
各Ｘにおいて、ヘテロアリーレンはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリーレンであり、ヘテロアリーレンは、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上で任意に置換される。
【００４２】
各Ｒ４は、独立して水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００４３】
特に好ましいリンカー基は、
（ｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−、
（ｉｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−、及び、
（ｉｉｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−から選択される。
【００４４】
これらの好ましい例では、各Ｃ１〜１０アルキレンは、独立してハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＯＨから選択される１つ以上で任意に置換される。ヘテロアリーレンはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリーレンであり、ヘテロアリーレンは、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上で任意に置換される。各Ｒ４は、独立して水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。好ましくは、各Ｒ４は、独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される。
【００４５】
キレーター基
キレーター基は、金属イオンと結合及び／又は錯体形成し、金属イオンを含む複素環を形成することが可能な基である。金属イオンは、放射性核種として規定される金属イオンを含む。好ましくは、キレーター基は、好ましくは本明細書で規定される放射性核種とは異なるＨ、Ｂ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される原子のみを含有する。
【００４６】
かかるキレーターは当業者に既知である。多種多様なそれぞれのキレーターが利用可能であり、Banerjee et al.によってまとめられている（Banerjee et al., Nucl. Med. Biol., 2005, 32, 1-20及びその参照文献、Wadas et al., Chem. Rev., 2010, 110, 2858-2902及びその参照文献）。かかるキレーターとしては、米国特許第５，３６７，０８０号、米国特許第５，３６４，６１３号、米国特許第５，０２１，５５６号、米国特許第５，０７５，０９９号及び米国特許第５，８８６，１４２号に開示される直鎖、大環状、テトラピリジン、Ｎ３Ｓ、Ｎ２Ｓ２及びＮ４キレーターが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
好適なキレーターの更なる例は、米国特許第５，７２０，９３４号及びDoulias et al.（Doulias et al., Free Radio. Biol. Med., 2003, 35, 719-728）に開示されている。
【００４８】
上記のキレーターの幾つかの診断的及び／又は治療的使用が従来技術において記載されている。例えば、２−ヒドラジノニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）は、９９ｍＴｃ及び１８６，１８８Ｒｅの組込みのための共リガンド（coligand）の存在下で広く使用されている（Schwartz et al., Bioconj. Chem., 1991, 2, 333-336、Babich et al., J. Nucl. Med., 1993, 34, 1964-1970、Babich et al., Nucl. Med. Biol., 1995, 22, 25-30）。ＤＴＰＡは、Ｏｃｔｒｅｏｓｃａｎ（商標）（Covidien）において１１１Ｉｎの錯体形成のために使用され、幾つかの改変が文献に記載されている（Brechbiel et al., Bioconj. Chem., 1991, 2, 187-194、Li et al., Nucl Med. Biol, 2001, 28, 145-154）。ＤＯＴＡタイプのキレーターは、Tweedle et al.（米国特許第４，８８５，３６３号）により放射線療法用途に報告されている。三価同位体金属のキレート化のための或る特定のポリアザ大員環が、Maecke et al.（Maecke et al., Bioconj. Chem., 2002, 13, 530-541）に開示されている。９９ｍＴｃ−Ｎ４キレーター等のＮ４キレーターは、ＣＣＫ−２受容体を標的化するミニガストリンの場合にペプチド標識化に使用されている（Nock et al., J. Nucl Med., 2005, 46, 1727-1736）。
【００４９】
三価金属又は五価金属及びそれらの近縁類似体のための金属キレーターは、例えば国際公開第２００９／１０９３３２号に開示されている。二価及び四価放射性核種への上記のキレーターの使用が報告されている（Dalton Transactions 44,11 (2015), 4845-4858、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 57,4 (2014), 224-230、Nuclear Medicine and Biology 40,1 (2013), 3-14、及びChemical Society Reviews 43,1 (2014), 260-290）。
【００５０】
Ｎ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）が、Ｚｒ放射性核種に特に好ましいキレーターとして報告されている（Nuclear Medicine and Biology 40,1 (2013), 3-14）。
【００５１】
キレーター基は、好ましくは−（８個〜４０個の炭素原子、２個〜１２個の窒素原子、並びに任意に１個〜１０個の酸素原子、及び／又は任意に１個〜５個の硫黄原子、及び／又は任意に１個〜５個のリン原子を含有する炭化水素基）である。
【００５２】
キレーター基の好ましい例はカルボン酸、ホスフィン酸、ホスホン酸及びヒドロキシルアミンから選択される少なくとも２つの基を含む。
【００５３】
キレーター基の好ましい例は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、２，２’，２’’−（１，４，７−トリアゾナン−１，４，７−トリイル）三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−二酢酸（ＮＯＤＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−ヒドロキシ−５−（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ−ＣＣ）、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９，−三酢酸（ＰＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン−１，４，８，１１−四酢酸（ＴＥＴＡ）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ−グルタル酸−Ｎ’，Ｎ’’−二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−コハク酸−４，７−二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣＤＴＡ）、１−［２−（２−メルカプト−２−メチル−プロピルアミノ）−エチルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−チオール（ＢＡＴ）、６−ヒドラジノ−ニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］及び１，４，７−トリアザシクロノナンホスフィン酸から選択される。
【００５４】
これらのキレーター基は、任意の方法でリンカー基に付着させることができる。例えば、キレーター基はキレーター基の複素環若しくは鎖内の窒素原子を介して、又はキレーター基の側鎖の１つのカルボン酸を介してリンカー基に付着させることができる。
【００５５】
或る特定のキレーター基は、以下の部分式：
【化５】
2019523294.tif 000007
（式中、Ｔは−［（ＣＲ５２）ｍ（ＮＲ６）］ｑ（ＣＲ５２）ｍ−である）によって表現することができる。
【００５６】
結合は環中の窒素原子に描かれるが、かかるキレーター基は、キレーター基の他の基を介して、例えば側鎖を介して式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合していてもよい。
【００５７】
各Ｒ５は、独立して−水素、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。好ましくは、各Ｒ５は−水素である。
【００５８】
各Ｒ６は、独立して−水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＯＨ及び−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＨから選択される。好ましくは、各Ｒ６はＣ１〜３アルキレン−ＣＯＯＨである。
【００５９】
各ｍは、独立して１〜４の整数である。好ましくは、各ｍは２又は３である。
【００６０】
ｑは３〜５の整数である。好ましくは、ｑは３である。
【００６１】
放射性核種
放射性核種は、不安定であると考えられる周期表の元素の同位体である。かかる放射性核種の核は概して、電磁放射線、例えばγ放射線、又は小粒子、例えばα放射線若しくはβ放射線を放出する。本発明では、放射性核種は、好ましくは１０２２年未満、より好ましくは１０１０年未満、更により好ましくは１０５年未満、更により好ましくは１００年未満、最も好ましくは１年未満の半減期を有する周期表の元素の同位体である。幾つかの好ましい放射性核種は、１週間未満の半減期を有する。
【００６２】
本発明では、放射性核種は好ましくはＦ−１８、Ｐ−３２、Ｐ−３３、Ｓｃ−４４、Ｓｃ−４７、Ｃｒ−５１、Ｆｅ−５２、Ｆｅ−５９、Ｍｎ−５１、Ｍｎ−５２ｍ、Ｃｏ−５５、Ｃｏ−５７、Ｃｏ−５８、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ−７２、Ｓｅ−７５、Ａｓ−７７、Ｂｒ−７６、Ｂｒ−７５、Ｂｒ−７７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｂｒ−８２、Ｒｂ−８２ｍ、Ｓｒ−８３、Ｓｒ−８９、Ｙ−８６、Ｙ−９０、Ｚｒ−８９、Ｍｏ−９９、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｕ−９７、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｒｈ−１０５、Ｐｄ−１０９、Ｐｔ−１０９、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１０、Ｉｎ−１１１、Ｉｎ−１１３ｍ、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｓｂ−１１９、Ｓｎ−１２１、Ｔｅ−１２７、Ｉ−１２０、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１２９、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｒ−１４３、Ｐｍ−１４９、Ｐｍ−１５１、Ｓｍ−１５３、Ｄｙ−１５２、Ｄｙ−１６６、Ｇｄ−１５７、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６１、Ｔｂ−１６１、Ｈｏ−１６６、Ｅｒ−１６９、Ｔｍ−１７２、Ｙｂ−１６９、Ｙｂ−１７５、Ｌｕ−１７７、Ｌｕ−１７７ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ｒｄ−１８８、Ｏｓ−１８９ｍ、Ｉｒ−１９２、Ｉｒ−１９４、Ａｕ−１９８、Ａｕ−１９９、Ｈｇ−１９７、Ｔｌ−２０１、Ｐｂ−２０３、Ｐｂ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ａｔ−２１１、Ａｔ−２１７、Ｐｏ−２１５、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｆｒ−２２１、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７及びＦｍ−２５５から選択される。
【００６３】
放射性核種はより好ましくはＰ−３２、Ｐ−３３、Ｓｃ−４４、Ｓｃ−４７、Ｃｏ−５８、Ｆｅ−５９、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｓｅ−７５、Ａｓ−７７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｓｒ−８９、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｍｏ−９９、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｒｈ−１０５、Ｐｄ−１０９、Ｐｔ−１０９、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１１、Ｓｂ−１１９、Ｓｎ−１２１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｉ−１２９、Ｉ−１３１、Ｔｅ−１２７、Ｐｒ−１４２、Ｐｒ−１４３、Ｐｍ−１４９、Ｐｍ−１５１、Ｄｙ−１５２、Ｄｙ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｔｂ−１６１、Ｈｏ−１６１、Ｈｏ−１６６、Ｅｒ−１６９、Ｔｍ−１７２、Ｙｂ−１６９、Ｙｂ−１７５、Ｌｕ−１７７、Ｌｕ−１７７ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｄ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ｏｓ−１８９ｍ、Ｉｒ−１９２、Ｉｒ−１９４、Ａｕ−１９８、Ａｕ−１９９、Ａｔ−２１１、Ｐｂ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｏ−２１５、Ａｔ−２１７、Ｒｎ−２１９、Ｒａ−２２３、Ｆｒ−２２１、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７及びＦｍ−２５５から選択される。
【００６４】
更により好ましくは、放射性核種はＬｕ−１７７、Ｙ−９０、Ｃｕ−６４、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｓｃ−４４、Ｚｒ−８９及びＩｎ−１１１から選択される。
【００６５】
本発明では、放射性核種を通常、放射性核種の塩の形態で式（Ｉ）の化合物と反応させる。これらの塩は、放射性核種のイオン及び少なくとも１つの更なるイオンを含む。放射性核種が陽イオンである場合、他のイオンの１つが、例えば酢酸イオン、重炭酸イオン、臭化物イオン、炭酸イオン、塩素酸イオン、塩化物イオン、リン酸二水素イオン、フッ化物イオン、リン酸水素イオン、硫酸水素イオン、水酸化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、窒化物イオン、亜硝酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、硫化物イオン及び亜硫酸イオンから選択され得る陰イオンである。放射性核種が陰イオンである場合、他のイオンの１つが、例えばアンモニウムイオン、リチウムイオン、ナトリウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン及びガリウムイオンから選択され得る陽イオンである。かかる塩の例としては、Ｌｕ（ＮＯ３）３、Ｙ（ＮＯ３）３、Ｃｕ（ＮＯ３）２、Ｇａ（ＮＯ３）３、Ｚｒ（ＮＯ３）４、Ｉｎ（ＮＯ３）３、ＬｕＣｌ３、ＹＣｌ３、ＣｕＣｌ２、ＧａＣｌ３、ＺｒＣｌ４及びＩｎＣｌ３が挙げられる。
【００６６】
放射性核種を含まない式（Ｉ）の化合物を調製する方法
構造Ｃを有する本願の化合物は、溶媒及び塩基の存在下での化合物ＡとキレーターＢの活性化誘導体との反応によって調製することができる。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化誘導体の例は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準著作物）中に記載されている。活性化エステルは、例えばＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができる。
【化６】
2019523294.tif 000008
【００６７】
好ましい溶媒はジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの群から選ばれる。反応は通常、不活性雰囲気下で行われる。好ましい塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれる。反応は２０℃〜９０℃の範囲の温度、好ましくは３０℃で１時間〜４８時間の範囲、好ましくは２４時間にわたって行うことができる。「活性化」と示される基はＯ−スクシンイミド、酸ハロゲン化物又は酸無水物であり得る。変数ｎ１は１〜１０である。
【００６８】
構造Ｆの化合物は溶媒、銅源及び還元剤の存在下での化合物Ｄとアジド誘導キレーターＥとの反応によって調製することができる。
【化７】
2019523294.tif 000009
【００６９】
好ましい溶媒は、水を添加した又は添加しないテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びｔ−ブタノールの群から選ばれる。反応は通例、不活性雰囲気下で行われ、ＣｕＳＯ４、ＣｕＩ、銅炭（copper on charcoal：銅−活性炭）又はＣｕ（ＯＡｃ）２等の銅源を添加する。反応は、好ましくはアスコルビン酸である還元剤の存在下又は非存在下で行われる。反応温度は２０℃〜９０℃、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲で変化する。典型的な反応時間は１時間〜４８時間の範囲、好ましくは約２４時間である。変数ｎ２及びｎ３は、独立して１〜１０である。
【００７０】
構造Ｄ及びＥの化合物は、文献の手順に従って得ることができる（Efficient Synthesis of Heterocyclic Neurotensin Receptor Ligands by Microwave Assisted Aminocarbonylation, Christopher Lang and Peter Gmeiner, Synthesis (2013)、及び""Click" chemistry toward bis (DOTA-derived) heterometallic complexes: potential bimodal MRI/PET (SPECT) molecular imaging probes." Suchy, Mojmir, Robert Bartha, and Robert HE Hudson, RSC Advances 3,10 (2013): 3249-3259；金属キレート化系に適用されるＣｕＡＡＣ化学に関する最近の概説については、H. Struthers, T. L. Mindt and R. Schibli, Dalton Trans., 2010, 39, 675を参照されたい）。
【００７１】
構造Ｋの化合物は溶媒、銅源及び還元剤の存在下での化合物Ｇとアジド誘導キレーターＨとの反応によって調製することができる。
【化８】
2019523294.tif 000010
【００７２】
好ましい溶媒は、水を添加した又は添加しないテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びｔ−ブタノールの群から選ばれる。反応は通例、不活性雰囲気下で行われ、ＣｕＳＯ４、ＣｕＩ、銅炭又はＣｕ（ＯＡｃ）２から選ぶことができる銅源を通例、添加する。反応は、好ましくはアスコルビン酸である還元剤の存在下又は非存在下で行われる。反応温度は通常、２０℃〜９０℃、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲である。典型的な反応時間は１時間〜４８時間の範囲、好ましくは約２４時間である。
【００７３】
式（Ｇ）の化合物の調製に用いることができる反応の更なる例は、非特許文献１１及び"Efficient Synthesis of Heterocyclic Neurotensin Receptor Ligands by Microwave Assisted Aminocarbonylation" by Lang, C. and Gmeiner, P., Synthesis 2013, 45, 2474-2480に記載されている。
【００７４】
薗頭反応は、"A Booming Methodology in Synthetic organic Chemistry" by Chinchilla, R. and Najera, C. in Chem. Rev., 2007, 107 (3), 874-922に概説されている。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物と放射性核種とを反応させる方法
本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物と１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種とを反応させ、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種との錯体を得ることを含む方法に更に関する。
【００７６】
この反応は、好ましくは緩衝液を更に含んでいてもよい水を含む溶媒中で行われる。緩衝液は、好ましくは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸又は酢酸ナトリウムである。
【００７７】
本発明による方法では、反応を行う溶液のｐＨは、好ましくは２〜７、より好ましくは４〜６、最も好ましくは４．５〜５．５の範囲である。さらに、反応を好ましくは２０℃〜１００℃、より好ましくは５０℃〜９８℃、最も好ましくは８５℃〜９５℃の範囲の温度で行う。
【００７８】
反応を好ましくは５分間〜３０分間、より好ましくは７分間〜１５分間、最も好ましくは８分間〜１２分間にわたって行う。
【００７９】
このタイプの合成は、文献中に報告されている（"Syntheses, Receptor Bindings, in vitro and in vivo Stabilities and Biodistributions of DOTA-Neurotensin(8-13) Derivatives Containing Beta-Amino Acid Residues - A Lesson about the Importance of Animal Experiments" by Sparr, Christof; Purkayastha, Nirupam; Yoshinari, Tomohiro; Seebach, Dieter; Maschauer, Simone; Prante, Olaf; Huebner, Harald; Gmeiner, Peter; Kolesinska, Beata; Cescato, Renzo; Waser, Beatrice; and Claude Reubi, Jean; Biodiversity 2013, 10, 2101-212、"18F- and 68Ga-labeled Neurotensin Peptides for PET Imaging of Neurotensin Receptor 1" by Maschauer, Simone; Einsiedel, Juergen; Huebner, Harald; Gmeiner, Peter; and Prante. Olaf; J. Med. Chem. 2016, in press）。
【００８０】
さらに、同様の反応が多数の概説にまとめられている（Brasse, David, and Aline Nonat; "Radiometals: towards a new success story in nuclear imaging?"; Dalton Transactions 44.11 (2015): 4845-4858、Cai, Zhengxin, and Anderson, C. J.; "Chelators for copper radionuclides in positron emission tomography radiopharmaceuticals"; Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 57.4 (2014): 224-230、Deri, Melissa A., et al.; "PET imaging with 89Zr: from radiochemistry to the clinic"; Nuclear Medicine and Biology 40.1 (2013): 3-14、Price, Eric W., and Orvig, C.; "Matching chelators to radiometals for radiopharmaceuticals"; Chemical Society Reviews 43.1 (2014): 260-290）。
【００８１】
組成物、錯体及びキット
本発明は、任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の本発明の方法によって得られる錯体に更に関する。
【００８２】
本発明の錯体では、少なくとも１つのタイプの放射性核種が式（Ｉ）の化合物に結合し、及び／又は錯体形成する。かかる結合及び／又は錯体形成は通例、キレーター基と放射性核種との相互作用によって達成される。
【００８３】
本発明は、任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の本発明による化合物と、１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種とを含む組成物又は錯体に更に関する。
【００８４】
本発明は、医薬組成物であって、（ｉ）本発明の化合物、組成物又は錯体、及び任意に（ｉｉ）薬学的に許容可能な添加剤を含む、医薬組成物にも関する。
【００８５】
医薬組成物に使用される薬学的に許容可能な添加剤は、１つ以上の増量剤、担体、希釈剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、保存料、酸化防止剤及び／又は溶解促進剤を含む。好ましい添加剤は、酸化防止剤及び溶解促進剤である。
【００８６】
希釈剤は好ましくは、例えばリン酸緩衝液であり得る注射に使用される緩衝液である。さらに、希釈剤はアラビノース、ラクトース、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール及びそれらの誘導体等の単糖、二糖、多糖及び糖アルコールを含む糖類を含み得る。
【００８７】
本発明の化合物、組成物及び錯体の注射可能な（Injectionable）溶液は、例えば１０％の最大エタノール含量を有する生理食塩水又は等張緩衝液中で配合することができる。安定剤の好ましい例は、ゲンチジン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）である。アスコルビン酸ナトリウムが好ましくは酸化防止剤として添加される。
【００８８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の放射性核種とを含むキットも提供する。放射性核種の例は上に記載される。
【００８９】
本発明の化合物によって治療、診断又は予防することができる障害
本発明は、医学における、特に障害の診断、治療又は予防への使用のための本明細書に記載される化合物、組成物又は錯体の使用にも関する。
【００９０】
腫瘍及び血液悪性疾患を含む様々な障害を、本発明の化合物を用いて診断、治療又は予防することができる。ニューロテンシン受容体に関わる障害が好ましい。より好ましくは、障害はニューロテンシン受容体１に関わる障害である。
【００９１】
癌関連障害の具体例は前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、膵癌、結腸癌、直腸癌、下垂体癌及び乳癌である。
【００９２】
本発明の化合物を結晶形態で提供する場合、その構造は溶媒分子を含有していてもよい。溶媒は通例、薬学的に許容可能な溶媒であり、特に水（水和物）又は有機溶媒を含む。考え得る溶媒和物の例としては、エタノレート及びイソプロパノレートが挙げられる。
【００９３】
さらに、本発明の範囲は、例えば水との溶媒和物、例えば水和物、若しくは例えばメタノール、エタノール若しくはアセトニトリル等の有機溶媒との溶媒和物、すなわち、それぞれメタノレート、エタノレート若しくはアセトニトリレート（acetonitrilate）を含む任意の溶媒和形態、又は任意の多形の形態の式（Ｉ）の化合物を包含する。このような式（Ｉ）の化合物の溶媒和物が式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物も含むことが理解される。
【００９４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は種々の異性体、特に立体異性体（例えば、幾何異性体（すなわちシス／トランス異性体）、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）又は互変異性体の形態で存在していてもよい。このような式（Ｉ）の化合物の異性体は全て、混和物中の又は純粋な若しくは実質的に純粋な形態で本発明の一部であると企図される。立体異性体に関して、本発明は本発明による化合物の単離光学異性体、及びその任意の混合物（特にラセミ混合物／ラセミ体を含む）を包含する。ラセミ体は、例えばジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離若しくは結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、光学活性酸との塩形成に続く結晶化によりラセミ体から得ることもできる。本発明は、本明細書で提供される化合物の任意の互変異性体を更に包含する。
【００９５】
本発明の範囲は、１つ以上の原子が対応する原子の特定の同位体に置き換えられた式（Ｉ）の化合物も包含する。例えば、本発明は、１つ以上の水素原子（又は、例えば全ての水素原子）が重水素原子（すなわち、２Ｈ；「Ｄ」とも称される）に置き換えられた式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００９６】
本明細書で提供される化合物は、化合物自体として投与しても、又は薬剤として配合してもよい。薬剤／医薬組成物は担体、希釈剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、保存料、酸化防止剤及び／又は溶解促進剤等の１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を任意に含んでいてもよい。
【００９７】
さらに、本明細書で提供される化合物は単回投与、又は好ましくは複数回投与にて投与することができる。
【００９８】
特に、医薬組成物は、例えば約２００Ｄａ〜約５０００Ｄａの範囲の分子量を有するポリ（エチレングリコール）を含むポリ（エチレングリコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、又は任意のそれらの組合せ等の１つ以上の溶解促進剤を含んでいてもよい。
【００９９】
医薬組成物は、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22nd editionに公表されている技法等の当業者に既知の技法によって配合することができる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む上記の医薬組成物は、全身／末梢へのものか、又は所望の作用部位でのものかを問わず、任意の好都合な投与経路により被験体に投与することができる。非経口投与が好ましい。これには例えば、注射法又は注入法を用いることが含まれ、例えば注射、例えば皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、静脈注射、動脈注射、心内注射、髄腔内注射、脊髄内注射、嚢内注射、嚢下（subcapsular）注射、眼窩内注射、腹腔内注射、気管内注射、表皮下注射、関節内注射、くも膜下注射又は胸骨内（intrasternal）注射、最も好ましくは静脈注射によるものが含まれる。
【０１０１】
化合物又は医薬組成物を非経口的に投与する場合、化合物は他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有していてもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。水溶液は、必要に応じて（好ましくは３〜９のｐＨまで）適切に緩衝化されるものとする。滅菌条件下での好適な非経口配合物の調製は、当業者に既知の標準的な（放射性）製薬法によって容易に達成される。
【０１０２】
本明細書では、特許出願及び科学論文を含む多数の文献が引用される。これらの文献の開示は、本発明の特許性と関連すると考えられるものではないが、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。より具体的には、全ての参照文献が、個々の文献の各々が具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示される場合と同じ程度に、引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１０３】
本発明は、以下の項目１〜３６にまとめることができる：
（１）任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの混合物の形態の式（Ｉ）：
【化９】
2019523294.tif 000011
（式中、
Ｒ１は−水素、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）及び−（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）からなる群から選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、並びに（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）中のＣ１〜３アルキレン及びＣ３〜６シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ２は−水素、−ハロゲン、ニトロ、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）及び−（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）から選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、並びに（Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル）中のＣ１〜３アルキレン及びＣ３〜６シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシン及び９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸から選択され、
Ｚはキレーター基を含む）の化合物。
（２）Ｒ１が−（Ｃ１〜３アルキル）である、項目１による式（Ｉ）の化合物。
（３）Ｒ２が−（Ｃ１〜６アルキル）である、項目１又は２による式（Ｉ）の化合物。
（４）Ｒ３が、
【化１０】
2019523294.tif 000012
である、項目１〜３のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（５）キレーター基が−（８個〜４０個の炭素原子、２個〜１２個の窒素原子、並びに任意に１個〜１０個の酸素原子、及び／又は任意に１個〜５個の硫黄原子、及び／又は任意に１個〜５個のリン原子を含有する炭化水素基）である、項目１〜４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（６）キレーター基がカルボン酸、ホスフィン酸、ホスホン酸及びヒドロキシルアミンから選択される少なくとも２つの基を含む、項目１〜５のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（７）基Ｚが、以下の部分構造：
【化１１】
2019523294.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は、独立して項目１〜５のいずれか１つに規定される通りである）の１つ又は２つ又は３つの基を含む、項目１〜６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（８）キレーター基が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、２，２’，２’’−（１，４，７−トリアゾナン−１，４，７−トリイル）三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−二酢酸（ＮＯＤＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−ヒドロキシ−５−（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ−ＣＣ）、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］−ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９，−三酢酸（ＰＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）−（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン−１，４，８，１１−四酢酸（ＴＥＴＡ）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ−グルタル酸−Ｎ’，Ｎ’’−二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−コハク酸−４，７−二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣＤＴＡ）、１−［２−（２−メルカプト−２−メチル−プロピルアミノ）−エチルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−チオール（ＢＡＴ）、６−ヒドラジノ−ニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］及び１，４，７−トリアザシクロノナンホスフィン酸から選択される、項目１〜７のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（９）キレーター基が、
【化１２】
2019523294.tif 000014
（式中、Ｔは−［（ＣＲ５２）ｍ（ＮＲ６）］ｑ（ＣＲ５２）ｍ−であり、
ここで、
各Ｒ５は独立して−水素、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
各Ｒ６は独立して−水素、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＨから選択され、
各ｍは独立して１〜４の整数であり、
ｑは３〜５の整数である）である、項目１〜７のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（１０）各Ｒ５が−水素である、項目９による式（Ｉ）の化合物。
（１１）各Ｒ６がＣ１〜３アルキル−ＣＯＯＨである、項目９又は１０による式（Ｉ）の化合物。
（１２）各ｍが２又は３である、項目９〜１１のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（１３）ｑが３である、項目９〜１２のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（１４）Ｚが−（リンカー基）−（キレーター基）であり、該リンカー基が−（Ｘ）ｐ−であり、ここで、
ｐは１〜１０の整数であり、
各Ｘは独立して、
（ａ）−（Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｂ）−（Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリーレン）−、
（ｃ）−（Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ））−、
（ｄ）−（Ｏ−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｅ）−（Ｏ−ヘテロアリーレン）−、
（ｆ）−（Ｏ−Ｃ（Ｏ））−、
（ｇ）−（Ｃ１〜１０アルキレン−ヘテロアリーレン）−、
（ｈ）−（Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（Ｏ））−、
（ｉ）−（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｊ）−（Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリーレン）−、
（ｋ）−（ヘテロアリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン）−、
（ｌ）−（ヘテロアリーレン−Ｃ（Ｏ））−、及び、
（ｍ）−（Ｃ１〜１０アルキレン）−から選択され、
ここで、各Ｃ１〜１０アルキレンは独立してハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＯＨから選択される１つ以上で任意に置換され、
ヘテロアリーレンはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリーレンであり、該ヘテロアリーレンは、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上で任意に置換され、
各Ｒ４は独立して水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、項目１〜１３ののいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（１５）ｐが１〜５の整数である、項目１４による式（Ｉ）の化合物。
（１６）リンカー基が、
（ｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−、
（ｉｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−、及び、
（ｉｉｉ）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、
ここで、各Ｃ１〜１０アルキレンは独立してハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＯＨから選択される１つ以上で任意に置換され、
ヘテロアリーレンはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリーレンであり、該ヘテロアリーレンは、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上で任意に置換され、
各Ｒ４は独立して水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、項目１４又は１５による式（Ｉ）の化合物。
（１７）各Ｒ４が独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される、項目１４〜１６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
（１８）任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の項目１〜１７のいずれか１つによる化合物と、１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種とを含む組成物又は錯体。
（１９）放射性核種がＦ−１８、Ｐ−３２、Ｐ−３３、Ｓｃ−４４、Ｓｃ−４７、Ｃｒ−５１、Ｆｅ−５２、Ｆｅ−５９、Ｍｎ−５１、Ｍｎ−５２ｍ、Ｃｏ−５５、Ｃｏ−５７、Ｃｏ−５８、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ−７２、Ｓｅ−７５、Ａｓ−７７、Ｂｒ−７６、Ｂｒ−７５、Ｂｒ−７７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｂｒ−８２、Ｒｂ−８２ｍ、Ｓｒ−８３、Ｓｒ−８９、Ｙ−８６、Ｙ−９０、Ｚｒ−８９、Ｍｏ−９９、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｕ−９７、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｒｈ−１０５、Ｐｄ−１０９、Ｐｔ−１０９、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１０、Ｉｎ−１１１、Ｉｎ−１１３ｍ、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｓｂ−１１９、Ｓｎ−１２１、Ｔｅ−１２７、Ｉ−１２０、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１２９、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｒ−１４３、Ｐｍ−１４９、Ｐｍ−１５１、Ｓｍ−１５３、Ｄｙ−１５２、Ｄｙ−１６６、Ｇｄ−１５７、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６１、Ｔｂ−１６１、Ｈｏ−１６６、Ｅｒ−１６９、Ｔｍ−１７２、Ｙｂ−１６９、Ｙｂ−１７５、Ｌｕ−１７７、Ｌｕ−１７７ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ｒｄ−１８８、Ｏｓ−１８９ｍ、Ｉｒ−１９２、Ｉｒ−１９４、Ａｕ−１９８、Ａｕ−１９９、Ｈｇ−１９７、Ｔｌ−２０１、Ｐｂ−２０３、Ｐｂ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ａｔ−２１１、Ａｔ−２１７、Ｐｏ−２１５、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｆｒ−２２１、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７及びＦｍ−２５５から選択される、項目１８による組成物又は錯体。
（２０）放射性核種がＰ−３２、Ｐ−３３、Ｓｃ−４４、Ｓｃ−４７、Ｃｏ−５８、Ｆｅ−５９、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｓｅ−７５、Ａｓ−７７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｓｒ−８９、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｍｏ−９９、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｒｈ−１０５、Ｐｄ−１０９、Ｐｔ−１０９、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１１、Ｓｂ−１１９、Ｓｎ−１２１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｉ−１２９、Ｉ−１３１、Ｔｅ−１２７、Ｐｒ−１４２、Ｐｒ−１４３、Ｐｍ−１４９、Ｐｍ−１５１、Ｄｙ−１５２、Ｄｙ−１６６、Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｔｂ−１６１、Ｈｏ−１６１、Ｈｏ−１６６、Ｅｒ−１６９、Ｔｍ−１７２、Ｙｂ−１６９、Ｙｂ−１７５、Ｌｕ−１７７、Ｌｕ−１７７ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｄ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ｏｓ−１８９ｍ、Ｉｒ−１９２、Ｉｒ−１９４、Ａｕ−１９８、Ａｕ−１９９、Ａｔ−２１１、Ｐｂ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｏ−２１５、Ａｔ−２１７、Ｒｎ−２１９、Ｒａ−２２３、Ｆｒ−２２１、Ａｃ−２２５、Ｔｈ−２２７及びＦｍ−２５５から選択される、項目１８による組成物又は錯体。
（２１）放射性核種がＬｕ−１７７、Ｙ−９０、Ｃｕ−６４、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｓｃ−４４、Ｚｒ−８９及びＩｎ−１１１から選択される、項目１８による組成物又は錯体。
（２２）項目１〜１７のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物と１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種とを反応させ、該式（Ｉ）の化合物と該１つ以上の診断上又は治療上有効な放射性核種との錯体を得ることを含む方法。
（２３）水を含む溶媒中で反応を行う、項目２２による方法。
（２４）水が緩衝液を更に含む、項目２３による方法。
（２５）緩衝液が４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸又は酢酸ナトリウムである、項目２４による方法。
（２６）反応を行う溶液のｐＨが２〜７、好ましくは４〜６、より好ましくは４．５〜５．５の範囲である、項目２２〜２５のいずれか１つによる方法。
（２７）反応を２０℃〜１００℃、好ましくは８０℃〜９８℃、より好ましくは８５℃〜９５℃の範囲の温度で行う、項目２２〜２６のいずれか１つによる方法。
（２８）反応を５分間〜３０分間、好ましくは７分間〜１５分間、より好ましくは８分間〜１２分間にわたって行う、項目２２〜２７のいずれか１つによる方法。
（２９）任意に薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の項目２２〜２８のいずれか１つによる方法によって得られる錯体。
（３０）医学における使用のための項目１〜１７のいずれか１つによる化合物、又は項目１８〜２１による組成物若しくは錯体、又は項目２９に記載の錯体。
（３１）障害の診断における使用のための項目１〜１７のいずれか１つによる化合物、又は項目１８〜２１による組成物若しくは錯体、又は項目２９に記載の錯体。
（３２）障害の治療又は予防における使用のための項目１〜１７のいずれか１つによる化合物、又は項目１８〜２１による組成物若しくは錯体、又は項目２９に記載の錯体。
（３３）障害がニューロテンシン受容体に関わる障害であり、好ましくは障害がニューロテンシン受容体１に関わる障害である、項目３１又は３２による使用のための化合物、組成物又は錯体。
（３４）障害が腫瘍及び血液悪性疾患を含む群から選択される、項目３１又は３２による使用のための化合物、組成物又は錯体。
（３５）障害が前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、膵癌、結腸癌、直腸癌、下垂体癌及び乳癌からなる群から選択される、項目３１又は３２による使用のための化合物、組成物又は錯体。
（３６）項目１〜１７のいずれか１つによる診断上有効な量の化合物、又は項目１８〜２１による診断上有効な量の組成物若しくは診断上有効な量の錯体、又は項目２９による診断上有効な量の錯体を、それを必要とする患者に投与する、障害を診断する方法。
（３７）項目１〜１７のいずれか１つによる治療上有効な量の化合物、又は項目１８〜２１による治療上有効な量の組成物若しくは治療上有効な量の錯体、又は項目２９による治療上有効な量の錯体を、それを必要とする患者に投与する、障害を治療又は予防する方法。
（３８）障害がニューロテンシン受容体に関わる障害であり、好ましくは障害がニューロテンシン受容体１に関わる障害である、項目３６又は３７による方法。
（３９）障害が腫瘍及び血液悪性疾患を含む群から選択される、項目３６又は３７による方法。
（４０）障害が前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、膵癌、結腸癌、直腸癌、下垂体癌及び乳癌からなる群から選択される、項目３６又は３７による方法。
（４１）障害を診断するための薬剤の調製への項目１〜１７のいずれか１つによる化合物、又は項目１８〜２１による組成物若しくは錯体、又は項目２９による錯体の使用。
（４２）障害を治療又は予防するための薬剤の調製への項目１〜１７のいずれか１つによる化合物、又は項目１８〜２１による組成物若しくは錯体、又は項目２９による錯体の使用。
（４３）障害がニューロテンシン受容体に関わる障害であり、好ましくは障害がニューロテンシン受容体１に関わる障害である、項目４１又は４２による使用。
（４４）障害が腫瘍及び血液悪性疾患を含む群から選択される、項目４１又は４２による使用。
（４５）障害が前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、膵癌、結腸癌、直腸癌、下垂体癌及び乳癌からなる群から選択される、項目４１又は４２による使用。
（４６）医薬組成物であって、（ｉ）項目１〜１７のいずれか１つによる化合物、又は項目１８〜２１による組成物若しくは錯体、又は項目２９による錯体、及び任意に（ｉｉ）薬学的に許容可能な添加剤を含む、医薬組成物。
（４７）項目１〜１７のいずれか１つによる化合物と１つ以上の放射性核種とを含むキット。
【０１０４】
本発明の様々な変更及び変形は、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に明らかとなる。本発明を特定の好ましい実施形態に関して記載したが、特許請求の範囲に記載の本発明が、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されなければならない。実際、関連する分野の当業者に明らかな記載される本発明を実施するための形態の様々な変更は、本発明によって包含されることが意図される。
【０１０５】
以下の実施例は、本発明の例証に過ぎず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１０６】
以下に本発明による化合物の合成、Ｌｕ−１７７での放射標識及びマウスモデルでの前立腺腫瘍の放射線療法における使用の成功を記載する。結果を図１及び図２にも示す。
【０１０７】
一般的方法
無水条件を必要とする全ての反応は窒素下で行い、使用前に溶媒を適切に乾燥させた。全ての反応を、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いたＴＬＣによってモニタリングした。反応の構成要素の可視化は、ＵＶ蛍光（２５４ｎｍ）及びＫＭｎＯ４染色を用いて達成した。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０で行った。報告した収率は精製後のものである。
【０１０８】
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは重水素化溶媒中で記録したが、化学シフト（δ）はＴＭＳ（１Ｈ及び１３Ｃ）に対して較正したパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で示す。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で測定する。以下の略号を多重度の記載に用いる：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット。
【０１０９】
純度及び同一性は、ＥＳＩトラップ又はＡＰＣＩトラップを備えるBrukerのＥｓｑｕｉｒｅ  ２０００質量検出器に接続した分析ＲＰ−ＨＰＬＣ（Agilentの１１００分析シリーズ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８分析カラム、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：０．５ｍｌ／分、検出波長：２５４ｎｍ）によって評価した。生成物の純度は、ＨＰＬＣ−ＭＳから評価した。
系Ａ：溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜３分：１０％のメタノール、３分〜１８分：１０％→１００％のメタノール、１８分〜２４分：１００％のメタノール、２４分〜３０分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分。
系Ｂ：溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜１１分：１０％→１００％のメタノール、１１分〜１６分：１００％のメタノール、１６分〜１９分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分。
系Ｃ：溶媒系としてアセトニトリル／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、以下の勾配系を用いる：０分〜２１分：１０％→１００％のアセトニトリル、２１分〜２４分：１００％のアセトニトリル、２４分〜２７分：１００％→１０％のアセトニトリル。
系Ｄ：溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜２１分：１０％→１００％のメタノール、２１分〜２４分：１００％のメタノール、２４分〜２７分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分。
系Ｅ：溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜１２分：１０％→１００％のメタノール、１２分〜１５分：１００％のメタノール、１５分〜１８分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分。
【０１１０】
実施例１
以下の実施例の生成物１４は、国際公開第２０１４／０８６４９９号に記載されているような以前に公開された類似体と比較して非常に有益であった。理論に束縛されることを望むものではないが、これはドーパミン受容体に対する親和性の減少と併せたＮＴＳ１受容体に対する選択性の顕著な改善、及びそのｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍成長阻害率の増大によるものであると推定される。
【化１３】
2019523294.tif 000015
【０１１１】
メチル４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソブチレート（１）
１２０ｍｌの乾燥メタノール中の７ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）の２，６−ジメトキシアセトフェノンの溶液に、３１．６ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ）のシュウ酸ジエチルを添加した。混合物を０℃に冷却し、１．７８ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）のナトリウムで処理し、４０℃で１８時間撹拌した。ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌの添加によって弱酸性に調整し、混合物をジエチルエーテル／Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣を冷蔵庫内で２時間保管した。生じた固体を濾過及び冷却エタノールでの洗浄によって液体から分離した。濾液を濃縮し、上記のように処理して、別の生成物画分を得た。固体をメタノールに溶解し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発により所望の化合物が黄色の固体（７．９ｇ、８７％）として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１４．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１１２】
４−ブロモ−２−イソプロピルアニリン（２）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−イソプロピルアニリン（２．７０ｇ、２．８３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて真空で濃縮した。Ｈ２Ｏの添加及び酢酸エチルでの抽出の後に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）によって精製して、２（３．４５ｇ、８１％）を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．７７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋及び２１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
メチル１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３）
濃塩酸水溶液（３２ｍＬ）を、勢いよく撹拌した２（４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。１５分後に、Ｈ２Ｏ（７．８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．２７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて添加した。この混合物を更に１５分間撹拌し、続いて濃ＨＣｌ（９．４ｍＬ）中のＳｎＣｌ２二水和物（９．３７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、冷却せずに３０分間撹拌した。エタノール（１６０ｍＬ）中の１（４．９７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２０分間還流させた。５０％ＮａＯＨ水溶液で中和した後、混合物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２５：２）によって精製して、３（４．８０ｇ、５６％）を無色の固体として得た。
Ｍｐ  １８１℃
ＩＲ：（ＮａＣｌ）：２９６５、１７２３、１６０５、１５８９、１４７５、１２５３、１２３０、１１１１ｃｍ−１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．６５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２３．８、２７．７、５１．９、５５．５、１０３．５、１０６．７、１１１．２、１２３．２、１２８．４、１２９．１、１３０．０、１３１．４、１３７．０、１３８．９、１４３．６、１４８．２、１５８．３、１６３．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
メチル５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４）
５ｍＬのトルエン中の化合物３（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ＣｕＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内において１２０℃で２時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。次いで、生成物を７：３（ヘキサン：酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（０．５６６ｇ）を収率５５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ０．２４（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，６Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３１（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  −１．９、２７．０、２７．５、５２．０、５５．５、９５．０、１０３．６、１０４．８、１０６．９、１１１．４、１２３．９、１２８．５、１２８．９、１２９．９、１３１．４、１３８．１、１３９．０、１４３．６、１４６．０、１５８．４、１６３．３。
ＬＣ−ＭＳ−ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓｉの算出値：４７７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  実測値：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−エチニル−２−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５）
化合物４（０．４６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分離し、フラッシュクロマトグラフィー（０．１％のＨＣＯＯＨを含む酢酸エチル）によって精製して、０．２３ｇ（６１％）の化合物５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．６９（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．３７（ｍ，１Ｈ）。 
１３Ｃ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ２３．７、２７．５、５６．０、８２．３、８３．３、１０４．３、１０６．４、１１１．３、１２３．３、１２８．６、１２９．４、１３０．０、１３２．２、１３８．２、１３９．１、１４４．５、１４６．４、１５８．５、１６３．８。
ＬＣ−ＭＳ−ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の算出値：３９１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，
ＨＰＬＣ（Agilentの１１００分析シリーズ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８分析カラム、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：０．５ｍｌ／分、検出波長：２５４ｎｍ、溶媒系としてアセトニトリル／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ、以下の勾配系を用いる：０分〜２１分：１０％→１００％のアセトニトリル、２１分〜２４分：１００％のアセトニトリル、２４分〜２７分：１００％→１０％のアセトニトリル）による純度：９９％、ｔＲ＝１２．５分。
【０１１６】
２−（５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−（４−エチニル−２−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）アダマンタン−２−カルボン酸（６）
化合物５（２２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でシュレンクフラスコ内の５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、トリメチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（９２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌して、最初の反応混合物を得た。２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩（１７２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内の５ｍＬのアセトニトリルに懸濁し、これにトリメチルアミン（０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルクロリド（０．２１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で５分間撹拌した。その後、最初の反応混合物をこのマイクロ波バイアルに添加し、封管内において８０℃で１６時間加熱した。次いで、これを冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラムＺＯＲＢＡＸ  ＥＣＬＩＰＳＥ  ＸＤＢ−Ｃ８（２１．２×１５０ｍｍ）、５μｍ、流速１２ｍＬ／分。溶媒メタノール、水０．１％ＨＣＯＯＨ、勾配２０分に４０％→９５％のメタノール、２４分に９５％→９５％、２７分に９５％→４０％、生成物ピークは２３分に現れた。収率２５０ｍｇ、７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  １．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．５９〜１．８４（ｍ，８Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｂｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）  ２３．３、２６．０、２６．３、２７．２、３１．９、３２．５、３３．３、３７．２、５５．６、６２．２、８１．７、８２．７、１０３．７、１０６．０、１０８．２、１２２．７、１２７．４、１２８．９、１２９．７、１３１．６、１３７．３、１３８．９、１４６．０、１４６．３、１５７、９、１６０．０、１７３．１。
Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ５の算出値：５６８．２，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  実測値：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ（Agilentの１１００分析シリーズ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８分析カラム、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：０．５ｍｌ／分、検出波長：２５４ｎｍ、溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜２１分：１０％→１００％のメタノール、２１分〜２４分：１００％のメタノール、２４分〜２７分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分）による純度：９７％、ｔＲ＝１６．０分。
【０１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（７）
３−アミノプロパノール（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。２ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ溶液、続いてＢｏｃ無水物（４３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（６：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２３０ｍｇ（９８％）の生成物を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメート（８）
化合物７（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＳＯ及び１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。ＮＥｔ３（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン三酸化硫黄錯体（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、３ｍＬの水を添加し、有機層をジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を次の工程に使用した。
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−クロロプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）カルバメート（９）
アルデヒド８（５７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、クロロ−Ｎ−メチルプロピルアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル及び０．１％ＮＨ３中の２０％メタノール）によって精製して、５４ｍｇ（６２％）の１０を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．６６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アジドプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）カルバメート（１０）
化合物９（１７ｍｇ、６４μｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリル及び１ｍＬの水の混合物に溶解し、これにＫＩ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間還流させた。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮することで粗生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２１】
２−（１−（４−（１−（３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）アダマンタン−２−カルボン酸（１１）
メタノール−Ｈ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１）の溶媒系中の６（１５ｍｇ、２６μｍｏｌ）及び１０（１１ｍｇ、４０μｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、２６μｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ、２６μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、０．１Ｍ  ＥＤＴＡ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。有機化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。純粋な化合物をＨＰＬＣによって単離した。カラムＮｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８  ＨＴｅｃ、３２×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速３２ｍＬ／分、溶媒アセトニトリル、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０分〜１８分に１０％→１００％のアセトニトリル、２０分に８０％→１００％のアセトニトリル、２３分に１００％→１００％のアセトニトリル、２４分に１００％→１０％のアセトニトリル、２７分に１０％→１０％のアセトニトリル。生成物ピークは１５分に観察された。収率１４ｍｇ（６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．７６〜１．９０（ｍ，１０Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｂｓ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２９（ｍ，６Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。
Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ７−Ｂｏｃ基の算出値：７３９．６，［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋：ｍ／ｚ  実測値：７３９．６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋，
ＨＰＬＣ（Agilentの１１００分析シリーズ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８分析カラム、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：０．５ｍｌ／分、検出波長：２５４ｎｍ、溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜１２分：１０％→１００％のメタノール、１２分〜１５分：１００％のメタノール、１５分〜１８分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分）による純度：９７％、ｔＲ＝１１．８分。
【０１２２】
２−（１−（４−（１−（３−（（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）アダマンタン−２−カルボン酸（１２）
化合物１１（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌの溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機化合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。純粋な化合物を、以下のものを用いるＨＰＬＣによって単離した：カラムＮｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８  ＨＴｅｃ、３２×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速３２ｍＬ／分、溶媒メタノール、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）、０分〜２分に０％→１０％のメタノール、０分〜１２分に１０％→１００％のメタノール、１２分〜１５分に１００％→１００％のメタノール、１５分〜１６分に１００％→１０％のメタノール、１６分〜１８分に１０％→１０％。生成物ピークは１１分に現れた。収率９ｍｇ（９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．７４〜１．８５（ｍ，８Ｈ）、２．０９〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｂｓ，２Ｈ）、２．７９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４〜３．２７（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）  ２３．６、２５．８、２８．０、２８．２、２８．５、２９．０、３４．０、３４．１、３５．０、３７．９、３８．９、４０．７、４８．４、５４．４、５４．８、５６．２、６４．７、１０４．７、１０７．９、１０９．９、１２３．３、１２３．９、１２４．４、１２９．７、１３２．８、１３２．９、１３８．８、１４７．３、１４８．２、１４８．４、１５９．９、１６２．９、１６３．１、１６３．４、１７５．７。
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ  Ｃ４１Ｈ５４Ｎ８Ｏ５の算出値：７３９．４，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  実測値：７３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋，
ＨＰＬＣ（Agilentの１１００分析シリーズ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８分析カラム、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：０．５ｍｌ／分、検出波長：２５４ｎｍ、溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜１２分：１０％→１００％のメタノール、１２分〜１５分：１００％のメタノール、１５分〜１８分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分）による純度：９９％、ｔＲ＝１０．６分。
【０１２３】
ＦＡＵＣ  ４６８（１３）
化合物１２（９ｍｇ、１２μｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、トリメチルアミン（３μＬ、１８μｍｏｌ）、続いてＤＯＴＡ−ＮＨＳエステル（９ｍｇ、１８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、生成物を以下のものによって精製した：ＨＰＬＣカラムＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８  ＨＴｅｃ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速１２ｍＬ／分、溶媒メタノール、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）、０分〜１８分に１０％→８０％のメタノール、２０分に８０％→１００％のメタノール、２２分に１００％→１０％のメタノール、２５分に１０％→１０％のメタノール。生成物ピークは２０分に観察された。収率１１．５ｍｇ（８４％）。
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ  Ｃ５７Ｈ８０Ｎ１２Ｏ１２の算出値：５６３．５，［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ  実測値：５６３．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋，
ＨＰＬＣ（Agilentの１１００分析シリーズ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８分析カラム、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：０．５ｍｌ／分、検出波長：２５４ｎｍ、溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜１２分：１０％→１００％のメタノール、１２分〜１５分：１００％のメタノール、１５分〜１８分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分）による純度：９５％、ｔＲ＝１２．０分。
ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ８１Ｎ１２Ｏ１２：１１２５．６１０６７，実測値１１２５．６０９１４。
【０１２４】
ＦＡＵＣ  ４６９（１４）
化合物１３（６．５ｍｇ、６μｍｏｌ）を２ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝液に溶解し、ｐＨを０．２Ｎ  ＨＣｌ溶液で５に調整し、Ｌｕ（ＮＯ３）３（６．５７ｍｇ、１７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９８℃で１０分間撹拌した。生成物を以下のものによって精製した：ＨＰＬＣカラムＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８  ＨＴｅｃ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速１２ｍＬ／分、溶媒  溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜１２分：１０％→１００％のメタノール、１２分〜１５分：１００％のメタノール、１５分〜１８分：１００％→１０％のメタノール、流速：１２ｍｌ／分。生成物ピークは１１．７分に観察された。収率６ｍｇ（８０％）。
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ  Ｃ５７Ｈ７８ＬｕＮ１２Ｏ１２の算出値：６５０．１，［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ  実測値：６４９．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋，
ＨＰＬＣ（Agilentの１１００分析シリーズ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８分析カラム、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：０．５ｍｌ／分、検出波長：２５４ｎｍ、溶媒系としてメタノール／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ、以下の勾配系を用いる：０分〜１２分：１０％→１００％のメタノール、１２分〜１５分：１００％のメタノール、１５分〜１８分：１００％→１０％のメタノール、流速：０．５ｍｌ／分）による純度：９８％、ｔＲ＝１１．３分。
ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ７８ＬｕＮ１２Ｏ１２：１２９７．５２５２４，実測値：１２９７．５２６４４。
【０１２５】
実施例２
【化１４】
2019523294.tif 000016
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（（３−クロロプロピル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１５）
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，３−エポキシプロピルアミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。３−クロロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４３ｍｇ（５３％）の生成物を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９３（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｂｓ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３の算出値：２８１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  実測値：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（（３−アジドプロピル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１６）
化合物１５（３５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリル及び１ｍＬの水の混合物に溶解し、これにＫＩ（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間還流させた。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮することで粗生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２７】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２−（１−（４−（１−（３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）アダマンタン−２−カルボン酸（１７）
メタノール−Ｈ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１）の溶媒系中の６（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）及び１６（３５ｍｇ、１２２μｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２ｍｇ、８．８μｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（３．５ｍｇ、１７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の終了後に（ＴＬＣによってモニタリングされる）、０．１Ｍ  ＥＤＴＡ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。有機化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。純粋な化合物を、以下のものを用いるＨＰＬＣによって単離した：カラムＮｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ８  ＨＴｅｃ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速１２ｍＬ／分、溶媒アセトニトリル、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）、０分〜１０分に１０％→１００％のアセトニトリル、１０分〜１２分に１００％→１００％のアセトニトリル、１２分〜１３分に１００％→１０％のアセトニトリル、１３分〜１５分に１０％→１０％のアセトニトリル。生成物ピークは８分に観察された。収率は４５ｍｇ（６０％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０〜１．８８（ｍ，８Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．８１（ｍ，６Ｈ）、３．０５〜３．０９（ｍ  １Ｈ）、３．３２〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、３．９２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）  ２４．９、２５．６、２６．７、２６．９、２７．９、２８．４、３２．５、３２．８、３３．８、３３．９、３７．７、４１．８、４４．３、４７．６、５４．４、５５．５、６０．９、６４．９、６６．４、７９．５、１０３．４、１０６．９、１０９．０、１２０．４、１２２．９、１２３．６、１２７．６、１３１．３、１３７．１、１３９．７、１４５．５、１４６．５、１４７．２、１５６．５、１５８．４、１６３．６、１７４．０。
［α］５８９＝＋６．６°（２４℃、ｃ＝１．１３、メタノール）。
ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ８の算出値：８５５．０，［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋：ｍ／ｚ  実測値：８５５．４［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋，
ＨＰＬＣによる純度（系Ｅ）：９７％、ｔＲ＝１１．８分
【０１２８】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２−（１−（４−（１−（３−（（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）アダマンタン−２−カルボン酸（１８）
化合物１７（３８ｍｇ、４４μｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌの溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、ＨＰＬＣ（カラムＮｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ８  ＨＴｅｃ、３２×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速３２ｍＬ／分、溶媒アセトニトリル、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０分〜２０分に１０％→８０％のアセトニトリル、２０分〜２１分に８０％→１００％のアセトニトリル、２１分〜２４分に１００％→１００％のアセトニトリル、２４分〜２５分に１００％→１０％、２５分〜２７分に１０％→１０％のアセトニトリル）によって精製した。生成物ピークは１２．６分間に観察された。収率３０ｍｇ（８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）  １．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．７４〜１．８５（ｍ，８Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，  ２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｂｓ，２Ｈ）、２．７９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）、４．２７〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）  ２４．０、２６．６、２６．８、２７．４、３２．４、３２．５、３３．４、３７．４、４２．１、４６．７、４６．８、４８．２、４８．３、５４．６、５７．７、６２．０、１０３．１、１０８．３、１２１．６、１２２．３、１２２．８、１２８．０、１３１．１、１３１．３、１３７．１、１４６．６、１４６．８、１５８．３、１５９．６、１６１．３、１６１．５、１６１．７、１７３．９。
［α］５８９＝＋３．２°（２４℃、ｃ＝１．６、メタノール）。
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ  Ｃ４１Ｈ５４Ｎ８Ｏ６の算出値：７５４．９，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  実測値：７５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，
ＨＰＬＣ系Ｅによる純度：９９％、ｔＲ＝１０．６分。
【０１２９】
ＦＡＵＣ  ５５０（１９）
化合物１８（１５ｍｇ、２０μｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、トリメチルアミン（５μＬ、３０μｍｏｌ）、続いてＤＯＴＡ−ＮＨＳエステル（１５ｍｇ、３０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固してジメチルホルムアミドを除去し、残渣をメタノールに溶解し、生成物をＨＰＬＣ（カラムＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８  ＨＴｅｃ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速１０ｍＬ／分、溶媒アセトニトリル、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０分に１０％→１００％のアセトニトリル、１２分に１００％→１００％のアセトニトリル、１３分に１００％→１０％のアセトニトリル、１５分に１０％→１０％のアセトニトリル）によって精製した。生成物ピークは７．５分に観察された。収率は１１．５ｍｇ（４８％）であった。
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ  Ｃ５７Ｈ８０Ｎ１２Ｏ１３の算出値：５７０．５，［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ  実測値：５７０．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋，
ＨＰＬＣ系Ｅによる純度：９５％、ｔＲ＝１２．０分。
ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ８１Ｎ１２Ｏ１２：１１２５．６１０６７  実測値  １１２５．６０９１４。
【０１３０】
ＦＡＵＣ  ５５１（２０）
化合物１９（５ｍｇ、４．１μｍｏｌ）を２ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝液に溶解し、ｐＨを０．２Ｎ  ＨＣｌ溶液で５に調整し、Ｌｕ（ＮＯ３）３（５ｍｇ、１２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９８℃で１０分間撹拌した。生成物をＨＰＬＣ（カラムＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８  ＨＴｅｃ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速１０ｍＬ／分、溶媒アセトニトリル、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、１０分に１０％→１００％のアセトニトリル、１２分に１００％→１００％のアセトニトリル、１３分に１００％→１０％のアセトニトリル、１５分に１０％→１０％のアセトニトリル）によって精製した。生成物ピークは８．１分に観察された。収率は３ｍｇ（５５％）であった。
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ  Ｃ５７Ｈ７８ＬｕＮ１２Ｏ１３の算出値：６５８．１，［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ  実測値：６５７．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋，
ＨＰＬＣ系Ｅによる純度：９８％、ｔＲ＝１１．３分。
ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ７８ＬｕＮ１２Ｏ１２：１３１４．２８８８，実測値：１３１４．２８８８。
【０１３１】
実施例３：
【化１５】
2019523294.tif 000017
１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）の放射性合成（Radiosynthesis）
１３（２μＬの水中２ｎｍｏｌ）の溶液に、２００μＬの０．５Ｍ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２０μＬ（２００ＭＢｑ）のｎ．ｃ．ａ．  １７７ＬｕＣｌ３（０．０４Ｍ  ＨＣｌ中）を添加した。この混合物を９８℃のヒートブロック内で反応させた。１０分後に、１７７Ｌｕ−１４の放射化学的収率が９９％超であることが放射ＨＰＬＣによって決定された：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８ｅ、５分間にわたる直線勾配で水（０．１％ＴＦＡ）中１０％→１００％のアセトニトリル；ｔＲ＝２．３５分。
【０１３２】
Ｋｉ値
ＮＴＳ１及びＮＴＳ２、並びにドーパミン作動性及びセロトニン作動性受容体に対する親和性は、表１に示される適切な放射性リガンドを用いた競合放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。結果を以下の表に示す。ヒトＮＴＳ１に対する親和性は高く（０．１９ｎＭ及び１．４ｎＭ）、ドーパミンＤ２受容体よりも選択性が高かった。
【０１３３】
【表１】
2019523294.tif 000018
【０１３４】
参照化合物１及び２は、以下の構造を有する：
【化１６】
2019523294.tif 000019
ここで、参照化合物１において、Ｘ＝Ｇａであり、
参照化合物２において、Ｘ＝Ｌｕである。
【０１３５】
ヒト血漿における安定性
ＰＢＳ（５０μＬ）中の１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）のアリコートをヒト血漿（２００μＬ）に添加し、３７℃でインキュベートした。アリコート（２５μＬ）を様々な時間間隔（１時間、４時間、２４時間、９６時間、７日間）で取り、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ（１：１、１００μＬ）でクエンチした。サンプルを遠心分離し、上清を放射ＨＰＬＣによって分析した。分解生成物は１週間にわたって観察されなかった。
【０１３６】
分配係数（ｌｏｇＤ７．４）の決定
１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）の親油性を、水−オクタノール分配係数の決定によって評価した。１−オクタノール（０．５ｍＬ）をＰＢＳ（０．５ｍＬ、ｐＨ７．４）中のおよそ２５ｋＢｑの１７７Ｌｕ−１４の溶液に添加し、層を室温で３分間、勢いよく混合した。管を遠心分離し（１４０００ｒｐｍ、１分間）、１００μＬの各層の３つのサンプルをγカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｚａｒｄ）においてカウントした。ｃｐｍ（オクタノール）／ｃｐｍ（ＰＢＳ）の比率を算出することによって分配係数を決定し、ｌｏｇＤ７．４（ｌｏｇ（ｃｐｍオクタノール／ｃｐｍ緩衝液））として表した。実験は三連で行った。ｌｏｇＤ７．４値は、−１．８±０．１（平均値±標準偏差、ｎ＝６）であると決定された。
【０１３７】
動物モデル
胸腺欠損ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）をHarlan Winkelmann GmbH（Borchen、Germany）から４週齢で入手し、標準条件（１２時間の明／暗）下で維持し、飼料及び水は自由摂取とした。ＡｓＰＣ−１、ＰＣ−３又はＨＴ２９細胞を採取し、滅菌ＰＢＳに２×１０７細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。ＰＢＳ（１００μＬ）中の生細胞（２×１０６）を背部に皮下注射した。接種の２週間後に（腫瘍重量：４００ｍｇ〜８００ｍｇ）、マウス（約１０週齢〜１２週齢、体重約４０ｇ）を生体内分布研究に用いた。
【０１３８】
生体内分布研究
異種移植マウスの尾静脈に１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９、１ＭＢｑ／マウス）を静脈内注射した。注射後（ｐ．ｉ．）２４時間及び４８時間の時点でマウスを頸椎脱臼により屠殺した。腫瘍及び他の組織（血液、肺、肝臓、腎臓、心臓、脳、筋肉及び腸）を摘出し、秤量した。解剖した組織の放射能を、γカウンターを用いて決定した。結果を組織１ｇ当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表し、腫瘍器官比を算出した。結果を１ｇ当たりの注射用量のパーセント（％ＩＤ／ｇ）として表２及び図１に報告する。
【０１３９】
【表２】
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【０１４０】
比較については、参照化合物２を用いて行った生体内分布研究から、ｐ．ｉ．  ２４時間で３４．２±２．５％ＩＤ／ｇ（２）のＡｓＰＣ１腫瘍での取込みと共に、低い腎臓（０．９±０．５％ＩＤ／ｇ）及び肝臓（１．５±０．５％ＩＤ／ｇ）での取込みが示された。しかしながら、ＡｓＰＣ１腫瘍における参照化合物２の貯留性（ｐ．ｉ．  ７日目に４．６±２．２％ＩＤ／ｇ、ｎ＝２）は、ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９のＡｓＰＣ１腫瘍貯留性（ｐ．ｉ．  ７日目に１３．２±２．１％ＩＤ／ｇ、ｎ＝２）よりも有意に低く、ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９の放射線療法に好都合な放射線量測定が示された。
【０１４１】
単回投与を用いたＰＣ３腫瘍に関する療法研究
ＰＣ３腫瘍を背部に担持するヌードマウスを療法研究に用いた。ＰＣ３細胞の接種の１週間後に、１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）を４匹のマウスに３０±９ＭＢｑ／動物の用量で注射した。対照動物として更に８匹の動物に生理食塩水を注射した。体重及び腫瘍径を３日に１回測定した。治療の開始後の経時的な腫瘍成長の結果を図２に示す。１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）を注射した動物は、非処理対照動物と比較して有意な腫瘍成長の阻害及び腫瘍サイズの低減を示した。腫瘍成長阻害係数（tumor inhibition growth factor）は、４９日後に６４％であった。結果として、処理動物は非処理対照動物よりも有意に長い生存を示した（図２）。
【０１４２】
単回投与及び倍量投与を用いたＡｓＰＣ−１腫瘍に関する療法研究
ＡｓＰＣ−１腫瘍（ヒト膵臓腺癌）を背部に担持するヌードマウスを療法研究に用いた。ＡｓＰＣ−１細胞の接種の１週間後に、６匹のマウスに１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）の単回量を０日目に注射し（２８±６ＭＢｑ／動物、群Ｂ、単回投与）、別の６匹の動物に、放射線療法の開始日（０日目）の１回目の用量（２９ＭＢｑ／動物）及び治療開始後１０日目の２回目の用量（２９ＭＢｑ／動物）からなる１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）の倍量を注射した（２×２９±４ＭＢｑ／動物、群Ｃ、倍量投与）。非処理対照動物として更に６匹の動物に生理食塩水を注射した（群Ａ）。体重及び腫瘍径を週５回測定した。治療の開始後の経時的な腫瘍成長の結果を図３に示す。１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）の単回量を注射した動物は、療法開始後１１日目と２１日目との間に非処理対照動物と比較して有意な腫瘍成長の阻害及び腫瘍サイズの低減を示した（調整済みｐ＝０．０４９、ｎ＝６）。倍量投与によって１７７Ｌｕ−１４（ＦＡＵＣ  Ｌｕ４６９）を与えた動物（群Ｃ）は、非処理対照動物よりも有意に長い生存（＋２０９％）を示した（図３）。
【０１４３】
上記の実施例によって示されたように、本発明は、ドーパミン受容体に対する低い結合及びＮＴＳ１に対する改善された選択性を示す放射性医薬品を提供する。この選択性の増大は、ＮＴＳ１陽性腫瘍の診断及びイメージングにおいて達成可能なデータ品質を改善し、それによりＮＴＳ１陽性腫瘍の早期発見の新たな機会を生み出す。さらに、本発明の化合物の優れた活性と併せた選択性の増大が、特に癌の治療において新たな治療機会を与えることが予想される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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