(57)【要約】  エステル化セルロースエーテルは、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物と反応させるための方法において非常に効率的な様式で生成され、この方法は、ａ）セルロースエーテルと、脂肪族モノカルボン酸無水物と、脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物を、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が最大９．０：１になるように調製し、反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、ｂ）反応混合物にジカルボン酸無水物を添加する前に、反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度で少なくとも１５分保持するステップと、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物と反応させるための方法であって、
ａ）前記セルロースエーテルと、前記脂肪族モノカルボン酸無水物と、前記脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物を、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が最大９．０：１になるように調製し、前記反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記反応混合物にジカルボン酸無水物を添加する前に、前記反応混合物を前記６０℃〜１１０℃の温度で少なくとも１５分保持するステップと、を含む、方法。
【請求項２】
セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下、最大９．０：１の脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比で、脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物と反応させるための方法で、低減された重量平均分子量もしくはアセトン中の低減された粘度のいずれか、またはそれらの両方であるエステル化セルロースエーテルを生成するための方法であって、
ａ）前記セルロースエーテルと、前記脂肪族モノカルボン酸無水物と、前記脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物を、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が最大９．０：１になるように調製し、前記反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記反応混合物にジカルボン酸無水物を添加する前に、前記反応混合物を前記６０℃〜１１０℃の温度で保持するステップと、を含む、方法。
【請求項３】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［３．４／１］〜［８．７／１］である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
さらにエステル化触媒が、前記反応混合物に組み込まれ、前記エステル化触媒の一部または全量が、ステップａ）において前記反応混合物に添加される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
エステル化触媒が、［１．０／１］〜［３．５／１］のモル比［エステル化触媒／セルロースエーテルの無水グルコース単位］で前記反応混合物に組み込まれ、前記エステル化触媒の一部または全量が、ステップａ）において前記反応混合物に添加される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記セルロースエーテルと、前記脂肪族モノカルボン酸無水物と、前記エステル化触媒と、前記脂肪族カルボン酸とを含む前記反応混合物が、ジカルボン酸無水物が前記反応混合物に添加される前に、７５℃〜９５℃の温度で少なくとも２０分保持される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記セルロースエーテルが、（ｉ）無水コハク酸または無水フタル酸、ならびに（ｉｉ）無水酢酸、無水酪酸、および無水プロピオン酸からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物でエステル化されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸および無水酢酸でエステル化されて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが生成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される場合、最大３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、２０，０００〜１５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記脂肪族モノカルボン酸の前記無水物と前記セルロースエーテルの前記無水グルコース単位との間のモル比が、０．３／１〜４．０／１であり、かつ／または前記ジカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比が、０．０４／１〜１．０／１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記セルロースエーテルが、２００６年に再承認されたＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９に従って、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される場合、２．４〜１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
最後の量のジカルボン酸無水物を添加した後に、前記反応が、６０℃〜１１０℃の温度で２〜３時間進行される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステル化セルロースエーテルを調製するための効率的な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、その使用、およびそれを調製するための方法は、一般に、当該技術分野において知られている。セルロースエーテル−エステルを生成する既知の方法には、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号および同第４，３６５，０６０号に記載されているように、セルロースエーテルと、脂肪族モノカルボン酸無水物もしくはジカルボン酸無水物、またはそれらの組み合わせとの反応が含まれる。
【０００３】
セルロースエーテルの種々の既知のエステルは、例えば、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースサクシネート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境での溶解に対して耐性のあるポリマーである。そのようなポリマーでコーティングされた剤形は、酸性環境における不活性化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止する。米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶性挙動を有すると言われている腸溶性カプセルを開示している。
【０００４】
国際特許出願第ＷＯ２０１４／０３１４４７号および同第ＷＯ２０１４／０３１４４８号は、ＨＰＭＣＡＳのようなエステル化セルロースエーテルの分子量を制御する方法を開示している。ＷＯ２０１４／０３１４４７は、ＨＰＭＣＡＳの分子量が、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］の減少と共に増加することを開示している。ＷＯ２０１４／０３１４４８は、ＨＰＭＣＡＳの分子量が、モル比［アルカリ金属カルボキシレート／セルロースエーテルの無水グルコース単位］の増加と共に増加することを開示している。脂肪族カルボン酸およびアルカリ金属カルボキシレートはそれぞれ、反応希釈剤および反応触媒として使用される。
【０００５】
製薬産業におけるＨＰＭＣＡＳなどのエステル化セルロースエーテルの多大な重要性および対応するこれらのエステル化セルロースエーテルの高い需要を考慮すると、エステル化セルロースエーテルを生成するための方法において、例えば、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルとの間のモル比を減少させることによって、原料の利用を改善することが望ましい。エステル化セルロースエーテルの生成において、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を減少させることは、国際特許出願第ＷＯ２０１４／０３１４４７号および同第ＷＯ２０１４／０３１４１９号に開示されているように、エステル化セルロースエーテルの分子量を増加させる。
【０００６】
国際特許出願第ＷＯ２０１４／０３１４１９号は、８０，０００〜３５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有するエステル化セルロースエーテルの生成を開示している。反応に利用されるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、［４．９／１．０］〜［１１．５／１．０］、好ましくは［５．０／１．０］〜［１０．０／１．０］、より好ましくは［５．５／１．０］〜［９．０／１．０］である。反応に利用されるモル比［アルカリ金属カルボキシレート／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、［０．４／１．０］〜［３．８／１．０］、好ましくは［１．５／１．０］〜［３．５／１．０］である。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ２０１４／０３１４４６号は、モル比［アルカリ金属カルボキシレート／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［１．２０／１］以下であり、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［３．５５／１］〜［９．０／１］である、エステル化セルロースエーテルの生成を開示している。実施例によれば、１６６，０００〜２９９，０００ダルトンの重量平均分子量を有するエステル化セルロースエーテルが達成される。
【０００８】
いくつかの最終用途では、高い重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルが望ましいが、高い重量平均分子量のエステル化セルロースエーテルは、それらが有機溶媒中に高濃度で、例えば、７〜１０重量％の濃度で溶解されるとき、通常、高粘度を示す。これは、コーティングおよび噴霧乾燥工程におけるそれらの効率を低減させる。有機溶媒中の高濃度のエステル化セルロースエーテルは、後で除去しなければならない溶媒の量を最小限にするために所望される。一方で、溶液の粘度は、コーティング、噴霧、および噴霧乾燥手順を容易にするために低くあるべきである。２０℃の１０重量％溶液として測定される場合、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量とアセトン中のそれらの粘度との間の相関関係は、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７８９号の比較例Ｂ−Ｇに例示されている。
【０００９】
エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量およびアセトン中の粘度は、エステル化のための出発材料として使用されるセルロースエーテルの粘度によって影響され得る。ＷＯ２０１４／１３７７８９の比較例ＡおよびＢは、各ＨＰＭＣが２０℃の水中の２．０重量％溶液として測定される場合、６．０ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を出発材料として使用するとき、３．１ｍＰａ・ｓの粘度を有するＨＰＭＣを出発材料として使用するときよりも、より高い重量平均分子量およびアセトン中のはるかに高粘度のＨＰＭＣＡＳが生成されることを示している。ＷＯ２０１４／１３７７８９は、ＨＰＭＣなどのエステル化のための出発材料として使用されるセルロースエーテルが、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される場合、１．２０〜２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有するとき、驚くほど低粘度の、ＨＰＭＣＡＳなどのエステル化セルロースエーテルが生成され得ることを開示している。低粘度のセルロースエーテルは、より高粘度のセルロースエーテルを、例えば、酸および／または酸化剤の存在下で、部分解重合プロセスに供することによって得ることができる。残念ながら、３ｍＰａ・ｓ未満のセルロースエーテルを得るためには非常に過酷な条件を適用しなければならず、それは、部分的に解重合されたセルロースエーテルの色、従ってそれから生成されるエステル化セルロースエーテルの色に影響を与える。
【００１０】
したがって、生成されたエステル化セルロースエーテルの重量平均分子量およびアセトン中のその粘度を不当に増加させることなく、脂肪族カルボン酸とエステル化セルロースエーテルの生成に利用されるセルロースエーテルのモル比を減少させる方法を見い出すことがなおも緊急に必要とされている。
【００１１】
驚くべきことに、エステル化セルロースエーテルが、反応物が反応のある特定の段階で反応混合物に添加されるとき、適度に低い重量平均分子量およびアセトン中で適度に低粘度のエステル化セルロースエーテルがなおも生成されながらも、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの低いモル比で生成され得ることが見い出された。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の一態様は、セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物と反応させるための方法であり、本方法は、ａ）セルロースエーテルと、脂肪族モノカルボン酸無水物と、脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物を、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が最大９．０：１になるように調製し、反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、ｂ）反応混合物にジカルボン酸無水物を添加する前に、反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度で少なくとも１５分保持するステップと、を含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下、最大９．０：１の脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比で、脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物と反応させるための方法で、低減された重量平均分子量もしくはアセトン中の低減された粘度のいずれか、またはそれらの両方であるエステル化セルロースエーテルを生成するための方法であり、本方法は、ａ）セルロースエーテルと、脂肪族モノカルボン酸無水物と、脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物を、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が最大９．０：１になるように調製し、反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、ｂ）反応混合物にジカルボン酸無水物を添加する前に、反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度で少なくとも１５分保持するステップと、を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位と称されるβ−１，４−グリコシド結合Ｄ−グルコピラノースの繰り返し単位を有するセルロース主鎖を有する。セルロースエーテルは好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明の方法において利用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせによって置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシ基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、および／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシルおよび／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１種類または２種類のヒドロキシアルコキシ基がセルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、および／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。
【００１５】
上記で定義されるセルロースエーテルの例は、メチルセルロース、エチルセルロース、およびプロピルセルロースなどのアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、およびヒドロキシブチルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキル基を２つ以上有するものである。最も好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１６】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシ基のモル置換基、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）で表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシ基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、および／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることが理解される。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応により側鎖が生じ、複数のヒドロキシアルコキシル基が、エーテル結合によって互いに共有結合し、各側鎖が、全体としてセルロース主鎖にヒドロキシアルコキシ置換基を形成する。
【００１７】
したがって、「ヒドロキシアルコキシ基」という用語は、上記に概説したような単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシ置換基の構成単位としてヒドロキシアルコキシ基を言及する場合には、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシ）の文脈で解釈しなければならず、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位がエーテル結合によって互いに共有結合している。この定義の範囲内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が、さらにアルキル化、例えば、メチル化されているかどうかは重要ではなく、アルキル化および非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方がＭＳ（ヒドロキシアルコキシ）の決定のために含まれる。本発明の方法において利用されるセルロースエーテルは、一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、特に０．２０〜０．４０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換度を有する。
【００１８】
無水グルコース単位当たりのメトキシル基などのアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記ＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」という用語は、本発明の範囲内でセルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと解釈されるべきである。本発明の方法において利用されるセルロースエーテルは、一般に、１．０〜２．５、好ましくは１．１〜２．４、より好ましくは１．２〜２．２、最も好ましくは１．６〜２．０５、特に１．７〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００１９】
アルコキシル基の置換度およびヒドロキシアルコキシル基のモル置換度は、ヨウ化水素を用いたセルロースエーテルのＺｅｉｓｅｌ開裂およびそれに続く定量的ガスクロマトグラフ分析（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）によって決定され得る。最も好ましくは、本発明の方法において利用されるセルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】
本発明の方法における出発材料として使用されるセルロースエーテルは、一般に、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年に再承認）に従って２０℃の２重量％水溶液として測定される場合、最大２０ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大１５ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大１０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大７ｍＰａ・ｓ、または最大３．６ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般にそれらの粘度は、２０℃の２重量％水溶液として測定される場合、少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも２．１ｍＰａ・ｓ、さらにより典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。そのような粘度のセルロースエーテルは、より高粘度のセルロースエーテルを部分解重合プロセスに供することによって得ることができる。部分解重合プロセスは、当該技術分野においてよく知られており、例えば、欧州特許出願第ＥＰ１１４１０２９号、同第ＥＰ０２１０９１７号、同第ＥＰ１４２３４３３号、および米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分解重合は、例えば、酸素または酸化剤の存在によって、セルロースエーテルの生成中に達成され得る。
【００２１】
本発明の方法において利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）およびＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定され得る。
【００２２】
本発明の方法のステップａ）において、セルロースエーテルと、脂肪族モノカルボン酸無水物と、脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物は、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位（ＡＧＵ）のモル比が最大９．０：１になるように調製される。好ましくは、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比は、最大８．７：１、より好ましくは最大８．０：１、最も好ましくは最大でも７．０：１、さらには最大でも６．４：１でさえある。一般に、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比は、少なくとも３．４：１、好ましくは少なくとも４．０：１、より好ましくは少なくとも４．５：１、最も好ましくは少なくとも５．０：１である。
【００２３】
反応希釈剤として使用される好ましい脂肪族カルボン酸は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸である。室温で液体であり、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフランのような芳香族もしくは脂肪族溶媒、またはジクロロメタンもしくはジクロロメチルエーテルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体などの、セルロースエーテルと反応しない少量の他の溶媒もしくは希釈剤は、反応希釈剤としても存在し得るが、脂肪族カルボン酸の量は、一般に、反応希釈剤の総重量に基づいて、少なくとも７５パーセント超、好ましくは少なくとも９０パーセント、より好ましくは少なくとも９５パーセントであるべきである。最も好ましくは、反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸からなる。
【００２４】
好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸、および無水プロピオン酸からなる群から選択される。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比は、一般に、０．１：１以上、好ましくは０．３：１以上、より好ましくは０．５：１以上、最も好ましくは１．０：１以上である。脂肪族モノカルボン酸無水物とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比は、一般に、５．０：１以下、好ましくは４．０：１以下、より好ましくは３．０：１以下、特に２．５：１以下である。
【００２５】
エステル化触媒、好ましくは酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートもまた典型的には、反応混合物中に組み込まれる。本発明の方法において利用されるエステル化触媒の一部または全量は、ステップａ）において反応混合物に添加され得る。本発明の一態様において、反応に利用されるエステル化触媒の全量は、脂肪族カルボン酸に溶解または分散される。本発明の別の態様において、反応に利用されるエステル化触媒の一部のみが、ステップａ）において反応混合物に組み込まれる。本発明のこの態様において、一般に、反応に利用されるエステル化触媒の全添加量の１５〜３５パーセント、好ましくは２０〜３０パーセントが、ステップａ）において反応混合物に組み込まれる。反応に利用されるエステル化触媒の総量は、好ましくは、エステル化触媒とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比が１．０：１以上、より好ましくは１．５：１以上、最も好ましくは１．９：１以上であるということである。反応に利用されるエステル化触媒の総量は、好ましくは、エステル化触媒とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比が３．５：１以下、より好ましくは３．０：１以下、最も好ましくは２．５：１以下であるということである。好ましくは、エステル化触媒とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比についての好ましい、より好ましい、最も好ましい範囲は、脂肪族カルボンとセルロースエーテルのＡＧＵのモル比についての好ましい、より好ましい、最も好ましい範囲と組み合わされる。
【００２６】
本発明の方法のステップａ）における反応混合物は、反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に６０℃〜１１０℃の温度に加熱される。好ましくは、本方法のステップａ）における反応混合物は、少なくとも７０℃、より好ましくは少なくとも７５℃、またはさらには少なくとも８０℃の温度に加熱される。好ましくは、本方法のステップａ）における反応混合物は、最大１００℃、より好ましくは最大９５℃、または最大９０℃の温度に加熱される。本方法の好ましい実施形態において、セルロースエーテル、脂肪族カルボン酸、および一般にエステル化触媒の一部または全量は、最初に上述の範囲の温度に加熱され、その後、脂肪族モノカルボン酸の無水物が添加される。
【００２７】
本方法のステップｂ）において、セルロースエーテルと、脂肪族モノカルボン酸無水物と、脂肪族カルボン酸と、典型的にはエステル化触媒とを含む反応混合物は、任意の量のジカルボン酸無水物が反応混合物に添加される前に、上述の範囲の温度で、少なくとも１５分、好ましくは少なくとも２０分、より好ましくは少なくとも２５分、一般に、最大６０分、好ましくは最大４５分、より好ましくは最大３５分保持される。次いで、ジカルボン酸無水物が反応混合物に添加される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸、または無水フタル酸である。無水コハク酸または無水フタル酸がより好ましい。無水コハク酸が最も好ましいジカルボン酸無水物である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比は、一般に、少なくとも０．０１：１、好ましくは少なくとも０．０４：１、より好ましくは少なくとも０．２：１である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのＡＧＵのモル比は、一般に、最大２．０：１、好ましくは最大１．０：１、より好ましくは最大０．５：１である。本方法のステップａ）において、エステル化触媒の一部のみが添加されている場合、残りの量のエステル化触媒が反応混合物に添加され、エステル化反応がさらに進行される。例えば、エステル化触媒の総量の６５〜８５パーセント、例えば、７０〜８０パーセントがステップｂ）において添加され得る。次いで、反応混合物は、反応を完結させるのに十分な追加の時間、すなわち、典型的には１．５〜４時間、好ましくは２〜３．５時間、最も好ましくは２〜３時間の間、６０℃〜１１０℃または上述の好ましい範囲で保持される。
【００２８】
より好ましくは、セルロースエーテルは、無水酢酸、無水酪酸、および無水プロピオン酸からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と組み合わせて、無水コハク酸または無水フタル酸でエステル化される。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、無水コハク酸および無水酢酸と反応して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが生成される。
【００２９】
本発明の方法のステップｂ）におけるような反応混合物へのコハク酸の遅延添加は、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３３８８５号に開示されている。しかしながら、ＷＯ２０１４／１３３８８５に開示されている反応は、少なくとも３：１、しかし典型的には約３．６：１のセルロースエーテルに対する酢酸の重量比で行われる。これは、少なくとも１０：１、しかし典型的には少なくとも１２：１の酢酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比に相当する。ＷＯ２０１４／１３３８８５における反応実施例のほとんどは、１１５℃でまたは約５時間かけて行われる。さらに、ＷＯ２０１４／１３３８８５は、ＨＰＭＣＡＳの重量平均分子量をどのように制御するかについて言及していない。
【００３０】
エステル化反応の完了後、反応生成物は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号に記載されているように反応混合物を大量の水と接触させることにより、既知の様式で反応混合物から沈殿され得る。本発明の好ましい実施形態において、反応生成物は、国際特許出願第ＷＯ２０１３／１４８１５４号に記載されているように反応混合物から沈殿させて、エステル化セルロースエーテルを粉末の形態で生成する。
【００３１】
本発明の方法によって、好ましくは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルが生成され、式中、Ｒは、二価の脂肪族または芳香族炭化水素基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ、および一価のアシル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、例えば、ｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリルである。エステル化セルロースエーテルの具体例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、またはメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００３２】
本発明の方法に従って生成されたエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２５の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価のアシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大１．５、好ましくは最大１．０、より好ましくは最大０．６の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０５、最も好ましくは少なくとも０．１０の、サクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大１．３、好ましくは最大０．８、より好ましくは最大０．５の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。
【００３３】
エステルの総置換度は、一般に、少なくとも０．０６、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２０、最も好ましくは少なくとも０．２５である。エステルの総置換度は、一般に、１．５以下、好ましくは１．２以下、より好ましくは０．９０以下、最も好ましくは０．７０以下である。
【００３４】
アセテート基およびサクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定される。報告された値は、揮発性成分について補正されている（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフの「乾燥減量」の項に記載されているように決定される）。この方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、および他のエステル基の含有量を決定するために類似の様式で使用され得る。エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されているのと同じ様式で決定される。上記分析によって得られたエーテル基およびエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ値およびＭＳ値に変換される。これらの式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳおよびＭＳを決定するために類似の様式で使用され得る。
【００３５】
【数１】
2019531390.tif 000002
【００３６】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量に基づく平均重量パーセントである。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシ基の含有量は、ヒドロキシアルコキシ基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）、例えば、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１の質量に基づいて報告され、式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などの一価脂肪族基である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、サクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量などのこの基の質量に基づいて報告される。
【００３７】
典型的には２０，０００〜１５０，０００ダルトン、より典型的には２５，０００〜１００，０００ダルトン、最も典型的には２５，０００〜７０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有するエステル化セルロースエーテルは、本発明の方法によって効率的に生成される。ＭｗおよびＭｎは、４０体積部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を移動相として含有する６０体積部の水性緩衝液との混合物を使用する、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、８．０のｐＨに調整される。ＭｗおよびＭｎの測定は、実施例に詳細に記載される。
【００３８】
本発明の方法によって生成されるエステル化セルロースエーテルは、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される場合、典型的には、最大３０ｍＰａ・ｓ、好ましくは２５ｍＰａ・ｓ、および本発明のいくつかの実施形態においては、最大２０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。２０℃のアセトン中の１０重量％溶液として測定される場合、例えば、最大７０ｍＰａ・ｓのより高粘度のエステル化セルロースエーテルが許容可能であるとき、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年に再承認）に従って、２０℃の２重量％水溶液として測定される場合、４〜７ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルなどの出発材料として選択され得る。エステル化セルロースエーテルは、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される場合、典型的には、１０ｍＰａ・ｓ以上、より典型的には１５ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する。
【００３９】
ここで、本発明のいくつかの実施形態を、以下の実施例において詳細に説明する。
【実施例】
【００４０】
特に言及しない限り、全ての部およびパーセンテージは、重量基準である。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００４１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
アセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液を、最初に、ＨＰＭＣＡＳの乾燥減量を「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定することによって調製した。続いて、その乾燥重量に基づいて１０．００ｇのＨＰＭＣＡＳを室温で激しく撹拌しながら９０．０ｇのアセトンと混合した。混合物をローラーミキサーで約２４時間圧延した。Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＭｅｇａｆｕｇｅ１．０遠心機を使用して、溶液を２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、その後、ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って２０℃でのウベローデ粘度を測定した。
【００４２】
ＨＰＭＣＡＳのエーテル基およびエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量を、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されているのと同じ様式で決定した。
【００４３】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換およびサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換を、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って決定した。エステル置換の報告値を、揮発性成分について補正した（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフの「乾燥減量」の項に記載されているように決定される）。
【００４４】
ＨＰＭＣＡＳのＭｗおよびＭｎの決定
特に明記しない限り、ＭｗおよびＭｎは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３に従って測定した。移動相は、４０体積部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０体積部の水性緩衝液との混合物であった。移動相を８．０のｐＨに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を孔径０．４５μｍのシリンジフィルターに通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。
【００４５】
より具体的には、利用した化学物質および溶媒は以下の通りであった。
ポリエチレンオキシド標準材料（ＰＥＯＸ２０ＫおよびＰＥＯＸ３０Ｋと略される）を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５およびＰＬ２０８３−２００５から購入した。
【００４６】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード≧９９．９％、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬプラス）カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属塩基）カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶプラス）カタログ番号３４８７７、および硝酸ナトリウム（９９．９９５％、微量金属塩基）カタログ番号２２９９３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００４７】
リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％のＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２を、ＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００４８】
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０Ｋの正規化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０Ｋの標準溶液、および２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液を、バイアルに秤量した量のポリマーを添加し、測定量の移動相を用いてそれを溶解することによって調製した。ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を使用して撹拌しながら、全ての溶液を蓋付きバイアル中で室温で２４時間溶解させた。
【００４９】
標準化溶液（ＰＥＯＸ２０ｋ、単一調製物、Ｎ）および標準溶液（ＰＥＯＸ３０Ｋ、二重調製物、Ｓ１およびＳ２）を、孔径０．０２μｍおよび直径２５ｍｍのシリンジフィルターに通してＨＰＬＣバイアルに濾過した（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、Ｗｈａｔｍａｎ。
【００５０】
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二重に調製、Ｔ１、Ｔ２）および実験室標準物（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（ナイロン、例えば、アクロディスク１３ｍｍ、ＶＷＲカタログ番号５１４−４０１０））に通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。
【００５１】
クロマトグラフィー条件および実行シーケンスを、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３−７４８）に記載されているように行った。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ機器セットアップは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡからのＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム、Ｗｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡから入手可能であるＤａｗｎ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ１８アングルレーザー光散乱検出器およびＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ屈折率検出器を含んでいた。分析用サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）を、Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢおよびＤＡＷＮの両方を３５℃で操作した。分析用ＳＥＣカラムを室温（２４±５℃）で操作した。移動相は、４０体積部のアセトニトリルと、以下のように調製した５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４および０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０体積部の水性緩衝液との混合物であった。
【００５２】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌しながら清潔な２Ｌのガラス瓶中の１．２Ｌの精製水に添加した。
【００５３】
移動相：上記で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に８００ｍＬのアセトニトリルを添加し、良好な混合物が達成され、温度が周囲温度に平衡になるまで撹拌した。
【００５４】
移動相を１０ＭのＮａＯＨで８．０にｐＨ調整し、０．２ｍのナイロン薄膜フィルターに通して濾過した。インライン脱気を用いて流速は０．５ｍＬ／分であった。注入量は１００μＬであり、分析時間は３５分であった。
【００５５】
ＭＡＬＬＳデータを収集し、ＨＰＭＣＡＳについて０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用してＷｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）によって処理した。分子量の計算において、検出器Ｎｏ．１〜４、１７および１８）の光散乱信号は使用しなかった。代表的なクロマトグラフィー実行シーケンスを以下に示す：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５倍）、Ｓ２、Ｔ１（２倍）、Ｔ２（２倍）、Ｔ３（２倍）、Ｔ４（２倍）、Ｓ２、Ｔ５（２倍）など、Ｓ２、ＬＳ、Ｗ、ここで、Ｂは移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は正規化溶液を表し、ＬＳは実験室標準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１およびＳ２はそれぞれ、標準溶液１および２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、およびＴ５は試験試料溶液を表し、Ｗは注水を表す。（２倍）および（５倍）は、同じ溶液の注入回数を示す。
【００５６】
ＯＰＴＩＬＡＢおよびＤＡＷＮの両方を、製造業者の推奨する手順および頻度に従って定期的に較正した。各実行シーケンスについて、９０°検出器に対して全角度光散乱検出器を正規化するために、５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド標準物（ＰＥＯＸ２０Ｋ）の１００μＬの注入を用いた。
【００５７】
この単分散ポリマー標準物の使用はまた、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の体積遅延を決定することを可能にし、光散乱シグナルの屈折率シグナルに対する適切な整列を可能にした。これは、各データスライスの重量平均分子量（Ｍｗ）の計算のために必要である。
【００５８】
実施例１のＨＰＭＣＡＳの生成
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、氷酢酸、および酢酸ナトリウムを以下の表１に列挙された量で反応容器に導入した。ＨＰＭＣの量を乾燥基準で計算した。ＨＰＭＣは、１．８７のメトキシル置換（ＤＳＭ）、０．２４のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、およびＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年に再承認）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定すると、３．３ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣの重量平均分子量は、約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  ＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。
【００５９】
ＨＰＭＣと、氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの混合物を８５℃に加熱した。次いで、無水酢酸を以下の表１に列挙された量で混合物に添加した。無水酢酸の時間を「時間（ｔ）＝ゼロ」と称した。
【００６０】
ＨＰＭＣと、氷酢酸と、酢酸ナトリウムと、無水酢酸との混合物を８５℃で３５分間、反応混合物を撹拌しながら反応させた。次いで、無水コハク酸を以下の表１に列挙された量で混合物に添加した。
【００６１】
反応をさらに１４５分間進行させた。無水酢酸の添加から計算して、８５℃での全反応時間は３時間であった。反応容器に添加した２．３２Ｌの水で生成物を沈殿させ、沈殿物を収集し、続いて５２００ｒｐｍで運転するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して高剪断混合を適用することによって２１℃の温度を有する水で洗浄した。高純度のＨＰＭＣＡＳを得るために、中間濾過ステップを用いて数回に分けて洗浄を行った。最後の濾過ステップの後、生成物を５０℃で一晩乾燥した。
【００６２】
比較例ＡのＨＰＭＣＡＳの生成
実施例１と同じＨＰＭＣと、氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの混合物を８５℃に加熱した。次いで、無水コハク酸および３分後に無水酢酸を以下の表１に列挙された量で混合物に添加した。実施例１とほぼ同じ程度のアセチル基による置換度およびほぼ同じ程度のサクシノイル基による置換度を達成するように、無水コハク酸および無水酢酸の量を選択した。
【００６３】
反応をさらに１８０分間進行させた。実施例１のように生成物を水で沈殿させ、洗浄し、乾燥させた。
【００６４】
実施例２のＨＰＭＣＡＳの生成
ＨＰＭＣ、酢酸、酢酸ナトリウム、無水酢酸、および無水コハク酸の量を以下の表１に列挙された通りとした以外は、実施例１を繰り返した。
【００６５】
実施例３のＨＰＭＣＡＳの生成
ＨＰＭＣ、酢酸、酢酸ナトリウム、無水酢酸、および無水コハク酸の量を以下の表１に列挙された通りとした以外は、実施例１を繰り返した。
【００６６】
比較例ＢのＨＰＭＣＡＳの生成
実施例２と同じＨＰＭＣと、氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの混合物を８５℃に加熱した。次いで、無水コハク酸および３分後に無水酢酸を以下の表１に列挙された量で混合物に添加した。実施例２とほぼ同じ程度のアセチル基による置換度およびほぼ同じ程度のサクシノイル基による置換度を達成するように、無水コハク酸および無水酢酸の量を選択した。
【００６７】
反応をさらに１８０分間進行させた。実施例１のように生成物を水で沈殿させ、洗浄し、乾燥させた。
【００６８】
比較例ＣのＨＰＭＣＡＳの生成
ＨＰＭＣ、酢酸、酢酸ナトリウム、無水酢酸、および無水コハク酸の量を以下の表１に列挙された通りとした以外は、比較例Ｂを繰り返した。
【００６９】
実施例４のＨＰＭＣＡＳの生成
実施例１と同じＨＰＭＣおよび氷酢酸を以下の表１に列挙された量で反応容器に導入した。５０．１ｇの酢酸ナトリウム、すなわち全反応の間に反応容器に添加する酢酸ナトリウムの全量のうちの２５％重量％のみを添加した。ＨＰＭＣと、氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの混合物を８５℃に加熱した。次いで、無水酢酸を以下の表１に列挙された量で混合物に添加した。無水酢酸の時間を「時間（ｔ）＝ゼロ」と称した。
【００７０】
ＨＰＭＣと、氷酢酸と、酢酸ナトリウムと、無水酢酸との混合物を８５℃で３５分間、反応混合物を撹拌しながら反応させた。次いで、無水コハク酸を以下の表１に列挙された量で混合物に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、１５０．２ｇの酢酸ナトリウム、すなわち反応の間に反応容器に添加する酢酸ナトリウムの全量のうちの残りの７５％重量％を添加した。
【００７１】
反応をさらに１４０分間進行させた。無水酢酸の添加から計算して、８５℃での全反応時間は３時間であった。実施例１のように生成物を水で沈殿させ、洗浄し、乾燥させた。
【００７２】
比較例ＤのＨＰＭＣＡＳの生成
実施例４と同じＨＰＭＣと、氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの混合物を８５℃に加熱した。次いで、無水コハク酸および３分後に無水酢酸を以下の表１に列挙された量で混合物に添加した。実施例４とほぼ同じ程度のアセチル基による置換度およびほぼ同じ程度のサクシノイル基による置換度を達成するように、無水コハク酸および無水酢酸の量を選択した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、１５０．２ｇの酢酸ナトリウム、すなわち反応の間に反応容器に添加する酢酸ナトリウムの全量のうちの残りの７５重量％を添加した。
【００７３】
反応をさらに１５０分間進行させた。実施例１のように生成物を水で沈殿させ、洗浄し、乾燥させた。
【００７４】
比較例ＥのＨＰＭＣＡＳの生成
ＨＰＭＣ、酢酸、酢酸ナトリウム、無水酢酸、および無水コハク酸の量を以下の表１に列挙された通りとした以外は、比較例Ｄを繰り返した。
【００７５】
実施例５のＨＰＭＣＡＳの生成
ＨＰＭＣが、１．８５のメトキシル置換（ＤＳＭ）、０．２６のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、およびＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年に再承認）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定すると、５．３ｍＰａ・ｓの粘度を有した以外は、実施例３を繰り返した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５  ＬＶ  ＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。ＨＰＭＣ、酢酸、酢酸ナトリウム、無水酢酸、および無水コハク酸の量は、以下の表１に列挙された通りであった。
【００７６】
実施例１〜５および比較例Ａ〜ＥのＨＰＭＣＡＳの特性を以下の表２に列挙する。表２において、略語は以下の意味を有する：
ＤＳＡｃ：アセチル基による置換度、および
ＤＳＳ：サクシノイル基による置換度。
【００７７】
以下の表２の結果は、無水酢酸およびセルロースエーテルを、無水コハク酸を反応混合物に添加する少なくとも１５分前に反応させる実施例１〜５において、低重量平均分子量およびアセトン中で低粘度のＨＰＭＣＡＳが生成されるが、反応は酢酸／ＨＰＭＣの低いモル比で実行されることを示す。
【００７８】
実施例５は、５．３ｍＰａ・ｓの粘度のＨＰＭＣが出発材料として使用される場合であっても、低重量平均分子量およびアセトン中で適度に低粘度のＨＰＭＣＡＳが得られることを示している。そのようなＨＰＭＣの使用が望ましく、より低粘度のＨＰＭＣの生成よりも過酷ではない解重合条件が必要とされる。これは、ＨＰＭＣおよびそれから生成されるＨＰＭＣＡＳの色に有利に影響を及ぼす。
【００７９】
実施例３と２と１との間の比較は、本発明の方法において、酢酸などの脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が、生成されたＨＰＭＣＡＳの重量平均分子量およびアセトン中の粘度を増加させることなく低減され得ることを示す。
【００８０】
これに対して、比較例ＣとＢとの間の比較、および比較例ＥとＤの間の比較はそれぞれ、生成されたＨＰＭＣＡＳの重量平均分子量およびアセトン中の粘度が、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が低減されるときに、著しく増加されることを示す。比較例において、低分子量およびアセトン中の低粘度のＨＰＭＣＡＳを得るために、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位の大きなモル比が必要とされる。
【００８１】
【表１】
2019531390.tif 000003
【００８２】
【表２】
2019531390.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月5日(2018.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物と反応させるための方法であって、
ａ）前記セルロースエーテルと、前記脂肪族モノカルボン酸無水物と、前記脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物を、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が最大９．０：１になるように調製し、前記反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記反応混合物にジカルボン酸無水物を添加する前に、前記反応混合物を前記６０℃〜１１０℃の温度で少なくとも１５分保持するステップと、を含む、方法。
【請求項２】
セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下、最大９．０：１の脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比で、脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物と反応させるための方法で、２０，０００〜１５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗもしくは２０度のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される場合、最大３０ｍＰａ・ｓの粘度のいずれか、またはそれらの両方である前記エステル化セルロースエーテルを生成するための方法であって、
ａ）前記セルロースエーテルと、前記脂肪族モノカルボン酸無水物と、前記脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物を、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が最大９．０：１になるように調製し、前記反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記反応混合物にジカルボン酸無水物を添加する前に、前記反応混合物を前記６０℃〜１１０℃の温度で保持するステップと、を含む、方法。
【請求項３】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［３．４／１］〜［８．７／１］である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
さらにエステル化触媒が、前記反応混合物に組み込まれ、前記エステル化触媒の一部または全量が、ステップａ）において前記反応混合物に添加される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
エステル化触媒が、［１．０／１］〜［３．５／１］のモル比［エステル化触媒／セルロースエーテルの無水グルコース単位］で前記反応混合物に組み込まれ、前記エステル化触媒の一部または全量が、ステップａ）において前記反応混合物に添加される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記セルロースエーテルと、前記脂肪族モノカルボン酸無水物と、前記エステル化触媒と、前記脂肪族カルボン酸とを含む前記反応混合物が、ジカルボン酸無水物が前記反応混合物に添加される前に、７５℃〜９５℃の温度で少なくとも２０分保持される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記セルロースエーテルが、（ｉ）無水コハク酸または無水フタル酸、ならびに（ｉｉ）無水酢酸、無水酪酸、および無水プロピオン酸からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物でエステル化されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸および無水酢酸でエステル化されて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが生成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される場合、最大２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、２５，０００〜１００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記脂肪族モノカルボン酸の前記無水物と前記セルロースエーテルの前記無水グルコース単位との間のモル比が、０．３／１〜４．０／１であり、かつ／または前記ジカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比が、０．０４／１〜１．０／１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記セルロースエーテルが、２００６年に再承認されたＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９に従って、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される場合、２．４〜１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
最後の量のジカルボン酸無水物を添加した後に、前記反応が、６０℃〜１１０℃の温度で２〜３時間進行される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物およびジカルボン酸無水物と反応させるための方法であって、
ａ）前記セルロースエーテルと、前記脂肪族モノカルボン酸無水物と、前記脂肪族カルボン酸とを含む反応混合物を、脂肪族カルボン酸とセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル比が最大９．０：１になるように調製し、前記反応混合物の成分の混合前、混合中、または混合後に前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｂ）前記反応混合物にジカルボン酸無水物を添加する前に、前記反応混合物を前記６０℃〜１１０℃の温度で少なくとも１５分保持するステップと、を含む、方法。
【請求項２】
前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［３．４／１］〜［８．７／１］である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エステル化触媒が、［１．０／１］〜［３．５／１］のモル比［エステル化触媒／セルロースエーテルの無水グルコース単位］で前記反応混合物に組み込まれ、前記エステル化触媒の一部または全量が、ステップａ）において前記反応混合物に添加される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記セルロースエーテルと、前記脂肪族モノカルボン酸無水物と、前記エステル化触媒と、前記脂肪族カルボン酸とを含む前記反応混合物が、ジカルボン酸無水物が前記反応混合物に添加される前に、７５℃〜９５℃の温度で少なくとも２０分保持される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸および無水酢酸でエステル化されて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが生成される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定される場合、最大３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、２０，０００〜１５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪族モノカルボン酸の前記無水物と前記セルロースエーテルの前記無水グルコース単位との間のモル比が、０．３／１〜４．０／１であり、かつ／または前記ジカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比が、０．０４／１〜１．０／１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記セルロースエーテルが、２００６年に再承認されたＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９に従って、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される場合、２．４〜１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2019531390.tif 000005
2019531390.tif 000006