(57)【要約】  システムおよび方法が開示される。移動固相を流動流体相と接触させるシステムは、流体相および固相を通す導管を備え、導管が流体入力ポートおよび流体出口ポートを備える、１つ以上の反応モジュールと、流体相を反応モジュールに供給する、および／または流体相を反応モジュールから受容する、反応モジュールの第１の側面に動作可能に接続された第１のサービスモジュールとを含み、システムは、導管を介して固相を反応モジュールに通すように構成される。
2019509167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移動固相を流動流体相と接触させるシステムであって、
１つ以上の反応モジュールであって、
流体入力ポートおよび流体出口ポートを備えた、流体相および固相を通過させる導管を備える、１つ以上の反応モジュールと、
前記流体相を前記反応モジュールに供給する、および／または前記流体相を前記反応モジュールから受容する、前記反応モジュールの第１の側面に動作可能に接続された第１のサービスモジュールと、
を備え、前記システムが、前記導管を介して固相を前記反応モジュールに通すように構成された、システム。
【請求項２】
前記固相が連続する反応モジュールを通ることができるように、直列に設けられた２つ以上の反応モジュールを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記２つ以上の反応モジュールおよび前記第１のサービスモジュールが全て、隣接するモジュールに取外し可能に接続するように構成された、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記１つ以上の反応モジュールの前記第１の側面および更なる側面がそれぞれ噛合面であり、前記第１のサービスモジュールが、反応モジュールのそれぞれの噛合面に接続可能な噛合面を有する、請求項１、２、または３に記載のシステム。
【請求項５】
前記導管が固相入力ポートおよび固相出力ポートを備え、前記固相入力ポートおよび固相出力ポートのうちの一方が前記反応モジュールの側面に設けられ、前記固相入力ポートおよび固相出力ポートのうちの他方が前記反応モジュールの他方の側面に設けられる、請求項１、２、または３に記載のシステム。
【請求項６】
前記反応モジュールが前記第１のサービスモジュールに取外し可能に接続される、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記流体入力ポートおよび流体出口ポートが、隣接するモジュールの対応するポートに取外し可能に接続し封止するように、前記反応モジュールの側面に提供される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
保持要素を更に備え、前記１つ以上の反応モジュールおよびサービスモジュールが前記保持要素に接続可能である、請求項１から７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
サービスダクティングモジュールを更に備え、前記１つ以上の反応モジュールおよびサービスモジュールが前記サービスダクティングモジュールに接続可能であり、前記サービスダクティングモジュールが前記サービスモジュールにサービスを提供する、請求項１から８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第１のサービスモジュールまたは反応モジュールと直列で接続するように構成された固相送達モジュールを更に備え、前記固相送達モジュールが前記固相の供給源を備える、請求項１から９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記反応モジュールが蓋部分および本体部分を備え、前記導管にアクセスするために前記蓋部分が前記本体部分から取外し可能である、請求項１から１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記導管がチャンバを備え、前記反応モジュールが前記チャンバに少なくとも部分的に挿入可能な突出部を備えることによって、前記チャンバおよび突出部が前記導管の一部としての通路を形成する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記システムを通して前記固相を移動させる駆動列要素を更に備える、請求項１から１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記第１のサービスモジュールが、前記反応モジュールの前記流体入力ポートと接続するための流体導管を備える、請求項１から１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第１のサービスモジュールが流体相供給または除去要素を備え、前記システムが、電力供給要素を備えた更なるサービスモジュールを更に備える、請求項１から１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
試薬を混合し、活性化させ、前記試薬を前記１つ以上の反応モジュールに提供する試薬活性化モジュールを更に備え、前記試薬活性化モジュールが、反応モジュールの側面に直接または間接的に提供される、請求項１から１５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１７】
移動固相を流動流体相と接触させる反応モジュールであって、
流体入力ポートおよび流体出口ポートを備えた、流体相および固相を通過させる導管を備え、
前記流体入力ポートが前記反応モジュールの第１の側面に設けられ、前記流体出口ポートが前記反応モジュールの更なる側面に設けられ、
前記反応モジュールが、前記流体相および前記固相を前記反応モジュールに提供するために、第１のサービスモジュール、および前記反応モジュールの前記更なる側面にある更なるサービスモジュールまたは更なる反応モジュールに動作可能に接続可能であるように構成され、
前記反応モジュールが、前記導管を介して細長い固相を通すように構成された、反応モジュール。
【請求項１８】
前記導管を収納するハウジングを更に備え、前記反応モジュールの前記側面および更なる側面がそれぞれ、前記ハウジングの側面および更なる側面である、請求項１７に記載の反応モジュール。
【請求項１９】
前記導管が固相入力ポートおよび固相出力ポートを更に備える、請求項１７または１８に記載の反応モジュール。
【請求項２０】
前記流体入力ポートおよび流体出口ポートのうちの一方、ならびに前記固相入力ポートおよび固相出口ポートのうちの一方がそれぞれ前記反応モジュールの前記側面に設けられ、前記流体入力ポートおよび流体出口ポートのうちの他方、ならびに前記固相入力ポートおよび固相出力ポートのうちの他方がそれぞれ前記反応モジュールの前記更なる側面に設けられる、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の反応モジュール。
【請求項２１】
前記反応モジュールが蓋部分および本体部分を備え、前記導管にアクセス可能にするために前記蓋部分が前記本体部分から取外し可能である、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の反応モジュール。
【請求項２２】
前記導管がチャンバを備え、前記反応モジュールが前記チャンバに少なくとも部分的に挿入可能な突出部を備えることによって、前記チャンバおよび突出部が前記導管の一部としての通路を形成する、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の反応モジュール。
【請求項２３】
前記反応モジュールを通して前記固相を移動させる駆動列要素を更に備える、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の反応モジュール。
【請求項２４】
前記反応モジュールが、隣接するモジュールに取外し可能に接続可能であるように構成される、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の反応モジュール。
【請求項２５】
移動固相を流動流体相と接触させる反応モジュールにサービスを提供するサービスモジュールであって、
反応モジュールと動作可能に接続する側面を有するハウジングを備え、
前記ハウジングが、流体が流れる導管を備え、前記導管が、流体供給部または流体排出部に接続する第１の端部と、前記反応モジュール内の導管と接続する前記ハウジングの前記側面にある第２の端部とを有し、
前記サービスモジュールが、１つ以上のサービスを前記反応モジュールに提供するように構成された、サービスモジュール。
【請求項２６】
細長い固相を、前記サービスモジュールを通して前記反応モジュールに向かって、または前記反応モジュールから移動させる駆動要素を更に備える、請求項２５に記載のサービスモジュール。
【請求項２７】
前記駆動要素を駆動するモータを更に備える、請求項２６に記載のサービスモジュール。
【請求項２８】
流体が流れる更なる導管を更に備え、前記更なる導管が、流体供給部または流体排出部に接続する第１の端部と、更なる反応モジュールの導管と接続する前記ハウジングの更なる側面にある第２の端部とを有する、請求項２５から２７のいずれか一項に記載のサービスモジュール。
【請求項２９】
電子デバイスを電源またはコントローラと接続する電気コネクタを更に備える、請求項２５から２８のいずれか一項に記載のサービスモジュール。
【請求項３０】
前記固相の移動速度、前記流体相の移動速度、センサ、および反応修飾デバイスのうちの少なくとも１つを制御するコントローラを更に備える、請求項２５から２９のいずれか一項に記載のサービスモジュール。
【請求項３１】
請求項１から１６のいずれか一項に記載のシステムを使用して固体状態合成を実施する方法であって、
移動固相を、第１のサービスモジュールから、反応モジュールの導管を介して、更なる反応モジュールまたはサービスモジュールへと通すことと、
流体相を、第１の入力ポートを通して前記反応モジュールの前記導管に入れ、前記導管を通して流し、第１の流体出力ポートを通して出すこととを含む、方法。
【請求項３２】
前記方法は、ポリマーを作成する方法であり、
前記移動固相を前記反応モジュールの一連の前記導管に通すことと、
独立して選択された一連の流体相を、前記それぞれの流体入力ポートを通して前記反応モジュールの前記導管に入れ、前記導管を通して流し、前記それぞれの流体出力ポートを通して出すことにより、基材に付着した所望のポリマーを得ることと、
前記ポリマーを前記基材から開裂して前記所望のポリマーを得ることとを更に含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ポリマーがポリペプチドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリペプチドが２つのシステイン部分を含み、前記方法が硫黄架橋を形成することを更に含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマーがポリヌクレオチドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法が、前記ポリマーを、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、糖、オリゴ糖、小分子、または抗体から選択された少なくとも１つの種と結合することを更に含む、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システムおよび方法に関する。特に、排他的ではないものの、本発明は、移動固相および移動流体相が関与する処理を実施する装置、システム、およびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
固相合成方法は、多種多様な化合物の調製において広く使用されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
最初に、固相合成の化学作用を説明する従来技術について記載する。
【０００４】
セルロース結合ペプチドアレイの調製に関して、Ｈｉｌｐｅｒｔ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ｂｏｕｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｒｒａｙｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒ．Ｒｅｖ．２００７，２４：３１−１０６は有用な報告である。Ｈｉｌｐｅｒｔ  ｅｔ  ａｌは、セルロースが遊離ヒドロキシ基を有する多糖類であること、またこれらのヒドロキシ基がアミノ基よりも低反応性であるため、アミノ酸が直接付着することが収量の低下につながる場合が多いことを教示している。セルロースをペプチドの合成に適したものにするため、セルロース表面を修飾して、官能化をヒドロキシ基からアミノ基へと変化させる。更に、セルロースの修飾には、セルロース上のアミノ基にアクセスしやすくするスペーサー分子の挿入を伴う場合が多いことが教示されている。官能化後、アミノ酸は、活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）溶液として、またはインサイチュ活性化混合物として結合されることが教示されている。インサイチュ活性化は、主に、結合の直前に、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）およびＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて実施されるものと説明されている。Ｈｉｌｐｅｒｔ  ｅｔ  ａｌの第３４〜４２ページは、ここでは、特に、セルロースおよびペプチド合成の前処理について説明しているものとして参照する。ペプチドアレイをスクリーニングする技術については、同文献において後述されている。Ｈｉｌｐｅｒｔ  ｅｔ  ａｌは、非セルロース系物質（第３３ページ）、および非ペプチド系化合物の合成（第４３ページ）についても言及している。
【０００５】
Ｍｕｔｕｌｉｓ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３，５：１−７は、ディスク状の綿を使用して非ランダムのペプチドライブラリを作成する方法について記載している。ディスクは、（綿のヒドロキシ基をプロトン化するため）（ＤＣＭの２５体積％の）ＴＦＡ中で活性化させた。ペプチド合成を可能にするため、ハンドルを綿に取り付けて試薬分子にアクセスできるようにし、次にリンカーをハンドルに取り付けて、Ｆｍｏｃ固相合成のための反応部位を設けるようにした。ハンドルは、６−アミノカプロン酸（Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ）であり、リンカーは、Ｆｍｏｃ  Ｒｉｎｋリンカーである４−［（２，４−ジメトキシフェニル）（Ｆｍｏｃ−アミノ）メチル］−フェノキシ酢酸であった。次に、異なるアミノ酸配列を有するペプチドを、異なるディスク上で合成した。
【０００６】
セルロース上におけるオリゴヌクレオチドアレイの合成が、Ｆｒａｎｋ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１９８３，１１：４３６５−４３７７によって説明されている。ディスク状の紙は、ＭＳＮＴ（１−（メシチレンスルフォニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール）の存在下でセルロースのヒドロキシ基を用いてカルボン酸機能を縮合することにより、保護ヌクレオシド−３’−スクシナートをディスクに結合することによって前処理した。脱保護後、ジメトキシトリチル化塩基（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｔｒｉｔｙｌａｔｅｄ  ｂａｓｅ）保護ホスホジエステルを前処理済みの紙ディスクに結合し、更に、ジメトキシトリチル化塩基保護ホスホジエステルの構成単位をひとつずつリンクさせて、完全なオリゴヌクレオチドを形成する。
【０００７】
Ｆｒｏｍｏｎｔ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２８３−２８４は、３つに分岐した対称型のデンドリマーを使用して、樹脂ビーズ状の固相の処理量を増加させることについて記載している。著者らは、処理量を１８倍に増幅して、３つに分岐した対称型のデンドリマーを固相上で合成することについて記載している。三官能デンドリマーのモノマーは、アクリロニトリルを用いてトリスをアルキル化し、次いで乾燥ＭｅＯＨ中のＨＣｌの飽和溶液中で二トリル加水分解してメチルエステルを得ることによって大量に調製した。メチルエステルのヒンダードアミノ基を、Ｋｎｏｌｋｅｒによって説明されているように、Ｂｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰで処理することによって対応するイソシアネートに変換して、安定した対称型のモノマーを得て（Ｋｎｏｌｋｅｒ  Ｈ−Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｈｅａｄ．Ｅｎｇｌ．１９９５，３４：２４９７）、アミノメチルポリスチレン樹脂をイソシアネートで直接誘導体化した。メチルエステルをプロパン−１，３−ジアミンで置換した。プロセスを繰り返して第２世代のデンドリマービーズを得た。検体または生体分子を付着させる基材としてガラスを使用することは良く知られている。例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄａｔａ  Ｓｈｅｅｔ“ＤＮＡ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｏｒｅ  Ｇｌａｓｓ（ＣＰＧ（登録商標））ｍｅｄｉａ”は、ＤＮＡ−ＣＰＧ生成物を、ホスホラミダイト化学作用を用いて、オリゴヌクレオチドの固相合成に使用することを説明している。このデータシートは、Ｌｉｔ．Ｎｏ．ＤＳ００１０ＥＮ００  Ｒｅｖ．Ａ  ０３／０６として特定されている。
【０００８】
Ｓｈｅｎｏｙ  Ｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９２，１：５８−６７は、カルボキシル酸修飾ポリエチレンをポリペプチドの固相支持体として使用することについて記載している。ペプチドは、ペプチドのＮ末端アミノ基をフィルムの活性化されたカルボキシル基に結合することによって付着される。カルボキシル基修飾ポリエチレン（ＰＥ−ＣＯＯＨフィルム）は、ニューヨーク州ロングアイランド（Ｌｏｎｇ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）所在のポール・コーポレーション（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって提供された。共有結合されているペプチドの最大収量は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｂｒｏｄｉｉｍｉｄｅ）（ＤＣＣ）が活性化剤として使用された場合に得られた。
【０００９】
また、いわゆる「ＣＬＥＡＲ」樹脂（架橋エトキシレートアクリル樹脂）を、固相ペプチド合成の支持体として使用することも知られている。かかるＣＬＥＡＲ製品は、米国特許第５９１０５５４号および第５６５６７０７号に記載されており、ペプチド・インターナショナル社（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）によって製造されている。
【００１０】
Ｓａｎｇｈｖｉ  Ｙ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，７３：１７５−１８０は、オリゴヌクレオチド合成に再使用可能な固体支持体の化学作用について記載している。再使用可能な固体支持体の技術は、ヒドロキノン二酢酸のスペーサーアームを第１のヌクレオシドの３’末端とヒドロキシル基官能化支持体との間に使用することに基づいている。化学作用の詳細は、Ｐｏｎ  Ｒ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，２７：１５−３１で公表されている。
【００１１】
固相合成支持体の開発に関する総説については、Ｓｕｃｈｏｌｅｉｋｉ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９９９，４：２５−３０を参照されたい。記載されている新しい固相合成支持体としては、ＴｅｎｔａＧｅｌ支持体に付着させた、架橋されたポリオキシエチレン−ポリスチレンおよびポリオキシエチレンーポリオキシプロピレンおよびポリアミドアミンのデンドリマーが挙げられる。
【００１２】
タンパク質の固相ＰＥＧ化が、Ｌｅｅ  Ｂ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００７，１８：１７２８−１７３４によって記載されている。遺伝子組換えインターフェロンα−２ａをカチオン交換樹脂に吸収させ、ＮａＢＨ３ＣＮを還元剤として使用した還元的アルキル化を通して、ｍＰＥＧアルデヒドによってＮ末端でＰＥＧ化した。
【００１３】
重要になりつつあるポリマーの分類は有機半導体ポリマーである。Ｔｕｒｎｅｒ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ，２００３，７７１：Ｌ．８．８．１−Ｌ８．８．５は、有機半導体の製造に対する固相合成の方策について記載している。この方策は、ゲルマニウム系リンカーと鈴木式の架橋プロトコルを使用し、レジオ規則性オリゴ−３−アルキルチオフェンおよびオリゴアリールアミンの両方の反復合成に関して実証されている。Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌは、Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌの文献１、２、３、および４と同じく、その全体をあらゆる目的で本明細書に含める。
【００１４】
固相合成の技術、試薬、および基材に対する更なる情報については、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ：Ｓｕｐｐｏｒｔｓ，Ｌｉｎｋｅｒｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ  Ｚａｒａｇｏｚａ  Ｄｏｒｗａｌｄ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，ＩＳＢＮ  ３５２７３０６０３Ｘを参照されたい。
【００１５】
次に、移動固相を使用して実施される方法に関する従来技術について記載する。
【００１６】
ＥＰ０３８５４３３Ａ２は、固体担体上での連続的な合成の方法および装置を開示している。固体担体は、例えばバンドまたはスレッドの形態であり、官能基を有し、当該合成の反応およびプロセスステップに対応した連続する反応区域および処理区域に順に通される。反応区域および処理区域は液浴の形態であり、前の合成ステップから運ばれてくる担体は、一対のローラの間で圧縮されて、前のステップからの液体の大部分が除去される。
【００１７】
ＥＰ１３０４１６２Ａ２は、可撓性の細長いウェブの表面上にポリマーアレイを調製する方法および装置を開示している。装置は、分配ヘッドを含み、また任意に、試薬浴とすすぎに用いられる水浴とを含む他の処理ステーションを含む。蛍光を検出する検出ステーションが含まれてもよい。ウェブは、連続処理を連続する段階で実施するため、装置の様々な段階に通される。
【００１８】
ＵＳ２００２／０００１５４４Ａ１は、液滴の高スループット処理のシステムおよび方法を開示している。液滴は、移動表面がそこを通って移動する１つ以上の試薬添加ステーションから、移動表面上に分配される。コンビナトリアル合成が遂行されてもよく、移動表面上の化学反応生成物に対して検定を直接実施することができる。
【００１９】
ＷＯ２００９／００４３４４は、細長い材料を少なくとも１つの反応区域に通し、物質を区域内で反応させることを含む、固相反応の方法および装置を開示している。
【００２０】
ＷＯ２００９／００４３４４は、少なくとも１つの反応区域を通して物質がその上に設けられる細長い材料を含み、物質を区域内で反応させる、固相反応の方法および装置を開示している。細長い材料は、複数の反応区域およびすすぎ区域に通されてもよく、装置の試験によって細長い材料からデータが収集されてもよい。反応区域は好ましくは導管であることが記載されている。導管は、各エンドプレートに形成された導管および中央のプレートを通るアパーチャを含む連続導管が形成されるようにして、向かい合った配置で互いを係合している３つのプレートを含む装置によって画成されてもよい。細長い材料が装置の両側面から反応区域に出入りするための入口／出口が設けられる。このように、細長い材料は、第１の反応区域と直列して隣接したすすぎ区域または別の反応区域まで続いてもよい。装置の前面から（即ち、細長い材料の進入に対して垂直な角度で）流体が反応区域にアクセスする、流体アクセス穴が設けられる。このようにして、異なる流体が並行して異なる区域にアクセスすることができる。最初の組立ての際、細長い材料（例えば、リボン）を装置に通し、手で各反応区域の各区画に通す必要がある。次に、装置の残りの部分をプレートのセットの周りに構築する。
【００２１】
上述した従来技術文献は全て、それらの全体をあらゆる目的で参照により本明細書に含める。
【００２２】
本開示は、特に、ＷＯ２００９／００４３４４の開示の改善および／または修正を含む。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の第１の態様によれば、移動固相を流動流体相と接触させるシステムが提供され、システムは、
１つ以上の反応モジュールであって、
流体入力ポートおよび流体出口ポートを備えた、流体相および固相を通過させる導管を備える、１つ以上の反応モジュールと、
流体相を反応モジュールに供給する、および／または流体相を反応モジュールから受容する、反応モジュールの第１の側面に動作可能に接続された第１のサービスモジュールと、
を備え、システムは、導管を介して固相を反応モジュールに通すように構成される。
【００２４】
本発明の第２の態様によれば、移動固相を流動流体相と接触させる反応モジュールが提供され、反応モジュールは、
流体入力ポートおよび流体出口ポートを備えた、流体相および固相を通過させる導管を備え、
流体入力ポートが反応モジュールの第１の側面に設けられ、流体出口ポートが反応モジュールの更なる側面に設けられ、
反応モジュールは、流体相および固相を反応モジュールに提供するために、第１のサービスモジュール、および反応モジュールの更なる側面にある更なるサービスモジュールまたは更なる反応モジュールに動作可能に接続可能であるように構成され、
反応モジュールは、導管を介して細長い固相を通すように構成される。
【００２５】
本発明の第３の態様によれば、移動固相を流動流体相と接触させる反応モジュールにサービスを提供するサービスモジュールが提供され、サービスモジュールは、
反応モジュールと動作可能に接続する側面を有するハウジングを備え、
ハウジングは、流体が流れる導管を備え、導管が、流体供給部または流体排出部に接続する第１の端部と、ハウジングが反応モジュール内の導管と接続する側面にある第２の端部とを有する、ハウジングを備え、
サービスモジュールは、１つ以上のサービスを反応モジュールに提供するように構成される。
【００２６】
本発明の第４の態様によれば、第１の態様のシステムを使用して固体状態合成を実施する方法が提供され、方法は、
移動固相を、第１のサービスモジュールから、反応モジュールの導管を介して、更なる反応モジュールまたはサービスモジュールへと通すことと、
流体相を、第１の入力ポートを通して反応モジュールの導管に入れ、導管を通して流し、第１の流体出力ポートを通して出すこととを含む。
【００２７】
本発明の特定の実施形態は、既知の方法および装置と比べて組立ておよび使用が比較的簡単である、化学プロセスのための一連の反応区域を有するシステムを提供することができるという利点をもたらす。
【００２８】
例えば、複数のプロセス段階を含む拡張されたプロセスラインを、多数のサービスモジュールおよび反応モジュールを接続することによって容易に組み立てることができる。単一の反応を実施する複数の反応モジュールを接続することによって、または同じ合成もしくは他のプロセスステップを実施するモジュールおよびサービスモジュールを使用することによって、各々の反応段階を（反応時間の延長に対応して）延長することができる。
【００２９】
本発明の特定の実施形態は、サービス要素を反応区域から分離することができ、ユーザにとってより高い柔軟性をシステムに提供することができるという利点をもたらす。
【００３０】
本発明の特定の実施形態は、既知の装置と比べて設定および使用に関する柔軟性が高い、固相を流体相と接触させるシステムが提供されるという利点をもたらす。
【００３１】
例えば、必要なツールが最小限であり、また既知の装置と比べて少ない工程数で、多数のモジュールが接続されてシステムを形成してもよい。
【００３２】
他の利点について以下に説明する。
【００３３】
本発明の実施形態を、添付図面を参照して以下に更に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】固相を流体相と接触させるシステムを示す図である。
【図２】更なる要素を有する図１のシステムを示す図である。
【図３】更に別の要素を有する図１のシステムを示す図である。
【図４ａ】アセンブリを通る断面図である
【図４ｂ】アセンブリを通る断面図である
【図４ｃ】アセンブリを通る断面図である。
【図５ａ】システムおよびサービスダクティングモジュールを示す図である。
【図５ｂ】システムおよびサービスダクティングモジュールを示す図である。
【図６】テープ送達カートリッジを含むシステムを示す図である。
【図７ａ】固相を流体相と接触させる別のシステムを示す図である。
【図７ｂ】固相を流体相と接触させる別のシステムを示す図である。
【図７ｃ】図７ａおよび図７ｂの突出部を示す上面図である。
【図８】駆動メカニズムの別の構成を含むシステムの一部を示す図である。
【図９ａ】異なる蓋の構成を示す図である。
【図９ｂ】異なる蓋の構成を示す図である。
【図１０ａ】反応モジュールの冷却システムを示す側面図および上面図である。
【図１０ｂ】反応モジュールの冷却システムを示す側面図および上面図である。
【図１１】固相を流体相と接触させる別のシステムを示す図である。
【図１２】試薬活性化モジュールを示す図である。
【図１３】別の試薬活性化モジュールを示す図である。
【図１４ａ】インキュベーションモジュールを示す図である。
【図１４ｂ】インキュベーションモジュールを示す図である。
【図１４ｃ】インキュベーションモジュールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、固相合成で使用される装置および方法を含む。固相の化学作用は、当業者である読者には説明を要しないが、固相合成で使用されることがある材料および方法に関する更なる情報に関して、「背景技術」の項で言及した文献が読者に対して示される。
【００３６】
本発明は、概して、移動固相を移動流体相と接触させることを伴う任意のプロセスに関する。したがって、プロセスの間、固相は移動し、または移動することができ、例えば、固相の移動は、実際上は連続的と見なされるであろう移動（実際に高振動数のステップで回転するステップモータによって駆動される連続移動を含む）であってもよい。いくつかの実施形態では、固相はプロセスの実施中は静止しており、次に別の装置へと移動させられて別のプロセスが施される。他の実施形態では、固相は、プロセスのある段階を実施する間、間欠的に移動する。流体相は、本開示のプロセスの少なくとも一部の間流動し、連続的に流動してもよい。したがって、本発明は、プロセスの一部または全体の間、固相が流体の流れと接触させられる、例えば流れに取り囲まれる実施形態を含む。流体は、プロセスの間、連続的に流動してもよいが、いくつかの実施形態では、流体流は非連続的である。多くの実施形態では、プロセスの始まりと終わりの間、固相および流体相の両方が連続的に移動する。
【００３７】
流体相は液体であってもよい。明白となるように、流体は、一般的には液体であるが、ガスであってもよい。液体は流動性発泡体または流動性ゲルであってもよい。あるいは、流体はガスであってもよい。本開示の目的のため、「液体」という用語は、液状物質、例えば発泡体またはゲルを含む。
【００３８】
図１ａおよび図１ｂは、細長い固相を流体相と接触させるシステム３００を示している。システムは、反応モジュール１００と、第１のサービスモジュール２００と、第２のサービスモジュール２０２とを含む。
【００３９】
本明細書で使用するとき、「反応モジュール」は、固相に対する反応を実施する装置である。例えば、反応または洗浄段階が行われてもよい。固相を流体相と接触させると、反応が起こって固相を化学的に変化させてもよく、または流体相が固相からの成分を洗い流すのに使用されてもよい。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「サービスモジュール」は、流体の供給を反応モジュールに供給するか、または流体の供給を反応モジュールから受容する、また任意に、固相を反応モジュールに供給するか、または固相を反応モジュールから受容する装置である。固相の供給または受容は、固相がサービスモジュールを通って、反応モジュールに達するか、または反応モジュールを出るのを可能にすることも含んでもよい。サービスモジュールは、任意に、反応モジュール内での反応プロセスを助けるのに使用される更なる要素を供給または包含してもよい（より詳細に後述する）。
【００４１】
システムの一般的概念は、固相材料に対する多重ステップの合成プロセスを再現することである。このプロセスは、通常、固相に対して任意の回数実施されてもよい、反応、清浄化、および分析の１つ以上のステップを含む。
【００４２】
反応モジュールは、複数の反応区域および／またはすすぎ区域を形成するように、サービスモジュールによって分離されて直列して接続されてもよい。反応およびすすぎは、異なる区域の中で同じであるかまたは異なってもよい。
【００４３】
固相は、複数の区域（ならびに複数の反応モジュールおよびサービスモジュール）を通過する「不変のもの」であるが、流体は、サービスモジュールの入口／出口を介して区域（反応モジュール）ごとに異なる傾向がある。
【００４４】
図１ｂでは、第１のサービスモジュール２００は反応モジュール１００の側面に動作可能に接続されている。第２のサービスモジュール２０２は、反応モジュール１００の更なる側面に動作可能に接続されている。このように、流体相および固相の両方を、反応モジュール１００に供給し、また反応モジュール１００から回収することができる。
【００４５】
反応モジュール１００は、流体相および固相を通過させる導管を含む。導管内で、固相は流体相と接触させられ、それによって反応または洗浄または他の作用が行われる。導管は、第１のサービスモジュール２００および第２のサービスモジュール２０２にそれぞれ接続される、流体入力ポート１０４および流体出口ポート（図示なし）を含む。反応モジュール１００は、細長い固相を、導管を介して第１のサービスモジュールと更なるサービスモジュールとの間を通すように構成される。この例では、反応モジュール１００は、固相入力ポート（図示なし）および固相出力ポート１０６を含むように構成される。
【００４６】
図１ａで分かるように、第２のサービスモジュール２０２は、反応モジュール１００の流体出口ポートと接続しそれを封止する流体ポート２０８を含む。第２のサービスモジュール２０２はまた、固相ポート２１２を含む。モジュールおよびポートは、ポートを隣接するモジュールの対応するポートに取外し可能に接続するようにして設けられる。
【００４７】
固相は適切に細長く、例えば、リボン、テープ、ウェブ、またはコードである。細長い固相は、任意に、例えば１０ｍｍ〜５０ｍｍの間、より適切には約２５ｍｍの幅を有するリボンであってもよい。
【００４８】
細長い固相は、基材、例えば天然または合成ポリマーを含んでもよく、その一例は綿または他のセルロース性材料である。代替の材料が本明細書において後述されており、また本明細書の「背景技術」の項で前述されている。
【００４９】
あるいは、固相は、複数の固体粒子、例えばビーズを含んでもよい。固体粒子は、例えば、ポリエチレングリコールまたはコポリマーであってもよい。固体粒子は、ＰＥグリコール樹脂であるＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）ビーズであってもよい。ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）ビーズは、６０〜１８０μｍ、例えば６０〜１００μｍまたは１５０〜１８０μｍの直径を有してもよい。ビーズは、一般的に、多孔質材料内に収容される。多孔質材料は、ビーズが収容されているチューブの形態であってもよい。多孔質材料の孔径は、一般的に、ビーズのサイズ未満となる。したがって、多孔質材料の孔径は、１５０μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、または２５μｍ未満であってもよい。多孔質材料は、織布（例えば、ポリプロピレンメッシュ）であってもよく、またはポリマーメンブレンであってもよい。
【００５０】
図２は、反応モジュール１００と、第１および第２のサービスモジュール２００、２０２とを示している。図２はまた、細長い固相がそこを通して供給されてもよい、サービスモジュール２００のポート２１０を示している。例えば、固相は、別のサービスモジュールまたは反応モジュール（図示なし）から、サービスモジュール２００を通って、反応モジュール１００を通って、またサービスモジュール２０２を通って移動させられてもよい。
【００５１】
図２および図３は、任意の保持要素、この場合はベースレール３０２も示している。保持要素は、１つ以上の反応モジュールおよび／またはサービスモジュールを取り付ける便利なフレームとして働く。
【００５２】
ベースレール３０２は、反応モジュールおよびサービスモジュールを追加または接続することができるホルダとして働く。ベースレールは、反応モジュールおよびサービスモジュールの奥行き寸法に対応したサイズのトレイ３０４を有する。このように、１つ以上のモジュールを、便利な方法でベースレールに対して直列で追加することができる。
【００５３】
この例では、反応モジュールの両側面およびサービスモジュールの両側面はそれぞれ噛み合う面である。
【００５４】
図３は、サービスモジュール２００、反応モジュール１００、サービスモジュール２０２、サービスモジュール２０４、反応モジュール１０２、サービスモジュール２０６の順序でモジュールが直列で嵌合されている、一例を示している。つまり、各反応モジュールは、１つが反応モジュールの前に、１つが後ろにある直列の、「それ自体の」２つのサービスモジュールを有する。反応モジュールを間に挟んだ２つのサービスモジュールは、固相を送達し受容し、また流体相を送達し排出するように、反応モジュールに対して働く。固相および流体相の両方を第１のサービスモジュールから送達し、両方を第２のサービスモジュールによって受容できるか、または、固相を第１のサービスモジュールによって送達し、流体相を第２のサービスモジュールによって送達できる、即ち固相に対して反対方向で流れることが理解されるであろう。適切には、流体相は固相とは反対方向に流れる。
【００５５】
あるいは、反応モジュールおよびサービスモジュールを交互に、即ちサービスモジュール、反応モジュール、サービスモジュール、反応モジュールなどの順序で提供できることも理解されるであろう。この場合、（単一の）サービスモジュールが、その直前に直列接続された反応モジュールを助ける必要な機能を実施し（例えば、固相を通し、流体相を排出させる）、その直後に直列接続された反応モジュールを助ける（例えば、固相を通し、流体相をその反応モジュールに提供する）ことができる。
【００５６】
したがって、モジュールは繰返しのパターンで接続されてもよい。
【００５７】
それに加えて、モジュールは、一組のサービスモジュールの間に載置された複数の反応モジュールを、即ちサービスモジュール、反応モジュール、反応モジュール、サービスモジュールの順序で装備していてもよい。このようにすると、固相が流体相と接触している反応時間を増加させることができる。
【００５８】
したがって、反応区域、様々な反応区域、または固相が通過する通路全体の長さは、必要な反応時間にしたがって選択されてもよい。
【００５９】
図４ａは、反応モジュール１００、第１のサービスモジュール２００、および第２のサービスモジュール２０２を有する、図１ｂのアセンブリ３００であることができる、アセンブリの断面図を示している。図４ｂおよび図４ｃは、アセンブリ３００の斜視図のようにも見える、反応モジュール５００、第１のサービスモジュール２００、および第２のサービスモジュール２０２を有する、別のアセンブリの断面を示している。
【００６０】
図４ａのアセンブリは、反応モジュール１００と、第１のサービスモジュール２００と、第２のサービスモジュール２０２とを有する。第１のサービスモジュール２００の側面２１４は、反応モジュール１００の側面１０８に動作可能に接続される。第２のサービスモジュール２０２の側面２１６は反応モジュール１００の更なる側面１１０に動作可能に接続される。この場合、両側面は噛合され封止される。サービスモジュール２００、２０２は、更なる側面（例えば、側面２１４の反対側にある第１のサービスモジュールの側面２１８、および側面２１６の反対側にある第２のサービスモジュールの側面２２０）が、更なる反応モジュールまたはサービスモジュールに接続可能であるように構成できることが理解されるであろう。
【００６１】
反応モジュール１００は、流体相および固相を通過させる導管１１２を含む。導管１１２内で、固相は流体相と接触させられ、それによって反応または洗浄または他の作用が行われる。導管は、反応モジュールの側面１０８から更なる側面１１０まで延在する。
【００６２】
反応モジュールの導管１１２は、第１のサービスモジュール２００および第２のサービスモジュール２０２にそれぞれ接続される、流体入力ポート１０４および流体出口ポートを含む。反応モジュール１００は、細長い固相を、導管を介して第１のサービスモジュールと更なるサービスモジュールとの間を通すように構成される。この例では、反応モジュール１００は、固相入力ポートおよび固相出力ポート１０６を含むことによって構成される。
【００６３】
第１のサービスモジュール２００は、反応モジュール１００の導管１１２と接続する導管２２２を含む。導管２２２は、導管２２２の流体ポートが導管１１２の流体ポートと噛合するサービスモジュール２１４の側面から、下面２２６であるサービスモジュールの更なる側面まで延在する。それらを流体ポートと呼んでいるが、本明細書に記載する流体ポートは、単純な境界面、即ち導管の端部が別の導管の端部と合わさって連続通路を形成しているものであってもよい。サービスモジュールの導管２２２は、適切には、反応モジュールの導管１１２と同じまたは同様の断面寸法である。
【００６４】
第１のサービスモジュール２００と同様に（またその鏡像として）、第２のサービスモジュールは、反応モジュール１００の導管１１２と接続する導管２２４を含む。
【００６５】
したがって、流体ポートは、事実上は流体導管の境界面または端部であり、導管１１２の端部（図４ａで点線によって表されている）はそれぞれ、隣接するサービスモジュールの導管に接続される。
【００６６】
同様に、固相ポートは、固相が通るのを可能にする、２つのモジュールの間の境界面である。この場合、境界面は、固相がそこを通るのを可能にする、位置が対応しているモジュールの側面にあるそれぞれの穴であってもよい。
【００６７】
図１ａでも分かるように、第２のサービスモジュール２０２は、反応モジュール１００の流体ポートと接続する（またそれを封止する）流体ポート２０８を含む。
【００６８】
第２のサービスモジュール２０２はまた、固相ポート２１２を含む。モジュールおよびポートは、ポートを隣接するモジュールの対応するポートに取外し可能に接続するようにして設けられる。
【００６９】
この例では、固相はリボン４０２である。使用の際、リボン４０２は、矢印Ａで第１のサービスモジュール２００内に供給される。リボン４０２は、第１のサービスモジュールの固相入力ポートに入る。リボンは、第１のサービスモジュールを通して、また第１のサービスモジュールの固相出力ポートおよび反応モジュールの固相入力ポートを通して供給される。次に、リボンは続けて、反応モジュールの固相出力ポートおよび第２のサービスモジュールの固相入力ポートを通る。リボンは続けて、矢印Ｂで第２のサービスモジュールの固相出力ポートから出る。
【００７０】
したがって、各モジュールは、リボンの入力および出力ポートと、リボンが通るかまたは置かれる中の通路とを含む。
【００７１】
リボンは、例えば、適切なローラ、歯車、およびモータを使用することにより、引っ張る作用および／または押す作用によって装置を通して供給されてもよい（一例を図４ｃに関連して後述する）。
【００７２】
流体は、矢印Ｃから、第２のサービスモジュールの流体相入力ポートを通り、導管２２４内に入り、第２のサービスモジュールの流体相出口ポートを通って供給される。流体は、反応モジュールの流体入力ポートに入り、導管１１２に入り、反応モジュールの流体出口ポートを通る。流体は、第１のサービスモジュールの流体入力ポートに入り、導管２２２に入り、矢印Ｄで第１のサービスモジュールの流体出口ポートを通る。
【００７３】
流体相は、ポンプまたは他の適切なメカニズムによって導管内へと供給されてもよい。
【００７４】
導管１１２は、その上面に開口領域を有するチャンバ４０４を含む。開いたチャンバによって、リボン４０２をチャンバ内に供給し、そこから出すことが可能になる。この構成によって、固相を流体相に接触させることができる。
【００７５】
導管は、適切には、リボンの幅を超える小さい隙間（例えば、１ｍｍ〜５ｍｍの間）を提供してもよい。
【００７６】
この例では、第１のサービスモジュール、反応モジュール、および第２のサービスモジュールはそれぞれ、蓋部分および本体部分という２つの部分で提供される。第１のサービスモジュール２００は、蓋部分４０６および本体部分４０８を含む。反応モジュール１００は、蓋部分４１０および本体部分４１２を含む。第２のサービスモジュール２０２は、蓋部分４１４および本体部分４１６を含む。各蓋部分は、それぞれの本体部分に取外し可能に接続される。
【００７７】
反応モジュール１００の蓋部分４１０は突出部４１８を有する。突出部は、蓋部分４１０から本体部分４１２に向かってその中まで延在する。突出部は蓋部分の下面に設けられるので、蓋部分が閉じているとき、突出部はチャンバ４０４内へと延在する。この場合、突出部は接着によって蓋部分に結合される。あるいは、突出部は他の方法で、例えば締結によって、接続によって、または蓋部分との（連続材料の）続きとして形成することによって、蓋部分に結合することができる。あるいは、突出部は、本体内に載置または吊下される、例えば本体部分の上部範囲で接続し、チャンバ内に吊り下げられる（例えば、図７ａに関連して後述するように）、本体および蓋部分とは別個の部品であることができる。
【００７８】
突出部は、実質的にはチャンバの高さであるがそれよりもわずかに低い高さ寸法を有する。したがって、流体相および固相が通るように開いている、チャンバの下側部分が残っている。また、突出部の幅は（図４ａに示される断面図において）チャンバの幅よりも狭い。したがって、流体相および固相が通るように開いている、チャンバの幅部分が残っている。突出部は、チャンバの奥行きに実質的に等しい奥行き寸法を有する。突出部の奥行き寸法は、突出部がチャンバ内に嵌まり、チャンバの壁に当接するような寸法である。
【００７９】
換言すれば、突出部４１８がチャンバ４０４内に存在することは、流体の流路がその周りに作られる内壁として働く。つまり、流路は（図４ａに示される断面において）ほぼＵ字形の経路であり、その中を流体が下向きに流れ、横切り、次に上向きに流れる（ただし、一般に、チャンバ壁に当接する奥行き寸法で突出部の側面の周りには流れない）。
【００８０】
同じ経路内を固相（リボン）４０２も通る。経路は、固相および流体相が互いに接触する環境（または「反応区域」）を作る。
【００８１】
この実施形態では、リボン４０２は左から右に移動し、流体は右から左に流れる。したがって、リボンは流体の流れに対抗して流れる。所定の反応が経路内で起こってもよい。
【００８２】
図４ｂは、図４ａと同様の構成を示している。しかしながら、反応モジュール５００は反応モジュール１００と比べて変更が加えられている。つまり、反応モジュール５００は、２つのチャンバ５０２、５０４を有する導管５０６を含む。それに対応して、突出部５０８、５１０も２つ存在し、それぞれのチャンバ内に置かれている。装置の残りの特徴は図４ａの例と同じであり、改めて説明しない。チャンバが２つあることによって、固相が流体相に接触する「反応区域」の長さが増加し、したがって、任意の反応のための時間長を（流体相の移動および固相の移動が同じ速度で供給される場合と比べて）増加させることができる。必要な用途に合わせて、反応モジュールの導管内の１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のチャンバを選ぶことができる。
【００８３】
図４ｂは、固相が流体相と同じ方向で移動することができる例である。あるいは、流体相および固相は反対方向で移動することができる。
【００８４】
図４ｃは、図４ｂと同様の構成を示している。しかしながら、いくつかの任意の付加的な詳細が図４ｃに示されている。
【００８５】
図４ｃの構成は、システムを通る固相の移動をガイドする様々なローラを含む。構成は、第１のサービスモジュール２００内のローラ５１２と、反応モジュール５００内のローラ５１４と、チャンバ内のローラ５１６と、第２のサービスモジュール２０２内のローラ５１８とを含む。任意に、ローラのうち少なくとも１つは被動ローラである。図示される構成では、ローラ５１８はモータ５２０に接続され、それによって駆動される。ローラを駆動する駆動メカニズムの選択肢としては、個々のモータ、歯車駆動装置、Ｏリングベルト駆動装置、および電磁駆動装置が挙げられる。
【００８６】
この構成の反応モジュール５００はまた、外側収容本体５２２と、チャンバ５０２、５０４のための２つの内側反応ユニット５２４とを含む。外側収容本体５２２は、例えばステンレス鋼製であってもよい。２つの内側反応ユニット５２４は、例えばＰＴＦＥ製であってもよい。更に、図４ａの構成と同じように、反応モジュールは、反応モジュールを封止する蓋部分４１０を有する。このシールまたは他の任意のシールは、例えば、高性能のエラストマー部品である、ＤｕＰｏｎｔ（商標）のＫｅｌｒｅｚ（登録商標）過フルオロエラストマー部品（ＦＦＫＭ）であってもよい。蓋部分は反応モジュールに接続される。
【００８７】
反応チャンバの二重収容システムが提供される。内側反応ユニット５２４の壁は、流体に対する第１の障壁として働く。外側収容本体５２２の壁は、流体に対する更なる障壁として働く。これは、流体がシステムから漏れないことを担保する助けとなる。そのため、主要な化学物質収容システムが故障した場合に操作者および環境が保護される。任意に、蓋部分を閉じることは更に、流体を反応モジュール内で封止する助けとなるように働くことがある。
【００８８】
また、図４ａの構成と同じようにして、第１のサービスモジュール２００は蓋部分４０６を含み、第２のサービスモジュール２０２は蓋部分４１４を含む。各蓋部分は、それぞれの本体部分に取外し可能に接続される。図示される構成では、蓋部分４１４の再接続は、モータ５２０および被動ローラ５１８をリボンと係合する役割を果たす。被動ローラ５１８がその中心軸を中心にして回転することで、リボンが図示される方向にガイドされ、即ち、リボンは、第１のサービスモジュールから、反応モジュールへ、次に第２のサービスモジュールを通して引っ張られ、その先へと進む。
【００８９】
図４ｃの構成はまた、多数のＯリングシール５２６を示している。これらのＯリングシールは、特に、隣接したモジュール間の境界面、導管が入口および出口ポートで接合される場所、ならびに内側および外側の収容本体間において、流体が様々な導管から漏れるのを防ぐ助けとなる。当業者であれば、流体が導管または導管間の境界面から漏れないようにするのに必要とされるシールの位置を特定することができるであろう。更に、当業者であれば、流体を導管内で封止する、異なるタイプのシールまたは方法が使用されてもよいことを認識することができるであろう。
【００９０】
図４ｃの構成では、ゴム製の接続ホース５２８も示されている。接続ホースは、第１のサービスモジュール２００の導管２２２を、第１のサービスモジュールおよび反応モジュール両方の更なる導管５３０に接続する。導管５３０は、Ｌ字の曲がりを有し、接続ホース５２８とチャンバ５０２の間を接続する。そのため、導管２２２は導管５２８と接続し、それが次にチャンバ５０２と接続する。第２のサービスモジュール２０２は、第１のサービスモジュールと同じ導管の特徴を有する。
【００９１】
図５ａおよび図５ｂに示されるように、トレイまたはベースレール（図２のような）ではなく、サービスモジュールおよび反応モジュールの構成はインラインで配置され、（それぞれ）サービスダクティングモジュール６０４に隣接する。サービスダクティングモジュール６０４は、必要な最大数のサービスモジュールおよび反応モジュールを含む構成と少なくとも同じ長さで延在する、細長いハウジングである。サービスダクティングモジュール６０４は、サービスを、例えば流体の供給、流体の排出、および／またはサービスモジュールと接続される電気を提供する。
【００９２】
装置の第１のサービスモジュール２００は、流体相またはサービス（例えば、電気的接続）が、導管に入り、そこを通って流れ、そこから出ることを可能にするため、導管２２２、６１２、６１４の内部とそれぞれ連通している多数のポート６０２を有してもよい。
【００９３】
図５ｂは、導管２２２、６１２、６１４に接続する（またそれを封止する）、複数の導管６０６、６０８、６１０を収容したサービスダクティングモジュール６０４を示している。複数の導管６０６、６０８、６１０はまた、使用される他のサービスモジュールの他の導管にも接続する（図示なし）。ここで、接続は押込み嵌めのシールを使用して行われる。
【００９４】
図示される構成では、サービスダクティングモジュール６０４内に３つの導管がある。流体相（液体またはガス）は導管６０８を通って送達され、電力供給は導管６１０を通って送達される。導管６０６は、流体廃棄物、即ち反応モジュール内で使用済みとなり、この導管６０６を介して取り除かれる流体のためのものである。
【００９５】
第１のサービスモジュール２００内で、導管２２２は、サービスダクティングモジュール内の導管６０８からの流体相（液体またはガス）を、反応モジュール１００のチャンバに接続する。つまり、固相と反応させる液体またはガスは、導管２２２を介して反応区域に送達される。導管６１４は、導管６１０からの電力供給を、歯車（例えば、歯車６１８）を駆動する駆動ローラ６１６に接続して、モジュールのシステムを通してリボン４０２を移動させる。
【００９６】
サービスダクティングモジュール内の各導管は、そのそれぞれの内容物の供給源に対して外部で接続され、例えば、電源導管６１０は外部電源に接続される。流体相送達モジュール内には任意の数の導管が存在してもよい。任意の更なる接続は、例えば、張力感知装置などの感知装置のための信号配線を提供する、信号導管である。更なる任意の接続は、例えば、固相（リボン）が反応区域内にない場合に不活性雰囲気でそれを維持する、アルゴンもしくは窒素ガスを反応モジュールおよびサービスモジュールに供給する、ガス供給導管である。
【００９７】
サービスダクティングモジュールの導管は、それらそれぞれの内容物を所望の位置に送達するものであり、例えば、電力供給は駆動システムに送達され、流体相は対応する流体入口ポートに送達される。
【００９８】
図示される構成では、流体相ポート６０２は、第１のサービスモジュール（使用位置にある）の側面の下側の方を向いている。かかる位置によって、サービスダクティングをベースレール３０２に組み込む（即ち、必要な導管をベースレールの本体に組み込む）ことも可能になる。しかしながら、ポート６０２は、サービスモジュールの任意の露出した外面上に位置付けられてもよい（即ち、隣接するモジュールと噛合しない）ことが理解されるであろう。したがって、図５ａおよび図５ｂの構成の代替例では、サービスダクティングモジュールではなく、サービスモジュールおよび反応モジュールを載置することができるベースレール内の類似の導管と適切な接続を介して、サービスをサービスモジュールに供給することができる。
【００９９】
図６に示されるように、サービスモジュール、反応モジュール、および／または別のカートリッジと取外し可能に接続する、固相送達カートリッジ７０２（この場合、リボン送達カートリッジ）が更に提供されてもよい。適切には、固相送達カートリッジの高さ、幅、および／または奥行の寸法は、それに対抗して配置することができるサービスモジュールまたは反応モジュールの対応する寸法と実質的に等しい。固相送達カートリッジは、蛇行する形で折り畳まれたある長さの細長いリボンを封止容器が収納し、それによって長いリボンの前縁および後縁がそれぞれカートリッジの出口ポート７０６および入口ポート７０４に提供されるようにリボンを供給する容易な方法を提供する。したがって、長いリボンを、次の類似したカートリッジ７０８、反応モジュール、またはサービスモジュール内に提供された別の長いリボンに接続することができる。
【０１００】
上述した特徴に加えて、システムが含まれてもよく、それにより、特定の反応修飾デバイス、反応促進デバイス（例えば、エネルギー源）、反応試験デバイスもしくは反応診断デバイス（例えば、システムが規定通りに働いているかをチェックするプロセス分析構造）を、例えばマイクロ波、紫外線、加熱（例えば、赤外線を使用）、冷却、超音波、または他の音波を、容易に組み込む（追加する）ことができる。一般に、これらのデバイスはサービスモジュール内に提供されてもよい。
【０１０１】
図６は、反応モジュール内の反応区域に向けて特定のＵＶ波長の放射を提供するために設けられる、任意のＵＶ放射デバイス７１０を含む。ＵＶ放射デバイスは、反応モジュールを出ていく流体を試験するために含まれる。この場合、ＵＶは測定ツールとして使用される。デバイス７１０は反応モジュール自体の中に配置される。
【０１０２】
他の反応修飾／促進／試験／診断デバイスについては、図１１〜１４に関連して後述する。
【０１０３】
図７ａ、図７ｂ、および図７ｃに示される構成は、図４ａの構成に類似したシステムを示しているが、突出部は、反応モジュールの本体部分内に位置する別個の部品である。この場合、３つの突出部８０２、８０４、および８０６がある。突出部は、反応モジュール１００の本体部分４１２の上部範囲に位置し、それぞれのチャンバ８３４、８３６、８３８内へと吊り下げられる。また、第１のサービスモジュール、反応モジュール、および第２のサービスモジュールの蓋部分４０６、４１０、４１４は、第１のサービスモジュール、反応モジュール、および第２のサービスモジュールそれぞれの本体部分から完全に取外し可能である。
【０１０４】
より具体的には、突出部８０２は、（装置の奥行方向で）ほぼＴ字形の断面で形成される。したがって、突出部８０２は、突出部の上端部に２つのアーム８３０、８３２を有する。アームは、チャンバ８３４の上縁部によって作られる棚部の上に位置する。適所に位置する突出部８０２の平面図が図７ｃに示される。したがって、突出部８０２は、（例えば、矢印によって示されるように）チャンバ８３４に挿入可能であり、またそこから取外し可能である。
【０１０５】
突出部８０２は、突出部４１８と同様の相対寸法、即ち、突出部の周りのチャンバ内に経路（例えば、Ｕ字形の経路）が形成されることを可能にする寸法を有する。突出部をチャンバに挿入することによって、流体相および固相が流れるのに適した経路が形成される。
【０１０６】
次に、図７ａ、図７ｂ、および図７ｃに示されるシステムにリボンを通す方法について記載する。図７ａを参照すると、構成は、第１のサービスモジュール２００、反応モジュール１００、および第２のサービスモジュール２０２（図１ａに示されるものであり得る）を有する。この方法では、第１のステップは、第１のサービスモジュール２００、反応モジュール１００、および第２のサービスモジュール２０２の蓋部分４０６、４１０、４１４を取り外すことを伴う。図７ｂに示されるように、それを行うことによって、この場合は、第１および第２のサービスモジュールの蓋部分内にあるローラ８１０１、２（ピンチローラおよび駆動歯車）と、反応モジュールの蓋部分内にあるローラ８２２、８２４、８２６とを含む、蓋部分内に収納されている駆動メカニズムの部分も取り外される。次に、突出部８０２、８０４、８０６は、図７ｂの矢印にしたがって、反応モジュール１００のチャンバ内から垂直方向に取り外される。この例は、蓋部分を取り外す最初のステップと、突出部を分離する更なるステップとを説明しているが、方法は、例えば、突出部が蓋部分に接着されているかまたはその一部である場合、蓋部分および突出部の両方を同時に取り外すことが（単一のステップで）等しく適用可能である。
【０１０７】
次に、リボン４０２が、第１のサービスモジュール２００、反応モジュール、および第２のサービスモジュール（または特定の処理もしくは実験で使用されるモジュール一式）の上に置かれる。図示される実施形態では、蓋部分を取り外した結果、固体入口ポート２１０は完全には封じられていない。第１のサービスモジュール内で、リボンは、本体部分のローラ８０８の上に、また固相入口ポート２１０および出口ポート８４０の上に配置される。同様に、反応モジュールおよび第２のサービスモジュールの本体部分内で、リボンは、ローラおよび固相入口／出口ポートの上に配置される。
【０１０８】
したがって、連続する長さのリボンがシステム内に示されている全てのモジュールの上を通る。突出部がそれぞれのチャンバ８３４、８３６、８３８内の位置へと置き換えられると、リボンは、対応する突出部によって各チャンバの中に下向きに押し込まれる。
【０１０９】
この構成では、蓋部分を置き換えることによって、蓋部分に収納されたローラが対応する本体部分内に載置されたローラと係合し、それを行うことによって駆動メカニズムが再接続される。第１のサービスモジュール４０６の蓋部分が第１のサービスモジュール２００の本体部分上へと置き換えられると、蓋部分８１０１内のローラが第１のサービスモジュールの本体部分内のローラ８０８と係合し、それによって蓋部分内のローラがサービスモジュール内のローラの直上に位置し、リボンが２つのローラの間に位置する。その結果は、第２のサービスモジュールの蓋部分４１４が第２のサービスモジュール２０２の本体部分上に置き換えられたときと同じである。
【０１１０】
反応モジュールの蓋部分４１０が反応モジュール１００の本体部分に再接続されると、蓋部分４１０内に収納された３つのローラ８２２、８２４、８２６は、反応モジュールの本体部分内の４つのローラ８１２、８１４、８１６、８１８と係合し、それによって蓋部分内のローラがそれぞれ、反応モジュールの本体部分内のローラの上に、またそれらのうちの２つの間に位置する。
【０１１１】
システムは、ここで、処理または実験などに使用する準備ができた状態である。固相および流体相（ならびに、任意に他の反応変数）を、必要に応じてサービスモジュールおよび反応モジュールの一式を通して供給することができる。
【０１１２】
任意に、モジュールのいずれかに位置するローラのうちの少なくとも１つは、装置を通して制御された速度でリボンを前進させることができるように駆動されてもよい。
【０１１３】
当業者であれば、モジュールを通してリボンを前進させることを可能にする、駆動メカニズム内のローラの多くの可能な構成があり、１つの構成のみがここで示されていることを理解するであろう。例えば、サービスモジュールの蓋部分内のローラ（または複数のローラ）は、サービスモジュール内の対応するローラ（または複数のローラ）の垂直方向上方にあるのではなく、そこからずれていてもよい。
【０１１４】
図示される実施形態では、反応モジュールの蓋部分を置き換えることは更に、アセンブリを封止し、ローラ同士を近付け、リボンを適所に設置する役割を果たす。
【０１１５】
図６の構成のように、蓋部分を開く必要なしに、追加のリボンがカートリッジからシステムに接合され追加されてもよい。即ち、第１のリボン片の端部が、新しいカートリッジからの更なるリボン片の始まりに接着されてもよい。したがって、行われる反応を中断する必要がない。
【０１１６】
図８は、図７ｂと同様の更なる駆動列構成を示している。この構成では、追加の中間接続歯車９０２が、第１のサービスモジュール内のローラ８０８と反応モジュール１００内のローラとの間に載置され、それによって回転運動がローラの間に直接伝達されて、リボンがシステムを通って移動するのを支援する。各ローラの可能な回転方向の一例が、図中の矢印によって示されている。図８は更に、サービスモジュールの固相出力ポートから延在する、任意の機構であるリップ８４２を示している。リップは外向きに延在して、リボンがリップ上に載ることを可能にすると共に、流体相がシステムの外部に垂れることを防ぐ助けとなる。
【０１１７】
図９ａおよび図９ｂは、異なる蓋部分の取付け構成を示している。
【０１１８】
図９ａは、蓋９０２がヒンジ構成９０４を介してサービスモジュールに接続される構成を示している。この構成では、様々なローラが蓋部分に収納されてもよく、例えば図７ｂに関連して記載したように、突出部は別個の部品であってもよい。この場合、蓋９０２は、第１のサービスモジュール、反応モジュール、および第２のサービスモジュールを覆う単一部品である。
【０１１９】
当然ながら、蓋は、システムの要件にしたがって、１つ以上のモジュールを覆う任意のサイズであることができる。
【０１２０】
図９ｂは、蓋部分９０６がモジュールの本体部分から直接持ち上がる単一部品である、更なる構成を示している。蓋部分９０６はハンドルまたはストラップを含んでもよい。この場合、蓋９０６は、第１のサービスモジュール、反応モジュール、および第２のサービスモジュールを覆う単一部品である。突出部（図示なし）は、蓋部分に取り付けられるかもしくはそれと共に形成されてもよく、または別個の部品であってもよい。
【０１２１】
システムは、任意に、反応モジュールから熱を除去する冷却システムを含んでもよい。図１０ａは、反応モジュール内のチャンバ１００４を示している。チャンバ１００４の近傍に位置する、複数の冷却チャネル１００２の断面が示されている。空気または他の任意の適切なガスもしくは液体であってもよい冷却流体が、冷却チャネルを通して供給されるので、所望の反応によってチャンバ内に発生した熱は冷却流体に伝達され、その後システムから除去される。
【０１２２】
図１０ｂは、モジュールアセンブリの上面図として示される、流体チャネルによって方向付けられた冷却流体が通る経路を示している。図示される構成では、冷却流体は入口で反応モジュールに入り、次に複数の冷却路を通して方向付けられ、それによって各冷却路が、モジュール製造ラインの方向に垂直な方向で、チャンバのうちの１つを通り過ぎるように冷却流体を方向付ける。各冷却路は、図１０ａに示されるような冷却チャネルを複数含んでもよい。冷却流体は、サービスモジュールから、または別の供給部から搬送されてもよい。冷却流体は任意の方向から供給されてもよい。
【０１２３】
冷却チャネルは、システムからの熱除去を可能にすることを条件として、任意の適切な方向で冷却流体を方向付けてもよく、更に、各反応モジュールを出入りする冷却チャネルのための複数のポートが存在してもよいことが理解されるべきである。
【０１２４】
あるいは、図１０ａおよび図１０ｂに示されるのと同様の構成で、システムは、反応モジュールに熱を付加する加熱システムを含んでもよい。加熱流体は、チャンバ付近の１つ以上の加熱チャネル内へと給送されてもよい。
【０１２５】
本発明はまた、第１の態様のシステムを使用する方法、例えば固体状態合成の方法に関する。このプロセスは、一般的に、
移動固相を、第１のサービスモジュールから、反応モジュールの導管を介して、更なる反応モジュールまたはサービスモジュールへと通すことと、
流体相を、第１の入力ポートを通して反応モジュールの導管に入れ、導管を通して流し、第１の流体出力ポートを通して出すこととを含む。
【０１２６】
方法は、単一ステップの固相合成、例えばポリマーの固相合成であってもよい。
【０１２７】
方法は、ポリマーの固体状態合成であってもよく、その場合、方法は一般的に、
移動固相を反応モジュールの一連の導管に通すことと、
独立して選択された一連の流体相を、それぞれの流体入力ポートを通して反応モジュールの導管に入れ、導管を通して流し、それぞれの流体出力ポートを通して出すことにより、基材に付着した所望のポリマーを得ることと、
ポリマーを基材から開裂して所望のポリマーを得ることとを含む。
【０１２８】
開裂ステップは、第１の態様のシステムで実施されてもよく、または別個の反応容器内で実施されてもよい。
【０１２９】
ポリマーはポリペプチドであってもよい。ポリマーはポリヌクレオチドであってもよい。
【０１３０】
細長い固相は、ポリマー、および基材に付着されるポリマーの１つ以上の合成構成単位から選択された種を含んでもよく、ポリマーは、生体ポリマーまたは非生体ポリマーであってもよい。
【０１３１】
プロセスは、基材の修飾、例えば基材の活性化、その官能化、またはその官能性の変更を行う役割を果たしてもよく、それらのいずれの場合も、一般的に、物質が付着される固相が調製される。したがって、固相は、共有結合的である場合が多いが非共有結合的である場合もある、固相に付着される物質を有してもよい。非共有結合的な付着は吸収であってもよく、水素結合、イオン結合、もしくはファンデルワールス力、またはそれらの組み合わせを伴うことがある。物質は、スペーサーもしくはリンカー、またはそれらの組み合わせであってもよく、その機能は、固相に対する第２の物質の係留、例えば共有結合を可能もしくは容易にすることである。基材に付着される物質は、最終生成物であるポリマーの調製時に中間物として形成される、モノマー、オリゴマー、または中間ポリマーなど、合成プロセスの出発材料または中間物を含んでもよい。したがって、最終生成物は反復単位を有する物質を含んでもよく、かかる物質の最小単位はジペプチドなどのダイマーであり、ほとんどの場合、反復単位の数は２よりも大きく、最終生成物は、生体ポリマーまたは非生体ポリマーなどのポリマーであってもよい。反復単位を有する物質はポリ（アミノ酸）であってもよい。生体ポリマーとしては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、および多糖類を挙げることができる。非生体ポリマーとしては、有機半導体ポリマーを挙げることができる。
【０１３２】
作ることができる特定のポリマーは、例えばＴｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ（上記を参照）の手順後に作られる、有機半導体ポリマーである。適切な基材は、ヒドロキシ基によって官能化され、それが更に官能化されて、反応ゲルミルリンカーとなる（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌのＳｃｈｅｍｅ  ３を参照）。
【０１３３】
合成プロセスには、基材に付着された物質に対して合成修飾を含むプロセスが施されるものが含まれる。例えば、生体または非生体分子、例えば生体オリゴマーまたは生体ポリマーは、例えば、アミノ酸、ポリペプチド、または脂質を提供する１つ以上の多糖類を、１つもしくは複数の多糖類を含む付着基と付着させることによって修飾されてもよい。分子、例えば、完成したＰＥＧまたは多糖類などの完成したポリマーは、基材に付着された物質（例えば、ポリペプチド）に直接または間接的に結合されてもよく、間接的な結合の一例は、プロテアーゼによって開裂可能な配列を含むポリ（アミノ酸）によるものである。かかる開裂可能なポリ（アミノ酸）は、脂肪酸などの脂質を、ポリペプチドなどの別の分子に結合するのに使用されてもよい。
【０１３４】
基材に付着された物質は、反復単位を含まない分子を、例えば１０００未満、任意に５００未満の分子量を有する、例えば有機小分子を形成する、合成プロセスの出発材料または中間物であってもよい。
【０１３５】
固相がそれに付着される合成物の中間物または出発材料である場合、固相に対して固相合成プロセスが行われる。他のプロセスでは、固相に付着された物質は、合成ではなく、例えば検定の実施など、別のプロセスに使用するためのものである。一般的に、検定は、物質を更なる物質に暴露し、それら２つの相互作用を監視し、また任意に測定することを伴い、例えば、相互作用は結合であってもよく、または酵素および基材の場合のように、反応もしくは他の状態変化を含んでもよい。検定は、物質を２つ以上の更なる物質に、例えば分子などの第１の生体構造、および第１の生体構造と相互作用することができる第２の生体分子に暴露することを伴ってもよく、この場合、検定は、基材に付着された物質によって起こる相互作用の何らかの阻害を監視し、また任意に測定することを伴ってもよい。検定で使用される基材に付着される物質は、生体構造、例えば生体分子であってもよく、あるいは生体構造、または少なくとも定性的にタンパク質の結合活性を有するタンパク質の断片を含む分子の場合のように、少なくとも定性的な意味で生体構造の活性を有する構造が関与する検定で使用するための合成分子であってもよい。
【０１３６】
固体状態合成のステップは、固相に付着された物質に対する共有結合形成によって、所望のポリマーのモノマー成分を付加することであってもよい。固体状態合成のステップは、例えば酸塩化物または混合無水物を形成することによって、共有結合を形成するように固相に付着された物質を活性化することであってもよい。固体状態合成のステップは、固相に付着された物質の保護基を除去することであってもよい。これは、ペプチド合成における脱保護ステップ、またはオリゴヌクレオチド合成におけるデブロッキングステップとして知られている。これらの実施形態では、流体相は、一般的に、前記変換に影響を与えるのに適した試薬を含む。
【０１３７】
固相合成のステップは、上記ステップにおける未反応の試薬または副産物、例えば保護基除去の副産物を除去する、洗浄ステップであってもよい。
【０１３８】
固相合成のステップは、所望のポリマー（例えば、タンパク質またはポリヌクレオチド）を提供するため、ポリマーを固相から開裂することであってもよい。
【０１３９】
したがって、一般的な固相合成は、以下のタイプのステップを含んでもよい。
【０１４０】
１．前処理ステップ
合成プロセスは、合成が開始される前に、１つ以上の最初の前処理を含んでもよい。一般的な前処理は、合成を開始させる適切な官能基を固相に提供する役割を果たし、必要に応じて、合成構成単位の付着を容易にする、スペーサーおよび／またはリンカーが固相に付着されてもよい。後の反応を防ぐため、望ましくない官能基はキャッピングされてもよい。前処理は、任意の最初の洗浄段階と、それに続く酸活性化、スペーサーの付着、任意の洗浄、キャッピング、脱保護、Ｒｉｎｋリンカーなどのリンカーの任意の洗浄および付着を含んでもよい。これらの段階はそれぞれ、別個の反応モジュールまたは別個の連続反応モジュール群で実施されてもよい。前処理ステップはエネルギー源の使用を伴ってもよい。
【０１４１】
２．合成ステップ
固相合成は、固相が合成構成単位と、例えば、生体ポリマーのモノマーもしくはオリゴマーまたは別の有機分子の未来部分（ｆｕｔｕｒｅ  ｐａｒｔ）と接触させられる、少なくとも２つの合成ステップを含む。モノマーとしては、アミノ酸、ヌクレオチド、および単糖類を挙げることができる。オリゴマーとしては、オリゴペプチドまたはオリゴヌクレオチドを挙げることができる。合成構成単位は、適切な保護基（例えば、ＦＭｏｃ保護基）を含んでもよい。したがって、合成構成単位は反応モジュール内で固相と接触させられ、固相に接触すると、反応基と反応して基材に結合される。合成構成単位は、固相と接触させられる第１の合成構成単位であってもよく、その場合、直接、または１つ以上の中間部分（例えば、スペーサーおよびリンカー）を介して基材に結合される。あるいは、合成構成単位は、１つ以上の以前の合成構成単位によって既に形成されている単位と反応する、第２のまたはそれに続く合成構成単位であってもよい。合成ステップは、例えば、合成反応の速度を加速するために、エネルギー源を使用することを伴ってもよい。
【０１４２】
３．洗浄ステップ
多くの場合、固相は、未反応試薬を除去するために、試薬と接触させた後に洗浄される。かかる洗浄ステップは、合成構成単位を付加した後、固相をリガンドもしくは検体と接触させた後、あるいは固相を、保護基の付加もしくは除去または官能基の活性化のための作用剤など、他の何らかの試薬と接触させた後に行われてもよい。液相（洗浄液）は、固相の移動方向とは反対方向に流れてもよく、即ち、２つの相は対向流であってもよい。洗浄ステップは、例えば、望ましくない物質の溶解性を増加させるか、またはその溶解を加速するために、エネルギー源を使用することを伴ってもよい。
【０１４３】
４．脱保護区域
固相合成は、合成ステップの前に基材に結合された部分における、保護された官能基の脱保護を伴ってもよい。かかる脱保護は、一般的に、固相を１つ以上の試薬と接触させることによって実施され、そのような場合、脱保護区域は、例えば、処理デバイスのスタックなど、例えば本発明の装置を使用して、固相を流動流体相（通常、流動液相）と接触させる。脱保護は、例えばＵＶ放射を用いて、照射によって実施または促進されてもよい。流体相は、固相の移動方向とは反対方向に流れてもよく、即ち、２つの相は対向流であってもよい。脱保護ステップは、脱保護反応を加速するために、上述したようなエネルギー源を使用することを伴ってもよい。
【０１４４】
固相合成プロセスは、脱保護区域、洗浄区域、次に合成区域の順でステップを含んでもよく、実施形態では、洗浄区域は省略される。
【０１４５】
５．活性化区域
固相合成は、合成ステップの前に基材に結合された部分における、官能基の活性化を伴ってもよい。流体相は、固相の移動方向とは反対方向に流れてもよく、即ち、２つの相は対向流であってもよい。活性化ステップは、活性化反応を加速するために、エネルギー源を使用することを伴ってもよい。固相合成プロセスは、活性化区域、洗浄区域、次に合成区域の順でステップを含んでもよく、いくつかの実施形態では、洗浄区域は含まれない。
【０１４６】
可能なステップの上記リストは網羅的なものではない。例えば、合成は官能基の変換を含んでもよい。
【０１４７】
ポリマーが固相から開裂されてから後続のプロセスがポリマーに対して実施されることは、本発明の範囲内である。したがって、ポリマーがグリコシル化されるかまたは別の生体分子と結合されてもよい。別の生体分子、例えばタンパク質（固相上に合成されたポリマーがタンパク質の場合、別のタンパク質と結合されてもよい）、オリゴヌクレオチド、または抗体と結合されてもよい。したがって、方法は、ポリマーを、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、糖、オリゴ糖、または抗体から選択された少なくとも１つの種と結合することを含んでもよい。前記結合ステップは、第１の態様のシステムで実施されてもよいが、より好ましくは別個の反応容器内で実施される。
【０１４８】
ポリマーは、酸または塩基で処理されて塩を形成してもよい。ポリマーが、少なくとも２つのシステイン残基を含むタンパク質である場合、例えばポリマーを還元条件に暴露することによって、ジスルフィド橋が形成されてもよい。生体ポリマーに対して、包括的な脱保護反応、例えば脱アセチル化反応が施されてもよい。
【０１４９】
図１１は、細長い固相を流体相と接触させるシステムの別の実施形態を示している。システムは、固相送達カートリッジ１１０２と、上述したような反応モジュール１１００１−ｎとを含む。反応モジュールは直列で設けられる（そのため、固相はカートリッジから、次に連続する反応モジュールを通ってもよい）。
【０１５０】
この実施形態では、別個の流体サービスモジュール１１０４１−ｎと電気サービスモジュール１１０６１−ｎとが設けられる。流体サービスモジュール１１０４１および電気サービスモジュール１１０６１の組が、流体および電気の両方を供給する「組み合わされた」サービスモジュールの代わりに使用される。つまり、流体サービスモジュールは流体供給を、例えば試薬供給（流体相供給）、廃棄物排出（流体相除去）、および／またはガスライン（例えば、不活性雰囲気用）をシステムに提供する。電気サービスモジュールは、電気または電子供給を、例えば駆動システムに対する電力供給、中央制御に対するセンサの接続（例えば、流量、温度）をシステムに提供する。
【０１５１】
安全上の理由で、またはサービスを単純にするため、または反応モジュールにおける流体および電気の接続をより離すことができるように、流体サービスおよび電気サービスを分離するのが適切なことがある。
【０１５２】
この構成では、サービスモジュールは、反応モジュールと直列ではなく、システムの側面に提供される。この場合、サービスモジュールは、固相を通すようにされていなくてもよいことが明白となるであろう。それよりもむしろ、固相は、反応モジュールから反応モジュールへと直接通ってもよい。反応モジュールに提供されるサービスの接続境界面は、適切な位置で反応モジュールを出入りするように、適宜位置付けられてもよい。
【０１５３】
この構成は、適切には、最小限の操作で、比較的単純なモジュール構成および比較的単純なシステムの設定を可能にしてもよく、それによって組立て時間が短縮される。
【０１５４】
また、図１２〜１４に関連して後述する、１つ以上の試薬活性化モジュール１１０８が提供される。また、インキュベーションモジュール１１１０、分析モジュール１１１２、駆動モジュール１１１４、およびシステムの端部に廃棄リボン容器１１１６が提供される。
【０１５５】
インキュベーションモジュールは、規定の長さのチャネルを含み、そこを通って、混合された結合または活性化試薬およびモノマー（例えば、アミノ酸）が規定の期間にわたって流れるという点で、反応モジュールと類似している。このように、試薬活性化モジュールで混合された化学物質が、所定の期間にわたってインキュベートされてもよい。したがって、例えば、付加されるモノマー単位がＮ−保護アミノ酸である場合、結合試薬は、酸を酸塩化物または無水物に変換するのに使用されるものであってもよい。インキュベーションモジュールによって、活性化剤とモノマーとの所望の反応を起こさせることが可能になる。インキュベーションモジュールの更なる例示的な使用では、固相樹脂から開裂された後のある期間にわたって、開裂されたポリマーを開裂剤溶液中でインキュベートするのが有利なことがある。ペプチド合成では、これによって例えば、アミン保護基の一部または全てをペプチド鎖から脱保護することが可能になる。これは、恐らくは、脱保護および開裂が同じ反応条件下で起こる場合である。したがって、インキュベーションモジュールは、試薬流または生成物流をインキュベートする役割を果たしてもよい。したがって、インキュベーションモジュールは、試薬活性化モジュールと反応モジュールの間の位置に設けられる。ここでは、別の反応モジュールと噛合されていない反応モジュールの側面である。
【０１５６】
また任意に、例えば熱電対、ＵＶ分光法、または赤外線分光法、またはラマン分光法、または核磁気共鳴分光法を使用して、反応流のパラメータを分析または検出する部分を含む、分析モジュール１１１２があってもよい。
【０１５７】
また任意に、システムを通してリボンを移動させるのに必要なモータおよび歯車などを別個に提供する、駆動モジュール１１１４があってもよい。例えば、モジュールは、中央制御系の信号制御によって駆動される一対の圧縮ローラを含んでもよい。
【０１５８】
駆動モジュールは、張力測定／監視要素を含んでもよい。例えば、張力要素は、張力に応答して自由に（例えば、垂直方向に）動くようなホイールを含んでもよい。ホイールの位置はセンサを介して検出され、次に駆動モータの速度が、システム内における固相の適正な張力を維持するように調節される。
【０１５９】
システムは、システムの様々な電気構成要素を制御する中央制御系を含んでもよい。中央制御系は、必要な全ての電気部品と接続可能な任意の位置に配置されてもよい。中央制御系は、駆動モジュール、電気サービスモジュール、分析モジュール、流体移動システム（例えば、ポンプ）、様々なセンサ、粉末入力ホッパーの供給部の移動部分などのうち任意のものまたは全てと接続されてもよい。
【０１６０】
一連のモジュールの端部には、システムを通ってきたリボンを受容する廃棄リボン容器１１１６があってもよい。廃棄リボンモジュールは、必要な反応、洗浄などが完了した後のリボンの最終回収地点である。
【０１６１】
図１２は、試薬混合モジュール（または試薬活性化モジュール）を示している。例えば、流体相の出発材料として、第１および第２の試薬が、例えば、反応区域で使用されるアミノ酸および結合剤、またはＮ−保護アミノ酸が反応区域に入る前に活性化される場合、アミノ酸および活性化剤が、混合されてもよい。これは、一般的に、溶媒に溶解され、結合剤または活性化剤と混合される、アミノ酸（一般的に、粉末の形態で供給される）を提供することを伴ってもよい。アミノ酸は、やはり粉末の形態で供給され、別の溶媒に溶解される、結合剤または活性化剤と混合されてもよい。この実施形態は図１２に示されているが、結合剤または活性化剤が液体の形態であり、出口を介して試薬混合または試薬活性化モジュール内へと付加されることは、本発明の範囲内にある。
【０１６２】
これまで、反応のために提供される液体は、一般に、予混合された状態で供給業者から仕入れられていた。試薬活性化モジュールによって、沈降などを回避するため、液体を適切な時間に調製し「注文に応じて混合」することが可能になる。
【０１６３】
試薬活性化モジュール１２００は、２つの粉末入力ホッパー１２０２、１２０４と、混合装置１２０６とを含む。第１の粉末（例えば、アミノ酸）は、第１の粉末入力ホッパーの入力（漏斗）１２０８に提供される。スクリューフィード１２１０は、（中央制御系の信号制御下で）所定の速度で旋回し、第１の粉末を設定流量で混合装置に提供する。同様に、第２の粉末入力ホッパー１２０４も、第１の粉末入力ホッパーと同じ形で動作する、入力（漏斗）１２１２とスクリューフィード１２１４とを有する。そこで、第２の粉末（例えば、結合剤）は、第２の粉末入力ホッパー１２０４に提供され、設定速度で混合装置へと出る。
【０１６４】
２つの粉末はそれぞれ、重力によって混合装置のそれぞれの入力（漏斗）１２１６、１２１８に落ちる。
【０１６５】
したがって、混合装置１２０６は各粉末を受容する入力を有する。この場合、入力は漏斗である。第１の漏斗１２１６の出口は第１のチューブ１２２０と接続される。液体供給チューブ１２２２は第１のチューブ１２２０と接続する。液体溶媒（第１の粉末を溶解するのに適している）は、液体供給チューブ１２２２を介して第１のチューブ１２２０に提供されてもよい。同様に、第２の漏斗１２１８の出口は第２のチューブ１２２４と接続される。第２の液体供給チューブ１２２６は第２のチューブ１２２４と接続する。液体溶媒（第２の粉末を溶解するのに適している）は、液体供給チューブ１２２６を介して第２のチューブ１２２４に提供されてもよい。
【０１６６】
第１のチューブ１２２０および第２のチューブ１２２４はＴ字部品１２２８で接合する。Ｔ字部品は、２つのチューブを接続し、単一の出力チューブ１２３０を提供する。したがって、溶媒和した試薬の２つの流れが組み合わされて、出力チューブ１２３０で単一の流れとなる。溶媒和した試薬の流れは、反応する期間を要する傾向となる。したがって、出力チューブは、インキュベーションモジュール（例えば、図１１に示され、図１４に関連して更に詳細に後述されるモジュール１１１０）と接続してもよい。
【０１６７】
このように、試薬活性化モジュールによって、粉末状の試薬を連続して溶媒に溶解し、１つ以上の更なる溶媒和した試薬と混合することが可能になる。出力チューブ１２３０は、２つの溶液を組み合わせるため、必要な場合、混合要素（図示なし）を、例えばバッフルまたは攪拌子を含んでもよい。結果として得られる溶液は、適切な時間にわたってインキュベートされ、次に主系統の反応モジュールに入ってもよい。
【０１６８】
図１３は、２つの粉末を混合装置１３０６の単一の漏斗１３１６に供給するように２つの入力粉末供給部（ホッパー１３０２、１３０４）が配置される、試薬活性化モジュール１２００の変形例を示している。
【０１６９】
（１つ以上の供給部からの）単一の粉末材料、または２つの粉末材料、または３つ以上の粉末材料が、システムに使用されてもよい。適切には、多くの反応実験において、２つの粉末が必要とされるが、これは常に当てはまるわけではない。任意の数の粉末材料が使用されてもよい。
【０１７０】
図１４ａ、図１４ｂ、および図１４ｃは、インキュベーションモジュールをどのように配置できるかの一例を示している。インキュベーションモジュールは、試薬活性化モジュールから溶液を受容するものであり、反応モジュールへの導管である。試薬活性化モジュールからの混合物は、インキュベーションモジュールを通って流れるのに所定の時間量を使って、所望の反応が起こるのを可能にし、反応モジュールに導入する準備ができた状態にする。したがって、基本的形態では、インキュベーションモジュールは単に、流体がそこを通って流れることができる規定の長さのチューブを含むモジュールであり得る。実際には、特にインキュベーションモジュールが使い捨て機構である状況では、これが必要とされる全てであってもよい。
【０１７１】
図１４ａは、一連のプレート１４０２、１４０４、１４０６、１４０８、１４１０を備えた構成を示している。プレートは、（高さおよび幅よりも、厚さまたは奥行の方がはるかに短い）比較的薄く平坦なシートである。それらは、ポリマーなど、例えばＰＴＦＥから形成されてもよい。図で分かるように、プレート１４０２は、プレートの側面上に設けられて開いたチャネルを形成する、チャネル１４１２を有する。それは、プレートの厚さ全体を通っては延在しない。他のプレートは同じ寸法のものであり、同様の開いたチャネル（示される図では見えていない）を備える。
【０１７２】
チャネルの始点１４１４は入力と接続された開口領域である。例えば、同じ寸法の平坦なプレート（図示なし）がプレート１４０２の上に重なり、開いたチャネル１４１２を閉じるように作用してもよい。その平坦なプレートを通る穴は始点１４１４と接続する。これによって流体入力チャネルが形成される。
【０１７３】
チャネル１４１２の終点１４１６は、プレート１４０２の厚さを完全に通って延在する穴である。
【０１７４】
プレートは、プレートを向かい合った関係で共に積み重ねたときに、チャネルの始点および終点の穴が適切に接続して、各プレートを連続して通って延在する単一のチャネルを作るように、適切な位置に穴を備えて配置されてもよい。例えば、最初のプレートの終点穴は次のプレートの始点穴と合致し、穴が全てのプレートをずっと通って延在するのを回避するため、交互の穴はずらされる。
【０１７５】
例えば、図１４ｂに示されるように、チャネルは、上向きの矢印によって示されるように、最初のプレートの高さ方向を横切って延在し、次のプレートに入り、次のプレートの高さ方向を下り（下向きの矢印）、それが続いてもよい。開いたチャネルの長さは、特定の流体移動速度に対して特定の滞留時間、例えば（使用される特定のポンプ速度で）１０分の滞留時間を有するように設計されてもよい。したがって、特定の化学反応時間に適合するように、適切な数のプレートが接続されてもよい。
【０１７６】
図１４ｃは、プレート表面を示さない、上述したプレートの積み重ねによって形成されるチャネル全体の視覚的表現である。この場合、チャネルはジグザグ形状であり、ジグザグ自体は、最初に第１の方向、例えば上向きに、次に反対方向、例えば下向きに延在し、次いで反対方向に戻るなどである。
【０１７７】
かかる構成は、インキュベーションチャネルの延長された長さを比較的小さい面積で作る、有効な空間利用をもたらしてもよい。
【０１７８】
試薬活性化モジュールまたはインキュベーションモジュールのどちらかはまた、それらの内部で起こる反応を監視または制御する温度制御要素を含んでもよい。
【０１７９】
上述したような詳細な設計に対する様々な修正が可能である。例えば、実施される処理に適合するように、任意の数の反応モジュールおよびサービスモジュールが提供されてもよい。サービスモジュールは、反応モジュールを助ける任意の適切なサービス接続を提供してもよい。モジュールの前方に提供された固相を引っ張る別個のユニットなど、固相をシステムに提供する、上述したものの他の方法がある。固相送達カートリッジを使用する場合、リボンは、例えば蛇行状に折り畳んだ状態、丸めた状態など、任意の適切な形で収納されてもよい。反応モジュールのチャンバおよび突出部は、反応モジュールを出入りする流体相および固相を受け入れるように経路を形成することが可能になるように、任意の適切な形状および寸法を有してもよい。
【０１８０】
上述した実施形態のいくつか（例えば、図５ａおよび図５ｂ）では、必要なサービスモジュール全てにサービスを提供する単一のサービスダクティングモジュールがある。あるいは、サービスダクティングモジュールは、より少数のサービスモジュールの組を助けてもよい。例えば、１つのサービスダクティングモジュールが、例えば３つまたは４つのサービスモジュールの各組に対して提供されてもよい。
【０１８１】
上述した図１の実施形態は、直列で接続され、サービスモジュールによって分離された反応モジュールを含んでもよいが、他の構成が可能である。サービスモジュールは、例えば図１１のように、反応モジュールに任意の側面から隣接してもよい。別の例として、サービスモジュールは、それぞれの反応モジュールの上面に提供されてもよい。そして、反応モジュール（それらそれぞれのサービスモジュールを含む）が必要に応じて互いに接続されてもよい。これにより、一部の構成と比べて、サービスモジュールをより簡単にシステムから取り外せるようにすることができる。あるいは、サービスモジュールは、それぞれの反応モジュールの下面に提供されてもよい。あるいは、サービスモジュールは、それぞれの反応モジュールの垂直面に提供されてもよい。これらの構成で、固相は、反応モジュールを出入りし、複数の反応モジュールに連続して入ってもよく、サービスモジュールは、各反応モジュールとの間で必要なサービスを提供してもよい。
【０１８２】
反応モジュールは、文字通りのインライン構成で、即ち直線で提供されてもよく、または方向が変わる鎖状で提供されてもよい。
【０１８３】
システムは任意の数の反応モジュールを備えてもよい。一般的に、システムは、１０〜２００の反応モジュール、適切には３０〜１５０の反応モジュール、または１００〜１５０の反応モジュールを含んでもよい。
【０１８４】
上述の構成を用いて、流体の供給および除去、ならびに他の周辺サービスが、反応が起こる装置（反応区域）から有効に分離される。このように、反応区域を、反応に使用される他の必要な部分から分離することができる。他の必要な部分を分離してサービスモジュールとしての特定の単位とすることで、システム全体をユニットで構築することができる。別個のユニットを直列で係合するように設計することができる。
【０１８５】
構築される別個のモジュールを用いて、（従来技術で知られているような）より複雑な単一のシステムが回避される。多数のモジュールを共に比較的簡単に装填してシステムを形成することができる。ツーリングの要件、ならびに組立ておよび分解の複雑さが低減される。
【０１８６】
モジュールを単純に接続して専用製造ラインとすることができ、それによって製造ラインは、各反応モジュールが、例えばサービスモジュールからの流体相源および液相源と、流体相および固相が送達される出口とを有するという条件で、任意の組み合わせでモジュールが並べられた任意の長さのものであることができる。各サービスモジュールは、反応モジュールに対してこれらのタスクのうちの２つ以上を実施してもよく、また適切な導管に接続することによって、２つ以上の反応モジュールのタスクを実施してもよい。
【０１８７】
モジュール式の構成、およびサービスモジュールと反応モジュールの間の接続によって、固相リボン、液相、機械的駆動列、および任意に他のサービスを同時に接続することが可能になる。
【０１８８】
更に、モジュール式の構成によって、システム全体に対する障害を最小限に抑えて単一のモジュールの取外しおよび処理が可能になるので、他のシステムと比べて装置の保守管理および清浄化が単純化される。
【０１８９】
サービスモジュールの使用によって、複数の反応モジュールを助けるサービスモジュールを選択することで、別個の構成要素の数を低減できるという利益が得られる。記載した構成によって、リボンを手で供給するか、または以前のシステムのように多数の構成要素を分解する必要なしに、モジュール式システム全体にわたってリボンを簡単に通すことが可能になる。更に、モジュール内に収容されたリボンの追加の長さをシステムに取り付けて、製造ラインへの連続供給を可能にすることによって、リボンの長さを増加させることができる。追加のリボンの接続は自動化されてもよく、リボンの連続供給をもたらすのに必要な介入がより少なくなる。それに加えて、構成によって、滞留時間を制御するのに、各反応チャネルの長さを変更することが可能になる。これは、各反応モジュールの反応チャネルの数を変えること、および／または複数の反応モジュールをサービスモジュールの間に結合することによって達成することができる。更に、装置によって、マイクロ波、紫外線、赤外線、超音波、他の加熱素子であり得る（ただしそれらに限定されない）特定の反応条件を生成する手段を追加することが可能になり、その結果、既知のシステムと比べて、反応の長さおよび条件に対する柔軟性および制御の幅が広がる。
【０１９０】
モジュールの設計によって、反応のために提供される流体相の二重収容が可能になる。これにより、システムからの流体損失のリスクが低減され、危険な流体の使用に関する安全性が向上する。
【０１９１】
記載した構成によって、反応モジュールから熱を除去する冷却システム、または熱を付加する加熱システム、または組み合わされ制御された加熱／冷却システムを含めることが可能になる。
【０１９２】
上述した実施形態のいずれかに関連して記載した特徴は、異なる実施形態の間で交換可能に適用可能であり得ることが、当業者には明白となるであろう。上述した実施形態は、本発明の様々な特徴を例示するための例である。
【０１９３】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「備える」および「含む」という語ならびにそれらの変化形は、「〜を含むがそれらに限定されない」ことを意味し、他の部分、添加物、構成要素、整数、またはステップを除外する（および除外しない）ことを意図しない。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、文脈による別段の要求がない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈による別段の要求がない限り、複数形ならびに単数形を想到するものとして理解されるべきである。
【０１９４】
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分、または基は、矛盾しない限り、本明細書に記載される他の任意の態様、実施形態、または実施例に適用可能であるものと理解されるべきである。本明細書（あらゆる添付のクレーム、要約、および図面を含む）に開示される特徴の全て、ならびに／あるいはそれに開示されるあらゆる方法またはプロセスのステップの全ては、かかる特徴および／またはステップのうちの少なくともいくつかが相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わされてもよい。本発明は、あらゆる上述の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書（あらゆる添付のクレーム、要約、および図面を含む）に開示される特徴のあらゆる新規なもの、またはあらゆる新規な組み合わせにまで、あるいはそれに開示されるあらゆる方法またはプロセスのステップのあらゆる新規なもの、またはあらゆる新規な組み合わせにまで及ぶ。
【０１９５】
本出願と関連する本明細書と同時にまたは本明細書に先立って提出される、また本明細書とともに公衆が閲覧できる全ての論文および文献に読者の注意が向けられ、かかる論文および文献全ての内容は参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１４ｃ】
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【国際調査報告】
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