(57)【要約】  本発明は、連続流条件下で、自動化された化学多段階合成を行うためのモジュール式連続流装置に関する。本装置は、複数の異なる種類の連続流モジュールと、並列又は放射状に互いに連続流モジュールを接続するバルブ組立体と、を備える。この配置により、最終生成物を得るために、主合成の反応シーケンスにおいて必要な、少なくとも１つの中間生成物を予備合成して中間貯蔵すること又は同時に合成することにより、化学反応シーケンスを行うことが可能となる。
2019509885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多段階合成のためのモジュール式連続流装置であって、
ａ）複数の連続流モジュール（１）と、
ｂ）試薬供給システム（２）と、
ｃ）バルブ組立体（３）と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段（４）と、
を備え、各連続流モジュール（１）は少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口により前記バルブ組立体（３）と接続し、
前記試薬供給システム（２）は前記バルブ組立体（３）と接続する、
モジュール式連続流装置。
【請求項２】
前記連続流モジュール（１）は、少なくとも１つの中間生成物貯蔵用のフロー反応器（５）をさらに備える、請求項１に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項３】
前記連続流モジュール（１）は、少なくとも１つの加熱用のフロー反応器と、少なくとも１つの冷却用のフロー反応器と、少なくとも１つの光化学反応用のフロー反応器と、少なくとも１つのマイクロ波照射用のフロー反応器と、少なくとも１つの電気化学反応用のフロー反応器と、少なくとも１つの二重チューブ型反応器であるフロー反応器と、少なくとも１つの充填層反応器であるフロー反応器と、を備える、請求項１に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項４】
前記連続流モジュール（１）は、並列配置である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項５】
前記連続流モジュール（１）は、互いにバルブ組立体（３）を介してのみ接続される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項６】
前記試薬供給システム（２）は、１つ以上の導入口により前記バルブ組立体（３）に接続され、１つ以上の導入口により少なくとも１つの連続流モジュール（１）に接続可能である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項７】
いずれの連続流モジュール（１）も、他のいずれの連続流モジュールに直接接続されない、請求項１〜６のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つの中間生成物貯蔵用のフロー反応器（５）は、閉回路（において、流れ条件下で、前記中間生成物（２１）を貯蔵する、請求項３に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項９】
前記流速及び／又は圧力を制御する手段（４）は、各連続流モジュール（１）において異なる流速及び／又は異なる圧力を使用するために適応される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項１０】
少なくとも１つのワークアップモジュール（７）をさらに備える、請求項１〜９のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項１１】
前記バルブ組立体（３）は、ミキサー及び／又はスプリッタを備えた少なくとも１つのマルチポート切り替えバルブで構成される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の前記モジュール式連続流装置。
【請求項１２】
前記試薬供給システム（２）は、注入ループ（１３）又は充填ステーション（１５）を介して前記バルブ組立体（３）の導入口ポートに接続される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項１３】
分散効果を減少させるため、各連続流モジュール（１）の前記導出口に設置されたミキサーをさらに備える、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【請求項１４】
反応の進行をモニターする少なくとも１つの検出器（６）をさらに備え、前記少なくとも１つの検出器が、２つの異なる流体接続を介して前記バルブ組立体（３）に接続されている１つの導入口及び１つの導出口を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のモジュール式連続流装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、連続流条件下での自動化された多段階化学合成のためのモジュール式連続流装置に関する。本装置は、複数の異なる種類の連続流モジュールと、連続流モジュールを互いに並列状又は放射状に接続するバルブ組立体と、を備える。この配置は、最終生成物を得るために主合成反応シーケンスにおいて必要な、少なくとも１つの中間生成物を予備合成して中間貯蔵する、又は同時に合成することにより化学反応シーケンスを行うことを可能にする。
【０００２】
［発明の背景］
利用可能な化学変換の数が増え、新しいターゲット化合物及びクラスへ到達できるようになり、新しい、所望の特性を備えた新規ターゲット構造への需要も高まっている。自動化された化学システムにより、化合物を迅速に並行して生産することが可能である。無人運転が可能なため、熟練した研究作業員にかかるコストを抑え、研究作業員が有害物質に曝される危険性を最小限にすることができる。
【０００３】
自動化された化学システムは、従来技術において公知であるが、その多くは特定の種類の反応や反応シーケンスに限られている。例えば、ペプチド又はオリゴヌクレオチドを高効率で得る自動固相合成機では、基材に結合した固相担体を用いて、限定された条件下、活性化／カップリング／脱保護といった限られた段階を特定の順序で反復的に反応を行う。
【０００４】
さらに従来の合成機では直線的合成しか実施できず、所望のターゲット化合物は、単一の出発原料から段階的に構築される。直線的合成よりも効率がよいのは、収束的合成であり、収束的合成では、個々の前駆体又は中間体が合成され、その後、混合され、新しい中間体又は最終的なターゲット化合物を形成する。しかし、収束的合成においては、多段階合成中に中間体を貯蔵することと、並行して反応を行うこととが必要となる。一方で、多くのターゲット化合物は、分岐的合成により得られる一般的な重要中間体から化合物ライブラリーを構築するのに利用できる、類似したコア構造を共有している。
【０００５】
直線的、収束的、分岐的合成を実施できる単一の合成機を提供することが望ましい。
Ｂｕｒｋｅら（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５、３４７、１２２１−１２２６）は、様々なハロゲン化アリール又はハロゲン化アルキルを保護ボロン酸と順次カップリングさせて様々な小分子を得ることができる「合成機」を教示している。この合成機は、多段階合成の場合に複数回繰り返すことができる反応段階、すなわち、脱保護、カップリング、精製といった反応段階の１つの反復セットのみに限られている。
【０００６】
Ｇｈｉｓｌｉｅｒｉら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５、５４、６７８-６８２）及びＮｏｂｕｔａ／Ｘｉａｏら（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１５、５１、１５１３３−１５１３６）は、連続流条件下で、分岐的又は収束的多段階合成を行うため、交換可能な方式でフロー反応器モジュールを組み合わせた化学アセンブリシステム（ＣＡＳ）を開示している。出発原料を変更し、異なる試薬を選択し、フロー反応器モジュールの順序を変更することで様々な小分子が得られる。反応段階ごとに個別の反応器モジュールが必要であるため、多段階合成においては反応器モジュールを繰り返し使用することができない。このシステムは、実用面での理由及び直面する分散の問題のため、少数の反応器モジュールに限定される。さらにこのシステムは、変換に同一の条件を要する試薬に限られる。
【０００７】
Ｓｃｈｗａｌｂｅらは、欧州特許第１１７４１８４（Ｂ１）号明細書において、反応モジュールとして積層板状の反応器を含む自動化された化学処理システムを開示している。反応は、連続流条件下で行うことができる。反応モジュールは直線的に固定して配置される。多段階合成において反応段階ごとに個別の反応モジュールが必要となる。別の多段階合成を行う場合には、システムの再構成が必要である。開示された積層板状の反応器は、特定の反応条件、主に高温の場合に限定される。
【０００８】
自動化されたフロー反応器システムはすでに市販されており、例えばＶａｐｏｕｒｔｅｃ社やＳｙｒｒｉｓ社から購入可能である。しかし、これらのシステムは、試薬供給という点で非常に制限がある。異なる試薬が６種類までしか送達されず、実施可能な反応数及び段階数を制限する結果となる。連続して３段階以上実施したい場合は、複数のシステムを使用しなければならない。
【０００９】
米国特許出願公開第２００３／１５６９５９（Ａ１）号明細書には、並列配置の半連続又は連続反応器が開示されており、各反応器は、試薬源容器から試薬を供給する１つの供給分配バルブに流体連通している。試薬は、試薬源容器から、試薬を選択的に各反応器へ供給する供給分配バルブへポンプ輸送される。反応器は小容積反応容器であり、反応器ブロックと一体化している。反応混合物は、排出管によって各反応器から廃棄物貯槽、分析のためのサンプリングシステム又は他の反応システムへと除去される。このシステムでは、反応生成物を供給分配バルブへ再供給することができないため、多段階合成を実施することができない。
【００１０】
独国特許第１０２００７０２８１１６（Ｂ３）号明細書では、連続流条件下で、類似した反応経路において少なくとも２つの出発原料を混合するマイクロ流体システムが開示されており、反応経路は並列配置となっている。バルブ組立体は４つのシリンジポンプに接続されており、出発原料の流速が一定のまま保たれるよう、分配管を介して各出発原料と各反応経路又は混合経路とが流体連通できるようになっている。各バルブは、シリンジポンプを充填する、充填したシリンジポンプに既定の圧力をかける、分配管を介して出発原料を反応経路又は混合経路へ分配する、という３つの位置を有している。このシステムにおいても、一旦流れが反応経路又は混合経路を通過すると、バルブ組立体へ再供給することができないため、多段階合成を実施することができない。
【００１１】
Ｓｅｅｂｅｒｇｅｒら（国際公開第２０１３０３０２４７（Ａ１）号パンフレット）はジヒドロアルテミシニン酸から抗マラリア薬アルテミシニンを連続調製するための方法及び連続流反応器を教示している。単一の連続流反応器において、ジヒドロアルテミシニン酸をアルテミシニンに変換するのに３つの反応が実施される。一重項酸素を用いたジヒドロアルテミシニン酸の光酸化、酸による開裂反応、三重項酸素を用いたアルテミシニンへの酸化である。この連続流反応器は、スケールアップが容易で、効率的な照射を確実にする広い比表面積を提供でき、精密に反応制御することができる。
【００１２】
Ｋｏｐｅｔｚｋｉら（国際公開第２０１５００７６９３（Ａ１）号パンフレット）は、ジヒドロアルテミシニンとアルテミシニン誘導体を合成するための方法及び連続流反応器を開示している。アルテミシニンを還元してジヒドロアルテミシニンを得るには、水素化物還元剤及び少なくとも１つの活性剤の特別な組み合わせを有するカラム反応器が必要となる。単一の連続流反応器でジヒドロアルテミシニンをアルテムエーテル、アルテエーテル、アルテスネイト、アルテリン酸、及び複数の他のアルテミシニン誘導体へさらに反応させることができる。
【００１３】
このように、従来技術では、様々な異なる化学反応及び精製法を実施する直線的多段階反応のための連続流反応器を開示している。
しかし、収束的合成を実施できる、又は異なる反応を同時に行うことができるといった、さらに向上した連続流反応器は、今のところ従来の技術水準では公知になっていない。
【００１４】
したがって、自動化された多段階合成のための単一の多目的連続流装置を提供することが望ましい。特に、連続流装置を次の反応シーケンスへ適合させるために連続流装置を再編成又は再構築することなく、同一の連続流装置により様々な小分子を自動的に収束的多段階合成できる、連続流装置を提供することが望ましい。
【００１５】
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明のさらなる有利な特徴、様態、及び詳細は本出願の従属請求項、明細書、図、及び実施例から明らかである。
［発明の概要］
本発明は多段階合成のためのモジュール式連続流装置に関するものであって、
ａ）複数の連続流モジュールと、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
を備え、各連続流モジュールは、少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口によって前記バルブ組立体に接続されており、前記試薬供給システムは前記バルブ組立体に接続されている。
【００１６】
連続流モジュールは、様々な化学反応を実施する反応器であり、例えば化合物の酸化、化合物の還元、保護基の導入、化合物の脱保護、エステル化、エーテル化、鹸化、環化、Ｃ−Ｃ結合の形成等に使用される反応器である。連続流モジュールは中間生成物貯蔵のための反応器とすることもできる。本明細書で使用する「中間生成物貯蔵」という用語は本発明のモジュール式連続流装置で合成された中間生成物の中間体貯蔵を意味し、中間生成物は最終生成物を合成するため、反応手順全体の任意の段階で使用される。
【００１７】
本発明によれば、連続流モジュールは互いに直接接続されない。これは、モジュールの順序を規定しないためであり、例えばモジュール１で反応が開始され、反応混合物が精製のためモジュール２に移され、第２段階のためモジュール３に移され、ワークアップのためモジュール４へ移され、第３段階のためモジュール５に移されるといった、規定された反応シーケンスにモジュールを規定しないようにするためである。本発明によるモジュール式連続流装置は、多大な利点を提供するものであり、いずれの連続流モジュールを第一に使用してもよく、他のいずれも第二に使用してもよく、さらに他のいずれも第三に使用してもよい。モジュール５を第一に使用し、その後モジュール４、次いでモジュール１、モジュール３、最後にモジュール２を使用することもできる。本発明によると、連続流モジュールは、いかなる順序でも使用することができる。また、本発明によれば、各連続流モジュールがバルブ組立体に接続されていることから、連続流モジュールは続けて２度又は複数回使用することができる。各連続流モジュールがバルブ組立体に接続されているため、反応混合物は、特定の連続流モジュールで実施されなければならない各反応段階、各ワークアップ段階、各精製段階、又は各検出段階の後に、必ずバルブ組立体を介して移送される。これにより反応混合物は、バルブ組立体を介して他の任意の連続流モジュールへ移送される。これにより、バルブ組立体により、連続流モジュールはいかなる順序でも使用することができる。唯一の制限は、反応混合物がまさに導出されている連続流モジュールに反応混合物を導入することができない点である。ただし、同一の連続流モジュールにおいて２つの反応段階が実施できないことを意味するものではない。当然、１つの連続流モジュールにおいて１つの反応段階を実施することができ、その後ワークアップ又は精製を行うことなく、さらなる反応段階を実施することができる。また別の制限としては、２つの反応を同時に実施する場合、各反応は１つの連続流モジュールにおいて実施されなければならないという点である。当然、１つの単一連続流モジュールにおいて２つの異なる反応を行うのは不可能である。しかし、本発明によるモジュール式連続流装置は、当然、例えば光反応用の連続流モジュールといった２つ以上の類似した連続流モジュールを備えていてもよく、これによりある反応を光反応器１で実施し、もう一方の反応を光反応器２で実施することができる。
【００１８】
このため、モジュール式連続流装置を介して処理される反応混合物は、最も好ましくは液体であるが、気体であってもよい。液体又は気体の反応混合物に追加される試薬は、最も好ましくは試薬溶液又は酸素などの試薬気体であるが、粉状又は純粋液体中の固体の試薬、又は粘性の試薬であってもよい。
【００１９】
これにより、連続流モジュールを接続することは必須であり、接続することにより２つの反応段階を２つの異なる連続流モジュールにおいて同時に行うことができる。これは、連続流モジュールが続々と直列に配置されるものではなく、並列又は放射状に配置され、モジュール式連続流装置の任意の１つを第１、第２、最終、又は任意の他の位置で使用することができるためである。
【００２０】
本発明のモジュール式連続流装置は、様々な化学反応手順及び反応シーケンスに対し、装置の再配置や連続流モジュールの再配置が不要であり、順応性及び適応性を有するものとなっている。このため、本発明によるモジュール式連続流装置は、例えば国際公開第２０１３０３０２４７（Ａ１）号パンフレットで開示されたようなアルテミシニンの合成のための装置といった、特定の１つの反応手順を実行する装置として設計されているものではなく、様々な異なる反応シーケンス及び化学反応を任意の順序で実施できるよう設計されたものである。
【００２１】
本発明で開示されたモジュール式連続流装置は、特定の反応手順や特定の反応条件に限定されるものではなく、ある特定の最終生成物の合成に限定されるものでもない。
本発明は多段階合成のためのモジュール式連続流装置に関するものであって、
ａ）複数の連続流モジュールと、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
を備え、前記連続流モジュールは互いに直接接続しておらず、バルブ組立体を介してのみ互いに接続されており、前記連続流モジュールは、バルブ組立体を介して試薬供給システムに接続されている。
【００２２】
各連続流モジュールがバルブ組立体を介して他の連続流モジュールに接続されることにより、連続流モジュールを直列又は放射状に配置し、順応性を持たせることができる。各連続流モジュールは、少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口によってバルブ組立体に接続されている（図２ａ参照）。このように接続されているため、ある化学段階（精製段階でもあり得る）をある連続流モジュールで行った後、この連続流モジュールから導出される反応溶液を、モジュール式連続流装置中に存在する他の連続流モジュールのうちの任意の１つに確実に供給することができる。
【００２３】
従来技術の連続流装置において、多様な化学反応シーケンスを実施する上でこのような順応性を有する装置はない。また、規定された反応段階の間、さらなる反応シーケンスに使用する中間生成物の合成が必要となる、収束的反応シーケンスを行える装置もない。
【００２４】
［発明の詳細な説明］
本発明は、連続流条件下で多段階合成を実施する装置に関する。
本発明は、合成のためのモジュール式連続流装置に関するものであり、
ａ）複数の連続流モジュールと、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
を備え、各連続流モジュールは、少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口によって前記バルブ組立体に接続されており、前記試薬供給システムは前記バルブ組立体に接続されており、それによって各連続流モジュールに接続されている。
【００２５】
代替的に、本発明は多段階合成のためのモジュール式連続流装置に関するものであり、
ａ）複数の連続流モジュールと、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
を備え、前記連続流モジュールは互いに直接接続しておらず、バルブ組立体を介してのみ互いに接続されており、前記連続流モジュールは試薬供給システムに直接接続されておらず、バルブ組立体を介してのみ試薬供給システムに接続されている。
【００２６】
本発明のモジュール式連続流装置は、各連続流モジュールが少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口を介してバルブ組立体に接続されていることが必須である。連続流モジュールは互いに直接接続されていない。バルブ位置により、バルブ組立体を介した連続流モジュール間の任意の接続を確立することができる。それによって例えば直列の又は並列の接続が可能となる。
【００２７】
本発明の一実施形態において、並列接続（並列配置とも呼ぶ）は、バルブ組立体を介して全ての連続流モジュールが互いに間接的に接続することにより得られ、全ての連続流モジュールを任意の順番で使用できる。
【００２８】
本発明は多段階合成のためのモジュール式連続流装置に関するものであって、
ａ）並列配置された複数の連続流モジュールと、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
を備え、各連続流モジュールは、少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口によって前記バルブ組立体に接続されており、前記試薬供給システムは前記バルブ組立体に接続されている。
【００２９】
また、換言すると、本発明は多段階合成のためのモジュール式連続流装置に関するものであって、
ａ）複数の連続流モジュールと、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
を備え、各連続流モジュールは、少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口によって前記バルブ組立体に接続されており、前記試薬供給システムは前記バルブ組立体に接続されており、前記連続流モジュールは並列に配置されている。
【００３０】
［連続流モジュール］
連続流モジュールは、様々な異なる化学反応を行うフロー反応器である。「連続流モジュール」という用語は精製用フロー反応器及び中間生成物貯蔵用のフロー反応器も備える。
【００３１】
「複数の連続流モジュール」という用語は、連続流モジュールが３個以上、好ましくは４、５、６、７、８、又は８個以上存在することを指す。ただし、全ての連続流モジュールがフロー反応器であり、好ましくはそのいずれもバッチ式反応器ではない。このため、全ての反応が連続した様式で実施される。さらに、最も好ましくは全ての反応が流れ条件下で実施される。すなわち反応混合物が個々の連続流モジュールを通過し、完全反応混合物が個々の連続流モジュール又は少なくとも連続流モジュールの反応が行われる部分を通過するまで、反応が連続して実施される。
【００３２】
連続流モジュールは、化学反応が実施される、例えば反応槽、カラム又はチューブであり、本明細書では、異なる目的のためのフロー反応器と呼ばれる。
連続流モジュールは例えば、少なくとも１つの加熱用のフロー反応器、少なくとも１つの冷却用のフロー反応器、少なくとも１つの光化学反応用のフロー反応器、少なくとも１つのマイクロ波照射用のフロー反応器、少なくとも１つの電気化学反応用のフロー反応器、少なくとも１つの二重チューブ型反応器であるフロー反応器、及び少なくとも１つの充填層反応器であるフロー反応器を備える、又はそれらで構成される。各連続流モジュールは、バルブ組立体システムと流体連通する少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口をさらに備える。
【００３３】
本発明に係る加熱用反応器は、好ましくはポリテトラフルエチレン（ＰＴＦＥ）チューブ型反応器及と、加熱システムとで構成され、加熱システムは、従来のガスクロマトグラフ分析システムで使用される炉であってもよく、周囲温度から２５０℃の温度を実現する加熱システムである。あるいは、周囲温度から３５０℃までの温度を実現するステンレス鋼製反応器であってもよい。加熱用反応器においては、高温処理が必要な全ての均一反応を実施することができる。冷却用反応器は、好ましくはＰＴＦＥチューブ型反応器を備え、ＰＴＦＥチューブ型反応器は、−４０℃まで冷却できる外付けのチリングユニットにより制御される冷浴に配置される。あるいは、ＰＴＦＥチューブ型反応器はドライアイス熱交換器により−７０℃まで冷却される。冷却用反応器は、そのフロー反応器において試薬を直接混合するための予備冷却ループを有する追加の導入口をさらに備えていてもよい。冷却を必要とする全ての均一反応を冷却用反応器において実施することができる。光化学反応用反応器は、中圧水銀（Ｈｇ）ランプ又は発光ダイオード（ＬＥＤ）のいずれかに巻いたＰＴＦＥチューブ型反応器又はフッ素樹脂（ＦＥＰ）チューブ型反応器で構成される。光化学反応器は加熱又は冷却することができる。全ての均一の光化学反応を光化学反応用反応器において実施することができる。マイクロ波照射用のフロー反応器は、ＰＴＦＥチューブ型反応器と、マイクロ波加熱炉とで構成されている。マイクロ波照射を必要とする全ての均一反応をマイクロ波照射用反応器において実施することができる。二重チューブ型反応器において、均一な気液反応が実施され得る。二重チューブ型反応器は、試薬が通過するガス透過性インナーチューブを包囲するチューブで構成される。ガスの圧力を制御することにより、反応器に続く気液分離器を必要とすることなく、溶液を飽和させることができる。二重チューブ型反応器は温度可変槽に配置することができる。充填層反応器において、試薬が固相担体又は不溶性触媒上にある、不均一な変換を行うことができる。充填層反応器は、さらに、試薬を溶液へ浸出させるために使用することもできる。充填層反応器は、切り替えバルブを介して試薬の流れに接続したカラムを配列して構成される。カラムが消耗したら、簡単に交換することができる。必要であれば光ランプ（ｐｈｏｔｏｌａｍｐ）でカラムをさらに加熱又は照射することもできる。本発明に係る好適な実施形態において、反応器は１５ミリリットルまで収容することができる。
【００３４】
好ましくは、しかし限定されるものではないが、以下の反応を本発明に係るモジュール式連続流装置が備え得る連続流モジュールにより実施することができる。すなわち、酸化、二相性酸化、エポキシ化、オレフィン化、アミノ分解、水素化、還元、マイケル付加、加水分解、保護基の導入、保護基の開裂反応、一重項酸素反応、エーテル化、クリック反応、酸による開裂反応、エステル化、鹸化、光酸化、求核置換、ラジカル置換、カルボン酸の活性化、クネベナーゲル反応、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応、及びウィッティヒ反応を実施することができる。
【００３５】
本発明に係るモジュール式連続流装置は、４〜１５個の連続流モジュールを備え、好ましくは５〜１２個の連続流モジュール、より好ましくは６〜１０個の連続流モジュールを備える。あるいは、モジュール式連続流装置は、少なくとも４個、好ましくは少なくとも５個、より好ましくは少なくとも６個、さらにより好ましくは少なくとも７個、さらにより好ましくは少なくとも８個、さらにより好ましくは少なくとも９個、最も好ましくは少なくとも１０個の連続流モジュールを備える。
【００３６】
上述の通り、全ての連続流モジュールは並列に配置され、導入口及び導出口を介してバルブ組立体に接続されている。モジュール式連続流装置はさらに、必ずしも並列接続ではないモジュールを含んでいてもよい。そのようなモジュールは、最終生成物を回収して貯蔵するであろう最終生成物回収器、モジュール式連続流装置の任意の場所に配置された検出器モジュール、又は連続流モジュールの導出口とバルブ組立体との間に適宜配置されたワークアップモジュールである。
【００３７】
［中間生成物貯蔵用のフロー反応器］
好適な実施形態において、モジュール式連続流装置の１つの連続流モジュールは、中間生成物貯蔵のための反応器である。反応シーケンスの次段階で連続して反応にかけない中間生成物を、反応シーケンスで使用するまで、好ましくは連続流条件下で、中間生成物貯蔵のための反応器の中に貯蔵することができる。この中間生成物は「副経路生成物」とも呼ばれ、合成主経路で使用される中間生成物であり、出発原料ではなく、主経路中間生成物（主反応シーケンスの１つの段階において副経路生成物と反応にかけられる）が合成されたと同時に合成されなければならない中間生成物として区別される。
【００３８】
このため、「主経路中間生成物」とは、副経路生成物と反応にかけられる、合成主経路の中間生成物を指す。
「合成主経路」は出発原料から最終生成物までの反応シーケンスである。
【００３９】
「合成副経路」は副経路生成物が合成される反応シーケンスであり、最終生成物が合成される反応シーケンスではない。
反応シーケンスで得られる他の全ての化学化合物は、その化合物が副経路生成物ではなく、主経路中間生成物でもなく、当然最終生成物でもない場合「中間生成物」と呼ばれる。
【００４０】
この中間生成物貯蔵用のフロー反応器は、多大な利点を提供する。合成副経路により副経路生成物を事前に調製することができ、合成主経路において主経路中間生成物と副経路生成物とを反応させる段階まで、中間生成物貯蔵用のフロー反応器の中に貯蔵しておくことができる。副経路生成物の合成は連続流条件下で行われる。副経路生成物は、好ましくは連続流条件下で中間生成物貯蔵用のフロー反応器の中に貯蔵される。最終生成物の合成もまた、連続流条件下で合成主経路を介して行われる。このような様式で最終生成物を合成することにより、副経路生成物の合成と最終生成物の合成とで、連続流モジュールを２度使用することができる。
【００４１】
少なくとも１つの中間生成物貯蔵用のフロー反応器はさらに多大な利点を有する。次の反応段階中、次の連続流モジュールにおいて流速を増加又は減少させる場合に、副経路生成物だけでなく、主経路中間生成物を含むいかなる中間生成物も中間生成物貯蔵用のフロー反応器に一時的に貯蔵することができる。処理される反応溶液の量を変更せず、流速を減少させる場合、処理され得ない量の一部を一時的に中間生成物貯蔵用のフロー反応器に貯蔵することができる。一方、処理される量が同一のままで、次の段階において流速を増加させる場合、すなわち、現段階で送達されるよりも多くの量の反応溶液を次の段階へ送達する場合、現段階の反応溶液は次の連続流モジュールへ直接供給されない。得られた反応溶液はまず、流速が増加した状態で次の連続流モジュールを介して処理され得る十分な量になるまで、中間生成物貯蔵用のフロー反応器に蓄積される。従来技術の装置でこのような利点を提供できるものは存在しない。
【００４２】
中間生成物貯蔵用のフロー反応器を備える本発明による装置は、収束的化学反応シーケンスを実施する際、特に有用である。図４は収束的多段階合成を図示しており、反応段階２４ａ〜２４ｅを有する合成主経路（１９）と、２つの合成副経路、すなわち反応段階２４ｆ〜２４ｈを有する合成副経路１８ａと、反応段階２４ｉ及び２４ｊを有する合成副経路１８ｂと、に分かれている。合成主経路の最初の２つの反応段階２４ａ及び２４ｂが合成副経路１８ｂと同時に行われる。又は、合成副経路１８ｂが最初に行われ、副経路生成物２３ｂが中間生成物貯蔵用のモジュールに貯蔵される。主経路中間体２２ａ及び中間生成物貯蔵用のモジュールから供給された副経路生成物２３ｂを用いて合成主経路の次の反応段階２４ｃが実施される。同時に合成副経路１８ａが実施され、合成主経路がさらに実施され、主経路中間生成物２２ｂを得るまで副経路生成物２３ａが中間体貯蔵のためのモジュールに貯蔵される。最後の反応段階２４ｅにおいて、中間生成物２２ｂ及び中間生成物貯蔵用のフロー反応器から供給された副経路生成物２３ａから最終生成物（２５）が形成される。図４では、１つの合成主経路と、２つの合成副経路から構成される収束的多段階合成を図示している。一般的に、収束的多段階合成は１つの合成副経路のみを含んでいてもよく、又は２つ以上の合成副経路を含んでいてもよい。
【００４３】
収束的合成には、異なる合成経路で調製された、少なくとも１つの主経路中間生成物及び少なくとも１つの副経路生成物が必要である。しかし、反応が連続して行われる場合、主経路中間生成物が合成されるまで副経路生成物を貯蔵しておく必要がある。副経路生成物が反応性物質の場合や、空気又は湿度に敏感で常温保存不可の場合、貯蔵時間を短縮するため並列的に反応を行う必要がある。すなわち、本発明の装置によれば、単一の反応段階を並列的に行い、副経路生成物を貯蔵することにより、収束的多段階合成を実施することができる。
【００４４】
このため、中間生成物貯蔵用のフロー反応器を備える本発明のモジュール式連続流装置は、従来技術の装置と比較して、多大な利点を有する。すなわち、少なくとも１つの反応段階により少なくとも１つの中間生成物を合成し、その中間生成物を貯蔵し、又は合成主経路と同時に該中間生成物を合成し、その中間生成物、すなわち、予備合成されて貯蔵された、又は同時に合成された中間生成物をいつでも必要なときに反応シーケンスに導入することが必要となる収束的化学反応シーケンスを実施することができる。結果として本発明によるモジュール式連続流装置によれば、例えば合成副経路による副経路生成物の３段階合成と、合成主経路による主中間生成物の４段階合成とを同時に又は連続して行うことができ、貯蔵された又は同時に合成された副経路生成物と、合成された主中間生成物とを反応させてさらなる中間生成物を得ることができ、この中間生成物はさらに２つの反応段階を経て最終生成物に変換される。この完全反応シーケンス、すなわち合成主経路及び合成副経路は、連続流の形態で、モジュール式連続流装置において実施される。モジュール式連続流装置は、連続流モジュールを解体又は再配置することなく、所望量の最終生成物を合成した後、連続流モジュールを別の順序で使用するだけで、異なる反応シーケンスに用いることができる。
【００４５】
中間生成物貯蔵用のフロー反応器は、好ましくは少なくとも１５ミリリットルを収容できるＰＴＦＥチューブ型反応器である。中間生成物貯蔵用のフロー反応器の導入口及び導出口は、２つの異なる流体接続により、バルブ組立体に接続されている。中間生成物貯蔵用のフロー反応器は、収束的多段階合成において、副経路生成物（２３）を貯蔵するために使用することができる。この副経路生成物は後に、主経路中間生成物（２２）及び任意に他の試薬とともにさらに変換される。副経路生成物ではない中間生成物を貯蔵する間は、連続流モジュールの反応条件を調節するための時間となる。特に１つの連続流モジュールが異なる条件下で、例えば異なる流速又は温度で連続して使用される場合に、調節時間が与えられる。また、並行して他の反応を行う場合にも時間が与えられる。さらに、試薬の流れを止めることなく、充填層反応器の使用済みカラムがあればその取替え又は不良の連続流モジュールの交換を行い、装置を維持するためにも時間が与えられる。また、中間生成物貯蔵用のフロー反応器（５）がＰＴＦＥチューブ型反応器である場合、周囲温度で反応を実施する目的でも使用してもよい。モジュール式連続流装置は連続流条件下で実施され、連続流モジュールの長さが有限であるため、貯蔵時間が制限されることもある。しかし、無限ループを配置する場合、この制限を回避することができる。例えば、マルチポート切り替えバルブを介して、２つのＰＴＦＥチューブ型反応器を互いに直線的に接続することにより無限ループを実現することができる。切り替えバルブは、２つの位置を連続して規定された間隔で切り替えるため、流れ方向を変更することなく２つのＰＴＦＥチューブ型反応器の間を試薬の流れが通過し、溶媒が連続して無限ループ溶媒を出入りする。連続切り替えがとまると、試薬の流れは無限ループを出る。
【００４６】
以上のように、本発明の一実施形態において、モジュール式連続流装置は、
ａ）複数の連続流モジュール及び少なくとも１つの中間生成物貯蔵用のフロー反応器と、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
を備え、各連続流モジュールは、少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口によって前記バルブ組立体に接続されており、前記試薬供給システムは前記バルブ組立体に接続されており、前記連続流モジュールは並列配置されている。
【００４７】
本発明の代替実施形態において、モジュール式連続流装置は収束的合成のための装置であって、
ａ）化学反応を行うための複数の連続流モジュール及び少なくとも１つの中間生成物貯蔵用のフロー反応器と、
ｂ）試薬を供給するための試薬供給システムと、
ｃ）連続流モジュールを互いに接続するためのバルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
を備え、各連続流モジュールは、少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口によって前記バルブ組立体に接続されており、前記試薬供給システムは前記バルブ組立体に接続されており、前記連続流モジュールは並列配置されている。
【００４８】
［ワークアップモジュール］
本発明に係る別の実施形態において、収束的合成のためのモジュール式連続流装置はさらに、少なくとも１つのワークアップモジュール（７）を備える。ワークアップモジュールは好ましくは少なくとも１つの液−液抽出装置で構成される。ワークアップモジュール導入口及びワークアップモジュール導出口は、好ましくは２つの異なる流体接続を介してバルブ組立体に接続されている。液−液抽出装置は、２つの相を分離する前に試薬の流れと混合される水相のための追加の導入口と、分離器(ｓｅｐａｒａｔｏｒ ｃｈｉｐ)と、を備える。分離器は１つの導入口及び２つの導出口で構成される。分離器において、疎水性ＰＴＦＥ膜が２つの相を隔てる。有機相は膜を通過し、ワークアップモジュールの導出口へ送られる。水相は膜を通過せず、別の容器に回収されるか、又は廃棄物として廃棄されてもよい。本発明によれば、試薬の流れは、各反応段階後、又は反応シーケンスの最後にワークアップモジュールを通過してもよい。精製の精度を上げるため、試薬の流れは連続的に何度もワークアップモジュールを通過してもよい。当然、１つの試薬の流れのみ、ワークアップモジュールを所定時間に通過することができる。
【００４９】
本発明に係るモジュール式連続流装置は、好ましくは２つの加熱用のフロー反応器と、さらに２つの連続流モジュールと、ワークアップモジュールと、検出器モジュールと、を備える。より好適には、モジュール式連続流装置は、１つの加熱用のフロー反応器と、１つの冷却用のフロー反応器と、さらに２つの連続流モジュールと、ワークアップモジュールと、検出器と、を備える。さらにより好適なモジュール式連続流装置は、１つの加熱用のフロー反応器と、１つの光反応用フロー反応器と、１つのさらなる連続流モジュールと、中間生成物貯蔵用のフロー反応器と、ワークアップモジュールと、検出器モジュールと、を備える。特に好適には、モジュール式連続流装置は１つの加熱用のフロー反応器と、１つの冷却用のフロー反応器と、１つの光反応用フロー反応器と、１つの中間生成物貯蔵用のフロー反応器と、二重チューブ型反応器である１つのフロー反応器と、充填層反応器である１つのフロー反応器と、１つのマイクロ波照射用のフロー反応器と、ワークアップモジュールと、検出器モジュールと、精製用フロー反応器と、を備える。
【００５０】
精製用フロー反応器は、好ましくは複数の逆相（ＲＰ−１８）クロマトグラフィーカラムと、マルチポート切り替えバルブと、複数の予備ポンプと、ＵＶ検出器と、から構成される擬似移動床式クロマトグラフィー（ＳＭＢ）ユニットを備えるが、それだけに限定されない。ＳＭＢクロマトグラフィーユニットは、カラムが直列に配置され、溶離液の流れ方向と反対にカラムを連続切り替えすることにより、粗反応生成物の連続精製を可能にする。このため、粗反応生成物の精製と使用済みカラムの再生とを同時に達成することができる。
【００５１】
精製用フロー反応器は連続流モジュールであり、中間生成物貯蔵用のフロー反応器もまた連続流モジュールであるため、両モジュールとも他方に対して、バルブ組立体を介して、本発明における並列接続がされており、他の全ての連続流モジュールに対しても並列に配置されている。
【００５２】
このように、本発明の一実施形態において、多段階合成のためのモジュール式連続流装置は、
ａ）複数の連続流モジュールと、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
ｅ）ワークアップモジュールと、
を備え、各連続流モジュール及び前記ワークアップモジュールは、少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口により前記バルブ組立体に接続されており、前記試薬供給システムは前記バルブ組立体に接続されている。
【００５３】
［並列配置］
試薬供給システムとバルブ組立体との間の接続に加え、本発明によれば、各連続流モジュールとバルブ組立体との間には少なくとも２つの別の流体接続がある。このため、連続流モジュールは並列配置されている。
【００５４】
好ましくは、複数の連続流モジュールのうち各連続流モジュールはバルブ組立体に接続されている。より好ましくは複数の連続流モジュールのうち各連続流モジュールは、１つの導入口及び１つの導出口によるバルブ組立体に接続されている。
【００５５】
各連続流モジュールは個別にバルブ組立体に接続されており、このため試薬の流れは、バルブ組立体の各連続流モジュール用の１つの導出口ポートから各連続流モジュールの導入口ポートへと送られ、また各連続流モジュールの導出口ポートからバルブ組立体の各連続流モジュール用の導入口ポートへ送られる。従って、連続流モジュールはバルブ組立体を介して互いに非直接的に接続されている。これにより、詳しくは、（ａ）バルブ組立体を介して、試薬の流れを試薬供給システムから１つの連続流モジュールへ向けることができ、（ｂ）バルブ組立体を介して、試薬の流れをある連続流モジュールから別の連続流モジュールへ向けることができ、（ｃ）バルブ組立体を介して、試薬の流れを連続流モジュールから同一の連続流モジュールへ向けることができ、（ｄ）バルブ組立体を介して試薬の流れを連続流モジュールから中間生成物貯蔵用のフロー反応器へ向けることができ、（ｅ）バルブ組立体を介して、試薬の流れを中間生成物貯蔵用のフロー反応器から他の連続流モジュールへ向けることができ、（ｆ）バルブ組立体を介して、試薬の流れを１つの連続流モジュールから最終生成物回収器（３１）へ向けることができる。このため、１つの試薬の流れを連続的に異なる連続流モジュール又は同一の連続流モジュールへ繰り返し送達することにより、又は２つ以上の試薬の流れを２つ以上の異なる連続流モジュールへ送達することにより、多段階合成を実施することができ、１つの試薬の流れが一定の時間に特定の連続流モジュールへ送られる。言い換えると、バルブ組立体は任意の導入口ポートから入る流れを任意の導出口ポートへ送出するよう位置することができる。ただし、一定の時間に特定の導出口ポートへ送出できるのは１つの流れのみである。
【００５６】
並列配置された連続流モジュールと組み合わせてバルブ組立体を用いることにより、いかなる多段階合成を行うにも、その構成に高い順応性を持たせることができる。異なる連続流モジュールが多種あるため、実際にいかなる条件であっても、連続流条件下の反応において適用することができる。いかなる連続流モジュールも繰り返し使用することができるので、より長い合成であっても、連続流モジュールの数を増やすことなく合成することができる。また、溶媒の流速を制御することでも上記を達成することができる。従来技術とは異なり、モジュール式連続流装置は、多段階シーケンスの後段階のために流速、すなわち滞在時間を調節することができる。
【００５７】
従来技術とは対照的に、１つの固定された構成で、複数の多段階合成を実施することが可能である。装置の再構成や、連続流モジュールの拡張又は除去は必要ない。これは４つ以上の反応段階で構成される多段階合成に有利であり、より短い反応シーケンスは別のシステムで効率的に実施されてもよい。
【００５８】
［バルブ組立体］
本発明に係るモジュール式連続流装置に備えられるバルブ組立体は、好ましくは複数の導入口ポートと、複数の導出口ポートと、導入口ポートと導出口ポートとを接続する複数のポート切り替えバルブと、交差部とから構成される。好ましくは、バルブ組立体は、ミキサー及び／又はスプリッタを備える少なくとも１つのマルチポート切り替えバルブで構成される。切り替えバルブを切り替えることで任意の導入口ポートが任意の導出口ポートへ接続される。２つの異なる導入口ポート同士を接続することはできず、２つの異なる導出口ポート同士を接続することもできない。導入口ポートは流体がバルブ組立体へ入るポートであり、導出口ポートは流体がバルブ組立体を出るポートである。１つの導入口ポートから１つの導出口ポートへは同時に１つの接続しか確立できないが、異なる導入口ポートと異なる導出口ポートとの間に複数の接続を同時に確立することはできる。２つ以上の異なる導入口ポートと１つの導出口ポートとを接続できないことが好ましい。同様に、１つの導出口ポートと２つ以上の導出口ポートとの間も接続できないことが好ましい。バルブ組立体は試薬供給システム及び連続流モジュールに流体連通している。試薬の流れの動きには方向があり、この特定の方向を逆流させてはいけない。このため、試薬供給システムからの試薬の流れは常にバルブ組立体へ向かって送られる。従って試薬供給システムは導入口ポートを介してバルブ組立体に接続されている。各連続流モジュールは導出口ポート（流れがバルブ組立体を出て連続流モジュールに入る）を介して、また導出口ポート（連続流モジュールからの流れがバルブ組立体に入る）を介してバルブ組立体に接続されている。これにより、連続流モジュールはバルブ組立体を介して互いに非直接的に接続されている。流れが複数回、単一の連続流モジュールを通過できるように、バルブ組立体を介して各連続流モジュールが各自に接続されている。上述の通り、連続流モジュールが並列配置されているため、一定の時間、１つの試薬の流れのみが１つの連続流モジュールを通過することができる。ただし、多数の試薬の流れが多数の連続流モジュールを同時に通過してもよく、これにより同時に反応を行うことが可能となる。
【００５９】
本発明に係るバルブ組立体は、好ましくは、異なる流れを合わせて混合するための交差部をさらに備える。交差部は好ましくはバルブ組立体の２つの導出口ポートと１つの導入口ポートとを接続する３方向交差部である。バルブ組立体の３方向交差部と導入口ポートとの間には、混合した流れの均一性を確実にするため静止型インラインミキサーが配置されていてもよい。３方向交差部により異なる連続流モジュールからきた２つの流れを混合することができ、連続流モジュールからきた１つの流れと試薬供給システムからきた１つの流れとを混合することができ、試薬供給システムからきた２つの流れを混合することができる。混合した流れを交差部へ向けることにより、より多くの流れを連続的に混合させることができる。
【００６０】
本発明に係るバルブ組立体は、好ましくは、１つの流れを２つの流れに分割するフロースプリッターをさらに備える。フロースプリッターは特定の流速比に固定されていてもよく、又は特定の流速比範囲内で調節可能であってもよい。フロースプリッターはバルブ組立体の導出口ポートに接続された１つの導入口ポートと、バルブ組立体の２つの異なる導入口ポートに接続された２つの導出口ポートと、を有している。フロースプリッターは、連続流モジュール又は試薬供給システムから送出された試薬の流れを同一成分の２つの試薬の流れに分割する。分割された同一成分の流れは２つの異なる連続流モジュール、例えば２つの反応器や、１つの反応器及び１つの検出器モジュールへ送られる。
【００６１】
１つの連続流モジュールが中間生成物貯蔵のための反応器である本発明の一実施形態において、バルブ組立体は、２つ以上の連続流モジュールを同時に使用できるように採用される。このため、連続流モジュール又は連続流モジュールの一部において、合成主経路の中間生成物を合成し、別の連続流モジュール又は別の連続流モジュールの一部において合成副経路の中間生成物を合成することができる。
【００６２】
［試薬供給システム］
モジュール式連続流装置の試薬供給システムは、１つ以上の試薬供給サブシステムで構成されていてもよい。各試薬供給システム又は試薬供給サブシステムは、各試薬及び／又は溶媒を貯蔵するための複数の試薬容器と、試薬容器にアクセスするためのマルチポート切り替えバルブである試薬セレクタ（９）と、試薬又は溶媒の供給手段（ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ  ｗｉｔｈｄｒａｗ）（１１）と、で構成されていてもよい。供給手段（１１）は、好ましくはシリンジ又はシリンジポンプである。試薬容器（１７）は、必要であれば加圧され、冷却されてもよい。本システムは液体の試薬に限定されない。固体又は気体の純粋な試薬は、まず溶解させてから、溶液として使用できる。各試薬容器は試薬セレクタ（９）へ個別に流体接続し、試薬セレクタは１つ以上の供給手段と流体接続している。このため、試薬セレクタは各試薬を１つ以上の供給手段へ送ることができる。さらに洗浄液を含む容器（１０）も試薬セレクタと流体接続している。試薬又は溶媒は、配置した試薬セレクタを介して試薬容器から供給手段へと移送される。汚染を防ぐため、次の試薬又は溶媒を供給する前に、洗浄液を含む容器からの洗浄液でラインを洗浄する。汚染した溶媒及び使用済み洗浄液は、廃棄物容器（１６）に回収される。好適な実施形態において、試薬は注入ループ（１３）を介してバルブ組立体に移送される。図３ａにこの接続を図示する。試薬は溶媒を含む容器（１２）からの溶媒によって装置へとくみ上げられる。複数の注入ループを稼動させてもよく、これにより複数の試薬又は溶媒が同時に装置のバルブ組立体へ供給される。この形態により、試薬の濃度を制御することもできる。個々の試薬容器において試薬を濃縮溶液として貯蔵してもよい。この濃縮溶液を注入ループへ移送する一方で、別の注入ループに希釈溶媒を有する場合、バルブ組立体に入る前にこの２つの溶液を混合すると、貯蔵された試薬の濃縮溶液の濃度とは異なる、所望の試薬濃度を有する溶液をバルブ組立体へ送達することができる。
【００６３】
好ましくは、試薬供給システムは１つ以上の導入口によりバルブ組立体に接続され、１つ以上の導入口により少なくとも１つの連続流モジュールに接続されることができる。出発原料、中間生成物、副経路生成物を含む主経路中間生成物を変換させるための特定の試薬を必要とする連続流モジュールは、試薬供給システムに直接接続されているべき、又はバルブ組立体を介さずに接続されているべきであるということは自明である。
【００６４】
モジュール式連続流装置は、充填ステーション（図３ｂ）を備えていてもよい。充填ステーションは多数のサンプルループ（１４）と流体接続している。試薬は、バルブ組立体へ移送される前に試薬供給システム（２）からサンプルループへと充填される。異なる試薬が異なるサンプルループの中に貯蔵される。溶媒容器（１２）が充填ステーション（１５）に接続されており、連続流に溶媒を供給する。
【００６５】
このため、好ましくは、試薬供給システムは注入ループ又は充填ステーションを介してバルブ組立体の導入口ポートに接続されている。
［連続性と収束性］
本発明によるモジュール式連続流装置は、連続流条件下で多段階合成を実施できる装置である。中間生成物貯蔵用のフロー反応器を備える本発明によるモジュール式連続流装置は、連続流条件下で収束的合成を実施するのに適した装置である。このため、好ましくは、モジュール式連続流装置は、連続流条件下で収束的多段階合成を実施することを可能にする。従って、本発明の好適な実施形態において、モジュール式連続流装置は、中間生成物貯蔵用のフロー反応器を１つ、又は２つ以上備える。
【００６６】
通常、所定量の最終生成物が調製されるには、所定体積の出発原料溶液でスタートする必要がある。そして出発原料は、連続的な方式でモジュール式連続流装置を介して処理される。１つ以上の中間生成物貯蔵用のフロー反応器に貯蔵される１つ以上の副経路生成物を事前に合成しなければならない場合もある。
【００６７】
このため、「連続」とは、所定量の最終生成物を得るのに必要とされる出発原料の溶液の体積でスタートし、連続的な方式でモジュール式連続流装置を介して処理することにより、所定量の最終生成物を合成することである。
【００６８】
本明細書で使用する「連続流条件」とは、流（ｓｔｒｅａｍ）又は流れ（ｆｌｏｗ）であり、いわゆる「試薬の流れ」又は「試薬流れ」がモジュール式連続流装置を絶えず通過し、モジュール式連続流装置の吐出口で最終生成物回収器の中に所望の最終生成物が得られることを意味する。試薬の流れは、出発原料、中間生成物、主経路中間生成物、副経路生成物、最終生成物、試薬又は溶媒を含んでいてもよい。また「連続流条件」とは、反応又は反応シーケンスがバッチ方式で実施されないことを意味する。流れがモジュール式連続流装置を通過する一方で、反応物質、試薬又は溶媒を含む他の流れが最初の流れに合流してもよい。また、１つの流れがモジュール式連続流装置において２つの流れに分割されてもよい。本明細書における「連続」とは、流れが常に移動していることを定義する。流速は反応時間の間、一定であってもよく、変化してもよく、連続して増加及び減少してもよく、又は短時間停止してもよい。流動には方向があり、流動方向は変わらず、出発原料から最終生成物へと向かう。合成は、連続流条件下で基本的に２つの異なる方法で実施することができる。１つは、出発原料が絶え間なく装置へ入り、反応混合物を分割することなく、最終生成物が装置の吐出口で永久に回収される方法である。もう１つは、反応物質を規定された流れのセグメントにする方法である。セグメントは有限体積を有し、溶媒に包囲されている。セグメントは溶媒に押されてモジュール式連続流装置を通過する。セグメントの希釈を最小限にするため、溶媒を不混和性とするか、ペルフルオロ化炭化水素のような追加的な不混和性溶媒を各セグメントの境界に加える。不混和性溶媒を使用することにより、特に多段階合成で生じる分散効果を減少させることもできる。希釈及び分散を最小限にする別の方法としては、反応物質が溶解するキャリア液として溶媒を用いることが考えられる。各連続流モジュールの前及び／又は後に設置されたインラインミキサーを使用して分散及び希釈を最小限にすることができる。また、連続流をセグメント化することにより、塩化水素や硫酸といった強力な試薬の使用が可能となる。これは、システムの構成要素がこれらの試薬に永久に曝されることがないためである。セグメント化すると、多数のセグメントを混合することができ、多数のセグメントを直列又は並列の様式で注入することができるため、後者のアプローチの方がより高い処理能力を有する。
【００６９】
フローケミストリーは概して、安全性に懸念を抱くことなく、高い温度、圧力、マイクロ波照射等、極限の反応条件を適用することができる。反応時間にわたって、温度等の反応パラメータを効率的に制御し、厳密に調節することができ、より高い収率や選択性を実現することができる。連続流反応を自動化するとさらに扱いやすく、自動化により無人運転や実験計画が可能となる。多段階反応は連続して行うことができるため、不安定で空気に敏感な、又は有毒な中間体に対して有効である。さらに、クロマトグラフィー、結晶化、又は液−液抽出といった重要な精製技術を連続流条件下で反応プロセスと組み合わせることができる。
【００７０】
本明細書で使用する「分岐的合成」又は「多様化志向合成」は、１つの共通の主経路中間生成物から合成された少なくとも２つの異なる最終生成物の多段階合成を指す。最終生成物は、概して、共通の主経路中間生成物の一部である、同一の又は類似したコア構造又は骨格を有する。共通の主経路中間生成物は、概して、多段階合成の最終段階で形成され、共通の主経路中間生成物を異なる試薬及び／又は異なる反応条件で反応させることにより多様化が実現される。
【００７１】
［流体接続］
本発明はまた、多段階合成のためのモジュール式連続流装置に関し、多段階合成のためのモジュール式連続流装置は、
ａ）複数の連続流モジュールと、
ｂ）試薬供給システムと、
ｃ）バルブ組立体と、
ｄ）流速及び／又は圧力を制御する手段と、
ｅ）前記試薬供給システム及び前記複数の連続流モジュールを前記バルブ組立体へ流体接続する手段と、
を備え、又はこれらから構成され、複数の連続流モジュールのうち各連続流モジュールは少なくとも１つの導入口及び少なくとも１つの導出口によって前記バルブ組立体に接続されており、前記試薬供給システムは前記バルブ組立体に接続されている。
【００７２】
モジュール式連続流装置の個々の構成要素間の流体接続は、柔軟なＰＴＦＥチューブにより実現されることが好ましい。チューブはバルブや各連続流モジュールの導入口及び導出口に対し、固く流体接続され高圧をかけられるように好適な器具で接続される。器具は耐食性の材料で作られている。あるいは、流体接続にステンレス製キャピラリーを反応器コイルとして使用してもよく、これにより熱交換が向上し、より高い温度／圧力を達成することができる。
【００７３】
［流速及び／又は圧力を制御する手段］
本発明によるモジュール式連続流装置は流速及び／又は圧力を制御する手段をさらに備える。流速及び／又は圧力を制御する手段は、好ましくは圧力調節器又は背圧調節器である。圧力及び／又は背圧を制限することで、流速を調節することができる。圧力調節器はバルブ組立体の前又は各連続流モジュールの導出口に設置されることが好ましい。バルブの調節により生じてしまう高い圧力を制限または減少させることにより、流速が制御される。背圧調節器は好ましくは装置の吐出口に設置されることが好ましく、流れをせき止め、圧力（背圧）を制限する。
【００７４】
流速及び／又は圧力を制御する手段は、流速制御と圧力制御の両方を行う手段、又は流速制御手段、又は圧力制御手段とすることができる。ただし、通常、流速が増加すると圧力も増加し、圧力が増加すると流速も増加する。
【００７５】
試薬の流れはセグメントに分割され、溶媒がその間に存在するため、流速及び／又は圧力を制御する手段は、好ましくは溶媒、すなわち試薬の流れをモジュール式連続流装置へ送るポンプである。ポンプ速度を操作することにより、モジュール式連続流装置内における試薬の流れの滞在時間を制御できる。例えば第２の（又は任意の後段階の）変換において流速を前段階よりも遅くしたい場合、ポンプで送る溶媒の流速を減少させることができる。
【００７６】
１つの連続流モジュールが中間生成物貯蔵のための反応器である、本発明の実施形態において、この反対もまた可能である。連続した段階の流速を大きく異ならせる必要がある場合、試薬の流れは中間生成物貯蔵用のフロー反応器に送られ、試薬流れ全体が同じ流速で前のフロー反応器を送出できる。その後、中間生成物貯蔵用のフロー反応器の流れに流速を増加、減少させて調節することができる。正しい流速になったら、次の連続流モジュールに入ることができる。ステーションにおける条件を変更する又は充填層反応器を交換する時間をとるために、流速を顕著に減少させることもできる。多段階シーケンスの後段階において流速を遅くする（又は早くする）能力は、従来技術と比べて特有のものである。
【００７７】
各連続流モジュールにおいて、異なる流速及び／又は異なる圧力を用いるために、流速及び／又は圧力を制御する手段が好適に用いられる。
［検出器］
モジュール式連続流装置はさらに、反応の進行をモニターするための少なくとも１つの検出器（６）を備えていてもよい。検出器は好ましくはＦＴＩＲ−分光計又はＵＶ−分光計であり、試薬の流れの連続分析に適したものであることが好ましい。検出器は、２つの異なる流体接続を介してバルブ組立体に接続された１つの導入口及び１つの導出口を有する。しかし、１つの試薬の流れのみ、一定の時間、検出器を通過することができる。赤外線（ＩＲ）又は紫外線（ＵＶ）の吸収を測定することにより、検出器は各反応段階後及び反応シーケンスの最後の反応の進行をモニターすることができ、さらには、個々の反応段階を最適化することができる。
【００７８】
［システム制御装置］
モジュール式連続流装置は化学合成を制御及びモニターする少なくとも１つのシステム制御装置（８）をさらに備えていてもよい。システム制御装置は、好ましくは、装置の全ての構成要素、すなわち全てのマルチポート切り替えバルブ、バルブ組立体、ポンプシステム、供給手段、流速を制御する手段、各連続流モジュール、中間生成物貯蔵のための反応器、ワークアップモジュール、検出器といった構成要素に対する通信バスを備える。さらにシステム制御装置は、コンピュータに接続されており、コンピュータプログラムによって制御されてもよい。装置の全ての構成要素はシステム制御装置により制御される。コンピュータプログラムにより、反応が自動で行われてもよい。検出器とともにコンピュータプログラムにより、反応が最適化されてもよい。
【００７９】
［ミキサー］
モジュール式連続流装置はさらに、複数のミキサーを備えていてもよい。ミキサーは試薬の流れの分散を減少させることができ、これは特に多段階合成においては必要となる。本発明におけるミキサーは、限定するものではないが、静止型インラインミキサーであることが好ましく、静止型インラインミキサーは、ＰＴＦＥ、ガラス、ステンレス鋼製又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製である。静止型ミキサーを介して試薬の流れの動きを変えることで、試薬の流れが均質となる。静止型ミキサーは駆動部で構成されていないため、保守がほぼ不要である。ミキサーは各連続流モジュールの導出口で、流体接続の一部として設置されてもよく、必要であれば連続流モジュールの一部であってもよい。また、試薬供給システム及びバルブ組立体の間にミキサーを設置して、連続流モジュールに送出する前に試薬を混合してもよい。
【００８０】
このように、モジュール式連続流装置は、分散効果を減少させるため好ましくは各連続流モジュールの導出口に設置されたミキサーをさらに備えることが好ましい。
本発明に係るモジュール式連続流装置は、少なくとも４つの反応段階、好ましくは少なくとも５つの反応段階、より好ましくは少なくとも６つの反応段階、さらにより好ましくは少なくとも７つの反応段階、最も好ましくは少なくとも８つの反応段階装置から構成される多段階合成を実施できる装置である。多段階合成における、反応段階の最大数は装置により限定されるものではない。
【００８１】
本発明に係るモジュール式連続流装置の１つの重要な局面は、異なる連続流モジュールにおいて、反応段階を同時に行うことができる点である。連続流モジュールにおいては、複数の反応を連続して実施することができるが、一定の時間に実施できる反応は１つだけである。従って、同時に合成するためには、異なる連続流モジュールが必要である。異なる連続流モジュールは異なる種類であっても同一の種類であってもよい（例えば加熱用反応器２つのうち、一方を４０℃に設定し、他方を８０℃に設定する等）。例えば、必然的に２段階の主経路及び１段階の副経路で構成される３段階収束的合成を行う場合、まず２つの反応段階が同時に異なる連続流モジュール（例えば光反応器及び加熱反応器）において行われ、その後に第３の反応段階が行われる。個々の反応（２４ａ〜２４ｃ）のための連続流モジュールＩ、ＩＩ及びＩＩＩは、必要とされる反応条件（例えば加熱、照射又は冷却）を提供できるよう設定される。主経路（２０ａ）のための出発原料が試薬供給システムからバルブ組立体へ直接的に又は充填ステーションのサンプルループを介して送達される。バルブ組立体において追加の試薬が出発原料に加えられ、混合される。バルブ組立体は、反応混合物を連続流モジュールＩに充填するよう設定される。同時に、副経路（２０ｂ）のための出発原料と試薬とが試薬供給システムから同一の方法で提供され、バルブ組立体に充填される。連続流モジュールＩを通過する流れを中断することなく、出発原料（２０ｂ）を含む副経路反応混合物を連続流モジュールＩＩへ向けるようにバルブ組立体が設定される。この特定の間に、２つの反応段階（２４ａ）及び（２４ｂ）が異なる連続流モジュール、つまりＩ及びＩＩにおいて実施される。副生成物及び主経路中間体を有する両方の反応混合物が再びバルブ組立体へ入り、第３の反応段階（２４ｃ）用に試薬供給システムから送達された試薬と、バルブ組立体において合流する。その後反応混合物はバルブ組立体から連続流モジュールＩＩＩへと充填され、そこで最終生成物を生成する第３反応段階が行われる。粗最終生成物（２５）が再びバルブ組立体に入り、そこからさらにワークアップや精製のためのモジュール、分析のための検出器、又は装置の吐出口へと送出される。
【００８２】
中間生成物貯蔵用のフロー反応器を備える本発明によるモジュール式連続流装置の、他の重要な局面は、収束的多段階合成中、副経路生成物を貯蔵できる点である。各反応段階が連続的におこなわれるものの、同時には行われず、合成主経路の前に各合成副経路が実施される収束的多段階合成では、副経路生成物を貯蔵することと、収束的合成のために副経路生成物を主経路中間生成物と合流させることと、が必要とされる。例えば、収束的３段階合成が連続的に実施される場合、まず副経路生成物が形成され、貯蔵される。次に主経路中間生成物が形成され、貯蔵された副経路生成物と合流し、反応を経て最終生成物を得る。詳細には、出発原料（２０ｂ）及び合成副経路（１８）用の試薬が試薬供給システムから直接的に又は充填ステーションのサンプルループを介してバルブ組立体へ送達される。連続流モジュールＩ、ＩＩ及びＩＩＩは反応（２４ａ〜２４ｃ）に必要とされる反応条件を提供するため設定される。２つの反応が同一の連続流モジュールにおいて連続的に行われる場合、第２段階のための反応条件は、第１の反応が完了した後で設定される。バルブ組立体は、第１反応のための反応混合物が連続流モジュールＩへ充填されるような位置を取る。反応が完了すると、副経路生成物（２３）が再びバルブ組立体へと送られ、バルブ組立体が副経路生成物を中間体貯蔵用の連続流モジュールへ送る。中間体貯蔵用の連続流モジュールには、主経路中間生成物（２２）が形成されるまで副経路生成物が滞在する。従って、出発原料（２０ａ）及び主経路の第１反応段階（２４ａ）用の試薬は、同一の方法で試薬供給システムから送達され、バルブ組立体において合流、混合される。バルブ組立体は反応混合物を連続流モジュールＩＩへ向け、主経路中間生成物（２２）が形成される。主経路中間生成物及び貯蔵された副経路生成物は再びバルブ組立体へ移送され、そこで両化合物が第３反応段階（２４ｃ）用の試薬と合流し、第３の連続流モジュールＩＩＩに充填される。反応が完了すると、粗最終生成物（２５）が再びバルブ組立体に入り、そこからさらにワークアップ、精製のためのモジュール、分析のための検出器、又装置の吐出口に送出される。
【００８３】
中間生成物貯蔵用のフロー反応器を備える本発明によるモジュール式連続流装置の好適な実施形態において、装置は、連続流条件下で、アルテミシニン誘導体（３０）の収束的合成に適用される。この詳細については実施例４で説明し、合成は図８に図示する。この特定の実施形態において、モジュール式連続流装置は、光反応用の連続流モジュールと、二重チューブ型反応器を有する連続流モジュールと、充填層反応器を有する連続流モジュールと、中間生成物貯蔵用の連続流モジュールと、ワークアップモジュールと、検出器モジュールと、背圧調節器と、を備える。合成は４つの反応段階で構成されており、ジヒドロアルテミシニン酸からスタートする合成主経路は３段階の長さであり、アルテミシニンを経て還元されたジヒドロアルテミシニンへと進行する。ジヒドロアルテミシニンは主経路中間生成物であり、続いて副経路生成物であるエステル化フェニルプロピオン酸とＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの反応へと移送される。アルテミシニン合成は３つの反応段階、すなわち一重項酸素との光酸化、酸による開裂反応、三重項酸素との酸化を含むが、それらは単一の段階として言及されている。試薬供給システムは出発原料と全ての反応段階に必要な試薬とを供給する。
【００８４】
［アルテミシニン誘導体の収束的多段階合成に対する、本発明によるモジュール式連続流装置の例示的な応用］
アルテミシニン形成のために、ジヒドロアルテミシニン酸溶液、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び光増感剤ジシアノアントラセン、そして副経路生成物のために、フェニルプロピオン酸、ＥＤＣ及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドの溶液が用いられる。合成主経路からスタートして、ジヒドロアルテミシニン酸混合物が試薬供給システムからバルブ組立体へ送達される。バルブ組立体は、二重チューブ型反応器を有する連続流モジュール（酸素で飽和している）へ反応混合物を送達するよう設定される。ジヒドロアルテミシニン酸溶液は酸素で飽和し、バルブ組立体を介して、光反応用連続流モジュールへ移送される。光反応用反応器は、酸素飽和したジヒドロアルテミシニン酸溶液が導入され照射される前に冷却される。その後反応混合物は、バルブ組立体を介して中間生成物貯蔵用のモジュールへ移送され、そこで反応混合物は室温で滞在し、酸による開裂反応と第２の酸化とが行われる。反応が完了すると、粗アルテミシニン溶液が再びバルブ組立体へ送られ、二重チューブ型反応器を有し、過剰酸素を取り除くために溶液を脱気する連続流モジュールへ再び移送される。バルブ組立体に戻り、アルテミシニン溶液は試薬供給システムから提供されたエタノールと合流し、アルテミシニンからジヒドロアルテミシニンへと還元させるための充填層反応器を備えた連続流モジュールへ移送される。同時に、出発原料及び合成副経路のための試薬、すなわちフェニルプロピオン酸、ＥＤＣ、ＮＨＳが試薬供給システムからバルブ組立体へと送達される。試薬を混合した後、反応混合物を中間生成物貯蔵用の連続流モジュールへ移送するようバルブ組立体が設定される。中間生成物貯蔵用の連続流モジュールでは、反応が完了し、主経路中間生成物であるジヒドロアルテミシニンが調製されるまで、反応混合物が室温で滞在する。ジヒドロアルテミシニンの形成が終了すると、粗ジヒドロアルテミシニン溶液がバルブ組立体を介して洗浄のためにワークアップモジュールへ移送される。洗浄されたジヒドロアルテミシニン溶液及び貯蔵された副経路生成物は再びバルブ組立体へ送られ、試薬供給システムから供給されたアミン塩基と合流する。主経路中間生成物及び副経路生成物を有するこの反応混合物は後に中間生成物貯蔵用の連続流モジュールへ移送され、そこでは最終生成物へと反応が完了するまで室温で滞在する。粗アルテミシニン誘導体溶液は最終的にバルブ組立体を介してワークアップモジュールへ移送され、再び洗浄される。装置の吐出口にてアルテミシニン誘導体が回収される。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】複数の試薬容器（８）と、試薬セレクタ（９）と、洗浄液容器（１０）と、供給手段（１１）と、導出口と、を備える従来技術の試薬供給システム（２）を示す概略図である。
【図２ａ】３つの連続流モジュール（１）と、試薬供給システム（２）と、バルブ組立体（３）と、最終生成物回収器（３１）と、中間生成物貯蔵用の連続流モジュール（５）と、検出器モジュール（６）と、ワークアップモジュール（７）と、システム制御装置（８）と、を備えるモジュール式連続流装置の一実施形態を示す概略図である。
【図２ｂ】３つの連続流モジュール（１ａ、１ｂ、１ｃ）と、試薬供給システム（２）と、バルブ組立体（３）と、最終生成物回収器（３１）と、バルブ組立体と最終生成物回収器（３１）との間に設置された流速及び／又は圧力を制御する手段（４）と、中間生成物貯蔵用の連続流モジュール（５）と、検出器モジュール（６）と、ワークアップモジュール（７）と、システム制御装置（８）と、を備えるモジュール式連続流装置の一実施形態を示す概略図である。
【図３ａ】図３は、試薬供給システム（２）からバルブ組立体（３）へ試薬及び／又は溶媒を充填するための２つの実施形態を示し、図３ａは、試薬供給システムが注入ループ（１３）を介してバルブ組立体へ接続されていることを示す。溶媒容器（１２）からの溶媒のためのポートと、廃棄物容器（１６）への廃棄物のためのポートがあるため、各試薬を注入した後、汚染を防ぐために確実にラインを洗浄することができる。
【図３ｂ】図３は、試薬供給システム（２）からバルブ組立体（３）へ試薬及び／又は溶媒を充填するための２つの実施形態を示し、図３ｂは、２つの試薬供給部が充填ステーション（１５）を介してバルブ組立体へ接続されている設定を図示するものである。充填ステーションは、同一の試薬供給システム又は異なる試薬供給システムのいずれか一方から充填されることができる２つのサンプルループ（１４）を備えている。試薬はバルブ組立体（３）へ投入される前にサンプル内に貯蔵されていてもよい。溶媒容器（１２）や廃棄物容器（１６）のための追加のポートがあるため、各試薬を充填した後、汚染を防ぐためにラインや充填ステーションを確実に洗浄することができる。
【図４】収束的多段階合成の構成を示す。合成は、合成主経路（１９）と、この実施例においては２つの合成副経路（１８ａ、１８ｂ）とに分けることができる。合成主経路（１９）は最終生成物（２５）を含むこと及び最も長い反応段階の反応段階シーケンスを有することで選択される。合成副経路（１８ａ、１８ｂ）は最終生成物（２５）に至ることはなく、常に副経路生成物（２３ａ、２３ｂ）に至る。
【図５】本発明に係るモジュール式連続流装置の代表例を図示する。図５の凡例は以下のとおりである。
【図６】ルフィナミド（ｒｕｆｅｎａｍｉｄｅ）（２８）の収束的多段階合成を示しており、２，６−ジフルオロトルエン及びプロピオル酸メチルからスタートし、連続流条件下で４段階を経る。
【図７】Ｎ−Ｆｍｏｃ保護プレガバリン（２９）の収束的多段階合成を示しており、ホスホノ酢酸トリエチル及びイソペンタノールから、連続流条件下で７段階を経る。
【図８】アルテミシニン誘導体（３０）の収束的合成を示しており、ジヒドロアルテミシニン酸及びフェニルプロピオン酸からスタートし、４段階を経る。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
［図５］本発明に係るモジュール式連続流装置の代表例を図示する。図５の凡例は以下
のとおりである。
2019509885.tif 000003
【００８７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す。実施例において開示された技術は、本発明を実施するにあたり、よく機能させるために発明者が発見した表現技術に従うものであり、好ましい形態を構成するものと考慮され得ることを、当業者に理解されるべきである。しかし、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の開示の下で、開示された特定の実施形態において変更を加えることができ、同様の、または類似の結果が得られることを当業者に理解されるべきである。
【００８８】
本発明の様々な態様におけるさらなる修正及び代替的な実施形態は、この明細書を考慮して当業者に明らかとなるであろう。加えて、この明細書は、実例としてのみ解釈されるべきであり、本発明を実行する一般的な方法を当業者に教示する目的のためである。本願に示される、及び記述される本発明の形態は、実施形態の実施例としてとらえられるべきであることを、理解されるべきである。要素及び材料は、本願に説明される、及び記述されるものに置換されてもよく、工程の一部及び工程は、転換されてもよく、本発明のある特徴は、独立して利用されてもよく、本発明の本明細書における利点を享受した後、全てが当業者に明らかになるであろう。本明細書に記載された要素は、以下の請求項に記載された発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく変更されてもよい。
【００８９】
［実施例１］
自動化された収束的多段階合成のための代表的なモジュール式連続流装置の設定（図５）。
【００９０】
本明細書に記載の設定を図５に示す。本発明によるモジュール式連続流装置は、試薬供給システム（２）と、バルブ組立体（３）と、ポンプ方式で流速及び圧力を制御する手段（２７）と、複数の連続流モジュール（１）（図５では１つのモジュールとして示す）と、中間生成物貯蔵用のフロー反応器（５）と、ワークアップモジュール（７）と、検出器モジュール（６）と、最終生成物回収器（３１）と、システム制御装置（８）と、を備える。試薬供給システムは４つの試薬容器（１７ａ、１７ｂ、１７ｃ、１７ｄ）を備え、それらは試薬セレクタ（９）に接続されている。液体又は溶解した試薬がシリンジポンプ（１１）により供給され、充填ステーション（１５）の個々のサンプルループ（１４ａ、１４ｂ）に充填される。それぞれの充填が終わったら、汚染を防ぐため溶媒容器（１２）からの溶媒でラインが洗い流される。ポンプ（２７）方式の流速及び圧力を制御するための手段（４）により圧力が確立される。反応を実施するフロー反応器がバルブ組立体の助けを借りて選定され、フロー反応器は所望の反応条件、すなわち温度、圧力、照射を実施できるように設定される。次に試薬は充填ステーション（１５）の助けを借りて第１の反応段階が行われるフロー反応器に充填される。第１の反応が行われる間、第２の反応段階用の試薬が試薬供給システムからバルブ組立体へ、そこから別のフロー反応器へと充填される。両方の反応混合物がその後、再びバルブ組立体（３）へと送られ、そこで追加の試薬と混合され、第３の反応段階のための別のフロー反応器へと移送される。一旦、反応が完了すると、混合物は次に、他の様々な反応用の追加の試薬と混合されるか、液−液抽出装置の形式であるワークアップモジュール（７）又はインラインフローＩＲ検出器の形式である検出器モジュール（６）へ移送される。合成が完了すると、最終生成物は最終生成物回収器（３１）において回収される。所望の化合物が所望の収率で得られるまで合成全体が自動で行われる。装置の全ての構成要素は、検出器モジュール（６）及びシステム制御装置（８）に接続したコンピュータ（２６）から専用のプロセス制御ソフトウエアによって制御され、システム制御装置（８）によりリアルタイムに制御可能である。
【００９１】
［実施例２］
本発明によるモジュール式連続流装置を用いたルフィナミド（２８）の収束的合成（図６）。
【００９２】
【化１】
2019509885.tif 000004
【００９３】
１ｍＬの酢酸エチルに２，６−ジフルオロトルエン（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル、２ｍｇ）を含む溶液と、１ｍＬの酢酸エチルにＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド、１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液と、が調製され、試薬供給システムの個々の試薬容器に入れられる。加熱用連続流モジュールが６０℃に設定される。酢酸エチルは装置を介して洗い流される。試薬は次に試薬供給システムからバルブ組立体へ移され、混合される。バルブ組立体は試薬を加熱用連続流モジュールへ移送するよう設定される。混合された試薬は加熱用連続流モジュールへ導入される。バルブ組立体は、粗ジフルオロベンジルブロミド溶液を加熱用連続流モジュールから洗浄用のワークアップモジュールへ移送するよう設定される。ワークアップモジュールは飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で満たされている。液−液抽出が終了すると、ジフルオロベンジルブロミド溶液は再びバルブ組立体へ移送され、試薬供給システムから送達された、調製済みのアジ化ナトリウム（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液２．６ｍＬと混合される。流れは次に中間生成物貯蔵用のモジュールに導入される。同時に試薬供給システムに貯蔵されていたプロピオル酸メチル（１２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び２５重量％のアンモニア水溶液が混合され、あらかじめ０℃に設定された冷却用連続流モジュールへ移送される。混合物は、冷却用連続流モジュールの中に５分間滞在した後、バルブ組立体に再び戻されて貯蔵された中間体と混合される。混合した試薬流れは次に、銅片（ｃｏｐｐｅｒ  ｔｕｒｎｉｎｇｓ）を備え、１１０℃に加熱された充填層反応器を備えた連続流モジュールへ移送される。最後の反応段階の後、流れは再びバルブ組立体へ入り、背圧調節器の後ろに位置する吐出口へ送られ、そこで生成物ルフィナミド（２８）が回収される。
【００９４】
［実施例３］
本発明によるモジュール式連続流装置を用いたＮ−Ｆｍｏｃ保護プレガバリン（２９）の多段階合成（図７）。
【００９５】
【化２】
2019509885.tif 000005
【００９６】
上述の化合物Ｎ−Ｆｍｏｃ保護プレガバリンはホスホノ酢酸トリエチル及びイソペンタノールから７段階で合成される。この多段階合成のためのモジュール式連続流装置は、バルブ組立体及び試薬供給システムに加えて、加熱用連続流モジュールと、冷却用連続流モジュールと、中間生成物貯蔵用のモジュールと、複数の抽出が可能な液−液抽出装置で構成されるワークアップモジュールと、気液反応用の連続流モジュールと、充填層反応器を備える連続流モジュールと、を備える。さらに各連続流モジュール導出口には、分散問題を軽減するための静止型インラインミキサーが備えられている。
【００９７】
１ｍＬのトルエン／ＭｅＯＨ（４：１ｖ／ｖ）にホスホノ酢酸トリエチル（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液と、１ｍＬのトルエン／ＭｅＯＨにＫＯｔＢｕ（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液と、１ｍＬのトルエンにイソペンタノール（８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液と、が調製され、試薬供給システムの個々の試薬容器に入れられる。試薬供給システムはまた、４ｍＬの水に次亜塩素酸ナトリウム（９３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び臭化カリウム（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を有する。トルエンは装置を介して洗い流される。ホスホノ酢酸トリエチル溶液及びＫＯｔＢｕ溶液は、試薬供給システムからバルブ組立体へ移送され、混合される。バルブ組立体は反応混合物を中間生成物貯蔵用のモジュールへ移送するよう設定され、中間生成物貯蔵用のモジュールでは、カリウムホスホノ酢酸トリエチルが３０分間滞在する。その間、冷却用連続流モジュールは０℃に設定される。イソペンタノール及びＮａＯＣｌを含む溶液は、位置されたバルブ組立体を介して移送、混合され、冷却用連続流モジュールへ移送される。反応混合物は０℃で２５分間滞在し、次にバルブ組立体を介してワークアップモジュールへと移送される。ワークアップモジュールでは粗イソ吉草酸アルデヒド溶液が、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄される。相分離が行われた後、イソ吉草酸アルデヒド溶液が再びバルブ組立体へ移送され、そこで中間生成物貯蔵用の連続流モジュールで貯蔵されたカリウムホスホノ酢酸トリエチル溶液と混合される。混合された反応混合物は次にまた１０分間、中間生成物貯蔵用の連続流モジュールを通され、その後ワークアップモジュールにおいて１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄される。１ｍＬのＴＨＦにニトロメタン（９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液が試薬供給システムから送達され、２−ヘキセン酸エチルと合流する。加熱用連続流モジュールが５０℃に加熱され、混合された反応混合物が加熱用連続流モジュールへ移送され、６０分間滞在する。その後、粗反応混合物はバルブ組立体を介してワークアップモジュールを通され、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄される。相分離後、混合物は１ｍＬの水に水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含む溶液と混合され、５０℃に設定されたままの加熱用連続流モジュールへ再び移送される。混合された試薬は６０分間滞在し、次にワークアップモジュールにおいて１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄される。水相はトルエンで抽出される。トルエン抽出物は洗浄された試薬流れと合流し、バルブ組立体を介して、二重チューブ反応器で構成された気液反応用の連続流モジュールへ移送される。二重チューブ型反応器は水素ガスで飽和している。混合物を二重チューブ型反応器に移送すると、ニトロカルボン酸流は水素で飽和する。水素飽和したニトロカルボン酸溶液は次にパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）カラム付充填層反応器を有する連続流モジュールへ移送される。プレガバリン溶液は、その後バルブ組立体において、試薬供給システムから供給された２ｍＬのＴＨＦにＦｍｏｃ−Ｃｌ（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液と混合される。続いて、反応混合物はワークアップモジュールにおいて飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄される前に、２０分間、中間生成物貯蔵用のモジュールを通される。最終的に、背圧調節器の後ろに位置する装置の吐出口でＮ−Ｆｍｏｃ保護プレガバリン（２９）が回収される。
【００９８】
［実施例４］
本発明によるモジュール式連続流装置を用いたアルテミシニン誘導体（３０）の収束的合成（図８）
【００９９】
【化３】
2019509885.tif 000006
【０１００】
２ｍＬのトルエンにジヒドロアルテミシニン酸（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジシアノアントラセン（１．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を含む溶液が調製され、試薬供給システムの個々の試薬容器に入れられる。加えて、１ｍＬのＴＨＦにフェニルプロピオン酸（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液、１ｍＬのＴＨＦにＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液、１ｍＬのＴＨＦにＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液が調製され、試薬供給システムの個々の試薬容器に貯蔵される。これらの溶液（フェニルプロピオン酸、ＥＤＣ及びＮＨＳ）は試薬供給システムから連続的に供給され、混合される。この反応混合物は中間生成物貯蔵用のモジュールを３０分間通される。その間、二重チューブ型反応器で構成される気液反応用の連続流モジュールが酸素で飽和される。バルブ組立体は試薬供給システムから注入されたジヒドロアルテミシニン酸溶液が二重チューブ型反応器へ移送されるよう設定される。ジヒドロアルテミシニン酸溶液は酸素で飽和され、バルブ組立体を介して光反応用の連続流モジュールを通される。光反応用の連続流モジュールはＬＥＤモジュール及び電動式チラー（ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｃｈｉｌｌｅｒ）を包囲するＦＥＰチューブで構成されている。反応器は、−２０℃に冷却され、その後酸素飽和したジヒドロアルテミシニン酸溶液が導入され３分照射される。その後反応混合物は、中間生成物貯蔵用のモジュールへ移送され、室温で８分間滞在する。粗アルテミシニン溶液を減圧設定された気液反応用の連続流モジュールに再び通すことにより、過剰酸素が除去される。バルブ組立体において、エタノール０．２７ｍＬをアルテミシニン溶液に加え、その後、充填層反応器を備えた連続流モジュールに移送する。充填層反応器は、６５０ｍｇのセライト、６５０ｍｇの炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、６５０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）及び５２０ｍｇの塩化リチウム（ＬｉＣｌ）の混合物を充填したカラムを備えている。反応混合物は流速０．２ｍＬ／分でカラムを通され、その後ワークアップモジュールにおいて水で洗浄される。洗浄されたジヒドロアルテミシニン溶液は次に貯蔵されたフェニルプロピオン酸活性エステル溶液とＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）と合流し、混合される。その後、中間生成物貯蔵用のモジュールを通され、そこで２５分滞在する。粗反応溶液はその後ワークアップモジュールにおいて１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄され、最終生成物を含む有機相が背圧調節器の後ろに位置するモジュール式連続流装置の吐出口で回収される。
【符号の説明】
【０１０１】
１…連続流モジュール、２…試薬供給システム、３…バルブ組立体、４…流速及び／又は圧力を制御する手段、５…中間生成物貯蔵用のフロー反応器、６…検出器モジュール、７…ワークアップモジュール、８…システム制御装置、９…試薬セレクタ、１０…洗浄液容器、１１…供給手段、１２…溶媒容器、１３…注入ループ、１４…サンプルループ、１５…充填ステーション１６…廃棄物容器、１７…試薬容器、１８…合成副経路、１９…合成主経路、２０…出発原料、２１…中間生成物、２２…主経路中間生成物、２３…副経路生成物、２４…反応段階、２５…最終生成物、２６…コンピュータ、２７…ポンプ、２８…ルフィナミド、２９…Ｎ−Ｆｍｏｃ保護プレガバリン、３０…アルテミシニン誘導体、３１…最終生成物回収器。
【図１】
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【図２ａ）】
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【図２ｂ）】
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【図３ａ）】
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【図３ｂ）】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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