(57)【要約】【課題】１日１回投与に適した含プレガバリン徐放性三重錠剤を開示する。【解決手段】本発明に係る多層錠剤は、主成分としてプレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む多層錠剤であって、膨潤性高分子を含む上層及び下層と、媒質伝達剤を含み、上層と下層との間に配設される中間層と、を備えるが、前記多層錠剤は、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の２５０％以上に膨潤する。また、本発明に係る多層錠剤の製造方法は、（i）プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び膨潤性高分子を混合した混合物またはこれを顆粒化した顆粒物からなる上層及び下層用打錠物を製造するステップと、（ii）プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び媒質伝達剤を混合した混合物またはこれを顆粒化した顆粒物からなる中間層用打錠物を製造するステップと、（iii）前記ステップ（i）における打錠物及びステップ（ii）における打錠物を打錠して三重錠剤を製造するステップと、を含む。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
主成分としてプレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含む多層錠剤であって、膨潤性高分子を含む上層及び下層と、
媒質伝達剤を含み、上層と下層との間に配設される中間層と、を備えるが、
前記多層錠剤は、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の２５０％以上に膨潤する多層錠剤。
【請求項２】
前記上層及び下層は、プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩をさらに含み、前記中間層もまた、プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の多層錠剤。
【請求項３】
前記多層錠剤は、水溶性媒質に接触してから２時間から６時間の間に、最初の体積の２５０％以上に膨潤していることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の多層錠剤。
【請求項４】
前記多層錠剤は、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに錠剤の短軸の長さが１２ｍｍ以上であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の多層錠剤。
【請求項５】
水溶性媒質に接触してから２時間から６時間の間に、錠剤の短軸の長さが１２ｍｍ以上であることを特徴とする請求項４に記載の多層錠剤。
【請求項６】
前記多層錠剤は、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の３００％以上に膨潤することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の多層錠剤。
【請求項７】
前記多層錠剤は、水溶性媒質に接触してから２時間から６時間の間に、最初の体積の３００％以上に膨潤していることを特徴とする請求項６に記載の多層錠剤。
【請求項８】
１日１回経口投与されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の多層錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレガバリンを含有する徐放性三重錠剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び膨潤性高分子を含む上層及び下層と、プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び媒質伝達剤を含む中間層と、により構成される三重錠剤に関する。本発明の三重錠剤は、膨潤性高分子を含む上層及び及び下層と、これらの間に配設される中間層と、により構成される。
【０００２】
本発明によれば、水溶性媒質（例えば、水、胃液、腸液など）は、前記中間層の媒質伝達剤を介して前記上層及び下層の膨潤性高分子に効率よく伝達されるので、膨潤性がなお一層増大する。本発明に係る製剤は、薬物が胃腸管内に、より長時間留まる。このため、胃腸管の上部への薬物の吸収効率を高め、薬物が放出され続けるように制御することができる。このように、本発明に係る製剤は、胃滞留型徐放性製剤であるため、１日１回投与に適している。
【背景技術】
【０００３】
プレガバリンは、γ−アミノ酪酸（Ｇａｍｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ；ＧＡＢＡ）の類似体であり、化学名は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（（Ｓ）−３−（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）であり、分子式はＣ８Ｈ１７ＮＯ２であり、分子量は１５９．２３である。
【０００４】
米国特許公報第５,５６３,１７５号には、γ−アミノ酪酸が、てんかん、ハンチントン病、脳虚血症、パーキンソン病、遅発性顔面麻痺などの中枢神経系疾病を治療する抗発作治療剤として有効であることが開示されており、米国特許公報第ＲＥ４１,９２０号には、イソブチルガバ及びその誘導体であるグルタミン酸とγ−アミノ酪酸が、鎮痛及び抗痛覚過敏作用に対する鎮痛効果があることが開示されている。
【０００５】
プレガバリンは、白色または微黄色の結晶状粉末であり、水に溶け易い性質がある。中枢神経内のカルシウムチャンネルのアルファ−２−デルタ（α２δ）サブユニットに結合して、神経伝達物質γ−アミノ酪酸の活性の調節に関与し、抹消及び中枢の神経病性痛症、てんかん、繊維筋肉痛などの治療のために用いられる。プレガバリンは、経口投与に際して１〜６００ｍｇにおいて吸収量は用量依存的であり、最高血中濃度への到達時間（Ｔｍａｘ）は０．８〜１．２時間、薬物の半減期は５．２〜６．６時間である。現在は、１日投与量１５０ｍｇから最大６００ｍｇまで１日２回投与可能な経口用カプセル製品（商品名：リリカカプセル、ファイザー社製）として市販されており、速放出性剤形としてしか使用できない。
【０００６】
しかしながら、１日２回または１日３回投与する薬物は、患者が服用し難い。老人患者または長期間薬物を服用する患者に対する服薬順応度が大幅に減少する。
【０００７】
プレガバリンは、１日２回投与可能な剤形としてしか使用できないため、服薬順応度の面からみても不便である。
【０００８】
製剤の開発により、薬物の投与方法を１日１回に変更すれば、患者の服薬順応度が大幅に向上し、血液内の薬物の濃度を一定に保つことができるので、望ましくない用量依存的な副作用を低減または予防することができ、薬物の効能を保ち続けることができるというメリットがある。
【０００９】
特に、プレガバリンは、最初の服用時に１日２回、１回につき７５ｍｇから７日間隔で漸進的に１日最大６００ｍｇまで投与量を増量することができ、薬物の定常状態（ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ）に達する時間は最初に服用してから２４〜４８時間かかることが知られている。
【００１０】
このとき、１日１回服用などの方法により、服薬順応度を高めて、投与量を正確に守りながら、服用するときに現れる薬物反応を観察して漸進的に増量すると、安全性及び有効性の側面からみて、より正確な最終服用量を決定することができる。服薬順応度が低い場合には投与量が正確ではないため、薬物反応を観察しながら増量して決定した最終の服用量が不正確になるおそれがあるためである。
【００１１】
既存の臨床研究によれば、プレガバリンは、胃腸管の全体に均質に吸収できず、胃腸管の上部でＬ−アミノ酸トランスポーター（Ｌ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）によりほとんどの薬物が吸収されるため、小腸及び上行結腸においてしか吸収が行われず、肝彎曲部（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｌｅｘｕｒｅ）を通過すると吸収し難いことが知られている。
【００１２】
通常の徐放性錠剤は、投与してから約６時間で肝彎曲部を通過することが知られている。このため、プレガバリンを含有する徐放性錠剤を開発する場合、約６時間後に肝彎曲部を通過するはずである。しかしながら、プレガバリンは肝彎曲部に吸収され難いため、結果的に、通常の含プレガバリン徐放性錠剤は、６時間後の薬物の放出が臨床的に有効ではなくなる。このように、プレガバリンは体内への投与後、薬物が吸収されるまでの時間に制限があるため、１日１回投与可能な剤形として開発する上で問題が生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
プレガバリンは、胃腸管内における薬物の吸収部位が制限されているため、投与後にも吸収時間の制限があり、その結果、１日１回投与に適した薬物動態学的特性を有し難いという問題がある。
【００１４】
一般に、１日１回投与に適した剤形を開発するためには、２４時間体内において有効な薬物濃度を保たなければならない。このため、プレガバリンの吸収が制限される部位である肝彎曲部まで通過する時間を延ばして、プレガバリンの薬物の吸収時間を延ばさなければならない。
【００１５】
本発明は、胃滞留型薬物伝達システムを用いて、含プレガバリン高膨潤性経口用徐放性三重錠剤を製造することにより、このような問題を解消しようとする。
【００１６】
したがって、本発明は、従来の１日２回経口投与用含プレガバリン製剤と比べたとき、服薬順応度を高め、薬効の持続時間を延ばしながらも副作用の発現可能性を減らす薬物動態学的特性を有する１日１回経口投与用含プレガバリン徐放性製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、プレガバリンを含有する徐放性三重錠剤に関するものである。さらに詳しくは、本発明はプレガバリンを含有する徐放性三重錠剤であって、膨潤性高分子を含む上層及び下層と、媒質伝達剤を含む中間層と、を備えるが、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに、最初の体積の２５０％以上に膨潤する三重錠剤に関する。
【００１８】
また、本発明は、プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び膨潤性高分子を含む上層及び下層と、プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び媒質伝達剤を含む中間層と、を備える三重錠剤に関するものであり、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の２５０％以上に膨潤する三重錠剤に関する。
【００１９】
本発明の三重錠剤は、膨潤性高分子を含む上層及び下層と、これらの間に配設される中間層と、により構成され、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の２５０％以上に膨潤する。
【００２０】
本発明によれば、水溶性媒質は、前記中間層の媒質伝達剤を介して、前記上層及び下層の膨潤性高分子に効率よく伝達されるので、膨潤性がなお一層増大する。本発明に係る製剤は、薬物が胃腸管内に、より長時間留まる。このため、胃腸管の上部への薬物の吸収効率を高め、薬物が放出され続けるように制御することができる。このように、本発明に係る製剤は、胃滞留型徐放性製剤であるため、１日１回投与に適している。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、プレガバリンのように胃腸管の上部に主として吸収される薬物に対して、薬物の放出速度を調節する徐放性製剤技術及び胃滞留型薬物伝達システムを同時に適用することにより、１日１回投与に適した製剤を開発した。
【００２２】
本発明においては、三重錠剤において膨潤性高分子を上層及び下層に分離し、上層と下層との間に媒質伝達剤が配設されるため、大量の水溶性媒質を膨潤性高分子に速やかに伝達することができる。このため、本発明の三重錠剤は、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の２５０％以上に膨潤するので、単一のマトリックス型の錠剤よりも増加した膨潤性が得られ、錠剤の大きさが単一のマトリックス状の錠剤よりも増大する。
【００２３】
このように大きさの増大した錠剤は、胃の幽門を通過できず、胃腸の内部に所定の時間以上留まる。
【００２４】
このため、本発明によれば、胃滞留時間の延長及びこれによる薬物吸収増進が図られ、１日１回投与可能な徐放性経口投与三重錠剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例１から実施例４において製造された含プレガバリン経口用徐放性錠剤の膨潤試験における体積倍率の変化を比較したグラフである。
【００２６】
【図２】実施例５から実施例７において製造された含プレガバリン経口用徐放性錠剤の膨潤試験における体積倍率の変化を比較したグラフである。
【００２７】
【図３】ビーグル犬に対して、実施例８の錠剤を１回投与し、対照薬（リリカカプセル）は２回投与したときの薬物動態学的な試験結果のグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は、プレガバリンを含有する徐放性三重錠剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び膨潤性高分子を含む上層及び下層と、プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び媒質伝達剤を含む中間層と、により構成され、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の２５０％以上に膨潤する三重錠剤に関する。本発明の三重錠剤は、膨潤性高分子を含む上層及び下層と、これらの間に配設される中間層と、により構成される。
【００２９】
本発明によれば、水溶性媒質は、前記中間層の媒質伝達剤を介して前記上層及び下層の膨潤性高分子に効率よく伝達されるので、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の２５０％以上に膨潤して、膨潤性がなお一層増大する。本発明に係る製剤は、薬物が胃腸管内に、より長時間留まる。このため、胃腸管の上部への薬物の吸収効率を高め、薬物が放出され続けるように制御することができる。このように、本発明に係る製剤は、胃滞留型徐放性製剤であるため、１日１回投与に適している。
【００３０】
本発明に係る経口用徐放性三重錠剤は、プレガバリンの治療学的に有効な含量を単位剤形当たりに有する。
【００３１】
本発明の三重錠剤は、３つの層により構成されており、具体的には、膨潤性高分子を含む上層及び下層と、これらの間に配設される媒質伝達剤を含む中間層と、により構成される。しかしながら、場合によっては、これら３つの層を備えるが、それ以上の数の層により構成される多層錠剤として製造されてもよい。
【００３２】
本発明の三重錠剤が水溶性媒質と接触するとき、中間層に存在する媒質伝達剤により、水溶性媒質が錠剤の内部に流入されて、上層及び下層に存在する膨潤性高分子に水溶性媒質が伝達され、上層及び下層の膨潤性を増大させることで、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに、最初の体積の２５０％以上に膨潤する。このような製剤は、薬物を胃腸管内に、より長時間留まらせることにより、胃腸管の上部への薬物の吸収効率を高め、薬物が放出され続けるように制御することにより、１日１回投与に適した経口用徐放性製剤を提供する。
【００３３】
媒質伝達剤を含む中間層により、速やかに膨潤した錠剤は、胃から迅速に排出されることを防ぐために、胃内における錠剤の大きさは、成人の幽門の平均直径である１２ｍｍ以上に保たれることが好ましい。ここで、錠剤の大きさとは、錠剤が幽門を通過するときに影響を及ぼす形状を考慮に入れたとき、円形の錠剤の場合は直径に相当し、長円形または長方形の錠剤の場合は錠剤の短軸の直径に相当する。
【００３４】
経口投与された剤形が胃を通過する時間は、食べ物の摂取などの種々の条件により変化することもあるが、通過時間が短いと言われている空腹状態では、一般に、２時間以内に通過することが知られている。したがって、投与された剤形は２時間以内に幽門を通過し難い大きさに膨潤している必要があり、このため、２時間での体積の増加率が２５０％（すなわち、元の錠剤の体積の２．５倍の体積に膨潤）以上である必要があり、好ましくは、３００％（すなわち、元の錠剤の体積の３倍の体積に膨潤）以上である必要がある。また、１日１回投与に適した薬物の放出速度を実現するためには、６時間までの体積の増加率もまた、２５０％（すなわち、元の錠剤の体積の２．５倍の体積に膨潤）以上、好ましくは、３００％（すなわち、元の錠剤の体積の３倍の体積に膨潤）以上である必要があり、好ましくは、６時間までの体積の増加率が２時間での体積の増加率に保たれるかあるいはそれ以上であり、２時間での体積の増加率よりも低くなってはならない。
【００３５】
また、本発明の多層錠剤は、水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに錠剤の短軸の長さが１２ｍｍ以上であり、好ましくは、水溶性媒質に接触してから２時間から６時間の間に錠剤の短軸の長さが１２ｍｍ以上である。
【００３６】
本発明の三重錠剤における上層及び下層は、膨潤性高分子を含む。活性成分であるプレガバリンは、上層及び下層のうちのいずれか一方の層または両方の層に含まれる。上層及び下層の組成や量は、同一または異なる。
【００３７】
本発明の三重錠剤は、円形（ｒｏｕｎｄ）、長円形（ｏｖａｌ）、長方形（ｏｂｌｏｎｇ）、三角形（ｔｒｉａｎｇｌｅ）などの様々な物理的形状を有する。製造された錠剤の大きさは、服用のしやすさを考慮に入れたとき、小さいほど望ましいが、服用後には幽門を通過できない大きさに速やかに膨潤しなければならないため、膨潤試験を行ってから２時間後には円形の錠剤の直径（または、他の形状の錠剤である場合は、当該錠剤の断面のうち、長さが最も短い短軸の直径）が１２ｍｍ以上であることが好ましい。
【００３８】
本発明の三重錠剤は、上層及び下層には膨潤性高分子を、中間層には媒質伝達剤を含む構成を有し、活性成分であるプレガバリンは、１日１回投与に適した放出速度または放出パターンを持たせるために、上層、中間層及び下層の全てに含まれていてもよく、場合によっては、中間層にのみ、上下層にのみまたは上下層のうちのいずれか一方の層にのみ含まれていてもよい。
【００３９】
三重錠剤は、水溶性媒質と接触すると、上層、中間層及び下層の全層への媒質の浸透が行われる。中でも、中間層に含まれている媒質伝達剤を介して水溶性媒質が速やかに錠剤の中心に浸透され、錠剤の中間層に浸透された水溶性媒質は、上層及び下層に速やかに伝達されて、錠剤を目標とする大きさに速やかに膨潤させる。このように速やかに膨潤した上層及び下層は、中間層の側面部位へも膨潤して互いに付着する。このため、錠剤の大きさを側面方向からみたとき、上下の縦方向だけでなく、左右の横方向にも膨張する。このような過程を経て、プレガバリンの放出速度を１日１回服用に適するように調節することができる。
【００４０】
本発明の三重錠剤のうち、中間層はプレガバリン及び媒質伝達剤を含む。前記中間層は、水溶性媒質の速やかな伝達のために、顆粒化工程中に用いられる結合剤を除いては、別途の高分子物質を含有していない。このため、本発明の三重錠剤のうち、上層及び下層を除いて、中間層のみに対して大韓薬典一般試験法に規定される崩解試験法に従い、試験する場合、通常の放出製剤の基準である３０分以内に好適に崩解される。
【００４１】
媒質伝達剤は、その名称が示唆するように、三重錠剤を服用した後、胃液と接触したとき、または溶出試験中の水溶性媒質と接触したとき、製剤中に速やかに水が吸収される経路を提供し、吸収された水を上層及び下層の膨潤性高分子に伝達することにより、錠剤の膨潤速度を高めて三重錠剤の大きさを増加させる役割を果たす。
【００４２】
このような方式により膨潤する本発明の三重錠剤は、膨潤性高分子及び媒質伝達剤が一つの層に同時に含まれている単一の錠剤に比べて、膨潤速度及び膨潤維持時間が大幅に増加することが確認された。
【００４３】
本発明において、三重錠剤のうち中間層に含まれる媒質伝達剤の量は、上層及び下層に含まれている膨潤性高分子の総量に対して１０％（ｗ／ｗ）〜７０％（ｗ／ｗ）であることが好ましく、１０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）であることがさらに好ましい。
【００４４】
本発明における媒質伝達剤は、水溶性媒質に親和力の強い薬剤学的に許容可能な賦形剤であって、該媒質伝達剤としては、水への溶解性に優れた物質、またはそれ自体の溶解性は低いとはいえ、媒質の浸透を促す能力（ウィッキング）を有する物質を使用する。
【００４５】
溶解性に優れた賦形剤として、大韓薬典溶解度の基準表の「溶けやすい（ｆｒｅｅｌｙｓｏｌｕｂｌｅ）」の溶解度（例えば、溶質１ｇを溶かすのに溶媒１ｍＬ以上１０ｍＬ以下が必要である）またはそれ以上の溶解度を有する賦形剤が適するる。このような賦形剤としては、糖類（例えば、デキストロース、デキストレート、デキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、イソマルト、キシリトール、エリスリトール（ｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）及びソルビトールなど）、ポリビニルピロリドン、塩類（例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、リン酸水素ナトリウムなど）、有機酸（例えば、フマル酸、酒石酸など）またはこれらの混合物が使用可能である。
【００４６】
水溶性媒質の浸透を促す能力を有する物質は、たとえ水への溶解度は低いとはいえ、その特性が親水性を呈して水溶性媒質と接触してからこれを吸収し、水溶性媒質が浸透され続けるように水溶性媒質の浸透を促す役割を果たす。これに相当する賦形剤としては、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、糊化デンプンなど）、微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはこれらの混合物が使用可能である。
【００４７】
本発明の三重錠剤のうち、上層、下層及び中間層には、薬剤学的に許容可能な結合剤をそれぞれ任意に含み得る。結合剤は、結合剤が含まれている各層の重量に対して２０％（ｗ／ｗ）以下で含有される。結合剤は、必要に応じて、薬剤学的な活性物質及び膨潤性高分子を含有する顆粒を製造するために使用可能である。結合剤として、ポリビニルピロリドン、コポビドン、２％（ｗ／ｗ）水溶液（２０℃）における粘度が１００ｃｐｓ以下である低粘度のヒプロメロースまたはこれらの混合物が使用可能である。
【００４８】
本発明の三重錠剤は、各層別に円滑な混合または打錠の工程をはじめとする製造工程に必要な一つ以上の滑沢剤をそれぞれ任意に含み得る。滑沢剤の量は、滑沢剤が含まれている各層の重量に対して３％（ｗ／ｗ）以下で、好ましくは、１％（ｗ／ｗ）〜３％（ｗ／ｗ）の範囲内で含まれる。滑沢剤として、タルク、ステアリン酸またはその金属塩（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなど）、ステアリン酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレートなど）、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、安息香酸またはこれらの混合物が使用可能である。
【００４９】
上層及び下層に含まれる膨潤性高分子は、水溶性媒質と接触したときに膨潤する性質を有する。
【００５０】
１日１回投与に適した経口用徐放性錠剤が、投与してから２４時間後にも有効な血中濃度を保つために、ゲル化が進む製剤の一部は、投与してから少なくとも６時間から８時間が経過するまで、好ましくは少なくとも１２時間が経過するまで、できる限り長時間胃腸管内に残留し続ける必要がある。
【００５１】
本発明の三重錠剤における上層及び下層に含まれる膨潤性高分子としては、ポリエチレンオキシド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボマーなどが使用可能である。
【００５２】
前記膨潤性高分子は、単独で使用してもよく、前記高分子の２種以上を混合して使用してもよい。あるいは、本発明に適した特性を有する混合物である２種以上の重合体混合物または共重合体も本発明のために適切に使用可能である。
【００５３】
また、本発明の製剤に使用可能な膨潤性高分子は、高い粘度を示すことが好ましい。例えば、２％（ｗ／ｗ）水溶液（２５℃）における粘度が４００ｃｐｓ以上であることが好ましく、１％（ｗ／ｗ）水溶液（２５℃）における粘度が２,０００ｃｐｓ以上であることがさらに好ましい。
【００５４】
上層及び下層は、薬剤学的に許容可能な賦形剤、例えば、希釈剤または充填剤をさらに含み得る。賦形剤の量は、各層の重量に対して５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは、４０％（ｗ／ｗ）以下の範囲であってもよい。賦形剤は、混合及び打錠の工程において顆粒の流動的な特性の向上及び錠剤の硬さの改善などを図るとともに、三重錠剤の物理的な特性を増進させる。賦形剤の代表例としては、糖類（例えば、デキストロース、デキストレート、デキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、イソマルト、キシリトール、エリスリトール及びソルビトールなど）、セルロース類（例えば、結晶性セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、糊化デンプンなど）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウムなど）、有機酸（例えば、フマル酸、酒石酸など）またはこれらの混合物が挙げられる。
【００５５】
一方、本発明の三重錠剤においては、たとえ上層及び下層に結合剤、希釈剤または充填剤が含まれていないとしても、中間層の媒質伝達剤により上層及び下層の膨潤性高分子が膨潤する。
【００５６】
本発明の水溶性媒質に接触してから２時間が経過したときに最初の体積の２５０％以上に膨潤する経口用徐放性三重錠剤は、
【００５７】
（i）プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び膨潤性高分子を混合した混合物またはこれを顆粒化した顆粒物からなる上層及び下層用打錠物を製造するステップと、
【００５８】
（ii）プレガバリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩及び媒質伝達剤を混合した混合物またはこれを顆粒化した顆粒物からなる中間層用打錠物を製造するステップと、
【００５９】
（iii）前記ステップ（i）における打錠物及びステップ（ii）における打錠物を打錠して三重錠剤を製造するステップと、を含む方法により製造可能である。
【００６０】
前記製造方法において、ステップ（i）における打錠物は、賦形剤、結合剤または滑沢剤をさらに含み得る。また、ステップ（ii）における打錠物も、結合剤または滑沢剤をさらに含み得る。
【００６１】
さらに、ステップ（iii）においても、滑沢剤をさらに含めて打錠してもよい。
【００６２】
前記ステップ（iii）において、前記打錠物は、通常の方法により打錠される。例えば、上層、中間層及び下層の各層の構成成分を混合器を用いて各層別に混合した後に、多層錠打錠機を用いて直打法で打錠して本発明の三重錠剤を製造してもよい。あるいは、各層の構成成分を各層別に混合して、ハイスピードミキサー、流動層顆粒器、またはローラー圧縮機などを用いて顆粒を製造し、滑沢剤を添加して滑沢性を与えた後、多層錠打錠機を用いて打錠して本発明の三重錠剤を製造してもよい。
【００６３】
本発明の徐放性製剤は、場合によって、３以上の層により構成される多層錠剤として製造可能である。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
［実施例］
【００６５】
以下、本発明について下記の実施例を挙げてより詳細に説明する。しかしながら、下記の実施例は、単に本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例により限定されることはない。
【００６６】
実施例１から実施例８
【００６７】
下記表の成分比（単位：ｍｇ）に従い、上層及び下層に使用する混合物として、プレガバリンとポリエチレンオキシド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ、ダウケミカル社製）を混合し、２５号の篩を用いて篩過した。次いで、この混合物を３０号の篩を通過させたステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００６８】
また、中間層の混合物として、プレガバリン及び媒質伝達剤を混合し、２５号の篩を用いて篩過した。次いで、この混合物を３０号の篩を通過させたステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００６９】
上層及び下層に使用する混合物及び中間層に使用する混合物をそれぞれ秤量し、三層錠打錠機または圧縮機を用いて、長方形の三重錠剤（実施例１から実施例８）をそれぞれ製造した。
【００７０】
【表１】
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【００７１】
【表２】
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【００７２】
実験例１−膨潤試験
【００７３】
０．０６Ｎ  ＨＣｌ  ９００ｍＬが入れられた溶出機において、ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて錠剤を入れ、回転速度５０ｒｐｍにて攪拌しながら錠剤の経時的な大きさをカリパスを用いて測定した。錠剤の体積及び体積増加率は、下記の式により算出した。
【００７４】
＊体積（ｍｍ３）＝長軸（ｍｍ）×短軸（ｍｍ）×高さ（ｍｍ）
【００７５】
＊体積増加率（％）＝（測定時間における体積／０時間（すなわち、実験直前）における体積）×１００
【００７６】
【表３】
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【００７７】
表３、図１及び図２を参照すると、実施例１から実施例８において、いずれも２時間における体積増加率が３００％以上速やかに増加することが分かり、６時間における体積増加率は、２時間における体積増加率に比べて増加したことが分かる。なお、錠剤の長軸及び短軸が膨潤してから６時間まで１２ｍｍ以上に保たれることを確認した。
【００７８】
実験例２−ビーグル犬における薬物動態学的な評価
実施例８の錠剤及び対照薬として市販中のリリカカプセル７５ｍｇに対して、ビーグル犬における薬物動態学的な評価を行った。約１１ｋｇのビーグル犬を１群当たり８匹ずつ群分けした。対照薬は１回につき１カプセルを投与するが、１日２回、１０時間おきに投与し、実施例８の錠剤（試験薬）は１錠を１日１回投与した。最初の投与後に２４時間採血し、これを分析してそれぞれの薬物動態学的なパラメーターを算出した。その結果を下記表４に示す。
【００７９】
【表４】
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【００８０】
表４及び図３の実験結果から明らかなように、１日１回投与した実施例８は、１日２回投与した対照薬と比較して吸収速度（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）及び吸収量（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｅｘｔｅｎｔ）が良好であった。したがって、本発明の製剤によれば、プレガバリンが１日１回投与可能であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の製剤を使用すると、プレガバリンが１日１回投与可能である。その結果、服薬順応度を大幅に向上させることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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