(57)【要約】本発明は、共有結合性のキナーゼ阻害剤の新規なファミリーに関し、このクラスの化合物は、ＴＥＣキナーゼファミリーのメンバー、特にＩＴＫおよび／またはＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣおよび／またはそれらの組み合わせに対して阻害活性を有することが見出されている。本発明は、治療において使用するための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を対象とする。2019527727.tif 000255
2019527727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１９０】
2019527727.tif 000219
の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物であって、式中、
Ｒは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｌは、
【化１９１】
2019527727.tif 000220
から選択され、
ｎは、１〜３の整数であり、ｎ’は、１〜３の整数であり、
Ｅは、基：
【化１９２】
2019527727.tif 000221
から選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の複素環式環を形成し、Ｒａは、前述される通り選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、
ただし、Ｌ−Ｅは、
【化１９３】
2019527727.tif 000222
であり、そして
Ｒ’およびＲ’’は、独立に、−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｘは、アルキレン、−（アルキレン）−ＮＲ１−、−（アルキレン）−ＮＲ２−、−（アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１−から選択され、
Ｒ１は、水素、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３から選択され、
Ｒ３は、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
ｍは、１〜２の整数であり、または
Ｘは、結合であり、そして
Ｙは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルから選択され、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環、または３〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項２】
Ｒが、置換または非置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ−Ｅが、
【化１９４】
2019527727.tif 000223
からなる群より選択され、
Ｅが、基
【化１９５】
2019527727.tif 000224
から選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、Ｒｃが、前述される通り選択され、あるいは
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の複素環式環を形成し、Ｒａが、前述される通り選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、Ｒｃが、前述される通り選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ−Ｅが、
【化１９６】
2019527727.tif 000225
からなる群より選択され、
Ｅが、基：
【化１９７】
2019527727.tif 000226
から選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、Ｒｃが、前述される通り選択され、あるいは
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の複素環式環を形成し、Ｒａが、前述される通り選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、Ｒｃが、前述される通り選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ−Ｅが、
【化１９８】
2019527727.tif 000227
から選択され、
Ｅが、基：
【化１９９】
2019527727.tif 000228
から選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、Ｒｃが、前述される通り選択され、あるいは
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の複素環式環を形成し、Ｒａが、前述される通り選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、Ｒｃが、前述される通り選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、
【化２００】
2019527727.tif 000229
である、請求項４、５および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ’が、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｙから選択され、Ｙが、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ’’が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’が、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、Ｙが、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１が、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され、
Ｒ’’が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’が、ハロゲンから選択され、Ｒ’’が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ’およびＲ’’が、共に水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
【表４−１】
2019527727.tif 000230
【表４−２】
2019527727.tif 000231
【表４−３】
2019527727.tif 000232
【表４−４】
2019527727.tif 000233
【表４−５】
2019527727.tif 000234
【表４−６】
2019527727.tif 000235
【表４−７】
2019527727.tif 000236
【表４−８】
2019527727.tif 000237
【表４−９】
2019527727.tif 000238
【表４−１０】
2019527727.tif 000239
【表４−１１】
2019527727.tif 000240
【表４−１２】
2019527727.tif 000241
【表４−１３】
2019527727.tif 000242
【表４−１４】
2019527727.tif 000243
【表４−１５】
2019527727.tif 000244
【表４−１６】
2019527727.tif 000245
【表４−１７】
2019527727.tif 000246
からなる群より選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項１３】
治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項１４】
がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、神経疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の防止または処置において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項１５】
被験体のプロテインキナーゼを阻害するための医薬の調製において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、および／または薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
プロテインキナーゼ活性が関与する疾患、障害または状態に罹患している被験体の処置において使用するための、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
プロテインキナーゼ媒介型疾患、障害または状態が、ＴＥＣキナーゼファミリーメンバーの活性が関与する疾患、障害または状態である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
プロテインキナーゼ媒介型疾患、障害または状態が、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫまたはそれらの組み合わせが関与する疾患、障害または状態である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経疾患またはウイルス感染の処置のための、少なくとも１つの追加の活性薬学的成分と共に処置において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物であって、前記追加の活性薬学的成分が、処置される前記疾患に適しており、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数の剤形の一部として前記組成物とは別個に投与される、薬学的組成物。
【請求項２２】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびシロップ剤から選択される経口投与；静脈内、筋肉内もしくは皮下注射としての非経口投与；点滴注入調製物、吸入、眼用ローション、局所投与、軟膏、または坐剤に適した従来の薬学的形態であってよい、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
プロテインキナーゼによって媒介される、プロテインキナーゼ媒介型疾患、障害または状態に罹患している被験体を処置するための方法であって、それを必要としている被験体に、式Ｉ：
【化２０１】
2019527727.tif 000247
による化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含み、式中、
Ｒは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｌは、
【化２０２】
2019527727.tif 000248
から選択され、
ｎは、１〜３の整数であり、ｎ’は、１〜３の整数であり、
Ｅは、基：
【化２０３】
2019527727.tif 000249
から選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の複素環式環を形成し、Ｒａは、前述される通り選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、
ただし、Ｌ−Ｅは、
【化２０４】
2019527727.tif 000250
であり、そして
Ｒ’およびＲ’’は、独立に、−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｘは、アルキレン、−（アルキレン）−ＮＲ１−、−（アルキレン）−ＮＲ２−、−（アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１−から選択され、
Ｒ１は、水素、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３から選択され、
Ｒ３は、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
ｍは、１〜２の整数であり、または
Ｘは、結合であり、そして
Ｙは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルから選択され、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環、または３〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環を形成する、
方法。
【請求項２４】
前記疾患、障害または状態が、ＴＥＣキナーゼファミリーのキナーゼメンバーの活性と関連する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患、障害または状態が、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣまたはそれらの組み合わせから選択されるキナーゼの活性と関連する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与するステップを含み、薬学的組成物が、ＴＥＣキナーゼファミリーメンバーと関連する疾患、障害または状態の処置に有効である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬学的組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびシロップ剤から選択される経口投与；静脈内、筋肉内もしくは皮下注射としての非経口投与；点滴注入調製物、吸入、眼用ローション、局所投与、軟膏、または坐剤に適した従来の薬学的形態であってよい、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態に罹患している被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、単独で、またはＴＥＣキナーゼファミリーメンバーと関連する疾患、障害もしくは状態の処置のための１つもしくは複数の別の活性薬学的成分と組み合わせて投与するステップをさらに含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
被験体のキナーゼ活性を調整する方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含む、方法。
【請求項３０】
細胞または組織のプロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記細胞または組織を、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項３１】
被験体のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
前記標的キナーゼ活性が、ＴＥＣキナーゼファミリーと関連する、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記標的キナーゼが、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経疾患、ウイルス感染またはそれらの組み合わせに罹患している被験体を処置する方法であって、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣまたはそれらの組み合わせの酵素活性が、前記被験体に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与することによって低減される、方法。
【請求項３５】
前記疾患が、肺炎症、アレルギー性喘息、肺炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、ぶどう膜炎、ドライアイ疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、バーチェット病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、筋緊張症、外陰部疼痛、天疱瘡、アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、変形性関節症、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎/耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、インフルエンザ、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群／皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型または侵襲性のＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞、ミクログリア、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経疾患、神経変性、またはウイルス感染の処置のための、治療有効量の少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を投与するステップをさらに含む、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記追加の活性薬学的成分が、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、グルタミン酸アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、プロテインキナーゼ阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体のＢ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ／Ｔ細胞、ミクログリアおよび／またはマスト細胞における前記プロテインキナーゼの前記酵素活性が、阻害または調整される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
標的キナーゼ機能を調整する方法であって、前記調整が、前記標的キナーゼ機能を阻害することを含み、前記方法が、このような調整を必要とする被験体に、式Ｉ：
【化２０５】
2019527727.tif 000251
による化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含み、式中、
Ｒは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｌは、
【化２０６】
2019527727.tif 000252
から選択され、
ｎは、１〜３の整数であり、ｎ’は、１〜３の整数であり、
Ｅは、基：
【化２０７】
2019527727.tif 000253
から選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の複素環式環を形成し、Ｒａは、前述される通り選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、
ただし、Ｌ−Ｅは、
【化２０８】
2019527727.tif 000254
であり、そして
Ｒ’およびＲ’’は、独立に、−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｘは、アルキレン、−（アルキレン）−ＮＲ１−、−（アルキレン）−ＮＲ２−、−（アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１−から選択され、
Ｒ１は、水素、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３から選択され、
Ｒ３は、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
ｍは、１〜２の整数であり、または
Ｘは、結合であり、そして
Ｙは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルから選択され、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環、または３〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環を形成する、
方法。
【請求項４０】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物のための検出可能な標識または親和性タグに共有結合によってコンジュゲートしている前記化合物を含むプローブ。
【請求項４１】
前記検出可能な標識が、蛍光性部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位体含有部分およびビオチンからなる群より選択される、請求項４０に記載のプローブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的に許容される塩の新規なファミリー、それを含有する薬理学的組成物、ならびにキナーゼ機能と関連する疾患、障害および状態を処置または防止するためのその阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、真核細胞内の細胞内および膜貫通シグナル伝達タンパク質の一大グループである（Manning  G.ら、（２００２年）Science、２９８巻：１９１２〜１９３４頁）。プロテインキナーゼによって標的タンパク質における特異的アミノ酸残基がリン酸化されると、その活性が調整されて、細胞のシグナル伝達および代謝に大きな変化がもたらされ得る。キナーゼは、細胞の増殖、生存、分化および機能の制御において非常に重要な役割を果たす。多くのキナーゼが疾患に関与するとされており、したがって、魅力的な治療標的である。
【０００３】
Ｔｅｃキナーゼファミリーのキナーゼは、肝細胞癌で発現するチロシンキナーゼ（ＴＥＣ）、インターロイキン−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ、またＴｓｋおよびＥｍｔとして公知）、静止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ、チロシンプロテインキナーゼではＴＸＫとしても公知）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｘ染色体上の骨髄キナーゼ（ＢＭＸ、またＥｔｋとして公知）（Bradshaw  JM  Cell  Signal.  ２０１０年；２２巻（８号）：１１７５〜８４頁）からなる。これらの細胞内キナーゼは、リンパ球および骨髄性細胞の発生および機能において重要な役割を果たす（Horwoodら、Int.  Rev.  Immunol.  ２０１２年；３１巻（２号）：８７〜１０３頁、Felices  Mら、Adv.  Immunol.  ２００７年；９３巻：１４５〜８４頁）。さらに、ＩＴＫ、ＴＥＣおよびＢＭＸなどの選択されたＴｅｃファミリーメンバーは、がん性細胞で発現し、そこで、がん細胞の生存および悪性度においてある役割を果たすことができる（Carson  CCら、Clin  Cancer  Res.  ２０１５年；２１巻（９号）：２１６７〜７６頁、Mano  H.ら、Oncogene.  １９９０年；５巻（１２号）：１７８１〜６頁、Cenni  Bら、Int.  Rev.  Immunol.  ２０１２年；３１巻（２号）：１６６〜７３頁）。
【０００４】
ＩＴＫは、Ｔ細胞シグナル伝達機能および分化の重要な構成成分である。ＩＴＫは、Ｔ細胞受容体の刺激の際に活性化され、細胞の活性化、サイトカインの放出および迅速な増殖をもたらすシグナル伝達カスケードを惹起する。ＩＴＫは、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ９、Ｔｈ１７および制御性Ｔ細胞発生を含めたヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞の発生および機能において重要である（Fowell  DJら、１９９９年  Immunity  １１巻：３９９〜４０９頁；Gomez-Rodriguez  J.ら、２０１４年  J.  Exp.  Med  ２１１巻：５２９〜５４３頁、Gomez-Rodriguez  J.ら、２０１６年  Nat  Commun.  ２０１６年；７巻：１０８５７頁）。例えば、ＩＴＫ−／−ＣＤ４＋Ｔ細胞は、Ｔｈ１およびＴｈ１７サイトカインの生成の著しい低減を示し、ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇに偏った歪んだエフェクターＴ細胞／Ｔｒｅｇ細胞比を示す（Kannan  Aら、２０１５年、J  Neurosci.  ３５巻：２２１〜２３３頁、Gomez-Rodriguez  J.ら、２０１４年  J.  Exp.  Med.  ２１１巻：５２９〜５４３頁）。さらに、対立遺伝子感受性のＩＴＫ変異体の特異的阻害により、ＩＴＫが、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７、およびｉＮＫＴ細胞サイトカイン生成において重要であることが示されている（Kannan  Aら、Eur.  J.  Immunol.  ２０１５年、４５巻：２２７６〜２２８５頁）。結果的に、ＩＴＫは、Ｔｈサイトカインが関与する疾患、または免疫抑制Ｔｒｅｇ細胞の調整が望ましい疾患の防止または処置にとって有望な標的である。さらに、ヒトにおけるＩＴＫ発現を増大するＩＴＫプロモーターの多型は、喘息の発症の増大に関連するとされており（Lee,  S.  H.ら、２０１１年  Ann  Hum  Genet  ７５巻：３５９〜３６９頁）、ＩＴＫは、アレルギー性喘息のモデルにおけるＴｈ２サイトカインであるＩＬ−５およびＩＬ−１３の分泌を優先的に制御するが、このことは、ＩＴＫ阻害剤が、喘息の処置に有用となり得ることを示唆している（Muller  Cら、２００３年  J  Immunol.１７０巻：５０５６〜６３頁）。また、ＩＴＫは、アレルギー性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬を有する患者の病変皮膚において上方制御される（von  Bonin  Aら、２０１０年.  Exp.  Derm;  ２０巻、４１〜４７頁）。
【０００５】
ＴＸＫ（ＲＬＫ）は、Ｔ細胞で発現するＴｅｃキナーゼファミリーの別のメンバーである（Hu  Qら、１９９５年  J.  Biol  Chem.  ２７０巻：１９２８〜１９３４頁）。ＴＸＫ（ＲＬＫ）およびＩＴＫは、それぞれＴｈ１およびＴｈ２細胞におけるそれらの差次的発現を介してＴｈ細胞媒介性応答を制御する（Sahu  Nら、J.  Immunol.２００８年、１８１巻：６１２５〜６１３１頁）。さらに、ＩＴＫ−／−マウスは、ＮＫＴ細胞の産生に障害を受けているが、この欠陥は、ＴＸＫもＩＴＫも存在しない状態で増悪する（Felices  M.ら、２００８年、J  Immunol.  １８０巻：３００７〜３０１８頁）。ＴＸＫの発現の増大が、炎症およびＴｈ１サイトカイン生成の増大と関連する炎症性障害であるベーチェット病を有する患者において報告されている（Suzuki  Nら、２００６年  Clin.  Med.  Res.４巻：１４７〜１５１頁）。ＩＴＫおよびＴＸＫの両方をノックアウトすると、Ｔ細胞の機能に対して、いずれかのキナーゼ単独のノックアウトよりも強力な効果が生じる（Schaefferら、１９９９年  Science  ２８４巻：６３８〜６４１頁；Felicesら、２００８年  J.  Immunol.  １８０巻：３００７〜３０１８頁）。
【０００６】
ＴＥＣキナーゼは、当初、肝細胞癌で発現することが示されたが（Manoら、１９９０年  Oncogene.５巻：１７８１〜６頁）、その後、ＴＥＣキナーゼと関連するキナーゼのファミリーが公知となった。ＴＥＣキナーゼはまた、正常ＢおよびＴ細胞で発現され、Ｔｈ１およびＴｈ２細胞においてＴ細胞が活性化されると上方制御される（Tomlinson  MGら、２００４年  Mol.  Cell.  Biol.、２４巻：２４５５〜２４６６頁）。ＴＥＣは、ＩＴＫまたはＴＸＫのいずれとも異なる役割を有することができる。ＴＥＣは、ＩＴＫおよびＴＸＫと比較して、独特の細胞内分布の差次的なタンパク質相互反応を有し（Tomlinson  MGら、２００４年  Mol.  Cell.  Biol.、２４巻：２４５５〜２４６６頁）、ＴＥＣは、ｃ−Ｍａｆ依存性ＩＬ−４プロモーター活性を増強するｃ−Ｍａｆのチロシンキナーゼであるが、ＴＸＫまたはＩＴＫはそうではない（Liu  CCら、２０１５年  PLoS  One.  １０巻：ｅ０１２７６１７頁）。最後に、ＴＥＣは、真菌敗血症に関与する非標準カスパーゼ８インフラマソームのアセンブリを調節し、ＴＥＣ欠損マウスは、カンジダ症に対して高い抵抗性がある（Zwolanek  Fら、２０１４年  PLoS  Pathog  １０巻、ｅ１００４５２５頁）。
【０００７】
ＢＴＫは、Ｂ細胞受容体シグナル伝達、ならびにＢ細胞の発生および活性化の制御において重要である（W.N.  Khanら、Immunity、１９９５年、３巻：２８３〜２９９頁およびSatterthwaite  ABら、Immunol.  Rev.  ２０００年、１７５巻：１２０〜１２７頁）。ヒトのＢＴＫをコードする遺伝子の変異は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリンおよび末梢Ｂ細胞レベルの低下、Ｔ細胞非依存性免疫応答の減少を含めた免疫機能の低下によって特徴付けられる、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症をもたらす（Rosen  FSら、N  Engl.  J.  Med.、１９９５年、３３３巻：４３１〜４４０頁、およびLindvall  JMら、Immunol.  Rev.  ２００５年、２０３巻：２００〜２１５頁）。ＢＴＫは、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼによって活性化され、ＰＬＣガンマをリン酸化して、Ｂ細胞の機能および生存に作用を及ぼす。さらに、ＢＴＫは、マスト細胞、マクロファージおよび好中球の細胞機能にとって重要であり、このことは、ＢＴＫ阻害が、炎症、骨障害、およびアレルギー疾患を含めた、これらの細胞および関連する細胞によって媒介される疾患の処置において有効となり得ることを示唆している（Kawakami  Y.ら、J  Leukoc  Biol.  １９９９年；６５巻（３号）：２８６〜９０頁）。ＢＴＫの阻害はまた、リンパ腫細胞の生存において重要であり（Herman  SEM.  Blood、２０１１年、１１７巻：６２８７〜６２８９頁）、このことは、ＢＴＫの阻害が、リンパ腫および他のがんの処置において有用となり得ることを示唆している（Uckun  FM、Int  Rev  Immunol.  ２００８年、２７巻（１〜２号）：４３〜６９頁）。したがって、ＢＴＫおよび関連するキナーゼの阻害剤は、抗炎症剤ならびに抗がん剤として大変興味深い。ＢＴＫはまた、血小板機能および血栓形成にとって重要であり、このことは、ＢＴＫ選択的阻害剤が、有用な抗血栓剤であると証明され得ることを示唆している（Liu  J.  Blood、２００６年、１０８巻：２５９６〜６０３頁）。さらに、ＢＴＫは、インフラマソーム活性化に必要とされ（Ito  M.ら、Nat  Commun.  ２０１５年６月１０日；６巻：７３６０頁）、ＢＴＫの阻害は、脳卒中、痛風、２型糖尿病、肥満誘発性インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびマックル−ウェルズ症候群を含めたインフラマソームに関連する障害の処置において有用となり得る。ＢＴＫは、ＣＮＳミクログリアで発現し、脳卒中モデルの浸潤性マクロファージおよび好中球において活性化され、ＢＴＫの阻害は、脳卒中のマウスモデルの神経学的損傷を抑制する（Ito  M.ら、Nat  Commun.  ２０１５年６月１０日；６巻：７３６０頁）。さらにＢＴＫは、ＨＩＶ感染Ｔ細胞で発現し、ＢＴＫ阻害剤を用いる処置は、感染細胞をアポトーシス死に感作させ、ウイルス生成を低減する（Guendel  Iら、J  Neurovirol.  ２０１５年、２１巻：２５７〜７５頁）。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、ＨＩＶ−ＡＩＤＳおよび他のウイルス感染の処置において有用となり得る。
【０００８】
Ｔｅｃキナーゼファミリーヌル動物を使用した実験データによって、ヒトの疾患におけるキナーゼ阻害の治療上の利益が裏付けられる。ＩＴＫは、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に起因する神経炎症を調整する。ＩＴＫ−／−マウスは、疾患重症度の低下を示し、Ｔ細胞欠損マウスへのＩＴＫ−／−ＣＤ４＋Ｔ細胞の移入によって、ＥＡＥ疾患重症度が低減する（Kannan  Akら、J.  Neurosci、２０１５年、３５巻：２２１〜２３３頁）。ＩＴＫ−／−マウスは、接触過敏症モデルにおける炎症応答の低下を示し（Von  Boninら、Experimental  Dermatology、２０１０年、２０巻、４１〜４７頁）、Ｔｈ２サイトカインであるＩＬ−５およびＩＬ−１３の分泌は、ＩＴＫ−／−マウスのアレルギー性喘息モデルにおいて低下する（Mueller  Cら、J  Immunol.  ２００３年、１７０巻（１０号）：５０５６〜６３頁）。
【０００９】
選択されたＴｅｃキナーゼファミリーメンバーの阻害剤によって得られたデータは、これらのキナーゼの阻害剤が、疾患の処置において有用となり得ることを示唆している。ＩＴＫ、ＴＸＫおよび他のＴｅｃキナーゼファミリーメンバーの阻害剤は、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬および炎症性腸疾患、ならびにウイルス感染などのＴ細胞関連疾患の防止または処置において有用となり得る。例えば、ＩＴＫおよびＴＸＫの小分子阻害剤は、大腸炎のマウス養子Ｔ細胞移入モデルにおいて有効性が示されている（Cho  H-Sら、２０１５年；J.  Immunol.  １９５巻：４８２２〜３１頁）。
【００１０】
また、選択的ＩＴＫ阻害剤によって、喘息のラットモデルにおける卵白アルブミンチャレンジ後に、白血球の肺への浸潤が遮断された（Lin  TAら、２００４年  Biochemistry.  ４３巻：１１０５６〜１１０６２頁）。さらに、ＩＴＫ阻害剤は、皮膚接触過敏症のマウスモデルにおいて有効であった（von  Bonin  Aら、２０１０年.  Exp.  Derm；２０巻、４１〜４７頁）。さらに、ＩＴＫ阻害剤は、ウイルス侵入、ｇｐ１２０誘発性アクチン再構成、ウイルス末端反復配列（ＬＴＲ）からの転写、およびＴ細胞からのビリオンアセンブリの放出を含めたウイルスライフサイクルの様々な段階で、ＨＩＶ複製を変化させることができる（Readinger  JAら、Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  ２００８年、１０５巻（１８号）：６６８４〜９頁）。同様に、ＩＴＫ阻害は、コクサッキーウイルスＣＶＢ３感染と関連するＴ細胞活性化およびマウス心筋炎症を軽減し（He  Fら、Mol  Immunol.  ２０１４年、５９巻（１号）：３０〜８頁）、ＩＴＫは、感染Ｔ細胞におけるインフルエンザウイルスの効率的な複製に必要とされる（Fan  Kら、J  Gen  Virol.  ２０１２年、９３巻（Ｐｔ５）：９８７〜９７頁）。これらのデータは、Ｔｅｃキナーゼファミリーの阻害剤が、ヒトおよび動物の様々な疾患の処置において有用となり得ることを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Manning  G.ら、（２００２年）Science、２９８巻：１９１２〜１９３４頁
【非特許文献２】Bradshaw  JM  Cell  Signal.  ２０１０年；２２巻（８号）：１１７５〜８４頁
【非特許文献３】Horwoodら、Int.  Rev.  Immunol.  ２０１２年；３１巻（２号）：８７〜１０３頁
【非特許文献４】Felices  Mら、Adv.  Immunol.  ２００７年；９３巻：１４５〜８４頁
【非特許文献５】Carson  CCら、Clin  Cancer  Res.  ２０１５年；２１巻（９号）：２１６７〜７６頁
【非特許文献６】Mano  H.ら、Oncogene.  １９９０年；５巻（１２号）：１７８１〜６頁
【非特許文献７】Cenni  Bら、Int.  Rev.  Immunol.  ２０１２年；３１巻（２号）：１６６〜７３頁
【非特許文献８】Fowell  DJら、１９９９年  Immunity  １１巻：３９９〜４０９頁
【非特許文献９】Gomez-Rodriguez  J.ら、２０１４年  J.  Exp.  Med  ２１１巻：５２９〜５４３頁
【非特許文献１０】Gomez-Rodriguez  J.ら、２０１６年  Nat  Commun.  ２０１６年；７巻：１０８５７頁
【非特許文献１１】Kannan  Aら、２０１５年、J  Neurosci.  ３５巻：２２１〜２３３頁
【非特許文献１２】Kannan  Aら、Eur.  J.  Immunol.  ２０１５年、４５巻：２２７６〜２２８５頁
【非特許文献１３】Lee,  S.  H.ら、２０１１年  Ann  Hum  Genet  ７５巻：３５９〜３６９頁
【非特許文献１４】Muller  Cら、２００３年  J  Immunol.１７０巻：５０５６〜６３頁
【非特許文献１５】von  Bonin  Aら、２０１０年.  Exp.  Derm;  ２０巻、４１〜４７頁
【非特許文献１６】Hu  Qら、１９９５年  J.  Biol  Chem.  ２７０巻：１９２８〜１９３４頁
【非特許文献１７】Sahu  Nら、J.  Immunol.２００８年、１８１巻：６１２５〜６１３１頁
【非特許文献１８】Felices  M.ら、２００８年、J  Immunol.  １８０巻：３００７〜３０１８頁
【非特許文献１９】Suzuki  Nら、２００６年  Clin.  Med.  Res.４巻：１４７〜１５１頁
【非特許文献２０】Schaefferら、１９９９年  Science  ２８４巻：６３８〜６４１頁
【非特許文献２１】Manoら、１９９０年  Oncogene.５巻：１７８１〜６頁
【非特許文献２２】Tomlinson  MGら、２００４年  Mol.  Cell.  Biol.、２４巻：２４５５〜２４６６頁
【非特許文献２３】Liu  CCら、２０１５年  PLoS  One.  １０巻：ｅ０１２７６１７頁
【非特許文献２４】Zwolanek  Fら、２０１４年  PLoS  Pathog  １０巻、ｅ１００４５２５頁
【非特許文献２５】W.N.  Khanら、Immunity、１９９５年、３巻：２８３〜２９９頁
【非特許文献２６】Satterthwaite  ABら、Immunol.  Rev.  ２０００年、１７５巻：１２０〜１２７頁
【非特許文献２７】Rosen  FSら、N  Engl.  J.  Med.、１９９５年、３３３巻：４３１〜４４０頁
【非特許文献２８】Lindvall  JMら、Immunol.  Rev.  ２００５年、２０３巻：２００〜２１５頁
【非特許文献２９】Kawakami  Y.ら、J  Leukoc  Biol.  １９９９年；６５巻（３号）：２８６〜９０頁
【非特許文献３０】Herman  SEM.  Blood、２０１１年、１１７巻：６２８７〜６２８９頁
【非特許文献３１】Uckun  FM、Int  Rev  Immunol.  ２００８年、２７巻（１〜２号）：４３〜６９頁
【非特許文献３２】Liu  J.  Blood、２００６年、１０８巻：２５９６〜６０３頁
【非特許文献３３】Ito  M.ら、Nat  Commun.  ２０１５年６月１０日；６巻：７３６０頁
【非特許文献３４】Guendel  Iら、J  Neurovirol.  ２０１５年、２１巻：２５７〜７５頁
【非特許文献３５】Cho  H-Sら、２０１５年；J.  Immunol.  １９５巻：４８２２〜３１頁
【非特許文献３６】Lin  TAら、２００４年  Biochemistry.  ４３巻：１１０５６〜１１０６２頁
【非特許文献３７】Readinger  JAら、Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  ２００８年、１０５巻（１８号）：６６８４〜９頁
【非特許文献３８】He  Fら、Mol  Immunol.  ２０１４年、５９巻（１号）：３０〜８頁
【非特許文献３９】Fan  Kら、J  Gen  Virol.  ２０１２年、９３巻（Ｐｔ５）：９８７〜９７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、共有結合性のキナーゼ阻害剤の新規なファミリーに関する。このクラスの化合物は、Ｔｅｃキナーゼファミリーのメンバー、特にＩＴＫおよび／またはＲＬＫ（ＴＸＫ）および／またはＴＥＣに対して阻害活性を有することが見出されている。
【００１３】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
2019527727.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を対象とする［式中、
Ｒは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｌは、
【化２】
2019527727.tif 000004
から選択され、
ｎは、１〜３の整数であり、ｎ’は、１〜３の整数であり、
Ｅは、基：
【化３】
2019527727.tif 000005
から選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の複素環式環を形成し、Ｒａは、前述される通り選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、
ただし、Ｌ−Ｅは、
【化４】
2019527727.tif 000006
であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立に、−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｘは、アルキレン、−（アルキレン）−ＮＲ１−、−（アルキレン）−ＮＲ２−、−（アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１−から選択され、
Ｒ１は、水素、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３から選択され、
Ｒ３は、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
ｍは、１〜２の整数であり、または
Ｘは、結合であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルから選択され、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環、または３〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環を形成する］。
【００１４】
本明細書の別の態様では、本明細書に開示される式Ｉの化合物、および／または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【００１５】
治療において使用するのに適した、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を含む本発明の薬学的組成物であって、好ましくは被験体が、１つまたは複数のＴｅｃキナーゼファミリーメンバーの活性が関与しており、キナーゼ阻害によって処置することができる疾患、障害または状態に罹患している、薬学的組成物。
【００１６】
別の態様では、本発明は、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、神経障害、ウイルス感染、骨関連疾患、脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびそれらの組み合わせから選択される、プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態の防止または処置のための、被験体において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、組み合わせ治療における、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の処置または防止のための、本明細書に開示される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、および少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を含む薬学的組み合わせを提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の処置のための、少なくとも１つの追加の活性薬学的成分と共に処置において使用するための、本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を含む薬学的組成物であって、前記追加の活性薬学的成分が、処置される疾患に適しており、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数の剤形の一部として前記組成物とは別個に投与される、薬学的組成物を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、組み合わせ治療における、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の処置または防止のための、本明細書に開示される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、および少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を含む薬学的組み合わせを提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物を調製するために使用され、制限することを企図されない合成法を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、好ましくはプロテインキナーゼによって媒介される、プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態に罹患している被験体を処置するための方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２２】
本明細書のさらに別の態様では、患者のＩＴＫの阻害によって処置することができる疾患を防止または処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物およびまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤からなる薬学的組成物を患者に投与するステップを含む、方法が提供される。この態様の一実施形態では、患者は、キナーゼ阻害によって処置することができる疾患または障害に罹患している。本明細書に開示される化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、それに限定されるものではないが、ＩＴＫ、ＲＬＫ（ＴＸＫとしても公知）、ＢＭＸ、ＢＴＫ、および／またはＴＥＣを含めた１つまたは複数のキナーゼを阻害することができる。
【００２３】
本発明の別の態様は、被験体のキナーゼ活性を調整する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、細胞または組織のプロテインキナーゼを阻害する方法であって、細胞または組織を、本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、被験体のプロテインキナーゼ活性を阻害し、かつ／または標的キナーゼ機能を調整する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物（biologically  active）を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経疾患、ウイルス感染またはそれらの組み合わせに罹患している被験体を処置する方法であって、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫまたはそれらの組み合わせの酵素活性が、被験体に治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与することによって低減される、方法を提供する。本発明の一態様では、プロテインキナーゼの酵素活性は、被験体のＢ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ／Ｔ細胞、ミクログリアおよび／またはマスト細胞において阻害または調整される。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害またはウイルス感染を処置するために、治療有効量の少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を投与するステップをさらに含む、処置方法を提供する。追加の活性薬学的成分は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と一緒に、単一剤形として、または複数の剤形の一部として別個に投与される。追加の活性薬学的成分は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、ナトリウムチャネル遮断薬、グルタミン酸アンタゴニスト、プロテインキナーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【００２８】
本発明の別の態様は、前記化合物のための検出可能な標識または親和性タグに共有結合によってコンジュゲートしている本明細書に開示される式Ｉの化合物を含むプローブを提供する。検出可能な標識が、蛍光性部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位体含有部分およびビオチンからなる群より選択される、プローブ。
【００２９】
本発明の化合物の投与は、全身投与および局所投与を含めた、当分野で公知の任意の適切な手段によって行うことができる。化合物は、投与前に、薬学的使用または臨床使用に適した組成物として製剤化され得る。このような組成物は、適切な担体または賦形剤、例えば局所、吸入または全身投与のためのものを含むことができる。本発明の化合物は、単独で、またはプロテインキナーゼ媒介型状態の処置もしくは防止のための１つもしくは複数の薬学的に許容される活性物質と組み合わせて投与することができる。
【００３０】
本明細書に言及される、あらゆる刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【００３１】
本明細書に開示される本発明の他の特色、目的、および利点は、明細書および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において評価した、化合物１６の有効性を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、式Ｉの新規な共有結合性のキナーゼ阻害剤
【化５】
2019527727.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物に関する［式中、
Ｒは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｌは、
【化６】
2019527727.tif 000008
から選択され、
ｎは、１〜３の整数であり、ｎ’は、１〜３の整数であり、
Ｅは、基：
【化７】
2019527727.tif 000009
から選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３〜８員の複素環式環を形成し、Ｒａは、前述される通り選択され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、Ｒｃは、前述される通り選択され、
ただし、Ｌ−Ｅは、
【化８】
2019527727.tif 000010
であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立に、−Ｘ−Ｙから選択され、
Ｘは、アルキレン、−（アルキレン）−ＮＲ１−、−（アルキレン）−ＮＲ２−、−（アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１−から選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは３〜８員のシクロアルキル環から選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは３〜８員のシクロアルキル環から選択され、
ｍは、１〜２の整数であり、または
Ｘは、結合であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルから選択され、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環、または３〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環を形成する］。
【００３４】
一実施形態は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、水素、−ＣＮ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３置換または非置換アルキルからなる群より独立に選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
一実施形態は、Ｅが、
【化９】
2019527727.tif 000011
である、式Ｉの化合物を含む。
【００３６】
一実施形態は、Ｌ−Ｅが、
【化１０】
2019527727.tif 000012
から選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００３７】
一実施形態は、Ｌ−Ｅが、
【化１１】
2019527727.tif 000013
から選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００３８】
一実施形態は、Ｌ−Ｅが、
【化１２】
2019527727.tif 000014
である、式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
代替実施形態は、Ｌ−Ｅが、
【化１３】
2019527727.tif 000015
である、式Ｉの化合物を含む。
【００４０】
一実施形態は、Ｒが、置換または非置換アリールである、式Ｉの化合物を含む。
【００４１】
一実施形態は、Ｒが、置換または非置換ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を含む。
【００４２】
一実施形態は、Ｒ’が、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｙから選択され、Ｙが、先に定義される通りであり、Ｒ’’が、水素である、式Ｉの化合物を含む。
【００４３】
一実施形態は、Ｒ’が、−ＣＨ２−Ｙから選択され、Ｙが、先に定義される通りであり、Ｒ’’が、水素である、式Ｉの化合物を含む。
【００４４】
一実施形態は、Ｘ−Ｙが、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｙから選択され、Ｒ２およびＹが、先に定義される通りであり、Ｒ’’が、水素である、式Ｉの化合物を含む。
【００４５】
一実施形態は、Ｒ’およびＲ’’が、共に水素である、式Ｉの化合物を含む。
【００４６】
一実施形態は、Ｒ’が、ハロゲンであり、Ｒ’’が、水素である、式Ｉの化合物を含む。
【００４７】
一実施形態は、ｎ＝１である、式Ｉの化合物を含む。
【００４８】
一実施形態は、ｎ＝２である、式Ｉの化合物を含む。
【００４９】
一実施形態は、ｎ＝３である、式Ｉの化合物を含む。
【００５０】
一実施形態は、ｎ’＝１である、式Ｉの化合物を含む。
【００５１】
一実施形態は、ｎ’＝２である、式Ｉの化合物を含む。
【００５２】
一実施形態は、ｎ’＝３である、式Ｉの化合物を含む。
【００５３】
式Ｉの化合物は、互変異性体として存在することができる。例えば、式Ｉの化合物は、以下の互変異性体の形態で存在することができる。
【化１４】
2019527727.tif 000016
式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、ＬおよびＥは、本明細書で定義される通りである。
【００５４】
本発明の化合物は、チロシンプロテインキナーゼを含めたプロテインキナーゼの阻害剤としての活性を有することができる。最も具体的には、本発明の化合物は、ＩＴＫ酵素およびＩＴＫ依存性細胞機能を阻害することができる。
【００５５】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、薬学的有効量の式Ｉ、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む薬学的組成物に製剤化することができる。
【００５６】
本発明によれば、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
【００５７】
薬学的組成物は、経口投与（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびシロップ剤）、非経口投与（例えば、注射（静脈内、筋肉内、または皮下））、点滴注入調製物（drop  infusion  preparation）、吸入、眼用ローション（eye  lotion）、局所投与（例えば、軟膏）、または坐剤に適した従来の薬学的形態であってよい。選択される投与経路に関係なく、化合物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。
【００５８】
「化合物」という用語はまた、その薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を指す。
【００５９】
「薬学的有効量」という用語は、プロテインキナーゼ活性と関連する疾患または状態の防止または処置に有効な、ヒトにおける防止および処置のための組成物の任意の量を指す。
【００６０】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う、リガンド、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００６１】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または被包材料を意味する。各担体は、活性成分を含めた製剤のその他の成分と適合性があり、患者にとって傷害性でも有害でもないという意味で、許容されなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例として、（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、および置換または非置換β−シクロデキストリン、（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）医薬製剤において用いられる他の非毒性の適合性のある物質が挙げられる。経口製剤では、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの「薬学的に許容される担体」を使用することができる。注射可能な製剤では、水、食塩水、グルコース溶液、グルコース溶液類似体、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などの「薬学的に許容される担体」を使用することができる。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩（acid  addition  salt）を指す。これらの塩は、化合物（複数可）の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、またはその遊離塩基形態の精製化合物（複数可）を、適切な有機もしくは無機酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩等が挙げられる（例えば、Bergeら（１９７７年）「Pharmaceutical  Salts」、J.  Pharm.  Sci.  ６６巻：１〜１９頁を参照されたい）。
【００６３】
他の場合には、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合の「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩（base  addition  salt）を指す。これらの塩は、同様に、化合物（複数可）の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、またはその遊離酸形態の精製化合物（複数可）を、適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別個に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、上記Bergeらを参照されたい）。
【００６４】
「スピロ環」という用語は、本明細書で使用される場合、原子１つだけを介して接続している二環式環系を指す。これらの環は、異なっていても同じであってもよい。スピロ原子とも呼ばれる接続原子は、好ましくは第四級炭素である。スピロ環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。
【００６５】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和炭化水素鎖を指す。アルキル鎖は、直鎖または分岐であってよい。アルキル鎖は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。代表的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチル）、ヘキシル等が挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、アルキル置換基は、例えば、１〜６個の炭素原子または１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基である。
【００６６】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、長さおよび起こり得る置換が前述の「アルキル」と類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含有している、不飽和炭化水素鎖を指す。代表的なアルケニル基として、ビニル、プロペン−２−イル、クロチル、イソペンテン−２−イル、１，３−ブタジエン−２−イル、２，４−ペンタジエニル、および１，４−ペンタジエン−３−イルが挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、アルケニル置換基は、例えば、２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニル基である。
【００６７】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、長さおよび起こり得る置換が前述の「アルキル」と類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含有している、不飽和炭化水素鎖を指す。代表的なアルキニル基として、エチニル、１−および３−プロピニル、ならびに３−ブチニルが挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、アルキニル置換基は、例えば、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。
【００６８】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの開放原子価（open  valence）を有するアルキル基を指す。
【００６９】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素原子および硫黄原子が、任意選択で酸化されていてよく、窒素原子が、任意選択で四級化されていてよい、飽和または部分的に飽和の鎖を指す。ヘテロアルキル鎖は、直鎖または分岐であってよい。ヘテロアルキル鎖は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置くことができる。２つまでのヘテロ原子が連続していてよい。
【００７０】
また、「シクロアルキル」、「炭素環（carbocycle）」または「カルボシクリル」という用語は、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、シクロアルキルであり、例えばその他の環式環が、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい、２つまたはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む。代表的なシクロアルキル環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アダマンチル（adamantly）およびそれらの組み合わせが挙げられる。シクロアルキル環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。ある特定の好ましい実施形態では、シクロアルキル置換基は、低級シクロアルキルであり、例えば３〜８員の環（その環の各原子は、炭素である）を指すか、またはスピロ環（各環は、飽和または部分的に飽和の炭化水素環であり、スピロ原子は、炭素である）を指す。
【００７１】
「ヘテロシクリル」あるいは「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、非芳香族環構造、より好ましくは３〜８員の環（その環構造は、１〜４個のヘテロ原子を含む）を指すか、またはスピロ環（二環式環系は、１〜４個のヘテロ原子を含有する）を指す。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。また、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」という用語は、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、複素環式であり、例えばその他の環式環が、シクロアルキル、アリールおよび／またはヘテロアリールであってよい、２つまたはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む。ヘテロシクリル基には、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００７２】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である、５員、６員および７員の芳香族環を指す。アリール環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。また、「アリール」という用語は、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、アリールであり、例えばその他の環式環が、シクロアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい、２つまたはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む。アリール基には、例えば、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００７３】
「ヘテロアリール」またはＨｅｔという用語は、本明細書で使用される場合、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員および７員の芳香族環を指す。ヘテロアリール環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。また、「ヘテロアリール」という用語は、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、ヘテロアリールであり、例えばその他の環式環が、シクロアルキル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい、２つまたはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【００７４】
「ポリシクリル」あるいは「多環式」という用語は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、例えば、環が「縮合環」である、２つまたはそれよりも多い環（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指す。ポリシクリル環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてよい。
【００７５】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されているアルキル基、例えば−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒを指し、ｐは、１〜８の整数である。アラルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基でさらに置換されていてよい。
【００７６】
「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基、例えば−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔを指し、ｐは、１〜８の整数である。ヘテロアラルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基でさらに置換されていてよい。
【００７７】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキルという用語が本明細書に定義される通りである、アルキルエーテル置換基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７８】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００７９】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコキシ基で置換されており、それによってエーテルを形成するアルキル基を指す。
【００８０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００８１】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【００８２】
「炭化水素」という用語は、本明細書で使用される場合、もっぱら炭素および水素からなる基を指す。
【００８３】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の水素がハロゲンによって置き換えられているアルキル置換基を指す。
【００８４】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独の場合はホルミル−ＣＨ（Ｏ）を含み、組み合わせでは−Ｃ（Ｏ）基である。
【００８５】
「カルボキシル」あるいは「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩などにおける対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。
【００８６】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。代表的なアシル基として、アセチル、トリフルオロアセチル（trifluoroacethyl）、ベンゾイル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８７】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）を指す。代表的なアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８８】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、チオエーテル−ＳＲ（Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）を指す。代表的なアルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８９】
「スルホネート」という用語は、本明細書で使用される場合、スルホン酸−ＯＳＯ２Ｒの塩またはエステル（Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。代表的なスルホネート基として、メシレート、ベシレート、トシレート、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９０】
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＯ２Ｒ（Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。代表的なスルホネート基として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９１】
「スルファモイル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【００９２】
「スルホンアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、独立に、先に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される）を指す。ＲおよびＲ’は、合わさってヘテロシクリル環を形成することができる。
【００９３】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、独立に、水素、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される）を指す。ＲおよびＲ’は、合わさってヘテロシクリル環を形成することができる。
【００９４】
「アミド（amido）」あるいは「アミド（amide）」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、独立に、水素、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される）を指す。ＲおよびＲ’は、合わさってヘテロシクリル環を形成することができる。
【００９５】
「置換されている」という用語は、骨格の１つまたは複数の原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「により置換されている」は、このような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、その置換によって、安定な化合物、例えば転位、環化、脱離などによる変換を自然発生的には受けない化合物が生じるという暗黙の条件を含むと理解され得る。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の許容できるあらゆる置換基を含むことを企図する。許容できる置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じでも異なっていてもよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有することができる。
【００９６】
置換基は、本明細書で使用される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分
［ここで、
アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを表し、
アルケニルは、Ｃ２〜６アルケニルを表し、
アルキニルは、Ｃ２〜６アルキニルを表し、
アリールは、環の各原子が炭素である、５員、６員および７員の置換もしくは非置換の単環芳香族基、または２つもしくはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、芳香族である、２つもしくはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含み、
カルボシクリルは、環の各原子が炭素である、非芳香族の置換もしくは非置換の環、または２つもしくはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、炭素環である、２つもしくはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含み、
ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換芳香族の５〜７員の環構造、または２つもしくはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、複素芳香族である、２つもしくはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含み、
ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換非芳香族の３〜１０員の環構造、または２つもしくはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、複素環である、２つもしくはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む］、あるいは
薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００９７】
置換基は、適切な場合にはそれら自体が置換されていてよいことが、当業者によって理解され得る。
【００９８】
示される任意の置換基が、本明細書に記載される合成法と適合性がない場合がある限りにおいて、その置換基は、これらの方法で使用される反応条件に対して安定な、適切な保護基（ＰＧ）で保護され得る。保護基（protecting  group）または「保護基（Protective  Group）」は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子に導入される。一般的な保護基は、アルコール保護基、アミン保護基、カルボニル保護基、カルボン酸保護基、リン酸塩保護基および末端アルキン保護基である。異なる保護基ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ４は、所望の中間体または標的化合物を提供するための方法の反応シーケンスにおける適切な時点で、除去することができる。適切な保護基、ならびにこのような適切な保護基を使用して異なる置換基を保護または脱保護するための方法は、当業者に周知である。その例は、T.  GreeneおよびP.  Wuts、Protecting  Groups  in  Chemical  Synthesis（第３版）、John  Wiley  &  Sons、NY（１９９９年）に見出され得る。全体を通して使用される保護基の例として、Ｆｍｏｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、ＣＢｚおよびＣＯＣＦ３が挙げられるが、それらに限定されない。ある場合には、置換基は、本発明の方法で使用される反応条件下で反応性であるように特異的に選択され得る。これらの状況下では、反応条件によって、選択された置換基は、本発明の方法の中間体化合物において有用であるか、または標的化合物の所望の置換基である別の置換基に変換される。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「プローブ」という用語は、検出可能な標識または親和性タグのいずれかで標識され、共有結合または非共有結合のいずれかによってプロテインキナーゼドメインに結合することができる、本発明の化合物を意味する。例えば、プローブが非共有結合によって結合する場合、そのプローブは、試験化合物によって置き換えることができる。例えば、プローブが共有結合によって結合する場合、そのプローブは、試験化合物によって定量化され、阻害され得る架橋付加物を形成するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「親和性タグ」という用語は、本発明の化合物またはプロテインキナーゼドメインのいずれかに連結した、コンジュゲートを溶液から抽出可能にするリガンドまたは基を意味する。
【０１００】
「プロドラッグ」という用語は、被験体に投与されると、体内で式Ｉの化合物に変換される薬物前駆体である化合物を指す。式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグは、本開示の範囲に含まれる。
【０１０１】
「被験体」または「患者」という用語は、防止または処置のためのヒトまたは動物の被験体を意味する。
【０１０２】
一実施形態では、使用は、ｅｘ  ｖｉｖｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイである。
【０１０３】
本発明の意味における「組み合わせ」という用語は、構成成分または活性薬学的成分を、同時、逐次的、または別個に使用することを含む。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物に存在するあらゆる原子同位体を含む。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、式Ｉの化合物には、水素が、重水素、トリチウムおよびそれらの組み合わせによって置き換えられている化合物が含まれる。
【０１０５】
治療上の使用および適用
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ活性の阻害剤として潜在的な有用性を有することができ、治療において使用するのに適している。
【０１０６】
本発明の一態様は、細胞のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞に、本明細書で定義される式Ｉの化合物、または本明細書で定義される薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップからなる、方法を提供する。
【０１０７】
さらなる一態様では、本発明は、プロテインキナーゼを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップからなる、方法を提供する。
【０１０８】
本発明のさらなる一態様は、プロテインキナーゼ媒介型疾患の処置または防止のための、ヒトまたは動物の被験体のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記被験体に、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップからなる、方法を提供する。
【０１０９】
「プロテインキナーゼ媒介型疾患」という用語は、本明細書では、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発または維持された異常なまたは望ましくない細胞の応答と関連して使用される。さらに、様々なプロテインキナーゼの異常な活性化、変異または過度の発現は、複数の疾患および障害の機序に関与する。これらの疾患には、がん、自己免疫疾患、炎症、ウイルス感染および神経疾患が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１０】
一実施形態では、本発明の化合物によって阻害されるプロテインキナーゼは、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫまたはＴＥＣの単独またはそれらの組み合わせである。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫまたはＴＥＣを伴う疾患、すなわちＴ細胞、Ｂ細胞、ミクログリアおよび／またはＮＫ細胞を伴う疾患、例えば、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経変性、ウイルス感染およびそれらの組み合わせの処置または防止において使用するのに適している場合がある。
【０１１２】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、炎症性障害を防止または処置するために、それを必要とするか、または必要とすると認識される患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、過度のまたは望ましくないサイトカインの活性または生成によって特徴付けられる炎症性障害を防止または処置するために、それを必要とするか、または必要とすると認識される患者に投与される。さらに別の実施形態では、化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、肺炎症、アレルギー性喘息、肺炎、乾癬、アトピー性皮膚炎またはそれらの組み合わせを防止または処置するために、それを必要とするか、または必要とすると認識される患者に投与される。さらに別の実施形態では、化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、ぶどう膜炎またはドライアイ疾患を防止または処置するために、それを必要とするか、または必要とすると認識される患者に投与される。
【０１１３】
本発明の自己免疫疾患の例として、関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ  ｇｒａｎｕｌｏｍａ）、全身性脱毛症、バーチェット病（Ｂｕｒｃｈｅｔｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、筋緊張症、外陰部疼痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、天疱瘡、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１４】
本発明のアレルギー疾患の例として、アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１５】
本発明の炎症性疾患の例として、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、変形性関節症、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎/耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１６】
ウイルス感染の例として、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、インフルエンザおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１７】
神経変性疾患の例として、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【０１１８】
本発明のがんの例として、末梢Ｔ細胞リンパ腫、セザリー（Seazry）症候群／皮膚Ｔ細胞リンパ腫、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫を含めた、Ｔ細胞リンパ腫およびＴ細胞白血病が挙げられる。さらなる例として、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型および侵襲性ＮＫ細胞白血病、ならびに黒色腫および肝細胞癌が挙げられる。
【０１１９】
一実施形態では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、細胞増殖、細胞生存、ウイルス複製、自己免疫、炎症性疾患または感染症に関与する宿主細胞キナーゼの１つまたは複数を阻害することによって作用する。
【０１２０】
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、抗炎症剤、自己免疫調整薬または抗がん剤としての、細胞キナーゼの阻害剤として作用する。
【０１２１】
本発明のさらなる一態様では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、Ｔ細胞の機能、増殖または極性化に関与する宿主細胞キナーゼの１つまたは複数を阻害することによって作用する。
【０１２２】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、および本発明の薬学的に許容される組成物は、組み合わせ治療で用いることができ、化合物および薬学的に許容される組成物は、がん、ウイルス感染、免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、増殖性障害およびアレルギー障害の処置のための他の治療との組み合わせにおいて潜在的な有用性を有することができる。その例として、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤または他のプロテインキナーゼ阻害剤との共投与（co-administration）が挙げられるが、それらに限定されない。抗がん剤は、細胞シグナル伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性（intercalating）抗がん剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。組み合わせにおいて使用される追加の活性薬学的成分は、処置される疾患に適しており、前記追加の活性薬学的成分は、式Ｉの化合物と一緒に、単一剤形として、または複数の剤形の一部として別個に投与される。
【０１２３】
本発明の別の態様は、部位特異的処置または送達される薬物の量の必要に応じて決まり得る、処置される状態に適した任意の手段によって投与することができる、本発明の化合物を提供する。局所投与は、一般に、皮膚関連疾患にとって好ましく、全身処置は、がん性または前がん性状態にとって好ましいが、他の送達様式も企図される。例えば化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤を含めた液体製剤の形態などによって経口により、溶液、懸濁物、ゲル、クリームもしくは軟膏の形態などによって局所により、舌下により、頬側により（bucally）、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射もしくは注入技術などによって非経口により（例えば、注射可能な滅菌水性または非水性溶液または懸濁物として）、吸入スプレーなどによって経鼻により、坐剤の形態などによって直腸内により、またはリポソームにより、送達することができる。非毒性の薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与製剤を投与することができる。化合物は、即時放出、延長放出、遅延放出または制御放出に適した形態で投与することができる。即時放出または延長放出は、適切な薬学的組成物を用いて、または特に延長放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成され得る。化合物は、薬物が身体の標的領域（例えば、がん性組織）だけで活性である標的化送達、および薬物が製剤から制御された方式である期間にわたって放出される徐放性製剤に適した形態で投与することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、前述の状態の治療的および／または予防的処置の両方に適応とされる。前述の治療的および／または予防的使用では、投与される投与量は、用いられる化合物、被験体、投与様式、所望の処置および適応される障害と共に変わり得る。１日投与量は、所望の治療効果を得るために１日１回または複数回で、１日当たり被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの間、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの間になり得る。
【０１２５】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、被験体のＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣまたはそれらの組み合わせから選択されるプロテインキナーゼ活性を阻害するための医薬の調製において使用するのに適している場合がある。
【０１２６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、当技術分野で周知の従来の薬学的賦形剤を使用して、従来の手順によって得ることができる。この組成物は、典型的に、薬学的に許容される添加物、担体または賦形剤を含むことができる。本発明の薬学的組成物は、従来の方法に従って製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの経口製剤、または筋肉内、静脈内もしくは皮下投与などの非経口製剤の形態に調製することができる。
【０１２７】
経口製剤では、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの担体または添加物が使用され得る。経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれるが、それらに限定されない。液体剤形は、不活性希釈剤を含有することができ、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤（perfuming  agent）などのアジュバントを含むこともできる。
【０１２８】
注射可能な製剤では、注射可能な滅菌水性または油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の、注射可能な滅菌溶液、懸濁物またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに従来、溶媒または懸濁化媒体として、滅菌固定油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製では、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１２９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１３０】
本発明の薬学的組成物は、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、神経障害、ウイルス感染、骨関連疾患またはそれらの組み合わせの防止または処置において使用するためのものである。
【０１３１】
本発明の一実施形態では、被験体が、１つまたは複数のプロテインキナーゼファミリーメンバーの活性が関与する疾患、障害または状態に罹患している、治療において使用するのに適した式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣまたはそれらの組み合わせから選択される。
【０１３２】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害またはウイルス感染の処置または防止において使用するためのものである。がんには、Ｂ細胞悪性疾患、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、非ホジキンリンパ腫、例えばＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、または固形腫瘍が含まれ得る。
【０１３３】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害またはウイルス感染の処置または防止のための少なくとも１つの追加の活性薬学的成分をさらに含む治療において使用するためのものである。追加の活性薬学的成分は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、プロテインキナーゼ阻害剤、免疫調整薬、チェックポイント阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、追加の活性薬学的成分は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と一緒に、単一剤形として、または複数の剤形の一部として別個に投与される。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介型疾患の治療または防止において使用するための、本明細書で定義される本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物に関する。
【０１３５】
任意の態様または実施形態における本発明の化合物は、組み合わせ治療において、がん、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｒｏｍａｔｏｓｕｓ）、円板状ＳＬＥ、ループス腎炎、抗リン脂質抗体症（ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ）、ウィップル、皮膚筋炎、多発性筋炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性（寒冷）凝集素疾患、自己免疫性溶血性貧血、クリオグロブリン血症、自己免疫性血管炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、強皮症、全身性硬化症、多発性硬化症、慢性限局性脳炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆｏｃａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、ギラン−バレー症候群、慢性疲労症候群、単核球症、視神経脊髄炎、自己免疫性ぶどう膜炎、グレーブス病、甲状腺関連眼疾患（ｔｈｙｒｏｉｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、顕微鏡的多発性血管炎（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｏｌｙａｎｇｉｔｉｓ）を伴う肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、特発性膜性腎症、ＩｇＡ腎症、糸球体硬化症、膵炎、Ｉ型糖尿病もしくはＩＩ型糖尿病、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害、またはウイルス感染から選択される自己免疫疾患の処置または防止において使用することができる。
【０１３６】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態に罹患している被験体の処置において使用するための、本明細書で定義される本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物に関する。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＴＥＣ、またはそれらの組み合わせから選択される。
【０１３７】
本発明の別の態様は、プロテインキナーゼの阻害剤としての、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＴＥＣ、またはそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、使用は、ｅｘ  ｖｉｖｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイである。
【０１３８】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態の処置または防止のため、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、神経障害、ウイルス感染、骨関連疾患またはそれらの組み合わせの処置のために、被験体において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義される本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、またはそれらの組み合わせから選択される。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ活性と関連する疾患または状態を処置または防止する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書で定義される本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、またはそれらの組み合わせから選択される。
【０１４０】
本発明の別の態様は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＸＫおよび／または他のＴＥＣキナーゼを伴う疾患、すなわちＢ細胞、ミクログリア、Ｔ細胞および／またはマスト細胞を伴う疾患、例えば、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、骨関連疾患等の処置または防止において使用するための、本明細書で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を提供する。
【０１４１】
本発明のさらなる一態様は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＸＫおよび／または他のＴＥＣキナーゼを伴う疾患、すなわちＢ細胞、ミクログリア、Ｔ細胞およびマスト細胞を伴う疾患、例えば、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、骨関連疾患等の処置または防止において使用するための医薬の製造における、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１４２】
別の態様では、本発明は、疾患または状態を処置または防止する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。特定の一実施形態では、疾患または状態には、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、骨関連疾患、がん、移植片対宿主病等が含まれる。
【０１４３】
本発明の別の態様は、キナーゼ機能を調整する方法であって、細胞を、ＩＴＫ、ＴＸＫおよび／または他のＴＥＣキナーゼの酵素活性を調整するのに十分な量の本発明の化合物と接触させ、それによってキナーゼ機能を調整するステップを含む、方法を提供する。この方法は、ｅｘ  ｖｉｖｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏであり得る。
【０１４４】
本発明の別の態様は、細胞の増殖または生存を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【０１４５】
一実施形態では、本発明は、細胞または組織においてプロテインキナーゼ阻害効果をもたらす方法であって、細胞または組織を、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【０１４６】
他の実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでプロテインキナーゼ阻害効果をもたらす方法であって、被験体に、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１４７】
本発明の別の態様は、標的キナーゼ機能を調整する方法であって、
ａ）細胞またはプロテインキナーゼを、標的キナーゼ機能を調整するのに十分な量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物での本発明の化合物と接触させるステップと、それによって、
ｂ）標的キナーゼ活性およびシグナル伝達を調整するステップと
を含む、方法を提供する。
【０１４８】
本明細書のさらに別の態様では、患者のプロテインキナーゼを阻害することによって処置可能な疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物、およびまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。この態様の一実施形態では、患者は、キナーゼ阻害によって処置され得る疾患または障害に罹患している。本明細書に開示される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、それに限定されるものではないが、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＴＥＣまたはそれらの組み合わせを含めた、Ｔｅｃファミリーの非受容体プロテインキナーゼの１つまたは複数のキナーゼメンバーを阻害することができる。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、組み合わせ治療における、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の処置または防止のための、本発明の化合物および少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を含む薬学的組み合わせを提供する。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は、組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害またはウイルス感染を処置するために、治療有効量の少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を投与するステップをさらに含む、処置方法を提供する。追加の活性薬学的成分は、式Ｉの化合物と一緒に、単一剤形として、または複数の剤形の一部として別個に投与される。追加の活性薬学的成分は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、プロテインキナーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【０１５１】
本発明の化合物の投与は、全身投与および局所投与を含めた、当分野で公知の任意の適切な手段によることができる。化合物は、投与前に、薬学的使用または臨床使用に適した組成物として製剤化され得る。このような組成物は、適切な担体または賦形剤、例えば局所、吸入または全身投与のためのものを含むことができる。本発明の化合物は、単独で、またはプロテインキナーゼ媒介型状態の処置もしくは防止のための１つもしくは複数の薬学的に許容される活性物質と組み合わせて投与することができる。
【０１５２】
本発明の目的化合物は、哺乳動物に１日１〜４回投与することができる。投与量は、これらの組成物を受ける患者に投与され得る本発明の目的化合物の０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間であり得る。用量は、幅広い制限内で変わることができ、各個々の場合における個体の状態に適しているべきである。前述の使用では、適切な投与量は、投与様式、処置される特定の状態、および所望の効果に応じて変わり得る。好ましくは、１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量を使用することができる。
【０１５３】
本発明の一実施形態では、被験体、例えばヒトに適した投与速度は、１日１回もしくは１日２〜４回などの分割用量で経口投与されるか、または徐放性形態で、約１０ｍｇ〜３ｇ／日程度である。局所送達では、皮膚の透過性、疾患の種類および重症度に応じて、製剤の種類および適用頻度に依存して、医薬における様々な濃度の活性化合物が、局所適用によって治療効果を誘発するのに十分となり得る。好ましくは、本発明による医薬における、活性化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物の濃度は、１μｍｏｌ／Ｌ〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの間の範囲である。
【０１５４】
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、抗炎症剤、抗がん剤、抗ウイルス剤および抗血栓剤としての、細胞キナーゼの阻害剤として作用する。
【０１５５】
本発明の化合物および／または薬学的に許容される塩は、本開示の化合物またはその他の薬物が、有用性を有することができる疾患または状態の処置において、他の１つまたは複数の薬物と組み合わせて投与することができ、薬物の組み合わせは、全体として、いずれかの薬物単独よりも安全または有効である。したがって、このような他の薬物（複数可）は、一般に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩が、他の１つまたは複数の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物、ならびに本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩を含有する単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかし、組み合わせ治療は、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩、ならびに他の１つまたは複数の薬物が、重複する異なるスケジュールで投与される治療を含むこともできる。また、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩、ならびにその他の活性成分は、他の１つまたは複数の活性成分と組み合わせて使用される場合、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得ることが企図される。したがって、本開示の薬学的組成物はまた、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩に加えて、他の１つまたは複数の活性成分を含有する薬学的組成物を含む。
【０１５６】
前述の組み合わせは、他の１つの活性化合物だけでなく、２つまたはそれよりも多い他の活性化合物との、本開示の化合物の組み合わせも含む。同様に、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩は、本開示の化合物が有用となる疾患または状態の防止、処置、調節、好転（amelioration）、またはリスクの低減に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、このような他の薬物は、当業者に一般に使用される経路および量で、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩と同時または逐次的に投与することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩が、他の１つまたは複数の薬物と同時に使用される場合、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩に加えて、このような他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。したがって、本開示の薬学的組成物には、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩に加えて、他の１つまたは複数の活性成分も含有する薬学的組成物も含まれる。第２の活性成分に対する本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩の重量比は、変わることができ、各成分の有効用量に応じて決まり得る。一般に、それぞれの有効用量が使用され得る。
【０１５７】
本発明はさらに、本明細書で定義される本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【０１５８】
本発明の別の態様は、検出可能な標識または親和性タグで標識された、本発明の化合物を含むプローブを提供する。換言すれば、このプローブは、検出可能な標識に共有結合によってコンジュゲートしている、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の残基を含む。このような検出可能な標識には、蛍光性部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位体含有部分およびビオチンが含まれるが、それらに限定されない。
【表５−１】
2019527727.tif 000017
【表５−２】
2019527727.tif 000018
【０１５９】
一般的合成法
下記の合成法の説明、および出発材料を調製するために使用される参照合成法では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を含めた、提案されるあらゆる反応条件は、当業者によって選択され得ると理解されたい。
【０１６０】
以下の節に、本発明の化合物の調製において有用となり得る一般的合成法（複数可）を記載する。
【０１６１】
式Ｉの化合物
【化１５】
2019527727.tif 000019
［式中、Ｌ−Ｅは、
【化１６】
2019527727.tif 000020
から選択され、
Ｒ’は、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｙから選択され、Ｒ’’は、水素である］は、下記の通り調製される。
【０１６２】
市販の中間体Ａ１を、式Ａ２のアミン（ｎおよびｎ’は、本明細書で定義される通りであり、ＰＧ１は、適切な保護基である）と反応させると、中間体Ａ３が得られる。式ＹＮＨ２のアミン（Ｙは、本明細書で定義される通りである）を用いて中間体Ａ３を還元的にアミノ化すると、中間体Ａ４が得られる。適切な保護基ＰＧ２を用いてアルキルアミノ基を保護すると、中間体Ａ５が得られる。ニトロ基を還元すると、中間体Ａ６が得られ、次にこれは、対応するアミノベンゾイミダゾール中間体Ａ７に環化される。中間体Ａ７を、標準カップリング条件下で式ＲＣＯ２Ｈの酸とカップリングさせるか、または式ＲＣ（Ｏ）ＬＧの活性化酸（Ｒは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である）とカップリングさせると、中間体Ａ８が得られる。ＰＧ１保護基を除去すると、中間体Ａ９が得られる。次に、中間体Ａ９から、まず中間体９を、標準カップリング条件下で、式
【化１７】
2019527727.tif 000021
の酸とカップリングさせるか、または式
【化１８】
2019527727.tif 000022
の活性化酸［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である］とカップリングさせ、その後、ＰＧ１とは異なるＰＧ２保護基を除去することによって、式Ｉの化合物が得られる（スキームＡを参照されたい）。
【化１９】
2019527727.tif 000023
【０１６３】
代替法では、式Ｉの化合物
【化２０】
2019527727.tif 000024
［式中、Ｌ−Ｅは、
【化２１】
2019527727.tif 000025
から選択され、
Ｒ’は、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｙから選択され、Ｒ’’は、水素である］は、下記の通り調製される（スキームＢを参照されたい）。
【０１６４】
中間体Ａ３を還元すると、中間体Ｂ１が得られる。適切な保護基ＰＧ３を用いてアルコール基を保護すると、中間体Ｂ２が得られる。ニトロ基を還元すると、中間体Ｂ３が得られ、次にこれは、対応するアミノベンゾイミダゾール中間体Ｂ４に環化される。中間体Ｂ４を、標準カップリング条件下で式ＲＣＯ２Ｈの酸とカップリングさせるか、または式ＲＣ（Ｏ）ＬＧの活性化酸（Ｒは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である）とカップリングさせると、中間体Ｂ５が得られる。ＰＧ１およびＰＧ３保護基を除去すると、中間体Ｂ６が得られる。中間体Ｂ６を、標準カップリング条件下で、式
【化２２】
2019527727.tif 000026
の酸とカップリングさせるか、または式
【化２３】
2019527727.tif 000027
の活性化酸［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である］とカップリングさせると、中間体Ｂ７が得られ、これを酸化すると、中間体Ｂ８が得られる。式Ｙ−ＮＨ２のアミン（Ｙは、先に定義される通りである）を用いて中間体Ｂ８を還元的にアミノ化すると、式Ｉの化合物が得られる。
【化２４】
2019527727.tif 000028
【０１６５】
式Ｉの化合物
【化２５】
2019527727.tif 000029
［式中、Ｌ−Ｅは、
【化２６】
2019527727.tif 000030
から選択され、
Ｒ’は、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｙから選択され、Ｒ’’は、水素である］は、
【化２７】
2019527727.tif 000031
を、
【化２８】
2019527727.tif 000032
で置き換えることによって、同様に調製される。
【０１６６】
式Ｉの化合物
【化２９】
2019527727.tif 000033
［式中、Ｌ−Ｅは、
【化３０】
2019527727.tif 000034
から選択され、
Ｒ’は、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、Ｒ’’は、水素である］は、下記の通り調製される。
【０１６７】
適切な保護基を用いて市販の中間体Ｃ１を保護すると、中間体Ｃ２が得られる。式Ｒ１ＬＧの中間体（Ｒ１は、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である）を用いて中間体Ｃ２をアルキル化すると、中間体Ｃ３が得られる。中間体Ｃ４は、中間体Ｃ３を式Ａ２のアミン（ｎおよびｎ’は、先に定義される通りであり、ＰＧ１は、適切な保護基である）と反応させることによって得られる。ニトロ基を還元すると、中間体Ｃ５が得られ、次にこれは、対応するアミノベンゾイミダゾール中間体Ｃ６に環化される。中間体Ｃ６を、標準カップリング条件下で式ＲＣＯ２Ｈの酸とカップリングさせるか、または式ＲＣ（Ｏ）ＬＧの活性化酸（Ｒは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である）とカップリングさせると、中間体Ｃ７が得られる。ＰＧ１保護基を除去すると、中間体Ｃ８が得られる。中間体Ｃ８を、標準カップリング条件下で、式
【化３１】
2019527727.tif 000035
の酸とカップリングさせるか、または式
【化３２】
2019527727.tif 000036
の活性化酸［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である］とカップリングさせることによって、中間体Ｃ９が得られる。ＰＧ４保護基を除去すると、中間体Ｃ１０が得られる。中間体Ｃ１０を、標準カップリング条件下で式ＹＣＯ２Ｈの酸とカップリングさせるか、または式ＹＣ（Ｏ）ＬＧの活性化酸（Ｙは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である）とカップリングさせると、式Ｉの化合物が得られる。
【化３３】
2019527727.tif 000037
【０１６８】
代替法では、式Ｉの化合物
【化３４】
2019527727.tif 000038
［式中、Ｌ−Ｅは、
【化３５】
2019527727.tif 000039
から選択され、
Ｒ’は、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、Ｒ’’は、水素である］は、下記の通り調製される。
【０１６９】
中間体Ｄ２は、中間体Ｃ７から、まずＰＧ４保護基を除去して中間体Ｄ１を得た後、中間体Ｄ１を、標準カップリング条件下で式ＹＣＯ２Ｈの酸と反応させるか、または式ＹＣ（Ｏ）ＬＧの活性化酸（Ｙは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である）と反応させることによって２ステップシーケンスで得られる。ＰＧ１保護基を除去すると、中間体Ｄ３が得られる。次に中間体Ｄ３から、中間体Ｄ３を、標準カップリング条件下で、式
【化３６】
2019527727.tif 000040
の酸とカップリングさせるか、または式
【化３７】
2019527727.tif 000041
の活性化酸［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である］とカップリングさせることによって、式Ｉの化合物が得られる。
【化３８】
2019527727.tif 000042
【０１７０】
式Ｉの化合物
【化３９】
2019527727.tif 000043
［式中、Ｌ−Ｅは、
【化４０】
2019527727.tif 000044
から選択され、
Ｒ’は、水素、ハロゲン、−ＯＭｅから選択され、Ｒ’’は、水素である］は、下記の通り調製される。
【０１７１】
市販の中間体Ｅ１を、式Ａ２のアミン（ｎおよびｎ’は、本明細書で定義される通りであり、ＰＧ１は、適切な保護基である）と反応させることによって、中間体Ｅ２が得られる。ニトロ基を還元すると、中間体Ｅ３が得られ、次にこれは、対応するアミノベンゾイミダゾール中間体Ｅ４に環化される。中間体Ｅ４を、標準カップリング条件下で式ＲＣＯ２Ｈの酸とカップリングさせるか、または式ＲＣ（Ｏ）ＬＧの活性化酸（Ｒは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である）とカップリングさせると、中間体Ｅ５が得られる。ＰＧ１保護基を除去すると、中間体Ｅ６が得られる。次に中間体Ｅ６から、中間体Ｅ６を、標準カップリング条件下で、式
【化４１】
2019527727.tif 000045
の酸とカップリングさせるか、または式
【化４２】
2019527727.tif 000046
の活性化酸［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義される通りであり、ＬＧは、脱離基である］とカップリングさせることによって、式Ｉの化合物が得られる。
【化４３】
2019527727.tif 000047
【０１７２】
中間体１−ｃおよび１−ｃ’の合成：
【化４４】
2019527727.tif 000048
【０１７３】
ステップ１：中間体１−ｃおよび１−ｃ’
４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド１−ａ（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、中間体１−ｂ（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を添加した。添加が完了した後、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体１−ｃを黄色の固体として得、１−ｃ’を黄色の固体として得た。
【０１７４】
中間体２−ｄの合成：
【化４５】
2019527727.tif 000049
【０１７５】
ステップ１：中間体２−ａ
中間体１−ｃ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（１１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２−ａを黄色の固体として得た。
【０１７６】
ステップ２：中間体２−ｂ
中間体２−ａ（４９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（９．０ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１７０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、次に、反応物を室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体２−ｂを黄色の固体として得た。
【０１７７】
ステップ３：中間体２−ｃ
中間体２−ｂ（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．７ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．６ｇ）および亜鉛末（３３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応物を、完了するまで室温で撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０１７８】
ステップ４：中間体２−ｄ
中間体２−ｃ（５７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２−ｄを紫色の固体として得た。
【０１７９】
中間体３−ｄの合成：
【化４６】
2019527727.tif 000050
【０１８０】
ステップ１：中間体３−ａ
中間体１−ｃ’（６８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（２０２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３−ａを黄色の固体として得た。
【０１８１】
ステップ２：中間体３−ｂ
中間体３−ａ（８３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（９．０ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（６３８μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体３−ｂを黄色の固体として得た。
【０１８２】
ステップ３：中間体３−ｃ
中間体３−ｂ（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．７ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（３８５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、完了するまで室温で撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０１８３】
ステップ４：中間体３−ｄ
中間体３−ｃ（６５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３−ｄを紫色の固体として得た。
【０１８４】
中間体４−ｃの合成：
【化４７】
2019527727.tif 000051
【０１８５】
ステップ１：中間体４−ｂ
５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸４−ａ（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体２−ｄ（１２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１１μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体４−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０１８６】
ステップ２：中間体４−ｃ
中間体４−ｂ（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体４−ｃ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０１８７】
化合物３の合成：
【化４８】
2019527727.tif 000052
【０１８８】
ステップ１：中間体５−ａ
０℃に冷却した中間体４−ｃ・ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２２μｌ、０．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、その溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５−ａをベージュ色の固体として得た。
【０１８９】
ステップ２：化合物３
０℃に冷却した中間体５−ａ（９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（１．０ｍｌ）溶液を添加し、次にその溶液を、完了するまで０℃で撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、化合物３を白色の固体として得た。
【０１９０】
化合物５および１１を、化合物３と同様にして、中間体２−ｄから出発して、中間体４−ｂの合成のための、
【化４９】
2019527727.tif 000053
を、
【化５０】
2019527727.tif 000054
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０１９１】
中間体６−ｂの合成：
【化５１】
2019527727.tif 000055
【０１９２】
ステップ１：中間体６−ａ
中間体５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸４−ａ（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体３−ｄ（１７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５５μｌ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体６−ａをベージュ色の固体として得た。
【０１９３】
ステップ２：中間体６−ｂ
中間体６−ａ（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体６−ｂ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０１９４】
化合物２の合成：
【化５２】
2019527727.tif 000056
【０１９５】
ステップ１：中間体７−ａ
０℃に冷却した中間体６−ｂ・ＨＣｌ（１５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２２μｌ、０．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、その溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体７−ａをベージュ色の固体として得た。
【０１９６】
ステップ２：化合物２
０℃に冷却した中間体７−ａ（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（２．０ｍｌ）溶液を添加し、次にその溶液を、完了するまで０℃で撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物２を白色の固体として得た。
【０１９７】
化合物４、６、７、８、１３、１４、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、３２、３３、３８および３９を、化合物２と同様にして、中間体３−ｄから出発して、中間体６−ａの合成のための、
【化５３】
2019527727.tif 000057
を、
【化５４】
2019527727.tif 000058
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０１９８】
中間体８−ｂおよび８−ｂ’の合成：
【化５５】
2019527727.tif 000059
【０１９９】
ステップ１：中間体８−ｂおよび８−ｂ’
４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド１−ａ（２１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、中間体８−ａ（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を添加した。添加が完了した後、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体８−ｂを黄色の固体として得、８−ｂ’を黄色の固体として得た。
【０２００】
中間体９−ｄの合成：
【化５６】
2019527727.tif 000060
【０２０１】
ステップ１：中間体９−ａ
中間体８−ｂ（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体９−ａを黄色の固体として得た。
【０２０２】
ステップ２：中間体９−ｂ
中間体９−ａ（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（９．０ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（３６４μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体９−ｂを黄色の固体として得た。
【０２０３】
ステップ３：中間体９−ｃ
中間体９−ｂ（６１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（３２８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体９−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０２０４】
ステップ４：中間体９−ｄ
中間体９−ｃ（４７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体９−ｄを紫色の固体として得た。
【０２０５】
中間体１０−ｄの合成：
【化５７】
2019527727.tif 000061
【０２０６】
ステップ１：中間体１０−ａ
中間体８−ｂ’（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン２−ａ（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１０−ａを黄色の固体として得た。
【０２０７】
ステップ２：中間体１０−ｂ
中間体１０−ａ（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（９．０ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１８２μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体１０−ｂを黄色の固体として得た。
【０２０８】
ステップ３：中間体１０−ｃ
中間体１０−ｂ（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１０−ｃをベージュ色の泡沫として得た。
【０２０９】
ステップ４：中間体１０−ｄ
中間体１０−ｃ（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（３０２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１０−ｄを紫色の固体として得た。
【０２１０】
中間体１１−ｂの合成：
【化５８】
2019527727.tif 000062
【０２１１】
ステップ１：中間体１１−ａ
５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸４−ａ（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体９−ｄ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体１１−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２１２】
ステップ２：中間体１１−ｂ
中間体１１−ａ（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体１１−ｂ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０２１３】
化合物１０の合成：
【化５９】
2019527727.tif 000063
【０２１４】
ステップ１：中間体１２−ａ
０℃に冷却した中間体１１−ｂ・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２２μｌ、０．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、その溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１２−ａを白色の泡沫として得た。
【０２１５】
ステップ２：化合物１０
０℃に冷却した中間体１２−ａ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（２ｍｌ）溶液を添加し、次にその溶液を、完了するまで０℃で撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１０を白色の固体として得た。
【０２１６】
中間体１３−ｂの合成：
【化６０】
2019527727.tif 000064
【０２１７】
ステップ１：中間体１３−ａ
５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸４−ａ（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体１０−ｄ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体１３−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２１８】
ステップ２：中間体１３−ｂ
中間体１３−ａ（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体１３−ｂ・ＨＣｌを白色の固体として得た。
【０２１９】
化合物９の合成：
【化６１】
2019527727.tif 000065
【０２２０】
ステップ１：中間体１４−ａ
０℃に冷却した中間体１３−ｂ・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２２μｌ、０．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、その溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１４−ａをベージュ色の泡沫として得た。
【０２２１】
ステップ２：化合物９
０℃に冷却した中間体１４−ａ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（２ｍｌ）溶液を添加し、次にその溶液を、完了するまで０℃で撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物９を白色の固体として得た。
【０２２２】
中間体１５−ｂの合成：
【化６２】
2019527727.tif 000066
【０２２３】
ステップ１：中間体１５−ａ
中間体１−ａ（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（６００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１５−ａを黄色の固体として得た。
【０２２４】
ステップ２：中間体１５−ｂ
中間体１５−ａ（１．４６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（８．０ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、次に反応物を、完了するまで撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体１５−ｂを黄色の固体として得た。
【０２２５】
中間体１６−ｄの合成：
【化６３】
2019527727.tif 000067
【０２２６】
ステップ１：中間体１６−ｂ
中間体１５−ｂ（１．２４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、中間体１６−ａ（６８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を添加した。添加が完了した後、反応物を４８時間還流させ、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体１６−ｂを黄色の固体として得た。
【０２２７】
ステップ２：中間体１６−ｃ
中間体１６−ｂ（８６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、塩化アンモニウム（１．３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（４８４ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１６−ｃをベージュ色の泡沫として得た。
【０２２８】
ステップ３：中間体１６−ｄ
中間体１６−ｃ（７１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１６−ｄを紫色の固体として得た。
【０２２９】
中間体１７−ｂの合成：
【化６４】
2019527727.tif 000068
【０２３０】
ステップ１：中間体１７−ａ
５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸４−ａ（２６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体１６−ｄ（７２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５５μｌ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体１７−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２３１】
ステップ２：中間体１７−ｂ
中間体１７−ａ（９１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体１７−ｂ・ＨＣｌを白色の固体として得た。
【０２３２】
化合物１の合成：
【化６５】
2019527727.tif 000069
【０２３３】
ステップ１：中間体１８−ａ
０℃に冷却した中間体１７−ｂ・ＨＣｌ（９３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（２．０ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１７９μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、その溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１８−ａをベージュ色の泡沫として得た。
【０２３４】
ステップ２：化合物１
０℃に冷却した中間体１８−ａ（９４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（５ｍｌ）溶液を添加し、次にその溶液を、完了するまで０℃で撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１を白色の固体として得た。
【０２３５】
中間体１９−ｂの合成：
【化６６】
2019527727.tif 000070
４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド１−ａ（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、１９−ａ（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を添加した。添加が完了した後、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体１９−ｂを黄色の固体として得た。
【０２３６】
中間体２０−ｄの合成：
【化６７】
2019527727.tif 000071
【０２３７】
ステップ１：中間体２０−ａ
中間体１９−ｂ（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（２２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２０−ａを黄色の固体として得た。
【０２３８】
ステップ２：中間体２０−ｂ
中間体２０−ａ（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（２８０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体２０−ｂを黄色の固体として得た。
【０２３９】
ステップ３：中間体２０−ｃ
中間体２０−ｂ（９００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、塩化アンモニウム（２．４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）および亜鉛末（４８４ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応物を、完了するまで室温で撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２０−ｃをベージュ色の泡沫として得た。
【０２４０】
ステップ４：中間体２０−ｄ
中間体２０−ｃ（８５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１．９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２０−ｄを紫色の固体として得た。
【０２４１】
中間体２１−ｂの合成：
【化６８】
2019527727.tif 000072
【０２４２】
ステップ１：中間体２１−ａ
５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸４−ａ（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体２０−ｄ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に反応物を、完了するまで室温で撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体２１−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２４３】
ステップ２：中間体２１−ｂ
中間体２１−ａ（１５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体２１−ｂ・ＨＣｌを白色の固体として得た。
【０２４４】
化合物１２の合成：
【化６９】
2019527727.tif 000073
【０２４５】
ステップ１：中間体２２−ａ
０℃に冷却した中間体２１−ｂ・ＨＣｌ（１３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７０μｌ、１．０ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、その溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２２−ａをベージュ色の泡沫として得た。
【０２４６】
ステップ２：化合物１２
０℃に冷却した中間体２２−ａ（１４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（２ｍｌ）溶液を添加し、次にその溶液を、完了するまで０℃で撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１２を白色の固体として得た。
【０２４７】
中間体２３−ｄの合成：
【化７０】
2019527727.tif 000074
【０２４８】
ステップ１：中間体２３−ａ
中間体１−ｃ’（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、ゆっくり添加し、１５分間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２３−ａをベージュ色の泡沫として得た。
【０２４９】
ステップ２：中間体２３−ｂ
０℃に冷却した中間体２３−ａ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６ｍｌ）溶液に、イミダゾール（４３３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（８７９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。次に、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２３−ｂをベージュ色の油状物として得た。
【０２５０】
ステップ３：中間体２３−ｃ
窒素下で撹拌した、中間体２３−ｂ（２．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下で２４時間撹拌した。次に反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体２３−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０２５１】
ステップ４：中間体２３−ｄ
中間体２３−ｃ（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９ｍｌ）溶液に、臭化シアン（２４４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２３−ｄをベージュ色の固体として得た。
【０２５２】
中間体２４−ｂの合成：
【化７１】
2019527727.tif 000075
【０２５３】
ステップ１：中間体２４−ａ
０℃に冷却した５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸４−ａ（１４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体２３−ｄ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２３μｌ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体２４−ａを紫色の固体として得た。
【０２５４】
ステップ２：中間体２４−ｂ
中間体２４−ａ（２０７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを添加し、その溶液を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを、残留物に添加した。沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体２４−ｂ・ＨＣｌを紫色の固体として得た。
【０２５５】
中間体２５−ａの合成：
【化７２】
2019527727.tif 000076
【０２５６】
ステップ１：化合物１１９
−７８℃に冷却した中間体２４−ｂ・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７９μｌ、１．６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２６μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１１９を白色の固体として得た。
【０２５７】
ステップ２：中間体２５−ａ
０℃に冷却した化合物１１９（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２１９μｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１５μｌ、１．２ｍｍｏｌ）およびＳＯ３ピリジン複合体（１４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）溶液を逐次的に添加した。混合物を、完了するまで０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体２５−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２５８】
化合物２７の合成：
【化７３】
2019527727.tif 000077
中間体２５−ａ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、酢酸（１５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物２７を白色の固体として得た。
【０２５９】
化合物３４、３５、３６および３７を、化合物２７と同様にして、中間体２５−ａから出発して、
【化７４】
2019527727.tif 000078
を、
【化７５】
2019527727.tif 000079
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０２６０】
中間体２７−ｃの合成：
【化７６】
2019527727.tif 000080
【０２６１】
ステップ１：中間体２７−ｂ
０℃に冷却した５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸２７−ａ（３８５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（９７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体２３−ｄ（９６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体２７−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０２６２】
ステップ２：中間体２７−ｃ
中間体２７−ｂ（４７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体２７−ｃ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０２６３】
中間体２８−ａの合成：
【化７７】
2019527727.tif 000081
【０２６４】
ステップ１：化合物１２０
−７８℃に冷却した中間体２７−ｃ・２ＨＣｌ（３９３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５５μｌ、３．８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６１μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１２０を白色の固体として得た。
【０２６５】
ステップ２：中間体２８−ａ
０℃に冷却した化合物１２０（３８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）およびＤＭＳＯ（５３６μｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２６μｌ、３．０ｍｍｏｌ）およびＳＯ３ピリジン複合体（３６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）溶液を逐次的に添加した。混合物を、完了するまで０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、水および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２８−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２６６】
化合物４０の合成：
【化７８】
2019527727.tif 000082
中間体２８−ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１６μｌ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液に、酢酸（１μｌ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物４０を白色の固体として得た。
【０２６７】
化合物４１、４２、４３および４４を、化合物４０と同様にして、中間体２８−ａから出発して、
【化７９】
2019527727.tif 000083
を、
【化８０】
2019527727.tif 000084
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０２６８】
化合物２８を、化合物４０と同様にして、中間体２３−ｄから出発して、中間体２８−ａの合成のための、
【化８１】
2019527727.tif 000085
を、
【化８２】
2019527727.tif 000086
で置き換え、
【化８３】
2019527727.tif 000087
を、
【化８４】
2019527727.tif 000088
で置き換えることによって調製した。
【０２６９】
中間体３０−ｃおよび３０−ｃ’の合成：
【化８５】
2019527727.tif 000089
中間体３０−ａ（３８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、中間体１−ｂ（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体３０−ｃを黄色の固体として得、３０−ｃ’を黄色の固体として得た。
【０２７０】
中間体３１−ｃの合成：
【化８６】
2019527727.tif 000090
【０２７１】
ステップ１：中間体３１−ａ
０℃に冷却した中間体３０−ｃ’（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１１４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。次に、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体３１−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２７２】
ステップ２：中間体３１−ｂ
中間体３１−ａ（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．４ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．３ｇ）および亜鉛末（２６６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３１−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０２７３】
ステップ３：中間体３１−ｃ
中間体３１−ｂ（３６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３１−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０２７４】
中間体３２−ｂの合成：
【化８７】
2019527727.tif 000091
【０２７５】
ステップ１：中間体３２−ａ
０℃に冷却した５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸２７−ａ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体３１−ｃ（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０９μｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３２−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２７６】
ステップ２：中間体３２−ｂ
中間体３２−ａ（４４５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．３ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体３２−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０２７７】
中間体３３−ａの合成：
【化８８】
2019527727.tif 000092
【０２７８】
ステップ１：化合物７３
−７８℃に冷却した中間体３２−ｂ・２ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５１μｌ、１．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３９μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物７３をベージュ色の固体として得た。
【０２７９】
化合物７８を、化合物７３と同様にして、中間体３０−ｃから出発して調製した。
【０２８０】
ステップ２：中間体３３−ａ
０℃に冷却した化合物７３（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１６６μｌ、１．２ｍｍｏｌ）およびＳＯ３ピリジン複合体（１４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）溶液を逐次的に添加した。混合物を、完了するまで０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、水を添加した。沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体３３−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２８１】
化合物７７の合成：
【化８９】
2019527727.tif 000093
中間体３３−ａ（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍｌ）およびジクロロエタン（１．０ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物７７を白色の固体として得た。
【０２８２】
化合物８６を、化合物７３から得た化合物７７と同様にして、化合物７８から、
【化９０】
2019527727.tif 000094
を、
【化９１】
2019527727.tif 000095
で置き換えることによって調製した。
【０２８３】
中間体３５−ｃの合成：
【化９２】
2019527727.tif 000096
【０２８４】
ステップ１：中間体３５−ｂ
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６４ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（６４．１ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（５．５ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３５−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０２８５】
ステップ２：中間体３５−ｃ
中間体３５−ｂ（６．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．６ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．５ｍｌ、１０３．０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体３５−ｃを黄色の固体として得た。
【０２８６】
中間体３６−ａおよび３６−ａ’の合成：
【化９３】
2019527727.tif 000097
中間体３５−ｃ（８５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、中間体１−ｂ・ＡｃＯＨ（８８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体３６−ａを黄色の固体として得、３６−ａ’を黄色の固体として得た。
【０２８７】
中間体３７−ｂの合成：
【化９４】
2019527727.tif 000098
【０２８８】
ステップ１：中間体３７−ａ
中間体３６−ａ’（５１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（６．７ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．６ｇ）および亜鉛末（３２７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３７−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２８９】
ステップ２：中間体３７−ｂ
中間体３７−ａ（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３７−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０２９０】
化合物５０の合成：
【化９５】
2019527727.tif 000099
【０２９１】
ステップ１：中間体３８−ａ
０℃に冷却した５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸２７−ａ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体３７−ｂ（５４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６０μｌ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体３８−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２９２】
ステップ２：中間体３８−ｂ
中間体３８−ａ（６００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体３８−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０２９３】
ステップ３：中間体３８−ｃ
−７８℃に冷却した中間体３８−ｂ・２ＨＣｌ（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９７μｌ、５．１ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（９２μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体３８−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０２９４】
ステップ４：化合物５０
０℃に冷却した中間体３８−ｃ（６５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、３３％ＨＢｒの酢酸（５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を１時間撹拌した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物５０をベージュ色の固体として得た。
【０２９５】
化合物５４の合成：
【化９６】
2019527727.tif 000100
０℃に冷却した化合物５０（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１μｌ、０．１ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物５４をベージュ色の固体として得た。
【０２９６】
化合物５１、５２、５３を、化合物５４と同様にして、化合物５０から出発して、
【化９７】
2019527727.tif 000101
を、
【化９８】
2019527727.tif 000102
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０２９７】
化合物６０の合成：
【化９９】
2019527727.tif 000103
【０２９８】
ステップ１：中間体４０−ａ
窒素下で撹拌した中間体３８−ａ（６７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下で２４時間撹拌した。次に反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体４０−ａをベージュ色の固体として得た。
【０２９９】
ステップ２：中間体４０−ｂ
０℃に冷却した中間体４０−ａ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２μｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体４０−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０３００】
ステップ３：中間体４０−ｃ
中間体４０−ｂ（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体４０−ｃ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３０１】
ステップ４：化合物６０
−７８℃に冷却した中間体４０−ｃ・２ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９μｌ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１７μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物６０をベージュ色の固体として得た。
【０３０２】
化合物５９を、化合物６０と同様にして、中間体４０−ａから出発して、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下で
【化１００】
2019527727.tif 000104
を、
【化１０１】
2019527727.tif 000105
で、置き換えることによって調製した。
【０３０３】
中間体４１−ｂおよび４１−ｂ’の合成：
【化１０２】
2019527727.tif 000106
中間体４１−ａ（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、中間体１−ｂ・ＡｃＯＨ（９９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体４１−ｂを黄色の固体として得、４１−ｂ’を黄色の固体として得た。
【０３０４】
中間体４２−ｂの合成：
【化１０３】
2019527727.tif 000107
【０３０５】
ステップ１：中間体４２−ａ
中間体４１−ｂ’（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．９ｇ）および亜鉛末（３９４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４２−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３０６】
ステップ２：中間体４２−ｂ
中間体４２−ａ（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４２−ｂを紫色の固体として得た。
【０３０７】
中間体４３−ｂの合成：
【化１０４】
2019527727.tif 000108
【０３０８】
ステップ１：中間体４３−ａ
０℃に冷却した５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸２７−ａ（３４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体４２−ｂ（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１１μｌ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４３−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３０９】
ステップ２：中間体４３−ｂ
中間体４３−ａ（３４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体４３−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３１０】
化合物５７の合成：
【化１０５】
2019527727.tif 000109
０℃に冷却した中間体４３−ｂ・２ＨＣｌ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６２μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物５７をベージュ色の固体として得た。
【０３１１】
化合物６８を、化合物５７と同様にして、中間体４１−ｂから出発して調製した。
【０３１２】
化合物５６、５８および６１を、化合物５７と同様にして、中間体
【化１０６】
2019527727.tif 000110
を、
【化１０７】
2019527727.tif 000111
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３１３】
化合物６２、７０および６７を、化合物６８と同様にして、中間体
【化１０８】
2019527727.tif 000112
を、
【化１０９】
2019527727.tif 000113
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３１４】
中間体４５−ｂおよび４５−ｂ’の合成：
【化１１０】
2019527727.tif 000114
中間体４５−ａ（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、中間体１−ｂ・ＡｃＯＨ（７０９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体４５−ｂを黄色の固体として得、４５−ｂ’を黄色の固体として得た。
【０３１５】
中間体４６−ｂの合成：
【化１１１】
2019527727.tif 000115
【０３１６】
ステップ１：中間体４６−ａ
中間体４５−ｂ’（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．９ｇ）および亜鉛末（３９４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４６−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３１７】
ステップ２：中間体４６−ｂ
中間体４６−ａ（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４６−ｂを紫色の固体として得た。
【０３１８】
中間体４７−ｂの合成：
【化１１２】
2019527727.tif 000116
【０３１９】
ステップ１：中間体４７−ａ
５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸２７−ａ（２３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体４６−ｂ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１７μｌ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４７−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３２０】
ステップ２：中間体４７−ｂ
中間体４７−ａ（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、中間体４７−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３２１】
化合物６４の合成：
【化１１３】
2019527727.tif 000117
０℃に冷却した中間体４７−ｂ・２ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６７μｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（５０μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物６４をベージュ色の固体として得た。
【０３２２】
化合物７２を、化合物６４と同様にして、中間体４５−ｂから出発して調製した。
【０３２３】
化合物６３および６５を、化合物６４と同様にして、中間体
【化１１４】
2019527727.tif 000118
を、
【化１１５】
2019527727.tif 000119
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３２４】
化合物７１および６９を、化合物７２と同様にして、中間体
【化１１６】
2019527727.tif 000120
を、
【化１１７】
2019527727.tif 000121
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３２５】
中間体４９−ｂおよび４９−ｂ’の合成：
【化１１８】
2019527727.tif 000122
中間体４９−ａ（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、中間体１−ｂ・ＡｃＯＨ（７２７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体４９−ｂを黄色の固体として得、４９−ｂ’を黄色の固体として得た。
【０３２６】
中間体５０−ｂの合成：
【化１１９】
2019527727.tif 000123
【０３２７】
ステップ１：中間体５０−ａ
中間体４９−ｂ’（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（７．０ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．７ｇ）および亜鉛末（３４６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５０−ａを紫色の固体として得た。
【０３２８】
ステップ２：中間体５０−ｂ
中間体５０−ａ（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１４１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５０−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０３２９】
中間体５１−ｂの合成：
【化１２０】
2019527727.tif 000124
【０３３０】
ステップ１：中間体５１−ａ
５−（オキサゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸２７−ａ（２０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５０−ｂ（３７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２８μｌ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５１−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３３１】
ステップ２：中間体５１−ｂ
中間体５１−ａ（４５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体５１−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３３２】
化合物８７の合成：
【化１２１】
2019527727.tif 000125
０℃に冷却した中間体５１−ｂ・２ＨＣｌ（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６６μｌ、２．６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（８７μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物８７を白色の固体として得た。
【０３３３】
化合物８８を、化合物８７と同様にして、中間体４９−ｂから出発して調製した。
【０３３４】
中間体５３−ｂおよび５３−ｂ’の合成：
【化１２２】
2019527727.tif 000126
中間体５３−ａ（４０５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、中間体１−ｂ（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体５３−ｂを黄色の固体として得、５３−ｂ’を黄色の固体として得た。
【０３３５】
中間体５４−ｂの合成：
【化１２３】
2019527727.tif 000127
【０３３６】
ステップ１：中間体５４−ａ
窒素下で撹拌した中間体５３−ｂ’（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下で２４時間撹拌した。次に反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体５４−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３３７】
ステップ２：中間体５４−ｂ
中間体５４−ａ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．０ｍｌ）溶液に、臭化シアン（１６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５４−ｂを紫色の固体として得た。
【０３３８】
中間体５５−ｃの合成：
【化１２４】
2019527727.tif 000128
【０３３９】
ステップ１：中間体５５−ｂ
中間体５５−ａ（３７１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９４９μｌ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体５５−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０３４０】
ステップ２：中間体５５−ｃ
中間体５５−ｂ（５３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（２．０ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の１Ｎ水溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌し、次にＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性にした。沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体５５−ｃを黄色の固体として得た。
【０３４１】
化合物１０１の合成：
【化１２５】
2019527727.tif 000129
【０３４２】
ステップ１：中間体５６−ａ
中間体５５−ｃ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（９７μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体５６−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３４３】
ステップ２：中間体５６−ｂ
中間体５６−ａ（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体５６−ｂ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３４４】
ステップ３：化合物１０１
０℃に冷却した中間体５６−ｂ・ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１０１をオフホワイトの固体として得た。
【０３４５】
化合物８５、９１および１０２を、化合物１０１と同様にして、中間体５５−ｃから出発して、
【化１２６】
2019527727.tif 000130
を、
【化１２７】
2019527727.tif 000131
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３４６】
化合物９８の合成：
【化１２８】
2019527727.tif 000132
【０３４７】
ステップ１：中間体５７−ａ
中間体５５−ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体５７−ａ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３４８】
ステップ２：化合物９８
０℃に冷却した中間体５７−ａ・ＨＣｌ（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０３μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１９μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物９８をベージュ色の固体として得た。
【０３４９】
化合物１００を、化合物９８と同様にして、中間体５５−ｃから出発して調製した。
【０３５０】
中間体５８−ｃの合成：
【化１２９】
2019527727.tif 000133
【０３５１】
ステップ１：中間体５８−ｂ
中間体５８−ａ（４４５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５８−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０３５２】
ステップ２：中間体５８−ｃ
中間体５８−ｂ（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．２ｇ）および亜鉛末（４５３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５８−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０３５３】
化合物１０５の合成：
【化１３０】
2019527727.tif 000134
【０３５４】
ステップ１：中間体５９−ａ
０℃に冷却した中間体５８−ｃ（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０３μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（３４μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体５９−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３５５】
ステップ２：中間体５９−ｂ
中間体５９−ａ（１４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体５９−ｂ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３５６】
ステップ３：化合物１０５
−７８℃に冷却した中間体５９−ｂ・ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３８μｌ、０．８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２６μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１０５を白色の固体として得た。
【０３５７】
化合物１０６、１１１、および１１２を、化合物１０５と同様にして、中間体５８−ｃから出発して、
【化１３１】
2019527727.tif 000135
を、
【化１３２】
2019527727.tif 000136
（ＨＡＴＵの存在下で）および
【化１３３】
2019527727.tif 000137
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３５８】
中間体６０−ｂの合成；
【化１３４】
2019527727.tif 000138
【０３５９】
ステップ１：中間体６０−ａ
中間体４−ａ（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９１μｌ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体６０−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３６０】
ステップ２：中間体６０−ｂ
中間体６０−ａ（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６０−ｂ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３６１】
化合物１５の合成：
【化１３５】
2019527727.tif 000139
０℃に冷却した中間体６０−ｂ・ＨＣｌ（１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９４μｌ、１．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３３μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１５を白色の固体として得た。
【０３６２】
化合物１７を、化合物１５と同様にして、中間体５３−ｂから出発して調製した。
【０３６３】
化合物１８を、化合物１７と同様にして、中間体５３−ｂから出発して、
【化１３６】
2019527727.tif 000140
を、
【化１３７】
2019527727.tif 000141
で置き換えることによって調製した。
【０３６４】
化合物１６、２９、３０、４５、４６、４７、４８、４９、５５、６６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、９２、９３、９４、１０３、１０４、１０７および１１５を、化合物１５と同様にして、中間体５４−ｂから出発して、中間体６０−ａの合成のための、
【化１３８】
2019527727.tif 000142
を、
【化１３９】
2019527727.tif 000143
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３６５】
中間体６２−ｃの合成：
【化１４０】
2019527727.tif 000144
【０３６６】
ステップ１：中間体６２−ｃ
脱気した中間体６２−ａ（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、中間体６２−ｂ（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０．２ｍｌ）および水（８．０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。ジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相を６ＮのＨＣｌでＰＨ３〜４の酸性にした。沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６２−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０３６７】
ステップ２：中間体６２−ｄ
中間体６２−ｃ（７９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）溶液に、ピリジン塩酸塩（１．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６０℃で１５分間撹拌し、次に室温に冷却した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６２−ｄをベージュ色の固体として得た。
【０３６８】
中間体６３−ｂの合成：
【化１４１】
2019527727.tif 000145
【０３６９】
ステップ１：中間体６３−ａ
中間体６２−ｄ（１９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０８μｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６３−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３７０】
ステップ２：中間体６３−ｂ
中間体６３−ａ（３１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６３−ｂ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３７１】
化合物９７の合成：
【化１４２】
2019527727.tif 000146
０℃に冷却した中間体６３−ｂ・ＨＣｌ（２８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０６μｌ、１．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（５７μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物９７を白色の固体として得た。
【０３７２】
化合物９６を、化合物９７と同様にして、中間体６３−ａの合成のための中間体、
【化１４３】
2019527727.tif 000147
を、
【化１４４】
2019527727.tif 000148
で置き換えることによって調製した。
【０３７３】
化合物９５および９９を、化合物９６および９７と同様にして、中間体６２−ｃおよび６２−ｄの合成のための、
【化１４５】
2019527727.tif 000149
を、
【化１４６】
2019527727.tif 000150
で置き換えることによって調製した。
【０３７４】
化合物１０８および１０９を、化合物９５と同様にして、中間体６２−ｃの合成のための、
【化１４７】
2019527727.tif 000151
を、
【化１４８】
2019527727.tif 000152
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３７５】
化合物７５および１１３を、化合物９５と同様にして、中間体６２−ｃの合成のための、
【化１４９】
2019527727.tif 000153
を、
【化１５０】
2019527727.tif 000154
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３７６】
中間体６５−ｄの合成：
【化１５１】
2019527727.tif 000155
【０３７７】
ステップ１：中間体６５−ｃ
脱気した中間体６３−ａ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、中間体６５−ｂ（５７５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５．４ｍｌ）および水（７．１ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体６５−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０３７８】
ステップ２：中間体６５−ｄ
中間体６５−ｃ（９９１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．６ｍｌ）および水（１０．６ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（５０９ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を６ＮのＨＣｌでＰＨ３〜４の酸性にした。沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体６５−ｄを白色の固体として得た。
【０３７９】
中間体６６−ｂの合成：
【化１５２】
2019527727.tif 000156
【０３８０】
ステップ１：中間体６６−ａ
中間体６５−ｄ（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０８μｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６６−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３８１】
ステップ２：中間体６６−ｂ
中間体６６−ａ（３０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６６−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３８２】
化合物１１０の合成：
【化１５３】
2019527727.tif 000157
０℃に冷却した中間体６６−ｂ・２ＨＣｌ（２７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０６μｌ、１．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（５７μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１１０を白色の固体として得た。
【０３８３】
化合物７４、９０および１２５を、化合物１１０と同様にして、中間体６６−ａの合成のための、
【化１５４】
2019527727.tif 000158
を、
【化１５５】
2019527727.tif 000159
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３８４】
化合物１２４および１２６を、化合物１１０と同様にして、中間体６６−ａの合成のための、
【化１５６】
2019527727.tif 000160
を、
【化１５７】
2019527727.tif 000161
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３８５】
中間体６８−ｂの合成：
【化１５８】
2019527727.tif 000162
脱気した中間体６２−ａ（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、中間体６８−ａ（１１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、中間体６８−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０３８６】
中間体６９−ｂの合成：
【化１５９】
2019527727.tif 000163
【０３８７】
ステップ１：中間体６９−ａ
中間体６８−ｂ（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４８μｌ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６９−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３８８】
ステップ２：中間体６９−ｂ
中間体６９−ａ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体６９−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３８９】
化合物８９の合成：
【化１６０】
2019527727.tif 000164
０℃に冷却した中間体６９−ｂ・２ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１３μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２１μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物８９を白色の固体として得た。
【０３９０】
中間体７１−ｄの合成：
【化１６１】
2019527727.tif 000165
【０３９１】
ステップ１：中間体７１−ｂ
−７８℃に冷却したチオフェン−２−カルボン酸エチル７１−ａ（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．０ｍｌ）溶液に、ＬＤＡ（７．０ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した後、ＴＨＦ中Ｂｕ３ＳｎＣｌ（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７０℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体７１−ｂを無色の油状物として得た。
【０３９２】
ステップ２：中間体７１−ｄ
中間体７１−ｂ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、中間体７１−ｃ（２６９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を１２０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体７１−ｄを白色の固体として得た。
【０３９３】
ステップ３：中間体７１−ｅ
中間体７１−ｄ（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：水（８．０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（９１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。ジエチルエーテルを添加し、水相を分離し、２ＮのＨＣｌでＰＨ約３の酸性にした。沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体７１−ｅを黄色の固体として得た。
【０３９４】
中間体７２−ｂの合成：
【化１６２】
2019527727.tif 000166
【０３９５】
ステップ１：中間体７２−ａ
０℃に冷却した中間体７１−ｅ（１６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８６μｌ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体７２−ａをベージュ色の固体として得た。
【０３９６】
ステップ２：中間体７２−ｂ
中間体７２−ａ（１３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体７２−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０３９７】
化合物１１７の合成：
【化１６３】
2019527727.tif 000167
−７８℃に冷却した中間体７２−ｂ・２ＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２７μｌ、０．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２４μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１１７を白色の固体として得た。
【０３９８】
化合物１２３、１２８および３１を、化合物１１７と同様にして、中間体７１−ｅの合成のための、
【化１６４】
2019527727.tif 000168
を、
【化１６５】
2019527727.tif 000169
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０３９９】
中間体７４−ｃの合成：
【化１６６】
2019527727.tif 000170
脱気した中間体７４−ａ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、中間体７４−ｂ（２３９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５５７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の５：１の１，４−ジオキサン：水混合物（５．０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。水相をｐＨ約１の酸性にし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体７４−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０４００】
中間体７５−ｂの合成：
【化１６７】
2019527727.tif 000171
【０４０１】
ステップ１：中間体７５−ａ
中間体７４−ｃ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（１４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２９μｌ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体７５−ａをベージュ色の固体として得た。
【０４０２】
ステップ２：中間体７５−ｂ
中間体７５−ａ（１３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体７５−ｂ・ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０４０３】
化合物１１８の合成：
【化１６８】
2019527727.tif 000172
０℃に冷却した中間体７５−ｂ・ＨＣｌ（１１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３７μｌ、０．８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２６μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１１８を白色の固体として得た。
【０４０４】
化合物１２２を、化合物１１８と同様にして、中間体７４−ｃの合成のための、
【化１６９】
2019527727.tif 000173
を、
【化１７０】
2019527727.tif 000174
で置き換えることによって調製した。
【０４０５】
中間体７７−ｄの合成：
【化１７１】
2019527727.tif 000175
【０４０６】
ステップ１：中間体７７−ｃ
脱気した中間体７７−ａ（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、中間体７７−ｂ（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．１ｍｌ）および水（１．６ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体７７−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０４０７】
ステップ２：中間体７７−ｄ
中間体７７−ｃ（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：水（５．０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加した。水相を分離し、６ＮのＨＣｌでｐＨ約１の酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体７７−ｄを白色の固体として得た。
【０４０８】
中間体７８−ｂの合成：
【化１７２】
2019527727.tif 000176
【０４０９】
ステップ１：中間体７８−ａ
中間体７７−ｄ（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（２７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１６μｌ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体７８−ａをベージュ色の固体として得た。
【０４１０】
ステップ２：中間体７８−ｂ
中間体７８−ａ（４２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（４．７５ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体７８−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０４１１】
化合物１２７の合成：
【化１７３】
2019527727.tif 000177
０℃に冷却した中間体７８−ｂ・２ＨＣｌ（３７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１５μｌ、２．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（７１μｌ、０．９ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。水を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１２７を白色の固体として得た。
【０４１２】
化合物７６を、化合物１２７と同様にして、中間体７７−ｄの合成のための、
【化１７４】
2019527727.tif 000178
を、
【化１７５】
2019527727.tif 000179
で置き換えることによって調製した。
【０４１３】
中間体８０−ｄの合成：
【化１７６】
2019527727.tif 000180
【０４１４】
ステップ１：中間体８０−ｃ
中間体８０−ａ（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、中間体８０−ｄ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体８０−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０４１５】
ステップ２：中間体８０−ｄ
中間体８０−ｃ（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：水（１０．０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（７１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧によって除去した。沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体８０−ｄを白色の固体として得た。
【０４１６】
中間体８１−ｂの合成：
【化１７７】
2019527727.tif 000181
【０４１７】
ステップ１：中間体８１−ａ
中間体８０−ｄ（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３０μｌ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体８１−ａをベージュ色の固体として得た。
【０４１８】
ステップ２：中間体８１−ｂ
中間体８１−ａ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体８１−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０４１９】
化合物１１４の合成：
【化１７８】
2019527727.tif 000182
０℃に冷却した中間体８１−ｂ・２ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９μｌ、０．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３３μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１１４を黄色の固体として得た。
【０４２０】
中間体８３−ｃの合成：
【化１７９】
2019527727.tif 000183
【０４２１】
ステップ１：中間体８３−ｂ
中間体８３−ａ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍｌ）溶液に、ピロリジン−２−オン（２１７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を１２０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体８３−ｂを白色の固体として得た。
【０４２２】
ステップ２：中間体８３−ｃ
中間体８３−ｂ（４４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（３．７ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体８３−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０４２３】
中間体８４−ｂの合成：
【化１８０】
2019527727.tif 000184
【０４２４】
ステップ１：中間体８４−ａ
中間体８３−ｃ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体８４−ａを白色の固体として得た。
【０４２５】
ステップ２：中間体８４−ｂ
中間体８４−ａ（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体８４−ｂ・ＨＣｌを黄色の固体として得た。
【０４２６】
化合物１２１の合成：
【化１８１】
2019527727.tif 000185
０℃に冷却した中間体８４−ｂ・ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９８μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１４μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１２１を黄色の固体として得た。
【０４２７】
中間体８６−ｃの合成：
【化１８２】
2019527727.tif 000186
【０４２８】
ステップ１：中間体８６−ｂ
中間体７１−ｂ（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、中間体８６−ａ（２４１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（１４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を１２０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体８６−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０４２９】
ステップ２：中間体８６−ｃ
中間体８６−ｂ（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：水（６．２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（１０２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、水相を分離し、２ＮのＨＣｌでＰＨ約３の酸性にした。沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体８６−ｃをベージュ色の固体として得た。
【０４３０】
中間体８７−ｂの合成：
【化１８３】
2019527727.tif 000187
【０４３１】
ステップ１：中間体８７−ａ
０℃に冷却した中間体８６−ｃ（１０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３０μｌ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体８７−ａをベージュ色の固体として得た。
【０４３２】
ステップ２：中間体８７−ｂ
中間体８７−ａ（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（５５７μｌ、２．２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体８７−ｂ・２ＨＣｌをベージュ色の固体として得た。
【０４３３】
化合物１４６の合成：
【化１８４】
2019527727.tif 000188
０℃に冷却した中間体８７−ｂ・２ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３μｌ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（９μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１４６を白色の固体として得た。
【０４３４】
化合物１３２、１３３、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４７、１４９、１５０、１５１、１５３および１５４を、化合物１４６と同様にして、中間体８６−ｃの合成のための、
【化１８５】
2019527727.tif 000189
を、
【化１８６】
2019527727.tif 000190
でそれぞれ置き換えることによって調製した。
【０４３５】
中間体８９−ｃの合成：
【化１８７】
2019527727.tif 000191
【０４３６】
ステップ１：中間体８９−ａ
銅（１．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中懸濁物を、室温で１時間撹拌し、中間体８３−ａ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体８９−ａを無色の油状物として得た。
【０４３７】
ステップ２：中間体８９−ｂ
０℃に冷却した中間体８９−ａ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応物を室温で２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）に溶解させ、その溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、揮発物を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体８９−ｂを無色の油状物として得た。
【０４３８】
ステップ３：中間体８９−ｃ
中間体８９−ｂ（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍｌ）溶液に、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、水相を分離し、２ＮのＨＣｌでＰＨ約３の酸性にし、次にジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体８９−ｃを白色の固体として得た。
【０４３９】
中間体９０−ｂの合成：
【化１８８】
2019527727.tif 000192
【０４４０】
ステップ１：中間体９０−ａ
０℃に冷却した中間体８９−ｃ（１５８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、中間体５４−ｂ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０６μｌ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体９０−ａをベージュ色の固体として得た。
【０４４１】
ステップ２：中間体９０−ｂ
中間体９０−ａ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、それを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体９０−ｂ・ＨＣｌを白色の固体として得た。
【０４４２】
化合物１３０の合成：
【化１８９】
2019527727.tif 000193
−７８℃に冷却した中間体９０−ｂ・ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９μｌ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６．７μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、化合物１３０を白色の固体として得た。
【０４４３】
化合物１１６、１２９、１３１、１３４、１３５、１４８、１５２、１５３、１５４、１５５および１５６を、化合物９５、１１０、１１７、１２７または１４６と同様にして、市販の出発材料から出発して調製した。
【表１−１】
2019527727.tif 000194
【表１−２】
2019527727.tif 000195
【表１−３】
2019527727.tif 000196
【表１−４】
2019527727.tif 000197
【表１−５】
2019527727.tif 000198
【表１−６】
2019527727.tif 000199
【表１−７】
2019527727.tif 000200
【表１−８】
2019527727.tif 000201
【表１−９】
2019527727.tif 000202
【表１−１０】
2019527727.tif 000203
【表１−１１】
2019527727.tif 000204
【表１−１２】
2019527727.tif 000205
【表１−１３】
2019527727.tif 000206
【表１−１４】
2019527727.tif 000207
【表１−１５】
2019527727.tif 000208
【表１−１６】
2019527727.tif 000209
【表１−１７】
2019527727.tif 000210
【実施例】
【０４４４】
（実施例１：ＣＤ３／ＣＤ２８媒介性ＰＢＭＣ増殖アッセイ）
細胞キナーゼの阻害を、Ｔ細胞ＡにおいてＩＴＫ依存性活性がある抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体での刺激後のＰＢＭＣの増殖を測定することによって評価した（Michel  F.ら、Immunity；２００１年、１５巻：９３５〜９４５頁）。
【０４４５】
９６ウェルの組織培養プレートの個々のウェルを、５μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（ＯＫＴ３、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）５０μＬで一晩にわたって４℃でコーティングした。ヒト血液を、ＥＤＴＡを含有するバキュテナー管に収集した。ＰＢＭＣを、４００×ｇで遠心分離した後、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ  １０７７（Ｓｉｇｍａ）で単離した。細胞を、ＰＢＳに再懸濁させ、２５０×ｇで遠心分離することによって３回洗浄し、培地（ＲＰＭＩ、グルタミン、１０％熱不活化ＦＣＳ）に、最終濃度２×１０ｅ６個の細胞／ｍＬで再懸濁させた。細胞（２×１０ｅ５個）を、洗浄した抗ＣＤ３コーティングプレートに添加し、可溶性抗ＣＤ２８（ＣＤ２８．２  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、最終濃度２μｇ／ｍＬで各ウェルに添加した。最後に、化合物を様々な濃度で各ウェルに添加した。細胞を、３７℃の加湿インキュベーター内に７２時間入れておいた。対照には、刺激していない細胞および培地単独が含まれていた。
【表２−１】
2019527727.tif 000211
【表２−２】
2019527727.tif 000212
【０４４６】
（実施例２：キナーゼ阻害アッセイ）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを、マイクロ流体検出技術を利用して、Ｎａｎｏｓｙｎ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で実施した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で予め連続希釈し、アコースティック分注（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標）５５０）によって、３８４ウェルアッセイプレート中、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および酵素を含む、酵素（ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫまたはＴＥＣ）を含む緩衝液１０μＬに直接添加した。ＤＭＳＯ最終濃度を、対照を含めたあらゆる試料中１％で維持した。反応を、ＡＴＰ（１ｍＭの最終濃度）および蛍光標識化ペプチド基質を最終濃度１μＭまで添加することによって開始させ、２５℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、反応を、停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５０ｍＭのＥＤＴＡ）４０μＬを添加することによってクエンチした。停止したプレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００マイクロ流体電気泳動機器（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して分析した。ペプチド基質の酵素的修飾（リン酸化）によって正味電荷が変化して、生成物を基質から電気泳動によって分離することができる。基質および生成物は、電気泳動法によって分離されるので、２つの蛍光ピークが観測される。基質ピークおよび生成物ピークの相対的蛍光強度の変化を、酵素活性を反映する測定されたパラメータであった。阻害剤の存在下では、生成物と基質の比が変わり、生成物のシグナルが低下し、基質のシグナルが増大する。各試験試料の活性を、積和比（product  to  sum  ratio）（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）（Ｐは、生成物のピーク高さであり、Ｓは、ＦＡＭ−ｃＡＭＰ基質のピーク高さである）として決定した。化合物ごとに、酵素活性を、３×希釈の間隔を隔てた１２種の濃度で測定した。負の対照試料（阻害剤がなく、ＤＭＳＯだけの状態の０％阻害）および正の対照試料（酵素の不在下または対照阻害剤の存在下での１００％阻害）を、４回反復して集め、それを使用して、化合物の存在下での阻害値％を計算した。阻害パーセント（Ｐｉｎｈ）は、以下の等式：Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）＊１００を使用して決定し、式中、ＰＳＲｉｎｈは、阻害剤の存在下での積和比であり、ＰＳＲ０％は、阻害剤の不在下での積和比であり、ＰＳＲ１００％は、１００％阻害の対照試料における積和比である。ＩＣ５０値を決定するために、阻害曲線（Ｐｉｎｈ対阻害剤濃度）を、４パラメータのシグモイド用量反応モデルによって、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用してフィットさせた。
【表３−１】
2019527727.tif 000213
【表３−２】
2019527727.tif 000214
【表３−３】
2019527727.tif 000215
【表３−４】
2019527727.tif 000216
【表３−５】
2019527727.tif 000217
【表３−６】
2019527727.tif 000218
【０４４７】
（実施例３：多発性硬化症の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおける有効性）
ＴＥＣキナーゼは、多発性硬化症の免疫細胞および病原性ミクログリアにおいて重要な役割を果たす。化合物１６の有効性を、多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において評価した。ＥＡＥを、Ｈｏｏｋｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ、ＭＡ、ＵＳＡ：Ｋｉｔ  ＥＫ−２１１０）によって供給されたプロトコールおよび試薬に従ってマウスに誘導した。簡潔には、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中ＭＯＧ３５−５５ペプチドのエマルジョンを用いて免疫化した後、まず免疫化の当日にＰＢＳ中百日咳毒素（ＰＴＸ）を投与し、次に、翌日再び投与した。マウスに、麻痺の徴候が観測され、症状が生じた場合に、そのマウスを試験に登録した。マウス１０匹の２群を用いて、症状が発症した後、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ）で製剤化した化合物１６またはＰＥＧ単独で処置した。１０匹の未処置Ｃ５７ＢＬ／６マウスの１群を、負の対照として維持した。疾患の症状を、症状の発症後１日目、４日目、６日目、８日目、１０日目および１２日目にモニタリングした。疾患を、Ｈｏｏｋｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓプロトコールに従って、簡潔には以下の通りスコア化した。０−非免疫化マウスと比較しても運動機能に明らかな変化がない。０．５−尾の先が柔弱である。１．０−尾が柔弱である。１．５−柔弱な尾、および後肢の抑制。２．０−柔弱な尾、および後肢の脱力。２．５−柔弱な尾、および後肢の引きずり。３．０−柔弱な尾、および後肢の完全な麻痺。３．５−柔弱な尾、および後肢の完全な麻痺、および立直りの困難または他の動きの欠陥。４．０−柔弱な尾、後肢の完全な麻痺および前肢の部分的な麻痺。４．５−後肢の完全な麻痺および前肢の部分的な麻痺、ケージ内を運動しない。マウスが機敏ではない。５．０−死亡、または安楽死に至る重症の麻痺。
【０４４８】
データ（図１を参照されたい）は、化合物１６を、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口胃管栄養によって投与すると、疾患重症度が大きく減弱されたことを示している。化合物１６で処置されたマウスは、神経学的欠損の最小限の症状を有したが、ビヒクルで処置した動物は、急速に進行した。
【図１】
2019527727.tif 000256
【国際調査報告】
2019527727.tif 000257
2019527727.tif 000258
2019527727.tif 000259
2019527727.tif 000260