(57)【要約】一般式2019510738.tif 000043の化合物を含むラパフシン・ライブラリ及びこれらの化合物の合成を提供する。
2019510738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2019510738.tif 000016
式（I）
又は、薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、ここで：
R は、
【化２】
2019510738.tif 000017
【化３】
2019510738.tif 000018
若しくは
【化４】
2019510738.tif 000019
；
であり；
ここで R1、R2、R3、R4 及び R5 はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アミノ及びアルキルアミノ並びに
【化５】
2019510738.tif 000020
であり、ここで、
【化６】
2019510738.tif 000021
は樹脂であり；
ここで、A1、A2、A3、A4 及び A5 の内の 1 つ、2 つ、3 つ若しくは 4 つは N 若しくは P で残りは CH であり；
ここで、B1、B2、B3 及び B 4 の内の 1 つ、2 つ、3 つ若しくは 4 つは O、N 若しくは S で残りは必要に応じて CH 若しくは CH2 であり；
ここで、
【化７】
2019510738.tif 000022
は単結合若しくは二重結合であり；
X1 は O 若しくは NR6 であり；
Y は -C(O)- 若しくは
【化８】
2019510738.tif 000023
であり；
X2 は (CH2)m、O、OC(O)、NR6、NR6C(O) であり；
Z は 
【化９】
2019510738.tif 000024
若しくは 
【化１０】
2019510738.tif 000025
であり；
W は O、CH、CH2、CR9 若しくは C R10R11であり；
L1 及び L2はそれぞれ独立して、直接結合、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - C(O)-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-Si- 及び -B- であり、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は任意選択的にアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、カルボキシル、オキソ、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルに置換されても良く；
L3 は直接結合、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非���換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - C(O)- であり、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は任意選択的にアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、カルボキシル、オキソ、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基に置換されても良く；
各 m は独立して 0、1、2、3、4、5 及び 6 から選択される整数であり；
各 n は独立して 0、1、2、3、4、5 及び 6 から選択される整数であり；
R6 は水素若しくはアルキルであり；
R7 及び R8はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アミノ及びアルキルアミノ、並びに OPG であり、ここで OPG は保護基であり；
R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アミノ及びアルキルアミノ、並びに OPG であり、ここで OPG は保護基であり；
ここで前記エフェクター・ドメインは式（II）を有し：
【化１１】
2019510738.tif 000026
ここで：
R12、R14、R16 及び R18 はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5である。
R13、R15及び R17はそれぞれ独立して天然のアミノ酸及び、限定されるものではないが、D- アミノ酸体を含む天然のアミノ酸の改変体、若しくは水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、置換若しくは非置換の (CH2)n- アリール、置換若しくは非置換の (CH2)n- ヘテロアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19若しくは -(CH2)nNR22S(O)jNR20R21の側鎖であり；
R12 及び R13、R14 及び R15、R16 及び R17 は共有結合で結合して置換若しくは非置換の 5-、6- 若しくは 7- 員のヘテロ環を形成しても良い。
各 k は独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 及び 10 から選択される整数であり；
各 j は独立して0、1 及び 2 から選択される整数であり；
R19、R20、R21 及び R22 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアルキルアリール、若しくは
R19 及び R22は上記に記載される通りであり、並びに R20 及び R21は、それらが結合する N 原子と供に、置換若しくは非置換の 5-、6- 若しくは 7- 員のヘテロシクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の 5- 員ヘテロアリールを形成し,
ここで、R13、R15 及び R17 に関して列記した上記各基は、任意選択的に独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19若しくは -(CH2)nNR22S(O)jNR20R21から選択される1 から 3 つの基で置換されることがあり；
若しくは、ここで前記エフェクター・ドメインは式（III）を有し：
【化１２】
2019510738.tif 000027
、
ここで：
各 k は独立して 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 及び 10 から選択される整数であり；
R23 水素若しくはアルキルであり；
X3 は置換若しくは非置換の -(C1-C30) アルキル-、アルケニル-、アルキニル- で、各炭素原子は個々には、以下のレドックス状態の内の 1 つを取り： CH2、CH-OH、C(O)；
若しくは、ここで前記エフェクター・ドメインは式（IV）を有し、
【化１３】
2019510738.tif 000028
、
ここで：
X4 は置換若しくは非置換の -(C1-C30) アルキル-、アルケニル-、アルキニル- で、各炭素原子は個々には、以下のレドックス状態の内の 1 つを取る： CH2、CH-OH、C(O)。
若しくは、ここで前記エフェクター・ドメインは式（V）を有し、
【化１４】
2019510738.tif 000029
、
ここで：
R24 及び R25はそれぞれ水素若しくはアルキルであり；
X5 は置換若しくは非置換の -(C1-C30) アルキル-、アルケニル-、アルキニル- で、各炭素原子は個々には、以下のレドックス状態の内の 1 つを取る： CH2、CH-OH、C(O)。
若しくは、ここで前記エフェクター・ドメインは式（VI）を有し、
【化１５】
2019510738.tif 000030
、
ここで：
X6 は置換若しくは非置換の -(C1-C30)アルキル-、アルケニル-、アルキニル- で、各炭素原子は個々には、以下のレドックス状態の内の 1 つを取る： CH2、CH-OH、C(O)。
【請求項２】
L3 が請求項１で定義されるが、R26 が水素又はアルキルである
【化１６】
2019510738.tif 000031
ではない、請求項１に記載の式 I の化合物。
【請求項３】
R が請求項１で定義されるが、
【化１７】
2019510738.tif 000032
（ここで、R3 は水素、ヒドロキシル若しくは OPG （ここで OPG は保護基である）又は
【化１８】
2019510738.tif 000033
（ここで、
【化１９】
2019510738.tif 000034
は樹脂である）であり；
ここで、R2 は水素、ヒドロキシル又はアルコキシであり；並びに
ここで、R1、R4 及び R5 はそれぞれ独立して水素である又は化学結合によって記載するような置換ではない；
ここで、
【化２０】
2019510738.tif 000035
は単結合又は二重結合である。）
ではない、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
L1 及び L2 並びに前記エフェクター・ドメインが請求項１で定義されるが、
L1 及び L2 それぞれ独立して、直接結合、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル-（ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は任意選択的にアルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されていても良い）ではなく；
及び前記エフェクター・ドメインが式（VIII）の化合物であり
【化２１】
2019510738.tif 000036
ここで、
R12、R14、R14’ 、R16 及び R27 はそれぞれ独立して水素若しくはアルキルではなく、並びに、
R13、R14、R14’ 及び R16 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換若しくは非置換の アルキル、置換若しくは非置換の アルケニル、置換若しくは非置換の アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換の アルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19 又は -(CH2)nNR22S(O)jNR20R21ではなく；
n は 0、1、2、3、4、5 及び 6 から選択される整数であり；
j は 0、1 及び 2 から選択される整数であり；
R19、R20、R21 及び R22 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアルキルアリール、又は
R19 及び R22 は上記の通りで、並びに R20 及び R21 はそれらが結合している N 原子と供に、置換若しくは非置換の 5-、6- 若しくは 7- 員のヘテロシクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の 5- 員のヘテロアリールを形成しており、
ここで、R13、R15 及び R17 に関して列記した上記各基は、任意選択的に独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19 又は -(CH2)nNR22S(O)jNR20R21から選択される 1 から 3 つの基で置換されることがある、
請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
L3 が  -CH2CH2-；
R が
【化２２】
2019510738.tif 000037
R1、R4、R5 及び R6 はそれぞれ水素；
R2 及び R3 はそれぞれメトキシ；
m = 0；
Y が
【化２３】
2019510738.tif 000038
；
X2 が O 又は NR6C(O) 
L1 が -CH2-C(O)- 又は -(CH2)2C(O)-；
Z が
【化２４】
2019510738.tif 000039
；
L2 が -OCO-CH=CH-(CH2)2N(Me)-；
である、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
前記式（II）のエフェクター・ドメインが式（VII）を有し、
【化２５】
2019510738.tif 000040
ここで、R12、R14、R14’ 及び R16 はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の シクロアルキル、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5である。
R13、R15、R15’ 及び R17 はそれぞれ独立して天然のアミノ酸及び、限定されるものではないが、D- アミノ酸体を含む天然のアミノ酸の改変体、又は水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、置換若しくは非置換の (CH2)n- アリール、置換若しくは非置換の (CH2)n- ヘテロアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19若しくは -(CH2)nNR22S(O)jNR20R21の側鎖である。
R12 及び R13、R14 及び R15、R14’ 及び R15’、R16 及び R17 は共有結合で結合して置換若しくは非置換の 5-、6- 若しくは 7- 員のヘテロ環を形成することがある
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（II）のエフェクター・ドメインが式（VIII）を有し、
-AA1-AA2-AA3-AA4-      式（VIII）
ここで、AA1、AA2、AA3 及び AA4 がそれぞれ独立して以下から選択される： 
【化２６−１】
2019510738.tif 000041
【化２６−２】
2019510738.tif 000042
請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
X2 が O、及び L1 が -CH2-C(O)- である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
X2 が NR6C(O)、及び L1が -(CH2)2C(O)- である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
「本発明の詳細な説明（Detailed Description of the Invention）」（発明を実施するための形態）に開示された工程を含む、請求項1に記載の化合物から選択される化合物又は化合物のライブラリを合成する方法。
【請求項１１】
がんを治療するための化合物をスクリーニングするために、イムノフィリン・リガンド・ファミリーの天然物 FK506 及びラパマイシンに基づくハイブリッド環状ライブラリを用いる方法。
【請求項１２】
自己免疫疾患を治療するための化合物をスクリーニングするために、イムノフィリン・リガンド・ファミリーの天然物 FK506 及びラパマイシンに基づくハイブリッド環状ライブラリを用いる方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、35 U.S.C. § 119(e) による優先権の利益を 2016 年 2 月 4 日に出願された米国仮特許出願第 62/291,437 号に対して主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
助成金の情報
本発明は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）の助成金 DP1CA174428 に基づく政府の支援によってなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、広くハイブリッド環状分子に関するものであり、より具体的にはイムノフィリン・リガンド・ファミリーの天然物 FK506 及びラパマイシンに基づくハイブリッド環状ライブラリに関する。
【背景技術】
【０００４】
大員環天然物 FK506 及びラパマイシンは、重要な生物学的活性を有する承認された免疫抑制薬である。両方は T 細胞の活性化を阻害することが明らかにされているが、異なるメカニズムを有する。さらに、ラパマイシンは強力な抗増殖活性を有することが示されている。FK506及びラパマイシンは、特別な作用様式を共有する；即ち、それらは、豊富で広く発現している細胞内タンパク質であるプロリル・シス−トランス・イソメラーゼ FKBP を引き寄せることによって作用し、二量体複合体はその後、それぞれ標的タンパク質であるカルシニューリン及び mTOR に結合し、アロステリックに阻害する。構造的には、FK506 及びラパマイシンは、類似の FKBP 結合ドメインを共有するが、そのエフェクター・ドメインにおいては異なる。FK506 とラパマイシンにおいて、FK506 のエフェクター・ドメインをラパマイシンのエフェクター・ドメインに取り替えると、ターゲットをカルシニューリンからmTORに変更することが可能であることがわかってきている。FK506 及びラパマイシンの結合ドメインを含む大員環のラパフシン・ライブラリを作ることは、疾患の治療に使用される薬剤を開発するための新たなリードとして大きな可能性を有するはずである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ヒト・ゲノムの配列決定及びアノテーション（annotation）が完了したことに伴い、ゲノムにコードされたすべてのヒト・タンパク質の完全なカタログが今や利用可能である。しかし、これらのタンパク質の大部分の機能は未知のままである。これらのタンパク質の機能を解明する 1 つの方法は、目的のタンパク質に特異的に結合し、それらの生化学的及び細胞的な機能をかき乱す小分子リガンドを見出すことである。したがって、今日のケミカル・バイオロジストにとっての大きな課題は、新しいタンパク質の機能の解明を容易にするために、そのタンパク質に対する新しい低分子プローブを発見することである。タンパク質チップの開発における最近の進歩によって、ヒト・プロテオームのほぼ全体に対して化学物質ライブラリを同時にスクリーニングするという刺激的で新しい機会が提供されることになった。単一チップは（スライドガラスの形態で）、プロテオーム全体を二つ重複して並べて（in duplicate arrays）提示するのに十分である。最近、1 枚の単一スライド上に 17,000 個のヒト・タンパク質を有するタンパク質チップが製造された。スクリーニングにヒト・タンパク質チップを使用することの大きな利点は、提示されたプロテオーム全体を少量のアッセイ・バッファー（< 3 mL）で一度に調べることができることである。しかしながら、ヒト・タンパク質チップをスクリーニングすることは、これらのチップ上のタンパク質にリガンドが結合するのを検出するための、万能な読み取り方法が無いため、全てではないにしても、ほとんどの既存の化学物質ライブラリではまだ実現可能ではない。合成ライブラリ中の個々の化合物に人工タグを付加することは可能であるが、しばしば付加したタグ自体がリガンドの活性を妨害する。したがって、ヒト・プロテオームに対して化学物質ライブラリをスクリーニングするための新しい化合物及び方法が今もなお必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の 1 つの実施形態は、以下の構造の化合物を提供することである：
【化１】
2019510738.tif 000003
R1 及び R3 は独立して、以下の化合物の内の何れでも良い：
【化２】
2019510738.tif 000004
R2 及び R4 は独立して、以下の化合物の内の何れでも良い：
【化３】
2019510738.tif 000005
【０００７】
本発明の別の実施形態は以下の構造の化合物を提供することである：
【化４】
2019510738.tif 000006
R1、R2、R3 及び R4は上記に列記した化合物と同じ群から選択される。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、A15-34-2、A15-39-1、A15-39-2、A15-39-4、A15-39-6、A15-39-8、A15-39-15、A15-40-2、A15-40-4、A15-40-15、E15-32-2、E15-33-1、E15-33-2、E15-34-1、E15-34-2、E15-39-1、E15-39-2、E15-39-5、E15-40-2、E15-40-4、E15-S-19、E15-S-21 及び E15-S-22 を含む化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の実施形態はラパフシン・ライブラリを作るために「本発明の詳細な記載（“Detailed Description of the Invention”）」に要点を説明した合成方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ライブラリ中の化合物の数。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００１１】
本発明の詳細な説明（Detailed Description of the Invention）
スキーム１−アミド化 FKBD 及び エーテル化 FKBD を含むラパフシン分子の合成スキーム。
【化５】
2019510738.tif 000007
【００１２】
スキーム 1 中の R1 及び R3 は以下のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸である：
【化６】
2019510738.tif 000008
【００１３】
スキーム 1 中の R2 及び R4 は以下のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸である：
【化７】
2019510738.tif 000009
【００１４】
スキーム 1 中のアミド化 mFKBD の合成は以下の通りである：
【化８】
2019510738.tif 000010
【化９】
2019510738.tif 000011
【００１５】
スキーム 1 中のエーテル化 mFKBD の合成は以下の通りである：
【化１０】
2019510738.tif 000012
【００１６】
アミド化 mFKBD を有するラパフシンの一般式は、「A」によって表わされる。
【化１１】
2019510738.tif 000013
【００１７】
エーテル化 mFKBD を有するラパフシンの一般式は、「E」によって表わされる。
【化１２】
2019510738.tif 000014
【００１８】
「A」及び「E」の具体例をその特徴とともに表１に列記する。
【００１９】
【表１】
2019510738.tif 000015
【００２０】
およそ 45,000 化合物をラパフシン・ライブラリの一部として取得した（図１）。
【００２１】
本発明を上記の実施例を参照して説明したが、本発明の主旨及び範囲内において、改変及び変形が包含されることは理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００２２】
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に援用され、その全体が本明細書に組み込まれる。
１）  US 2014/0073581
【図１】
2019510738.tif 000044
【国際調査報告】
2019510738.tif 000045