(57)【要約】式（Ｉ）：2019510051.tif 000104による化合物およびその薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的組成物が提供され；式（Ｉ）において、Ａ、Ｒ１、およびＲ５は、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、種々の状態の予防および処置のために有用であると想定される。本明細書中で、広範な障害（ＮＭＤＡにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない）を予防および／または処置するために有用な、新規なオキシステロールが提供される。さらに、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの使用および処置の方法が提供される。
2019510051.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）：
【化８１】
2019510051.tif 000085
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ−Ａ）において：
Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；
【化８２】
2019510051.tif 000086
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化８３】
2019510051.tif 000087
が二重結合である場合、他方の
【化８４】
2019510051.tif 000088
は単結合であり、そしてＲ５は存在しない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化８５】
2019510051.tif 000089
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ−Ｂ）において：
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；
Ｚは、−Ｃ（ＲＡ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＣであり；
ＲＡは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；
ＲＢは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＣであり；
ＲＣは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＤは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍは、１、２、および３から選択される整数であり；  
ｎは、１、２、および３から選択される整数であり；  
ｐは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり；そして
【化８６】
2019510051.tif 000090
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化８７】
2019510051.tif 000091
が二重結合である場合、他方の
【化８８】
2019510051.tif 000092
は単結合であり、そしてＲ５は存在しない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩ−Ｂ）、または式（ＩＩ−Ｃ）：
【化８９】
2019510051.tif 000093
の化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐは、０、１、または２から選択される整数である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｐは０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ｐは１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ｐは１であり、そしてＸはハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、式（ＩＩ−Ｄ）、式（ＩＩ−Ｅ）、または式（ＩＩ−Ｆ）：
【化９０】
2019510051.tif 000094
の化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はＣ１〜６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、メチルまたはエチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、式（ＩＩ−Ｇ）または式（ＩＩ−Ｈ）：
【化９１】
2019510051.tif 000095
【化９２】
2019510051.tif 000096
の化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式（ＩＩ−Ｉ）または式（ＩＩ−Ｊ）：
【化９３】
2019510051.tif 000097
の化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚは、−Ｃ（ＲＡ）２−、−Ｏ−、または−ＮＲＢ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＡはハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲＢ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚは、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＮＡｃ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚは−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚは−ＣＦ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍは１であり、ｎは２であり、そしてＺは−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍは２であり、そしてｎは２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍは３であり、そしてｎは１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍは３であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍは２であり、ｎは２であり、そしてＺは、−Ｏ−または−ＮＲＢ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
【化９４】
2019510051.tif 000098
【化９５】
2019510051.tif 000099
【化９６】
2019510051.tif 000100
から選択される化合物。
【請求項２８】
【化９７】
2019510051.tif 000101
【化９８】
2019510051.tif 000102
【化９９】
2019510051.tif 000103
から選択される化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３０】
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記障害は、胃腸（ＧＩ）障害、ＧＩに影響を与える構造障害、肛門の障害、結腸ポリープ、がん、大腸炎である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記障害は、炎症性腸疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記障害は、代謝障害である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
ＣＮＳ関連状態を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
前記ＣＮＳ関連状態は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向、統合失調症または他の精神病性障害、睡眠障害、物質関連障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛、ある医学的状態に対して二次的な脳障害、発作性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害、視覚障害、聴覚障害、および耳鳴である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記障害は、ステロール合成障害である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）、デスモステロローシス、シトステロール血症、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、メバロン酸キナーゼ欠損症症候群（ＭＫＤ）、ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）、ニーマン・ピック病、フェニルケトン尿症に関連する自閉症障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２０１６年４月１日に出願された米国出願第６２／３１７，００２号に対する優先権を主張し、この米国仮出願の全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＮＭＤＡレセプターは、ＮＲ１、ＮＲ２、および／またはＮＲ３サブユニットを含むヘテロメリック複合体であり、外因性リガンドおよび内因性リガンドのための異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンのための結合部位ならびにグルタミン酸アゴニストおよびモジュレーターを含む。ＮＭＤＡレセプターは、末梢組織およびＣＮＳにおいて発現され、ここで興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターを活性化すると、状況によってはシナプス可塑性に寄与し、他の場合には興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートとグリシンとの結合後にＣａ２＋を受け入れるリガンド依存性イオンチャネルであり、そして興奮性神経伝達および正常なＣＮＳ機能にとって基本的である。これらのレセプターの正のモジュレーターは、認知増強剤として、およびグルタミン酸作動性伝達が低下または欠損している精神障害の治療において潜在的な臨床用途を有する治療剤として有用であり得る（例えば、Ｈｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５を参照のこと）。対照的に、これらのレセプターの負のモジュレーターは、グルタミン酸作動性伝達が病理学的に増加している精神医学的障害（例えば、治療抵抗性うつ病）の治療において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、ＮＭＤＡレセプター機能のモジュレーターである、コレステロールアナログである。ＮＭＤＡの発現および機能に関連する状態の予防および治療のためにＮＭＤＡレセプターを調節する新規なオキシステロールが必要とされている。本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｈｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本明細書中で、広範な障害（ＮＭＤＡにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない）を予防および／または処置するために有用な、新規なオキシステロールが提供される。さらに、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの使用および処置の方法が提供される。
１つの局面において、式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
2019510051.tif 000003
による化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ−Ａ）において：Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリル（例えば、非置換または置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリル、例えば、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１個、２個、または３個のヘテロ原子）で置換されたヘテロシクリル）であり；Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；
【化２】
2019510051.tif 000004
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化３】
2019510051.tif 000005
が二重結合である場合、他方の
【化４】
2019510051.tif 000006
は単結合であり、そしてＲ５は存在しない。
１つの局面において、式（Ｉ−Ｂ）：
【化５】
2019510051.tif 000007
による化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ−Ｂ）において：Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；Ｚは、−Ｃ（ＲＡ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＣであり；ＲＡは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；ＲＢは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＣであり；ＲＣは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；各ＲＤは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｍは、１、２、および３から選択される整数であり；ｎは、１、２、および３から選択される整数であり；ｐは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり；そして
【化６】
2019510051.tif 000008
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化７】
2019510051.tif 000009
が二重結合である場合、他方の
【化８】
2019510051.tif 000010
は単結合であり、そしてＲ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩ−Ｂ）、または式（ＩＩ−Ｃ）：
【化９】
2019510051.tif 000011
の化合物である。
いくつかの実施形態において、ｐは、０、１、または２から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、そしてＸはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ−Ｄ）、式（ＩＩ−Ｅ）、または式（ＩＩ−Ｆ）：
【化１０】
2019510051.tif 000012
【化１１】
2019510051.tif 000013
の化合物である。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ−Ｇ）または式（ＩＩ−Ｈ）：
【化１２】
2019510051.tif 000014
の化合物である。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ−Ｉ）または式（ＩＩ−Ｊ）：
【化１３】
2019510051.tif 000015
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（ＲＡ）２−、−Ｏ−、または−ＮＲＢ−である。あるいは、Ｚは−ＣＨ２−である。あるいは、ＺはＯである。あるいは、Ｚは−ＮＲＢ−であり、ここでＲＢは、−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態において、ＲＡはハロゲン（例えば、−Ｆ）である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化１４】
2019510051.tif 000016
である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化１５】
2019510051.tif 000017
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲＢ−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化１６】
2019510051.tif 000018
である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化１７】
2019510051.tif 000019
である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化１８】
2019510051.tif 000020
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＮＡｃ−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化１９】
2019510051.tif 000021
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＦ２−である。いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎは２であり、そしてＺは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、ｍは２であり、そしてｎは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３であり、そしてｎは１である。いくつかの実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、ｍは２であり、ｎは２であり、そしてＺは、−Ｏ−または−ＮＲＢ−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化２０】
2019510051.tif 000022
【化２１】
2019510051.tif 000023
【化２２】
2019510051.tif 000024
である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化２３】
2019510051.tif 000025
【化２４】
2019510051.tif 000026
【化２５】
2019510051.tif 000027
の薬学的に受容可能な塩である。
【０００５】
１つの局面において、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ））、またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が本明細書中に提供される。
別の局面において、鎮静または麻酔を誘導する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ））、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
【０００６】
１つの局面において、本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法が本明細書中に提供され、その方法は、その処置または予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ））、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、この障害は胃腸（ＧＩ）障害であり、例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、障害は、代謝障害である。
【００１１】
１つの局面において、ＣＮＳ関連状態を処置するためまたは予防するための方法であって、その処置または予防を必要とする被験体に有効量の本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ））、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法が、本明細書中に提供される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、このＣＮＳ関連状態は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および社会恐怖が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向が挙げられる）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群、結節性脳硬化症複合体（Ｔｕｂｅｒｏｕｓ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛が挙げられる）、ある医学的状態に対して二次的な脳障害（肝性脳障害および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）、発作性障害（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病（Ｄｒａｖｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）が挙げられる）、脳卒中、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、視覚障害、聴覚障害、ならびに耳鳴である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。
【００１４】
１つの局面において、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）、デスモステロローシス（Ｄｅｓｍｏｓｔｅｒｏｌｏｓｉｓ）、シトステロール血症、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、メバロン酸キナーゼ欠損症症候群（ＭＫＤ）、ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）、ニーマン・ピック病、フェニルケトン尿症に関連する自閉症障害を処置するためまたは予防するための方法が、本明細書中に提供され、その方法は、その処置または予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ））、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である。
【００１６】
ある局面において、ＣＮＳ関連状態を処置するためまたは予防するための方法であって、その処置または予防を必要とする被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ））、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、このＣＮＳ関連状態は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および社会恐怖が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつ）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向が挙げられる、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群、結節性脳硬化症複合体が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛が挙げられる）、ある医学的状態に対して二次的な脳障害（肝性脳障害および抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病が挙げられる）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、視覚障害、聴覚障害、ならびに耳鳴である。
定義
化学的定義
【００１７】
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００１８】
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【００１９】
１つの実施形態において、本明細書中に記載される立体異性体は、その化合物について図示される立体異性体形態が富化されている。例えば、立体異性体は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率を有し得る。
【００２０】
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
【００２１】
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。本発明（これは、化合物、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を包含し得る）を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、他に示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載される場合、以下に規定される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を包含することを意図されることもまた、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換（された）」は、以下に記載されるように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であると考えられ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたはより多いアナログを意味する。
【００２２】
「脂肪族」とは、本明細書中で定義されるような、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはカルボシクリル基をいう。
【００２３】
「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００２４】
「アルキレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、そして置換されていても置換されていなくてもよい、アルキル基をいう。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基（例えば、１個またはより多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、および置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。炭素の範囲または数が特定のアルキレン基に関して提供されている場合、この範囲または数は、直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。アルキレン基は、本明細書中に記載されるような１個またはより多くの置換基で置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００２５】
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）、および必要に応じて、１個またはより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）をいう。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２６】
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個またはより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）をいう。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２７】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をその親鎖中にさらに含み、この１個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各々の例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１個もしくはより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００２８】
「アリール」とは、６個〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）をいう。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００２９】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される基の１つ以上で置換される。
【００３０】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる
【化２６】
2019510051.tif 000028
ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５個〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３１】
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２個が、第二のアリール環もしくはヘテロアリール環と、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通である、アリールをいう。
【００３２】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３５】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【化２７】
2019510051.tif 000029
が挙げられ、ここで、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３７】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。
【００３８】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３個〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３個〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００４０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する３員〜１０員の非芳香環系のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３員〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３員〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３員〜１０員ヘテロシクリルである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５員〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５員〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００４２】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用されるとき、その化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１個〜５個、特に、１個〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど）に適用され得る。
【００４５】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルをいい、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
【００４６】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基をいい、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１個〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００４７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基、特に、１個〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００４８】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００４９】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基をいい、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００５０】
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００５１】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
【００５２】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）をいう。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００５４】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルをいう。
【００５５】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００５６】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「チオケト」とは、＝Ｓ基をいう。
【００５９】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物を得る目的で、任意の全てのこのような組み合わせを想定する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００６０】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；
【００６１】
または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
【００６２】
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
【００６３】
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
【００６４】
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
【００６５】
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
【００６６】
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換され；
【００６７】
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換され；
【００６８】
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００６９】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００７０】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００７１】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および請求項において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
【００７２】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００７３】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００７４】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００７６】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量をいう。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
略語
【００７９】
ＡｃＣｌ：塩化アセチル；９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ＢＨＴ：２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（ブチル化ヒドロキシトルエン）；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｉ−ＰｒＭｇＣｌ：イソプロピルマグネシウムクロリド；ＭＡＤ：メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）；ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸；Ｍｅ３ＳＩ：トリメチルスルホニウムヨージド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）；ＰＥ：石油エーテル；ｐｙ：ピリジン；ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル；（ｉ−ＰｒＯ）４Ｔｉ：チタンテトライソプロポキシド。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
上に一般的に記載されたように、本発明は、広範な障害（ＮＭＤＡにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない）を予防および／または処置するために有用な、新規なオキシステロールを提供する。
化合物
１つの局面において、式（Ｉ−Ａ）：
【化２８】
2019510051.tif 000030
による化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ−Ａ）において：Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリル（例えば、非置換または置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリル、例えば、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１個、２個、または３個のヘテロ原子）で置換されたヘテロシクリル）であり；Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；
【化２９】
2019510051.tif 000031
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化３０】
2019510051.tif 000032
が二重結合である場合、他方の
【化３１】
2019510051.tif 000033
は単結合であり、そしてＲ５は存在しない。
１つの局面において、式（Ｉ−Ｂ）：
【化３２】
2019510051.tif 000034
による化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ−Ｂ）において：Ｒ１は、であり水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり；Ｒ５は、存在しないかまたは水素であり；Ｚは、−Ｃ（ＲＡ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＣであり；ＲＡは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり；ＲＢは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＣであり；ＲＣは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；各ＲＤは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｍは、１、２、および３から選択される整数であり；ｎは、１、２、および３から選択される整数であり；ｐは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり；そして
【化３３】
2019510051.tif 000035
は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
【化３４】
2019510051.tif 000036
が二重結合である場合、他方の
【化３５】
2019510051.tif 000037
は単結合であり、そしてＲ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩ−Ｂ）、または式（ＩＩ−Ｃ）：
【化３６】
2019510051.tif 000038
の化合物である。
いくつかの実施形態において、ｐは、０、１、または２から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、そしてＸはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ−Ｄ）、式（ＩＩ−Ｅ）、または式（ＩＩ−Ｆ）：
【化３７】
2019510051.tif 000039
の化合物である。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ−Ｇ）または式（ＩＩ−Ｈ）：
【化３８】
2019510051.tif 000040
【化３９】
2019510051.tif 000041
の化合物である。
いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ−Ｉ）または式（ＩＩ−Ｊ）：
【化４０】
2019510051.tif 000042
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（ＲＡ）２−、−Ｏ−、または−ＮＲＢ−である。あるいは、Ｚは−ＣＨ２−である。あるいは、ＺはＯである。あるいは、Ｚは−ＮＲＢ−であり、ここでＲＢは、−ＮＨ−、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態において、ＲＡはハロゲン（例えば、−Ｆ）である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化４１】
2019510051.tif 000043
である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化４２】
2019510051.tif 000044
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲＢ−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化４３】
2019510051.tif 000045
である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化４４】
2019510051.tif 000046
である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化４５】
2019510051.tif 000047
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＮＡｃ−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化４６】
2019510051.tif 000048
である。
いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＦ２−である。いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎは２であり、そしてＺは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、ｍは２であり、そしてｎは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３であり、そしてｎは１である。いくつかの実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、ｍは２であり、ｎは２であり、そしてＺは−Ｏ−または−ＮＲＢ−である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化４７】
2019510051.tif 000049
【化４８】
2019510051.tif 000050
【化４９】
2019510051.tif 000051
である。
いくつかの実施形態において、この化合物は：
【化５０】
2019510051.tif 000052
【化５１】
2019510051.tif 000053
【化５２】
2019510051.tif 000054
の薬学的に受容可能な塩である。
薬学的組成物
【００８１】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および有効量の本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、または（ＩＩ−Ｊ））を含有する薬学的組成物を提供する。
【００８２】
医薬品として使用される場合、本明細書中で提供される化合物は代表的に、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬の分野において周知である方法で調製され得、そして少なくとも１つの活性化合物を含有し得る。
【００８３】
１つの実施形態において、薬学的組成物に関して、そのキャリアは、非経口キャリア、経口キャリアまたは局所キャリアである。
【００８４】
本発明はまた、医薬品または医薬として使用するための、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ））、またはその薬学的組成物に関する。
【００８５】
通常、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【００８６】
本明細書中で提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が挙げられる）によって投与され得る。意図される送達経路に依存して、本明細書中で提供される化合物は、好ましくは、注射可能または経口用の組成物のいずれかとして、あるいは軟膏剤として、ローションとして、またはパッチとして（すべて、経皮投与用）製剤化される。
【００８７】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位をいい、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【００８８】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【００８９】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【００９０】
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を、一般的には約０．０１〜約２０重量％の範囲、好ましくは約０．１〜約２０重量％の範囲、好ましくは約０．１〜約１０重量％の範囲、そしてより好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で含む、局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、その活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【００９１】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【００９２】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【００９３】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００５，刊行元：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【００９４】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【００９５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。さらなる特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水中１０〜５０％）を含む。
【００９６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【００９７】
以下の製剤の例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【００９８】
例示的な製剤１−錠剤：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【００９９】
例示的な製剤２−カプセル：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混和し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【０１００】
例示的な製剤３−液体：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し得、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにし得る。
【０１０１】
例示的な製剤４−錠剤：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１０２】
例示的な製剤５−注射剤：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁し得る。
【０１０３】
例示的な製剤６−錠剤：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１０４】
例示的な製剤７−錠剤：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１０５】
例示的な製剤８−錠剤：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１０６】
例示的な製剤９−錠剤：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１０７】
例示的な製剤１０−錠剤：式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１０８】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０１０９】
長期間の状態の予防および／または処置のためには、そのレジメンは通常、何か月間、または何年間にもわたるので、患者の簡便さおよび耐性のためには、経口投薬が好ましい。経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０１１０】
経皮投与は一般に、注射投与を使用して達成されるものと類似であるかまたはより低い血液中レベルを与えるように、選択される。
【０１１１】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
処置の方法および使用
【０１１２】
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、または（ＩＩ−Ｊ）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩）は、本明細書中に記載されるように、一般に、ＮＭＤＡ機能を調節するように設計され、従って、被験体における例えばＣＮＳ関連状態の処置および予防のためのオキシステロールとして働くように、設計される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、または（ＩＩ−Ｊ）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩）は、本明細書中に記載されるように、一般に、血液脳関門を透過するように設計される（例えば、血液脳関門を横切って輸送されるように設計される）。調節とは、本明細書中で使用される場合、例えば、ＮＭＤＡレセプター機能の阻害または相乗作用をいう。特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ））の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡの負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）として働き得、そしてＮＭＤＡレセプター機能を阻害し得る。特定の実施形態において、本発明（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＮＭＤＡの正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として働き得、そしてＮＭＤＡレセプター機能を相乗作用し得る。特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡ機能を調節するが、ＮＭＤＡの負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）としても正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としても働かない。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、この障害はがんである。いくつかの実施形態において、この障害は糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害は代謝障害である。いくつかの実施形態において、この障害はステロール合成障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、胃腸（ＧＩ）障害であり、例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。いくつかの実施形態において、この障害は炎症性腸疾患である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、障害は、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）である。いくつかの実施形態において、障害は、デスモステロローシスである。いくつかの実施形態において、障害は、シトステロール血症である。いくつかの実施形態において、障害は、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）である。いくつかの実施形態において、障害は、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）である。いくつかの実施形態において、障害は、ニーマン・ピック病である。いくつかの実施形態において、障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。いくつかの実施形態において、障害は、フェニルケトン尿症に関連する。
【０１１５】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的な状態としては、胃腸（ＧＩ）障害（例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎）、ならびにＣＮＳ状態（例えば、本明細書中に記載されるようなもの）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつが挙げられる）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質乱用関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、および結節性脳硬化症複合体（ＴＳＣ）が挙げられる）、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、鎮静または麻酔を誘導するために使用され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、統合失調症または他の精神病性障害、睡眠障害、物質関連障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、ステロール合成障害、疼痛、発作性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害および視覚障害、聴覚障害、および耳鳴の処置または予防において有用である。
【０１１７】
別の局面において、脳の興奮性に関連する状態が疑われるかまたは悩む被験体において、脳の興奮性を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を投与する工程を包含する。
【０１１８】
なお別の局面において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、もしくは（ＩＩ−Ｊ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与）によって進行し得る。
疾患および障害
ステロール合成障害を処置する方法が本明細書中に記載される。例示的な障害は、本明細書中に記載される。その方法は、被験体、例えば、ＳＬＯＳなどのステロール合成障害に罹患している被験体に、ＮＭＤＡレセプター調節化合物を投与することを含む。例示的な化合物は、本明細書中に記載される。
ステロール合成障害
【０１１９】
１つの局面において、ステロール合成障害を処置するための方法が本明細書中に記載される。コレステロールは、成長および発生において不可欠な規則を有する。コレステロールは、膜脂質であり、また、細胞の成長および分化、タンパク質のグリコシル化ならびにシグナル伝達経路において重要な役割を果たす多くの分子の前駆体である。コレステロールの生合成には、いくつかの酵素および中間体が関わる。コレステロールの生合成に関わるいずれかの酵素の欠損に起因する障害は、中間体の蓄積および生体分子の不均衡をもたらし、先天性の骨格奇形、異形顔面特徴（ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ  ｆａｃｉａｌ  ｆｅａｔｕｒｅ）、精神運動遅滞および成長障害をはじめとした障害をもたらす。ある実施形態において、ステロール合成障害またはステロール合成障害の症候は、ステロール合成障害に罹患している被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、本明細書中に記載されるようなＮＭＤＡレセプター調節化合物）を投与することによって処置され得る。さらなる障害が、下記に記載される。
スミス・レムリ・オピッツ症候群
【０１２０】
１つの局面において、スミス・レムリ・オピッツ症候群（もしくはＳＬＯＳ、または７−デヒドロコレステロールレダクターゼ欠損症）を処置するための方法が本明細書中に記載される。ＳＬＯＳは、コレステロール合成の先天異常である。小頭症、中等度から重度の知的障害、感覚過敏症、常同行動、異形顔面特徴および第２／第３足指の合指症に加えて、この疾患の特徴は、低レベルのセレブロステロール（２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール）である。ＳＬＯＳは、コレステロール合成経路の最後の酵素の欠損に起因する、常染色体劣性遺伝子の症状であり、低レベルまたは低レベル〜正常レベルの血漿コレステロールならびに高レベルの７−および８−デヒドロコレステロール（ＤＨＣ；７ＤＨＣおよび８ＤＨＣ）を引き起こす。現在用いられている一般的な治療としては、食事由来のコレステロール補充、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチンとしても知られるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）による処置、ならびにコレステロールの産生および／または累積を高める作用物質による処置；ならびに潜在的に毒性のコレステロール前駆体である７ＤＨＣおよび８ＤＨＣの蓄積を減少させることが挙げられる。
デスモステロローシス
【０１２１】
デスモステロローシスは、デスモステロールレダクターゼの欠乏であり、ＳＬＯＳと類似の表現型を有する。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でデスモステロローシスを処置するための方法が本明細書中に記載される。
シトステロール血症
【０１２２】
シトステロール血症は、２つのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーター遺伝子（ＡＢＣＧ５およびＡＢＣＧ８）における変異が原因の珍しい常染色体劣性障害である。シトステロール血症は、腸からの植物ステロールおよびコレステロールの吸収を高める。患者は、通常、腱黄色腫および結節状黄色腫ならびに早発性の冠動脈疾患を示す。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でシトステロール血症を処置するための方法が本明細書中に記載される。
脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）
【０１２３】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物で脳腱黄色腫症（大脳コレステリン沈着症またはＶａｎ  Ｂｏｇａｅｒｔ−Ｓｃｈｅｒｅｒ−Ｅｐｓｔｅｉｎ症候群とも称される）を処置するための方法が本明細書中に記載される。ＣＴＸは、ステロール２７−ヒドロキシラーゼ酵素を産生するＣＹＰ２７Ａ１遺伝子における変異が原因であり得る。ステロール２７−ヒドロキシラーゼは、コレステロールを、腸における脂肪の吸収において重要な胆汁酸（例えば、ケノデオキシコール酸）に代謝する。酵素の機能不全は、組織におけるコレステロール蓄積をもたらし得る。ＣＴＸは、小児における下痢、成人における白内障、腱黄色腫、低い精神能力（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｅｎｔａｌ  ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ）および異常運動を特徴とする。
メバロン酸キナーゼ欠損症症候群（ＭＫＤ）
【０１２４】
メバロン酸キナーゼ欠損症（メバロン酸尿症（ＭＫＤのより重度の形態）、または周期性発熱症候群を伴う高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳすなわち高グロブリンＤ血症）（ＭＫＤのより良性の形態）とも称される）は、メバロン酸キナーゼの不十分な活性の結果として、尿中のメバロン酸の蓄積を引き起こす。ＭＫＤは、発育遅延、筋緊張低下、貧血、肝脾腫大、異形特徴、精神遅滞および全般的な成長障害をもたらし得る。メバロン酸尿症は、身体および精神の発達の遅れ、成長障害、嘔吐および下痢を伴う発熱の反復性エピソード、肝臓、脾臓およびリンパ節の肥大、小頭症（小さい頭のサイズ）、白内障、低筋緊張、低身長（ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｔｅ）、独特の顔面特徴、運動失調ならびに貧血を特徴とする。ＨＩＤＳは、リンパ節の腫大、関節痛、胃腸の問題および発疹を伴う発熱の再発性エピソードを特徴とする。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でＭＫＤを処置するための方法が本明細書中に記載される。
ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠損症）
【０１２５】
ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子欠損は、コレステロール生合成経路における遺伝的障害（例えば、新規ステロールオキシダーゼをコードするＳＣ４ＭＯＬ遺伝子における変異）である。ＳＣ４ＭＯＬ欠損は、血液、皮膚薄片または初代皮膚線維芽細胞において検出され得るジメチルステロールおよびモノメチルステロールの蓄積を特徴とする。１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でＳＭＯ欠損症を処置するための方法が本明細書中に記載される。
ニーマン・ピック病
【０１２６】
ニーマン・ピック病は、代謝に影響する遺伝子変異に起因するリソソーム蓄積症である。ニーマン・ピック病は、身体がコレステロールおよび他の脂肪性物質（脂質）を輸送できないことに起因して、それらの物質の異常な蓄積に至る。この蓄積は、患部を損傷する。
自閉症
【０１２７】
１つの局面において、自閉症スペクトラム障害または自閉症を処置するための方法が本明細書中に記載される。自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）および自閉症とは、脳の発達の複雑な障害の一群のことを指す。自閉症は、通常、社会的な相互作用、例えば、言語によるコミュニケーションおよび言語によらないコミュニケーションが困難であることを特徴とする。自閉症を有する個体には、反復性の行動が見られることも多い。自閉症は、知的障害、運動協調性および注意の困難、ならびに身体的な健康問題、例えば、睡眠障害および胃腸障害を伴い得る。自閉症を有する個体は、視覚的な技術、音楽、数学および芸術に優れることもある。自閉症とは、自閉症障害、小児期崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）およびアスペルガー症候群のことを指し得る。自閉症とは、一遺伝子が原因の自閉症、例えば、シナプトパチー（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ’ｓ）、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群のことも指す。
フェニルケトン尿症に関連する障害
【０１２８】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物でフェニルケトン尿症に関連する障害（例えば、認知障害）を処置するための方法が本明細書中に記載される。フェニルケトン尿症は、低コレステロール血症（ｈｙｐｏｃｈｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）および低ビタミンＤ状態に至り得る。総コレステロールおよび低密度コレステロールならびに２５−ヒドロキシビタミンＤは、フェニルケトン尿症に罹患していない被験体と比べて、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において低下していると見出された（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ２０１３，４１６：５４−５９）。２４Ｓ−ヒドロキシコレステロールおよび２７Ｓ−ヒドロキシコレステロールおよび７α−ヒドロキシコレステロール（例えば、それぞれ末梢および肝臓のコレステロールの排泄を代表する）は、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において有意に低下していると示された一方で、７β−ヒドロキシコレステロール（例えば、酸化ストレスを反映する）は、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において有意に増加した。２４Ｓ−ＯＨＣおよび７β−ヒドロキシコレステロールのレベルの変化は、フェニルアラニンのレベルと相関し、２７Ｓ−ヒドロキシコレステロールのレベルは、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において２５−ヒドロキシビタミンＤのレベルと相関し得る。
代替の実施形態
代替の実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ−Ａ）  （Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）、または（ＩＩ−Ｊ）の化合物）はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。いくつかの実施形態において、水素は、２Ｈ（Ｄすなわちジュウテリウム）、または３Ｈ（Ｔすなわちトリチウム）であってもよい。いくつかの実施形態において、炭素は、１３Ｃまたは１４Ｃであってもよい。いくつかの実施形態において、酸素は１８Ｏ）であってもよい。いくつかの実施形態において、窒素は１５Ｎであってもよい。さらなる実施形態において、化合物は、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得、同位体置換の部位が、特定の同位体で富化されている。例えば、本明細書中に記載される化合物は、２Ｈまたは３Ｈとして富化された水素、１３Ｃまたは１４Ｃとして富化された炭素、１８Ｏとして富化された酸素、あるいは１５Ｎとして富化された窒素を含み得る。
【実施例】
【０１２９】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法
【０１３０】
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
【０１３１】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０１３２】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的なピラゾールの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０μｍ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分。
【０１３４】
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間。流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５Ｃ。
ＮＭＤＡ相乗作用
【０１３５】
ＮＭＤＡ相乗作用を、ＮＭＤＡレセプターを発現した哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプを使用して、評価した。
哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ（Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａ  （ＩＷＢ）
ホールセルパッチクランプ技術を使用して、哺乳動物細胞において発現されたＧｌｕｎＮ１／ＧｌｕＮ２Ａグルタメートレセプターに対する化合物の効果を調査した。その結果を表１に示す。
ＨＥＫ２９３細胞を、アデノウイルス５  ＤＮＡで形質転換させ、そしてヒトＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ａ遺伝子をコードするｃＤＮＡでトランスフェクトした。安定なトランスフェクション物を、発現プラスミドに組み込んだＧ４１８およびゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）抵抗性遺伝子を使用して、そして淘汰圧を培地中のＧ４１８およびゼオシンで維持して、選択した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍｌのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌのゼオシン、５μｇ／ｍｌのブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したダルベッコ改変イーグル培地／栄養分混合物（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２）中で培養した。
試験物品の効果を、８点濃度応答フォーマット（４連のウェル／濃度）で評価した。全ての試験溶液およびコントロール溶液が、０．３％のＤＭＳＯおよび０．０１％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（Ｃ５１３５，Ｓｉｇｍａ）を含んだ。試験物品の処方物を、３８４ウェルの化合物プレートに、自動液体ハンドリングシステム（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  ＡＬＨ３０００，Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｓｅｓ）を使用して装填した。測定を、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａプラットフォームを使用して、この手順に従って行った：
電気生理学的手順：
ａ）細胞内溶液（ｍＭ）：５０ｍＭのＣｓＣｌ、９０ｍＭのＣｓＦ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整。
ｂ）細胞外溶液、ＨＢ−ＰＳ（ｍＭでの組成）：ＮａＣｌ，１３７；ＫＣｌ，１．０；ＣａＣｌ２，５；ＨＥＰＥＳ，１０；グルコース，１０；ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整（使用まで冷蔵）。
ｃ）保持電位：−７０ｍＶ、アゴニスト／ＰＡＭ増幅中の電位：−４０ｍＶ。
記録手順：
ａ）細胞外バッファは、ＰＰＣプレートウェルに装填される（１ウェルあたり１１μＬ）。細胞懸濁物は、ＰＰＣ平面電極のウェルにピペットで入れられる（１ウェルあたり９μＬ）。
ｂ）ホールセル記録構成は、パッチ穿孔により確立され、膜電流は、オンボードパッチクランプ増幅器によって記録される。
ｃ）２回の記録（走査）が行われる。１回目は、試験物品単独の増幅前の間（増幅前の持続時間−５分間）であり、そして２回目は、試験物品およびアゴニスト（ＥＣ２０  Ｌ−グルタメートおよび３０μＭのグリシン）の同時適用中であり、試験物品の正の調節効果を検出する。
試験物品の投与：１回目の予備適用は、２０μＬの、２倍に濃縮した試験物品溶液の添加からなり、そして２回目は、２０μＬの１倍濃度の試験物品およびアゴニストの１０μＬ／ｓでの添加からなる（２秒間の全適用時間）。
【０１３６】
合成方法
実施例１。中間体Ａ−６の合成。
【化５３】
2019510051.tif 000055
工程１。中間体Ａ−１の合成。ＰＰｈ３ＭｅＢｒ（２．１３ｋｇ、５．９７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（６８８ｇ、６．１４ｍｏｌ）を２０℃で添加した。この懸濁物の色が黄色に変化した。５０℃で１時間撹拌した後に、プレグネノロン（６３０ｇ、２．０５ｍｏｌ）を５０℃で添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２０℃まで冷却した後に、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液、５Ｌ）およびヘプタン（３．５Ｌ）で処理し、そして１５分間撹拌した。その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を濃厚な油状物として得、これを激しく撹拌しながらＭＴＢＥ（１０Ｌ）に注ぎ、そして室温で１６時間撹拌した。得られたオフホワイトの固体を濾過により集め、そしてＭＴＢＥ（３Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液をＭｅＯＨ（１０Ｌ）と混合し、そして減圧中で６Ｌまで濃縮した。得られたオフホワイトの固体を濾過により集め、ＭｅＯＨ（３Ｌ）で洗浄し、そして風乾して、７００ｇの湿ったオフホワイトの固体を得た。合わせたＭｅＯＨ濾液を減圧中で濃縮して、濃厚な油状物を得た。この油状物を激しく撹拌しながらＭＴＢＥ（３Ｌ）に注ぎ、そしてこの混合物を３時間撹拌した。得られた白色固体を濾過により集め、そしてＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液をＭｅＯＨ（３Ｌ）と混合し、そして減圧中で１．５Ｌまで濃縮した。得られた白色固体を濾過により集め、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、そして風乾して、１５０ｇの湿ったオフホワイトの固体を得た。先の７００ｇおよび１５０ｇのバッチを合わせ、そして真空乾燥させて、中間体Ａ−１（５５２ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.40-5.30  (m,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  3.60-3.50  (m,  1H),  2.36-2.18  (m,  2H),  2.08-1.96  (m,  2H),  1.92-1.78  (m,  3H),  1.76  (s,  3H),  1.73-1.48  (m,  9H),  1.38-1.03  (m,  4H),  1.01  (s,  3H),  1.00-0.91  (m,  1H),  0.58  (s,  3H)。
【０１３７】
工程２。中間体Ａ−２の合成。中間体Ａ−１（１８４ｇ、５８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４９６ｇ、１．１７ｍｏｌ）を２５℃で少しずつ添加し、その後、水（４２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。水（１５００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（７５０ｇ）を少しずつ添加した（気体の発生が観察された）。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。その濾液中の有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０００ｍＬ、飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、３０℃未満で減圧中で濃縮して、中間体Ａ−２（２５０ｇ、粗製）を明黄色のガム状物質として得た。この粗製物を、さらに精製も分析もせずに、次の工程で直接使用した。
【０１３８】
工程３。中間体Ａ−３の合成。ＢＨＴ（７６９ｇ、３．４９ｍｏｌ）のトルエン（１５００ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３（８７０ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１．７４ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後に、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして中間体Ａ−２（２５０ｇ粗製、理論質量：１８２ｇ、５８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０００ｍＬ）中の溶液を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後に、ＭｅＭｇＢｒ（５８０ｍＬ、エーテル中３Ｍ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。この混合物を、クエン酸（４０００ｍＬ、２０％水溶液）に少しずつ注ぐことによってクエンチした（気体の発生が観察された）。別の２つのバッチを実施して合わせた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）で抽出した。その有機層を分離し、ブライン（５Ｌ、１０％）、ＮａＨＣＯ３（５Ｌ、飽和水溶液）、ブライン（５Ｌ、飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ａ−３（４４０ｇ、不純、中間体Ａ−１を含む）を明黄色固体として得た。不純な中間体Ａ−３（４４０ｇ）のＤＣＭ（６Ｌ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（２４．４ｇ）およびＡｃ２Ｏ（５１ｇ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１Ｌ、飽和水溶液）を添加し、そしてこの混合物を１０分間撹拌した。その有機層を分離し、減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＰＥ（２Ｌ）で摩砕した。その固体をＰＥ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、Ａ−３（２６２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜８／１）により精製し、そしてＰＥ（１Ｌ）で摩砕して、Ａ−３（３０ｇ）を得た。２工程についての合計収率は、５１％であった。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.28  (m,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  2.48-2.37  (m,  1H),  2.08-1.94  (m,  3H),  1.92-1.85  (m,  1H),  1.82-1.33  (m,  14H),  1.29-1.08  (m,  7H),  1.02  (s,  3H),  1.00-0.93  (m,  1H),  0.59  (s,  3H)。
【０１３９】
工程４。中間体Ａ−４の合成。中間体Ａ−３（１００ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を９−ＢＢＮ（１．２１Ｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、６０８ｍｍｏｌ）に０℃でＮ２下で溶解させた。この溶液を加熱し、そして６５℃で１時間撹拌し、そして１０℃まで再度冷却して、オフホワイトの沈殿物を発生させた。エタノール（２７９ｇ、６０８０ｍｍｏｌ）および水性ＮａＯＨ（３０４ｍＬ、５Ｍ、１５２０ｍｍｏｌ）を、１０℃未満で滴下により添加して、透明な溶液を得た。過酸化水素（３４３ｇ、水中３０％、３０４０ｍｍｏｌ）を１０℃未満で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を加熱し、そして７５℃で１時間撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、そして生じたオフホワイトの沈殿物を濾過により集めた。そのフィルターケーキを水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、オフホワイトの固体を得、これを還流しているエタノール（１．５Ｌ）で摩砕して、中間体Ａ−４（９２ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.29  (m,  1H),  3.65-3.63  (m,  1H),  3.38-3.37  (m,  1H),  2.42  (d,  J  =  12.4,  1H),  2.05-1.92  (m,  3H),  1.88-1.63  (m,  4H),  1.63-1.40  (m,  8H),  1.40-0.90  (m,  16H),  0.70  (s,  3H)。
【０１４０】
工程５。中間体Ａ−５の合成。中間体Ａ−４（１２４．５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１Ｌ）およびピリジン（７００ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＣｌ（２０４ｇ、１０７１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、そしてこの混合物を１５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、大部分のクロロホルムを除去した。このピリジン混合物を水（６Ｌ）に注ぎ、そして得られたオフホワイトの固体を濾過により集め、そしてそのフィルターケーキを水（６×１Ｌ）で洗浄した。このオフホワイトの固体をＤＣＭ（３．５Ｌ）に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体Ａ−５（１６３ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.29-5.28  (m,  1H),  3.96  (dd,  J  =  3.2,  9.6  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  6.4,  9.2  Hz,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.41  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  1.99-1.91  (m,  3H),  1.77-1.39  (m,  11H),  1.26-0.86  (m,  16H),  0.64  (s,  3H)。
【０１４１】
工程６。中間体Ａ−６の合成。中間体Ａ−５（１６３ｇ、３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７Ｌ）中の溶液に、ＫＩ（２５８ｇ、１５６０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を加熱し、そして６０℃で２時間撹拌した。ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１９５ｇ、９７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を６０℃で２時間続けた。この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして８３ｇの中間体Ａ−５の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を水（２０Ｌ）に注いで、黄色固体を得、これを濾過により集め、そして水（３×２Ｌ）で洗浄した。得られたフィルターケーキをＤＣＭ（５Ｌ）に溶解させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色固体残渣を得、これをトルエン（２．５Ｌ）から再結晶させて、中間体Ａ−６（１５０ｇ、６５％）を明黄色固体として得た。この再結晶濾液を減圧中で濃縮して、粗製中間体Ａ−６（３０ｇ）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.69-7.61  (m,  1H),  7.60-7.50  (m,  2H),  5.28-5.27  (m,  1H),  3.14  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  2.85  (dd,  J  =  9.6,  14.0  Hz,  1H),  2.41  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  2.17-2.03  (m,  1H),  2.02-1.87  (m,  3H),  1.81-1.65  (m,  3H),  1.60-1.32  (m,  8H),  1.25-0.85  (m,  15H),  0.65  (s,  3H)。LCMS  3.0分間のクロマトグラフィーでRt  =  2.057分、30〜90  AB、MS  ESI  C29H41O2S  [M+H-H2O]+についての計算値453、実測値453。
【０１４２】
実施例２。中間体Ｂ−４の合成。
【化５４】
2019510051.tif 000056
工程１。中間体Ｂ−１の合成。ＢＨＴ（１９１ｇ、８６６ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、２１６ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、そしてこの溶液を１時間撹拌した。この混合物に、中間体Ａ−２（理論質量：４４．６ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＥｔＭｇＢｒ（１４１ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、そしてこの混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。飽和クエン酸（１Ｌ）を添加した。その有機相を分離し、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３０：１）により精製して、中間体Ｂ−１（２７ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.25  (m,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.10-1.60  (m,  14H),  1.50-0.75  (m,  17H),  0.58  (s,  3H)。
【０１４３】
工程２。中間体Ｂ−２の合成。９−ＢＢＮ（２００ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１００ｍＬ）に、中間体Ｂ−１（１３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。この混合物を加熱し、そして６５℃で２時間撹拌し、次いで１０℃まで冷却した。ＥｔＯＨ（４６．５ｇ）を添加し、その後、水性ＮａＯＨ（５１ｍＬ、５Ｍ）およびＨ２Ｏ２（５７ｇ、水中３０％）を添加し、そして得られた混合物を７５℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して溶液（１００ｍＬ）を得、これをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、ＮＨ４Ｃｌ（２×３００ｍＬ）およびブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３：１）により精製して、中間体Ｂ−２（９．８６ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.29  (m,  1H),  3.70-3.60  (m,  1H),  3.40-3.30  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.10-1.90  (m,  3H),  1.75-1.65  (m,  1H),  1.65-1.55  (m,  2H),  1.50-1.26  (m,  6H),  1.25-0.95  (m,  15H),  0.90-0.75  (m,  6H),  0.70  (s,  3H)。
【０１４４】
工程３。中間体Ｂ−３の合成。中間体Ｂ−２（９．８６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＣｌ（１５．６ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、６０ｍＬの混合物を得、これを６００ｍＬの水に注いで、オフホワイトの沈殿物を得た。この混合物を濾過し、そのフィルターケーキを水で洗浄し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｂ−３をオフホワイトの固体として得た（９．９ｇ、７０％）。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  5.30-5.20  (m,  1H),  4.00-3.90  (m,  1H),  3.80-3.70  (m,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.10-1.90  (m,  3H),  1.75-1.60  (m,  6H),  1.55-1.30  (m,  5H),  1.25-0.95  (m,  13H),  0.90-0.80  (m,  5H),  0.65-0.50  (m,  3H)。
【０１４５】
工程４。中間体Ｂ−４の合成。中間体Ｂ−３（９．９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１５．２ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を加熱し、そして６０℃で２時間撹拌した。ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（９．４３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして生じた黄色沈殿物を濾過により集めた。そのフィルターケーキを水（２×１００Ｌ）で洗浄し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色固体残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｂ−４（８ｇ、８９％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95-7.88  (m,  2H),  7.68-7.62  (m,  1H),  7.61-7.53  (m,  2H),  5.30-5.22  (m,  1H),  3.20-3.08  (m,  1H),  2.91-2.79  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  1H),  2.09-1.87  (m,  4H),  1.74-1.60  (m,  4H),  1.50-1.36  (m,  7H),  1.24-0.98  (m,  13H),  0.90-0.80  (m,  4H),  0.65  (s,  3H)。
【０１４６】
実施例３。中間体Ｃ−８の合成。
【化５５】
2019510051.tif 000057
工程１。中間体Ｃ−１の合成。中間体Ａ−１（４ｋｇ、１２．７ｍｏｌ）のＤＣＭ（３０Ｌ）中の溶液に、イミダゾール（１．７２ｋｇ、２５．４ｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２．８６ｋｇ、１９．０ｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後に、水（１０Ｌ）を添加し、そしてその有機相を分離し、そして濃縮して、残渣を得、これを還流しているＭｅＯＨ（１５Ｌ）で摩砕して、中間体Ｃ−１（５．０２ｋｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.38-5.28  (m,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  3.57-3.41  (m,  1H),  2.33-2.11  (m,  2H),  2.10-1.94  (m,  2H),  1.90-1.61  (m,  8H),  1.60-1.38  (m,  6H),  1.28-1.03  (m,  4H),  1.00  (s,  3H),  0.98-0.91  (m,  1H),  0.89  (s,  9H),  0.58  (s,  3H),  0.06  (s,  6H)。
【０１４７】
工程２。中間体Ｃ−２の合成。中間体Ｃ−１（１．６９ｋｇ、３．９４ｍｏｌ）のＴＨＦ（８Ｌ）中の溶液に、９−ＢＢＮ二量体（６７１ｇ、２．７５ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２５℃でＮ２下で１時間撹拌した（オフホワイトの沈殿物の形成が観察された）。エタノール（２．２６Ｌ、３９．４ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．９４Ｌ、５Ｍ、１９．７ｍｏｌ）を添加し、そして得られた透明な溶液をＨ２Ｏ２（３．９４Ｌ、１０Ｍ、３９．４ｍｏｌ）で２５℃で滴下により処理した（還流するまで内部温度が上昇した）。添加が完了した後に、この混合物を２５℃まで冷却し、そして１６時間撹拌し、その後、Ｎａ２ＳＯ３（２．５Ｌ、２０％水溶液）および水（５Ｌ）を２５℃で添加した。１時間撹拌した後に、この混合物を沈降させて透明な下層および上の懸濁層にした。この上の懸濁層を集め、そして水（２０Ｌ）で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、そして濾過した。その固体を水でｐＨ＜９になるまで洗浄して、湿った生成物を得、これを先の合成からの２つの他のバッチの生成物と合わせた。この湿った生成物をＤＣＭ（１００Ｌ）に溶解させ、そしてその有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして２０Ｌまで濃縮した。その残渣を次の工程で直接使用した。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.40-5.23  (m,  1H),  3.70-3.60  (m,  1H),  3.55-3.42  (m,  1H),  3.41-3.31  (m,  1H),  2.31-2.20  (m,  1H),  2.20-2.11  (m,  1H),  2.06-1.91  (m,  2H),  1.89-1.67  (m,  3H),  1.65-1.39  (m,  7H),  1.38-1.08  (m,  6H),  1.05  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.00  (s,  3H),  0.99-0.91  (m,  2H),  0.88  (s,  9H),  0.70  (s,  3H),  0.05  (s,  6H)。
【０１４８】
工程３。中間体Ｃ−３の合成。中間体Ｃ−２（理論質量：５．２ｋｇ、１１．６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５Ｌ）中の溶液に、Ｎ−メチル−イミダゾール（１．３７Ｌ、１７．４ｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．２Ｌ、２３．２ｍｏｌ）を２５℃で添加した。ＴｓＣｌ（２．５３ｋｇ、１３．３ｍｏｌ）を上記溶液に、その内部温度を２５〜３０℃に維持しながら少しずつ添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物に、水（１０Ｌ）、クエン酸（２０％、１Ｌ）およびＨＣｌ（１Ｍ）を添加して、そのｐＨを約３に調整した。その有機層を分離し、水（２×１０Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液５Ｌ）およびブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、中間体Ｃ−３（６．６３ｋｇ、２工程について９５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  5.37-5.25  (m,  1H),  3.96  (dd,  J  =  2.8,  9.2  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  6.4,  9.2  Hz,  1H),  3.53-3.41  (m,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.32-2.20  (m,  1H),  2.20-2.11  (m,  1H),  2.01-1.88  (m,  2H),  1.84-1.61  (m,  4H),  1.56-1.31  (m,  6H),  1.23-1.02  (m,  5H),  1.02-0.95  (m,  7H),  0.93-0.90  (m,  1H),  0.88  (s,  9H),  0.63  (s,  3H),  0.05  (s,  6H)。
【０１４９】
工程４。中間体Ｃ−４の合成。中間体Ｃ−３（２．６９ｋｇ、４．４７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５Ｌ）中の懸濁物に、ＫＩ（１．４８ｇ、８．９４ｍｏｌ）を７０℃で添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＰｈＳＯ２Ｎａ（２．１９ｋｇ、１３．４ｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を７０℃で１時間続けた。この混合物を水（５０Ｌ）に注ぎ、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（２×１０Ｌ）で洗浄して、湿った生成物を得、これを先の合成からの２つの他のバッチと合わせた。この湿った生成物の半分をＭｅＣＮ（２０Ｌ）で８０℃で摩砕し、そして３０℃まで冷却した。この加熱と冷却のプロセスをさらに２回繰り返し、そしてその残渣を濾過により集め、そしてＭｅＣＮ／トルエン（２０Ｌ、１０：１）で８０℃でさらに磨砕し、濾過し、ＭｅＣＮ（３×５Ｌ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、中間体Ｃ−４（２．２１ｋｇ）を白色固体として得た。この湿った生成物の別の半分をＭｅＣＮ（２０Ｌ）で８０℃で摩砕し、そして５０℃まで冷却した。この加熱と冷却のプロセスをさらに２回繰り返し、そしてその沈殿物を濾過により集めて、中間体Ｃ−４（１．９２ｋｇ）をオフホワイトの固体として得た。合計で４．１３ｋｇの生成物が得られた（収率６７％）。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00-7.82  (m,  2H),  7.69-7.61  (m,  1H),  7.60-7.49  (m,  2H),  5.37-5.20  (m,  1H),  3.57-3.39  (m,  1H),  3.14  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  2.85  (dd,  J  =  9.6,  14.0  Hz,  1H),  2.35-2.05  (m,  3H),  2.02-1.88  (m,  2H),  1.85-1.62  (m,  3H),  1.61-1.32  (m,  7H),  1.29-0.91  (m,  12H),  0.88  (s,  9H),  0.65  (s,  3H),  0.05  (s,  6H)。
【０１５０】
工程５。中間体Ｃ−５の合成。中間体Ｃ−４（２．２１ｋｇ、３．８７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０Ｌ）中の懸濁物に、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１．８７ｋｇ、５．９２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を加熱し、そして６５℃で１時間撹拌して、透明な溶液を得、これを水（２５Ｌ）で処理し、そして８０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（３×１０Ｌ）で洗浄し、そして風乾して、中間体Ｃ−５（１．８３ｋｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.98-7.88  (m,  2H),  7.69-7.61  (m,  1H),  7.60-7.51  (m,  2H),  5.40-5.28  (m,  1H),  3.58-3.44  (m,  1H),  3.14  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  2.85  (dd,  J  =  9.6,  14.0  Hz,  1H),  2.36-2.18  (m,  2H),  2.18-2.04  (m,  1H),  2.03-1.90  (m,  2H),  1.89-1.79  (m,  2H),  1.78-1.68  (m,  1H),  1.62-1.48  (m,  6H),  1.38-0.84  (m,  14H),  0.65  (s,  3H)。
【０１５１】
工程６。中間体Ｃ−６の合成。中間体Ｃ−５（５０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、１０％、１１．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。Ｎ２で３回脱気した後に、この反応混合物をＨ２で３回パージした。この反応混合物を２５℃で７２時間、水素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）で撹拌した。所望の生成物の形成および出発物質の消費を、ＮＭＲにより確認した。触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮して、中間体Ｃ−６（３９ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85-7.82  (m,  2H),  7.58-7.55  (m,  1H),  7.52-7.47  (m,  2H),  3.54-3.47  (m,  1H),  3.09-3.04  (m,  1H),  2.80-2.74  (m,  1H),  2.03-1.83  (m,  2H),  1.63-1.46  (m,  2H),  1.30-1.21  (m,  8H),  1.20-1.17  (m,  7H),  1.16-1.10  (m,  6H),  1.09-0.92  (m,  2H),  0.72  (s,  3H),  0.60-0.48  (m,  4H)。
【０１５２】
工程７。中間体Ｃ−７の合成。中間体Ｃ−６（１９６ｇ、４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）中の溶液に、ＰＣＣ（１３７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、中間体Ｃ−７（１４５ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95-7.85  (m,  2H),  7.70-7.60  (m,  1H),  7.60-7.50  (m,  2H),  3.20-3.10  (m,  1H),  2.90-2.80  (m,  1H),  2.45-2.20  (m,  3H),  2.15-1.90  (m,  4H),  1.75-1.60  (m,  2H),  1.55-1.00  (m,  16H),  0.99  (s,  3H),  0.95-0.70  (m,  2H),  0.66  (s,  3H)。
【０１５３】
工程８。中間体Ｃ−８の合成。ＢＨＴ（４９９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１Ｌ）中の溶液に、Ｎ２下で０℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、５２５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、そして−７０℃まで冷却した。トルエン（５００ｍＬ）中の中間体Ｃ−７（１６０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を、その温度を−６０℃未満に維持しながら添加した。得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。エチルマグネシウムブロミド（３５０ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．０５ｍｍｏｌ）を、その温度を−６０℃未満に維持しながら滴下により添加し、そして撹拌を−７０℃でさらに１時間続けた。この反応混合物を飽和クエン酸（２Ｌ）で−７０℃でクエンチし、２５℃までゆっくりと温め、そして酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｃ−８（１５３ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。この物質の少量のサンプル（３００ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）からの再結晶により精製して、中間体Ｃ−８（２００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95-7.85  (m,  2H),  7.70-7.60  (m,  1H),  7.60-7.50  (m,  2H),  3.20-3.10  (m,  1H),  2.90-2.80  (m,  1H),  2.15-2.05  (m,  1H),  1.95-1.85  (m,  1H),  1.75-1.60  (m,  3H),  1.55-1.40  (m,  6H),  1.40-1.15  (m,  11H),  1.15-0.95  (m,  7H),  0.88  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.81  (s,  3H),  0.65-0.55  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．１９４分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４８Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋についての計算値５０４、実測値５０４。
【０１５４】
実施例４。化合物１の合成。
【化５６】
2019510051.tif 000058
工程１。中間体１−２の合成。Ｍｅ３ＳＩ（３．９３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．３３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で１５℃で添加し、そして得られた懸濁物を１５℃で３０分間撹拌した。中間体１−１（２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を１５℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、中間体１−２（１．８ｇ、８２％）を褐色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.72  (s,  2H),  2.20-1.85  (m,  8H)。
【０１５５】
工程２。中間体１−３の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）を含むフラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．５９ｍｍｏｌ、０．６３６ｍＬ）をＮ２下で−７０℃で添加した。Ａ−６（０．６３７ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加して、明黄色懸濁物を得た。−７０℃で３０分間撹拌した後に、中間体１−２（０．７６４ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、中間体１−３（４００ｍｇ、粗製）を明黄色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
【０１５６】
工程３。化合物１の合成。中間体１−３（４００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｍｇ粉末（９３０ｍｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を６０℃で添加し、そしてこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応をＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｎ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５０ｍｇの不純な生成物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ），勾配：０〜４０％のＢ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）；流量（ｍＬ／ｍｉｎ）：６０）により精製して、化合物１（３２ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.29  (m,  1H),  2.43-2.40  (m,  1H),  2.20-2.02  (m,  4H),  2.00-1.73  (m,  5H),  1.72-1.61  (m,  5H),  1.60-1.46  (m,  10H),  1.45-1.22  (m,  3H),  1.21-1.06  (m,  8H),  1.05-0.96  (m,  3H),  0.95-0.90  (m,  5H),  0.68  (s,  3H)。ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２５６分、３０〜９０ＡＢ＿ＥＬＳＤ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４５Ｆ２  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４４３、実測値４４３。
【０１５７】
実施例５。化合物２の合成。
【化５７】
2019510051.tif 000059
工程１。中間体２−２の合成。Ｍｅ３ＳＩ（１３．４ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２．６３ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で少しずつ添加した。２５℃で３０分間撹拌した後に、中間体２−１（５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の、５０ｍｌのＤＭＳＯ中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌し、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、中間体２−２（０．６ｇ、１０％）を無色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.59  (s,  2H),  1.78-1.71  (m,  4H),  1.59-1.51  (m,  6H)。
【０１５８】
工程２。中間体２−３の合成。ＴＨＦ（４ｍＬ）を含むフラスコに、Ｎ２下で−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．１７ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ、２．５当量）を添加し、その後、Ａ−６（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加した。−７０℃で３０分間撹拌した後に、中間体２−２（２２７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、中間体２−３（４００ｍｇ、不純）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  １．５分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．０６６分、５〜９５  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３６Ｈ５３Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋についての計算値５６５、実測値５６５。
【０１５９】
工程３。化合物２の合成。中間体２−３（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの乾燥メタノール中の溶液に、マグネシウム削り状（４９２ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）（０．５％の水性ＨＣｌ、水、乾燥エタノール、およびＭＴＢＥで活性化）およびＮｉＣｌ２（４４．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ２窒素下で添加し、そしてこの反応物を５０℃で１時間撹拌した。この反応を１０℃で、全ての固体が完全に溶解するまで２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下により添加することによって、クエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、化合物２（４２ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.30  (m,  1H),  2.44-2.41  (m,  1H),  2.02-1.93  (m,  3H),  1.86-1.58  (m,  6H),  1.52-1.36  (m,  16H),  1.32-1.25  (m,  3H),  1.18-1.07  (m,  9H),  1.03-0.92  (m,  8H),  0.68  (s,  3H)。ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．３５３分、３０〜９０  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４７  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４０７、実測値４０７。
【０１６０】
実施例６。化合物３の合成。
【化５８】
2019510051.tif 000060
工程１。中間体３−２の合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（４７．１ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＤＭＳＯ中の混合物に、ＮａＨ（９．２３ｇ、鉱油中６０％、２３１ｍｍｏｌ）を１０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を１０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の中間体３−１（１５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を１５℃未満で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を１５℃で２０時間撹拌した。この反応を１０℃で水（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、中間体３−２（１１ｇ、不純）を無色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.83  (s,  2H),  1.95-1.77  (m,  4H),  1.74-1.60  (m,  4H)。
【０１６１】
工程２。中間体３−３の合成。ＴＨＦ（４ｍＬ）を含むフラスコに、Ｎ２下で−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．３０ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）を添加し、その後、Ａ−６（２．１２ｍｍｏｌ、１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加した。−７０℃で３０分間撹拌した後に、中間体３−２（４．２４ｍｍｏｌ、４１６ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を−７０℃で１０分間、および２５℃で１６時間撹拌した。この反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体３−３（１．２ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．１６１分および１．２２２分、３０〜９０  ＡＢ、２８％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３５Ｈ５２Ｏ４ＳＮａ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値５９１、実測値５９１。
【０１６２】
工程３。化合物３の合成。中間体３−３（１．２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬの乾燥ＭｅＯＨおよび２５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、マグネシウム削り状（３．０６ｇ、１２６ｍｏｌ）（０．５％の水性ＨＣｌ、水、乾燥エタノール、およびＭＴＢＥで活性化）およびＮｉＣｌ２（５４．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮ２下で５０℃で添加して、連続的な水素発生を開始させた。この反応を１０℃で、全ての固体が完全に溶解するまで１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物３（６００ｍｇ、粗製）を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、生成物（１５０ｍｇ、不純）をオフホワイトの固体として得た。この不純な生成物をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：塩基−ＥＴＯＨ、４０％Ｂ；流量（ｍｌ／ｍｉｎ）：６０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、３０ｍｇの生成物を得た。この生成物をｎ−ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄して、化合物３（３ｍｇ、０．３％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34-5.28  (m,  1H),  2.46-2.35  (m,  1H),  2.05-1.93  (m,  3H),  1.89-1.59  (m,  12H),  1.53-1.24  (m,  11H),  1.21-0.99  (m,  13H),  0.96-0.89  (m,  4H),  0.68  (s,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．１６１分および１．２９５分、３０〜９０  ＡＢ＿Ｅ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ４５  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値３９３、実測値３９３。
【０１６３】
実施例７。化合物４の合成。
【化５９】
2019510051.tif 000061
工程１。中間体４−２の合成。中間体４−１（１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．７７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で蒸留して、中間体４−２のＤＣＭ中の溶液を得た。この溶液を標準圧力下で蒸留して、中間体４−２の溶液（５ｇ、１ＨＮＭＲから計算してＤＣＭ中２％の溶液、ＨＮＭＲから計算して収率８％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.67  (s,  2H),  2.54-2.43  (m,  2H),  2.30-2.20  (m,  2H),  1.89-1.72  (m,  2H)。
【０１６４】
工程２。中間体４−３の合成。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、窒素下で−７８℃で、Ａ−６（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。中間体４−２の溶液（５ｇ、ＤＣＭ中２％、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下により上記混合物に添加し、そしてこの反応物を次第に１５℃まで温めた。１６時間撹拌した後に、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡＣ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、中間体４−３（１００ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．１３１分、３０〜９０  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３４Ｈ４９Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋についての計算値５３７、実測値５３７。
【０１６５】
工程３。化合物４の合成。中間体４−３（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、窒素下でマグネシウム粉末（２６０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、残渣を得、これをｎ−ヘキサンで摩砕して、化合物４（２３ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34-5.26  (m,  1H),  2.46-2.37  (m,  1H),  2.09-1.57  (m,  14H),  1.54-1.23  (m,  11H),  1.21-1.05  (m,  8H),  1.04-0.90  (m,  8H),  0.69  (s,  3H)。ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２３０分、３０〜９０  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ４３  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値３７９、実測値３７９。
【０１６６】
実施例８。化合物５の合成。
【化６０】
2019510051.tif 000062
工程１。中間体５−２の合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（２８．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（５．５５ｇ、鉱油中６０％、１３９ｍｍｏｌ）を少しずつ５℃でＮ２下で添加し、そしてこの混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この間、その温度を１５℃未満に維持し、そして得られた混合物を１５℃で２０時間撹拌した。この反応を１０℃で水（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体５−２（１００ｍｇ、１％）を無色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.12-3.93  (m,  3H),  3.68  (d,  J  =  10.4Hz,  1H),  3.05  (d,  J  =  4.4Hz,  1H),  2.96  (d,  J  =  4.4Hz,  1H),  2.37-2.25  (m,  1H),  2.02-1.92  (m,  1H)。
【０１６７】
工程２。中間体５−３の合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）を含むフラスコに、Ｎ２下で−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加し、その後、Ａ−６（３００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁物を添加して、明黄色懸濁物を得た。−７８℃で３０分間撹拌した後に、中間体５−２（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を−７８℃で１０分間、および１５℃で１６時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製中間体５−３（３００ｍｇ）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ  １．５分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  ０．９０７分、５〜９５  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３４Ｈ４９Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋についての計算値５５３、実測値５５３。
【０１６８】
工程３。化合物５の合成。中間体５−３（３００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中の溶液に、Ｎ２下で、マグネシウム削り状（１２７ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）（０．５％の水性ＨＣｌ、水、乾燥ＥｔＯＨ、およびＭＴＢＥで活性化）およびＮｉＣｌ２（１３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら５５℃で添加して、連続的な水素発生を開始させた。４バッチの１２７ｍｇのマグネシウム削り状を添加した後に、大部分の出発物質が消費された。この反応を、全ての固体が完全に溶解するまで２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物５（３４ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.37-5.24  (m,  1H),  4.08-3.98  (m,  1H),  3.94-3.84  (m,  1H),  3.74-3.65  (m,  1H),  3.59-3.51  (m,  1H),  2.48-2.37  (m,  1H),  2.06-1.67  (m,  9H),  1.66-1.38  (m,  13H),  1.34-1.07  (m,  8H),  1.06-0.90  (m,  7H),  0.68  (s,  3H)。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．１１１分、３０〜９０ＡＢ＿Ｅ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４９Ｏ３ＮＮａ  ［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｎａ］＋についての計算値４９４、実測値４９４。
【０１６９】
実施例９。化合物５−Ａおよび５−Ｂの調製
【化６１】
2019510051.tif 000063
ラセミ体の化合物５（１．４ｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ））；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ；勾配４０％Ｂ；勾配時間（ｍｉｎ）：３０；流量（ｍｌ／ｍｉｎ）：６０．）により精製して、化合物５−Ａ（３５０ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として、そして化合物５−Ｂ（３１０ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１７０】
化合物５−Ａ
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.33-5.28  (m,  1H),  4.10-4.00  (m,  1H),  3.93-3.85  (m,  1H),  3.69  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.54  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  2.46-2.38  (m,  1H),  2.04-1.88  (m,  5H),  1.87-1.56  (m,  9H),  1.53-1.23  (m,  7H),  1.21-1.09  (m,  7H),  1.08-0.89  (m,  9H),  0.68  (s,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．０９１分、３０〜９０ＡＢ＿Ｅ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ４６Ｏ３Ｎａ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値４５３、実測値４５３。
【０１７１】
化合物５−Ｂ
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.28  (m,  1H),  4.10-4.00  (m,  1H),  3.93-3.85  (m,  1H),  3.70  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.55  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  2.45-2.39  (m,  1H),  2.04-1.83  (m,  6H),  1.81-1.63  (m,  4H),  1.61-1.54  (m,  5H),  1.52-1.37  (m,  6H),  1.26-1.08  (m,  8H),  1.05-0.92  (m,  8H),  0.68  (s,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．０９３分、３０〜９０ＡＢ＿Ｅ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ４３Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値３９５、実測値３９５。
【０１７２】
実施例１０。化合物６の合成。
【化６２】
2019510051.tif 000064
工程１。中間体６−２の合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（１２．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の混合物に、５℃でＮ２下で、ＮａＨ（２．３８ｇ、鉱油中６０％、５９．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の中間体６−１（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を、その温度を１５℃未満に維持しながら滴下により添加し、そしてこの反応混合物を１５℃で２０時間撹拌した。この反応を１０℃で水（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体６−２（１．５ｇ、２６％）を無色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.93-3.76  (m,  4H),  2.69  (s,  2H),  1.94-1.81  (m,  2H),  1.58-1.48  (m,  2H)。
【０１７３】
工程２。中間体６−３の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）を含むフラスコに、Ｎ２下で−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．９６ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加し、その後、Ａ−６（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加して、明黄色懸濁物を得た。−７８℃で３０分間撹拌した後に、中間体６−２（４８３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を−７８℃で１０分間、および１５℃で１６時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製の中間体６−３（１ｇ）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ  ３．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  ２．４２３分、１０〜８０  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３５Ｈ５２Ｏ５ＳＮａ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値６０７、実測値６０７。
【０１７４】
工程３。化合物６の合成。中間体６−３（１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の溶液に、Ｎ２下で、マグネシウム削り状（４１０ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）（０．５％の水性ＨＣｌ、水、無水エタノール、およびＭＴＢＥで活性化）およびＮｉＣｌ２（４４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、５５℃で撹拌しながら添加して、連続的な水素発生を開始させた。４バッチのマグネシウム削り状（全体で４１０ｍｇ）を添加した後に、この反応を１０℃で、全ての固体が完全に溶解するまで２ＭのＨＣｌ（８０ｍＬ）を滴下により添加することによってクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物６（２００ｍｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.24-5.15  (m,  1H),  4.34  (s,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.64-3.47  (m,  4H),  2.30-2.23  (m,  1H),  2.00-1.75  (m,  5H),  1.70-1.24  (m,  14H),  1.20-0.83  (m,  18H),  0.63  (s,  3H)。ＬＣＭＳ  ３．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  ２．０４３分、１０〜８０  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ４５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４０９、実測値４０９。
【０１７５】
実施例１１。化合物７の合成。
【化６３】
2019510051.tif 000065
工程１。中間体７−２の合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（２６．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液に、１０℃でＮ２下で、ＮａＨ（５．１８ｇ、鉱油中６０％、１３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの混合物を１０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の中間体７−１（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、その温度を１５℃未満に維持しながら滴下により添加し、そして撹拌を１５℃で２０時間続けた。この反応を１０℃で水（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、中間体７−２（１５ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.77-3.66  (m,  2H),  3.43  (m,  2H),  2.69  (s,  2H),  1.86-1.72  (m,  2H),  1.52-1.39  (m,  11H)。
【０１７６】
工程２。中間体７−３の合成。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、−７０℃で窒素下で、Ａ−６（２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。中間体７−２（１．８０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を次第に１５℃まで温め、そしてさらに１６時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＴＨＦ＝５：１）により精製して、中間体７−３（２．３ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.96-7.87  (m,  2H),  7.72-7.55  (m,  3H),  5.31-5.24  (m,  1H),  4.00-3.83  (m,  2H),  3.43-3.32  (m,  1H),  3.30-3.06  (m,  2H),  2.44-2.24  (m,  2H),  1.99-1.87  (m,  3H),  1.80-1.50  (m,  11H),  1.49-1.42  (m,  12H),  1.40-1.25  (m,  4H),  1.18-0.80  (m,  15H),  0.43  (s,  3H)。
【０１７７】
工程３。中間体７−４の合成。中間体７−３（２．３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（４３５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の、無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素下で４５℃で、１回分のマグネシウム削り状（３．２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。その内部温度が６０℃まで上昇し、そして激しい気体発生が観察された。この混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＴＨＦ＝６：１）により精製して、中間体７−４（１．１ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34-5.27  (m,  1H),  3.91-3.66  (m,  2H),  3.23-3.07  (m,  2H),  2.47-2.38  (m,  1H),  2.03-1.91  (m,  3H),  1.88-1.65  (m,  4H),  1.60-1.54  (m,  4H),  1.47-1.42  (m,  12H),  1.38-1.24  (m,  4H),  1.20-0.97  (m,  14H),  0.97-0.77  (m,  7H),  0.68  (s,  3H)。
【０１７８】
工程４。化合物７の合成。中間体７−４（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、エタノール（８４３ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．４３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、そして減圧中で乾燥させて粗生成物（７２０ｍｇ）を得、これをメタノールで摩砕して、化合物７の塩酸塩（２６０ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.70-8.38  (m,  1H),  5.24-5.15  (m,  1H),  4.52-4.24  (m,  2H),  3.11-2.94  (m,  4H),  2.35-2.25  (m,  1H),  1.98-1.77  (m,  4H),  1.71-1.50  (m,  8H),  1.47-1.31  (m,  7H),  1.28-0.98  (m,  8H),  0.97-0.86  (m,  10H),  0.65  (s,  3H)。ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．０５４分、１０〜８０  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ５０ＮＯ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４４、実測値４４４。
【０１７９】
実施例１２。化合物８の合成。
【化６４】
2019510051.tif 000066
化合物７塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）中の懸濁物に、Ｅｔ３Ｎ（２１．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１８．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１６．３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、そして分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ。移動相：Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ。勾配：３５〜６０％のＢ、２５分間。流量：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物８（３ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.34-5.26  (m,  1H),  3.44-3.32  (m,  2H),  3.19-3.04  (m,  2H),  2.78  (d,  J  =  4.0  Hz,  3H),  2.48-2.37  (m,  1H),  2.16-1.92  (m,  5H),  1.86-1.56  (m,  9H),  1.51-1.35  (m,  7H),  1.31-1.04  (m,  10H),  1.04-0.87  (m,  8H),  0.67  (s,  3H)。LCMS  2.0分間のクロマトグラフィーでRt  =  0.748分、30〜90  AB、MS  ESI  C30H52NO2  [M+H]+についての計算値458、実測値458。
【０１８０】
実施例１３。化合物９の合成。
【化６５】
2019510051.tif 000067
化合物７塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の懸濁物に、Ｅｔ３Ｎ（３１．５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（１６．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、そして分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ。移動相：Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ。勾配：５１〜７６％のＢ、２５分間。流量：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物９（１５ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.25  (m,  1H),  4.43-4.27  (m,  1H),  3.65-3.38  (m,  2H),  3.12-2.94  (m,  1H),  2.48-2.37  (m,  1H),  2.11  (s,  11H),  1.89-1.57  (m,  6H),  1.52-1.21  (m,  9H),  1.20-1.03  (m,  8H),  1.03-0.89  (m,  8H),  0.68  (s,  3H)。ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．０３６分、３０〜９０  ＡＢ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３１Ｈ５２ＮＯ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８６、実測値４８６。
【０１８１】
実施例１４。化合物１０の合成。
【化６６】
2019510051.tif 000068
工程１。中間体１０−２の合成。ｔ−ＢｕＯＫ（３．５３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁物に、Ｍｅ３ＳＩ（４．１８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、そしてこの懸濁物を１５℃で３０分間撹拌した。中間体１０−１（２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の、１０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を滴下により添加し、そして撹拌を１５℃で１６時間続けた。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体１０−２（１．８ｇ、８１％）を黄色液体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.58  (s,  2H),  1.90-1.80  (m,  1H),  1.70-1.55  (m,  2H),  1.54-1.45  (m,  3H),  1.40-1.30  (m,  2H),  1.00-0.90  (m,  6H)。
【０１８２】
工程２。中間体１０−３の合成。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を含むフラスコに、Ｎ２下で−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０５ｍＬ、２．５Ｍ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、中間体Ａ−６（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加して、明黄色懸濁物を得た。−７０℃で３０分間撹拌した後に、中間体１０−２（１７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、中間体１０−３（５００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
【０１８３】
工程３。化合物１０の合成。中間体１０−３（５００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）２６．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の、Ｎ２下の乾燥メタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、マグネシウム粉末（７９４ｍｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を５０℃で撹拌しながら添加して、連続的な水素発生を開始させた。６０℃で１時間撹拌した後に、この反応を１０℃で、全ての固体が完全に溶解するまで２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下により添加することによってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＴＨＦ＝４／１）により精製して、１５０ｍｇの白色固体を得た。７２ｍｇのこの固体をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）），勾配：５５〜５５％のＢ（Ａ＝０．１％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＥｔＯＨ）、流量：８０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、化合物１０（３９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.30  (m,  1H),  2.45-2.40  (m,  2H),  2.10-1.95  (m,  3H),  1.90-1.65  (m,  7H),  1.60-1.40  (m,  14H),  1.39-1.10  (m,  11H),  1.09-1.00  (m,  4H),  0.09-0.88  (m,  6H),  0.87  (s,  3H),  0.67  (m,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．４８１分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３２Ｈ５１  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］−についての計算値４３５、実測値４３５。
【０１８４】
実施例１５。化合物１１の合成。
【化６７】
2019510051.tif 000069
工程１。中間体１１−２の合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（１２．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（２．３８ｇ、鉱油中６０％、５９．８ｍｍｏｌ）を５℃でＮ２下で少しずつ添加し、そしてこの混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の中間体１１−１（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を、その温度を１５℃未満に維持しながら滴下により添加し、そして撹拌を１５℃で２０時間続けた。この反応を１０℃で水（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体１１−２（２ｇ、３５％）を無色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.81-3.60  (m,  3H),  3.49  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  2.73-2.65  (m,  2H),  2.03-1.82  (m,  2H),  1.81-1.62  (m,  2H)。
【０１８５】
工程２。中間体１１−３の合成。ＴＨＦ（３ｍＬ）を含むフラスコに、Ｎ２下で−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４８ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加し、その後、中間体Ａ−６（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加して、明黄色懸濁物を得た。−７８℃で３０分間撹拌した後に、中間体１１−２（３６２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を−７８℃で１０分間および１５℃で１６時間撹拌した。この反応を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製の中間体１１−３（５００ｍｇ）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ  １．５分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  ０．９３９分、５〜９５  ＡＢ、純度７９％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３５Ｈ５１Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ  −Ｈ２Ｏ］＋についての計算値５６７、実測値５６７。
【０１８６】
工程３。化合物１１の合成。中間体１１−３（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中の溶液に、Ｎ２下で、マグネシウム削り状（８２８ｍｇ、３４．１ｍｍｏｌ）（０．５％の水性ＨＣｌ、水、乾燥エタノール、およびＭＴＢＥで活性化）およびＮｉＣｌ２（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５５℃で撹拌しながら添加して、連続的な水素発生を開始させた。２バッチのマグネシウム削り状（８２８ｍｇ）を添加した後に、大部分の出発物質が消費された。この反応混合物を１０℃で、全ての固体が完全に溶解するまで２ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、粗生成物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）から再結晶して、化合物１１（１５０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.25-5.22  (m,  1H),  3.84-3.75  (m,  1H),  3.50-3.40  (m,  1H),  3.36-3.21  (m,  2H),  2.39-2.32  (m,  1H),  2.19-2.14  (m,  1H),  1.96-1.86  (m,  3H),  1.85-1.51  (m,  6H),  1.49-1.40  (m,  3H),  1.44-1.26  (m,  8H),  1.25-1.14  (m,  2H),  1.13-0.97  (m,  8H),  0.96-0.82  (m,  8H),  0.61  (s,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２２６分、３０〜９０ＡＢ＿Ｅ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ４５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４０９、実測値４０９。
【０１８７】
実施例１６。化合物１２の合成。
【化６８】
2019510051.tif 000070
工程１。中間体１２−１の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）を含むフラスコに、ＢｕＬｉ（４．１２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を−７０℃まで冷却し、そして中間体Ｂ−４（２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液で処理した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、そして中間体１−２（１．８９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、純度５０％）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液で−７０℃で処理した。この反応物を２５℃まで温め、そして１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ、飽和水溶液）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体１２−１（１５０ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.96-7.90  (m,  2H),  7.70-7.62  (m,  1H),  7.62-7.55  (m,  2H),  5.30-5.26  (m,  1H),  3.58  (m,  1H),  2.40-2.28  (m,  3H),  2.10-2.00  (m,  2H),  1.99-1.76  (m,  6H),  1.75-1.58  (m,  7H),  1.56-1.31  (m,  8H),  1.30-1.15  (m,  4H),  1.14-1.03  (m,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.96-0.75  (m,  8H),  0.58  (s,  3H)。
【０１８８】
工程２。化合物１２の合成。中間体１２−１（１７０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｍｇ粉末（２５６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を５５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後に、この反応を、この反応物が透明になるまでＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｎ）を添加することによりクエンチし、そして得られた溶液をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１２（５０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.26  (m,  1H),  2.38-2.31  (m,  1H),  2.18-1.76  (m,  8H),  1.75-1.58  (m,  8H),  1.56-1.41  (m,  9H),  1.40-1.20  (m,  3H),  1.18-1.05  (m,  5H),  1.02  (s,  3H),  1.00-0.90  (m,  6H),  0.88-0.80  (m,  3H),  0.68  (s,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２６８分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３１Ｈ４７Ｆ２  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４５７、実測値４５７。
【０１８９】
実施例１７。化合物１３の合成。
【化６９】
2019510051.tif 000071
工程１。中間体１３−１の合成。ジイソプロピルアミン（５２６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．９３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．８４ｍｍｏｌ）をＮ２下で−７０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃まで温めた。−７０℃まで冷却した後に、中間体Ｂ−４（５８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物をＮ２下で滴下により添加し、そして撹拌を−７０℃で３０分間続けた。中間体１０−２（３３９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、そしてこの反応物をゆっくりと２５℃まで温めた。１６時間撹拌した後に、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体１３−１（８４０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１９０】
工程２。化合物１３の合成。中間体１３−１（８４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を６５℃まで加熱した。ＮｉＣｌ２（３４．２ｍｇ、２６８μｍｏｌ）およびＭｇ粉末（１．２８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を６５℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物を、この反応物が透明になるまでＨＣｌ（４０ｍＬ、２Ｎ）を添加することによりクエンチし、そして得られた溶液をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１３（２４０ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.26  (m,  1H),  2.42-2.31  (m,  1H),  2.07-1.92  (m,  3H),  1.92-1.78  (m,  1H),  1.77-1.68  (m,  1H),  1.68-1.58  (m,  3H),  1.52-1.44  (m,  10H),  1.44-1.34  (m,  4H),  1.34-1.23  (m,  3H),  1.22-1.14  (m,  3H),  1.14-1.05  (m,  5H),  1.04-0.96  (m,  5H),  0.96-0.89  (m,  7H),  0.89-0.82  (m,  6H),  0.68  (s,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．４７５分、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３３Ｈ５３  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４４９、実測値４４９。
【０１９１】
実施例１８。化合物１４の合成。
【化７０】
2019510051.tif 000072
工程１。中間体１４−１の合成。ＴＨＦ（３ｍＬ）を含むフラスコに、Ｎ２下で−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４４ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加し、その後、中間体Ｂ−４（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加して、明黄色懸濁物を得た。−７８℃で３０分間撹拌した後に、中間体６−２（３５２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を−７８℃で１０分間、１５℃で１６時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製の中間体１４−１（５００ｍｇ）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ  １．５分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  ０．９５３分、５〜９５  ＡＢ、純度３６％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３６Ｈ５４Ｏ５ＳＮａ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値６２１、実測値６２１。
【０１９２】
工程２。化合物１４の合成。中間体１４−１（５００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の溶液に、Ｎ２下で、マグネシウム削り状（８０９ｍｇ、３３．３ｍｍｏｌ）（０．５％の水性ＨＣｌ、水、無水ＥｔＯＨ、およびＭＴＢＥで活性化）およびＮｉＣｌ２（２１．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５５℃で撹拌しながら添加して、連続的な水素発生を開始させた。２バッチの８０９ｍｇのマグネシウム削り状を添加した後に、大部分の出発物質が消費された。この反応混合物を１０℃で、全ての固体が完全に溶解するまで２ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、粗生成物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）から再結晶して、化合物１４（１５０ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.26-5.18  (m,  1H),  3.78-3.61  (m,  4H),  2.34-2.25  (m,  1H),  2.02-1.85  (m,  4H),  1.83-1.71  (m,  1H),  1.69-1.49  (m,  7H),  1.47-1.35  (m,  9H),  1.27-1.15  (m,  4H),  1.12-0.96  (m,  9H),  0.90-0.77  (m,  7H),  0.61  (s,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２２７分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４２３、実測値４２３。
【０１９３】
実施例１９。化合物１５の合成。
【化７１】
2019510051.tif 000073
工程１。中間体１５−１の合成。ＴＨＦ（３ｍＬ）を含むフラスコに、Ｎ２下で−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４４ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加し、その後、中間体Ｂ−４（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加して、明黄色懸濁物を得た。−７８℃で３０分間撹拌した後に、中間体１１−２（３５２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を−７８℃で１０分間、および１５℃で１６時間撹拌した。この反応を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製の中間体１５−１（５００ｍｇ）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ  １．５分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  ０．９７３分、５〜９５  ＡＢ、純度４７％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３６Ｈ５３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ  −Ｈ２Ｏ］＋についての計算値５８１、実測値５８１。
【０１９４】
工程２。化合物１５の合成。中間体１５−１（５００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中の溶液に、Ｎ２下で、マグネシウム削り状（８０９ｍｇ、３３．３ｍｍｏｌ）（０．５％の水性ＨＣｌ、水、乾燥エタノール、およびＭＴＢＥで活性化）およびＮｉＣｌ２（２１．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５５℃で撹拌しながら添加して、連続的な水素発生を開始させた。２バッチのマグネシウム削り状（８０９ｍｇ）を添加した後に、大部分の出発物質が消費された。この反応混合物を１０℃で、全ての固体が完全に溶解するまで２ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）から再結晶して、化合物１５（１５０ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.25-5.18  (m,  1H),  3.84-3.74  (m,  1H),  3.50-3.41  (m,  1H),  3.35-3.21  (m,  2H),  2.33-2.26  (m,  1H),  2.20-2.12  (m,  1H),  2.00-1.64  (m,  7H),  1.63-1.47  (m,  6H),  1.44-1.31  (m,  9H),  1.26-1.14  (m,  3H),  1.10-0.94  (m,  8H),  0.89-0.75  (m,  7H),  0.61  (s,  3H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２８４分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４２３、実測値４２３。
【０１９５】
実施例２０。化合物１６の合成。
【化７２】
2019510051.tif 000074
化合物１（３００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ、乾燥）を添加した。この混合物を５０℃で、５０Ｐｓｉで４８時間水素化した。この混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１６（１１４ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.20-2.00  (m,  2H),  1.99-1.75  (m,  4H),  1.70-1.60  (m,  5H),  1.59-1.42  (m,  8H),  1.41-1.23  (m,  6H),  1.22-1.16  (m,  6H),  1.15-0.96  (m,  8H),  0.95-0.82  (m,  4H),  0.80  (s,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２７５分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４７Ｆ２  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４４５、実測値４４５。
【０１９６】
実施例２１。化合物１７の合成。
【化７３】
2019510051.tif 000075
化合物５−Ａ（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を１５℃で添加した。この混合物を脱気してＨ２でパージすることを数回行い、そして５０ｐｓｉのＨ２下で５５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中０％〜３０％）のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１７（３０ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.06-3.98  (m,  1H),  3.93-3.85  (m,  1H),  3.69  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.54  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  1.99-1.75  (m,  4H),  1.74-1.58  (m,  5H),  1.55-1.37  (m,  7H),  1.35-1.18  (m,  10H),  1.17-0.95  (m,  7H),  0.94-0.83  (m,  4H),  0.80  (s,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．１１４分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ４５Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値３９７、実測値３９７。
【０１９７】
実施例２２。化合物１８の合成。
【化７４】
2019510051.tif 000076
化合物６（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を１５℃で添加した。この混合物を脱気してＨ２でパージすることを数回行い、そして５０ｐｓｉのＨ２下で５０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１８（３２ｍｇ、３２．０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.75-3.61  (m,  4H),  1.92-1.84  (m,  1H),  1.81-1.70  (m,  1H),  1.66-1.49  (m,  7H),  1.48-1.36  (m,  7H),  1.34-1.22  (m,  5H),  1.20-1.12  (m,  7H),  1.09-0.98  (m,  5H),  0.96-0.77  (m,  6H),  0.81  (s,  3H),  0.64-0.53  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２１６分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ４７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４１１、実測値４１１。
【０１９８】
実施例２３。化合物１９の合成。
【化７５】
2019510051.tif 000077
化合物１１（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を１５℃で添加した。この混合物を脱気してＨ２でパージすることを数回行い、そして５０ｐｓｉのＨ２下で５０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１９（３５．０ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.84-3.74  (m,  1H),  3.49-3.42  (m,  1H),  3.35-3.20  (m,  2H),  2.18-2.14  (m,  1H),  1.93-1.71  (m,  3H),  1.68-1.49  (m,  5H),  1.47-1.34  (m,  7H),  1.33-1.21  (m,  4H),  1.21-1.10  (m,  8H),  1.10-0.89  (m,  7H),  0.88-0.68  (m,  7H),  0.63-0.52  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２４９分、３０〜９０ＡＢ＿Ｅ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２９Ｈ４７Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ  −２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４１１、実測値４１１。
【０１９９】
実施例２４。化合物２０の合成。
【化７６】
2019510051.tif 000078
工程１。中間体２０−１の合成。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１４．４ｍｇ、６５．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３（１６．３ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌して、ＭＡＤ溶液を得た。中間体Ｃ−７（５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を、このＭＡＤ（１１６ｍｌ、トルエン中０．２８Ｍ）反応混合物に−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で１時間撹拌した後に、ＭｅＭｇＢｒ（１０．８ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、エチルエーテル中３Ｍ）を−６５℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を−６５℃で１時間撹拌した。この反応を−６５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を２５℃まで温めた。１０分間撹拌した後に、得られた懸濁物をセライトパッドで濾過し、そしてこのパッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体２０−１（４．５ｇ粗製）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95-7.83  (m,  2H),  7.66-7.60  (m,  1H),  7.58-7.51  (m,  2H),  3.17-3.08  (m,  1H),  2.88-2.68  (m,  1H),  2.15-2.03  (m,  1H),  1.94-1.86  (m,  1H),  1.73-1.40  (m,  9H),  1.40-0.90  (m,  19H),  0.90-0.80  (m,  1H),  0.79  (s,  3H),  0.62  (s,  3H)。
【０２００】
工程２。中間体２０−２の合成。ｎ−ＢｕＬｉ（５０４μＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、−６５℃でＮ２下で、中間体２０−１（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加した。−６５℃で３０分間撹拌した後に、ジイソプロピルアミン（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、その後、中間体１０−２（１７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この混合物を−６５℃でさらに３０分間撹拌し、次いで次第に２５℃まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、中間体２０−２（２７０ｍｇ、粗製）を得、これを次の工程に直接使用した。
【０２０１】
工程３。化合物２０の合成。中間体２０−２（２７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を６０℃まで加熱した。１回分のＮｉＣｌ２（２．８３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４回分のＭｇ（４２０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後に、この反応を、透明な溶液が得られるまでＨＣｌ（１０ｍＬ、２Ｍ）を添加することによりクエンチし、そしてこの溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２０（１００ｍｇ、４８％）を得た。この生成物をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解させ、７０℃で減圧濃縮し、水（５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、そして濃縮して、化合物２０をオフホワイトの固体として得た（５６ｍｇ）。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.00-1.91  (m,  1H),  1.89-1.78  (m,  1H),  1.70-1.51  (m,  3H),  1.51-1.19  (m,  13H),  1.19-1.04  (m,  13H),  1.18-1.06  (m,  5H),  1.06-0.96  (m,  3H),  0.95-0.86  (m,  10H),  0.82-0.79(m,  3H),  0.70-0.60  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．４４２分、３０〜９０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿Ｅ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３２Ｈ５３  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４３７、実測値４３７。
【０２０２】
実施例２５。化合物２１の合成。
【化７７】
2019510051.tif 000079
工程１。中間体２１−１の合成。−７０℃に冷却した、ジイソプロピルアミン（１７３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ブチルリチウム（０．６１６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、そしてこの混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。中間体Ｃ−８（３００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。中間体１−２（１８２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃まで温め、そしてこの温度で１７時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体２１−１（３５０ｍｇ）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
【０２０３】
工程２。化合物２１の合成。中間体２１−１（３５０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を５５℃まで加熱し、１回分のＭｇ粉末（５４７ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間加熱還流させた。この反応をＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｎ）でクエンチし、そして得られた透明な溶液をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、不純な化合物２１（１２０ｍｇ、収率４４％、２２，２３−オレフィンを含む）をオフホワイトの固体として得た。この１２０ｍｇの不純なサンプルをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、湿潤）で処理した。この混合物を２時間水素化し（１５Ｐｓｉ、２５℃）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２１（８６ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.20-2.01  (m,  2H),  1.98-1.72  (m,  4H),  1.70-1.58  (m,  10H),  1.56-1.41  (m,  6H),  1.40-1.30  (m,  5H),  1.29-1.18  (m,  4H),  1.17-1.05  (m,  4H),  1.04-0.96  (m,  3H),  0.95-0.80  (m,  10H),  0.68-0.58  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．３２５分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３１Ｈ４９Ｆ２  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４５９、実測値４５９。
【０２０４】
実施例２６。化合物２２の合成。
【化７８】
2019510051.tif 000080
化合物１３（１６０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（乾燥、３５０ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物の脱気およびＨ２でのパージを３回行った。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で５０℃で４８時間撹拌して、黒色懸濁物を得た。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、化合物２２（１２ｍｇ、８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.00-1.91  (m,  1H),  1.91-1.73  (m,  1H),  1.69-1.56  (m,  5H),  1.54-1.44  (m,  9H),  1.44-1.41  (m,  1H),  1.41-1.32  (m,  4H),  1.32-1.15  (m,  9H),  1.15-1.04  (m,  5H),  1.04-0.95  (m,  3H),  0.95-0.91  (m,  5H),  0.91-0.89  (m,  2H),  0.89-0.85  (m,  6H),  0.85-0.79  (m,  3H),  0.69-0.60  (m,  4H)  
ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．５１５分、３０〜９０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３３Ｈ５５  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４５１、実測値４５１。
【０２０５】
実施例２７。化合物２３の合成。
【化７９】
2019510051.tif 000081
化合物１４（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を１５℃で添加した。この混合物の脱気およびＨ２でのパージを数回行い、そして５０ｐｓｉのＨ２下で５５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、その濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２３（３６．０ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.82-3.69  (m,  4H),  1.99-1.91  (m,  1H),  1.87-1.75  (m,  1H),  1.73-1.57  (m,  7H),  1.55-1.42  (m,  7H),  1.40-1.17  (m,  10H),  1.16-0.95  (m,  8H),  0.94-0.84  (m,  7H),  0.82  (s,  3H),  0.70-0.55  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２０８分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４９Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４２５、実測値４２５。
【０２０６】
実施例２８。化合物２４の合成。
【化８０】
2019510051.tif 000082
化合物１５（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を１５℃で添加した。この混合物の脱気およびＨ２でのパージを数回行い、そして５０ｐｓｉのＨ２下で５０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、その濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２４（２７ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.89-3.81  (m,  1H),  3.55-3.48  (m,  1H),  3.43-3.25  (m,  2H),  2.25-2.20  (m,  1H),  1.99-1.77  (m,  3H),  1.73-1.57  (m,  6H),  1.54-1.41  (m,  7H),  1.40-1.18  (m,  10H),  1.15-0.96  (m,  7H),  0.93-0.80  (m,  10H),  0.70-0.57  (m,  4H)。
ＬＣＭＳ  ２．０分間のクロマトグラフィーでＲｔ  ＝  １．２７０分、３０〜９０  ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ４９Ｏ  ［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋についての計算値４２５、実測値４２５。
【０２０７】
【表１−１】
2019510051.tif 000083
【表１−２】
2019510051.tif 000084
表１について、「Ａ」は、１０〜１００％を示し、「Ｂ」は、＞１００％〜１５０％の相乗作用を示し、そして「Ｃ」は、＞１５０％の相乗作用を示す。
【０２０８】
表１のデータは、例示的化合物が、正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として、ＮＭＤＡレセプターを調節する能力を実証する。
他の実施形態
【０２０９】
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０２１０】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０２１１】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０２１２】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができる。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の請求項に示されるとおりである。当業者は、以下の請求項に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識する。
【国際調査報告】
2019510051.tif 000105