(57)【要約】ラパマイシンを含み、アルコールを含まない担体を含む局所組成物を用いてラパマイシンを皮膚細胞に送達すると同時に体内吸収を妨げ、結節性硬化症（ＴＳＣ）等の疾患から生じる血管線維腫を含めた様々な皮膚疾患の安全かつ効果的な治療を可能にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
顔面血管線維腫、または他の皮膚病変の治療において、それを必要とする患者に使用する組成物であって、０．１重量％〜５重量％の量のラパマイシン、液体グリコール、及び皮膚科学的に許容される担体を含み、アルコールを含まない、前記組成物。
【請求項２】
前記治療を必要とする患者が、結節性硬化症（ＴＳＣ）と診断された患者である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記他の皮膚病変が、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、家族性多発性円板状線維腫、及びサクランボ血管腫から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記血管奇形が、ポートワイン母斑またはリンパ管腫である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記使用が、他の皮膚病変の治療用であり、前記治療を必要とする患者が、プロテウス、Ｂｒｏｏｋｅ−Ｓｐｅｉｇｌｅｒ症候群、脂腺母斑、表皮母斑、口腔扁平苔癬、肉芽腫性口唇炎、神経線維腫症１型、過成長症候群、または歯肉肥厚と診断された患者である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ラパマイシンが、前記組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約１重量％、または約０．５重量％〜１重量％、または約１重量％〜３重量％、または約２．５重量％〜５重量％、または約３重量％〜５重量％の量で存在する、前記組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ラパマイシンが、前記組成物の全重量に基づいて、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、または５重量％の量で存在する、前記組成物。
【請求項８】
添加ホルムアルデヒド、香料、及び染料を含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
添加アセトンを含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
添加ポリフッ化ビニリデンを含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記液体グリコールが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロールから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記液体グリコールがプロピレングリコールである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記担体が、精製水、白色ワセリン、ソルビトール溶液、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、セテアレス−２０、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のうちの１つ以上を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
顔面血管線維腫の治療において、それを必要とする患者に使用する組成物であって、２重量％を超え、５重量％まで、または約２．５重量％もしくは３重量％〜約５重量％の量のラパマイシン、１〜８重量％の量の液体グリコール、及び皮膚科学的に許容される担体を含み、添加アルコール、アセトン、及びポリフッ化ビニリデンを含まず、すべての重量パーセントが、前記組成物の全重量に基づく、前記組成物。
【請求項１５】
前記液体グリコールが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロールから選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記液体グリコールがプロピレングリコールである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
病変の平均サイズ及び数の減少で判断される、顔面血管線維腫の治療に有効である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記皮膚科学的に許容される担体がクリームとして製剤化される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／３７２，９４０号の利益を主張する。当該仮出願の全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、国防総省から授与された認可番号Ｗ８１ＸＷＨ−１１−１−０２４０による政府の援助を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、皮膚疾患の治療に用いる局所ラパマイシン療法に関する。
【０００４】
皮膚は、体の外表面を覆う複雑な器官である。皮膚疾患、特に、顔や腕等の非常に目立つ皮膚の部分に影響を与える疾患は、個人、その家族、及び彼らの生活の質に極めて大きな心理社会的影響を与える。人間の顔は、恐らく最も重要な社会環境の要素であると考えられる。個人的及び社会的レベルで日々個人に影響を与えるいくつかのひどい消耗性皮膚疾患が根強く存在する。
【０００５】
１つのかかる疾患は、結節性硬化症（ＴＳＣ）、すなわち、皮膚色素沈着の変化及び皮膚を含めた複数の器官系での腫瘍形成を特徴とする遺伝性疾患である。ＴＳＣは、ＴＳＣ１遺伝子（ハマルチン）またはＴＳＣ２遺伝子（ツベリン）のいずれかにおける変異に起因する。ＴＳＣは、常染色体顕性遺伝するが、症状にはかなりのばらつきがあり、症状は軽度から重度まで幅がある。ＴＳＣの一般的な症状としては、学習障害／精神遅滞、発作、皮膚病変、腎臓腫瘍、肺疾患、心臓腫瘍、及び脳腫瘍が挙げられる。非機能的ＴＳＣ遺伝子を有する細胞は、血管新生を誘導する血管増殖因子を分泌する。血管新生と連動した皮膚細胞の過剰産生は、時間とともに目に見える顔面血管線維腫の形成をもたらす。この血管線維腫性の病変は、顔の中心、特に鼻唇溝、頬、及び顎にわたって分布する肌色から赤色またはピンク色の丘疹として現れる。病変は、幼児期に現れ、ＴＳＣ患者の最大８０％に見られる。
【０００６】
顔面血管線維腫は、ＴＳＣの患者にかなりの審美的な病的状態を作り出す。１９世紀の最初の記述以来、これら病変の外観を和らげるための複数の治療が開発されている（掻爬術、凍結手術、化学薬品による剥離、皮膚剥離、削り切除、及びレーザー治療）。これら治療の大部分は効果的であるが、それらは不快であり、多くの場合、定期的に繰り返して再発の治療をする必要がある。現在のところ、ＴＳＣの患者における顔面血管線維腫を予防または恒久的に除去するための効果的な方法はない。
【０００７】
ラパマイシンは、その薬物の一般名、すなわち、シロリムスでも言及される（例えば、２０１３年５月２８日に承認された、Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙｓ  Ｌａｂｓ  Ｌｔｄ．によるＡＮＤＡ  ＃２０１５７８参照）。シロリムスは、ＦＤＡによって承認されており、米国では臓器拒絶反応の予防及び腎臓移植用に、ＲＡＰＡＭＵＮＥの商品名でＷｙｅｔｈ（Ｐｆｉｚｅｒ）により販売されている。ＲＡＰＡＭＵＮＥは、経口液剤（１ｍｇ／ｍｌ）または錠剤（複数の強度）の形態で入手可能である。Ｗｙｅｔｈ（Ｐｆｉｚｅｒ）はまた、進行性の腎細胞癌の治療用に静脈内投与される誘導体をＴＯＲＩＳＥＬ（テムシロリムス）の商品名で販売している。テムシロリムスは、シロリムスの水溶性のプロドラッグである。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎの一部門であるＣｏｒｄｉｓは、シロリムスを溶出する冠状動脈ステントをＣＹＰＨＥＲの商品名で販売している。これに関連して、シロリムスの増殖抑制効果は、バルーン血管形成術後の冠状動脈における再狭窄を予防する。Ｂｅｒｇら（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のＵＳ２０１０／０３０５１５０は、例えば、結節硬化症を含めたＴＳＣが媒介するものだけでなく、神経線維腫症１型（ＮＦ−１）が媒介するもの等の神経皮膚疾患の治療及び予防用のラパマイシン誘導体を記載している。ラパマイシン及びその誘導体は、さらに、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６３：４９８−５０２及び米国特許第６，３８４，０４６号及びＵＳ６，２５８，８２３に記載されている。
【０００８】
ＵＳ７，４１６，７２４（Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）は、結節性硬化症の対象に対して有効量のラパマイシンを投与することを含む、該対象の治療方法を記載している。ＵＳ２０１３／０２２５６３０（Ｉｎｎｏｖａ  Ｄｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、該明細書で約０．２５重量％〜約２重量％として記載されている有効量の局所ラパマイシンを適用することによる顔面血管線維腫の治療法を記載している。ＵＳ６，９５８，１５３（Ｗｙｅｔｈ）は、「皮膚疾患」の治療用の局所製剤を記載しており、これは、ラパマイシンと、治療量が皮膚に適用された場合に最小限の全身的作用が生じるように相対量で存在する透過調節剤を含む。
【０００９】
２０１５年に出版された総説では、ＴＳＣの顔面血管線維腫の治療における局所ラパマイシンの使用に関する現在のデータが分析された。Ｂａｌｅｓｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ  （２０１５），  ２９（１），  １４−２０．合計８４名の患者を対象とした１６件の報告が検討され、その中で、病変の改善は９４％の患者で報告された。これらの研究は、いくつかの異なる製剤、例えば、軟膏、ゲル、溶液、及びクリームが、ラパマイシン濃度０．００３％〜１％の範囲にわたって用いられたことに言及している。
１つの先の試験で、ＴＳＣの患者における顔面血管線維腫の治療用の低用量（０．００３％または０．０１５％）の局所ラパマイシンの安全性と有効性が調査された。Ｋｏｅｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒ＆Ｄ  （２０１２），  １２（３），  １２１−１２６．これは、小規模の試験（２３名の被験者）であり、ここでは、主観的尺度、すなわち、治療が自身の状態を改善したか、悪化させたか、または影響がなかったどうかの患者の自己申告評価に基づいて有効性が評価された。この尺度を用いて、併用治療群の患者の半数未満（ほぼ半数）が改善を報告した。著者らは、これらの結果が統計的有意性に達しておらず、媒体単独の治療効果が無視できなかったことを意味していることに言及している。
顔面血管線維腫の治療用の効果的な局所ラパマイシン製剤を開発するためにかなりの努力がなされてきたが、今日まで、安全かつ効果的な製剤に対する必要性が残っている。本開示は、その必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，３８４，０４６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２５８，８２３号明細書
【特許文献３】米国特許第７，４１６，７２４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１３／０２２５６３０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，９５８，１５３号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６３：４９８−５０２
【非特許文献２】Ｂａｌｅｓｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ  （２０１５），  ２９（１），  １４−２０．
【非特許文献３】Ｋｏｅｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒ＆Ｄ  （２０１２），  １２（３），  １２１−１２６．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、局所ラパマイシン組成物、ならびに顔面血管線維腫及びｍＴＯＲシグナル伝達の異常活性化に関連する他の皮膚病変の治療法におけるそれらの使用に関する。
【００１３】
本開示は、顔面血管線維腫、または他の皮膚病変の治療において、それを必要とする患者に使用する組成物を提供する。該組成物は、０．１重量％〜５重量％の量のラパマイシン、液体グリコール、及び皮膚科学的に許容される担体を含み、該組成物は、添加アルコール、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、及び特殊変性（ＳＤ）アルコールを含まない。
【００１４】
実施形態では、治療を必要とする患者は、結節性硬化症（ＴＳＣ）と診断された患者である。
【００１５】
実施形態では、他の皮膚病変は、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、家族性多発性円板状線維腫、及びサクランボ血管腫から選択される。実施形態では、該血管奇形は、ポートワイン母斑またはリンパ管腫である。該使用が他の皮膚病変の治療用である実施形態では、治療を必要とする患者は、プロテウス、Ｂｒｏｏｋｅ−Ｓｐｅｉｇｌｅｒ症候群、脂腺母斑、表皮母斑、口腔扁平苔癬、肉芽腫性口唇炎、神経線維腫症１型、過成長症候群、または歯肉肥厚と診断された患者である。
【００１６】
実施形態では、ラパマイシンは、当該組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約１重量％、約０．５重量％〜１重量％、約１重量％〜３重量％、２．５重量％〜５重量％、または約３重量％〜５重量％の量で存在する。実施形態では、ラパマイシンは、当該組成物の全重量に基づいて、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、または５重量％の量で存在する。
【００１７】
実施形態では、該組成物は、添加ホルムアルデヒド、香料、及び染料を含まない。実施形態では、該組成物は、添加アセトンを含まない。実施形態では、該組成物は、添加ポリフッ化ビニリデンを含まない。
【００１８】
実施形態では、該液体グリコールは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロールから選択される。実施形態では、該液体グリコールは、プロピレングリコールである。
【００１９】
実施形態では、該担体は、精製水、白色ワセリン、ソルビトール溶液、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、セテアレス−２０、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のうちの１つ以上を含む。
【００２０】
実施形態では、本開示は、顔面血管線維腫の治療において、それを必要とする患者に使用する組成物を提供する。該組成物は、２重量％を超え、５重量％まで、または３重量％〜５重量％の量のラパマイシン、１０重量％未満、好ましくは、１〜８重量％の量の、好ましくは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロールから選択され、最も好ましくはプロピレングリコールである液体グリコール、ならびに皮膚科学的に許容される担体を含み、該組成物は、添加アルコール、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、及び特殊変性（ＳＤ）アルコールを含まず、添加アセトン、及びポリフッ化ビニリデンを含まず、すべての重量パーセントは、当該組成物の全重量に基づく。
【００２１】
実施形態では、本明細書に記載の組成物は、病変の平均サイズ及び数の減少で判断される、顔面血管線維腫の治療に有効である。
【００２２】
実施形態では、本開示は、患者の皮膚の患部における皮膚病変の外観を減少させる方法を提供し、これは、局所ラパマイシン含有組成物を患部に適用することを含み、該局所ラパマイシン含有組成物は、約０．１重量％〜約５重量％の量のラパマイシン及びアルコールを含まない担体を含み、該ラパマイシンは該患者の皮膚に浸透し、該ラパマイシンは、該患者に全身的には吸収されない。実施形態では、該方法は、さらに、当該患者の皮膚の患部における皮膚病変の外観の減少を観察することを含む。実施形態では、該方法は、さらに、当該患者の皮膚の患部に対して該局所ラパマイシン含有組成物を所望の回数再適用するステップを含む。実施形態では、該皮膚病変は、結節性硬化症（ＴＳＣ）に起因する血管線維腫である。他の実施形態では、該皮膚病変は、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、家族性多発性円板状線維腫、またはサクランボ血管腫である。実施形態では、該血管奇形は、ポートワイン母斑またはリンパ管腫である。実施形態では、該皮膚病変は、プロテウス、Ｂｒｏｏｋｅ−Ｓｐｅｉｇｌｅｒ症候群、脂腺母斑、表皮母斑、口腔扁平苔癬、肉芽腫性口唇炎、神経線維腫症１型、過成長症候群、または歯肉肥厚に起因する。
【００２３】
本明細書に記載の組成物及び方法の実施形態では、該ラパマイシンは、当該組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。
【００２４】
本明細書に記載の組成物及び方法の実施形態では、該担体は、添加アセトン、ホルムアルデヒド、香料、及び染料を含まない。実施形態では、該担体は、精製水、白色ワセリン、ソルビトール溶液、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、セテアレス−２０、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。実施形態では、該局所ラパマイシン含有組成物は、さらに、１つ以上の日焼け止め剤を含む。実施形態では、該局所ラパマイシン含有組成物は、さらに、１つ以上の化粧品成分を含む。実施形態では、該局所ラパマイシン含有組成物は、さらに、１つの製剤材料を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本開示に従う局所ラパマイシン組成物の実施形態で治療された患者における、血管線維腫の外観の評価において血管線維腫の評価尺度（ＡＧＳ）を計算するために使用されるスコア表の図を示す。
【図２】２人の皮膚科医（「ｓ」及び「ｙ」と省略して示す）の報告で、局所ラパマイシン組成物の実施形態を評価する試験における３つの治療群（プラセボ、低、及び高）についての平均ＡＧＳの変化を示す。
【図３】両皮膚科医の統合で、局所ラパマイシン組成物の実施形態を評価する試験における３つの治療群（プラセボ、低、及び高）についての全般的なＡＧＳの変化を示す。
【図４−１】図４Ａは、第一の皮膚科医の報告で、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が少ない各治療群における患者の割合を示している。図４Ｂは、第二の皮膚科医の報告で、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が少ない各治療群における患者の割合を示している。図４Ｃは、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が少ないまたは同じ隆起の病変を有する各治療群における患者の割合についての２人の皮膚科医による報告の平均を示している。図４Ｄは、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が少ない各治療群における患者の割合についての２人の皮膚科医による報告の平均を示している。図４Ｅは、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が多い各治療群における患者の割合についての２人の皮膚科医による報告の平均を示している。
【図４−２−１】同上。
【図４−２−２】同上。
【図４−３】同上。
【図５】局所ラパマイシン組成物の実施形態を評価する試験において、１回目と７回目の来院の間で皮膚科学の生活の質の指標（ＤＱＬＩ）の改善を報告した各治療群における患者の割合を示している。
【図６】局所ラパマイシン組成物の実施形態を評価する試験において、７回目と１回目の来院の間で各治療群における患者のＤＱＬＩの変化を示している。
【図７】局所ラパマイシン組成物の実施形態を評価する試験において、ベースラインならびに４回目及び７回目の来院に関して、各治療群における患者についてのベースラインからのＤＱＬＩの変化を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
概して、本開示は、アルコールを含まず、治療有効量のラパマイシンを、ラパマイシンの体内吸収をそれほど認めずに皮膚細胞に送達するのに有効な局所ラパマイシン組成物に関し、本明細書では局所ｍＴＯＲ関連疾患及び障害とも呼ばれるｍＴＯＲ経路の阻害剤による局所治療に対して修正可能な皮膚疾患の安全かつ効果的な治療を可能にする。実施形態では、該局所ｍＴＯＲ関連疾患または障害は、結節性硬化症（ＴＳＣ）である。
【００２７】
本状況において、「ラパマイシンの体内吸収をそれほど認めずに」とは、皮膚への適用後１２時間または２４時間以内に、２ｎｇ／ｍｌ未満、または好ましくは、１ｎｇ／ｍｌ未満である血中濃度のラパマイシンを意味する。
【００２８】
本明細書に記載の組成物及び方法の実施形態では、治療を必要とする患者は、ＴＳＣと診断されたヒト対象である。本開示との関連で、「患者」という用語は、概して、診断を受けたヒト対象を指す。
【００２９】
ＴＳＣは、ＴＳＣ１及びＴＳＣ２遺伝子の変異に関連する遺伝性疾患である。これらの遺伝子は、哺乳類のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）シグナル伝達経路に関与している。ｍＴＯＲは、いくつかの他の分子と複合化して細胞質に見られる。ｍＴＯＲの主な機能は、タンパク質合成、細胞生存、及び細胞周期の進行を刺激することである。低栄養状態では、ＴＳＣ１及びＴＳＣ２遺伝子産物は、細胞質内に複合体を形成する（ＴＳＣ１−ＴＳＣ２複合体）。この活性（複合化）状態では、ＴＳＣ１−ＴＳＣ２複合体はｍＴＯＲを阻害する。ｍＴＯＲの阻害は、細胞増殖、タンパク質合成、及び細胞分裂を妨げる。高栄養状態では、栄養物（アミノ酸、グルコース、及び酸素）は、受動拡散により細胞質に入り、一連の段階を経て、ＴＳＣ２遺伝子産物をリン酸化する。リン酸化されると、ＴＳＣ２遺伝子産物は、ＴＳＣ１遺伝子産物から解離し、それによりｍＴＯＲ活性の阻害を緩和し、細胞増殖、タンパク質合成、及び細胞分裂を可能にする。ＴＳＣの病態では、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２のいずれかの遺伝子産物が正常に機能せず、その結果、これら遺伝子産物が複合体を形成することができなくなり、ひいてはｍＴＯＲシグナル伝達の阻害を妨げる。細胞がこのようにして制約されないｍＴＯＲ活性の連続状態で生存すると、細胞の異常増殖及び腫瘍形成に至る。ＴＳＣの患者では、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２のいずれかの遺伝子の変異体コピーを含むのは、皮膚の表皮基底細胞である。ヘテロ接合性の消失は、ｍＴＯＲの構成的活性化と、それに続く、表面角質層から死細胞が剥がれ落ちる能力より速い速度での表皮細胞の産生をもたらす。非機能的ＴＳＣ遺伝子を有する細胞はまた、血管増殖因子を分泌する。ラパマイシンは、ｍＴＯＲに高い特異性で結合し、ｍＴＯＲの活性の阻害をもたらし、最終的に細胞増殖の下方制御に至る。
【００３０】
本発明の局所ラパマイシン療法は、ラパマイシンの体内吸収を極めて低レベルまたは検出できないレベル（２ｎｇ／ｍｌ未満、または好ましくは１ｎｇ／ｍｌ未満の血中濃度）まで制限し、それにより、ＴＳＣの患者における顔面血管線維腫及びｍＴＯＲシグナル伝達の異常活性化を特徴とする他の皮膚病変に対する安全かつ効果的な治療を提供する。
【００３１】
実施形態では、該局所組成物は、クリーム基剤とともに製剤化される。本開示との関連で、「基剤」及び「担体」という用語は、互換的に使用される。基剤という用語は、薬剤学の科学との関連で使用されるその通常の意味を有する。簡潔には、クリーム基剤は、油と水の安定なエマルションである。いくつかの態様では、クリーム基剤は、油と水をほぼ等しい割合で含む。以下により詳細に記載する通り、他の任意の賦形剤を基剤中に含んでもよい。例えば、該基剤は、さらに、抗菌剤、緩衝剤、界面活性剤等を含んでもよい。
【００３２】
本明細書に記載の局所ラパマイシン組成物の実施形態は、アルコール、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、及び特殊変性（ＳＤ）アルコールを含まず、他の乾燥剤や刺激物も含まない、面皰を生じにくい保湿担体に、ラパマイシンを約０．１重量％〜５重量％、または好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の量で含む。
【００３３】
実施形態では、該組成物は、ラパマイシンを比較的多量に、例えば、該組成物の全重量に基づいて、１重量％超、または２重量％超で約５重量％までの量含む。
【００３４】
実施形態では、本開示は、活性医薬成分（「ＡＰＩ」）としてラパマイシンを含む局所組成物を提供する。実施形態では、ラパマイシンは、該組成物中で唯一のＡＰＩである。ラパマイシンは、シロリムスとも呼ばれ、本開示との関連で、「ラパマイシン」及び「シロリムス」という用語は、互換的に使用され得る。
【００３５】
ラパマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓが産生する大環状ラクトンである。その分子式は、Ｃ５１Ｈ７９ＮＯ１３であり、その分子量は、９１４．１７２ｇ／ｍｏｌであり、ヒトの表皮の表面層を介したその吸収を可能にする。本発明の一態様によれば、適切な送達システムが、局所的に適用されたラパマイシンを皮膚に浸透させ、顔面血管線維腫の発症に関与する表皮深部基底細胞に到達させる。
【００３６】
ラパマイシンの異性体、例えば、米国特許第７，３８４，９５３号に示される構造を有する異性体Ｂ及び異性体Ｃが知られている。通常、ラパマイシンはＢ及びＣ異性体の混合物である。溶液中では、ラパマイシンの異性体Ｂ及びＣは、相互転換しており、平衡が達成されている。本明細書に記載の組成物及び方法の実施形態では、該ＡＰＩは、異性体Ｂ：Ｃ比が３０：１を超える、または３５：１を超えるラパマイシンである。１つの実施形態では、該ラパマイシンは、異性体Ｂ：Ｃ比３．５％〜１０％を有する。ラパマイシンの構造は、以下に示す形態のＢ異性体の形で示すことが文献では一般的な方法である。
【化１】
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【００３７】
ラパマイシンは、白色からオフホワイト色の粉末であり、水に不溶であると考えられ、わずか２．６μｇ／ｍｌの極めて低い溶解度を有する。ラパマイシンは、ベンジルアルコール、クロロホルム、アセトン、及びアセトニトリルには溶けやすい。本開示によれば、局所ラパマイシン組成物は、添加ベンジルアルコール、クロロホルム、アセトン、またはアセトニトリルを含まないことが好ましい。
【００３８】
本明細書に記載の組成物及び方法の実施形態では、本開示は、活性医薬成分（「ＡＰＩ」）としてラパマイシンの誘導体、代謝産物、または類似体を含む局所組成物を提供する。実施形態では、該ラパマイシンの誘導体、代謝産物、または類似体は、該組成物中で唯一のＡＰＩである。実施形態では、該ＡＰＩは、ラパマイシンの誘導体、代謝産物、または類似体であり、エベロリムス（Ａｆｆｉｎｉｔｏｒ、ＲＡＤ００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、リダフォロリムス（以前はデフォロリムスとして知られていた。ＡＰ２３５７３）、ウミロリムス（Ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ノボリムス、及びマイオリムスからなる群から選択される。実施形態では、該ＡＰＩは、ラパマイシンの誘導体または類似体であり、エベロリムス、リダフォロリムス、ウミロリムス、及びゾタロリムスから選択される。さらなる誘導体が当業者には知られており、例えば、Ｏ置換誘導体が挙げられ、ここでは、シロリムスのシクロヘキシル環のヒドロキシル基が、−ＯＲ１で置換され、この場合、Ｒ１は、任意に置換されるアルキル、アシルアミノアルキル、またはアミノアルキルである。
【００３９】
以下に示す結果は、ｍＴＯＲ阻害剤は、概して、顔面血管線維腫及びｍＴＯＲシグナル伝達の異常活性化を特徴とする他の皮膚疾患の治療に有用であり得ることを示している。従って、本明細書に記載の組成物及び方法の実施形態では、該ＡＰＩは、ＡＰ２３８４１、ＫＵ−００６３７９４、ＩＮＫ−１２８、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、ＡＺＤ０８０５５、及びＯＳＩ０２７から選択されるｍＴＯＲ阻害剤である。実施形態では、該ｍＴＯＲ阻害剤は、ＫＵ−００６３７９４、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、及びＯＳＩ−０２７からなる群から選択される。
【００４０】
実施形態では、本開示は、ラパマイシン、プロピレングリコール、及び担体を含む局所ラパマイシン組成物を提供する。実施形態では、該担体は、Ｖａｎｉｃｒｅａｍ（商標）スキンクリーム（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ）等の市販の担体でよい。この例示的な担体は、精製水、白色ワセリン、ソルビトール溶液、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、セテアレス−２０、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）からなる。この担体は、べたつかず、保湿性であり、塗布が容易であり、速やかに吸収され、面皰を生じにくい。
【００４１】
好ましくは、該局所ラパマイシン組成物は、添加アルコール、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、及び特殊変性（ＳＤ）アルコールも、添加アセトンも、ホルムアルデヒドも含まない。実施形態では、該組成物は、さらに、染料及び香料等の他の刺激性成分を含まない。実施形態では、該組成物は、添加ポリフッ化ビニリデンを含まない。
【００４２】
実施形態では、該局所ラパマイシン組成物は、ラパマイシンを該組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約５重量％の量で含む。実施形態では、該局所ラパマイシン組成物は、ラパマイシンを該組成物の全重量に基づいて、２重量％超、約５重量％までの量で含む。実施形態では、該局所ラパマイシン組成物は、ラパマイシンを該組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約１重量％の量で含む。ある特定の実施形態では、ラパマイシンの量は、当該組成物の全重量に基づいて、０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、または５重量％であり得る。
【００４３】
本明細書に記載の組成物中の成分の量はすべて、特に明記しない限り、当該組成物の全重量に基づく重量パーセント（ｗｔ％）である。
【００４４】
本開示は、本明細書に記載の局所組成物を皮膚の患部に適用することによる、顔面血管線維腫、または他の皮膚病変の治療方法を、かかる治療を必要とする患者において提供する。上述の通り、治療を必要とする患者は、例えば、顔面血管線維腫または他の皮膚病変、例えば、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、家族性多発性円板状線維腫、及びサクランボ血管腫を特徴とする疾患または障害と診断された患者である。実施形態では、該患者は、ＴＳＣと診断された患者である。他の実施形態では、該患者は、プロテウス、Ｂｒｏｏｋｅ−Ｓｐｅｉｇｌｅｒ症候群、脂腺母斑、表皮母斑、口腔扁平苔癬、肉芽腫性口唇炎、神経線維腫症１型、過成長症候群、または歯肉肥厚と診断された患者である。
【００４５】
本明細書に記載の方法との関連で、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、例えば、紅斑の存在及び／または程度、平均病変サイズ、患部の病変の密度、及び含まれる割合のうちの１つ以上を含む臨床パラメータによって評価される、当該皮膚病変の重症度、持続期間、または進行の低減を指す。実施形態では、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」はまた、新たな皮膚病変、例えば、顔面血管線維腫、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、家族性多発性円板状線維腫、及びサクランボ血管腫の出現を減少させることも包含し得る。
【００４６】
実施形態では、本明細書に記載の組成物におけるラパマイシンの量は、顔面血管線維腫、または他の皮膚病変、すなわち、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、家族性多発性円板状線維腫、及びサクランボ血管腫等の治療に有効な量である。
【００４７】
実施形態では、ラパマイシンの有効量は、局所ラパマイシン組成物の適用に関して本明細書に記載の方法に従って皮膚に適用される量である。例えば、本明細書に記載の方法によれば、患部に適用される組成物の量は、一般に、約５立方センチメートル（ｃｍ３）、または約５〜２０ｃｍ３、または約１５〜２０ｃｍ３の範囲である。本明細書に記載の方法によれば、該組成物は、治療するべき病変を含む皮膚の領域である皮膚の患部に、該患部に適用される該組成物の薄層で該患部を覆うのに適した量で、例えば、約５〜２０ｃｍ３、または約１５〜２０ｃｍ３の範囲の量で、好ましくは、１日１回または１日２回適用される。実施形態では、該適用は１日１回である。実施形態では、該局所ラパマイシン組成物は、患者の顔等の患部に局所的に適用される。実施形態では、ポンプを用いて規定量、例えば、約１ｇｍ（または約５〜２０ｃｍ３もしくは約１５〜２０ｃｍ３）の組成物を分配する。分配量は皮膚の患部に適用され、好ましくは一夜、濡らすことも洗うこともなくそのままにしておかれる。該組成物は、好ましくは、室温にて保存及び使用される。
【００４８】
実施形態では、該方法は、当該患者の皮膚の患部に、本明細書に記載の局所ラパマイシン組成物を適用することを含み、該組成物は、該組成物の全重量に基づいて、ラパマイシンを０．１重量％〜５重量％、または０．１重量％〜約１重量％、約０．５重量％〜１重量％、約１重量％〜３重量％、２．５重量％〜５重量％、または約３重量％〜５重量％の量で含む。実施形態では、ラパマイシンの量は、当該組成物の全重量に基づいて、２重量％超、５重量％までである。
【００４９】
上述の通り、該皮膚の患部は、顔面血管線維腫を含み得る。代替的に、該患部は、別のタイプの皮膚病変、例えば、血管腫、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、血管奇形、例えば、ポートワイン母斑、リンパ管腫、家族性多発性円板状線維腫、またはサクランボ血管腫を含み得る。
【００５０】
本明細書に記載の方法のさらなる実施形態では、該ラパマイシンは、約０．１％〜約５％の量で、約０．５％〜約３％の量で、約１．０％〜３％の量で、または約０．１％〜約１％の量で存在する。該方法はまた、当該患者の皮膚の患部に対して該局所ラパマイシン含有組成物を所望の回数再適用するステップを含み得る。好ましい実施形態では、該担体は、アセトン、ホルムアルデヒド、香料、及び染料を含まない。実施形態では、該担体は、精製水、白色ワセリン、ソルビトール溶液、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、セテアレス−２０、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。
【００５１】
例示的な実施形態では、局所ラパマイシン組成物は、１ｇｍのラパマイシン粉末を２ｍｌのプロピレングリコールと混合してペーストを作製することによって調製される。約１０ｇｍの適切な担体（Ｖａｎｉｃｒｅａｍ（商標）等）を該ペーストに添加し、十分に混合する。さらなる担体を加え、全混合物を正確に１００ｇｍにする。該混合物をＵｎｇｕａｔｏｒ（登録商標）（ＧＡＫＯ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）等のミキサーまたはコンパウンダーに入れ、５分間混合して、１％ラパマイシンクリームを製造する。
【００５２】
さらなる実施形態では、局所ラパマイシン組成物は、上記の１％ラパマイシンクリーム１０ｇｍを９０グラムのさらなる担体と混合して、全混合物を正確に１００ｇｍにすることによって調製される。該混合物をＵｎｇｕａｔｏｒ（登録商標）（ＧＡＫＯ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）等のミキサーまたはコンパウンダーに入れ、５分間混合して、０．１％ラパマイシンクリームを製造する。
【００５３】
以下の実施例で示すように、臨床試験の結果では、１重量％までのラパマイシンを含む局所組成物から検出可能な体内吸収は見られなかった。ラパマイシンの量は、約５％まで増加させることができ、低（２ｎｇ／ｍｌ未満の血中濃度）または検出できない（１ｎｇ／ｍｌ未満の血中濃度）ラパマイシンを維持することができることが予測される。
【００５４】
さらに、本実施例は、ＴＳＣ患者に生じる血管線維腫の治療に関するが、この症状における本明細書に記載の局所ラパマイシン組成物の有効性は、それらの使用を、他の皮膚病変、特にｍＴＯＲの異常活性に関連するものの治療に拡張することができることを示唆している。従って、本開示はまた、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、ポートワイン母斑、リンパ管腫、プロテウス、家族性多発性円板状線維腫、Ｂｒｏｏｋｅ−Ｓｐｅｉｇｌｅｒ症候群、脂腺母斑、表皮母斑、サクランボ血管腫、口腔扁平苔癬、肉芽腫性口唇炎、歯肉肥厚（一次性及び二次性）、過成長症候群、ならびに神経線維腫症１型（ＮＦ−１）に関連する皮膚病変が挙げられるがこれらに限定されない他のタイプの皮膚病変の治療方法を提供する。
【００５５】
上述の通り、本明細書に記載の局所組成物の製剤化において、アルコールを含まずかつ好ましくは他の潜在的な刺激物質、例えば、アセトン、ホルムアルデヒド、香料、及び染料を含まない担体を使用することが好ましい。効果的にラパマイシン粉末を可溶化し、その安定性を維持する担体を使用することも好ましい。該担体の他の特性としては、皮膚へのその塗布のしやすさ、皮膚への適用後の快適感、及び皮膚への刺激のなさが含まれ得る。実施形態では、該担体は、精製水、白色ワセリン、ソルビトール溶液、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、セテアレス−２０、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のうちの１つ以上を含むが、これらの正確な成分は、得られる担体が望ましい特性を有する限り、すべてが厳密に必要というわけではない。白色ワセリンは、刺激性がなく、ラパマイシンを、皮膚表面で保持し、恐らくは濃縮すると考えられる。該薬物は、該皮膚表面で、血管線維腫の形成及び増殖に至る異常増殖に、好ましく影響を与えることができる。シメチコンは、皮膚表面を滑らかにもする。
【００５６】
いくつかの実施形態では、該局所ラパマイシン組成物は、さらに、１つ以上の添加剤を含む。実施形態では、該１つ以上の添加剤は、日焼け止め剤またはサンブロック、例えば、これらに限定されないが、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ：（０〜１５％）、Ｐａｄｉｍａｔｅ  Ｏ（ＯＤ−ＰＡＢＡ、オクチルジメチル−ＰＡＢＡ、σ−ＰＡＢＡ：０〜１０％）、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸（Ｅｎｓｕｌｉｚｏｌｅ、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）２３２（Ｍｅｒｃｋ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）、ＰＢＳＡ、Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）ＨＳ（ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｓｅｌ）：０〜８％）、シノキセート（２−エトキシエチルｐ−メトキシシンナメート：０〜６％）、ジオキシベンゾン（ベンゾフェノン−８：０〜３％）、オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）４３６０、Ｅｓｃａｌｏｌ（商標）５６７（Ａｓｈｌａｎｄ，Ｇａｒｌａｎｄ，ＴＸ）：０〜１０％）、ホモサラート（サリチル酸ホモメチル（Ｈｏｍｏｍｅｔｈｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）ＨＭＳ：０〜１５％）、アントラニル酸メンチル（Ｍｅｒａｄｉｍａｔｅ：０〜５％）、オクトクリレン（Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＣＲ、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸、２−エチルヘキシルエステル：０〜１０％）、オクチルメトキシシンナメート（オクチノキサート、ＥＭＣ、ＯＭＣ、エチルヘキシルメトキシシンナメート、Ｅｓｃａｌｏｌ  ５５７、２−エチルヘキシル−パラメトキシシンナメート、Ｐａｒｓｏｌ  ＭＣＸ：０〜２０％）サリチル酸オクチル（Ｏｃｔｉｓａｌａｔｅ、サリチル酸２−エチルヘキシル、Ｅｓｃａｌｏｌ（商標）５８７：０〜１０％）、スルイソベンゾン（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−６−メトキシベンゼンスルホン酸、ベンゾフェノン−４、Ｅｓｃａｌｏｌ（商標）５７７：０〜１０％）、サリチル酸トロラミン（サリチル酸トリエタノールアミン：０〜１２％）、アボベンゾン（１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン）、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（ＢＭＤＢＭ、Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）１７８９、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）９０２０：０〜１０％）、Ｅｃａｍｓｕｌｅ（Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＳＸ、テレフタリリデンジカンファースルホン酸：０〜１０％）を含んでもよく、好ましい実施形態では、物理的サンブロック、例えば、これらに限定されないが、二酸化チタン（０〜２５％またはそれ以上）及び酸化亜鉛（０〜２５％またはそれ以上）を含み得る。
【００５７】
実施形態では、該１つ以上の添加剤は、１つ以上の化粧品成分、例えば、ファンデーションもしくはコンシーラー、または所望の影もしくは色を生じるために適切な成分を含んでよい。これらの化粧品成分は、１つ以上の顔料、例えば、二酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、カオリン、またはそれらの変形物もしくは組み合わせを含んでもよい。例えば、ルチル型またはアナターゼ型の二酸化チタンを、ベンガラ、鉄黄、及び鉄黒と同様に含んでもよい。これらのような化粧品成分は、通常、乳化安定性と同時に適切な色、及び経時的な色の維持を製品全体にわたって必要とする。これは通常、油水相間の相互作用のバランス、乳化剤、造膜剤、ならびに異なる粉末及び顔料を必要とする。ファンデーションを配合するために最も頻繁に使用されるエマルションは、ｏ／ｗ及びｗ／ｏでよく、シリコーンが通常使用される。化粧用ファンデーションの好ましい例は、二酸化チタン（約１５ｗｔ％）、鉄黄（約２．８５ｗｔ％）、ベンガラ（約１．３５ｗｔ％）、及び鉄黒（約１．１ｗｔ％）を含む顔料の組み合わせを含み得る。化粧品成分のこの組み合わせは、所望通りに調整した適切な重量パーセントで該局所ラパマイシン含有組成物にも同様に使用してもよい。該顔料とともに使用されるさらなる成分には、充填剤、例えば、タルク、マイカ、及びメチコン、皮膚接着成分、例えば、ステアリン酸亜鉛、保存料、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、ならびに結合剤、例えば、ココカプリレート／カプレートが含まれ得る。これらは、該化粧品成分と併せて該局所ラパマイシン含有組成物にさらに使用され得る。
【００５８】
実施形態では、該１つ以上の添加剤は、抗菌剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸水素ナトリウム）、緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、及び他の有機酸）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））、錯化剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン）、乳化剤、親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）、保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、及び過酸化水素）、溶剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール）、糖アルコール（例えば、マンニトール及びソルビトール）、懸濁剤（例えば、ナノ粒子）、ポロキサマー１８８、ポリ（ｄ，−乳酸）、プロピレンカーボネート、界面活性剤または湿潤剤（例えば、プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）、トロメタミン、レシチン、コレステロール、及びチロキサパル（ｔｙｌｏｘａｐａｌ））、安定性向上剤（例えば、スクロース及びソルビトール）、等張化向上剤（例えば、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム）、マンニトール、及びソルビトール）、送達媒体、希釈剤、賦形剤、ならびに他の一般に認められた補助薬から選択され得る。“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｇｅｎｎａｒｏ，ＬＷＷ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １５，２０００），２２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ  Ｖ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １５，２０１２）．
【００５９】
実施形態では、該１つ以上の添加剤は、ナイアシンアミドを含む。
【実施例】
【００６０】
臨床試験
血管線維腫のサイズを縮小し、ＴＳＣに起因する新たな血管線維腫の増殖を抑制するための局所ラパマイシンを評価するための試験を行った。１０か所の臨床試験施設、すなわち、米国９か所及びオーストラリア１か所を使用した。合計１７７名がこの試験に参加し、３つの治療群、すなわち、プラセボ（ｎ＝５８）、低用量ラパマイシン、０．１％（ｎ＝６１）、及び高用量ラパマイシン、１．０％（ｎ＝５８）に割り当てられた。１５４名がこの試験を完了した。
【００６１】
各施設での各治療群で被験者を平等にするため、コンピュータによるブロックランダム化を行い、各施設で階層化した。ブロックサイズ６名を使用した（各治療２名）。この試験を通して、治療配分は、被験者、職員、及びアウトカムの評価者には隠された（三重盲検）。ボトルには被験者のＩＤのみがラベルされ、薬局及び安全性モニターのみが鍵を所持した。各ボトルには、１％ラパマイシンクリーム（高用量）、０．１％ラパマイシンクリーム（低用量）、または媒体のみを含み、ラパマイシンを含まないクリーム（プラセボ）のいずれかとして上記の製剤約０．５グラムを分配するためのポンプが取り付けられた。
【００６２】
被験者は、局所処方を毎晩患部に適用し、クリームを一晩洗浄することなく付けたままにした。患者を、６か月間毎月、合計で７回の来院（ベースライン＝１回目の来院、６か月後＝７回目の来院）で観察した。ベースライン及び試験期間中に月１回、写真記録を行った。
【００６３】
この臨床試験の初期部では、ラパマイシンの血中濃度を出し、毎月吸収を評価した。臨床試験のこの期間では、何らかのラパマイシンの体内吸収の兆候があった被験者はなかった。実際には、１名の被験者（低用量）が丸１か月の治療に石鹸の泡を塗り、翌日は検出できないラパマイシンレベルを有していた。それに応じて、この試験のプロトコルを変更し、試験中の血清測定を中止した。
【００６４】
治療群及び写真のタイミングの両方を隠した２人の独立した皮膚科医によってベースライン及び最後の写真が見直された（ベースライン対追跡調査）。
【００６５】
血管線維腫の評価尺度も使用して、この試験を通して個人に見られた血管線維腫の存在、サイズ、及び密度を評価した。４つの顔面領域を評価した（額、鼻、顎、頬）。各顔面領域において４つの評価を行った（紅斑、サイズ、密度、含まれる割合）。各評価は０〜４のスコアである。各領域のスコアは、（紅斑＋サイズ＋密度）×含まれる割合として計算した。合計血管線維腫の尺度（ＡＧＳ）＝全４領域の合計。任意の有茎性の血管線維腫病変のスコアに１０ポイントを追加した。これは、可能なスコア範囲＝０〜２０２を与えた。図１は、ＡＧＳを計算するのに使用されるスコア表の図を示す。この評価では、鼻領域は、鼻顔面溝及び鼻翼溝ならびに鼻翼のすぐ外側の皮膚にまで及ぶ。顎領域は、外側口角から下へ直線を引いて画定した。
【００６６】
この試験に参加した個人についてのベースライン個体群統計を以下の表１に示す。
【表１】
2019527711.tif 000003
【００６７】
図２は、両皮膚科医（ｓ及びｙと省略して示す）の報告で、３つの治療群（プラセボ、低、及び高）についての平均ＡＧＳの変化を示す。図３は、両皮膚科医の統合で、３つの治療群（プラセボ、低、及び高）についての全般的なＡＧＳの変化を示す。
【００６８】
これらの皮膚科医にはまた、同じ患者のベースライン及び治療後の２つの写真（Ａ及びＢ）を示すスライドを提供し、どちらの写真（ＡまたはＢ）において顔面血管線維腫が目立たないように見えるかを示す書式に記入するように依頼した。これらの病変が両方の写真で同じに見えた場合に、同じを選択する選択肢があった。皮膚科医には、必要に応じて患者の高解像度画像に拡大・縮小することが許可された。図４Ａは、第一の皮膚科医に関して、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が少ないと報告された各治療群における患者の割合を示している。図４Ｂは、第二の皮膚科医に関して、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が少ないと報告された各治療群における患者の割合を示している。図４Ｃは、両皮膚科医に関して、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が少ないまたは同じ隆起の病変を有すると報告された各治療群における患者の割合を示している。図４Ｄは、両皮膚科医に関して、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が少ないと報告された各治療群における患者の割合を示している。図４Ｅは、両皮膚科医に関して、治療後、ベースラインと比較して目立つ病変が多いと報告された各治療群における患者の割合を示している。
【００６９】
患者にはまた、１、４、及び７回目の来院中に生活の質について尋ねた。これは、皮膚治療の臨床試験で一般的に使用される質問表である皮膚科学の生活の質の指標（ＤＱＬＩ）を用いて計算した。これらのスコアを合計し、表にした。図５は、１回目と７回目の来院の間でＤＱＬＩの改善を報告した各治療群における患者の割合を示している。図６は、７回目と１回目の来院の間で各治療群における患者のＤＱＬＩの変化を示している。図７は、ベースラインならびに４回目及び７回目の来院に関して、各治療群における患者についてのベースラインからのＤＱＬＩの変化を示している。
【００７０】
２９名（１６％）はこの試験を完了しなかった。１８名の被験者は、詳細不明の理由でこの試験を中止した。５名の被験者は服薬不履行を示し、３名は有害事象（ＡＥ）を有し、２名は経口ｍ−ＴＯＲ阻害を開始し、１名は無関係の問題があった。３つの治療群におけるすべての患者について報告された有害事象（ＡＥ）、この試験に関連した有害事象（関連ＡＥ）、及び関連した重篤な有害事象（関連ＳＡＥ）を以下の表２に示す。表３は、ＡＥの性質に細分された各治療群についてのすべての有害事象を示す。
【表２】
2019527711.tif 000004
【表３−１】
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【表３−２】
2019527711.tif 000006
【００７１】
表２及び３に示すように、有害事象は一般的であったが、通常は軽微であった。関連ＡＥはすべて、皮膚科的な性質であり、治験薬に関連するものはなかった。２件の重篤なＡＥ（ＳＡＥ）が各治療群で報告され、治験または治験薬に関連するものはなかった。これらＳＡＥには、息切れ（ＳＯＢ）、上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）切除、胆嚢摘出、蜂巣炎、嘔吐、及び水頭症が含まれた。
【００７２】
全体として、これらの結果は、該局所ラパマイシンがほとんどの被験者で耐容性良好であることを示した。治療関連の脱落または治療終了のＡＥはほとんどなかった。高用量の局所ラパマイシン（１．０％）は、すべてのアウトカムを有意に改善した。血管線維腫の評価尺度の評定は、高（−６）、低（−０．５）、及びプラセボ（０）について平均スコアのメジアンの変化を示した（ｐ＜０．００１）。相対的な改善に関しては、両皮膚科医から明確に良好であるという報告がすべての治療群において、すなわち、高（６５％）対低（２５％）対プラセボ（２０％）を含めて報告された（ｐ＜０．００１）。被験者の生活の質（ｐ＝０．０３７）及び用量反応の傾向（ｐ＝０．０１）もまた、高用量の治験薬に関して正であった。
【図１】
2019527711.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２−１】
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【図４−２−２】
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【図４−３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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