(57)【要約】  本発明は、組織名が（３Ｒ、５Ｓ、６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノン酸である式Ｉのロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物と、組織名が（３Ｒ、４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オンである式ＩＩのエゼチミブ、又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物とを有効成分として含む医薬組成物、並びに、この医薬組成物の調製方法に関する。その層の重量比は１：２から２：１である。  【化１】2019526591.tif 000033
2019526591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及びエゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容し得る賦形剤を含む２層経口錠剤であって、１層のエゼチミブ層と１層のロスバスタチン層からなることを特徴とする。
【請求項２】
エゼチミブ層とロスバスタチン層との重量比が、限界値を含めて１：２〜２：１の範囲内であることを特徴とする、請求項１に記載の２層経口錠剤。
【請求項３】
エゼチミブ層が顆粒相と顆粒外相とからなることを特徴とする請求項１又は２に記載の２層経口錠剤。
【請求項４】
エゼチミブ層の顆粒外相が、ステアリン酸又はその許容し得る塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸アルミニウムである滑沢剤を、エゼチミブ層の重量に対し、限界値を含む、０．１５〜０．５重量％、を含み、更に、充填剤、結着剤及び崩壊剤を含む群から選択される少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含むことを特徴とする請求項３に記載の２層経口錠剤。
【請求項５】
エゼチミブ層の顆粒が、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物、及び、充填剤、結着剤、崩壊剤及び界面活性剤を含む群から選択される少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含むことを特徴とする請求項３又は４に記載の２層経口錠剤。
【請求項６】
エゼチミブ層が、セルロース又はその誘導体を実質的に含まないことを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項７】
エゼチミブ層の顆粒外相が、セルロース及び／又はその誘導体、好ましくは微結晶セルロースを含み、該セルロース及び／又はその誘導体が、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含む、１０．５重量％以下、の濃度で存在することを特徴とする、請求項３〜５の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項８】
エゼチミブ層が、ラクトース、グルコース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、デンプン及び糖アルコール、好ましくはマンニトール及び／又はラクトースを含む群から選択される充填剤又は充填剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項９】
エゼチミブ層が、マンニトール及び／又はラクトース、特にラクトース一水和物の群から選択される充填剤又は充填剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１〜８の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項１０】
エゼチミブ層が、水溶性ポリマー、好ましくはポリビニルピロリドン、特に平均分子量が１，５００，０００以下、好ましくは６０，０００以下であるポリビニルピロリドン、と、水溶性セルロース誘導体、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースとを有する群から選択される結着剤又は結着剤の組み合せ、を含むことを特徴とする請求項１〜９に記載の２層経口錠剤。
【請求項１１】
エゼチミブ層が、ポリビニルピロリドン、特に平均分子量が６０，０００以下のポリビニルピロリドン、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む群から選択される結着剤又は結着剤の組み合せを含むことを特徴とする請求項１〜１０に記載の２層経口錠剤。
【請求項１２】
エゼチミブ層が、クロスカルメロースのナトリウム塩、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、クロスポビドン及びアルギン酸塩を含む群から選択される崩壊剤又は崩壊剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１〜１１に記載の２層経口錠剤。
【請求項１３】
エゼチミブ層が、クロスカルメロースのナトリウム塩である崩壊剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１２の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項１４】
エゼチミブ層が、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、アルキルサルフェート、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルアリールスルホネート、好ましくは、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む群から選択される界面活性剤又は界面活性剤の組合せを含むことを特徴とする、請求項１〜１３に記載の２層経口錠剤。
【請求項１５】
エゼチミブ層が、アルキル硫酸塩、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリウム、特にラウリルナトリウムを含む群から選択される界面活性剤又は界面活性剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１〜１４に記載の２層経口錠剤。
【請求項１６】
ロスバスタチン層がロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤とからなり、ここで、前記医薬的に許容し得る賦形剤が非塩基性であることを特徴とする請求項１〜１５に記載の２層経口錠剤。
【請求項１７】
ロスバスタチン層中の少なくとも１種の医薬的に許容し得る非塩基性賦形剤が充填剤、結着剤、崩壊剤及び滑沢剤又はそれらの任意の組み合せを含む群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の２層経口錠剤。
【請求項１８】
ロスバスタチン層が、ラクトース又はその一水和物、グルコース、セルロース及びその誘導体、デンプン及び糖アルコールを含む群から、好ましくは、ラクトース一水和物、微結晶セルロース及び／又はマンニトールを含む群から、選択される充填剤又は充填剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の２層経口錠剤。
【請求項１９】
ロスバスタチン層が、ポリビニルピロリドンと、微結晶セルロース、水溶性セルロース誘導体、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースと、並びに、糖アルコール、好ましくはマンニトール及びソルビトール、とを含む群から選択される結着剤又は結着剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１６〜１８の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項２０】
ロスバスタチン層が、微結晶セルロース、ラクトース一水和物及び／又はマンニトールを含む群から選択される結着剤又は結着剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１６〜１９の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項２１】
ロスバスタチン層が、クロスカルメロースのナトリウム塩、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、クロスポビドン及びアルギン酸塩、好ましくは、クロスカルメロースのナトリウム塩及び／又はカルボキシメチルデンプンのナトリウム塩を含む群から選択される崩壊剤又は崩壊剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１６〜２０の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項２２】
ロスバスタチン層が、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク、ポリエチレンオキシド、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸又はその許容し得る塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム及びステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される滑沢剤又は滑沢剤の組み合せを含むことを特徴とする、請求項１６〜２１の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項２３】
ロスバスタチン層が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及びステアリン酸又は、その許容し得る塩、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム及びステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される滑沢剤又は滑沢剤の組合せを含むことを特徴とする、請求項１６〜２２の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項２４】
エゼチミブを、１０ｍｇ、又は、その医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物又は溶媒和物を、その相当量、及びロスバスタチンを、５〜４５ｍｇ又は、その医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物又は溶媒和物を、その相当量、含有することを特徴とする、請求項１〜２３の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項２５】
以下の工程（ａ）〜（ｅ）、即ち
（ａ）エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る塩を、セルロース及びその誘導体以外の少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤と共に、湿潤剤としての水を用いて造粒し、
（ｂ）得られたエゼチミブの顆粒を少なくとも１種の医薬的に許容し得る第２の賦形剤と混合し、
（ｃ）ロスバスタチン又はその医薬上許容し得る塩を、少なくとも１種の医薬上許容し得る賦形剤、この賦形剤は非塩基性である、と混合し、
（ｄ）得られたエゼチミブとロスバスタチンとの錠剤混合物を２層錠剤に圧縮し、
（ｅ）場合により、得られた２層錠剤にコーティングを施す
工程を含むことを特徴とする、請求項１〜２４の何れか１項に記載の２層経口錠剤の調製方法。
【請求項２６】
工程（ａ）における少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤が、充填剤、結着剤、崩壊剤、界面活性剤又はそれらの任意の組み合せを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）におけるエゼチミブと少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤との混合物を水を用いて湿潤させ、得られた混合物を流動層造粒法により顆粒に加工することを特徴とする請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｂ）における、顆粒外相内の少なくとも１種の医薬的に許容し得る第２の賦形剤が、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含む、０．１５〜０．５重量％の濃度の、ステアリン酸又はその許容し得る塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸アルミニウムである滑沢剤であり、及び、充填剤、結着剤並びに崩壊剤を含む群から選択される少なくとも１種の他の医薬的に許容し得る賦形剤である、請求項２５〜２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
工程ｂ）における、顆粒外相内の医薬的に許容し得る第２の賦形剤が、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含む、１０．５％以下の総濃度で含まれるセルロース及びその誘導体、好ましくは微結晶セルロースを含むか、又は前記の医薬的に許容し得る第２の賦形剤がセルロースを含まない、請求項２５〜２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
工程ｃ）における、少なくとも１種の医薬的に許容し得る非塩基性賦形剤が、充填剤、結着剤、崩壊剤及び滑沢剤、又はそれらの任意の組み合せ、を含む群から選択されることを特徴とする、請求項２５〜２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
充填剤又は充填剤の組み合せが、ラクトース又はその一水和物、グルコース、セルロース及びその誘導体、デンプン及び糖アルコールを含む群から、好ましくはラクトース一水和物、微結晶セルロース及び／又はマンニトールを含む群から、選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
結着剤又は結着剤の組み合せが、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、水溶性セルロース誘導体、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに糖アルコール、好ましくはマンニトール及びソルビトールを含む群から選択されることを特徴とする請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
崩壊剤又は崩壊剤の組み合せが、クロスカルメロースのナトリウム塩、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、クロスポビドン及びアルギン酸塩、好ましくはクロスカルメロースのナトリウム塩，及び／又はカルボキシメチルデンプンのナトリウム塩を含む群から選択される、請求項３０〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
滑沢剤又は滑沢剤の組み合せが、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク、ポリエチレンオキシド、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸又はその許容し得る塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される、請求項３０〜３３の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織名が（３Ｒ、５Ｓ、６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−Ｎメチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノン酸である式Ｉのロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩と、組織名が（３Ｒ、４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オンである式ＩＩのエゼチミブ、又はその医薬的に許容し得る塩、とを有効成分として含む医薬組成物、並びに、この医薬組成物の調製方法を対象としている。
【化１】
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【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩は、コレステロールの合成を阻害して、脂質代謝異常症を治療するＣｏＡ還元酵素阻害剤の１つである。主成分としてロスバスタチンを含有するクレストール（登録商標）錠剤（アストラゼネカ社開発のロスバスタチンカルシウム塩）は、脂質異常症及び脂質異常症関連障害の治療に広範に使用されてきた。特に、血中のＬＤＬコレステロールレベルの低減と、体内の有益なＨＤＬコレステロールレベルの増加、におけるロスバスタチンの卓越した効果に関して、ロスバスタチンと同じような機序を有する薬剤として商業的に入手し得るアトルバスタチン又はシンバスタチンの効果と比較した研究報告がなされている。これに伴い、ロスバスタチン製剤への関心が高まっている。
【０００３】
エゼチミブ（エゼトロル（登録商標）錠剤、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）は選択的コレステロール吸収阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とは異なる作用機序を有する脂質異常症治療剤と組み合せて治療効果を高めている。このような組み合せの中で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と小腸におけるコレステロールの再吸収を阻害する薬物としてのエゼチミブとの間の良好な薬物相互作用のために、これら２成分の複合製剤が活発に研究されている。
【０００４】
多くの研究を通じ、ロスバスタチンとエゼチミブの併用治療も又、優れた薬効を持つことが報告されている。エゼトロル（登録商標）（エゼチミブ）とＭＳＤロスバスタチン錠剤との両方を含有するＲｏｓｕｚｅｔ（登録商標）複合パックは、原発性高コレステロール血症の治療のためにＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．により開発された。エゼチミブ及びロスバスタチン亜鉛を含有するＶｉａｚｅｔ（登録商標）ハードカプセルは、原発性高コレステロール血症の治療用にＥＧＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＰＬＣにより開発された。有効な固定用量製剤を錠剤形態で調製するためには、有効成分の高い生物学的利用能を確実にしておくことが必要である。経口投与用の固体製剤の有効成分の溶解パターンは製剤の生物学的利用能に密接に関連しており、高い溶解速度は高い生物学的利用能を前提としている。
【０００５】
特許文献１（Ｒａｎｂａｘｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とエゼチミブとの組み合せに関し、アルカリ金属塩添加剤の存在下におけるエゼチミブの分解の問題を取り上げている。その課題は、アルカリ土類金属添加剤に代替して添加することにより解決している。
【０００６】
特許文献２（Ｂｉｌｇｉｃ  Ｍａｈｍｕｔ）は、エゼチミブとロスバスタチンとを含む医薬製剤の製造方法に関する。前記方法は、エゼチミブの溶解と湿式造粒によるエゼチミブの調製を含む。このような製剤の例としては、数ある賦形剤の中でも、就中、リン酸塩及び微結晶セルロースを含む単層のみの組成物が挙げられている。
【０００７】
特許文献３（Ｂｉｌｇｉｃ  Ｍａｈｍｕｔ）ではロスバスタチン又は薬学的に許容し得るその塩製剤を開示し、ここでロスバスタチンの粒度分布ｄ（０．９０）は１００μｍより粗い。２層錠剤の組成は、当業者が調製するのに十分な程度には開示されていない。
【０００８】
特許文献４（Ｂｉｌｇｉｃ  Ｍａｈｍｕｔ）では、第二の有効成分を有するエゼチミブ及び／又はその薬学的に許容し得る塩を含み、エゼチミブの粒径が１０〜５０μｍである医薬製剤の例を開示している。
【０００９】
特許文献５（Ａｌｔｈｅｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、１個の錠剤中にエゼチミブとロスバスタチンとの組合せを含む固体剤形の例を開示しており、これは個別に経口摂取した２種の有効成分と同じ曲線下面積（ＡＵＣ）を有すると予想している。この特許出願は、ロスバスタチン層に塩基性の環境を追加することによりロスバスタチンが分解する課題を解決しており、特にリン酸二カルシウムの追加を言及している。 エゼチミブ層を調製する方法は非常に複雑であり、従って費用を要し、５段工程のうち２段の工程では、溶媒（各々有機溶媒と水）を使用する必要があり、各々エネルギーを要する乾燥工程が後続する。 更に、提案されている、非常に制限的かつ特異な条件下でのラクトース表面上へのエゼチミブ溶液の「表装（ｍｏｕｎｔｉｎｇ）」は、提案された方法の効果を無にし、かつ、頑強さを不十分なものにする。
【００１０】
特許文献６（Ｅｇｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、個別の有効成分の相互作用を最小限に抑えた、エゼチミブとロスバスタチンとの組合せ医薬組成物の例を開示している。このような課題に対し、ロスバスタチン亜鉛塩（２：１）を含む錠剤とエゼチミブを含む錠剤とを含むカプセル剤で解決している。
【００１１】
特許文献７（ＨＡＮＭＩ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．）は、単層又は２層の錠剤又はカプセルでの形態のエゼチミブ及びロスバスタチン組成物の例を開示している。２層錠剤の唯一の例は、エゼチミブ及びロスバスタチンを含有する組成物であり、組成物のエゼチミブ部分は１．３重量％の濃度のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１２】
特許文献８（ＨＡＮＭＩ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．）は、有効成分の溶解率と溶解速度を改良したエゼチミブ及びロスバスタチンを含む複合製剤に関する。発明のメインは、エゼチミブ湿式顆粒剤を製造するための有機溶媒の臨界的な含有量にある。
【００１３】
本発明の目的は、有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩及びエゼチミブ又はその医薬的に許容し得る塩を含む安定な２層錠の調製である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際特許公開第２００９／０２４８８９号
【特許文献２】国際特許公開第２０１１／０１９３２６号
【特許文献３】国際特許公開第２０１２／０６４３０７号
【特許文献４】国際特許公開第２０１３／０６６２７９号
【特許文献５】国際特許公開第２０１３／１６６１１７号
【特許文献６】国際特許公開第２０１５／０４４６９８号
【特許文献７】国際特許公開第２０１５／１０２４００号
【特許文献８】国際特許公開第２０１５／１９９３５６号
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、有効成分として、ロスバスタチン又は医薬上許容し得るその塩、水和物、溶媒和物又はエステルと、エゼチミブ又は医薬上許容し得るその塩、水和物、溶媒和物又はエステルとを、含む安定な医薬組成物に関し、本発明の医薬組成物は、錠剤の各層がこれらの有効成分のうちの１種のみを含有する２層の錠剤の形態を有する。
【００１６】
本発明によれば、２層錠剤のロスバスタチン層とエゼチミブ層の重量比は、好ましくは、限界値を含めて１：２〜２：１である。  
【００１７】
本発明によれば、エゼチミブ層は、エゼチミブ層の全重量に対して、好ましくは０．１５〜０．５重量％の滑沢剤を含み、前記滑沢剤は、好ましくはステアリン酸又はその医薬的に許容し得る塩から選択される。
【００１８】
本発明では、エゼチミブ層は、セルロース及びその誘導体を含まないのが好ましく、すなわち、エゼチミブ層は、セルロース及びその誘導体以外の他の医薬的に許容し得る賦形剤を含む。別の実施形態では、エゼチミブ層は、エゼチミブ層の全重量に対して、限界値を含む、１０．５重量％以下の量のセルロース及び／又はその誘導体（好ましくは微結晶セルロース）を含み、一方、セルロース及び／又はその誘導体は、顆粒外の相にのみ存在する。
【００１９】
本発明では、ロスバスタチン層は塩基性安定化賦形剤を含まない。
【００２０】
本発明の他の目的は、そのような組成物の安定した製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、組織名が（３Ｒ、５Ｓ、６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エノン酸である式Ｉのロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物又はエステル、と、組織名が（３Ｒ、４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オンである式ＩＩのエゼチミブ、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物又はエステル、並びに医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を対象とし、唯一の有効成分としてエゼチミブを含む単層と、唯一の有効成分としてロスバスタチンを含む単層とを有する２層の錠剤の形態であることを特徴としている。
【化２】
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【００２２】
２層錠剤の利点は個々の成分が分離していることであり、これにより、それらの相互作用を防ぎ、かつ個々の有効成分の物理化学的特性に各々の錠剤層を独立して適合させることも可能になる。従って、個々の錠剤層からのエゼチミブ及びロスバスタチンを独立して、自由に放出させることが確実にできる。本発明の個々の態様による２層錠剤は、更に改善した物理化学的特性を示す。
【００２３】
本明細書において、及び、他に示さない限り、用語「エゼチミブ」は、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る無機又は有機塩、エステル、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、多形体、結晶形及び非晶形及び／又はそれらの組み合せを指す。本発明の一態様によれば、２層錠剤は、好ましくは遊離エゼチミブ１０ｍｇに相当する量、即ち、無機又は有機塩、エステル、水和物又は溶媒和物の形態でないエゼチミブを含有する。
【００２４】
本明細書中、及び他に示さない限り、用語「ロスバスタチン」は、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る無機又は有機塩、エステル、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、結晶形及び非晶形及び／又はそれらの組み合せを指す。医薬的に許容し得る塩の中では、無機塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、銅、マンガン又はカドミウム塩が好ましい。カルシウム、マグネシウム、亜鉛及び銅塩が特に好ましく、カルシウム及びマグネシウム塩が最も好ましく、特にカルシウム塩である。本発明による１つの２層錠剤は、好ましくは遊離ロスバスタチン、２．５〜４０ｍｇに相当する量、すなわち無機又は有機塩、エステル、水和物又は溶媒和物の形態ではないロスバスタチンを含有する。
【００２５】
「エゼチミブ層」という用語は、この層内における唯一の有効物質としての有効物質であるエゼチミブ、及び医薬的に許容し得る賦形剤を含有する２層錠剤の２層のうちの１層を指す。
【００２６】
好ましくは、エゼチミブ層は、この層の総重量に対して０．１５〜０．５重量％の濃度でエゼチミブ層内で使用される、ステアリン酸又は許容し得るその塩からなる群から選択される滑沢剤を含む。
【００２７】
好ましくは、エゼチミブ層は、以下から選択される少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有しても良い。
・ラクトース、グルコース、セルロース及びその誘導体、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、デンプン、マンニトール及び他の糖アルコール、ならびに先行技術で公知の他の充填剤の群から選択される充填剤又は充填剤の組み合せ、
・クロスカルメロースのナトリウム塩、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、クロスポビドン及びアルギン酸塩の群から選択される崩壊剤又は崩壊剤の組み合せ。
・ポリビニルピロリドン、好ましくは平均分子量が１，５００，０００以下、好ましくは６０，０００以下のポリビニルピロリドン等の水溶性ポリマーと、水溶性セルロース誘導体、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、糖アルコール、好ましくはマンニトール、ソルビトール、との群から選択される結着剤又は結着剤の組み合せ、
・エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ポロキサマーを指し、ここで用語「ポロキサマー」は式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ，のポリマーを意味するし、ここで、「ａ」及び「ｂ」は、オキシエチレン単位及びオキシプロピレン単位の数を示す）、アルキル硫酸塩、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルアリールスルホン酸塩、好ましくはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びポリソルベートの群から選択される界面活性剤又は界面活性剤の組み合せ。
【００２８】
好ましくは、エゼチミブ層は少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤と少なくとも１種の医薬的に許容し得る第２の賦形剤とを含む。
【００２９】
より好ましくは、エゼチミブ層は、エゼチミブ及び少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤を有する顆粒、並びに、少なくとも１種の医薬的に許容し得る第２の賦形剤を有する顆粒外相を含む。
【００３０】
好ましくは、医薬的に許容し得る第２の賦形剤は、エゼチミブ層の全重量に対して０．１５〜０．５重量％の量で、ステアリン酸又は医薬的に許容し得るその塩からなる群から選択される滑沢剤を含む。
【００３１】
好ましい実施形態では、エゼチミブ層は顆粒と顆粒外相とを含み、顆粒はセルロース及びその誘導体を実質的に含まない。顆粒外相は、セルロース及びその誘導体を含まなくてもよく、又はセルロース及び／又はその誘導体を、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含む、１０．５重量％以下、の量で含んでもよい。即ち、エゼチミブ層は、セルロース及びその誘導体以外の他の医薬的に許容し得る賦形剤を含むか、又は顆粒外相のみの中でエゼチミブ層の重量に対して、限界値を含む、１０．５重量％以下の濃度でセルロース及び／又はその誘導体（好ましくは微結晶セルロース）を含む。
【００３２】
「ロスバスタチン層」という用語は、この層内の唯一の有効物質として、有効物質であるロスバスタチンを、好ましくはロスバスタチン２．５〜４０ｍｇ相当量、と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む２層錠剤の２層のうちの１層を指す。ロスバスタチン層は、好ましくは塩基性安定化賦形剤を含まない。
【００３３】
ロスバスタチン層中の医薬的に許容し得る非塩基性賦形剤は、以下を含み得る。
・充填剤、又はラクトース、グルコース、セルロース及びその誘導体、デンプン、マンニトール及び他の糖アルコール、ならびに先行技術から知られている他の非塩基性充填剤の群から選択される充填剤の組み合せ。
・結着剤、又はポリビニルピロリドン、好ましくは平均分子量１，５００，０００以下、好ましくは６０，０００以下のポリビニルピロリドン等の水溶性ポリマーと、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等の水溶性セルロース誘導体と、好ましくはマンニトール、ソルビトール、等の糖アルコールの群から選択される結着剤の組み合せ。
・滑沢剤、又は  コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレンオキシド及び先行技術から公知の他の滑沢剤等の滑沢剤の組み合せ。
・崩壊剤、又はクロスカルメロースのナトリウム塩、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、クロスポビドン及びアルギン酸塩の群から選択される崩壊剤の組み合せ。
【００３４】
「塩基性安定化賦形剤」は、医薬組成物を水性環境中で分散させた後にｐＨ値を９以上に上昇させる賦形剤である。そのような物質としては、例えば  炭酸カルシウムなどの炭酸塩、水酸化カルシウム、リン酸カルシウム、又はリン酸水素カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、塩基性アミノ酸又はメグルミンが含まれる。
【００３５】
エゼチミブ層及びロスバスタチン層の定義は、特許請求の範囲に記載の「２層錠剤」がエゼチミブ層及びロスバスタチン層からなることを本質的に示す。この２層錠剤は、好ましくはコーティングしても良い。その時、錠剤のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールなどのフィルム形成物質、及び、場合により、柔軟剤、例としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、又はポリエチレングリコール等、界面活性剤、例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、着色剤、例としては、酸化鉄及び二酸化チタン等、及び、錠剤の粘着防止添加剤、例としては、タルク、等の群から選択される他の賦形剤を含む。文章が「錠剤」を指している場合、それは本発明による「２層錠剤」を指すと理解するべきである。
【００３６】
Ｐｈ．Ｅｕｒ．又はＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（欧州薬局方）を参照するとは、より具体的にはその第９版（２０１６年公開第９版）に関する。
【００３７】
「安定な製剤」及び／又は「安定な２層錠剤」という用語は、安定性試験に供し、
・公表した量のロスバスタチンに対して、１重量％未満、好ましくは０．７重量％未満、最も好ましくは０．５５重量％未満のロスバスタチン由来の不純物、及び、
・公表した量のエゼチミブに対して、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、最も好ましくは０．２重量％未満のエゼチミブ由来の不純物、
を含有するような製剤及び／又は錠剤を指す。
【００３８】
本明細書の中で、及び、他に示さない限り、用語「粒径ｄ（ｘ）」とは、レーザー散乱法で測定した、粒子の体積の１００×ｘ％が各々、前記直径値ｄより小さいか、大きいか又は等しい直径を有することを意味する。すなわち  例えば  ロスバスタチンのｄ（０．９０）が１００μｍより大きいならば、それはロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩の粒子の体積の９０％がレーザー散乱法で測定して１００μｍより大きいことを意味する。  逆に、粒径ｄ（０．９０）が１５μｍと等しいか又はより小さいということは、レーザー散乱法で測定して、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る塩の粒子の体積の９０％が１５μｍより小さいことを意味する。
【００３９】
レーザー散乱法で測定して、エゼチミブのｄ（０．９０）は好ましくは、２５μｍと等しいか、それより小さく、より好ましくはｄ（０．９０）は２０μｍと等しいか、それより小さく、最も好ましくはｄ（０．９０）は１５μｍと等しいか、それより小さい。
【００４０】
レーザー散乱法で測定して、ロスバスタチンのｄ（０．９０）は、好ましくは、１００〜２２５μｍの範囲内、より好ましくはｄ（０．９０）は１３０〜２００μｍの範囲内、最も好ましくはｄ（０．９０）は１５０〜１７５μｍの範囲内である。
【００４１】
有効成分であるロスバスタチン及びエゼチミブを含有する２層錠剤の開発の間に、調製中の錠剤層の破壊又は破砕が起こるか、又は、更に加工する中で錠剤の大部分が個々の層にばらばらになることが観察された。又、個々の層内の有効成分の平均含有量が望ましくない変動をし、並びに含有量は均一性に乏しいこともまた観察され、かつ、これら２つのパラメーターは欧州薬局方によって定義された要件を満たさなかった。実施例で証明したように、調製方法の効率及び頑健性は、エゼチミブ層とロスバスタチン層との間の重量比に依存することが判明した。
【００４２】
様々な比による試験により、個々の層の重量比を１：２〜２：１の範囲内の値（限界値を含む）に調整すれば、この技術的問題が解決することを示した。そのような錠剤は、ヨーロッパ薬局方に従った方法を使用した測定で、摩滅が０．２％未満であることを示した。
【００４３】
エゼチミブ及びロスバスタチンの２層錠剤の開発の枠組みの中で解決しておくべきもう一つの問題は、錠剤からのエゼチミブの十分な放出速度を達成することにあった。エゼチミブは水にほとんど不溶であり、水性環境、例えば、消化液の中でも溶解速度を低下させる。これにより、エゼチミブは生物学的利用能が低くなり、即ち、結果的に効率が不十分なことになる。それ故、高い生物学的利用能を与えるエゼチミブ、かつ錠剤からの高い放出速度を与えるエゼチミブの製剤を開発することが医薬産業に非常に望まれている。
【００４４】
ステアリン酸及びその塩などの滑沢剤は、医薬製剤からの有効成分の放出速度に負の影響を及ぼす。滑沢剤は水をはじき、製剤からの有効成分の溶解速度を低下させる。参考文献には、ステアリン酸又はその医薬的に許容し得る塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸アルミニウムを医薬製剤中に０．２〜２重量％の量で使用しても良いことが示されている。しかしながら、先行技術からは、医薬技術的方法のためのステアリン酸又はその医薬上許容し得る塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸アルミニウムの通常の含有量は、常に調製可能である錠剤のためには、約１％若しくはそれ以上、であることはよく知られている。滑沢剤の使用量が不十分な場合、錠剤調製中に材料が打抜型（ｐｕｎｃｈ）又は金型内に粘着する等の技術的問題が予想され得る。  
【００４５】
驚くべきことに、本発明による２層錠剤の製造のためのエゼチミブ層中における、ステアリン酸又はその医薬的に許容し得る塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸アルミニウム量は０．１５〜０．５重量％（エゼチミブ層の全重量に対して、限界値を含む）で十分であることを見出した。ステアリン酸又はその医薬的に許容し得る塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸アルミニウムの含有量が少ないことの利点は、錠剤からエゼチミブがより迅速に、溶解し、かつ放出することである。
【００４６】
従って、本発明の２層錠剤は、エゼチミブを放出するためのエゼチミブ層中の滑沢剤であるステアリン酸又はその許容される塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸アルミニウム等の含有量が少ないことによる上述の利点と、かつ、同時に、これらの錠剤は、滑沢剤の含有量が少ないにもかかわらず調製の容易性をもたらす。
【００４７】
セルロース及びその誘導体、特に微結晶セルロースもまた、錠剤からのエゼチミブの放出速度に影響を与える。多様な試験（例示として比較例Ｃを示した）により、エゼチミブ層の顆粒内相中にセルロース及びその誘導体、特に微結晶セルロースが存在すると、錠剤からのエゼチミブの放出が遅くなることが示された。セルロース及びその誘導体は、顆粒外相内で使用しても良いが、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含めてわずか１０．５重量％以下の濃度であり、エゼチミブ層が如何なるセルロース又はセルロース誘導体も含まない２層錠剤では、非常に有利な態様を示した。
【００４８】
従って、本発明による２層経口錠剤は、エゼチミブ層がセルロース及びその誘導体以外の他の医薬的に許容し得る賦形剤を含むことを特徴としている。また、そのエゼチミブ層は、顆粒外相の中にのみ、セルロース又はセルロース誘導体を、好ましくは微結晶セルロースを、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含む１０．５％以下の濃度で含んでいても良い。
【００４９】
３０分間の溶出試験中に、本発明による２層錠剤から、エゼチミブの公表含有量の８５重量％を超える量が放出される。３０分間の溶出試験中に、好ましい実施形態では、エゼチミブの公表含有量の９０重量％を超える量が、及び、特に好ましい実施形態では、エゼチミブの公表含有量の９５％を超える量が放出される。
【００５０】
２０分間の溶出試験においては、本発明による２層錠剤から、エゼチミブの公表含有量の７５重量％を超える量が放出される。２０分間の溶出試験中に、好ましい実施形態では、エゼチミブの公表含有量の８０重量％を超える量が、及び、特に好ましい実施形態では、エゼチミブの公表含有量の８６％を超える量が放出される。
【００５１】
本発明の第３の態様は、ロスバスタチン層内に塩基性賦形剤が存在しないことである。参考資料から、ロスバスタチンとその塩が酸性環境内で不安定であることは、よく知られている。それ故、ロスバスタチンの医薬製剤を安定化するために、参考資料では、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、又はリン酸塩、特にリン酸水素カルシウムのような塩基性安定化物質の使用を推奨しており、これらは市販のロスバスタチンクレストール（登録商標）製剤中に含まれている。
【００５２】
然しながら、塩基性安定化賦形剤を含有する製剤が溶解すると、通常酸性である胃の中のｐＨが不自然に上昇する可能性があり、これは胃粘膜に好ましくない影響を及ぼす。この影響は、胃及び胃壁に疾患を患っている患者には特に有害であり、長期的にロスバスタチン療法を受けている患者には特別な注意が必要である。製剤内に塩基性物質が存在することはまた、通常のエゼチミブとロスバスタチンとの製剤から溶出するエゼチミブの安定性及び溶解性に悪影響を及ぼす可能性もある。
【００５３】
開発試験及び比較試験の間に、本発明による２層錠剤について、ロスバスタチン層内では、塩基性安定化物質を使用する必要がないことを見出したのは驚くべきことであった。
【００５４】
好ましい実施形態において、２層錠剤は、エゼチミブ層内に、ラクトース、クロスカルメロースのナトリウム塩及び／又はカルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム及び／又はラウリルステアリン酸ナトリウム、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又は分子量が６０，０００未満のポリビニルピロリドンを有するエゼチミブの顆粒を含む。好ましい実施形態では、２層錠剤は、エゼチミブ層内に、（エゼチミブ層の重量に対して）０．１５〜０．５重量％のステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム又はステアリン酸アルミニウム、クロスカルメロースのナトリウム塩及び／又はカルボキシメチルデンプンのナトリウム塩を含有する顆粒外相、及び場合により（エゼチミブ層の重量に対して）１０．５重量％以下の濃度で微結晶セルロースを含有する。
【００５５】
好ましい実施形態では、２層錠剤は、ロスバスタチン層内に、ロスバスタチン、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースのナトリウム塩及び／又はカルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、コロイド状二酸化ケイ素、並びに、ステアリン酸マグネシウム及び／又はステアリン酸カルシウム、及び／又はステアリン酸アルミニウムを含む。
【００５６】
特に好ましい実施形態において、２層錠剤は、エゼチミブ層内に、ラクトース、クロスカルメロースのナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム及び分子量３５，０００未満のポリビニルピロリドンを有するエゼチミブの顆粒物と、０．１５〜０．５重量％（エゼチミブ層の重量に対して）のステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースのナトリウム塩、及び場合により１０．５重量％（エゼチミブ層の重量に対して）以下の濃度で微結晶性セルロースを含む顆粒外相とを含有する。
【００５７】
特に好ましい実施形態では、２層錠剤は、ロスバスタチン層内に、ロスバスタチン、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースのナトリウム塩、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５８】
本発明の錠剤は、当業者に公知の方法を用いて調製しても良い。
エゼチミブ層を調製するための錠剤化混合物は、好ましくは既知の造粒方法を用いて調製し、湿式造粒が好ましい。ロスバスタチンを調製する方法のための錠剤化混合物は、好ましくは乾式法を用いて調製しても良く、直接混合及び直接圧縮が好ましい。好ましい調製方法は、エゼチミブ層についての湿式造粒と、ロスバスタチン層についての直接混合及び圧縮との組み合せである。本発明によるロスバスタチン層の組成により、直接混合及び圧縮の採用が可能になるため、時間的及び経済的な観点から非常に有利である。錠剤用混合物を２層錠剤に圧縮するための圧力比は、好ましくは１：２〜１：１０であり、第一の値は第一層（通常、厚さがより厚い層）を圧縮するための圧力に関し、第二の値は第２層及び錠剤全体を圧縮するための圧力に関する。
【００５９】
本発明による２層錠剤の崩壊時間は、欧州薬局方に従う方法で測定して、１５分未満、好ましくは８分未満、最も好ましくは５分未満である。本発明による２層錠剤の強度は、欧州薬局方に従う方法で測定して少なくとも６０Ｎ、好ましくは１１０Ｎより上で、最も好ましくは１４０Ｎを超える。
【００６０】
本発明による錠剤は、以下の工程を含む調製方法により調製出来る。
（ａ）エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る塩を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤と共に、好ましくは湿潤剤を用いて造粒し、
（ｂ）得られたエゼチミブの顆粒を少なくとも１種の医薬的に許容し得る第二の賦形剤と混合し、
（ｃ）ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩を少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と混合し、ここで医薬的に許容し得る賦形剤は非塩基性であり、
（ｄ）得られたエゼチミブとロスバスタチンの錠剤化混合物を２層錠剤に圧縮し、
（ｅ）得られた２層錠剤には、場合によりコーティングを施す。
【００６１】
好ましい実施形態は、工程ａ）において、エゼチミブと少なくとも１種の第１の医薬的に許容し得る賦形剤との混合物を水を用いて湿潤させ、得られた混合物を流体造粒法によって顆粒に加工する調製方法を含む。工程ａ）における少なくとも１種の第１の医薬的に許容し得る賦形剤は、上記のように、充填剤、結着剤、崩壊剤、界面活性剤又はそれらの任意の組み合せを含む群から選択される。
【００６２】
好ましい実施形態では、工程ｂ）における少なくとも１種の第２の賦形剤は、ステアリン酸又はその許容し得る塩からなる群から選択される滑沢剤であり、これを、この層の総重量に対して、０．１５〜０．５重量％の濃度でエゼチミブ層に使用し、及び、場合により、上記記載のように、充填剤、結着剤若しくは崩壊剤又はこれらの物質の組み合せなどの賦形剤を更に添加してもよい。
【００６３】
好ましい実施形態では、工程ｂ）における少なくとも１種の第２の賦形剤は、１０．５重量％以下（エゼチミブ層の重量に対して）の濃度で微結晶セルロースを含んでいても良い。
【００６４】
医薬的に許容し得る賦形剤として、ロスバスタチン層は、上記の「ロスバスタチン層」で定義したように、少なくとも１種の医薬的に許容し得る非塩基性賦形剤を含んでいても良い。医薬的に許容し得る第一の賦形剤及び医薬的に許容し得る第二の賦形剤は、上記の「エゼチミブ層」に定義した通りである。
【００６５】
本発明の好ましい個別の態様は以下に示す実施形態である。
【００６６】
１．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、錠剤の各層はこれらの有効物質の１種のみを含有し、かつ個々の層の重量比は１：２から２：１である（限界値を含む）。
【００６７】
２．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、エゼチミブ層は、ステアリン酸又はその許容し得る塩である滑沢剤を０．１５〜０．５重量％含む。
【００６８】
３．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、エゼチミブ層は実質的にセルロース及びその誘導体を含まず、又は、エゼチミブ層は、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含む１０．５重量％以下の濃度で、顆粒外相にのみ、セルロース及びその誘導体（好ましくは微結晶セルロース）を含む。
【００６９】
４．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここでロスバスタチン層が実質的に塩基性安定化賦形剤を含まない。
【００７０】
５．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、個々の錠剤層は、これらの有効物質の１種のみを含み、及び、個々の層の重量比は１：２〜２：１（限界値を含む）であり、かつ、ここでエゼチミブ層はステアリン酸又はその許容し得る塩である滑沢剤をエゼチミブ層の重量に対して０．１５〜０．５重量％の濃度で含む。
【００７１】
６．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、個々の錠剤層は  これらの有効物質の１種のみを含み、及び、個々の層の重量比は１：２〜２：１（限界値を含む）であり、かつ、ここでエゼチミブ層はセルロース及びその誘導体を実質的に含まず、若しくは、エゼチミブ層はセルロース及びその誘導体（好ましくは微結晶セルロース）をエゼチミブ層の重量に対して１０．５重量％以下、限界値含む、の濃度で、顆粒外相内にのみ含む。
【００７２】
７．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、個々の錠剤層は、これらの有効物質の１種のみを含み、及び、個々の層の重量比は１：２〜２：１（限界値を含む）であり、かつ、ロスバスタチン層は塩基性安定化賦形剤を実質的に含まない。
【００７３】
８．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、個々の錠剤層は  これらの有効物質の１種のみを含み、及び、個々の層の重量比は１：２〜２：１（限界値を含む）であり、かつ、ここでエゼチミブ層はステアリン酸又はその許容し得る塩である滑沢剤をエゼチミブ層の重量に対して０．１５〜０．５重量％の濃度で含み、かつ、ここで、エゼチミブ層はセルロース及びその誘導体を実質的に含まないか、又はエゼチミブ層がセルロース及びその誘導体（好ましくは微結晶性セルロース）を、エゼチミブ層の重量に対して、限界値含む１０．５重量％以下の濃度で、顆粒外相内にのみ含む。
【００７４】
９．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、個々の錠剤層は  これらの有効物質の１種のみを含み、及び、個々の層の重量比は１：２〜２：１（限界値を含む）であり、かつ、ここでエゼチミブ層はステアリン酸又はその許容し得る塩である滑沢剤をエゼチミブ層の重量に対して０．１５〜０．５重量％の濃度で含み、かつ、ここで、ロスバスタチン層は、塩基性安定化賦形剤を実質的に含まない。
【００７５】
１０．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、個々の錠剤層は  これらの有効物質の１種のみを含み、及び、個々の層の相互の重量比は１：２〜２：１（限界値を含む）であり、及び、ここでエゼチミブ層はセルロース及びその誘導体を実質的に含まず、若しくは、エゼチミブ層はセルロース及びその誘導体（好ましくは微結晶セルロース）をエゼチミブ層の重量に対して１０．５重量％以下、限界値含む、の濃度で、顆粒外相内にのみ含み、かつ、ここで、ロスバスタチン層は塩基性安定化補助物質を実質的に含まない。
【００７６】
１１．２層錠剤が有効成分として、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物と、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物とを含み、ここで、個々の錠剤層は  これらの有効物質の１種のみを含み、及び、個々の層の重量比は１：２〜２：１（限界値を含む）であり、かつ、ここでエゼチミブ層はステアリン酸又はその許容し得る塩である滑沢剤をエゼチミブ層の重量に対して０．１５〜０．５重量％の濃度で含み、かつ、ここで、エゼチミブ層がセルロース及びその誘導体を実質的に含まないか、又はエゼチミブ層がセルロース及びその誘導体（好ましくは微結晶性セルロース）を、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含む、１０．５重量％以下の濃度で、顆粒外相内にのみ含み、かつ、ロスバスタチン層は実質的に塩基性安定化賦形剤を含まない。
【００７７】
１２．本発明の実施形態１〜１１の何れか一つに記載の２層錠剤の調製方法。
【００７８】
１３．エゼチミブ層を、湿潤剤として水を用いる湿式造粒により製造し、かつ、ロスバスタチン層を、直接混合及び直接圧縮により作製し、圧縮圧力の比率が１：２から１：１０の範囲内である、本発明の実施形態１〜１２のいずれか一つに記載の２層錠剤の調製方法。
【００７９】
これらの実施形態は、組成物の安定性及び組成物からの有効物質の放出速度並びに生物学的利用能の改善に予想外の効果をもたらし、錠剤層中の個々の有効物質の不均一な含有量及び錠剤調製中の望ましくない磨耗に関する問題を解決する。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】比較例Ａの錠剤と比較した、本発明による２層錠剤（実施例１３）から放出したエゼチミブの溶解特性。
【図２】比較例Ｃの錠剤と比較した、本発明による２層錠剤（実施例１３）から放出したエゼチミブの溶解特性。
【実施例】
【００８１】
以下の実施形態の実施例は、本発明を例示し説明するためにのみ提供するものであり、しかも、特許請求の範囲の文言によってのみ限定される保護範囲を制限することは如何なる場合でも意図していない。組成物の安定性と両方の有効物質の溶解特性とを維持することと一致して実施されるならば、組成物又は調整方法の他のいかなる変更も可能である。
【００８２】
エゼチミブ層の安定な製剤実施例
実施例１〜６の全てにおいて、エゼチミブ層のための錠剤化混合物は、造粒湿潤剤としての水を用いる湿式造粒によって調製した。
【００８３】
実施例１
【表１】
2019526591.tif 000005
【００８４】
実施例２
【表２】
2019526591.tif 000006
【００８５】
実施例３
【表３】
2019526591.tif 000007
【００８６】
実施例４
【表４】
2019526591.tif 000008
【００８７】
実施例５
【表５】
2019526591.tif 000009
【００８８】
実施例６
【表６】
2019526591.tif 000010
【００８９】
ロスバスタチン層の安定化製剤の実施例
実施例７〜１２のすべてにおいて、ロスバスタチン層のための錠剤化混合物は直接混合法により調製した。
【００９０】
実施例７
【表７】
2019526591.tif 000011
【００９１】
実施例８
【表８】
2019526591.tif 000012
【００９２】
実施例９
【表９】
2019526591.tif 000013
【００９３】
実施例１０
【表１０】
2019526591.tif 000014
【００９４】
実施例１１
【表１１】
2019526591.tif 000015
【００９５】
実施例１２
【表１２】
2019526591.tif 000016
【００９６】
エゼチミブ層とロスバスタチン層とを含む２層錠剤の安定化製剤
実施例１３−１５
【表１３】
2019526591.tif 000017
【００９７】
欧州薬局方による方法を用いて測定した摩滅量は実施例１３〜１５について０．２％未満であった。
溶出試験の間、エゼチミブの公称量の９０重量％を超える量が３０分後に錠剤から放出した。
【００９８】
【表１４】
2019526591.tif 000018
【００９９】
【表１５】
2019526591.tif 000019
【０１００】
実施例１６〜１８
【表１６】
2019526591.tif 000020
【０１０１】
欧州薬局方による方法を用いて測定した摩滅量は実施例１６〜１８について０．２％未満であった。
【０１０２】
【表１７】
2019526591.tif 000021
【０１０３】
実施例１９〜２１
【表１８】
2019526591.tif 000022
【０１０４】
欧州薬局方による方法を用いて測定した摩滅量は実施例１９〜２１について０．２％未満であった。
【０１０５】
【表１９】
2019526591.tif 000023
【０１０６】
比較例  
比較例Ａ〜Ｄの全てにおいて、エゼチミブ層用の錠剤化混合物は、実施例１〜６と同一の方法で、すなわち造粒湿潤剤として水を用いる湿式造粒により調製し、及びロスバスタチン層用の錠剤化混合物は実施例７〜１２と同一の方法で、すなわち直接混合により調製した。  圧縮後、実施例１３と同様の方法で２層錠剤にコーティングを施した。
【０１０７】
比較例Ａ  ステアリン酸マグネシウム含量が１重量％及び１．５重量％
【表２０】
2019526591.tif 000024
【０１０８】
【表２１】
2019526591.tif 000025
【０１０９】
錠剤Ａ２及び、実施例１３による錠剤の溶解特性を図１に示した。
【０１１０】
比較例Ｂ  層比１：３及び３：１
【表２２】
2019526591.tif 000026
【０１１１】
欧州薬局方による方法を使用して測定した摩滅量は組成物Ｂ１が４％、組成物Ｂ２が６％であった。
【０１１２】
【表２３】
2019526591.tif 000027
【０１１３】
比較例Ｃ  エゼチミブ層の顆粒内相の中の微結晶性セルロース
【表２４】
2019526591.tif 000028
【０１１４】
【表２５】
2019526591.tif 000029
【０１１５】
エゼチミブ放出の溶解特性を測定し、実施例１３及び２１による錠剤の溶解特性と比較した。比較例Ｃによる錠剤及び実施例１３及び２１による錠剤の溶解特性を図２示した。
【０１１６】
比較例Ｄ  リン酸水素カルシウムを有するロスバスタチンの安定化
【表２６】
2019526591.tif 000030
【０１１７】
リン酸水素カルシウムで安定化された比較例Ｄによる２層錠剤、及び実施例１３による２層錠剤を、４０℃かつ相対湿度７５％の条件下で６ヶ月間の安定性試験に暴露した。結果は、本発明による２層錠剤がリン酸水素カルシウムで安定化された２層錠剤と同程度に安定であることを示した。
【０１１８】
【表２７】
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【０１１９】
採用した方法
特に明記しない限り、Ｐｈ．Ｅｕｒ（欧州薬局方）による方法を採用した。
【０１２０】
有効成分の含有量の多様性、含有量の均一性、摩滅、崩壊時間、強度
・Ｐｈ．Ｅｕｒ（欧州薬局方）に依拠
【０１２１】
溶解性の測定
・攪拌機付き装置。Ｐｈ．Ｅｕｒ（欧州薬局方）に依拠
・リン酸緩衝液９００ｍｌ  ｐＨ７．０±０．０５、０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含有。７５ｒｐｍ。
・ＵＶ又はＰＤＡ検出器、カラムＫｉｎｅｔｅｘ  ２，６μ、Ｃ１８、３０×４．６ｍｍ又はその等価物を備えた、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、移動相  ０．１％リン酸：メタノール（４２：５８ｖ／ｖ）、溶媒アセトニトリル：水（６０：４０、ｖ／ｖ）、検出２４２ｎｍ。
【０１２２】
安定性
・安定性試験、４０℃、相対湿度７５％の条件下で６ヶ月間保存
・ＵＶ（ＰＤＡ）検出器を用いたＨＰＬＣクロマトグラフィーにおける勾配溶出法、カラムジェミニＣ６−フェニル、３μｍ、１５０×４．６ｍｍ又はその同等物、移動相、その勾配要項を下表に具体的に明記した、水（構成成分Ａ）及びメタノール（構成成分Ｂ）１０００ｍｌ中にリン酸１．０ｍｌ、検出２４５ｎｍ
【表２８】
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【０１２３】
含有量の均一性、多様性
・ＨＰＬＣクロマトグラフィー  カラムサーモスタット及びＵＶ検出器、カラムＧｅｍｉｎｉ  Ｃ６−フェニル、３μｍ、１５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）又はその等価物、移動相としてリン酸０．０８５％：メタノール（３５：６５ｖ／ｖ）検出２４５検出２４５ｎｍ。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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