(57)【要約】  複数のトランスデューサ素子から伝達され、標的領域まで組織を横切る超音波と、マイクロバブルとの干渉を減少させるための様々なアプローチは、超音波曝露の高処理領域においてマイクロバブルを測定することや、超音波を使用してマイクロバブルの量を減少させることを含む。
2019529021.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処理プランに従って、複数のトランスデューサ素子から伝達され、標的領域まで患者の頭蓋骨を横切る超音波と、マイクロバブルとの干渉を減少させる方法であって、
（ａ）前記頭蓋骨の高処理領域を同定する工程であって、前記処理プランの実行の間、前記頭蓋骨を通して、第一閾値量を超える超音波エネルギーを通過させる、工程、
（ｂ）前記処理プランの実行の間、マイクロバブルについて、前記高処理領域をモニタリングする工程、および
（ｃ）前記高処理領域において、マイクロバブルの量が閾値を超える場合、前記超音波を使用してマイクロバブルの量を減少させる工程、
を含む、方法。
【請求項２】
工程（ｃ）が、
音響放射力を有する焦点を形成すること、および
前記高処理領域の外側に前記マイクロバブルをスウィープするために、前記音響放射力を使用すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記焦点が、点焦点または線焦点である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｃ）が、
音響放射力を有する焦点を形成すること、および
前記頭蓋骨の高処理領域から低処理領域に前記マイクロバブルをスウィープするために、前記音響放射力を使用すること
を含み、
第二閾値量を超える超音波エネルギーは、前記処理プランの実行の間において、前記低処理領域を通過しない、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第二閾値量は、第一閾値量よりも小さい、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｃ）は、
音響放射力を有する焦点を形成すること、および
前記頭蓋骨の高処理領域から中処理領域に前記マイクロバブルをスウィープするために、前記音響放射力を使用すること
を含み、
第一閾値量を超える超音波エネルギーは、前記中処理領域を通過しないが、第二閾値量を超える超音波エネルギーは、前記第一閾値量よりも小さく、前記中処理領域を通過する、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）は、超音波操作ビームを発生させることを含み、該超音波操作ビームは、前記マイクロバブルの破壊を誘発させるために、該マイクロバブルにストレスを加える、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記超音波操作ビームは、前記マイクロバブルに対して、前記トランスデューサ素子を物理的に移動させることによって発生させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記超音波操作ビームは、前記トランスデューサ素子の相対位相を調節することによって発生させる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記高処理領域は、物理モデルに少なくとも部分的に基づいて同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記高処理領域は、伝達された超音波または反射された超音波の測定に基づいて同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記高処理領域は、イメージングデバイスを使用して得られるイメージに基づいて同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記高処理領域は、前記患者の頭蓋骨に対する前記超音波の入射の角度に少なくとも部分的に基づいて同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記入射の角度は、前記トランスデューサ素子の配置、前記頭蓋骨に対する前記トランスデューサ素子の位置および向き、ならびに前記標的領域の位置に少なくとも部分的に基づいて計算される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記マイクロバブルは、イメージングデバイスによって得られるイメージの分析に少なくとも部分的に基づいてモニタリングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記マイクロバブルは、該マイクロバブルで反射した超音波に少なくとも部分的に基づいてモニタリングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記高処理領域のそれぞれ１つが、前記複数のトランスデューサ素子の１つに対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記高処理領域のそれぞれ１つが、前記トランスデューサ素子の一群に対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記マイクロバブルの量は、該マイクロバブルの絶対数として、または単位体積あたりの濃度として規定される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
超音波処理システムであって、
複数のトランスデューサ素子を含む超音波トランスデューサ、および
コントローラ
を含み、
該コントローラは、
（ａ）患者の頭蓋骨内の組織に超音波をフォーカスさせるために、処理プランに従って、前記超音波トランスデューサを作動させる、
（ｂ）少なくとも、前記処理プランおよび前記頭蓋骨に対する前記超音波トランスデューサの向きに基づいて、前記頭蓋骨の高処理領域を同定し、前記処理プランの実行の間、前記頭蓋骨を通して、第一閾値量を超える超音波エネルギーを通過させる、
（ｃ）前記処理プランの実行の間、マイクロバブルについて、前記高処理領域をモニタリングする、そして、
（ｄ）前記高処理領域のマイクロバブルの量が、閾値を超える場合、前記超音波を使用して、前記マイクロバブルの量を減少させる
ように構成されている、システム。
【請求項２１】
前記マイクロバブルの量を測定するための検出機デバイスをさらに含み、該検出機デバイスは、前記コントローラに接続されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記マイクロバブルの量を測定するためのイメージャーをさらに含み、該イメージャーは、前記コントローラに接続されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２３】
さらに、前記コントローラは、音響放射力を有する焦点を形成するために前記超音波トランスデューサを操作し、前記高処理領域の外側に前記マイクロバブルをスウィープするために前記音響放射力を使用するように構成されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２４】
前記焦点は、点焦点または線焦点である、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
さらに、前記コントローラは、音響放射力を有する焦点を形成するために前記超音波トランスデューサを操作し、前記頭蓋骨の高処理領域から低処理領域に前記マイクロバブルをスウィープするために前記音響放射力を使用するように構成されていて、前記処理プランの実行の間、第二閾値量を超える超音波エネルギーは、前記低処理領域を通過しない、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２６】
第二閾値量は、第一閾値量よりも小さい、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
さらに、前記コントローラは、音響放射力を有する焦点を形成するために前記超音波トランスデューサを操作し、前記頭蓋骨の高処理領域から中処理領域に前記マイクロバブルをスウィープするために前記音響放射力を使用するように構成されていて、前記第一閾値量を超える超音波エネルギーは、中処理領域を通過しないが、第二閾値量を超える超音波エネルギーは、第一閾値量よりも小さく、中処理領域を通過する、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
さらに、前記コントローラは、超音波操作ビームを発生させるように構成されていて、前記超音波操作ビームが、前記マイクロバブルの破壊を誘発させるために、該マイクロバブルにストレスを加える、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２９】
さらに、前記コントローラは、前記超音波操作ビームを発生させるために、前記マイクロバブルに対して、前記トランスデューサ素子を物理的に移動させるように構成されている、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
さらに、前記コントローラは、前記超音波操作ビームを発生させるために、前記トランスデューサ素子の相対位相を調節するように構成されている、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
さらに、前記コントローラは、物理モデルに少なくとも部分的に基づいて、前記高処理領域を同定するように構成されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項３２】
焦点超音波または患者の頭蓋骨から反射した超音波を測定するための検出機デバイスをさらに含み、該検出機デバイスは、前記コントローラに接続されていて、該コントローラが、さらに、前記検出機デバイスの測定に基づいて、前記高処理領域を同定するように構成されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項３３】
メージを得るためのイメージャーをさらに含み、該イメージャーは、前記コントローラに接続されていて、該コントローラが、さらに、前記イメージに基づいて前記高処理領域を同定するように構成されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項３４】
さらに、前記コントローラは、前記トランスデューサ素子の配置、前記患者の頭蓋骨に対する前記トランスデューサ素子の位置および向き、ならびに前記組織の位置に少なくとも部分的に基づいて、前記患者の頭蓋骨に対する前記超音波の入射の角度を計算するように構成されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項３５】
さらに、前記コントローラは、前記マイクロバブルの絶対数として、または単位体積あたりの濃度として、前記マイクロバブルの量を規定するように構成されている、請求項２０に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明の分野は、概して、熱エネルギー処理システム（又は熱エネルギー処置システム又はサーマル・エネルギー・トリートメント・システム（thermal energy treatment systems））に関し、より具体的には、当該熱エネルギー処理システムにおいて、マイクロバブル（又は微小気泡（microbubbles））によって引き起こされる干渉（又はインターフェレンス（interferences））を最小にする（又は最小化する）ためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
フォーカスされた超音波（又はフォーカス超音波又は焦点超音波又は収束超音波）（すなわち、約２０キロヘルツを超える周波数（又は振動数）を有する音波（又は音響波（acoustic waves））を使用して、患者の体内組織をイメージングするか、または治療的に処理（又は処置又は治療）することができる。例えば、超音波は、腫瘍のアブレーションを含む用途に使用され得、それによって、侵襲的外科手術、標的化薬物送達、血液脳関門の制御、血餅（又はクロット（clots））の溶解、および他の外科的な処置（又は手順（procedures））の必要性を排除する。腫瘍アブレーションの間、圧電セラミックトランスデューサは、患者の外部に位置付けられるが、アブレーションされるべき組織（すなわち、標的（又はターゲット））に近接して位置付けられる。トランスデューサは、電子駆動信号を機械的振動に変換し、それによって音波が放射される。トランスデューサは、それらが放射する超音波エネルギーが集合的に標的組織領域に（または標的組織領域内で）対応する「焦点ゾーン（又はフォーカス・ゾーン（focal zone））」において、フォーカスされたビームを形成するように、幾何学的に形成されてよく、他のそのようなトランスデューサと共に位置付けられてもよい。代替的または付加的に、単一のトランスデューサは、位相がそれぞれ独立して制御され得る複数の個別に駆動されるトランスデューサ素子から形成されてもよい。そのような「フェーズド・アレイ」のトランスデューサは、複数のトランスデューサ間の相対位相を調節（又は調整）することによって、焦点ゾーンを異なる位置に導く（又は操作又は操縦する）ことを容易にする。本明細書中で使用されているように、「素子（又は要素又はエレメント（element））」という用語は、アレイ内の個々のトランスデューサまたは単一のトランスデューサの個別に駆動可能な部分のいずれかを意味する。磁気共鳴イメージング（又は磁気共鳴映像法）（magnetic resonance imaging）（ＭＲＩ）を用いてよく、患者および標的を視覚化してよく、それによって、超音波ビームをガイドすることができる。
【０００３】
超音波（外科）手術の非侵襲的性質は、脳腫瘍の処理（又は処置又は治療）に特に魅力的である。さらに、ヒトの頭蓋骨を通る超音波のコヒーレント（coherent）で非侵襲的なフォーカシングは、標的化薬物の脳への送達、改良された血栓溶解薬による脳梗塞の処理（又は処置又は治療）、血流イメージング、内出血の検出、および断層撮影での脳のイメージングのためのツールと考えられていた。しかしながら、ヒトの頭蓋骨は、超音波治療の臨床的な実現に対する障壁となっている。経頭蓋超音波手順（又は経頭蓋超音波処置又は経頭蓋超音波処理）の障害には、頭蓋骨の形状、密度および音速における不規則性によって引き起こされる強い減衰および歪みが含まれ、これらによって、焦点の破壊および／または受信される診断情報を空間的に記録する能力の低下がもたらされる。
【０００４】
加えて、フォーカスされた超音波の手順（又はフォーカス超音波手順又はフォーカス超音波処置（focused ultrasound procedure）の間では、小さな気体の泡（又はスモール・ガス・バブル（または「マイクロバブル」）が、脳の組織中に含まれる液体において発生してもよく、これは、例えば、伝播する超音波によって発生する負圧から生じるストレス（又は圧力又は応力（stress））および／または加熱された液体が破裂して気体／蒸気で満たされるときに生じるストレスに起因するものである。超音波エネルギーの連続した適用（又は付与）の間では、より高い相対的なパーセンテージのマイクロバブルを含む組織の反応は、直線的ではなく（又は非線形であり）、予測するのが困難である。例えば、マイクロバブルは、超音波を反射してよく、そして／または散乱させてよく、さらに、焦点（又はフォーカス）を悪化させるか、またはその強度を低下させてよい。
さらに、マイクロバブルは、音場（又はアコースティック・フィールド（acoustic field））から加えられたストレスに起因して、破壊されてもよい（又は崩壊又は潰され又は萎まされてよい）。このメカニズムは、「キャビテーション（cavitation）」と呼ばれるものであり、これは、標的としたものだけでなく、組織に広範囲にわたるダメージ与えてよく、制御するのが困難であってよい。
最後に、マイクロバブルは、典型的には、患者の身体内で、不均一な様式で、発生および／または拡がるので、頭蓋骨内で蓄積するマイクロバブルは、フォーカシングの特性（又はプロパティ）を概算／計算するとき、頭蓋骨とマイクロバブルの両方から得られる超音波の歪みを説明する挑戦（又はチャレンジ）をさらに増加させてよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、フォーカシングの特性を最適化し、その焦点（又はフォーカス）で利用可能な音響エネルギー（又は音エネルギー又はアコースティック・エネルギー（acoustic energy））の量を最大化するためには、マイクロバブルの治療用超音波との干渉を最小にする（又は最小化する）必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本発明は、超音波が、介在する組織（例えば、頭蓋骨）を横切るとき、この横断組織（又は横断される組織（traversed tissue））の高処理領域（又はハイ・スループット・エリア（high-throughput area））（ＨＴＡ）からのマイクロバブルを「クリーニング（又は掃除）」することによって、マイクロバブルの超音波との干渉を最小にする（又は最小化する）ためのシステムおよび方法を提供する。様々な実施形態において、横断組織内で複数の領域が規定され、各領域は、トランスデューサ素子（または一群のトランスデューサ素子）に対応している。各領域の特徴（又はキャラクテリスティック）を決定するために、予測可能なモデルおよび／または測定を利用してよく、それに基づいて、そして、横断組織に対する公知または期待される音波の入射の角度とともに、その対応する領域を横切って、焦点ゾーン（又はフォーカス・ゾーン）に到達した後、各トランスデューサ素子（または各群のトランスデューサ素子）によって寄与（又は貢献又はコントリビューション）される音響エネルギー（又は音エネルギー又はアコースティック・エネルギー（acoustic energy））を概算することができる。概算されたエネルギーの寄与（又は貢献又はコントリビューション）に基づいて、各横断領域は、ＨＴＡ（ここで、エネルギーの寄与は、閾値（又はスレショールド（threshold））を超える）または低処理領域（又はロー・スループット・エリア（low-throughput area））（ＬＴＡ）（ここで、エネルギーの寄与は、閾値（又はスレショールド）よりも小さい）として特徴付けられてよい（又はキャラクテリゼーション）。
【０００７】
一実施形態では、フォーカスされた超音波の手順の間、ＨＴＡ領域において発生または蓄積したマイクロバブルをモニタリングする。マイクロバブルの量（絶対数として、または単位体積あたりの濃度（又はコンセントレーション（concentration））として表される）は、予め決定した閾値よりも大きい。マイクロバブル低減プロセス（microbubble-reducing process）を開始して、ＨＴＡ（複数）において、マイクロバブルを低減させる。例えば、マイクロバブルは、超音波それ自体によって発生する音響放射力を使用して、ＨＴＡ領域からＬＴＡ領域にスイープされてよい（又は掃き出されてよい）。あるいは、超音波操作ビームは、マイクロバブルにストレスを加える（又は付与する又は適用する）ために形成（又は発生）されてよく、それによって、マイクロバブルの破壊（又は崩壊又は潰す又は萎ませること）および／またはマイクロバブルのＨＴＡ領域からＬＴＡ領域へのスウィープを誘発させてよい。マイクロバブルの数がＨＴＡ領域（複数）において減少した後、フォーカスされた超音波の手順を続けてよい（例えば、標的（又はターゲット）の処理（又は処置又は治療）を再び続けてよい）。
【０００８】
一つの実行において、超音波トランスデューサは、コントローラに接続され、このコントローラは、全ての必要なハードウェア・コンポーネントおよび／またはソフトウェア・モジュールを含み、これらは、マイクロバブルを自動的にモニタリングし、ＨＴＡ領域（単数または複数）において蓄積したマイクロバブルの量を分析（又は解析）し、マイクロバブル低減プロセスを実行し、そして／またはフォーカスされた超音波の手順を開始または続行するものである。従って、現行の発明は、横断組織において、マイクロバブルの超音波との干渉を自動的に最小化し、それによって、焦点（又はフォーカス）において利用可能な音響エネルギー（又は音エネルギー又はアコースティック・エネルギー（acoustic energy））を最大化するものである。さらに、現行の発明は、マイクロバブルのキャビテーションから生じる組織の予期せぬダメージを有利に回避する。
【０００９】
従って、一態様では、当該発明は、処理プラン（又は処理計画）に従って、複数のトランスデューサ素子から伝達され、そして標的領域まで患者の頭蓋骨を横切る超音波と、マイクロバブルとの干渉を低減させるための方法を提供する。
様々な実施形態において、当該方法は、以下の（ａ）〜（ｃ）の工程（又はステップ）を含む：
（ａ）頭蓋骨の高処理領域を同定（又は決定）する工程であって、処理プランの実行の間、第一閾値量を超える超音波エネルギーは、頭蓋骨（又は頭蓋骨の高処理領域）を通して、通過することが期待されていない、工程、
（ｂ）処理プランの実行の間、マイクロバブルについて、高処理領域をモニタリングする工程、および
（ｃ）高処理領域において、マイクロバブルの量が閾値を超える場合、上記超音波を使用して、マイクロバブルの量を減少させる工程。
高処理領域のそれぞれ１つが、トランスデューサ素子の１つ、または一群のトランスデューサ素子に対応してよい。
【００１０】
様々な実施形態において、当該方法は、以下を含む：
音響放射力を第一に発生させる焦点（又はフォーカス）（例えば、点焦点または線焦点）を形成すること、および
高処理領域の外側にマイクロバブルをスウィープする（又は掃き出す）ために、上記音響放射力を使用すること。
例えば、音響放射力は、頭蓋骨の高処理領域から低処理領域にマイクロバブルをスウィープしてよい。第二閾値量を超える超音波エネルギー（これは、典型的には、第一閾値量よりも小さい）は、処理プランの実行の間、低処理領域を通過することは期待されていない。
いくつかの実施形態において、特に、高処理領域に隣接する低処理領域が存在しない場合、この音響放射力によって、マイクロバブルを頭蓋骨の高処理領域から中処理領域（又はインターメディエイト・スループット・エリア（intermediate-throughput areas））にスイープさせる。第一閾値量を超える超音波エネルギーは、中処理領域を通過することは期待されないが、第二閾値量を超える超音波エネルギーは、これ（又は中処理領域）を通過することが期待されている。
【００１１】
いくつかの実施形態において、当該方法は、以下を含む：
超音波操作ビーム（又は超音波操縦ビーム又は超音波ステアリング・ビーム（ultrasound steering beam））を発生させること、および
マイクロバブルの破壊（又は崩壊又は潰す又は萎ませること（collapse））を誘発させるために、マイクロバブルにストレスを加える（又は付与する又は適用する）ための超音波操作ビームを使用すること。
この超音波操作ビームは、マイクロバブルに対して、トランスデューサ素子を物理的に移動させることによって、またはトランスデューサ素子の相対位相を調節（又は調整）することによって発生されてよい。
【００１２】
高処理領域は、物理モデル（又はフィジカル・モデル（physical model））、伝達された超音波または反射された超音波の測定、イメージングデバイス（又は画像化デバイス（imaging device））を使用して得られるイメージ（又は画像（image））（複数）および／または患者の頭蓋骨に対する超音波の入射の角度に少なくとも部分的に基づいて、同定（又は決定）されてよい。入射の角度は、トランスデューサ素子の配置（又はジオメトリ）、頭蓋骨に対するトランスデューサ素子の位置（又はロケーション）および向き（又はオリエンテーション）、ならびに標的領域の位置に少なくとも部分的に基づいて、計算（又はコンピュータ（電算機）計算又はコンピュータで算出）されてよい。さらに、マイクロバブルは、このマイクロバブルで反射された超音波および／またはイメージングデバイスによって得られるイメージの分析（又は解析）に少なくとも部分的に基づいて、モニタリングされてよい。マイクロバブルの量は、マイクロバブルの絶対数として、単位体積あたりの濃度（又はコンセントレーション）として規定（又は決定）されてよい。
【００１３】
別の態様では、発明は、超音波処理システムに関し、この超音波処理システムは、複数のトランスデューサ素子を含む超音波トランスデューサと、コントローラとを含む。
様々な実施形態において、当該コントローラは、以下を行うように構成されている：
（ａ）患者の頭蓋骨内の組織に超音波をフォーカスするために、処理プランに従って、超音波トランスデューサを操作すること;
（ｂ）少なくとも、処理プランおよび頭蓋骨に対する超音波トランスデューサの向きに基づいて、頭蓋骨の高処理領域を同定（又は決定）することであって、この頭蓋骨を通して、処理プランの実行の間、第一閾値量を超える超音波エネルギーを通過させることが期待されること、
（ｃ）処理プランの実行の間、マイクロバブルについて、高処理領域をモニタリングすること、および
（ｄ）高処理領域において、マイクロバブルの量が閾値を超える場合、上記超音波を使用してマイクロバブルの量を減少させること。
いくつかの実施形態において、当該システムは、さらに、マイクロバブルの量を測定するための検出機デバイスを含み、この検出機デバイスは、上記コントローラに接続される。
さらに、当該システムは、マイクロバブルの量を測定するためのイメージャーを含んでよく、このイメージャーは、上記コントローラに接続される。
【００１４】
さらに、コントローラは、超音波トランスデューサを操作するように構成されてよく、それにより、音響放射力を有する焦点（例えば、点焦点または線焦点）を形成し、そして、上記音響放射力を使用して、上記マイクロバブルを高処理領域の外側にスウィープする。例えば、音響放射力は、マイクロバブルを頭蓋骨の高処理領域から低処理領域にスウィープしてよい。第二閾値量を超える超音波エネルギーは、典型的には、第一閾値量よりも小さく、処理プランの実行の間、低処理領域を通過することは期待されていない。
いくつかの実施形態において、音響放射力は、頭蓋骨の高処理領域から中処理領域にマイクロバブルをスウィープする。第一閾値量を超える超音波エネルギーは、中処理領域を通過することは期待されていないが、第二閾値量を超える超音波エネルギーは、そこ（又は中処理領域）を通過することが期待されている。
【００１５】
いくつかの実施形態において、さらに、コントローラは、マイクロバブルにストレスを加え、それによりマイクロバブルの破壊（又は崩壊又は潰す又は萎ませること）を誘発させるために、超音波操作ビームを発生させるように構成されている。このコントローラは、超音波操作ビームを発生させるために、マイクロバブルに対して、トランスデューサ素子を物理的に移動させるように構成されている。あるいは、コントローラは、超音波操作ビームを発生させるために、トランスデューサ素子の相対位相を調節（又は調整）するように構成されている。
【００１６】
さらに、コントローラは、物理モデルに少なくとも部分的に基づいて、高処理領域を同定（又は決定）するように構成されてよい。
あるいは、当該システムは、フォーカス超音波（又はフォーカスされた超音波又は焦点超音波又は集束超音波）または患者の頭蓋骨から反射された超音波を測定するための検出機デバイスを含んでよく、この検出機デバイスは、上記コントローラに接続されていて、このコントローラは、この検出機デバイスの測定に基づいて、高処理領域を同定（又は決定）するように構成されている。
一実施形態において、当該システムは、イメージ（又は画像）（複数）を得るためのイメージャーを含み、このイメージャーは、上記コントローラに接続されていて、このコントローラは、そのイメージに基づいて、高処理領域を同定（又は決定）するように構成されている。
別の実施形態において、さらに、コントローラは、トランスデューサ素子の配置、患者の頭蓋骨に対するトランスデューサ素子の位置および向き、ならびに組織の位置に少なくとも部分的に基づいて、患者の頭蓋骨に対する超音波の入射の角度を計算（又はコンピュータ（電算機）計算又はコンピュータで算出）するように構成されている。さらに、このコントローラは、マイクロバブルの絶対数として、または単位体積あたりの濃度として、マイクロバブルの量を規定（又は決定）するように構成されてよい。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、「実質的に（substantially）」という用語は、約（±）１０％を意味し、ある実施形態では、約（±）５％を意味する。本明細書を通して、参照すると、「一例（one example）」、「一例（an example）」、「一実施形態（one embodiment）」または「一実施形態（an embodiment）」とは、その例に関連して記載される特定の特徴（又はフィーチャ）、構造（又はストラクチャ）、または特徴（又は特性又は特質又はキャラクテリスティック（characteristic））が、本技術の少なくとも一例を含むことを意味する。従って、本明細書全体の様々な箇所に現れる「一例において（in one example）」、「一例において（in an example）」、「一実施形態（one embodiment）」または「一実施形態（an embodiment）」という語句は、必ずしも、すべて同じ例を指しているわけではない。さらに、特定のフィーチャ、ストラクチャ、ルーチン、ステップ（又は工程）またはキャラクテリスティックは、技術の１以上の例において、あらゆる適切な方法で組み合わされてもよい。本明細書に供される見出しは、便宜上だけのものであり、特許請求される技術の範囲または意味を限定または解釈することを意図するものではない。
【００１８】
図面において、同様の参照符号は、概して、異なる図を通して、同じ部分を指す。また、図面は、必ずしも、原寸に比例するものではなく、概して、その代わりに、本発明の原理を例示することに重点が置かれている。以下の記載では、本発明の種々の実施形態を以下の図面を参照して記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、種々の実施形態に従うフォーカスされた超音波システムを示す。
【図２Ａ】図２Ａは、ヒトの頭蓋骨の組織の層を概略的に図示する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、頭蓋骨を示し、この頭蓋骨は、様々な実施形態に従って、複数の領域として規定されるものである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、様々な実施形態に従って、低処理領域、中処理領域または高処理領域として、頭蓋骨の各領域を特徴付けることを示す。
【図２Ｄ】図２Ｄは、様々な実施形態に従って、低処理領域、中処理領域または高処理領域として、頭蓋骨の各領域を特徴付けることを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、種々の実施形態に従って、マイクロバブル低減手順を実行するトランスデューサ素子の様々な構成を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、種々の実施形態に従って、マイクロバブル低減手順を実行するトランスデューサ素子の様々な構成を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、種々の実施形態に従って、マイクロバブル低減手順を実行するトランスデューサ素子の様々な構成を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、様々な実施形態に従って、頭蓋骨のある領域から、この頭蓋骨の別の領域にマイクロバブルをスウィープするためのアプローチを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、様々な実施形態に従って、マイクロバブルの破壊（又は崩壊又は潰す又は萎ませること）を誘発させるためのアプローチを示す。
【図５】図５は、様々な実施形態に従って、マイクロバブルの超音波との干渉を最小にする（又は最小化する）ためのアプローチを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
図１は、頭蓋骨を通して、患者の脳内で超音波をフォーカシングさせるための例示的な超音波治療システム１００を示す。しかし、当業者は、本明細書中に記載の超音波システム１００をヒトの身体の任意の部分に適用できることを理解されよう。種々の実施形態では、このシステム１００は、トランスデューサ素子１０４のフェーズド・アレイ１０２と、フェーズド・アレイ１０２を駆動するビーム形成機１０６と、ビーム形成機１０６と連絡するコントローラ１０８と、ビーム形成機１０６に入力電子信号を提供する周波数発生機１１０とを含む。様々な実施形態において、当該システムは、イメージャー１１２をさらに含み、例えば、マグネチック・レゾナンス・イメージング（又は磁気共鳴画像法）（ＭＲＩ）デバイス、コンピュータ・トモグラフィー（ＣＴ）デバイス、ポジトロン・エミッション・トモグラフィー（ＰＥＴ）デバイス、シングル・フォトン・エミッション・コンピュータ・トモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）デバイスまたはウルトラソノグラフィー・デバイスであり、これらは、患者１１６の頭蓋骨１１４の解剖学上の特徴を決定するためのものである。
【００２１】
アレイ１０２は、それを頭蓋骨１１４の表面または頭蓋骨以外の身体部分に位置付けるのに適した湾曲形状（例えば、球状または放物線状の形状）を有してもよく、あるいは、１以上の平面または他の形状の部分を含んでもよい。その寸法は、用途に応じて、ミリメートルから数十センチメートルの間で変化させてもよい。アレイ１０２のトランスデューサ素子１０４は、圧電セラミック素子としてもよく、複数の素子１０４間の機械的連結を弱らせること（又は減衰（damping））に適したシリコーンゴムまたは他の任意の材料に取り付けてもよい。また、圧電複合材料、または一般に電気エネルギーを音響エネルギーに変換することができる任意の材料を使用してもよい。トランスデューサ素子１０４への最大電力伝達を保証するために、この素子１０４は、入力コネクタ・インピーダンスと整合するために、５０Ωでの電気的共振用に構成されていてもよい。
【００２２】
トランスデューサ・アレイ１０２は、ビーム形成機１０６に連結され、ビーム形成機１０６は、個々のトランスデューサ素子１０４を駆動して、それによって、それらが、集合的に、フォーカスされた超音波ビームまたはフォーカスされた超音波場を形成（又は生成）する。ｎ個のトランスデューサ素子の場合、ビーム形成機１０６は、ｎ個の駆動回路（またはドライバ回路、driver circuit）を含んでもよく、各回路は、増幅機１１８および位相遅延回路１２０を含むか、またはそれらから成る。駆動回路は、複数のトランスデューサ素子１０４のうちの１つを駆動する。ビーム形成機１０６は、周波数発生機１１０から、典型的には、０．１ＭＨｚから１０ＭＨｚまでの範囲の無線周波数（ＲＦ）入力信号を受信する。周波数発生機１１０は、例えば、スタンフォードリサーチシステムズから入手可能なモデルＤＳ３４５発生機であってよい。入力信号は、ビーム形成機１０６のｎ個の増幅機１１８および遅延回路１２０のためにｎ個のチャネルに分割されてもよい。いくつかの実施形態では、周波数発生機１１０は、ビーム形成機１０６と一体化されている。無線周波数発生機１１０およびビーム形成機１０６は、同じ周波数であるが、異なる位相（又はフェーズ）および／または異なる振幅でトランスデューサ・アレイ１０２の個々のトランスデューサ素子１０４を駆動するように構成されている。
【００２３】
増幅ファクターまたは減衰ファクターα１〜αｎおよび位相シフトａ１〜ａｎ（ビーム形成機１０６によってインポーズされる）は、患者の頭蓋骨１１４を通して、患者の脳の選択された領域に、超音波エネルギーを伝達およびフォーカス（又はフォーカシング）するのに役立ち、そして、頭蓋骨１１４および軟らかな脳の組織において誘発される波の歪みを説明するのに役立つ。増幅ファクターおよび位相シフトは、コントローラ１０８を使用して、計算（又はコンピュータ（電算機）計算又はコンピュータで算出）され、コントローラ１０８は、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、ハードワイヤリングまたはそれらの任意の組み合わせを通して、計算上の関数（又は機能又はファンクション）を提供してよい。例えば、コントローラ１０８は、従来の様式で、過度の実験なく、ソフトウェアでプログラミングされた一般的な目的または特別な目的のデジタルデータプロセッサを利用してよく、それにより、所望のフォーカスまたは任意の他の所望の特別な分野のパターンを得るために必要な位相シフトおよび増幅ファクターを決定する。特定の実施形態において、計算（又はコンピュータ（電算機）計算又はコンピュータでの算出）は、頭蓋骨１１４の特徴（例えば、構造、厚さ、密度など）およびその音響エネルギーの伝播への影響（又は効果）についての詳細な情報に基づくものである。このような情報は、以下にてさらに説明する通り、イメージャー１１２から得られてよい。イメージ（又は画像）の獲得（又は入手）は、三次元的であってよく、あるいは、イメージャー１１２は、頭蓋骨１１４の三次元のイメージ（又は画像）を再構成するのに適した複数の二次元のイメージ（又は画像）を１セットで提供してよく、そこから、厚みおよび密度が推測され得る。イメージ・マニピュレーション・ファンクショナリティーは、イメージャー１１２において、コントローラ１０８において、または別個のデバイスにおいて、実行されてよい。
【００２４】
システム１００は、本発明の範囲内で様々な方法で変更されてもよい。例えば、診断用途のために、システムは、伝達された超音波または反射された超音波を測定し、さらなる処理のために、それが受信した信号をコントローラ１０８に提供し得る検出機デバイス１２２をさらに含んでもよい。また、反射信号および伝達信号は、ビーム形成機１０６の位相調整および振幅調整のためのフィードバックとして使用されてよい。システム１００は、患者の頭蓋骨１１４に対して、トランスデューサ素子１０４のアレイ１０２を配置するためのポジショナーを含んでもよい。超音波治療を脳以外の身体部分に適用するために、トランスデューサ・アレイ１０２は、異なる形状（例えば、筒状（又はシリンダー状））をとってもよい。いくつかの実施形態では、トランスデューサ素子１０４は、移動可能かつ回転可能に取り付けられ、フォーカシング特性を改善するために利用することができる機械的自由度を提供する。そのような可動トランスデューサは、コントローラ１０８のコンポーネントによって、または別個の機械的コントローラによって駆動され得る従来のアクチュエータによって調整（又は調節）されてもよい。
【００２５】
図２Ａを参照すると、典型的なヒトの頭蓋骨１１４は、組織の複数の層を有し、かかる層としては、外層２０２、骨髄層２０４および内層または皮層２０６が挙げられ、頭蓋骨１１４の各層は、形状、厚み、密度が、かなり不規則であってよく、患者に特有であってよい。結果として、システム１００から放射された超音波が頭蓋骨１１４に遭遇すると、入射する音響エネルギーの一部は、界面（又はインターフェース）２０８、２１０、２１２で反射されてよく、これは、頭蓋骨１１４に対する波（又は音波又は超音波）の入射の角度φに依存するものである。残りのエネルギーは、部分的に吸収されてよく、部分的に反射されてよく、そして頭蓋骨１１４を通して伝播されてよく、これは、波（又は音波又は超音波）の周波数（又は振動数）および頭蓋骨１１４の構造的な不均質性に依存するものである。超音波の周波数は、制御可能であることから、頭蓋骨１１４を通る波（又は音波又は超音波）の伝播の影響（又は効果）や、標的領域２１４でのフォーカシング特性は、正確に概算されてよく、これは、頭蓋骨に対する音波の入射の角度φと、頭蓋骨１１４の構造上の不均質性（例えば、各層２０２〜２０６の厚み、密度および／または形状）に従うものであり、頭蓋骨を通して、トランスデューサ素子から放射された超音波は、進行し、その後、標的領域２１４に到達する。
【００２６】
図２Ｂを参照すると、頭蓋骨１１４は、複数の領域２１６として規定されてよく、そのそれぞれが、特定のトランスデューサ素子１０４または一群のトランスデューサ素子に関係または対応してよい。様々な実施形態において、各トランスデューサ素子１０４（または各群のトランスデューサ素子）から、頭蓋骨の各領域２１６に伝達される音波２１８の入射の角度φは、トランスデューサ素子１０４の配置、頭蓋骨の領域２１６に対するトランスデューサ素子の位置および向き、ならびに標的領域２１４の位置についての情報に基づいて計算（又はコンピュータ（電算機）計算又はコンピュータで算出）することができる。この情報は、上記で説明した通り、イメージャー１１２を使用して獲得（又は入手）されてよい。次いで、入射の角度φは、スネルの法則を用いて分析（又は解析）されてよく、それにより、特定のトランスデューサ素子１０４から伝達され、頭蓋骨の領域２１６に進行し、脳の標的領域２１４に到達する音波２１８の経路（又はパス）２２０を概算することができる。この分析は、各頭蓋骨の領域２１６について、繰り返されてよく、それにより、頭蓋骨の領域２１６を横切る（又は通過する）音波の概算された経路を完全な１つのセットで獲得（又は入手）することができる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、概算された各経路２２０に沿う頭蓋骨の領域２０２の構造上の不均質性は、イメージャー１１２を使用して得られるイメージ（又は画像）（複数）によって決定される。例えば、ＣＴイメージングは、頭蓋骨の領域２１６の解剖学的な特徴（又はキャラクテリスティック）（例えば、頭蓋骨の厚み、局所的な骨密度および／または方向（又はディレクション）もしくは配置（又はジオメトリ）の特徴（又はフィーチャ）（これは、頭蓋骨の表面領域に対して正常（又は標準又は平均又は垂直又はノーマル）であることを含む））を抽出するように使用されてよい。頭蓋骨の領域２１６の局所的なジオメトリ・モデルまたはマッピングを形成するための方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０１７９４２５号公報に記載されていて、その開示の全体が、参照することで本明細書中に組み込まれる。さらに、頭蓋骨の各領域２１６の構造上の不均質性は、頭蓋骨１１４の微細構造レベルで定量化され得るインジケーターを使用して、特徴付けられてよい（又はキャラクテリゼーション）。このインジケーターは、イメージャー１１２を使用して得られるイメージ（又は画像）（複数）で測定される頭蓋骨の密度に基づいて決定される。この方法は、米国特許出願公開第２０１６／０１８４０２６号公報において記載され、その開示の全体が、参照することで本明細書中に組み込まれる。
【００２８】
様々な実施形態において、頭蓋骨の領域２１６に対する音波の入射の角度や、頭蓋骨の領域を横切る音波２１８のビーム経路２２０、頭蓋骨の各領域２１６の特徴についての情報を使用してもよく、それにより、頭蓋骨の各領域２１６の表面で反射される音響エネルギーや、頭蓋骨の各領域２１６内で減衰および／または吸収されるエネルギーを概算することができる。この概算に基づいて、各トランスデューサ素子１０４（または各群のトランスデューサ素子）から寄与される（又は与えられる又は付与される又はコントリビュートされる）焦点ゾーンでの音響エネルギー（その対応する頭蓋骨の領域２１６を横切った後（又は通過した後））について、計算（又はコンピュータ（電算機）計算又はコンピュータで算出）することができる。図２Ｃを参照すると、トランスデューサ素子からのエネルギーの寄与（又は付与又はコントリビューション）が、閾値（又はスレショールド（threshold））よりも小さい場合、それに対応する頭蓋骨の領域２１６は、低処理領域（又はロー・スループット・エリア（low-throughput area））（ＬＴＡ）として特徴付けられる（又はキャラクテリゼーション）。トランスデューサ素子からの寄与が、この閾値を超える場合、それに対応する頭蓋骨の領域２１６は、高処理領域（又はハイ・スループット・エリア（high-throughput area））（ＨＴＡ）として特徴付けられる（又はキャラクテリゼーション）。いくつかの実施形態において、頭蓋骨の領域２１６は、中処理領域（又はインターメディエイト・スループット・エリア（intermediate-throughput area））（ＩＴＡ）として特徴付けられる（又はキャラクテリゼーション）。このとき、それに対応するエネルギーの寄与は、特定のパーセンテージ（例えば、１０％、５％または１％）未満だけ、その閾値とは異なる。この状況において、対応するエネルギーの寄与が、そのパーセンテージと、その閾値とを足し算した値を超える場合、この頭蓋骨の領域は、ＨＴＡとして特徴付けられ（又はキャラクテリゼーション）、そして、対応するエネルギーの寄与が、その閾値から、そのパーセンテージを引き算した値よりも小さい場合、その頭蓋骨の領域は、ＬＴＡとして特徴付けられる（又はキャラクテリゼーション）。例えば、閾値をＸ％と仮定して、関連するエネルギーの寄与が、（Ｘ＋５）％を超える場合、その頭蓋骨の領域は、ＨＴＡとして特徴付けられ、（Ｘ±５）％の間では、ＩＴＡとして特徴付けられ、（Ｘ−５）％よりも小さい場合は、ＬＴＡとして特徴付けられる。頭蓋骨の各領域の特徴付け（又はキャラクテリゼーション）（すなわち、その領域が、ＬＴＡ、ＩＴＡ、ＨＴＡのいずれであるのか）は、フォーカスされた超音波の手順の前、またはその間において、システム・メモリに、保存されてよく、そして取り出されてよく、それにより、ＨＴＡの頭蓋骨の領域において発生および／または蓄積するマイクロバブルを最小にする（又は最小化する）ことができる。
【００２９】
あるいは、図２Ｄを参照すると、ＬＡＴ領域、ＩＴＡ領域、ＨＴＡ領域としての頭蓋骨の領域の特徴付け（又はキャラクテリゼーション）は、検出機デバイス（単数または複数）１２２および／またはトランスデューサ素子１０４によって測定される伝達された超音波または反射された超音波に基づくものであってよい。例えば、検出機デバイス（単数または複数）１２２は、頭蓋骨の各領域２１６からの超音波の反射を測定してよく、そして、その得られた信号をコントローラ１０８に伝達してよく、それによって、反射に関連する情報（例えば、その強度）を得てよい。閾値（例えば、５０％）が選択されてよく、その結果、それを超える反射の強度は、このビーム経路に沿う、これに関連する頭蓋骨の領域２１６が反射的であり、それ故、ＬＴＡ領域として特徴付けられることを示す。同様に、反射の強度が閾値よりも小さい場合、このビーム経路に沿う頭蓋骨の領域２１６は、ＨＴＡ領域として特徴付けられる。閾値（例えば、５０％）からの逸脱のパーセンテージ（例えば、５％）を利用して、ＩＴＡ領域を規定する場合、反射の強度が４５％〜５５％の間である頭蓋骨の領域は、ＩＴＡとして特徴付けられ、５５％を超えると、ＬＴＡとして特徴付けられ、４５％よりも小さいと、ＨＴＡとして特徴付けられる。
【００３０】
あるいは、トランスデューサ素子１０４は、伝達および検出の可能性の両方を有してよい。
図３Ａを参照すると、一実施形態では、各それぞれのトランスデューサ素子１０４は、
超音波信号の頭蓋骨への伝達と、そこから反射した超音波信号の受領とを交互に行う。例えば、全てのトランスデューサ素子１０４が、頭蓋骨に超音波を実質的に同時に伝達してよく、その後、そこからのエコー信号を受領してよい。
図３Ｂを参照すると、ある実行では、トランスデューサの配列（又はアレイ）は、複数のサブ領域３０２に分かれている。各サブ領域３０２は、一次元的または二次元的な配列（すなわち、列または行列（又はマトリクス））のトランスデューサ素子１０４を含む。サブ領域３０２は、別々に制御可能であってよい。すなわち、これらは、それぞれ、以下の（ｉ）および（ｉｉ）が可能である。
（ｉ）  他のサブ領域３０２の振幅および／または位相から独立した、振幅および／または位相で超音波を放射（又は発射）すること、および
（ｉｉ）  頭蓋骨から反射波を測定すること。
一実施形態において、サブ領域３０２は、互いに異なる振幅および／または位相に帰属され、一度に同時に活性化されて、超音波を頭蓋骨に伝達し、頭蓋骨からの反射波を受領する。
図３Ｃを参照すると、別の実施形態では、トランスデューサの配列（又はアレイ）は、伝達領域３０４と、受領領域３０６とに分けられている。伝達領域３０４にあるトランスデューサ素子は、超音波を伝達し、その一方で、受領領域３０６にあるトランスデューサ素子は、反射波を受領する。この受領された反射波は、次いで、コントローラ１０８に伝達され、それにより、頭蓋骨の領域の特徴付け（又はキャラクテリゼーション）（例えば、ＨＴＡ、ＩＴＡまたはＬＴＡ）を決定する。伝達領域３０４および受領領域３０６は、トランスデューサの配列（又はアレイ）の様々な位置において、異なるパターンおよび形状で構成されてよい。ある実行では、入射の角度φを使用して、各受領領域３０６と、その対応する頭蓋骨の領域との間の関連性を決定する。
【００３１】
フォーカスされた超音波の手順の間（例えば、標的領域の処理（又は処置又は治療）の間）、小さな気体の泡（又はスモール・ガス・バブル）（または「マイクロバブル」であって、０．１μｍ〜数百μｍの範囲の直径を有するもの）が、この組織中に発生してよく、これは、例えば、伝播する超音波によって発生する負圧から生じるストレス（又は圧力又は応力）および／または加熱された液体が破裂して気体／蒸気で満たされる場合に生じるストレス（又は圧力又は応力）に起因するものである。マイクロバブルは、頭蓋骨の界面の近くで蓄積する傾向にある。頭蓋骨の複数の領域において、マイクロバブルの形成および／またはマイクロバブルの量を、例えば、イメージャー１１２によって得られるイメージ（又は画像）（複数）を使用して、モニタリングする。あるいは、検出機デバイス１２２は、マイクロバブルでの反射を使用してマイクロバブルを検出してよい。これは、マイクロバブルが、気体を包み込み、そして、それ故、超音波を反射し得るからである。
【００３２】
図４Ａを参照すると、様々な実施形態において、頭蓋骨のＨＴＡの領域４０２におけるマイクロバブルの数または濃度が、予め決定された閾値を超えていて、なおかつ、このＨＴＡの領域４０２が、ＬＴＡの領域４０４に隣接している場合、コントローラ１０８は、この領域４０２の泡の数が減少するように、ビーム形成機１０６を操作する。一実施形態において、コントローラ１０８は、ビーム形成機１０６に命令して、トランスデューサ素子１０４に駆動信号を提供させて、蓄積したマイクロバブルを含む位置において、焦点（又はフォーカス）（例えば、点焦点、線焦点、または任意の適切な形状の焦点）を形成させて、ＨＴＡ領域４０２から、隣接するＬＴＡ領域４０４へと、十分な（量の）マイクロバブルをスウィープさせて（又は掃き出して）、マイクロバブルの量を閾値よりも小さい値に減少させる。各ＨＴＡ領域は、様々なＬＴＡ領域に対応してよい。１よりも多くのＨＴＡ領域が、同じＬＴＡ領域を共有（又はシェア）してよい。さらに、ＨＴＡ領域４０６が、いずれのＬＴＡ領域にも隣接していない場合、その中に蓄積されたマイクロバブルは、徐々に移動されてよく、中間のＨＴＡ（単数または複数）４０８を通過し、その後、最も近いＬＴＡ４１０に到達してよい。あるいは、ＨＴＡ領域４０６に隣接するＬＴＡ領域がない場合、コントローラ１０８は、トランスデューサ素子１０４に命令して、ＨＴＡ領域４０６から、隣接するＩＴＡ領域４１２にマイクロバブルをスウィープする焦点を形成（又は発生）させてよい。
【００３３】
本明細書中で使用される通り、「点焦点（又はポイント・フォーカス）」および「線焦点（又はライン・フォーカス）」との用語は、厳密な数学的な意味での点や線を指すのではなく、焦点（又はフォーカス）の形状が、概して、それぞれ、点や線であることを指すと理解すべきである。従って、点焦点の強度分布（これは、例えば、二次元的なガウシアン分布（又は正規分布）の形状を採用してもよい）は、数個の音波長のオーダーで、焦点面の両方の次元において、二分の一（１／２）の幅で特徴付けられてよい。対して、線焦点の強度分布（これは、例えば、一次元的なガウシアンプロファイルを有してよく、このプロファイルは、線に対して、垂直である）は、線の方向に沿って、延長されているが、わずか数個の音波長のオーダーで、線に対して垂直な二分の一（１／２）の幅を有してよい。
【００３４】
様々な実施形態において、焦点（又はフォーカス）は、そこに音響放射力（又はアコースティック・ラジエーション・フォース）を加える（又は付与する又は適用する）ことによるマイクロバブルの運動を含む。音響放射力は、伝播する超音波の頭蓋骨での吸収、散乱、反射から生じるエネルギーの密度およびモーメントの変化によって発生する。概して、音響放射力の振幅は、超音波の強度に比例する。従って、ある実行では、マイクロバブルに向けられた超音波ビームの強度は、発生した音響放射力が十分にマイクロバブルを操作（又はマニピュレート）して、マイクロバブルを動かすまで、徐々に増加させる。
別の実施形態では、マイクロバブルの操作（又はマニピュレーション）の前に、頭蓋骨の特徴（又はキャラクテリスティック）（例えば、吸収係数）を、上記に記載の通りに、測定および／または予測する。それに基づいて、マイクロバブルを運動させるのに十分な超音波ビームの強度を計算（又はコンピュータ（電算機）計算又はコンピュータで算出）することができる。
様々な実施形態において、コントローラ１０８は、超音波の強度を自動的に調節（又は調整）するように構成されていて、ＨＴＡ領域（単数または複数）のマイクロバブルの数が、閾値を超えている場合、マイクロバブル低減手順をスタートさせる。頭蓋骨のＨＴＡ領域で生じるエネルギーの減衰は、ＬＴＡ領域で生じるエネルギーの減衰よりも十分に小さいので、ＨＴＡ領域におけるマイクロバブルの最小化によって、マイクロバブルにより引き起こされる反射および／または散乱を減少させてよく、それにより、焦点ゾーン２２２で利用可能な音響エネルギーを増加させる。さらに、マイクロバブル・キャビテーションから生じる健常な組織への予期せぬダメージを最小化してもよい。
いくつかの実施形態において、マイクロバブルがスウィープされるＬＴＡ領域（単数または複数）および／またはＩＴＡ領域（単数または複数）に関連するトランスデューサ素子から放射されるビームの強度は、結果として、減少する。これにより、ＬＴＡおよび／またはＩＴＡ領域（単数または複数）からの望ましくない超音波の反射および／または散乱（これは、上記領域中のマイクロバブルによって引き起こされる）が回避されてよく、かかる領域でのビーム強度を減少させることができる。すなわち、ＬＴＡおよび／またはＩＴＡ領域からの焦点におけるエネルギー寄与（又はエネルギー貢献又はエネルギー・コントリビューション（energy contribution））は、とにかく、比較的に小さいことから、これらの領域においてビーム強度を減少させることによって、焦点ゾーン２２２で利用可能な音響エネルギーは、顕著に低減されなくてよい。
【００３５】
あるいは、図４Ｂを参照すると、マイクロバブルの蓄積量が、予め決められた閾値を超える場合（マイクロバブルの蓄積量は、例えば、マイクロバブルからの反射を使用して測定される）、操作超音波ビーム（又は操縦超音波ビーム又はステアリング超音波ビーム）が形成されて、マイクロバブルにストレス（又は圧力又は応力）を加え（又は付与し又は適用し）、それにより、マイクロバブルの破壊（又は崩壊又は潰す又は萎ませること）を誘発（又は誘起）する。この操作ビームは、実質的な割合のマイクロバブルが破壊するまで、不連続または連続の様式で、マイクロバブルとともに、その領域をスキャン（又は走査）してよい。一般に、発生したマイクロバブルは、送達（又はデリバリー）される超音波の周波数（又は振動数）で振動し、そして、その共振周波数（又は共振振動数）によって決定される平衡半径（equilibrium radii）を有する。
【００３６】
【数１】
2019529021.tif 000003
【００３７】
式中、
ｆ０、Ｐ０、Ｒ０は、それぞれ、共振周波数、周囲圧力、平衡マイクロバブル半径（equilibrium microbubble radius）を表し、
σ、ｋ、ρは、それぞれ、液体−気体の界面における表面張力、気体のポリトロープ指数、液体の密度を表す。
マイクロバブルの平衡半径は、典型的には、数マイクロメートルであるので、平衡半径と共振周波数との間の関係は、おおよそ、以下の通りであってよい。
【００３８】
【数２】
2019529021.tif 000004
【００３９】
従って、共振周波数が１ＭＨｚのときにマイクロバブルが有する平衡半径は、約１μｍであり、０．５ＭＨｚの共振周波数でマイクロバブルが有する平衡半径は、約２μｍである。平衡半径の二分の一（１／２）よりも小さい半径を有するマイクロバブルは、不安定になるようであり、慣性キャビテーション（又はイナーシャル・キャビテーション）を引き起こすようである。
【００４０】
操作ビームの周波数（又は振動数）は、マイクロバブルを形成する超音波のものと同一であってよい。また、あるいは、操作ビームの周波数（又は振動数）は、マイクロバブルの破壊（又は崩壊又は潰す又は萎ませること）を増加させるために、減少されてもよい。例えば、操作超音波ビームの周波数がｆ０である場合、Ｒ０／２よりも小さい半径を有するマイクロバブルは、破壊されるように誘発（又は誘起）され得る。しかし、操作超音波ビームの周波数をｆ０／２に低下させることによって、マイクロバブルの平衡半径は、２Ｒ０まで増加する。このことは、より大量のマイクロバブル（すなわち、Ｒ０未満の半径を有するマイクロバブル）が破壊され得ることを示す。
いくつかの実施形態では、超音波操作ビームは、マイクロバブルに十分なストレスを加えて（又は付与し又は適用して）、上記で説明したような様式で、ＨＴＡ領域から、ＬＴＡ領域またはＩＴＡ領域にマイクロバブルをスウィープする（又は掃き出す）。
【００４１】
超音波操作ビームは、機械的または電気的に発生せてもよい。一実施形態において、トランスデューサ素子１０４は、マイクロバブルに対して、物理的に運動させて、マイクロバブルを機械的に操作する。トランスデューサ（素子）の配列（又はアレイ）が、頭蓋骨（例えば、約３０ｃｍ以上の直径を有する）よりも実質的に大きく、運動の十分な自由度を提供する場合、機械的な操作が特に適している。別の実施形態において、トランスデューサ素子によって放射された音響エネルギーの相対位相の調節（又は調整）から生じる電子的な操作（又は電子式操作又は電子式操縦又はエレクトロニック・ステアリング（electronic steering））を使用する。このような電子的な操作によって提供される制御の程度は、個々のトランスデューサ素子の大きさに反比例する。例えば、トランスデューサ素子の大きさ（又はサイズ）は、トランスデューサ（素子）の配列（又はアレイ）によって放射（又は発射）される音響エネルギーの波長のオーダーにすることが、概して、望ましく、そして、超音波ビームを効果的に操作するためには、波長の半分程度に小さくすることが好ましい。従って、音響エネルギーは、フォーカスされた超音波システムで頻繁に使用される通り、２ミリメートル（２ｍｍ）のオーダー（又は約２ｍｍ）の波長を有し、トランスデューサ素子が同様の大きさ（又はサイズ）を有する。すなわち、断面で約２ミリメートル以下の大きさが効果的な操作に必要となるだろう。トランスデューサ（素子）の配列（又はアレイ）の物理的な運動がなく、なおかつ、このような操作技術が比較的しっかりしている場合、この電子的な操作が好ましい。
【００４２】
様々な実施形態において、上記で説明したマイクロバブル低減方法（又はマイクロバブル低減プロセス（microbubble-reducing processes））（ＨＴＡ領域からＬＴＡ領域にマイクロバブルをスウィープすること、および／またはＨＴＡ領域においてマイクロバブルの破壊（又は崩壊又は潰す又は萎ませること）を誘発（又は誘起）させることのいずれによる）は、蓄積したマイクロバブルが閾値未満となるまで、同一のＨＴＡ領域において繰り返され得る。再び、これは、イメージャー１１２によって得られるイメージ（又は画像）（複数）または検出機デバイス１１２（又は１２２）によって検出された反射信号を使用して、変動（又は変更）されてもよい。さらに、このマイクロバブル低減方法は、全て（または少なくともいくつか）の頭蓋骨のＨＴＡ領域において、その中で蓄積したマイクロバブルを最小にする（又は最小化する）まで、反復して適用されてよい。続いて、コントローラ１０８は、トランスデューサ素子１０４にエネルギーを付与してよく、このとき、予め決められた処理パラメータによって、超音波を標的領域に伝達して、処理（又は処置又は治療）を開始または続行する。
一実施形態において、処理パラメータ（周波数（又は振動数）、振幅、および／またはトランスデューサ素子１０４の位相、ならびに超音波処理時間（ソニケーション・タイム）を含む）は、所望の焦点特性（又はフォーカス特性（focal properties））を有する焦点ゾーンを形成するために、上記で説明した通り、頭蓋骨の測定された特徴（又はキャラクテリスティック）および／または予測される特徴（又はキャラクテリスティック）に基づいて、予め決定される。
いくつかの実施形態においては、処理の間、頭蓋骨のＬＴＡ領域に対応するトランスデューサ素子は、不活性化されて、頭蓋骨のＨＴＡ領域に対応するトランスデューサ素子だけが活性化される。これは、処理を目的とする場合、焦点ゾーンにおいて、十分な音響エネルギーを有利に発生させてもよく、その一方で、頭蓋骨のＬＴＡ領域の経路に沿って位置する標的ではない組織へのダメージを回避することができる。
【００４３】
別の実施形態において、患者の頭蓋骨の特徴（又はキャラクテリスティック）を、そこからの超音波の反射を測定することによって、またはイメージャー１１２によって得られるイメージ（又は画像）（複数）を分析（又は解析）することによって評価し、その後、標的領域に超音波を伝達して処理を開始または再開する。これによって、特に、モデル予測に基づいて、ＨＴＡ領域およびＬＴＡ領域を決定するために利用される頭蓋骨の特徴（キャラクテリスティクス）を獲得（又は入手）する場合、処理の効率および正確さが増加し得る。
【００４４】
図５は、フローチャート５００であり、このフローチャートは、様々な実施形態に従って、超音波が、組織（例えば、患者の頭蓋骨）を横切って（又は通過して）、標的領域（又はターゲット領域）に到達する場合において、マイクロバブルの超音波との干渉を最小にする（又は最小化する）ためのアプローチを示す。第１の工程（又はステップ）５０２において、頭蓋骨の特徴（又はキャラクテリスティクス）は、予測の物理モデルならびに／あるいは頭蓋骨に伝達された超音波および／または頭蓋骨から反射された超音波の測定を使用して獲得（又は入手）される。
第二工程（又はステップ）５０４では、頭蓋骨において、頭蓋骨の複数の領域を規定し、頭蓋骨の各領域は、上記の獲得（又は入手）された頭蓋骨の特徴、ならびに、この頭蓋骨の領域に対する超音波の入射の角度（又は入射角）に基づいて、ＨＴＡ領域またはＬＴＡ領域として特徴付けられる（又はキャラクテリゼーション）。
第三工程（又はステップ）５０６では、超音波が標的領域に伝達され、頭蓋骨のＨＴＡ領域において発生または蓄積したマイクロバブルをモニタリングする。
マイクロバブルの量が、予め決定された閾値を超える場合、上記で説明されるように、マイクロバブル低減方法をＨＴＡ領域（工程５０８）に適用する。
マイクロバブルの量（数または濃度）が、その閾値よりも小さい場合、標的領域への処理が開始または続行する（工程５１０）。
頭蓋骨のＨＴＡ領域におけるマイクロバブルの量が、その閾値よりも小さくなるまで、工程５０６、５０８を繰り返す。
さらに、工程５０６、５０８は、１回よりも多く、頭蓋骨のＨＴＡ領域に適用され得る。
従って、このアプローチによって、頭蓋骨のＨＴＡ領域（単数または複数）において発生および／または蓄積したマイクロバブルの数を減少させることができ、その結果、超音波処理の効率を増加させて、マイクロバブルのキャビテーションから生じる予期せぬ組織へのダメージを回避することができる。
【００４５】
概して、マイクロバブルの干渉の最小化を実行する機能（又はファンクショナリティ）は、上述の通り、
患者の頭蓋骨の特徴（又はキャラクテリスティクス）を獲得（又は入手）すること（予測の物理モデルならびに／あるいは超音波の伝達および／または頭蓋骨からの反射の測定を使用する）、
頭蓋骨を複数の領域として、頭蓋骨を規定すること、
ＨＴＡまたはＬＴＡとして、頭蓋骨の各領域を特徴付けること（又はキャラクテリゼーション）、
ＨＴＡ（単数または複数）において、マイクロバブルをモニタリングすること、
マイクロバブル低減方法を実行すること、および／または
超音波処理を開始または再開すること
を含み、かかる機能は、イメージャーのコントローラおよび／または超音波システム内に統合されているか、あるいは別の外部コントローラによって提供されているかにかかわらず、ハードウェア、ソフトウェア、またはその両方の組合せで実装される１以上のモジュールで構成されてよい。機能（又はファンクション）が１以上のソフトウェア・プログラムとして提供される態様では、そのプログラムは、ＦＯＲＴＲＡＮ、ＰＡＳＣＡＬ、ＪＡＶＡ（登録商標）、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、ＢＡＳＩＣ、様々なスクリプト言語および／またはＨＴＭＬなどのいくつかの高レベル言語のいずれかで書かれてもよい。さらに、ソフトウェアは、対象コンピュータ（例えば、コントローラ）に存するマイクロプロセッサに向けられたアセンブリ言語で実装することができる。例えば、ソフトウェアが、ＩＢＭ ＰＣまたはＰＣクローンにおいて動作するように構成されている場合、このソフトウェアは、インテル８０ｘ８６アセンブリ言語で実装されてもよい。ソフトウェアは、限定されないが、フロッピー（登録商標）ディスク、ジャンプドライブ、ハードディスク、光ディスク、磁気テープ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フィールド−プログラマブル・ゲートアレイまたはＣＤ−ＲＯＭを含む製品で具体的に表現されてもよい。ハードウェア回路を使用する態様は、例えば、１以上のＦＰＧＡ、ＣＰＬＤまたはＡＳＩＣプロセッサを使用して実装されてもよい。
【００４６】
さらに、本明細書中で使用される「コントローラ（controller）」という用語は、上述のような任意の機能を実行するために利用されるすべての必要なハードウェア・コンポーネントおよび／またはソフトウェア・モジュールを広く含む。コントローラは、複数のハードウェア・コンポーネントおよび／またはソフトウェア・モジュールを含んでもよく、その機能は、異なるコンポーネントおよび／またはモジュール間で展開することができる。
【００４７】
本発明の特定の実施形態は、上述に記載されている。しかしながら、本発明は、これらの実施形態に限定されないことを明確に留意されたい。むしろ、本明細書中に明示的に記載されているものに対する追加および修正もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
特許請求の範囲は、添付の通りである。
【図１】
2019529021.tif 000005
【図２Ａ】
2019529021.tif 000006
【図２Ｂ】
2019529021.tif 000007
【図２Ｃ】
2019529021.tif 000008
【図２Ｄ】
2019529021.tif 000009
【図３Ａ】
2019529021.tif 000010
【図３Ｂ】
2019529021.tif 000011
【図３Ｃ】
2019529021.tif 000012
【図４Ａ】
2019529021.tif 000013
【図４Ｂ】
2019529021.tif 000014
【図５】
2019529021.tif 000015
【国際調査報告】
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