(57)【要約】鼓動している心臓の機能の定量化について開示しており、本開示においては人の胸部に配置された加速度計により信号を記録する。複数の信号セグメントを形成し、それらを１Ｈｚ未満の低域遮断周波数および１００〜２５０Ｈｚの範囲内の高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタにより整列しフィルタ処理する。次に、平均セグメントを決定し、その平均セグメント内における第１の時間的特徴を決定する。続いて、第１の時間的特徴の信号値または振幅のうちの少なくとも一方、および第１の時間的特徴の時間的位置に基づいて基準を決定する。次に、決定された基準を出力情報として提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全を定量化するための方法であって、
心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために、人の胸部に配置された加速度計により記録された複数の信号セグメントであって、各セグメントが心周期をカバーする複数のセグメントを取得するステップと、
前記複数のセグメントを整列させ、１Ｈｚ未満の低域遮断周波数および１００〜２５０Ｈｚの範囲の高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタにより、前記複数のセグメントをフィルタ処理し、前記複数のセグメントに基づいて平均セグメントを決定するステップと、
前記平均セグメント内の第１の時間的特徴を決定するステップと、
前記第１の時間的特徴の信号値または振幅のうちの少なくとも一方、および前記第１の時間的特徴の時間的位置に基づいて基準を決定するステップと、
決定された前記基準に基づいて出力情報を提供するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
加速度計を用いて記録される複数の信号セグメントを取得するステップは、
心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために、人の胸部に配置される加速度計により信号を記録するステップであって、前記信号が人の複数の心周期をカバーする期間にわたって記録されるステップと、
各セグメントが単一の心周期をカバーする複数のセグメントに記録された前記信号を分割するステップと、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
加速度計を用いて記録された複数の信号セグメントを取得するステップは、
心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために、人の胸部に配置される加速度計により信号を記録するステップと、
前記加速度計で信号を記録すると同時に、人の胸部に配置されたマイクロフォンにより音声信号を記録するステップと、
前記音声信号内の複数の心音であって、各心音が単一の心周期に関連している複数の心音を識別するステップと、
前記識別された複数の心音に基づいて、記録された前記信号を複数のセグメントに分割するステップと、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数のセグメントを整列させるステップは、前記複数のセグメントの各々における第２の心音（Ｓ２）を決定するステップと、各セグメントの決定された前記第２の心音（Ｓ２）によって前記複数のセグメントを整列させるステップとを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記基準は、前記第１の時間的特徴の信号値または振幅に基づいている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の時間的特徴は、
心周期の大動脈弁開放（ＡＯ）、
心周期の心房収縮（ＡＳ）、
心周期の等尺性収縮（ＩＭ）、または
心周期の急速心室駆出または急速排出イベント（ＲＥ）に対応している、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、更に、
前記平均セグメント内の第２の時間的特徴を決定するステップを含み、
基準を決定するステップは、更に、前記第２の時間的特徴の信号値または振幅のうちの少なくとも一方、および前記第２の時間的特徴の時間的位置に基づいている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記基準は、前記第１の時間的特徴の時間的位置と、前記第２の時間的特徴の時間的位置とに基づいており、基準を決定するステップは、前記第１の時間的特徴の時間的位置と、前記第２の時間的特徴の時間的位置との間の差を決定するステップを含み、前記基準は決定された前記差に基づいている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の時間的特徴は、僧帽弁閉鎖（ＭＣ）に対応しており、また前記第２の時間的特徴は、急速心室駆出または急速排出イベント（ＲＥ）に対応しており、または、
前記第１の時間的特徴は、心周期における心房収縮（ＡＳ）に対応しており、また前記第２の時間的特徴は、心周期における僧帽弁閉鎖（ＭＣ）に対応しており、または、
前記第１の時間的特徴は、大動脈弁閉鎖（ＡＣ）に対応しており、また前記第２の時間的特徴は、僧帽弁開放（ＭＯ）に対応しており、または、
前記第１の時間的特徴は、大動脈弁開放（ＡＯ）に対応しており、また前記第２の時間的特徴は、大動脈弁閉鎖（ＡＣ）に対応しており、または、
前記第１の時間的特徴は、僧帽弁閉鎖（ＭＣ）に対応しており、また前記第２の時間的特徴は、大動脈弁開口（ＡＯ）に対応している、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法は、更に、心音（Ｓ１またはＳ２）の開始に対応する平均セグメント内における第１の時点を決定するステップを含み、第１の時間的特徴および／または第２の時間的特徴を決定するステップは、更に、前記第１の時点に対する前記第１の時間的特徴および／または前記第２の時間的特徴を決定するステップを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記低域遮断周波数は、０．５Ｈｚ、０．２Ｈｚ、または約０．１Ｈｚ未満である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記高域遮断周波数は、１７５〜２２５Ｈｚの範囲内、または約２００Ｈｚ、または１００〜１５０Ｈｚ、１５０〜２００Ｈｚ、および２００〜２５０Ｈｚの範囲のうちの１つである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
心不全を定量化するためのシステムであって、
心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために、人の胸部に配置されるように構成された加速度計（Ａ）と、
前記加速度計に動作可能に接続されたプロセッサ（Ｂ）であって、
−前記加速度計により記録された複数の信号セグメントを取得し、
−前記複数のセグメントを整列させ、１Ｈｚ未満の低域遮断周波数および１００〜２５０Ｈｚの範囲の高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタにより前記複数のセグメントをフィルタ処理し、前記複数のセグメントに基づいて平均セグメントを決定し、
−前記平均セグメント内の第１の時間的特徴を決定し、
−前記第１の時間的特徴の信号値または振幅のうちの少なくとも一方、および前記第１の時間的特徴の時間的位置に基づいて基準を決定し、
−決定された前記基準に基づいて出力情報を提供する
ように構成されたプロセッサ（Ｂ）と、
を含む、システム。
【請求項１４】
心不全を定量化するためのシステムにおいて使用するためのコンピュータプログラム製品であって、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために、人の胸部に配置される加速度計（Ａ）と、前記加速度計と動作可能に接続されたプロセッサ（Ｂ）とを含み、前記システムのプロセッサによって実行されると、前記プロセッサに、
−前記加速度計を用いて信号を取得させ、各セグメントが心周期をカバーするかまたは心周期に対応している複数のセグメントを前記信号から形成させ、
−前記加速度計により複数の信号セグメントを記録させ、
−前記複数のセグメントを整列させ、１Ｈｚ未満の低域遮断周波数および１００〜２５０Ｈｚの範囲内の高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタにより前記複数のセグメントをフィルタ処理させ、前記複数のセグメントに基づいて平均セグメントを決定させ、
−前記平均セグメントにおける第１の時間的特徴を決定させ、
−前記第１の時間的特徴の信号値または振幅のうちの少なくとも一方、および前記第１の時間的特徴の時間的位置に基づいて基準を決定させ、
−前記決定された基準に基づいて出力情報を提供させる
ように構成されたプログラムコード命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項１５】
請求項１４に記載のコンピュータプログラム製品が格納された、非一時的メモリ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、心血管機能に関する診断を目的とした技術に関し、特に、心不全を招く恐れがある収縮機能障害および拡張機能障害の診断を補助するための技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
拡張機能障害は、４５歳超の人に頻繁に起こる心臓の欠陥である。拡張機能障害は重度の心不全を招く恐れがあり、死亡率の増加に関連している。拡張機能障害を診断するための現在の方法は複雑かつ高価であり、これは、一般的に、それらの方法が拡張機能障害のリスクが高い患者にのみ使用されることを意味する。
【０００３】
サイズモカルジオグラフィ（ＳＣＧ）は、鼓動している心臓によって引き起こされる胸壁におけるサブ可聴低周波振動（sub-audible low-frequency vibrations）を分析する。より一般的には、ＳＣＧは、心筋の動きによって生じる胸壁における加速度の非侵襲的測定に関連する。心音は胸壁の振動の可聴成分であり、一般的には４０〜６０Ｈｚを超えている一方、ＳＣＧの振動は一般的には５Ｈｚ未満である。
【０００４】
ＳＣＧは通常、加速度計を使用して測定される。しかしながら、加速度計が使用される場合、低周波ＳＣＧ成分と可聴成分との両方が同時にサンプリングされる。ＳＣＧ成分および可聴成分は、異なる心血管機能を明らかにする故、心血管機能を診断するための異なるアプローチを可能にする。例えば、ＳＣＧは、一般的には心周期における特徴間の時間間隔の推定に適している一方、心音は血流障害によって引き起こされる雑音を検出するのに適している。
【０００５】
加速度計を使用する場合、加速度計の信号における心音または音声成分は、高信号の低周波振動、またはＳＣＧ波が多数派を占める。加速度計の信号が、例えば５０Ｈｚの低域遮断によりハイパスフィルタ処理されている場合、心音が明らかとなる。心音において、最も主要な音は、第１の心音（Ｓ１）および第２の心音（Ｓ２）であり、これらはそれぞれ、僧帽弁閉鎖（ＭＣ）および大動脈弁閉鎖（ＡＣ）に関連する。
【０００６】
一般開業医にとっての問題として、心不全が呼吸器疾患等の他の一般的な疾患と症状を共有する点が挙げられる。従って、心不全の可能性を診断または決定する助けとなり得る、信頼性のあるまたは正確なツールが必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、鼓動している心臓の機能を定量化するための改良されたツールを提供することである。心不全を識別するための改良された技術を提供することも目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様によれば、前述した目的は、鼓動している心臓の機能または心血管機能を定量化するための方法によって達成される。この方法は、例えば、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために、人の胸部に配置された加速度計により記録された複数の信号セグメントであって、各セグメントが心周期をカバーするかまたは心周期に対応している複数の信号セグメントを取得するステップを含む。この方法は、更に、複数のセグメントを整列させるステップと、複数のセグメントに基づいて平均セグメントを決定するステップと、５Ｈｚ未満、好ましくは１Ｈｚ未満の低域遮断周波数および１００〜５００Ｈｚの範囲の高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタにより、平均セグメントを決定する前に複数のセグメントをフィルタ処理するステップ、または平均セグメントをフィルタ処理するステップとを含む。この方法は、更に、フィルタ処理された平均セグメント内の第１の時間的特徴を決定するステップと、第１の時間的特徴の信号強度または振幅のうちの少なくとも一方、および第１の時間的特徴の時間的位置に基づいて基準を決定するステップと、決定された基準に基づいて出力情報を提供するステップと、を含む。
【０００９】
ここで、および本明細書全体を通して、機能または心血管機能の定量化とは、正常でない心血管機能、状態または構造、および／または心血管障害の定量化またはその兆候の決定に限定されると理解されよう。従って、機能の定量化とは、心不全等の心筋機能に関連する心疾患の定量化またはその兆候の決定を含むことが理解されよう。
【００１０】
機能、または心血管機能の定量化とは、心血管フィットネスまたは心肺機能フィットネス等のフィットネスの定量化またはその兆候の決定を含まないことを理解されよう。従って、機能の定量化とは、最大酸素摂取量（ＶＯ２  Ｍａｘ）等のエアロビックフィットネスの定量化またはその兆候の決定を含まないことを理解されよう。本明細書において、フィットネスとは、正常な心血管機能に関連しており、正常でない心血管機能、状態もしくは構造、または心血管障害には関連していないことが理解されよう。
【００１１】
特定のバンドパスフィルタリングは、低周波のＳＣＧ成分のみが考慮される場合と比較して、時間的特徴が低周波のＳＣＧ成分と可聴成分との両方を含む平均セグメントから決定されるという効果を有する。特定のバンドパスフィルタリングは、信頼性のある心不全の定量化に貢献し、従って心不全の定量化を改良することが見出された。
【００１２】
本明細書全体を通じて、時間的特徴は心周期における特徴または段階に対応し得る。時間的特徴は、フィルタ処理された平均セグメントのピーク値、谷値、極値、極小値、極大値、最大変化度、最大増加、または最大減少に対応し得る。本明細書全体を通して、基準は、信号強度もしくは振幅、または時間差に対応するか、または基づくものであり得る。時間的特徴の信号強度または振幅は、加速度計に影響を及ぼす加速度に対応し得る。時間的特徴の信号強度は、本明細書全体を通して、時間的特徴の信号サンプルまたは信号値を含むものと理解されよう。振幅は、平均セグメント内の平均信号に関連して決定することができる。振幅は、極大値または極小値等の時間的特徴のピーク値または極値を含むと理解される。
【００１３】
加速度計は圧電素子を含むことができる。信号により、圧電素子によって発生した電圧を表すことができる。従って、時間的特徴の信号強度または振幅は、時間的特徴に対する電圧値を表すことができる。
【００１４】
第２の態様によれば、本目的は、鼓動している心臓の機能または心血管機能を定量化するためのシステムによって達成される。本システムは、例えば、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために人の胸部に配置されるように構成された加速度計（Ａ）と、加速度計に動作可能に接続されたプロセッサ（Ｂ）と、を含む。プロセッサは、加速度計により記録された複数の信号セグメントを取得するように構成されており、各セグメントは心周期をカバーするかまたは心周期に対応している。プロセッサはまた、複数のセグメントを整列させ、複数のセグメントに基づいて平均セグメントを決定し、平均セグメントを決定する前に複数のセグメントをフィルタ処理するか、または１Ｈｚ未満の低域遮断周波数および１００〜５００Ｈｚの範囲の高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタにより平均セグメントをフィルタ処理するように構成する。プロセッサは、更に、平均セグメント内の第１の時間的特徴を決定し、第１の時間的特徴の信号強度または振幅のうちの少なくとも一方、および第１の時間的特徴の時間的位置に基づいて基準を決定し、決定された基準に基づいて出力情報を提供するように構成する。
【００１５】
上述した態様において、複数の信号セグメントの取得とは、信号を取得し、その信号から複数のセグメントを形成するステップを含むことができる。
【００１６】
第３の態様によれば、本目的は、機能または心血管機能を定量化するためのシステムによって達成される。このシステムは、例えば、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を表す信号を取得するために人の胸部に配置されるように構成された加速度計と、信号から複数のセグメントを形成するためのセグメント化モジュールと、を含み、各セグメントは心周期をカバーするか、または心周期に対応している。本システムは、更に、複数のセグメントを整列させるための整列モジュールと、複数のセグメントに基づいて平均セグメントを決定するための第１の計算モジュールと、平均セグメントを決定する前に複数のセグメントをフィルタリングするための、または１Ｈｚ未満の低域遮断周波数および１００〜５００Ｈｚの範囲内の高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタにより平均セグメントをフィルタリングするためのフィルタモジュールと、を含む。本システムはまた、平均セグメント内の第１の時間的特徴を決定するための第２の計算モジュールと、第１の時間的特徴の信号強度または振幅のうちの少なくとも一方および第１の時間的特徴の時間的位置に基づいて基準を決定するための第３の計算ユニットと、決定された基準に基づいて出力情報を提供するための出力モジュールと、を含む。
【００１７】
第４の態様によれば、本目的は、例えば、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために人の胸部に配置される、または配置されるように構成された加速度計（Ａ）と、加速度計に動作可能に接続されたプロセッサ（Ｂ）とを含む、心不全を定量化するためのシステムにおいて使用するためのコンピュータプログラム製品によって達成される。コンピュータプログラム製品は、システムのプロセッサによって実行されると、プロセッサに、加速度計を用いて信号を取得させるように構成されたプログラムコード命令を含み、その信号から複数のセグメントを形成し、ここで、各セグメントは心周期をカバーするか、または心周期に対応している。プログラムコード命令は、更に、プロセッサに、複数のセグメントを整列させ、複数のセグメントに基づいて平均セグメントを決定させ、平均セグメントを決定する前に複数のセグメントをフィルタリングさせるか、または１Ｈｚ未満の低域遮断周波数および１００〜５００Ｈｚの範囲内の高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタにより平均セグメントをフィルタリングさせる。プログラムコード命令は、更に、プロセッサに、平均セグメント内の第１の時間的特徴を決定させ、第１の時間的特徴の信号強度または振幅のうちの少なくとも一方および第１の時間的特徴の時間的位置に基づいて基準を決定させ、決定された基準に基づいて出力情報を提供させるように構成する。
【００１８】
第５の態様によれば、本目的は、第４の態様によるコンピュータプログラム製品が格納されている非一時的メモリによって達成される。
【００１９】
上述した異なる態様では、出力情報は実際に決定された基準を表し得る。あるいは、出力情報は、決定された基準に基づくスコアを表してもよい。出力情報は、例えば１つ以上の数値として、機能、心血管機能、心不全、または心不全または他の異常な状態のリスクを示してもよい。付加的または代替的に、整列はフィルタリングの前に実行されてもよく、またフィルタリングは平均セグメントを決定する前に実行してもよい。
【００２０】
上述した異なる態様では、特に加速度計に加えてマイクロフォンが使用される場合、平均セグメントを決定する前に複数のセグメントをフィルタリングするステップ、または平均セグメントをフィルタリングするステップは省略可能である。付加的または代替的に、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために人の胸部に配置される加速度計を、心筋の動きによって引き起こされる加速度および振動を測定するための加速度計と置き換えてもよく、また、加速度計は、人の胸壁の加速度および振動を測定するために、または、例えば埋込装置として、あるいは心臓の血管等の血管内等、人の体内に挿入するために、人の胸部に配置されるように構成することができる。
【００２１】
第１の態様の方法では、加速度計は人の胸部に配置され、加速度および振動を測定するために接着剤によって人の皮膚に取り付けられてもよい。第２、第３、および第４の態様のシステムは、更に、加速度計または後述するハウジングを支持し、人の皮膚に取り付けられるように構成された接着パッチを含んでもよい。加速度計またはハウジングを皮膚に取り付けることによって、記録される信号の品質が向上する。
【００２２】
上述した様々な態様は、以下に説明するように修正することができる。
【００２３】
加速度計を用いて記録される複数の信号セグメントを取得するステップは、例えば、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために人の胸部に配置される加速度計により信号を記録するステップを含むことができ、信号は、人の複数の心周期をカバーする期間にわたって記録される。このステップは、更に、記録された信号を複数のセグメントに分割するステップを含むことができ、ここで、各セグメントは単一の心周期をカバーしている。
【００２４】
加速度計は、人の胸部の前面に配置することができる。人の胸部に配置されている加速度計とは、体の内側ではなく外側に配置されていることを意味する。これは、いかなる外科的技能も必要とせず、非無菌環境において使用することができる故に単純に適用可能であるという利点を有する。
【００２５】
あるいは、加速度計を用いて記録された複数の信号セグメントを取得するステップは、例えば、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために人の胸部に配置される加速度計により信号を記録するステップと、加速度計で信号を記録すると同時に、人の胸部に配置されたマイクロフォンにより音声信号を記録するステップとを含むことができる。マイクロフォンは、心血管の音、または鼓動している心臓によって生成される音を測定するように構成することができる。複数のセグメントを取得するステップは、更に、音声信号内の複数の心音であって、各心音が単一の心周期に関連している複数の心音を識別するステップと、識別された複数の心音に基づいて、記録された信号を複数のセグメントに分割するステップとを含む。あるいは、加速度計を用いて記録される複数の信号セグメントを取得するステップは、例えば、心筋の動きによって引き起こされる人の胸壁の加速度および振動を測定するために人の胸部に配置される加速度計を用いて信号を記録するステップと、信号をフィルタリングして音声信号を取得するステップとを含むことができる。複数のセグメントを取得するステップは、更に、音声信号内の複数の心音であって、各心音が単一の心周期に関連している複数の心音を識別するステップと、識別された複数の心音に基づいて、記録された信号を複数のセグメントに分割するステップとを含むことができる。フィルタリングは、４０〜８０Ｈｚの範囲、または５０Ｈｚまたは６５Ｈｚにほぼ同等の低域遮断周波数を有するハイパスフィルタリングを含むことができる。
【００２６】
ここで、複数の心音は、第１の心音（Ｓ１）とすることができる。あるいは、複数の心音は、第２の心音（Ｓ２）としてもよい。明細書全体を通じて、マイクロフォンは音を電気信号に変換する変換器として理解される。
【００２７】
複数のセグメントを整列させるステップは、複数のセグメントの各々における心音を決定するステップと、各セグメントにおける決定された心音によって複数のセグメントを整列させるステップとを含むことができる。心音は、第１の心音（Ｓ１）または第２の心音（Ｓ２）とすることができる。第１の心音（Ｓ１）は、房室弁の閉鎖に対応し得る。第２の心音（Ｓ２）は、半月弁の閉鎖に対応し得る。特定のフィルタリングと共に特定の整列が心不全の信頼できる定量化に寄与することが見出された。
【００２８】
更に、基準の決定には、第１の時間的特徴の信号強度または振幅を決定するステップを含むことができる。第１の時間的特徴は、心周期の大動脈弁開放（ＡＯ）、心周期の心房収縮（ＡＳ）、心周期の等尺性収縮（ＩＭ）、または心周期の急速心室駆出あるいは急速排出イベント（ＲＥ）に対応し得る。これらの特徴は心不全の定量化に特に適していることが見出された。考え得る説明として、心不全がより弱い心臓収縮を引き起こし、それによって信号強度に影響を与える点が挙げられる。
【００２９】
第１の態様による方法は、更に、フィルタ処理された平均セグメント内の第２の時間的特徴を決定するステップを含むことができ、基準を決定するステップは、更に、第２の時間的特徴の信号強度または振幅のうちの少なくとも一方、および第２の時間的特徴の時間的位置に基づく。２つ以上の時間的特徴を有することによって、付加的な基準を使用することができ、従って、心不全を識別するための改善された技術に寄与する。
【００３０】
基準は、更に、第１の時間的特徴の時間的位置と、第２の時間的特徴の時間的位置とに基づいてもよい。基準を決定するステップは、第１の時間的特徴の時間的位置と、第２の時間的特徴の時間的位置との間の差を決定するステップを含むことができ、基準は決定された差に基づく。あるいは、基準を決定するステップは、第１の時間的特徴と第２の時間的特徴との間の時間間隔を決定するステップを含むことができ、この場合、基準は決定された時間間隔に基づく。
【００３１】
代替的または付加的に、基準は、第１の時間的特徴の信号強度または振幅、および第２の時間的特徴の信号強度または振幅に基づいてもよい。第１の時間的特徴の信号強度または振幅は、第２の時間的特徴の信号強度または振幅によって正規化することができる。基準を決定するステップは、第１の時間的特徴の信号強度または振幅と、第２の時間的特徴の信号強度または振幅との間の差または比を決定するステップを含むことができ、この場合、基準は決定された差または比に基づく。
【００３２】
第１の時間的特徴は僧帽弁閉鎖（ＭＣ）に対応し、また第２の時間的特徴は急速心室駆出または急速排出イベント（ＲＥ）に対応し得る。あるいは、第１の時間的特徴は心周期における心房収縮（ＡＳ）に対応し、また第２の時間的特徴は心周期における僧帽弁閉鎖（ＭＣ）に対応し得る。あるいは、第１の時間的特徴は大動脈弁閉鎖（ＡＣ）に対応し、また第２の時間的特徴は僧帽弁開放（ＭＯ）に対応し得る。あるいは、第１の時間的特徴は大動脈弁開放（ＡＯ）に対応し、また第２の時間的特徴は大動脈弁閉鎖（ＡＣ）に対応し得る。あるいは、第１の時間的特徴は僧帽弁閉鎖（ＭＣ）に対応し、また第２の時間的特徴は大動脈弁開放（ＡＯ）に対応し得る。これらの特徴は心不全の定量化に特に適していることが見出された。考え得る説明として、心不全がより遅い心臓収縮を引き起こし、従って心周期のタイミングに影響を与えるという点が挙げられる。
【００３３】
第１の態様による方法は、更に、フィルタ処理された平均セグメント内の第３の時間的特徴を決定するステップを含むことができ、基準を決定するステップは、更に、第３の時間的特徴の信号強度または振幅のうちの少なくとも一方および第３の時間的特徴における時間的位置に基づく。基準を決定するステップは、第１の時間的特徴の時間的位置と第２の時間的特徴の時間的位置との間の第１の差を決定するステップを含むことができ、この場合、基準は第１の差および第３の時間的特徴の信号強度または振幅に基づく。第１、第２、および第３の時間的特徴は、それぞれ、僧帽弁閉鎖（ＭＣ）、大動脈弁閉鎖（ＡＣ）、および急速排出イベント（ＲＥ）に対応し得る。
【００３４】
第１の態様による方法は、更に、フィルタ処理された平均セグメント内の第４の時間的特徴を決定するステップを含むことができ、基準を決定するステップは、更に、第４の時間的特徴の信号強度または振幅のうちの少なくとも一方および第４の時間的特徴の時間的位置に基づく。基準を決定するステップは、第２の時間的特徴の時間的位置と第４の時間的特徴の時間的位置との間の第２の差を決定するステップを含むことができ、この場合、基準は更に第２の差に基づく。第４の時間的特徴は、大動脈弁開放（ＡＯ）に対応し得る。
【００３５】
第１の態様による方法は、更に、フィルタ処理された平均セグメント内の第５の時間的特徴を決定するステップを含むことができ、基準を決定するステップは、更に、第５の時間的特徴の信号強度または振幅のうちの少なくとも一方および第５の時間的特徴の時間的位置に基づく。基準を決定するステップは、第１の時間的特徴の時間的位置と第５の時間的特徴の時間的位置との間の第３の差を決定するステップを含むことができ、この場合、基準は更に第３の差に基づく。第５の時間的特徴は、心房収縮（ＡＳ）に対応し得る。
【００３６】
方法、または第１の時間的特徴を決定するステップは、更に、心音の開始に対応する平均セグメントにおける第１の時点を決定するステップを含むことができる。第１の時間的特徴を決定するステップは、更に、第１の時点に対する第１の時間的特徴を決定するステップを含むことができる。同様に、第２の時間的特徴を決定するステップは、更に、第１の時点に対する第２の時間的特徴を決定するステップを含むことができる。心音は、第１の心音（Ｓ１）または第２の心音（Ｓ２）とすることができる。上述したように、第１の心音（Ｓ１）は房室弁の閉鎖に対応し、また第２の心音（Ｓ２）は半月弁の閉鎖に対応し得る。
【００３７】
心音が第１の心音（Ｓ１）である場合、第１の時間的特徴を決定するステップは、第１の時点に続く第１の極小値（ＩＭ）を決定するステップ、および第１の極小値を割り当てて等容性運動（ＩＭ）を表すステップ、および／または、第１の時点に続く第１の極小値（ＩＭ）の前に最大負偏差（ＭＣ）を決定するステップ、および最大負偏差を割り当てて僧帽弁閉鎖（ＭＣ）を表すステップを含むことができる。代替的または付加的に、第１の時間的特徴を決定するステップは、第１の時点に続く大域最大値を決定するステップ、および大域最大値を割り当てて大動脈弁開放（ＡＯ）を表するステップ、および／または第１の時点に続く大域最大値（ＡＯ）に続く大域最小値（ＩＣ）に続く大域最大値（ＲＥ）を決定するステップ、および、大域最小値に続く大域最大値（ＲＥ）を割り当てて急速心室駆出または急速排出イベント（ＲＥ）を表すステップを含むことができる。ここで、イベントの一方の側の大域的な極値は、イベントの同じ側の局所的な極値にのみ関連する。これらの定義は心不全の徴候を決定するのに有利であることが見出された。
【００３８】
バンドパスフィルタの低域遮断周波数は、０．５Ｈｚ、０．２Ｈｚ、または約０．１Ｈｚ未満とすることができる。高域遮断周波数は、６０〜５００Ｈｚ、６０〜２５０Ｈｚ、１５０〜２５０Ｈｚ、１７５〜２２５Ｈｚ、または約２００Ｈｚの範囲、または６０〜１００Ｈｚ、１００〜１５０Ｈｚ、１５０〜２００Ｈｚ、２００〜２５０Ｈｚ、および２５０〜３００Ｈｚの範囲のうちの１つとすることができる。好ましくは、高域遮断周波数は１００〜２５０Ｈｚの範囲内とする。ＳＣＧ信号を提供するためのこれらの周波数は、信頼性のある結果をもたらすことが見出された。
【００３９】
本方法は、更に、鼓動している心臓の心拍数を決定するステップを含むことができる。同様に、プロセッサは、鼓動している心臓の心拍数を決定するように構成されてもよく、またコンピュータプログラム製品は、システムのプロセッサによって実行されると、プロセッサに、鼓動している心臓の心拍数を決定させるように構成されたプログラムコード命令を含んでもよい。心拍数は、加速度計で記録された信号に基づいて決定されてもよい。心拍数は、１分あたりまたは別の適切な期間の心臓の収縮数を示すことができる。
【００４０】
基準を決定するステップは、更に心拍数に基づいてもよい。例えば、基準を決定するステップは、第１の時間的特徴の時間的位置と第２の時間的特徴の時間的位置との間の差を決定し、その差を心拍数で除算するステップを含むことができる。心拍数を考慮に入れることによって、安静時の心拍数が高い人、および加速度計で信号を記録する際に活動または運動している人に対して、基準をより正確に決定することができると考えられる。
【００４１】
上述した態様のシステムは、プロセッサによって実行されると、説明したステップを実行するように、および／または説明した機能を有するようにプロセッサを構成するプログラムコード命令を格納する非一時的メモリ（Ｃ）を含むことができる。
【００４２】
本システムはスマートフォンを含むことができる。プロセッサおよび／または非一時的メモリは、スマートフォンの一体的な部品とすることができる。更に、加速度計はスマートフォンの一体的な部品とすることができる。本システムは、スマートフォンを支持するためのケーシングまたはホルダも備えてもよく、ケーシングまたはホルダは、ケーシングまたはホルダを人の皮膚に取り付けるように構成された粘着パッチを備えてもよい。加速度計をスマートフォンの一体的な部品とする代わりに、加速度計は、人の胸部の周囲に縛り付け可能なバンド等の、有線または無線でスマートフォンと通信するように構成された補助ユニットの一部を形成してもよい。
【００４３】
プロセッサは更に、例えば、人の胸部に配置された加速度計を用いて、加速度計を操作して信号を記録するように構成することができ、この場合、信号は人の複数の心周期をカバーする期間にわたって記録される。プロセッサは、更に、記録された信号を複数のセグメントに分割して、複数の信号セグメントを取得するように構成されてもよく、ここで、各セグメントは単一の心周期をカバーしている。
【００４４】
あるいは、上述した態様のシステムは、鼓動している心臓によって発生した音を測定するために人の胸部に配置されるように構成されたマイクロフォン（Ｄ）を含むことができる。この場合、プロセッサは更に、マイクロフォンに動作可能に接続されており、加速度計を操作して、例えば人の胸部に配置された加速度計により信号を記録し、マイクロフォンを操作して、加速度計を用いて記録される信号と同時に、人の胸部に配置されたマイクロフォンにより音声信号を記録し、音声信号内において、各心音が単一の心周期に関連している複数の心音を識別し、識別された複数の心音に基づいて、記録された信号を複数のセグメントに分割して、複数のセグメントを取得するように構成されている。代替的に、プロセッサは更に、加速度計を操作して、例えば人の胸部に配置された加速度計により信号を記録し、信号をフィルタ処理して音声信号を取得し、音声信号内において、各心音が単一の心周期に関連している複数の心音を識別し、識別された複数の心音に基づいて、記録された信号を複数のセグメントに分割して、複数のセグメントを取得するように構成することができる。フィルタ処理は、４０〜６０Ｈｚの範囲、または５０Ｈｚにほぼ同等の低域遮断周波数を有するハイパスフィルタを含むことができる。
【００４５】
ここで、複数の心音は第１の心音（Ｓ１）とすることができる。あるいは、複数の心音は第２の心音（Ｓ２）とすることができる。
【００４６】
本システムは、プロセッサを支持し包囲するかまたはプロセッサを被覆するハウジングまたはカバーを備えることができる。ハウジングまたはカバーは、更に、加速度計の少なくとも一部または全体を包囲または被覆してもよく、および／またはマイクロフォンの少なくとも一部または全体を包囲または被覆してもよい。
【００４７】
出力情報を提供するステップは、更に、複数のセグメント、平均セグメント、および／または基準を非一時的メモリまたは補助的な非一時的メモリ内に格納するステップを含むことができる。補助的な非一時的メモリは、遠隔地に配置されてもよいコンピュータサーバシステムの一部を形成してもよい。
【００４８】
出力情報を提供するステップは、更に、以前に取得された基準を提供するステップを含むことができ、出力情報は更に、以前に取得された基準に基づくことができる。以前に取得された基準は、非一時的メモリまたは補助的な非一時的メモリに格納されてもよい。出力情報は、基準と以前に取得された基準との間の差に基づいてもよい。例えば、出力情報は、第１の心音（Ｓ１）と以前に取得された心音との間の振幅の差とすることができる。
【００４９】
付加的または代替的に、出力情報を提供するステップは、更に、以前に取得された平均セグメントを提供するステップを含むことができ、出力情報は更に、平均セグメントおよび以前に取得された平均セグメントに基づくことができる。以前に取得された平均セグメントは、非一時的メモリまたは補助的な非一時的メモリに格納することができる。出力情報は、平均セグメントを以前に取得された平均セグメントと重ね合わせたグラフを含むことができる。より具体的には、出力情報は、平均セグメントの一部と以前に取得された平均セグメントの対応する部分とを重ね合わせたグラフを含むことができる。例えば、その部分は、第１の心音（Ｓ１）をカバーしてもよい。グラフは、上述したスマートフォンの画面に表示されてもよい。
【００５０】
以前に取得された基準または以前に取得された平均セグメントは、基準または平均セグメントと同じ方法で、または基準あるいは平均セグメントを決定するために実行されたのと同じステップによって決定されていてもよい。以前に取得された基準または以前に取得された平均セグメントは、基準または平均セグメントを決定する５日または１０日前を超えるような早い時点で決定されていてもよい。
【００５１】
異なる態様の更なる利点および特徴は、以下の図面の説明から明白になるであろう。
【００５２】
上述した特徴および他の特徴並びに本発明の利点のより完全な理解は、以下における図面の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】鼓動している心臓の機能を定量化するためのシステムの一実施形態の概略図である。
【図２】図１に関連して説明されたシステムで使用される方法の基本ステップを示すフローチャートである。
【図３】図２に関連して説明した方法に基づく方法のサブステップおよび追加ステップを示すフローチャートである。
【図４ａ】バンドパスフィルタによってフィルタ処理されたセグメントを示す説明図である。
【図４ｂ】ハイパスフィルタによってフィルタ処理されたセグメントを示す説明図である。
【図５】鼓動している心臓の機能を定量化するためのシステムの代替的な実施形態の概略図である。
【図６】図５に関連して説明されたシステムで使用される代替的なサブステップの概略図である。
【図７】図７ａは、鼓動している心臓の機能を定量化するためのシステムの代替的な実施形態の概略図である。図７ｂは、鼓動している心臓の機能を定量化するためのシステムの代替的な実施形態の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
図１は、鼓動している心臓の機能を定量化するための、より具体的には心不全の兆候を決定するためのシステム１２の一実施形態を概略的に示している。システム１２は、人１８の胸部に配置することができる圧電素子の形態で、心臓の動きによって引き起こされる胸壁の振動を測定するための加速度計１４を有する。プロセッサ２０は、加速度計１４に接続されている。プロセッサ２０は、加速度計１４から受信した信号を記憶することができる一時的メモリ２２を有しており、それによってプログラムコード命令を実行することができる。システム１２は、加速度計１４を支持する支持体２６と、プロセッサ２０を収容するハウジング２８とを備える。システム１２は、プロセッサ２０用のプログラムコード命令を格納する非一時的メモリ２４も有する。例えば、システム１２は全体として、スマートフォンの一体的な部品とすることができ、または加速度計２０および支持体２６を除く全ての部品がスマートフォンの一部を形成することができる。一実施形態では、加速度計はスマートフォンの一体型加速度計とする。
【００５５】
システム１２の一実施形態では、システム１２は、プロセッサ２０と動作可能に接続されたインジケータ２５を更に有する。インジケータ２５は、例えば、ＬＣＤディスプレイ等を有することができ、これは、プロセッサ２０からの数字等の出力情報を表示することができる。
【００５６】
非一時的メモリ２４内のプログラムコード命令は、プロセッサ２０に図２に示される方法を実行させる。加速度計は人の胸部に配置されて、信号を記録する。次に、複数のセグメントが取得され（１０２）、各セグメントは心拍または心周期に対応している。これに続いて、整列（１０８）およびフィルタ処理（１１４）が行われる。ここでは、約０．１Ｈｚの低域遮断周波数および約２００Ｈｚの高域遮断周波数を有するバンドパスフィルタが使用される。続いて、複数のセグメントから平均セグメントが決定される（１１８）。
【００５７】
平均セグメントが形成されると、時間的特徴が決定される（１２０）。次に、時間的特徴を使用して、基準を決定する（１２２）。時間的特徴および基準の例を以下に記載する。次に、決定された基準に基づいて出力情報を提供する（１２８）。一実施形態では、出力情報は、上述したインジケータ２５に表示される数字である。
【００５８】
本方法の更なる詳細は、図３のフローチャートに示されている。複数のセグメントを取得するステップ１０２は、例えば特許文献１および特許文献２に記載されているような、加速度計の信号の可聴成分に依存する技術によって、加速度計を用いて信号を記録するサブステップ１０４と、記録された信号を複数のセグメントに分割するステップ１０６とを含む。可聴成分は、記録された信号をフィルタ処理することによって取得される。
【００５９】
代替的な実施形態では、心電図（ＥＣＧ）の信号が加速度計の信号と同時に取得され、ＥＣＧ信号が加速度計の信号のセグメント化に使用される。例えば、非特許文献１に記載されるようなセグメント化を使用することができる。
【００６０】
複数のセグメントを取得するとき（１０２）、Ｊｅｎｓｅｎ等によって記載された方法と同様の方法を用いて、ノイズの多いセグメントを除去する。６５Ｈｚの低域遮断のハイパスフィルタをセグメントに適用し、次いで、第１の心音Ｓ１の開始を既知の技術により決定する。同様に、５０Ｈｚの低域遮断のハイパスフィルタをセグメントに適用し、次いで第２の心音Ｓ２の開始を既知の技術によって決定する。次に、セグメントを、決定された第２の心音Ｓ２に従って整列する。代替的な実施形態では、第１の心音が代わりに使用される。
【００６１】
平均セグメントは、整列したセグメントを単一のセグメントに合計し、その結果得られる信号を合計中のセグメント数で除算することによって決定される（１１６）。
【００６２】
図４ａは、上述したバンドパスフィルタ処理を経たセグメントを示す。横座標は加速度をｇ（ｍｓ−２）で表し、縦座標は時間をミリ秒（ｍｓ）で表す。ここで、ｇは加速度計１４からの電圧に比例している。縦座標のゼロ点は、同時に記録されたＥＣＧ信号のセグメントにおけるＲピークに対応している。多数の時間的特徴が図４ａに示されており、それらについては以下で更に詳述する。
【００６３】
図４ｂは、上述したように、５０Ｈｚの低域遮断のハイパスフィルタ処理を経たセグメントを示す。横座標は信号強度Ｘ（単位なし）を表し、縦座標は時間をミリ秒（ｍｓ）で表す。後者は、図４ａに関連して説明したのと同様の方法で同時に記録されたＥＣＧ信号のセグメントによって整列されている。第１の心音（Ｓ１）および第２の心音（Ｓ２）の開始は、図４ｂに示されている。
【００６４】
平均セグメントにおける第１の時間的特徴を決定するステップ１１８および第２の時間的特徴を決定するステップ１２０において、以下の時間的特徴、即ち、僧帽弁閉鎖（ＭＣ）、等容性運動（ＭＯ）、大動脈弁開放（ＡＯ）、急速心室駆出（ＲＥ）、大動脈弁閉鎖（ＡＣ）、僧帽弁開放（ＭＯ）、急速心室充満（ＲＦ）、および心房収縮（ＡＳ）が平均セグメントにおいて識別される。
【００６５】
例えば、第１の時点が第１の心音（Ｓ１）の開始であると決定されると（図４ｂ参照）、等容性運動（ＩＭ）は、第１の時点に続く第１の極小値（ＩＭ）として決定され、僧帽弁閉鎖（ＭＣ）は、第１の時点に続く第１の極小値（ＩＭ）の前の最大負偏差（ＭＣ）として決定され、大動脈弁開放（ＡＯ）は、第１の時点に続く大域最大値として決定され、急速心室駆出（ＲＥ）は、第１の時点に続く大域最大値（Ａ０）に続く大域最小値（ＩＣ）に続く大域最大値（ＲＥ）として決定される。例えば、第１の時点は、特許文献１および特許文献２に記載の技術と同様の技術によって決定することができる。
【００６６】
決定される一基準として、上述した時間的特徴の振幅または信号強度が挙げられる。例えば、以下の時間的特徴、即ち、心周期における大動脈弁開放（ＡＯ）、心房収縮（ＡＳ）、等尺性収縮（ＩＭ）、および急速心室駆出（ＲＥ）の信号強度を決定することができる。
【００６７】
決定される別の基準は、第１の時間的特徴および第２の時間的特徴の時間的位置または図４ａの横座標上の位置に基づく。続いて、基準は、第１の時間的特徴と第２の時間的特徴との間の時間差として決定され、この場合、基準は決定された差に基づく。以下の基準、即ち、僧帽弁閉鎖（ＭＣ）と急速心室駆出（ＲＥ）との間の時間差、心房収縮（ＡＳ）と僧帽弁閉鎖（ＭＣ）との間の時間差、大動脈弁閉鎖（ＡＣ）と僧帽弁開放（ＭＯ）との間の時間差、大動脈弁開放（ＡＯ）と大動脈弁閉鎖（ＡＣ）との間の時間差、および僧帽弁閉鎖（ＭＣ）と大動脈弁開放（ＡＯ）との間の時間差を決定することができる。
【００６８】
次に、インジケータ２０６のＬＣＤディスプレイ上に表示される値の形態で出力が提供され（１２８）、この場合、値は、上記の例においては決定された信号強度および時間差を表す。
【００６９】
図５は、鼓動している心臓の機能を定量化するための、より具体的には心不全の兆候を決定するためのシステムの代替的な実施形態を概略的に示す。システム１２は、図１に関連して説明したシステムに類似しており、同一または関連する機能を有する特徴には同じ参照符号が付与されている。更に、このシステムは、音を電気信号に変換することができる変換器の形態のマイクロフォン３０を有する。マイクロフォン３０は、支持体２６によって支持されている。
【００７０】
非一時的メモリ２４内のプログラムコード命令は、図２および図３に関連して説明したプログラムコード命令に対応しているが、図６に示すように、複数のセグメントを取得するステップ１０２が異なる。マイクロフォンを人の胸部に配置することで、プログラムコード命令は、加速度計１４を用いて信号を記録する（１０４）と同時に、プロセッサ２０によりマイクロフォン３０を作動させて、マイクロフォン３０を用いて音声信号を更に記録させる（１３０）。続いて、音声信号内において複数の第２の心音（Ｓ２）が識別される（１３２）。次いで、記録された信号は、信号と可聴信号との間の時間相関、および可聴信号内の識別された複数の第２の心音（Ｓ２）に基づいて複数のセグメントに分割され（１３４）、複数のセグメントが取得される。第２の心音（Ｓ２）の識別およびセグメント化は、特許文献１および特許文献２に記載の技術に基づいている。
【００７１】
続く整列１０８もまた、音声信号から決定された複数の第２の心音（Ｓ２）に基づく。
【００７２】
図７ａは、図１に関連して説明したシステム１２の代替的な実施形態を示しているが、ハウジング２８が加速度計１４の少なくとも一部を被覆するように支持体２６がハウジング２８の一部を形成している点のみ相違している。この実施形態では、ハウジング２８は人の胸部に配置されており、これは加速度計１４も人の胸部に配置されていることを意味する。同様に、図７ｂは、図５に関連して説明したシステム１２の代替的な実施形態を示しているが、ハウジング２８が加速度計１４およびマイクロフォン３０の少なくとも一部を被覆するように支持体２６がハウジング２８の一部を形成している点のみ相違している。この実施形態では、ハウジング２８は人の胸部に配置されており、これは加速度計１４およびマイクロフォン３０も人の胸部に配置されていることを意味する。
【００７３】
コンセプトの証明
カスタム軽量８ｇの圧電型加速度計を、ＳＣＧ信号を取得するために開発した。軽量化によりより良好な信号が得られ、かつ小型化により加速度計の別の装置への組み込みを可能にした。加速度計は、図１〜図４に関連して上述したようなシステムにおいて使用した。
【００７４】
システムはＡＯおよびＭＯを識別しており、結果として得られる基準は一貫していないことに留意すべきである。しかしながら、この短所に関わらず、ＡＯおよびＭＯは診断上の重要性を有する故にそれらを使用した。
【００７５】
このシステムを、健康な被験者である第１のグループおよびペースメーカー最適化を受けている心不全（ＨＦ）の被験者である第２のグループに使用した。心不全患者の大多数は拡張機能障害を患っていた。以下の表１から明白であるように、時間的特徴の振幅、または信号強度、および時間差、または時間間隔は、心不全患者と健康な被験者との間に明確な区別を提供している。
【００７６】
【表１】
2019523111.tif 000003
【００７７】
表１は、受信者動作曲線（ＡＵＣ）の下の面積を用いた基準の平均値および分類性能を示す。基準は分類性能を降順に並べている。
【００７８】
分類を更に改善するために、表１の一部の基準を組み合わせた。これを表２〜表４に例示する。
【００７９】
【表２】
2019523111.tif 000004
【００８０】
表２は、２つの基準または３つの時間的特徴の組み合わせを示す。
【００８１】
【表３】
2019523111.tif 000005
【００８２】
表３は、３つの基準または４つの時間的特徴の組み合わせを示す。
【００８３】
【表４】
2019523111.tif 000006
【００８４】
表４は、４つの基準または５つの時間的特徴の組み合わせを示す。
【００８５】
本発明の実現可能な修正
本発明は、主として例示的かつ例証的な目的を有する、図面に関連して上述した実施形態のみに限定されるものではない。この特許出願は、本明細書に記載の好適な実施形態の全ての調整および変形を網羅することを意図しており、従って、本発明は、添付の特許請求の範囲の文言およびその均等物によって定義される。従って、本装置は、添付の特許請求の範囲および詳細な説明の範囲内であらゆる種類の方法により修正可能なものとする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００８６】
【特許文献１】米国特許第８２３５９１２（Ｂ２）号明細書
【特許文献２】米国特許第８４６９８９６（Ｂ２）号明細書
【非特許文献】
【００８７】
【非特許文献１】Jensen et al.「Computing in Cardiology」2014; 41:29-32
【図１】
2019523111.tif 000007
【図２】
2019523111.tif 000008
【図３】
2019523111.tif 000009
【図４ａ】
2019523111.tif 000010
【図４ｂ】
2019523111.tif 000011
【図５】
2019523111.tif 000012
【図６】
2019523111.tif 000013
【図７】
2019523111.tif 000014
【国際調査報告】
2019523111.tif 000015
2019523111.tif 000016
2019523111.tif 000017