(57)【要約】  食物過敏性のための意図される検査キットおよび検査方法は、確立された判別ｐ値による食物調製物の、理論的根拠に基づいた選択に基づいている。特に好ましいキットには、最小数の食物調製物を有するキットであって、前記最小数の食物調製物が０．０７以下の平均判別ｐ値をそれらの未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有するキットが含まれる。さらに意図される局面において、食物過敏性についての組成物および方法はまた、予測値をさらに高めるために性別によって階層化される。
2019509485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者において食物不耐性を試験するための検査キットであって、
それぞれの食物調製物が個々にアドレス指定可能な固相担体に独立して結合させられる、１つまたは複数の異なる食物調製物
を含み、
それぞれの異なる食物調製物が、未処理ｐ値によって判定される場合には０．０７以下の平均判別ｐ値、または、ＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．１０以下の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、機能性消化不良と診断される、または機能性消化不良が疑われる第一の患者試験コホートのアッセイ値を、機能性消化不良と診断されない、または機能性消化不良が疑われない第二の患者試験コホートのアッセイ値と比較することを含むプロセスによって決定される、検査キット。
【請求項２】
前記複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも２種の食物調製物を含む、請求項１に記載の検査キット。
【請求項３】
前記複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも４種の食物調製物を含む、請求項１に記載の検査キット。
【請求項４】
前記複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも８種の食物調製物を含む、請求項１に記載の検査キット。
【請求項５】
前記複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも１２種の食物調製物を含む、請求項１に記載の検査キット。
【請求項６】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０８以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１に記載の検査キット。
【請求項７】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０８以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項８】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０２５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０７以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１に記載の検査キット。
【請求項９】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０２５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０７以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項１０】
前記ＦＤＲ多重度調整ｐ値が年齢および性別のうちの少なくとも１つについて調整される、請求項１に記載の検査キット。
【請求項１１】
前記ＦＤＲ多重度調整ｐ値が年齢および性別のうちの少なくとも１つについて調整される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項１２】
前記ＦＤＲ多重度調整ｐ値が年齢および性別について調整される、請求項１に記載の検査キット。
【請求項１３】
前記ＦＤＲ多重度調整ｐ値が年齢および性別について調整される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項１４】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも５０％が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１に記載の検査キット。
【請求項１５】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも５０％が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項１６】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも７０％が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１に記載の検査キット。
【請求項１７】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも７０％が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項１８】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物のすべてが０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１に記載の検査キット。
【請求項１９】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物のすべてが０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項２０】
前記異なる複数の食物調製物が、ろ過された粗製水性抽出物である、請求項１に記載の検査キット。
【請求項２１】
前記異なる複数の食物調製物が、ろ過された粗製水性抽出物である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項２２】
前記異なる複数の食物調製物が、処理された水性抽出物である、請求項１に記載の検査キット。
【請求項２３】
前記異なる複数の食物調製物が、処理された水性抽出物である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項２４】
前記固相担体が、マルチウエルプレートのウエル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップまたは吸着性フィルムである、請求項１に記載の検査キット。
【請求項２５】
前記固相担体が、マルチウエルプレートのウエル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップまたは吸着性フィルムである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の検査キット。
【請求項２６】
機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者において食物不耐性を試験するための方法であって、
食物調製物を、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者の体液と接触させる工程であって、ここで、前記体液には、性別特定が伴い、
前記接触させる工程が、前記体液からのＩｇＧが前記食物調製物の少なくとも１つの成分に結合することを可能にする条件のもとで行われる、工程、
前記食物調製物の前記少なくとも１つの成分に結合したＩｇＧを測定して、シグナルを得る工程、
前記シグナルを、前記性別特定を使用して前記食物調製物についての性別階層化参照値と比較して、結果を得る工程、および
前記結果を使用して報告書を更新する、または作成する工程、を含む方法。
【請求項２７】
前記患者の前記体液が、全血、血漿、血清、唾液または便懸濁物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
食品調製物を接触させる前記工程が、異なる複数の食物調製物を用いて行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
食品調製物を接触させる前記工程が、異なる複数の食物調製物を用いて行われる、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記異なる複数の食物調製物が表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記異なる複数の食物調製物が表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０８以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０８以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０２５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０７以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０２５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０７以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記異なる複数の食物調製物のすべてが、０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
前記異なる複数の食物調製物のすべてが、０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項４０】
前記食物調製物が、固相表面に、必要な場合にはアドレス可能な様式で固定化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
前記食物調製物が、固相表面に、必要な場合にはアドレス可能な様式で固定化される、請求項２６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記食物調製物の前記少なくとも１つの成分に結合したＩｇＧを測定する前記工程が免疫アッセイ検査によって行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
前記食物調製物の前記少なくとも１つの成分に結合したＩｇＧを測定する前記工程が免疫アッセイ検査によって行われる、請求項２６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記食物調製物についての前記性別階層化参照値が少なくとも９０パーセンタイル値である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
前記食物調製物についての前記性別階層化参照値が少なくとも９０パーセンタイル値である、請求項２６〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者において食物不耐性についての検査を作成する方法であって、
異なる複数の食物調製物についての検査結果を得る工程であって、ここで、前記検査結果は、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者の体液と、機能性消化不良と診断されないコントロール群または機能性消化不良が疑われないコントロール群の体液とに基づいている、工程、
前記検査結果を、前記異なる食物調製物のそれぞれについて性別によって階層化する工程、および
所定のパーセンタイル順位について、前記異なる食物調製物のそれぞれについての男性患者および女性患者のための異なるカットオフ値を割り当てる工程、を含む方法。
【請求項４７】
前記検査結果がＥＬＩＳＡ結果である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記異なる複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも２種の食物調製物を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記異なる複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも２種の食物調製物を含む、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記異なる複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７からなる群から選択される少なくとも６種の食物調製物を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記異なる複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも６種の食物調製物を含む、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記異なる複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される食物調製物を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記異なる複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される食物調製物を含む、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０８以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０８以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０２５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０７以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５９】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０２５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０７以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者の前記体液が、全血、血漿、血清、唾液または便懸濁物である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者の前記体液が、全血、血漿、血清、唾液または便懸濁物である、請求項４６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記所定のパーセンタイル順位が少なくとも９０パーセンタイル順位である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６３】
前記所定のパーセンタイル順位が少なくとも９０パーセンタイル順位である、請求項４６〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
男性患者および女性患者のための前記カットオフ値が、少なくとも１０％（絶対値）の差を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項６５】
男性患者および女性患者のための前記カットオフ値が、少なくとも１０％（絶対値）の差を有する、請求項４６〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記結果を前記患者の総ＩｇＧに対して正規化する工程をさらに含む、請求項２６または４６に記載の方法。
【請求項６７】
前記結果を前記患者の総ＩｇＧに対して正規化する工程をさらに含む、請求項２６〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記結果を前記患者の食物特異的ＩｇＧ結果の全体的平均に対して正規化する工程をさらに含む、請求項２６または４６に記載の方法。
【請求項６９】
前記結果を前記患者の食物特異的ＩｇＧ結果の全体的平均に対して正規化する工程をさらに含む、請求項２６〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
患者のサブセットを特定する工程をさらに含み、前記食物調製物に対する患者の感受性の前記サブセットが、未処理ｐ値または０．０１以下の平均判別ｐ値によって機能性消化不良の基となる、請求項２６または４６に記載の方法。
【請求項７１】
患者のサブセットを特定する工程をさらに含み、前記食物調製物に対する患者の感受性の前記サブセットが、未処理ｐ値または０．０１以下の平均判別ｐ値によって機能性消化不良の基となる、請求項２６〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記食物調製物の数を決定する工程をさらに含み、前記食物調製物の前記数が、機能性消化不良を未処理ｐ値または０．０１以下の平均判別ｐ値によって確認するために使用され得る、請求項２６または４６に記載の方法。
【請求項７３】
前記食物調製物の数を決定する工程をさらに含み、前記食物調製物の前記数が、機能性消化不良を未処理ｐ値または０．０１以下の平均判別ｐ値によって確認するために使用され得る、請求項２６〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
機能性消化不良の診断における、個々にアドレス指定可能なそれぞれの固相担体に結合させられた異なる複数の食物調製物の使用であって、前記異なる複数の食物調製物が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、使用。
【請求項７５】
前記複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも２種の食物調製物を含む、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも４種の食物調製物を含む、請求項７４に記載の使用。
【請求項７７】
前記複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも８種の食物調製物を含む、請求項７４に記載の使用。
【請求項７８】
前記複数の食物調製物が、表１の食物品目から調製される、または表２の食物１〜食物３７から選択される少なくとも１２種の食物調製物を含む、請求項７４に記載の使用。
【請求項７９】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０８以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４に記載の使用。
【請求項８０】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０８以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０２５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０７以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４に記載の使用。
【請求項８２】
前記異なる複数の食物調製物が、０．０２５以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．０７以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８３】
ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別のうちの少なくとも１つについて調整される、請求項７４に記載の使用。
【請求項８４】
ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別のうちの少なくとも１つについて調整される、請求項７４〜８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８５】
ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別について調整される、請求項７４に記載の使用。
【請求項８６】
ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別について調整される、請求項７４〜８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８７】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも５０％が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４に記載の使用。
【請求項８８】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも５０％が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４〜８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８９】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも７０％が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４に記載の使用。
【請求項９０】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも７０％が０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４〜８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９１】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物のすべてが０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４に記載の使用。
【請求項９２】
一方だけの性別について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物のすべてが０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有する、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する、請求項７４〜８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９３】
前記異なる複数の食物調製物が、ろ過された粗製水性抽出物である、請求項７４に記載の使用。
【請求項９４】
前記異なる複数の食物調製物が、ろ過された粗製水性抽出物である、請求項７４〜９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９５】
前記異なる複数の食物調製物が、処理された水性抽出物である、請求項７４に記載の使用。
【請求項９６】
前記異なる複数の食物調製物が、処理された水性抽出物である、請求項７４〜９４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９７】
前記固相担体が、マルチウエルプレートのウエル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップまたは吸着性フィルムである、請求項７４に記載の使用。
【請求項９８】
前記固相担体が、マルチウエルプレートのウエル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップまたは吸着性フィルムである、請求項７４〜９６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９９】
前記平均判別ｐ値が、片頭痛と診断される、または片頭痛が疑われる第一の患者試験コホートのアッセイ値を、片頭痛と診断されない、または片頭痛が疑われない第二の患者試験コホートのアッセイ値と比較することを含むプロセスによって決定される、請求項７４〜９６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１００】
前記検査結果が、それぞれの異なる食物調製物をそれぞれの患者の前記体液と別個に接触させることを含むプロセスに由来するＥＬＩＳＡ結果である、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６２／３０５６８０号（２０１６年３月９日出願、これはその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明の分野は食物不耐性についての感受性試験であり、とりわけ、本発明の分野は、選択された食品品目を、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者のために誘因食物として試験すること、および、可能であれば除外することに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景の説明には、本発明を理解することにおいて有用であり得る情報が含まれる。この情報は、本明細書中に提供される情報のいずれかが先行技術であること、または、現時点で特許請求されている発明に関連していることを、あるいは、具体的または暗黙的に参照されるどのような刊行物も先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
食物過敏性は、とりわけ食物過敏性が機能性消化不良（一種の慢性全身性障害）に関連するような場合には、胃のむかつき、肋骨付近の上腹部における痛みおよび不快感、嘔吐、ならびに／あるいは嚥下困難を伴って現れることが多く、機能性消化不良の根本的原因が医療界では十分に理解されていない。最も典型的には、機能性消化不良は、症状に関する医師による質問表によって、ときには上部内視鏡検査または血液検査によって診断される。残念ながら、機能性消化不良の処置は多くの場合、有効といえるものはなく、免疫抑制的または免疫変調的な影響に起因する新たな困難が現れることがある。他の１つまたは複数の食物品目を除外することもまた、その症状の発生および／または重篤度を少なくとも低下させることにおいて有望であることが示されている。しかしながら、機能性消化不良は多くの場合、症状を誘発する食料品に関して極めて多様であり、誘因食品品目を妥当な程度の確実性で特定することを助けるための標準化された検査は何ら知られておらず、そのため、そのような患者は多くの場合、試行錯誤にゆだねられている。
【０００５】
誘因食物を特定することを助けるための検査および研究室がいくつか商業的に利用可能であるが、これらの研究室から得られる検査結果の品質が、消費者擁護団体によって報告されるように一般に不良である（例えば、非特許文献１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｉｃｈ．ｃｏ．ｕｋ／ｎｅｗｓ／２００８／０８／ｆｏｏｄ−ａｌｌｅｒｇｙ−ｔｅｓｔｓ−ｃｏｕｌｄ−ｒｉｓｋ−ｙｏｕｒ−ｈｅａｌｔｈ−１５４７１１／））。最も注目すべきことに、これらの検査および研究室に伴う問題として、高い偽陽性率、高い偽陰性率、大きい患者間変動性、および研究室間変動性が挙げられ、そのため、そのような検査はほとんど役に立っていなかった。同様に、確定的でなく、かつ、ばらつきが大きいさらなる検査結果もまたどこか他のところで報告され（非特許文献２（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．２、２００４：ｐｐ．１９８−２０７））、著者らは、このことが、食物反応および食物過敏性が多数の異なる機構を介して生じることに起因するのではないかと結論した。例えば、すべての機能性消化不良患者が陽性の応答を食物Ａに対して示すとは限らず、また、すべての機能性消化不良患者が陰性の応答を食物Ｂに対して示すとは限らない。したがって、機能性消化不良患者がたとえ、陽性の応答を食物Ａに対して示すとしても、食物Ａを当該患者の食事から除いても、当該患者の機能性消化不良症状が緩和されない場合がある。言い換えれば、現在利用可能な検査において使用される食物サンプルが、そのような食物サンプルに対する過敏症を機能性消化不良と相関させるための大きい確率に基づいて適切に選択されているかどうかが、十分に明らかにされていない。
【０００６】
本明細書において特定されるすべての刊行物が、それぞれの個々の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個々に示されていたかのような場合と同じ程度に参照によって組み込まれる。組み込まれた参考文献における用語の定義または使用が、本明細書中に提供されるその用語の定義と矛盾する場合または反する場合、本明細書中に提供されるその用語の定義が適用され、当該参考文献におけるその用語の定義は適用されない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｉｃｈ．ｃｏ．ｕｋ／ｎｅｗｓ／２００８／０８／ｆｏｏｄ−ａｌｌｅｒｇｙ−ｔｅｓｔｓ−ｃｏｕｌｄ−ｒｉｓｋ−ｙｏｕｒ−ｈｅａｌｔｈ−１５４７１１／
【非特許文献２】Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．２、２００４：ｐｐ．１９８−２０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、食物過敏性についての様々な検査がたとえ当該技術分野において知られているとしても、それらのすべてまたはほとんどすべてが１つまたは複数の短所を持っている。したがって、食物過敏性試験の改善された組成物、デバイスおよび方法、とりわけ、誘因食物を、機能性消化不良と特定される患者または機能性消化不良が疑われる患者のために特定すること、および、可能であれば除外することのための改善された組成物、デバイスおよび方法が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本明細書中に記載される主題は、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者において食物不耐性を試験するためのシステムおよび方法を提供する。本開示の一局面が、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者において食物不耐性を試験するための検査キットである。当該検査キットは、個別にアドレス指定可能なそれぞれの固相担体に結合させられた異なる複数の食物調製物を含む。異なる複数の食物調製物は０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有し、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する。いくつかの実施形態において、平均判別ｐ値が、機能性消化不良と診断される、または機能性消化不良が疑われる第一の患者試験コホートのアッセイ値を、機能性消化不良と診断されない、または機能性消化不良が疑われない第二の患者試験コホートのアッセイ値と比較することを含むプロセスによって決定される。
【００１０】
本明細書中に記載される実施形態の別の一局面には、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者において食物不耐性を試験する方法が含まれる。当該方法は、食物調製物を、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者の体液と接触させる工程を含む。当該体液には性別特定が伴う。ある特定の実施形態において、前記接触させる工程が、前記体液からのＩｇＧが前記食物調製物の少なくとも１つの成分に結合することを可能にする条件のもとで行われる。本方法は、前記食物調製物の前記少なくとも１つの成分に結合したＩｇＧを測定して、シグナルを得て、その後、前記シグナルを、前記性別特定を使用して前記食物調製物についての性別階層化参照値と比較して、結果を得る工程を続ける。その後、本方法はまた、前記結果を使用して報告書を更新する、または作成する工程を含む。
【００１１】
本明細書中に記載される実施形態の別の一局面には、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者における食物不耐性についての検査を作成する方法が含まれる。当該方法は、複数の別個の食物調製物についての検査結果を得る工程を含む。検査結果は、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者の体液と、機能性消化不良と診断されないコントロール群または機能性消化不良が疑われないコントロール群の体液とに基づいている。本方法はまた、前記検査結果を前記異なる食物調製物のそれぞれについて性別によって階層化する工程を含む。その後、本方法は、所定のパーセンタイル順位について、前記異なる食物調製物のそれぞれについての男性患者および女性患者のための異なるカットオフ値を割り当てる工程を続ける。
【００１２】
本明細書中に記載される実施形態のさらに別の一局面には、機能性消化不良の診断における、個々にアドレス指定可能なそれぞれの固相担体に結合させられた異なる複数の食物調製物の使用が含まれる。異なる複数の食物調製物は、未処理ｐ値によって判定される場合には０．０７以下のそれらの平均判別ｐ値に基づいて、または、ＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．１０以下の平均判別ｐ値に基づいて選択される。
【００１３】
本明細書中に記載される実施形態の様々な目的、特徴、局面および利点が、同じ数字が同じ構成要素を表す添付された図面と一緒に、好ましい実施形態の下記の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【００１４】
表１は、食物調製物を調製することができる食品品目のリストを示す。
表２は、両側ＦＤＲ多重度調整ｐ値に従って順位づけられる食物の統計学的データを示す。
表３は、食物および性別によるＥＬＩＳＡスコアの統計学的データを示す。
表４は、所定のパーセンタイル順位のための食物のカットオフ値を示す。
図１Ａは、オレンジに関して試験した男性の機能性消化不良患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを例示する。
図１Ｂは、オレンジに関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
図１Ｃは、女性におけるシグナル分布を、オレンジに関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の９５パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
図１Ｄは、オレンジに関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
図２Ａは、大麦に関して試験した男性の機能性消化不良患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを例示する。
図２Ｂは、大麦に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
図２Ｃは、女性におけるシグナル分布を、大麦に関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の９５パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
図２Ｄは、大麦に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
図３Ａは、オート麦に関して試験した男性の機能性消化不良患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを例示する。
図３Ｂは、オート麦に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
図３Ｃは、女性におけるシグナル分布を、オート麦に関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の９５パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
図３Ｄは、オート麦に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
図４Ａは、麦芽に関して試験した男性の機能性消化不良患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを例示する。
図４Ｂは、麦芽に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
図４Ｃは、女性におけるシグナル分布を、麦芽に関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の９５パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
図４Ｄは、麦芽に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
図５Ａは、９０パーセンタイルで誘因食物として特定された食物の数による機能性消化不良被験者の分布を例示する。
図５Ｂは、９５パーセンタイルで誘因食物として特定された食物の数による機能性消化不良被験者の分布を例示する。
表５Ａは、機能性消化不良患者およびコントロールの未処理データを９０パーセンタイルに基づく陽性結果の数とともに示す。
表５Ｂは、機能性消化不良患者およびコントロールの未処理データを９５パーセンタイルに基づく陽性結果の数とともに示す。
表６Ａは、表５Ａに示される機能性消化不良患者集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表６Ｂは、表５Ｂに示される機能性消化不良患者集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表７Ａは、表５Ａに示されるコントロール集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表７Ｂは、表５Ｂに示されるコントロール集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表８Ａは、対数変換によって変換される表５Ａに示される機能性消化不良患者集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表８Ｂは、対数変換によって変換される表５Ｂに示される機能性消化不良患者集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表９Ａは、対数変換によって変換される表５Ａに示されるコントロール集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表９Ｂは、対数変換によって変換される表５Ｂに示されるコントロール集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表１０Ａは、陽性食物の幾何平均数を９０パーセンタイルに基づく機能性消化不良のサンプルと機能性消化不良でないサンプルとの間で比較するための独立Ｔ検定の統計学的データを示す。
表１０Ｂは、陽性食物の幾何平均数を９５パーセンタイルに基づく機能性消化不良のサンプルと機能性消化不良でないサンプルとの間で比較するための独立Ｔ検定の統計学的データを示す。
表１１Ａは、陽性食物の幾何平均数を９０パーセンタイルに基づく機能性消化不良のサンプルと機能性消化不良でないサンプルとの間で比較するためのマン・ホイットニー検定の統計学的データを示す。
表１１Ｂは、陽性食物の幾何平均数を９５パーセンタイルに基づく機能性消化不良のサンプルと機能性消化不良でないサンプルとの間で比較するためのマン・ホイットニー検定の統計学的データを示す。
図６Ａは、表５Ａに示されるデータの箱ひげ図を例示する。
図６Ｂは、表５Ａに示されるデータの切り込み箱ひげ図を例示する。
図６Ｃは、表５Ｂに示されるデータの箱ひげ図を例示する。
図６Ｄは、表５Ｂに示されるデータの切り込み箱ひげ図を例示する。
表１２Ａは、表５Ａ〜表１１Ａに示されるデータの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析の統計学的データを示す。
表１２Ｂは、表５Ｂ〜表１１Ｂに示されるデータの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析の統計学的データを示す。
図７Ａは、表１２Ａに示される統計学的データに対応するＲＯＣ曲線を例示する。
図７Ｂは、表１２Ｂに示される統計学的データに対応するＲＯＣ曲線を例示する。
表１３Ａは、女性患者の中の機能性消化不良状態を９０パーセンタイルに基づく陽性食物の数から予測することにおける成績測定基準の統計学的データを示す。
表１３Ｂは、男性患者の中の機能性消化不良状態を９０パーセンタイルに基づく陽性食物の数から予測することにおける成績測定基準の統計学的データを示す。
表１４Ａは、女性患者の中の機能性消化不良状態を９５パーセンタイルに基づく陽性食物の数から予測することにおける成績測定基準の統計学的データを示す。
表１４Ｂは、男性患者の中の機能性消化不良状態を９５パーセンタイルに基づく陽性食物の数から予測することにおける成績測定基準の統計学的データを示す。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】オレンジに関して試験した男性の機能性消化不良患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを例示する。
【図１Ｂ】オレンジに関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
【図１Ｃ】女性におけるシグナル分布を、オレンジに関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の９５パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
【図１Ｄ】オレンジに関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
【図２Ａ】大麦に関して試験した男性の機能性消化不良患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを例示する。
【図２Ｂ】大麦に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
【図２Ｃ】女性におけるシグナル分布を、大麦に関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の９５パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
【図２Ｄ】大麦に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
【図３Ａ】オート麦に関して試験した男性の機能性消化不良患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを例示する。
【図３Ｂ】オート麦に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
【図３Ｃ】女性におけるシグナル分布を、オート麦に関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の９５パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
【図３Ｄ】オート麦に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
【図４Ａ】麦芽に関して試験した男性の機能性消化不良患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを例示する。
【図４Ｂ】麦芽に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
【図４Ｃ】女性におけるシグナル分布を、麦芽に関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の９５パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
【図４Ｄ】麦芽に関して試験した場合の、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を例示する。
【図５Ａ】９０パーセンタイルで誘因食物として特定された食物の数による機能性消化不良被験者の分布を例示する。
【図５Ｂ】９５パーセンタイルで誘因食物として特定された食物の数による機能性消化不良被験者の分布を例示する。
【図６Ａ】表５Ａに示されるデータの箱ひげ図を例示する。
【図６Ｂ】表５Ａに示されるデータの切り込み箱ひげ図を例示する。
【図６Ｃ】表５Ｂに示されるデータの箱ひげ図を例示する。
【図６Ｄ】表５Ｂに示されるデータの切り込み箱ひげ図を例示する。
【図７Ａ】表１２Ａに示される統計学的データに対応するＲＯＣ曲線を例示する。
【図７Ｂ】表１２Ｂに示される統計学的データに対応するＲＯＣ曲線を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明者らは、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者において誘因食物を特定するために食物検査において使用される様々な食物調製物が、機能性消化不良／機能性消化不良症状に関して等しく十分に予測するものおよび／または関連するものでないことを発見した。実際、様々な実験では、広範囲の様々な食品品目の中で、特定の食品品目が機能性消化不良に関して非常に予測的であり／関連しており、これに対して、他の食品品目は機能性消化不良との統計学的に有意な関連を何ら有しないことが明らかにされている。
【００１７】
一層より意外なことに、本発明者らは、食品品目の大きい変動性に加えて、検査における応答に関する男女別変動性が、食品品目の機能性消化不良との関連の決定において実質的な役割を果たすことを発見した。その結果として、本発明者らの発見およびさらなる見込みに基づいて、今回、検査キットおよび検査方法には、機能性消化不良の兆候および症状を軽減させるために除外することができると考えられる食品品目を選定することにおける実質的により大きい予測力が与えられる。
【００１８】
以下の議論では、本発明の主題の例となる多くの実施形態が提供される。それぞれの実施形態が、発明に係る要素のただ１つの組合せを表しているが、本発明の主題は、開示された要素のすべての可能な組合せを含むと見なされる。したがって、１つの実施形態が、要素Ａ、要素Ｂおよび要素Ｃを含み、第２の実施形態が要素Ｂおよび要素Ｄを含むならば、本発明の主題はまた、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの他の残る組合せを、明示的に開示されていない場合でさえ含むと見なされる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、量または範囲を表す数字は、本発明のある特定の実施形態を記載するために、また主張するために使用される場合、場合により用語「約」によって修飾されることが理解されなければならない。したがって、いくつかの実施形態では、記載された説明および添付された請求項において示される数値パラメーターは、特定の実施形態によって得られることが求められる所望の性質に依存して変化し得る近似値である。いくつかの実施形態において、数値パラメーターは、報告された有効数字の数に照らして、また、通常の丸め技術を適用することによって解釈されなければならない。本発明のいくつかの実施形態の広い範囲を示す数値範囲および数値パラメーターは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例において示される数値は、実施可能な限り正確に報告されている。本発明のいくつかの実施形態において示される数値は、それらのそれぞれの試験測定値において見出される標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を含む場合がある。文脈が反対のことを示す場合を除き、本明細書中に示されるすべての範囲が、その端点を含むとして解釈されなければならず、変更可能な範囲は、商業的に実用的な値のみを含むように解釈されなければならない。同様に、値の列挙はすべて、文脈が反対のことを示す場合を除き、中間の値を含むと見なされなければならない。
【００２０】
本明細書中の記載において、また、下記の請求項を通して使用される場合、“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”の意味には、文脈が明らかに別途示す場合を除き、複数の参照物が含まれる。また、本明細書中の記載において使用される場合、“ｉｎ”の意味には、文脈が明らかに別途示す場合を除き、“ｉｎ”および“ｏｎ”が含まれる。
【００２１】
本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書中に別途示される場合または文脈によって別途明確に矛盾する場合を除き、どのような順であれ、好適な順で行うことができる。本明細書中のある特定の実施形態に関して提供されるありとあらゆる例、または例示的な術語（例えば、“ｓｕｃｈ  ａｓ”（例えば、・・・など））の使用は、単に発明をより良く明らかにするために意図されるだけであり、別途主張される発明の範囲に対する限定とはならない。本明細書における術語は、どのような構成要素であれ、本発明の実施に不可欠である主張されていない構成要素を示すとして解釈してはならない。
【００２２】
本明細書中に開示される本発明の様々な代替的な構成要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈してはならない。それぞれの群要素が、個々に、あるいは、当該群の他の要素または本明細書中に見出される他の要素とのどのような組合せであっても示され、また主張され得る。群の１つまたは複数の要素を便宜上および／または特許性の理由から群に含めることができ、または群から削除することができる。どのような包含または削除でも、そのような包含または削除が行われるとき、明細書はこの場合、当該群を修正されるように、したがって、添付された請求項において使用されるすべてのマーカッシュ群の記載された説明を満たすように含有すると見なされる。
【００２３】
したがって、１つの局面において、本発明者らは、食物不耐性を患者において試験するために好適である検査キットまたは検査パネルであって、患者が機能性消化不良と診断される場合または機能性消化不良に罹患していることが疑われる場合における検査キットまたは検査パネルを意図する。最も好ましくは、そのような検査キットまたは検査パネルは、（例えば、アレイまたはマイクロウエルプレートの形態での）個別にアドレス指定可能なそれぞれの固相担体に結合される異なる複数の食物調製物（例えば、処理前または処理後の抽出物（好ましくは、必要に応じた共溶媒を用いた水性抽出物）、ただし、抽出物はろ過されてもよく、またはろ過されなくてもよい）を含むであろうし、ただし、この場合、異なる食物調製物は０．０７以下の平均判別ｐ値を未処理ｐ値によって判定される場合には有し、または、０．１０以下の平均判別ｐ値をＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、成分の量、性質（例えば、濃度など）および反応条件などを表す数字は、本発明のある特定の実施形態を記載するために、また主張するために使用される場合、場合により用語「約」によって修飾されることが理解されなければならない。したがって、いくつかの実施形態では、記載された説明および添付された請求項において示される数値パラメーターは、特定の実施形態によって得られることが求められる所望の性質に依存して変化し得る近似値である。いくつかの実施形態において、数値パラメーターは、報告された有効数字の数に照らして、また、通常の丸め技術を適用することによって解釈されなければならない。本発明のいくつかの実施形態の広い範囲を示す数値範囲および数値パラメーターは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例において示される数値は、実施可能な限り正確に報告されている。本発明のいくつかの実施形態において示される数値は、それらのそれぞれの試験測定値において見出される標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を含む場合がある。そのうえ、また、文脈が反対のことを示す場合を除き、本明細書中に示されるすべての範囲は、その端点を含むとして解釈されなければならず、変更可能な範囲は、商業的に実用的な値のみを含むように解釈されなければならない。同様に、値の列挙はすべて、文脈が反対のことを示す場合を除き、中間の値を含むと見なされなければならない。
【００２５】
発明の主題に限定するものではないが、食物調製物は典型的には、機能性消化不良の様々な徴候もしくは症状を誘引することが一般的に知られている食物または疑われる食物から得られるであろう。特に好適な食物調製物が、下記で概略される実験手順によって特定される場合がある。したがって、食品品目は、本明細書中に記載される品目に限定される必要はなく、しかし、本明細書中に示される方法によって特定することができるすべての品目が意図されることを理解しなければならない。したがって、例示的な食物調製物には、表２の食物１〜食物３７から調製される少なくとも２種の食物調製物、少なくとも４種の食物調製物、少なくとも８種の食物調製物、または少なくとも１２種の食物調製物が含まれる。なおさらに、食物調製物を調製することができる、とりわけ意図される食品品目および食品添加剤が表１に列挙される
【００２６】
機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者および健康なコントロール群個体（すなわち、機能性消化不良と診断されない個体または機能性消化不良が疑われない個体）から得られる体液を使用して、数多くのさらなる食品品目が特定される場合がある。好ましくは、そのような特定された食品品目は、大きい識別力を有するであろうし、そのようなものとして、未処理ｐ値によって判定される場合には０．１５以下のｐ値、より好ましくは０．１０以下のｐ値、最も好ましくは０．０５以下のｐ値、および／または、偽発見率（Ｆａｌｓｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒａｔｅ；ＦＤＲ）多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．１０以下のｐ値、より好ましくは０．０８以下のｐ値、最も好ましくは０．０７以下のｐ値を有する。
【００２７】
ある特定の実施形態において、そのような特定された食物調製物は、大きい識別力を有するであろうし、そのようなものとして、未処理ｐ値によって判定される場合には０．１５以下のｐ値、０．１０以下のｐ値、もしくはそれどころか０．０５以下のｐ値、および／または、偽発見率（Ｆａｌｓｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒａｔｅ；ＦＤＲ）多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．１０以下のｐ値、０．０８以下のｐ値、もしくはそれどころか０．０７以下のｐ値を有するであろう。
【００２８】
したがって、パネルが多数の食物調製物を有する場合、異なる複数の食物調製物は、未処理ｐ値によって判定される場合には０．０５以下の平均判別ｐ値、または、ＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．０８以下の平均判別ｐ値、あるいは、一層より好ましくは、未処理ｐ値によって判定される場合には０．０２５以下の平均判別ｐ値、または、ＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．０７以下の平均判別ｐ値を有することが意図される。さらに好ましい局面では、ＦＤＲ多重度調整ｐ値が年齢および性別のうちの少なくとも１つについて調整される場合があること、最も好ましくは、年齢および性別の両方について調整される場合があることが理解されなければならない。他方で、検査キットまたは検査パネルが単一の性別との使用のために階層化されている場合、検査キットまたは検査パネルにおいて、異なる複数の食物調製物のうちの少なくとも５０％（より典型的には７０％またはすべて）が、一方だけの性別について調整されたときには、未処理ｐ値によって判定される場合には０．０７以下の平均判別ｐ値、または、ＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．１０以下の平均判別ｐ値を有することもまた意図される。さらには、他の階層化（例えば、食事の好み、民族性、居住地、遺伝的素因または家族歴など）もまた意図されることが理解されなければならず、当業者（ＰＨＯＳＩＴＡ）は階層化の適切な選定を容易に評価するであろう。
【００２９】
本明細書中における値の様々な範囲の列挙は、当該範囲の範囲内にあるそれぞれの別個の値を個々に示す簡略的方法として役立つことが単に意図されるだけである。本明細書中に別途示される場合を除き、それぞれの個々の値が、その値が本明細書中に個々に列挙されていたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書中に別途示される場合または文脈によって別途明確に矛盾する場合を除き、どのような順であれ、好適な順で行うことができる。本明細書中のある特定の実施形態に関して提供されるありとあらゆる例、または例示的な術語（例えば、“ｓｕｃｈ  ａｓ”（例えば、・・・など））の使用は、単に発明をより良く明らかにするために意図されるだけであり、別途主張される発明の範囲に対する限定とはならない。本明細書における術語は、本発明の実施に不可欠である主張されていない構成要素を示すとして解釈してはならない。
【００３０】
当然のことながら、検査キットまたは検査パネルの具体的な形式はかなり変化する場合があり、意図される形式には、マイクロウエルプレート、ディップスティック、メンブラン結合アレイなどが含まれることには留意しなければならない。その結果として、食物調製物が結合される固相担体には、マルチウエルプレートのウエル、（例えば、色分けされた、または磁気）ビーズ、または吸着性フィルム（例えば、ニトロセルロースフィルムまたは微孔性／ナノ細孔ポリマーフィルム）、または電気センサー（例えば、プリント銅センサーまたはマイクロチップ）が含まれる場合がある。
【００３１】
したがって、本発明者らはまた、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者において食物不耐性を試験する方法を意図する。最も典型的には、そのような方法は、食物調製物を、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者の体液（例えば、全血、血漿、血清、唾液または便懸濁液）と接触させる工程（ただし、前記体液には、性別特定が伴う）を含むであろう。上記のように、接触させる工程は好ましくは、体液からのＩｇＧ（またはＩｇＥまたはＩｇＡまたはＩｇＭ）が食物調製物の少なくとも１つの成分に結合することを可能にする条件のもとで行われ、その後、食物調製物の前記成分に結合するＩｇＧが定量化／測定されて、シグナルを得る。いくつかの実施形態において、前記シグナルはその後、結果を得るために、性別特定を使用して食物調製物についての性別階層化参照値（例えば、少なくとも９０パーセンタイル値）に対して比較され、その後、この結果が、報告書（例えば、文書による医学報告書、医師から患者への口頭報告、結果に基づく医師からの文書または口頭による指示）を更新するために、または作成するために使用される。
【００３２】
ある特定の実施形態において、そのような方法は、ただ１つの食物調製物に限定されるのではなく、多数の異なる食物調製物を用いることになるであろう。上記のように、好適な食物調製物を、下記のような様々な方法を使用して特定することができ、しかしながら、とりわけ好ましい食物調製物には、表２の食物１〜食物３７および／または表１の品目が含まれる。同様に上記のように、これらの異なる食物調製物の少なくともいくつかまたはすべてが、未処理ｐ値によって判定される場合には０．０７以下（または０．０５以下または０．０２５以下）の平均判別ｐ値、および／または、ＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．１０以下（または０．０８以下または０．０７以下）の平均判別ｐ値を有することが一般に好ましい。
【００３３】
ある特定の実施形態においては、食物調製物が粗抽出物またはろ過された粗抽出物としてただ１つの食品品目から調製されることが好ましいが、食物調製物が、複数の食品品目の混合物（例えば、レモン、オレンジおよびグレープフルーツを含む柑橘類の混合物、パン酵母およびビール酵母を含む酵母の混合物、玄米および白米を含む米の混合物、ハチミツ、麦芽および甘蔗糖を含む糖類の混合物）から調製され得ることが意図される。いくつかの実施形態において、食物調製物が、精製された食物抗原または組換え食物抗原から調製され得ることもまた意図される。
【００３４】
食物調製物は（典型的にはアドレス指定可能な様式で）固相表面に固定化されることが一般に好ましいので、食物調製物の成分に結合したＩｇＧまたは他のタイプの抗体を測定する工程が、ＥＬＩＳＡ検査によって行われることが意図される。例示的な固相表面には、それぞれの食物調製物が別個のマイクロウエルに隔てられ得るようなマルチウエルプレートにおけるウエルが含まれるが、これに限定されない。ある特定の実施形態において、食物調製物は固相表面に結合または固定化されるであろう。他の実施形態において、食物調製物（１つまたは複数）は、ヒト免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）に溶液中で結合することを可能にさせる分子タグに結合されるであろう。
【００３５】
異なる観点から見ると、本発明者らはまた、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者における食物不耐性についての検査を作成する方法を意図する。当該検査は、機能性消化不良と既に診断された患者または機能性消化不良が既に疑われている患者に適用されるので、著者らは、当該方法が診断目的を有することを意図していない。代わりに、当該方法は、既に診断された機能性消化不良患者または疑いのある機能性消化不良患者の中で誘因食品品目を特定するためのものである。そのような検査は典型的には、様々な異なる食物調製物についての１つまたは複数の検査結果（例えば、ＥＬＩＳＡ）を得る工程を含むであろう。ただし、この場合、前記検査結果は、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者の体液（例えば、血液、唾液、便懸濁液）、および、機能性消化不良と診断されないコントロール群または機能性消化不良が疑われないコントロール群の体液に基づいている。最も好ましくは、検査結果がその後、異なる食物調製物のそれぞれについて性別によって階層化され、異なる食物調製物のそれぞれについての男性患者および女性患者のための異なるカットオフ値（例えば、男性患者および女性患者のためのカットオフ値は少なくとも１０％（絶対値）の違いを有する）が、所定のパーセンタイル順位（例えば、９０パーセンタイルまたは９５パーセンタイル）について割り当てられる。
【００３６】
上記のように、また、発明の主題に限定することはないが、異なる食物調製物には、表２の食物１〜食物３７および／または表１の品目からなる群から選択される食品品目から調製される少なくとも２種（または６種または１０種または１５種）の食物調製物が含まれることが意図される。他方で、新しい食品品目を試験する場合、異なる食物調製物は、表２の食物１〜食物３７とは異なる食物品目から調製される食物調製物を含むことが理解されなければならない。しかしながら、食品品目の特定の選定にもかかわらず、異なる食物調製物は、未処理ｐ値によって判定される場合には０．０７以下（または０．０５以下または０．０２５以下）の平均判別ｐ値、または、ＦＤＲ多重度調整ｐ値によって判定される場合には０．１０以下（または０．０８以下または０．０７以下）の平均判別ｐ値を有することが一般に好ましい。例示的な様々な局面およびプロトコル、ならびに考察が、下記の実験説明において提供される。
【００３７】
したがって、本明細書中に記載されるような高信頼性の検査システムを有することによって、偽陽性および偽陰性の割合を有意に低下させることができること（とりわけ、検査システムおよび検査方法が、下記のように性別によって階層化され、または性差について調整される場合）が理解されなければならない。そのような利点はこれまで実現されておらず、本明細書中に示されるシステムおよび方法によって、機能性消化不良と診断される患者または機能性消化不良が疑われる患者のための食物過敏性検査の予測力が実質的に増大するであろうことが予想される。
【実施例】
【００３８】
食物調製物作製のための一般的プロトコル
それぞれの未加工食物の可食部分から調製される市販の食物抽出物（Ｂｉｏｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（１７５７１  Ｖｏｎ  Ｋａｒｍａｎ  Ａｖｅ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ  ９２６１４）から入手可能）を使用して、ＥＬＩＳＡプレートを製造者の説明書に従って調製した。
【００３９】
いくつかの食物抽出物については、本発明者らは、食物抽出物を作製するための具体的な手順を用いて調製された食物抽出物が、市販の食物抽出物と比較した場合、機能性消化不良患者における上昇したＩｇＧ反応性を検出することにおいてより優れた結果をもたらすことを予想する。例えば、穀物およびナッツについては、食物抽出物を作製する３工程手順が好ましい。第一工程が脱脂工程である。当該工程において、穀物およびナッツからの脂質が、穀物およびナッツの粉末を非極性溶媒と接触させ残渣を集めることによって抽出される。その後、脱脂された穀物粉末またはナッツ粉末は、当該粉末を高いｐＨと接触させて混合物を得ること、および、固形分を当該混合物から除いて液体抽出物を得ることによって抽出される。液体抽出物が得られると、当該液体抽出物は、水性製剤（Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を加えることによって安定化される。好ましい実施形態において、水性製剤は、糖アルコール、金属キレート化剤、プロテアーゼ阻害剤、無機塩および緩衝液成分（４〜９のｐＨの、２０〜５０ｍＭの緩衝液）を含む。この配合物は、活性の喪失を伴わない−７０℃での長期貯蔵および多数回の凍結／融解を可能にした。
【００４０】
別の一例として、肉および魚については、食物抽出物を作製する２工程手順が好ましい。第一工程が抽出工程である。当該工程において、加工されていない未調理の肉または魚からの抽出物が、加工されていない未調理の肉または魚を高衝撃圧力プロセッサーにより水性緩衝製剤中で乳化することによって作製される。その後、固形物を除いて液体抽出物を得る。液体抽出物が得られると、液体抽出物は、水性製剤を加えることによって安定化される。好ましい実施形態において、水性製剤は、糖アルコール、金属キレート化剤、プロテアーゼ阻害剤、無機塩および緩衝液成分（４〜９のｐＨの、２０〜５０ｍＭの緩衝液）を含む。この配合物は、活性の喪失を伴わない−７０℃での長期貯蔵および多数回の凍結／融解を可能にした。
【００４１】
さらに別の一例として、果実および野菜については、食物抽出物を作製する２工程手順が好ましい。第一工程が抽出工程である。当該工程において、果実または野菜からの液体抽出物が、食物を粉砕しジュースを抽出するための抽出器（例えば、粉砕ジューサーなど）を使用して作製される。その後、固形物を除いて液体抽出物を得る。液体抽出物が得られると、液体抽出物は、水性製剤を加えることによって安定化される。好ましい実施形態において、水性製剤は、糖アルコール、金属キレート化剤、プロテアーゼ阻害剤、無機塩および緩衝液成分（４〜９のｐＨの、２０〜５０ｍＭの緩衝液）を含む。この配合物は、活性の喪失を伴わない−７０℃での長期貯蔵および多数回の凍結／融解を可能にした。
【００４２】
ＥＬＩＳＡプレートのブロッキング処理
シグナル対ノイズ比を最適化するために、プレートを独自のブロッキング緩衝液によりブロッキング処理した。好ましい実施形態において、ブロッキング緩衝液は、４〜９のｐＨの２０〜５０ｍＭの緩衝液、動物起源のタンパク質、および短鎖アルコールを含む。いくつかの市販の調製物を含めて、他のブロッキング緩衝液を試みたが、これらは、要求される十分なシグナル対ノイズおよび低いアッセイ変動性を提供することができなかった。
【００４３】
ＥＬＩＳＡ調製およびサンプルの試験
食物抗原調製物を、製造者の説明書に従ってそれぞれのマイクロタイターウェルに固定化した。アッセイのために、食物抗原を患者の血清中に存在する抗体と反応させ、過剰の血清タンパク質を洗浄工程によって除いた。ＩｇＧ抗体結合を検出するために、酵素標識された抗ＩｇＧ抗体コンジュゲートを抗原-抗体複合体と反応させた。色を、カップリングされた酵素と反応する基質の添加によって発色させた。色の強度を測定した。色の強度が、特定の食物抗原に対して特異的なＩｇＧ抗体の濃度に正比例している。
【００４４】
機能性消化不良をコントロール被験者から識別するためのＥＬＩＳＡシグナルの能力の順で順位づけされた食物リストを決定するための方法論
最初の選択（例えば、１００種の食品品目または１５０種の食品品目またはそれ以上）から、様々なサンプルを、意図された集団における少ない消費を理由に分析前に除外することができる。加えて、（両方の性別においてであることが最も好ましいが、単一の性別についての相間関係のためにも好適である）包括的な群に含まれる様々な種の中における相間関係が確立されている場合にはとりわけ、特定の食品品目を、より大きいより包括的な食物群を代表しているとして使用することができる。例えば、タイエビが除かれ、アメリカ湾岸白エビが、「エビ」食物群を表すものとして加えられ得るであろうし、または、タラバガニが除かれ、アメリカイチョウガニが、「カニ」食物群を表すものとして加えられ得るであろう。さらに好ましい局面において、最終的なリスト食物は５０種未満の食品品目であろうし、より好ましくは４０種以下の食品品目であろう。
【００４５】
食物不耐性パネルのために最終的に選択される食物は特定の性について特異的ではないであろうから、性的中立な食物リストが必要である。認められたサンプルは少なくとも最初は性別によって不均衡であろうから（例えば、コントロール：４０％が女性、機能性消化不良：５１％が女性）、厳密に性別に起因するＥＬＩＳＡシグナルの大きさにおける違いが、二標本ｔ検定を使用し、かつ、残りをさらなる分析のために保存して、シグナルスコアを性別に対してモデル化することによって除かれるであろう。試験した食物のそれぞれについて、残りのシグナルスコアが、比較的大きい再サンプリング回数（例えば、１，０００回超、より好ましくは１０，０００回超、一層より好ましくは５０，０００回超）による二標本ｔ検定での並べ替え検定を使用して機能性消化不良とコントロールとの間で比較されるであろう。サッタースウェイト近似をその後、分散の等質性の欠如を説明するための分母自由度のために使用することができ、両側並び替えｐ値がそれぞれの食物についての未処理ｐ値を表すであろう。比較間の偽発見率（ＦＤＲ）が、どのような統計学的手法であれ、許容される統計学的手法（例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ、ファミリーワイズ過誤率（Ｆａｍｉｌｙ−ｗｉｓｅ  Ｅｒｒｏｒ  Ｒａｔｅ；ＦＷＥＲ）、比較あたり過誤率（Ｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｅｒｒｏｒ  Ｒａｔｅ；ＰＣＥＲ）など）によって調整されるであろう。
【００４６】
その後、食物をそれらの両側ＦＤＲ多重度調整ｐ値に従って順位づけした。調整ｐ値が所望のＦＤＲ閾値と同等以下である食物を、コントロール被験者よりも有意に大きいシグナルスコアを機能性消化不良被験者の中で有すると見なし、したがって、食物不耐性のパネルに含める候補物であると見なした。この統計学的手法の成果を代表する代表的な結果を表２に示す。この場合、食物の順位づけは、ＦＤＲ調整を伴う両側並び替えＴ検定ｐ値に従っている。
【００４７】
以前の実験に基づいて（ここではデータは示されず、米国特許出願第６２／０７９７８３号を参照のこと）、本発明者らは、試験した同じ食物調製物についてさえ、少なくともいくつかの食品品目についてはそれらのＥＬＩＳＡスコアが劇的に変動するであろうことを意図する。例示的な未処理データを表３に示す。したがって、容易に理解されるはずであるように、性別によって階層化されていないデータは、同じカットオフ値が男性データおよび女性データについての未処理データに適用される場合には意味のある説明力を失うことになる。したがって、そのような短所を克服するために、本発明者らは、データを下記で記載されるように性別によって階層化することを意図する。
【００４８】
それぞれの食物についてのカットポイント選択のための統計学的方法：
どのＥＬＩＳＡシグナルスコアが「陽性」応答を構成するであろうかの判定を、コントロール被検者間におけるシグナルスコアの分布をまとめることによって行うことができる。それぞれの食物について、コントロール被験者分布の選択された分位数よりも大きいスコアまたはそのような分位数と等しいスコアが認められた機能性消化不良被験者が「陽性」であると見なされるであろう。カットポイント決定に対するいずれか１名の被験者の影響を弱めるために、それぞれの食物特異的かつ性別特異的なデータセットが１０００回のブートストラップ・リサンプリングに供されるであろう。それぞれのブートストラップ・レプリケートの中で、コントロールシグナルスコアの９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルが決定されるであろう。このブートストラップサンプルにおけるそれぞれの機能性消化不良被験者が、この被験者が「陽性」応答を有したかどうかを判定するために９０パーセンタイルおよび９５％パーセンタイルと比較されるであろう。それぞれの食物および性別についての、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルに基づく最終的カットポイントが、１０００個のサンプルにわたる平均９０パーセンタイルおよび平均９５パーセンタイルとして算出されるであろう。それぞれの機能性消化不良被験者が「陽性」として評価されるであろう食物の数を、データを食物全体にわたってプールすることによって算出した。そのような方法を使用して、本発明者らは次に、表４から理解され得るようにほとんどの場合において実質的に異なっていた所定のパーセンタイル順位のためのカットオフ値を特定することができるであろう。
【００４９】
オレンジに関する血中のＩｇＧ応答における性差についての典型例が図１Ａ〜図１Ｄに示され、図１Ａは、男性におけるシグナル分布を、男性コントロール集団から決定されるような９５パーセンタイルカットオフとともに示す。図１Ｂは、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える男性の機能性消化不良被験者の割合の分布を示し、一方、図１Ｃは、女性におけるシグナル分布を、女性コントロール集団から決定されるような９５パーセンタイルカットオフとともに示す。図１Ｄは、９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを超える女性の機能性消化不良被験者の割合の分布を示す。同じ様式で、図２Ａ〜図２Ｄは、大麦に対する示差的な応答を例示的に示し、図３Ａ〜図３Ｄは、オート麦に対する示差的な応答を例示的に示し、図４Ａ〜図４Ｄは、麦芽に対する示差的な応答を例示的に示す。図５Ａ〜図５Ｂは、９０パーセンタイル（５Ａ）および９５パーセンタイル（５Ｂ）で誘因食物として特定された食物の数による機能性消化不良被験者の分布を示す。本発明者らは、特定の食品品目にもかかわらず、男性および女性の応答が著しく明瞭であるであろうことを意図する。
【００５０】
当該技術分野では、機能性消化不良に関連づけられる予測可能な食物群で、性別によって階層化される予測可能な食物群がいかなるものあっても提供されていないことに留意しなければならない。したがって、男女別の異なる応答を示す食品品目の発見は、驚くべき結果であり、この結果は、すべてのこれまでに利用可能な技術を考慮して明白に予想され得ないものである。言い換えれば、性別階層化に基づく食品品目の選択は、男性または女性機能性消化不良患者の間における誘因性食物としての特定の食品品目についての統計学的有意性が有意に改善されているような予想外の技術的効果をもたらしている。
【００５１】
ＩｇＧ応答データの正規化
患者のＩｇＧ応答結果の未処理データは、応答の強さを所与の食物の間で比較するために使用することができるが、患者のＩｇＧ応答結果を正規化し、所与の食物に対する応答の相対的強さを比較するための無名数を得るために指標化することもまた意図される。例えば、患者の食物特異的なＩｇＧ結果のうちの１つまたは複数（例えば、オレンジに対して特異的なＩｇＧおよび麦芽に対して特異的なＩｇＧ）を患者の総ＩｇＧに対して正規化することができる。オレンジに対して特異的な患者ＩｇＧの正規化された値を０．１とすることができ、麦芽に対して特異的な患者ＩｇＧの正規化された値を０．３とすることができる。この状況において、麦芽に対する患者の応答の相対的強さは、オレンジと比較して、３倍大きい。その後、麦芽およびオレンジに対する患者の感受性をそのようなものとして指標化することができる。
【００５２】
他の例では、患者の食物特異的なＩｇＧ結果のうちの１つまたは複数（例えば、エビに対して特異的なＩｇＧおよび豚肉に対して特異的なＩｇＧ）をその患者の食物特異的なＩｇＧ結果の全体的平均に対して正規化することができる。患者の食物特異的なＩｇＧの全体的平均を患者の食物特異的なＩｇＧの総量によって見積もることができる。この状況において、エビに対する患者の特異的ＩｇＧを、患者の総食物特異的ＩｇＧの平均（例えば、エビ、豚肉、アメリカイチョウガニ、鶏肉、エンドウ豆に対するＩｇＧレベルの平均）に対して正規化することができる。しかしながら、患者の食物特異的ＩｇＧの全体的平均が、複数の検査による具体的タイプの食物に対する患者のＩｇＧレベルによって見積もられ得ることもまた意図される。患者が、エビに対する感受性について５回、豚肉に対する感受性について７回以前に試験されていたならば、エビまたは豚肉に対する患者の新しいＩｇＧ値が、エビに対する５回の検査結果の平均に対して、または、豚肉に対する７回の検査結果の平均に対して正規化される。エビに特異的な患者ＩｇＧの正規化された値を６．０とすることができ、豚肉に特異的な患者ＩｇＧの正規化された値を１．０とすることができる。この状況において、患者は、エビに対するその平均感受性と比較して今回は、エビに対する６倍大きい感受性を有し、しかし、豚肉に対しては実質的に類似した感受性を有する。その後、エビおよび豚肉に対する患者の感受性をそのような比較に基づいて指標化することができる。
【００５３】
機能性消化不良の根底にある食物過敏性を有する機能性消化不良患者のサブセットを決定するための方法論
食物過敏性が機能性消化不良の様々な徴候および症状において実質的役割を果たすことが疑われるが、一部の機能性消化不良患者は、機能性消化不良の根底にある食物過敏性を有しない場合がある。それらの患者は、機能性消化不良の徴候および症状を処置するための食事介入から恩恵を受けないであろう。そのような患者のサブセットを決定するために、機能性消化不良の患者および機能性消化不良でない患者の体液サンプルを、検査デバイスを３７種までの食物サンプルとともに使用するＥＬＩＳＡ検査により試験することができる。
【００５４】
表５Ａおよび表５Ｂには、例示的な未処理データが提供される。容易に理解されるはずであるように、データは、９０パーセンタイル値（表５Ａ）または９５パーセンタイル値（表５Ｂ）に基づく９０種のサンプル食物からの陽性結果の数を示している。第１列はＩＣＤ−１０コードによって機能性消化不良であり（ｎ＝１４０）、第２列はＩＣＤ−１０コードによって機能性消化不良でない（ｎ＝１６３）。陽性食物の数の平均値および中央値を機能性消化不良の患者および機能性消化不良でない患者について算出した。表５Ａおよび表５Ｂに示される未処理データから、陽性食物の数の平均および標準偏差を機能性消化不良の患者および機能性消化不良でない患者について算出した。加えて、陽性食物が認められない患者の数および割合を機能性消化不良の場合および機能性消化不良でない場合の両方について計算した。片頭痛集団において陽性食物が認められない患者の数および割合が、９０パーセントタイル値に基づいた場合（表５Ａ）、非片頭痛集団において陽性食物が認められない患者の割合の１／２未満であり（それぞれ、１７．９％対３９．３％）、陽性食物が認められない、片頭痛集団における患者の割合もまた、９５パーセントタイル値に基づいた場合（表５Ｂ）、機能性消化不良でない集団において認められる割合のおよそ１／２である（それぞれ、３０．７％対５９．５％）。したがって、感受性が陽性食物に対して認められない機能性消化不良患者は、機能性消化不良の徴候および症状の根底にある食物過敏性を有する可能性がないことを容易に理解することができる。
【００５５】
表６および表７は、表５に示される２つの患者集団の未処理データをまとめる例示的な統計学的データを示す。統計学的データには、正規性、算術平均、中央値、百分位数、ならびに、機能性消化不良の集団および機能性消化不良でない集団における陽性食物の数を表す平均および中央値についての９５％信頼区間（ＣＩ）が含まれる。表６Ｂおよび表７Ｂは、表５Ｂに示される２つの患者集団の未処理データをまとめる例示的な統計学的データを示す。統計学的データには、正規性、算術平均、中央値、百分位数、ならびに、機能性消化不良の集団および機能性消化不良でない集団における陽性食物の数を表す平均および中央値についての９５％信頼区間（ＣＩ）が含まれる。
【００５６】
表８Ａおよび表９Ａは、表５Ａに示される２つの患者集団の未処理データをまとめる例示的な統計学的データを示す。表８Ａおよび表９Ａでは、未処理データが、データ解釈を改善するために対数変換によって変換された。表８Ｂおよび表９Ｂは、表５Ｂに示される２つの患者集団の未処理データをまとめる別の例示的な統計学的データを示す。表８Ｂおよび表９Ｂでは、未処理データが、データ解釈を改善するために対数変換によって変換された。
【００５７】
表１０および表１１は、陽性食物の幾何平均数を機能性消化不良のサンプルと機能性消化不良でないサンプルとの間で比較するための独立Ｔ検定（表１０Ａ、対数変換データ）およびマン・ホイットニー検定（表１１Ａ）の例示的な統計学的データを示す。表１０Ａおよび表１１Ａに示されるデータにより、機能性消化不良の集団と機能性消化不良でない集団との間での食物の陽性数の幾何平均における統計学的有意差が示される。両方の統計学的検定において、３７種の食物サンプルを用いた陽性応答の数が機能性消化不良の集団では機能性消化不良でない集団の場合よりも有意に大きく、平均判別ｐ値が０．００１以下であることが示される。これらの統計学的データはまた、図６Ａでは箱ひげ図として例示され、図６Ｂでは切り込み箱ひげ図として例示される。
【００５８】
表１０Ｂおよび表１１Ｂは、陽性食物の幾何平均数を機能性消化不良のサンプルと機能性消化不良でないサンプルとの間で比較するための独立Ｔ検定（表１０Ａ、対数変換データ）およびマン・ホイットニー検定（表１１Ｂ）の例示的な統計学的データを示す。表１０Ｂおよび表１１Ｂに示されるデータにより、機能性消化不良の集団と機能性消化不良でない集団との間での食物の陽性数の幾何平均における統計学的有意差が示される。両方の統計学的検定において、３７種の食物サンプルを用いた陽性応答の数が、機能性消化不良の集団では機能性消化不良でない集団の場合よりも有意に大きく、平均判別ｐ値が０．０００１以下であることが示される。これらの統計学的データはまた、図６Ｃでは箱ひげ図として例示され、図６Ｄでは切り込み箱ひげ図として例示される。
【００５９】
表１２Ａは、機能性消化不良の被験者を機能性消化不良でない被験者から識別するために表５で使用される検査の診断力を明らかにするために表５Ａ〜表１１Ａに示されるデータの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析の例示的な統計学的データを示す。陽性食物が１を超えるカットオフ判断基準が使用されるとき、検査はデータを７２．９％の感度および６０．１％の特異度でもたらし、曲線下面積（ＡＵＲＯＣ）が０．６８８である。ＲＯＣについてのｐ値は、０．０００１未満のｐ値で有意である。図７Ａは、表１２Ａに示される統計学的データに対応するＲＯＣ曲線を例示する。機能性消化不良の集団と機能性消化不良でない集団との間における統計的差異が、検定結果が１の陽性数で打ち切られるときには有意であるので、患者を試験して陽性である食物の数が、機能性消化不良の一次臨床診断の確認として、また、食物過敏性が患者の機能性消化不良の徴候および症状の根底である可能性があるかどうかの確認として使用され得るかもしれない。したがって、上記検査は、機能性消化不良について診断するための現在利用可能な臨床判断基準に加えるための別の「受入れ」検査として使用することができる。
【００６０】
表５Ａ〜表１２Ａおよび図７Ａに示されるように、９０パーセンタイルのデータに基づくと、機能性消化不良でない被験者に対して機能性消化不良の被験者において認められる陽性食物の数が、データの幾何平均または中央値が比較されようとも、有意に異なっている。認められる陽性食物の数が、被験者における機能性消化不良の存在を示している。この検査は、機能性消化不良を約７３％の感度および約６０％の特異度で検出する識別力を有する。加えて、陽性食物が認められない被験者の絶対的な数および割合もまた、機能性消化不良でない被験者に対して機能性消化不良の被験者では非常に異なっており、機能性消化不良でない被験者（３９．３％）よりもはるかに少ない割合の機能性消化不良の被験者（１７．９％）では、陽性食物が認められない。データから、機能性消化不良患者の一部は機能性消化不良を食事以外の要因に起因して有するかもしれず、利益が食事制限から得られないかもしれないことが示唆される。
【００６１】
表１２Ｂは、機能性消化不良の被験者を機能性消化不良でない被験者から識別することを目指して表５Ｂで使用される検査の診断力を明らかにするために表５Ｂ〜表１１Ｂに示されるデータの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析の例示的な統計学的データを示す。陽性食物が１を超えるカットオフ判断基準が使用されるとき、検査はデータを６９．３％の感度および５９．５％の特異度でもたらし、曲線下面積（ＡＵＲＯＣ）が０．６８６である。ＲＯＣについてのｐ値は、０．０００１未満のｐ値で有意である。図７Ｂは、表１２Ｂに示される統計学的データに対応するＲＯＣ曲線を例示する。機能性消化不良の集団と機能性消化不良でない集団との間における統計的差異が、検定結果が０超の陽性数で打ち切られるときには有意であるので、患者を試験して陽性である食物の数が、機能性消化不良の一次臨床診断の確認として、また、食物過敏性が患者の機能性消化不良の徴候および症状の根底である可能性があるかどうかの確認として使用され得るかもしれない。したがって、上記検査は、機能性消化不良について診断するための現在利用可能な臨床判断基準に加えるための別の「受入れ」検査として使用することができる。
【００６２】
表５Ｂ〜表１２Ｂおよび図７Ｂに示されるように、９５パーセンタイルのデータに基づくと、機能性消化不良でない被験者に対して機能性消化不良の被験者において認められる陽性食物の数が、データの幾何平均または中央値が比較されようとも、有意に異なっている。認められる陽性食物の数が、被験者における機能性消化不良の存在を示している。この検査は、機能性消化不良を約６９％の感度および約６０％の特異度で検出する識別力を有する。加えて、陽性食物が認められない被験者の絶対的な数および割合もまた、機能性消化不良でない被験者に対して機能性消化不良の被験者では非常に異なっており、機能性消化不良でない被験者（約６０％）よりもはるかに少ない割合の機能性消化不良の被験者（約３１％）では、陽性食物が認められない。データから、機能性消化不良患者の一部は機能性消化不良を食事以外の要因に起因して有するかもしれず、利益が食事制限から得られないかもしれないことが示唆される。
【００６３】
「陽性」と宣言される食物の１人あたりの数の分布を決定するための方法：
１人あたりの「陽性」食物の数の分布を決定し、また、診断成績を見積もるために、分析が表２からの３７種の食品品目（これらは機能性消化不良患者に対する最も陽性の応答を示す）に関して行われるであろう。この分析に対するいずれか１名の被験者の影響を弱めるために、それぞれの食物特異的かつ性別特異的なデータセットが１０００回のブートストラップ・リサンプリングに供されるであろう。その後、ブートストラップサンプルにおけるそれぞれの食品品目について、性別特異的なカットポイントが、コントロール集団の９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを使用して決定されるであろう。性別特異的カットポイントが決定されると、この性別特異的カットポイントは、コントロール被験者および機能性消化不良被験者の両方についての認められたＥＬＩＳＡシグナルスコアと比較されるであろう。この比較では、認められたシグナルがカットポイント値と同等以上であるならば、そのシグナルは「陽性」食物であると判定されるであろうし、認められたシグナルがカットポイント値未満であるならば、そのシグナルは「陰性」食物であると判定されるであろう。
【００６４】
すべての食品品目が陽性または陰性のいずれかであると判定されたとすると、それぞれの被験者についての７４回（３７種の食物×２つのカットポイント）の呼び出しの結果がそれぞれのブートストラップ・レプリケートの内部に保存されるであろう。その後、それぞれの被験者について、３７回の呼び出しが、９０パーセンタイルをカットポイントとして使用して「陽性食物の数（９０位）」を得るために総計されるであろうし、残る３７回の呼び出しが、９５パーセンタイルを使用して「陽性食物の数（９５位）」を得るために総計されるであろう。その後、それぞれのレプリケートの中で、「陽性食物の数（９０位）」および「陽性食物の数（９５位）」が、下記のようなそれぞれのレプリケートについての記述統計学を得るために被験者全体にわたってまとめられるであろう。１）平均の平均に等しい全体の平均、２）標準偏差の平均に等しい全体の標準偏差、３）中央値の平均に等しい全体の中央値、４）最小値の最小値に等しい全体の最小値、および、５）最大値の最大値に等しい全体の最大値。この分析では、頻度分布およびヒストグラムを算出するときの非整数の「陽性食物の数」を避けるために、著者らは、同じ元データセットの１０００回の繰り返しが実際には、元サンプルに加えられる同じサイズの新しい被験者の９９９組であったようにするであろう。データがまとめられると、頻度分布およびヒストグラムが、プログラム“ａ＿ｐｏｓ＿ｆｏｏｄｓ．ｓａｓ，ａ＿ｐｏｓ＿ｆｏｏｄｓ＿ｂｙ＿ｄｘ．ｓａｓ”を使用して、両方の性別について、また、機能性消化不良被験者およびコントロール被験者の両方について、「陽性食物の数（９０位）」および「陽性食物の数（９５位）」の両方について得られるであろう。
【００６５】
診断成績を見積もるための方法：
それぞれの食品品目についての診断成績をそれぞれの被験者について見積もるために、本発明者らは、上記のそれぞれのブートストラップ・レプリケートの中のそれぞれの被験者についての「陽性食物の数（９０位）」および「陽性食物の数（９５位）」のデータを使用するであろう。この分析では、カットポイントが１に設定された。したがって、被験者が１つまたは複数の「陽性食物の数（９０位）」を有するならば、この被験者は、「機能性消化不良に罹患している」と呼ばれるであろう。被験者が１未満の「陽性食物の数（９０位）」を有するならば、この被験者は、「機能性消化不良に罹患していない」と呼ばれるであろう。すべての呼び出しが行われたとき、これらの呼び出しを実際の診断と比較して、呼び出しが、真の陽性（ＴＰ）、真の陰性（ＴＮ）、偽陽性（ＦＰ）または偽陰性（ＦＮ）であったかどうかを判定した。比較が、カットポイントがそれぞれの方法について１に設定されるときの「陽性食物の数（９０位）」および「陽性食物の数（９５位）」の両方についての感度、特異度、陽性予測値および陰性予測値の成績測定基準を得るために被験者全体にわたってまとめられるであろう。それぞれ（感度、１−特異度）の対がこのレプリケートについてのＲＯＣ曲線上の点となる。
【００６６】
精度を高めるために、上記の分析が、カットポイントを２から３７にまで漸増することによって繰り返されるであろうし、また、１０００個のブートストラップ・レプリケートのそれぞれについて繰り返されるであろう。その後、１０００個のブートストラップ・レプリケートの全体にわたる成績測定基準が、プログラム“ｔ＿ｐｏｓ＿ｆｏｏｄｓ＿ｂｙ＿ｄｘ．ｓａｓ”を使用して平均を計算することによってまとめられるであろう。女性および男性についての診断成績の結果を表１３Ａおよび表１３Ｂ（９０パーセンタイル）ならびに表１４Ａおよび表１４Ｂ（９５パーセンタイル）に示す。
【００６７】
当然のことながら、食物調製物におけるある特定の変形が、本明細書中に示される発明の主題を変更することなく行われ得ることが理解されなければならない。例えば、食品品目が黄タマネギであったとき、その品目は、同等の活性を検査において有することが実証された他のタマネギ品種もまた含むことが理解されなければならない。実際、本発明者らは、それぞれの試験した食物調製物について、ある種の他の関連した食物調製物もまた、同じ様式または同等な様式で試験したことに注目している（データは示されず）。したがって、試験されかつ主張されたそれぞれの食物調製物が、検査における実証された等しい反応または同等の反応を伴う同等の関連した調製物を有するであろうことが理解されなければならない。
【００６８】
既に記載された改変のほかに、さらに多くの改変が、本明細書中における発明の概念から逸脱することなく可能であることが、当業者には明らかである。したがって、本発明の主題は、添付された請求項の精神における場合を除いて限定されることはない。そのうえ、明細書および請求項の両方を解釈する際には、すべての用語は、文脈と一致するできる限り広い様式で解釈されなければならない。具体的には、用語“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”（含む）および用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（含む）は、要素、成分または工程を非排他的様式で示すとして解釈されなければならず、このことは、示された要素、成分または工程が、明示的に示されない他の要素、成分または工程と一緒に存在してもよいこと、あるいは、明示的に示されない他の要素、成分または工程とともに利用されてもよいこと、あるいは、明示的に示されない他の要素、成分または工程と組み合わされてもよいことを示している。明細書、請求項が、Ａ、Ｂ、Ｃ、・・・およびＮからなる群から選択される何かの少なくとも１つを示す場合、この文言は、Ａ＋Ｎ、または、Ｂ＋Ｎなどではなく、この群からの１つのみを必要とするとして解釈されなければならない。
【００６９】
2019509485.tif 000003
【００７０】
2019509485.tif 000004
【００７１】
2019509485.tif 000005
【００７２】
2019509485.tif 000006
【００７３】
2019509485.tif 000007
【００７４】
2019509485.tif 000008
【００７５】
2019509485.tif 000009
【００７６】
2019509485.tif 000010
【００７７】
2019509485.tif 000011
【００７８】
2019509485.tif 000012
【００７９】
2019509485.tif 000013
【００８０】
2019509485.tif 000014
【００８１】
2019509485.tif 000015
【００８２】
2019509485.tif 000016
【００８３】
2019509485.tif 000017
【００８４】
2019509485.tif 000018
【００８５】
2019509485.tif 000019
【００８６】
2019509485.tif 000020
【００８７】
2019509485.tif 000021
【００８８】
2019509485.tif 000022
【００８９】
2019509485.tif 000023
【００９０】
2019509485.tif 000024
【００９１】
2019509485.tif 000025
【００９２】
2019509485.tif 000026
【００９３】
2019509485.tif 000027
【００９４】
2019509485.tif 000028
【００９５】
2019509485.tif 000029
【００９６】
2019509485.tif 000030
【００９７】
2019509485.tif 000031
【００９８】
2019509485.tif 000032
【００９９】
2019509485.tif 000033
【０１００】
2019509485.tif 000034
【０１０１】
2019509485.tif 000035
【０１０２】
2019509485.tif 000036
【０１０３】
2019509485.tif 000037
【０１０４】
2019509485.tif 000038
【０１０５】
2019509485.tif 000039
【０１０６】
2019509485.tif 000040
【０１０７】
2019509485.tif 000041
【０１０８】
2019509485.tif 000042
【０１０９】
2019509485.tif 000043
【０１１０】
2019509485.tif 000044
【０１１１】
2019509485.tif 000045
【０１１２】
2019509485.tif 000046
【０１１３】
2019509485.tif 000047
【０１１４】
2019509485.tif 000048
【０１１５】
2019509485.tif 000049
【０１１６】
2019509485.tif 000050
【０１１７】
2019509485.tif 000051
【０１１８】
2019509485.tif 000052
【０１１９】
2019509485.tif 000053
【０１２０】
2019509485.tif 000054
【０１２１】
2019509485.tif 000055
【０１２２】
2019509485.tif 000056
【図１Ａ】
2019509485.tif 000057
【図１Ｂ】
2019509485.tif 000058
【図１Ｃ】
2019509485.tif 000059
【図１Ｄ】
2019509485.tif 000060
【図２Ａ】
2019509485.tif 000061
【図２Ｂ】
2019509485.tif 000062
【図２Ｃ】
2019509485.tif 000063
【図２Ｄ】
2019509485.tif 000064
【図３Ａ】
2019509485.tif 000065
【図３Ｂ】
2019509485.tif 000066
【図３Ｃ】
2019509485.tif 000067
【図３Ｄ】
2019509485.tif 000068
【図４Ａ】
2019509485.tif 000069
【図４Ｂ】
2019509485.tif 000070
【図４Ｃ】
2019509485.tif 000071
【図４Ｄ】
2019509485.tif 000072
【図５Ａ】
2019509485.tif 000073
【図５Ｂ】
2019509485.tif 000074
【図６Ａ】
2019509485.tif 000075
【図６Ｂ】
2019509485.tif 000076
【図６Ｃ】
2019509485.tif 000077
【図６Ｄ】
2019509485.tif 000078
【図７Ａ】
2019509485.tif 000079
【図７Ｂ】
2019509485.tif 000080
【国際調査報告】
2019509485.tif 000081
2019509485.tif 000082
2019509485.tif 000083
2019509485.tif 000084
2019509485.tif 000085