(57)【要約】  本開示は、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどおよび肝胆道系疾患を含む様々な疾患に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体の処置における、セルロピタントなどのニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストの使用に関する。場合により１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤を、疾患と関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。
2019519592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象に、治療有効量の、アプレピタント、フォサプレピタント、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＣＨ−９００９７８およびそれらの薬学的に許容される塩から選択されるニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストを投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法であって、
該ＮＫ−１アンタゴニストは、アトピー性皮膚炎または結節性痒疹に関連する掻痒の処置ためのアプレピタントではなく、
該ＮＫ−１アンタゴニストは、やけどに関連する掻痒の処置ためのオルベピタントではなく、
該ＮＫ−１アンタゴニストは、アトピー性皮膚炎に関連する掻痒の処置のためのトラジピタントではない、方法。
【請求項２】
処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のＨ４抗ヒスタミン薬を投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法。
【請求項３】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
Ｈ４抗ヒスタミン薬が、クロベンプロピット、チオペラミド、A943931、A987306、JNJ-7777120、VUF-6002、ZPL-389、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｈ４抗ヒスタミン薬がZPL-389またはその薬学的に許容される塩である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）または乾癬（例えば、尋常性乾癬）に関連する、請求項２〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のκオピオイド受容体アゴニストを投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法。
【請求項９】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
κオピオイド受容体アゴニストが、アシマドリン、ブレマゾシン、ブトルファノール（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、ジフェリケファリン（ＣＲ８４５）、ダイノルフィン、エナドリン、ケタゾシン、ナルブフィン（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、ナルフラフィン、サルビノリンＡ、２−メトキシメチルサルビノリンＢ、２−エトキシメチルサルビノリンＢ、２−フルオロエトキシメチルサルビノリンＢ、スピラドリン、チフルアドム、ＢＥＬ−５２５３７、ＦＥ ２００６６５、ＧＲ−８９６９６、ＨＺ−２、ＩＣＩ−１９９，４４１、ＩＣＩ−２０４，４４８、ＬＰＫ−２６、ＳＡ−１４８６７、Ｕ−５０４８８、Ｕ−６９，５９３、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
κオピオイド受容体アゴニストが、アシマドリン、ブトルファノール、ジフェリケファリン（ＣＲ８４５）、ナルブフィンもしくはナルフラフィン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、痒疹（例えば、結節性痒疹）、または肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変等の胆汁鬱滞性疾患）に関連する、請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
κオピオイド受容体アゴニストがナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩（例えばナルブフィンＥＲ）であり、掻痒が痒疹（例えば、結節性痒疹）に関連する、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のμオピオイド受容体アンタゴニストを投与することを含んでなる、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法であって、該ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントではない、方法。
【請求項１６】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
μオピオイド受容体アンタゴニストが、アルビモパン、アクセロプラン、ベベノプラン、ブトルファノール（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、シプロジム、エプタゾシン、レバロルファン（ロルファンまたはナロキシファン）、メチルナルトレキソン、ナルデメジン、ナルメフェン、ナルブフィン（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、ナロデイン、ナロルフィン（レチドロンまたはナリン）、ナロキセゴール、ナロキソン、ナロキソール、ナルトレキソン、６β−ナルトレキソール、サミドルファン、ＳＫ−１４０５、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
μオピオイド受容体アンタゴニストが、ブトルファノール、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソンまたはＳＫ−１４０５、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、痒疹（例えば、結節性痒疹）、ＣＴＣＬ（例えば、菌状息肉症）、やけど、または肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変等の胆汁鬱滞性疾患）に関連する、請求項１５〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量の抗うつ薬を投与することを含んでなる、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法であって、該ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントではない、方法。
【請求項２１】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抗うつ薬が、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アミトリプチンオキシド、アモキサピン、ドスレピン［ドチエピン］、ドキセピン、シドキセピンおよびメリトラセン）、四環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピン、エスミルタザピンおよびセチプチリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えばシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、例えばビシファジン、ドキセピン、シドキセピン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびＳＥＰ−２２７１６２）、モノアミンオキシダーゼの阻害剤（例えば、選択的ＭＡＯ−Ａ阻害剤［例えば、ビフェメラン、モクロベミド、ピルリンドール（ピラジドール）およびトロキサトン］、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［例えば、ラサギリンおよびセレギリン］、および非選択的ＭＡＯ−Ａ／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［例えば、ヒドラカルバジン、イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン］）、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗うつ薬が、アミトリプチリン、ドキセピン、シドキセピン、ミルタザピン、エスミルタザピン、フルボキサミンもしくはパロキセチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、あるいはそれらの任意の組み合わせであるかまたはそれらを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、痒疹（例えば、結節性痒疹）、ＣＴＣＬ（例えば、菌状息肉症）、表皮水疱症（例えば、単純型表皮水疱症）、または肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変等の胆汁鬱滞性疾患）に関連する、請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量の炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤を投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法。
【請求項２６】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤が、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の阻害剤（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ブプロピオンおよびＡＲＴ−６２１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはその受容体（ＩＬ−２Ｒ）の阻害剤（例えばバシリキシマブおよびダクリズマブ）、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒの阻害剤（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ−１２の阻害剤（例えば、ブリアキヌマブおよびウステキヌマブ）またはＩＬ−１２Ｒの阻害剤、ＩＬ−１７の阻害剤（例えば、イキセキズマブおよびセクキヌマブ）またはＩＬ−１７Ｒの阻害剤（例えば、ブロダルマブ）、ＩＬ−２２の阻害剤（例えば、フェザキヌマブ）またはＩＬ−２２Ｒの阻害剤、ＩＬ−２３の阻害剤（例えば、ブリアキヌマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ［ＳＣＨ−９００２２２］、ウステキヌマブおよびＢＩ−６５５０６６）またはＩＬ−２３Ｒの阻害剤、ＩＬ−３１の阻害剤またはＩＬ−３１Ｒの阻害剤（例えば、ネモリズマブ）、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項２５〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、または痒疹（例えば、結節性痒疹）に関連する、請求項２５〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤が、ＩＬ−２またはＩＬ−２Ｒの阻害剤（例えば、バシリキシマブまたはダクリズマブ）、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒの阻害剤（例えばデュピルマブ）、ＩＬ−３１またはＩＬ−３１Ｒの阻害剤（例えばネモリズマブ）、またはそれらの薬学的に許容される塩、あるいはそれらの任意の組み合わせであるかまたはそれらを含んでなり、掻痒が皮膚炎／湿疹（例えばアトピー性皮膚炎）に関連する、請求項２５〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤が、ＴＮＦ−α阻害剤（例えばアダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、インフリキシマブまたはエタネルセプト）、ＩＬ−１２の阻害剤（例えば、ウステキヌマブ）またはＩＬ−１２Ｒの阻害剤、ＩＬ−１７の阻害剤（例：イキセキズマブまたはセクキヌマブ）またはＩＬ−１７Ｒの阻害剤（例：ブロダルマブ）、ＩＬ−２２の阻害剤（例：フェザキヌマブ）またはＩＬ−２２Ｒの阻害剤、またはＩＬ−２３の阻害剤（例えば、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラギズマブまたはウステキヌマブ）またはＩＬ−２３Ｒの阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩あるいはそれらの任意の組合せであるかまたはそれらを含んでなり、掻痒が乾癬（例えば尋常性乾癬）に関連する、請求項２５〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤が、ＩＬ−３１またはＩＬ−３１Ｒの阻害剤（例えば、ネモリズマブまたはその薬学的に許容される塩）であり、掻痒が痒疹（例えば、結節性痒疹）に関連する、請求項２５〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤を投与することを含んでなる、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法であって、該ＮＫ−１アンタゴニストが乾癬に関連する掻痒の処置のためのセルロピタントではない、方法。
【請求項３４】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＰＤＥ４阻害剤が、アプレミラスト、シロミラスト、イブジラスト、ピクラミラスト、ロフルミラスト、クリサボロール、ジアゼパム、ルテオリン、メセムブレノン、ロリプラム、ＡＮ２７２８、Ｅ６００５、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３３〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
ＰＤＥ４阻害剤が、アプレミラストもしくはクリサボロールまたはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）または乾癬（例えば、尋常性乾癬）に関連する、請求項３３〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
ＰＤＥ４阻害剤がアプレミラストまたはその薬学的に許容される塩であり、掻痒が乾癬（例えば、尋常性乾癬）に関連する、請求項３３〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを投与することを含む、肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法。
【請求項４１】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＦＸＲアゴニストが、カフェストール、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸、フェクサラミン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４０〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
掻痒が胆汁鬱滞性疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変［原発性胆汁性胆管炎］）に関連する、請求項４０〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
コレステロール吸収低下剤または胆石溶解剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］またはケノデオキシコール酸）を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のさらなる治療剤を投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒の処置方法であって、
さらなる治療剤は、アシマドリン、ジフェリケファリン（ＣＲ８４５）、ナルブフィン、ナルフラフィン、SK-1405、S-777469、ZPL-389、CT327、アプレミラスト、クリサボロール、EBI-005、デュピルマブ、ネモリズマブ、NST-141、SD-101、またはそれらの薬学的に許容される塩あるいはそれらの任意の組合せであるかそれらを含んでなり；
該ＮＫ−１アンタゴニストは、アトピー性皮膚炎、乾癬またはＣＴＣＬに関連する掻痒を処置するためにＣＴ３２７と組み合わせて使用するためのセルロピタントではなく；
該ＮＫ−１アンタゴニストは、乾癬に伴う掻痒を処置するためにアプレミラストまたはクリサボルロールと組み合わせて使用するためのセルロピタントではない、方法。
【請求項４８】
ＮＫ−１アンタゴニストが、ナルブフィンと組み合わせて使用するためのセルロピタントではない、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＮＫ−１アンタゴニストが、ＳＫ−１４０５と組み合わせて使用するためのセルロピタントではない、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
掻痒の発症の前に、治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストを対象に投与することを含む、掻痒を予防する方法。
【請求項５３】
ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
掻痒が急性掻痒である、請求項５２〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤を投与することをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、米国仮特許出願第６２／３５６，２６４号；６２／３５６，２７１号；６２／３５６，２８０号；６２／３５６，２８６号；６２／３５６，２９１号；６２／３５６，２９４号および６２／３５６，３０１号（それぞれ２０１６年間６月２９日に出願され、それらの全開示があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる）の優先権およびその利益を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本開示は、様々な疾患と関連のある急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体の処置における、セルロピタントなどのニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニスト、および場合により１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本開示の背景
掻痒（かゆみ）は、引っ掻きたいという欲求を引き起こす不快な感覚である。掻痒は、その源が直接皮膚に存在する場合もあれば、血行性または神経性メディエーターを介して中枢神経系（ＣＮＳ）にある場合もある。掻痒は、皮膚および全身性の障害を含む、様々な疾患の一般的な症状である。慢性の掻痒は、重症で、処置が困難で、身体の自由を奪われ、疾患の重症度が増し、また睡眠困難を引き起こすなどの生活の質を大いに減少させ得る。擦ったり、引っ掻いたりし続けると、掻痒、ただれ、かさぶた、色素沈着または変色、膿痂疹化および傷痕などの二次的な皮膚病変を形成することがある。掻痒は、かゆみ／引っ掻きのサイクルや掻痒メカニズムの自己刺激を誘発し得、引っ掻きは、既存の皮膚病変を悪化させ、新たに皮膚病変を生じ得る。慢性的な引っ掻きは、症状を悪化させ、しばしば、二次感染、瘢痕化および潜在的に外観を損ないやすい皮膚病変の傷口を生じ得る。かゆみ／引っ掻きのサイクルがいったん確立されると、それを止めるのは非常に困難である。
【０００４】
掻痒は、皮膚の真皮乳頭層および表皮層における無髄Ｃ神経線維を介して伝達される皮膚知覚であり、痛みとは無関係である。皮膚および脊髄ニューロンのかゆみ受容体（ｋ歩み受容体）が掻痒信号を処理する。かゆみ受容体は表皮の乳頭層にある無髄Ｃ神経線維の末端に存在し、表皮／真皮移行層に最大数存在する。ヒスタミンまたは他の起痒物質がかゆみ受容体に結合すると、ヒスタミン感受性またはヒスタミン非感受性のＣ線維が脱分極し、掻痒信号を誘発するあるいはそれに対するニューロンの感受性を増大させるサブスタンスＰなどの炎症誘発性神経ペプチドを放出する。求心性ニューロンからのそのような神経ペプチドの放出は、紅斑、浮腫および灼熱感を含む症状を伴う神経性炎症を引き起こす。かゆみ受容体が刺激されると、誘発された神経インパルスは脊髄のすぐ外側の後根に伝達される。かゆみなどの体性知覚情報を伝達する求心性（皮膚を含む）神経線維の細胞体は、後根神経節に集まっている。インパルスは脊髄視床路を介してさらに伝達される。
【０００５】
重要な掻痒経路に神経ペプチドサブスタンスＰが介在する。サブスタンスＰは、最も強力なタキキニンであり、３つのタキキニン受容体ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３のうち、ニューロキニン−１（ＮＫ−１、タキキニン受容体１またはサブスタンスＰ受容体とも呼ばれる）に最も強く結合する。ＮＫ−１は、皮膚のケラチノサイトや肥満細胞を含む末梢神経系（ＰＮＳ）、ならびに脊髄神経の後根神経節および脳を含むＣＮＳにおいて発現する。サブスタンスＰは、皮膚を含むＰＮＳ、および掻痒の誘発および維持の間のＣＮＳの両方における重要なメディエーターである。サブスタンスＰおよびＮＫ−１受容体は、掻痒性のヒト皮膚において過剰発現する。アトピー性皮膚炎および結節性痒疹を有する患者の皮膚（どちらも重度のかゆみを伴う皮膚、および熱傷後のかゆみを伴う熱傷瘢痕）は、正常な皮膚と比較してサブスタンスＰ知覚神経線維の密度が有意に高い。さらに、ヒトの皮膚へのサブスタンスＰの注射は、紅斑、浮腫および強いかゆみなどの神経性炎症の症状を引き起こす。さらに、ラットの後根神経節におけるＮＫ−１受容体は、引っ掻き行動を媒介する。サブスタンスＰは、皮膚を含むＰＮＳおよびＣＮＳにおいてＮＫ−１を活性化する。サブスタンスＰ／ＮＫ−１相互作用は、急性および慢性掻痒の媒介において重要である。サブスタンスＰによるＮＫ−１の活性化によって、皮膚を含むＰＮＳ（例えば、皮膚または神経障害性のかゆみ）およびＣＮＳ（例えば、神経性または精神性のかゆみ）におけるかゆみ感覚が生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
サブスタンスＰの起痒作用はその炎症誘発作用と絡み合っている。脱分極すると、無髄Ｃ神経線維が周囲の組織にサブスタンスＰを放出する。サブスタンスＰは、ケラチノサイトおよび線維芽細胞上のＮＫ−１に結合し、それによってヒスタミン、インターフェロンγ、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、ＩＬ−８および神経成長因子（ＮＧＦ）の分泌を刺激する。皮膚の肥満細胞上のＮＫ−１にサブスタンスＰが結合すると、ヒスタミン、ロイコトリエンＢ４、プロスタグランジンＤ２、ＩＬ−２、ＩＬ−８、腫瘍壊死因子α、ＮＧＦ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびプロテアーゼ（例えば、トリプターゼ）の脱顆粒および分泌が起こる。肥満細胞から放出された炎症誘発物質は掻痒の病因に関与している。さらに、血管上のＮＫ−１に結合したサブスタンスＰは血管拡張や神経原性炎症を引き起し、その症状には紅斑、浮腫および掻痒が含まれる。ヒスタミン、神経ペプチド（例：サブスタンスＰ、ガストリン放出ペプチド［ＧＲＰ］、ニューロテンシン、ソマトスタチンおよび血管作用性腸管ペプチド［ＶＩＰ］）、インターロイキン（例：ＩＬ−３１、その受容体は皮膚Ｃ神経線維、ケラチノサイトおよび後根神経節で発現する）、ならびにプロテアーゼ（例えば、トリプターゼ）は、かゆみ受容体に結合することによって直接的に、またはヒスタミンまたは他の起痒物質の放出を誘導することによって間接的にかゆみを誘発する。例えば、ヒスタミンは皮膚のメカノ−インセンシティブ（mechano-insensitive）Ｃ神経線維の末端にあるヒスタミンＨ１およびＨ４受容体を刺激することによってかゆみを誘発し（ヒスタミンはまた肥満細胞およびＴ細胞（例：Ｔｈ２細胞）を含む炎症細胞上のヒスタミンＨ４受容体も活性化し、それによって掻痒性シグナルを増強する）、プロテアーゼ（例：トリプターゼ）は皮膚内のメカノ−センシティブ（mechano-sensitive）Ｃ神経線維の末端にあるかゆみ受容体プロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ２）を活性化し、サブスタンスＰとＧＲＰは、例えば皮膚の肥満細胞からのヒスタミンおよびプロテアーゼ（例えばトリプターゼ）などの種々の起痒物質の放出を促進することによりかゆみを誘発する。かゆみにより引き起こされる引っ掻きにより皮膚が傷つき、その結果、さらなる掻痒を誘発する炎症過程を維持し強化する。引っ掻きは、皮膚神経の局所的増殖やサブスタンスＰを含む神経ペプチドのレベルの増加をもたらし、それはサイトカインおよび他の炎症誘発性メディエーターの分泌の増加、ならびにケラチノサイト、線維芽細胞および肥満細胞の刺激をもたらし、それによりかゆみ／引っ掻きサイクルが生じる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、痒疹（例えば、結節性痒疹）、蕁麻疹（例えば、慢性突発性蕁麻疹）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（例えば、菌状息肉症）、表皮水疱症（例えば、単純型表皮水疱症）、やけど（例えば、熱傷）、および肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞および原発性胆汁性肝硬変）を含む様々な疾患と関連する急性または慢性の掻痒、および／またはそれら疾患自体の処置における、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）のアンタゴニスト（または阻害剤）の使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは選択的ＮＫ−１アンタゴニストである。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、セルロピタント、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置のためのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量は、約０．１〜２００ｍｇ、０．１〜１５０ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、０．１〜３０ｍｇ、０．５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇまたは１〜１０ｍｇ（例えば、１日あたりまたは１用量あたり）であり、これらは単回投与または分割投与で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒を処置するためのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量（例えば、１日当たりまたは１用量当たり）は、約０．１〜１ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇまたは１ｍｇ）、約１〜５ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇ）、約５〜１０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇ）、約１０〜２０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇ）、約２０〜３０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、２５ｍｇまたは３０ｍｇ）約３０〜４０ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇ）、約４０〜５０ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇ）、約５０〜１００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇ）、約１００〜１５０ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、１２５ｍｇまたは１５０ｍｇ）、または約１５０〜２００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇまたは２００ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１日に１回以上（例えば、２回）、または２もしくは３日に１回、または１週間に１回、２回もしくは３回投与される。特定の実施形態において、治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１日１回投与される。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量は、１日１回、約０．５〜５ｍｇ、１〜５ｍｇまたは５〜１０ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ）である。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量は、１日１回約５ｍｇである。
【０００９】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）はまた、不規則な様式で投与し得る。例えば、ＮＫ−１アンタゴニストは、２週間、３週間または１ヶ月間の期間に１回、２回または３回、不規則に投与することができる。さらに、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、必要に応じて投与することができる。例えば、掻痒が改善するまで、ＮＫ−１アンタゴニストを定期的または不定期に、１、２、３、４、５回またはそれ以上投与することができる。かゆみが軽減したら、ＮＫ−１アンタゴニストの投与を中止することもできる。掻痒が再発した場合は、定期的または不定期に、ＮＫ−１アンタゴニストの投与を再開することができる。ＮＫ−１アンタゴニストによる適切な投与量、投与頻度および処置期間は、処置を行う医師によって決定される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、本明細書に記載の疾患と関連する慢性掻痒の処置のための長期間の投与計画の下で投与される。特定の実施形態において、治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）を、少なくとも約６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）の期間にわたって投与される。約６週間未満の期間（例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間または５週間）にわたるＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の投与は、急性掻痒の処置と見なすことができる。
【００１１】
特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、就寝時に（例えば、１日１回就寝時に）投与される。ＮＫ−１アンタゴニストはまた、日中または目覚めている時間（例えば、朝に）中の任意の適切な時間に投与され得る。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、食物なしで（例えば、食事の少なくとも約１時間または２時間前か後、例えば夕食の少なくとも約２時間後）投与される。ＮＫ−１アンタゴニストはまた、食事と実質的に同時に（例えば、食事の前後約０．５、１もしくは２時間以内に、または食事とともに）投与することができる。
【００１２】
特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は経口的に（例えば、場合により腸溶性コーティングを施したカプセル剤または錠剤として）投与される。他の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下または皮内）投与される。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、局所的に（例えば、皮膚／皮膚表面（dermally/epicutaneously）、経皮（transdermally）、粘膜（mucosally）、経粘膜（transmucosally）、口腔内（buccally）または舌下（sublingually））投与される。
【００１３】
本明細書に記載の疾患と関連する慢性掻痒の処置に関して、特定の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１日１回約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ）を経口で（例えば錠剤として）、少なくとも約６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）投与される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、投与スケジュールに従って、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性掻痒の処置のために対象に投与され、該投与スケジュールでは、少なくとも１回の負荷用量（例えば、その対象における治療有効量をより迅速に確立するため）を最初に投与し、その後、少なくとも１回の治療上有効な維持用量が投与される。治療上有効な維持用量は、本明細書に記載の任意の治療有効量であり得る。いくつかの実施形態では、負荷用量は維持用量の約５倍、４倍、３倍または２倍多い。特定の実施形態において、負荷用量は維持用量より約３倍多い。いくつかの実施形態では、負荷用量は１日目に投与され、維持用量は２日目およびそれ以降に投与される。いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、約１．５ｍｇ、３ｍｇ、１５ｍｇまたは３０ｍｇ（例えば、３×約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ）の負荷用量を経口で（例えば、錠剤として）１日目に投与した後、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの維持用量を、１日１回場合によっては就寝時に、経口で（例えば、錠剤として）、少なくとも約２週間、１ヶ月間（４週間）、６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヵ月）投与される。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１日目に約１５ｍｇ（例えば、３×約５ｍｇ）の負荷用量を経口で（例えば、錠剤として）投与し、続いて約５ｍｇの維持用量を１日１回、場合によっては就寝時に、少なくとも約２週間、１ヶ月間、６週間、２ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）経口で（例えば錠剤として）投与される。さらなる実施形態では、維持用量を投与する前に、第２の負荷用量を投与する。特定の実施形態では、第１の負荷用量は維持用量の約３倍であり、第２の負荷用量は維持用量の約２倍である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）に加えて、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤を、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性掻痒および／またはそれら疾患自体の処置のために投与する。
【００１６】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、掻痒以外に本明細書に記載の疾患の他の症状または合併症を処置するために使用することができ、あるいはその疾患自体を処置するために使用することができる。例えば、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、疾患の進行を遅くするため、または重症度を軽減するため、組織または臓器（例えば、皮膚または肝臓）の健康状態および／または機能を改善するため、皮膚の症状（例えば、皮膚の病変、発疹、紅斑、結節、丘疹、斑、水疱および膨疹）の数、頻度、面積、程度および／または重症度を減少させるため、または創傷治癒を改善する（例えば、創傷表面積の減少および／または傷口の数や大きさの減少）ため、またはそれらの組合せを目的として投与することができ、さらなる処置上の利益は、かゆみおよび引っ掻きの減少の結果として生じても生じなくてもよい（例えば、それらはＮＫ−１アンタゴニストの抗炎症、抗増殖および／または抗転移作用によるものであり得る）。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本開示の特徴および利点のさらなる理解は、本開示の例示的な実施形態を記載した以下の詳細な説明および添付する図面を参照することにより得られるであろう。
【００１８】
【図１】図１は、インビトロでの薬物の皮膚浸透を試験するためのフランツ拡散セルを示す。
【００１９】
【図２】図２は、皮膚透過性のインビトロ試験における様々な時点での、局所製剤ＢおよびＣからフランツ拡散セルのレセプターチャンバーへのセルロピタントの累積放出を示す。
【００２０】
【図３】図３は、フランツ拡散セル試験の終了時に皮膚に保持されたセルロピタント（「ＶＰＤ７３７」と呼ばれる）の量を示す。各バーは、２５０μｍの皮膚層１ｇあたりのセルロピタントのμｇを表す。局所製剤ＢおよびＣのそれぞれについて、バーは、左から右に向かって、角質層から真皮までの皮膚層に保持されているセルロピタントの量を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本開示の詳細な記載
本開示の様々な実施形態が本明細書に記載されるが、そのような実施形態が単なる例示として記載されていることは当業者には明らかであろう。本明細書に記載の実施形態に対する様々な修飾や変更、ならびにそれらの変形および置換は、本開示から逸脱することなく当業者には明らかであろう。本明細書に記載された実施形態に対する様々な代替物が本開示を実施する際に用いることができると理解される。本開示の実施形態はいずれも、その実施形態と矛盾しない、本明細書に記載の他の実施形態のいずれか１つまたはそれ以上と任意に組み合わせることができることも理解されよう。
【００２２】
構成要素がリスト形式で（例えば、マーカッシュグループで）提示される場合、その構成要素の可能なサブグループもそれぞれ開示され、また任意の１またはそれ以上の構成要素をそのリストまたはそのグループから削除することができるものと理解される。
【００２３】
また、特に明確に示されていない限り、複数の行為を含む本明細書に記載または特許請求される任意の方法において、その方法の行為の順序は、必ずしも列挙されているその方法の行為の順序には限定されず、順序がそのように限定された実施形態を本開示が包含するものであるということも理解される。
【００２４】
さらに、一般的に、明細書または特許請求の範囲における実施形態が１以上の特徴を含んでなるものとして言及される場合、本開示はまた、そのような特徴からなる、または本質的にそれからなる実施形態も包含するものであると理解される。
【００２５】
本開示の任意の実施形態、例えば先行技術に見られる任意の実施形態は、本明細書において具体的に除外されいるか否かにかかわらず、特許請求の範囲から明示的に除外することができることも理解されよう。
【００２６】
さらに、本開示は、適宜、本明細書に開示されている全ての化合物／物質の類縁体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、塩、溶媒和物、水和物、包接化合物および多形体を包含し得ると理解される。本開示のある特定の例における化合物／物質または化合物／物質の群についての「類縁体」、「誘導体」、「プロドラッグ」、「代謝物」、「塩」、「溶媒和物」、「水和物」、「包接化合物」または「多形体」の具体的な列挙は、これらの形態のいずれかが列挙されずにその化合物／物質またはその化合物／物質の群が言及されている本開示の他の例において、これらの形態のいずれかが意図的に省略されたものとして解釈してはならない。
【００２７】
本明細書には、参照のため、および特定のセクションを見つけるのを助けるために、見出しが設けられている。見出しは、それら見出しの下のセクションに記載されている実施形態や概念の範囲を限定することを意図するものではなく、それらの実施形態や概念は、本開示の全体を通して他のセクションに適用可能である。
【００２８】
本明細書に引用される特許文献および非特許文献はすべて、あたかも各特許文献または非特許文献が、その全体が参照により本明細書に組み込まれることを具体的におよび個別に示されているのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
定義
本明細書中でのそれらの使用によって別段に定義されるまたは示されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
【００３０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、不定冠詞「ａ」および「ａｎ」および定冠詞「ｔｈｅ」は、特に記載しない限りまたは文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数形および単数形を含む。
【００３１】
略語「ａｋａ」は、「また、・・・として知られる」を意味する。
【００３２】
用語「約」または「およそ」は、その値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する、当業者によって決定される特定の値についての、許容可能な誤差を意味する。特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、１標準偏差以内を意味する。いくつかの実施形態において、誤差の許容範囲（例えば、チャートまたは表のデータに示された平均値に対する標準偏差）が特に記載されていない場合、用語「約」または「およそ」は、記載された値と、有効数字を考慮に入れて、その記載された値に切り上げられるかまたは切り捨てられることで含まれるであろう範囲とを包含する範囲を意味する。特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、特定された値の２０％、１５％、１０％または５％以内を意味する。「約」または「およそ」という用語が一連の２つ以上の数値または一連の２つ以上の数値範囲において最初の数値に先行するときはいつでも、「約」または「およそ」という用語は、その一連の数値またはその一連の数値範囲内の数値のそれぞれの数値に適用される。
【００３３】
用語「少なくとも」または「より大きい」が一連の２つ以上の数値において最初の数値に先行するときはいつでも、その用語「少なくとも」または「より大きい」は、その一連の数値のそれぞれの数値に適用される。
【００３４】
用語「以下」または「未満」が一連の２つ以上の数値において最初の数値に先行するときはいつでも、その用語「以下」または「未満」は、その一連の数値のそれぞれの数値に適用される。
【００３５】
用語「アンタゴニスト」は、ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストを含む。
【００３６】
用語「薬学的に許容される」は、過度の刺激、アレルギー反応、免疫原性および毒性なしに対象の組織や臓器と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合ったものであり、その意図した用途に有効である、物質（例えば、活性成分または添加剤）を意味する。医薬組成物の「薬学的に許容される」担体または添加剤はまた、その組成物の他の成分と適合するものである。
【００３７】
用語「治療有効量」は、対象に投与したときに、処置されるその疾患の予防、発症リスクの低下、発症の遅延、または進行を遅らせる、あるいはその疾患の１以上の症状または合併症をある程度まで軽減するのに十分な物質の量を意味する。用語「治療有効量」はまた、研究者、獣医師、医師または臨床医が目標とする、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な物質の量を意味する。
【００３８】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患またはその疾患と関連する１以上の症状もしくは合併症を軽減または排除すること、およびその疾患の１以上の原因を軽減または取り除くことを含む。ある疾患の「処置」への言及は、その疾患またはその疾患と関連する１以上の症状もしくは合併症の予防（排除）、発症リスクの低減、発症の遅延および進行の遅延を含む。
【００３９】
用語「疾患（medical condition）」（または略して「condition」）は、障害および疾患を包含する。
【００４０】
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、チンパンジーまたはサル）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、モルモット、スナネズミまたはハムスター）、兎形目（例：ウサギ）、イノシシ科（例：豚）、ウマ科（例：馬）、イヌ科（例：犬）、またはネコ科（例：猫）等の哺乳動物を含む動物を意味する。用語「対象」および「患者」は、本明細書において、例えばヒトの対象などの哺乳動物の対象に関して互換的に用いられる。
【００４１】
掻痒関連疾患
湿疹としても知られる皮膚炎は、皮膚の炎症を特徴とする一群の皮膚疾患である。これらの皮膚疾患の一般的な症状には、かゆみ、皮膚の発赤（紅斑）、皮膚病変、発疹および皮膚の腫れが含まる。主な症状は皮膚のかゆみである。影響を受ける皮膚の面積は、小さいものから全身までさまざまである。皮膚炎／湿疹の種類としては、アトピー性皮膚炎、丘疹性皮膚炎（papular dermatitis）（別名：かゆみ性赤バンプ症（itchy red bump disease））、乾燥性湿疹（xerotic eczema）（別名：皮脂欠乏性湿疹（asteatotic eczema）、亀裂性湿疹（eczema craquele）または乾燥性皮膚炎（desiccation dermatitis））、剥離性皮膚炎（exfoliative dermatitis）（別名：紅皮症（erythroderma））、円板状湿疹（discoid eczema）（別名：連銭状湿疹（nummular eczema））、手および／または足の湿疹（例：角質増殖性の手や足の湿疹（hyperkeratotic hand or/and foot eczema）、水疱性掌蹠皮膚炎（vesicular palmoplantar dermatitis）（別名：発汗障害（dyshidrosis）、発汗異常性湿疹（dyshidrotic eczema）または汗疱（pompholyx））および慢性の小水疱水疱性の手の湿疹（chronic vesiculobullous hand eczema））、間擦性皮膚炎（intertrigo dermatitis）、口囲皮膚炎（perioral dermatitis）、接触皮膚炎（例：アレルギー性接触皮膚炎（allergic contact dermatitis）、刺激性接触皮膚炎（irritant contact dermatitis）、水性皮膚炎（aquagenic dermatitis）および光毒性皮膚炎）、脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis）（例：乳児脂漏性皮膚炎（infantile seborrheic dermatitis）、ライナー病および単純性頭部粃糠疹（pityriasis simplex capillitii）（ふけ））、膿疱性皮膚炎（pustular dermatitis）（例：好酸性膿疱性毛嚢炎（eosinophilic pustular folliculitis）（別名：Ofuji病））、鬱滞性皮膚炎（stasis dermatitis）（別名：重力性湿疹（gravitational eczema）、静脈瘤性湿疹（varicose eczema）または静脈性湿疹（venous eczema））、自己感作性皮膚炎（autosensitization dermatitis）（別名：自家感作性皮膚炎（autoeczematization）、全身性湿疹またはイド反応、感染に関連するか否かにかかわらず）、感染による皮膚炎（例：カポジ水痘様発疹（Kaposi varicelliform eruption）（別名：Kaposi-Juliusberg皮膚炎、急性痘瘡状膿疱症（pustulosis varioliformis acute）またはヘルペス性湿疹（eczema herpeticum））、セルカリア皮膚炎（別名：水泳性痒疹（swimmer's itch））、壊疽性皮膚炎（dermatitis gangrenosa）および種痘性湿疹（eczema vaccinatum））、基礎疾患から生じる皮膚炎（例：セリアック病（疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis）（別名：Duhring病）など）またはリンパ腫）、物質摂取による皮膚炎（例：食物、医薬品、化学物質）、神経性皮膚炎（neurodermatitis）（別名：慢性単純性苔癬（lichen simplex chronicus））、慢性表在性皮膚炎（chronic superficial dermatitis）（別名：小斑型の類乾癬（small plaque parapsoriasis）)、および苔癬様皮膚炎（lichenoid dermatitis）（例：皮膚の扁平苔癬（cutaneous lichen planus））が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４２】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は最も一般的なタイプの皮膚炎であり、約１０〜２０％の人が罹患し、典型的には慢性で、しばしば「かゆみのある発疹」と呼ばれる。ＡＤは、乾燥した、かゆみを帯びた、赤い、腫れた、ひびの入った皮膚を特徴とする。ＡＤを患っている人は、全身に乾燥した鱗状の皮膚があり、強いかゆみがあり、赤く、斑点があり、腕や脚、顔面、首の湾曲部に隆起性の病変ができている。掻痒は、ほぼすべてのＡＤ患者に見られる。ＡＤは、典型的には子供の頃に始まって、数年間にわたり重症度が変化する。子供が成長するにつれて、膝の後ろと肘の前が発疹の最も一般的な領域である。成人では、手と足が最も影響を受ける領域である。
【００４３】
乾癬は、典型的には、かゆみ、赤みおよび鱗状の斑点を典型的な特徴とする、慢性の免疫媒介性の炎症性および増殖性皮膚疾患である。皮膚の斑点は、小さいものから全身にわたって存在するものまでさまざまである。掻痒は、患者から乾癬の最も厄介な症状として報告される。皮膚への傷害は、その箇所で乾癬性皮膚病変を誘発することがあり、これはケブネル現象として知られている。乾癬は、約２〜４％の人に発症する。乾癬の種類としては、尋常性乾癬（別名：尋常性乾癬（psoriasis vulgaris）または慢性定常性乾癬）、滴状乾癬（別名：発疹性乾癬）、逆行性乾癬（別名：屈曲性乾癬）、膿疱性乾癬、脂漏性乾癬および乾癬性紅皮症が挙げられるがこれらに限定されない。尋常性乾癬は、乾癬症例の約８５〜９０％を占め、典型的には銀白色の鱗状の皮膚で覆われた炎症を起こした皮膚の隆起領域として現れる。このような領域は斑と呼ばれ、最も一般的には前腕の後ろ、肘、脛、膝、へその周りの領域、背中および頭皮に見られる。乾癬性紅皮症は、体表面の大部分にわたる広範囲にわたる炎症および皮膚の剥離を含み、重度のかゆみ、腫脹および痛みを伴うことがある。他のタイプの乾癬から発症することもあるが、特に全身性グルココルチコイドの突然の中止後の、不安定な尋常性乾癬の悪化から生じることがよくある。
【００４４】
痒疹はかゆみを伴う皮膚の発疹である。痒疹は、基部で腫脹し赤くなっている通常は小さな滲出性結節の形成によって現れ、漿液で満たされた小さな水疱を伴うこともある。痒疹のタイプとしては、結節性痒疹、単純性痒疹、光線痒疹、ベニエー痒疹（別名：妊娠時の痒疹、妊娠性丘疹性皮膚炎）、皮膚描記性痒疹（prurigo dermographica）、色素性痒疹および心因性痒疹（例えば、身体表現性痒疹（somatoform prurigo）および鬱関連痒疹）が挙げられるが、これらに限定されない。単純性掻痒は、頭皮、腕、脚、および体幹部に最もよく見られる、かゆみが激しい皮膚結節および病変を特徴とする、典型的には慢性かつ特発性の皮膚症状である。単純性痒疹は急性や亜急性の形態でも起こる。光線痒疹は、かゆみ、炎症を起こした皮膚の丘疹、結節および局面（斑）を特徴とする、一般的で典型的には慢性的な日光誘発性の皮疹であり、顔、首、腕、手、および脚に最も頻繁に現れる。
【００４５】
結節性痒疹（ＰＮ）は、典型的には、腕や脚によく見られる、強いかゆみを伴う丘疹結節性の皮膚発疹を特徴とする慢性的な皮膚疾患であるが、そのような発疹は体幹にも発生することがある。ＰＮは様々な疾患に関連している。ＰＮの患者は通常、慢性的な重度の掻痒や非常にかゆい皮膚結節および慢性的な引っ掻きによって引き起こされる擦過病変（excoriated lesion）を有する。ＰＮは、Hyde結節性痒疹、ピッカー結節、限局性神経皮膚炎の不定形の結節形態（atypical nodular form of neurodermatitis circumscripta）、および角質性鈍頭苔癬（lichen corneus obtusus）としても知られている。
【００４６】
蕁麻疹（蕁麻疹（hives）としても知られる）は、かゆみ、灼熱感、または刺すような痛みを伴う、淡い赤色の隆起を特徴とする一種の皮膚発疹である。蕁麻疹の皮膚病変は、皮膚中の細胞（例えば、肥満細胞）からの炎症性物質（例えば、ヒスタミン、サイトカインおよびロイコトリエン）の放出が引き金となる皮膚内の炎症反応によって引き起こされる。炎症反応は真皮の毛細血管の漏出を引き起こして浮腫を生じ、間質液が周囲の細胞に吸収されるまで持続する。掻痒はほぼすべての蕁麻疹患者に見られる。重度の掻痒がしばしば起こり、掻痒は、膨疹形成の段階で最もひどくなる。蕁麻疹が６週間以内（急性蕁麻疹）の場合の多くはアレルギー反応によるものである。慢性蕁麻疹（６週間以上続く蕁麻疹）は通常アレルギーによるものではない。慢性蕁麻疹の症例の大部分は１年間以上続き、その約２０％は２０年間以上続く。急性蕁麻疹は約２０〜３０％の人々に起こり、一方、慢性蕁麻疹は約２〜５％の人が罹患する。
【００４７】
急性蕁麻疹は、６週間以内に完全に治癒する膨疹を特徴とする。急性蕁麻疹は、食物（例えば、卵、ナッツ、甲殻類、大豆、小麦および食物添加物［例えば、ペルーバルサム］）、昆虫（例えば、ハチやスズメバチ）の刺傷、ならびに香料に対するアレルギー反応によって引き起こされることが多い。急性ウイルス感染（例えば、風邪を引くこと）は、急性じんま疹の別の一般的な原因（ウイルスによる発疹）である。急性蕁麻疹のあまり一般的でない原因としては、摩擦、圧力（例：タイトな服装）、水、日光、極端な暑さや寒さ、運動、感情的ストレス、発熱、および薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、ピラセタム、抗生物質［例：セファクロル、メトロニダゾール、ペニシリン］、抗真菌薬［例：クロトリマゾール］、抗痙攣薬、抗糖尿病薬［例：グリメピリド］、非ステロイド系抗炎症薬［ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリンやイブプロフェン）、オピオイド［例：コデインやモルヒネ］およびスルホンアミド）が挙げられる。
【００４８】
慢性蕁麻疹は、６週間以上持続する膨疹を特徴とする。一般的なタイプの慢性蕁麻疹は、寒冷蕁麻疹であり、これは、極端な寒さにさらされることによって引き起こされ、平均５〜６年間続く。慢性蕁麻疹はまた、寄生虫感染症の合併症または症状（例えば、胚盤胞症（blastocystosis）や糞線虫症）であり得る。さらに、慢性蕁麻疹は薬物（例えば、アスピリンやイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ）によって誘発され得る。
【００４９】
慢性蕁麻疹の症例の多くは原因不明（慢性特発性蕁麻疹［ＣＩＵ］）である。おそらく５０％を超えるＣＩＵ症例が自己免疫反応によって引き起こされる：慢性蕁麻疹を有する対象のおよそ５０％では、皮膚の肥満細胞上の受容体ＦｃεＲＩに対する自己抗体を自然に生じ、この受容体の慢性刺激が慢性蕁麻疹をもたらす。ＣＩＵはまた、精神的ストレス（例えば、死別、離婚や心的外傷後ストレス）とも関連している。慢性蕁麻疹の最も一般的なタイプの１つは、皮膚の引っ掻きまたは強く擦る（firm stroking）結果としてのかゆみを伴う疹または皮膚の腫れの発生を特徴とする皮膚描記症蕁麻疹（dermatographic urticaria）（別名：dermatographism）であり、人口の約２〜５％で起こる。皮膚描記症のほとんどの症例の原因は不明であるが、ウイルス感染、抗生物質療法または情緒不安が先行することもある。
【００５０】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は、Ｔ細胞の突然変異によって引き起こされる非ホジキンリンパ腫の一種である。体内の悪性Ｔ細胞は最初に皮膚に移動し、そこで病変を引き起こす。この病変は、典型的には非常にかゆい発疹として始まり、最終的には斑（plaque）や腫瘍を形成して体の他の部分に転移する。ＣＴＣＬの症状は、ＣＴＣＬの初期の段階でも身体が衰弱し痛みを伴うことがある。掻痒は、ＣＴＣＬのごく一般的な症状であり、ＣＴＣＬの初期段階で発症し、疾患が進行するにつれてより強くなる。ＣＴＣＬの種類としては、菌状息肉症（ＭＦ）ならびにその形態や変異（例えば、赤皮症性ＭＦ（erythrodermic MF）、肉芽腫性の皮膚のたるみ（granulomatous slack skin）、パジェット様細網症（pagetoid reticulosis）およびセザリー症候群）、ＣＤ３０＋ＣＴＣＬ、続発性の皮膚のＣＤ３０＋大細胞リンパ腫（secondary cutaneous CD30+ large cell lymphoma）［例えばＭＦおよびリンパ腫様丘疹症の場合に生じ得る］、非ＭＦＣＤ３０−大型ＣＴＣＬ（large-sized CTCL）、多形性Ｔ細胞リンパ腫（pleomorphic T-cell lymphoma）（別名：非ＭＦ  ＣＤ３０−多形性小／中型ＣＴＣＬ）、血管中心性リンパ腫（angiocentric lymphoma）（別名：結節外ＮＫ−／Ｔ−細胞性リンパ腫、鼻型）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、Lennertリンパ腫、リンパ腫様丘疹症（lymphomatoid papulosis）、慢性苔癬状粃糠疹（pityriasis lichenoides chronica）、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹（pityriasis lichenoides et varioliformis acuta）、および皮下Ｔ細胞性リンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
菌状息肉症（Mycosis fungoides）（別名：granuloma fungoides）は、最も一般的なタイプのＣＴＣＬである。一般的に皮膚が影響を受けるものであるが、時間が経つにつれて体内に進行することがある。ＭＦの症状としては、皮膚のかゆみ、発疹、皮膚病変や腫瘍が挙げられる。ＭＦは３段階からなる。前息肉症段階（premycotic stage）は、かゆみ、紅斑（赤）、鱗状の病変を呈し、湿疹や乾癬に似ていることが多い。息肉症段階（mycotic stage）では、浸潤性の班ならびに多形性の炎症性浸潤物が真皮中に現れる。腫瘍段階では、脳状ひだのある核（cerebroid nuclei）を有する中型のリンパ球の濃密な浸潤が真皮に拡がる。
【００５２】
表皮水疱症（ＥＢ）は、皮膚および粘膜に水疱を形成する一群の遺伝性結合組織病である。ＥＢでは３００以上の突然変異が確認されている。ＥＢは、表皮と真皮が一緒になった肌の層を保持するタンパク質アンカーが欠けているために生じる。その結果、非常に破れやすい肌になり、小さな摩擦（例えば、擦ること）や小さな外傷でも肌の層が分離し、ひどい水疱と痛みを伴う。ＥＢ患者は、その痛みを第３度の熱傷にたとえる。慢性の皮膚損傷の合併症として、ＥＢ患者は皮膚癌のリスクが高い。掻痒は、すべてのＥＢタイプの患者から最も厄介なＥＢ症状として、そして身体を最も衰弱させるＥＢの側面の１つとして報告されており、急性または慢性の疼痛または摂食障害よりも高くランク付けされている。ＥＢの種類としては、単純型表皮水疱症（ＥＢＳ）、後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）、ジストロフィー型表皮水疱症（ＤＥＢ）、接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）およびヘミデスモソーム型表皮水疱症（ＨＥＢ）が挙げられるが、これらに限定されない。ジストロフィー型ＥＢのサブタイプは、表皮水疱症痒疹（epidermolysis bullosa pruriginosa、ＥＢＰ）であり、これは顕著な痒みおよび痒疹様または苔癬様の特徴（痒疹苔癬様病変を含む）存在を特徴とする。ＥＢ症例の約９０％が単純型表皮水疱症である。
【００５３】
やけどは、あらゆる原因によって引き起こされ得る皮膚または他の組織に対する一種の損傷である。やけどは一般に熱（例：火／炎、高温の液体やガス、および高温の物体）、電気、化学薬品（例：強塩基や強酸）、摩擦、または放射線（例：紫外線［日焼けなど］、電離放射線［放射線療法、Ｘ線または放射性降下物などによる］）によって引き起こされる。やけどの多くは、火または熱い液体からの熱によって引き起こされる。米国で最も一般的に報告されているやけどの原因は、火または炎（４４％）、熱湯（３３％）、高温の物体（９％）、電気（４％）、および化学薬品（３％）である。米国だけでも、年間４５万件以上の処置を必要とするやけどが報告されている。掻痒は、やけどを負った後の治癒の過程（成人の約９０％およびほぼすべての子供に起こる）に共通の、一般的で持続する症状であり、やけど生存者における罹患率の大きな原因である。掻痒の重症度の危険因子には、やけどの深さ、やけどを負った総体表面積（ＴＢＳＡ）の程度、および皮膚移植のＴＢＳＡの程度が挙げられる。
【００５４】
やけどは、例えば、傷害のメカニズム、傷害の深さ、および傷害の重篤度によって分類することができる。傷害のメカニズムによって分類されるやけどとしては、熱傷、電気的やけど、化学薬品によるやけど、摩擦によるやけどおよび放射線によるやけどが挙げられるがこれらに限定されない。傷害の深さによって分類されるやけどとしては、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷および第４度熱傷が挙げられるが、これらに限定されない。重症度によるやけどの分類は、負ったＴＢＳＡの割合、やけどの深さ、負った解剖学的区域、その人の年齢、および関連する怪我などの因子に基づく。重傷の程度によって分類されるやけどは、軽度のやけど、中程度のやけどおよび大きなやけどが挙げられるがこれらに限定されない。大きなやけど（ＴＢＳＡの約３０％以上）では、毛細血管からの体液の漏出とそれに続く組織浮腫を引き起こす著しい炎症反応がみられる。
【００５５】
肝胆道系疾患は、様々な原因から生じ得る。例えば、脂肪肝疾患は過剰なアルコール消費または肥満によって引き起こされ、肝炎は過剰なアルコール消費またはウイルス感染（例えばＢ型またはＣ型肝炎）によって引き起こされ、いずれの疾患も肝硬変や肝不全をもたらし得る。さらに、抗生物質、ＮＳＡＩＤおよびスタチンなどの広く一般的に用いられている薬物は、胆汁鬱滞などの肝胆道系疾患を引き起こし得る。胆汁鬱滞はまた、様々な肝胆道系疾患に起因し得る。掻痒は、胆汁鬱滞性疾患、肝炎（例えば、慢性のＢ型肝炎やＣ型肝炎および自己免疫性肝炎）、肝硬変および肝不全（完全な肝不全以外）が挙げられるがこれらに限定されない、多くの肝胆道系疾患の一般的症状である。
【００５６】
用語「肝胆道系疾患」は、肝疾患、胆嚢疾患および胆道疾患を含む。肝疾患（肝内疾患および肝外疾患を含む）の非限定的な例としては、以下のものが含まれる：
アルコール性肝疾患（例えば、脂肪性肝疾患、肝炎、脂肪性肝炎、線維症、硬化症、肝硬変および肝不全が挙げられるがこれらに限定されない）；
アルコール以外の薬物および毒素によって引き起こされる肝疾患（例えば、胆汁鬱滞、肝硬変、線維症、肉芽腫、肝炎（急性および慢性肝炎を含む）、肝不全（急性および慢性肝不全を含む）、壊死、脂肪症、血管障害（例：肝静脈血栓症、肝紫斑病、静脈閉塞性疾患）、良性および悪性の新生物（例：肝腺腫、肝血管肉腫および肝細胞癌）が挙げられるがこれらに限定されない）；
ウイルス性肝炎（急性および慢性ウイルス性肝炎を含む）（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎および他のウイルス（例えば、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス）によって引き起こされるものが挙げられるがこれらに限定されない）；
他の感染性または寄生虫による肝疾患（例えば、アメーバ（例：アメーバ症）、バクテリア（例：レプトスピラ症および梅毒）、寄生虫（例：エキノコックス症、肥大吸虫症および住血吸虫症）、および原虫（例：トキソプラズマ症）が挙げられるがこれらに限定されない）；
ウイルス性肝炎以外の炎症性肝疾患（例えば、自己免疫性肝炎、肉芽腫性肝炎（例：ベリリア症およびサルコイドーシス）、肝膿瘍、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、門脈静脈炎（phlebitis of the portal vein）、原発性胆汁性胆管炎（別名：原発性胆汁性肝硬変）、および原発性硬化性胆管炎が挙げられるがこれらに限定されない）；
代謝性肝疾患（例えば、胆汁鬱滞、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪肝疾患（例：ＮＡＳＨ）、ＩＩ型糖原病（ポンペ病）、ＩＶ型糖原病、クリグラー−ナジャー症候群、ダビン−ジョンソン症候群、ギルバート症候群、ローター症候群、ウィルソン病が挙げられるがこれらに限定されない）；
血管肝障害（例えば、バッド−キアリ症候群、肝臓の中枢性出血性壊死（central hemorrhagic necrosis）、肝臓の慢性的な受動的鬱血、肝臓の梗塞、肝硬変、門脈圧亢進症および静脈閉塞性疾患が挙げられるがこれらに限定されない）；
慢性および末期肝疾患（例えば、肝炎、肝肺症候群、肝腎症候群、肝毒性、門脈圧亢進症、線維症、肝硬変および肝不全が挙げられるがこれらに限定されない）；
肝臓および肝内胆管の良性および悪性の新生物（例えば、腫瘍および癌、限局性結節性過形成、肝腺腫、肝血管腫、肝芽腫、癌（例：胆管癌および肝細胞癌［悪性肝癌］など）、肉腫（例：肝臓の血管肉腫（angiosarcoma）、肝臓の血管肉腫（hemangiosarcoma）およびクッパー細胞肉腫）が挙げられるがこれらに限定されない）；
嚢胞関連肝疾患（例えば、肝臓の先天性嚢胞性疾患、多発性嚢胞性肝疾患、およびエキノコックスによって引き起こされる嚢胞が挙げられるがこれに限定されない）；および
他の肝疾患（例えば、肝臓のアミロイド変性が挙げられるがこれに限定されない）（例えば、トランスサイレチン関連遺伝性アミロイドーシス）。
【００５７】
胆嚢疾患の例には、胆嚢炎、胆石症、胆汁鬱滞、コレステロール症、浮腫、瘻孔、閉塞、穿孔、ならびに胆嚢の良性および悪性の新生物、腫瘍および癌が挙げられるがこれらに限定されない。胆道疾患の例としては、胆道閉鎖症、胆嚢嚢胞、胆道ジスキネジア、胆管炎（上行性胆管炎および原発性硬化性胆管炎を含む）、胆汁鬱滞、総胆管結石症、瘻孔、閉塞、穿孔、ならびに胆管の良性および悪性新生物、腫瘍および癌（肝外胆管やファーター膨大部の癌を含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５８】
肝胆道系疾患の種類は、肝疾患、胆嚢系疾患および胆道系疾患のうち、一つ以上のカテゴリー、または全てのカテゴリーに含まれ得る。例えば、胆汁鬱滞は、肝臓（胆汁を産生する）、胆嚢（胆汁を貯蔵する）または胆道（肝臓から胆嚢および小腸へ流れる胆汁の導管）の障害によって引き起こされ得る。したがって、胆汁鬱滞は、肝疾患、胆嚢疾患および胆道疾患として分類することができる。
【００５９】
胆汁鬱滞は、胆汁流の障害（鈍化または停止）であり、高ビリルビン血症をもたらす。胆汁鬱滞は、肝臓、胆嚢、または胆道の疾患によって引き起こされ得る。胆汁鬱滞の原因としては、胆道閉鎖症、胆道外傷、遺伝性または先天性の胆道の異常／欠損（例：胆管上皮トランスポーターの欠損により引き起こされる進行性家族性肝内胆汁鬱滞［Ｂｙｌｅｒ病］）、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆管、胆嚢および肝臓の胆石、急性および慢性の肝炎、腹部腫瘤（例：癌）、妊娠（例：妊娠中の肝内胆汁鬱滞）、嚢胞性線維症および薬剤（下記）が挙げられるがこれらに限定されない。２つの基本的タイプの胆汁鬱滞は、閉塞性（例えば、胆石または悪性腫瘍による管系の閉塞）および代謝性（例えば、遺伝的欠陥または薬物による胆汁形成の妨害）である。掻痒は、胆汁鬱滞症の主な症状であり、おそらくは神経によって発現される、または胆汁と共に分泌され腸から血流に再吸収される物質によって引き起こされるμオピオイド受容体の活性化の結果として、皮膚および／または血流中の胆汁酸／胆汁酸塩によって引き起こされ得る。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）もまた、胆汁鬱滞性掻痒を引き起こし得る。胆汁鬱滞性掻痒は、胆汁鬱滞に加え、ほとんどすべての肝胆道系疾患に起因するものでもあり得るが、より一般的には、例えば閉塞性総胆管結石症、原発性硬化性胆管炎、胆管癌およびウイルス性肝炎（例えば、慢性Ｃ型肝炎）に関連する。
【００６０】
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）（原発性胆汁性胆管炎としても知られる）は、肝臓の胆管（例えば、小葉間胆管）の進行性の破壊によって特徴付けられる、肝臓の自己免疫性の炎症性疾患である。胆管が損傷を受けると、胆汁や他の毒素が肝臓に蓄積し（胆汁鬱滞）、進行中の免疫関連の損傷とともに肝臓組織を損傷する。ＰＢＣは、瘢痕化、線維化および肝硬変を引き起こし得る。ＰＢＣは閉塞性胆汁鬱滞の一種と考えることができる。掻痒は、ＰＢＣの一般的な症状である。掻痒を特徴とする他の胆汁鬱滞性疾患としては、原発性硬化性胆管炎や嚢胞性線維症が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６１】
肝硬変は、長期にわたる損傷のために肝臓が適切に機能しない状態である。肝硬変は、肝機能の喪失をもたらす瘢痕組織による正常な肝臓組織の置換を特徴とする。掻痒は、病気が悪化するにつれて肝硬変の一般的な症状となる。肝硬変は、最も一般的には、例えば、慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、アルコール性肝疾患、および非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）によって引き起こされる。他の肝硬変の原因としては、例えば、自己免疫性肝炎、ＰＢＣ、原発性硬化性胆管炎、胆石、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、α１−アンチトリプシン欠乏症（Ａ１ＡＤ）、インド小児肝硬変、肝硬変、ガラクトース血症、ＩＶ型糖原病、および肝毒性薬や毒素が挙げられる。
【００６２】
掻痒は、肝不全の一般的な症状でもある（完全な肝不全以外（肝臓はそのような状態では掻痒物質を産生できないため））。肝不全（liver failure）（別名：hepatic insufficiency)は、肝臓がその正常な合成および代謝機能を果たすことができない状態である。肝不全の２つの基本的な形態は急性および慢性の肝不全である。慢性肝不全は通常、肝硬変の状況で発生する。
【００６３】
掻痒はまた、肝胆道系疾患または肝障害／損傷（肝毒性）を引き起こす薬物または毒素によっても誘発され得る。薬物誘発性肝疾患の非限定的な例としては、胆汁鬱滞（例えば、アロプリノール、カルバマゼピン、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、スリンダク、抗生物質［例えば、アモキシシリン／クラブラン酸｛コ−アモキシクラブ｝、エリスロマイシン、フルクロキサシリン、ニトロフラントイン、およびトリメトプリム／スルファメトキサゾール｛ＴＭＰ／ＳＭＸまたはコトリモキサゾール｝］、スタチン、アナボリックステロイドホルモン、エストロゲン、アンドロゲン、経口避妊薬および金塩によるもの）、肉芽腫（例えば、アロプリノール、イソニアジド、ペニシリン、フェニトイン、キニーネおよびキニジンによるもの）、急性および慢性肝炎（例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ハロタン、イソニアジド、メチルドパ、フェニトインによるもの）、壊死（例えば、アセトアミノフェンによるもの）、脂肪症（例えば、アセトアミノフェン、アミオダロン、アスピリン、ケトプロフェン、メトトレキサートおよびテトラサイクリンによるもの）、血管障害（例えば、肝静脈血栓症［例、経口避妊薬によるもの］）、肝紫斑病［例えば、アナボリックステロイドによるもの］および静脈閉塞性疾患［例えば、化学療法剤によるもの］）、ならびに良性および悪性の新生物および腫瘍（例えば、肝腺腫、肝血管肉腫および肝細胞癌［例えば、アナボリックステロイド、経口避妊薬およびトロトラストの組み合わせ、ならびにヒ素および塩化ビニルなどの工業毒素によるもの）が挙げられる。他の肝毒素の例としては、ケトコナゾール、ヒドラジン含有薬物（例えば、イプロニアジド、イソニアジドおよびフェネルジン）、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、ピロキシカムおよびスリンダク）、ならびに工業用毒素（例えば、ヒ素、四塩化炭素および塩化ビニル）が挙げられる。
【００６４】
ニューロキニン−１アンタゴニストを用いた掻痒の処置
掻痒（かゆみ）は、本明細書に記載の疾患の一般的な症状であり、重症で、処置が困難で、身体の自由を奪われることもある。かゆみから引っかくことで新しい皮膚病変を引き起こし、既存の皮膚病変を悪化させ、状態を悪化させることが多い。経口Ｈ１抗ヒスタミン薬、局所用コルチコステロイド、皮膚軟化薬などの標準的なかゆみ止め療法による掻痒の処置は、多くのまたは大部分の患者において掻痒の顕著な軽減をもたらすことはない。
【００６５】
サブスタンスＰとニューロキニン−１（ＮＫ−１）の相互作用は、掻痒シグナルの重要な伝達物質である。サブスタンスＰは最も強力なタキキニンであり、３つのタキキニン受容体ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３の中でＮＫ−１に最も強く結合する。ＮＫ−１を阻害すること、またはサブスタンスＰのＮＫ−１への結合を遮断することによって、ＮＫ−１アンタゴニストは皮膚からＣＮＳへのかゆみの伝達を遮断する。ＮＫ−１アンタゴニストの使用は、本明細書に記載の疾患に関連する掻痒の発生および強度を低減し、皮膚の損傷を最小限に抑え、疾患の重症度を低減し、そして患者の生活の質を有意に向上させ得る。
【００６６】
本開示は、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置におけるＮＫ−１アンタゴニストの使用を提供する。いくつかの実施形態では、急性または慢性の掻痒は、皮膚炎または湿疹に関連する。急性または慢性の掻痒は、あらゆるタイプの皮膚炎または湿疹に関連し得る。いくつかの実施形態において、皮膚炎または湿疹は、アトピー性皮膚炎、丘疹性皮膚炎（papular dermatitis）、乾燥性湿疹（xerotic eczema）、接触皮膚炎（例えば、アレルギー性接触皮膚炎（allergic contact dermatitis）または刺激性接触皮膚炎（irritant contact dermatitis）、脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis）、膿疱性皮膚炎（pustular dermatitis）、鬱滞性皮膚炎（stasis dermatitis）、神経性皮膚炎（neurodermatitis）（別名：慢性単純性苔癬（lichen simplex chronicus））、または苔癬様皮膚炎（lichenoid dermatitis）（例：皮膚の扁平苔癬（cutaneous lichen planus））である。特定の実施形態では、皮膚炎または湿疹はアトピー性皮膚炎である。
【００６７】
さらなる態様において、急性または慢性の掻痒は乾癬と関連する。急性または慢性の掻痒は、あらゆるタイプの乾癬と関連し得る。特定の実施形態では、乾癬は尋常性乾癬（別名：尋常性乾癬（psoriasis vulgaris））である。
【００６８】
さらなる実施形態において、急性または慢性の掻痒は痒疹と関連する。急性または慢性の痒疹は、あらゆるタイプの痒疹と関連し得る。いくつかの実施形態では、痒疹は、結節性痒疹（prurigo nodularis）、単純性痒疹（prurigo simplex）または光線痒疹（actinic prurigo）である。ある実施形態では、痒疹は結節性痒疹である。
【００６９】
さらなる実施形態において、急性または慢性の掻痒は蕁麻疹に関連する。急性または慢性の蕁麻疹は、急性および慢性の蕁麻疹を含み、既知または未知の（特発性）原因を有する蕁麻疹の症例を含むあらゆるタイプの蕁麻疹に関連し得る。特定の実施形態において、蕁麻疹は慢性特発性蕁麻疹である。
【００７０】
さらなる態様において、急性または慢性の掻痒は皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）に関連する。急性または慢性の掻痒は、あらゆるタイプのＣＴＣＬに関連しうる。特定の実施形態において、ＣＴＣＬは、菌状息肉症またはその形態もしくは変異（例えば、赤皮症性ＭＦ（erythrodermic MF）、肉芽腫性の皮膚のたるみ（granulomatous slack skin）、パジェット様細網症（pagetoid reticulosis）またはセザリー症候群）である。
【００７１】
他の実施形態では、急性または慢性の掻痒は、表皮水疱症（ＥＢ）に関連する。急性または慢性の掻痒は、あらゆるタイプのＥＢに関連し得る。特定の実施形態において、ＥＢは、単純型表皮水疱症である。
【００７２】
さらに他の実施形態では、急性または慢性の掻痒は、やけど後の掻痒が含まれる、やけどに関連するものである。本明細書中で使用される場合、用語「やけど後の掻痒」には、やけど後の急性および慢性の掻痒が含まれ、瘢痕形成を含む、やけどまたは創傷の治癒／修復に関連するまたはそれから生じる急性および慢性の掻痒が包まれる。急性または慢性の掻痒は、例えば傷害のメカニズム（例えば熱、電気、化学物質、摩擦および放射線）、傷害の深さ（例えば第１度、第２度、第３度および第４度）、および傷害の重症度（例えば、軽度、中等度および重度）によって分類されるあらゆる種類のやけどに関連し得る。特定の実施形態において、掻痒は熱傷に関連する。さらなる実施形態において、掻痒は、第２度の熱傷または第３度の熱傷に関連する。他の実施形態では、掻痒は中程度のやけどまたは大やけどに関連する。
【００７３】
さらなる実施形態では、急性または慢性の掻痒は肝胆道系疾患に関連する。急性または慢性の掻痒は、あらゆる種類の肝疾患、胆嚢疾患および胆道疾患と関連し得る。さらに、急性または慢性の掻痒は、肝胆道系疾患または肝障害／損傷を引き起こす薬物または毒素によって誘発され得る。いくつかの実施形態において、肝胆道系疾患は、胆汁鬱滞性疾患；胆汁鬱滞；進行性家族性肝内胆汁鬱滞；妊娠中の肝内胆汁鬱滞；胆道閉鎖症；原発性胆汁性肝硬変（原発性胆管胆管炎）；原発性硬化性胆管炎；胆道、胆嚢および肝臓の閉塞；胆道、胆嚢および肝臓の胆石；総胆管結石症；胆石症；胆嚢嚢胞；胆管、胆嚢および肝臓の良性および悪性の新生物および腫瘍（癌腫を含む）；嚢胞性線維症；胆道ジスキネジア；アルコール性および非アルコール性脂肪肝疾患；急性および慢性肝炎（ウイルス性肝炎（ＢおよびＣ型肝炎を含む）および自己免疫性肝炎を含む）；アルコール性および非アルコール性脂肪性肝炎；ヘモクロマトーシス；ウィルソン病；肝毒性；肝硬変；急性および慢性肝不全；およびそれらの組み合わせから選択される。
【００７４】
ある実施形態では、掻痒は、胆汁鬱滞性疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変）、または胆汁鬱滞性掻痒と関連する。さらなる態様において、掻痒は肝硬変と関連する。さらなる実施形態において、掻痒は肝不全と関連する。さらなる実施形態において、掻痒は、肝炎（例えば、慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎または自己免疫性肝炎）と関連する。他の実施形態では、掻痒は、肝胆道系疾患または肝障害／損傷（肝毒性）を引き起こす薬物または毒素によって誘発される。
【００７５】
本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒を処置するために、１以上のＮＫ−１アンタゴニストを使用することができる。いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、選択的ＮＫ−１アンタゴニストであるかまたはそれを含む。ＮＫ−１アンタゴニストの非限定的な例としては、アプレピタント（Ｌ−７５４０３０またはＭＫ−８６９）、フォサプレピタント（Ｌ−７５８２９８）、ベフェツピタント、カソピタント（ＧＷ−６７９７６９）、ダピタント（ＲＰＲ−１００８９３）、エズロピタント（ＣＪ−１１９７４）、ラネピタント（ＬＹ−３０３８７０）、マロピタント（ＣＪ−１１９７２）、ネピピタント、ノルピタンチウム（ＳＲ−１４０３３３）、オルベピタント（ＧＷ−８２３２９６）、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント（ＶＬＹ−６８６またはＬＹ−６８６０１７）、ベスチピタント（ＧＷ−５９７５９９）、ボフォピタント（ＧＲ−２０５１７１）、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの類縁体、誘導体、プロドラッグ、代謝物および塩が挙げられる。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、セルロピタント（以下により詳細に記載される）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。
【００７６】
疾患と関連する急性または慢性の掻痒を処置するためのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量および投与の頻度、ならびに処置の期間は、その掻痒または疾患の性質および重篤度、ＮＫ−１アンタゴニストの効力、投与方法、対象の年間齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事療法、ならびにその処置に対する対象の応答を含む様々な因子に依存し、処置する医師によって決定される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置のためのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量は（例えば、１日当たりまたは１回当たり）、約０．１〜２００ｍｇ、０．１〜１５０ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、０．１〜３０ｍｇ、０．５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇまたは１〜１０ｍｇ、または処置する医師が適切とみなした量であり、単回でまたは分割して投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒を処置するためのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量（例えば、１日当たりまたは１回当たり）は、約０．１〜１ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇまたは１ｍｇ）、約１〜５ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇ）、約５〜１０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇ）、約１０〜２０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇ）、約２０〜３０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、２５ｍｇまたは３０ｍｇ）約３０〜４０ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇ）、約４０〜５０ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇ）、約５０〜１００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇ）、約１００〜１５０ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、１２５ｍｇまたは１５０ｍｇ）、または約１５０〜２００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇまたは２００ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１日に１回以上（例えば、２回、３回またはそれ以上）、または２日もしくは３日に１回、または１週間に１回、２回もしくは３回、あるいは処置する医師によって適切とされるように投与される。特定の実施形態において、治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１日１回投与される。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量は、１日１回、約０．５〜５ｍｇ、１〜５ｍｇまたは５〜１０ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ）である。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量は、１日１回約５ｍｇである。
【００７７】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）はまた、不規則な様式で投与し得る得る。例えば、ＮＫ−１アンタゴニストは、２週間、３週間または１ヶ月間の期間に１回、２回または３回、不規則に投与することができる。さらに、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、必要に応じて投与することができる。例えば、掻痒が改善するまで、ＮＫ−１アンタゴニストを定期的または不定期に、１回、２回、３回、４回、５回またはそれ以上投与することができる。かゆみが軽減したら、ＮＫ−１アンタゴニストの投与を中止することもできる。掻痒が再発した場合は、定期的または不定期に、ＮＫ−１アンタゴニストの投与を再開することができる。ＮＫ−１アンタゴニストによる適切な投与量、投与頻度および処置期間は、処置を行う医師によって決定される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、本明細書に記載の疾患と関連する慢性掻痒の処置のための長期間の投与計画の下で投与される。特定の実施形態において、治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）を、少なくとも約６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）にわたって投与される。約６週間未満の期間（例えば、約１週間、２週間、３週間、４週間または５週間）にわたるＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の投与は、急性掻痒の処置と見なすことができる。
【００７９】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）はまた、掻痒（例えば、急性掻痒）を予防するために予防的に使用することができる。例えば、ＮＫ−１アンタゴニストは、（例えば、アレルギー性接触皮膚炎および掻痒を引き起こす可能性がある）アレルゲン、（例えば、刺激性接触皮膚炎および掻痒を引き起こす可能性がある）化学物質または物質、（例えば、水性皮膚炎または水性蕁麻疹および掻痒を引き起こし得る）水、または（例えば、光毒性皮膚炎または日光蕁麻疹および掻痒を引き起こし得る）日光などの、掻痒を引き起こす可能性がある薬剤または物質への曝露の前に投与することができる。一例として、対象は、ツタウルシまたはオークの毒を含む領域を通過する前にＮＫ−１アンタゴニストを服用することができる。予防的有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、本明細書中に記載される任意の治療有効量のＮＫ−１アンタゴニストであり得る。
【００８０】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、任意の適切な経路を介して投与することができる。ＮＫ−１アンタゴニストの可能な投与経路としては、経口、非経口（筋肉内、皮下、皮内、血管内、静脈内、動脈内、髄内および髄腔内を含む）、腔内、腹腔内、および局所（皮膚／皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、鼻腔内（例：点鼻スプレーまたは点眼薬による）、眼内（例：点眼薬による）、肺内（例：経口または経鼻吸入による）、口腔内、舌下、直腸内および膣内を含む）が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は経口的に（例えば、場合により腸溶性コーティングを施したカプセル剤または錠剤として）投与される。他の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下または皮内）投与される。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は局所的に（例えば、皮膚／皮膚表面、経皮、粘膜、経粘膜、口腔内または舌下）投与される。
【００８１】
本明細書に記載の疾患と関連する慢性掻痒の処置に関して、特定の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１日１回約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇを経口で（例えば錠剤として）、少なくとも約６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間投与される。本開示は、投与量および処置期間の４４の可能な組み合わせのそれぞれを具体的に開示する。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、約５ｍｇの用量で、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間、１日１回、経口で（例えば、錠剤として）投与される。
【００８２】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、患者にとって都合のよい時にいつでも投与することができる。但し、ＮＫ−１アンタゴニストは眠気を引き起こす可能性がある。日中の眠気またはめまいを回避または最小化するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）を患者が就寝する直前に投与することができる。さらに、夜間にＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）を使用すると、睡眠を助け、夜間のかゆみおよび引っ掻き軽減することができる。したがって、特定の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は就寝時に（例えば、１日１回就寝時に）投与される。ＮＫ−１アンタゴニストはまた、日中または目覚めている時間帯の任意の適切な時間に（例えば、朝に）投与し得る。
【００８３】
さらなる実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は食事を伴わずに投与される。いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、食事の少なくとも約１または２時間前または後に投与される。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、夕食の少なくとも約２時間後に投与される。ＮＫ−１アンタゴニストはまた、食事と実質的に同時に（例えば、食事の前後約０．５時間、１時間もしくは２時間以内に、または食事とともに）投与することもできる。
【００８４】
処置レベルのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）のより迅速な確立が望まれるいくつかの実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、負荷用量が投与された後、（ｉ）１回以上のさらなる負荷用量、次いで１回以上の治療上有効な維持用量が投与されるか、または（ｉｉ）さらなる負荷用量なしで、処置する医師によって適切であるとされる１回以上の治療上有効な維持用量が投与される、投与スケジュールの下で投与される。薬物の負荷用量は、典型的にはその後の維持用量よりも大きく（例えば、約１．５倍、２倍、３倍、４倍または５倍大きい）、処置レベルの薬物がより迅速に確立するように設定される。１以上の治療上有効な維持用量は、本明細書に記載した任意の治療有効用量であり得る。特定の実施形態において、負荷用量は維持用量より約３倍多い。いくつかの実施形態では、負荷用量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が投与され、続いて適切な時間の後（例えば、約１２または２４時間後）およびその後の処置期間中に、維持用量のＮＫ−１アンタゴニストが投与される（例えば、負荷用量のＮＫ−１アンタゴニストを１日目に投与し、維持用量を２日目およびそれ以降の処置期間中に投与する）。いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、約１．５ｍｇ、３ｍｇ、１５ｍｇまたは３０ｍｇ（例えば、３×約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ）の負荷用量で１日目に経口（例えば、錠剤として）投与した後、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの維持用量を、１日１回、場合によっては就寝時に、少なくとも約２週間、１ヶ月間（４週間）、６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヵ月）、経口で（例えば、錠剤として）投与する。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１日目に経口で（例えば、錠剤として）約１５ｍｇ（例えば、３×約５ｍｇ）の負荷用量で投与され、続いて約５ｍｇの維持用量が、１日１回、場合によっては就寝時に、少なくとも約２週間、１ヶ月間、６週間、２ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）、経口で（例えば錠剤として）投与される。
【００８５】
他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）の第１の負荷用量を１日目に投与し、第２の負荷用量を２日目に投与し、維持用量を３日目およびそれ以降の処置期間に投与する。特定の実施形態では、第１の負荷用量は維持用量の約３倍であり、第２の負荷用量は維持用量の約２倍である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）に加えて１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤を、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性掻痒および／またはその疾患自体の処置のために投与する。
【００８７】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、場合により、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤と組み合わせて、任意の重症度（例えば、軽度、中程度または重度）の掻痒、任意の重症度（例えば、軽度、中程度または重度）の疾患に関連する掻痒、または任意の重症度（例えば、軽度、中程度または重度）の疾患自体の処置に使用することができる。非限定的な例として、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、場合により１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤と組み合わせて、皮膚科学的な疾患と関連する任意の重症度の掻痒、任意の重症度の皮膚科学的な疾患に関連する掻痒、または任意の重症度の皮膚科学的な疾患自体を処置するのに（例えば、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）、乾癬（例えば、尋常性乾癬）または蕁麻疹（例えば、突発性蕁麻疹）と関連する中程度〜重度の掻痒の処置；中程度〜重度の皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）、乾癬（例えば、尋常性乾癬）または蕁麻疹（例えば、突発性蕁麻疹）に関連する掻痒の処置；または中程度〜重度の皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）、乾癬（例えば、尋常性乾癬）または蕁麻疹（例えば、突発性蕁麻疹）の処置）使用できる。掻痒の重症度は必ずしも疾患（例えば、皮膚科学的な疾患）の重症度と相関するわけではないことに留意すべきである。例えば、軽度の乾癬（例えば、尋常性乾癬）の患者が重度の掻痒を有することがある。
【００８８】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、掻痒以外にも、本明細書に記載の疾患の他の症状または合併症を処置するために使用することができ、またはその疾患自体を処置するために使用することができる。例えば、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、疾患の進行を遅くするため、または重症度を軽減するため、組織または臓器（例えば、皮膚または肝臓）の健康状態および／または機能を改善するため、皮膚の症状（例えば、皮膚の病変、発疹、紅斑、結節、丘疹、斑、水疱および膨疹）の数、頻度、面積、程度および／または重症度を減少させるため、または創傷治癒を改善する（例えば、創傷表面積の減少および／または傷口の数や大きさの減少）ため、またはそれらの組合せを目的として投与することができ、さらなる処置上の利益は、かゆみおよび引っ掻きの減少の結果として生じても生じなくてもよい（例えば、それらはＮＫ−１アンタゴニストの抗炎症、抗増殖および／または抗転移作用によるものであり得る）。限定されることなくＮＫ−１アンタゴニストによる処置の治療有効量、投与頻度および処置期間に関する全ての実施形態を含む、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）を用いた、疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置のための本明細書に記載されたすべての実施形態は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例：セルロピタント）を用いた疾患の他の症状または合併症の処置、またはその疾患自体の処置にも適用される。
【００８９】
本開示は、場合により、本明細書に記載の任意の疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置のためのまたは本明細書に記載の任意の疾患の処置のための医薬の製造において任意の１以上の本明細書に記載の他の鎮痒剤または治療剤の使用と組み合わせた、本明細書に記載の任意の疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置のための、または本明細書に記載の任意の疾患の処置のための、医薬の製造におけるＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）の使用を提供する。本開示はさらに、場合により、本明細書に記載の任意の疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置または本明細書に記載の任意の疾患の処置に使用するための、本明細書に記載の他の鎮痒剤または治療剤と組み合わせた、本明細書に記載の任意の疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置、または本明細書に記載の任意の疾患の処置における使用のための、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を提供する。
【００９０】
ニューロキニン-1アンタゴニスト
上記のとおり、本開示は、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒の処置における１以上のＮＫ−１アンタゴニストの使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、選択的ＮＫ−１アンタゴニストであるかまたはそれを含む。ＮＫ−１アンタゴニストの例としては、アプレピタント、フォサプレピタント(L-758298)、ベフェツピタント、カソピタント(GW-679769)、ダピタント(RPR-100893)、エズロピタント(CJ-11974)、ラネピタント(LY-303870)、マロピタント(CJ-11972)、ネツピタント、ノルピタンチウム(SR-140333)、オルベピタント(GW-823296)、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント(VLY-686またはLY-686017)、ベスチピタント(GW-597599)、ボフォピタント(GR-205171)、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021ならびにそれらの類縁体、誘導体、プロドラッグ、代謝物および塩である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、セルロピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、アプレピタントまたはフォサプレピタント（アプレピタントのプロドラッグ）、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。
【００９２】
さらなる実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、ベフェピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグまたは代謝物であるかそれらを含む。さらなる態様において、ＮＫ−１アンタゴニストは、カソピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、ダピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、エズロピタント、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、ラネピタント、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらに他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、マロピタント、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらに他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、ネツピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。
【００９３】
さらなる実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、ノルピタンチウムまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、オルベピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、ロラピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、トラジピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらに他の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、ベスチピタントまたはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらに他の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、ボフォピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。
【００９４】
さらなる態様において、ＮＫ−１アンタゴニストは、DNK-333またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。さらなる態様において、ＮＫ−１アンタゴニストはSCH-900978、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、例えば、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、結節性痒疹（ＰＮ）、蕁麻疹、ＣＴＣＬ、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒の処置のためのアプレピタントまたはフォサプレピタントではない、あるいはそれを含まない。さらなる実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、例えばＡＤに関連する掻痒の処置のための、ＥＰ１，２９５，５９９ Ａ１に開示されている、ピペラジンまたはピペリジン含有化合物ではない、あるいはそれを含まない。さらなる実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニストは、例えば、ＡＤ、ＰＮ、蕁麻疹、ＣＴＣＬまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒の処置のための、ＷＯ２０１０／０９７３８１ Ａ１に開示されている置換されたアクリルアミド化合物ではない、あるいはそれを含まない。さらなる実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、例えば、ＡＤ、ＰＮ、蕁麻疹、ＣＴＣＬまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒の処置のための、ＷＯ２０１３／１２４２８６Ａ１に開示されている置換されたピロロ［１，２−ａ］ピペラジンまたはピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン化合物ではない、あるいはそれを含まない。他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、例えばやけどに関連する掻痒の処置のためのオルベピタントではない、あるいはそれを含まない。さらに他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニストは、例えばＡＤに関連する掻痒の処置のためのトラジピタントではない、あるいはそれを含まない。
【００９６】
セルロピタントの説明
セルロピタントは、ニューロキニン−１（サブスタンスＰ受容体とも呼ばれる）の強力で選択性の高いアンタゴニストである。ＮＫ−１に結合し、ＮＫ−１を活性化しないことによって、セルロピタントは、皮膚からＣＮＳへのかゆみの伝達、炎症の仲介、癌細胞の増殖の促進、および癌細胞の転移の促進を含むサブスタンスＰの作用を阻害することができる。
【００９７】
セルロピタントは以下に示す構造を有する。セルロピタントのＩＵＰＡＣ名は、３−［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−４−（４−フルオロフェニル）−１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロイソインドール−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オンである。セルロピタントのＵＳＡＮ名は、３−［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］シクロペンタン−２−エン−１−オンである。本開示はまた、実質的に純粋な形態のセルロピタントのエナンチオマーおよびすべてのジアステレオマーの両方、ならびに両方のエナンチオマーの混合物（ラセミ混合物を含む）およびセルロピタントの２種以上のジアステレオマーの任意の比率の混合物を包含する。本開示はさらに、対応する原子の１以上またはすべてについて、２Ｈ（重水素）、１３Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏもしくは１８Ｏまたはそれらの任意の組み合わせが富化されたものが挙げられるがこれらに限定されない、すべての同位体富化形態のセルロピタントを含む。さらに、本開示は、セルロピタントの任意のあらゆる塩の形態を包含する。セルロピタントの様々な合成方法が当技術分野において公知である。例えば、Jiang et al., J. Med. Chem., 52:3039-3046 (2009); US Pat. 7,544,815 by Kuethe et al.; and US Pat. 7,217,731 by Bunda et al.。
【化１】
2019519592.tif 000003
【００９８】
遊離塩基としても塩としても、セルロピタントは、非溶媒和もしくは非水和、または溶媒和もしくは水和のいずれの形態でも存在してよい。溶媒和された形態のセルロピタントは、水またはエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて形成することができる。特定の実施形態では、セルロピタントは、遊離塩基としてもまたは塩としても、実質的に水和されていない形態で使用される。
【００９９】
本開示はまた、セルロピタントの多形体（結晶形）を包含する。セルロピタントの多形体の例としては、米国特許出願公開第２００９／０２７０４７７号（Kuethe et al.）に開示されるような遊離塩基のセルロピタントの無水結晶形ＩおよびＩＩが挙げられるが、これらに限定されない。結晶形Ｉは、１０．４、９．９、９．２、５．５、５．０、４．１、３．９、３．６および３．５オングストロームのｄ間隔に対応する、Ｘ線粉末回折パターンから得られた回折ピークによって特徴付けられる。結晶形ＩＩは、７．７、５．３、４．９、４．８、４．６、４．２、３．９、３．８および２．８オングストロームのｄ間隔に対応する、Ｘ線粉末回折パターンから得られた回折ピークによって特徴付けられる。結晶形Ｉは、７０℃より低温で熱力学的により安定であり、試験した全ての相対湿度条件下で非吸湿性である。特定の実施形態において、セルロピタントは多形体として結晶形Ｉの形態で使用される。
【０１００】
薬物の塩の形態
薬物物質（例えば、セルロピタント等のＮＫ−１アンタゴニスト）は、塩以外の形態（例えば、遊離塩基もしくは遊離酸、あるいは塩基性もしくは酸性の原子または官能基を有さない）として存在するか、または塩を形成し得る場合は塩として存在し得る。塩を形成し得る薬物物質は、塩以外の形態か、または薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。薬物が、例えば塩基性窒素原子を有する場合、その薬物は酸（例えば、鉱酸［例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硝酸、リン酸または硫酸］）または有機酸［カルボン酸、スルホン酸等］）と付加塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の調製に使用するのに適した酸としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（±）−ＤＬ−乳酸、（＋）−Ｌ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サッカリン酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（±）−ＤＬ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
薬物が酸性基（例えば、カルボキシル基）を有する場合、その薬物は塩基と付加塩を形成することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば金属（例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属）またはアミン（例えば有機アミン）と形成し得る。カチオンとして有用な金属の非限定的な例としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アルミニウムおよび亜鉛が挙げられる。金属カチオンは、例えば、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩などの無機塩基によって提供され得る。塩基付加塩を形成するのに有用な有機アミンの非限定的な例としては、クロロプロカイン、コリン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、ピラジン、トリエチルアミンおよびトリメチルアミンが挙げられる。薬学的に許容される塩は、Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, P. Stahl and C. Wermuth, Eds., Wiley-VCH (2011)で詳細に論じられている。
【０１０２】
医薬組成物
本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）を単独でまたは医薬組成物の形態で投与することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物、および１以上の薬学的に許容される担体もしくは添加剤を含有する。組成物は、場合により、本明細書に記載されているような治療剤をさらに含有することができる。医薬組成物の内容物としての、用語「治療剤」、「活性成分」、「活性剤」および「薬物」はプロドラッグを包含する。
【０１０３】
薬学的に許容される担体および添加剤としては、薬学的に許容される材料、ビークルおよび物質が挙げられる。添加剤の非限定的な例としては、液体および固体の充填剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、可溶化剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、等張剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定剤、防腐剤、酸化防止剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、吸収遅延剤、甘味料、香料、着色料、アジュバント、カプセル化材料およびコーティング材料が挙げられる。医薬製剤におけるそのような添加剤の使用は当技術分野において公知である。慣用の担体または添加剤が活性成分と適合しない場合を除き、本開示は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を含有する製剤における慣用の担体および添加剤の使用を包含する。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania [2005]); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); and Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press (Boca Raton, Florida [2004])を参照。
【０１０４】
適切な製剤は、選択された投与方法など様々な因子に依存し得る。ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）を含有する医薬組成物の可能な投与様式としては、経口、非経口（筋肉内、皮下、皮内、血管内、静脈内、動脈内、髄内および髄腔内を含む）、
腔内、腹腔内、および局所（皮膚／皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、鼻腔内（例：点鼻スプレーまたは点眼薬による）、眼内（例：点眼薬による）、肺内（例：経口または経鼻吸入による）、口腔内、舌下、直腸内および膣内を含む）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０５】
一例として、経口投与に適したＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）の製剤は、例えばボーラス；錠剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤またはトローチ剤；粉末または顆粒として；半固体、舐剤またはペーストとして；水性液体および／または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、提示することができる。
【０１０６】
錠剤は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）を、例えば充填剤または不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトールまたは微結晶セルロース）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸またはその塩、または微結晶セルロース）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは二酸化ケイ素）、および崩壊剤（例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはコロイドシリカ）、および場合により界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に含有することができる。錠剤は、例えば胃の酸性環境から活性成分を保護する腸溶性コーティングで、または消化管内での活性成分の崩壊および吸収を遅らせてそれにより長時間にわたる持続的な作用を提供する材料でコーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。特定の実施形態において、錠剤は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、マンニトール、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム、ならびに場合によりラクトース一水和物を含有し、錠剤は場合によりフィルムコーティングされている（例えば、Opadry（登録商標）により）。
【０１０７】
押し出し型のカプセル（Push-fit capsule）またはツーピースハードゼラチンカプセル（two-piece hard gelatin capsule）は、例えば充填剤または不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンまたはラクトース）、結合剤（例えばデンプン）、流動促進剤または滑沢剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）、および崩壊剤（例えばクロスポビドン）、ならびに場合により安定剤および／または防腐剤と共にＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を含有することができる。ソフトカプセルまたはシングルピースゼラチンカプセル（ingle-piece gelatin capsule）については、ＮＫ−１アンタゴニスト（たとえばセルロピタント）を適切な液体（例えば、液状のポリエチレングリコールまたは脂肪油、ピーナッツ油、オリーブ油または流動パラフィンなどの油性媒体）に溶解または懸濁させることができ、液体を充填したカプセルは、安定化剤および／または両親媒性剤（例えば、グリセリンの脂肪酸エステル、プロピレングリコールまたはソルビトール）などの１以上の他の液状添加剤および／または半固体の添加剤を含有し得る。
【０１０８】
経口投与用の組成物はまた、水性の液体および／または非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして製剤化することができる。ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）の分散粉末または顆粒は、水性の液体、有機溶媒および／または油および任意の適切な添加剤（例えば分散剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤および／または防腐剤の任意の組み合わせ）の任意の適切な組み合わせと混合して、溶液、懸濁液またはエマルジョンを形成することができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、経口投与用の液体または半固体製剤の両親媒性ビークルに含まれており、これによって、米国特許出願公開第２０１０／０２０９４９６（Dokou et al.）に記載されるように、ＮＫ−１アンタゴニストの溶解性、安定性およびバイオアベイラビリティーが改善される。両親媒性ビークルは、カプセル化された投与形態（ハードゼラチンカプセルまたは可塑剤（例えば、グリセリンおよび／またはソルビトール）を含むソフトゼラチンカプセル）に封入される液体および／または半固体の添加剤と混合された、ＮＫ−１アンタゴニスト（たとえばセルロピタント）の溶液、懸濁液、エマルジョン（例えば水中油型エマルジョン）または半固体混合物を含む。いくつかの実施形態では、両親媒性ビークルは、グリセリンの脂肪酸エステル（グリセリン）、プロピレングリコールおよびソルビトールから選択される両親媒性剤を含む。特定の実施形態では、両親媒性剤は、Ｃ８−Ｃ１２飽和脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドから選択される。さらなる実施形態において、両親媒性剤は、CAPMUL（登録商標） MCM、CAPMUL（登録商標） MCM 8、CAPMUL（登録商標） MCM 10、IMWITOR（登録商標） 308、IMWITOR（登録商標） 624、IMWITOR（登録商標） 742、IMWITOR（登録商標） 988、CAPRYOLTM PGMC、CAPRYOLTM 90、LAUROGLYCOLTM 90、CAPTEX（登録商標） 200、CRILLTM 1、CRILLTM 4、PECEOL（登録商標）およびMAISINETM 35-1から選択される。いくつかの実施形態では、両親媒性ビークルはさらに、プロピレングリコール、プロピレングリコール節約剤（sparing agent）（例えば、エタノールおよび／またはグリセリン）、または酸化防止剤（例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよび／または亜硫酸ナトリウム）、またはそれらの任意のまたはすべての組み合わせを含有する。さらなる実施形態では、両親媒性ビークルは、重量基準で、約０．１〜５％のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、約５０〜９０％の両親媒性剤、約５〜４０％のプロピレングリコール、約５〜２０％のプロピレングリコール節約剤、および約０．０１〜０．５％の酸化防止剤を含有する。
【０１１０】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）はまた、注射または注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射または注入のための製剤は、例えば、油性または水性ビークル中の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であり得、懸濁剤、分散剤および／または安定化剤などの添加剤を含有し得る。例えば、水性または非水性（例えば、油性）の無菌注射溶液は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を対象の血液と等張にする溶質などの添加剤と共に、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を含有することができる。水性または非水性の無菌懸濁液は、懸濁剤および増粘剤などの添加剤、ならびに場合により安定剤およびＮＫ−１アンタゴニストの溶解度を増加させてより濃厚な溶液または懸濁液の調製を可能にする試薬と共に、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を含有することができる。
【０１１１】
局所投与用に、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、例えば、口腔内または舌下錠または丸剤として製剤化することができる。口腔錠または舌下錠または丸薬の利点としては、初回通過代謝の回避および胃腸吸収の迂回が挙げられる。口腔錠または舌下錠または丸剤はまた、全身循環へのより迅速な取り込みのために、ＮＫ−１アンタゴニストのより速い放出がもたらされるよう設計し得る。口腔錠または舌下錠または丸剤は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量に加えて、充填剤および希釈剤（例えば、マンニトールおよびソルビトール）、結合剤（例えば、炭酸ナトリウム）、湿潤剤（例えば、炭酸ナトリウム）、崩壊剤（例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウム）、潤滑剤（例えば、二酸化ケイ素（コロイド状二酸化ケイ素を含む）およびステアリルフマル酸ナトリウム）、安定化剤（例えば、重炭酸ナトリウム）、香味料（例えば、スペアミントフレーバー）、甘味料（例えば、スクラロース）、および着色料（例えば、黄色酸化鉄）の任意の組合せが挙げられるがこれらに限定されない、適当な添加剤を含有することができる。
【０１１２】
局所投与用として、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）はまた、鼻腔内投与用に製剤化することができる。鼻粘膜は表面積が大きく、内皮は多孔性で、上皮下層には血管が集中しており、吸収の速度が速く、それ故にバイオアベイラビリティーが高い。しかも、鼻腔内投与は、初回通過代謝を回避し、中枢神経系に有意な濃度のＮＫ−１アンタゴニストを導入することができる。鼻腔内製剤は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を、溶解促進剤（例えばプロピレングリコール）、保湿剤（例えばマンニトールまたはソルビトール）、緩衝剤および水、および場合より防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、粘膜付着剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）、および／または浸透促進剤などの添加剤とともに含有し得る。
【０１１３】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の局所投与のさらなる様式は、経口吸入および経鼻吸入を含む肺内投与である。肺は体循環への入口として機能する。肺送達の利点として、例えば、以下の点が挙げられる：１）初回通過肝代謝の回避；２）迅速な薬物作用；３）吸収のための肺胞領域の広い表面積、肺の高い透過性（薄い空気−血液関門）、および気道に豊富に存在する血管系；４）肺胞表面積が大きいため、胃腸管と比較して細胞外酵素レベルが低い；５）他の経口経路と比較して同等の処置効果を達成するための用量が少なく、したがって全身性副作用が少ない。経鼻吸入に対する経口吸入の利点としては、肺への薬物のより深い浸透／沈着が挙げられる。経口または経鼻吸入は、例えば定量吸入器、ドライパウダー吸入器またはネブライザーによって行うことができる。
【０１１４】
他の適切な局所製剤および剤形としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania [2005])に記載されているような、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、ペーストなどが挙げられるがそれらに限定されない。軟膏は、典型的にはワセリン（petrolatum）またはワセリン誘導体を基剤とする半固形製剤である。クリームは、水中油型または油中水型の粘稠な液体または半固体のエマルジョンである。クリームの基剤は水洗い可能であり、油相、乳化剤および水相を含む。「内相」とも呼ばれる油相は、一般に、ワセリンや脂肪族アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）を含有する。水相の体積は、典型的には油相よりも大きく、通常は湿潤剤を含有するが、必ずしもそうとは限らない。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。ジェルは、半固体、懸濁タイプの系である。単相ジェルは、典型的には水性であるが、アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）および場合により油も含有し得る液状担体の全体にわたって、実質的に均一に分散した有機高分子（ポリマー）を含有する。ローションは、摩擦なしに皮膚表面に塗布される製剤であり、典型的には活性剤を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体の製剤である。ローションは、通常、微細化された固体の懸濁液であり、典型的には、より良好な分散をもたらすための懸濁剤、並びに活性剤を局在化させ皮膚と接触させて保持するのに有用な化合物を含有する。ペーストは、活性剤が適切な基剤に懸濁されている半固体の剤形である。基剤の性質に応じて、ペーストは、油脂ペーストかまたは単相の水性ジェルから製造されるものに分かれる。
【０１１５】
局所製剤には、様々な添加剤を含有させることができる。例えば、適量のアルコールなどの溶媒を用いて活性剤を可溶化することができる。他の添加剤としては、ゲル化剤、増粘剤、乳化剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、冷感剤（例えばメントール）、乳白剤、芳香剤および着色料が挙げられるが、それらに限定されない。皮膚または粘膜組織での透過速度が遅い活性剤の場合、局所製剤は、皮膚または粘膜組織での活性剤の透過性を高めるため透過促進剤を含有することができる。局所製剤はまた、活性剤、透過促進剤、または製剤の他の成分によって引き起こされる皮膚または粘膜への刺激を軽減するための刺激軽減添加剤を含有し得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は徐放組成物から送達される。本明細書で使用される、用語「徐放組成物」は、放出が持続する（sustained-release）、長期にわたる（prolonged-release）、延長された（extended-release）、ゆっくりとした（slow-release）および制御された（controlled-release）、組成物、システムおよび装置を包含する。徐放組成物の使用は、ある期間にわたって標的部位に送達される薬物またはその活性な代謝物の量の改善されたプロフィール（薬物またはその活性な代謝物の治療有効量の長時間にわたる送達を含む）などの利点を有する。特定の実施形態において、徐放組成物は、ＮＫ−１アンタゴニストを少なくとも約１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間または以上の期間にわたって送達する。いくつかの実施形態では、徐放組成物は、例えばナノ粒子、マイクロ粒子、または例えば生分解性ポリマーおよび／またはヒドロゲルでできたカプセルなどの薬物封入システムである。特定の実施形態では、徐放組成物はヒドロゲルを含有する。ヒドロゲルを構成することができるポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルアルコール、アクリレートポリマー（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、ならびに多数の親水性基（例えば、ヒドロキシル基および／またはカルボン酸基）を有する他のホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。他の実施形態では、徐放性薬物封入システムは、メンブレンで封入したリザーバを含み、該リザーバは薬物を含んでおり、メンブレンは薬物に対して透過性である。そのような薬物送達システムは、例えば経皮パッチの形態であり得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、徐放組成物は、ポリマーのナノ粒子またはマイクロ粒子として製剤化され、ポリマー粒子は、例えば注射によってまたはインプラントから送達することができる。いくつかの実施形態では、ポリマーインプラントまたはポリマーナノ粒子もしくはマイクロ粒子は生分解性ポリマーからなる。特定の実施形態において、生分解性ポリマーは、乳酸および／またはグリコール酸［例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（Ｌ−乳酸−コ−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシオクタン酸）などのＬ−乳酸系コポリマーを含む］を含んでなる。ポリマーインプラントまたはポリマーナノ粒子もしくはマイクロ粒子の生分解性ポリマーは、処置期間が終了すると予想される時間付近でポリマーが実質的に完全に分解し、ポリマー分解の副生物が、ポリマーと同様、生体適合性であるように選択され得る。
【０１１８】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の遅延放出または持続放出のために、組成物は、例えば筋肉内または皮下に被験体に移植または注射することができるデポー剤として製剤化することもできる。デポー製剤は、より長期間にわたって、例えば少なくとも約１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、６週間、２ヶ月間、３ヶ月間またはそれ以上の期間にわたってＮＫ−１アンタゴニストを送達するように設計することができる。例えば、ＮＫ−１アンタゴニストは、ポリマー材料、疎水性材料（例えば、油中エマルジョンとして）、および／またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体（例えば、難溶性の塩）として製剤化することができる。
【０１１９】
さらに、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を含有する医薬組成物は、徐放用に設計されているかどうかにかかわらず、例えばリポソーム、ミセル、マイクロ粒子、マイクロスフェアまたはナノ粒子として製剤化することができる。
【０１２０】
医薬組成物は、当技術分野で知られている任意の適切な方法で、例えば、慣用の混合、溶解、懸濁、造粒、糖衣錠製造、浮遊化、乳化、カプセル化、封入または圧縮のプロセスによって製造することができる。
【０１２１】
組成物は、すべての活性成分および不活性成分が適切な系で組み合わされ、投与される組成物を形成するために成分を混合する必要がない、１回用量として、単位剤型（unit dosage form）として提示することができる。単位剤型は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の有効量、またはその適切な割合を含有することができる。単位剤型の代表例には、錠剤、カプセル剤、または経口投与用の丸剤が挙げられる。
【０１２２】
あるいは、組成物はキットとして提供することができ、ここで活性成分、添加剤および担体（例えば溶媒）は２以上の別々の容器（例えばアンプル、バイアル、チューブ、ボトルまたはシリンジ）で提供され、投与される組成物を形成するよう組み合わせる必要がある。キットは、組成物（例えば、静脈内注射される溶液）を調製し投与するための説明書を含み得る。
【０１２３】
キットは、単位剤型中の全ての活性成分および不活性成分、または２以上の別々の容器中に活性成分および不活性成分を含有し、その医薬組成物を使用して掻痒または掻痒状態を処置するための使用説明書を含むことができる。
【０１２４】
ＮＫ−１アンタゴニストなどの治療剤を含有する局所用組成物
皮膚または粘膜に適用するための局所製剤は、皮膚の上部または粘膜層の状態の処置、ならびに皮膚または粘膜の下にある局所組織への、および所望であれば全身への分布のため血中への活性剤の経皮または経粘膜投与に有用であり得る。局所投与の利点には、初回通過代謝の回避、胃腸吸収の回避、比較的短い生物学的半減期を有する活性剤の送達、活性剤のより制御された放出、活性剤のより均一な血漿用量の投与、より少ない副作用、およびユーザーコンプライアンスの改善が挙げられる。
【０１２５】
概して、そして本明細書の他の場所に記載される局所製剤に関する開示に加えて、局所投与に適した組成物としては、スプレー、ジェル、リニメント剤、ローション、クリームなどの水中油型または油中水型エマルジョン、フォーム剤、軟膏およびペースト、ならびに滴剤（点眼剤、点鼻剤および点眼剤など）のような溶液または懸濁液などの、液体または半液体の調製物が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、担体に溶解、分散または懸濁した活性剤を含有する。担体は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏またはジェル基剤の形態であり得、例えば、ワセリン、ラノリン、ワックス（例えば、ミツロウ）、ミネラルオイル、長鎖アルコール、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール、希釈剤（例えば水および／またはアルコール［例えばエタノールまたはプロピレングリコール］）、乳化剤、安定剤または増粘剤、またはそれらの任意の組み合わせを含有し得る。局所用組成物は、例えば経皮パッチ、マイクロニードルパッチまたはイオン導入装置を含むことができ、またはそれによって局所用製剤を投与することができる。経皮パッチは、例えば、適切な材料（例えば、硝酸セルロースまたは酢酸セルロース、プロピレンまたはポリカーボネート）、皮膚粘着剤および裏打ち材料でできた微細孔メンブレンを含むことができる。局所用組成物は、濃度勾配または能動的メカニズム（例えば、イオントフォレーシス）をによって活性剤を経皮的または経粘膜的に送達することができる。
【０１２６】
小分子治療剤または鎮痒剤（例えば、ＮＫ−１アンタゴニスト）の皮膚または粘膜内への、および／または皮膚もしくは粘膜を通過する浸透を促進するために、化学的浸透（penetration）／透過（permeation）促進剤（ＣＰＥ）を局所用治療剤と混合することができる。ＣＰＥの非限定的な例としては、炭化水素（例えば、アルカンおよびアルケン［例えば、スクアレン］）、テルペン（例えば、Ｄ−リモネン、カルボンおよびアニス油）、アルコールおよび脂肪族アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ペンタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセリン）、脂肪酸（例えば、吉草酸、ラウリン酸、オレイン酸およびリノール酸）、エステル、脂肪族アルコールエステルおよび脂肪酸エステル（例えば、酢酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸メチル、オレイン酸エチル、トリアセチンおよびペンタデカラクトン）、ヒドロキシル含有エステル、脂肪族アルコールエステルおよび脂肪酸エステル（例えば、ラウリルラクテート、グリセリル／グリセリンモノラウレート、グリセリンモノレイト）［モノオレイン］、ソルビタンオレエートおよびオクチルサリチレート）、アミン（例：ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン）、アミド、脂肪族アミンアミドおよび脂肪酸アミド（例：尿素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、Ｎ−ラウロイルサルコシン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン［アゾン（登録商標）］、アゾン関連化合物、ピロリドン化合物）、スルホキシド（例：ジメチルスルホキシド）、イオン性および非イオン性界面活性剤（例：臭化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリン酸ナトリウム、Brij（登録商標）、Tween（登録商標）、コール酸ナトリウム、リン脂質（例えばレシチン）、ジンセノサイド、および本明細書の他の箇所に記載されているものが挙げられる。米国特許出願公開２００７／０２６９３７９号には、ＣＰＥの広範なリストが記載されている。
【０１２７】
特定の実施形態では、ＣＰＥは界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、ＣＰＥは、非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンモノラウレートまたはＮ−ラウロイルサルコシン）およびイオン性界面活性剤（例えば、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤）などの２つ以上の界面活性剤を含む。さらなる実施形態において、ＣＰＥは界面活性剤（例えば、ラウレス硫酸ナトリウム（sodium laureth sulfate）［ラウリルエーテル硫酸ナトリウム］などのアニオン性界面活性剤）および芳香族化合物（たとえば、１−フェニルピペラジン）を含む。そのようなＣＰＥの組み合わせは、皮膚または粘膜の刺激性が低く、皮膚または粘膜内への、および／または皮膚または粘膜を介する薬物の浸透を非常に高めることができる。さらなる実施形態では、ＣＰＥは有機スルホキシドと、脂肪酸、脂肪酸エステルおよびアゾン関連化合物から選択される化合物とを含む。
【０１２８】
皮膚または粘膜内または皮膚および／または粘膜を介するポリペプチド（例えば、ペプチドまたはタンパク質）の浸透を促進するために、化学的浸透促進剤の代わりに、またはそれに加えて、局所投与用に経皮ペプチド促進剤（ＴＰＥ）をポリペプチドと混合することができる。ＴＰＥには、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）および経皮増強ペプチド（ＴＥＰ、皮膚透過性ペプチド［ＳＰＰ］とも呼ばれる）が含まれる。ＣＰＰは、ＴＥＰ／ＳＰＰよりも極性が高いかまたは帯電（例えば、正に帯電）し得る。経皮または経粘膜投与用のＣＰＰの非限定的な例としては、ポリアルギニンホモポリマー（例えば、６〜１５個のアルギニン残基を含むもの）、アルギニンリッチＣＰＰ（例えば、ＨＩＶ−１転写活性化因子［ＴＡＴ］ペプチド、ＩＭＴ−Ｐ８ペプチドおよび低分子量プロタミン［ＬＭＷＰ］）、マガイニン（例：マガイニン２）、ペネトラチン、Ｐｅｐ−１、眼送達用ペプチド（ＰＯＤ、皮膚などの眼組織以外も透過可能である）、トランスポータン（transportan）、ＷＬＲ（名称）ペプチドおよびＹＡＲＡ（名称）ペプチド）が挙げられる。経皮または経粘膜投与のためのＴＥＰ／ＳＰＰの例としては、真皮局在化ペプチド（ＤＬＰ）、直鎖状ペプチド−１２（ＬＰ−１２）、皮膚浸透性および細胞侵入性（ＳＰＡＣＥ）ペプチド、Ｔ２ペプチド、ＴＤ−１ペプチド、ＴＤ−３４ペプチド、およびＴＤＮ（名称）ペプチドが挙げられるがこれらに限定されない。ＣＰＰおよび／またはＳＰＰは、使用することができ、あるいはＴＰＥは、ポリアルギニン（例えば、オクタ−アルギニン）に結合させたＴＤ−１などの、ＳＰＰに直接または間接的に結合したＣＰＰであり得る。ポリペプチド／ＴＰＥ複合体は、たとえ複合体が帯電していても（正味電荷を有さないか、または正味電荷を有する）、濃度勾配に従って皮膚または粘膜を通して受動的に拡散し得る。複合体が荷電している（例えば、ポリペプチドが負に荷電しており、ＴＰＥ［例えば、ＣＰＰ］が正に荷電している）場合、皮膚または粘膜を通る複合体の移動は、例えばイオントフォレーシスによって促進され得る。ＴＰＥはまた、ポリペプチドの水溶性および／または安定性を増強し得る。ポリペプチド溶液は、エタノール水溶液中のエタノールなどの、ＣＰＥとしても機能する溶媒を用いて調製することができる。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、ＣＰＰ（例えば、ノナ−アルギニンなどのポリアルギニン）またはＴＥＰ／ＳＰＰ（例えば、ＳＰＡＣＥペプチド）と共に、ＣＰＥ（ポリペプチド溶液を調製するために使用されるエタノールなどのアルコール以外）なしで経皮または経粘膜投与される。他の実施形態において、ポリペプチドは、ＣＰＰ（例えば、ノナ−アルギニンなどのポリアルギニン）またはＴＥＰ／ＳＰＰ（例えば、ＳＰＡＣＥペプチド）と共に、およびＣＰＥ（例えば、オレイン酸などの脂肪酸）とともに経皮または経粘膜投与される。
【０１３０】
ポリペプチド（または小分子）薬物の経皮または経粘膜送達もまた、ＴＰＥおよび／またはＣＰＥの代わりに、またはそれに加えて、タイトジャンクションモジュレーター（ＴＪＭ）を使用することによって増強することができる。ＴＪＭは、細胞間の密着結合を可逆的に開き、それによって上皮関門を通過する薬物の細胞間／傍細胞間輸送を促進する。ＴＰＥまたはＣＰＥもタイトジャンクションを破壊し得る。薬物の経皮または経粘膜送達のために薬物と混合することができるＴＪＭの例としては、キトサン、クラウディン−４、ＡＴ１００２ペプチド、および帯状疱疹毒素（ＺＯＴ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３１】
説明の目的のために代表的な種類の局所用組成物を以下に記載する。
【０１３２】
Ｉ．浸透促進剤を含む局所用組成物
いくつかの実施形態において、局所用組成物は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および透過促進剤を含む。組成物はさらなる治療剤を含むことができる。特定の実施形態では、組成物は遊離塩基形態のＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を含む。
【０１３３】
透過促進剤は、治療剤の皮膚または粘膜の透過性を高める。特定の実施形態では、透過促進剤は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、オクチル硫酸ナトリウム、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、オレイン酸グリセリル、またはラウリルスルホ酢酸ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、組成物は、重量／体積（ｗ／ｖ）基準で約１〜２０％、１〜１５％、１〜１０％または１〜５％の量の透過促進剤を含有する。治療剤が皮膚または粘膜に浸透する能力をさらに高めるために、組成物は、界面活性剤、アゾン様化合物、アルコール、脂肪酸またはエステル、または脂肪族チオールも含むことができる。
【０１３４】
組成物は、１以上のさらなる添加剤をさらに含み得る。適切な添加剤としては、限定されないが、可溶化剤（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルコール）、保湿剤または湿潤剤（例えば、グリセロール［グリセリン］、プロピレングリコール、アミノ酸およびその誘導体、ポリアミノ酸およびその誘導体、ならびにピロリドンカルボン酸およびその塩および誘導体）、界面活性剤（例：ラウレス硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノラウレート）、乳化剤（例：セチルアルコールおよびステアリルアルコール）、増粘剤（例：メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびアクリルポリマー）および製剤基剤または担体（例えば軟膏基剤としてのポリエチレングリコール）が挙げられる。非限定的な例として、組成物の基剤または担体には、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（例えば、PEG 300）、および場合により水性液体（例えば、等張リン酸緩衝食塩水）が含まれ得る。
【０１３５】
局所用組成物は、溶液（例えば点眼薬、点鼻薬または点耳薬）、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ローション、ジェル、軟膏、ペースト、ゼリー、フォーム、シャンプーまたはスプレーなどの任意の適切な剤形を有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０〜８００ｃｍ２、１０〜４００ｃｍ２または１０〜２００ｃｍ２の表面積を覆う皮膚または粘膜に適用される。組成物は、治療剤を皮膚または粘膜またはその下の組織に送達することができる。組成物はまた、全身用循環系への治療剤の経皮投与用に、例えば経皮パッチまたはマイクロニードルパッチとして製剤化することもできる。
【０１３６】
ＩＩ  透過促進剤および揮発性液体を含む局所用組成物
さらなる実施形態において、局所用組成物は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、透過促進剤および揮発性液体を含む。組成物は任意でさらなる治療剤を含むことができる。特定の実施形態では、組成物は遊離塩基形態のＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を含む。
【０１３７】
透過促進剤は、皮膚または粘膜の治療剤に対する透過性を高める。いくつかの実施形態において、透過促進剤は、Ｃ８−Ｃ１８アルキルアミノベンゾエート（例えば、Ｃ８−Ｃ１８アルキルｐ−アミノベンゾエート）、Ｃ８−Ｃ１８アルキルジメチルアミノベンゾエート（例えば、Ｃ８−Ｃ１８アルキルｐ−ジメチルアミノベンゾエート）、Ｃ８−Ｃ１８アルキルシンナメート、Ｃ８−Ｃ１８アルキルメトキシシンナメート（例えば、Ｃ８−Ｃ１８アルキルｐ−メトキシシンナメート）、およびＣ８−Ｃ１８アルキルサリチレートから選択される。特定の実施形態では、透過促進剤は、サリチル酸オクチル、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸オクチルまたはｐ−メトキシケイ皮酸オクチル、あるいはそれらの任意のまたはすべての組み合わせである。
【０１３８】
揮発性液体は、任意の揮発性の、皮膚または粘膜耐性の溶媒である。特定の実施形態では、揮発性液体は、エタノールもしくはイソプロパノールまたはその水溶液などのＣ２−Ｃ５アルコールまたはそれらの水溶液である。エアロゾル噴射剤（例えばジメチルエーテル）は揮発性液体と考えることができる。いくつかの実施形態では、揮発性液体は組成物の担体またはビークルとして機能する。
【０１３９】
組成物は任意で増粘剤を含むことができる。増粘剤の非限定的な例としては、セルロース系増粘剤（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポビドン、ポリアクリル酸／ポリアクリレート（例えば、Carbopol（登録商標）ポリマー）、Sepigel（登録商標）（ポリアクリルアミド／イソパラフィン／ラウレス−７）、ポリメチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーのGantrez（登録商標）シリーズ（例えば、ＰＭＶ／ＭＡコポリマーのブチルエステル、Gantrez（登録商標）A-425）が挙げられる。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、組成物は、重量基準で、約０．５〜１０％、０．５〜５％または１〜５％のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、約１〜２０％、１〜１５％または１〜１０％の％の浸透促進剤、および約４０〜９８％、４５〜９５％、５０〜９０％または６０〜８０％の揮発性液体を含有する。さらなる実施形態では、組成物は、重量基準で、約１〜４０％、１〜３０％、１〜２０％または５〜２０％の水、および／または約０．１〜１５％、０．５〜１０％または１〜５％の増粘剤を任意で含む。
【０１４１】
例示として、特定の実施形態において、局所スプレー組成物は、約０．５〜５％ｗ／ｖのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、約２〜１０％ｗ／ｖのオクチルサリチレートまたはオクチルｐ−メトキシシンナメート、担体として約９５％の水性エタノールを含有する。さらなる実施形態では、局所ジェル組成物は、約０．５〜５％ｗ／ｖのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、約１〜１０％ｗ／ｖのオクチルサリチレートまたはオクチルｐ−メトキシシンナメート、約０．５〜５％ｗ／ｖのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリアクリル酸、および担体として約７０％水性エタノール、および場合により約１〜１０％ｗ／ｖの塩基性溶液（例えば、０．１Ｎ ＮａＯＨ）を含有する。さらなる実施形態では、局所ローション組成物は、約０．５〜５％ｗ／ｖのＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、約１〜１０％ｗ／ｖのオクチルサリチレートまたはオクチルｐ−メトキシシンナメート、約１〜５％ｗ／ｖのエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、および担体として約９０％水性エタノールを含有する。
【０１４２】
組成物は、配合剤（例えば、パラフィン油、シリコーン油、植物油、またはミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪エステル）、希釈剤、共溶媒（例えば、アセトンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのグリコールエーテル）、乳化剤、界面活性剤（例えばエトキシル化脂肪族アルコール、グリセリンモノステアレートまたはリン酸エステル）、安定化剤、酸化防止剤または防腐剤（例えばヒドロキシ安息香酸エステル）、またはその任意の組み合わせなどの他の添加剤をさらに含むことができる。例えば、共溶媒および／または界面活性剤を使用して、治療剤を溶液または懸濁液中に所望の濃度に維持することができる。
【０１４３】
局所用組成物は、クリーム、ローション、ジェル、軟膏、ムース、スプレーまたはエアロゾル、皮膚もしくは粘膜を通しての吸収によって薬物を投与する任意の経皮装置（例えば、パッチ）などの、任意の適切な剤形を有することができる。いくつかの実施形態では、局所組成物は、約１０〜８００ｃｍ２、１０〜４００ｃｍ２または１０〜２００ｃｍ２の表面積を覆う皮膚または粘膜に適用される。
【０１４４】
ＩＩＩ  透過促進剤および他の添加剤を含む局所用組成物
さらなる実施形態では、局所用組成物は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、浸透促進剤、ならびに親油性溶媒、製剤基剤および増粘剤の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、組成物は親油性溶媒および製剤基剤を含むか、または同じ物質が親油性溶媒および製剤基剤の両方として機能し得る。さらなる実施形態では、組成物は親油性溶媒、製剤基剤および増粘剤を含有する。組成物は任意にさらなる治療剤を含有することができる。特定の実施形態では、組成物は遊離塩基形態のＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を遊離塩基の形態で含有する。
【０１４５】
透過促進剤は、皮膚または粘膜の治療剤に対する透過性を高める。透過促進剤の非限定的な例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド、ラウロカプラム、ピロリドン（例えば、２−ピロリドンおよびＮ−メチル−２−ピロリジン）、界面活性剤、アルコール（例えば、オレイルアルコール）、ポリエチレングリコール（例えば、 ＰＥＧ ４００）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、オレイン酸、および脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセリン、およびプロピレングリコールモノオレエート）が挙げられる。
【０１４６】
親油性溶媒の非限定的な例としては、親油性アルコール（例えば、ヘキシレングリコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコールおよびステアリルアルコール）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ １００、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００およびＰＥＧ ３３５０）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０〜８０）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびアジピン酸ジイソプロピル）、セバシン酸ジエチル、モノカプリル酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、モノおよびジグリセリド（例えば、Capmul（登録商標）ＭＣＭ）、中鎖トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、モノカプリル酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、オレイン酸グリセロール／プロピレングリコール、ミネラルオイル、および植物油が挙げられる。
【０１４７】
親油性溶媒は、製剤基剤または担体としても機能し得る。例えば、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 300、PEG 400およびPEG 3350などのPEG 100〜PEG 3500）は、親油性溶媒および製剤基剤として機能し得る。
【０１４８】
組成物はまた、Ｃ１−Ｃ５アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコールおよび１，２−ペンタンジオール）および／または水などの親水性溶媒を含有することもできる。
【０１４９】
組成物は、組成物の粘度または物理的安定性を高めるために増粘剤を含むことができる。増粘剤の例としては、グリセリン、ステアリルアルコール、およびポリマー（例えば、ポリジメチルシロキサン［ジメチコン］およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、組成物は酸化防止剤をさらに含有する。酸化防止剤の非限定的な例としては、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール（例えばビタミンＥおよびそのエステル）、フラビノイド、グルタチオン、アスコルビン酸およびそのエステル、ＤＭＳＯ、ならびにキレート化剤（例えばＥＤＴＡおよびクエン酸）が挙げられる。
【０１５１】
特定の実施形態において、局所組成物は、ｗ／ｗベースで、約０．５〜１０％または１〜５％のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、約２〜３０％または５〜２０％の浸透促進剤。約２０〜８０％または３０〜７０％の製剤基剤としても機能し得る親油性溶媒、約０．１〜１０％または１〜７．５％の増粘剤、および約０．０１〜２％または０．０５〜１％の酸化防止剤を含有する。非限定的な例として、局所用組成物は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、親油性溶媒および製剤基剤としてのＰＥＧ４００および／またはＰＥＧ３３５０、浸透促進剤としてのジエチレングリコールモノエチルエーテル、オレイルアルコールおよび／またはミリスチン酸イソプロピル、増粘剤としてのステアリルアルコール、および酸化防止剤としてのＢＨＴを含有し得る。
【０１５２】
局所用組成物は、クリーム、ローション、ジェル、軟膏、ゼリー、ペースト、または皮膚または粘膜を介して吸収することによって薬物を投与する任意の経皮デバイス（例えば、パッチ）などの任意の適切な剤形を有することができる。
【０１５３】
ＩＶ  浸透促進剤および接着剤を含む局所用組成物
他の実施形態では、局所用組成物は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）、浸透促進剤および接着剤を含む。組成物は任意にさらなる治療剤を含むことができる。特定の実施形態では、組成物は遊離塩基形態のＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）を含む。
【０１５４】
透過促進剤は、皮膚または粘膜の治療剤に対する透過性を高める。透過促進剤は、例えば、Ｃ８−Ｃ２０またはＣ１２−Ｃ１８の脂肪酸アシル鎖長およびＣ１−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４のアルコール成分（例えば、イソプロパノール）を有する脂肪酸エステルであり得る。特定の実施形態では、透過促進剤は、ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルである。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、組成物または経皮パッチの皮膚接触層の約０．１〜２０重量％、０．５〜１５重量％、１〜１５重量％、２〜１２重量％、または４〜１０重量％の量である。
【０１５５】
接着剤は、局所用組成物の皮膚または粘膜への接触を維持する。接着剤の非限定的な例としては、アクリル酸／アクリレート（acrylics/acrylates）（例えば、ポリアルキルアクリレートおよびＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）ポリアクリレートを含むポリアクリレート）、ポリ酢酸ビニル、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、天然および合成ゴム、可塑化スチレン−ブタジエンゴムブロックコポリマー（例えば、Duro-Tak（登録商標）87-6173）、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５６】
局所用組成物は、１以上のさらなる添加剤を含み得る。さらなる添加剤は、例えば、希釈剤、皮膚軟化剤、可塑剤、または皮膚もしくは粘膜への刺激を軽減する薬剤、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１５７】
特定の実施形態では、皮膚または粘膜への適用前の局所用組成物は実質的に、水、テトラグリコール（グリコフロール）および／または親水性有機溶媒（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルコール）を含まない。
【０１５８】
組成物は、無傷の破れていない皮膚または無傷の破れていない粘膜組織などの、体表面または膜を介して経皮的（transdermally ）（経皮（percutaneously）および経粘膜を含む）に全身循環中へと治療剤を投与することができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、局所用組成物は、皮膚または粘膜への適用のための経皮パッチの形態である。特定の実施形態では、パッチは、支持層に積層または他の方法で付着させた皮膚または粘膜接触層（簡単に言えば「皮膚接触層」）を有する。皮膚接触層は、皮膚接触面を保護し皮膚または粘膜に適用されるまで清潔に保つための、使用前に取り外し可能な剥離ライナーで覆うことができる。
【０１６０】
パッチの支持層は、皮膚接触層のための支持体として、また、皮膚接触層中の治療剤の環境への損失を防ぐ障壁として作用する。支持層の材料は、治療剤、浸透促進剤および接着剤と適合性であり、パッチの成分に対して最小限の浸透性を有する。支持層は、紫外線への暴露による劣化からパッチの成分を保護するために不透明であり得る。支持層はまた、接着層に結合してこれを支持することが可能であるが、パッチを使用する対象の動きに適応するのには十分に柔軟である。支持層の材料は、例えば、金属箔、金属化ポリホイル、またはポリマーを含む複合箔もしくはフィルム（例えば、ポリエステル［ポリエステルテレフタレートなど］またはアルミニウム被覆ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンメチルメタクリレートブロックコポリマー、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン、シリコーンエラストマー、ゴム系ポリイソブチレン、スチレン、またはスチレン−ブタジエンもしくはスチレン−イソプレンコポリマーなど）であり得る。剥離ライナーは、支持層と同じ材料で作ることができ、あるいは適切な剥離表面でコーティングされたフィルムであってよい。
【０１６１】
ＮＫ−１アンタゴニストと他の鎮痒剤との併用療法
本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒を処置するために、１以上のさらなる鎮痒剤をＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）と任意に組み合わせて使用することができる。ＮＫ−１アンタゴニストは、１以上のさらなる鎮痒剤の活性と相乗作用するまたは活性を増強し得る。
【０１６２】
鎮痒剤の例としては以下のものが挙げらるがこれらに限定されない：
オピオイド受容体（μオピオイド受容体）アンタゴニスト（例えば、アルビモパン、アクセロプラン、ベベノプラン、ブトルファノール（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、シプロジム、エプタゾシン、レバロルファン（ロルファンまたはナロキシファン）、メチルナルトレキソン、ナルデメジン、ナルメフェン、ナルブフィン（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、ナロデイン、ナロルフィン（レチドロンまたはナリン）、ナロキセゴール、ナロキソン、ナロキソール、ナルトレキソン（例えば、ナルトレキソン１％クリーム）、６β−ナルトレキソール、サミドルファン、ＳＫ−１４０５、ならびにそれらの類縁体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
オピオイド受容体アゴニスト（例えば、アシマドリン、ブレマゾシン、ジフェリケファリン（ＣＲ８４５）、ダイノルフィン、エナドリン、ケタゾシン、ナルフラフィン（ＴＲＫ−８２０）、サルビノリンＡ、２−メトキシメチルサルビノリンＢ、２−エトキシメチルサルビノリンＢ、２−フルオロエトキシメチルサルビノリンＢ、スピラドリン、チフルアドム、ＢＲＬ−５２５３７、ＦＥ ２００６６５、ＧＲ−８９６９６、ＨＺ−２、ＩＣＩ−１９９，４４１、ＩＣＩ−２０４，４４８、ＬＰＫ−２６、ＳＡ−１４８６７、Ｕ−５０４８８、Ｕ。−６９，５９３、２−フェニルベンゾチアゾリン型化合物、ならびにその類縁体、誘導体および塩等の、選択的なκオピオイド受容体アゴニストが挙げられるがこれらに限定されない）；
カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１およびＣＢ２）のアゴニスト（例えば、ＣＢ２アゴニスト（例えば、アナンダミド［Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン］、２−アラキドノイルグリセロール、ビロダミン［Ｏ−アラキドノイルエタノールアミン］、パルミトイルエタノールアミド［ＰＥＡ、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド］、ＡＭ−１２４１、ＧＷ−４０５８３３、ＨＵ−３０８、ＪＷＨ−０１５、ＪＷＨ−１３３、Ｌ−７５９６３３、Ｌ−７５９６５６およびＳ−７７７４６９）ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害剤（例えば、ＡＲＮ２５０８、ＢＭＳ−４６９９０８、ＣＡＹ−１０４０２、ＪＮＪ−２４５、ＪＮＪ−１６６１０１０、ＪＮＪ−２８８３３１５５、ＪＮＪ−４０４１３２６９、ＪＮＪ−４２１１９７７９、ＪＮＪ−４２１６５２７９、ＬＹ−２１８３２４０、ＭＫ−３１６８、ＭＫ−４４０９、ＭＭ−４３３５９３、ＯＬ−９２、ＯＬ−１３５、ＰＦ−６２２、ＰＦ−７５０、ＰＦ−３８４５、ＰＦ−０４４５７８４５、ＰＦ−０４８６２８５３、ＲＮ−４５０、ＳＡ−４７、  ＳＡ−７３、ＳＳＲ−４１１２９８、ＳＴ−４０６８、ＴＫ−２５、ＵＲＢ５２４、ＵＲＢ５９７（ＫＤＳ−４１０３）、ＵＲＢ６９４、ＵＲＢ９３７、ＶＥＲ−１５６０８４、Ｖ−１５８８６６、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
一過性受容体電位陽イオンチャネル（transient receptor potential cation channel）のアンタゴニスト（例えば、一過性受容体電位アンキリンＡ１（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト（例えば、樟脳、イソペンテニルピロリン酸、Ａ９６７０７９、ＧＲＣ−１７５３６、（４Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−チオキソ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン、２−アミノ−４−アリールチアゾール化合物（ＷＯ ２０１２／０８５６６２ Ａ１に開示）、および特異的炎症収束性メディエーター（specialized pro-resolving mediator、ＳＰＭ）（例：多価不飽和脂肪酸の代謝物［ＰＵＦＡ］））、一過性受容体電位バニロイド（ＴＲＰＶ）アンタゴニスト（例えば、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト［例：カプサゼピン、ヨードレジニセラトキシン、ＡＭＧ−５１７、ＧＲＣ−６２１１、ＮＧＤ−８２４３、ＳＢ−７０５４９８およびＳＰＭ（例えば、ＰＵＦＡ代謝物）およびＴＲＰＶ３アンタゴニスト（例えば、ＳＰＭ（例えば、ＰＵＦＡ代謝物）］）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
ＴＲＰＶ１を刺激に長期間さらすとＴＲＰＶ１活性の低下（脱感作）を引き起こすＴＲＰＶ１アゴニスト（例えば、カプサイシン、樟脳、カルバクロール、メントール、サリチル酸メチル、レジニフェラトキシン、チナトキシン、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
Ｍａｓ関連Ｇタンパク質共役受容体（Mas-related G-protein-coupled receptors：Mrgpr）のアンタゴニスト（ＭＲＧＰＲ２アンタゴニスト（例えば、P. Kunapuli et al., Anal. Biochem., 351:50-61 [2006]に開示されている２−ジフェニルメチル−３−置換アザビシクロ−オクタン）、ＭＲＧＰＲ２アンタゴニスト（例えば、Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔｒｐ（ホルミル）−Ｐｈｅベンジルエステル、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔｒｐ（ホルミル）−Ｐｈｅベンジルエステル）、ならびにその類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）のアンタゴニストおよび活性化プロテアーゼの阻害剤（ＰＡＲ１アンタゴニスト（例えば、ＳＣＨ−５３０、３４８）、ＰＡＲ２アンタゴニスト（例えば、ＡＹ−１１７、ＥＮＭＤ−１０６８、ＥＮＭＤ−１０６８３６、ＧＢ−８３、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリン）、ＦＳＬＬＲＹ−ＮＨ２（ＰＡＲ−３８８８−ＰＩ）、Ａｃ−ＦＳＬＬＲＹ−ＮＨ２および抗ＰＡＲ２抗体（例えば、ＳＡＭ−１１  ［ＳＣ−１３５０４］、Ｐ２ｐａｌ−２１およびＰ２ｐａｌ−２１３５）、ＰＡＲ４アンタゴニスト（例えば、エタノール、ＹＤ−３、スタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン）、ペプデュシンＰ４  ｐａｌ−１０、ペプデュシンＰ４  ｐａｌ−１５、トランス−シンナモイル−ＡＰＧＫＦ−ＮＨ２、トランス−シンナモイル−ＹＰＧＫＦ−ＮＨ２、および抗ＰＡＲ４抗体（例えば、Ｃ−１９およびＳＣ−１２４９）、セリンプロテアーゼの阻害剤（例えば、塩酸ベンズアミジン、４−ヨード−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（トリプシンおよびトリプターゼを阻害する）、カリクレインの阻害剤（例えば、カモスタット、ナファモスタット、ガベキサート、エカランチドおよびＣ１−阻害剤）、トリプシン阻害剤（例えば、トシルリシンクロロメチルケトン［ＴＬＣＫ］塩酸塩、α１−アンチトリプシン、アプロチニン、オボムチンおよび大豆トリプシン阻害剤、およびトリプターゼ阻害剤（例えば、カモスタット、ナファモスタット、ガベキサート、ＡＭＧ−１２６７３７およびＡＰＣ−３６６）が挙げられるがこれらに限定されない）；
システインプロテアーゼの阻害剤（例えばＥ−６４（非特異的阻害剤）、ＪＮＪ−１０３２９６７０、ＲＷＪ−４４５３８０、シスタチンＣ、ロイペプチン、ステフィンＡ、ステフィンＢ、テスチカン−１、クロロキン、フルオロメチルケトン、ナフタレンエンドペルオキシド（カテプシンＢ、ＬおよびＳを阻害する）、ＣＡ−０７４（カテプシンＢを阻害する）、オダナカチブ（ＭＫ−０８２２、カテプシンＫを阻害する）、ＣＬＩＫ−１４８およびＣＬＩＫ−１９５（カテプシンＬを阻害する）、およびＣＬＩＫ−６０およびＥ−６４３８（カテプシンＳを阻害する））、ならびにそれらの類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
エンドセリン受容体のアンタゴニスト（選択的エンドセリンＡ受容体（ＥＴＡＲ）アンタゴニスト（例えば、アンブリセンタン、アトラセンタン、シタキセンタン、ジボテンタン、ＢＱ−１２３、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−（アゼパン−１−カルボニルアミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ］−３−（１−ホルミルインドール−３−イル）プロパノイル）］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸、３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸、３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］フラン−２−オン、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］ブタン−２−エノエート、５−（４−ブロモフェニル）−６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシエトキシ］−Ｎ−（プロピルスルファモイル）ピリミジン−４−アミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、［（７Ｒ）−５−クロロ−３−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｓ）−３，５−ジメチルヘプタ−１，３−ジエニル］−７−メチル−６，８−ジオキソイソクロメン−７−イル］アセテート、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２−［２−（６−メチル−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、（２Ｓ）−２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）オキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロパン酸、（２Ｓ）−２−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロパン酸、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−５−プロパン−２−イルピリジン−２−スルホンアミド、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−［２−（１，２，３−トリアザ−４−アザニダシクロペンタ−２，５−ジエン−５−イル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−（５−メチルピリジン−２−イル）スルホニルアザニド、２−［（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−（２−メチルプロピル）−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１２−プロパン−２−イル−１，４，７，１０，１３−ペンタザビシクロ［１３．３．０］オクタデカン−３−イル］酢酸、Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル］−５−メチルピリジンスルホンアミド、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミド、およびＮ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−６−（トリジューテリオメトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド）、選択的エンドセリンＢ受容体（ＥＴＢＲ）アンタゴニスト（例えば、Ａ−１９２６２１およびＢＱ−７８８）、二重ＥＴＡＲ／ＥＴＢＲアンタゴニスト（例えば、ボセンタン、マキテンタンおよびテゾセンタン）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の阻害剤（ＴＬＲ７／非ＴＬＲ９阻害剤（例えば、ＯＤＮ２０８７、ＯＤＮ２０９５８およびＯＤＮ２０９５９）、二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ９阻害剤（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キナクリン、ＡＴ７９１、ＤＶ０５６、Ｅ６４４６、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−８４００およびＯＤＮ２０８８）、ならびにそれらの類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼの阻害剤（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＭＳ−５８２９４９、ＣＰＳＩ−２３６４、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール、トランス−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−］シクロヘキサノール、および４−（４）−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）の阻害剤（ＭＥＫ１阻害剤（例えば、Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、メタンスルホン酸、６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、５−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）ベンズアミド、６−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、２−［４−［（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−エン−３−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４）−ジメチル−１，２−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、２−［４−［（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−エン−３−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（４，５）−ジメチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、２−［４−［（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−エン−３−イル）メチル］−２−プロピルフェニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−） １，２−オキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−［３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル］アセトアミド、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソオキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド、Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］シクロプロパン−１−スルホンアミド、［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］−［３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル］メタノン、Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）ベンズアミド、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フェニルブタンアミド、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−８−メ��ルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン、Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）ピリジン−４−カルボキサミド、および２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソピリジン−３−カルボキサミド、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）もしくはその受容体あるいはそれらの産物の阻害剤（例えばＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト（例：オルセゲパント、テルカゲパント、ウブロゲパント、エプチネズマブ［ＡＬＤ−４０３］、ＡＭＧ−３３４、ＬＹ−２９５１７４２およびＴＥＶ−４８１２５）、ならびにそれらの類縁体、誘導体、断片および塩）が挙げられるがこれらに限定されない）；
ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）またはその受容体（ＧＲＰＲ、別名：ボンベシン受容体２［ＢＢＲ２］）あるいはそれらの産物の阻害剤（ＧＲＰＲアンタゴニスト（例えばＲＣ−３０９５）ならびに類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
神経成長因子（ＮＧＦ）またはその受容体（例えばトロポミオシンキナーゼ受容体Ａ［ＴｒｋＡ］）あるいはそれらの産物の阻害剤（ＮＧＦ阻害剤（例えば、フルラヌマブおよびタネズマブ）、ＮＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＡＧ８７９、ＣＴ３２７およびＫ２５２ａ等のＴｒｋＡ阻害剤）、ならびにそれらの類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
ニューロテンシンまたはその受容体（例：ニューロテンシン受容体１［ＮＴＳＲ１］、ＮＴＳＲ２およびソルチリン１）あるいはそれらの産物の阻害剤（選択的ＮＴＳＲ１アンタゴニスト（例えば、ＳＲ−４８，６９２）、選択的ＳＳＴＲ２アンタゴニスト（例えば、レボカバスチン）、非選択的受容体アンタゴニスト（例えばＳＲ−１４２，９４８）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
ソマトスタチンまたはその受容体（例えば、ソマトスタチン受容体［ＳＳＴＲ］１〜５）あるいはそれらの産物の阻害剤（選択的ＳＳＴＲ２アンタゴニスト（例えば、ＣＹＮ １５４８０６）、選択的ＳＳＴＲ５アンタゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３０５６）、非選択的ＳＳＴＲアンタゴニスト（例：シクロソマトスタチン）、ならびにその類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）またはその受容体（例えば、ＶＩＰＲ１およびＶＩＰＲ２）あるいはそれらの産物の阻害剤（ＶＩＰ受容体アンタゴニスト（例えば、ＰＧ ９７−２６９、ＶＩＰ ｈｙｂ、ＶＩＰ（６−２８）−ＮＨ２、［ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｌｅｕ１７］ＶＩＰ−ＮＨ２、［Ａｃ−Ｈｉｓ１、Ｄ−Ｐｈｅ２、Ｌｙｓ１５、Ａｒｇ１６］ ＶＩＰ（３−７）ＧＲＦ（８−２７）−ＮＨ２および［Ａｃ−Ｔｙｒ１、Ｄ−Ｐｈｅ２］ＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２｝、ならびにそれらの類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
ブラジキニンまたはその受容体（例えばＢ１およびＢ２）あるいはそれらの産物の阻害剤（ブラジキニン阻害剤（例えば、アロエ、ブロメラインおよびポリフェノール）、ブラジキニン受容体Ｂ２アンタゴニスト（例えば、イカチバントおよびＦＲ−１７３６５７）、カリクレインの阻害剤（例えば、エカランチド、カモスタット、ナファモスタット、ガベキサートおよびＣ１−阻害剤）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ、別名：コルチコリベリン）またはその受容体（例えば、ＣＲＨＲ１およびＣＲＨＲ２）あるいはそれらの産物の阻害剤（ＣＲＨＲ１アンタゴニスト（例えば、アンタラルミン、ペキサセルフォント、ＣＰ−１５４，５２６ ＬＷＨ−２３４、ＮＢＩ−２７９１４およびＲ−１２１，９１９）、ＣＲＨＲ２アンタゴニスト（例：アストレシン−Ｂ）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
抗ヒスタミン薬（ヒスタミンＨ１受容体での作用を阻害する抗ヒスタミン薬（例えば、アクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ベポタスチン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルシクリジン、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロロピラミン、シドキセピン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシルアミン、エバスチン、エンブラミン、エスミルタザピン［ミルタザピンの（Ｓ）−（＋）−エナンチオマー］、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メクロジン［メクリジン］、メピラミン、ミルタザピン、ミゾラスチン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、キフェナジン、ルパタジン、テルフェナジン、トリメプラジン［アリメマジン］、トリペレナミンおよびトリプロリジン）、ヒスタミンＨ３受容体での作用を阻害する抗ヒスタミン薬（例：ベタヒスチン、ブリマミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、コエシン、フェイルプロキシファン、インペンタミン、ヨードフェンプロピット、イルダビサント、ピトリサント、チオペラミド、Ａ−３４９，８２１、ＡＢＴ−２３９およびＶＵＦ−５６８）、ヒスタミンＨ４受容体での作用を阻害する抗ヒスタミン薬（例：クロベンプロピット、チオペラミド、Ａ９４３９３１、Ａ９８７３０６、ＪＮＪ−７７７７１２０、ＶＵＦ−６００２およびＺＰＬ−３８９）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
ホスホリパーゼＡ２（例えば、分泌型およびサイトゾル型ＰＬＡ２）の阻害剤（アラキドニルトリフルオロメチルケトン、ブロモエノールラクトン、クロロキン、シチジン５−ジホスホアミン、ダラプラジブ、キナクリン、ビタミンＥ、ＲＯ−０６１６０６、ＺＰＬ−５２１、リポコルチン（アネキシン）、ならびにそれらの類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
炎症誘発性プロスタグランジン（例えばプロスタグランジンＥ２）またはその受容体あるいはそららの産物の阻害剤（非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えばアスピリンおよび選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えばコキシブ）等の非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤）、グルココルチコイド、シクロペンテノンプロスタグランジン（例えばプロスタグランジンＪ２ ［ＰＧＪ２］、Δ１２−ＰＧＪ２および１５−デオキシ−Δ１２，１４−ＰＧＪ２）ならびにその類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
ロイコトリエンまたはその受容体あるいはそれらの産物の阻害剤（ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、シナルカスト（cinalukast）、ゲミルカスト（gemilukast）、イラルカスト（iralukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、トメルカスト（tomelukast）、ベルルカスト（verlukast）、ザフィルルカスト（zafirlukast）、CP-199330, HAMI-3379, ICI-198615およびMK-571が挙げられるがこれらに限定されない）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、バイカレイン、コーヒー酸、クルクミン、ヒペルホリン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、ジロートンおよびＭＫ−８８６）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
肥満細胞安定化剤（クロモグリク酸（クロモリン）、ケトチフェン、メチルキサンチン、ネドクロミル、オロパタジン、オマリズマブ、ペミロラスト、ケルセチン、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（β２−アドレナリン作動性アゴニストを含む、例えばビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン［イソプロテレノール］、レボサルブタモール［レバルブテロール］、オルシプレナリン［メタプロテレノール］、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール［アルブテロール］、およびテルブタリン）、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト（例：アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロールおよびサルメテロール）、超長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト（例えば、カルモテロール、インダカテロール、ミルベテロール、オロダテロールおよびビランテロール）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
Janusキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（ＪＡＫ１阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ０６３４およびＧＳＫ２５８６１８４）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７およびＴＧ１０１３４８）、ＪＡＫ３阻害剤（例えば、ＡＳＰ−０１５Ｋ、Ｒ３４８およびＶＸ−５０９）、二重ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブおよびルクソリチニブ）、二重ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤（例えば、トファシチニブ）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
免疫調節剤（イミド（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイドおよびアプレミラスト）、キサンチン誘導体（例えば、リソフィリン、ペントキシフィリンおよびプロペントフィリン）、ならびにその類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
免疫抑制剤（グルココルチコイド、代謝拮抗物質（例：ヒドロキシ尿素［ヒドロキシカルバミド］、抗葉酸剤［例、メトトレキサート］、プリン類縁体［例、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン］）、カルシニューリン阻害剤（例：シクロスポリン［シクロスポリンＡ］）、ピメクロリムスおよびタクロリムス）、イノシン−５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤（例えば、ミコフェノール酸およびその誘導体［例えば、ミコフェノール酸ナトリウムおよびミコフェノール酸モフェチル］）、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤の機械的／哺乳動物標的（例えばラパマイシン［シロリムス］、デフォロリムス［リダフォロリムス］、エベロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス［ビオリムスＡ９］、ゾタロリムスおよびＲＴＰ−８０１）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（例：Ｓ１ＰＲ１）のモジュレーター（例えばフィンゴリモド）、セリンＣ−パルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばミリオシン）、ならびにその類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
コルチコステロイド／グルココルチコイド（ヒドロコルチゾン型（例えば、コルチゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸コルチゾン］、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体［例えば、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−アセポネート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレートおよびヒドロコルチゾン−１７−バレレート］、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびそれらの誘導体［例えば、メチルプレドニゾロンアセポネート］、プレドニゾン、およびチキソコルトールおよびそれらの誘導体［例えば、チキソコルトールピバレート］）、ベタメタゾン型（例、ベタメタゾンおよびその誘導体［例、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび吉草酸ベタメタゾン］、デキサメタゾンおよびその誘導体［例えば、リン酸デキサメタゾンナトリウム］、およびそのフルコルトロンまたはその誘導体［例、フルコルトロンカプロエートおよびフルコルトロンピバレート）、ハロゲン化ステロイド（例えば、アルクロメタゾンおよびその誘導体［例えば、アルクロメタゾンジプロピオネート］、ベクロメタゾンおよびその誘導体［例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート］、クロベタゾールおよびその誘導体［例えば、クロベタゾール−１７−プロピオナート］、クロベタゾンおよびその誘導体［例えば、クロベタゾン−１７−ブチレート］、デスオキシメタゾンおよびその誘導体［例えば、デスオキシメタゾンアセテート］、ジフロラゾンおよびその誘導体［例えば、例えば、ジフロラゾンジアセテート］、ジフルコルトロンおよびその誘導体［例えば、吉草酸フルフルコトロン］、フルプレドニデンおよびその誘導体［例えば、フルプレドニデンアセテート］、フルチカゾンおよびその誘導体［例えば、フルチカゾンプロピオネート］、ハロベタゾール［ウロベタゾール］およびその誘導体［例えば、ハロベタゾールプロピオネート］、ハロメタゾンおよびその誘導体［例えば、ハロメタゾンアセテート］、およびモメタゾンおよびそれらの誘導体［例えば、モメタゾンフロエート］）、アセトニドおよび関連物質（例えば、アムシノニド、ブデソニド、シクレニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド［フルランドレノロンまたはフルドロキシコルチド］、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニドおよびトリアムシノロンアルコール）、炭酸塩（例：プレドニカルベート）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤（腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）の阻害剤（例えばそれに対する抗体）（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ブプロピオンおよびＡＲＴ−６２１）、炎症誘発性インターフェロン（例えば、インターフェロン−α［ＩＦＮ−α］）またはその受容体の阻害剤（例えば、それに対する抗体）、炎症性インターロイキンまたはその受容体の阻害剤（例えば、それに対する抗体）（例えば、ＩＬ−１の阻害剤［例えば、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β］またはＩＬ−１Ｒの阻害剤［例えば、ＥＢＩ−００５｛ｉｓｕｎａｋｉｎｒａ｝］、ＩＬ−２またはＩＬ−２Ｒの阻害剤［例えば、バシリキシマブおよびダクリズマブ］、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒの阻害剤［例えばデュピルマブ］、ＩＬ−５の阻害剤［例えばメポリズマブ］またはＩＬ−５Ｒの阻害剤、ＩＬ−６の阻害剤［例えばクラザキズマブ、エルシリモマブ、オロキズマブ、シルツキシマブおよびシルクマブ］またはＩＬ−６Ｒの阻害剤［例えばサリルマブおよびトシリズマブ］、ＩＬ−８またはＩＬ−８Ｒの阻害剤、ＩＬ−１２の阻害剤［例えば、ブリアキヌマブおよびウステキヌマブ］またはＩＬ−１２Ｒの阻害剤、ＩＬ−１３またはＩＬ−１３Ｒの阻害剤、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒの阻害剤、ＩＬ−１７の阻害剤［例えば、イキセキズマブおよびセクキヌマブ］またはＩＬ−１７Ｒの阻害剤［例、ブロダルマブ］、ＩＬ−１８またはＩＬ−１８Ｒの阻害剤、ＩＬ−２０の阻害剤［例：抗体７Ｅ］またはＩＬ−２０Ｒの阻害剤、ＩＬ−２２の阻害剤［例えばフェザキヌマブ］またはＩＬ−２２Ｒの阻害剤、ＩＬ−２３の阻害剤［例えばブリアキヌマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ｛ＳＣＨ−９００２２２｝、ウステキヌマブおよびＢＩ−６５５０６６］またはＩＬ−２３Ｒの阻害剤、ＩＬ−３１またはＩＬ−３１Ｒの阻害剤［例えばネモリズマブなどの抗ＩＬ−３１受容体Ａ抗体］、ＩＬ−３３またはＩＬ−３３Ｒの阻害剤、およびＩＬ−３６またはＩＬ−３６Ｒの阻害剤）、ならびにそれらの類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
炎症性サイトカインまたはその受容体の産生の阻害剤（ＴＮＦ−αの産生の阻害剤（例えば、粘液腫ウイルスＭ０１３タンパク質、エルシニアＹｏｐＭタンパク質、グルココルチコイド、免疫調節イミド、ＰＤＥ４阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９などのＴＬＲの阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤［例えば、ガベキサートおよびナファモスタット］、およびプロスタサイクリン、カルバサイクリンならびにそれらの類縁体および誘導体［例えば、ベラプロスト、シナプロスト、シプロステン、エプタロプロスト、イロプロストおよびトレプロスチニル］）、ＩＦＮ−αの産生の阻害剤（例えば、アレファセプトおよびＴＬＲ７およびＴＬＲ９などのＴＬＲの阻害剤）、ＩＬ−１（例えばＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）の産生の阻害剤（例えばＭ０１３タンパク質、ＹｏｐＭタンパク質、ナファモスタット、プロスタサイクリン、グルココルチコイド、ＴＮＦ−κ阻害剤、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９などのＴＬＲの阻害剤、およびＰＡＲ１アンタゴニスト）、ＩＬ−２の産生の阻害剤（例えば、グルココルチコイド、カルシニューリン阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤）、ＩＬ−４の産生の阻害剤（例えば、グルココルチコイドおよびセリンプロテアーゼ阻害剤（例えば、ガベキサートおよびナファモスタット））、ＩＬ−５の産生の阻害剤（例えば、グルココルチコイド）、ＩＬ−６の産生の阻害剤（例えば、Ｍ０１３タンパク質、ナファモスタット、プロスタサイクリン、トラニラスト、グルココルチコイド、免疫調節性イミド、ＴＮＦ−κ阻害剤、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９等のＴＬＲの阻害剤）、ＩＬ−８の産生の阻害剤（例：アレファセプト、グルココルチコイドおよびＰＡＲ２アンタゴニスト（例：テトラサイクリン）、ＩＬ−１２の産生の阻害剤（例えば、アピリモド、ＹｏｐＭタンパク質、ＰＤＥ４阻害剤、およびＴＬＲ７およびＴＬＲ９等のＴＬＲの阻害剤）、ＩＬ−１５の産生の阻害剤（例えば、ＹｏｐＭタンパク質）、ＩＬ−１７の産生の阻害剤（例えば、ソトラスタウリンなどのタンパク質キナーゼＣ［ＰＫＣ］阻害剤、ＩＬ−１８の産生の阻害剤（例えば、Ｍ０１３タンパク質およびＹｏｐＭタンパク質）、およびＩＬ−２３の産生の阻害剤（例えば、アピリモド、アレファセプトおよびＰＤＥ４阻害剤）、ならびにそれらの類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
その他の抗炎症剤（炎症誘発性転写因子の阻害剤（例えば、ＮＦ−κＢの阻害剤［例えば、ナファモスタット、Ｍ０１３タンパク質、ペネトラチン、（−）−ＤＨＭＥＱ、ＩＴ−６０３、ＩＴ−９０１およびＰＢＳ−１０８６］およびＳＴＡＴの阻害剤［シグナルトランスデューサーおよび転写活性化剤］、タンパク質［例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３阻害剤］、プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ１）および／またはＴＨ2細胞上に発現する走化性受容体相同分子（ＣＲＴＨ2）のアンタゴニスト（例：ＴＳ−０２２）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例：アプレミラスト、シロミラスト、イブジラスト、ピクラミラスト、ロフルミラスト、クリサボロール、ジアゼパム、ルテオリン、メセムブレノン、ロリプラム、ＡＮ２７２８およびＥ６００５）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体）、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（例えば、ダプソン）、特異的炎症収束性メディエーター（ＳＰＭ）（例えば、リポキシン、レゾルビンなどの多価不飽和脂肪酸の代謝物（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸｛ＥＰＡ｝、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸｛ＤＨＡ｝由来のレゾルビン、および７Ｚ、１０Ｚ、１３Ｚ、１６Ｚ、１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸｛ｎ−３ＤＰＡ｝由来のレゾルビンを含む］、プロテイン／ニューロプロテクチン［ＤＨＡ由来プロテイン／ニューロプロテクチンおよびｎ−３ＤＰＡ由来プロテイン／ニューロプロテクチンを含む］、マレシン［ＤＨＡ由来マレインおよびｎ−３ＤＰＡ由来マレシンを含む］、ｎ−３ＤＰＡ代謝物、ｎ−６ＤＰＡ（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ドコサペンタエン酸）代謝物、オキソ−ＤＨＡ代謝物、オキソ−ＤＰＡ代謝物、ドコサヘキサエノイルエタノールアミド代謝物、シクロペンテノンプロスタグランジン［例：Δ１２−ＰＧＪ２および１５−デオキシ−Δ１２，１４−ＰＧＪ２］、およびシクロペンテノンイソプロスタン［例えば５，６−エポキシイソプロスタンＡ２および５，６−エポキシイソプロスタンＥ２］）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ、たとえばスルファサラジンおよびメサラジン［５−アミノサリチル酸］）、抗アレルギー薬（たとえば、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエンまたはその受容体またはその産物の阻害剤、肥満細胞安定化剤、グルココルチコイド、エピネフリン［アドレナリン］およびトラニラスト）、紫外線照射（例えば、紫外線ＡおよびＢ）、ならびにそれらの類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
セロトニン受容体のアンタゴニスト（５−ＨＴ２アンタゴニスト（例えば、クロザピン、シプロヘプタジン、ケタンセリン、ピゾチフェン［ピゾチリン］およびクエチアピン）、５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、アロセトロン、ベメセトロン、シランセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、リカセトロン、トロパンセリン、トロピセトロン、ザトセトロン、ミルタザピン、エスミルタザピンおよび生姜中に存在する物質［例えば、ガラノラクトン、ジンゲロールおよびショウガオール］）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
ムスカリン性アセチルコリン受容体（Ｍ５に例えば、Ｍ１）のアンタゴニスト（アクリジニウム、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、クロルフェニラミン、シクロペントレート、ダリフェナシン、ジサイクロミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシラミン、フラボキサート、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、イプラトロピウム、オルフェナドリン、オキシトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、プロシクリジン、スコポラミン（ヒオシン）、ソリフェナシン、トルテロジン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トロピカミド、三環系抗うつ剤、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
抗うつ薬（三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ドスレピン［ドチエピン］、ドキセピン、シドキセピンおよびメリトラセン）、四環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピン、エスミルタザピンおよびセチプチリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ、例えば、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチンフルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ、例えば、ビシファジン、ドキセピン、シドキセピン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびＳＥＰ−２２７１６２）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤（例えば、選択的ＭＡＯ−Ａ阻害剤［例えば、ビフェメラン、モクロベミド、ピルリンドール｛ピラジドール］およびトロキサトン）、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［例えばラサギリンおよびセレギリン］および非選択的ＭＡＯ−Ａ／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［例、ヒドラカルバジン、イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン］）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
抗痙攣薬（バマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、トピラメート、バルプロ酸およびそれらの塩（例えば、バルプロ酸ナトリウム）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
反対刺激薬（counterirritants）（カプサイシン、樟脳、ユーカリプトール、イシリン、イソプレゴール、ミント油（例：ハッカ油、ペパーミント油およびスペアミント油）、メントール（例：メントール1〜3％クリーム）、メントン、メントングリセロールケタール、乳酸メンチル、コハク酸メンチル、サリチル酸メチル、フェノール（例えば、カラミンクリームおよびローション中で）、トリメチルシクロヘキサノール、ＷＳ−２３、局所麻酔薬、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
局所麻酔薬（アミド類（例：アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン［ジブカイン］、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン［例：リドカイン２．５〜５％クリーム］）、プリロカイン［例：プリロカイン２．５％クリーム］、ＥＭＬＡ［リドカイン２．５％／プリロカイン２．５％クリーム］、メピバカイン、ロピバカインおよびトリメカイン）、エステル類（例えば、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン［ラロカイン］、ピペラカイン、プロカイン［ノボカイン］、プロパラカイン、プロポキシカイン、ストバインおよびテトラカイン［アメトカイン］、エーテル類（例えば、ポリドカノール［例えば、ポリドカノール３％フォーム］及びプラモカイン［プラモキシン］［例えば、プラモキシン１％クリーム］）、天然由来の局所麻酔薬（例えば、コカイン、オイゲノール、メントール、サキシトキシン、ネオサキシトキシンおよびテトロドトキシン）、ならびにそれらの類縁体、誘導体および塩が挙げられるがこれらに限定されない）；
保湿剤および皮膚軟化剤（水性の保湿剤、酸（例えば、乳酸）を含有する低ｐＨ保湿剤、および水を引き付けて保持する保湿剤を含有する保湿剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、乳酸塩、尿素、ヒアルロン酸およびそれらの塩、ならびに蜂蜜）、蒸発を防止するオクルーシブ（occlusive）（例えば、油［例えば、ミネラルオイルおよびシリコーン油｛例えば、ジメチコン｝］およびワセリン［petrolatum］）、および／または部分的な水和および閉塞をもたらす皮膚軟化剤（例えば、油、ワックス（例えば、ラノリンおよびパラフィン）、脂質（例えば、リン脂質、セラミド、トリグリセリド、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリセリン、脂肪酸およびスクアレン）、ならびにステロール（例えば、コレステロールおよびフィトステロール）、ならびに類縁体、誘導体、およびその塩が挙げられるがこれらに限定されない）；および
その他の鎮痒剤（アラントイン（例：ＳＤ−１０１中の３〜６％アラントインクリーム）、ＮＳＴ−１４１、Ｓ−アデノシルメチオニン、エンドセリン変換酵素１（ＥＣＥ−１）、ボツリヌス毒素（例えば、シナプス前神経終末からのアセチルコリンの放出を抑制するＡ型およびＢ型ボツリヌス毒素）、ビタミンＤ（例えば、ビタミンＤ２およびビタミンＤ３）ならびにその類縁体および誘導体（例えば、カルシトリオール、カルシポトリオール［カルシポトリエン］およびパリカルシトール）、リソホスファチジン酸（ＬＰＡ）またはその受容体（例えば、ＬＰＡＲ１〜６）またはその産物の阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０、ＨＡ−１３０、ＯＮＯ−８４３０５０６、ＰＦ−８３８０、Ｓ−３２８２６などのオートタキシン阻害剤および抗オートタキシンＤＮＡアプタマー［例：ＲＢ０１１およびＲＢ０１４］）、抗菌剤（抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤、例えばクロタミトンおよびリファンピシン［リファンピシン］を含む）、胆汁酸吸収低減剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤または胆石溶解剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］、コレスチラミン、コレスチポールおよびコロセベラム）、紫外線療法（例：紫外線Ａ［ＵＶＡ］および紫外線Ｂ［ＵＶＢ］）、レーザー療法、経皮的電気神経刺激療法、鍼処置（例：電気針を使用）、マッサージ、掻痒に関連する疾患の原因を処置する治療剤、ならびにその類縁体、誘導体、フラグメントおよび塩が挙げられるがこれらに限定されない）。
【０１６３】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：
酢酸誘導体（アセクロフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、スリンダクスルフィド、スリンダクスルホンおよびトルメチンなど）；
アントラニル酸誘導体（フェナメート）（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸およびトルフェナム酸など）；
エノール酸誘導体（オキシカム）（ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカムおよびテノキシカムなど）；
プロピオン酸誘導体（フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセンおよびオキサプロジンなど）；
サリチレート（ジフルニサル、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、トリサリチル酸コリンマグネシウムおよびサルサレートなど）；
ＣＯ−２選択的阻害剤（アプリコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、フルオロコキシブ（例：フルオロコキシブＡ〜Ｃ）、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ（ＪＴＥ−５２２）、バルデコキシブ、４−Ｏ−メチル−４−メチルホノキオール、ニフルム酸、ＤｕＰ−６９７、ＣＧ１００６４９、ＧＷ４０６３８１、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５８１２５、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンスルホンアミドチオ誘導体、およびTribulus terrestris由来のＣＯＸ−２阻害剤など）；
その他のＮＳＡＩＤ（モノテルペノイド（例：ユーカリプトールおよびフェノール［例、カルバクロール］）、アニリノピリジンカルボン酸（例：クロニキシン）、スルホンアニリド（例：ニメスリド）、およびリポキシゲナーゼ（例：５−ＬＯＸ）とシクロオキシゲナーゼ（例：ＣＯＸ−２）の二重阻害剤（例、ケブラグ酸、リコフェロン、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−（Ｎ−メチルインドール−３−イル）チオフェン、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール系化合物（例：ＤＴＰＢＨＺ、ＤＴＰＩＮＨ、ＤＴＰＮＨＺ、およびＤＴＰＳＡＬ）］；ならびに
それらの類縁体、誘導体および塩。
【０１６４】
所望であれば（例えば、日中の掻痒の軽減のために）、鎮静剤を含まない鎮痒剤を使用することができる。例えば、第２世代や第３世代のＨ１抗ヒスタミン薬は、鎮静性がないか、または第１世代のＨ１抗ヒスタミン薬よりも鎮静性が低く、主に末梢Ｈ１ヒスタミン受容体に影響を及ぼすように設計されている。第２世代および第３世代のＨ１抗ヒスタミン薬の非限定的な例としては、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ベポタスチン、ビスラチン、セチリジン、シドキセピン、レボセチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、デスロラタジン、ミゾラスチン、オロパタジン、キフェナジン、ルパタジン、テルフェナジン、およびそれらの塩が挙げられる。
【０１６５】
夜などに夜間の掻痒の軽減のために、鎮静性の鎮痒剤も使用することができる。例えば、血液脳関門を通過する鎮静作用のある第１世代Ｈ１抗ヒスタミン薬は、睡眠を補助し、夜間のかゆみや引っ掻きを軽減するために夜に服用することができる。第１世代Ｈ１抗ヒスタミン薬の非限定的な例としては、アンタゾリン、アザタジン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、ブロモジフェンヒドラミン（ブロマジン）、カルビノキサミン、クロルサイクリジン、クロロピラミン、クロルプロマジン、クロルフェニラミン、クロロジフェンヒドラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシラミン、エンブラミン、エスミルタザピン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、メクロジン（メクリジン）、メピラミン、ミルタザピン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、トリメプラジン（アリメマジン）、トリペレナミン、トリプロリジンおよびそれらの塩が挙げられる。
【０１６６】
掻痒患者が、掻痒が原因で起こり得る睡眠傷害を有する場合、鎮静性抗ヒスタミン薬に加えて、またはその代わりに、夜間に鎮静薬を服用して睡眠を助け、夜間のかゆみや引っ掻き軽減することができる。そのような鎮静薬は、例えば、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬）または精神安定剤であり得る。精神安定剤は、少量の精神安定剤（別名：抗不安薬）または強トランキライザ（別名：抗精神病薬または神経遮断薬）であり得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒を処置するために、中程度の効力のコルチコステロイド／グルココルチコイドを、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）と併用する。中程度の効力を有するコルチコステロイド／グルココルチコイドの例としては、米国７群分類システムの下での第ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ群、ならびに欧州４群分類システムの下でのクラスＩＩのコルチコステロイドが挙げられる：
米国第ＩＩＩ群（中の上程度の効力（upper mid-strength））
以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：アムシノニド０．１％（例えば、Cyclocort（登録商標）クリーム／ローション）、ジプロピオン酸ベタメタゾン０．０５％（例えば、Diprolene（登録商標）軟膏／クリームおよびDiprosone（登録商標）軟膏／クリーム）、吉草酸ベタメタゾン０．１％（例えば、軟膏およびLuxiq（登録商標）フォーム）、ジフロラゾンアセテート０．０５％（例えば、Florone（登録商標）クリームおよびMaxiflor（登録商標）クリーム）、フルオシノニド０．０５％（例えば、Lidex-E（登録商標）クリーム）、プロピオン酸フルチカゾン０．００５％（例えば、Cutivate（登録商標）軟膏）、ハロメタソン０．０５％（例えば、クリーム）、モメタゾンフロエート０．１％（例えば、Elocon（登録商標）軟膏）、およびトリアムシノロンアセトニド０．５％（例えば、Aristocort（登録商標）クリームおよびKenalog（登録商標）クリーム）；
米国第ＩＶ群（中程度の効力（mid-strength））
以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：デオキシメタゾン０．０５％（例えば、Topicort（登録商標）ＬＰ軟膏／クリーム）、フルオシノロンアセトニド０．０２５〜０．２％（例えば、Synalar（登録商標）軟膏およびSynemol（登録商標）クリーム）、フルランドレノライド０．０５％（例えば、Cordran（登録商標）軟膏）、ヒドロコルチゾンブチレート０．１％（例えば、Locoid（登録商標）軟膏／クリーム）、ヒドロコルチゾン吉草酸０．２％（例えば、Westcort（登録商標）軟膏）、モメタゾンフロエート０．１％（例えば、Elocon（登録商標）クリーム／ローション）、およびトリアムシノロンアセトニド０．１％（例えば、Aristocort（登録商標）Ａ軟膏およびKenalog（登録商標）軟膏／クリーム／スプレー）；
米国第Ｖ群（中の下程度の効力（lower mid-strength）
以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：ジプロピオン酸ベタメタゾン０．０５％（例えば、Diprosone（登録商標）ローション）、吉草酸ベタメタゾン０．１％（例えば、Valisone（登録商標）クリーム／ローション）、デソニド０．０５％（例えば、DesOwen（登録商標）軟膏およびTridesilon（登録商標）軟膏）、フルオシノロンアセトニド０．０２５／０．０３％（例えば、Synalar（登録商標）クリームおよびSynemol（登録商標）クリーム）、フルオシノロンアセトニド０．０１％（例えば、Synalar（登録商標）クリーム）、フルランドレノライド０．０５％（例えば、Cordran（登録商標）クリーム／ローション／テープ）、プロピオン酸フルチカゾン０．０５％（例えば、Cutivate（登録商標）クリーム／ローション）、ヒドロコルチゾンブチレート０．１％（例えば、Locoid（登録商標）クリーム）、ヒドロコルチゾン吉草酸０．２％（例えば、Westcort（登録商標）クリーム）、プレドニカルベート０．１％（例えば、DermAtop（登録商標）クリーム）、およびトリアムシノロンアセトニド０．１％（例えば、Kenalog（登録商標）ローション）；および
欧州クラスＩＩ（中程度の効力）
以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：酪酸クロベタゾン０．０５％（例えば、Eumovate（登録商標）クリーム）、およびトリアムシノロンアセトニド０．１〜０．５％（例えば、Aristocort（登録商標）軟膏／クリーム、Kenacomb（登録商標）軟膏／クリーム、Kenalog（登録商標）クリーム／スプレーおよびViaderm（登録商標）ＫＣ軟膏／クリーム)。
【０１６８】
他の実施形態では、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒を処置するために、効力の強いまたは非常に強いコルチコステロイド／グルココルチコイドをＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）と併用する。効力の強いまたは非常に強いコルチコステロイド／グルココルチコイドの例としては、米国７群分類システムの下での第ＩおよびＩＩ群のコルチコステロイドや、欧州４群分類システムの下でのクラスＩＩＩおよびＩＶのコルチコステロイドが挙げられる：
米国第Ｉ群および欧州クラスＩＶ（非常に強い効力）
以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：ジプロピオネート０．２５％（例：Diprolene（登録商標）軟膏／クリーム、Diprosone（登録商標）ＯＶ軟膏／クリームおよびDiprovate（登録商標）クリーム）、クロベタゾールプロピオネート０．０５％（例：Clobex（登録商標）ローション／スプレー、Cormax（登録商標）クリーム／溶液、Dermovate（登録商標）軟膏／クリーム、Exel（登録商標）クリーム、Olux（登録商標）フォームおよびTemovate（登録商標）軟膏／クリーム／溶液）、デスオキシメタゾン０．２５％（例：Topicort（登録商標）局所スプレー）、ジフロラゾンアセテート０．０５％（例：Psorcon（登録商標）軟膏）、フルオシノニド０．１％（例：Vanos（登録商標）クリーム）、およびハロベタゾールプロピオネート０．０５％（例：Halox（登録商標）ローションおよびUltravate（登録商標）軟膏／クリーム／ローション)；および
米国第ＩＩ群および欧州クラスＩＩＩ（強い効力）
以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：アムシノニド０．０５〜０．１％（例：Cyclocort（登録商標）軟膏）、デスオキシメタゾン０．２５％（例：Topicort（登録商標）軟膏／クリームおよびTopisolon（登録商標）軟膏／クリーム）、デスオキシメタゾン０．０５％（例：Topicort（登録商標）ジェル）、ジフロラゾンアセテート０．０５％（例：Florone（登録商標）軟膏、Maxiflor（登録商標）軟膏およびPsorcon（登録商標）クリーム）、フルオシノニド０．０５％（例：Lidex（登録商標）軟膏／クリーム／ジェル）、ハルシノニド０．０５〜０．１％（例：Halog（登録商標）軟膏／クリーム）、およびハロメタゾン０．０５％（例；軟膏）。
【０１６９】
特定の実施形態において、中程度の効力の局所用コルチコステロイド、または強いまたは非常に強い効力の局所用コルチコステロイドは、皮膚萎縮などの副作用を軽減するため、例えば、約１〜２週間より短い期間で使用する。例えば、局所コルチコステロイドは、約３日間連続して毎日（例えば、１日１回）適用した後、その後約３〜４日間は適用せず、このサイクルを処置計画の期間にわたって繰り返すことができる。局所コルチコステロイドの処置計画は、例えば、掻痒関連症状の性質や重症度、罹患した身体の領域、ならびにコルチコステロイドの効力に基づく。状態が、例えば、より重篤またはより全身的である場合、副作用のリスクは高まるが、より迅速なまたはより全身的な作用のために、コルチコステロイドを全身投与（例えば、経口または非経口的に）することができる。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、
本明細書に記載の疾患と関連する急性もしくは慢性掻痒、および／またはその疾患自体を処置するために、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、局所コルチコステロイド）、免疫抑制剤、κオピオイド受容体アゴニスト、μオピオイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣薬、抗うつ薬もしくは紫外線光療法、またはそれらの任意の組み合わせと併用される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、皮膚炎または湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）と関連する急性もしくは慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および１以上の以下の鎮痒剤もしくは治療剤が使用される：
１）一般に、局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）および／または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な１以上の抗炎症剤；または
２）より重度またはより広範囲の皮膚炎のための、中程度（noderate or medium）の効力の局所用コルチコステロイド、または強いまたは非常に強い効力の局所用コルチコステロイド、または全身投与（例えば、経口または非経口）されるコルチコステロイド；または
３）より重度またはより広範囲の皮膚炎のための、局所用免疫抑制剤（例えば、ピメクロリムス［例えば、約１％ピメクロリムス］または例えばタクロリムス［例えば、約０．１％タクロリムス］などのカルシニューリン阻害剤）、または全身投与（例えば、経口または非経口）される免疫抑制剤（例えば、ミコフェノール酸またはその誘導体［例えば、ミコフェノール酸モフェチル］）、抗葉酸剤［例えば、メトトレキサート］またはプリン類縁体［例えば、アザチオプリン］等の代謝拮抗剤、シクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤、またはインターフェロンγ）；または
４）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能な、ＰＬＡ２阻害剤（例えば、ＺＰＬ−５２１）；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能なＮＳＡＩＤ（例えばアスピリン）；または
６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能な抗ヒスタミン薬（例えば、ＪＮＪ−７７７７１２０またはＺＰＬ−３８９などのＨ４抗ヒスタミン薬、および／または夜間の使用のためのジフェンヒドラミンなどの鎮静性の第１世代Ｈ１抗ヒスタミン薬）；または
７）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、炎症性サイトカインまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例えば、ＩＬ−２またはＩＬ−２Ｒの阻害剤［例えば、バシリキシマブまたはダクリズマブ］、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒの阻害剤［例えば、デュピルマブ］、ＩＬ−３１もしくはＩＬ−３１Ｒの阻害剤［例えば、ネモリズマブ］、またはアプレミラストもしくはクリサボロールなどのＰＤＥ４阻害剤；または
８）例えば全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な抗アレルギー薬（例えばトラニラスト）；または
９）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、ＮＧＦまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）；または
１０）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、ＣＧＲＰまたはその受容体の阻害剤；または
１１）ＰＡＲ２アンタゴニスト（例：テトラサイクリン）またはセリンプロテアーゼ阻害剤（例：カモスタットまたはナファモスタット）；または
１２）ＭＲＧＰＲＸ２アンタゴニスト；または
１３）抗ムスカリン剤；または
１４）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または非経口投与（例えば、皮下投与）が可能なボツリヌス毒素；または
１５）局所投与（例えば皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口または非経口投与）が可能な、μオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）；または
１６）κオピオイド受容体アゴニスト（例えば、ナルフラフィン、アシマドリンまたはジフェリケファリン［ＣＲ８４５］）；または
１７）局所投与（例えば、経皮投与または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能なカンナビノイド受容体アゴニスト（例えば、パルミトイルエタノールアミド［ＰＥＡ］またはＳ−７７７４６９）；または
１８）ＦＡＡＨ阻害剤；または
１９）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口投与）が可能な、抗うつ薬（例えばフルボキサミンもしくはパロキセチンなどのＳＳＲＩ、またはドキセピンもしくはシドキセピンなどの三環系抗うつ薬）；または
２０）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、ＮＳＴ−１４１；または
２１）保湿剤または皮膚軟化剤（例えば、油などのオクルーシブを含む保湿剤、または尿素などの保湿剤）；または
２２）反対刺激薬（例えばカプサイシン）および／または冷却剤（例えば局所麻酔薬またはカラミン）；または
２３）例えば、局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、局所麻酔薬（例えば、ポリドカノール）；または
２４）ビタミンＤまたはその類縁体もしくは誘導体；または
２５）長鎖多価不飽和脂肪酸（例えば、α−リノレン酸［ＡＬＡ］、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸［ＤＨＡ］などのｎ−３［ω−３］脂肪酸）；または
２６）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）を用いたＵＶＡ（例えば、ＵＶＡ１）光療法；または
２７）それらの任意の組み合わせ。
【０１７２】
特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、皮膚炎または湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、局所または全身用のコルチコステロイド、局所または全身用の免疫抑制剤（例えば、カルシニューリン阻害剤）、炎症性サイトカインまたはその受容体あるいはそれらの産生の局所または全身用阻害剤（例えば、デュピルマブなどのＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒの阻害剤、ネモリズマブなどのＩＬ−３１またはＩＬ−３１Ｒの阻害剤、またはアプレミラストまたはクリサボルロールなどのＰＤＥ４阻害剤）、局所用または全身用の抗ヒスタミン薬（例：ＪＮＪ−７７７７１２０またはＺＰＬ−３８９などのＨ４抗ヒスタミン薬）、局所用または全身用μオピオイド受容体アンタゴニスト（例：ナルトレキソン）、局所用カンナビノイド受容体アゴニスト（例：ＰＥＡ）、抗うつ薬（例えば、フルボキサミンもしくはパロキセチンなどのＳＳＲＩ、またはドキセピンなどの三環系抗うつ薬）、またはＵＶＢ光療法もしくは皮膚光増感剤（例えば、ソラレン）を用いたＵＶＡ光療法、またはそれらの任意の組み合わせと併用される。
【０１７３】
さらなる実施形態において、乾癬（例えば、尋常性乾癬）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および１以上の以下の鎮痒剤もしくは治療剤が使用される：
１）一般に、局所投与（例えば、皮膚または経皮）および／または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な１以上の抗炎症剤；または
２）中程度（noderate or medium）の効力の局所用コルチコステロイド、または強いまたは非常に強い効力の局所用コルチコステロイド；または
３）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な免疫抑制剤（例えばアレファセプト、ミコフェノール酸モフェチル、ヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、抗葉酸剤［例えば、メトトレキサート］またはプリン類縁体［例えばアザチオプリンまたはチオグアニン］、シクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤、ラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤、またはコルチコステロイド）；または
４）全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＴＮＦ−αの阻害剤［例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、インフリキシマブまたはエタネルセプト］または炎症性インターロイキンまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＩＬ−１２の阻害剤（例えば、ウステキヌマブ）またはＩＬ−１２Ｒの阻害剤、ＩＬ−１７の阻害剤（例えば、イキセキズマブまたはセクキヌマブ）またはＩＬ−１７Ｒの阻害剤（例えば、ブロダルマブ）、ＩＬ−２０の阻害剤（例えば、抗体７Ｅ）またはＩＬ−２０Ｒの阻害剤、ＩＬ−２２の阻害剤［例えば、フェザキヌマブ］またはＩＬ−２２Ｒの阻害剤、またはＩＬ−２３の阻害剤［例えば、グセルクマブ、リザンシズマブ、チルドラジズマブまたはウステキヌマブ］またはＩＬ−２３Ｒの阻害剤）；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、炎症性サイトカインまたはその受容体の産生の阻害剤（例えば、ＴＮＦ−αの産生の阻害剤（例えば、アプレミラストまたはクリサボロールなどのＰＤＥ４阻害剤、ＢＭＳ−５８２９４９などのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、またはＴＬＲ阻害剤（例えば、ＩＭＯ−３１００などのＴＬＲ７／ＴＬＲ９阻害剤）、ＩＬ−２の阻害剤［例えば、アプレミラストまたはクリサボロールなどのＰＤＥ４阻害剤］、ＩＬ−６の阻害剤［例えば、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９などのＴＬＲの阻害剤］、ＩＬ−８の阻害剤［例えば、アレファセプト］、ＩＬ−１２の阻害剤［例えば、アピリモド］、ＩＬ−１７の阻害剤［例えば、ソトラスタウリンなどのＰＫＣ阻害剤］、またはＩＬ−２３の阻害剤［例えば、アピリモドまたはアレファセプト］））；または
６）全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、炎症性転写因子の阻害剤（例えば、ＮＦ−κＢ阻害剤またはＳＴＡＴタンパク質阻害剤［例えば、トファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤］）；または
７）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、ＮＧＦまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）；または
８）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、ＣＧＲＰまたはその受容体の阻害剤；または
９）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、ＣＲＨまたはその受容体の阻害剤；または
１０）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なＶＩＰまたはその受容体の阻害剤；または
１１）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口投与または非経口投与）可能な、ソマトスタチンまたはその受容体の阻害剤；または
１２．局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能な、抗ヒスタミン薬（例えば、ＪＮＪ−７７７７１２０またはＺＰＬ−３８９などのＨ４抗ヒスタミン薬）；または
１３）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、マイトジェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤（例えばＢＭＳ−５８２９４９などのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤）；または
１４）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、皮膚細胞および免疫細胞を含む細胞の成長および／または増殖の阻害剤（例えば、レチノイド［例えば、アシトレチン］、ＮＦ−κＢ阻害剤、ＳＴＡＴタンパク質阻害剤［例えば、トファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤］、ＭＡＰキナーゼ阻害剤［例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤］、ＮＧＦまたはその受容体の阻害剤［例えばＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤］、または増殖誘導性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２またはＩＬ−２３）またはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤）；または
１５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なレチノイド（例えばタザロテンまたはアシトレチン）；または
１６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な酸化防止剤（例えば、ポリフェノール、レチノイド、または赤血球系転写因子２関連転写因子２（nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2）［ＮＦＥ２Ｌ２またはＮｒｆ２］の活性化剤［例えば、フマル酸ジメチル等のフマレート］）；または
１７）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、アントロン誘導体（例えばジトラノール［アントラリン］）；または
１８）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、ビタミンＤ（例えばビタミンＤ２もしくはビタミンＤ３）またはその類縁体もしくは誘導体（例えばカルシトリオール、カルシポトリオールもしくはパリカルシトール）；または
１９）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、反対刺激薬（例えばカプサイシン）および／または冷感剤（例えば局所麻酔薬）；または
２０）保湿剤または皮膚軟化剤（例えば、ミネラルオイルまたはワセリンなどのオクルーシブを含む保湿剤、または尿素などの保湿剤）；または
２１）コールタール；または
２２）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）を用いたＵＶＡ光療法；または
２３）レーザー（例えばエキシマレーザー）療法；または
２４）それらの任意の組み合わせ。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、比較的軽度の乾癬および／またはそれに伴う掻痒を処置するための１以上の局所用薬剤と組み合わせて、中程度の乾癬および／またはそれに伴う掻痒を処置するための紫外線光療法と組み合わせて、および重症の乾癬および／またはそれに伴う掻痒を処置するための１以上の全身用薬剤と組み合わせて用いられるが、局所用薬剤や紫外線光療法は、より重症の乾癬および／またはそれに伴う掻痒を処置するために使用することもでき、全身用の薬剤は、重症度の低い乾癬および／またはそれに伴う掻痒を処置するために使用することもできる。特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、乾癬（例えば、尋常性乾癬）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、局所用コルチコステロイド（例えば、デオキシメタゾンまたはフルオシノニド）、局所用アントロン誘導体（例えば、ジトラノール）、局所用ビタミンＤ（例えば、ビタミンＤ２またはビタミンＤ３）またはその類縁体もしくは誘導体（例：カルシトリオール、カルシポトリオールまたはパリカルシトール）、局所または全身用レチノイド（例：タザロテンまたはアシトレチン）、保湿剤または皮膚軟化剤、ＵＶＢ光療法または膚光増感剤（例えば、ソラレン）を用いたＵＶＡ光療法、局所または全身用免疫抑制剤（例：アレファセプト、ヒドロキシ尿素、メトトレキサートまたはシクロスポリン）、炎症性サイトカインまたはその受容体の全身用阻害剤（例：アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、イキセキズマブ、セクキヌマブ、ブロダルマブ、チルドラギズマブまたはウステキヌマブなどのＴＮＦ−α、炎症性インターロイキンまたはその受容体の阻害剤）、または炎症性サイトカインまたはその受容体の産生の局所もしくは全身用阻害剤（例えば、アピリモド、アプレミラストまたはクリサボロールなどのＰＤＥ４阻害剤、トファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤、またはソトラスタウリンなどのＰＫＣ阻害剤）またはそれらの任意の組み合せと併用される。
【０１７５】
さらなる実施形態では、痒疹（例えば、結節性痒疹）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するため、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および１以上の以下の鎮痒剤または治療剤が使用される：
１）中程度（noderate or medium）の効力〜強いまたは非常に強い効力の局所用コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾンまたはその誘導体）、または全身投与（例えば、経口または非経口）されるコルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたはその誘導体）；または
２）局所用免疫抑制剤（例えばピメクロリムスまたはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤）、または全身投与（例えば経口的または非経口的に）される免疫抑制剤（例えば抗葉酸剤［例えばメトトレキサート］などの代謝拮抗剤、プリン類縁体［例：アザチオプリン］、またはシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤）；または
３）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な免疫調節剤（例えばサリドマイドなどのイミド）；または
４）炎症性サイトカインまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例えば、ネモリズマブなどのＩＬ−３１またはＩＬ−３１Ｒを標的とする抗体）；または
５）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗アレルギー薬（例えばトラニラスト）；または
６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗ヒスタミン薬（例えばロラタジンまたはセチリジン）；または
７）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、ＣＧＲＰまたはその受容体の阻害剤；または
８）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、ＮＧＦまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）；または
９）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）；または
１０）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なκオピオイド受容体アゴニスト（例えばナルフラフィン、アシマドリン、ジフェリケファリン［ＣＲ８４５］またはナルブフィン）；または
１１）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口投与）が可能な、カンナビノイド受容体アゴニスト（例えばパルミトイルエタノールアミドまたはＳ−７７７４６９）；または
１２）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗痙攣薬（例えばガバペンチンまたはプレガバリン）；または
１３）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口投与）が可能な、抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドキセピンもしくはシドキセピンなどの三環系抗うつ薬、またはフルボキサミンもしくはパロキセチンなどのＳＳＲＩ）；または
１４）局所投与（例えば、皮膚投与または経皮投与）が可能な、局所麻酔薬（例えば、ポリドカノール）；または
１５）保湿剤または皮膚軟化剤；または
１６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、反対刺激薬（例えばカプサイシン）および／または冷感剤（例えば局所麻酔薬）、または反対刺激薬と冷感剤の両方である物質（例えば樟脳またはメントール）；または
１７）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、ビタミンＤ（例えばビタミンＤ３）またはその類縁体もしくは誘導体；または
１８）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）を用いたＵＶＡ光療法；または
１９）それらの任意の組み合わせ。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、痒疹（例えば、結節性痒疹）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するため、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、局所用または全身用コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、プレドニゾンまたはそれらの誘導体）、免疫調節剤（例えば、サリドマイド）、局所用または全身用免疫抑制剤（例えば、ピメクロリムス、タクロリムスもしくはシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤、またはメトトレキサートもしくはアザチオプリンなどの代謝拮抗剤、抗ヒスタミン薬（例えば、ロラタジンもしくはセチリジン）、局所もしくは全身用のμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、抗痙攣薬（例えば、ガバペンチンまたはプレガバリン）、抗うつ薬（例えば、アミトリプチリンまたはドキセピンなどの三環系抗うつ薬、またはフルボキサミンまたはパロキセチンなどのＳＳＲＩ）、局所用の反対刺激薬（例えば、カプサイシン）、および／または冷却剤（例えば、局所麻酔薬）、またはＵＶＢ光療法または皮膚光増感剤（例えば、ソラレン）を用いたＵＶＡ光療法、またはそれらの任意の組合せと併用される。
【０１７７】
他の実施形態では、蕁麻疹（例えば、慢性特発性蕁麻疹）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および１以上の以下の鎮痒剤もしくは治療剤が使用される。：
１）一般に、局所投与（例えば、皮膚または経皮）および／または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な１以上の抗炎症剤；または
２）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗ヒスタミン薬（例えば、セチリジン、シドキセピン、ロラタジンまたはデスロラタジンなどの第２世代Ｈ１抗ヒスタミン薬、および／またはジフェンヒドラミン、ドキセピンまたはヒドロキシジンなどの第１世代Ｈ１抗ヒスタミン薬、および場合によりシメチジンなどのＨ２抗ヒスタミン薬［例えば、シドキセピンおよび／またはヒドロキシジン、またはヒドロキシジンおよびシメチジン］）；または
３）ロイコトリエンまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例：モンテルカスト、ザフィルルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト）；または
４）肥満細胞安定化剤（例：ケトチフェン）；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なグルココルチコイド；または
６）炎症性サイトカインまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例えば、ヒドロキシクロロキンなどのＴＬＲ９阻害剤）；または
７）ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（例えば、ダプソン）；または
８）ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体）；または
９）ＤＭＡＲＤ（例えばスルファサラジン）；または
１０）抗アレルギー薬；または
１１）免疫抑制剤（例えば、ミコフェノール酸、シクロスポリンもしくはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、またはラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤）；または
１２）ＰＡＲ２アンタゴニスト（例：テトラサイクリン）またはセリンプロテアーゼ阻害剤（例：カモスタットまたはナファモスタット）；または
１３）ＭＲＧＰＲＸ２アンタゴニスト；または
１４）保湿剤または皮膚軟化剤；または
１５）反対刺激薬（例えば、カプサイシン）および／または冷却剤（例えば、局所麻酔薬またはカラミン）；または
１６）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）を用いたＵＶＡ光療法；または
１７）それらの任意の組み合わせ。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、蕁麻疹（例えば、慢性突発性蕁麻疹）に関連する急性または慢性掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）は、局所または全身用抗ヒスタミン薬（例えば、セチリジン、シドキセピン、ロラタジンまたはデスロラタジンなどの第２世代Ｈ１抗ヒスタミン薬、ジフェンヒドラミン、ドキセピンまたはヒドロキシジンなどの第１世代Ｈ１抗ヒスタミン薬、および場合によりシメチジンなどのＨ２抗ヒスタミン薬（例えば、シドキセピンおよび／またはヒドロキシジン、またはヒドロキシジンおよびシメチジン））、ロイコトリエンまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例えば、モンテルカストまたはザフィルルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト）、局所または全身用のグルココルチコイド、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体）、ＤＭＡＲＤ（例えば、スルファサラジン）、免疫抑制剤（例えば、ミコフェノレート、シクロスポリン等のカルシニューリン阻害剤、またはタクロリムスもしくはラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤）、または他の種類の抗炎症剤（例えば、ダプソンおよび／またはヒドロキシクロロキン）、またはそれらの任意の組み合わせと併用される。ある特定の実施形態では、蕁麻疹（例えば、慢性特発性蕁麻疹）に関連する急性または慢性の掻痒、および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、１以上の抗ヒスタミン薬（例えば、Ｈ１抗ヒスタミン薬を含む）と併用される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および１以上の以下の鎮痒剤または治療剤が使用される：
１）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナロキソン）；または
２）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なコルチコステロイド；または
３）免疫抑制剤（例えば、抗葉酸剤（例えば、メトトレキサート）またはプリン類縁体（例えば、アザチオプリン）などの代謝拮抗剤）；または
４）例えば、局所投与（例えば、皮膚または経皮）が可能な免疫応答調節剤（例えば、ガルキキモド、イミキモドまたはレシキモド）；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、ＮＧＦまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）；または
６）抗ヒスタミン薬（例えば、Ｈ４抗ヒスタミン薬）；または
７）セロトニン受容体アンタゴニスト；または
８）抗うつ薬（例えば、パロキセチンなどのＳＳＲＩ、またはミルタザピンもしくはエスミルタザピンなどの四環系抗うつ薬）；または
９）保湿剤または皮膚軟化剤；または
１０）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗癌剤（例えば、レチノイド［例えば、ベキサロテン］などのレチノイドＸ受容体アゴニスト、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤［例えば、パノビノスタット、ボリノスタットまたはロミデプシン］）；または
１１）局所または全身の表面放射線療法（superficial radiation therapy）；または
１２）ＵＶＢ（例えばナローバンド［例えば３１１〜３１３ｎｍ］またはブロードバンド［例えば２８０〜３１５ｎｍ］ＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤（例えばＰＵＶＡにおけるソラレン）を用いたＵＶＡ光療法；または
１３）それらの任意の組み合わせ。
【０１８０】
特定の実施形態では、ＣＴＣＬ（例えば、菌状息肉症）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、μオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナロキソン）、コルチコステロイド、免疫応答調節剤（例えば、レシキモド）、抗癌剤（例えば、ベキサロテンまたはボリノスタット）、またはＵＶＢ光療法または皮膚光増感剤（例えば、ソラレン）を用いたＵＶＡ光療法、またはそれらの任意の組み合わせと併用される。
【０１８１】
さらなる実施形態において、表皮水疱症（ＥＢ）に関連する急性または慢性の掻痒（例えば、単純型表皮水疱症）および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および１以上の以下の鎮痒剤または治療剤が使用される：
１）例えば局所投与可能なアラントイン（例えば、ＳＤ−１０１中の３〜６％アラントインクリームなどを皮膚にまたは経皮的に）；または
２）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、スルフィニルイソチオシアネート（例えば、スルフォラファンまたはラファニン）；または
３）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；または
４）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なコルチコステロイド；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、自己免疫性ＥＢ（例えば後天性ＥＢ）用の免疫抑制剤；または
６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、抗うつ薬（例えば、ドキセピンまたはシドキセピンなどの三環系抗うつ薬）；または
７）保湿剤または皮膚軟化剤（例えば、ワセリンなどのオクルーシブを含む保湿剤）；または
８）フォトフェレーシス；または
９）それらの任意の組み合わせ。
【０１８２】
さらなる実施形態では、やけど（熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、または中程度の熱傷もしくは大きな熱傷など）に関連する急性または慢性の掻痒を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および１以上の以下の鎮痒剤または治療剤が使用される：
１）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口投与または非経口投与）可能な抗ヒスタミン薬（例：クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミンまたはヒドロキシジンなどのＨ１抗ヒスタミン薬）；または
２）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗痙攣薬（例えばガバペンチン）；または
３）局所投与（例えば皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口または非経口投与）が可能な、μオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）；または
４）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、コルチコステロイド；または
５）例えば局所投与（例えば皮膚または経皮）が可能な、反対刺激薬（例えばカプサイシン）および／または冷感剤（例えば局所麻酔薬もしくはカラミン）、または反対刺激薬と冷感剤の両方である物質（例えば樟脳もしくはメントール）；または
６）保湿剤または皮膚軟化剤（例えば、蜂蜜などの保湿剤、シリコーンゲルなどのオクルーシブ、またはコロイド状オートミールを含む保湿剤）；または
７）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）を用いたＵＶＡ光療法；または
８）レーザー処置；または
９）経皮的電気神経刺激；または
１０）マッサージ；または
１１）それらの任意の組み合わせ。
【０１８３】
特定の実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、熱傷（熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、または中程度の熱傷もしくは大きな熱傷）に関連する急性または慢性の掻痒を処置するために、抗ヒスタミン薬（例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミンまたはヒドロキシジンなどのＨ１抗ヒスタミン薬）、抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）、μオピオイド受容体アンタゴニスト（例：ナルトレキソン）、または保湿剤もしくは皮膚軟化薬、またはそれらの任意の組み合わせと併用される。
【０１８４】
他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および１以上の以下の鎮痒剤または治療剤を使用して、肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変［ＰＢＣ］）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはそれら疾患自体を処置する：
１）胆汁酸−／胆汁酸塩−キレート化剤または捕捉剤（例えば、コレスチラミンなどのイオン等のイオン交換樹脂）；または
２）コレステロール吸収低減剤または胆石溶解剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］またはケノデオキシコール酸）；または
３）ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、別名：胆汁酸受容体）のアゴニスト（例えば、カフェストール、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸またはフェクサラミン）；または
４）リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）またはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例：オートタキシン阻害剤）；または
５）μオピオイド受容体アンタゴニスト（例：ナルメフェン、ナロキソンまたはナルトレキソン）；または
６）κオピオイド受容体アゴニスト（例えば、ナルフラフィン、アシマドリンまたはジフェリケファリン［ＣＲ８４５］）；または
７）抗うつ薬（例えば、パロキセチンなどのＳＳＲＩ、またはミルタザピンなどの四環系抗うつ薬）；または
８）セロトニン受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンまたはミルタザピンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト）；または
９）抗ヒスタミン薬；または
１０）例えば、炎症性または自己免疫性肝胆道系疾患（例えば、自己免疫性肝炎またはＰＢＣ）用のグルココルチコイド（例えば、プレドニゾン）；または
１１）例えば炎症性または自己免疫性肝胆道系疾患（例えば自己免疫性肝炎またはＰＢＣ）用の免疫抑制剤（例えばプリン類縁体（例えばアザチオプリン）などの代謝拮抗剤またはシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤）；または
１２）銅が肝臓に蓄積する肝胆道系疾患（例えばウィルソン病またはそれによって引き起こされる肝硬変）用の銅キレート化剤（例えばペニシラミン）；または
１３）ウイルス（例：Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎などのウイルス性肝炎）に起因する肝胆道系疾患用の抗ウイルス薬；または
１４）Ｓ−アデノシルメチオニン；または
１５）リファンピシン；または
１６）スタノゾロール；または
１７）１以上のビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、ＥもしくはＫ、またはそれらの任意のもしくは全部の組み合わせ）；または
１８）光療法（例えば、明光療法、ＵＶＢ［例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ］光療法、または皮膚光増感剤［例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン］を用いたＵＶＡ光療法）；または
１９）それらの任意の組み合わせ。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）は、肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞またはＰＢＣ等の胆汁鬱滞性疾患）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、胆汁酸−／胆汁酸塩−キレート化剤または捕捉剤（例えば、コレスチラミンなどのイオン交換樹脂）、コレステロール吸収低減剤または胆石溶解剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］またはケノデオキシコール酸）、ＦＸＲアゴニスト（例えば、カフェストール、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸またはフェクサラミン）、ＬＰＡまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例えば、オートタキシン阻害剤）、μオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナルメフェン、ナロキソンもしくはナルトレキソン）、または抗うつ薬（例えばパロキセチン等のＳＳＲＩまたはミルタザピンなどの四環系抗うつ薬）；またはそれらの任意の組み合わせと併用される。ある特定の実施形態では、肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞またはＰＢＣ等の胆汁鬱滞性疾患）に関連する急性または慢性の掻痒および／またはその疾患自体を処置するために、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）はオベチコール酸および／またはウルソデオキシコール酸と併用される。
【０１８６】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の投与と同時に（例えば、ＮＫ−１アンタゴニストと同じ組成物中で、または別々の組成物中で）または順次に（前または後に）、任意でさらなる鎮痒剤または治療剤を、本明細書に記載の疾患と関連する急性または慢性の掻痒に罹患している対象に投与することができる。ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）とさらなる鎮痒剤または治療剤は、経口、局所（例えば皮膚／皮膚表面に、経皮的に、粘膜に、経粘膜で、鼻腔内に（例えば、点鼻スプレーまたは点鼻薬により）、眼に（例えば点眼薬により）、肺に（例えば、経口または経鼻吸入により）、口腔内に、舌下に、直腸および膣に）、注射または注入（例えば、非経口的、筋肉内、皮下、皮内、静脈内／血管内および髄腔内を含む）、および移植（例えば、皮下および筋肉内）などが挙げられるがこれらに限定されない任意の適当な方法で投与することができる。いくつかの実施形態では、掻痒または掻痒関連疾患が限局性および／または重症度が低い場合には、鎮痒剤または治療剤を局所投与（例えば、皮膚投与または経皮投与）し、掻痒または掻痒関連疾患が、広範囲（全身的）である、全身的な原因がある、および／またはより重篤な場合は、全身投与（例えば経口または静脈内）する。ある特定の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）および／または任意でのさらなる鎮痒剤もしくは治療剤（例えば、シクロスポリン、抗ヒスタミン薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、またはオピオイド受容体アンタゴニストまたはアゴニスト）は全身投与（例：経口投与）される。他の実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）および／または任意でのさらなる鎮痒剤もしくは治療剤（例えばカプサイシンなどの反対刺激薬、ピメクロリムスもしくはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害薬、またはＰＥＡ等のカンナビノイドアゴニスト）は局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）される。
【０１８７】
ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セロピタント）と、任意でのさらなる鎮痒剤または治療剤は独立して、毎日（１日に１、２、３回またはそれ以上の回数）、２日または３日に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回など、が挙げられるがこれに限定されない任意の適切な頻度で投与し得る。投与頻度は、例えば選択された投与様式に依存し得る。例えば、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セロピタント）の皮膚用製剤、および／または任意でのさらなる鎮痒剤または治療剤の皮膚用製剤を、１日に１回、２回、３回、４回またはそれ以上、対象の皮膚に適用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セロピタント）、および任意でさらなる鎮痒剤または治療剤は、少なくとも約２週間、１ヶ月（４週間）、６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）にわたって投与される。
【０１８８】
局所剤形の例としては、クリーム、軟膏、ジェル、リニメント剤、ローション、坐剤（例えば直腸用および膣内用の坐剤）、口腔および舌下用の錠剤および丸剤、スプレー剤（例えば皮膚用および鼻用スプレー）並びに滴剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤）が挙げられるがこれらに限定されない。経口剤形の非限定的な例としては、固体剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤およびカシェ剤）および液体剤形（例えば、水性液体および／または非水性液体中の溶液または懸濁液、ならびに水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン）が挙げられる。注射用製剤の非限定的な例では、製剤は溶液の形態であり、鎮痒剤または治療剤（例えば局所麻酔薬）、ビークル（例えば水性ビークルまたは滅菌水）、緩衝剤、還元剤／酸化防止剤（例えば、エピネフリンが血管収縮剤として使用される場合はメタ重亜硫酸ナトリウム）および防腐剤（例えば、メチルパラベン）、および場合により、血管を収縮させ、それによって鎮痒剤または治療剤を長時間濃縮し、鎮痒剤または治療剤の最大用量を増大させることにより、鎮痒剤または治療剤の薬理学的効果の持続期間を延ばす血管収縮剤（例えば、エピネフリン）、を含む。
【０１８９】
代表的な実施形態
本開示の以下の実施形態は、説明および例示として記載するものである：
１．皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する、および／またはその疾患自体を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストを投与することを含む、方法。
２．ＮＫ−１アンタゴニストが、選択的ＮＫ−１アンタゴニストであるかまたはそれを含む、実施形態１に記載の方法。
３.ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント（Ｌ−７５４０３０またはＭＫ−８６９）、フォサプレピタント（Ｌ−７５８２９８）、ベフェツピタント、カソピタント（ＧＷ−６７９７６９）、ダピタント（ＲＰＲ−１００８９３）、エズロピタント（ＣＪ−１１９７４）、ラネピタント（ＬＹ−３０３８７０）、マロピタント（ＣＪ−１１９７２）、ネピピタント、ノルピタンチウム（ＳＲ−１４０３３３）、オルベピタント（ＧＷ−８２３２９６）、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント（ＶＬＹ−６８６またはＬＹ−６８６０１７）、ベスチピタント（ＧＷ−５９７５９９）、ボフォピタント（ＧＲ−２０５１７１）、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびそれらの類縁体、誘導体、プロドラッグ、代謝物および塩、それらの組合せであるかまたはそれらを含む、実施形態１または２に記載の方法。
４．ＮＫ−１アンタゴニストが、セルロピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるかまたはそれらを含む、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
５．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の治療有効量が、例えば１日あたりまたは１回あたり、約０．１〜２００ｍｇ、０．１〜１５０ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、０．１〜３０ｍｇ、０．５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇまたは１〜１０ｍｇである、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
６．治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が、例えば１日あたりまたは１回あたり、約０．５〜５ｍｇ、１〜５ｍｇ、または５〜１０ｍｇ、または約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ）である、実施形態５に記載の方法。
７．治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が、１日に１回以上（例えば、２回）、２日または３日に１回、あるいは１週間に１回、２回または３回投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。
８．治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が１日１回投与される、実施形態７に記載の方法。
９．治療有効量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が少なくとも約２週間、１ヶ月間（４週間）、６週間、または６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）にわたって投与される、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
１０．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内、皮下または皮内）、または局所的に（例えば、皮膚／皮膚表面に、経皮的に、粘膜に、経粘膜的に、口腔内にまたは舌下に）投与される、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
１１．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が経口投与（例えば、錠剤またはカプセル剤として）または局所投与（例えば、皮膚または経皮的に）される、実施形態１０に記載の方法。
１２．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ）の用量で、１日１回、少なくとも約２週間、１ヶ月間、６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）、経口投与（例えば、錠剤として）される、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
１３．少なくとも１回の負荷用量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が最初に投与され、その後に少なくとも１回の治療上有効な維持用量のＮＫ−１アンタゴニストが投与される、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
１４．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の少なくとも１つの治療上有効な維持用量が、例えば、１日あたりまたは１用量あたり、約０．１〜２００ｍｇ、０．１〜１５０ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、０．１〜３０ｍｇ、０．５〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇまたは１〜１０ｍｇ（例えば、約０．５〜５ｍｇ、１〜５ｍｇまたは５〜１０ｍｇ）である、実施形態１３に記載の方法。
１５．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）の少なくとも１つの負荷用量が、ＮＫ−１アンタゴニストの少なくとも１つの治療上有効な維持用量よりも約１．５倍、２倍、３倍、４倍または５倍（例えば、約３倍）多い、実施形態１３または１４に記載の方法。
１６．少なくとも１つの治療上有効な維持用量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が、１日１回以上（例えば２回）、または２または３日に１回、１週間に１、２または３回（例えば１日１回）投与される、実施形態１３〜１５のいずれかに記載の方法。
１７．少なくとも１つの治療上有効な維持用量のＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が、少なくとも約２週間、１ヶ月間、６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヶ月間）にわたって投与される、実施形態１３〜１６のいずれかに記載の方法。
１８．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が、約１．５ｍｇ、３ｍｇ、１５ｍｇまたは３０ｍｇ（例えば、３×約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ）の負荷用量で１日目に経口（例えば、錠剤として）投与した後、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの維持用量を１日１回経口で（例えば、錠剤として）（例えば、１日目に約１５ｍｇの負荷用量を投与した後、約５ｍｇの維持用量を１日１回）、少なくとも約２週間、１ヶ月間、６週間、２ヶ月間、１０週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、３年間またはそれ以上の期間（例えば、少なくとも約６週間、２ヶ月間、３ヶ月間または６ヵ月）投与する、実施形態１３〜１７のいずれかに記載の方法。
１９．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が就寝時に投与される、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
２０．ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、セルロピタント）が食物なしで（例えば、食事の少なくとも約１または２時間前または後、例えば夕食から少なくとも約２時間後に）投与される、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
２１．掻痒が慢性掻痒である、および／または疾患が慢性掻痒である、上記実施態様のいずれかに記載の方法。
２２．掻痒が皮膚炎または湿疹に関連している、および／または疾患が皮膚炎または湿疹である、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。
２３．皮膚炎または湿疹がアトピー性皮膚炎である、実施形態２２記載の方法。
２４．掻痒が乾癬に関連している、および／または疾患が乾癬である、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。
２５．乾癬が尋常性乾癬（plaque psoriasis）（別名：psoriasis vulgaris）である、実施形態２４に記載の方法。
２６．掻痒が痒疹に関連している、および／または疾患が痒疹である、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。
２７．掻痒が結節性痒疹である、実施形態２６に記載の方法。
２８．掻痒が蕁麻疹に関連するか、および／または疾患が蕁麻疹である、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。
２９．蕁麻疹が慢性特発性蕁麻疹である、実施形態２８に記載の方法。
３０．掻痒が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）に関連している、および／または疾患が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）である、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。
３１．ＣＴＣＬが、菌状息肉症またはその形態もしくは変異（例えば、赤皮症性菌状息肉症、肉芽腫性の皮膚のたるみ、パジェット様細網症またはセザリー症候群）である、実施形態３０に記載の方法。
３２．掻痒が、表皮水疱症（ＥＢ）に関連する、および／または疾患が、表皮水疱症（ＥＢ）である、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。
３３．ＥＢが単純型ＥＢである、実施形態３２に記載の方法。
３４．掻痒がやけどまたはやけど後の掻痒に関連する、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。
３５．やけどが、熱傷、第２度熱傷または第３度熱傷、または中程度の熱傷または大きな熱傷である、実施形態３４に記載の方法。
３６．掻痒が肝胆道系疾患に関連するか、および／または疾患が肝胆道系疾患である、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。
３７．掻痒が胆汁鬱滞性掻痒（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変）に関連するか、または疾患が胆汁鬱滞性疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変）である、実施形態３６の方法。
３８．１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤を投与することをさらに含む、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
３９．１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、局所用コルチコステロイド）、免疫抑制薬、κオピオイド受容体アゴニスト、μオピオイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣薬、抗うつ薬または紫外線光療法、またはそれらの任意の組み合わせであるかまたはそれらを含む、実施形態３８の方法。
４０．掻痒が皮膚炎または湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）に関連するか、および／または疾患が皮膚炎または湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）であり、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が以下のものであるかそれらを含む、実施形態３８または３９に記載の方法：
１）一般に、局所投与（例えば、皮膚または経皮）および／または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な１以上の抗炎症剤；または
２）より重度またはより広範囲の皮膚炎のための、中程度の効力の局所用コルチコステロイド、または強いまたは非常に強い効力の局所用コルチコステロイド、または全身投与（例えば、経口または非経口）されるコルチコステロイド；または
３）より重度のまたは広範囲の皮膚炎のための、局所用免疫抑制剤（例えば、ピメクロリムス［例えば、約１％ピメクロリムス］またはタクロリムス［例えば、約０．１％タクロリムス］などのカルシニューリン阻害剤）、または全身投与（例えば、経口または非経口）される免疫抑制剤（例えば、ミコフェノール酸またはその誘導体（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）、抗葉酸剤（例えば、メトトレキサート）またはプリン類縁体（例えば、アザチオプリン）等の代謝拮抗剤、シクロスポリン等のカルシニューリン阻害剤、またはインターフェロンγ）；または
４）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、ＰＬＡ２阻害剤（例えば、ＺＰＬ−５２１）；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能な、ＮＳＡＩＤ（例えばアスピリン）；または
６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能な、抗ヒスタミン薬（例えば、ＪＮＪ−７７７７１２０またはＺＰＬ−３８９などのＨ４抗ヒスタミン薬、および／またはジフェンヒドラミンなどの鎮静性の第１世代Ｈ１抗ヒスタミン薬）；または
７）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能な、炎症性サイトカインまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例えば、ＩＬ−２またはＩＬ−２Ｒの阻害剤［例えば、バシリキシマブまたはダクリズマブ］、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒの阻害剤［例えば、デュピルマブ］、ＩＬ−３１もしくはＩＬ−３１Ｒの阻害剤［例えば、ネモリズマブ］、またはアプレミラストもしくはクリサボロールなどのＰＤＥ４阻害剤）；または
８）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、抗アレルギー薬（例えばトラニラスト）；または
９）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、ＮＧＦまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）；または
１０）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な、ＣＧＲＰまたはその受容体の阻害剤；または
１１）ＰＡＲ２アンタゴニスト（例：テトラサイクリン）またはセリンプロテアーゼ阻害剤（例：カモスタットまたはナファモスタット）；または
１２）ＭＲＧＰＲＸ２アンタゴニスト；または
１３）抗ムスカリン剤；または
１４）局所投与（例えば、皮膚または経皮）または非経口投与（例えば、皮下投与）が可能な、ボツリヌス毒素；または
１５）局所投与（例えば皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口または非経口投与）が可能な、μオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）；または
１６）κオピオイド受容体アゴニスト（例えば、ナルフラフィン、アシマドリンまたはジフェリケファリン［ＣＲ８４５］）；または
１７）局所投与（例えば、経皮投与または経皮投与）または全身投与（例えば、経口投与）が可能な、カンナビノイド受容体アゴニスト（例えば、パルミトイルエタノールアミドまたはＳ−７７７４６９）；または
１８）ＦＡＡＨ阻害剤；または
１９）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口投与）が可能な、抗うつ薬（例えばフルボキサミンもしくはパロキセチンなどのＳＳＲＩ、またはドキセピンもしくはシドキセピンなどの三環系抗うつ薬）；または
２０）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、ＮＳＴ−１４１；または
２１）保湿剤または皮膚軟化剤（例えば、油などのオクルーシブを含む保湿剤、または尿素などの保湿剤）；または
２２）反対刺激薬（例えばカプサイシン）および／または冷却剤（例えば局所麻酔薬またはカラミン）；または
２３）例えば、局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、局所麻酔薬（例えば、ポリドカノール）；または
２４）ビタミンＤまたはその類縁体もしくは誘導体；または
２５）長鎖多価不飽和脂肪酸（例えば、α−リノレン酸［ＡＬＡ］、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸［ＤＨＡ］などのｎ−３［ω−３］脂肪酸）；または
２６）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）を用いたＵＶＡ（例えば、ＵＶＡ１）光療法；または
２７）それらの任意の組み合わせ。
４１．掻痒が乾癬（例えば、尋常性乾癬）に関連するか、および／または疾患が乾癬（例えば、尋常性乾癬）であり、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が以下のものであるか、またはそれらを含む、実施形態３８または３９に記載の方法：
１）一般に、局所投与（例えば、皮膚または経皮）および／または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な１以上の抗炎症剤；または
２）中程度の効力の局所用コルチコステロイド、または強いまたは非常に強い効力の局所用コルチコステロイド；または
３）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、免疫抑制剤（例えばアレファセプト、ミコフェノール酸モフェチル、ヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、抗葉酸剤［例えばメトトレキサート］またはプリン類縁体［例えばアザチオプリンまたはチオグアニン］、シクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤、ラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤、またはコルチコステロイド）；または
４）例えば全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＴＮＦ−αの阻害剤［例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、インフリキシマブまたはエタネルセプト］または炎症性インターロイキンまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＩＬ−１２の阻害剤［例えば、ウステキヌマブ］またはＩＬ−１２Ｒの阻害剤、ＩＬ−１７の阻害剤［例えば、イキセキズマブまたはセクキヌマブ］またはＩＬ−１７Ｒの阻害剤［例えば、ブロダルマブ］、ＩＬ−２０の阻害剤［例えば、抗体７Ｅ］またはＩＬ−２０Ｒの阻害剤、ＩＬ−２２の阻害剤［例えば、フェザキヌマブ］またはＩＬ−２２Ｒの阻害剤、またはＩＬ−２３の阻害剤［例えば、グセルクマブ、リザンシズマブ、チルドラジズマブまたはウステキヌマブ］またはＩＬ−２３Ｒの阻害剤）；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、炎症性サイトカインまたはその受容体の産生の阻害剤（例えば、ＴＮＦ−αの産生の阻害剤）（例えば、アプレミラストまたはクリサボロールなどのＰＤＥ４阻害剤、ＢＭＳ−５８２９４９などのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、またはＴＬＲ阻害剤［例えば、ＩＭＯ−３１００などのＴＬＲ７／ＴＬＲ９阻害剤］、ＩＬ−２の阻害剤［例えば、アプレミラストまたはクリサボロールなどのＰＤＥ４阻害剤］、ＩＬ−６の阻害剤［例えば、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９等のＴＬＲの阻害剤］、ＩＬ−８の阻害剤［例えば、アレファセプト］、ＩＬ−１２の阻害剤［例えば、アピリモド］、ＩＬ−１７の阻害剤［例えば、ソトラスタウリンなどのＰＫＣ阻害剤］、またはＩＬ−２３の阻害剤［例えば、アピリモドまたはアレファセプト］）；または
６）全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、炎症性転写因子の阻害剤（例えば、ＮＦ−κＢ阻害剤またはＳＴＡＴタンパク質阻害剤［例えば、トファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤］）；または
７）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なＮＧＦまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）；または
８）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なＣＧＲＰまたはその受容体の阻害剤；または
９）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なＣＲＨまたはその受容体の阻害剤；または
１０）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なＶＩＰまたはその受容体の阻害剤；または
１１）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口投与または非経口投与）可能なソマトスタチンまたはその受容体の阻害剤；または
１２）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、抗ヒスタミン薬（例えば、ＪＮＪ−７７７７１２０またはＺＰＬ−３８９などのＨ４抗ヒスタミン薬）；または
１３）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なマイトジェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤（例えばＢＭＳ−５８２９４９などのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤）；または
１４）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、皮膚細胞および免疫細胞を含む細胞の成長および／または増殖の阻害剤（例えば、レチノイド［例えば、アシトレチン］、ＮＦ−κＢ阻害剤、ＳＴＡＴタンパク質阻害剤［例えば、トファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤］、ＭＡＰキナーゼ阻害剤［例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤］、ＮＧＦまたはその受容体の阻害剤［例えばＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤］、または増殖誘導性サイトカインまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤［例えば、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２またはＩＬ−２３の阻害剤）；または
１５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なレチノイド（例えばタザロテンまたはアシトレチン）；または
１６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な酸化防止剤（例えば、ポリフェノール、レチノイド、または赤血球系転写因子2関連転写因子2（nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2）［ＮＦＥ２Ｌ２またはＮｒｆ２］の活性化剤［例えば、フマル酸ジメチル等のフマレート］）；または
１７）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、アントロン誘導体（例えばジトラノール［アントラリン］）；または
１８）局所投与（例えば、皮膚または経皮）が可能なビタミンＤ（例えば、ビタミンＤ２もしくはビタミンＤ３）またはその類縁体もしくは誘導体（例えば、カルシトリオール、カルシポトリオールもしくはパリカルシトール）；または
１９）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、反対刺激薬（例えばカプサイシン）および／または冷感剤（例えば局所麻酔薬）；または
２０）保湿剤または皮膚軟化剤（例えば、ミネラルオイルまたはワセリンなどのオクルーシブを含む保湿剤、または尿素などの保湿剤）；または
２１）コールタール；または
２２）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤を用いたＵＶＡ光療法（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）；または
２３）レーザー（例えばエキシマレーザー）療法；または
２４）それらの任意の組み合わせ。
４２．掻痒が痒疹（例えば、結節性痒疹）に関連している、および／または疾患が掻痒（例えば、結節性痒疹）であり、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が以下のものであるかまたはそれらを含む、実施形態３８または３９に記載の方法：
１）中程度の効力から非常に高いまたは非常に高い効力の局所用コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾンまたはその誘導体）、または全身（例えば、経口的または非経口的に）投与されるコルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたはその誘導体）；または
２）局所用免疫抑制剤（例えばピメクロリムスまたはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤）、または全身（例えば経口的または非経口的に）投与される免疫抑制剤（例えば抗葉酸剤［例えばメトトレキサート］またはプリン類縁体［例えばアザチオプリン］などの代謝拮抗剤、またはシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤）；または
３）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な免疫調節剤（例えばサリドマイドなどのイミド）；または
４）炎症性サイトカインまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例えば、ネモリズマブなどのＩＬ−３１またはＩＬ−３１Ｒを標的とする抗体）；または
５）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗アレルギー薬（例えばトラニラスト）；または
６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗ヒスタミン薬（例えばロラタジンまたはセチリジン）；または
７）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なＣＧＲＰまたはその受容体の阻害剤；または
８）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なＮＧＦまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）；または
９）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）；または
１０）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なκオピオイド受容体アゴニスト（例えばナルフラフィン、アシマドリン、ジフェリケファリン［ＣＲ８４５］またはナルブフィン）；または
１１）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば経口投与）が可能な、カンナビノイド受容体アゴニスト（例えばパルミトイルエタノールアミドまたはＳ−７７７４６９）；または
１２）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗痙攣薬（例えばガバペンチンまたはプレガバリン）；または
１３）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口投与）が可能な、抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドキセピンもしくはシドキセピンなどの三環系抗うつ薬、またはフルボキサミンもしくはパロキセチンなどのＳＳＲＩ）；または
１４）局所投与（例えば、皮膚投与または経皮投与）が可能な、局所麻酔薬（例えば、ポリドカノール）；または
１５）保湿剤または皮膚軟化剤；または
１６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、反対刺激薬（例えばカプサイシン）および／または冷感剤（例えば局所麻酔薬）、または反対刺激薬と冷感剤の両方である物質（例えば樟脳またはメントール）；または
１７）例えば局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）が可能な、ビタミンＤ（例えばビタミンＤ３）またはその類縁体もしくは誘導体；または
１８）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤を用いたＵＶＡ光療法（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）；または
１９）それらの任意の組み合わせ。
４３．掻痒が蕁麻疹（例えば、慢性特発性蕁麻疹）に関連するものであり、および／または疾患が蕁麻疹（例えば、慢性特発性蕁麻疹）であり、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が以下のものであるかそれらを含む、実施形態３８または３９に記載の方法：
１）一般に、局所投与（例えば、皮膚または経皮）および／または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な１以上の抗炎症剤；または
２）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗ヒスタミン薬（例えば、セチリジン、シドキセピン、ロラタジンまたはデスロラタジンなどの第２世代Ｈ１抗ヒスタミン薬、および／またはジフェンヒドラミン、ドキセピンまたはヒドロキシジンなどの第１世代Ｈ１抗ヒスタミン薬、および場合によりシメチジンなどのＨ２抗ヒスタミン薬［例えば、シドキセピンおよび／またはヒドロキシジン、またはヒドロキシジンおよびシメチジン］）；または
３）ロイコトリエンまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例：モンテルカスト、ザフィルルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト）；または
４）肥満細胞安定化剤（例：ケトチフェン）；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なグルココルチコイド；または
６）炎症性サイトカインまたはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例えば、ヒドロキシクロロキンなどのＴＬＲ９阻害剤）；または
７）ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（例えば、ダプソン）；または
８）ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体）；または
９）ＤＭＡＲＤ（例えば、スルファサラジン）；または
１０）抗アレルギー薬；または
１１）免疫抑制剤（例えば、ミコフェノーレート、シクロスポリンまたはタクロリムス等のカルシニューリン阻害剤、またはラパマイシン等のｍＴＯＲ阻害剤）；または
１２）ＰＡＲ２アンタゴニスト（例えば、テトラサイクリン）またはセリンプロテアーゼ阻害剤（例えば、カモスタットまたはナファモスタット）；または
１３）ＭＲＧＰＲＸ２アンタゴニスト；または
１４）保湿剤または皮膚軟化剤；または
１５）反対刺激薬（例えば、カプサイシン）および／または冷感剤（例えば、局所麻酔薬またはカらミン）；または
１６）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤を用いたＵＶＡ光療法（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）；または
１７）それらの任意の組み合わせ。
４４．掻痒が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、真菌症菌症）に関連するものであり、および／または疾患が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、真菌症菌症）であり、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が以下のものであるかまたはそれらを含む、実施形態３８または３９に記載の方法：
１）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナロキソン）；または
２）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なコルチコステロイド、これは；または
３）免疫抑制剤（例えば、抗葉酸剤（例えば、メトトレキサート）またはプリン類縁体（例えば、アザチオプリン）などの代謝拮抗剤）；または
４）例えば、局所投与（例えば、皮膚または経皮）が可能な免疫応答調節剤（例えば、ガルキキモド、イミキモドまたはレシキモド）；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なＮＧＦまたはその受容体の阻害剤（例えば、ＣＴ３２７などのＴｒｋＡ阻害剤）；または
６）抗ヒスタミン薬（例えば、Ｈ４抗ヒスタミン薬）；または
７）セロトニン受容体アンタゴニスト；または
８）抗うつ薬（例えば、パロキセチンなどのＳＳＲＩ、またはミルタザピンもしくはエスミルタザピンなどの四環系抗うつ薬）；または
９）保湿剤または皮膚軟化剤；または
１０）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗癌剤（例えば、レチノイドなどのレチノイドＸ受容体アゴニスト［例えば、ベキサロテン］、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤［例えば、パノビノスタット、ボリノスタットまたはロミデプシン］）；または
１１）局所的または全身的な表在放射線療法；または
１２）ＵＶＢ（例えば、ナローバンドまたはブロードバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤を用いたＵＶＡ光療法（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）；または
１３）それらの任意の組み合わせ。
４５．掻痒が、表皮水疱症（例えば、ＥＢ単体）に関連するものであり、および／または疾患が表皮水疱症（例えば、ＥＢ単体）であり、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が以下のものであるかまたはそれらを含む、実施形態３８または３９に記載の方法：
１）例えば局所的投与（例えば、皮膚または経皮）が可能なアラントイン（例えば、ＳＤ−１０１中の３〜６％アラントインクリームなど）；または
２）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なスルフィニルイソチオシアネート（例えば、スルフォラファンまたはラファニン）；または
３）例えば全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；または
４）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なコルチコステロイド；または
５）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な自己免疫型ＥＢ（例えば後天性ＥＢ）のための免疫抑制剤；または
６）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能な抗うつ薬（例えば、ドキセピンまたはシドキセピンなどの三環系抗うつ薬）；または
７）保湿剤または皮膚軟化剤（例えば、ワセリンなどのオクルーシブを含む保湿剤）；または
８）フォトフェレーシス；または
９）それらの任意の組み合わせ。
４６．掻痒が、やけど（例えば、熱傷、第２度熱傷もしくは第３度熱傷、または中程度の熱傷もしくは大きな熱傷）に関連するものであり、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が以下のものであるかまたはそれらを含む、実施形態３８または３９に記載の方法：
１）局所投与（例えば皮膚または経皮）または全身投与（例えば経口または非経口）が可能な抗ヒスタミン薬（例：クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミンまたはヒドロキシジンなどのＨ１抗ヒスタミン薬）；または
２）例えば全身投与（例えば経口または非経口）が可能な抗痙攣薬（例えばガバペンチン）；または
３）局所投与（例えば、皮膚または経皮投与）または全身投与（例えば、経口または非経口）が可能なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）；または
４）例えば局所投与（例えば皮膚または経皮）が可能なコルチコステロイド；または
５）例えば局所投与（例えば皮膚または経皮）が可能な反対刺激薬（例えばカプサイシン）および／または冷感剤（例えば局所麻酔薬もしくはカラミン）、または反対刺激薬と冷感剤の両方である物質（例えば樟脳もしくはメントール）；または
６）保湿剤または皮膚軟化剤（例えば、蜂蜜、シリコーンゲルなどのオクルーシブ（occlusive）を含む保湿剤またはコロイド状オートミールなどの湿潤剤）；または
７）ＵＶＢ（例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ）光療法または皮膚光増感剤を用いたＵＶＡ光療法（例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン）；または
８）レーザー療法；または
９）経皮電気神経刺激；または
１０）マッサージ；または
１１）それらの任意の組み合わせ。
４７．掻痒が肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変［ＰＢＣ］などの胆汁鬱滞性障害）に関連するものであり、および／または疾患が肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変［ＰＢＣ］などの胆汁鬱滞性障害）であり、１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が以下のものであるかまたはそれらを含む、実施形態３８または３９に記載の方法：
１）胆汁酸−／胆汁酸塩−キレート化剤または捕捉剤（例えば、コレスチラミンなどのイオン交換樹脂）；または
２）コレステロール吸収低減剤または胆石溶解剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］またはケノデオキシコール酸）；または
３）ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、別名：胆汁酸受容体）のアゴニスト（例えば、カフェストール、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸またはフェクサラミン）；または
４）リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）またはその受容体あるいはそれらの産生の阻害剤（例：オートタキシン阻害剤）；または
５）μオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、ナロキソンまたはナルトレキソン）；または
６）κオピオイド受容体アゴニスト（例えば、ナルフラフィン、アシマドリンまたはジフェリケファリン［ＣＲ８４５］）；または
７）抗うつ薬（例えば、パロキセチンなどのＳＳＲＩ、またはミルタザピンなどの四環系抗うつ薬）；または
８）セロトニン受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンまたはミルタザピンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト）；または
９）抗ヒスタミン薬；または
１０）例えば、炎症性または自己免疫性の肝胆道系疾患（例えば、自己免疫性肝炎またはＰＢＣ）のためのグルココルチコイド（例えば、プレドニゾン）；または
１１）例えば炎症性または自己免疫性の肝胆道系疾患（例えば自己免疫性肝炎またはＰＢＣ）のための免疫抑制剤（例えば、プリン類縁体の代謝拮抗剤（例えばアザチオプリン）またはシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤）；または
１２）銅が肝臓に蓄積する肝胆道系疾患（例えばウィルソン病またはそれによって引き起こされる肝硬変）のための銅キレート化剤（例えばペニシラミン）；または
１３）ウイルス（例えば、Ｂ型またはＣ型肝炎などのウイルス性肝炎）によって引き起こされる肝胆道系疾患のための抗ウイルス薬；または
１４）Ｓ−アデノシルメチオニン；または
１５）リファンピシン；または
１６）スタノゾロール；または
１７）１以上のビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、ＥもしくはＫ、またはそれらの任意のもしくは全部の組み合わせ）；または
１８）光療法（例えば、明光療法（bright-light therapy）、ＵＶＢ［例えば、３１１〜３１３ｎｍなどのナローバンドＵＶＢ］光療法、または皮膚光増感剤［例えば、ＰＵＶＡにおけるソラレン］を用いたＵＶＡ光療法）；または
１９）それらの任意の組み合わせ。
４８．１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が局所的に（例えば、皮膚にまたは経皮的に）投与される、実施形態３８〜４７のいずれかに記載の方法。
４９．１以上のさらなる鎮痒剤または治療剤が全身的に（例えば、経口的に、静脈内にまたは皮下に）投与される、実施形態３８〜４８のいずれかに記載の方法。
５０．処置を必要とする対象に治療有効量のアプレピタント、フォサプレピタント、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＣＨ−９００９７８、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択されるニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストを投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法であって、
該ＮＫ−１アンタゴニストは、アトピー性皮膚炎または結節性痒疹に関連する掻痒の処置のためのアプレピタントではなく；
該ＮＫ−１アンタゴニストはやけどに関連する掻痒の処置のためのオルベピタントではなく；そして
該ＮＫ−１アンタゴニストは、アトピー性皮膚炎に関連する掻痒の処置のためのトラジピタントではない、
方法。
５１．処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストと治療有効量のＨ４抗ヒスタミン薬を投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法。
５２．ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態５１に記載の方法。
５３．ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態５１または５２に記載の方法。
５４．Ｈ４抗ヒスタミン薬が、クロベンプロピット、チオペラミド、A943931、A987306、JNJ-7777120、VUF-6002、ZPL-389、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態５１〜５３のいずれかに記載の方法。
５５．Ｈ４抗ヒスタミン薬がＺＰＬ−３８９またはその薬学的に許容される塩である、実施形態５４に記載の方法。
５６．掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）または乾癬（例えば、尋常性乾癬）に関連する、実施形態５１〜５５のいずれかに記載の方法。
５７．処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のκオピオイド受容体アゴニストを投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法。
５８．ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態５７に記載の方法。
５９．ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態５７または５８に記載の方法。
６０．κオピオイド受容体アゴニストが、アシマドリン、ブレマゾシン、ブトルファノール（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、ジフェリケファリン（ＣＲ８４５）、ダイノルフィン、エナドリン、ケタゾシン、ナルブフィン（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、ナルフラフィン、サルビノリンＡ、２−メトキシメチルサルビノリンＢ、２−エトキシメチルサルビノリンＢ、２−フルオロエトキシメチルサルビノリンＢ、スピラドリン、チフルアドム、ＢＥＬ−５２５３７、ＦＥ ２００６６５、ＧＲ−８９６９６、ＨＺ−２、ＩＣＩ−１９９，４４１、ＩＣＩ−２０４，４４８、ＬＰＫ−２６、ＳＡ−１４８６７、Ｕ−５０４８８、Ｕ−６９，５９３、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態５７〜５９のいずれかに記載の方法。
６１．κオピオイド受容体アゴニストが、アシマドリン、ブトルファノール、ジフェリケファリン（ＣＲ８４５）、ナルブフィンもしくはナルフラフィン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、実施形態６０に記載の方法。
６２．掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、痒疹（例えば、結節性痒疹）、または肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変等の胆汁鬱滞性疾患）に関連する、実施形態５７〜６１のいずれかに記載の方法。
６３．κオピオイド受容体アゴニストがナルブフィンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ナルブフィンＥＲ）であり、掻痒が痒疹（例えば、結節性痒疹）に関連するものである、実施形態５７〜６２のいずれかに記載の方法。
６４．処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のμオピオイド受容体アンタゴニストを投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒の処置方法であって、ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントではない、方法。
６５．ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態６４に記載の方法。
６６．μオピオイド受容体アンタゴニストが、アルビモパン、アクセロプラン、ベベノプラン、ブトルファノール（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、シプロジム、エプタゾシン、レバロルファン（ロルファンまたはナロキシファン）、メチルナルトレキソン、ナルデメジン、ナルメフェン、ナルブフィン（μアンタゴニストおよびκアゴニスト）、ナロデイン、ナロルフィン（レチドロンまたはナリン）、ナロキセゴール、ナロキソン、ナロキソール、ナルトレキソン、６β−ナルトレキソール、サミドルファン、ＳＫ−１４０５、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態６４または６５の方法。
６７．μオピオイド受容体アンタゴニストが、ブトルファノール、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソンまたはＳＫ−１４０５、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、実施形態６６に記載の方法。
６８．掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、痒疹（例えば、結節性痒疹）、ＣＴＣＬ（例えば、菌状息肉症）、やけど、または肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変等の胆汁鬱滞性疾患）に関連する、実施形態６４〜６７のいずれかに記載の方法。
６９．処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量の抗うつ薬を投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒の処置方法であって、ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントではない、方法。
７０．ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021およびその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態６９に記載の方法。
７１．抗うつ薬が、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アミトリプチンオキシド、アモキサピン、ドスレピン［ドチエピン］、ドキセピン、シドキセピンおよびメリトラセン）、四環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピン、エスミルタザピンおよびセチプチリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えばシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、例えばビシファジン、ドキセピン、シドキセピン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびＳＥＰ−２２７１６２）、モノアミンオキシダーゼの阻害剤（例えば、選択的ＭＡＯ−Ａ阻害剤［例えば、ビフェメラン、モクロベミド、ピルリンドール（ピラジドール）およびトロキサトン］、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［例えば、ラサギリンおよびセレギリン］、および非選択的ＭＡＯ−Ａ／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［例えば、ヒドラカルバジン、イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン］）、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの組み合わせから選択される、実施形態６９または７０に記載の方法。
７２．抗うつ薬が、アミトリプチリン、ドキセピン、シドキセピン、ミルタザピン、エスミルタザピン、フルボキサミンもしくはパロキセチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、あるいはそれらの任意の組み合わせであるかそれらを含む、実施形態７１に記載の方法。
７３．掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、痒疹（例えば、結節性痒疹）、ＣＴＣＬ（例えば、菌状息肉症）、表皮水疱症（例えば、単純型表皮水疱症）、または肝胆道系疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変等の胆汁鬱滞性疾患）と関連する、実施形態６９〜７２のいずれかに記載の方法。
７４．処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび炎症性サイトカインまたはその受容体に対する治療有効量の阻害剤を投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法。
７５．ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態７４に記載の方法。
７６．ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態７４または７５に記載の方法。
７７．炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤が、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の阻害剤（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ブプロピオンおよびＡＲＴ−６２１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはその受容体（ＩＬ−２Ｒ）の阻害剤（例えば、バシリキシマブおよびダクリズマブ）、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒの阻害剤（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ−１２の阻害剤（例えば、ブリアキヌマブおよびウステキヌマブ）またはＩＬ−１２Ｒの阻害剤、ＩＬ−１７の阻害剤（例えば、イキセキズマブおよびセクキヌマブ）またはＩＬ−１７Ｒの阻害剤（例えば、ブロダルマブ）、ＩＬ−２２の阻害剤（例えば、フェザキヌマブ）またはＩＬ−２２Ｒの阻害剤、ＩＬ−２３の阻害剤（例えば、ブリアキヌマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルトラギズマブ［ＳＣＨ−９００２２２］、ウステキヌマブおよびＢＩ−６５５０６６）またはＩＬ−２３Ｒの阻害剤、ＩＬ−３１またはＩＬ−３１Ｒの阻害剤（ネモリズマブ）、ならびに薬学的に許容される塩およびそれらの組み合わせから選択される、実施形態７４〜７６のいずれかに記載の方法。
７８．掻痒が、皮膚炎／湿疹（例えば、アトピー性皮膚炎）、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、または痒疹（例えば、結節性痒疹）に関連する、実施形態７４〜７７のいずれかに記載の方法。
７９．炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤が、ＩＬ−２またはＩＬ−２Ｒの阻害剤（例えば、バシリキシマブまたはダクリズマブ）、ＩＬ−４もしくはＩＬ−４Ｒ（例えばデュピルマブ）の阻害剤、またはＩＬ−３１もしくはＩＬ−３１Ｒの阻害剤（例えばネモリズマブ）、またはそれらの薬学的に許容される塩、あるいはそれらの任意の組み合わせであるか、またはそれらを含み、掻痒が皮膚炎／湿疹（例えばアトピー性皮膚炎）に関連する、実施形態７４〜７８のいずれかに記載の方法。
８０．炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤が、ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、インフリキシマブまたはエタネルセプト）、ＩＬ−１２の阻害剤（例えば、ウステキヌマブ）またはＩＬ−１２Ｒの阻害剤、ＩＬ−１７の阻害剤（例えば、イキセキズマブまたはセクキヌマブ）またはＩＬ−１７Ｒの阻害剤（例えば、ブロダルマブ）の阻害剤、またはＩＬ−２２の阻害剤（例えば、フェザキヌマブ）またはＩＬ−２２Ｒの阻害剤、またはＩＬ−２３の阻害剤（例えば、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラギズマブまたはウステキヌマブ）またはＩＬ−２３Ｒの阻害剤、あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含み、掻痒が乾癬（例えば尋常性乾癬）に関連する、実施形態７４〜７８のいずれかに記載の方法。
８１．炎症性サイトカインまたはその受容体の阻害剤が、ＩＬ−３１またはＩＬ−３１Ｒの阻害剤（例えば、ネモリズマブまたはその薬学的に許容される塩）であるかまたはそれらを含み、掻痒が痒疹（例えば、結節性痒疹）と関連している、実施形態７４〜７８のいずれかに記載の方法。
８２．処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤を投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒を処置する方法であって、ＮＫ−１アンタゴニストが乾癬に関連する掻痒の処置のためのセルロピタントではない、方法。
８３．ＮＫ−１アンタゴニストが、プレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態８２に記載の方法。
８４．ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８２または８３に記載の方法。
８５．ＰＤＥ４阻害剤が、アプレミラスト、シロミラスト、イブジラスト、ピクラミラスト、ロフルミラスト、クリスバボロール、ジアゼパム、ルテオリン、メセムブレノン、ロリプラム、ＡＮ２７２８、Ｅ６００５、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態８２〜８４のいずれかの方法。
８６．ＰＤＥ４阻害剤が、アプレミラストまたはクリサボロールまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８５記載の方法。
８７．掻痒が皮膚炎／湿疹（例えばアトピー性皮膚炎）または乾癬（例えば尋常性乾癬）に関連する、実施形態８２〜８６のいずれかに記載の方法。
８８．ＰＤＥ４阻害剤がアプレミラストまたはその薬学的に許容される塩であり、掻痒が乾癬（例えば、尋常性乾癬）に関連する、実施形態８２〜８７のいずれかに記載の方法。
８９．処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを投与することを含む、肝胆道系疾患に関連する掻痒の処置方法。
９０．ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態８９に記載の方法。
９１．ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８９または９０に記載の方法。
９２．ＦＸＲアゴニストが、カフェストール、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸、フェクサラミン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態８９〜９１のいずれかに記載の方法。
９３．ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩である、実施形態９２に記載の方法。
９４．掻痒が胆汁鬱滞性疾患（例えば、胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変［別名：原発性胆汁性胆管炎］）に関連する、実施形態８９〜９３のいずれかに記載の方法。
９５．コレステロール吸収低減剤または胆石溶解剤（例えば、ウルソデオキシコール酸［ウルソジオール］またはケノデオキシコール酸）を投与することをさらに含む、実施形態９４に記載の方法。
９６．処置を必要とする対象に治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストおよび治療有効量のさらなる治療剤を投与することを含む、皮膚炎／湿疹、乾癬、痒疹、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、表皮水疱症、やけどまたは肝胆道系疾患に関連する掻痒の処置方法であって、さらなる治療剤が、アシマドリン、ジフェリケファリン（ＣＲ８４５）、ナルブフィン、ナルフラフィン、ＳＫ−１４０５、Ｓ−７７７４６９、ＺＰＬ−３８９、ＣＴ３２７、アプレミラスト、クリサボロール、ＥＢＩ−００５、デュピルマブ、ネモリズマブ、ＮＳＴ−１４１またはＳＤ−１０１、またはそれらの薬学的に許容される塩あるいはそれらの任意の組合せであるかまたはそれらを含み、
ＮＫ−１アンタゴニストが、アトピー性皮膚炎、乾癬またはＣＴＣＬに関連する掻痒を処置するためにＣＴ３２７と組み合わせて使用するためのセルロピタントではなく、そして
ＮＫ−１アンタゴニストが、乾癬に伴う掻痒を処置するためにアプレミラストまたはクリサボルロールと組み合わせて使用するためのセルロピタントではない、方法。
９７．ＮＫ−１アンタゴニストが、ナルブフィンと組み合わせて使用するためのセルロピタントではない、実施形態９６に記載の方法。
９８．ＮＫ−１アンタゴニストがＳＫ−１４０５と組み合わせて使用するためのセルロピタントではない、実施形態９６に記載の方法。
９９．ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態９６〜９８のいずれかに記載の方法。
１００．ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態９９に記載の方法。
１０１．掻痒を発症する前に、治療有効量のニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストを対象に投与することを含む、掻痒を予防する方法。
１０２．ＮＫ−１アンタゴニストが、アプレピタント、フォサプレピタント、ベフェツピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタンチウム、オルベピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸、マルトオリゴ糖（例えば、マルトテトラオースおよびマルトペンタオース）、スパンチド（例えば、スパンチドＩおよびＩＩ）、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．ＮＫ−１アンタゴニストがセルロピタントまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１０１または１０２の方法。
１０４．掻痒が急性掻痒である、実施形態１０１〜１０３のいずれかに記載の方法。
１０５．1以上のさらなる鎮痒剤または治療剤を投与することをさらに含む、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【０１９０】
以下の実施例は、単に本開示を説明することを意図するものである。適宜、他の手順、方法論、技術、条件、材料および物質を使用してもよく、他のアッセイや試験を行ってもよい。以下の実施例の医薬用の不活性成分はすべて、米国薬局方および国民医薬品集の要件（The National Formulary requirements）に準拠しており、ＵＳＰ／ＮＦの大要に指定されている各成分のモノグラフに従って試験および販売されている。
【０１９１】
実施例１  セルロピタント錠の調製
ＮＫ−１アンタゴニストのセルロピタントは、経口使用のための錠剤として製剤化することができる。Table 1は、例示的な剤形の定性的／定量的組成を示す。医薬品開発のプロセスで添加剤の量に関して若干の変更（+/-10％）が生じる可能性がある。
【表１】
2019519592.tif 000004
【０１９２】
用量０．２５ｍｇ、１ｍｇおよび５ｍｇの錠剤を圧縮錠として調製する。錠剤の製造法はすべての用量について同じである。本製法は以下の工程を含む：１）セルロピタント、マンニトールおよびラウリル硫酸ナトリウムを混合する；２）残りのマンニトールをブレンダーに加え混合する；３）微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状シリカを、上記混合物を含むブレンダーに加えて混合を完了させ、必要なら混合物を解凝集（de-agglomerate）させる；４）必要に応じて、混合物を予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウムで滑らかにする；５）滑らかにした混合物をローラーで圧縮し、粉砕した後、必要なら予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウムで滑らかにする；および６）混合物を適切な重量の錠剤に圧縮する。
【０１９３】
実施例２  セルロピタントカプセルの調製
セルロピタントはまた、液体充填カプセルとして製剤化することもできる。Table 2は、例示的な剤形の定性的／定量的組成を示す。医薬品開発のプロセスで添加剤の量に関して若干の変更（+/-10％）が生じる可能性がある。
【表２】
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【０１９４】
製剤は、薬物物質をモノ−およびジ−グリセリドに溶解することによって調製する。さらに、酸化防止剤として０．１重量％のブチルヒドロキシアニソールを加える。最初の用量のものをゼラチンハードカプセルに分配し、重量比１：１の水：エタノール溶液を噴霧することにより密封する。次いで、用量０．２５ｍｇを含め、１ｍｇ、および４ｍｇのものをゼラチンハードカプセルに分配し、ゼラチン／ポリソルベート８０のバンドで密封する。対応するプラシーボ製剤を、薬物および酸化防止剤の添加なしで同様に調製する。
【０１９５】
カプセルの製造法は全ての用量について同じである。この方法は以下の工程を含む：１）モノ−およびジ−グリセリドを、必要なら４０℃で融解する。２）モノ−およびジ−グリセリドを適切なサイズのジャケット付き容器に添加し、混合を開始する。３）ブチルヒドロキシアニソールをモノ−およびジ−グリセリドに添加し、溶解するまで混合する（最低１０分間）；４）セルロピタントを混合物にゆっくり加え、溶解するまで混合する（目視で確認）；５）溶液をハードゼラチンカプセルに充填する。６）充填したカプセルをゼラチンとポリソルベート８０の混合物で密封する；７）密封されたカプセルを一晩乾燥させた後、カプセルの漏れがないか目視で確認する；８）許容されるカプセルを、必要に応じ、重量選別してもよい；および９）完成品を適切な容器に包装する。
【０１９６】
実施例３  セルロピタントを含有する局所製剤
Table 3は、セルロピタントを含有する様々な局所製剤を示す。製剤は、基剤または担体として、Vanicream（商標）モイスチャライジングスキンクリーム（「ＶＭ」）、Vanicream（商標）ライトローション（「ＶＬＬ」）またはAquaphor（登録商標）ヒーリング軟膏（「ＡＰ」、Eucerin）を含有する。ＶＭおよびＶＬＬは水中油型エマルジョンであり、ＡＰは油性基剤を有する。エタノール（ＥｔＯＨ）中の遊離塩基セルロピタント（Table 3およびTable 4中の「化合物１」または「Ｃｐｄ１」）の原液は、遊離塩基のセルロピタントをエタノールに最大限まで溶解し、得られた溶液をポアサイズ0.02ミクロンのAnotop（登録商標）25無機フィルターで濾過することにより調製した。遊離塩基セルロピタントは、エタノール中で６４．５ｍｇ／ｇ ＥｔＯＨ、または６．４５％ｗ／ｗの最大溶解度を有する。局所製剤を調製するために、セルロピタント／エタノールの原液を特定量の基剤を含有する風袋管（tared tube）に、得られた混合物の重量が２５．０ｇになるまで添加した。混合物を振動スタンドで２分間激しく混合した後、４日間ゆっくり回転させた。「Ｃ」の製剤については、セルロピタントを含有しないエタノールを添加して、「Ｂ」と「Ｃ」の製剤が同量の基剤とエタノールを含有するようにした。
【表３】
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【０１９７】
ＡＰは、この基剤中にエタノールが不溶であるため、セルロピタントを含有するエタノール溶液の基剤としては不適当であると判定した。ＶＭ基剤は、１５．５％エタノールと４日間混合した後、１５倍の顕微鏡倍率下で安定／無変化に見えた。ＶＬＬ基剤は、１５．５％エタノールと４日間混合した後、１５倍の顕微鏡倍率でいくらかの層状構造の凝集を示したが、基剤の全体的な変化は小さいように見えた。ＶＭおよびＶＬＬ製剤は、例えばセルロピタントの皮膚透過性について試験することができる。
【０１９８】
実施例４  局所製剤におけるセルロピタントのインビトロ皮膚透過
インビトロ皮膚浸透試験で用いる局所製剤Ａ〜ＤをTable 4に示す。製剤Ａ〜Ｄの基剤「ＶＭ」および「ＶＬＬ」は実施例３に記載している。製剤Ａ〜Ｄは実施例３に記載の手順に従って調製した。
【表４】
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【０１９９】
局所製剤Ａ〜Ｄ中のセルロピタントのインビトロ皮膚透過性は、フランツ拡散セルを用いて評価した。図１はフランツ拡散セルを示す。４．１５ｃｍ２の円状の透過領域と容積１９ｍＬのレセプターチャンバーを有するフランツ拡散セルの外側にウォータージャケットを設置し温度を３７℃に維持した。レセプターチャンバーを、１０％エタノールおよび１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有する１９ｍＬの１×ＰＢＳ（ｐＨ７．５）で満たした。溶解度試験は、セルロピタントが、３７℃で１時間インキュベート後にこの溶液中で０．５、５および５０μｇ／ｍＬの濃度で可溶性のままであることを示した。セルロピタントの溶解度は、Tween（登録商標）80を使用しな場合に有意に減少し、エタノールを使用しない場合にはわずかに減少した。
【０２００】
ヒトの皮膚を、全ての皮下脂肪を除去するよう予め処理し、使用前に７０％エタノールで洗浄した。皮膚を、目視により表面に不規則なまたは小さな穴がないことを確認し、４つの小片に均等に分割した。次いで、皮膚をレセプターチャンバー上に角質層側が上になるように載せた。約１００ｍｇの局所製剤Ａ、Ｂ、ＣまたはＤを皮膚に塗布し（実際の重量：Ａ １０３．８ｍｇ；Ｂ １０１．３ｍｇ；Ｃ１０３．２ｍｇ；およびＤ １０３．８ｍｇ）、蒸発を避けるためパラフィルムで覆った。
【０２０１】
０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、１８時間および２２時間の時点で、約０．５ｍＬの溶液をフランツ拡散セルのサンプリングポートから採取した。各サンプリング後に、レセプターチャンバーに等量の新鮮な拡散緩衝液を補充した。実験の終了時（２２時間のインキュベーション後）に、皮膚をメタノールできれいに拭き、製剤で処置した領域を秤量し、凍結切片作成のために凍結した。
【０２０２】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の前に、全てのサンプルを固相抽出（ＳＰＥ）によって処理した。簡潔に言えば、吸着剤質量３０ｍｇ／１ｍＬ体積のＳｔｒａｔａ−Ｘ ３３μｍポリマー逆相カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を１ｍＬのメタノールでコンディショニングし、１ｍＬの水で平衡化した。３００μＬのサンプルをカラムにロードした後、１ｍＬの３０％メタノールで洗浄した。セルロピタントをアセトニトリル中の２％ギ酸で溶出した。次いで、サンプルを窒素で風乾して濃縮し、５０μＬの５０％メタノールに再懸濁した。作業標準は、まず、拡散緩衝液に既知濃度のセルロピタントを添加した後、同じＳＰＥ法を用いて処理することにより作成した。０．１ｎｇ／ｍＬの感度を達成した。製剤Ａ〜Ｄから得られたサンプル中のセルロピタント濃度を、標準と比較することにより求めた。予想通り、局所製剤ＡおよびＤから得られたサンプル中でセルロピタントは検出されなかった。図２は、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、１８時間および２２時間での局所製剤ＢおよびＣからレセプターチャンバーへのセルロピタントの累積放出を示す。初期遅延の後、６時間の時点で、セルロピタントがレセプターチャンバー中でＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより検出された。図２は、このインビトロ試験において、局所製剤Ｂが局所製剤Ｃよりも皮膚を通過するセルロピタントの浸透が大きいことを示している。
【０２０３】
皮膚に保持されているセルロピタントの量を実験終了時に定量した。皮膚を拭いメタノールで洗浄した。クリオスタットを用い、製剤で処置された領域を２５μｍの水平切片に切断した。１０切片毎にプールし、エッペンドルフチューブに入れ、秤量し、２倍量の１ｍｇ／ｍＬのリベラーゼで３７℃にて１時間消化した。消化した皮膚切片をプローブ超音波処理器でさらにホモジナイズした。２５μＬの皮膚ホモジネートに、２５μＬの５０％メタノールと１００μＬのアセトニトリル／メタノールを加えてセルロピタントを抽出した。追加標準液（spiked standard）として、５０％メタノール中のセルロピタント溶液（５ｎｇ／ｍＬ〜５０００ｎｇ／ｍＬ）２５μＬ、次いで１００μＬのアセトニトリル／メタノールをを２５μＬのブランクの皮膚ホモジネートに加えた。抽出したセルロピタントをＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量した。図３は、実験終了時に皮膚に保持されたセルロピタント（図３では「ＶＰＤ７３７」と呼ばれる）の量を示す。各バーは、２５０μｍの皮膚層における皮膚１ｇあたりのセルロピタントのμｇを表す。局所製剤ＢおよびＣのそれぞれについて、左から右へのバーは、角質層から真皮の皮膚層に保持されているセルロピタントの量を表す。
【０２０４】
実施例５  ＮＫ−１アンタゴニストを含有する代表的な局所製剤
Table 5は、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えばセルロピタント）またはその塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物、および場合によりさらなる鎮痒剤または治療剤、により調製できる局所製剤の非限定的な例を示す。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０２０５】
実施例６．慢性掻痒に関するセルロピタントの臨床試験
慢性掻痒の処置におけるセルロピタントの有効性を評価する十分に管理されたヒト臨床試験は、施設内の治験審査委員会によって承認され、医薬調和国際会議（ＩＣＨ）の医薬品の臨床試験の実施に関するガイドライン、米国連邦規制法、医療保険の携行と責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）、および地域の規制、に従って実施された。この試験は、慢性掻痒患者における、プラセボに対するセルロピタントの有効性および安全性を評価するためにデザインされた、第ＩＩ相無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照多施設共同試験であった。試験対象集団は、少なくとも６週間の掻痒を有し、局所ステロイドまたは経口抗ヒスタミン薬などの現在の治療法に対して無応答または応答が不十分で、ベースラインのVisual Analog Scale（ＶＡＳ）が１０点満点で少なくとも７点の掻痒スコアを有する1８〜６５歳の成人の男性および女性であった。
【０２０６】
被検者は、０．２５ｍｇ、１ｍｇまたは５ｍｇのセルロピタント錠剤またはマッチングさせたプラセボ錠剤を服用するように無作為に割り付けられた。被検者は、処置の初日に３錠の負荷用量、続いて合計６週間、１日１回、経口で１錠のセルロピタントまたはプラセボを服用した。各被検者の試験期間は最長で約１２週間であり、これには２週間までのスクリーニング期間、６週間の処置期間、および４週間の追跡期間が含まれる。禁止薬物のウォッシュアウト期間が必要とされた場合、スクリーニング期間は最大４４日間延長された。試験パラメータをTable 6にまとめる。
【表８】
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【表９】
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【０２０７】
Table 7は、経口プラセボまたは０．２５ｍｇ、１ｍｇまたは５ｍｇのセルロピタントを６週間経口で服用した慢性掻痒の被検者における、平均ＶＡＳ掻痒スコアに関するベースライン／１日目からの最小二乗平均の変化（％）を示す。プラセボと比較して、１日１回の１ｍｇ用量および１日１回の５ｍｇ用量のセルロピタントは、ＶＡＳスコア（主要有効性評価項目；Table 7）並びにＮＲＳスコア（副次的有効性評価項目；データ未掲載）に関して、４、５および６週目に、かゆみの軽減において統計的に有意な改善を提供した。さらに、１日１回１ｍｇの用量および１日１回５ｍｇの用量のセルロピタントは、平均ＶＡＳ痒みスコアに関して、６週目での４ポイントレスポンダー率（4-point responder rate：１０ポイントスケールで４ポイント以上の改善を達成した被験者の割合）が２６％のプラセボと比較して、６週目での４ポイントレスポンダー率がそれぞれ４２％および５３％であった。これら３つの用量のセルロピタントは全て、忍容性が十分であり、優れた安全性のプロファイルを示し、治療中に発生した最も一般的な有害事象は下痢、傾眠および頭痛で、％で一桁台の低い水準であり、すべての有害事象は軽度か中程度であった。
【表１０】
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【０２０８】
実施例７  結節性痒疹における慢性掻痒に対するセルロピタントの臨床試験
結節性痒疹（ＰＮ）に関連する掻痒の処置におけるセルロピタントの有効性を評価する十分に管理されたヒト臨床試験は、施設内の治験審査委員会によって承認され、医薬品の臨床試験の実施に関するＩＣＨガイドライン、被検者情報の記録管理に関するドイツの規則、および地域の規制に従って実施された。この試験は、ＰＮを有する被験者における、プラセボに対するセルロピタントの有効性と安全性を評価するためにデザインされた、第ＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験であった。試験対象集団は、ＰＮ（両腕、両脚および／または体幹の病変）と掻痒の両方を６週間を超える期間有し、局所グルココルチコイドまたは経口抗ヒスタミン療法に対して無応答または応答が不十分で、ベースラインの７２時間以内のVisual Analog Scale（ＶＡＳ）掻痒スコアが０〜１００ｍｍスケールで少なくとも７０である１８〜８０歳の男性および女性であった。被検者はＰＮによる慢性掻痒を有した。
【０２０９】
被検者を、５ｍｇのセルロピタント錠剤またはマッチングさせたプラセボ錠剤のいずれかを服用するよう無作為化に割り付けた。被検者は、処置の初日に３錠の負荷用量、続いて１週間に１回、経口でセルロピタントまたはプラセボの錠剤を８週間服用した。各被験者の試験期間は最長で約１４週間であり、４週間までのスクリーニング期間、８週間の処置期間、および２週間の追跡期間を含む。試験パラメータをTable 8にまとめる。
【表１１】
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【表１２】
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【０２１０】
主要有効性評価項目に関して、Table 9は、５ｍｇのセルロピタントまたはプラセボを１日１回８週間経口服用した結節性痒疹を原因とする慢性掻痒を有する被検者間での、２、４、および８週目の平均かゆみＶＡＳスコアのベースラインからの変化の平均の差を示す。ベースラインでは、セルロピタント群とプラセボ群の平均痒みＶＡＳスコア（過去２４時間の平均の痒み）はそれぞれ７．８８と７．９２であった。プラセボと比較して、１日１回５ｍｇのセルロピタントの投与により、２週目、４週目、および８週目でのベースラインからの平均のかゆみＶＡＳスコアは統計的に有意に減少した（統計的に有意に大きい減少）。さらに、1日1回の５mg用量のセルロピタントは、平均ＶＡＳ痒みスコアに関して、８週目での４ポイントレスポンダー率（4-point responder rate：１０ポイントスケールで４ポイント以上の改善を達成した被験者の割合）が２５％のプラセボと比較して、８週目での４ポイントレスポンダー率が５４％であった。
【表１３】
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【０２１１】
１日１回５ｍｇ用量のセルロピタントはまた、ＰＮに起因する慢性掻痒を有する被検者において、副次的評価項目においてプラセボと比較して有効性を示した。第１に、８週目のセルロピタント群では、ＶＲＳで「無／軽度の掻痒」、ＰＧＡで掻痒の改善を報告した被験者の割合（それぞれ５４．４％と８２．５％）がプラセボ群（それぞれ２８．９％と５４．３％）よりも高かった。第２に、セルロピタントは、ベースラインから８週目までの最悪のかゆみＶＡＳスコアにおいてプラセボよりも統計的に有意に大きな改善を示した（ｐ＝０．００２４）。第３に、セルロピタントは、ベースラインから８週目までの平均のかゆみＮＲＳスコアにおいてプラセボよりも統計的に有意に大きい減少を示した（ｐ＝０．００６９）。第４に、１日１回５ｍｇのセルロピタント用量は、８週目の最悪のかゆみＮＲＳスコアについて４点レスポンダー率が、プラセボの２６％と比較して、４７％であった。第五に、ＩＧＡでは、セルロピタントはプラセボよりも掻痒のより大きな改善をもたらした。
【０２１２】
セルロピタントは、この試験において十分な忍容性と安全性を示し、安全性に関する有意のシグナルは検出されなかった。治療中に発生した有害事象は総じて軽度か中程度であった。最も一般的な有害事象は鼻咽頭炎（１７％）および下痢（１１％）であった。
【０２１３】
実施例８．アトピー性皮膚炎における慢性掻痒に関するセルロピタントの臨床試験
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）に関連する掻痒の処置におけるセルロピタントの有効性を評価する十分に管理されたヒト臨床試験は、ＩＣＨの医薬品の臨床試験の実施に関するガイドライン、米国連邦規制法、ＨＩＰＡＡおよび地域の規制、に従って実施された。この試験は、ＡＤの既往歴のある被験者における、プラセボに対するセルロピタントの有効性、忍容性および安全性を評価するためにデザインされた、第ＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験であった。試験対象集団には１８〜６５歳の成人の男性および女性が含まれた。被検者は、活性なＡＤと診断されたまたは過去にＡＤであると診断され、経口Ｈ１抗ヒスタミン薬、局所用コルチコステロイドおよび皮膚軟化薬などの標準的な鎮痒治療による処置にもかかわらず、少なくとも６週間掻痒を有する。
【０２１４】
被検者は、５ｍｇのセルロピタント錠剤またはマッチングさせたプラセボ錠剤のいずれかを服用するように無作為化に割り付けられた。被検者は、処置の初日に３錠の負荷用量、続いて合計６週間、１日１回、経口で１錠のセルロピタントまたはプラセボを服用する。各被験者の試験期間は最長で約１２〜１４週間であり、これには２〜４週間のスクリーニング期間、６週間の処置期間、および４週間の追跡期間が含まれる。試験パラメータをTable 10にまとめる。
【表１４】
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【表１５】
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【０２１５】
他の主要有効性評価項目として、６週目のＷＩ−ＮＲＳおよびＡＩ−ＮＲＳの４点レスポンダー率などを用いることができるが、これらに限定されない。さらに、他の副次的有効性評価項目として、処置期間の中点（３週目）でのＷＩ−ＮＲＳおよびＡＩ−ＮＲＳ ４ポイントレスポンダー率、３週目および６週目のＷＩ−ＮＲＳおよびＡＩ−ＮＲＳ ３ポイントレスポンダー率、ベースラインから２週目および４週目までのＷＩ−ＮＲＳおよびＡＩ−ＮＲＳの変化、ベースラインから６週目までの５−Ｄ掻痒スケールの変化、ベースラインから６週目までのかゆみの重症度の変化に関する患者による全般的印象度評価（ＰＧＩＣ）、およびベースラインから６週目までの１時間あたりの夜間の引っ掻き事象の数の変化などを用いることができるが、これらに限定されない。
【０２１６】
例えば、セルロピタントの異なる用量（例えば、約１ｍｇ）または異なる投与様式（例えば、皮膚または経皮）、またはセルロピタントによる異なる処置期間（例えば、約８週間）等を試験するため、あるいは最適な用量または投与スケジュールとの間での差別化のため、同様の試験デザインに従ってさらなるまたは異なる臨床試験を実施することができる。さらに、特定の被検者集団、例えば、幼児（例えば、約１〜３歳）、子供（例えば、約４〜１０または４〜１２歳、幼児も含み得る）、青年（例えば、約１０〜１７または１２〜１７歳）、および高齢者（例えば、約６５〜８０歳）におけるセルロピタントの有効性や、異なる疾患（例えば、乾癬［例：尋常性乾癬］）、蕁麻疹［例：慢性特発性蕁麻疹］、ＣＴＣＬ［例：菌状息肉症］、表皮水疱症［例：単純型表皮水疱症］、やけど［例：熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、または中程度の熱傷または大きな熱傷］、または肝胆道系疾患［例：胆汁鬱滞または原発性胆汁性肝硬変などの胆汁鬱滞性疾患］）に関連する掻痒の処置におけるセルロピタントの有効性は、同様の方法で実施される更なるまたは異なる臨床試験で判定することができる。
【０２１７】
特定の実施形態を例示し説明してきたが、それに対する様々な修正を加えることができ、またそれらが本明細書で企図されているものと理解される。また、本開示は、本明細書中に記載された特定の実施例によって限定されないということも理解される。本明細書の開示の実施形態および例の記載および説明は、限定的な意味で解釈されることを意図するものではない。さらに、本開示の全ての態様は、本明細書に記載した特定の表現、構成または相対的比率には限定されず、それらが様々な条件や可変要素に依存し得ることも理解される。本開示の実施形態および実施例の形態や詳細における様々な修飾や変形は、当業者には明らかであろう。したがって、本開示がそのようなあらゆる修飾、変形および均等物も網羅しているということも企図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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