(57)【要約】  少なくともグルコース成分、酸成分、およびアミノ酸成分を含む、透析液の調製のための前駆体組成物であって、アミノ酸成分が、バリン、イソロイシン、およびロイシンを含む、前駆体組成物。【選択図】図１
2019523255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともグルコース成分、酸成分、およびアミノ酸成分を含む、透析液の調製のための前駆体組成物であって、
アミノ酸成分が、バリン、イソロイシン、およびロイシンを含むことを特徴とする、前記前駆体組成物。
【請求項２】
塩化ナトリウムをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の前駆体組成物。
【請求項３】
乾燥形態、例えば、顆粒もしくは粉末形態、または液体濃縮物の形態である、請求項１または２に記載の前駆体組成物。
【請求項４】
カリウム、カルシウム、およびマグネシウムから選択される少なくとも１つのカチオン、例えば、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、ならびにクエン酸、酢酸、塩酸、およびコハク酸から選択される酸成分をさらに含むことを特徴とする、請求項２または３に記載の前駆体組成物。
【請求項５】
アミノ酸成分が、ロイシンと、イソロイシンと、バリンと、ならびに、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、トリプトファン、およびヒスチジンの少なくとも１つとを含むか、または上述のアミノ酸の全てを含むか、またはロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、トリプトファン、およびヒスチジンからなることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の前駆体組成物。
【請求項６】
アミノ酸成分がメチオニンまたはトリプトファンを含まないことを特徴とするか、またはアミノ酸成分がメチオニンおよびトリプトファンを含まないことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の前駆体組成物。
【請求項７】
アミノ酸成分が、バリン、ロイシン、およびイソロイシンからなることを特徴とするか、
または、アミノ酸成分が、バリン、ロイシン、およびイソロイシンからなり、希釈剤と混合してそれぞれのアミノ酸が以下の濃度範囲：
【表１】
2019523255.tif 000029
である透析液を生じる量で存在することを特徴とするか、
または、アミノ酸成分が、バリン、ロイシン、およびイソロイシンからなり、希釈剤と混合してそれぞれのアミノ酸が以下の濃度範囲：
【表２】
2019523255.tif 000030
である透析液を生じる量で存在することを特徴とするか、
または、アミノ酸成分が、バリン、ロイシン、およびイソロイシンからなり、希釈剤と混合してそれぞれのアミノ酸が以下の濃度範囲：
【表３】
2019523255.tif 000031
である透析液を生じる量で存在することを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の前駆体組成物。
【請求項８】
包装形態にあり、４０℃の温度および２５％の相対大気湿度に９ヶ月間曝された後に透析液を調製したとき、１８ｍｇ／ｌ未満の５−ＨＭＦの濃度を生じることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の前駆体組成物。
【請求項９】
前駆体組成物のそれぞれの成分が、以下の濃度範囲：
【表４】
2019523255.tif 000032
を示す透析液を生じる量で存在することを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の前駆体組成物。
【請求項１０】
前駆体組成物のそれぞれの成分が、以下の濃度範囲：
【表５】
2019523255.tif 000033
を示す透析液を生じる量で存在することを特徴とする、請求項９に記載の前駆体組成物。
【請求項１１】
ｉ．請求項１から１０のいずれか１項に記載の前駆体組成物を準備する工程、及び
ｉｉ．緩衝剤組成物を準備する工程を含み、
ｉｉｉ．希釈剤を準備する工程を含んでもよく、
ｉｖ．工程ｉ．およびｉｉ．ならびに任意選択でｉｉｉ．の組成物の液体の所定比率の体積を比例混合することによって、前記前駆体組成物、前記緩衝剤組成物、および任意選択で前記希釈剤を混合して透析液を生じる工程を含む、
透析液の製造方法。
【請求項１２】
バリン、ロイシン、およびイソロイシンを含むアミノ酸成分と塩化ナトリウム成分とが配合された、請求項１から１０に記載の前駆体組成物を調製するための顆粒前駆体であって、
顆粒前駆体中の塩化ナトリウム含量が、１０質量％〜８０質量％、好ましくは２０質量％〜６０質量％の範囲である、顆粒前駆体。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の前駆体組成物の製造方法であって、
ｉ．少なくともバリン、ロイシン、およびイソロイシンを含むアミノ酸成分を準備する工程、
ｉｉ．乾燥塩形態で塩化ナトリウム成分を準備する工程、
ｉｉｉ．アミノ酸成分と塩化ナトリウム成分とを配合する工程、
ｉｖ．工程ｉｉｉで得られる化合物を顆粒化して、前記アミノ酸成分と前記塩化ナトリウム成分との混合物を含む顆粒前駆体を形成する工程、
ｖ．さらなる成分としてグルコースおよび酸を準備する工程、
ｖｉ．工程ｖの成分と前記工程ｉｖで得られた前記顆粒前駆体とを混合または配合し、さらに顆粒化して、乾燥形態で前駆体組成物を得る工程、
または
工程ｖの前記成分と工程ｉｖで得られた前記顆粒前駆体とを水に溶解して、液体形態で前記前駆体組成物を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項１４】
前記顆粒前駆体中の塩化ナトリウム濃度が、得られる顆粒前駆体の全質量の１０質量％〜８０質量％の比率となるように調整されることを特徴とする、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
筋肉代謝障害に罹患した透析患者の治療における使用のための、バリン、ロイシン、イソロイシンのアミノ酸を、以下の量：
【表６】
2019523255.tif 000034
で含む透析液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸成分を含む透析液の調製のための前駆体組成物に関する。本発明はさらに、上記アミノ酸成分を含む前駆体組成物であって、緩衝剤組成物と水性希釈液とを混合すると透析液を生じる、前駆体組成物に関する。上記透析液は、例えば末期腎臓治療患者の治療のために、血液透析において使用され得る。本発明はさらに、上記透析液による、栄養失調の透析患者の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析治療において、透析液は、分離膜を介して、患者の血漿から代謝産物物質を除去するための交換媒体として使用される。透析治療において、電解質およびグルコースの血漿濃度は、患者の血液とそれぞれの透析液との間で起こる物質交換プロセスによって制御される。
透析液は、ヒト血漿と同様の濃度で溶質を含む水性液体である。
一般的に、透析液は、塩化ナトリウムのような電解質を含み、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、グルコース、及び乳酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのような緩衝剤を含んでもよい。透析液は、溶解した成分の濃度が異なる特定の変形で提供される。透析患者は、高血圧症、高カルシウム血症、低カルシウム血症等の併存疾患を引き起こすことから、透析患者をそれぞれの透析液で治療することが重要であり得る。
透析液は、すぐに使用できる製品形態で提供されてもよい。例えば、透析液は、液体バッグ中で提供され得る。血液透析治療において、透析液はまた、それぞれの透析治療ユニット中に存在するオンラインの透析液調製によって提供され得る。次いで、透析液は、自動混合および希釈プロセスによって、前駆体組成物から調製される。
【０００３】
適切な前駆体組成物が、当該技術分野において公知である。前駆体組成物は包装形態で提供されており、そのためそのような前駆体組成物包装をそれぞれの透析治療機に直接接続することが可能になっている。これらの透析機は、上記前駆体組成物からのそれぞれの比率の体積を希釈し比例混合することによって処理して、すぐに使用できる透析液を生じるための前駆体組成物を形成する。
前駆体組成物の商業的提供は、ある種の欠点を抱えており、これは、上記前駆体組成物のある特定の成分が有害な分解プロセスを引き起こすことなく一緒に貯蔵できないことに起因する。この点において、重炭酸塩のような塩基性緩衝剤によるグルコースの貯蔵は、グルコース分解を生じることが示されている。それにもかかわらず、グルコースと重炭酸塩は透析患者に十分許容されているので、どちらの物質も血液透析のための成分の選択肢である。
【０００４】
５−ＨＭＦのようなグルコース分解産物は有害であり、透析製品におけるそれらの存在は許容されない。したがって、前駆体組成物の開発および製造において、ある特定の製品の構成が分解プロセスを引き起こさないように高度の注意を払う必要がある。したがって、透析液製品およびそれぞれの前駆体組成物はしばしば、グルコースや重炭酸塩のような配合禁忌成分を別の区画に分離して提供するための、２つまたは多数の区画の形態で提供される。
第１の区画にグルコース、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩酸、クエン酸、または酢酸のような成分を含む、区画に前駆体組成物の成分を貯蔵することは、当該技術分野において公知である。
第１の区画の前駆体組成物に寄与する第２の区画において緩衝剤が提供される。ここに説明されるようなそれぞれの成分の分離は、安定な貯蔵寿命の透析前駆体組成物の提供を可能にした。
近年、血液透析療法の性能を着実に向上させることが目的とされていた。結果として、体外血液治療はより効率的になり、治療回数も低減している。昨今の透析患者の対外血液治療における効率的な療法は、患者の血液から有害な代謝産物を効率的に除去する、ある特定の血液ろ過プロセスを含む。上述の血液治療療法によって、中程度の分子量範囲の範囲内の望ましくない血漿タンパク質が患者の血液から効率的に除去され、透析患者の健康状態を改善できたことが見出されている。
【０００５】
一方で、効率的な血液透析療法からのいくつかの欠点が認識された。慢性血液透析患者の既知の問題は栄養失調である。Ｒｏｃｃｏら（Rocco et al.;Kidney International, Vol 65 (2004), pp. 2321-2334）は、３年間にわたる透析患者の体重、血漿中のアルブミン濃度、およびタンパク質の摂取の減少を観察した。特に、血液中のアルブミンレベルが、患者の罹患率にとって重要であることが見出されている。
いくつかの病理学的特徴は、それぞれの患者のタンパク質異化作用をもたらす可能性がある腎不全を有する患者のタンパク質代謝を上昇させると言われている（Dukkipati et al.;Seminars in Nephrology;Vol. 29, No. 1, January 2009, pp. 39-49）。
【０００６】
さらに、血液透析治療は、血漿からタンパク質の構成単位であるアミノ酸を除去することが知られている。アミノ酸は血漿における結合のない小分子である。それらは、透析治療セッション中に血漿から除去され、透析治療セッションの開始時と終了時の間のそれらの血漿濃度の大幅な減少を伴う。透析患者の食物摂取が十分でない場合、アミノ酸損失は十分に補填されず、上記透析患者のタンパク質異化が悪化する。結果として、透析患者のアミノ酸損失を補填するためのいくつかの措置が開発された。
第１の治療手段として、透析患者は、タンパク質強化食品を提供される。別の手段として、透析患者は、例えば注入によってアミノ酸組成物を補充され得る。注入は、透析治療セッションの間に、または治療セッションと独立して実施される可能性がある。第３の手段として、透析液をアミノ酸で強化することが示唆されている。
しかしながら、タンパク質強化食品による患者の栄養摂取は、より高い個別の患者のケアを提供する。別の欠点は、多くの患者が透析治療セッション中にタンパク質強化食品の摂取を望んでいないことである。同様に、タンパク質強化食品は、少なくとも一部の患者に、十分許容されていない。
【０００７】
アミノ酸組成物の溶液の患者への注入は、追加の液体量を患者に負担させ、これは結果として、より多くの限外ろ過量が透析治療セッション中に患者から除去すべきであることを意味する。したがって、患者の治療期間は、不利に延長されなければならない。さらに、注入溶液の投与は、治療のコストおよび臨床スタッフへの努力を増大させる。
これまでに知られているアミノ酸成分を含む透析液は、不十分な貯蔵安定性をもたらす。透析治療セッションの直前に透析液にアミノ酸を添加することによって、透析患者にアミノ酸を補充することが示唆されている（米国特許第６，７８７，０３９号）。しかしながら、透析液へのアミノ酸の添加は、生物汚染および誤った用量決定のリスクを常に負う。
【０００８】
透析液または前駆体組成物の他の成分と共にアミノ酸成分を貯蔵することは、分解反応を誘導する可能性があることがさらに観察された。よく知られているメイラード分解反応は、グルコースとアミノ酸成分との間で開始する。これは、透析液または透析前駆体組成物におけるアミノ酸成分が、上記メイラード反応を避けるために、グルコース成分とは別個に貯蔵されるべきであるという結論を導いた。しかしながら、アミノ酸成分の塩基性の貯蔵が透析液または透析前駆体組成物の貯蔵寿命の要求を満たさないので、グルコースと分けた１つの区画中で、アミノ酸成分を緩衝剤成分と共に保存することは不可能である。
第３の区画にアミノ酸成分を単独で貯蔵する代替的な選択肢は、当該技術分野における透析治療機の受容ユニットが第３の区画を接続するよう設計されていないので、望ましくない。
したがって、当該技術分野の状況において、上述の欠陥を克服する必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、安定であり、かつ１つの区画内で酸成分およびグルコース成分と共に供給できる、アミノ酸成分を含む透析液調製のための前駆体組成物を提供することであった。
本発明のさらなる目的は、筋肉代謝障害、栄養失調、またはアミノ酸損失に罹患している透析患者の治療に有用であるアミノ酸組成物を含む透析液を提供することであった。
本発明のさらなる目的は、治療的に有効なアミノ酸成分を含む前駆体組成物から透析液を調製する方法を提供することであった。
本発明のよりさらなる目的は、透析液の調製における使用のための治療的に有効なアミノ酸組成物を含む前駆体組成物の調製に有用な方法および物質を提供することであった。
【００１０】
ＩＩＩ．本発明の簡単な説明および定義
本発明の理解の範囲内で、用語「溶質」は、水性液体中に溶解する物質を指す。この点において、それぞれが溶媒和イオンへの解離によって溶解する、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、重炭酸ナトリウム、塩化カリウムのような塩は溶質と呼ばれる。さらに、解離またはプロトン化によってイオン形態に溶解する、有機酸またはアミンのような化合物は、溶質と呼ばれる。この意味の範囲内で溶媒和イオンそれ自体もまた「溶質」と呼ばれる。本明細書において使用されるとき、用語「溶質」はさらに、グルコースのような溶解した非イオン物質を指す。
用語「緩衝剤」は、本明細書で言及される場合、ある特定のｐＨ値範囲内の酸性環境を補正できる化合物を指す。透析において一般的に使用される緩衝剤は、生理的に許容される重炭酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤である。
【００１１】
用語「酸」は、溶解したとき、水のｐＨをｐＨ７未満に下げることができる物質を指す。特にこの用語は、透析患者によって代謝することができ、生理的に許容される酸を特定するのに使用される。透析における一般的な生理的に許容される酸は、クエン酸、塩酸および酢酸である。酸の形態が、透析液の調製のための出発物質を提供する限り、乾燥および／または固体形態、溶解形態、液体形態、および（他の）形態の酸に対処することは、本出願の理解の範囲内である。
【００１２】
用語「濃縮物」は、生じる混合溶液を患者に投与する前に、水性希釈剤と混合されるべき組成物を指す。濃縮物は乾燥形態で現れることがあり、これはそれらの濃縮物が固体成分を含むことを意味する。本発明の意味の範囲内において、乾燥濃縮物はまた、例えば、固体顆粒または濃縮物の粒子によって吸収される流体成分を含み得る。本発明の意味の範囲内において、濃縮物はまた、液体調製物として現れてもよい。濃縮物は、水または希釈水性溶液による希釈によって透析液にされる。
用語「成分」は、透析濃縮物または透析液に存在する構成要素を指す。成分は、溶質、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムを含み得る。成分はまた、１つ以上の構成要素、例えば、透析濃縮物または透析液の一部としてのアミノ酸成分からなり得る。
【００１３】
本明細書において使用されるとき、用語「前駆体組成物」は、透析療法にいて治療液として使用され得る液体の調製のためのプロセスにおける出発物質の役割を担う構成要素の組成物を指す。前駆体組成物は、それぞれの透析液の調製に必要である溶質の複数の成分または全ての成分を含み得る。前駆体組成物は、透析治療セッションにおいて既に適用可能である濃度でそれぞれの成分を含む乾燥濃縮物、液体濃縮物、または溶液の形態であり得る。
用語「透析液」は、血液精製の治療用途のために透析患者に許容される水性製剤を指す。透析液の組成および要件は、欧州薬局方によって規制されている。本出願の理解の範囲内において、透析液は、透析治療セッション中に、すぐに使用できる形態のさらなる成分との希釈または混合の工程によって、前駆体組成物から得ることができる。
驚くべきことに、本発明の第１の態様において、上述の本発明の目的による課題が、少なくともグルコース成分、酸成分、およびアミノ酸成分を含む前駆体組成物であって、アミノ酸成分がバリン、イソロイシン、およびロイシンを含む、前駆体組成物によって解決されることが見出されている。
【００１４】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分がメチオニンもしくはトリプトファンまたはメチオニンおよびトリプトファンを含む場合、前駆体組成物が常温で維持され、ＵＶ光および酸素から遮蔽されるように、前駆体組成物が包装され、貯蔵されることを特徴とする。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、前駆体組成物が塩化ナトリウムをさらに含むことを特徴とする。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、前駆体組成物が乾燥形態、例えば、顆粒もしくは粉末形態、または液体濃縮物にあることを特徴とする。
【００１５】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、前駆体組成物が、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムから選択される少なくとも１つのカチオン、例えば、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、ならびにクエン酸、酢酸、塩酸、およびコハク酸から選択される酸成分をさらに含むことを特徴とする。
【００１６】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分が、ロイシン、イソロイシン、バリンと、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、トリプトファン、およびヒスチジンのいずれか１つとを含むか、または、上述のアミノ酸の全てを含むか、または、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、トリプトファン、およびヒスチジンからなり、希釈剤との混合の際に生じる量で透析液中に存在することを特徴とする。
【００１７】
【表１】
2019523255.tif 000003
【００１８】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分がメチオニンまたはトリプトファンを含まないことを特徴とするか、またはアミノ酸成分がメチオニンおよびトリプトファンを含まないことを特徴とする。一実施形態において、アミノ酸成分は、トリプトファンを含まない前駆体組成物中に存在し、希釈剤と混合して以下のアミノ酸濃度範囲を示す透析液を生じることを特徴とする：
【００１９】
【表２】
2019523255.tif 000004
【００２０】
本発明の第１の態様の１つのさらなる実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分が、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、ヒスチジンの８つのアミノ酸からなることを特徴とする。
本発明の第１の態様のさらなる一実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分が、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、リジン、スレオニン、ヒスチジンの７つのアミノ酸を含むかまたはそれらからなることを特徴とする。
【００２１】
本発明の第１の態様の一実施形態において、アミノ酸成分は、トリプトファンおよびメチオニンを含まない前駆体組成物中に存在し、希釈剤と混合して以下のアミノ酸濃度範囲を示す透析液を生じることを特徴とする：
【００２２】
【表３】
2019523255.tif 000005
【００２３】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分がバリン、ロイシン、およびイソロイシンからなることを特徴とする。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分が、バリン、ロイシン、およびイソロイシンからなり、希釈剤と混合してそれぞれのアミノ酸が以下の濃度範囲である透析液を生じる量で存在することを特徴とする。
【００２４】
【表４】
2019523255.tif 000006
【００２５】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分が、バリン、ロイシン、およびイソロイシンからなり、希釈剤と混合してそれぞれのアミノ酸が以下の濃度範囲である透析液を生じる量で存在することを特徴とする：
【００２６】
【表５】
2019523255.tif 000007
【００２７】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、アミノ酸成分が、バリン、ロイシン、およびイソロイシンからなり、希釈剤と混合してそれぞれのアミノ酸が以下の濃度範囲である透析液を生じる量で存在することを特徴とする
【００２８】
【表６】
2019523255.tif 000008
【００２９】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、包装形態にあり、９ヶ月間４０℃の温度および２５％の相対大気湿度に曝された後に、透析液を生じるように調製されるとき、１８ｍｇ／ｌ未満の５−ＨＭＦの濃度を生じる。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、前駆体組成物のそれぞれの成分が、以下の濃度範囲を示す透析液を生じる量で存在することを特徴とする。
【００３０】
【表７】
2019523255.tif 000009
【００３１】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、前駆体組成物のそれぞれの成分が、以下の濃度範囲を示す透析液を生じる量で存在することを特徴とする。
【００３２】
【表８】
2019523255.tif 000010
【００３３】
本発明の第２の態様において、上述の本発明の目的による課題は、以下の工程：
ｉ．本発明の第１の態様の任意の上述の実施形態による前駆体組成物を準備する工程、及び
ｉｉ．緩衝剤組成物を準備する工程、を含み
ｉｉｉ．希釈剤を準備する工程を含んでもよく、
ｉｖ．工程ｉ．およびｉｉ．ならびに任意選択でｉｉｉ．の上記組成物の液体の所定比率の体積を比例混合することによって、上記前駆体組成物、上記緩衝剤組成物、および任意選択で上記希釈剤を混合して透析液を生じる工程を含む、
透析液の製造方法によって解決されることが見出された。
【００３４】
本発明の第３の態様において、上述の本発明の目的による課題が、本発明の第１の態様の任意の実施形態による前駆体組成物を調製するための顆粒前駆体によって解決されることが見出され、ここで顆粒前駆体は、バリン、ロイシン、およびイソロイシンを含むアミノ酸成分と塩化ナトリウム成分とを含み、上記顆粒前駆体中の塩化ナトリウム含量が、質量当たり１０〜８０％、または好ましくは６０％〜５０％の範囲である。
【００３５】
本発明の第４の態様において、上述の本発明の目的による課題が、以下の工程：
ｉ．少なくともバリン、ロイシン、およびイソロイシンを含むアミノ酸成分を準備する工程、
ｉｉ．乾燥塩形態で塩化ナトリウム成分を準備する工程、
ｉｉｉ．上記アミノ酸成分と上記塩化ナトリウム成分を配合して化合物を得る工程、
ｉｖ．上記化合物を顆粒化して、上記アミノ酸成分と上記塩化ナトリウム成分との混合物を含む顆粒前駆体を形成する工程、
ｖ．グルコースおよび酸であるさらなる成分を準備する工程、
ｖｉ．工程ｖ．の成分と工程ｉｖ．で得られる上記顆粒前駆体とを混合または配合し、さらなる顆粒化を実施して、乾燥形態で前駆体組成物を得る工程、
または
工程ｖ．の上記成分と工程ｉｖ．で得られる上記顆粒前駆体とを水に溶解して、液体形態で上記前駆体組成物を得る工程
を含む、本発明の第１の態様の任意の上述の実施形態による前駆体組成物を産生する方法によって解決されることが見出されている。
【００３６】
本発明の第４の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物の製造方法は、上記顆粒前駆体の塩化ナトリウム濃度が、得られる顆粒前駆体の全質量の、１０質量％〜８０質量％、好ましくは２０質量％〜６０質量％の比率となるように調整されることを特徴とする。
本発明の第５の態様において、上述の本発明の目的による課題は、筋肉代謝障害に罹患した透析患者の治療における使用のための、バリン、ロイシン、イソロイシンのアミノ酸を、以下の量：
【００３７】
【表９】
2019523255.tif 000011
【００３８】
で含む透析液によって解決されることが見出されている。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、第２の試行による前駆体組成物における時間依存的アミノ酸低減を示す。
【図２】図２は、第２の試行による前駆体組成物における時間依存的アミノ酸低減を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
ＩＶ．発明の詳細な説明
驚くべきことに、本発明の第１の態様において、上述の目的は、緩衝剤成分と希釈液とを混合すると透析液を生じるアミノ酸成分を含む前駆体組成物によって満たすことができた。前駆体組成物は、少なくともグルコース成分、酸成分、ならびにバリン、ロイシン、およびイソロイシンを含むアミノ酸成分を含む。本願発明者らは、グルコースおよび酸の存在下で、バリン、ロイシン、およびイソロイシンの組み合わせが、有害なアミノ酸分解またはグルコース分解をもたらさないことを見出した。したがって、上記グルコース、酸、およびアミノ酸成分を、許容されない貯蔵寿命の間に有害な反応を起こさず、１つの区画に含む前駆体組成物を提供することが可能となった。
本発明の第１の態様による本発明の一実施形態において、上記前駆体組成物は濃縮組成物として提供される。透析濃縮組成物は、軽量の製品として流通することができる。それぞれの透析施設および透析治療機は、それぞれの透析処理機に透析液の調製に必要な体積の水を供給するために、精製逆浸透水またはただの水道水源が提供されるような装備になっている。
【００４１】
第１の態様による本発明のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、上記アミノ酸成分、酸成分、グルコース成分、および塩化ナトリウム成分を含む、乾燥濃縮物として粉状または顆粒の形態で提供されるか、または液体濃縮物として提供される。本願発明者らは、前駆体組成物を製造するプロセスの最中に、アミノ酸成分を他の前駆体組成物の成分に添加することができることを見出した。好ましくは、アミノ酸成分は、有害な分解反応を起こすことなく、顆粒化プロセス中に他の前駆体組成物の成分と共に配合することができる。乾燥顆粒形態で生じる前駆体組成物は、塩化ナトリウムと共に配合されると、短時間で効率的に水に溶解できることが見出された。結果として、塩化ナトリウム塩と共に顆粒化することは、前駆体組成物の成分が混合され、各々のそれぞれの顆粒に分配されている顆粒を提供する。上記顆粒の溶解は、速溶性の塩化ナトリウムのために、短時間で効率的に起こる。
第１の態様による本発明のさらなる態様において、液体濃縮物形態での前駆体組成物はまた、溶解形態で塩化ナトリウムを含む。ナトリウムは、透析液において、適切な成分である。塩化ナトリウムを含む透析液による透析治療は、透析患者血漿のナトリウム均衡に対する影響を及ぼし、したがって、治療される透析患者の血圧の制御の役割を担う。
【００４２】
本発明の第１の発明のさらなる実施形態において、前駆体組成物は、透析に適切なさらなる物質を含む。さらなる成分は、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムであり得、例えばそれらの対応する塩化物塩形態であるか、または溶解電解質形態であり、それぞれ乾燥または液体形態の前駆体組成物中にある。カリウム、カルシウム、およびマグネシウムは、透析患者の生理的電解質均衡を維持するのに重要である。さらに、高カルシウム血症または低カルシウム血症などのような、ある特定の併存疾患に罹患した透析患者は、前駆体組成物中のそれぞれの成分の適応させた組成によって治療することができる。
【００４３】
第１の態様のさらなる実施形態において、酸成分は、クエン酸、酢酸、塩酸、およびコハク酸からなる群から選択される。塩酸は、液体形態で取得でき、透析患者によって生理学的に十分許容されているので、液体前駆体組成物において一般的に使用される。クエン酸もまた、十分許容されている成分である。クエン酸は固体の酸である。そのようなとき、それは、前駆体組成物の酸性の一部であり得る、顆粒化プロセス中に、容易に組み込むことができる。さらに、クエン酸は、透析治療セッションの間に患者の血液と接触するとき、透析患者の血液凝固の傾向に対して有益な効果を有する。
本発明によるアミノ酸成分と互換性であることが示されている別の有用な酸成分は、酢酸である。酢酸は、常温で液体であり、固体と液体の両方の上記アミノ酸成分を含む前駆体組成物の調製に好適であり得る。乾燥前駆体組成物において、酢酸の量は、上記組成物に存在する塩化ナトリウムのような他の固体成分によって吸収されるほど低く維持される。そのような顆粒または粉末の全体の外観は固体のままであるが、酢酸より生じるある特定の水分による性質を有する。
【００４４】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、前駆体組成物の安定性は、上記アミノ酸成分から任意の酸化および温度に感受性のアミノ酸を除去することによってさらに増強される。この点において、目的は特に、トリプトファンもしくはメチオニンを含まないか、またはトリプトファンおよびメチオニンを含まないアミノ酸成分を提供することである。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、アミノ酸成分、酸成分、グルコース成分を含み、さらに、本明細書において上述される、含んでもよい成分をさらに含む、さらにより安定な前駆体組成物が、アミノ酸成分がバリン、ロイシン、およびイソロイシンからなる場合に、乾燥または液体形態で得ることができることが見出された。筋肉代謝障害の医療適用に関して、この実施形態による前駆体組成物は、アミノ酸損失、筋肉代謝疾患、または栄養失調に罹患した透析患者の治療にさらに効果的に寄与する。
【００４５】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、任意の上述の実施形態による上記前駆体組成物は、さらなる緩衝剤成分および水を有する希釈液との混合の際に以下の濃度範囲を示す透析液を生じる：
【００４６】
【表１０】
2019523255.tif 000012
【００４７】
すぐに使用できる透析液中のアミノ酸の濃度は、血漿濃度範囲に適合する。この実施形態による透析液は、透析治療セッションの間にアミノ酸損失を防ぐ。
代替的な実施形態において、前駆体組成物は、上述の濃度の約３倍の量のアミノ酸の濃度を示す透析液を生じるように提供される：
【００４８】
【表１１】
2019523255.tif 000013
【００４９】
血漿の濃度の約３倍量の透析液中のロイシン、イソロイシン、およびバリンのアミノ酸濃度が、筋肉代謝障害に罹患した患者の体格を改善するのに有効であることが見出された。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、任意の上述の実施形態による前駆体組成物の組成が、緩衝剤、および混合されてもよい希釈剤との混合物において、以下に示される濃度範囲を生じるように選択される：
【００５０】
【表１２】
2019523255.tif 000014
【００５１】
表３による組成物の代替的な実施形態において、バリン、イソロイシン、およびロイシンは、表２による濃度の３倍で存在してもよく、一方で、表３による他の成分の濃度を維持する。酸濃度が解離によって表され得る［Ｈ+］の濃度に関し、すなわち、三塩基酸である、クエン酸のようなポリ酸に関して、表３における濃度は、解離した［Ｈ+］イオンの量を指し、クエン酸の濃度を指さないことはまた理解されよう。
上述の成分が、グルコースまたはアミノ酸が誘発する副反応に関して安定している前駆体組成物を共に形成することができることが見出された。
【００５２】
本発明の第２の態様において、目的は、代謝障害および／または栄養失調に罹患した透析患者の治療に好適な、アミノ酸成分を含む透析液を製造する方法を提供することであった。本発明の第２の態様による本発明の実施形態において、目的は、第１のプロセス工程において、本発明の第１の態様の任意の上述の実施形態によるアミノ酸成分を含む前駆体組成物を提供することによって満たされた。一実施形態において、前駆体組成物は、容器中に収容され、透析治療機に流体接続される。第２の工程において、緩衝剤組成物を含む第２の容器が、上記透析治療ユニットに流体接続される。所望のｐＨ値にあり、所望の濃度の電解質、グルコース、緩衝剤、およびアミノ酸を含む透析液を生じる超純水である希釈剤によって、前駆体組成物と緩衝剤組成物が制御された割合で希釈されてもよい。その後、得られた透析液は、すぐに使用できる。
【００５３】
第２の態様の好ましい実施形態は、本発明は、透析液が以下に列挙されるような濃度で成分を含むことを特徴とする：
【００５４】
【表１３】
2019523255.tif 000015
【００５５】
本発明の第１の態様による前駆体組成物は、少なくともバリン、ロイシン、およびイソロイシンのアミノ酸を含む、水に溶解したアミノ酸成分を添加することによって製造され得る。溶解したアミノ酸組成物は、例えば、表５および表６の透析液に対応する液体前駆体組成物の産生の間に、添加され得る。
代替的に、アミノ酸成分は、液体前駆体組成物の液体バッグ包装への充填プロセスの間に注入されて本発明の前駆体組成物を形成し得る。
しかしながら、溶解したアミノ酸は、生物汚染の影響を受けやすく、必要な精製形態でそれらを提供するために追加の消毒工程を必要とする場合がある。さらに、安定化を含まない溶解したアミノ酸の貯蔵は、溶解状態におけるそれらの分解しやすい傾向のために問題となり得る。
アミノ酸は、乾燥状態における十分な貯蔵安定性を特徴とするが、透析前駆体組成物の産生における乾燥アミノ酸の使用は、粉末形態のアミノ酸を用量決定するという労力のかかるプロセスのため、厄介である。そのような用量決定技術は、用量決定に失敗する危険性がある。
【００５６】
本発明の第３の態様において、上述の目的は、本発明の第１の態様の任意の実施形態による前駆体組成物を調製するための顆粒前駆体によって満たすことができた。顆粒前駆体は、顆粒前駆体の全質量の１０質量％〜８０質量％の比率での塩化ナトリウム成分と、バリン、ロイシン、およびイソロイシンを含むアミノ酸成分とを含む化合物より作製される。好ましい実施形態において、顆粒前駆体は、２０質量％〜６０質量％の塩化ナトリウム含量を特徴とする。
【００５７】
本発明の第４の態様において、上述の欠点が、本発明の第１の態様による前駆体組成物を製造する新規方法において克服できたことが見出された。前記製造方法は、乾燥アミノ酸成分を塩化ナトリウム塩成分と配合する第１の工程を特徴とする。本発明における配合することは、乾燥または溶液状態の少なくとも２つの成分、すなわちアミノ酸成分と塩化ナトリウム塩成分とを混合して混合物を形成することを意味する。混合物は、液体または湿潤形態にあるときに、公知の技術によって乾燥され、上記成分、すなわちアミノ酸成分と上記塩化ナトリウム塩の固体集合体を形成する。その後、得られた集合体は、顆粒化プロセスにおいて顆粒前駆体を形成する。
【００５８】
上記顆粒前駆体中の塩化ナトリウムの比率が、配合された顆粒前駆体の全質量に対し約３０質量％であることが好ましい。しかしながら、１０質量％〜８０質量％または２０質量％〜６０質量％の範囲の顆粒前駆体に対する塩化ナトリウムの比率を選択することもまた本発明の範囲内である。配合された顆粒前駆体は、前駆体組成物の産生全体にわたる使用において有益である。上記顆粒前駆体は、顆粒前駆体が改善された大量注入および取扱い特性を提供するので、自動化製造方法においてより正確な用量決定を可能にする。さらに、顆粒前駆体は、出発物質としての純粋な粉末アミノ酸の供給と比較して、より大量の体積で分配される、必要とされる量のアミノ酸成分を提供する。したがって、所望の量の上記アミノ酸の秤量がより正確に実施され得る。さらに、上記顆粒前駆体は、製造方法中の湿気の影響への感受性が低く、本発明の液体前駆体組成物と混合するときの短い溶解時間を特徴とする。
その後、得られる乾燥顆粒前駆体は、本発明の第１の態様の任意の上述の実施形態による液体または固体の前駆体組成物の産生に使用することができる。
【００５９】
例示的な場合において、透析液の組成物は、表５に列挙されるような濃度で、クエン酸前駆体に由来するクエン酸イオン、重炭酸ナトリウムを含む緩衝剤組成物に由来する重炭酸イオン、電解質、およびグルコースを含み得る：
【表１４】
2019523255.tif 000016
表５は、溶解成分の種々の濃度の組み合わせを列挙する。表５における規格が、全ての考え得る透析液の溶質の濃度を概説するのではないことは本発明の理解の範囲内である。治療上の理由のためにさらなる溶質の濃度を想定することが必要な場合がある。
他の例示的な透析液は、表６に列挙されるような、酢酸前駆体に由来する酢酸イオン、塩化ナトリウムを含む緩衝剤組成物に由来する重炭酸塩イオンを含み得る。
【表１５】
2019523255.tif 000017
表５および表６に提示される透析液濃縮物は、乾燥または液体の濃縮物組成物より取得し得る。上記濃縮物組成物は、一般的に液体バッグまたは硬質カートリッジで提供される。液体濃縮物は、例えば、４５倍または３５倍濃縮で利用可能である。これは、液体濃縮物の１体積部が、水のような希釈液の４４または３４体積部で希釈されることを意味する。
希釈液が他の透析液成分の水性溶液であってもよいことは、本明細書において理解されよう。透析において提供される一般的な緩衝剤は、例えば、それぞれの前駆体組成物との比例混合、および任意選択で希釈の際、表５および表６に示されるような所望の組成のすぐに使用できる透析液を生じる重炭酸塩溶液であり得る。
【実施例】
【００６０】
Ｖ．例
（例１）
表５または表６に列挙される透析液を生じる前駆体組成物を、バリン、ロイシン、およびイソロイシンを含むアミノ酸成分と合わせた。アミノ酸成分を、表５または表６の列挙された濃度に対応する透析液中で以下の濃度を生じる量で添加した。
【００６１】
【表１６】
2019523255.tif 000018
【００６２】
したがって、４５倍濃縮で提供された液体前駆体組成物は、以下の濃度を示した：
【００６３】
【表１７】
2019523255.tif 000019
【００６４】
上に列挙されるような組成は、希釈剤としての重炭酸ナトリウムおよび水によって共に希釈され、表６の第１行目に列挙されるような電解質、グルコース、緩衝剤、および酢酸塩の濃度を有する透析溶液を生じるよう設計されている。
【００６５】
（例２）
この例において、アミノ酸成分は、ヒトにおけるタンパク質代謝に必須、特に栄養失調の透析患者に必須である、９つのアミノ酸を含む。この例において、前駆体組成物は、緩衝剤成分との希釈および混合の際に、以下に列挙するようなそれぞれのアミノ酸の濃度を示す透析溶液を生じるような量で、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジンを含み得る：
【００６６】
【表１８】
2019523255.tif 000020
【００６７】
特に重要なのは、濃縮物組成物中における酸およびグルコースの存在下で、メチオニンおよびトリプトファンが残りのアミノ酸のなかで貯蔵されることである。しかしながら、本願発明者らは、液体または乾燥の前駆体組成物に存在する適切な比率のアミノ酸が、上記アミノ酸の分解反応を防いだことを見出した。上に列挙された必須アミノ酸を含む本発明による包装された濃縮組成物の貯蔵寿命製品は、濃縮物組成物をＵＶ光および酸素から遮蔽して常温に維持して得ることができた。
【００６８】
第１の試行において、重炭酸塩成分との希釈および混合の際に表６に列挙されるような透析液を生じる酸成分として酢酸を含む前駆体組成物を、バリン、ロイシンおよびイソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、トリプトファンおよびヒスチジンの９つのアミノ酸を含むアミノ酸成分と合わせた。したがって、４５倍濃縮で調製される液体前駆体組成物は、以下の濃度を示した：
【００６９】
【表１９】
2019523255.tif 000021
【００７０】
アミノ酸成分を、すぐに使用できる透析液中で、表９の表の濃度を生じる量で添加した。前駆体組成物の安定性を検定するために、安定性試験を実施した。前駆体組成物を包装し、エージング条件で貯蔵した。包装された前駆体組成物を、実施例４に記載される気候条件下で貯蔵した。試料を、上記気候に６ヶ月間曝露した。安定性試験の間に、試料をアミノ酸分解に関して調査した。アミノ酸安定性は、それぞれのアミノ酸の低減割合として決定された。図１に、前駆体組成物における低減パーセントを描写する。図１は、第２の試行による前駆体組成物における時間依存的アミノ酸低減を示す。
【００７１】
第２の試行において、表５に列挙されるような透析液を生じる前駆体組成物を、バリン、ロイシンおよびイソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、トリプトファン、およびヒスチジンを含む９つのアミノ酸成分と合わせた。したがって、４５倍濃縮で調製される液体前駆体組成物は、以下の濃度を示した：
【００７２】
【表２０】
2019523255.tif 000022
【００７３】
アミノ酸成分を表９の濃度を生じる量で添加した。前駆体組成物の安定性を検定するために、安定性試験を実施した。前駆体組成物を包装し、エージング条件で貯蔵した。包装された前駆体組成物を、実施例４に記載される気候条件下で貯蔵した。試料は、上記気候に６ヶ月間曝露された。安定性試験の間に、試料をアミノ酸分解に関して調査した。アミノ酸安定性は、それぞれのアミノ酸の低減割合として決定された。図２に、前駆体組成物における低減パーセントを描写する。図２は、第２の試行による前駆体組成物における時間依存的アミノ酸低減を示す。
【００７４】
（例３）
表６に列挙されるような透析液を生じる前駆体組成物を、バリン、ロイシンおよびイソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、およびヒスチジンを含むアミノ酸成分と合わせた。アミノ酸成分は、以下の濃度を、表６の列挙された濃度に対応する透析液中で生じる量で添加した。
【００７５】
【表２１】
2019523255.tif 000023
【００７６】
したがって、４５倍濃縮の液体前駆体組成物は、以下の濃度を示した：
【００７７】
【表２２】
2019523255.tif 000024
【００７８】
（例４）
それぞれの前駆体組成物の安定性を検定するために、安定性試験を実施した。バリン、ロイシン、およびイソロイシンを含むアミノ酸成分を含む前駆体組成物の試料を包装して、エージング条件下で貯蔵した。包装された前駆体組成物を、環境大気圧で、４０℃、２５％相対湿度の調整された気候条件下で貯蔵した。試料を上記気候に９ヶ月間曝露した。安定性試験の間に、試料を以下の不安定性の指標に関して調査した：
・前駆体組成物の着色、成分の凝集および沈殿の視覚的指標に関して試料をチェックした。
・前駆体組成物のそれぞれの成分の濃度および比率をモニタリングし、値が特定の許容範囲外にシフトしたかどうかを記録した。
・濃度許容差は、以下の範囲に定義された。
ａ．初期イオン濃度／電解質の比率／塩（ナトリウムイオンを除く）からの±５％の偏差
ｂ．初期ナトリウムイオン／塩濃度／比率からの±２．５％の偏差
ｃ．アミノ酸の初期濃度／比率からの±１０％の偏差。
【００７９】
上述の包装から調製された透析液試料中で測定される５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）の濃度が、１８ｍｇ／ｌ未満のままでいるかどうかについてもさらにモニタリングした。５−ＨＭＦは、グルコース分解が生じることの指標である。
以下の結果は、上述の試料の安定性試験から得られた。
【００８０】
【表２３】
2019523255.tif 000025
【００８１】
【表２４】
2019523255.tif 000026
【００８２】
【表２５】
2019523255.tif 000027
【００８３】
安定性調査のそれぞれの結果が上記の表１０〜表１２の「ＯＫ」に割り当てられている場合、それぞれの前駆体組成物の要求される安定性の規格は達成される。結果が許容できると判明した場合でも、それぞれの要求される安定性の規格をなおも検定することができる。結果が「ＮＯＫ」に割り当てられている場合、それぞれの安定性の規格は満たされていない。
【００８４】
（例５）
ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、スレオニン、およびヒスチジンの８つのアミノ酸を含むアミノ酸成分を含む前駆体組成物の安定性を検定するために、安定性試験を実施した。前駆体組成物を包装し、エージング条件で貯蔵した。包装された前駆体組成物を、実施例４に記載されるものと同一の気候条件下で貯蔵した。試料を上記気候に１ヶ月間曝露した。安定性試験の間に、試料を実施例４に説明されるような不安定性に関して調査した：
【００８５】
【表２６】
2019523255.tif 000028
【図１】
2019523255.tif 000035
【図２】
2019523255.tif 000036
【国際調査報告】
2019523255.tif 000037
2019523255.tif 000038
2019523255.tif 000039
2019523255.tif 000040
2019523255.tif 000041