(57)【要約】本開示は、ＮＭＤＡ受容体活性の調節において効力を有する化合物を開示する。そのような化合物は、鬱病及び関連障害などの状態の治療に使用することができる。経口投与製剤及び静脈内製剤を含む化合物の他の薬学的に許容される投与形態も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2019527234.tif 000034
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／もしくは立体異性体。
式中：
ＸはＯ又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｐは１もしくは２であり；
Ｒ５は、各出現について、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノ及びハロゲンからなる群から独立して選択され；
ｗは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１及びＣ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２は各々、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、各出現について、Ｈ、ハロゲン、フェニル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；ならびに
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択され、又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されており、ならびに、前記フェニルのいずれかは、各出現について独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３から各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されている。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ベンジル又は１個、２個もしくは３個のフッ素により任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化２】
2019527234.tif 000035
からなる群から選択される置換基により表され、式中、Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がベンジルである請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が
【化３】
2019527234.tif 000036
である請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮＲ２である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＨである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ベンジル又は１個、２個もしくは３個のフッ素により任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がメチルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がベンジルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が
【化４】
2019527234.tif 000037
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が：
【化５】
2019527234.tif 000038
からなる群から選択される置換基により表され、式中、Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
ｐが１である請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｐが２である請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＨである請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が：
【化６】
2019527234.tif 000039
からなる群から選択され、式中、Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
【化７】
2019527234.tif 000040
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／もしくは立体異性体。
【請求項２７】
実施例５の表及び実施例７の表に記載の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／もしくは立体異性体。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与又は鼻噴投与に適する請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症又は不安の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２８もしくは２９に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
急性神経障害性疼痛又は慢性神経障害性疼痛の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２８もしくは２９に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
前記神経障害性疼痛が慢性又は急性である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記神経障害性疼痛が、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病ニューロパシー及びがん化学療法誘発性神経障害性疼痛からなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
シナプス機能不全に関連する神経発達障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２８もしくは２９に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月１日に出願の米国仮特許出願第６２／３６９，４５６号明細書の優先権及び利益を主張するものであり；その内容は、その全体が本明細書において参照によりここに援用される。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（「ＮＭＤＡ」）受容体は、とりわけ、興奮性アミノ酸であるグルタメート及びグリシンならびに合成化合物ＮＭＤＡに応答性であるシナプス後イオンチャンネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体チャネル（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌ）を介したシナプス後神経細胞に対する二価及び一価のイオンの両方の流れを制御する（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発達中における神経構造及びシナプス結合の特定に関与しており、ならびに、経験依存的シナプス修飾に関与している可能性がある。加えて、ＮＭＤＡ受容体はまた、長期増強及び中枢神経障害に関与していると考えられている。
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得、記憶及び学習などの多くのより高次の認知機能、ならびに、特定の認知経路及び疼痛の知覚の基礎をなすシナプス可塑性において重要な役割を果たす（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。加えて、ＮＭＤＡ受容体の一定の特性は、これらが、意識そのものの基礎をなす脳内における情報処理に関与し得ることを示唆している。
ＮＭＤＡ受容体は、幅広い範囲のＣＮＳ障害に関与していると見られているために特に関心を集めている。例えば、脳卒中又は外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血の最中に、過剰量の興奮性アミノ酸であるグルタメートが、損傷を受けたニューロン又は酸素が欠乏しているニューロンから放出される。この過剰量のグルタメートがＮＭＤＡ受容体に結合するとリガンド依存性イオンチャネルが開口し；次いで、カルシウム流入によって細胞内のカルシウムレベルが高まって生化学カスケードが活性化され、これにより、タンパク質の分解及び細胞死がもたらされる。興奮毒性として知られるこの現象はまた、低血糖症及び心停止から癲癇等の他の障害に付随する神経損傷の原因であると考えられている。加えて、ハンチントン病、パーキンソン病、ならびに、ジスキネジア及びＬドーパ誘発ジスキネジア及びアルツハイマー病などのパーキンソン関連疾患の慢性神経変性における同様の関与を示す一次報告が存在している。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後痙攣の原因であることが分かっており、癲癇の一定のモデルにおいては、ＮＭＤＡ受容体の活性化が発作の発生に必要であることが分かっている。動物麻酔薬ＰＣＰ（フェンシクリジン）によるＮＭＤＡ受容体Ｃａ＋＋チャネルの遮断が統合失調症に似た精神病性状態をヒトにおいてもたらすために、ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的な関与もまた認識されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，１９９０においてレビューされている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体はまた、一定のタイプの空間学習に関連付けられている。
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス後膜に埋まった数々のタンパク質鎖からなると考えられている。これまでに発見されたサブユニットの最初の２つのタイプは、おそらくほとんどのアロステリック結合部位を含有する大きな細胞外領域、Ｃａ＋＋が透過可能である孔又はチャネルを形成するようにループ及び折りたたみ構造とされた数々の膜貫通領域、ならびに、カルボキシル末端領域を形成する。チャネルの開閉は、細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン（アロステリック部位）に対する種々のリガンドの結合によって制御される。リガンドの結合は、タンパク質の全体的構造における立体構造変化に影響を与え、これが最終的に、チャネルの開口、部分開口、部分閉口又は閉口に反映されると考えられている。
【発明の概要】
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体を修飾し、及び、薬学的利益を提供することが可能である、新規であると共に、より特異的及び／又は強力な化合物に対する要求が、本技術分野において継続して存在している。加えて、医学技術分野においては、このような化合物の経口による送達が可能な形態に対する要求が継続して存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ＮＭＤＡ調節剤とすることができる化合物を含む。より詳細には、本開示は、以下の式を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／もしくは立体異性体を提供する。
【化１】
2019527234.tif 000002
であって、式中：
ＸはＯ又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｐは１もしくは２であり；
Ｒ５は、各出現について、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノ及びハロゲンからなる群から独立して選択され；
ｗは、０、１又は２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルであり；
Ｒ７は、各出現について、Ｈ、ハロゲン、フェニル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択され、又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり、ここで、前記フェニルのいずれかは、各出現について独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３から各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていることが可能である。
【０００５】
本明細書においてはまた、開示の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供されている。このような組成物は、患者に対する、経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与又は鼻噴投与に好適であることが可能である。
【０００６】
種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一定のＮＲ２サブタイプを発現するＮＭＤＡ受容体に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は１種のＮＲ２サブタイプのみに結合し、他のものには結合しない。開示の化合物は、他のタンパク質目標及び／又は他のＮＭＤＡ受容体サブタイプを調節することができることを理解すべきである。
【０００７】
他の態様においては、治療を必要とする患者において、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病性症状、引きこもり、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御傷害、物質乱用障害、睡眠障害、記憶障害、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ病、ダウン症、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、レット症候群、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、静脈鬱血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、エイズ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙性麻痺、間代性筋痙攣、筋痙攣、トゥレット症候群、癲癇、幼児痙攣、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄傷害、末梢神経障害、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛及び慢性神経障害性疼痛からなる群から選択される状態を治療する方法が提供されている。このような方法は、患者に、薬学的に有効な量の開示の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、Ｎ−オキシド及び水和物を投与するステップを含み得る。
【０００８】
いくつかの実施形態において、開示の方法は神経障害性疼痛の治療を含み、ここで、神経障害性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病ニューロパシー及びがん化学療法誘発性神経障害性疼痛からなる群から選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、開示の方法は、うつ病の治療を含む。例えば、うつ病は、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、季節性感情障害、双極性障害、気分障害、又は、慢性な医学的状態によって引き起こされるうつ病の１種以上を含み得る。他の実施形態において、開示の方法は統合失調症を治療し得る。このような統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張病型統合失調症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ又は単純な統合失調症であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は一般に、例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アゴニスト、又は、部分アゴニスト等のＮＭＤＡ受容体を修飾可能である化合物、ならびに、本開示の化合物を用いる組成物及び／又は方法に関する。本開示の化合物は、他のタンパク質目標及び／又は特異的ＮＭＤＡ受容体サブタイプを修飾し得ることが認識されるべきである。
【００１１】
本明細書において用いられる、「アルキル」という用語は、本明細書において、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルと称される１〜６、１〜４又は１〜３個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基などの、飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられる。他の例において、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。例示的なアルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【００１２】
本明細書において用いられる、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。アルコキシ基は、１〜６個又は２〜６個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書においては、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ２〜Ｃ６アルコキシと称される。例示的なアルコキシ基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
本明細書において用いられる、「カルボニル」という用語は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−又はＣ＝Ｏを指す。
本明細書において用いられる、「シアノ」という用語は、ラジカル−ＣＮを指す。
本明細書において用いられる、「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和又は部分不飽和炭化水素環（炭素環）系であって、例えば、各環が完全に飽和されているか、又は、１つ以上の不飽和単位を含有しているが、環が芳香族ではないものを指す。シクロアルキルはその環系中に３〜６個又は４〜６個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書において、それぞれ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルキルと称される。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及び／又はヨード（Ｉ）を指す。
【００１３】
本明細書において用いられる、「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を指し、例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、ケイ素（Ｓｉ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びセレニウム（Ｓｅ）が挙げられる。
本明細書において用いられる、「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、技術分野において認識されており、飽和又は部分不飽和３〜８員環構造であって、環系が、窒素、酸素及び／又は硫黄などの１、２又は３個のヘテロ原子を含むものを指す。複素環は、１つ以上のフェニル、部分不飽和又は飽和環に縮合していることが可能である。複素環の例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書において用いられる、「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシ」という用語は、ラジカル−ＯＨを指す。
本明細書において用いられる、「オキソ」という用語は、ラジカル＝Ｏ（二重結合酸素）を指す。
本明細書において用いられる、「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸のいずれか１種を含む：イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパルテート、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタメート、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン及びチロシン。アミノ酸はまた、βアミノ酸などの他の技術分野において認識されているアミノ酸を含むことが可能である。
本明細書において用いられる、「化合物」という用語は、記載の文脈に基づく別段の理解がない限り、又は、１種の特定の形態の化合物、すなわち、化合物自体、その特定の立体異性体及び／もしくは同位体標識化化合物、もしくは、薬学的に許容可能な塩、水和物、エステルもしくはＮ−オキシドに明確に限定されていない限り、化合物自体、及び、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル及びＮ−オキシド（その種々の立体異性体及びその同位体標識化形態を含む）を指す。化合物は、化合物の立体異性体及び／もしくは同位体標識化化合物の薬学的に許容可能な塩、又は、水和物、エステルもしくはＮ−オキシドを指すことが可能であることが理解されるべきである。
【００１５】
本開示の化合物は１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有していることが可能であり、従って、幾何異性体及び鏡像異性体又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することが可能である。「立体異性体」という用語は、本明細書において用いられる場合、化合物のすべての幾何異性体、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーから構成される。例えば、化合物が特定のキラル中心と共に示されている場合、化合物の同じキラル中心及び他のキラル中心についてこのようなキラリティーを伴わずに示されている化合物であって、すなわち、例えばべた塗り又は点線のくさび形の結合で三次元的に示されているのではなく、「平坦」又は「直線」の結合で二次元的に示されている化合物は、本開示の範囲に含まれる。立体特異的化合物は、不斉炭素原子を中心とした置換基の立体配置に応じて符号「Ｒ」又は「Ｓ」によって示され得る。本開示は、これらの化合物の種々の立体異性体のすべて及びその混合物を包含する。鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物は、命名において「（±）」と示されることが可能であるが、構造はキラル中心を暗示的に示すことが可能であることを、当業者は認識するであろう。例えば包括的な化学構造等の化学構造の図示は、別段の記載がない限り、特定されている化合物のすべての立体異性形態を包含することが理解される。
【００１６】
本開示の化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオマーは、不斉もしくはステレオジエン中心を含む市販されている出発材料から合成により調製可能であり、又は、ラセミ混合物の調製、これに続く当業者に周知である分割方法によって調製可能である。これらの分割方法は以下により例示される：（１）鏡像異性体の混合物の不斉補助基への結合、得られるジアステレオマー混合物の再結晶又はクロマトグラフィによる分離、及び、助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離；（２）光学的に活性な分割剤による塩形成；（３）キラル液体クロマトグラフィカラムにおける光学鏡像異性体混合物の直接的な分離；又は、（４）立体選択的化学物質又は酵素試薬を用いる速度論的分割。ラセミ混合物はまた、キラル−フェーズガスクロマトグラフィ又はキラル溶剤中における化合物の結晶化などの周知の方法によって、構成成分である鏡像異性体に分割が可能である。新しい立体中心の形成中に、又は、既存の立体中心の転移中に単一の反応体において立体異性体の一様ではない混合物が形成される化学反応又は酵素反応である立体選択的合成が、技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的及びジアステレオ選択的形質転換の両方を含む。例えば、Carreira and Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009を参照のこと。
【００１７】
炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配列、又は、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル周囲の置換基の配列からもたらされる幾何異性体もまた、本開示の化合物中において存在可能である。符号
【化２】
2019527234.tif 000003
は、本明細書に記載されているとおり単結合、二重結合又は三重結合であり得る結合を示す。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「Ｚ」又は「Ｅ」立体配置として示され、ここで、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って用いられる。別段の規定がある場合を除き、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を含む。
あるいは、炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「シス」又は「トランス」と称することが可能であり、ここで、「シス」は二重結合の同一側にある置換基を表し、及び、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配列はまた、「シス」又は「トランス」と示すことが可能である。「シス」という用語は環面の同一側にある置換基を表し、及び、「トランス」という用語は環面の反対側にある置換基を表す。環面の同一側及び反対側の両方に置換基が位置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示されている。
本開示はまた、自然界において通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されていることを除き、本明細書において言及されている化合物と同等である同位体標識化化合物を包含する。本明細書に記載の化合物に取り入れることが可能である同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、本明細書に記載の化合物は、１個以上のＨ原子が重水素で置換されていることが可能である。
【００１８】
一定の同位体標識化化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識化されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用であることが可能である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、調製及び検出性の容易さから特に好ましい可能性がある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は要求投与量の低減）によって一定の治療的利点をもたらす可能性があり、従って、ある状況下においては好ましい可能性がある。同位体標識化化合物は一般に、同位体標識化試薬を非同位体標識化試薬の代わりに置換することによる、例えば実施例の項におけるもの等の本明細書に開示のものと同様の手法に従うことによって調製することが可能である。
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能な」及び「薬理学的に許容可能な」という用語は、動物又はヒトに適切に投与された場合に、悪影響を及ぼす、アレルギー性等の有害反応をもたらすことがない化合物、分子化合物、組成物、材料及び／又は剤形を指す。ヒトへの投与については、調製物は、ＦＤＡ生物学的製剤基準局（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）基準によって要求されている無菌性、発熱原性、一般的な安全性、及び、純度基準を満たすべきである。
【００１９】
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能なキャリア」及び「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的投与に適合する溶剤、分散媒体、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等のいずれか及びすべてを指す。薬学的に許容可能なキャリアとしては、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）、及び、種々のタイプの湿潤剤を挙げることが可能である。組成物はまた安定剤及び防腐剤を含んでいることが可能である。
本明細書において用いられる、「医薬組成物」という用語は、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアと一緒に配合された本明細書に開示の少なくとも１種の化合物を含む組成物を指す。医薬組成物はまた、補足的、追加的、又は、増強的な治療機能を提供する他の有効な化合物を含有していることが可能である。
本明細書において用いられる、「個体」、「患者」及び「被検体」という用語は、同義的に用いられ、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類、及び、より好ましくはヒト等の哺乳動物を含むいずれかの動物を含む。本開示に記載されている化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与可能であるが、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、テンジクネズミ等）獣医学的治療が必要とされる動物などの他の哺乳動物にも投与可能である。本開示に記載の方法で治療される哺乳動物は、好ましくは、例えば疼痛又はうつ病の治療が所望される哺乳動物である。
【００２０】
本明細書において用いられる、「治療」という用語は、その１種以上の症状を含む状態、疾病、障害等の向上をもたらす、例えば緩和、軽減、修飾、寛解又は排除等のいずれかの効果を含む。治療は、障害の治癒、改善、又は、少なくとも部分的な寛解であることが可能である。
「障害」という用語は、別段の定めがある場合を除き、用語「疾病」、「状態」又は「疾患」と同義的に称され、また、用いられる。
本明細書において用いられる、「修飾」という用語は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用及び／又は部分的アゴニズムを指し、また、含む。
本明細書において用いられる、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発させることとなる化合物（例えば開示の化合物）の量を指す。本開示に記載の化合物は、疾病を治療するために治療的有効量で投与可能である。化合物の治療的有効量は、うつ病などの疾病症状の緩和をもたらす量などの所望の治療的及び／又は予防的効果を達成するために必要とされる量であることが可能である。
【００２１】
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本開示の化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基のいずれかの塩を指し、この塩は、薬学的投与に適合性である。当業者には公知であるとおり、本開示の化合物の「塩」は、無機酸又は有機酸及び塩基から由来するものであり得る。
塩の例としては、これらに限定されないが：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋及びＮＷ４＋（ここで、ＷはＣ１〜４アルキル基であることが可能である）などの好適なカチオンと化合した本開示の化合物のアニオン等が挙げられる。治療用途のために、本開示の化合物の塩は薬学的に許容可能であることが可能である。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸及び塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の調製又は精製において使用し得る。
【００２２】
塩基性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の無機酸及び有機酸と広く多様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の調製に用いられることが可能である酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、特にこれらに限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含む、薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。
酸性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ならびに、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。
塩基性又は酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することが可能である。本開示の化合物は、例えば、１個のアミノ及び１個のカルボン酸基等の酸性基及び塩基性基の両方を含有可能である。このような事例において、化合物は、酸付加塩、双性イオン又は塩基塩として存在可能である。
【００２３】
本明細書に開示の化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容可能な溶剤と溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することが可能であり、本開示は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。いくつかの実施形態において、化合物はアモルファスである。一定の実施形態において、化合物は単一の異形体である。種々の実施形態において、化合物は異形体の混合物である。特定の実施形態において、化合物は結晶形態である。
【００２４】
本明細書において用いられる、「プロドラッグ」という用語は、インビボで形質転換されて、開示の化合物、又は、化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物を指す。形質転換は、種々のメカニズム（エステラーゼ、アミダーゼ、脱リン酸化酵素、酸化性及び／又は還元性新陳代謝によるものなど）によって、種々の場所（腸管腔中、又は、腸、血液もしくは肝臓への移動中など）で生じることが可能である。プロドラッグは技術分野において周知である（例えば、Rautio,Kumpulainen et al.,Nature Reviews Drug Discovery 2008,7,255を参照のこと）。例えば、本明細書に記載の化合物、又は、化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピペリジノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル又はモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基によるカルボン酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルであることが可能である。
同様に、本明細書に記載の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去により得られるラジカル）から独立して選択される）などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成されることが可能である。
【００２５】
本明細書に記載の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合には、プロドラッグは、例えば、アミド又はカルバメート、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミン又はエナミンの形成によって形成されることが可能である。加えて、第二級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級アミンを生成することが可能であり、又は、第三級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級もしくは第二級アミンを生成することが可能である。例えば、Simplicio,et al.,Molecules 2008,13,519、及び、引用されている文献を参照のこと。
【００２６】
別段の定義がない限り、本明細書において用いられているすべての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者によって通例理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書を通して、組成物及びキットが特定のコンポーネントを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、又は、プロセス及び方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、追加的に、言及されているコンポーネントから基本的に構成されている、又は、構成されている本開示の組成物及びキットが存在しており、ならびに、言及されているプロセスステップから基本的に構成されている、又は、構成されている本開示に係るプロセス及び方法が存在していることが意図されている。
【００２７】
本出願において、エレメントもしくはコンポーネントが、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントのリストに含まれている、及び／又は、このリストから選択されると記載されている場合、このエレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントのいずれか１つであることが可能であり、又は、エレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントの２つ以上からなる群から選択されることが可能であると理解されるべきである。
さらに、本明細書に記載の組成物又は方法のエレメント及び／又は特性は、本明細書において明示的であっても暗示的であっても、本開示の趣旨及び範囲から逸脱しない範囲で多様に組み合わせることが可能であると理解されるべきである。例えば、特定の化合物が参照されている場合、文脈から別段の理解がされない限りにおいては、この化合物は、本開示の組成物の種々の実施形態において、及び／又は、本開示の方法において用いられることが可能である。換言すると、本出願においては、実施形態は、明解かつ簡潔な適用が記載及び図示可能であるよう記載及び描写されているが、実施形態は、本教示及び開示から逸脱することなく様々に組み合わされ、又は、分離されることが可能であるよう意図され、及び、認識されることとなる。例えば、本明細書において記載及び描写されているすべての特性は、本明細書において記載及び描写された本開示のすべての態様に適用可能であることが認識されるであろう。
【００２８】
冠詞物品「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が不適切でない限り、本開示において、その冠詞に係る１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の目的語を指すために用いられる。一例として、「１つの（ａｎ）エレメント」は、１つのエレメント又は２つ以上のエレメントを意味する。
「及び／又は」という用語は、本開示において、別段の記載がない限り、「及び」又は「又は」を意味するために用いられる。
「少なくとも１つの」という表記は、文脈及び使用から別段の理解がなされない限り、表記後の言及されている対象の各々の個々に含むと共に、２つ以上の言及されている対象の種々の組み合わせを含むと理解されるべきである。３つ以上の言及されている対象に関連する「及び／又は」という表記は、文脈から別段の理解がなされない限り、同一の意味を有すると理解されるべきである。
「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｅ）」、「を有する（ｈａｓ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」又は「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語であって、これらと文法的に等しい語を含むものの使用は一般に、文脈より別段の特定的な規定又は理解がなされない限り、例えば、言及されていない追加のエレメント又はステップを排除しないオープンエンド形式であり、及び、非限定的であるとして理解されるべきである。
【００２９】
「約」という用語が定量値に先行して用いられている場合には、本開示はまた、別段の特定的な規定がない限りは、特定の定量値自体を含む。本明細書において用いられる、「約」という用語は、別段の定め又は推論がある場合を除き、公称値から±１０％の偏差を指す。
【００３０】
組成物中のコンポーネント又は材料の量に関して割合が記載されている場合、別段の定めがある場合を除き、又は、文脈から別段の理解がある場合を除き、割合は、重量を基準とした割合であると理解されるべきである。
例えばポリマーの分子量が記載されており、これが絶対値ではない場合、別段の定めがある場合を除き、又は、文脈から別段の理解がある場合を除き、分子量は、平均分子重量であると理解されるべきである。
ステップの順番又は一定の動作を行う順番は、本開示が実施可能であり続ける限りにおいては重要ではないと理解されるべきである。しかも、２つ以上のステップ又は動作は同時に実施可能である。
本明細書における種々の箇所で、置換基は群又は範囲で開示されている。記載は、このような群及び範囲の構成要素の個々のサブコンビネーションの各々及びすべてを含むことが特定的に意図されている。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５及びＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示することが特定的に意図されている。他の例として、０〜４０の範囲内の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を個々に開示することが特定的に意図され、ならびに、１〜２０の範囲内の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を個々に開示することが特定的に意図されている。追加の例では、「１〜５個の置換基で任意に置換され」という句は、０、１、２、３、４、５、０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜５、２〜４、２〜３、３〜５、３〜４及び４〜５個の置換基を含んでいることが可能である化学基を個々に開示することを特定的に意図していることが包含されている。
【００３１】
例のいずれか及びすべて、又は、例えば「などの」もしくは「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の本明細書における例示的な言語の使用は単に本開示のより良い例示を意図するものであり、特許請求されていない限りにおいては本開示の範囲について限定を提起するものではない。本明細書における言語はいずれも、いずれかの特許請求されていない構成要素を本開示の実施に必須であると示すものと理解されるべきではない。
さらに、可変要素に定義が付随していない場合には、この可変要素は、文脈から別段の異なる理解がない限り、本開示における他の箇所に見出されるとおり定義される。加えて、いずれかの構造又は化合物中において複数出現している場合、可変要素及び／又は置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２、Ｒｂ、ｗ等）の各々の定義は、同一の構造又は化合物中における他の箇所の定義からは独立している。
本明細書における式及び／又は化合物中の可変要素及び／又は置換基の定義は、複数の化学基を含む。本開示は、以下の実施形態を含む：例えば、ｉ）可変要素及び／又は置換基の定義は本明細書に記載の化学基から選択される単一の化学基であり；ｉｉ）定義は、本明細書に記載されているものから選択される２つ以上の化学基の集合であり；ならびに、ｉｉｉ）化合物は、可変要素及び／又は置換基であって、（ｉ）又は（ｉｉ）によって定義されている可変要素及び／又は置換基の組み合わせにより定義される。
【００３２】
本開示の種々の態様が明確にするために表題下及び／又は項中に本明細書に記載されているが；しかしながら、特定の一つの項に記載されている本開示のすべての態様、実施形態又は特性はその特定の項に限定されるべきではなく、むしろ、本開示の態様、実施形態又は特性のいずれかに適用可能であることが理解される。
【００３３】
化合物
開示の化合物は、式：
【化３】
2019527234.tif 000004
を有する化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩及び／もしくは立体異性体であって、式中：
ＸはＯ又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｐは１もしくは２であり；
Ｒ５は、各出現について、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノ及びハロゲンからなる群から独立して選択され；
ｗは、０、１又は２であり、
Ｒ３は、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１及びＣ（Ｏ）ＯＲ３２からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルであり；
Ｒ７は、各出現について、Ｈ、ハロゲン、フェニル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；ならびに
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、各出現について、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択され、又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し；
ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＳＨ、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていてもよく、ならびに、ここで、前記フェニルのいずれかは、各出現について独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メチル及びＣＦ３から各々独立して選択される１個、２個又は３個の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００３４】
一定の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ１は、ベンジル又は１個、２個もしくは３個のフッ素により任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ１はメチルとすることができ；一方で、いくつかの実施形態においては、Ｒ１は
【化４】
2019527234.tif 000005
とすることができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは：
【化５】
2019527234.tif 000006
によって表されることが可能であり、式中、Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はベンジルであることが可能である。
一定の実施形態において、ＸはＯであることが可能であり；一方で、一定の実施形態においては、ＸはＮＲ２であることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ２はＨであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ２は、ベンジル又は１個、２個もしくは３個のフッ素により任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能である。例えば、Ｒ２は、メチル又は
【化６】
2019527234.tif 000007
であることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はベンジルであることが可能である。
一定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることが可能であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは：
【化７】
2019527234.tif 000008
によって表されることが可能であり、式中、Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであることが可能である。
一定の実施形態において、ｐは１であり；一方で、一定の実施形態においては、ｐは２である。
【００３５】
ある実施形態では、Ｒ３は、Ｈであってもよい。
ある実施形態では、Ｒ３は、
【化８】
2019527234.tif 000009
からなる群から選択することができる。ここで、式中、Ｒａ及びＲｂは、各出現について、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されることが可能である。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３は、独立して、アミノ酸又はアミノ酸の誘導体、例えば、Ｈ２Ｎ−ＣＨ（アミノ酸側鎖）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表されるアルファ「アミノアミド」とすることができる。特定の実施形態では、アミノ酸又はアミノ酸誘導体のアミノ基の窒素原子は、本明細書に記載の化学式中の環窒素である。そのような実施形態では、アミノ酸のカルボン酸又はアミノアミド（アミノ酸誘導体）のアミド基は環構造内にはない、すなわち環原子ではない。特定の実施形態において、アミノ酸又はアミノ酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示される化学式中の環窒素とアミド結合を形成し、それによってアミノアミドを提供し、ここで、アミノアミドのアミノ基は、環構造、すなわち環原子ではない。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３は、独立して、アルファアミノ酸、アルファアミノ酸誘導体及び／又は他のアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体、例えばベータアミノ酸もしくはベータアミノ酸誘導体、例えば、ベータアミノアミドとすることができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例に記載されている化合物から選択され、その薬学的に許容される塩及び／又は立体異性体を含む。特定の実施形態において、開示されている化合物は、式：
【化９】
2019527234.tif 000010
を有するものである。
【００３８】
本開示の化合物及びその配合物は複数のキラル中心を有していてもよい。各キラル中心は独立して、Ｒ、Ｓであり得、又は、Ｒ及びＳのいずれかの混合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、キラル中心は、約１００：０〜約５０：５０（「ラセミ体」）、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５、及び、約５０：５０のＲ：Ｓ比を有し得る。１種以上の異性体（すなわち、Ｒ及び／又はＳ）に係る大きな比を含む本開示の化合物の配合物は、開示の化合物又は化合物の混合物のラセミ配合物に対して高い治療的特徴を有し得る。いくつかの事例において、化学式は、べた塗り又は点線のくさびにさらに結合している記述子「−（Ｒ）−」又は「−（Ｓ）−」を含有する。この記述子は、３個の他の置換基に結合しており、及び、示されているＲ又はＳ立体配置を有するメチン炭素（ＣＨ）を示すことが意図されている。
【００３９】
開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体における効率的なカチオンチャネル開口をもたらし得、例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタメート部位又はグリシン部位又は他の修飾部位に結合又は会合してカチオンチャネルの開口を補助する。本開示の化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ受容体の制御（活性化又は不活性化）に用いられ得る。
本明細書に記載の化合物は、いくつかの実施形態において、特定のＮＭＤＡ受容体サブタイプに結合し得る。例えば、開示の化合物は１種のＮＭＤＡサブタイプに結合し、他のものには結合しなくてもよい。他の実施形態において、開示の化合物は、１種又は２種以上のＮＭＤＡサブタイプに結合し得、及び／又は、一定の他のＮＭＤＡサブタイプに対して有する結合活性は実質的に少なくてもよい（又は、実質的になくてもよい）。
【００４０】
本明細書に記載の化合物はＮＭＤＡ受容体に結合し得る。開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアゴニスト様活性（促進）をもたらし得、及び／又は、ＮＭＤＡ受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアンタゴニスト様活性（阻害）をもたらし得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体修飾因子の活性の１０倍以上の効力を有し得る。
本開示の化合物は高い治療指数を有し得る。本明細書において用いられる、治療指数とは、個体群の５０％に毒性をもたらす投与量（すなわち、ＴＤ５０）と個体群の５０％に最小限の効果をもたらす投与量（すなわち、ＥＤ５０）との比を指す。それ故、治療指数＝（ＴＤ５０）：（ＥＤ５０）。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１又は少なくとも約１０００：１の治療指数を有し得る。
【００４１】
組成物
他の態様においては、開示の化合物及び任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学配合物又は医薬組成物が提供されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１種以上の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。
【００４２】
製剤は、薬学技術分野において公知である、投与を必要とし得る患者に活性薬剤を投与するためのものなどの、使用のための多様な形態のいずれかで調製可能である。例えば、本開示の医薬組成物は、以下に適用するものを含む固体又は液体形態における投与のために配合可能である：（１）例えば水薬（水性又は非水溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔吸収、舌下吸収及び／又は体内吸収を目的とするもの）、ボーラス、粉末、顆粒、及び、舌への適用のためのペースト等の経口投与；（２）例えば無菌溶液又は懸濁液又は持効性配合物としての例えば皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏剤又は徐放パッチ又はスプレーとしての局所投与；（４）例えば膣座薬、クリーム又はフォームとしての膣内又は直腸内投与；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；又は（８）鼻噴投与。
例えば、本開示の医薬組成物は、眼、すなわち、眼球への送達に好適であることが可能である。関連する方法は、薬学的に有効な量の開示の化合物、又は、開示の化合物を含む医薬組成物を、必要としている患者であって、例えば患者の眼に投与するステップを含むことが可能であり、ここで、投与は、局所的、結膜下に、テノン嚢下、硝子体内、眼球後、眼球周囲、前房内及び／又は全身的であることが可能である。
【００４３】
配合物中の本明細書に記載の開示の化合物の量は、個々の疾病状態、年齢、性別及び体重などの要因に応じて様々であり得る。投与計画は、最適な治療応答がもたらされるよう調節し得る。例えば、単一ボーラスで投与し得、経時的に複数回に分けた投与量で投与し得、又は、投与量は、治療状況の緊急性によって示されるとおり比例的に低減もしくは増加させ得る。投与の容易さ、及び、投与量の均一性のために、投与量単位形態の非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書において用いられる、投与量単位形態とは、治療されるべき哺乳類の被検体への単一投与量として好適である物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる薬学キャリアと共に所望の治療効果がもたらされるよう算出された所定の量の有効な化合物を含有する。
【００４４】
投与量単位形態の内訳は、（ａ）選択される化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに、（ｂ）個体における感受性の治療のためのこのような有効な化合物に係る調剤技術分野における固有の限界によって指定され、及び、これらに直接的に応じる。
【００４５】
治療的組成物は、典型的には、製造及び保管の条件下で無菌及び安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は、高薬物濃度に好適な他の秩序構造として配合可能である。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、及び、これらの好適な混合物を含有する分散体媒体、又は、溶剤であることが可能である。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティングを用いることにより、分散体の場合には要求される粒径の管理を行うことにより、及び、界面活性剤を用いることにより維持可能である。多くの事例において、例えば、糖質、マンニトールやソルビトールなどのポリアルコール又は塩化ナトリウム等の等張剤が組成物に含まれていることが好ましいであろう。注射組成物の持続的な吸収は、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤を組成物中に含有させることによってもたらすことが可能である。
【００４６】
化合物は、例えば緩効性ポリマーを含む組成物中における、持続放出型配合物で投与可能である。この化合物は、急速な放出から化合物を保護することとなるキャリアと共に調製可能であり（徐放性配合物など）、移植及びマイクロカプセル送達系が含まれる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸、ポリグリコールコポリマー（ＰＬＧ）などの生分解性、生体適合性ポリマーを用いることが可能である。このような配合物を調製するための多くの方法が当業者に一般に公知である。
【００４７】
無菌注射溶液は、化合物を、必要とされる量で、上記に列挙された処方成分の１種又はその組み合わせと共に適切な溶剤中において混和させ、必要に応じて、その後ろ過滅菌を行うことにより調製可能である。一般に、分散体は、有効な化合物を、基本的な分散体媒体、及び、上記に列挙された必要とされる他の処方成分を含有する無菌ビヒクルに混和させることにより調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、活性処方成分と、既述のその無菌−ろ過溶液からのいずれかの追加の所望される処方成分との粉末をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。
【００４８】
いくつかの実施態様では、化合物は、化合物の溶解度を高める１種以上の追加の化合物とともに製剤化することができる。
治療的に効果的な投与量の本明細書に記載の化合物を投与することによる治療を必要とする患者における状態を治療する方法が提供されている。いくつかの実施形態において、状態は、精神的な状態であり得る。例えば、精神病を治療し得る。他の態様において、神経系状態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系、及び／又は、眼に影響を及ぼす状態を治療し得る。いくつかの実施形態においては、神経変性疾病を治療し得る。
【００４９】
いくつかの実施形態において、この方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病性症状、引きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御傷害、物質乱用障害（例えば、禁断症状、アヘン剤中毒、ニコチン中毒及びエタノール中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠損、喪失、又は、新しい記憶の形成能力の低下）、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ病、ダウン症、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、静脈鬱血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、エイズ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙性麻痺、間代性筋痙攣、筋痙攣、幼児痙攣、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄傷害、末梢神経障害、急性神経障害性疼痛、及び慢性神経障害性疼痛を患う患者を治療するために化合物を投与するステップを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態においては、加齢、統合失調症、特別学習障害、発作、脳卒中後痙攣、脳虚血、低血糖症、心停止、癲癇、レヴィー小体痴呆、偏頭痛、エイズ認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病及びアルツハイマー病に伴う記憶障害を治療するための方法が提供されている。
【００５１】
一定の実施形態においては、統合失調症を治療する方法が提供されている。例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち、破瓜型統合失調症）、緊張病型統合失調症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ、及び、単純な統合失調症を本明細書に開示の方法及び組成物を用いて治療し得る。統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び、妄想又は幻覚を伴う精神病性障害などの精神病性障害もまた、本明細書に開示の化合物及び組成物を用いて治療し得る。
【００５２】
妄想型統合失調症は、妄想又は幻聴が存在するが、思考障害、解体行動又は情動の平板化が伴わないと特徴付けられ得る。妄想は被害妄想及び／又は誇大妄想であり得るが、これらに追加して、嫉妬、狂信又は身体化などの他のテーマも存在し得る。解体型統合失調症は、思考障害及び平坦な情動が一緒に存在すると特徴付けられ得る。緊張病型統合失調症は、患者が、ほぼ不動であるか、又は、興奮した無意味な行動を示すと特徴付けられ得る。症状は、緊張病性昏迷及びろう屈症を含むことが可能である。未分化型統合失調症は、精神病性症状が存在するが、妄型想、解体型又は緊張型に係る判断基準には満たしていないと特徴付けられ得る。残存型統合失調症は、陽性症状が低レベルでのみ存在すると特徴付けられ得る。統合失調症後抑うつは、いくらかの低レベルの統合失調症状がいまだ存在し得る統合失調症疾患の後遺症において、うつ病エピソードが生じると特徴付けられ得る。単純統合失調症は、精神病性エピソードの履歴を伴わない、顕著な陰性症状の潜行性で進行性の発生と特徴付けられ得る。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、特にこれらに限定されないが、双極性障害、境界人格障害、薬物中毒症及び薬物誘発性精神病を含む他の精神障害に存在し得る精神病性症状を治療するための方法が提供されている。種々の実施形態においては、例えば妄想障害に存在し得る妄想（例えば、「奇異でない妄想」）を治療するための方法が提供されている。
種々の実施形態においては、特にこれらに限定されないが、社交不安障害、回避性人格障害及び統合失調症型人格障害を含む状態における引きこもりを治療するための方法が提供されている。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本開示は、治療を必要としている患者におけるシナプス機能不全に関連する神経発達障害を治療するための方法を提供し、ここで、この方法は一般的に、患者に、治療的有効量の開示の化合物、又は、開示の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一定の実施形態において、シナプス機能不全に関連する神経発達障害は、脳萎縮性高アンモニア血症（ｃｅｒｅｂｒｏａｔｒｏｐｈｉｃ  ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ）としても知られているレット症候群、ＭＥＣＰ２重複症候群（例えば、ＭＥＣＰ２障害）、ＣＤＫＬ５症候群、脆弱Ｘ症候群（例えば、ＦＭＲ１障害）、結節性硬化症（例えば、ＴＳＣ１障害及び／又はＴＳＣ２障害）、神経線維腫症（例えばＮＦ１障害）、アンゲルマン症候群（例えばＵＢＥ３Ａ障害）、ＰＴＥＮ過誤腫症候群、フェラン−マクダーミド症候群（例えばＳＨＡＮＫ３障害）又は幼児痙攣であることが可能である。特定の実施形態において、神経発達障害は、ニューロリジン（例えば、ＮＬＧＮ３障害及び／又はＮＬＧＮ２障害）及び／又はニューレキシン（例えば、ＮＲＸＮ１障害）における突然変異によって引き起こされる可能性がある。
【００５５】
いくつかの実施形態においては、神経障害性疼痛を治療するための方法が提供されている。神経障害性疼痛は急性又は慢性的であることが可能である。いくつかの場合において、神経障害性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病末梢神経障害（「ＤＰＮ」）などの糖尿病ニューロパシー及びがん化学療法誘発性神経障害性疼痛などの状態に関連していることが可能である。一定の実施形態において、疼痛緩和を高め、及び、患者に鎮痛をもたらす方法もまた提供されている。
【００５６】
さらなる方法は、必要としている患者における自閉症及び／又は自閉症スペクトラム障害を治療する方法であって、有効量の化合物を患者に投与するステップを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、必要としている患者における自閉症の症状を低減するための方法が提供されており、この方法は、有効量の開示の化合物を患者に投与するステップを含む。例えば、投与に際して、化合物は、アイコンタクトの回避、社会化の失敗、注意欠陥、不機嫌、多動性、異常な音に対する感受性、不相応な発語、睡眠の中断及び固執などの自閉症の１つ以上の症状の発生率を低減させ得る。このような発生率の低減は、未治療の個体における発生率に対して計測され得る。
【００５７】
また、本明細書においては、細胞における自閉症目的遺伝子発現の修飾方法であって、細胞に有効量の本明細書に記載の化合物を接触させるステップを含む方法が提供されている。自閉症遺伝子発現は、例えばＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５、ＧＦＡＰ、ＧＲＩＮ２Ａ、ＰＤＹＮ及びＰＥＮＫから選択され得る。一定の実施形態においては、シナプス可塑性関連障害を患っている患者におけるシナプス可塑性を修飾する方法であって、患者に有効量の化合物を投与するステップを含む方法が提供されている。
【００５８】
いくつかの実施形態において、必要としている患者において、アルツハイマー病を治療する方法、又は、例えば、初期アルツハイマー病を例えば伴う記憶喪失を治療する方法であって、化合物を投与するステップを含む方法が提供されている。また、本明細書においては、アルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームＡβ１−４２）をインビトロ又はインビボ（例えば細胞内）で修飾する方法であって、タンパク質を有効量の化合物と接触させるステップを含む方法が開示されている。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、このようなアミロイドタンパク質の能力をブロックして、海馬切片ならびにアポトーシス神経細胞死における長期の強化作用を阻害し得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、必要としているアルツハイマー患者に神経保護特性を提供し得、例えば、後期のアルツハイマー関連神経細胞死に治療効果をもたらし得る。
【００５９】
一定の実施形態において、開示の方法は、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ又はルー・ゲーリッグ病）、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、認知症及び／又はパーキンソン病などの他の状態によって誘発される精神病又は情動調節障害（「ＰＢＡ」）を治療するステップを含む。このような方法は、本開示の他の方法と同様に、薬学的に有効な量の開示の化合物を必要としている患者に対する投与を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、方法本明細書に記載の化合物を投与するステップを含むうつ病の治療方法が提供されている。いくつかの実施形態において、この治療は、挙動又は運動協調性に影響を与えることなく、かつ、発作活性を誘発又は促進させることなく、うつ病又はうつ病の症状を緩和させ得る。本態様によって治療されることが予期される例示的なうつ病状態としては、これらに限定されないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（又は双極性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ））、気分障害、ならびに、がん又は慢性疼痛などの慢性的医学的状態、化学療法、慢性的ストレス及び心的外傷後ストレス障害によって引き起こされるうつ病が挙げられる。加えて、いずれかの形態のうつ病を患う患者は、度々不安を経験する。不安に関連する種々の症状としては、とりわけ、不安、パニック、心臓の動悸、息切れ、疲労、吐き気及び頭痛が挙げられる。不安又はそのいずれかの症状は、本明細書に記載の化合物を投与することにより治療し得る。
【００６１】
また、本明細書においては、治療抵抗性の患者であって、例えば、少なくとも１種、又は、少なくとも２種の他の化合物又は療法の適切な過程に対して応答を示さない、及び／又は、応答を示していない精神的又は中枢神経系状態を患っている患者における状態を治療するための方法が提供されている。例えば、本明細書においては、治療抵抗性の患者におけるうつ病を治療する方法が提供されており、この方法は、ａ）任意に、患者を治療抵抗性と識別するステップ、及び、ｂ）有効な投与量の化合物を前記患者に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、患者の急性治療に用いられ得る。例えば、化合物は、本明細書に開示されている状態の特定のエピソード（例えば重篤なエピソード）を治療するために患者に投与され得る。
【００６２】
また、本明細書においては、１種以上の他の活性薬剤との組み合わせで化合物を含む併用治療が提供されている。例えば、化合物は、三環系抗うつ剤（ＭＡＯ−Ｉ、ＳＳＲＩ）、ならびに、二重及び三重取り込み阻害剤及び／又は抗不安薬などの１種以上の抗うつ剤と組み合わされ得る。化合物との組み合わせで用いられ得る例示的な薬物としては、アンフラニル（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、アダピン（Ａｄａｐｉｎ）、アベンチル（Ａｖｅｎｔｙｌ）、エバビル（Ｅｌａｖｉｌ）、ノルプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、パメロール（Ｐａｍｅｌｏｒ）、ペルトフラン（Ｐｅｒｔｏｆｒａｎｅ）、シネカン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、スルモンチル（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、トフラニル（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ビバクチル（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、パルネート（Ｐａｒｎａｔｅ）、ナルジル（Ｎａｒｄｉｌ）、マルプラン（Ｍａｒｐｌａｎ）、セレキサ（Ｃｅｌｅｘａ）、レキサプロ（Ｌｅｘａｐｒｏ）、ルボックス（Ｌｕｖｏｘ）、パキル（Ｐａｘｉｌ）、プロザック（Ｐｒｏｚａｃ）、ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）、ベルブトリン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、エフェキソール（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、レメロン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）、シンバルタ（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、デシレル（Ｄｅｓｙｒｅｌ）（トラゾドン）及びルジオミル（Ｌｕｄｉｏｍｉｌｌ）が挙げられる。他の例において、化合物は、抗精神病薬と組み合わされ得る。抗精神病薬の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン及びアリピプラゾールが挙げられる。化合物と、１種以上の上記の療法との組み合わせを、いずれかの好適な状態の治療に用い得、及び、抗うつ剤又は抗精神病薬としての使用に限定はされないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例は、単なる例示を目的として提供されており、本開示の範囲を限定することは意図されていない。
以下の略語が本明細書において用いられており、表記されている定義を有する：Ａｃはアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり、ＡＩＤＳは後天性免疫不全症候群であり、Ｂｏｃ及びＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｂｎはベンジルであり、Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＳＩは電気スプレー電離であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ｈは時間であり、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸であり、ＨＩＶはヒト免疫不全ウイルスであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィ／質量分光測定であり、ＬｉＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンリチウムであり、ＮＭＤＡＲはＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸受容体であり、ＮＭＲは核磁気共嗚であり、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり、ＲＴは室温（例えば約２０℃〜約２５℃）であり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、及び、ＴＭＳはトリメチルシリルである。
【００６４】
実施例１：例示的化合物の合成
【化１０】
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【００６５】
１，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１）の合成：
ピペラジン−２−カルボン酸二塩化水素化物（ＳＭ１）（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、５ＮのＮａＯＨ溶液（３．５ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（１２．９ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を水（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをｎ−ペンタンで倍散させて、化合物１（６ｇ、７４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．３［Ｍ＋−１］
【００６６】
１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（２）の合成：
化合物１（６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．７ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（５ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．５６（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１４−２．８２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４５．０［（Ｍ＋＋１）−２Ｂｏｃ］．
【００６７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−５，８−ジカルボキシレート（ＥＥ−１及びＥＥ−２）の合成：
化合物２（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミＥＥ（３２０ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、それぞれ７５ｍｇのＥＥ−１及びＥＥ−２を得た。
ＥＥ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０．１［Ｍ＋−１］；
ＵＰＬＣ：９９．７４％
ＥＥ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０．１［Ｍ＋−１］；
ＵＰＬＣ：９９．０４％
【００６８】
実施例２：例示的化合物の合成
【化１１】
2019527234.tif 000012
【００６９】
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１）の合成
ピペラジン−２−カルボン酸（ＳＭ）（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１：１、１００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（３．１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｃ−無水物（５．６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ｎ−ＢｕＯＨで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１（５ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，０．５Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，０．５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２９．０［（Ｍ＋−１）］．
【００７０】
１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２）の合成：
化合物１（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７０ｍＬ）を添加し、続いて、Ｃｂｚ−Ｃｌ（３．７ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（４ｇ、５０％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１２−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３．１［Ｍ＋−１］
【００７１】
１−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（３．２ｇ、７７％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２１−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，０．５Ｈ），４．６６−４．５０（ｍ，１．５Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７９．３［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【００７２】
５−ベンジル８−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−５，８−ジカルボキシレート（４）の合成：
化合物３（３．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２０３ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、ＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（３３．８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（１０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）、続いて、塩水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を得、これを、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物４（６４０ｍｇ、２０％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１４−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７６．５［（Ｍ＋＋１）］
【００７３】
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（ＥＢ−１及びＥＢ−２）の合成：
化合物４（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）を、ＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで４時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を得、これを、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ＥＢ（３２０ｍｇ、粗化合物）を白色の固体として得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、それぞれ８０ｍｇのＥＢ−１及びＥＢ−２を得た。
ＥＢ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４０．１［（Ｍ＋−１）］
ＨＰＬＣ：９８．３０％
ＥＢ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４０．１［（Ｍ＋−１）］
ＨＰＬＣ：９９．９４％
【００７４】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｏ−ベンジル−Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−トレオニル）−１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（５）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（１．７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．５１ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）、１−ホスホン酸無水プロパン溶液（酢酸エチル中に５０ｗｔ．％）（７．９ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）及びラセミｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（ＥＢ−ラセミ）（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を得、これを、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物５（７００ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、それぞれ８０ｍｇの化合物５−Ｆ１及び化合物５−Ｆ２を得た。
化合物５−Ｆ１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，１１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物５−Ｆ２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１１Ｈ），５．０８−５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７５】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｌ−トレオニル）−１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（ＥＣ−１）の合成：
化合物５−Ｆ１（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を、ＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで４８時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、ＥＣ−１（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＥＣ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４３．１［（Ｍ＋＋１）］
ＨＰＬＣ：９５．９０％
キラルＨＰＬＣ：９９．００％
【００７６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｌ−トレオニル）−１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（ＥＣ−２）の合成：
化合物５−Ｆ２（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで１２時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を得、これをペンタン／エーテルで倍散させて、ＥＣ−２（２３ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＣ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４３．１［（Ｍ＋＋１）］
ＨＰＬＣ：９１．００％
キラルＨＰＬＣ：９８．２０％
【００７７】
実施例３：例示的化合物の合成
【化１２】
2019527234.tif 000013
【００７８】
エチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート（１）の合成：
Ｉｎｔ−Ａ（２０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．０ｍＬ、１６６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液に、エチル２，３−ジブロモプロパノエート（ＳＭ）（１２．１ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を４０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＲＴとし、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料を５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１（２１．２ｇ、７５％）を明るい緑色のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．７．２２（ｍ，１０Ｈ），４．１７−４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋＋１］
【００７９】
５，８−ジベンジル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＡ−１及びＥＡ−２）の合成：
化合物１（１．５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（１３３ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ラセミ化合物２（８００ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、３５０ｍｇのＥＡ−１及び３５０ｍｇのＥＡ−２を得た。
ＥＡ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，１０Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２１［（Ｍ＋］
ＨＰＬＣ：９８．６８％
ＥＡ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，１０Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２１［（Ｍ＋］
ＨＰＬＣ：９９．０３％
【００８０】
５−ベンジル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＤ−１）の合成：
ＥＡ−１（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の溶液に、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の１−クロロエチルクロロホルメート（１３２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。反応混合物をＲＴとし、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、再度１時間加熱還流した。反応混合物をＲＴとし、氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をエーテル及びペンタンで倍散させて、ＥＤ−１（１４０ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＤ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３１［（Ｍ＋］
ＨＰＬＣ：９９．１８％
キラルＨＰＬＣ：９９．４１％
【００８１】
５−ベンジル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＤ−２）の合成：
ＥＡ−２（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の溶液に、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の１−クロロエチルクロロホルメート（１３２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。反応混合物をＲＴとし、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、再度１時間加熱還流した。反応混合物をＲＴとし、氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をエーテル及びペンタンで倍散させて、ＥＤ−２（１１０ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＤ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３１［（Ｍ＋］
ＨＰＬＣ：９９．５０％
キラルＨＰＬＣ：９９．１８％
【００８２】
５−ベンジル−８−メチル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＧ−１）の合成：
ラセミＥＤ（１．６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、ラセミ体）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４１５ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７２ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ラセミＥＧ（５５０ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、それぞれ１７０ｍｇのＥＧ−１及びＥＧ−２を得た。
ＥＧ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４６．０［（Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．１２％
ＥＧ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４６．０［（Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．２０％
【００８３】
８−メチル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＨ−１）の合成：
ＥＧ−１（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を、ＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで４時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をペンタンで倍散させて、ＥＨ−１（３５ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。
ＥＨ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５６．１［（Ｍ＋＋１）］
ＨＰＬＣ：９３．３０％
キラルＨＰＬＣ：９９．００％
【００８４】
８−メチル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＨ−２）の合成：
ＥＧ−２（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで４時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をペンタンで倍散させて、ＥＨ−２（３０ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。
ＥＨ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５６．１［（Ｍ＋＋１）］
ＨＰＬＣ：９５．２０％
キラルＨＰＬＣ：９２．３０％
【００８５】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（８−メチル−１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（６）の合成
Ｉｎｔ−Ｂ（２．２１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．６ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）、１−ホスホン酸無水プロパン溶液（酢酸エチル中に５０ｗｔ．％）（８．２ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）及びラセミｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（ＥＨ）（１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を得、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物６（３５０ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、１３０ｍｇの化合物６−Ｆ１及び６０ｍｇの化合物６−Ｆ２を得た。
化合物６−Ｆ１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，１１Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ  ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物６−Ｆ２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．０８−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．４４（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ  ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２０−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９８  −１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８６】
５−（Ｌ−トレオニル）−８−メチル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＪ−１）の合成：
化合物６−Ｆ１（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで４８時間、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）に撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。得られた粗材料をエーテル及びペンタンで倍散させて、ＥＪ−１（３５ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＪ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５７．１［（Ｍ＋＋１）］
ＨＰＬＣ：９７．７０％
キラルＨＰＬＣ：８３．８０％
【００８７】
５−（Ｌ−トレオニル）−８−メチル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＪ−２）の合成：
化合物６−Ｆ２（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した（風船圧力）。反応混合物をＲＴで４８時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。得られた粗材料をエーテル及びペンタンで倍散させて、ＥＪ−２（２０ｍｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＪ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５７．１［（Ｍ＋＋１）］
ＨＰＬＣ：９２．０９％
キラルＨＰＬＣ：７９．２０％
【００８８】
実施例４：例示的化合物の合成
【化１３】
2019527234.tif 000014
【００８９】
エチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート（１）の合成：
Ｉｎｔ−Ａ（２０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．０ｍＬ、１６６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液に、エチル２，３−ジブロモプロパノエート（ＳＭ）（１２．１ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を、４０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＲＴとし、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料を、５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１（２１．２ｇ、７５％）を明るい緑色のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．７．２２（ｍ，１０Ｈ），４．１７−４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋−１］
【００９０】
５，８−ジベンジル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（２）の合成：
化合物１（２５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（２．２１ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２９５ｍＬ、２９５．８ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ラセミ化合物２（１９ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，１０Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２１［（Ｍ＋］
ＨＰＬＣ：９８．６８％
【００９１】
５−ベンジル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（３）の合成：
化合物２（１９ｇ、５９．１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の溶液に、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の１−クロロエチルクロロホルメート（９．３１ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。反応混合物をＲＴとし、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、再度１時間加熱還流した。反応混合物をＲＴとし、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をエーテル及びｎ−ペンタンで倍散させて、ラセミ３（７．５ｇ、５５％）を明るい煉瓦色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３１［（Ｍ＋］
ＨＰＬＣ：９９．５０％
【００９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ベンジル−１−オキソ−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４）の合成：
ラセミ３（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｉｎｔ−Ｂ（１．４２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．９６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（２．２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をＲＴとし、３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物４（１．８ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。
【００９３】
８−（Ｌ−トレオニル）−５−ベンジル−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＬ−１及びＥＬ−２）の合成：
ラセミ化合物４（１．８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．３ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴとし、２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＴＦＡ塩として得た。この塩をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、続いて、ＴＥＡ（１当量）で中和した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥＬ（１ｇ、ラセミ粗化合物）を黄色のシロップ剤として得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、３００ｍｇのＥＬ−１及び３０００ｍｇのＥＬ−２を得た。
ＥＬ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．９０（ｔｄ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８４  （ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３３．３［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．２２％
キラルＨＰＬＣ：９９．６０％
ＥＬ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３３．３［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．７０％
キラルＨＰＬＣ：９９．６０％
【００９４】
８−（Ｌ−トレオニル）−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＫ−１）の合成：
ＥＬ−１（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで４８時間、Ｈ２雰囲気下に撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して３００ｍｇの粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣにより、ＥＫ−１（１０８ｍｇ、４９％）を白色の引湿性固体として得た。
ＥＫ−１：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．０３−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４３．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９５．６２％
【００９５】
８−（Ｌ−トレオニル）−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＥＫ−２）の合成：
ＥＬ−２（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで４８時間、Ｈ２雰囲気下に撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して３００ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、ＥＫ−２（１０６ｍｇ、４９％）を白色の引湿性の固体として得た。
ＥＫ−２：
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．０６−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４３．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．３９％
【００９６】
実施例５：上記の手法に従って、以下の化合物を調製した、又は、調製する。第１の欄中の化合物は、第２の欄中の化合物由来の異なる立体異性体、例えば異なる鏡像異性体及び／又は異なるジアステレオマーであることが認識されるべきである。
【表１】
2019527234.tif 000015
2019527234.tif 000016
2019527234.tif 000017
2019527234.tif 000018
2019527234.tif 000019
2019527234.tif 000020
【００９７】
実施例６：例示的化合物の合成
【化１４】
2019527234.tif 000021
【００９８】
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１）の合成：
ピペラジン−２−カルボン酸（ＳＭ）（２０ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１：１、４００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下に、ＮａＨＣＯ３（１９．３７ｇ、２３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ−無水物（４２．３ｍＬ、１８４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、減圧下で揮発物を低減させた（２００ｍＬ）。化合物１の得られた粗材料（２００ｍＬ、約３５ｇ）を、さらなる精製をまったく行うことなく次のステップで用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，０．５Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，０．５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２９．０［（Ｍ＋−１）］
【００９９】
１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２）の合成：
化合物１（３５ｇ、０．１５２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１：１、５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＨＣＯ３（２５．５６ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｃｂｚ−Ｃｌ（トルエン中に５０％）（６２ｍＬ、０．１８２ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２（４６ｇ、８３％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１２−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６３．１［Ｍ＋−１］
【０１００】
１−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（３）の合成：
化合物２（４６ｇ、０．１２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（４６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１ｇ、０．１５１ｍｏｌ）及びＭｅＩ（１２ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（１Ｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（２５ｇ、５２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２１−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，０．５Ｈ），４．６６−４．５０（ｍ，１．５Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７９．３［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０１０１】
１−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル２−（シアノメチル）ピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（４）の合成：
化合物３（５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２０ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を−２０℃に温め、１時間撹拌した。再度、反応混合物を−７８℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（１．４ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴに温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、化合物４（１．５ｇ、２７％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１８．５［（Ｍ＋＋１）］
【０１０２】
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボキシレート（ＥＭ、ＥＮ）の合成：
化合物４（１．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｒａ−ＮｉをＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミＥＭ及びＥＮ（６００ｍｇ）を白色の固体として得た。ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、２１０ｍｇのＥＭ及び２２０ｍｇのＥＮを得た。
ＥＭ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５４．３［（Ｍ＋−１）］
ＥＮ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５４．３［（Ｍ＋−１）］
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル−１−オキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボキシレート（ＭＯ、ＭＰ）の合成：
ラセミＥＭ及びＥＮ（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（０．１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、粗材料を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、１００ｍｇのＭＯ及びＭＰを混合物として得た。ラセミ化合物をキラルＨＰＬＣ精製により分離して、ＭＯ及びＭＰを得た。
ＭＯ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４６．３［（Ｍ＋＋１）］
ＭＰ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４６．３［（Ｍ＋＋１）］
【０１０４】
実施例７：上記の手法に従って、以下の化合物を調製した、又は、調製する。第１の欄中の化合物は、第２の欄中の化合物由来の異なる立体異性体、例えば異なる鏡像異性体及び／又は異なるジアステレオマーであることが認識されるべきである。
【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
実施例８
この実施例は、ポジティブ情動性学習(positive emotional learning)（ＰＥＬ）テストを実証する。実験は、Burgdorf et al.,“The effect of selective breeding for differential rates of 50-kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats,”Devel.Psychobiol.,51:34-46(2009)に記載のとおり実施した。ラットの５０ｋＨｚ超音波発声（快不快尺度ＵＳＶ）は、ポジティブ情動状態の研究について有効性が立証されたモデルであり、遊び（ｒｏｕｇｈ−ａｎｄ−ｔｕｍｂｌｅ  ｐｌａｙ）によってもっとも誘発される。５０ｋＨｚ超音波発声はラットの報酬性及び欲求社会的行動に正に相関しており、ならびに、ポジティブ情動状態を反映することが既に分かっている。
ＰＥＬアッセイは、社会的刺激、異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ−ａｎｄ−ｔｕｍｂｌｅ  ｐｌａｙ）刺激に対する、ポジティブな（快不快尺度）５０ｋＨｚ超音波発声（ＵＳＶ）の取得を計測する。異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ−ａｎｄ−ｔｕｍｂｌｅ  ｐｌａｙ）刺激は実験者の右手で与えた。テスト化合物又はビヒクル陰性対照（０．９％無菌生理食塩水中の０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウム）を投与した１時間後に、動物には３分間の異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ−ａｎｄ−ｔｕｍｂｌｅ  ｐｌａｙ）を与え、これは、交互する１５秒間ブロックの異種特異的な遊びと、１５秒間の無刺激とみなされる。高周波超音波発声（ＵＳＶ）を記録し、Burgdorf et al.,“Positive emotional learning is regulated in the medial prefrontal cortex by GluN2B-containing NMDA receptors,”Neuroscience,192:515-523(2011)によって既に記載されているとおり、Avasoft SASlab Pro(Germany)を用いてソノグラムにより分析した。各無刺激期間の最中に生じた周波数変調５０ｋＨｚ  ＵＳＶを定量化してＰＥＬを計測した。動物は、テスト以前には遊び刺激に対して習慣化していなかった。ポジティブ情動性学習は、くすぐり無条件刺激（ＵＣＳ）治験に先行する条件刺激（ＣＳ）治験中に計測した。動物に、６回のＣＳ及び６回のＵＣＳ治験（各々が１５秒間の治験）（合計で３分間）を与えた。
以下の表に所見を要約する。各実験にはそれ自体のビヒクル群が含まれているため、例示的（典型的）ビヒクルスコアを示す。最大の効果（１５秒間当たりの５０ｋＨｚ  ＵＳＶの平均数）は、^: <6.0; *: 6.0-7.6; **: 7.7-10; ***: 10.1-20と報告されている。
【表３】
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【０１０７】
実施例９
アッセイを、Ｍｏｓｋａｌ  ｅｔ  ａｌ．，“ＧＬＹＸ−１３：ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈａｔ  ａｃｔｓ  ａｓ  ａｎ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９，１０７７−８７，２００５に記載のとおり実施した。これらの研究は、［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増加による計測で、ＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡＲ２Ｃ又はＮＭＤＡＲ２Ｄ発現ＨＥＫ細胞膜におけるＮＭＤＡＲ活性化を促進するようテスト化合物が作動するかを測定するよう設計した。
このアッセイにおいて、３００μｇのＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞膜抽出タンパク質を、飽和濃度のグルタメート（５０μＭ）及び様々な濃度のテスト化合物（１×１０−１５Ｍ〜１×１０−７Ｍ）又は１ｍＭのグリシンの存在下に、１５分間、２５℃でプレインキュベートした。０．３μＣｉの［３Ｈ］ＭＫ−８０１（２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した後、再度、反応を１５分間、２５℃でインキュベートした（非平衡状態）。結合及び遊離［３Ｈ］ＭＫ−８０１を、Ｂｒａｎｄｅｌ製の装置を用いる急速ろ過により分離した。
【０１０８】
データの分析において、フィルタ上に残った［３Ｈ］ＭＫ−８０１のＤＰＭ（崩壊／分間）を、テスト化合物の各濃度について、又は、１ｍＭのグリシンについて計測した。リガンドの各濃度（Ｎ＝２）についてのＤＰＭ値を平均化した。ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてモデル化したＤＰＭ値の最良適合曲線からベースライン値を決定し、次いで、対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムを、データセット中のすべての点から差し引いた。次いで、％最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合を、１ｍＭのグリシンのものと比較して算出した：すべてのベースラインを差し引いたＤＰＭ値を、１ｍＭのグリシンに係る平均値により除した。次いで、ＥＣ５０及び％最大活性を、ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてモデル化した最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合データの最良適合曲線、及び、対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムから得た。
【０１０９】
以下の表に、野生型ＮＭＤＡＲアゴニストＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡＲ２Ｃ及びＮＭＤＡＲ２Ｄに係る結果、ならびに、化合物が、アゴニストではない（−）か、アゴニストである（＋）か、又は、強アゴニストである（＋＋）かを要約する。ここで、欄Ａは１ｍＭのグリシンに比した％最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合に基づいており（−＝０；＜１００％＝＋；及び、＞１００％＝＋＋）；及び、欄Ｂはｌｏｇ  ＥＣ５０値に基づいていた（０＝−；≧１×１０−９Ｍ（例えば−８）＝＋；及び、＜１×１０−９Ｍ（例えば−１０）＝＋＋）。
【表４】
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2019527234.tif 000029
【表５】
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【０１１０】
実施例１０
スプラーグドーリーラットに、以下の表中に示した化合物を２ｍｇ／ｋｇで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、静脈内投薬した（１％ＮＭＰ及び９９％通常生理食塩水配合物で送達した、アスタリスク（「＊」）を付した化合物を除く）。以下の表にＩＶ薬物動態学の結果を要約する。
【表６】
2019527234.tif 000031
【０１１１】
他の実験において、スプラーグドーリーラットに、以下の表に示した化合物を１０ｍｇ／ｋｇで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、経口投与で投薬した（１％ＮＭＰ及び９９％通常生理食塩水配合物で送達した、アスタリスク（「＊」）を付した化合物を除く）。血漿、脳及びＣＳＦサンプルを、種々の時点で２４時間の期間にわたって分析した。以下の表に経口薬物動態学の結果を要約する。
【表７】
2019527234.tif 000032
【０１１２】
実施例１１
非臨床インビボ薬理学研究（ポーソルトアッセイ）を行って抗うつ剤様効果を計測した。陰性対照（０．９％無菌生理食塩水ビヒクル中の０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウム）及び陽性対照（フルオキセチン）をテスト化合物に対する比較に示す。本研究では、５分間の水泳テストの最中におけるラットの応答（無動時間の短縮）による評価で、ポーソルト強制水泳テストにおける各化合物の効果の評価を行った。
オスの２〜３月齢のスプラーグドーリーラットを用いた（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたＬｕｃｉｔｅのケージ中に入れ、１２：１２明暗サイクル（午前５時に点灯）で飼育し、ならびに、研究を通して、Ｐｕｒｉｎａ  ｌａｂ  ｃｈｏｗ（米国）及び水道水を無制限に与えた。
ポーソルト強制水泳テストのラットにおける使用への適応は、以下に記載されているとおり行った：Burgdorf et al.,(The long-lasting antidepressant effects of rapastinel (GLYX-13)are associated with a metaplasticity process in the medial prefrontal cortex and hippocampus.Neuroscience 308:202-211,2015)。第１日目（習慣化）に、動物を３０ｃｍまで水道水（２３±１℃）で満たした高さ４６ｃｍ×直径２０ｃｍの透明なガラスチューブ中に１５分間入れ、その後のテスト日には５分間入れた。テスト前に、陽性対照フルオキセチンを３回（２４時間、５時間及び１時間）投薬した。動物を、投薬から１時間又は２４時間後にテスト化合物又はビヒクルでテストした。動物に、５分間テストの１日前に１５分間の習慣化のセッションを受けさせた。投薬から１時間後にテストした化合物サブセットを、投薬から１週間後に、同一の動物群で再度テストした。動物１匹毎に換水した。動物を動画で記録し、動物の頭を水面上に維持するために必要とされる最低限の量の労力と定義される浮いている時間を、高い検者間信頼性（ピアソンのｒ＞．９）を有する条件を知らされていない実験者によってオフラインでスコア化した。
テスト化合物に対する結果を以下の表に示す。投与量レベルでテストした各化合物を示す。各実験に係る有意性対ビヒクル群にマークを付す。「Ｙｅｓ」とした化合物は、示されている投与量レベルでビヒクルと比して統計的に有意（ｐ≦０．０５）であることが見出された。「Ｎｏ」とした化合物は、ビヒクルと比して統計的に有意ではなかった。データをテスト化合物及びビヒクル群（群当たりＮおよそ８）について平均化した。ビヒクルで治療した群に比したテスト化合物で治療した群に係る浮遊の減少率を示す。
【表８】
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【０１１３】
均等性
当業者は、単に日常的な実験を利用することで、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等性を認識することとなるか、又は、確認することが可能となる。このような均等性は以下の特許請求の範囲によって包含されていることが意図されている。
参照による援用
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイト及び他の文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用されている。
【国際調査報告】
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