(57)【要約】  ロイコトリエンにより誘発される神経炎症と関連した神経変性疾患又は病態を処置するためのデバイス及び方法が開示されている。このデバイスは、フィルム層及び安全かつ有効な量のロイコトリエン受容体拮抗薬又はロイコトリエン合成阻害剤を有するフィルム単位剤形である。このデバイスは、ロイコトリエン受容体拮抗薬又はロイコトリエン合成阻害剤の経粘膜送達及び／又は経腸送達を達成するように設計及び調合されている。本方法は、処置を必要とする動物に、血液脳関門を通過することができる安全かつ有効な量のロイコトリエン遮断薬を経粘膜的及び／又は経腸的に送達することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルム層と、前記フィルム層に組み込まれた安全且つ有効な量のロイコトリエン遮断薬と、を含み、
同一ローディングのロイコトリエン遮断薬を有する錠剤と比較してヒトにおける改善されたバイオアベイラビリティを提供する、口腔内投与用フィルム剤形。
【請求項２】
前記フィルム層が生体接着性フィルム層である、請求項１に記載のフィルム剤形。
【請求項３】
前記ロイコトリエン遮断薬がモンテルカストである、請求項１又は２のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項４】
前記ロイコトリエン遮断薬がザフィルルカストである、請求項１又は２のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項５】
前記ロイコトリエン遮断薬がジロートンである、請求項１又は２のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項６】
前記安全かつ有効な量のロイコトリエン遮断薬が、０．５ｍｇ〜２０ｍｇの量で存在するモンテルカストである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項７】
口腔内での前記フィルム剤形の適用により、前記ロイコトリエン遮断薬について、同一ローディングのロイコトリエン遮断薬を含む錠剤の薬物動態ＡＵＣの約１．５倍である薬物動態ＡＵＣがもたらされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項８】
前記モンテルカストの安全且つ有効な量が１０ｍｇである、請求項３に記載のフィルム剤形。
【請求項９】
口腔内での前記フィルムの適用により、前記フィルム適用の３時間後に約３ｎｇ／ｍｌを超えるモンテルカストの脳脊髄液中濃度がもたらされる、請求項８に記載のフィルム剤形。
【請求項１０】
口腔内での前記フィルムの適用により、前記フィルム適用の７時間後に約４ｎｇ／ｍｌを超えるモンテルカストの脳脊髄液中濃度がもたらされる、請求項８又は９のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項１１】
口腔内での前記フィルムの適用により、約２．７時間後に薬物動態Ｔｍａｘがもたらされる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項１２】
口腔内での前記フィルムの適用により、５００ｎｇ／ｍｌを超える薬物動態Ｃｍａｘがもたらされる、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項１３】
処置を必要とする患者において神経炎症と関連した病態を処置するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のフィルム剤形の使用。
【請求項１４】
口腔内の粘膜への接着性を呈するように選択された生体接着性ポリマーを含有する生体接着層；
約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのロイコトリエン遮断薬又はその医薬的に許容し得る塩；及び
複数の可塑剤；
を含み、前記可塑剤の総含有量が１５重量％を超える、口腔内投与用のフィルム剤形。
【請求項１５】
前記複数の可塑剤が、ポリエチレングリコール、ソルビトール、及びグリセロールであり、ソルビトールの量がポリエチレングリコールの量より多く、グリセロールの量がポリエチレングリコールの量より多い、請求項１４に記載のフィルム剤形。
【請求項１６】
ヒトの口腔内での前記フィルムの適用により、同一ローディングの前記ロイコトリエン遮断薬を含む錠剤の薬物動態ＡＵＣを凌ぐ薬物動態ＡＵＣがもたらされる、請求項１４又は１５のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項１７】
前記フィルムのＡＵＣが、同一ローディングのロイコトリエン遮断薬を含む錠剤のＡＵＣの１．５倍を超える、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項１８】
前記ロイコトリエン遮断薬がザフィルルカストである、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項１９】
前記ロイコトリエン遮断薬がジロートンである、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項２０】
前記ロイコトリエン遮断薬がモンテルカスト又はその医薬的に許容し得る塩である、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項２１】
ヒトに口腔内投与された前記モンテルカストの薬物動態Ｃｍａｘ及びＡＵＣが、同一ローディングのモンテルカストを含有する錠剤の場合の１．５倍である、請求項２０記載のフィルム剤形。
【請求項２２】
ヒトの口腔内での前記フィルムの適用により、約２．７時間である、前記モンテルカストについての薬物動態Ｔｍａｘがもたらされる、請求項２０又は２１のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項２３】
ヒトの口腔内での前記フィルムの適用により、５００ｎｇ／ｍｌを超える薬物動態Ｃｍａｘがもたらされる、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項２４】
ヒトへの前記フィルム剤形の口腔内投与後のモンテルカストの脳脊髄液中濃度が、投与の３時間後より投与の７時間後の方が高くなっている、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のフィルム剤形。
【請求項２５】
処置を必要とする患者において神経炎症と関連した病態を処置するための、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載のフィルム剤形の使用。
【請求項２６】
ａ．
ｉ．５〜２０％（ｗ／ｗ）のモンテルカストナトリウム、
ｉｉ．２５〜４５％（ｗ／ｗ）の、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、及びプルランから選択される、５０ＫＤａ〜１００ＫＤａの重量平均分子量を有する中間分子量ポリマー、並びに
ｉｉｉ．０．５〜１０％（ｗ／ｗ）の、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）から選択される、１００ＫＤａを超える平均分子量を有する高分子量ポリマー
を含む層を含み、
前記層が２〜２０ｍｇのモンテルカストナトリウムを含み、
対象への舌下投与後、３時間以内に少なくとも約３ｎｇ／ｍＬの平均脳脊髄液循環濃度を生じ、
ｐＨ７の非緩衝水１０ｍＬ中に置かれたときに８．０〜９．０のｐＨを有する溶液をもたらす、口腔内投与用に製剤化された単位剤形の医薬組成物。
【請求項２７】
前記フィルムが更に１６〜２０％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記可塑剤が、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリオール、オレイン酸、又はトリアセチンである、請求項２６又は２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記可塑剤が、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記フィルムが、５〜２０％（ｗ／ｗ）の加水分解でん粉を含む、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記加水分解でん粉が、デキストリン又はマルトデキストリンである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記フィルムが更に、ブチル化ヒドロキシルトルエン又はピロ亜硫酸ナトリウムから選択される酸化防止剤を０．０１〜７．００％（ｗ／ｗ）の割合で含む、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記フィルムが更に、０．２〜５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤を含む、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記浸透促進剤が、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸、カプリル酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ポリソルベート、リン脂質、精油、テルペン、テルペノイド、尿素、エイゾン、ピロリドン、脂肪酸、脂肪族アルコール、オキサゾリジノン、グリコール、及び界面活性剤である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記中間分子量ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はプルランである、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記高分子量ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記高分子量ポリマーが、約２０％〜約３５％のメトキシル置換及び約５％〜約１５％のヒドロキシプロピル置換を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記高分子量ポリマーが、７５ＫＤａ〜２００ＫＤａの重量平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
対象への舌下投与後に、前記単位剤形が、７時間後に少なくとも約４ｎｇ／ｍＬの平均脳脊髄液循環濃度もたらす、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
処置を必要とする患者において神経炎症と関連した病態を処置するための、請求項２６〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１０月２０日付の「神経炎症と関連した病態を処置するためのデバイス及び方法」と題する米国特許出願第１５／２９９，０５４号からの優先権を主張するものであり、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示内容は、ロイコトリエン受容体拮抗薬アンタゴニスト又はロイコトリエン合成阻害剤の投与による神経学的病態の処置に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
加齢に伴い、脳は新しい細胞を生成する能力を失い、その一方で既存細胞は、血中の炎症伝達物質が血液脳関門を通過するのを阻止する能力をはじめとする機能性を失う。同時に、加齢脳は、ロイコトリエン等の催炎物質を高いレベルで生成する傾向があり、炎症伝達物質の作用に対し反撃する能力の一部を失い、その結果、神経炎症及び認知機能障害がもたらされる。神経炎症の主要原因はロイコトリエンである。モンテルカストナトリウム等のロイコトリエン受容体拮抗薬は、神経炎症を低減させ、脳細胞機能を回復する可能性を有するという証拠がある。かかる処置法は、ハンチントン病、パーキンソン病、記憶機能喪失、脊椎損傷、及び脳損傷、並びに脳卒中を含む様々な神経変性疾患及び病態を処置するのに有効であり得る。
【０００４】
モンテルカストナトリウム（ＭＴＬ）は、慢性喘息に罹患した患者の処置及び季節性アレルギー性鼻炎の症状緩和に常用される経口活性ロイコトリエン受容体拮抗薬である。通常の呼吸器炎症反応の間、ロイコトリエン受容体にシステイニルロイコトリエンが結合することにより、気道内に炎症が誘発され、喘息症状を生じさせる。ＭＴＬは、高い親和性及び選択性でロイコトリエン受容体に結合することによりこの炎症反応を抑制すべく機能し、それにより気道が長い期間にわたって生理学的反応を引き起こすのを妨げる。最近では、脳内での神経炎症は、加齢に伴う認知症及び神経変性疾患と結び付けられている。これらの生物学的病態のもとで適用されたＭＴＬは、神経炎症を著しく低減し、海馬神経新生を促進し、老齢動物における学習力及び記憶力を改善することが示されている。
【０００５】
現在、モンテルカストナトリウムは、「シングレア（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ、登録商標）」という名称の錠剤形態で市販されている。錠剤形態のＭＴＬを使用するための最大の難題の一つは、バイオアベイラビリティに一貫性がないことである。ＭＴＬは自由に水に溶け得るが、その溶解度は、胃で通常見出される酸性条件下では低下する。このため、血流への吸収が比較的緩慢で一貫性がないものとなり、最大濃度は２〜４時間後にのみ現れるため、その使用は、急を要する急性期の処置のためではなく慢性的投与に制限される。実験的研究は、ＭＴＬ吸収を制限する主たる障害が、その溶解度、錠剤プラットフォームからの溶解速度及び生物膜を横切る輸送に関係するものであることを示している。
【０００６】
特許文献１及び特許文献２は、単一用量単位中に徐放性（ＥＲ）成分又は医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び即効性（ＩＲ）成分又はＡＰＩを含む単一の錠剤又はカプセル剤を投与することによる認知機能障害を改善する方法を開示している。上記方法は、用量単位を投与して初期バーストのＩＲ  ＡＰＩを系へ投入し、次いでＥＲ  ＡＰＩを１２時間にわたって投入することにより、一定の有効血漿中レベルを維持することを含む。開示された実施形態は、所望の効果を達成するためにＥＲコア及びＩＲシェルをもつ錠剤又はＥＲビーズとＩＲビーズとを特定比率で合わせた混合物を含むカプセル剤を含む。別の実施形態では、用法は、一般に１０ｍｇのＭＴＬの初期高用量、次いでその後１２時間にわたる約２時間ごとの５ｍｇ用量により構成される。上記特許は、血漿中レベルが認知機能改善を達成するために重要な意味をもつものであるとして検討している。しかしながら、ＭＴＬは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、十分な濃度レベルで脳脊髄液（ＣＳＦ）中に蓄積しなければ、その治療効果を発揮することができない。ＭＴＬの血漿中濃度レベルもＣＳＦ濃度レベルも、上記特許文献中では検討されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８，５７５，１９４号明細書
【特許文献２】米国特許第９，１４９，４７２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書では、神経炎症を低減するための安全かつ有効な量の薬剤を脳に送達するためのフィルム剤形が開示されている。このフィルム剤形は、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害剤、及びこれらの薬剤の組み合わせから選択された活性薬剤を有する生体適合性フィルム層を含む。前記フィルム層は、活性薬剤の経粘膜送達用及び／又は経腸送達用に設計されている。
【００１０】
前記フィルム層は、単数又は複数の活性薬剤の口腔経粘膜送達用及び経口送達用に設計され得る。
【００１１】
本開示のいくつかの実施態様によると、フィルム層、フィルム層に組み込まれた安全且つ有効な量のロイコトリエン遮断薬を含む、口腔内投与用フィルム剤形であって、同一ローディングのロイコトリエン遮断薬を有する錠剤との比較においてヒトにおける改善されたバイオアベイラビリティを提供するフィルム剤形が開示されている。いくつかの実施態様によると、口腔内でのフィルム剤形の適用により、ロイコトリエン遮断薬について、同一ローディングのロイコトリエン遮断薬を含む錠剤の薬物動態ＡＵＣの約１．５倍である薬物動態ＡＵＣがもたらされる。いくつかの他の実施態様によると、口腔内におけるフィルムの適用により、フィルム適用の３時間後に約３ｎｇ／ｍｌを超えるモンテルカストの脳脊髄液中濃度がもたらされる。更に、口腔内におけるフィルムの適用により、フィルム適用の７時間後に約４ｎｇ／ｍｌを超えるモンテルカストの脳脊髄液中濃度がもたらされる。
【００１２】
本開示のいくつかの実施態様によると、上記フィルム剤形の使用を必要とする患者において神経炎症と関連した病態を処置するためのフィルム剤形の使用が開示されている。
【００１３】
本開示のいくつかの実施態様によると、口腔内投与用のフィルム剤形であって、口腔内の粘膜への接着性を呈するように選択された生体接着性ポリマーを含有する生体接着層、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのロイコトリエン遮断薬又はその医薬的に許容し得る塩、及び複数の可塑剤を含み、可塑剤の総含有量が１５重量％を超えるものである、フィルム剤形が開示されている。本開示のいくつかの実施態様によると、ヒトの口腔内での上記フィルムの適用により、ロイコトリエン遮断薬について、同一ローディングのロイコトリエン遮断薬を含む錠剤の薬物動態ＡＵＣを凌ぐ薬物動態ＡＵＣがもたらされる。例えば、同一ローディングのロイコトリエン遮断薬を含む錠剤のＡＵＣの１．５倍である、フィルムの場合のＡＵＣが開示されている。
【００１４】
本開示のいくつかの実施態様によると、口腔内投与用に製剤化された単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、モンテルカストナトリウムを５〜２０％（ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、及びプルランから選択される５０ＫＤａ〜１００ＫＤａの重量平均分子量を有する中間分子量ポリマーを２５〜４５％（ｗ／ｗ）、並びにヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）から選択される１００ＫＤａを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを０．５〜１０％（ｗ／ｗ）の割合で有する層を含むフィルムであり、前記層が２〜２０ｍｇのモンテルカストナトリウムを含み、対象への舌下投与後、前記単位剤形が、３時間以内に少なくとも約３ｎｇ／ｍＬの平均脳脊髄液循環濃度を生じ、前記単位剤形がｐＨ７の非緩衝水１０ｍＬ中に置かれたとき８．０〜９．０のｐＨを有する溶液をもたらすものである、医薬組成物が開示されている。
【００１５】
本開示のいくつかの実施態様によると、フィルムは、更に１６〜２０％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含む。可塑剤は、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリオール、オレイン酸、又はトリアセチンである。可塑剤はまた、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールであり得る。
【００１６】
本開示のいくつかの実施態様によると、フィルムは、更に０．２〜５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤を含み、ここで前記浸透促進剤は、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸、カプリル酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ポリソルベート、リン脂質、精油、テルペン、テルペノイド、尿素、エイゾン、ピロリドン、脂肪酸、脂肪族アルコール、オキサゾリジノン、グリコール、及び界面活性剤である。
【００１７】
本開示のいくつかの実施態様によると、フィルム内に含まれる中間分子量ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はプルランである。
【００１８】
本開示のいくつかの実施態様によると、フィルム内に含まれる高分子量ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１９】
本開示のいくつかの実施態様によると、高分子量ポリマーは、７５ＫＤａ〜２００ＫＤａの重量平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２０】
本開示のいくつかの実施態様によると、対象へのフィルム単位剤形の舌下投与により、７時間後に少なくとも約４ｎｇ／ｍＬの平均脳脊髄液循環濃度が得られる。
【００２１】
ある特定の実施形態では、フィルム剤形中の活性薬剤はモンテルカストナトリウムである。
【００２２】
また、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害剤、及びこれらの薬剤の組み合わせから選択される活性薬剤を含有するフィルム層を含むフィルム剤形を、処置を必要とするヒト又は他の動物に投与することによる、少なくとも部分的にロイコトリエンにより誘発される神経変性疾患及び病態の処置方法が開示されている。前記フィルム層は、活性薬剤の経粘膜送達用及び／又は経腸送達用に設計されている。様々な実施形態の上記及び他の特徴、利点及び目的について、以下の明細書及び特許請求の範囲を参照すれば更に理解は深まるはずである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本開示のある特定の実施態様によると、ロイコトリエンにより少なくとも部分的に誘発される神経変性疾患及び病態を処置するための方法が提供される。これらの方法は、ロイコトリエン受容体拮抗薬及びロイコトリエン合成阻害剤のうちの少なくとも１つの経粘膜送達及び／又は経腸送達を含む。これらの薬剤の組み合わせを採用することもある。単一又は複数の活性薬剤は、患者におけるロイコトリエン誘発性神経炎症を低減するのに安全且つ有効である量でフィルム層に組み込まれる。
【００２４】
本開示に従い処置することができる神経変性疾患には、限定される訳ではないが、記憶機能の喪失（長期又は短期）、認知症、アパシー、うつ病、疲労（急性又は慢性）、認知欠損、集中力喪失、性欲減退、及び失見当識が含まれる。本開示方法で処置することができる特定の病態には、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病がある。かかる処置はまた、神経学的疾患、神経変性疾患、神経炎症障害、外傷性障害若しくは外傷後障害、血管性障害、より正確には神経血管性障害、低酸素障害、及び感染後中枢神経系障害を処置するのに有効であり得る。用語「神経変性疾患」又は「神経学的疾患」又は「神経炎症障害」は、中枢神経系又は末梢神経系に影響を及ぼす何らかの疾患、障害又は病態を指すものとし、ＡＤＨＤ、ＡＩＤＳ神経学的合併症、透明中隔欠損、後天性てんかん性失語症、急性散在性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、脳梁欠損症、失認、アイカルディ症候群、アレグザンダー病、アルパーズ病、交代性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無脳症、動脈瘤、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、行動不能症、クモ膜嚢胞、クモ膜炎、アーノルド・キアリ奇形、動静脈奇形、アスパルテーム、アスペルガー症候群、毛細管拡張性運動失調、運動失調、注意欠陥多動性障害、自閉症、自律神経失調症、背部痛、バース症候群、バッテン病、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼けいれん、良性限局性筋萎縮症、良性頭蓋内圧亢進症、ベルンハルト−ロート症候群、ビンズワンガー病、眼瞼けいれん、ブロッホ−ザルツバーガー症候群、腕神経叢分娩時損傷、腕神経叢損傷、純粋自律神経不全症（Ｂｒａｄｂｕｒｙ・Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ症候群）、脳動脈瘤、脳損傷、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、ブラウン−セカール症候群、球脊髄性筋萎縮症、カナヴァン病、手根管症候群、カウザルギー、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状奇形、頚髄中心症候群、脊髄中心症候群、中枢痛症候群、頭部障害、小脳変性症、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性脚気、脳性巨人症、脳低酸素症、脳性麻痺、脳・眼・顔・骨格症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、舞踏病、舞踏病有棘赤血球増加症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性起立性調節障害、慢性疼痛、コケイン症候群ＩＩ型、コフィン・ラウリー症候群、遷延性植物状態を含む昏睡、複合性局所疼痛症候群、先天性両側顔面神経麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天性海綿状血管奇形、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋骨縫合早期癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷障害、クッシング症候群、巨細胞性封入体病（ＣＩＢＤ）、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ・ダンシングフィート症候群、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病（Ｄａｗｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ド・モルシェ症候群、ドゥジュリーヌ・クルンプケ麻痺、高齢者せん妄、外傷誘発性せん妄、多発梗塞性認知症、皮質下性認知症、レビー小体型認知症、皮膚筋炎、発達性協調運動障害、デビック症候群、糖尿病性ニューロパシー、びまん性硬化症、ドラベ症候群、自律神経障害、書字障害、失読症、嚥下障害、結合運動障害、失調症、早期���児てんかん性脳症、エムプティー・セラ症候群、嗜眠性脳炎、脳炎及び髄膜炎、脳ヘルニア、脳障害、大脳三叉神経性血管腫症、てんかん、エルプ麻痺、エルプ・デュシェンヌ及びドゥジュリーヌ・クルンプケ麻痺、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性自律神経障害、家族性血管腫、家族性特発性基底核石灰化症、家族性痙性麻痺、熱性けいれん（例、ＧＥＦＳ（全般てんかん熱性けいれん）及びＧＥＦＳプラス）、フィッシャー症候群、フロッピーインファント症候群、フリードライヒ運動失調症、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞型白質ジストロフィー、舌咽神経痛、ギラン・バレー症候群、ＨＴＬＶ−１関連ミエロパシー、ハラーフォルデン・シュパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面けいれん、交代性片麻痺、遺伝性ニューロパシー、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、ヒラヤマ症候群（Ｈｉｒａｙａｍａ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全前脳胞症、ハンチントン病、水頭性無脳症、正常圧水頭症、水頭症、水脊髄症、高コルチゾール症、過眠症、緊張亢進、緊張低下、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児性緊張低下、乳児性フィタン酸蓄積症、乳児性レフサム病、乳児性けいれん、炎症性ミオパチー、腸管脂肪異栄養症、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進症、アイザックス症候群、ジュベール症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ケネディ病、キンスボーン症候群（Ｋｉｎｓｂｏｕｒｎｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、クライン・レビン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クリッペル・トレノネー症候群（ＫＴＳ）、クリューバー・ビューシー症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルベルク・ウェランダー病、クールー病、ランバート・イートン筋無力症症候群、ランドー・クレッフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼、延髄外側症候群、学習障害、リー病、レンノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レバイン・クリッチリー症候群（Ｌｅｖｉｎｅ  Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レビー小体型認知症、脳回欠損、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病、狼瘡神経学的続発症、ライム病−神経学的合併症、マシャド・ジョセフ病、巨大脳髄症、巨脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、髄膜炎、メンケス病、異常感覚性大腿神経痛、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラー・フィッシャー症候群、軽い脳溢血、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、もやもや病、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、多発梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパシー、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ−Ｃ及びＭＳＡ−Ｐ）、体位性低血圧を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー、先天性筋無力症、重症筋無力症、髄鞘破壊性広汎性硬化症、乳児期ミオクロニー脳症、ミオクローヌス、先天性ミオパチー、甲状腺中毒性ミオパチー、ミオパチー、先天性筋強直症、筋強直症、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、鉄蓄積性神経変性症、神経線維腫症、神経遮断薬悪性症候群、ＡＩＤＳの神経学的合併症、ポーンプ病��神経症状、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチノーシス、神経細胞移動障害、遺伝性ニューロパシー、神経サルコイドーシス、神経毒性、海綿状母斑、ニーマン・ピック病、オサリバン・マクラウド（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ−ＭｃＬｅｏｄ）症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全続発症（ｏｃｃｕｌｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｄｙｓｒａｐｈｉｓｍ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、眼球クローヌス・ミオクローヌス、起立性低血圧、過度使用症候群、慢性疼痛、腫瘍随伴症候群、感覚異常、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、発作性舞踏アテトーシス、発作性片側頭痛、パリー・ロンベルク、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、ペナ・ショッカー症候群ＩＩ型（Ｐｅｒｒａ  Ｓｈｏｋｅｉｒ  ＩＩ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、神経根嚢腫、周期性四肢麻痺、末梢ニューロパシー、脳室周囲白質軟化症、遷延性植物状態、広汎性発達障害、フィタン酸蓄積症、ピック病、梨状筋症候群、下垂体腫瘍、多発性筋炎、ポーンプ病、孔脳症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛、感染後脳脊髄炎、体位性低血圧、体位性起立性頻拍症候群、体位性頻拍症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性片側顔面萎縮症、進行性歩行運動失調症、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性ポリオジストロフィー、進行性核上麻痺、偽性脳腫瘍、ピリドキシン依存性及びピリドキシン反応性てんかん障害、ラムゼイハント症候群Ｉ型、ラムゼイハント症候群ＩＩ型、ラスムッセン脳炎及び他の自己免疫てんかん、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、乳児性レフサム病、レフサム病、反復運動障害、反復性ストレス損傷、レストレスレッグズ症候群、レトロウイルス関連ミエロパシー、レット症候群、ライ症候群、ライリー・デイ症候群、ＳＵＮＣＴ頭痛、仙骨神経根嚢腫、舞踏病、唾液腺疾患、サンドホフ病、シルダー病、裂脳症、発作性障害、中隔眼形成不全、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）、揺さぶられっこ症候群、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸症、睡眠病、ソトス症候群、痙縮、脊椎披裂、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、スティッフ・パーソン症候群、線条体黒質変性症、卒中、スタージ・ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、嚥下障害、シデナム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、脊髄水空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、脊髄ろう、遅発性ジスキネジア、仙骨神経根嚢腫、テイ・サックス病、側頭動脈炎、係留脊髄症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、甲状腺中毒性ミオパチー、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥーレット症候群、一過性脳虚血発作、伝播性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、結節性硬化症、勃起性血管腫、側頭動脈炎を含む血管炎、フォンエコノモ病、フォン・ヒッペル・リンダウ病（Ｖｏｎ  Ｒｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＶＨＬ）、フォン・レックリングハウゼン病、ワレンベルグ症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｉｎａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、ウェルニッケ��コルサコフ症候群、ウエスト症候群、ホイップル病、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、Ｘ連鎖球脊髄性筋萎縮症、並びにツェルウェーガー症候群を含む。
【００２５】
神経変性疾患及び神経炎症障害の好ましい例は、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病の新変異型（ｎｖＣＪＤ）、ハラーフォルデン・シュパッツ病、ハンチントン病、多系統萎縮症、認知症、前頭側頭型認知症、多発自然発生的又は遺伝的背景の運動ニューロン障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症（ＳＣＡ）、統合失調症、情動障害、大うつ病、髄膜脳炎、細菌性髄膜脳炎、ウイルス性髄膜脳炎、ＣＮＳ自己免疫障害、多発性硬化症（ＭＳ）、急性虚血性／低酸素性病変、卒中、ＣＮＳ及び脊髄外傷、頭部及び脊椎外傷、脳外傷性損傷、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、微少血管障害性認知症、ビンズワンガー病（大脳白質病変）、蝸牛退行変性、ＡＩＤＳ関連認知症、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、線条体黒質変性症（ＳＮＤ）、オリーブ小脳萎縮症（ＯＰＣＤ）、シャイ・ドレーガー症候群（ＳＤＳ）、加齢による記憶障害、認知症に伴う神経発達障害、ダウン症候群、シヌクレイノパチー、スーパーオキシドジスムターゼ突然変異、ハンチントン病のようなトリヌクレオチド反復障害、外傷、低酸素症、血管性疾患、血管性炎症、ＣＮＳ老化を含むか、又はそれらから成る群から選択される。また、幹細胞新生の加齢による減少に対処することもあり得る。
【００２６】
神経変性疾患及び神経炎症障害の特に好ましい例は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、水頭症、脊髄損傷等のＣＮＳ及び脊髄外傷、頭部及び脊椎外傷、脳外傷性損傷、内耳性難聴、ＡＩＤＳ関連認知症、ハンチントン病のようなトリヌクレオチド反復障害、並びにＣＮＳ老化を含むか、又はそれらからなる群から選択される。
【００２７】
用語「処置」、「処置する」、及びその変化形は、疾患、医学的状態又は損傷の症状を治療するか、緩和するか又は軽減することを指す。
【００２８】
経粘膜送達は、口腔内送達（頬の内面の粘膜を通る）、舌下送達（口底部、即ち舌の下の粘膜を通る）、及び口蓋送達（口蓋部の粘膜を通る）等、粘膜を横切る形で活性薬剤を輸送することを指す。しかしながら、鼻、膣、直腸、又は眼の経路など、他の非経口経粘膜送達技術も使用され得る。経腸送達は、口及び食道経由で自然に、又は人工的開口部（例、ストーマ）を通る形のいずれかで、活性薬剤が消化管を通過し、腸でこの活性薬剤が吸収されることをいう。
【００２９】
ロイコトリエン受容体拮抗薬には、モンテルカスト及びザフィルルカストがあるが、必ずしもこれらに限定される訳ではない。基本の薬物を照合することにより、特に断らなければ、例えば塩、エステル、プロドラッグ等、様々な形態で存在することができる活性薬剤も包含される。例えば、用語「モンテルカスト」は、塩（例、モンテルカストナトリウム）、エステル、及びプロドラッグを含む、全ての形態を包含するものとする。
【００３０】
ロイコトリエン合成阻害剤には、ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）があるが、必ずしも限定される訳ではない。
【００３１】
フィルム層は、その長さ又は幅よりかなり薄い厚さを有するシート様材料である。例えば、口腔経粘膜デバイスは、典型的には約１００μｍ〜５００μｍ（即ち、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ）程度の厚さを有するが、それより分厚いか又は薄いフィルムでも好適な場合があり得、幅及び長さの寸法は、典型的には約５ｍｍ〜３６ｍｍ程度であるが、それより大きいか、又は小さい寸法でも使用することができる。
【００３２】
フィルム剤形は、単一フィルム層又は多重層を含むことができる。例えば、口腔内又は舌下フィルム剤形の場合、活性薬剤を含有する生体適合層（例、生体接着層）及び複数の場合もある活性薬剤の摂取を阻止又は低減させ、活性薬剤の全て又はほとんどが、生体接着層が適用されている粘膜を越えることを確実にするための非接着性バリア層を用いることが有益であり得る。用語「生体接着性」は、フィルム層の組成物が、活性薬剤の送達の目標となる選択された粘膜に接着するように調合されていることを意味し、用語「粘膜接着性」をも包含する。例えば、フィルムの調合で使用される生体接着性ポリマーは、生体接着層が、それが適用されている粘膜と接触したままであり、活性薬剤が粘膜を通って直接血流に入ることを可能にすることを確実にするために目標とされた粘膜の環境内で適切な接着性を呈するように選択されるべきである。
【００３３】
一般的に、安全且つ有効な量とは、有益な効果又は治療効果をもたらす、即ち疾患又は病状に対する治療効果又は緩和効果をもたらすが、活性薬剤が投与され、経粘膜的及び／又は経腸的に送達されたときに重度又は致命的な副作用を回避するのに十分な程度低い量をいう。
【００３４】
好ましいフィルム剤形には、舌下及び口腔内用のフィルム経口剤形が含まれる。口腔内及び／又は舌下粘膜吸収により、肝臓での代謝を省いて薬物を血流へ直接吸収させることが可能となる。医薬製剤という視点からすると、経粘膜透過のプロセスは、許容し得る薬物動態プロフィールを得るために慎重に最適化される必要があるため、これは特に挑戦し甲斐がある難題である。ＭＴＬは、塩基性ｐＨ環境下ではその脱プロトン状態でより溶けやすくなる。従って、カチオン性バイオポリマーとの静電気錯体形成をこれらの条件下で使用することにより、ＭＴＬの溶解性及び膜透過性が更に改善され得る。また、急速な湿潤性、溶解性があるフィルムマトリックスの使用により、ＡＰＩの溶解プロフィールが改善され、従ってバイオアベイラビリティも改善されることになる。人によっては嚥下が困難であるか、又は容易に利用できる水を有し得ないことも多いため、経口フィルムが錠剤よりも簡便であることにより、患者のコンプライアンスは良好となる。
【００３５】
ロイコトリエン遮断薬（即ち、ロイコトリエン受容体拮抗薬及びロイコトリエン合成阻害剤）が機能すると、脳内の神経炎症反応を低減させることにより認知機能障害を改善させることができる。従って、ＭＴＬ等のロイコトリエン遮断薬は、血液脳関門を通過し、ＣＳＦ中で蓄積しなくてはならない。従って本願に関する臨床試験中、患者らに対し、３時間後及び７時間後にそれぞれＭＴＬのＣＳＦレベルについての試験を行った（表１参照）。この発見について最も驚くべきことは、３時間後〜７時間後の試験時点の間、ＭＴＬの濃度が増加し続けたことである。血漿中レベルは２〜４時間の間のみＴｍａｘ値を示すため、これは特に予想外であり、血中で最大累積濃度に迅速に到達することを示している。本願の臨床試験中では２つのデータ点しか取らなかったため、７時間目の時点がＣｍａｘを表すのか、又は更なるＭＴＬが蓄積するがかなり遅い速度で一掃されるためＣｍａｘが７時間後に見られるのかは不明のままである。これは、認知機能改善のため有効なＭＴＬレベルを維持するために厳密な連続投薬計画が必要とされた、既知の処置と比べて非常に意義深いことである。本願のデータは、ＣＳＦ中で有効なＭＴＬレベルを維持するために２時間ごとの定期的投薬が必要ではないことを明らかに立証している。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
本発明者らは、この医薬プラットフォームにローディングされたＡＰＩの薬物動態を測定するために本製品の臨床試験を実施した。本願のフィルム製品及び「シングレア」（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ、登録商標）製品は、両方とも１０ｍｇのＭＴＬ遊離塩基を含有する。「シングレア」（登録商標）は、喘息患者のために通常処方される、市販のＭＴＬ製剤である。シングレアは、１０ｍｇ配合ＡＰＩ錠剤で構成される。Ｃｍａｘ値及びＴｍａｘ値を下記に列挙する、表２参照。結果は、本発明者らが、「シングレア」（登録商標）を基準として比べた場合に約１．５倍のＣｍａｘ値及びＡＵＣ値を得たことを示している。本願フィルムについて上記の高い値が得られたということは、本発明者らが、より少量のＡＰＩをフィルム製品中に配合しても、「シングレア」（登録商標）基準製品と同じＣｍａｘ／ＡＵＣを達成することができたことを意味する。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
活性薬剤をフィルム形成性ポリマー及び／又は生体接着性ポリマーと組み合わせるか、あるいは混合することにより、経口用又は他の経粘膜送達デバイスに適した特性のバランスのとれた組み合わせを達成することができる。生体接着性を呈する好適なフィルム形成性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、天然又は合成ゴム、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアルケニルポリエーテル又はジビニルアルコールと架橋形成したアクリル酸のホモポリマー及びコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、並びにマルトデキストリンがある。本開示のある特定の実施形態又は実施態様において、活性薬剤をプルラン島のフィルム（ｆｉｌｎｉ）形成性中性多糖類と組み合わせることができる。
【００４０】
また、又は別法として、浸透促進剤を使用することにより、活性薬剤の吸収率及び／又は総吸収量を更に増加させることができる。有利に使用することができる浸透促進剤の例には、２，３−ラウリルエーテル、ホスファチジルコリン、アプロチニン、ポリオキシエチレン、エイゾン、ポリソルベート８０、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン、塩化セチルピリジニウム、ホスファチジルコリン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ＥＤＴＡナトリウム、シクロデキストリン、グリココール酸ナトリウム、デキストラン硫酸１６、グリコデオキシコール酸ナトリウムがある。他の浸透促進剤には、界面活性剤、胆汁塩（膜タンパク質又は脂質を抽出することによる、膜流動化による、膜において逆ミセル化を生じさせ、水性チャンネルを作り出すことによる）、脂肪酸（細胞間脂質パッキングを破壊することにより作用する）、エイゾン（細胞間脂質において流動性領域を作り出すことによる）、細孔形成剤（例、ＡＰＩが通過することができる細孔を作り出す脂質膜に挿入する分子又は粒子）、及びアルコール（脂質ドメインを再構成することによる、及びタンパク質立体配座を変えることによる）がある。
【００４１】
フィルムの浸透性及び／又は湿潤性を高めて接着を促進するために使用され得る界面活性剤の例には、ポリソルベート（トウィーン（Ｔｗｅｅｎ、登録商標））、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ポリエトキル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンオクトキシノール（トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）ＸＩ００（登録商標））、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、ブリージ（Ｂｒｉｊ）７２１（登録商標）、胆汁塩（デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）、ポリオキシルひまし油（クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、登録商標））、ノニルフェノールエトキシレート（タージトール（Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、登録商標））、シクロデキストリン、レシチン、メチルベンゼトニウムクロリド（ハイアミン（Ｈｙａｍｉｎｅ、登録商標））がある。
【００４２】
フィルムの溶解及び崩壊のプロフィールは、薬物のバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得る。従って、フィルムプラットフォームのある特定の実施形態は、口腔内でのフィルムの滞留時間を制御するために所定量の崩壊剤を含有することになる。薬品のある特定形態は、０〜１０質量％の崩壊剤を含むことがある。使用され得る崩壊剤の例は、マルトデキストリン、クエン酸、でん粉グリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ケイ酸カルシウム、アルギン酸、及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである。
【００４３】
安定性促進剤は、フィルムに添加することにより、光分解、酸化、及び／又は微生物汚染を阻止することができる。光分解阻害剤には、紫外線吸収剤及び顔料がある。紫外線吸収剤には、ヒドロキシルベンゾフェノン及びヒドロキシフェニルベンゾトリアゾールが含まれる。フィルムに添加され得る顔料には、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、酸化鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ２Ｏ３）、酸化鉄（ＩＩ，ＩＩＩ）（Ｆｅ３Ｏ４）、及び酸化亜鉛（ＺｎＯ）等、様々な金属酸化物がある。
【００４４】
フィルム中に組み込むことができる賦形剤又はアジュバント等の他の添加剤には、香味料、甘味料、着色剤（例、染料）、可塑剤、及び活性薬剤の経粘膜送達、口腔粘膜接着性又はそれらの重要なフィルム特性に悪影響を及ぼすことのない他の慣用的添加剤がある。
【００４５】
本フィルムは、単層形態又は多層形態で使用され得る。特にバリア層は、生体接着性フィルムが対象の口腔粘膜に付着した後、活性薬剤がその生体接着性フィルムを通って対象の口腔中へ拡散するのを防ぐために有利な形で使用され得る。バリア層は、好ましくは水に対する溶解度が低いポリマーにより構成される。（複数の場合もある）水不溶性ポリマーと（複数の場合もある）少量の水溶性ポリマーとの組み合わせを用いることで、有効量又は所望量の活性薬剤が経粘膜送達されてしまうまで口腔内への活性薬剤の拡散によるロスを阻止し、その後浸食及び／又は溶解を可能にするバリアを維持することができる。場合によっては、バリア層において、生体接着層で使用されている（複数の場合もある）ポリマーの更に高い分子量のポリマー類似体を使用することが有利なこともあり得る。更に高い分子量（又は、同等、より高い粘性）の類似体は、典型的には拡散及び溶解に対する抵抗性が強く、異なる化学タイプのポリマーを使用する場合より良好な適合性を呈する。
【００４６】
バリア層で使用することができる水不溶性ポリマーの例には、ポリシロキサン（シリコーンポリマー）、エチルセルロース、プロピルセルロース、ポリエチレン、及びポリプロピレンがある。これらのポリマーのうちの１又はそれ以上が、重量にしてバリアフィルム層のかなりの部分（即ち、少なくとも５０パーセント）を構成し得る。水溶性ヒドロキシプロピルセルロースを少量で使用することにより、バリア層が活性薬剤の経粘膜送達中におけるその機能を果たしてしまった後そのバリア層の浸食及び／又は溶解を促進することができる。また、高粘性ポリマーを使用することで、バリアを作り出し、浸食を制限することもできる。例えば、高い粘性を呈するにせよ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン及び任意の他の水溶性ポリマーを使用することができる。
【００４７】
ある特定の実施形態において、場合によっては、活性薬剤と相互作用し、対象の口腔内で粘膜接着性を呈することができる、並びに／又は口腔粘膜組織（例、口腔粘膜及び口唇粘膜）へ接着しやすくするための口腔粘膜接着性材料と適合可能及び組み合わせ可能なポリマーを、活性薬剤と組み合わせることができる。口腔内で生体接着性を呈するポリマーの例には、キトサン（及び／又は他のグルコサミンポリマー及びアセチルグルコサミンポリマー）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ガラクトマンナンポリマー（タラガム）、セルロース、及びシクロデキストリン並びに／又はそれらの誘導体及びコポリマー類似体がある。かかる材料は市販されており、そして／又は公開された文献で十分に説明されている。使用され得る他のポリマー及びコポリマーには、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リシン、ポリ（アミドアミン）、ポリ（アミノ−コ−エステル）、及びポリ（２−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート）、並びにそれらのコポリマー類似体があり、これらは全て公開された文献で十分に説明されている。
【００４８】
１単位剤形当たりのモンテルカストナトリウムの好ましい量は、約０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、又は５ｍｇ〜１０ｍｇである。
【実施例】
【００４９】
ＭＴＬ  Ｎａの調製に使用される製剤の実例ではあるが非限定的な例を、表３〜表１０に示す。
【００５０】
【表３】
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【００５１】
【表４】
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【００５２】
【表５】
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【００５３】
【表６】
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【００５４】
【表７】
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【００５５】
【表８】
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【００５６】
【表９】
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【００５７】
【表１０】
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【００５８】
実施形態によると、ＭＴＬをフィルムの調合に加えると、一般的に、脆弱性を呈するため経口投与用としては最適ではないフィルムとなる。フィルムの脆弱特性は、ＡＰＩ及びポリマーに対し特定比率の可塑剤を使用することにより補われる。ＡＰＩに対する可塑剤の好ましい比率は、１６〜２０％（表５及び表１０）から１３〜１７％ＡＰＩ（又は可塑剤１：ＡＰＩ０．８）の範囲である。また、調合物がグリセロールをあまりにも多く含み過ぎると、フィルムが粘着性になり、ＰＥＴライナーにこびりつく（ＰＥＴライナーは、フィルム組成物をライナー上へコーティングするためにフィルム製造中に使用されるライナーである）ことが観察された。従って、グリセロール含有量をある特定レベル未満に保つことは、フィルム製造中における問題発生を防ぐのに好ましい。グリセロール含有量は、好ましくは約６％〜約１０％、更に好ましくは約６．５％〜約８％である。いずれにしても、グリセロール含有量は、最大で約１０％であるべきである。
【００５９】
実施形態によると、ＡＰＩに対する中間分子量ポリマー及び高分子量ポリマーの比率は、強いが柔軟なフィルムを生成するために重要な意味をもつ。いずれのポリマー（中間分子量又は高分子量）にせよ含有量が少なすぎる調合物では、ＭＴＬフィルムは、好ましい最適な機械的強度及び性質を有していない。更に、中間分子量ポリマーと高分子量ポリマーの比率は、ＡＰＩのバイオアベイラビリティを決定する口腔フィルム滞留時間及び溶解プロフィールに影響を及ぼすことになる。高分子量ポリマーに対する中間分子量ポリマーのパーセンテージ割合は、中間分子量ポリマーについては乾燥状態で３９〜４４％（ｗ／ｗ）及び高分子量ポリマーについては乾燥状態で３〜８％（ｗ／ｗ）とするべきである。
【００６０】
フィルム製品の調製は、典型的には液体フィルム調合物を基板上にキャスティングするか又は他のやり方で薄く広げ、フィルムから全部又はほとんどの（複数の場合もある）溶媒を乾燥させて（例、蒸発させて）、材料の薄い固体フィルムシートを生成し、固体フィルムシートを個々の単位剤形に切断することを含む。
【００６１】
上記の記載は、（複数の場合もある）好ましい実施形態を記載したものに過ぎないと考えられる。当業者及び実例として示した実施形態を作製又は使用する者であれば、これらの実施形態を一部変更することに思い至るはずである。従って、（複数の場合もある）上記実施形態は、説明的なものに過ぎず、本開示の範囲を制限する意図はないものとし、本開示の範囲は、均等内容の学説を含め、特許法の原則に従って解釈されるように下記特許請求の範囲により規定されることは言うまでもない。
【国際調査報告】
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