(57)【要約】  本発明は、ピロリジンスルホンアミド類似体（Ｉ）、それらを含有する医薬組成物およびＴＲＰＶ４拮抗薬としてのそれらの使用に関する。2019529443.tif 000219
2019529443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物：
【化１】
2019529443.tif 000215
［式中、
Ｒ１は、
アリール、
Ｒａで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２は、
アリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｙ１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１１
（ここで、Ｒｘ１１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキル、フルオロと−ＮＨ２で１〜６回置換された−ＯＣ１−５アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ１２Ｒｘ１３
（ここで、Ｒｘ１２およびＲｘ１３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択されるか、または
Ｙ１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し；
各Ｒａは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏフェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
フェニル、
Ｃ１−４アルキルフェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、および
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
下式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の式（Ｉ）による化合物：
【化２】
2019529443.tif 000216
［式中、
Ｒ２１は、
アリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａ２で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２２は、
アリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアリール、
ビシクロヘテロアリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
Ｒｂ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｙ２１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ２１
（ここで、Ｒｘ２１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ２２Ｒｘ２３
（ここで、Ｒｘ２２およびＲｘ２３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択されるか、または
Ｙ２１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し；
各Ｒａ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏフェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
フェニル、
Ｃ１−４アルキルフェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、および
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
下式（ＩＩＩ）で表される、請求項１に記載の式（Ｉ）による化合物：
【化３】
2019529443.tif 000217
［式中、
Ｒ３１は、
フェニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたフェニル、
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
ピリミジン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ナフタレン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたナフタレン、
ピリジン、および
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリジン
から選択され；
Ｒ３２は、
フェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリジン、
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
チオフェン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチオフェン、
チアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチアゾール、
ピラゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピラゾール、
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
ピリミジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリダジン
から選択され；かつ、
Ｙ３１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ３０、
−ＣＨ２ＮＲｘ３０Ｒｘ３０、
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、
から選択されるか、または
Ｙ３１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し、
ここで、各Ｒｘ３０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され；
各Ｒａ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｏフェニル、
−Ｏベンジル、
Ｃ１−５アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨＦ２、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル、および
−Ｃ≡Ｃ−フェニル
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
下式（ＩＶ）で表される、請求項１の式（Ｉ）による化合物：
【化４】
2019529443.tif 000218
［式中、
Ｒ４１は、
フェニル、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル
から選択され；
Ｒ４２は、
フェニル、
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたピリジン
から選択され；かつ、
Ｙ４１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ４０、
−ＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ４０、および
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、
から選択されるか、または
Ｙ４１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し、
ここで、各Ｒｘ４０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され；
各Ｒａ４は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｏフェニル、
−Ｏベンジル、
Ｃ１−５アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂ４は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨＦ２、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル、および
−Ｃ≡Ｃ−フェニル
から独立に選択される］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−エトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−ナフトニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（シアノメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（シアノメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−シアノ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−３−オール；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロピコリノニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−イソプロポキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−シクロプロポキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（ｐ−トリルオキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−１−ナフトニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルスルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−アセチル−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロチアゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−エチニルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
３−ブロモ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−ヨードフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−ヨードフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−ヨードフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−１−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−ヨードピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−６−メチルピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−ブロモ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−フルオロベンゾニトリル；
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−フルオロベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−エトキシ−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−プロポキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−イソプロポキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル；
５−（ベンジルオキシ）−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−ブトキシ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−イソブトキシベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−プロポキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブトキシ−４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−イソブトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−イソブトキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−イソブトキシベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−イソブトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−イソブトキシベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−イソブトキシベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−メチルピリダジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−イソブトキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−エチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−エチニルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−エチニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−エチニルピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ニコチノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−（（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−（（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−（（５−ヨードピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（４Ｓ，５Ｓ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（５Ｓ，９Ｓ）−７−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−９−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（５Ｒ，９Ｓ）−７−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−９−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；および
２−アミノ酢酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル
から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
必要とするヒトにおいて、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害、心不全、うっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息  咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸から選択される病態を処置する方法であって、そのようなヒトに安全かつ有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項８】
前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が経口投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が静脈内に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が吸入により投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記病態がうっ血性心不全である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記病態が急性肺損傷である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記病態が脳浮腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記病態が心不全である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記病態が急性呼吸窮迫症候群である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記病態が咳嗽である、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
前記病態が急性咳嗽である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
前記病態が亜急性咳嗽である、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
前記病態が慢性咳嗽である、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
必要とするヒトにおいてＴＲＰＶ４活性を阻害する方法でえあって、そのようなヒトに安全かつ有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２２】
請求項７に記載の、必要とするヒトにおいて病態を処置する方法であって、そのようなヒトに安全かつ有効な量の
ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩；および
ｂ）エンドセリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン(angiotension)ＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤＳ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン性拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、二重非選択性Ｐアドレナリン受容体およびｎ１−アドレナリン受容体拮抗薬、タイプ５ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２３】
薬学上許容可能な賦形剤および安全かつ有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有する医薬組成物を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と会合させることを含んでなる、方法。
【請求項２４】
療法において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジンスルホンアミド類似体、それらを含有する医薬組成物およびＴＲＰＶ４拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＲＰＶ４は、カチオンチャネルのＴＲＰ(Transient Receptor Potential)スーパーファミリーのメンバーであり、熱により活性化され、生理学的温度で自発的活性を示す(Guler et al., 2002. J Neurosci  22: 6408-6414)。その多様式の活性化特性に一致して、ＴＲＰＶ４はまた、ホスホリパーゼＡ２活性化、アラキドン酸およびエポキシエイコサトリエン酸の生成を伴う機構を介して(Vriens et al., 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101:396-401)、緊張低下および物理的な細胞ストレス／圧力によっても活性化される(Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702)。加えて、提案されている他の機構の中でも、チロシンキナーゼ活性ならびにタンパク質ＡおよびＣもまたＴＲＰＶ４を調節し得る(Wegierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33; Fan et al., 2009. J Biol Chem 284: 27884-91)。
【０００３】
心不全は、駆出率および／または左心室拡張の低下によって示される、血液を末梢循環に送り込む左心室の能力の低下をもたらす。これによって左室拡張末期圧が上昇し、肺血圧の上昇が起こる。これにより、循環系水性環境と肺胞気腔を分離する中隔壁が危険に曝される。うっ血性心不全患者に見られるように、肺動脈圧が上昇すると肺循環から肺胞腔内へ体液が流入して肺水腫／うっ血が起こる。
【０００４】
ＴＲＰＶ４は肺で発現され(Delany et al., 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174)、その発現レベルは、うっ血性心不全患者でアップレギュレートされている(Thorneloe et al., 2012. Sci Transl Med 4: 159ra148)。ＴＲＰＶ４は、単離された内皮細胞および無傷の肺においてＣａ２＋流入を仲介することが示されている(Jian et al., 2009. Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92)。内皮細胞は、酸素／二酸化炭素交換を仲介する毛細血管の形成を担い、肺の中隔壁に寄与している。ＴＲＰＶ４チャネルが活性化すると、培養系では内皮細胞の収縮およびｉｎ  ｖｉｖｏでは心血管虚脱が起こるが(Willette et al., 2008. J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74)、これは１つには、中隔壁で濾過が促進され、肺水腫および出血が引き起こされるためである(Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95)。実際、中隔壁での濾過は血管圧および／または気道内圧の上昇に応答して増大し、この応答はＴＲＰＶ４チャネルの活性に依存している(Jian et al., 2008. Am J Respir Cell Mol Biol 38:386-92)。これらの所見に一致して、ＴＲＰＶ４拮抗薬は、心不全モデルにおいて肺水腫を予防し、消散させる(Thorneloe et al., 2012. Sci Transl Med 4: 159ra148)。全体的に見ると、このことは、急性および／または慢性心不全に関連する肺うっ血の処置における、ＴＲＰＶ４機能を阻害することの臨床的有用性を示唆している。
【０００５】
肺水腫／うっ血、感染症、炎症、肺リモデリングおよび／または気道反応性の変化を含む症状が現れる、肺が基になっている病状においてＴＲＰＶ４機能を阻害することのさらなる有用性が示唆されている。ＴＲＰＶ４と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）との遺伝子的関連が最近確認されており(Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62)、肺気腫を併発する、または併発しないＣＯＰＤの処置においてＴＲＰＶ４調節の潜在的有効性が示唆されている。ＴＲＰＶ４活性の増強は、人工呼吸器誘発肺損傷の主要な動因でもあり(Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol  293: L923-32)、ＴＲＰＶ４の活性化が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症(Rahaman et al., 2014. J Clin Invest 124: 5225-38)、咳嗽(Bonvini et al., 2016 J Allergy Clin Immunol 138: 249-61)および喘息(Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol  287: 269-71)に関与する病状の根底にある可能性が示唆されている。副鼻腔炎ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎の処置におけるＴＲＰＶ４遮断薬の潜在的な臨床的利益もまた支持されている(Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol  22:7-12)。
【０００６】
ＴＲＰＶ４は、急性肺損傷（ＡＬＩ）に関与することが示されている。ＴＲＰＶ４の化学的活性化は肺胞中隔の血液関門を乱して、肺水腫をもたらす可能性がある(Alvarez et al, Circ Res. 2006 Oct 27;99(9):988-95)。動物モデルでは、ＴＲＰＶ４拮抗作用は、ＨＣｌ、塩素ガス、および血小板活性化因子などの化学薬剤および生物学的毒素によって引き起こされる肺損傷を低減させる(Balakrishna et al., 2014. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307: L158-72; Morty et al., 2014. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307: L817-21; Yin et al., 2016. Am J Respir Cell Mol Biol 54: 370-83)。加えて、ＴＲＰＶ４は、ヒトにおいてＡＬＩを生じさせる、または増悪することが知られるプロセスにおいて必要である(Hamanaka et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Oct;293(4):L923-32)。全体的にみて、このことは、ＡＲＤＳおよびＡＬＩの処置におけるＴＲＰＶ４機能の阻害の臨床的利益を示唆する。
【０００７】
さらに、ＴＲＰＶ４は、近年、ＴＲＰＶ４拮抗薬が有意な臨床的利益をもたらす可能性のある複数の他の生理学的／病態生理学的プロセスに関連付けられている。これらには、疼痛の様々な側面(Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al., 2007. J Physiol  578: 715-733; Alessandri-Haber et al., 2006. J Neurosci 26: 3864-3874)、遺伝性運動ニューロン障害(Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037586)、心血管疾患(Earley et al., 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al., 2006. Am. J Physiol. 290:L1267-L1276)、骨関連障害［骨関節炎(Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67)、遺伝性機能獲得型突然変異(Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003)および破骨細胞分化(Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65)を含む］、掻痒(Akiyama et al., 2016. J Invest Dermatol 136: 154-60; Chen et al., 2016. J Biol Chem 291: 10252-62)、脳卒中および脳浮腫関連障害(Li et al., 2013. Front Cell Neurosci 7: 17; Jie et al., 2015. Front Cell Neurosci 9: 141)、炎症性腸障害(Vergnolle, 2014. Biochem Pharmacol 89: 157-61)、緑内障および網膜症を含む眼の様々な疾患(Monaghan et al., 2015. PloS One 10: e0128359; Jo et al., 2016. Proc Natl Acad Sci U S A 113: 3885-90)、ならびに肥満および糖尿病を含む代謝症候群(Ye et al., 2012. Cell 151: 96-110; Duan et al., 2015. Mol Genet Genomics 290: 1357-65)が含まれる。
【０００８】
Thornelone et al., 2012. Sci Trans Med 4:159ra148; Balakrishna et al., 2014 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 307:L158-L172; Hilfiker et al., 2013 ACS Med. Chem. Lett. 4: 293-296; Skerratt et al., 2013 Med. Chem. Commun. 4: 244-251; Everaerts et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A 107: 19084-19089;およびVincent et al., 2009 Biochem Biophys Res Commun  389: 490-494は、ＴＲＰＶ４の拮抗薬を記載している。
【０００９】
慢性咳嗽は、世界中で有病率が高く、患者の生活の質に大きな影響を及ぼし、典型的な咳嗽の頻度は起きている間、１時間に１０〜５０回である。慢性咳嗽は、求心性感覚信号に対する慢性疼痛と同様の様式での過度の脊髄および皮質応答に関与する神経過敏の状態を表すと推定されている。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＴＲＰＶ４チャネルの活性化は、ＡＴＰ放出を引き起こし、ＡＴＰのＰ２Ｘ３チャネルへの結合を介して肺からの求心性感覚信号を惹起し、咳嗽を引き起こす(Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12)。ＡＴＰレベルは、咳嗽に関連する疾患、例えば、ＣＯＰＤ患者の呼気で上昇している(Basoglu OK, et al., Chest. 2015 Aug;148(2):430-5)。最近、Ｐ２Ｘ３拮抗薬(anatagonist)は、第二相臨床試験において慢性咳嗽の軽減および生活の質のスコアの改善に高レベルの有効性が示されている(Abdulqawi R, et al. Lancet. 2015 Mar 28; 385(9974):1198-1205)。これらの臨床データは、前臨床モデルからのデータとともに、咳嗽の発生におけるＴＲＰＶ４受容体の役割を示唆する。ＴＲＰＶ４受容体は、気道平滑筋細胞で(McAlexander MA, et al., J Pharmacol Exp Ther. 2014 Apr;349(1):118-25)、気道上皮細胞で(Delany NS, et al., Physiol Genomics. 2001 Jan 19;4(3):165-74)、および気道特異的求心ニューロン由来のＡｄ線維を含め肺の感覚ニューロンで(Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12)発現される。考え合わせると、これらのデータは、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽におけるＴＲＰＶ４拮抗薬の潜在的な治療上の役割を示唆する。
【発明の概要】
【００１０】
一つの側面では、本発明は、式（Ｉ）のピロリジンスルホンアミド化合物、それらの薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
第２の側面では、本発明は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１２】
別の側面では、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
別の側面では、本発明は、ＴＲＰＶ４不均衡に関連する病態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１４】
さらに別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象、好適には、ヒト対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１５】
さらに別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置のための、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００１６】
さらに別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１７】
さらに別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００１８】
ＴＲＰＶ４拮抗薬は、単独で投与してもよいし、または１種類以上の他の治療薬、例えば、エンドセリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン(angiotension)ＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤＳ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン性拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、二重非選択性Ｐアドレナリン受容体およびｎｑ−アドレナリン受容体拮抗薬、タイプ５ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【００１９】
本発明のその他の側面および利点を、以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019529443.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
アリール、
Ｒａで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２は、
アリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｙ１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１１
（ここで、Ｒｘ１１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキル、フルオロと−ＮＨ２で１〜６回置換された−ＯＣ１−５アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ１２Ｒｘ１３
（ここで、Ｒｘ１２およびＲｘ１３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択されるか、または
Ｙ１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し；
各Ｒａは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏフェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
フェニル、
Ｃ１−４アルキルフェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、および
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル
から独立に選択される］
およびそれらの薬学上許容可能な塩に関する。
【００２１】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、
アリール、
Ｒａで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
【００２２】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、
アリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒｂで１〜４回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒｂで１〜４回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
【００２３】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ１１
（ここで、Ｒｘ１１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキル、フルオロと−ＮＨ２で１〜６回置換された−ＯＣ１−５アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ１２Ｒｘ１３
（ここで、Ｒｘ１２およびＲｘ１３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択されるか、または
Ｙ１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成する。
【００２４】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒａは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｏフェニル、
−Ｏベンジル、
Ｃ１−５アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から選択される。
【００２５】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒｂは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨＦ２、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル、および
−Ｃ≡Ｃ−フェニル
から選択される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019529443.tif 000004
［式中、
Ｒ２１は、
アリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａ２で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２２は、
アリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアリール、
ビシクロヘテロアリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
Ｒｂ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｙ２１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ２１
（ここで、Ｒｘ２１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ２２Ｒｘ２３
（ここで、Ｒｘ２２およびＲｘ２３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択されるか、または
Ｙ２１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し；
各Ｒａ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
−Ｏフェニル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
フルオロで１〜５回置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
シアノ、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
フェニル、
Ｃ１−４アルキルフェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、および
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル
から独立に選択される］
およびそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
【００２７】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は、
アリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ｒａ２で１〜３回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ｒａ２で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
【００２８】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、
アリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたアリール、
ビシクロヘテロアリール、
Ｒｂ２で１〜３回置換されたビシクロヘテロアリール；
ヘテロアリール、および
Ｒｂ２で１〜３回置換されたヘテロアリール
から選択される。
【００２９】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ２１は、
Ｃ１−６アルキル、ならびに
以下から独立に選択される１〜９個の置換基(substitutents)：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ２１
（ここで、Ｒｘ２１は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される）、
−ＮＲｘ２２Ｒｘ２３
（ここで、Ｒｘ２２およびＲｘ２３はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
アリール、
−Ｏアリール、
ヘテロアリール、
−Ｏヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたＣ１−６アルキル
から選択されるか、または
Ｙ２１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成する。
【００３０】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒａ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｏフェニル、
−Ｏベンジル、
Ｃ１−５アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から選択される。
【００３１】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒｂ２は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨＦ２、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル、および
−Ｃ≡Ｃ−フェニル
から選択される。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019529443.tif 000005
［式中、
Ｒ３１は、
フェニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたフェニル、
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
ピリミジン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ナフタレン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたナフタレン、
ピリジン、および
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリジン
から選択され；
Ｒ３２は、
フェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリジン、
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
チオフェン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチオフェン、
チアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチアゾール、
ピラゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピラゾール、
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
ピリミジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリダジン
から選択され；かつ、
Ｙ３１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ３０、
−ＣＨ２ＮＲｘ３０Ｒｘ３０、
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、
から選択されるか、または
Ｙ３１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し、
ここで、各Ｒｘ３０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され；
各Ｒａ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｏフェニル、
−Ｏベンジル、
Ｃ１−５アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨＦ２、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル、および
−Ｃ≡Ｃ−フェニル
から独立に選択される］
およびそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
【００３３】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、
フェニル、
Ｒａ３で１〜３回置換されたフェニル、
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
Ｒａ３で１〜３回置換されたベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
ピリミジン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ナフタレン、
Ｒａ３で１〜３回置換されたナフタレン、
ピリジン、および
Ｒａ３で１〜３回置換されたピリジン
から選択される。
【００３４】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３２は、
フェニル、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリジン、
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、
チオフェン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチオフェン、
チアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたチアゾール、
ピラゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピラゾール、
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
ピリミジン、
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Ｒｂ３で１〜３回置換されたピリダジン
から選択される。
【００３５】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ３１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ３０、
−ＣＨ２ＮＲｘ３０Ｒｘ３０、
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、
から選択されるか、または
Ｙ３１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し、
ここで、各Ｒｘ３０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００３６】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒａ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｏフェニル、
−Ｏベンジル、
Ｃ１−５アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から選択される。
【００３７】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒｂ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨＦ２、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル、および
−Ｃ≡Ｃ−フェニル
から選択される。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019529443.tif 000006
［式中、
Ｒ４１は、
フェニル、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル
から選択され；
Ｒ４２は、
フェニル、
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたピリジン
から選択され；かつ、
Ｙ４１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ４０、
−ＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ４０、および
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、
から選択されるか、または
Ｙ４１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し、
ここで、各Ｒｘ４０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され；
各Ｒａ４は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｏフェニル、
−Ｏベンジル、
Ｃ１−５アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から独立に選択され；かつ、
各Ｒｂ４は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨＦ２、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル、および
−Ｃ≡Ｃ−フェニル
から独立に選択される］
およびそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
【００３９】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４１は、
フェニル、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル
から選択される。
【００４０】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４２は、
フェニル、
Ｒｂ４で１〜３回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Ｒｂ４で１〜３回置換されたピリジン
から選択される。
【００４１】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｙ４１は、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＲｘ４０、
−ＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ４０、および
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３
から選択されるか、または
Ｙ４１は、隣接する−ＯＨと一緒になって、以下から選択される複素環式環：
モルホリニル、
−ＣＨ３で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−２−オン
を形成し、
ここで、各Ｒｘ４０は、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００４２】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒａ４は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｏフェニル、
−Ｏベンジル、
Ｃ１−５アルキルＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
−Ｏシクロアルキル
から選択される。
【００４３】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒｂ４は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−５アルキルＣＦ３、
−ＣＨＦ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＣ１−５アルキル、
−ＯＣＦ３、
−ＯＣ１−５アルキルＣＦ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨＦ２、
フェニル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
−Ｃ≡Ｃ−シクロアルキル、および
−Ｃ≡Ｃ−フェニル
から選択される。
【００４４】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、シアノおよび／またはフルオロで独立に１〜３回置換されたフェニルである。
【００４５】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、置換フェニルまたは置換ピリジンである。
【００４６】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される。
【００４７】
本発明の代表的な化合物には、適当であれば、本明細書に記載の特定の化合物、例えば、実施例の式（Ｉ）の化合物、ならびに任意の選択的立体異性形態、遊離酸／塩基形態、塩形態、およびそれらの選択的塩形態（特に、薬学上許容可能な塩またはその選択的塩形態）が含まれる。よって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物：
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−エトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−ナフトニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（シアノメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（シアノメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−シアノ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−３−オール；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロピコリノニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−イソプロポキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−シクロプロポキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（ｐ−トリルオキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−１−ナフトニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルスルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−アセチル−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロチアゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−エチニルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
３−ブロモ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−ヨードフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−ヨードフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−ヨードフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−１−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−ヨードピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−６−メチルピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−ブロモ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−フルオロベンゾニトリル；
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−フルオロベンゾニトリル；
５−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−エトキシ−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−プロポキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−イソプロポキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル；
５−（ベンジルオキシ）−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−ブトキシ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−イソブトキシベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−プロポキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ブトキシ−４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−イソブトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−イソブトキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−イソブトキシベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−５−フルオロ−２−イソブトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−イソブトキシベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−イソブトキシベンゾニトリル；
５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−メチルピリダジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−イソブトキシベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−エチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−エチニルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノ−２−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−エチニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（６−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−エチニルピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ニコチノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ピコリノニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−（（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−（（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−（（５−ヨードピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（４Ｓ，５Ｓ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（５Ｓ，９Ｓ）−７−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−９−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（５Ｒ，９Ｓ）−７−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−９−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；および
２−アミノ酢酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル；
またはそれらの薬学上許容可能な塩である。
【００４８】
当業者ならば、式（Ｉ）による化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離のまたは塩を形成してない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明は、式（Ｉ）による化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩をさらに対象とする。
【００４９】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者によって容易に作製される。
【００５０】
一般に、本発明の塩は、薬学上許容可能な塩である。用語「薬学上許容可能な塩」内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００５１】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホラート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート(8-chlorotheophyllinate)）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。好適には、薬学上許容可能な塩は、エシル酸塩である。好適には、薬学上許容可能な塩は、メシル酸塩である。
【００５２】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロルリジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジニル、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【００５３】
式Ｉによる化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその他の立体異性形として、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基内に存在し得る。式Ｉの化合物に、または本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含む式Ｉによる化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的にもしくはジアステレオマー的に富化された混合物、または鏡像異性体的にもしくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００５４】
式（Ｉ）による化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、同位体標識された化合物の形態であってもよく、この場合、式（Ｉ）の１以上の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
【００５５】
同位体標識された化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出力のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）で特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）で特に有用であり、両方とも脳の撮像に有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある特定の治療利益を与えることができ、ゆえに、場合によっては好ましいことがある。同位体標識された化合物は、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【００５６】
式（Ｉ）による化合物は、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心も含んでよい。式（Ｉ）に、または本明細書に示される任意の化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含することが意図される。同様に、総ての互変異性体形態も、そのような互変異性体が平衡状態で存在する場合であれ、主として一形態で存在する場合であれ、式（Ｉ）に含まれる。
【００５７】
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、素材が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような素材は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００５８】
本発明の化合物は、２以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形（「多形体」）として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の物理的特徴によって識別することができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。このような溶媒は、本発明において、その溶質の生物活性に干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子構造は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
【００６０】
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
【００６１】
各変数の特徴は一般に各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各特徴が、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
【００６２】
定義
「アルキル」は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【００６３】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素員原子を有するアルコキシ基を指す。このような基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００６４】
「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、単環式、二環式、および三環構造であり、合計５〜１４個の環員原子を有し、少なくとも１つの環系が芳香族であり、その環系の各環が３〜７個の員原子を含み、限定されるものではないが、例えば、フェニル、ジヒドロインデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適にはアリールは、フェニルである。
【００６５】
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルの例としては、本明細書で使用する場合、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。好適には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【００６６】
「ヘテロシクリル」は、４〜１２個の員原子を含み、そのうち１〜１１個が炭素原子であり、１〜６個がヘテロ原子である、飽和または不飽和非芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系または単環式環が３〜６個の員原子を有するアリール環またはヘテロアリール環と縮合したものである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和型である。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクリルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。
【００６７】
好適には、「ヘテロシクリル」には、ピロリジニル、オキサゾリジニル、およびモルホリニルが含まれる。
【００６８】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜８員環を指し、ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルが含まれる。好適には、「ヘテロアリール」には、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびイミダゾリルが含まれる。
【００６９】
「ビシクロヘテロアリール」としては、２つの縮合環であって、そのうち少なくとも一方が員原子として１〜６個のヘテロ原子を含む芳香族であるものを指す。２個以上のヘテロ原子を含むビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ビシクロヘテロアリール環は、６〜１１個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾール、イミダゾチアゾール、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジニル、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。好適には、「ビシクロヘテロアリール」としては、ベンゾキサジアゾリルおよびイミダゾチアゾリルが含まれる。
【００７０】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【００７１】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「メルカプト」は、基−ＳＨを指す。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００７７】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００７９】
化合物の製造
式（Ｉ）による化合物は、従来の有機合成法を用いて製造される。好適な合成経路を以下の一般反応スキームに後述する。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
【００８０】
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護し得ることを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiiey & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００８１】
スキームで使用する場合、「Ａｒ」および「ｒ」基は、式Ｉ〜ＩＶのいずれかで対応する基を表す。一般に、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、出発材料に対して適当な置換を用い、これらのスキームに一般に記載されるように製造することができる。
【化５】
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【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１の手順によって製造することができる。Ｂｏｃで保護されたヒドロキシルピロリジンは、ＰＭｅ３／ＤＥＡＤまたはＰＳ−ＰＰｈ３／ＤＩＡＤなどの光延条件を用い、適宜置換されたフェノールでアリールエーテルに変換することができる。Ｂｏｃ保護基は、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で除去することができ、脱保護されたピロリジンを、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を用い、適宜置換された塩化アリールスルホニルで処理すると、スルホンアミドを得ることができる。共酸化剤としてＮＭＯを用い、ピロリジン環の環外オレフィンを触媒としてのマイクロカプセル化ＯｓＯ４またはＯｓＯ４で二水酸化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化６】
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【００８３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物はスキーム２に示されるように製造することもできる。Ｂｏｃ保護基は、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で除去することができ、脱保護されたピロリジンを、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を用い、適宜置換された塩化アリールスルホニルで処置すると、スルホンアミドを得ることができる。このスルホンアミドを、ＰＭｅ３／ＤＥＡＤまたはＰＳ−ＰＰｈ３／ＤＩＡＤなどの光延条件を用い、適宜置換されたフェノールで処理すると、アリールエーテルが得られる。共酸化剤としてＮＭＯを用い、ピロリジン環の環外オレフィンを触媒としてのマイクロカプセル化ＯｓＯ４またはＯｓＯ４で二水酸化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化７】
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【００８４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されるように製造することもできる。Ｂｏｃで保護されたヒドロキシルピロリジンを、光延条件、ＰＭｅ３／ＤＥＡＤまたはＰＳ−ＰＰｈ３／ＤＩＡＤを用い、適宜置換されたフェノールで処理すると、アリールエーテルが得られる。ジオール化合物は、共酸化剤としてＮＭＯを用い、ピロリジン環の環外オレフィンを、触媒としてのマイクロカプセル化ＯｓＯ４またはＯｓＯ４で二水酸化することによって製造することができる。このピロリジンＢｏｃ基をＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で除去した後、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を用い、脱保護されたピロリジンを適宜置換された塩化アリールスルホニルで処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化８】
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【００８５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示されるように製造することもできる。ＰＭｅ３／ＤＥＡＤまたはＰＳ−ＰＰｈ３／ＤＩＡＤなどの光延条件を用い、Ｂｏｃで保護されたヒドロキシルピロリジンを適宜置換されたフェノールで処理すると、アリールエーテルが得られる。このＢｏｃ保護基をＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で除去した後、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を用い、脱保護されたピロリジンを適宜置換された塩化アリールスルホニルで処理すると、スルホンアミドが得られる。ピロリジン環上の環外(exocylcic)オレフィンをｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化するとエポキシドが得られ、これは、Ｈ２ＳＯ４および水で処理すると加水分解されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化９】
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【００８６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に示されるように製造することもできる。ＰＭｅ３／ＤＥＡＤまたはＰＳ−ＰＰｈ３／ＤＩＡＤなどの光延条件を用い、Ｂｏｃで保護されたヒドロキシルピロリジンを適宜置換されたフェノールで処理すると、アリールエーテルが得られる。ピロリジン環上の環外(exocylcic)オレフィンをｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化すると、エポキシドが得られる。エポキシドの加水分解およびＢｏｃ基の除去はＨ２ＳＯ４および水を用いて達成でき、ピロリジンジオールが得られる。Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を用い、脱保護されたピロリジンを適宜置換された塩化アリールスルホニルで処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１０】
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【００８７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示されるように製造することもできる。ＰＳ−ＰＰｈ３／ＤＩＡＤなどの光延条件を用い、ヒドロキシピロリジンスルホンアミドを適宜置換されたフェノールで処理すると、アリールエーテルが得られる。このエステルをＮａＯＨで加水分解すると、フェノールが得られる。このフェノールは、適当なアルキルハリドおよびＫ２ＣＯ３などの塩基でアリールエーテルに変換することができる。共酸化剤としてＮＭＯを用い、ピロリジン環上の環外オレフィンを触媒としてのＯｓＯ４で二水酸化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１１】
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【００８８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に示されるように製造することもできる。ＰＳ−ＰＰｈ３／ＤＩＡＤなどの光延条件を用い、Ｂｏｃで保護されたヒドロキシルピロリジンを適宜置換されたフェノールで処理すると、アリールエーテルが得られる。このエステルをＮａＯＨで加水分解すると、フェノールが得られる。このフェノールは、適当なアルキルハリドおよびＫ２ＣＯ３などの塩基でアリールエーテルに変換することができる。共酸化剤としてＮＭＯを用い、ピロリジン環の環外オレフィンを触媒としてのＯｓＯ４  で二水酸化すると、ジオールが得られる。ピロリジンＢｏｃ基をＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で除去した後、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ、またはＮａＨＣＯ３などの塩基を用い、脱保護されたピロリジンを適宜置換された塩化アリールスルホニルで処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１２】
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【００８９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム８に示されるように製造することもできる。第二世代グラブス触媒などの触媒を用い、適宜置換されたオレフィンで、置換ピロリジンの環外オレフィンのオレフィンメタセシスを行うと、置換環外オレフィンが得られる。共酸化剤としてＮＭＯを用い、この置換環外オレフィンを触媒としてのＯｓＯ４で二水酸化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１３】
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【００９０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に示されるように製造することもできる。触媒として第二世代グラブス触媒を用い、適宜置換されたオレフィンで置換ピロリジンの環外オレフィンのオレフィンメタセシスを行うと、置換環外オレフィンが得られる。ピロリジン環上の環外(exocylcic)オレフィンをｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化すると、ジアステレオマーの混合物としてのエポキシドが得られ、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの技術によって分離することができる。個々のジアステレオマーエポキシドはいずれもＨ２ＳＯ４で加水分解することができ、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１４】
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【００９１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に示されるように製造することもできる。第二世代グラブス触媒などの触媒を用い、適宜置換されたオレフィンで、Ｂｏｃで保護されたピロリジンの環外オレフィンのオレフィンメタセシスを行うと、置換環外オレフィンが得られる。共酸化剤としてＮＭＯを用い、ピロリジン環の置換環外オレフィンを触媒としてのＯｓＯ４で二水酸化すると、ジオールが得られる。ピロリジンＢｏｃ基をＨＣｌなどの酸で除去した後、ＮａＨＣＯ３などの塩基を用い、脱保護されたピロリジンを適宜置換された塩化アリールスルホニルで処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１５】
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【００９２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１１に示されるように製造することもできる。Ｂｏｃで保護されたピロリジンの置換環外オレフィンをｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化すると、エポキシドが得られる。エポキシドをＨ２ＳＯ４で加水分解するとジヒドロキシ化合物が得られ、Ｂｏｃ基も除去され、ピロリジンジオールが得られる。ＮａＨＣＯ３などの塩基を用い、脱保護されたピロリジンを適宜置換された塩化アリールスルホニルで処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１６】
2019529443.tif 000018
【００９３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に示されるように製造することもできる。第二世代グラブス触媒などの触媒を用い、適宜置換されたオレフィンで、スルホンアミドで保護されたピロリジンの環外オレフィンのオレフィンメタセシスを行うと、置換環外オレフィンが得られる。新たな置換オレフィンをｍ−ＣＰＢＡで酸化すると、ヒドロキシルケトンが得られる。このケトンをＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬で処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１７】
2019529443.tif 000019
【００９４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１３に示されるように製造することもできる。ＰＳ−ＰＰｈ３／ＤＩＡＤなどの光延条件を用い、ヒドロキシルピロリジンスルホンアミドを適宜置換されたフェノールで処理すると、アリールエーテルが得られる。このエステルをＮａＯＨで加水分解すると、フェノールが得られる。このフェノールは、適当なアルキルハリドおよびＫ２ＣＯ３などの塩基でエーテルに変換することができる。ピロリジン環上の環外(exocylcic)オレフィンのエポキシ化はｍ−ＣＰＢＡで達成することができ、得られたエポキシドをＨ２ＳＯ４および水で加水分解して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化１８】
2019529443.tif 000020
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１４の手順によって製造することができる。臭化アリールは、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒による鈴木のパラジウムにより触媒されるカップリング条件下で適当なホウ酸塩を使用することによって置換し、式（Ｉ）の置換アリール化合物を得ることができる。
【化１９】
2019529443.tif 000021
【００９６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１５に示されるように製造することもできる。臭化アリールは、ＰｄＣｌ２およびＣｕＩなどの触媒によるパラジウムにより触媒されるカップリング条件を用い、適当なアルキンによって置換し、式（Ｉ）のアリールアルキン化合物を得ることができる。
【化２０】
2019529443.tif 000022
【００９７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１６に示されるように製造することもできる。臭化アリールは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびシアン化亜鉛などの触媒によるパラジウムにより触媒されるカップリング条件を用いるマイクロ波照射によってシアン化して、式（Ｉ）のベンゾニトリル化合物を得ることができる。
【化２１】
2019529443.tif 000023
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１７の手順によって製造することができる。ピロリジン環上の環外(exocylcic)オレフィンをｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化すると、ジアステレオマー混合物としてのエポキシドが得られ、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの技術によって分離することができる。個々のジアステレオマーエポキシドはいずれも適宜置換されたアミンで開環して、式（Ｉ）のアミノアルコール化合物を得ることができる。
【化２２】
2019529443.tif 000024
【００９９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１８に示されるように製造することもできる。第一級アルコールは、ＤＩＰＥＡなどの塩基を用いて塩化メシルでメシル化することができ、ＮａＨ処理によりエポキシドを形成することができる。適宜置換されたアミンによるエポキシドの開環により、式（Ｉ）のアミノアルコール化合物が得られる。
【化２３】
2019529443.tif 000025
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１９の手順によって製造することができる。ピロリジン環上の環外(exocylcic)オレフィンをｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化すると、ジアステレオマーの混合物としてのエポキシドが得られ、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの技術によって分離することができる。個々のジアステレオマーエポキシドはいずれもその後の段階を経て式（Ｉ）の化合物とすることができる。このエポキシドをアンモニアで開環すると、アミノアルコールが得られる。塩化２−クロロアセチルおよびＥｔ３Ｎなどの塩基でアシル化することによりクロロアセトアミドを形成することができる。モルホリン−３−オンへの環化はＮａＨなどの塩基を用いて達成することができ、カルボニルをボランなどの還元剤で還元してモルホリンを得ることができる。水素化ホウ素トリアセトキシなどの還元剤の存在下での、ホルムアルデヒドなどの適当なアルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化により、式（Ｉ）のＮ−アルキル化モルホリン化合物を得ることができる。
【化２４】
2019529443.tif 000026
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２０の手順によって製造することができる。ピロリジン環上の環外(exocylcic)オレフィンをｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化すると、ジアステレオマーの混合物としてのエポキシドが得られ、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの技術により分離することができる。個々のジアステレオマーエポキシドはいずれもその後の段階を経て式（Ｉ）の化合物とすることができる。エポキシドを適宜置換されたアミンで開環すると、アミノアルコールが得られる。ＣＤＩなどの試薬によるアミノアルコールの環化により、式（Ｉ）のオキサゾリジノン化合物が得られる。
【化２５】
2019529443.tif 000027
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２１の手順によって得ることができる。ピロリジン環上の環外(exocylcic)オレフィンをｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化すると、ジアステレオマーの混合物としてのエポキシドが得られ、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの技術により分離することができる。個々のジアステレオマーエポキシドはいずれも、Ｙｂ（ＯＴｆ）３で触媒される、適宜置換されたアミンによる開環を行い、式（Ｉ）のアミノアルコール化合物を得ることができる。
【化２６】
2019529443.tif 000028
【０１０３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２２に示されるように製造することもできる。共酸化剤としてＮＭＯを用い、ピロリジン環上の環外(exocylcic)置換オレフィンを触媒としてのＯｓＯ４で二水酸化すると、ジオールが得られる。このジオールを塩化メシルおよびＥｔ３Ｎなどの塩基で処理するとエポキシドが得られ、これをＹｂ（ＯＴｆ）３で触媒される、適宜置換されたアミンによる開環を行い、式（Ｉ）のアミノアルコール化合物を得ることができる。
【０１０４】
生物活性
上述のように、式Ｉによる化合物はＴＲＰＶ４拮抗薬である。式Ｉによる化合物の生物活性は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。式（Ｉ）の化合物の生物活性は、以下の試験によって実証される。
【０１０５】
ＢＨＫ細胞で発現されるｈＴＲＰＶ４のＦＬＩＰＲアッセイ：
ＴＲＰＶ４チャネルの活性化は、カルシウムを含む二価および一価陽イオンの流入をもたらす。結果として生じる細胞内カルシウムの変化を、カルシウム特異的蛍光色素Ｆｌｕｏ−４（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてモニタリングした。ヒトＴＲＰＶ４遺伝子を発現するＢａｃＭａｍウイルスで形質導入したＢＨＫ／ＡＣ９細胞を、３８４ウェルポリ−Ｄリシンコーティングプレート（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび１％Ｌ−グルタミンとともにＤＭＥＭ／Ｆ１２を含有する５０μＬの培養培地中、１５，０００細胞／ウェル）にＭＯＩ  ７８で播種した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次に、Ｔｅｃａｎプレートウォッシャーを用いて培養培地を吸引し、２０μＬ／ウェルの色素ローディングバッファー：ＨＢＳＳ、５００μＭ  ブリリアントブラック（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および２μＭのＦｌｕｏ−４  ＡＭに置き換えた。次に、色素添加プレートを暗所、室温で１〜１．５時間インキュベートした。ＨＢＳＳ（１．５ｍＭの塩化カルシウム、１．５ｍＭの塩化マグネシウムおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４含有）＋０．０１％  Ｃｈａｐｓに希釈した１０μＬの試験化合物をプレートの各個のウェルに加え、暗所、室温で１０分間インキュベートした後、１０μＬの作動薬（Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−３−オキソアゼパン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド(Thorneloe et al, Sci. Transl. Med. (2012), 4, 159ra148)（以下、作動化合物）を作動薬ＥＣ８０に相当する終濃度となるように加えた。カルシウムシグナルを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＦＬＩＰＲ３８４（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて測定し、作動化合物により誘導されるカルシウムシグナルの、試験化合物による阻害を判定した。
【０１０６】
本明細書に記載の総ての例は、０．１ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０範囲のＴＲＰＶ４生物活性を有した（下表参照）。
【０１０７】
実施例６の化合物を一般に上記のＴＲＰＶ４アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの試験実施セットで平均ＩＣ５０（ｎＭ）値３を示した。
【０１０８】
実施例１９４の化合物を一般に上記のＴＲＰＶ４アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの試験実施セットで平均ＩＣ５０（ｎＭ）値４０を示した。
【０１０９】
【表１−１】
2019529443.tif 000029
【表１−２】
2019529443.tif 000030
【０１１０】
使用方法
さらに別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与によって、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、腎機能障害、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸から選択される病態の処置における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明の化合物は、うっ血性心不全の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、急性肺損傷の処置において使用される。好適には本発明の化合物は、脳浮腫の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、心不全の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽の処置において使用される。好適には本発明の化合物は、急性呼吸窮迫症候群の処置において使用される。よって、別の側面では、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、咳嗽が誘発される前臨床モデル、例えば、Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12に挙げられているモルモットモデルで、咳嗽を処置するそれらの能力に関して試験される。式（Ｉ）の化合物の有効性は、患者において、Abdulqawi R, et al. Lancet. 2015 Mar 28; 385(9974):1198-1205に挙げられているような客観的咳嗽監視および特定のＱＯＬ質問票(quality of life instruments)を用いて、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽を処置するそれらの能力に関して試験される。
【０１１２】
本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の式Ｉによる化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、病態に関して「処置する」とは、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的徴候を改善すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的徴候を妨げること、（３）病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的徴候の進行を遅らせることを意味する。
【０１１４】
用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書で開示される疾患または病態の予防において使用可能である。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重篤度を実質的に減じるため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択する投与経路；処置される病態；処置される病態の重篤度；処置される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの要因によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「患者」または「対象」は、ヒトまたはそれ以外の哺乳動物を指す。
【０１１８】
さらなる側面において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、腎機能障害、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、うっ血性心不全の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性肺損傷の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、脳浮腫の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、心不全の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性呼吸窮迫症候群の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１１９】
別の側面では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、咳嗽（急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む）、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。好適には、本発明は、うっ血性心不全の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。好適には、本発明は、急性肺損傷の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。好適には、本発明は、脳浮腫の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。好適には、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明は、急性呼吸窮迫症候群の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１２０】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、好適な任意の投与経路で投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路を指し、一般に注射または点滴によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または点滴が含まれる。吸入とは、口を介する吸入であれ鼻道を介する吸入であれ、患者の肺への投与を指す。局所投与としては、皮膚への塗布ならびに眼内、耳内、膣内および鼻腔内投与が含まれる。好適には、投与は経口である。好適には、投与は静脈内である。好適には、投与は吸入による。
【０１２１】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または一定の時間にわたって様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日あたり１回、２回、３回または４回投与してもよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布および半減期などの、化合物の薬物動態学的特性によって決まるが、それは当業者によって決定可能である。加えて、そのような計画を行う期間を含む、本発明の化合物の好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の要因によって決まる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、あるいは個々の患者の要求の変化に応じて経時的に、調整をする必要があり得ることが理解されるであろう。
【０１２２】
典型的な１日用量は、選択する特定の投与経路によって変わり得る。経口投与の典型的な用量は、１人１用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は１人あたり１〜５００ｍｇを１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与である。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与すると最終的にｉｎ  ｖｉｖｏにて本発明の化合物を遊離する、本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下の１以上を成し得る：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用発現の改変、（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用持続時間の改変、（Ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の輸送または分布の改変、（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の溶解度の改変、および（ｅ）本化合物に伴う副作用または他の問題の克服。プロドラッグの調製に用いる典型的な機能的誘導体としては、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に切断される本化合物の修飾物が含まれる。このような修飾物は、リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩の調製物を含み、当業者には周知である。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、呼吸器系疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤＳ、ロイコトリエン調節薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、伝達物質遊離抑制剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ｚｙｆｌｏ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体調節薬、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０１２５】
好適には、喘息、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物をそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。
【０１２６】
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
【０１２７】
好適には、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。さらなる選択肢では、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態では、気管支拡張薬とともに本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持させてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物とともに投与するために好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作動薬が含まれる。β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール  カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作動薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作動薬とともに投与してよい。
【０１２９】
組成物
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として製剤化される。よって、別の側面では、本発明は、本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出できるバルク形態で調製および包装された後、散剤またはシロップ剤などとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に個別の各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有している単位投与形で調製および包装してもよい。単位投与形で調製する場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は一般に、本発明の１種類の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２種類以上の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２種類の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなってもよい。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物に剤形または稠度を付与することに関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させてしまう相互作用、および薬学上許容可能でない医薬組成物が生じてしまう相互作用が避けられるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然ながら、それを薬学上許容可能なものとするのに十分高い純度でなければならない。
【０１３３】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は、一般に、所望の投与経路で患者に投与するのに適した投与形に製剤化される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ錠、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤などの経口投与に適したもの、（２）再構成用の滅菌溶液、懸濁剤および散剤などの非経口投与に適したもの、（３）経皮パッチなどの経皮投与に適したもの、（４）坐剤などの直腸投与に適したもの、（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁剤および液剤などの吸入に適したもの、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルなどの局所投与に適したものが含まれる。
【０１３４】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択する特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、その賦形剤が組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択してもよい。例えば、特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、本発明の１または複数の化合物を患者に投与した後に、ある器官またはある身体部分から別の器官または別の身体部分への運搬または輸送を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるその能力に関して選択してもよい。
【０１３５】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectant)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、特定の薬学上許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得ること、および処方物中にどれだけの量の賦形剤が存在するか、また、処方物中に存在する他の成分によって、別の機能を果たし得ることを認識するであろう。
【０１３６】
当業者は、本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択することができるだけの当技術分野における知識および技術を有している。さらに、薬学上許容可能な賦形剤について記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択において有用であり得る、当業者が利用可能な情報源が数多くある。例としては、 Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives 1997 (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients 第6版(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野において慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版(Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１３８】
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固形経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムならびに第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固形投与形は結合剤をさらに含んでなってもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固形投与形は崩壊剤をさらに含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固形投与形は滑沢剤をさらに含んでなってもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが含まれる。
【０１３９】
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入されてよい。
【０１４０】
吸入による肺への送達のためのドライパウダー組成物は一般に、微粉としての本発明の化合物を微粉としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適合し薬学上許容可能な賦形剤は当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖類、二糖類および多糖類が含まれる。
【０１４１】
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば、ラミネートアルミホイルのブリスターを包含し得る。種々の実施形態において、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従って特定の用量の組成物を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される総ての装置を含む、組成物の単位用量または多用量送達に意図されるものを含み得る。一例として、多用量送達の場合、処方物は、前計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号参照またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、英国特許第２１７８９６５号、同第２１２９６９１号および同第２１６９２６５号、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）または使用時計量（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、欧州特許第６９７１５号、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）が可能である。単位用量装置の例として、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（英国特許第２０６４３３６号参照）がある。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、その長さに沿って間隔をおいて配置された複数の凹部を有するベースシートと、それに対して、各容器が中に所望により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤ともに化合物を含有する吸入可能な処方物を含む複数の容器を画定するように剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。剥離可能なシールは工作シールであり、一つの実施形態では、工作シールは、気密シールである。好ましくは、このストリップは、ロール状に巻かれるのに十分柔軟である。リッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに封止されない先端部を有し、それらの先端部の少なくとも１つは巻き取り部材に接着されて構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間の工作シールは、それらの全幅に及ぶ。リッドシートは好ましくは、ベースシートの最初の末端から長手方向にベースシートから剥離し得る。
【０１４２】
ドライパウダー組成物はまた、組成物の２つの異なる成分の個別収容を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与されるが、例えば、国際公開第０３／０６１７４３  Ａ１号、同第２００７／０１２８７１  Ａ１号および／または同第２００７／０６８８９６号、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されるような別個の医薬組成物として個別に保存される。
【０１４３】
一つの実施形態では、成分の個別収容を可能とする吸入装置は、２本の剥離可能なブリスターストリップを有する吸入装置であり、各ストリップは、長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、ＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるような各ブリスターストリップ内の複数の容器に前計量用量を含有する。前記デバイスは、装置が作動される度に、各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップの新たに露出した各用量が、装置のマウスピースと連絡するマニホールドと隣接するような位置にブリスターを置く内部インデックス機構を有する。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は、同時に、その関連するポケットからマニホールド中へ吸い出され、マニホールドを介して患者の気道へ飛沫同伴する。異なる成分の個別収容を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。さらに、吸入装置の様々な構造が、同時送達の他、装置からの医薬組成物の逐次または個別送達を提供する。エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は当業者に公知である。エアロゾルは、一般に多用量吸入器とともに使用される、処方物の物理的安定性を改善するため、バルブ性能を改善するため、溶解度を改善するため、または味を改善するための、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤などの薬学上許容可能な付加的賦形剤を含有してよい。
【０１４４】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に送達することもできる。噴霧化に使用される溶媒または懸濁化剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物などの任意の薬学上許容可能な液体であり得る。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩などの両有機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは有機塩、例えば、カリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などがこの目的で使用可能である。他の薬学上許容可能な賦形剤も懸濁液または溶液に添加可能である。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩などの錯化剤；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独でまたは一緒に使用することができる。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩などの保存剤も添加可能である。界面活性剤は、特に懸濁液の物理的安定性を改善するために添加可能である。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１４５】
本化合物は、単独でまたは１以上の他の治療薬とともに投与してよく、前記薬剤は、エンドセリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン(angiotension)ＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシン受容体調節薬、利尿剤、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤＳ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン性拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、二重非選択性Ｐアドレナリン受容体およびｎ１−アドレナリン受容体拮抗薬、タイプ５ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群から選択される。
【実施例】
【０１４６】
以下の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を当業者に提供することを意図したものである。本発明の特定の実施形態について記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行うことができることを認識するであろう。
【０１４７】
これら実施例では、 
化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）の単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として示される。
【０１４８】
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った。
【０１４９】
ＬＣＭＳデータは、１０％〜１００％アセトニトリル／０．０５％または０．１％いずれかのＴＦＡを含有する水の勾配で溶出するＣ１８カラム備えたエレクトロスプレーポジティブ［Ｍ＋Ｈ＋イオンを与えるためにＥＳ＋ｖｅ］を用いて作成した。
【０１５０】
使用した命名プログラムは、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２またはＣｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２の命名機能である。
【０１５１】
以下の略語および用語は、示されている意味を一貫して有する。
【０１５２】
【表２−１】
2019529443.tif 000031
【表２−２】
2019529443.tif 000032
【表２−３】
2019529443.tif 000033
【０１５３】
中間体１
３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
2019529443.tif 000034
【０１５４】
工程１：３−（ベンゾイルオキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2019529443.tif 000035
【０１５５】
オーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの反応容器に、２−メチルテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ｇ、７９３ｍｍｏｌ、Alcaraz, L.; Cridland, A.; Kinchin, E.  Org.  Lett.  2001, 3, 4051の方法で製造）およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍＬ、１．１９ｍｏｌ）を充填した。この溶液に１０℃（内部温度）で、温度が１０〜１２℃に維持されるように塩化ベンゾイル（１１０ｍＬ、９５２ｍｍｏｌ）を加え、次に、ＤＭＡＰ（１９．４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を水（１Ｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油状物を得た。ヘプタン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により純粋な生成物画分を得、これをプールし、濃縮し、標題化合物を低融点（５６〜５８℃）の白色固体として得た（２１０ｇ、６７１ｍｍｏｌ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.91-8.07 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 1H), 5.42 ( s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 1.41 (br s, 9H)。
【０１５６】
工程２：キラル分解能：３−（ベンゾイルオキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
2019529443.tif 000036
【０１５７】
ラセミ３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （８００ｇ）を、５００ｍＬ／分の流速のヘプタン／ＩＰＡ（７５／２５）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１００×２５０ｍｍ）により、１２．５ｇバッチにて１０分周期で分割した。各鏡像異性体画分を合わせ、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏから再濃縮し、各鏡像異性体を薄黄色の液体として得た。Ｒ−異性体：３８０ｇ、キラルＨＰＬＣ：９６．２％ｅｅ、1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H), 1.51 (br s, 9H)。MS (m/z) 304 (M+H+)。Ｓ−異性体：３５２ｇ、キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ、1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 7.99-8.06 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)。MS (m/z) 303.9 (M+H+)。
【０１５８】
工程３：３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＫＯＨペレット（６１．４ｇ、１．０９ｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に加えた。この温／熱溶液を、氷浴中で冷却して温度を２５℃に下げた。氷浴中で冷却しながら、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、３−（ベンゾイルオキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、ケークをＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、固体残渣を水（２５０ｍＬ）に溶かした。水相を減圧下で再濃縮してＭｅＯＨの最後の痕跡を除去し、ＭＴＢＥ（３×３３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を淡褐色がかった油状物として得た（５５．０ｇ、収率９５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 5.27 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.54-58 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.91-3.99 (br m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.21-3.28 (1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 1.49 (s, 9H)。MS (m/z) 199.9 (M+H+)。
【０１５９】
立体化学の反転
３−（ベンゾイルオキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
2019529443.tif 000037
【０１６０】
工程１：３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2019529443.tif 000038
【０１６１】
ＫＯＨペレット（６６．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）を室温で、１Ｌのフラスコ中のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に加えた。温／熱溶液を氷浴中で冷却して温度を２５℃に下げた。氷浴中で冷却しながら、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、３−（ベンゾイルオキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｇ、３３６ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、ケークをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、固体残渣を水（３００ｍＬ）に溶かした。水相を減圧下で再濃縮してＭｅＯＨの最後の痕跡を除去し、ＭＴＢＥ（３×３３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を淡褐色がかったシロップとして得た（６８．７ｇ、収率１０３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 5.26 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.01-4.14 (m, 1H), 3.97 (d, J = 4.8Hz, 1H) 3.64 (br s, 1H), 3.23-3.28 (1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 1.49 (s, 9H)。MS (m/z) 199.9 (M+H+)。
【０１６２】
工程２：３−（ベンゾイルオキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
機械的撹拌機、温度計を備え、窒素下の２ＬのＲＢ  ３口フラスコに、ＴＨＦ（７００ｍＬ）、次いで、３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３７．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、安息香酸（２７．２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ）（１０５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を加えた。純アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４６．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃を超えないように、添加漏斗を介して少量ずつ、１時間かけて滴下した。添加が完了した後、この混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。氷浴を外し、反応物を２時間温めた。この混合物に室温で２．５ｇのＤＩＡＤおよび１０ｇのＰＰｈ３−固相ビーズを加え、この混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、樹脂をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色がかった粗油状物（１０８ｇ）を得た。この油状物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に取って懸濁液を得、これを濾過して灰白色固体を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を透明な淡黄色がかった油状物として得た（３９．２ｇ、収率７０％）。キラル純度：９７．８％ｅｅ。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。MS (m/z) 304.1 (M+H+)。この化合物を加水分解して上記のよう中間体１を得ることができる。
【０１６３】
中間体２
３−メチレン−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2019529443.tif 000039
【０１６４】
３−メチレン−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（２１．４ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（１１．９ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＤＭＥで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た（２８．８ｇ、収率１００％）。標題化合物をそのまま次の反応で使用した。
【０１６５】
中間体３
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
2019529443.tif 000040
【０１６６】
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２００ｍＬ）に溶かし、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（８３ｇ、６００ｍｍｏｌ）およびトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、６００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（トルエン中４０重量％、３２０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を、内部温度を８℃未満に維持しながら１時間かけて滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し続けた後、一晩、室温に温めた。この反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｌ）に注ぎ、激しく撹拌し、その間にＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（５０ｍＬ）の飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチル／ヘキサンの５０／５０混合物に注ぎ、層を分離した。有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（３×１Ｌ）、水（１×１Ｌ）、およびブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体を伴った橙色の油状物を得た（２２０グラム）。この油状物をヘキサン：ＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過して白色固体を除去し、濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得た（１５２ｇ、収率９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.86 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.03 (m, 1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.8 Hz, 9H)。MS (m/z) 263.2 (M+H+- t-Bu)。
【０１６７】
中間体４〜７は、３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび適当なフェノールから、中間体３に関して記載したものと同様の方法によって製造した。
【０１６８】
【表３】
2019529443.tif 000041
【０１６９】
中間体８
（Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３４】
2019529443.tif 000042
【０１７０】
（Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙色の溶液を１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（２×）で再濃縮し、（Ｓ）−４−メチレンピロリジン−３−オールのＴＦＡ塩を橙色の油状物として得た。この材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で２時間続け、温度を一晩、室温に温めた。この反応混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）とで分配し、層を分離した。有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン中０〜６５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮して橙色の固体とした。この固体をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶かし、撹拌しながらヘキサン（６５ｍＬ）で希釈して固体を形成させ、これを濾別し、ヘキサン（５×５ｍＬ）ですすぎ、クリーム色の固体としての標題化合物として回収した（３．９４ｇ、収率５６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 5.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94-4.08 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 333.0 (M+H+)。
【０１７１】
中間体９〜１３は、３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび適当な塩化アリールスルホニルから、中間体８に関して記載したものと同様の方法によって製造した。
【０１７２】
【表４】
2019529443.tif 000043
【０１７３】
中間体１４
（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化３５】
2019529443.tif 000044
【０１７４】
工程１：２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３６】
2019529443.tif 000045
【０１７５】
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｇ、３２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１５０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた油状物をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で処理し、音波処理を施し、一晩静置した。生じた沈澱を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰色の固体として得た（９３．５ｇ、収率８６％）。MS (m/z) 219.2 (M+H+)。
【０１７６】
工程２：（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４９．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３５０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）の混合物に、２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３６．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカプラグで濾過し、濃縮して灰色の固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、標題化合物を白色固体として濾取した（５３．８ｇ、収率８８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.69 (s, 1H), 8.21-8.35 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H)。MS (m/z) 452.0 (M+H+)。
【０１７７】
中間体１５
（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化３７】
2019529443.tif 000046
【０１７８】
（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９３ｇ、２８０ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（６５０ｍＬ）の混合物に、５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド（５４ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩置いた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカプラグで濾過し、濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（８４．６ｇ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H)。MS (m/z) 394.0 (M+H+)。
【０１７９】
中間体１６
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−エチリデンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
2019529443.tif 000047
【０１８０】
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−エチリデンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチル−２−ブテン（５０ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ）中、３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物に、第二世代グラブス触媒（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる第二世代グラブス触媒（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を追加して反応を完了させた。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を油状物として得た（２．７ｇ、収率８６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.84 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 14.1 Hz, 9H)。MS (m/z) 355.2 (M+Na+)。
【０１８１】
中間体１７
【化３９】
2019529443.tif 000048
中間体１７は、Maguire, R. J.; Mulzer, J.; Bats, J. W. J. Org. Chem. 1996, 61, 6936に記載の手順に従って製造され得る。
【０１８２】
中間体１８
酢酸５−シアノ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル
【化４０】
2019529443.tif 000049
【０１８３】
工程１：２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンゾニトリル
【化４１】
2019529443.tif 000050
【０１８４】
２−フルオロ−４，５−ｄｉメトキシベンゾニトリル（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と塩酸ピリジン（９．６ｇ、８３ｍｍｏｌ）（純）の混合物を２２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．０ｇ、収率７９％）。MS (m/z) 153.9 (M+H+)。
【０１８５】
工程２：酢酸５−シアノ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル
アセトン（２０ｍＬ）中、２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．６２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．３ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（×２）、ブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．０ｇ、収率７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.63 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。MS (m/z) 196.0 (M+H+)。
【０１８６】
中間体１９
酢酸５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル
【化４２】
2019529443.tif 000051
【０１８７】
酢酸５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル
アセトン（２００ｍＬ）中、３，４−ジヒドロキシベンゾニトリル（１０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（６０ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（×２）およびブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮して固体を得、これをＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、標題化合物を白色固体として得た（４．８ｇ、収率３１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.99 (br s, 1H), 7.51-7.66 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。MS (m/z) 178.0 (M+H+)。
【０１８８】
中間体２０
６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−スルホニルクロリド
【化４３】
2019529443.tif 000052
【０１８９】
工程１：５−（ベンジルチオ）−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【化４４】
2019529443.tif 000053
【０１９０】
窒素下、トルエン（２５ｍＬ）中、ベンジルメルカプタン（０．５２８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２５８ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２０４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、水を加えた。この混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（９７０ｍｇ、収率８１％）。MS (m/z) 268.2 (M+H+)。
【０１９１】
工程２：６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−スルホニルクロリド
酢酸（１０ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）中、５−（ベンジルチオ）−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（８６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（９００ｍｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.53-7.94 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H)。
【０１９２】
中間体２１〜２７は、中間体２０に関して記載したものと同様の二段階法によって製造した。第一段階で使用した適当なＡｒＸは、臭化物（Ｘ＝Ｂｒ）または塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）として市販されていた。第二段階のチオエーテルの塩化スルホニルへの変換は、Ｃｌ２ガスをギ酸にバブリングすることによって達成することもできる。
【０１９３】
【表５】
2019529443.tif 000054
【０１９４】
中間体２８
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【化４５】
2019529443.tif 000055
【０１９５】
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（４ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物を１０℃に冷却し、最少量の水中、亜硝酸ナトリウム（０．４２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を１０℃で４５分間撹拌してジアゾニウム塩を形成させた。別の反応フラスコで、二酸化硫黄（０．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を飽和するまで酢酸（８ｍＬ）にバブリングした。塩化銅（Ｉ）（０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物が緑色になるまで撹拌した。フラスコを氷浴中で冷却し、ジアゾニウム塩混合物を滴下し、この反応混合物を撹拌しながら一晩、室温に温めた。この反応混合物を氷に注ぎ、生じた固体を濾取し、水でよく洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（０．７０ｇ、収率４８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H)。
【０１９６】
中間体２９〜３０は、適当なアニリンから中間体２８に関して記載したものと同様の一段階法によって製造した。
【０１９７】
【表６】
2019529443.tif 000056
【０１９８】
中間体３１
４−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【化４６】
2019529443.tif 000057
【０１９９】
工程１：４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４７】
2019529443.tif 000058
【０２００】
４−ブロモ−３−ホルミルベンゾニトリル（１．０４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５９．５ｍｌ）に溶かし、デオキソフルオル（２．７ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を４５℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を氷／水浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で注意深く急冷した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜７５％ＭＴＢＥの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。目的生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９８０ｍｇ、収率８５％）。MS ( m/z) 231.9 (M+H+)。
【０２０１】
工程２：４−（ベンジルチオ）−３−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４８】
2019529443.tif 000059
【０２０２】
４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（９８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中で合わせた。ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（６００μｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０〜３５％ＭＴＢＥの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。目的生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得た（１．１ｇ、収率１００％）。MS (m/z) 276.1 (M+H+)。
【０２０３】
工程３：４−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
４−（ベンジルチオ）−３−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かし、ＮＣＳ（１．７０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中０〜４０％ＭＴＢＥの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。目的生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（５４０ｍｇ、収率５１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.73 (m, 1H)。
【０２０４】
中間体３２は、適当なベンズアルデヒドから、中間体３１に関して記載したものと同様の三段階法によって製造した。
【０２０５】
【表７】
2019529443.tif 000060
【０２０６】
実施例１
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化４９】
2019529443.tif 000061
【０２０７】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（６．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（２．４１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）（８．６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）を注意深く加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。これらの二相性層を分離し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、標題化合物を白色固体として得た（３．７ｇ、収率５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.60 (s, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.41-3.57 (m, 5H)。MS (m/z) 486.1 (M+H+)。
【０２０８】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例１に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者により認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２０９】
【表８−１】
2019529443.tif 000062
【表８−２】
2019529443.tif 000063
【０２１０】
実施例６
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５０】
2019529443.tif 000064
【０２１１】
工程１：（Ｒ）−２−（（３−（４−クロロフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５１】
2019529443.tif 000065
【０２１２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−クロロフェノール（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ）（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（０．０８８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で１７時間置いた。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して橙色の油状物とした。粗生成物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を無色の油状物（１０３ｍｇ、収率７３％）として得た。MS (m/z) 443.0 (M+H+)。
【０２１３】
工程２：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（３．６９ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（３−（４−クロロフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０９８ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、ＮＭＯ（０．０３９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．１４ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）を得、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物に飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）（０．５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。生じた赤色固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾去した。濾液を濃縮し、得られた淡黄色油状物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭ（２ｍＬ）中で一晩撹拌し、標題化合物を白色固体として濾取した（６４ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 4H), 3.40-3.45 (m, 1H)。MS (m/z) 447.1 (M+H+)。
【０２１４】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例６に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２１５】
【表９−１】
2019529443.tif 000066
【表９−２】
2019529443.tif 000067
【表９−３】
2019529443.tif 000068
【表９−４】
2019529443.tif 000069
【表９−５】
2019529443.tif 000070
【表９−６】
2019529443.tif 000071
【表９−７】
2019529443.tif 000072
【表９−８】
2019529443.tif 000073
【表９−９】
2019529443.tif 000074
【表９−１０】
2019529443.tif 000075
【表９−１１】
2019529443.tif 000076
【表９−１２】
2019529443.tif 000077
【表９−１３】
2019529443.tif 000078
【表９−１４】
2019529443.tif 000079
【表９−１５】
2019529443.tif 000080
【表９−１６】
2019529443.tif 000081
【表９−１７】
2019529443.tif 000082
【０２１６】
実施例５８
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化５２】
2019529443.tif 000083
【０２１７】
工程１：４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2019529443.tif 000084
【０２１８】
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４４．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、室温、窒素雰囲気下、ＮＭＯ（２４．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、８７ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間−７８℃で撹拌した後、−８０℃の冷凍庫で７２時間静置した。この冷混合物を室温に温め、２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理した。有機層を取り出し、水（１Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物とした。粗生成物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにプラトーを有するヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（４９．８ｇ、収率９７％）。MS (m/z) 375.0 (M+Na+)。
【０２１９】
工程２：２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル，塩酸塩
【化５４】
2019529443.tif 000085
【０２２０】
４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶かし、室温、窒素雰囲気下、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２１６ｍＬ、８６３ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で１００分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（３Ｌ）中で摩砕し、一晩静置した。標題化合物を淡黄褐色固体として濾取した（４４ｇ、収率６３％）。MS (m/z) 253.2 (M+H+)。
【０２２１】
工程３：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル，塩酸塩（２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で処理した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。粗油状物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.43-3.60 (m, 4H), 3.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている)。MS (m/z) 428.0 (M+H+)。
【０２２２】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例５８に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２２３】
【表１０−１】
2019529443.tif 000086
【表１０−２】
2019529443.tif 000087
【表１０−３】
2019529443.tif 000088
【表１０−４】
2019529443.tif 000089
【表１０−５】
2019529443.tif 000090
【表１０−６】
2019529443.tif 000091
【表１０−７】
2019529443.tif 000092
【表１０−８】
2019529443.tif 000093
【表１０−９】
2019529443.tif 000094
【表１０−１０】
2019529443.tif 000095
【表１０−１１】
2019529443.tif 000096
【表１０−１２】
2019529443.tif 000097
【表１０−１３】
2019529443.tif 000098
【表１０−１４】
2019529443.tif 000099
【表１０−１５】
2019529443.tif 000100
【表１０−１６】
2019529443.tif 000101
【表１０−１７】
2019529443.tif 000102
【表１０−１８】
2019529443.tif 000103
【表１０−１９】
2019529443.tif 000104
【表１０−２０】
2019529443.tif 000105
【表１０−２１】
2019529443.tif 000106
【表１０−２２】
2019529443.tif 000107
【表１０−２３】
2019529443.tif 000108
【表１０−２４】
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【表１０−２５】
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【表１０−２６】
2019529443.tif 000111
【０２２４】
実施例１３５
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化５５】
2019529443.tif 000112
【０２２５】
工程１：４−（（（３Ｓ，７Ｓ）−５−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化５６】
2019529443.tif 000113
【０２２６】
ＤＣＥ（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１３．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６．６ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で７７時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷した。有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（６．２ｇ、収率４５％）。MS (m/z) 468.0 (M+H+)。
【０２２７】
工程２：４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，７Ｓ）−５−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（６．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水溶液）（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１５ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣をトルエンから再結晶させ、標題化合物を白色がかった固体として得た（５．５ｇ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.71 (s, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 3.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 486.0 (M+H+)。
【０２２８】
実施例１３６
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化５７】
2019529443.tif 000114
【０２２９】
工程１：７−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸（３Ｓ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５８】
2019529443.tif 000115
【０２３０】
ＤＣＥ（７５０ｍＬ）中、３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５３ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷し、１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シスおよびトランス異性体の粗混合物を得た。個々の異性体の分離は、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により達成した。分離した異性体画分をそれぞれプールし、濃縮し、標題化合物の個々のシスおよびトランス異性体を得た。シス異性体：（第２溶出物、１３．８ｇ、収率４４％）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.41 (br s, 9H)。MS (m/z) 357.2 (M+H+)。トランス異性体：（第１溶出物）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 1.32-1.52 (m, 9H)。MS (m/z) 357.2 (M+H+)。
【０２３１】
工程２：２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５９】
2019529443.tif 000116
【０２３２】
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中、７−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸（３Ｓ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水溶液）（２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＴＨＦ（３２ｍＬ）で希釈し、標題化合物の硫酸塩の０．２８Ｍ溶液として保存した。MS (m/z) 253.2 (M+H+)。
【０２３３】
工程３：４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
事前に調製した硫酸２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２．５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の０．２８Ｍ溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）、次いで、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えてｐＨを８に調整した。５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド（４４５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を取り出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２０２ｍｇ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 3H)。MS (m/z) 428.0 (M+H+)。
【０２３４】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例１３６に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２３５】
【表１１−１】
2019529443.tif 000117
【表１１−２】
2019529443.tif 000118
【表１１−３】
2019529443.tif 000119
【表１１−４】
2019529443.tif 000120
【表１１−５】
2019529443.tif 000121
【表１１−６】
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【表１１−７】
2019529443.tif 000123
【表１１−８】
2019529443.tif 000124
【表１１−９】
2019529443.tif 000125
【０２３６】
実施例１５７
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【化６０】
2019529443.tif 000126
【０２３７】
工程１：酢酸（Ｒ）−５−シアノ−２−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル
【化６１】
2019529443.tif 000127
【０２３８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、酢酸（Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−イル）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、５−シアノ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル（０．９７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ）（２．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．０ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．７８ｇ、収率８３％）。MS (m/z) 509.9 (M+H+)。
【０２３９】
工程２：（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【化６２】
2019529443.tif 000128
【０２４０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、酢酸（Ｒ）−５−シアノ−２−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル（１．７８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）を添加して中性ｐＨとした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、標題化合物を白色粉末として濾取した（１．２ｇ、収率７４％）。MS (m/z) 467.9 (M+H+)。
【０２４１】
工程３：（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【化６３】
2019529443.tif 000129
【０２４２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．１７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を得、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで船気した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（１８３ｍｇ、収率７８％）。MS (m/z) 549.8 (M+H+)。
【０２４３】
工程４：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（２０６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．２４ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＨＳＯ３（水溶液）で急冷し、ＴＨＦを窒素流下で濃縮することにより除去し、この水相にＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出するＣ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍ分取カラム）により精製した。生成物画分を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ、収率３０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.56 (s, 1H), 8.14-8.21 (m, 2H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49-4.64 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。MS (m/z) 583.8 (M+H+)。
【０２４４】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例１５７に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２４５】
【表１２−１】
2019529443.tif 000130
【表１２−２】
2019529443.tif 000131
【表１２−３】
2019529443.tif 000132
【表１２−４】
2019529443.tif 000133
【表１２−５】
2019529443.tif 000134
【０２４６】
実施例１７２
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【化６４】
2019529443.tif 000135
【０２４７】
工程１：３−（２−アセトキシ−４−シアノフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2019529443.tif 000136
【０２４８】
ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中、酢酸５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ）（６．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（３．０５ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５時間置いた。この反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた橙色の油状物を、ヘキサン中、０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、白色固体とした。この固体をヘキサン中２０％Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２６ｇ、収率２２％）。MS (m/z) 381.0 (M+H+- t-Bu)。
【０２４９】
工程２：３−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2019529443.tif 000137
【０２５０】
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中、３−（２−アセトキシ−４−シアノフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（９ｍＬ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（８．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物に１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ＝５に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗油状物を、ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（９１３ｍｇ、収率７０％）。MS (m/z) 261.0 (M+H+- t-Bu)。
【０２５１】
工程３：３−（４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
2019529443.tif 000138
【０２５２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．５２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間置いた。水（５０ｍＬ）を５分かけて加え、この混合物をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（２：１）（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗黄色油状物を、ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（８０８ｍｇ、収率６７％）。MS (m/z) 343.0 (M+H+- t-Bu)。
【０２５３】
工程４：４−（４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
2019529443.tif 000139
【０２５４】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（０．３５３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃に冷却し、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、１．０ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、この反応混合物を一晩室温に温めた。この反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）（４ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、この二相性混合物をセライトで濾過した後、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）ですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。橙色の粗油状物を、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（７１０ｍｇ、収率７８％）。MS (m/z) 333.0 (M+H+-Boc)。
【０２５５】
工程５：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル，塩酸塩
【化６９】
2019529443.tif 000140
【０２５６】
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中、４−（４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．０４ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応を完了させるために、この反応物に、合計２６時間撹拌しながら、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３×２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を追加した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、標題化合物を淡橙色の固体として濾取した（５５５ｍｇ、収率８８％）。MS (m/z) 333.0 (M+H+)。
【０２５７】
工程６：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１．３６ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（０．７５ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル，塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の二相性混合物に、４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗白色固体を、ヘキサン中５〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.59-4.76 (m, 3H), 4.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.24 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 498.1 (M+H+)。
【０２５８】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例１７２に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２５９】
【表１３−１】
2019529443.tif 000141
【表１３−２】
2019529443.tif 000142
【表１３−３】
2019529443.tif 000143
【表１３−４】
2019529443.tif 000144
【表１３−５】
2019529443.tif 000145
【表１３−６】
2019529443.tif 000146
【表１３−７】
2019529443.tif 000147
【０２６０】
実施例１８９
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化７０】
2019529443.tif 000148
【０２６１】
工程１：（Ｒ，Ｅ）−４−（（４−ブチリデン−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化７１】
2019529443.tif 000149
【０２６２】
ペンタ−１−エン（１０ｇ、１４ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（３３０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）の混合物に、第二世代グラブス触媒（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（６ｍＬ）を加え、この反応混合物を密閉バイアル中、室温で一晩撹拌した。この反応物に、さらに２部の第二世代グラブス触媒（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、各添加の後に２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物（１６２ｍｇ、収率４４％）を得た。MS (m/z) 458.0 (M+Na+)。
【０２６３】
工程２：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
水（１．０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）およびアセトン（１．０ｍＬ）中、（Ｒ，Ｅ）−４−（（４−ブチリデン−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２  フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＭＣ−ＯｓＯ４（１０重量％、０．０３１ｍＬ、９．８μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、さらなるアセトンですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（２２ｍｇ、収率４１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.51-4.60 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 1.41-1.54 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 3H)。MS (m/z) 470.0 (M+H+)。
【０２６４】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例１８９に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２６５】
【表１４−１】
2019529443.tif 000150
【表１４−２】
2019529443.tif 000151
【０２６６】
実施例１９３
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化７２】
2019529443.tif 000152
【０２６７】
工程１：（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−エチリデンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化７３】
2019529443.tif 000153
【０２６８】
２−メチル−２−ブテン（１７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、第二世代グラブス触媒（１００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）を加え、この反応物を密閉バイアルにて４５℃で７２時間撹拌した。反応を完了に向かわせるために、この反応物にさらに３部の第二世代グラブス触媒（各７５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、各添加の後に４５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ、収率４８％）を得た。MS (m/z) 488.0 (M+Na+)。
【０２６９】
工程２：４−（（（２Ｓ，３Ｒ，７Ｓ）−５−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリルまたは４−（（（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−５−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化７４】
2019529443.tif 000154
【０２７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−エチリデンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷し、１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。個々のジアステレオマー(diasteromers)の分離は、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により達成した。分離した異性体画分をそれぞれプールし、濃縮し、標題化合物の個々のトランスおよびシス異性体を得た。トランス異性体：（第１の溶出物、白色固体として１４０ｍｇ、収率３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.66 (s, 1H), 8.22-8.31 (m, 2H), 7.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88-4.02 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 3H)。MS (m/z) 482.0 (M+H+)。シス異性体：（第２の溶出物、透明な薄膜として１６０ｍｇ、収率３９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.71 (s, 1H), 8.26-8.34 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.87 (dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 482.0 (M+H+)。
【０２７１】
工程３：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、４−（（（２Ｓ，３Ｒ，７Ｓ）−５−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水溶液）（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、収率２８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.58 (s, 1H), 8.13-8.25 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 500.0 (M+H+)。
【０２７２】
実施例１９４
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化７５】
2019529443.tif 000155
【０２７３】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、４−（（（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−５−（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水溶液）（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（９０ｍｇ、収率５４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.72 (s, 1H), 8.23-8.34 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 2H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 500.0 (M+H+)。
【０２７４】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例１９３〜１９４に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２７５】
【表１５−１】
2019529443.tif 000156
【表１５−２】
2019529443.tif 000157
【０２７６】
実施例１９９
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化７６】
2019529443.tif 000158
【０２７７】
工程１：４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
2019529443.tif 000159
【０２７８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−エチリデンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（３４５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、１．３ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷し、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、二相性混合物を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率５２％）。MS (m/z) 389.2 (M+Na+)。
【０２７９】
工程２：２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩
【化７８】
2019529443.tif 000160
【０２８０】
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中、４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をそれに窒素をバブリングすることにより脱気した後、溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、標題化合物を得た。MS (m/z) 267.2 (M+H+)。
【０２８１】
工程３：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（４５ｍｇ、収率５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.14-5.19 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS (m/z) 462.2 (M+H+)。
【０２８２】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例１９９に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２８３】
【表１６−１】
2019529443.tif 000161
【表１６−２】
2019529443.tif 000162
【０２８４】
実施例２０６
２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７９】
2019529443.tif 000163
【０２８５】
工程１：７−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸（２Ｓ，３Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2019529443.tif 000164
【０２８６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−４−エチリデンピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷し、１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率１９％）。MS (m/z) 293.2 (M+H+- t-Bu)。
【０２８７】
工程２：２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８１】
2019529443.tif 000165
【０２８８】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、７−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸（２Ｓ，３Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水溶液）（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物を得、これをそのまま工程３で使用した。MS (m/z) 267.1 (M+H+)。
【０２８９】
工程３：２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えて硫酸を中和し、ｐｈを８に調整した。６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、収率７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.40-8.46 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 476.0 (M+H+)。
【０２９０】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例２０６に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０２９１】
【表１７−１】
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【表１７−２】
2019529443.tif 000167
【表１７−３】
2019529443.tif 000168
【０２９２】
実施例２１４
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化８２】
2019529443.tif 000169
【０２９３】
工程１：（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−エチリデンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化８３】
2019529443.tif 000170
【０２９４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ−２−エン（１５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、第二世代グラブス触媒（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（６００ｍｇ、収率４４％）。MS (m/z) 430.0 (M+Na+)。
【０２９５】
工程２：４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化８４】
2019529443.tif 000171
【０２９６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−エチリデンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷し、１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（８０ｍｇ、収率１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H)。
【０２９７】
工程３：４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中３Ｍ臭化メチルマグネシウム（２．３ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で６分間撹拌した。この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た（１５ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。MS (m/z) 456.0 (M+H+)。
【０２９８】
実施例２１５
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【化８５】
2019529443.tif 000172
【０２９９】
工程１：酢酸（Ｒ）−２−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−５−シアノ−４−フルオロフェニル
【化８６】
2019529443.tif 000173
【０３００】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、酢酸（Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−オール（３．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ）（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジイソプロピル（３．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびその混合物を撹拌しながら一晩、室温に温めた。この反応混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（４．２ｇ、収率７４％）。MS (m/z) 452.2 (M+H+)。
【０３０１】
工程２：（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【化８７】
2019529443.tif 000174
【０３０２】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、酢酸（Ｒ）−２−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−５−シアノ−４−フルオロフェニル（４．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（６５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、標題化合物を白色固体として濾取した（２．４ｇ、収率６３％）。MS (m/z) 410.1 (M+H+)。
【０３０３】
工程３：（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【化８８】
2019529443.tif 000175
【０３０４】
ＤＭＦ（１７ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．１３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ、収率９５％）。MS (m/z)  492.2 (M+H+)。
【０３０５】
工程４：４−（（（３Ｓ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【化８９】
2019529443.tif 000176
【０３０６】
ＤＣＥ（２４．４ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を得、この反応混合物を４０℃で７２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷し、１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２４５ｍｇ、収率２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.59-4.75 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 508.1 (M+H+)。
【０３０７】
工程５：４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（１６５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水溶液）（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（１２３ｍｇ、収率６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 526.1 (M+H+)。
【０３０８】
実施例２１６
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化９０】
2019529443.tif 000177
【０３０９】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（７．４ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１００℃で１時間、マイクロ波照射を施した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ分取カラム、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で２０ｍＬ／分にて溶出）により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（４０．９ｍｇ、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.83-7.89 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.38 (1H, 溶媒ピーク下に隠れている), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)。MS (m/z) 432.0 (M+H+)。
【０３１０】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例２１５〜２１６に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０３１１】
【表１８】
2019529443.tif 000178
【０３１２】
実施例２２０
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−エチニルフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化９１】
2019529443.tif 000179
【０３１３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液をエチニルトリメチルシラン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１時間、マイクロ波照射を施した。溶液をＥｔＯＡｃと水とで分液し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ分取カラム、３０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で２０ｍＬ／分にて溶出）により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−シアノ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリルを得た。MS (m/z) 514 (M+H+)。中間体を１Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１．０１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水とで分液し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ分取カラム、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で２０ｍＬ／分にて溶出）により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄褐色固体として得た（７ｍｇ、収率８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 7.99-8.07 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.72 (m, 1H), 6.69-6.89 (m, 2H), 4.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.61-3.83 (m, 3H), 3.49-3.60 (m, 2H)。MS (m/z) 442.0 (M+H+)。
【０３１４】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例２２０に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０３１５】
【表１９−１】
2019529443.tif 000180
【表１９−２】
2019529443.tif 000181
【表１９−３】
2019529443.tif 000182
【表１９−４】
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【表１９−５】
2019529443.tif 000184
【０３１６】
実施例２３１
６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ニコチノニトリル
【化９２】
2019529443.tif 000185
【０３１７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物に１００℃で２時間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物をＤＣＭと水とで分液し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、窒素流下、４０℃で濃縮した。黄色がかった粗油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ分取カラム、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で２０ｍＬ／分に溶出）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で処理し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ほぼ乾固するまで濃縮した。ヘキサンを加えて沈澱を形成させ、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、収率２８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.8, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.43-3.59 (m, 4H), 3.36-3.40 (m, 1H,  部分的に溶媒ピークに隠れている)。MS (m/z) 419.1 (M+H+)。
【０３１８】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例２３１に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０３１９】
【表２０】
2019529443.tif 000186
【０３２０】
実施例２３３
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，塩酸塩
【化９３】
2019529443.tif 000187
【０３２１】
工程１：４−（（（３Ｒ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリルまたは４−（（（３Ｓ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化９４】
2019529443.tif 000188
【０３２２】
（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−メチレンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ｍ−ＣＰＢＡ（８８０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５日間、室温で撹拌した後、追加のｍ−ＣＰＢＡ（２×２００ｍｇ、２×１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６時間、４０℃に温めた。この反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シス／トランス異性体の粗混合物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により分離した。分離した異性体画分をそれぞれプールし、濃縮し、個々のトランスおよびシス異性体を標題化合物として得た。トランス異性体：（第１の溶出物、白色固体として８０ｍｇ、収率１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.08-3.16 (m, 2H)。MS (m/z) 410.1 (M+H+)。シス異性体：（第２の溶出物、白色固体として２００ｍｇ、収率３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 410.1 (M+H+)。
【０３２３】
工程２：４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中、４−（（（３Ｒ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＮＨ３の混合物に６０℃で２０分間、マイクロ波照射を施した。この混合物を減圧下で濃縮し、この混合物を減圧下で濃縮し、数回、再溶解させ、ＤＣＭから濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（２００μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｅｔ２Ｏを撹拌しながら滴下し、生じた固体沈澱が沈澱し、これを濾取して標題化合物を得た（６１ｍｇ、収率６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03-8.15 (m, 4H), 7.76-7.86 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.49-3.64 (m, 3H), 2.96-3.16 (m, 2H)。MS (m/z) 427.0 (M+H+)。
【０３２４】
実施例２３３Ａ  −  ４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリルの結晶形１，無水エシル酸塩の製造
４０℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホン酸（７０重量％水溶液）を三等分して加えた。得られた反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。ジエチルエーテルを溶液に曇りが出るまで滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、結晶性４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，エシル酸塩(esyalte salt )（５５０ｍｇ、形態１；収率８３％）を白色固体として得た。
【０３２５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形により特徴付けられる２３３Ａの結晶形は、代表的なピークを有する。
【０３２６】
【表２１−１】
2019529443.tif 000189
【表２１−２】
2019529443.tif 000190
【０３２７】
実施例２３３Ｂ  −  ４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリルの結晶形２，エシル酸塩一水和物の製造
水（５００ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，エシル酸塩(esyalte salt)（１４８グラム、２７３ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で一晩静置した。余分な水を減圧下での蒸発により除去し、さらに真空濾過により一晩風乾した。次に、この固体を真空乾燥させて結晶を得た。
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，エシル酸塩(esyalte salt)一水和物（１４９ｇ、形態２；収率９７％）。
【０３２８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形により特徴付けられる２３３Ｂの結晶形は、代表的なピーク（ＥＸＰ１２７９６６）を有する。
【０３２９】
【表２２】
2019529443.tif 000191
【０３３０】
実施例２３４
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，塩酸塩
【化９５】
2019529443.tif 000192
【０３３１】
ＭｅＯＨ（１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中２Ｍ  ＮＨ３中、４−（（（３Ｓ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に６０℃で２０分間、マイクロ波照射を施した。この混合物を減圧下で濃縮し、数回、再溶解させ、ＤＣＭから濃縮した。次に、残渣をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（２１５μｌ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ２Ｏを撹拌しながら滴下し、生じた固体沈澱を濾取し、標題化合物を得た（６１ｍｇ、収率６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.15 (br s, 3H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 4.1, 2.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.97-3.10 (m, 2H)。MS (m/z) 427.0 (M+H+)。
【０３３２】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例２３３〜２３４に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０３３３】
【表２３−１】
2019529443.tif 000193
【表２３−２】
2019529443.tif 000194
【０３３４】
実施例２４０
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化９６】
2019529443.tif 000195
【０３３５】
工程１：４−（（（３Ｒ，７Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化９７】
2019529443.tif 000196
【０３３６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５分間撹拌した後、水で急冷し、ブラインで希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２８３ｍｇ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99-8.06 (m, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.29-3.36 (m, 3H), 3.16 (s, 2H)。
【０３３７】
工程２：４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
ＭｅＯＨ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中、４−（（（３Ｒ，７Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮＨ３の混合物に７５℃で２０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍ分取カラム、２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で５０ｍＬ／分にて溶出）により精製した。生成物画分をプールし、凍結乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１４５ｍｇ、収率４９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.99 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 2H)。MS (m/z) 451.0 (M+H+)。
【０３３８】
以下の化合物は、適宜置換された出発材料を用い、実施例２４０に記載のものと同様の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０３３９】
【表２４−１】
2019529443.tif 000197
【表２４−２】
2019529443.tif 000198
【表２４−３】
2019529443.tif 000199
【表２４−４】
2019529443.tif 000200
【表２４−５】
2019529443.tif 000201
【０３４０】
実施例２５２
４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化９８】
2019529443.tif 000202
【０３４１】
工程１：２−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）アセトアミド
【化９９】
2019529443.tif 000203
【０３４２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（５４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）混合物に、塩化２−クロロアセチル（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５分間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、収率８７％）。MS (m/z) 527.1 (M+H+)。
【０３４３】
工程２：４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−８−オキソ−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１００】
2019529443.tif 000204
【０３４４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（５５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この反応混合物を室温で２時間置いた。この混合物を氷浴で冷却し、水の滴下で注意深く急冷した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、水層を取り出し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率２６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.93-4.00 (m, 3H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 2H)。MS (m/z) 491.1 (M+H+)。
【０３４５】
工程３：４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化１０１】
2019529443.tif 000205
【０３４６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−８−オキソ−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で３時間加熱した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で９０分間加熱した。この混合物を濃縮し、２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、凍結乾燥させて標題化合物を得た（４４ｍｇ、収率２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.18 (br s, 2H), 8.43-8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-8.09 (m, 2H), 7.82-7.92 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.7, 4.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.02-3.17 (m, 2H)。MS (m/z) 477.1 (M+H+)。
【０３４７】
工程４：４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４４ｍｇ）をＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を取り出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（遊離塩基）（４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を得た。この材料をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かし、ホルムアルデヒド（０．０１９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、数回、再溶解させ、ＤＣＭから濃縮し、蒸発乾固させ、標題化合物を得た（２５ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-8.07 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 3.89 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43-3.54 (m, 4H), 2.19-2.40 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。MS (m/z) 491.0 (M+H+)。
【０３４８】
以下の化合物は、エポキシ化からトランス異性体を単離し、実施例２５２に記載のものと同様の手順を用いることにより製造した。当業者に認識されるように、この類似の実施例は、一般反応条件に変更を含み得る。
【０３４９】
【表２５】
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【０３５０】
実施例２５４
４−（（（５Ｓ，９Ｓ）−７−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−９−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１０２】
2019529443.tif 000207
【０３５１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍ分取カラム、３０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で５０ｍＬ／分にて溶出）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、収率１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78-8.03 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H)。MS (m/z) 477.1 (M+H+)。
【０３５２】
実施例２５５
４−（（（５Ｒ，９Ｓ）−７−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−９−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１０３】
2019529443.tif 000208
【０３５３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍ分取カラム、３０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で５０ｍＬ／分にて溶出）により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、収率１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 7.81-7.91 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.66-3.77 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている)。MS (m/z) 477.1 (M+H+)。
【０３５４】
実施例２５６
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
2019529443.tif 000209
【０３５５】
工程１：４−（（（２Ｓ，３Ｒ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリルまたは４−（（（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１０５】
2019529443.tif 000210
【０３５６】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−エチリデンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（６００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷し、１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗トランス／シス異性体混合物を精製し、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により分離した。標題化合物の個々のトランスおよびシス異性体が単離された。トランス異性体（第１の溶出物、２４０ｍｇ、収率３８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88-4.01 (m, 2H), 3.60 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 5.3 Hz, 3H), MS (m/z) 424.0 (M+H+)。シス異性体（第２の溶出物、１６０ｍｇ、収率２６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.80 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.54-3.71 (m, 3H), 3.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 5.0 Hz, 3H), MS (m/z) 424.0 (M+H+)。
【０３５７】
工程２：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
４−（（（２Ｓ，３Ｒ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、密閉試験管で、ジオキサン中０．５Ｍ  ＮＨ３（９．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（６ｍｇ、９μｍｏｌ）と混合し、この混合物を７５℃で７２時間加熱した。２回目のトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を追加し、反応物をさらに２４時間７５℃で加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍ分取カラム、１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で５０ｍＬ／分にて溶出）により精製した。標題化合物は白色固体として単離された（５ｍｇ、収率１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78-7.87 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.59-3.70 (m, 3H), 3.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS (m/z) 441.1 (M+H+)。
【０３５８】
実施例２５７
４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
2019529443.tif 000211
【０３５９】
工程１：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１０７】
2019529443.tif 000212
【０３６０】
水（２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）、およびアセトン（２ｍＬ）中、（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−エチリデンピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．１７ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＨＳＯ３（水溶液）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。標題化合物は白色固体として単離された（４７１ｍｇ、収率９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 442.0 (M+H+)。
【０３６１】
工程２：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（３６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｓＣｌ（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで処理し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）エチルを得、これをＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、対応するエポキシド４−（（（２Ｓ，３Ｒ，７Ｓ）−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリルを得、これをジオキサン中０．５Ｍ  ＮＨ３（２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で７日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍ分取カラム、１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配で５０ｍＬ／分にて溶出）により精製した。目的生成物画分をプールし、凍結乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（８４ｍｇ、収率２３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.76-7.88 (m, 5H), 6.93 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (m/z) 441.1 (M+H+)。
【０３６２】
実施例２５８−カプセル剤組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表２に示される割合の成分を充填することにより製造される。
【０３６３】
【表２６】
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【０３６４】
実施例２５９−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で１．７重量％の４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（実施例２の化合物）を撹拌することにより製造される。
【０３６５】
実施例２６０  錠剤組成物
下表３に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＴＲＰＶ４阻害剤を示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
【表２７】
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【０３６６】
本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定さないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲内にある総ての改変に対する権利が留保されるものと理解されるべきである。
【国際調査報告】
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