(57)【要約】本開示は、メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体、それらの合成、及び抗がん化合物としてのそれらの使用に関する。【選択図】図２Ａ
2019509980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2019509980.tif 000029
の化合物であって、
式中、
Ｒは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、
前記化合物。
【請求項２】
Ｒが、非置換または置換フェニル、非置換または置換複素環、及び非置換または置換アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、
2019509980.tif 000030
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
2019509980.tif 000031
の化合物であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２またはＲ２及びＲ３またはＲ３及びＲ４またはＲ４及びＲ５は、一緒になって、任意選択的に置換されている、５もしくは６員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを任意選択的に形成することができる、
前記化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルキニル、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキニル、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ４は、トリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、水素である、請求項４または７に記載の化合物。
【請求項９】
フマル酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
先行請求項のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物を作製する方法であって、メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることを含む、前記方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物を作製する方法であって、
（ａ）ＭＭＢメシレートを、溶媒の存在下、アルキルアジドと接触させて、ＭＭＢのアジド誘導体を得ることと、
（ｂ）前記メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物を作製する方法であって、
（ａ）ＭＭＢを、プロトン受容体及び溶媒の存在下、メシレートと接触させて、ＭＭＢメシレートを得ることと、
（ｂ）前記ＭＭＢメシレートを、溶媒の存在下、アルキルアジドと接触させて、ＭＭＢのアジド誘導体を得ることと、
（ｃ）前記メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項１４】
前記アセチレン化合物が、式（ＩＩＩ）：
2019509980.tif 000032
を含み、
式中、Ｒは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、
請求項１１、１２、または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＭＭＢのアジド誘導体対前記アセチレン化合物のモル対モル比が、１：１．２である、請求項１１〜１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記銅触媒がヨウ化銅である、請求項１１〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＯ−１発現を誘発させるための方法であって、細胞を、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１８】
ＮＦ−κＢ経路を阻害するための方法であって、細胞を、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１９】
対象において、がん細胞の成長を阻害する方法であって、前記対象に、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
がんを治療、安定化または予防する方法であって、対象に、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
この発明は、国立衛生研究所によって与えられたＲ０１ＣＡ１５８２７５の下で政府援助によりなされた。政府は、この発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１６年１月２９日に提出された米国仮特許出願第６２／２８９，０１７号の利益を主張し、その開示内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本開示は、メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体、それらの合成、及び抗がん化合物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
パルテノリド（ＰＴＬ）は、薬草であるナツシロギク（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）に見られる豊富なセスキテルペンラクトンであり、特にその抗白血病特性について、集中的な薬理学的研究が行われている。ＰＴＬ及びその誘導体の初期の生物力学的な研究は、化合物が、ＮＦ−κＢ転写因子複合体を阻害することにより、ＮＦ−κＢによって制御される抗アポトーシス遺伝子を下方調節することによってアポトーシスを促進することを示している。ＰＴＬ及びその誘導体はまた、グルタチオンの機能、具体的には、グルタチオンの活性酸素種を隔離する能力を妨げ得る。培養では、ＰＴＬは、培養中の原発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の強固なアポトーシスを誘発する。乏しい水溶性を克服するために、ＰＴＬは、アルキルアミノによって誘導体化され得、これは、水溶性塩に転換することができる。ＰＴＬの一連のフッ素化アミノ誘導体は、ＨＬ−６０（ヒト前骨髄球性白血病）細胞における抗増殖性アッセイにおいて活性を示す。ＰＴＬはまた、ＰＴＬ分子の化学的修飾から生じるいくつかの抗白血病化合物の源にもなっている。
【０００５】
メランポマグノリドＢ（ＭＭＢ）は、元々はＭａｇｎｏｌｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａから単離されたメランポリドであり、ＰＴＬの特性と同様の特性を有する抗白血病性セスキテルペンである。しかし、バイオアベイラビリティが改良され、かつｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が伸び、また、水溶性が増加した新規の化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
態様において、本開示は、式（Ｉ）：
2019509980.tif 000003
の化合物を提供し、
式中、
Ｒは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０００７】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
2019509980.tif 000004
の化合物を提供し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２またはＲ２及びＲ３またはＲ３及びＲ４またはＲ４及びＲ５は、一緒になって、任意選択的に置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの５もしくは６員環を任意選択的に形成することができる。
【０００８】
さらに別の態様において、本開示は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物を作製する方法を提供し、当該方法は、メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【０００９】
さらになお別の態様において、本開示は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物を作製する方法を提供し、当該方法は、（ａ）ＭＭＢメシレートを、溶媒の存在下、アルキルアジドと接触させて、ＭＭＢのアジド誘導体を得ることと、（ｂ）メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００１０】
異なる態様において、本開示は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物を作製する方法を提供し、当該方法は、（ａ）ＭＭＢを、プロトン受容体及び溶媒の存在下、メシレートと接触させて、ＭＭＢメシレートを得ることと、（ｂ）ＭＭＢメシレートを、溶媒の存在下、アルキルアジドと接触させて、ＭＭＢのアジド誘導体を得ることと、（ｃ）メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００１１】
他の態様において、本開示は、ＨＯ−１発現を誘発させるための方法を提供し、当該方法は、細胞を、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む組成物と接触させることを含む。加えて、本開示は、ＮＦ−κＢ経路を阻害するための方法を提供し、当該方法は、細胞を、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む組成物と接触させることを含む。さらに、本開示は、対象において、がん細胞の成長を阻害する方法を提供し、当該方法は、対象に、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む。さらには、本開示は、がんを治療、安定化または予防する方法を提供し、当該方法は、対象に、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００１２】
本出願ファイルは、カラーで作成した少なくとも１の写真を含む。カラー写真を含むこの特許出願公開公報のコピーは、請求及び必要な手数料の支払いに応じて当局によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の構造を示す。
【図１Ｂ】メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の構造を示す。
【図２Ａ】Ｍ９−ＥＮＬ１細胞株に対するメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の抗白血病活性を示す。
【図２Ｂ】Ｍ９−ＥＮＬ１細胞株に対するメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の抗白血病活性を示す。
【図２Ｃ】Ｍ９−ＥＮＬ１細胞株に対するメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の抗白血病活性を示す。
【図２Ｄ】Ｍ９−ＥＮＬ１細胞株に対するメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の抗白血病活性を示す。
【図２Ｅ】Ｍ９−ＥＮＬ１細胞株に対するメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の抗白血病活性を示す。
【図３】Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、原発性ＡＭＬに対するメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の抗白血病活性を示す。ＡはＡＭＬ１であり、Ｂ及びＣはＡＭＬ２であり、ＤはＡＭＬ３である。
【図４】Ａ及びＢは、ウエスタンブロットアッセイを使用することによる、ＨＯ−１の誘発におけるＪＶＭ４−２９及びＰＴＬの比較試験を示す免疫ブロットのグラフを示す。
【図５】培養におけるＭ９ＥＮＬ１細胞に対するＪＶＭ４−２９及びＰＴＬの生存率（ＥＣ５０）を示すグラフを表示する。
【図６】ＪＶＭ４−２９及びＰＴＬによるＮＦ−κＢ阻害試験を示す免疫ブロットを示す。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
ＭＭＢは、ＰＴＬのＣ１０メチル基の酸化セレン酸化を介してパルテノリドから合成され得、これは、結果として、Ｃ９−Ｃ１０結合の同時のトランスからシスへの幾何学変換も引き起こす。ＭＭＢ分子の構造は、ＰＴＬよりも、種々のＭＭＢ誘導体の合成に関してさらなる範囲及び機会を与える。なぜなら、ＭＭＢ分子は、共役化学を介しての広範な新規のＭＭＢ誘導体の合成を可能にする、アリル型のヒドロキシル基をＣ−１４において含有するからである。セスキテルペンの、抗がん活性をさらに向上させ、かつ薬物様の特性をさらに改良するために、メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体のライブラリーを、クリック化学方法を介してメランポマグノリドＢのアジド誘導体及びアセチレン試薬を利用することによって設計及び合成した。これらの新規のアナログの合成手順及び抗がん活性は、現開示に記載されている。かかる化合物は、ナノモル濃度範囲で優れた抗白血病活性を示した。
【００１５】
Ｉ．組成物
（ａ）式（Ｉ）及び（ＩＩ）を含む化合物
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
2019509980.tif 000005
を含む化合物を提供し、
式中、
Ｒは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１６】
一実施形態において、化合物は、式（Ｉ）を含み、Ｒは、非置換または置換フェニル、非置換または置換ビフェニル環系、非置換または置換炭素環式環系、例えば、シクロアルカン、シクロアルカン、もしくはこれらの組み合わせ、非置換または置換複素環式環系、例えば、アジチジン、ピリジン、ピロール、ピロリジン、ピラン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアジン、ジチアジン、１，４−チアゼピン、チオフェン、フラン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、カルバゾール、ジベンゾフラン、クロメン、クマリン、キサンテン、キナゾリンもしくはキノキサリンからなる群から選択される。
【００１７】
別の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）を含み、Ｒは、非置換または置換フェニル、非置換または置換複素環、及び非置換または置換アルキルからなる群から選択される。
【００１８】
さらに別の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）を含み、Ｒは、以下からなる群から選択される：
2019509980.tif 000006
【００１９】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
2019509980.tif 000007
を含む化合物を提供し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２またはＲ２及びＲ３またはＲ３及びＲ４またはＲ４及びＲ５は、一緒になって、任意選択的に置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの５もしくは６員環を任意選択的に形成することができる。
【００２０】
一実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルキニル、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２１】
別の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキニル、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２２】
アルキルアルキルアミノ基は、二置換アミン基である。アルキル基は、それぞれ、同じであっても異なっていてもよい。一実施形態において、両方のアルキル基が、低級アルキル基である。アミジン窒素基は、各位置において、水素、アルキル、または置換アルキルによってさらに置換されていてよい。好ましくは、アミジン窒素は、水素によってそれぞれ置換されている。上記基がアミンであるとき、アミンは、第１級、第２級、または第３級アミンであってよい。好ましくは、アミン置換基は、低級アルキル基である。エステル基は、エステルのカルボニル端または酸素端のいずれかにおいて結合していてよい。エステルの反対の末端は、アルキルまたは置換アルキルであってよい。好ましくは、エステルは低級アルキルである。
【００２３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物は、遊離形態または塩であってよい。化合物が塩形態であるとき、塩は、好ましくは、薬学的に許容可能な塩である。薬学的に許容可能な塩として、限定することなく、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸銅、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸、酒石酸水素塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、一水和物、ムチン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、次亜リン酸塩、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸塩、イソクエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、テレフタル酸塩などを挙げることができる。他の実施形態において、薬学的に許容可能な塩として、アルカリまたはアルカリ土類金属イオン塩が挙げられる。特に、ナトリウム、カリウムまたは他の薬学的に許容可能な無機塩が使用される。塩形態は、非結晶であってよく、あるいは、水和物、またはアルコールもしくは他の溶媒との溶媒和物を含めた種々のポリマー形態であってよい。特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）は、フマル酸塩であってよい。具体的には、フマル酸塩としてのジメチルアミノ付加物は、メタノール中での式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物とジメチルアミンとの反応、続いての、遊離塩形態よりも水溶性である対応するフマル酸塩への変換によって調製されてよい。
【００２４】
（ｂ）医薬組成物
本開示はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物と、少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。種々の実施形態において、セクションＩ（ａ）に記載されている化合物の１以上は、少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤と合わされてよい。
【００２５】
（ｉ）賦形剤
本開示の医薬組成物は、少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。好適な賦形剤の非限定例として、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、分散剤、安定剤、保存剤、及び着色剤を挙げることができる。賦形剤の量及び種類は、薬学の公知の原理に従って選択されてよい。
【００２６】
一実施形態において、賦形剤は、少なくとも１の希釈剤を含んでいてよい。好適な希釈剤の非限定例として、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、酢酸塩及び酪酸塩の混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、リン酸化トウモロコシデンプン、アルファトウモロコシデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン−ラクトース、デンプン−炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、ならびにトレハロースを挙げることができる。
【００２７】
別の実施形態において、賦形剤は、結合剤を含んでいてよい。好適な結合剤として、限定されないが、デンプン、アルファデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、単糖類、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びこれらの組み合わせを挙げることができる。
【００２８】
別の実施形態において、賦形剤は、充填剤を含んでいてよい。好適な充填剤として、限定されないが、炭水化物、無機化合物、及びポリビニルピロリドンを挙げることができる。非限定例として、充填剤は、硫酸カルシウム、二塩基及び三塩基の両方、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールであってよい。
【００２９】
さらに別の実施形態において、賦形剤は、緩衝剤を含んでいてよい。緩衝液として、リン酸、炭酸、クエン酸などを挙げることができる。好適な緩衝剤の代表例として、限定されないが、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＡＰＳ、Ｂｉｃｉｎｅ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、ＴＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、トリス緩衝液または緩衝生理食塩水塩（例えば、トリス緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）を挙げることができる。
【００３０】
種々の実施形態において、賦形剤は、ｐＨ調整剤を含んでいてよい。非限定例として、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムであってよい。
【００３１】
別の代替の実施形態において、賦形剤はまた、保存剤を含んでいてもよい。好適な保存剤の非限定例として、抗酸化剤、例えば、アルファ−トコフェロールもしくはアスコルビン酸塩、またはＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）などを挙げることができる。
【００３２】
さらなる実施形態において、賦形剤は、崩壊剤を含んでいてよい。好適な崩壊剤として、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、そのアルファ及び加工デンプン、甘味料、クレイ、例えば、ベントナイト、微結晶セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば、アガー、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントを挙げることができる。
【００３３】
なお別の実施形態において、賦形剤は、分散向上剤を含んでいてよい。好適な分散剤として、限定されないが、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、及び微結晶セルロースを挙げることができる。
【００３４】
さらなる実施形態において、賦形剤は、滑沢剤を含んでいてよい。好適な滑沢剤の非限定例として、鉱物、例えば、タルクまたはシリカ、及び脂質、例えば、野菜ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸を挙げることができる。
【００３５】
さらに別の実施形態において、着色剤を付与することが望ましい場合がある。好適な着色添加物として、限定されないが、食品、薬剤及び化粧品用色素（ＦＤ＆Ｃ）、薬剤及び化粧品用色素（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬剤及び化粧品用色素（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）を挙げることができる。
【００３６】
組成物における賦形剤（複数可）の重量分率は、組成物の合計重量の約９８％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％、または約１％以下であってよい。
【００３７】
医薬組成物は、固体、液体、またはクリーム剤形を形成するために１以上賦形剤と混合されてよい。固体、液体、またはクリーム剤形を製剤化する方法は、当該分野において公知である。
【００３８】
（ｉｉ）任意選択的な追加の薬剤成分
任意選択的に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を含む化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を含む他の化合物と組み合わされてよく、または、１もしくは１を超える追加の活性薬剤成分と組み合わされてよい。
【００３９】
ＩＩ．合成方法
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物を製造するための方法
本開示は、クリック化学方法を利用した、銅触媒、トリエチルアミン及びアセトニトリル−水の存在下でのメランポマグノリドＢのアジド誘導体と様々なアセチレン試薬との反応による、種々のメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の合成も記載する。アジド誘導体を得るために、ＭＭＢメシレートを、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの存在下、アジ化ナトリウムと８０℃で１時間反応させた。
【００４０】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物を作製する方法を提供する。当該方法は、メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００４１】
別の実施形態において、上記方法は、（ａ）ＭＭＢメシレートを、溶媒の存在下、アルキルアジドと接触させて、ＭＭＢのアジド誘導体を得ることと、（ｂ）メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００４２】
さらに別の実施形態において、上記方法は、（ａ）ＭＭＢを、プロトン受容体及び溶媒の存在下、メシレートと接触させて、ＭＭＢメシレートを得ることと、（ｂ）ＭＭＢメシレートを、溶媒の存在下、アルキルアジドと接触させて、ＭＭＢのアジド誘導体を得ることと、（ｃ）メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００４３】
（ａ）ＭＭＢからＭＭＢメシレートへ
態様において、上記方法は、一部において、ＭＭＢを、トリエチルアミン及び溶媒の存在下、メシレートと接触させて、ＭＭＢメシレートを得ることを含んでいてよい。
【００４４】
メシレートは、メタンスルホン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）の任意の塩またはエステルである。塩において、メシレートは、ＣＨ３ＳＯ３−アニオンとして存在する。特定の実施形態において、メシレートは、塩化メシレートである。
【００４５】
ＭＭＢ対メシレートのモル対モル比は、本発明の異なる実施形態にわたって変動し得る。一実施形態において、ＭＭＢ対メシレートの比は、約０．１：１〜約１：１０で変動する。いくつかの実施形態において、ＭＭＢ対メシレートのモル対モル比は、約０．５：１〜約１：５である。種々の実施形態において、ＭＭＢ対メシレートのモル対モル比は、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、または約１：１．５である。例示的な実施形態において、ＭＭＢ対メシレートのモル対モル比は、１：１である。
【００４６】
反応は、好ましくは溶媒中で実施され、より好ましくは有機溶媒中で実施される。溶媒は、アルカン及び置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、アルコール溶媒、ハロゲン化溶媒、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにこれらの組み合わせを含めたものから限定することなく選択されてよい。好適な有機溶媒の非限定例は、アセトニトリル、アセトン、アリルアルコール、ベンゼン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、臭化エチレン、ギ酸、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、臭化メチレン、塩化メチレン、ヨウ化メチル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、プロパノール、酢酸ｎ−プロピル、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラクロロエタン、トルエン、トリクロロエタン、水、キシレン及びこれらの組み合わせである。実施形態において、溶媒は、非極性溶媒であってよい。非極性溶媒の非限定例として、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル及びジクロロメタンが挙げられる。例示的な実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンである。
【００４７】
プロトン受容体が、概して、反応を促進するために添加される。プロトン受容体は、約７超、または約７〜約１３、より好ましくは約８〜約１０のｐＫａを一般に有する。代表的なプロトン受容体として、限定されないが、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）、二及び三塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４及びＮａＰＯ４など）、重炭酸塩、塩、水酸化物、アルコキシド（直鎖及び分岐状を含めた、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド及びペントキシドを含む）、ならびに有機プロトン受容体（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、ならびにこれらの混合物を挙げることができる。いくつかの実施形態において、プロトン受容体は、好適な対イオン、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって安定化されてよい。例示的な実施形態において、プロトン受容体は、トリエチルアミンである。
【００４８】
反応が行われる時間量は、異なる実施形態の中で変動してもよい。いくつかの実施形態において、反応は、約１０分〜約１２時間の期間にわたって行われてよい。特定の実施形態において、反応は、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間実施される。例示的な実施形態において、反応は、約３０分間行われる。
【００４９】
温度は、異なる実施形態にわたって変動してよく、いくつかの実施形態において、温度は、約０℃〜約４０℃の範囲であってよい。特定の実施形態において、温度は、約０℃〜約３５℃、約０℃〜約２５℃、約０℃〜約１５℃、または約０℃〜約５℃の範囲であってよい。例示的な実施形態において、反応は、約０℃で行われる。
【００５０】
合成された化合物は、その粗形態で使用されてよく、または精製されてよい。化合物は、カラムクロマトグラフィ、結晶化、蒸留、抽出などを通すことを含めた、当該分野において公知であるいずれの好適な方法によって精製されてもよい。１つの具体的な実施形態において、化合物は、水で洗浄され、ジクロロメタンで抽出され、濃縮される。
【００５１】
（ｂ）ＭＭＢメシレートからＭＭＢのアジド誘導体へ
別の態様において、上記方法は、一部において、ＭＭＢメシレートを、溶媒の存在下、アルキルアジドと接触させて、ＭＭＢのアジド誘導体を得ることを含んでいてよい。
【００５２】
アジドは、式Ｎ３−を有するアニオンである。アルキルアジドは、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム及びアジ化トリメチルシリルからなる群から選択される。特定の実施形態において、アルキルアジドは、アジ化ナトリウムである。
【００５３】
ＭＭＢメシレート対アルキルアジドのモル対モル比は、本発明の異なる実施形態にわたって変動し得る。一実施形態において、ＭＭＢメシレート対アルキルアジドの比は、約０．１：１〜約１：１０で変動する。いくつかの実施形態において、ＭＭＢメシレート対アルキルアジドのモル対モル比は、約１：１〜約１：５である。種々の実施形態において、ＭＭＢメシレート対アルキルアジドのモル対モル比は、約１：１．５、約１：１．６、約１：１．７、約１：１．８、約１：１．９、約１：２、約１：２．１、約１：２．２、約１：２．３、約１：２．４、または約１：２．５である。例示的な実施形態において、ＭＭＢメシレート対アルキルアジドのモル対モル比は、１：２である。
【００５４】
反応は、好ましくは溶媒中で実施され、より好ましくは有機溶媒中で実施される。溶媒は、アルカン及び置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、アルコール溶媒、ハロゲン化溶媒、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにこれらの組み合わせを含めたものから限定することなく選択されてよい。好適な有機溶媒の非限定例は、アセトニトリル、アセトン、アリルアルコール、ベンゼン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、臭化エチレン、ギ酸、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、臭化メチレン、塩化メチレン、ヨウ化メチル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、プロパノール、酢酸ｎ−プロピル、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラクロロエタン、トルエン、トリクロロエタン、水、キシレン及びこれらの組み合わせである。例示的な実施形態において、溶媒は、ジクロロメタン及びアセトニトリルである。別の例示的な実施形態において、溶媒は、１：１の比でのジクロロメタン及びアセトニトリルである。
【００５５】
反応が行われる時間量は、異なる実施形態の中で変動してもよい。いくつかの実施形態において、反応は、約１０分〜約１２時間の期間にわたって行われてよい。特定の実施形態において、反応は、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間実施される。例示的な実施形態において、反応は、約１時間行われる。
【００５６】
温度は、異なる実施形態で変動してよく、いくつかの実施形態において、温度は、約５０℃〜約１００℃の範囲であってよい。特定の実施形態において、温度は、約６０℃〜約９０℃、約６０℃〜約８０℃、約７０℃〜約９０℃、または約８０℃〜約９０℃の範囲であってよい。例示的な実施形態において、反応は、約８０℃で行われる。
【００５７】
合成された化合物は、その粗形態で使用されてよく、または精製されてよい。化合物は、カラムクロマトグラフィ、結晶化、蒸留、抽出などを通すことを含めた、当該分野において公知であるいずれの好適な方法によって精製されてもよい。１つの具体的な実施形態において、溶媒が蒸発されて、化合物がカラム精製に供される。
【００５８】
（ｃ）ＭＭＢのアジド誘導体から式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物へ
さらに別の態様において、上記方法は、メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、銅触媒、プロトン受容体及び溶媒の存在下、アセチレン化合物と接触させて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００５９】
アセチレン化合物は、芳香族、脂肪族またはヘテロ芳香族であってよい。アセチレン化合物は、式（ＩＩＩ）：
2019509980.tif 000008
を一般に含み、
式中、Ｒは、セクションＩ（ａ）において定義されている通りである。具体的には、Ｒは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミジン、アミノ、カルボキシル、エステル、アルキルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６０】
ＭＭＢのアジド誘導体対アセチレン化合物のモル対モル比は、本発明の異なる実施形態にわたって変動し得る。一実施形態において、ＭＭＢのアジド誘導体対アセチレン化合物の比は、は、約０．１：１〜約１：１０で変動する。いくつかの実施形態において、ＭＭＢのアジド誘導体対アセチレン化合物のモル対モル比は、約０．５：１〜約１：５である。種々の実施形態において、ＭＭＢのアジド誘導体対アセチレン化合物のモル対モル比は、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、約１：１．５、約１：１．６、約１：１．７、約１：１．８、約１：１．９、または約１：２である。例示的な実施形態において、ＭＭＢのアジド誘導体対アセチレン化合物のモル対モル比は、１：１．２である。
【００６１】
反応は、銅触媒の存在下で実施される。銅触媒の非限定例として、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、硫酸銅（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ）、塩化銅（ＣｕＣｌ）、次亜硫酸銅（ＣｕＳＯ２・５Ｈ２Ｏ）、Ｃｕ／Ｆｅ、ＣｕＢｒ（ＰＰｈ３）３、及びＣｕ／Ｃが挙げられる。特定の実施形態において、銅触媒は、ＣｕＩである。ＭＭＢのアジド誘導体対銅触媒のモル対モル比は、本発明の異なる実施形態にわたって変動し得る。一実施形態において、ＭＭＢのアジド誘導体対銅触媒の比は、約１：１〜約１：０．０１で変動する。いくつかの実施形態において、ＭＭＢのアジド誘導体対銅触媒のモル対モル比は、約１：１〜約１：０．１である。種々の実施形態において、ＭＭＢのアジド誘導体対銅触媒のモル対モル比は、約１：１、約１：０．９、約１：０．８、約１：０．７、約１：０．６、約１：０．５、約１：０．４、約１：０．３、約１：０．２、約１：０．１、または約１：０．０５である。例示的な実施形態において、ＭＭＢのアジド誘導体対銅触媒のモル対モル比は、１：０．１である。
【００６２】
反応は、好ましくは溶媒中で実施され、より好ましくは有機溶媒中で実施される。溶媒は、アルカン及び置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、アルコール溶媒、ハロゲン化溶媒、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにこれらの組み合わせを含めたものから限定することなく選択されてよい。好適な有機溶媒の非限定例は、アセトニトリル、アセトン、アリルアルコール、ベンゼン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、臭化エチレン、ギ酸、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、臭化メチレン、塩化メチレン、ヨウ化メチル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、プロパノール、酢酸ｎ−プロピル、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラクロロエタン、トルエン、トリクロロエタン、水、キシレン及びこれらの組み合わせである。例示的な実施形態において、溶媒は、水及びアセトニトリルである。別の例示的な実施形態において、溶媒は、１：９の比での水及びアセトニトリルである。
【００６３】
プロトン受容体が、概して、反応を促進するために添加される。プロトン受容体は、約７超、または約７〜約１３、より好ましくは約８〜約１０のｐＫａを一般に有する。代表的なプロトン受容体として、限定されないが、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）、二及び三塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４及びＮａＰＯ４など）、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物、アルコキシド（直鎖及び分岐状を含めた、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド及びペントキシドを含む）、ならびに有機プロトン受容体（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、ならびにこれらの混合物を挙げることができる。いくつかの実施形態において、プロトン受容体は、好適な対イオン、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって安定化されてよい。例示的な実施形態において、プロトン受容体は、トリエチルアミンである。
【００６４】
反応が行われる時間量は、異なる実施形態の中で変動してもよい。いくつかの実施形態において、反応は、約６時間〜約３６時間の期間にわたって行われてよい。特定の実施形態において、反応は、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間、約２７時間、約２８時間、約２９時間、約３０時間、約３１時間、約３２時間、約３３時間、約３４時間、約３５時間、または約３６時間実施される。例示的な実施形態において、反応は、約６時間〜約２４時間行われる。
【００６５】
温度は、異なる実施形態にわたって変動してよく、いくつかの実施形態において、温度は、約１５℃〜約４５℃の範囲であってよい。特定の実施形態において、温度は、約２０℃〜約４０℃、約２５℃〜約３５℃、約２５℃〜約３０℃、または約２０℃〜約３０℃の範囲であってよい。例示的な実施形態において、反応は、約２５℃で行われる。
【００６６】
合成された化合物は、その粗形態で使用されてよく、または精製されてよい。化合物は、カラムクロマトグラフィ、結晶化、蒸留、抽出などを通すことを含めた、当該分野において公知であるいずれの好適な方法によって精製されてもよい。１つの具体的な実施形態において、溶媒が蒸発されて、化合物がカラム精製に供される。
【００６７】
ＩＩＩ．式（Ｉ）または（ＩＩ）を含む化合物の使用方法
態様において、本開示は、ＨＯ−１発現を誘発させるための方法を提供する。上記方法は、細胞を、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む組成物と接触させることを含む。ＨＯ−１は、酵素ヘムオキシゲナーゼ１（ＥＣ１．１４．９９．３）をコードするヒト遺伝子であり、ＨＭＯＸ１、ＨＭＯＸ１Ｄ、ＨＯ−１、ＨＳＰ３２、ｂＫ２８６Ｂ１０、及びヘムオキシゲナーゼ１とも称される場合がある。細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏであってもｉｎ  ｖｉｖｏであってもよい。タンパク質発現を測定する方法は、当該分野において周知である。加えて、本開示は、ＮＦ−κＢ経路を阻害するための方法を提供する。上記方法は、細胞を、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む組成物と接触させることを含む。細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏであっても、ｉｎ  ｖｉｖｏであってもよい。ＮＦ−κＢ経路の活性を測定する方法は、当該分野において公知である。例えば、Ｐ６５サブユニットのリン酸化が測定され得る。
【００６８】
別の態様において、本開示は、対象において、がん細胞の成長を阻害する方法を提供する。上記方法は、対象に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含み、その量は、がん細胞の成長を阻害するのに有効である。細胞成長または増殖は、標準の細胞生存率または細胞毒性アッセイ（例えば、ＤＮＡ含量、細胞透過性などに基づく）を、細胞計数方法（例えば、フローサイトメトリー、光学密度）と併用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて成長した細胞において測定され得る。細胞成長または増殖は、撮像法及び／または分子診断指標を使用してｉｎ  ｖｉｖｏで測定され得る。実施形態において、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との接触は、がん細胞の成長を選択的に阻害する。そのため、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、同じ濃度において、非がん細胞をあまり殺傷しない。したがって、非がん細胞の５０％超が、同じ濃度において式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と接触した後に生存可能である。例えば、非がん細胞の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％が、同じ濃度において式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と接触した後に生存可能である。または、非がん細胞の５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％が、同じ濃度において式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と接触した後に生存可能である。種々の実施形態において、がん細胞の成長は、参照値と比較して、約０．５倍、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約８倍、約１０倍、または１０倍超阻害され得る。種々の他の実施形態において、がん細胞の成長は、参照値と比較して、０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、８倍、１０倍、または１０倍超阻害され得る。他の実施形態において、がん細胞の成長は、細胞が（アポトーシスまたは壊死を介して）細胞死を経験する程度まで阻害され得る。当該分野において公知である任意の好適な参照値が使用されてよい。例えば、好適な参照値は、当該分野において公知である方法によって求められる細胞の基準成長速度であってよい。別の例において、好適な参照値は、同じ対象から得られる参照試料におけるがん細胞の数の測定値であってよい。例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療の有効性または効能をモニタリングするとき、参照試料は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療または投与を開始する前に対象から得られる試料であってよい。
【００６９】
さらに別の態様において、本開示は、がんを治療、安定化または予防する方法を提供する。上記方法は、対象に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む。「がんを治療、安定化または予防する」は、腫瘍のサイズもしくはがん細胞の数の低減を引き起こすか、腫瘍のサイズの増加もしくはがん細胞の増殖を遅延もしくは予防するか、腫瘍もしくは他のがんの消失とその再発との間の無病の生存期間を増加させるか、腫瘍もしくは他のがんの最初もしくは後の発生を予防するか、または腫瘍もしくは他のがんに関連する不利な症状を低減することを意味する。望ましい実施形態において、治療で生き残る腫瘍またはがん性細胞のパーセントは、任意の標準アッセイ（例えば、カスパーゼアッセイ、ＴＵＮＥＬ及びＤＮＡ断片化アッセイ、細胞透過性アッセイ、ならびにＡｎｎｅｘｉｎ  Ｖアッセイ）によって測定したとき、腫瘍またはがん性細胞の最初の数よりも少なくとも２０、４０、６０、８０、または１００％低い。望ましくは、本発明の化合物の投与によって誘発される腫瘍またはがん性細胞の数の減少は、非腫瘍または非がん性細胞の数の減少よりも少なくとも２、５、１０、２０、または５０倍大きい。望ましくは、本発明の方法は、標準方法を使用して求めたとき、腫瘍のサイズまたはがん性細胞の数の２０、４０、６０、８０、または１００％の減少を結果として生じさせる。望ましくは、処置した対象の少なくとも２０、４０、６０、８０、９０、または９５％が、腫瘍またはがんの全ての兆候が消失する完全寛解を得る。望ましくは、腫瘍またはがんは、再発しないまたは少なくとも５、１０、１５、もしくは２０年後に再発する。
【００７０】
化合物の組成物は、上記セクションＩに記載の通りである。組成物の対象、がん、及び投与を以下に記載する。
【００７１】
（ａ）対象
本開示の方法は、ヒト、家畜動物、コンパニオンアニマル、実験動物、または動物園動物である対象において使用されてよい。一実施形態において、対象は、齧歯動物、例えば、マウス、ラット、モルモットなどであってよい。別の実施形態において、対象は、家畜動物であってよい。家畜動物の好適な非限定例として、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ラマ及びアルパカを挙げることができる。なお別の実施形態において、対象は、コンパニオンアニマルであってよい。コンパニオンアニマルの非限定例として、ペット、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、及び鳥類を挙げることができる。なお別の実施形態において、対象は、動物園動物であってよい。本明細書において使用されているとき、「動物園動物」は、動物園において見られ得る動物を指す。かかる動物として、非ヒト霊長類、大型ネコ、オオカミ、及びクマを挙げることができる。好ましい実施形態において、動物は、実験動物である。実験動物の非限定例として、齧歯動物、イヌ科動物、ネコ科動物、及び非ヒト霊長類を挙げることができる。ある一定の実施形態において、動物は、齧歯動物である。齧歯動物の非限定例として、マウス、ラット、モルモットなどを挙げることができる。
【００７２】
（ｂ）腫瘍
本開示の化合物は、新生物またはがんに由来する腫瘍を治療または認識するのに使用され得る。「新生物」は、過剰な細胞分裂の結果としての異常成長を特徴とする、任意の組織またはその細胞である。新生物は、悪性であっても良性であってもよく、がんは、原発性であっても転移性であってもよく、新生物またはがんは、初期であっても末期であってもよい。治療または検出され得る新生物またはがんの非限定例として、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫（小児小脳または大脳）、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、脳幹膠腫、脳腫瘍（小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視経路及び視床下部膠腫）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（小児期、消化管）、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫（原発性）、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、線維形成性小細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリーにおけるユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児期）、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼の癌（眼内黒色腫、網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍（小児頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫（成人、小児脳幹、小児大脳星状細胞腫、小児視経路及び視床下部）、胃カルチノイド、毛様細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部及び視し経路膠腫（小児期）、眼内黒色腫、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇及び口腔の癌、肝臓癌（原発性）、肺癌（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系）、マクログロブリン血症（ワルデンストレーム）、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫（小児期）、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性、小児）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児期）、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病（慢性）、骨髄性白血病（成人急性、小児急性）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮−間質性腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵臓癌（島細胞）、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星状細胞腫、松果体胚細胞腫、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍（小児期）、下垂体腺腫、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌（腎臓癌）、腎盂及び尿管の移行細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児期）、唾液腺癌、肉腫（腫瘍ユーイングファミリー、カポジ、軟組織、子宮）、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫、黒色腫）、皮膚癌（メルケル細胞）、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌（転移性）、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍（小児期）、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫（小児期）、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、甲状腺癌（小児期）、腎盂及び尿管の移行細胞癌、絨毛性腫瘍（妊娠）、原発部位不明（成人、小児）、尿管及び腎盂移行細胞癌、尿道癌、子宮癌（子宮内膜）、子宮肉腫、膣癌、視経路及び視床下部膠腫（小児期）、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍（小児期）が挙げられる。特定の実施形態において、がんは、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される。
【００７３】
（ｃ）投与
ある一定の態様において、薬理学的有効量の本開示の化合物が対象に投与されてよい。投与は、末梢（すなわち、中枢神経系内への投与によらない）または中枢神経系への局所を含めた標準の有効な技術を使用して実施される。末梢投与として、限定されないが、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、頬側、舌下、または坐薬投与が挙げられる。中枢神経系（ＣＮＳ）内への直接のものを含めた局所投与として、限定されないが、腰部、脳室内もしくは実質内カテーテルを介したもの、または、外科的に埋め込まれた放出制御製剤を使用するものが挙げられる。
【００７４】
有効投与のための医薬組成物は、選択される投与形態に適するように意図的に設計され、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、適合する分散剤、緩衝液、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、等張剤、安定剤などが適宜使用される。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、最新版の、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，１６Ｅｄ  ＩＳＢＮ：０−９１２７３４−０４−３は、熟練者に一般に知られている製剤化技術の概要を提供している。この発見において有用なペプチドの溶解度特性を改変して、例えば、ペプチドをリポソームにカプセル化することによって、または、極性基をブロックすることによって、ペプチドをより親油性にすることが特に有用であり得る。
【００７５】
静脈内もしくは腹腔内または皮下注射による有効な末梢全身送達が、生存している患者への好ましい投与方法である。かかる注射に好適なビヒクルは、複雑ではない。また、しかしながら、投与はまた、鼻エアロゾルまたは坐薬によって粘膜を通して行われてもよい。かかる投与形態に好適な製剤は周知であり、典型的には、膜通過移動を容易にする界面活性剤を含む。かかる界面活性剤は、多くの場合、ステロイドから誘導されるか、または、陽イオン性脂質、例えば、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイル）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）または種々の化合物、例えば、ヘミコハク酸コレステロール、ホスファチジルグリセロールなどである。
【００７６】
治療用途では、治療有効量の本発明の組成物が対象に投与される。「治療有効量」は、測定可能な生物学的な腫瘍反応（例えば、細胞毒性反応、または腫瘍軽減）を生じるのに十分な治療組成物の量である。本発明の治療組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、特定の対象において所望の治療反応を達成するのに有効である量の活性化合物（複数可）を投与するように変動し得る。選択される投薬レベルは、治療組成物の活性、製剤、投与経路、他の薬物または治療との組み合わせ、腫瘍サイズ及び寿命、ならびに治療される対象の身体状態及び以前の病歴を含めた様々な要因に依る。いくつかの実施形態において、最小用量が投与され、用量は、用量制限毒性の非存在下で上昇させる。治療有効用量の決定及び調整、ならびにいつどのようにかかる調整をするかの評価は、医療分野の当業者に公知である。
【００７７】
疾患自体及び治療の期間に対する治療の投与のタイミングは、事象の周りの状況によって決定される。治療は、病院もしくは医院自体において開始することができ、または、退院した後にもしくは外来診察室において診察した後に、後になって開始することができる。
【００７８】
治療の継続期間は、１回投与の単回用量から、生涯の治療処置過程までの範囲に及び得る。治療の継続期間は、治療される対象及び疾患または障害に応じて変動し得、また、変動するであろう。例えば、治療の継続期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日であってよい。あるいは、治療の継続期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間であってよい。代替的には、治療の継続期間は、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月であってよい。さらに別の実施形態において、治療の継続期間は、１年、２年、３年、４年、５年、または５年超であってよい。投与は、ある期間にわたって頻繁であってよく、ついで、ある期間にわたって間隔が空いていてよいことも企図される。例えば、治療の継続期間は、５日間であり、次いで９日間は治療せず、次いで、５日間治療してよい。
【００７９】
投薬の頻度は、１日に１回、２回、３回もしくはそれより多く、または１週間もしくは１ヶ月に１回、２回、３回もしくはそれより多く、または症状もしくは疾患を有効に治療するのに必要に応じてであってよい。ある一定の実施形態において、投薬の頻度は、１日に１回、２回または３回であってよい。例えば、用量が、２４時間毎、１２時間毎、または８時間毎に投与されてよい。他の実施形態において、投薬の頻度は、１週間に１回、２回または３回であってよい。例えば、用量が、２日毎、３日毎または４日毎に投与されてよい。異なる実施形態間において、投薬の頻度は、１ヶ月に１回、２回、３回または４回であってよい。例えば、用量が、１週間毎、２週間毎、３週間毎または４週間毎に投与されてよい。
【００８０】
本発明の化合物、またはその組成物は、単独で、または、本発明の他の化合物を含めた１以上の他の薬剤と組み合わせて投与されてよい。
【００８１】
上記の方法は、好適な適合により、ペプチド構築物の投与に最も便利かつ最も適切及び有効であるとされるが、投与のための他の有効な技術、例えば、脳室内投与、経皮投与及び経口投与が、適当な製剤が本明細書において利用されるという条件下で、用いられてよい。
【００８２】
また、生分解性フィルム及びマトリクス、または浸透圧ミニポンプ、またはデキストランビーズ、アルギネートもしくはコラーゲンをベースとする送達系を使用した制御放出製剤を用いることが望ましい場合がある。
【００８３】
定義
本明細書に記載されている実施形態の要素を導入するとき、「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、「ｔｈｅ（その）」の冠詞、及び「ｓａｉｄ（上記）」は、１以上の要素があることを意味することを意図している。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」及び「ｈａｖｉｎｇ（有する）」という用語は、包含的であることを意図しており、また、列挙されている要素以外の追加の要素があってよいことを意味している。
【００８４】
「アシル」という用語は、本明細書において使用されているとき、単独でまたは別の基の部分として、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからヒドロキシル基を除去することによって形成される部位、例えば、ＲＣ（Ｏ）−を表し、式中、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、または複素環であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００８５】
「アシルオキシ」は、本明細書において使用されているとき、単独でまたは別の基の部分として、酸素連結部（Ｏ）を通して結合した上記のアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を表し、式中、Ｒは、「アシル」という用語に関連して定義されている通りである。
【００８６】
「アリル」という用語は、本明細書において使用されているとき、単体のアリル基（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）を含有する化合物を指すだけでなく、置換アリル基または環系の部分を形成するアリル基を含有する化合物も指す。
【００８７】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用されているとき、約１〜約１０個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。置換アルキル基は、置換ヒドロカルビルの定義において記載されているような１以上の置換基を有する。「低級アルキル」という用語は、約１〜約４個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
【００８８】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換アリール基を指し、「置換アルキルアリール」は、さらに１以上の置換基を有するアルキルアリール基を指す。
【００８９】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用されているとき、主鎖において２〜８個の炭素原子を、また、最大で２０個の炭素原子を含有する好ましくは低級アルケニルである基を記載している。それらは、直鎖もしくは分岐鎖または環状であってよく、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【００９０】
「アルコキシド」または「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されているとき、アルコールの共役塩基である。アルコールは、直鎖、分岐状、環状であってよく、アリールオキシ化合物を含む。
【００９１】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用されているとき、主鎖において２〜８個の炭素原子を、また、最大で２０個の炭素原子を含有する好ましくは低級アルキニルを記載している。これらは、直鎖または分岐鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００９２】
「芳香族」という用語は、本明細書において使用されているとき、単独でまたは別の基の部分として、任意選択的に置換されている単もしくは複素環式の共役平面環、または非局在化電子を含む環系を表す。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分において５〜１４個の原子を含有する単環式（例えば、フランもしくはベンゼン）、二環式、または三環式基である。「芳香族」という用語は、以下に定義されている「アリール」基を包含する。
【００９３】
「アリール」または「Ａｒ」という用語は、本明細書において使用されているとき、単独でまたは別の基の部分として、任意選択的に置換されている単環式芳香族基、好ましくは、環部分に６〜１２個の炭素を含有する単環式または二環式基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、もしくは置換ナフチルを表す。「置換アリール」という用語は、１以上の置換基を有するアリール基を指す。
【００９４】
「アリールアルキニル」という用語は、アリール置換アルキニル基を指し、「置換アリールアルキニル」は、１以上の置換基をさらに有するアリールアルキニル基を指す。
【００９５】
「アロイル」という用語は、アリール置換種、例えば、ベンゾイルを指し、「置換アロイル」は、上記のような１以上の置換基をさらに有するアロイル部位を指す。
【００９６】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜最大で７個の範囲の炭素原子を含有する環式環含有部位を指し、「置換シクロアルキル」は、１以上の置換基をさらに有するシクロアルキル部位を指す。
【００９７】
「ハライド」または「ハロ」という用語は、本明細書において使用されているとき、単独でまたは別の基の部分として、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【００９８】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素及び水素以外の原子を指す。
【００９９】
「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書において使用されているとき、単独でまたは別の基の部分として、少なくとも１の環に少なくとも１のヘテロ原子を有し、２〜最大１２個の範囲の炭素原子、好ましくは、各環において５もしくは６個の原子を有する、任意選択的に置換されている芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環において１もしくは２個の酸素原子及び／または環において１〜４個の窒素原子を有し、炭素を通して分子の残りに結合している。例示的な基として、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的な置換基として、以下の基の１以上が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオール。
【０１００】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書において使用されているとき、単独でまたは別の基の部分として、少なくとも１の環に少なくとも１のヘテロ原子、好ましくは、各環において５または６個の原子を有する、任意選択的に置換されている、完全飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族または非芳香族基を表す。複素環基は、好ましくは、環において１もしくは２個の酸素原子及び／または環において１〜４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合している。例示的な複素環基として、上記のヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基として、以下の基の１以上が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオ。
【０１０１】
「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書において使用されているとき、炭素及び水素元素のみでなる有機化合物またはラジカルを記載している。これらの部位として、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部位が挙げられる。これらの部位として、他の脂肪族または環式炭化水素基、例えば、アルカリール、アルケンアリール及びアルキンアリールによって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部位も挙げられる。別途示さない限り、これらの部位は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含む。
【０１０２】
本明細書に記載されている「置換ヒドロカルビル」という用語部位は、炭素鎖原子が、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素またはハロゲン原子によって置換されている部位、及び炭素鎖が追加の置換基を含む部位を含めた、炭素以外の少なくとも１の原子によって置換されているヒドロカルビル部位である。これらの置換基として、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルバメート、炭素環、カルボキシル、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、チオ、トリフルオロメチル、スルホニル、スルホンアミドなどが挙げられる。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下に続く実施例において開示されている技術は、本発明の実施においてよく機能するように、本発明者らによって発見された技術を表示していること、そのため、その実施について好ましい形態を構成するように考慮され得ることが当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、多くの変更が、開示されている具体的な実施形態においてなされ得ること、ならびに、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をなおも得ることができることを認識すべきである。
【０１０４】
実施例１．メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の調製のための合成スキーム。
本発明において、アジド誘導体（４）を様々なアセチレン試薬と反応させることによって、メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の小ライブラリーを合成した。最初に、ＭＭＢ（３）のメシレートを、ＭＭＢを、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させることによって合成した。この化合物を、次いで、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの存在下、アジ化ナトリウムと８０℃で１時間反応させて、アジド誘導体（４）を得た。メランポマグノリドＢのアジド誘導体を、次いで、Ｃｕｌ／トリエチルアミン／アセトニトリル＋水（９：１）の存在下、芳香族、脂肪族及びヘテロ芳香族アセチレン試薬と周囲温度で反応させて、様々なメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体を得た（スキーム１）。全てのこれらの化合物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、分析的に純粋な化合物を６０〜８５％の収率で得た（図１Ａ、図１Ｂ）。合成した化合物を、１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル分析によって十分に特性決定した。
スキーム１．メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の合成
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【０１０５】
これらの化合物の中で、ＪＶＭ４−２９を、血液系腫瘍及び固形腫瘍の両方の細胞株に対する有望な抗がん剤と同定した。この化合物の薬物様の特性を改良するために、フマル酸塩としてのジメチルアミノ付加物を、メタノール中、ＪＶＭ４−２９とジメチルアミンとの反応、続いての対応するフマル酸塩への変換によって調製した（ＪＶＭ４−２９Ｃ、スキーム２）。これは、遊離塩形態よりも水溶性である。この化合物を、原発性ＡＭＬ及びＭ９ＥＮＬ１細胞株に対して試験し、ＪＶＭ４−２９と同様の細胞毒性を有することが観察された。
スキーム２．メランポマグノリドＢのジ−トリフルオロメチルフェニルトリアゾール誘導体のジメチルアミノフマル酸塩の合成
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【０１０６】
実施例２．メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の抗白血病活性。
新たに合成したメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体を、Ｍ９ＥＮＬ１及び原発性ＡＭＬ細胞株に対する抗白血病活性についてスクリーニングした。後者は、ヒト患者からのインフォームドコンセントにより得た。薬物暴露の２４時間後に、フローサイトメトリー分析を使用して、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ及び７−アミノアクチノマイシンＤ（７−ＡＡＤ）によって標識してアポトーシス細胞集団を描出することによって、評価を実施した。全ての実験において、ＰＴＬを基準対照として含んだ。化合物の効能に応じて、用量反応曲線を、０．５〜１０μＭの濃度範囲を使用して生成し、５０％の効能（ＥＣ５０）を結果としてもたらす濃度を求めた。
【０１０７】
いくつかの化合物は、ＰＴＬ、ＭＭＢ及びＤＭＡＰＴと比較して優れた抗白血病活性を示した（表１、図２Ａ〜Ｅ、図３Ａ〜Ｄ）。化合物ＪＶＭ４−４１は、Ｍ９ＥＮＬ細胞株に対して（ＥＣ５０＝２００ｎＭ）で効能がある抗がん活性を示し、パルテノリド（ＰＴＬ）よりも２６倍効能があった。化合物ＪＶＭ４−２９は、Ｍ９ＥＮＬ１細胞に対してＰＴＬよりも８．６倍効能がある抗白血病活性、原発性細胞株ＡＭＬ１に対してＰＴＬよりも３２．７倍効能がある抗白血病活性、及び原発性細胞株ＡＭＬ２に対してＰＴＬよりも１４．８倍効能がある抗白血病活性を示した。同様に、ＪＶＭ４−２９は、ＡＭＬ１及びＡＭＬ２原発性細胞株に対してＤＭＡＰＴと比較して３６．７倍及び１６．１倍細胞毒性であった。ＪＶＭ４−２９もまた、ＡＭＬ１及びＡＭＬ２原発性細胞株に対してＭＭＢと比較して５１．２倍及び３４．７倍効能があった。この化合物の水溶性アナログ、ＪＶＭ４−２９Ｂ及びＪＶＭ４−２９Ｃは、上記細胞株に対して同様の細胞毒性を示した。
【０１０８】
いくつかの他のアナログが、効能がある抗白血病活性を示した。ＪＶＭ３−７４（ＥＣ５０＝１．９μＭ）、ＪＶＭ４−２４（ＥＣ５０＝１．４μＭ）、ＪＶＭ４−２７（ＥＣ５０＝１．２μＭ）、ＪＶＭ４−４８（ＥＣ５０＝１．５μＭ）及びＪＶＭ４−５８（ＥＣ５０＝２．０μＭ）は、Ｍ９ＥＮＬ１細胞株に対して有望な抗白血病剤であるとされた。化合物ＪＶＭ４−２５（ＥＣ５０＝１．０、１．７μＭ）、ＪＶＭ４−２６（ＥＣ５０＝１．１、１．９μＭ）、ＪＶＭ４−２４（ＥＣ５０＝２．０、２．５μＭ）及びＪＶＭ４−２７（ＥＣ５０＝１．３、１．２μＭ）は、原発性ＡＭＬ１及びＡＭＬ２細胞株に対して優れた効能を示した。これらの原発性ＡＭＬ細胞は、ＰＴＬ（ＥＣ５０＝１３．１及び１０．４μＭ）、ＤＭＡＰＴ（ＥＣ５０＝１４．７及び１１．３μＭ）及びＭＭＢ（ＥＣ５０＝２０．５及び２４．３μＭ）に対してより耐性がある。
【表１】
2019509980.tif 000011
【０１０９】
実施例３．ＭＭＢトリアゾール化合物の作用機構試験。
最も活性な化合物ＪＶＭ４−２９を、ウエスタンブロットアッセイによってＨＯ−１の誘発について試験し、その毒性をパルテノリドと比較した。結果は、ＪＶＭ４−２９が、ＰＴＬと比較したとき、より強いＨＯ−１の誘発を示すこと（図４Ａ、図４Ｂ）、ならびに、Ｍ９ＥＮＬ１細胞アッセイにおいてパルテノリドよりも細胞毒性であること（図５）を示している。
【０１１０】
また、ＪＶＭ４−２９を、Ｐ６５サブユニットのリン酸化へのその効果を求めることによって、ウェスタンブロット分析によってＮＦ−κＢ阻害について評価した。ＪＶＭ４−２９は、パルテノリドと比較したとき、ＮＦ−κＢ経路の阻害剤として、極めてより効能があることを示した（図６）。
【０１１１】
実施例４．メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の抗がん活性。
上記のメランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体を、白血病、肺、結腸、中枢神経系（ＣＮＳ）、黒色腫、腎臓、卵巣、乳、及び前立腺癌細胞を表す疾患サブパネルにグループ分けした９のヒトがん細胞タイプに由来する６０のヒトがん細胞株のＮＣＩパネルに対する成長阻害特性について評価した。成長阻害（ＧＩ５０）効果を、対照の百分率としての光学密度の変動の関数として測定した。化合物を１０−５Ｍの単一濃度でまずスクリーニングした。パネルにおける６０の細胞株のうち少なくとも８において６０％超の成長阻害を示した化合物を、薬物の５の異なる濃度（１０−４Ｍ、１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ及び１０−８Ｍ）による完全な用量反応試験のために選択した。予備スクリーニング結果に基づいて、６の化合物、すなわちＪＶＭ３−７４、ＪＶＭ４−１６、ＪＶＭ４−２４、ＪＶＭ４−２５、ＪＶＭ４−２６、ＪＶＭ４−２９及びＪＶＭ４−５０を５用量試験用に選択し、これらの化合物のいくつかが、効能のある抗がん活性を示した（表２）。これらの化合物のうち、２つのアナログであるＪＶＭ４−２５及びＪＶＭ４−２９は、ナノモル濃度範囲（１００〜５００ｎｍ）において白血病サブパネルにおける全ての細胞株に対して効能のある成長阻害（ＧＩ５０）を示した。化合物ＪＶＭ４−２９をこのシリーズにおける主の化合物と同定した。なぜなら、該化合物が、ＲＸＦ３９３腎臓癌細胞株に対して２７ｎｍのＧＩ５０値を示したからであった。ＪＶＭ４−２９は、パネルにおける固形腫瘍細胞株の大部分に対しても効能のある成長阻害を示した（ＧＩ５０＝１２０〜８８０ｎｍ）。第２の化合物であるＪＶＭ４−２５もまた、ＮＣＩの６０のヒトがん細胞パネルにおけるほとんどの固形腫瘍細胞株に対してナノモル濃度範囲（ＧＩ５０＝１６０〜９９０ｎｍ）の細胞毒性を示した。第３の化合物であるＪＶＭ４−２６は、白血病細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４及びＳＲに対して、ナノモル範囲（２４０〜９４０ｎｍ）の成長阻害値で、良好な効能を示した。この化合物はまた、ＮＣＩパネルにおけるほとんどの固形腫瘍細胞株に対してナノモル範囲（１８０〜９４０ｎｍ）の効能のある成長阻害も示した。化合物ＪＶＭ３−７４、ＪＶＭ４−２４及びＪＶＭ４−５０は、ナノモル範囲（２００〜９９０ｎｍ）のＧＩ５０値で、ＮＣＩの６０の細胞パネルにおける細胞株に対して良好な細胞毒性を示した。ＪＶＭ４−１６は、パネルにおけるいくつかの細胞株に対して、低いマイクロモル濃度範囲（ＧＩ５０＜５μＭ）の抗がん活性を示した。
【表２−１】
2019509980.tif 000012
【表２−２】
2019509980.tif 000013
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【０１１２】
実施例５．メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体の一般的な合成方法。
メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体を得るために、全ての合成反応を周囲温度で実施し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、純粋な化合物を６０〜８５％の収率で得た。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、ｖＮＭＲｊソフトウエアで稼働するＬｉｎｕｘワークステーションを備えたＶａｒｉａｎ４００ＭＨｚ分光計において記録した。
【０１１３】
メランポマグノリドＢのアジド化合物（４）についての合成手順及び分析データ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメランポマグノリドＢ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１５８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１２９．３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の終了後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＭＭＢメシレートを得た。アセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（１０ｍＬ）中のＭＭＢメシレート（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、アジ化ナトリウム（１３６．８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応の終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をカラム精製に供して（シリカゲル、ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、純粋なアジドアナログ（４）を白色固体として得た（２００ｍｇ、６１％）。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： （δ ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．１６ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４− １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １６９．３， １３８．７， １３４．８， １３１．３， １２０．５， ８１．０， ６３．４， ６０．０， ５５．７， ４２．８， ３６．７， ２５．５， ２４．２， ２３．９， １８．１ｐｐｍ。
【０１１５】
メランポマグノリドＢのトリアゾール誘導体についての一般的な合成手順及び分析データ
アセトニトリル及び水（９：１）（３ｍＬ）中のメランポマグノリドＢ（４、６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアジド化合物に、適切なアセチレン試薬（０．２４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６〜２４時間撹拌した。反応の終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応塊を得た。この粗反応塊に、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し（２×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗反応生成物を得た。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜５％メタノール）によって精製して、メランポマグノリドの適切なトリアゾール誘導体を得た（収率：６０〜８５％）。
【０１１６】
実施例６．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−５−（（４−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１ａ−メチル−８−メチレン−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−２９）。
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１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １６９．２， １４５．７， １３８．２， １３４．９， １３２．７， １３２．６， １３２．６， １３２．３， １２５．７， １２４．６， １２１．９， １２１．８， １２１．１， １２０．４， ８０．９， ６３．４， ５９．９， ５５．２， ４２．７， ３６．５， ２５．２， ２４．２， ２３．６， １８．０ｐｐｍ。
【０１１７】
実施例７．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−５−（（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１ａ−メチル−８−メチレン−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−４８）。
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１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．６０ （ｍ， ２．５０−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０ （ｄ，１＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １６９．３， １６４．８， １６２．３， １４６．４， １３８．２， １３５．０， １３２．４， １２１．１， １２０．２， １０８．７， １０３．８， ８０．９， ６３．３， ６０．０， ５４．９， ４２．６， ３６．５， ２５．２， ２４．１， ２３．７， １８．０ｐｐｍ。
【０１１８】
実施例８．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−１ａ−メチル−８−メチレン−５（（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−１６）。
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１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５−２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４−１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， １ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １６９．３， １４９．０， １３８．３， １３５．５， １３１．９， １２１．２， １２０．２， ８０．９， ６３．５， ５９．９， ５４．８， ４２．７， ３６．７， ２７．８， ２５．３， ２４．１， ２３．８， ２２．７， １８．０， １３．９ ｐｐｍ。
【０１１９】
実施例９．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−５（（４−（３−クロロフェニル１）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１ａ−メチル−８−メチレン−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−２５）。
2019509980.tif 000020
１ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７， ７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１２０】
実施例１０．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−５（（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１ａ−メチル−８−メチレン−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０１シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−２６）。
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１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８２−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９２．１８ （ｎ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０−１．６３ （ｎ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２１】
実施例１１．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−５（（４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１ａ−メチル−８−メチレン−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−２４）。
2019509980.tif 000022
１ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １１−１）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， １ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８−３．８４ （ｎ， ４ Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１２２】
実施例１２．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−１ａ−メチル−８−メチレン−５−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ３−７４）。
2019509980.tif 000023
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｉ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．６２ （ｎ， １Ｈ）， ２．４８−２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０−１．６２ （ｎ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １６９．２， １４８．５， １３８．３， １３５．３， １３２．３， １３０．４， １２９．０， １２８．５， １２５．８， １２１．７， １１９．１， ８０．９， ６３．５， ５９．９， ５５．０， ４２．７， ３６．６， ２５．３， ２４．２， ２３．６， １８．０ｐｐｍ。
【０１２３】
実施例１３．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−５−（（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１ａ−メチル−８−メチレン−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−２７）。
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１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ，Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１２４】
実施例１４．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−５−（（４−（３−エチニルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１ａ−メチル−８−メチレン−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−４１）。
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１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０ （ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１−１．１１ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １６９．２， １４７．５， １３８．２， １３５．２， １３２．４， １３２．０， １３０．７， １２９．４， １２９．１， １２６．１， １２２．８， １２１．１， １１９．５， ８３．３， ８０．９， ７７．８， ６３．４， ５９．９， ５５．０， ４２．７， ３６．６， ２５．２， ２４．２， ２３．６， １８．０ｐｐｍ。
【０１２５】
実施例１５．（１ａＲ，７ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）−１ａ−メチル−８−メチレン−５−（（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２，３，６，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２−ｂ］フラン−９（１ａＨ）−オン（ＪＶＭ４−４７）。
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１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４． ７９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ −２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ Ｍ／ｈｚ） δ １６９．２， １５０．１， １４９．５， １４８．９， １３８．３， １３７．１， １３４．８， １３２．７， １２３．１， １２１．６， １２１．０， ２０．３， ８０．９， ６３．３， ５９．９， ５４．９， ４２．６， ３６．５， ２５．２， ２４．１， ２３．５， １８．０ｐｐｍ。
【０１２６】
実施例に関する参照文献
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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