(57)【要約】本発明は、ベドリズマブ治療に十分に反応しない患者を特定するための方法、およびベドリズマブを用いた個別の治療アプローチを用い、これらの患者を治療するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベドリズマブ非レスポンダーを治療する方法であって、前記方法は、非レスポンダーに対し、用量６００ｍｇでベドリズマブを静脈内投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ベドリズマブのその次の用量と、その後の用量が３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記６００ｍｇの用量を２回以上投与し、投薬間の間隔が２〜８週間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記用量が４週間間隔で投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
臨床反応および／または寛解が起こるまで、６００ｍｇの用量が投与される、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
粘膜治癒が起こるまで、６００ｍｇの用量が投与される、請求項３または４に記載の方法。
【請求項７】
ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるまで、６００ｍｇの用量が投与される、請求項３または４に記載の方法。
【請求項８】
ベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなるまで、６００ｍｇの用量が投与される、請求項３または４に記載の方法。
【請求項９】
ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるか、またはベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなったら、前記用量を３００ｍｇまで減らすことをさらに含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるか、またはベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなったら、前記用量を８週間隔まで減らすことをさらに含む、請求項４または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ベドリズマブ非レスポンダーが、炎症性腸疾患を患うヒト患者である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療によって粘膜治癒が起こる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療によって臨床反応および／または臨床的寛解が起こる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療によって、コルチコステロイド使用が中断される、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、免疫調節剤、コルチコステロイド類またはＴＮＦαアンタゴニストのうち少なくとも１つに対して不十分な反応を有するか、これらに対する反応を失っているか、またはこれらに対して不耐性である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ベドリズマブ非レスポンダーを治療する方法であって、前記方法が、
ａ）患者におけるベドリズマブの濃度、体重およびアルブミンレベルを測定し、その前の少なくとも２週間に、前記患者は、ベドリズマブの導入期投薬計画を投与されていた工程と、
ｂ）工程ａ）での測定が高クリアランスを示す患者を選択する工程と、
ｃ）前記選択した患者に対し、６００ｍｇのベドリズマブを投与することによってＩＢＤを治療する工程とを含む、前記方法。
【請求項１８】
ベドリズマブの濃度が血清濃度である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記血清濃度がトラフ血清濃度である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記血清濃度が１３μｇ／ｍｌ未満である場合、その患者を選択する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記濃度測定を使用し、クリアランスの速度を計算する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
クリアランスの速度が０．１４Ｌ／日より大きい場合、その患者を選択する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記血清濃度が５０μｇ／ｍｌ未満である場合、その患者を選択する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記ベドリズマブ非レスポンダーが、炎症性腸疾患を患うヒト患者である、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が、粘膜治癒している、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ＩＢＤを患うベドリズマブ非レスポンダーを治療する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ＩＢＤを患うベドリズマブ非レスポンダーに対し、２回分の用量のベドリズマブを投与し、１回目の用量を前記ベドリズマブ非レスポンダーに投与してから約２週間後に２回目の用量を投与する工程と、
ｂ）前記２回目の用量の投与から少なくとも２週間後に判定される場合、血清濃度が１３μｇ／ｍＬ未満であるベドリズマブ非レスポンダーを選択する工程と、
ｃ）前記選択した患者に対し、６００ｍｇのベドリズマブを投与することによってＩＢＤを有する患者を治療する工程とを含む、前記方法。
【請求項２８】
ベドリズマブの前記１回目の用量投薬の６週間後に６００ｍｇを投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＩＢＤを患うベドリズマブ非レスポンダーを治療する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ＩＢＤを患うベドリズマブ非レスポンダーに対し、２回分の用量のベドリズマブを投与し、１回目の用量を前記ベドリズマブ非レスポンダーに投与してから約２週間後に２回目の用量を投与する工程と、
ｂ）約３〜４週間の期間、待つ工程と、
ｃ）前記患者のベドリズマブの血清濃度を測定する工程と、
ｄ）前記患者の血清濃度が１３μｇ／ｍＬ未満である場合、前記患者に１回以上の用量６００ｍｇのベドリズマブを投与する工程とを含む、前記方法。
【請求項３０】
前記患者の血清濃度が、１〜１３μｇ／ｍｌである、請求項１７または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ベドリズマブ血清濃度が、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって測定される、請求項１８、１９、２７または２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ベドリズマブ非レスポンダーを特定するための方法であって、前記方法が、
ａ）ＩＢＤを患っており、その前の４ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを摂取した患者から得られた血清サンプルにおけるベドリズマブの濃度を測定する工程と、
ｂ）前記サンプル中の血清濃度が１３μｇ／ｍｌ未満である場合に、その患者をベドリズマブ非レスポンダーであると特定する工程を含む、前記方法。
【請求項３３】
前記患者が、その前の３ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを摂取している、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が、その前の２ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを摂取している、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
より高い用量でのベドリズマブを用いた連続治療のためのベドリズマブ非レスポンダーを特定するための方法であって、前記方法が、
ａ）ＩＢＤを患っており、その前の４ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを投与された患者から得られた生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、
ｂ）前記患者におけるクリアランスが０．１４Ｌ／日より大きい場合、または前記血清濃度が５０μｇ／ｍＬ未満である場合、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定する工程とを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記測定から１週間後に部分Ｍａｙｏスコアを得ることと、このスコアが臨床反応を示さない場合、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定することとをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗ベドリズマブ抗体を測定することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
アルブミン濃度を測定することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
体重を測定することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
３．２ｇ／ｄＬ未満のアルブミン濃度であれば、さらに、前記患者は、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ベドリズマブ非レスポンダーを治療するための方法であって、前記方法が、
ａ）ＩＢＤを患っており、その前の４ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを投与された患者から得られた生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、
ｂ）前記患者におけるクリアランスが０．１４Ｌ／日より大きい場合、６００ｍｇの用量でベドリズマブを投与する工程とを含む、前記方法。
【請求項４２】
抗ベドリズマブ抗体を測定することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アルブミン濃度を測定することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
体重を測定することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アルブミン濃度が３．２ｇ／ｄＬ未満である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ベドリズマブ非レスポンダーを治療するための方法であって、前記方法が、
ａ）ＩＢＤを患っており、その前の５週間に少なくとも２回の用量３００ｍｇのベドリズマブを投与された患者から得られた血清サンプルにおけるベドリズマブの濃度を測定する工程と、
ｂ）前記ベドリズマブの血清濃度が５０μｇ／ｍＬ未満である場合、６００ｍｇの用量でベドリズマブを投与する工程とを含む、前記方法。
【請求項４７】
前記測定から１週間後に部分Ｍａｙｏスコアを得ることをさらに含み、部分Ｍａｙｏスコアが、臨床反応を示さない、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
６００ｍｇの用量投与が、ベドリズマブの前記１回目の用量投与の６週間後である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ベドリズマブの血清濃度が、３０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ未満である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５０】
６００ｍｇの用量投与から４週間後に、その後の用量３００ｍｇのベドリズマブ投与をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
４週間間隔で、１回以上のさらなる用量６００ｍｇのベドリズマブ投与をさらに含む、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
４週間間隔で、１回以上のさらなる用量３００ｍｇのベドリズマブ投与をさらに含む、請求項５０または５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
その前の用量投与から３週間後に、ベドリズマブの血清濃度を測定することをさらに含む、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記濃度が９０μｇ／ｍＬより高いときは用量を減らすことをさらに含み、６００ｍｇの用量を３００ｍｇに減らすか、または３００ｍｇの用量を８週間間隔で投与する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
抗ベドリズマブ抗体を測定することをさらに含む、請求項４６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
アルブミン濃度を測定することをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
体重を測定することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
３．２ｇ／ｄＬ未満のアルブミン濃度であれば、さらに、前記患者は、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項４６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療によって粘膜治癒が起こる、請求項４６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記治療によって臨床反応および／または臨床的寛解が起こる、請求項４６〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記治療によって、コルチコステロイド使用が中断される、請求項４６〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者が、免疫調節剤、コルチコステロイド類またはＴＮＦαアンタゴニストのうち少なくとも１つに対して不十分な反応を有するか、これらに対する反応を失っているか、またはこれらに対して不耐性である、請求項４６〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／３４９，０２６号の利益を主張する。上述の出願の内容全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病は、例えば、消化管の炎症を伴う、身体を衰弱させる進行性疾患であり得る。ＩＢＤ治療には、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド類およびスルファサラジン）、免疫抑制薬（例えば、６−メルカプトプリン、シクロスポリンおよびアザチオプリン）および手術（例えば、結腸切除術）が含まれる。Ｐｏｄｏｌｓｋｙ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２５：９２８−９３７（１９９１）およびＰｏｄｏｌｓｋｙ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２５：１００８−１０１６（１９９１）。疾患が進行するにつれて、治療は、副作用が増していくリスクと、クオリティオブライフの喪失に患者をさらす治療計画へと進んでいく。
【０００３】
インテグリン受容体は、リンパ球の再循環および炎症部位への動員の両方を制御するのに重要である（Ｃａｒｌｏｓ，Ｔ．Ｍ．およびＨａｒｌａｎ，Ｊ．Ｍ．、Ｂｌｏｏｄ、８４：２０６８−２１０１（１９９４））。ヒトα４β７インテグリンは、いくつかのリガンドを有しており、そのうちの１つは、粘膜の血管アドレシンＭＡｄＣＡＭ−１であり（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｃ  ｅｔ．ａｌ．、Ｃｅｌｌ  ７４：１８５−１９５（１９９３）；Ｅｒｌｅ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：５１７−５２８（１９９４））、腸間膜リンパ節およびパイエル板における高内皮細静脈で発現する（Ｓｔｒｅｅｔｅｒ，  Ｐ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  ３３１：４１−４６（１９９８））。このように、α４β７インテグリンは、腸粘膜のリンパ系組織へのリンパ球の移動に介在するホーミング受容体として作用する（Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：７１７−７２９（１９９３））。
【０００４】
ヒトα４β７インテグリンに対する抗体、例えば、マウスモノクローナル抗体Ａｃｔ−１（ｍＡｂ  Ａｃｔ−１）は、粘膜リンパ節内の高内皮細静脈に存在する粘膜アドレシン細胞接着性分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）に対するα４β７インテグリンの結合を妨害する。Ａｃｔ−１は、元々、Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｉ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：１８５７−１８６２（１９８４）によって、ヒト破傷風トキソイドに特異的なＴリンパ球で免疫付与されたマウスから単離され、マウスＩｇＧｌ／κ抗体であることが報告された。Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：７１１−７２９（１９９３）による抗体のその後の分析は、α４β７インテグリンを選択的に発現するヒト記憶ＣＤ４＋Ｔリンパ球のサブセットに結合し得ることを示した。Ａｃｔ−１から誘導される構造的特徴を有する抗α4β7インテグリンモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるＥｎｔｙｖｉｏ（商標）ベドリズマブは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）の治療に適応がある。これらの障害を治療する際のベドリズマブの活性を報告する研究（Ｆｅａｇｅｎ  ｅｔ．ａｌ．、ＮＥＪＭ  ３６９：６９９−７１０（２０１３）およびＳａｎｄｂｏｒｎ  ｅｔ．ａｌ．、ＮＥＪＭ  ３６９：７１１−７２１（２０１３））は、その障害および従来の治療の性質に応じて、さまざまなレベルの成功を示した。これらは長い研究であり、患者が利用可能な治療の選択肢の数は増えつつあるため、これらの治療における初期の改変されたベドリズマブ治療から便益を受け得る患者を特定する必要がある。適切で正確な治療の決定によって、疾患を効率よく管理する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を含む治療に当初は十分に反応しない患者の特定および治療に関する。一連の治療における初期に（例えば、１回分または２回分のベドリズマブ投薬の後）、患者または患者の生体サンプルから測定した因子は、ある患者が個別の治療アプローチを受けるべきかどうかの指標となる。
【０００６】
一態様では、薬物動態因子または薬力学因子は、患者が抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた改変治療を受けるべきかを示すことができる。治療用ｍＡｂトラフ濃度が大きいほど、有効性が大きくなることと関係があるため、ｍＡｂクリアランスの決定因子を理解すれば、投薬計画を最適化し得る。出願人らは、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた従来の治療に十分に反応しない炎症性腸疾患患者の部分集合を特定し、抗α４β７抗体の臨床に関連する決定因子（例えば、抗体濃度、体重およびアルブミンレベル）が認識された後に投与すべき改変された投薬計画を特定した。
【０００７】
いくつかの実施形態では、薬物動態因子は、抗α４β７抗体の血清濃度である。いくつかの実施形態では、薬物動態因子は、平均血清トラフ濃度である。他の実施形態では、薬物動態因子は、治療用抗体のクリアランスである。用量が高いほど、曝露レベルが高くなると予想され、高いベドリズマブクリアランスを有する被験体において、５週間の血清ベドリズマブ濃度閾値（５０μｇ／ｍＬ未満）に基づき、効能が得られ得る。これに加え、後のＣトラフレベルが曝露限界である９０μｇ／ｍＬを超えると、その後の用量は、量を減らしてもよい。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、アルブミン濃度、例えば、血清アルブミン濃度を測定することを含む。３．２ｇ／ｄＬ未満のアルブミン濃度であれば、さらに、その患者は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）の非レスポンダーであると特定される。アルブミン濃度は、３．０ｇ／ｄＬ未満、２．０ｇ／ｄＬ未満または１．７ｇ／ｄＬ未満、０．０〜３．１ｇ／ｄＬの範囲、１．０〜３．０ｇ／ｄＬの範囲、０．５〜３．２ｇ／ｄＬの範囲、または２．０〜３．１ｇ／ｄＬの範囲であってもよい。
【０００９】
一態様では、本発明は、個別の治療のための候補としての患者を特定するための方法であって、当該方法が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患っており、その前の４ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを投与された患者から得られた生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、前記患者におけるクリアランスが０．１４Ｌ／日より大きい場合、ベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定する工程とを含む、方法に関する。クリアランスは、０．２０Ｌ／日より大きくてもよく、または０．１４〜０．４Ｌ／日であってもよい。
【００１０】
別の態様では、本発明は、個別の治療のための候補としての患者を特定するための方法であって、当該方法が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患っており、その前の２ヶ月間に少なくとも１回分の用量のベドリズマブを投与された患者から得られた生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、前記患者におけるクリアランスが０．１４Ｌ／日より大きい場合、ベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定する工程とを含む、方法に関する。クリアランスは、０．２０Ｌ／日より大きくてもよく、または０．１４〜０．２４Ｌ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、患者は、その前の月に少なくとも１回分の用量のベドリズマブを投与された。いくつかの実施形態では、患者は、その前の月に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを投与された。
【００１１】
本発明は、さらに、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）に対する個別の治療のための候補である患者を特定するために本明細書に記載する因子を測定する際に使用するためのアッセイに関する。いくつかの実施形態では、アッセイは、血中抗α４β７抗体のための薬物動態アッセイである。一実施形態では、アッセイは、例えば、患者を苦しめるＩＢＤの反応または寛解に反応するか、または維持する能力を予想するために、抗α４β７抗体の低い陽性レベルまたは継続した陽性レベル（例えば、患者からの血清サンプルにおいて、１３μｇ／ｍｌ未満、１２μｇ／ｍｌ未満、１１μｇ／ｍｌ未満、１０μｇ／ｍｌ未満、９μｇ／ｍｌ未満、８μｇ／ｍｌ未満、７μｇ／ｍｌ未満、６μｇ／ｍｌ未満、５μｇ／ｍｌ未満、４μｇ／ｍｌ未満、３μｇ／ｍｌ未満、２μｇ／ｍｌ未満または１μｇ／ｍｌ）を測定してもよい。一実施形態では、抗α４β７抗体の血清濃度は、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって測定されてもよい。一実施形態では、抗α４β７抗体の血清濃度は、抗体架橋アッセイによって測定されてもよい。
【００１２】
一態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有するヒト患者を治療するための方法であって、当該方法は、ＩＢＤを有し、２回分の用量のベドリズマブから３週間後または４週間後の時間点でのベドリズマブの血清濃度が１３μｇ／ｍｌ未満であるヒト患者を選択し、ここで、１回目の用量のベドリズマブは、２回目の用量のベドリズマブの２週間前に被験体に投与されたものであることと、ＩＢＤを有するヒト患者にベドリズマブを投与することによって、ＩＢＤを有するヒト患者を治療することとを含む。一実施形態では、ベドリズマブの１回目と２回目の用量は、３００ｍｇを含む。一実施形態では、ベドリズマブの３回目の用量は、６００ｍｇを含み、その後の全ての用量は、３００ｍｇを含む。一実施形態では、ベドリズマブの３回目およびその後の用量は、６００ｍｇを含む。一実施形態では、患者は、１回目および２回目の用量を静脈内で摂取した。いくつかの実施形態では、ベドリズマブの３回目およびその後の用量は、４週間間隔である。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＮＦブロッカーに対して不十分な反応を有していたか、これに対する反応を失っていたか、またはこれに対して不耐性であった。
【００１３】
本明細書に提供される一実施形態は、ベドリズマブを用いた治療に対し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有するベドリズマブ非レスポンダーを特定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法であり、当該方法は、患者からの血液サンプルと抗ベドリズマブ抗体とを接触させることによって、患者からの血液サンプルにおけるベドリズマブの濃度を測定することを含み、このサンプルが、２回目の用量のベドリズマブの投与からほぼ３週間後または４週間後に得られたものであり、１回目の用量のベドリズマブは、２回目の用量のベドリズマブの２週間前に被験体に投与されたものであり、前記血液サンプル中のベドリズマブ濃度が１３μｇ／ｍｌ未満であることは、その患者が、ベドリズマブを用いた治療に非反応性であることを示している。一実施形態では、本方法は、さらに、患者にベドリズマブを投与することを含む。一実施形態では、ベドリズマブの１回目および２回目の用量は、３００ｍｇを含む。一実施形態では、ベドリズマブの３回目の用量は、６００ｍｇを含む。一実施形態では、患者は、１回目および２回目の用量を静脈内で摂取した。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＮＦブロッカーに対して不十分な反応を有していたか、これに対する反応を失っていたか、またはこれに対して不耐性であった。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、試験設計の模式図を示す。１日目から２週間まで（導入期）に、全ての適格な被験体に、ベドリズマブＩＶ３００ｍｇを静脈内摂取させる。(a)６週目に反応する被験体（Ｍａｙｏスコアによる）は、無作為化せず、医師の判断で適切な治療を受ける。最後の用量の試験薬物の後、被験体には、１８週間の安全性をみるフォローアップ通院と、６ヶ月の長期間にわたるフォローアップ（ＬＴＦＵ）の電話を行う。(b)６週目で非レスポンダーであり、通常から低いベドリズマブクリアランス（０．１４Ｌ／日以下）を有する被験体は、無作為化せず、医師の判断で適切な治療を受ける。最後の用量の試験薬物の後、被験体には、１８週間の安全性をみるフォローアップ通院と、６ヶ月のＬＴＦＵの電話を行う。(c)
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を用いて、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者を治療するための方法、前記抗体（例えば、ベドリズマブ）を用いた改変治療のための患者を特定するための方法、患者におけるＩＢＤの寛解を維持するための方法に関する。
【００１６】
抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた治療を受ける全ての炎症性腸疾患患者がこの治療に反応性なわけではなく、一部は、治療に完全に反応性ではない。これらの疾患の罹患率に起因して、抗α４β７抗体治療に十分に反応しない患者を迅速に特定し、有効性転帰を向上させるために投薬計画を調節する必要がある。本出願は、抗α４β７抗体の導入期の曝露を高めることが、炎症性腸疾患患者（例えば、潰瘍性大腸炎患者）における改良された有効性転帰に関係があるという驚くべき発見に関するものである。
【００１７】
α4β7インテグリンに特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体であるベドリズマブは、中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）に適応である。ベドリズマブは、ナタリズマブおよび腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）アンタゴニストを含め、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療のための他の現在上市されている生物学的薬剤とは異なる新規な腸選択的な作用機序を有する。α4β7を発現する細胞表面に結合することによって、ベドリズマブは、記憶腸ホーミングＴリンパ球の一部と、内皮細胞で発現する粘膜アドレシン細胞接着性分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）との相互作用をブロックする。その結果、炎症を受けた腸組織へのこれらの細胞の移動が阻害される。
【００１８】
ＵＣおよびＣＤの治療に使用される他の治療用モノクローナル抗体の薬物動態は、既に報告されている。抗薬物抗体の存在、性別、身体の大きさ、免疫抑制剤の併用、疾患の種類、アルブミン濃度、全身の炎症の程度を含め、いくつかの因子が、これらの抗体のクリアランスの促進と関係がある。さらに、有効性と曝露量との一貫した関係は、薬物の用量とは対照的に、これらの薬剤の多くで観察され、高いトラフ薬物濃度は、高い有効性と関係がある。薬物クリアランスの違いは、この観察結果の重要な説明となり得る。したがって、治療用抗体のクリアランスの決定因子をよりよく理解することが、薬物投薬計画の最適化をもたらし得る。
【００１９】
以前の試験では、健康な志願者への０．２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲での単回用量（静脈内［ＩＶ］点滴）の薬物動態、薬力学（α4β7受容体の飽和）、安全性、ベドリズマブの忍容性を観察した（未公開データ）。ピーク濃度に到達した後、ベドリズマブの血清濃度は、濃度が約１〜１０ｎｇ／ｍＬに達するまで、一般的に両対数の様式で減少した。その後、濃度は、非線形の様式で低下するようであった。ベドリズマブ複数回用量の薬物動態および薬力学は、ＣＤ患者への０．５〜２ｍｇ／ｋｇのＩＶ点滴と、ＵＣ患者への２、６、１０ｍｇ／ｋｇの点滴の後に観察された。
【００２０】
ベドリズマブの薬物動態は、一般的に、ＵＣ患者への２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲でのＩＶ点滴の後、線形であった。複数回の用量投与の後、１回目の用量のベドリズマブ投与の後、迅速にほぼ完全なα4β7受容体の飽和が達成された。
【００２１】
ベドリズマブの導入療法および維持両方の有効性および安全性は、ＵＣ患者において、ＧＥＭＩＮＩ  １治験（臨床治験政府番号ＮＣＴ００７８３７１８）で示され、ＣＤ患者において、ＧＥＭＩＮＩ  ２（臨床治験政府番号ＮＣＴ００７８３６９２）およびＧＥＭＩＮＩ  ３（臨床治験政府番号ＮＣＴ０１２２４１７１）の治験で示された。導入治療および維持治療のためのＵＣ患者およびＣＤ患者におけるベドリズマブの曝露−反応（有効性）の関係は、他の場所で提示している。例えば、ＧＥＭＩＮＩ  １治験において、うまく反応しなかった被験体の中で、８９％が、ベドリズマブＣトラフレベルが４０μｇ／ｍＬ未満であった。ベドリズマブクリアランスが０．１４Ｌ／日未満の個人は、有効性転帰の減少と関係があった。このクリアランスのカットポイントと、承認されたベドリズマブのＩＶでの投薬計画により、以下のベドリズマブ曝露目標が、この方法で使用するための例である。６週目のＣトラフ＞３７．１μｇ／ｍＬ、１４週目のＣトラフ＞１８．４μｇ／ｍＬ、定常状態でのＣトラフ＞１２．７μｇ／ｍＬ。改良された転帰は、より高い用量（例えば導入用量）によってみられる場合があり、より高い血清濃度を生じる
【００２２】
（定義）
本明細書で使用される場合、抗体の「トラフ」血清濃度は、次の投薬の直前の濃度を指す。
【００２３】
「臨床的寛解」または「寛解」は、潰瘍性大腸炎被験体に言及しつつ本明細書で使用される場合、完全Ｍａｙｏスコアが２点以下であり、個々のサブスコアが１点より大きくないことを指す。クローン病の「臨床的寛解」は、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアが１５０点以下であることを指す。「Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ｉｎｄｅｘ」（ＨＢＩ）は、データ収集の目的のためのＣＤＡＩのさらに単純な態様である。ＨＢＩは、全身の健康状態、腹痛、１日あたりの液状便の数、腹部腫瘤、ヘマトクリット、体重、下痢を制御するための医薬および合併症の存在を含む臨床パラメータのみからなり、必要なのは、日記に相当する１日分の報告のみである。磁気共鳴筋運動記録（ＭＲＥｎ）は、寛解を測定するための方法として評価されている。
【００２４】
「内視鏡的な寛解」は、本明細書で使用される場合、低い内視鏡スコアを有する状態を指す。潰瘍性大腸炎において内視鏡スコアを評価するための方法の一例は、フレキシブルＳ状結腸鏡検査である。潰瘍性大腸炎における内視鏡スコアは、Ｍａｙｏサブスコアであってもよい。クローン病において内視鏡スコアを評価するための方法の一例は、大腸内視鏡検査である。クローン病における内視鏡スコアは、クローン病のための単純な内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）であってもよい。ＳＥＳ−ＣＤは、潰瘍の大きさ、潰瘍のある表面の量、罹患した表面の量、消化管が狭くなっているかどうか、またどの程度狭くなっているかといった指標を含んでいてもよい。
【００２５】
「臨床反応」は、潰瘍性大腸炎被験体に言及しつつ本明細書で使用される場合、直腸出血サブスコアが１点以上（≧１）、または完全直腸出血スコアが１点以下（≦１）の減少を伴いつつ、完全Ｍａｙｏスコアが３点以上、ベースラインから３０％減少すること（または、完全Ｍａｙｏスコアを通院で行うことができなかった場合には、部分Ｍａｙｏスコアが２点以上、ベースラインから２５％以上減少すること）を指す。「臨床反応」は、クローン病被験体を参照しつつ本明細書で使用される場合、ＣＤＡＩスコアがベースライン（０週目）から７０点以上減少していることを指す。「臨床反応」および「反応」との用語は、例えば、任意の形容詞を含まずに単独で、本明細書で相互に置き換え可能に使用される。
【００２６】
「完全Ｍａｙｏスコア」は、４個の疾患活動性変数（排便の頻度、直腸の出血、Ｓ状結腸鏡検査での治験、医師の全体的な評価）を組み合わせた指数を指し、それぞれ、０から３のスケールでランク分けされる（スコアが大きいほど、疾患の活動性が大きいことを示す）。
【００２７】
「部分Ｍａｙｏスコア」は、３個の疾患活動性変数（排便の頻度、直腸の出血、医師の全体的な評価）を組み合わせた指数を指し、それぞれ、０から３のスケールでランク分けされる（スコアが大きいほど、疾患の活動性が大きいことを示す）。部分Ｍａｙｏスコアは、完全Ｍａｙｏスコアと同様に計算されるが、Ｓ状結腸鏡検査のサブスコアを除く。
【００２８】
「内視鏡的な反応」は、本明細書で使用される場合、ベースライン（例えば、スクリーニングで、または最初の用量の直前）からの内視鏡スコアの減少率を指す。クローン病において、内視鏡的な反応は、クローン病のための単純な内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）によって評価することができる。
「ベースライン」は、本明細書で使用される場合、最初の用量の治療の前に測定されるパラメータ値を記述するものである。これは、最初の治療の前の週の間の同じ日、前日（すなわち、１回目の用量の前の時期、１回目の用量の後まで小さな変化が予想される場合には、その用量によって引き起こされる変化を表すためにこのベースライン値と比較することによって、１回目の用量の後に得られた測定値）に得たサンプルの測定値を指していてもよい。
【００２９】
「粘膜治癒」は、潰瘍性大腸炎被験体に関して本明細書で使用される場合、Ｍａｙｏの内視鏡サブスコアが１以下であることを指す。クローン病に言及すると、「瘻孔治癒」によって、瘻孔が閉じるか、または瘻孔がなくなる。さらにクローン病に言及すると、粘膜治癒は、粘膜（例えば、消化管）における創傷の量または重篤度における改善を指す。例えば、粘膜治癒は、消化管における１箇所、または１箇所より多い潰瘍の量、大きさまたは重篤度の減少を指していてもよい。別の例では、粘膜治癒は、壁の厚み、腸壁のコントラストの向上、粘膜浮腫、潰瘍および腸周囲の血管分布からなる群から選択される１つ以上のパラメータの減少を指す。このような粘膜治癒は、ＳＥＳ−ＣＤスコアまたは活動性の磁気共鳴指数（ＭａＲＩＡ）スコアとして表すことができる。クローン病における完全な粘膜治癒は、潰瘍がないことを含む。
【００３０】
「ＭａＲＩＡスコア」は、例えば、結腸および回腸末端の各セグメント（例えば、回腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸および直腸）について、磁気共鳴筋運動記録によって測定されるような、種々の粘膜治癒パラメータのスコアの合計である。
【００３１】
「コルチコステロイド（ＣＳ）を用いない寛解」は、本明細書で使用される場合、ベースラインで経口でコルチコステロイドを用いており、コルチコステロイドの使用を中断し、５２週目で臨床的寛解状態である患者を指す。
【００３２】
「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（ＥＱ−５Ｄ）のビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）」は、本明細書で使用される場合、患者において一般的な健康に関係するクオリティオブライブ（ＨＲＱＯＬ）を測定するために使用される認証された（ａｈｒｑ．ｇｏｖ／ｒｉｃｅ／ｅｑ５ｄｐｒｏｊ．ｈｔｍ、「Ｕ．Ｓ．  Ｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥｕｒｏＱｏｌ  ＥＱ−５Ｄ（商標）  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｅｓ」、２０１２年８月８日にアクセス、Ｂａｓｔｉｄａ  ｅｔ．ａｌ．、ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０：２６−（２０１０）、Ｋｏｎｉｇ  ｅｔ．ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ＆  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １４：１２０５−１２１５（２００２））内容であるアンケートを指し、５分野（運動性、セルフケア、通常の活動、痛み／不快感、不安／抑鬱状態）を含む。患者は、各項目について、患者が現在有している健康問題のレベルを、「なし」、「中程度」または「強い」として選択し、それぞれ、１、２または３にランク分けする。合わせたＥＱ−５Ｄスコアは、個々のスコアから計算することができ、全体的なＨＲＱＯＬを評価することができる。ＥＱ−５Ｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）スコアは、２０ｃｍの見た目、垂直スケールを用いた全体的な健康状態を自分で割り当てたランク分けであり、スコア０は、最も悪く、１００は、可能な限り最高の健康状態である。ＥＱ−５ＤおよびＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳは、多くの試験で、ＧＩ疾患の患者において、ＨＲＱＯＬを測定するための装置で有効であり、信頼性が高いことが示されている。ＥＱ−５Ｄスコアの０．３点以上の減少は、患者のＨＲＱＯＬに臨床的に意味のある改善を表す。ＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳスコアの７点以上の増加は、患者のＨＲＱＯＬに臨床的に意味のある改善を表す。
【００３３】
「炎症性腸疾患アンケート」（（ＩＢＤＱ）（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ＆  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ２８：Ｓ２３−２７（１９９９））を使用し、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を有する成人患者におけるクオリティオブライブを評価し、ＨＲＱＯＬの４つの分野について３２個、腸系（１０個の質問）、感情的な機能（１２個の質問）、社会的な機能（５個の質問）、全身的な機能（５個の質問）を含んでいる。患者は、最近２週間の症状およびクオリティオブライブを思い出すように質問され、７点のＬｉｋｅｒｔスケールで各項目をランク分けする（スコアが大きいほど、クオリティオブライブが高い）。全ＩＢＤＱスコアは、各分野からのスコアを合計することによって計算される。全ＩＢＤＱスコアは、３２〜２２４の範囲である。全ＩＢＤＱスコアが１７０より大きいことは、寛解状態の患者の健康に関連するクオリティオブライブ（ＨＲＱｏＬ）に特徴的である。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「導入療法」は、治療の初期段階であり、患者は、治療用薬剤を比較的強度の高い投薬計画で投与される。治療用薬剤（例えば抗体）は、特定の目的（例えば、薬剤に対する免疫耐性を誘発する、または臨床反応を誘発し、疾患の症状を軽減するため）に適した有効量の薬剤を迅速に与える様式で投与される。（例えば、本明細書に参考として組み込まれるＷＯ２０１２／１５１２４７およびＷＯ２０１２／１５１２４８を参照）。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「維持療法」は、導入療法の後であり、安定なレベルの治療用薬剤（例えば抗体）を用い、導入療法によって達成された反応を維持する様式で投与される。維持投薬計画は、疾患（例えばＩＢＤ）の症状の戻りまたは再発を防ぐことができる（本明細書に参考として組み込まれるＷＯ２０１２／１５１２４７およびＷＯ２０１２／１５１２４８を参照）。維持投薬計画は、患者に簡便さを与えることができる。例えば、単純な投薬計画であってもよく、または治療のための移動がそれほど頻繁には必要でなくてもよい。
【００３６】
細胞表面分子である「α４β７インテグリン」または「α４β７」は、α4鎖（ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ４）とβ7鎖（ＩＴＧＢ７）のヘテロダイマーである。それぞれの鎖が、互いのインテグリン鎖とヘテロダイマーを形成し、α4β1またはαEβ7を形成することができる。ヒトα4およびβ7遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ベセスダ、ＭＤ）、それぞれ、参照配列アクセッション番号ＮＭ＿０００８８５およびＮＭ＿０００８８９）は、Ｂリンパ球およびＴリンパ球、特に記憶ＣＤ４＋リンパ球によって発現する。多くのインテグリンの中で典型的なものであるα４β７は、休止状態または活動性状態のいずれかで存在していてもよい。α４β７のリガンドとしては、血管細胞接着性分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネクチンおよび粘膜アドレシン（ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ−１））が挙げられる。α４β７インテグリンは、粘膜アドレシン細胞接着性分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）との接着性相互作用による胃腸管粘膜および腸に関連するリンパ系組織（ＧＡＬＴ）へのリンパ球トラフィッキングに介在し、腸間膜リンパ節および胃腸管粘膜の内皮で発現する。
【００３７】
本明細書の「抗体」との用語は、最も広い意味で用いられ、具体的には、全長モノクローナル抗体、免疫グロブリン、ポリクローナル抗体、例えばそれぞれが異なる抗原またはエピトープに対する少なくとも２つの全長抗体から作られる多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ｄＡｂ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’2、Ｆａｂ’を含む個々の抗原結合フラグメントを包含し、ヒト、ヒト化抗体および非ヒト種由来の抗体、モノボディおよびダイアボディなどの組換え抗原結合形態を含む。
【００３８】
「モノクローナル抗体」との用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集合から得られる抗体、すなわち、集合に含まれる個々の抗体が、モノクローナル抗体の産生中に生じ得る可能なバリアントを除き（このようなバリアントは、一般的に、少量存在する）、同一であるか、および／または同じエピトープに結合することを指す。典型的には異なる決定因子（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の１個の決定因子に対して指向する。「モノクローナル」との修飾語句は、抗体の実質的に均一な集合から得られたという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法によって抗体の集合を必要とする場合には、構築されるべきではない。例えば、本発明にしたがって使用されるモノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒ  ｅｔ．ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５（１９７５）によって記載されるハイブリドーマ方法によって作られてもよく、または組換えＤＮＡ方法によって作られてもよい（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３５２：６２４−６２８（１９９１）およびＭａｒｋｓ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、２２２：５８１−５９７（１９９１）に記載される技術を用い、ファージ抗体ライブラリから単離されてもよい。
【００３９】
ある抗体の「抗原結合フラグメント」は、抗α４β７抗体の重鎖および／または軽鎖の可変領域を少なくとも含む。例えば、ベドリズマブの抗原結合フラグメントは、配列番号２のヒト化軽鎖配列のアミノ酸残基２０〜１３１を含む。このような抗原結合フラグメントの例としては、当該技術分野で知られているヒト化抗体のＦａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、ｓｃＦｖおよびＦ（ａｂ’）2フラグメントが挙げられる。本発明のヒト化抗体の抗原結合フラグメントは、酵素開裂または組み換え技術によって生成することができる。例えば、パパインまたはペプシンによる開裂を使用し、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）2フラグメントをそれぞれ作製することができる。また、抗体は、自然な停止部位の上流に１つ以上の停止コドンが導入された抗体遺伝子を用い、種々のトランケーションされた形態で産生されてもよい。例えば、Ｆ（ａｂ’）2フラグメントの重鎖をコードする組換え構築物は、重鎖のＣＨ1ドメインとヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計することができる。一態様では、抗原結合フラグメントは、その１つ以上のリガンド（例えば、粘膜アドレシンＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン）に対するα４β７インテグリンの結合を阻害する。
【００４０】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」との用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を記述するために使用される。一態様では、ＦｃＲは、ネイティブ配列ヒトＦｃＲである。別の態様では、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（γ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これらの受容体の対立遺伝子バリアントおよび／またはスプライシングされた形態を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）とＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含み、これらは同様のアミノ酸配列を有し、その細胞質ドメインが主に異なっている。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、免疫受容体チロシン依存性活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）をその細胞質ドメインに含む。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、免疫受容体チロシン依存性阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）をその細胞質ドメインに含む。（Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）の総説を参照。）ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ  ｅｔ．ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）；およびｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３−４１（１９９５）にまとめられている。他のＦｃＲは、将来的に特定されるものも含め、本明細書では「ＦｃＲ」の用語に包含される。この用語は、新生児受容体ＦｃＲｎも含み、胎児に対する成熟ＩｇＧの移動を担い（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｌ１７：５８７（１９７６）およびＫｉｍ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））、血清中の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）およびアルブミンの持続性の制御を担う（Ｒａｔｈ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ９−１７（２０１３）にまとめられている）。
【００４１】
「超可変領域」との用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合を担い、各鎖の「可変ドメイン」中に見出される抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般的に、「相補性決定領域」すなわち「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）と、重鎖可変ドメイン中の３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ．ａｌ．、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））および／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）と、重鎖可変ドメイン中の２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）；ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））を含む。
【００４２】
「フレームワーク領域」すなわち「ＦＲ」残基は、本明細書に定義するような超可変領域以外の可変ドメイン残基である。超可変領域またはそのＣＤＲは、ある抗体の鎖から別の抗体へと、または別のタンパク質へと移行され、得られた（コンポジット）抗体または結合タンパク質に対する抗原結合特異性を付与してもよい。
【００４３】
「単離された」抗体は、同定され、その天然環境の構成要素から分離され、および／または回収されたものである。特定の実施形態では、抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ方法によって決定される場合、タンパク質が９５重量％より多くなるまで、または９９重量％より多くなるまで精製され、（２）スピニングカップシークエネーターを使用することによって、Ｎ末端または内部のアミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで精製され、または（３）クマシンブルーまたは銀染色を用いて還元条件または非還元条件でのＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均一になるまで精製される。単離された抗体は、抗体の天然環境の少なくとも１つの構成要素が存在していないため、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕでの抗体を含む。しかし、元来は、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【００４４】
「治療」は、治療のための処置と、予防または防止のための測定の両方を指す。治療を必要とするものは、既に疾患を有するもの、ならびに疾患またはその再発を予防すべきものを含む。したがって、本明細書で治療される患者は、その疾患を有すると既に診断されていてもよく、またはその疾患であると診断される前であってもよく、またはその疾患にかかりやすくてもよい。「患者」および「被験体」との用語は、本明細書で相互に置き換え可能に用いられる。
【００４５】
抗α４β７抗体を用いたベドリズマブ非レスポンダーの治療
一態様では、本発明は、ベドリズマブ非レスポンダーにおいてＩＢＤ（例えば、潰瘍性大腸炎）を治療する方法であって、ベドリズマブ非レスポンダーに、例えばヒトにおいてＩＢＤを治療するのに有効な量で本明細書に記載する抗α４β７抗体を投与することを含む方法に関する。ヒト患者または被験体は、成人（例えば１８歳以上）であってもよく、青年または小児であってもよい。これらを患う被験体においてＩＢＤを治療するために、抗α４β７抗体を含む医薬組成物を本明細書に記載するように使用してもよい。いくつかの実施形態では、治療によって、ＩＢＤ（例えば、ＵＣまたはＣＤ）の粘膜治癒が起こる。いくつかの実施形態では、治療によって、ＩＢＤ（例えば、ＵＣまたはＣＤ）の臨床反応および／または臨床的寛解が起こる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドでも治療しつつ、治療を始めた患者についての治療の結果は、臨床的寛解と、コルチコステロイド治療の中断である。いくつかの実施形態では、治療の結果は、１４週間、１８週間、２２週間、２６週間、３０週間、または３４週間の治療で起こる。いくつかの実施形態では、治療の結果（例えば反応）は、長く続き（例えば、長時間継続する臨床反応）、例えば、患者は、治療を開始してから１４週間と３０週間の両方で臨床反応を示す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「非レスポンダー（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）」、「非レスポンダー（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）」または「ベドリズマブ非レスポンダー」は、１回目および２回目の導入用量の抗α４β７インテグリン抗体（例えばベドリズマブ）を摂取し、初期には（例えば、２回目の導入用量からほぼ３週間後または４週間後に）治療（例えばベドリズマブ治療）において非反応性を示すＩＢＤ（例えば、潰瘍性大腸炎）を有する患者の選択された部分集合である。非反応性の徴候としては、臨床反応の測定値および／または本明細書に記載する測定値が挙げられ得る。
【００４７】
いくつかの実施形態では、非反応性の治療は、限定されないが、抗体の濃度および／または抗体のクリアランスを含む因子を含むアルゴリズムを用いて特定されてもよい。抗体濃度は、患者から得た血清中で測定されてもよい。さらなる実施形態では、非反応性のための治療を特定するためのアルゴリズムにおける因子は、体重および／またはアルブミンレベルを含む。
【００４８】
抗α４β７抗体は、α４鎖上のエピトープに結合することができ（例えば、ヒト化ＭＡｂ  ２１．６（Ｂｅｎｄｉｇ  ｅｔ．ａｌ．、米国特許第５，８４０，２９９号）、β７鎖上のエピトープに結合することができ（例えば、ＦＩＢ５０４またはヒト化誘導体（例えば、Ｆｏｎｇ  ｅｔ．ａｌ．、米国特許第７，５２８，２３６号））、またはα４鎖とβ７鎖との会合によって作られるコンビナトリアルエピトープ（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ）に結合することができる。一態様では、この抗体は、α４β７複合体上のコンビナトリアルエピトープに結合するが、これらの鎖が互いに会合していなければ、α４鎖またはβ７鎖の上のエピトープには結合しない。例えば、両方の鎖に存在し、共にエピトープを含む近接する残基をもたらすことによって、または１つの鎖（例えば、α４インテグリン鎖またはβ７インテグリン鎖）上で、適切なインテグリン相手がいない状態、またはインテグリン活性化が行われていない状態では、抗体結合を行うことができないエピトープ結合部位を配座的に露出させることによって、α４インテグリンとβ７インテグリンの会合によって、コンビナトリアルエピトープを生成することができる。別の態様では、抗α４β７抗体は、α４インテグリン鎖とβ７インテグリン鎖の両方に結合し、したがって、α４β７インテグリン複合体に特異的である。コンビナトリアルエピトープ抗α４β７抗体は、α４β７に結合することができるが、例えば、α４β１には結合することができず、および／またはαEβ７には結合することができない。別の態様では、抗α４β７抗体は、Ａｃｔ−１抗体と同じまたは実質的に同じエピトープに結合する（Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｉ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１３３（４）：１８５７−１８６２（１９８４）、Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５１（２）：７１７−７２９、１９９３；Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、２６９（１１）：８３４８−８３５４、１９９４）。マウスＡＣＴ−１ハイブリドーマ細胞株は、マウスＡｃｔ−１モノクローナル抗体を産生するが、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、４０  ランズドーンストリート、ケンブリッジ、Ｍａｓｓ．０２１３９、Ｕ．Ｓ．Ａ．に対して、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、１０８０１  ブールバード大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ）、マナサス、Ｖａ、２０１１０−２２０９、Ｕ．Ｓ．Ａ．で、アクセッション番号ＰＴＡ−３６６３として、２００１年８月２２日にブダペスト条約に準拠して寄託された。別の態様では、抗α４β７抗体は、米国特許出願公開第２０１０／０２５４９７５号で提供されるＣＤＲを用いた、ヒト抗体またはα４β７結合タンパク質である。
【００４９】
一態様では、抗α４β７抗体は、そのリガンドの１つ以上（例えば、粘膜アドレシン、例えば、ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチンおよび／または血管アドレシン（ＶＣＡＭ））に対するα４β７の結合を阻害する。霊長類ＭＡｄＣＡＭは、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ  ９６／２４６７３号に記載されており、その完全な教示は、この参照によって本明細書に組み込まれる。別の態様では、抗α４β７抗体は、ＶＣＡＭの結合を阻害することなく、ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ−１）および／またはフィブロネクチンに対するα４β７の結合を阻害する。
【００５０】
一態様では、治療に使用するための抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体のヒト化態様である。ヒト化抗体を調製するのに適した方法は、当該技術分野で周知である。一般的に、ヒト化抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体の３個の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５およびＣＤＲ３、配列番号６といったＣＤＲ）と適切なヒト重鎖フレームワーク領域とを含む重鎖を含み、さらに、マウスＡｃｔ−１抗体の３個の軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８およびＣＤＲ３、配列番号９）と適切なヒト軽鎖フレームワーク領域とを含む軽鎖も含む。ヒト化Ａｃｔ−１抗体は、アミノ酸置換を含むか、または含まないコンセンサスフレームワーク領域を含め、任意の適切なヒトフレームワーク領域を含んでいてもよい。例えば、フレームワークアミノ酸の１つ以上が、マウスＡｃｔ−１抗体の対応する位置で、別のアミノ酸と置き換わっていてもよい。ヒト定常領域またはその一部は、存在する場合、対立遺伝子バリアントを含め、ヒト抗体のκまたはλ軽鎖および／またはγ（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）、μ、α（例えば、α１、α２）、δまたはε重鎖から誘導されてもよい。特定の定常領域（例えば、ＩｇＧｌ）、バリアントまたはその一部は、エフェクター機能を調節するために選択されてもよい。例えば、Ｆｃ受容体に対する結合を最小限にするために、および／または相補体を固定する能力を最小限にするために、変異した定常領域（バリアント）が、融合タンパク質に組み込まれてもよい（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ．ａｌ．、ＧＢ第２，２０９，７５７  Ｂ号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．、ＷＯ８９／０７１４２；Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ．ａｌ．、ＷＯ９４／２９３５１、１９９４年１２月２２日を参照）。Ａｃｔ−１抗体のヒト化態様は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０６２４８号および第ＷＯ０７／６１６７９号に記載されており、それぞれの完全な教示は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
一態様では、抗ａ４β７抗体は、ベドリズマブである。ベドリズマブ（ＭＬＮ０００２、ＥＮＴＹＶＩＯ（商標）またはＫＹＮＴＥＬＥＳ（商標）とも呼ばれる）は、ヒトリンパ球インテグリンα４β７に対して指向するヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇｌ  ｍＡｂである。ベドリズマブは、α４β７インテグリンに結合し、そのＭＡｄＣＡＭ−１に対する付着に拮抗し、例えば、腸ホーミング白血球の胃腸粘膜への移動を妨害する。ベドリズマブは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ブロッカーまたは免疫調節剤に対して不十分な反応を有していたか、これに対する反応を失っていたか、またはこれに対して不耐性であったか、またはコルチコステロイドに対して不十分な反応を有していたか、これに対する反応を失っていたか、またはこれに対して不耐性であった、中程度から重度の活動性ＵＣまたはＣＤを有する成人患者に適応であったインテグリン受容体アンタゴニストである。ＵＣの場合、ベドリズマブは、臨床反応を誘発し、維持するため、臨床的寛解を誘発し、維持するため、粘膜の内視鏡的な外観を改善するため、および／またはコルチコステロイドを用いない寛解を達成するためのものである。ＣＤの場合、ベドリズマブは、臨床反応を達成するため、臨床的寛解を達成するため、および／またはコルチコステロイドを用いない寛解を達成するためのものである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドを用いない寛解は、ベドリズマブを用いた連続治療の間に徐々に減らしていく投薬計画によって達成される。
【００５２】
別の態様では、治療に使用するためのヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１または配列番号３のアミノ酸２１から１３２を含む軽鎖可変領域とを含む。所望な場合、適切なヒト定常領域が存在していてもよい。例えば、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖と、配列番号３のアミノ酸２１〜２３９を含む軽鎖とを含んでいてもよい。別の例では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖と、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖とを含んでいてもよい。ベドリズマブのヒト化軽鎖（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）登録番号９４３６０９−６６−３）は、２つのマウス残基がヒト残基と入れ替わっており、別のヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２の軽鎖よりもヒト化されている。これに加え、ＬＤＰ−０２は、わずかに親水性のヒドロキシ含有トレオニン１１４と疎水性の潜在的に内側を向いているバリン１１５残基とを有するベドリズマブでは置き換わっている、いくらか疎水性であり、柔軟性のあるアラニン１１４と、親水性部位（アスパラギン酸１１５）とを有する。
【００５３】
ヒト化抗α４β７抗体配列に対するさらなる置換は、例えば、重鎖および軽鎖のフレームワーク領域に対する変異、例えば、配列番号１０の残基２のイソロイシンからバリンへの変異；配列番号１０の残基４のメチオニンからバリンへの変異；配列番号１１の残基２４のアラニンからグリシンへの変異；配列番号１１の残基３８のアルギニンからリジンへの変異；配列番号１１の残基４０のアラニンからアルギニンへの変異；配列番号１１の残基４８のメチオニンからイソロイシンへの変異；配列番号１１の残基６９のイソロイシンからロイシンへの変異；配列番号１１の残基７１のアルギニンからバリンへの変異；配列番号１１の残基７３のトレオニンからイソロイシンへの変異；またはこれらの組み合わせ、および重鎖ＣＤＲを、マウスＡｃｔ−１抗体のＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５およびＣＤＲ３、配列番号６）と置き換えること；軽鎖ＣＤＲを、マウスＡｃｔ−１抗体の軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８およびＣＤＲ３、配列番号９）と置き換えることであってもよい。
【００５４】
本発明は、第１の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する非レスポンダー患者を、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いて治療するための方法を提供する。この態様では、本方法は、限定されないが、アルブミンレベル、体重およびα４β７抗体濃度を含む複数の因子を評価するアルゴリズムを用いることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、この抗体のレベルが低い患者を高用量治療するために選択することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、この抗体のクリアランスが高い患者を高用量治療するために選択することを含む。本方法は、この抗体の以前の少なくとも１回分の用量を摂取してから所定時間に（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８週間または９週間に）、患者からの生体サンプル（例えば、血液、血清、血漿、便、腸液、唾液、炎症性漏出物）において抗α４β７抗体の濃度を測定することを含む。いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体の血清濃度の測定は、クリアランスの指標であってもよい。クリアランスは、例えば、薬力学因子、臨床的な因子、炎症または免疫反応の因子などの他のパラメータによって影響を受けるか、またはさらに示されてもよく、これらの測定を、抗α４β７抗体の測定と組み合わせて使用してもよい。クリアランスの指標を、単独で、または１つ以上の他のパラメータの測定と組み合わせて使用し、抗α４β７抗体治療に対する反応を予測し、抗α４β７抗体治療に反応しない患者を特定し、抗α４β７抗体を用いたさらなる治療のために患者を選択し、その患者のための用量または投薬計画を選択し、または治療中の抗α４β７抗体の有効性をモニタリングしてもよい。例えば、サンプリング時に、患者における抗α４β７抗体の量が少ないことは、抗α４β７抗体を用いた、より高用量の３回目および場合により高用量のその後の投薬が、ＩＢＤの治療において便益を与えることを示す。抗α４β７抗体の濃度が低い非レスポンダーは、以下により特徴付けられる場合がある。（ａ）抗体（例えばベドリズマブ）のクリアランス速度が約０．１０Ｌ／日より大きく、０．１４Ｌ／日より大きく、０．１４〜０．２４Ｌ／日、０．１５Ｌ／日より大きく、または０．２Ｌ／日より大きい；および／または（ｂ）抗体（例えばベドリズマブ）の血清濃度（例えば、定常状態のトラフ濃度）が、１５μｇ／ｍｌ未満、１４μｇ／ｍｌ未満、１３μｇ／ｍｌ未満、１２μｇ／ｍｌ未満、１０μｇ／ｍｌ未満、９μｇ／ｍｌ未満、８μｇ／ｍｌ未満、７μｇ／ｍｌ未満、６μｇ／ｍｌ未満、または４μｇ／ｍｌ未満であるか、または１〜１５μｇ／ｍｌ、２〜１４μｇ／ｍｌ、３〜１３μｇ／ｍｌ、１〜１２μｇ／ｍｌ、４〜１２μｇ／ｍｌ、１〜１１μｇ／ｍｌ、１〜９μｇ／ｍｌまたは５〜１０μｇ／ｍｌである。
【００５５】
本発明は、第２の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する非レスポンダー患者を、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いて治療するための方法を提供する。この態様では、本方法は、２回の用量３００ｍｇの抗α４β７抗体で患者を治療し、２回目の用量が１回目の用量の２週間後であることと、１回目の用量から５週間後に抗α４β７抗体の濃度を測定することと、１回目の用量の抗α４β７抗体投与から６週間後に臨床反応の測定結果（例えば、部分Ｍａｙｏスコア）を得ることとを含む。いくつかの実施形態では、非レスポンダーは、５週間目の抗α４β７抗体の血清濃度が５０μｇ／ｍＬ未満であり、６週間目までに臨床反応についての基準（例えば、部分Ｍａｙｏスコア）を満たさない場合であると特定される。いくつかの実施形態では、本方法は、５週間目の測定で抗体レベルが低く、６週間目の評価で臨床反応についての基準（例えば、部分Ｍａｙｏスコア）を満たさない患者を高用量治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、より高い用量のベドリズマブは、例えば、静脈内投与される場合、４５０ｍｇまたは６００ｍｇであり、さらに、４週間ごとの頻度であってもよい。他の実施形態では、高用量のベドリズマブは、１６０ｍｇ、２１６ｍｇ、３２０ｍｇの皮下用量であり、さらに、毎週または２週間ごとの頻度であってもよい。
【００５６】
一実施形態では、ベドリズマブ非レスポンダーにおいて、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いてＩＢＤを治療するための方法は、１回目の用量のベドリズマブが、２回目の用量投与の２週間前に被験体に投与され、２回目の用量のベドリズマブを摂取してから３週間後または４週間後の時点で、血清濃度が約１５μｇ／ｍｌ以下、約１４μｇ／ｍｌ以下、約１３μｇ／ｍｌ以下、約１２μｇ／ｍｌ以下、約１１μｇ／ｍｌ以下、約１０μｇ／ｍｌ以下、約９μｇ／ｍｌ以下、約８μｇ／ｍｌ以下、約７μｇ／ｍｌ以下または約６μｇ／ｍｌ以下である、ＩＢＤを有するか、またはＩＢＤを患う２人以上の患者の群から、ＩＢＤを有するヒト患者を選択する工程を含む。具体的には、患者の血清濃度は、約１〜１５、約２〜１４、約３〜１３、約４〜１２、約１〜１１、約１〜９または約５〜１０μｇ／ｍｌであってもよい。患者の血清濃度（例えば、トラフ血清濃度）は、１２．７μｇ／ｍｌ未満、１２μｇ／ｍｌ未満または１１μｇ／ｍｌ未満であってもよい。いくつかの実施形態では、患者は、血清ベドリズマブの測定のためのサンプリングよりも約２週間前、約３週間前、約４週間前、約５週間前、約６週間前、約７週間前、約８週間前または約９週間前に、ベドリズマブの事前投与を受けていた。このような患者を患者群から選択したら、その患者にベドリズマブを投与し、ＩＢＤを治療する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、導入用量（例えば３００ｍｇ）より高い用量（例えば６００ｍｇ）の抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を用い、ベドリズマブ非レスポンダーにおいてＩＢＤを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ベドリズマブを用いる本方法は、３回以上の用量のベドリズマブを、ＩＢＤを患う患者に投与し、２回目の用量は、１回目の用量が患者に投与されてから約２週間後に投与される工程と、少なくとも２週間、少なくとも３週間、約４週間または５週間の期間待つ工程と、患者の抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）血清濃度を測定する工程と、患者の抗α４β７抗体血清濃度が、約１５μｇ／ｍｌ未満、約１４μｇ／ｍｌ未満、約１３μｇ／ｍｌ未満、約１２μｇ／ｍｌ未満、約１１μｇ／ｍｌ未満、約１０μｇ／ｍｌ未満、約９μｇ／ｍｌ未満、約８μｇ／ｍｌ未満、約７μｇ／ｍｌ未満または約６μｇ／ｍｌ未満である場合に、患者に、より高い用量の（例えば６００ｍｇ）のベドリズマブをさらに１回以上投与する工程とを含む。患者の血清濃度は、約１〜１５、約２〜１４、約３〜１３、約４〜１２、約１〜１１、約１〜９または約５〜１０μｇ／ｍｌであってもよい。患者の抗α４β７抗体の血清濃度（例えば、トラフ血清濃度）は、１２．７μｇ／ｍｌ未満、１２μｇ／ｍｌ未満または１１μｇ／ｍｌ未満であってもよい。
【００５８】
本方法は、さらに、患者の血清濃度が、約１５μｇ／ｍｌ未満、約１４μｇ／ｍｌ未満、約１３μｇ／ｍｌ未満、約１２μｇ／ｍｌ未満、約１１μｇ／ｍｌ未満、約１０μｇ／ｍｌ未満、約９μｇ／ｍｌ未満、約８μｇ／ｍｌ未満、約７μｇ／ｍｌ未満または約６μｇ／ｍｌ未満である場合、３回目または４回目の用量投与の後、例えば、１回目の誘導用量と、より高い用量（例えば６００ｍｇ）での１回以上の抗体の投与から約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後または約１４週間後に、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）の血清濃度の第２の測定を含んでいてもよい。患者の血清濃度は、約１〜１５、約２〜１４、約３〜１３、約４〜１２、約１〜１１、約１〜９または約５〜１０μｇ／ｍｌであってもよい。患者の血清濃度（例えば、トラフ血清濃度）は、１２．７μｇ／ｍｌ未満、１２μｇ／ｍｌ未満または１１μｇ／ｍｌ未満であってもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ベドリズマブ非レスポンダーは、血清ベドリズマブの測定のためのサンプリングより約３週間または４週間前に、最後の事前の用量（例えば２回目の用量）のベドリズマブを摂取した。他の実施形態では、ベドリズマブ非レスポンダーは、血清ベドリズマブの測定のためのサンプリングより約３〜８週間前に、最後の事前の用量を摂取した。
【００６０】
または、本発明は、高用量の抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた治療のために非レスポンダーを特定するための方法であって、ＩＢＤを患っており、その前の１ヶ月間または２ヶ月間の間に少なくとも１回分の用量のベドリズマブを摂取した患者から得た血清サンプルにおいてベドリズマブの濃度を測定する工程と、前記サンプル中の血清濃度が約１５μｇ／ｍｌ未満、約１４μｇ／ｍｌ未満、約１３μｇ／ｍｌ未満、約１２μｇ／ｍｌ未満、約１１μｇ／ｍｌ未満、約１０μｇ／ｍｌ未満、約９μｇ／ｍｌ未満、約７μｇ／ｍｌ未満、約６μｇ／ｍｌ未満または約５μｇ／ｍｌ未満である場合に、高用量のベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定する工程とを含む。患者の血清濃度は、約１〜１５、約２〜１４、約３〜１３、約４〜１２、約１〜１１、約１〜９または約５〜１０μｇ／ｍｌであってもよい。患者の血清濃度（例えば、トラフ血清濃度）は、１２．７μｇ／ｍｌ未満、１２μｇ／ｍｌ未満または１１μｇ／ｍｌ未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ベドリズマブ非レスポンダーは、血清ベドリズマブの測定のためのサンプリングよりも約２週間前、約３週間前、約４週間前、約５週間前または約６週間前に、ベドリズマブの事前投与を受けていた。
【００６１】
または、少なくとも１回分の用量の抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）が、ベドリズマブ非レスポンダーに投与されてもよく、少なくとも約２週間、または場合により、２〜５週間待ち、次いで、患者のベドリズマブ血清濃度を測定し、患者の血清濃度が約１５μｇ／ｍｌ未満、約１４μｇ／ｍｌ未満、約１３μｇ／ｍｌ未満、約１２μｇ／ｍｌ未満、約１１μｇ／ｍｌ未満、約１０μｇ／ｍｌ未満、約９μｇ／ｍｌ未満、約８μｇ／ｍｌ未満、約７μｇ／ｍｌ未満または約６μｇ／ｍｌ未満である場合に、患者に対し、より高い用量（例えば６００ｍｇ）のベドリズマブをさらに１回以上投与してもよい。患者の血清濃度は、約１〜１５、約２〜１４、約３〜１３、約４〜１２または約５〜１０μｇ／ｍｌであってもよい。患者の血清濃度（例えば、トラフ血清濃度）は、１２．７μｇ／ｍｌ未満、１２μｇ／ｍｌ未満または１１μｇ／ｍｌ未満であってもよい。
【００６２】
または、少なくとも１回分または２回分（例えば３００ｍｇ）の用量の抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）が、ベドリズマブ非レスポンダーに投与されてもよく、１回目の抗α４β７抗体投与から少なくとも約５週間、または場合により、２〜５週間待ち、次いで、患者のベドリズマブ血清濃度を測定し、患者の抗α４β７抗体の血清濃度が約５０μｇ／ｍｌ未満、約４５μｇ／ｍｌ未満、約４０μｇ／ｍｌ未満、約３５μｇ／ｍｌ未満、約３０μｇ／ｍｌ未満、約３５μｇ／ｍｌ未満、約２０μｇ／ｍｌ未満または約１５μｇ／ｍｌ未満である場合に、患者に対し、より高い用量（例えば６００ｍｇ）のベドリズマブをさらに１回以上投与してもよい。患者の抗α４β７抗体の血清濃度は、約０〜５０、約５〜５０、約１５〜５０、約２０〜５０、約３０〜５０、約４０〜５０または約４５〜５０μｇ／ｍｌであってもよい。患者の抗α４β７抗体の血清濃度は、５０μｇ／ｍｌ未満、４５μｇ／ｍｌ未満または４０μｇ／ｍｌ未満であってもよい。患者の抗α４β７抗体の血清濃度は、３０μｇ／ｍｌ未満であってもよい。さらにこの実施形態では、患者は、６週目に、臨床反応の基準（例えば、部分Ｍａｙｏスコア）を満たさないことによって、非レスポンダーであると決定されてもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態では、３回目または４回目の用量投与の後、例えば、１回目の誘導用量と、より高い用量（例えば６００ｍｇ）での連続治療から約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後または約１４週間後に、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）の血漿濃度のさらなる測定によって、患者の血清濃度が約１２μｇ／ｍｌより大きく、約１３μｇ／ｍｌより大きく、約１４μｇ／ｍｌより大きく、約１５μｇ／ｍｌより大きく、約１６μｇ／ｍｌより大きく、約１７μｇ／ｍｌより大きく、または約１８μｇ／ｍｌより大きいことがわかった場合、患者の投薬を、導入用量（例えば３００ｍｇ）に戻してもよい。患者の血清濃度は、約１２〜２５、約１５〜１７、約１７〜２５、約１２〜４０、約１３〜６０、約１３〜９０または約１５〜５０μｇ／ｍｌであってもよい。患者の血清濃度（例えば、トラフ血清濃度）は、１２．７μｇ／ｍｌより高くてもよく、１３μｇ／ｍｌより高くてもよく、または１４μｇ／ｍｌより高くてもよい。
【００６４】
ベドリズマブは、任意の適切な方法で、例えば、静脈注射、皮下注射、または点滴のうち１つ以上によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ベドリズマブは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１８０ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ベドリズマブは、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇまたは５．０ｍｇ／ｋｇの用量で、１０８ｍｇ、２１６ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、３２０ｍｇまたは４８０ｍｇの用量で、例えば皮下投与される。
【００６５】
ベドリズマブは、１日に１回、週に１回、１ヶ月に１回、または１年に１回投与されてもよい。ベドリズマブの投薬計画は、初期または導入期と、維持期を有していてもよい。導入期は、１回、または１回より多く、例えば、２回、３回または４回の高用量の用量であってもよく、または長い時間ではなく、例えば、それぞれの用量の間がわずか１週間、２週間、３週間または４週間であってもよい。例えば、導入投薬計画は、０日（週）目に１回、２週目（１４日目）に１回の２回の用量を含んでいてもよい。維持期（例えば、ＩＢＤの寛解を維持するためのもの）は、導入期より少ない用量であってもよく、または導入期とはさらに離れた用量であってもよい。いくつかの実施形態では、ベドリズマブは、０週目、２週目、６週目に投与され（導入）、次いで、その後は、４週間ごと、または８週間ごとに投与される（維持）。他の治療に対して難治性のＩＢＤ患者は、維持療法を開始する前に、さらに長い導入期間（例えば、８週間、１０週間または１２週間）を必要とする場合がある。一実施形態では、ベドリズマブは、０週目、２週目、６週目に静脈内投与され、次いで、その後は８週間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、ベドリズマブは、１回以上投与され、次いで、少なくとも１ヶ月後、少なくとも６ヶ月後、または少なくとも１年後に、ベドリズマブを再び１回以上投与する。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブが、０週目と２週目に、次いで、６週目に静脈内点滴によって投与され、その後、４週間間隔または８週間間隔で、６００ｍｇのベドリズマブが静脈内投与されてもよい。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブが、０週目と２週目に静脈内点滴によって投与され、次いで、６週目に、６００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され、次いで、４週間間隔または８週間間隔で、３００ｍｇのベドリズマブが静脈内投与されてもよい。この実施形態では、患者は、５週目の測定で、３０μｇ／ｍｌ以上（≧３０μｇ／ｍｌ）、５０μｇ／ｍｌ未満（＜５０μｇ／ｍｌ）のベドリズマブを有していてもよい。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブを、０週目、２週目に静脈内点滴によって投与し、次いで、６００ｍｇを６週目に投与し、血清濃度測定によって、１２．７μｇ／ｍｌより多く、１３μｇ／ｍｌより多く、１４μｇ／ｍｌより多いことがわかるまで、または１３週目の血清濃度で、ベドリズマブが９０μｇ／ｍＬより多くなるまで、４週間間隔または８週間間隔で投与し、この時点で、次いで、３００ｍｇをその後に４週間間隔または８週間間隔で静脈内点滴によって投与してもよい。この実施形態では、患者は、５週目の測定で、３０μｇ／ｍｌ未満（＜３０μｇ／ｍｌ）のベドリズマブを有していてもよい。いくつかの実施形態では、４週間ごとに３００ｍｇのベドリズマブを投与される患者は、次の用量測定の１週間前に９０μｇ／ｍＬより多いベドリズマブを有しており、その次およびその後の用量は、８週間間隔で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブが、０週目と２週目に静脈内点滴によって投与され、次いで、６週目に、６００ｍｇのベドリズマブが静脈内点滴によって投与され、次��で、２週間間隔、３週間間隔または４週間間隔で、１０８ｍｇのベドリズマブが皮下投与されてもよい。いくつかの実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブを、０週目、２週目に静脈内点滴によって投与し、次いで、６００ｍｇを６週目に投与し、血清濃度測定によって、ベドリズマブが１２．７μｇ／ｍｌより多く、１３μｇ／ｍｌより多く、１４μｇ／ｍｌより多いことがわかるまで、４週間間隔または８週間間隔で投与し、この時点で、次いで、１０８ｍｇをその後に２週間間隔、３週間間隔または４週間間隔で皮下投与してもよい。抗α４β７インテグリン抗体を用いる治療方法は、米国特許出願公開第２００５／００９５２３８号、ＷＯ２０１２１５１２４８およびＷＯ２０１２／１５１２４７に記載されている。
【００６６】
本発明は、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いて非レスポンダーを治療するための方法であって、ＩＢＤを患っており、その前の４ヶ月間に（例えば、その前の３ヶ月間に、その前の２ヶ月間に）少なくとも２回分の用量のベドリズマブを投与された患者から得られた生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、前記患者におけるクリアランスが、０．１２Ｌ／日より大きく、０．１４Ｌ／日より大きく、０．１６Ｌ／日より大きく、０．１８Ｌ／日より大きく、０．２Ｌ／日より大きく、または０．１４〜０．２４Ｌ／日である場合、ベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定する工程とを含む、方法にも関する。生体サンプルは、任意の生体サンプル、例えば、血清、血漿、唾液、尿または糞便であってもよい。本方法は、抗α４β７抗体、例えば、トラフ濃度、例えば、６週目のトラフ濃度、１４週目のトラフ濃度または定常状態でのトラフ濃度を測定することを含んでいてもよい。場合により、本方法は、抗α４β７抗体の曝露レベルの測定を含んでいてもよい。
【００６７】
抗α４β７抗体を用いて患者を治療する方法のいくつかの実施形態では、１回または２回の用量投与の後に十分な血清トラフ濃度を有していない患者、例えば、導入後に、例えば、１回目の用量投与から２ヶ月間の間（例えば、５週目または６週目）に、低い血清濃度（例えば、１５μｇ／ｍｌ未満、１３μｇ／ｍｌ未満、１０μｇ／ｍｌ未満、８μｇ／ｍｌ未満または６μｇ／ｍｌ未満）を有し、および／または高いクリアランス（例えば、０．１２Ｌ／日より大きく、０．１４Ｌ／日より大きく、０．１６Ｌ／日より大きく、または０．２０Ｌ／日より大きい）を有する患者は、標準的な治療計画に変えてもよい。一実施形態では、改変投薬計画を必要とする患者は、抗α４β７抗体の血清濃度が１３μｇ／ｍｌ未満であり、抗α４β７抗体のクリアランス速度が０．１４Ｌ／日より大きく、および／またはアルブミン濃度が３．２ｇ／ｄＬ未満である。別の実施形態では、改変投薬計画を必要とする患者は、抗α４β７抗体を用いた治療を始めてから５週間後に、抗α４β７抗体の血清濃度が５０μｇ／ｍＬ未満である。この実施形態についてさらに、改変投薬計画を必要とする患者は、抗α４β７抗体を用いた治療を開始してから６週目に、臨床反応の基準（例えば、部分Ｍａｙｏスコア）を満たしていない。例えば、抗α４β７抗体を用いた治療は、中断してもよく、用量投与は、さらに頻繁であってもよく、例えば、８週間ごとの代わりに、４週間ごと、または２週間ごとであってもよく、用量の量は、増やしてもよく、例えば、３００ｍｇ〜６００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態では、用量投与の頻度と量をこのような患者で増やし、例えば、用量を増やし（例えば、６００ｍｇまで）、頻度を増やす（例えば、４週間ごとの治療まで）。
【００６８】
抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）非レスポンダーである患者を治療する方法は、アルブミン濃度を測定することをさらに含んでいてもよい。治療用抗体による治療において、クリアランス活性、例えば、新生児ＦｃＲに結合する能力を反映したものであってもよい。または、これは、患者が経験している炎症の量を反映したものであってもよい。例えば、血漿タンパク質は、ＩＢＤ炎症の負荷から漏れやすい血管からの血流を出ていく場合がある。アルブミン濃度は、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた治療前に測定されてもよい（すなわち、ベースライン測定）。他の実施形態では、アルブミン濃度は、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた治療の後に測定されてもよい。低い血清アルブミンレベルの場合には、抗α４β７抗体は、高いクリアランスを有することができる。その結果、血清アルブミンレベルが低い患者は、用量３００ｍｇには反応しない場合があり、または抗α４β７抗体を用いた治療に反応するのに長い時間かかる場合がある。約３．５ｇ／ｄＬ未満、約３．２ｇ／ｄＬ未満、約３．０ｇ／ｄＬ未満、約２．７ｇ／ｄＬ未満または約２．０ｇ／ｄＬ未満、または２．０〜３．１ｇ／ｄＬの範囲、１．５〜３．１ｇ／ｄＬの範囲、０．８〜３．１ｇ／ｄＬの範囲、または０．１〜３．１ｇ／ｄＬの範囲のアルブミン濃度であれば、さらに、例えば、導入用量より高い用量で、例えば、３００ｍｇではなく６００ｍｇで、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた連続治療のための患者であると特定されてもよい。
【００６９】
本方法は、さらに、患者の体重測定を含んでいてもよい。体重は、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた治療の前に、すなわちベースラインで決定されてもよく、または治療中の他の時期に、例えば、患者の反応をモニタリングするときに測定されてもよい。本方法は、ベースラインアルブミン濃度と患者の体重を測定することを含んでいてもよい。体重が重く（例えば９０ｋｇより多い、１００ｋｇより多い、１１０ｋｇより多い、または１２０ｋｇより多い）、アルブミンレベルが低い（例えば、３．２ｇ／ｄＬ未満、３．０ｇ／ｄＬ未満、２．５ｇ／ｄＬ未満、または１．２ｇ／ｄＬ未満）患者は、高い抗α４β７抗体クリアランスを有している場合があり、そのため、抗α４β７抗体を用いた治療に反応しない場合があり、または連続治療のために、さらに高く、またはさらに頻繁な用量の抗α４β７抗体を必要とする場合がある。
【００７０】
クリアランス（例えば、線形クリアランス、例えば、単位時間あたりに薬物が排出される血液の体積）は、当業者に知られている任意の適切な手段によって計算／概算／誘導されてもよい。例えば、クリアランスは、集合アプローチ、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ  １５／００４７６号に記載されるモデルによって概算されてもよい。クリアランスの計算は、以下の式に記載されるモデルを使用してもよい：
【数１】
2019519544.tif 000002
ここで、Ｅ0は、ベースラインＭＡｄＣＡＭ−１結合率であり、Ｅｍａｘは、最大効果であり、Ｃｏｎｃは、ベドリズマブ血清濃度であり、ＥＣ50は、最大効果の半分でのベドリズマブ血清濃度であり、γは、Ｈｉｌｌ係数または傾き因子である。計算のためのパラメータは、ベースラインＭＡｄＣＡＭ−１阻害（Ｅ０）が１２．１％、最大効果の半分での濃度（ＥＣ５０）は０．０９３μｇ／ｍＬ、最大効果（Ｅｍａｘ）は０．９５９、Ｈｉｌｌ係数または傾き因子（γ）は０．８０１、指数残差誤差分散（δ２ｅｘｐ）は０．６１３（％ＣＶ＝７８．３）である。
【００７１】
抗α４β７抗体の露出指標（例えば、トラフ血清濃度、例えば、新しい用量を投与する１日前、２日前、３日前、４日前または１週間前までの抗α４β７抗体の血清濃度、ピーク血清濃度、１つより多いサンプリングで測定された平均血清濃度、または濃度時間曲線下面積）を、クリアランスを決定するためのモデルに入力する。
【００７２】
ＩＢＤを患っている患者から得た生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程を含む、ベドリズマブを用いた連続治療のための患者を特定するための方法は、その前の１か月間または２か月間の間に少なくとも１回分の用量のベドリズマブを投与された患者で行われてもよく、その患者におけるクリアランスが、０．２５Ｌ／日より大きく、０．１４Ｌ／日より大きく、０．１４〜０．２４Ｌ／日、０．１４Ｌ／日より大きく、または０．２Ｌ／日より大きい場合に、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定する。生体サンプルは、任意の生体サンプル、例えば、血清、血漿、唾液、尿または糞便であってもよい。
【００７３】
抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）非レスポンダーである患者を治療する方法は、測定の組み合わせを用いて用量を特定することを含んでいてもよい。測定の組み合わせ、例えば、Ｂａｙｅｓｉａｎ計算方法、例えば、全Ｂａｙｅｓｉａｎ方法、例えば、Ｍａｒｋｏｖ  Ｃｈａｉｎ  Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ（ＭＣＭＣ）方法またはＭａｘｉｍｕｍ  ａ−ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｉ（ＭＡＰ）方法は、計算を使用してもよい。非レスポンダー、例えば、２回分の用量の抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）の後の反応がない患者のために用量を考える方法の１つは、線形クリアランスを用いる方法であり、例えば、集合薬物動態モデルを用いた計算で、抗体血清濃度から概算され、これは実施例に記載している。いくつかの実施形態では、計算（例えば、Ｂａｙｅｓｉａｎ方法）は、測定の組み合わせ、例えば、血清アルブミンレベル、体重および抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）のクリアランスからなる群から選択される１つ、２つまたは全ての測定の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、血清アルブミンレベルおよび体重は、ベースラインで、例えば、抗体を用いた治療の前に測定される。いくつかの実施形態では、抗体クリアランスは、抗体を用いた導入療法の後の血清濃度から計算される。他の実施形態では、抗体クリアランスは、少なくとも１回分の高用量（例えば、６００ｍｇ）の抗体を用いた治療の後の抗体の血清濃度から計算される。
【００７４】
一態様では、本発明は、抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）非レスポンダーにおいて、導入用量（例えば３００ｍｇ）より高い用量（例えば、６００ｍｇ）の抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）を用いてＩＢＤ（例えば潰瘍性大腸炎）を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、ベドリズマブを用いる本方法は、患者の血清アルブミンと体重を測定する工程と、２回以上の用量のベドリズマブを、ＩＢＤを患う患者に投与し、２回目の用量は、１回目の用量が患者に投与されてから約２週間後に投与される工程と、少なくとも２週間、少なくとも３週間、約４週間または５週間の期間待つ工程と、患者の抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）血清濃度を測定する工程と、アルブミンレベル、体重および抗体のクリアランスの測定結果を合わせる工程と、前記測定の組み合わせが、非レスポンダーが、より高い用量から便益が得られることを示す場合には、患者に、より高い用量の（例えば６００ｍｇ）のベドリズマブをさらに１回以上投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、例えば、本方法に入力される、より高い用量によって、例えば、定常状態で、１２．７μｇ／ｍｌより高い目標血清濃度が得られる場合、患者は、より高い用量から便益を受けるだろう。いくつかの実施形態では、本方法に入力される、より高い用量によって、例えば、抗体を用いた治療を開始してから６週目に、３７．１μｇ／ｍｌより高い目標血清濃度が得られる場合、患者は、より高い用量から便益を受けるだろう。いくつかの実施形態では、４週間隔で、より高い用量が投与される。いくつかの実施形態では、８週間隔で、より高い用量が投与される。
【００７５】
本方法は、さらに、患者が、より高い用量から便益を受ける場合、例えば、本方法に入力される、より高い用量によって、例えば、定常状態で、１２．７μｇ／ｍｌより高い目標血清濃度が得られる場合、３回目または４回目の用量投与の後、例えば、１回目の誘導用量と、より高い用量（例えば６００ｍｇ）での連続治療から約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後または約１４週間後に、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）の血清濃度の第２の測定を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、本方法に入力される、より高い用量によって、例えば、抗体を用いた治療を開始してから１４週目に、例えば、３回または４回の用量の抗体を投与した後に、１８．４μｇ／ｍｌより高い目標血清濃度が得られる場合、患者は、より高い用量から便益を受けるだろう。いくつかの実施形態では、４週間隔で、より高い用量が投与される。いくつかの実施形態では、８週間隔で、より高い用量が投与される。
【００７６】
本方法は、さらに、内視鏡サブスコアを測定することを含んでいてもよい。抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）治療は、内視鏡サブスコアが約３未満、約２．５未満、約２未満、約０〜２、または１以下である場合に継続してもよい。
【００７７】
好中球の細胞質タンパク質であるカプロテクチンの糞便レベルは、潰瘍性大腸炎における内視鏡的な活動性と相関関係にある。典型的には、疾患のない被験体は、糞便カプロテクチンは５０μｇ／ｇ未満であろう。５０μｇ／ｇを超えるが、１５０μｇ／ｇ未満の糞便カプロテクチンレベルは、粘膜炎症の可能性がある徴候である場合があり、一方、１５０μｇ／ｇを超える糞便カプロテクチンレベルは、通常、活動性の炎症の徴候である。本明細書に記載の方法は、さらに、糞便のカプロテクチン濃度を測定することを含んでいてもよい。糞便のカプロテクチンレベルが高いことは、再発のリスクが大きいことと関係がある。糞便のカプロテクチン濃度が１５００μｇ／ｇ未満、１２５０μｇ／ｇ未満、１０００μｇ／ｇ未満、７５０μｇ／ｇ未満、５００μｇ／ｇ未満、４００μｇ／ｇ未満、３００μｇ／ｇ未満、２５０μｇ／ｇ未満、２００〜１２００μｇ／ｇ、３５０〜８００μｇ／ｇ、３００〜１０００μｇ／ｇ、＜５０μｇ／ｇ、＜１００μｇ／ｇ、＜１５０μｇ／ｇ、＜２００μｇ／ｇ、≦２５０〜４９９μｇ／ｇ、または５００〜９００μｇ／ｇであるとき、ベドリズマブ治療を継続してもよい。または、糞便のカプロテクチンが、ベースラインまたは治療前の濃度の約５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０〜５５％、１０〜３０％、１５〜３５％、１５〜４５％、または２０〜４０％まで減少してもよい。排泄物サンプル中の糞便カプロテクチンは、ＰＨＩＣＡＬ試験キット（Ｃａｌｐｒｏ、Ｌｙｓａｋｅｒ  Ｎｏｒｗａｙ）を用いて測定することができる。
【００７８】
本治療は、さらに、例えば、約１〜３週間または約２週間から開始して、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）を用いた治療を開始してから１０週間以下のコルチコステロイドを徐々に減らす投薬計画を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、非レスポンダーＩＢＤ患者は、例えば、診断時またはベースライン時に、１０〜２０ｍｇ／日、２０〜４０ｍｇ／日、２５〜３５ｍｇ／日または約３０ｍｇ／日のコルチコステロイド類（例えばプレドニゾン）の事前の治療または例えば、２〜１２ｍｇ／日、３〜１０ｍｇ／日または約９ｍｇ／日のブデソニドの事前の治療を受けていてもよい。プレドニゾンの場合、用量を、１０ｍｇ／日に達するまで、５ｍｇ／週の速度で減らしてもよく。１０ｍｇ／日以下の用量では、プレドニゾンの用量を、中断するまで２．５ｍｇ／週の速度で減らす。ブデソニドの場合、用量を、中断するまで、２週間ごとに３ｍｇの速度で減らす。
【００７９】
薬物動態および薬力学のアッセイ
抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）の濃度は、当業者に知られている任意の適切な手段によって測定されてもよい。抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）の血清濃度は、次の用量投与より１週間前、または以前の用量から３週間後に測定されてもよい。いくつかの実施形態では、測定は、１回目の用量の抗体から５週後である。いくつかの実施形態では、測定は、１回目の用量の抗体から１３週後である。いくつかの実施形態では、測定は、１回目の用量の抗体から５週後と１３週後である。いくつかの実施形態では、抗体の用量は、血清濃度測定の結果に基づいて調整される。例えば、５０μｇ／ｍｌ未満（＜５０μｇ／ｍｌ）または３０μｇ／ｍｌ未満（＜３０μｇ／ｍｌ）、の血清濃度について、用量を増やしてもよく、例えば、用量の量を増加させ（例えば、３００ｍｇから６００ｍｇ）、および／または用量の間の間隔を短くしてもよい（例えば、静脈内の用量について、８週間から４週間へ）。例えば、９０μｇ／ｍｌ以上（≧９０μｇ／ｍｌ）の血清濃度について、例えば、用量を減らしてもよく、６００ｍｇから３００ｍｇまで用量を減らし、および／または用量の間隔を長くする（例えば用量の間が４週間から８週間へ）ことによって減らしてもよい。用量の調整は、臨床反応（例えば部分Ｍａｙｏ）、血清濃度測定から１週間後の評価と組み合わせて行われてもよい。例えば、増加した用量は、臨床反応（例えば、部分Ｍａｙｏ）の基準を満たさない患者に投与されてもよく、減少した用量は、その治療からの臨床反応（例えば、部分Ｍａｙｏ）の基準を満たす患者に投与されてもよい。
【００８０】
一態様では、ベドリズマブ濃度は、サンドイッチ酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）アッセイによって測定される。別の態様では、薬力学アッセイの使用、血中の抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）による、α4β7を発現する末梢血細胞に対するＭＡｄＣＡＭ−１−Ｆｃの結合阻害を、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）によるα4β7飽和の程度の指標として使用する。
【００８１】
一実施形態では、抗α４β７抗体の量、例えば、血清中の量は、薬物動態アッセイで測定することができる。固定された相、例えば、マイクロタイタープレート、容器またはビーズを、抗α４β７抗体に特異的に結合する試薬でコーティングする。固定された試薬を、抗α４β７抗体を含んでいてもよく、または含んでいなくてもよい患者サンプル（例えば血清）と接触させる。インキュベートし、洗浄した後、コーティング試薬と複合体化した抗α４β７抗体を、捕捉抗体に結合する試薬と接触させ、例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）などの標識を用いて検出してもよい。結合試薬は、抗α４β７抗体のＦｃ部分に結合する抗ヒト抗体（例えば、ポリクローナルまたはモノクローナル）であってもよい。ＨＲＰ基剤（例えば、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ））の添加によって、シグナルの蓄積（例えば、発色）が可能になり、これを例えば分光法によって測定することができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、コーティング試薬は、抗α４β７抗体、例えば、その可変領域または１つ以上のＣＤＲ（例えば、重鎖ＣＤＲ３、配列番号６）を含むその一部に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体である。アッセイに使用するための抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、抗α４β７抗体のα４β７インテグリン結合部分に特異的であり、したがって、これに結合することができるが、抗α４β７抗体のＦｃ部分には特異的ではないため、抗α４β７抗体のＦｃ部分には結合しない。アッセイに使用するための抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、例えば、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１、配列番号３のアミノ酸２１〜１３２からなる群から選択される、抗α４β７抗体の重鎖および／または軽鎖の可変領域に特異的であり、そのため、これらに結合することができる。アッセイに使用するための抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、抗α４β７抗体の抗原結合フラグメント特異的であり、そのため、これに結合することができる。抗イディオタイプ抗体は、抗α４β７抗体またはそのα４β７インテグリン結合部分、例えば、１つ以上のＣＤＲを含む抗体フラグメントを用いた免疫付与プロセスから単離し、組換え方法によって単離または製造されたものとして使用することができる。いくつかの実施形態では、抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、重鎖ＣＤＲ３（配列番号６）を含む免疫原に対して上昇する。他の実施形態では、抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、例えば、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１、配列番号３のアミノ酸２１〜１３２からなる群から選択される、抗α４β７抗体の重鎖および／または軽鎖の可変領域を含む免疫原に対して上昇する。いくつかの実施形態では、抗イディオタイプ抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗イディオタイプ抗体のｓｃＦｖフラグメントがアッセイに使用される。他の実施形態では、インタクトな抗イディオタイプ抗体をアッセイに使用する。
【００８３】
抗イディオタイプ抗α４β７抗体の作製は、以下の一般的な方法で進めることができる。タンパク質、例えば、抗α４β７抗体またはそのα４β７インテグリン結合部分、またはこの部分を含む融合タンパク質を用いる、適切な動物（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはヒツジ）の免疫付与は、例えば、アジュバント（例えば、完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）を用いた反応を誘発する様式で注射のために調製された免疫原を用いて行うことができる。他の適切なアジュバントとしては、ＴＩＴＥＲＭＡＸ  ＧＯＬＤ（登録商標）アジュバント（ＣＹＴＲＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ロサンゼルス、ＣＡ）およびミョウバンが挙げられる。小さなペプチド免疫原、例えば、重鎖のＣＤＲ３などのＣＤＲを含むフラグメントは、もっと大きな分子（例えばキーホールリンペットヘモシアニン）に結合していてもよい。マウスに、多くの様式で注射することができ、例えば、皮下、静脈内または筋肉内の多くの部位に、例えば、腹膜（ｉ．ｐ．）、尾の基部、または足底、または部位の組合せ、例えば、ｉ．ｐ．と尾の基部に注射することができる。ブースター注射は、同じ免疫原または異なる免疫原を含んでいてもよく、さらに、アジュバント、例えば、不完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントを含んでいてもよい。一般的に、モノクローナル抗体が望ましい場合、ハイブリドーマは、不死細胞株からの適切な細胞（例えば、骨髄腫細胞、例えば、ＳＰ２／０、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３または異種骨髄腫）と、抗体を産生する細胞とを融合することによって作られる。抗体を産生する細胞を、目的の抗原で免疫付与された動物の末梢血から得てもよく、または好ましくは、脾臓またはリンパ節から得てもよい。抗体を産生する細胞は、適切な方法、例えば、ヒトの抗体を産生する細胞と、異種骨髄腫またはトリオーマとの融合、またはＥｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒウイルスを用いた感染による、活性化されたヒトＢ細胞の不死化を用いて作ることができる。（例えば、米国特許第６，１９７，５８２号（Ｔｒａｋｈｔ）；Ｎｉｅｄｂａｌａ  ｅｔ．ａｌ．、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、１７：２９９−３０４（１９９８）；Ｚａｎｅｌｌａ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１５６：２０５−２１５（１９９２）；Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．、Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ、２：２６−３２（１９９１）を参照。）融合しているか、または不死化した抗体を産生する細胞（ハイブリドーマ）を、選択培養条件を用いて単離し、限界希釈法によってクローニングしてもよい。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、適切なアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ（例えば、マイクロタイターウェルに固定された免疫原）を用いて特定することができる。
【００８４】
抗α４β７抗体または抗イディオタイプ抗α４β７抗体は、生きている細胞（例えば、培養物中の細胞）の各鎖をコードする核酸配列の発現によって作られてもよい。種々の宿主発現ベクター系を利用し、本発明の抗体を発現させてもよい。このような宿主発現系は、ビヒクルを表し、これによって、目的のコード配列が産生され、その後に精製されてもよく、また、適切なヌクレオチドコード配列を用いて形質変換またはトランスフェクションされたときに、抗α４β７抗体を系内で発現し得る細胞も表す。
【００８５】
これらとしては、限定されないが、微生物、例えば、抗体コード配列を含む組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質変換された細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；抗体コード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質変換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ）；抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で形質変換された昆虫細胞系；組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；たばこモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染したか、または抗体コード配列を含む組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質変換された植物細胞系；または哺乳動物細胞のゲノムから誘導されたプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルスから誘導されるプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む組換え発現構築物を有する哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、３Ｔ３、ＮＳ０細胞）が挙げられる。例えば、哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）は、ベクター（例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要な中間初期遺伝子プロモーター要素）と組み合わせて、抗体の効果的な発現系である（Ｆｏｅｃｋｉｎｇ  ｅｔ．ａｌ．、Ｇｅｎｅ  ４５：１０１（１９８６）；Ｃｏｃｋｅｔｔ  ｅｔ．ａｌ．、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：２（１９９０））。
【００８６】
細菌系では、発現される抗体分子を意図した使用に依存して、多くの発現ベクターが、有利に選択され得る。例えば、大量のこのようなタンパク質が産生される場合には、抗体分子の医薬組成物を生成するために、高レベルの融合タンパク質産物の発現を指向し、容易に精製されるベクターが望ましい場合がある。このようなベクターとしては、限定されないが、抗体コード配列が、融合タンパク質が産生されるように、ベクターフレーム内でｌａｃ  Ｚコード領域と個々に結合していてもよい、Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒ  ｅｔ．ａｌ．、ＥＭＢＯ  Ｊ．２：１７９１（１９８３））；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ  ＆  Ｉｎｏｕｙｅ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１３：３１０１−３１０９  （１９８５）；Ｖａｎ  Ｈｅｅｋｅ  ＆  Ｓｃｈｕｓｔｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４：５５０３−５５０９（１９８９））などが挙げられる。グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を含む融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させるために、ｐＧＥＸベクターも使用してもよい。一般的に、このような融合タンパク質は、可溶性であり、吸着させ、マトリックスグルタチオン−観点ビーズに結合させた後、グルタチオン存在下で溶出させることによって、溶解した細胞から簡単に精製することができる。ｐＧＥＸベクターは、クローニングされた標的遺伝子産物をＧＳＴ部分から放出させることができるように、トロンビンまたは第Ｘａ因子プロテアーゼ開裂部位を含むように設計される。昆虫系では、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）をベクターとして使用し、外来遺伝子を発現させる。このウイルスは、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞で成長する。抗体コード配列は、個々に、ウイルスの非必須領域（例えば、ポリヘドリン遺伝子）へとクローニングされ、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えば、ポリヘドリンプロモーター）の制御下に置かれてもよい。
【００８７】
他の実施形態では、コーティング試薬は、抗体のリガンドであり、例えば、ＭＡｄＣＡＭまたはそのα４β７インテグリン結合フラグメント、または非ＭＡｄＣＡＭタンパク質（例えば、免疫グロブリンＧ定常ドメイン）と融合した、ＭＡｄＣＡＭのα４β７インテグリン結合フラグメントを含む融合タンパク質である。ＭＡｄＣＡＭ試薬および融合タンパク質の例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９６２４６７３号および米国特許第７，８０３，９０４号に記載されており、その教示全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
【００８８】
ＨＡＨＡアッセイ
ヒト抗α４β７抗体の活性（ＨＡＨＡ）は、抗薬物抗体（ＡＤＡ）または抗α４β７抗体に特異的な抗体（抗ベドリズマブ抗体）を検出および／または測定することによって決定することができる。例えば、スクリーニングおよび滴定アッセイ、配座アッセイおよび中和アッセイを用いる多くの選択肢が存在する。まず、スクリーニングサンプルを例えば１：５〜１：５０の希釈率で、血清サンプルを測定する。陽性サンプルによって、特異性について確認し、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）の活性を中和する能力について試験することができる。
【００８９】
スクリーニングアッセイは、プレートが抗α４β７抗体でコーティングされている架橋ＥＬＩＳＡを使用することができる。固定された抗α４β７抗体は、ビオチンに接合した抗α４β７抗体によって結合した試験サンプル中のＡＤＡを捕捉し、これをセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識ストレプトアビジンによってタグ化し、次いで、酵素基質（例えばＴＭＢ）を用いて検出する。例えば、分析ソフトウェア（例えばＳＯＦＴＭＡＸ  Ｐｒｏ３．１．２）を用いたマイクロプレートリーダー（例えばＳｐｅｃｔｒａｍａｘ）で測定されるような陽性発色は、サンプル中のＡＤＡの存在を示す。このアッセイのカットポイントは、例えば、ビオチン−アビジン−ＨＲＰに基づく架橋アッセイにおいて、陰性コントロールとして通常のヒト血清サンプルを使用することによって決定することができる。１０の陰性コントロール血清の平均吸光度値を、陰性コントロールの標準偏差の１．６５倍に加え、カットポイントを決定することができる。したがって、このカットポイントは、約５％の偽陽性率を可能にし得る。１μｇ／ｍＬのベドリズマブ存在下、低いタイター反応は、検出不可能なものとなり得るように妨害されるが、高いレベルの免疫原性は、１μｇ／ｍＬを超えるベドリズマブ濃度では検出可能である。例えば、標準的なアッセイの感度は、０．４４ｎｇ／ｍｌであってもよいが、０．５μｇ／ｍｌのベドリズマブ存在下では、アッセイの感度は、１８０ｎｇ／ｍｌになり得る。
【００９０】
これらの理由のため、血清サンプルは、抗α４β７抗体の最後の用量から４週間後より後、８週間後より後、１２週間後より後、または１６週間後より後に採取されてもよい。前の用量とサンプリングとの間の期間が長いほど、血清薬物レベルは、典型的には、妨害レベルを下回り得る。
【００９１】
別のアッセイ方法は、ストレプトアビジンでコーティングされたプレートと、架橋の他の側には架橋および重金属（例えば、ルテニウム、オスミウムまたはレニウム標識された（例えば、スルホタグを介する）抗α４β７抗体）を固定する側のストレプトアビジンでコーティングされた容器、ビーズまたはマイクロタイタープレートに固定されたビオチン標識された抗α４β７抗体とを使用する。架橋した複合体を、段階的な添加と、その間の洗浄によってプレート上に構築してもよく、または溶液で構築してもよく、架橋の両側が、希釈した血液サンプルと接触し、次いで、これをプレートに移す。この方法を用いたアッセイの一例は、３．９０ｎｇ／ｍｌの抗α４β７抗体の感度を有する。エレクトロルミネセンス（ＥＣＬ）、例えば、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（ロックビル、ＭＤ）による、重金属標識された架橋複合体（例えば、ルテニウム標識された複合体）の検出は、ＨＲＰ方法より感度が高くてもよく、および／または血清中の抗α４β７抗体の量に対して高い許容差を有していてもよい。したがって、血清薬物レベルが下がった後に、遅れてきたサンプルを待つ必要はない。いくつかの実施形態では、血清サンプルを、酸（例えば、酢酸）または低ｐＨグリシンで前処理し、架橋抗α４β７抗体と接触させる前の患者由来の抗α４β７抗体から抗α４β７抗体を放出させ、血清中の薬物からの妨害を減らすことができる。例えば、標準的なアッセイの感度は、３．９０ｎｇ／ｍｌであってもよいが、血清中の５μｇ／ｍｌのベドリズマブ存在下では、アッセイの感度は、１０ｎｇ／ｍｌになり得る。
【００９２】
一実施形態では、患者由来の血清サンプル中の抗ベドリズマブ抗体を検出するためのアッセイは、血清を標準希釈ファクター（例えば、１：５、１：２５、１：５０、および／または１：１２５）で希釈することと、酸で処理して希釈したサンプルと、高ｐＨ試薬（例えば、酸を中和するための高濃度ＴＲＩＳバッファー）およびビオチン標識されたベドリズマブおよびルテニウム標識されたベドリズマブを含むアッセイ組成物とを、２つのタグ化されたベドリズマブ態様の間で血清から誘導された抗ベドリズマブ抗体との架橋を形成するのに十分な時間、合わせることと、この複合体を、ストレプトアビジンでコーティングされたプレートに移すことと、抗体の架橋によって複合体化さされたルテニウムのみが存在するように、プレートを洗浄することとを含む。マイクロリーダープレートにおいて、結合したルテニウム標識された複合体の検出と、エレクトロルミネセンスによってサンプルを測定することは、読み取り溶液（例えば、トリプロピルアミン）を加え、電圧をかけ、抗体架橋によってプレートに対して複合体化したルテニウム標識を刺激することによって達成することができる。
【００９３】
初期のスクリーニングアッセイの後、標識されていない過剰な抗α４β７抗体を使用し、特異性を示すための配座アッセイで、サンプルをさらに試験してもよい。確認された陽性サンプルを、ＨＡＨＡが、細胞に対する抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）の結合を中和する能力について、さらに評価してもよい。競合フローサイトメトリーに基づくアッセイは、免疫血清が、α4β7インテグリンを発現する細胞株ＲＰＭＩ８８６６に対する、標識されたベドリズマブの結合を阻害する能力を決定し、フローサイトメトリーによって検出するように設計された。
【００９４】
この結果は、免疫原性状態のカテゴリーを示すことができる。陰性：陽性のＨＡＨＡサンプルはなし、陽性：少なくとも１つの陽性ＨＡＨＡサンプルあり、一時的に陽性：少なくとも１つの陽性ＨＡＨＡサンプルがあり、連続的に陽性のＨＡＨＡサンプルはなし、永続的に陽性：少なくとも２つ以上の連続的な陽性ＨＡＨＡサンプルあり。
【００９５】
陰性患者は、抗α４β７抗体に反応するようであり、この抗体での治療を続けることができる。永続的に陽性の患者は、抗α４β７抗体の高いクリアランスを有するようであり、抗α４β７抗体治療に反応しない場合がある。陽性患者は、抗α４β７抗体の高いクリアランスを有する場合があり、抗α４β７抗体に反応しない場合がある。陽性患者は、抗α４β７抗体の別の用量から２、３、４、５または６週間後に、さらなる血清サンプルを有し、永続的に陽性であるか、一時的に陽性であるかを決定することができる。一時的に陽性の患者は、抗α４β７抗体に反応するようであり、これらの患者の治療は、続けることができる。
【００９６】
免疫原性レベルのタイターも決定してもよい。タイターカテゴリーは、≧５（低い）、≧５０、≧１２５、≧６２５および≧３１２５（高い）を含む。陽性サンプルにおいて高いタイターを有する患者は、抗α４β７抗体の高いクリアランスを有する場合があり、抗α４β７抗体治療に反応しない場合がある。陽性サンプルにおいて低いタイターを有する患者は、抗α４β７抗体治療に反応し得る。
【００９７】
本発明を、以下の実施例を参照すれば、さらに完全に理解されるだろう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。あらゆる文献および特許引用文献は、本明細書に参考として組み込まれる。
【実施例】
【００９８】
実施例１
第３相のベドリズマブ臨床治験（ＧＥＭＩＮＩ  Ｉ）からのデータは、従来の集合薬物動態（ＰＫ）分析に基づき、６週目の転帰、部分Ｍａｙｏスコア（ＰＭＳ）、臨床反応（ＣＲ）および臨床的寛解（ＲＭ）、個々の特有の共変量、個々の予想される血漿ベドリズマブ濃度およびクリアランスを含んでいた（Ｒｏｓａｒｉｏ  ｅｔ．ａｌ．、２０１５  Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ４２（２）：１８８−２０２）。この試験における用量範囲を制限した情報から、曝露−応答（Ｅ−Ｒ）関係についての当惑する因果推論についての可能性を得て、したがって、傾向スコアに基づく症例に適合する分析を行った。
【００９９】
各クリアランスの四分位数について、ロジスティック傾向スコアモデルを、全ての測定した共変量を予測因子として用い、治療した被験体の集合および全てのコントロールに適合させた。次いで、適合させた傾向スコアに基づき、傾向スコア分布の標準偏差の安定した概算値を得た。
【０１００】
各クリアランスの四分位数について、以前の工程で得られた標準偏差の安定した概算値の０．２倍の範囲内のコントロールアーム中の被験体から（交換しつつ）マッチを無作為に選択した。特定の治療された被験体について、この範囲内のコントロールが存在しない場合、治療された被験体は、マッチしないままにしておき、転帰分析から除外した。
【０１０１】
次いで、以前の工程を１０００回繰り返し、各候補マッチについて、全ての共変数の主要な効果について、二元配置相互作用について、絶対的な標準化された平均差（ＡＳＤＭ）を計算した。次いで、マッチしたコントロールの最適な部分集合を、全ての主要な効果についてＡＳＤＭ＜０．２を満足した相互作用効果の中で最も小さな最大ＡＳＤＭを有する候補マッチとして特定した。症例に適合する結果が得られ、クリアランスの四分位数と、予想される６週目および定常状態でのトラフベドリズマブ濃度を、マッチしていないデータと、症例にマッチしたデータの両方に関する転帰と比較した。
【０１０２】
結果：全ての曝露法および全ての転帰についての関係は、生データの四分位数分析で明らかになったが、関係は、６週目のＰＭＳと、ＲＭについてよりもＣＲエンドポイントでさらに安定していた。潜在的交絡についての症例に適合する調整をした後、ＰＭＳおよびＣＲエンドポイントについて、依然として明確な関係が明らかであった。ベドリズマブクリアランスが０．１４Ｌ／日未満の個人は、有効性転帰の減少と関係があった（ＰＭＳの減少は２単位未満、臨床反応のオッズ比は４未満）。このクリアランスのカットポイント０．１４Ｌ／日と、承認されたベドリズマブのＩＶでの投薬計画が得られたら、目標となる１２．７μｇ／ｍＬを超える定常状態でのベドリズマブトラフ濃度が計算された。公開されている集合ＰＫモデルを用いたシミュレーションを行い、この試験において５週目の血漿ベドリズマブ濃度に基づき、１）高クリアランスの個体を特定し、２）定常状態での目標を達成するための用量の調整を推奨した。
【０１０３】
概算されたＥ−Ｒ関係は、クリアランスが高いＵＣ患者における臨床転帰の用量個別化の影響を評価する将来の試験設計に情報を与えるだろう。
【０１０４】
実施例２：用量カリキュレータアルゴリズムで実施される方法
症例に適合する曝露とクリアランスの反応分析は、高いクリアランス個体を特定するための目標のクリアランス値を与え、将来的な投薬計画を達成するためのベドリズマブトラフ濃度の目標を与えた（１４週目および定常状態）。
【０１０５】
用量カリキュレータアルゴリズムは、患者のベースライン共変量（重量、アルブミン）、ベドリズマブ投薬歴、５週目および１３週目に観察された血漿ベドリズマブ濃度を入力すると、個々の患者について最良のアルゴリズムを選択するように設計された。このアルゴリズムは、既に定義した集合導体力学モデルに基づいている（Ｒｏｓａｒｉｏ  ｅｔ．ａｌ．、２０１５、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ４２  （２）：１８８−２０２）。
【０１０６】
この方法論は、ＭＡＰ（最大事後確率）Ｂａｙｅｓｉａｎ概算方法（「Ｂａｙｅｓｉａｎ分析−ＭＩＴ  ＯｐｅｎＣｏｕｒｓｅＷａｒｅ」、Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂａｙｅｓｉａｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｌａｔｈａｍ、Ｂ．ａｎｄ  Ｒｕｄｉｎ、Ｃ、ＭＩＴ  ｃｏｕｒｓｅ  １５．０９７  ｎｏｔｅｓ、２０１２）に基づくものであり、上述の入力と、従来の集合薬物動態モデルが与えられたときに、個々の患者のクリアランスを概算することを目的とする。次いで、このアルゴリズムに、個々の患者の情報と、クリアランス概算値を適用し、それぞれの候補投薬計画の予想される転帰をシミュレーションする。最適な投薬計画は、投薬間隔の時間を最大限にしつつ、目標ベドリズマブ濃度と少なくとも等しいトラフ濃度を達成するものである。
【０１０７】
実施例３：改変されたベドリズマブ用量が、中程度から重篤な活動性潰瘍性大腸炎を有する非レスポンダーにおける治療転帰に及ぼす影響
第４相の非盲検の複数施設による試験を使用し、ベドリズマブのＩＶでの改変投薬の有効性および安全性を観察し、３０週間の治療期間にわたって、ベドリズマブのＩＶでの標準的な投薬と比較した。この試験には、中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人被験体が登録している。高いベドリズマブ薬物クリアランスを有する１００人までの非レスポンダー被験体を無作為化するために、約２００人の被験体が登録している。
【０１０８】
この試験は、２８日間のスクリーニング期、６週間の導入期、２４週間の無作為化された治療期、その後、１８週間のフォローアップ安全性通院、試験薬物の最後の用量投与から６ヶ月後まで、電話による長期間にわたるフォローアップ（ＬＴＦＵ）安全性観察で構成されていた。
【０１０９】
全ての適格な被験体は、１日目から２週目（導入期に）に３００ｍｇのベドリズマブをＩＶで用いる導入療法を受けた。高いベドリズマブクリアランス（０．１４Ｌ／日より多いか、または所定の５週目の血清ベドリズマブ濃度閾値（＜５０μｇ／ｍＬ））を有すると５週目に評価され、６週目に非レスポンダーである（部分Ｍａｙｏスコアに基づく）と評価された被験体を無作為化し、標準的な用量または改変用量のベドリズマブをＩＶで摂取させた。６週目に部分Ｍａｙｏスコアに基づき非レスポンダーであり、高いベドリズマブクリアランスを有する（０．１４Ｌ／日より多いか、または＜５０μｇ／ｍＬの血清ベドリズマブ濃度閾値を満たす）と５週目に評価された被験体は、６週目に１：１比で無作為化を続け、改変用量または標準用量のベドリズマブをＩＶ治療で摂取させる。改変された用量アームに対して無作為化された被験体について、用量カリキュレータアルゴリズムを使用し、投薬計画を選択してもよい。
【０１１０】
ベドリズマブでのＩＶ標準治療は、８週間ごとに３００ｍｇ投与される（６週目、１４週目、２２週目）。ベドリズマブのＩＶ改変治療。６週目に、用量最適化アームについて無作為化した全ての被験体を、被験体の５週目の血清ベドリズマブ濃度に基づき、投薬計画Ａまたは投薬計画Ｂ（以下）のいずれかに割り当てる。血清ベドリズマブ濃度が５０μｇ／ｍＬ未満であり、３０μｇ／ｍＬ以上である被験体は、投薬計画Ａに割り当てられ、血清ベドリズマブ濃度が３０μｇ／ｍＬ未満の被験体は、投薬計画Ｂに割り当てられる。
【０１１１】
投薬計画Ａ：ベドリズマブＩＶ６００ｍｇ（６週目）、３００ｍｇのＱ４Ｗ（１０、１４、１８、２２、２６週目）、または
投薬計画Ｂ：ベドリズマブＩＶ６００ｍｇ（６週目）、６００ｍｇのＱ４Ｗ（１０、１４、１８、２２、２６週目）。
【０１１２】
１４週目およびそれ以降、被験体の大部分の最近の血清ベドリズマブ濃度が９０μｇ／ｍＬを超えない限り（例えば、１４週目の前の１３週目のＰＫサンプリング）投薬を既に計画した通りに続ける。
【０１１３】
または、６週目に部分Ｍａｙｏスコアによって非レスポンダーである患者は、６００ｍｇの抗体が投与されてもよく、次いで、用量カリキュレータアルゴリズムを使用し、目標の曝露を達成するのに最も高い確率が得られる最も長い間隔で１０週目に投与される用量（例えば、０、３００または６００ｍｇ）を選択してもよい。１４週目以降、投薬は、１２．７μｇ／ｍＬの定常状態を達成するためのモデルに基づくアルゴリズムを用い、１３週目の血清ベドリズマブ濃度、投薬歴、ベースライン共変量情報に基づき、アップデートされたベドリズマブクリアランス概算値に基づく。改変用量アームにおける被験体について、最も長い間隔を有する頻度で、目標の定常状態の曝露である１２．７μｇ／ｍＬを達成するか、または維持するのに最も高い確率に基づき、以下の４種類の投薬計画の中から１のアルゴリズムを選択する。
【０１１４】
ベドリズマブＩＶ  ３００ｍｇ  Ｑ８Ｗ（１４週目および３３週目）
ベドリズマブＩＶ  ３００ｍｇ  Ｑ４Ｗ（１４、１８、２２および２６週目）
ベドリズマブＩＶ  ６００ｍｇ  Ｑ８Ｗ（１４週目および２２週目）
ベドリズマブＩＶ  ６００ｍｇ  Ｑ４Ｗ（１４、１８、２２および２６週目）。
【０１１５】
この試験の主な目的は、高いベドリズマブクリアランスを有し、６週目に非レスポンダーである潰瘍性大腸炎被験者において、３０週目に、ベドリズマブＩＶの用量改変が、粘膜治癒（３０週目でＭａｙｏの内視鏡サブスコアが１点以下）に及ぼす影響を、標準的なベドリズマブＩＶ投薬計画と比較することによって決定することである。第２のエンドポイントは、以下のものを含むだろう。
・臨床的寛解を達成する被験体の割合であって、ここで、３０週目に、臨床的寛解は、完全Ｍａｙｏスコアが２点以下であり、個々のサブスコアが１点より大きくないことであると定義される、割合。
・臨床的寛解を達成する被験体の割合であって、ここで、臨床反応は、３０週目に、直腸出血サブスコアが１点以上（≧１）、または完全直腸出血スコアが１点以下（≦１）の減少を伴いつつ、完全Ｍａｙｏスコアが３点以上、ベースライン（１日目）から３０％以上減少することと定義される、割合。
・臨床反応を達成する被験体の割合（部分Ｍａｙｏスコアに基づく）であって、１４週目に、直腸出血サブスコアが１点以上（≧１）、または完全直腸出血スコアが１点以下（≦１）の減少を伴いつつ、部分Ｍａｙｏスコアが２点以上、ベースラインから２５％以上減少することと定義される、割合。
・経口コルチコステロイド類をベースラインで用い、コルチコステロイド類を中断し、３０週目に臨床的寛解状態である被験体の割合。
配列番号１
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
2019519544.tif 000009
【表８】
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【図１】
2019519544.tif 000011
【配列表】
2019519544000001.app
【国際調査報告】
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2019519544.tif 000013
2019519544.tif 000014
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