(57)【要約】  本発明は、局所投与用薬剤、例えばＴＬＲ７モジュレーターを含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン誘導体を含む医薬組成物に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン誘導体を含むＴＬＲ７モジュレーター、
（ｂ）溶媒、
（ｃ）レシチン（ホスファチジルコリン）、ポリオキシルステアリルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、セチルアルコールおよびコレステロールから選択される乳化剤、
（ｄ）ポリアクリレート、例えばカルボマーまたはカーボポール、アクリロイルジメチルタウレートコポリマー、例えばＳｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００およびキサンタンガムから選択される、増粘剤またはゲル化剤、
（ｅ）緩衝剤、
（ｆ）アルカリ化剤、
（ｇ）防腐剤、ならびに任意に
（ｈ）酸化防止剤
を含む、局所投与に適した医薬組成物。
【請求項２】
前記ＴＬＲ７モジュレーターが、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物：
【化１】
2019502735.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、ならびに−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基により置換されたＣ２〜Ｃ６アルキルから選択され；ｎは０、１、２または３である）。
【請求項３】
前記溶媒が、水、エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびベンジルアルコールから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記防腐剤がフェノキシエタノールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記アルカリ化剤が水酸化ナトリウムである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記酸化防止剤がブチルヒドロキシアニソールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＴＬＲ７モジュレーターが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【化２】
2019502735.tif 000009
【請求項９】
クリームまたはゲルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
以下の成分を含む、請求項１に記載の組成物：
式（ＩＩ）の化合物  ０．００７５ｍｇ
精製水  １９．２３５ｍｇ
無水エタノール  ２．５ｍｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  １．０ｍｇ
レシチン  １．０ｍｇ
Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００  １．０ｍｇ
フェノキシエタノール  ０．１２５ｍｇ
クエン酸ナトリウム  ０．０７２５ｍｇ
コレステロール  ０．０３ｍｇ、および
無水クエン酸  ０．０３ｍｇ。
【請求項１１】
以下の成分を含む、請求項１に記載の組成物：
式（ＩＩ）の化合物  ０．０１２５ｍｇ
精製水  １１．１６２５ｍｇ
プロピレングリコール  ４．０ｍｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ２．５ｍｇ
コーン油  １．２５０ｍｇ
ベンジルアルコール  ０．７５０ｍｇ
カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド  １．２５０ｍｇ
ポリオキシルステアリルエーテル  １．７５０ｍｇ
水酸化ナトリウム  １．０ｍｇ
セチルアルコール  ０．７５０ｍｇ
フェノキシエタノール  ０．２５０ｍｇ
カルボマー  ０．２５０ｍｇ
任意にブチルヒドロキシアニソール  ０．０２５０ｍｇ、および
キサンタンガム  ０．０５ｍｇ。
【請求項１２】
前記成分の比が維持され、組成物の全量が、その任意の分数または任意の倍数である、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物の全重量を基準とした重量パーセントで、
式（ＩＩ）の化合物  ０．１％
精製水  １００％になるまで添加
無水エタノール  １０％
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ４％
レシチン  ４％
Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００  ４％
フェノキシエタノール  ０．５％
クエン酸三ナトリウム  ０．２９％
クエン酸（無水）  ０．１２％、および
コレステロール  ０．１２％
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物の全重量を基準とした重量パーセントで、
式（ＩＩ）の化合物  ０．１％
精製水  １００％になるまで添加
無水エタノール  １０％
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ４％
レシチン  ４％
Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００  ５％
フェノキシエタノール  ０．５％
クエン酸三ナトリウム  ０．２９％
クエン酸（無水）  ０．１２％、および
コレステロール  ０．１２％
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物の全重量を基準とした重量パーセントで、
式（ＩＩ）の化合物  ０．１％
精製水  １００％になるまで添加
無水エタノール  １０％
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ４％
レシチン  ８％
Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００  ４％
フェノキシエタノール  ０．５％
クエン酸三ナトリウム  ０．２９％
クエン酸（無水）０．１２％、および
コレステロール  ０．２４％
を含む、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所投与用薬剤、例えばＴＬＲ７モジュレーターを含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所投与のために設計されている強力な医薬として有効な化合物について、しばしば低い局所忍容性が観察される。よって、局所非忍容性を解決し、相応する化合物の効果に不利な影響を与えない局所用製剤を提供することが非常に重要である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明のガレヌス製剤は、例えばクリーム、ゲルなどとしての、局所投与に適合された、安定であり、皮膚に対する良好な忍容性を有する、非常に強力な医薬として有効な化合物、例えばＴＬＲ７モジュレーターに関する。
【０００４】
本発明により、特に、医薬として有効な薬剤、例えばＴＬＲ７モジュレーター、例えばベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン誘導体、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）のいずれか１つによる化合物、溶媒、乳化剤、増粘剤またはゲル化剤、緩衝剤、アルカリ化剤、防腐剤、ならびに任意に酸化防止剤を含む、局所投与に適した医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の医薬組成物は、通常、安定であり、一般的に、皮膚に対する忍容性が良好である。
【０００６】
本明細書で使用される場合、ＴＬＲ７モジュレーターは、下記の化学構造を有し、すなわち式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である：
【０００７】
【化１】
2019502735.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、ならびに−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基により置換されたＣ２〜Ｃ６アルキルから選択され；ｎは０、１、２または３である）。
【０００８】
より具体的には、ＴＬＲ７モジュレーターは、以下に示される化学構造（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０００９】
【化２】
2019502735.tif 000003
【００１０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩の例には、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または必要に応じて、金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムとの塩、アミン、例えばトリエチルアミンとの塩、ならびに二塩基性アミノ酸、例えばリシンとの塩が含まれる。特に塩は、塩酸塩であり得る。
【００１１】
一般的に、本発明の医薬組成物は、ＴＬＲ７モジュレーターを、組成物の全重量を基準として、０．００１〜５重量％、または０．００１〜１重量％、または０．０１〜０．５重量％、または例えば０．００３〜０．１重量％含有する。
【００１２】
一般的に、本発明の組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、乳化剤、増粘剤もしくはゲル化剤、緩衝剤、アルカリ化剤、防腐剤および／または酸化防止剤を含む。
【００１３】
定義
本明細書で使用される場合、一般的に、溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、コーン油またはベンジルアルコールから選択され得る。一実施形態において、水、エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび／またはベンジルアルコールは、個別またはそれらの任意の組み合わせで使用され得る。
【００１４】
一般的に、溶媒は、組成物の全重量を基準として、約０．１〜９５重量％、または１〜９５重量％、または５〜９５重量％、または１５〜９５重量％、または２５〜９５重量％、または３５〜９５重量％、または４５〜９５重量％、または５５〜９５重量％の量で存在する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、一般的に、乳化剤は、医薬組成物における成分の分離を防止することができ、また、貯蔵寿命（保管時間）を延ばすこともできる。このような乳化剤の例は、レシチン（ホスファチジルコリンとも呼ばれる）、ホスファチジルエタノールアミン、コレステロール、セチルアルコール、ポリオキシルステアリルエーテル（例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ２、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ７２１）またはカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））である。一実施形態において、レシチン、ポリオキシルステアリルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリドおよび／またはコレステロールは、個別またはそれらの任意の組み合わせで使用され得る。
【００１６】
一般的に、乳化剤は、組成物の全重量を基準として、約０．０５〜１５重量％、または０．１〜１０重量％、または０．１〜８重量％の量で存在する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、増粘剤またはゲル化剤は、様々な目的、例えば増粘、ゲル化、乳化および／または安定化に役立ち得、例示的には、セルロース、例えばカルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリレート、例えばカルボマーまたはカーボポール（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４）、ポリカルボフィル、例えばＮｏｖｅｏｎ（登録商標）ＡＡ−１、ポリビニルアルコール、例えばＭｏｗｉｏｌ（登録商標）２６−８８、ポリビニルピロリドン、例えばｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０、アクリルアミドナトリウム／アクリロイルジメチルタウレートコポリマー、例えばＳｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００およびキサンタンガムから選択され得る。一実施形態において、Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００およびキサンタンガムを個別または一緒に使用することができる。
【００１８】
一般的に、このような増粘剤またはゲル化剤は、組成物の全重量を基準として、約０．０５〜１０重量％、または０．１〜７重量％、または０．１〜５重量％の量で存在する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、一般的に、緩衝剤は、ｐＨを経時的に、好ましくは生理学的ｐＨに調整するのに役立ち得る。緩衝物質の例は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩およびトリス（トロメタミン）緩衝剤である。一実施形態において、クエン酸緩衝剤が使用される。一般的に、添加される緩衝物質の量は、生理学的に忍容されるｐＨ範囲を保証および維持するのに必要な量である。一般的に、生理学的に忍容されるｐＨ範囲は、４〜９、または４．５〜８．５、または５．０〜８．２の範囲にある。
【００２０】
本明細書で使用される場合、一般的に、アルカリ化剤は、ｐＨを好ましくは生理学的ｐＨに調整するのに役立ち得る。アルカリ化剤の例は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、トリエチルアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンである。一般的に、添加されるアルカリ化剤の量は、生理学的に忍容されるｐＨ範囲を保証するのに必要な量である。一般的に、生理学的に忍容されるｐＨ範囲は、４〜９、または４．５〜８．５、または５．０〜８．２の範囲にある。
【００２１】
本明細書で使用される場合、防腐剤は、所望であれば、例えば塩化ベンザルコニウム（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１８アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド）、塩化ベンズオキソニウムのような第四級アンモニウム化合物であり得るか、または第四級アンモニウム塩とは異なる防腐剤、例示的には、例えばメチルパラベンもしくはプロピルパラベンのようなパラベン、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノールもしくはフェニルエタノールのようなアルコール、例えばクロロヘキシジンもしくはポリヘキサメチレンビグアニドのようなグアニジン誘導体、過ホウ酸ナトリウム、Ｇｅｒｍａｌ（登録商標）ＩＩ、またはソルビン酸であり得る。一実施形態において、フェノキシエタノールを使用することができる。
【００２２】
一般的に、存在する防腐剤の量は、組成物を効果的に保存すべく存在している量を表す。一般的に、組成物は、組成物の全重量を基準として、例えば０．０１〜１０重量％、または０．１〜１０重量％、または０．１〜５重量％、または０．１〜２重量％を含有する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、酸化防止剤は、例えばアスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンまたはα−トコフェロールアセテートから選択され得る。
【００２４】
一実施形態において、ブチルヒドロキシアニソールおよび／またはブチルヒドロキシトルエンを酸化防止剤として使用することができる。添加される酸化防止剤の量および種類は、特定の要件に従ってよく、一般的に、組成物の全重量を基準として、およそ０．００１〜５重量％、または０．０１〜４重量％、または０．１〜２重量％、または０．１〜１重量％の範囲にあり得る。
【００２５】
本発明の医薬組成物中に存在する賦形剤のその他の代表的な量および種類は、以下で一覧にされる特定の実施例から明らかとなろう。
【００２６】
さらに本発明の実施形態を挙げる。
【００２７】
実施形態１は、
（ａ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン誘導体を含むＴＬＲ７モジュレーター、
（ｂ）溶媒、
（ｃ）レシチン（ホスファチジルコリン）、ポリオキシルステアリルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、セチルアルコールおよびコレステロールから選択される乳化剤、
（ｄ）ポリアクリレート、例えばカルボマーまたはカーボポール、アクリロイルジメチルタウレートコポリマー、例えばＳｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００およびキサンタンガムから選択される、増粘剤またはゲル化剤、
（ｅ）緩衝剤、
（ｆ）アルカリ化剤、
（ｇ）防腐剤、ならびに任意に
（ｈ）酸化防止剤
を含む、局所投与に適した医薬組成物に関する。
【００２８】
実施形態２は、ＴＬＲ７モジュレーターが、式（Ｉ）：
【００２９】
【化３】
2019502735.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、ならびに−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基により置換されたＣ２〜Ｃ６アルキルから選択され；ｎは０、１、２または３である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、実施形態１に記載の組成物に関する。
【００３０】
実施形態３は、溶媒が、水、エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびベンジルアルコールから選択される、先の実施形態（実施形態１または２）のいずれか１つに記載の組成物に関する。
【００３１】
実施形態４は、緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の組成物に関する。
【００３２】
実施形態５は、防腐剤がフェノキシエタノールである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の組成物に関する。
【００３３】
実施形態６は、アルカリ化剤が水酸化ナトリウムである、実施形態１から５のいずれか１つに記載の組成物に関する。
【００３４】
実施形態７は、酸化防止剤がブチルヒドロキシアニソールである、先の実施形態１から６のいずれか１つに記載の組成物に関する。
【００３５】
実施形態８は、ＴＬＲ７モジュレーターが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【００３６】
【化４】
2019502735.tif 000005
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、先の実施形態１から７のいずれか１つに記載の組成物に関する。
【００３７】
実施形態９は、クリームまたはゲルである、先の実施形態１から８のいずれか１つに記載の組成物に関する。
【００３８】
実施形態１０は、以下の成分：
式（ＩＩ）の化合物  ０．００７５ｍｇ
精製水  １９．２３５ｍｇ
無水エタノール  ２．５ｍｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  １．０ｍｇ
レシチン  １．０ｍｇ
Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００  １．０ｍｇ
フェノキシエタノール  ０．１２５ｍｇ
クエン酸ナトリウム  ０．０７２５ｍｇ
コレステロール  ０．０３ｍｇ、および
無水クエン酸  ０．０３ｍｇ
を含む、実施形態１に記載の組成物に関する。
【００３９】
実施形態１１は、以下の成分：
式（ＩＩ）の化合物  ０．０３７５ｍｇ
精製水  １１．１６２５ｍｇ
プロピレングリコール  ４．０ｍｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ２．５ｍｇ
コーン油  １．２５０ｍｇ
ベンジルアルコール  ０．７５０ｍｇ
カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド  １．２５０ｍｇ
ポリオキシルステアリルエーテル  １．７５ｍｇ
（４：３の比でのＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ２およびＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ７２１）
セチルアルコール  ０．７５０ｍｇ
フェノキシエタノール  ０．２５０ｍｇ
カルボマー  ０．２５０ｍｇ
キサンタンガム  ０．０５ｍｇ、および
ＮａＯＨ（２Ｎの水溶液）  １．０ｍｇ
を含む、実施形態１に記載の組成物に関する。
【００４０】
実施形態１２は、以下の成分：
式（ＩＩ）の化合物  ０．０３％
精製水  ７６．９４％
無水エタノール  １０％
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ４％
レシチン  ４％
Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００  ４％
フェノキシエタノール  ０．５％
クエン酸ナトリウム  ０．２９％
コレステロール  ０．１２％、および
無水クエン酸  ０．１２％、
から成り、％は組成物の全量に対する重量％を意味する、実施形態１に記載の組成物に関する。
【００４１】
実施形態１３は、以下の成分：
式（ＩＩ）の化合物  ０．１５％
精製水  ４４．６５％
プロピレングリコール  １６％
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  １０％
コーン油  ５％
ベンジルアルコール  ３％
カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド  ５％
ポリオキシルステアリルエーテル  ７％
ここで、前記ポリオキシルステアリルエーテルは、４：３の比でのＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ２およびＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ７２１から成る
セチルアルコール  ３％
フェノキシエタノール  １％
カルボマー  １％
キサンタンガム  ０．２％、および
ＮａＯＨ（２Ｎの水溶液）  ４％
から成り、％は組成物の全量に対する重量％を意味する、実施形態１に記載の組成物に関する。
【００４２】
実施形態１４は、以下の成分：
式（ＩＩ）の化合物  ０．０１２５ｍｇ
精製水  １１．１６２５ｍｇ
プロピレングリコール  ４．０ｍｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ２．５ｍｇ
コーン油  １．２５０ｍｇ
ベンジルアルコール  ０．７５０ｍｇ
カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド  １．２５０ｍｇ
ポリオキシルステアリルエーテル  １．７５０ｍｇ
水酸化ナトリウム  １．０ｍｇ
セチルアルコール  ０．７５０ｍｇ
フェノキシエタノール  ０．２５０ｍｇ
カルボマー  ０．２５０ｍｇ
任意にブチルヒドロキシアニソール  ０．０２５０ｍｇ、および
キサンタンガム  ０．０５ｍｇ
から成る、実施形態１に記載の組成物に関する。
【００４３】
実施例１
局所用クリームの製造に関して、以下の量（グラム）が、２５ｇ（全量）から成るバッチ中に存在していた。よって、１グラムのクリームには、式（ＩＩ）の化合物が０．３ｍｇ含まれる。式（ＩＩ）の化合物の濃度がクリーム１グラムあたり有効成分１ｍｇであるクリームの場合、化合物Ｎｏ．（ＩＩ）は、クリームの全量２５ｇあたり０．０２５ｇの量で存在する。
式（ＩＩ）の化合物  ０．００７５（クリーム１ｇあたり０．３ｍｇに相当）
精製水  １９．２３５
無水エタノール  ２．５
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  １．０
レシチン  １．０
Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００  １．０
フェノキシエタノール  ０．１２５
クエン酸ナトリウム  ０．０７２５
コレステロール  ０．０３
無水クエン酸  ０．０３
【００４４】
製造の記載（プロセスをスケールアップして、約２５ｋｇのバッチサイズにした）：
１．無水クエン酸およびクエン酸ナトリウムを精製水に溶解させた（＝水性相）。
２．式（ＩＩ）の化合物を容器内でエタノール中に懸濁させた（＝親油性相２）。
３．ジエチレングリコールモノエチルエーテル、レシチン、コレステロールおよびフェノキシエタノールを加熱しながら撹拌により混合した（＝親油性相１）。
４．それから、親油性相２を、撹拌および加熱しながら親油性相１に入れた。ステップ２で使用した容器を無水エタノールの残量で洗浄した。
５．その後、ステップ４からの材料を、冷却しつつ、撹拌および均質化しながら、ステップ１の材料、すなわち水性相に添加した。
６．Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００を、撹拌および均質化しながら、ステップ５の材料に添加した。均質なクリームが得られるまで撹拌を続けた。
７．その後、できあがったクリームを適切な容器に移した。
８．その後、クリームをアルミニウムチューブに満たし（例えば１０ｇのクリームを含むチューブ）、チューブを閉じた。
【００４５】
安定性の評価
実施例１に記載のクリーム製剤の安定性を、２５℃の温度で１２カ月の期間にわたり試験した。これらの条件下において、許容されない量の分解生成物（複数可）は見つからなかった。
【００４６】
実施例２
局所用クリームの製造に関して、以下の量（グラム）が、２５ｇ（全量）から成るバッチ中に存在していた。よって、１グラムのクリームには、化合物Ｎｏ．（ＩＩ）が０．５ｍｇ含まれる。
式（ＩＩ）の化合物  ０．０１２５（クリーム１ｇあたり０．５ｍｇに相当）
精製水  １１．１６２５
プロピレングリコール（ＰＧ）  ４．０
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ２．５
（＝Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）
コーン油  １．２５０
ベンジルアルコール  ０．７５０
カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド  １．２５０
（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））
ポリオキシルステアリルエーテル  １．７５０
（４：３の比でのＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ２およびＳ７２１）
水酸化ナトリウム  １．０
セチルアルコール  ０．７５０
フェノキシエタノール  ０．２５０
カルボマー  ０．２５０
任意にブチルヒドロキシアニソール  ０．０２５０
キサンタンガム  ０．０５
【００４７】
製造の記載（プロセスをスケールアップして、約２５ｋｇのバッチサイズにした）：
１．キサンタンガムをプロピレングリコール中に分散させ、キサンタンガムプレミックスを形成した。その後、このキサンタンガムプレミックスを水中に移し、カルボマーを添加し、水性相を形成した。
２．上記の混合物を、均質なゲルが形成されるまで、加熱しながら撹拌した。
３．式（ＩＩ）の化合物をジエチレングリコールモノエチルエーテル中に懸濁させた。
４．その後、以下の成分を混合することにより親油性相を形成した：ポリオキシルステアリルエーテル、コーン油、セチルアルコール、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよびステップ３からの式（ＩＩ）の化合物の懸濁液。ステップ３で使用した容器を残りのジエチレングリコールモノエチルエーテルで洗浄し、前記親油性相を添加した。
５．その後、ステップ４の混合物を、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。
６．その後、ステップ５の溶液をステップ２で得られたゲルに添加し、ここで混合物を、始めは撹拌だけして、その後、撹拌しながら均質化した。
７．その後、２ＮのＮａＯＨ溶液をステップ６の材料に添加し、ここで撹拌および均質化を続けた。
８．その後、そのようにしてステップ７で得られたバルク材料を適切な容器に移した。
９．その後、ステップ７で得られたクリームをアルミニウムチューブに満たし、それから、このアルミニウムチューブを封止した。
【００４８】
実施例３
実施例２と同様に、以下のものから成る組成物を調製した：
式（ＩＩ）の化合物  ０．０３７５ｍｇ
精製水  １１．１６２５ｍｇ
プロピレングリコール  ４．０ｍｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ２．５ｍｇ
コーン油  １．２５０ｍｇ
ベンジルアルコール  ０．７５０ｍｇ
カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド  １．２５０ｍｇ
ポリオキシルステアリルエーテル  １．７５ｍｇ
（４：３の比でのＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ２およびＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ７２１）
セチルアルコール  ０．７５０ｍｇ
フェノキシエタノール  ０．２５０ｍｇ
カルボマー  ０．２５０ｍｇ
キサンタンガム  ０．０５ｍｇ、および
ＮａＯＨ（２Ｎの水溶液）  １．０ｍｇ。
【００４９】
安定性の評価
実施例２に記載のクリーム製剤の安定性を、２５℃の温度で１２カ月の期間にわたり試験した。これらの条件下において、許容されない量の分解生成物（複数可）は見つからなかった。
【００５０】
忍容性の評価
飼育豚の皮膚において局所的に、実施例Ｎｏ．１およびＮｏ．２のガレヌス製剤（有効成分の濃度はそれぞれ０．２５％であり、幾つかの成分をわずかに調整した）を試験し、炎症の平均スコアを１６日の期間にわたり記録した。これらは、炎症スコア（病理組織学における変化）の合計を評価することにより判定した。比較として、市販で入手可能なＡｌｄａｒａ（登録商標）クリーム（５％）および以下の組成詳細を有する標準的なガレヌス製剤（以下「標準ゲル」）を用いた（式（ＩＩ）の化合物は、Ａｌｄａｒａ（登録商標）よりも約１００倍強力なＴＬＲ７アゴニストである）：
標準ゲル：
式（ＩＩ）の化合物  ０．５％
ポリエチレングリコール４００  ２８．７５％
プロピレングリコール  ３０％
Ｓｅｐｉｎｅｏ（登録商標）Ｐ６００  ５％
Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ  １０％
ベンジルアルコール  ３％
フェノキシエタノール  １％
オレイルアルコール  １％
ジメチルイソソルビド  １０％
Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）  １０．５％
ＢＨＴ  ０．１％
ＢＨＡ  ０．１％
トコフェロール  ０．０５％
全量  １００％（重量）
【００５１】
以下の全体的な忍容性の等級を評価した。
【００５２】
【表１】
2019502735.tif 000006
【００５３】
上記の数値スコアにより示されるように、本製剤、すなわち実施例１および２は、飼育豚の皮膚に対する忍容性が非常に良好であった一方、標準ゲルおよびＡｌｄａｒａ（登録商標）は、明らかな皮膚炎を示した。
【００５４】
実施例１と同様に、安定で忍容性が良好なさらなるクリームを、以下に従って、本発明の範囲内で調製した（％は、重量％であり、組成物の全重量を基準とする）。
【００５５】
【表２】
2019502735.tif 000007
【国際調査報告】
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