(57)【要約】  本発明は、キノリン系化合物とその調製方法および尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用を開示する。本発明によって提供される化合物およびその塩類、水和物、溶媒和物は、選択的尿酸再吸収阻害剤であり、尿酸が体内から排出されるのを促し、血清尿酸を下げることにより、高尿酸血症および痛風を治療することができ、動物やヒトの体内において尿酸を下げる効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）で表される化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであって、
【化１】
2019502673.tif 000123
そのうち、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−から選択され、
Ｗ１はＮまたはＣＲａから選択され、Ｗ２はＮまたはＣＲｂから選択され、Ｗ３はＮまたはＣＲｃから選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択され、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、カルボキシレート基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ個別に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、カルボキシレート基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、かつ、ｍは０、１、または２であり、
Ｘ、Ｙは、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され、
ＺがＯまたはＳから選択される場合、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、シクロアルキル基から選択され、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、カルボキシレート基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、Ｚが−ＮＨ−から選択される場合、Ｒ４は、水素、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、好ましくはピリジルである、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであって、前記化合物が式（Ｉ）で表される構造を有し、
【化２】
2019502673.tif 000124
そのうち、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択され、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ｍはいずれも請求項１に記載の概念を有し、
好ましくは、
Ｒ１は、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のヘテロアリール基、置換または未置換のシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のヘテロアリール基、置換または未置換のシクロアルキル基から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基より選択され、より好ましくは水素である、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであって、そのうち、Ｒ１が、ハロゲン、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択され、
好ましくは、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであって、そのうち、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択され、
好ましくは、Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がメチル基から選択され
または、Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がエチル基から選択され、
または、Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がイソプロピル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもメチル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもエチル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもｎ−プロピル基から選択される、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであって、前記化合物が式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）で表される構造を有し、
【化３】
2019502673.tif 000125
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであって、そのうち、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択され、
好ましくは、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
その薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、好ましくはナトリウム塩を含み、薬学的に許容される酸と形成された塩も含む、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであって、前記化合物が以下の化合物の１つである、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。
【化４】
2019502673.tif 000126
【化５】
2019502673.tif 000127
【化６】
2019502673.tif 000128
【化７】
2019502673.tif 000129
【化８】
2019502673.tif 000130
【化９】
2019502673.tif 000131
【化１０】
2019502673.tif 000132
【化１１】
2019502673.tif 000133
【化１２】
2019502673.tif 000134
【化１３】
2019502673.tif 000135
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、以下の順序で実施されるステップを含み、
【化１４】
2019502673.tif 000136
または、以下の順序で実施されるステップを含むことを特徴とする、調製方法。
【化１５】
2019502673.tif 000137
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの、ＵＲＡＴ１阻害剤類薬物の調製における使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬物の調製における使用であって、前記薬物が、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症を予防および／または治療する薬物の調製における使用であり、好ましくは痛風または高尿酸血症を予防および／または治療する薬物の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン系化合物とその調製方法および尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿酸トランスポータ（ＵＲＡＴ１）阻害剤類薬物は、高尿酸血症や痛風などの疾患の治療に用いられる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、キノリン系化合物、およびそれらの尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用を提供する。
【０００４】
本発明は、式（Ａ）で表される化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供し、
【０００５】
【化１】
2019502673.tif 000002
【０００６】
そのうち、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−から選択され、
Ｗ１はＮまたはＣＲａから選択され、Ｗ２はＮまたはＣＲｂから選択され、Ｗ３はＮまたはＣＲｃから選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択され、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、カルボキンレート基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ個別に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、カルボキシレート基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、かつ、ｍは０、１、または２であり、
Ｘ、Ｙは、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され、
ＺがＯまたはＳから選択される場合、Ｒ４は水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、Ｚが−ＮＨ−から選択される場合、Ｒ４は水素、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、好ましくはピリジル基である。
【０００７】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、前記化合物が式（Ｉ）で表される構造を有し、
【０００８】
【化２】
2019502673.tif 000003
【０００９】
そのうち、Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択され、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ｍはいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
【００１０】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、
Ｒ１は、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のヘテロアリール基、置換または未置換のシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のヘテロアリール基、置換または未置換のシクロアルキル基から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
【００１１】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、ＺがＯから選択される場合、Ｒ４は水素から選択される。
【００１２】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
【００１３】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
【００１４】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
【００１５】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、
Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がメチル基から選択され、
または、Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がエチル基から選択され、
または、Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がイソプロピル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもメチル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもエチル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもｎ−プロピル基から選択される。
【００１６】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、前記化合物が式（Ｉａ）で表される構造を有し、
【００１７】
【化３】
2019502673.tif 000004
【００１８】
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する。
【００１９】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
【００２０】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
【００２１】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩は、前記化合物が式（Ｉｂ）で表される構造を有し、
【００２２】
【化４】
2019502673.tif 000005
【００２３】
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する。
【００２４】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
【００２５】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
【００２６】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、前記化合物が式（Ｉｃ）で表される構造を有し、
【００２７】
【化５】
2019502673.tif 000006
【００２８】
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する。
【００２９】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
【００３０】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
【００３１】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、前記化合物が式（Ｉｄ）または（Ｉｅ）で表される構造を有し、
【００３２】
【化６】
2019502673.tif 000007
【００３３】
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する。
【００３４】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
【００３５】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
【００３６】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がシクロプロピル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
【００３７】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
【００３８】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がピリジル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
【００３９】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
【００４０】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が１つまたは２つのメトキシ基により置換されたフェニル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
【００４１】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
【００４２】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がＢｒから選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
【００４３】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
【００４４】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がフルオロフェニル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
【００４５】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
【００４６】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がトリフルオロメチルフェニル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
【００４７】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
【００４８】
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、前記化合物が以下の化合物の１つである。
【００４９】
【化７】
2019502673.tif 000008
【００５０】
【化８】
2019502673.tif 000009
【００５１】
【化９】
2019502673.tif 000010
【００５２】
【化１０】
2019502673.tif 000011
【００５３】
【化１１】
2019502673.tif 000012
【００５４】
【化１２】
2019502673.tif 000013
【００５５】
【化１３】
2019502673.tif 000014
【００５６】
【化１４】
2019502673.tif 000015
【００５７】
【化１５】
2019502673.tif 000016
【００５８】
【化１６】
2019502673.tif 000017
【００５９】
本発明はまた、前記化合物の調製方法を提供し、該方法は、以下の順序で実施されるステップを含み、
【００６０】
【化１７】
2019502673.tif 000018
【００６１】
または、以下の順序で実施されるステップを含むことを特徴とする、調製方法。
【００６２】
【化１８】
2019502673.tif 000019
【００６３】
本発明はまた、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの、ＵＲＡＴ１阻害剤類薬物の調製における使用を提供する。
【００６４】
さらに、前記薬物は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症を予防および／または治療する薬物であり、痛風または高尿酸血症を予防および／または治療する薬物であることが好ましい。
【００６５】
本発明はまた、薬物組成物を提供し、該薬物組成物は、請求項に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを活性成分とし、薬学的に許容される補助剤を添加して調製される製剤である。
【００６６】
本発明はまた、前記薬物組成物の、ＵＲＡＴ１阻害剤類薬物の調製における使用を提供する。
【００６７】
さらに、前記薬物は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症を予防および／または治療する薬物であり、痛風または高尿酸血症を予防および／または治療する薬物であることが好ましい。
【００６８】
本発明によって提供される各種化合物およびその塩類、水和物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、選択的尿酸再吸収阻害剤であり、尿酸が体内から排出されるのを促し、血清尿酸を下げることにより、高尿酸血症および痛風を治療することができ、動物やヒトの体内において尿酸を下げる効果を有する。
【００６９】
また、本発明の化合物は、重水素、トリチウム、１４Ｃおよび１５Ｎのような同位体置換物も、同様の活性を有し、同様に使用される。例えば、同位体置換物は、水素を重水素および／またはトリチウムに置き換えることができる。同様に、天然存在比の１２Ｃは１３Ｃまたは１４Ｃにより置き換えられてもよく、天然存在比の１４Ｎは１５Ｎにより置き換えられてもよく、天然存在比の１６Ｏは１７Ｏまたは１８Ｏにより置き換えられるなど、任意の組み合わせがある。
【００７０】
本発明において、前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６のアルキル基、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチルメチル基などが挙げられる。
【００７１】
本発明において、前記Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基とは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６シクロアルキル基、すなわち、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基などが挙げられる。
【００７２】
本発明において、「薬学的に許容される」とは、担体、輸送体、希釈剤、補助剤および／または形成された塩が、通常、薬物の剤形を構成する他の成分と化学的または物理的に許容しあい、受容体と生理学的に許容しあうことを意味する。
【００７３】
本発明において、「塩」とは、化合物またはその立体異性体を、無機および／または有機の酸および塩基と形成される酸性および／または塩基性塩であり、両性イオン塩（内塩）も含み、さらに第四級アンモニウム塩、例えばアルキルアンモニウム塩も含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製において直接得ることができる。化合物またはその立体異性体を一定量の酸または塩基と、適切に（例えば、等しい当量）混合することによっても得ることができる。これらの塩は、溶液中で沈殿させ、濾過によって収集することができ、あるいは溶媒の蒸発後に回収して得ることもでき、または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥させて得ることもできる。本発明で述べる塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩であってよく、ナトリウム塩、カリウム塩など、化合物のアルカリ金属イオン塩であってもよい。
【００７４】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
【００７５】
以下、実施例形式の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。ただし、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、全て本発明の範囲に属する。
【発明の効果】
【００７６】
本発明によって提供される各種化合物およびその塩類、水和物、溶媒和物は、当分野の代表的な化合物よりも生物学的活性が高い選択的尿酸再吸収阻害剤であり、尿酸が体内から排出されるのを促し、血清尿酸を下げることにより、尿酸レベルの異常を特徴とする病気を治療または予防することができる。前記病気は、痛風、再発性痛風発作、高尿酸血症、心血管疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症から選択されるものであり、本発明によって提供される各種化合物およびその塩類、水和物、溶媒和物は、動物およびヒトの体内において尿酸を下げる効果を有する。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
反応式は以下の通りである。
【００７８】
【化１９】
2019502673.tif 000020
【００７９】
実施例１
【００８０】
【化２０】
2019502673.tif 000021
【００８１】
２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸エチル（中間体２）の合成
【００８２】
【化２１】
2019502673.tif 000022
【００８３】
１００ｍＬの反応フラスコに、６−ブロモ−４−クロロキノリン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）を入れ、１２０℃に加熱して２時間攪拌し反応させた。次いで、反応フラスコに炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と２−ブロモイソ酪酸エチル（２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間反応させ、反応終了後、水（１５０ｍＬ）を添加した。酢酸エチルで３回抽出し（３×１００ｍｌ）、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させた後、カラムを通過させ、中間体２（２．１ｇ）を得た。収率は６０％であった。ＭＳ：３５４，３５６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸（２２）の合成
【００８５】
【化２２】
2019502673.tif 000023
【００８６】
１００ｍＬの反応フラスコに、中間体２（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を入れ、室温で１６時間反応させた。反応終了後、氷水浴のもと、２Ｎ塩酸でＰＨ５前後に中和した後、濾過し、濾過ケーキを水１０ｍＬで洗浄し、濾過ケーキを乾燥させて化合物２２（２２８ｍｇ）を得た。収率は７０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  １３．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ６Ｈ）．  質量スペクトル：  ３２６．１，  ３２８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
目的生成物２３、２４、８３、９３、９４、９５、９６、１１４、１２８、１２９を同様の方法で、対応する試薬を用いて合成した。
【００８８】
【化２３】
2019502673.tif 000024
【００８９】
生成物２３  （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：３１２．０，３１４．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
【化２４】
2019502673.tif 000025
【００９１】
生成物２４  （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−酪酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １３．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；質量スペクトル：３２５．９，  ３２７．９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
【化２５】
2019502673.tif 000026
【００９３】
生成物８３  （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １３．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  ６Ｈ）．  質量スペクトル：３５４．０，  ３５６．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
【化２６】
2019502673.tif 000027
【００９５】
生成物９３  （２−（キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  （ｔ，  ６Ｈ）．質量スペクトル：３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
【化２７】
2019502673.tif 000028
【００９７】
生成物９４  （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−３−メチル酪酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １３．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．１０  （ｔ，  ６Ｈ）．  質量スペクトル：３４０．０，  ３４２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
【化２８】
2019502673.tif 000029
【００９９】
生成物９５  （２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，１Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （６Ｈ，  ｓ），  １．５１  （６Ｈ，  ｓ）；質量スペクトル：３０８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
【化２９】
2019502673.tif 000030
【０１０１】
生成物９６  （２−（６−トリフルオロメチルキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １３．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５  （ｓ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３１６．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
【化３０】
2019502673.tif 000031
【０１０３】
生成物１１４  （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）：  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７８−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６−１．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９−０．８２  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３８１．９，  ３８３．９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
【化３１】
2019502673.tif 000032
【０１０５】
生成物１２８  （２−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）：  １３．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５−１．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７−０．８０  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３４４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
【化３２】
2019502673.tif 000033
【０１０７】
生成物１２９  （２−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：質量スペクトル：２７６．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２
【０１０８】
【化３３】
2019502673.tif 000034
【０１０９】
（生成物８７）の合成
１００ｍＬの反応フラスコに、中間体２（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍｇ）を入れ、次に塩化オキサリル（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃に加熱して１時間反応させ、乾燥するまで濃縮した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、トリエチルアミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加して、最後に４−アミノピリジン（１９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に加熱して１時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転蒸発させた後、カラムを通過させ、化合物８７（１６０ｍｇ）を得た。収率は４０％であった。ＭＳ：  ４０１．０，  ４０３．０  （Ｍ＋Ｈ＋）．
目的生成物８８、８９、９０、９１、９２を同様の方法で、対応する試薬を用いて合成した。
【０１１０】
【化３４】
2019502673.tif 000035
【０１１１】
生成物８８  （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオニル−（２−アミノピリジン））：質量スペクトル：４０１．０，  ４０３．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
【化３５】
2019502673.tif 000036
【０１１３】
生成物８９  （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−メチルプロパノイル−（３−アミノピリジン））：質量スペクトル：４０１．０，  ４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
【化３６】
2019502673.tif 000037
【０１１５】
生成物９０  （２−（キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオニル−（４−アミノピリジン））：質量スペクトル：３２４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
【化３７】
2019502673.tif 000038
【０１１７】
生成物９１  （２−（キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオニル−（２−アミノピリジン））：質量スペクトル：３２４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
【化３８】
2019502673.tif 000039
【０１１９】
生成物９２  （２−（キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオニル−（３−アミノピリジン））：質量スペクトル：３２４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例３
【０１２１】
【化３９】
2019502673.tif 000040
【０１２２】
５０ｍＬの反応フラスコに、中間体Ａ−１（１１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを添加し、ＥＡで抽出し（１５ｍＬ×３）、乾燥させ、回転乾燥させた粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、乾燥させて化合物１０５（５０ｍｇ）を得た。収率は３４％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０（ｄ，  Ｊ  ＝４．６Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２３（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｍ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２（ｄｄ，  Ｊ  ＝１１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１−０．８４（ｍ，  ２Ｈ）．  質量スペクトル：４４０．８，  ４４２．８（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物１０６、１０７を、対応する原料および化合物１０５と同様の調製方法を用いて調製した。
【０１２３】
【化４０】
2019502673.tif 000041
【０１２４】
生成物１０６  ２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−メチルプロピオンアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｄ，Ｊ  ＝４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ  ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｍ，  １Ｈ，），  ７．３３（ｄ，  Ｊ  ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ２．９８−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ）；質量スペクトル：４２８．８，  ４３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２５】
【化４１】
2019502673.tif 000042
【０１２６】
生成物１０７  １−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロブチルホルムアミド：  質量スペクトル：４１４．８，４１６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例４
【０１２８】
【化４２】
2019502673.tif 000043
【０１２９】
（中間体４）の合成
【０１３０】
【化４３】
2019502673.tif 000044
【０１３１】
５０ｍＬの反応フラスコに、中間体３（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）を入れ、窒素ガスで置換し、窒素ガスの保護下で１１０℃に加熱し２時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回抽出し（３×５０ｍｌ）、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させた後、カラムを通過させ、中間体４（１９０ｍｇ）を得た。収率は５０％であった。質量スペクトル：  ２７０．０，  ２７２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）  
（中間体５）の合成
【０１３２】
【化４４】
2019502673.tif 000045
【０１３３】
１００ｍＬの反応フラスコに、中間体４（２．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）を入れ、１２０℃に加熱、攪拌して２時間反応させた後、反応フラスコに、炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と２−ブロモイソ酪酸エチル（２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き１００℃で２時間反応させた。反応終了後、水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回抽出し（３×１００ｍｌ）、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させた後、カラムを通過させ、中間体５（２．１ｇ）を得た。収率は６０％であった。質量スペクトル：  ３８２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）
（１９）の合成
【０１３４】
【化４５】
2019502673.tif 000046
【０１３５】
１００ｍＬの反応フラスコに、中間体５（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を入れ、室温で１６時間反応させた。反応終了後、氷水浴のもと、２Ｎ塩酸でＰＨ５前後に中和した後、濾過し、濾過ケーキを水１０ｍＬで洗浄し、濾過ケーキを乾燥させて生成物１９（２４７ｍｇ）を得た。収率は７０％であった。質量スペクトル：  ３５４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、８４、８５、８６、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２を、いずれも同じ方法で、対応する試薬を用いて合成した。
【０１３６】
【化４６】
2019502673.tif 000047
【０１３７】
生成物１  （２−（６−シクロプロピルキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  １２．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１０−１．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．  質量スペクトル：２８８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
【化４７】
2019502673.tif 000048
【０１３９】
生成物２  （２−（６−（２−ピリジル）−  キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：質量スペクトル：３２５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
【化４８】
2019502673.tif 000049
【０１４１】
生成物３  （２−（６−（３−ピリジル）−  キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  １２．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６６−８．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２−８．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ）．  質量スペクトル：３２５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
【化４９】
2019502673.tif 000050
【０１４３】
生成物４  （２−（６−（４−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  １３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４−８．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２２−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ）．  質量スペクトル：３２５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
【化５０】
2019502673.tif 000051
【０１４５】
生成物５  （２−（６−シクロプロピルキノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：２７４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
【化５１】
2019502673.tif 000052
【０１４７】
生成物６  （２−（６−シクロプロピルキノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：２８８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
【化５２】
2019502673.tif 000053
【０１４９】
生成物７  （２−（６−（２−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３１１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
【化５３】
2019502673.tif 000054
【０１５１】
生成物８  （２−（６−（２−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−  酪酸）：質量スペクトル：３２５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
【化５４】
2019502673.tif 000055
【０１５３】
生成物９  （２−（６−（３−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３１１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
【化５５】
2019502673.tif 000056
【０１５５】
生成物１０  （２−（６−（３−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３２５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
【化５６】
2019502673.tif 000057
【０１５７】
生成物１１  （２−（６−（４−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３１１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
【化５７】
2019502673.tif 000058
【０１５９】
生成物１２  （２−（６−（４−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３２５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
【化５８】
2019502673.tif 000059
【０１６１】
生成物１３  （２−（６−（２−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３４０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
【化５９】
2019502673.tif 000060
【０１６３】
生成物１４  （２−（６−（２−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３５４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
【化６０】
2019502673.tif 000061
【０１６５】
生成物１５  （２−（６−（３−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３４０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
【化６１】
2019502673.tif 000062
【０１６７】
生成物１６  （２−（６−（３−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３５４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
【化６２】
2019502673.tif 000063
【０１６９】
生成物１７  （２−（６−（４−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３４０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
【化６３】
2019502673.tif 000064
【０１７１】
生成物１８  （２−（６−（４−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３５４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
【化６４】
2019502673.tif 000065
【０１７３】
生成物１９  （２−（６−（２−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １２．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３５４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
【化６５】
2019502673.tif 000066
【０１７５】
生成物２０  （２−（６−（３−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２２．３，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３５４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
【化６６】
2019502673.tif 000067
【０１７７】
生成物２１  （２−（６−（４−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３５４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
【化６７】
2019502673.tif 000068
【０１７９】
生成物２５  （２−（６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １３．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−８．０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３４２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
【化６８】
2019502673.tif 000069
【０１８１】
生成物２６  （２−（６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３２８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
【化６９】
2019502673.tif 000070
【０１８３】
生成物２７  （２−（６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３４２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
【化７０】
2019502673.tif 000071
【０１８５】
生成物２８  （２−（６−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １２．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３４２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
【化７１】
2019502673.tif 000072
【０１８７】
生成物２９  （２−（６−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３２８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
【化７２】
2019502673.tif 000073
【０１８９】
生成物３０  （２−（６−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３４２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
【化７３】
2019502673.tif 000074
【０１９１】
生成物３１  （２−（６−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：３４２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
【化７４】
2019502673.tif 000075
【０１９３】
生成物３２  （２−（６−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３２８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
【化７５】
2019502673.tif 000076
【０１９５】
生成物３３  （２−（６−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３４２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
【化７６】
2019502673.tif 000077
【０１９７】
生成物３４  （２−（６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １２．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３９２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
【化７７】
2019502673.tif 000078
【０１９９】
生成物３５  （２−（６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３７８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
【化７８】
2019502673.tif 000079
【０２０１】
生成物３６  （２−（６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３９２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
【化７９】
2019502673.tif 000080
【０２０３】
生成物３７  （２−（６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）  １３．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ）；  質量スペクトル：３９２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
【化８０】
2019502673.tif 000081
【０２０５】
生成物３８  （２−（６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３７８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
【化８１】
2019502673.tif 000082
【０２０７】
生成物３９  （２−（６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３９２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
【化８２】
2019502673.tif 000083
【０２０９】
生成物４０  （２−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：質量スペクトル：３９２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
【化８３】
2019502673.tif 000084
【０２１１】
生成物４１  （２−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３７８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
【化８４】
2019502673.tif 000085
【０２１３】
生成物４２  （２−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３９２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
【化８５】
2019502673.tif 000086
【０２１５】
生成物８４  （２−（６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：３８４．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
【化８６】
2019502673.tif 000087
【０２１７】
生成物８５  （２−（６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：４１２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
【化８７】
2019502673.tif 000088
【０２１９】
生成物８６  （２−（６−シクロプロピルキノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３１６．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
【化８８】
2019502673.tif 000089
【０２２１】
生成物１００  （２−（６−（４−シアノ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：３４９．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
【化８９】
2019502673.tif 000090
【０２２３】
生成物１０１  （２−（６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：４０８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
【化９０】
2019502673.tif 000091
【０２２５】
生成物１０２  （２−（６−（３−エトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：３６８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
【化９１】
2019502673.tif 000092
【０２２７】
生成物１０３  （２−（６−（３−イソプロポキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：３８２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
【化９２】
2019502673.tif 000093
【０２２９】
生成物１０４  （２−（６−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：３９０．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
【化９３】
2019502673.tif 000094
【０２３１】
生成物１０８  （２−（６−（３−エトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：  質量スペクトル：４２４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
【化９４】
2019502673.tif 000095
【０２３３】
生成物１０９  （２−（６−（３−シクロプロピルオキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：  質量スペクトル：４３６．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
【化９５】
2019502673.tif 000096
【０２３５】
生成物１１０  （２−（６−（３−シクロブチルオキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：  質量スペクトル：４５０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
【化９６】
2019502673.tif 000097
【０２３７】
生成物１１１  （２−（６−（３−シクロブチルオキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：４２２．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
【化９７】
2019502673.tif 000098
【０２３９】
生成物１１２  （２−（６−（３−シクロプロピルオキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：４０８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
【化９８】
2019502673.tif 000099
【０２４１】
生成物１１３  （２−（６−（３−エトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３９６．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
【化９９】
2019502673.tif 000100
【０２４３】
生成物１１５  （２−（６−（２−メトキシピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）：  １３．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５−０．８５  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３５５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
【化１００】
2019502673.tif 000101
【０２４５】
生成物１１６  （２−（６−（２−メトキシピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）：  １２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５−０．８５  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３８３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
【化１０１】
2019502673.tif 000102
【０２４７】
生成物１１７  （２−（６−（２−フルオロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）：  １３．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３４３．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
【化１０２】
2019502673.tif 000103
【０２４９】
生成物１１８  （２−（６−（２−フルオロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  （ｐｐｍ）：  １２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３７１．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
【化１０３】
2019502673.tif 000104
【０２５１】
生成物１１９  （２−（６−（ピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）：  １３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３５３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
【化１０４】
2019502673.tif 000105
【０２５３】
生成物１２０  （２−（６−（２−メチルピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  １３．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３３９．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
【化１０５】
2019502673.tif 000106
【０２５５】
生成物１２１  （２−（６−（２−メチルピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：δ  （ｐｐｍ）：  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９  （ｍ，  ６Ｈ）；質量スペクトル：３６７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
【化１０６】
2019502673.tif 000107
【０２５７】
生成物１２２  （２−（６−（３−フルオロピリジン−４−）−  キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：３４３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
【化１０７】
2019502673.tif 000108
【０２５９】
生成物１２３  （２−（６−（３−フルオロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３７１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
【化１０８】
2019502673.tif 000109
【０２６１】
生成物１２４  （２−（６−（３−クロロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：  質量スペクトル：３５９．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
【化１０９】
2019502673.tif 000110
【０２６３】
生成物１２５  （２−（６−（３−クロロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３８７．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
【化１１０】
2019502673.tif 000111
【０２６５】
生成物１２６  （２−（６−（２−ヒドロキシピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３６９．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
【化１１１】
2019502673.tif 000112
【０２６７】
生成物１２７  （２−（６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３８３．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
【化１１２】
2019502673.tif 000113
【０２６９】
生成物１３８  （２−（６−（３−シアノ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３７７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
【化１１３】
2019502673.tif 000114
【０２７１】
生成物１３９  （２−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：４２０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
【化１１４】
2019502673.tif 000115
【０２７３】
生成物１４０  （２−（６−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３７０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
【化１１５】
2019502673.tif 000116
【０２７５】
生成物１４１  （２−（６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３７０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
【化１１６】
2019502673.tif 000117
【０２７７】
生成物１４２  （２−（６−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：  質量スペクトル：３７０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
実施例２  本発明の化合物の生物学的測定
試験例：本発明の化合物のＵＲＡＴ１阻害活性の測定
実験材料：
ＦＢＳ  （インビトロゲン，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  １００９９１４１）
Ｔｒｙｐｓｉｎ  （インビトロゲン，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ２５２０００５６）
ＤＰＢＳ  （インビトロゲン，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  １４１９０２５０）
ＤＭＥＭ  （インビトロゲン，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  １０５６４）
ペニシリン−ストレプトマイシン  （インビトロゲン，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  １５０７０−０６３）
ＴｒａｎｓＩＴ−２９３  トランスフェクション試薬  （ミラス  バイオ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ＭＩＲ２７０６）
Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ(登録商標)  Ｉ  血清低減培地  （インビトロゲン，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ３１９８５−０７０）
ＵＲＡＴ１  プラスミド  （ジンコピア，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ＥＸ−Ｔ４５６３−Ｍ０３）
尿酸  ［８−１４Ｃ］  （ＡＲＣ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ＡＲＣ０５１３−２５０ＵＣＩ ）
Ｕｌｔｉｍａ  ＧｏｌｄＴＭ  ＸＲ  （パーキンエルマー，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ６０１３１１１）
ベンズブロマロン  （Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（百魂威科技），  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ３５６２−８４−３）
Ｄ−グルコン酸ナトリウム塩  （Ａｌａｄｄｉｎ（阿拉丁），  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ５２７−０７−１）
Ｄ−グルコン酸カリウム  （Ａｌａｄｄｉｎ（阿拉丁），  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ２９９−２７−４）
グルコン酸カルシウム  （Ａｌａｄｄｉｎ（阿拉丁），  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ２９９−２８−５）
ＤＭＳＯ  （シグマ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ｄ２６５０）
チューブ，  １５  ｍｌ  （グライナー，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ０７０３０１１５）
チューブ，  ５０  ｍｌ  （ＢＤ  ファルコン，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ３５２０９８）
ポリ−Ｄ−リジン  ９６−ウェル  マイクロプレート  （ＢＤ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ３５６４６１）
Ｉｓｏｐｌａｔｅ−９６  マイクロプレート  （パーキンエルマー，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ６００５０４０）
実験方法：
緩衝液の調製
【０２７９】
【表１】
2019502673.tif 000118
【０２８０】
細胞の培養：
１．ｈＵＲＡＴ１安定発現ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳと１％Ｐ／ＳのＤＭＥＭ培地で培養し、二酸化炭素５％の３７℃インキュベーターで一晩培養した。
２．培地を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄し、その後トリプシンを添加して２分間消化させ、培養皿で細胞が分離したら、培地１０ｍｌを添加して消化を終了させた。
３．細胞を遠心分離器に入れて１０００回転で２分間遠心分離し、新たに１０ｍｌの培地を添加して細胞を再懸濁させ、細胞数を計数した。細胞数を１ｍｌあたり４×１０５個に調整した。
４．上記の計数した細胞を、１００μｌ／ウェルとして９６ウェルプレートに播種した。
５．細胞を播種した９６ウェルプレートを３７℃の細胞インキュベーターに入れて一晩培養した。
【０２８１】
同位体炭素１４で標識した尿酸の吸収実験：
１．１５ｍｌの遠心分離管に５ｍｌのＣｌフリーＨＢＳＳ緩衝液を入れ、次いで炭素１４で標識した尿酸を添加して、尿酸の濃度を２μＣｉ／ｍｌにした。
２．培養した９６ウェルプレート内の培地を全て吸引し、予熱した１００ｍｌのＣｌフリーＨＢＳＳ緩衝液を添加して３回洗浄した。
３．洗浄した９６ウェルプレート内の緩衝液を全て吸引した。
４．洗浄した９６ウェルプレートの各ウェルに、炭素１４で標識した尿酸を含む５０μｌのＣｌフリーＨＢＳＳ緩衝液を入れ、続いて試験化合物のＤＭＳＯ溶液を添加した。
５．上記９６ウェルプレートを室温で５分間静置した後、内部の液体をすべて吸引した。
６．予冷したＣｌフリーＨＢＳＳ緩衝液１００ｍｌを添加して３回洗浄した。
７．プレートに残留している液体を全て吸引した後、５０μｌの細胞溶解液を各ウェルに添加し、ミキサーにより、６００ｒｐｍで１０分間振とうした。
８．５０μｌのＵｌｔｉｍａ  ＧｏｌｄＴＭ  ＸＲ  ｓｃｉｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌのシンチレーション液を添加した後、引き続き１０分間振とうした。
振とうさせたプレートにシーリングフィルムを貼付した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘで読み取った。
９．試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで同じ濃度のＤＭＳＯを試験化合物を含有しないＨＥＫ２９３／ｈＵＲＡＴ１細胞のウェルに添加した。各試験濃度での細胞の尿酸吸収を、ＤＭＳＯ対照に対する平均阻害率としてパーセンテージで表わした。ＤＭＳＯを含有するウェルについて得られた放射性の値を、細胞の１００％吸収とした。化合物のＩＣ５０値は、異なる濃度での阻害率から計算することができる。
【０２８２】
本発明の化合物によるｈＵＲＡＴ１活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）を表１に示す。このうち、参照化合物１は、特許ＷＯ２０１１／１５９８３９  Ａ２に記載の方法に従って合成した。参照化合物２および参照化合物３は、特許ＷＯ２０１４／１８３５５５  Ａ１に記載の方法に従って合成したものであり、参照化合物２は化合物８３と、参照化合物３は化合物１２９と、同じ条件下で直接比較（ｈｅａｄ  ｔｏ  ｈｅａｄ）試験を行った。参照化合物２と８３のＩＣ５０は、複数回の直接比較試験の平均値である。参照化合物３と１２９のＩＣ５０は、２回の比較試験の平均値である。
【０２８３】
【表２】
2019502673.tif 000119
【０２８４】
【表３】
2019502673.tif 000120
【０２８５】
【表４】
2019502673.tif 000121
【０２８６】
上記の表から、本発明の化合物は、尿酸トランスポータＵＲＡＴ１に対して有意な阻害効果を有することが分かる。
【０２８７】
参照化合物１および２は、公知の高活性尿酸トランスポータＵＲＡＴ１阻害剤である。化合物８３は、参照化合物１よりも良好な尿酸トランスポータ阻害活性を示した。また、化合物８３と参照化合物２との直接比較による複数回の活性測定データの統計分析は表２のとおりであり、この結果から、化合物８３の活性データと参照化合物２の活性データには有意な差があることが証明された。結合化合物１２９と参照化合物３の構造および活性の比較では、本発明にて当該結合化合物１２９に対し、特定位置のシクロアルキル基を開環アルキル基、特にビス−エチル基に置換したところ、この化合物の尿酸トランスポータＵＲＡＴ１阻害活性が有意に向上した。
【０２８８】
【表５】
2019502673.tif 000122
【国際調査報告】
2019502673.tif 000138
2019502673.tif 000139
2019502673.tif 000140
2019502673.tif 000141
2019502673.tif 000142
2019502673.tif 000143
2019502673.tif 000144
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