(57)【要約】高純度アセスルファムカリウムを製造するための組成物及び方法を記載する。１つの方法は、環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；前記アセスルファム−Ｈ組成物中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、アセスルファムカリウム及び２８００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程（ここで前記中和工程は１１．０以下のｐＨで行う）；及び、前記粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、アセスルファムカリウム及び３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
（ａ）環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；
（ｂ）前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；
（ｃ）前記アセスルファム−Ｈ組成物中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、アセスルファムカリウム及び２８００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程、ここで前記中和工程は１１．０以下のｐＨで行う；及び
（ｄ）前記粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、アセスルファムカリウム及び３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；
を含む上記方法。
【請求項２】
前記中和工程（ｃ）が、
アセスルファム−Ｈを、アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物中で中和剤と反応させて前記アセスルファムカリウム組成物を形成すること；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記中和剤が水酸化カリウムを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記水酸化カリウムが膜プロセスによって製造され、前記精製アセスルファムカリウム組成物が１０ｗｐｐｍ未満の水銀を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物が、前記アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物の全重量を基準として、１重量％〜９５重量％の中和剤、及び１重量％〜９５重量％のアセスルファム−Ｈを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記中和工程（ｃ）が、前記アセスルファム−Ｈ組成物中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、アセトアセタミドを更に含む前記粗アセスルファムカリウム組成物を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記粗アセスルファムカリウム組成物が５００ｗｐｐｍ〜２３７５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記中和工程（ｃ）を９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行い、前記粗アセスルファムカリウム組成物が２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記中和工程（ｃ）を８〜１０．３の範囲のｐＨで行い、前記粗アセスルファムカリウム組成物が６００ｗｐｐｍ〜１２００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が、１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記中和工程（ｃ）を８〜１０．３の範囲のｐＨで行い、前記粗アセスルファムカリウム組成物が２４００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が、１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記精製アセスルファムカリウム組成物が３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記中和工程（ｃ）を９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記中和工程（ｃ）を９．０〜１０．５の範囲のｐＨで行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記中和工程（ｃ）を８．０〜１０．３の範囲のｐＨで行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記処理工程（ｄ）を９０℃より低い温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記処理工程（ｄ）が１８０分未満の滞留時間を用いる蒸発工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記中和工程を１１．０以下のｐＨに維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法によって製造される精製アセスルファムカリウム組成物。
【請求項１９】
精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
（ａ）スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程；
（ｂ）前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程；
（ｃ）ジクロロメタンと三酸化イオウを接触させて環化剤組成物を形成する工程；
（ｄ）前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；
（ｅ）前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；
（ｆ）前記アセスルファム−Ｈ中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、アセスルファムカリウム及び２８００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程、ここで中和工程は１１．０以下のｐＨで行う；
（ｇ）前記粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、アセスルファムカリウム及び３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；
を含み；
工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は、工程（ｄ）を行う前に任意の順番で行うことができる上記方法。
【請求項２０】
前記精製アセスルファムカリウム組成物が２０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記中和工程（ｆ）を９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行い、前記粗アセスルファムカリウム組成物が２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が、２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
アセスルファムカリウム、及び２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、並びに２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含むアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２３】
０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物、及び／又は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの少なくとも１種類の重金属を更に含む、請求項２２に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１種類の重金属が、水銀、鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２３に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２５】
前記水銀が１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍの量で存在する、請求項２４に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２６】
前記鉛が１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍの量で存在する、請求項２４に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１６年９月２１日出願の米国仮特許出願６２／３９７，４８４、及び２０１６年９月２１日出願の米国仮特許出願６２／３９７，４９５（これらの全部を参照として本明細書中に包含する）に関連し、それらに対する優先権を主張する。
【０００２】
[0002]本発明は、概して、アセスルファムカリウム、及びアセスルファムカリウムを製造する方法に関する。より具体的には、本発明は高純度のアセスルファムカリウムを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]アセスルファムカリウムは非常に強い甘味を有しており、多くの食品関連用途において甘味料として用いられている。従来のアセスルファムカリウム製造プロセスにおいては、スルファミン酸とアミン、例えばトリエチルアミンを反応させて、トリアルキルアンモニウムアミドスルファミン酸塩のようなアミドスルファミン酸塩を形成する。次に、アミドスルファミン酸塩をジケテンと反応させてアセトアセタミド塩を形成する。アセトアセタミド塩を、環化、加水分解、及び中和してアセスルファムカリウムを形成することができる。米国特許５，７４４，０１０及び９，０２４，０１６においては、代表的なアセスルファムカリウム製造プロセスが開示されている。
【０００４】
[0004]通常は、アセトアセタミド塩中間体は、無機又は有機溶媒中において三酸化イオウと反応させることによって環化して、環状三酸化イオウ付加体を形成する。この反応において通常用いられる溶媒は、ハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒、例えばジクロロメタンのような有機溶媒である。この反応によって形成される付加体を、続いて加水分解し、次に水酸化カリウムで中和してアセスルファムカリウムを形成する。
【０００５】
[0005]従来法によって製造されるアセスルファムカリウム生成物及び中間体組成物は、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸のような望ましくない不純物を含む。しばしば、政府規制又は顧客のガイドラインによって種々の不純物の含量に関する限界値が設定される。蒸発、結晶化、及び／又は濾過のような標準的な精製手順を用いてこれらの不純物の多くを分離することは困難であることが判明しており、消費者の不満及び基準を満足できない事態がもたらされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許５，７４４，０１０
【特許文献２】米国特許９，０２４，０１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0006]合成中におけるアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸のような不純物の形成を減少又は排除する、高純度アセスルファムカリウム組成物を製造するための改良された方法に対する必要性が存在する。
【０００８】
[0007]ここで議論する全ての参照文献は、参照として本明細書中に包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
[0008]本出願は、精製アセスルファムカリウム組成物(finished acesulfame potassium composition)を製造する方法であって、環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；及び、粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、アセスルファムカリウム及び３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；を含む上記方法を開示する。中和工程は、好ましくは１１．０以下のｐＨにおいて行うか、又はかかるｐＨに維持する。粗アセスルファムカリウム組成物は、アセスルファムカリウム及び２８００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み得る。中和工程には、アセスルファム−Ｈを、アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物中で中和剤、例えば水酸化カリウムと反応させてアセスルファムカリウム組成物を形成することを含ませることができる。水酸化カリウムは膜プロセスによって製造することができ、精製アセスルファムカリウム組成物は１０ｗｐｐｍ未満の水銀を含み得る。幾つかの場合においては、アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物は、アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物の全重量を基準として、１重量％〜９５重量％の中和剤、及び１重量％〜９５重量％のアセスルファム−Ｈを含む。中和工程には、アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して、アセトアセタミドを更に含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成することを含ませることができる。幾つかの態様においては、粗アセスルファムカリウム組成物は５００ｗｐｐｍ〜２３７５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを更に含む。一態様においては、中和工程は９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持し、粗アセスルファムカリウム組成物は２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む。他の態様においては、中和工程は８〜１０．３の範囲のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持し、粗アセスルファムカリウム組成物は６００ｗｐｐｍ〜１２００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は、１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む。他の態様においては、中和工程は８〜１０．３の範囲のｐＨで行うか又はかかるｐＨに維持し、粗アセスルファムカリウム組成物は２４００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は、１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む。精製アセスルファムカリウム組成物は、３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド、��えば２０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含み得る。中和工程は９．０〜１１．０の範囲のｐＨ、及び／又は９．０〜１０．５、例えば８．０〜１０．３の範囲のｐＨにおいて、及び／又は９０℃より低い温度において行うか、又はかかるｐＨ及び温度に維持することができる。処理工程には、１８０分未満の滞留時間を用いる蒸発工程を含ませることができる。また、精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程；アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程；ジクロロメタンと三酸化イオウを接触させて環化剤組成物を形成する工程；アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；アセスルファム−Ｈ中のアセスルファム−Ｈを中和して、アセスルファムカリウム及び２８００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程（ここで中和工程は１１．０以下のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持する）；粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、アセスルファムカリウム及び３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；を含む上記方法も開示する。好ましくは、工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は、工程（ｄ）を行う前に任意の順番で行うことができる。中和工程は９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持することができ、粗アセスルファムカリウム組成物は２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み得、精製アセスルファムカリウム組成物は、２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含み得る。本出願はまた、ここに記載する方法によって製造されるアセスルファムカリウムの粗組成物、中間組成物、及び精製組成物も記載する。幾つかの場合においては、本出願は、アセスルファムカリウム、及び２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、並びに２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含むアセスルファムカリウム組成物を記載する。幾つかの場合においては、アセスルファムカリウム組成物は、０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物、及び／又は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの少なくとも１種類の重金属、例えば水銀、鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類の重金属を更に含む。幾つかの場合においては、アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍの量で存在する水銀、及び／又は１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍの量で存在する鉛を更に含む。
【００１０】
[0009]下記において、添付の図面を参照して本発明を詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】[0010]図１は、本発明の一態様によるアセスルファムカリウム製造プロセスのプロセスフローシートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
序論：
[0011]アセスルファムカリウムを製造するための従来のプロセスは、スルファミン酸とアミンを酢酸の存在下で反応させてアミドスルファミン酸塩を形成することを含む。次に、アミドスルファミン酸塩をアセトアセチル化剤、例えばジケテンと反応させて、アセトアセタミド塩を形成する。アセトアセタミド塩を、環化剤、例えば三酸化イオウと反応させて、環状三酸化イオウ付加体を形成する。次に、環状三酸化イオウ付加体を従来の手段によって加水分解及び中和して、アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する。この組成物を水相及び有機相に相分離する。アセスルファムカリウムの大部分は水相中に分離される。本明細書において用いる「粗アセスルファムカリウム組成物」という用語は、（更なる精製を行っていない）中和工程の最初の生成物又は相分離工程から形成される水相を指す。粗アセスルファムカリウム組成物は、少なくとも５重量％のアセスルファムカリウムを含む。場合によっては、粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、下記において議論する「中間アセスルファムカリウム組成物」及び／又は「精製アセスルファムカリウム組成物」を形成することができる。
【００１３】
[0012]従来のアセスルファムカリウム組成物は、幾つかの望ましくない不純物、中でもアセトアセタミド、及びアセトアセタミド塩、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を含むことが示されている。アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及びその塩も存在する可能性がある。精製アセスルファムカリウム組成物中におけるこれらの化合物に関する含量限界は、しばしば業界の純度基準、及び／又はアセスルファムカリウムを甘味料として用いる特定の最終製品に関して定められている基準によって定められる。幾つかの場合においては、これらの不純物に関する限界は政府規制によって定められる。殆どの用途に関して、高いアセスルファムカリウム純度レベルが好ましい。而して、粗アセスルファムカリウム組成物は、通常は種々の処理操作によって処理してこれらの不純物の存在量を減少させる。かかる処理操作の非限定的なリストとしては、蒸発、結晶化、及び／又は濾過が挙げられる。
【００１４】
[0013]理論によっては縛られないが、ここで、加水分解された三酸化イオウ付加体の中和によって、アセスルファムカリウム分子に対するストレス、例えば熱ストレスが発生する可能性があることが見出された。この熱ストレスはまた、加水分解工程中に形成され、アセスルファムカリウムへの前駆体であるアセスルファム−Ｈ（甘味料酸(sweetener acid)としても知られる）にも影響を与える可能性がある。アセスルファムカリウム及び場合によってはアセスルファム−Ｈに対するこのストレスによって、これらの化合物の分解が引き起こされて、望ましくない不純物の形成がもたらされる可能性がある。幾つかの状況においては、このストレスによって、アセスルファムカリウム／アセスルファム−Ｈが、その形成反応反応物質、例えばアセトアセタミド及び／又はその塩及び／又はアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸に分解する可能性があり、これにより更なる不純物の形成が引き起こされる可能性がある。
【００１５】
[0014]また、ここで、特定の反応パラメーターを用いることによって、アセスルファムカリウム（又はアセスルファム−Ｈ）に対するストレスを有利に減少又は排除、及び／又は生成物の分解を有利に減少又は排除することができ、これにより更なる不純物の形成が減少又は排除され、最終的に高純度の最終生成物がもたらされることも発見された。
【００１６】
[0015]特に、ここで、特定のｐＨ範囲又は限界内で中和工程を行うことによって、アセスルファムカリウム（又はアセスルファム−Ｈ）の分解及び不純物の形成（その例としては、アセトアセタミド−Ｎ−スルファミン酸の形成、及び／又はアセトアセタミド塩の（再）形成が挙げられる）が驚くほど減少又は排除されることが見出された。伝統的に、中和工程は、アセスルファム−Ｈのアセスルファムカリウムへの中和が最大になり、得られる粗アセスルファムカリウム組成物中のアセスルファム−Ｈの含量が最小になるように、非常に高いｐＨレベルで行うか、又はかかるｐＨレベルに維持している。アセスルファムカリウム及びアセスルファム−Ｈの分解が減少することによって、ここで議論するようにより高純度の粗アセスルファムカリウム組成物の形成が直接的に導かれ、これによりアセスルファムカリウムの中間組成物又は精製組成物を形成するためのその後の処理操作が簡単になる。またこのプロセスによって、低いアセトアセタミド−Ｎ−スルファミン酸及び／又はアセトアセタミドの含量を有するアセスルファムカリウムの中間組成物及び精製組成物の形成も有利にもたらされる。
【００１７】
[0016]中和工程中に形成されるストレスに加えて、粗アセスルファムカリウム組成物中のアセスルファムカリウムから不純物を除去するために用いる処理操作によって、アセスルファムカリウム自体（又はアセスルファム−Ｈ）に対するストレス、例えば熱ストレスももたらされる可能性があり、これによって分解が引き起こされる可能性もある。かかるストレス下においては、アセトアセタミド−Ｎ−スルファミン酸は、アセトアセタミド及びＮ−スルホン酸（及び、場合によってはＮ−スルホン酸誘導体）に分解（及び場合によっては加水分解）する可能性があると考えられる。而して、処理操作中の熱ストレスによって、更なる望ましくない副生成物、例えばアセトアセタミドの形成がもたらされる可能性がある。有利なことに、粗アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミド−Ｎ−スルファミン酸の含量を減少させることによって、更にその後の処理操作において形成される可能性があるアセトアセタミドの含量がこれに付随して減少し、これにより向上した効率、及び最終的に得られる精製アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミド含量の減少がもたらされる。
【００１８】
[0017]ここで、本明細書において用いる更なる具体的な用語を規定する。本明細書において用いる「アセトアセタミド」とは、次の分子を指す。
【００１９】
【化１−１】
2019529547.tif 000002
【００２０】
[0018]本明細書において用いる「アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸」とは、下記に示す分子を指す。幾つかの場合においては、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸は、アセスルファムカリウム又はアセスルファム−Ｈの分解生成物であってよい。本明細書において用いる「アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸」という用語はまた、アセトアセタミド−Ｎ−スルファミン酸の塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩、及び他のアルカリ金属塩も包含する。
【００２１】
【化１−２】
2019529547.tif 000003
【００２２】
[0019]粗アセスルファム組成物は、処理して中間アセスルファムカリウム組成物及び精製アセスルファム組成物を形成することができ、この処理工程には１以上の濃縮又は分離操作を含めることができる。
【００２３】
[0020]「中間アセスルファムカリウム組成物」とは、粗アセスルファムカリウム組成物の濃縮、例えば粗アセスルファムカリウム組成物からの水の除去によって得られる組成物を指す。この中間アセスルファムカリウム組成物は、中間アセスルファムカリウム組成物の全重量を基準として少なくとも１０重量％のアセスルファムカリウムを含み、粗アセスルファムカリウム組成物のものよりも高いアセスルファムカリウムの重量％を有する。
【００２４】
[0021]「精製アセスルファムカリウム組成物」とは、中間アセスルファムカリウム組成物の分離、例えば結晶化及び／又は濾過によって（好ましくは直接的に）得られる組成物を指す。精製アセスルファムカリウム組成物は、精製アセスルファムカリウム組成物の全重量％を基準として少なくとも１５重量％のアセスルファムカリウムを含み、中間アセスルファムカリウム組成物のものよりも高いアセスルファムカリウムの重量％を有する。
【００２５】
[0022]本明細書において用いる「滞留時間」とは、処理する組成物（又は流れ）、例えば粗アセスルファムカリウム組成物を特定の処理操作中に保持する時間を指す。滞留時間は、処理する組成物を処理操作に導入する時点で開始され、滞留時間は、（処理によって形成される）得られる組成物が処理操作から排出される時点で終了する。１つの特定の例として、濃縮操作、例えば蒸発に関する滞留時間とは、粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発器に導入する時点から、中間アセスルファムカリウム組成物が蒸発器から排出されるまでの時間を指す。他の例として、分離操作、例えば結晶化に関する滞留時間とは、粗アセスルファムカリウム組成物を結晶化装置に導入する時点から、中間アセスルファムカリウム組成物が結晶化装置から排出されるまでの時間を指す。
【００２６】
[0023]本明細書において用いる「環化反応時間」とは、アセトアセタミド塩の供給の開始からアセトアセタミド塩の供給の終了までの時間を指す。幾つかの場合においては、示されている場合、環化反応時間には、アセトアセタミド塩の供給の終了後の更なる時間、例えば追加の５分間又は追加の１分間を含めることができる。
【００２７】
[0024]粗アセスルファムカリウム組成物の処理は、１以上の操作、例えば濃縮操作及び／又は分離操作を伴うことができる。一般に、濃縮操作は分離操作とはみなされない。幾つかの態様においては、１つ又は複数の濃縮操作及び１つ又は複数の分離操作が粗アセスルファムカリウム組成物の処理全体を構成し、これにより精製アセスルファムカリウム組成物が得られる。幾つかの場合においては、濃縮操作全体に、複数の個々の濃縮操作又はユニットを含めることができ、分離操作全体に、複数の個々の分離操作又はユニットを含めることができる。
【００２８】
[0025]本明細書において用いる「ｗｐｐｍ」及び「ｗｐｐｂ」は、それぞれ重量１００万分率又は重量１０億分率を意味し、それぞれの組成物全体の全重量、例えば粗アセスルファムカリウム組成物全体又は精製アセスルファムカリウム組成物全体の全重量を基準とする。
【００２９】
アセスルファムカリウムの形成（ｐＨ制御）：
[0026]高純度のアセスルファムカリウム組成物を製造する方法をここに記載する。一態様においては、この方法は、環状三酸化イオウ付加体を形成する工程、環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程、及びアセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して（及び場合によっては中和反応生成物を相分離して）粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程を含む。粗アセスルファムカリウム組成物は、アセスルファムカリウム、及び存在していたとしても非常に低い量で存在する不純物、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む。
【００３０】
[0027]また、上述のプロセス工程において他の不純物も形成される可能性がある。例えば、環状三酸化イオウ付加体の形成によって、環状三酸化イオウ付加体、並びに更なる反応副生成物及び不純物を含む環状三酸化イオウ付加体組成物が生成する可能性がある。同様に、アセスルファム−Ｈの形成によって、アセスルファム−Ｈ、並びに更なる反応副生成物及び不純物を含むアセスルファム−Ｈ組成物が生成する可能性がある。
【００３１】
[0028]環状三酸化イオウ付加体の形成には、スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程；アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程；溶媒、例えばジクロロメタンと、環化剤、例えば三酸化イオウを接触させて、環化剤組成物を形成する工程；及びアセトアセタミド塩を環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；を含ませることができる。アミドスルファミン酸塩形成反応、アセトアセタミド塩形成反応、及び溶媒と環化剤との接触は、これらの工程をアセトアセタミド塩と環化剤組成物中の環化剤との反応の前に行う限りにおいて任意の順番で行うことができる。
【００３２】
[0029]上述したように、中和工程においては、中和剤によってアセスルファム−Ｈを中和してアセスルファムカリウムを形成する。重要なことには、中和工程は低いｐＨレベルで行うか、又はかかるｐＨレベルに維持し、及び／又は中和工程のｐＨは低いレベルに維持し、これにより、粗アセスルファムカリウム組成物中の幾つかの不純物、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸の形成が減少又は排除される。この文脈において「行う」とは、中和工程を低いｐＨレベルにおいて開始することを意味し、「維持」とは、工程を、中和工程全体にわたってｐＨが低いｐＨ範囲内に確実に維持されるように行うことを意味する。
【００３３】
[0030]一態様においては、中和工程は、１１．０以下、例えば１０．５以下、１０以下、９．５以下、９．０以下、８．５以下、８．０以下、７．５以下、７．０以下、又は６．５以下のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持する。幾つかの態様においては、中和工程のｐＨは上述の限界値より低い値（限界値自体は含まれない）で行うか、又はかかる値に維持する。範囲に関しては、中和工程は、好ましくは、６．０〜１１．０、例えば７．０〜１１．０、７．５〜１１．０、９．０〜１１．０、９〜１０．５、７．０〜１０．５、７．０〜１０．０、８〜１０．５、８〜１０．３、８〜１０、又は７．５〜９．０の範囲のｐＨにおいて行うか、又はかかるｐＨに維持する。中和工程のｐＨは、好ましくは、上述の範囲内（端点は含まれない）で行うか、又はかかる範囲内に維持する。
【００３４】
[0031]好ましい態様においては、中和工程は、アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和剤と反応させてアセスルファムカリウム組成物を形成することを含む。
[0032]これらのｐＨ範囲及び限界を用いることによって、得られる粗アセスルファムカリウム組成物（及び精製アセスルファムカリウム組成物）中のアセスルファム−Ｈ及びアセスルファムカリウム分解生成物の含量を最小にしながら、アセスルファム−Ｈのアセスルファムカリウムへの優れた転化率が与えられる。本発明の幾つかの態様によれば低いｐＨレベルが一般に望ましいが、ここで、中和工程のｐＨが過度に低いと、アセスルファムカリウムへのアセスルファム−Ｈの転化率が望ましくなく低下する可能性があることが見出された。中和工程のｐＨが過度に高いと、アセスルファムカリウムが望まれていない副生成物に分解する。アセスルファム−Ｈはアセスルファムカリウムよりも安定性が低く、したがってより分解しやすいことが知られている。上述のｐＨ範囲及び限界を用いることによって、アセスルファムカリウムを確実に形成しながら、より少ないアセスルファム−Ｈ分子がその前駆体、例えばアセトアセタミドに分解する。粗アセスルファムカリウム組成物中の減少したアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸のレベルに加えて、低いｐＨレベルはまた、中和工程の下流で形成される可能性がある他の不純物に対しても有益な効果を有する可能性がある。例えば、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸含量を減少させることによって、蒸発及び／又は結晶化工程中におけるその分解副生成物の形成も減少する。
【００３５】
[0033]中和剤は、好ましくはカリウム含有化合物を含む。好ましくは、中和剤は水酸化カリウムを含む。中和剤の他の好適な例としては、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、及びカリウムアルコラートが挙げられる。好ましい態様においては、中和剤は塩基、例えば水酸化物化合物を含む。水酸化カリウムを用いる場合には、水酸化カリウムは膜プロセスによって製造することができる。或いは、水酸化カリウムはアマルガムプロセスによって製造することができる。
【００３６】
[0034]中和工程においてｐＨを所望の範囲内に維持するために用いる具体的な方法は広く変化させることができる。幾つかの態様においては、中和工程におけるｐＨは、中和工程において用いる中和剤、好ましくは塩基性化合物、例えば水酸化物の量を制御することによって、所望の範囲内で行うか又は維持する。一態様においては、連続プロセスを用いる場合には、中和工程のｐＨは、連続プロセスを維持するｐＨである。一態様においては、バッチプロセスを用いる場合には、中和工程のｐＨは、中和反応混合物の最終ｐＨ、例えばバッチ操作の終了時におけるｐＨである。
【００３７】
[0035]幾つかの場合においては、中和工程中のｐＨは、アセスルファム−Ｈ及び中和剤（及び更には溶媒）を含む中和反応混合物の成分を操作することによって所望の範囲内に維持することができる。例えば、中和反応混合物の組成物には、１重量％〜９５重量％、例えば１０重量％〜８５重量％、又は２５重量％〜７５重量％の中和剤；及び１重量％〜９５重量％、例えば１０重量％〜８５重量％、又は２５重量％〜７５重量％のアセスルファム−Ｈを含ませることができる。これらの濃度範囲は、中和剤及びアセスルファム−Ｈの混合物（溶媒を含まない）を基準とする。
【００３８】
[0036]幾つかの態様においては、粗アセスルファムカリウム組成物の処理を行う温度は、低いレベルに維持する。また、幾つかの態様においては、処理プロセスの１以上の操作における（粗アセスルファムカリウム組成物又はその誘導体の）滞留時間は、低いレベルに維持する。これらのパラメーター下での処理を用いることによって、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸の他の不純物への分解が有利に減少／排除される。
【００３９】
[0037]幾つかの態様においては、粗アセスルファムカリウム組成物の処理、例えば処理操作を構成する工程の１以上は、低い温度で行うか、又はかかる温度に維持する。好ましくは、処理操作は濃縮操作及び分離操作を含み、これらの操作を低い温度で行う。
【００４０】
[0038]幾つかの態様においては、濃縮操作、例えば濃縮操作を構成する工程の１以上は、低い温度、例えば９０℃より低く、例えば８８℃より低く、８５℃より低く、８３℃より低く、８０℃より低く、７８℃より低く、７５℃より低く、７３℃より低く、７０℃より低く、６５℃より低く、５５℃より低く、５０℃より低く、又は４６℃より低い温度で行うか、又はかかる温度に維持する。幾つかの場合においては、濃縮操作の温度は、０℃より高く、例えば１０℃より高く、１５℃より高く、２０℃より高く、２２℃より高く、２５℃より高く、３５℃より高く、４０℃より高く、又は５０℃より高い温度に維持することができる。範囲に関しては、濃縮操作の温度は、０℃〜９０℃、例えば２５℃〜９０℃、５５℃〜９０℃、１０℃〜８８℃、１０℃〜８５℃、７５℃〜８８℃、８０℃〜８８℃、１５℃〜８５℃、７５℃〜８５℃、２０℃〜８３℃、２０℃〜８０℃、２２℃〜７８℃、２５℃〜７５℃、２５℃〜７３℃、１５℃〜５０℃、２５℃〜６５℃、２２℃〜５０℃、２０℃〜５５℃、２５℃〜７０℃、又は３０℃〜６０℃の範囲であってよい。
【００４１】
[0039]幾つかの態様においては、分離操作、例えば分離操作を構成する工程の１以上は、低い温度、例えば３５℃より低く、３０℃より低く、２５℃より低く、２０℃より低く、１５℃より低く、１０℃より低く、８℃より低く、６℃より低く、５℃より低く、又は０℃より低い温度で行うか、又はかかる温度に維持する。幾つかの場合においては、分離操作の温度は、−２５℃より高く、例えば−１０℃より高く、０℃より高く、５℃より高く、１０℃より高く、１５℃より高く、２５℃より高く、又は３０℃より高い温度に維持することができる。範囲に関しては、分離操作の温度は、−２５℃〜３５℃、例えば−１０℃〜３５℃、０℃〜３５℃、５℃〜３０℃、−１０℃〜３０℃、−１０℃〜２５℃、−１０℃〜２０℃、−１０℃〜１５℃、０℃〜２５℃、又は−１０℃〜３０℃の範囲であってよい。処理において上述の温度を用いると、最終生成物純度が有利に向上する。
【００４２】
[0040]幾つかの態様においては、粗アセスルファムカリウム組成物の処理、例えば処理操作を構成する工程の１以上は、短い滞留時間で行うか、又はかかる時間に維持する。好ましくは、処理操作は濃縮操作及び分離操作を含み、これらの操作は短い滞留時間及び／又は低いｐＨで行う。
【００４３】
[0041]幾つかの態様においては、濃縮操作、例えば濃縮操作を構成する工程の１以上は、短い滞留時間で行うか、又はかかる時間に維持する。一態様においては、滞留時間は、１８０分未満、例えば１７０分未満、１５０分未満、１２０分未満、１００分未満、９０分未満、７５分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、又は１０分未満である。下限に関しては、滞留時間は、少なくとも１秒、例えば少なくとも１０秒、少なくとも１分、少なくとも１０分、又は少なくとも１５分であってよい。範囲に関しては、滞留時間は、１秒〜１８０分、例えば１０秒〜１８０分、１分〜１８０分、１０分〜１５０分、１分〜５０分、１分〜３０分、１０分〜１００分、１分〜８０分、１０分〜８０分、１０分〜５０分、１５分〜９０分、又は１５分〜７５分の範囲であってよい。分離操作、例えば分離操作を構成する工程の１以上に、同じ滞留時間の限界及び範囲を適用することができる。濃縮操作及び／又は分離操作において滞留時間を用いることによって、最終生成物純度が有利に向上する。
【００４４】
[0042]幾つかの態様においては、濃縮操作、例えば濃縮操作を構成する工程の１以上は、低いｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持する。一態様においては、分離のｐＨは、１０．０より低く、例えば９．５より低く、９．０より低く、８．５より低く、８．０より低く、７．５より低く、７．０より低く、又は６．５より低く維持する。範囲に関しては、濃縮操作のｐＨは、好ましくは、６．０〜１０．０の間、例えば６．５〜９．５の間、７．０〜９．０の間、又は７．５〜８．５の間に維持する。分離操作、例えば分離操作を構成する工程の１以上に、同じｐＨ限界及び範囲を適用することができる。濃縮操作又は分離操作において低いｐＨレベルを用いることによって、最終生成物純度が有利に向上する。
[0043]ここに記載した１つ又は複数のプロセスによって形成される精製アセスルファムカリウム組成物は高い純度を有する。
【００４５】
アセスルファムカリウム組成物：
[0044]粗アセスルファムカリウム組成物は、ここで議論したように、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成し、アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して、粗アセスルファムカリウム組成物を形成することによって形成される。中和工程の生成物を、水相及び有機相に相分離する。粗アセスルファムカリウム組成物は、水相から（更なる精製を行わないで）得ることができる。粗アセスルファムカリウム組成物は、アセスルファムカリウム、及びアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、例えば２８００ｗｐｐｍ未満、例えば２７００ｗｐｐｍ未満、２６００ｗｐｐｍ未満、２５００ｗｐｐｍ未満、２４００ｗｐｐｍ未満、２０００ｗｐｐｍ未満、１５００ｗｐｐｍ未満、１０００ｗｐｐｍ未満、５００ｗｐｐｍ未満、又は１００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む。範囲に関しては、粗アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｍ〜２８００ｗｐｐｍ、例えば１ｗｐｐｍ〜２７００ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｍ〜２７００ｗｐｐｍ、２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍ、１５００〜２４００ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｍ〜２３７５ｗｐｐｍ、６００ｗｐｐｍ〜２０００ｗｐｐｍ、９００〜１９００ｗｐｐｍ、３００ｗｐｐｍ〜１５００ｗｐｐｍ、４００ｗｐｐｍ〜１４００ｗｐｐｍ、６００ｗｐｐｍ〜１２００ｗｐｐｍ、又は７００ｗｐｐｍ〜１１００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み得る。
【００４６】
[0045]粗アセスルファムカリウム組成物はアセトアセタミドを更に含む可能性があり、これはアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸に関して上記で議論した量で存在し得る。
[0046]通常は最終消費者の使用のために好適である精製アセスルファムカリウム組成物は、粗アセスルファムカリウム組成物を処理して不純物を除去することによって形成される。幾つかの場合において、精製アセスルファムカリウム組成物は、通常は販売される製品である。精製アセスルファムカリウム組成物は、好ましくは、アセスルファムカリウムと、３７ｗｐｐｍ未満、例えば３５ｗｐｐｍ未満、３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、１ｗｐｐｍ未満、０．８ｗｐｐｍ未満、０．５ｗｐｐｍ未満、又は０．３ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドの混合物を含む。幾つかの場合においては、精製アセスルファムカリウム組成物は、アセトアセタミドを含まず、例えばアセトアセタミドを実質的に含まない（検出できない）。範囲に関しては、精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜３７ｗｐｐｍ、例えば１０ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜３ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍのアセトアセタミドを含み得る。
【００４７】
[0047]精製アセスルファムカリウム組成物は、好ましくは、アセスルファムカリウムと、３７ｗｐｐｍ未満、例えば３５ｗｐｐｍ未満、３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、１ｗｐｐｍ未満、０．８ｗｐｐｍ未満、０．５ｗｐｐｍ未満、又は０．３ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸の混合物を含む。幾つかの場合においては、精製アセスルファムカリウム組成物は、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含まず、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を実質的に含まない（検出できない）。範囲に関しては、精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜３７ｗｐｐｍ、例えば１０ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜３ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み得る。
【００４８】
[0048]アセスルファムカリウムの粗組成物、中間組成物、又は精製組成物中のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び／又はアセトアセタミドの含量は、薄層クロマトグラフィーに関するヨーロッパ薬局方ガイドライン（２０１７）（ＨＰＬＣに適合している）に基づき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定することができる。特定の測定方法は、CBM-20 Shimadzuコントローラーを有し、IonPac NS1((５μｍ）１５０×４ｍｍ）分析カラム及びIonPac NG1保護カラム（３５×４．０ｍｍ）を装備したShimadzu製のLC SystemsＨＰＬＣユニットを用いる。（２７０ｎｍ及び２８０ｎｍの波長における）検出のために、Shimadzu SPD-M20Aフォトダイオードアレイ検出器を用いることができる。分析は、２３℃のカラム温度において行うことができる。第１の溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（３．４ｇ／Ｌ）、アセトニトリル（３００ｍＬ／Ｌ）、及び水酸化カリウム（０．８９ｇ／Ｌ）の水性混合物を用いることができ；第２の溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（３．４ｇ／Ｌ）、及び水酸化カリウム（０．８９ｇ／Ｌ）の水性混合物を用いることができる。溶離は、次の第２の溶離液フロープロファイルにしたがって、勾配モードで行うことができる。
【００４９】
・０〜３分：８０％（ｖ／ｖ）で一定；
・３〜６分：５０％（ｖ／ｖ）に直線状に減少；
・６〜１５分：５０％（ｖ／ｖ）で一定；
・１５〜１８分：０％に直線状に減少；
・１８〜２２分：０％で一定；
・２２〜２４分：８０％（ｖ／ｖ）に直線状に増加；
・２４〜３５分：８０％（ｖ／ｖ）で一定。
溶離液の全流量は、約１．２ｍＬ／分であってよい。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行うことができる。
【００５０】
[0049]上述したように、粗アセスルファムカリウム組成物は、上述の反応、加水分解、及び中和によって形成され、精製アセスルファムカリウム組成物は、粗アセスルファムカリウム組成物の処理によって形成される。好ましい態様においては、中和は、１１．０以下、例えば１０．５以下、１０以下、９．５以下、９．０以下、８．５以下、８．０以下、７．５以下、７．０以下、又は６．５以下のｐＨ（場合によっては、７．５〜１１、例えば９．０〜１１．０、９〜１０．５、７．０〜１０．５、７．０〜１０．０、８〜１０．５、８〜１０．３、８〜１０、又は７．５〜９．０の範囲のｐＨ）において行うか、又はかかるｐＨに維持することができ；粗アセスルファムカリウム組成物は、２８００ｗｐｐｍ未満、例えば２７００ｗｐｐｍ未満、２６００ｗｐｐｍ未満、２５００ｗｐｐｍ未満、２４００ｗｐｐｍ未満、２０００ｗｐｐｍ未満、１５００ｗｐｐｍ未満、１０００ｗｐｐｍ未満、５００ｗｐｐｍ未満、又は１００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸（場合によっては、１ｗｐｐｍ〜２８００ｗｐｐｍ、例えば１ｗｐｐｍ〜２８００ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｍ〜２７００ｗｐｐｍ、２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍ、１５００〜２４００ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｍ〜２３７５ｗｐｐｍ、６００ｗｐｐｍ〜２０００ｗｐｐｍ、９００〜１９００ｗｐｐｍ、３００ｗｐｐｍ〜１５００ｗｐｐｍ、４００ｗｐｐｍ〜１４００ｗｐｐｍ、６００ｗｐｐｍ〜１２００ｗｐｐｍ、又は７００ｗｐｐｍ〜１１００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸）を含み得；精製アセスルファムカリウム組成物は、３７ｗｐｐｍ未満、例えば３５ｗｐｐｍ未満、３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、１ｗｐｐｍ未満、０．８ｗｐｐｍ未満、０．５ｗｐｐｍ未満、又は０．３ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸（場合によっては、１ｗｐｐｂ〜３７ｗｐｐｍ、例えば１０ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜３ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸）；及び、３７ｗｐｐｍ未満、例えば３５ｗｐｐｍ未満、３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、１ｗｐｐｍ未満、０．８ｗｐｐｍ未満、０．５ｗｐｐｍ未満、又は０．３ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド（場合によっては、１０ｗｐｐｂ〜３７ｗｐｐｍ、例えば１０ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜３ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍのアセトアセタミド）を含み得る。
【００５１】
[0050]特定の態様においては、粗アセスルファムカリウム組成物は５００ｗｐｐｍ〜２３７５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを更に含む。
【００５２】
[0051]他の特定の態様においては、中和は９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持し、粗アセスルファムカリウム組成物は２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、及び１５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む。
【００５３】
[0052]他の特定の態様においては、中和は８．０〜１０．３の範囲のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持し、粗アセスルファムカリウム組成物は６００ｗｐｐｍ〜１２００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、及び１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む。
【００５４】
[0053]他の特定の態様においては、中和は８〜１０．３の範囲のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持し、粗アセスルファムカリウム組成物は２４００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、及び１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む。
【００５５】
[0054]他の特定の態様においては、中和は９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持し、粗アセスルファムカリウム組成物は５００ｗｐｐｍ〜２３７５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、精製アセスルファムカリウム組成物は１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、及び１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍのアセトアセタミドを含む。
【００５６】
[0055]アセスルファムカリウム組成物（粗組成物及び／又は精製組成物）は、幾つかの場合においては他の不純物を含む可能性がある。代表的な不純物としては、中でもハロ−アセスルファムカリウムが挙げられる。アセスルファムカリウム組成物（粗組成物及び／又は精製組成物）はまた、重金属も含む可能性がある。有機不純物及び／又は重金属は、それぞれのアセスルファムカリウム組成物（粗組成物又は精製組成物）の全重量を基準として、１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、例えば１００ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの範囲の量で存在し得る。重金属は、比較的高い密度、例えば３ｇ／ｃｍ３より高く、又は７ｇ／ｃｍ３より高い密度を有する金属として定義される。代表的な重金属としては、鉛及び水銀が挙げられる。幾つかの場合においては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、例えば１００ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの範囲の量の水銀を含み得る。限界に関しては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、２５ｗｐｐｍ未満、例えば２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、又は５ｗｐｐｍ未満の水銀を含み得る。幾つかの場合においては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、例えば１００ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの範囲の量の鉛を含み得る。限界値に関しては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、２５ｗｐｐｍ未満、例えば２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、又は５ｗｐｐｍ未満の鉛を含み得る。幾つかの場合においては、膜プロセスによって水酸化カリウムが形成される場合には、得られる粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、存在したとしても非常に低いレベルの水銀、例えば１０ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、１ｗｐｐｍ未満、５００ｗｐｐｂ未満、又は１００ｗｐｐｂ未満の水銀を有し得る。
【００５７】
中間反応パラメーター：
[0056]高純度のアセスルファムカリウムを製造するための反応を下記においてより詳細に記載する。
【００５８】
アミドスルファミン酸塩形成反応：
[0057]第１の反応工程においては、スルファミン酸とアミンを反応させてスルファミン酸塩を形成する。アミンとしてトリエチルアミンを用いてトリエチルアンモニウムスルファミン酸塩を生成させる代表的な反応スキームを、下記の反応（１）において示す。
【００５９】
【化１−３】
2019529547.tif 000004
【００６０】
[0058]第１の反応混合物中には酢酸も存在し、下記の反応（２）において示されるように、これがアミン、例えばトリエチルアミンと反応してトリエチルアンモニウムアセテートが形成される。
【００６１】
【化２】
2019529547.tif 000005
【００６２】
[0059]これらの反応において用いるアミンは広く変化してよい。好ましくは、アミンはトリエチルアミンを含む。一態様においては、アミンは、トリメチルアミン、ジエチルプロピルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、エチルジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ベンジルジメチルアミン、ピリジン、置換ピリジン類、例えばピコリン、ルチジン、コリジン、又はメチルエチルピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデス−７−エン、１，４−ジアザビシクロオクタン、テトラメチルヘキサメチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルプロピレンジアミン、テトラメチルブチレンジアミン、１，２−ジモルホリルエタン、ペンタメチルジエチルトリアミン、ペンタエチルジエチレントリアミン、ペンタメチルジプロピレントリアミン、テトラメチルジアミノメタン、テトラプロピルジアミノメタン、ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、ヘキサメチルトリプロピレンテトラミン、ジイソブチレントリアミン、トリイソプロピレントリアミン、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００６３】
アセトアセタミド塩形成反応：
[0060]反応（１）において形成されたら、スルファミン酸塩をアセトアセチル化剤と反応させて、アセトアセタミド塩、好ましくはアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を形成する。好ましくは、アセトアセチル化剤はジケテンを含むが、ジケテンと共にか又はジケテンを用いないで他のアセトアセチル化剤を用いることができる。
【００６４】
[0061]一態様においては、得られるアセトアセタミド塩は次式（３）に対応する。
【００６５】
【化３】
2019529547.tif 000006
【００６６】
式中、Ｍ＋は適当なイオンである。好ましくは、Ｍ＋は、アルカリ金属イオン又はＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、有機基又は水素、好ましくはＨ、又はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び／又はアラルキルであってよい。好ましい態様においては、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はアルキル、例えばエチルである。
【００６７】
[0062]アセトアセタミド塩を形成するための代表的な反応スキームは、反応物質としてトリアルキルアンモニウムアミドスルファミン酸塩及びジケテンを用いて、下記の反応（４）において示すようにアセトアセタミドトリエチルアンモニウム塩を生成させる。
【００６８】
【化４】
2019529547.tif 000007
【００６９】
[0063]一態様においては、反応は、触媒（広く変化してよい）の存在下で行う。幾つかの態様においては、触媒は１種類以上のアミン及び／又はホスフィンを含む。好ましくは、触媒はトリエチルアミンを含む。幾つかの場合においては、トリメチルアミンは触媒及び反応物質の両方として働く。
【００７０】
[0064]アミドスルファミン酸塩形成反応及びアセトアセタミド塩形成反応を別々の反応器内で行う一態様においては、第２の反応混合物は、アミドスルファミン酸塩、ジケテン、及び触媒、例えばトリエチルアミンを含む。好ましくは、触媒を第１の反応から第２の反応の反応混合物に繰り越す。次に、第２の反応混合物を、アセトアセタミド塩を形成するのに有効な条件にかける。
【００７１】
[0065]一態様においては、第２の反応混合物の組成は第１の反応混合物の組成と同様であってよい。好ましい態様においては、アミドスルファミン酸塩形成反応の反応生成物が、第２の反応混合物のアミドスルファミン酸塩成分を与える。上述の成分に加えて、第２の反応混合物は、第１の反応からの反応副生成物、又は未反応の出発物質を更に含む可能性がある。
【００７２】
[0066]一態様においては、アセトアセチル化剤、例えばジケテンの量は、少なくとも供給される反応物質のアミドスルファミン酸塩と等モル量でなければならない。一態様においては、このプロセスは、３０モル％未満、例えば１０モル％未満過剰のジケテンを用いることができる。より大きな過剰量も意図される。
【００７３】
[0067]アミドスルファミン酸塩形成反応及び／又はアセトアセタミド塩形成反応は、有機溶媒を用いることができる。好適な不活性有機溶媒としては、反応において出発物質、環化剤、最終生成物、及び／又は触媒と望ましくない形態で反応しない任意の有機溶媒が挙げられる。溶媒は、好ましくはアミドスルファミン酸塩を少なくとも部分的に溶解する能力を有する。代表的な有機溶媒としては、好ましくは４個以下の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トリクロロフルオロエチレン；脂肪族ケトン、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するもの、例えばアセトン、メチルエチルケトン；脂肪族エーテル、好ましくは４又は５個の炭素原子を有する環式脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；低級脂肪族カルボン酸、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するもの、例えば酢酸、プロピオン酸；脂肪族ニトリル、好ましくはアセトニトリル；炭酸及び低級脂肪族カルボン酸のＮ−アルキル置換アミド、好ましくは５個以下の炭素原子を有するアミド、例えばテトラメチル尿素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン；脂肪族スルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド、及び脂肪族スルホン、好ましくはスルホランが挙げられる。
【００７４】
[0068]特に好ましい溶媒としては、ジクロロメタン（塩化メチレン）、１，２−ジクロロエタン、アセトン、氷酢酸、及びジメチルホルムアミドが挙げられ、ジクロロメタン（塩化メチレン）が特に好ましい。溶媒は、単独か又は混合物のいずれかで用いることができる。一態様においては、溶媒はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒であり、好ましくは溶媒はジクロロメタンである。クロロホルム及びテトラクロロメタンも代表的な溶媒である。
【００７５】
[0069]一態様においては、アセトアセタミド塩形成反応は、−３０℃〜５０℃、例えば０℃〜２５℃の範囲の温度で行う。反応圧は広く変化させることができる。好ましい態様においては反応は大気圧で行うが、他の圧力も意図される。反応時間は、好ましくは０．５時間〜１２時間、例えば１時間〜１０時間の範囲で広く変化させることができる。一態様においては、反応は、アミドスルファミン酸塩を導入してジケテンを計量投入することによって行う。他の態様においては、反応は、ジケテンを導入してアミドスルファミン酸塩を計量投入することによって行う。反応は、ジケテン及びアミドスルファミン酸を導入して触媒を計量投入することによって行うことができる。
【００７６】
[0070]形成されたら、場合によってはそれぞれの反応生成物を１以上の精製工程にかける。例えば、溶媒を、例えば蒸留によって反応生成物から分離することができ、残渣（主としてアセトアセタミド−Ｎ−スルホネート）を、例えばアセトン、酢酸メチル、又はエタノールのような好適な溶媒から再結晶することができる。
【００７７】
環化及び加水分解：
[0071]アセトアセタミド塩を、溶媒の存在下において、環化剤、例えば環化剤組成物中の環化剤と反応させて、環状三酸化イオウ付加体、及び幾つかの場合においては不純物を含む環状（三酸化イオウ）付加体組成物を形成する。幾つかの場合においては、環状三酸化イオウ付加体形成反応の前に冷却工程を行う。一態様においては、環化は、少なくとも等モル量の環化剤を用いることによって行う。環化剤は、不活性の無機又は有機溶媒中に溶解することができる。環化剤は、一般にモル過剰、例えばアセトアセタミド塩の全モル数を基準として２０倍以下過剰量、又は１０倍以下過剰量で用いる。環化剤として三酸化イオウを用いる代表的な環化反応を下記の反応（５）において示す。
【００７８】
【化５】
2019529547.tif 000008
【００７９】
[0072]一態様においては、環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比は、少なくとも１：１、例えば少なくとも２：１、又は少なくとも５：１である。一態様においては、環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比は、１：１〜２５：１、例えば１：１〜１０：１、２：１〜１０：１、又は５：１〜１０：１の範囲である。
【００８０】
[0073]環化剤は、アセトアセタミド塩の閉環を開始する任意の化合物であってよい。三酸化イオウが好ましい環化剤であるが、他の環化剤の使用が意図される。
[0074]環化剤は、固体又は液体形態のいずれかで、或いは蒸気中で凝縮させることによって反応混合物に加えることができる。好適な不活性無機又は有機溶媒は、三酸化イオウ、或いは反応の出発物質又は最終生成物と望ましくない形態で反応しない液体である。好ましい有機溶媒としては、好ましくは４個以下の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン（ジクロロメタン）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トリクロロフルオロエチレン；炭酸と低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールとのエステル；好ましくは４個以下の炭素原子を有するニトロアルカン、特にニトロメタン；アルキル置換ピリジン類、好ましくはコリジン；及び脂肪族スルホン、好ましくはスルホランが挙げられるが、これらに限定されない。環化反応のために特に好ましい溶媒としては、ジクロロメタン（塩化メチレン）、１，２−ジクロロエタン、アセトン、氷酢酸、及びジメチルホルムアミドが挙げられ、ジクロロメタン（二塩化メチレン）が特に好ましい。他の溶媒、例えばここで言及した他の溶媒も溶媒として好適である可能性がある。溶媒は、単独か又は混合物のいずれかで用いることができる。一態様においては、溶媒はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒であり、好ましくは溶媒はジクロロメタンである。このプロセスは、これらの溶媒を単独か又はその混合物で用いることができる。
【００８１】
[0075]幾つかの場合においては、環化剤組成物中の溶媒は、（１）濃硫酸、（２）液体二酸化イオウ、又は（３）不活性有機溶媒から選択することができる。
[0076]好ましい態様においては、アセトアセタミド塩形成反応及び環化反応の両方において同じ溶媒を用いる。１つの利益として、アセトアセタミド塩形成反応において得られる溶液を、アセトアセタミド塩形成反応生成物を単離することなく、環化において直ちに用いることができる。
【００８２】
[0077]一態様においては、環化反応のための反応温度は、−７０℃〜１７５℃、例えば−４０℃〜６０℃の範囲である。反応を行う圧力は広く変化させることができる。一態様においては、反応は、０．０１ＭＰａ〜１０ＭＰａ、例えば０．１ＭＰａ〜５ＭＰａの範囲の圧力で行う。好ましくは、反応は大気圧で行う。
【００８３】
[0078]アセトアセタミド塩を環化反応器に導入することができ、冷却した環化剤組成物、例えば場合によっては溶媒中の環化剤の溶液を反応器中に計量投入することができる。好ましい態様においては、両方の反応物質（アセトアセタミド塩及び環化剤）を同時に反応器中に供給する。一態様においては、まず冷却した環化剤組成物を反応器中に導入し、アセトアセタミド塩を加える。好ましくは、環化剤組成物の少なくとも一部を反応器中に導入し、次に、好ましくは上記に記載の温度を維持しながら、アセトアセタミド塩及び（更なる）環化剤を連続的か又は何回かに分けて計量投入する。
【００８４】
[0079]アセトアセタミド塩を反応器に導入することができ、環化剤組成物を反応器中に計量投入することができる。好ましい態様においては、両方の反応物質を同時に反応器中に供給する。一態様においては、まず環化剤組成物を反応器中に導入し、アセトアセタミド塩を加える。好ましくは、環化剤組成物の少なくとも一部を反応器中に導入し、次に、好ましくは上記に記載の温度を維持しながら、アセトアセタミド塩及び（更なる）環化剤を連続的か又は何回かに分けて計量投入する。
【００８５】
[0080]環状三酸化イオウ付加体組成物からの粗アセスルファムカリウム組成物の形成は、幾つかの態様においては、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；及び粗アセスルファムカリウム組成物からアセスルファムカリウム組成物を形成する工程；を含む。
【００８６】
[0081]環状三酸化イオウ付加体は、通常の手段によって、例えば水を用いて加水分解することができる。而して、形成工程に、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程を含ませることができる。アセスルファム−Ｈは甘味料酸と呼ばれる。
【００８７】
[0082]代表的な加水分解反応スキームを下記の反応（６）において示す。
【００８８】
【化６】
2019529547.tif 000009
【００８９】
[0083]水を加えることによって相分離が引き起こされる。加水分解によって形成される甘味料酸のアセスルファム−Ｈ（６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン２，２−ジオキシド）の大部分、例えば少なくとも６０重量％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％は、有機相中に存在する。甘味料酸の残りは水相中に存在し、これは抽出して、場合によっては有機相中の甘味料酸に加えることができる。反応媒体としてジクロロメタンを用いる場合には、例えば三酸化イオウを基準としてモル過剰の水又は氷を、環状三酸化イオウ付加体／三酸化イオウ溶液に加えることができる。
【００９０】
[0084]幾つかの場合においては、加水分解工程は、水を環状三酸化イオウ付加体に加えることを含む。好ましい態様においては、水とアセトアセタミド塩との重量比は、１．３：１より高く、例えば１．５：１より高く、１．７：１より高く、２：１より高く、又は２．２：１より高い。これらの比を用いることによって、中和された粗アセスルファムカリウム組成物中におけるアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び／又はアセトアセタミドの形成の減少をもたらすことができ、例えば粗アセスルファムカリウム組成物がここで議論する量のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含むようにすることができる。
【００９１】
[0085]水を加えた後、反応溶媒、例えばジクロロメタンを蒸留によって除去することができ、或いは有機相中に残留するアセスルファム−Ｈをより好適な溶媒で抽出することができる。好適な溶媒は、硫酸に対して十分に安定で、満足できる溶解能力を有するものである。他の好適な溶媒としては、炭酸のエステル、例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、及び炭酸エチレン、又は有機モノカルボン酸のエステル、例えばギ酸イソプロピル及びギ酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、及び酢酸ネオペンチル、或いはジカルボン酸のエステル又は水と非混和性のアミド、例えばテトラブチル尿素が好適である。酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチルが特に好ましい。
【００９２】
[0086]有機相を合わせて、例えばＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。アルカリ水溶液を有機相に適当に加えることによって、抽出において繰り越された硫酸を除去することができる。この目的のために、水相において到達するｐＨが、抽出剤及び水の同じ二相系中の同じ濃度の純粋な６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン２，２−ジオキシドのものに相当するようになるまで、アルカリ希水溶液を有機相に加えることができる。
【００９３】
中和：
[0087]アセスルファム−Ｈの中和によって、アセスルファム−Ｈの非毒性の塩、例えばアセスルファムカリウムが生成する。一態様においては、中和は、アセスルファム−Ｈを適当な塩基、例えば水酸化カリウム、特に膜法で製造された水酸化カリウムと反応させることによって行う。他の好適な塩基としては、例えばＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、及びカリウムアルコラートが挙げられる。中和剤として水酸化カリウムを用いる代表的な反応スキームを下記の反応（７）において示す。
【００９４】
【化７】
2019529547.tif 000010
【００９５】
[0088]一態様においては、カリウム塩基水溶液を用いて、アセスルファム−Ｈを中和して、精製された有機抽出相から直接抽出することができる。次に、アセスルファムカリウムを、適当な場合には溶液の蒸発後に結晶形態で沈澱析出させ、これはまた精製のために再結晶することができる。
【００９６】
[0089]一態様においては、このプロセスは、小規模バッチプロセス又は実験室スケールのプロセスではない。例えば、精製アセスルファムカリウム組成物を製造するための本発明方法は、バッチあたり少なくとも５０グラム、例えばバッチあたり少なくとも１００グラム、バッチあたり少なくとも５００グラム、バッチあたり少なくとも１キログラム、又はバッチあたり少なくとも１０キログラムの精製アセスルファムカリウム組成物を生産することができる。速度に関しては、本発明方法は、１時間あたり少なくとも５０グラム、例えば１時間あたり少なくとも１００グラム、１時間あたり少なくとも５００グラム、１時間あたり少なくとも１キログラム、又は１時間あたり少なくとも１０キログラムの精製アセスルファムカリウム組成物を生産することができる。
【００９７】
[0090]図１は、ここに記載した方法にしたがう代表的なアセスルファムカリウムプロセス１００を示す。プロセス１００は、アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２、及びアセトアセタミド塩形成反応器１０４を含む。図１は２つの中間体形成反応のための別々の反応器を示しているが、他の構成、例えば一反応器プロセスは本方法の意図の範囲内である。スルファミン酸供給ライン１０６を通して、スルファミン酸をアミドスルファミン酸塩形成反応器１０２に供給する。アミン供給ライン１０８を通して、１種類又は複数のアミン、好ましくはトリエチルアミンをアミドスルファミン酸塩形成反応器１０２に供給する。スルファミン酸及び１種類又は複数のアミンに加えて、酢酸も（供給ライン１１０を通して）アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２に供給する。アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２内で得られる反応混合物は、上記で議論した通りである。アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２内において、スルファミン酸とアミンを（酢酸の存在下で）反応させて粗アミドスルファミン酸塩組成物を生成させて、ライン１１２を通して反応器１０２から排出する。示してはいないが、アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２内に、反応溶媒、例えばジクロロメタンも存在させることができる。
【００９８】
[0091]ライン１１２内の粗アミドスルファミン酸塩組成物を、アセトアセタミド塩形成反応器１０４に送る。供給ライン１１４を通して、ジケテンをアセトアセタミド塩形成反応器１０４に供給する。アセトアセタミド塩形成反応器１０４内において、アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させて粗アセトアセタミド塩組成物を生成させ、ライン１１８を通して反応器１０４から排出する。示しはいないが、アセトアセタミド塩形成反応器１０４内にジクロロメタンも存在させることができる。
【００９９】
[0092]供給ライン１２１及び１２３を通して、環化剤（二酸化イオウ）及び溶媒（ジクロロメタン）を容器１１９に供給する。容器１１９は、好ましくは、その中でこれらの２つの成分を含む環化剤組成物が形成される容器である。ライン１２５を通して、環化剤及び溶媒の両方を含む環化剤組成物を容器１１９から排出する。
【０１００】
[0093]ライン１１８を通して、粗アセトアセタミド塩組成物を環化反応器１２０に送る。また、（ライン１２５を通して）環化剤組成物も環化反応器１２０に送る。ライン１２５は、好ましくは、ここで議論した材料で、且つここで議論した滞留時間を容易にするような寸法及び形状で形成される。環化反応器１２０内において、ライン１１８内の粗アセトアセタミド塩組成物中のアセトアセタミド塩を環化して、ライン１２４を通して環状三酸化イオウ付加体流を排出する。
【０１０１】
[0094]ライン１２４内の環状三酸化イオウ付加体は、加水分解反応器１２６に送る。水供給ライン１２８を通して水を加水分解反応器１２６に供給する。加水分解反応器１２６内において、環状三酸化イオウ付加体を加水分解して粗アセスルファム−Ｈ組成物を生成させ、これをライン１３０を通して加水分解反応器１２６から排出して、相分離ユニット１３２に送る。相分離ユニット１３２によって、ライン１３０の内容物を、有機相１３４及び水相１３６に分離する。有機相１３４は、主要量のライン１３０内のアセスルファム−Ｈ、及び溶媒、例えば塩化メチレンを含む。水相１３６は、ライン１３７を通して排出され、これはトリエチルアンモニウムスルフェート、並びに場合によっては硫酸及び少量のアセスルファム−Ｈを含む。水相は、更に精製して、アセスルファム−Ｈ及び／又はトリエチルアンモニウムスルフェートを分離及び／又は回収することができる。回収されたアセスルファム−Ｈは、有機相からのアセスルファムと合わせることができる（図示せず）。
【０１０２】
[0095]有機相１３４を相分離ユニット１３２から排出し、これは（ライン１４０を通して）抽出カラム１３８に送る。水供給ライン１４２を通して水を抽出カラム１３８に供給する。水によってライン１４０の内容物から残留スルフェートを抽出し、精製されたアセスルファム−Ｈ組成物をライン１４４を通して抽出カラム１３８から排出する。抽出されたスルフェートはライン１４５を通して抽出カラム１３８から排出する。
【０１０３】
[0096]ライン１４４内の精製されたアセスルファム−Ｈ組成物は、中和ユニット１４６に送る。また、中和ユニット１４６に（ライン１４８を通して）水酸化カリウムも供給する。（ライン１４８による）中和ユニット１４６への水酸化カリウムの添加は、ここで議論した中和中における所望のｐＨレベルを達成し、及び／又はそれを維持するように調節することができる。水酸化カリウムによって精製されたアセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈが中和されて、アセスルファムカリウム、ジクロロメタン、水、水酸化カリウム、及び不純物、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸又はアセトアセタミドを含む生成物が生成し、これをライン１５０を通して中和ユニット１４６から排出する。この生成物は、粗アセスルファムカリウム組成物とみなすことができる。
【０１０４】
[0097]ライン１５０内の粗アセスルファムカリウム生成物流は、処理区域１５６に送って精製アセスルファムカリウムを回収することができる（流れ１５２によって排出されるように示されている）。精製アセスルファムカリウムに加えて、流れ１５４によって示されるように、ジクロロメタン及び水酸化カリウムを粗アセスルファムカリウム生成物流から分離することができる。流れ１５４の内容物は、回収及び／又はプロセスに再循環することができる。処理区域１５６には、ここに記載した処理操作の１以上、例えばストリッピング、蒸発、結晶化、及び濾過を含ませることができる。
【０１０５】
[0098]ライン１５０内の生成物は、相分離ユニット１６０に送る。相分離ユニット１６０は、ライン１５０内の生成物を有機相１６２及び水相１６４に分離する。水相１６４は、主要量のライン１５０内のアセスルファムカリウム及び若干の不純物を含む。有機相１６２は、水酸化カリウム、ジクロロメタン、及び水を含み、これらの成分を回収するために更に処理することができる。水相１６４（更なる処理を行っていない）は、粗アセスルファムカリウム組成物とみなすことができる。水相１６４は、場合によっては処理して精製アセスルファムカリウム組成物を形成することができる。
【０１０６】
[0099]水相１６４は、ライン１６６を通して処理ユニット１５６に送る。処理ユニット１５６内において、水相１６４を処理して精製アセスルファムカリウム組成物（販売することができる製品）を得る（流れ１５２を通して排出するように示されている）。精製アセスルファムカリウム組成物に加えて、ジクロロメタン及び水酸化カリウムを分離することができる。これらの成分は、ライン１５４を通して処理ユニット１５６から排出する。流れ１５４の内容物は、回収及び／又はプロセスに再循環することができる。
【０１０７】
[0100]本発明はまた次の形態に関する。
[0101]形態１：精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
（ａ）環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；
（ｂ）前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解して、アセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；
（ｃ）前記アセスルファム−Ｈ組成物中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、アセスルファムカリウム及び２８００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程、ここで中和工程は１１．０以下のｐＨで行う；及び
（ｄ）前記粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、アセスルファムカリウム及び３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；
を含む上記方法。
【０１０８】
[0102]形態２：前記中和工程（ｃ）が、
アセスルファム−Ｈを、アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物中で中和剤と反応させてアセスルファムカリウム組成物を形成すること；
を含む、形態１の方法。
【０１０９】
[0103]形態３：前記中和剤が水酸化カリウムを含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0104]形態４：前記水酸化カリウムが膜プロセスによって製造され、前記精製アセスルファムカリウム組成物が１０ｗｐｐｍ未満の水銀を含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１０】
[0105]形態５：前記アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物が、前記アセスルファム−Ｈ／中和剤反応混合物の全重量を基準として、１重量％〜９５重量％の中和剤、及び１重量％〜９５重量％のアセスルファム−Ｈを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１１】
[0106]形態６：前記中和工程（ｃ）が、前記アセスルファム−Ｈ組成物中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、アセトアセタミドを更に含む前記粗アセスルファムカリウム組成物を形成することを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１２】
[0107]形態７：前記粗アセスルファムカリウム組成物が５００ｗｐｐｍ〜２３７５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを更に含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１３】
[0108]形態８：前記中和工程（ｃ）を９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行い、前記粗アセスルファムカリウム組成物が２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１４】
[0109]形態９：前記中和工程（ｃ）を８〜１０．３の範囲のｐＨで行い、前記粗アセスルファムカリウム組成物が６００ｗｐｐｍ〜１２００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が、１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１５】
[0110]形態１０：前記中和工程（ｃ）を８〜１０．３の範囲のｐＨで行い、前記粗アセスルファムカリウム組成物が２４００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が、１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１６】
[0111]形態１１：前記精製アセスルファムカリウム組成物が３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0112]形態１２：前記中和工程（ｃ）を９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行う、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１７】
[0113]形態１３：前記中和工程（ｃ）を９．０〜１０．５の範囲のｐＨで行う、上記の形態のいずれかの方法。
[0114]形態１４：前記中和工程（ｃ）を８．０〜１０．３の範囲のｐＨで行う、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１８】
[0115]形態１５：前記処理工程（ｄ）を９０℃より低い温度で行う、上記の形態のいずれかの方法。
[0116]形態１６：前記処理工程（ｄ）が１８０分未満の滞留時間を用いる蒸発工程を含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１９】
[0117]形態１７：前記中和工程を１１．０以下のｐＨに維持する、上記の形態のいずれかの方法。
[0118]形態１８：形態１〜１７のいずれかの方法によって製造されるか又は製造することができるか、或いは得ることができるか又は得られる精製アセスルファムカリウム組成物。
【０１２０】
[0119]形態１９：精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
（ａ）スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程；
（ｂ）前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程；
（ｃ）ジクロロメタンと三酸化イオウを接触させて環化剤組成物を形成する工程；
（ｄ）前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；
（ｅ）前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；
（ｆ）前記アセスルファム−Ｈ中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、アセスルファムカリウム及び２８００ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程、ここで中和工程は１１．０以下のｐＨで行う；
（ｇ）前記粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、アセスルファムカリウム及び３７ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；
を含み；
工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は、工程（ｄ）を行う前に任意の順番で行うことができる上記方法。
【０１２１】
[0120]形態２０：前記精製アセスルファムカリウム組成物が２０ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを更に含む、形態１９の方法。
[0121]形態２１：前記中和工程（ｆ）を９．０〜１１．０の範囲のｐＨで行い、前記粗アセスルファムカリウム組成物が２０ｗｐｐｍ〜２５００ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が、２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び１５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２２】
[0122]形態２２：アセスルファムカリウム、及び２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、並びに２５ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含むアセスルファムカリウム組成物。
【０１２３】
[0123]形態２３：０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物、及び／又は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの少なくとも１種類の重金属を更に含む、形態２２のアセスルファムカリウム組成物。
【０１２４】
[0124]形態２４：前記少なくとも１種類の重金属が、水銀、鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
[0125]形態２５：前記水銀が１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍの量で存在する、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
【０１２５】
[0126]形態２６：前記鉛が１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍの量で存在する、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
【実施例】
【０１２６】
[0127]以下の実施例はプロセス及び組成物を示すために含めるものであり、本出願の範囲を限定することは意図しない。
実施例１ａ〜ｃ及び比較例Ａ：
[0128]１００ミリモルの純度９９．５％のスルファミン酸を、還流を行いながら、フラスコ内の５０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁した。連続撹拌下において、１０５ミリモルのトリメチルアミンを約３分以内に加えた。この時間中に、酸／塩基発熱反応のために温度が約４２℃（ジクロロメタンの沸点）まで上昇した。この第１の反応混合物を、フラスコ内に固体の沈澱が見られなくなるまで、更に約１５分間撹拌した。次に、第１の反応混合物に１０ミリモルの酢酸を加えて、更に約１５分間撹拌した。この時点で、酢酸添加の７分以内に１１０ミリモルのジケテンを滴加して第２の反応混合物を形成した。ジケテンの全部を第２の反応混合物に加えて、約１５分間の反応時間の後、この第２の反応混合物を冷却した。得られた冷却した第２の反応混合物は、約３０％のアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を含んでいた。必要に応じて、冷却した第２の反応混合物の更なるバッチを調製した。
【０１２７】
[0129]別の容器内において、２つの成分を互いと接触させることによって、約１５重量％の三酸化イオウ及び約８５重量％のジクロロメタンを含む三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物を調製した。
【０１２８】
[0130]第２のフラスコ（メカニカルスターラー、温度計、及び供給容器を取り付けた４口丸底フラスコ）を、イソプロパノール及びドライアイスの混合物を含む冷却浴中に配置した。約２００ｇのアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩溶液、及び約５７７ｇの三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物を計量した。まず、三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物全体の約１５重量％（約８７ｇ）を、メカニカルスターラーによる連続撹拌下で反応フラスコに供給した。フラスコ内容物の温度が（冷却バッチによって）−３５℃に達した時点で、三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物の残り、及びアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩溶液の全部を第２のフラスコ中に供給した。環状三酸化イオウ付加体の形成前、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩溶液を第２のフラスコに供給する前に溶媒が環化剤と接触した時間は、１時間未満であった。供給速度は、供給／環化反応中において第２のフラスコの内容物の温度が−２５℃〜−３５℃の間に維持されるように制御した。反応物質を供給した後、反応を更に約１分間進行させた。次に、冷却浴を取り外した。
【０１２９】
[0131]約１分後、フラスコ内容物の温度は約−２２℃に達した。この時点で、脱イオン水をフラスコに供給することによって、加水分解を開始した。水は１０分間にわたって供給した。加水分解反応は発熱性であった。水は、温度が−２０℃〜−５℃の間に維持されるようにゆっくりと加えた。水を加えた後、反応混合物を室温に到達させた。
【０１３０】
[0132]加水分解のために加えた水とジクロロメタン溶液中のアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩との重量比は、実施例１ａ〜ｃ及び比較例Ａに関して一定に維持した。
【０１３１】
[0133]加水分解生成物を、分液漏斗によって相分離した。より重質の有機甘味料酸−ジクロロメタン相（アセスルファム−Ｈ組成物）を分離して取り出し、残留した水相は廃棄した。
【０１３２】
[0134]アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを、１０％水酸化カリウム溶液で中和した。中和は２５℃±１℃で行った。水酸化カリウムの添加は２０分以内に完了した。中和は、表１に示す種々のｐＨレベルで行った。
【０１３３】
[0135]中和工程が完了した後、分液漏斗を用いて更なる相分離を行って、アセスルファムカリウム（及び若干の不純物）を含む水相、及び有機相を得た。水相を表１における粗アセスルファムカリウム組成物とみなした。有機相中の残りのジクロロメタンは廃棄した。
【０１３４】
[0136]実施例１ａ〜ｃ及び比較例Ａの粗アセスルファムカリウム試料を、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸含量に関して試験した。試験はここで議論したＨＰＬＣ装置及び技術を用いて行った。特に、ＨＰＬＣ分析は、CBM-20 Shimadzuコントローラーを有し、IonPac NS1((５μｍ）１５０×４ｍｍ）分析カラム及びIonPac NG1保護カラム（３５×４．０ｍｍ）を装備したShimadzu製のLC SystemsＨＰＬＣユニットを用いて行った。（２７０ｎｍ及び２８０ｎｍの波長における）検出のために、Shimadzu SPD-M20Aフォトダイオードアレイ検出器を用いた。分析は、２３℃のカラム温度において行った。第１の溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（３．４ｇ／Ｌ）、アセトニトリル（３００ｍＬ／Ｌ）、及び水酸化カリウム（０．８９ｇ／Ｌ）の水性混合物を用い；第２の溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（３．４ｇ／Ｌ）、及び水酸化カリウム（０．８９ｇ／Ｌ）の水性混合物を用いた。計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行った。溶離は、次の第２の溶離液フロープロファイルにしたがって、勾配モードで行った。
【０１３５】
・０〜３分：８０％（ｖ／ｖ）で一定；
・３〜６分：５０％（ｖ／ｖ）に直線状に減少；
・６〜１５分：５０％（ｖ／ｖ）で一定；
・１５〜１８分：０％に直線状に減少；
・１８〜２２分：０％で一定；
・２２〜２４分：８０％（ｖ／ｖ）に直線状に増加；
・２４〜３５分：８０％（ｖ／ｖ）で一定。
【０１３６】
溶離液の全流量は、約１．２ｍＬ／Ｌであった。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行った。
[0137]結果を表１に示す。
【０１３７】
【表１】
2019529547.tif 000011
【０１３８】
[0138]表１において示されるように、中和工程を１１．０以下のｐＨで行うと、得られる粗アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸含量は、高いｐＨを用いる場合よりも非常に低く、最小で２３％低い（比較例Ａ vs 実施例１ｃ：３０６６−２３６１／３０６６＝２３％）
[0139]重要なことには、粗アセスルファムカリウム組成物中のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸含量が減少することにより、その後の分離操作におけるアセトアセタミドの形成（例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸の分解による）が付随して減少し、これにより、得られる精製アセスルファムカリウム組成物中における減少したアセトアセタミド含量がもたらされる。
【０１３９】
[0140]本発明を詳細に記載したが、発明の精神及び範囲内の修正は当業者に容易に明らかになるであろう。上記の議論、当該技術における関連する知識、並びに背景及び詳細な説明に関連して上記で議論した参照文献（これらの開示事項は全て参照として本明細書中に包含する）を考慮すると。更に、上記及び／又は添付の特許請求の範囲において示されている本発明の複数の形態並びに種々の態様及び種々の特徴の複数の部分を、完全か又は部分的に結合又は交換することができることを理解すべきである。当業者に認められるように、種々の態様の上記の記載においては他の態様を示すこれらの態様を他の態様と適当に組み合わせることができる。更に、当業者であれば、上記の記載は例示のみの目的であり、本発明を限定することは意図しないことを認識するであろう。
【図１】
2019529547.tif 000012
【国際調査報告】
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2019529547.tif 000014
2019529547.tif 000015
2019529547.tif 000016
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