(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａ及びＲ１１は、本明細書に記載されるとおりである］を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、並びにＨｔｒＡ１媒介性眼疾患、例えば、滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための、セリンプロテアーゼＨｔｒＡ１阻害剤としての該化合物の使用方法を提供する。
2019526564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４７】
2019526564.tif 000072
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル
から独立して選択され；
Ｘは、
ｉ）−Ｏ−、
ｉｉ）−Ｓ−、及び
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ６は、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたアリール、
ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたヘテロアリール、並びに
ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ａは、
ｉ）−Ｏ−、
ｉｉ）−ＣＨ２−、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、及び
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択され；
Ｒ８は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）−ＣＨ２Ｒ９
から選択され；
Ｒ９は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されており、
ｉｖ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されており、
ｖ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されており、
ｖｉ）カルボキシ、
ｖｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｘ）Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｘｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール、
ｘｉｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール、
ｘｖｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｉｘ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｘ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、並びに
ｘｘｉｉ）Ｃ１−６−アルキルシリルオキシ
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）Ｒ２１及びＲ２２により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール、
ｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−ヘテロシクロアルキル、
ｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
ｘｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
ｘｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
ｘｖｉｉ）アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール、
ｘｘｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、並びに
ｘｘｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）オキソ、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ、
ｖｉｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｖ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
ｘｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｉｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｘ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、並びに
ｘｘｉ）ヘテロシクロアルキル
から独立して選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）アリールカルボニル、及び
ｖ）ヘテロアリールカルボニル
から独立して選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩、ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［（１−エチル−３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］ピラジン−２−カルボキサミドは除く。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、Ｈであり；
Ｘが、
ｉ）−Ｏ−、
ｉｉ）−Ｓ−、及び
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、
ｉｉ）−ＣＨ２−、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、及び
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択され；
Ｒ８が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）−ＣＨ２Ｒ９
から選択され；
Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニル、並びに
ｖ）Ｃ１−６−アルキルシリルオキシ
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル、
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール
（ヘテロアリールは、
ａ．ピラジニル、
ｂ．ピリジニル、及び
ｃ．チオフェニルから選択される）
から選択され；
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１５が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、並びに
ｉｉｉ）１個のＨ及び１個のＣ１−６−アルコキシカルボニルにより窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１８が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩、ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［（１−エチル−３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］ピラジン−２−カルボキサミドを除く。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ｉｉ）−ＣＨ２−
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、Ｈである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニル、並びに
ｖ）Ｃ１−６−アルキルシリルオキシ
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル、
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール
（ヘテロアリールは、
ａ．ピラジニル、
ｂ．ピリジニル、及び
ｃ．チオフェニルから選択される）
から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２が、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１５が、
ｉ）Ｈ、
ｉ）ハロゲン、並びに
ｉ）１個のＨ及び１個のＣ１−６−アルコキシカルボニルにより窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１５が、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１８が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１８が、ハロゲンである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、Ｈであり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ａが、−Ｏ−であり；
Ｒ８が、Ｈであり；
Ｒ９が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルであり；
Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈであり；
Ｒ１８が、ハロゲンである、
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニル］アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−４−（（４−メトキシベンジル）チオ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［２，２−ジフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
及びその薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
及びその薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
酸化条件での式（ＩＩ）で示される化合物の反応である、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物を調製する方法：
【化４８】
2019526564.tif 000073
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａ及びＲ１１は、請求項１〜２８のいずれかに記載のとおりである）。
【請求項２６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
腎臓疾患、肝臓疾患、炎症性疾患、滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の疾患からなる群から選択される腎臓疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
請求項２５に記載の方法に従って製造される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、ＨｔｒＡ１媒介性眼疾患、例えば、滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するためのセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019526564.tif 000003
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル
から独立して選択され；
Ｘは、
ｉ）−Ｏ−、
ｉｉ）−Ｓ−、及び
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ６は、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたアリール、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたヘテロアリール、並びに
ｉｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ａは、
ｉ）−Ｏ−、
ｉｉ）−ＣＨ２−、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、及び
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択され；
Ｒ８は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）−ＣＨ２Ｒ９
から選択され；
Ｒ９は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されており、
ｉｖ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されており、
ｖ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されており、
ｖｉ）カルボキシ、
ｖｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｘ）Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｘｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール、
ｘｉｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール、
ｘｖｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｉｘ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｘ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、並びに
ｘｘｉｉ）Ｃ１−６−アルキルシリルオキシ
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）Ｒ２１及びＲ２２により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール、
ｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−ヘテロシクロアルキル、
ｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
ｘｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
ｘｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
ｘｖｉｉ）アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール、
ｘｘｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、並びに
ｘｘｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）オキソ、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ、
ｖｉｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｖ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
ｘｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｉｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｘ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、並びに
ｘｘｉ）ヘテロシクロアルキル
から独立して選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）アリールカルボニル、及び
ｖ）ヘテロアリールカルボニル
から独立して選択される］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する、ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［（１−エチル−３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］ピラジン−２−カルボキサミドは除く。
【背景技術】
【０００３】
ＨｔｒＡタンパク質の進化的に保存されているファミリーに属するセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１の阻害は、ヒトの眼における網膜又は光受容体の細胞の変性によって引き起こされる組織損傷を保護及び処置する可能性を有する。加齢黄斑変性症の進行におけるＨｔｒＡ１の病態生理学的関連性は、ＨｔｒＡ１プロモータ領域におけるＳＮＰによってＨｔｒＡ１の転写産物及びタンパク質の濃度が増大するというヒトの遺伝学的研究によって確証されている。加齢黄斑変性症は、先進国の６５歳を超える個体において重篤な不可逆性の中心視力喪失及び失明の主な原因である。萎縮型（dry）ＡＭＤ及び滲出型（wet）ＡＭＤの２つの形態のＡＭＤが存在する。滲出型ＡＭＤ（滲出性（exudative）ＡＭＤとしても知られている）は、境界を定めているブルッフ膜が破損した後の病理学的後脈絡膜新生血管に関連している。異常な血管からの漏出に起因する組織浮腫によって、黄斑が損傷し、そして、視力が損なわれ、最終的に失明につながる。萎縮型ＡＭＤでは、眼の黄斑においてドルーゼンが報告されており、ドルーゼンの進行性蓄積のため黄斑における細胞が死に、その結果、進行性の視力喪失が生じる。萎縮型ＡＭＤは、臨床的に三段階で発生すると記載されている：１）早期、２）中期、及び３）進行型の萎縮型ＡＭＤ。また、萎縮型ＡＭＤは、疾患の任意の段階中に滲出型ＡＭＤに進行し得る。滲出型ＡＭＤには処置戦略が存在し、そして、現在の標準治療は、それぞれ硝子体内に注射されるLucentis（Genentech/Roche）及びEylea（Regeneron）、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＶＥＧＦトラップである。萎縮型について視力喪失を予防し、そして、萎縮型ＡＭＤが網膜組織の局所的萎縮に進行するのを予防するための処置法は現在存在しない。上論のとおり、ＨｔｒＡ１リスクアレルは、高い統計的有意性でＡＭＤの発症と関連しており、そして、タンパク質がドルーゼンに存在することが報告されている。これら研究及び更なる証拠は、ＨｔｒＡ１がＡＭＤの病態生理及び進行に関与する基本因子であるという妥当性を提供する。この概念は、様々なＡＭＤ疾患モデルにおいて更に確認され、網膜組織におけるＨｔｒＡ１タンパク質濃度の増大がフィブロネクチン、フィビュリン及びアグリカンなどの細胞外マトリクス（ＥＣＭ）タンパク質の変性に関与していることが示されている。ＥＣＭ成分の生成と分解との間の生理学的バランスによって、適切な網膜組織構造の作製及び維持の両方が可能になる。このようなバランスは、加齢黄斑変性症の進行において失われることが報告されている。具体的には、フィビュリン（主に、−３、−５、−６）が、弾性板の完全性の維持及び網膜組織全体の組織化におけるブルッフ膜の重要な成分であることが報告されている。フィビュリン５及びフィビュリン３における幾つかの変異体がＡＭＤと関連することが報告された。フィビュリン５遺伝子のミスセンス突然変異は、フィビュリン５の分泌減少に関連している。ＨｔｒＡ１プロテアーゼ活性によって、基質としてのフィビュリンが切断されることが様々な研究によって報告されている。ＨｔｒＡ１プロテアーゼ活性の直接阻害は、細胞外マトリクスタンパク質、特に、フィビュリン及びフィブロネクチン（fibrionectin）の分解を低減する保護を提供��るので、網膜組織の構造を保存すると予測される。ＥＣＭ成分の生理学的恒常性の維持におけるＨｔｒＡ１の役割の関連性は、家族性虚血性脳小血管疾患を引き起こすヒトの機能喪失型突然変異の同定によって確証される。分子機構の根底には、ＨｔｒＡ１による不十分なＴＧＦベータ阻害があり、その結果、シグナル伝達レベルが増大し、これは、様々な細胞外マトリクス成分の不十分なＨｔｒＡ１媒介性分解と併せて、虚血性小血管に関与する内膜の肥厚を決定する。細胞内シグナル伝達経路（例えば、ＴＧＦベータ）の制御及びＥＣＭタンパク質の代謝回転の制御におけるその基本的な役割に鑑みて、ＨｔｒＡ１は、幾つかの病状、例えば、眼疾患、関節リウマチ、変形性関節炎、アルツハイマー病、及び幾つかの種類の癌に関与している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにその上述の塩及びエステル、並びにその治療活性物質としての使用、該化合物を製造するための方法、中間体、医薬組成物、該化合物、その薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、ＨｔｒＡ１の活性に関連する障害又は疾患を治療又は予防するための、特に、滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防における該化合物、塩又はエステルの使用である。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【０００６】
用語「アミノ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がアミノ基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を意味する。アミノ−Ｃ１−６−アルキル基の例は、アミノメチル、アミノエチル又はアミノプロピルである。アミノ−Ｃ１−６−アルキルの具体例は、アミノメチルである。
【０００７】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノ基である）の基を意味する。
【０００８】
用語「アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がアミノカルボニル基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を意味する。アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル基の例は、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル又はアミノカルボニルプロピルである。
【０００９】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定の例は、メトキシである。
【００１０】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシ基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニルの特定の例は、Ｒ’がtert−ブトキシである基である。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の１個の水素原子がＣ１−６−アルコキシカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシの特定の例は、１個の水素原子がtert−ブトキシカルボニルにより置き換えられている、メトキシである。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がＣ１−６−アルコキシカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、１個の水素原子がtert−ブトキシカルボニルにより置き換えられている、メチルである。
【００１３】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の１個の水素原子がＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、１個の水素原子がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノにより置き換えられている、メトキシである。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、１個の水素原子がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノカルボニルにより置き換えられている、メチルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノ基である）の基を意味する。特定の例は、Ｒ’がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノである基である。
【００１６】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル基である）の基を意味する。特定の例は、Ｒ’がtert−ブトキシカルボニルメチルである基である。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がＣ１−６−アルコキシカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、１個の水素原子がtert−ブトキシカルボニルにより置き換えられている、メチルである。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６−アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルが含まれる。特定のＣ１−６−アルキル基は、メチル及びイソプロピルである。Ｒ２の場合、特定の例はイソプロピルである。
【００１９】
用語「Ｃ１−６−アルキルシリルオキシ」は、−Ｏ−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は独立して選択されるＣ１−６−アルキル基である）を意味する。Ｃ１−６−アルキルシリルオキシの例には、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルから独立して選択される基が含まれる。
【００２０】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を意味する。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。特定のアリール基は、フェニルである。
【００２１】
用語「アリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がアリール基により置き換えられている、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、アリール基がフェニルである基である。更に特定の例は、フェニル−ジフルオロメチルである。
【００２２】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がアリール基により置き換えられている、−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定のアリール−Ｃ１−６−アルキル基は、フェニル−Ｃ１−６−アルキルである。アリール−Ｃ１−６−アルキルの更に特定の例は、フェニルメチル及びフェニルプロピルである。アリール−Ｃ１−６−アルキルの、なお更なる特定の例は、フェニルメチルである。
【００２３】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルコキシ」は、−Ｃ１−６−アルコキシ基の１個の水素原子がアリール基により置き換えられている、−Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、アリール基がフェニルである基である。特定のアリール−Ｃ１−６−アルコキシ基は、フェニルメトキシである。
【００２４】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアリール基である）の基を意味する。アリールオキシ基の特定の例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００２５】
用語「アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がアリールオキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキルの更に特定の例は、フェノキシアルキルである。更に特定の例は、フェノキシメチルである。
【００２６】
用語「アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がアリールオキシ基により置き換えられている、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。
【００２７】
用語「アリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアリール基である）の基を意味する。特定の例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００２８】
用語「アリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がアリール基により置き換えられている、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。特定の例は、アリール基がフェニルである基である。更に特定の例は、フェニル−ジフルオロシクロプロピルである。
【００２９】
用語「アリール−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がアリール基により置き換えられている、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。特定の例は、アリール基がフェニルである基である。更に特定の例は、フェニルシクロプロピルである。
【００３０】
用語「アリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がアリールオキシ基により置き換えられている、Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更に特定の例は、フェニル−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３１】
用語「アリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がアリールオキシ基により置き換えられている、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更に特定の例は、フェノキシ−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３２】
用語「アリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がアリールオキシ基により置き換えられている、Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更に特定の例は、フェノキシシクロプロピルである。
【００３３】
用語「二環式環系」は、互いに結合している２個の環を意味し、これは、共通の単結合もしくは二重結合を介するか（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介するか（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに結合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００３４】
用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００３５】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の１個の水素原子がカルボキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、カルボキシメトキシである。
【００３６】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がカルボキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、カルボキシメチルである。
【００３７】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の１個の水素原子がカルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。特定の例は、カルボキシメチルアミノカルボニルメトキシである。
【００３８】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がカルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。特定の例は、カルボキシメチルアミノカルボニルメチルである。
【００３９】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はカルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である）の基を意味する。特定の例は、カルボキシメチルアミノである。
【００４０】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’はカルボキシ−Ｃ１−６アルキル基である）の基を意味する。特定の例は、Ｒ’がカルボキシメチルである基である。
【００４１】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００４２】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００４３】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００４４】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルが含まれる。シクロアルキルアルキルの特定の例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルである。シクロアルキルアルキルの更に特定の例は、シクロヘキシルエチルである。
【００４５】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、アルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。特定のハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシである。
【００４６】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、アルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。特定のハロアルキル基は、トリフルオロエチルである。
【００４７】
用語「ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００４８】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換可能に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロである。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式の単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びベンゾチオフェニルが含まれる。
【００５０】
特定のヘテロアリール基は、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチオフェニルである。置換基Ｒ１１の場合、特定のヘテロアリール基は、ピラジニル、ピリジニル及びチオフェニルである。
【００５１】
用語「ヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がヘテロアリール基により置き換えられている、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００５２】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がヘテロアリール基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００５３】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の１個の水素原子がヘテロアリール基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。
【００５４】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はヘテロアリール基である）の基を意味する。
【００５５】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がヘテロアリールオキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００５６】
用語「ヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がヘテロアリールオキシ基により置き換えられている、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００５７】
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はヘテロアリール基である）の基を意味する。特定のヘテロアリールカルボニルは、Ｒ’がピリジニルである基である。
【００５８】
用語「ヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がヘテロアリール基により置き換えられている、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００５９】
用語「ヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がヘテロアリール基により置き換えられている、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００６０】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がヘテロアリールオキシ基により置き換えられている、Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００６１】
用語「ヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がヘテロアリールオキシ基により置き換えられている、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００６２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなるもの（すなわち、２個の環を分離する橋が単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖である）を意味する。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の１個の水素原子がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。
【００６５】
用語「ヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の１個の水素原子がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００６６】
用語「ヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の１個の水素原子がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００６７】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００６８】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００６９】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ'（式中、Ｒ'はフェニルである）の基を意味する。
【００７０】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００７１】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００７２】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去されることができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００７３】
略語uMは、マイクロモルを意味し、記号μMに相当する。
【００７４】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLに相当する。
【００７５】
略語ugは、マイクログラムを意味し、記号μgに相当する。
【００７６】
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ化合物のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００７７】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」配置又は「Ｓ」配置であることができる。
【００７８】
【化２】
2019526564.tif 000004
【００７９】
個々の化合物及びそれが曝されている条件に応じて、化合物ＩにおけるＣＦ３−ケトン部分は、部分的に、主に又は全体として、その水和物の形態で存在する。したがって、ＣＦ３−ケトン部分のいかなる記載も常に、ケトン及び水和物形態の両方を記載する。
【００８０】
また、本発明の一実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、具体的には、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より具体的には、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、Ｈであり；
Ｘが、
ｉ）−Ｏ−、
ｉｉ）−Ｓ−、及び
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、
ｉｉ）−ＣＨ２−、
ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、及び
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択され；
Ｒ８が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）−ＣＨ２Ｒ９
から選択され；
Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニル、並びに
ｖ）Ｃ１−６−アルキルシリルオキシ
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル、
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール
（ヘテロアリールは、
ａ．ピラジニル、
ｂ．ピリジニル、及び
ｃ．チオフェニルから選択される）
から選択され；
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１５が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、並びに
ｉｉｉ）１個のＨ及び１個のＣ１−６−アルコキシカルボニルにより窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１８が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である、ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［（１−エチル−３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバモイル］−２−メチル−プロピル］ピラジン−２−カルボキサミドは除く。
【００８２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、Ｈである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８４】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｘが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８５】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｘが、−Ｏ−である、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８６】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ｉｉ）−ＣＨ２−
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８８】
本発明の更に特定の実施態様は、Ａが、−Ｏ−である、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ８が、Ｈである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニル、並びに
ｖ）Ｃ１−６−アルキルシリルオキシ
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９１】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ９が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル、
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール
（ヘテロアリールは、
ａ．ピラジニル、
ｂ．ピリジニル、及び
ｃ．チオフェニルから選択される）
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９３】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９５】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ１２が、Ｈである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１５が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、並びに
ｉｉｉ）１個のＨ及び１個のＣ１−６−アルコキシカルボニルにより窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９７】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ１５が、Ｈである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１８が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９９】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ１８が、ハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１００】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０１】
本発明の更なる特定の実施態様は、
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、Ｈであり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ａが、−Ｏ−であり；
Ｒ８が、Ｈであり；
Ｒ９が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルであり；
Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈであり；
Ｒ１８が、ハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【０１０２】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニル］アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−４−（（４−メトキシベンジル）チオ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［２，２−ジフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
及びその薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１０３】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の更に特定の例は、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
及びその薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１０４】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【０１０５】
合成
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【０１０６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【０１０７】
ＡｃＯＨ＝酢酸、Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、Ｃｂｚ＝カルボキシベンジル、ＣＳＡ＝カンファースルホン酸、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ（Huenig’s）塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ＩＰＣ＝工程内管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＰＧ＝保護基、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的。
【０１０８】
ＡがＳ（Ｏ）２ＮＲ１０又はＣ（Ｏ）ＮＲ１０である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるように製造することができる。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸のようなＮ−保護−４−置換−ピロリジン−２−カルボン酸１とトリフルオロメチル化合物２とのアミドカップリング（スキーム１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間でＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのような周知のカップリング試薬の１つ、及びヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミンのような塩基を使用することによって達成し、化合物３を与えることができる（工程ａ）。保護基ＰＧの性質に依存する適切な条件下でのその後の脱保護（工程ｂ）が化合物４を与える（例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中、ジオキサン中４M ＨＣｌでの処理、又はＤＣＭ中、ＴＦＡでの処理などの酸性条件を、約室温でＢｏｃ保護基の除去のために使用することができ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温でＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２のような好適な触媒を使用する接触水素化条件を、Ｃｂｚ保護基の除去のために使用することができる、など）。化合物４と、（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸のようなＮ−保護−α−アミノ酸化合物５との反応を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間でＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのような種々のカップリング試薬の１つ、及びヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミンのような塩基を用いることによって実施し、化合物６を与えることができる（工程ｃ）。保護基ＰＧ’の性質に依存する適切な条件下でのその後の脱保護（工程ｄ）が、化合物７を与える（例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中、ジオキサン中４M ＨＣｌでの処理、又はＤＣＭ中ＴＦＡでの処理などの酸性条件を、約室温でＢｏｃ保護基の除去のために使用することができ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温でＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２のような好適な触媒を使用する接触水素化条件を、Ｃｂｚ保護基の除去のために使用することができ、ＤＣＭのような溶媒中、約室温でピペリジンのような弱塩基での処理を、Ｆｍｏｃ保護基の除去のために使用することができる、など）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間でＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのような種々のカップリング試薬の１つ、及びヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミンのような塩基によって活性化された、化合物７と適切なカルボン酸化合物８との反応が、化合物９を与える（工程ｅ）。代替的に、化合物７を、ＤＣＭ又はＤＭＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間で、ヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、好適なスルホニルクロリド８’と反応させて、化合物９を生成することができる（工程ｅ）。化合物９の酸化は、例えば、スワーン（Swern’s）条件（−７８℃〜室温の間でのジクロロメタン中のオキサリルクロリド、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン）��使用して実施するか、又はデス・マーチン（Dess Martin）ペルヨージナンのような適切な特定の酸化剤をＤＣＭのような溶媒中、０℃〜室温の間で活用して実施することができ、最終生成物Ｉを与える（工程ｆ）。
【０１０９】
Ｒ８、Ｒ１０又はＲ１１にtert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ又はtert−ブトキシカルボニルアミノ部分を含有する化合物Ｉは、官能基の性質に依存する適切な条件下で、対応するアルコール又はアミンに変換することができ、これにより、変性最終化合物Ｉが得られる（工程ｇ）、（例えば、ジオキサン又はＴＨＦのような溶媒中、ジオキサン中４M ＨＣｌでの処理などの酸性条件を、tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ基の除去のために使用することができ、ＤＣＭ中、約室温でＴＦＡでの処理を、tert−ブトキシカルボニルアミノ基の除去のために使用することができる）。
【化３】
2019526564.tif 000005
【０１１０】
別の合成の変形において、スキーム２で概説されるように、スキーム１の中間体４を、（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸のようなカルボン酸５’（その合成については以下のスキーム９又は１０を参照）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴなどのようなカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡのような塩基での処理による標準的なペプチドカップリング条件下で反応させ、６’を得る（工程ａ）。遊離アルコールの酸化（例えば、ＤＣＭのような不活性溶媒中、デス・マーチンペルヨージナンを用いて）により、最終的に標的分子Ｉが得られる（工程ｂ）。
【化４】
2019526564.tif 000006
【０１１１】
ベンジルスルホニル又はベンジルスルファニル置換基（subsituent）を有するＮ−保護−４−置換−ピロリジン１は、当技術分野において公知の方法によって、又は以下の一般的な合成手順（スキーム３）に記載のように、調製することができる。市販の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−保護−４−置換−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート３１を、例えば、ＤＭＦ中のフェニルメタンチオール又は（４−メトキシフェニル）メタンチオール及びカリウムtert−ブトキシドによって処理し（Ｃｌの場合：好ましくは−５℃〜室温の間；Ｂｒの場合：０℃〜室温；メシラート又はトシラートの場合：室温〜１００℃）、立体配置が反転した化合物３２を与える（工程ａ）。ＤＣＭのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間でｍＣＰＢＡを使用するその後の硫化物（sufide）の酸化は、化合物３３を与える（工程ｂ）。エステル３２又は３３の加水分解は、好ましくは、０℃でＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくはＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物のような溶媒中の水酸化リチウム水溶液により、又は０℃〜室温の間でエタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム水溶液により達成され、酸１ａ及び１ｂを与えることができる（工程ｃ）。
【化５】
2019526564.tif 000007
【０１１２】
Ｎ−保護−４−置換−ピロリジン１は、当技術分野において公知の方法によって、又は以下の一般的な合成手順（スキーム４）に記載のように、調製することができる。ベンジルオキシ置換基を有する化合物１を、ＤＭＦのような溶媒中、ＮａＨのような塩基の存在下、好ましくは０℃〜室温の間で臭化ベンジルを使用して、市販の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−保護−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート４１と反応させ、立体配置が反転した化合物４２を与えることができる（工程ａ）。代替的に、４−メトキシベンジルオキシ置換基を有する化合物１を、市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート４３と好適なカルボン酸５’（その合成については以下のスキーム９又は１０を参照）と、ＤＭＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間でＨＡＴＵなどのカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基のような塩基の使用による標準的なカップリング条件下で反応させ、立体配置を保持した化合物４４を与えることができる（工程ａ’）。ＤＣＭ又はＤＣＥのような溶媒中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在下、好ましくは０℃〜室温の間での（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−保護−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート４４（ＰＧ＝Ｒ１１ＡＣＲ７Ｒ８ＣＯ）と４−メトキシベンジル ２，２，２−トリクロロアセトイミダートとのその後の反応は、化合物４２を与える（ＰＧ＝Ｒ１１ＡＣＲ７Ｒ８ＣＯ；工程ｂ）。エステル４２の加水分解は、好ましくは、０℃でＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくはＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物のような溶媒中の水酸化リチウム水溶液により、又は０℃〜室温の間でＭｅＯＨもしくはエタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム水溶液により達成され、酸１ｃを与えることができる（工程ｃ）。
【化６】
2019526564.tif 000008
【０１１３】
化合物２は、以下の一般的な合成手順（スキーム５）により例示され得る種々の条件により調製することができる。好ましくは完全に定義された立体化学を有する公知のＮ−保護−オキサゾリジン−５−オン誘導体５２を、トルエンのような溶媒中、好ましくは７５℃〜約９０℃の温度範囲で、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３のようなルイス酸触媒の存在下、又は好ましくはｐＴｓＯＨ、ＣＳＡ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４のようなブレンステッド（Bronsted）酸触媒の存在下、Ｃｂｚ−Ｌ−バリンのような対応するエナンチオピュアなＮ−保護−α−アミノ酸誘導体５１のパラホルムアルデヒドによるホルミル化によって調製することができる（工程ａ）。ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜約１０℃の間の温度範囲で、触媒量のＴＢＡＦ又はＣｓＦのようなフッ化物源の存在下、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ルパート（Ruppert’s）試薬）のようなトリフルオロメチル化試薬のその後の求核付加、続くＭｅＯＨ中での処理によるＴＭＳ基の脱保護は、Ｒ３＝Ｈの場合に示されるような好ましい立体化学を有する化合物５３を与える（工程ｂ）。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｔＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦのような溶媒中、好ましくはtert−ブチルメチルエーテル中、約室温で、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＢＨＥｔ３、ＤＩＢＡＬＨ、ＮａＢＨ４−ＣｅＣｌ３、好ましくはＮａＢＨ４−ＺｎＣｌ２のような好適な還元剤を使用する化合物５３の立体選択的還元、続くＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及び水のような溶媒中、約室温で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液又は非水溶液のような塩基によるアルカリ加水分解は、化合物５４を与える（工程ｃ）。最終的に、保護基ＰＧの性質に依存する適切な条件下での脱保護（工程ｄ）は、化合物５５を与える（例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中、ジオキサン中４M ＨＣｌでの処理、又はＤＣＭ中、ＴＦＡでの処理などの酸性条件を、約室温でＢｏｃ保護基の除去のために使用することができ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温でＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２のような好適な触媒を使用する接触水素化条件を、Ｃｂｚ保護基の除去のために使用することができ、ＤＣＭのような溶媒中、約室温でピペリジンのような弱塩基での処理を、Ｆｍｏｃ保護基の除去のために使用することができる）。代替的に、Ｎ−保護−α−アミノトリフルオロメチルアルコール誘導体５４のヒドロキシ官能基を、当業者に公知の適切な条件を使用して、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＰＭＢ又は好ましくはＴＨＰのような好適な保護基で保護して、化合物５６を与えることができる（工程ｅ）。ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦのような溶媒中、−７８℃〜０℃の間の温度範囲でＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡのような適切な塩基での化合物５６の処理によるその後のＮ−アルキル化、続くＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ、ＣｙＰｒＩなどのようなハロゲン化アルキル又はハロゲン化シクロアルキルの付加は、化合物５７を与える（工程ｆ）。最終的に、保護基の性質に依存する適切な条件下での両保護基ＰＧ及びＰＧ’の除去（工程ｇ）は、化合物２を与える（例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中、約室温で、ジオキサ���中４M ＨＣｌでの処理などの酸性条件を、Ｂｏｃ、ＭＯＭ、ＭＥＭ又はＴＨＰ保護基の除去のために使用することができ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温でＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２のような好適な触媒を使用する接触水素化条件を、Ｃｂｚ又はＰＭＢ保護基の除去のために使用することができる）。
【化７】
2019526564.tif 000009
【０１１４】
スキーム２及び４のカルボン酸５’は、市販されていない場合には、以下のように調製することができる（スキーム９）。適切な市販のα−ヒドロキシ置換プロパノアート誘導体１００を、ＴＨＦのような溶媒中、０℃〜室温の間の温度範囲で、３，５−ジクロロフェノールのような好適なフェノール誘導体１０１を使用し、例えばＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンを使用する典型的な光延（Mitsunobu）条件下で反応させ、エーテル誘導体１０２を与える（工程ａ）。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサンのような溶媒中、好ましくはＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中、室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液又は非水溶液、好ましくは水酸化リチウム水溶液のような適切な塩基によるエステル官能基のアルカリ加水分解は、α−フェノキシ置換プロパン酸誘導体５’を与える（工程ｂ）。
【化８】
2019526564.tif 000010
【０１１５】
代替的に、スキーム２及び４で使用される構成要素５’は、スキーム１０で要約されるように合成することができる。適切な市販のグリニャール試薬（Grignard-reagent）１１０を、典型的には銅触媒作用（例えば臭化銅ジメチルスルフィド）下、ＴＨＦのような不活性溶媒中、−７８℃〜−２０℃の温度範囲で、位置選択的及び立体選択的方法でエポキシ−エステル１１１と反応させ、α−ヒドロキシエステル１１２が得られる。次のエーテル化は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、−２０℃〜室温の温度範囲で、典型的な光延条件下（例えばＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ及びトリフェニルホスフィン）、フェノール化合物１０１により後者を処理することにより達成され、１１３を与える。１１２がホモキラルアルコールとして使用される場合、この反応は、完全な反転（clean inversion)の下で起こる。標準的な条件下、例えば水、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、及びＴＨＦの混合物中のＬｉＯＨ、−２０℃〜室温の温度範囲での慎重な加水分解により、立体化学的完全性を損なうことなく構成要素５’が得られる。
【化９】
2019526564.tif 000011
【０１１６】
また、本発明の一実施態様は、酸化条件での式（ＩＩ）の化合物の反応を含む、上記の式（Ｉ）の化合物の調製方法である；
【化１０】
2019526564.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａ及びＲ１１は、上記のとおりである）。
【０１１７】
特に、ＤＣＭのような溶媒中、０℃〜室温の間、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン（periodane））の存在下である。
【０１１８】
また、本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１９】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０１２０】
本発明の目的は、眼疾患、特に、ＨｔｒＡ１媒介性眼疾患、より具体的には、滲出型もしくは萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又はポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１２１】
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、滲出型もしくは萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又はポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のために使用され得る。
【０１２２】
本発明はまた、滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１２３】
また、本発明の目的は、滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法である。
【０１２４】
また、本発明の一実施態様は、記載の方法のいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【０１２５】
アッセイ手順
酵素アッセイでの使用のためのタンパク質精製
アミノ酸Ａｓｐ１６１からＰｒｏ４８０までの触媒ドメイン及びＰＤＺドメインを含むヒトＨｔｒＡ１タンパク質を、ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞において、６ｘＨｉｓ−ＳＵＭＯタグを有するＮ末端融合タンパク質として発現した。その形質転換細胞を、６００nmでの光学密度が０．６〜０．８の間となるまで、ＬＢ培地中、３７℃で成長させた。次に、温度を１８℃まで下げ、ＩＰＴＧを２５０mMの最終濃度になるまで加えることによって組換えタンパク質産生を誘導した。発酵を１８℃で一晩実施した。
【０１２６】
タンパク質を、４工程の手順に従って均質になるまで精製した。細胞４０ｇを、１リットル当たり２０錠のＥＤＴＡ不含cOmpleteプロテアーゼ阻害剤（Roche）並びに３０mg／L ＤＮＡｓｅ及びＲｎａｓｅを含有する、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、２５０mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリンに懸濁させた。７５０バールでホモジナイザーに１回通過させることにより細胞を破壊し、次いで、２０’０００ｘｇで３０分間遠心分離した。透明な上清を、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン中で平衡化した３本（triple）の５mL HisTrapカラム（GE Healthcare）に適用した。段階的に上昇する濃度のイミダゾール（２０mM、４０mM、５０mM）で洗浄した後、ＨｔｒＡ１融合タンパク質を、５００mMイミダゾールを含有する同じ緩衝液の１０〜１００％の直線勾配内で溶離した。ＨｔｒＡ１を含有する画分をプールし、濃縮し、次に５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン、０．０２％アジ化ナトリウム中で平衡化したSuperdex S200 prepグレード（XK26/100-GE Healthcare）カラムに適用した。ＳＵＭＯ融合タンパク質を切断し、活性ＨｔｒＡ１を放出させるために、サイズ排除クロマトグラフィーからのプールした画分を、ＳＵＭＯプロテアーゼ（Life Technologies）と混合し、室温でおよそ２０時間インキュベートした。ＨｔｒＡ１を、５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン、０．０２％アジ化ナトリウムで平衡化したSuperdex S200 prepグレード（XK26/100-GE Healthcare）カラムでのクロマトグラフィーによって、反応溶液から単離した。活性ＨｔｒＡ１を含有する画分をプールし、濃縮した。上記戦略に従って、ＨｔｒＡ１（触媒ドメイン／ＰＤＺ構築物）１５０mgを精製することができた。ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＤＳ−ＰＡＧＥによって示されるように、＞９８％の純粋なタンパク質が得られた。
【０１２７】
ＨｔｒＡ１酵素阻害アッセイ
酵素活性を、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって生じる蛍光強度の上昇を観察することによって測定し、フルオロフォアの発光を、インタクトなペプチド中でクエンチする。
【０１２８】
アッセイ緩衝液：５００mM トリス（Tris） ｐＨ８．０、２００mM ＮａＣｌ、０．０２５％ ＣＨＡＰＳ、０．００５％ ＢＳＧ
酵素：ヒトＨｔｒＡ１ Ｃａｔ−ＰＤＺ、最終濃度 １nM
基質：Ｍｃａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｌｙｓ、最終濃度 ５００nM（Innovagenより、Cat:SP-5076-1、Lot:89584.02） 
Ｍｃａ＝（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル
Ｄｎｐ＝２，４−ジニトロフェニル
最終容量：５１μL
励起 ３２０nm、発光 ３９０nm
【０１２９】
化合物と共にＨｔｒＡ１プロテアーゼを３０分間プレインキュベートした後、基質をウェルに加え、初期ＲＦＵを測定する。室温で２時間インキュベートすると、酵素活性により基質が切断され、蛍光Ｍｃａ−ペプチド結合体が放出され、そして最終ＲＦＵ値を測定する。阻害剤の存在により、最終ＲＦＵの減少がもたらされる。
【０１３０】
分析のために、ΔＲＦＵをＲＦＵ最後−ＲＦＵ開始として算出し、次いで、パーセント阻害を以下の式で算出する：
【数１】
2019526564.tif 000013
式中、
陰性対照（neg.ctrl）は、基質及びＤＭＳＯを含むプロテアーゼであり、
ブランクは、陰性対照としてプロテアーゼを含まないものであり、
化合物は、陰性対照として試験化合物を所望の濃度で含むものである。
【０１３１】
ＩＣ５０は、４点ヒル当てはめ式（4-point Hill-fit equation）を使用して決定される。
式中、
ｘ＝試験化合物の濃度
Ａ＝エフェクター濃度＝０での曲線の外挿値
Ｂ＝エフェクター濃度＝無限大での曲線の外挿値
Ｃ＝シグモイド曲線の変曲点での濃度（ＩＣ５０）
Ｄ＝近似曲線（fitted curve）の変曲点での勾配のヒル係数
【数２】
2019526564.tif 000014
【０１３２】
カウンタースクリーニングとして、２時間のインキュベート後（すべての基質が代謝回転されたとき）にのみ、化合物をプロテアーゼ−基質反応混合物に加えて、偽陽性ヒットを示す自家蛍光性又は吸収性化合物を同定する。
【０１３３】
【表１】
2019526564.tif 000015
【０１３４】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMの間のＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記した酵素アッセイを使用することにより得られた。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬（例えば、医薬製剤の形態で）として用いることができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレーの形態）、直腸内（例えば、坐剤の形態）、又は点眼（topical ocularly）（例えば、液剤、軟膏、ゲル剤又は水溶性高分子挿入物の形態）のように、体内に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内、静脈内、又は眼内（例えば、無菌注射液剤の形態）のように非経口的に行うこともできる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の補助剤として用いることができる。
【０１３７】
軟ゼラチンカプセル剤用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１３８】
液剤及びシロップ剤の製造のための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【０１３９】
注射液剤用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【０１４０】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半個体又は液体のポリオールなどである。
【０１４１】
点眼製剤用の好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野において公知の他の多くの担体及び賦形剤である。
【０１４２】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、医薬製剤は、他の更なる治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１４３】
投薬量は、広い範囲内で変動することができ、当然のことながら、各特定の症例における個別の要求に適合されるだろう。一般的に、経口投与の場合、１日の投薬量は、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mgであり、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、１人当たり約３００mg）であり、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割され、これは例えば同量からなり得ることが適切である。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要用量は、０．１〜２５mgの間であることができ、１日１回投与もしくは週１回投与、又は１日複数回投与（２〜４回）もしくは週複数回投与のいずれかによって投与可能である。非経口適用（例えば、筋肉内、静脈内又は眼内）の場合、製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要用量は、０．０１〜２５mgの間であることができ、１日１回投与、週１回投与もしくは月１回投与、又は１日複数回投与（２〜４回）もしくは週複数回投与もしくは月複数回投与のいずれかによって投与可能である。しかしながら、本明細書に示される上限又は下限は、必要性が示される場合には超えてもよいことは明らかであろう。
【０１４４】
本発明は、実施例によって以下で説明されるが、これらは限定的な性質を持たない。
【０１４５】
エナンチオマーの混合物として調製例が得られる場合、本明細書に記載の方法によって又は当業者に公知の方法によって、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化により、純粋なエナンチオマーを得ることができる。
【実施例】
【０１４６】
すべての実施例及び中間体は、特に指定のない限り、窒素雰囲気下で調製された。
【０１４７】
略語：  ａｑ．＝水溶液；  ＣＡＳ−ＲＮ＝ケミカルアブストラクトサービス登録番号；  ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；  ＭＳ＝質量スペクトル；  ｓａｔ．＝飽和
【０１４８】
実施例
中間体Ｐ−１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルスルホニル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化１１】
2019526564.tif 000016
【０１４９】
［Ａ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１２】
2019526564.tif 000017
フラスコ中で、ＴＨＦ中の１M カリウムtert−ブトキシド（１．９mL、１．９mmol）をＴＨＦ（７mL）と合わせ、得られた無色の溶液を−５℃に冷却した。フェニルメタンチオール（２６７μL、２．２８mmol）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（７mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（ＣＡＳ［１６９０３２−９９−９］、０．５ｇ、１．９mmol）の溶液を滴下した。混合物をこの温度（０℃）で３０分間撹拌し、次に放温して、撹拌を室温で３時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質を１０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４８９ｇ、７３％）を無色の油状物として与えた。
【０１５０】
［Ｂ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１３】
2019526564.tif 000018
フラスコ中で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（０．４８３ｇ、１．３７mmol）をＤＣＭ（２０mL）と合わせ、得られた無色の溶液を０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（０．７１１ｇ、２．８９mmol）を０℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２×２５mL）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質を２０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４５４ｇ、８６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：２８４．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
［Ｃ］  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルスルホニル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４】
2019526564.tif 000019
フラスコ中で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（０．４４７ｇ、１．１７mmol）をＴＨＦ（６mL）及びメタノール（３mL）と合わせ、得られた無色の溶液を０℃に冷却した。１M ＬｉＯＨの水溶液（１．５２mL、１．５２mmol）を０℃で加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。混合物を１M ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５mL）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（０．４２６ｇ、９９％）を無色の泡状物として与えた。ＭＳ：３６８．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０１５２】
中間体Ｐ−２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５】
2019526564.tif 000020
中間体Ｐ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］において、（４−メトキシフェニル）メタンチオールを用いて、標記化合物を無色の固体として与えた；ＭＳ：３００．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
中間体Ｐ−３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６】
2019526564.tif 000021
中間体Ｐ−１、工程［Ａ］と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボキシラート及び（４−メトキシフェニル）メタンチオールの反応、続いて、中間体Ｐ−１、工程［Ｃ］と同様にして、得られた（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの加水分解により調製した。
無色及び粘性の油状物；ＭＳ：２６８．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
中間体Ａ−１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１７】
2019526564.tif 000022
【０１５５】
［Ａ］  tert−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１８】
2019526564.tif 000023
ＤＭＦ（２mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（中間体Ｐ−２、０．１６６ｇ、０．４１６mmol）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール × ＨＣｌ（０．０８６ｇ、０．４１６mmol）及びＨＡＴＵ（０．１９０ｇ、０．４９９mmol）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１８１mL、１．０４mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を１０〜８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２ｇ、８７％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
［Ｂ］  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１９】
2019526564.tif 000024
ＭｅＯＨ（２mL）中のtert−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２００ｇ、０．３６２mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．４５２mL、１．８１mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、得られた粗物質をジイソプロピルエーテルで粉砕した。固体沈殿物を濾別し、更に高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．１７２ｇ、９７％、ＨＣｌ塩）を微黄色の固体として与えた。ＭＳ：４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
中間体Ａ−２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２０】
2019526564.tif 000025
中間体Ａ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］において、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（中間体Ｐ−３）を用いて、標記化合物を塩酸塩として淡黄色の固体として与えた。ＭＳ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
中間体Ａ−３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２１】
2019526564.tif 000026
【０１５９】
［Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート
【化２２】
2019526564.tif 000027
ＤＭＦ（２mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド × ＨＣｌ（中間体Ａ−１、０．１３０ｇ、０．２６６mmol）、（２Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（０．０８ｇ、０．２６６mmol）及びＨＡＴＵ（０．１２１ｇ、０．３１９mmol）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１３９mL、０．７９８mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を１０〜８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１４８ｇ、７６％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：７３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
［Ｂ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３】
2019526564.tif 000028
ＭｅＯＨ（２mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート（０．１４８ｇ、０．２０２mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．２５２mL、１．０１mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジイソプロピルエーテルで粉砕した。固体沈殿物を濾別し、更に高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．１３３ｇ、９８％、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：６３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
中間体Ａ−４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２４】
2019526564.tif 000029
中間体Ａ−３と同様にして調製したが、工程［Ａ］において、（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を用いて、標記化合物を塩酸塩として黄色の固体として与えた；ＭＳ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
中間体Ａ−５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２５】
2019526564.tif 000030
中間体Ａ−３と同様にして調製したが、工程［Ａ］において、（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−プロパン酸を用いて、標記化合物を塩酸塩として淡褐色の固体として与えた；ＭＳ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
中間体Ａ−６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
2019526564.tif 000031
【０１６４】
［Ａ］  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル Ｎ−［（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート
０℃に冷却したＤＭＦ（２mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体Ａ−１、０．３２１ｇ、０．６５７mmol）、（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．２９０ｇ、０．６５７mmol）及びＨＡＴＵ（０．３００ｇ、０．７８８mmol）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．５７３mL、３．２８mmol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に室温に放温して、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４４０ｇ、７６％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：８７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
［Ｂ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（４mL）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル Ｎ−［（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート（０．４３５ｇ、０．４９７nmol）の溶液に、ジエチルアミン（０．５１９mL、４．９７mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２７６ｇ、８５％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：６５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
中間体Ａ−７
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート
【化２７】
2019526564.tif 000032
中間体Ａ−６と同様にして調製したが、工程［Ａ］において、（２Ｓ）−３−［４−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を用いて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ：７２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
中間体Ｏ−１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルメトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２８】
2019526564.tif 000033
中間体Ａ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］において、Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−ヒドロキシプロリンを用いて、標記化合物を塩酸塩としてオフホワイトの固体として与えた；ＭＳ：３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
中間体Ｏ−２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］−４−フェニルメトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2019526564.tif 000034
中間体Ａ−２と同様にして調製したが、工程［Ａ］において、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルメトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｏ−１）を用いて、標記化合物を塩酸塩として淡黄色の固体として与えた；ＭＳ：５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
中間体Ｆ−１
（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸
【化３０】
2019526564.tif 000035
【０１７０】
［Ａ］  メチル （２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパノアート
【化３１】
2019526564.tif 000036
フラスコ中で、（Ｓ）−メチル オキシラン−２−カルボキシラート（０．４ｇ、３．９２mmol）及び臭化銅ジメチルスルフィド（０．２ｇ、０．９８０mmol）をＴＨＦ（２５mL）と合わせ、−３５℃に冷却した。次に、温度を−３３℃未満に保持しながら、（３−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（７．８４mL、７．８４mmol）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を−２５℃にゆっくり温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で−２０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。粗物質を０〜３５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．６１５ｇ、７３％）を無色の油状物として与えた。
【０１７１】
［Ｂ］  メチル （２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノアート
【化３２】
2019526564.tif 000037
フラスコ中で、メチル （２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパノアート（０．６１１ｇ、２．８５mmol）及び３，５−ジクロロフェノール（０．４８７ｇ、２．９９mmol）をＴＨＦ（１１mL）と合わせ、−１０℃で冷却した。その後、トリフェニルホスフィン（０．９７１ｇ、３．７mmol）及び（Ｅ）−ジイソプロピル ジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（７２６μL、３．７mmol）を加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を０．５N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。粗物質を０〜１５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７６３ｇ、７０％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０１７２】
［Ｃ］  （２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸
【化３３】
2019526564.tif 000038
フラスコ中で、メチル （２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノアート（０．７６３ｇ、２．１２mmol）をＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（２mL）と合わせ、０℃に冷却した。水（１mL）中の水酸化リチウム（０．１２７ｇ、５．３mmol）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を０．５N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｐＨ＞２になるまで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（０．６６８ｇ、９１％）を白色の結晶質固体として与えた。ＭＳ：３４３．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１７３】
中間体Ｆ−２
（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）オキシプロパン酸
【化３４】
2019526564.tif 000039
中間体Ｆ−１と同様にして調製したが、工程［Ｂ］において、５−クロロピリジン−３−オールを用い、溶媒としてＴＨＦをＤＣＭに置き換えて、標記化合物を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
中間体Ｆ−３
（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化３５】
2019526564.tif 000040
【０１７５】
［Ａ］  メチル （２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノアート
【化３６】
2019526564.tif 000041
ＴＨＦ（１mL）中のＤＩＡＤ（０．３６０ｇ、１．７８mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１．５mL）中のメチル （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノアート（０．１５ｇ、０．８３２mmol）、３，５−ジクロロフェノール（０．１６３ｇ、１mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．４３１ｇ、１．６４mmol）の混合物に、Ａｒ下、０℃で滴下した。次に、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５mL）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。黄色の油状残留物をヘプタンに取り、白色の固体沈殿物を濾別した。母液を蒸発乾固し、得られた物質を０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１３５ｇ、３５％）を黄色の固体として与えた。
【０１７６】
［Ｂ］  （２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化３７】
2019526564.tif 000042
ＴＨＦ（１mL）中のメチル （２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノアート（０．１３５ｇ、０．４１５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の１M ＬｉＯＨの溶液（０．６２３mL、０．６２３mmol）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ溶液（１mL）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５mL）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物（０．１１２ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：３０９．１（Ｍ−Ｈ−）。
又は
（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化３８】
2019526564.tif 000043
中間体Ｆ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］において、クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：３０９．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０１７７】
実施例１
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2019526564.tif 000044
【０１７８】
［Ａ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2019526564.tif 000045
丸底フラスコ中で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体Ａ−３、０．０４０ｇ、０．０６０mmol）、ピコリン酸（０．００７ｇ、０．０６０mmol）及びＨＡＴＵ（０．０２７ｇ、０．０７２mmol）をＤＭＦ（１mL）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（０．０３１mL、０．１７９mmol）を反応混合物に加え、これをこの温度で１０分間撹拌し、次に室温まで放温して、撹拌を３時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を１０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３５ｇ、７９％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：７３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
［Ｂ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2019526564.tif 000046
ＤＣＭ（１mL）中のＮ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（０．０３２ｇ、０．０４３mmol）の懸濁液に、ＤＣＭ溶液中の１５％ デス・マーチンペルヨージナン（０．１３５mL、０．０６５mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を１０〜８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２１ｇ、６６％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：７３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
表１に列挙した以下の実施例は、工程［Ａ］において、示された中間体及びカルボン酸を用いることにより、実施例１の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０１８１】
【表２】
2019526564.tif 000047
2019526564.tif 000048
2019526564.tif 000049
2019526564.tif 000050
2019526564.tif 000051
2019526564.tif 000052
2019526564.tif 000053
2019526564.tif 000054
2019526564.tif 000055
2019526564.tif 000056
2019526564.tif 000057
2019526564.tif 000058
2019526564.tif 000059
2019526564.tif 000060
2019526564.tif 000061
【０１８２】
実施例１９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2019526564.tif 000062
【０１８３】
［Ａ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2019526564.tif 000063
０℃に冷却したＤＣＭ（１mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド × ＨＣｌ（中間体Ａ−５、０．０５０ｇ、０．０８５mmol）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０４４mL、０．２５４mmol）、続いて５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．０２２ｇ、０．１０２mmol）を加えた。反応物を室温に放温し、撹拌を２０時間続けた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いで、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物を０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３４ｇ、５５％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ：７３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
［Ｂ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニルアミノ］−３−メトキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2019526564.tif 000064
実施例１［Ｂ］と同様にして調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ：７３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４５】
2019526564.tif 000065
０℃で冷却したＴＨＦ（１mL）及び水（１５０μL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例７、０．０２２ｇ、０．０２６mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（９８．２μL、０．３９３mmol）を加え、反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。混合物を水（２．５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を数滴の酢酸エチルを有するヘプタン中で粉砕し、濾過し、更に高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．１７ｇ、８７％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：７２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例２１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2019526564.tif 000066
ＤＣＭ（１mL）中のtert−ブチルＮ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート（実施例８、０．０４４ｇ、０．０４８mmol）の溶液にＴＦＡ（０．１８４mL、２．４mmol）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾過し、更に高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．０４０ｇ、９０％、ＴＦＡ塩）を無色の固体として与えた。ＭＳ：８１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
表２に列挙した以下の実施例は、示された出発物質を用いることにより、実施例２１の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０１８８】
【表３】
2019526564.tif 000067
2019526564.tif 000068
2019526564.tif 000069
【０１８９】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
【表４】
2019526564.tif 000070
【０１９０】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
【表５】
2019526564.tif 000071
【国際調査報告】
2019526564.tif 000074
2019526564.tif 000075
2019526564.tif 000076
2019526564.tif 000077