(57)【要約】本開示は、式I-A：A1-L1-B1 I-Aで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を提供し、式中、A1、B1、およびL1は明細書に記載のように規定される。本開示は、がんなどのMDM2タンパク質の分解に応答する状態または障害を処置するための使用のための式I-Aの化合物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I-Aを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
2019510798.tif 000306
式中
A1は
2019510798.tif 000307
からなる群より選択され；
R12cおよびR12dは独立して水素および置換されていてもよいC1〜8アルキルからなる群より選択されるか；または
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは4〜8員の置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
R13は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびヘテロアルキルからなる群より選択され；
R17は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R19は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R22aは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R22bは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Q1はアルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択され；
2019510798.tif 000308
は縮合した置換されていてもよいフェニル、縮合した置換されていてもよいチエニル、縮合した置換されていてもよいピリジル、または縮合した置換されていてもよいピリミジル基であり；
Ra5、Ra6、Ra11、およびRa12はそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され；
Ra9およびRa10は独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；
Ra13は水素、C1〜4アルキル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群より選択され；
Rb1およびRb2はそれぞれ水素であるか；または
Rb1およびRb2は一緒になって-C(=O)-基を形成し；
Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Re2、およびRe3はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1はX2であるか；または
X1は存在せず；
X2は-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され；
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか；または
L2は存在せず；
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか；または
A4は存在せず；
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
B1は
2019510798.tif 000309
からなる群より選択され；
A1aは-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
Gは-C(R16d)=および-N=からなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
R16aは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16cは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16dは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【請求項２】
A1が
2019510798.tif 000310
である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
A1が
2019510798.tif 000311
であり；
A5が-C(R18a)=および-N=からなる群より選択され；
A6が-C(R18b)=および-N=からなる群より選択され；
A7が-C(R18d)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R18a、R18b、R18c、およびR18dがそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
A5が-N=であり、A6が-C(R18b)=であり、かつA7が-C(R18d)=である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
A5がC(R18a)=であり、A6が-N=であり、かつA7が-C(R18d)=である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
A5が-C(R18a)=であり、A6が-C(R18b)=であり、かつA7が-N=である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
A5が-C(R18a)=であり、A6が-N=であり、かつA7が-N=である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
A1が
2019510798.tif 000312
である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
A1が
2019510798.tif 000313
であり；かつ
R18eおよびR18fが独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
A1が
2019510798.tif 000314
である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
A1が
2019510798.tif 000315
であり；
A8が-C(R18g)=および-N=からなる群より選択され；
A9が-C(R18h)=および-N=からなる群より選択され；
A10が-C(R18j)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R18g、R18h、R18i、R18j、およびR18kがそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
A8が-N=であり、A9が-C(R18h)=であり、かつA10が-C(R18j)=である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
A8がC(R18g)=であり、A9が-N=であり、かつA10が-C(R18j)=である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
A8が-C(R18g)=であり、A9が-C(R18h)=であり、かつA10が-N=である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
A8が-C(R18g)=であり、A9が-N=であり、かつA10が-N=である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
A1が
2019510798.tif 000316
である、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
A1が
2019510798.tif 000317
であり、かつ
R18l、R18m、およびR18nがそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
A1が
2019510798.tif 000318
である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
A1が
2019510798.tif 000319
である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
R17が、置換されていてもよいアリールである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
R17が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
R17が
2019510798.tif 000320
であり；
A11が-C(R20c)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R20a、R20b、R20c、R20d、およびR20eがそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
A11が-C(R20c)=である、請求項22記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
A11が-N=である、請求項22記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
R12cが水素であり、かつR12dがC1〜8アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
R12cおよびR12dが独立してC1〜8アルキルより選択される、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
R12cおよびR12dが、それらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
R12cおよびR12dが、それらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいヘテロ環を形成する、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
R13が水素である、請求項1〜17もしくは20〜28のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
A1が
2019510798.tif 000321
である、請求項8記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Q1がフェニレニルである、請求項1〜17もしくは20〜30のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Q1がヘテロアリーレニルである、請求項1〜17もしくは20〜30のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Q1が
2019510798.tif 000322
からなる群より選択されるヘテロアリーレニルである、請求項32記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
Q1がシクロアルキレニルである、請求項1〜17もしくは20〜30のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Q1が
2019510798.tif 000323
からなる群より選択されるシクロアルキレニルである、請求項34記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
Q1がヘテロシクレニルである、請求項1〜17もしくは20〜30のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
X1がX2であり；かつ
X2が-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
式VII：
2019510798.tif 000324
を有し、式中
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4員シクロアルキルまたは6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
R17は
2019510798.tif 000325
であり；
A11は-C(R20c)=であり；
R20a、R20b、およびR20cはそれぞれ水素であり；
R20dおよびR20eは独立して水素およびハロからなる群より選択され；
R18b、R18c、およびR18dはそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され；かつ
R21aおよびR21bはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、
請求項8記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
式VIII：
2019510798.tif 000326
を有し、式中
R12cおよびR12dは独立して水素および置換されていてもよいC1〜8アルキルからなる群より選択されるか；または
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4員シクロアルキルまたは6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
R17は
2019510798.tif 000327
であり；
A11は-C(R20c)=であり；
R20a、R20b、およびR20cはそれぞれ水素であり；
R20dおよびR20eは独立して水素およびハロからなる群より選択され；
R18h、R18i、R18j、およびR18kはそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され；かつ
R21cおよびR21dはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される、
請求項16記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
式X：
2019510798.tif 000328
を有し、式中
X2は-C(=O)-および-CH2-からなる群より選択される、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
式XI：
2019510798.tif 000329
を有し、式中
X2は-C(=O)-および-CH2からなる群より選択される、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
式XII：
2019510798.tif 000330
を有し、式中
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
X2は-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され；かつ
L2はアルキレニルおよびヘテロアルキレニルからなる群より選択されるか；または
L2は存在しない、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
A1が
2019510798.tif 000331
からなる群より選択される、請求項42記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
A1が
2019510798.tif 000332
からなる群より選択される、請求項42記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
A1が
2019510798.tif 000333
である、請求項43記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
L2がC1〜12アルキレニルである、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
L2が-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される、請求項46記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
L2が-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、および-CH2(CH2)2CH2-からなる群より選択される、請求項47記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
L2が3〜12員ヘテロアルキレニルである、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５０】
L2が-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-であり；
oが1、2、または3であり；
pが0、1、2、3、4、または5であり；かつ
qが1、2、または3である、請求項49記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
L2が
-CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される、請求項49記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
L2が-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-であり；かつ
A4が存在しない、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
L2が-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-である、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
Wがフェニレニルである、請求項1〜41、52、もしくは53記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
L2が
2019510798.tif 000334
からなる群より選択されるフェニレニルである、請求項54記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項1〜41、52、もしくは53記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
L2が
2019510798.tif 000335
からなる群より選択される5員ヘテロアリーレニルであり；
Q3が-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6が水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項56記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
L2がL-7またはL-9である、請求項57記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項1〜41、52、もしくは53記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
L2が
2019510798.tif 000336
からなる群より選択される6員ヘテロアリーレニルである、請求項59記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
Wがヘテロシクレニルである、請求項1〜41、52、もしくは53記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
L2が
2019510798.tif 000337
からなる群より選択される、請求項61記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
L2がL2-16またはL2-17である、請求項62記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
mが0であり、かつnが0または1である、請求項63記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
mが1、2、または3であり、かつnが0または1である、請求項63記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
Y1が-C≡C-、-CH=CH-CH2-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択されるかまたはY1が存在しない、請求項1〜41もしくは46〜65のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６７】
Y1が-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択される、請求項66記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６８】
Y1が-C≡C-である、請求項67記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６９】
B1が
2019510798.tif 000338
からなる群より選択される、請求項1〜68のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７０】
B1が
2019510798.tif 000339
からなる群より選択される、請求項1〜41もしくは46〜68のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７１】
B1が
2019510798.tif 000340
からなる群より選択される、請求項1〜41もしくは46〜68のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７２】
式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
2019510798.tif 000341
式中
Aは
2019510798.tif 000342
からなる群より選択され；
Bは
2019510798.tif 000343
からなる群より選択され；
Xは-N(R2a)-、
2019510798.tif 000344
からなる群より選択されるか；または
Xは存在せず；
ここで
2019510798.tif 000345
の-N(H)-はLに結合し、かつ
2019510798.tif 000346
の-O-はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
【請求項７３】
式II
2019510798.tif 000347
を有する、請求項72記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７４】
R5が水素である、請求項72もしくは73記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７５】
Zが-CH2-である、請求項72〜74のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７６】
Zが-C(=O)-である、請求項72〜74のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７７】
Yが-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(H)-からなる群より選択される、請求項72〜76のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７８】
Yが存在しない、請求項72〜76のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７９】
式III
2019510798.tif 000348
を有する、請求項72記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８０】
Xが-N(H)-、
2019510798.tif 000349
からなる群より選択される、請求項72〜79のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８１】
LがC1〜12アルキレニルである、請求項72〜80のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８２】
Lが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される、請求項81記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８３】
Lが3〜20員ヘテロアルキレニルである、請求項72〜80のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８４】
Lが-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；
oが2または3であり；
pが0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
qが2または3であり；
rが2、3、または4であり；
sが3、4、または5であり；かつ
tが2または3である、請求項83記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８５】
Lが
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される、請求項84記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８６】
Lが-(CH2)m-W-(CH2)n-である、請求項72〜80のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８７】
Wがフェニレニルである、請求項86記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８８】
Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項86記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８９】
Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項86記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９０】
Lが
2019510798.tif 000350
からなる群より選択される、請求項87記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９１】
Lが
2019510798.tif 000351
からなる群より選択され；
Q3が-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6が水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項88記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９２】
Lが
2019510798.tif 000352
からなる群より選択される、請求項89記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９３】
AがA-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、およびA-9からなる群より選択される、請求項72〜92のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９４】
AがA-10およびA-15からなる群より選択される、請求項72〜92のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９５】
AがA-11およびA-12からなる群より選択される、請求項72〜92のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９６】
AがA-13およびA-14からなる群より選択される、請求項72〜92のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９７】
表1の化合物のうちの1つまたは複数より選択される、請求項72記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９８】
表1A、表1B、または表1Cの化合物のうちの1つまたは複数より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９９】
請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１００】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者を処置する方法であって、該患者に、請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項１０１】
患者ががんを有する、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
がんが、表９のがんのうち任意の１種または複数種である、請求項101記載の方法。
【請求項１０３】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項101記載の方法。
【請求項１０４】
疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤の治療有効量を投与する段階をさらに含む、請求項100〜103のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０５】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項99記載の薬学的組成物。
【請求項１０６】
がんの処置における使用のための、請求項105記載の薬学的組成物。
【請求項１０７】
がんが、表９のがんのうち任意の１種または複数種である、請求項106記載の薬学的組成物。
【請求項１０８】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項106記載の薬学的組成物。
【請求項１０９】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１０】
がんの処置における使用のための、請求項109記載の化合物。
【請求項１１１】
がんが、表９のがんのうち任意の１種または複数種である、請求項110記載の化合物。
【請求項１１２】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項110記載の化合物。
【請求項１１３】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１４】
がんの処置のための、請求項113記載の使用。
【請求項１１５】
がんが、表９のがんのうち任意の１種または複数種である、請求項114記載の使用。
【請求項１１６】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項114記載の使用。
【請求項１１７】
請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者に、該化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するための説明書とを含む、キット。
【請求項１１８】
患者ががんを有する、請求項117記載のキット。
【請求項１１９】
がんが、表９のがんのうち任意の１種または複数種である、請求項118記載のキット。
【請求項１２０】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項118記載のキット。
【請求項１２１】
1つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項117〜120のいずれか一項記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、MDM2タンパク質分解剤、ならびにMDM2の分解が恩恵をもたらす状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
p53腫瘍抑制因子は、多岐にわたる細胞損傷に応答した成長停止、老化、およびアポトーシスの主要な介在物質である。様々なストレスタイプによる高いp53タンパク質レベルの急速な誘導が、突然変異を誘発する可能性がある損傷したDNAを持つ細胞の不適切な増殖を防止する。p53は核内およびミトコンドリアでの転写依存性および非依存性の二重の機能を介して細胞を死滅させ得る。細胞のp53タンパク質レベルがその機能の唯一最大の決定要因であることが実証されている。正常でストレスのない細胞ではp53は半減期が5〜30分である非常に不安定なタンパク質であり、MDM2が主に介在する連続的な分解により細胞のp53レベルは非常に低い。逆に、DNAの損傷、低酸素、テロメアの短縮、がん遺伝子の活性化などの多くの細胞ストレス経路の特長は、p53の分解の阻害を介したp53の急速な安定化である。MDM2は、p53の腫瘍抑制因子機能を制限することによるp53の主要な細胞アンタゴニストとして浮かび上がっている。Moll and Petrenko, Molecular Cancer Research 1:1001-1008 (2003)。
【０００３】
MDM2はp53によって転写活性化されるが、MDM2は反対に少なくとも3つのメカニズムによってp53の活性を阻害する。Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)。1つ目は、MDM2タンパク質はp53トランス活性化ドメインに直接結合し、これによってp53媒介トランス活性化を阻害する。2つ目は、MDM2タンパク質は核外輸送シグナル配列を含んでおり、p53に結合するとp53の核外輸送を誘導して標的DNAへのp53の結合を防止する。3つ目は、MDM2タンパク質はE3ユビキチンリガーゼであり、p53に結合するとp53の分解を促進することができる。
【０００４】
p53-MDM2相互作用を標的とする小分子阻害剤はがんおよび他の疾患を処置するための治療的可能性を有する。Chene, Nat. Rev. Cancer 3:102 (2003)およびVassilev et al., Science 303:844 (2004)。p53-MDM2相互作用のアンタゴニストは、米国特許第7,759,383号；7,737,174号；8,518,984号；8,680,132号；8,629,141号；6,617,346号；6,734,302号；7,132,421号；7,425,638号；7,579,368号；7,060,713号；7,553,833号；6,916,833号；7,495,007号；7,638,548号；7,576,082号；7,625,895号；および7,083,983号；ならびに米国特許出願公開第2005/0288287号；2009/0143364号；2009/0312310号；2006/0211718号；2010/0048593号；2005/0227932号；2008/0261917号；2009/0227542号；2008/0171723号；2006/0211757号；2005/0137137号；2002/0132977号；および2009/0030181号に記載されている。
【０００５】
フタルイミド系薬物、例えばサリドマイドまたはレナリドマイドはタンパク質分解機構、例えばセレブロン(CRBN；ユビキチンE3リガーゼ複合体の一部)に結合する。これは疾患の進行に必須である2つの転写因子(IKZF1およびIKZF3)の動員を促進することがあり、薬物誘導性のユビキチン化(ubiquitylation)およびプロテアソームによる分解をもたらす。例えば、Ito et al., Science 327:1345-1350 (2010)およびWinter et al., Science 348:1376-1381 (2015)を参照されたい。
【０００６】
高親和性VHLリガンド（Bondeson et al., Nat. Chem. Biol. 11:611 617 (2015)を参照されたい）は標的タンパク質をE3ユビキチンリガーゼに動員することがあり、薬物誘導性のユビキチン化および分解をもたらす。例えば、van Hagen et al., Nucleic Acids Research 38: 1922-1931 (2010)；Buckley et al., J. Am. Chem. Soc. 134:4465-4468 (2012); Buckley et al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 51:11463-11467 (2012)；Lipkowitz and Weissman, Nat Rev Cancer 11:629-643 (2011);およびZengerle et al., ACS Chem. Biol. 10:1770-1777 (2015)を参照されたい。
【０００７】
MDM2-p53相互作用の破壊または防止に応答してがんおよび他の疾患を処置するための新規な薬剤、例えば小分子に対する継続的な必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
1つの局面では、本開示は、集合的に「開示の化合物」と呼ぶ下の式I-A、I〜III、またはVII〜XIIのいずれか1つで表されるヘテロ二官能性化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。開示の化合物はMDM2タンパク質分解剤であり、よってMDM2の阻害および/または分解が恩恵をもたらす疾患または状態の処置に有用である。
【０００９】
別の局面では、本開示は、集合的に「開示の中間体」と呼ぶ下の式IV〜VIで表される合成中間体ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。開示の中間体は式I-A、I〜III、またはVII〜XIIを有するMDM2タンパク質分解剤を調製するために用い得る。
【００１０】
別の局面では、本開示は、治療有効量の開示の化合物をそれを必要とする個体、例えばヒトに投与することによって状態または疾患を処置する方法を提供する。目的の疾患または状態は、MDM2タンパク質の分解によって処置可能であり、例えば、がん、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染である。望ましくない増殖細胞を特徴とする状態を発症する危険性のある対象に治療有効量の開示の化合物を投与する段階を含む、対象におけるがんなどでの望ましくない増殖細胞の増殖を防止する方法も提供される。いくつかの態様では、開示の化合物は、望ましくない細胞の増殖をそれらの細胞においてアポトーシスを誘導することによって減少する。
【００１１】
別の局面では、本開示は、有効量の少なくとも1つの化合物を個体に投与する段階を含む、個体におけるMDM2タンパク質を分解する方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、個体、例えばMDM2タンパク質の減少を必要とする患者に開示の化合物を投与する段階を含む、個体の細胞内でMDM2タンパク質を減少させる方法を提供する。
【００１３】
別の局面では、本開示は、開示の化合物と、賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
【００１４】
別の局面では、本開示は、MDM2タンパク質の分解が恩恵をもたらす疾患または状態、例えばがんを処置する使用のための、開示の化合物と、賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００１５】
別の局面では、本開示は、(a)開示の化合物と、(b)第2の治療上活性のある剤と、(c)任意で賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００１６】
別の局面では、本開示は、目的の疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための開示の化合物を提供する。
【００１７】
別の局面では、本開示は、目的の疾患または状態、例えばがんを処置するための薬剤の製造のための開示の化合物の使用を提供する。
【００１８】
別の局面では、本開示は、開示の化合物と、任意で、目的の疾患または状態の処置に有用な第2の治療剤を含むパッケージングされた組成物と、疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための指示を含む添付文書とを含むキットを提供する。
【００１９】
別の局面では、本開示は、開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００２０】
開示のさらなる態様および利点は以下の説明に部分的に記され、説明から導き出されるか、または開示の実施によって習得され得る。開示の態様および利点は添付の請求項で特に指摘する要素および組み合わせによって実現され達成される。
【００２１】
上記の概要および以下の詳細な説明はいずれも例示的および説明的なものに過ぎず、請求項に係る発明の限定ではないと理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】化合物番号15および化合物番号22が、RS4;11細胞株においてMDM2の分解およびp53の活性化を誘導することを示す図である。
【図２】化合物番号15および化合物番号22が、MV-4-11細胞株においてMDM2の分解およびp53の活性化を誘導することを示す図である。
【図３】化合物番号15および化合物番号22が、代表的なp53標的遺伝子であるp21のmRNAレベルを上昇させることを示す棒グラフである。
【図４】化合物番号15および化合物番号22が代表的なp53標的遺伝子であるPUMAのmRNAレベルを上昇させることを示す棒グラフである。
【図５】化合物番号15および化合物番号22が、代表的なp53標的遺伝子であるBAXのmRNAレベルを上昇させることを示す棒グラフである。
【図６】化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22によるMDM2の分解が、プロテアソーム依存的であることを示す図である。
【図７】化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22によるMDM2の分解が、セレブロン(CRBN)依存的であることを示す図である。
【図８】細胞増殖阻害活性が、p53依存的であることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
開示の化合物はMDM2の分解を促進するヘテロ二官能性化合物である。
【００２４】
1つの態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物
2019510798.tif 000002
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はMDM2阻害剤の一価の基であり；
L1はリンカーであり；かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
【００２５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000003
であり、
R12cおよびR12dは独立して水素および置換されていてもよいC1〜8アルキルからなる群より選択されるか；または
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは4〜8員の置換されていてもよいヘテロ環を形成し；
R13は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびヘテロアルキルからなる群より選択され；
R17は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Q1はアルキレニル、アリーレニル、例えばフェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択され；かつ
2019510798.tif 000004
は縮合した置換されていてもよいフェニル、縮合した置換されていてもよいチエニル、縮合した置換されていてもよいピリジル、または縮合した置換されていてもよいピリミジル基である。
【００２６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000005
であり、
かつR12c、R12d、R13、R17、Q1、および
2019510798.tif 000006
はA-17に関連して規定した通りである。
【００２７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000007
であり；
A5は-C(R18a)=および-N=からなる群より選択され；
A6は-C(R18b)=および-N=からなる群より選択され；
A7は-C(R18d)=および-N=からなる群より選択され；
R18a、R18b、R18c、およびR18dはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-17に関連して規定した通りである。
【００２８】
別の態様では、開示の化合物は、式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-34であり、A5は-N=であり、A6は-C(R18b)=であり、かつA7は-C(R18d)=である。
【００２９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-34であり、A5はC(R18a)=であり、A6は-N=であり、かつA7は-C(R18d)=である。
【００３０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-34であり、A5は-C(R18a)=であり、A6は-C(R18b)=であり、かつA7は-N=である。
【００３１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-34であり、A5は-C(R18a)=であり、A6は-N=であり、かつA7は-N=である。
【００３２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000008
であり；
R18b、R18c、およびR18dはA-34に関連して規定した通りであり；かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-17に関連して規定した通りである。
【００３３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000009
であり、
R18eおよびR18dは独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-17に関連して規定した通りである。
【００３４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000010
であり
R19は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-17に関連して規定した通りである。
【００３５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000011
であり、
ここでR12c、R12d、R13、R17、R19、およびQ1はA-37に関連して規定した通りである。
【００３６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000012
であり；かつ
R12d、R17、R19、およびQ1はA-37に関連して規定した通りである。
【００３７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000013
であり；
A8は-C(R18g)=および-N=からなる群より選択され；
A9は-C(R18h)=および-N=からなる群より選択され；
A10は-C(R18j)=および-N=からなる群より選択され；
R18g、R18h、R18i、R18j、およびR18kはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-37に関連して規定した通りである。
【００３８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-55であり、A8は-N=であり、A9は-C(R18h)=であり、かつA10は-C(R18j)=である。
【００３９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-55であり、A8はC(R18g)=であり、A9は-N=であり、かつA10は-C(R18j)=である。
【００４０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-55であり、A8は-C(R18g)=であり、A9は-C(R18h)=であり、かつA10は-N=である。
【００４１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-55であり、A8は-C(R18g)=であり、A9は-N=であり、かつA10は-N=である。
【００４２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000014
であり；かつ
R12c、R12d、R13、R17、R18h、R18i、R18j、R18k、およびQ1はA-55に関連して規定した通りである。
【００４３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000015
であり、
R18l、R18m、およびR18nはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
R12c、R12d、R13、R17、およびQ1はA-37に関連して規定した通りである。
【００４４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000016
であり；
R22aは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
R12c、R12d、R17、および
2019510798.tif 000017
はA-17に関連して規定した通りである。
【００４５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000018
であり
ここでR12c、R12d、R17、R22a、および
2019510798.tif 000019
はA-58に関連して規定した通りである。
【００４６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000020
であり、
R22bは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
R12c、R12d、R17、およびR19はA-37に関連して規定した通りである。
【００４７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000021
であり、
R12c、R12d、R17、R19、およびR22bはA-75に関連して規定した通りである。
【００４８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000022
であり、かつR12c、R12d、R13、R17、および
2019510798.tif 000023
はA-17に関連して規定した通りである。
【００４９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000024
であり、かつR12c、R12d、R13、R17、および
2019510798.tif 000025
はA-17に関連して規定した通りである。
【００５０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-17、A-18、A-19、A-20、A-21、A-22、A-23、A-24、A-25、A-26、A-27、A-28、A-29、A-30、A-31、A-32、A-33、A-34、A-35、A-46、A-37、A-38、A-39、A-40、A-41、A-42、A-43、A-44、A-45、A-46、A-47、A-48、A-49、A-50、A-51、A-52、A-53、A-54、A-55、A-56、A-57、A-58、A-59、A-60、A-61、A-62、A-63、A-64、A-65、A-66、A-67、A-68、A-69、A-70、A-71、A-72、A-73、A-74、A-75、A-76、A-77、A-78、A-79、A-80、A-81、A-82、A-83、A-84、A-85、A-86、A-87、A-88、A-89、A-90、A-91、A-92、またはA-93のいずれか1つまたは複数である、すなわちA1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数である。
【００５１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-28、A-48、A-69、A-86、およびA-93からなる群より選択される。
【００５２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-28、A-48、A-69、およびA-86からなる群より選択される。
【００５３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-28およびA-48からなる群より選択される。
【００５４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-69およびA-86からなる群より選択される。
【００５５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-1〜A-16(下記)からなる群より選択される。
【００５６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-1〜A-93からなる群より選択される。
【００５７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-1〜A-91からなる群より選択される。
【００５８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-92およびA-93からなる群より選択される。
【００５９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-17〜A-93からなる群より選択される。
【００６０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-17〜A-91からなる群より選択される。
【００６１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-17〜A-36からなる群より選択される。
【００６２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-37〜A-57からなる群より選択される。
【００６３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-58〜A-91からなる群より選択される。
【００６４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-10、A-11、A-15、A-28、A-48、A-69、A-86、A-93、A-98、A-99、およびA-101からなる群より選択される。
【００６５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-35、A-56、A-99、A-100、およびA-101からなる群より選択される。
【００６６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R17は置換されていてもよいアリールである。別の態様では、任意の置換基はフルオロまたはクロロである。
【００６７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000026
であり
Ra1は水素および置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ra2は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ra3は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびアラルキルからなる群より選択され；
Ra4は水素および置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群より選択され；
Q2はアルキレニル、アリーレニル、例えばフェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択され；
zは1、2、または3であり；かつ
2019510798.tif 000027
は縮合した置換されていてもよいフェニル、縮合した置換されていてもよいチエニル、縮合した置換されていてもよいピリジル、または縮合した置換されていてもよいピリミジル基である。
【００６８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000028
であり、かつRa1、Ra2、Ra3、Ra4、Q2、zおよび
2019510798.tif 000029
はA-94に関連して規定した通りである。
【００６９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000030
であり
Ra5、Ra6、およびRa7はそれぞれ独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され；かつ
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Q2、およびzはA-94に関連して規定した通りである。
【００７０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000031
であり
Ra9およびRa10は独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
Ra1、Ra2、Ra3、Ra5、Ra6、およびRa7はA-94に関連して規定した通りである。
【００７１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000032
であり
Ra5、Ra6、Ra11、およびRa12はそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され；
Ra9およびRa10は独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
Ra13は水素、C1〜4アルキル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群より選択される。
【００７２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000033
であり、
Rb1およびRb2はそれぞれ水素であるか；または
Rb1およびRb2は一緒になってカルボニル、すなわち-C(=O)-基を形成する。
【００７３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000034
であり、ここでQ1はアルキレニル、フェニレニル、ヘテロアリーレニル、シクロアルキレニル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択される。
【００７４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1は
2019510798.tif 000035
であり、
Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Re2、およびRe3はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。
【００７５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R17は置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、任意の置換基はフルオロまたはクロロである。
【００７６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-94〜A-97のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Ra2は置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、任意の置換基はフルオロまたはクロロである。
【００７７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり；
R17は
2019510798.tif 000036
であり；
A11は-C(R20c)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R20a、R20b、R20c、R20d、およびR20eはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。別の態様では、A11は-C(R20c)=である。別の態様では、A11は-N=である。
【００７８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-94〜A-97のいずれか1つまたは複数であり；
Ra2は
2019510798.tif 000037
であり；
A11は-C(R20c)=および-N=からなる群より選択され；かつ
R20a、R20b、R20c、R20d、およびR20eはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。別の態様では、A11は-C(R20c)=である。別の態様では、A11は-N=である。
【００７９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり；
R12cは水素であり；かつ
R12dはC1〜8アルキルである。
【００８０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R12cおよびR12dは独立してC1〜8アルキルより選択され、例えば、R12cはメチルでありR12dはエチルであるか、R12cはメチルでありR12dはメチルであるか、R12cはエチルでありR12dはエチルであるか、R12cはプロピルでありR12dはプロピルである。
【００８１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し、例えば、R12cおよびR12dは一緒になって
2019510798.tif 000038
を表す。
【００８２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-93のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいヘテロ環を形成し、例えば、R12cおよびR12dは一緒になって
2019510798.tif 000039
を表す。
【００８３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-57、A-92、またはA-93のいずれか1つまたは複数であり：かつ
R13は水素である。
【００８４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Q1はアルキレニルである。
【００８５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Q1はフェニレニルであり、例えばQ1は
2019510798.tif 000040
である。
【００８６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-94〜A-97のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Q2はフェニレニルであり、例えばQ2は
2019510798.tif 000041
である。
【００８７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり；かつ
【００８８】
Q1はヘテロアリーレニルであり、例えばQ1は
2019510798.tif 000042
である。
【００８９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-94〜A-97のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Q2はヘテロアリーレニルであり、例えばQ2は
2019510798.tif 000043
である。
【００９０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Q1はクロロアルキレニルであり、例えばQ1は
2019510798.tif 000044
である。
【００９１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-94〜A-96のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Q2はクロロアルキレニルであり、例えばQ2は
2019510798.tif 000045
である。
【００９２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Q1はヘテロシクレニルであり、例えばQ1は
2019510798.tif 000046
である。
【００９３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-94〜A-96のいずれか1つまたは複数であり；かつ
Q2はヘテロシクレニルであり、例えばQ2は
2019510798.tif 000047
である。
【００９４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-58〜A-74のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R22aは置換されていてもよいシクロアルキルであり、例えばR22aは
2019510798.tif 000048
である。
【００９５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-58〜A-74のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R22aは置換されていてもよいヘテロシクロである。
【００９６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-58〜A-74のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R22aは置換されていてもよいアリールであり、例えばR22aは
2019510798.tif 000049
である。
【００９７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-58〜A-74のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R22aは置換されていてもよいヘテロアリールであり、例えばR22aは
2019510798.tif 000050
である。
【００９８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-75〜A-91のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R22bは置換されていてもよいシクロアルキルであり、例えばR22bは
2019510798.tif 000051
である。
【００９９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-75〜A-91のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R22bは置換されていてもよいヘテロシクロである。
【０１００】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-75〜A-91のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R22bは置換されていてもよいアリールであり、例えばR22bは
2019510798.tif 000052
である。
【０１０１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-75〜A-91のいずれか1つまたは複数であり；かつ
R22bは置換されていてもよいヘテロアリールであり、例えばR22bは
2019510798.tif 000053
である。
【０１０２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1は-N(R2a)-、
2019510798.tif 000054
、およびX2からなる群より選択されるか；または
X1は存在せず；
X2は、-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され；
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか；または
L2は存在せず；
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか；または
A4は存在せず；
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し；かつ
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１０３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-57またはA-100のいずれか1つまたは複数であり；
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1はX2であり；かつ
X2は、-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される。別の態様では、X2はN(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、または-C(=O)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)-である。別の態様では、X2は-C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)O-である。別の態様では、X2は-OC(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-C(=O)-である。別の態様では、X2は-SO2-である。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2は-N(H)-である。別の態様では、X2は-SO2N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)SO2-である。別の態様では、X2は-CH2-である。別の態様では、X2は-CH=CH-である。別の態様では、X2は-C≡C-である。
【０１０４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-58のA-91のいずれか1つまたは複数であり；
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1は存在しない。
【０１０５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-92またはA-93であり；
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1はX2であり；かつ
X2は、-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される。別の態様では、X2はN(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、または-C(=O)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)-である。別の態様では、X2は-C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)O-である。別の態様では、X2は-OC(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-C(=O)-である。別の態様では、X2は-SO2-である。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2は-N(H)-である。別の態様では、X2は-SO2N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)SO2-である。別の態様では、X2は-CH2-である。別の態様では、X2は-CH=CH-である。別の態様では、X2は-C≡C-である。
【０１０６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-94〜A-98であり；
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1はX2であり；かつ
X2は、-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される。別の態様では、X2はN(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、または-C(=O)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)-である。別の態様では、X2は-C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)C(=O)O-である。別の態様では、X2は-OC(=O)N(H)-である。別の態様では、X2は-C(=O)-である。別の態様では、X2は-SO2-である。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2は-N(H)-である。別の態様では、X2は-SO2N(H)-である。別の態様では、X2は-N(H)SO2-である。別の態様では、X2は-CH2-である。別の態様では、X2は-CH=CH-である。別の態様では、X2は-C≡C-である。
【０１０７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-99であり；
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1はX2であり；かつ
X2は-C(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択される。別の態様では、X2は-C(=O)N(H)-、または-C(=O)-である。別の態様では、X2は-C(=O)-である。別の態様では、X2は-SO2-である。別の態様では、X2は-N(H)-である。別の態様では、X2は-SO2N(H)-である。別の態様では、X2は-CH2-である。別の態様では、X2は-CH=CH-である。別の態様では、X2は-C≡C-である。
【０１０８】
別の態様では、開示の化合物は式VIIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000055
式中
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
R17は
2019510798.tif 000056
であり
A11は-C(R20c)=であり；
R20a、R20b、およびR20cはそれぞれ水素であり；
R20dおよびR20eは独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され；
R18b、R18c、およびR18dはそれぞれ独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され；
R21aおよびR21bはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか；または
L2は存在せず；
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか；または
A4は存在せず；
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し；
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
【０１０９】
別の態様では、開示の化合物は式VIIIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000057
式中
R12cおよびR12dは独立して水素および置換されていてもよいC1〜8アルキルからなる群より選択されるか；または
R12cおよびR12dはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
R17は
2019510798.tif 000058
であり；
A11は-C(R20c)=であり；
R20a、R20b、およびR20cはそれぞれ水素であり；
R20dおよびR20eは独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され；
R18h、R18i、R18j、およびR18kはそれぞれ独立して水素およびハロ、例えばフルオロまたはクロロからなる群より選択され；
R21cおよびR21dはそれぞれ独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか；または
L2は存在せず；
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか；または
A4は存在せず；
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し；かつ
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
【０１１０】
別の態様では、開示の化合物は式IXで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000059
式中
Ra5、Ra6、Ra11、およびRa12はそれぞれ独立して水素およびハロからなる群より選択され；
Ra9およびRa10は独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され；
Ra13は水素、C1〜4アルキル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群より選択され；
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか；または
L2は存在せず；
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか；または
A4は存在せず；
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し；
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
【０１１１】
別の態様では、開示の化合物は式Xで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000060
式中
X2は-C(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され；
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか；または
L2は存在せず；
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか；または
A4は存在せず；
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し；
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
【０１１２】
別の態様では、開示の化合物は式XIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000061
式中
X2は-C(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2N(H)-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され；
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択されるか；または
L2は存在せず；
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか；または
A4は存在せず；
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
uは0、1、2、または3であり；
vは1、2、3、または4であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し；
R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
B1はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基である。
【０１１３】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在しない。
【０１１４】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Y1は-C≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
【０１１５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-17〜A-98のいずれか1つまたは複数であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在しない。別の態様では、Y1はC≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
【０１１６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-99であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-C≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
【０１１７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-100であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-C≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
【０１１８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-101であり；
Y1は-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-、-O-、および-N(R2b)-からなる群より選択されるか；または
Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-C≡C-である。別の態様では、Y1は-CH2-である。別の態様では、Y1は-O-である。別の態様では、Y1は-N(H)-である。別の態様では、Y1は存在しない。別の態様では、Y1は-CH=CH-である。
【０１１９】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
B1は
2019510798.tif 000062
からなる群より選択され；
A1aは-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され；
A2は-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され；
A3は-C(R16c)=および-N=からなる群より選択され；
Gは-C(R16d)=および-N=からなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
R16aは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
R16bは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16cは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；かつ
R16dは水素、ハロ、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１２０】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中B1はB-1a、B-1b、B-1c、またはB-1dであり、R5は水素の同位体で部分的にまたは完全に富化されており、例えばR5は重水素が約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％である。
【０１２１】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中B1はB-1aである。別の態様では、B1はB-1bである。別の態様では、B1はB-1cである。別の態様では、B1はB-1dである。別の態様では、B1はB-2である。別の態様では、B1はB-3である。別の態様では、B1は
2019510798.tif 000063
である。別の態様では、B1は
2019510798.tif 000064
である。別の態様では、B1は
2019510798.tif 000065
である。
【０１２２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-17〜A-93の1つまたは複数であり、かつB1はB-1a、B-2、またはB-3である。
【０１２３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-17〜A-98のいずれか1つまたは複数であり、かつB1はB-1aである。別の態様では、B1はB-2である。別の態様では、B1はB-3である。別の態様では、B1は
2019510798.tif 000066
である。別の態様では、B1は
2019510798.tif 000067
である。別の態様では、B1は
2019510798.tif 000068
である。
【０１２４】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜Xのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
B1はB-2a：
2019510798.tif 000069
である。
【０１２５】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか一方で表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
B1は
2019510798.tif 000070
からなる群より選択される。
【０１２６】
別の態様では、開示の化合物は式XIIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000071
式中
A1はA-17〜A-101のいずれか1つまたは複数であり；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され；
X2は-N(H)C(=O)-、-C(=O)N(H)-、-C(=O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)O-、-OC(=O)N(H)-、-C(=O)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群より選択され；かつ
L2はアルキレニルおよびヘテロアルキレニルからなる群より選択されるか；または
L2は存在しない。
【０１２７】
別の態様では、開示の化合物は式XIIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-10、A-11、A-15、A-28、A-48、A-69、A-86、A-93、A-98、A-99、およびA-101からなる群より選択される。
【０１２８】
別の態様では、開示の化合物は式XIIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-35、A-56、A-99、A-100、およびA-101からなる群より選択される。
【０１２９】
別の態様では、開示の化合物は式XIIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-100である。
【０１３０】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は-(CH2)m-W-(CH2)n-である。別の態様では、Wはフェニレニルである。別の態様では、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wは6員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wはヘテロシクレニルである。別の態様では、Wはシクロアルキレニルである。
【０１３１】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2はC1〜12アルキレニルである。別の態様では、L2は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。別の態様では、L2は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、および-CH2(CH2)2CH2-からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、A1はA-58〜A-91のいずれか1つまたは複数である。
【０１３２】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は3〜20員ヘテロアルキレニルである。別の態様では、L2は-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；ここでoは2または3であり；pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；qは2または3であり；rは2、3、または4であり；sは3、4、または5であり；かつtは2または3である。別の態様では、L2は
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、A1はA-58〜A-91のいずれか1つまたは複数である。
【０１３３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-58のA-91のいずれか1つまたは複数であり；
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1は存在せず；
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；かつ
A4は存在しない。
【０１３４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
A1はA-58のA-91のいずれか1つまたは複数であり；
L1は-X1-L2-Y1-であり；
X1は存在せず；
L2はアルキレニルおよびヘテロアルキレニルからなる群より選択される。
【０１３５】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000072
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、L2はL2-1である。別の態様では、L2はL2-2である。
【０１３６】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000073
からなる群より選択され；Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつR6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-3である。別の態様では、L2はL2-4である。別の態様では、L2はL2-5である。別の態様では、L2はL2-6である。別の態様では、L2はL2-7である。別の態様では、L2はL2-8である。別の態様では、L2はL2-9である。別の態様では、(CH2)n基はY1に結合している。別の態様では、(CH2)m基はY1に結合している。
【０１３７】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000074
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-10である。別の態様では、L2はL2-11である。別の態様では、L2はL2-12である。別の態様では、L2はL2-13である。
【０１３８】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000075
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、または2である。別の態様では、L2はL2-14である。別の態様では、L2はL2-15である。別の態様では、L2はL2-16である。別の態様では、L2はL2-17である。別の態様では、L2はL2-18である。
【０１３９】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2はL2-16およびL2-17からなる群より選択される。別の態様では、mは0であり、かつnは0または1である。別の態様では、mは1、2、または3であり、かつnは0または1である。
【０１４０】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000076
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、L2はL2-19である。別の態様では、L2はL2-20である。
【０１４１】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000077
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、L2はL2-21である。別の態様では、L2はL2-22である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【０１４２】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII-XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000078
からなる群より選択され；Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつR6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、nは1、2、3、または4である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-23である。別の態様では、L2はL2-24である。別の態様では、L2はL2-25である。別の態様では、L2はL2-26である。別の態様では、L2はL2-27である。別の態様では、L2はL2-28である。別の態様では、L2はL2-29である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、(CH2)n基はY1に結合している。別の態様では、(CH2)m基はY1に結合している。
【０１４３】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000079
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、または4である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-30である。別の態様では、L2はL2-31である。別の態様では、L2はL2-32である。別の態様では、L2はL2-33である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【０１４４】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000080
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、または2である。別の態様では、L2はL2-34である。別の態様では、L2はL2-35である。別の態様では、L2はL2-36である。別の態様では、L2はL2-37である。別の態様では、L2はL2-38である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【０１４５】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L2は
2019510798.tif 000081
からなる群より選択される。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、L2はL2-39である。別の態様では、L2はL2-40である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
【０１４６】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中L1は-X1-L2-Y1-であり；X1はXであり；L2はLであり；かつY1はYであり、かつX、L、およびYは下で式Iに関連して規定するとおりである。別の態様では、A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数である。
【０１４７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はAであり、かつAは下で式Iに関連して規定する通りである。
【０１４８】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはVII〜XIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中B1はB-1aである。別の態様では、B1はB-2である。別の態様では、B1はB-3である。別の態様では、B1は
2019510798.tif 000082
である。
【０１４９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はA-17〜A-91のいずれか1つまたは複数であり、かつB1はB-1aである。別の態様では、B1はB-2である。別の態様では、B1はB-3である。別の態様では、B1は
2019510798.tif 000083
である。
【０１５０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はスピロオキシインドールMDM2阻害剤の一価の基である。いくつかの態様では、スピロオキシインドールMDM2阻害剤は米国特許第7,759,383号；7,737,174号；8,518,984号；8,680,132号；または8,629,141号にクレームされかつ/または開示されている。いくつかの態様では、スピロオキシインドールMDM2阻害剤はUS 2015/0291611、US 2016/0000764、またはUS 2016/0052938にクレームされかつ/または開示されている。
【０１５１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はシスイミダゾリンMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１５２】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1は置換ピペリジンMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１５３】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はスピロインドリノンMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１５４】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はオキシインドールMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１５５】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はジフェニル-ジヒドロ-イミダゾピリジノンMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１５６】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はイミダゾチアゾールMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１５７】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はデアザフラビンMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１５８】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はベンゾジアゼピンMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１５９】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はイソインドリン-1-オンMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１６０】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はボロン酸MDM2阻害剤の一価の基である。
【０１６１】
別の態様では、開示の化合物は式I-Aで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中A1はペプチドMDM2阻害剤の一価の基である。
【０１６２】
別の態様では、開示の化合物は、式Iで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、
2019510798.tif 000084
式中
Aは
2019510798.tif 000085
からなる群より選択され；
Bは
2019510798.tif 000086
からなる群より選択され；
Xは-N(R2a)-、
2019510798.tif 000087
からなる群より選択されるか；または
Xは存在せず；
ここで
2019510798.tif 000088
の-N(H)-はLに結合し、かつ
2019510798.tif 000089
の-O-はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
【０１６３】
別の態様では、開示の化合物は式IIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000090
式中A、X、L、Y、ZおよびR5は式Iに関連して規定したとおりである。別の態様では、R5は水素である。別の態様では、Zは-CH2-である。別の態様では、Zは-C(=O)-である。
【０１６４】
別の態様では、開示の化合物は式IIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Yは-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは-C≡C-および-N(H)-からなる群より選択される。
【０１６５】
別の態様では、開示の化合物は式IIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Yは存在しない。
【０１６６】
別の態様では、開示の化合物は式IIIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000091
式中A、X、およびLは式Iに関連して規定したとおりである。
【０１６７】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Xは-N(H)-、
2019510798.tif 000092
からなる群より選択される。
【０１６８】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中LはC1〜12アルキレニルである。別の態様では、Lは-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【０１６９】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは3〜20員ヘテロアルキレニルである。別の態様では、Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；ここでoは2または3であり；pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；qは2または3であり；rは2、3、または4であり；sは3、4、または5であり；かつtは2または3である。別の態様では、Lは
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。
【０１７０】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは-(CH2)m-W-(CH2)n-である。別の態様では、Wはフェニレニルである。別の態様では、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【０１７１】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは
2019510798.tif 000093
からなる群より選択される。
【０１７２】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは
2019510798.tif 000094
からなる群より選択され；かつ
Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１７３】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは
2019510798.tif 000095
からなる群より選択される。
【０１７４】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中AはA-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、およびA-9からなる群より選択される。別の態様では、AはA-1である。別の態様では、AはA-2である。別の態様では、AはA-3である。別の態様では、AはA-4である。別の態様では、AはA-5である。別の態様では、AはA-6である。別の態様では、AはA-7である。別の態様では、AはA-8である。別の態様では、AはA-9である。
【０１７５】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中AはA-10およびA-15からなる群より選択される。
【０１７６】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、A-11およびA-12。
【０１７７】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、A-13およびA-14。
【０１７８】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中
Aは
2019510798.tif 000096
であり、
R11a、R11b、R11c、およびR11dは独立して水素、クロロ、およびフルオロからなる群より選択され；
R12aおよびR12bは独立して水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択されるか；または
R12aおよびR12bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Qは置換フェニレニル、置換されていてもよいヘテロアリーレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択される。
【０１７９】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中AはA-16であり、R12bはC1〜6アルキルであり、かつR12aは水素である。
【０１８０】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中AはA-16であり、かつR12aおよびR12bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する。
【０１８１】
別の態様では、開示の化合物は式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中AはA-16であり、かつQは
2019510798.tif 000097
からなる群より選択される。
【０１８２】
別の態様では、開示の化合物は表1の化合物のうちのいずれか1つまたは複数ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１８３】
（表１）
2019510798.tif 000098
2019510798.tif 000099
2019510798.tif 000100
2019510798.tif 000101
2019510798.tif 000102
2019510798.tif 000103
2019510798.tif 000104
2019510798.tif 000105
2019510798.tif 000106
2019510798.tif 000107
2019510798.tif 000108
2019510798.tif 000109
【０１８４】
別の態様では、開示の化合物は表1Aの化合物のうちのいずれか1つまたは複数ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１８５】
（表１Ａ）
2019510798.tif 000110
2019510798.tif 000111
2019510798.tif 000112
2019510798.tif 000113
2019510798.tif 000114
2019510798.tif 000115
【０１８６】
別の態様では、開示の化合物は表1Bの化合物のうちのいずれか1つまたは複数ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１８７】
（表１Ｂ）
2019510798.tif 000116
2019510798.tif 000117
【０１８８】
別の態様では、開示の化合物は表1Cの化合物のうちのいずれか1つまたは複数ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０１８９】
（表１Ｃ）
2019510798.tif 000118
2019510798.tif 000119
2019510798.tif 000120
2019510798.tif 000121
2019510798.tif 000122
2019510798.tif 000123
2019510798.tif 000124
2019510798.tif 000125
2019510798.tif 000126
2019510798.tif 000127
2019510798.tif 000128
【０１９０】
開示の中間体は、開示の化合物を調製するための合成中間体として用い得る化合物である。1つの態様では、開示の中間体は式IVで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり
2019510798.tif 000129
式中
Bは
2019510798.tif 000130
からなる群より選択され；
Xは-N(R2a)-、
2019510798.tif 000131
からなる群より選択されるか；または
Xは存在せず；
ここで
2019510798.tif 000132
の-N(H)-はLに結合し、かつ
2019510798.tif 000133
の-O-はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し；
R2a、R2b、R2c-、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
【０１９１】
別の態様では、開示の中間体は式Vで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
2019510798.tif 000134
別の態様では、R5は水素である。別の態様では、Zは-CH2-である。別の態様では、Zは-C(=O)-である。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH2O-、および-N(H)C(=O)CH2N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは-C≡C-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Yは存在しない。
【０１９２】
別の態様では、開示の中間体は式VIで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
2019510798.tif 000135
【０１９３】
別の態様では、開示の中間体は式IV〜VIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Xは-N(H)-、
2019510798.tif 000136
からなる群より選択される。
【０１９４】
別の態様では、開示の中間体は式IV〜VIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中LはC1〜12アルキレニルである。別の態様では、Lは-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-、および-CH2(CH2)6CH2-からなる群より選択される。
【０１９５】
別の態様では、開示の中間体は式IV〜VIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは3〜20員ヘテロアルキレニルである。別の態様では、Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され；ここでoは2または3であり；pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；qは2または3であり；rは2、3、または4であり；sは3、4、または5であり；かつtは2または3である。別の態様では、Lは
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。
【０１９６】
別の態様では、開示の中間体は式IV〜VIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは-(CH2)m-W-(CH2)n-である。別の態様では、Wはフェニレニルである。別の態様では、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wは6員ヘテロアリーレニルである。
【０１９７】
別の態様では、開示の中間体は式IV〜VIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは
2019510798.tif 000137
からなる群より選択される。
【０１９８】
別の態様では、開示の中間体は式IV〜VIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは
2019510798.tif 000138
からなる群より選択され；かつ
Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され；かつ
R6は水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【０１９９】
別の態様では、開示の中間体は式IV〜VIのいずれか1つで表される化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中Lは
2019510798.tif 000139
からなる群より選択される。
【０２００】
別の態様では、開示の中間体は表2の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０２０１】
（表２）
2019510798.tif 000140
2019510798.tif 000141
2019510798.tif 000142
2019510798.tif 000143
2019510798.tif 000144
2019510798.tif 000145
2019510798.tif 000146
2019510798.tif 000147
2019510798.tif 000148
2019510798.tif 000149
2019510798.tif 000150
【０２０２】
別の態様では、開示は式IIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を作製する方法を提供し
2019510798.tif 000151
式中
Aは
2019510798.tif 000152
からなる群より選択され；
Xは-N(R2a)-、
2019510798.tif 000153
からなる群より選択され；
ここで
2019510798.tif 000154
の-N(H)-はLに結合し、かつ
2019510798.tif 000155
の-O-はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、および置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され、
該方法は以下の工程を含む：
(1)
2019510798.tif 000156
からなる群より選択される化合物であって、式中R7は-Clおよび-OHからなる群より選択される化合物を、以下の、
式V
2019510798.tif 000157
を有する化合物であって
式中
Xは-N(R2a)-、
2019510798.tif 000158
からなる群より選択され；
ここで
2019510798.tif 000159
の-N(H)-はLに結合し、かつ
2019510798.tif 000160
の-O-はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、および置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり；
Yは-C≡C-、-O-、-N(R2b)-、-C(=O)N(R2c)-、-N(R2d)C(=O)CH2O-、および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-からなる群より選択されるか；または
Yは存在せず；
ここで-N(R2d)C(=O)CH2O-および-N(R2e)C(=O)CH2N(R2f)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され；
Zは-CH2-および-C(=O)-からなる群より選択され；かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択される化合物
と反応させる工程；および
(2)式IIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を単離する工程。
【０２０３】
別の態様では、開示はAがA-16である式IIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を作製する方法を提供し、
該方法は以下の工程を含む：
(1)構造
2019510798.tif 000161
を有する化合物を、式Vを有する化合物と反応させる工程；および
(2)式IIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を単離する工程。
【０２０４】
別の態様では、開示は式IIIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を作製する方法を提供し
2019510798.tif 000162
式中
Aは
2019510798.tif 000163
からなる群より選択され；
Xは-N(R2a)-、
2019510798.tif 000164
からなる群より選択され；
ここで
2019510798.tif 000165
の-N(H)-はLに結合し、かつ
2019510798.tif 000166
の-O-はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、および置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつ
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
該方法は以下の工程を含む：
(1)
2019510798.tif 000167
からなる群より選択される化合物であって、式中R7は-Clおよび-OHからなる群より選択される化合物を、以下の、
式VI
2019510798.tif 000168
を有する化合物であって、式中
Xは-N(R2a)-、
2019510798.tif 000169
からなる群より選択され；
ここで
2019510798.tif 000170
の-N(H)-はLに結合し、かつ
2019510798.tif 000171
の-O-はLに結合し；
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され；
Wは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、および置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつ
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8である化合物
と反応させる工程；および
(2)式IIIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を単離する工程。
【０２０５】
別の態様では、開示はAがA-16である式IIIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を作製する方法を提供し、
該方法は以下の工程を含む：
(1)構造
2019510798.tif 000172
を有する化合物を、式VIを有する化合物と反応させる工程；および
(2)式IIIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を単離する工程。
【０２０６】
本開示の化合物はMDM2タンパク質を分解するものであり、種々の疾患および状態の処置において有用である。特に、本開示の化合物はMDM2タンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態、例えばがんおよび増殖性疾患を処置する方法において有用である。本開示の治療方法は、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む。本方法はまた、個体に本開示の化合物に加えて第2の治療剤を投与する段階を含む。第2の治療剤は、該処置を必要とする個体が罹患している疾患または状態を処置する上で有用であることが知られている薬物、例えば特定のがんを処置する上で有用であることが知られている化学療法剤および/または放射線より選択される。
【０２０７】
本開示の化合物の塩、水和物、および溶媒和物も、本明細書に開示される方法において使用することができる。本開示は、本開示の化合物のすべてのありうる立体異性体および幾何異性体をさらに含み、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含む。単一の鏡像異性体としての本開示の化合物が望ましい場合は、最終生成物の分割によって、または異性体的に純粋な出発原料からのもしくはキラル補助試薬の使用による立体特異的合成によって、得ることができる。例えばZ. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)を参照。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野において公知の任意の好適な方法で実現することができる。さらに、本開示の化合物の互変異性体がありうる状況では、本開示は本化合物のすべての互変異性形態を含むように意図される。
【０２０８】
本開示は、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の塩または双性イオン形態を意味する。本開示の化合物の塩は、本化合物の最終単離および精製中に調製してもよく、本化合物と好適な酸とを反応させることで別途調製してもよい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成される酸付加塩でありうる。薬学的に許容される塩を形成するために使用可能な酸の例としては硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。本開示の化合物の塩の非限定的な例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセリンリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられるがそれに限定されない。さらに、本開示の化合物中に存在する利用可能なアミノ基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル; 硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル; 塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル; ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。上記に照らせば、本明細書に現れる本開示の化合物への任意の言及は、本開示の化合物、および薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物を含むように意図されている。
【０２０９】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常は本化合物の生理活性または毒性を著しく改変することはなく、したがって薬理学的等価物として機能しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、および/または溶媒和、例えば、溶媒分子対本開示の化合物の比がそれぞれ約2:1、約1:1、または約1:2である、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物のことである。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合では、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合では、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在しうるものであり、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むように意図されている。溶媒和物の一種は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。通常、溶媒和物は薬理学的等価物として機能しうる。溶媒和物の調製は当技術分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物およびフルコナゾールと水との溶媒和物の調製が記載されているM. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はE.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)に記載されている。溶媒和物を調製する通常の非限定的な過程は、本開示の化合物を所望の溶媒(有機溶媒、水、またはその混合物)を20℃超〜約25℃の温度で溶解させること、次に結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離することを包含するであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
【０２１０】
「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基」は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドからの、水素もしくは他の好適な原子、例えばBr、I、または基、例えば-OHの除去から誘導される。水素原子もしくは他の好適な原子または基の除去は、標的タンパク質阻害剤への親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの連結を促進して、上に規定した式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つを有するヘテロ二官能性化合物が得られる。1つの態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-NH2基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-N(H)-基から除去される。別の態様では、水素原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適な-CH3、-CH2-、-CH=基から除去される。別の態様では、BrまたはI原子は親E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの任意の好適なアリールまたはヘテロアリール基から除去される。E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドの例示的で非限定的な一価の基は
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を含む。
【０２１１】
「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンド」または「E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対する親リガンド」または「E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンド」などは、フォン・ヒッペル・リンドウタンパク質(VHL)を含むE3ユビキチンリガーゼタンパク質に結合（例えば阻害）する化合物を指す。E3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドは当業者に公知である。E3ユビキチンリガーゼタンパク質の例示的で非限定的なリガンドは、サリドマイドなどのフタルイミド系薬物を含む。
【０２１２】
「MDM2阻害剤の一価の基」は、親MDM2阻害剤からの、水素もしくは他の好適な原子、例えばBr、I、または基、例えばOHの除去から誘導される。水素原子もしくは他の好適な原子または基の除去は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質リガンドへのMDM2阻害剤の連結を促進して、上に規定した式I-AまたはI〜IIIのいずれか1つを有するヘテロ二官能性化合物が得られる。1つの態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-NH2基から除去される。別の態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-N(H)-基から除去される。別の態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-CH3、-CH2-、-CH=、または-C≡CH基から除去される。別の態様では、水素原子は親MDM2阻害剤の任意の好適な-OH基から除去される。別の態様では、-OH基は親MDM2阻害剤の任意の好適な-C(=O)OH基から除去される。別の態様では、BrまたはI原子は親MDM2阻害剤の任意の好適なアリールまたはヘテロアリール基から除去される。
【０２１３】
「リンカー」はE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基とMDM2阻害剤の一価の基とを繋ぐ二価の化学部分である。
【０２１４】
「MDM2阻害剤」または「親MDM2阻害剤」などはp53-MDM2相互作用を破壊しかつ/またはMDM2活性を妨げる化合物を指す。MDM2阻害剤は当業者に公知である。例えば、Shangary. et al., Annual Review Of Pharmacology and Toxicology 49: 223-241 (2009)；およびWeber, Expert Opinion On Therapeutic Patents 20: 179-191 (2010)を参照されたい。
【０２１５】
1つの態様では、MDM2阻害剤はスピロオキシインドール化合物である。本明細書において用いるように「スピロオキシインドールMDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許第7,759,383号；7,737,174号；8,518,984号；8,680,132号；または8,629,141号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。別の態様では「スピロオキシインドールMDM2阻害剤」という用語は、US 2015/0291611、US 2016/0000764、またはUS 2016/0052938に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２１６】
別の態様では、MDM2阻害剤はシスイミダゾリン化合物である。本明細書において用いるように「シスイミダゾリン化合物」という用語は、例えば、米国特許第6,617,346号；6,734,302号；7,132,421号；7,425,638号；もしくは7,579,368号；または米国特許出願公開第2005/0288287号もしくはU.S. 2009/0143364に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。シスイミダゾリンMDM2阻害剤は一般に「ヌトリン」と呼ばれる。特定の態様では、シスイミダゾリンはヌトリン-1、ヌトリン-2、またはヌトリン-3である(チャート3；Vassilev, L.T. et al., Science 303:844-848 (2004)を参照されたい)。
チャート3：ヌトリンMDM2阻害剤
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【０２１７】
別の特定の態様では、MDM2阻害剤はU.S. 6,734,302に開示されかつ/またはクレームされた阻害剤のいずれか1つである。例えば、MDM2阻害剤は式III-Aの化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルであり
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式中
Rは-C=OR1であり；
ここでR1はC1〜C4アルキルと、-C=CHCOOHと、-NHCH2CH2R2と、-N(CH2CH2OH)CH2CH2OHと、-N(CH3)CH2CH2NHCH3と、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3と、飽和4、5および6員環と、S、NおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、低級アルキル、-C=O-R5、-OH、ヒドロキシで置換された低級アルキル、-NH2で置換された低級アルキル、N-低級アルキル、-SO2CH3、=O、-CH2C=OCH3、ならびにS、NおよびOより選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ含有する5および6員飽和環より選択される基で任意で置換された飽和および不飽和5および6員環とより選択され；
ここでR5はH、低級アルキル、-NH2、-N-低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、およびNH2で置換された低級アルキルより選択され；
ここでR2は-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニルおよびピペラジニルより選択され；
X1、X2およびX3は独立して-OH、C1〜C2アルキル、C1〜C5アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CH2OCH3、および-CH2OCH2CH3より選択されるか；
またはX1、X2もしくはX3の1つはHであり、かつ他の2つは独立してヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、-OCH2CF3、および-OR4より選択されるか；
またはX1、X2もしくはX3の1つはHであり、かつ他の2つはそれらが置換するベンゼン環からの2つの炭素原子およびそれらの間の結合と一緒になって、S、N、およびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5または6員飽和環を形成し、ここでR3は-F、-OCH3、-N(CH3)CH3、ならびにS、NおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する不飽和5および6員環より選択され；
ここでR4は3〜5員飽和環であり；かつ
Y1およびY2はそれぞれ独立して-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、および-C≡CHより選択される。
【０２１８】
別の態様では、MDM2阻害剤は置換ピペリジン化合物である。本明細書において用いるように「置換ピペリジンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許第7,060,713号または7,553,833号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２１９】
別の態様では、MDM2阻害剤はスピロインドリノン化合物である。本明細書において用いるように「スピロインドリノンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許第6,916,833号；7,495,007号；または7,638,548号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２０】
別の態様では、MDM2阻害剤はオキシインドール化合物である。本明細書において用いるように「オキシインドールMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 7,576,082に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２１】
別の態様では、MDM2阻害剤はジフェニル-ジヒドロ-イミダゾピリジノン化合物である。本明細書において用いるように「ジフェニル-ジヒドロ-イミダゾピリジノンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 7,625,895に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２２】
別の態様では、MDM2阻害剤はイミダゾチアゾール化合物である。本明細書において用いるように「イミダゾチアゾールMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 2009/0312310に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２３】
別の態様では、MDM2阻害剤はデアザフラビン化合物である。本明細書において用いるように「デアザフラビンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許出願公開第2006/0211718号または2010/0048593号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２４】
別の態様では、MDM2阻害剤はベンゾジアゼピン化合物である。本明細書において用いるように「ベンゾジアゼピンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 2005/0227932に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２５】
別の態様では、MDM2阻害剤はイソインドリン-1-オン化合物である。本明細書において用いるように「イソインドリン-1-オンMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 2008/0261917に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２６】
別の態様では、MDM2阻害剤はボロン酸である。本明細書において用いるように「ボロン酸MDM2阻害剤」という用語は、例えば、米国特許出願公開第2009/0227542号または2008/0171723号に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２７】
別の態様では、MDM2阻害剤はペプチドまたはポリペプチドである。本明細書において用いるように「ペプチドMDM2阻害剤」という用語は、例えば、U.S. 7,083,983；U.S. 2006/0211757 A1； U.S. 2005/0137137；U.S. 2002/0132977；U.S. 2009/0030181；またはWO 2008/106507に開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２８】
別の態様では、MDM2阻害剤はShangary, S, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 105:3933-3938 (2008)；Vassilev, L.T., Trends Mol. Med. 13:23-31 (2007)；Vassilev, L.T. et al., Science 303:844-848 (2004)；Ding, K. et al., J. Med. Chem. 49:3432-3435 2006；Shangary, S. et al., Clin. Cancer Res. 14:5318-5324 (2008)；Chene, P., Molecular Cancer Research 2:20-28 (2004)；Pazgier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 106:4665-4670 (2009)；U.S. 2008/0280769；U.S. 008/0039472；U.S. 2009/0149493；またはU.S. 2004/0171035のいずれかに開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２２９】
別の態様では、MDM2阻害剤はWO 2009/151069 A1；WO 2009/037343 A1 (米国出願第12/678,680号)；WO 2008/125487 A1 (米国特許第7,625,895号)；WO 2008/119741 A2 (米国出願第12/593,721号)；およびWO 2009/156735 A2のいずれかに開示されかつ/またはクレームされた化合物を指す。
【０２３０】
別の特定の態様では、MDM2阻害剤はWO 2009/156735 A2に開示されかつ/またはクレームされた阻害剤のいずれか1つである。例えば、MDM2阻害剤は式IV-FまたはV-Fの化合物であり
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ここで式IV-FおよびV-Fの両方において
XはO、NまたはSより選択され；
R1は水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換ヘテロアラルキルより選択され；
R2は水素、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換分枝鎖ヒドロキシアルキル、6個以上の環炭素原子を有する置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、ヒドロキシアルキルアラルキル、ヒドロキシアルキルヘテロアラルキル、およびカルボン酸含有基より選択され；
R3は水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換ヘテロアラルキルより選択され；かつ
R4〜R7は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アルキルアミン、置換または非置換アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルメチルスルホン、トリフルオロメチルスルホン、シアノおよび置換または非置換スルホンアミドより選択される基R4、R5、R6およびR7を表し；
R2が置換または非置換分岐鎖ヒドロキシアルキルである場合は、XはOまたはSであり；かつ
R2が水素である場合は、R4〜R7の少なくとも1つは水素ではなく、R3はベンゾイミダゾール誘導体またはベンゾイミダゾリン誘導体ではなく；かつ式Vでは、6員環は0、1、または2個のC=C二重結合を有してもよい。
【０２３１】
特定の態様では、MDM2阻害剤はWO 2009/1511069 A1に開示されかつ/またはクレームされた阻害剤のいずれか1つである。例えば、MDM2阻害剤は式VI-Gの化合物である。
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【０２３２】
置換基の可能な例は以下を含む：
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、置換されもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R1は水素、置換されていてもよいアルキル、および-COR1aからなる群より選択され；
R1aは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか；または
R2およびR3は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Wは
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からなる群より選択され、ここで
R6およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか；または
R6およびR7は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはオキソ、すなわちC=Oを形成し；
R8は水素または置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
R9およびR10はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルからなる群より選択されるか；または
R9およびR10は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；かつ
Xは炭素原子である。
【０２３３】
特定の態様では、MDM2阻害剤は式VI-Gの化合物であり、ここで置換基の可能な例は以下を含む：
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、置換されもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルからなる群より選択され；
R1は水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および-COR1aからなる群より選択され；
R1aは水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され；
R2およびR3はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか；または
R2およびR3は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
R4およびR5はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され；
Wは
2019510798.tif 000180
であり、ここで
R6およびR7はそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択されるか；または
R6およびR7は一緒になって3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたはオキソを形成する。
【０２３４】
本開示は、MDM2タンパク質の分解が有益な効果を示す種々の疾患および状態の処置用のMDM2タンパク質分解剤としての、本開示の化合物を提供する。通常、本開示の化合物は100μM未満、例えば50μM未満、25μM未満、5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満のMDM2に対する結合親和性(IC50)を有する。一態様では、本開示は、MDM2タンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態に罹患した個体を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【０２３５】
本開示の化合物がMDM2タンパク質分解剤であることから、MDM2が媒介するいくつかの疾患および状態を、これらの化合物を使用して処置することができる。したがって、本開示は一般に、MDM2タンパク質の分解に応答する状態または障害に罹患しているかまたは罹患する危険性がある動物、例えばヒトにおいて該状態または障害を処置する方法であって、該動物に有効量の1つまたは複数の本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【０２３６】
本開示はさらに、MDM2タンパク質を分解することを必要とする動物においてそれを行う方法であって、該動物に有効量の少なくとも1つの本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【０２３７】
本開示の方法は、本開示の化合物を純化合物としてまたは薬学的組成物として投与することで達成することができる。本開示の化合物の薬学的組成物または純化合物の投与は、関心対象の疾患または状態の発症中または発症後に行うことができる。通常、薬学的組成物は無菌であり、投与される際に有害反応を引き起こす毒性化合物、発がん性化合物、または変異原性化合物を含有しない。別々にまたは一緒に包装された、本開示の化合物、ならびに場合によって、MDM2タンパク質の分解が有益性を示す疾患および状態の処置において有用な第2の治療剤と、これらの有効剤を使用するための説明書を有する添付文書とを含む、キットがさらに提供される。
【０２３８】
一態様では、本開示の化合物は、MDM2タンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤との組み合わせで投与される。第2の治療剤は本開示の化合物とは異なる。所望の効果を実現するために、本開示の化合物および第2の治療剤を同時投与または順次投与することができる。さらに、本開示の化合物および第2の治療剤を単一の組成物または2つの別々の組成物から投与することができる。
【０２３９】
第2の治療剤は、その所望の治療効果を実現する量で投与される。各第2の治療剤の有効投与量範囲は当技術分野において公知であり、第2の治療剤は該処置を必要とする個体にそのような既定の範囲内で投与される。
【０２４０】
本開示の化合物および第2の治療剤は1つの単位剤形として一緒に、または複数の単位剤形として別々に投与することができ、後者では、本開示の化合物は第2の治療剤の前に投与されるか、またはその逆である。本開示の化合物の1つもしくは複数の剤形、および/または第2の治療剤の1つもしくは複数の剤形を投与することができる。したがって、本開示の化合物を、例えば抗がん剤であるがそれに限定されない1つまたは複数の第2の治療剤との組み合わせで使用することができる。
【０２４１】
本開示の方法によって処置可能な疾患および状態としては、がんおよび他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、およびウイルス感染症が挙げられるがそれに限定されない。一態様では、ヒト患者は、該患者においてMDM2タンパク質を分解するために十分な量で投与される本開示の化合物、または本開示の化合物を含む薬学的組成物で処置される。
【０２４２】
1つの態様では、開示の化合物によって処置する疾患はがんである。処置可能ながんの例は表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数を非限定的に含む。
【０２４３】
（表９）
2019510798.tif 000181
2019510798.tif 000182
2019510798.tif 000183
【０２４４】
別の態様では、がんは白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、および混合型白血病(MLL)より選択される白血病である。別の態様では、がんはNUT正中線がんである。別の態様では、がんは多発性骨髄腫である。別の態様では、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の態様では、がんは神経芽細胞腫である。別の態様では、がんはバーキットリンパ腫である。別の態様では、がんは子宮頸がんである。別の態様では、がんは食道がんである。別の態様では、がんは卵巣がんである。別の態様では、がんは結腸直腸がんである。別の態様では、がんは前立腺がんである。別の態様では、がんは乳がんである。
【０２４５】
別の態様では、本開示は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、および声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリープ症候群などであるがそれに限定されない良性増殖性障害を処置する方法を提供する。
【０２４６】
また、本開示の化合物は、感染性および非感染性の炎症事象ならびに自己免疫疾患および他の炎症性疾患の処置を、該処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効量の本化合物の投与によって行うことができる。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置される自己免疫性および炎症性の疾患、障害、および症候群の例としては骨盤内炎症性疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植臓器超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性状態および自己免疫性血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群および虚血再灌流障害などの)、ならびにグレーブス病が挙げられる。
【０２４７】
別の態様では、本開示は、LPS誘発性エンドトキシンショックおよび/または細菌性敗血症などの全身性炎症反応症候群の処置を、該処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効量の本開示の化合物の投与によって行う方法を提供する。
【０２４８】
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症およびウイルス疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置されるウイルス感染症およびウイルス疾患の例としては、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスを含むがそれに限定されないエピソームベースのDNAウイルスが挙げられる。
【０２４９】
別の態様では、本開示は、上記の疾患、特にがん、炎症性疾患、および/またはウイルス性疾患におけるインビボでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および/またはアポトーシスの治療的調節を、該治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することで行う方法を提供する。
【０２５０】
別の態様では、本開示は、細胞と本開示の化合物とを接触させることで内在性プロモーター活性または異種プロモーター活性を制御する方法を提供する。
【０２５１】
本開示の方法では、通常は薬学的慣行に従って製剤化される治療有効量の本開示の化合物が、該処置を必要とするヒトに投与される。そのような処置が必要であるか否かは、個々の場合に依存するものであり、存在する徴候、症状、および/または機能不全、特定の徴候、症状、および/または機能不全を発症させる危険性などの要因を考慮に入れた医学的評価(診断)を前提とする。
【０２５２】
本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、例えば経口投与、頬側投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、腰椎穿刺を通じた大槽内もしくはくも膜下腔内投与、経尿道投与、経鼻投与、経皮(percutaneous)投与、すなわち経皮(transdermal)投与、または非経口投与(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、冠内投与、皮内投与、乳腺内投与、腹腔内投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、眼球後投与、肺内注射、および/もしくは特定部位における外科移植を含む)によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを使用して、または高圧技術を使用して達成することができる。
【０２５３】
薬学的組成物は、所期の目的を実現するために有効な量で本開示の化合物が投与される、薬学的組成物を含む。正確な製剤化、投与経路、および投与量は、診断される状態または疾患を考慮して個々の医師が決定する。治療効果を維持するために十分な本開示の化合物のレベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。
【０２５４】
本開示の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養液または実験動物中での標準的な薬学的手順、例えば、動物中で毒性を引き起こさない最高用量と規定される化合物の最大耐量(MTD)を決定するための手順によって決定することができる。最大耐量と治療効果(例えば腫瘍増殖の阻害)との用量比を治療指数とする。投与量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。治療有効量の決定は、特に本明細書に示される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２５５】
治療における使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに患者の年齢および体調に応じて異なり、最終的には主治医が決定する。所望の治療効果を維持するために十分なMDM2タンパク質分解剤の血漿中レベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。所望の用量を、単一用量で、または適切な間隔で投与される複数用量として、例えば1日当たり1、2、3、4、もしくはそれ以上の分割用量として、好都合に投与することができる。多くの場合、複数用量が望ましいかまたは必要である。例えば、本開示の化合物を以下の頻度で投与することができる: 4用量を1日当たり1用量として4日間隔で送達(q4dx4); 4用量を1日当たり1用量として3日間隔で送達(q3dx4); 1日当たり1用量を5日間隔で送達(qdx5); 週当たり1用量を3週間(qwk3); 毎日1用量を5日間、2日休止、さらに毎日1用量を5日間(5/2/5); または状況に適するように決定される任意の投与レジメン。
【０２５６】
本開示の方法において使用される本開示の化合物は、用量当たり約0.005〜約500ミリグラム、用量当たり約0.05〜約250ミリグラム、または用量当たり約0.5〜約100ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は用量当たり約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、または500ミリグラムの量で投与することができ、これは0.005〜500ミリグラムの間のすべての量を含む。
【０２５７】
本開示の化合物を含有する組成物、または該組成物を含有する組成物の投与量は、約1ng/kg〜約200mg/kg、約1μg/kg〜約100mg/kg、または約1mg/kg〜約50mg/kgでありうる。組成物の投与量は、約1μg/kgを含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。組成物の投与量は、約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、またはそれ以上を含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。上記投与量は平均的な場合の例示であるが、個々の例では、それよりも多いまたは少ない投与量が相応であることがあり、そのような例は本開示の範囲内である。実際には、医師が、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、投与レジメンは、特定の患者の年齢、体重、および応答に応じて異なりうる。
【０２５８】
上記のように、本開示の化合物を第2の治療有効剤との組み合わせで投与することができる。いくつかの態様では、第2の治療剤はエピジェネティック薬である。本明細書において使用される「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤を意味する。エピジェネティック制御因子の例としてはヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチラーゼ、およびDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてはボリノスタットが挙げられるがそれに限定されない。
【０２５９】
別の態様では、増殖性疾患およびがんを処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤と本開示の化合物とを組み合わせることができる。本開示の化合物との組み合わせで使用可能な治療および抗がん剤の例としては、手術、放射線療法(例えばγ線、中性子線療法、電子線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体)、内分泌療法、生体応答修飾物質(例えばインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子(TNF))、温熱療法および寒冷療法、任意の有害作用を減弱させる剤(例えば制吐薬)、ならびに任意の他の承認された化学療法薬が挙げられる。
【０２６０】
抗増殖化合物の例としてはアロマターゼ阻害剤; 抗エストロゲン薬; 抗アンドロゲン薬; ゴナドレリンアゴニスト; トポイソメラーゼI阻害剤; トポイソメラーゼII阻害剤; 微小管活性剤; アルキル化剤; レチノイド、カロテノイド、もしくはトコフェロール; シクロオキシゲナーゼ阻害剤; MMP阻害剤; mTOR阻害剤; 代謝拮抗薬; プラチン化合物; メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤; ビスホスホネート; 抗増殖性抗体; ヘパラナーゼ阻害剤; Ras発がんアイソフォーム阻害剤; テロメラーゼ阻害剤; プロテアソーム阻害剤; 血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物; Flt-3阻害剤; Hsp90阻害剤; キネシンスピンドルタンパク質阻害剤; MEK阻害剤; 抗腫瘍抗生物質; ニトロソウレア; タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【０２６１】
非限定的で例示的なアロマターゼ阻害剤としては、アタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタンなどのステロイド、ならびにアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール(ketokonazole)、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールなどの非ステロイドが挙げられるがそれに限定されない。
【０２６２】
非限定的な抗エストロゲン薬としてはタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩が挙げられるがそれに限定されない。抗アンドロゲン薬としてはビカルタミドが挙げられるがそれに限定されない。ゴナドレリンアゴニストとしてはアバレリックス、ゴセレリン、およびゴセレリン酢酸塩が挙げられるがそれに限定されない。
【０２６３】
例示的なトポイソメラーゼI阻害剤としてはトポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、9-ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子カンプトテシン結合体PNU-166148が挙げられるがそれに限定されない。トポイソメラーゼII阻害剤としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシンなどのアントラサイクリン; ミトキサントロンおよびロソキサントロンなどのアントラキノン; ならびにエトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシンが挙げられるがそれに限定されない。
【０２６４】
微小管活性剤としては微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤が挙げられ、これらはパクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン; ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド; ディスコデルモリド; コルヒチンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体を含むがそれに限定されない。
【０２６５】
例示的で非限定的なアルキル化剤としてはシクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ならびにカルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレアが挙げられる。
【０２６６】
例示的で非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
【０２６７】
例示的で非限定的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(「MMP阻害剤」)としてはコラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B、およびAAJ996が挙げられる。
【０２６８】
例示的で非限定的なmTOR阻害剤としては、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)を阻害しかつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス、エベロリムス、CCI-779、およびABT578が挙げられる。
【０２６９】
例示的で非限定的な代謝拮抗薬としては5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられる。
【０２７０】
例示的で非限定的なプラチン化合物としてはカルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【０２７１】
例示的で非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としてはベンガミドまたはその誘導体、およびPPI-2458が挙げられる。
【０２７２】
例示的で非限定的なビスホスホネートとしてはエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が挙げられる。
【０２７３】
例示的で非限定的な抗増殖性抗体としてはトラスツズマブ、トラスツズマブ-DM1、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PR064553、および2C4が挙げられる。「抗体」という用語は、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全抗体から形成される多重特異性抗体、および、所望の生物活性を示す限りにおいて抗体断片を含む。
【０２７４】
例示的で非限定的なヘパラナーゼ阻害剤としては、ヘパリン硫酸分解を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばPI-88およびOGT2115が挙げられる。
【０２７５】
本明細書において使用される、H-Ras、K-Ras、またはN-Rasなどの「Ras発がんアイソフォーム阻害剤」という用語は、Rasの発がん活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL-744832、DK8G557、ティピファニブ、およびロナファーニブを意味する。
【０２７６】
例示的で非限定的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメラーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンが挙げられる。
【０２７７】
例示的で非限定的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブを含むがそれに限定されない、プロテアソームの活性を標的化、低減、または阻害する化合物が挙げられる。
【０２７８】
本明細書において使用される、「血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物」という語句は、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物であるFMS様チロシンキナーゼ阻害剤; インターフェロン、Ι-β-D-アラビノフラノシルシトシン(ara-c)、およびブスルファン; ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化、低減、または阻害する化合物であるALK阻害剤を含む。
【０２７９】
例示的で非限定的なFlt-3阻害剤としてはスタウロスポリン誘導体であるPKC412、すなわちミドスタウリンや、SU11248、およびMLN518が挙げられる。
【０２８０】
例示的で非限定的なHSP90阻害剤としては、HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的化、低減、または阻害する化合物; あるいは、ユビキチンプロテアソーム経路を通じてHSP90クライアントタンパク質を分解、標的化、低減、または阻害する化合物が挙げられる。HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的化、低減、または阻害する化合物としては、特に、HSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ゲルダナマイシン誘導体である17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG); 他のゲルダナマイシン関連化合物; ラディシコール、およびHDAC阻害剤がある。
【０２８１】
本明細書において使用される、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、タンパク質チロシンキナーゼならびに/またはセリンおよび/もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、a) 血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、SU101、SU6668、およびGFB-111; b) 線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物; c) インスリン様増殖因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばIGF-IRの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; d) Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、あるいはエフリンB4阻害剤; e) Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; f) Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; g) Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; h) c-Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; i) c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばBcr-Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブもしくはニロチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; またはダサチニブ; j) タンパク質キナーゼC(PKC)、およびRafセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、およびRas/MAPKファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ミドスタウリンなどの米国特許第5,093,330号に開示されたスタウロスポリン誘導体; さらなる化合物の例としてはUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン; イルモホシン; RO 318220およびRO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; イソキノリン化合物; ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤; PD184352もしくはQAN697、またはAT7519が挙げられる; k) タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブメシル酸塩、またはチロホスチンA23/RG-50810; AG 99; チロホスチンAG 213; チロホスチンAG 1748; チロホスチンAG 490; チロホスチンB44; チロホスチンB44(+)鏡像異性体; チロホスチンAG 555; AG 494; チロホスチンAG 556、AG957、およびアダフォスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル; NSC 680410、アダフォスチン)などのチロホスチン; 1) 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼのファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばCP 358774、ZD 1839、ZM 105180; トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3��およびE7.6.3、ならびに7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体; ならびに、m) c-Met受容体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物を含む。
【０２８２】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、または阻害する例示的な化合物としてはホスファターゼ1阻害剤、ホスファターゼ2A阻害剤、またはCDC25阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体が挙げられる。
【０２８３】
さらなる抗血管新生化合物としては、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない活性について別の機構を有する化合物、例えばサリドマイドおよびTNP-470が挙げられる。
【０２８４】
その1つまたは複数が本MDM2分解剤との組み合わせで使用可能である、さらなる非限定的で例示的な化学療法化合物としては、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、PKC412、6-メルカプトプリン(6-MP)、フルダラビンリン酸エステル、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンコハク酸塩、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクゴン(macugon); FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgGI抗体、RPI 4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-a-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17a-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および/またはアンタゴニスト、リンホカインまたはインターフェロンなどの生体応答修飾物質、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA、ならびにsiRNAが挙げられる。
【０２８５】
その1つまたは複数がやはり本MDM2分解剤と組み合わせ可能である、第2の治療剤の他の例としては、アルツハイマー病用処置薬、例えばドネペジルおよびリバスチグミン; パーキンソン病用処置薬、例えばL-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジン; 多発性硬化症(MS)を処置するための剤、例えばβインターフェロン(例えばAVONEX(登録商標)およびREBIF(登録商標))、グラチラマー酢酸塩、ならびにミトキサントロン; 喘息用処置薬、例えばアルブテロールおよびモンテルカスト; 統合失調症を処置するための剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール; 抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン; 免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン; 神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、または抗パーキンソン病薬; 心血管疾患を処置するための剤、例えばβ遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはスタチン; 肝疾患を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤; 血液障害を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、または増殖因子; あるいは免疫不全障害を処置するための剤、例えばγグロブリンが挙げられるがそれに限定されない。
【０２８６】
その1つまたは複数が本開示の化合物との組み合わせで使用可能である、上記の第2の治療有効剤は、当技術分野において記載のように調製および投与される。
【０２８７】
通常、本開示の化合物は、所期の投与経路および標準的な薬学的慣行に関して選択される薬学的担体との混合物として投与される。本開示に従って使用される薬学的組成物は、本開示の化合物の加工を容易にする、賦形剤および/または補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して従来のように製剤化される。
【０２８８】
これらの薬学的組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥の過程によって製造することができる。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。治療有効量の本開示の化合物を経口投与する場合、組成物は通常、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、またはエリキシル剤の形態である。組成物は、錠剤形態で投与される場合、ゼラチンまたは助剤などの固体担体をさらに含有してもよい。錠剤、カプセル剤、および散剤は約0.01%〜約95%、好ましくは約1%〜約50%の本開示の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、石油、または動物起源もしくは植物起源の油などの液体担体を加えてもよい。組成物の液体形態は、生理食塩水、ブドウ糖溶液もしくは他の糖類の溶液、またはグリコールをさらに含有してもよい。組成物は、液体形態で投与される場合、約0.1重量%〜約90重量%、好ましくは約1重量%〜約50重量%の本開示の化合物を含有する。
【０２８９】
治療有効量の本開示の化合物を静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射により投与する場合、組成物は、非経口的に許容されるパイロジェンフリー水溶液剤の形態である。pH、等張性、安定性などを考慮した、そのような非経口的に許容される溶液剤の調製は、当技術分野における技能の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射に好ましい組成物は通常、等張性媒体を含有する。
【０２９０】
本開示の化合物と当技術分野において周知の薬学的に許容される担体とを容易に組み合わせることができる。標準的な薬学的担体はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。そのような担体によって、有効剤を、処置される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤化することが可能になる。経口用の薬学的製剤は、本開示の化合物を固体賦形剤に加え、場合によっては得られた混合物を粉砕し、好適な補助剤を所望であれば加えた後に顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては例えば充填剤およびセルロース調製物が挙げられる。所望であれば崩壊剤を加えてもよい。
【０２９１】
本開示の化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加された保存料と共に、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０２９２】
非経口投与用の薬学的組成物としては、水溶性形態の有効剤の水溶液剤が挙げられる。さらに、本開示の化合物の懸濁液剤を、適切な注射用油性懸濁液剤として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては脂肪油または合成脂肪酸エステルが挙げられる。注射用水性懸濁液剤は、懸濁液剤の粘度を増加させる物質を含有してもよい。懸濁液剤は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させかつ高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含有してもよい。あるいは、本組成物は、好適な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に再構成される粉末形態であってもよい。
【０２９３】
本開示の化合物を、例えば従来の坐薬基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。既に記載の製剤以外に、本開示の化合物をデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植(例えば皮下もしくは筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて(例えば許容される油中の乳剤として)、またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができる。
【０２９４】
特に、本開示の化合物を、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でのもしくは賦形剤との混合物としてのカプセル剤もしくは膣坐薬として、または香味料もしくは着色料を含有するエリキシル剤もしくは懸濁液剤の形態で、経口投与、頬側投与、または舌下投与することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本開示の化合物を非経口注射、例えば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、または冠内注射することもできる。非経口投与では、本開示の化合物は通常、滅菌水溶液剤の形態で使用され、滅菌水溶液剤は、該溶液剤を血液と等張性にするための他の物質、例えば塩、またはマンニトールもしくはブドウ糖などの単糖を含有しうる。
【０２９５】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含むキットを提供し、該化合物または組成物は、本開示の方法を実施するためのその使用を促進するように包装されている。一態様では、キットは、密封ボトルまたは密封容器などの容器中に包装された本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含み、本開示の方法を実施するための該化合物または組成物の使用が記載されたラベルが、容器に添付されているかまたはキットに含まれる。一態様では、該化合物または組成物は単位剤形中に包装されている。キットは、所期の投与経路に従って該組成物を投与するために好適な装置をさらに含みうる。
【０２９６】
「MDM2タンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態」という用語は、MDM2、および/またはMDM2の作用が、例えば該疾患または状態の発症、進行、表出に重要または必要である状態、あるいは、MDM2タンパク質の阻害剤または分解剤によって処置されることが知られている疾患または状態に関する。そのような状態の例としては、がん、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、およびウイルス感染症が挙げられるがそれに限定されない。当業者であれば、任意の特定の細胞型について、MDM2が媒介する疾患または状態をある化合物が処置するか否かを、例えば、特定の化合物の活性を評価するために好都合に使用可能なアッセイによって容易に決定することができる。
【０２９７】
「第2の治療剤」という用語は、本開示の化合物とは異なりかつ関心対象の疾患または状態を処置することが知られている、治療剤を意味する。例えば、関心対象の疾患または状態ががんである場合、第2の治療剤は、例えばタキソールのような公知の化学療法薬、または放射線でありうる。
【０２９８】
「疾患」または「状態」という用語は、概して病的状態または病的機能であると見なされ、かつ特定の徴候、症状、および/または機能不全の形態で顕在化しうる、擾乱および/または異常を意味する。以下の実施例に示すように、本開示の化合物は、MDM2タンパク質の分解剤であり、MDM2の分解が有益性を示す疾患および状態を処置する上で使用可能である。
【０２９９】
本明細書において使用される用語「処置する」、「処置すること」、「処置」は、疾患もしくは状態、および/またはそれに関連する症状を除去すること、減少させること、または寛解させることを意味する。疾患または状態を処置することは、疾患、状態、またはそれに関連する症状を完全に除去することを否定するものではないが、そのことを必ず伴うものではない。本明細書において使用される用語「処置する」、「処置すること」、「処置」は、「予防的処置」を含むことができ、予防的処置とは、疾患もしくは状態を有していないが、疾患もしくは状態の再発または疾患もしくは状態の再現の危険性があるかまたはそれが容易である対象において、疾患もしくは状態の再発の可能性を減少させるか、または既に管理された疾患もしくは状態の再現の可能性を減少させることを意味する。「処置する」という用語および同義語は、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与することを想定する。
【０３００】
本開示の意味の範囲内で、「処置」は、再発予防または病相予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状、および/または機能不全の処置も含む。例えば症状を抑制するために、処置を症状に適応させることができる。処置は短期間行われてもよく、中期間適応させてもよく、例えば維持療法の範囲内で長期処置であってもよい。
【０３０１】
本明細書において使用される「治療有効量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される際に、関心対象の状態または疾患の処置用の有効成分を該処置を必要とする個体に有効に送達するために十分な、有効成分の量を意味する。がんまたは他の増殖性障害の場合、治療有効量の剤は、望ましくない細胞増殖を減少させ(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); がん細胞の数を減少させ; 腫瘍のサイズを減少させ; 末梢臓器中へのがん細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍増殖をある程度阻害し; 標的細胞中でのMDM2シグナル伝達を減少させ; かつ/または、がんに関連する1つもしくは複数の症状をある程度緩和することができる。投与される化合物または組成物は、既存のがん細胞の増殖を予防しかつ/またはそれを死滅させる限りにおいて、細胞増殖抑制性および/または細胞毒性でありうる。
【０３０２】
「容器」という用語は、薬品の保管、輸送、分注、および/または取り扱いに好適な任意の収容部および閉鎖部を意味する。
【０３０３】
「添付文書」という用語は、薬品に添付される情報を意味し、この情報は、どのようにして薬品を投与するかに関する記述を、医師、薬剤師、および患者が薬品の使用に関してインフォームドデシジョンを行うことを可能にするために必要な安全性および有効性データと共に示す。一般に、添付文書は薬品用の「ラベル」と見なされる。
【０３０４】
「同時期投与」、「組み合わせで投与される」、「同時投与」、および同様の語句は、処置される対象に2つ以上の剤が同時期に投与されることを意味する。「同時期に」とは、各剤が同時投与されるか、または異なる時点にて任意の順序で順次投与されることを意味する。しかし、同時投与されない場合、これらの剤は、所望の治療効果を得るために順次かつ十分に短い時間間隔で個体に投与されるように、かつ、協調して作用しうるように意図される。例えば、本開示の化合物を、第2の治療剤と同時に投与するか、または第2の治療剤と異なる時点にて任意の順序で順次投与することができる。本開示の化合物および第2の治療剤を、任意の適切な形態および任意の好適な経路で別々に投与することができる。本開示の化合物および第2の治療剤が同時期に投与されない場合、それらは該投与を必要とする対象に任意の順序で投与可能であるものと理解される。例えば、本開示の化合物の投与を、該投与を必要とする個体に対して、第2の治療剤の処置様式(例えば放射線療法)の実行の前に(例えば5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、もしくは12週間前に)、それと同時に、またはその後に(例えば5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、もしくは12週間後に)行うことができる。様々な態様では、本開示の化合物および第2の治療剤は1分空けて、10分空けて、30分空けて、1時間未満空けて、1時間空けて、1時間〜2時間空けて、2時間〜3時間空けて、3時間〜4時間空けて、4時間〜5時間空けて、5時間〜6時間空けて、6時間〜7時間空けて、7時間〜8時間空けて、8時間〜9時間空けて、9時間〜10時間空けて、10時間〜11時間空けて、11時間〜12時間空けて、24時間以下空けて、または48時間以下空けて投与される。一態様では、併用療法の成分は約1分〜約24時間空けて投与される。
【０３０５】
本開示の記述(特に特許請求の範囲中での)における「１つの(a)」、「１つの(an)」、「その(the)」という用語、および同様の指示語の使用は、別途指示がない限り、単数および複数の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において別途指示がない限り、該範囲内のそれぞれの値に個々に言及する簡略的な方法として使用されるように意図されるのみであり、それぞれの値は、本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み入れられる。本明細書において示される、あらゆる例、または例示用の語法(例えば「などの(such as)」)の使用は、本開示をよりよく例示するように意図されており、別途特許請求されない限り、本開示の範囲の限定とはならない。本明細書におけるいかなる語法も、特許請求されない任意の要素が本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０３０６】
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」とは9〜11を意味する。
【０３０７】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ハロ」という用語は-Cl、-F、-Br、または-Iを指す。
【０３０８】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ニトロ」という用語は-NO2を指す。
【０３０９】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「シアノ」という用語は-CNを指す。
【０３１０】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ヒドロキシ」という用語は-OHを指す。
【０３１１】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を含有する非置換直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、すなわちC1〜12アルキル、または指定した炭素原子数、例えばC1アルキル例えばメチル、C2アルキル例えばエチル、C3アルキル例えばプロピルまたはイソプロピル、C1〜3アルキル例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどを指す。1つの態様では、アルキルはC1〜10アルキルである。別の態様では、アルキルはC1〜6アルキルである。別の態様では、アルキルはC1〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜10アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜10アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜6アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜6アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖C1〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは分岐鎖C3〜4アルキルである。別の態様では、アルキルは直鎖または分岐鎖C3〜4アルキルである。非限定的で例示的なC1〜10アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルを含む。非限定的で例示的なC1〜4アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルを含む。
【０３１２】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも1つの-CH2-が少なくとも1つの-O-、-N(H)-、または-S-で置換された、3〜30個の鎖原子を含有する非置換直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素、すなわち3〜30員ヘテロアルキル、または指定した鎖原子数のものを指す。-O-、-N(H)-、または-S-は独立して、各-O-、-N(H)-、または-S-基が少なくとも2個の-CH2-基により離間している限り、脂肪族炭化水素鎖の任意の内部位置に配置され得る。1つの態様では、1個の-CH2-基が1個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、2個の-CH2-基が2個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、3個の-CH2-基が3個の-O-基で置き換えられる。別の態様では、4個の-CH2-基が4個の-O-基で置き換えられる。非限定的で例示的なヘテロアルキル基は、
-CH2OCH3；
-CH2OCH2CH2CH3；
-CH2CH2CH2OCH3；
-CH2OCH2CH2OCH3；および
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3
を含む。
【０３１３】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において用いられる「アルキレニル」という用語はアルキル基の二価形態を指す。1つの態様では、アルキレニルはC1〜12アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜10アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜8アルキルの二価形態である。1つの態様では、アルキレニルはC1〜6アルキルの二価形態である。別の態様では、アルキレニルはC1〜4アルキルの二価形態である。非限定的で例示的なアルキレニル基は、
-CH2-、
-CH2CH2-、
-CH2CH2CH2-、
-CH2(CH2)2CH2-、
-CH(CH2)3CH2-、
-CH2(CH2)4CH2-、
-CH2(CH2)5CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2-、および
-CH2C(CH3)2CH2-
を含む。
【０３１４】
本開示では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において用いられる「ヘテロアルキレニル」という用語はヘテロアルキル基の二価形態を指す。1つの態様では、ヘテロアルキレニルは3〜12員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜10員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜8員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜6員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは3〜4員ヘテロアルキルの二価形態である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは式-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-の基であり、式中oは2または3であり；pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり；かつqは2または3である。別の態様では、ヘテロアルキレニルは式-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-の基であり、式中rは2、3、または4であり；sは3、4、または5であり；かつtは2または3である。非限定的で例示的なヘテロアルキレニル基は、
-CH2OCH2-；
-CH2CH2OCH2CH2-；
-CH2OCH2CH2CH2-；
-CH2CH2OCH2CH2CH2-；
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-；および
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-
を含む。
【０３１５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアルキル」という用語は、上記定義のアルキルが非置換であるか、または独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは1個の置換基で置換されている。非限定的で例示的な置換されていてもよいアルキル基としては-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、および-CH2C6H11が挙げられる。
【０３１６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する1〜3個の環を含む飽和および部分不飽和(1個もしくは2個の二重結合を含む)の脂肪族環状炭化水素(すなわちC3〜12シクロアルキル)、または指定された数の炭素を有するそのような脂肪族環状炭化水素を意味する。一態様では、シクロアルキル基は2個の環を有する。一態様では、シクロアルキル基は1個の環を有する。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜8シクロアルキル基より選択される。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜6シクロアルキル基より選択される。非限定的で例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０３１７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語は、上記定義のシクロアルキルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは1個の置換基で置換されている。
【０３１８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキレニル」という用語は、置換されていてもよいシクロアルキル基の二価の形態を意味する。非限定的なシクロアルキレニルの例としては以下：
2019510798.tif 000184
が挙げられる。非限定的なシクロアルキレニルの例としては以下：
2019510798.tif 000185
もまた挙げられる。
【０３１９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、1個、2個、または3個の炭素-炭素二重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルケニル基はC2〜6アルケニル基より選択される。別の態様では、アルケニル基はC2〜4アルケニル基より選択される。非限定的で例示的なアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【０３２０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、上記定義のアルケニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【０３２１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素-炭素三重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルキニルは1個の炭素-炭素三重結合を有する。一態様では、アルキニル基はC2〜6アルキニル基より選択される。別の態様では、アルキニル基はC2〜4アルキニル基より選択される。非限定的で例示的なアルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０３２２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、上記定義のアルキニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【０３２３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、および/またはヨウ素原子で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、アルキル基が1個、2個、または3個のフッ素原子および/または塩素原子で置換されている。別の態様では、ハロアルキル基はC1〜4ハロアルキル基より選択される。非限定的で例示的なハロアルキル基としてはフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０３２４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個または複数、例えば1個、2個、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、ヒドロキシアルキル基はモノヒドロキシアルキル基であり、すなわち1個のヒドロキシ基で置換されている。別の態様では、ヒドロキシアルキル基はジヒドロキシアルキル基であり、すなわち2個のヒドロキシ基で置換されている。例えば、
2019510798.tif 000186
。
【０３２５】
別の態様では、ヒドロキシアルキル基はC1〜4ヒドロキシアルキル基より選択される。非限定的で例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基、例えば1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが挙げられる。
【０３２６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを意味する。一態様では、アルコキシ基はC1〜4アルコキシ基より選択される。別の態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシより選択される。
【０３２７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、置換されていてもよいアルキル基で置換された硫黄原子を意味する。一態様では、アルキルチオ基はC1〜4アルキルチオ基より選択される。非限定的で例示的なアルキルチオ基としては-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【０３２８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアルコキシアルキル基としてはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０３２９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを意味する。非限定的で例示的なハロアルコキシ基としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０３３０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系(すなわちC6〜C14アリール)を意味する。非限定的で例示的なアリール基としてはフェニル基(「Ph」と略す)、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基が挙げられる。一態様では、アリール基はフェニルまたはナフチルより選択される。
【０３３１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアリール」という用語は、上記定義のアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜5個の置換基で置換されていることを意味する。
【０３３２】
一態様では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。一態様では、置換されていてもよいフェニルは4個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは3個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは2個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは1個の置換基を有する。非限定的で限定的な置換アリール基としては2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、および3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有する基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むように意図されている。非限定的な例としては以下：
2019510798.tif 000187
が挙げられる。
【０３３３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリーレニル」という用語は、置換されていてもよいアリール基の二価の形態を意味する。
【０３３４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「フェニレニル」という用語は、置換されていてもよいフェニル基の二価の形態を意味する。非限定的な例としては以下：
2019510798.tif 000188
が挙げられる。
【０３３５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。非限定的で例示的なアリールオキシ基としてはPhO-がある。
【０３３６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。非限定的で例示的なアラルキルオキシ基としてはPhCH2O-がある。
【０３３７】
本開示において、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、1個の環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5〜14個の環原子を有する単環式および二環式芳香環系(すなわちC5〜C14ヘテロアリール)を意味する。一態様では、ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含む。一態様では、ヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。非限定的で例示的なヘテロアリール基としてはチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一態様では、ヘテロアリールはチエニル(例えばチエン-2-イルおよびチエン-3-イル)、フリル(例えば2-フリルおよび3-フリル)、ピロリル(例えば1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル)、イミダゾリル(例えば2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル)、ピリジル(例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル)、イソチアゾリル(例えばイソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル)、オキサゾリル(例えばオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル)、イソオキサゾリル(例えばイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イル)、ならびにインダゾリル(例えば1H-インダゾール-3-イル)より選択される。また、「ヘテロアリール」という用語は、ありうるN-オキシドを含むように意図されている。非限定的で例示的なN-オキシドとしてはピリジルN-オキシドがある。
【０３３８】
一態様では、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである。一態様では、ヘテロアリールは5員ヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して窒素、酸素、および硫黄より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な5員ヘテロアリール基としてはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
【０３３９】
別の態様では、ヘテロアリールは6員ヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が窒素原子で置き換えられた、6個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０３４０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、上記定義のヘテロアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜4個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは1個の置換基を有する。任意の利用可能な炭素原子または窒素原子は置換されていてもよい。非限定的で例示的な置換されていてもよい5員ヘテロアリール基としては以下：
2019510798.tif 000189
2019510798.tif 000190
が挙げられるがそれに限定されない。
【０３４１】
置換されていてもよいヘテロアリールという用語もやはり、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有する基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むように意図されている。非限定的な例としては以下：
2019510798.tif 000191
が挙げられる。
【０３４２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリーレニル」という用語は、置換されていてもよいヘテロアリール基の二価の形態を意味する。一態様では、ヘテロアリーレニルは、5員のヘテロアリーレニルである。5員のヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下：
2019510798.tif 000192
が挙げられる。
【０３４３】
一態様では、ヘテロアリーレニルは、6員のヘテロアリーレニルである。6員のヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下：
2019510798.tif 000193
が挙げられる。
【０３４４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、1個の環の少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた、3〜14の環員を有する1個、2個、または3個の環を含む、飽和および部分不飽和(例えば1個または2個の二重結合を含む)環状基(すなわち3〜14員ヘテロシクロ)を意味する。各ヘテロ原子は独立して、酸素原子、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子、ならびに/または窒素原子からなる群より選択され、これらは酸化または四級化されていてもよい。「ヘテロシクロ」という用語は、-CH2-環が-C(=O)-で置き換えられた基、例えば、2-イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基、ならびにβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、ε-ラクタム、およびピペラジン-2-オンなどの環状アミド基を含むように意図されている。また、「ヘテロシクロ」という用語は、置換されていてもよい縮合アリール基を有する基、例えばインドリニル、クロマン-4-イルを含むように意図されている。一態様では、ヘテロシクロ基は、1個の環と1個または2個の酸素原子および/または窒素原子とを含む5員または6員環状基より選択される。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を通じて分子の残りに結合していてもよい。非限定的で例示的なヘテロシクロ基としてはジオキサニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピロリジン-3-イル、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-2,6-ジオン、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルが挙げられる。
【０３４５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語は、上記定義のヘテロシクロが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、CF3C(=O)-、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜4個の置換基で置換されていることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素原子もしくは窒素原子またはその両方の上で生じうる。非限定的で例示的な置換されていてもよいヘテロシクロ基としては以下：
2019510798.tif 000194
が挙げられる。
【０３４６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロシクレニル」という用語は、置換されていてもよいヘテロシクロ基の二価の形態を意味する。置換は、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子において生じうる。一態様では、ヘテロシクレニルは、4員のヘテロシクレニルである。別の態様では、ヘテロシクレニルは、5員のヘテロシクレニルである。別の態様では、ヘテロシクレニルは、6員のヘテロシクレニルである。非限定的な例としては以下：
2019510798.tif 000195
が挙げられる。
【０３４７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アミノ」という用語は、-NR10aR10bを意味し、式中、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R10aおよびR10bは一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロを形成する。非限定的で例示的なアミノ基としては-NH2および-N(H)(CH3)が挙げられる。
【０３４８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「(アミノ)アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアミノアルキル基としては-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、および-CH2N(H)シクロプロピルが挙げられる。
【０３４９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキサミド」という用語は、式-C(=O)NR9aR9bの基を意味し、式中、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。一態様では、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルである。一態様では、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なカルボキサミド基としては-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
2019510798.tif 000196
が挙げられるがそれに限定されない。
【０３５０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「スルホンアミド」という用語は、式-SO2NR8aR8bの基を意味し、式中、R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールであり、あるいは、R8aおよびR8bは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なスルホンアミド基としては-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、および-SO2N(H)Phが挙げられる。
【０３５１】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアルキルカルボニル基としては-COCH3がある。
【０３５２】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールカルボニル」という用語は、置換されていてもよいアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアリールカルボニル基としては-COPhがある。
【０３５３】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアルコキシカルボニル基としては-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、および-C(=O)OtBuが挙げられる。
【０３５４】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアルキル基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアルキルスルホニル基としては-SO2CH3がある。
【０３５５】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリールスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアリール基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアリールスルホニル基としては-SO2Phがある。
【０３５６】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル」という用語は、-SH基で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。
【０３５７】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシ」という用語は式-COOHの基を意味する。
【０３５８】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」という用語は、-COOHで置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。非限定的で例示的なカルボキシアルキル基としては-CH2CO2Hがある。
【０３５９】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1またはC2アルキルである。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいフェニル基で置換されたC1またはC2アルキルである。非限定的で例示的な置換されていてもよいアラルキル基としてはベンジル、フェネチル、-CHPh2、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)、および-CH(4-F-Ph)2が挙げられる。
【０３６０】
本開示において、単独でまたは別の基の一部として使用される「(ヘテロシクロ)アルキル」という用語は、置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、(ヘテロシクロ)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(ヘテロシクロ)アルキル基としては以下：
2019510798.tif 000197
が挙げられる。
【０３６１】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた1つまたは複数の原子を有することによって同位体標識された、すなわち放射性標識されたあらゆる開示の化合物を包含する。開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えば2H(すなわち重水素(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、および36Cl、例えば2H、3H、および13Cを含む。1つの態様では、開示の化合物内のある位置における原子の一部が置き換えられる、すなわち開示の化合物はある位置においては異なる原子質量または質量数を有する原子で富化されている。1つの態様では、原子の少なくとも約1％が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる。別の態様では、原子の少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約100％が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる。例えば、式I-A、VII、またはVIIIのB1がB-1a、B-1b、B-1c、またはB-1dであり、かつR5が水素である場合、R5における水素は重水素で完全にまたは部分的に置き換えられてもよく、例えばR5での水素原子の少なくとも約1％、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、または少なくとも約95％が重水素原子である。同位体で標識された開示の化合物は当技術分野において公知の方法によって調製し得る。
【０３６２】
化合物の基本合成
開示の化合物は、本開示を鑑みて当業者に公知の方法を用いるか、または下の基本スキームに示す例示的方法によって調製される。必要であれば合成において好適な保護を採用し得る。Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007を参照されたい。
基本スキーム1
2019510798.tif 000198
【０３６３】
基本スキーム1では、AがA-1である式IIを有する化合物を得るために、化合物Aを、式Vを有する化合物と有機溶媒中で反応させる。化合物AはMDM2阻害剤である。US 8,629,141の化合物例番号22を参照されたい。式Vを有する化合物は、当技術分野において公知の方法を用いかつ/または下の実施例に示すように調製してもよい。好適なアミン対アミドカップリング試薬および条件、例えばHATU/塩基、HBTU/塩基、またはEDCI/HOBt/塩基は当技術分野において周知である。Montalbetti and Falque, Tetrahedron 61:10827-10852 (2005)を参照されたい。
【０３６４】
別法では、AがA-1である式IIを有する化合物を得るために、基本スキーム2に従って、化合物Aのカルボン酸を酸塩化物に変換し、式Vを有する化合物と反応させ得る。
基本スキーム2
2019510798.tif 000199
【０３６５】
基本スキーム3では、AがA-1である式IIIを有する化合物を得るために、化合物Aを、式VIを有する化合物と有機溶媒中で反応させる。式Vを有する化合物は、当技術分野において公知の方法を用いかつ/または下の実施例に示すように調製してもよい。好適なアミン対アミドカップリング試薬および条件、例えばHATU/塩基、HBTU/塩基、またはEDCI/HOBt/塩基は当技術分野において周知である。Montalbetti and Falque, Tetrahedron 61:10827-10852 (2005)を参照されたい。
基本スキーム3
2019510798.tif 000200
【実施例】
【０３６６】
実施例1
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド(化合物番号1)の合成
【０３６７】
工程1：S1の合成
2019510798.tif 000201
丸底フラスコにおいて3-ヒドロキシフタル酸無水物(1g、6.09mmol)および3-アミノペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.0g、6.09mmol)を50mLのトルエン中で混合した。トリエチルアミン(0.93mL、6.7mmol)を加えた。得られた反応混合物をディーン・スターク・トラップ装置で12時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させて粗生成物を得、これをDCM：EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を淡黄色の固形物S1(1.5g、収率90％)として得た。
2019510798.tif 000202
【０３６８】
工程1：S2の合成
2019510798.tif 000203
丸底フラスコにおいてS1(1.5g、5.5mmol)を10mLのDMFに溶解した。撹拌した溶液にKI(91mg、0.55mmol)およびKHCO3(826mg、8.25mmol)を加えた。次いで、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.98mL、6.6mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcおよび飽和ブラインとの通常の後処理後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、残渣をDCM：EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物S2を白色の固形物(1.7g、収率80％)として得た。
2019510798.tif 000204
【０３６９】
工程3：S3の合成
2019510798.tif 000205
丸底フラスコにおいてS2(1.7g、4.4mmol)を8.0mLのTFAに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、さらなる精製をせずに残渣を以下の工程で用いた。ESI-MS C15H13N2O7 [M+H]+の計算値＝333.07、測定値：333.17。
2019510798.tif 000206
【０３７０】
工程4：S4の合成
2019510798.tif 000207
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。N-Boc-1,4-ブタンジアミン(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S4を淡黄色の固形物(128mg、収率85％)として得た。
【０３７１】
工程5：S5の合成
2019510798.tif 000208
丸底フラスコにおいてS4(15.1mg、0.03mmol)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物S5を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C19H23N4O6 [M+H]+の計算値＝403.16、測定値：403.17。
【０３７２】
工程6：化合物番号1の合成
2019510798.tif 000209
HATU(13.3mg、0.035mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、S5(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3：1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物番号1(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+：966.28、5.13分；計算値：966.28；純度98％超。
2019510798.tif 000210
【０３７３】
実施例2
N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド(化合物番号74)の合成
【０３７４】
工程1：S7の合成
2019510798.tif 000211
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S7を淡黄色の固形物(128mg、収率85％)として得た。
【０３７５】
工程2：化合物番号74の合成
2019510798.tif 000212
丸底フラスコにおいてS7(15mg)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号74を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C25H35N4O9 [M+H]+の計算値＝535.24、測定値：535.14。
【０３７６】
実施例3
N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)アセトアミド(化合物番号75)の合成
【０３７７】
工程1：S16の合成
2019510798.tif 000213
丸底フラスコにおいて3-ニトロフタル酸無水物(5.79g、30mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(571mg、3mmol)を20mLのベンジルアルコール中で混合した。混合物を100℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、臭化ベンジル(7.1mL、45mmol)、KI(498mg、3mmol)、KHCO3(9.0g、90mmol)およびDMF(25mL)を加えた。混合物を100℃まで6時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、多量の水に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS16を淡黄色の固形物(9.4g、収率80％)として得た。
【０３７８】
工程2：S17の合成
2019510798.tif 000214
丸底フラスコにおいて化合物S16(9.4g、24mmol)を100mLの酢酸エチルに溶解した。次いで塩化錫(II)無水物(11.3g、50mmol)を反応混合物に少しずつ加えた。得られた反応混合物を50℃まで加熱し一晩撹拌した。NaOHとNaHCO3との水溶液を反応混合物に加えて反応を停止した。反応混合物をセライトに通してろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S17を淡黄色の固形物(7.8g、収率90％)として得た。
【０３７９】
工程3：S18の合成
2019510798.tif 000215
丸底フラスコにおいて化合物S17(2.0g、5.54mmol)およびKI(100mg、0.56mmol)を10mLの無水DMFに加えた。ブロモ酢酸tert-ブチル(2.4mL、16.6mmol)およびDIPEA(4.8mL、27.7mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させ、残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S18を淡黄色の固形物(1.05g、収率40％)として得た。
【０３８０】
工程4：S19の合成
2019510798.tif 000216
丸底フラスコにおいて化合物S18(1.0g、2.1mmol)を20mLのメタノールに溶解した。100mgのPd/C(10wt％)を加えた。反応混合物を室温にて1atmのH2雰囲気下で撹拌した。出発物質がTLCで見えなくなったら、混合物をセライトに通してろ過しメタノールで洗浄した。溶媒の蒸発後、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(380mg、2.31mmol)および20mLのピリジンを加えた。反応混合物を110℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCM/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S19を黄色の固形物(325mg、収率40％)として得た。
【０３８１】
工程5：S20の合成
2019510798.tif 000217
丸底フラスコにおいてS19(1.7g)を8.0mLのTFAに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、さらなる精製をせずに残渣を以下の工程で用いた。
2019510798.tif 000218
【０３８２】
工程6：S21の合成
2019510798.tif 000219
S4の合成手順に従って、S20(99.7mg、0.3mmol)、アミン(115mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)で化合物S21を合成した。ESI-MS C30H43N5NaO10 [M+Na]+の計算値＝656.29、測定値:656.26。
【０３８３】
工程7：化合物番号75の合成
2019510798.tif 000220
丸底フラスコにおいてS21(15.1mg)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号75を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【０３８４】
実施例4
4-((3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号76)の合成
【０３８５】
工程1：S13の合成
2019510798.tif 000221
丸底フラスコにおいて3-フルオロフタル酸無水物(6.64g、40mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS13を淡黄色の固形物(9.7g、収率88％)として得た。ESI-MS C13H10FN2O4 [M+H]+の計算値＝277.06、測定値：277.02。
2019510798.tif 000222
【０３８６】
工程2：S14の合成
2019510798.tif 000223
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。アミン(320mg、1.0mmol)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をH2O/MeCNでのHPLCによって精製して化合物S14を無色の油状物(172mg、収率30％)として得た。ESI-MS C28H41N4O9 [M+H]+の計算値＝577.2；測定値：577.3。
【０３８７】
工程3：化合物番号76の合成
2019510798.tif 000224
丸底フラスコにおいてS14(15mg)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号76を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【０３８８】
実施例5
4-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号77)の合成
【０３８９】
工程1：S9の合成
2019510798.tif 000225
丸底フラスコにおいて2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(2.9g、15mmol)を10mLのエタノールに希釈した。二炭酸ジ-tert-ブチル(3.6g、16.5mmol)を10mLのエタノールに溶解し、溶液を10分以内に滴下した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をDCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS9を無色の油状物(3.69g、収率80％)として得た。
2019510798.tif 000226
ESI-MS C13H27NNaO6 [M+Na]+の計算値＝316.17、測定値：316.18。
【０３９０】
工程2：S10の合成
2019510798.tif 000227
丸底フラスコにおいてS9(3.69g、12mmol)を100mLのDCMに溶解した。0℃まで冷却した後、塩化4-トルエンスルホニル(2.75g、14.4mmol)およびトリエチルアミン(2.51mL、18mmol)を順次加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。DCMおよび飽和NaHCO3との後処理後、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン：酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS10を無色の油状物(4.98g、収率90％)として得た。
2019510798.tif 000228
ESI-MS C20H33NNaO8S [M+Na]+の計算値＝470.18、測定値：470.20。
【０３９１】
工程3：S11の合成
2019510798.tif 000229
丸底フラスコにおいてS1(274mg、1.0mmol)およびS10(492mg、1.1mmol)を5.0mLの無水DMF中で混合した。KI(17mg、0.1mmol)およびKHCO3(150mg、1.5mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。ほとんどの溶媒の蒸発後、DCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製してS11を無色の油状物(453mg、収率82％)として得た。ESI-MS C25H36N3O10Na [M+Na]+の計算値＝572.22、測定値：572.13。
【０３９２】
工程4：化合物番号77の合成
2019510798.tif 000230
丸底フラスコにおいてS11(15mg)をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号77を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C21H28N3O8 [M+Na]+の計算値＝450.19、測定値：450.20。
【０３９３】
実施例6
3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号78)の合成
【０３９４】
工程1：S23の合成
2019510798.tif 000231
丸底フラスコにおいて3-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(50mg)およびEt3N(60mg)をCH3CN(5mL)中の3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(30mg)の溶液に加えた。混合物を10時間60℃で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS23を30mg得た。ESI-MS C13H12BrN2O3 [M+H]+の計算値＝323.0；測定値：323.2。
【０３９５】
工程2：S24の合成
2019510798.tif 000232
丸底フラスコにおいてS23(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS24を20mg得た。ESI-MS C23H28N3O5 [M+H]+の計算値＝426.2；測定値：426.4。
【０３９６】
工程3：化合物番号78の合成
2019510798.tif 000233
S24(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過しロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号78を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H24N3O3 [M+H]+の計算値＝330.1；測定値：330.4。
【０３９７】
実施例7
4-((4-アミノブチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号81)の合成
2019510798.tif 000234
【０３９８】
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(4-アミノブチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して化合物番号81を無色の油状物(100mg)として得た。ESI-MS C17H21N4O4 [M+H]+の計算値＝345.1；測定値：345.4。
【０３９９】
実施例8
4-((2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号85)の合成
2019510798.tif 000235
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して化合物番号85を無色の油状物(130mg)として得た。ESI-MS C19H25N4O6[M+H]+の計算値＝405.1；測定値：405.4。
【０４００】
実施例9
3-(4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号95)の合成
【０４０１】
工程1：S28の合成
2019510798.tif 000236
丸底フラスコにおいてS23(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して22mgのS28を得た。ESI-MS C23H28N3O6 [M+H]+の計算値＝442.1；測定値：442.3。
【０４０２】
工程2：化合物番号95の合成
2019510798.tif 000237
S28(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号95を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H24N3O4 [M+H]+の計算値＝346.1；測定値：346.3。
【０４０３】
実施例10
4-(5-アミノペンチル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号125)の合成
【０４０４】
工程1：S30の合成
2019510798.tif 000238
丸底フラスコにおいて3-ブロモフタル酸無水物(6.64g)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS130を固形物(7g)として得た。ESI-MS C13H10BrN2O4 [M+H]+の計算値＝336.9、測定値：336.9。
【０４０５】
工程2：S31の合成
2019510798.tif 000239
丸底フラスコにおいてS30(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して14mgのS31を得た。ESI-MS C23H26N3O6 [M+H]+の計算値＝440.1;測定値:440.3。
【０４０６】
工程3：化合物番号125の合成
2019510798.tif 000240
S31(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号125を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H22N3O4 [M+H]+の計算値＝344.1;測定値:344.4。
【０４０７】
実施例11
4-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号126)の合成
【０４０８】
工程1：S33の合成
2019510798.tif 000241
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS33を18mg得た。ESI-MS C27H34N3O9 [M+H]+の計算値＝544.2;測定値:544.4。
【０４０９】
工程2：化合物番号126の合成
2019510798.tif 000242
S33(30mg)をMeOH(10mL)に溶解し、5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号126を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C22H30N3O7 [M+H]+の計算値＝448.2;測定値:448.3。
【０４１０】
実施例12
4-(3-(2-アミノエトキシ)プロピル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物番号127)の合成
【０４１１】
工程1：S35の合成
2019510798.tif 000243
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して19mgのS35を得た。ESI-MS C23H26N3O7 [M+H]+の計算値＝456.1;測定値:456.3。
【０４１２】
工程2：化合物番号127の合成
2019510798.tif 000244
S35(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10％Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これをDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号127を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H22N3O5 [M+H]+の計算値＝360.1;測定値:360.2。
【０４１３】
実施例13
3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド(化合物番号128)の合成
2019510798.tif 000245
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザテトラデカン-14-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物番号128を得た。ESI-MS C20H27N4O6 [M+H]+の計算値＝419.1;測定値:419.2。
【０４１４】
実施例14
3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド(化合物番号129)の合成
2019510798.tif 000246
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14-テトラオキサ-5-アザヘプタデカン-17-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCMおよびTFA(2：1)3mLに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物番号129を得た。ESI-MS C22H31N4O7 [M+H]+の計算値＝463.2;測定値:463.4。
【０４１５】
実施例15
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド(化合物番号19)の合成
2019510798.tif 000247
【０４１６】
工程1：(4-オキソブチル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
15mlのDCM中の4-ヒドロキシブチル)カルバミン酸tert-ブチル(380mg、2mmol)の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン試薬(1.7g、4mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をセライトでろ過した。次いでろ液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して(4-オキソブチル)カルバミン酸tert-ブチルを無色の油状物として得た。
【０４１７】
工程2：3-(4-((4-アミノブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号131)の合成
1,2-ジクロロエタン(15mL)中の(4-オキソブチル)カルバミン酸tert-ブチル(190mg、1mmol)にレナリドミド(285mg、1.1mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶液をNa(OAc)3BH(0.42g、2mmol)で処理し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。溶媒をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、ブライン、無水(Na2SO4)で洗浄し、ろ過し、濃縮した。次いで残渣を10mLのDCMで希釈し、次いで2mLのトリフルオロ酢酸を反応物に加え30分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をC18カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製して化合物番号131を無色の油状物として得た。
【０４１８】
工程3：化合物番号19の合成
HATU(13.3mg、1.2eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、化合物番号131(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3：1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物番号19(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：894.25, 4.96分；計算値：894.29；純度98％超。
【０４１９】
実施例16
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド(化合物番号28)の合成
2019510798.tif 000248
【０４２０】
工程1：5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド(化合物番号73)の合成
HATU(380mg、1mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.5mmol)を3mLのDMF中のBoc-5-アミノペンタン酸(110mg、0.5mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、レナリドミド(200mg、0.75mmol)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を10mLのDCMおよび2mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を30分間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をC18カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製し、5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミドを無色の油状物として得た。
【０４２１】
反応2：化合物番号28の合成
HATU(13.3mg、1.2eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、5-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3：1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物番号28(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+：922.26、5.39分；計算値：922.29；純度98％超。
2019510798.tif 000249
【０４２２】
実施例17
(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド(化合物番号31)
2019510798.tif 000250
【０４２３】
工程1：(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
トリエチルアミン(3mL)およびDMF(3mL)中のペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(236mg、1.29mmol)と3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(400mg、1.29mmol)との溶液にCuI(50mg、0.25mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2(90mg、0.13mmol)を加えた。混合物を80℃にてN2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、有機層の分離後に水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチルを白色の固形物として生じた。
【０４２４】
工程2：3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号78)の合成
EtOH(5mL)中の5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(210mg、0.5mmol)の溶液にPd/C(20mg)を加えた。反応物をH2雰囲気下で2時間撹拌した。次いで混合物をセライトでろ過し、溶媒を真空除去した。残渣を10mLのDCMおよび2mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を30分間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をC18カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製して3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを無色の油状物として得た。
【０４２５】
工程3：化合物番号31の合成
HATU(13.3mg、1.2eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)を0.5mLのDMF中の化合物A(20mg、0.029mmol)の溶液に加え撹拌した。10分後、3-(4-(5-アミノペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35mL、DMSO中0.1M)を反応物に加えた。30分後、溶媒を除去し、粗物質を3：1のメタノール/水に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相分取HPLCによって精製した。精製した画分を合わせ、真空中で濃縮し、H2Oに再溶解し、凍らせかつ凍結乾燥して化合物番号31(TFA塩)を白色の粉末として得た。
LC-MS(ESI) m/z (M+H)+：893.19、6.12分；計算値(M+H)+：893.30；純度98％超。
2019510798.tif 000251
【０４２６】
実施例18
以下の開示の化合物は基本スキームに記載の例示的な方法、実施例1〜17、および/または本開示に鑑みて当業者に公知の方法を用いて調製した。
【０４２７】
化合物番号2：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)-2-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-16-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M+H)+：1098.32、5.27分；計算値：1098.36;純度98％超。
【０４２８】
化合物番号3：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-16-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1097.34、5.48分；計算値：1097.37；純度98％超。
2019510798.tif 000252
【０４２９】
化合物番号4：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1013.33、5.37分；計算値：1013.31；純度98％超。
2019510798.tif 000253
【０４３０】
化合物番号5：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1123.37、4.83分；計算値：1123.43；純度98％超。
2019510798.tif 000254
【０４３１】
化合物番号6：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1104.29、6.47分；計算値：1104.35；純度98％超。
【０４３２】
化合物番号7：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：880.21、5.66分；計算値：880.24；純度98％超。
【０４３３】
化合物番号8：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：894.24、5.31分；計算値：894.26；純度98％超。
【０４３４】
化合物番号9：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：908.32、5.86分；計算値：908.27；純度98％超。
2019510798.tif 000255
【０４３５】
化合物番号10：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：922.30、6.54分；計算値：922.29；純度98％超。
2019510798.tif 000256
【０４３６】
化合物番号11：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)へキシル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：936.27、6.76分；計算値：936.31；純度98％超。
2019510798.tif 000257
【０４３７】
化合物番号12：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((7-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ぺプチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：950.29、7.10分；計算値：950.32；純度98％超。
2019510798.tif 000258
【０４３８】
化合物番号13：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：924.20、5.28分；計算値：924.27；純度98％超。
2019510798.tif 000259
【０４３９】
化合物番号14：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：968.35、5.58分；計算値：968.30；純度98％超。
2019510798.tif 000260
【０４４０】
化合物番号15：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1012.30、5.68分；計算値：1012.32；純度98％超。
2019510798.tif 000261
【０４４１】
化合物番号16：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((23-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3,6,9,12,15,18,21-ヘプタオキサトリコシル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1188.42、5.69分；計算値：1188.43；純度98％超。
2019510798.tif 000262
【０４４２】
化合物番号17：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)ブトキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1024.35、6.54分；計算値：1024.36；純度98％超。
2019510798.tif 000263
【０４４３】
化合物番号18：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1040.40、5.93分；計算値：1040.35；純度98％超。
2019510798.tif 000264
【０４４４】
化合物番号20：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：910.19、5.15分；計算値：910.29；純度98％超。
2019510798.tif 000265
【０４４５】
化合物番号21：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：954.24、4.88分；計算値：954.32；純度98％超。
2019510798.tif 000266
【０４４６】
化合物番号22：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：998.29、5.21分；計算値：998.34；純度98％超。
2019510798.tif 000267
【０４４７】
化合物番号23：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((14-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1042.31、5.22分；計算値：1042.37；純度98％超。
2019510798.tif 000268
【０４４８】
化合物番号24：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(5-((2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：969.35、6.18分；計算値：969.29；純度98％超。
【０４４９】
化合物番号25：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(5-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1041.31、6.52分；計算値：1041.35；純度98％超。
【０４５０】
化合物番号26：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(6-((2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：969.24、6.20分；計算値：969.29；純度98％超。
【０４５１】
化合物番号27：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(6-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1041.32、6.51分；計算値：1041.35；純度98％超。
2019510798.tif 000269
【０４５２】
化合物番号29：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：982.27、4.57分；計算値：982.31；純度98％超。
2019510798.tif 000270
【０４５３】
化合物番号30：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1026.30、4.54分；計算値：1026.34；純度98％超。
2019510798.tif 000271
【０４５４】
化合物番号32：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：907.27、6.37分；計算値：907.28；純度98％超。
2019510798.tif 000272
【０４５５】
化合物番号33：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロポキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：909.27、5.64分；計算値：909.29；純度98％超。
2019510798.tif 000273
【０４５６】
化合物番号34:(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)プロポキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：923.24、6.03分；計算値：923.27；純度98％超。
2019510798.tif 000274
【０４５７】
化合物番号35：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：953.29、5.01分；計算値：953.32；純度98％超。
2019510798.tif 000275
【０４５８】
化合物番号36：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：967.24、6.00分；計算値：967.30；純度98％超。
2019510798.tif 000276
【０４５９】
化合物番号37：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：997.32、5.02分；計算値：997.35；純度98％超。
2019510798.tif 000277
【０４６０】
化合物番号38：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1011.31、5.98分；計算値：1011.33；純度98％超。
2019510798.tif 000278
【０４６１】
化合物番号39：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド
【０４６２】
LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：960.28、4.43分；計算値：960.32；純度98％超。
2019510798.tif 000279
【０４６３】
化合物番号44：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)ブチル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1'-エチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1026.36、5.02分；計算値：1026.37；純度98％超。
【０４６４】
化合物番号45：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1'-エチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1086.30、4.93分；計算値：1086.39；純度98％超。
【０４６５】
化合物番号46：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)-2-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-16-イル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1'-エチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1158.43、5.16分；計算値：1158.45；純度98％超。
【０４６６】
化合物番号47：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1'-エチル-N-(4-(((S)-13-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-14,14-ジメチル-11-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザペンタデシル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：623.13、5.51分；計算値：622.27；純度98％超。
【０４６７】
化合物番号48：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1'-エチル-N-(4-(((S)-16-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-17,17-ジメチル-14-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-15-アザオクタデシル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：644.72、5.49分；計算値：644.28；純度98％超。
【０４６８】
化合物番号49：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1'-エチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1058.40、4.71分；計算値：1058.44；純度98％超。
【０４６９】
化合物番号50：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1'-エチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド。LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：953.35、5.23分；計算値：953.39；純度98％超。
【０４７０】
化合物番号51：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1'-エチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1020.41、3.65分；計算値：1020.41；純度98％超。
【０４７１】
化合物番号52：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-4,4-ジメチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 997.42 (M+H)+。
【０４７２】
化合物番号53：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)フェニル)-4,4-ジメチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 1070.00 (M+H)+。
【０４７３】
化合物番号56：(2'S,3R,4'S,5'R)-6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1R,4R)-4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)シクロへキシル)-2'-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 902.17 (M+H)+。
【０４７４】
化合物番号57：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド；ESI-MS m/z 1002.75 (M+H)+および1024.75 (M+Na)+。
【０４７５】
化合物番号58：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド；ESI-MS m/z 1075.42 (M+H)+および1097.42 (M+Na)+。
【０４７６】
化合物番号59：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド；ESI-MS m/z 928.83 (M+H)+および950.17 (M+Na)+。
【０４７７】
化合物番号60：2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド；ESI-MS m/z 956.42 (M+H)+および978.17 (M+Na)+。
【０４７８】
化合物番号61：2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-N-(3-(2-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アセトアミド；ESI-MS m/z 1028.67 (M+H)+および1049.75 (M+Na)+。
【０４７９】
化合物番号62：2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：984.34、5.49分；計算値：984.38；純度98％超。
【０４８０】
化合物番号63：2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-N-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)アセトアミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：879.21、5.96分；計算値：879.33；純度98％超。
【０４８１】
化合物番号64：2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-N-(3-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アセトアミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：946.31、3.44分；計算値：946.35；純度98％超。
【０４８２】
化合物番号65：4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)アセトアミド)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1103.31、5.09分；計算値：1103.41；純度98％超。
【０４８３】
化合物番号66：4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)アセトアミド)-N-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)ベンズアミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：998.23、5.54分；計算値：998.37；純度98％超。
【０４８４】
化合物番号67：4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)アセトアミド)-N-(3-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)ベンズアミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1065.32、3.83分；計算値：1065.39；純度98％超。
【０４８５】
化合物番号146：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：861.23、5.78分；計算値：861.24；純度98％超。
【０４８６】
化合物番号147：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：445.28、5.92分；計算値：445.14；純度98％超。
【０４８７】
化合物番号148：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：823.09、5.50分；計算値：823.22；純度98％超。
【０４８８】
化合物番号149：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：865.27、5.19分；計算値：865.30；純度98％超。
【０４８９】
化合物番号150：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ブタ-3-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：875.25、5.38分；計算値：875.29；純度98％超。
【０４９０】
化合物番号151：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：879.28、5.42分；計算値：879.36；純度98％超。
【０４９１】
化合物番号152：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドLC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：894.29、5.43分；計算値：894.30；純度98％超。
【０４９２】
化合物番号153：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M+H)+：906.43、5.26分；計算値：906.29；純度98％超。
【０４９３】
化合物番号154：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボニル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：878.38、5.08分；計算値：878.26；純度98％超。
【０４９４】
化合物番号155：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：920.44、5.41分；計算値：920.31；純度98％超。
【０４９５】
化合物番号156：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(3-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：892.40、5.127分；計算値：892.28；純度98％超。
【０４９６】
化合物番号157：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：475.46、4.29分；計算値：475.17；純度98％超。
【０４９７】
化合物番号158：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：921.41、4.30分；計算値：921.31；純度98％超。
【０４９８】
化合物番号159：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：482.47、4.44分；計算値：482.18；純度98％超。
【０４９９】
化合物番号160：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(3-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：468.38、4.28分；計算値：468.17；純度98％超。
【０５００】
化合物番号161：(2R,3S,4R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)-8,8-ジメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキサミド；ESI-MS m/z 953.50 (M+H)+。
【０５０１】
化合物番号162：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-4,4-ジメチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 921.42 (M+H)+。
【０５０２】
化合物番号163：(3'R,4'R,5'R)-6''-クロロ-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソ-4'-フェニルジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 841.33 (M+H)+。
【０５０３】
化合物番号164：(3'R,4'R,5'R)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソ-4'-フェニルジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 808.00 (M+H)+。
【０５０４】
化合物番号165：(3'R,4'R,5'R)-6''-クロロ-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソ-4'-フェニルジスピロ[シクロブタン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 813.20 (M+H)+。
【０５０５】
化合物番号166：(3'R,4'R,5'R)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソ-4'-フェニルジスピロ[シクロブタン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 779.58 (M+H)+。
【０５０６】
化合物番号171：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド；ESI MS m/z 923.36 (M+H)+。
【０５０７】
化合物番号173：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1R,4R)-4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 895.40 (M+H)+。
【０５０８】
化合物番号168：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(6-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 890.45 (M+H)+。
【０５０９】
化合物番号172：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(3-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 889.36 (M+H)+。
【０５１０】
化合物番号170：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-4,4-ジメチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 917.28 (M+H)+。
【０５１１】
化合物番号174：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチル)シクロへキシル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：933.41、6.22分；計算値：933.33；純度98％超。
【０５１２】
化合物番号175：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチニル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：915.43、5.82分；計算値：915.28；純度98％超。
【０５１３】
化合物番号176：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(4-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：919.48、5.77分；計算値：919.32；純度98％超。
【０５１４】
化合物番号177：1-((3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボニル)-N-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：881.50、4.38分；計算値：881.30；純度98％超。
【０５１５】
化合物番号178：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：949.40、4.95分；計算値：949.30；純度98％超。
【０５１６】
化合物番号179：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(5-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：890.39、5.78分；計算値：890.26；純度98％超。
【０５１７】
化合物番号188：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(5-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)チオフェン-2-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：895.37、4.812分；計算値：895.23；純度95％超。
【０５１８】
化合物番号189：2-((3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド)-N-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：896.26、4.639分；計算値：896.22；純度95％超。
【０５１９】
化合物番号190：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)-3-メトキシフェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：919.24、5.193分；計算値：919.28；純度95％超。
【０５２０】
化合物番号191：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：553.30、5.765分；計算値：553.20；純度95％超。
【０５２１】
化合物番号192：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：1167.64、5.656分；計算値：1167.44；純度95％超。
【０５２２】
化合物番号193：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(((S)-14-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)-15,15-ジメチル-12-オキソ-3,6,9-トリオキサ-13-アザヘキサデシル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：605.31,;計算値：605.22；純度95％超。
【０５２３】
化合物番号194：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：889.38、5.552分；計算値：889.27；純度95％超。
【０５２４】
化合物番号195：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：889.32、5.587分；計算値：889.27；純度95％超。
【０５２５】
化合物番号196：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：893.28、5.693分；計算値：893.30；純度95％超。
【０５２６】
化合物番号197：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)ペンチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：893.27、5.740分；計算値：893.30；純度95％超。
【０５２７】
化合物番号198：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：907.34、4.768分；計算値：907.32；純度95％超。
【０５２８】
化合物番号199：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(((1R,4R)-4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチニル)シクロへキシル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：929.43、5.944分；計算値：929.30；純度95％超。
【０５２９】
化合物番号200：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：907.44、5.379分；計算値：907.26；純度95％超。
【０５３０】
化合物番号201：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(((1R,4R)-4-((Z)-2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ビニル)シクロへキシル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：931.49、5.786分；計算値：931.32；純度95％超。
【０５３１】
化合物番号202：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-(((1s,4R)-4-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチル)シクロへキシル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：933.36、5.967分；計算値：933.33；純度95％超。
【０５３２】
化合物番号203：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(1-(6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ヘキサ-5-イノイル)ピペリジン-4-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：881.33、4.509分；計算値：881.30；純度95％超。
【０５３３】
化合物番号204：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(1-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イノイル)ピペリジン-4-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：867.30、4.413分；計算値：867.29；純度95％超。
【０５３４】
化合物番号205：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1R,4R)-4-(6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ヘキサ-5-インアミド)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：895.52、4.545分；計算値：895.32；純度95％超。
【０５３５】
化合物番号206：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1R,4R)-4-(5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-インアミド)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：881.35、4.351分；計算値：881.30；純度95％超。
【０５３６】
化合物番号207：(3'R,4'R,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロフェニル)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：986.59、3.954分；計算値：986.40；純度95％超。
【０５３７】
化合物番号208：(3'R,4'R,5'R)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-2''-オキソ-4'-フェニルジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドLC-MS(ESI) m/z (M +H)+：918.53、3.177分；計算値：918.48；純度95％超。
【０５３８】
化合物番号209：(3'R,4'R,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロフェニル)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：952.58、3.640分；計算値：952.44；純度95％超。
【０５３９】
化合物番号210：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-((3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：949.53、5.201分；計算値：949.29；純度95％超。
【０５４０】
化合物番号211：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((2-(2-(2-((3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +2H)2+：496.68、5.209分；計算値：496.15；純度95％超。
【０５４１】
化合物番号212：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ブチル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：895.26、5.266分；計算値：895.28；純度95％超。
【０５４２】
化合物番号213：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：955.52、5.437分；計算値：955.29；純度95％超。
【０５４３】
化合物番号214：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(4-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミドLC-MS(ESI) m/z (M +H)+：479.55、5.231分；計算値：479.16；純度95％超。
【０５４４】
化合物番号215：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：955.62、4.163分；計算値：955.29；純度95％超。
【０５４５】
化合物番号216：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(5-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：959.42、4.344分；計算値：959.32；純度95％超。
【０５４６】
化合物番号217：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((3-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロピル)カルバモイル)フェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；LC-MS(ESI) m/z (M +H)+：963.62、3.957分；計算値：963.35；純度95％超。
【０５４７】
化合物番号218：(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド；ESI-MS m/z 893.30 (M+H)+。
【０５４８】
化合物番号219：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(1-(2-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 910.35 (M+H)+。
【０５４９】
化合物番号220：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(3-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 879.43 (M+H)+。
【０５５０】
化合物番号221：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 855.34 (M+H)+。
【０５５１】
化合物番号222：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(4-((5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルバモイル)フェニル)-4,4-ジメチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 918.39 (M+H)+。
【０５５２】
化合物番号223：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(1-(7-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ヘプタ-6-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 881.43 (M+H)+。
【０５５３】
化合物番号224：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 1004.44 (M+H)+。
【０５５４】
化合物番号225：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1r,4R)-4-((2-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 955.61 (M+H)+。
【０５５５】
化合物番号226：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1R,4R)-4-((2-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-4,4-ジメチル-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 983.66 (M+H)+。
【０５５６】
化合物番号227：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1R,4R)-4-(((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ブタ-3-イン-1-イル)スルホニル)カルバモイル)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 945.47 (M+H)+。
【０５５７】
化合物番号228：(3'R,4'S,5'R)-6''-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((1R,4R)-4-((3-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロピル)カルバモイル)シクロへキシル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 969.57 (M+H)+。
【０５５８】
化合物番号238：4-((15-(4-((4S,5R)-2-(4-(tert-ブチル)-2-エトキシフェニル)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；ESI-MS m/z 1112.83 (M+H)+。
【０５５９】
化合物番号239：3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-((4S,5R)-2-(4-(tert-ブチル)-2-エトキシフェニル)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン；ESI-MS m/z 1053.92 (M+H)+。
【０５６０】
化合物番号240：(3R,4'R,5'R)-6-クロロ-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2',2'-ジメチル-2-オキソ-4'-フェニルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 906.31 (M+H)+。
【０５６１】
化合物番号241：(3R,4'R,5'R)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-2',2'-ジメチル-2-オキソ-4'-フェニルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 872.36 (M+H)+。
【０５６２】
化合物番号242：(3'R,4'R,5'R)-6''-クロロ-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-4'-(3-フルオロフェニル)-2''-オキソジスピロ[シクロヘキサン-1,2'-ピロリジン-3',3''-インドリン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 970.45 (M+H)+。
【０５６３】
化合物番号243：(3R,4'R,5'R)-6-クロロ-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-2',2'-ジメチル-2-オキソ-4'-フェニルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 912.35 (M+H)+。
【０５６４】
化合物番号244：(3R,4'R,5'R)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)シクロへキシル)-2',2'-ジメチル-2-オキソ-4'-フェニルスピロ[インドリン-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボキサミド；ESI-MS m/z 878.42 (M+H)+。
【０５６５】
実施例19
3-(4-((17-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号229)の合成
スキーム1
2019510798.tif 000280
スキーム2
2019510798.tif 000281
スキーム3
2019510798.tif 000282
スキーム4
2019510798.tif 000283
【０５６６】
スキーム1〜3の試薬および条件：(a)2-ヨードプロパン、K2CO3、DMF、60℃、12時間、95％；(b)MeOCHCl2、SnCl4、DCM、0℃、2時間、84％；(c)(S)-(-)2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド、Ti(OEt)4、DCM、還流、5時間、89％；(d)[Rh(cod)(MeCN)2]BF4、THF、60℃、6時間、35％；(e)HCl、MeOH、室温、1時間、次いでEt3N、室温、6時間、90％；(f)AcOH、NaBH(OAc)3、DCM、室温、1時間、79％；(g)AcOH、HCHO水溶液、NaBH(OAc)3、DCM、室温、2時間、76％；(h)TFA、DCM、室温、30分、97％；(i)N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド、DIPEA、120℃、24時間、50％、(j)K3PO4、CuI、(±)-トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン、ジオキサン、95℃、22.5時間、24％、(k)Mg、MeOH、超音波処理、一晩、40％。
【０５６７】
(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1R,4S)-4-(4-トシルピペラジン-1-イル)シクロへキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(RRM-01-145)：
2019510798.tif 000284
【０５６８】
(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1R,4S)-4-(ピペラジン-1-イル)シクロへキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(RRM-01-146)：
2019510798.tif 000285
【０５６９】
3-(4-((17-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物番号229)：
2019510798.tif 000286
【０５７０】
実施例20
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-((1S,4S)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物番号233)の合成
2019510798.tif 000287
【０５７１】
DMF(1ml)中のRRM-01-146(30mg、0.047mmol)とDIPEA(0.12ml、0.70mmol)との溶液に5-ブロモペンタン酸tert-ブチル(23mg、0.95mmol)を加え、得られた溶液を一晩80℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルDCM/MeOH(95：5)によって精製して27mg(75％)の所望の生成物を得た。
【０５７２】
DCM：TFA(2：1、3mL)中の5-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸tert-ブチル(27mg)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて所望の生成物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程に付した。
【０５７３】
5-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)ペンタン酸を(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドとカップリングさせて化合物番号233を得た。
2019510798.tif 000288
【０５７４】
以下の化合物を実施例19および20に記載の方法を用いて調製した。
【０５７５】
化合物番号230：4-((27-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-27-オキソ-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘプタコシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；
2019510798.tif 000289
【０５７６】
化合物番号231：3-(4-((14-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-14-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン；
2019510798.tif 000290
【０５７７】
化合物番号232：2-(2-(2-(2-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド；
2019510798.tif 000291
【０５７８】
化合物番号234：4-((15-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；
2019510798.tif 000292
【０５７９】
化合物番号235：4-((2-(2-(2-(3-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；
2019510798.tif 000293
【０５８０】
化合物番号236：(2S,4R)-1-((S)-17-(tert-ブチル)-1-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-18-オイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-2-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
2019510798.tif 000294
【０５８１】
化合物番号237：1-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)フェニル)(メチル)アミノ)メチル)シクロへキシル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド；
2019510798.tif 000295
【０５８２】
実施例21
インビトロ活性
代表的なMDM2タンパク質分解剤の細胞増殖阻害活性はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて決定した。連続的に希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの白色不透明細胞培養プレートに細胞2000個/ウェルの密度で播種し、95％が空気および5％がCO2の雰囲気中、37℃で4日間培養した。細胞生存率はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega, Madison, WI)を用いて製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に説明すると、細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で10〜20分間培養した。発光シグナルはTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)は、GraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて算出した。化合物A(MDM2阻害剤：US 8,629,141の化合物例番号22を参照されたい)はRS4;11細胞株において0.086μMのIC50およびMV4-11細胞株において0.100μMのIC50を有する。化合物A（Cpd.A）の構造は次のとおりである。
2019510798.tif 000296
【０５８３】
（表３）
2019510798.tif 000297
2019510798.tif 000298
【０５８４】
実施例22
RS4;11細胞株におけるMDM2の分解およびp53の活性化
RS4;11細胞を化合物A、化合物B、化合物番号15、および化合物番号22で2時間処理し、次いで採取し溶解した。細胞溶解物をウエスタンブロット分析に供した。図1を参照されたい。MDM2のタンパク質レベルは、化合物Aと比較して化合物番号15および化合物番号22との処理後に有意に低下し、MDM2の分解を示した。化合物B（Cpd.B）の構造は次のとおりである。
2019510798.tif 000299
【０５８５】
実施例23
MV-4-11細胞株におけるMDM2の分解およびp53の活性化
MV-4-11細胞を化合物A、化合物B、化合物番号15、および化合物番号22で2時間処理し、次いで採取し溶解した。細胞溶解物をウエスタンブロット分析に供した。図2を参照されたい。MDM2のタンパク質レベルは、化合物Aと比較して化合物番号15および化合物番号22との処理後に有意に低下し、MDM2の分解を示した。
【０５８６】
実施例24
MDM2分解剤によるp53下流標的遺伝子の活性化
RS4;11細胞を化合物A(0.3μM)、化合物番号15(10nM)、および化合物番号22(10nM)で3、6、または12時間処理し、次いで採取し洗浄した。細胞のmRNAサンプルを細胞から抽出し、次いで3つの代表的なp53標的遺伝子である細胞周期の停止を誘導するp21ならびにアポトーシスを引き起こすPUMAおよびBAXのmRNAレベルの分析のために逆転写および定量リアルタイムPCRに供した。これらのp53下流標的遺伝子の有意な活性化が化合物A、化合物番号15、および化合物番号22で検出された。図3、図4、および図5を参照されたい。
【０５８７】
実施例25
開示の化合物によるMDM2の分解
RS4;11細胞を2時間プロテアソーム阻害剤MG-132(20μM)と前培養したかまたは何ら前培養しなかった。次に細胞を化合物A(0.3μM)、化合物番号14(0.03μM)、化合物番号15(0.01μM)、および化合物番号22(0.01μM)で2時間処理し、次いで採取し溶解した。細胞溶解物をウエスタンブロット分析に供した。図6を参照されたい。MG-132と前培養しない場合、MDM2のタンパク質レベルは化合物Aと比較して開示の化合物との処理後では有意に低下していた。しかしながら、MG-132の存在下では、開示の化合物ではMDM2の有意な分解は検出されず、開示の化合物によるMDM2の分解はプロテアソーム依存的であることが示された。
【０５８８】
実施例26
開示の化合物によるMDM2の分解はセレブロン(CRBN)依存的である
化合物A、化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22を加える前に、RS4;11細胞をCRBNに対するフタルイミドの結合と競合させるための異なる濃度の化合物CまたはDMSOと2時間前培養した。次いで細胞を10、20、または30μMの化合物Cと、濃度を高めた化合物A、化合物番号14、化合物番号15、化合物番号22とで4日間、開始細胞濃度約15,000個/ウェルで共処理した。細胞増殖の阻害はWSTアッセイによって決定した。表4、5、および6を参照されたい。化合物Cと共処理した化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22では用量反応曲線の有意な右側へのシフトが観察された。化合物C（Cpd.C）の構造は次のとおりである。
2019510798.tif 000300
【０５８９】
（表４）
2019510798.tif 000301
【０５９０】
（表５）
2019510798.tif 000302
【０５９１】
（表６）
2019510798.tif 000303
【０５９２】
実施例27
開示の化合物によるMDM2の分解はセレブロン(CRBN)依存的である
化合物A、化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22を加える前に、RS4;11細胞をCRBNに対するフタルイミドの結合と競合させるための30μMの化合物C、またはDMSOと2時間前培養した。次いでウエスタンブロットにおいてRS4;11細胞を前培養後に表示の濃度で表示の化合物と共処理した。図7を参照されたい。これらのデータは化合物番号14、化合物番号15、および化合物番号22によるMDM2の分解およびp53の活性化の両方が化合物Cと有意に競合し、それらがCRBN結合依存的であることを示している。
【０５９３】
実施例28
開示の化合物の細胞増殖阻害活性はp53依存的である
p53を安定的にshRNAノックダウンしたRS4;11細胞またはshRNAコントロールベクターをトランスフェクトしたものを、化合物A、化合物B、化合物番号14、化合物番号21、化合物番号15、化合物番号22で4日間、開始細胞濃度約15,000個/ウェルで処理した。細胞増殖の阻害はWSTアッセイによって決定した。表7(p53)および表8(コントロール)を参照されたい。p53ノックダウンRS4;11細胞における開示の化合物のIC50の有意な増加がshコントロール細胞におけるものと比較して観察された。これらの結果は開示の化合物の活性は大部分がp53依存的であることを示している。化合物A(1μM)で2時間処理するかまたは処理せずにp53タンパク質レベルについてウエスタンブロットによってp53ノックダウン効率を決定した。図8を参照されたい。
【０５９４】
（表７）RS4;11 sh p53
2019510798.tif 000304
【０５９５】
（表８）RS4;11 shコントロール
2019510798.tif 000305
【０５９６】
前述の態様および例示は開示の範囲に対して何ら限定することを意図していないこと、および本明細書において示される請求項は本明細書において明示的に示されているかどうかにかかわらずあらゆる態様および例示を包含することを意図していることを理解されたい。
【０５９７】
本明細書において引用した特許および出版物はすべてそれらの全体において参照により全て組み入れられる。
【図１】
2019510798.tif 000353
【図２】
2019510798.tif 000354
【図３】
2019510798.tif 000355
【図４】
2019510798.tif 000356
【図５】
2019510798.tif 000357
【図６】
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【図７】
2019510798.tif 000359
【図８】
2019510798.tif 000360
【国際調査報告】
2019510798.tif 000361
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