(57)【要約】【課題】  チアゾール誘導体及びその応用を提供することを課題とする。【解決手段】  本発明は、ＤＨＯＤＨ阻害剤とするチアゾール誘導体及びその応用に関し、特に、下式Ｉで表される化合物、下式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物及び前記化合物のＤＨＯＤＨ介在疾患治療薬或いはＤＨＯＤＨ阻害薬の調製における使用に関する。2019519604.tif 000101                     （Ｉ）【選択図】なし
2019519604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2019519604.tif 000093
（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンから選択され；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ここで、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨの時、Ｒ１は、Ｈではない。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
式II
2019519604.tif 000094
（II）
〔式中、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２から選択され；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンから選択され；
Ｒ１及びＲ３は、上記で定義したとおりである。〕
で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；
Ｒ９は、Ｈであること、
を特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましく；
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、ヒドロキシル、ＮＨ２から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；
Ｒ９は、Ｈであること、
を特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
下記１〜Ｂ１２
2019519604.tif 000095
2019519604.tif 000096
2019519604.tif 000097
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
下記１〜Ｂ１２
2019519604.tif 000098
2019519604.tif 000099
2019519604.tif 000100
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
ＤＨＯＤＨ介在疾患治療薬の調製のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用。
【請求項９】
前記ＤＨＯＤＨ介在疾患は、自己免疫疾患、細菌感染、寄生虫及び腫瘍が挙げられるがこれに限定されないことを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、臓器移植拒絶反応、乾癬が挙げられるがこれに限定されないことを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは請求項７に記載の医薬組成物を要治療者に投与するステップを含むＤＨＯＤＨ介在疾患治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学分野に関し、特に、新規チアゾール誘導体の合成方法及びジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ＤＨＯＤＨ）阻害剤としてＤＨＯＤＨ介在疾患治療中の応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ＤＨＯＤＨ）は、鉄含有フラビン依存性ミトコンドリア酵素であり、核酸内ピリミジン合成の鍵酵素でもあり、ピリミジンのデノボ生合成経路における第四の律速段階反応を触媒する。人体がピリミジン・ヌクレオチドを得る方法は、デノボ合成及びサルベージ合成がある。人体内の静止リンパ球は、主にサルベージ合成経路を通じて細胞代謝に必要なピリミジン・ヌクレオチドを得るが、免疫活性化状態において、リンパ球のピリミジン・ヌクレオチドに対する需要は静止状態下の８倍以上に達することができ、この場合リンパ球の増殖及び各種免疫機能の完成によりデノボ合成経路を起動させてピリミジン・ヌクレオチドを補充する必要がある。よって、ＤＨＯＤＨ阻害を通じてピリミジンのデノボ合成経路を阻害し、新生ピリミジン合成を阻止することにより、ＤＮＡの合成に障害を起こさせることで急速に増殖するヒト細胞、例えば活性化されたＴ−細胞、Ｂ−細胞及び腫瘍細胞を阻害する。よって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤は、リウマチ性関節炎、腫瘍、臓器移植拒絶反応、乾癬等の様々な自己免疫疾患に対抗できる薬物として開発されることができる。
【０００３】
異なる生物由来のＤＨＯＤＨは、主にＩ型及びII型という二大類がある。Ｉ型ＤＨＯＤＨは、原核生物内に存在し、かつ細胞内にあり、このような酵素がいくらかの水溶性分子（例えばフマル酸及びＮＡＤ＋）を酸化還元プロセス中の電子伝達体として利用し；II型ＤＨＯＤＨは、主に哺乳動物及び幾つかの原生動物体内のミトコンドリア内膜上に存在し、このような酵素がフラビンモノヌクレオチド（Ｆｌａｖｉｎ  Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＦＭＮ）及び補酵素Ｑ（Ｃｏｅｎｚｙｍｅ、ＣｏＱ、別名ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）を電子伝達体として利用する。Ｉ型ＤＨＯＤＨとの顕著な相違点は、II型ＤＨＯＤＨに１つの高度に可変性のＮ末端伸長補酵素とミトコンドリア膜との結合があり、Ｎ端が独立したダブルαらせん構造を形成し、キノン類に結合部位を提供することである。ヒトのＤＨＯＤＨ（ｈＤＨＯＤＨ）及びマラリア原虫のＤＨＯＤＨ（Ｐｆ  ＤＨＯＤＨ）は、いずれもII型のミトコンドリア関連酵素に属する。
【０００４】
動力学的研究では、ＤＨＯ（ジヒドロオロット酸）からＯＡ（オロチン酸）への変換が１つの連続的な「ピンポン」機構であることを示す。当該プロセスは、主に２つの半反応を通じて完成させる。まずジヒドロオロット酸は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの触媒下でオロチン酸に酸化され、同時にＦＭＮが当該プロセスから脱離した水素原子を受容しＦＭＮＨ２に酸化され、この半反応は触媒反応の律速段階であり；その後、ＣｏＱの作用において、ＦＭＮＨ２に脱水素作用が生じて改めてＦＭＮに還元し、サイクル内に戻り、下記反応式に示す通りである。
【０００５】
2019519604.tif 000003
【０００６】
ＤＨＯＤＨ阻害剤は、免疫活性化のＴ−細胞及びＢ−細胞の活性化と数量を効果的に減少でき、腫瘍、リウマチ性関節炎等の自己免疫疾患の治療薬として開発することができる。現在、上市されている代表的なＤＨＯＤＨ阻害剤は、主にレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ，Ａ７７１７２６）及びブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）が挙げられ、それらの構造式は次の通りである。
【０００７】
2019519604.tif 000004
【０００８】
１９９８年に上市されたレフルノミドは、ＤＨＯＤＨの有効な阻害剤であり、ピリミジンのデノボ合成経路の阻止及びチロシンキナーゼの活性を阻害することで、細胞内シグナル伝達の過程を阻止し、新規抗炎症及び免疫抑制作用を有するイソオキサゾール誘導体である。臨床においてすでにリウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、多種類の原発性及び続発性糸球体疾患の治療、移植拒絶反応の防止に使用されている。しかしながらレフルノミドの半減期が長いため、長期に使用すると比較的大きな重篤な副作用、例えば下痢、肝酵素異常、発疹等が発生する。テリフルノミドは、レフルノミドの有効な代謝物である。ブレキナルも第II相臨床試験段階に入っているが、その狭い治療濃度域の制限を受け、かつブレキナルの臨床試験研究結果からブレキナルがシクロスポリンA又はシスプラチンと併用して経口投与した場合、粘膜炎、白血球減少及び血小板減少を引き起こし得ることが発見されている。
【０００９】
よって、本分野ではより新規で、より高い効率的で、より安全で、そしてより薬学的に有効なＤＨＯＤＨ阻害剤を見出すことが急務となっている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、構造が新しく、ＤＨＯＤＨを阻害する活性が高く、毒性が低く、安全性が高い化合物を提供することを目的とする。
【００１１】
第１の実施態様において、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供する。
【００１２】
2019519604.tif 000005
（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンから選択され；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ここで、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨの時、Ｒ１は、Ｈではない。〕
【００１３】
具体的実施形態において、前記化合物は、式IIで表される。
【００１４】
2019519604.tif 000006
（II）
〔式中、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２から選択され；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンから選択され；
Ｒ１及びＲ３は、上記で定義したとおりである。〕
【００１５】
具体的実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；Ｒ９は、Ｈである。
【００１６】
具体的実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましく；Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、ヒドロキシル、ＮＨ２から選択され、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；Ｒ９は、Ｈである。
【００１７】
第２の実施態様において、本発明は、下記１〜Ｂ１２からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供する。
【００１８】
2019519604.tif 000007
2019519604.tif 000008
2019519604.tif 000009
【００１９】
具体的実施形態において、本発明は、下記１〜Ｂ１２からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供する。
【００２０】
2019519604.tif 000010
2019519604.tif 000011
2019519604.tif 000012
【００２１】
第３の実施態様において、本発明は、本発明の第１或いは第２の実施態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、経口投与に適した剤形であり、錠剤、液剤、懸濁液剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤が挙げられるがこれに限定されない。
【００２３】
第４の実施態様において、本発明は、ＤＨＯＤＨ介在疾患治療薬の調製に用いられる本発明の第１或いは第２の実施態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用を提供する。
【００２４】
具体的実施形態において、前記ＤＨＯＤＨ介在疾患は、自己免疫疾患、細菌感染、寄生虫及び腫瘍が挙げられるがこれに限定されない。
【００２５】
具体的実施形態において、前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、臓器移植拒絶反応、乾癬が挙げられるがこれに限定されない。
【００２６】
第５の実施態様において、本発明は、ＤＨＯＤＨ介在疾患治療の方法を提供する。前記方法は、本発明の第１或いは第２の実施態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明の第３の実施態様に記載の医薬組成物を要治療者に投与するステップを含む。
【００２７】
本発明の範囲内では、本発明の上記各技術的特徴と後記（実施例）において具体的に記載されている各技術的特徴との間とが互いに組み合わせることで、新規又は好ましい技術的手段を構成できることに理解すべきである。紙幅の制限上、ここでその説明を，省略する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】Ｗｉｓｔａｒラットのリウマチ性関節炎実験スケジュール図（化合物１に対応する）である。
【図２】化合物１のＣＩＡモデルラット体重及び関節腫脹程度に対する影響を示す図である。
【図２Ａ】３日に１回計量したラットの体重変化傾向を示す図である。
【図２Ｂ】２日に１回評点を行ったラット関節腫脹評点の変化傾向を示す図である。
【図２Ｃ】異なる試験群内の代表的なラット足部写真であり、データは平均値±ＳＥＭ、＃＃Ｐ＜０．０１であること（対照群に比べる）を示し；＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（モデルと比較）である。
【図３】化合物１のＣＩＡモデルラット組織病理学に対する影響であり、関節組織切片ＨＥ染色後の代表的な写真である（Ｓ：滑膜、Ｃ：軟骨、Ｂｎ：骨、倍率：４０×）。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明者は、鋭意研究した結果、意外にも一連のチアゾール誘導体を発見し、それらの骨格構造が文献で報道された高活性ＤＨＯＤＨ阻害剤（例えばレフルノミド、テリフルノミド、ブレキナル）と全く異なる。かつそれらの化合物は、分子、細胞及び動物レベルの試験において、顕著なＤＨＯＤＨ阻害活性を示し、同時に毒性が低く、安全性が高く、将来薬となる可能性も高い。これに基づいて、本発明を完成するに至った。
【００３０】
（用語の定義）
本明細中の用語基の定義は、以下の通りである。
本明細書中で使用するとき、「アルキル基」とは、炭素数１〜１０個の飽和分枝状又は直鎖状のアルキル基を意味し、好ましくはアルキル基が炭素数２〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個の異なるアルキル基を含む。アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ヘプチル基が挙げられるがこれに限定されない。アルキル基は、１又は複数個の置換基で置換されてもよく、例えばハロゲン又はハロアルキル基で置換される。例えば、アルキル基は、１〜４個のフッ素原子又はフッ素化アルキル基で置換されることができるアルキル基である。
【００３１】
本明細書中で使用するとき、「シクロアルキル基」とは、脂環式構造を含む飽和アルキル基を意味し、例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。具体的実施形態において、前記シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられるがこれに限定されない。本明細書のシクロアルキル基は、非置換でも置換されていてもかまわない。１又は複数個のハロゲン原子、例えばフッ素原子で置換されることが挙られるがこれに限定されない。
【００３２】
本明細書中で使用するとき、「アミノ基」とは、構造式が「ＮＲｘＲｙ」の基を意味し、ここでＲｘ及びＲｙは独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキル基或いはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から選択されてもよい。具体的実施形態において、本明細書の「アミノ基」とは、ＮＨ２をいう。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましい実施形態において、ハロゲンは、塩素又はフッ素であり；より好ましくはフッ素である。
【００３４】
（本発明の化合物）
本発明者は、意外にも構造骨格が全く新たしい一連のチアゾール誘導体を発見し、それらの化合物が分子、細胞及び動物レベルの試験において、顕著なＤＨＯＤＨ阻害活性を示し、同時に毒性が低く、安全性が高く、将来薬となる可能性も高い。
【００３５】
具体的実施形態において、本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。
【００３６】
2019519604.tif 000013
（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンから選択され；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ここで、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨの時、Ｒ１は、Ｈではない。〕
【００３７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式IIで表される。
【００３８】
2019519604.tif 000014
（II）
〔式中、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２から選択され；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンから選択され；
Ｒ１及びＲ３は、上記で定義したとおりである。〕
【００３９】
更なる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；Ｒ９は、Ｈであり；又はＲ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましく；Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、ヒドロキシル、ＮＨ２から選択され、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；Ｒ９は、Ｈである。
【００４０】
上記化合物に基づいて、本発明は医薬組成物を更に提供し、前記組合物は治療的有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。
【００４１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機酸塩及び有機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びシュウ酸塩）及びアルカリ（例えば水酸化ナトリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタミン）及びＮ−メチルグルカミンからなる無機及び有機塩基の塩）が挙げられるがこれに限定されない。
【００４２】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、式Ｉで表されるＩ化合物のカルボキシル基がエステル化された化合物であり、式Ｉで表される化合物の置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基又はシクロアルキル基のエステル、
2019519604.tif 000015
基のエステル、
2019519604.tif 000016
基のエステルが挙げられるがこれに限定されなく、ここで前記置換がフェニル基、ハロゲンからなる基の置換より選択されることをいう。一般的に、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記Ａ１〜Ｂ１２からなる群より選択される。
【００４３】
2019519604.tif 000017
2019519604.tif 000018
【００４４】
皆のニーズは、各々違いが、当業者は本発明の医薬組成物内の各活性成分の至適投与量を確定できる。一般に本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に毎日経口投与し、投与量としては体重１ｋｇ当たり０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量である。ただし、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲を経口投与することが好ましい。例えば単位経口投与量は、０．０１〜５０ｍｇ程度を含み、好ましくは０．１〜１０ｍｇの範囲の本発明に係る化合物である。単位投与量は、１回又は数回投与してもよく、毎日１枚或いは数枚で、１枚当たり０．１〜５０ｍｇの範囲を含み、好適には０．２５〜１０ｍｇの本発明に係る化合物又はその溶媒和物である。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、様々な投与経路に適した製剤の形態として調製されることができ、経腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、くも膜下腔、頭蓋、鼻腔又は外用が挙げられるがこれに限定されない経路に投与するタイプとして調製して腫瘍及びその他の疾患を治療するために用いられる。投与量は、効果的に単一又は複数の病状を改善或いは消失できる薬用量である。特定疾病の治療について、有効量は疾患に関係する症状を改善又は幾つかの方式で軽減できる薬用量である。このような薬用量は、単一の投与量として施すことができ、若しくは有効な治療プログラムにより投与できる。投与量は、疾患を治癒できるかもしれないが、投与が通常疾患の症状を改善するためである。一般的に繰り返し投与して所要の症状改善を実現する。薬の投与量は、患者の年齢、健康及び体重、並行治療の種類、治療の頻度及び所要の治療的有用性によって決定する。
【００４６】
本発明の医薬品製剤は、本発明に係る化合物の治療効果が得られるならば、任意の哺乳動物に投与できる。それら哺乳動物において最も重要なのが人である。本発明の化合物又はその医薬組成物は、様々なＤＨＯＤＨ介在疾患の治療に用いらせることができる。本明細書において、ＤＨＯＤＨ介在疾患は、自己免疫疾患、臓器移植拒絶反応、細菌感染、寄生虫疾患或いは腫瘍である。具体的実施形態において、前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、又は乾癬である。
【００４７】
本発明の医薬品製剤は、例えば周知の方法、例えば、混合、顆粒化、打錠、溶解、凍結乾燥法によって製造することができる。経口投与製剤を製造する時、固形アジュバント及び活性化合物、研磨混合物を結合できる。需要又は必要な時、適量助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して、錠剤若しくは錠剤コアが得られる。
【００４８】
適したアジュバントは、特に充填剤であり、例えば糖類（例：乳糖又は蔗糖）、マンニトール又はソルビトールであり；繊維素製剤或いはリン酸カルシウム（例：リン酸三カルシウム或いはリン酸水素カルシウム）；及び結合剤、例えばデンプン糊であり、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはポリビニルピロリドンが挙げられる。必要がある場合、崩壊剤を増加でき、例えば上記に言及したデンプン及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸或いはその塩（例：アルギン酸ナトリウム）である。補助剤は、特に、フロー調整剤及び潤滑剤であり、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸塩類（例：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はポリエチレングリコール）である。必要がある場合、錠コアに胃液に耐性のある適切なコーティングを施すことができる。このため、糖類濃縮液を活用できる。これら溶液は、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適した有機溶媒或いは溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性のあるコーティングを調製するため、適切なセルロース溶液（例えば酢酸フタル酸セルロース或いはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）を使用できる。錠剤又は錠剤コアのコーティングに染料或いは色素を添加できる。例えば、識別のため又は活性成分の含量を特徴付けるための組み合わせである。
【００４９】
よって、本発明は、ＤＨＯＤＨ介在疾患の治療方法をさらに提供する。前記方法は、本発明に係る化合物又はそれを含む医薬組成物を要治療者に投与するステップを含む。
【００５０】
投与方法は、この分野において周知する様々な投与方法が挙げられるがこれに限定されず、患者の実際の状況に応じて決定できる。それら方法は、経腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、くも膜下腔、頭蓋、鼻腔又は外用が挙げられるがこれに限定されない経路に投与する。
【００５１】
本発明も本発明に係る化合物のＤＨＯＤＨ介在疾患治療薬の調製における使用も含む。
【００５２】
また、当業者であれば、この分野の公知常識及び本発明の内容に基づいて本発明の化合物がその中に含まれるカルボキシにより塩又はエステルを形成でき、従ってプロドラッグを形成できることを知り得る。
【００５３】
（本発明の利点）
１．  本発明は、初めて一連の構造が全く新しいチアゾール誘導体を発見した。
２．  本発明の化合物は、奏効率が高く、毒性が低いＤＨＯＤＨ阻害剤であることで、非常に重要な学術的価値及び実用的意義を持っている。
【００５４】
以下、具体的実施例を基に本発明の技術的手段について更に説明する。なお、本発明は、下記実施形態の記載により限定して解釈するべきでなく、本発明の原理及び技術的手段に基づいて用いられる様々実施方法が本発明の範囲に網羅される。下記実施例において、具体的条件を明記していない試験方法は、一般的に通常条件又はメーカから推奨される条件によるものとする。全ての百分率及び部は、特に説明がない限り重量による。
【実施例１】
【００５５】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１の調製
【００５６】
2019519604.tif 000019
【００５７】
＜２−メチルチオセミカルバジド（１−１）＞
メチルヒドラジン硫酸塩２．５ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ容量の一つ口フラスコに量り取り、エタノール１００ｍｌを添加し、撹拌しながらチオシアン酸アンモニウム１．６ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、７２時間反応させた後、反応液を室温まで冷却させ、吸引ろ過を行い、ろ液を回転蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって、第２次副生成物を分離し、白色粉末状固体を得た（収量０．６３ｇ、収率３４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ７．３６  （ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２Ｈ７Ｎ３Ｓ［Ｍ］＋１０５．０，ｆｏｕｎｄ１０５．０
【００５８】
２−メチル−１−（２−カルボキシベンジリデン）チオセミカルバジド（１−２）
化合物（１）８０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ容量の一つ口フラスコに量り取り、エタノール２０ｍｌを添加し、撹拌しながらベンズアルデヒドカルボン酸１１４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、原料の完全な転換まで反応をＴＬＣで監視し、反応液を室温まで冷却させ、溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２０：１）によって、白色粉末状固体を得た（収量１００ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ）  δ  １３．３６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３８．１，  ｆｏｕｎｄ  ２３８．１．
【００５９】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１の調製
化合物（２）１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ容量の一つ口フラスコに量り取り、エタノール１０ｍｌを添加し、撹拌しながら２’−クロロ−２−ブロモアセトフェノン６５μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）を加入し、還流まで昇温し、原料の完全な転換まで反応をＴＬＣで追跡し、反応液を室温まで冷却させ、溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２０：１）によって黄色粉末状固体を得た（収量１０６ｍｇ、収率６７．９％）。Ｍｐ．  ２１０．４−２１２．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）    δ  １３．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  -  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  -  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．      １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ，  ｐｐｍ）  δ  １６８．９８，  １６８．５７，  １４７．１１，  １３６．９４，  １３５．１７，  １３３．４２，  １３２．４８，  １３１．５１，  １３１．０９，  １３０．９８，  １３０．７５，  １３０．１６，  １２９．４５，  １２９．１９，  １２７．６３，  １２６．５１，  １１１．４１，  ３２．８８．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．０５７４，  ｆｏｕｎｄ  ３７２．０５７５．
【００６０】
類似した方法を用い、本発明者が対応の出発物質を利用して下記の化合物を合成した。
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−エチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール２
【００６１】
2019519604.tif 000020
Ｍｐ．  ２０３．３−２０４．１℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  -  ７．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  -  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  -  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．５６，  １６８．３６，  １４７．３４，  １３７．００，  １３５．４２，  １３３．５３，  １３２．５０，  １３１．５３，  １３１．１２，  １３０．９２，  １３０．７２，  １３０．２２，  １２９．４２，  １２９．１９，  １２７．６２，  １２６．６２，  １１１．２２，  ４０．３８，  １０．３３．    ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．０７３０，  ｆｏｕｎｄ  ３８６．０７２８．
【００６２】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−プロピル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール３
【００６３】
2019519604.tif 000021
Ｍｐ．  １７２．６−１７３．４℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．５４，  １６８．２２  １４６．９５，  １３６．６３，  １３４．９６，  １３３．１７，  １３２．１１，  １３１．１０，  １３０．７４，  １３０．５５，  １３０．３４，  １２９．８２，  １２９．０４，  １２８．８０，  １２７．２６，  １２６．０９，  １１０．７７，  ４６．３１，  １７．９８，  １１．１７．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．０８８７，  ｆｏｕｎｄ  ４００．０８７９．
【００６４】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−イソプロピル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール４
【００６５】
2019519604.tif 000022
Ｍｐ．  １８５．４−１８７．０℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．２２，  １６８．２１，  １４６．９０，  １３７．３２，  １３５．２３，  １３３．１４，  １３２．０７，  １３１．０６，  １３０．６４，  １３０．５８，  １３０．３９，  １２９．８８，  １２８．９７，  １２８．７８，  １２７．２８，  １２５．９１，  １１１．１２，  ４９．６１，  １８．０７，  １８．０７．  ＨＲＭＳ  （  ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．０８８７，  ｆｏｕｎｄ  ４００．０８８５  ．
【００６６】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−（２−ブチル）−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール５
【００６７】
2019519604.tif 000023
Ｍｐ．  １７０．５−１７０．６℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００−４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．６６，  １６８．１９，  １４６．９７，  １３７．０３，  １３５．２４，  １３３．１９，  １３２．１３，  １３１．０４，  １３０．６７，  １３０．５８，  １３０．３９，  １２９．７０，  １２８．９８，  １２８．７７，  １２７．２９，  １２５．９１，  １１１．０４，  ５５．６７，  ２５．２６，  １６．３３，  １１．１４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．１０４３，  ｆｏｕｎｄ  ４１４．１０２９．
【００６８】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−  ２−［１−（２−ペンチル）−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール６
【００６９】
2019519604.tif 000024
Ｍｐ．  １４６．７−１４７．０℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４−１．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．６８，  １６８．２０，  １４６．９８，  １３７．０４，  １３５．３０，  １３３．２０，  １３２．１４，  １３１．００，  １３０．６８，  １３０．５９，  １３０．４０，  １２９．６８，  １２８．９９，  １２７．３０，  １２５．９０，  １１１．０９，  ５３．８１，  ３４．２０，  １９．４６，  １６．４６，  １３．６０．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．１２００，  ｆｏｕｎｄ  ４２８．１１９３．
【００７０】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−ヒドロキシエチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール７
【００７１】
2019519604.tif 000025
Ｍｐ．  １８７．９−１８８．９℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．２４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．６４，  １６８．２３，  １４６．８７，  １３６．８９，  １３４．９１，  １３３．１５，  １３１．９９，  １３１．１９，  １３０．７１，  １３０．４６，  １３０．３２，  １３０．１６，  １２９．０４，  １２８．７９，  １２７．２２，  １２６．２８，  １１０．７８，  ５６．２４，  ４７．４６．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．０６７９，  ｆｏｕｎｄ  ４０２．０６７８．
【００７２】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール８
【００７３】
2019519604.tif 000026
Ｍｐ．  ２０９．３−２１０．７℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １４．０２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．３３，  １６７．１７，  １４６．７９，  １３８．３８，  １３５．０１，  １３２．９１，  １３１．１２，  １３０．７０，  １３０．３７，  １２９．１４，  １２８．５７，  １２８．２５，  １２８．２０，  １２７．２６，  １２７．０４，  １２５．１０，  １２２．４０，  １１１．５１，  ３２．６８．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌＦ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．０４４７，  ｆｏｕｎｄ  ４４０．０４３３．
【００７４】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（４−メチル−２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール９
【００７５】
2019519604.tif 000027
Ｍｐ．  ２３１．３−２３２．５℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．６０，  １６８．３５，  １４６．６８，  １３８．５４，  １３６．６４，  １３３．０３，  １３２．７０，  １３２．０７，  １３１．１１，  １３０．８６，  １３０．６７，  １３０．３４，  １２９．８３，  １２９．００，  １２７．２１，  １２６．０４，  １１０．８４，  ３２．３９，  ２０．６９．    ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．０７３０，  ｆｏｕｎｄ  ３８６．０７３８．
【００７６】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシ−４−フルオロベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１０
【００７７】
2019519604.tif 000028
Ｍｐ．  ２２８．６−２２９．７℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．２８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．５５，  １６８．０１，  １５９．７４  （ｄ，  １Ｊ  ＝  ２４９  Ｈｚ），  １４６．６７，  １３３．６８，  １３３．１０，  １３１．５０，  １３１．１２，  １３０．７２，  １３０．３２，  １３０．１０  （ｄ，  ３Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  １２９．０６，  １２７．２３，  １２５．５３  （ｄ，  ４Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  １２１．７５  （ｄ，  ２Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  １１８．７６  （ｄ，  ２Ｊ  ＝  ２２  Ｈｚ），  １１１．１３，  ３２．２８．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＦＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．０４７９，  ｆｏｕｎｄ  ３９０．０４７５．
【００７８】
（Ｅ）−５−メチル−４−フェニル−２−［１−メチル−２−（４−メチル−２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１１
【００７９】
2019519604.tif 000029
Ｍｐ．  ２４３．２−２４５．２℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．２４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．３５，  １６５．４０，  １４５．４３，  １３８．３３，  １３５．７６，  １３５．１６，  １３２．６８，  １３２．２２，  １３０．８６，  １２９．６２，  １２８．２４，  １２８．２４，  １２７．８５，  １２７．８５，  １２７．０６，  １２５．８９，  １１９．２７，  ３１．８５，  ２０．６８，  １２．２４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．１２７６，  ｆｏｕｎｄ  ３６６．１２７３．
【００８０】
（Ｅ）−５−メチル−４−フェニル−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１２
【００８１】
2019519604.tif 000030
Ｍｐ．  ２２２．７−２２４．９℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．２４，  １６５．３６，  １４５．４７，  １３５．６６，  １３５．１３，  １３４．９０，  １３１．９８，  １３０．５８，  １２９．７０，  １２８．５９，  １２８．２５，  １２８．２５，  １２７．８６，  １２７．８６，  １２７．０９，  １２５．９４，  １１９．４４，  ３１．９３，  １２．２４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−  ３５０．０９６３，  ｆｏｕｎｄ  ３５０．０９５１．
【００８２】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１３
【００８３】
2019519604.tif 000031
Ｍｐ．  ２０８．８−２０９．８℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．４６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．９８，  １６６．４６，  １４４．５６，  １３６．４６，  １３５．２９，  １３４．５４，  １３３．２５，  １３２．５０，  １３２．３１，  １３１．０５，  １３０．７２，  １３０．２６，  １３０．０１，  １２９．０９，  １２７．４９，  １２６．４２，  １２１．８５，  ３２．４６，  １２．１６．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．０７３０，  ｆｏｕｎｄ  ３８６．０７２７．
【００８４】
（Ｅ）−５−エチル−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−カルボキシベンジリデンヒドラジン−イル）チアゾール１４
【００８５】
2019519604.tif 000032
Ｍｐ．  ２２３．９−２２３．９℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １２．５７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  -  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６９．２８，  １６５．９２，  １４４．１４，  １４０．８４，  １３５．８９，  １３５．４６，  １３３．９９，  １３３．０３，  １３３．０２，  １３１．４６，  １３０．８１，  １３０．７３，  １３０．６０，  １２９．７３，  １２８．０９，  １２７．７３，  １２７．０１，  ２０．９９，  １７．２５．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．０７３０，  ｆｏｕｎｄ  ３８６．０７２９．
【００８６】
（Ｅ）−５−メチル−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−カルボキシベンジリデンヒドラジン−イル）チアゾール１５
【００８７】
2019519604.tif 000033
Ｍｐ．  ２１７．６−２１７．８℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ）  δ  １２．７（ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．７７（ｓ，１Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６２−７．５４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８１−７．３９７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．６５，  １６５．１８，  １４４．４９，  １４０．１６，  １３５．２５，  １３４．５６，  １３３．２１，  １３２．４６，  １３０．８３，  １３０．１４，  １３０．０３，  １２９．１１，  １２７．４５，  １２６．３７，  １１９．４９，  １２．１５．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．０５７４，  ｆｏｕｎｄ  ３７２．０５６９．
【００８８】
（Ｅ）−５−メチル−４−フェニル−２−（２−カカルボキシベンジリデンヒドラジン−イル）チアゾール１７
【００８９】
2019519604.tif 000034
Ｍｐ．  ２１５．９−２１６．０℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １２．７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．４３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．６６，  １６４．７２，  １４６．００，  １４０．０５，  １３５．６４，  １３５．２４，  １３２．３６，  １３０．８３，  １３０．１２，  １２９．０８，  １２８．７３，  １２８．７３，  １２８．３５，  １２８．３５，  １２７．５１，  １２６．３３，  １１７．６１，  １２．７４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．０９６３，  ｆｏｕｎｄ  ３３８．０９５４．
【００９０】
（Ｅ）−４−（２，５−二クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１９
【００９１】
2019519604.tif 000035
Ｍｐ．  ２６８．４−２６９．５℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．６８，  １６８．１５，  １４５．１３，  １３６．７９，  １３４．７０，  １３４．２１，  １３２．１４，  １３２．０６，  １３１．８５，  １３０．５９，  １３０．１７，  １２９．７６，  １２９．２０，  １２８．８４，  １２８．５８，  １２６．１３，  １１２．３１，  ３２．４９．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．０１８４，  ｆｏｕｎｄ  ４０６．０１８７．
【００９２】
（Ｅ）−４−フェニル−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール２０
【００９３】
2019519604.tif 000036
Ｍｐ．  ２０５．６−２０６．８℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６９．４５，  １６８．２０，  １５０．１８，  １３６．３５，  １３４．８０，  １３４．４９，  １３２．０７，  １３０．６０，  １２９．７１，  １２８．７６，  １２８．５６，  １２８．５６，  １２７．５９，  １２６．０９，  １２５．５４，  １２５．５４，  １０５．９７，  ３２．５１．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．０９６３，  ｆｏｕｎｄ  ３３８．０９６３．
【００９４】
（Ｅ）−４−（３−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール２１
【００９５】
2019519604.tif 000037
Ｍｐ．  ２４４．７−２４５．４℃．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６９．５７，  １６８．１８，  １４８．５６，  １３６．６４，  １３６．５０，  １３４．７２，  １３３．４８，  １３２．０６，  １３０．５９，  １３０．４４，  １２９．７６，  １２８．８１，  １２７．２８，  １２６．１２，  １２５．１６，  １２４．０５，  １０７．５６，  ３２．５２．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．０５７４，  ｆｏｕｎｄ  ３７２．０５７４．
【００９６】
（Ｅ）−５−メチル−４−（２−クロロフェニル）−  ２−［１−（２−ペンチル）−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール２２
【００９７】
2019519604.tif 000038
Ｍｐ．  ８９．９−９０．１℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １３．２９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０５−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２８−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）  δ  １６８．２３，  １６６．０６，  １４４．０８，  １３６．１４，  １３５．４６，  １３４．０９，  １３２．７９，  １３２．０９，  １３１．９３，  １３０．５８，  １２９．６４，  １２９．６０，  １２９．４８，  １２８．５６，  １２６．９５，  １２５．７３，  １２１．６２，  ５３．３９，  ３４．０１，  １９．４１，  １６．３５，  １３．５８，  １１．５２．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１３５６，  ｆｏｕｎｄ  ４４２．１３５４．
【００９８】
（Ｅ）−２−（（２−（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）亜ヒドラジノ）メチル）−６−フルオロ安息香酸（５８）
【００９９】
2019519604.tif 000039
融点：２１１．２−２１１．７  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，Ｊ２＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ  ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６７．５６，  １６６．１４，  １６０．５１，  １５８．０６，  １４７．６４，  １３８．２１，  １３８．１７，  １３３．９４，  １３３．８９，  １３３．６８，  １３１．５４，  １３１．２５，  １３０．８３，  １２９．５３，  １２７．７２，  １２２．０４，１１６．５１，  １１６．２９，  １０９．５８．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌＦ  ［Ｍ−Ｈ］−  ３７４．０１６６，  ｆｏｕｎｄ  ３７４．０１６４．  Ｐｕｒｉｔｙ：  ９７．０９％  （ｔＲ  １２．０５  ｍｉｎ）．
【０１００】
（Ａシリーズプロドラッグの合成）
＜１−（２−プロピリデン）チオセミカルバジド  １＞
【０１０１】
2019519604.tif 000040
【０１０２】
チオセミカルバジド（１０  ｇ，１０９．７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容量の三つ口口瓶に量り取り、無水エタノール２００ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらアセトン（８．１ｍＬ、１０９．７ｍｍｏｌ）、酢酸２ｍＬを加え、７８℃まで昇温する。反応過程中、ＴＬＣプレートで反応を検出し、４時間後反応が終了し、加熱を停止した。反応液を一晩静置すると、白色薄片状固体が析出し、吸引ろ過して粗生成物を得て、水で再結晶し、吸引ろ過して純粋な生成物を得た（収量１２．１ｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ９．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０３】
４−（２−クロロフェニル）−２−（２−プロピリデンヒドラジノ）チアゾール  ２
【０１０４】
2019519604.tif 000041
【０１０５】
化合物１（９ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール２００ｍＬを添加し、室温で撹拌しながら２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン（１７．６ｇ，７５．５ｍｍｏｌ）を加えると、すぐ７８℃まで昇温する。反応をＴＬＣで追跡や監視し、５時間後反応が終了し、加熱を停止し、反応液を室温になるまで静置し、黄色固体が析出し、吸引ろ過を行い、ろ過ケークをエタノールで再結晶し、静置して吸引ろ過し、乾燥後黄色粉末状固体を得た（収量１４．２ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０６】
４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドラジノチアゾール  ３
【０１０７】
2019519604.tif 000042
【０１０８】
化合物２（１０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール１３０ｍＬを添加し、８０％ヒドラジン水和物（５．３ｍＬ、１０７．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下で還流するまで加熱し、昇温過程中に大量の固体が析出し、反応を停止し、吸引ろ過して化合物３の粗生成物５ｇを得た。反応液を還流し続け、１２時間反応させた後反応を停止し、反応フラスコを冷蔵庫に一晩静置し、吸引ろ過して粗生成物２ｇを得、粗生成物をエタノールで再結晶して白色綿状固体を得た（収量５．１ｇ、収率６０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ）：  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ８Ｎ３ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２６．０１，  ｆｏｕｎｄ  ２２６．１０．
【０１０９】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−カルボキシベンジリデンホルミンヒドラジノ）チアゾール  Ａ
【０１１０】
2019519604.tif 000043
【０１１１】
ベンズアルデヒドカルボン酸（１５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量の一つ口フラスコに量り取り、化合物３（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、無水エタノール３０ｍＬを加え、触媒として３滴の酢酸を滴下し、窒素ガス雰囲気において、室温にて撹拌し、反応終了までＴＬＣで追跡し、反応液を熱いうちに速やかに吸引ろ過し、ろ過ケークを低温エタノールエタノールで３回リンスし、ろ過ケークを絞り、明るい黄色粉末状固体を得た（収量２５０ｍｇ、収率７０％）。融点：１９５−１９６  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ）：  δ  １３．３０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １２．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６８．１２，  １６７．２６，  １４０．２６，  １３５．０３，  １３４．５５，  １３３．２３，  １３１．９４，  １３１．４２，  １３１．０５，  １３０．７２，  １３０．３４，  １２９．８０，  １２９．０１，  １２８．８１，  １２７．２２，  １２５．９６，  １０９．２６．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５８．０４１７，  ｆｏｕｎｄ  ３５８．０４１９．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９６．８８  ％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ９．３４  ｍｉｎ．
【０１１２】
＜２−ホルミル安息香酸エチル  １ａ＞
【０１１３】
2019519604.tif 000044
【０１１４】
ベンズアルデヒドカルボン酸（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、炭酸セシウム（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらヨードエタン（４．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加温し、４時間反応し、反応終了までＴＬＣで監視し、加熱を停止し、反応フラスコに水２０ｍＬを加え、反応液をジクロロメタン及び水で３回抽出し、有機相を一体化させ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、吸引ろ過し、ろ液に同じ質量のシリカゲルを加えてロータリーエバポレーターにて乾固させ、カラムで精製して無色透明液体を得た（収量１．４ｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７９．０６，  ｆｏｕｎｄ  １７９．１０．
【０１１５】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−カルボキシエチルベンジリデンヒドラジノ）チアゾール  Ａ１
【０１１６】
2019519604.tif 000045
【０１１７】
化合物１ａ（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量の二つ口フラスコに量り取り、また化合物３（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を取って反応フラスコに加え、無水エタノール１５ｍＬを添加し、窒素ガス雰囲気下で、電磁撹拌して４時間反応させ、原料の反応完全をＴＬＣで検出し、反応液を吸引ろ過し、ろ過ケークをエタノールでリンスし、乾燥させると、ほぼ純粋な生成物２８０ｍｇを得て、カラムで精製した後明るい黄色固体粉末を得た（収量２２０ｍｇ、収率５７％）。融点：１７２−１７３  ℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ  ）：  δ  １３．３０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １２．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．９２，  １６．７０，  １４７．２６，  １４１．０３，  １３４．５５，  １３３．２３，  １３１．９４，  １３１．８２，  １３１．０６，  １３０．７０，  １３０．３４，  １２８．８０，  １２８．７４，  １２８．６０，  １２７．２２，  １２５．９６，  １０９．２６，  ６１．２３，  １４０１０．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．０７３０，  ｆｏｕｎｄ  ３８６．０７３１．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．８８  ％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １６．１４  ｍｉｎ．
【０１１８】
＜２−ホルミル安息香酸プロピル  ２ａ＞
【０１１９】
2019519604.tif 000046
【０１２０】
合成方法は、１ａと同じで、透明液体を得た（収量１．５ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １９３．０８，  ｆｏｕｎｄ  １９３．１０．
【０１２１】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−プロポキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ２
【０１２２】
2019519604.tif 000047
【０１２３】
合成方法は、Ａ１と同じで、淡黄色固体粉末を得た（収量１８０ｍｇ、収率５８％）。融点：１７０−１７１℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．６８，  １６７．０３，  １４７．６３，  １４０．１６，  １３４．９５，  １３３．６，  １３２．７１，  １３１．５３，  １３１．２２，  １３０．８５，  １３０．５９，  １２９．５２，  １２９．４，  １２９．３８，  １２７．７３，  １２６．７４，  １０９．３５，  ６７．０６，  ２１．９６，  １０．８７．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．０８０８，  ｆｏｕｎｄ  ４００．０８８８．  ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９６．９５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １２．４４  ｍｉｎ．
【０１２４】
＜２−ホルミル安息香酸プロピル  ３ａ  ＞
【０１２５】
2019519604.tif 000048
【０１２６】
合成方法は、１ａと同じで、黄色透明液体を得た（収量１．７ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １９３．０８，  ｆｏｕｎｄ  １９３．１０．
【０１２７】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ３
【０１２８】
2019519604.tif 000049
【０１２９】
合成方法は、Ａ１と同じで、黄褐色固体粉末を得た（収量２００ｍｇ、収率６０％）。融点：１５９−１６０℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ２０５．５５，  １６７．２１，  １６６．０４，  １４７．１４，  １３９．５９，  １３４．２８，  １３３．２０，  １３２．０７，  １３１．０２，  １３０．７２，  １３０．３５，  １３０．０７，  １２９．３５，  １２９．００，  １２８．８４，  １２７．２１，  １２６．１１，  １０８．８２，  ６８．８５，  ２１．５３．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．０８０８，  ｆｏｕｎｄ  ４００．０８６８．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９７．３５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １０．４４  ｍｉｎ．
【０１３０】
＜２−ホルミル安息香酸ブチル  ４ａ＞
【０１３１】
2019519604.tif 000050
【０１３２】
合成方法は、１ａと同じで、黄色清澄透明液体を得た（収量１．７ｇ、収率８６％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｈ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０７．０９，  ｆｏｕｎｄ  ２０７．１０．
【０１３３】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ブトキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ４
【０１３４】
2019519604.tif 000051
【０１３５】
合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量２１０ｍｇ、収率５５％）。融点：１４４−１４５℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｐ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｈ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．６８，  １６７．０２，  １４７．６３，  １４０．１６，  １３４．９５，  １３３．７０，  １３２．７０，  １３１．５３，  １３１．２２，  １３０．８５，  １３０．５８，  １２９．５２，  １２９．４０，  １２９．３７，  １２７．７３，  １２６．７７，  １０９．３５，  ６５．３２，  ３０．５７，  １９．２３，  １４．０９．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．０９６５，  ｆｏｕｎｄ  ４１４．１０４４．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９７．１５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １１．２３  ｍｉｎ．
【０１３６】
＜２−ホルミル安息香酸−２−ブチル  ５ａ＞
【０１３７】
2019519604.tif 000052
【０１３８】
合成方法は１ａと同じで、無色透明液体を得た（収量１．８ｇ，収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０７．０９，  ｆｏｕｎｄ  ２０７．１０．
【０１３９】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（２−ブトキシ）ベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ５
【０１４０】
2019519604.tif 000053
【０１４１】
合成方法は、Ａ１と同じで、淡黄色固体粉末を得た（収量１５０ｍｇ、収率５２％）。融点：１３７−１３８℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．７１，  １６６．６０，  １４７．６４，  １４０．０９，  １３４．８９，  １３３．７０，  １３２．６４，  １３１．５３，  １３１．２２，  １３０．８６，  １３０．５２，  １２９．７４，  １２９．５２，  １２９．３９，  １２７．７３，  １２６．６７，  １０９．３５，  ７３．６５，  ２８．６６，  １９．６５，  １０．０７．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．０９６５，  ｆｏｕｎｄ  ４１４．０９８８．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．０５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １１．１４  ｍｉｎ．
【０１４２】
＜２−ホルミル安息香酸ペンチル  ６ａ＞
【０１４３】
2019519604.tif 000054
【０１４４】
合成方法は、１ａと同じで、清澄液体を得た（収量１．６ｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  −  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  −  ０．８７  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２１．１１，  ｆｏｕｎｄ  ２２１．１０．
【０１４５】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ペントキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ６
【０１４６】
2019519604.tif 000055
【０１４７】
合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量１２０ｍｇ、収率５２％）。融点：９８−９９℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ６．１，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  −  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．６８，  １６７．０２，  １４７．６３，  １４０．１９，  １３４．９５，  １３３．７０，  １３２．６９，  １３１．５２，  １３１．２２，  １３０．８５，  １３０．５７，  １２９．５２，  １２９．４０，  １２９．３８，  １２７．７３，  １２６．８０，  １０９．３３，  ６５．６０，  ２８．２１，  ２８．１４，  ２２．２９，  １４．３４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．１１２１，  ｆｏｕｎｄ  ４２８．１２０１．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９９．５５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ７．７３  ｍｉｎ．
【０１４８】
＜２−ホルミル安息香酸ヘキシル  ７ａ＞
【０１４９】
2019519604.tif 000056
【０１５０】
合成方法は、１ａと同じで、無色透明液体を得た（収量１．９ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｐ，  ２Ｈ），  １．４３  −  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９０  −  ０．８３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３５．１３，  ｆｏｕｎｄ  ２３５．１０．
【０１５１】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ヘキシルオキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ７
【０１５２】
2019519604.tif 000057
【０１５３】
合成方法は、Ａ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１１０ｍｇ、収率５９％）。融点：９２−９３℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  １６７．５６，  １６６．９２，  １４７．５３，  １４０．１０，  １３４．８５，  １３３．６０，  １３２．５６，  １３１．４１，  １３１．１２，  １３０．７４，  １３０．４４，  １２９．３９，  １２９．３０，  １２９．２７，  １２７．６０，  １２６．７１，  １０９．２０，  ６５．５１，  ３１．２７，  ２８．３６，  ２５．５２，  ２２．３６，  １４．２２．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１２７８，  ｆｏｕｎｄ  ４４２．１３５５．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．６０％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １３．４１  ｍｉｎ．
【０１５４】
＜２−ホルミル安息香酸シクロヘキシル  ８ａ＞
【０１５５】
2019519604.tif 000058
【０１５６】
合成方法は、１ａと同じで、淡黄色透明液体を得た（収量１．８ｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５  −  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  -  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．２５  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３３．１１，  ｆｏｕｎｄ  ２３３．１０．
【０１５７】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−シクロヘキシルオキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ８
【０１５８】
2019519604.tif 000059
【０１５９】
合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量１３０ｍｇ、収率５０％）。融点：１５３−１５５℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．００  −  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  −  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．７２，  １６６．３７，  １４０．１０，  １３４．８４，  １３２．６２，  １３１．５２，  １３１．２２，  １３０．８６，  １３０．６０，  １２９．８０，  １２９．５２，  １２９．３９，  １２７．７３，  １２６．６７，  １０９．３４，  ７３．８５，  ３１．４４，  ２５．３４，  ２３．６９．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．１１２１，  ｆｏｕｎｄ  ４４０．１１０１．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．０３％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １３．０３  ｍｉｎ．
【０１６０】
＜２−ホルミル安息香酸ピバル酸メチルエステル  ９ａ＞
【０１６１】
2019519604.tif 000060
【０１６２】
ベンズアルデヒドカルボン酸（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、炭酸セシウム（４．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらピバル酸クロロメチル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加温し、２０時間反応させ、反応終了までＴＬＣで検出し、加熱を停止し、反応フラスコに水２０ｍＬを加え、反応液をジクロロメタン及び水で３回抽出し、有機相を一体化させ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、吸引ろ過を行い、ろ液に同じ質量のシリカゲルを加え、カラムで精製して清澄透明液体を得た（収量０．９ｇ、収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６５．０８，  ｆｏｕｎｄ  ２６５．１０．
【０１６３】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ピバル酸メトキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ９
【０１６４】
2019519604.tif 000061
【０１６５】
合成方法は、Ａ１と同じ、後処理で粗生成物を得た後、逆沈殿法（粗生成物は、適量酢酸エチルで完全に溶かし、電磁撹拌しながら石油エーテルを加え、迅速に撹拌し、固体が析出し、吸引ろ過すると、淡黄色粉末を得た（収量１８０ｍｇ、収率４９％）。融点：１１４−１１５℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  −  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．１３，  １６４．９１，  １３９．２３，  １３５．１９，  １３３．０４，  １３１．０４，  １３０．７３，  １３０．３５，  １３０．３１，  １２９．０４，  １２９．０２，  １２７．２４，  １２７．０６，  １２６．５１，  １０８．９６，  ８０．１３，  ３８．２６，  ２６．４７．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．１０２０，  ｆｏｕｎｄ  ４７２．１０９６．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９７．７９％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ９．６８  ｍｉｎ．
【０１６６】
＜２−ホルミル安息香酸イソプロピル炭酸メチルエステル  １０ａ＞
【０１６７】
2019519604.tif 000062
合成方法は、９ａと同じで、無色透明液体を得た（収量０．８ｇ、収率４５％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４Ｏ６  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋  ２８４．０８，  ｆｏｕｎｄ  ２８４．１０．
【０１６８】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−イソプロピル炭酸メトキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ１０
【０１６９】
2019519604.tif 000063
【０１７０】
合成方法は、Ａ９と同じで、黄色粉末を得た（収量１６０ｍｇ、収率５３％）。融点：１１０−１１１℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．６２，  １６５．３２，  １５３．２５，  １４７．６７，  １３９．７６，  １３５．８３，  １３３．６６，  １３１．５４，  １３１．２３，  １３１．０１，  １３０．８５，  １２９．５４，  １２９．４９，  １２７．７４，  １２７．３０，  １２６．９９，  １０９．４７，  ８３．０２，  ７３．２４，  ２１．８０  ．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．０８１２，  ｆｏｕｎｄ  ４７４．０８８９．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９９．２５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １２．７４  ｍｉｎ．
【０１７１】
＜２−ホルミル安息香酸ベンジル  １１ａ＞
【０１７２】
2019519604.tif 000064
【０１７３】
ベンズアルデヒドカルボン酸（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水トルエン２０ｍＬを添加し、外部氷浴により冷却し、電磁撹拌しながら塩化チオニル（１．７９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、氷浴を外し、三つ口フラスコからオイルパン内に移し、１１０℃まで加温し、還流して４時間反応させ、加熱を停止し、溶媒を回転乾燥させて黄色粘性液体を得て、直接１０ｍＬの無水ジクロロメタンで希釈してスタンバイにする。また１００ｍＬ容量の一つ口反応フラスコを取り、フラスコにベンジルアルコール（１．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン１５ｍＬを加え、冰塩浴下で１５分電磁撹拌し、塩化アシルのジクロロメタン溶液を一つ口反応フラスコに滴下し、氷浴中で３０分間反応を行った後、室温で反応させ、ＴＬＣで反応を検出し、反応終了後、反応液に水を加えて１０分間撹拌し、静置して二層に分かれたら、有機相を取り、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を一体化して乾燥させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムで精製して無色透明液体を得た（収量１．１ｇ、収率４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１２Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４１．０８，  ｆｏｕｎｄ  ２４１．１０．
【０１７４】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ベンジルオキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ１１
【０１７５】
2019519604.tif 000065
【０１７６】
合成方法は、Ａ１と同じで、黄褐色粉末を得た（収量８０ｍｇ、収率４６％）。融点：１６８−１６９℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４５  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  −  ７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６６．２０，  １４７．１４，  １３９．６１，  １３５．８６，  １３４．７２，  １３３．２０，  １３２．４１，  １３１．０４，  １３０．７３，  １３０．３５，  １３０．２１，  １２９．０１，  １２８．９２，  １２８．５１，  １２８．３７，  １２８．１６，  １２８．０８，  １２７．２２，  １２６．３５，  １０８．８７，  ６６．５９．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．０８０８，  ｆｏｕｎｄ  ４４８．０８８８．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．４５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １２．１４  ｍｉｎ．
【０１７７】
＜２−ホルミル安息香酸フェネチル  １２ａ＞
【０１７８】
2019519604.tif 000066
【０１７９】
合成方法は、９ａと同じで、透明液体を得た（収量２．５ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  −  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２７  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１４Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５５．０９，  ｆｏｕｎｄ  ２５５．１０．
【０１８０】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−フェネチルオキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ１２
【０１８１】
2019519604.tif 000067
【０１８２】
合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量１００ｍｇ、収率５１％）。融点：１１６−１１８℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３２  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６７．５８，  １６６．７４，  １４７．５５，  １４０．０３，  １３８．３０，  １３４．９３，  １３３．６１，  １３２．６６，  １３１．４３，  １３１．１３，  １３０．７５，  １３０．４５，  １２９．４１，  １２９．２４，  １２９．０３，  １２８．７８，  １２７．６２，  １２６．８０，  １２６．６７，  １０９．２５，  ６５．９８，  ３４．６１．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．０９６５，  ｆｏｕｎｄ  ４６２．１０４１．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．６０％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １２．２４  ｍｉｎ．
【０１８３】
＜２−ホルミルベンゾイル（Ｎ，Ｎ−二メチル）アミン  １３ａ＞
【０１８４】
2019519604.tif 000068
【０１８５】
ベンズアルデヒドカルボン酸（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水ジクロロメタン３０ｍＬを加え、無水ＤＭＦ４滴を滴下し、外部冰塩浴により冷却し、電磁撹拌しながら塩化オキサリル（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、氷浴を外し、さらに室温で２時間反応を行い、完全に反応することを検出し、溶媒を回転乾燥させて黄色粘性液体を得て、直接無水ジクロロメタン１０ｍＬで希釈してスタンバイにする。また１００  ｍＬ容量の一つ口反応フラスコを取り、フラスコにジメチルアミン（０．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン１０ｍＬを加え、氷浴下で１５分間電磁撹拌し、新たに調製した塩化アシルのジクロロメタン溶液を等圧滴下ロートで反応フラスコに少量ずつ加え、氷浴中で３０分間反応を行った後、室温で反応させ、ポイントプレートで反応を検出し、反応終了後、反応液に水を加えて１０分間撹拌し、静置して二層に分かれたら、有機相を取り、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を一体化して乾燥させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムで精製して無色透明液体を得た（収量０．５ｇ、収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ９．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７８．０８，  ｆｏｕｎｄ  １７８．１０．
【０１８６】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｎ，Ｎ−二メチル）ベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾール  Ａ１３
【０１８７】
2019519604.tif 000069
合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量８０ｍｇ、収率３１％）。融点：１８１−１８２℃．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １２．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６９．３３，  １６７．３６，  １４７．５１，  １３９．２４，  １３６．３４，  １３３．５９，  １３１．４２，  １３１．１２，  １３０．９２，  １３０．７４，  １２９．４７，  １２９．４１，  １２９．３２，  １２７．６１，  １２７．１９，  １２６．０２，  １０９．１９，  ３８．５０，  ３４．６４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４ＯＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８５．０８１２，  ｆｏｕｎｄ  ３８５．０８０２．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９６．１３％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ４．１８  ｍｉｎ．
【０１８８】
（Ｂシリーズプロドラッグの合成）
＜２−メチルチオセミカルバジド  ４＞
【０１８９】
2019519604.tif 000070
【０１９０】
メチルヒドラジン硫酸塩（１２．５ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール３５０ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらチオシアン酸アンモニウム（８ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を加え、還流まで昇温し、反応過程中にＴＬＣで検出し、４８時間反応を行った後、反応を停止させ、室温まで冷却し、吸引ろ過を行い，ろ液をロータリーエバポレーターにて乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び割合：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１ｖ／ｖ）を通じて分離させて白色粉末状固体を得た（収量２．２ｇ、収率２４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２Ｈ７Ｎ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １０６．０４，  ｆｏｕｎｄ  １０６．１０．
【０１９１】
＜２−メチル−１−（２−カルボキシベンジリデン）チオセミカルバジド  ５＞
【０１９２】
2019519604.tif 000071
【０１９３】
化合物４（６００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール１５０ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらｏ−ホルミル安息香酸（８５５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、還流まで昇温し、反応中にＴＬＣで検出し、４時間反応を行った後、反応が終了し、加熱を停止させ、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルを加えて溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び比率：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１、ｖ／ｖ）を通じて分離させて白色粉末状固体を得た（収量７００ｍｇ、収率５１．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １３．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２Ｈ７Ｎ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３８．０６，  ｆｏｕｎｄ  ２３８．１０．
【０１９４】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ
【０１９５】
2019519604.tif 000072
【０１９６】
化合物５（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール８０ｍＬを添加し、電磁撹拌しながら２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン（０．４６ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、反応をＴＬＣで検出し、４時間後反応が終了し、加熱を停止させ、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルを加えて溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び割合：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１、ｖ／ｖ）を通じて分離させて黄色粉末状固体を得た（収量５４０ｍｇ、収率４９％。融点：２１０−２１１℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １３．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ，  ｐｐｍ）：  δ  １６８．９６，  １６８．５０，  １４７．２２，  １３６．９１，  １３５．２１，  １３３．４０，  １３２．４６，  １３１．５０，  １３１．０２，  １３０．８８，  １３０．５５，  １３０．１４，  １２９．４６，  １２９．１８，  １２７．６２，  １２６．５０，  １１１．４３，  ３２．９０．    ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．０５７４，  ｆｏｕｎｄ  ３７２．０５７３．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．１５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ９．４６  ｍｉｎ．
【０１９７】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−エトキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ１
【０１９８】
2019519604.tif 000073
【０１９９】
化合物Ｂ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量の二つ口フラスコに量り取り、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬを加え、電磁撹拌しながらヨードエタン（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加温し、反応過程中にＴＬＣで検出し、原料が完全に反応させるまで５時間反応させた後、加熱を停止させ、反応フラスコに水２０ｍＬを加え、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で反応液を抽出し、静置して二層に分かれたら、有機相を取り、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を一体化して乾燥させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムで精製して黄色粉末固体を得た（収量１２０ｍｇ、収率５８％）。融点：１０９−１１０℃．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６８．５１，  １６６．５８，  １４６．７２，  １３６．１９，  １３４．５５，  １３３．００，  １３２．３２，  １３１．１２，  １３０．６９，  １３０．３６，  １３０．３６，  １２９．０８，  １２９．０６，  １２８．８８，  １２７．２５，  １２６．３６，  １１１．１０，  ６１．１６，  ３２．５５，  １４．０４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．０８０８，  ｆｏｕｎｄ  ４００．０８８６．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．６５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １６．４４  ｍｉｎ．
【０２００】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−プロポキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ２
【０２０１】
2019519604.tif 000074
【０２０２】
合成方法は、Ｂ１と同じで、黄色粉末固体を得た（収量１００ｍｇ、収率５１％）。融点：９６−９７℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６９．００，  １６７．１４，  １４７．２２，  １３６．６５，  １３５．１１，  １３３．４９，  １３２．８４，  １３１．６２，  １３１．１９，  １３０．８７，  １３０．８１，  １２９．５９，  １２９．５３，  １２９．４２，  １２７．７６，  １２６．９４，  １１１．６１，  ６７．０９，  ３３．０５，  ２１．９９，  １０．８９．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．０９６５，  ｆｏｕｎｄ  ４１４．１０４２．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９９．７５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １５．４４  ｍｉｎ．
【０２０３】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−イソプロポキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ３
【０２０４】
2019519604.tif 000075
【０２０５】
合成方法は、Ｂ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１４０ｍｇ、収率５７％）。融点：１２８−１３０℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ    （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６８．５２，  １６６．０９，  １４６．７３，  １３６．１１，  １３４．４５，  １３３．０１，  １３２．２４，  １３１．１２，  １３０．７０，  １３０．３６，  １２９．４３，  １２９．０８，  １２８．８７，  １２７．２５，  １２６．２７，  １１１．１０，  ６８．７５，  ３２．５４，  ２１．５９．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．０９６５，  ｆｏｕｎｄ  ４１４．０９５５．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９９．６５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １２．４４  ｍｉｎ．
【０２０６】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−ブトキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ４
【０２０７】
2019519604.tif 000076
【０２０８】
合成方法は、Ｂ１と同じで、黄色粉末固体を得た（収量１９０ｍｇ、収率６１％）。融点：１３５−１３６℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｐ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｈ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６８．９８，  １６７．１４，  １４７．２１，  １３６．６２，  １３５．１１，  １３３．４９，  １３２．８１，  １３１．６２，  １３１．１８，  １３０．８６，  １３０．８０，  １２９．５８，  １２９．５０，  １２９．４０，  １２７．７５，  １２６．９５，  １１１．６０，  ６５．３３，  ３３．０３，  ３０．６０，  １９．２６，  １４．０６．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．１１２１，  ｆｏｕｎｄ  ４２８．１１３１．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．６５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ２０．４４  ｍｉｎ．
【０２０９】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−（２−ブトキシ）ホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ５
【０２１０】
2019519604.tif 000077
【０２１１】
合成方法は、Ｂ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１６０ｍｇ、収率５６％）。融点：１３１−１３２℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６９．０２，  １６６．６８，  １４７．２２，  １３６．５７，  １３５．０４，  １３３．４９，  １３２．８０，  １３１．６２，  １３１．１９，  １３０．８７，  １３０．７９，  １２９．８１，  １２９．６０，  １２９．４３，  １２７．７６，  １２６．８４，  １１１．６２，  ７３．５７，  ３３．０４，  ２８．７１，  １９．６６，  １０．０４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．１１２１，  ｆｏｕｎｄ  ４２８．１１３１．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．９５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １１．４２  ｍｉｎ．
【０２１２】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−ペントキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ６
【０２１３】
2019519604.tif 000078
【０２１４】
合成方法は、Ｂ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１３０ｍｇ、収率５５％）。融点：１１７−１１８℃．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６８．９９，  １６７．１８，  １４７．２２，  １３６．６９，  １３５．０８，  １３３．５０，  １３２．８０，  １３１．６２，  １３１．１９，  １３０．８７，  １３０．７７，  １２９．６０，  １２９．５７，  １２９．４２，  １２７．７６，  １２７．０１，  １１１．６０，  ６５．６４，  ３３．０５，  ２８．２６，  ２８．１９，  ２２．２８，  １４．３３．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１２７８，  ｆｏｕｎｄ  ４４２．１２６５．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９８．２１  ％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ２２．１０  ｍｉｎ．
【０２１５】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−ヘキシルオキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ７
【０２１６】
2019519604.tif 000079
【０２１７】
合成方法は、Ｂ１と同じで、浅黄色粉末を得た（収量１７０ｍｇ、収率４９％）。融点：８８−８９℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  −  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８８  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ２３７．５２，  ２３５．４９，  １５８．２５，  １４５．８１，  １３２．６９，  １３１．５１，  １３１．３５，  １３１．０７，  １３０．７６，  １２９．４８，  １２９．３１，  １２７．６５，  １２６．９４，  １２５．３２，  １２４．３７，  ９１．９１，  ６５．５５，  ３２．９４，  ３１．２７，  ２８．４１，  ２５．５８，  ２２．３８，  １４．２４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１４３４，  ｆｏｕｎｄ  ４５６．１４１０．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９７．５５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １３．１２  ｍｉｎ．
【０２１８】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−シクロヘキシルオキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ８
【０２１９】
2019519604.tif 000080
【０２２０】
合成方法は、Ｂ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１３０ｍｇ、収率５３％）。融点：１３４−１３６℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  -  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  −  １．２９  （ｍ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６９．０２，  １６６．４４，  １４７．２２，  １３６．６５，  １３５．０３，  １３３．５０，  １３２．８１，  １３１．６２，  １３１．２０，  １３０．８７，  １２９．８９，  １２９．６１，  １２９．４３，  １２７．７７，  １２６．８２，  １１１．６２，  ７３．７８，  ３３．０６，  ３１．５１，  ２５．３２，  ２３．６９．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．１２７８，  ｆｏｕｎｄ  ４５４．１２９４．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９７．３２％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １１．５３  ｍｉｎ．
【０２２１】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−フェネチルオキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ９
【０２２２】
2019519604.tif 000081
【０２２３】
合成方法がＢ１と同じであり、相違点は等モル量のヨウ化カリウムを加えて黄色粉末を得たことである（収量１００ｍｇ、収率４６％）。融点：１２５−１２６℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２６  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６８．８８，  １６６．８９，  １４７．１３，  １３８．３４，  １３６．４５，  １３５．０３，  １３３．４２，  １３２．７７，  １３１．５２，  １３１．１０，  １３０．７６，  １３０．６０，  １２９．４９，  １２９．２４，  １２８．７７，  １２７．６５，  １２６．９０，  １２６．８０，  １１１．４９，  ６５．９５，  ３４．６７，  ３２．９２．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．１１２１，  ｆｏｕｎｄ  ４７６．１２０１．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９９．０１％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ９．７５  ｍｉｎ．
【０２２４】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−ピバル酸メトキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ１０
【０２２５】
2019519604.tif 000082
【０２２６】
合成方法は、Ｂ９と同じで、明るい黄色粉末を得た（収量１２０ｍｇ、収率５７％）。融点：１２６−１２７℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １７６．９１，  １６８．９４，  １６５．７４，  １４７．２４，  １３６．１７，  １３５．５６，  １３３．６０，  １３３．４８，  １３１．６４，  １３１．２０，  １３０．９７，  １３０．８７，  １２９．６２，  １２９．５６，  １２８．０４，  １２７．７７，  １２７．１８，  １１１．７３，  ８９．１４，  ８０．７９，  ３３．０７，  ２６．９６．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．１１７６，  ｆｏｕｎｄ  ４８６．１２５６．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９７．６４  ％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  １３．１５  ｍｉｎ．
【０２２７】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−イソプロピル炭酸メトキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ１１
【０２２８】
2019519604.tif 000083
【０２２９】
合成方法は、Ｂ９と同じで、黄色蛍光粉末を得た（収量９０ｍｇ、収率５４％）。融点：１２２−１２３℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０７  −  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６９．０３，  １６５．２２，  １５３．３６，  １４７．３０，  １３６．６７，  １３４．７５，  １３３．４３，  １３３．１３，  １３１．７２，  １３１．２１，  １３１．１２，  １３０．３９，  １２８．３６，  １２８．３１，  １２６．８６，  １２６．７１，  １２６．３８，  １１０．６８，  ８２．１１，  ７３．１８，  ３２．６７，  ２１．５７．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．０９６９，  ｆｏｕｎｄ  ４８８．１０４６．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９５．６５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ６．７７  ｍｉｎ．
【０２３０】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−（クロロホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  １２ｂ
【０２３１】
2019519604.tif 000084
【０２３２】
化合物Ｂ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量の二つ口フラスコに量り取り、ジクロロメタン１０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｄを添加し、氷浴中で１０分間撹拌し、塩化オキサリル（０．１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、反応フラスコに少量ずつ加えた。３０分間氷浴を続け、氷浴を外し、室温で２時間反応させ、反応を検出し、反応液を小試験管に取り、メタノールを加えて震盪した後水及び酢酸エチルを添加し、静置して二層に分かれたら上層の有機相を取り、ポイントプレート（点板）により原料のポイントが基本に消えたことを発見した。塩化アシルの調製に成功したことを示している。反応液溶剤をロータリーエバポレーターにて乾固させて黄色液体を得た。直接次工程の反応に用いた。
【０２３３】
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−（（Ｎ，Ｎ−二メチル）ホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール  Ｂ１２
【０２３４】
2019519604.tif 000085
【０２３５】
５０ｍＬ容量の一つ口反応フラスコを取り、フラスコにジメチルアミン（２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン１０ｍＬを添加し、氷浴中で１５分間電磁撹拌し、新たに調製した塩化アシルジクロロメタン溶液を反応フラスコに少量ずつ加え、氷浴中で３０分間反応を行った後、室温で１０時間反応させ、ＴＬＣで反応を検出し、反応終了後、反応液に水及びジクロロメタン各５ｍＬを加え、１０分間撹拌し、静置して二層に分かれたら上層の有機相を取り、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を一体化して乾燥させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムで精製して灰白色固体粉末を得た（収量５０ｍｇ、収率２５％）。融点：１６０−１６１℃．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．２９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  １６９．５７，  １６８．９１，  １４７．１４，  １３６．３０，  １３５．６５，  １３３．５２，  １３１．６２，  １３１．３４，  １３１．１９，  １３０．８６，  １２９．５８，  １２９．４６，  １２７．７６，  １２７．５９，  １２７．２２，  １１１．５９，  ３８．６２，  ３４．９０，  ３２．９５．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４ＯＳＣｌ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９９．０９６８，  ｆｏｕｎｄ  ３９９．１０４８．  ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：  ９９．７５％，  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ＝  ４．６１  ｍｉｎ．
【実施例２】
【０２３６】
（ｈｓＤＨＯＤＨタンパク質の培養及び精製）
タンパク質の培養：従来の方法、例えばＳａｍｂｒｏｏｋ等による。分子クローニング：特許文献１内で記載されている条件。ＧｅｎＢａｎｋ内のｈｓＤＨＯＤＨ遺伝子配列に基づきｈｓＤＨＯＤＨタンパク質を得た。
【０２３７】
配列が正しい組換えプラスミドｐＥＴ−１９ｂ−ＤＨＯＤＨをＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテントに形質転換し、アンピシリンを含有するＬＢプレート上に塗布して培養し、ランダムで菌種を選択し１００μＭアンピシリンを含有するＬＢ培地内に接種し、３７℃、２３０ｒｐｍで一晩振とう培養した。１：２００の割合に従い５００ｍＬの１００μＬアンピシリンを含有するＬＢ培地内に接種し３７℃、２３０ｒｐｍで拡大培養した。菌体のＯＤ値が０．８−１に達してから培地内にＩＰＴＧを加え、ＩＰＤＧの最終濃度を０．５ｍＭにさせ、２５℃で一晩発現を誘導した。４℃、４０００ｒｍｐで遠心して誘導後菌体を収集し、脱イオン水で洗浄した後再度遠心力で集菌して沈殿して、−８０℃で保存した。
【０２３８】
タンパク質の精製は、溶解液で菌体を再懸濁し、溶解液内に５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭのイミダゾール、１０％のグリセロール、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含み、また少量の大豆タンパク質酵素阻害剤を加え、均一化処理後の超音波で破砕された菌体を再懸濁した。破砕液で３０ｍｉｎ遠心し、上清及び沈殿物を取ってタンパク質の電気泳動させることで、タンパク質の存在形態を確認した。上清液をＮｉ−ＮＴＡカラム内に加え、通過液体を収集し、そして２０ｍＭイミダゾールを含む溶解液で樹脂を３〜４回洗い、最後に３００ｍＭイミダゾールを含む溶解液で溶出し、溶出されたタンパク質液を収集した。上記１０μＬのタンパク質サンプルを取ってＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動を行い、標的タンパク質の含量を測定した。最後に、溶出されたタンパク質液を透析液中で透析することで、イミダゾールを除去すると、純粋なタンパク質を得た。
【０２３９】
（化合物の酵素活性度テスト方法）
酵素活性度テストの原理としては、まずジヒドロオロット酸（Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ、ＤＨＯ）がＤＨＯＤＨの触媒において酸化脱水素してオロチン酸（Ｏｒｏｔａｔｅ、ＯＡ）を生成し、同時にフラビンモノヌクレオチド（Ｆｌａｖｉｎ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＦＭＮ）と伴い２Ｈ＋及び２ｅ−を受容して還元型フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ２）に還元し；その後補酵素Ｑ（ＣＯＱ）を水素受容体としてＦＭＮＨ２の電子とプロトンを受容して還元型補酵素Ｑ（ＣＯＱＨ２）に還元し、還元型補酵素Ｑは電子を色原性基質のジクロロインドフェノールナトリウム（ＤＣＩＰ）に伝達し、最終的にＤＣＩＰが還元された。ＤＣＩＰは６００ｎｍ部位に最大の吸収があり、還元状態のＤＣＩＰが６００ｎｍ部位で吸収されない。吸光度の弱くなる程度により基質ＤＨＯが酸化される程度を判断できた。単位時間内の基質ＤＨＯは、酸化される程度が酵素反応の初速度である。阻害剤を加えた後、酵素反応の初速度が下がった。
【０２４０】
精製後のＤＨＯＤＨを活性測定緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）で１０ｎＭまで希釈し、補酵素Ｑ及びＤＣＩＰを加え、その最終濃度を各々１００μＭ及び１２０μＭにさせ、均一に混合した後で９６ウェルプレートを加え、室温で５分間インキュベートし、基質ＤＨＯを加えて反応を開始し、ＤＨＯの最終濃度を５００μＭにした。ＢｉｏＴｅｋプレートリーダーにより６００ｎｍ部位で吸光値を読み取り、３０秒毎に1回読み取り、６分間継続した。阻害剤の活性テストは、上記反応系内に濃度の異なる阻害剤を加えることであり、阻害剤添加前の酵素反応の初速度がＶ０であり、阻害剤添加後の酵素反応の初速度がＶｉであり、化合物の阻害率は、下式で計算した。化合物ＩＣ５０の計算は、Ｏｒｉｇｉｎ８．０により少なくとも８個濃度下の阻害率をテストした。実験過程ではＢｒｅｑｕｉｎａｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ試薬会社から購入）を陽性対照として使用し、毎回実験が少なくとも３つの並行実験を設けた。結果を下表に整理した。
【０２４１】
式（１−Ｖｉ／Ｖ０）×１００％
【０２４２】
2019519604.tif 000086
【０２４３】
同様に、本発明に係る化合物の薬学的に許容されるエステルのテスト結果は、下表に示される。
【０２４４】
2019519604.tif 000087
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【０２４５】
（結論）
酵素活性度で行った本発明に係る化合物の活性検出結果からも分かるように、本発明の化合物は極めて優れたＤＨＯＤＨを阻害する活性を持ち、その中の幾つか化合物のＤＨＯＤＨを阻害するＩＣ５０値が１〜１０  ｎＭレベルに達している。
【０２４６】
よって、本発明の化合物は、毒性が低く、安全性が高い新規ＤＨＯＤＨ阻害剤になる見通しを有する。
【実施例３】
【０２４７】
化合物１のリウマチ性関節炎モデルに対する薬力学評価
１．１動物をグループに分ける
【０２４８】
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【０２４９】
１．２溶液の調製
本実験に選択された動物モデルは、Ｗｉｓｔａｒラットで確立したII型コラーゲン誘導関節炎の動物モデル（ＣＩＡ）である。実験０日目と７日目にラットに対しウシのII型コラーゲン（Ｂｏｖｉｎｅ II  Ｃｏｌｌｇｅｎ、ＣII）及び不完全フロイントアジュバント（Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ、ＩＦＡ）の混合溶液を皮下注射して、関節炎ラットモデルを確立した。
【０２５０】
化合物１の有効性とテスト部分について、化合物１と陽性対照用製剤のメトトレキサートをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及び生理塩水の体積比１：１０：９で構成された溶剤系内に均一に溶かした。
【０２５１】
１．３スケジュールは、図１を参照のこと。
【０２５２】
１．４  実験結果
１．４．１．関節炎評価指標
ラットへの投与期間（実験の０日目〜２７日目）において、3日毎に１回ラット体重を量り、その成長状況を観察した。ラットの関節に腫脹発症が開始した後，２日毎に１回関節腫脹程度を評点し、具体的な評点基準は表Ｂの通りとする。
【０２５３】
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【０２５４】
前爪の炎症発生率が比較的低く、後爪の腫脹が容易に発生し、かつ腫脹程度が更に著しいため、両足の後爪の評点の総和でラット関節炎発症状況を評価し、最大評点の総和が８点であった。
【０２５５】
１．４．２．  化合物１は、ＣＩＡラットの体重及び関節腫脹程度に対する影響
本実験では、Ｗｉｓｔａｒラットを選択してＣＩＡ動物モデルを構築し、２８日目に関節を取り、その後の固定、パラフィン包埋、切片、染色及び組織病理学の観察等の実験を進めた。実験結果は、次の通りであった。
【０２５６】
実験期間、対照群のラット体重が継続して増えた。モデル群に比べると、モデル群のラットの体重増加が略スローとなった。化合物１及びメトトレキサートを投与すると、ラット状態及びゆっくりと体重増加状況（図２Ａ）を改善できる。
【０２５７】
実験１０日目、すなわち、免疫強化後の３日目であり、モデル群ラットが続々と発症し始め、実験約１８日からモデル群ラット関節の腫脹が最も著しくなり、この後病状も落ち着いてきた。陽性対照用製剤のメトトレキサート（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与するとラットの関節腫脹程度の評点が明らかに引き下げるとができ、化合物１（５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットは、モデル群に比べると、関節の腫脹程度も明らかに弱まり、特に、高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した時の腫脹の減弱が更に明らかとなり、２８日目の時、高用量群と陽性対照用製剤組の関節腫脹程度の評点が非常に近い（図２Ｂ）。
【０２５８】
図２Ｃは、実験２８日目の時の各異なる実験群内の代表的なラット足部の写真である。図２Ｃ内からも分かるモデル群ラットの足部の腫脹が最も著しく、陽性対照用製剤と濃度の異なる２個の化合物１を投与した後、足部腫脹の程度に均しく改善が見られ、かつ高用量の化合物１の改善効果は、低用量に比べ更に明らかであった。
【０２５９】
以上の体重増加傾向及び関節腫脹程度評点の結果によると、化合物１は、非常に強いＣＩＡ動物モデル関節腫脹の改善作用を持っていることを示している。
【０２６０】
１．４．３．  化合物１のＣＩＡラット組織病理学に対する影響
化合物１の関節炎ラット組織病理学に対する影響結果を図３に示し、モデル組ラット関節組織内に顕著な炎症性細胞浸潤の現象があり、同時に重篤な軟骨損傷及び骨侵食を伴った。化合物１を投与したラットの当該群の組織病理学特徴が明らかに軽減し、かつ用量が比較的高い群の改善が更に明らかとなり、これは化合物１が顕著な抗関節炎作用を持ち、かつ当該作用が一定の用量依存関係を有することを示している。
【０２６１】
１．５  おわりに
実験は、ＷｉｓｔａｒラットでII型コラーゲン誘導関節炎の動物モデルを確立し、ＤＨＯＤＨ阻害剤の化合物１の関節炎に対する治療効果について実験を行なった。結果は、関節炎モデルを確立すると共に化合物１を投与して治療した後、確立したモデル群に起きた体重減少状況を改善でき、ラット関節腫脹を軽減させることができることを示している。
【０２６２】
また、組織切片の結果でも化合物１を投与して治療したラット滑膜の増殖及び炎症細胞浸潤現象は、モデル群に比べても非常に大きな改善があったことを示した。
【０２６３】
以上の結果では、化合物１は抗炎症作用を持ち、ＲＡ治療の比較的潜在力のある化合物であり、かつ一定の用量依存関係を持つことを示している。
【０２６４】
本発明で言及された全ての文献は、本願内に参考として組み込まれ、各文献が参考として個々に組み込まれる。また本発明の上記説明内容を閲覧した後、当業者は本発明につい様々な変更又は修正を行うことができ、そられ均等範囲内の変化が同様に本願に添付される特許請求の範囲に限定される範囲に網羅される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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