(57)【要約】  本明細書には、ＭＡＧＬ阻害剤である１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、その結晶形態、薬学的に許容可能な塩、及び溶媒和物が記載される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態、或いはその薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。
【請求項２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートは遊離塩基である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート遊離塩基の結晶形態は、以下の特性：
（ａ）図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．８°２−シータ、１２．０°２−シータ、１８．５°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．６°２−シータ、及び２１．２°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図３に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約８０℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図６に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｇ）約１７３５ｃｍ−１、１４２７ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８２ｃｍ−１及び８８８ｃｍ−１のピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｈ）非吸湿性；又は
（ｉ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを持つ、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
結晶形態は、図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
結晶形態は、７．８°２−シータ、１２．０°２−シータ、１８．５°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．６°２−シータ、及び２１．２°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項６】
結晶形態は図２に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項７】
結晶形態は、図３に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項８】
結晶形態は、約８０℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項９】
結晶形態は、図６に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１０】
結晶形態は、約１７３５ｃｍ−１、１４２７ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８２ｃｍ−１及び８８８ｃｍ−１でのピークを備える赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１１】
結晶形態は非吸湿性である、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１２】
結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１３】
結晶形態は、アセトン、アセトン／水、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メタノール／水、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−プロパノール、２−プロパノール／水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、１−ブタノール、２−エトキシエタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、ベンゾニトリル、クロロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン又はｔｅｒｔ−アミルアルコールから得られる、請求項３乃至１２の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項１４】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、一塩酸塩、ビス塩酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、又はメシル酸塩；又はその溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１５】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩、又はその溶媒和物である、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート一塩酸塩の結晶形態は、以下の特性：
（ａ）図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．４°２−シータ、１４．９°２−シータ、１６．９°２−シータ、１８．４°２−シータ、及び２０．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図１１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１８２℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；又は
（ｇ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する形態１である、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項１７】
結晶形態は、図９に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
結晶形態は、６．４°２−シータ、１４．９°２−シータ、１６．９°２−シータ、１８．４°２−シータ、及び２０．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１９】
結晶形態は、図１０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２０】
結晶形態は、図１１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２１】
結晶形態は、約１８２℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２２】
結晶形態は非吸湿性である、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２３】
結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）を有することを特徴とする、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２４】
結晶形態は、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又は２−プロパノールから得られる、請求項１６乃至２３の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項２５】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート一塩酸塩の結晶形態は、以下の特性：
（ａ）図２８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）８．６°２−シータ、１４．３°２−シータ、１５．６°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．８°２−シータ、及び２０．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２６に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図２７に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約２０１℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図２９に示されるものとほぼ同様の赤外線スペクトル；
（ｇ）約１７２９ｃｍ−１、１４２６ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８４ｃｍ−１及び９０７ｃｍ−１のピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｈ）非吸湿性；又は
（ｉ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを有する形態２である、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項２６】
結晶形態は、図２８に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項２７】
結晶形態は、８．６°２−シータ、１４．３°２−シータ、１５．６°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．８°２−シータ、及び２０．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項２８】
結晶形態は、図２６に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項２９】
結晶形態は、図２７に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項３０】
結晶形態は、約１８２℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項３１】
結晶形態は、図２９に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項３２】
結晶形態は、約１７２９ｃｍ−１、１４２６ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８４ｃｍ−１及び９０７ｃｍ−１のピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項３３】
結晶形態は非吸湿性である、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項３４】
結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を有することを特徴とする、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項３５】
結晶形態は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、２−エトキシエタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、又はｔｅｒｔ−アミルアルコールから得られる、請求項２５乃至３４の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項３６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、ビス塩酸塩、又はその溶媒和物である、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項３７】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートビス塩酸塩の結晶形態は、以下の特性：
（ａ）図１７に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．４°２−シータ、１２．０°２−シータ、１２．５°２−シータ、１４．３°２−シータ、１８．５°２−シータ、及び２２．８°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図１９に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１５４℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；又は
（ｆ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを持つ、請求項３６に記載の結晶形態。
【請求項３８】
結晶形態は、図１７に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項３９】
結晶形態は、６．４°２−シータ、１２．０°２−シータ、１２．５°２−シータ、１４．３°２−シータ、１８．５°２−シータ、及び２２．８°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項４０】
結晶形態は、図１８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項４１】
結晶形態は、図１９に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項４２】
結晶形態は、約１５４℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項４３】
結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）を有することを特徴とする、請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項４４】
結晶形態はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び５当量のＨＣｌから得られる、請求項３７乃至４３の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項４５】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩、又はその溶媒和物である、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項４６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩の結晶形態は、以下の特性：
（ａ）図４２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）１３．６°２−シータ、１４．１°２−シータ、１４．３°２−シータ、２０．０°２−シータ、及び２１．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図４４に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図４５に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１２６℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；又は
（ｇ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを持つ、請求項４５に記載の結晶形態。
【請求項４７】
結晶形態は、図４２に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４６に記載の結晶形態。
【請求項４８】
結晶形態は、１３．６°２−シータ、１４．１°２−シータ、１４．３°２−シータ、２０．０°２−シータ、及び２１．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４６に記載の結晶形態。
【請求項４９】
結晶形態は、図４４に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項４６に記載の結晶形態。
【請求項５０】
結晶形態は、図４５に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４６に記載の結晶形態。
【請求項５１】
結晶形態は、約１２６℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４６に記載の結晶形態。
【請求項５２】
結晶形態は非吸湿性である、請求項４６に記載の結晶形態。
【請求項５３】
結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）を有することを特徴とする、請求項４６に記載の結晶形態。
【請求項５４】
結晶形態は、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン／水の混合物、アセトニトリル／水の混合物、エタノール、酢酸メチル／水、メチルエチルケトン／水、メタノール／アセトニトリル、及び２−メトキシエタノール／アセトニトリルから得られる、請求項４６乃至５３の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項５５】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩、又はその溶媒和物である、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項５６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩の結晶形態は、以下の特性：
（ａ）図３８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）８．６°２−シータ、１２．４°２−シータ、１４．６°２−シータ、１６．５°２−シータ、１７．７°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図４０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図４１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１７９℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；又は
（ｆ）それらの組み合わせ
の少なくとも１つを持つ、請求項５５に記載の結晶形態。
【請求項５７】
結晶形態は、図３８に示されるものとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５６に記載の結晶形態。
【請求項５８】
結晶形態は、８．６°２−シータ、１２．４°２−シータ、１４．６°２−シータ、１６．５°２−シータ、１７．７°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５６に記載の結晶形態。
【請求項５９】
結晶形態は、図４０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項５６に記載の結晶形態。
【請求項６０】
結晶形態は、図４１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５６に記載の結晶形態。
【請求項６１】
結晶形態は、約１７９℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５６に記載の結晶形態。
【請求項６２】
結晶形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）を有することを特徴とする、請求項５６に記載の結晶形態。
【請求項６３】
結晶形態は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水／アセトン、水／アセトニトリル、又は水／２−プロパノールから得られる、請求項５６乃至６２の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項６４】
結晶形態は溶媒和されていない、請求項３乃至６３の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項６５】
結晶形態は無水である、請求項３乃至６４の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項６６】
請求項１乃至６５の何れか１つに記載の結晶形態、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項６７】
薬剤に使用するための請求項１乃至６５の何れか１つに記載の結晶形態。
【請求項６８】
患者の疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１乃至６５の何れか１つに記載の結晶形態、又は請求項６６に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項６９】
疼痛は神経障害性疼痛である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
疼痛は炎症性疼痛である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
患者の癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、又は過敏性腸症候群に関連付けられる腹痛を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１乃至６５の何れか１つに記載の結晶形態、又は請求項６６に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項７２】
患者の急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢性ニューロパシーによって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛みを伴う発作、多発性硬化症に関連する痙攣又は疼痛、機能的な胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、或いは機能性ディスペプシアを処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１乃至６５の何れか１つに記載の結晶形態、又は請求項６６に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項７３】
患者のジストニアを処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１乃至６５の何れか１つに記載の結晶形態、又は請求項６６に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項７４】
薬剤に使用するための、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。
【請求項７５】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）の薬学的に許容可能な塩であって、一塩酸塩、ビス塩酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、又はメシル酸塩である、薬学的に許容可能な塩。
【請求項７６】
薬学的に許容可能な塩は一塩酸塩である、請求項７５に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項７７】
薬学的に許容可能な塩はビス塩酸塩である、請求項７５に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項７８】
薬学的に許容可能な塩はフマル酸塩である、請求項７５に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項７９】
薬学的に許容可能な塩はベシル酸塩である、請求項７５に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項８０】
薬学的に許容可能な塩はメシル酸塩である、請求項７５に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項８１】
薬学的に許容可能な塩は結晶である、請求項７５乃至８０の何れか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項８２】
薬学的に可能な塩は非晶質である、請求項７５乃至８０の何れか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１６年１１月１６日出願の米国仮特許出願第６２／４２３，１２６号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸ベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの、エンドカンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。セリンヒドロラーゼα−β−ヒドロラーゼドメイン６（ＡＢＨＤ６）は別の脂質メディエーターである。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、ＭＡＧＬ阻害剤である１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、その薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、多形体、及び非晶質相、並びにそれらの使用方法が記載される。本明細書にはまた、ＭＡＧＬ阻害剤である１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、多形体、及び非晶質相、並びにそれらの使用方法が記載される。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの他、その薬学的に許容可能な塩は、ＭＡＧＬ活性に関連付けられる疾患又は疾病の処置のための薬剤の製造に使用される。
【０００４】
本明細書には、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態を調製するための方法も記載される。更に、結晶形態を含む医薬組成物、並びに、疾患又は疾病（ＭＡＧＬの不可逆的な阻害が疾患又は疾病を抱える哺乳動物に治療効果をもたらす、疾患又は疾病を含む）の処置においてＭＡＧＬ阻害剤を使用する方法が、記載される。
【０００５】
一実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物がある。
【０００６】
別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態は遊離塩基である。
【０００７】
別の態様において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ遊離塩基である、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態が記載される：
（ａ）図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．８°２−シータ、１２．０°２−シータ、１８．５°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．６°２−シータ、及び２１．２°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図３に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約８０℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図６に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｇ）約１７３５ｃｍ−１、１４２７ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８２ｃｍ−１及び８８８ｃｍ−１のピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｈ）非吸湿性；又は
（ｉ）それらの組み合わせ。
【０００８】
幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、７．８°２−シータ、１２．０°２−シータ、１８．５°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．６°２−シータ、及び２１．２°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、図２に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、図３に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、約８０℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、約８０℃での発現及び約８３℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、図６に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、約１７３５ｃｍ−１、１４２７ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８２ｃｍ−１及び８８８ｃｍ−１での赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピークを有する。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、非吸湿性である。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は、アセトン、アセトン／水、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メタノール／水、メチルエチル（ｍｅｔｈｙｅｔｈｙｌ）ケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−プロパノール、２−プロパノール／水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、１−ブタノール、２−エトキシエタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、ベンゾニトリル、クロロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン又はｔｅｒｔ−アミルアルコールから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は無水である。
【０００９】
別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートである。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、一塩酸塩、ビス塩酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、又はメシル酸塩；又はその溶媒和物である。
【００１０】
別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート一塩酸塩；又はその溶媒和物である。
【００１１】
別の実施形態において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート一塩酸塩の結晶形態１が記載される：
（ａ）図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．４°２−シータ、１４．９°２−シータ、１６．９°２−シータ、１８．４°２−シータ、及び２０．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図１１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１８２℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；又は
（ｇ）それらの組み合わせ。
【００１２】
幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は、図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は、６．４°２−シータ、１４．９°２−シータ、１６．９°２−シータ、１８．４°２−シータ、及び２０．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は、図１０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は、図１１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は、約１８２℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は、約１８２℃での発現及び約１８７℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は非吸湿性である。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又は２−プロパノールから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態１は無水である。
【００１３】
別の実施形態において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート一塩酸塩の結晶形態２が記載される：
（ａ）図２８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）８．６°２−シータ、１４．３°２−シータ、１５．６°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．８°２−シータ、及び２０．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２６に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図２７に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約２０１℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図２９に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｇ）約１７２９ｃｍ−１、１４２６ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８４ｃｍ−１及び９０７ｃｍ−１のピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｈ）非吸湿性；又は
（ｉ）それらの組み合わせ。
【００１４】
幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、図２８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、８．６°２−シータ、１４．３°２−シータ、１５．６°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．８°２−シータ、及び２０．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、図２６に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、図２７に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、約２０１℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、約２０１℃での発現及び約２０５℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、図２９に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、約１７２９ｃｍ−１、１４２６ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８４ｃｍ−１及び９０７ｃｍ−１のピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は非吸湿性である。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、２−エトキシエタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、又はｔｅｒｔ−アミルアルコール。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は溶媒和されていない。
幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態２は無水である。
【００１５】
別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートビス塩酸塩；又はその溶媒和物である。
【００１６】
別の実施形態において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートビス塩酸塩の結晶形態が記載される：
（ａ）図１７に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．４°２−シータ、１２．０°２−シータ、１２．５°２−シータ、１４．３°２−シータ、１８．５°２−シータ、及び２２．８°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図１９に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１５４℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；又は
（ｆ）それらの組み合わせ。
【００１７】
幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、図１７に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、６．４°２−シータ、１２．０°２−シータ、１２．５°２−シータ、１４．３°２−シータ、１８．５°２−シータ、及び２２．８°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、図１８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、図１９に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、約１５４℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、約１５４℃での発現及び約１６４℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び５当量のＨＣｌから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は無水である。
【００１８】
別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩；又はその溶媒和物である。
【００１９】
別の実施形態において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩の結晶形態１が記載される：
（ａ）図４２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）１３．６°２−シータ、１４．１°２−シータ、１４．３°２−シータ、２０．０°２−シータ、及び２１．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図４４に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図４５に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１２６℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；又は
（ｇ）それらの組み合わせ。
【００２０】
幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は、図４２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は、１３．６°２−シータ、１４．１°２−シータ、１４．３°２−シータ、２０．０°２−シータ、及び２１．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は、図４４に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は、図４５に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は、約１２６℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は、約１２６℃での発現及び約１３２℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は非吸湿性である。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン／水の混合物、アセトニトリル／水の混合物、エタノール、酢酸メチル／水、メチルエチルケトン／水、メタノール／アセトニトリル、及び２−メトキシエタノール／アセトニトリルから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態１は無水である。
【００２１】
別の実施形態において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩の結晶形態２が記載される：
（ａ）図４６に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）９．２°２−シータ、１２．１°２−シータ、１５．２°２−シータ、１７．４°２−シータ、１８．２°２−シータ、１９．１°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図４８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；又は
（ｄ）それらの組み合わせ。
【００２２】
幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態２は、図４６に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態２は、９．２°２−シータ、１２．１°２−シータ、１５．２°２−シータ、１７．４°２−シータ、１８．２°２−シータ、１９．１°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態２は、図４８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態２は、特性（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態２はアセトン／水から得られる。
【００２３】
別の実施形態において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、３，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩の結晶形態３が記載される：
（ａ）図４９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．７°２−シータ、９．５°２−シータ、１２．０°２−シータ、１３．９°２−シータ、１４．６°２−シータ、１７．６°２−シータ、１９．４°２−シータ、及び２０．３°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図５１に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図５２に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１０７℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；又は
（ｆ）それらの組み合わせ。
【００２４】
幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態３は、図４９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態３は、６．７°２−シータ、９．５°２−シータ、１２．０°２−シータ、１３．９°２−シータ、１４．６°２−シータ、１７．６°２−シータ、１９．４°２−シータ、及び２０．３°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態３は、図５１に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態３は、図５２に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態３は、約１０７℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態３は、約１０７℃での発現及び約１１５℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態３は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性フマル酸塩である形態３はジオキサン／水から得られる。
【００２５】
別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩；又はその溶媒和物である。
【００２６】
別の実施形態において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩の結晶形態が記載される：
（ａ）図３８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）８．６°２−シータ、１２．４°２−シータ、１４．６°２−シータ、１６．５°２−シータ、１７．７°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図４０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図４１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１７９℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；又は
（ｆ）それらの組み合わせ。
【００２７】
幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は、図３８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は、８．６°２−シータ、１２．４°２−シータ、１４．６°２−シータ、１６．５°２−シータ、１７．７°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は、図４０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は、図４１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は、約１７９℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は、約１７９℃での発現及び約１８２℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水／アセトン、常水／アセトニトリル、又は水／２−プロパノールから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶性メシル酸塩は無水である。
【００２８】
別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩；又はその溶媒和物である。
【００２９】
幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態１は、図３０に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態１は、１３．２°２−シータ、１５．２°２−シータ、１８．２°２−シータ、１９．３°２−シータ、及び２１．６°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、２−プロパノール、及びＴＨＦから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態１は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態１は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態１は無水である。
【００３０】
別の実施形態において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩の結晶形態２が記載される：
（ａ）図３１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．４°２−シータ、１５．９°２−シータ、１７．８°２−シータ、１８．８°２−シータ、及び１９．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図３３に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；又は
（ｄ）それらの組み合わせ。
【００３１】
幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態２は、図３１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態２は、６．４°２−シータ、１５．９°２−シータ、１７．８°２−シータ、１８．８°２−シータ、及び１９．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩は、特性（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態２はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態２は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態２は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態２は無水である。
【００３２】
更なる態様において、本明細書に記載されるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、及び、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤から選択された少なくとも１つの追加の成分を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施において、医薬組成物は、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基を含む。幾つかの実施において、医薬組成物は、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１を含む。幾つかの実施において、医薬組成物は、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態２を含む。幾つかの実施において、医薬組成物は、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩を含む。幾つかの実施において、医薬組成物は、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩を含む。幾つかの実施において、医薬組成物は、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩を含む。幾つかの実施において、医薬組成物は、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩である形態１を含む。幾つかの実施において、医薬組成物は、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩である形態２を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物への経口投与に適した形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経口固形剤形である。幾つかの実施において、医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを含む。
【００３３】
別の態様において、本明細書には、薬剤での使用のための、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物が提供される。
【００３４】
別の態様において、本明細書には、患者の疼痛を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の疼痛を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書にされるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの医薬組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛である。幾つかの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。
【００３５】
別の態様において、本明細書には、患者の癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、又は過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、又は過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【００３６】
別の態様において、本明細書には、患者の急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢性ニューロパシーによって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛みを伴う発作、多発性硬化症に関連する痙攣又は疼痛、機能的な胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、又は機能性ディスペプシアを処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢性ニューロパシーによって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛みを伴う発作、多発性硬化症に関連する痙攣又は疼痛、機能的な胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、又は機能性ディスペプシアを処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【００３７】
別の態様において、本明細書には、患者のジストニアを処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のジストニアを処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【００３８】
別の態様において、本明細書には、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）の薬学的に許容可能な塩が提供され、薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩、ビス塩酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、又はメシル酸塩である。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である（化合物２）。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、ビス塩酸塩である（化合物３）。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩である（化合物６）。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩である（化合物５）。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、ベシル酸塩である（化合物４）。
【００３９】
別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、結晶である。別の実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、非晶質である。
【００４０】
本明細書に記載されている方法及び組成物の他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神及び範囲内での様々な変更及び修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるので、単なる例示目的として与えられることを理解されたい。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含む、本出願において引用される全ての文書、又は該文書の一部は、任意の目的のためにその全体を参照することで本明細書に明確に組み込まれる。
【００４１】
引用による組み込み
本明細書で言及された刊行物及び特許出願は全て、適用可能且つ関連する程度までの引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図３】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図４】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基の重量蒸気吸着（ＧＶＳ）分析を示す。
【図５】ＧＶＳ前とＧＶＳ後の結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図６】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図７】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基のＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基のＨＰＬＣ純度を示す。
【図９】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１１】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】１４０℃での加熱と冷却の後の、結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１３】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１の重量蒸気吸着（ＧＶＳ）分析を示す１。
【図１４】ＧＶＳ後の結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１５】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１のＮＭＲスペクトルを示す。
【図１６】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態１のＨＰＬＣ純度を示す。
【図１７】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１８】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１９】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２０】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩のＧＶＳ分析を示す。
【図２１】ＧＶＳ後の結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２２】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩のＮＭＲスペクトルを示す。
【図２３】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩のＨＰＬＣ純度を示す。
【図２４Ａ】溶媒の溶解度スクリーン（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｓｃｒｅｅｎ）から得られた結果のＸＲＰＤ分析を示す。
【図２４Ｂ】溶媒の溶解度スクリーンから得られた結果のＸＲＰＤ分析を示す。
【図２４Ｃ】溶媒の溶解度スクリーンから得られた結果のＸＲＰＤ分析を示す。
【図２４Ｄ】溶媒の溶解度スクリーンから得られた結果のＸＲＰＤ分析を示す。
【図２５】第１の多形体スクリーン（ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  ｓｃｒｅｅｎ）から得られた結果のＸＲＰＤ分析を説明する。
【図２６】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態２のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２７】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態２のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２８】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２９】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である形態２の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図３０】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩である形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３１】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩である形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３２】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩である形態１及び２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３３】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩である形態２のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３４】焦点塩スクリーン（ｆｏｃｕｓｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｃｒｅｅｎ）から１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩に対して得られた結果のＸＲＰＤ分析を示す。
【図３５】焦点塩スクリーンから１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩に対して得られた結果のＸＲＰＤ分析を示す。
【図３６】焦点塩スクリーンから１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩に対して得られた結果のＸＲＰＤ分析を示す。
【図３７】焦点塩スクリーンから１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩に対して得られた結果のＸＲＰＤ分析を示す。
【図３８】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３９】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩のＮＭＲスペクトルを示す。
【図４０】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４１】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４２】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態１のＮＭＲスペクトルを示す。
【図４４】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態１のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４５】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４６】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４７】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態２のＮＭＲスペクトルを示す。
【図４８】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態２のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４９】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５０】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態３のＮＭＲスペクトルを示す。
【図５１】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態３のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図５２】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５３】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態１の重量蒸気吸着（ＧＶＳ）分析を示す。
【図５４】結晶性１，１，３，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態３の重量蒸気吸着（ＧＶＳ）分析を示す。
【図５５】ＧＶＳの前及び後の結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５６】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態１のＮＭＲスペクトルを示す。
【図５７】結晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である形態１のＨＰＬＣ純度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸ベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの、エンドカンナビノイドの加水分解に関与する主要な酵素である。エンドカンナビノイド系は、例えば、痛覚、炎症、及び記憶を含む一連の生理的なプロセス調節する。更に、肥満、慢性疼痛、不安、及びうつ病などの障害は、エンドカンナビノイド系のシグナル伝達活性の調節に関連付けられてきた。
【００４４】
例えば、ＭＡＧＬ調節化合物は、２−ＡＧ媒介性のシグナル伝達活性、及び、疼痛、炎症、代謝障害などを含む、そのようなシグナル伝達活性に関係する障害の刺激に有用であり得る。
【００４５】
しかし、現在に至るまで、ＭＡＧＬ調節化合物は典型的に、インビボの薬学的に許容可能な薬剤として、とりわけ、主要なＮ−アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）加水分解酵素である、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に対する選択的な薬剤として、一般的な使用に必要とされる選択性を欠いている。ＦＡＡＨの遺伝子破壊又は薬理学的な破壊により、１つ以上のカンナビノイド依存性の行動学的効果、例えば、炎症、不安、うつ病、又は、痛覚の減少がもたらされることもある。
【００４６】
更に、ＭＡＧＬ及びその遊離脂肪酸の生成物が、侵攻性の癌細胞及び一次腫瘍においてアップレギュレートされることが最近発見され、ここでＭＡＧＬは、癌細胞移動及び腫瘍成長を促進する脂肪酸ネットワークを調整する。それ故、ＭＡＧＬの新しい、選択的な阻害剤が、癌の処置に有用であり得る。
【００４７】
化合物１、及びその薬学的に許容可能な塩
本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤化合物である、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ＭＡＧＬに対して選択的である。化合物１は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基形態である。「化合物１」又は「１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの遊離塩基」は、以下の構造を持つ化合物を指す：
【００４８】
【化１】
2019537596.tif 000003
【００４９】
種々様々な薬学的に許容可能な塩は化合物１から形成され、次のものを含む：
−脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸、アミノ酸等を含み、並びに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、有機酸と化合物１とを反応させることによって形成された、酸付加塩；
−塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸と化合物１とを反応させることによって形成された、酸付加塩。
【００５０】
化合物１に関連する用語「薬学的に許容可能な塩」は、化合物１の塩を指し、これは、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、生物学的活性及び化合物の特性をほとんど抑制しない。
【００５１】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、溶媒の化学量論又は非化学量論の何れかの量を含み、薬学的に許容可能な溶媒（水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなど）による、生成物の形成又は分離のプロセス中に形成される。１つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ  （ＩＣＨ），  ”Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，  Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）に定義されている。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、或いは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。幾つかの実施形態において、化合物１の溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成される。幾つかの実施形態において、化合物１の溶媒和物は無水である。幾つかの実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和形態で存在する。幾つかの実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和形態で存在し、無水である。
【００５２】
また他の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、非晶質相、結晶形態、粉砕された形態、及びナノ粒子形態を含む、様々な形態で調製される。幾つかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩は、非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩は、非晶質であり、無水である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は、結晶である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は、結晶であり、無水である。
【００５３】
特定の理論に縛られることは意図されていない一方、特定の固体形態は、医薬的及び治療的な剤形に適切な物理的特性、例えば、安定性、溶解度、及び溶出速度を特徴とする。更に、特定の理論に縛られることを望まない一方、特定の固体形態は、固形剤形の製造に適切な特定の固体形態を作る特定のプロセス（例えば産出、濾過、洗浄、乾燥、ミリング、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤、及び凍結乾燥）に影響を及ぼす物理的特性（例えば密度、圧縮性、硬度、形態学、開裂、粘着性、溶解度、水摂取、電気特性、温度特性、固態反応性、物理的安定性及び化学的安定性）を特徴とする。そのような特性は、本明細書に記載且つ当該技術分野で知られるような、固態分析技術（例えばＸ線回折、顕微鏡検査、分光法、及び熱分析）を含む特定の分析的な化学技術を使用して判定することができる。
【００５４】
非晶質の化合物１
幾つかの実施形態において、化合物１は非晶質であり無水である。幾つかの実施形態において、化合物１は非晶質である。幾つかの実施形態において、非晶質の化合物１は、結晶度の不足を示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５５】
ＭＡＧＬ阻害剤の結晶形態
固体形態の変化が、他の重要な薬学的特徴の中で、処理、製剤、安定性、生物学的利用能、貯蔵、取扱い（例えば輸送）の利益又は欠点をもたらす様々な物理的特性及び化学的特性に影響を及ぼしかねない場合、医薬化合物の固体形態の同定及び選択は複雑になる。有用な医薬固体は、生成物及びその投与形態に依存して、結晶性固体及び非晶質固体を含む。非晶質固体は、長距離の構造的な順序の欠如を特徴とする一方、結晶性固体は構造的な周期性を特徴とする。望ましいクラスの医薬品固体は特定の用途に依存し、非晶質固体は時折、例えば増強された溶解プロファイルに基づいて選択されるが、結晶性固体は、例えば物理的又は化学的安定性などの特性に望ましい場合もある。
【００５６】
結晶性又は非晶質であるかにかかわらず、医薬化合物の固体形態は、単一の構成要素及び多数の構成要素の固体を含む。単一の構成要素の固体は、他の化合物がない状態で医薬化合物又は有効成分から実質的に成る。単一の構成要素の結晶質間の多様性は場合によって、複数の三次元構成が特定の医薬化合物のために存在する多型性の現象から生じ得る。
【００５７】
著しくは、化合物の結晶形態が更に存在するかどうか、加えてそれらを成功裡に調製する方法を演繹的に予測することはできない（例えば、Ｂｒａｇａ  ａｎｄ  Ｇｒｅｐｉｏｎｉ，  ２００５，  “Ｍａｋｉｎｇ  ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｃｒｙｓｔａｌｓ：  ａ  ｇｒｅｅｎ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５−３６４５  （結晶の設計に関して、指示が非常に正確ではなく及び／又は他の外部要因がプロセスに影響を及ぼす場合、結果が予測不能となりかねない）；  Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：  Ａｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，”  ＭＲＳ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ３１：８７５−８７９  （今のところ、最も単純な分子観察可能な多形体の数を計算的に予測することは一般的に可能ではない）；  Ｐｒｉｃｅ，  ２００４，  “Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５６：３０１−３１９  （“Ｐｒｉｃｅ”）；  ａｎｄ  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，  ２００４，  “Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”  ＡＣＡ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３９：１４−２３  （結晶構造、即ちあまり多形性でない形態を予測する能力を、ある程度の信頼をおいて提示可能とする前に、多くの事が学習され且つなされる必要が未だにある）を参照）。
【００５８】
様々な可能な固体形態が、与えられた医薬化合物に対する物理的及び化学的特性において潜在的な多様性をもたらす。固体形態の発見及び選択は、有効であり、安定した、市場性のある医薬生成物の開発において非常に重要である。
【００５９】
結晶性化合物１
幾つかの実施形態において、化合物１は結晶である。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は以下の特性の少なくとも１つを持つことを特徴とする：
（ａ）図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．８°２−シータ、１２．０°２−シータ、１８．５°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．６°２−シータ、及び２１．２°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）；
（ｄ）図３に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約８０℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図６に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｇ）約１７３５ｃｍ−１、１４２７ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８２ｃｍ−１及び８８８ｃｍ−１の赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピーク；
（ｈ）非吸湿性；又は
（ｉ）それらの組み合わせ。
【００６０】
幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも３つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも４つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも５つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも６つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも７つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、特性（ａ）〜（ｈ）を持つことを特徴とする。
【００６１】
幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、７．８°２−シータ、１２．０°２−シータ、１８．５°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．６°２−シータ、及び２１．２°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、図２に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、図３に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、約８０℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、約８０℃での発現及び約８３℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、図６に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、約１７３５ｃｍ−１、１４２７ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８２ｃｍ−１及び８８８ｃｍ−１での赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピークを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態は、非吸湿性である。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、アセトン、アセトン／水、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メタノール／水、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−プロパノール、２−プロパノール／水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、１−ブタノール、２−エトキシエタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、ベンゾニトリル、クロロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン又はｔｅｒｔ−アミルアルコールから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性遊離塩基は溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は無水である。
【００６２】
化合物２、モノ−ＨＣｌ塩
化合物２は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩である。幾つかの実施において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩は結晶形態１である。幾つかの実施において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのモノＨＣｌ塩は結晶形態２である。
【００６３】
化合物２、形態１
幾つかの実施形態において、化合物２は結晶である。いくつかの実施形態では、化合物２は結晶形態１である。化合物２の結晶形態１は以下の特性の少なくとも１つを持つことを特徴とする：
（ａ）図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．４°２−シータ、１４．９°２−シータ、１６．９°２−シータ、１８．４°２−シータ、及び２０．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図１１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１８２℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；又は
（ｇ）それらの組み合わせ。
【００６４】
幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、（ａ）〜（ｆ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、（ａ）〜（ｆ）から選択された特性のうち少なくとも３つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、（ａ）〜（ｆ）から選択された特性のうち少なくとも４つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、（ａ）〜（ｆ）から選択された特性のうち少なくとも５つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、特性（ａ）〜（ｆ）を持つことを特徴とする。
【００６５】
幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、６．４°２−シータ、１４．９°２−シータ、１６．９°２−シータ、１８．４°２−シータ、及び２０．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、図１０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、図１１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、約１８２℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、約１８２℃での発現及び約１８７℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は非吸湿性である。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又は２−プロパノールから得られる。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、化合物２である形態１は無水である。
【００６６】
化合物２、形態２
幾つかの実施形態において、化合物２は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態２である。化合物２の結晶形態２は以下の特性の少なくとも１つを持つことを特徴とする：
（ａ）図２８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）８．６°２−シータ、１４．３°２−シータ、１５．６°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．８°２−シータ、及び２０．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図２６に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図２７に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約２０１℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図２９に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｇ）約１７２９ｃｍ−１、１４２６ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８４ｃｍ−１及び９０７ｃｍ−１のピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｈ）非吸湿性；又は
（ｉ）それらの組み合わせ。
【００６７】
幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも３つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも４つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも５つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも６つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、（ａ）〜（ｈ）から選択された特性のうち少なくとも７つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、特性（ａ）〜（ｈ）を持つことを特徴とする。
【００６８】
幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、図２８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、８．６°２−シータ、１４．３°２−シータ、１５．６°２−シータ、１９．０°２−シータ、１９．８°２−シータ、及び２０．７°での特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、図２６に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、図２７に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、約２０１℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、約２０１℃での発現及び約２０５℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、図２９に示されるものとほぼ同様の赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、約１７２９ｃｍ−１、１４２６ｃｍ−１、１１０２ｃｍ−１、９８４ｃｍ−１及び９０７ｃｍ−１のピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、２−エトキシエタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、又はｔｅｒｔ−アミルアルコール。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、化合物２である形態２は無水である。
【００６９】
化合物３、ビスＨＣｌ塩
化合物３は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートのビスＨＣｌ塩である。幾つかの実施形態において、化合物３は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物３は以下の特性の少なくとも１つを持つ結晶である：
（ａ）図１７に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．４°２−シータ、１２．０°２−シータ、１２．５°２−シータ、１４．３°２−シータ、１８．５°２−シータ、及び２２．８°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図１９に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１５４℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；又は
（ｆ）それらの組み合わせ。
【００７０】
幾つかの実施形態において、化合物３は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物３は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも３つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物３は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも４つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物３は、特性（ａ）〜（ｅ）を持つことを特徴とする。
【００７１】
幾つかの実施形態において、化合物３は、図１７に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物３は、６．４°２−シータ、１２．０°２−シータ、１２．５°２−シータ、１４．３°２−シータ、１８．５°２−シータ、及び２２．８°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物３は、図１８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は、図１９に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物３は、約１５４℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物３は、約１５４℃での発現及び約１６４℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物３は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び５当量のＨＣｌから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性ビス塩酸塩は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物３は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、化合物３は無水である。
【００７２】
化合物４、ベシル酸塩
化合物４は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩である。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩は結晶形態１である。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートベシル酸塩は結晶形態２である。
【００７３】
化合物４、形態１
幾つかの実施形態において、化合物４は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物４は結晶形態１である。幾つかの実施形態において、化合物４である形態１は、図３０に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物４である形態１は、６．４°２−シータ、１５．９°２−シータ、１７．８°２−シータ、１８．８°２−シータ、及び１９．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物４である形態１は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、２−プロパノール、及びＴＨＦから得られる。幾つかの実施形態において、化合物４である形態１は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物４である形態１は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、化合物４である形態１は無水である。
【００７４】
化合物４、形態２
幾つかの実施形態において、化合物４は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物４は結晶形態２である。化合物４の結晶形態２は以下の特性の少なくとも１つを持つことを特徴とする：
（ａ）図３１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．４°２−シータ、１５．９°２−シータ、１７．８°２−シータ、１８．８°２−シータ、及び１９．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図３３に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；又は
（ｄ）それらの組み合わせ。
【００７５】
幾つかの実施形態において、化合物４である形態２は、（ａ）〜（ｃ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物４である形態２は、特性（ａ）〜（ｃ）を持つことを特徴とする。６．４°２−シータ、１５．９°２−シータ、１７．８°２−シータ、１８．８°２−シータ、及び１９．９°２−シータ。
【００７６】
幾つかの実施形態において、化合物４である形態２は、図３１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物４である形態２は、６．４°２−シータ、１５．９°２−シータ、１７．８°２−シータ、１８．８°２−シータ、及び１９．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物４である形態２はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから得られる。幾つかの実施形態において、結晶性ベシル酸塩である形態２は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物４である形態２は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、化合物４である形態２は無水である。
【００７７】
化合物５、メシル酸塩
化合物５は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートメシル酸塩である。幾つかの実施形態において、化合物５は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物５は以下の特性の少なくとも１つを持つ結晶である：
（ａ）図３８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）８．６°２−シータ、１２．４°２−シータ、１４．６°２−シータ、１６．５°２−シータ、１７．７°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図４０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図４１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１７９℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；又は
（ｆ）それらの組み合わせ。
【００７８】
幾つかの実施形態において、化合物５は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物５は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも３つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物５は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも４つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物５は、特性（ａ）〜（ｅ）を持つことを特徴とする。
【００７９】
幾つかの実施形態において、化合物５は、図３８に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物５は、８．６°２−シータ、１２．４°２−シータ、１４．６°２−シータ、１６．５°２−シータ、１７．７°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物５は、図４０に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物５は、図４１に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物５は、約１７９℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物５は、約１７９℃での発現及び約１８２℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物５は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水／アセトン、常水／アセトニトリル、又は水／２−プロパノールから得られる。幾つかの実施形態において、化合物５は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物５は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、化合物５は無水である。
【００８０】
化合物６、フマル酸塩
化合物６は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩である。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩は結晶形態１である。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩は結晶形態２である。幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートフマル酸塩は結晶形態３である。
【００８１】
化合物６、形態１
幾つかの実施形態において、化合物６は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物６は結晶形態１である。化合物６の結晶形態１は以下の特性の少なくとも１つを持つことを特徴とする：
（ａ）図４２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）１３．６°２−シータ、１４．１°２−シータ、１４．３°２−シータ、２０．０°２−シータ、及び２１．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図４４に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図４５に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１２６℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）非吸湿性；又は
（ｇ）それらの組み合わせ。
【００８２】
幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、（ａ）〜（ｆ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、（ａ）〜（ｆ）から選択された特性のうち少なくとも３つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、（ａ）〜（ｆ）から選択された特性のうち少なくとも４つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、（ａ）〜（ｆ）から選択された特性のうち少なくとも５つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、特性（ａ）〜（ｆ）を持つことを特徴とする。
【００８３】
幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、図４２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、１３．６°２−シータ、１４．１°２−シータ、１４．３°２−シータ、２０．０°２−シータ、及び２１．９°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、図４４に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、図４５に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、約１２６℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、約１２６℃での発現及び約１３２℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物６は、非吸湿性である。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン／水の混合物、アセトニトリル／水の混合物、エタノール、酢酸メチル／水、メチルエチルケトン／水、メタノール／アセトニトリル、及び２−メトキシエタノール／アセトニトリルから得られる。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は無水である。
【００８４】
化合物６、形態２
幾つかの実施形態において、化合物６は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物６は結晶形態２である。化合物６の結晶形態２は以下の特性の少なくとも１つを持つことを特徴とする：
（ａ）図４６に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）９．２°２−シータ、１２．１°２−シータ、１５．２°２−シータ、１７．４°２−シータ、１８．２°２−シータ、１９．１°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図４８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；又は
（ｄ）それらの組み合わせ。
【００８５】
幾つかの実施形態において、化合物６である形態２は、（ａ）〜（ｃ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物６である形態２は、特性（ａ）〜（ｃ）を持つことを特徴とする。
【００８６】
幾つかの実施形態において、化合物６である形態２は、図４６に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態２は、９．２°２−シータ、１２．１°２−シータ、１５．２°２−シータ、１７．４°２−シータ、１８．２°２−シータ、１９．１°２−シータ、及び１９．７°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態１は、図４８に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶フマル酸である形態２はアセトン／水から得られる。
【００８７】
化合物６、形態３
幾つかの実施形態において、化合物６は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物６は結晶形態３である。化合物６の結晶形態３は以下の特性の少なくとも１つを持つことを特徴とする：
（ａ）図４９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．７°２−シータ、９．５°２−シータ、１２．０°２−シータ、１３．９°２−シータ、１４．６°２−シータ、１７．６°２−シータ、１９．４°２−シータ、及び２０．３°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図５１に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｄ）図５２に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）約１０７℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；又は
（ｆ）それらの組み合わせ。
【００８８】
幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも２つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも３つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、（ａ）〜（ｅ）から選択された特性のうち少なくとも４つを持つことを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、特性（ａ）〜（ｅ）を持つことを特徴とする。
【００８９】
幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、図４９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶は、６．７°２−シータ、９．５°２−シータ、１２．０°２−シータ、１３．９°２−シータ、１４．６°２−シータ、１７．６°２−シータ、１９．４°２−シータ、及び２０．３°２−シータを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、図５１に示されるものとほぼ同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、図５２に示されるものとほぼ同様のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、約１０７℃での発現を有する吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物６である形態３は、約１０７℃での発現及び約１１５℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶フマル酸である形態３はジオキサン／水から得られる。
【００９０】
結晶形態の調製
幾つかの実施形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの結晶形態は、実施例に概説されるように調製される。本明細書で提示される溶媒和物、温度、及び他の反応条件は変動してもよいことに留意する。
【００９１】
特定の実施形態において、本明細書には、化合物１の固体形態を製造するための方法が提供され、該方法は、１）第１の温度（例えば約６０℃）で溶媒において化合物１の飽和溶液を得る工程；２）第１の温度で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）第２の温度（例えば約−５℃〜約１５℃）まで冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に乾燥させる工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、化合物１の固体形態を製造するための方法が提供され、該方法は、１）約６０℃で溶媒において化合物１の飽和溶液を得る工程；２）約６０℃で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）約５℃に冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に風乾させる工程を含む。特定の実施形態において、溶媒及び逆溶剤の容積比は約１：９である。特定の実施形態において、化合物１の固体形態を作るための方法は、逆溶剤再結晶実験である。
【００９２】
別の実施形態において、結晶性化合物１は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物１は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物１の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【００９３】
特定の実施形態において、本明細書には、化合物２の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）第１の温度（例えば約６０℃）で溶媒において化合物２の飽和溶液を得る工程；２）第１の温度で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）第２の温度（例えば約−５℃〜約１５℃）まで冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に乾燥させる工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、化合物２の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）約６０℃で溶媒において化合物２の飽和溶液を得る工程；２）約６０℃で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）約５℃に冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に風乾させる工程を含む。特定の実施形態において、溶媒及び逆溶剤の容積比は約１：９である。特定の実施形態において、化合物２の固体形態を作るための方法は、逆溶剤再結晶実験である。特定の実施形態において、化合物２である形態１が調製される。特定の実施形態において、化合物２である形態２が調製される。
【００９４】
別の実施形態において、結晶性化合物２である形態１は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物２である形態１は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物２である形態１の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【００９５】
別の実施形態において、結晶性化合物２である形態２は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物２である形態２は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物２である形態２の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【００９６】
特定の実施形態において、本明細書には、化合物３の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）第１の温度（例えば約６０℃）で溶媒において化合物３の飽和溶液を得る工程；２）第１の温度で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）第２の温度（例えば約−５℃〜約１５℃）まで冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に乾燥させる工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、化合物３の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）約６０℃で溶媒において化合物３の飽和溶液を得る工程；２）約６０℃で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）約５℃に冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に風乾させる工程を含む。特定の実施形態において、溶媒及び逆溶剤の容積比は約１：９である。特定の実施形態において、化合物３の固体形態を作るための方法は、逆溶剤再結晶実験である。
【００９７】
別の実施形態において、結晶性化合物３は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物３は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物３の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【００９８】
特定の実施形態において、本明細書には、化合物４の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）第１の温度（例えば約６０℃）で溶媒において化合物４の飽和溶液を得る工程；２）第１の温度で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）第２の温度（例えば約−５℃〜約１５℃）まで冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に乾燥させる工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、化合物４の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）約６０℃で溶媒において化合物４の飽和溶液を得る工程；２）約６０℃で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）約５℃に冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に風乾させる工程を含む。特定の実施形態において、溶媒及び逆溶剤の容積比は約１：９である。特定の実施形態において、化合物４の固体形態を作るための方法は、逆溶剤再結晶実験である。特定の実施形態において、化合物４である形態１が調製される。特定の実施形態において、化合物４である形態２が調製される。
【００９９】
別の実施形態において、結晶性化合物４である形態１は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物４である形態１は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物４である形態１の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【０１００】
別の実施形態において、結晶性化合物４である形態２は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物４である形態２は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物４である形態２の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【０１０１】
特定の実施形態において、本明細書には、化合物５の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）第１の温度（例えば約６０℃）で溶媒において化合物５の飽和溶液を得る工程；２）第１の温度で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）第２の温度（例えば約−５℃〜約１５℃）まで冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に乾燥させる工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、化合物５の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）約６０℃で溶媒において化合物５の飽和溶液を得る工程；２）約６０℃で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）約５℃に冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に風乾させる工程を含む。特定の実施形態において、溶媒及び逆溶剤の容積比は約１：９である。特定の実施形態において、化合物５の固体形態を作るための方法は、逆溶剤再結晶実験である。
【０１０２】
別の実施形態において、結晶性化合物５は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物５は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物５の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【０１０３】
特定の実施形態において、本明細書には、化合物６の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）第１の温度（例えば約６０℃）で溶媒において化合物６の飽和溶液を得る工程；２）第１の温度で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）第２の温度（例えば約−５℃〜約１５℃）まで冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に乾燥させる工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、化合物６の固体形態を作るための方法が提供され、該方法は、１）約６０℃で溶媒において化合物６の飽和溶液を得る工程；２）約６０℃で飽和溶液に逆溶剤を加える工程；３）約５℃に冷却する工程；４）沈殿反応がある場合に固体を集め、及び沈澱反応がない場合に固体を集めるために溶媒を蒸発させる工程；及び５）随意に風乾させる工程を含む。特定の実施形態において、溶媒及び逆溶剤の容積比は約１：９である。特定の実施形態において、化合物６の固体形態を作るための方法は、逆溶剤再結晶実験である。特定の実施形態において、化合物６である形態１が調製される。特定の実施形態において、化合物６である形態２が調製される。特定の実施形態において、化合物６である形態３が調製される。
【０１０４】
別の実施形態において、結晶性化合物６である形態１は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物６である形態１は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物６である形態１の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【０１０５】
別の実施形態において、結晶性化合物６である形態２は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物６である形態２は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物６である形態２の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【０１０６】
別の実施形態において、結晶性化合物６である形態３は実質的に純粋ではない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物６である形態３は、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物６である形態３の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上である。
【０１０７】
適切な溶媒
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療薬は以下の規制ガイドラインに従って調製されなければならない。こうした政府により規制されたガイドラインは製造管理及び品質管理規則（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば最終生成物中の残留溶媒の量などの、活性な治療薬の許容可能な汚染レベルを概説したものである。好ましい溶媒和物は、ＧＭＰ設備での使用に適しており、産業上の安全性に係る懸念に矛盾しない。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ  （ＩＣＨ），  ”Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，  Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）に定義されている。
【０１０８】
溶媒は３つのクラスへ分類される。クラス１の溶媒は毒性であり、避けるべきものとされている。クラス２の溶媒は治療薬の製造中の使用に制限された溶媒である。クラス３の溶媒は潜在的に低毒性あり、ヒトの健康に対するリスクが低い溶媒である。クラス３の溶媒のデータは、それが急性又は短期の研究において毒性が低く、遺伝毒性試験でも陰性であることを示す。
【０１０９】
回避されるべきクラス１の溶媒は、ベンゼン；四塩化炭素；１，２−ジクロロエタン；１，１−ジクロロエテン；及び１，１，１−トリクロルエタンを含む。
【０１１０】
クラス２の溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、及びキシレンである。
【０１１１】
低毒性のクラス３の溶媒和物は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフランを含む。
【０１１２】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒はＡＰＩの製造から生じる。場合によっては、溶媒は実際の製造技術によっては完全には取り除かれない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択により、収率が増強されることもあれば、結晶形、純度、及び溶解度などの特性が決定されることもある。それ故、溶媒は合成プロセスでは重大なパラメータである。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を含む組成物は、有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を含む組成物は、残存量の有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を含む組成物は、残存量のクラス３の溶媒を含む。幾つかの実施形態において、有機溶媒はクラス３の溶媒である。幾つかの実施形態において、クラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、クラス３の溶媒和物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、及びエタノールから選択される。
【０１１４】
特定の用語
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は全て、主張される主題が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を持っている。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された主題の内容を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
【０１１５】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含む、本出願において引用される全ての文書、又は該文書の一部は、任意の目的のためにその全体を参照することで本明細書に明確に組み込まれる。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」は、治療を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないこと、又は、化合物の生物活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
【０１１７】
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害、又は疾病の症状の「改善」とは、永続的か一時的か、持続的か暫定的かにかかわらず、化合物又は組成物の投与に帰する或いは関連付けられ得る、重症度の任意の低下、発症の遅れ、進行の鈍化、又は持続時間の短縮を指す。
【０１１８】
「生物学的利用能」は、動物又は人間の体循環に送達される、投与された化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６のパーセンテージを指す。静脈内投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は通常、１００％生物に利用可能（Ｆ％）として定義される。「経口生物学的利用能」は、静脈内注射と比較して、医薬組成物が経口摂取されるときに、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６が体循環へと吸収される範囲を指す。
【０１１９】
「血漿中濃度」は、被験体の血液の血漿構成要素における、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の濃度を指す。代謝及び／又は他の治療薬との可能な相互作用に対する不安定性により、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の血漿中濃度が、被験体間で大幅に変動するかもしれないことが理解される。本明細書に開示される一実施形態に従って、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の血漿中濃度は、被験体間で変動するかもしれない。同様に、最大の血漿中濃度（Ｃｍａｘ）又は最大の血漿中濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、或いは血漿中濃度時間曲線の下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体間で変動するかもしれない。この不安定性により、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体間で変動するかもしれない。
【０１２０】
用語「共投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、或いは同じ又は異なる投与時間によって薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０１２１】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の他の望ましい変化をもたらすことができる。例えば、治療用途に「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおける適切な「有効な量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定されることがある。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じることなく、望ましい薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」又は「治療上有効な量」は、化合物１の代謝の変動、被験体の年齢、体重、全身状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重症度、及び処方医師の判断次第で、被験体ごとに変動することがあることに留意されたい。一例において、治療上有効な量は、限定されないが段階的線量増加臨床試験を含む型通りの実験によって決定されることがある。
【０１２２】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強する」とは、疾患、障害、又は疾病の処置中に治療薬の効果を、効能又は継続時間のいずれかにおいて増加又は延長させる能力を指す。「増強に有効な量」とは、本明細書で使用されるように、疾患、障害、又は疾病の処置において治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる時、この用途に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
【０１２３】
本明細書で使用されるように、用語「同一」は、同じである２つ以上の配列又は部分列を指す。加えて、本明細書で使用されるように、用語「実質的に同一」は、比較窓上での最大一致のために比較され且つ位置合わせされた時、又は、比較アルゴリズムを使用して或いは手作業による位置合わせ及び外観検査によって測定されるような領域を指定した時に同じである、配列単位のパーセンテージを有する、２以上の配列を指す。ほんの一例として、連続単位が指定された領域にわたり約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一か、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２つ以上の配列は「実質的に同一」である場合もある。そのようなパーセンテージは、２以上の配列の「パーセント同一性」について記載するためのものである。配列の同一性は、長さが少なくとも約７５−１００の連続単位である領域、長さが約５０の連続単位である領域、又は、特に指定されない場合、全体の配列にわたって存在し得る。この定義はまた、試験配列の補体を指す。ほんの一例として、アミノ酸残基が同じである時、２以上のポリペプチド配列は同一であり、一方で、アミノ酸残基が、指定領域にわたり約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２以上のポリペプチド配列は、「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５−１００のアミノ酸である領域、長さが約５０のアミノ酸である領域、又は、特に指定されない場合、ポリペプチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。加えて、ほんの一例として、核酸残基が同じである時、２以上のポリヌクレオチド配列は同一であり、一方で、核酸残基が、指定領域にわたり約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２以上のポリヌクレオチド配列は、「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５−１００の核酸である領域、長さが約５０の核酸である領域、又は、特に指定されない場合、ポリヌクレオチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。
【０１２４】
本明細書で使用されるように、用語「阻害する」、「阻害すること」、又はキナーゼの「阻害剤」は、酵素活性の阻害を指す。
【０１２５】
用語「単離した」とは、本明細書で使用されるように、対象の成分を対象ではない成分から分離及び除去することを指す。単離された物質は、乾燥状態又は半乾燥状態であり、或いは、限定されないが水溶液を含む溶液内に存在し得る。単離された成分は均質の状態であるか、又は、単離された成分は、追加の薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物の一部となり得る。ほんの一例として、核酸又はタンパク質は、自然状態で随伴する細胞成分の少なくとも幾つかを持たない時、又は、そのインビボ又はインビトロでの産生の濃度より高いレベルに濃縮された時に、「単離される」。また、一例として、遺伝子の側面に位置し、且つ対象の遺伝子以外のタンパク質をコード化する、オープンリーディングフレームから分離された時、遺伝子が単離される。
【０１２６】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を改質するように標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、標的の活性の改質には、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡大が含まれる。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、用語「修飾物質」は、分子の活性を変更する化合物を指す。例えば、修飾物質は、修飾物質の不在下での活性の規模と比較して、分子の特定の活性の大きさを増大又は減少させ得る。特定の実施形態において、モジュレータは、分子の１以上の活性の規模を減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は分子の１つ以上の活性を完全に防ぐ。特定の実施形態において、モジュレータは、分子の少なくとも１つの活性の規模を増加させる活性化因子である。特定の実施形態において、修飾物質の存在は、修飾物質がない状態では生じない活性をもたらす。
【０１２８】
用語「予防的に有効な量」とは、本明細書で使用されるように、処置されている疾患、障害、又は疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、患者に適用された組成物の量を指す。そのような予防用途において、そのような量は、患者の健康状態や体重などに依存し得る。限定されないが、用量漸増臨床試験を含む型通りの実験によってこうした予防的に有効な量を決定することは当業者に十分考慮されている。
【０１２９】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように、処置、観察、又は実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であってもよいが、これに限定されない。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、選択的な修飾物質によって調節される能力を有する生物活性を指す。特定の典型的な標的活性はとしては、限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症に関連するプロセス、及び、疾患又は疾病に関連する１つ以上の症状の改善が挙げられる。
【０１３１】
用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の症状を緩和するか、軽減するか、或いは改善すること、追加の症状を防ぐこと、症状の根本的な代謝原因を改善するか、或いは予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の発生を妨げること、疾患又は疾病を軽減すること、疾患又は疾病の退行を引き起こすこと、疾患又は疾病によって引き起こされた状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病の症状を止めることを含む。用語は「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、限定されないが、予防的及び／又は治療的な処置を含む。
【０１３２】
本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、反応を測定するアッセイにおいて、ＭＡＧＬの阻害などの、最大の反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度又は１回分の用量を指す。
【０１３３】
本明細書で使用されるように、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、又は、強められる特定の反応の最大の５０％発現で用量依存性の反応を誘い出す特定の試験化合物の１回分の用量、濃度又は量を指す。
【０１３４】
医薬組成物／製剤
医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤と助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の様式で製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、及び賦形剤のいずれかは、適切なものとして、及び当該技術で理解されるように使用されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られるものを含み、これらの文献は、その全体を引用することで本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上有効な量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５又は化合物６は、処置されるべき疾患、障害、又は疾病を抱える哺乳動物へと医薬組成物で投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の力価、並びに他の因子に依存して変化する。本明細書で記載される化合物は、単一で、又は、混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて使用される。
【０１３６】
用語「医薬配合」は、本明細書で使用されるように、１より多くの有効成分の混合又は配合により生じた生成物を意味し、活性部分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６、及び共薬剤が共に、単一の実体又は用量の形態で同時に患者へ投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６、及び共薬剤が、特定の介入的な時間制限なしに、別個の存在として同時に、一斉に、又は連続的に患者へ投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物をもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、結晶性の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５又は化合物６は、固形経口剤形を提供するために医薬組成物へと組み込まれる。他の実施形態において、結晶性の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５又は化合物６は、経口固形剤形とは別の医薬組成物を調製するために使用される。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所的、直腸、又は経皮的な投与経路を含む、複数の投与経路によって被験体に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、粒状化、ドラジェ製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮のプロセスなどによって従来の様式で製造され得る。
【０１３９】
剤形
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する哺乳動物への投与のために処方され得る。本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者及び被験体という用語は、互換的に使用され得る。
【０１４０】
更に、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５又は化合物６を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、適切な剤形、限定されないが、固形経口剤形、制御放出製剤、即時溶解製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末、丸剤、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、及び混合された即時放出及び制御放出製剤を含む剤形へと製剤され得る。
【０１４１】
経口用の医薬調製物は、必要に応じて、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；或いは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウムなどの他のものを含む。必要に応じて、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又は、アルギン酸或いはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩といった崩壊剤が加えられることもある。
【０１４２】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロール又はソルビトールなどの、ゼラチン及び可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は、滑石又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び随意に安定化剤と混合して、有効成分を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解又は懸濁されてもよい。更に、安定剤を加えてもよい。経口投与のための製剤は全て、このような投与に適した用量でなければならない。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶性錠剤、咬傷崩壊錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレットを含む）、丸剤、粉剤（無菌のパッケージ化された粉剤、分注可能な粉剤、又は発泡性の粉剤を含む）、カプセル（ソフトカプセルとハードカプセルの両方、例えば、動物由来のゼラチン又は植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、或いは、「スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）」、固形の分散剤、固溶体、生体浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）の剤形、制御放出製剤、パルス状放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、又はエアロゾルの形態であってもよい。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。また他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセルとして、又は複数のカプセルの剤形として、投与されてもよい。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、２、３、又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠、及びカプセル剤は、バルク混合組成物を形成するために化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５又は化合物６の粒子と１つ以上の医薬賦形剤とを混合することによって調製される。これらバルク混合組成物を均質と称する場合、それは化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の粒子が、組成物中に均一に分散し、その結果、組成物は錠剤、丸剤及びカプセル等の、等しい効果の単位用量形態へと容易に細分類され得る、ということを意味する。個々の単位用量は更に、経口摂取或いは希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。こうした製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
【０１４５】
従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の１つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法、又は（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどを含む。
【０１４６】
本明細書に記載される薬学的な固形剤形は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６と、１以上の薬学的に許容可能な添加剤、例えば、適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化物質、防腐剤、又は１以上のそれらの組み合わせを含む。また他の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるものなどの標準コーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の製剤の周囲に提供される。一実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の粒子の一部又は全てがコーティングされる。別の実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の粒子の一部又は全てがマイクロカプセル化される。また別の実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の粒子の又は全てがマイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０１４７】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、バクガデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【０１４８】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な充填薬は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０１４９】
固形剤形マトリックスから化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を可能な限り効率的に放出するために、崩壊剤が大抵、特に剤形が結合剤により圧縮されるときに、製剤に使用される。崩壊剤は、水分が剤形中に吸収される際に、膨張又は毛細管作用によって剤形マトリクスの破裂を助ける。本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、或いはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）又はＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木材生成物などのセルロース、メチル結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は、架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムなど、架橋ポリマー、例えば、架橋クロスポビドンなど、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムの塩など、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ゴム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、又はトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類の果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、崩壊剤は、天然のデンプン、α化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース、架橋したクロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレートなどの架橋したデンプン、クロスポビドンなどの架橋したポリマー、架橋したポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、又はゴムから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【０１５０】
結合剤は固体の経口剤形製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、ソフトシェル又はハードシェルのカプセルに充填され得る栓の形成を支援し、及び錠剤製剤について、それらは、圧縮後に錠剤を確実に無傷で残るようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にするのを支援する。本明細書に記載される固体の剤形の結合剤としての使用に適した材料としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦとＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然又は合成ゴム、例えば、アカシア、トラガント、ガティガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボカラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ロウ、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１５１】
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが、粉末で充填されたゼラチンカプセル製剤中で使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、又は、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の何れかで変動する。当該技術分野における処方者は、製剤に関する結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤における７０％までの結合剤使用レベルは、共通である。
【０１５２】
本明細書に記載される固形剤形で使用されるのに適切な滑沢剤又は流動促進剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、又はメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、安息香酸グリセリル、マグネシウム、又はラウリル硫酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、及びロウから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１５３】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な希釈剤としては、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストラートとバクガデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられる。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストラート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース、及びタルクから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、希釈剤は微結晶性セルロースである。
【０１５４】
用語「非水溶性希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、及び微結晶性セルロースなどの製薬、及び微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有し、例えばアビセル、粉末セルロースである）、及びタルクの製剤において典型的に使用される化合物を表わす。
【０１５５】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが挙げられる。
【０１５６】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドと酸化プロピレンのコポリマーから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１５７】
本明細書に記載される固形剤形で使用される適切な懸濁剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、約３３５０〜約４０００、又は約７０００〜約５４００の分子量を有する）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース系のも（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどを含む。
【０１５８】
本明細書に記載される固形剤形で使用される適切な抗酸化剤としては、例えばブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロール（ＢＨＴ）が挙げられる。
【０１５９】
本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤の間に、相当な重なりが存在することを、理解されたい。故に、上記の列挙された添加剤は、単に例示的なものとして、及び、限定されないが、本明細書に記載される固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０１６０】
他の実施形態において、医薬製剤の１つ以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
【０１６１】
圧縮錠剤は、上述の製剤の大量の混合物の圧縮により調製された固体の剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１以上の香味料を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からの化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の遅延放出を提供することができる。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者のコンプライアンスを助ける（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、錠剤重量の約１％から約３％まで変動する。他の実施形態において、圧縮錠剤は１以上の賦形剤を含む。
【０１６２】
カプセル剤は、例えばカプセル剤の内部に化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の製剤のバルク混合を配することにより調製され得る。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液及び溶液）は、ハードシェルゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセルはその全てが呑み込まれ得るか、又は、カプセルが開かれ、内容物を食事前に食物にまき散らしてもよい。幾つかの実施形態において、治療用量は、複数の（例えば２、３、又は４の）カプセルに分けられる。幾つかの実施形態において、製剤の全用量は、カプセル形態で送達される。
【０１６３】
様々な実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５又は化合物６の粒子、及び１以上の賦形剤は、乾燥混合されて、錠剤等の塊に圧縮され、この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内で略分解され、それにより製剤を胃腸液へ放出する、医薬組成物がもたらされるのに十分な硬さを有する。
【０１６４】
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含んでもよい。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の互換性をもつ材料がマイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、並びに、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体材料を含む。
【０１６５】
本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料は、他の非適合賦形剤から化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を十分に単離する、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６に適合する材料を含む。化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６と適合可能な材料は、インビボでの化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の放出を遅らせるものである。
【０１６６】
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ典型的なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ  ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３などのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａなどのメチルセルロースポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）とその混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えばＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾食物デンプン、アクリルポリマー、及びアクリルポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄなどのセルロースエーテルとの混合物、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、及びこれら材料の混合物を含む。
【０１６７】
また他の実施形態において、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンなどの可塑剤はマイクロカプセル化材料に組みこまれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０１６８】
マイクロカプセル化された化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、当業者に既知の方法によって製剤されてもよい。そのような既知の方法は、例えば、噴霧乾燥法、回転盤による溶解プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心排出、回転懸濁液分離、液体−ガス又は固体−ガスのインターフェースでの重合、圧力による押し出し、或いはスプレー溶媒抽出槽を含む。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー間の不適合性、液体培地中の界面重合、インサイツの重合、液中乾燥法、及び液体培地中の脱溶媒和も、使用され得る。更に、ローラー圧縮、排出／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなど他の方法も使用してもよい。
【０１６９】
一実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の粒子は、上記の形態の１つへと製剤される前にマイクロカプセル化される。また別の実施形態において、粒子の幾つか又は大半は、標準のコーティング手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるものなど）を使用することによって更に製剤される前に、コーティングされる。
【０１７０】
他の実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の固形投与製剤は、１つ以上の層で可塑化（コーティング）される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
【０１７１】
他の実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を有する製剤を含む粉末は、１つ以上の医薬賦形剤及び香料を含むように製剤されてもよい。そのような粉末剤は、例えば、バルク混合組成物を形成するために製剤と随意の医薬賦形剤を混合することにより、調製され得る。追加の実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位用量パッケージ又は多重用量パッケージのユニットへと均一に細分される。
【０１７２】
また他の実施形態において、発泡粉末も本開示に従い調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されている。発泡塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／又は酒石酸で構成される、乾燥混合物中で薬剤を含む果粒剤又は粗粉である。本明細書に記載される組成物の塩が水に加えられると、酸と塩基は反応して炭酸ガスを遊離し、それにより「発泡」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば以下の成分を含む：重炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸。成分が医薬的用途に適しており、且つ結果として約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離を結果的にもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固体の剤形は、腸溶性コーティングを施された遅延放出経口剤形として、つまり、胃腸管の小腸での放出に影響を与えるために腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載されるような医薬組成物の経口剤形として製剤することができる。腸溶コーティングした剤形は、それ自体がコーティングされる或いはコーティングされない、有効成分及び／又は他の組成成分の果粒剤、粉末、ペレット、ビーズ、又は微粒子を含む、圧縮した、成型した、或いは押し出し加工した錠剤／モールド（コーティングした又はコーティングしていない）であり得る。腸溶コーティングした経口剤形はまた、それ自体がコーティングされる或いはコーティングされない、固形担体又は組成物のペレット、ビーズ、又は顆粒を含むカプセル（コーティングされる又はコーティングされない）であり得る。
【０１７４】
本明細書で使用されるように、用語「遅延放出」は、遅延放出の変化が存在しない場合に達成されるものよりも遠位の胃腸管にある、幾つかの一般的に予測可能な位置で、放出が達成され得るような送達を指す。幾つかの実施形態において、放出の遅延の方法は、コーティングである。コーティング全体が約５より下のｐＨで胃腸液に溶けないが、５以上のｐＨで溶けるように、任意のコーティングは十分な厚みに適用されねばならない。下方の胃腸管への送達を達成するための、本明細書に記載される方法及び組成物における腸溶コーティングとして、ｐＨ依存性の可溶性特性を示す任意の陰イオンポリマーが使用され得ることが、予測される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオンのカルボン酸ポリマーである。他の実施形態において、ポリマー及びその互換性をもつ混合物、及びそれらの特性の幾つかは、限定されないが次のものを含む：
【０１７５】
精製されたラック（ｌａｃ）とも呼ばれるセラックは、昆虫の樹脂質の分泌物から得られる精製品である。このコーティングはｐＨ＞７の培地で溶解する；
【０１７６】
アクリルポリマー。アクリルポリマーのパフォーマンス（主として生体液中のそれらの可溶性）は、置換の程度及び型に基づいて異なり得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸の標的化に使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズ（Ｅ）は胃に溶ける。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃において不溶性であり、腸で溶ける；
【０１７７】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は次のとおりである：エチルセルロース；セルロースの部分的な酢酸塩エステルの無水フタル酸との反応混合物。そのパフォーマンスは、置換の程度及び型によって変動し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性ベースの系であり、＜１μｍの粒子を持つ噴霧乾燥されたＣＡＰ  プスエドラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の構成要素は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は、酢酸セルローストリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフラタート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（例えばＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））を含む。そのパフォーマンスは、置換の程度及び型によって変動し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５ＦのグレードなどのＨＰＭＣＰが適切である。そのパフォーマンスは、置換の程度及び型によって変動し得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートは、限定されないが、ｐＨ５で溶けるＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶けるＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶けるＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含む。これらポリマーは、水性分散液；ポリビニルアセテートフタラート（ＰＶＡＰ）のための顆粒剤、又は細粉として提供される。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気と胃液に対してあまり浸透性がない。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、コーティングは、当該技術分野で周知の、可塑剤、及び、着色料、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含むことができ、且つ通常はそれらを含んでいる。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリン）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、カーボワックス４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、陰イオン性のカルボキシのアクリルポリマーは通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンの１０−２５重量％を包含する。スプレーコーティング又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために使用される。コーティングの厚みは、腸管での局所送達の所望部位に到達するまで、経口剤形が完全なままであることを確実にするのに、十分でなければならない。
【０１７９】
着色剤、デタッキファイヤー（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナウバロウ又はＰＥＧ）は、コーティング材料を可溶性にする又は分散させるために、且つコーティングパフォーマンスとコーティングされた生成物を改善するために、可塑剤の他コーティングに加えられることがある。
【０１８０】
他の実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の予め決められた時点、又は特定の部位で、１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。当業者に既知の制御放出系の他の多くのタイプが、本明細書に記載される製剤での使用に適している。そのような送達系の例としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酸無水物及びポリカプロラクトンなどの、ポリマーベースの系；多孔性のマトリックス、ステロール、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、及び脂肪酸、又は中性脂肪、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドなどの、脂質である非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などが挙げられる。例えば、それぞれ参照により具体的に組み込まれる、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２  Ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．  ２０９−２１４  （１９９０）；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５１−７５３  （２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、及び第６，９３２，９８３号を参照。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、被験体の経口投与のための化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の粒子、少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含む、医薬製剤が提供される。製剤は懸濁用の粉末及び／又は顆粒であってもよく、水との混合後に実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０１８２】
所定の添加物が大抵、当該技術分野の異なる実行者によって異なるように分類されることがあり、又は、複数の異なる機能のいずれかのために共有して用いられることがあるため、本明細書に記載の水分散液及び懸濁液中で用いられる上記列挙した添加物間には重なりがあることを理解されたい。故に、上記の列挙された添加剤は、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプの単なる例証に過ぎず、限定的なものではないと解釈されなければならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０１８３】
投薬と処置レジメン
幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約０．５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１０ｍｇ／日〜約１６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約５００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約４５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約４００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約３５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約３００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２７５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２２５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１９０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１８０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１７０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１３０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１１０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約９５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約９０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約８５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約８０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約７５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約７０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約６５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約５５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約４５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約３５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約３０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約２ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６の量は、約１ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、経口投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、毎日投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、毎日１回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、隔日で投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、維持療法である。
【０１８４】
化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、ＭＡＧＬの阻害のための薬剤の調製において、或いは、炎症又は神経障害性疼痛の処置におけるＭＡＧＬの阻害から少なくとも部分的に利益を得る疾患又は疾病の処置のために使用することができる。加えて、そのような処置を必要としている被験体における本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、前記被験体に治療上有効な量で、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６、或いはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の投与を含む。
【０１８５】
化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を含む組成物は、予防処置、治療処置、又は維持処置のために投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を含む組成物は、治療用途のために投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を含む組成物は、予防用途のために投与される。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、毎日投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、隔日で投与される。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、１日１回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、１日２回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、１日３回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、１日４回投与される。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、疾患の進行、許容できない毒性、又は個々の選択まで投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、疾患の進行、許容できない毒性、又は個々の選択まで毎日投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６は、疾患の進行、許容できない毒性、又は個々の選択まで隔日で投与される。
【０１８９】
患者の状態が改善しない場合、医師の決定に従って、化合物を継続的に投与することもある。代替的に、投与されている薬物の投与量は、一時的に減らされるか、又は特定の長さにわたって一時的に停止される（つまり「休薬日」）。休薬日の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む、２日〜１年の間で変動し得る。休薬日中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、或いは１００％を含む、１０％−１００％である。
【０１９０】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。その後、用量又は投与頻度、或いはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、又は疾病が保持されるレベルにまで減少可能である。しかし、患者は症状の任意の再発時に長期間にわたって断続的な処置を必要とし得る。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、そのような量に相当する薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の同一性（例えば重量）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で既知の様式で慣例的に決定され得る。しかし、一般的に、成人の処置に用いられる投与量は典型的に、一日当たり０．００２〜５０００ｍｇ、又は一日当たり約１〜１５００ｍｇの範囲である。所望の投与量は都合よく、単回用量で提示されるか、或いは分割投与量として、同時に（又は短時間で）、或いは、適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、又は４回以上の下位用量として投与されてもよい。
【０１９２】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形にある。単位剤形において、製剤は、適量の１以上の化合物を含む単位投与量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含む包装の形態をしていてもよい。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は単回量の再密閉できない容器で包むことができる。代替的に、複数回投与用の再密閉できる容器を使用することができ、この場合、組成物中に保存剤を含むことが典型的である。個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単なる示唆的なものに過ぎず、これらの推奨値からかなり逸脱することは珍しいことではない。こうした用量は、多くの変数、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断に依存して変更されることがある。
【０１９３】
こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０（母集団の５０％に対する致死投与量）と、ＥＤ５０（母集団の５０％で治療上有効な投与量）の測定を含む、細胞培養又は実験動物中の標準的な製薬手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の用量を製剤するのに使用可能である。そのような化合物の用量は、好ましくは毒性が最小限のＥＤ５０を含む、血中濃度の範囲内にある。用量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。
【０１９４】
方法
幾つかの実施形態において、本明細書にはＭＡＧＬの活性を調節する方法が開示される。企図されている方法は例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を晒す工程を含む。ＭＡＧＬを調節する又は阻害する、本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知の又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬの発現或いは活性に関連する疾患を処置する方法を提供する。
【０１９５】
本明細書にはまた、必要としている患者の急性又は慢性の疼痛及び神経障害の１つ以上などの障害を処置する及び／又は予防する方法が開示される。開示される方法は、本明細書に記載される薬学的に有効な量の化合物を投与する工程を含む。
【０１９６】
神経障害性疼痛と炎症
ＭＡＧＬ阻害剤は、神経障害性疼痛のモデルを含む疼痛の様々なげっ歯類モデルに効果的である。ＭＡＧＬ阻害剤はまた、複数の前臨床モデルにおいて疾患と炎症を減少させる。多発性硬化症のマウスの実験用の自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、ＭＡＧＬ阻害は疾患重症度を減らし、脱髄を妨げ、及び炎症を減らした。幾つかの実施形態において、必要とする患者の疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の神経障害性疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の炎症性疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の炎症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０１９７】
急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、及び末梢性ニューロパシーによって引き起こされる疼痛
ＭＡＧＬ阻害剤は、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、及び、化学療法により誘発された末梢神経障害によって引き起こされる疼痛のモデルを含む、様々な疼痛のげっ歯類モデルにおいて効果を示した。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の急性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の炎症性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の癌性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の末梢性ニューロパシーによって引き起こされる疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０１９９】
中枢性疼痛
中枢性疼痛は、中枢神経系の病変又は機能不全によって引き起こされた神経障害性疼痛であり、例えば、卒中後の多発性硬化症、視神経脊髄炎、特発性の炎症性の横断性脊髄炎、脊髄損傷、上腕の放射状の疼痛症候群、及び中央の頭蓋顔面痛である。エキソカンナビノイドは、多発性硬化症に関連する中枢性疼痛において活性を実証した。例えば、ＣＢ１アゴニストデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールとカンナビジオール（別の大麻由来のアルコール）を含むＴＨＣ／ＣＢＤを口腔粘膜スプレーとして使用する、ＭＳと中枢性疼痛を抱える第三者の４週間の無作為化された二重盲検のプラセボ対照の並行群間試験は、疼痛（ＮＲＳ−１１）と睡眠障害の平均強度を減少する際に活性薬剤がプラセボよりも優れていたことを示した。同じＴＨＣ／ＣＢＤ調製は、二段階設計を利用して中枢神経障害性疼痛を患う大きな集団のＭＳ患者で研究され；この研究の第２段階において、疼痛ＮＲＳ−１１及び睡眠の質が改善されたように、処置の失敗までの時間（第１のエンドポイント）は統計的にＴＨＣ／ＣＢＤを支持した。中心性疼痛におけるエキソカンナビノイドに関する他の様々な第三者研究は活性を示した。
【０２００】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、中心性疼痛の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の中枢性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の卒中後疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の多発性硬化症に関連する疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の視神経脊髄炎を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の突発性炎症性横断性脊髄炎を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の脊髄損傷に関連する疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の上腕橈骨疼痛症候群を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の中枢性頭蓋顔面疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２０１】
線維筋痛
線維筋痛（ＦＭ）は、びまん性の身体疼痛と圧力異痛症の存在を特徴とする一般的な慢性の特発性の疾病である。ＦＭにおけるエキソカンナビノイドに関する様々な第三者研究は活性を示した。例えば、疼痛（例えばＮＲＳ−１１、疼痛ＶＡＳ）、及びＦｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＦＩＱ）は、ＦＭによる影響を受けた様々な日常生活動作の制限を測定し、ＦＭ臨床試験における薬物の活性を実証した。８週目に、４０の患者の研究において、プラセボと比較して、エキソカンナビノイドは１０ｃｍのＶＡＳで測定された疼痛を改善し、不安症のＦＩＱドメイン及びＦＩＱ総スコアを改善した。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、ＦＭの処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の線維筋痛症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２０３】
片頭痛
片頭痛は頭と顔面の疼痛の一般的な突発性障害である。
片頭痛発作は、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン、様々なトリプタン（例えばスマトリプタン）、及び鎮吐薬で迅速に処置することができるが、片頭痛患者の中には既存の処置の選択肢に反応しない疼痛を抱えている人もいる。第三者のデータでは、エンドカンナビノイドの経路が片頭痛に関連し得ると示されている。慢性片頭痛、及び起こり得る鎮痛薬の過剰使用による頭痛を抱える患者において、健康な対照と比較して、ＣＳＦサンプルは、より高レベルのエンドカンナビノイドパルミトイルエタノールアミド、及びより低レベルのアナンダミドを示した。加えて、片頭痛の第１の診断を備えた患者は、マリファナ治療開始後の片頭痛の頻度の減少を見出した。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、片頭痛の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の片頭痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。鎌型赤血球症における血管閉塞性疼痛性発作（Ｖａｓｏｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｃｒｉｓｉｓ）
【０２０５】
血管閉塞性疼痛性発作は、ミクロキャピラリーの閉塞、及び鎌型赤血球症（ＳＣＤ）、即ち成体ヘモグロビンβ遺伝子における突然変異による遺伝的疾病を抱える患者における虚血性疼痛による、赤血球（ＲＢＣ）のレオロジー改変の結果であると考えられる。第三者のデータは疼痛関連の挙動を実証し、ヒト鎌状ヘモグロビンを発現するマウスにおける神経化学的な改質は、カンナビノイド受容体アゴニストでのマウスの処置によって著しく改善される。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、ＳＣＤにおける血管閉塞性疼痛性発作の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の鎌型赤血球症における血管閉塞性疼痛性発作を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２０７】
多発性硬化症の鎮静療法
全ての亜型の多発性硬化症（ＭＳ）患者はほぼ全て、痙直、疼痛、睡眠障害、膀胱機能不全、及び疲労のうち１つ以上の症状を抱えている。疾患を改変させる治療は症状を改善するものではない。痙直は、ＭＳの患者の８０％以上に影響を及ぼし；３４％は中程度、重度、又は総合的な痙直を抱えている。重度の痙直はケアのコスト及びレベルに関係し、且つ独立してＭＳにおける生活の質に関係する。第三者のデータは、ＭＳの痙直及び疼痛の処置のためのエンドカンナビノイドの使用を支持する。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、多発性硬化症に関連付けられる痙直、疼痛、睡眠障害、又は膀胱機能不全の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の多発性硬化症に関連付けられる痙直、疼痛、睡眠障害、又は膀胱機能不全を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２０９】
機能性胸痛
機能性胸痛、時に非ＧＥＲＤと称される非心臓性胸痛は、上部ＧＩ構造の不快感が胸に知覚される機能性の胃腸障害である。他の治療可能な疾病を除外するために医療資源を消費することに加えて、機能性胸痛は患者に苦痛を引き起こす。これは、三環系抗うつ薬又はセロトニンノルエピネフリン再摂取阻害剤により治療され得るが、全ての患者が反応するわけではない。機能性胸痛、即ちＧＩ過敏性に帰する症候群を抱える患者において、第三者のデータは、エキソカンナビノイドが胸痛の症状を改善し、且つプラセボ対照の４週間の研究において食道のバルーン膨脹に対する感覚閾値を上昇させたことを示した。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、機能性胸痛の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の機能性胸痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２１１】
関節リウマチ及び変形性関節症
第三者のデータは、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体が関節リウマチ（ＲＡ）及び変形性関節症（ＯＡ）患者の滑液に存在することを見出した。エンドカンナビノイドアナンダミド及び２−ＡＧは、正常なボランティアではなくＲＡ及びＯＡの患者の滑液において同定された。加えて、ナビキシモルス（ＴＨＣ／ＣＢＤ口腔粘膜スプレー）での小さなＲＡ患者の試験は、休止時の動作に対する疼痛の改善、睡眠の改善、及び２８の関節における標準ＲＡ疾患活性スコアの改善を示した。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、ＲＡ及びＯＡにおける疼痛と炎症の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の関節リウマチ又は変形性関節症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の関節リウマチ疼痛又は変形性関節症疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２１３】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、米国で〜５３０万人に影響を及ぼす、痴呆の最も一般的な原因である。興奮及び攻撃性は痴呆を抱える患者の施設収容に対する危険要因である。第三者のデータは、エキソカンナビノイドが拒食症を改善し、ＡＤ患者の興奮を減らし、且つ夜間の興奮を減らしたことを示した。このデータは、ＭＡＧＬ阻害剤が痴呆及び興奮を抱えるＡＤ患者において効果的であることを示唆する。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、アルツハイマー病の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のアルツハイマー病に関連する興奮又は攻撃性を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２１５】
機能性ディスペプシア
機能性ディスペプシア（ＦＤ）は、臨床診療で遭遇される最も一般的な胃腸障害の１つである。様々な病態生理学的な機構が、中央又は末梢感作、軽度の炎症状態、消化管ホルモンの分泌の改変、遺伝的素因、及び異常な胃内容排出又は適応による、内臓の過敏症を含むＦＤの症状の生成の基をなすことが提唱されている。第三者のデータは、エンドカンナビノイド系の機能がＦＤ患者において改変されるという仮説を支持する。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、機能性ディスペプシアの処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２１７】
炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、消化器官の全て又は一部の慢性炎症に関与している。ＩＢＤは主に潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む。両者は通常、重度の下痢、疼痛、疲労、及び体重減少に関与している。ＩＢＤは衰弱性であり、時に命にかかわる合併症に繋がり得る。第三者のデータは、ＭＡＧＬ阻害がＩＢＤのマウスモデルにおいて保護的であったことを示した。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、炎症性腸疾患の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の炎症性腸疾患を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２１９】
骨格筋挫傷
骨格筋挫傷は、筋肉に対する直接的な鈍い圧縮力を示す。挫傷は、最も一般的なスポーツ関連の損傷の１つである。挫傷の重症度は、筋肉に対する単純な皮膚挫傷及び骨の挫傷から、内臓挫傷にまで及ぶ。第三者のデータにおいて、ＭＡＧＬ阻害は、ラット骨格筋挫傷モデルにおける抗炎症性効果を実証した。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、骨格筋挫傷の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の骨格筋挫傷を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２２１】
別の実施形態において、患者の疾患又は障害を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含み、疾患又は障害は、癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、及び過敏性腸症候群に関連付けられる腹痛から成る群から選択される。別の実施形態において、必要とする患者の癲癇／発作障害を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者のトゥーレット症候群を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者のアルツハイマー病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の過敏性腸症候群に関連付けられる腹痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２２２】
別の実施形態において、必要とする患者の急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害、中心性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、鎌型赤血球症における血管閉塞性疼痛性発作、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、機能性ディスペプシア又は痙直、多発性硬化症に関連付けられる疼痛、睡眠障害、又は膀胱機能不全を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２２３】
トゥーレット症候群及び慢性運動又は音声チック障害
トゥーレット症候群（ＴＳ）は、１８歳の前の発症を伴う慢性運動及び音声チックを特徴とする神経発達疾病である。チックは、急速で、再発性の、無目的の動作又は発声である。持続性の運動又は音声チック障害はそれぞれ、単離された運動又は音声チックを特徴とする２つの認識された症候群である。他の態様において、持続性の運動又は音声チック障害の疾病はＴＳと同様である。
【０２２４】
ＴＳは主に、５歳頃の発症を伴う小児の疾患であると考慮される。チックは典型的に、１０代半ばの年齢まで重症度を増大させ、その後、青年期後期及び成人期初期に下降する。成人期までのチックの持続性の客観的な再試験は、ＴＳを抱える小児と診断された成人の９０％が今尚チックを抱えていることを示した。
【０２２５】
ＴＳは、様々な発現により大いに遺伝性である。男性は女性よりも共通して影響を受け、男性と女性の比率は、３及び４対１である。ＴＳは頻繁に、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び強迫性障害（ＯＣＤ）と共に生じる。ＴＳの影響は実質的なものであり、生活の質の減少は多くの場合、失業、達成不全、チック重症度の増加、ＯＣＤ、ＡＤＨＤ、不安症、及びうつ病などの共病的状態の存在に関連付けられる。
【０２２６】
ＴＳにおける第三者の量的画像化研究は、小児及び成人にわたる感覚運動の皮質の尾状核及び菲薄化の容積の減少を示した。これらの観察は、皮質の運動領域及び基底核機能障害が因果的にＴＳに関係することを示唆する。この仮説は、慣例的な行動又は習慣を含む運動行動を選択する又は抑えることにおける、基底核の関与によって支持される。尾状核は、黒質からのドーパミン作用性の投射によって重度に神経分布され、これは、ＴＳのチック重症度を低下させる際のドーパミン作用性アンタゴニストの臨床的有用性に関係し得る。基底核のドーパミン作用性の伝達を抑える際のエンドカンナビノイド（ｅＣＢ）系の関与は、ＴＳの治療効果に対するこの受容体系の操作の理由付けを示唆する。様々な第三者の研究が、カンナビス又はＴＨＣの投与によるチック症状の改善について記載する。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、トゥーレット症候群、持続性運動チック障害、及び持続性音声チック障害の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のトゥーレット症候群を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のトゥーレット症候群を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の持続性運動チック障害を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の持続性チック障害を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の持続性音声チック障害を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の持続性音声チック障害を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２２８】
注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）
ＡＤＨＤは、多数の設定に生じ且つ学業、社会活動、又は職業活動の機能に影響を及ぼす、不注意、過活動及び衝動的な行動を伴う、慢性の精神健康疾病である。症状は小児で始まり、成人期まで持続し得る。米国の学齢の小児の８〜１１％にＡＤＨＤがあり、且つ米国の成人の４％に成人ＡＤＨＤがあると推定される。診断は、精神障害の診断と統計マニュアルの第５版における規準に従い行われ得る。標的の症状はＡＤＨＤに特異的な評定尺度を介してモニタリングされ得る。
【０２２９】
ＡＤＨＤを抱える成人は多くの場合、カンナビスの使用時に症状の改善を報告し、その幾つかは、自身のＡＤＨＤ刺激薬療法以上のカンナビスに対するパフォーマンスを報告する。多数の薬理学処置に耐性があるＡＤＨＤ患者に関する第三者の研究は、スモークしたカンナビスによるＡＤＨＤ症状の改善、特に、濃度、衝動、及び睡眠の改善を説明する。他の第三者の研究は、ＴＨＣの経口投与後の運転（ｄｒｉｖｉｎｇ）に関連付けられる注意の改善を示した。加えて、トゥーレット症候群の患者は頻繁に、共存症の疾病としてＡＤＨＤを抱えている。
【０２３０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、注意欠陥・多動性障害の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の注意欠陥・多動性障害を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の注意欠陥・多動性障害を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２３１】
強迫性障害（ＯＣＤ）
強迫性障害（ＯＣＤ）は、典型的には不安症又は苦痛を引き起こす再発性の侵入思考、イメージ、又は本能（妄想）、及び、個人が行動するよう駆り立てられるように感じる反復的な精神又は行動上の行為（強迫）を特徴とする、慢性の精神健康疾病である。ＯＣＤは典型的に青年期で始まり、人の生命全体にわたり持続し、病気の重度及び慢性の性質が原因で機能化における実質的な機能障害をもたらす。米国では生涯有病率は２％と推定される。診断は、精神障害の診断と統計マニュアルの第５版における規準に従い行われ得る。標的の症状はＯＣＤに特異的な評定尺度を介してモニタリングされ得る。多くの証拠が、ＯＣＤの病態生理学に対する皮質−線条体−視床−皮質回路を示唆する。ＯＣＤを抱える患者は頻繁に、心配性障害の診断を有している。不安症を標的とする処置は多くの場合、ＯＣＤ処置のために考慮される。
【０２３２】
心配性障害に関係のある反復的行動のげっ歯類モデルは、ＴＨＣ及びＭＡＧＬ阻害剤の両方が反復的行動を減少させるが、ＭＡＧＬ阻害剤のみが運動行動の減少を示さなかったことを、同定された。効果はＣＢ１受容体により媒介された。加えて、屈折性の強迫障害を抱える成人の第三者の症例報告は、経口でのＴＨＣによる利益について記載している。多くの場合に共存症のＯＣＤが付随するトゥーレット症候群を抱える成人における経口のＴＨＣの対照試験は、強迫性行動の改善を確認した。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、強迫性障害の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、強迫性障害を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の強迫性障害を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２３４】
抜毛症
抜毛症は、脱毛及び機能障害に繋がる、人毛の反復的な引き抜きを特徴とする。この抜毛症は比較的一般的なものであり、社会混乱に関連付けられる。トゥーレット症状群との重なり合いは、両方の診断群が抑制困難な運動心拍を特徴とすると示唆されている。第三者の研究において、経口のＴＨＣは、非盲検の臨床研究において抜毛癖の症状を減少し、このことはエンドカンナビノイド経路の関与を示している。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、抜毛狂の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の抜毛狂を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の抜毛狂を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２３６】
三叉神経痛及び舌咽神経痛
慢性神経障害性疼痛の珍しい形態は三叉神経痛又は舌咽神経痛である。三叉神経痛（ＴＮ）又は疼痛性チックは、第５の頭蓋神経（三叉神経）或いは第９又は第１０の頭蓋神経（舌咽神経）の１つ以上の分裂の分配における一方のみの疼痛の、再発性の短期間の発症（ｅｐｉｓｏｄｅｓ）を特徴とする。多くの症例が、症状に通じる神経の血管圧迫によって引き起こされる。他の原因は、外傷後の、又は腫瘍による感染であり得る（例えば帯状疱疹）。多発性硬化症に見出したものなどの脱髄病変はまた、脳幹における異所性の神経衝撃生成の確立により三叉神経痛を引き起こし得る。
【０２３７】
ＴＧは、人間の最も痛みを伴う苦痛の１つと考慮される。第三者のデータは、抵抗性のある三叉神経痛がカンナビスベースの薬剤に反応することを示唆する。
【０２３８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、三叉神経痛及び舌咽神経痛の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の三叉神経痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の三叉神経痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の舌咽神経痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の舌咽神経痛を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２３９】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、北アメリカにおいて４５歳未満の人の死亡の主な原因である。生存者は、主要な社会経済的な負担を結果としてもたらす相当な身体障害を抱えて生活する場合もある。
【０２４０】
ＴＢＩ関連の脳損傷の病態生理学は、第１の脳損傷及び第２の脳損傷といった２つの別個の概念へと分割される。外傷性脳損傷ＴＢＩの後の急性脳損傷は第１の損傷に起因し、これは、挫傷、裂傷及び凝血異常に繋がる外部の機械的な力の結果生じるものである。
【０２４１】
第２の脳損傷は第１の損傷に直接追従するものであり、これは、神経炎症、興奮毒性、酸化ストレス、カルシウムホメオスタシスの崩壊、ミトコンドリアの機能障害、ニューロンの損傷、及びニューロンの死滅を結果としてもたらす、分子、細胞、及び免疫応答の複合カスケードにより媒介される。軽度のＴＢＩの反復的な発作（ｂｏｕｔｓ）は軍事戦闘者及びスポーツイベントに見出され、慢性外傷性脳障害又は「ボクサー痴呆」に繋がりかねない。慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）は、記憶障害、情動不安定、人格変化により臨床的にマーキングされ、最終的には痴呆に進行し得る。病理学的に、これらの変化は、萎縮症、即ち、ベータアミロイド、リン酸化されたタウ（ｔａｕ）及びトランス活性化反応ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）で構成される異常なタンパク質の堆積を特徴とする。同様の病理変化が、ＴＢＩの単一の発症の数年後に見られるかもしれない。第２の脳損傷のプロセスの妨害は、ＴＢＩの結果を妨げる神経保護処置の中心であった。
【０２４２】
第２の損傷に対する応答において、他のプロセスに関連付けられる炎症反応はおそらく、ＴＢＩ後に神経病理学を引き起こす重要な役割を果たす。炎症はＴＢＩの重要な特徴（ｈａｌｌｍａｒｋｓ）の１つであると認識されている。サイトカインインターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−６、及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの炎症誘発性のマーカー、並びに、脳及び脳脊髄液の活性化された星状膠細胞及び浸潤さされた白血球から放出されるケモカインは、ＴＢＩ後に強健に上昇し、結果と相関され得る。慢性状態に見られる組織学的変化は、タウタンパク質の神経原線維濃縮体及び凝集物を実証する。慢性外傷性脳障害は現在、「タウオパチー」と考慮され、タウタンパク質の凝集物を伴う他の退化する疾患に観察された特徴との組織学的な類似性を伴う。ＴＢＩ後の第１の損傷に続くこの重大なウィンドウ中の適切且つ適時の介入は、大幅に第２の脳損傷を軽減し、最終的にはＣＴＥの発生を予防し得る。
【０２４３】
第三者のデータは、ＭＡＧＬ阻害が様々なＡＤの動物モデルにおいて広範囲の神経炎症を減少させたことを示した。ＭＡＧＬ阻害剤の作用は、反復する軽度の非解放性頭部損傷の有効なマウスモデルにおいて試験された。このモデルは、特別な学習及び記憶の試験を含む、動物の神経機能の機能障害を示した。他の第三者のデータにおいて、ＭＡＧＬ阻害剤はまた、認知機能を改善し、多様な脳領域における神経炎症、神経変性、ホスホ−タウの蓄積、及びＴＤＰ−４３凝集物を減少させた。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、外傷性脳損傷の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の外傷性脳損傷を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の外傷性脳損傷を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２４５】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は多くの場合、外傷性脳損傷によって引き起こされた慢性外傷性脳障害と共に第２のタウオパチーとして分類される。ＡＤの神経原線維濃縮体の病理学的特徴は、微小管機能を阻害する過剰リン酸化されたタウタンパク質で構成される。マウスへの突然変異体タウタンパク質の抽出は、脳の他の部分のタウ病状の拡散に繋がる。ＡＤに対する臨床試験におけるタウ過剰リン酸化を制御する複数の手法がある。これらは、ホスホ−タウ、タウキナーゼの阻害剤、Ｏ−ｇｌｃＮＡｃａｔｉｏｎの阻害、及びタウフィラメントと濃縮体を分解可能な小分子に対する受動及び能動免疫法を含む。
【０２４６】
第三者のデータは、ＭＡＧＬ阻害がこれらのマウスにおけるミクログリア活性化、神経変性、及び行動異常を減少させることを示した。ＭＡＧＬ阻害の同様の利益が、ＡＤ（ＰＳ１／ＡＰＰ＋）の異なる遺伝学的なマウスモデルに観察された。
【０２４７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、アルツハイマー病に関連する認知力低下の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のアルツハイマー病に関連する認知力低下を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のアルツハイマー病に関連する認知力低下を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２４８】
第１のタウオパチー
第１のタウオパチーは進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を含む。第２のタウオパチーは慢性外傷性脳障害及びアルツハイマー病を含む。
【０２４９】
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、行動の性質及び言葉における混乱を特徴とする臨床的且つ神経病理学的に多様な障害である。６５歳未満の患者において、これはアルツハイマー病としての痴呆の等しく一般的な原因である。前頭葉及び側頭葉の変性が生じ、臨床的症候群と比較的十分に相関するが、病理学的亜型には相関しない。ＦＴＤは、症例の５０％を損なう行動的変異体ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）を含む臨床的スペクトルを含む包括的な用語であり、及び第１の進行性失語症の３つの形態は言語障害のタイプによって区別される。
【０２５０】
前頭側頭部の肺葉性の変質（ＦＴＬＤ）は臨床的スペクトルに関連付けられる病理学診断である。萎縮症及びニューロン欠損、ミエリン欠損及びグリオーシスは前頭葉及び側頭葉に見られる。ＦＴＬＤの独特の病理学的特徴は、過剰リン酸化されたタウ又はトランス活性化反応ＤＮＡ結合タンパク質、ＴＤＰ−４３、又はＦＵＳプロテイノパチーの凝集物から成る異常な内部ニューロン及びグリアタンパク質封入体の存在である。
【０２５１】
進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）は、パーキンソン症候群（運動緩徐、硬直及び姿勢の不安定性）の幾つかの特徴を持つ珍しい神経変性の運動症候群である。ＰＳＰは運動及び認知作用の変化から成る。運動性の態様は、えん下障害、硬直、体幹ジストニア、特徴的な歩行及び転倒を含む。１つの固有の運動特徴は、一定の驚きの特徴的な表情として現われる、核上の眼筋麻痺（垂直の共同眼球運動における虚弱）である。ｂｖＦＴＤと同様の認知作用の変化がＰＳＰに生じる。病理学的特徴は、基底核、小脳、脳幹、及びより少ない範囲では皮質における、ニューロンの欠損及び神経膠症である。第三者の画像化研究において、ＰＳＰ患者はマーキングされた中脳萎縮症を実証する。多数の神経化学的異常が記載されており、アセチルコリンニューロンの減少、線条体に突出するドーパミン作動性神経の減少が含まれる。ＧＡＢＡｅｒｇｉｃニューロンが減少される。超微細構造の変化は、ニューロン（単一の直線のフィラメントである球状の神経原線維濃縮体）、オリゴデンドロサイト（コイル状体）、及びアストロサイト（房状アストロサイト）においてリン酸化されたタウ凝集を示す。これらの変化は、様々な神経伝達物質を発現するニューロンを傷つけると思われる。タウタンパク質は、ＣＳＦにおいてより低レベルで見出される。疾患進行は急速であり、患者は３−４年で依存的になり、提示後６−１２年で死亡に至る。
【０２５２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、第１のタウオパチーの処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、進行性核上性麻痺（ｐａｌｓｙｍ）、大脳皮質基底核変性症、又は前頭側頭型認知症の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の進行性核上性麻痺を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の進行性核上性麻痺を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の大脳皮質基底核変性症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の大脳皮質基底核変性症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の前頭側頭型認知症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の前頭側頭型認知症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２５３】
脳卒中
脳の一部への血液供給が遮断されるとき、脳卒中がニューロン死を引き起こす。虚血性脳卒中は脳出血よりも一般的であり、アテローム動脈硬化症は、脳に供給する動脈内の風土病の最も一般的な原因である。外傷性脳損傷のように、脳卒中の病態生理学は、２つの領域である、遮られた血液供給に厳密に依存する第１の領域、及び、死滅するニューロン、活性化された神経膠及び星状細胞、及び炎症細胞の流入による要因の同化によるリスクのある脳の第２の領域へと概念的に分割される。
【０２５４】
第三者のデータは、ＭＡＧＬ阻害剤での前処置が新生児のラットにおける低酸素症の虚血性脳損傷を妨げたことを示した。神経保護の別のモデルは、眼における網膜の神経中枢細胞の有毒損傷の効果を検査することである。網膜の神経中枢細胞は虚血に対して大いに敏感なニューロンである。ＭＡＧＬ阻害剤は、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体上でアゴニストとして作用するエンドカンナビノイド２−ＡＧを向上させる。ＣＢ１受容体のアゴニストは、網膜の神経中枢細胞の死滅を妨げる。カンナビノイドの生理学的な役割は、過度の神経伝達のフィードバック機構として機能することであり、脳の興奮性神経毒性を制限する。
【０２５５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、脳卒中後の機能的な結果の改善における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の脳卒中後の機能的な結果を改善する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の脳卒中後の機能的な結果を改善する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２５６】
筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、ルー・ゲーリッグ病としても知られており、診断から通常３−５年以内に完全な麻痺及び死亡へと通じる、脳及び脊髄における運動ニューロンの選択的な欠損を特徴とする急速な進行性神経変性障害である。ＡＬＳ症例の大部分が散在性である一方、増大する数の疾患の家族性形態（全症例の〜１０％）が認識され、スーパーオキシドジスムターゼ−１（ＳＯＤ−１）、ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質−４３（ＴＤＰ−４３）、又はＦＵＳ（肉腫において縮合された）タンパク質をコードする遺伝子に対する突然変異の他、遺伝子Ｃ９ＯＲＦ７２の非コード領域におけるヘキサヌクレオチド反復拡張により引き起こされたものが含まれる。この疾患は未だに、症状及び／又は疾患進行に有効な処置を欠いている。ＡＬＳの（Ｇ９３Ａ）ＳＯＤ−１マウスモデルにおいて、エキソカンナビノイドΔ９−ＴＨＣ、カンナビノール、ＷＩＮ５５，２１２−２、又はＡＭ１２４１での処置の他、エンドカンナビノイド分解酵素ＦＡＡＨの遺伝手術を介する内因性カンナビノイドの増加は全て、大幅に疾患進行を遅らせるためと示されている。カンナビスを自己投薬するＡＬＳ患者に関する第三者の研究は、疼痛、痙攣、痙直、及び過度のよだれを含む、ＡＬＳ関連の症状の緩和を報告した。ＡＬＳにおける疾患を改変する可能性も、死亡のエンドポイント又は気管切開術までの時間を使用して無作為化された臨床研究において示された。
【０２５７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＡＬＳ関連の症状の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＡＬＳ関連の症状を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＡＬＳ関連の症状を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２５８】
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、認知作用の、精神医学的な、及び運動の混乱を特徴とする、遺伝子的で、致命的で、進行性の神経変性障害である。ＨＤは、ハンチンチン遺伝子における多形性のトリヌクレオチドＣＡＧ反復拡張によって引き起こされ、常染色体優性様式で遺伝される。米国ではこの疾患を示す人々は約３００００人であり、それを遺伝するリスクを持つ人々は更に２００，０００人である。ＨＤにおける症状の緩和のための薬物治療が現在利用可能ではあるが限定的なものであり、処置ではこの疾患に関連する衰弱を防ぐことはできない。第三者のデータは、カンナビジオールなどの外因性カンナビノイドを示し、ＣＢ１／ＣＢ２薬学的アゴニストは、ＨＤの様々な動物モデル（例えば、Ｒ６／２マウス、キノリン酸−病変マウス、３−ニトロプロピオン酸−又はマロン酸塩病変ラット）における神経保護を提供する。
【０２５９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、ハンチントン病の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のハンチントン病を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のハンチントン病を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２６０】
緑内障
緑内障は、不可逆性の視野欠損及び盲目に繋がる、網膜の神経節細胞（ＲＧＣ）の選択的な損失及び進行性視神経損傷を特徴とする視神経症の群である。上昇した眼内圧（ＩＯＰ）は、緑内障における視神経損傷に対する主要な危険因子を構成する。現在認可された全ての緑内障処置は、直接ＲＧＣ欠損を妨げることなくＩＯＰを調節することにより行われる。第三者のデータは、ヒト、非ヒト霊長類、及びげっ歯類における全身及び局所のカンナビノイド受容体アゴニストのＩＯＰ低下効果を実証した。ＭＡＧＬ阻害後の内因性カンナビノイド２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）の増加も、マウスにおける同様により低いＩＯＰに対して示された。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、緑内障の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の緑内障を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の緑内障を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２６２】
アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、湿疹としても知られ、身体の免疫系の機能障害に関連付けられる一般的な慢性炎症性皮膚病である。ＡＤは小児の最大２０％に影響を及ぼすが、成人の最大３％に影響を及ぼす成人期にまで拡張し得る。ＡＤにおいて、皮膚が非常にかゆくなる。過度の引っ掻きは、皮膚の赤み、腫れ、亀裂、「水疱性の（ｗｅｅｐｉｎｇ）」透明な流体、及び痂皮に繋がる。機能性のエンドカンナビノイドシグナル伝達系は皮膚に存在し、皮膚の生物学の多数の態様を媒介する。第三者の研究は、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体がアトピー性皮膚炎においてアップレギュレートされ、エンドカンナビノイド系が皮膚アレルギーのモデルにおいて保護効果を働かせることを示す。加えて、ＭＡＧＬ阻害剤がＭＡＧＬ活性を減らし、げっ歯類の皮膚における２−ＡＧのレベルを増大することができることが、実証された。
【０２６３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、アトピー性皮膚炎の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のアトピー性皮膚炎を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のアトピー性皮膚炎を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２６４】
そう痒症
そう痒症、即ちかゆみは、引っ掻きたいという望みを抱かせる不快感である。そう痒症は、多くの皮膚病（例えばアトピー性皮膚炎）の一般的で煩わしい症状であるが、多くの全身性（例えば肝臓及び腎臓病）、神経原性（例えば疱疹性の神経痛、手術、脳卒中）、及び薬学的（オピオイドで誘導されたそう痒症）の起源にも関連付けられる。様々な原因にもかかわらず、そう痒症は、エンドカンナビノイド系によって調節されると考えられる神経系における一般的な感覚系伝導路によって媒介される。第三者の人体研究において、強力な混合されたＣＢ１及びＣＢ２アゴニストの局所適用は、ヒスタミンで誘導されたかゆみを減らした。更に、ＣＢ１アンタゴニストは、げっ歯類の引っ掻きを促進すると示されが、アゴニストはげっ歯類モデルにおけるそう痒症を減少させる。
【０２６５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、そう痒症の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のそう痒症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のそう痒症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２６６】
パーキンソン病
パーキンソン病（ＰＤ）は基底核に影響を与える進行性の神経変性障害である。ＰＤの特徴的な運動症状は、震え、硬直、運動緩徐及び筋肉強直を含む。ＰＤの運動性症状は、黒質ドーパミン作動性ニューロンの死滅を含む、黒質における改質によって主に引き起こされる。ドーパミン置換療法などのＰＤの現行の処置は症状を緩和する役目を果たすが、疾患を改変する治療は利用不能である。外因性カンナビノイドはＰＤ症状に有益な効果があると見出されている。例えば、第三者の非盲検の解析的研究において、スモークしたカンナビスは、現行のパーキンソン薬物療法によって不適当に制御された、重度のＰＤ関連の疼痛及び震えを抱える患者の震え、硬直及び運動緩徐における相当な改善を与えることが分かった。相当な改善は、疼痛及び睡眠のスコアに対するカンナビス消費後にも観察された。前臨床的に、外因性カンナビノイド及びＭＡＧＬ阻害剤は、パーキンソン病のげっ歯類モデルにおける疾患を改変する保護効果をもたらす。
【０２６７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、パーキンソン病の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のパーキンソン病を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のパーキンソン病をする方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２６８】
自閉症
自閉症障害（ＡＳＤ）は、社会的相互関係及びコミュニケーションでの反復的行動及び機能障害を特徴とする一般的な神経発達障害の群である。自閉症は、世界で約２２００万人、及び米国で小児の約１．５％に影響を及ぼしている。症状は個体間に大幅に変動するが、幼児期で始まり、日常の機能に影響を与える。自閉症は強い遺伝学的な繋がりを持ち、多数の遺伝子は、シナプスの特性を制御するポストシナプスの細胞接着分子であるニューロリジン１−４に対する遺伝子における３０を超える突然変異を含む、障害に関連付けられる。ニューロリジン−３における自閉症に関連した突然変異を抱えるマウスの第三者のデータにおいて、持続性のエンドカンナビノイドシグナル伝達は劇的に損なわれ、過度の阻害シナプス活性に繋がる。
【０２６９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、自閉症の処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者の自閉症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の自閉症を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２７０】
疼痛におけるオピオイドの節約
疼痛の処置に対するオピオイド鎮痛薬の臨床的使用は、便秘、呼吸抑制、心因掻痒、耐性、乱用及び中毒を含む重篤な臨床的責任に関連付けられる。処方オピオイドの乱用は公衆衛生上の危機と考慮され、米国で推定２１０万人が、処方オピオイド鎮痛剤に関連する物質使用障害に苦しむ。オピオイドの負の副作用を低減するための１つの戦略は、別の抗侵害受容性薬剤と組み合わせることにより十分に疼痛を制御するのに必要なオピオイドの投与量を減らすことである。
【０２７１】
ＭＡＧＬ阻害剤は、炎症性で、急性、神経性、炎症性、及び癌性の疼痛のモデルを含む、多数の疼痛モデルにおける単独療法として効果的である。ＭＡＧＬ阻害は、前臨床疼痛モデルのオピオイド節約効果をもたらすとも示された。マウスにおける慢性収縮性損傷（ＣＣＩ）神経障害性疼痛モデルにおいて、ＭＡＧＬ阻害剤とオピオイドモルヒネとの併用処置は、結果として、何れかの化合物単独の処置と比較して効果の相乗的な改善をもたらした。ＭＡＧＬ阻害とモルヒネの組み合わせは、胃運動性におけるオピオイドの様な減少をもたらさず、薬物区別アッセイにおける大麻類似性効果をもたらさず、或いは反復投薬後に耐性を受けなかった。
【０２７２】
ラットにおけるホルマリン急性疼痛モデルにおいて、ＭＡＧＬ阻害は、相乗的にオピオイドのモルヒネの活性を強めた。この研究において、単独療法として効果がなかったＭＡＧＬ阻害剤及びモルヒネの投薬は、組み合わせにおける相当な抗侵害受容性効果をもたらし、このことは、ＭＡＧＬ阻害剤が、オピオイド薬物負荷が実質的に減らされた患者の適切な鎮痛を可能にすることを示している。オピオイド薬物の副作用は用量依存性である故に、幾つかの実施形態において、このオピオイド節約効果は、便秘、めまい、便秘、鎮静、及び口渇などのオピオイド鎮痛薬に関連付けられる急性副作用を低減し、且つ、依存、停止、及び過剰投与による死亡を含む長期的なオピオイド使用の負の結果の発生の可能性を減らす。
【０２７３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、オピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に強める。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、オピオイド鎮痛薬に関連付けられる急性副作用を低減する。幾つかの実施形態において、本明細書には、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に強める方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に強める方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬に関連する急性副作用を低減する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬に関連する急性副作用を低減する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２７４】
ジストニア
ジストニアは、基底核の主張された関与を１９８０年代後半に概念的に再び特徴とし、且つ、異常で頻繁な反復の運動、姿勢、又は両方を引き起こす維持された筋収縮又は断続的な筋収縮を臨床的に特徴とする、運動障害の異種混合群である。ジストニー運動は典型的に、パターン化され、ねじれ、及び震えであり得る。ジストニアは多くの場合、自発的な動作によって開始又は悪化され、且つ溢流性筋肉活性化（ｏｖｅｒｆｌｏｗ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に関連付けられる。
【０２７５】
ジストニアは、臨床的特徴（発症時の年齢、身体分布、時間パターン、他の運動障害の共存、及び他の精神症状）及び原因論的特徴（他の神経系病状及び遺伝のパターン）に基づいて分類され得る。第１のジストニアは小児に生じ、多くの場合全身性であり、痙直又は脳障害などの他の臨床的特徴が付随し、且つ遺伝学的な基礎を備え得る。成人の第１のジストニアは通常単離され、実施された活動に関連し、小児のジストニアよりも一般的であり、特発性であり、進行性ではない。例となる第１の単離されたジストニアは、眼瞼痙攣、頚部ジストニア（斜頚）、及び書痙である。機能を改善する経口薬物療法のジストニアにおける必要性は満たされていない。
【０２７６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＭＡＧＬ阻害剤は、ジストニアの処置における効果を持つ。幾つかの実施形態において、本明細書には、患者のジストニアを処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のジストニアを処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２７７】
別の実施形態において、本明細書には、患者のダウン症候群を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者のダウン症候群疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２７８】
別の実施形態において、本明細書には、患者の眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、本明細書には、患者の緑内障を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の緑内障を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２７９】
別の実施形態において、本明細書には、患者の複合性局所疼痛症候群を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の複合性局所疼痛症候群疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を患者に投与する工程を含む。
【０２８０】
特定の実施形態において、前述の方法の１つ以上により活用される、開示された化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、本明細書に記載される属、亜属、又は特異的な化合物の１つである。
【０２８１】
開示される化合物は、最適な薬理学的効力を提供する用量で、そのような処置を必要としている患者（動物及びヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要とされる投与量が、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬、或いは患者が従う特別食、及び他の要因によって、患者間で変動し、適正な投薬が最終的に担当医師の裁量に委ねられることが理解される。上に留意される臨床的疾病及び疾患を処置するために、本明細書に開示された熟考される化合物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及びビヒクルを含有している投与量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）製剤において、経口、皮下、局所、非経口、吸入スプレーにより、又は直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内又は筋肉内の注射或いは注入技術を含む。
【０２８２】
併用療法
同様に、併用療法、例えば、本明細書に開示される化合物と追加の活性薬剤の同時作用による有意な効果を発揮するように意図された特別な処置レジメンの一部として、開示された化合物と追加の活性薬剤を同時投与することが本明細書で企図されている。組み合わせの有益な効果は、限定されないが、治療薬の組み合わせに起因する薬物動態学的又は薬力学的な同時作用を含む。組み合わせにおけるこうした治療薬の投与は、定められた時間（通常、選択された組み合わせに応じて数週間、数カ月、又は数年）にわたって行われるのが一般的である。併用療法は、連続的に、即ち、各治療薬が異なる時間に投与されるような複数の治療薬の投与だけでなく、これらの治療薬、又はこれらの治療薬の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することを意図している。
【０２８３】
実質的に同時の投与は、例えば、（例えば、各治療薬に対する固定比率を有する錠剤又はカプセル、或いは治療薬の各々に対する複数の、単一の製剤（例えばカプセル）で）単一の製剤又は組成物を被験体に投与することによって達成される。各治療薬の連続する又は実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介する直接の吸収を含む、任意の適切な経路によって達成される。治療薬は、同じ経路又は異なる経路によって投与される。例えば、選択される併用療法の第１の治療薬は、静脈内注射によって投与され、一方で併用療法の他の治療薬は、経口投与される。代替的に、例えば、治療薬は全て、経口投与されるか、或いは静脈内注射によって投与される。
【０２８４】
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法と更に組み合わせた、上に記載されるような治療薬の投与を包含する。併用療法が非薬物処置を更に含む場合、治療薬及び非薬物処置の併用の同時作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置が任意の適切な時間に実行される。例えば、適切な場合、非薬物療法が数日又は数週間だけ治療薬の投与から一時的に除外されても、有益な効果は依然として達成される。
【０２８５】
併用療法の構成成分は、同時に又は連続して患者に投与される。構成成分が、同じ薬学的に許容可能な担体中に存在し、それ故、同時に投与されることが認識される。代替的に、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口投薬形態などの、別々の薬学的担体中に存在する。
【０２８６】
例えば、熟考される疼痛の処置に関して、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ１又はＣＢ２）モジュレータ、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、及び／又は非ステロイド性の抗炎症剤などの、疼痛用の別の治療薬と同時投与される。例えば、同時投与される疼痛の処置のための追加の治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、及びレボルファノールを含む。
【０２８７】
同時投与のための他の企図される治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、及び／又はエトリコキシブを含んでいる。
【０２８８】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、イミプラミン、アミトリプチリン、又はデシプラミンなどの三環系抗うつ薬と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、又はクロミプラミンなどのセロトニンノルエピネフリン再摂取阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ガバペンチン又はプレガバリンなどのα−２−δ阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、バルプロ酸塩、クロナゼパム、オクスカルバジン、又はカルバマゼピンなどの抗癲癇薬と同時投与される。
【０２８９】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、タペンタドール、メタドン、又はフェンタニルなどのオピオイドと同時投与される。
【０２９０】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、アセトアミノフェンと同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、又はジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症薬と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、トファシチニブ、レフルノミド、又はメトトレキサートなどの疾患修飾性抗リウマチ薬と同時投与される。
【０２９１】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、経口のデルタ−９−ＴＨＣ及びナビキシモルス（Ｓａｔｉｖｅｘ）などのエキソカンナビノイドと同時投与される。
【０２９２】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、バクロフェン及びチザニジンなどの筋弛緩剤と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ジアゼパムと同時投与される。
【０２９３】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、メトクロプラミド、ドンペリドン、又はイトプリドなどの消化管機能改善薬と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、テガセロド又はモサプリドなどの５−ＨＴ４アゴニストと同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ブスピロンと同時投与される。
【０２９４】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ピモジド、オランザピン、リスペリドン、又はクエチアピンなどの神経遮断薬と同時投与される。
【０２９５】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ドネペジル、リバスチグミン、又はガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、メマンチンドなどのＮＭＤＡアンタゴニストと同時投与される。
【０２９６】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、レボドパ又はカルビドパ−レボドパなどのドーパミン置換治療薬と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、トルカポン又はエンタカポンなどのカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ブロモクリプチン、プラミペキソール、又はロピニロールなどのドーパミンアゴニストと同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、セレギリン又はラサギリンなどのモナミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、又はプロシクリジンなどの抗コリン薬と同時投与される。
【０２９７】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ハロペリドール、ピモジド、又はフルフェナジンなどのドーパミンアンタゴニストと同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、テトラベナジンなどのドーパミンを枯渇させるＶＭＡＴ２阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、クロニジン又はグアンファシンなどのαアドレナリンアゴニストと同時投与される。
【０２９８】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、デュロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、又はエスシタロプラムなどの選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）と同時投与される。
【０２９９】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、又はリスデキサフェタミンなどの興奮剤と同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ブプロピオン又はアトモキセチンなどの抗うつ薬と同時投与される。
【０３００】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、セロトニン１ｂ／１ｄアゴニストと同時投与される。幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、スマトリプタン又はゾルミトリプタンなどのトリプタンと同時投与される。
【０３０１】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、リルゾールなどのグルタミン酸塩阻害剤と同時投与される。
【０３０２】
幾つかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６などの、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、セチリジン、ロラタジン、又はデスロラタジンなどのＨ１抗ヒスタミン剤と同時投与される。
【０３０３】
キット／製品
本明細書に記載の治療用途で使用するために、キット及び製品も本明細書中で記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、パッケージ、又は容器を含み、各容器は本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを備える。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。他の実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成される。
【０３０４】
本明細書で提供される製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装に使用するための包装材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号を含む。製薬用包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、瓶、及び選択された製剤と、投与及び処置の意図した形態に適する任意の包装材料が挙げられる。
【０３０５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物又は組成物は、有効成分を含有する１つ以上の単位投与形態を含み得る、パッケージ又はディスペンサーデバイスで提供される。本明細書に記載される化合物又は組成物は単独で包装されるか、或いは、他の化合物、他の成分、又は添加剤と共に包装される。幾つかの実施形態において、パッケージは、医薬組成物の成分の１つ以上で満たされた１つ以上容器を含んでいる。幾つかの実施形態において、パッケージは、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックホイルを含む。幾つかの実施形態において、パッケージ又はディスペンサーデバイスには、腫瘍疾患を処置するための化合物又は組成物の投与に関する指示書など、投与の指示書が付随する。幾つかの実施形態において、パッケージ又はディスペンサーデバイスには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関連する通知が添えられ、当該通知は、ヒト又は動物の投与に関する薬物の形態の政府機関による承認を反映している。幾つかの実施形態において、このような通知書は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。幾つかの実施形態において、組成物は、適合可能な医薬担体で製剤される本明細書に記載の化合物を含み、適切な容器に入れられ、示された疾病の処置のためにラベル付けされる。
【０３０６】
例えば、容器は、随意に組成物において、又は本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、又は化合物６を含む。そのようなキットは、識別用の記載又はラベル、或いは本明細書に記載される方法における使用に関する説明書を随意に含む。
【０３０７】
キットは典型的に、使用される内容物及び／又は説明書を列挙するラベルと、使用される説明書を備えた添付文書とを含んでいる。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０３０８】
１つの実施形態において、ラベルは容器上にあるか容器に付随される。１つの実施形態において、ラベルを形成する文字、数字又は他の表示が、容器自体に貼り付けられるか、成形されるか、或いは刻まれている場合、ラベルは容器上に取付けられる。例えば添付文書として、容器を同様に保持するレセプタクル又は運搬体内に存在する時、ラベルは容器に付随する。一実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。ラベルはまた、例えば本明細書に記載の方法での内容物の使用に関する指示を示す。
【０３０９】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供された化合物を含む１以上の単位剤形を含むパック又はディスペンサーデバイスで提示される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックホイルを含む。一実施形態において、パック又はディスペンサーデバイスには、投与の指示書が付随する。別の実施形態において、パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を制御する政府機関によって規定された形態の容器に付属の通知書が添付してあり、この通知書は、ヒト又は動物の投与のための薬物の形態に関する政府機関の承認を反映するものである。このような通知書は、例えば、処方薬又は承認された製品の挿入に関して、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。１つの実施形態において、適合可能な医薬担体で製剤される本明細書で提供される化合物を含む組成物も調製され、適切な容器に入れられ、示された疾病の処置のためにラベル付けされる。
【実施例】
【０３１０】
略語のリスト
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ  アセトニトリル
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ  シクロヘキシル
ＤＣＥ  ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ  ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ  当量
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分光法
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０３１１】
Ｉ．化学合成
別段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒及び炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
【０３１２】
実施例１．化合物１の調製（形態１）［［遊離塩基］］
化合物１の調製はＷＯ２０１３／１０３９７３に開示され、その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０３１３】
実施例２．化合物２の調製（形態１）［［モノＨＣｌ］］
９ｖ／ｗのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の化合物１（２０．０ｇ）に、３５℃で濃縮ＨＣｌ（１．０６ｅｑ）を加えた。懸濁液を室温に冷却し、固形物を濾過によって収集し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。固形物を乾燥して、化合物２（１９．３ｇ、９０％）を得た。
【０３１４】
実施例３．化合物３の調製（形態１）［［ビスＨＣｌ］］
５当量のＨＣｌが手順に使用されることを除いて、実施例２の化合物２について記載されるのと同様の様式で化合物３を作製した。
【０３１５】
ＩＩ．化合物の特徴化
実施例１：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析をＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｅｒｔ  ｐｒｏ上で行い、３と３５°２θとの間でサンプルをスキャンした。材料を、Ｋａｐｔｏｎ又はＭｙｌａｒのポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートへと優しく圧縮し、サンプルを支持した。その後、マルチウェルプレートを、転送モードで実行するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計へと充填し、以下の実験条件を使用して分析した：
【０３１６】
生データの由来：ＸＲＤ測定（＊．ＸＲＤＭＬ）
スキャン軸：Ｇｏｎｉｏ
開始位置［°２θ］：３．００６６
終了位置［°２θ］：３４．９８６６
ステップサイズ［°２θ］：０．０１３０
スキャンステップ時間［ｓ］：１８．８７００
スキャンタイプ：連続
ＰＳＤモード：スキャン
ＰＳＤ長［°２θ］：３．３５
オフセット［°２θ］：０．００００
発散スリットタイプ：固定
発散スリットサイズ［°］：１．００００
測定温度［°Ｃ］：２５．００
陽極材料：Ｃｕ
Ｋ−Ａｌｐｈａ１［Å］：１．５４０６０
Ｋ−Ａｌｐｈａ２［Å］：１．５４４４３
Ｋ−Ｂｅｔａ［Å］：１．３９２２５
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１の比率：０．５００００
ジェネレーターの設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
ゴニオメーター半径［ｍｍ］：２４０．００
Ｄｉｓｔ．  Ｆｏｃｕｓ−Ｄｉｖｅｒｇ．  Ｓｌｉｔ  ［ｍｍ］：９１．００
入射ビームモノクロメーター：無し
スピニング：無し
【０３１７】
化合物１の形態１のＸＲＰＤ分析（図１）は、遊離塩基が結晶であることを示した。
【０３１８】
化合物２の形態１のＸＲＰＤ分析（図９）は、モノ塩酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３１９】
化合物２の形態２のＸＲＰＤ分析（図２８）は、モノ塩酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３２０】
化合物３の形態１のＸＲＰＤ分析（図１７）は、ビス塩酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３２１】
化合物４の形態１のＸＲＰＤ分析（図３０）は、ベシル酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３２２】
化合物４の形態２のＸＲＰＤ分析（図３１）は、ベシル酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３２３】
化合物５の形態１のＸＲＰＤ分析（図３８）は、メシル酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３２４】
化合物６の形態１のＸＲＰＤ分析（図４２）は、フマル酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３２５】
化合物６の形態２のＸＲＰＤ分析（図４６）は、フマル酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３２６】
化合物６の形態３のＸＲＰＤ分析（図４９）は、フマル酸塩のこの形態が結晶であることを示した。
【０３２７】
実施例２：偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
Ｍｏｔｉｃのカメラ及び画像取り込みソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を搭載したＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０の偏光顕微鏡を使用して、結晶度（複屈折）の存在を判定した。特に明記されていない限り、全ての画像を２０倍の対物レンズを使用して記録した。
【０３２８】
化合物１の形態１のＰＬＭ分析は、プレート様の形態の複屈折粒子を示した。
【０３２９】
化合物２の形態１のＰＬＭ分析は、針／木摺様の形態の複屈折粒子を示した。
【０３３０】
化合物２の形態２のＰＬＭ分析は、プレート様の形態の複屈折粒子を示した。
【０３３１】
化合物３の形態１のＰＬＭ分析は、杆体様の形態の複屈折粒子を示した。
【０３３２】
化合物６の形態１のＰＬＭ分析は、プレート様の形態の複屈折粒子を示した。
【０３３３】
化合物６の形態２のＰＬＭ分析は、プレート様の形態の複屈折粒子を示した。
【０３３４】
化合物６の形態３のＰＬＭ分析は、プレート様の形態の複屈折粒子を示した。
【０３３５】
実施例３：熱重量分析（ＴＧＡ）
およそ５ｍｇの物質を計量してオープンアルミニウムパンへと送り、同時の熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）へと充填し、室温で保持した。その後、サンプルを、２５℃から３００℃、又は２０℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、その間に、サンプル重量の変化を任意の示差熱事象（ＤＴＡ）と共に記録した。窒素を、１００又は３００ｍＬ／分の流量でパージガスとして使用した。
【０３３６】
化合物１の形態１のＴＧＡ（図２）は、分解の前に最大約１４０℃で０．１％の非常に小さな質量損失を示した。ＤＴＡは、約８１．４℃での発症温度を伴う単一の吸熱を示した。
【０３３７】
化合物２の形態１のＴＧ／ＤＴＡ（図１０）は、おそらく残留溶媒（水）損失により０．３％の小さな体重減少、その後、分解の前に８．３％の損失を示した。ＤＴＡは、約１５９．４℃での発症を伴う広範囲の吸熱を示した。発症は、実施例４における受け取られたＤＳＣデータに相当した。
【０３３８】
化合物３の形態１のＴＧＡ（図１８）は、１．２％の損失（おそらく残留溶媒／水）、その後に第１の吸熱に関連付けられる８．２％の損失を示した。ＤＴＡは、約８９．３℃での発症を伴う広範囲の吸熱、及び約１７１．９℃での発症を伴う更なる吸熱を示した。一水和物に対しては３．２％、ＨＣｌの損失に対しては６．０％が必要とされる。
【０３３９】
化合物６の形態１のＴＧ／ＤＴＡ（図４４）は、１２８．１℃での発症を伴う急激な吸熱、及び１３３．４℃でのピークを示した。
【０３４０】
化合物６の形態２のＴＧ／ＤＴＡ（図４８）は、８．１％の質量損失に相当する、約７５℃での発症を伴う広範囲の熱事象を示した。
【０３４１】
化合物６の形態３のＴＧ／ＤＴＡ（図５１）は、６．５％の質量損失に相当する、１０６℃での発症を伴う広範囲の熱事象を示した。熱事象は約２００℃で確認され、完全な質量損失を結果としてもたらす固形物の昇華に相当する。
【０３４２】
実施例４：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
およそ５ｍｇの物質の重量を計りアルミニウムＤＳＣパンへと送り、穴の開いたアルミニウム蓋で非密閉的に封をした。その後、サンプルパンをＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（冷却器を搭載）に充填して冷却し、２５℃で保持した。一旦安定した熱流量反応を得ると、サンプル及び基準を１０℃／分の走査速度で、１６０℃、１７５℃、２００℃、２０５℃、２１５℃、又は２２０℃に加熱し、結果として生じる熱流量反応をモニタリングした。
【０３４３】
化合物１に関して、１．５のサイクルでサンプルを分析した。窒素を、５０ｍＬ／分の流量でパージガスとして使用した。化合物１の形態１のＤＳＣ分析（図３）は、８０．３℃での発症温度を伴う急激な吸熱を示した。
【０３４４】
化合物２の形態１のＤＳＣ分析（図１１）は、１８１．６℃の発症温度を伴う急激な吸熱、その後に１９２．６℃でのピークを示した。これは、ＤＴＡによるものよりも高い温度で現われ、且つ異なる調製物によるものであり得る：ＤＳＣ分析をピンホールを伴う閉じたパン（非密閉）において行い、一方でＴＧ／ＤＴＡを開いたパンの環境で実行した。
【０３４５】
化合物２（形態１）からの材料も１４０℃に加熱し、冷却した。材料をＸＲＰＤによって分析し（図１２）、固形物間の移動に一貫し得るあらゆる形態変化を判定した。材料は変化しないままであると示された。
【０３４６】
化合物３の形態１のＤＳＣ分析（図１９）は、１５４．３℃での発症を伴う吸熱を示した。受け取られたデータは、１６８．２３℃及び１７０．６９℃の値を示す。ＤＳＣ分析でのより高い事象は異なる調製物を反映する場合があり、ＤＳＣ分析をピンホールを伴う閉じたパン（非密閉）において行い、一方でＴＧＡを開いたパンにおいて実行した。
【０３４７】
化合物６の形態１のＤＳＣ分析（図４５）は、１２６．４℃での発症を伴う吸熱を示した。ＤＳＣ分析をピンホールを伴う閉じたパン（非密閉）において行い、一方でＴＧＡを開いたパンにおいて実行した。
【０３４８】
化合物６の形態３のＤＳＣ分析（図５２）は、１０６．９℃での発症を伴う吸熱を示した。ＤＳＣ分析をピンホールを伴う閉じたパン（非密閉）において行い、一方でＴＧＡを開いたパンにおいて実行した。
【０３４９】
実施例５：重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）
およそ１０ｍｇのサンプルをメッシュ蒸気吸着天秤皿（ｍｅｓｈ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂａｌａｎｃｅ  ｐａｎ）に入れ、Ｈｉｄｅｎ  ＡｎａｌｙｔｉｃａｌによるＩＧＡＳｏｒｐ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｅｒバランスに充填した。サンプルを、１０％のインクリメントで４０−９０％の相対湿度（ＲＨ）からのランピングプロファイルにさらして、安定した重量が達成される（９８％の工程完了）まで各工程にてサンプルを維持した。吸着サイクルの完了後、同じ手順を使用して０％のＲＨにサンプルを乾燥し、最終的に４０％のＲＨの出発点に戻した。吸着／脱離サイクル中の重量変化をプロットし、判定されるサンプルの吸湿性の性質を可能にした。
【０３５０】
化合物１の形態１のＧＶＳ分析（図４）は、遊離塩基が９０％のＲＨで＜０．０７％の重量摂取により非常に非吸湿性であることを示した。ＸＲＰＤによるＧＶＳ後の分析（図５）は、材料が未変化のままであり、極度の湿度に向かうこの形態の高い安定性を示した。
【０３５１】
化合物２の形態１のＧＶＳ分析（図１３）は、材料が９０％のＲＨで＜０．１％の摂取により非常に非吸湿性であることを示した。ＸＲＰＤによるＧＶＳ後の分析（図１４）は、材料が未変化のままであり、極度の湿度に向かうこの形態の高い安定性を示した。
【０３５２】
化合物３の形態１のＧＶＳ分析（図２０）は、材料が９０％のＲＨで１．４％の摂取により僅かに吸湿性であることを示した。０−１０％のＲＨでの大きな工程は、材料が水和され得ることを示唆する。ＸＲＰＤによるＧＶＳ後の分析（図２１）は、材料が未変化のままであることを示した。
【０３５３】
化合物６の形態１のＧＶＳ分析（図５３）は、材料が９０％のＲＨで０．１１％の摂取により非吸湿性であることを示した。ＸＲＰＤによるＧＶＳ後の分析（図５５）は、材料が未変化のままであることを示した。
【０３５４】
化合物６の形態３のＧＶＳ分析（図５４）は、材料が９０％のＲＨで０．０８％の摂取により非吸湿性であることを示した。ＸＲＰＤによるＧＶＳ後の分析は、軽微な変化、結晶形態がＧＶＳ実験中に変化し得ることを示した。形態３に１週間にわたり高湿度でストレスをかけると、化合物６の形態１へと変換した。
【０３５５】
実施例６：動的蒸気吸着（ＤＶ）
およそ１０ｍｇのサンプルを、メッシュ蒸気吸着天秤皿に入れ、表面測定システムによってＤＶＳ−１の動的蒸気吸着バランスに充填した。サンプルを、１０％のインクリメントで４０−９０％の相対湿度（ＲＨ）からのランピングプロファイルにさらして、安定した重量が達成される（９９．５％の工程完了）まで各工程にてサンプルを維持した。吸着サイクルの完了後、同じ手順を使用して０％のＲＨにサンプルを乾燥し、その後第２の吸着サイクルで４０％のＲＨに戻した。吸着／脱離サイクル中の重量変化をプロットし、判定されるサンプルの吸湿性の性質を可能にした。その後、ＸＲＰＤ分析を、任意の保持された固形物上で行った。
【０３５６】
実施例７：カール・フィッシャー電量滴定（ＫＦ）
およそ１０−１５ｍｇの固体材料を正確に計量してバイアルに移した。その後、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃ３０  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定細胞へと固形物を手動で導入した。固形物の添加後にバイアルを計量し、添加した固形物の重量を器機に入力した。一旦サンプルが細胞中で完全に溶解したら、滴定を始めた。水含有量をパーセンテージとして器機により自動的に算出し、データを印刷した。
【０３５７】
形態３との比較のために実行される、化合物２の形態１のＫＦ分析は、１．４％の水を算出した。一水和物は３．１％を必要とする。最大約０．５％が、細胞へのサンプルの導入による場合がある。この計算値はＴＧ／ＤＴＡ及びＧＶＳ分析から予想されたものよりも高いが、格子結合水（ｌａｔｔｉｃｅ  ｂｏｕｎｄ  ｗａｔｅｒ）の示唆は無い。
【０３５８】
化合物３の形態１のＫＦ分析は３．２％の水を算出した。一水和物は３．１％を必要とする。
【０３５９】
実施例８：赤外分光法（ＩＲ）
赤外分光法をＢｒｕｋｅｒ  ＡＬＰＨＡ  Ｐ光度計の上で実行した。十分な材料を光度計のプレートの中心上に配して、以下のパラメータを使用してスペクトルを得た：
【０３６０】
分解：４ｃｍ−１
バックグラウンド・スキャン時間：１６のスキャン
サンプル・スキャン時間：１６のスキャン
データ収集：４０００〜４００ｃｍ−１
結果のスペクトル：透過率
【０３６１】
化合物１のＩＲ分析を図６に示す。
【０３６２】
実施例９：１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）
１Ｈ−ＮＭＲ実験をＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡ５００（周波数：５００ＭＨｚ）上で実行した。重水素化ＤＭＳＯにおいて実験を行い、各サンプルを約１０ｍＭの濃度に調製した。
【０３６３】
化合物１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図７に示す。純度を実施例１０に示す。ＩＲ分析を実施例８に示す。実施例１−５におけるＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、及びＧＶＳによる更なる特徴化は、このサンプルが化合物１の形態１であることを示す。
【０３６４】
化合物２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１５に示す。純度を実施例１０に示す。実施例１−５、７、及び１１におけるＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＧＶＳ、ＫＦ、及びＩＣによる更なる特徴化は、このサンプルが化合物２の形態１であることを示す。
【０３６５】
化合物３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２２に示す。純度を実施例１０に示す。実施例１−５、７、及び１１におけるＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＧＶＳ、ＫＦ、及びＩＣによる更なる特徴化は、このサンプルが化合物３の形態１であることを示す。
【０３６６】
化合物６の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図５６に示す。純度を実施例１０に示す。実施例１−５におけるＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、及びＧＶＳによる更なる特徴化は、このサンプルが化合物６の形態１であることを示す。
【０３６７】
実施例１０：高速液体クロマトグラフィー−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）
以下のパラメータを使用してＨＰＬＣ−ＵＶを実行した：
【０３６８】
器機：ＵＶ検出器を有するＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ  １５０×４．６ｍｍ
カラム温度：４０℃
ＵＶ波長：２６５ｎｍ
注入容量：２５μＬ
流速：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：水性の１０ｍＭ  ｐＨ８．５の酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
【０３６９】
【表１】
2019537596.tif 000004
【０３７０】
化合物１のＨＰＬＣ純度は＞９９．９％であると測定された（図８を参照）。
【０３７１】
化合物２のＨＰＬＣ純度は＞９９．９％であると測定された（図１６を参照）。
【０３７２】
化合物３のＨＰＬＣ純度は９９．８％であると測定された（図２３を参照）。
【０３７３】
化合物６のＨＰＬＣ純度は＞９９．９％であると測定された（図５７を参照）。
【０３７４】
実施例１１：イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
以下のパラメータを使用してイオンクロマトグラフィーを実行した：
【０３７５】
カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＩｏｎＰａｃ  ＡＳ１４Ａ−５μｍ、３ｘ１５０ｍｍ
ガードカラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＩｏｎＰａｃ  ＡＳ１４Ａ−５μｍ、３ｘ３０ｍｍ
移動相：８ｍＭのＮａ２ＣＯ３／１ｍＭのＮａＨＣＯ３
流速：０．５ｍＬ／分
ランタイム：１５分
検出器の抑制：５０ｍＡ、必要とされるような水再生体
カラム温度：３０℃
注入容量：２５μＬ
【０３７６】
化合物２（水：２−プロパノール（２０％の溶媒）を使用するサンプル調製物）のＩＣ分析は、０．８６モルのＨＣｌ：遊離塩基と等しい５．９％ｗ／ｗのＨＣｌを算出した。繰り返しの分析（水：メタノール（５０％の溶媒）を使用するサンプル調製物）は、０．９５モルのＨＣｌ：遊離塩基と等しい６．４％ｗ／ｗのＨＣｌを算出した。メタノール調製物は結果として、調和した結果の改善（各サンプルにつき２つの注入）をもたらした。
【０３７７】
化合物３の初期のＩＣ分析（水：２−プロパノール（２０％の溶媒）を使用するサンプル調製物）は、１．９５モルのＨＣｌ：遊離塩基と等しい１１．２％ｗ／ｗのＨＣｌを算出した。繰り返しの分析水：メタノール（５０％の溶媒）を使用するサンプル調製物は、１．９４モルのＨＣｌ：遊離塩基と等しい１１．１％ｗ／ｗのＨＣｌを算出した。
【０３７８】
実施例１２：化合物１に対する溶媒溶解度スクリーン
約１００ｍｇの遊離塩基を１．１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、真空内で濃縮して透明なガムを産生し、これを静置後に白い静的固形物に変換した。サンプルをＸＲＰＤによって分析し、結晶度を確認した。定向性をＸＲＰＤによって観察すると、ＰＬＭ分析も行った。
【０３７９】
約１００ｍｇの遊離塩基を１ｍＬのアセトンに溶解し、真空内で濃縮して透明なガムを産生し、これをスパーテルで引っ掻いた後に白い固形物に変換した。サンプルをＸＲＰＤによって分析し、結晶度を確認した。定向性をＸＲＰＤによって観察すると、ＰＬＭ分析も行った。
【０３８０】
約２００ｍｇの遊離塩基を６時間かけて５０Ｈｚでボールミル中で粉砕し、結果として生じる固形物は静的であることが分かった。
【０３８１】
約１００ｍｇの遊離塩基を、１ｍＬのアセトン及び１ｍＬのＤＣＭに溶解した。両方の溶液をシリンジ濾過して、任意の「種子」を取り除き、新しいバイアル中で周囲温度で蒸発させた。
【０３８２】
ＤＣＭとアセトンの両方から真空内で濃縮された化合物１は形態１として残ることが分かった。加えて、ＤＣＭ及びアセトンからの蒸発実験と６時間の粉砕実験の両方が、結晶形態１材料を元に戻すことが分かった。
【０３８３】
非晶質化合物１を調製する試みが失敗したため、結晶形態１材料を溶媒溶解度スクリーンに使用した。
【０３８４】
約１０ｍｇの結晶性化合物１を３２のバイアルに入れ、適切な溶媒系の５容量のアリコートを適切なバイアルに加えた。各添加間で、溶解について混合物を確認し、溶解が明らかでなかった場合、混合物を約４０℃に加熱し、再び確認した。溶解が観察されるか、或いは１００容量の溶媒が添加されるまで、この手順を継続させた。１００容量の添加後、更に１００容量を、合計２００容量になるように、溶解していないサンプルに加えた。溶解無しに２００容量が加えられた場合、溶解度はこの点より下（＜５ｍｇ／ｍＬ）であると算出した。結果を表１に示す。
【０３８５】
【表２】
2019537596.tif 000005
【０３８６】
結晶性化合物１は、３２の溶媒系のうちの２９の溶媒系において完全に溶解する（≧５ｍｇ／ｍＬ）ことが分かった。特に、３２の検査された溶媒系のうち１９では高い溶解度（＞１９６ｍｇ／ｍＬ）、３２の検査された溶媒系のうち１０では中程度の溶解度（＞３９ｍｇ／ｍＬ）、及び３２の検査された溶媒系のうち３つでは乏しい溶解度（＜５ｍｇ／ｍＬ）であった。アセトン：水（５０％）のサンプルは、約３０分後に沈殿したことを観察した。２−プロパノールサンプルは、約２日後に沈殿したことを観察した。
【０３８７】
ＸＲＰＤ分析を全てのサンプルに対して行った。溶解したサンプルは蒸発した。これらＸＲＰＤ統計分析は、全てのサンプルにおける化合物１の形態１の観察を示した。定向性を示した、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、１−ブタノール、２−エトキシエタノール、及びヘプタンからのサンプルを、ＰＬＭによって更に分析した。
【０３８８】
実施例１３：化合物１の第１の多形体スクリーニング
以下の実験を２４の溶媒（アセトン、５０：５０アセトン／水、アセトニトリル、アニソール、ジイソプロピルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、１−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンゾニトリル、クロロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン及びｔｅｒｔ−アミルアルコール）において行った。
【０３８９】
Ａ．温度サイクル実験
【０３９０】
溶解度の近似実験から得た結果を、温度サイクルに関してスラリーを調製するために使用した。スラリーを、４８時間の期間にわたり４時間のサイクルで、４０℃で温度サイクルさせた（スラリーを４時間かけて４０℃で保持し、その後、４時間かけて周囲温度で保持し、４時間の保持期間後の冷却／加熱速度は約１℃／分であった）。温度サイクルの後、サンプルの大部分を冷凍装置に保管して、固形物を得た。
【０３９１】
Ｂ．急速冷却（Ｃｒａｓｈ  ｃｏｏｌｉｎｇ）実験
【０３９２】
２℃及び−１８℃の環境で、２４の選択された溶媒系の各々において、材料の濾過した飽和溶液を入れることによって急速冷却実験を行った。その後、あらゆる固体材料を回収し、分析前に周囲条件で乾燥させた。
【０３９３】
Ｃ．メタノール急速冷却の再調製（−１８℃）
【０３９４】
−１８℃のメタノール急速冷却サンプルを再び調製して、初期のサンプルに観察された追加のピークが再生可能であるかどうかを判定した。
【０３９５】
化合物１のスラリーを２００μＬのメタノールにおいて調製し、シリンジ濾過して、冷凍装置に保管した。約２時間以内に固形物が形成され、これをＸＲＰＤによって分析した。
【０３９６】
Ｄ．逆溶剤添加実験
【０３９７】
選択された逆溶剤を材料の濾過した飽和溶液に加えることにより周囲温度（約２２℃）で、逆溶剤添加実験を行った。逆溶剤を２４の選択された溶媒系の各々に加え、５０：５０溶媒：逆溶剤の混合物を得て、冷蔵庫に保管して沈澱反応を促進させた。脱イオン水を逆溶剤として全てのサンプルに対して使用した。逆溶剤の更なるアリコートを、沈殿しなかったサンプルに加えた。
【０３９８】
Ｅ．蒸発実験
【０３９９】
２４の溶媒系の各々において、濾過した飽和溶液がオープンバイアルにおいて周囲条件で蒸発するのを可能にすることにより、蒸発実験を行った。その後、産生された固形材料を回収し、サンプルを乾燥するまで蒸発させた後に分析した。
【０４００】
これら実験からのサンプルをＸＰＲＤによって分析した。温度サイクルの結果は、実施例９の溶解度サンプルと一致していた。形態１は、分析に十分な固形物を持つ全ての実験から得られ、このことは単形性の系を示唆している。
【０４０１】
定向性を示したサンプルをＰＬＭによって分析し、初期の化合物１材料に対して観察されたようにプレート様の形態を示した（実施例２を参照）。
【０４０２】
実施例１４：化合物２に対する溶媒溶解度スクリーン
およそ１００ｍｇのＨＣｌ塩（形態１、化合物２）を５０Ｈｚでボールミルして、１５及び３０分後にＸＲＰＤによって分析し、非晶質材料がどれくらい容易に獲得可能であったかを試験した。１５分間のミリング後、ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）は乏しい結晶であった。しかし、３０分間のミリング後、ＨＣｌ塩は非晶質であることが分かった。
【０４０３】
およそ５００ｍｇのＨＣｌ塩（形態１、化合物２）を５０Ｈｚでボールミルして、３．５時間まで３０分毎にＸＲＰＤによって分析した。３時間のミリング後、ＨＣｌ塩（５００ｍｇ）は最小の結晶度を示した。しかし、３．５時間後、ＨＣｌ塩は非晶質であることが分かった。
【０４０４】
（５００ｍｇのバッチからの）およそ１０ｍｇの非晶質ＨＣｌ塩を２８のバイアルの各々に入れ、適切な溶媒系の５容量のアリコートを適切なバイアルに加えた。各添加間で、溶解について混合物を確認し、溶解が明らかでなかった場合、混合物を約４０℃に加熱し、再び確認した。溶解が観察されるか、或いは１００容量の溶媒が添加されるまで、この手順を継続させた。その後、１００容量の更なる添加を、溶解していないサンプルに対して行った。２００容量の溶媒が溶解無しに加えられた場合、溶解度は、この点より下であると算出された。結果を表２に示す。
【０４０５】
【表３】
2019537596.tif 000006
【０４０６】
非晶質性化合物２は、２８の溶媒系のうちの１５の溶媒系において完全に溶解することが分かった（≧５ｍｇ／ｍＬ）ことが分かった。アセトン：水（５０％）のサンプルは、約２時間後に沈殿したことが観察され、溶解は１８ｍｇ／ｍＬで最初に観察された。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、及び２−エトキシエタノールのサンプルは、一晩かけて沈殿したことが観察された。
【０４０７】
溶解したサンプルは蒸発した（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びＮＭＰの溶媒とは別に）。ＸＲＰＤ分析を、固形物が得られた全ての残りのサンプル上で行った。これらのサンプルのうち、１４の溶媒系（アセトン、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、エタノール、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、２−エトキシルエタノール、２−メチルテトラヒドロフラン、及び−ｔｅｒｔアミルアルコール）からの固形物は、以前に観察されていない形態である化合物２の形態２であり、３つの溶媒系（１，４−ジオキサン、酢酸エチル及び２−プロパノール）からの固形物は化合物２の形態１であった。５つの溶媒系（１：１のアセトン：水、１：１のメタノール：水、１：１の２−プロパノール：水、水、及び１−ブタノール）は何れも、固形物又は遊離塩基材料（化合物１）をもたらさなかった。２つの溶媒系（アセトニトリル及びメタノール）は、化合物２の形態１及び２の混合物をもたらした（図２４Ａ−２４Ｄ）。
【０４０８】
実施例１５：化合物２の第１の多形体スクリーニング
Ｉ．反応性結晶化による多形性の探索
８つの溶媒系（アセトン、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、メタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフラン）を、反応性結晶化のために選択した。およそ５０ｍｇの遊離塩基を、２５０μＬ〜１２５０μＬの溶媒に溶解した。適切な溶媒中の貯蔵液（２００μＬ）からの１当量のＨＣｌを加えた。酸の添加を撹拌しながら４０℃で行い、その後、溶液を冷却した。酸の添加時、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルサンプルは、直接の沈澱反応が観察された唯一のサンプルであった。しかし、沈殿物は再び溶解し、周囲温度への冷却時に再び沈殿した。約２０時間かけて周囲温度で撹拌した後、２−プロパノールサンプルには非常に小量の沈殿物があった。その後、５０：５０の溶媒：逆溶剤混合物をもたらすｔ−ＢＭＥを除く全てのサンプルにヘプタンを加えた。結果として生じるメタノールサンプルはヘプタンと混ざらなかった。沈殿物は、アセトン、酢酸エチル、２−プロパノール、及びＴＨＦのサンプルにおいて観察された。約５日間の冷蔵庫での保管後、ＤＣＭ／ヘプタン及びエタノール／ヘプタン混合物から沈殿物を得た。
【０４０９】
サンプルをＸＲＰＤにより分析した。アセトン、エタノール、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルは、化合物２の形態２をもたらした。ジクロロメタンからの固形物は、化合物２の形態２に対する弱いデータを提供した。酢酸エチル及びテトラヒドロフランは、化合物２の形態１をもたらした。２−プロパノールは形態１及び２の混合物をもたらし、メタノールは固形物をもたらさなかった（図２５）。
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの形態２のＴＧ／ＤＴＡは、材料が形態１と異なり且つ無水形態であることを示した。ＴＧＡは、最初から０．３％の緩やかな損失、その後分解の発現を示した。ＤＴＡは、約７８．８℃での発現を伴う小さな吸熱、約１６３．７℃での発現を伴う吸熱、及び約１９９．５℃でのピークを伴う吸熱を示した（図２６）。
【０４１１】
エタノールからの形態２のＤＳＣ分析は、２００．４℃での発現温度を伴う吸熱を示した（図２７）。
【０４１２】
ＫＦ分析は、アセトンからの形態２に対して１．６％の水を算出した。この値は熱分析から予測された値よりも高い。存在するあらゆる水が非格子結合でなければならない。
【０４１３】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの形態２のＩＣ分析（水：メタノール（５０％の溶媒）を使用するサンプル調製物）は、０．８９モルのＨＣｌ：遊離塩基と等しい６．０％ｗ／ｗのＨＣｌを算出した。
【０４１４】
ＩＩ．ＨＣｌ塩の結晶化による多形体スクリーニングに対する非晶質ＨＣｌ塩の使用
およそ１ｇのＨＣｌ塩（化合物２）を５０Ｈｚでボールミルにおいて粉砕し、５時間かけて１時間毎にＸＲＰＤによって分析した。ＨＣｌ塩（１ｇ）は、５時間のミリング後に顕著に非晶質であることが分かり、４〜５時間のミリング間に結晶度が僅かに減少したことだけ示された。
【０４１５】
２４の溶媒系をこの多形体スクリーニングに使用した。水及び水混合物は、溶解度評価で観察された解離のために回避された。
【０４１６】
Ａ．温度サイクル実験
【０４１７】
溶解度の近似実験から得た結果を、温度サイクルに関してスラリーを調製するために使用した。スラリーを、２４時間の期間にわたり４時間のサイクルで、４０℃で温度サイクルさせた（スラリーを４時間かけて４０℃で保持し、その後、４時間かけて周囲温度で保持し、４時間の保持期間後の冷却／加熱速度は約１℃／分であった）。
【０４１８】
Ｂ．急速冷却実験
【０４１９】
２℃及び−１８℃の環境で、２４の選択された溶媒系の各々において、材料の濾過した飽和溶液を入れることによって急速冷却実験を行った。その後、あらゆる固体材料を回収し、分析前に周囲条件で乾燥させた。
【０４２０】
Ｃ．逆溶剤添加実験
【０４２１】
２４の選択された溶媒系の各々において、選択された逆溶剤を材料の濾過した飽和溶液に加えることにより、周囲温度（約２２℃）で逆溶剤添加実験を行い、５０：５０に溶媒：逆溶剤の混合物を得た。これらのサンプルを冷蔵庫に保管して、沈澱反応を促進した。トルエンが使用されるＤＭＳＯ及びｔ−ＢＭＥサンプルとは別の全てのサンプルに対してｔ−ＢＭＥを逆溶剤として使用した。逆溶剤の更なるアリコートを、沈殿しなかったサンプルに加えた。
【０４２２】
Ｄ．蒸発実験
【０４２３】
２４の溶媒系の各々において、溶媒がオープンバイアルにおいて周囲条件で材料の濾過した飽和溶液から蒸発するのを可能にすることにより、蒸発実験を行った。その後、産生された固形材料を回収し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた後に分析した。周囲温度で約１７日後、アニソールサンプルを５０℃で蒸発させ、固形物を産生した。
【０４２４】
これら実験からのサンプルをＸＰＲＤによって分析した。温度サイクルの結果は、以下とは別の溶解度サンプルと一致していた：
・１，４−ジオキサン、酢酸エチル、及び２−プロパノール：形態１は溶解度サンプルから得られ、形態２は温度サイクルから得られた；
・ＤＩＰＥ及びｔ−ＢＭＥ：形態２は溶解度スクリーンから得られ、形態１と２の混合物は温度サイクルから得られた；
・アセトニトリル及びメタノール：形態１と２の混合物は溶解度スクリーンから得られ、形態２は温度サイクルから得られた；
・ＭＩＢＫ：形態２は溶解度スクリーンから得られ、非晶質材料は温度サイクルから得られたが、僅かな固形物しか分析することができなかった。
【０４２５】
形態２を５０の異なる実験から得て、プレート又は針状の形態から成ることを見出した。
【０４２６】
（５０℃でのホットプレートからの蒸発を介して得られた）アニソール蒸発からの「形態３」はおそらく分解物であると示され、純度は９６．５％であると測定された。小さなサンプル量のために、このサンプルをＰＬＭによって分析しなかった。
【０４２７】
追加のピークを、ＭＩＢＫ形態２の蒸発から約６．２及び１８．１°２θで観察したが、これは異なる形態として割り当てられるのに十分ではなかった。
【０４２８】
実施例１６：化合物２の第２の多形体スクリーン
化合物２の形態２を２つの溶媒においてスケールアップした。材料は７日間の安定性試験及び／又は水溶解度評価を受けた。７日間の安定性試験を以下のように行った。材料を７日間、４０℃／７５％のＲＨ、周囲光、及び８０℃の環境に晒し、結果として生じる固形物をＸＲＰＤで分析して何らかの変化が生じたかどうかを判定し、且つＨＰＬＣによって分析して純度を判定した。水溶解度評価を以下のように行った。スラリーを脱イオン化水（５．１ｍｇの形態２及び３００μＬの水）の中で作成し、周囲温度（約２２℃）で約２４時間振盪させた。初期のｐＨ及び最終のｐＨを測定した。その後、結果として生じる混合物を遠心分離機により単離し、得られた溶液をＨＰＬＣにより分析して、溶解した材料の濃度を算出した。残りの固形物をＸＲＰＤにより分析して、スラリー化の際に何らかの変化が生じたかどうかを判定した。
【０４２９】
Ａ．アセトンからの形態２（化合物２）のスケールアップ
【０４３０】
およそ３００ｍｇの化合物１を１ｍＬのアセトンに溶解した。１当量のＨＣｌを、４０℃でアセトン（２００μＬ）中の貯蔵液から撹拌しながら加えた。その後、結果として生じる溶液を冷却した。酸の添加の際、サンプルは透明な溶液のままであった。その後、ヘプタンを加え、５０：５０の溶媒：逆溶剤の混合物を得た。約１時間の撹拌後、（ＸＲＰＤ分析に対して不十分な固形物を伴う）薄いスラリーを形成し、サンプルを約６４時間かけて冷蔵庫に保管し、白色のスラリーを得た。固体材料を濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した（図２８）。その後、材料を約６時間、真空下で乾燥し、ＸＲＰＤにより再分析した。得られた収量は１２７ｍｇであった。
【０４３１】
ＸＲＰＤ分析は、形態２が成功裡にスケールアップされたが、乾燥後に結晶度が減少したことを示した。ＰＬＭ分析は、形態２がプレート様の形態の複屈折粒子から成ることを示した。ＴＧ／ＤＴＡは、材料がｔ−ＢＭＥ反応性結晶からの形態２と一致し、人工物は約７９℃でこれ以上存在しなくなることを示した。ＴＧＡは、最初から分解の発現まで０．５％の損失を示した。ＤＴＡは、約１５９．１℃での発症温度を伴う吸熱を示した。ＤＳＣ分析は１９７．６℃の発現温度を伴う吸熱を示し；この分析を、不十分な材料のために小さな量の材料で行った。ＤＶＳ分析は、形態２が９０％のＲＨで＜０．１２％の全摂取により非吸湿性であることを示す。４０％のＲＨでの最初及び最後の質量の違いは、投入材料に存在する少量の残留溶媒を示し得る。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、材料が同じ結晶形態のままであることを示した。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、材料が、残留溶媒が観察されない提供された構造に相当することを示した。ＨＰＬＣ純度は９９．９％であると測定された。ＩＣ分析（水：メタノール（５０％の溶媒）を使用するサンプル調製物）は、０．９５モルのＨＣｌ：遊離塩基と等しい６．３％ｗ／ｗのＨＣｌを算出した。材料は７日間、４０℃／７５％のＲＨ、周囲光、及び８０℃の環境下で同じ形態のままであると示された。ＨＰＬＣ純度は不変であることが分かった：＞９９．９％の純度（４０℃／７５％のＲＨ）；＞９９．９％の純度（周囲）；９９．９％の純度（８０℃）。水溶解度は０．５ｍｇ／ｍＬであると測定された。形態２は、非晶質材料を使用した溶解度スクリーンにおいて以前に観察されたように、遊離塩基へと分離することが分かった。初期のｐＨは１．８７、及び最終のｐＨは１．６８であると測定された（脱イオン化水のｐＨは５．９１であると測定された）
【０４３２】
Ｂ．アセトンからの形態２（化合物２）のスケールアップ（乾燥の減少）
【０４３３】
およそ３００ｍｇの遊離塩基を０．５ｍＬのアセトンに溶解した。１当量のＨＣｌを、４０℃でアセトン（２００μＬ）中の貯蔵液から撹拌しながら加えた。その後、結果として生じる溶液を冷却した。酸の添加の際、サンプルは透明な溶液のままであった。その後、ヘプタンを加え、５０：５０の溶媒：逆溶剤の混合物を得た。約１時間の撹拌後、白色の沈殿物を形成した。サンプルを約３−４日間、冷蔵庫に保管して、白色のスラリーを得た。固体材料は濾過により単離し、約２時間かけて真空下で乾燥し、その後、ＸＲＰＤにより分析した。得られた収量は９０ｍｇであった。
【０４３４】
ＸＲＰＤ分析は、形態２が成功裡にスケールアップされたが、乾燥の減少により結晶度の改善が達成されたことを示した。ＧＶＳ分析は、形態２が９０％のＲＨで＜０．０８％の全摂取により（非常に）非吸湿性であることを示した。４０％のＲＨでの最初及び最後の質量の違いは、投入材料に存在する少量の残留溶媒を示し得る。ＧＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、材料が同じ結晶形態のままであることを示した。
【０４３５】
Ｃ．エタノールからの形態２（化合物２）のスケールアップ
【０４３６】
およそ３００ｍｇの遊離塩基を４ｍＬのエタノールに溶解した。１当量のＨＣｌを、４０℃でエタノール（２００μＬ）中の貯蔵液から撹拌しながら加えた。その後、結果として生じる溶液を冷却した。酸の添加の際、サンプルは透明な溶液のままであった。その後、ヘプタンを加え、５０：５０の溶媒：逆溶剤の混合物を得た。約１時間の撹拌後、さらに２．３ｍＬのヘプタンを加えた。サンプルを約３−４日間、冷蔵庫に保管して、白色のスラリーを得た。固体材料は濾過により単離し、約２時間かけて真空下で乾燥し、その後、ＸＲＰＤにより分析した。得られた収量は１５４ｍｇであった。
【０４３７】
ＸＲＰＤ分析は、形態２が成功裡にスケールアップされたが、乾燥の減少により結晶度の改善が達成されたことを示した。ＫＦ分析は０．８％の水を算出した。ＤＳＣ分析は、２００．７℃の発現分解を伴う吸熱を示した。ＩＲ分析を行い、基準スペクトルを得た。
【０４３８】
この第２のスクリーンは、形態２が非水和／溶媒和の非吸湿性のモノ−ＨＣｌ塩であり、１週間の安定性試験後に固体形態及び化学純度に変化は観察されなかったが、低い水溶解度及び遊離塩基への解離を示した。著しくは、形態１はまた、水中で遊離塩基へと容易に分離する。
【０４３９】
実施例１７：化合物２の多形体安定性研究（競合的なスラリー化）
Ａ．ｔ−ＢＭＥの溶解度測定
【０４４０】
化合物２の形態１の溶解度を、１０ｍｇのサンプル上で実施例１４に記載されるような溶媒添加法を使用して測定した。ｔ−ＢＭＥを１ｍＬのアリコートに加えて最大１０ｍＬとし、その後５ｍＬ及び１０ｍＬのアリコートに加えて最大１００ｍＬの総容量とした。
【０４４１】
ｔ−ＢＭＥの形態１の溶解度は＜０．１ｍｇ／ｍＬであると測定され、そのため、この溶媒は競合的スラリー化に対して選択されなかった。
【０４４２】
Ｂ．競合的スラリー化手順
【０４４３】
４つの溶媒（アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、及び２−プロパノール）を競合的スラリー化に対して選択した。飽和溶液を選択された溶媒中で形態１から調製し、２０ｍｇの５０：５０の形態１と２の混合物に加えて、スラリーを作成した。スラリーを約４８時間、６０℃及び周囲温度で振盪させた。その後、固形物を遠心分離濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。
【０４４４】
６０℃及び周囲温度でスラリーから得られた固形物のＸＲＰＤ分析は全て、形態２のみの存在を示した。これらの結果は、形態２が形態１よりも熱力学的に安定していることを示唆する。６０℃でのＭＥＫ及びアセトンのサンプルは、オレンジ色／茶色のスラリーを形成したことが観察されたが、単離された固形物は白いままであった。これは、より高温での化学分解を示し得る。
【０４４５】
実施例１９：化合物１に対する焦点塩スクリーン
Ａ．第１の塩スクリーン：４０℃での対イオン添加
合計４２の実験を、６つの異なる溶媒（アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又はＴＨＦ）において７つの対イオン（フマル酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、馬尿酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸。又はＨＣｌ）を使用して設定した。ＨＣｌを陽性対照実験に使用した。約２５ｍｇの化合物１（遊離塩基）を計量して２ｍＬのガラスバイアルに移し、その後、４０℃で適切な溶媒（５００μＬ）において溶解させた。１当量の対イオンを別個に計量し、４０℃で割り付けられた溶媒において溶解し、０．５Ｍの溶液を得た。対イオンが溶解しなかったバイアルにおいて、更に２００μＬの脱イオン化を加えて、対イオンを可溶化した。溶解が可能でなかった幾つかの場合、酸のスラリーを加えた。対イオンが液体（例えばメタンスルホン酸）であった場合、これをニート溶液として加えた。対イオン添加後、バイアルを４０℃で１時間振盪させた。結果として生じる固形物をＸＲＰＤによって分析した。十分な固形物が入手可能な場合、１Ｈ  ＮＭＲ及びＴＧＡの分析も行った。
【０４４６】
未だに溶液中にあるサンプルを、バイアルキャップに穴を通すことにより周囲温度で蒸発させた。固形物をＸＲＰＤにより分析し、十分な材料が得られた場合、新たな結晶形態も１Ｈ  ＮＭＲ及びＴＧＡにより分析した。
【０４４７】
未だに溶液にあるサンプルを５℃で冷蔵庫に保管し、固形物形成を促進させた。固形物をＸＲＰＤにより分析した。
【０４４８】
冷蔵後に固体材料を産生しなかったサンプルを逆溶剤添加にさらした。沈殿物を遠心分離により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。
【０４４９】
Ｂ．ベンゼンスルホン酸塩（化合物４）：形態１及び２
アセトン、アセトニトリル、２−プロパノール、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中での対イオン実験に関して、周囲条件でバイアルを一晩保管することにより沈澱反応を生じさせた。５℃で５日間の冷却後、沈澱反応をＥｔＯＡｃ及びＴＨＦに観察した。ＸＲＰＤ分析は２つのベンゼンスルホン酸塩形態を同定した。形態１（図３０）を、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、２−プロパノール、及びＴＨＦから得た。形態２（図３１）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから得た。ＸＲＰＤパターンの比較は、異なる結晶形態の明らかな証拠を提供した（図３２）。
【０４５０】
次に１Ｈ  ＮＭＲ分析を行い、塩形成を確認し、塩の化学量論をチェックした。各バイアル中で形成された少量のベンゼンスルホン酸塩の形態１のために、アセトン及びアセトニトリルの結晶ヒット（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｈｉｔ）からの固形物を、１Ｈ  ＮＭＲ分光法のために組み合わせた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＡＰＩ及び対イオンの両方が存在するが、様々な余分なピークも存在することを示した。より清潔なスペクトルを得る試みにおいて、２−プロパノール及びＴＨＦからのサンプルを組み合わせ、第２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。同じ余分なピークを検出し、これはおそらく分解産物に相当する。ベンゼンスルホン酸塩の形態２のＮＭＲスペクトルは、材料がベンゼンスルホン酸塩に相当し、不純物が存在しないことを示した。形態１及び２の両方に対するスペクトルは、ピークにおける有意なシフト及び広がりを示し、塩形成を確認した。
【０４５１】
ベンゼンスルホン酸塩の形態１に対する熱分析を実行可能な実験から回収された十分なサンプルが存在しない一方、ＴＧ／ＤＴＡ実験を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから得られたベンゼンスルホン酸塩の形態２に対して実行した（図３３）。材料は無水であり、分解前に質量損失はなかった。急激な吸熱事象が、約１６１．９℃での発現及び約１６２．８℃でのピークと共に観察された。これは、恐らく塩の分解が原因である広範囲の発熱に追従する。
【０４５２】
Ｃ．メタンスルホン酸塩（化合物５）：形態１
ニートメタンスルホン酸溶液を、全ての溶媒中で遊離塩基に加えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにおいて、遊離塩基への対イオン添加の１５分後に沈澱反応を生じさせた。更なる固形物を一晩かけて酢酸エチルから、及び５℃で５日間の冷却後にＴＨＦから得た。アセトン、アセトニトリル、及び２−プロパノールの水逆溶剤添加は、固形物形成に通じた。ＸＲＰＤ分析は１つのメタンスルホン酸の塩形態を同定した（図３４及び３５）。
【０４５３】
次に１Ｈ  ＮＭＲ分析を行い、塩形成を確認し、塩の化学量論をチェックした。スペクトルは、ＡＰＩ及び対イオン両方の存在、ピークにおける有意なシフト及び広がりを示し、塩形成の明らかな証拠を提供する。
【０４５４】
ＴＧ／ＤＴＡ実験も、固形物の性質を探求するためにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから得られたメタンスルホン酸塩上で行った。化合物の融点の前に０．４％の残留溶媒の損失があった。形跡はベンゼンスルホン酸塩に対して得られたものと同様であるが、メタンスルホン酸塩に対する融点は前者よりも大幅に高かった。急激な吸熱事象が、約１８０．２℃での発現及び約１８１．５℃でのピークと共に観察された。これは、恐らく塩の分解が原因である広範囲の発熱に追従する。
【０４５５】
Ｄ．フマル酸塩（化合物６）：形態１
フマル酸は全ての試験された溶媒において低溶解度を有しており、そのため、０．５Ｍの溶液を調製することはできなかった。更に２００μＬの水をバイアルに加え、対イオン溶解を補助した。アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、及び２−プロパノール中のサンプルは溶解せず、そのためスラリーとして加えられた。サンプルを全ての溶媒における遊離塩基に加えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにおいて、遊離塩基への対イオン添加の１５分後に沈澱反応を生じさせた。更なる固形物を一晩かけてＥｔＯＡｃから、及び５℃で５日間の冷却後にＴＨＦから得た。アセトン、アセトニトリル、及び２−プロパノールの水逆溶剤添加は、固形物形成に通じた。
【０４５６】
アセトニトリルとは別の全ての溶媒から得られたサンプルは、高い程度の定向性で、遊離塩基のものに相当するＸＲＰＤパターンを与えた。一晩、アセトニトリル中のサンプルは蒸発乾固し、結果として生じる固形物のＸＲＰＤは潜在的に新たな形態を示した（図３６及び３７）。新たな固形物が分解によるものではなかったことを除外するために、アセトニトリルにおけるスケールアップ実験を、５０ｍｇの遊離塩基を使用して行った。結果として生じる固形物は、新たな形態を確認したＸＲＰＤを特徴とする。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ分析は塩形成を確認し、塩の化学量論を解明した。スペクトルは、ＡＰＩ及び対イオンの両方が存在したことを示した。ＡＰＩ：フマル酸の比率は１対０．９１であった。スペクトルは、ピークにおける有意なシフトを示し、塩形成の明らかな証拠を提供した。
【０４５８】
ＴＧ／ＤＴＡ実験は、化合物の融点の前に溶媒の損失がなかったことを示した。ＤＴＡの形跡では、遊離塩基に相当する、８０．１℃での発現（８２．９℃でのピーク）を伴う非常に小さな吸熱が存在した。第２の急激な吸熱事象が、約１３３．２℃での発現及び約１４０．２℃でのピークと共に観察された。
【０４５９】
Ｅ．クエン酸
クエン酸は全ての試験された溶媒において低溶解度を有しており、そのため、０．５Ｍの溶液を調製することはできなかった。更に２００μＬの水をバイアルに加え、完全な対イオン溶解を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにおいて、遊離塩基への対イオン添加後の緩やかな蒸発の３日後に沈澱反応を生じさせた。更なる固形物を、５℃で５日間の冷却後にアセトン及び２−プロパノールから、及び、緩やかな蒸発の更に２日後にアセトニトリル及び酢酸エチルから得た。ＴＨＦへの水逆溶剤添加は固形物をもたらさなかった。固形物の大多数が単結晶として結晶化した。グラウンド結晶（ｇｒｏｕｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌ）のＸＲＰＤ分析後、結果として生じる物質は、純粋な遊離塩基に相当するパターンを表示したことが明らかになった。
【０４６０】
Ｆ．Ｌ−酒石酸
Ｌ−酒石酸は全ての試験された溶媒において低溶解度を有しており、そのため、０．５Ｍの溶液を調製することはできなかった。更に２００μＬの水をバイアルに加え、完全な対イオン溶解を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにおいて、遊離塩基への対イオン添加後の緩やかな蒸発の３日後に沈澱反応を生じさせた。更なる固形物を、５℃で５日間の冷却後２−プロパノールから、及び、緩やかな蒸発の更に２日後にアセトン及びアセトニトリル及びから得た。酢酸エチル及びＴＨＦへの水逆溶剤添加は、どちらの場合においても固形物をもたらした。固形物の大多数が単結晶として結晶化した。ＸＲＰＤ分析後、結果として生じる物質が、遊離塩基、又は遊離塩基及び対イオンの混合物のいずれかに相当するパターンを表示したことが明らかになった。
【０４６１】
Ｇ．馬尿酸
馬尿酸は全ての試験された溶媒において低溶解度を有しており、そのため、０．５Ｍの溶液を調製することはできなかった。更に２００μＬの水をバイアルに加え、完全な対イオン溶解を得た。アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、及び２−プロパノール中のサンプルは溶解せず、そのためスラリーとして加えられた。アセトニトリル、２−プロパノール、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにおいて、固形物を、遊離塩基の対イオン添加後に一晩沈殿させた。更なる固形物を、緩やかな蒸発の３日後にアセトン、酢酸エチル、及びＴＨＦから得た。ＸＲＰＤ分析後、結果として生じる物質が、遊離塩基、対イオン、又は遊離塩基及び対イオンの混合物のいずれかに相当するパターンを表示したことが明らかになった。
【０４６２】
Ｈ．第２の塩スクリーン：
第１のスクリーンの後、以下の２つの塩をスケールアップした：メタンスルホン酸塩（又はメシル酸塩）の塩（化合物５）及びフマル酸塩（化合物６）。
【０４６３】
メシル酸塩（化合物５）
３００ｍｇの化合物１を計量して、２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアルに移した。固形物を、４０℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６．０ｍＬ）に完全に溶解させた。１．０当量のニートメタンスルホン酸（３８．４μＬ）を遊離塩基溶液に加えた。沈澱反応が添加から数分以内に観察された。混合物を４０℃で１時間撹拌し、その後室温に冷却した。結果として生じる固形物を遠心分離により単離し（作物１）、バイアルに残るスラリーを残して徐々に蒸発させた。これにより、より多くの固形物（作物２）を得た。両方の作物を３時間、デシケーター中で乾燥させ、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより別個に分析した。ＸＲＰＤ分析に従い、作物１及び２は共に同じ形態に相当し、同様のレベルの結晶度を備えていた。更に、ＸＲＰＤ分析は、第２のスクリーンから得られたメシル酸塩が第１のスクリーンにおいて得られた形態に相当することを確認した。組み合わせた作物の収率は８５．３％であった。作物１を塩の完全な特徴化に使用した。
【０４６４】
メシル酸塩のＸＲＰＤパターンは新たな形態を確認した（図３８）。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ分析を行い、塩形成を確認し、塩の化学量論をチェックした。スペクトルは、ＡＰＩ及び対イオン両方の存在、ピークにおける有意なシフト及び広がりを示し、塩形成の明らかな証拠を提供する（図３９）。
【０４６６】
ＨＰＬＣ分析は、作物１が９９．９７％の純度を備えることを示した。純度レベルは、４０°Ｃ／７５％のＲＨへの７日間の曝露後に９９．９８％であり；８０℃への７日間の曝露後で９９．９７％、及び周囲条件での７日間の曝露後で９９．９５％が観察され、変化は有意であると考えられなかった。作物２の純度は９９．９６％であった。
【０４６７】
作物１のＴＧ／ＤＴＡは溶解前に０．３％の重量損失を示した。１７８．６℃での発現及び１８１．３でのピークを伴う単一の急激な吸熱、その後、サンプル分解に相当した発熱が存在した（図４０）。
【０４６８】
塩のＤＳＣ研究はＴＧＡと一致し、１７９．０℃での発現（１８１．８℃でのピーク）を伴う急激な吸熱の存在を確かにした。加えて、遊離塩基の溶解に相当する、７７．０℃での発現（７９．４℃でのピーク）を伴う小さな吸熱があった（図４１）。
【０４６９】
ＧＶＳ研究は、相対湿度を伴う質量の緩やかな増加により材料が中程度に吸湿性であったことを示す。重量摂取は、２．８％〜最大７０％の湿度、及び３．５％〜最大９０％の湿度であり、吸着と脱離サイクルとの間にヒステリシスはなかった。ＧＶＳ後の材料のＸＲＰＤ分析は、サンプルがその形態及び結晶度を維持したことを示した。
【０４７０】
フマル酸塩（化合物６）、形態１
３００ｍｇの化合物１を計量して、２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアルに移した。固形物を、４０℃でＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に完全に溶解させた。１．０５当量のフマル酸（７２．０６ｍｇ）を計量して異なるバイアルに入れ、固形物を４０℃でＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）に完全に溶解させた。フマル酸溶液を遊離塩基溶液に加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶液を２日間の緩やかな蒸発にさらした。後で、バイアルを更に３日間、５℃で保管し、沈澱反応を補助した。結果として生じる固形物を遠心分離により単離し（作物１）、結果として生じる母液を残して徐々に蒸発させた。これにより、より多くの固形物（作物２）を得た。両方の作物を３時間、デシケーター中で乾燥させ、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより分析した。
【０４７１】
作物１を塩の完全な特徴化に使用した。同じ形態を、同様のレベルの結晶度を持つ両方の作物から得た。
【０４７２】
フマル酸塩のＸＲＰＤパターンは新たな形態を確認した（図４２）。
【０４７３】
ＨＰＬＣ分析は、フマル酸塩の作物１が＞９９．９％の純度を備えることを示した。純度は、４０℃／７５％ｍｐＲＨ、８０℃、及び周囲条件への７日間の曝露後に９９．９％にとどまった。変化は有意であると考えられない。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、材料がフマル酸塩に相当することを示した（図４３）。
【０４７５】
フマル酸塩の作物１のＴＧ／ＤＴＡは溶解前に重量損失を示さなかった。１２８．１℃での発現及び１３３．４℃でのピークを伴う単一の急激な吸熱がある。遊離塩基に相当する吸熱はスケールアップ材料上では見られなかった（図４４）。
【０４７６】
塩のＤＳＣ研究はＴＧＡと一致し、１２６．４℃での発現１３２．１℃でのピークを伴う急激な吸熱の存在を確かにした（図４５）。
【０４７７】
ＧＶＳ研究は、５０％の相対湿度より上で質量の非常に僅かな増加により材料が非吸湿性であることを示す。重量摂取は、０．１１％〜最大９０％の湿度である。ＧＶＳ後の材料のＸＲＰＤ分析は、サンプルがその形態及び結晶度を維持することを示した。
【０４７８】
フマル酸塩（化合物６）多形体スクリーン、形態２及び３
化合物６の多形体スクリーンにおいて、２つの更なる化合物６の結晶形態を識別した。化合物６（形態２）を９５／５のアセトン／水のスラリーから単離し、化合物６（形態３）を８０／２０のジオキサン／水の混合物から単離した。化合物６の形態１は、３つの化合物６のうち熱力学的に最も安定した形態であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【国際調査報告】
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