(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩及びその調製方法、式Ｉ及びその血中脂質調整薬への使用を開示する。2019531348.tif 000032
2019531348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019531348.tif 000021
Ｘは酸素又は−ＮＨから選択し、
Ｒ１はＨ又はヒドロキシ基から選択し、
Ｒ２は、置換された下記のものであるフェニル基、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
【化２】
2019531348.tif 000022
であって、
Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基が置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、又は置換されたホルミル基であり、
ｎは０〜５の整数である塩。
【請求項２】
Ｒ２は、置換された下記のものであるフェニル基、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
【化３】
2019531348.tif 000023
とし、
Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基が置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、又は置換されたホルミル基であり、
ｎは０〜５の整数であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２は、置換された下記のものであるフェニル基、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
【化４】
2019531348.tif 000024
とし、
Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されたＣ１〜Ｃ３のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり、
ｎは０〜５の整数であることを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２は、置換された下記のものであるフェニル基、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
【化５】
2019531348.tif 000025
とし、
Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
ｎは０〜３の整数であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２はピリジン−３−イルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３は、２，５−ジメチルフェニル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｎは３であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
以下の具体的構造式の化合物を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
2019531348.tif 000026
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、具体的には以下であり、
【化７】
2019531348.tif 000027
方法一は、酸：
【化８】
2019531348.tif 000028
と化合物：
【化９】
2019531348.tif 000029
を縮合剤及び溶媒の存在下で直接縮合させるステップを含み、
或いは、方法二は、塩化アセチルと化合物：
【化１０】
2019531348.tif 000030
を溶媒中で縮合させるステップを含み、このうち、塩化アセチルは酸：
【化１１】
2019531348.tif 000031
と塩素化剤を反応させて生成される方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含む薬物組成物。
【請求項１１】
錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル、座薬又は注射薬の形式であることを特徴とする請求項１０に記載の薬物組成物。
【請求項１２】
血中脂質調整薬の調製における請求項１〜８、１０〜１１に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、薬物組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新薬の設計及び合成の分野に属し、具体的には、新型のアミノアセトフェノン系化合物、その調製方法及び血中脂質調整への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪の代謝又は輸送の異常によって、血漿中の１又は複数の脂質が正常値を超えることがあり、これを高脂血症という。高脂血症は、血中の総コレステロール（ＴＣ）及び／又はトリアシルグリセロール（ＴＧ）の過剰、或いはＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の過少として表れる全身性疾患であり、現代医学では血中脂質異常とも呼ばれる。また、脂質は水に対し不溶又は微溶のため、タンパク質と結合してリポタンパク質形式で存在する必要がある。このことから、高脂血症は一般的に高リポ蛋白血症とも呼ばれる。
【０００３】
現在、中国には１．６億人を超える高脂血症患者が存在する。高脂血症の弊害は深刻であり、顕在化することなく徐々に身体を蝕む進行性且つ全身性の病である。高脂血症は往々にして全身のアテローム性動脈硬化を加速するが、全身の重要な器官はいずれも血液と酸素の供給を動脈に頼っている。そのため、動脈がアテローム性プラークによって詰まると深刻な事態を招きかねない。例えば、動脈硬化に起因する腎臓機能の低下などはいずれも高脂血症と密接に関連している。膨大な研究データから明らかなように、高脂血症は、脳卒中、冠状動脈疾患、心筋梗塞、心臓突然死に対し独立の重要な危険因子である。中国では毎年２６０万人が心血管疾患により死亡しており、平均すると１２秒ごとに１人が心血管疾患で命を落としていることになる。また、毎年２００万人を超える脳卒中患者が新たに発生しており、そのうち３分の２が死亡するか後遺症が残っている。高脂血症患者の多くは自覚のないまま心筋梗塞や脳卒中、突然死に見舞われるため、高脂血症は人間の健康を襲う「サイレントキラー」とも呼ばれる。
【０００４】
また、高脂血症は、高血圧、耐糖能異常、糖尿病を促進する重要な危険因子の一つでもある。更に、高脂血症は、脂肪肝、肝硬変、胆石症、膵臓炎、眼底出血、失明、末梢血管疾患、跛行、高尿酸血症を引き起こすこともある。また、原発性及び家族性の高脂血症患者によっては、腱、結節、手の平及び目周辺の黄色腫、若年環等が発生することもある。
【０００５】
身体に対する高脂血症の弊害、特に、高脂血症が直接関連する心・脳血管疾患の危険性に鑑みて、血中脂質調整系薬は一貫して現代の新薬研究における重要分野の一つとなっている。大量の臨床研究から明らかなように、血中脂質低下薬はアテローム性動脈硬化や冠状動脈疾患の発生を減少させられるほか、冠状動脈疾患による死亡率や心筋梗塞の発生率を低下させられる。且つ、血中脂質低下薬による治療では、アテローム性プラーク内の脂質含有量を減少させ、繊維質を強化することでプラークを安定させることが可能である。これにより、プラークの破裂に起因する心筋梗塞や脳梗塞等の深刻な疾患を減少させられる。また、血中脂質調整薬は傷付いた血管内皮細胞の機能を回復させ、血栓の生成を防止するとともに、アテローム性動脈硬化の進行を遅延させ、形成されたプラークを除去することが可能である。そのため、血中脂質調整薬を積極的に使用する治療は、アテローム性動脈硬化を軽減し、冠状動脈疾患の発生を抑えるための重要な対策となっている。
【０００６】
現在、臨床で使用されている血中脂質調整薬には多くの種類があるが、主には、胆汁酸キレート剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール等）、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン等のスタチン系）、ナイアシン及びその誘導体（例えば、ナイアシン、アシピモックス等）、フィブラート系（例えば、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル等）、の４種類が存在する。更に、その他の血中脂質低下作用を有する薬物や健康食品として、プロブコール、パンテチン、エラスターゼ、ω−３脂肪酸等が挙げられる。
【０００７】
近年、これらの血中脂質調整薬は、血中のコレステロールレベルや低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの低下において著しい作用を発揮しており、アテローム性動脈硬化、冠状動脈疾患といった深刻な臨床事態の発生予防と低減を実現した。しかし、現在の血中脂質調整系薬には副作用も存在する。例えば、現在最も広く用いられているスタチン系薬の場合、長期的に服用していると、上腹部の不調等の消化器系症状だけでなく、一定数の患者に肝機能障害、アミノ基転移酵素の上昇、筋肉の痛み、クレアチンキナーゼの上昇等の副作用が発生する。そのため、新たな化学構造を設計し、より効果的で副作用の少ない新型の血中脂質低下薬を研究開発することが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、体内で血中脂質調整作用を発揮する新型のアミノアセトフェノン系化合物を提供することを目的とする。試験の結果、この種の化合物は高脂血症モデル動物の血中コレステロールと低密度リポタンパク質を低下させることが可能であり、良好な血中脂質低下作用を有することが明らかとなった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
具体的に、本発明は第一の方面において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１０】
【化１】
2019531348.tif 000003
【００１１】
Ｘは、酸素又は−ＮＨから選択する。Ｒ１は、Ｈ又はヒドロキシ基から選択する。Ｒ２は、置換された下記のものであるフェニル基、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
【化２】
2019531348.tif 000004
である。Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基が置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ芳香環基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、又は置換されたホルミル基である。また、ｎは０〜５の整数である。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ２が、置換された下記のものであるフェニル基、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択されるか、
【化３】
2019531348.tif 000005
であり、Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択され、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基が置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ芳香環基、置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、又は置換されたホルミル基であり、ｎは０〜５の整数であることを特徴とする。
【００１３】
本発明の更に好ましい実施形態によれば、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ２は、置換された下記のものであるフェニル基、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択されるか、
【化４】
2019531348.tif 000006
であり、Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択され、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されたＣ１〜Ｃ３のアルキル基、置換されたＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり、ｎは０〜５の整数であることを特徴とする。
【００１４】
本発明の更に好ましい実施形態によれば、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ２は、置換された下記のものであるフェニル基、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択されるか、
【化５】
2019531348.tif 000007
であり、Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択され、フェニル基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基であり、ｎは０〜３の整数であることを特徴とする。
【００１５】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、Ｒ２はピリジン−３−イルである。
【００１６】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、Ｒ３は２，５−ジメチルフェニル基である。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、ｎは３である。
【００１８】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、本発明の式Ｉの化合物は以下の化合物である。
【００１９】
【化６】
2019531348.tif 000008
【００２０】
なお、別途説明がない限り、本発明の明細書及び特許請求の範囲に記載される後述の用語の意味は下記の通りである。
【００２１】
本発明で使用する用語「ヘテロアリール基」とは、各環の原子が６つになり得る安定した単環又は二環のことをいい、少なくとも１つの環が芳香環であるとともに、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものである。ここで定義する範囲のヘテロアリール基には、アクリジン基、カルバゾール基、シンノリン基、キノキサリン基、ピラゾール基、インドール基、ベンゾトリアゾール基、フラン基、チオフェン基、ベンゾチオフェン基、ベンゾフラン基、キノリン基、イソキノリン基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、インドール基、ピラジン基、ピリダジン基、ピリジン基、ピリミジン基、ピロール基、テトラヒドロキノリンが含まれるがこれらに限らない。更に、「ヘテロアリール基」には、あらゆる窒素含有ヘテロアリール基のＮ−酸化物誘導体が含まれると解釈すべきである。また、ヘテロアリール基の置換基が二環の置換基であり、且つ、一方の環が非芳香環であるか、ヘテロ原子を含まない場合には、それぞれ芳香環又はヘテロ原子を含む環によって接続されると解釈すればよい。
【００２２】
また、別途定義しない限り、本発明で使用する「置換された」との用語が示す置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基が置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環基、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ芳香環基、Ｃ１〜Ｃ６のエステル基又はシアノ基が含まれる。
【００２３】
本発明において、上記の薬学的に許容可能な塩は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な酸を反応させて生成される酸付加塩か、或いは、酸性基を有する化合物とアルカリ化合物を反応させて生成される塩であることが好ましい。前記酸は、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸等）と、有機酸（シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸又は安息香酸等）から選択することが好ましく、前記アルカリ化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素カリウム等から選択することが好ましい。上記の薬学的に許容可能な塩は分離しやすいため、溶媒抽出、希釈、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の一般的な分離法で精製可能である。
【００２４】
本発明は第二の方面において、上記の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
【００２５】
一般的に、式Ｉの化合物は下記のフローで調製可能である。
【００２６】
【化７】
2019531348.tif 000009
【００２７】
当該フローでは、式Ｉで示される化合物について２種類の調製方法が提供される。
【００２８】
方法一は、酸：
【化８】
2019531348.tif 000010
と化合物：
【化９】
2019531348.tif 000011
を縮合剤及び溶媒の存在下で直接縮合させるステップを含む。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記縮合剤は、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等の常用のアシルアミド縮合剤である。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアシルアミド系溶媒から選択する。ハロゲン化アルキルは、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム等である。エステル系溶媒は、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等である。環状エーテル系溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記反応において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような窒素含有触媒を添加することで反応速度を加速可能である。
【００３２】
方法二は、塩化アセチルと化合物：
【化１０】
2019531348.tif 000012
を溶媒中で縮合させるステップを含む。このうち、塩化アセチルは酸：
【化１１】
2019531348.tif 000013
と塩素化剤を反応させて生成される。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記ハロゲン化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リン等を含む。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアシルアミド系溶媒から選択する。ハロゲン化アルキルは、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム等である。エステル系溶媒は、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等である。環状エーテル系溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、縮合反応において無機塩基又は有機塩基を添加することで反応速度を加速可能である。無機塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等である。有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等である。
【００３６】
本発明は第三の方面において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含む薬物組成物を提供する。
【００３７】
本発明の化合物は、薬学的に常用される各種添加剤（例えば希釈剤、賦形剤等）とともに薬物組成物を生成可能である。治療目的に応じて、薬物組成物は、例えば、錠剤、丸剤、粉剤、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル、座薬及び注射薬（溶液及び懸濁液）等の各種タイプの投与別剤形で製造可能である。
【００３８】
錠剤形式の薬物組成物を成形するためには、当該分野において既知の幅広く使用されているあらゆる賦形剤を使用可能である。例えば、乳糖、白砂糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及びケイ酸等の担体、水、エタノール、プロパノール、通常シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース及びリン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、粉寒天及びマコンブ粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセリンステアリン酸エステル、デンプン及び乳糖等の崩壊剤、白砂糖、トリステアリン、ヤシ油及び硬化油のような崩壊阻害剤、第四級アンモニウム塩及びドデシル硫酸ナトリウム等の吸着促進剤、グリセリン、デンプン等の湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイドケイ酸等の吸着剤、及び、純粋な滑石、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末及びポリエチレングリコール等の潤滑剤を使用可能である。また、必要に応じて、一般的なコーティング材料を用いて錠剤を糖衣錠、ゼラチン膜コーティング錠、ケーシング錠、被膜錠、二層膜錠及び多層錠としてもよい。
【００３９】
丸剤形式の薬物組成物を成形するためには、当該分野において既知の幅広く使用されているあらゆる賦形剤を使用可能である。例えば、乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリン及び滑石等の担体、アラビアガム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン及びエタノール等の結合剤、寒天及びマコンブ粉末等の崩壊剤を使用可能である。
【００４０】
座薬形式の薬物組成物を成形するためには、当該分野において既知の幅広く使用されているあらゆる賦形剤を使用可能である。例えば、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成のグリセリン等を使用可能である。
【００４１】
注射薬形式の薬物組成物を調製するために、溶液と懸濁液を消毒するとともに、最適には適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖又はグリセリン等を添加して、血液等と等張の注射薬を調製してもよい。注射薬を調製する際には、本分野において常用されているあらゆる担体を使用可能である。例えば、水、エタノール、プロパンジオール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシ化されたイソステアリルアルコール及びポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を使用可能である。このほか、通常の溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤等を添加してもよい。また、必要に応じて、精神分裂症の治療期間においては、着色剤、防腐剤、香料、調味剤、着香剤及びその他の薬物等を添加してもよい。
【００４２】
本発明における式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩については、薬物組成物における含有量を特に制限せず、幅広い範囲において選択可能である。通常は、質量パーセントで１〜７０％とすればよく、好ましくは質量パーセントで１〜３０％とする。
【００４３】
本発明において、前記薬物組成物の投与方法は特に制限せず、患者の年齢、性別及びその他の条件や症状に基づいて各種剤形の製剤を選択して投与すればよい。例えば、錠剤、丸剤、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒剤及びカプセルについては経口投与する。注射薬は単独で投与してもよいし、注射用液（ブドウ糖溶液やアミノ酸溶液等）と混合して静脈注射してもよい。また、必要な場合には、単に注射薬のみを用いて筋肉、皮内、皮下又は腹腔内注射してもよい。また、座薬については直腸に投与する。
【００４４】
本発明では、服薬方法、患者の年齢、性別及びその他の条件や症状に応じて適切に投薬量を選択すればよい。通常の投薬量は、薬物活性成分を約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日とする。一般的に、投与別剤形ごとに１〜２００ｍｇの薬物活性成分が含有され得る。
【００４５】
本発明は第四の方面において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の血中脂質調製薬への使用を提供する。
【発明の効果】
【００４６】
本発明は、以下の有益な効果を有する。即ち、本発明の化合物は、高脂血症モデル動物の血中トリアシルグリセロールレベルを低下させられるだけでなく、良好なコレステロール及び低密度リポタンパク質低下作用を有する。また、本発明が提供する化合物は毒性が低く、急性毒性はＩＤ５０≧５ｇ／ｋｇであった。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
実施例１：化合物０１の調製
【００４８】
【化１２】
2019531348.tif 000014
【００４９】
４．０ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しながら３．０ｇの塩化オキサリルと２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の塩化アセチルを取得した。
【００５０】
続いて、２．２ｇの４’−アミノアセトフェノンを３０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しながら前記塩化アセチルのジクロロメタン溶液を２０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから１時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に２００ｍＬの酢酸エチルを添加して溶解し、１００ｍＬの３Ｎ塩酸、１００ｍＬの水及び１００ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させてから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで標的化合物を５．４ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋２３］＋。
【００５１】
実施例２：化合物０２の調製
【００５２】
【化１３】
2019531348.tif 000015
【００５３】
３．５ｇの１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを１００ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しながら、９．３ｇの５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレリルクロリドのジクロロメタン溶液を２０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に２００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、１００ｍＬの３Ｎ塩酸、６０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和食塩水で順に洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させてから、酢酸エチルを溶媒として再結晶させることで標的化合物を５．１ｇ取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋２３］＋。
【００５４】
実施例３：化合物０３の調製
【００５５】
【化１４】
2019531348.tif 000016
【００５６】
２．７ｇの１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しながら６．４ｇのニコチノイルクロリドを加えた。次に、氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、５０ｍＬの水と５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、３００ｍＬのジクロロメタンで抽出してから、有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させた。残留物を１００ｍＬのメタノールに溶解し、３０ｍＬの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で１時間攪拌した。これに塩酸を加えてｐＨ値を８〜９に調整し、濾過により固体を収集して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標的化合物を３．０ｇ取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋１］＋。
【００５７】
実施例４：化合物０４の調製
【００５８】
【化１５】
2019531348.tif 000017
【００５９】
７．１ｇの２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しながら６．３ｇの塩化オキサリルと２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。次に、氷浴を除去して室温まで昇温させてから３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させて相応の塩化アセチルを取得した。
【００６０】
続いて、４．０５ｇの４’−アミノアセトフェノンを５０ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴冷却しながら前記塩化アセチルのジクロロメタン溶液を５０ｍＬ滴下した。滴下完了後に氷浴を除去し、室温まで昇温させてから２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に３００ｍＬの水を加え、濾過して固体を収集した。これを石油エーテル：酢酸エチルが５：１の５０ｍＬの混合溶媒で再沈殿させ、濾過して固体を収集し、乾燥させて標的化合物を８．５ｇ取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．３［Ｍ＋１］＋。
【００６１】
実施例５：化合物０５の調製
【００６２】
【化１６】
2019531348.tif 000018
【００６３】
０．４６ｇの１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンと０．４０ｇのトリエチルアミンを２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴冷却しながら０．５４ｇのニコチノイルクロリドを加えた。次に、氷浴を除去して室温まで上昇させ、１時間攪拌した。反応混合物に５０ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、２０ｍＬの水と２０ｍＬの飽和食塩水を用いて順に洗浄してから溶媒を蒸発乾燥させた。そして、残留物に１０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、３０ｍＬの酢酸エチルで２度抽出した。水相が分離してから、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ値を７〜８に調整した後、３０ｍＬのジクロロメタン・メタノール混合液（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で３回抽出した。そして、有機相をまとめ、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発乾燥させて標的化合物を０．１４ｇ取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋１］＋。
【００６４】
薬理及び生体活性測定実験
【００６５】
１．ＳＤラットの高脂血症に対する治療作用
【００６６】
脂肪乳剤の調製方法：ラードを５００ｇ取って容器に投入し、加熱した。溶解後、１００℃まで昇温してから２００ｇのコレステロールを加え、完全に溶解させた。これに２０ｇのプロピルチオウラシルを加え、十分均一に攪拌して溶解せてから、５００ｍｌのツイン８０を加えて油相を生成した。一方、６００ｍＬの蒸留水と４００ｍＬの１，２−プロパンジオールを取り、ウォーターバスで６０℃まで加熱した。これに４０ｇのデオキシコール酸ナトリウムを加え、完全に溶解するまで十分に攪拌して水相を生成した。次に、水相を油相に加えて十分均一に攪拌することで、脂肪乳剤を生成した。
【００６７】
モデル作成方法：動物を順応させるために３日間給餌し、体重に基づいて５匹をブランク対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）とした。また、残りの動物には毎日午前９：００〜１１：００に脂肪乳剤を胃内投与した。１ｍＬ／１００ｇ体重で２週間連続の胃内投与を行った後、１２ｈ絶食させ、目の周囲から１ｍＬ採血した。そして、日立自動生化学分析装置７０８０で血清コレステロール（ＣＨＯ）、トリアシルグリセロール（ＴＧ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ−Ｃ）を測定し、ＣＨＯが４〜７ｍｍｏｌ／Ｌの動物について実験を行った。
【００６８】
体重に基づき、脂肪乳剤を２週間投与した動物をモデル群（Ｍｏｄｅｌ）、シンバスタチン群（Ｓｉｍ，１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０１群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０２群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０３群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０４群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物０５群（８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ａ（８０ｍｇ／ｋｇ）に分類した。各群５匹に引き続き脂肪乳剤を胃内投与するとともに、投薬群には相応量の薬物を、モデル群には等体積の溶媒を投与した。午前に脂肪乳剤の投与を、午後に投薬を実施した。毎週月曜日に体重を量り、動物の状況を観察した。２１日間連続で投薬し、１２ｈ絶食させた後、目の周囲から１ｍＬ採血した。そして、日立自動生化学分析装置７０８０で血清コレステロール（ＣＨＯ）、トリアシルグリセロール（ＴＧ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ−Ｃ）を測定した。
【００６９】
実験で使用した対照品には、化合物Ａとシンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，本願ではＳｉｍと略称）があった。
【００７０】
化合物Ａは中国特許出願第２０１１１０１７４０７０．５号に開示のものであり、構造式は下記の通りであった。
【００７１】
【化１７】
2019531348.tif 000019
【００７２】
表１に実験結果を示す。血中脂質低下効果の計算式は、（モデル群ＣＨＯ−投薬群ＣＨＯ）／モデル群ＣＨＯ＊１００％とした。この式に基づき求めた各化合物の血中脂質低下効果を表１に示す。コレステロールの低下比率と各群のトリアシルグリセロールレベルを参照したところ、各群の化合物によるコレステロール低下比率は、化合物０１：（１０．６６−４．２９）／１０．６６＊１００％＝５９．７５％、化合物０２：（１０．６６−４．８６）／１０．６６＊１００％＝５４．４０％、化合物０３：（１０．６６−４．５６）／１０．６６＊１００％＝５７．２２％、化合物０４：（１０．６６−４．９０）／１０．６６＊１００％＝５４．０３％、化合物０５：（１０．６６−４．６３）／１０．６６＊１００％＝５６．５６％、化合物Ａ：（１０．６６−６．１５）／１０．６６＊１００％＝４２．３０％であった。本実験では、血中コレステロールの低下を主な指標としつつ、トリアシルグリセロールの低下も参照することで、発明者らが取得した化合物が血中脂質調整作用を有するものと特定した。
【００７３】
【表１】
2019531348.tif 000020
【００７４】
表１から明らかなように、化合物０１、０２、０３、０４、０５はいずれも良好な血中脂質低下効果を示しており、コレステロールを明らかに低下可能であった。
【００７５】
２．急性毒性試験
【００７６】
単回経口投与量法を採用。
【００７７】
動物：ＩＣＲマウス、体重１８〜２０ｇ、各群２０匹、雌雄同数。
【００７８】
実験用薬物：化合物０１号（５ｇ／ｋｇ）、化合物０２号（５ｇ／ｋｇ）、化合物０３号（５ｇ／ｋｇ）、化合物０４号（５ｇ／ｋｇ）、化合物０５号（５ｇ／ｋｇ）。薬物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａに加えて粉砕し、均一に混合して準備した。
【００７９】
実験方法：投薬前に１６時間絶食させ、経口胃内投与により単回投与した。被験薬の投与後は３〜４時間絶食させた。また、投薬後に一般状況を６時間しっかりと観察した。観察は１４日間行った。
【００８０】
実験結果：試験期間に死亡する動物はいなかった。また、一般状況に異常は見られなかった。
【００８１】
急性毒性：ＩＤ５０≧５ｇ／ｋｇであった。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月29日(2019.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2019531348.tif 000033
Ｘは酸素又は−ＮＨから選択し、
Ｒ１はヒドロキシ基から選択し、
Ｒ２は、置換された下記のものである、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
又は、Ｘが−ＮＨから選択する場合、Ｒ２はさらに
【化２】
2019531348.tif 000034
から選択し、
Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基であり、
ｎは０〜３の整数である塩。
【請求項２】
Ｒ２は、置換された下記のものである、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
【化３】
2019531348.tif 000035
とし、
Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２は、置換された下記のものである、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
【化４】
2019531348.tif 000036
とし、
Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２は、置換された下記のものである、独立して選択される１〜２個の窒素原子を有する６員の単環ヘテロアリール基から選択するか、
【化５】
2019531348.tif 000037
とし、
Ｒ３は、単置換のフェニル基又は二重置換のフェニル基から独立して選択し、フェニル基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
ｎは０〜３の整数であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２はピリジン−３−イルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３は、２，５−ジメチルフェニル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｎは３であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
以下の具体的構造式の化合物を含むことを特徴とする化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
2019531348.tif 000038
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、具体的には以下であり、
【化７】
2019531348.tif 000039
方法一は、酸：
【化８】
2019531348.tif 000040
と化合物：
【化９】
2019531348.tif 000041
を縮合剤及び溶媒の存在下で直接縮合させるステップを含み、
或いは、方法二は、塩化アセチルと化合物：
【化１０】
2019531348.tif 000042
を溶媒中で縮合させるステップを含み、このうち、塩化アセチルは酸：
【化１１】
2019531348.tif 000043
と塩素化剤を反応させて生成される方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な添加剤を含む薬物組成物。
【請求項１１】
錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル、座薬又は注射薬の形式であることを特徴とする請求項１０に記載の薬物組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の薬物組成物、からなる血中脂質調整薬。
【国際調査報告】
2019531348.tif 000044
2019531348.tif 000045
2019531348.tif 000046
2019531348.tif 000047