(57)【要約】  本発明は、進行型の癌、例えば切除不能または転移性腎細胞癌腫または腎臓癌を有する患者を処置する方法であって、単剤療法として、または免疫チェックポイント阻害剤、例えばニボルマブと組み合わせてＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を投与する方法に関する。前記方法は、疾患の退行を含む驚くべき結果を示し、毒性が比較的少ない。本発明の一態様では、腎細胞癌腫などの腎臓癌を含む進行型の癌を有する患者は、単一の薬剤（単剤療法）として、またはニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、Ｘ４Ｐ−００１で処置される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置を必要とする患者における癌を処置するための方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記癌が、転移性腎細胞癌腫および転移性腎細胞癌からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、免疫チェックポイント阻害剤で以前に処置されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ＣＤ８＋Ｔ細胞密度を増加させるために有効な量のＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩で前記患者を処置し、次いで、免疫チェックポイント阻害剤で前記患者を処置する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記患者から生物学的サンプルを得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定する工程をさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記生物学的サンプルが血液サンプルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患関連バイオマーカーが循環ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を１日２回経口投与する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
免疫チェックポイント阻害剤による処置を受けている患者における前記処置に対する応答を増加させるための方法であって、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度を増加させるために有効な量のＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩−組成物の約３０〜４０重量％；
（ｂ）微結晶性セルロース−組成物の約２０〜２５重量％；
（ｃ）リン酸水素カルシウム無水物−組成物の約３０〜３５重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム−組成物の約５〜１０重量％；
（ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム−組成物の約０．５〜２重量％；
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素−組成物の約０．１〜１．０重量％；および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム−組成物の約０．１〜１．０重量％
を含む組成物を含む、単位剤形。
【請求項１２】
カプセルの形態である、請求項１１に記載の単位剤形。
【請求項１３】
前記カプセルが、約１００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１２に記載の単位剤形。
【請求項１４】
患者における腎細胞癌腫を処置するための方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて請求項１３に記載の単位剤形を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはイピリムマブである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記腎細胞癌腫が切除可能である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、前記腎細胞癌腫の一部または全部の除去手術を受けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記腎細胞癌腫が切除不能である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、抗癌化学療法または免疫療法を以前に受けている、請求項１、２、１０または１４〜１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、抗血管新生療法および／または免疫チェックポイント阻害剤による処置を以前に受けているが、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩による処置を以前に受けていない、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、癌を処置する方法、例えば、癌、例えば腎細胞癌腫を有する患者の処置方法に関する。
【０００２】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年４月８日に出願された米国仮特許出願通し番号ＵＳＳＮ６２／３１９，８５７号に対する優先権の利益を主張し、その全体を本明細書に参照により援用する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
米国では、腎細胞癌腫は、男性では７番目に多い癌であり、女性では９番目に多い癌であり、２０１５年には６５，０００件の新たな症例および１３，５００人の死亡が推定される。ステージＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、腎部分切除術または根治的腎摘出術によって頻繁に処置されるが、限局性腫瘍を有する患者の最大３０％は再発を経験する。外科的に切除可能な原発性腫瘍を有するステージＩＶ腎細胞癌腫を有する患者では、一般に、腫瘍縮小腎摘除術とそれに続く全身療法が推奨される。次いで、残存転移性疾患を有する患者では、全身療法が推奨される。Ｃｈｉｔｔｏｒｉａ  ａｎｄ  Ｒｉｎｉ（２０１３）Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｗｗｗ．ｃｌｅｖｅｌａｎｄｃｌｉｎｉｃｍｅｄｅｄ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉｃａｌｐｕｂｓ／ｄｉｓｅａｓｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ／ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ／ｒｅｎａｌ−ｃｅｌｌ−ｃａｒｃｉｎｏｍａ／。
【０００４】
免疫調節薬、例えば抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知である）によるアジュバント療法は、過去の抗血管新生療法中にまたはその後に疾患進行を経験したＲＣＣ患者において全生存を改善する可能性を示している。
いくつかの手術可能な癌では、ネオアジュバント化学療法および免疫療法の利益が実証されている。アジュバント療法と比較して、限局性および局所性進行性癌を有する患者におけるネオアジュバント療法は、いくつかの潜在的利益を有する：
・原発性および転移性腫瘍のサイズの減少は、陰性切除端を達成する可能性を増加させる；
・潜在的に有効な全身療法に対する腫瘍曝露は増加する一方、血管およびリンパ管は依然としてインタクトである；ならびに
・ネオアジュバント療法後の腫瘍組織の術前および術中サンプルの収集は、腫瘍細胞、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）および免疫系に対する治療の効果のリアルタイムインビボ評価を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｉｔｔｏｒｉａ  ａｎｄ  Ｒｉｎｉ（２０１３）Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の特定の実施形態の詳細な説明
ＣＸＣＲ４（Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体タイプ４）は、正常幹細胞、造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球および線維芽細胞を含む広範囲の細胞型において発現されるケモカイン受容体である。ＣＸＣＬ１２（以前はＳＤＦ−１αと称されていた）は、ＣＸＣＲ４の唯一のリガンドである。ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸の主な生理学的機能としては、胚発生（ＣＸＣＲ４−／−ノックアウト胚は子宮内で死亡する）ならびにそれに続く傷害および炎症に対する応答の両方における幹細胞の遊走が挙げられる。増加する証拠は、悪性腫瘍におけるＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の複数の潜在的役割を示している。いくつかの腫瘍型では、一方または両方の因子の直接的な発現が観察されている。ＣＸＣＬ１２は、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）によって発現され、多くの場合、ＴＭＥでは高レベルで存在する。乳房、卵巣、腎臓、肺およびメラノーマを含む広範囲の腫瘍型の臨床研究では、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は予後不良に関連しており、ＣＸＣＬ１２発現の部位であるリンパ節、肺、肝臓および脳への転移リスクの増加に関連していた。ＣＸＣＲ４は、メラノーマ細胞、特にＣＤ１３３＋集団（これは、メラノーマ幹細胞を表すと考えられる）において頻繁に発現され、インビトロ実験およびマウスモデルでは、ＣＸＣＬ１２がそれらの細胞に対して走化性であることが実証された。
【０００７】
ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、以前はＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知であった）は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。それは、チェックポイント調節剤（ＣＰＭ）と称される免疫療法薬の新たなクラスに属する。複数のタイプの悪性腫瘍では、腫瘍は、通常は「チェックポイント」として作用して感染症および他の状況において免疫系の過活性化を防止する拮抗機構を利用することによって、宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制するという観察結果に基づいて、これらの薬剤は開発されている。メラノーマの場合、ＰＤ−Ｌ１は、ＴＭＥ中の細胞によって発現され、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞上の膜結合受容体であるＰＤ−１と係合し、細胞傷害性Ｔ細胞の殺傷能力を減少させる阻害性シグナリングをトリガーする。
【０００８】
現在、ニボルマブは、過去に抗血管新生療法を受けていた進行性腎細胞癌腫（ＲＣＣ）患者の処置についてＦＤＡ承認を受けている。ニボルマブの推奨用量は、疾患進行または許容され得ない毒性まで、隔週で６０分間にわたって静脈内注入として３ｍｇ／ｋｇで投与される。臨床試験では、ニボルマブで以前に処置された患者は、癌化学療法薬であるエベロリムスで処置されている患者と比較して、全生存の改善を示した。
【０００９】
複数の観察結果は、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸が、血管新生阻害剤（「血管新生回避」とも称される）に対する腫瘍応答性の欠如（または喪失）に寄与することを示している。動物癌モデルでは、ＣＸＣＲ４機能の妨害は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を破壊し、複数の機構による免疫攻撃（腫瘍血管化の排除およびＴｒｅｇ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比の増加）に腫瘍を曝すことが実証されている。これらの効果は、異種移植モデル、同系モデルおよびトランスジェニックモデル、癌モデルにおいて、腫瘍負荷の顕著な減少および全生存の増加をもたらす。Ｖａｎｈａｒａｎｔａら、（２０１３）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９：５０−５６；Ｇａｌｅ  ａｎｄ  ＭｃＣｏｌｌ（１９９９）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２１：１７−２８；Ｈｉｇｈｆｉｌｌら、（２０１４）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：ｒａ６７；Ｆａｃｃｉａｂｅｎｅら、（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  ４７５：２２６−２３０を参照のこと。
【００１０】
以前はＡＭＤ１１０７０と称されていたＸ４Ｐ−００１は、強力かつ経口投与可能なＣＸＣＲ４アンタゴニストであり（Ｍｏｎｔａｎｅら、（２０１１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２１：３０２４−８を参照のこと）、固体および液体腫瘍モデルにおいて活性を実証され（Ａｃｈａｒｙｙａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ  １５０：１６５−７８および未発表データを参照のこと）、以前に（ＡＭＤ０７０およびＡＭＤ１１０７０という名称において）合計７１人の健常志願者（Ｍｏｎｔａｎｅら、（２０１１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２１：３０２４−８；Ｚｈａｏら、（２０１２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２２：４０９４−４１０４；Ｓｉｌｖａら、（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９：６１７−２０を参照のこと）およびＨＩＶ感染被験者（Ｓｃｈｌａｂａｃｈら、（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９：６２０−２４；Ｓｈｅｎら、（２０１３）Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ  ３４：１８３９−４５を参照のこと）が参加した第１相および第２ａ相試験中であった。これらの研究により、３．５日間にわたる最大４００ｍｇのＢＩＤ経口投与（健常志願者）および８〜１０日間にわたる２００ｍｇのＢＩＤ経口投与（健常志願者およびＨＩＶ患者）は、有害事象のパターンまたは臨床的に有意な検査変化を伴わずに耐容性良好であったことが実証された。また、これらの研究により、循環白血球（ＷＢＣ）の用量および濃度関連変化を伴う薬力学的活性；ならびに高い組織浸透性を示唆する高い分布容積（ＶＬ）が実証された。
【００１１】
プレリキサホル（以前はＡＭＤ３１００と称されており、現在はモゾビルとして販売されている）は、現在ＦＤＡによって承認されている唯一のＣＸＣＲ４アンタゴニストである。プレリキサホルは皮下注射によって投与され、非常に短い半減期を有する；唯一のＦＤＡ承認適応は、３〜５日間にわたって採取のために骨髄から末梢血にＨＳＣを放出させることである。Ｘ４Ｐ−００１およびプレリキサホルは両方とも、メラノーマ、腎細胞癌腫および卵巣癌のマウスモデルにおいて研究されており、転移の減少および全生存の増加を含む顕著な抗腫瘍活性を示した。処置効果は、ＴＭＥ中の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在の減少および腫瘍特異的ＣＤ−８＋エフェクター細胞の存在の増加に関連している。Ｄ’Ａｌｔｅｒｉｏら、（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ６１：１７１３−１７２０；Ｆｅｉｇら、（２０１３）ＰＮＡＳ  １１０：２０２１２−２０２１７；およびＺｈａｎｇら、（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．５：１０３４−１３１２を参照のこと。
【００１２】
いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、Ｘ４Ｐ−００１の投与は腫瘍細胞間のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を増加させ、ニボルマブと組み合わせてＸ４Ｐ−００１を与えた場合、この効果が持続または増加すると考えられる。Ｘ４Ｐ−００１は体内において耐容性良好であり、ロバストな抗腫瘍免疫応答をマウントする身体能力を増加させ得るので、チェックポイント調節剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１の投与は、複数の腫瘍型における客観的応答率、持続的長期応答の頻度および全生存を実質的に増加させ得る。
【００１３】
ＣＸＣＲ４標的薬は、骨髄および他の正常な増殖性細胞集団において細胞周期停止を誘導しないと予想されるので、このような結果は、比較的少ない毒性で達成されるとさらに考えられる。したがって、本発明は、ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ１１０７０（Ｘ４Ｐ−００１）の低毒性と、ＲＣＣにおけるＭＤＳＣ輸送、分化および腫瘍細胞遺伝子発現に対するその効果とを利用して、処置転帰の顕著な利点を提供する。
【００１４】
Ｘ４Ｐ−００１によるＣＸＣＲ４拮抗作用は、顕著な効果を提供することが今回見出されたが、これは、進行性腎細胞癌腫および他の癌を有する患者において、複数の機構によって有意な処置利益を提供するであろう。特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を増加させ、それにより、抗腫瘍免疫攻撃の増加をもたらす。特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、血管新生および腫瘍血管供給をさらに減少させる。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の投与は、腫瘍によるＣＸＣＲ４およびその唯一のリガンドであるＣＸＣＬ１２の両方の発現増加の自己分泌効果を妨害し、それにより、癌細胞転移を減少させる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の一態様では、腎細胞癌腫などの腎臓癌を含む進行型の癌を有する患者は、単一の薬剤（単剤療法）として、またはニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、Ｘ４Ｐ−００１で処置される。ニボルマブはＰＤ−１に対する抗体であり、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合して、阻害性リガンドＰＤＬ−１に対する受容体の結合を防止し、宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効化し、免疫チェックポイント阻害剤と称される。
【００１６】
いかなる特定の理論にも縛られるものではないないが、２つの薬剤、すなわちＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩および免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせることによって、患者の処置転帰は、ロバストな抗腫瘍免疫応答をマウントする身体能力を増加させることによってさらに改善され得ると考えられる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、絶食状態の患者に投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、固形腫瘍、特に腎細胞癌腫として存在する癌を有する患者を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は切除可能なＲＣＣを有するが、これは、患者の腫瘍が手術によって除去されやすいと考えられることを意味する。他の実施形態では、患者は切除不能な癌腫を有するが、これは、患者の腫瘍が手術によって除去されにくいと考えられることを意味する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、腎臓癌または腎細胞癌腫などの進行性癌の処置を必要とする患者における腎臓癌または腎細胞癌腫などの進行性癌を処置するための方法であって、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩もしくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、患者は、免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与された。いくつかの実施形態では、患者は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）およびイピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）からなる群より選択される免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与された。いくつかの実施形態では、患者は、腫瘍切除または抗癌化学療法または免疫療法、例えば抗血管新生療法および／または免疫チェックポイント阻害剤による前処置を以前に受けているが、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩による前処置を以前に受けていない。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、患者における癌を処置するための方法であって、免疫療法薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１およびチェックポイント阻害剤は、同時投与または逐次投与される。特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、免疫チェックポイント阻害剤による初回投与前に投与される。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩による初回投与前に投与される。
【００２１】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；およびペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）からなる群より選択される免疫療法薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、以前はＢＭＳ−９３５６８、ＭＤＸ１１０６またはＯＮＯ−４５３８として公知のニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）と組み合わせて投与される。
【００２２】
開発中の他の免疫チェックポイント阻害剤は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて使用するために適切である。これらとしては、非小細胞肺癌および進行性膀胱癌、例えば進行性尿路上皮癌腫に関する臨床試験において；ならびに癌の術後再発を予防するためのアジュバント療法として、ＰＤ−Ｌ１に対するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒト化人工抗体であるＭＰＤＬ３２８０Ａとしても公知のアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；転移性乳癌、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄異形成症候群、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎癌、膠芽細胞腫、リンパ腫および固形悪性腫瘍に関する臨床試験において、ＭＥＤＩ４７３６としても公知のデュルバルマブ（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験において、ＰＤ−１に結合する抗体であるＣＴ−０１１としても公知のピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺癌、メルケル細胞癌腫、中皮腫、固形腫瘍、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、頭頸部癌および胃癌に関する臨床試験において、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知のアベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）；ならびに、非小細胞肺癌、メラノーマ、トリプルネガティブ乳癌および進行性または転移性固形腫瘍に関する臨床試験において、ＰＤ−１に結合する阻害性抗体であるＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。
【００２３】
ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３５６８／ＭＤＸ１１０６；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体に結合してそのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を選択的に遮断することによって、免疫調節剤として作用する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブの構造および他の特性は、２０１６年３月１４日にアクセスされたｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０９０３５に詳述されており、この開示は本明細書に組み込まれる。ニボルマブは、過去に抗血管新生療法を受けていた進行腎細胞癌腫患者の処置における使用について；特定のタイプの切除不能または転移性メラノーマにおける単一の薬剤として；切除不能もしくは転移性メラノーマの処置において、または切除不能もしくは転移性メラノーマの処置におけるイピリムマブとの併用において；ならびに、転移性非小細胞肺癌およびプラチナベースの化学療法中のまたはその後の進行の処置について承認されている。加えて、ニボルマブは、固形腫瘍；皮膚メラノーマ；膠芽細胞腫；神経膠腫；神経膠肉腫；星状細胞腫；脳腫瘍；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性リンパ球性白血病；進行性肝臓癌または肝細胞癌腫；ブドウ膜メラノーマ；前立腺癌；膵臓新生物および膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；骨髄異形成症候群；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；子宮頸癌；子宮内膜癌；子宮癌；卵巣癌および卵巣癌腫；腹膜癌腫；頭頸部扁平上皮癌；胃癌；食道癌；カポジ肉腫；乳房新生物、乳腺癌および乳癌；骨肉腫；軟組織肉腫；髄膜腫；ならびに中皮腫を含む他の腫瘍学的適応症における処置候補として試験および言及されている。
【００２４】
進行性明細胞腎細胞癌腫を有する８００人超の患者の第３相試験では、患者は、抗血管新生療法の１つまたは２つのレジメンによる前処置を受けており、３ｍｇ／ｋｇ体重のニボルマブの隔週静脈内投与または１０ｍｇのエベロリムス錠の毎日経口投与に無作為に割り当てられた。ニボルマブで処置された患者は、より長い平均全生存、死亡ハザード比の減少を示し、ニボルマブで処置された患者の客観的応答率（２５％）はエベロリムス（５％）と比較して高く（Ｐ＜０．００１）、グレード３または４の処置関連有害事象の発生率がより低かった（Ｍｏｔｚｅｒら、（２０１５），Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３７３：１８０３−１８１３）。
【００２５】
切除不能または転移性腎細胞癌腫に関するその現在の処方表示では、ニボルマブの投与に関する推奨コースは、疾患進行または許容され得ない毒性まで、隔週で６０分間にわたって静脈内注入として３ｍｇ／ｋｇである。臨床医の裁量において、個々の耐容性に応じて、ニボルマブの処方用量を増加させ得、例えば、投与量および／または頻度を増加させ得る。臨床医の裁量において、処方情報を付した警告と共に、重大な副作用の場合には、ニボルマブの投与を中止し得るか、または用量を減少させ得る。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を投与することによって、患者における腎細胞癌腫を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌腫は、切除可能かつ転移性である。他の実施形態では、癌腫は、切除不能かつ転移性である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者における難治性癌を処置するための方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、難治性癌は転移性腎細胞癌腫であり、その腫瘍はＰＤ−Ｌ１を発現し、その者は、抗血管新生療法（ｔｈｅｒｅｐｙ）または白金含有化学療法による処置後に疾患進行を有する。いくつかの実施形態では、難治性癌は転移性腎細胞癌腫であり、免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブである。
【００２８】
開示される方法のいくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とする絶食状態の患者に投与され、免疫チェックポイント阻害剤は、絶食状態または摂食状態の患者に投与される。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、患者における癌を処置するための方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含み、該患者から生物学的サンプルを得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定する工程をさらに含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液サンプルである。特定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋細胞、ＰＤ−１の血漿レベル、および／またはＰＤＬ−１の血漿レベルである。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、転移性腎細胞癌腫などの進行性癌の処置を必要とする患者における転移性腎細胞癌腫などの進行性癌を処置するための方法であって、ニボルマブと組み合わせてＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含み、該患者から生物学的サンプルを得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定する工程をさらに含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液サンプルである。特定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋細胞、ＰＤ−１の血漿レベル、および／またはＰＤＬ−１の血漿レベルである。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１またはＣＴＬＡ−４に対する抗体であり得る。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブからなる群より選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者における癌を処置する方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含み、該Ｘ４Ｐ−００１および該免疫チェックポイント阻害剤が相乗的に作用する方法を提供する。当業者であれば、活性剤の組み合わせが、別個に服用された各薬剤の相加効果よりも大きな効果をもたらす場合、活性剤（例えば、Ｘ４Ｐ−００１および免疫チェックポイント阻害剤）が相乗的に作用することを認識するであろう。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。
【００３３】
投与量および製剤
Ｘ４Ｐ−００１は、分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５；分子量３４９．４８ａｍｕ；および白色〜淡黄色の外観の固体を有するＣＸＣＲ４アンタゴニストである。溶解性：Ｘ４Ｐ−００１は、３．０〜８．０のｐＨ範囲では溶けやすく（＞１００ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ９．０ではわずかに溶け（１０．７ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ１０．０では溶けにくい（２．０ｍｇ／ｍＬ）。Ｘ４Ｐ−００１は、水にわずかに溶ける。融点：１０８．９℃。
【００３４】
Ｘ４Ｐ−００１の化学構造は、以下に示されている。
【化１】
2019510785.tif 000002
【００３５】
特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物は、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量で毎日経口投与される。特定の実施形態では、投与量組成物は、約１２時間おいて分割投与量で１日２回提供され得る。他の実施形態では、投与量組成物は、１日１回提供され得る。Ｘ４Ｐ−００１の最終半減期は、一般に、約１２〜約２４時間または約１４．５時間であると決定されている。経口投与のための投与量は、１日１回または２回で約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇであり得る。特定の実施形態では、本発明において有用なＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、毎日約２００ｍｇ〜約６００ｍｇである。他の実施形態では、本発明において有用なＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、毎日約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲であり得る。特定の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩の量の投与を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的に許容され得る組成物を患者に投与することを含み、前記組成物は、経口投与のために製剤化される。特定の実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルの形態で経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、カプセルの形態で経口投与のために製剤化される。
【００３７】
特定の実施形態では、提供される方法は、有効成分として１００〜１２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩と、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤とを含む１つまたはそれを超えるカプセルを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与される１つまたは複数の各カプセルは独立して、有効成分として約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約８００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩と、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤とを含み得る。
【００３８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、１つまたはそれを超える希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動助剤および湿潤剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１０〜１２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１０〜２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を含む単位剤形を提供する。特定の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇの量で存在するＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を含む単位剤形を提供する。いくつかの実施形態では、提供される組成物（または単位剤形）は、患者に１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。いくつかの実施形態では、提供される組成物（または単位剤形）は、患者に１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約８００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含有するカプセルを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩−組成物の約３０〜４０重量％；
（ｂ）微結晶性セルロース−組成物の約２０〜２５重量％；
（ｃ）リン酸水素カルシウム無水物−組成物の約３０〜３５重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム−組成物の約５〜１０重量％；
（ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム−組成物の約０．５〜２重量％；
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素−組成物の約０．１〜１．０重量％；および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム−組成物の約０．１〜１．０重量％
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩−組成物の約３７重量％；
（ｂ）微結晶性セルロース−組成物の約２３重量％；
（ｃ）リン酸水素カルシウム無水物−組成物の約３２重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム−組成物の約６重量％；
（ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム−組成物の約１重量％；
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素−組成物の約０．３重量％；および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム−組成物の約０．５重量％
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ａ）Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩−組成物の約５５〜６５重量％；
（ｂ）微結晶性セルロース−組成物の約１０〜１５重量％；
（ｃ）リン酸水素カルシウム無水物−組成物の約１５〜２０重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム−組成物の約５〜１０重量％；
（ｅ）フマル酸ステアリルナトリウム−組成物の約０．５〜２重量％；
（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素−組成物の約０．１〜１．０重量％；および
（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム−組成物の約０．１〜１．０重量％
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
【００４２】
ニボルマブは、切除不能または転移性腎細胞癌腫の処置についてＦＤＡによって承認されており、一般に、隔週１回で６０分間にわたって静脈内注入として３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一般に、ニボルマブまたは本発明において有用な他の免疫チェックポイント阻害剤の量は、処置される患者のサイズ、体重、年齢および症状、障害または症状の重症度、ならびに処方医師の裁量に依存するであろう。
【００４３】
例えば、特定の疾患または症状を処置する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合があるので、その少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つまたはそれを超える医薬組成物を、組成物の同時投与に適切なキットの形態で都合よく組み合わせ得ることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つまたはそれを超える別個の医薬組成物と、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットとを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用される身近なブリスターパックである。
【００４４】
本発明のキットは、例えば経口および非経口用の異なる剤形を投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または別個の組成物を互いに滴定するために特に適切である。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には、投与に関する指示書を含み、記憶補助装置と共に提供され得る。
【００４５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。以下の調製および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするように示されている。しかしながら、本発明は、本発明の単なる一態様の例示として意図されている例示的な実施形態によって範囲が限定されず、機能的に等価な方法は本発明の範囲内である。実際、本明細書に記載されるものに加えて、当業者であれば、上記説明および添付の図面から本発明の様々な改変が明らかになるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。
【００４６】
本明細書で引用される各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００４７】
例証
実施例１−ＣＤ８＋Ｔ細胞の測定
部分的には、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の測定によって、本発明の有効性の評価を行うことができる。Ｔ浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）などのＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の拡大または増加は、腫瘍認識および最終的には腫瘍退縮を増加させるために役立ち得る。Ｄｕｄｌｅｙら、（２０１０）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６：６１２２−６１３１。Ｈｅｒｒら、（１９９６），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９１：１３１−１４２；Ｈｅｒｒら、（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０３：１４１−１５２；およびＳｃｈｅｉｂｅｎｂｏｇｅｎら、（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４４：８１−８９に記載されている方法を利用して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を検出、単離および定量することができる。これらの各刊行物の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
実施例２−腎細胞癌腫異種移植モデル
ヒトＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の存在に対する本発明の効果、腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇ細胞の蓄積、および最終的には腎細胞癌腫に対する効果を評価するために、Ｐａｖｉａ−Ｊｉｍｅｎｅｚら、（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ９：１８４８−１８５９；Ｇｒｉｓａｎｚｉｏら、（２０１１）Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２２５：２１２−２２１に記載されているように、ヒトＲＣＣ異種移植モデルを使用することができる。これらの各刊行物の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
実施例３−固形腫瘍を有する患者における応答を評価するための基準
ＲＥＣＩＳＴ  １．１，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、（２００９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８−２４７（この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に示されている基準を使用して、固形腫瘍を有する患者の処置に対する応答を評価することができる。
【００５０】
実施例４−サイトカインおよびケモカイン研究
以下のように、ＲＣＣ細胞によるケモカイン産生に対するＸ４Ｐ−００１およびニボルマブによる処置のインビボ効果を評価する。
【００５１】
実施例１および２におけるＸ４Ｐ−００１およびニボルマブによる処置を受けているマウスから切除した腫瘍を、Ｍ−ＣＳＦ（ＣＳＦ−１）、ＣＸＣＬ１（ＭＧＳＡ／ｇｒｏ−）、ＣＸＣＬ２（ＭＩＰ−２／ｇｒｏ−）、ＭＩＰ−２／ｇｒｏ−、ＣＸＣＬ５（ＥＮＡ−７８）、ＣＸＣＬ６（ＧＣＰ−２）、ＣＸＣＬ８（ＩＬ−８）、ＧＭ−ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＴＮＦ、ＣＣＬ２２およびＣＣＬ２８の発現の薬物誘導性変化について、ＲＴ−ＰＣＲによって分析する。列挙されている様々なＥＬＲ含有ＣＸＣＬケモカインは、最近ではＭＤＳＣのリクルートに関係があるとされるケモカイン受容体（Ｈｉｇｈｆｉｌｌら、（２０１４）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：ｒａ６７）であるＣＸＣＲ２を活性化することが公知である（Ｇａｌｅ  ａｎｄ  ＭｃＣｏｌｌ（１９９９）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２１：１７−２８）。サイトカインＶＥＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＮＦもまた、腫瘍組織へのＭＤＳＣ走化性を媒介すると考えられる。同様に、ＣＣＬ２２およびＣＣＬ２８は、Ｔｒｅｇ細胞のリクルートに関係があるとされる（Ｆａｃｃｉａｂｅｎｅら、（２０１１），Ｎａｔｕｒｅ  ４７５：２２６−２３０；Ｍｏｎｔａｎｅら、（２０１１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１１；１２１：３０２４−８）。
【００５２】
多数のケモカインおよび他の炎症性メディエーターが、腫瘍組織へのＭＤＳＣの輸送を調節することが示されている（Ｈｉｇｈｆｉｌｌら、（２０１４）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：ｒａ６７；Ａｃｈａｒｙｙａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ  １５０：１６５−７８１３；Ｚｈａｏら、（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２２：４０９４−４１０４）。どのケモカイン／サイトカインが、ＶＥＧＦ標的療法による処置中にＲＣＣへのＭＤＳＣの流入に関与するかを決定するために、ニボルマブによる処置を受けている腫瘍担持マウスの脾臓からＣＤ１１ｂ＋／Ｇｒ−１＋ＭＤＳＣを単離する。次いで、ＭＤＳＣ輸送を調節することが公知のＧタンパク質共役受容体および他の受容体のグループを選択するために、小さなプールレンチウイルスｓｈＲＮＡライブラリー（ＤｅＣｏｄｅ  ＧＩＰＺ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＭＤＳＣに感染させる。ライブラリーは、ＴＮＦＲ−１および−２、ＩＬ−４Ｒならびに数多くのＣＸＣＲおよびＣＣＲケモカイン受容体（ＣＸＣＲ１〜５、ＣＣＲ１〜９）に対するｓｈＲＮＡを含むであろう。これらのいくつか（例えば、ＣＸＣＲ−１、−２および−４）は、ＭＤＳＣのリクルートを促進することが公知のケモカインと係合する（Ｈｉｇｈｆｉｌｌら、（２０１４）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：ｒａ６７；Ａｃｈａｒｙｙａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ  １５０：１６５−７８１３；Ｚｈａｏら、（２０１２）Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２２：４０９４−４１０４）。
【００５３】
実施例５−臨床処置レジメン
単剤療法としての、またはニボルマブなどのチェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１による処置を、２週間、４週間、６週間または８週間周期などの周期で実施することができる。特定の実施形態では、周期は、４週間の長さである。２００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日の規定用量のＸ４Ｐ−００１を１日１回または分割用量で１日２回経口投与する。ほぼ投与時に、投与スケジュールおよび飲食関連要件の両方について、患者に指示する。
【００５４】
投与スケジュール。朝一番に、１日用量を服用する。用量を分割する場合、以下のガイドラインを使用して、朝一番に第１の１日用量を服用し、約１２時間後に第２の１日用量を服用する：
毎日同じ時刻±２時間に、投与すべきである。
１日２回投与の場合、連続投与の間隔は、９時間未満または１５時間超であってはならない。間隔が１５時間超である場合、その用量を省き、次の用量で通常のスケジュールを再開すべきである。
食品に関する制限。吸収は食品によって影響を受けるので、以下のように患者に指示する：
朝の用量について
−投与時まで、夜中以降に（水を除いて）飲食禁止
−投与後２時間は（水を除いて）飲食禁止。
該当する場合、第２の１日用量について
−投与前１時間は（水を除いて）飲食禁止
−投与後２時間は（水を除いて）飲食禁止。
【００５５】
処方表示情報にしたがって、ニボルマブを投与する。１日目にＸ４Ｐ−００１の毎日投与を開始して、Ｘ４Ｐ−００１およびニボルマブによる同時処置を施すことができる。４週目および７週目の来院時に、診療所において６０分間にわたる静脈内注入によって、ニボルマブによる初回処置を３ｍｇ／ｋｇで施す。患者は、臨床医の承認を得て、ニボルマブの投与スケジュールまたは投与量を変更することができる。
【００５６】
Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの投与は、臨床医によって適切に調整され得る。臨床医の判断にしたがって、Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの用量を減少させることができる。ニボルマブと組み合わせてＸ４Ｐ−００１を投与されている患者がグレード２を超える有害事象を経験する場合、臨床医の判断にしたがって、Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの用量を減少させることができる。患者が最初の４週間の処置を成功裏に完了した場合（すなわち、グレード２を超えるいかなる有害事象も経験しない場合）、臨床医の判断にしたがって、Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの１日用量を増加させることができる。
【００５７】
処置に対する応答および疾患状態の評価。Ｔｈｅｒａｓｓｅら、（２０００），Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９２：２０５−２１６に記載されているように、成文化された腫瘍応答評価にしたがって（すなわち、固形癌効果判定基準（「ＲＥＣＩＳＴ」）にしたがって）、腫瘍応答の分類を実施することができる。厚さ５ｍｍ以下の切片および造影剤を用いてコンピュータ断層映像（ＣＴ）によって、ｃｃＲＣＣの放射線学的評価を行う。処置前（ベースライン）にＣＴを実施し、処置中は一定間隔で行って応答を決定することができる。
【００５８】
重要な専門用語：
測定可能な非結節性病変−最長径１０ｍｍ以上。
測定可能な結節性病変−短軸１５ｍｍ以上
測定不能な病変−測定することができないものを含むより小さな病変。
測定可能な疾患−少なくとも１つの測定可能な病変の存在。
【００５９】
標的病変
ベースライン時に、測定可能な４つの病変（個々の各器官について２つ）を特定し、文書化し、それぞれの適切な直径を記録する。測定可能な腎外病変が存在する場合、測定可能な腎外病変も特定し、文書化し、適切な直径を記録する。疾患を代表し、再現可能な反復測定に適切であるように、サイズに基づいて病変を選択する。標的病変は、測定可能なリンパ節を含み得る。
【００６０】
処置中、以下のように完全応答、部分応答、安定性疾患または進行性疾患について、各標的病変を評価する：
完全応答（ＣＲ）
（ａ）すべての非結節性病変の消失、および
（ｂ）病的リンパ節の欠如ａ。
部分応答（ＰＲ）
（ａ）標的病変のＳＯＤのベースラインからの３０％以上の減少
安定性疾患（ＳＤ）
（ａ）ＰＲまたはＰＤのいずれかの基準を満たさない持続性疾患
進行性疾患（ＰＤ）
ａ）最小和（これは、ベースライン時または処置中のものであり得る）と比較して、標的病変のＳＯＤの２０％以上の増加；および
（ｂ）ＳＯＤの５ｍｍ以上の絶対的増加。
【００６１】
非標的病変
経過観察において存在、欠如または明白な進行として分類することができるように、病的結節（短軸１０ｍｍ超の結節として定義される）を含むベースライン時に存在する他のすべての病変を文書化すべきである（定量的測定は不要である）。
完全応答（ＣＲ）
（ａ）すべての非標的病変の消失、および
（ｂ）病的リンパ節の欠如ａ。
非ＣＲ／非ＰＤ
１つまたはそれを超える非標的病変の存続
進行性疾患（ＰＤ）
既存の非標的病変の明白な進行。
［注：ａ＝指定の標的または非標的病変にかかわらず、すべてのリンパ節は、直径１０ｍｍ以下の短軸を有する］
【００６２】
新たな病変
新たな病変は明白なものでなければならず（例えば、技術の違いによるものであってはならない）；ベースライン時にスキャンされていない場所における病変を含む。
【００６３】
薬物動態評価
所望により、Ｘ４Ｐ−００１およびニボルマブの血漿レベルについて、血液サンプルの薬物動態評価を行うことができる。スケジュールどおりに、血液サンプルを採取する。ＭＳ／ＭＳ検出を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、Ｘ４Ｐ−００１濃度についてサンプルを分析する。この生物学的分析方法の有効範囲は、血漿では３０〜３，０００ｎｇ／ｍＬである。
【００６４】
Ｇｌａｓｓｍａｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｈａｓａｒ（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．．１１：２０−３３；Ｗａｎｇら、（２０１４），Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２：１−１１；またはｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）ｆｏｒ  ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ＥＭＥＡ，ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔ  ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／７６６８８／２０１５，Ａｐｒｉｌ  ２３，２０１５に記載されているものなどの技術を使用して、ニボルマブの薬物動態評価を達成することができる。これらの文献の全開示は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
参考文献
【化２】
2019510785.tif 000003
【化３】
2019510785.tif 000004
【化４】
2019510785.tif 000005
【国際調査報告】
2019510785.tif 000006
2019510785.tif 000007