(57)【要約】式Ｉ：2019529490.tif 000392の化合物、これらの薬学的に許容可能な塩、これらのいずれかの重水素化誘導体、及びこれらのいずれかの代謝産物を開示する。これらを含む医薬組成物、これらを使用した、嚢胞性線維症を処置する方法、及びこれらを作製するための方法も開示する。本明細書に開示されている新規の化合物のうち少なくとも１つ及び／またはその少なくとも１つの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分及び／または少なくとも１つの担体をさらに含んでいてよい、組成物も本明細書において開示する。【選択図】なし
2019529490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３２６】
2019529490.tif 000360
式中：
−Ｙ１及びＹ２の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
−Ｘが、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３２７】
2019529490.tif 000361
式中：
−Ｘが、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
−Ｒが、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３２８】
2019529490.tif 000362
式中：
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項４】
Ｒ２がシアノであるとき、前記Ｒ２は、硫黄原子に対してメタまたはパラである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項５】
−各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
−各Ｒが、Ｈ及びＯＨから独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから独立して選択され；
−Ｒ４がＦであり；
−ｋが０であり；
−ｐが０、１、または２であり；
−ｑが０、１、２、３、または４であり；
−ｒが０であり；
ここで、ｍ及びｎが、同時に０ではない；
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項６】
−Ｒ１が−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ−環Ａ基から選択され、
環Ａが、それぞれがＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
−ｍが１または２である；
請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項７】
各Ｒ３がメチル基であり、ｑが３または４である、請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項８】
式ＩＶ：   
【化３２９】
2019529490.tif 000363
式中：
−環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選択され；
−ｍが１または２であり；
−ｐが０、１、または２である；
を有する請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項９】
ｐが０または１である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが０である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｖ：   
【化３３０】
2019529490.tif 000364
式中：
−環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選択され；
−ｍが１または２であり；
−ｐが０、１、または２である；
を有する請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１２】
各Ｒ２が、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ３から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１３】
ｐが０または１である、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１４】
ｐが０である、請求項１３に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１５】
環Ａが、ハロゲン化Ｃ１アルキル基またはハロゲン化Ｃ２アルキル基によって置換されているシクロプロピル基である、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１６】
環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基である、請求項１５に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１７】
ｍが１であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が、存在するとき、メチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１８】
ｍが２であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているＣ３シクロアルキル基であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が、存在するとき、メチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項１９】
ｍが２であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基であり、ｐが０である、請求項１７または１８に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２０】
環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ５ビシクロアルキル基から選択される、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２１】
環Ａが、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ５ビシクロアルキル基である、請求項２０に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２２】
環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ７ビシクロアルキル基及びＣ７トリシクロアルキル基から選択される、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２３】
環Ａが、置換されていないＣ７トリシクロアルキル基である、請求項２２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２４】
図１に示されている式のいずれか１つから選択される式を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２５】
以下の式：
【化３３１】
2019529490.tif 000365
を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２６】
以下の式：
【化３３２】
2019529490.tif 000366
を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２７】
以下の式：
【化３３３】
2019529490.tif 000367
を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２８】
以下の式：
【化３３４】
2019529490.tif 000368
を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項２９】
以下の式：
【化３３５】
2019529490.tif 000369
を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項３０】
以下の式：
【化３３６】
2019529490.tif 000370
を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項３１】
以下の式：
【化３３７】
2019529490.tif 000371
のいずれか１つを有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【請求項３２】
以下の式：
【化３３８】
2019529490.tif 000372
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
以下の式：
【化３３９】
2019529490.tif 000373
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
以下の式：
【化３４０】
2019529490.tif 000374
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体、ならびに任意選択的に以下のうちの１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化３４１】
2019529490.tif 000375
その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体；
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化３４２】
2019529490.tif 000376
その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体；及び
（ｃ）薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。
【請求項３６】
嚢胞性線維症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
式（ＩＩＩａ）：
【化３４３】
2019529490.tif 000377
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式（Ｆ）の化合物またはその塩を式（Ｇ）の化合物またはその塩と反応させて、前記式（ＩＩＩａ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を生じさせること：
【化３４４】
2019529490.tif 000378
前記式のそれぞれにおいて：
−Ｙ１及びＹ２の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
−各Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から独立して選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−Ｘａが、ＦまたはＣｌから選択され；
−各ｋが、独立して、０または１であり；
−各ｒが、独立して、０または１であり；
−各ｍが、独立して、０、１、２、または３であり；
−各ｎが、独立して、０または１であり；
−各ｐが、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
−各ｑが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
を含む、前記方法。
【請求項３８】
各Ｙ２が、独立してＮであり；各Ｙ１が、独立して、ＣＨである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記の、式（Ｆ）の化合物またはその塩と式（Ｇ）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
式（Ｇ）の化合物の塩が用いられる、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記式（Ｇ）の化合物の塩が、式（Ｇ）の化合物のＨＣｌ塩である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
式（Ｆ）の化合物もしくはその塩：
【化３４５】
2019529490.tif 000379
または上記のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式（Ｄ）の化合物またはその塩を式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｆ）の化合物またはその塩を生じさせること：
【化３４６】
2019529490.tif 000380
前記式のそれぞれにおいて：
−Ｙ１及びＹ２の一方が、独立してＮであり、他方が、独立してＣＨであり；
−各Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から独立して選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−Ｘａが、ＦまたはＣｌから選択され；
−各ｋが、独立して、０または１であり；
−各ｒが、独立して、０または１であり；
−各ｍが、独立して、０、１、２、または３であり；
−各ｎが、独立して、０または１であり；
−各ｐが、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
−各ｑが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
を含む、前記方法。
【請求項４３】
各Ｙ２が、独立してＮであり；各Ｙ１が、独立して、ＣＨである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記の、式（Ｄ）の化合物またはその塩と式（Ｅ）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記の、式（Ｄ）の化合物またはその塩と式（Ｅ）の化合物またはその塩とを反応させることが、式（Ｄ−１）の化合物を、カップリング試薬と、その後、塩基の存在下で式（Ｅ−１）の化合物と反応させることを含む、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４６】
以下の式：
【化３４７】
2019529490.tif 000381
の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、ＸａがＦもしくはＣｌから選択される式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と反応させて、前記化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を生じさせること：
【化３４８】
2019529490.tif 000382
を含む、前記方法。
【請求項４７】
前記の、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と反応させることが、塩基の存在下で実施される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｇ−１）の化合物の塩が用いられる、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（Ｇ−１）の化合物の塩が、式（Ｇ−１）の化合物のＨＣｌ塩である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｆ−１）の化合物もしくはその塩：
【化３４９】
2019529490.tif 000383
または上記のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式（Ｄ−１）の化合物及び式（Ｅ−１）の化合物を反応させて、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を生じさせること：
【化３５０】
2019529490.tif 000384
式中、各Ｘａが、ＦまたはＣｌから独立して選択される；
を含む、前記方法。
【請求項５１】
前記の、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩と式（Ｅ−１）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記の、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩と式（Ｅ−１）の化合物またはその塩とを反応させることが、式（Ｄ−１）の化合物を、カップリング試薬と、その後、塩基の存在下で式（Ｅ−１）の化合物と反応させることを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
式（Ｄ）の化合物もしくはその塩：
【化３５１】
2019529490.tif 000385
または上記のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって：
（ｉｉｉ）式（Ａ）の化合物またはその塩を式（Ｂ）の化合物またはその塩と反応させて式（Ｃ）の化合物またはその塩を生じさせることと；
【化３５２】
2019529490.tif 000386
（ｉｖ）式（Ｃ）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ）の化合物またはその塩を生じさせることとを含み、
それぞれ前記式において：
−Ｙ１及びＹ２の一方が、独立してＮであり、他方が、独立してＣＨであり；
−各Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から独立して選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−各Ｒａが、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
−各Ｘａは、ＦまたはＣｌから独立して選択され；
−各ｋが、独立して、０または１であり；
−各ｒが、独立して、０または１であり；
−各ｍが、独立して、０、１、２、または３であり；
−各ｎが、独立して、０または１であり；
−各ｐが、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
−各ｑが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；前記方法。
【請求項５４】
各Ｙ２が、独立してＮであり；各Ｙ１が、独立して、ＣＨである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、塩基の存在下で実施される、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記の、式（Ａ）の化合物またはその塩と式（Ｂ）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒａがエチルまたはｔ−ブチルである、請求項５３〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｄ−１）の化合物もしくはその塩：
【化３５３】
2019529490.tif 000387
または上記のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって：
（ｉｉｉ）式（Ａ−１）の化合物またはその塩と式（Ｂ−１）の化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｃ−１）の化合物またはその塩を生じさせることと；
【化３５４】
2019529490.tif 000388
（ｉｖ）式（Ｃ−１）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を生じさせることとを含み、
各Ｒａが、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；各−Ｘａが、ＦまたはＣｌから独立して選択される、前記方法。
【請求項５９】
前記の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、塩基の存在下で実施される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記の、式（Ａ−１）の化合物またはその塩と式（Ｂ−１）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒａがエチルまたはｔ−ブチルである、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式（Ｌ）の化合物またはその塩をＮＲ＊３と反応させること：
【化３５５】
2019529490.tif 000389
前記式のそれぞれにおいて：
−Ｘが、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
−Ｙ１及びＹ２の一方が、独立してＮであり、他方が、独立してＣＨであり；
−各Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から独立して選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−Ｒ＊が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
−Ｘａが、ＦまたはＣｌから選択され；
−各ｋが、独立して、０または１であり；
−各ｒが、独立して、０または１であり；
−各ｍが、独立して、０、１、２、または３であり；
−各ｎが、独立して、０または１であり；
−各ｐが、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
−各ｑが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
を含む、前記方法。
【請求項６３】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体、ならびに任意選択的に以下のうちの１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化３５６】
2019529490.tif 000390
その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体；及び
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化３５７】
2019529490.tif 000391
その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体；
の、嚢胞性線維症を処置するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の調節因子、当該調節因子を含有する医薬組成物、嚢胞性線維症の処置の方法、及び当該調節因子を作製するためのプロセスを本明細書において開示する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界中でおよそ７０，０００人の小児及び成人が冒されている劣性遺伝病である。ＣＦの処置は進歩しているにもかかわらず、治癒法はない。
【０００３】
ＣＦを有する患者において、呼吸上皮において内因的に発現されるＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌の低減につながり、イオン及び流体輸送の不均衡を引き起こす。結果として生じるアニオン輸送の減少は、肺における粘液蓄積の増強及び付随する微生物感染に寄与し、これらが、最終的には、ＣＦ患者の死を引き起こす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、胃腸の問題、及び処置しないまま放置すると死に至る膵機能不全に罹患する。また、嚢胞性線維症を有する男性の大多数が不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性の間では妊孕性が低下する。
【０００４】
ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、変異を引き起こす種々の疾患が明らかになっている（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９；Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０；及びＫｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０；Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１）。これまでに、ＣＦ遺伝子において２０００を超える変異が同定されている；現在、ＣＦＴＲ２データベースには、これらの同定された変異のうち３２２個のみについて情報が含まれており、疾患を引き起こすとして２８１の変異を定義する十分な証拠がある。最も一般的な、疾患を引き起こす変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニンの欠失であり、Ｆ５０８ｄｅｌ変異と一般的に称される。この変異は、嚢胞性線維症の事例のおよそ７０％において起こり、重篤な疾患に関連する。
【０００５】
ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正確な折り畳みを妨げる。これにより、変異タンパク質が、小胞体（ＥＲ）を出られなくなり、また、原形質膜に往来できなくなる。結果として、膜に存在する、アニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数が、野生型ＣＦＴＲ、すなわち、変異を有さないＣＦＴＲを発現する細胞において観察されるよりもはるかに少なくなる。往来の障害に加えて、変異は、不良なチャネルゲーティングを結果として生じる。膜におけるチャネルの数の低減及び不良なゲーティングは、共に、上皮を横断するアニオン及び流体の輸送の低減につながる。（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７）。Ｆ５０８ｄｅｌ変異に起因して不良であるチャネルは、野生型ＣＦＴＲチャネルよりも機能的に劣るが、依然として機能的である。（Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８；Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ  （１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、不良な往来、合成、及び／またはチャネルゲーティングを結果として生じるＣＦＴＲの変異を引き起こす他の疾患は、アニオン分泌を改変し、かつ、疾患の進行及び／または重症度を変更するように上方または下方調節される可能性がある。
【０００６】
ＣＦＴＲは、吸収及び分泌上皮細胞を含めた種々の細胞型において発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介アニオンチャネルであり、膜を横断するアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能化が、呼吸器及び消化組織を含めた体全体を通しての電解質輸送の維持のために重要である。ＣＦＴＲは、それぞれが６個の膜貫通ヘリックス及び１個のヌクレオチド結合ドメインを含有する、膜貫通ドメインのタンデムリピートから作られているタンパク質をコードするおよそ１４８０個のアミノ酸から構成されている。２個の膜貫通ドメインが、チャネル活性及び細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する大きな極性の調節（Ｒ）ドメインによって連結されている。
塩化物の輸送は、頂端膜に存在するＥＮａＣ及びＣＦＴＲと、細胞の側底面において発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及びＣｌ−チャネルとの協調活性によって生じる。腔側からの塩化物の二次性能動輸送は、次いでＣｌ−チャネルを介して細胞から受動的に離れることができる細胞内塩化物の蓄積につながり、結果としてベクトル輸送を生じさせる。側底面における、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜Ｋ＋チャネルの配列、ならびに腔側におけるＣＦＴＲは、腔側におけるＣＦＴＲを介しての塩化物の分泌を調整する。水は、それ自体では恐らく能動的に輸送されることはないため、上皮を横断するその流れは、ナトリウム及び塩化物のバルクフローによって発生するわずかな経上皮浸透圧勾配に左右される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９
【非特許文献２】Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献３】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献４】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献５】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献６】Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献７】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ  （１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、ＣＦＴＲ介在疾患の新規の処置が必要とされている。
【０００９】
式Ｉ〜ＩＶの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含めた新規の化合物を本明細書において開示する。例えば、式Ｉの化合物は：
【化１】
2019529490.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩として表され得、
式中：
−Ｙ１及びＹ２の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
−Ｘが、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、独立してハロゲンであり；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００１０】
また、本明細書に開示されている新規の化合物のうち少なくとも１つ及び／またはその少なくとも１つの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分及び／または少なくとも１つの担体をさらに含んでいてよい、上記組成物も本明細書において開示する。また、ＣＦＴＲ媒介疾患の嚢胞性線維症を処置する方法であって、本明細書に開示されている新規の化合物のうち少なくとも１つ及び／またはその少なくとも１つの薬学的に許容可能な塩を、任意選択的に、少なくとも１つのさらなる成分を含む医薬組成物の部分として、それを必要とする対象に投与することを含む、上記方法も開示する。
【００１１】
また、ＣＦＴＲ媒介疾患の嚢胞性線維症を処置する方法であって、本明細書に開示されている新規の化合物のうち少なくとも１つ及び／またはその少なくとも１つの薬学的に許容可能な塩、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）、及びＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）を、任意選択的に、少なくとも１つのさらなる成分を含む少なくとも１つの医薬組成物の部分として、それを必要とする患者に投与することを含む、上記方法も開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１−１】図１は、本明細書に開示されている新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−２】図１は、本明細書に開示されている新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−３】図１は、本明細書に開示されている新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−４】図１は、本明細書に開示されている新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−５】図１は、本明細書に開示されている新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−６】図１は、本明細書に開示されている新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−７】図１は、本明細書に開示されている新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−８】図１は、本明細書に開示されている新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図２】ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ中５０％の化合物１の噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）である。
【図３】ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ中５０％の化合物１の噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）の変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）スペクトルを示すスペクトルである。
【図４−１】図４は、ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図４−２】図４は、ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図４−３】図４は、ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図４−４】図４は、ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図４−５】図４は、ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図４−６】図４は、ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図４−７】図４は、ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図５】化合物１のナトリウム塩の例において報告されているように調製された化合物１のナトリウム塩の試料のＸＲＰＤである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本明細書において使用されているとき、「アルキル」という用語は、炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子）を含有する、飽和の、分岐または非分岐の脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００１４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されているとき、酸素原子に共有結合的に結合しているアルキルまたはシクロアルキルを指す。アルコキシ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００１５】
本明細書において使用されているとき、「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素（例えば３〜１０個の炭素）を有する環式、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を指す。「シクロアルキル」基は、モノスピロ及びジスピロ環を含めた、単環式、二環式、三環式、架橋、縮合、及びスピロ環を包含する。シクロアルキル基の非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及びジスピロ［２．０．２．１］ヘプタンである。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００１６】
「置換されている」は、「任意選択的に」という用語が先行しているか否かに依らず、「置換されている」基の少なくとも１つの水素が置換基によって置き換えられていることを示す。別途示さない限り、「任意選択的に置換されている」基は、当該基のそれぞれ置換可能な位置において好適な置換基を有していてよく、いずれかの所与の構造における１を超える位置が、特定の基から選択される１を超える置換基によって置換されていてよいときには、当該置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。
【００１７】
本明細書において使用されているとき、「重水素化誘導体（複数可）」は、同じ化学構造であるが、重水素原子によって置き換えられている１つ以上の水素原子を有している当該構造を意味する。
【００１８】
本明細書において使用されているとき、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を意味する。
【００１９】
本明細書において使用されているとき、「変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質における変異を指すことができる。「ＣＦＴＲ遺伝子変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子における変異を指し、「ＣＦＴＲタンパク質変異」は、ＣＦＴＲタンパク質における変異を指す。遺伝子欠陥もしくは変異、または遺伝子におけるヌクレオチドの変化は、概して、当該遺伝子から翻訳されたＣＦＴＲタンパク質の変異、またはフレームシフト（複数可）を結果として生じる。
【００２０】
「Ｆ５０８ｄｅｌ」という用語は、５０８位におけるアミノ酸フェニルアラニンを欠失している変異ＣＦＴＲタンパク質を指す。
【００２１】
本明細書において使用されているとき、特定の遺伝子変異に「ホモ接合性」である患者は、各対立遺伝子において同じ変異を有している。
【００２２】
本明細書において使用されているとき、特定の遺伝子変異に「ヘテロ接合性」である患者は、一方の対立遺伝子においてこの変異を有し、他方の対立遺伝子において異なる変異を有する。
【００２３】
本明細書において使用されているとき、「調節因子」という用語は、タンパク質などの生体化合物の活性を増加させる化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物である。ＣＦＴＲ調節因子から得られる活性の増加には、ＣＦＴＲを補正する、増強する、安定化する及び／または増幅する化合物が含まれるが、これに限定されない。
【００２４】
本明細書において使用されているとき、「ＣＦＴＲコレクター」という用語は、ＣＦＴＲのプロセシング及び往来を促進して、細胞表面におけるＣＦＴＲの量を増加させる化合物を指す。本明細書において開示されている、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物、ならびに化合物ＩＩ、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩は、ＣＦＴＲコレクターである。
【００２５】
本明細書において使用されているとき、「ＣＦＴＲ増強因子」という用語は、細胞表面にあるＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させることにより、結果としてイオン輸送を高める化合物を指す。本明細書において開示されている化合物ＩＩＩは、ＣＦＴＲ増強因子である。
【００２６】
本明細書において使用されているとき、「医薬品有効成分」（「ＡＰＩ」）という用語は、生物活性化合物を指す。
【００２７】
本明細書において使用されているとき、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、塩が非毒性である、この開示の化合物の塩形態を指す。この開示の化合物の薬学的に許容可能な塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。
【００２８】
本明細書において使用されているとき、「非晶質」という用語は、その分子の位置において長距離秩序を有さない固体材料を指す。非晶質固体は、明確に画定された配置、例えば、分子充填が存在せず、また、長距離秩序が存在しないように、分子が無秩序に配置されている、概して過冷却された液体である。非晶質固体は、概して等方性であり、すなわち、全ての方向において同様の特性を示し、明らかな融点を有さない。例えば、非晶質材料は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特徴的な結晶性ピーク（複数可）を有さない固体材料である（すなわち、ＸＲＰＤによって決定されるとき結晶性でない）。代わりに、１つまたはいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロ）が、そのＸＲＰＤパターンにおいて見られる。幅広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質材料及び結晶材料のＸＲＰＤの比較についてはＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。
【００２９】
本明細書において使用されているとき、「実質的に非晶質な」という用語は、その分子の位置において長距離秩序をほとんど有さないまたは有さない固体材料を指す。例えば、実質的に非晶質な材料は、１５％未満の結晶化度（例えば、１０％未満の結晶化度または５％未満の結晶化度）を有する。「実質的に非晶質な」という用語は、結晶化度を有さない（０％）材料を指す記述子、「非晶質」を含むことにも注意されたい。
【００３０】
本明細書において使用されているとき、「分散体」という用語は、１つの物質、分散相が、第２物質（連続相またはビヒクル）全体にわたって別個の単位で分布されている分散系を指す。分散相のサイズは、大幅に変動し得る（例えば、ナノメートル寸法から数ミクロンのサイズまでのコロイド粒子）。概して、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散体の場合、分散相及び連続相が両方とも固体である。薬学的用途において、固体分散体は、非晶質ポリマー（連続相）中に結晶薬物（分散相）；または代替的には、非晶質ポリマー（連続相）中に非晶質薬物（分散相）を含み得る。いくつかの実施形態において、固体分散体は、分散相を構成するポリマー、及び連続相を構成する薬物を含む。または、固体分散体は、分散相を構成する薬物、及び連続相を構成するポリマーを含む。
【００３１】
「患者」及び「対象」という用語は、互換可能に使用され、ヒトを含めた動物を指す。
【００３２】
「有効用量」及び「有効量」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、所望の効果を生じるために投与される（例えば、ＣＦもしくはＣＦの症状の改善、またはＣＦの重症度もしくはＣＦの症状を減少させる）化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、処置の目的に依り、公知の技術（例えば、Ｌｌｏｙｄ  （１９９９）  Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）を使用して当業者によって解明可能である。
【００３３】
本明細書において使用されているとき、「処置」及び「処置する」などという用語は、対象におけるＣＦもしくはその症状の改善またはＣＦもしくはその症状の重症度の減少を一般に意味する。「処置」には、本明細書において使用されているとき、以下が含まれるが、これらに限定されない：対象の成長の増加、体重の増加、肺における粘液の低減、膵臓及び／または肝機能の改善、肺感染症の低減、及び／または咳嗽もしくは息切れの低減。これらの症状のいずれかの重症度の改善または減少は、当該分野において公知の標準方法及び技術に従って容易に評価され得る。
【００３４】
本明細書において使用されているとき、「との組み合わせ」という用語は、２つ以上の化合物、剤、またはさらなる医薬品有効成分を指すとき、かかる２つ以上の化合物、剤、または医薬品有効成分を、互いよりも前に、同時にまたは後に投与することを意味する。
【００３５】
「約」及び「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントと併せて使用されるとき、特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または、特定の用量、量、もしくは重量パーセントから得られるものと等価の薬理学的効果を付与することが当業者によって認識されている用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。
【００３６】
記載されている、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物、ならびに化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体のそれぞれは、本明細書において、独立して、１日に１回、１日に２回、または１日に３回投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日に１回投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの重水素化誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、これらの実施形態のいずれか１つにおいて用いられる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、１０ｍｇ〜１，５００ｍｇの、本明細書において開示されている化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはかかる化合物もしくは塩の重水素化誘導体が、毎日投与される。
【００３８】
当業者は、「化合物またはその薬学的に許容可能な塩」の量が開示されているとき、当該化合物の薬学的に許容可能な塩形態の量が、当該化合物の遊離塩基の濃度と等価な量であることを認識する。本明細書における化合物またはその薬学的に許容可能な塩の開示量は、遊離塩基形態を基準としていることに注意されたい。例えば、「１０ｍｇの、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物」は、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、及び１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物と等価の、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の濃度を含む。
【００３９】
上記のように、式（Ｉ）：
【化２】
2019529490.tif 000004
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、
式中：
−Ｙ１及びＹ２の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
−Ｘが、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
が本明細書において開示されている。
【００４０】
式（ＩＩ）：
【化３】
2019529490.tif 000005
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、
式中：
−Ｘが、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
もまた本明細書において開示する。
【００４１】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の範囲内には、
−
【化４】
2019529490.tif 000006
【化５】
2019529490.tif 000007
（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、すなわち、Ｘが、ＮＨ及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択される；を含む化合物が包含される。かかる化合物の非限定例として、以下の構造：
【化６】
2019529490.tif 000008
を有する化合物及びその薬学的に許容可能な塩が、異性体混合物またはエナンチオマー富化（例えば、＞９０％ｅｅ、＞９５％ｅｅ、または＞９８％ｅｅ）異性体のいずれかとして挙げられる。
【００４２】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2019529490.tif 000009
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、
式中：
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
もまた本明細書において開示する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩において、Ｒ２がシアノであるとき、Ｒ２は、硫黄原子に対してメタまたはパラである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩において：
−各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
−各Ｒが、Ｈ及びＯＨから独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから独立して選択され；
−Ｒ４がＦであり；
−ｋが０であり；
−ｐが０、１、または２であり；
−ｑが０、１、２、３、または４であり；
−ｒが０であり；
−ｍ及びｎは、同時に０ではない。
【００４５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩において：
−Ｒ１が−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ−環Ａ基から選択され、
環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
−ｍが１または２である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩において、各Ｒ３がメチル基であり、ｑが３または４である。
【００４７】
式（ＩＶ）：
【化８】
2019529490.tif 000010
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩：
式中：
−環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選択され；
−ｍが１または２であり；
−ｐが０、１、または２である；
もまた本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、ｐが０または１である。いくつかの実施形態において、ｐが０である。
【００４８】
式Ｖ：
【化９】
2019529490.tif 000011
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩：
式中：
−環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選択され；
−ｍが１または２であり；
−ｐが０、１、または２である；
もまた本明細書において開示する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩において、各Ｒ２が、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｐが０または１である。いくつかの実施形態において、ｐが０である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩において、環Ａは、ハロゲン化Ｃ１アルキル基またはハロゲン化Ｃ２アルキル基によって置換されているシクロプロピル基である。いくつかの実施形態において、環Ａは、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩において、ｍが１であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が、存在するとき、メチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である。いくつかの実施形態において、ｍが２であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基であり、ｐが０である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩において、ｍが２であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているＣ３シクロアルキル基であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が、存在するとき、メチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である。いくつかの実施形態において、ｍが２であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基であり、ｐが０である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ｍが２であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基であり、ｐが０である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩において、環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ５ビシクロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態において、環Ａが、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ５ビシクロアルキル基である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ），（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩において、環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ７ビシクロアルキル基及びＣ７トリシクロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態において、環Ａが、置換されていないＣ７トリシクロアルキル基である。
【００５６】
図１に示されている式のいずれか１つから選択される式を有する化合物及びその薬学的に許容可能な塩もまた本明細書において開示する。
【００５７】
化合物１〜５、８、１０〜１６、１８〜３０、３２、３３、３５〜３７、３９〜６０、６３、及び６４、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩もまた本明細書において開示する。
【００５８】
化合物９、３１、３４、３８、６１、６２、及び６５、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩もまた本明細書において開示する。
【００５９】
化合物６、７、及び１７、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩もまた本明細書において開示する。
【００６０】
化合物１〜５、８、１０〜１６、１８〜６５のいずれか１つの重水素化誘導体、及びこれらの薬学的に許容可能な塩もまた本明細書において開示する。
【００６１】
以下の式：
【化１０】
2019529490.tif 000012
を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩
もまた本明細書において開示する。
【００６２】
以下の式：
【化１１】
2019529490.tif 000013
を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩
もまた本明細書において開示する。
【００６３】
以下の式：
【化１２】
2019529490.tif 000014
を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩
もまた本明細書において開示する。
【００６４】
以下の式：
【化１３】
2019529490.tif 000015
を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩
もまた本明細書において開示する。
【００６５】
以下の式：
【化１４】
2019529490.tif 000016
を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩
もまた本明細書において開示する。
【００６６】
以下の式：
【化１５】
2019529490.tif 000017
を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩
もまた本明細書において開示する。
【００６７】
以下の式：
【化１６】
2019529490.tif 000018
を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩
もまた本明細書において開示する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの新規化合物（及び／またはその少なくとも１つの薬学的に許容可能な塩及び／またはかかる化合物もしくは塩の少なくとも１つの重水素化誘導体）は、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分は：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化１７】
2019529490.tif 000019
及びその薬学的に許容可能な塩
化合物ＩＩの化学名は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである；
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化１８】
2019529490.tif 000020
及びその薬学的に許容可能な塩
化合物ＩＩＩの化学名は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである；ならびに
（ｃ）化合物ＩＶ：
【化１９】
2019529490.tif 000021
及びその薬学的に許容可能な塩
化合物ＩＶの化学名は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である；
から選択される。
【００６９】
好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に開示されているものである。例えば、当該文献の表１は、以下の薬学的に許容可能な塩を提供する：
【表１】
2019529490.tif 000022
【００７０】
適切な酸から誘導される薬学的に許容可能な塩の非限定例として：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸によって形成される塩；有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸によって形成される塩；及び当該分野において使用されている他の方法、例えば、イオン交換を使用することによって形成される塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩の非限定例として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容可能な塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。この開示はまた、本明細書において開示されている化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。アルカリ及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定例として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容可能な塩のさらなる非限定例として、対イオンを使用して形成されるアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩の他の好適な非限定例として、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＩＩ、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＩＩもしくはその薬学的に許容可能な塩またはこれらの重水素化誘導体、ならびに化合物ＩＩＩ、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物が、化合物ＩＩＩ、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに化合物ＩＶ、薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。
【００７２】
本明細書に開示されている新規の化合物、例えば、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにかかる化合物及び塩の重水素化誘導体のいずれかが、単独の医薬組成物、または他のさらなる医薬品有効成分（複数可）（例えば、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはかかる化合物または塩の重水素化誘導体）と組み合わせた別個の医薬組成物に含まれていてもよい。かかる医薬組成物は、１日に１回または１日に複数回、例えば、１日に２回投与され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている化合物のいずれか及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分は、ＣＦＴＲ調節因子である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分は、ＣＦＴＲコレクターである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分は、ＣＦＴＲ増強因子である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはかかる化合物または塩の重水素化誘導体；及び（ｉｉ）一方がＣＦＴＲコレクターであり、一方がＣＦＴＲ増強因子である、少なくとも２つのさらなる医薬品有効成分を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、及び抗炎症剤から選択される。
【００７９】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含んでいてよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能なビヒクル及び薬学的に許容可能なアジュバントから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能な充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
【００８０】
この開示の医薬組成物は、上記に記載されている組み合わせを含む医薬組成物を含めて、併用療法において用いられ得る;すなわち、当該組成物は、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分または医療手技と同時に、その前に、またはその後に投与され得ることも理解されよう。
【００８１】
これらの組み合わせを含む医薬組成物は、嚢胞性線維症を処置するのに有用である。
【００８２】
上記のように、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を任意選択的にさらに含んでいてよい。少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体は、アジュバント及びビヒクルから選択されてよい。少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とは、本明細書において使用されているとき、所望の特定の剤形に適する、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散助剤、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体結合剤、及び滑沢剤を包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋには、医薬組成物を配合する際に使用される種々の担体、及びこれらの調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の担体は、例えば、いずれか望ましくない生物学的影響を生じることにより、または他の場合には医薬組成物のいずれか他の成分（複数可）と有害に相互作用することにより、この開示の化合物と不適合である場合を除いて、その使用が、この開示の範囲内にあることが企図される。好適な薬学的に許容可能な担体の非限定例として、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、及び電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、ココアバター及び坐剤ワックス）、油(例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸塩緩衝液、非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤が挙げられる。
【００８３】
この開示の医薬組成物は、上記に記載されている組み合わせのいずれかを含む医薬組成物を含めて、併用療法において用いられ得る；すなわち、当該組成物は、少なくとも１つの医薬品有効成分または医療手技と同時に、その前に、またはその後に投与され得ることも理解されよう。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物及びこれらの薬学的に許容可能な塩のいずれかから選択される少なくとも１つの化合物、ならびに化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及びこれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを用いる。
【００８５】
当該分野において公知の好適な医薬組成物は、本明細書に開示されている新規の化合物、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及びその薬学的に許容可能な塩に使用され得る。化合物１及びその薬学的に許容可能な塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、実施例に記載されている。化合物ＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１１／１１９９８４及びＷＯ２０１４／０１５８４１において見出され得る。化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容可能な塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／１３４２７９、ＷＯ２０１０／０１９２３９、ＷＯ２０１１／０１９４１３、ＷＯ２０１２／０２７７３１、及びＷＯ２０１３／１３０６６９において見出され得る。化合物ＩＶ及びその薬学的に許容可能な塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０３７０６６、ＷＯ２０１１／１２７２４１、ＷＯ２０１３／１１２８０４、及びＷＯ２０１４／０７１１２２において見出され得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを含む医薬組成物と共に投与される。化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを含む医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開公報第ＷＯ２０１５／１６０７８７号に開示されている。例示的な実施形態を以下の表に示す：
【表２】
2019529490.tif 000023
【００８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、化合物ＩＩＩを含む医薬組成物と共に投与される。化合物ＩＩＩを含む医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開公報第ＷＯ２０１０／０１９２３９号に開示されている。例示的な実施形態を以下の表に示す：
【表３】
2019529490.tif 000024
【００８８】
化合物ＩＩＩを含むさらなる医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開公報第ＷＯ２０１３／１３０６６９号に開示されている。例示的な小型錠剤（直径約２ｍｍ、厚さ約２ｍｍ、各小型錠剤の重量が約６．９ｍｇ）を、以下の表４に列挙されている量の成分を使用して、２６個の小型錠剤あたりおよそ５０ｍｇの化合物ＩＩＩ及び３９個の小型錠剤あたりおよそ７５ｍｇの化合物ＩＩＩを有するように配合した。
【表４】
2019529490.tif 000025
【００８９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤である。いくつかの実施形態において、錠剤は、経口投与に好適である。
【００９０】
これらの組み合わせは、嚢胞性線維症を処置するのに有用である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量の、この開示の少なくとも１つの医薬組成物を、当該患者、例えば、ヒトに投与することを含み、上記患者が、嚢胞性線維症を有し、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能（ＭＦ）遺伝子型を有する患者、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型を有する患者、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲーティング遺伝子型を有する患者、及びＦ５０８ｄｅｌ／残存機能（ＲＦ）遺伝子型を有する患者から選択される、上記方法を本明細書において開示する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、いずれかのＣＦ誘発変異であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／または臨床データを基準にして、（ｉ）本明細書に開示されている新規の化合物、例えば、化合物１、ならびに（ｉｉ）化合物ＩＩ、及び／または化合物ＩＩＩ及び／または化合物ＩＶ遺伝子型のいずれかの組み合わせに応答することが予期され、及び／またはこれに応答する。
【００９３】
Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する患者は、最小機能を有するＣＦＴＲタンパク質を結果として生じると予測され、かつ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの組み合わせに応答すると予期されない変異を含有する第２ＣＦＴＲ対立遺伝子を有するヘテロ接合性Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者として定義される。これらのＣＦＴＲ変異は、３つの主な供給源を使用して定義された：
・応答する変異（すなわち、変異クラス）についての生物学的妥当性
・人口あたりの臨床的重症度の証拠（ＣＦＴＲ２患者登録あたり；２０１６年２月１５日にアクセス）
○平均塩化汗＞８６ｍｍｏｌ／Ｌ、及び
○膵機能不全（ＰＩ）の有病率＞５０％
・ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
○野生型ＣＦＴＲの＜１０％の基準塩化物輸送を結果として生じる変異を最小機能とみなした。
○化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩの添加後に野生型ＣＦＴＲの＜１０％の塩化物輸送を結果として生じる変異を非応答性とみなした。
【００９４】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、ヒトに投与することを含み、患者が、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｇ５５１Ｄを保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝的変異にホモ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝的変異にヘテロ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、１つの対立遺伝子においてＧ５５１Ｄ変異、及び、他方の対立遺伝子においていずれかの他のＣＦ誘発変異を有して、Ｇ５５１Ｄ遺伝的変異にヘテロ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、１つの対立遺伝子においてＧ５５１Ｄ遺伝的変異にヘテロ接合性であり、他方の対立遺伝子における他方のＣＦ誘発遺伝的変異は、Ｆ５０８ｄｅｌ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝的変異にヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｆ５０８ｄｅｌである。いくつかの実施形態において、患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝的変異にヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｒ１１７Ｈである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｆ５０８ｄｅｌを保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝的変異にホモ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝的変異にヘテロ接合性であり、上記患者は、１つの対立遺伝子においてＦ５０８ｄｅｌ遺伝的変異、及び他方の対立遺伝子においていずれかのＣＦ誘発遺伝的変異を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、限定されないがＧ５５１Ｄ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔを含めたいずれかのＣＦ誘発変異である。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｇ５５１Ｄである。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｒ１１７Ｈである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、６２１＋３Ａ−＞Ｇ、１９４９ｄｅｌ８４、３１４１ｄｅｌ９、３１９５ｄｅｌ６、３１９９ｄｅｌ６、３９０５ＩｎｓＴ、４２０９ＴＧＴＴ−＞Ａ、Ａ１００６Ｅ、Ａ１２０Ｔ、Ａ２３４Ｄ、Ａ３４９Ｖ、Ａ６１３Ｔ、Ｃ５２４Ｒ、Ｄ１９２Ｇ、Ｄ４４３Ｙ、Ｄ５１３Ｇ、Ｄ８３６Ｙ、Ｄ９２４Ｎ、Ｄ９７９Ｖ、Ｅ１１６Ｋ、Ｅ４０３Ｄ、Ｅ４７４Ｋ、Ｅ５８８Ｖ、Ｅ６０Ｋ、Ｅ８２２Ｋ、Ｆ１０１６Ｓ、Ｆ１０９９Ｌ、Ｆ１９１Ｖ、Ｆ３１１ｄｅｌ、Ｆ３１１Ｌ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５７５Ｙ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ１２４９Ｒ、Ｇ１２６Ｄ、Ｇ１４９Ｒ、Ｇ１９４Ｒ、Ｇ１９４Ｖ、Ｇ２７Ｒ、Ｇ３１４Ｅ、Ｇ４５８Ｖ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４８０Ｃ、Ｇ６２２Ｄ、Ｇ６２８Ｒ、Ｇ６２８Ｒ（Ｇ−＞Ａ）、Ｇ９１Ｒ、Ｇ９７０Ｄ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｈ１０８５Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｈ１３７５Ｐ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１９９Ｒ、Ｈ６０９Ｒ、Ｈ９３９Ｒ、Ｉ１００５Ｒ、Ｉ１２３４Ｖ、Ｉ１２６９Ｎ、Ｉ１３６６Ｎ、Ｉ１７５Ｖ、Ｉ５０２Ｔ、Ｉ５０６Ｓ、Ｉ５０６Ｔ、Ｉ６０１Ｆ、Ｉ６１８Ｔ、Ｉ８０７Ｍ、Ｉ９８０Ｋ、Ｌ１０２Ｒ、Ｌ１３２４Ｐ、Ｌ１３３５Ｐ、Ｌ１３８ｉｎｓ、Ｌ１４８０Ｐ、Ｌ１５Ｐ、Ｌ１６５Ｓ、Ｌ３２０Ｖ、Ｌ３４６Ｐ、Ｌ４５３Ｓ、Ｌ５７１Ｓ、Ｌ９６７Ｓ、Ｍ１１０１Ｒ、Ｍ１５２Ｖ、Ｍ１Ｔ、Ｍ１Ｖ、Ｍ２６５Ｒ、Ｍ９５２Ｉ、Ｍ９５２Ｔ、Ｐ５７４Ｈ、Ｐ５Ｌ、Ｐ７５０Ｌ、Ｐ９９Ｌ、Ｑ１１００Ｐ、Ｑ１２９１Ｈ、Ｑ１２９１Ｒ、Ｑ２３７Ｅ、Ｑ２３７Ｈ、Ｑ４５２Ｐ、Ｑ９８Ｒ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１１７Ｇ、Ｒ１１７Ｌ、Ｒ１１７Ｐ、Ｒ１２８３Ｍ、Ｒ１２８３Ｓ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ３１Ｌ、Ｒ３３４Ｌ、Ｒ３３４Ｑ、Ｒ３４７Ｌ、Ｒ３５２Ｗ、Ｒ５１６Ｇ、Ｒ５５３Ｑ、Ｒ７５１Ｌ、Ｒ７９２Ｇ、Ｒ９３３Ｇ、Ｓ１１１８Ｆ、Ｓ１１５９Ｆ、Ｓ１１５９Ｐ、Ｓ１３Ｆ、Ｓ５４９Ｒ（Ａ−＞Ｃ）、Ｓ５４９Ｒ（Ｔ−＞Ｇ）、Ｓ５８９Ｎ、Ｓ７３７Ｆ、Ｓ９１２Ｌ、Ｔ１０３６Ｎ、Ｔ１０５３Ｉ、Ｔ１２４６Ｉ、Ｔ６０４Ｉ、Ｖ１１５３Ｅ、Ｖ１２４０Ｇ、Ｖ１２９３Ｇ、Ｖ２０１Ｍ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ４５６Ａ、Ｖ４５６Ｆ、Ｖ５６２Ｉ、Ｗ１０９８Ｃ、Ｗ１０９８Ｒ、Ｗ１２８２Ｒ、Ｗ３６１Ｒ、Ｗ５７Ｇ、Ｗ５７Ｒ、Ｙ１０１４Ｃ、Ｙ１０３２Ｃ、Ｙ１０９Ｎ、Ｙ１６１Ｄ、Ｙ１６１Ｓ、Ｙ５６３Ｄ、Ｙ５６３Ｎ、Ｙ５６９Ｃ、及びＹ９１３Ｃから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者は：Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、及び６２１＋３Ａ−＞Ｇ；から選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、患者は：１９４９ｄｅｌ８４、３１４１ｄｅｌ９、３１９５ｄｅｌ６、３１９９ｄｅｌ６、３９０５ＩｎｓＴ、４２０９ＴＧＴＴ−＞Ａ、Ａ１００６Ｅ、Ａ１２０Ｔ、Ａ２３４Ｄ、Ａ３４９Ｖ、Ａ６１３Ｔ、Ｃ５２４Ｒ、Ｄ１９２Ｇ、Ｄ４４３Ｙ、Ｄ５１３Ｇ、Ｄ８３６Ｙ、Ｄ９２４Ｎ、Ｄ９７９Ｖ、Ｅ１１６Ｋ、Ｅ４０３Ｄ、Ｅ４７４Ｋ、Ｅ５８８Ｖ、Ｅ６０Ｋ、Ｅ８２２Ｋ、Ｆ１０１６Ｓ、Ｆ１０９９Ｌ、Ｆ１９１Ｖ、Ｆ３１１ｄｅｌ、Ｆ３１１Ｌ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５７５Ｙ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ１２４９Ｒ、Ｇ１２６Ｄ、Ｇ１４９Ｒ、Ｇ１９４Ｒ、Ｇ１９４Ｖ、Ｇ２７Ｒ、Ｇ３１４Ｅ、Ｇ４５８Ｖ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４８０Ｃ、Ｇ６２２Ｄ、Ｇ６２８Ｒ、Ｇ６２８Ｒ（Ｇ−＞Ａ）、Ｇ９１Ｒ、Ｇ９７０Ｄ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｈ１０８５Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｈ１３７５Ｐ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１９９Ｒ、Ｈ６０９Ｒ、Ｈ９３９Ｒ、Ｉ１００５Ｒ、Ｉ１２３４Ｖ、Ｉ１２６９Ｎ、Ｉ１３６６Ｎ、Ｉ１７５Ｖ、Ｉ５０２Ｔ、Ｉ５０６Ｓ、Ｉ５０６Ｔ、Ｉ６０１Ｆ、Ｉ６１８Ｔ、Ｉ８０７Ｍ、Ｉ９８０Ｋ、Ｌ１０２Ｒ、Ｌ１３２４Ｐ、Ｌ１３３５Ｐ、Ｌ１３８ｉｎｓ、Ｌ１４８０Ｐ、Ｌ１５Ｐ、Ｌ１６５Ｓ、Ｌ３２０Ｖ、Ｌ３４６Ｐ、Ｌ４５３Ｓ、Ｌ５７１Ｓ、Ｌ９６７Ｓ、Ｍ１１０１Ｒ、Ｍ１５２Ｖ、Ｍ１Ｔ、Ｍ１Ｖ、Ｍ２６５Ｒ、Ｍ９５２Ｉ、Ｍ９５２Ｔ、Ｐ５７４Ｈ、Ｐ５Ｌ、Ｐ７５０Ｌ、Ｐ９９Ｌ、Ｑ１１００Ｐ、Ｑ１２９１Ｈ、Ｑ１２９１Ｒ、Ｑ２３７Ｅ、Ｑ２３７Ｈ、Ｑ４５２Ｐ、Ｑ９８Ｒ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１１７Ｇ、Ｒ１１７Ｌ、Ｒ１１７Ｐ、Ｒ１２８３Ｍ、Ｒ１２８３Ｓ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ３１Ｌ、Ｒ３３４Ｌ、Ｒ３３４Ｑ、Ｒ３４７Ｌ、Ｒ３５２Ｗ、Ｒ５１６Ｇ、Ｒ５５３Ｑ、Ｒ７５１Ｌ、Ｒ７９２Ｇ、Ｒ９３３Ｇ、Ｓ１１１８Ｆ、Ｓ１１５９Ｆ、Ｓ１１５９Ｐ、Ｓ１３Ｆ、Ｓ５４９Ｒ（Ａ−＞Ｃ）、Ｓ５４９Ｒ（Ｔ−＞Ｇ）、Ｓ５８９Ｎ、Ｓ７３７Ｆ、Ｓ９１２Ｌ、Ｔ１０３６Ｎ、Ｔ１０５３Ｉ、Ｔ１２４６Ｉ、Ｔ６０４Ｉ、Ｖ１１５３Ｅ、Ｖ１２４０Ｇ、Ｖ１２９３Ｇ、Ｖ２０１Ｍ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ４５６Ａ、Ｖ４５６Ｆ、Ｖ５６２Ｉ、Ｗ１０９８Ｃ、Ｗ１０９８Ｒ、Ｗ１２８２Ｒ、Ｗ３６１Ｒ、Ｗ５７Ｇ、Ｗ５７Ｒ、Ｙ１０１４Ｃ、Ｙ１０３２Ｃ、Ｙ１０９Ｎ、Ｙ１６１Ｄ、Ｙ１６１Ｓ、Ｙ５６３Ｄ、Ｙ５６３Ｎ、Ｙ５６９Ｃ、及びＹ９１３Ｃ；から選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、患者は：
Ｄ４４３Ｙ；Ｇ５７６Ａ；Ｒ６６８Ｃ、
Ｆ５０８Ｃ；Ｓ１２５１Ｎ、
Ｇ５７６Ａ；Ｒ６６８Ｃ、
Ｇ９７０Ｒ；Ｍ４７０Ｖ、
Ｒ７４Ｗ；Ｄ１２７０Ｎ、
Ｒ７４Ｗ；Ｖ２０１Ｍ、及び
Ｒ７４Ｗ；Ｖ２０１Ｍ；Ｄ１２７０Ｎ
から選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、この開示は、ＣＦＴＲを処置する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ及びＳ１２５１Ｎから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有している患者に投与することを含む上記方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送に対する塩化物輸送の増加を生じさせる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送を超える上記塩化物輸送の増加を生じさせる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ及び３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ及び３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送に対する塩化物輸送の増加を生じさせる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送を超える塩化物輸送の増加を生じさせる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ及び３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ及び３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送に対する塩化物輸送の増加を生じさせる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送を超える塩化物輸送の増加を生じさせる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ及び３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ及び３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択される１つ以上のヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択される１つ以上のヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択される１つ以上のヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択される１つ以上のヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送に対する塩化物輸送の増加を生じさせる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択される１つ以上のヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送を超える塩化物輸送の増加を生じさせる。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択される１つ以上のヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ及び３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択される１つ以上のヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ及び３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択される１つ以上のヒトＣＦＴＲ変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、患者は、１つの対立遺伝子において１つのＣＦ誘発変異、及び他方の対立遺伝子において別のＣＦ誘発変異を有して、ヘテロ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、限定されないが、１つのＣＦＴＲ対立遺伝子においてＦ５０８ｄｅｌ、及び最小ＣＦＴＲ機能、残存ＣＦＴＲ機能、またはＣＦＴＲチャネルゲーティング活性の欠損に関連する第２ＣＦＴＲ対立遺伝子におけるＣＦＴＲ変異を含めたいずれかのＣＦ誘発変異である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＣＦ誘発変異は、表５Ａから選択される。いくつかの実施形態において、患者は、図４からの表において列挙されている変異から選択される１つのＣＦＴＲ対立遺伝子における１つのＣＦ誘発変異を有して、ヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ対立遺伝子における別のＣＦ誘発変異は、表５Ａに列挙されているＣＦＴＲ変異から選択される。
【表５Ａ−１】
2019529490.tif 000026
【表５Ａ−２】
2019529490.tif 000027
【表５Ａ−３】
2019529490.tif 000028
【表５Ａ−４】
2019529490.tif 000029
【表５Ａ−５】
2019529490.tif 000030
【表５Ｂ−１】
2019529490.tif 000031
【表５Ｂ−２】
2019529490.tif 000032
【表５Ｂ−３】
2019529490.tif 000033
【０１１６】
上記の表５Ｂは、ＦＤＡをクリアした遺伝子型決定アッセイによって検出可能である、ある特定の例示的なＣＦＴＲ最小機能変異を含んでいるが、包括的なリストを含んでいない。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌと、ＣＦＴＲ調節因子、例えば、化合物ＩＩＩに応答することが予期されていないＭＦ変異とにヘテロ接合性である）を有する；Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ（Ｆ／Ｆ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌにホモ接合性である）を有する；及び／またはＦ５０８ｄｅｌ／ゲーティング（Ｆ／Ｇ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌと、ＣＦＴＲ調節因子応答性（例えば、化合物ＩＩＩ応答性）であることが知られているゲーティング変異とにヘテロ接合性である）を有する患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型を有する患者は、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、ならびに化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの両方に応答することが予期されていないＭＦ変異を有する。いくつかの実施形態において、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型を有する患者は、表５ＢにおけるＭＦ変異のいずれか１つを有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、切断変異、スプライス変異、小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異；非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異；及び化合物ＩＩＩ単独または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに応答性でないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ変異を含めたいずれかのＣＦ誘発変異である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、切断変異である。いくつかの特定の実施形態において、切断変異は、表５Ｂに列挙されている切断変異である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、スプライス変異である。いくつかの特定の実施形態において、スプライス変異は、表５Ｂに列挙されているスプライス変異である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。いくつかの特定の実施形態において、小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異は、表５Ｂに列挙されている小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／または臨床データを基準にして、（ｉ）本明細書において開示されているものから選択される新規化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体）、ならびに（ｉｉ）化合物ＩＩ、及び／または化合物ＩＩＩ、及び／または化合物ＩＶのいずれかの組み合わせに応答性であることが予期されるいずれかのＣＦ誘発変異である、及び／またはこれらに応答性である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／または臨床データを基準にして、本明細書において開示されているものから選択される新規化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体）、ならびに化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの３つの組み合わせに応答性であることが予期されるいずれかのＣＦ誘発変異である、及び／またはこれらに応答性である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。いくつかの特定の実施形態において、非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異は、表５Ｂに列挙されている非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、化合物ＩＩＩ単独または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに応答性でないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ変異である。いくつかの特定の実施形態において、化合物ＩＩＩ単独または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに応答性でないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ変異は、表５Ｂに列挙されている化合物ＩＩＩ単独または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに応答性でないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ変異である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表５Ｂに列挙されているいずれかの変異である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表５Ａ、５Ｂ、及び図４に列挙されているいずれかの変異である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表５Ａに列挙されているいずれかの変異である。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表５Ｂに列挙されているいずれかの変異である。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、図４に列挙されているいずれかの変異である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌにホモ接合性である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、患者は、図４からの表において列挙されている変異から選択される１つのＣＦＴＲ対立遺伝子における１つのＣＦ誘発変異を有して、ヘテロ接合性であり、他方のＣＦＴＲ対立遺伝子における別のＣＦ誘発変異は、表５Ｂに列挙されているＣＦＴＲ変異から選択される。
【０１３１】
Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲーティング変異遺伝子型を有する患者は、ゲーティング欠陥に関連し、かつ、化合物ＩＩＩに応答性であることが臨床的に実証されている変異を含有する第２ＣＦＴＲ対立遺伝子を有するヘテロ接合性Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者として定義される。かかる変異の例として：Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄが挙げられる。
【０１３２】
Ｆ５０８ｄｅｌ／残存機能遺伝子型を有する患者は、部分的なＣＦＴＲ活性を生じさせ得る細胞表面においてタンパク質の量または機能の低減を結果として生じる変異を含有する第２ＣＦＴＲ対立遺伝子を有するＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲにヘテロ接合性である患者として定義される。残存機能表現型を結果として生じることが知られているＣＦＴＲ遺伝子変異として、いくつかの実施形態において、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ１１７Ｃ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｅ８３１Ｘ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、及びＫ１０６０Ｔから選択されるＣＦＴＲ残存機能変異が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣＦＴＲ残存機能変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ａ１０６７Ｔ、Ｅ１９３Ｋ、またはＫ１０６０Ｔから選択される。いくつかの実施形態において、ＣＦＴＲ残存機能変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、またはＡ１０６７Ｔから選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、図４に列挙されている変異から選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、呼吸器及び非呼吸器の上皮の頂端膜において残存ＣＦＴＲ活性を示す患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。上皮表面における残存ＣＦＴＲ活性の存在は、当該分野において公知の方法、例えば、標準の電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を使用して容易に検出され得る。かかる方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏ電気生理学的技術、汗もしくは唾液のＣｌ−濃度の測定、またはｅｘ  ｖｉｖｏ生化学的もしくは組織化学的技術を使用して細胞表面密度をモニタリングすることによりＣＦＴＲ活性を同定する。残存ＣＦＴＲ活性は、かかる方法を使用して、最も一般的な変異、Ｆ５０８ｄｅｌ、ならびに他の変異、例えばＧ５５１Ｄ変異、またはＲ１１７Ｈ変異にヘテロ接合性である患者を含めた、種々の異なる変異にヘテロ接合性またはホモ接合性である患者について容易に検出され得る。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、残存ＣＦＴＲ活性をほとんどまたは全く示さない患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、呼吸器上皮の頂端膜において残存ＣＦＴＲ活性をほとんどまたは全く示さない患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、薬理学的方法を使用して、残存ＣＦＴＲ活性を示す患者において、嚢胞性線維症を処置する、またはその重症度を減少させるのに有用である。かかる方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増加させることにより、患者においてこれまで存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘発し、または患者における既存の残存ＣＦＴＲ活性レベルを増大する。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、残存ＣＦＴＲ活性を示すある特定の遺伝子型を有する患者において、嚢胞性線維症を処置する、またはその重症度を減少させるのに有用である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、ある特定の臨床表現型、例えば、上皮の頂端膜における残存ＣＦＴＲ活性の量と典型的には相関する穏やかな臨床表現型から中程度の臨床表現型の範囲内の患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。かかる表現型には、膵臓の充足性を示す患者が含まれる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、膵臓の充足性、特発性膵炎及び先天性両側輸精管欠損、または患者が残存ＣＦＴＲ活性を示す穏やかな肺疾患と診断された患者を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、この開示は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアニオンチャネル活性を増大または誘発する方法であって、当該チャネルを本明細書において開示されている組成物と接触させることを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、アニオンチャネルは、塩化物チャネルまたは重炭酸塩チャネルである。いくつかの実施形態において、アニオンチャネルは、塩化物チャネルである。
【０１４０】
必要とされる医薬組成物の正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、具体的な剤、その投与形態などに応じて対象毎に変動する。この開示の化合物は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬量単位形態で配合されてよい。「投薬量単位形態」という表現は、本明細書において使用されているとき、処置される患者に適切な剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、この開示の化合物及び組成物の合計の毎日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の具体的な患者または生命体に特異的な有効用量は、処置中の障害またはその障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び分泌速度；処置の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含めた種々の因子に依る。「患者」という用語は、本明細書において使用されているとき、動物、例えば、哺乳動物、及びさらには例えばヒトさえも意味する。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本開示は、１つ以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つの原子または複数の原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書において開示されているものと同じ構造を有する、上記の化合物の同位体標識化合物（標識された同位体）を使用した処置方法もまた対象とする。市販されており、かつ、本開示に好適である同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。
【０１４２】
同位体標識化合物及び塩は、多数の有益な方法で使用され得る。これらは、薬剤及び／または種々のタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに好適であり得る。例えば、三重水素（３Ｈ）−及び／または炭素−１４（１４Ｃ）標識化合物は、比較的簡単な調製及び優れた検出可能性に起因して、種々のタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに特に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）標識されたものは、非２Ｈ標識化合物よりも潜在的な治療的利点を有して治療的に有用である。概して、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載されている動的同位体効果に起因して、同位体標識されていないものと比較して、より高い代謝的安定性を有し得る。より高い代謝的安定性により、直接的に、結果として、望まれていたであろうｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投薬量の低減につながる。同位体標識化合物及び塩は、本文脈における実施例部分及び調製部における、合成スキーム及び関連する説明において開示されている手順を実施して、非同位体標識反応体を、容易に入手可能な同位体標識反応体によって置き換えることにより、通常調製され得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識されているかかる化合物及び塩である。いくつかの特定の実施形態において、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識されており、ここでの１つ以上の水素原子が、重水素によって置き換えられている。化学構造において、重水素は、「２Ｈ」または「Ｄ」として表される。
【０１４４】
重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、化合物の酸化的代謝を、一次動的同位体効果によって操作することができる。一次動的同位体効果とは、同位体の核の交換から生じる化学反応についての速度の変化であり、これは、この同位体交換の後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下を結果として生じ、これにより、律速的な結合の破壊における速度の低下を引き起こす。結合の破壊が、多生成物反応の座標に沿って鞍点領域においてまたはその付近において起こるとき、生成物の分布比は、実質的に変更され得る。説明のために：重水素が交換不可能な位置において炭素原子に結合しているとき、速度差ｋＭ／ｋＤ＝２〜７が典型的である。さらなる考察については、その関連する部分が参照により本明細書に独立に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ、Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３−４１７；及びＴ．Ｇ．Ｇａｎｔ  「Ｕｓｉｎｇ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｌｅａｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌａｂｅｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｒｕｇ」  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５−３６１１を参照されたい。
【０１４５】
本開示の同位体標識化合物及び塩に組み込まれている同位体（複数可）（例えば、重水素）の濃度は、同位体富化因子によって定義され得る。「同位体富化因子」という用語は、本明細書において使用されているとき、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の置換基が重水素を表すとき、かかる化合物は、それぞれ表記されている重水素原子について少なくとも３５００（それぞれ表記されている重水素原子で５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）の同位体富化因子を有する。
【０１４６】
当業者は、治療剤を発見及び開発するとき、所望のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化しようと試みる。十分でない薬物動態プロファイルを有する多くの化合物は、酸化的代謝の影響を受けやすいとすることが妥当であり得る。
【０１４７】
当業者は、化合物または活性代謝物における１つ以上の代謝的に不安定な位置の重水素化が、相当する水素アナログと比較して生物学的活性を維持しながら、１つ以上の優れたＤＭＰＫ特性の改善につながり得ることを理解する。当該１または複数の優れたＤＭＰＫ特性は、製剤の最適な吸収のための、暴露、半減期、クリアランス、代謝、及び／または食糧必要量さえにも影響し得る。重水素化は、重水素化化合物の他の非重水素化位置における代謝も変化させ得る。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩の重水素化誘導体を含む。重水素化化合物の非限定例は、図１に開示されている。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩ’は、本明細書において使用されているとき、米国特許第８，８６５，９０２号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている重水素化化合物と、ＣＴＰ−６５６とを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩ’は：
【化２０】
2019529490.tif 000034
である。
【０１５１】
本開示の例示的な実施形態は：本明細書に開示されている新規の化合物（例えば、図１における化合物、及び本明細書に具体的に示されているものを含めた、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物、これらの薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体）を含み、これらは、当該分野において公知の好適な方法によって調製され得る。例えば、これらは、ＷＯ２０１６／０５７５７２に記載されている手順に従って、また、実施例において以下に記載されている例示的な合成によって調製され得る。例えば、新規の式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化誘導体は、１つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられている中間体及び／または試薬を用いることによって、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩と同様にして調製され得る。例えば、その関連する部分が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｇ．Ｇａｎｔ「Ｕｓｉｎｇ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｌｅａｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌａｂｅｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｒｕｇ」  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５−３６１１を参照されたい。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらのいずれかの重水素化誘導体は、スキーム１〜２に示されているように調製され、ここでの可変値は、それぞれ独立して、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のものと同様であり、各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から独立して選択され；各Ｘａは、ＦまたはＣｌから独立して選択される。当該分野において公知の好適な条件（複数可）は、スキームにおいて示されている各ステップに用いられてよい。いくつかの実施形態において、スキーム２〜４における式Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｂ−１、Ｃ−１、Ｄ−１、及びＦ−１についての各Ｘａは、独立してＣｌである。いくつかの実施形態において、スキーム６における式Ｄ、Ｌ、Ｏ、及びＰについての各Ｘａは、独立してＦである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、スキーム１に示すように、上記方法は、式（Ｆ）の化合物またはその塩を式（Ｇ）の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を生じさせることを含む。
スキーム１
【化２１】
2019529490.tif 000035
【０１５４】
任意の好適な条件、例えば、当該分野において公知のアミンの求核反応についてのものが使用され得る。いくつかの実施形態において、スキーム１に示されている反応は、塩基、例えば、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で実施される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、式（Ｆ）、（Ｇ）及び（ＩＩＩａ）のそれぞれにおいてＹ２がＮでありＹ１がＣＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体が、スキーム１における方法によって調製される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｇ）の化合物の塩が用いられる。いくつかの実施形態において、式（Ｇ）の化合物のＨＣｌ塩が用いられる。
【０１５７】
式（Ｆ）の化合物またはその塩及び式（Ｇ）の化合物またはその塩は、当該分野において公知の任意の好適な方法、例えば、ＷＯ２０１６／５７５７２におけるもの、及び実施例において以下に記載されている例示的な合成におけるものによって調製され得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、スキーム２に示されているように、式（Ｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体は、式（Ｄ）の化合物またはその塩を式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物、その塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体は、式（Ａ）の化合物またはその塩を式（Ｂ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｃ）の化合物またはその塩を生じさせること；及び式（Ｃ）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａを加水分解して、式（Ｄ）の化合物またはその塩を生じさせることを含む方法によって調製される。当該分野において公知の任意の好適な条件は、以下のスキーム２のステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）に、例えば、カルボン酸とスルホンアミドとの間のカップリング反応に関するものまたはステップ（ａ）についてのスルホンアミドのアシル化に関するもの、ステップ（ｂ）についてのエステルの加水分解に関するもの、ならびにステップ（ｃ）についてのアミンの求核反応に関するものに使用され得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、以下のスキーム２のステップ（ａ）は、塩基の存在下で実施される。いくつかの特定の実施形態において、ステップ（ａ）は、非求核塩基の存在下で実施される。ステップ（ａ）におけるいくつかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物またはその塩と式（Ｅ）の化合物またはその塩との反応は、塩基、例えば、非求核塩基の存在下、式（Ｄ）の化合物またはその塩を、カップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と、続いて式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物またはその塩は、塩基、例えば、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）の存在下、式（Ｅ）の化合物またはその塩との反応の前にＣＤＩと反応し、次いで続いて式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、以下のスキーム２のステップ（ｂ）は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、水性塩基、例えば、水性水酸化物の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、水性金属水酸化物、例えば、水性ＮａＯＨの存在下で実施される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、以下のスキーム２のステップ（ｃ）は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）は、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で実施される。
スキーム２
【化２２】
2019529490.tif 000036
【０１６２】
いくつかの実施形態において、以下の式：
【化２３】
2019529490.tif 000037
の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法を本明細書において開示する。当該方法は、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と反応させることを含み、スキーム３に示すように、ＸａはＦまたはＣｌである：
スキーム３
【化２４】
2019529490.tif 000038
【０１６３】
任意の好適な条件、例えば、当該分野において公知のアミンの求核反応についてのものが使用され得る。いくつかの実施形態において、スキーム３において示される反応は、塩基、例えば、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で実施される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｇ−１）の化合物の塩が用いられる。いくつかの実施形態において、式（Ｇ−１）の化合物のＨＣｌ塩が用いられる。
【０１６５】
式（Ｆ−１）の化合物またはその塩及び式（Ｇ−１）の化合物またはその塩は、当該分野において公知の任意の好適な方法、例えば、ＷＯ２０１６／５７５７２におけるもの、及び実施例において以下に記載されている例示的な合成におけるものによって調製され得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、スキーム４に示されるように、式（Ｆ−１）の化合物もしくはその塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体は、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態において、式（Ｄ−１）の化合物もしくはその塩、またはこれらの重水素化誘導体は、式（Ａ−１）の化合物またはその塩を式（Ｂ−１）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｃ−１）の化合物またはその塩を生じさせること；及び式（Ｃ−１）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたはその塩を加水分解して、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を生じさせることを含む方法によって調製される。当該分野において公知の任意の好適な条件は、以下のスキーム４のステップ（ａ−１）、（ｂ−１）、及び（ｃ−１）、例えば、カルボン酸とスルホンアミドとの間のカップリング反応に関するもの、またはステップ（ａ−１）についてのスルホンアミドのアシル化に関するもの、ステップ（ｂ−１）についてのエステルの加水分解に関するもの、ならびにステップ（ｃ−１）についてのアミンの求核反応に関するものに使用され得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、以下のスキーム４のステップ（ａ−１）は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、以下のスキーム４のステップ（ａ−１）は、非求核塩基の存在下で実施される。ステップ（ａ−１）におけるいくつかの実施形態において、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩と式（Ｅ−１）の化合物またはその塩との反応は、塩基、例えば、非求核塩基の存在下、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩をカップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と、続いて、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩とを反応させることを含む。いくつかの実施形態において、（ｉ）式（Ｄ−１）の化合物またはその塩が、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩との反応の前にＣＤＩと反応し、次いで、続いて、（ｉｉ）ステップ（ｉ）の反応生成物が、塩基、例えば、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）の存在下、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と反応する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、以下のスキーム４のステップ（ｂ−１）は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ−１）は、水性塩基、例えば、水性水酸化物の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ−１）は、水性金属水酸化物、例えば、水性ＮａＯＨの存在下で実施される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、以下のスキーム４のステップ（ｃ−１）は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ−１）は、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で実施される。
スキーム４
【化２５】
2019529490.tif 000039
【０１７０】
スキーム４において、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され；各Ｘａは、ＦまたはＣｌから独立して選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、ＸがＮＨもしくはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法は、スキーム５及び６に示されているように、式（Ｌ）の化合物またはその塩を、Ｒ＊がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ＊３と反応させることを含む：
スキーム５
【化２６】
2019529490.tif 000040
スキーム６
【化２７】
2019529490.tif 000041
【０１７２】
当該分野において公知の任意の好適な条件は、スルホキサミン化反応に関する、例えば、アミンによる求電子付加に関するものに使用され得る。いくつかの実施形態において、スルホキサミン化反応は、塩素化または酸化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）の存在下で実施される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、式（Ｌ）の化合物またはその塩は、以下のスキーム７に示されているように、式（Ｍ）の化合物またはその塩の
【化２８】
2019529490.tif 000042
基の硫黄単位を酸化することを含む方法によって調製される：
スキーム７
【化２９】
2019529490.tif 000043
【０１７４】
当該分野において公知の任意の好適な条件は、酸化反応に使用され得る。いくつかの実施形態において、酸化は、ペルオキシカルボン酸、例えば、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）の存在下で実施される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｍ）の化合物またはその塩は、式（Ｏ）の化合物を式（Ｇ）の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。当該分野において公知の任意の好適な条件が使用され得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、式（Ｏ）の化合物またはその塩は、式（Ｐ）の化合物またはその塩を、式（Ｑ）：
【化３０】
2019529490.tif 000044
のフェニルジスルフィドと反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態において、式（Ｐ）の化合物またはその塩は、式（Ｄ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をアミド化することによって調製される。当該分野において公知の任意の好適な条件が使用され得る。
【０１７７】
さらなる実施形態は、以下を含む：
１．式Ｉ：
【化３１】
2019529490.tif 000045
式中：
−Ｙ１及びＹ２の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
−Ｘが、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１７８】
２．式ＩＩ：
【化３２】
2019529490.tif 000046
式中：
−Ｘが、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１７９】
３．式ＩＩＩ：
【化３３】
2019529490.tif 000047
式中：
−Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−ｋが、０または１であり；
−ｒが、０または１であり；
−ｍが、０、１、２、または３であり；
−ｎが、０または１であり；
−ｐが、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１８０】
４．Ｒ２がシアノであるとき、前記Ｒ２は、硫黄原子に対してメタまたはパラである、実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１８１】
５．−各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
−各Ｒが、Ｈ及びＯＨから独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから独立して選択され；
−Ｒ４がＦであり；
−ｋが０であり；
−ｐが０、１、または２であり；
−ｑが０、１、２、３、または４であり；
−ｒが０であり；
ここで、ｍ及びｎが、同時に０ではない；
実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１８２】
６．−Ｒ１が−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ−環Ａ基から選択され、
環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
−ｍが１または２である；
実施形態５に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１８３】
７．各Ｒ３がメチル基であり、ｑが３または４である、実施形態６に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１８４】
８．式ＩＶ：
【化３４】
2019529490.tif 000048
式中：
−環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選択され；
−ｍが１または２であり；
−ｐが０、１、または２である；
を有する、実施形態７に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１８５】
９．ｐが０または１である、実施形態８に記載の化合物。
【０１８６】
１０．ｐが０である、実施形態８に記載の化合物。
【０１８７】
１１．式Ｖ：
【化３５】
2019529490.tif 000049
式中：
−環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選択され；
−ｍが１または２であり；
−ｐが０、１、または２である；
を有する実施形態８に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１８８】
１２．各Ｒ２が、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ３から独立して選択される、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１８９】
１３．ｐが０または１である、実施形態１２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９０】
１４．ｐが０である、実施形態１３に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９１】
１５．環Ａが、ハロゲン化Ｃ１アルキル基またはハロゲン化Ｃ２アルキル基によって置換されているシクロプロピル基である、実施形態１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９２】
１６．環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基である、実施形態１５に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９３】
１７．ｍが１であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が、存在するとき、メチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である、実施形態１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９４】
１８．ｍが２であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているＣ３シクロアルキル基であり、ｐが０または１であり、Ｒ２が、存在するとき、メチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である、実施形態１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９５】
１９．ｍが２であり、環Ａが、ＣＦ３基によって置換されているシクロプロピル基であり、ｐが０である、実施形態１７または１８に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９６】
２０．環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ５ビシクロアルキル基から選択される、実施形態１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９７】
２１．環Ａが、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ５ビシクロアルキル基である、実施形態２０に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９８】
２２．環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ７ビシクロアルキル基及びＣ７トリシクロアルキル基から選択される、実施形態１１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０１９９】
２３．環Ａが、置換されていないＣ７トリシクロアルキル基である、実施形態２２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２００】
２４．図１に示されている式のいずれか１つから選択される式を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２０１】
２５．以下の式：
【化３６】
2019529490.tif 000050
を有する実施形態１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２０２】
２６．以下の式：
【化３７】
2019529490.tif 000051
を有する実施形態１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２０３】
２７．以下の式：
【化３８】
2019529490.tif 000052
を有する実施形態１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２０４】
２８．以下の式：
【化３９】
2019529490.tif 000053
を有する実施形態１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２０５】
２９．以下の式：
【化４０】
2019529490.tif 000054
を有する実施形態１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２０６】
３０．以下の式：
【化４１】
2019529490.tif 000055
を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２０７】
３１．以下の式：
【化４２】
2019529490.tif 000056
のいずれか１つを有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体。
【０２０８】
３２．以下の式：
【化４３】
2019529490.tif 000057
を有する実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２０９】
３３．以下の式：
【化４４】
2019529490.tif 000058
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１０】
３４．以下の式：
【化４５】
2019529490.tif 000059
を有する実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１１】
３５．実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体、ならびに任意選択的に以下のうちの１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化４６】
2019529490.tif 000060
その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体；
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化４７】
2019529490.tif 000061
その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体；及び
（ｃ）薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。
【０２１２】
３６．嚢胞性線維症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態３５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【０２１３】
３７．式（ＩＩＩａ）：
【化４８】
2019529490.tif 000062
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式（Ｆ）の化合物またはその塩を式（Ｇ）の化合物またはその塩を反応させて、前記式（ＩＩＩａ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を生じさせること：
【化４９】
2019529490.tif 000063
前記式のそれぞれにおいて：
−Ｙ１及びＹ２の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
−各Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から独立して選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−Ｘａが、ＦまたはＣｌから選択され；
−各ｋが、独立して、０または１であり；
−各ｒが、独立して、０または１であり；
−各ｍが、独立して、０、１、２、または３であり；
−各ｎが、独立して、０または１であり；
−各ｐが、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
−各ｑが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
を含む、前記方法。
【０２１４】
３８．各Ｙ２が、独立してＮであり；各Ｙ１が、独立して、ＣＨである、実施形態３７に記載の方法。
【０２１５】
３９．前記の、式（Ｆ）の化合物またはその塩と式（Ｇ）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態３７または３８に記載の方法。
【０２１６】
４０．式（Ｇ）の化合物の塩が用いられる、実施形態３７〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【０２１７】
４１．前記の式（Ｇ）の化合物の塩が、式（Ｇ）の化合物のＨＣｌ塩である、実施形態４０に記載の方法。
【０２１８】
４２．式（Ｆ）の化合物もしくはその塩：
【化５０】
2019529490.tif 000064
または上記のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式（Ｄ）の化合物またはその塩を式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｆ）の化合物またはその塩を生じさせること：
【化５１】
2019529490.tif 000065
前記式のそれぞれにおいて：
−Ｙ１及びＹ２の一方が、独立してＮであり、他方が、独立してＣＨであり；
−各Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から独立して選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−Ｘａが、ＦまたはＣｌから選択され；
−各ｋが、独立して、０または１であり；
−各ｒが、独立して、０または１であり；
−各ｍが、独立して、０、１、２、または３であり；
−各ｎが、独立して、０または１であり；
−各ｐが、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
−各ｑが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
を含む、前記方法。
【０２１９】
４３．各Ｙ２が、独立してＮであり；各Ｙ１が、独立して、ＣＨである、実施形態４２に記載の方法。
【０２２０】
４４．前記の、式（Ｄ）の化合物またはその塩と式（Ｅ）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態４２または４３に記載の方法。
【０２２１】
４５．前記の、式（Ｄ）の化合物またはその塩と式（Ｅ）の化合物またはその塩とを反応させることが、式（Ｄ−１）の化合物を、カップリング試薬と、その後、塩基の存在下で式（Ｅ−１）の化合物と反応させることを含む、実施形態４２または４３に記載の方法。
【０２２２】
４６．以下の式：
【化５２】
2019529490.tif 000066
の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、ＸａがＦもしくはＣｌから選択される式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と反応させて、前記化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を生じさせること：
【化５３】
2019529490.tif 000067
を含む、前記方法。
【０２２３】
４７．前記の、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態４６に記載の方法。
【０２２４】
４８．式（Ｇ−１）の化合物の塩が用いられる、実施形態４６または４７に記載の方法。
【０２２５】
４９．前記の式（Ｇ−１）の化合物の塩が、式（Ｇ−１）の化合物のＨＣｌ塩である、実施形態４８に記載の方法。
【０２２６】
５０．式（Ｆ−１）の化合物もしくはその塩：
【化５４】
2019529490.tif 000068
または上記のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式（Ｄ−１）の化合物及び式（Ｅ−１）の化合物を反応させて、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を生じさせること：
【化５５】
2019529490.tif 000069
式中、各Ｘａが、ＦまたはＣｌから独立して選択される；
を含む、前記方法。
【０２２７】
５１．前記の、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩と式（Ｅ−１）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態５０に記載の方法。
【０２２８】
５２．前記の、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩と式（Ｅ−１）の化合物またはその塩とを反応させることが、式（Ｄ−１）の化合物を、カップリング試薬と、その後、塩基の存在下で式（Ｅ−１）の化合物と反応させることを含む、実施形態５０に記載の方法。
【０２２９】
５３．式（Ｄ）の化合物もしくはその塩：
【化５６】
2019529490.tif 000070
または上記のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって：
（ｉ）式（Ａ）の化合物またはその塩を式（Ｂ）の化合物またはその塩と反応させて式（Ｃ）の化合物またはその塩：
【化５７】
2019529490.tif 000071
を生じさせることと；
（ｉｉ）式（Ｃ）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ）の化合物またはその塩を生じさせることとを含み、
それぞれ前記式において：
−Ｙ１及びＹ２の一方が、独立してＮであり、他方が、独立してＣＨであり；
−各Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から独立して選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−各Ｒａが、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
−各Ｘａが、ＦまたはＣｌから独立して選択され；
−各ｋが、独立して、０または１であり；
−各ｒが、独立して、０または１であり；
−各ｍが、独立して、０、１、２、または３であり；
−各ｎが、独立して、０または１であり；
−各ｐが、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
−各ｑが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；前記方法。
【０２３０】
５４．各Ｙ２が、独立してＮであり；各Ｙ１が、独立して、ＣＨである、実施形態５３に記載の方法。
【０２３１】
５５．前記の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、塩基の存在下で実施される、実施形態５３または５４に記載の方法。
【０２３２】
５６．前記の、式（Ａ）の化合物またはその塩と式（Ｂ）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態５３〜５５のいずれか１つに記載の方法。
【０２３３】
５７．Ｒａがエチルまたはｔ−ブチルである、実施形態５３〜５６のいずれか１つに記載の方法。
【０２３４】
５８．式（Ｄ−１）の化合物もしくはその塩：
【化５８】
2019529490.tif 000072
または上記のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって：
（ｉ）式（Ａ−１）の化合物またはその塩と式（Ｂ−１）の化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｃ−１）の化合物またはその塩：
【化５９】
2019529490.tif 000073
を生じさせることと；
（ｉｉ）式（Ｃ−１）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を生じさせることとを含み、
各Ｒａが、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；各−Ｘａが、ＦまたはＣｌから独立して選択される、前記方法。
【０２３５】
５９．前記の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、塩基の存在下で実施される、実施形態５８に記載の方法。
【０２３６】
６０．前記の、式（Ａ−１）の化合物またはその塩と式（Ｂ−１）の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、５８または５９に記載の方法。
【０２３７】
６１．Ｒａがエチルまたはｔ−ブチルである、実施形態５８〜６０のいずれか１つに記載の方法。
【０２３８】
６２．式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式（Ｌ）の化合物またはその塩をＮＲ＊３と反応させること：
【化６０】
2019529490.tif 000074
前記式のそれぞれにおいて：
−ＸがＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
−Ｙ１及びＹ２の一方が、独立してＮであり、他方が、独立してＣＨであり；
−各Ｒ１が、−（ＣＲ２）ｋ−Ｏ−（ＣＲ２）ｍ（ＣＲ）ｎ（環Ａ）ｎ＋１基から独立して選択され、
各環Ａが、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されているＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から独立して選択され、
各Ｒが、Ｈ、ＯＨ、及び、１つ以上のハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され；
−各Ｒ３が、１つ以上のＯＨ基によって任意選択的に置換されているＣ１−Ｃ２アルキル基から独立して選択され；
−各Ｒ４が、ハロゲンから独立して選択され；
−Ｒ＊が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
−Ｘａが、ＦまたはＣｌから選択され；
−各ｋが、独立して、０または１であり；
−各ｒが、独立して、０または１であり；
−各ｍが、独立して、０、１、２、または３であり；
−各ｎが、独立して、０または１であり；
−各ｐが、独立して、０、１、２、３、４、または５であり；
−各ｑが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である；
を含む、前記方法。
【０２３９】
６３．実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体、ならびに任意選択的に以下のうちの１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化６１】
2019529490.tif 000075
その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体；及び
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化６２】
2019529490.tif 000076
その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体；
の、嚢胞性線維症を処置するための使用。
【実施例】
【０２４０】
化合物を調製する方法
一般の実験手順
試薬及び出発物質を別途記述しない限り商業的供給源によって得、精製することなく使用した。プロトン及び炭素ＮＭＲスペクトルを、それぞれ４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚの１Ｈ及び１３Ｃ共振周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＤＲＸ  ４００ＭＨｚ  ＦＴＮＭＲ分光計、または３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計のいずれかにおいて取得した。１次元プロトン及び炭素スペクトルを、それぞれ０．１８３４Ｈｚ／Ｐｔ及び０．９０８３Ｈｚ／Ｐｔのデジタル分解能で、２０Ｈｚの試料回転により、ｂｒｏａｄｂａｎｄ  ｏｂｓｅｒｖｅ（ＢＢＦＯ）プローブを使用して取得した。全てのプロトン及び炭素スペクトルを、標準の、先に公開されているパルスシーケンス及び常套的な処理パラメータを使用して３０℃での温度制御によって取得した。化合物の最終純度を、Ｗａｔｅｒｓ（品番：１８６００２３５０）製のＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）を使用した逆相ＵＰＬＣ、及び３．０分間にわたる１〜９９％移動相Ｂからのデュアル勾配運転によって求めた。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入体積＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。最終純度を、２つのＵＶトレース（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）の曲線（ＡＵＣ）下での面積を平均することによって算出した。低分解能質量スペクトルにより、検出範囲にわたって０．１Ｄａの質量精度及び１０００（分解能についての単位なし）の最小分解能を達成することが可能であるエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えた単一四重極質量分析計を使用して得られた［Ｍ＋Ｈ］＋種として報告された。（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルの光学純度を、２．０ｍＬ／分の流量（Ｈ２担体ガス）で、２２０℃の注入温度及び１２０℃のオーブン温度にて１５分間、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｒｔ−βＤＥＸｃｓｔ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ＿ｄｆ）カラムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａ／ＭＳＤ  ５９７５Ｃ機器におけるキラルガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析を使用して求めた。
【０２４１】
実施例１：化合物１の噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）の調製
化合物１の噴霧乾燥分散液を、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ２９０を使用して調製した。ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（６．０グラム）を２００ｍＬのＭｅＯＨ（メタノール）／ＤＣＭ（ジクロロメタン）（１／１）に溶解し、化合物１（６．０グラム）を添加し、３０分間撹拌して、透明な溶液を形成した。得られた溶液を以下の条件で噴霧乾燥することにより、５０％の化合物１／５０％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧの噴霧乾燥分散液を結果として生じた（収率：８０％、固体負荷：６％）。
【表１０】
2019529490.tif 000077
【０２４２】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折測定を、銅放射（１．５４０６０Å）により、室温で、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ’ｓ  Ｘ−ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を使用して実施した。入射ビームの光学は、試料及び回折ビーム側において一定の照射長を確保するために可変の発散スリットから構成されており；走査モードにおいて測定される２．１２度２θの有効長で、高速直線固相検出器を使用した。粉末試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダーの凹部に充填し、スピニングを実施して、より良好な統計を達成した。対称の走査を、０．０１７度のステップサイズ及び１５．５秒の走査ステップ時間にて、４〜４０度２θまで測定した。
【０２４３】
図２は、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ中５０％の化合物１のＳＤＤのＸＲＰＤスペクトルを示し、化合物１がＳＤＤ中で非晶質であることを示している。
【０２４４】
変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）
ＭＤＳＣを使用して非晶質材料のガラス転移温度を求めた。ＭＤＳＣを、ＴＡ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ示差走査熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を使用して実施した。機器をインジウムによって較正した。およそ１〜３ｍｇの試料を、１つの孔を有する蓋を使用して圧着した密封パン内に秤量した。ＭＤＳＣ試料を−２０℃から２１０℃まで２℃／分の加熱速度で＋／−１℃の調節により１分以内で走査した。データを収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。
【０２４５】
図３は、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ中５０％化合物１のＳＤＤのＭＤＳＣスペクトルを示し、ＳＤＤが、約７５．６℃の開始温度、約８２．７℃の中点温度、及び約８９．７℃のオフセット温度を有することを示している。
【０２４６】
実施例２：化合物ＩＩ：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
【化６３】
2019529490.tif 000078
【０２４７】
ステップ１：２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル及び２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル
【０２４８】
炭酸セリウム（８．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１７ｍＬ）中の２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸ベンジル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（７．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を窒素雰囲気下８０℃で４６時間撹拌した。混合物を、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。上記に示した生成物の両方を含有する粘性褐色油状物である粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接誘導した。２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル、ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４７０．２、実測値４７１．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２０分。２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル、ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４９４．５、実測値４９５．７（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０１分。
【０２４９】
ステップ２：（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０２５０】
ステップ（Ａ）において得られた粗反応混合物をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（４２ｍＬ）に溶解し、氷水浴において冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１６．８ｍＬの１Ｍ溶液、１６．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、混合物をさらに５分間撹拌した。水（１ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）、及び次いで水（３ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。混合物をセライト上で濾過し、固体をＴＨＦ及び酢酸エチルによって洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して（３０〜６０％の酢酸エチル−ヘキサン）、（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを褐色油状物として得た（２．６８ｇ、２ステップで８７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３６６．４、実測値３６７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  −  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ）  ａｎｄ  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．（ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである）。
【０２５１】
ステップ３：（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０２５２】
（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、反応物をＮ２でフラッシングした。次いで、Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ、５重量％）を添加した。反応物を窒素で再びフラッシングし、次いで、Ｈ２（ａｔｍ）下で撹拌した。２．５時間後、生成物への部分的な変換のみを、ＬＣＭＳによって観察した。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を上記の条件に再び供した。２時間後、ＬＣＭＳにより、生成物への完全な変換が示された。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して生成物を得た（１．８２ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３３６．２、実測値３３７．５（Ｍ＋１）＋。保持時間０．８６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  −  ４．３１  （ｍ，  ３Ｈ），４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ）及び１．２１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２５３】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２５４】
ＤＭＦ（３滴）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．８７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．３０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。１時間後、透明な溶液が形成された。溶液を真空下で濃縮し、次いでトルエン（３ｍＬ）を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエンのステップをもう一度繰り返し、残渣を高真空に１０分間置いた。酸塩化物を次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、生成物を得た（３ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６０．６、実測値５６１．７（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  −  ４．３４  （ｍ，２Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ）及び１．１４  −  １．１２  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ
【０２５５】
ステップ５：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２５６】
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５２ｍＬ）に溶解した。水（５．２ｍＬ）、続いてｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（ｐ−トルエンスルホン酸水和物）（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４５分間加熱した。溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して（５０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）、生成物を得た（１．３ｇ、４７％、ＳＦＣによりｅｅ＞９８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５２０．５、実測値５２１．７（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ３Ｈ）及び１．１４  −  １．１１  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２５７】
実施例３：化合物ＩＩＩ：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成
【０２５８】
パートＡ：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【化６４】
2019529490.tif 000079
【０２５９】
ステップ１：２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル
【０２６０】
アニリン（２５．６ｇ、０．２７５ｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６２．４ｇ、０．２８８ｍｏｌ）の混合物を１４０〜１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で乾燥して、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．００  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２６１】
ステップ２：４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２６２】
機械攪拌器を取り付けた１Ｌの三ツ口フラスコに、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（２６．３ｇ、０．１００ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）及び塩化ホスホリル（７５０ｇ）を仕込んだ。混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。残渣を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを淡褐色固体として得た（１５．２ｇ、７０％）。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２６３】
ステップ３：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０２６４】
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）に懸濁し、還流で２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた析出物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡白色固体として得た（１０．５ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  １３．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２６５】
パートＢ：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成
【化６５】
2019529490.tif 000080
【０２６６】
ステップ１：炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル
【０２６７】
クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴において０℃に冷却された、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を一晩撹拌しながら室温まで加温させ、次いで、１０％の酢酸エチル−ヘキサン（約４Ｌ）を溶出液として使用してシリカゲル（およそ１Ｌ）を通して濾過した。合わせた濾液を濃縮して、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを黄色油状物として得た（１３２ｇ、定量）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６８】
ステップ２：炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及び炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
【０２６９】
氷水浴において冷却した、濃硫酸（２ｍＬ）中の炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４．７６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、硫酸（２ｍＬ）及び硝酸（２ｍＬ）の冷却混合物を添加した。当該添加を、反応温度が５０℃を超えないようにゆっくりと行った。反応物を室温に加温しながら２時間撹拌させた。反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテル中に抽出した。エーテル層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して（０〜１０％の酢酸エチル−ヘキサン）、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及び炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物を淡黄色固体として得（４．２８ｇ）、これを、次のステップにおいて直接使用した。
【０２７０】
ステップ３：２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール及び２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール
【０２７１】
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及び炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（４．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶解した後、ＫＯＨ（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃ＨＣｌの添加によって酸性（ｐＨ２〜３）にし、水とジエチルエーテルとの間で分配した。エーテル層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して（０〜５％の酢酸エチル−ヘキサン）、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、２ステップで２９％）及び２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）．２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２７２】
ステップ４：５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール
【０２７３】
エタノール（７５ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）の還流溶液に、Ｐｄ−５重量％担持活性炭素（９００ｍｇ）を添加した。反応混合物を還流で２時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを灰色固体として得た（１．６６ｇ、定量）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  １．２７  （ｍ，  １８Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．７２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間運転；ＥＳＩ−ＭＳ２２２．４  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
ステップ５：Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
【化６６】
2019529490.tif 000081
【０２７５】
ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中の４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３５．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（８５．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（６３．０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。混合物が均一になり、これを１０分間撹拌させた後、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（５０．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。混合物が反応の過程で不均一になった。全ての酸を消費した後（ＬＣ−ＭＳ分析、ＭＨ＋１９０、１．７１分）、溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＨ（エチルアルコール）を橙色固体材料に添加して、スラリーを生成した。混合物を、真空下に系を置くことなく、ロータリーエバポレーター（浴温度６５℃）において１５分間撹拌した。混合物を濾過し、採取した固体をヘキサンで洗浄して、ＥｔＯＨ晶子である白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）を、スラリーが形成されるまで、上記で得られた固体に添加した。混合物を、真空下に系を置くことなく、ロータリーエバポレーター（浴温度２５℃）において１５分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を採取した。この手順を合計５回実施した。５回目の析出後に得られた固体を真空下に一晩置き、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た（３８ｇ、５２％）。ＨＰＬＣ保持時間３．４５分、１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ、５分間運転；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９２．２１；実測値３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
実施例４：化合物１〜６５の合成
【０２７７】
合成例１：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）の合成
【０２７８】
パートＡ：（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化６７】
2019529490.tif 000082
【０２７９】
ステップ１：メチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノアートの合成
【化６８】
2019529490.tif 000083
【０２８０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．５Ｌ）を２０Ｌのガラス反応器に添加し、室温においてＮ２で撹拌した。２−ニトロプロパン（１．５ｋｇ、１６．８３ｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．２８２ｋｇ、８．４２ｍｏｌ）を次いで反応器に仕込み、ジャケット温度を５０℃に増加させた。反応器の内容物を一旦５０℃近くにし、メタクリル酸メチル（１．８５４ｋｇ、１８．５２ｍｏｌ）を１００分かけてゆっくり添加した。反応温度を５０℃にまたは５０℃近くに２１時間維持した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、反応器に移して戻し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１４Ｌ）で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌ（７．５Ｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌し、次いで沈降させた。２つの透明な層−下部の黄色の水相及び上部の緑色の有機相−が見られた。水層を除去し、有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（３Ｌ）によって再び撹拌した。分離後、ＨＣｌ洗浄物を再び合わせ、ＭＴＢＥ（３Ｌ）によって５分間撹拌した。水層を除去し、全ての有機層を反応器において合わせ、水（３Ｌ）によって５分間撹拌した。分離後、有機層を真空中で濃縮し、濁った緑色油状物を得た。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、メチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノアートを透明な緑色油状物として得た（３．１６ｋｇ、９９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２８１】
ステップ２：（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルの合成
【化６９】
2019529490.tif 000084
【０２８２】
反応器に、精製水（２０９０Ｌ；１０体積）、次いでリン酸二水素カリウム（２７ｋｇ、１９８．４モル；水の仕込みに対して１３ｇ／Ｌ）を仕込んだ。反応器の内容物のｐＨを２０％（ｗ／ｖ）炭酸カリウム溶液によってｐＨ６．５（±０．２）に調整した。反応器にラセミメチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノアート（２０９ｋｇ；１１０４．６モル）及びＰａｌａｔａｓｅ２００００Ｌｉｐａｓｅ（１３Ｌ、１５．８ｋｇ；０．０６体積）を仕込んだ。
【０２８３】
反応混合物を３２±２℃に調整し、１５〜２１時間撹拌し、２０％炭酸カリウム溶液の自動添加によりｐＨスタットを使用してｐＨ６．５を維持した。ラセミ出発物質が、キラルＧＣによって決定される＞９８％ｅｅのＳ−エナンチオマーに変換されたとき、外部加熱のスイッチを切った。反応器に次いでＭＴＢＥ（３５Ｌ；５体積）を仕込み、水層をＭＴＢＥ（３回、４００〜１０００Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水性Ｎａ２ＣＯ３（４回、５２２Ｌ、１８％ｗ／ｗ２．５体積）、水（５２３Ｌ；２．５体積）、及び１０％水性ＮａＣｌ（３１４Ｌ、１．５体積）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルを移動性の黄色油状物として得た（＞９８％ｅｅ、９４．４ｋｇ；４５％の収率）。
【０２８４】
ステップ３：（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンの合成
【化７０】
2019529490.tif 000085
【０２８５】
２０Ｌ反応器をＮ２でパージした。容器に、ＤＩ水で濯いだ湿ったラネー（登録商標）Ｎｉ（２８００グレード、２５０ｇ）、（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチル（１７４１ｇ、９．２ｍｏｌ）、及びエタノール（１３．９Ｌ、８体積）を順次仕込んだ。反応物を９００ｒｐｍで撹拌し、反応器をＨ２でフラッシングし、約２．５ｂａｒで維持した。反応混合物を次いで５時間６０℃に加温した。反応混合物を冷却し、濾過して、ラネーニッケルを除去し、固体ケーキをエタノール（３．５Ｌ、２体積）で濯いだ。生成物のエタノール性溶液を、第２の同じサイズのバッチと合わせ、真空中で濃縮し、最小体積のエタノールまで減少させた（約１．５体積）。ヘプタン（２．５Ｌ）を添加し、懸濁液を約１．５体積に再び濃縮した。これを３回繰り返した；得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、吸引下で濾過し、ヘプタン（２．５Ｌ）で洗浄した。生成物を真空下で２０分間乾燥し、次いで乾燥トレイに移し、真空オーブンにおいて４０℃で一晩乾燥し、（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを白色結晶固体として得た（２．０４２ｋｇ、１６．１ｍｏｌ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．６，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２８６】
ステップ４：（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化７１】
2019529490.tif 000086
【０２８７】
ガラス裏打ちされた１２０Ｌ反応器に水素化アルミニウムリチウムペレット（２．５ｋｇ、６６ｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（６０Ｌ）を仕込み、３０℃に加温した。得られた懸濁液に、反応温度を３０〜４０℃で維持しながら、２時間かけてＴＨＦ（２５Ｌ）中の（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（７．０ｋｇ、５４ｍｏｌ）を仕込んだ。添加が完了した後、反応温度を６０〜６３℃に増加させ、一晩維持した。反応混合物を２２℃に冷却し、次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１．０Ｌ、１０モル）、続いて、ＴＨＦ（３．４Ｌ）及び水（２．５ｋｇ、２．０当量）の混合物、次いで、水（１．７５ｋｇ）と５０％水性水酸化ナトリウム（７５０ｇ、アルミニウムに対して、２当量の水と１．４当量の水酸化ナトリウム）との混合物、続いて、７．５Ｌの水の添加によって注意してクエンチした。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、ＴＨＦ（３×２５Ｌ）で洗浄した。温度を３０℃未満に維持しながら、濾液及び洗浄液を合わせ、５．０Ｌ（５８モル）の水性３７％ＨＣｌ（１．０５当量．）で処理した。得られた溶液を真空蒸留によって濃縮してスラリーとした。イソプロパノール（８Ｌ）を添加し、溶液を真空蒸留によって乾固寸前まで濃縮した。イソプロパノール（４Ｌ）を添加し、生成物を約５０℃に加温することによってスラリー化した。ＭＴＢＥ（６Ｌ）を添加し、スラリーを２〜５℃に冷却した。生成物を濾過によって収集し、１２Ｌ  ＭＴＢＥによって濯ぎ、真空オーブン（５５℃／３００ｔｏｒｒ／Ｎ２ブリード）において乾燥して、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン・ＨＣｌを白色の結晶固体として得た（６．２１ｋｇ、７５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２８８】
パートＢ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７２】
2019529490.tif 000087
【０２８９】
出発物質の合成：
【０２９０】
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７３】
2019529490.tif 000088
【０２９１】
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）で連続して処理し、室温で一晩撹拌した。ここで、ＨＣｌ  １Ｎ（４００ｍＬ）を添加し、混合物を約１０分間激しく撹拌した。生成物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１２．９４ｇ（９６％の収率）の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２４７．０２、実測値２４８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  １．６０  （ｓ，  ９Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２９２】
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７４】
2019529490.tif 000089
【０２９３】
５０Ｌの反応器を起動させ、１５０ｒｐｍで撹拌し、還流冷却器（１０℃）により、窒素パージしながらジャケットを２０℃に設定した。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）及びメチル（Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エノアート（２．６４３ｋｇ、２２．７６ｍｏｌ）を添加し、反応器に蓋をした。反応物を４０℃の内部温度に加熱し、系を設定してジャケット温度を４０℃に保持した。ヒドラジン水和物（１３００ｇの５５％ｗ／ｗ、２２．３１ｍｏｌ）を３０分かけて添加漏斗を介して少しずつ添加した。反応物を１時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．４８３ｋｇ、３．４２０Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を少しずつ添加し、＜３０℃に反応温度を維持した。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）中のＢｏｃ無水物（重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）（４．９６７ｋｇ、５．２２８Ｌ、２２．７６ｍｏｌ）の溶液を少しずつ添加して、温度を＜４５℃に維持した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、透明な薄琥珀色油状物を結果として得た。得られた油状物を５０Ｌの反応器に移し、撹拌し、水（７．１５０Ｌ）及びヘプタン（７．１５０Ｌ）を添加した。当該添加により、少量の生成物を析出させた。水層を透明な容器中にドレインし、界面及びヘプタン層を濾過して、固体（生成物）を分離した。水層を反応器に移して戻し、収集された固体を反応器中に戻して置き、水層と混合した。滴下漏斗を反応器に加え、酢酸（１．４７４ｋｇ、１．３９６Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を投入し、滴加した。ジャケットを０℃に設定し、クエンチによる発熱を吸収した。添加が完了した後（ｐＨ＝５）、反応混合物を１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（７．１５０Ｌ）で洗浄し、二度目に水（３．５７５Ｌ）で洗浄した。結晶固体を２０Ｌのロータリーエバポレーターバルブ内に移し、ヘプタン（７．１５０Ｌ）を添加した。混合物を４５℃において３０分間でスラリー化し、１〜２体積の溶媒を留去した。ロータリーエバポレーターフラスコ中のスラリーを濾過し、固体をヘプタン（３．５７５Ｌ）で洗浄した。固体を真空中でさらに乾燥し（５０℃、１５ｍｂａｒ）、５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９２１ｇ、７１％）を粗大な結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２９４】
２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノールの合成
【化７５】
2019529490.tif 000090
【０２９５】
氷浴における、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２９３ｍｇ、７．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（１．００２ｇ、５．９４８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、反応温度を２０℃未満に保った。混合物を周囲温度まで徐々に加温させ、１８時間撹拌した。混合物を、氷浴を用いて冷却し、水（２９４ｍｇ、２９５μＬ、１６．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６Ｍで２９７μＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）、次いで、水（８８４．０μＬ、４９．０７ｍｍｏｌ）で順次クエンチし、混合物中の顆粒状固体を得た。固体を、セライトを使用して濾去し、析出物をエーテルで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４によってさらに乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残りのＴＨＦ及びエーテルと共に生成物を得た。混合物を、さらに精製することなく次のステップに直接誘導した。
【０２９６】
ステップ１：３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2019529490.tif 000091
【０２９７】
５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４３ｇ、５．６６０ｍｍｏｌ）、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（９１６ｍｇ、５．９４３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．６３７ｇ、６．２４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．４８ｍＬ）中で合わせ、反応物を氷浴において冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２８８ｇ、１．２５４ｍＬ、６．３６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応物を１６時間で室温まで加温させた。混合物を蒸発させ、得られた材料を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．０３ｇ、５７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３２０．１３、実測値３２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分。
【０２９８】
ステップ２：３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化７７】
2019529490.tif 000092
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸塩（１．０３ｇ、３．２１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．４７８ｍＬ、３２．１６ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（１０．３０ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾールを得た（６１２ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２２０．０８、実測値２２１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  −  ０．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３００】
ステップ３：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
2019529490.tif 000093
【０３０１】
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８７ｍｇ、２．７７０ｍｍｏｌ）、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（６１０ｍｇ、２．７７０ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（４５９ｍｇ、３．３２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１３．７５ｍＬ）中で合わせた。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、６２ｍｇ、０．５５４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた固体を収集し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮して、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．０１ｇ、８４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４３１．１２、実測値４３２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８８分。
【０３０２】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化７９】
2019529490.tif 000094
【０３０３】
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で合わせ、４０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮した。ヘキサンを添加し、混合物を再び濃縮して、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（８７３ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３７５．０６、実測値３７６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。
【０３０４】
ステップ５：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８０】
2019529490.tif 000095
【０３０５】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３９９２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（７７ｍｇ、０．４７９０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌し、ベンゼンスルホンアミド（８１ｍｇ、０．５１９０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７２μＬ、０．４７９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間撹拌し、１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中のメタノールの勾配（０〜５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１６０ｍｇ、７８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１４．０７、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分。
【０３０６】
ステップ６：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８１】
2019529490.tif 000096
【０３０７】
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のＮ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３１０７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（１３９ｍｇ、０．９３２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これを５ｍＭ水性ＨＣｌ中の１０〜９９％アセトニトリルの勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（８７ｍｇ、４７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９１．２１、実測値５９２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０１  −  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  ０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ｐＫａ：４．９５±０．０６．
【０３０８】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドのナトリウム塩（化合物１のナトリウム塩）の合成
【０３０９】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０００ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）を加温しながらエタノール（１９．８７ｍｌ）に溶解し、シリンジフィルタ（０．２μｍ）を通してきれいに濾過し、温エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、温溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ（１．６７９ｍｌ、１．６７９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を３０〜３５℃で蒸発させ、エタノール（約２０ｍｌ）で３回同時蒸発させて固体を得、これを窒素ブリードによって４５℃で乾燥キャビネットにおいて真空下で一晩乾燥し、９５１ｍｇのクリーム色に着色した固体を得た。固体を週末にかけて窒素ブリードによって４５℃で乾燥キャビネットにおいて真空下でさらに乾燥した。９３０ｍｇ（８９％）の、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドのナトリウム塩をオフホワイトの非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．００  −  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＴ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９１．２１２７，  実測値５９２．０  （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２８分。ＸＲＰＤ（図５を参照されたい）。
【０３１０】
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸の代替合成
【０３１１】
ステップ１：３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化８２】
2019529490.tif 000097
【０３１２】
ＥｔＯＨ（２０．００Ｌ、１０体積）及び２−（エトキシメチレン）プロパン二酸ジエチル（２０００ｇ、９．２４９ｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、窒素パージ下、還流冷却器（１０℃）及び４０℃に設定したジャケットを備えた５０Ｌの反応器に添加した。混合物を撹拌し、次いで、ヒドラジン水和物（５３８．９ｇの５５％ｗ／ｗ、５２３．７ｍＬの５５％ｗ／ｗ、９．２４９ｍｏｌ、１．００当量）を、添加漏斗を介して少しずつ添加した。一旦添加が完了したら、反応物を２２時間で７５℃に加熱して３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの溶液を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３１３】
ステップ２：３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル
【化８３】
2019529490.tif 000098
【０３１４】
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの溶液を７５℃から４０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（ＴＥＡ）（４６．８０ｇ、６４．４６ｍＬ、４６２．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。ＥｔＯＨ（２．０００Ｌ、１当量）中のＢｏｃ無水物（２．１１９ｋｇ、９．７１１ｍｏｌ１．０５当量）の溶液を３５分かけて反応器に添加した。混合物を４時間撹拌して反応を完了させ；次いで水（１０．００Ｌ、５．０体積）を１５分かけて添加した。得られた混合物を２０℃に冷却して生成物の結晶化を完了させた。結晶を１時間熟成させ、次いで混合物を濾過した。固体をＥｔＯＨ（４．０００Ｌ、２．０体積）及び水（２．０００Ｌ、１．０体積）の混合物で洗浄した。固体を次いで真空中で乾燥し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシラート（１５３０ｇ、６５％）を無色の微細な針状の結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３１５】
ステップ３：３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル
【化８４】
2019529490.tif 000099
【０３１６】
室温における還流冷却器及び窒素パージにより、４５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に設定してジャケットを用いて、５Ｌの反応器を起動させた。容器にトルエン（１．０Ｌ、１０．０体積）、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（１００．０ｇ、６４８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル（１６６．３ｇ、６４８．８ｍｍｏｌ）を仕込み、混合物を撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（１９５．７ｇ、７４６．１ｍｍｏｌ、１．１５当量）を仕込み、次いで反応器を設定して４０℃の内部温度を維持した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５０．９ｇ、７４６．１ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加漏斗中に添加し、反応温度を４０℃と５０℃との間に維持しながら反応物に添加し（添加は発熱であり、発熱添加を制御した）、合計２．５時間撹拌した。一旦、反応がＨＰＬＣによって完了したとみなされたら、ヘプタンを添加し（４００ｍＬ、４体積）、溶液を６０分かけて２０℃に冷却して、トリフェニルホスフィンオキシド−ＤＩＡＤ錯体（ＴＰＰＯ−ＤＩＡＤ）のバルクが晶出した。一旦室温で混合物を濾過し、固体をヘプタン（４００ｍＬ、４．０体積）で洗浄し、乾燥して取り出した。濾液をトルエン−ヘプタン中の溶液として、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３１７】
ステップ４：３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化８５】
2019529490.tif 000100
【０３１８】
室温における還流冷却器及び窒素パージにより、４５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に設定してジャケットを用いて、５００ｍＬの反応器を起動させた。容器に、３体積のトルエン中およそ１６０ｍｍｏｌ、６５．０ｇの３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルからなるトルエン溶液（先の反応からの濾液の２５％の部分をロータリーエバポレーターにおいて濃縮して４体積まで減少させることによって調製）を仕込んだ。反応を設定して４０℃で内部温度を維持し、ＫＯＨ（３３．１ｇ、１．５当量の４５％ＫＯＨ水溶液）を一回で添加して穏やかな発熱添加を結果として生じさせた一方で、ＣＯ２が保護基の除去の際に発生した。ＨＰＬＣによってモニタリングすると、反応が１．５時間進んでおり、反応の間に生成物が部分的に結晶化した。ヘプタン（１６０ｍＬ、２．５体積）を反応混合物に添加し、反応物を３０分かけて室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、固体をヘプタン（８０．００ｍＬ、１．２５体積）で洗浄し、乾燥して取り出し、次いで真空中（５５℃、真空）で乾燥させた。５２．３ｇの３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを粗無色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１９】
ステップ５：３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８６】
2019529490.tif 000101
【０３２０】
室温での還流冷却器及び窒素パージで、４５０ｒｐｍで撹拌しながら、４０℃に設定してジャケットを用いて５００ｍＬの反応器を起動させた。容器にメタノール（１５０．０ｍＬ、３．０体積）、３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの溶液（５０．０ｇ、１７１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を仕込み、反応物を撹拌して固体を懸濁させた。反応器を設定して４０℃で内部温度を維持した。混合物にＫＯＨ（９６ｇの水性４５％ＫＯＨ、１．７１ｍｏｌ、１０．０当量）を少しずつ添加して、内部温度を＜５０℃に維持した。一旦添加が完了したら、反応を設定して温度を５０℃に維持し、ＨＰＬＣによってモニタリングすると、反応が２３時間進んでいた。一旦完了したら反応物を１０℃に冷却し、次いでロータリーエバポレーターにおいて部分的に濃縮してＭｅＯＨの大部分を除去した。得られた溶液を水（２５０ｍＬ、５．０体積）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１５０ｍＬ、３．０体積）で希釈し、反応器に移し、室温で撹拌し、次いで停止して、層を分離させた。これらの層を試験したところ、有機層にはＴＰＰＯ−ＤＩＡＤ錯体が残存しており、水層には生成物が存在した。水層を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ、２．０体積）で再び洗浄し、層を分離し、水層を反応容器に戻した。攪拌器を起動させて４５０ｒｐｍに設定し、反応器ジャケットを０℃に設定した。ｐＨを６Ｍ水性ＨＣｌ（４２７ｍＬ、１５当量）の少しずつの添加により酸性のｐＨに調整し、１０℃と３０℃との間の内部温度を維持した。生成物が中性に近いｐＨで結晶化し始め、強い排出ガスの発生を伴ったため、排出ガスの発生が止んだら、酸をゆっくりと添加し次いでさらに添加してｐＨ１に到達させた。得られた懸濁液に２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４００ｍＬ、８．０体積）を添加し、生成物を有機層中に溶解させた。撹拌を停止し、層を分離し、水層を反応器に戻し、撹拌し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ、２．０体積）で再抽出した。有機層を反応器において合わせ、室温で撹拌し、塩水（１００ｍＬ、２体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、セライトを通して濾過し、固体を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５０ｍＬ、１．０体積）で洗浄した。濾液を清浄なロータリーエバポレーターのフラスコに移し、撹拌し、５０℃に加温し、ヘプタン（２００ｍＬ、４．０体積）を添加し、ヘプタン（３００ｍＬ、６．０体積）の添加により部分的に濃縮し、次いで５０ｍｇの３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸）を種結晶とし、生成物を溶媒除去の間に結晶化させた。２−Ｍｅ−ＴＨＦのバルクが留去したときに蒸留を停止した。浴の加熱器を止め、真空除去し、混合物を撹拌させ室温まで冷却させた。混合物を濾過し（低速）、固体をヘプタン（１００ｍＬ、２．０体積）で洗浄し、固体を収集し、真空中（５０℃、ロータリーエバポレーター）で乾燥した。２２．４７ｇの３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３２１】
ステップ６：３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化８７】
2019529490.tif 000102
【０３２２】
トルエン（４９０．０ｍＬ）、３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０．０ｇ、２６４．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（７０．００ｍＬ）の混合物を反応器に入れ、撹拌しながら１００℃に加熱した。ＤＢＵ（およそ２０．１６ｇ、１９．８０ｍＬ、１３２．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて反応器に添加した。混合物を２０時間撹拌して反応を完了させ、次いで２０℃に冷却した。混合物を水（３５０．０ｍＬ）、次いで、０．５Ｎ水性ＨＣｌ（２８０．０ｍＬ）、次いで、水（２×１４０．０ｍＬ）、最後に塩水（２１０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、活性炭（５ｇ、Ｄａｒｃｏ  １００メッシュ）を撹拌スラリーに添加した。乾燥した混合物を、セライトを通して濾過し、固体をトルエン（１４０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して取り出した。濾液をロータリーエバポレーター（５０℃、真空）において濃縮し、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（３０．８９ｇ、５３％）を琥珀色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．００  −  ０．７７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３２３】
ステップ７：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化８８】
2019529490.tif 000103
【０３２４】
ＤＭＦ（１８０．０ｍＬ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸エチル（およそ２９．９７ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３、（３２５メッシュ、およそ２４．４８ｇ、１７７．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌反応器に２０℃で添加した。ＤＡＢＣＯ（およそ２．２９２ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）を次いで反応器に添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、温度を３０℃に増加させ、混合物を２４時間撹拌して反応を完了させた。混合物を２０℃に冷却し；次いで水（３６０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を次いで反応器からドレインし、固体を濾過によって単離した。固体を次いで水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体を５５℃において真空下で乾燥して、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（５１．３７ｇ、９３％）を、微細な、ベージュに着色した固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  −  ０．８４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３２５】
ステップ８：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化８９】
2019529490.tif 000104
【０３２６】
ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（５０．０ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を反応器において２０℃で調製した。ＥｔＯＨ（１５０．０ｍＬ）、続いて水性ＮａＯＨ（１０％ｗ／ｗでおよそ５９．４４ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌して反応を完了させ；次いで、水性１Ｎ  ＨＣｌ（７５０．０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を３０分間１０℃で撹拌し、次いで、固体を濾過によって単離した。固体を水（１５０ｍＬ、次いで２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空によって乾燥して取り出した。固体を次いで加熱しながら真空下でさらに乾燥して、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（４２．２９ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  −  ８．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０１  −  ０．８２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３２７】
合成例２：化合物２、（Ｒ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【化９０】
2019529490.tif 000105
【０３２８】
（Ｒ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドを、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）（７．５ｍＬ）中の（４Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジエトキシエタン（１．５ｍＬ）を使用して化合物１と類似の方法で合成し、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１．３８ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９１．２１２７、実測値５９２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９９  −  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３２９】
合成例３：化合物３、（Ｓ）−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【０３３０】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化９１】
2019529490.tif 000106
【０３３１】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．８４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４３４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間撹拌し、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．５００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２１時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチルの勾配（５０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを得た（９０６ｍｇ、７２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６０．０７、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分。
【０３３２】
ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化９２】
2019529490.tif 000107
【０３３３】
ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（９０６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（５４５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を１５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。反応混合物を、次いで、６Ｎ水性塩酸で酸性化し、層を分離した。水層を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをヘキサン中の酢酸エチルの勾配を利用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た（４７０ｍｇ、４５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６３７．２、実測値６３８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１０．０７分。
【０３３４】
合成例４：化合物４、Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０３３５】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化９３】
2019529490.tif 000108
【０３３６】
ＴＨＦ（１．７３９ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１９６ｍｇ、０．５２１７ｍｍｏｌ）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（およそ１０６．６ｍｇ、０．６５７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。２−メチルベンゼンスルホンアミド（およそ８９．３２ｍｇ、０．５２１７ｍｍｏｌ）、続いて、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（およそ２６２．２ｍｇ、２５７．６μＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及び１Ｍ水性クエン酸で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥及び濃縮して、固体の２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得（およそ２５２ｍｇ）、これを特性決定することなく次のステップに使用した。
【０３３７】
ステップＢ：Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化９４】
2019529490.tif 000109
【０３３８】
０．４ｍＬのＤＭＳＯ中の２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（およそ２５２ｍｇ）及び炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（２１２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び１Ｍ水性クエン酸で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥し、濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中０〜１４％のメタノールで溶出するシリカゲル（２４ｇ）を用いて精製し、Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（６０．６ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ９．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．００  −  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  ０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０５．２３，実測値６０６．４  （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９２分
【０３３９】
合成例５：化合物５、Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０３４０】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化９５】
2019529490.tif 000110
ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．２００ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０８．８ｍｇ、０．６７０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。３−フルオロベンゼンスルホンアミド（９３．２５ｍｇ、０．５３２３ｍｍｏｌ）、続いて、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２６７．５ｍｇ、２６２．８μＬ、１．７５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及び１Ｍ水性クエン酸で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥し、濃縮して、固体の２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得（およそ２５９ｍｇ）、これを特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
【０３４１】
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2019529490.tif 000111
【０３４２】
０．４ｍＬのＤＭＳＯ中の２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（およそ２５９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８９．６ｍｇ、２．８１９ｍｍｏｌ）に、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（２１１．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び１Ｍ水性クエン酸で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥し、濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中０〜１４％のメタノールで溶出するシリカゲル（２４ｇ）において精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（５０．０ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０２  −  ０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６  −  ０．７７  （ｍ，  ５Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０９．２、実測値６１０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８１分
【０３４３】
合成例６：化合物６、２−［（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０３４４】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化９７】
2019529490.tif 000112
【０３４５】
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ５１．３８ｍｇ、０．３１６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００．０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（およそ５０．６９ｍｇ、０．２９２７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ５４．４１ｍｇ、５３．４５μＬ、０．３５７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で希釈し、３回に分けて１０ｍＬずつの酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体の２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得（１２８ｍｇ、９１％）、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３０．１、実測値５３１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。
【０３４６】
ステップＢ：２−［（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化９８】
2019529490.tif 000113
【０３４７】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）ピロリジン−３，３−ｄ２塩酸塩（０．８９２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。１５分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を１Ｍ水性クエン酸で酸性化し（ｐＨ約３〜４）（３０ｍＬ）、層を分離した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ヘプタン中０〜３０%の酢酸エチルの勾配を利用してカラムクロマトグラフィによって精製した（２４ｇのシリカゲル）。個々の画分をＨＰＬＣによって分析し、所要の純度仕様を満たした画分を合わせ、蒸発させ、９：１酢酸エチル／ＭＴＢＥの混合物中でトリチュレートした。有機物を蒸発させて１０％まで減少させ、得られた固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥して、２−［（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（０．３８ｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６１２．２、実測値６１３．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４０分。
【０３４８】
合成例７：化合物７、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９９】
2019529490.tif 000114
【０３４９】
反応容器に、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（０．５００ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン（塩酸塩）（３２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３．０００ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（５００．０μＬ）を窒素雰囲気下で仕込んだ。炭酸カリウム（６５０．８ｍｇ、４．７０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃に加熱した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水（２．０００ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１．３ｍＬの６Ｍ、７．８００ｍｍｏｌ）でｐＨを＜３に調整し、これを滴加した。ｐＨを塩化水素（６Ｍを１４６．０μＬ、０．８７６０ｍｍｏｌ）でさらに調整した。水層を酢酸エチル（４ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を水で２回、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を次いで濃縮して残渣とし、これを、ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配を利用してシリカゲルにおいて精製した。この材料を次いでヘプタン及びＭＴＢＥの混合物中でトリチュレートし、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２６６ｍｇ、４６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６１２．２、実測値６１３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６７分．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０４  −  ０．８３  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３５０】
（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン塩酸塩の合成
【化１００】
2019529490.tif 000115
【０３５１】
ステップＡ：メチル−ｄ３  ４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノアート−３，３−ｄ２
【化１０１】
2019529490.tif 000116
【０３５２】
磁気撹拌棒、窒素ライン、及び加熱マントルを有するＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに２−ニトロプロパン（３４．３ｇ、３８５ｍｍｏｌ）、ｄ８−メタクリル酸メチル（５０．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を仕込み、周囲温度で撹拌し、このとき、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．４７ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を一度で添加した。反応溶液が２０℃から約４０℃に発熱し、加熱または冷却することなく１６時間撹拌させた。反応を部分的にのみ完了させ（ＨＰＬＣ）、そうして溶液を８０℃で４時間加温した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（１７０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮して（６０℃で２９”Ｈｇ）、溶媒及びあらゆる残存出発物質を除去し、生成物を薄黄色油状物として得た（７５ｇ、９９％）。これを蒸留によりさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３５３】
ステップＢ：メチル−ｄ３（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノアート−３，３−ｄ２
【化１０２】
2019529490.tif 000117
【０３５４】
オーバーヘッド機械攪拌器、窒素ライン、及び加熱マントルを有するＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた５−Ｌの三ツ口丸底フラスコに、メチル−ｄ３  ４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノアート−３，３−ｄ２（７５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）及び０．８ＭでｐＨ７．５の２０００ｍＬのＮａ−リン酸塩緩衝剤を仕込んだ。これにＲｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉからのリパーゼ（ｓｉｇｍａ  Ｌ４２７７、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓからのｐａｌａｔａｓｅ）（０．５体積）を添加し、３０℃で２５時間撹拌した。キラルＨＰＬＣ（ＡＤＨ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、１．０ｍＬ／分、９８％ヘプタン／２％ＩＰＡ）により、９９．８／０．２のエナンチオマー比が示された。反応混合物をＭＴＢＥで２回抽出した（各回１Ｌ）。有機物は、該抽出の際に形成されたあらゆるエマルジョンを含んだ。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム水溶液（５体積）、塩水（５体積）で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の生成物メチル−ｄ３（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノアート−３，３−ｄ２を淡黄色油状物として得た（３２．５ｇ、４３％の収率）。
【０３５５】
ステップＣ：（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−２−オン−４，４−ｄ２
【化１０３】
2019529490.tif 000118
【０３５６】
高圧容器（Ｐａｒｒシェーカーボトル、５００ｍＬ）をパージしてＮ２下で維持した。容器に、脱イオン水で濯いだ（３回）湿ったラネー（登録商標）２８００Ｎｉ（６．１ｇ）、メチル−ｄ３（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノアート−３，３−ｄ２（３２．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２９０ｍＬ）を順次仕込んだ。容器を密閉し、排気してＮ２（３回）を再充填した。撹拌せず、容器を次いで排気してＨ２（３０ｐｓｉ）を再充填した。内容物を６０℃に加熱しながらＰａｒｒボトルを振とうし、Ｈ２圧を３０ｐｓｉで８時間維持した。容器を排気してＮ２（３回）を再充填し、内容物を真空濾過（セライトパッド；Ｎ２ブランケット）によって除去した。フラスコ／フィルターパッドをエタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。最終メッシュの後、溶媒−湿式フィルタ−ケーキを別のレシーバーに移して水で覆い、廃棄した。注記：決して触媒を完全に乾燥すべきではない（濾過プロセスにわたって湿らせた）。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮して（４０℃／４０ｔｏｒｒ）、（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−２−オン−４，４−ｄ２を白色固体として得た（２０ｇ、９２％）。
【０３５７】
ステップＤ：（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン塩酸塩
【化１０４】
2019529490.tif 000119
【０３５８】
オーバーヘッド機械攪拌器、窒素ライン及びＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた１Ｌの三ツ口丸底フラスコに、２０〜３６℃に加温した（混合の熱）ＴＨＦ（８０ｍＬ、４体積）中の水素化リチウムアルミニウムペレット（７．６ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＴＨＦ（１２０ｍＬ、６体積）中の（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−２−オン−４，４−ｄ２（２０．ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を約６０℃に上昇させながら３０分かけて懸濁液に添加した。反応温度を還流付近に増加させ（約６８℃）、そこで１６時間維持した。反応混合物を４０℃未満に冷却し、２００ｍＬ（１０体積）のＭＴＢＥで希釈した。混合物を、２時間かけての飽和硫酸ナトリウム水溶液（１体積）の滴加によってゆっくりクエンチした。注記：激しい脱気（Ｈ２）が観察され、混合物の粘性が高くなり、暗灰色の混合物が白色になった。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過（セライトパッド）によって除去し、酢酸エチル（４体積）で洗浄した。外部冷却及びＮ２ブランケットにより、濾液及び洗浄液を合わせ、温度を２０℃未満に維持しながらジオキサン（３８ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）中の無水４Ｍ  ＨＣｌの滴加によって処理した。添加が完了した後（２０分）、得られた懸濁液を４５℃において真空下で濃縮した。懸濁液を濃縮の際にヘプタン（４体積）を２回再充填した。懸濁液を３０℃未満に冷却し、このとき、固体をＮ２ブランケット下で濾過によって収集した。固体をＮ２吸引下で乾燥し、高真空下で４５℃においてさらに乾燥して、（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン塩酸塩を得た（１７．５ｇ、７５％）。生成物は、かなり吸湿性であるため、窒素下で操作した。
【０３５９】
合成例８：化合物８、６−［３−（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１０５】
2019529490.tif 000120
【０３６０】
２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミド（０．１７０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（０．１１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。微細に粉砕した炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、１３０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１Ｍ、２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、１２グラムのシリカゲルカラムにおいてジクロロメタン中のメタノールの０〜２０％の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離して、６−［３−（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（０．０３０ｇ、１５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５７５．２６、実測値５７６．３６（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４６分。
【０３６１】
合成例９：化合物９、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１０６】
2019529490.tif 000121
【０３６２】
ステップＡ：２−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルエステル
【化１０７】
2019529490.tif 000122
【０３６３】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を２−ニトロプロパン（２６．５ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を６５℃に加熱し、加熱を止め、２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸メチル（２５ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで加熱を８０℃に戻した。１時間加熱した後、加熱を止め、反応物を室温で一晩撹拌した後、８０℃でさらに２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩化水素（２×１２５ｍＬ）、水性重炭酸塩（１２５ｍＬ）及び塩水（１２５ｍＬ）で洗浄した。反応生成物の混合物を、５５〜６０％で溶出する、０〜６０％ヘキサン：エーテルにおける３３０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィに付し、２−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルエステル（２９．６８ｇ、６０％）を薄緑色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２０５．２１、実測値２０６．１（Ｍ＋１）＋．保持時間：１．６７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  １．５０  −  １．５９  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．８５  −  １．９８  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．１０  −  ２．２３  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．３６  −  ２．５０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．６０  （ｄ，  Ｊ＝５．７１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６６  −  ３．７７  （ｓ，  ３  Ｈ）
【０３６４】
ステップＢ：３−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン
【化１０８】
2019529490.tif 000123
【０３６５】
ヒドロキシメチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルエステル（４．４５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６０ｍＬ）、続いて、ラネーニッケル（１．７ｇ、約１５重量％）に添加した。反応物を６０℃において２バールのＨ２下で一晩加熱した。さらなるラネーニッケル（１．０ｇ、約５０重量％）を添加し、反応物を６０℃において５バールのＨ２下で３．５時間加熱した。ここで、さらなる２−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルエステル（３．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７２時間加熱し、Ｈ２を再充填し、５バールを維持した。反応物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。粗反応物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィに付して０〜１０％ジクロロメタン：メタノールによって１０％で溶出し、結果として、３−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３．６９ｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    ｐｐｍ  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝９．０１  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．５２，  １０．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．５８，  ８．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．７３  −  ２．９１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．３１  （ｄ，  Ｊ＝４．７２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６４  −  ３．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．９３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）
【０３６６】
ステップＣ：（５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−メタノール
【化１０９】
2019529490.tif 000124
【０３６７】
水素化リチウムアルミニウム（３．９０ｇ、１０３．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に懸濁させた。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３．６９ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）を次いで滴加し、反応物を６５℃で４０時間加熱した。反応物を２−メチル−テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）で希釈し、次いで氷浴において冷却し、その後、飽和水性Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（２００ｍＬ）を滴加した。有機層を２−メチル−テトラヒドロフラン（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、粗（５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−メタノールを得た（３．４７ｇ、１０４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １．０６  −  １．２４  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．５８，  ７．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．４３  （ｓ，  １  Ｈ）  １．６８  −  １．８９  （ｂｓ，  １  Ｈ）  ２．３１  −  ２．５２  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．１０，  ５．４９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．０５  −  ３．２６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．４８  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ）
【０３６８】
ステップＤ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン
【化１１０】
2019529490.tif 000125
【０３６９】
（５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−メタノール（３．０８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２４ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．３１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．３ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３．５時間撹拌した。反応物をクロロホルム（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１２５ｍＬ）及び塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付してジクロロメタン／メタノールで溶出し、１５〜３５％のメタノールで溶出して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン（３．８８ｇ、６７％）を２つのカラムの後に黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２４３．４７、実測値２４４．２（Ｍ＋１）＋保持時間：２．５２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −０．０５  −  ０．１１  （ｍ，  ６  Ｈ）  ０．８９  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．１９  （ｄ，  Ｊ＝１８．０２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．２５  −  １．３２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．６３，  ８．７９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ２．３２  −  ２．５０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．５４，  ６．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．４８，  ７．９７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．４５  −  ３．６１  （ｍ，  ２  Ｈ）
【０３７０】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１１】
2019529490.tif 000126
【０３７１】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−ジメチル−シラン（およそ３５．４５ｍｇ、０．１４５６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（およそ３３．５６ｍｇ、０．２４２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）において合わせ、１３０℃で加熱１６時間した。反応物を１Ｍクエン酸溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機物を分離した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質をジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１５ｍｇ、４３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値７２１．２９４１、実測値７２２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９７分。
【０３７２】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2019529490.tif 000127
【０３７３】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、４３％）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷浴において冷却した。ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍで３００μＬ、０．３０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温させた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液との間で分配した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質をジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（８．５ｍｇ、２９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０７．２０７６４、実測値６０８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９分。
【０３７４】
合成例１０：化合物１０、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０３７５】
（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−メタノール
【化１１３】
2019529490.tif 000128
【０３７６】
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸（５．０ｇ、３０．ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（３８．６６ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を滴加し、溶液を、一晩、室温に加温させた。反応溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、硫酸ナトリウム１０水和物を添加し、これにより、結果として、気体を徐々に発生させた。少しずつの添加を、室温でこれ以上バブリングが観察されなくなるまで継続した。反応溶液を次いでセライト床の上で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、５．４４ｇの、所望の生成物及びいくらかのジエチルエーテル残渣（ＮＭＲ積分により３６％）を含有する混合物を得た。これにより、１−トリフルオロメチル−シクロブチル−メタノール（３．４６ｇ、７８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３７７】
３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
2019529490.tif 000129
【０３７８】
１−トリフルオロメチル−シクロブチル−メタノール（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）に溶解した。溶液を超音波処理によって脱気し、窒素ガスによってフラッシングした。トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９２ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を次いで滴加した。添加の完了のとき、反応物を５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、次いで、塩水（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色油状物を、ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配方法を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４８ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３２０．３１、実測値３２１．１（Ｍ＋１）＋．保持時間：３．７４分
【０３７９】
３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
【化１１５】
2019529490.tif 000130
【０３８０】
３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（７７ｍＬ）中４Ｍ塩化水素に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌し、続いて、減圧下で揮発性物質を除去して、３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾールの塩酸塩（１．９５ｇ、９８％）を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２２０．２０、実測値２２１．２（Ｍ＋１）＋．保持時間：２．６７分。
【０３８１】
２−クロロ−６−（３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１６】
2019529490.tif 000131
【０３８２】
３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１．９５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．２１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、続いて、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（１５０ｍＬ）を添加し、水層を４：１酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状物をヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配方法を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４３１．８５、実測値４３２．２（Ｍ＋１）＋．保持時間：４．６１分。
【０３８３】
２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸
【化１１７】
2019529490.tif 000132
【０３８４】
２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、その後、揮発性物質を減圧下で除去して、２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸（１．６１ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３７５．７４、実測値３７６．２（Ｍ＋１）＋．保持時間：３．５７分。
【０３８５】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１１８】
2019529490.tif 000133
【０３８６】
無水テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＤＩ（７８ｍｇ、０．４８１０ｍｍｏｌ）を一度で添加した。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、固体のベンゼンスルホンアミド（７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度で添加し、続いて、ＤＢＵ（１８３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、茶色に着色した溶液を周囲温度でさらに２時間撹拌した。反応混合物に、クエン酸（２．５ｍＬの１．０Ｍ、２．５００ｍｍｏｌ）、続いて、塩水（５ｍＬ）をゆっくり添加した。１０分間撹拌した後、均一な材料を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。真空下で１時間乾燥した後、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１８１ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。これは、いくらかの出発の酸不純物を含有しており、さらに精製することなく、その後のステップにおいて使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１４．０６８９、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分
【０３８７】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１１９】
2019529490.tif 000134
【０３８８】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１６０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１３９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ジメチルスルホキシド（２．７ｍＬ）において、窒素雰囲気下、１３０℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却させ、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水性１Ｍクエン酸（１．０Ｍで３１０μＬ、０．３１０７ｍｍｏｌ）、及び塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の粗物質を得た。これを、４０ｇの金シリカゲルカラムを使用し、塩化メチレン中０〜５％のメタノールで（４５分にわたって）溶出してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆシステムから精製した。生成物が２５分で出現した（２．６％のメタノール）。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮した。高真空下で一晩さらに乾燥した後、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（ＨＣｌ塩、４０ｍｇ、２０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９１．２１２７、実測値５９２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．９５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３８９】
合成例１１：化合物１１、Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０３９０】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２０】
2019529490.tif 000135
【０３９１】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８６．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９７．２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌し、４−シアノ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１２７．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（８９．７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を１Ｍ水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の０〜５％のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２７０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３９．０６、実測値５４０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分。
【０３９２】
ステップＢ：Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２１】
2019529490.tif 000136
【０３９３】
ＤＭＳＯ（１．８７ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１６８．１ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３１０．４ｍｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。反応物を１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の０〜５％のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（品番：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１５．０分にわたる１〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転を使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して再精製した。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃により、Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１５０ｍｇ、４８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６１６．２１、実測値６１７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  −  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３９４】
合成例１２：化合物１２、Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０３９５】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２２】
2019529490.tif 000137
【０３９６】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８６．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９７．２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌し、２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１３０．８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（８９．７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を１Ｍ水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の０〜５％のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、７７％）、ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５４４．１、実測値５４５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分を、無色固体として得た。
【０３９７】
ステップＢ：Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２３】
2019529490.tif 000138
【０３９８】
ＤＭＳＯ（１．８７ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３８５４ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１６８．１ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３１０．４ｍｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。反応物を１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の０〜５％のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（品番：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１５．０分にわたる１〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転を使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して再精製した。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃により、Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（９５ｍｇ、３９．２５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６２１．２、実測値６２２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １Ｈ），  １．１２  −  １．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３９９】
合成例１３：化合物１３：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４００】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２４】
2019529490.tif 000139
【０４０１】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８６．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９７．２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌し、２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（１４１．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（８９．７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を１Ｍ水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の０〜５％のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、７５％）、ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６０．１、実測値５６１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７１分を、無色固体として得た。
【０４０２】
ステップＢ：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２５】
2019529490.tif 000140
【０４０３】
ＤＭＳＯ（１．８７ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロ−プロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３７４４ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１６８．１ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３１０．４ｍｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。反応物を１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の０〜５％のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（品番：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１５．０分にわたる１〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転を使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して再精製した。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃により、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１１０ｍｇ、４６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６３７．２、実測値６３８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．９，  １．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４０４】
合成例１４：化合物１４：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１２６】
2019529490.tif 000141
【０４０５】
ステップＡ：３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
2019529490.tif 000142
【０４０６】
５０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｇ、０．３８００ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８４０ｍＬ、１２ｍＬ／ｇ）を仕込み、これにより、透明な淡黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃と記録した。容器に、次いで、［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（５８．５６ｇ、０．４１８０ｍｏｌ）をきちんと一度で添加して仕込み、続いて、トリフェニルホスフィン（１０９．６ｇ、０．４１８０ｍｏｌ）を固体として一度で添加した。得られた透明な淡黄色溶液を、次いで、１時間かけてきちんと一度で滴加してアゾジカルボン酸ジイソプロピル（透明な赤色がかった橙色液体）（８２．３ｍＬ、０．４１８０ｍｏｌ）で処理し、これにより、４０℃までの徐々の発熱、及び透明な薄琥珀色溶液を生じた。反応混合物を、次いで、５０℃のポット温度に加熱し、状態を２時間維持し、このとき、ＬＣ／ＭＳによる分析により、出発物質の完全な消費が示された。透明な琥珀色の反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた透明な暗琥珀色油状物をトルエン（５６０ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間撹拌し、この間に、固体（トリフェニルホスフィンオキシドＭＷ＝２７８．２８）が析出した。粘性のスラリーを、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過し、フィルターケーキをトルエン（１５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間引いた。透明な琥珀色濾液を減圧下で濃縮し、透明な琥珀色油状物を得た。物質を、１００％のヘキサンからヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィ（固体担持セライト１．５ｋｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム）によって精製して、４５０ｍＬの画分を収集した。生成物は、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃの付近で溶出する。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、透明な淡黄色油状物を、所望の生成物３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｇ、０．２６４ｍｏｌ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０７  （ｄｐ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３０６．１１９１４，実測値２５９．０（Ｍ−４８）＋；保持時間：１．７６分
【０４０７】
ステップＢ：３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化１２８】
2019529490.tif 000143
【０４０８】
５０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｇ、０．２６１２ｍｏｌ）、ジクロロメタン（３２０ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）及びメチルアルコール（３２０ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）を仕込み、これにより、透明な淡黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃と記録した。添加漏斗に１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１９５．９ｍＬ、０．７８３６ｍｏｌ）を仕込み、これをその後に１時間かけて滴加し、これにより、３０℃までの徐々の発熱を生じた。得られた透明な淡黄色溶液を４５℃のポット温度に加熱し、状態を１時間維持し、このとき、ＬＣ／ＭＳによる分析により、反応の完了が示された。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残りの残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６４０ｍＬ）に溶解し、次いで分離漏斗に移し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３９１．８ｍＬ、０．７８３６ｍｏｌ）によって分配した。有機層を除去し、残りの水性物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し（３００ｇ）、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。透明な淡黄色濾液を減圧下で濃縮して透明な薄黄色油状物を得、これを放置して固形化し、白色固体（４９．５ｇ、０．２４０ｍｏｌ、９２％）を所望の生成物３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾールとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０９  −  ０．９７  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２０６．０６６７，実測値２０７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０７分．
【０４０９】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２９】
2019529490.tif 000144
【０４１０】
５０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、第２の収容として使用される冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４５ｇ、０．２１８３ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４０ｍｌ、１２ｍＬ／ｇ）を仕込み、これにより、透明な淡黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１７℃と記録した。容器に、次いで、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．１６ｇ、０．２１８３ｍｏｌ）を固体として一度で添加して仕込んだ。得られた透明な淡黄色溶液を、次いで、固体として一度で添加される炭酸カリウム（３９．２２ｇ、０．２８３８ｍｏｌ）で処理し、続いて、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．６７ｇ、０．０３２７４ｍｏｌ）を固体として一度で添加した。得られた淡黄色懸濁液を室温で２４時間撹拌させた。反応混合物を、砕いた氷／水冷却浴によって１０℃に冷却した。添加漏斗に４５分かけて滴加して水（５４０ｍＬ）を仕込み、これにより、粘性の懸濁液及び１５℃への発熱が結果として生じた。得られた懸濁液を１５℃で３０分間撹拌し続け、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。フィルターケーキを水（２×５００ｍｌ）で置換洗浄し、次いで２時間ブフナーにおいて引いた。物質を、次いで、一晩空気乾燥させ、（７３ｇ、０．１７５ｍｏｌ、８０％）の白色顆粒状固体を２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３６１．０４４１、実測値３６１．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。
【０４１１】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１３０】
2019529490.tif 000145
【０４１２】
１０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｇ、０．１６７５ｍｏｌ）及び２−プロパノール（３５０ｍＬ）を仕込み、これにより、オフホワイトの懸濁液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃と記録した。添加漏斗に水性６Ｍ  ＨＣｌ（１３９．６ｍＬ、０．８３７５ｍｏｌ）を仕込み、これを１０分かけて滴加し、３０℃への発熱を生じさせた。得られた懸濁液を、次いで還流まで加熱した（ポット温度：約８２℃）。加熱の際、懸濁液が透明な淡黄色溶液となった（この点でのポット温度は約７５℃）。還流で約３０分間撹拌後、固体が析出し始めた。懸濁液を還流でさらに３０分間撹拌し続け、ここで、水（２１０ｍＬ）を１５分かけて滴加した。熱を次いで除去し、懸濁液を撹拌し続け、室温までゆっくりと冷却させた。材料をガラスフリットブフナー漏斗において真空濾過によって収集し、フィルターケーキを、１：１の水／２−プロパノール（１００ｍＬ）、続いて、水（２×１００ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間ブフナーにおいて引いた。材料を真空オーブンにおいて４５℃で２４時間さらに乾燥し、２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５６ｇ、０．１５５ｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１６  −  １．０７  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３６１．０４４１，実測値３６１．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２３分
【０４１３】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３１】
2019529490.tif 000146
【０４１４】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０００ｍＬ）に溶解した。ＣＤＩ（およそ８０．６４ｍｇ、０．４９７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド（およそ８４．６８ｍｇ、０．５３８７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ１２６．２ｍｇ、１２４．０μＬ、０．８２８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１．５時間室温で撹拌させた。反応混合物を濃縮して半分の体積にし、ジクロロメタンで希釈し、１２グラムのシリカゲルカラムに直接注入し、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配に供し；生成物が１０％で溶出した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１６８ｍｇ、８１％）を透明な無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５００．０５３２８、実測値５０１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９２分（３分間運転）。
【０４１５】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３２】
2019529490.tif 000147
【０４１６】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１６８ｍｇ、０．３３５４ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１５０．６ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解した。微細に粉砕した炭酸カリウム（およそ２７８．１ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃で一晩撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性１Ｍクエン酸（２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ：２４グラムのシリカゲルカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配；によって精製し生成物が２．５％で溶出した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させ、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（７４．９ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１５  −  １．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値５７７．１９７１，実測値５７８．３  （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分（３分間運転）
【０４１７】
合成例１５：化合物１５：Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2019529490.tif 000148
【０４１８】
ステップＡ：３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３４】
2019529490.tif 000149
【０４１９】
窒素ガス下、０℃における、トルエン（３６０．０ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（およそ５１．２８ｇ、１９５．５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）（およそ３９．５３ｇ、３７．８６ｍＬ、１９５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、白色スラリーを得た。混合物に、トルエン（６００．０ｍＬ）中の（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（およそ２９．８４ｇの７０％ｗ／ｗ、１６２．９ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、１６２．９ｍｍｏｌ）の溶液を約５℃で２時間かけて滴加した。混合物を周囲温度に加温させ、１８時間撹拌した。混合物を７５℃に合計６時間加熱し、次いで周囲温度に冷却させた。スラリーをヘプタン（９００．０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３時間撹拌した。スラリーをセライト上で濾過し、析出物を１００ｍＬのヘプタンで３回洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粘性の黄色油状物を得た。粗生成物を、ジクロロメタンを投入し、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、７５０グラムのシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィに供した。生成物を含有する収集した画分を真空中で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３０．１ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２９４．１９４３４，実測値２９５．０  （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１９分
【０４２０】
ステップＢ：３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化１３５】
2019529490.tif 000150
【０４２１】
ＴＨＦ（３１７．５ｍＬ）及びエチルアルコール（６３５．０ｍＬ）中の３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｇ、４３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（およそ４３１．４ｍＬの２Ｍ、８６２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去した。水性残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（７６２．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２×３００ｍＬ）で２回洗浄し、水相を戻してメチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で一旦1抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（７５ｇ、８９％）を粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．００  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値１９４．１４１９，実測値１９５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４３分．
【０４２２】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１３６】
2019529490.tif 000151
【０４２３】
ＤＭＦ（２０１．６ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸エチル（１６．８ｇ、７６．３５ｍｍｏｌ）及び３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（およそ１４．８３ｇ、７６．３５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（およそ１３．７２ｇ、９９．２６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＡＢＣＯ（およそ１．２８４ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを周囲温度で１６時間撹拌した。クリーム状の微細な懸濁液を水（２０１．６ｍＬ）でゆっくり希釈し、得られた粘性のスラリーを、オーバーヘッド攪拌器を用いて周囲温度で３０分間撹拌した。析出物を、ミディアムフリットを使用して収集し、２５ｍＬの水で３回洗浄した。固体を３０分間空気乾燥し、次いで、ＥｔＯＡｃ共沸物を使用して真空中で乾燥した。２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２８．８ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３７７．１５０６、実測値３７８．３７（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４２４】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１３７】
2019529490.tif 000152
【０４２５】
ＴＨＦ（７３０．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２９２．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１４６ｇ、３８６．４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（およそ７７２．８ｍＬの１Ｍ、７７２．８ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、溶液を、氷冷下、クエン酸（およそ１４８．５ｇ、８９．１９ｍＬ、７７２．８ｍｍｏｌ）の添加によって酸性化した。形成された粘性の懸濁液（ｐＨ２〜３）を氷浴において１時間撹拌し、濾過し、多くの水で洗浄し、乾燥キャビネットにおいて真空下４５℃で窒素ブリードによって２日間乾燥し、２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１２８．２ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３４９．１１９３２、実測値３５０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  −  ８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４．９  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ０．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４２６】
ステップＥ：２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
2019529490.tif 000153
【０４２７】
２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解／懸濁し、カルボニルジイミダゾール（６４．２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１．５時間撹拌させた。次いで、２−メチルベンゼンスルホンアミド（７３．４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（５９．２μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を次いでさらに１．５時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残りの残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中で採取し、水性１Ｍクエン酸（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をクロマトグラフィ用のシリカゲルカラム：１２グラムのシリカゲルカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配；に注入した。２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１１５ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５０２．１４４１７、実測値５０３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２５分。
【０４２８】
ステップＦ：Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３９】
2019529490.tif 000154
【０４２９】
２−クロロ−Ｎ−メチルスルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１０６ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。微細に粉砕した炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、１３０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１Ｍ、２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、１２グラムのシリカゲルカラムにおいて０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離した。Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（５７．２ｍｇ、４２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５７９．２８７９、実測値５８０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．７７  −  ０．６７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４３０】
合成例１６：化合物１６：Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４３１】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2019529490.tif 000155
【０４３２】
２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解／懸濁し、カルボニルジイミダゾール（６４．２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１．５時間撹拌させた。次いで、３−フルオロベンゼンスルホンアミド（７５．１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（５９．２μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を次いでさらに１．５時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残りの残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中で採取し、水性１Ｍクエン酸（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムに注入し、クロマトグラフィ：１２グラムのシリカゲルカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配；によって精製した。２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１５０ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５０６．１１９０８、実測値５０７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２４分
【０４３３】
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４１】
2019529490.tif 000156
【０４３４】
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１５８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、及び（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１０５．９ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。微細に粉砕した炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、１３０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１Ｍ、２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、１２グラムのシリカゲルカラムにおいて０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって単離した。Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２８．４ｍｇ、１６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５８３．２６２９、実測値５８４．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４３５】
合成例１７：化合物１７：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１４２】
2019529490.tif 000157
【０４３６】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２ｇ、３．８８４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０．００ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（２．０００ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（およそ２．６８４ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン（塩酸塩）（およそ１．５０２ｇ、９．７１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、迅速に撹拌して氷（６０．００ｍＬ）及び酢酸（およそ３．４９９ｇ、３．３１３ｍＬ、５８．２６ｍｍｏｌ）中に注ぎ入れた。２０分間撹拌してかなり均一な流動固体を形成した後、固体を濾去し、水で洗浄した。ケーキをジクロロメタンに溶解し、得られた水性物を追い出して分離した。ジクロロメタン層を水で２回及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）を添加し、溶液を数ミリリットルまで濃縮した。水を非常にゆっくりと滴加した。形成した懸濁液を加温して粘性の低い懸濁液とし、３０分かけて冷却させた。結晶固体を濾過し、少量のエタノールで洗浄して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−［（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−イル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（６００ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９６．２４、実測値５９７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２９分。
【０４３７】
合成例１８：化合物１８：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１４３】
2019529490.tif 000158
【０４３８】
ステップＡ：３−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
2019529490.tif 000159
【０４３９】
０℃の無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１．６９ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−３−オキソピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．５５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７４ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。エーテル（４００ｍＬ）を添加した。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−酢酸エチル勾配法（０〜１５%の酢酸エチル）を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝    ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝    ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），１．６４  （ｓ，  ９Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２９２．０実測値２９２．９  （Ｍ＋１）＋．保持時間：４．９１分．
【０４４０】
ステップＢ：３−（ビニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４５】
2019529490.tif 000160
【０４４１】
無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の３−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．６７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、さらに１時間撹拌した。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を添加した。有機層を水（５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−酢酸エチル勾配法（０〜１０％の酢酸エチル）を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−（ビニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、６０％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６，  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０    （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ９Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２１０．１実測値２１１．０（Ｍ＋１）＋．保持時間：４．７４分．
【０４４２】
ステップＣ：３−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４６】
2019529490.tif 000161
【０４４３】
ナシフラスコ（１００ｍＬ）における３−（ビニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）に水（２０ｍＬ）を添加して５分間アルゴンでバブリングし、次いで、酢酸ナトリウム（８５．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いて、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（３．５７ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（５１．３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに５分間アルゴンでバブリングした後、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（３９７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、バルーンを用いてアルゴン下に保ちながら、水（１２．８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．１７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の水溶液をシリンジポンプによって１０時間以内に添加した。添加が完了した後、得られた溶液をさらに６時間撹拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。次いで、有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ジクロロメタン勾配法（０〜１００％ジクロロメタン）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィに再び供し（ヘキサン及び酢酸エチル、０〜１０%の酢酸エチル勾配）、３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（３６６ｍｇ、２４％）；白色固体。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５６−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２９２．１実測値２９３．１（Ｍ＋１）＋．保持時間：５．２２分．３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（３１４ｍｇ、２１％）；白色固体。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２９２．１実測値２９３．１（Ｍ＋１）＋．保持時間：５．４８分．
【０４４４】
ステップＤ：３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化１４７】
2019529490.tif 000162
【０４４５】
トリフルオロ酢酸（２．７６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を反応溶液に添加した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮して、粗３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４６１ｍｇ、９９％）を黄色−褐色油状物として得た。粗生成物を何らさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１９２．１、実測値１９３．０（Ｍ＋１）＋．保持時間：３．２６分。
【０４４６】
ステップＥ：６−（３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４８】
2019529490.tif 000163
【０４４７】
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の粗３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４６１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６９ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。反応溶液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ジクロロメタン勾配法（０〜１００％ジクロロメタン）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、６−（３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３１ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３（ｍ，  １Ｈ），  １．６２（ｓ，  ９Ｈ），  １．４５−１．２６（ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４０３．１実測値４０４．１（Ｍ＋１）＋．保持時間：７．２９分．
【０４４８】
ステップＦ：６−（３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸
【化１４９】
2019529490.tif 000164
【０４４９】
トリフルオロ酢酸（２．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の６−（３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を反応溶液に添加した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた粗固体をヘキサン（２５ｍＬ）中１０％のエチルエーテルに添加し、３０分間超音波処理し、濾過し、ヘキサン（１０ｍｌ）中１０％のエチルエーテル、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、６−（３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸（５１７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  １３．６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３４７．０実測値３４７．９  （Ｍ＋１）＋．保持時間：５．２０分．
【０４５０】
ステップＧ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
2019529490.tif 000165
【０４５１】
６−（３−（１，２−シス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（７５．６ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌させた。ベンゼンスルホンアミド（６７．８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（６４．５μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。最終反応混合物を室温で一晩撹拌させた。揮発性物質を蒸発によって除去した。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採取し、１Ｍクエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２０１ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４８６．０３７６３、実測値４８６．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分（１分間運転）。
【０４５２】
ステップＨ；Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2019529490.tif 000166
【０４５３】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．３５９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１６１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１３０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１Ｍ、２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、１２グラムのシリカゲルカラムにおけるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１１４．３ｍｇ、５６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６３．１８１４、実測値５６４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０８分
【０４５４】
合成例１９：化合物１９：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１５２】
2019529490.tif 000167
【０４５５】
ステップＡ：３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化１５３】
2019529490.tif 000168
【０４５６】
トリフルオロ酢酸（３．１５ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２８ｍＬ）中の３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を反応溶液に添加した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（５２５ｍｇ、９９％）を黄色−褐色油状物として得た。粗生成物を何らさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１９２．１、実測値１９３．０（Ｍ＋１）＋．保持時間：２．９７分。
【０４５７】
ステップＢ：６−（３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
2019529490.tif 000169
【０４５８】
ジメチルホルムアミド（９．２ｍＬ）中の粗３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（５２５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６３ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。反応溶液をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ジクロロメタン勾配法（０〜１００％ジクロロメタン）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、６−（３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１４ｍｇ、２１％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４０３．１、実測値４０４．１（Ｍ＋１）＋．保持時間：６．９２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４５９】
ステップＣ：６−（３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸
【化１５５】
2019529490.tif 000170
【０４６０】
トリフルオロ酢酸（２．３９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２１ｍＬ）中の６−（３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を添加した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた粗固体をヘキサン（３０ｍＬ）中１０％のエチルエーテルに添加し、３０分間超音波処理し、濾過し、ヘキサン（１０ｍＬ）中１０％のエチルエーテル、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、６−（３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸（６００ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３４７．０、実測値３４７．９（Ｍ＋１）＋．保持時間：４．９１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４６１】
ステップＤ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５６】
2019529490.tif 000171
【０４６２】
６−（３−（１，２−トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロピリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（７５．６ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌させた。ベンゼンスルホンアミド（６７．８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（６４．５μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。最終反応混合物を室温で一晩撹拌させた。揮発性物質を蒸発によって除去した。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採取し、１Ｍクエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１９９ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４８６．０、実測値４８６．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６５分（１分間運転）
【０４６３】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５７】
2019529490.tif 000172
【０４６４】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．３５９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１６１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１３０℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１Ｍ、２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、１２グラムのシリカゲルカラムにおけるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１１５．７ｍｇ、５７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６３．１８１４、実測値５６４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０１分
【０４６５】
合成例２０：化合物２０：Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４６６】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５８】
2019529490.tif 000173
【０４６７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ９７．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（およそ１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びナトリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍでおよそ６００μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。２つの溶液を合わせ、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中のメタノールの０〜５％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（８２ｍｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１６．０、実測値５１７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分。
【０４６８】
ステップＢ：Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５９】
2019529490.tif 000174
【０４６９】
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（およそ１３２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７９３μＬ）において合わせ、１３０℃１５時間で加熱した。反応物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（品番：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１５．０分にわたる３０〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転［移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）；移動相Ｂ＝アセトニトリル；流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃］を使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４４ｍｇ、４６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９３．２、実測値５９４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０７分。
【０４７０】
合成例２１：化合物２１：Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４７１】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６０】
2019529490.tif 000175
【０４７２】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（およそ１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（およそ２４．０ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．６０ｍｍｏｌ）を、３０分間撹拌した。２つの溶液を合わせ、室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜８％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２５０ｍｇ、９７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１６．０４８２、実測値５１７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分。
【０４７３】
ステップＢ：Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６１】
2019529490.tif 000176
【０４７４】
ＤＭＳＯ（２．８０ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ２５２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（およそ４６５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、１３０℃１５時間で加熱した。反応物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（品番：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１５．０分にわたる３０〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転［移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）；移動相Ｂ＝アセトニトリル；流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃］を使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３７ｍｇ、１１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９３．２、実測値５９４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分。
【０４７５】
合成例２２：化合物２２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４７６】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６２】
2019529490.tif 000177
【０４７７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（およそ１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（およそ２４．０ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．６０ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌した。２つの溶液を合わせ、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜８％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２１０ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１６．０、実測値５１７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６４分。
【０４７８】
ステップＢ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６３】
2019529490.tif 000178
ＤＭＳＯ（２．１３ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１９１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（およそ３５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を１３０℃１５時間で加熱した。反応物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（品番：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１５．０分にわたる３０〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転［移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）；移動相Ｂ＝アセトニトリル；流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃］を使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４８ｍｇ、１９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９３．２、実測値５９４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分。
【０４７９】
合成例２３：化合物２３：Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４８０】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６４】
2019529490.tif 000179
【０４８１】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９６０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。２−メチルベンゼンスルホンアミド（およそ１２３．１ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。１Ｍクエン酸溶液（１ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。得られた固体を真空濾過によって収集し（水で洗浄）、真空下で乾燥して白色粉末を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１４．１、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ｄ  １３．５６  −  １２．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１２  −  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４８２】
ステップＢ：Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６５】
2019529490.tif 000180
【０４８３】
２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１４．７ｍｇ、０．２２２７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．６６８２）及びＫ２ＣＯ３（１８４．６ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップチューブにおいてＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性１５ｍＬの１Ｍクエン酸を添加し、有機層を分離した。水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１０１ｍｇ、７７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９１．２１、実測値５９２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  −  ８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４８４】
合成例２４：化合物２４：Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４８５】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2019529490.tif 000181
【０４８６】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２００ｍＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホンアミド（およそ１２３．１ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ水性クエン酸及び水で希釈し、次いで、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸、続いて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、次いで、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンにより溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２６２ｍｇ、９２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１４．０６８９、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分。
【０４８７】
ステップＢ：Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６７】
2019529490.tif 000182
【０４８８】
２−クロロ−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１４．７ｍｇ、０．２２２７）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．６６８２）及びＫ２ＣＯ３（１８４．６ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップチューブにおいてＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性１５ｍＬの１Ｍクエン酸を添加し、有機層を分離した。水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（６５ｍｇ、４９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９１．２１、実測値５９２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  −  ８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４８９】
合成例２５：化合物２５：Ｎ−（３−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４９０】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（３−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６８】
2019529490.tif 000183
【０４９１】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２００ｍＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。３−シアノベンゼンスルホンアミド（およそ１３１．０ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ水性クエン酸及び水で希釈し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸、続いて、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。２−クロロ−Ｎ−（３−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２２８ｍｇ、７８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５２５．０４８５、実測値５２６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７分。
【０４９２】
ステップＢ：Ｎ−（３−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６９】
2019529490.tif 000184
【０４９３】
２−クロロ−Ｎ−（３−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１７．１ｍｇ、０．２２２７）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．６６８２）及びＫ２ＣＯ３（１８４．６ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップチューブにおいてＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性１５ｍＬの１Ｍクエン酸を添加し、有機層を分離した。水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（７３ｍｇ、５４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０２．１９、実測値６０３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９４】
合成例２６：化合物２６：Ｎ−（２−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４９５】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
2019529490.tif 000185
【０４９６】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２００ｍＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。２−シアノベンゼンスルホンアミド（およそ１３１．０ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。１Ｍクエン酸溶液（１ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。得られた固体析出物を真空濾過によって収集して（水で洗浄）白色固体を得、これを真空下において乾燥し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用して、２−クロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２７９ｍｇ、９６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５２５．０４８５、実測値５２６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  −  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  −  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０４９７】
ステップＢ：Ｎ−（２−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７１】
2019529490.tif 000186
【０４９８】
２−クロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１７．１ｍｇ、０．２２２７）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．６６８２）及びＫ２ＣＯ３（１８４．６ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップチューブにおいてＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性１５ｍＬの１Ｍクエン酸溶液を添加し、有機層を分離した。水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（２−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４１ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０２．１９、実測値６０３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  −  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１３  −  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９９】
合成例２７：化合物２７：Ｎ−（４−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５００】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７２】
2019529490.tif 000187
【０５０１】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１４７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（８１ｍｇ、０．４９９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９００．０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。４−シアノベンゼンスルホンアミド（９８ｍｇ、０．５３７９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（７５μＬ、０．５０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。さらなるＤＢＵ（８０μＬ、０．５３５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの１Ｍクエン酸溶液及び水で抽出し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸、続いて、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた材料を、ジクロロメタン中のメタノールの０〜１０％の勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによってさらに精製して、白色固体；２−クロロ−Ｎ−（４−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１９２ｍｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５２５．０４８５、実測値５２６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７１分。
【０５０２】
ステップＢ：Ｎ−（４−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７３】
2019529490.tif 000188
【０５０３】
２−クロロ−Ｎ−（４−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１７．１ｍｇ、０．２２２７）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．６６８２）及びＫ２ＣＯ３（１８４．６ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップチューブにおいてＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性１５ｍＬの１Ｍクエン酸溶液を添加し、有機層を分離した。水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（４−シアノフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（６２ｍｇ、４６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０２．１９、実測値６０３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１３  −  １．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５０４】
合成例２８：化合物２８：Ｎ−（ｍ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５０５】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（ｍ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７４】
2019529490.tif 000189
【０５０６】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９６４．９μＬ）において合わせ、室温で２時間撹拌した。３−メチルベンゼンスルホンアミド（およそ１２３．１ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ水性クエン酸溶液及び水で希釈し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸、続いて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって最終的に精製して白色固体、２−クロロ−Ｎ−（ｍ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１７８ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１４．０６８９、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分
【０５０７】
ステップＢ：Ｎ−（ｍ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７５】
2019529490.tif 000190
【０５０８】
２−クロロ−Ｎ−（ｍ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１４．７ｍｇ、０．２２２７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．６６８２）及びＫ２ＣＯ３（１８４．６ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップチューブにおいてＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性１５ｍＬの１Ｍクエン酸溶液を添加し、有機層を分離した。水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ｍ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４５ｍｇ、３４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９１．２、実測値５９２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．５７  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５０９】
合成例２９：化合物２９の合成：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（１−メチルシクロプロポキシ）メチル］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５１０】
ステップＡ：（１−メチル−１−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シクロプロパン
【化１７６】
2019529490.tif 000191
【０５１１】
１−メチルシクロプロパン−１−オール（１．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（油中５０％、０．６７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、３．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が進まなかったため、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をさらに０℃で１時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で２回及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して（４０℃、５００ｍｂａｒ）粗（１−メチル−１−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シクロプロパンを得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．３９  （ｍ，  ２Ｈ）；０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；１．４０  （ｓ，  ３Ｈ）；２．３７  （ｓ，  １Ｈ）；４．１０  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０５１２】
ステップＢ：３−（（１−メチルシクロプロポキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１７７】
2019529490.tif 000192
【０５１３】
数バッチからの粗（１−メチル−１−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シクロプロパン（最大２７．８ｍｍｏｌ、３．０ｇ）をトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と混合し、密閉チューブにおいて１１５℃で１８時間撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、３−（（１−メチルシクロプロポキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色油状物として得た（１．２ｇ、２ステップで２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  ｄ  ０．４４  （ｍ，  ２Ｈ）；０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；１．４４  （ｓ，  ３Ｈ）；４．６０  （ｓ，  ２Ｈ）；６．２３  （ｓ，  １Ｈ）；７．５１  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ｄ  １３．４，  ２０．３，  ５８．４，  ６１．９，  １０３．９，  １３２．９（１つの第４級炭素は示されていない）。
【０５１４】
ステップＣ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（１−メチルシクロプロポキシ）メチル］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７８】
2019529490.tif 000193
【０５１５】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８３ｍｇ、０．２０３５ｍｍｏｌ）、３−［（１−メチルシクロプロポキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール（６２ｍｇ、０．４０７４ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（１０ｍｇ、０．０２０３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．６６０ｍＬ）中で合わせた。ＮａＨ（４１ｍｇの６０％ｗ／ｗ、１．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した後、これを密閉し、１６０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機物を、次いで、減圧下で蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣ（５ｍＭ  ＨＣｌで水中１〜９９のＣＨ３ＣＮ）によって３０分かけて精製した。生成物を含有する画分を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、濃縮の際に、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（１−メチルシクロプロポキシ）メチル］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１０ｍｇ、９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５２３．２２５３４、実測値５２４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０４分。
【０５１６】
合成例３０：化合物３０：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５１７】
ステップＡ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７９】
2019529490.tif 000194
【０５１８】
２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５７１７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１１１ｍｇ、０．６８４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド（１１７ｍｇ、０．７４４３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（１０２μＬ、０．６８２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸溶液及び水で希釈し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、次いで、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色粉末を得た。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、８９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４８８．１２８５、実測値４８９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８１分。
【０５１９】
ステップＢ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８０】
2019529490.tif 000195
【０５２０】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２３５２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１０５．９ｍｇ、０．７０７７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（およそ１９５．６ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５７５．０μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１５ｍＬの水、１５ｍＬの１Ｍクエン酸、及び３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水層及び有機層を分離し、水層を３０ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出し、有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、次いで、ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチルを使用してシリカクロマトグラフィによってさらに精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４３ｍｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６５．２７２３、実測値５６６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５２１】
合成例３１：化合物３１：Ｎ  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５２２】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８１】
2019529490.tif 000196
【０５２３】
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ５１．３８ｍｇ、０．３１６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００．０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（およそ５０．６９ｍｇ、０．２９２７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ５３．４５μＬ、０．３５７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１２８ｍｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３０．０６３８４、実測値５３１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。
【０５２４】
ステップＢ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８２】
2019529490.tif 000197
【０５２５】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．２５２４ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１３ｍｇ、０．７５５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６７０．０μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を添加した。１５分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルによって溶解した。有機物を１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４３ｍｇ、２８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０７．２０７６４、実測値６０８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．２５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．００  −  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  −  ０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５２６】
合成例３２：化合物３２：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［５−フルオロ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１８３】
2019529490.tif 000198
【０５２７】
ステップＡ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８４】
2019529490.tif 000199
【０５２８】
５０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、鉱物油中６０重量％の水素化ナトリウム（２６．０４ｇ、０．６５１０ｍｏｌ）を仕込んだ。容器に、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）をゆっくり仕込んだ。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃と記録した。添加漏斗に、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６８ｍｌ、約８．５ｍＬ／ｇ、０．７５Ｍ）中のベンゼンスルホンアミド（１０２．３ｇ、０．６５１０ｍｏｌ）の溶液を仕込み、均一な溶液を得るのにいくらかの穏やかな加熱を必要とした。得られた、ベンゼンスルホンアミドの透明な淡黄色溶液を、その後、１時間かけて丸底フラスコに滴加し、これにより、いくらかの僅かな発泡及びガスの発生が結果として生じた。添加完了後、ポット温度を２８℃と記録した。容器に、次いで、加熱マントルを取り付け、灰色がかった混合物を６０℃に加温した。混合物の撹拌を６０℃で１時間継続し、ここで、ガスの発生が停止したとみられた。混合物の撹拌を、混合物を室温に冷却させながら継続した。一方で、１０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１００ｇ、０．５２０８ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ、５ｍｌ／ｇ）を仕込み、これにより、透明な薄黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１７℃と記録した。容器に、次いで、固体として１０分かけて少しずつ添加されるカルボニルジイミダゾール（８４．４５ｇ、０．５２０８ｍｏｌ）を仕込み、これにより、僅かな発泡及びガスの発生を結果として生じ、発熱は観察されなかった。得られた透明な薄琥珀色溶液の撹拌を室温で１時間継続した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、先に形成されたベンゼンスルホンアミドナトリウム塩を含有するフラスコを、透明な琥珀色溶液、２，６−ジクロロピリジン−３−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン中間体によって４５分かけて滴下して処理した。添加完了後、容器に加熱マントルを取り付け、混合物を６０℃に加温し、状態を１時間維持し、このとき、ＬＣ／ＭＳによる分析により、中間体の完全な消費が示された。反応物を室温に冷却させ、次いで、氷冷６Ｍ  ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を水（５００ｍＬ）でさらに希釈し、次いで分離漏斗に移し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）によって分配した。有機層を除去し、残りの水性物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し（３００ｇ）、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。透明な淡黄色溶液を約２００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮した。透明な残りの油状物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０００ｍＬ）で希釈し、次いで、減圧下で再び濃縮し、この間に、固体が析出し始めた。体積を約２００ｍＬに低減させた。得られたスラリーを室温で３０分間放置し、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間ブフナー漏斗において引いた。材料を真空オーブンにおいて４５℃で２時間さらに乾燥して、白色固体（１０１ｇ、０．３０５ｍｏｌ、５８％の収率）を所望の生成物、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミドとして得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３２９．９６３２６、実測値３３０．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２２分。
【０５２９】
ステップＢ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８５】
2019529490.tif 000200
【０５３０】
５０００ｍＬの三ツ口ＲＢフラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｇ、０．３０２０ｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（５４．２４ｇ、０．３６２４ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５００ｍｌ、５ｍＬ／ｇ）を仕込み、これにより、透明な淡黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃と記録した。容器に、次いで、固体として１０分かけて少しずつ添加される炭酸カリウム粉末（１６７ｇ、１．２０８ｍｏｌ、３２５メッシュ）を仕込み、これにより、いくらかの少量のガスの発生及び発泡が結果として生じた。得られたオフホワイトの懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで１１５℃のポット温度に加熱し、状態を２４時間維持した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、反応の完了が示され、琥珀色懸濁液を室温に冷却させた。５０００ｍＬの三ツ口ＲＢフラスコに機械攪拌器、冷却浴及びＪ−Ｋｅｍ温度プローブを取り付けた。容器に、２Ｍ  ＨＣｌ（１０５７ｍｌ、２．１１４ｍｏｌ）を仕込み、撹拌を激しい速度で開始した。冷却浴に、砕いた氷／水を仕込み、ポット温度を０℃に低下させた。琥珀色懸濁反応混合物を、その後、３０分かけて少しずつゆっくり添加し、これにより、固体の析出及び８℃への発熱が結果として生じた。注記：添加の際、穏やかな発泡。添加完了後、得られた懸濁液を約５℃で１時間撹拌し続け、次いでガラスフリットブフナー漏斗において真空濾過によって収集した。フィルターケーキを水（４×５００ｍＬ）で置換洗浄し、次いで２時間ブフナー漏斗において引いて、白色固体を得た（１５０ｇ）。５０００ｍＬの三ツ口ＲＢフラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、単離生成物（１５０ｇ）及び２−プロパノール（１０５０ｍｌ、７ｍｌ／ｇ）を仕込み、これにより淡黄色懸濁液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃と記録した。ポット温度を還流まで増加させ（約８２℃）、状態を１０分間維持し、これにより、透明な淡琥珀色溶液が結果として生じた。溶液の撹拌を継続し、溶液を室温までゆっくりと冷却させ、この間に、固体が形成し始めた。懸濁液の撹拌を継続し、容器に、砕いた氷／水を仕込んだ冷却浴を取り付けた。ポット温度を０℃に低下させ、粘性の懸濁液の撹拌を０℃で１時間継続した。材料をガラスフリットブフナー漏斗において真空濾過によって収集し、フィルターケーキを氷冷２−プロパノール（２×５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで、３０分間、ブフナーにおいて引いた。材料を４５℃で真空オーブンにおいて１５時間さらに乾燥し、白色固体（１００ｇ、０．２４５ｍｏｌ、８１％の収率）を、生成物、１１重量％の２−プロパノールとの２−プロパノール溶媒和物としてのＮ−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４０７．１０７０３、実測値４０８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９分。
【０５３１】
ステップＣ：５−フルオロ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化１８６】
2019529490.tif 000201
【０５３２】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（０．６８ｇ、３．０８８ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボラート（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１７時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、依然として不純の生成物を褐色油状物として得、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（品番：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１５．０分にわたる１〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）を使用して逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法によってさらに精製した。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃）を使用して、５−フルオロ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（９０ｍｇ）を黄褐色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２３８．０７２９２、実測値２３９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  −  ０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  −  ０．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５３３】
ステップＤ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［５−フルオロ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８７】
2019529490.tif 000202
【０５３４】
ＤＭＳＯ（０．９２ｍＬ）中の５−フルオロ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（８７ｍｇ、０．３６５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３８ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で１５時間撹拌した。反応物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（品番：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）によって販売されているＬｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、５μｍ粒径）、及び１５．０分にわたる５０〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃）を使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［５−フルオロ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１１ｍｇ、１０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０９．２０３３、実測値６１０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５３５】
合成例３３：化合物３３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５３６】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８８】
2019529490.tif 000203
【０５３７】
２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４２８８ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（８３ｍｇ、０．５１１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（８６ｍｇ、０．４９６６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（９０μＬ、０．６０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２３５ｍｇ、９４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５０４．１２３４、実測値５０５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分。
【０５３８】
ステップ２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８９】
2019529490.tif 000204
【０５３９】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２３５ｍｇ、０．４６５４ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ２０９．２ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（およそ３８７．４ｍｇ、２．８０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７７５．７μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を添加した。１５分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルによって溶解し、次いで、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、１１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５８１．２６７２、実測値５８２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５４０】
合成例３４：化合物３４：Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５４１】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９０】
2019529490.tif 000205
【０５４２】
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５１ｍｇ、０．３１４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００．０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．２９４５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（５５μＬ、０．３６７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３２ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３０．０６３８４、実測値５３１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７分。
【０５４３】
ステップＢ：Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９１】
2019529490.tif 000206
【０５４４】
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３２ｍｇ、０．２４８６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１９０ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６６０．０μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を添加した。１５分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルによって溶解し、次いで、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによってさらに精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（５１ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０７．２０７６４、実測値６０８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  −  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．００  −  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５４５】
合成例３５：化合物３５：Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５４６】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９２】
2019529490.tif 000207
【０５４７】
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５１ｍｇ、０．３１４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００．０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．２９４５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（５５μＬ、０．３６７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３５ｍｇ、９６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３０．０６３８４、実測値５３１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。
【０５４８】
ステップＢ：Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９３】
2019529490.tif 000208
【０５４９】
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２５４３ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１９３ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３５２ｍｇ、２．５４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０８．６μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を添加した。１５分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、廃棄した。残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４０ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０７．２０７６４、実測値６０８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５５０】
合成例３６：化合物３６：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５５１】
ステップＡ：ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール
【化１９４】
2019529490.tif 000209
【０５５２】
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸（１．０７７ｇ、７．５７４ｍｍｏｌ）を、窒素パージした１００ｍＬの丸底フラスコにおいて無水ジエチルエーテルに溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。固体テトラジュウテリオアルマヌイド（リチウム塩）（４２０ｍｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を徐々に室温に到達させ、合計１６時間撹拌した。反応混合物を、次いで、再び０℃に冷却した。ＨＣｌ（水性、０．２Ｎ、５ｍＬ）、続いて、２０ｍＬの水を滴加した。水相をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水性ＮａＨＣＯ３、続いて、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノールを得た（９２０ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ４．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．３７  （ｓ，  １Ｈ）．
【０５５３】
ステップＢ：３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９５】
2019529490.tif 000210
【０５５４】
ＤＩＡＤ（１．４ｍＬ、７．１１１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの無水トルエン中のトリフェニルホスフィン（１．８１５ｇ、６．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。０℃にて３０分後、３０ｍＬのトルエン中の３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５５ｇ、６．２７１ｍｍｏｌ）及びジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（９８０ｍｇ、７．５２５ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによってゆっくり添加した。反応物を室温まで４５分間加温し、次いで、５５℃に１８時間加熱した。混合物を蒸発させ、得られた材料を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を分離し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して油状物を得、これを最終的に固体化させて僅かに黄色の固体：３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとした（８２０ｍｇ、４４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２９６．２０６９、実測値２９７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７９分。
【０５５５】
ステップＣ：３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化１９６】
2019529490.tif 000211
【０５５６】
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．６９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４６０ｍｇ、４．３４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をスクリューキャップバイアルにおいて９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水層を２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、濃縮して、無色油状物を得た。３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４９２ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１９６．１５４４６、実測値１９７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５７分、１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．００  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０５５７】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１９７】
2019529490.tif 000212
【０５５８】
丸底フラスコに、窒素下で、３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４８５ｍｇ、２．４７１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸エチル（５４５ｍｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１３ｍｇ、３．７１２ｍｍｏｌ）（乳鉢において新たに粉砕した）及び無水ＤＭＦ（４．１２８ｍＬ）を仕込んだ。ＤＡＢＣＯ（５０ｍｇ、０．４４５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、２相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチルの勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、白色固体；２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチルを得た（５０５ｍｇ、５４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３７９．１６３１８、実測値３８０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  １Ｈ）．
【０５５９】
ステップＥ：２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１９８】
2019529490.tif 000213
【０５６０】
水（２．５００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２７５ｍｇ、６．８７５ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロパノール（２．５００ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、９０℃で４５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、５０ｍＬの酢酸エチル、２０ｍＬの１Ｍクエン酸、及び１０ｍＬの水で希釈した。有機物を分離し、水性部分を２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を４０ｍＬの水においてトリチュレートし、簡潔に超音波処理し、濾過によって収集し、次いで乾燥して、白色固体、２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（４０４ｍｇ、８７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３５１．１３１８７、実測値３５２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  １Ｈ）．
【０５６１】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９９】
2019529490.tif 000214
【０５６２】
２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８４２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５５ｍｇ、０．３３９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００．０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド（４９ｍｇ、０．３１１７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（５７μＬ、０．３８１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、およそ１３５ｍｇの白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４９０．１４１０５、実測値４９１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８１分。
【０５６３】
ステップＧ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２００】
2019529490.tif 000215
【０５６４】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２７４９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１２８ｍｇ、０．８５５３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４５８．２μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を添加した。１５分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルによって溶解し、次いで、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによってさらに精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［ジジュウテリオ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１１２ｍｇ、７２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６７．２８４８５、実測値５６８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５６５】
合成例３７：化合物３７：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５６６】
ステップＡ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２０１】
2019529490.tif 000216
【０５６７】
ｔｅｒｔ−ブチルプロパルギルアルコール（２．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１１．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）と混合し、密閉チューブにおいて１１５℃で１８時間撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１）により、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色油状物として得た（１．５ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）；４．５３  （ｓ，  ２Ｈ）；６．２２  （ｓ，  １Ｈ）；７．４８  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２７．３，  ５７．２，  ７３．９，１０３．５，  １３４．０（１つの第４級炭素は示されていない）。
【０５６８】
ステップＢ：６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０２】
2019529490.tif 000217
【０５６９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２４１ｇ、８．０４７ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、８．０６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４４８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）（乳鉢において新たに粉砕した）及び無水ＤＭＦ（１２．４１ｍＬ）を仕込んだ。ＤＡＢＣＯ（１６３ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水、及び塩水（５０ｍＬ）で希釈し、２相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１０％）の勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５６ｇ、６６％）を無色油状物として得、これを高真空において一晩で白色固体に固体化させた。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３６５．１５０６、実測値３６６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分
【０５７０】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２０３】
2019529490.tif 000218
【０５７１】
６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３８ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）をジオキサン中ＨＣｌ（８．０ｍＬの４Ｍ、３２．００ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を、次いで、室温まで冷却し、濃縮乾固し、白色粉末を得た。２−クロロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３７０ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２５３．０２５４２、実測値２５４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３３分
【０５７２】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２０４】
2019529490.tif 000219
【０５７３】
４−メチルベンゼンスルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル（１．３ｇ、４．４１７ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３７０ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（９．２５０ｍＬ）中で合わせた。ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６６０ｍｇ、５．８８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を１Ｍクエン酸（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた材料を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を使用する、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する画分を収集及び濃縮して、白色固体を得た。２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２９２ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３７５．０５９７５、実測値３７６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６２分。
【０５７４】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０５】
2019529490.tif 000220
【０５７５】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５９７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６０．０μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．１７８１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（３５μＬ、０．２３４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（およそ７８ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１４．０６８９、実測値５１５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。
【０５７６】
ステップＧ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０６】
2019529490.tif 000221
【０５７７】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１５１５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１５ｍｇ、０．７６８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３９０．０μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を添加した。１５分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルによって溶解し、次いで、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによってさらに精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシメチル］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４６ｍｇ、５１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９１．２１２７、実測値５９２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  −  ０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５７８】
合成例３８：化合物３８：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５７９】
ステップＡ〜Ｂ：１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパ−２−エン−１−オール
【化２０７】
2019529490.tif 000222
［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（１ｇ、７．１３８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で撹拌し、氷浴において０℃に冷却した。クロロ−ヒドロキシ−ジオキソ−クロミウム；ピリジン（２．７７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を一度で添加し、氷浴を除去し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのジエチルエーテル中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで溶出する、頂部にセライト層を有するシリカパッドを通して濾過した。得られた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、綿を通して濾過し、アルデヒドの揮発性に起因して濃縮することなく次のステップにおいて使用した。粗濾液を０℃に冷却し、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１４．５ｍＬの１Ｍ、１４．５０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）をゆっくり添加した。反応混合物を、２時間かけて室温付近までゆっくり加温させた。反応混合物を、次いで、０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、水で希釈した。層を分離し、水性物をジエチルエーテルでさらに４回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、部分的に濃縮した。得られた粗物質を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパ−２−エン−１−オール（およそ１．２５ｇ、粗、実質的なＴＨＦ残存）粗１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ５．９５  −  ５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ２．１，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ２．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９５  −  ０．８７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０５８０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アリルオキシ］シラン
【化２０８】
2019529490.tif 000223
【０５８１】
１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパ−２−エン−１−オール（２７０ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２２０ｍｇ、３．２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴において０℃に冷却した。ＴＢＳ−Ｃｌ（塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）（３７０ｍｇ、２．４５５ｍｍｏｌ）を次いで１回で添加し、１５分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。飽和水性塩化アンモニウム（１ｍＬ）を次いで添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を、次いで、３０ｍＬのジエチルエーテル及び２０ｍＬの水で希釈した。有機物を分離し、水層を２×１５ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、次いで、ヘキサンで溶出する、シリカプラグを通過させ、これを濃縮して、実質的な重複するシリル不純物を含有する油状物を得たが、さらに精製することなく次のステップにおいて使用し、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アリルオキシ］シランを得た（およそ３１７ｍｇ、粗）。
【０５８２】
ステップＤ〜Ｆ：３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０９】
2019529490.tif 000224
【０５８３】
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アリルオキシ］シラン（２２０ｍｇ、０．７８４６ｍｍｏｌ）（粗）を、ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で２，６−ジメチルピリジン（１８５μＬ、１．５９７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（６７５ｍｇ、３．１５６ｍｍｏｌ）と合わせた。テトラオキソオスミウム（４２０μＬ、０．３１３９ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を、次いで、３０ｍＬのジクロロメタン及び３０ｍＬの水で希釈した。有機物を分離し、水層を２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、約８ｍＬまで濃縮して、単離することなく次のステップにおいて使用した。
先のステップからの粗混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、次いで、酢酸でクエンチし、濃縮した。得られた材料を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウムとの間で分配し、層を分離した。水性部分を２×酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗アルコールを精製することなく次のステップにおいて使用した。粗生成物をトリフェニルホスフィン（３００ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）と合わせ、３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ、０．７８７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２３０μＬ、１．１８７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、５５℃にさらに１６時間加熱した。反応混合物を部分的に濃縮して、１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた材料を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製し、重複するＵＶ活性不純物３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６３ｍｇ、１８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４５０．２１６１６、実測値４５１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９５分
【０５８４】
ステップＧ：３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２１０】
2019529490.tif 000225
【０５８５】
３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ、０．１３９８ｍｍｏｌ）（主要な不純物が存在）を、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（およそ１９４．３ｍｇ、１３１．３μＬ、１．７０４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．３１２ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で３０分間撹拌した。ヘキサン（１ｍＬ）を添加し、反応物を蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、無色油状物、３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た（３７ｍｇ、７６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３５０．１６３７３、実測値３５１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８１分。
【０５８６】
ステップＨ：６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１１】
2019529490.tif 000226
【０５８７】
丸底フラスコに、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］シラン（３７ｍｇ、０．１０５６ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．１０４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８０９ｍｍｏｌ）（乳鉢において新たに粉砕した）及び無水ＤＭＦ（２５０μＬ）を仕込んだ。ＤＡＢＣＯ（２ｍｇ、０．０１７８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、２相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）の勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、無色油状物、６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２０ｍｇ、３４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６１．２０３７４、実測値５６２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８４分、１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．１３  −  ０．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．３２  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３５．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ９Ｈ）
【０５８８】
ステップＩ：６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸
【化２１２】
2019529490.tif 000227
【０５８９】
６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３５５８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５０μＬ、０．６４９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中で合わせ、４５℃で３時間加熱した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを添加し、混合物を再び蒸発させて、白色固体６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸を得た（１８ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５０５．１４１１４、実測値５０６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５９分。
【０５９０】
ステップＪ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
【化２１３】
2019529490.tif 000228
【０５９１】
６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（１９ｍｇ、０．０３７５５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（８ｍｇ、０．０４９３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００μＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド（７ｍｇ、０．０４４５３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０６６８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、次いで、１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（およそ２２ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６４４．１５０３、実測値６４５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８分。
【０５９２】
ステップＯ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２１４】
2019529490.tif 000229
【０５９３】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０３４１０ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ４０．８３ｍｇ、０．２７２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（およそ７５．４０ｍｇ、０．５４５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１８０μＬ）中で合わせ、１３０℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、１５ｍＬの１Ｍクエン酸及び２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水層及び有機層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ＴＢＳ保護物質を、白色固体、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドとして得た（８ｍｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値７２１．２９４１、実測値７２２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８８分
【０５９４】
ステップＰ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２１５】
2019529490.tif 000230
【０５９５】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）を次いでＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、およそ０．１７ｍＬ、０．１７０５ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。５分後、反応物を室温まで加温させた。室温で２０分後、反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸中に注ぎ入れ、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、次いで、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって２回精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３ｍｇ、１４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０７．２０７６４、実測値６０８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  −  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４３  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  −  ０．８９  （ｍ，４Ｈ），  ０．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５９６】
合成例３９：化合物３９：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０５９７】
ステップＡ：３−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１６】
2019529490.tif 000231
【０５９８】
３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３２ｇ、８．８６０ｍｍｏｌ）、（＋）−エンド−２−ノルボルネオール（１ｇ、８．９１５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．５７ｇ、９．７９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１．９８ｍＬ）中で合わせ、反応物を氷浴において冷却した。混合物に、ＤＩＡＤ（２ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温まで加温させ、１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた材料を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を分離し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．０８ｇ、８４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２７８．１６３０６、実測値２７９．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５３  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ７．８，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８  −  １．０７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０５９９】
ステップＢ：３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシ−１Ｈ−ピラゾール
【化２１７】
2019529490.tif 000232
【０６００】
３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ、７．４７３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５．８ｍＬ、７５．２８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０．８０ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、油状物、３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシ−１Ｈ−ピラゾールを得た（１．２９ｇ、９７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１７８．１１０６１、実測値１７９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４５分。
【０６０１】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１８】
2019529490.tif 000233
【０６０２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９６ｇ、７．２３９ｍｍｏｌ）、３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．２９ｇ、７．２３８ｍｍｏｌ）、ならびにＫ２ＣＯ３（１．３１０ｇ、９．４７９ｍｍｏｌ）（乳鉢において新たに粉砕した）及び無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）を仕込んだ。ＤＡＢＣＯ（１４６ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下、室温で８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水及び塩（５０ｍＬ）で希釈し、２相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）の勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．８１４ｇ、６４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３８９．１５０６、実測値３９０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５５  −  １．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２  −  １．０８  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０６０３】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２１９】
2019529490.tif 000234
【０６０４】
２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１４ｇ、４．６５３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８．１４ｍＬ）中で合わせ、４０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを添加し、混合物を再び蒸発させて、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．４７ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３３３．０８８、実測値３３４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７１分。
【０６０５】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２２０】
2019529490.tif 000235
【０６０６】
２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ））及びＣＤＩ（５２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で合わせ、室温で２時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０４８ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、次いで、２０ｍＬの１Ｍクエン酸中に注ぎ入れ、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、およそ１２２ｍｇのＮ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４９０．１２、実測値４９１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分。
【０６０７】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２２１】
2019529490.tif 000236
【０６０８】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２５３７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１３．９ｍｇ、０．７６１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２１０．３ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）をスクリューキャップバイアルにおいて０．４２３ｍＬのＤＭＳＯ中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、次いで、室温に冷却し、３ｍＬの水を添加し、結果として析出物が形成した。３０分後、液体部分をシリンジで除去し、廃棄し、残存する固体を１５ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機物を１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに１回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を使用する、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（５９ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５４９．２４、実測値５５０．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ５．９，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２５  −  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０６０９】
合成例４０：化合物４０：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［（１Ｒ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０６１０】
ステップＡ：３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２２】
2019529490.tif 000237
【０６１１】
３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２７ｇ、７．２０４ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メタノール（１ｇ、７．９２４ｍｍｏｌ）（エンド及びエキソの混合物）、ならびにトリフェニルホスフィン（２．０９ｇ、７．９６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．８７ｍＬ）中で合わせ、反応物を氷浴において冷却した。混合物に、ＤＩＡＤ（１．６２７ｍＬ、８．２６３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温まで加温させ、７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた材料を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．６９８ｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２９２．１７８６８、実測値２９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分．（２つのジアステレオマー−エンド及びエキソ置換ノルボルナンの混合）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．５１  −  １．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０６１２】
ステップＢ：３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化２２３】
2019529490.tif 000238
【０６１３】
３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９８ｇ、５．８０８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（およそ６．６２２ｇ、４．４７４ｍＬ、５８．０８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１６．９８ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させ、得られた油状物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、油状物３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾールを得た（１．１１ｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１９２．１２６２７、実測値１９３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分。
【０６１４】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２４】
2019529490.tif 000239
【０６１５】
丸底フラスコに、窒素下で、３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１．１１ｇ、５．７７４ｍｍｏｌ）（２つのジアステレオマーの混合）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３３ｇ、５．７７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．５９７ｍｍｏｌ）（乳鉢において新たに粉砕した）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。ＤＡＢＣＯ（１１７ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、２相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）の勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．８８ｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４０３．１６６２６、実測値４０４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９４分
【０６１６】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２２５】
2019529490.tif 000240
【０６１７】
２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ、４．６５５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８．８０ｍＬ）中で合わせ、４０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを添加し、混合物を再び蒸発させて、白色固体２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（１．５８ｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３４７．１０３６７、実測値３４８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分。
【０６１８】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［（１Ｒ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２２６】
2019529490.tif 000241
【０６１９】
２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８７５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６０．５９ｍｇ、０．３７３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．３１８１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（０．０５５８８ｍＬ、０．３７３７）を添加し、反応物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を、次いで、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２５ｍＬのクエン酸に注いだ。水層をさらなる２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［（１Ｒ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得（およそ１３５ｍｇ）、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４８６．１１、実測値４８７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８４分。
【０６２０】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［（１Ｒ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２２７】
2019529490.tif 000242
【０６２１】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［（１Ｒ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、（１３５ｍｇ、０．２７７２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１２４．５ｍｇ、０．８３１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２２９．８ｍｇ、１．６６３ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップバイアルにおいてＤＭＳＯ中で合わせ、１３０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、次いで、室温に冷却し、３ｍＬの水を添加し、結果として析出物が形成した。３０分後、液体部分をシリンジで除去し、廃棄し、残存する固体を１５ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機物を１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに１回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を使用する、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［（１Ｒ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（エンド及びエキソノルボルナンの混合物）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６３．２６、実測値５６４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  ７Ｈ），  １．５０  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  −  １．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１  −  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ５．０，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０６２２】
合成例４１：化合物４１：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２２８】
2019529490.tif 000243
【０６２３】
ステップＡ：３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２９】
2019529490.tif 000244
【０６２４】
乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の２，２−ジシクロプロピルエタノール（５００ｍｇ、３．９６２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ、３．９６３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスファン（１．１ｇ、４．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、ＤＩＡＤ（８００．０μＬ、４．０６３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でゆっくり添加した。反応物を室温までゆっくりと加温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから５０％の酢酸エチルによってシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８３ｍｇ、６８％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２９２．１７８６８、実測値２９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．５８  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．３６  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．３２  −  ０．１２  （ｍ，  ４Ｈ）  ０．１０  −  ０．０８  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０６２５】
ステップＢ：３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール：
【化２３０】
2019529490.tif 000245
【０６２６】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５６５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを無色油状物として得、これを、さらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１９２．１２６２７、実測値１９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３２分。
【０６２７】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３１】
2019529490.tif 000246
【０６２８】
ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４９３．０ｍｇ、２．５６４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８２．０ｍｇ、２．７４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３０．０ｍｇ、３．１１１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６０ｍｇ、０．５３４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから２０％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８０ｍｇ、６６％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４０３．１６６２６、実測値４０４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９２  −  ０．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０  −  ０．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５４  −  ０．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３２  −  ０．１３  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０６２９】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２３２】
2019529490.tif 000247
【０６３０】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７５ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ中で２回採取し、真空下で濃縮して、２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（５８０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３４７．１０３６７、実測値３４８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分。
【０６３１】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２３３】
2019529490.tif 000248
【０６３２】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８７５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６０．０ｍｇ、０．３７００ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．３１８１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６０μＬ、０．４０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得、これを、次の反応にそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４８６．１１２８５、実測値４８７．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７９分。
【０６３３】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２３４】
2019529490.tif 000249
【０６３４】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２８７５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１４５．０ｍｇ、０．９６８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２４０．０ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルタディスク（プラディスク２５ＴＦ）を通して濾過し、濾液を、１５．０分にわたる５０〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）及び移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）を使用して逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法によって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７５．９ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６３．２５６６５、実測値５６４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  −  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  −  ７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５５  −  ０．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．２３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０６３５】
合成例４２：化合物４２：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２３５】
2019529490.tif 000250
【０６３６】
３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オール
【化２３６】
2019529490.tif 000251
【０６３７】
乾燥ＴＨＦ（２．０００ｍＬ）中の３，３−ジシクロプロピルプロパン酸（２００ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２Ｍで８４５．０μＬ、１．６９０ｍｍｏｌ）を、氷／水浴においてＮ２雰囲気下でゆっくりと滴加した。混合物を室温まで徐々に加温させ、１６時間撹拌した。フラスコを氷浴において再び冷却し、水（７０．０μＬ、３．８８６ｍｍｏｌ）（ゆっくり）、続いて、ＮａＯＨ（６Ｍで７０．０μＬ、０．４２００ｍｍｏｌ）、次いで、水（２００μＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）によって順次クエンチして、混合物中の白色顆粒状固体を得た。この混合物に、無水ＭｇＳＯ４を添加し、１０分間撹拌した。得られた白色の不均一な混合物を、セライトを通して濾過し、析出物をエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オールを得た（１４０ｍｇ、７７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１４０．１２０１２、実測値１４１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５分。
【０６３８】
ステップＡ：３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３７】
2019529490.tif 000252
【０６３９】
乾燥ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オール（１４０．０ｍｇ、０．９９８４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５．０ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスファン（２７８ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、ＤＩＡＤ（２００．０μＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でゆっくり添加した。反応物を室温までゆっくりと加温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから５０％の酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５５ｍｇ、８３％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３０６．１９４３４、実測値３０７．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８１分。
【０６４０】
ステップＢ：３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２３８】
2019529490.tif 000253
【０６４１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５５ｍｇ、０．８３２２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３２５．０μＬ、４．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（トリフルオロ酢酸塩）を無色油状物として得、これを、さらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２０６．１４１９、実測値２０７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５９分。
【０６４２】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３９】
2019529490.tif 000254
【０６４３】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０．０ｍｇ、０．８８６７ｍｍｏｌ）、３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２６６．０ｍｇ、０．８３０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２０ｍｇ、０．１７８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから２０％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｍｇ、７１％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４１７．１８１９２、実測値４１８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２８分。
【０６４４】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２４０】
2019529490.tif 000255
【０６４５】
トリフルオロ酢酸（５００．０μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５．０ｍｇ、０．５８６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ中で２回採取し、真空下で濃縮して、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０４ｍｇ、９６％）を白色固体として得、これを、次の反応にそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３６１．１１９３２、実測値３６２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ８．４７  −  ８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７５  −  ０．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０  −  ０．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３５  −  ０．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２６  −  ０．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１５  −  ０．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０６４６】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２４１】
2019529490.tif 000256
【０６４７】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１３８２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３０．０ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホンアミド（２５．０ｍｇ、０．１５９０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３０μＬ、０．２００６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、１２１％）を薄褐色粘性油状物として得、次の反応においてそのまま使用した（１００％変換とみなす）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５００．１２８５、実測値５０１．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分。
【０６４８】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２４２】
2019529490.tif 000257
【０６４９】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（６８．０ｍｇ、０．１３５７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（７０．０ｍｇ、０．４６７７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１５．０ｍｇ、０．８３２１ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルタディスク（プラディスク２５ＴＦ）を通して濾過し、濾液を、１５．０分にわたる５０〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）及び移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮを使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法によって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２３．１ｍｇ、２９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５７７．２７２３、実測値５７８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  −  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７３  −  ０．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０  −  ０．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３７  −  ０．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２４  −  ０．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１２  −  ０．０７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０６５０】
合成例４３：化合物４３：Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０６５１】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２４３】
2019529490.tif 000258
【０６５２】
ステップ１：塩化２−クロロベンゼンスルホニル（５０μＬ、０．３６６７ｍｍｏｌ）をメタノール中アンモニア（７Ｍで１５０μＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタンから再蒸発させた。固体をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（６０μＬ、０．４０１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌して、あらゆる残存するアンモニアを反応から遊離させた。
【０６５３】
ステップ２：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ、０．３２６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０００ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。ここで、この混合物をスルホンアミド混合物（ステップ−１からの）に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを、出発物質及び第１級アミドと併せて得た。混合物を次の反応にそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５４８．０２９９７、実測値５４９．２８（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分。
【０６５４】
ステップＢ：Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２４４】
2019529490.tif 000259
【０６５５】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９１０２ｍｍｏｌ）（混合物、ステップＡからそのまま）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（５０．０ｍｇ、０．３３４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８０．０ｍｇ、０．５７８８ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルタディスク（プラディスク２５ＴＦ）を通して濾過し、濾液を、１５．０分にわたる５０〜９９％の移動相Ｂのデュアル勾配の運転（移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（５ｍＭ  ＨＣｌ）及び移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）を使用して、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法によって精製して、Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１８．７ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６２５．１７３７７、実測値６２６．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４３  −  ８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０９  −  ０．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  −  ０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０６５６】
合成例４４：化合物４４の合成：（Ｓ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドの調製
【０６５７】
ステップＡ：６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化２４５】
2019529490.tif 000260
【０６５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中の３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７２０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸メチル（７４２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（９．３６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。有機層を１Ｎ水性塩化水素溶液（１５ｍＬ）、塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。残渣を、０〜２０％のヘキサン−酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（６３１ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  （ｐｐｍ）：  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９．１実測値３９０．０  （Ｍ１）．保持時間：７．０８分．
【０６５９】
ステップＢ：６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロピリジン−３−カルボン酸
【化２４６】
2019529490.tif 000261
【０６６０】
６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（５５３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）及びメタノール（３．５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで、２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１．４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ｐＨ値が２に達するまで１Ｎ水性塩化水素溶液で酸性化し、次いで酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮して、６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロピリジン−３−カルボン酸（５３４ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ  （ｐｐｍ）：  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７５．１実測値３７６．０  （Ｍ＋１）＋保持時間：５．８０分．
【０６６１】
ステップＣ：４−クロロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２４７】
2019529490.tif 000262
【０６６２】
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロピリジン−３−カルボン酸（５２８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌し、次いで、ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６４１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をさらに１６時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和酒石酸水溶液（２５ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。残渣を、酢酸エチルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、４−クロロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（４１１ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１４．１実測値５１５．０  （Ｍ１）．保持時間：６．３１分。
【０６６３】
ステップＤ：（Ｓ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化２４８】
2019529490.tif 000263
【０６６４】
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（５４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で４８時間加熱した。混合物を、５〜１００％の水−アセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを５０％の水−アセトニトリル（０．１％塩化水素）に再溶解し、再び凍結乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−６−（３−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド塩化水素塩を得た（２７．８ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  １２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９１．２実測値５９２．６  （Ｍ１）．保持時間：２．８８分。
【０６６５】
合成例４５：化合物４５、４６、及び４７：Ｎ−（アミノ（オキソ）（フェニル）−λ６−スルファニリデン）−６−（３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド異性体１及び異性体２の合成
【０６６６】
ステップＡ：２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４９】
2019529490.tif 000264
【０６６７】
２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を無水２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、続いて、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４６２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を一度で添加した。混合物がスラリーとなり、多量のガス発生を伴った。不均一な混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、５％ｗ／ｖ飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、２６％の収率）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  １．６０  （ｓ，  ９  Ｈ），  ６．８８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．０，  ０．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４０  −  ８．４７  （ｍ，  １  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  −６１．５  −  −６１．４  （ｍ，  １Ｆ），  −６０．３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｆ）．
【０６６８】
ステップＢ：２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５０】
2019529490.tif 000265
【０６６９】
２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に添加した。混合物を、窒素下、２０℃で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０〜１５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  ０．９２  −  ０．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１３  −  １．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ９  Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  −６９．７  （ｓ，  ３  Ｆ），  −６２．２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｆ）．  ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４０２．１．
【０６７０】
ステップＣ：２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２５１】
2019529490.tif 000266
【０６７１】
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌し、その後、ＴＬＣにより、完全な変換が示された。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥して、２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．６ｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．０６  −  １．１１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  −６７．９  （ｓ，  ３  Ｆ），  −６３．２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １  Ｆ）．  ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４６．１．
【０６７２】
ステップＤ：２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５２】
2019529490.tif 000267
【０６７３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、続いて、塩化オキサリル（０．５２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、バブリングが停止するまで室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２８％水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に添加し、氷水浴によって冷却した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．５５ｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  １．０６  −  １．１１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  −６７．９  （ｓ，  ３  Ｆ），  −６６．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １  Ｆ）．  ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４５．１．
【０６７４】
ステップＥ：２−フルオロ−Ｎ−フェニルスルファニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５３】
2019529490.tif 000268
【０６７５】
臭素（０．１４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（４ｍＬ）中の二硫化ジフェニル（５９６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でゆっくり添加した。反応物を室温で２分間撹拌し、溶液を得た。この溶液を、無水アセトニトリル（４ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９４０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた暗色混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と同時蒸発させた。残りの褐色固体を、ヘプタン中の０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−フルオロ−Ｎ−フェニルスルファニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３８０ｍｇ、３１％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  ０．９３  −  １．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１４  −  １．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  −  ７．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３０  −  ７．４２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５３．０．
【０６７６】
ステップＦ：ｒａｃ−Ｎ−（ベンゼンスルフィニル）−２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５４】
2019529490.tif 000269
【０６７７】
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（４６９ｍｇの７７％、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−フェニルスルファニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム、５％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウムで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ラセミＮ−（ベンゼンスルフィニル）−２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７００ｍｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  ０．９２  −  １．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１３  −  １．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  １  Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  １  Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６  −  ７．６５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．７０  −  ７．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８０  −  ７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  −６９．７  （ｓ，  ３  Ｆ），  −６３．２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １  Ｆ）．ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．０．
【０６７８】
ステップＧ：Ｎ−（ベンゼンスルフィニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５５】
2019529490.tif 000270
【０６７９】
（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（４００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷水で冷却し、水素化ナトリウム（２８７ｍｇの、鉱物油中６０％の分散体、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、冷却して０℃に戻した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のラセミＮ−（ベンゼンスルフィニル）−２−フルオロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１０分間撹拌後、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した（ＬＣＭＳにより、６０％の変換が示された；多くの未消費水素化ナトリウムが存在した）。無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で０℃においてクエンチした。次いで、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する画分及び出発物質を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物中で３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（ベンゼンスルフィニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８８％、３８％の収率）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく以下のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２。
【０６８０】
ステップＨ：Ｎ−（フェニルスルホンイミドイル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２５６】
2019529490.tif 000271
【０６８１】
アンモニア（７．８ｍＬの、ジオキサン中０．５Ｍ溶液、３．９ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−（ベンゼンスルフィニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、８８％純度、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を一度で添加し（混合物が橙色になった）、反応物を０℃で１時間撹拌した。さらなるＮ−クロロスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中５〜４５％の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固体（３００ｍｇ）を得、これをアセトニトリル（３ｍＬ）でトリチュレートし、Ｎ−（アミノ（オキソ）（フェニル）−λ６−スルファニリデン）−６−（３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物４５）のジアステレオマー混合物（１８０ｍｇ、ＬＣＭＳにより９７％の純度、３８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  ０．８９  −  １．０６  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．０８  −  １．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５９  −  １．７２  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．８１  −  １．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７  −  ２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５９  −  ２．７１  （ｍ，  ０．４  Ｈ），  ２．８２  −  ２．９６  （ｍ，  ０．６  Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ０．６  Ｈ），  ４．３２  −  ４．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ），  ６．９０  −  ６．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４８  −  ７．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５８  −  ７．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９７  −  ８．０９  （ｍ，  ２．６  Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  ８．２０  −  ８．２３  （ｍ，  １  Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  −６９．７  （ｓ，  ３  Ｆ）．ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２．
【０６８２】
異性体を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−１（２５０×２１．２ｍｍ）５μｍカラムを利用し、７０ｍＬ／分の流量で、２０％のＭｅＯＨ、８０％のＣＯ２によって溶出する、キラル超臨界流体クロマトグラフィによって分離した。
【０６８３】
ジアステレオ異性体１（化合物４６）：＞９８％ｄｅ  ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５７６．２１３１、実測値５７７．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８  −  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ３．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０６８４】
ジアステレオ異性体２（化合物４７）：＞９８％ｄｅ．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５７６．２１３１、実測値５７７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８１分；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６９  −  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０６８５】
合成例４６：化合物４８：
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０６８６】
ステップＡ：３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５７】
2019529490.tif 000272
【０６８７】
無水トルエン（２ｍＬ）中の、シクロプロパノール（３０．８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−３−オキソピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７．７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３９．３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２２．２ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴンで１分間パージし、周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応溶液を１１０℃でさらに５時間加熱した後、周囲温度に冷却した。溶液をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン及び酢酸エチル、０〜１０％の酢酸エチル勾配）、３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２２４．１１６、実測値２２５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．３８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８５−０．７２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０６８８】
ステップＢ：３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール
【化２５８】
2019529490.tif 000273
【０６８９】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６６７ｍｇ、０．３８ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮して、３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾールを淡黄色油状物として得た。得られた粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。
【０６９０】
ステップ３：２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５９】
2019529490.tif 000274
【０６９１】
粗３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール（７３ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。反応溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応溶液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン及びジクロロメタン、０〜１００％のジクロロメタン勾配）、２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ、７８％）を粘性油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３３５．１０４、実測値３３６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：６．８４分。
【０６９２】
ステップＤ：２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸
【化２６０】
2019529490.tif 000275
【０６９３】
ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中の２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５１９ｍｇ、０．３５ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）を添加し、全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体をヘキサン及びエーテルの混合物（１０ｍＬ、ヘキサン／エーテル、１９／１）に懸濁し、超音波処理し、濾過し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸（１２２ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２７９．０４１、実測値２７９．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．４３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  １３．６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ  ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７９−０．７１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０６９４】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６１】
2019529490.tif 000276
【０６９５】
ＤＭＦ（６００．０μＬ）中の２−クロロ−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１０７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（８５ｍｇ、０．２２３５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（３８μＬ、０．２１８２ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭ  ＨＣｌを含有する水中２５〜７５％のアセトニトリルの勾配を利用する逆相ＨＰＬＣにおいて精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．３１  −  ６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ４Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１８．０５０２６，実測値４１９．０  （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６３分（３分間運転）。
【０６９６】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６２】
2019529490.tif 000277
【０６９７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のＮ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ２４．０１ｍｇ、０．１６０４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（およそ３６．００ｍｇ、０．２３７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（およそ７２．０１ｍｇ、０．５２１０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、５ｍＭ  ＨＣｌを含有する水中２５〜７５％のアセトニトリルの勾配を利用する逆相ＨＰＬＣにおいて精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（５．６ｍｇ、２ステップで１１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４９５．１９４０３、実測値４９６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分］（３分間運転）
【０６９８】
合成例４７：化合物４９：Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０６９９】
ステップＡ：（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール
【化２６３】
2019529490.tif 000278
【０７００】
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（８５８ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（２７４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を０℃に冷却した。ＨＣｌ（水性、１Ｎ、２５ｍＬ）を滴加した。水相をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて（Ｔ浴＜３０℃）、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（５４７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、７０％の収率）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ｄ  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．０７−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０７０１】
ステップＢ：１−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）エタノン
【化２６４】
2019529490.tif 000279
【０７０２】
撹拌棒及び冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４．９７ｇ、５９．１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５ｍＬ、３０９．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を９５℃で撹拌した。ピリジン（１０ｍＬ、１２３．６ｍｍｏｌ）中の無水酢酸（５．６ｍＬ、５９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を３分の期間にわたって滴加した。混合物を、次いで、９５℃でさらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を４０ｍＬのジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、１−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）エタノンを得た（６．９６ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７０３】
ステップＣ：１−（３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン
【化２６５】
2019529490.tif 000280
【０７０４】
１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（４４３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（５４７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．１１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８２９ｍＬ、８５１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した（維持温度＜５℃）。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。真空中での揮発性物質の蒸発により、僅かに黄色の油状物を得た（２．８８ｇ）。粗物質を、ヘプタン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１−（３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（７０１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、８０％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８−１．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  −６９．７７．
【０７０５】
ステップＤ：３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２６６】
2019529490.tif 000281
【０７０６】
１−（３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（６９５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（水性、３０％、４２１ｍＬ、５６０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中での揮発性物質の蒸発により、白色固体を得た（９４０ｍｇ）。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（５４８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、９５％の収率）を僅かに黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１４−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  −６９．７５．
【０７０７】
ステップＥ：２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６７】
2019529490.tif 000282
【０７０８】
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（およそ４５１．３ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）、３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（３７５ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（およそ３０１．７ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）（新たに粉砕した）を無水ＤＭＳＯ（９．０２６ｍＬ）中で合わせた。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（およそ４０．８１ｍｇ、０．３６３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（２ｘ５ｍＬ）で希釈し、２相を分離した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６２０ｍｇ、８２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４１７．１０６７、実測値４１８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８５分。
【０７０９】
ステップＦ：２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２６８】
2019529490.tif 000283
【０７１０】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（およそ１．６９２ｇ、１．１４３ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で合わせ、４０℃で１６時間加熱した。反応物を蒸発させて白色固体とした。ヘキサンを添加し、混合物を再び蒸発させて、２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（５００ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３６１．０４４１、実測値３６２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６６分。
【０７１１】
ステップＧ：２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６９】
2019529490.tif 000284
【０７１２】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。３−メトキシベンゼンスルホンアミド（１０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（０．２５ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中のメタノールの０〜１０％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２１７ｍｇ、７４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３０．０６３８４、実測値５３１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分。
【０７１３】
ステップＨ：Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７０】
2019529490.tif 000285
【０７１４】
２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を分離し、１Ｍクエン酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（９２ｍｇ、６７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０７．２０７６４、実測値６０８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１２  −  １．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７１５】
合成例４８：化合物５０：Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７１６】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７１】
2019529490.tif 000286
【０７１７】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間撹拌した。２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜８％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１８０ｍｇ、６９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１８．０４３９、実測値５１９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７０分。
【０７１８】
ステップＢ：Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７２】
2019529490.tif 000287
【０７１９】
２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、５ｍＭ水性ＨＣｌ中の３０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用するＬＣ／ＭＳによって精製して、Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２８ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９５．１８７６、実測値５９６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０８分。
【０７２０】
合成例４９：化合物５１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７２１】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７３】
2019529490.tif 000288
【０７２２】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間撹拌した。３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜８％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１９０ｍｇ、７３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１８．０４３９、実測値５１９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分。
【０７２３】
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７４】
2019529490.tif 000289
【０７２４】
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＬＣ−ＭＳによって精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４７ｍｇ、５２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９５．１８７６、実測値５９６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１７  −  １．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７２５】
合成例５０：化合物５２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７２６】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７５】
2019529490.tif 000290
【０７２７】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間撹拌した。４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜８％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１６０ｍｇ、６２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５１８．０４３９、実測値５１９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分。
【０７２８】
ステップＢ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７６】
2019529490.tif 000291
【０７２９】
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、５ｍＭ水性ＨＣｌ中の３０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用するＬＣ／ＭＳによって精製して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３４ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９５．１８７６、実測値５９６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  −  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１５  −  １．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７３０】
合成例５１：化合物５３：Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７３１】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７７】
2019529490.tif 000292
【０７３２】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（０．２５ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２８６ｍｇ、９７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３０．０６３８４、実測値５３１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７０分。
【０７３３】
ステップＢ：Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７８】
2019529490.tif 000293
【０７３４】
２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を分離し、１Ｍクエン酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（８２ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０７．２０７６４、実測値６０８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１５分。
【０７３５】
合成例５２：化合物５４：Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７３６】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７９】
2019529490.tif 000294
【０７３７】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間撹拌した。４−メトキシベンゼンスルホンアミド（２０３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ水性クエン酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜８％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４３０ｍｇ、９７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３０．０６３８４、実測値５３１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７１分。
【０７３８】
ステップＢ：Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２８０】
2019529490.tif 000295
【０７３９】
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で合わせ、１３０℃で１５時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を分離し、１Ｍクエン酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。物質を、５ｍＭ水性ＨＣｌ中の３０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用するＬＣ／ＭＳによってさらに精製して、Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２５ｍｇ、１０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０７．２０７６４、実測値６０８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１６  −  １．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７４０】
合成例５３：化合物５５：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７４１】
ステップＡ：３−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８１】
2019529490.tif 000296
【０７４２】
０℃における、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の、（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（８６７ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−３−オキソピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．８６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温させ、次いで、５０℃で１時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで、水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、１Ｍ）、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン及びジクロロメタン、０〜１００％のジクロロメタン勾配）、３−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（１．５０ｇ、８０％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２８８．１、実測値２８９．２（Ｍ＋１）＋．保持時間：３．０８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ７．８４（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７（ｔ，  Ｊ  ＝  ５７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｓ，  ２Ｈ），  １．６１（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５（ｍ，  ２Ｈ）．
【０７４３】
ステップＢ：３−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２８２】
2019529490.tif 000297
【０７４４】
冷塩化水素溶液（３０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を、丸底フラスコにおいて３−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）に添加し、反応溶液を室温に加温し、３時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去後、こうして得た残渣を水（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（８０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（ヘキサン及び酢酸エチル、０〜４０％の酢酸エチル勾配）、３−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た（９９７ｍｇ、９０％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１８８．１、実測値１８９．１（Ｍ＋１）＋．保持時間：１．９４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ（ｐｐｍ）：  １１．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｍ，  １Ｈ），  ５．９８（ｔ，  Ｊ  ＝  ５７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０（ｓ，  ２Ｈ），  ０．８０（ｍ，  ４Ｈ）．
【０７４５】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８３】
2019529490.tif 000298
【０７４６】
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（およそ６５９．２ｍｇ、２．６５７ｍｍｏｌ）、３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．６５７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（およそ４４０．６ｍｇ、３．１８８ｍｍｏｌ）（新たに粉砕した）を無水ＤＭＳＯ（１３．１８ｍＬ）中で合わせた。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（およそ５９．６１ｍｇ、０．５３１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で窒素下１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた固体を収集し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、少量の水層を除去した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８４２ｍｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３９９．１１６１２、実測値４００．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分。
【０７４７】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２８４】
2019529490.tif 000299
【０７４８】
２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４２ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（およそ２．４０１ｇ、１．６２２ｍＬ、２１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．４２０ｍＬ）に溶解し、４０℃で３時間加熱した。反応物を蒸発させ、得られた固体をヘキサンでトリチュレートし、再蒸発させて、２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（７１０ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３４３．０５３５３、実測値３４４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９３  −  ０．８４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０７４９】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２８５】
2019529490.tif 000300
【０７５０】
２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８１９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ１１３．２ｍｇ、０．６９８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。ここで、ベンゼンスルホンアミド（およそ９１．４７ｍｇ、０．５８１９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ２６５．８ｍｇ、２６１．１μＬ、１．７４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。１Ｍクエン酸溶液（５ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１５３．６ｍｇ、５５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４８２．０６２７、実測値４８３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６８分。
【０７５１】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２８６】
2019529490.tif 000301
【０７５２】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を分離し、１Ｍクエン酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（８７ｍｇ、６５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５５９．２０６５、実測値５６０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  −  ４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ２．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７５３】
合成例５４：化合物５６：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−（２，２，４，４−テトラメチルピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７５４】
ステップＡ：Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピコリンアミド
【化２８７】
2019529490.tif 000302
【０７５５】
５℃において、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のピコリン酸（２０．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（６５ｇ、１７１ｍｍｏｌ、約１．０当量）、続いて、２，４，４−トリメチルペンタン−２−アミン（２７．０ｍＬ、約１．０当量）、次いで、ＤＩＥＡ（６５ｍＬ、約２．５当量）を添加した。反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合物を氷水（３５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３００ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルパッドを通してのプラグ濾過によって精製して、薄黄色油状物を得た。Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピコリンアミド（３６ｇ、９２％）；ＭＳ［Ｍ＋１］：２３５。
【０７５６】
ステップＢ：ピリジン−２−イル（２，２，４，４−テトラメチルピロリジン−１−イル）メタノン
【化２８８】
2019529490.tif 000303
【０７５７】
Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピコリンアミド（３６．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７２ｇ、５％）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（９９．２ｇ、３０８ｍｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）中で混合し、８０℃で一晩（約１８時間）加熱した。反応物を濃縮してトルエンの大部分を除去し、残渣を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルカラムに供して、薄黄色固体を得た。ピリジン−２−イル（２，２，４，４−テトラメチルピロリジン−１−イル）メタノン（３２ｇ、９０％）．；ＭＳ［Ｍ＋１］：２３３．１ＨＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ６Ｈ）
【０７５８】
ステップＣ：２，２，４，４−テトラメチルピロリジン（ＨＣｌ塩）
【化２８９】
2019529490.tif 000304
【０７５９】
ピリジン−２−イル（２，２，４，４−テトラメチルピロリジン−１−イル）メタノン（６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、低圧反応器（約４５ｍＬ）において水（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中のＮａＯＨ（９．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、１４０℃で４８時間加熱した。反応を完了させた。混合物を８０ｍＬの水で溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、ＨＣｌガスを、濾液を通して５分間バブリングした。フラスコの底部には油状物が形成された。頂部のエーテル層を注意深くデカントし、残存する油状物をエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液をデカントした。最終の油状物を蒸発させて、白色半固体を得、これを真空オーブンにおいて５０℃で１日間乾燥して、オフホワイトの固体を得た。２，２，４，４−テトラメチルピロリジン（ＨＣｌ塩）（４．０ｇ、９５％）。ＭＳ［Ｍ＋１］：１２８。１ＨＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０７６０】
ステップＤ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−（２，２，４，４−テトラメチルピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９０】
2019529490.tif 000305
【０７６１】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，２，４，４−テトラメチルピロリジン（塩酸塩）（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−（２，２，４，４−テトラメチルピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（５７ｍｇ、４８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５９１．２１２７、実測値５９２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  −  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１４  −  １．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０７６２】
合成例５５：化合物５７：Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７６３】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９１】
2019529490.tif 000306
【０７６４】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０２３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（８２ｍｇ、０．５０５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２９９ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。ここで、４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．４２２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２００μＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２０５ｍｇ、９４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５４４．０７９５、実測値５４５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分。
【０７６５】
ステップＢ：Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９２】
2019529490.tif 000307
【０７６６】
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（７５ｍｇ、６７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６２１．２２３２７、実測値６２２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２３分．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  −  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  −  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１２  −  １．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７６７】
合成例５６：化合物５８：Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７６８】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９３】
2019529490.tif 000308
【０７６９】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９９２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ８１．６９ｍｇ、０．５０３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３３９ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。ここで、２−メチルベンゼンスルホンアミド（およそ７１．７７ｍｇ、０．４１９２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ２０２．６ｍｇ、１９９．０μＬ、１．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２０８ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５２８．０８４６、実測値５２９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分
【０７７０】
ステップＢ：Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９４】
2019529490.tif 000309
【０７７１】
２−クロロ−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（６９ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０５．２２８３３、実測値６０６．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３３分．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  −  ２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  −  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７７２】
合成例５７：化合物５９：Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７７３】
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９５】
2019529490.tif 000310
【０７７４】
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９９２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ８１．６９ｍｇ、０．５０３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３３９ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。ここで、３−フルオロベンゼンスルホンアミド（およそ６９．９３ｍｇ、０．３９９２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（およそ２０２．６ｍｇ、１９９．０μＬ、１．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２１０ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３２．０５９５、実測値５３３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分。
【０７７５】
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９６】
2019529490.tif 000311
【０７７６】
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００μＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（７３ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値６０９．２０３３、実測値６１０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９  −  ２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７７７】
合成例５８：化合物６０：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０７７８】
ステップＡ：スピロ［２．２］ペンタ−１−イル−メタノール
【化２９７】
2019529490.tif 000312
【０７７９】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（８８８ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のスピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸（１．７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応物を５０℃に１６時間加熱した。反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、固体硫酸ナトリウム１０水和物でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、スピロ［２．２］ペンタ−１−イル−メタノール（７９３ｍｇ、５２％）を油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値９８．１５、実測値９８．８（Ｍ＋１）＋。保持時間：２．５４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  ０．５８  −  ０．８９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ０．９１  −  １．０９  （ｍ，  １  Ｈ）  １．２０  −  １．３７  （ｍ，  １  Ｈ）  １．４３  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９８，  ６．３７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
【０７８０】
ステップＢ：３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９８】
2019529490.tif 000313
【０７８１】
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の粗スピロ［２．２］ペンタ−１−イル−メタノール（９６６ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴において冷却し、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗混合物を、１０〜２０％ヘキサン−ジエチルエーテルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、４４％）を透明な油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２６４．３３、実測値２６５．１（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．３６分
【０７８２】
ステップＣ：３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２９９】
2019529490.tif 000314
【０７８３】
３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮乾固した。残渣を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）と２回共沸させ、粗３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．８７ｇ、５１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１６４．０９、実測値１６４．６（Ｍ＋１）＋。保持時間：２．１１分
【０７８４】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル
【化３００】
2019529490.tif 000315
【０７８５】
粗３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．８７ｇ、４．５４ｍｍｏｌとした）に、２，６−ジクロロニコチン酸メチル（９３５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、少量の塩水を含有する水（３×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を、０〜１５％ヘキサン：ジエチルエーテルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（１．０２ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３３３．０９、実測値３３３．９（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．８５分。
【０７８６】
ステップＥ：２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸
【化３０１】
2019529490.tif 000316
【０７８７】
２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（９９０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）に、水（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、続いて、水酸化リチウム（２８５ｍｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、１Ｍ塩酸（１２ｍＬ）を添加した。形成された白色固体を濾去し、水及びヘキサンで洗浄し、２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸（９２７ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３１９．０７、実測値３２０．０（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．２５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  ：  ０．７６  −  ０．８８  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．１１−１．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６０  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ３．３，  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ６．００  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０７８８】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３０２】
2019529490.tif 000317
【０７８９】
２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。ここで、ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（７０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（７２ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４５８．０８１５４、実測値４５９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分。
【０７９０】
ステップＧ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３０３】
2019529490.tif 000318
【０７９１】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３８ｍｇ、４５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５３５．２２５３４、実測値５３６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２２分。
【０７９２】
合成例５９：化合物６１：（５Ｓ）−７−（ベンゼンスルホニル）−３，３，５−トリメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，７，１３−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−８−オンの合成
【化３０４】
2019529490.tif 000319
【０７９３】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．０８７８９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１４ｍｇ、０．１７０７ｍｍｏｌ）、水（１６μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）（０．９μＬ）中で合わせ、反応混合物を２３Ｗ  ＣＦＬ光源の隣に１．５時間置いた。反応物を、いずれのワークアップをすることもなく、シリカゲルカラムに直接注入した。粗混合物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（５Ｓ）−７−（ベンゼンスルホニル）−３，３，５−トリメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，７，１３−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−８−オンを得た（１０ｍｇ、１９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５８９．１９７１、実測値５９０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０７９４】
合成例６０：化合物６２：（５Ｓ）−３，３，５−トリメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−オキサ−２，１３−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（１３），９，１１−トリエン−８−オンの合成
【０７９５】
ステップＡ：６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３０５】
2019529490.tif 000320
【０７９６】
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（１ｍＬ）中の、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１ｇ、２．６６１ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（６２０ｍｇ、４．１４３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１２５℃で６８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、４０％の変換が示された。さらなる（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（４００ｍｇ）を添加し、反応を１３５℃で１８時間継続した。周囲温に冷却した反応懸濁液を、氷中のＨＣｌ（２ｍＬの６Ｍ、１２．００ｍｍｏｌ）の迅速に撹拌した溶液にゆっくり添加し（発泡）、褐色スラリーを得た。スラリーを酢酸エチルで抽出した。有機物を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用する、シリカにおけるクロマトグラフィに供した。生成物から約３０％の酢酸エチルが生じた。６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６６７．８ｍｇ、５５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４５２．２０３５２、実測値４５３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３２．９，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  −  ６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１２  −  １．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２９．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０７９７】
ステップＢ：（５Ｓ）−３，３，５−トリメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−オキサ−２，１３−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（１３），９，１１−トリエン−８−オン
【化３０６】
2019529490.tif 000321
【０７９８】
６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１０５ｍｍｏｌ）、水（２０μＬ、１．１１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（４ｍｇ、０．００３５６５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．９ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２３Ｗ  ＣＦＬ光源の隣に１．５時間置いた。反応物を、いずれのワークアップをすることもなく、シリカゲルカラムに直接注入した。粗混合物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（５Ｓ）−３，３，５−トリメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−オキサ−２，１３−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（１３），９，１１−トリエン−８−オンを得た（３０．８ｍｇ、６２％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４５０．１８７８７、実測値４５１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３５分。
【０７９９】
合成例６１：化合物６３：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０８００】
ステップＡ：３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０７】
2019529490.tif 000322
【０８０１】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メタノール（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル（０．５０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温までゆっくりと加温させ、３日間撹拌した。これを、酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．４３ｇ、６６％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２８２．１３７９７、実測値２８３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６５分。
【０８０２】
ステップＢ：３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化３０８】
2019529490.tif 000323
【０８０３】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５８７μＬ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾールを得た（０．２８ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１８２．０８５５４、実測値１８３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３９分。
【０８０４】
ステップＣ：２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０９】
2019529490.tif 000324
【０８０５】
ＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中の３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．５０ｇ、８５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３９３．１２５５５、実測値３９４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８６分。
【０８０６】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３１０】
2019529490.tif 000325
【０８０７】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（９７８μＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトニトリル中で採取した。溶媒を蒸発させ、２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（０．４３ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３３７．０６２９６、実測値３３８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０８０８】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１１】
2019529490.tif 000326
【０８０９】
２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。ここで、ベンゼンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（５４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１９０ｍｇ、１３５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４７６．０７２１４、実測値４７７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。
【０８１０】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１２】
2019529490.tif 000327
【０８１１】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１３１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、５ｍＭ水性ＨＣｌ中の３０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用するＬＣ／ＭＳによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（８９ｍｇ、５４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５５３．２１５９、実測値５５４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０８１２】
合成例６２：化合物６４：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０８１３】
ステップＡ：３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１３】
2019529490.tif 000328
【０８１４】
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメタノール（１．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）（Ｍｅｉｊｅｒｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，４８５−４９２）、３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。冷却浴を除去し、反応物を１５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ、４９％の収率）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２９０．１６３０６、実測値２９１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分。
【０８１５】
ステップＢ：３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３１４】
2019529490.tif 000329
【０８１６】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４ｇ、９１％の収率）を淡黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１９０．１１０６１、実測値１９１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分
【０８１７】
ステップＣ：２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
【化３１５】
2019529490.tif 000330
【０８１８】
ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中の３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．１５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチルで抽出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（１．３９ｇ、７５％の収率）を無色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３７３．１１９３２、実測値３７４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２−０．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７５−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．５３  （ｍ，  ２Ｈ）
【０８１９】
ステップＤ：２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３１６】
2019529490.tif 000331
【０８２０】
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（１．３９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．５ｍＬの１Ｍ溶液、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、水を添加した。反応物を氷浴において冷却し、塩酸（７．５ｍＬの１Ｍ溶液、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．１６ｇ、８２％の収率）を無色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３４５．０８８、実測値３４６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９７  −  ０．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７６  −  ０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５  −  ０．５６  （ｍ，  ２Ｈ）
【０８２１】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１７】
2019529490.tif 000332
【０８２２】
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間撹拌し、ベンゼンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１３０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、反応物を１Ｍ水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、粗Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１６ｇ）を得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４８４．０９７２、実測値４８５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８１分。
【０８２３】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１８】
2019529490.tif 000333
【０８２４】
ＮＭＰ（１．３ｍＬ）中のＮ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（０．１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１５時間撹拌した。反応物を濾過し、５ｍＭ水性ＨＣｌ中３０〜９９％のアセトニトリルのデュアル勾配の運転を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製した。Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（６５ｍｇ、４０％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値５６１．２４０９７、実測値５６２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３５分。
【０８２５】
合成例６３：化合物６５：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０８２６】
ステップＡ：３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１９】
2019529490.tif 000334
【０８２７】
０℃において、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（１−エチルシクロプロピル）メタノール（１．６８ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−３−オキソピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８０ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．３９ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３８ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで加温し、次いで、５０℃で２１時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。有機層を０．３Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。残渣を、０〜８０％ヘキサン／ジクロロメタン勾配法を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ、４３％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値２６６．２、実測値２６７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．４７分。１ＨＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０８２８】
ステップＢ：３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３２０】
2019529490.tif 000335
【０８２９】
１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素の溶液を、３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）に添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮乾固して、粗３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを油状物として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値１６６．１、実測値１６７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間：０．６０分。
【０８３０】
ステップＣ：２−クロロ−６−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸メチル
【化３２１】
2019529490.tif 000336
【０８３１】
３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（６．４９ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロニコチン酸メチル（１．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に添加した。炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１６７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加し、これを室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１００％ヘキサン／ジクロロメタン勾配法を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供して、２−クロロ−６−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（１．７ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３３５．１０、実測値３３６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間：４．２９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０８３２】
ステップＤ：２−クロロ−６−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化３２２】
2019529490.tif 000337
【０８３３】
２−クロロ−６−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（１．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）を含む氷冷丸底フラスコにおいて添加した。水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応溶液を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、氷浴において、１Ｎ水性塩化水素溶液によってｐＨ＝１に酸性化した。形成された白色固体を濾去して、２−クロロ−６−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ニコチン酸を得た（１．５４ｇ、９５．０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３２１．０９、実測値３２２．２（Ｍ＋１）＋．保持時間：３．５９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０８３４】
ステップＥ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（１−エチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３２３】
2019529490.tif 000338
【０８３５】
２−クロロ−６−［３−［（１−エチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５７ｍｇ、０．４８７９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６１６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。ここで、ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．４８９９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２４３μＬ、１．６２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、粗Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（１−エチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（２２４ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４６０．０９７２、実測値４６１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分。
【０８３６】
ステップＦ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化３２４】
2019529490.tif 000339
【０８３７】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−［３−［（１−エチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２２４ｍｇ、１００％）を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、反応物を４時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させて、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１３６ｍｇ、７４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値３７８．０１８９５、実測値３７９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５４分。
【０８３８】
ステップＧ：Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３２５】
2019529490.tif 000340
【０８３９】
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４．６ｍｇ、４％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値４５５．１６２７２、実測値４５６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５０分。
【０８４０】
実施例５：アッセイ及びデータ
５Ａ．化合物のＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節因子特性を検出及び測定するためのアッセイ
Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節因子の特性をアッセイするための膜電位光学方法
上記アッセイは、蛍光電圧検知色素を利用して、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞における機能性Ｆ５０８ｄｅｌの増加に関する読み取りとして蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用し膜電位の変化を測定する。応答の駆動力は、上記細胞に電圧検知色素が先に投与された後、単一の液体添加ステップにより、チャネル活性化と連動し、また、化合物処理と同時に生じる、塩化物イオン勾配の生成である。
５Ａ−Ａ１．Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節因子の同定
Ｆ５０８ｄｅｌの調節因子を同定するために、蛍光系ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。このＨＴＳアッセイは、蛍光電圧検知色素を利用して、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞のゲーティング（コンダクタンス）の増加の測定として、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩにおける膜電位の変化を測定する。応答の駆動力は、上記細胞に電圧検知色素が先に投与された後、単一の液体添加ステップにより、チャネル活性化と連動し、また、化合物処理と同時に生じる、塩化物イオン勾配の生成である。本明細書に記載されているアッセイを使用して、得られた化合物１〜６５のデータを以下の表６にまとめる。例えば、この方法を使用すると、化合物１は、３μＭ未満のＥＣ５０及び化合物ＩＩに対して≧１００％の％効能を有した。
【０８４１】
溶液
浴溶液  ＃１：（ｍＭで）ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨによりｐＨ７．４、グルコース１０。
【０８４２】
塩化物不含浴溶液：浴溶液＃１（上記）中の塩化物塩がグルコン酸塩によって置換されている。
【０８４３】
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定に使用する。上記細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地（２ｍＭ  グルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充）中、５％のＣＯ２および９０％の湿度において、３７℃で維持する。すべての光学的アッセイに関して、上記細胞を、３８４ウェルマトリゲルコーティングプレート中、１２，０００細胞／ウェルで播種し、増強因子アッセイのために３７℃で１８〜２４時間培養する。較正アッセイに関して、上記細胞を、化合物を用いて、また、化合物を用いずに、３７℃で１８〜２４時間培養する。
【０８４４】
化合物のＦ５０８ｄｅｌ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ。
Ｕｓｓｉｎｇチャンバアッセイ
【０８４５】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバ実験を、Ｆ５０８ｄｅｌを発現する分極した気道上皮細胞において実施して、光学的アッセイにおいて同定したＦ５０８ｄｅｌ調節因子をさらに特性決定した。非ＣＦ及びＣＦ気道上皮を気管支組織から単離し、先に記載されているように培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．，Ｌａｎｔｅｒｏ，Ｓ．，Ｇａｚｚｏｌｏ，Ａ．，Ｓａｃｃｏ，Ｏ．，Ｒｏｍａｎｏ、Ｌ．、Ｒｏｓｓｉ、Ｇ．Ａ．、＆  Ｚｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ，Ｏ．（１９９８）  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３４，４７８−４８１）、ＮＩＨ３Ｔ３順化培地で予めコーティングしたＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルタにプレートした。４日後、上記先端培地を除去し、上記細胞を、使用前に、空気液体界面において＞１４日間増殖させた。これにより、気道上皮の特徴である、十分に分化した、繊毛のある円柱細胞の単層を生じた。非ＣＦ  ＨＢＥを、いかなる既知の肺疾患をも有さない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを、Ｆ５０８ｄｅｌにホモ接合性の患者、または、他方の対立遺伝子において変異を引き起こす、異なる疾患を有する、Ｆ５０８ｄｅｌに複合ヘテロ接合性の患者から単離した。
【０８４６】
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養挿入物において成長させたＨＢＥを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にマウントし、側底から頂端へのＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下での経上皮抵抗及び短絡電流を、電圧−クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ，ＩＡ）を使用して測定した。簡潔には、ＨＢＥを、３７℃において電圧−クランプ記録条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で試験した。側底側の溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＣｌ、０．８３のＫ２ＨＰＯ４、３．３のＫＨ２ＰＯ４、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨによりｐＨ７．３５に調整）を含有し、頂端側の溶液は、（ｍＭで）１４５のグルコン酸Ｎａ、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨによりｐＨ７．３５に調整）を含有した。
【０８４７】
５Ａ−Ａ２．Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節因子の同定
典型的なプロトコルにおいて、側底膜から頂端膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜において使用した一方で、頂端ＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換えて、上皮を横断して、大きなＣｌ−濃度勾配を得た。調節因子を、アッセイ前の１８〜２４で側底側、またはアッセイの際の頂端側のいずれかに添加した。フォルスコリン（１０μＭ）を、アッセイの際に頂端側に添加して、ＣＦＴＲ媒介Ｃｌ−輸送を刺激した。
【０８４８】
パッチ−クランプ記録
Ｆ５０８ｄｅｌ−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における合計Ｃｌ−電流を、以前に記載されているように（Ｒａｅ，Ｊ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｋ．，Ｇａｔｅｓ，Ｐ．，＆  Ｗａｔｓｋｙ，Ｍ．（１９９１）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３７，１５−２６）穿孔−パッチ記録配置を使用してモニタリングした。電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ  パッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して２２℃で実施した。ピペットの溶液は、（ｍＭで）１５０のＮ−メチル−Ｄ−グルタミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、及び２４０μｇ／ｍＬのアンホテリシン−Ｂ（ＨＣｌによりｐＨ７．３５に調整）を含有した。細胞外培地は、（ｍＭで）１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ（ＨＣｌによりｐＨ７．３５に調整）を含有した。パルス発生、データ獲得、及び分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）と併せてＤｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣを使用して実施した。Ｆ５０８ｄｅｌを活性化するために、１０μＭのフォルスコリン及び２０μＭのゲニステインを浴に添加し、電流−電圧関係を３０秒毎にモニタリングした。
【０８４９】
５Ａ−Ａ３．Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節因子の同定
Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節因子が、Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞において巨視的Ｆ５０８ｄｅｌ  Ｃｌ−電流（ＩＦ５０８ｄｅｌ）を増加させる能力もまた、穿孔−パッチ−記録技術を使用して調査した。光学的アッセイから同定した調節因子は、光学的アッセイにおいて観察された同様の効能及び効力と共にＩΔＦ５０８の用量依存性増加を引き起こした。
【０８５０】
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録に使用する。上記細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地（２ｍＭ  グルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充）中、５％のＣＯ２および９０％の湿度において、３７℃で維持する。全細胞記録に関して、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、調節因子の存在下または非存在下、３７℃で１８〜２４時間培養した。
【０８５１】
単一チャネル記録
調節因子処理後にＮＩＨ３Ｔ３細胞において発現されたＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲのゲーティング活性を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ  パッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、以前に記載されているように（Ｄａｌｅｍａｎｓ，Ｗ．，Ｂａｒｂｒｙ，Ｐ．，Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ，Ｇ．，Ｊａｌｌａｔ，Ｓ．，Ｄｏｔｔ，Ｋ．，Ｄｒｅｙｅｒ，Ｄ．，Ｃｒｙｓｔａｌ，Ｒ．Ｇ．，Ｐａｖｉｒａｎｉ，Ａ．，Ｌｅｃｏｃｑ，Ｊ−Ｐ．，Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５４，５２６−５２８）、切り取ったインサイドアウト膜パッチ記録を使用して観察した。ピペットは（ｍＭで）：１５０のＮＭＤＧ、１５０のアスパラギン酸、５のＣａＣｌ２、２のＭｇＣｌ２、及び１０のＨＥＰＥＳ（トリス塩基によりｐＨ７．３５に調整）を含有した。浴は（ｍＭで）：１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、５のＥＧＴＡ、１０のＴＥＳ、及び１４のトリス塩基（ＨＣｌによりｐＨ７．３５に調整）を含有した。切り取り後、ｗｔ−及びＦ５０８ｄｅｌの両方を、１ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭの、ｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼの触媒ユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、及び１０ｍＭ  ＮａＦを添加してタンパク質ホスファターゼを阻害することによって活性化し、これにより、電流停止を防止した。ピペット電位を８０ｍＶに維持した。チャネル活性を、≦２の活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開放の最大数により、実験の過程で活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流の振幅を決定するために、１２０秒のＦ５０８ｄｅｌ活性から記録したデータを、１００Ｈｚにおける「オフライン」でフィルタリングし、次いで、これを使用して、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用して多重ガウス関数と適合させた全点振幅ヒストグラムを構築させた。合計微視的電流及び開放確率（Ｐｏ）を、１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｐｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、または、関係Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）：ここで、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、及びＮ＝パッチにおける活性チャネルの数；から決定した。
【０８５２】
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切り取った膜パッチ−クランプ記録に使用する。上記細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地（２ｍＭ  グルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充）中、５％のＣＯ２および９０％の湿度において、３７℃で維持する。単一チャネル記録に関して、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、調節因子の存在下または非存在下、３７℃で１８〜２４時間培養した。
【０８５３】
５Ｂ．ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）アッセイのクロマトグラフ定量
【０８５４】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）値のクロマトグラフ定量を、Ｓｉｇｍａ  ＡｌｄｒｉｃｈからのＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＨＳＡカラム（品番：５８４６９ＡＳＴ）を使用するＵＰＬＣ−ＭＳシステムにおいて実施した。移動相Ａは、ｐＨ＝７．４に調整された水中５０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液からなり、移動相Ｂは、２−プロパノールであった。カラムコンパートメントを３０℃の一定温度に保った。ＨＳＡカラムにおける保持時間の決定を、２．５分でＢを０％から３０％まで、続いて、２分間３０％のＢで保持し、最終の平衡ステップにて１．５分でＢを３０％から０％までの合計６分の運転時間での線形勾配を使用して、３ｍＬの、０．５ｍＭの化合物（ＤＭＳＯ中）を注入することによって実施した。流量を、勾配全体を通して一定に保ち、１．８ｍＬ／分に設定した。ＨＳＡカラムにおける化合物の保持時間を、透析実験から得られる標準の血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）値とカラムの保持時間とを相関させる、先に公開されているプロトコル（Ｖａｌｋｏ，ｅｔ．ａｌ，２００３）にしたがって、％ＨＳＡ値に変換させた。ある特定の化合物についてのＨＳＡデータを以下の表８にまとめる。
【０８５５】
Ｖａｌｋｏ，Ｋ．，Ｎｕｎｈｕｃｋ，Ｓ．，Ｂｅｖａｎ，Ｃ．，Ａｂｒａｈａｍ、Ｍ．Ｈ．，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｄ．Ｐ．Ｆａｓｔ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  ＨＰＬＣ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｕｂｕｍｉｎ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｃｔａｎｏｌ／Ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００３，９２，２２３６−２２４８。
【０８５６】
５Ｃ．ラットＩＶ（静脈注射）及びＰＯ（経口）のＰＫ（薬物動態）研究の実験プロトコル
【０８５７】
試験化合物を、１０％  ＮＭＰ、１０％  ソルトール、１５％  ＥｔＯＨ、３５％  ＰＥＧ４００及び３０％  Ｄ５Ｗ中の溶液として３．０ｍｇ／ｋｇの単一の名目上の静脈内用量で雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。試験化合物をまた、５ｍＬ／ｋｇの用量体積で５％  ＮＭＰ、３０％  ＰＥＧ４００、１０％  ＴＰＧＳ、５％  ＰＶＰ−Ｋ３０中の溶液として３ｍｇ／ｋｇの単一の名目上の経口用量で雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにも投与した。血漿及び用量調製物の分析を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して実施した。
【０８５８】
予定した（名目上の）サンプリング時間でのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける試験化合物の血漿濃度−時間プロファイルを、Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳソフトウェア、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．４．２（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）内のＰＫ機能を使用して非コンパートメント薬物動態方法によって分析した。ＡＵＣ値を、線形台形方式を使用して算出した。
【０８５９】
５Ｄ．ＰＸＲアッセイの実験プロトコル
【０８６０】
ＰＸＲ媒介ＣＹＰ３Ａ４誘導の傾向を、ＤＰＸ−２細胞株を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価する。この細胞株は、Ｐｕｒａｃｙｐ  Ｉｎｃ．からライセンス供与されており、ＨｅｐＧ２細胞に由来し、ヒトＰＸＲをコードする遺伝子、ならびに、ＣＹＰ３Ａ４プロモーター領域ならびに関連する遠位及び近位エンハンサーに連結した修飾ルシフェラーゼレポーターによって安定にトランスフェクトされている。
【０８６１】
アッセイを３８４ウェルフォーマットにおいて行い、各被験物質を０．１〜６０μＭの範囲の１１用量で投与する。１日目に、インハウスで先に増殖させて凍結乾燥したＤＰＸ−２細胞を、組織培養プレートにおいて解凍及び播種する。翌日、培地を変更し、細胞を、被験物質、ビヒクル対照または陽性対照化合物、臨床的に確証されたＣＹＰ３Ａ４インデューサーリファンピシンを含有する培地において培養する。細胞を被験物質の存在下で４８時間培養し、次いで、細胞生存度を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）による蛍光系アッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価する。その後、ルシフェラーゼ活性に比例するＣＹＰ３Ａ４トランス活性化を、同じプレートリーダーを使用するＰｒｏｍｅｇａ  Ｏｎｅ−Ｇｌｏ試薬システムを使用して発光を読み取ることによって測定する。
【０８６２】
Ｇｅｎｅｄａｔａソフトウェアパッケージ内でのデータ処理により、ビヒクル対照と比較して最大の倍数での誘発、ＣＹＰ３Ａ４インデューサーについてのＥＣ５０値、及び１１点−用量応答曲線の報告が可能になる。７０％未満の細胞生存度を有するウェルは、リファンピシン陽性対照の応答が効能または最大の倍数での誘発のいずれかにおいて予想範囲外である分析及びプレートには使用せず、これらについては報告していない。
【０８６３】
５Ｅ．化合物１〜６５のＣＦＴＲデータ
【０８６４】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＦＴＲ活性の調節因子として有用である。以下の表６は、上記に記載されている手順（実施例５Ａ−Ａ１において上記に記載されているアッセイ）を使用することによる表６の化合物のＥＣ５０を示す。以下の表６において、以下の意味が適用される。ＥＣ５０：「＋＋＋」は＜０．１ｕＭを意味し；「＋＋」は０．１ｕＭと１ｕＭとの間を意味し；「＋」は１ｕＭ超を意味する。
【表６−１】
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【表６−２】
2019529490.tif 000342
【０８６５】
５Ｆ．代謝産物
【０８６６】
化合物１が、大部分が酸化的代謝によって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方において代謝されることが分かった。以下の表に示される化合物１及び代謝産物を調製及び試験した。
【表７−１】
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【表７−２】
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【０８６７】
５Ｇ．アシルスルホキサミド。アシルスルホキサミド部位（すなわち、スルホンイミドイルアミド部位−式ＩまたはＩＩにおける×が、置換または非置換アミンから選択される）を含む化合物を決定することにより、ヒト血清アルブミン結合の減少、及びアシルスルホンアミド基（すなわち、式ＩまたはＩＩにおける×が、Ｏから選択される）を含む化合物と比較しての遊離フラクションの増大を結果として生じさせた。ＨＡＳデータを、実施例５Ｂにおいて上記に記載されているように測定した。ヒト血清アルブミン結合の減少は、生物活性に影響し得る、より多量の遊離（非結合）薬物を結果として生じさせ得る。
【表８−１】
2019529490.tif 000345
【表８−２】
2019529490.tif 000346
【０８６８】
以下の表８は、上記のある特定の化合物についての、ＣＦＴＲ活性（ＣＦＴＲｄＦ５０８  ＥＣ５０）、ＰＸＲ最大誘導、ラットＩＶクリアランス、ラットＰＯ  ＡＵＣ、及びラットＰＯデータをまとめる。
【表９−１】
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【表９−２】
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【表９−３】
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【表９−４】
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【表９−５】
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【表９−６】
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【表９−７】
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【表９−８】
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【表９−９】
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【表９−１０】
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【表９−１１】
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【表９−１２】
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【表９−１３】
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【０８６９】
実施例６：塩化物輸送実験
【０８７０】
Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ−ＨＢＥ細胞を用いた１つのＵｓｓｉｎｇチャンバ実験において、化合物１が、塩化物輸送を高めた。塩化物輸送に対する化合物１の効果は、化合物ＩＩの効果に相加的であった。また、化合物１単独または化合物ＩＩとの組み合わせのいずれかによって細胞表面に送達させるＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲは、化合物ＩＩＩによって増強された。化合物１／化合物ＩＩ／化合物ＩＩＩの３つの組み合わせは、大部分の試験条件下での３の二重レジメンと比較して塩化物輸送の優れた（およそ３倍）増加を生じた。
【０８７１】
実施例７：Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲのプロセシング及び往来のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験
【０８７２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、化合物１によって、Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲのプロセシング及び往来を改善することにより、細胞表面での機能性Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させた。化合物１単独または化合物ＩＩとの組み合わせ（化合物１／化合物ＩＩ）によって細胞表面に送達されたＣＦＴＲタンパク質を、化合物ＩＩＩによって増強させた。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで研究したヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞において、化合物１、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの３つの組み合わせ（化合物１／化合物ＩＩ／化合物ＩＩＩ）は、大部分の試験条件下で、２つの組み合わせ（化合物１／化合物ＩＩ、化合物１／化合物ＩＩＩ、及び化合物ＩＩ／化合物ＩＩＩ）または個々の成分（化合物１、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩ）のいずれよりもＣＦＴＲ塩化物輸送を増加させた。
【０８７３】
Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲのプロセシング及び往来を１７０〜１８０ｋＤａのバンドの外観によって直接モニタリングし、かかるモニタリングにより、化合物１は、Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲのプロセシング及び往来を容易にして細胞表面での機能性Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲの量を増加させるため、ＣＦＴＲコレクターであることが確立された。
【０８７４】
１μＭの化合物１単独または３μＭの化合物ＩＩとの組み合わせによる、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ−ＨＢＥ細胞の１６〜２４時間のインキュベーションにより、定常状態レベルの増加が結果として生じ、それぞれ、未処理レベルの６．５倍及び１８．７倍に達した。
【０８７５】
他の実施形態
【０８７６】
以上の考察は、この開示の単に例示的な実施形態を開示及び記載するものである。当業者は、かかる考察ならびに添付の図及び特許請求の範囲から、種々の変更、修飾及び変化が、以下の特許請求の範囲に定義されているこの開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく本明細書においてなされ得ることを容易に認識する。
【図１−１】
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【図１−２】
2019529490.tif 000394
【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図４−６】
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【図４−７】
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【図５】
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【国際調査報告】
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