(57)【要約】  本発明は、活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のホスファチジルグリセロール、並びに１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を含む、ヒト又は動物対象において活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防するための組成物及び方法を含む。
2019531309.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物対象において活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防するための組成物であって、
前記活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のホスファチジルグリセロール、並びに１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方
を含む組成物。
【請求項２】
ホスファチジルグリセロールが、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１又は２以上の官能剤が、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
１又は２以上のチキソトロピー剤が、チキソトロピーマトリックスを形成し、多糖類、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ガム、キサンタンガム、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、又はシリカ−脂質の少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ホスファチジルグリセロールが空リポソームを形成し、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの平均直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ホスファチジルグリセロールが、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの平均直径を有するリポソームを形成する、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、又はＤＭＰＣ／ＤＭＰＧである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ホスファチジルグリセロールが、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＬｙｓｏＰＧ）、又は１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＬｙｓｏＰＣ）のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ホスファチジルグリセロールが、短鎖脂肪酸は最大５個の炭素、中鎖は６〜１２個の炭素、長鎖は１３〜２１個の炭素、超長鎖脂肪酸は２２個を超える炭素であり、偶数及び奇数鎖の両方の脂肪酸を含むとさらに規定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ホスファチジルグリセロールが、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の炭素を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
心臓パターンにおける不規則性若しくは変化に起因する心臓チャネル病若しくは状態が、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、若しくはトルサード・ド・ポアンツである、又は、心臓、アレルギー若しくはがん関連疾患の治療に使用される活性剤若しくは薬物の投与により誘導されるＩＫｒチャネル阻害の延長若しくはＱＴ延長の治療若しくは予防に使用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
薬物が、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル���ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
心臓チャネル病、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こすヒトにおける活性剤又は薬物の投与から生じる１又は２以上の有害反応を引き起こす活性剤又は薬物で疾患を予防又は治療するための組成物であって、
基本構造：
【化１】
2019531309.tif 000015
（式中、Ｒ１又はＲ２は、任意の偶数又は奇数鎖の脂肪酸であり得、Ｒ３は、Ｈ、アシル、アルキル、アリール、アミノ酸、アルケン、アルキンであり得る）を有し、前記薬物により引き起こされる心臓チャネル病、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のリゾホスファチジルグリセロール；
ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こす１又は２以上の活性剤又は薬物；並びに
１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方
を含む組成物。
【請求項１３】
１又は２以上の官能剤が、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
１又は２以上のチキソトロピー剤が、チキソトロピーマトリックスを形成し、多糖類、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ガム、キサンタンガム、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、又はシリカ−脂質の少なくとも１つから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
ホスファチジルグリセロールが空リポソームを形成し、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの平均直径を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
ホスファチジルグリセロールが、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの平均直径を有するリポソームを形成する、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、又はＤＭＰＣ／ＤＭＰＧである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
心臓パターンにおける不規則性若しくは変化に起因する心臓チャネル病若しくは状態が、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、若しくはトルサード・ド・ポアンツである、又は、組成物が、心臓、アレルギー、若しくはがん関連疾患の治療に使用される１若しくは２以上の薬物の投与により誘導されるＩＫｒチャネル阻害の延長若しくはＱＴ延長の治療若しくは予防に使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
リポソームが、脂質又はリン脂質壁を含み、前記脂質又は前記リン脂質が、ホスファチジルコリン（レシチン）、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノール−アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、リン酸ジセチル、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル−ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル−アミン、パルミチン酸アセチル、リシノール酸グリセロール、ステアリン酸ヘキサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びコハク酸ジアシルグリセロールからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
薬物が、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル���ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
活性剤又は薬物により引き起こされる、ヒト又は動物対象における１又は２以上の心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を予防又は治療する方法であって、前記活性剤又は薬物がヒト又は動物対象における疾患を治療するのに使用され、
前記ヒト又は動物対象へ、前記活性剤又は薬物により引き起こされる１又は２以上の心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害、又はＱＴ延長を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のリゾホスファチジルグリセロール；
前記疾患を治療するのに十分な有効量の前記活性剤又は薬物であって、経口供給されるリゾホスファチジルグリセロールが、前記少なくとも１つの心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を低減又は排除する、活性剤又は薬物；並びに
１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方
を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２１】
ホスファチジルグリセロールが、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１又は２以上の官能剤が、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
１又は２以上のチキソトロピー剤が、チキソトロピーマトリックスを形成し、多糖類、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ガム、キサンタンガム、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、又はシリカ−脂質の少なくとも１つから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ホスファチジルグリセロールが空リポソームを形成し、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの平均直径を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病又は状態が、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
薬物が、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル���ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、薬物治療の分野に、より詳細には、活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因するチャネル病又は状態を低減又は排除するための新規組成物及び方法、並びに１又は２以上の官能剤（organoleptic agent）、チキソトロピー剤（thixotropic agent）、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の範囲を限定することなく、対象における心室ＱＴの再分極の持続期間を制御するための組成物及び方法に関連して、それを必要とする対象に治療薬の修正若しくは機能的妨害を施すこと、又は修正されない場合に、心筋細胞活動電位（heart myocyte action potential）における再分極の延長、トルサード・ド・ポアンツ、及び長いＱＴシンドロームを誘導する恐れがある先天性欠陥を含めて、その背景について記載する。
【０００３】
心臓の拍動は、心筋の興奮及び収縮の正確に制御された規則的な間隔の波に起因する。イオンベースの脱分極及び再分極中の電流は、電波を測定する特定の位置での身体上に配置された導線により測定することができる（心電図）。Ｐ波は、心房における脱分極の波を表す。心房全体が脱分極されるようになると、波はゼロに戻る。０．１秒後、心室は完全に脱分極されて、ＱＲＳ複合体を生じる。３つのピークは、電流が心室に広がる様式に起因する。Ｔ波又は心室の再分極がこれに続く。ＱＲＳ複合体の始まりから標準的なＥＣＧ上のＴ波の終わりまで測定されるＱＴ間隔は、心筋細胞の再分極期（又は心室の脱分極及び再分極）の完了までの持続期間を表す。この間隔の持続期間は、遺伝的変異、心疾患、電解質バランス、毒物注入、及び薬物に起因して様々であり得る。ＱＴ間隔の延長は、心室性不整脈及び突然死をもたらし得る。
【０００４】
薬物誘導性の長いＱＴｃシンドローム（ＬＱＴＳ）、即ち活動電位の持続期間の延長は、政府の権限による休薬の一般的な原因である。ＱＴｃ延長は、トルサード・ド・ポアンツ（ＴｄＰ，Torsades de Pointes）、心室細動を招く多形性心室性頻拍（polymorphic ventricular tachycardia）に関する予測不可能なリスク因子である。薬物誘導性ＬＱＴＳは、処方全ての約３％を構成し、それは、ＴｄＰが続くと、致死的な有害反応を引き起こし得る。１又は１よりも多いＱＴｃ延長性の薬物を併用して摂取する患者は、ＴｄＰのリスクが高まる。ＴｄＰの全体的な発生は、統計学的に珍しいが、罹患個体にとって臨床的に意義があり、この薬物効果に関する分析は、薬物を臨床試験に進ませるのに先立つ必須要件である。
【０００５】
一般的な構造的に異なる薬物は、ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ＫＣＮＨ２又はｈＥＲＧ）コードＫ＋チャネル及び心臓遅延整流性カリウム電流ＩＫ（ＫＶ１１．１）を遮断して、後天性ＬＱＴＳをもたらす。ＬＱＴＳの薬物関連のリスクの増加は、薬物開発の主要な障害であり、多くの薬物が、前臨床開発中に中止されたか、又は認可後に黒枠警告を割り当てられたか、又は市場から取り下げられている。カリウムチャネルをコードする１０個の異なる遺伝子における５００個の考えられ得る変異に基づく常染色体劣性又は優性ＬＱＴＳは、米国で１：３０００の発生率又は約１００，０００人を有する。ＱＴ間隔の延長、又はＬＱＴＳのリスクは、無症候性ＵＳ集団の２．５％に見られる。このシンドロームは、発現されると、未処置患者において重篤な心不整脈及び突然死を招き得る。ＬＱＴＳ誘導性薬物を投薬される無症候性先天性ＬＱＴＳを有する患者における心臓死の確率は増加する。
【０００６】
後天性ＬＴＱＳ薬物中止の大部分は、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされるカリウムイオンチャネルの閉塞に起因する。高濃度のｈＥＲＧ遮断薬は概して、ＱＴｃ間隔の延長を誘導して、ＴｄＰの確率を高める。薬物誘導性ＴｄＰの事例の最大１０％が、１３個の主要な遺伝的変異、４７１個の異なる変異、及び１２４個の多型に起因し得る（Chig, C 2006）。
【０００７】
ＬＱＴＳの検出のためのシステム及び方法は、これまでに記載されている。例えば、米国特許公開第２０１０／０００４５４９号明細書（Kohls et al. 2010）は、患者からのＥＣＧデータの収集セットを、収集したＥＣＧデータの複数のデータベースと比較することにより、患者においてＬＱＴＳを検出するシステム及び方法を開示する。複数のデータベースが、患者からのこれまでのＥＣＧを含有するデータベース、既知の後天性ＬＱＴＳ特性データベース、及び既知の遺伝的ＬＱＴＳ特性データベースを含む。患者のＥＣＧをこれらのデータベースと比較することにより、ＥＣＧの成功からのＱＴ間隔の変化、Ｔ波形態の変化、Ｕ波形態の変化のような出現の検出が容易となり、ＬＱＴＳの既知の遺伝的パターンとマッチさせることができる。システム及び方法は、患者の性別及び民族性に感受性が高い。というのは、これらの因子が、ＬＱＴＳをもたらすと示されているためであり、さらに、システム及び方法は、ＱＴ持続期間を薬物効果のデータベースにマッチさせることが可能である。システム及び方法はまた、現行のＥＣＧ管理システム及び記憶装置に容易に組み込まれる。
【０００８】
ＬＱＴＳの診断及び治療のためのシステム及び方法は、米国特許公開第２００８／０２５５４６４号明細書（Michael, 2008）に記載されている。Michaelの発明は、長期ＱＴ症候群（ＬＱＴＳ）を診断するためのシステムを含み、電気的収縮期（ＱＴ）及び機械的収縮期（ＱＳ２）からＱＴ／ＱＳ２比を導き出して、患者の心臓周期における延長したＱＴ間隔を検出する。プロセッサーは、マイクロホン及び胸部電極から収縮期を獲得して、ＱＴ／ＱＳ２比を算出して、結果をディスプレイに出力する。プロセッサーは、ＱＴ／ＱＳ２比を、患者においてＬＱＴＳを診断するためのメモリーに記憶された閾値と比較し得る。ユーザーインターフェースは、プログラミング、セットアップ及びディスプレイのカスタマイズを提供する。モード選択スイッチにより、システムを、心音計、１２誘導心電計、又はＬＱＴＳを診断するための機械として選択的に作動させることが可能である。ＬＱＴＳなどの心疾患を診断する関連方法は、同じ心臓周期中にＱＴ及びＱＳ２を測定するステップ、ＱＴ／ＱＳ２比を算出するステップ、並びに結果を、実験データから得られる閾値と比較するステップを含む。上記方法は、安静時及び運動中の両方で収縮期を測定するステップを含んでもよく、薬物有効性、投与量の最適化、及び後天性ＬＱＴＳ因果律試験に使用され得る。
【０００９】
心不整脈の治療方法は、米国特許公開第２００７／００４８２８４号明細書（Donahue and Marban, 2007）に提供される。上記方法は、心臓の電気特性を調節する量の少なくとも１つのポリヌクレオチドを投与するステップを含む。その発明のポリヌクレオチドはまた、カチオン性リポソーム及びアデノウイルスベクターなどの微量送達媒体とともに使用されてもよい。
【００１０】
不整脈の治療又は予防のための方法、組成物、投薬レジメン及び投与経路は、Fedida et al. （2010）により米国特許公開第２００１／００１２０８９０号明細書に記載されている。Fedidaの発明では、早期後脱分極及びＱＴ間隔の延長は、イオンチャネル調節性化合物を、それを必要とする対象へ投与することにより低減又は排除され得る。イオンチャネル調節性化合物は、シクロアルキルアミンエーテル化合物、特にシクロヘキシルアミンエーテル化合物であり得る。同様に、早期後脱分極、ＱＴ間隔の延長及び／又はトルサード・ド・ポアンツを誘導するイオンチャネル調節性化合物及び薬物の組成物についても記載される。Fedidaの発明はまた、イオンチャネル調節性化合物と組み合わせて供給され得る酸化防止剤を開示し、酸化防止剤の非限定的な例として、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、ルテイン、リコピン、ビタミンＢ２、補酵素Ｑ１０、システイン並びにビルベリー、ターメリック（クルクミン）、ブドウ種子又は松樹皮エキス、及びイチョウなどのハーブが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許公開第２０１０／０００４５４９号明細書
【特許文献２】米国特許公開第２００８／０２５５４６４号明細書
【特許文献３】米国特許公開第２００７／００４８２８４号明細書
【特許文献４】米国特許公開第２００１／００１２０８９０号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Chig, C 2006
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態では、本発明は、ヒト又は動物対象（a human or animal subject）において活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防するための組成物であって、活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓のチャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のホスファチジルグリセロール、並びに１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を含む組成物を含む。一態様では、官能剤として、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物が挙げられる。そのうえ、本発明によって乾燥した粉末では、官能剤の望ましくない変化はもたらされてもほとんどなく、本発明によって乾燥した粉末は様々な用途に十分な溶解性を有することが、見出された。一態様では、チキソトロピー剤はチキソトロピーマトリックス、例えば、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）又はガム（例えば、キサンタン）などの多糖類、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、及びシリカ−脂質を形成する。一態様では、組成物は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を含む。一態様では、ホスファチジルグリセロールは、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの直径を有する空リポソーム、例えば、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、又はＤＭＰＣ／ＤＭＰＧリポソームの形態で供給される。一態様では、リゾホスファチジルグリセロールとして、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つ；及び１又は２以上の官能剤又はチキソトロピー剤が挙げられる。
【００１４】
したがって本発明による方法は、任意選択で適切な液体で戻した後に、健康リスクなく消耗可能な製品を調製するのに適切である。別の態様では、リゾホスファチジルグリセロールとして、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＬｙｓｏＰＧ）、又は１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＬｙｓｏＰＣ）のうちの少なくとも１つが挙げられる。一態様では、官能剤として、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物が挙げられる。そのうえ、本発明によって乾燥した粉末では、官能剤の望ましくない変化はもたらされてもほとんどなく、本発明によって乾燥した粉末は様々な用途に十分な溶解性を有することが、見出された。一態様では、チキソトロピー剤はチキソトロピーマトリックス、例えば、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）又はガム（例えば、キサンタン）などの多糖類、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、及びシリカ−脂質を形成する。一態様では、組成物は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を含む。一態様では、ホスファチジルグリセロールは、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの直径を有する空リポソーム、例えば、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、又はＤＭＰＣ／ＤＭＰＧリポソームの形態で供給される。
【００１５】
別の態様では、薬物は、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、���ルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、心臓チャネル病、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こすヒトにおける活性剤又は薬物の投与から生じる１又は２以上の有害反応を引き起こす活性剤又は薬物で疾患を予防又は治療するための組成物であって、
基本構造：
【００１７】
【化１】
2019531309.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｒ１又はＲ２は、任意の偶数又は奇数鎖の脂肪酸であり得、Ｒ３は、Ｈ、アシル、アルキル、アリール、アミノ酸、アルケン、アルキンであり得る）を有し、薬物により引き起こされる心臓チャネル病、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のリゾホスファチジルグリセロール；並びにＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こす１又は２以上の活性剤又は薬物、並びに１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を含む組成物を含む。一態様では、官能剤として、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物が挙げられる。そのうえ、本発明によって乾燥した粉末では、官能剤の望ましくない変化はもたらされてもほとんどなく、本発明によって乾燥した粉末は様々な用途に十分な溶解性を有することが、見出された。一態様では、チキソトロピー剤はチキソトロピーマトリックス、例えば、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）又はガム（例えば、キサンタン）などの多糖類、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、及びシリカ−脂質を形成する。一態様では、組成物は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を含む。一態様では、ホスファチジルグリセロールは、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの直径を有する空リポソーム、例えば、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、又はＤＭＰＣ／ＤＭＰＧリポソームの形態で供給される。一態様では、リゾホスファチジルグリセロールとして、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つが挙げられる。別の態様では、リポソーム又はリポソーム前駆体は、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＬｙｓｏＰＧ）、又は１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＬｙｓｏＰＣ）のうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、短鎖脂肪酸は５個以下の炭素、中鎖は６〜１２個の炭素、長鎖は１３〜２１個の炭素、超長鎖脂肪酸は２２個を超える炭素であり、偶数及び奇数鎖の両方の脂肪酸を含む。別の態様では、短鎖脂肪酸は、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の炭素を有する。別の態様では、心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病又は状態は、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流（delayed-rectifier K+ current）に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツである。別の態様では、組成物は、心臓、アレルギー又はがん関連疾患の治療に使用される１又は２以上の薬物の投与により誘導されるＩＫｒチャネル阻害の延長又はＱＴ延長の治療又は予防に使用される。別の態様では、１又は２以上の活性剤は、クリゾチニブ、ニロチニブ、テルフェナジン、アステミゾール、グリパフロキサシン、テロジレン、ドロペリドール、リドフラジン、レボメタジル、セルチンドール（sertindoyle）又はシサプリドのうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、活性剤又は薬物は、経腸的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、又は経口的に供給される。別の態様では、リポソームは、脂質又はリン脂質壁を含み、脂質又はリン脂質は、ホスファチジルコリン（レシチン）、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノール−アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、リン酸ジセチル、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル−ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル−アミン、パルミチン酸アセチル、リシノール酸グリセロール、ステアリン酸ヘキサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びコハク酸ジアシルグリセロールからなる群から選択される。別の態様では、薬物は、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、活性剤又は薬物により引き起こされる、ヒト又は動物対象における１又は２以上の心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を予防又は治療する方法であって、活性剤又は薬物はヒト又は動物対象における疾患を治療するのに使用され、ヒト又は動物対象へ、活性剤又は薬物により引き起こされる１又は２以上の心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害、又はＱＴ延長を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のリゾホスファチジルグリセロール；並びに、疾患を治療するのに十分な有効量の活性剤又は薬物であって、経口供給されるリゾホスファチジルグリセロールが、少なくとも１つの心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を低減又は排除する、活性剤又は薬物；並びに１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を投与するステップを含む方法を含む。一態様では、官能剤として、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物が挙げられる。そのうえ、本発明によって乾燥した粉末では、官能剤の望ましくない変化はもたらされてもほとんどなく、本発明によって乾燥した粉末は様々な用途に十分な溶解性を有することが、見出された。一態様では、チキソトロピー剤はチキソトロピーマトリックス、例えば、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）又はガム（例えば、キサンタン）などの多糖類、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、及びシリカ−脂質を形成する。一態様では、組成物は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を含む。一態様では、ホスファチジルグリセロールは、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの直径を有する空リポソーム、例えば、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、又はＤＭＰＣ／ＤＭＰＧリポソームの形態で供給される。一態様では、リゾホスファチジルグリセロールとして、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つが挙げられる。別の態様では、リポソーム又はリポソーム前駆体は、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＬｙｓｏＰＧ）、又は１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＬｙｓｏＰＣ）のうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、短鎖脂肪酸は５個以下の炭素、中鎖は６〜１２個の炭素、長鎖は１３〜２１個の炭素、超長鎖脂肪酸は２２個を超える炭素であり、偶数及び奇数鎖の両方の脂肪酸を含む。別の態様では、短鎖脂肪酸は、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の炭素を有する。別の態様では、心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病又は状態は、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツである。別の態様では、１又は２以上の活性剤は、クリゾチニブ、ニロチニブ、テルフェナジン、アステミゾール、グリパフロキサシン、テロジレン、ドロペリドール、リドフラジン、レボメタジル、セルチンドール又はシサプリドのうちの少なくとも１つから選択される。別の態様では、薬物は、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリ���／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、ヒト又は動物対象における治療活性剤又は薬物の投与から生じる１又は２以上の有害反応を予防又は治療する方法であって、基本構造：
【００２１】
【化２】
2019531309.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ１又はＲ２は、任意の偶数又は奇数鎖の脂肪酸であり得、Ｒ３は、Ｈ、アシル、アルキル、アリール、アミノ酸、アルケン、アルキンであり得る）を有し、薬物により引き起こされる少なくとも１つの心臓チャネル病、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合され、薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合された、ある量のリゾホスファチジルグリセロールをヒト又は動物対象に投与するステップ、並びに、薬物誘導チャネル病に対するリゾホスファチジルグリセロール及び治療活性剤又は薬物の組合せの効果を測定するステップを含み、組成物が、治療活性剤又は薬物、並びに１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方により誘導されるチャネル病を低減又は排除する方法を含む。一態様では、官能剤として、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物が挙げられる。そのうえ、本発明によって乾燥した粉末では、官能剤の望ましくない変化はもたらされてもほとんどなく、本発明によって乾燥した粉末は様々な用途に十分な溶解性を有することが、見出された。一態様では、チキソトロピー剤はチキソトロピーマトリックス、例えば、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）又はガム（例えば、キサンタン）などの多糖類、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、及びシリカ−脂質を形成する。一態様では、組成物は官能剤及びチキソトロピー剤の両方を含む。一態様では、ホスファチジルグリセロールは、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの直径を有する空リポソーム、例えば、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、又はＤＭＰＣ／ＤＭＰＧリポソームの形態で供給される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明の特徴及び利点のより完全な理解のために、添付の図面とともに本発明の詳細な説明について言及する。
【図１】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図２】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＧ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図３】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図４】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＬｙｓｏＰＣ、ＬｙｓｏＰＣ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図５】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＬｙｓｏＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図６】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ（ＤＭＳＯ中）及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【図７】トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＧ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ（ＤＭＳＯ中）及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の様々な実施形態の作製及び使用が以下で詳細に論述されるが、本発明は、多種多様な特定の状況で具現化され得る多くの適用可能な本発明の概念を提供することが理解されるべきである。本明細書中で論述する特定の実施形態は、本発明を作製及び使用する特定の様式の単に実例であるに過ぎず、本発明の範囲の境界を定めるものではない。
【００２５】
本発明の理解を容易とするために、多数の用語を以下で定義する。本明細書中で定義する用語は、本発明に関連する領域における当業者により一般に理解される意味を有する。「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」の用語は、単数の存在物のみを指すと意図されず、その特定の例が説明に使用され得る一般的なクラスを包含する。本明細書中の専門用語は、本発明の特定の実施形態について記載するのに使用されるが、それらの使用法は、特許請求の範囲で概要される場合を除いて、本発明の境界を定めるものではない。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「チキソトロピー」という用語は、１又は２以上の剤、例えば、単純な振動のような起振力に供すると液化し、次に静置すると再度固化するある特定のゲル剤を記載するために使用される。チキソトロピー挙動は、長鎖分子が流れの方向にそれら自身を配向させる傾向がある場合に観察され、加える力が増加すると流れへの抵抗は減少する。さらに、高い剪断応力が除去されると、溶液はそのもとの粘稠状態に速やかに戻るであろう。いくつかのセルロースはチキソトロピー挙動を示し、溶液はある期間にわたってその粘稠状態に戻る。例えば、食品、医薬品で使用するチキソトロピー剤の例は、当該技術分野、例えば、"A time-dependent expression for thixotropic areas. Application to Aerosil 200 hydrogels," M. Dolz, F. Gonzalez, J. Delegido, M. J. Hernandez, J. Pellicer, J. Pharm. Sci., Vol. 89, No. 6, pages 790-797 (2000)で公知であり、関連箇所は参照により本明細書に組み込まれる。チキソトロピー剤の多数の例、例えば、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、ガム（例えば、キサンタン）、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル他は当該技術分野、例えば、米国特許第６，７０９，６７５号明細書、米国特許第６，８３８，４４９号明細書、米国特許第６，８１８，０１８号明細書で公知であり、本発明で使用してもよく、関連箇所は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「官能剤」は、食品又は飲料、特に本明細書で供給される経口組成物の感覚的性状を有する添加剤を指す。当業者はこうした特性を理解し、必要に応じて定量することができる。官能特性として、限定されるものではないが、味覚、臭気及び／又は外観が挙げられる。「望ましい」官能特性として、平均的なヒト対象による消費に対して食品又は飲料組成物を望ましくする官能特性、例えば、望ましい臭気、味覚及び／若しくは外観、又は望ましくない臭気、味覚及び／若しくは外観の欠如が挙げられる。望ましくない官能特性として、例えば、望ましくない味覚、臭気又は外観性状の存在、例えば、「異味」若しくは「異臭」、例えば、魚のような、草のような、金属若しくは鉄の、鋭い若しくはピリピリする味覚若しくは臭気の存在、又は望ましくない外観性状、例えば、分離若しくは沈殿の存在が挙げられる。一例では、供給される飲料組成物は、供給される濃縮物を含有しない同じ飲料組成物と、同じ又はほぼ同じ味覚、臭気及び／又は外観を保持する、即ち、供給される飲料組成物は平均的なヒト対象による消費にとって望ましい官能特性を保持する。望ましい及び望ましくない官能特性は、当業者に既知の様々な方法、例えば、視覚、味覚及び／又は嗅覚及び化学試験により望ましくない特性を検知できる官能評価法により、並びに化学分析法により、測定することができる。例えば、供給される飲料組成物は、供給される濃縮物を含有しない同じ飲料組成物と、同じ又はほぼ同じ官能特性を、ある期間、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６若しくは７日以上、少なくとも１、２、３、４若しくは５週以上、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３カ月以上、又は少なくとも１、２、３、４若しくは５年以上にわたって保持する。本明細書中で使用する場合、「官能特性を保持する」は、保管の際、典型的には室温で上記の期間これらの特性を保持することを指す。
【００２８】
適切な液体剤形の例として、水、薬学的に許容できる油脂、アルコール、若しくはエステルを含む他の有機溶媒中の溶液若しくは懸濁液、乳濁液、シロップ剤又はエリキシル剤、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／若しくは懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡性調合剤が挙げられる。こうした液体剤形は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含有し得る。経口剤形は、香味料及び着色剤を含有していてもよい。非経口及び静脈注射の形態は、選択した注入又は送達システムの種類とそれらを適合させるために、ミネラル及び他の材料も含んでもよい。
【００２９】
本発明で使用する、非限定的で例示的なリゾホスファチジルグリセロールとして、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンが挙げられる。非対称ホスファチジルコリンは、１−アシル，２−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンと呼ばれ、アシル基は互いに異なる。対称ホスファチジルコリンは１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンと呼ばれる。本明細書中で使用する場合、「ＰＣ」という略語は、ホスファチジルコリンを指す。ホスファチジルコリンの１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンは、本明細書中で「ＤＭＰＣ」と略される。ホスファチジルコリンの１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンは、本明細書中で「ＤＯＰＣ」と略される。ホスファチジルコリンの１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンは、本明細書中で「ＤＰＰＣ」と略される。単一の脂肪酸鎖だけがグリセリル主鎖に結合している場合、これらの短鎖又は長鎖脂肪酸の単一の脂肪酸鎖バージョンは、「リゾ」型と呼ばれる。ある特定の非限定的例では、ホスファチジルグリセロールは、空で、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０、又は１００ｎＭの直径を有するリポソームを形成する。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、「添加剤」という用語は、１又は２以上のその栄養的、医薬品的、食事的、健康的、栄養補助食品的、健康利益的、エネルギー供給的、治療的、全体的、又は他の特性、例えば、服薬コンプライアンスを強化する、食品、飲料、又は他のヒト消耗品を指す。本発明のある特定の実施形態では、組成物の使用者は本発明とともに、１又は２以上の追加栄養素を必要とするであろう。例えば、添加剤は、油性添加剤（例えば、無極性化合物）、例えば栄養補助食品；医薬品；ビタミン、例えば、油溶性ビタミン、例えば、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＡ；ミネラル；脂肪酸、例えば、必須脂肪酸、例えば、多価不飽和脂肪酸、例えば、オメガ−３脂肪酸及びオメガ−６脂肪酸、例えば、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ガンマ−リノレン酸ＧＬＡ、ＣＬＡ、ノコギリヤシエキス、アマニ油、魚油及び藻類油；植物ステロール；補酵素、例えば、補酵素Ｑ１０；並びに任意の他の油性添加剤であり得る。そのうえ、ある特定の実施形態では、活性剤及び／又はホスファチジルグリセロールの味覚又は嗅覚の結果、組成物は服薬コンプライアンスを低減した可能性がある。
【００３１】
一実施形態では、リゾホスファチジルグリセロールは、基本構造：
【００３２】
【化３】
2019531309.tif 000005
【００３３】
（式中、Ｒ１又はＲ２は任意の偶数又は奇数鎖の脂肪酸であり得、Ｒ３はＨ、アシル、アルキル、アリール、アミノ酸、アルケン、アルキンであり得、短鎖脂肪酸は５個以下の炭素、中鎖は６〜１２個の炭素、長鎖は１３〜２１個の炭素、超長鎖脂肪酸は２２個を超える炭素であり、偶数及び奇数鎖の両方の脂肪酸を含む）を有する。一例では、脂肪酸は、飽和又は不飽和であり得る３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の脂肪酸を有する。
【００３４】
本発明は、www.crediblemeds.orgで列挙されるもの、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラ��ン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンを含むがそれらに限定されない任意のＱＴ延長薬物とともに使用することができる。
【００３５】
リポソーム及び断片によるヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）カリウムチャネル抗遮断
カリウムチャネルは、遅延整流性カリウム電流Ｋｉｒの迅速な構成成分を伝導し、それは、心臓活動電位の再分極に不可欠である。遺伝的欠陥又は有害な薬物の影響のいずれかに起因したｈＥＲＧ電流の低減は、活動電位延長、表面ＥＣＧ上でのＱＴ間隔の長期化、並びに「トルサード・ド・ポアンツ」不整脈及び突然死に対するリスクの増加を特徴とする遺伝性又は後天性ＱＴ延期症候群を招き得る。非抗不整脈化合物のこの望ましくない副作用が、薬物の市場からの取り下げを促してきた。ｈＥＲＧチャネル阻害のメカニズムに関する研究は、ｈＥＲＧ電流阻止の状態、電圧及び使用依存度を決定する分子要因への有意な洞察を提供する。ｈＥＲＧにおける高親和性薬物結合部位及び薬物分子とのその相互作用の特性を変更させる変異は、生命に関わる不整脈に関して高いリスクで、電流増加及び遺伝性短期ＱＴ症候群を引き起こす（Thomas D1, 2006）。
【００３６】
Ｋ＋チャネルの解剖学的特徴。内向き整流性カリウム（Ｋｉｒ）チャネルのタイプ及び分布は、心筋細胞の電気生理学的特性の主な決定因子の１つである。内向き整流性カリウム（Ｋｉｒ）チャネルは、細胞膜を通るＫ＋イオンの細胞興奮性及び輸送を調節する。
【００３７】
ストレプトミセス・リビダンス（Streptomyces lividans）由来のカリウムチャネルは、特にコア領域において、全ての既知のＫ＋チャネルに対して配列類似性を有する内在性膜タンパク質である。３．２オングストロームに対するデータを用いたＸ線解析により、４つの同一サブユニットが、反転テント、又は錐体を創出し、その外端にコアの選択性フィルターを載せることが明らかとなる。狭い選択性フィルターは、１２オングストローム長に過ぎないのに対して、コアの残りは、より広く、疎水性アミノ酸で裏打ちされている。大きな水で充填された空洞及びヘリックス双極子は、二重層の中心にあるコア中のイオンの静電的な不安定化の打ち勝つように配置される。Ｋ＋チャネル符号配列由来の主鎖カルボニル酸素原子は、選択性フィルターを裏打ちして、それが、Ｋ＋イオンを配位させるが、より小さなＮａ＋イオンを配位しないように構造的拘束により開放して保持される。選択性フィルターは、約７．５オングストローム離れて、２つのＫ＋イオンを含有する。イオンチャネルは、特定のイオンを伝導する孔構造を通じてイオン選択性を示す。この配置が、静電反発力を利用して、Ｋ＋イオンと選択性フィルターとの間の引力に打ち勝つことにより、イオン伝導を促進する。孔の構造は、選択的Ｋ＋伝導の基礎となる物理的原理を確立する（Doyle DA, 1998）。
【００３８】
内向き整流性ファミリーのカリウムチャネルの別の成員は、原核生物ＫｉｒＢａｃ１．１チャネルである。３．６５オングストロームの解像度へと精度を上げた場合に、閉じた状態のＫｉｒチャネル集合体の構造は、ゲーティングに関与する主な活性化ゲート及び構造要素を含有する。構造上の証拠に基づいて、ゲーティングは、細胞内ドメインと膜ドメインとの間でのカップリングを含み、膜又は細胞内シグナルによるゲーティングの開始が、共通の機構経路に対する種々の入り口点を表すことを示唆している（Kuo, A 2003）。
【００３９】
心筋細胞中のＫｉｒチャネルは、下流シグナル伝達経路によるのではなく、ＰＩＰ（２）レベルの変化を用いて積極的に調節され得る。心筋細胞における古典的な内向き整流性Ｋ（＋）チャネル、Ｋｉｒ２．１、Ｋｉｒ６.２／ＳＵＲ２Ａ（ＡＴＰ感受性Ｋ（＋）チャネル）及びＫｉｒ３．１／３．４（ムスカリンＫ（＋）チャネル）は、膜脂質、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰＩＰ（２））により一般的にアップレギュレートされる。ＰＩＰ（２）相互作用部位は、ＫｉｒチャネルのＣ末端において正に帯電したアミノ酸残基及び推定上のアルファ−ヘリックスにより保存されるようである。細胞膜中のＰＩＰ（２）レベルは、タゴニスト（tagonist）刺激により調節される（Takano MI 2003）。
【００４０】
内向き整流性カリウムチャネルは、サブユニット１つ当たり２つの膜貫通ヘリックス、さらに各種リガンドの濃度の変化に応答してチャネルゲーティングを制御する細胞内Ｃ末端ドメインを特徴とする。Ｋｉｒ３．１の四量体Ｃ末端ドメインの結晶構造に基づいて、Ｋｉｒ６．２のＡＴＰ結合Ｃ末端ドメインの相同性モデルを構築することが可能である。分子動力学シミュレーションを使用して、ＫｉｒＣ末端ドメインの動力学を探り、それらの動力学とチャネルゲーティングの考え得るメカニズムとの間の関連性を探究する。それぞれが１０ｎｓの持続期間の多重シミュレーションを、Ｋｉｒ３．１（結晶構造）及びＫｉｒ６．２（相同性モデル）に関して、それらの単量体及び四量体形態の両方で実施した。Ｋｉｒ６．２シミュレーションは、結合性ＡＴＰあり及びなしで実施した。シミュレーションの結果により、結晶構造及び相同性モデルに関して、匹敵するコンホメーション安定性が明らかとなる。単量体を四量体と比較する場合に、コンホメーション可撓性の減少が見られ、主に四量体におけるサブユニットインターフェースに相当する。ＡＴＰのベータリン酸は、Ｋｉｒ６．２モデル及びシミュレーションにおいてＫ１８５の側鎖と相互作用する。Ｋｉｒ６．２四量体の可撓性は、２つのループ領域における以外の結合性ＡＴＰの存在によりあまり変化しない。シミュレーションした動力学の主成分分析により、Ｋｉｒ３．１及びＫｉｒ６．２四量体両方における対称の損失が示唆され、相当するＫｉｒチャネルのＣ末端ドメインにおけるサブユニットの「二量体の二量体」の動きと一致する。これは、正確な四量体対称と二量体の二量体の対称との間の移行が、チャネルのゲーティングに連結されている膜貫通ヘリックス充填の変化と関連付けられるゲーティングモデルを示唆する。Ｃ末端ドメイン四量体の二量体の二量体の動きはまた、粗野な（異方性ネットワークモデル）計算により支持される。正確な回転対称の損失は、細菌ＫｉｒホモログであるＫｉｒＢａｃ１．１におけるゲーティングにおいて、及びニコチン性アセチルコリン受容体チャネルにおいて役割を果たすと示唆される（Haider SI, 2005）。
【００４１】
３つの哺乳動物Ｋｉｒチャネル（Ｋｉｒ１．１、Ｋｉｒ３．１、及びＫｉｒ６．２）のホモ四量体モデルは、鋳型として、ＫｉｒＢａｃ３．１膜貫通及びラットＫｉｒ３．１細胞内ドメイン構造を使用して作成された。３つのモデルは全て、リン脂質二重層における１０ｎｓの分子動力学シミュレーションにより探究された。初期構造の分析により、考え得る脂質相互作用残基の保存が明らかとなった（脂質頭部基−水インターフェース付近のＴｒｐ／Ｔｙｒ及びＡｒｇ／Ｌｙｓ側鎖）。細胞内ドメインの検査により、Ｋｉｒ１．１とＫｉｒ６．２との間での重要的な構造的な差が明らかとなり、それらは、ＡＴＰによるチャネル阻害の差を説明し得る。ＭＤシミュレーションにおける３つのモデル全ての挙動により、それらが、例えば低温電子顕微鏡データから得られる構造の匹敵するシミュレーションに関して見られるのと類似したコンホメーション安定性を有することが明らかとなった。選択性フィルターの局所ひずみが、ＫｉｒＢａｃのこれまでのシミュレーションで、またＫｃｓＡのシミュレーション及び構造で観察されるように、シミュレーション中に見られた。これらは、チャネルのフィルターゲーティングに関連され得る。細胞内疎水性ゲートは、シミュレーション中のいかなる実質的な変化も受けず、したがって機能的に閉じたままである。Ｋｉｒモデルの脂質−タンパク質相互作用の分析により、二重層−水インターフェースに対してほぼ平行に存在するＭ０（又は「スライド」）ヘリックスの重要な役割を強調して、チャネルの膜貫通と細胞内ドメインとの間の連結を形成させる（Haider SI, 2007）。
【００４２】
電圧活性化型Ｋ＋チャネルにおけるカリウム選択的膜貫通孔は、膜電位の変化によりゲーティングされる。活性化ゲーティング（開放）は、ミリ秒で起こり、孔の細胞質側にゲートを含む。ホモ四量体Ｓｈａｋｅｒ  Ｋ＋チャネルの最終膜貫通領域（Ｓ６）中の特定位置でシステインを置換することで、金属結合部位が創出され、そこで、Ｃｄ２＋イオンは、高い親和性で結合することができる。結合性Ｃｄ２＋イオンは、１つのチャネルサブユニット中の導入システインと、別のサブユニット中の自然ヒスチジンとの間に架橋を形成して、架橋は、開放状態でゲートを閉じ込める。これらの結果は、ゲーティングが、Ｓ６の細胞内末端でのサブユニット間接触の再構成を含むことを示唆する。細菌Ｋ＋チャネルの構造により、Ｓ６ホモログが、束になって交差して、束交差部で開口部を放置することが示される。この構造の状況で、金属イオンは、束交差部の上のシステインと、隣接しているサブユニットにおける束交差部の下のヒスチジンとの間に架橋を形成させる。結果により、ゲーティングは、おそらく束自体のコンホメーションの変化によって束交差部で起こることが示唆される（Holmgren ML 2002）。
【００４３】
電圧活性化型Ｋ＋チャネルにおける活性化ゲーティングは、膜電位の変化によりゲーティングされるカリウム選択的膜貫通孔である。この活性化ゲーティング（開放）は、ミリ秒で起こり、孔の細胞質側にゲートを含む。ホモ四量体Ｓｈａｋｅｒ  Ｋ＋チャネルの最終膜貫通領域（Ｓ６）中の特定位置でシステインを置換することで、金属結合部位が創出され、そこで、Ｃｄ２＋イオンは、高い親和性で結合することができる。結合性Ｃｄ２＋イオンは、１つのチャネルサブユニット中の導入システインと、別のサブユニット中の自然ヒスチジンとの間に架橋を形成して、架橋は、開放状態でゲートを閉じ込める。これらの結果は、ゲーティングが、Ｓ６の細胞内末端にあるサブユニット間接触の再構成を含むことを示唆する。細菌Ｋ＋チャネルの構造により、Ｓ６ホモログが、束になって交差して、束交差部で開口部を放置することが示される。この構造の状況で、金属イオンは、束交差部の上のシステインと、隣接しているサブユニットにおける束交差部の下のヒスチジンとの間に架橋を形成させる。結果により、ゲーティングは、おそらく束自体のコンホメーションの変化によって束交差部で起こることが示唆される（Holmgren ML 2002）。
【００４４】
チャネル病
ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ遺伝子関連心臓四量体カリウムチャネルは、変異されると、患者を、１６３個を上回る薬物に対して感受性にさせることができ、それは、イオン伝導を阻害して、活動電位をダウンレギュレートし得る（Credible Meds）。カリウムチャネルの影響の結果として、活動電位の延長が起きる。イオンチャネル活性薬物は、ＱＴｃ間隔を直接増加させて、トルサード・ド・ポアンツ及び突然心臓死のリスクを増加させ得る（表１）。薬物に対する心筋細胞のカリウムチャネル感受性の増悪はまた、糖尿病を含む代謝性罹患状態と関連付けられ得る（Veglio M, 2002）か、又は特発性起源であり得る。
【００４５】
これらの理由で、心筋細胞カリウムチャネル機能に対する薬物の影響の評価は、薬物開発中の極めて重要なステップであり、重症であると、規制当局の承認への障害となり得る。ホールセルパッチ−クランプ実験では、クルクミンは、用量依存的様式で、ＩＣ５０値５．５５μＭで、ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞においてｈＥＲＧ  Ｋ＋電流を阻害した。ｈＥＲＧチャネルの失活、不活性化及び不活性化からの回復時間は、１０μＭクルクミンの急性処置により著しく変化した。２０μＭクルクミンの２４時間のインキュベーションは、ＨＥＫ２９３細胞生存率を低減させた。ウサギにおけるクルクミン２０ｍｇの静脈内注射は、ＱＴｃ値に現れる心臓再分極に影響を及ぼさなかった。（Hu CW 2012）。しかしながら、SignPath Pharma社は、ＱＴｃ延長薬を拮抗する特定分子を発見した（Helson L, 2002 Ranjan A, 2014, Shopp G, 2014）。これらの分子は、最初に親油性薬物へ結合させて、生理学的条件下で静脈内溶解性を可能にさせて、有害事象を低減させた特定リポソーム、又はリポソームの構成成分である。作用の位置は、カリウムイオンの動作を制御するチャネル内イオン選択性又はゲーティング部位（複数可）：下流で筋細胞収縮を招く活動電位の調節の重要な機能的成分に存在するようである。
【００４６】
ヒトのｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子チャネル遮断のメカニズムは、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧリポソーム又はその代謝産物の抗遮断効果の作用メカニズムを間接的に示唆し得る外部から加えられた第四級アンモニウム誘導体の効果に類似し得る。チャネル阻害に関する阻害定数及び相対結合エネルギーにより、より疎水性の第四級アンモニウムが、より高い親和性遮断を有する一方で、陽イオン−π相互作用又はサイズ効果は、第四級アンモニウムによるチャネル阻害において決定的な要因ではないことが示される。また、テトラエチルアンモニウムよりも長い尾部基又はより大きな頭部基のいずれかを有する水性第四級アンモニウムは、細胞膜を透過して、遺伝子チャネルにおける高親和性内部結合部位に容易に近づき、より強力な遮断を発揮する。
【００４７】
これらのデータは、リポソーム又はその構成成分の改善効果に関する基礎が、ＱＴｃ延長薬（）、イオン輸送調節のその構成的な欠如と比較してＤＭＰＣ及びＤＭＰＧにより結合部位に関してより高い競合親和性である、即ち、リポソーム又はその断片は、Ｋ＋イオン輸送を妨害しないことを示唆している。
【００４８】
説明として、またこれらの特許請求の範囲の限定ではなく、これらのデータは、リポソーム又はその構成成分の改善効果に関する基礎が、ＱＴｃ延長薬、イオン輸送調節のその構成的な欠如と比較してＤＭＰＣ及びＤＭＰＧにより結合部位に関してより高い競合親和性である、即ち、リポソーム又はその断片は、Ｋ＋イオン輸送を妨害しないことを示唆し、ＤＭＰＣ又はＤＭＰＧ防御のメカニズムの部位は、チャネルの選択性セグメントに、又はイオンを取り巻く水和に存在し得ることを示す。
【００４９】
さらに、これらのｈＥＲＧチャネルデータに基づいて、これらのリポソーム構成成分の構造は、薬物誘導性心不整脈を予防するために他の分子を設計又は選択するのに有益となり得る。
【００５０】
この研究は、心筋細胞カリウムチャネルで誘導される薬物によるＱＴｃ調節効果、並びにリポソーム及びリポソーム成分による緩和に関してさらなる情報を提供する。後者の分子は、薬物誘導性のチャネル病の薬理学的緩和に対する標的としてＫ＋チャネルを探る機会を提示する。
【００５１】
ニロチニブによるｈＥＲＧ阻害に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ及びＬｙｓｏＰＣの防御効果の評価。
【００５２】
研究の目的：この研究の目的は、安定にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３細胞）において正常酸素圧条件下で発生させた迅速に活性化する遅延整流性カリウム選択電流（ＩＫｒ）に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ及びＬｙｓｏＰＣの防御効果をｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価することである。この研究は、スクリーンとして設計され、ＱＡ関与を必要としない（非ＧＬＰ遵守）。
【００５３】
被験物質：
１−ＤＭＰＣ
２−ＤＭＰＧ
３−ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ  ９０：９
４−１４：０  ＬｙｓｏＰＣ
５−１４：０  ＬｙｓｏＰＧ
６−ＤＭＰＣ＋ニロチニブ（０．１μＭ）
７−ＤＭＰＧ＋ニロチニブ（０．１μＭ）
８−ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ  ９０：９＋ニロチニブ（０．１μＭ）
９−１４：０  ＬｙｓｏＰＣ＋ニロチニブ（０．１μＭ）
１０−１４：０  ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ（０．１μＭ）
【００５４】
試験系：ｈＥＲＧ発現ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株。実施した試験：ホールセルパッチ−クランプ電流獲得及び分析。実験温度：３５±２℃。
【００５５】
被験物質の適用：閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）の存在下での各濃度への曝露５分。閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）に加えて、フロースルー灌流（２ｍＬ／分）の存在下での洗い流し期間５分。正の対照（ニロチニブ、０．０５μｇ／ｍＬ）を、閉鎖循環式灌流（２ｍＬ／分）の存在下で５分間、同じ細胞株及び同じ継代数から得られる未感作細胞に添加した。
【００５６】
細胞は、実験全体にわたってパルスプロトコールの連続的な刺激下にあり、細胞電流を、各条件への曝露５分後に記録した。
【００５７】
元のデータ獲得設計：獲得速度：１．０ｋＨｚ
【００５８】
化合物又は媒体／溶媒同等物を実験する際の獲得に関する設計
ベースライン条件で行われる記録１
濃度１の存在下で行われる記録１
【００５９】
正の対照を実験する際の獲得に関する設計
ベースライン条件で行われる記録１
正の対照の存在下で行われる記録１
ｎ＝上記全プロトコールを適用することができたパッチした応答細胞の数。
【００６０】
統計分析：統計学的比較は、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して行われた。２日目、３日目及び４日目に得られる記録した電流を、１日目に記録した電流と統計学的に比較した。
【００６１】
正の対照（ニロチニブ単独）曝露後に記録される電流を、ベースライン条件で記録された電流と比較した。
【００６２】
差は、ｐ≦０．０５である場合に有意であるとみなした。
【００６３】
除外基準：
１．評判の悪い薬物曝露の時間枠
２．封の不安定性
３．パッチした細胞により発生するテール電流なし
４．正の対照の有意な効果なし
５．研究の持続期間にわたるキャパシタンス過渡振幅における１０％を超える可変性
【００６４】
ホールセルＩＫｒｈＥＲＧ電流に対する被験物質の効果。電圧パルス中に誘発されたホールセル電流を、ベースライン条件で、選択濃度の被験物質の適用後に記録した。細胞を、保持電位（−８０ｍＶ）から最大値＋４０ｍＶまで、−４０ｍＶで開始して、１０ｍＶの増分で進めて、１秒間脱分極させた。次に、膜電位を−５５ｍＶへ１秒間再分極させて、最終的に−８０ｍＶへ戻した。
【００６５】
ホールセルテール電流振幅を、−５５ｍＶの保持電位で、−４０から＋４０ｍＶまでの電流の活性化後に測定した。電流振幅を、このテール電流の最大値（ピーク）で測定した。電流密度は、電流振幅を、容量性トランジェントの最小化に先立って測定される細胞キャパシタンスで除算することにより得た。
【００６６】
電流ランダウン及び溶媒効果補正。この研究報告で提示されるデータ点は全て、溶媒効果及び時間依存的電流ランダウンに関して補正してある。電流ランダウン及び溶媒効果は、被験物質を用いて行われるのと同じ時間枠にわたって、被験物質を含まない条件下で実験計画を適用させることにより同時に測定した。これらのいわゆる媒体実験中に測定される電流振幅における損失（溶媒効果及び時間依存的ランダウンの両方を表す）を、被験物質の存在下で測定される振幅の損失から差し引いて、経時的な電流振幅における溶媒の効果及び不可避のランダウンから離れて、被験物質の効果を取り出した。
【００６７】
【表１】
2019531309.tif 000006
【００６８】
図１は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【００６９】
【表２】
2019531309.tif 000007
【００７０】
図２は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＧ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【００７１】
【表３】
2019531309.tif 000008
【００７２】
図３は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【００７３】
【表４】
2019531309.tif 000009
【００７４】
図４は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＬｙｓｏＰＣ、ＬｙｓｏＰＣ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【００７５】
【表５】
2019531309.tif 000010
【００７６】
図５は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＬｙｓｏＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【００７７】
この研究は、ニロチニブにより引き起こされる安定にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞において正常酸素圧条件下で発生させた迅速に活性化する遅延整流性カリウム選択電流（ＩＫｒ）の阻害に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ及びＬｙｓｏＰＣの防御効果を定量化することを目的とした。
【００７８】
この研究で提示されるデータ点は全て、溶媒効果及び時間依存的電流ランダウンに関して補正してある。これらの２つのパラメーターは、被験物質を用いて行われるのと同じ実験計画を、媒体に正確に適用させることにより評価した。電流は、被験物質の存在下で行われるのと同じ時間的経過で測定した。溶媒効果及び時間依存的ランダウンの両方を表す得られた値を使用して、存在するのであれば、被験物質の効果を補正した。このことは、時間又は溶媒に帰される変化が、誤って被験物質に帰されないことを保証する。
【００７９】
ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ及びＬｙｓｏＰＧ単独は、ｈＥＲＧテール電流密度のいかなる阻害も引き起こさなかった（ｎ＝３）。ＬｙｓｏＰＣ単独は、ｈＥＲＧテー電流密度の１６％の阻害を引き起こした（ｎ＝４）。
【００８０】
０．１μＭでＤＭＳＯ中に配合したニロチニブ単独は、ｈＥＲＧテール電流の５４．１％の阻害を引き起こした（ｎ＝３）。観察された阻害は、同一条件で作成されたこれまでのデータと合致して、この化合物に関する報告された阻害値に一致する。
【００８１】
ニロチニブは、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、ＬｙｓｏＰＧ又はＬｙｓｏＰＣを含有する水溶液中で配合されると（比１：９）、ｈＥＲＧテール電流のいかなる阻害も引き起こさなかった。
【００８２】
これらのデータは、ニロチニブをＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＣ、ＬｙｓｏＰＧ及びＬｙｓｏＰＣと同時配合することが、ニロチニブにより引き起こされるｈＥＲＧ阻害を防御することを示唆する。
【００８３】
この研究では、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＣ＋ニロチニブ、ＬｙｓｏＰＧ＋ニロチニブ又はＬｙｓｏＰＣ＋ニロチニブは全て、同じ方法を使用して配合した。適切な量のニロチニブ粉末を、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＣ、ＬｙｓｏＰＧ又はＬｙｓｏＰＣのいずれかを含有する水溶液中に溶解した（比９：１）。溶液を１０分間ボルテックスした後、パッチクランプアッセイで使用した。
【００８４】
対比して、ニロチニブ単独に曝露させる細胞に使用するニロチニブを、ＤＭＳＯ中に溶解した。さらなる研究を行って、ＤＭＳＯ配合したニロチニブと、脂質と同時配合したニロチニブとの間のｈＥＲＧ阻害の差が、種々の配合物（水性又はＤＭＳＯベース）に起因するかどうかを決定した。
【００８５】
【表６】
2019531309.tif 000011
*TA =
1-  DMPC (水溶液中)
2-  DMPG (水溶液中)
3-  DMPC/DMPG90:9 (水溶液中)
4-  14:0 LysoPC (水溶液中)
5-  14:0 LysoPG(水溶液中)
6-  DMPC + ニロチニブ (0.1 μM) (水溶液中)
7-  DMPG + ニロチニブ (0.1 μM) (水溶液中)
8-  DMPC/DMPG90:9 + ニロチニブ (0.1 μM) (水溶液中)
9-  14:0 LysoPC + ニロチニブ (0.1 μM) (水溶液中)
10- 14:0 LysoPG + ニロチニブ (0.1 μM) (水溶液中)
11- ニロチニブ単独 (DMSO中)
【００８６】
ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ又はＬｙｓｏ変異体が、配合時にニロチニブをクエンチしたという可能性は、ｈＥＲＧ電流の防御を説明するとみなされるメカニズムの中の１つであり、ニロチニブが、その受容体部位でチャネルに入り込むのを本質的に防止した。別の可能性は、ニロチニブが、水溶液中にあまり溶解性でないこと、したがって０．１μＭで不完全に溶解されることであった。
【００８７】
両方の仮説を試験するために、ニロチニブをＤＭＳＯ中に配合して、ＤＭＰＣ又はＤＭＰＧの添加後に、実験チャンバーへ添加した。これは、１−ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ単独を、続いてＤＭＳＯ配合したニロチニブを添加することにより、リソソームによるニロチニブの初期クエンチングの可能性が排除されるという原理、及び２−ＤＭＳＯが、ニロチニブの溶解度を維持する（ｈＥＲＧの「ニロチニブのみ」阻害は、ＤＭＳＯ配合したニロチニブを細胞へ添加した場合に観察された）という原理に基づいた。
【００８８】
【表７】
2019531309.tif 000012
【００８９】
【表８】
2019531309.tif 000013
【００９０】
図６は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＣ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ、ＤＭＰＣ＋ニロチニブ（ＤＭＳＯ中）及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【００９１】
【表９】
2019531309.tif 000014
【００９２】
図７は、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞由来のｈＥＲＧ電流密度に対するＤＭＰＧ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ、ＤＭＰＧ＋ニロチニブ（ＤＭＳＯ中）及びニロチニブの効果を示すグラフである。
【００９３】
活性剤−空リポソーム懸濁液。ある用量の活性剤、空リポソーム（例えば、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ、又はＤＭＰＧ及びＤＭＰＣの両方）並びに官能剤を有して配合された懸濁液は、懸濁液中に形成され得、さらにキサンタンガム（Ｒｈｏｄｉａ社）を懸濁化剤として含み得、いくつかの他の成分、例えば、顔料、香料、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）（防腐剤）、高果糖コーンシロップ（粘度上昇剤及び甘味料）、プロピレングリコール（溶媒及び分散剤）、並びにアスコルビン酸（懸濁液のｐＨ調節のため）を、安定な懸濁液を達成するために使用した。懸濁液は、９００ｍｌの溶解媒体を有するＵＳＰ溶解装置ＩＩを使用して、ｐＨ１．２で０．１ＮのＨＣｌ中の放出プロファイルについて研究され得る。手短に言えば、試料を所定時間間隔で取り出し、ＨＰＬＣ分析を使用して、活性剤含量について分析した。時間に対する活性剤の放出をプロットすることができる。異なる量のチキソトロピー剤（必要があれば塩）を３つの懸濁液に添加し、例えば、０．１、０．３、及び０．５重量パーセントの様々なチキソトロピー剤を有する懸濁液を得ることができる。懸濁液を混合し２４時間保持して、平衡を達成することができる。
【００９４】
ある特定の実施形態では、活性剤は、被覆し、ミニキャップ、ミニタブ又は単に小さい粒子（１．０マイクロメートル（μＭ）、１０μＭ、１００μＭ、１ミリメートルまで）を形成し、空リポソーム及び官能剤及び／又はチキソトロピー剤を有する溶液中で混合することもできる。
【００９５】
本明細書中で論述される任意の実施形態は、本発明の任意の方法、キット、試薬、又は組成物に関して実施され得ると意図される（逆も同じ）。さらに、本発明の組成物を使用して、本発明の方法を達成することができる。
【００９６】
本明細書中に記載する特定の実施形態は、例として示されるものであり、本発明の限定として示されるものではないことが理解されよう。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく、様々な実施形態で用いることができる。当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書中に記載する特定手順に対する無数の同等物を認識するか、又は確かめることが可能である。かかる同等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、特許請求の範囲により網羅される。
【００９７】
本明細書中で言及する刊行物及び特許出願は全て、本発明が関連する技術分野の当業者の水準を示している。刊行物及び特許出願は全て、個々の刊行物又は特許出願が、具体的に且つ個別に、参照により組み込まれると示されたかのように同程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
「１つの（a）」又は「１つの（an）」の単語の使用は、特許請求の範囲及び／又は明細書中の「を含む」という用語と併用する場合、「１」を意味し得るが、それはまた、「１又は２以上」、「少なくとも１」及び「１又は１を超える」の意味と一致する。特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、代替物を指すと明確に示されないか、又は代替物が相互排他的でない限りは、「及び／又は」を意味するのに使用されるが、開示は、代替物のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。本明細書全体わたって、「約」という用語は、値が、値を決定するのに用いられる方法、デバイスに関する誤差の固有の変動、又は研究対象間に存在する変動を含む値を示すのに使用される。
【００９９】
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「を含む（comprising）」（並びに「を含む（comprise）」及び「を含む（comprises）」などの任意の形態の含む（comprising））、「を有する（having）」（並びに「を有する（have）」及び「を有する（has）」などの任意の形態の有する（having））、「を包含する（including）」（並びに「を包含する（includes）」及び「を包含する（include）」などの任意の形態の包含する（including））、及び「を含有する（containing）」（並びに「を含有する（contains）」及び「を含有する（contain）」などの任意の形態の含有する（containing））という語句は、包括的であるか、又は制約がなく、さらなる列挙する要素又は方法ステップを除外しない。本明細書中に提供する組成物及び方法のいずれかの実施形態では、「を含む」は、「から本質的に構成される」又は「から構成される」で置き換えられてもよい。本明細書中で使用する場合、「から本質的に構成される」という語句は、指定した整数（複数可）又はステップ並びに特許請求される本発明の特徴又は機能に著しく影響を及ぼさないものを要する。本明細書中で使用する場合、「からなる」という用語は、列挙する整数（例えば、特性、要素、特徴、性質、方法／プロセスステップ又は制限）又は整数群（例えば、特性（複数可）、要素（複数可）、特徴（複数可）、性質（複数可）、方法／プロセスステップ又は制限（複数可））のみの存在を示すのに使用される。
【０１００】
「又はそれらの組合せ」という用語は、本明細書中で使用する場合、上記用語に先行する列挙した項目の配列及び組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、又はＡＢＣ、及び順序が特定の状況で重要である場合には、同様にＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、又はＣＡＢのうちの少なくとも１つを含むと意図される。この例に続けて、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ等などの１又は２以上の項目又は用語の繰り返しを含有する組合せが明確に含まれる。その他の点で状況から明らかでない限り、通常、任意の組合せで項目又は用語の数に限定は存在しないことが当業者に理解されよう。
【０１０１】
本明細書中で使用する場合、「約」、「実質的な」又は「実質的に」などの限定されない概算の単語は、そのように修飾されると、必ずしも絶対的でも完璧でもなく、その状態が存在していると当然指定するのに、当業者にとって十分近いとみなされる状態を指す。説明が多様であり得る程度は、どれくらい大きな変化が起き得るかに依存し、未修飾特性の必要とされる特徴及び能力を依然として有するとして、依然として当業者に修飾特性を認識させている。概して、先行する論考を受けるが、「約」などの概算の単語により修飾される本明細書中の数値は、記載値から少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２又は１５％まで様々まであり得る。
【０１０２】
本明細書中に開示及び特許請求する組成物及び／又は方法は全て、本開示を鑑みて、過度の実験を伴わずに作製及び実行することができる。本発明の組成物及び方法は、好ましい実施形態の観点で記載されてきたが、変動は、本発明の概念、趣旨及び範囲を逸脱することなく、本明細書中に記載する組成物及び／又は方法に、並びに本明細書中に記載するステップにおいて、又は方法の一連のステップにおいて適用され得ることが、当業者に明らかである。当業者に明らかなかかる類似した代替物及び修飾は全て、併記の特許請求の範囲により規定されるような本発明の精神、範囲及び概念内に存在するとみなされる。
【０１０３】
参照文献
米国特許公開第２０１０／０００４５４９号明細書：System and Method of Serial Comparison for Detection of Long QT Syndrome （LQTS）。
米国特許公開第２００８／０２５５４６４号明細書：System and Method for Diagnosing and Treating Long QT Syndrome。
米国特許公開第２００７／００４８２８４号明細書：Cardiac Arrhythmia Treatment Methods。
米国特許公開第２００１／００１２０８９０号明細書：Ion Channel Modulating Activity I。
【図１】
2019531309.tif 000016
【図２】
2019531309.tif 000017
【図３】
2019531309.tif 000018
【図４】
2019531309.tif 000019
【図５】
2019531309.tif 000020
【図６】
2019531309.tif 000021
【図７】
2019531309.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月19日(2019.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物対象において活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を予防するための組成物であって、
前記活性剤又は薬物により引き起こされる心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する１又は２以上の心臓チャネル病又は状態を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のホスファチジルグリセロール、並びに１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方
を含み、前記心臓パターンにおける前記不規則性若しくは変化に起因する前記心臓チャネル病若しくは状態が、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、若しくはトルサード・ド・ポアンツである、又は、心臓、アレルギー若しくはがん関連疾患の治療に使用される前記活性剤若しくは薬物の投与により誘導されるＩＫｒチャネル阻害の延長若しくはＱＴ延長の治療若しくは予防に使用される、前記組成物。
【請求項２】
ホスファチジルグリセロールが、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１又は２以上の官能剤が、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
１又は２以上のチキソトロピー剤が、チキソトロピーマトリックスを形成し、多糖類、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ガム、キサンタンガム、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、又はシリカ−脂質の少なくとも１つから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ホスファチジルグリセロールが、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０又は１００ｎＭの平均直径を有するリポソームを形成する、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、又はＤＭＰＣ／ＤＭＰＧである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ホスファチジルグリセロールが、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］（ＤＭＰＧ）、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＬｙｓｏＰＧ）、又は１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＬｙｓｏＰＣ）のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ホスファチジルグリセロールが、飽和又は不飽和である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は５６個以上の炭素を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
薬物が、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル���ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
１又は２以上の心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を予防又は治療するための組成物であって、
活性剤又は薬物により引き起こされる１又は２以上の心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害、又はＱＴ延長を低減又は予防するのに有効な、経口投与用に適合されたある量のリゾホスファチジルグリセロール；
前記疾患を治療するのに十分な有効量の前記活性剤又は薬物であって、経口供給されるリゾホスファチジルグリセロールが、前記少なくとも１つの心臓チャネル病、心臓パターンにおける不規則性若しくは変化、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長を低減又は排除する、活性剤又は薬物；並びに
１又は２以上の官能剤、チキソトロピー剤、又は官能剤及びチキソトロピー剤の両方
を含む、前記組成物。
【請求項１０】
ホスファチジルグリセロールが、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
１又は２以上の官能剤が、１若しくは２以上の香味料、甘味料、冷却剤、色素、又はこれらの組合せ及び混合物を含む、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
１又は２以上のチキソトロピー剤が、チキソトロピーマトリックスを形成し、多糖類、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ガム、キサンタンガム、コラーゲン、ゼラチン、エーロゲル、ポリアクリルアミド、アルキド樹脂、又はシリカ−脂質の少なくとも１つから選択される、請求項９〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
心臓パターンにおける不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病又は状態が、心臓内の遅延整流性Ｋ＋電流に関与するイオンチャネルの阻害、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツである、請求項９〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
薬物が、アルブテロール（サルブタモール）、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルヒネ、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）、ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン（アドレナリン）、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド（フルセミド）、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン（メリプラミン）、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レブアルブテロール（レブサルブタモール）、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン（Methamphetamine）（メタンフェタミン（methamfetamine））、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、パーフルトレン脂質ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−サルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル���ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンから選択される、請求項９〜１３のいずれかに記載の組成物。
【国際調査報告】
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