(57)【要約】  本発明は、カンナビノイド及び標準化したマリファナ抽出物の患者への投与を改善するための、自己乳化性、高濃度及び高用量カンナビノイド組成物及び製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）約２０重量％〜約９０重量のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物、
（ｉｉ）約５重量％〜約５０重量％のテルペン又はテルペン混合物、及び
（ｉｉｉ）約５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物
を含む自己乳化性の医薬組成物であって、
水性媒体中で自己乳化して、約１００ミクロン〜約１０ｎｍの平均粒径を有する複数の粒子を生成する、医薬組成物。
【請求項２】
約１０重量％〜約２５重量％の粘度調整剤又は粘度調整剤混合物をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約３０重量％〜約８０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約４０重量％〜約７０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
カンナビノイドが、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、イソ−テトラヒドロカンナビノール（ｉｓｏ−ＴＨＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、これらの塩、これらの誘導体及びカンナビノイド混合物からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約５重量％〜約３５重量％のテルペン又はテルペン混合物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約５重量％〜約２０重量％のテルペン又はテルペン混合物を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
テルペンが、ビサボロール、ボルネオール、カリオフィレン、カレン、カンフェン、シネオール、シトロネラ、ユーカリプトール、ゲラニオール、グアイオール、フムレン、イソプロピルトルエン、イソプレゴール、リナロール、リモネン、メントール、ミルセン、ネロリドール、オシメン、ピネン、フィトール、プレゴン、テルピネン、テルピノレン、チモール、これらの塩、これらの誘導体及びテルペン混合物からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
カンナビノイドとテルペンとの間の重量比が約２０：１〜約０．５：１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
約５重量％〜約２５重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
約２５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
乳化剤が、ポリソルベート８０、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリオキシル３５水添ヒマシ油、ジステアリン酸スクロース、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、モノオレイン酸ソルビタン、これらの塩、これらの誘導体及び乳化剤混合物からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
自己乳化して、１０ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
自己乳化して、５ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
自己乳化して、２ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
軽い撹拌下、水中で３７℃において１時間未満で自己乳化する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも８０重量％の医薬組成物が、３０分未満で自己乳化する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも８０重量％の医薬組成物が、２分以内に自己乳化する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも８０重量％の医薬組成物が、３０秒以内に自己乳化する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
自己乳化して、複数の粒子を生成し、粒子の少なくとも８０％が３０ミクロン以下のサイズを有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
自己乳化して、複数の粒子を生成し、粒子の少なくとも９０％が１０ミクロン以下のサイズを有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
自己乳化による徐放性のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物の放出のために製剤化された、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
放出遅滞剤又は放出遅滞剤混合物をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約１重量％〜約２０重量％の放出遅滞剤又は放出遅滞剤混合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約５重量％〜約１５重量％の放出遅滞剤又は放出遅滞剤混合物を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
放出遅滞剤が、高分子量ポリマー又は高分子量ポリマー混合物である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
高分子量ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アクリル酸アルキル、アクリルポリマー、キサンタンガム、グアーガム、ゼイン及び高分子量ポリマー混合物からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
水和により、自己乳化して、１０ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
自己乳化して、２ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
カンナビノイドの遅延放出のために製剤化される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
腸溶コーティング剤により少なくとも部分的にコーティングされている、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、剤形。
【請求項３３】
少なくとも約５０ｍｇのカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３４】
約５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇのカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３５】
約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇのカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３６】
ハードシェルカプセル剤、ソフトシェルカプセル剤、錠剤、液剤、シロップ剤、糖衣錠又は浣腸剤として製剤化される、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３７】
経口又は粘膜又は局所的デリバリーのために製剤化される、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３８】
カンナビノイド応答性症状、疾患又は障害を治療する方法における使用のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３９】
境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）又はＢＰＤ関連症状の治療方法において使用するための、請求項３８に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項４０】
治療が、境界型症状リスト２３（ＢＳＬ−２３）；境界型症状リスト９５（ＢＳＬ−９５）；簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）；ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）；ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）；バラット衝動性尺度（ＢＩＳ−１１）；ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）；コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）；コロンビア非自殺自傷評価尺度；シーハン障害尺度（ＳＤＳ）；ファガストロームニコチン依存度テスト（ＦＴＮＤ）；破局的思考症状についての質問票（ＰＣＳ）；及びＢＰＤに対するザナリニ評価尺度（ＺＡＮ−ＢＰＤ）からなる群から選択される評価尺度のうちの１つ以上のスコアの改善を含む、請求項３９に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項４１】
医薬組成物が、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、請求項３９に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項４２】
医薬組成物が、テトラヒドロカンナビノイド（ＴＨＣ）をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項４３】
ＣＢＤ：ＴＨＣ重量比が約２０：１である、請求項４２に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項４４】
境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）の治療を必要とする対象において境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）を治療する方法であって、治療的有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む組成物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
医薬組成物が、ＣＢＤ以外の１種以上のカンナビノイドをさらに含み、約２０重量％〜約９０重量％のカンナビノイドを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
医薬組成物が、約２０重量％〜約９０重量％のＣＢＤを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
医薬組成物が、約５重量％〜約５０重量％のテルペン又はテルペン混合物をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
医薬組成物が、約５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
医薬組成物が、約１０重量％〜約２５重量％の粘度調整剤又は粘度調整剤混合物をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
医薬組成物が、水性媒体中で自己乳化して、約１００ミクロン〜約１０ｎｍの平均粒径を有する複数の粒子を生成する、請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド及び標準化したマリファナ抽出物の患者への投与を改善するための、自己乳化性、高濃度及び高用量のカンナビノイド組成物及び製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビス（ｃａｎｎａｂｉｓ）は、薬物用に最も広く使用されている薬草の１種である。カンナビスの医療用の使用は、特定の「医療用カンナビス」の法律の下、多くの国において現在合法である。医療用カンナビスは、疼痛、摂食障害、喘息、緑内障、関節炎、痙縮、不安及び物質禁断症状を含めた、ますます多くの適応症に伴う症状を治療及び緩和するために使用される。多くの他の疾患が、潜在的なカンナビス応答性適応症として新たに浮上している。
【０００３】
境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）とは、まん延する、慢性及び消耗性の精神医学的障害である。ＢＰＤは、一般集団のおよそ１〜２％、外来精神患者の１０％まで及び入院患者の２０％に影響を与えている。ＢＰＤは、思春期から始まり、成人期へと継続する、情動調節、衝動制御、対人関係及び自己像における広汎性パターンの不安定さを特徴とする。障害の突出した臨床的症状は、抑鬱性及び不安症状、情緒の異常調節、衝動的侵襲、自傷の繰返し及び慢性自殺挙動を含み、これらの症状により、これらの患者はメンタルヘルスリソースの頻繁及びヘビーなユーザーとなっている。ＢＰＤは安定化させる薬理学的治療を必要とする最も複雑な精神疾患の１つであると考えられる。ＢＰＤに対してＦＤＡ認可された薬理学的療法は今まで存在しない。患者の症状を低減させるためにいくつかの精神科薬物が使用されているが、効果は、多くの場合軽度で、部分的、一時的であり、一般的に満足できないものである。
【０００４】
最も普及しているカンナビスの使用モードは喫煙によるものである。喫煙は、肺に有害作用を与えるので、医療用カンナビスを含めて、薬物に対してあまり望ましい投与モードではない。カンナビスの煙は、タバコより多くのタール及び他の微粒子物質を有し、肺がんを含めた肺疾患の原因となり得る。さらに、多くの患者は喫煙という行為があまり好ましいものでないと思っている。さらに、吸入されたカンナビスは痛みの減少への効き目が短く、１日数回喫煙しなければならない。カンナビスを公共で喫煙することは、社会的制約により大部分の人々に対してさらに好ましくないことである。
【０００５】
医療用カンナビスの別の共通の投与モードは、経口デリバリーのために、カンナビス抽出物又は純粋なカンナビノイドを植物油のようなトリグリセリド油に溶解することによるものである。油は、カプセル剤に充填される又は様々な量でそのまま使用される。吸入とは対照的に、薬物投与の経口経路は大部分の人々にとって最も好都合であり、丸剤の摂取のような許容されるセルフメディケーション方法として認知されている。このような場合、カンナビノイドの即時放出性は、速い吸収及び喫煙又は蒸発よりも長い中時間活性で得られる。カンナビノイドをトリグリセリド油に溶解することの主な弱点は、カンナビノイド、具体的には植物油中のカンナビジオールの溶解度の限界により、単一単位用量で高濃度のカンナビノイドに到達することができないことである。したがって、多くの製品は、植物油に溶解したカンナビノイドである「カンナビス油」であり、比較的多量に投与される。しかし、この手法の制限は、植物油及びカンナビノイドに特徴的な好ましくない味覚及び匂いであり、多くの場合、患者コンプライアンスが悪い結果となる。
【０００６】
高い経口量のカンナビノイド、具体的にはカンナビジオール（ＣＢＤ）が、多くの疾患を治療するために必要とされる。様々な精神医学的適応症を治療するためのカンナビジオールが１００〜６００ｍｇ／日の用量で処方されている。Ｊａｌａｌｉ及びＪｏｈｎｓｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１３年、１巻（２号）、１１３〜１４７頁）は、１４０〜６００ｍｇ／日を使用した、抗精神病活性のためにＴＨＣ及び／又はＣＢＤを使用する多くの研究を総説している。Ｙｅｓｈｕｒｕｎ及び共同研究者ら（Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２０１５年、２１巻（１０号）、１７７０〜１７７５頁）は、純粋なＣＢＤを６００ｍｇ／日の用量で使用して移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を成功裏に治療した。Ｄｅｖｉｎｓｋｙ及び共同研究者ら（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２０１４年、５５巻（６号）、７９１〜８０２頁）は、てんかん及び他の神経学的障害において抗痙攣を治療するために２００〜３００ｍｇのＣＢＤを使用した。Ｌｅｗｅｋｅ及び共同研究者ら（Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２０１２年、１５巻、２０１２〜２０１５頁）は、統合失調症の精神病的症状を緩和するために１日当たり８００ｍｇまでのカンナビジオールを使用した。Ｈｕｒｄ及び共同研究者ら（Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１５年、６０７〜１５頁）は、オピオイド中毒に対する治療として、４００及び８００ｍｇのカンナビジオールを使用した。Ｄｅｖｉｎｓｋｙ及び共同研究者ら（Ｔｈｅ  ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０１６年、１５巻（３号）２７０〜２７８頁）は、多くの患者に対して、１日当たり平均２３ｍｇ／ｋｇカンナビジオール（これは、５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ超である。）で治療耐性てんかんの患者を治療した。Ｃｈａｇａｓ及び共同研究者ら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１４年、２８巻（１１号）、１０８８〜１０９２頁）は、パーキンソン病を３００ｍｇのカンナビジオールで治療した。
【０００７】
したがって、例えば、１単位用量当たり１００ｍｇ超及び３００ｍｇ超の高い用量のカンナビノイド及び毎日の投与回数を例えば１日１回又は２回に減少させることによって、患者コンプライアンスを改善する、患者に優しい経口デリバリーシステムに対する必要性が存在する。カンナビノイドは水に溶解せず、低い及び変わりやすい経口バイオアベイラビリティーを有する親油性分子であるため、これが難題ある。例えば、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）は、ゴマ油に溶解されて、活性成分としてＴＨＣを含んで市販されている。経口ＴＨＣバイオアベイラビリティーは、わずかに１０〜２０％であると報告された（Ｗａｌｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８３年、３４巻（３号）、３５２〜３６３頁）。
【０００８】
生理学的流体へのこれらの溶解度が弱いことから、生物学的吸収を促進するため体内の生理学的胃腸液との混合の際にカンナビノイドを可溶化させる単一の経口投与剤形内に高用量のカンナビノイドを入れるという未だ対処されていない必要性も存在する。低い経口バイオアベイラビリティーを克服するため、様々な脂質ベースのドラッグデリバリーシステム及び自己乳化性システムが開発された。脂質ベースのデリバリーシステム、特に自己乳化性ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）は、多くの不溶性薬物の溶解度、溶解及びバイオアベイラビリティーを増加させることを実証した。しかし、脂質ベースのデリバリーシステム及びＳＥＤＤＳデリバリーシステムはまた、ビヒクル組成物に溶解しなければならない、普通１％〜１０％の範囲の薬剤含有量により極めて限定される。より高濃度の活性医薬成分（ＡＰＩ）は、具体的な事例では３０％までの薬剤含有量を可能にする共溶媒を使用して得られる。
【０００９】
米国特許第６，７３０，３３０号及び米国特許第７，０２５，９９２号は、粘膜面を介した薬剤、特に親油性薬剤の投与における使用のための医薬製剤に関し、３重量％〜２０重量％のカンナビノイドを含有する組成物について記載している。米国特許出願公開第２００７／１０４７４１号は、ドロナビノール又は他のカンナビノイドの自己乳化性ドラッグデリバリーシステムに関する。米国特許第９，２６５，７２４号は、ドロナビノール又は他のカンナビノイド、油性媒体及び界面活性剤を含む自己乳化性ドラッグデリバリーシステムに関する。国際特許出願公開ＷＯ２０１５／０６８０５２号は、任意選択的に１種以上のカンナビノイドと組み合わせた、１種以上のテルペンのリポソーム及びミセル製剤に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，７３０，３３０号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０２５，９９２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／１０４７４１号明細書
【特許文献４】米国特許第９，２６５，７２４号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１５／０６８０５２号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊａｌａｌｉ及びＪｏｈｎｓｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１３年、１巻（２号）、１１３〜１４７頁）
【非特許文献２】Ｙｅｓｈｕｒｕｎ及び共同研究者ら（Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２０１５年、２１巻（１０号）、１７７０〜１７７５頁）
【非特許文献３】Ｄｅｖｉｎｓｋｙ及び共同研究者ら（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２０１４年、５５巻（６号）、７９１〜８０２頁）
【非特許文献４】Ｌｅｗｅｋｅ及び共同研究者ら（Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２０１２年、１５巻、２０１２〜２０１５頁）
【非特許文献５】Ｈｕｒｄ及び共同研究者ら（Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１５年、６０７〜１５頁）
【非特許文献６】Ｄｅｖｉｎｓｋｙ及び共同研究者ら（Ｔｈｅ  ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０１６年、１５巻（３号）２７０〜２７８頁）
【非特許文献７】Ｃｈａｇａｓ及び共同研究者ら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１４年、２８巻（１１号）、１０８８〜１０９２頁）
【非特許文献８】Ｗａｌｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８３年、３４巻（３号）、３５２〜３６３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
例えば、様々な臨床標的の治療のための高濃度カンナビノイド組成物及び高用量カンナビノイド剤形に対する満たされない必要性が依然として存在する。このような製品は、単一単位用量で治療有効量のカンナビノイドを投与することを可能にし、患者コンプライアンスを改善する好都合なカンナビノイド投与経路を患者に提供する。このような製品が、胃での吸収を促進するため胃腸液中でカンナビノイドの微粒子を生成することもまた好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、患者への高配合量のカンナビノイドの投与のための及び患者コンプライアンスを改善するための組成物、製剤及びデリバリーシステムに関する。より具体的には、本発明は、すばやく自己乳化し、ミクロン及びサブミクロン粒子を生成し、これによって、消化管を介してバイオアベイラビリティーを増強させるカンナビノイド、テルペン及び乳化剤の組成物及び剤形に関する。
【００１４】
本発明者は、前例のないカンナビノイド濃度に到達しながら、油及び／又は共溶媒を使用せずに、高い配合量のカンナビス抽出物及び純粋カンナビノイドの自己乳化性デリバリーシステムを得ることが可能なことを予想外に発見した。このような知見は、いくつかの治療的に有益な特性を保有することが本明細書で実証されている本発明の医薬組成物及び製剤の発見につながった。例えば、本発明の薬学的、薬用、獣医学的又は化粧品組成物は、医薬組成物の約９０重量％にまで到達する、高配合量及び高濃度のカンナビノイドを含む。第二に、本発明の組成物は、水又は腸液と水和することで非常にすばやく、普通数分間以内に自己乳化し、よってこれら全配合量のカンナビノイドを乳剤形態に即時放出する。さらに、本発明の医薬組成物は、水和により自己乳化して、非常に微細なミクロン及びサブミクロンの液滴を生成し、よってこれら全配合量のカンナビノイドを生物学的に利用可能にする。
【００１５】
本発明は、一態様では、約２０重量％〜約９０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物、約５重量％〜約５０重量％のテルペン又はテルペン混合物及び約５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む自己乳化性の組成物であって、水性媒体中で自己乳化して、約１００ミクロン〜約１０ｎｍの平均粒径を有する複数の粒子を生成する組成物を提供する。
【００１６】
ある特定の実施形態では、組成物は医薬組成物である。ある特定の実施形態では、組成物は化粧品組成物である。ある特定の実施形態では、組成物は獣医学的組成物である。
【００１７】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用された場合、この従来の意味を有し、薬学的に許容される組成物を指す。「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用された場合、この従来の意味を有し、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応及び他の問題のある合併症がなく、哺乳動物、特にヒトの組織と接触させるのに適している、妥当な損益比に見合う、化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。「賦形剤」という用語は、本明細書で使用された場合、この従来の意味を有し、顆粒、固体又は液体の経口投与製剤を調製するための薬学的技術において一般的に使用される薬学的に許容される成分を指す。「化粧品組成物」という用語は、身体の様々な表面部分、特に表皮、体毛及び頭髪系、爪、唇及び口の粘膜と接触させることを意図した物質又は調製物を意味することを意図する。「獣医学的組成物」という用語は、動物により消費することができる内部投与のための組成物並びに飼料及び飲料の全範囲を包含する。内部投与のための典型的獣医学的剤形は経口的に投与可能な、ペースト剤、液剤、錠剤のような剤形である。しかし、注射用組成物もまた想定されている。本発明の組成物は、薬用飼料、飼料、滋養物、プレミックス、飲料水及び飲料水添加物であってもよい。通常、飼料と混合するため、組成物は粉末として提供され、飲料水と混合するため、組成物は流体として提供される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％〜約２５重量％の粘度調整剤又は粘度調整剤混合物をさらに含む。
【００１９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は約３０重量％〜約８０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約４０重量％〜約７０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、カンナビノイドはカンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、イソ−テトラヒドロカンナビノール（ｉｓｏ−ＴＨＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、これらの塩、これらの誘導体及びカンナビノイド混合物からなる群から選択される。
【００２０】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約３５重量％のテルペン又はテルペン混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約２０重量％のテルペン又はテルペン混合物を含む。ある特定の実施形態では、テルペンは、ビサボロール、ボルネオール、カリオフィレン、カレン、カンフェン、シネオール、シトロネラ、ユーカリプトール、ゲラニオール、グアイオール、フムレン、イソプロピルトルエン、イソプレゴール、リナロール、リモネン、メントール、ミルセン、ネロリドール、オシメン、ピネン、フィトール、プレゴン、テルピネン、テルピノレン、チモール、これらの塩、これらの誘導体及びテルペン混合物からなる群から選択される。
【００２１】
ある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約２０：１〜約０．５：１である。ある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約２５：１〜約１：１である。ある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約２０：１〜約１：１である。ある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約１５：１〜約１：１である。ある特定の実施形態では、カンナビノイドと乳化剤との間の重量比は約０．５：１〜約１０：１である。ある特定の実施形態では、天然カンナビノイド又は天然テルペンは、カンナビス属（Ｃａｎｎａｂｉｓ）植物の抽出物に由来する。ある特定の実施形態では、テルペンはカンナビノイドを可溶化する。
【００２２】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５重量％〜約２５重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約２５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む。ある特定の実施形態では、乳化剤はポリソルベート８０、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリオキシル３５水添ヒマシ油、ジステアリン酸スクロース、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、モノオレイン酸ソルビタン、これらの塩、これらの誘導体及び乳化剤混合物からなる群から選択される。
【００２３】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、１０ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、５ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、２ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、軽い撹拌下、水中で３７℃において１時間未満で自己乳化する。ある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は３０分未満で自己乳化する。ある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は２分以内に自己乳化する。ある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は３０秒以内に自己乳化する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、少なくとも８０％の粒子が３０ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、少なくとも９０％の粒子が１０ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。
【００２４】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、軽い撹拌下、水中で３７℃において１時間未満で自己乳化する。ある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は３０分未満で自己乳化する。ある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は２分以内に自己乳化する。ある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は３０秒以内に自己乳化する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、少なくとも８０％の粒子が３０ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、少なくとも９０％の粒子が１０ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、１０ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、５ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、１ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。
【００２５】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、自己乳化による徐放性のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物の放出のために製剤化される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、放出遅滞剤又は放出遅滞剤混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１重量％〜約２０重量％の放出遅滞剤又は放出遅滞剤混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５重量％〜約１５重量％の放出遅滞剤又は放出遅滞剤混合物を含む。
【００２６】
ある特定の実施形態では、放出遅滞剤は高分子量ポリマー又は高分子量ポリマー混合物である。ある特定の実施形態では、高分子量ポリマーは、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシルエチルセルロース、セルロースフタレートのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アクリレート及びアクリルポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸アルキル又は架橋結合したアクリレート、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ペクチン、ゼイン、インドゴム、アルギネート、ヒアルロン酸、キトサン、デンプンのような天然多糖、ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールブロックコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２７】
ある特定の実施形態では、高分子量ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アクリル酸アルキル、アクリルポリマー、キサンタンガム、グアーガム、ゼイン及び高分子量ポリマー混合物からなる群から選択される。
【００２８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、自己乳化して、水和により１０ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、自己乳化して、２ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。
【００２９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、カンナビノイド又はカンナビノイド混合物の遅延放出のために製剤化される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は腸溶コーティング剤により少なくとも部分的にコーティングされる。
【００３０】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は室温で液体である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は室温で半固体である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は室温で固体である。
【００３１】
本発明は、別の態様では、上に記載の組成物のいずれか１種又は上に記載の医薬組成物の混合物を含む剤形をさらに提供する。
【００３２】
ある特定の実施形態では、剤形は、少なくとも約５０ｍｇのカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は、約５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇのカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇのカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。
【００３３】
ある特定の実施形態では、剤形は、ハードシェルカプセル剤、ソフトシェルカプセル剤、錠剤、液剤、シロップ剤又は浣腸剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、剤形は、経口又は粘膜デリバリーのために製剤化される。ある特定の実施形態では、剤形はロゼンジ剤、キャンデー、トフィー、チョコレート又はクッキーとして又はこれらに入れて製剤化される。
【００３４】
ある特定の実施形態では、上に記載の組成物のいずれか１種又は上に記載の剤形のいずれか１種は、カンナビノイド応答性の症状、疾患又は障害を治療する方法における使用のためのものである。
【００３５】
ある特定の実施形態では、上に記載の組成物のいずれか１種又は上に記載の剤形のいずれか１種は、境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）又はＢＰＤ関連の症状を治療する方法に又はＢＰＤを治療するために使用される薬物の回数又は用量の減少に使用するためのものである。
【００３６】
ある特定の実施形態では、治療は、境界型症状リスト２３（ＢＳＬ−２３）；境界型症状リスト９５（ＢＳＬ−９５）；簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）；ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）；ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）；バラット衝動性尺度（ＢＩＳ−１１）；ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）；コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）；コロンビア非自殺自傷評価尺度；シーハン障害尺度（ＳＤＳ）；ファガストロームニコチン依存度テスト（ＦＴＮＤ）；破局的思考症状についての質問票（ＰＣＳ）；及びＢＰＤに対するザナリニ評価尺度（ＺＡＮ−ＢＰＤ）からなる群から選択される評価尺度のうちの１つ以上のスコアの改善を含む。
【００３７】
ある特定の実施形態では、組成物又は剤形はカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物又は剤形はテトラヒドロカンナビノイド（ＴＨＣ）をさらに含む。ある特定の実施形態では、ＣＢＤ：ＴＨＣ重量比は約２０：１である。ある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンの混合物はカンナビノイド抽出物である。ある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンの混合物はカンナビス抽出物である。ある特定の実施形態では、混合物はＣＢＤを含む。ある特定の実施形態では、混合物はＴＨＣを含む。ある特定の実施形態では、混合物はＣＢＤ及びＴＨＣを含む。ある特定の実施形態では、混合物は、ＣＢＤ及びＴＨＣを約１：１の重量比で含む。
【００３８】
本発明は、別の態様では、境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）の治療を必要とする対象において境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）を治療する方法であって、治療有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む組成物を対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００３９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物はＣＢＤ以外の１種以上のカンナビノイドをさらに含み、約２０重量％〜約９０重量％のカンナビノイドを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約２０重量％〜約９０重量％のＣＢＤを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約５０重量％のテルペン又はテルペン混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％〜約２５重量％の粘度調整剤又は粘度調整剤混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、１００ミクロン未満の平均粒径又は約１００ミクロン〜約１０ｎｍの平均粒径を有する複数の粒子を生成する。
【００４０】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、水和により、１０ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、自己乳化して、１ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。
【００４１】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０重量％〜約７０重量％のトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物をさらに含む。
【００４２】
本発明は、一態様では、上に記載のような組成物又は上に記載のような剤形を生成するための方法であって、カンナビノイド、テルペン、乳化剤及び任意選択的に放出遅滞剤を溶融及び混合するステップであって、さらに任意選択的に混合物を冷却するステップを含むステップ；ソフトシェルカプセル剤又はハードシェルカプセル剤に混合物を充填するステップ；又は任意選択的に腸溶コーティングして、そのまま使用する顆粒剤を形成する、又はさらに圧縮して錠剤にする、又はカプセル剤に充填して、混合物、顆粒剤、又はカプセル剤若しくは錠剤を少なくとも部分的にコーティングするステップ；並びにこれらのいずれか組合せを含む方法をさらに提供する。上に記載のような組成物又は上に記載のような剤形を生成するための別の任意選択の方法は、カンナビノイド（複数可）に加えてすべての成分を溶融するステップを含み、さらに任意選択的に、将来の使用のために混合物を冷却するステップを含む。後に、使用は、混合物を加熱及び溶融するステップ並びにカンナビノイド（複数可）をさらに添加及び混合するステップ並びに混合物を冷却し、所望の剤形を形成するステップを含む。
【００４３】
ここに記載された方法、使用、物質及び例は、単に例示なものであり、限定することを意図しない。本明細書に記載のものと同様の又は同等である物質、使用及び方法は、本発明で実際に又は試験に使用することができる。本発明の他の特徴及び利点は、以下の図、詳細な記載及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】水中での１：１０希釈後、数秒以内に形成された製剤Ｆ００２の微粒子の光学顕微鏡写真である（倍率×２００）。
【図２】ＵＳＰ疑似腸液中の１個のカプセル剤の溶解試験後の製剤Ｆ００９の微粒子の光学顕微鏡写真である（倍率×２００）。
【図３】水中で１：１０希釈した製剤Ｆ０１１の微粒子の光学顕微鏡写真である（倍率×２００）。
【図４】ＵＳＰ疑似腸液中の製剤Ｆ００２及びＦ０１６の崩壊プロファイルを例示する棒グラフである。
【図５】水中で１：１０希釈後に形成された製剤ＣＢＤ０２の微粒子の光学顕微鏡写真である（倍率×２００）。
【図６】製剤ＣＢＤ０５の粒子分布を例示するグラフである。
【図７】製剤ＣＢＤ１２の粒子分布を例示するグラフである。
【図８】製剤ＣＢＤ１５の粒子分布を例示するグラフである。
【図９】製剤ＣＢＤ２４の粒子分布を例示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
高配合量のカンナビノイド及びカンナビノイド混合物を有する自己乳化性組成物及び剤形が本発明により提供される。これらの高いカンナビノイド含有量により、これらの剤形は、より低いカンナビノイド含有量を有する他の剤形に取って代わることができ、これらの剤形は、カンナビス応答性疾患、症候群及び症状を治療する一方で、反復した投与に対する必要性を最小化する。これらの優れたカンナビノイド含有量に加えて、本発明により提供される医薬組成物及び剤形は、生理学的条件下、生物学的流体中で容易に及びすばやく自己乳化して、バイオアベイラビリティーの高い微粒子を生成する。乳化により形成される小さな液滴サイズは、改善された安定性を伴う。さらに、小さな液滴サイズを伴う大きな液滴表面積は多くの場合、生体細胞及び巨大分子との高い反応性をもたらす（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、２０１７年、８巻、４３９〜４６６頁）。
【００４６】
任意の理論又は機序に制限されることなく、本発明は、合成されたもの又はカンナビス属植物及び他の植物において自然に見出されたものであるかに関わらず、任意選択的に乳化剤と組み合わせて、テルペンが大量のカンナビノイドを溶解することに非常に優れており、よって高濃度のカンナビノイドを有する自己乳化性製剤を生成するという驚くべき発見に基づく。
【００４７】
本発明は、一態様では、約２０重量％〜約９０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物、約５重量％〜約５０重量％のテルペン又はテルペン混合物及び約５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む自己乳化性組成物であって、水性媒体中で自己乳化して、約１００ミクロン〜約１０ｎｍの平均粒径を有する複数の粒子を生成する、自己乳化性組成物を提供する。
【００４８】
「カンナビノイド」という用語は、本明細書で使用された場合、一般的に脳内で神経伝達物質の放出を抑制する細胞内のカンナビノイド受容体に作用する多様な化学化合物のクラスの１つを指す。「カンナビノイド」という用語は、本明細書で使用された場合、カンナビノイド受容体に作用する又は細胞内でカンナビノイド受容体に作用する化合物の構造と同様の構造を有する化学化合物をさらに指す。これらの受容体タンパク質に対するリガンドは、内在性カンナビノイド（ヒト及び動物により体内で自然に産生される）、植物性カンナビノイド（カンナビス及び一部の他の植物において見出される）及び合成カンナビノイド（人為的に製造される）を含む。
【００４９】
本発明は、別の態様では、（ｉ）（ａ）カンナビノイド又はカンナビノイド混合物及び（ｂ）テルペン又はテルペン混合物を含む、約６０重量％〜約９０重量％のカンナビス抽出物；及び（ｉｉ）約５重量％〜約４０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含み、水性媒体中で自己乳化して、約１００ミクロン〜約１０ｎｍの平均粒径を有する複数の粒子を生成する、自己乳化性組成物を提供する。
【００５０】
「カンナビス抽出物」という用語は、本明細書で使用された場合、カンナビス植物由来の１種以上の植物抽出物を指す。カンナビス抽出物は、１種以上のカンナビノイドに加えて、植物材料からカンナビノイドと同時抽出される１種以上の非カンナビノイド構成成分を含有する。これらのそれぞれの範囲（単位：重量）は、植物出発材料及び使用した抽出方法に従い変動することになる。カンナビノイド含有植物抽出物は、カンナビス植物材料の抽出の様々な手段で得ることができる。このような手段として、これらに限定されないが：ＣＯ２での超臨界又は臨界前抽出、高温又は冷たい気体を用いた抽出及び溶媒を用いた抽出が挙げられる。
【００５１】
「テルペン」という用語は、本明細書で使用された場合、テルペノイドもまた網羅する。テルペンは親油性化合物であり、揮発性であり、室温で液体であり、カンナビノイド可溶化剤として本発明において本明細書で使用される。テルペンはカンナビスの主要な二次代謝産物であり、様々なカンナビス株の臭気及び香味の一因である。カンナビス株及びヘンプ株は、二次代謝産物として多くのテルペンを生成する。テルペンは、テルペン単位から、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペンへと合成され、これらは親油性、揮発性及び水に不溶性であり、環式若しくは二環式又は非環式であり、アルコール、アルデヒド又はケトン化学部分を有し得る。「テルペン」という用語は、エッセンシャルオイルにさらに関する。「テルペン」という用語は、脂肪及び／又は脂質を含まない。
【００５２】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、エッセンシャルオイルを除いて脂肪及び／又は油を実質的に含まない。「エッセンシャルオイル」という用語は、本明細書で使用された場合、植物からの揮発性芳香化合物を含有する濃縮された疎水性の液体を指す。エッセンシャルオイルはまた、揮発性油、エーテル油、エーテロレア（ａｅｔｈｅｒｏｌｅａ）又はこれらの抽出源の植物の油として公知である。本明細書で使用された場合、「脂肪」という用語は、飽和した、単不飽和及び多不飽和の脂肪酸を指す。脂肪酸は普通、エステルの形態で存在する（例えば、モノグリセリド／ジグリセリド／トリグリセリド）。本明細書で使用された場合、「油」という用語は、脂質、脂肪又はこれらの任意の混合物に対する一般的用語として使用される。
【００５３】
一般的に、テルペンは、分子式Ｃ５Ｈ８を有するイソプレン単位から生合成的に誘導される。テルペンの基本的分子式は、複数の（Ｃ５Ｈ８）ｎ（式中、ｎは、結合したイソプレン単位の回数である。）である。イソプレン単位の鎖が加えられると、生成したテルペンは、サイズにより順次、ヘミテルペン、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、セステルテルペン、トリテルペン及びテトラテルペンへと分類される。本質的に、これらはすべてテルペンシンターゼで合成される。
【００５４】
「約」という用語は、本明細書で使用された場合、元の値の±５％の範囲内にある任意の値を指す。例えば、「約１００」とは、「９５〜１０５」を指す。
【００５５】
「乳化剤」という用語は、本明細書で使用された場合、界面活性剤であり、界面張力を減少させることにより乳剤を安定化する両親媒性分子である。
【００５６】
「自己乳化性組成物」という用語は、本明細書で使用された場合、水性媒体内に配置された場合、乳剤を形成する組成物を指す。本発明の原理によると、自己乳化性組成物はそれ自体乳剤ではなく、すなわちそれは、通常不混和性である（混合不可能又はブレンド不可能な）２種以上の液体混合物を構成しない。
【００５７】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は非水性組成物である。「非水性」という用語は、本明細書で使用された場合、水を含まない又は実質的に含まない組成物を指す。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は非リポソーム組成物である。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は非ミセル組成物である。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は非リポソーム及び非ミセル組成物である。ある特定の実施形態では、本発明の粒子（複数可）は非リポソーム粒子（複数可）である。ある特定の実施形態では、本発明の粒子（複数可）は非ミセル粒子（複数可）である。ある特定の実施形態では、本発明の粒子（複数可）は非リポソーム及び非ミセル粒子（複数可）である。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。「非リポソーム」及び「非ミセル」という用語は、本明細書で使用された場合、リポソーム及び／又はミセルを含まない又は実質的に含まない組成物及び粒子を指す。
【００５８】
ある特定の実施形態では、自己乳化性組成物は、水性媒体中に配置された場合、乳剤を形成し、この乳剤は少なくとも２４時間安定している。ある特定の実施形態では、水性媒体は水である。ある特定の実施形態では、水性媒体は腸液である。ある特定の実施形態では、水性媒体は胃腸液又は疑似腸液又は胃液である。
【００５９】
本明細書で使用された場合、「粒子」という用語は、本明細書で使用された場合、液滴に関する。乳剤の「粒径」という用語はこの乳剤の「液滴サイズ」とも解釈される。「平均粒径」という用語はまた、「平均液滴サイズ」という用語としても解釈される。
【００６０】
本明細書で使用された場合、「平均粒径」という用語は、特定の方向の粒子の直径を測定し、粒子のそれぞれの直径の合計を、測定した粒子の数で割ることによって得られる値を指す。
【００６１】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％〜約２５重量％の粘度調整剤又は粘度調整剤混合物をさらに含む。
【００６２】
「粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）」又は「粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用された場合、医薬組成物粘度を所望の粘度レベル（より高い又はより低い）に調整することができる任意の添加物を指す。典型的な例として、制限なしで、溶媒、滑沢剤及びゲル化剤が挙げられる。粘度調整剤の構成成分は、１種以上の粘度調整剤を含むことができる。本明細書で使用された場合、「粘度調整剤」という用語は、本発明の組成物の粘度を調整するために使用することができる化合物又は化合物の混合物をさらに意味することを意図する。適切な粘度調整剤として、微結晶性ワックス、ジベヘン酸グリセリル、水添ヒマシ油ワックスＭＰ８０及び当業者により認識されているその他のワックスが挙げられる。ある特定の実施形態では、粘度調整剤は、微結晶性ワックス、ジベヘン酸グリセリル、水添ヒマシ油ワックスＭＰ８０及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【００６３】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は約２５重量％〜約８５重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約３０重量％〜約８０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約３５重量％〜約７５重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約４０重量％〜約７０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。
【００６４】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は少なくとも約２５重量％〜約９０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、組成物は少なくとも約３０重量％〜約９０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は少なくとも約３５重量％〜約９０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は少なくとも約４０重量％〜約９０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は少なくとも約５０重量％〜約９０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は少なくとも約６０重量％〜約９０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含む。
【００６５】
ある特定の実施形態では、カンナビノイドは天然カンナビノイドである。ある特定の実施形態では、カンナビノイドはカンナビス属植物において見出される天然カンナビノイドである。ある特定の実施形態では、カンナビノイドは合成カンナビノイドである。ある特定の実施形態では、カンナビノイドは天然カンナビノイドの混合物である。ある特定の実施形態では、カンナビノイドは合成カンナビノイドの混合物である。ある特定の実施形態では、カンナビノイドは天然カンナビノイドと合成カンナビノイドの混合物である。
【００６６】
「天然カンナビノイド」という用語は、本明細書で使用された場合、一般的に、植物のような天然資源において見出すことができる、天然資源から単離できる及び／又は天然資源から抽出できるカンナビノイドを指す。「合成カンナビノイド」は、例えばカンナビスにおいて見出されたカンナビノイドとは異なるが、カンナビノイド受容体に同様に結合している化学物質の部類である。
【００６７】
ある特定の実施形態では、カンナビノイドは、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、イソ−テトラヒドロカンナビノール（ｉｓｏ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｍｏｌ）（ｉｓｏ−ＴＨＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）及びカンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、これらの塩、これらの誘導体及びカンナビノイド混合物からなる群から選択される。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【００６８】
「カンナビジオール」及び「ＣＢＤ」という用語は、本明細書で、Δ４−カンナビジオール、Δ５−カンナビジオール、Δ６−カンナビジオール、Δ１，７−カンナビジオール、Δ１−カンナビジオール、Δ２−カンナビジオール、Δ３−カンナビジオールのような以下の式Ｉに記載のような構造を有する非向精神性カンナビノイド、この塩又は誘導体と交換可能なように使用され、これを指す。
【００６９】
【化１】
2019523296.tif 000002
【００７０】
別の実施形態では、薬理学的活性のあるカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、標準化したマリファナ抽出物、Δ８−テトラヒドロカンナビノール−ＤＭＨ、Δ９−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体（ＴＨＣＶ）、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ｎｏｒ−９−カルボキシ−テトラヒドロカンナビノール、５’−アジド−Δ８−テトラヒドロカンナビノール、ＡＭＧ−１（ＣＡＳ番号２０５７４６−４６−９）、ＡＭＧ−３（ＣＡＳ番号２０５７４６−４６−９）、ＡＭ−４１１（ＣＡＳ番号２１２８３５−０２−４）、（−）−１１−ヒドロキシ−７’−イソチオシアナト−Δ８−ＴＨＣ（ＡＭ−７０８）、（−）−１１−ヒドロキシ−７’−アジド−Δ８−ＴＨＣ（ＡＭ−８３６）、ＡＭ−８５５（ＣＡＳ番号２４９８８８−５０−４）、ＡＭ−９１９（ＣＡＳ番号１６４２２８−４６−０）、ＡＭ９２６、ＡＭ−９３８（ＣＡＳ番号３０３１１３−０８−８）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、ＣＰ４７，４９７（ＣＡＳ番号（１Ｓ，３Ｒ）：１１４７５３−５１−４）、ＣＰ５５，９４０（ＣＡＳ番号８３００２−０４−４）、ＣＰ５５，２４４（ＣＡＳ番号７９６７８−３２−３）、ＣＴ−３（アジュレミン酸）、ジメチルヘプチルＨＨＣ、ＨＵ−２１０（１，１−ジメチルヘプチル−１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール）、ＨＵ−２１１（ＣＡＳ番号１１２９２４−４５−５）、ＨＵ−３０８（ＣＡＳ番号１２２０８８７−８４−２）、ＷＩＮ  ５５２１２−２（ＣＡＳ番号１３１５４３−２２−１）、デスアセチル−Ｌ−ナントラドール、デキサナビノール、ＪＷＨ−０５１（式Ｃ２５Ｈ３８Ｏ２）、レボナントラドール、Ｌ−７５９６３３（式Ｃ２６Ｈ４０Ｏ２）、ナビロン、Ｏ−１１８４及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００７１】
別の実施形態では、薬理学的活性のあるカンナビノイドは、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、アルキルエタノールアミド、オレイル−セリン、大麻類似物、カリオフィレン、ＣＢ１及び／又はＣＢ２アゴニスト及び／又はアンタゴニスト、部分アゴニスト（可逆的又は不可逆的に関わらず）及びこれらの任意の組合せからなる群からさらに選択することができる。
【００７２】
カンナビノイドは、この遊離形態又は塩の形態；エステルの酸付加塩；アミド；エナンチオマー；異性体；互変異性体；プロドラッグ；本発明の活性剤の誘導体；純粋な形態とラセミ混合物を含めた混和物の両形態の異なる異性体形態（例えば、エナンチオマー及びジアステレオ異性体）；並びにエノール形で含まれていてもよい。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明に利用されるカンナビノイド（複数可）は、カンナビノイド（複数可）の親油性濃縮物である。一部の実施形態では、本発明に利用されるカンナビノイド（複数可）は、ＣＯ２、溶媒又は気体抽出技術を介して達成されるカンナビノイド（複数可）の親油性濃縮物である。
【００７４】
油性の粘性材料又はろう状材料又は固形物を得るためのＣＯ２抽出又は溶媒抽出又は無溶媒圧縮により行うことができるカンナビス植物の様々な植物部分の抽出は、当技術分野において洗練されている、植物材料、植物部分及び抽出方法に依存する。抽出及び加工は、広範囲のカンナビス分子、カンナビノイド、テルペン及び天然カンナビス分子の他のファミリーを、又はカンナビノイドの純粋抽出物若しくは濃縮カンナビノイドテルペン抽出物を生成することができる。カンナビス又はマリファナ抽出物は、例えば、当技術分野で公知のような蒸留により、さらに脱炭酸、脱ろう及び／又は精製することができる。
【００７５】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５重量％〜約４５重量％のテルペン又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５重量％〜約４０重量％のテルペン又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５重量％〜約３５重量％のテルペン又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５重量％〜約３０重量％のテルペン又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５重量％〜約２５重量％のテルペン又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５重量％〜約２０重量％のテルペン又はこの混合物を含む。
【００７６】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は約３０重量％〜約９５重量のカンナビノイドとテルペンの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約４０重量％〜約９５重量％のカンナビノイドとテルペンの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約５０重量％〜約９５重量％のカンナビノイドとテルペンの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約６０重量％〜約９５重量％のカンナビノイドとテルペンの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約７０重量％〜約９５重量％のカンナビノイドとテルペンの混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約８０重量％〜約９５重量％のカンナビノイドとテルペンの混合物を含む。
【００７７】
医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約２５：１〜約１：１である。医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約２０：１〜約１：１である。医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約１５：１〜約１：１である。医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約１０：１〜約１：１である。医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドとテルペンとの間の重量比は約５：１〜約１：１である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、テルペンは天然テルペンである。ある特定の実施形態では、テルペンはカンナビス属植物において見出される天然テルペンである。ある特定の実施形態では、テルペンは合成テルペンである。ある特定の実施形態では、テルペンは天然テルペンの混合物である。ある特定の実施形態では、テルペンは合成テルペンの混合物である。ある特定の実施形態では、テルペンは天然テルペンと合成テルペンの混合物である。
【００７９】
ある特定の実施形態では、テルペンは、ビサボロール、ボルネオール、カリオフィレン、カレン、カンフェン、シネオール、シトロネラ、ユーカリプトール、ゲラニオール、グアイオール、フムレン、イソプロピルトルエン、イソプレゴール、リナロール、リモネン、サルチル酸メチル、メントール、ミルセン、ネロリドール、オシメン、ピネン、フィトール、プレゴン、テルピネン、テルピノレン、チモール、これらの塩、これらの誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択される。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【００８０】
１２０種の異なるテルペンが、カンナビス属から産生され、現在栽培中の７００種の異なる株の間で個々のテルペンの相対濃度は大きく異なる。品種間での味覚及び臭いの差異は別として、これは、カンナビス属の潜在的な医学的用途の広範な多様性に寄与する助けとなる。
【００８１】
【表１】
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【００８２】
カンナビノイドを可溶化するのに有用なテルペン又はテルペン混合物は室温で液体であり、５０℃未満、３０℃未満又は２５℃未満又は２０℃未満の融点及び２より高い、３より高い、３．５より高い又は４より高いｌｏｇＰオクタノール／水の分割値を有する。
【００８３】
医薬組成物のある特定の実施形態では、天然カンナビノイドはカンナビス属植物の抽出物から誘導又は単離される。組成物のある特定の実施形態では、天然テルペンはカンナビス属植物の抽出物から誘導又は単離される。
【００８４】
ある特定の実施形態では、テルペン又はテルペン混合物はカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を可溶化する。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【００８５】
医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドと乳化剤との間の重量比は約０．５：１〜約１０：１である。医薬組成物のある特定の実施形態では，カンナビノイドと乳化剤との間の重量比は約０．５：１〜約５：１である。医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドと乳化剤との間の重量比は約０．５：１〜約４：１である。医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドと乳化剤との間の重量比は約０．５：１〜約３：１である。医薬組成物のある特定の実施形態では、カンナビノイドと乳化剤との間の重量比は約０．５：１〜約２：１である。
【００８６】
製剤の乳化剤構成成分を使用して、製剤のカンナビノイド可溶化及び自己乳化性特性を改善することができる。乳化剤構成成分は、中鎖から長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドのポリ−グリコール化グリセリド及びポリオキシエチレングリセリド、例えば：アーモンド油ＰＥＧ−６エステル、アーモンド油ＰＥＧ−６０エステル、アンズ核油ＰＥＧ−６エステル（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドＰＥＧ−４エステル（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｈｙｄｒｏ  ＷＬ  １２１９）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドＰＥＧ−４複合体（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ）、カプリル酸／カプリン酸グリセリドＰＥＧ−６エステル（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）７６７）、カプリル酸／カプリン酸グリセリドＰＥＧ−８エステル（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、ヒマシ油ＰＥＧ−５０エステル、水添ヒマシ油ＰＥＧ−５エステル、水添ヒマシ油ＰＥＧ−７エステル、９水添ヒマシ油ＰＥＧ−９エステル、トウモロコシ油ＰＥＧ−６エステル（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、トウモロコシ油ＰＥＧ−８エステル（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）ＷＬ２６０９ＢＳ）、トウモロコシグリセリドＰＥＧ−６０エステル、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９８０ＣＳ）、水添パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＢＳ）、パーム核油、ＰＥＧ−６、パーム油を含む水添パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ）、パーム核油ＰＥＧ−４０エステル、ピーナッツ油ＰＥＧ−６エステル（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９６９ＣＳ）、Ｃ８〜Ｃ１８飽和脂肪酸のグリセロールエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１）、Ｃ１２〜Ｃ１８飽和脂肪酸のグリセリルエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１及び４３／０１）、ラウリン酸グリセリル／ラウリン酸ＰＥＧ−３２グリセリル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、ラウリン酸グリセリル／ラウリン酸ＰＥＧ２０グリセリル、ラウリン酸グリセリル／ラウリン酸ＰＥＧ３２グリセリル、ラウリン酸グリセリル／ラウリン酸ＰＥＧ４０グリセリル、オレイン酸グリセリル／オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸グリセリル／オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル／パルミトステアリン酸ＰＥＧ−３２グリセリル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）、ステアリン酸グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧ−３２グリセリル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５３／１０）、飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３７／０２及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／０２）、トリイソステアリンＰＥＧ−６エステル（すなわち、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ）、トリオレインＰＥＧ−６エステル、トリオレエートＰＥＧ−２５エステル、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録��標）ＥＬ）、ポリオキシル４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ポリオキシル６０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）、レシチン、リン脂質及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８７】
使用することができる、中鎖から長鎖脂肪酸のポリグリコール化誘導体及びポリオキシエチレンエステル又はエーテル誘導体（Ｂｒｉｊ及びＭｙｒｊ多様性界面活性剤と商業的に命名されている）並びに中鎖から長鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステルとして、カプリル酸／カプリン酸ジグリセリド、モノオレイン酸グリセリル、リシノレイン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル／ジオレイン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル、中鎖（Ｃ８／Ｃ１０）モノグリセリド及びジグリセリド（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ（Ｌ））、モノアセチル化及びジアセチル化モノグリセリド、オレイン酸ポリグリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル−２、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸ポリグリセリル−１０及びモノ／ジオレイン酸ポリグリセリル−１０、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＣ）、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）、モノラウリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオクタン酸プロピレングリコール及びこれらの混合物が挙げられる。
【００８８】
使用することができるジステアリン酸スクロース及びポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルのようなスクロースエステル界面活性剤として、ＰＥＧ−２０モノラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ−２０モノパルミタン酸ソルビタン、ＰＥＧ−２０モノステアリン酸ソルビタン及びＰＥＧ−２０モノオレイン酸ソルビタン及びＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５）、ラウリル硫酸ナトリウム並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００８９】
任意選択の種類の界面活性剤は、この疎水性部分が環式分子構造の少なくとも１つの部分を含む両親媒性の界面活性分子であるのに対して、環式部分は５〜９個の原子を有していてもよく、原子は炭素、窒素又は酸素であってよい。このような界面活性剤の例は、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、Ｖｉｔ  Ｋポリエチレングリコール又はＣｏｅｎｚｙｍｅ  Ｑ１０ポリエチレングリコールコンジュゲート、ポリエチレングリコール又はポリグリセロール又はカンナビノイド又はテルペンの多糖コンジュゲート又はＰＥＧ−Ｌａｎｏｌｉｎｅである。
【００９０】
使用することができるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとして、ポロキサマー（１０８、１２４、１８２、１８３、１８８、２１２、２１７、２３８、２８８、３３１、３３８、３３５及び４０７）及びこれらの混合物が挙げられる。使用することができるソルビタン脂肪酸エステルとして、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、モノステアリン酸ソルビタン及びトリステアリン酸ソルビタン及びこれらの混合物が挙げられる。
【００９１】
ある特定の実施形態では、組成物は約５重量％〜約２５重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約２５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む。ある特定の実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート８０、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリオキシル３５水添ヒマシ油、ジステアリン酸スクロース、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、モノオレイン酸ソルビタン、スクロース脂肪酸エステル、これらの塩、これらの誘導体及び乳化剤混合物からなる群から選択される。
【００９２】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）約２０重量％〜約９０重量％、好ましくは約３０重量％〜約８０重量％、より好ましくは約４０重量％〜約７０重量％のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物；（ｉｉ）約５重量％〜約５０重量％、好ましくは約５重量％〜約３５重量％、より好ましくは約５重量％〜約２０重量％のテルペン又はテルペン混合物；及び（ｉｉｉ）約５重量％〜約２５重量％又は約２５重量％〜約５０重量％の乳化剤又は乳化剤混合物を含む。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【００９３】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、表２に提示された製剤を含む又はからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、表３に提示された製剤を含む又はからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、表４に提示された製剤を含む又はからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、「製剤Ａ−テルペンを含む」及び「製剤Ｂ−テルペンを含む」から選択される、表５に提示された製剤を含む又はからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、表６に提示された「ＣＢＤ２９」製剤を含む又はからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、表７に提示された製剤を含む又はからなる。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【００９４】
本発明の原理に従い、及び任意の理論又は機序に制限されることなく、ある特定の実施形態では、各製剤中のカンナビノイド、テルペン及び／又は乳化剤は、同じ又は実質的に同じ重量％で他のカンナビノイド、テルペン及び／又は乳化剤で代替することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、表１〜４の製剤として、表５に提示された「製剤Ａ−テルペンを含む」及び「製剤Ｂ−テルペンを含む」として、表６の製剤として又は表７の製剤としてカンナビノイド／テルペン／乳化剤の比を有する製剤を含む又はからなる。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【００９５】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は室温で液体である。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は室温で半固体である。「半固体組成物」という用語は、本明細書で使用された場合、力による作用が加わった場合変形し得る流動性のない組成物を意味することを意図する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は室温で固体である。
【００９６】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、軽い撹拌下、水中で３７℃において１時間未満で自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、軽い撹拌下、水中で３７℃において３０分未満で自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、軽い撹拌下、水中で３７℃において１５分未満で自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、軽い撹拌下、水中で３７℃において５分未満で自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、軽い撹拌下、水中で３７℃において２分未満で自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、軽い撹拌下、水中で３７℃において１分未満で自己乳化する。
【００９７】
医薬組成物のある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は３０分未満で自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は５分以内に自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は３分以内に自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は２分以内に自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は１分以内に自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は３０秒以内に自己乳化する。医薬組成物のある特定の実施形態では、少なくとも８０重量％の医薬組成物は１０秒以内に自己乳化する。
【００９８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜９０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜８０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜７０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜６０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜５０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜４０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜３０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜２０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜１０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。
【００９９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、１〜１０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．１〜１ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．０１〜０．１ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、０．０１〜１０ミクロンの範囲の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。
【０１００】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、５０％〜１００％の粒子が１〜１０ミクロンの範囲の粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、５０％〜１００％の粒子が０．１〜１ミクロンの範囲の粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、５０％〜１００％の粒子が０．０１〜０．１ミクロンの範囲の粒径を有する複数の粒子を生成する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は水性媒体中で自己乳化して、５０％〜１００％の粒子が０．０１〜１０ミクロンの範囲の粒径を有する複数の粒子を生成する。
【０１０１】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも８０％が３０ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも８０％が２ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも８０％が１０ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも８０％が５ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも８０％が２ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも８０％が１ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。
【０１０２】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも９０％が３０ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも９０％が２ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも９０％が１０ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも９０％が５ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも９０％が２ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、粒子の少なくとも９０％が１ミクロン以下のサイズを有する複数の粒子を生成する。
【０１０３】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、１０ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、８ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、６ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、４ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、２ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は自己乳化して、１ミクロン以下の平均粒径を有する複数の粒子を生成する。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、任意の公知の方法に従い投与に対して製剤化することができる。投与経路に対する非限定的例は、経口、経皮、皮内又は皮下のような皮膚から、気化を介したような吸入、直腸及び腹腔内である。本発明の医薬組成物は、再充填可能な又は生分解性ポリマーデバイス又は他のデバイス、例えば、パッチ及びポンプ又は化合物若しくは薬剤の持続放出、徐放性放出若しくは制御放出を提供する製剤により導入することができる。
【０１０５】
一部の実施形態に従い、医薬組成物は修正された放出組成物として製剤化される。「修正された放出組成物」という用語は、本明細書で活性薬物を含み、即時放出性とは異なる所望のプロファイルによる活性成分の放出を提供するために製剤化される任意の組成物又は剤形を指す。この用語は、活性成分の持効性放出、持続放出、長期放出、制御放出、遅延放出並びに持続放出及び遅延放出のような修正された放出プロファイルの任意の組合せを提供する組成物を含む。
【０１０６】
遅延放出又は持続放出のような活性剤の修正された放出は、任意の公知の方法で達成することができる。持続放出のための製剤は、錠剤のような単一単位剤形又は複数の単位剤形又はペレットのような多粒子状の剤形であってよい。このような複数の単位剤形又は多粒子状の剤形は、例えばカプセル剤などにさらに製剤化することもできる。持続放出システムの非限定的例は、マトリックスシステム（例えば、水溶性又は水不溶性のマトリックス形成剤）及びリザーバーシステム（コーティング錠剤、浸透圧ポンプシステムのような）である。薬物の持続放出性を生み出すための異なる手段は、当技術分野において記載されている。
【０１０７】
「持続放出組成物」及び「持効性放出組成物」という用語は、本明細書で交換可能なように使用され、８、１２、１６又は２４時間の期間のような長期又は持続された期間にわたり、活性のある薬剤を放出するために製剤化された組成物を指す。「遅延放出組成物」という用語は、投与後、例えば、消化管の特定部分を通過した後、例えば、胃を通過した後、薬物の別個の部分（複数可）を一度にゆっくりと放出するために製剤化された組成物を指す。
【０１０８】
「放出遅延剤」という用語は、本明細書で使用された場合、活性医薬成分の放出を遅滞させることができる任意の賦形剤を意味する。適切な放出遅延剤として、ポリマー、ワックス、脂肪酸及びその他当業者により認識されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、放出遅延剤は、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン９０、アクリル酸アルキル、キサンタンガム及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【０１０９】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、自己乳化による徐放性のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物の放出のために製剤化される。
【０１１０】
「徐放性放出」という用語は、本明細書で使用された場合、即時放出以外の任意の放出プロファイルに適用される。これには、薬学的な文脈において交換可能なように使用される、持続放出、持効性放出、制御放出及び長期放出のような様々な用語が含まれる。
【０１１１】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、放出遅滞剤又は放出遅滞剤混合物をさらに含む。
【０１１２】
「放出遅滞剤」という用語は、本明細書で使用された場合、即時放出性を阻止する又は実質的に最小化する任意の薬剤を指す。この用語は一般的に、剤形崩壊又は剤形溶解を遅滞させ、胃腸液又は疑似胃腸液のような生理学的流体中でカンナビノイドのより遅い放出プロファイルをもたらす物質を指す。
【０１１３】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１重量％〜約２０重量％の放出遅滞剤又はこの混合物を含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約１５重量％の放出遅滞剤又はこの混合物を含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約６重量％〜約１２重量％の放出遅滞剤又はこの混合物を含む。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、放出遅滞剤は高分子量ポリマー又は高分子量ポリマー混合物である。本明細書で使用された場合、「高分子量ポリマー」という用語は、ポリマーの高分子量形態（例えば、例示的ポリマーの高分子量形態）を指すことができる。
【０１１５】
ポリマーは、組成物マトリックスの粘稠度及び粘度を、放出及び／若しくは崩壊を遅滞させるのと同様に変化させることによって又は放出及び／若しくは崩壊を遅滞させるコーティングによって、より遅い薬物放出プロファイルをもたらすことにより又は長期間にわたり侵食又は溶解する、不溶性又はゆっくりと溶解するマトリックスを形成することにより、遅滞させる薬剤として使用される。「高分子量ポリマー」という用語は、本明細書で使用された場合、化学合成又は天然材料の抽出又はこの組合せにより得られる反復する小さな単位で構成される巨大分子を指す。水溶性ポリマーは、膨張する又は有意な量の水を吸収し、ゲルを生成する又は分子間結合により粘度を増加させるのに対して、不溶性ポリマーは、エタノールのような有機溶媒と接触した場合膨張する。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、高分子量ポリマーは、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシルエチルセルロース、セルロースフタレートのようなエチルセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アクリレート及びアクリルポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸アルキル又は架橋結合したアクリレート、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ペクチン、ゼイン、インドゴム、アルギネート、ヒアルロン酸、キトサン、デンプンのような天然多糖、ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールブロックコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、粘度調整剤はワックス又はワックス混合物である。ワックスは室温で可塑性の固体であり、この融点より上では低い粘度の液体である。ワックスは、一価の長鎖脂肪族アルコール及び長鎖脂肪酸のエステルとして化学的に定義される。薬学の文献において、ワックス、脂肪又は脂質という用語は多くの場合交換可能なように使用されており、一貫した用語は確立されていない。ワックスは、医薬品業界において、粘稠度及び粘度を増加させ、マトリックス形成を支持するための製剤成分として使用されてきた。本開示においてワックスは、医薬組成物マトリックスへの水の浸透を遅滞させるため、したがって崩壊及び／又は溶解を遅滞させるために使用されている。
【０１１８】
ワックスは様々な供給源から得られ、一般的には、動物、昆虫、植物、ミネラル及び合成ワックスに分類される。天然ワックス：動物ワックス：例えば、ラノリン、鯨ろう及び羊毛脂。昆虫ろう：例えば、蜜ろう。植物ワックス：例えば、カルナバワックス、うるしワックス、ヒマシワックス、キャンデリラワックス。合成ワックス：ＰＥＧ（分子量＞７００）水添油、例えば、水添綿実油、部分的に硬化した油。
【０１１９】
ワックスは、天然ワックス又は合成ワックス、例えば、Ｒｘ不活性成分のＦＤＡリストに列挙されたワックス：蜜ろう、キャンデリラワックス、カルナバワックス、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、モンタンろう、乳化ワックス、白色ワックス、イエローワックスから選択され得る。さらにワックスは、ワセリンから誘導されたワックス、水添ヒマシ油のようなトリグリセリドワックス、水添綿実油、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドベヘネート、脂肪酸グリセリドの長鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体又はビタミン又はコレステロールエステル及びこれらの混合物並びに植物又は動物から誘導されたワックスから選択され得る。
【０１２０】
チトクロムＰ４５０／Ｐ−ｇｐ阻害剤には、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、アニス油、シナモン油、コリアンダー油、グレープフルーツ油、レモン油、オレンジ油、ペパーミント油、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、ピペリン、クルクミン、リスベラトロール及びこれらの様々な組合せのような、プレシステミックな肝臓初回通過代謝（すなわち初回通過代謝）を阻害する製剤マトリックスに組み込まれたあらゆる薬剤が含まれる。
【０１２１】
ＰＧＰ排出阻害剤として、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレングリセリド、例えば、ピペリン、ショウガリコリス、ベルベリン及びこれらの様々な組合せのような薬草抽出物のようなＰＧＰ誘発性の細胞排出機序（すなわちＭＤＲ）を阻害する製剤マトリックスに組み込まれた任意の薬剤が挙げられる。
【０１２２】
吸収増強剤は、ピペリン、ショウガ抽出物、ベルベリン、リコリス、ケルセチン、リスベラトロール及びビタミンＥ  ＰＥＧ１０００スクシネート（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート又はＴＰＧＳ）及びこれらの混合物のような薬草抽出物から選択される。これらの任意選択の構成成分は、自己乳化性ドラッグデリバリーシステムの化学的特性及び物理的特性を改善するために、単独で又は他の成分と組み合わせて使用することができる。
【０１２３】
さらに、剤形は、所望の剤形及び製造可能性をもたらすための、当技術分野において洗練された、粘度調整剤、安定化剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤、コーティング及び腸溶コーティング、微生物保存剤を含むことができる。
【０１２４】
酸化防止剤として、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール及びγ−トコフェロールなどが挙げられる。選択できる酸化防止剤は、２種以上の上に記載の薬剤の組合せを含み、これによって、パルミチン酸アスコルビル及びトコフェロールは最適な相乗効果を提供する。
【０１２５】
ホットメルトマトリックスをハードゼラチン又は植物カプセル剤に直接充填することは、自己乳化性ドラッグデリバリーシステムの場合には実施することができる。界面活性剤及びテルペンは、微細に分割された状態の遊離した薬物に対して分散剤又は乳化剤として作用する。このような方式で生成された薬物のより高い表面積は、胃腸液中、特に胆汁酸塩、レシチン及び脂質消化混合物の存在下で溶解を促進する。
【０１２６】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物はカンナビノイドの遅延放出に対して製剤化される。
【０１２７】
「遅延放出」という用語は、本明細書で使用された場合、投与の際の放出とは別の任意の放出プロファイルに適用される。これは、薬学的文脈において、時限式放出、特定の放出及び標的放出のような、交換可能なように使用される様々な用語を含む。
【０１２８】
医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は腸溶コーティング剤で少なくとも部分的にコーティングされている。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は腸溶コーティング剤でコーティングされている。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は腸溶コーティング剤で完全にコーティングされている。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、放出を遅延させ、数時間にわたる長期放出を可能にするため、少なくとも部分的にコーティングされている。
【０１２９】
「腸溶コーティング剤」という用語は、本明細書で使用された場合、胃の中の酸性環境のような酸性環境への曝露を阻止する又は実質的に最小化する任意の薬剤に適用される。
【０１３０】
組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０重量％〜約７０重量％のトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物をさらに含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０重量％〜約６０重量％のトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物をさらに含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０重量％〜約５０重量％のトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、トリグリセリド及び／若しくは脂肪酸の共溶媒又は混合物並びに／又は共溶媒をさらに含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０重量％〜約４０重量％のトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物をさらに含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０重量％〜約３０重量％のトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物をさらに含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０重量％〜約２０重量％のトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物をさらに含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０重量％〜約１０重量％のトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物をさらに含む。「共溶媒」という用語は、本明細書で使用された場合、少量加えることによって、第１の溶媒の溶媒力を増強させる任意の第２の溶媒を指す。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、７０重量％までのトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物を含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、６０重量％までのトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物を含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、５０重量％までのトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、トリグリセリド及び／若しくは脂肪酸の共溶媒又は混合物並びに／又は共溶媒を含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、４０重量％までのトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物を含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、３０重量％までのトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物を含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、２０重量％までのトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物を含む。医薬組成物のある特定の実施形態では、医薬組成物は、１０重量％までのトリグリセリド、脂肪、脂質、エッセンシャルオイル以外の油、脂肪酸、共溶媒又はこれらの混合物を含む。
【０１３２】
本発明は、一態様では、上に記載の組成物のいずれか１種を含む又はからなる剤形をさらに提供する。
【０１３３】
「剤形」という用語は、単一の投与で少なくとも部分的な治療効果を達成するのに十分な量のカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を含有する製剤の任意の形態を表す。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、剤形は経口投与剤形である。ある特定の実施形態では、剤形は直腸剤形である。ある特定の実施形態では、剤形は経鼻剤形である。ある特定の実施形態では、剤形は粘膜剤形である。ある特定の実施形態では、剤形は直腸又は経膣剤形である。ある特定の実施形態では、剤形は局所的剤形である。ある特定の実施形態では、剤形は耳への剤形である。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、剤形は少なくとも約５０ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は少なくとも約１００ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は少なくとも約２００ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は少なくとも約３００ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は少なくとも約４００ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は約５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇのカンナビノイド又はこの混合物を含む。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、剤形はハードシェルカプセル剤、ソフトシェルカプセル剤、錠剤、液剤、シロップ剤又は浣腸剤又はペッサリー若しくはオービュールとして製剤化される。ある特定の実施形態では、剤形は顆粒剤又はペレット剤であり、サシェ剤に入れて送達する又はカプセル剤に充填する又は錠剤へと圧縮する。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。ある特定の実施形態では、剤形は粘膜デリバリーのために製剤化される。「粘膜デリバリー」という用語は、粘膜面へのデリバリーを指し、経鼻、肺、経膣、直腸、尿道、舌下及び口腔デリバリーを含む。ある特定の実施形態では、剤形は、キャンデー、トフィー、糖衣錠、チョコレート、クッキー若しくはロゼンジ剤として又はこれらに入れて製剤化される。
【０１３７】
本発明の原理に従い、自己乳化性カンナビス単位剤形は、「カンナビス活性成分」（すなわちカンナビスから抽出した及び精製したカンナビノイド又は合成カンナビノイド又はカンナビス抽出物）、テルペン及び乳化剤（複数可）及び任意選択的に不活性成分を含む。公知のカンナビス組成物を上回る本医薬組成物の利点は、多種多様であり、以下が挙げられる：（ａ）単一単位剤形内の高用量カンナビノイド（ｂ）胃腸液中での自己乳化（ｃ）患者コンプライアンスを成功裏に得るための１日１回又は２回の投与。
【０１３８】
一実施形態では、自己乳化性システムは、体温及び軽度の撹拌下で、生理食塩水又は疑似腸液又は胃腸液のような水性媒体と接触した場合、平均粒径２０ミクロン未満、１０ミクロン未満、５ミクロン未満、２ミクロン未満又は１ミクロ未満を有する微細な分散液を形成する。
【０１３９】
一部の実施形態では、剤形はカプセル剤又は錠剤又は高速崩壊するデリバリーシステム又は口内で溶解する剤形である。カプセル製剤は、ハードゼラチン又はＨＰＭＣのような硬い植物又は酸性耐性又はソフトゼラチンタイプであってもよいのに対して、医薬組成物は液体、半固体又は固体形態である。
【０１４０】
一部の実施形態では、カプセル剤又は錠剤又は顆粒剤である剤形は、腸溶コーティングすることによって、胃での放出を回避し、結腸へのドラッグデリバリーのために薬物の放出を腸上部又は結腸まで遅延させることができる。腸溶コーティングは、医薬剤形の生成において公知の任意の種類であってよい。
【０１４１】
一実施形態では、製剤の任意選択の構成成分は、チトクロムＰ４５０のような吸収増強剤、代謝阻害剤、Ｐ−糖タンパク質排出阻害剤及び腸上皮細胞密着結合の一時的オープナーを含むことができる。
【０１４２】
一部の実施形態では、剤形は顆粒状であってよいが、その一方で顆粒剤はハードシェルカプセル剤を充填するために使用される又は圧縮して錠剤にするため又は懸濁させて液体剤形を形成するため又はサシェ剤に入れて若しくは包装しないでそのまま送達するために使用される。
【０１４３】
一部の実施形態では、最終剤形は、崩壊遅延剤又は溶解遅延剤を含み、遅延放出又は徐放性放出が得られる又は様々な胃腸管領域を標的とする。
【０１４４】
一部の実施形態では、着色剤又は酸化防止剤又は流動促進剤又は粘度調整剤又は融点修飾因子又は抗菌性薬剤のような機能的不活性成分が任意選択的に加えられてもよい。
【０１４５】
一部の実施形態では、剤形は、医薬組成物が、貯蔵条件、加速された安定性研究及び体温で液化しないように、４０℃より上及び４０℃〜８０℃又は４０℃〜７０℃又は４２℃〜６０℃又は４４℃〜５０℃又は３８℃〜４０℃の融点を有する。
【０１４６】
本発明は、別の態様では、カンナビノイド応答性症状、疾患又は障害を治療する方法における使用のための、上に記載のような組成物又は上に記載のような剤形をさらに提供する。
【０１４７】
「カンナビノイド応答性の症状、疾患又は障害」という句は、本明細書で使用された場合、カンナビノイドによる、カンナビノイド混合物による又はカンナビス属抽出物による治療上の利益に関連する任意の症状、疾患又は障害を指す。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、カンナビノイド応答性症状、疾患又は障害は、がんに伴う疼痛、神経障害性疼痛及びＨＩＶ関連の感覚性ニューロパシー；悪心を含めた、化学療法の副作用；ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、てんかん、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アルコール中毒、双極性障害、うつ病、拒食症のような神経内科及び神経変性疾患の症状；グリア細胞腫、白血病、皮膚腫瘍、直腸結腸がんのようながん；Ｃ型肝炎、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、掻痒症、乾癬、喘息、鎌状赤血球病、睡眠時無呼吸、消化系疾患、コラーゲン誘発関節炎、アテローム性動脈硬化症及びジストニー及び老人性症候群を含む疾患からなる群から選択される。それぞれの可能性は本発明の別個の実施形態を意味する。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本発明は、境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）の治療における使用のための本発明の医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物はカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む。
【０１５０】
「境界型パーソナリティ障害」及び「ＢＰＤ」という用語は、本明細書で交換可能なように使用され、ＤＳＭ−５、ＤＳＭ−４又はこれらの同等物のような精神疾患の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）において定義されている、まん延する、慢性的及び消耗性精神医学的障害を指す。ＢＰＤは普通ＤＳＭ−５及びＤＳＭ−５に対する構造化された臨床的インタビュー−人格障害（ＳＣＩＤ−５−ＰＤ）に従い診断される。ＢＰＤは広がる様式の情緒的な反応活性度、衝動性、対人関係の問題、自己認識の妨害及び認知の撹乱（例えば、分裂性及び精神病のような症状）を特徴とする、一般的な精神疾患である。本発明の目的のため、疾患の重症度又は段階は、任意の公知の及び認識された方法を使用して評価することができる。一部の実施形態によると、疾患の段階は、９５問の質問を含む境界型症状リスト、（ＢＳＬ−９５）又は２３問の問題を含むより短いリスト（ＢＳＬ−２３）を使用して評価することができる。
【０１５１】
一部の実施形態によると、治療は、境界型症状リスト２３（ＢＳＬ−２３）；境界型症状リスト９５（ＢＳＬ−９５）；簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）；ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）；ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）；バラット衝動性尺度（ＢＩＳ−１１）；ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）；コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）；コロンビア非自殺自傷評価尺度；シーハン障害尺度（ＳＤＳ）；ファガストロームニコチン依存度テスト（ＦＴＮＤ）；破局的思考症状についての質問票（ＰＣＳ）；及びＢＰＤに対するザナリニ評価尺度（ＺＡＮ−ＢＰＤ）からなる群から選択される１つ以上の評価尺度におけるスコアの改善を含む。一部の実施形態によると、治療は、上記評価尺度、インデックス又は試験のうちの少なくとも１つにおけるスコアの改善を含む。
【０１５２】
一実施形態によると、治療は、ＢＳＬ−２３評価尺度を使用した評定により得たスコアにおける改善を含む。別の実施形態によると、治療はコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）又はコロンビア非自殺自傷評価尺度を使用した評定により得たスコアの改善を含む又はこれを特徴とする。別の実施形態によると、治療はハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）で評価されたようなＢＰＤに伴ううつ病症状の改善を含む。一部の実施形態に従い、治療は、上記スケール、インデックス又は試験のうちの２つ以上において評価した場合のスコアの改善を含む。
【０１５３】
本発明によると、「改善」という用語は、上述の試験又はスケールのいずれか１つにより評価した場合、ベースレベルと比較して、ＢＰＤに伴う１つ以上の症状の重症度の減少として定義される。スコアの改善という用語は、評価尺度及び採点法に応じて、スコアの増加又はスコアの低減に反映し得る。いずれにせよ、この用語は、いずれの当業者にも明白なように、症状の改善を指す。「ベースレベル」という用語は、治療の開始前、例えば、治療開始の前日又は治療前の短い期間の関連する評価尺度、指数又は試験で得たスコアを指す。
【０１５４】
一部の実施形態によると、治療は、ベースレベルと比較して評価尺度のスコアにおける少なくとも５％の改善を含む。別の実施形態によると、ベースレベルスコアからの改善は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％又は少なくとも３０％である。別の実施形態によると、ベースレベルからの改善は４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％又はそれより上である。一部の実施形態によると、治療はベースレベルと比較して２、３、４又は５倍の改善を含む。
【０１５５】
一部の実施形態によると、改善はある特定の期間後に達成される。一実施形態によると、改善は１、２、３、４、５、６、８又は１０週間後又はこれより後に達成される。一部の実施形態によると、改善は少なくとも１週間の治療後に判定及び／又は観察される。別の実施形態によると、改善は少なくとも２週間又は少なくとも４週間の治療後に判定及び／又は観察される。別の実施形態によると、改善は少なくとも６週間の治療後に判定及び／又は観察される。
【０１５６】
一部の実施形態によると、治療は、少なくとも２週間の治療後に判定されるような、ベーススケールと比較して、ＢＳＬ−２３評価尺度スコアの少なくとも１０％の改善を含む。別の実施形態によると、治療は、ＢＳＬ−２３評価尺度の少なくとも１５％又は少なくとも２０％の改善を含む。このような実施形態によると、改善は、少なくとも４週間後又は少なくとも６週間の治療後に判定及び／又は観察される。
【０１５７】
別の実施形態によると、治療は、少なくとも４週間の治療後に、ベースレベルと比較して、Ｃ−ＳＳＲＳスコア又はコロンビア非自殺自傷評価尺度スコアの少なくとも５％又は少なくとも１０％の改善を含む。別の実施形態によると、治療はＢＳＬ−２３評価尺度の少なくとも１５％又は少なくとも２０％の改善を含む。このような実施形態によると、改善は、少なくとも４週間後又は少なくとも６週間治療後に判定される。
【０１５８】
一部の実施形態によると、治療は、上で定義された２、３、４又は５評価尺度のスコアの改善を含む。一実施形態によると、治療は、ＢＳＬ−２３評価尺度スコア並びにＢＰＲＳ；ＨＡＭ−Ａ；ＨＡＭ−Ｄ；ＢＩＳ−１１；ＰＳＱＩ；Ｃ−ＳＳＲＳ；コロンビア非自殺自傷評価尺度；ＳＤＳ；ＦＴＮＤ；ＰＣＳ；及びＺＡＮ−ＢＰＤからなる群から選択される１つ以上の評価尺度のスコアの改善を含む。
【０１５９】
多くのＢＰＤ患者は、障害の症状を緩和するために向精神病性薬物を消費する。上記実施形態のいずれか１つによると、治療は向精神薬の使用の低減を含む。一部の実施形態によると、向精神薬は、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬及び気分安定薬の薬物からなる群から選択される。一部の実施形態によると、抗精神病薬は、ハロペリドール及びフルペンチキソールのような典型的な抗精神病薬；トピラメート、オランザピン、ジプラシドン及びカルバマゼピンのような非定型抗精神病薬；バルプロエート、ラモトリジン、トピラメートのような気分安定薬；抗うつ薬、例えば、ＳＳＲＩ、三環系及び四環系抗うつ薬並びにセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）など、バルビツレート、ベンゾジアゼピン及びカルバメートのような抗不安薬から選択される。抗うつ薬の例はアミトリプチリン、ミアンセリン、フルオキセチン、フルボキサミン及びフェネルジンである。
【０１６０】
一部の実施形態によると、向精神病性薬物の使用の低減は、前記薬物の摂取量の低減を含む。別の実施形態によると、使用の低減は、向精神薬の投与頻度の低減を含む。さらなる実施形態によると、使用の低減は、前記薬物の用量と投与頻度の両方の低減を含む。
【０１６１】
一部の実施形態によると、向精神病性薬物の使用の低減は薬物の摂取した１日用量の少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％の低減を含む。別の実施形態によると、低減は、薬物の摂取した１週当たりの用量の少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％の低減を含む。一部の実施形態によると、低減は薬物投与の停止を含む。
【０１６２】
一部の実施形態によると、向精神病性薬物の使用の低減は、向精神薬の投与頻度の少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％の低減を含む。
【０１６３】
上記実施形態のいずれか１つによると、本発明による使用のための医薬組成物は少なくとも２０重量％のＣＢＤを含む。別の実施形態によると、医薬組成物は少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％又は少なくとも９０重量％のＣＢＤを含む。別の実施形態によると、医薬組成物は約２０重量％〜約９０重量％、約３０重量％〜約８０重量％、約４０重量％〜約７０重量％又は約５０〜約６０重量％の範囲のＣＢＤを含む。一部の実施形態によると、医薬組成物は約４０重量％〜約８０重量％、約５０重量％〜約７０重量％又は約５５重量％〜約６５重量％のＣＢＤを含む。上記実施形態のいずれか１つによると、医薬組成物はＣＢＤ以外の１種以上のカンナビノイドを含む。一部の実施形態によると、医薬組成物は約５重量％〜約３５重量％の１種以上のテルペンを含む。一部の実施形態によると、医薬組成物は約５重量％〜約３０重量％、約７重量％〜約２５重量％又は約１０重量％〜約２０重量％のテルペンを含む。一部の実施形態によると、医薬組成物は乳化剤を含む。一部の実施形態によると、乳化剤は約５重量％〜約５０重量％の範囲で医薬組成物中に存在する。別の実施形態によると、医薬組成物は約７重量％〜約４０重量％、約８重量％〜約３０重量％、約９重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％の乳化剤を含む。別の実施形態によると、医薬組成物は約５重量％〜約２５重量％、約７重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％の乳化剤を含む。
【０１６４】
一部の実施形態によると、医薬組成物は約３０重量％〜約６０重量％のＣＢＤ、約５重量％〜約３０重量％の１種以上のテルペン又はテルペン混合物；及び約２０重量％〜約６０重量％の乳化剤を含む。一部の実施形態によると、医薬組成物は約４０重量％〜約５５重量％のＣＢＤを含む。別の実施形態によると、医薬組成物は約７重量％〜約２０重量％のテルペンを含む。一実施形態によると、医薬組成物は約３０重量％〜約５０重量％の乳化剤を含む。１つの特定の実施形態によると、医薬組成物は約４０重量％〜約５５重量％のＣＢＤ、約５重量％〜約２０重量％のテルペン及び約３０重量％〜約５０重量％の乳化剤を含む。上記実施形態のいずれか１つによると、医薬組成物はＴＨＣをさらに含む。一部のこのような実施形態によると、ＣＢＤ：ＴＨＣ重量比は少なくとも１０：１、１５：１又は２０：１である。一部の実施形態によると、医薬組成物はカプセル剤として製剤化される。一部の実施形態によると、カプセル剤は１００、２００、３００、４００、５００又は６００ｍｇのＣＢＤを含む。上記実施形態のいずれか１つによると、治療は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、８００又は１０００ｍｇ／日の量のＣＢＤを投与することを含む。投与は、医薬組成物を１日１用量又はいくらかの用量、例えば、１日２、３、４、５又は６用量を投与することを含む。
【０１６５】
一部の実施形態によると、選択されたテルペンは、リモネン、アルファ及びβピネン、オレンジテルペン、チモール、イソボルネオール及びイソオイゲノールのような覚醒タイプであり、ミルセン、リナロール、酢酸リナリル、アルファテルピネオール、シトロネラル、ビャクダン、ラベンダー、バレリアン及び橙花油のような鎮静タイプのテルペンではない。覚醒性のカンナビス株の例は、Ｈａｒｌｅｑｕｉｎ（商標）、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ’ｓ  Ｗｅｂ（商標）、ＡＣＤＣ（商標）、Ａｖｉ−ｄｅｋｅｌ（商標）及びＲｅｍｅｄｙ（商標）である。
【０１６６】
さらなる態様によると、本発明は、カンナビノイド応答性症状、疾患又は障害を治療する方法であって、本発明による組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６７】
別の態様によると、本発明は、カンナビノイド応答性症状、疾患又は障害の治療における使用のために、薬学的又は薬用又は獣医学的組成物を調製するための本発明の組成物の使用を提供する。
【０１６８】
一部の実施形態では、カンナビノイド応答性障害は、これらに限定されないが、がんに伴う疼痛、神経障害性疼痛及びＨＩＶ関連の感覚性ニューロパシー；悪心及び疼痛を含む化学療法の副作用；ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、てんかん、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アルコール中毒、双極性障害、うつ病、拒食症のような神経内科及び神経変性疾患の症状；グリア細胞腫、白血病、皮膚腫瘍、直腸結腸がんのようながん；Ｃ型肝炎、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、掻痒症、乾癬、喘息、鎌状赤血球病、睡眠時無呼吸、消化系疾患、コラーゲン誘発関節炎、アテローム性動脈硬化症、ジストニー、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び老人性症候群を含む疾患を含めた、カンナビスによる治療に応答する障害から選択される。
【０１６９】
適応症は、精神病性の作用を回避するために、純粋なカンナビノイドで治療される又は高用量のカンナビノイドから恩恵を受ける又はカンナビノイド抽出物で治療される又は高いＣＢＤ比及び低いＴＨＣ比の抽出物で治療されるものである。このような適応症は、例えば、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、てんかん、統合失調症及び境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）及びオピオイド中毒禁断症状症候群のような精神医学的適応症である。
【０１７０】
本発明は、別の態様では、境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）の治療を必要とする対象において境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）を治療する方法であって、治療的有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む組成物を対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
【０１７１】
一実施形態では、医薬組成物は、精神医学的障害；境界型パーソナリティ障害、不安、衝動性、不安定さ、自殺、自傷、無快感性挙動を治療するために使用される。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、本発明による自己乳化性医薬組成物又は剤形は、境界型パーソナリティ障害（ＢＰＤ）の治療における使用のためのものである。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、治療は、境界型症状リスト２３（ＢＳＬ−２３）；境界型症状リスト９５（ＢＳＬ−９５）；簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）；ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）；ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）；バラット衝動性尺度（ＢＩＳ−１１）；ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）；コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）；コロンビア非自殺自傷評価尺度；シーハン障害尺度（ＳＤＳ）；ファガストロームニコチン依存度テスト（ＦＴＮＤ）；破局的思考症状についての質問票（ＰＣＳ）；及びＢＰＤに対するザナリニ評価尺度（ＺＡＮ−ＢＰＤ）からなる群から選択される評価尺度のうちの１つ以上におけるスコアの改善を含む。ある特定の実施形態では、治療はＢＳＬ−２３評価尺度スコアにおける改善を含む。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、改善は、ベースレベルと比較して、評価尺度スコアの少なくとも５％の改善を含む。ある特定の実施形態では、改善は、ベースレベルと比較して、評価尺度スコアの少なくとも２０％の改善を含む。ある特定の実施形態では、改善は治療の少なくとも２週間後に判定される。ある特定の実施形態では、改善は治療の少なくとも６週間後に判定される。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、治療は、治療の少なくとも４週間後に判定される場合、ベースレベルと比較して、ＢＳＬ−２３評価尺度スコアにおける少なくとも１０％の改善を含む。ある特定の実施形態では、治療は、ベースレベルと比較して、治療の少なくとも４週間後のＣ−ＳＳＲＳ又はコロンビア非自殺自傷評価尺度スコアの少なくとも１０％の改善を含む。ある特定の実施形態では、治療は、ＢＳＬ−２３評価尺度スコア並びにＢＰＲＳ；ＨＡＭ−Ａ；ＨＡＭ−Ｄ；ＢＩＳ−１１；ＰＳＱＩ；Ｃ−ＳＳＲＳ；コロンビア非自殺自傷評価尺度；ＳＤＳ；ＦＴＮＤ；ＰＣＳ；及びＺＡＮ−ＢＰＤからなる群から選択される１つ以上の評価尺度のスコアの改善を含む。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、治療は、向精神薬の使用の低減を含む。ある特定の実施形態では、向精神薬は抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬及び気分安定薬からなる群から選択される。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、使用の低減は、向精神薬の用量及び／又は投与頻度における低減を含む。ある特定の実施形態では、使用の低減は前記薬の１週当たりの用量の少なくとも１０％の低減を含む。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物はカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は少なくとも２０重量％のＣＢＤを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は約３０重量％〜約８０重量％の範囲のＣＢＤを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約３５重量％の１種以上のテルペンを含む。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ＣＢＤ以外の１種以上のカンナビノイドをさらに含む。ある特定の実施形態では、１種以上のカンナビノイドはカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、イソ−テトラヒドロカンナビノール（ｉｓｏ−ＴＨＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）及びカンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、これらの塩及びこれらの誘導体からなる群から選択される。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約２０重量％〜約９０重量％のカンナビノイドを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物はテトラヒドロカンナビノイド（ＴＨＣ）を含む。ある特定の実施形態では、ＣＢＤのＴＨＣに対する重量比（ＣＢＤ：ＴＨＣ比率）は少なくとも８：１である。ある特定の実施形態では、ＣＢＤ：ＴＨＣ重量比は少なくとも２０：１である。ある特定の実施形態では、乳化剤は約５重量％〜約５０重量％の範囲で存在する。
【０１８１】
一実施形態では、医薬組成物は、炎症性腸疾患、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療するために使用され、任意の医療用カンナビスの治療は高い用量のカンナビス又はカンナビノイド又はＣＢＤを必要とする。
【０１８２】
本発明は、一態様では、上に記載のような組成物又は上に記載のような剤形を生成するための方法であって、カンナビノイド、テルペン、乳化剤及び任意選択的に放出遅滞剤を溶融及び混合するステップであって、任意選択的に混合物を冷却するステップをさらに含むステップ；ハードシェル若しくはソフトシェル又はカプセル剤に混合物を充填するステップ；混合物を少なくとも部分的にコーティングするステップ；並びにこれらの任意の組合せを含む方法をさらに提供する。
【０１８３】
「治療する」、「治療する」又は「治療」という用語は、本明細書で使用された場合、カンナビス抽出物又はカンナビノイドで治療可能な慢性又は急性治療用シナリオに伴う症状を減少させる、緩和する、弱める、回復させる、和らげる又は軽減することを含む。一部の実施形態では、この用語は、これらに限定されないが、疾患に伴う１種以上の症状又はパラメーター、特に、様々な評価尺度、試験又はインデックスで評価した場合のパラメーターの改善のようなＢＰＤに伴う症状又はパラメーターの緩和又は回復を含む。
【０１８４】
本明細書に提供されている態様及び実施形態は、例示的方式において記載しており、使用されている用語は、記載の制限というよりむしろ記載の単語の本質にあることを意図することを理解されたい。
【０１８５】
上記教示を考慮して多くの修正及び変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明は、具体的に記載されているようなものと別の方法で実施することができることを理解されたい。
【０１８６】
本発明の開示は、実施例を参照して以下に詳細に例示されているが、これに限定されるものと解釈されてはならない。
【０１８７】
本明細書での任意の文献の引用は、このような文献が関連のある従来の技術であるという承認として意図されるものでも又は本発明の開示の任意の請求項の特許性の材料であると考えられるものでもない。任意の文献の内容又は期日に関する任意の記述は、出願時、出願人に入手可能な情報に基づき、このような記述の正確さに関する承認を構成するものではない。
【実施例】
【０１８８】
［実施例１］
【０１８９】
【表２】
2019523296.tif 000004
2019523296.tif 000005
【０１９０】
「実施例」セクションにおいて本明細書に記載の自己乳化性組成物はすべて、３７℃で疑似腸液との混合による自己乳化後の安定性について試験し、乳化後、少なくとも２４時間安定していることが判明した。
【０１９１】
表２のカンナビス抽出物組成物は、脱炭酸した植物材料のエタノール抽出により生成され、約４０重量％ＴＨＣ、約４０重量％のＣＢＤ及び約４重量％のテルペンを含む。
【０１９２】
「最大検出サイズ」を判定するために、試験した製剤を室温で蒸留水と１：５混合し、乳化が生じるまでわずかに回転させる。次いで、液滴を支持ガラスの上に配置し、トップガラスで覆い、較正されたスケールを用いて光学顕微鏡倍率×２００で、試料を直ちに試験した。
【０１９３】
「平均粒径」を判定するため、Ｍａｌｖｅｒｎ  ｓｉｚｅｒ（商標）でＤＬＳ法を実施した。試料を蒸留水で１：２００希釈し、わずかに回転させる。Ｍａｌｖｅｒｎ社の指示に従い試験を実施し、装置により必要とされ、示された場合、さらなる希釈を実施した。すべての粒子の数の分布に基づき、「平均粒」を計算した。
【０１９４】
軽い撹拌下水中で３７℃において実施した自己乳化試験における、本発明により提供されるすべての組成物に対する採点法は示されている通りであった：１−非自己乳化、２−３０〜１２０秒以内に自己乳化及び３〜３０秒以内に自己乳化。
【０１９５】
本発明により提供されるすべての組成物に対する自己乳化の評定は、Ｇｕｐｔａら（Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．＆Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（ＩＪＰＬＳ）、２０１１年、２巻、３号、６３３〜６３９頁）から採用され、以下に示されている通りであった：等級Ａ−透明な又は青みがかった外観を有する、急速に形成する乳剤、等級Ｂ−青みがかった白色の外観を有する、急速に形成する、わずかに透明度が低い乳剤、等級Ｃ−２分以内に形成された、微細な乳状乳剤、等級Ｄ−乳化するのが遅い（２分間超）、わずかに油性の外観を有する光沢のない、灰色がかった白色の乳剤及び等級Ｅ−大きな油の小球体が表面上に存在する、弱い又は最小の乳化を示す製剤。
【０１９６】
製剤Ｆ０１１−Ｆ０１６は、放出遅滞ポリマーを含むので、定期的な「自己乳化」試験を実施することが不可能である。カプセル剤の崩壊並びに製剤の崩壊及び溶解によってのみ、どのタイプの粒子（仮にあったとしたら）が通常２分以内に生成するのか試験することができる。したがって、製剤Ｆ００１−Ｆ０１０の自己乳化の結果は即時型乳化に関する一方で、溶解後の自己乳化の結果は放出遅滞剤を含有する製剤の場合提供される。
【０１９７】
［実施例２］
【０１９８】
【表３】
2019523296.tif 000006
2019523296.tif 000007
2019523296.tif 000008
【０１９９】
［実施例３］
【０２００】
【表４】
2019523296.tif 000009
【０２０１】
［実施例４］
【０２０２】
【表５】
2019523296.tif 000010
【０２０３】
［実施例５］
微粒子への崩壊
本発明の組成物Ｆ００２を水中で１：１０希釈した。数秒後、図１に例示されているように平均粒径１０ミクロン未満の微細な乳剤が形成された。
【０２０４】
［実施例６］
微粒子への崩壊
本発明の組成物Ｆ００９を疑似腸液（ｐＨ６．４）中で希釈した。図２に例示されているように、平均粒径１０ミクロン未満の微細な乳剤が形成された。
【０２０５】
［実施例７］
微粒子への崩壊
本発明の組成物Ｆ０１１を水中で１：１０希釈した。図３に例示されているように、平均粒径１０ミクロン未満の微細な分散液が形成された。
【０２０６】
［実施例８］
崩壊プロファイル
即時放出の組成物Ｆ００２及び放出遅滞剤を有する組成物Ｆ０１６を２つの部分のハードシェルカプセル剤に充填し、金属シンカーに配置し、２００ＲＰＭで撹拌した、３７℃＋／−２℃の２５０ｍｌの疑似腸液を用いたＵＳＰ装置２型の溶解試験に供した。カプセル剤及びカプセル剤内容物の崩壊（図４）が目視によりモニターされ、試験開始後わずかな時間で報告された。
【０２０７】
［実施例９］
微粒子への崩壊
組成物ＣＢＤ０２を水中で１：１０希釈した。図５に例示されているように、平均粒径１０ミクロン未満の微細な乳剤が形成された。
【０２０８】
［実施例１０］
粒径分布
２００マイクロリットルの組成物ＣＢＤ０５、ＣＢＤ１２、ＣＢＤ１５又はＣＢＤ２４を５ｍｌの精製水と混合し、動的光散乱（ＤＬＳ）を測定するＭａｌｖｅｒｎ  ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（商標）で試験した。各試料を３回及び５回反復して試験した。粒径分布は図６〜９にそれぞれ例示されている。示されている通り、ＣＢＤ０５はサイズが約５７９ｎｍの粒子に均一に乳化し、ＣＢＤ１２はサイズが約５４６９ｎｍ（６９％）及び約９３３ｎｍ（３１％）の２種の粒子に乳化し、ＣＢＤ１５はサイズが約５３６７ｎｍ（６４％）、約８９５（２６％）ｎｍ及び約９１ｎｍ（１０％）の３種の粒子に乳化し、ＣＢＤ２４はサイズが約１４３ｎｍの粒子に均一に乳化した。
【０２０９】
［実施例１１］
前臨床研究
【０２１０】
【表６】
2019523296.tif 000011
【０２１１】
週齢８週、体重２１０〜２３０グラムのＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ（登録商標）ラットに、製剤ＣＢＤ２９、６００ｍｇ／ｋｇを毎日２回６週間投薬した。６００ｍｇ／ｋｇは、ヒト研究における使用を目的とする最大用量４００ｍｇ／ｋｇの１５０％であることに注目されたい。身体の体重、血液試験、器官重量並びに肝臓、心臓、肺、腸、胃及び他の部分の組織病理は、任意の毒性徴候を示さなかった。
【０２１２】
［実施例１２］
本発明による例示的な高濃度の純粋なカンナビジオール製剤
【０２１３】
【表７】
2019523296.tif 000012
【０２１４】
［実施例１３］
ＢＰＤの治療のためのＣＢＤを含む組成物の安全性及び効力を評価する二重盲検研究。
【０２１５】
目的
主要目的：ＢＰＤを有する成人における、ＣＢＤ及びＣＢＤ：ＴＨＣの２０：１比混合物（ＣＢＤ／ＴＨＣ）の治療後の初期効力を評価するため。副次的目的：ＣＢＤ及びＣＢＤ／ＴＨＣ投与の安全性プロファイルを評価するため；ＣＢＤ及びＣＢＤ／ＴＨＣで治療しながら、ベンゾジアゼピンと抗精神病薬物の投与における差異を評価するため；投与の終わりから４週間後のＣＢＤ及びＣＢＤ／ＴＨＣの減弱影響プロファイルを評価するため。探索の目的：ＣＢＤ、ＴＨＣ及びこれらの代謝産物の集団ＰＫを定常状態で評価するため。
【０２１６】
評価項目
効力評価項目
主要評価項目：第７週でのベースライン（６週間の治療）からの、境界型症状の重症度（ＢＳＬ−２３）スケールにおける改善（少なくとも２０％の変化を意味するものとして定義）を示す対象の割合。効力の副次的評価項目：以下のスケールにおける、ベースラインから第７週（６週間の治療）への変化：簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、不安：ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）、うつ病：ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、バラット衝動性尺度（ＢＩＳ−１１）、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）、コロンビア非自殺自傷評価尺度、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）、ファガストロームニコチン依存度テスト（ＦＴＮＤ）、破局的思考症状についての質問票（ＰＣＳ）、ＢＰＤに対するザナリニ評価尺度（ＺＡＮ−ＢＰＤ）、ベースラインと比較した場合の、承認されたベンゾジアゼピン及び／又は抗精神病薬物の摂取を減少させた対象の割合。
【０２１７】
安全性評価項目
安全性の結果：有害事象（ＡＥ）及び重篤なＡＥ（ＳＡＥ）の頻度、期間及び重症度；臨床的に有意な異常（バイタルサイン、健康診断及び安全性検査）。
【０２１８】
耐性の結果：任意の理由のために研究治療を中断する対象の割合；ＡＥにより研究治療を中断する対象の割合
【０２１９】
ＰＫ評価項目
定常状態でのＣＢＤ及びこの代謝産物の血漿中濃度
【０２２０】
全体的な研究設計及びプラン
概念実証、無作為抽出の、二重盲検、プラセボを対照とした、固定用量漸増法、研究者主導研究。この研究は、ＢＰＤを有する成人患者において、ＣＢＤ及びＣＢＤ／ＴＨＣの定常状態での安全性、耐性、効力及び集団ＰＫを評価する。研究介入は、対象が研究開始前に受けていた又はこれと同時発生的に受けている現存の療法に対する追加の治療である。研究は、スクリーニング期間、導入期間、治療期間及び追跡期間を含む。
【０２２１】
インフォームドコンセントに署名し、スクリーニング評価を受けた後、適格な対象が第１日に、１：１：１比で、３つの治療群：カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール及びＴＨＣ（ＣＢＤ／ＴＨＣの２０：１比）並びにマッチングプラセボのうちの１つに無作為抽出される。第１日には、対象は１週間の導入単純盲検期間に入り、プラセボの投与を受ける。導入期間を成功裏に完了した適格な対象は、治療期間に入り、これらの指定されたランダム化群に従い、６週間にわたり研究治療を受ける。始めに対象は、最初の２週間にわたり一定用量の漸増を受ける（１日当たり２００ｍｇから開始して４００ｍｇ／日まで）。プラセボの投与を受けている対象は偽の漸増を受ける。治療期間を完了した後、対象は、４週間の追跡期間に入り、安全性についてモニターされ、研究介入の効力及び減弱挙動が評価される。
【０２２２】
独立したデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）は、研究者に対するアドバイザーとしての立場で行動して、研究中の対象の安全性をモニターする。
【０２２３】
各参加対象に対する研究期間は、以下の通り１３週間までである：スクリーニング期間：２週間；導入：１週間；治療：６週間、追跡：４週間。研究は、イスラエル国内の１〜４箇所で実施する。
【０２２４】
対象集団
試験対象患者基準：適格な対象は、以下の基準のすべてを満たさなければならない：スクリーニング来診時の年齢が１８才以上の成人対象。精神疾患の診断用の及び統計的マニュアル（第５版；ＤＳＭ−５）及び境界型パーソナリティ障害の人格障害（ＳＣＩＤ−ＰＤ）診断に対する構造化された臨床的インタビューの対象。対象は、スクリーニングの時点でプロトコルの必要条件に従うことができ、これに進んで従う。出産の可能性のある女性は避妊のための許容される方法を使用すべきである。対象は、研究に参加するための文書によるインフォームドコンセントを理解し、これに署名することができる。
【０２２５】
除外基準：対象は、以下の基準のいずれかを満たしてはならない：双極性気分障害を有する対象。統合失調症を有する対象。スクリーニング来診前１２週間以内の不安定狭心症又は急性心筋梗塞の病歴又はスクリーニング時点で主要な研究者により判定されたような他の臨床的に有意な心臓疾患。研究者の意見では、患者の参加を妨げることになる、任意の臨床的に有意な無制御な神経系（ＣＮＳ病理、神経学的障害、頭部外傷、てんかんの発作又はけいれんの臨床的証拠）、消化管（ＧＩ）、腎臓、肺又は肝臓の合併症。前年１年以内に診断された活性のある悪性疾患又は悪性腫瘍の証拠（基底細胞癌及び合併症を伴わないものは除く、すなわち、切除し、治癒したステージ１までの扁平上皮癌など）。試験化合物又は材料のいずれかに対する公知のアレルギー又は過敏症。研究中に妊娠若しくは授乳している又は妊娠する意志のある女性患者。公知の免疫不全の病歴（例えば、ＨＩＶ陽性）。ＡＬＴ、ＡＳＴ又はＡＬＰ＞３×ＵＬＮ又は合計ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ。登録又は研究中の計画された手順の前の４週間以内に任意の原因のため主要な手術／外科的療法を受けている。研究参加を危うくし得る任意の条件（例えば、スクリーニング中の、臨床的に有意な異常スクリーニングの臨床所見又は検査所見）、研究結果の解釈又はインフォームドコンセントを得る能力を妨げ得るもの（例えば、精神的状態）。５年以内の違法薬物（カンナビス以外）又はアルコール使用障害の病歴（１週間当たり２１単位超のアルコールの使用により現れる）。参加者が、研究期間中カンナビノイドを使用しないように義務付けることができないこと。オピエート、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミンに対する同時使用又は陽性尿スクリーニング分析（過去のカンナビス属の使用は除外基準とは考えない。）。プロポキシフェン、ブプレノルフィン、レボメサジルアセテート又は酢酸ナトリウムの使用。ベースラインの３０日前以内の研究用薬物の摂取。精神遅滞の病歴又は７５未満のＩＱの記録。
【０２２６】
対象識別：個々の対象が研究登録に対する条件を満たした場合、独自の登録番号が割り当てられる。エントリー前、インフォームドコンセントに署名したすべての対象はスクリーニング番号により特定される。
【０２２７】
療法又は評価からの対象の除去、補充又は早期離脱
対象は、いかなる時でも、さらなる治療に対する不利益を有することなく、対象らの研究への参加を自由に中断できる。研究者は、この対象が離脱を要求した場合、いずれの対象も研究から離脱させなければならない。研究から離脱した対象は入れ替えられる。
【０２２８】
離脱の取扱い
対象が、彼若しくは彼女の要求又は研究者の裁量のいずれかによって、研究から離脱した場合又は研究に戻れなくなった場合、すべての努力を払って理由を判定しなければならない。この情報は対象の症例報告様式（ＣＲＦ）に記録される。研究から時期尚早に離脱するすべての対象は、原因に関わらず、すべての早期停止評価を受けるべきである。ＡＥ又は異常な臨床試験の発見により離脱したあらゆる対象に対して追跡データを得ることが極めて重要である。いずれにせよ、すべての努力を払って、安全性追跡手順を遂行しなければならない。
【０２２９】
治験製品
治験製品の素性
カンナビジオール（ＣＢＤ）は、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）に豊富に見出されるカンナビノイドである。ＣＢＤは、テルペン（１２％）と乳化剤（４０％）である賦形剤の混合物で作製された担体中に溶解した純粋なＣＢＤ（４８％）を含有する１００又は２００ｍｇカプセル剤で提供される。ＣＢＤ／ＴＨＣカプセル剤は２０：１の比率でＣＢＤ及びテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ、すなわち、植物に見出される精神異常のような症状を引き起こすカンナビノイド）を含有する。これは、テルペン（１２％）及び乳化剤（４０％）である賦形剤の混合物で作製された担体中に溶解した純粋なＣＢＤ：ＴＨＣ（４８％）を含有する１００又は２００ｍｇカプセル剤で提供される。プラセボは同じサイズ並びにヤシ油及び同じ乳化剤の構成のカプセル剤であるが、活性成分：ＣＢＤ及びＴＨＣは含まない。
【０２３０】
試験薬投与
薬物カプセル剤は、毎日２回、毎朝及び各就寝前、６週間の間、経口投与される。一定用量の漸増期間がある：対象は、最初の週は２００ｍｇ／日で治療を開始し、用量を１００ｍｇずつ連続して毎週（第２週の終わり及び第３週）、最大４００ｍｇ／日まで増加させる；対象は治療をもう３週間継続する（合計６週間の治療）。プラセボ投与を受けている対象は偽の漸増を受ける。
【０２３１】
製造
ＣＢＤ、ＣＢＤ／ＴＨＣ及びプラセボは、製造業者ＴＥＶＡ−ＡＤＩＲ、カンナビス農業協同組合により製造される。
【０２３２】
包装及び標識
ＣＢＤ、ＣＢＤ／ＴＨＣ及びマッチングプラセボは、ＧＣＰ及び任意の他の地域の法的な要求事項に従い製造業者により包装及び標識される。
【０２３３】
治験製品の貯蔵、分配及び返却
試験薬は１５〜２５℃の室温で貯蔵する（製造業者の標識の通り）。対象は、すべての使用済み及び未使用のカプセル剤を毎回来診の際に返却するように要求されている。
【０２３４】
過去の及び同時に行われる療法
一般的ガイドライン
最初のスクリーニング来診の３０日以内に対象が受けたすべての過去の治療が対象のＣＲＦに記録され、このＣＲＦは、治療の名称、適応症及び開始日及び停止日を含む。研究中に摂取されるあらゆる薬物（処方せん、市販品、薬草及び食物補助食品及び健康商品を含む）は研究者による承認を得る。対象により摂取されるすべての承認された併用薬は、適応症並びに開始日及び停止日、用量及び投薬頻度と共にＣＲＦに記録される。
【０２３５】
禁止されている併用薬
以下の薬物は研究中に許容されない：プロポキシフェン、ブプレノルフィン、レボメサジルアセテート、酢酸ナトリウム（すべての薬物はオピエートである。）。
【０２３６】
許容される薬物
禁止されているものを除いて、現存する医学的状態を制御するすべての併用薬（抗精神病薬、ベンゾジアゼピン、抗うつ薬）及び／又は可能な有害事象を治療するために研究中に摂取されるものは許容される。すべての併用薬は対象の医療ファイル及び適当なＣＲＦの頁に記録される。
【０２３７】
詳細な研究用プラン及び研究手順
本研究に対する事象のスケジュールが表１に示されている。
【０２３８】
【表８】
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【０２３９】
スクリーニング期間（来診１／第−１４日〜第−１日）：研究の目的及び手順を参加者に十分に説明する。研究に参加したい者は、任意の評価又は手順を開始する前に文書によるインフォームドコンセントに署名する。
【０２４０】
以下のステップ及び試験をスクリーニング来診において実施する：インフォームドコンセント、人口統計及び病歴、選択／除外、ＤＳＭ−５及びＤＳＭ−５に対する構造化された臨床的インタビューによるＢＰＤの診断確認−人格障害（ＳＣＩＤ−５−ＰＤ）、完全な健康診断、物質乱用病歴及び併用薬の精査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、安全性検査（血液学、生化学、尿検査、血清学、薬物の乱用−尿、出産可能性を有する女性対象に対する尿の妊娠試験）、ＡＥ記録、対象ダイアリーの分配。
【０２４１】
評価尺度：境界型症状リスト（ＢＳＬ−２３）、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、バラット衝動性尺度（ＢＩＳ−１１）、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）、コロンビア非自殺自傷評価尺度、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）、ファガストロームニコチン依存度テスト（ＦＴＮＤ）、破局的思考症状についての質問票（ＰＣＳ）、ＢＰＤに対するザナリニ評価尺度（ＺＡＮ−ＢＰＤ）。
【０２４２】
導入期／ベースライン（来診２／第１週）
適格な対象はベースラインにおいて、３つの治療群：ＣＢＤカプセル剤、ＣＢＤ／ＴＨＣカプセル剤、プラセボカプセル剤のうちの１群に１：１：１の比率で無作為抽出する。導入期間中、対象はプラセボカプセル剤（１日２回）の投与を受け、導入期の終わりに安全性及び効力について評価する。
【０２４３】
以下の評価及び手順を導入期／ベースライン来診において実施する：選択／除外の評価、簡略健康診断、バイタルサイン、ＡＥ及び併用薬記録、試験薬の分配、対象ダイアリーの分配、対象ダイアリー／コンプライアンスの精査。
【０２４４】
治療期間（来診３／第２週〜来診８／第７週）
導入期間を完了したすべての対象は、６週間の治療期間に入り、指定された治療を毎日受ける（１日当たり２回）。対象は毎週のクリニック来診を要求される。
【０２４５】
一定用量の漸増を実施する；対象は、最初の週は２００ｍｇ／日で治療を開始し、用量を１００ｍｇずつ連続して毎週（第２週及び第３週の終わり）、最大４００ｍｇ／日まで増加させる；対象は治療をもう３週間継続する（合計６週間の治療）。プラセボの投与を受けている対象は偽の漸増を受ける。
【０２４６】
毎週の来診治療において以下の評価及び手順が行われる（第７週は治療終了（ＥＯＴ）来診と定義される）：バイタルサイン、ＡＥ及び併用薬の記録、第７週のみの安全性検査（血液学、生化学、尿検査、薬物乱用の尿検査、尿妊娠検査）、以下の評価尺度の評価（第２、４及び７週／ＥＯＴのみ；所与の対象の評価は同じ査定員により実施される。）：ＢＳＬ−２３；ＢＰＲＳ；ＨＡＭ−Ａ；ＨＡＭ−Ｄ；ＢＩＳ−１１；Ｃ−ＳＳＲＳ；コロンビア非自殺自傷評価尺度；ＳＤＳ；ＦＴＮＤ；ＰＣＳ；及びＺＡＮ−ＢＰＤ（第７週／ＥＯＴのみ）、試験薬の分配（第７週／ＥＯＴを除く）、試験薬の収集、試験薬の説明責任、研究ダイアリーの分配（第７週／ＥＯＴを除く）、対象ダイアリー／コンプライアンスの精査及び第２週の開始及び第７週の終わりのみ、集団ＰＫのための血液サンプリング。
【０２４７】
追跡期間（第８週〜第１１週）
研究を完了したすべての対象又は研究介入の少なくとも１回の投薬を受けた後で時期尚早に中断したすべての対象は、最後の投薬（ＥＯＴ来診）から４週間追跡される。これらの対象は、来診９／第１１週に、研究介入の安全性及び効力減弱挙動について評価する。
【０２４８】
来診９／第１１週に以下の研究手順が行われる：完全な健康診断、バイタルサイン、血清妊娠試験、ＡＥ及び併用薬の記録、以下の評価尺度の適用：ＢＳＬ−２３；ＢＰＲＳ；ＨＡＭ−Ａ；ＨＡＭ−Ｄ；ＢＩＳ−１１；Ｃ−ＳＳＲＳ；コロンビア非自殺自傷評価尺度；ＳＤＳ；ＦＴＮＤ；及びＰＣＳ。
【０２４９】
早期中断の研究来診
対象が研究を時期尚早に中断した場合、ＥＯＴ来診に対して計画されたものと同じ手順に従う。
【０２５０】
有効性診断
境界型症状リスト（ＢＳＬ−２３）−ＢＳＬ−２３は全部の境界型症状リストの短いバージョンであり（９５問の質問、ＢＳＬ−９５はＤＳＭ−ＩＶの基準に基づく）これは、境界型に典型的な症候学の特定の評価のための自己評定手段である。患者の負荷及び評価時間を減少させるために、２３項目（ＢＳＬ−２３）の短いバージョンを使用する。
【０２５１】
簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）−ＢＰＲＳは、以下の精神的症状を評価する一連の１８項目からなる：心気症、不安、情緒的引きこもり、概念の統合障害、罪責感、緊張、衒奇症と不自然な姿勢、誇大的態度、抑うつ気分、敵意、猜疑心、幻覚による行動、運動減退、非協調性、不自然な思考内容、情動の平板化、興奮及び失見当識。患者とのインタビュー後、この手段を完了するのにおよそ５〜１０分間かかる。臨床医は各項目を１（症状なし）〜７（最重度）の範囲のスケールで評定する。一覧表は重篤な精神病理に対して適合させる。個々の項目に対する評定は有意義であるが、ＢＰＲＳは、全体的スコアを生み出すことができ、項目のセットをカテゴリーに分類することができる。
【０２５２】
ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）−ＨＡＭ−Ａは、不安症状の重症度を測定することを目標にしている。スケールは１４項目からなり、それぞれ一連の症状により定義され、精神不安（精神撹拌及び心理学的困難）と体性不安（不安に関係した肉体的病気）の両方を測定する。各項目は、０（症状なし）〜４（重症）スケールで、合計スコア０〜５６の範囲で臨床医により採点され、ここでは、＜１７は軽度の重症度、１８〜２４は軽度から中程度の重症度及び２５〜３０は中程度から重症を示唆している。
【０２５３】
ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）−ＨＡＭ−Ｄは、臨床医により施行される、うつ病症状重症度の２１項目の複数選択尺度である。２１項目のうちの最初の１７項目は合計スコアに寄与し、項目１８〜２１は、妄想症及び日内変動のようなスケールの一部ではない追加情報を付与する。８つの項目は、０＝症状なしから４＝重症の範囲の５ポイントスケールで採点される。９つの項目は０〜２で採点される。
【０２５４】
バラット衝動性尺度（ＢＩＳ−１１）−ＢＩＳ−１１は衝動性の人格的／行動的構築を評価するように設計された質問書である。衝動性の評価のために最も広く使用されている手段である。現在のバージョンのＢＩＳ−１１は、一般的な衝動的又は非衝動的（逆採点項目）行動及び選択について記載する３０項目から構成される。項目は１＝ほとんどない／決してない〜４＝ほとんど常に／常に）の範囲の４ポイントスケールで採点される。
【０２５５】
ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）−ＰＳＱＩは過去の１カ月にわたり睡眠の質を評価する自己報告質問書である（完了するのに５〜１０分間）。これは、７つの領域（コンポーネント）を測定することによって、「良好な」睡眠の質から「乏しい」ものを区別する：前月の主観的睡眠の質、睡眠潜時、睡眠期間、習慣的睡眠効率、睡眠障害、睡眠薬物の使用及び昼間の機能障害。これら７つのコンポーネントに対するスコアの合計は、０〜２１の間の１つの包括的なスコア（より低いスコアはより健康的な睡眠の質を意味する。）をもたらす。
【０２５６】
コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）−Ｃ−ＳＳＲＳは、自殺に対する危険性、重症度及びこの危険性の即時性を含む自殺評価のために使用される質問書であり、２０１２年以来、ＦＤＡによる治験において自殺念慮及び行動を測定するための基準となっている。
【０２５７】
コロンビア非自殺自傷評価尺度−コロンビア非自殺自傷評価尺度は、高リスクの青年及び新生成人の中で将来の自殺の試みに対する危険性を予測するために使用される質問書である。
【０２５８】
シーハン障害尺度（ＳＤＳ）−ＳＤＳは、パニック、不安、恐怖症又は抑鬱性の症状により患者の生活における３つの主要なセクターがどの程度損なわれるか測定するように設計されている３つの自己評定項目の複合体である。このスケールは、３つのドメイン：仕事、社会的生活及び家族生活の全域における能力障害を同時に評価するために、視覚空間的な、数字による及び言葉による記述的固定事項を使用する。ＳＤＳは、時間の経過による変化及び薬物プラセボとの差異に敏感な治療結果の尺度として開発された。
【０２５９】
ファガストロームニコチン依存度テスト（ＦＴＮＤ）−ＦＴＮＤは、ニコチンに対する肉体的中毒の強度を評価するための標準手段である。試験は煙草喫煙に関係したニコチン依存性の順序尺度を提供するように設計されている。この試験は、煙草摂取の量、使用したい衝動及び依存度を評価する６つの項目を含有する。ＦＴＮＤを採点する上で、イエス／ノーの項目は０〜１で採点され、複数選択の項目は０〜３で採点される。項目を合計すると０〜１０の合計スコアが生じる。ファガストロームの合計スコアがより高いほど、患者のニコチンへの身体依存がさらに強い。
【０２６０】
破局的思考症状についての質問票（ＰＣＳ）−ＰＣＳの指示は、参加者に過去の辛い経験を振り返り、痛みを経験した際、参加者らが１３種の思考又は感情のそれぞれを経験した程度を、評価項目（０）まったくない及び（４）いつも、という５ポイントスケールで示すように依頼するものである。ＰＣＳは熟考、誇張及び無力を評価する合計スコア及び３つの下位スケールスコアを生成する。
【０２６１】
ＢＰＤに対するザナリニ評価尺度（ＺＡＮ−ＢＰＤ）−ＺＡＮ−ＢＰＤは、ＢＰＤ症状における重症度及び変化を評価するための臨床医により実施される短いインタビューである。尺度に対する質問は、１週間の時間枠を反映するため、ＤＳＭ−ＩＶ人格障害（ＤＩＰＤ−ＩＶ）に対する診断用インタビューのＢＰＤモジュールから採用し、ＢＰＤに対する９つの基準のそれぞれを０〜４の評定尺度に固定した５ポイントで評定し、合計スコア０〜３６が得られる。臨床的ＢＰＤは、スケール上で９又はそれよりも上の合計Ｚ−スケールスコアが考えられる。
【０２６２】
安全性評価及び評価項目−安全性評価は、対象により報告された又は研究者により観察された臨床的ＡＥのベースラインからの変化、併用薬の使用、治療コンプライアンス（例えば、ＡＥによるドロップアウト）、バイタルサイン、健康診断及び検査評価（血液学、血液化学）に基づく。
【０２６３】
有害事象−有害事象は研究全体にわたりすべての研究来診で評価される。研究全体にわたり生じるあらゆるＡＥが記録される。スケジュールされている来診の間に生じる任意の新規ＡＥは、研究者の注目の対象となり、対象の医療ファイル及び適当なＣＲＦ頁に記録される。
【０２６４】
併用薬の使用−併用薬の使用はすべての研究来診において記録される。
【０２６５】
治療コンプライアンス−試験薬の説明責任は治療期間中に果たされる。試験薬はすべての来診の際に収集され、対象ダイアリーはコンプライアンスについて精査される。
【０２６６】
バイタルサイン−バイタルサイン測定はすべての研究来診の際に記録され、対象が少なくとも５分間の間静かに座った後の血圧及び心拍数を含む。
【０２６７】
健康診断−完全な健康診断が評価スケジュールに従い実施される。健康診断は、外観、眼、耳、鼻、頭部、喉、頸部、胸、肺、心臓、腹部、四肢、皮膚、神経系及び筋骨格系を含む。体重及び身長をスクリーニング時に測定する。
【０２６８】
検査の評価
すべての規定通りの臨床検査評価は、現地の検査室により実施される。検査評価は以下を含む：血液学：赤血球（ＲＢＣ）カウント数、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット値（ＨＣＴ）、平均細胞ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均細胞ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、白血球（ＷＢＣ）カウント数及び示差の、血小板カウント数；血清生化学：全タンパク質、アルブミン、合計ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＬＤＨ、ＣＰＫ、アルカリホスファターゼ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン酸塩、ＢＵＮ、クレアチニン、全コレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）リポタンパク質；出産の可能性のある女性に対する妊娠試験−血清又は尿β−ｈＣＧ；尿検査：ｐＨ、グルコース、ケトン、赤血球、白血球、タンパク質、依存性薬物；及び血清学：ＨＩＶ、ＨＢＶ。
【０２６９】
集団ＰＫ−最初のＣＢＤ投与及び第７週／ＥＯＴの２週間前に開始して、定常状態でのＣＢＤ、ＴＨＣ及びこれらの代謝産物の血漿中濃度を評価する。
【０２７０】
統計分析法
試料サイズに対する考慮：治療介入群のそれぞれ（ＣＢＤ及びＣＢＤ／ＴＨＣ）は別々に考え、計算目的のためにプラセボ群と比較する。２つの群の比較のために、およそ２５の試料サイズは、小型から中型のエフェクトサイズ（ｄ＝０．７と同等）を検出するために８０％の指数を提供する。これは、応答性の繰り返された測定に基づき、対象の相関関係０．５及び片側に偏った有意性レベル５％以内は中程度である。したがって、各グループにおける３０人の参加者の試料サイズが１０〜１５％のドロップアウト率を網羅することが結論づけられる。
【０２７１】
分析した集団セット：治療企図（ＩＴＴ）分析セットは、研究に登録したすべての患者を含む。
【０２７２】
安全性分析セットは、少なくとも１用量の研究治療を受けたすべての無作為抽出の患者からなる。
【０２７３】
効力評価が可能なセットは、少なくとも１つのポストベースライン有効性診断を有する患者からなる；ポストベースライン有効性診断を有さない患者は第１の効力分析に対して評価可能と考えられない。
【０２７４】
ＰＫ分析セットは、少なくとも１用量の試験薬を受け、ＰＫデータを有する登録したすべての対象を含む。
【０２７５】
効力分析
実施したあらゆる統計試験は両側性試験（例えば、測定を繰り返すＡＮＯＶＡ又は対のｔ−試験）。知見に必要とされる有意性レベルは、５％に等しい又はこれより低い。信頼限界が適当であれば、信頼レベルは、特に述べられていない限り、９５％である。関連する試験を行って、第１次及び副次的評価項目を比較する。
【０２７６】
安全性分析
安全性の評価は有害事象の頻度、安全性分析セットにおける検査値、併用薬使用、バイタルサイン及び健康診断データの臨床的に有意な異常の観察に基づく。
【０２７７】
有害事象：全体的なＡＥ並びに器官別大分類により分類されたＡＥ及び医薬品規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ））による基本語が集約される。さらに、ＡＥは重症度により及び試験薬との関係により集約される。重症のＡＥ及び中断につながるＡＥもまた集約される。
【０２７８】
集団ＰＫ分析
定常状態での、ＣＢＤ、ＴＨＣ及び関連する代謝産物の血漿中濃度は、記述統計学を使用してサンプリング時間点により集約される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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