(57)【要約】  本発明は、シロドシンおよびその中間体の合成方法を提供し、前記合成方法の工程は：塩化物２はインドリン３を得るために塩酸／酢酸により脱アセチル化され、インドリン３はイミド４を得るためにＳＮ２置換反応が行われ、イミド４は安息香酸塩５を得るためにＮ−アルキル化反応が行われ、安息香酸塩５はインドリン６を得るために還元によりカルボニルが除去され、インドリン６はアルデヒド７を得るためにビルスマイヤー反応が行われ、アルデヒド７はニトリル８を得るためにオキシム化および脱水が行われ、ニトリル８はアミン９を得るためにヒドラジン水和物と反応し、アミン９はシロドシンの主要な中間体１０を得るためにＬ−酒石酸により溶解され、前記主要な中間体１０は化合物１１を得るために塩基性条件下で縮合が行われ、前記化合物１１は塩１２を形成するためにＬ−リンゴ酸と結晶化され、その後に塩１２はシロドシン１を得るために塩基性条件下で過酸化水素により加水分解される。本発明において、Ｌ−リンゴ酸は結晶化による塩の形成に用いられ、バイオポリマーのような除去が困難な不純物が効果的に除去され、高い変換効率が達成され、工業的な生産コストが効果的に低減し、危険な試薬の使用が避けられ、生産工程が単純化され、そして合成の安全性が上昇する。
2019523777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の合成工程により行われることを特徴とする、シロドシンの中間体１０の合成方法：
【化１】
2019523777.tif 000020
その具体的な工程は、以下の通りである：
工程１；インドリン３を得るために、塩化物２は、塩酸および酢酸により脱アセチル化される、
工程２；イミド４を得るために、インドリン３およびフタルイミドカリウムは、炭酸カリウムの存在下において、有機溶媒中でＳＮ２置換反応が行われる、
工程３；安息香酸塩５を得るために、イミド４と３−クロロプロピル安息香酸との間のＮ−アルキル化反応は、有機溶媒中、特定の反応温度により、相間移動触媒、炭酸カリウム、およびヨウ化カリウムの存在下で行われる、
工程４；インドリン６を得るために、安息香酸塩５のカルボニルは、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸により還元される、
工程５；アルデヒド７を得るために、インドリン６は、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの作用下でビルスマイヤー反応が行われる、
工程６；ニトリル８を得るために、アルデヒド７は、オキシム化および脱水が行われる、
工程７；ニトリル８は、フタロイル基を除去するために不活性ガスの保護下でヒドラジン水和物と反応し、得られたアミン９は、シロドシンの中間体１０を得るためにＬ−酒石酸に溶解される。
【請求項２】
前記工程２において、インドリン３、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、１：（１．０〜２．０）：（１．０〜２．０）であることを特徴とする、請求項１に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項３】
前記工程２において、インドリン３、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、１：１．０５：１．１であることを特徴とする、請求項２に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項４】
前記工程３において、前記相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムから選択されることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項５】
前記工程３において、イミド４と、３−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、および相間移動触媒のモル比は、１：（１．０〜２．０）：（２．０〜４．０）：（１．０〜２．０）：（０．０５〜０．１）であることを特徴とする、請求項４に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項６】
前記工程３において、イミド４と、３−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、および相間移動触媒のモル比は、１：１．６：２．４：１．６：０．０７であることを特徴とする、請求項５に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項７】
前記工程３において、前記反応温度は９０〜１００℃であることを特徴とする、請求項１に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項８】
前記工程３において、前記有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンから選択されることを特徴とする、請求項５または６に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項９】
上述の何れか一つの請求項に記載の方法により得られた中間体１０を用いたシロドシンの合成方法であって、以下の反応工程により行われることを特徴とする、シロドシンの合成方法：
有機溶媒中で、化合物１１を与えるために、塩基性条件下で、シロドシンの中間体１０および２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホン酸の縮合反応が行われ、得られた前記化合物１１は、塩１２を与えるためにＬ−リンゴ酸と結晶化され、塩１２は、シロドシンを得るために、塩基性条件下でベンゾイル保護を除去し、その後に有機溶媒中、塩基性条件下で過酸化水素により加水分解される。
【化２】
2019523777.tif 000021
【請求項１０】
請求項９に記載の方法により生産される塩１２の結晶フォームＩは、
【化３】
2019523777.tif 000022
塩１２のＤＣＳサーモグラムにおいて、塩１２は７１〜７３℃の融点を有し、ピークは７１．８２℃に見られる。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法により生産される塩１２の結晶フォームＩにおいて、塩１２の結晶フォームＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θの角度により示される以下の特徴的なピークを有する：８．６°±０．２°，１１．３°±０．２°，１１．４°±０．２°，１１．８°±０．２°，１４．２°±０．２°，２２．８°±０．２°，および２４．６°±０．２°。
【請求項１２】
請求項１１に記載の塩１２の結晶フォームＩにおいて、塩１２の結晶フォームＩの粉末Ｘ線回折パターンはさらに、２θの角度により示される以下の特徴的なピークを有する：１５．３°±０．２°，１７．６°±０．２°，２０．１°±０．２°，２３．７°±０．２°，２４．０°±０．２°，３４．６°±０．２°，３５．８°±０．２°。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関連し、特にシロドシンおよびその中間体の合成方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシンは、日本のキッセイ薬品工業株式会社により発明されたα−アドレナリン受容体のアンタゴニストであって、良性前立腺肥大に関連した排尿機能障害に臨床上用いられる。シロドシンの化学名は：２，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドであり、その化学構造式は式１で示される。
【０００３】
【化１】
2019523777.tif 000003
【０００４】
米国特許文献US5,387,603 は、シロドシンの化合物およびその基本的な合成経路（式２）を開示している。インドリンがアセチル基によって保護された後、保護されたインドリンおよびプロピオニルクロリドの間でフリーデル・クラフツ アシル化反応が行われ、その後、ハロゲン化ケトンを得るために濃硫酸／臭化水素酸によるハロゲン化が行われる。ハロゲン化ケトンのカルボニルは、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸系で還元され、得られたハロゲン化基質は、前記インドリンの７位にシアノ基を導入するために順次ニトロ化、還元、およびザンドマイヤー反応が行われ、前記シアノ基を含む化合物は、アジ化ナトリウムと反応し、その後、その生成物は、Ｒ配置のプロピルアミンを得るためにパラジウム／硫酸バリウムによる還元およびキラル分離が行われ、さらに２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホン酸との縮合が行われる。得られた生成物であるアミノは、Ｂｏｃにより保護され、その後、前記保護された生成物は、シロドシンを得るために脱アセチル化、酸化、加水分解、ベンゾイルオキシプロピル結合、ベンゾイルの脱保護、およびＢｏｃの脱保護が行われる。
【０００５】
【化２】
2019523777.tif 000004
【０００６】
要約すると、従来の合成プロセスは、冗長な工程、多くの保護および脱保護工程、少ない全体収率、ニトロ化、アジ化、シアノ化等の危険な反応の要求等の欠陥を有することから、前記プロセスの条件を制御するのは困難である。シロドシンおよびその中間体の合成プロセスの改善、収率の増加、生産コストおよび安全上のリスク低減が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、先行技術における上述の欠陥を克服し、新規なシロドシンおよびその中間体の合成方法を提供することであり、本発明に係る合成方法は、シロドシンおよびその中間体の合成プロセスを改善し、危険な試薬であるアジ化ナトリウムの使用を避け、生産リスクを低減し、そして生産量を増加させる。
【０００８】
具体的には、シロドシンの中間体１０の合成方法は、以下の反応工程により行われる：
【０００９】
【化３】
2019523777.tif 000005
【００１０】
その具体的な工程は、以下の通りである：
工程１；インドリン３を得るために、塩化物２は、塩酸および酢酸により脱アセチル化される、
工程２；イミド４を得るために、インドリン３およびフタルイミドカリウムは、炭酸カリウムの存在下において、有機溶媒中でＳＮ２置換反応が行われる、
工程３；安息香酸塩５を得るために、イミド４と３−クロロプロピル安息香酸との間のＮ−アルキル化反応は、有機溶媒中、特定の反応温度により、相間移動触媒、炭酸カリウム、およびヨウ化カリウムの存在下で行われる、
工程４；インドリン６を得るために、安息香酸塩５のカルボニルは、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸により還元される、
工程５；アルデヒド７を得るために、インドリン６は、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの作用下でビルスマイヤー反応が行われる、
工程６；ニトリル８を得るために、アルデヒド７は、オキシム化および脱水が行われる、
工程７；ニトリル８は、フタロイル基を除去するために不活性ガスの保護下でヒドラジン水和物と反応し、得られたアミン９は、シロドシンの中間体１０を得るためにＬ−酒石酸に溶解される。
【００１１】
好ましくは、工程１において、化合物２、塩酸および酢酸の電荷比（質量による）は、１：（５〜１０）：（５〜１０）である。
【００１２】
好ましくは、工程２において、化合物３、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、１：（１．０〜２．０）：（１．０〜２．０）である。
【００１３】
好ましくは、工程２において、化合物３、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、１：１．０５：１．１である。
【００１４】
好ましくは、工程２において、前記有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等から選択されることができ、より好ましくは、前記有機溶媒はアセトニトリルである。
【００１５】
好ましくは、工程３において、前記相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムから選択される。
【００１６】
好ましくは、工程３において、化合物４と、３−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、および相間移動触媒のモル比は、１：（１．０〜２．０）：（２．０〜４．０）：（１．０〜２．０）：（０．０５〜０．１）である。
【００１７】
好ましくは、工程３において、化合物４と、３−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、および相間移動触媒のモル比は、１：１．６：２．４：１．６：０．０７である。
【００１８】
好ましくは、工程３において、前記反応温度は９０〜１００℃である。
【００１９】
好ましくは、工程３において、前記有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンから選択され、より好ましくは、前記有機溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００２０】
好ましくは、工程４において、化合物５、トリエチルシラン、およびトリフルオロ酢酸のモル比は、１：（２．０〜３．０）：（２．０〜３．０）であり、好ましくは１：２．０：２．６である。工程４における前記有機溶媒は、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランから選択され得る。
【００２１】
好ましくは、工程５において、化合物６およびオキシ塩化リンのモル比は、１：（２．０〜３．０）であり、好ましくは１：２．０である。
【００２２】
好ましくは、工程６において、化合物７、塩酸ヒドロキシアミン、および炭酸カリウムのモル比は、１：（１．０〜２．０）：（１．０〜２．０）であり、好ましくは１：１．０：１．０である。
【００２３】
本発明はまた、上述の中間体１０を用いたシロドシンの合成方法を開示し、当該合成方法は以下の反応工程により行われる：
【００２４】
【化４】
2019523777.tif 000006
【００２５】
その具体的な工程は、以下の通りである：
工程８；化合物１１を与えるために、有機溶媒であるアセトニトリル中、炭酸カリウムの存在下でシロドシンの中間体１０および２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホン酸の縮合反応が行われる；好ましくは、化合物１０、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホン酸、および炭酸カリウムのモル比は、１：（１．０〜１．５）：（１．５〜２．５）であり、より好ましくは１：１．０：２．０である；
工程９；酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合溶媒中で、前記工程８で得られた化合物１１およびＬ−リンゴ酸は、結晶化により塩１２を形成する。好ましくは、化合物１１およびＬ−リンゴ酸のモル比は、１：（１．０〜１．１）であり、より好ましくは１：１．０５である。好ましくは、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの体積比は１：１である；
工程１０；塩基性条件下で、ニトリル１３を与えるために化合物１２のベンゾイル保護は除去される；
工程１１；シロドシン１を得るために、有機溶媒であるＤＭＳＯ中、炭酸カリウムにより供される塩基性条件下で、化合物１２は過酸化水素により加水分解される、好ましくは、化合物１３および過酸化水素のモル比は、１：（２．０〜５．０）であり、より好ましくは１：２．０である。
【００２６】
上述の工程９により生産される塩１２は結晶フォームＩであり、
【００２７】
【化５】
2019523777.tif 000007
【００２８】
塩１２の結晶フォームＩのＤＣＳサーモグラムにおいて、塩１２の結晶フォームＩは、７１〜７３℃の融点を有し、ピークは７１．８２℃に見られる。塩１２の結晶フォームＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θの角度により示される以下の特徴的なピークを有する：８．６°±０．２°，１１．３°±０．２°，１１．４°±０．２°，１１．８°±０．２°，１４．２°±０．２°，１５．３°±０．２°，１７．６°±０．２°，２０．１°±０．２°，２２．８°±０．２°，２３．７°±０．２°，２４．０°±０．２°，２４．６°±０．２°，３４．６°±０．２°，３５.８°±０．２°。
【００２９】
本明細書において、室温は２５℃を示し、冷飽和炭酸ナトリウム水溶液は５℃の飽和炭酸ナトリウム水溶液を示し、温度が緩やかに下降する場合または温度が緩やかに上昇する場合の、当該温度の変化速度は１０℃／時間である。
【００３０】
本発明の有利な効果は、以下の通りである：
（１）本発明は変換工程を単純化し、各工程における反応の収量が高い。これらにより工業的な生産コストおよびリスクを効果的に低減することから、本発明は工業的な生産に適している。
【００３１】
（２）本発明において、化合物１１およびＬ−リンゴ酸は結晶化により塩を形成し、これが、二量体のような除去が困難な関連不純物を効果的に除去するため、以降の工程において高品質なシロドシンを合成するのに有益であり、それによって収量が改善する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本明細書の実施例において調製される化合物１２の結晶フォームＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】本明細書の実施例において調製される化合物１２の結晶フォームＩのＤＳＣサーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明のさらなる理解を提供するため、本発明は以下の一実施形態においてより詳細に説明される。しかし、本発明は実施例の範囲に限られない。以下の実施例において実験条件を特定しない実験方法については、従来の方法および条件、または製品仕様書に従って選択される。
【００３４】
化合物２は、中国特許文献CN102690223 に開示された方法に従って調製され、他の溶媒および試薬は、Nanjing Chemlin Chemical Industry Co., Ltdから全て購入される。
【００３５】
１ＨＮＭＲは、Brukeravance 400核磁気共鳴装置により計測される；ＨＲＭＳは、Waters Xevo G2-XS QTof高分解能質量分析器により測定され、そのイオン源はＥＳＩである；融点は、Optimelt MPA100全自動融点測定器により測定される；ＨＰＬＣは、Agilent 1260高速液体クロマトグラフにより測定される。
【００３６】
実施例１：化合物３の調製
【００３７】
【化６】
2019523777.tif 000008
【００３８】
室温で、２５１ｇの化合物２、１５００ｍＬの３０％塩酸、および１０００ｍＬの酢酸が反応容器に加えられた；次に、反応を行うために温度が緩やかに８０〜９０℃まで上昇され、前記反応が完了するまで（４〜１０時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、反応液は、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、１５００ｍＬのジクロロメタンおよび２０００ｍＬの冷飽和炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、そして混合液は、１時間攪拌された後に層状化された。得られた有機層は、飽和食塩水（saturated salt solution）により洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、２０３ｇの黄色の固体の化合物３を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、収量：９７％であった。融点：９１〜９３℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３Ｃ１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：２１０．０６８０，測定値：２１０．０６８９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｍ、２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９１．７３，１５６．８２，１３１．１４，１２９．１３，１２５．８６，１２４．１７，１０７．０６，５２．８２，４７．１８，２８．６３，２０．５０。
【００３９】
実施例２：化合物４の調製
【００４０】
【化７】
2019523777.tif 000009
【００４１】
室温で、実施例１で得られた２０９ｇの化合物３、１９４ｇのフタルイミドカリウム、１０００ｍＬのアセトニトリル、および１５１ｇの炭酸カリウムが反応容器に加えられた。化合物３、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、１：１．０５：１．１であった。
【００４２】
次に、反応を行うために温度が緩やかに８０〜９０℃まで上昇され、前記反応が完了するまで（４〜１０時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、反応液は、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、１５００ｍＬのジクロロメタンおよび２０００ｍＬの冷飽和炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、そして混合液は、１時間攪拌された後に層状化された。得られた有機層は、飽和食塩水により洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、２９５ｇの黄色の固体４を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、収量：９２％であった。融点：１６７〜１６９℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：３２１．１２３４，測定値：３２１．１２４０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９３．４５，１６７．７９，１５６．３４，１３４．０２，１３１．９６，１２９．９８，１２９．１４，１２５．２９，１２５．０１，１２３．３９，１０７．０９，５０．６９，４７．１２，２８．７０，１５．４５。
【００４３】
実施例３：化合物５の調製
【００４４】
【化８】
2019523777.tif 000010
【００４５】
室温で、実施例２で得られた３２ｇの化合物４、３２ｇの３−クロロプロピル安息香酸、２６ｇのヨウ化カリウム、３３ｇの炭酸カリウム、２．２ｇの臭化テトラブチルアンモニウム、および６００ｍＬのＤＭＦが反応容器に加えられた。化合物４、３−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、相間移動触媒である臭化テトラブチルアンモニウムのモル比は、１：１．６：２．４：１．６：０．０７であった。
【００４６】
次に、反応を行うために温度が緩やかに９０〜１００℃まで上昇され、前記反応が完了するまで（１８〜２６時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、反応液は、ＤＭＦを除去するために減圧下で蒸留され、前記蒸留の残渣は、ジクロロメタン（４００ｍＬ）および５％塩酸水溶液（８００ｍＬ）の混合液に緩やかに加えられ、そして混合液は、攪拌された後に層状化された。得られた有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水により連続して洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、３９．５ｇの黄色の液体５を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、収量：８２％であった。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：４８３．１９１４，測定値：４８３．１９１９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９２．９９，１６７．８０，１６６．４７，１５６．１７，１３３．９９，１３３．１２，１３２．０１，１３０．４５，１３０．０６，１２９．８３，１２９．５１，１２８．４７，１２４．９７，１２３．９０，１２３．３８，１０４．３１，６２．５０，５２．４３，５０．６３，４４．３３，２７．５６，２６．５８，１５．５１。
【００４７】
実施例４：化合物６の調製
【００４８】
【化９】
2019523777.tif 000011
【００４９】
−５から０℃で、３０ｇのトリフルオロ酢酸、実施例３で得られた４８．２ｇの化合物５、３００ｍＬのジクロロメタンが、有機溶媒が満たされた反応容器に加えられ、２４ｇのトリクロロシランを含む１００ｍＬのジクロロシランがこの温度により緩やかに滴下された。化合物５、トリエチルシラン、およびトリフルオロ酢酸のモル比は、１：２．０：２．６であった。
【００５０】
前記滴下の完了後、前記温度を保ったまま１時間の反応が行われ、その後に前記反応を行うため、前記温度は緩やかに室温まで上昇され、前記反応が完了するまで（８〜１２時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、反応液は氷水に注ぎ込まれ、得られた有機層は、重炭酸ナトリウム溶液（８００ｍＬ）および飽和食塩水（８００ｍＬ）により連続して洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、４４．４ｇの薄い黄色の固体６を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、収量：９５％であった。融点：８０〜８２℃；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：４６９．２１２２，測定値：４６９．２１１７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６８．４８，１６６．５７，１５１．１１，１３３．６９，１３２．９７，１３２．００，１３０．３３，１３０．３０，１２９．５５，１２８．４１，１２７．７９，１２７．７７，１２５．１９，１２２．９８，１０６．８５，６２．９３，５３．５１，４９．００，４６．４５，３９．４１，２８．５３，２６．９２，１８．０７。
【００５１】
実施例５：化合物７の調製
【００５２】
【化１０】
2019523777.tif 000012
【００５３】
窒素の保護下において、３０ｇのオキシ塩化リンが、−５から０℃で、実施例４で得られた４６．８ｇの化合物６のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に緩やかに滴下された。任意で、化合物６およびオキシ塩化リンのモル比は、１：（２．０〜３．０）であり、好ましくは１：２．０であった。その後、攪拌下で温度を室温まで上昇させることで反応が行われ、前記反応が完了するまで（１８〜２４時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、反応液は、乾燥状態となるまで濃縮され、前記濃縮の残渣は、５００ｍＬの氷水に注ぎ込まれ、その後に３００ｍＬのジクロロメタンにより抽出され、得られた有機層は８００ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液および８００ｍＬの飽和食塩水により連続して洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、４５．１ｇの黄色の固体７を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、収量：９１％であった。融点：１４６〜１４８℃；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：４９７．２０７１，測定値：４９７．２０６５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１８９．８４，１６８．４１，１６６．５５，１５１．５８，１３３．８４，１３３．７２，１３２．９８，１３１．９７，１３１．８３，１３０．１７，１３０．０９，１２９．６１，１２８．４１，１２７．０６，１２３．０４，１１８．１９，６２．８０，５４．６１，４９．８６，４８．５４，３８．８２，２７．７７，２６．７６，１８．１４。
【００５４】
実施例６：化合物８の調製
【００５５】
【化１１】
2019523777.tif 000013
【００５６】
実施例５で得られた４９．６ｇの化合物７は、５００ｍＬのＴＨＦに溶解され、１３．８ｇの炭酸カリウムおよび７．０ｇの塩酸ヒドロキシルアミンが加えられた。任意で、化合物７、塩酸ヒドロキシルアミン、および炭酸カリウムのモル比は、１：（１．０〜２．０）：（１．０〜２．０）であり、好ましくは１：１．０：１．０であった。温度が５０℃まで緩やかに上昇され、前記混合物は１時間攪拌され、その後に２５ｍＬの無水酢酸が緩やかに滴下され、さらに、還流反応を行うために反応液の加熱が行われた。前記反応が完了するまで（１８〜２４時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、前記反応液は、前記反応の終了後に濾過され、その濾液は、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、５００ｍＬの水が前記濃縮の残渣に加えられ、その後に８００ｍＬのジクロロメタンにより抽出され、得られた有機層は、８００ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液および８００ｍＬの飽和食塩水により連続して洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、４３．９ｇの白色の固体８を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮され、収量：８９％であった。融点：１３８〜１４０℃；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：４９４．２０７４，測定値：４９４．２０７９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６８．３８，１６６．５９，１５１．７８，１３３．９１，１３２．９８，１３２．７７，１３１．８１，１３１．３９，１３０．１２，１２９．６６，１２９．１６，１２８．３６，１２７．１１，１２３．１２，１１９．２７，８７．８４，６２．５５，５３．３４，４８．４６，４５．２１，３８．６８，２７．２８，２７．１３，１８．１５。
【００５７】
実施例７：化合物９の調製
【００５８】
【化１２】
2019523777.tif 000014
【００５９】
窒素の保護下において、３０ｇのヒドラジン水和物が、実施例６で得られた４９．３ｇの化合物８のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、−５から０℃で緩やかに滴下され、その後に、攪拌下で還流するまで温度を上昇させることで反応を行わせ、前記反応が完了するまで（１８〜２４時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、得られた反応液は、乾燥状態となるまで濃縮され、前記濃縮の残渣は、５００ｍＬの氷水に注ぎ込まれ、その後に５００ｍＬのジクロロメタンにより抽出され、得られた有機層は、８００ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液および８００ｍＬの飽和食塩水により連続して洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、４５．１ｇの油性物質９を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮された。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：３６４．２０２０，測定値：３６４．２０１６、前記油性物質は次の工程に直接用いられた。
【００６０】
実施例８：化合物１０の調製
【００６１】
【化１３】
2019523777.tif 000015
【００６２】
前の工程で得られた４５．１ｇの油性物質（実施例７で得られた化合物９）、６．９ｇのＬ−酒石酸、および５００ｍＬのテトラヒドロフランが反応容器に加えられ、温度が５０〜６０℃に上昇され、その混合物は溶解させるために攪拌され、その後に多量の結晶を得るために前記温度は室温（２５℃）まで緩やかに下降され、これにより得られた結晶は濾過された。真空中で乾燥後、１７．７ｇの白色の結晶１０が得られ、収率：３４％であった。
【００６３】
実施例９：化合物１１の調製
【００６４】
【化１４】
2019523777.tif 000016
【００６５】
２７．６ｇの炭酸カリウムが存在する反応容器に、実施例８で得られた５１．３ｇの化合物１０、６８ｇの２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホン酸、４００ｍＬのアセトニトリルが加えられた。任意で、化合物１０、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホン酸、および炭酸カリウムのモル比は、１：（１．０〜１．５）：（１．５〜２．５）であり、好ましくは１：１．０：２．０であった。
【００６６】
その後に、攪拌下で８０〜９０℃まで温度を上昇させることで反応を行わせ、前記反応が完了するまで（１８〜２４時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、得られた反応液は乾燥状態となるまで濃縮され、前記濃縮の残渣は、８００ｍＬの水に注ぎ込まれ、その後に５００ｍＬの酢酸エチルにより抽出され、得られた有機層は、８００ｍＬの飽和食塩水により連続して洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、４３．６ｇの油性物質１１を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮された。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：５８２．２５７４，測定値：５８２．２５７８、収率：７５％、前記油性物質は次の工程に直接用いられた。
【００６７】
実施例１０：化合物１２の調製
【００６８】
【化１５】
2019523777.tif 000017
【００６９】
実施例９で得られた４３．６ｇの化合物１１、１０．１ｇのＬ−リンゴ酸、２５０ｍＬの酢酸エチル、および２５０ｍＬのｎ−ヘキサンが反応容器に加えられた。任意で、化合物１１およびリンゴ酸のモル比は、１：（１．０〜１．１）であり、好ましくは１：１．０５であった。任意で、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの体積比は１：１であった。
【００７０】
温度を６０〜７０℃まで上昇させ、前記混合物は溶解させるために攪拌され、その後に、結晶化のために前記温度は−５から０℃まで緩やかに下降され、多量の白色の固体が沈殿された。得られた固体は濾過され、４５．６ｇの白色の結晶１２を与えるために真空中で乾燥され、収率：８５％であった。得られた化合物１２の結晶フォームはフォームＩであり、その融点は７１〜７３℃であった。図２に示すように、ＤＣＳサーモグラムにおけるピークは７１．８２℃に見られた。図１に示すように、粉末Ｘ線回折パターンの主要ピークの２θは、８．６°±０．２°，１１．３°±０．２°，１１．４°±０．２°，１１．８°±０．２°，１４．２°±０．２°，１５．３°±０．２°，１７．６°±０．２°，２０．１°±０．２°，２２．８°±０．２°，２３．７°±０．２°，２４．０°±０．２°，２４．６°±０．２°，３４．６°±０．２°，３５．８°±０．２°であった。
【００７１】
実施例１１：化合物１３の調製
【００７２】
【化１６】
2019523777.tif 000018
【００７３】
実施例１０で得られた３５．８ｇの化合物１２、２００ｇの水酸化ナトリウム水溶液（１０％）、および１００ｍＬのエタノールが反応容器に加えられ、その後に攪拌下、室温で反応が行われ、前記反応が完了するまで（５〜１０時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、エタノールが前記反応液から除去され、得られた残渣は、５００ｍＬの水に注ぎ込まれ、その後に５００ｍＬのジクロロメタンにより抽出され、得られた有機層は、９００ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液および９００ｍＬの飽和食塩水により連続して洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、２２．７ｇの白色の固体１３を得るために、減圧下で乾燥状態となるまで濃縮された。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：４７８．２３１２，測定値：４７８．２３０７、収率：９５％。
【００７４】
実施例１２：化合物１の調製
【００７５】
【化１７】
2019523777.tif 000019
【００７６】
実施例１１で得られた４７．８ｇの化合物１３、１３．７ｇの炭酸カリウム、および５００ｍＬのＤＭＳＯが反応容器に加えられ、１３．７ｇの過酸化水素（３０％）が１８〜２０℃で緩やかに滴下され、任意で、化合物１３と過酸化水素のモル比は、１：（２．０〜５．０）であり、好ましくは１：２．０であった。
【００７７】
前記反応は、その後、攪拌下で前記と同じ温度により行われ、前記反応が完了するまで（４〜８時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、前記反応液は、６００ｍＬの酢酸エチルにより抽出され、得られた有機層は一つにされ、そして前記有機層は１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液により洗浄され、飽和重炭酸ナトリウム溶液により洗浄され、無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、減圧下で濃縮され、その後に酢酸エチルに溶解され、その後に自然冷却され、４５．５ｇのシロドシン１を得るために結晶化、濾過、および乾燥された。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：４９６．２４１８，測定値：４９６．２４１４、収率：９２％、純度＞９９％。
【００７８】
本発明の一実施例を上述の通り詳細に説明したが、これらは本発明の好ましい実施形態にすぎない。技術的視点から、本発明の合成経路を基に、上述の通り説明された実施工程における様々な反応条件の最適化、および本発明に係る中間体を得るための本発明の方法の改善についても、本発明の保護範囲に含まれてよい。このように、本発明は上述の通り説明される一実施例に限定されない。本発明の分野の当業者における、本発明へのいかなる等価な変更および置換も、本発明の範囲内である。
【図１】
2019523777.tif 000023
【図２】
2019523777.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月13日(2018.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の合成工程により行われることを特徴とする、シロドシンの中間体１０の合成方法：
【化１】
2019523777.tif 000025
その具体的な工程は、以下の通りである：
工程１；インドリン３を得るために、塩化物２は、塩酸および酢酸により脱アセチル化される、
工程２；イミド４を得るために、インドリン３およびフタルイミドカリウムは、炭酸カリウムの存在下において、有機溶媒中でＳＮ２置換反応が行われる、
工程３；安息香酸塩５を得るために、イミド４と３−クロロプロピル安息香酸との間のＮ−アルキル化反応は、有機溶媒中、特定の反応温度により、相間移動触媒、炭酸カリウム、およびヨウ化カリウムの存在下で行われる、
工程４；インドリン６を得るために、安息香酸塩５のカルボニルは、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸により還元される、
工程５；アルデヒド７を得るために、インドリン６は、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの作用下でビルスマイヤー反応が行われる、
工程６；ニトリル８を得るために、アルデヒド７は、オキシム化および脱水が行われる、
工程７；ニトリル８は、フタロイル基を除去するために不活性ガスの保護下でヒドラジン水和物と反応し、得られたアミン９は、シロドシンの中間体１０を得るためにＬ−酒石酸に溶解される。
【請求項２】
前記工程２において、インドリン３、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、１：（１．０〜２．０）：（１．０〜２．０）であることを特徴とする、請求項１に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項３】
前記工程２において、インドリン３、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、１：１．０５：１．１であることを特徴とする、請求項２に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項４】
前記工程３において、前記相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムから選択されることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項５】
前記工程３において、イミド４と、３−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、および相間移動触媒のモル比は、１：（１．０〜２．０）：（２．０〜４．０）：（１．０〜２．０）：（０．０５〜０．１）であることを特徴とする、請求項４に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項６】
前記工程３において、イミド４と、３−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、および相間移動触媒のモル比は、１：１．６：２．４：１．６：０．０７であることを特徴とする、請求項５に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項７】
前記工程３において、前記反応温度は９０〜１００℃であることを特徴とする、請求項１に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項８】
前記工程３において、前記有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンから選択されることを特徴とする、請求項５または６に記載のシロドシンの中間体１０の合成方法。
【請求項９】
上述の何れか一つの請求項に記載の方法により得られた中間体１０を用いたシロドシンの合成方法であって、以下の反応工程により行われることを特徴とする、シロドシンの合成方法：
有機溶媒中で、化合物１１を与えるために、塩基性条件下で、シロドシンの中間体１０および２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホン酸の縮合反応が行われ、得られた前記化合物１１は、塩１２を与えるためにＬ−リンゴ酸と結晶化され、塩１２は、シロドシンを得るために、塩基性条件下でベンゾイル保護を除去し、その後に有機溶媒中、塩基性条件下で過酸化水素により加水分解される。
【化２】
2019523777.tif 000026
【請求項１０】
請求項９に記載の方法により生産される塩１２の結晶フォームＩは、
【化３】
2019523777.tif 000027
結晶フォームＩの塩１２のＤＳＣサーモグラムにおいて、結晶フォームＩの塩１２は７１〜７３℃の融点を有し、ピークは７１．８２℃に見られる。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法により生産される塩１２の結晶フォームＩにおいて、塩１２の結晶フォームＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θの角度により示される以下の特徴的なピークを有する：８．６°±０．２°，１１．３°±０．２°，１１．４°±０．２°，１１．８°±０．２°，１４．２°±０．２°，２２．８°±０．２°，および２４．６°±０．２°。
【請求項１２】
請求項１１に記載の塩１２の結晶フォームＩにおいて、塩１２の結晶フォームＩの粉末Ｘ線回折パターンはさらに、２θの角度により示される以下の特徴的なピークを有する：１５．３°±０．２°，１７．６°±０．２°，２０．１°±０．２°，２３．７°±０．２°，２４．０°±０．２°，３４．６°±０．２°，３５．８°±０．２°。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
塩１２の結晶フォームＩのＤＳＣサーモグラムにおいて、塩１２の結晶フォームＩは、７１〜７３℃の融点を有し、ピークは７１．８２℃に見られる。塩１２の結晶フォームＩの粉末Ｘ線回折パターンは、２θの角度により示される以下の特徴的なピークを有する：８．６°±０．２°，１１．３°±０．２°，１１．４°±０．２°，１１．８°±０．２°，１４．２°±０．２°，１５．３°±０．２°，１７．６°±０．２°，２０．１°±０．２°，２２．８°±０．２°，２３．７°±０．２°，２４．０°±０．２°，２４．６°±０．２°，３４．６°±０．２°，３５.８°±０．２°。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
その後に、攪拌下で８０〜９０℃まで温度を上昇させることで反応を行わせ、前記反応が完了するまで（１８〜２４時間）、前記反応をモニタするために液体クロマトグラフが使用され、得られた反応液は乾燥状態となるまで濃縮され、前記濃縮の残渣は、８００ｍＬの水に注ぎ込まれ、その後に５００ｍＬの酢酸エチルにより抽出され、得られた有機層は、８００ｍＬの飽和食塩水により洗浄され、前記有機層は、回収された後に無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後濾過され、その濾液は、４３．６ｇの油性物質１１を得るために、減圧化で乾燥状態となるまで濃縮された。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］理論値：５８２．２５７４，測定値：５８２．２５７８、収率：７５％、前記油性物質は次の工程に直接用いられた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
温度を６０〜７０℃まで上昇させ、前記混合物は溶解させるために攪拌され、その後に、結晶化のために前記温度は−５から０℃まで緩やかに下降され、多量の白色の固体が沈殿された。得られた固体は濾過され、４５．６ｇの白色の結晶１２を与えるために真空中で乾燥され、収率：８５％であった。得られた化合物１２の結晶フォームはフォームＩであり、その融点は７１〜７３℃であった。図２に示すように、ＤＳＣサーモグラムにおけるピークは７１．８２℃に見られた。図１に示すように、粉末Ｘ線回折パターンの主要ピークの２θは、８．６°±０．２°，１１．３°±０．２°，１１．４°±０．２°，１１．８°±０．２°，１４．２°±０．２°，１５．３°±０．２°，１７．６°±０．２°，２０．１°±０．２°，２２．８°±０．２°，２３．７°±０．２°，２４．０°±０．２°，２４．６°±０．２°，３４．６°±０．２°，３５．８°±０．２°であった。
【国際調査報告】
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