(57)【要約】  本発明は、大鬱病性障害の治療において使用するための組成物に関する。さらに、本発明は、気分障害の治療及び/もしくは改善において使用するための、並びに/又は気分状態の治療及び/もしくは改善において使用するための組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大鬱病性障害、気分障害又は気分状態の治療及び/又は改善において使用するための、
- 細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956等のラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株、及び/又は
- 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01 LMG P-21021等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、及び/又は
- 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02 LMG P-21020等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、及び/又は
- 細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06 DSM21981等のラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株、及び/又は
- 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 DSM 23233等のビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株、
を含む或いはから成る群から選択される、少なくとも1種の細菌株を含む或いはから成る、細菌株の混合物。
【請求項２】
好ましくは1：1：1：1若しくは1：1：1：1：1に相当する質量比で、
- 細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956等のラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株、並びに
- 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01 LMG P-21021等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、及び/又は細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02 LMG P-21020等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、並びに
- 細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06 DSM 21981等のラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株、並びに
- 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 DSM 23233等のビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株、
を含む或いはから成る、請求項1に記載の使用のための混合物。
【請求項３】
請求項1又は2に記載の混合物を含む、鬱病性障害、気分障害又は気分状態の治療及び/又は改善において使用するための、組成物。
【請求項４】
(a)細菌株の第1群から選択される少なくとも1種の細菌株;
(b)ビタミンの第2群から選択される少なくとも1種のビタミン;
(c)有機及び/又は無機塩の第3群から選択される少なくとも1種の塩; 
(d)抗酸化物質の第4群並びに任意選択により、技術的添加剤及び/又は医薬もしくは食品グレードの賦形剤から選択される少なくとも1種の物質
を含む或いはから成る混合物を含む、請求項3に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記化合物の第1群が、
(a-i)タラガムなどの天然の植物性ガムと細菌株S.サーモフィラス ST10 DSM25246とから成る組み合わせ、(a-ii)細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956等のラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株、(a-iii) 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02 LMG P-21020等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、(a-iv) 細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06 DSM21981等のラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株、(a-v) 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 DSM 23233等のビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株、
を含む或いはから成り、各株は、好ましくは1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度でそれぞれ存在する、請求項4に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記ビタミンの第2群が、
(b-i)ビタミンC群; (b-ii)ビタミンE群; (b-iii)ビタミンB群及び(b-iv)ビタミンD群
を含む或いはから成り、好ましくは、各ビタミンはそれぞれ100％相当量で存在する、請求項4又は5に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記有機塩及び/又は無機塩の第3群が、
(c-i) 有機及び/又は無機マグネシウム塩; (c-ii) 有機及び/又は無機セレン塩、あるいは;(c-iii) 有機及び/又は無機亜鉛塩
を含む或いはから成る、請求項4から6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記(c-i)マグネシウム塩が好ましくはグリシン酸マグネシウムであり、前記(c-ii)セレン塩が好ましくはセレノメチオニン(selenium methionine)であり、前記亜鉛塩(c-iii)が、好ましくはグルコン酸亜鉛であり、好ましくは、各ビタミンはそれぞれ100％相当量で存在する、請求項7に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記抗酸化物質の第4群が、
(d-i)N-アセチルシステイン(NAC)、(d-ii)コエンザイムQ10(CoQ10)及び(d-iii)アセチル-L-カルニチンALC
を含む或いはから成り、好ましくは、各抗酸化物質がそれぞれ100mg/日の量で存在する、請求項4から8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大鬱病性障害の治療において使用するための組成物に関する。さらに、本発明は、気分障害の治療及び/もしくは改善において使用するための、並びに/又は気分状態の治療及び/もしくは改善において使用するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大鬱病性障害(Major depressive disorder、MDD)(臨床的鬱病、大鬱病、内因性鬱病、単極性鬱病、単極性障害又は繰り返す場合は再発性鬱病としても知られる)は、気分の落ち込みを特徴とし、自尊心の低さ、及び、通常楽しみとなる活動への興味又は喜びの喪失(無快感症)を主に伴う、精神疾患又は気分障害である。この類の症状(兆候)は、アメリカ精神医学会から発行されたThe Diagnostic Manualの1980年版で、気分障害の1つとして同定、記載及び分類されている。
【０００３】
科学分野においては、大鬱病性障害(DDM)の病因において、中心的な役割を担う炎症が存在すると考えられている。別の見解では、DDMの発生における炎症の中心性について異議が唱えられている。
【０００４】
前記の見解にも関わらず、これまでに提案された抗鬱治療の結果に対する科学的研究により、以下の点が明らかになっている:
a)      伝統的な抗精神病薬の抗鬱効果に関しては、高い割合(30%)の患者が従来の抗鬱治療に対して応答しない。
b)      抗炎症薬(非ステロイド系抗炎症薬及びサイトカイン阻害剤)の抗鬱効果に関しては、実施された研究が不均一であるために、抗鬱効果に関する決定的なデータ(単剤治療対追加治療)がまだ得られていない。 
c)      いずれの場合においても、抗鬱剤と抗炎症薬とを両方摂取することにより、いくつかの重大な副作用の発症につながる恐れがある。
【０００５】
大鬱病性障害は、再発リスクが高く、寛解率が低いことを特徴とする慢性障害である。モノアミン作動系に作用する従来の抗鬱薬治療に対する応答が不十分であり、時にはそれらの中断の必要性につながる重大な副作用のために、しばしば満足のいくものではない。これが、大鬱病性障害の治療が、一方では障害の病態生理における新規メカニズムの同定に、他方では抗鬱効果を有する新規の治療戦略の導入に注意を集中させる必要がある理由である。さらに、DDMの病態生理への新規アプローチの採用は不可欠であり、また、神経進行(neuro-progression)に関しては、この障害の重要な特徴として同定されており、従って、神経変性とこれに伴う神経可塑性の低下に関与し得る様々な要因に向けて注意を払う必要がある。
【０００６】
用語「気分障害」は、個人の気分状態の変化又は異常から成る広範囲の精神障害及び兆候を指し、例えば、その人に、相互関係及び/又は仕事生活に種々の程度の影響を与える、持続的又は反復性の、問題又は機能不全又は著しい不快感及び生活の環境条件への不適応をもたらすこと等である。気分状態の概念は、我々の精神活動の根底にある感情的な相関関係を表している。各人が自分自身の気分状態を有しており、それは個がより頻繁に表れる傾向にある。これは個人の特性として、性格の癖として、及び、人の気質の一部とみなされ得る。気分障害は、良好な生活の質を損なうことが知られており、個人の健康状態及び精神的な健康状態にも影響する結果となり得る。
【０００７】
従って、大鬱病性障害若しくは気分障害に罹患している患者を治療するための又は顕れている気分状態そのものを治療するための、有効で既存の薬物治療に対する代替的な解決法としての、特に、副作用がないことを具体的な基準とする、効果的な解決法についてのセクターのオペレーターからの関心は依然として高い。具体的には、大鬱病性障害若しくは気分障害又は気分状態に由来する又は関連する症状を低減及び軽減させ、患者の生活の質、身体的及び精神的状態の改善、再発の危険性の低減並びに病理学的状態からの寛解率の増大を可能にし得る、利用可能な製品、組成物又は処方の必要性が感じられる。本発明の目的は、上記の技術的課題に対する適切な対応を提供することである。
【０００８】
集中的かつ長期に渡る研究開発活動の後、本件出願人は、大鬱病性障害若しくは気分障害に罹患している患者に施すための、又は気分障害を治療するための、先行技術に存在する制限および欠点を克服し、そして上記の技術的課題に対する効果的な対応を提供することができる治療法及び組成物を開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開WO2014/020408号パンフレット
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、本願の独立請求項に記載した通りに特徴づけられる、大鬱病性障害の治療において使用するための、混合物並びに任意選択により技術的添加剤及び/又は医薬もしくは食品グレードの賦形剤を含む、医薬組成物又は医療機器用の組成物若しくは補助食品用の組成物によって成立する。
【００１１】
本発明の目的は、本願の独立請求項に記載した通りに特徴づけられる、気分障害の治療及び/若しくは改善又は気分状態の治療もしくは改善において使用するための、混合物並びに任意選択により技術的添加剤及び/又は医薬もしくは食品グレードの賦形剤を含む、医薬組成物又は医療機器用の組成物若しくは補助食品用の組成物によって成立する。
【００１２】
本発明の好ましい態様は、本願の従属請求項に記載されている。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態を以下に明示するが、これらに限定されるものではなく、当業者にただちに明らかになる本発明の最も広い範囲に含まれる。
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
出願人は、大鬱病性障害（内因性）の治療における腸内微生物叢の治療可能性を徹底的に研究および検討することが有用であることを見出した。
【００１５】
大鬱病性障害の範囲内での免疫系と脳の相互作用は、主に、鬱の病態生理学において、獲得免疫応答よりも先天性免疫応答によって果たされる役割の研究に注目した。結果として、T細胞の潜在的な変化は、大鬱病性障害の発生に寄与する要因として、非常に重要な役割を担う。T細胞の調節異常は、神経保護性及び抗炎症性の特性に依存し、脳及び行動に影響し、鬱症状の発症と持続に寄与する。
【００１６】
健康な個人と比較して、鬱患者はIL-1ベータ及びsIL-1RA、sIL2R、IL-6(及びCPR)及びTNF-アルファ等の前炎症性サイトカインのレベルが上昇している。さらに、制御性T細胞(Treg)活動の減少及びTh17活動の増大によって決定されるT細胞調節異常が、前記鬱患者において観察される炎症状態の増大に寄与し得るという仮説を支持する知見がある。鬱病患者において、Th17の増大とTregの減少により、Tregに対するTh17の割合の不均衡が生じる。腸管透過症候群及びバクテリアルトランスロケーションにより、グラム陰性菌のLPSリポ多糖の循環中への放出が可能となり、その内毒性により、末梢レベルばかりでなく中枢レベルにおいても炎症応答活動を引き起こし、脳活動及び行動応答に影響を与える。
【００１７】
LPSの循環中への放出は、次にT細胞によるIL-17発現の強力な誘導物質となるIL-1βを含む様々な前炎症性サイトカインの産生を刺激する。血液脳関門への透過性の増大により、Th17細胞はその後、臨床的鬱病の構成現象である神経炎症及び神経変性の進行状態を引き起こすIL-17をCNSレベルに蓄積させ得る。結果として、まさにその高い病原性のために、Th1-Th2の再平衡をもたらすだけでなく、Th17の調節ももたらす鬱病の治療を目的とした治療的介入が適切である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
従って、出願人は、
(a)細菌株の第1群から選択される少なくとも1種の細菌株;
(b)ビタミンの第2群から選択される少なくとも1種のビタミン;
(c)有機及び/又は無機塩の第3群から選択される少なくとも1種の塩; 
(d)抗酸化物質の第4群から選択される少なくとも1種の物質、
を含む又はから成る混合物を含む組成物を開発するに至った。
【００１９】
前記化合物(a)の第1群は、以下のものを含む或いは以下のものから成る：
(a) タラガムなどの天然の植物性ガムと細菌株S.サーモフィラス ST10 DSM25246とから成る組み合わせ、(a-ii) 細菌株ラクトバチルス  ファーメンタム(Lactobacillus fermentum) LF16 DSM 26956等のラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株、(a-iii) 細菌株ラクトバチルス  プランタルム(Lactobacillus plantarum) LP02 LMG P-21020等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、(a-iv) 細菌株ラクトバチルス ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus) LR06 DSM21981等のラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株、(a-v) 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガム(Bifidobacterium longum) BL04 DSM 23233等のビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株。
【００２０】
あるいは、化合物(a)の前記第1群は、以下のものを含む或いは以下のものから成る：(a-ii) 細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956等のラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株、(a-iii) 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02 LMG P-21020等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、(a-iiiの2) 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01 LMG P-21021等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、(a-iv) 細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06 DSM21981等のラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株、(a-v) 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガム(Bifidobacterium longum) BL04 DSM 23233等のビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株。
【００２１】
本発明の組成物は、(a-i) タラガムなどの天然の植物性ガムと、細菌株S.サーモフィラス ST10 DSM25246(1x109 CFU/g用量の濃度)とから成る組み合わせ、を含む、あるいは、前記組合せから成る混合物を含む。
【００２２】
前記ビタミンの第2群は、以下のものを含む或いは以下のものから成る：(b-i)ビタミンC群; (b-ii)ビタミンE群; (b-iii)ビタミンB群及び(b-iv)ビタミンD群。
【００２３】
一つの実施形態において、本発明の混合物は、前記(b-iii)ビタミンB群が好ましくはビタミンB9であり、前記(b-iv)ビタミンD群が好ましくはビタミンD3であるものを提供する。
【００２４】
本発明の組成物は、以下のものを含む或いは以下のものから成る混合物を含む：
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-i);並びに
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-ii);並びに
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-iii);及び/又は1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-iiiの2)
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-iv);及び
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-v);並びに
以下のものを含む或いは以下のものから成るビタミン群;
100％RDA相当量の成分(b-i)ビタミンC群; 
100％RDA相当量の成分(b-ii)ビタミンE群;
100％RDA相当量の成分(b-iii)ビタミンB群(ビタミンB9)及び
100％RDA相当量の成分(b-iv)ビタミンD群(ビタミンD3)。
【００２５】
前記有機及び/又は無機塩の第3群は、以下のものを含む或いは以下のものから成る：(c-i)有機及び/もしくは無機マグネシウム塩;(c-ii) 有機及び/もしくは無機セレン塩;又は(c-iii)有機及び/もしくは無機亜鉛塩。
【００２６】
一つの実施形態において、本発明の混合物は、前記(c-i)マグネシウム塩が好ましくはグリシン酸マグネシウムであり、前記(c-ii)セレン塩が好ましくはセレノメチオニン(selenium methionine)であり、前記(c-iii)亜鉛塩が、好ましくはグルコン酸亜鉛であるものを提供する。
【００２７】
本発明の組成物は、以下のものを含む或いは以下のものから成る混合物を含む：
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-i);及び
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-ii);並びに
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-iii);及び/又は1x109 CFU/g 用量の濃度の成分(a-iiiの2)
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-iv);並びに
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-v);並びに
以下のものを含む或いは以下のものから成るビタミン群;
100％RDA相当量の成分(b-i)ビタミンC群;
100％RDA相当量の成分(b-ii)ビタミンE群;
100％RDA相当量の成分(b-iii)ビタミンB群(ビタミンB9)及び
100％RDA相当量の成分(b-iv)ビタミンD群(ビタミンD3)並びに、
100％RDA相当量の成分(c-i)グリシン酸マグネシウム; 
100％RDA相当量の成分(c-ii)セレノメチオニン;及び
100％RDA相当量の成分(c-iii)グルコン酸亜鉛。
【００２８】
前記抗酸化物質の第4群は、以下のものを含む或いは以下のものから成る：(d-i)N-アセチルシステイン(NAC)、(d-ii)コエンザイムQ10(CoQ10)及び(d-iii)アセチル-L-カルニチンALC。
【００２９】
CoQ10は、酸化ストレスを低減し、ニューロンレベルでも適切なミトコンドリア機能を促進することによって抗鬱効果を発揮し、結果としてセロトニンの調節に影響を与える。
【００３０】
疲労及び疼痛は、障害の再発と繰り返しに寄与する残存症状としてしばしば残る、鬱の2つの重要な因子であるため、アセチル L-カルニチン(ALC)は、前記の典型的な鬱症状の重篤度を低減させるのに有効な解決策となり得る。
【００３１】
一つの実施形態において、本発明の混合物は、(d-i)N-アセチルシステイン(NAC)、(d-ii)コエンザイムQ10(CoQ10)及び(d-iii)アセチル-L-カルニチンの組合せの使用を提供する。
【００３２】
本発明の組成物は、以下のものを含む或いは以下のものから成る混合物を含む：
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-i);並びに
1x109 CFU/g 用量の濃度の成分(a-ii);並びに
1x109 CFU/g 用量の濃度の成分(a-iii);及び/又は1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-iiiの2)
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-iv);並びに
1x109 CFU/g用量の濃度の成分(a-v);並びに
以下のものを含む或いは以下のものから成るビタミン群;
100％RDA相当量の成分(b-i)ビタミンC群; 
100％RDA相当量の成分(b-ii)ビタミンE群;
100％RDA相当量の成分(b-iii)ビタミンB群(ビタミンB9)及び
100％RDA相当量の成分(b-iv)ビタミンD群(ビタミンD3)並びに、
100％RDA相当量の成分(c-i)グリシン酸マグネシウム; 
100％RDA相当量の成分(c-ii)セレノメチオニン;及び
100％RDA相当量の成分(c-iii)グルコン酸亜鉛;及び、
100mg/日量の成分(d-i)N-アセチルシステイン(NAC);
100mg/日量の成分(d-ii)コエンザイムQ10(CoQ10);及び
100mg/日量の成分(d-iii)アセチル-L-カルニチンALC。
【００３３】
本発明の組成物は、前記混合物に加えて、さらに任意選択により、技術的な添加剤及び/又は医薬もしくは食品グレードの賦形剤を含む。
【００３４】
本明細書中及び/又は特許請求の範囲に記載されたすべての株は、以下の通りブタペスト条約に従って提出されている:
- 2011年9月19日、Probiotical SpAによってドイツのDSMZ寄託機関に提出された、ストレプトコッカス  サーモフィラスST10 (寄託番号DSM 25246);
- 2013年3月1日、Probiotical SpAによってドイツのDSMZ寄託機関に提出された、ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 (寄託番号DSM 26956);
-2001年10月16日、Mofin S.r.lによりベルギーのBCCM LMG寄託機関に提出された、ラクトバチルス  プランタルムLP01(寄託番号DSM LMG P-21021);
- 2001年10月16日、Mofin S.r.lによりベルギーのBCCM LMG寄託機関に提出された、ラクトバチルス  プランタルムLP02(寄託番号DSM LMG P-21020);
- 2008年11月14日、Probiotical SpAによってドイツのDSMZ寄託機関に提出された、ラクトバチルス  ラムノサスLR06 (寄託番号DSM 21981);
- 2010年1月12日、Probiotical SpAによってドイツのDSMZ寄託機関に提出された、ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 (寄託番号DSM 23233)。
【００３５】
タラガム(天然の植物性ゴム)は、細菌株S. サーモフィラスST10 DSM25246(Probiotical SpAの名称で国際公開WO2014/020408に記載)と組み合わせて存在し、前記タラガムに加えて、細菌株S. サーモフィラスST10 DSM25246によって、前記タラガムの存在下で胃腸管内においてin situで産生される細菌起源のガム(エキソ多糖類-EPS)を含む、粘液付着性ゲル化剤を提供する。
【００３６】
第1の効果は、タラガムによって発揮されるゲル化効果であり、該効果は、炎分解及びその結果としての症腸管粘膜の保護における効力喪失のために、胃中で最大(最大保護)となり、結腸中で最小となる。
【００３７】
第2の効果は、細菌起源のガム、特に、胃腸管内でin situで細菌株S. サーモフィラスST10 DSM25246により産生されるエキソ多糖(EPS)により、発揮される保護効果である。第2の効果は、胃中で最小であり、細菌が生きて高濃度で到達し、in situでEPSを産生する結腸中において最大となる。細菌株S. サーモフィラスST10 DSM25246により直接的に産生される細菌のガムは、タラガムと共に、粘液そのものにより、有害な病原菌を回避、低減又は少なくとも対抗するために、腸粘膜を保存及び保護することができる。
【００３８】
これらの2つの効果は、互いに相補的であり、胃(タラガムによる)及び胃腸管(細菌起源のガムによる)の、細菌感染からの全体的な保護を保証している
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図1は、評価セッションに関する (6週間の治療+3週間の経過観察)
【図２】図2は、2つの群(試験群G1及び対照群G2)における楽観評価に関する (時間T0、T1、T2及びT3の関数としてのLOTr 平均スコア)。
【図３Ａ】図3Aは、2つの群:試験群G1及び対照群G2における状態及び特性不安の評価に関する(時間T0、T1、T2及びT3の関数としてのSTAI-Y1平均スコア)。
【図３Ｂ】図3Bは、2つの群:試験群G1及び対照群G2における状態及び特性不安の評価に関する(時間T0、T1、T2及びT3の関数としてのSTAI-Y2平均スコア)。
【図４】図4A、4B、4C及び4Dは、2つの群:試験群G1及び対照群G2における一般的な感情状態の評価に関する(時間T0、T1、T2及びT3の関数としてのPOMS緊張-不安、鬱-落ち込み、攻撃性-怒り及び活気-活動）。
【図５】図5Aは、2つの群:試験群G1及び対照群G2における一般的な感情状態の評価に関する(時間T0、T1、T2及びT3の関数としてのPOMS疲労-無気力）。図5Aは、2つの群:試験群G1及び対照群G2における一般的な感情状態の評価に関する(時間T0、T1、T2及びT3の関数としてのPOMS混乱-当惑）。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の組成物に含まれる混合物は、以下を提供する;
-  細菌株S. サーモフィラスDSM25246 ST10は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;
-  細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956として、ラクトバチルス  ファーメンタム種に属する前記細菌株は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;
-  細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01 LMG P-21021として、ラクトバチルス  プランタルム種に属する前記細菌株は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;
-  細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLP02 LMG P-21020として、ラクトバチルス  ファーメンタム種に属する前記細菌株は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;
-  細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLF06 DSM 21981として、ラクトバチルス  ラムノサス種に属する前記細菌株は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;
-  細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04  DSM  23233として、ビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する前記細菌株は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する。
【００４１】
上記の細菌株は、本発明の混合物中に、混合物の総質量に対して1〜50質量％、好ましくは5〜40質量％、よりさらに好ましくは10〜30質量％の量で含まれる。しかしながら、前記割合は、医薬形態の種類についての所望の実施形態に依存する。例えば、カプセル剤の場合、前記細菌の量は25％超であり、例えば35%超である。
【００４２】
一つの実施形態において、組成物は、細菌株を1x106〜1x1011 UFC/用量、好ましくは1x108 CFU/用量〜1x1010 CFU/用量の濃度で含む。用量は、0.2〜10gであり得、例えば0.25g、1g、3g、5g又は7gであり得る。細菌株は、固体形態、例えば無水粉末又は凍結乾燥粉末の粉末形態の組成物で存在してもよい。
【００４３】
有利には、本発明は、以下のものを含む或いは以下のものからなる混合物を含む組成物の使用によって、抗鬱効果を有する新規の治療戦略を提供する:
(a-i) タラガム、S. サーモフィラスST10 DSM25246は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;並びに
(a-ii) 細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;並びに
(a-iii) 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02  LMG P-21020は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;及び/又は
(a-iiiの2) 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01  LMG P-21021は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;及び
(a-iv) 細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06  DSM  21981は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;並びに
(a-v) 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04  DSM  23233は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する。さらに、前記混合物は、以下のものを含む:
(b-i) 100％RDA相当量のビタミンC群; (b-ii) 100％RDA相当量のビタミンE群; (b-iii) 100％RDA相当量のビタミンB群(ビタミンB9)及び(b-iv) 100％RDA相当量のビタミンD群(ビタミンD3)。さらに、前記混合物は以下のものを含む: (c-i) 100％RDA相当量のグリシン酸マグネシウム; (c-ii) 100％RDA相当量のセレノメチオニン;及び(c-iii) 100％RDA相当量のグルコン酸亜鉛。さらに、前記混合物は以下のものを含む: (d-i) 100mg/日相当量のN-アセチルシステイン(NAC); (d-ii) 100mg/日相当量のコエンザイムQ10(CoQ10);及び(d-iii) 100mg/日相当量のアセチル-L-カルニチンALC。
【００４４】
本発明の好ましい混合物の実施形態は、以下の通りである:
1) タラガム+ S.サーモフィラスST10、L.ファーメンタムLF16 (1bn)、L. プランタルムLP02 (1bn)及び/又はL.ラムノサスLR06 (1bn)、B.ロンガムBL04(1bn)、並びに
2) ビタミンC+E+B9+D3(100% RDA);並びに
3) グリシン酸マグネシウム(100％ RDA)、セレノメチオニン(100％RDA)、グルコン酸亜鉛(100％RDA);並びに
4) N-アセチルシステイン(NAC) 100mg/日、コエンザイムQ10(CoQ10) 100mg/日、アセチル-L-カルニチン 250mg/日。
【００４５】
本発明の他の目的は、本願の各独立請求項に記載した通りの特徴を有する、気分障害の治療及び/若しくは改善において使用するための、並びに/又は気分状態の治療及び/もしくは改善において使用するための、細菌プロバイオティクスの株(すなわち、組成物M)を少なくとも含む或いはから成る混合物を含み、さらに任意選択により、技術的な添加剤及び/又は医薬もしくは食品グレードの賦形剤を含む、医薬組成物又は医療機器用の組成物若しくは補助食品用の組成物(すなわち、組成物C)によって成立する。
【００４６】
前記組成物Cは、気分障害の治療及び/もしくは改善において使用するための、並びに/又は(健康な個体及び障害を有すると診断された病気の個体(患者)の両方において)気分状態の治療及び/もしくは改善において使用するための組成物である。
【００４７】
気分状態の治療及び/又は改善は、例えば、好ましくは病気でない個体における、一般的な感情状態、不安状態及び楽観主義傾向の治療及び/又は改善を含む。
【００４８】
混合物M(任意選択により、技術的な添加剤及び/又は医薬品若しくは食品グレードの賦形剤と共に、組成物Cに含まれる)は、以下の少なくとも1つの細菌株を含む又はから成る:
-ラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株は、細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 25246として、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する、及び/又は
-ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株は、細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01  LMG P-21021として、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;及び/又は
-ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株は、細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02 LMG P-21020として、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;及び/又は
-ラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株は、細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06 DSM21981として、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;及び/又は
-ビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株は、細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 DSM 23233として、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する。
【００４９】
上記の細菌株は、混合物M中に、混合物の総質量に対して、1〜60質量％、好ましくは5〜40質量％、よりさらに好ましくは10〜30質量％の量で本発明の混合物M中に存在する。しかしながら、医薬形態の種類についての所望の実施形態に応じて前記割合は変化する。例えば、カプセル剤の場合、前記細菌の量は、25％超であり、例えば35%超である
【００５０】
一つの実施形態において、組成物Cは、細菌株を1x106〜1x1011 UFC/用量、好ましくは1x108 CFU/用量〜1x1010 CFU/用量の濃度で含む。用量は、0.2〜10gを含み得る、例えば0.25g、1g、3g、5g又は7gであり得る。細菌株は、固体形態、例えば無水粉末又は凍結乾燥粉末の粉末形態の組成物で存在してもよい。
【００５１】
有利には、本発明の組成物は、気分又は気分状態(一般的な感情状態、不安状態及び楽観主義傾向)に影響される健康な個体及び病気の個体(患者)の両方に対して、以下のものを含む或いは以下のものから成る混合物を含む、組成物Cの使用によって、有効な治療を提供する:
(a-ii) 細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;並びに
(a-iii) 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02  LMG P-21020は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;及び/又は
(a-iiiの2) 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01  LMG P-21021は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;及び
(a-iv) 細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06  DSM  21981は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する;並びに
(a-v) 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04  DSM  23233は、1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する。
【００５２】
本発明の一実施形態は、細菌株(a-ii)、(a-iiiの2)、(a-iv)及び(a-v)が、全て1:1:1:1の質量比であり、1x109 CFU/gに相当する濃度である混合物から成る組成物Cから成る。例えば、前記組成物(1日用量)が3gであり、4株各々が0.4g(混合物Mあたり4×0.4＝1.6g)であり、1.4gがマルトデキストリンで表される。
【００５３】
有利には、本発明の組成物Cの服用により、特に、気分に関してより積極的で楽観傾向になるという有意な変化を服用後に示す。さらにまた、有利には、本発明の組成物による治療によって、不安状態の有意な減少及び個体の一般的な感情状態の改善(落ち込み(dejection)/鬱(depression)の減少、攻撃性/怒りの減少、疲労/無気力の減少、およびストレスによる混乱状態の減少)が見られた。
【実施例】
【００５４】
試験
出願人は、心理学的評価を伴うin vivo研究を行った。
3g相当量(1日量)であり、以下に記載の混合物Mを含む以下の組成物Cを試験した:
(a-ii) 1x109 CFUの濃度で含まれる、細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956  0.4g;及び
(a-iiiの2) 1x109 CFUの濃度で含まれる、細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01  LMG P-21021  0.4g;及び
(a-iv) 1x109 CFUの濃度で含まれる、細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06  DSM  21981  0.4g;及び
(a-v) 1x109 CFUの濃度で存在する、細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04  DSM  23233  0.4g。
【００５５】
1. 試験集団
調査したサンプルは、18〜35歳の健康な男性の個体からなる2群で構成される:
-試験群 (G1): この群の個体は、本発明の組成物(組成物C)を6週間摂取した。
-対照群 (プラセボ、G2): この群の個体は、プラセボを6週間摂取した。
【００５６】
2.治療を受けた対象に実施したアンケート
2.1 状態・特性不安検査(Spielberg、1983年)
状態不安(STAI-Y1)
特性不安(STAI-Y2)
- 40の質問から成る自己評価アンケート: 一方の20の質問は状態不安、すなわち、アンケート記入時に個体が感じる不安を評価する(STAI-Y1)。他方の20の質問は特性不安、すなわち、個体が習慣的に感じている不安の程度を評価する(STAI-Y2)。
【００５７】
2.2 改訂版楽観性尺度 (ScheierRら、1994年)
悲観性及び楽観性
-悲観性と楽観性の傾向を測定することを可能にする10項目からなるアンケート。
【００５８】
2.3気分プロフフィール検査(Profile of mood state, POMS) (McNairら、1964年)
先週の感情状態
- 気分状態を評価するアンケート。それを構成する58項目は、以下を測定するサブスケールに分類される。
緊張-不安、鬱-落ち込み、攻撃性-怒り、活気-活動、疲労-無気力および混乱-当惑。
【００５９】
3.試験した組成物及び治療
6週間の治療の間、試験群は、1日当たり4x109CFU/包の濃度でプロバイオティック株の混合物Mを含む組成物C(3グラム/包)を毎日摂取した。組成物Cは以下の凍結乾燥プロバイオティック株の混合物Mを含む:
- ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 (DSM 26956)
- ラクトバチルス ラムノサスLR06 (DSM21981)
- ラクトバチルス  プランタルムLP01 (LMG P-21021)
- ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 (DSM 23233)
【００６０】
プロバイオティック株の混合物は、組成物を提供するための増量剤としてマルトデキストリンを補充されている。マルトデキストリンは、対照群に投与されるプラセボの唯一の成分(3g)である。その後3週間の経過観察を行う。
【００６１】
4.統計分析データ
各セッションにおける群の比較(試験群対対照);マン・ホイットニーのU検定
各セッションにおける群の比較;フリードマン検定
事後比較: ウィルコクソンの符号順位検定(ボンフェローニ補正p <0.012)
【００６２】
結果
この研究の主要評価項目は、異なるアンケートによって測定される、鬱病レベルの差異を、試験群と対照群との間で評価することである。本発明の組成物(組成物C)の摂取の前後において、不安特性と多くの認知機能を評価した。研究結果は、試験群(組成物C)が、プロバイオティック細菌株の摂取後に、特に、気分に関してより積極的で楽観傾向になるという有意な変化を示した。さらに、本発明の組成物による治療によって、不安状態の有意な減少及び個体の一般的な感情状態の有意な改善(落ち込み/鬱の減少、攻撃性/怒りの減少、疲労/無気力の減少、およびストレスによる混乱状態の減少)が見られた。
【００６３】
以下のRPn(好ましい実施形態)は、本発明の目的を形成するものであり、以下の通り報告される:
RP1. 細菌株の混合物は、以下のものを含む或いは以下のものから成る群から選択される少なくとも1種の細菌株を含む或いはから成る:
- 細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956等のラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株;及び/又は
- 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01 MG P-21021等のラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株;及び/又は
- 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02 LMG P-21020等のラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株;及び/又は
- 細菌株ラクトバチルス ラムノサスLR06 DSM21981等のラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株;及び/又は
- 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 DSM 23233等のビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株;
前記混合物は、大鬱病性障害、気分障害又は気分状態の治療及び/又は改善において使用するためのものである。
【００６４】
RP2. 以下のものを、好ましくは1：1：1：1若しくは1：1：1：1：1に相当する質量比で含む或いは以下のものから成る、RP1に記載の使用のための混合物:
- 細菌株ラクトバチルス  ファーメンタムLF16 DSM 26956等のラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株;並びに
- 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP01 LMG P-21021等のラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株;及び/もしくは細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02 LMG P-21020等のラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株;並びに
- 細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06 DSM21981等のラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株;並びに/又は
- 細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 DSM 23233等のビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株。
【００６５】
RP3. 大鬱病性障害、気分障害または気分状態の治療及び/又は改善に使用するための、RP1又はRP2に記載の混合物を含む組成物。
【００６６】
RP4. 以下のものを含む或いは以下のものから成る混合物を含む、RP3に記載の使用のための組成物:
(a)細菌株の第1群から選択される少なくとも1種の細菌株;
(b)ビタミンの第2群から選択される少なくとも1種のビタミン;
(c)有機及び/又は無機塩の第3群から選択される少なくとも1種の塩;
(d)抗酸化物質の第4群並びに任意選択により、技術的添加剤及び/又は医薬もしくは食品グレードの賦形剤から選択される少なくとも1種の物質。
【００６７】
RP5. 前記化合物の第1群が、以下のものを含む或いは以下のものから成り、各株は、好ましくは1日用量に対して1x108 CFU〜1x1012 CFUの濃度、好ましくは、1日用量に対して1x109 CFU〜1x1011 CFUの濃度で存在する、RP4に記載の使用のための組成物:
(a)タラガムなどの天然の植物性ガムと細菌株S.サーモフィラス ST10 DSM 25246とから成る組み合わせ、(a-ii)細菌株ラクトバチルス  ファーメンタム LF16 DSM 26956等のラクトバチルス  ファーメンタム種に属する細菌株、(a-iii) 細菌株ラクトバチルス  プランタルムLP02 LMG P-21020等の、ラクトバチルス  プランタルム種に属する細菌株、(a-iv)細菌株ラクトバチルス  ラムノサスLR06 DSM21981等のラクトバチルス  ラムノサス種に属する細菌株、(a-v)細菌株ビフィドバクテリウム  ロンガムBL04 DSM 23233等のビフィドバクテリウム  ロンガム種に属する細菌株。
【００６８】
RP6. 前記ビタミンの第2群が、以下のものを含む或いは以下のものから成り、好ましくは各ビタミンは100％相当量で存在する、RP4又はRP5に記載の使用のための組成物: (b-i)ビタミンC群; (b-ii)ビタミンE群; (b-iii)ビタミンB群及び(b-iv)ビタミンD群。
【００６９】
RP7. 前記有機塩及び/又は無機塩の第3群が、以下のものを含む或いは以下のものから成る、RP4、RP5又はR6に記載の使用のための組成物: (c-i)有機及び/又は無機マグネシウム塩;(c-ii) 有機及び/又は無機セレン塩;(c-iii)有機及び/又は無機亜鉛塩。
【００７０】
RP8. 前記(c-i)マグネシウム塩が好ましくはグリシン酸マグネシウムであり、前記(c-ii)セレン塩が好ましくはセレノメチオニン(selenium methionine)であり、前記(c-iii)亜鉛塩が、好ましくはグルコン酸亜鉛であり、好ましくは、各ビタミンは100％相当量で存在する、RP7に記載の使用のための組成物。
【００７１】
RP9. 抗酸化物質の第4群が、以下のものを含む或いは以下のものから成り、好ましくは、各抗酸化物質は100mg/日量で存在する、RP4、RP5、RP6、RP7又はR8に記載の使用のための組成物: (d-i)N-アセチルシステイン(NAC)、(d-ii)コエンザイムQ10(CoQ10)及び(d-iii)アセチル-L-カルニチンALC。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
2019527713.tif 000009
【国際調査報告】
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