(57)【要約】  ＪＡＫ関連疾患を治療・予防するための薬物（フィルゴチニブ）塩酸塩の結晶形、製造方法、医薬組成物、製剤及びＪＡＫファミリーキナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療のためのこれらの使用を開示する。既知の結晶形に比べて、本発明の結晶形は低水分活性の条件下でより高い安定性、簡単な製法、および／又はより高い溶解度等の製剤的に有利な特性を有する。【選択図】  図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、下記の構造式で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ。
【化１】
2019509306.tif 000017
【請求項２】
７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．６°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項３】
７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．０°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項３に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項４】
フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、アセトン溶媒において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｂを得るか、または
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、アセトン溶媒において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｂを得ることを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項５】
７．３°±０．２°、１４．７°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする下記構造式で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ。
【化２】
2019509306.tif 000018
【請求項６】
７．３°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．７°±０．２°、１７．４°±０．２°、２０．６°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項７】
７．３°±０．２°、８．９°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．６°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項６に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項８】
フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、アルキルニトリル溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ａを得るか、または
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、アルキルニトリル溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ａを得ることを含むことを特徴とする請求項５〜７のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項９】
前記アルキルニトリルはＣ２〜Ｃ３アルキルニトリル又はこれらの混合物であり、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリルのうちの１種又はこれらの混合物であることを特徴とする請求項８に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項１０】
前記アルキルニトリルはアセトニトリルであることを特徴とする請求項９に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項１１】
７．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、２０．５°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする下記構造式で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ。
【化３】
2019509306.tif 000019
【請求項１２】
７．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２８．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１１に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ。
【請求項１３】
７．０°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２８．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１２に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ。
【請求項１４】
フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、炭素数４以上のケトン系溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｃを得るか、または
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、炭素数４以上のケトン系溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｃを得ることを含むことを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項１５】
前記炭素数４以上のケトン系溶媒は、Ｃ４〜Ｃ７アルキルケトン又はこれらの混合物であり、好ましくはメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのうちの１種又はこれらの混合物であることを特徴とする請求項１４に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項１６】
前記炭素数４以上のケトン系溶媒はメチルエチルケトンであることを特徴とする請求項１５に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項１７】
７．０°±０．２°、１０．７°±０．２°、１７．１°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする下記構造式で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ。
【化４】
2019509306.tif 000020
【請求項１８】
７．０°±０．２°、８．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１７に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ。
【請求項１９】
７．０°±０．２°、８．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２５．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１８に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ。
【請求項２０】
フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、アルコール系溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｄを得るか、または
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、アルコール系溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｄを得ることを含むことを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの製造方法。
【請求項２１】
前記アルコール系溶媒はＣ２〜Ｃ５アルコール又はこれらの混合物であり、好ましくはエタノール、プロパノール、イソプロパノールのうちの１種又は１種以上の混合物であることを特徴とする請求項２０に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの製造方法。
【請求項２２】
前記アルコール系溶媒はイソプロパノールであることを特徴とする請求項２１に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの製造方法。
【請求項２３】
治療及び／又は予防有効量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項７〜９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの１種以上と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療及び／又は予防有効量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項７〜９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの１種以上を含む医薬品製剤。
【請求項２５】
錠剤、カプセル剤、懸濁剤、崩壊錠剤、即時放出性、徐放出性及び制御放出性の錠剤のいずれかである請求項２４に記載の医薬品製剤。
【請求項２６】
１種以上のＪＡＫを阻害する作用を有する医薬品を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項７〜９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの使用。
【請求項２７】
炎症、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨再生の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形及び／又はＩＬ６の過剰分泌に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項７〜９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの使用。
【請求項２８】
治療及び／又は予防有効量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項７〜９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ、又は請求項２３に記載の医薬組成物、又は請求項２４〜２５のいずれか１項に記載の医薬品製剤を、これを必要とする患者に投与することを特徴とする、１種以上のＪＡＫに関連する疾患の治療又は予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬結晶技術の分野に関する。具体的には、ＪＡＫ関連疾患の治療又は予防に用いる薬物の塩酸塩の新たな結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
結晶多形や多形現象は、特定の分子や分子組成物に固有の性質であり、同じ分子は、配置形態によって、異なる結晶を形成する可能性がある。これらの結晶は、結晶構造が異なり、溶解度、安定性、熱特性、機械的特性、精製能力、Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、ラマン分光スペクトル及び固体核磁気共鳴などの物理的性質も異なる。同じ分子または分子組成物の異なる結晶形は、１種以上の分析方法によって区別することができる。
【０００３】
医薬的に有効な成分の新たな結晶形（無水物、水和物、溶媒和物などを含む）は、例えば、より良い生物学的利用能、貯蔵安定性、加工容易性、精製容易性、または他の結晶形態への変換を促進する中間結晶形態としての利用など、より多くの加工上の利点またはより優れた物理化学的特性を有し得る。特定の薬学的に有用な化合物の新たな結晶形は、薬物性能の改善にも役立ち得る。さらに、溶出性の改善、貯蔵寿命の改善、より容易な加工などの観点で、製剤に使用され得る原材料のタイプも拡張される。
【０００４】
研究によれば、ＪＡＫ１は炎症進行を阻害する上で極めて重要であるのに対して、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の阻害は炎症を阻害するには必須ではなく、一方、いくつかの有害反応に関係し、例えば、ＪＡＫ２の阻害が貧血に、ＪＡＫ３の阻害が免疫抑制に関係する。フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）は選択的なＪＡＫ１阻害薬であり、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２に対するＩＣ５０がそれぞれ１０ｎＭ、２８ｎＭ、８１０ｎＭ、及び１１６ｎＭで、貧血およびＬＤＬの異常な上昇を引き起こさないことが臨床試験により証明された。当該化合物は、化学名がＮ−［５−［４−［（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロピオンアミドであり、化学式がＣ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓで、分子量が４２５．５であり、化学構造式が式（Ｉ）で表されるものである。
【化１】
2019509306.tif 000002
【０００５】
特許文献ＷＯ２０１０１４９７６９Ａ１（参照により本願に組み込んで参考とする）には、フィルゴチニブの確認、製造及び用途は開示されているが、同特許文献には、得られたフィルゴチニブ化合物又はその塩の最終形態に関する情報は一切記載されていない。
【０００６】
特許文献ＷＯ２０１５１１７９８１Ａ１（参照により本願に組み込む）には、フィルゴチニブ：ＨＣｌが１：１の塩酸塩、及び当該塩の結晶形態（１：１：０の無水物、１：１：３の三水和物、１：１：１のメタノール溶媒和物及び１：１：１．５のギ酸溶媒和物を含む）が開示されている。しかし、溶媒和物の開発性は無水物や水和物に劣り、溶媒和物は安定性が悪いので、長期間貯蔵すると、脱溶媒する可能性があり、それに溶媒和物の安全性が低い。また、本発明者らは、当該特許の１：１：３三水和物が低水分活性では不安定であることを見出した。
【０００７】
したがって、産業上の医薬品製剤の製造及びその後の医薬品使用において厳しく求められる結晶の性質又は医薬品の性質を実現するため、フィルゴチニブの新たな結晶形をさらに開発し、より高い溶解性、より優れる流動性及び／又は低水分活性の含水系でのより良い熱力学的安定性等の利点を有する結晶形を見出す必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の技術の欠点を解決すべく、本発明は式（ＩＩ）で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の新たな結晶形及びその製造方法並びに用途を提供する。
【化２】
2019509306.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的に基づき、本発明はフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ（以下、「結晶形Ａ」という）を提供する。
【００１０】
前記結晶形Ａは、７．３°±０．２°、１４．７°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態において、前記結晶形Ａは、７．３°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．７°±０．２°、１７．４°±０．２°、２０．６°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
より好ましい実施形態において、前記結晶形Ａは、７．３°±０．２°、８．９°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．６°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１３】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは図２に示すようなものである。
【００１４】
特に限定するものではないが、本発明に係る結晶形Ａは水和物であり、さらに、約１９２℃まで加熱したときに、約９％〜１３％の質量損失がある。
【００１５】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、前記結晶形Ａの製造方法を提供する。前記製造方法は、フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、アルキルニトリル系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得るか、または既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、アルキルニトリル系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得ることを含む。
【００１６】
ここで、
前記アルキルニトリルはＣ２〜Ｃ３アルキルニトリル又はこれらの混合物である。
好ましくは、前記アルキルニトリルは、アセトニトリル、プロピオニトリルから選ばれる１種又はこれらの混合物である。
さらに好ましくは、前記アルキルニトリルはアセトニトリルである。
【００１７】
フィルゴチニブ遊離塩基を原料として使用する場合、フィルゴチニブ遊離塩基と塩酸のモル比は１：１．０〜１：１．５であり、好ましくは１：１．０である。
【００１８】
好ましくは、前記フィルゴチニブ遊離塩基又は既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形の投入量は、反応又は操作温度での前記溶媒系における溶解度の２０〜７０倍であり、さらに好ましくは４０〜５０倍である。
【００１９】
好ましくは、前記反応温度又は操作温度は１０〜４０℃で、さらに好ましくは室温である。
【００２０】
好ましくは、前記晶析時間は３６〜７２時間であり、さらに好ましくは４８時間である。
【００２１】
本発明のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａは下記のような有利な性質を有する。
（１）安定性が優れる。
（２）製法が簡単で、再現・拡大が可能である。
（３）結晶化度が良好である。
また、従来のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ及び他の溶媒和物の結晶形に比べて、前記結晶形Ａは、低水分活性（低湿度）の環境において既知のこれらの結晶形よりも安定している点で好適である。
【００２２】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、フィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ（以下、「結晶形Ｂ」という）を提供する。
【００２３】
前記結晶形Ｂは、７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態において、前記結晶形Ｂは、７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．６°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２５】
より好ましい実施形態において、前記結晶形Ｂは、７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．０°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２６】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、フィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは図８に示すようなものである。
【００２７】
特に限定するものではないが、本発明に係る結晶形Ｂは水和物である。２００℃まで加熱したときに、約１１％〜１４％の質量損失がある。
【００２８】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、前記結晶形Ｂの製造方法を提供する。前記製造方法は、フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、ケトン系溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得るか、または既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、ケトン系溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得ることを含む。
【００２９】
ここで、
好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンである。
【００３０】
フィルゴチニブ遊離塩基を原料として使用する場合、前記フィルゴチニブ遊離塩基と塩酸のモル比は１：１．０〜１：１．５であり、好ましくは１：１．０である。
【００３１】
好ましくは、前記フィルゴチニブ遊離塩基又は既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形の投入量は、反応又は操作温度での前記溶媒系における溶解度の２０〜６０倍であり、さらに好ましくは４０〜５０倍である。
【００３２】
好ましくは、前記反応又は操作温度は１０〜４０℃で、さらに好ましくは室温である。
【００３３】
好ましくは、前記晶析時間は２４〜７２時間で、さらに好ましくは４８時間である。
【００３４】
本発明のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂは下記のような有利な性質を有する。
（１）溶解度が高い。
（２）結晶化度が良好である。
（３）再現・拡大が可能であり、プロセス開発の観点から好適である。
特に、従来のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ及び他の溶媒和物の結晶形に比べて、前記結晶形Ｂは、より高い溶解度を有する点で好適である。
【００３５】
本発明の目的に基づき、本発明はフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ（以下、「結晶形Ｃ」という）を提供する。
【００３６】
前記結晶形Ｃは、７．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、２０．５°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態において、前記結晶形Ｃは、７．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２８．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３８】
より好ましい実施形態において、前記結晶形Ｃは、７．０°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２８．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３９】
特に限定するものではないが、前記結晶形ＣのＣｕ−Ｋα線による２θ粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１１に示すようなパターンを有する。
【００４０】
特に限定するものではないが、本発明に係る結晶形Ｃは水和物である。１８０℃まで加熱したときに、約１０．０％〜１３％の質量損失がある。
【００４１】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、前記結晶形Ｃの製造方法を提供する。前記製造方法は、フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、炭素数４以上のケトン系溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得るか、または既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、炭素数４以上のケトン系溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得ることを含む。
【００４２】
ここで、
好ましくは、前記炭素数４以上のケトン系溶媒はＣ４〜Ｃ７アルキルケトン又はこれらの混合物である。
好ましくは、前記炭素数４以上のケトン系溶媒は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１種又はこれらの混合物である。
さらに好ましくは、前記炭素数４以上のケトン系溶媒はメチルエチルケトンである。
【００４３】
フィルゴチニブ遊離塩基を原料として使用する場合、前記フィルゴチニブ遊離塩基と塩酸のモル比は１：１．０〜１：１．５であり、好ましくは１：１．０である。
【００４４】
好ましくは、前記反応又は操作温度は１０〜４０℃であり、さらに好ましくは室温である。
【００４５】
好ましくは、前記晶析時間は２４〜７２時間であり、さらに好ましくは４８時間である。
【００４６】
本発明のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃは下記のような有利な性質を有する。
（１）溶解度が大きい。
（２）再現しやすい。
（３）製造が簡単である。
特に、従来のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ及び他の溶媒和物の結晶形に比べて、前記結晶形Ｃは、より高い溶解度を有する点で好適である。
【００４７】
本発明の目的に基づき、本発明はフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ（以下、「結晶形Ｄ」という）を提供する。
【００４８】
前記結晶形Ｄは、７．０°±０．２°、１０．７°±０．２°、１７．１°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態において、前記結晶形Ｄは、７．０°±０．２°、８．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００５０】
より好ましい実施形態において、前記結晶形Ｄは、７．０°±０．２°、８．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２５．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００５１】
特に限定するものではないが、前記結晶形ＤのＣｕ−Ｋα線による２θ粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１３に示すようなパターンを有する。
【００５２】
特に限定するものではないが、本発明に係る結晶形Ｄは水和物である。１８０℃まで加熱したときに、約１１．０％〜１４％の質量損失がある。
【００５３】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、前記結晶形Ｄの製造方法を提供する。前記製造方法は、フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、アルコール系溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得るか、または既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、アルコール系溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得ることを含む。
【００５４】
ここで、
前記アルコール系溶媒はＣ２〜Ｃ５アルコール又はこれらの混合物である。
好ましくは、前記アルコール系溶媒はエタノール、プロパノール、イソプロパノールから選ばれる１種又は１種以上の混合物である。
さらに好ましくは、前記アルコール系溶媒はイソプロパノールである。
【００５５】
フィルゴチニブ遊離塩基を原料として使用する場合、前記フィルゴチニブ遊離塩基と塩酸のモル比は１：１．０〜１：１．５であり、好ましくは１：１．０である。
【００５６】
好ましくは、前記フィルゴチニブ遊離塩基又は既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形の投入量は、反応又は操作温度での前記溶媒系における溶解度の２０〜７０倍であり、さらに好ましくは４０〜５０倍である。
【００５７】
好ましくは、前記反応又は操作温度は１０〜４０℃であり、さらに好ましくは室温である。
【００５８】
好ましくは、前記撹拌時間は２４〜７２時間であり、さらに好ましくは４８時間である。
【００５９】
本発明のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄは下記のような有利な性質を有する。
（１）溶解度が高い。
（２）製造が簡単である。
（３）製造に使用する溶媒の毒性が低い。
特に、従来のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ及び他の溶媒和物の結晶形に比べて、前記結晶形Ｄは、より高い溶解度を有する点で好適である。
【００６０】
本発明は、フィルゴチニブ塩酸塩の新たな結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄを提供することにより、従来の結晶形に存在した問題を解決する。これら新たな結晶形は、より良い安定性、より高い溶解度、より良好な流動性から選ばれる利点を有する。
【００６１】
本発明の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄの製造方法において、
前記「フィルゴチニブ塩酸塩の既知の結晶形」は、先行技術文献ＷＯ２０１５１１７９８１Ａ１に記載のフィルゴチニブ：ＨＣｌ：Ｈ２Ｏが１：１：０の無水結晶形、１：１：３の三水和物結晶、フィルゴチニブ：ＨＣｌ：ＭｅＯＨが１：１：１のメタノール溶媒和物結晶及びフィルゴチニブ：ＨＣｌ：ＨＣＯ２Ｈが１：１：１．５のギ酸溶媒和物結晶を含む。
【００６２】
特に記載のない限り、本発明における前記「既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形」又は「従来のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形」とは、ＷＯ２０１５１１７９８１  Ａ１文献３．２．３．２及び３．２．３．３に記載され、表ＩＸ、図５及び図１１により確認された結晶形を指す。
【００６３】
前記「室温」とは、１５〜２５℃を意味する。
【００６４】
前記「撹拌」は、例えば磁気撹拌や機械的撹拌のような当業界の一般的な方法で行われ、撹拌速度は５０〜１８００ｒｐｍで、好ましくは３００〜９００ｒｐｍである。
【００６５】
前記「分離」は、例えば遠心やろ過のような当業界の一般的な方法で行われる。「遠心」の操作は、分離すべき試料を遠心管に入れ、固体が全て遠心管の底に沈むまで１０，０００ｒｐｍの速度で遠心分離するというものである。
【００６６】
特に記載のない限り、前記「乾燥」は室温又はより高い温度で行ってもよい。乾燥温度は室温から約６０℃まで、又は４０℃まで、又は５０℃までである。乾燥時間は２〜４８時間、又は一晩であってもよい。乾燥はヒュームフード、爆風オーブンまたは真空オーブンの中で行われる。
【００６７】
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、ここで言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、サンプルの高さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における１つの結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００６８】
「結晶形」、「結晶多形」及び他の関連用語は、本発明において、固体化合物が結晶構造中に特定の結晶状態として存在することを意味する。結晶多形の物理化学的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮性、密度、溶出速度などに反映され得る。極端な場合には、溶解度または溶出速度の違いは、薬物の非効率性、ひいては毒性さえも引き起こす可能性がある。
【００６９】
いくつかの実施形態において、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄを含む本発明の新たな結晶形は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新たな結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【００７０】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【００７１】
薬物の結晶多形は、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒、急速揮発、急速降温、緩速降温、蒸気拡散及び昇華の方法により取得できるが、これらの方法に限定されない。場合によっては、異なる方法でも、同じ結晶が得られることもある。結晶多形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、光学顕微鏡検査、吸湿性などによって分析、発見、分類することができる。本発明の結晶形について採用する結晶化方法は結晶スラリー法であり、例えば、試料の飽和溶液（未溶解固体の存在下）を溶媒系において撹拌して晶析させ、晶析時間は通常２４〜７２時間である。
【００７２】
さらに、本発明は、治療及び／又は予防有効量の本発明の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄのうちの１種以上と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。また、前記医薬組成物は、薬学的に許容されるその他のフィルゴチニブ又はその塩の結晶形若しくはアモルファスを含んでもよく、このような結晶形として、例えばＷＯ２０１５１１７９８１Ａ１に記載の既知の結晶形が挙げられるが、これらに限定されない。所望により、本発明の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄは、単独の活性薬剤として投与されてもよく、または他の活性薬剤と組み合わせて投与されてもよい。他の活性薬剤としては、同じ若しくは類似の治療活性を有し、このような組み合わせによる投与では安全かつ有効であると確認された他の化合物が挙げられる。特定の実施形態において、２種（またはそれ以上）の活性薬剤の共投与によって、使用される各活性薬剤の用量が有意に減少されることで、見られる副作用が低減される。このような薬剤の併用形態として、先行技術文献ＷＯ２０１０１４９７６９Ａ１の明細書に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
上記医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）、直腸、経皮、経鼻、膣などの適切な経路で投与するための剤形に製剤化することができる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤が挙げられ、必要に応じて医薬活性成分の即時放出性、遅延放出性または調節放出性とすることができる。非経口投与に適した剤形としては、水性または非水性滅菌注射用溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。直腸投与に適した剤形としては、坐剤または浣腸剤が挙げられる。経皮投与に適した剤形としては、軟膏、クリーム、パッチが挙げられる。経鼻投与に適した剤形としては、エアロゾル、スプレー、点鼻薬が挙げられる。膣内投与に適した剤形としては、坐剤、栓、ゲル、ペーストまたはスプレーが挙げられる。本発明の結晶形は、驚くほど低い吸湿性と、水中またはエタノール水溶液中での安定性を有するため、特に錠剤、懸濁剤、カプセル剤、崩壊錠剤、即時放出性、徐放出性および制御放出性の錠剤とするのが好ましく、その中でも錠剤、懸濁剤、カプセル剤とするのがさらに好ましい。
【００７４】
上記医薬組成物中の薬学的に許容される賦形剤としては、固体経口剤形の場合には、例えばデンプン、アルファ化デンプン、乳糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖などの希釈剤；例えばアラビアゴム、グアーガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどのバインダー；例えばデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイドシリカなどの崩壊剤；例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの滑沢剤；例えばコロイドシリカなどの流動促進剤；例えば各グレードのシクロデキストリンや樹脂などの複合体形成剤；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、メチルメタクリレート、ワックスなどの放出速度制御剤が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る他の薬学的に許容される賦形剤としては、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、香味剤、粘度調整剤、防腐剤、酸化防止剤などが挙げられるが、これらに限定されない。所望により、例えばシェラックコーティング、糖コーティングまたはポリマーコーティングなどのコーティング層を錠剤に形成することができ、コーティング層中のポリマーとしては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メタクリル酸系ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースまたはデンプンが挙げられ、さらに、シリカ、タルクなどのアンチブロッキング剤、二酸化チタンなどの乳化剤、酸化鉄系着色剤などの着色剤も含むことができる。液体経口剤形の場合には、適切な賦形剤として、水、油系、アルコール系、グリコール系、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。水性または非水性滅菌懸濁剤は、沈降防止剤や増粘剤を含んでもよい。水性懸濁剤に適した賦形剤としては、例えばアラビアゴム、キサンタンガムなどの天然ゴム又は合成ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。非経口剤形の場合には、水性または非水性滅菌注射液の賦形剤としては通常、滅菌水、生理食塩水またはグルコース水溶液が挙げられ、緩衝剤、酸化防止剤、静菌剤、およびかかる医薬組成物を血液と等張化できる溶質を含んでもよい。各賦形剤は、許容されるものであって、製剤中の他の成分と適合性があり、かつ患者にとって無害なものでなければならない。
【００７５】
上記医薬組成物は、従来の技術として当業者に周知されている方法により調製することができる。医薬組成物を調製する際、本発明のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄと、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを混合し、所望により、１種以上の他の医薬活性成分とさらに混合する。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤は、混合、造粒、打錠またはカプセル充填などの工程によって調製することができる。粉末剤は、適切なグレードに粉砕した医薬活性成分と賦形剤とを混合することによって調製される。液剤及びシロップは、医薬活性成分を、適宜味付けした水または水性溶液に溶解することによって調製することができる。懸濁剤は、薬学的に許容される担体中に医薬活性成分を分散させることによって調製することができる。
【００７６】
特に固体製剤の湿式造粒法について、錠剤の湿式造粒を例に説明すれば、製造工程は次のようなプロセスとなる。活性成分、充填剤、バインダーなどの乾燥固体を混合し、水やアルコールなどの湿潤剤により湿潤させ、湿潤した固体を凝集体または顆粒にし、所望の均一な粒子径となるまで湿式造粒を続け、続いて顆粒を乾燥させる。次いで、得られた乾燥顆粒を崩壊剤、滑沢剤、アンチブロッキング剤などと混合し、打錠機で打錠する。所望により、適切な被覆粉末で被覆する。
【００７７】
さらに、経口懸濁液についても特に説明する。この投与形態の利点は、固体形態を飲み込むことが困難な高齢者、小児または口腔・咽頭損傷を有する患者では、固体形態を飲み込む必要がないことにある。懸濁液は、固体粒子を液体中に分散させることにより形成される二相系である。懸濁液の水または水性担体中に元の固体形態を保持する結晶は、医薬品性質の安定性を維持する上でより有利であると予想される。経口懸濁液の他の成分としては、緩衝剤、界面活性剤、粘度調整剤、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、矯味剤などを含み得る。
【００７８】
本発明により提供するフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄは、上記剤形に適する有利な性質を有する。
【００７９】
さらに、本発明はＪＡＫ阻害、特にＪＡＫ１阻害作用を有する医薬を製造するためのフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄのうちの１種以上の使用を提供する。
【００８０】
本発明において、用語「ＪＡＫ」とは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２という４つのＪＡＫファミリーメンバーを含む、膜受容体からＳＴＡＴ転写因子へサイトカインシグナルを伝達する細胞質チロシンキナーゼであるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーを指す。
【００８１】
さらに、本発明は、１種以上のＪＡＫ、特にＪＡＫ１に関連する疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。前記方法は、治療及び／又は予防有効量のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄのうちの１種以上を、又は結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又は結晶形Ｄのうちの１種以上を含む前記医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することを含む。前記患者は、ヒトなどの哺乳動物を包含するが、これらに限定されない。
【００８２】
前記１種以上のＪＡＫに関連する疾患としては、炎症、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨再生の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形及び／又はＩＬ６  の過剰分泌に関連する疾患が挙げられる。
【００８３】
ここで、前記「炎症」とは疾患群を意味し、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、結腸炎）、エンドトキシン誘発疾患状態（例えば、バイパス手術後の合併症または慢性心不全による慢性エンドトキシン状態）、および関節疾患などの軟骨関連疾患が挙げられる。好ましくは、「炎症」は、関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息）、および炎症性腸疾患からなる群より選択される。
【００８４】
前記「自己免疫疾患」とは疾患群を意味し、例えば、ＣＯＰＤ、喘息（例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、乳児喘息）、特に慢性または長期間の喘息（例えば、遅発型喘息、気道過敏性）などの閉塞性気道疾患、気管支炎（気管支喘息を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病及びそれに伴う合併症、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎が挙げられ、さらに、湿疹皮膚炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎）、アテローム性動脈硬化症及び筋萎縮性側索硬化症も挙げられる。好ましくは、「自己免疫疾患」は、ＣＯＰＤ、喘息、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、および炎症性腸疾患からなる群より選択される。
【００８５】
前記「増殖性疾患」としては、例えば、癌（例えば、子宮平滑筋肉腫や前立腺癌）、骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、原発性血小板血症および骨髄線維症）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病）、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、硬化性皮膚炎または線維症などの疾患が挙げられる。好ましくは、「増殖性疾患」は、癌、白血病、多発性骨髄腫、および乾癬からなる群より選択される。
【００８６】
前記「癌」とは、皮膚内の細胞、又は例えば非限定的に乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃もしくは腸などの体内臓器内の細胞の良性又は悪性の増殖をいう。癌は、隣接組織へ浸潤し、かつ例えば骨、肝臓、肺又は脳などの遠位臓器に広がる（転移する）傾向がある。本発明に記載の癌は、非限定的にメラノーマ、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫及び肥満細胞腫などの転移性腫瘍細胞型、並びに非限定的に結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、グリア芽細胞腫、原発性肝癌、卵巣癌、前立腺癌及び子宮平滑筋肉腫などの組織癌型の両方を含む。
【００８７】
前記「白血病」は、血液及び造血器官の腫瘍疾患を包含する。白血病とは特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を指す。
【００８８】
前記「移植拒絶」としては、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺関連、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管若しくは食道の細胞、組織又は固形臓器における同種移植片又は異種移植片の急性若しくは慢性拒絶、または移植片対宿主病が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は本発明の実施例１で得られた結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は本発明の実施例２で得られた結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３は本発明の実施例２で得られた結晶形ＡのＤＳＣパターンである。
【図４】図４は本発明の実施例２で得られた結晶形ＡのＴＧＡパターンである。
【図５】図５は本発明の実施例２で得られた結晶形Ａの水素核磁気共鳴スペクトルである。
【図６】図６は本発明の結晶形Ａの一週間後の安定性を示すＸＲＰＤ比較図である。
【図７】図７は本発明の結晶形Ａの二週間後の安定性を示すＸＲＰＤ比較図である。
【図８】図８は本発明の実施例３で得られた結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】図９は本発明の実施例３で得られた結晶形Ｂの水素核磁気共鳴スペクトルである。
【図１０】図１０は本発明の実施例４で得られた結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】図１１は本発明の実施例５で得られた結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１２】図１２は本発明の実施例６で得られた結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】図１３は本発明の実施例７で得られた結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１４】図１４は本発明の実施例８で得られた結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１５】図１５は本発明の実施例３で得られた結晶形ＢのＴＧＡパターンである。
【図１６】図１６は本発明の実施例５で得られた結晶形ＣのＴＧＡパターンである。
【図１７】図１７は本発明の実施例７で得られた結晶形ＣのＴＧＡパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【００９１】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により収集する。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：ＣｕＫα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：自動
走査モード：連続
走査範囲：３．０〜４０．０度
サンプリング角度：０．０１３度
【００９２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００  ＭＤＳＣにより収集する。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅで、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１〜１０ｍｇの試料を、（特に記載のない限り）蓋付きアルミニウム坩堝に入れ、５０ｍＬ／ｍｉｎで乾燥Ｎ２のパージを維持しながら、試料を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から２５０℃に加熱する。同時に、ＴＡソフトウェアは、試料の昇温中の熱量変化を記録する。本願において、融点は初期温度に基づいて報告する。
【００９３】
熱重量分析（ＴＧＡ）データはＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡにより収集する。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅで、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、５〜１５ｍｇの試料をプラチナ坩堝に入れ、多段階高分解能測定法を用いて、５０ｍＬ／ｍｉｎで乾燥Ｎ２のパージを維持しながら、試料を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃に加熱する。同時に、ＴＡソフトウェアは、試料の昇温中の重量変化を記録する。
【００９４】
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１ＨＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ＤＭＸ  ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により収集した。１〜５ｍｇの試料を、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解し、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
【００９５】
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。
以下の実施例に使用するフィルゴチニブ遊離塩基及既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形はいずれも、ＷＯ２０１０１４９７６９Ａ１文献に記載の方法により製造されたものである。
【００９６】
実施例１
フィルゴチニブ遊離塩基１９．９ｍｇをアセトニトリル溶媒１．０ｍＬに加え、室温下で懸濁撹拌し、塩酸４μＬ（１２ｍｏＬ／Ｌ）を加え、室温下で４８時間懸濁撹拌して晶析させ、遠心し、室温下で真空乾燥させることで、白色の固形物である塩酸塩結晶を得た。
分析した結果、得られた結晶固形物は本発明に記載の結晶形Ａであり、粉末Ｘ線回折データを図１、表１に示す。
【表１】
2019509306.tif 000004
【００９７】
実施例２
フィルゴチニブ遊離塩基１００．０ｍｇをアセトニトリル溶媒５．０ｍＬに加え、室温下で懸濁撹拌し、塩酸２０μＬ（１２ｍｏＬ／Ｌ）を加え、室温下で４８時間懸濁撹拌して晶析させ、遠心して真空乾燥させることで、白色の固形物である塩酸塩結晶を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固形物は結晶形Ａであり、粉末Ｘ線回折データを図２、表２に示し、水素核磁気共鳴スペクトルを図５に示す。
【表２】
2019509306.tif 000005
当該結晶形のＤＳＣは図３に示すように、吸熱ピークが２つあり、４８℃付近に結晶水を失うことによる第１の吸熱ピークが現れ、１９５℃に融解吸熱による第２の吸熱ピークが現れる。
当該結晶形のＴＧＡは図４に示すように、１９２℃まで加熱したときに、約１０．０％の質量損失がある。
【００９８】
結晶形Ａの安定性試験
実施例２で得られた結晶形Ａの試料５部（１部につき質量１０．０ｍｇ）をそれぞれ５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ、８０℃の恒温恒湿槽に入れ、開放状態で二週間保管し、一週間後、二週間後にそれぞれサンプリングしてＸＲＰＤ分析を行った。
測定結果を図６、図７に示す。そのうち、図６は一週間後の安定性を示すＸＲＰＤ比較図であり、上から順に結晶形Ａの参照ＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ、８０℃のＸＲＰＤパターンである。図７は二週間後の安定性を示すＸＲＰＤ比較図であり、上から順に結晶形Ａの参照ＸＲＰＤパターン、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ、８０℃のＸＲＰＤパターンである。
結果によれば、結晶形Ａは５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ、８０℃の条件で二週間置いても結晶形の変化がないため、安定性に優れることが分かる。
【００９９】
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形の各水分活性における撹拌試験
ＷＯ２０１５１１７９８１Ａ１に記載の既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を初期原料として、水分活性０．１５のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ、水分活性０．２、０．４のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、水分活性０．２、０．４のＨ２Ｏ／ＡＣＮ系に投入して撹拌し、４８時間後に遠心した。ＸＲＰＤで確認した結果、当該結晶形が本発明の結晶形Ａとなった。結果を表３に示す。
【表３】
2019509306.tif 000006
この試験から、低水分活性（低湿度）環境に、４０％以下の相対湿度において、結晶形Ａが既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形より安定することが分かった。
【０１００】
実施例３
フィルゴチニブ遊離塩基２０．０ｍｇをアセトン溶媒０．８ｍＬに加え、室温下で懸濁撹拌し、塩酸４μＬ（１２ｍｏＬ／Ｌ）を加え、室温下で４８時間撹拌して反応させ、遠心して真空乾燥させることで、白色の固形物である塩酸塩結晶を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固形物は結晶形Ｂであり、粉末Ｘ線回折データを図８、表４に示し、当該結晶形の水素核磁気共鳴スペクトルを図９に示す。
【表４】
2019509306.tif 000007
当該結晶形のＴＧＡは図１５に示すように、２００℃まで加熱したときに、約１２．７％の質量損失がある。
【０１０１】
実施例４
フィルゴチニブ遊離塩基８０．０ｍｇをアセトン溶媒４．０ｍＬに加え、塩酸１６μＬ（１２ｍｏＬ／Ｌ）を添加し、室温下で４８時間撹拌して反応させ、遠心して真空乾燥させることで、白色の固形物である塩酸塩結晶を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固形物は結晶形Ｂであり、粉末Ｘ線回折データを図１０、表５に示す。
【表５】
2019509306.tif 000008
【０１０２】
実施例５
フィルゴチニブ遊離塩基３０．０ｍｇをメチルエチルケトン溶媒１．２ｍＬに加え、室温下で懸濁撹拌し、塩酸（１２ｍｏＬ／Ｌ）  ６μＬを加え、室温下で４８時間懸濁撹拌し、遠心して真空乾燥させることで、白色の固形物である塩酸塩結晶を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固形物は結晶形Ｃであり、粉末Ｘ線回折データを図１１、表６に示す。
【表６】
2019509306.tif 000009
当該結晶形のＴＧＡは図１６に示すように、１８０℃まで加熱したときに、約１１．６％の質量損失がある。
【０１０３】
実施例６
従来のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶１．９ｍｇをメチルエチルケトン溶媒１．５ｍＬに加え、室温下で４８時間懸濁撹拌し、遠心して真空乾燥させることで、白色の固形物である塩酸塩結晶を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固形物は結晶形Ｃであり、粉末Ｘ線回折データを図１２、表７に示す。
【表７】
2019509306.tif 000010
【０１０４】
実施例７
フィルゴチニブ遊離塩基３０．０ｍｇをイソプロパノール溶媒１．２ｍＬに加え、室温下で懸濁撹拌し、塩酸６μＬ（１２ｍｏＬ／Ｌ）を加え、室温下で４８時間懸濁撹拌し、遠心して真空乾燥させることで、白色の固形物である塩酸塩結晶を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固形物は結晶形Ｄであり、粉末Ｘ線回折データを図１３、表８に示す。
【表８】
2019509306.tif 000011
当該結晶形のＴＧＡは図１７に示すように、１８０℃まで加熱したときに、約１２．８％の質量損失がある。
【０１０５】
実施例８
フィルゴチニブ遊離塩基８０．０ｍｇをイソプロパノール溶媒４．０ｍＬに加え、室温下で懸濁撹拌し、塩酸１６μＬ（１２ｍｏＬ／Ｌ）を加え、室温下で４８時間懸濁撹拌し、遠心して真空乾燥させることで、白色の固形物である塩酸塩結晶を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固形物は結晶形Ｄであり、粉末Ｘ線回折データを図１４、表９に示す。
【表９】
2019509306.tif 000012
【０１０６】
実施例９  溶解度試験
得られた結晶形Ａ（実施例２）、結晶形Ｂ（実施例４）、結晶形Ｃ（実施例５）、結晶形Ｄ（実施例８）、および特許文献ＷＯ２０１５１１７９８１Ａ１に記載のフィルゴチニブ塩酸塩三水和物結晶（参照結晶形）をそれぞれ人工胃液（ＳＧＦ）と純水により飽和溶液を調製した。１時間後、４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。実験結果を表１０〜表１１に示す。
【表１０】
2019509306.tif 000013
【０１０７】
【表１１】
2019509306.tif 000014
上記した溶解度実験の結果から、上記飽和溶液中に１時間、４時間、２４時間置かれた本発明の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄは、参照結晶形に比べて、溶解度がいずれも参照結晶形の溶解度より高いことが分かった。より高い溶解度は、生体における薬物の吸収および利用の改善、効力の向上に役立つ。
【０１０８】
実施例１０  粒度比較試験
Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ社のＳ３５００型レーザー粒度分析装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｓ３５００にＳＤＣ（Ｓａｍｐｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）試料投入システムが配置された）により、本発明の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、および特許文献ＷＯ２０１５１１７９８１Ａ１に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の三水和物結晶（基準結晶形）の粒子径分布を測定した。
この試験は湿式法を用い、試験分散媒はＩｓｏｐａｒ  Ｇである。レーザー粒度分析装置の測定条件を表１２に示す。
【表１２】
2019509306.tif 000015
【０１０９】
得られた結晶形Ａ（実施例２）、結晶形Ｂ（実施例４）、結晶形Ｃ（実施例５）、結晶形Ｄ（実施例８）及び参照結晶形の粒子径分布の測定結果を表１３に示す。
【表１３】
2019509306.tif 000016
参照結晶形の体積平均粒子径は７．２４ミクロンであり、本発明の結晶形Ａの体積平均粒子径は２４．６４ミクロン、結晶形Ｂの体積平均粒子径は４４．６６ミクロン、結晶形Ｃの体積平均粒子径は２９．９２ミクロン、結晶形Ｄの体積平均粒子径は４１．２４ミクロンで、いずれも参照結晶形より大きい。通常、薬物の粒子径が大きいほど、ろ過分離しやすくなり、時間を節約できる。また、薬物の粒子径の増加は、薬物の安定性向上にも役立つ。薬物の粒子径が大きいほど、流動性が良くなり、後の処理がしやすくなる。
【０１１０】
当業者は、本明細書の教示に基づき、本発明を若干修正・変更してもよいことを理解できる。上記修正、変更も本発明の請求項に規定する範囲内である。
【図１】
2019509306.tif 000021
【図２】
2019509306.tif 000022
【図３】
2019509306.tif 000023
【図４】
2019509306.tif 000024
【図５】
2019509306.tif 000025
【図６】
2019509306.tif 000026
【図７】
2019509306.tif 000027
【図８】
2019509306.tif 000028
【図９】
2019509306.tif 000029
【図１０】
2019509306.tif 000030
【図１１】
2019509306.tif 000031
【図１２】
2019509306.tif 000032
【図１３】
2019509306.tif 000033
【図１４】
2019509306.tif 000034
【図１５】
2019509306.tif 000035
【図１６】
2019509306.tif 000036
【図１７】
2019509306.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月12日(2018.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、下記の構造式で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ。
【化１】
2019509306.tif 000038
【請求項２】
７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．６°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項３】
７．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．０°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項４】
フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、アセトン溶媒において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｂを得るか、または
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、アセトン溶媒において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｂを得ることを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項５】
７．３°±０．２°、１４．７°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする下記構造式で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ。
【化２】
2019509306.tif 000039
【請求項６】
７．３°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．７°±０．２°、１７．４°±０．２°、２０．６°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項７】
７．３°±０．２°、８．９°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．６°±０．２°、２９．６°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項６に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項８】
フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、アルキルニトリル溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ａを得るか、または
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、アルキルニトリル溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ａを得ることを含むことを特徴とする請求項５〜７のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項９】
前記アルキルニトリルはＣ２〜Ｃ３アルキルニトリル又はこれらの混合物であり、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリルのうちの１種又はこれらの混合物であることを特徴とする請求項８に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項１０】
前記アルキルニトリルはアセトニトリルであることを特徴とする請求項９に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項１１】
７．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、２０．５°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする下記構造式で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ。
【化３】
2019509306.tif 000040
【請求項１２】
７．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２８．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１１に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ。
【請求項１３】
７．０°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２８．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１２に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ。
【請求項１４】
フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、炭素数４以上のケトン系溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｃを得るか、または
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、炭素数４以上のケトン系溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｃを得ることを含むことを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項１５】
前記炭素数４以上のケトン系溶媒は、Ｃ４〜Ｃ７アルキルケトン又はこれらの混合物であり、好ましくはメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのうちの１種又はこれらの混合物であることを特徴とする請求項１４に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項１６】
前記炭素数４以上のケトン系溶媒はメチルエチルケトンであることを特徴とする請求項１５に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項１７】
７．０°±０．２°、１０．７°±０．２°、１７．１°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする下記構造式で表されるフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ。
【化４】
2019509306.tif 000041
【請求項１８】
７．０°±０．２°、８．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１７に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ。
【請求項１９】
７．０°±０．２°、８．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２５．３°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１８に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ。
【請求項２０】
フィルゴチニブ遊離塩基を用いて、アルコール系溶媒系において塩酸を添加し、一定温度下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｄを得るか、または
既知のフィルゴチニブ・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ結晶形を用いて、アルコール系溶媒系において一定温度下で懸濁撹拌して晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｄを得ることを含むことを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの製造方法。
【請求項２１】
前記アルコール系溶媒はＣ２〜Ｃ５アルコール又はこれらの混合物であり、好ましくはエタノール、プロパノール、イソプロパノールのうちの１種又は１種以上の混合物であることを特徴とする請求項２０に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの製造方法。
【請求項２２】
前記アルコール系溶媒はイソプロパノールであることを特徴とする請求項２１に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの製造方法。
【請求項２３】
治療及び／又は予防有効量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項５〜７のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの１種以上と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療及び／又は予防有効量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項５〜７のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの１種以上を含む医薬品製剤。
【請求項２５】
錠剤、カプセル剤、懸濁剤、崩壊錠剤、即時放出性、徐放出性及び制御放出性の錠剤のいずれかである請求項２４に記載の医薬品製剤。
【請求項２６】
１種以上のＪＡＫを阻害する作用を有する医薬品を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項５〜７のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの使用。
【請求項２７】
炎症、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨再生の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形及び／又はＩＬ６の過剰分泌に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項５〜７のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄの使用。
【請求項２８】
治療及び／又は予防有効量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｂ、請求項５〜７のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ａ、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｃ又は請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のフィルゴチニブ塩酸塩の結晶形Ｄ、又は請求項２３に記載の医薬組成物、又は請求項２４〜２５のいずれか１項に記載の医薬品製剤を、これを必要とする患者に投与することを特徴とする、１種以上のＪＡＫに関連する疾患の治療又は予防の方法。
【国際調査報告】
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