(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：2019519576.tif 000162（式中、置換基は、明細書に規定されている) の化合物、およびあらゆる前記新規化合物を含む組成物も提供する。これらの化合物は、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)阻害剤および／または好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＸ)阻害剤であり、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および関連疾患の治療および／または予防のために有用であり得る。
2019519576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019519576.tif 000160
[式中、
環Ａは、０〜１つのＲ１で置換されたピラゾールであり;
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロゲンであり;
Ｘ１は、ＣＨ２またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｄは、フェニル、ピリジルまたはピロリジニルであり、これらの全てが、０〜１つのＲ２で置換されており；
Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルキルであり;
Ｘ２は、結合、０〜２つのＲ３で置換されたＣ１−４アルキレン、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨＲ３−であり;
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり;
Ｅは、結合、フェニル、ピリジル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルまたはピロリジニルから選択され、０〜２つのＲ４で置換されており；
Ｒ４は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニルまたはベンジルであり;
Ｘ３は、結合、０〜１つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲ５は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか；あるいは、
Ｘ３およびＮＲｚは、一緒になって、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環を形成しており;
Ｒｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物。
【請求項２】
式：
【化２】
2019519576.tif 000161
[式中、
Ｘ１は、ＣＨ２またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｄは、フェニル、ピリジルまたはピロリジニルであり、これらの全てが０〜１つのＲ２で置換されており；
Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｘ２は、結合、０〜１個のＲ３で置換されたＣ１−４アルキレン、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨＲ３−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり;
Ｅは、結合、フェニル、ピリジル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルまたはピロリジニルであり、０〜２つのＲ４で置換されており；
Ｒ４は、各々、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニルまたはベンジルであり;
Ｘ３は、結合、０〜１つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲ５は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか；あるいは、
Ｘ３およびＮＲｚは、一緒になって、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環を形成しているか；あるいは、
Ｘ３およびＮＲｚは、一緒になって、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環形成しており；
Ｒｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２である]
である請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ１が、ＣＨ２または-ＣＨ２ＣＨ２-であり;
Ｄが、フェニルであり;
Ｘ２が、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏであり;
Ｅが、フェニルまたはＣ３-Ｃ８シクロアルキルであり、０〜２つのＲ４で置換されており；
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、ＣＦ３またはベンジルであり;
Ｘ３が、結合であるか、またはＣ１−２アルキルである、
請求項２記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物。
【請求項４】
７−｛１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１３,６.１１２,１６]テトラコサ−１(２２),４,６(２４),１２,１４,１６(２３),１８,２０−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン、
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１０−メチル−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１３,６.１１２,１６]テトラコサ−１(２２),４,６(２４),１２,１４,１６(２３),１８,２０−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１７Ｒ)−１８−フェニル−１６−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１６.２.２.１１,１７.１６,９.１１１,１５]ペンタコサ−６(２５),７,１１(２４),１２,１４−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１７Ｓ)−１８−フェニル−１６−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１６.２.２.１１,１７.１６,９.１１１,１５]ペンタコサ−６(２５),７,１１(２４),１２,１４−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−６,１２,１３−トリアザテトラシクロ[１３.３.１.１３,６.１１０,１３]ヘンイコサ−１(１８),１０(２０),１１,１５(１９),１６−ペンタエン−９−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４−オキサ−３,４,１０−トリアザトリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサ−１(１９),４,６(２０),１５,１７−ペンタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロプロパン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロプロパン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロペンタン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ,１０Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１１,１４]ドコサ−１(１９),１１(２１),１２,１６(２０),１７−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ,１０Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１１,１４]ドコサ−１(１９),１１(２１),１２,１６(２０),１７−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛８,９,１５−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１２,６.１８,１１]テトラコサ−１(２２),２,４,６(２４),９,１１(２３),１８,２０−オクタエン−１２−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛３−オキサ−１０,１１,１７−トリアザテトラシクロ[１６.２.２.１４,８.１１０,１３]テトラコサ−４,６,８(２４),１１,１３(２３)−ペンタエン−１４−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１５,２２−ジフルオロ−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１８Ｓ)−１９−フェニル−１７−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１７.２.２.１１,１８.１６,９.１１２,１６]ヘキサコサ−６(２６),７,１２(２５),１３,１５−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１１,１４]ドコサ−１(１９),１１(２１),１２,１６(２０),１７−ペンタエン−１０−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１７Ｒ)−１７−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１１Ｓ,１４Ｒ)−１６−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１５.３.１.１３,６.１１１,１４]トリコサ−１(２１),４,６(２３),１７,１９−ペンタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
[(１１Ｓ)−７−｛５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル｝−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−１１−イル]メタノール,
７−｛１４−フルオロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１５−フルオロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４−クロロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１８.３.１.１３,６.１１３,１７]ヘキサコサ−１(２４),４,６(２６),１３(２５),１４,１６,２０,２２−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１１Ｒ)−１１−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１１Ｓ)−１１−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１７Ｒ)−１７−(２−メチルプロピル)−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１５.３.１.１３,６.１１１,１４]トリコサ−１(２０),１１(２２),１２,１７(２１),１８−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１５.３.１.１３,６.１１１,１４]トリコサ−１(２０),１１(２２),１２,１７(２１),１８−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル｝−１３−(２−フェニルエチル)−３,４,１０,１３−テトラアザトリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサ−１(１９),４,６(２０),１５,１７−ペンタエン−１２−オン,
７−｛１２,１２−ジフルオロ−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
医薬的に許容される担体、および請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、２０１６年６月２８に提出された米国仮出願番号第６２／３５５,４９４号の優先権主張出願であり、これは出典明示により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)阻害剤および／または好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＸ)阻害剤である新規のマクロ環化合物に関し、それらを含有する組成物およびそれらを使用する方法、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および関連疾患の治療および／または予防のための方法に関する。
【０００３】
(発明の背景)
心血管疾患は、先進国全体の主な健康の危険因子である。アテローム性動脈硬化症は、循環器疾患のうちで最も多い疾患であり、心臓発作および脳卒中の主要病因であるため、米国における第一の死因である。アテローム性動脈硬化症は、多くの細胞型および分子ファクターが関与する複雑な疾患である(詳細な説明として、Weber et al., Nature Med, 17(11):1410-1422(2011)を参照されたい)。
【０００４】
ＭＰＯ阻害剤は、アテローム性動脈硬化症の負担および／または存在しているアテローム性動脈硬化病変の脆弱を低下させて、それにより急性心筋梗塞、不安定狭心症または脳卒中のリスクを低下させ、急性冠症候群および虚血性脳血管イベントにおける虚血再灌流傷害を低下させる。幾つかの一連のデータは、アテローム性動脈硬化症におけるＭＰＯの役割を支持している。ＭＰＯは、アテローム性動脈硬化病変の肩領域および壊死性コアに発現しており、活性な酵素がヒト病変の剖検サンプルから単離されている(Daugherty, A. et al., J. Clin. Invest., 94(1):437-444(1994))。さらに、ＨＯＣｌ修飾リポタンパク質は、ヒトアテローム性動脈硬化病変において先に検出されていた(Hazell, L.J. et al., J. Clin. Invest., 97:1535-1544(1996))。びらん性および断裂性ヒト病変においては、脂肪線条に比べて、ＭＰＯ発現マクロファージの数の増加が示されたことから、急性冠症候群におけるＭＰＯの特定の役割が示唆される(Sugiyama, S. et al., Am. J. Pathol. 158(3):879-891(2001);Tavora, F.R., BMC Cardiovasc. Disord., 9:27(Jun. 23, 2009))。
【０００５】
過去１５年間に蓄積されたデータは、ＭＰＯのアテローム形成促進作用が、リポタンパク質の酸化、一酸化窒素を消費することによる内皮機能不全の誘導およびプロテアーゼの活性化によるアテローム性動脈硬化病変の不安定化に関わることを示す(Nicholls, S.J. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(6):1102-1111(2005)；Nicholls, S.J. et al., JLR, S346-S351(2009))。幾つかの研究は、ＬＤＬおよびＨＤＬリポタンパク質のニトロおよびクロロチロシン修飾に焦点をあてている。インビボでのクロロチロシン修飾は、ＭＰＯにより産生された次亜塩素酸により起こることから、これらの修飾は、ＭＰＯ活性の特異的マーカーと見なされる(Hazen, S. et al., J. Clin. Invest., 99(9):2075-2081(1997))。
【０００６】
アテローム性動脈硬化病変から単離されたＡｐｏＡ−Ｉは、反応性が高い塩素および窒素類ならびに反応性が高いカルボニルにより修飾される(Pennathur, S. et al., J. Biol. Chem., 279:42977-42983(2004)；Shao, B. et al., J. Biol. Chem., 279:7856-7866(2004)；Zheng, L. et al., J. Clin. Invest., 114(4):529-541(2004)；Shao, B. et al., JBC in press(2012))。ＨＤＬコレステロールの主要アポリポタンパク質であるａｐｏＡ１のクロロチロシン修飾は、コレステロール受容体機能不全と関連している(Bergt, C.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(35):13032-13037(2004)；Zheng, L. et al., J. Clin. Invest., 114(4):529-541(2004))。そのため、ＭＰＯ−Ｈ２Ｏ２−Ｃｌ−システムによるａｐｏＡ−Ｉのアミノ酸残基の酸化は、その生物学的活性を喪失する１つのメカニズムである。
【０００７】
ＬＤＬの脂質およびタンパク質は、ＭＰＯ酸化の標的でもあり、ヒトアテローム性動脈硬化症の組織から抽出されたＬＤＬ中にクロロチロシンの存在が認められる(Hazen, S. et al., J. Clin. Invest., 2075-2081(1997))。インビトロでＭＰＯに暴露されたＬＤＬ粒子は凝集して、マクロファージスカベンジャー受容体による取り込みが促進され、泡沫細胞の形成をきたす(Hazell, L.J. et al., Biochem. J., 290(Pt.1):165-172(1993)；Podrez, E.A. et al., J. Clin. Invest. 105:1095-1108(2000))。従って、ＭＰＯは、酸化ＬＤＬの生成における役割を担っており、アテローム性動脈硬化症のプラーク生成に関与することが判る。
【０００８】
アテローム性動脈硬化症の病態生理におけるＭＰＯが関与する更なる証拠は、ＬＤＬ−Ｒ ＫＯマウスと交配されたｈＭＰＯ遺伝子組み換えマウスの研究により得られる(Castelini L.W. et al., J. Lipid Res., 47:1366-1377(2006))。これらのマウスは、病変部においてＭＰＯを発現しており、コントロールのＬＤＬ−Ｒ ＫＯマウスよりも有意に大きな大動脈病変をもたらした。
【０００９】
多くの臨床試験は、ヒト患者の循環器疾患におけるＭＰＯの関連を示唆している。確定した冠動脈疾患患者は、健康なコントロールよりも、より高い血漿および白血球のＭＰＯレベルを示す(Zhang, R. et al., JAMA, 286(17):2136-2142(2001))。さらに、３つの大規模な前向き研究においては、ＭＰＯの血漿レベルにより、冠動脈イベントまたは血行再建術の将来的リスクが予測された(Baldus, S. et al., Circulation, 108(12):1440-1445(2003)；Brennan, M. et al., N. Engl. J. Med., 349(17):1595-1604(2003)；Kohli, P. et al., Circulation, 122:A13175(2010))。近年、２つの大規模なコホート内ケース・コントロール研究のＥＰＩＣ−ＮｏｒｆｏｌｋおよびＭＯＮＩＣＡ−／ＫＯＲＡ Ａｕｇｓｂｕｒｇ試験から、当初健康な集団におけるベースラインのＭＰＯレベルが、ＣＡＤおよびＣＨＤ各々の将来的なリスクに関する卓越した予測因子であることが判り、この炎症性マーカーが、ＣＶＤの臨床症状の提示に先行することを示している(Meuwese, M.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 50:159-165(2007)；Karakas et al., J. Int. Med., 271:43-50(2011))。興味深いことに、ＭＰＯ欠乏者は、正常なＭＰＯレベルを有するコントロールよりも、心血管疾患への罹患が低い(Kutter, D. et al., Acta Haematol., 104:10-15(2000))。ＭＰＯプロモーターの多型は、高い及び低いＭＰＯ発現個体に至る発現に影響を及ぼす。３つの異なる研究において、高発現の遺伝子型は、心血管疾患のリスク増加と関連していた(Nikpoor, B. et al., Am. Heart J., 142(2):336-339(2001)；Makela, R. et al., Lab. Invest. 83(7):919-925(2003)；Asselbergs, F.W. et al., Am. J. Med., 116(6):429-430(2004))。
【００１０】
ＭＰＯ阻害剤は、患者における心機能を維持し、心不全の負担を減らすと考えられている。ＭＰＯ非存在マウスでは、左心室(ＬＶ)機能の保存が、冠動脈結紮モデル(Askari, A.T. et al., J. Exp. Med., 197:615-624(2003))および虚血再灌流モデル(Vasilyev, N. et al., Circulation, 112:2812-2820(2005))の双方において観察されており、ＭＰＯが、炎症、酸化ストレスおよび心不全リモデリングの間をつなぐメカニズムを提供し得ることを示唆している。ＭＰＯの高い循環レベルは、患者における慢性心不全にも関連がある。全身性ＭＰＯは、確定した慢性の収縮期ＨＦを有する患者において増加しており、年齢や血漿Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドとは独立した拡張機能障害と相関している(Tang, W.H. et al., Am. J. Cardiol., 98:796-799(2006))。この研究から、心筋梗塞(ＭＩ)患者における全身性ＭＰＯ(Mocatta, T.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 49:1993-2000(2007))または慢性収縮期ＨＦ(Tang, W.H. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 49:2364-2370(2007))は、長期にわたる臨床的有害事象を予測し得ることが示された。
【００１１】
ＭＰＯまたはＥＰＸの阻害剤は、その他の神経炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症および脳卒中、ならびに喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、慢性腎臓疾患、腎臓糸球体損傷および関節リウマチのような他の炎症性疾患または症状を治療するために使用され得る。
【００１２】
これらの慢性炎症性疾患において、組織傷害の進行におけるＭＰＯの役割が示唆されている。アルツハイマー病患者の病変組織において、ＭＰＯタンパク質は、高いレベルのクロロチロシンと共に検出された(Green, P.S. et al., J. Neurochem., 90:724-733(2004))。パーキンソン病の動物モデルにおいては、脳組織中のクロロチロシンおよびＨＯＣｌ修飾タンパク質のレベル増加が報告されている(Choi, D.K. et al., J. Neuroscience, 25(28):6394-6600(2005))。喘息患者において、好酸球により触媒された酸化に関する分子フィンガープリントであるブロモチロシンレベルが重症度と関連していた(Wedes, S.H. et al., J. Pediatr., 248-255(2011))。アレルゲン攻撃時に、強い好酸球性応答を最初に誘起するモデルである喘息患者の肺区分では、気管支肺胞洗浄において、好酸球活性のインディケーターである３−ブロモチロシンが＞１０倍の増加を示し、一方、ＭＰＯ活性の特徴である３−クロロチロシンも３倍増加していた(Wu, W. et al., JCI, 105:1455-1463(2000))。ＨＯＣｌ修飾タンパク質の存在は、膜形成性糸球体腎炎患者においても検出された(Grone et al., Lab. Invest., 82:5-14(2002))。高いＭＰＯ循環レベルは、血液透析患者における心血管および慢性腎臓疾患の進行と関連していた(Honda, H. et al., Clin. J. Am. Soc., Nephrol., 142-151(2009)。さらに、ＭＰＯ活性および３−クロロチロシンレベルも、末期の腎臓疾患患者における血液透析中に増加していた(Delporte, C et al., Talanta, 99:603-609(2012))。同様に、ＭＰＯおよびＥＰＸと共に好中球および好酸球の蓄積が、炎症性腸疾患患者の腸粘膜(Kruidenier, L. et al., J. Pathol., 20117-27(2003)；Carlson, M. et al., Am. J. Gastrol., 94(7):1876-1883(1999))および関節リウマチ患者の滑液(Edwards, S.W. et al., Biochem. J., 250:81-85(1988)；Nucombe, H.L. et al., Ann. Rheum. Dis., 50:237-242(1991))中に見られる。
【００１３】
このように、ＭＰＯおよび／またはＥＰＸ誘導性のオキシダントが、慢性炎症疾患における組織傷害に関与するというかなりの証拠が存在する。ＭＰＯおよび／またはＥＰＸ阻害剤が、オキシダントレベルおよびこれらの疾患の進行と関連のある組織傷害を減少させると予測される。
【００１４】
(発明の概要)
本発明は、新規トリアゾロピリジン化合物、例えば、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供するものであり、これらはＭＰＯ阻害剤および／またはＥＰＸ阻害剤として有用である。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１６】
本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、ＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害の治療および／または予防に使用され得る。
【００１８】
本発明の化合物は、治療に使用され得る。
【００１９】
本発明の化合物は、ＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害の治療および／または予防のための医薬品製造に使用され得る。
【００２０】
ＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害の例には、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、急性冠症候群、脂質異常症およびその後遺症、心不全、肺疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症、ならびに神経炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症および脳卒中、ならびに慢性炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、腎臓糸球体損傷および関節リウマチが包含されるが、これらに限定するものではない。
【００２１】
本発明の化合物は、単独で使用されてもよく、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１以上の、好ましくは１または２つの別の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。
【００２２】
発明の他の特徴および利点は、下記に詳述した明細書および特許請求の範囲より明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
(発明の詳細な説明)
Ｉ.本発明の化合物
第一態様において、本発明は、式：
【化１】
2019519576.tif 000003
[式中、
環Ａは、０〜１つのＲ１で置換されたピラゾールであり;
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロゲンであり;
Ｘ１は、ＣＨ２またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｄは、フェニル、ピリジルまたはピロリジニルであり、これらの全てが、０〜１つのＲ２で置換されており；
Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルキルであり;
Ｘ２は、結合、０〜２つのＲ３で置換されたＣ１−４アルキレン、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨＲ３−であり;
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり;
Ｅは、結合、フェニル、ピリジル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルまたはピロリジニルから選択され、０〜２つのＲ４で置換されており；
Ｒ４は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニルまたはベンジルであり;
Ｘ３は、結合、０〜１つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲ５は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか；あるいは、
Ｘ３およびＮＲｚは、一緒になって、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環を形成しており;
Ｒｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２である]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物を提供する。
【００２４】
本発明の第二態様において、式ＩＩ：
【化２】
2019519576.tif 000004
[式中、
Ｘ１は、ＣＨ２またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｄは、フェニル、ピリジルまたはピロリジニルであり、これらの全てが０〜１つのＲ２で置換されており；
Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｘ２は、結合、０〜１個のＲ３で置換されたＣ１−４アルキレン、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨＲ３−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり;
Ｅは、結合、フェニル、ピリジル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキルまたはピロリジニルであり、０〜２つのＲ４で置換されており；
Ｒ４は、各々、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニルまたはベンジルであり;
Ｘ３は、結合、０〜１つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルであり、ここでＲ５は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか；あるいは、
Ｘ３およびＮＲｚは、一緒になって、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルまたは基で置換されたピロリジニル環形成しており；
Ｒｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２である]
の化合物を開示している。
【００２５】
本発明の第三態様において、本発明の前記態様の範囲内において、
Ｘ１が、ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄが、フェニルであり；
Ｘ２が、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏであり；
Ｅが、フェニルまたはＣ３-Ｃ８シクロアルキルであり、０〜２つのＲ４で置換されており；
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、ＣＦ３またはベンジルであり；
Ｘ３が、結合であるか、またはＣ１−２アルキルである、
式ＩＩの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体または溶媒和物が開示されている。
【００２６】
別の態様において、本発明は、前記態様の範囲内において、化合物のいずれかのサブセットリストから選択される化合物を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、下記から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する:
７−｛１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１３,６.１１２,１６]テトラコサ−１(２２),４,６(２４),１２,１４,１６(２３),１８,２０−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン、
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１０−メチル−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１３,６.１１２,１６]テトラコサ−１(２２),４,６(２４),１２,１４,１６(２３),１８,２０−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１７Ｒ)−１８−フェニル−１６−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１６.２.２.１１,１７.１６,９.１１１,１５]ペンタコサ−６(２５),７,１１(２４),１２,１４−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１７Ｓ)−１８−フェニル−１６−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１６.２.２.１１,１７.１６,９.１１１,１５]ペンタコサ−６(２５),７,１１(２４),１２,１４−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−６,１２,１３−トリアザテトラシクロ[１３.３.１.１３,６.１１０,１３]ヘンイコサ−１(１８),１０(２０),１１,１５(１９),１６−ペンタエン−９−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４−オキサ−３,４,１０−トリアザトリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサ−１(１９),４,６(２０),１５,１７−ペンタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロプロパン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロプロパン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロペンタン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ,１０Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１１,１４]ドコサ−１(１９),１１(２１),１２,１６(２０),１７−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ,１０Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１１,１４]ドコサ−１(１９),１１(２１),１２,１６(２０),１７−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛８,９,１５−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１２,６.１８,１１]テトラコサ−１(２２),２,４,６(２４),９,１１(２３),１８,２０−オクタエン−１２−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛３−オキサ−１０,１１,１７−トリアザテトラシクロ[１６.２.２.１４,８.１１０,１３]テトラコサ−４,６,８(２４),１１,１３(２３)−ペンタエン−１４−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１５,２２−ジフルオロ−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１８Ｓ)−１９−フェニル−１７−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１７.２.２.１１,１８.１６,９.１１２,１６]ヘキサコサ−６(２６),７,１２(２５),１３,１５−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１１,１４]ドコサ−１(１９),１１(２１),１２,１６(２０),１７−ペンタエン−１０−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１７Ｒ)−１７−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１１Ｓ,１４Ｒ)−１６−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１５.３.１.１３,６.１１１,１４]トリコサ−１(２１),４,６(２３),１７,１９−ペンタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
[(１１Ｓ)−７−｛５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル｝−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−１１−イル]メタノール,
７−｛１４−フルオロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１５−フルオロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１４−クロロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１８.３.１.１３,６.１１３,１７]ヘキサコサ−１(２４),４,６(２６),１３(２５),１４,１６,２０,２２−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１１Ｒ)−１１−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１１Ｓ)−１１−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(１７Ｒ)−１７−(２−メチルプロピル)−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１５.３.１.１３,６.１１１,１４]トリコサ−１(２０),１１(２２),１２,１７(２１),１８−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１５.３.１.１３,６.１１１,１４]トリコサ−１(２０),１１(２２),１２,１７(２１),１８−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,
７−｛５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル｝−１３−(２−フェニルエチル)−３,４,１０,１３−テトラアザトリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサ−１(１９),４,６(２０),１５,１７−ペンタエン−１２−オン,
７−｛１２,１２−ジフルオロ−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル｝−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン。
【００２８】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、追加の治療薬をさらに含む上記定義したとおりの医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、治療に使用するために、本発明の化合物を、単独で、または所望により、別の本発明の化合物および/または少なくとも１つの別のタイプの治療剤と組み合わせて提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、治療において使用するために、即ちＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害の治療および／または予防のために、本発明の化合物を、単独で、または所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と組み合わせて提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、ＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害を治療および／または予防するための方法であって、かかる治療および/または予防が必要な患者に、治療上の有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、ＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害を治療および／または予防するための方法であって、それが必要な患者に、治療上の有効量の第一および第二の治療薬を投与することを特徴とする方法を提供する、ここで第一の治療薬が本発明の化合物であり、第二の治療薬が別のタイプの治療薬である。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、単独で、または所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と組み合わせて、ＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害の治療および／または予防のための医薬品製造のための本発明の化合物の使用も提供する、ここでかかる治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および別の治療薬を、同時に、別々にまたは連続的に治療に使用する組み合わせ製剤を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および別の治療薬を、同時に、別々にまたは連続的に、ＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害の治療および／または予防において使用する組み合わせ製剤を提供する。
【００４１】
本発明に従って、予防、調節または治療され得るＭＰＯおよび／またはＥＰＸの活性と関連がある疾患または障害の例は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈血管性疾患、脳血管障害、末梢血管性疾患、脂質異常症およびその後遺症、心血管障害、狭心症、虚血、心臓虚血、心不全、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成の再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症または内毒血症を包含するが、これに限定するものではない。
【００４２】
一実施形態において、疾患または障害の例は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、急性冠症候群、脂質異常症およびその後遺症、心不全、肺疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症、および神経炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、一過性の虚血性発作および脳卒中を包含するが、これに限定するものではない。一実施形態において、疾患または障害の例には、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患、脳血管性障害および脂質異常症およびその後遺症が包含される。一実施形態において、疾患または障害の例は、冠動脈疾患および急性冠症候群である。一実施形態において、疾患または障害の例は、脂質異常症およびその後遺症を包含する。一実施形態において、疾患または障害の例は、心不全を包含する。一実施形態において、疾患または障害の例は、肺疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症を包含する。一実施形態において、疾患または障害の例は、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症および脳卒中を包含する。
【００４３】
本発明の化合物は、１以上の、好ましくは１〜３つの後記治療薬から選択される別の治療薬と組み合わせて用いられ得る：抗アテローム性動脈硬化症薬、抗脂質異常薬、抗糖尿病薬、抗高糖血症薬、抗高インスリン血症薬、抗血栓薬、抗網膜症薬、神経障害治療薬、抗腎障害薬、抗虚血薬、血圧降下薬、利尿剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、抗肥満薬、脂質異常症治療薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、再狭窄治療薬、脾臓治療薬、脂質低下薬、摂食障害治療薬、記憶増強薬、抗痴呆治療薬、認知力促進薬、食欲抑制薬、心不全治療薬、末梢動脈疾患の治療薬、悪性腫瘍治療薬および抗炎症薬。
【００４４】
別の実施形態において、併用医薬組成物または併用方法または組合せ使用において使用される別の治療薬は、１以上、好ましくは１〜３つのアテローム性動脈硬化症を治療する際の以下の治療薬から選択される：抗高脂血症薬、血漿高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)−上昇剤、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成阻害剤(例えば、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤)、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害剤、コレステリルエステル転換タンパク質(ＣＥＴＰ)阻害剤、肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)アゴニスト、抗プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えば、アニオン交換樹脂または第四級アミン(例えば、コレスチルアミンまたはコレスチポール))、低密度リポタンパク質受容体誘導因子、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブレート、シプロフィブレート、ゲムフィブロジル、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮断薬、利尿剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、抗糖尿病薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、Ｘａ因子阻害剤、抗血栓剤、レニン阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体。
【００４５】
別の実施形態において、併用医薬組成物または併用方法または組合せ使用において使用される別の治療薬は、１以上、好ましくは１〜３つの以下の治療薬から選択される：コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤。適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチンを包含するが、これに限定するものではない。
【００４６】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、さらなる実施態様を記載するためにその他の実施態様または複数の実施態様と組み合わせ得ることが理解される。実施態様の個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わせられるものである。
【００４７】
ＩＩＩ．化学
明細書および添付の特許請求の範囲において、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体ならびにラセミ化合物を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体はまた、化合物に存在することができ、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはＥ−およびＺ−)幾何異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびプロセス中で製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
【００４８】
本明細書に用いられる、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ10アルキル」または「Ｃ１-１0アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、置換されていないかまたは少なくとも１個の水素が別の化学基で置き換えられ得る。アルキル基の例として、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」を用いる場合、それは、直接結合を示すことを意図される。
【００４９】
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
【００５０】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る１個またはそれ以上、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」(またはアルキニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むことを意図される。
【００５１】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することが意図される。アルコキシ基の例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合する特定数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
【００５２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルを包含するが、これらに限定されない。ハロアルキルの例には、１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も包含される。
【００５３】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝シクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。
【００５５】
本明細書中で用いられるように、「炭素環」、「炭素環の」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式または二環式の、あるいは７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式環または三環式の環を意味し、そのいずれも、飽和であっても、一部不飽和であっても、芳香族であってもよい。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環の定義にも含まれる(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、別段の記載が無い限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上、好ましくは１〜３個の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上に存在し得る。
【００５６】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環を含み、かつ炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環式環を意味すると意図される。２つの縮合環の内、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は、飽和、一部不飽和または不飽和である芳香族の５または６員の炭素環である。二環式炭素環は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子にてそのペンダント基と結合しうる。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子においても置換されていてよい。二環式炭素環式基の例は、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルであるが、これらに限定されない。
【００５７】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニル(phenanthranyl)である。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, J. Wiley & Sons, Inc., New York (2007)に記載される。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。
【００５８】
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいう。
【００５９】
本明細書中で用いられるように、用語「複素環」、「ヘテロサイクリル」または「複素環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全な不飽和であって、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の多環式の複素環式環を意味することを意図されており；上記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合する、任意の多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨであるか、または規定される場合には他の置換基である)。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合しうる。本明細書に記載される複素環式環は、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素は、適宜四級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。用語「複素環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
【００６０】
複素環の例には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記複素環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００６１】
５〜１０員複素環の例には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６２】
５〜６員複素環の例には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上記複素環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた包含される。
【００６３】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式複素環」または「二環複素環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する安定な９または１０員複素環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員複素環、６員複素環または炭素環(但し、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない)を含む、５または６員単環式環である。
【００６４】
二環複素環式基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子もしくは炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載の二環複素環式基は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。
【００６５】
二環複素環式基の例には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６６】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族複素環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１個のヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または規定される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。
【００６７】
５〜６員ヘテロアリールの例には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６８】
有橋環は、複素環の定義にも含まれる。１以上の、好ましくは１〜３個の原子(即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ)が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋する場合、環に示される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
【００６９】
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム(Ｎａ＋)、カリウム(Ｋ＋)、アンモニウム(ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０〜４である)などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
【００７０】
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和であり得ることを示す。
【００７１】
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定であるアミン基を保護するための、有機合成の技術分野で公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007) および The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York(1981)に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込まれる。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：(１)アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；(２)芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)、置換ベンジルオキシカルボニル、１−(p−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)；(３)脂肪族カルバメート型、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；(４)環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；(５)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；(６)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；(７)チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに(８)アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；ならびに、置換されたアルキル型、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチル；ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
【００７２】
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味するが、但し、通常の原子価は維持され、この置換により安定な化合物が得られるものとする。置換がケトである場合(即ち＝Ｏ)、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系(例えば、炭素環式またはヘテロ環式)が、カルボニル基または二重結合で置換されているという場合、該カルボニル基または二重結合は、環の一部(即ち、内部)であることが意図される。環の二重結合は、本明細書中で用いられるとおり、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。
【００７３】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)の処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含すると見做される。
【００７４】
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々の出現時における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲ基で置換される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。
【００７５】
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、そのような置換基はその環上のいずれの原子にも結合し得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分に結合する際に介する原子を指定することなく置換基が記載される場合、そのような置換基は、該置換基におけるいずれの原子を介しても結合し得る。
【００７６】
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００７７】
当業者には理解され得るように、分子内のケトン(−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ)基は、そのエノール形態(−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ)へと互変異性体化し得る。従って、本開示は、構造がそれらの内の１つしか書いていない場合であっても全てのおこり得る互変異性体を包含していることを意図している。
【００７８】
成句「医薬的に許容される」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
【００７９】
本明細書で用いられる、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を製造することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を示す。医薬的に許容される塩の例として、限定されるものではないが、塩基性基、例えばアミンの無機または有機酸塩；および酸性基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒性無機または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、通常の無毒性塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から生じたもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸から調製された塩が含まれる。
【００８０】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性基を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合液中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Allen, L.V., Jr., ed., Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK(2012)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
さらに、本発明の化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式(Ｉ)または式(ＩＩ)の化合物)を提供するいずれの化合物もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285(1988)；
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692(1984)；および
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH(2011)
を参照されたい。
【００８２】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられるその他の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【００８３】
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(Second Edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland(2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA(2008)に記載される。
【００８４】
本発明は、本願化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことを意図とする。同位体には、同一の原子数であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体には、デュートリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。かかる化合物は、種々の可能な用途、例えば標的タンパク質または受容体に結合する潜在的な医薬化合物の能力を決定するための用途、またはインビボまたはインビトロで生物学的に受容体に結合する本発明の化合物をイメージングするための標準物および試薬としての用途を有する。
【００８５】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【００８６】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上、好ましくは１〜３つの溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
【００８７】
本明細書中で用いられる略語は以下である：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏温度、「ｅｑ」：当量または当量(複数も含む)、「ｇ」：グラムまたはグラム(複数も含む)、「ｍｇ」：ミリグラムまたはミリグラム(複数も含む)、「Ｌ」：リットルまたはリットル(複数も含む)、「ｍＬ」：ミリリットルまたはミリリットル(複数も含む)、「μＬ」：マイクロリットルまたはマイクロリットル(複数も含む)、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモルまたはミリモル(複数も含む)、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間またはｈ、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ.」：濃縮物、「ａｑ」：「水溶液」、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高分解能、「ＨＲＭＳ」：高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロード、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学の記号。
【００８８】
2019519576.tif 000005
2019519576.tif 000006
【００８９】
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ為される変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または１つの特定の工程を他の１つの工程より優先して選択することが必要となろう。
【００９０】
本発明の化合物の製造に適用し得る合成方法の特に有用な概要は、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY(1999)において見られ得る。好ましい方法は、以下に記載する方法であるが、これらに限定するものではない。本発明において引用される全ての文献は、出典明示によりその全てが組み込まれる。
【００９１】
当分野において任意の合成経路の計画における別の重要な検討事項は、本発明に記載された化合物に存在する反応官能基を保護するために使用される保護基を慎重に選択することであるということは認識されるであろう。経験を積んだ研究者に信頼される種々の別法を記載している文献は、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007))である。
【００９２】
一般式(Ｉ)：
【化３】
2019519576.tif 000007
(式中、Ａ、Ｘ１、Ｄ、Ｘ２、ＥおよびＸ３は、上記に規定される)
を有する化合物は、以下に概説した１以上の合成スキームにより製造され得る。
【００９３】
本発明のマクロ環化合物は、適切な分子間反応を最小にするような低濃度反応条件下で、適切に官能化された非環式前駆体の環化により製造され得る。かかる環化の例は、フェノールまたは脂肪族アルコールとヨウ化アリールまたは臭化アリールとの分子内ウルマン反応(例えば、Uchiro, H.et al. Org. Lett. 2011, 13, 6268またはCollins, J. C. et al. J. Org. Chem. 2012, 77, 1, 1079を参照されたい)、フェノールとベンジル型アルコールまたは一級または二級アルコールとの分子内ミツノブ縮合反応(例えば、Chen, K. X. et al. J. Med. Chem. 2005, 49, 567を参照されたい)またはボロン酸またはボロネートと適切なカップリングパートナー(例えばアリール、ヨウ化ビニルまたは臭化ビニル)との分子内鈴木-宮浦反応(例えば、Dieckmann, M.；et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5667-5670を参照されたい)である。他のマクロ環化方法には、マクロラクタム化、マクロラクトン化および分子内オレフィンメタスタシス(例えば、Yu, X. and Sun, D. Molecules 2013, 18, 6230を参照されたい)が挙げられる。
【００９４】
ＤおよびＥがフェニルであり、かつＸ２がＯである本発明の化合物は、スキーム１に示されるように、適切に保護された前駆体１-１から分子内ウルマン(Ullmann)縮合反応により製造され得る。この環化のための典型的な試薬および条件は、ＣｕＩ、塩基(例えば、炭酸セシウム)およびリガンド(例えば、９,１０-フェナントロリン)であり、密封フラスコ内において、適切な溶媒、例えばトルエン中で３〜５ｍＭの濃度、１１０〜１５０℃の温度である。ＤＣＭ中でＴＦＡまたはＴＦＡ/トリエチルシランを用いるＮ保護基の脱保護により、目的とするマクロ環１−２が得られる。
【００９５】
【化４】
2019519576.tif 000008
あるいは、Ｄがフェニルであり、かつＸ２がＯ(ＣＨ２)ｎである本発明の化合物は、スキーム２に示されるように、適切に保護された前駆体２-１の分子内ミツノブ反応により製造され得る。第一級アルコール中間体に対して、環化は、１〜３ｍＭの濃度、かつ０℃〜室温の温度、ＴＨＦ中においてＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンを用いて行なわれ得る。第二級アルコール(例えば、Ｅが飽和炭化水素かつｎ＝０である場合)に対して、は、ＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンの混合物を用いてもよく、または更に立体障害型の第二級アルコールに対しては、ＣＭＢＰ／トルエンの溶液により、１００℃でマクロ環生成物が得られる。ＤＣＭ中のＴＦＡまたはＴＦＡ／トリエチルシランを用いるＮ保護基の脱保護により、目的のマクロ環２−２が得られる。
【００９６】
【化５】
2019519576.tif 000009
あるいは、スキーム３に示されるとおり、本発明のマクロ環は、適切に保護され、かつ官能化された中間体３−１から、分子内鈴木-宮浦縮合反応、次いで脱保護および二重結合の還元を介して製造され得る。この環化のための有効な触媒は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２であって、塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＢａ(ＯＨ)２の存在下において、溶媒、例えばジオキサンまたはＤＭＦ水溶液中で、室温〜８５℃の温度で、１〜１０ｍＭの濃度にて存在する。ＤＣＭ中のＴＦＡまたはＴＦＡ／トリエチルシランを用いるＮ保護基の脱保護に続いて、ＰｔＯ２上での水素化により二重結合を還元することにより、目的とするマクロ環３−２が得られる。
【００９７】
【化６】
2019519576.tif 000010
本発明の化合物は、さらに、以下のスキーム４〜８に概説したように、また以下の具体的な実施例において詳述したように製造されてもよい。全てのビス−トリチル化トリアゾロピリジン中間体は、２つのトリチル位置異性体の混合物として得られ、これらは分離されずに全て実施されたことに留意すべきである。
【化７】
2019519576.tif 000011
【００９８】
【化８】
2019519576.tif 000012
【００９９】
【化９】
2019519576.tif 000013
【０１００】
【化１０】
2019519576.tif 000014
【０１０１】
【化１１】
2019519576.tif 000015
【０１０２】
一般方法
別段の記載がある場合を除いて、以下の方法を、例示した実施例において使用した。
【０１０３】
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより実施した。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよび酢酸エチルまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかのグラジエントを用いて溶出するプレパックＳｉＯ2カートリッジを用いて行なった。極性の高いアミンに対しては、ＭｅＯＨ中のＤＣＭおよび１Ｍ ＮＨ３のグラジエントを用いた。逆相分取ＨＰＬＣを、溶媒Ａ(９０％水, １０％ＭｅＯＨ, ０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％水, ９０％ＭｅＯＨ, ０.１％ＴＦＡ)のグラジエント、または溶媒Ａ(９０％水, １０％ＡＣＮ, ０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％水, ９０％ＡＣＮ, ０.１％ＴＦＡ)のグラジエント、または溶媒Ａ(９５％水, ２％ＡＣＮ, ０.１％ＨＣＯＯＨ)および溶媒Ｂ(９８％ＡＣＮ, ２％水, ０.１％ＨＣＯＯＨ)のグラジエント、または溶媒Ａ(９５％水, ５％ＡＣＮ, １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ)および溶媒Ｂ(９８％ＡＣＮ, ５％水, １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ)のグラジエント、または溶媒Ａ(９５％水, ２％ＡＣＮ, ０.１％ＮＨ４ＯＨ)および溶媒Ｂ(９８％ＡＣＮ, ２％水, ０.１％ＮＨ４ＯＨ)のグラジエントを用いて溶出する、ＵＶ２２０ｎｍまたはｐｒｅｐＬＣＭＳ検出器を備えたＣ１８カラムを用いて実施した。
【０１０４】
分析用ＨＰＬＣ：実施例の特性分析において用いた方法
生成物を、逆相分析ＨＰＬＣにより分析した：Ｓｈｉｍａｄｚｕ分析ＨＰＬＣで実施：Ｓｙｓｔｅｍ ｒｕｎｎｉｎｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅ。ＲＴ＝保持時間。
方法Ａ：１０分かけて０〜１００％Ｂの直線グラジエント, １００％Ｂで５分間保持。２５４ｎｍのＵＶ可視光。
カラム：SunFire C18；3.5 μm；4.6 x 150 mm
流量：１ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：１０％アセトニトリル, ９０％水, ０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：１０％水, ９０％アセトニトリル, ０.０５％ＴＦＡ
方法Ｂ：１０分かけて０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂで５分間保持
２５４ｎｍのＵＶ可視光
カラム：XBridge Phenyl 3.5 μm；4.6 x 150 mm
流量：１ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：１０％アセトニトリル, ９０％水, ０.０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：１０％水, ９０％アセトニトリル, ０.０５％ＴＦＡ
方法Ｃ：直線グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持
温度：５０℃
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm；2.1 x 50 mm
流量：１.１１ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：５：９５ アセトニトリル:水(０.１％ＴＦＡを含む)
溶媒Ｂ：９５：５ アセトニトリル:水(０.１％ＴＦＡを含む)
方法Ｄ：直線グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持
温度：５０℃
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm；2.1 x 50 mm
流量：１.１１ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：５：９５ アセトニトリル:水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)
溶媒Ｂ：９５：５ アセトニトリル:水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)
【０１０５】
実施例の特徴分析において用いたＬＣ/ＭＳ方法
逆相分析用ＨＰＬＣ/ＭＳを、Shimadzu LC10AS Sysytems一体型Waters ZMD 質量分析器(方法Ａ−Ｅ)またはWaters Acquity Systsem一体型Waters MICROMASS(登録商標) ZQ 質量分析器(方法Ｆ)で行なった。
方法Ａ：４分かけて０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１分間１００％Ｂで保持
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 4.6 x 50 mm
流量：４ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：０.１％トリフルオロ酢酸, ９０％水, １０％アセトニトリル
溶媒Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸, ９０％アセトニトリル, １０％水
方法Ｂ：４分かけて０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１分間１００％Ｂで保持
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2 x 50 mm
流量：４ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：９８％水, ２％メタノール, ０.１％蟻酸
溶媒Ｂ：メタノール, ０.１％蟻酸
方法Ｃ：４分かけて０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１分間１００％Ｂで保持
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 4.6 x 50 mm
流量：４ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：０.１％トリフルオロ酢酸, ９０％水, １０％メタノール
溶媒Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸, ９０％メタノール, １０％水
方法Ｄ：２分かけて０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１分間１００％Ｂで保持
２２０ｎｍのＵＶ可視光。
カラム：PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0 x 30 mm
流量：１ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：０.１％トリフルオロ酢酸, ９０％水, １０％メタノール
溶媒Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸, ９０％メタノール, １０％水
方法Ｅ：２分かけて０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１分間１００％Ｂで保持
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0 x 30 mm
流量：１ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：９８％水, ２％メタノール, ０.１％蟻酸
溶媒Ｂ：メタノール, ０.１％蟻酸
方法Ｆ:１分かけて２〜９８％Ｂの直線グラジエント、０.５分間９８％Ｂで保持
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：Warters BEH C18 2.1 x 50 mm
流量：０.８ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
溶媒Ａ：０.０５％ＴＦＡ, １００％水
溶媒Ｂ：０.０５％ＴＦＡ, １００％アセトニトリル
【０１０６】
分取ＨＰＬＣ：生成物の精製に用いた方法
方法Ｇ：１０分かけて２０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂで２分間保持。
Shimadzu LC-8A binary pumps
Shimadzu SPD-10 Aまたは20A ＵＶ検出器
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：Warters SunFire 19 x 100 mm 5 μmC18
流量：２０ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ).
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ, １０％ＭｅＯＨ, ９０％水
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ, ９０％ＭｅＯＨ, １０％水
方法Ｊ：１０分かけて２０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂで２分間保持
Shimadzu LC-8A binary pumps
Shimadzu SPD-10Aまたは20A ＵＶ検出器
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：PHENOMENEX(登録商標) Luna Axia 30 x 100 mm 5 μm C18
流量：２０ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ).
ＵＶ吸光度により作動するピークの収集
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ, １０％ＭｅＯＨ, ９０％水
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ, ９０％ＭｅＯＨ, １０％水
方法Ｋ：１０分かけて０〜１００％Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂで２分間保持
Shimadzu LC-8A binary pumps
Shimadzu SPD-20A ＵＶ検出器
２２０ｎｍのＵＶ可視光
カラム：PHENOMENEX(登録商標) Luna Axia 30 X 75 mm 5 μm C18
流量：２０ｍＬ/ｍｉｎ(方法Ａ)
ＵＶ吸光度により作動するピークの収集
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ, １０％ＡＣＮ, ９０％水
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ, ９０％ＡＣＮ, １０％水
【０１０７】
実施例の特徴分析に使用したＮＭＲ
1Ｈ ＮＭＲスペクトルを、以下の周波数で操作するBrukerまたはJEOL(登録商標)フーリエ変換型分析器を用いて得た：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ(BrukerまたはJEOL(登録商標))または５００ＭＨｚ(BrukerまたはJEOL(登録商標))。１３Ｃ ＮＭＲ：１００ＭＨｚ(BrukerまたはJEOL(登録商標))。スペクトルデータは、下記の形式で報告される：化学シフト(多重度、カップリング定数、水素数)。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準からダウンフィールドされたｐｐｍで特定され(ｄユニット、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ)および／または溶媒ピークと相対され、この1Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３については２.４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤについては３.３０ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮについては１.９４およびＣＨＣｌ３については７.２４ｐｐｍで出現する。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤ３ＳＯＣＤ３については３９.７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤについては４９.０ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３については７７.０ｐｐｍで出現する。全ての１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはプロトンデカップリングであった。ＣＤＣｌ３およびＭｅＯＨの１：１の混合物中において得た1Ｈ ＮＭＲスペクトルについては、このスペクトルは、ＣＤ３ＯＤ溶媒ピークと相対された。
【０１０８】
ＩＶ．生物学
ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)および好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＸ)は、ヘム含有酵素であり、哺乳類のヘムペルオキシダーゼのファミリーのメンバーであり、これには唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ(ＬＰＯ)、甲状腺ペルオキシダーゼ(ＴＰＯ)、プロスタグランジンＨシンターゼおよびその他も包含される。ＭＰＯおよびＥＰＸの双方は、過酸化水素を利用して、基質のアレイを次亜塩素酸またはフリーラジカルのいずれかに酸化する。ＥＰＸおよびＭＰＯの双方は、臭素(Ｂｒ−)、ヨウ素(Ｉ−)およびチオシアネート(−ＳＣＮ)を酸化出来るのに対して、ＭＰＯは、塩素(Ｃｌ−)を次亜塩素酸(ＨＯＣｌ)へと効率良く酸化することも出来る。
【０１０９】
ＭＰＯは、好中球に主に存在しており、単球および組織マクロファージサブタイプに存在する程度は低い。酵素のプロセシング後の成熟形態は、グリコシル化された１４６ｋＤａホモダイマーである。各サブユニットは、軽鎖および重鎖ポリペプチドから構成され、かつ中心に鉄を有するプロトポルフィリンＩＸ基を含有する。ヘムの三重結合は、他のヘムタンパク質に比べて独特であり、特異的スペクトルおよびＭＰＯに対する触媒特異性をもたらす。ＭＰＯは、過酸化水素を使用して、次亜塩素酸またはフリーラジカルのいずれかに、基質アレイを酸化する。ＭＰＯに対する主な基質は、一般的に、塩化物であることが認められており、これが次亜塩素酸に酸化される。次亜塩素酸は、インビボで最も反応性が高いオキシダントの１つである。他の基質は、チオシアネート、ブロミド、チロシン、トリプトファン、スルフヒドリル、フェノールおよびインドール誘導体、アスコルビン酸塩、硝酸塩、酸化窒素および尿酸塩を包含する。
【０１１０】
ＭＰＯの生理学的役割は、侵入するバクテリアおよび真菌病原体を致死させる際に協同することである(Klebanoff, S.J., J. Exp Med., 126:1063-1078(1967)；Klebanoff, S.J., J. Bacteriol., 95:2131-2138(1968)；Klebanoff, S.J., Science, 169:1095-1097(1970))。しかし、ＭＰＯおよび他のペルオキシダーゼによるオキシダントの過剰生成は、多くの疾患、特に急性または慢性炎症を特徴とする疾患における組織損傷と関連がある。炎症部位では、ＰＭＮまたは組織マクロファージは、過酸化水素を生成させて、活性化によりすぐにミエロペルオキシダーゼを産生することができる。この事は、多くの症例において、３−クロロチロシンと結合して酵素的に活性化されたＭＰＯ、ＨＯＣｌが媒介する損傷に対する組織マーカーまたはＨＯＣｌにより改変されたタンパク質が、好中球またはマクロファージと共存する罹患組織において検出され得るという事実により実証されている(Daugherty, A. et al., JCI, 94:437-444(1994)；Bergt et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 101, 13032-13037(2004)；Pennathur, S. et al., JBC, 279:42977-42983(2004)；Choi D.K. et al., J. Neurosci., 25(28):6394-6600(2005)).
【０１１１】
好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＸ)は、カチオン性のヘム含有タンパク質であり、好酸球の二次顆粒タンパク質全量のほぼ２５％を占める。それは、改変されたＦｅ−プロトポルフィリン−ＩＸ補欠分子族を含有する２つまでのサブユニットから成る高塩基性の７７ｋＤａタンパク質である。ＥＰＸは、Ｈ２Ｏ２を使用して、インビボで、チオシアネート、臭化物および亜硝酸化合物を酸化して、バクテリアおよびウイルス類を殺す能力をＭＰＯと共に担う(Jong, E.C. et al., J. Immunol., 124:1949-1953(1980))。好酸球は、宿主防御機構において独特な役割を担うが、循環好酸球および組織好酸球のレベル増加は、細胞傷害および組織傷害、特に喘息の進行中および肺疾患のアレルギー性炎症応答において関連があるとされている。
【０１１２】
ＭＰＯ過酸化アッセイ(Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄアッセイ)
ＭＰＯ過酸化活性を、１００ｍＭ ＫＰｉ(ｐＨ７.４)中において、強い蛍光性のレゾルフィンへと酸化し得る非蛍光性薬であるＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ(Invitrogen Cat. #A12222)を用いて測定した。Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄは、ＭＰＯのペルオキシダーゼ作用により、レゾルフィンへと酸化される。この反応を、３８４穴のＯｐｔｉｐｌａｔｅ(Perkin Elmer社)中の１００ｎＬの阻害剤／１００％ＤＭＳＯに、２００ｐＭ ミエロペルオキシダーゼおよび４０ｎＭ Ｈ２Ｏ２(Sigma #349887)の２５μＬの混合物を加えることにより、全量５０μＬにて行なった。酵素および化合物を、室温で１０分間のプレインキュベーションを行なった。
【０１１３】
１０分間のプレインキュベーション後に、２００μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄおよび１０ｍＭ Ｈ２Ｏ２を含有する２５μＬのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ混合物をプレートに加えた。速度論的定量を、Perkin Elmer Envision上で直ちに行なった(１５分間、反応速度の検出、Ｅｘ：５３５ｎｍ, Ｅｍ：５９０ｎｍ)。
【０１１４】
ＩＣ５０値を、反応速度のトレース(kinetic trace)(１８０〜５４０秒)の直線部分のスロープを実測して計算し、計算したスロープの値を用いて、以下の方程式を用いて阻害剤の各濃度で生じる％阻害を決定した：
【数１】
2019519576.tif 000016
Ａ＝最小Ｙ値(阻害されたサンプルの活性レベル)、Ｂ＝最大Ｙ値(阻害されなかったサンプルの活性レベル)、Ｃ＝ＬｏｇＩＣ５０、Ｄ＝Ｈｉｌｌスロープ、ｘ＝阻害剤の濃度。
【０１１５】
ＭＰＯ塩素化アッセイ(ＡＰＦアッセイ)
ＭＰＯ塩素化活性を、１００ｍＭ ＫＰｉ(ｐＨ７.４)中において、非蛍光性試薬のアミノフェニルフルオレセイン(APF, Invitrogen Cat. #A36003)を用いて測定した。ＡＰＦは、(−ＯＣｌ)により解裂され、蛍光化合物フルオレセインを発生する。この反応を、非結合表面の底が透明な３８４穴プレート(Corning #3655)中の１００ｎＬ阻害剤／１００％ＤＭＳＯに、２００ｐＭミエロペルオキシダーゼおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌの２５μＬの混合物を加えることにより、全量５０μＬにて行なった。酵素、阻害剤および塩化物を、室温で１０分間のプレインキュベーションを行った。
【０１１６】
１０分間のプレインキュベーション後に、１０ｍＭ ＡＰＦ、１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび１０μm Ｈ２Ｏ２を含有するＡＰＦ混合物(２５μＬ)を、Hammatsu FDSS 6000の内部分注システムを用いてプレートに加えた。速度論的定量を、FDSS 6000(３分間、各秒毎での反応速度の検出、ｅｘ：４８５ｎｍ, ｅｍ：５３５ｎｍ)で直ちに行なった。阻害剤のＩＣ５０値を、反応速度の実測値(２０秒から８０〜１２０秒まで)の直線部分のスロープを実測して計算した。
【０１１７】
ＩＣ５０値を、反応速度のトレース(１８０〜５４０秒)の直線部分のスロープを実測して計算し、計算したスロープの値を用いて、以下の方程式を用いて阻害剤の各濃度で生じる％阻害を決定した：
【数２】
2019519576.tif 000017
Ａ＝最小Ｙ値(阻害されたサンプルの活性レベル)、Ｂ＝最大Ｙ値(阻害されなかったサンプルの活性レベル)、Ｃ＝ＬｏｇＩＣ５０、Ｄ＝Ｈｉｌｌスロープ、ｘ＝阻害剤の濃度。
【０１１８】
ＥＰＸ臭素化アッセイ
ＥＰＸ臭素化活性を、１００ｍＭ ＫＰｉ(ｐＨ７.４)中で、Ｈ２Ｏ２の触媒作用によるチロシンおよび臭化カリウムからの３−ブロモチロシン形成をモニタリングすることにより測定した。０.６μＭ ＥＰＸ(Lee Biosolutions Cat. #342-60)の５０μｌの混合物を、３８４穴のＲＥＭＰプレート中の１００ｎＬ阻害剤／１００％ＤＭＳＯに加えた。酵素および化合物を、室温で１０分間プレインキュベートした。
【０１１９】
酵素および阻害剤の１０分間のプレインキュベーション後に、４００μＭ チロシンおよび１２００μＭ 臭化カリウムを含有する混合物(２５μＬ)を、酵素および阻害剤を含有するプレートに加えて、その後２５μｌの２０μＭ Ｈ２Ｏ２を加えた。この反応を１５分間行い、その時点で１０μＬの２０％ＴＣＡによりクエンチした。全成分の最終濃度は、０.３μＭ ＥＰＸ、１００μＭ チロシン、４００μＭ 臭化カリウム、５μＭ Ｈ２Ｏ２、０.１％ ＤＭＳＯ、２.０％ ＴＣＡであった。
【０１２０】
ＩＣ５０値を、１５分間の反応終了時に存在する３−ブロモチロシンのピーク面積を実測し、そのデータを方程式に適合させることにより決定した：
【数３】
2019519576.tif 000018
Ａ＝最小Ｙ値(阻害されたサンプルの活性レベル)、Ｂ＝最大Ｙ値(阻害されなかったサンプルの活性レベル)、Ｃ＝ＬｏｇＩＣ５０、Ｄ＝Ｈｉｌｌスロープ、ｘ＝阻害剤の濃度。
【０１２１】
逆相分析を、Acquity UPLC BEH C18 1.7 μM, 2.1 x 50 mm 分析カラムを用いるWaters Acquity Ultra Performance LC Systemで行なった。このカラムを６０℃で維持した。サンプルを、２.５分かけて０％〜１００％Ｂのグラジエントを用いて溶出し、その後１分間１００％Ａで平衡化を行なった；この場合、前記Ａは０.１％ＴＦＡからなり、Ｂは９０％ＭｅＯＨ/０.１％ＴＦＡからなり、０.６ｍＬ/ｍｉｎの流量にて行なった。３−ブロモチロシンの保持時間は１.２２分であった(方法Ａ)。
【０１２２】
以下に開示した例示的な実施例化合物は、上記したＭＰＯ過酸化アッセイにおいて試験され、これらはＭＰＯ阻害剤活性を有することが判った。＜１０μＭ(１００００ｎＭ)のＩＣ５０値の範囲が観察された。
【０１２３】
下記に開示された大部分の例示的な実施例化合物は、上記したＭＰＯ塩素化アッセイにおいて試験され、これらはＭＰＯ阻害活性を有することが判った。＜１０μＭ(１００００ｎＭ)のＩＣ５０値の範囲が観察された。
【０１２４】
本発明の幾つかの化合物は、上記ＥＰＸ臭素化アッセイにおいて試験され、これらは、実施例２(ＥＰＸ ＩＣ５０＝０.１９μｍ)；実施例５(ＥＰＸ ＩＣ５０＝０.０３７μｍ)；実施例１８(ＥＰＸＩＣ５０＝０.２２μm)；および実施例２０(ＥＰＸ ＩＣ５０＝０.０６３μｍ)により実証されるように、＜１０μＭ(１００００ｎＭ)のＩＣ５０値の範囲にて、ＥＰＸを阻害することが判った。
【０１２５】
以下の表１は、以下の実施例化合物について測定したＭＰＯ過酸化(Amplex Red)アッセイおよびＭＰＯ塩素化アッセイ(ＡＰＦ)に関するＩＣ５０値の範囲を挙げたものである。効力の範囲 Ａ＝１〜１００ｎＭ；Ｂ＝１０１〜９９９ｎＭ；Ｃ＝１０００〜１００００ｎＭ。
【０１２６】
【表１−１】
2019519576.tif 000019
【表１−２】
2019519576.tif 000020
【０１２７】
従って、本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに、様々な症状および障害、例えば、これに限定しないがアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、急性冠症候群、脂質異常症およびその後遺症、狭心症、虚血、心臓虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管新生再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管系合併症、肥満症または内毒血症、心不全、肺疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症および神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症および脳卒中、ならびに慢性炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患、腎臓糸球体損傷および関節リウマチ)を治療するために投与することができる。
【０１２８】
Ｖ.医薬組成物、処方物および組合せ剤
本発明の化合物は、任意の適当な手段によって、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤(各々、持続放出型または時限放出型製剤を含む)、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、スプレードライ分散液を含む)、シロップおよび乳濁液で；舌下に；口腔に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または注入技法によって(例えば、無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として)；経鼻的に(鼻粘膜投与を含む)、例えば吸入噴霧によって；局所的に、例えばクリーム剤または軟膏剤の形態で；あるいは、直腸に、例えば坐薬の形態で、本明細書に記載の用途のいずれかのために投与されうる。それらは、単独で投与されうるが、一般的に、選択された投与経路および標準的製剤業務に基づいて選択された医薬担体と共に投与されてもよい。
【０１２９】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１種のさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の特性に応じて、動物、特に哺乳類に対する生物学的に活性な物質を輸送するための当該分野にて一般的に許容され得る媒体、すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル(例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を含む)を示す。
【０１３０】
医薬的に許容される担体は、当業者の十分な理解範囲内にある多数の因子にしたがって製剤化される。これらには、製剤化される活性剤の種類および特性；薬剤含有組成物を投与すべき対象；組成物の所望の投与経路；および標的とする治療適応症が含まれるが、これらに限定されるものではない。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の液体媒体、ならびに種々の固形および半固形剤形が含まれる。かかる担体は、活性剤に加えて多数の異なる成分および添加剤を挙げることができ、かかる追加の成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性剤の安定化、結合剤などのために製剤中に含まれうる。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子に関する説明は、種々の入手容易な文献、例えば、Allen, L.V., Jr. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)に見出される。
【０１３１】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに目的とする効果に拠って異なる。
【０１３２】
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ／日、もっとも好ましくは約０.０１から約２５０ｍｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、１日あたりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
【０１３３】
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤または担体(本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ)との混合物において投与される。
【０１３４】
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量に基づいて約０.１〜９５重量％の量にて存在する。
【０１３５】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物(２５０ｍｇ)、乳糖(７５ｍｇ)およびステアリン酸マグネシウム(１５ｍｇ)を含む。該混合物を、６０メッシュの篩に通して、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１３６】
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物(２５０ｍｇ)を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
【０１３７】
本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、活性成分として、単独または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上、好ましくは１〜３つの別の治療剤(複数可)、例えば、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤、降圧剤もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、前記疾患または障害の治療において有用な別の適切な治療剤、例えば、抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、神経障害治療剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、血圧降下剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、再狭窄治療薬、膵臓治療剤、脂質低下剤、摂食障害治療剤、記憶増強剤、抗痴呆治療剤、認知促進剤、食欲抑制剤、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍治療剤および抗炎症剤と組み合わせて用い得る。
【０１３９】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療する際に以下の治療薬から選択される、１以上の、好ましくは１〜３つの別の治療薬と組み合わせて用いられてもよい：抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇薬剤、抗高コレステロール症薬剤、コレステロール生合成阻害剤(例えば、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤)、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えば、アニオン交換樹脂または第四級アミン類(例えば、コレスチルアミンまたはコレスチポール))、低密度リポタンパク質受容体誘導因子、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブレート、シプロフィブレート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β−遮断薬、抗糖尿病薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体。
【０１４０】
本発明の化合物は、治療において以下の治療薬、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤から選択される１以上、好ましくは１〜３つの別の治療薬と組み合わせて用いられてもよい。適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチンを包含する。
【０１４１】
用語ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物のあらゆる医薬的に許容される塩、エステル、遊離の酸およびラクトン形態を包含することが意図される。従って、前記塩、エステル、遊離の酸およびラクトン形態の使用も、本発明の範囲内に包含される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に対する阻害活性を有する化合物は、当業者には周知のアッセイを用いて容易に同定され得る。
【０１４２】
本発明の化合物は、目的とする標的治療に拠って以下の抗糖尿病剤の１以上、好ましくは１〜３つを組み合わせて使用され得る。研究により、糖尿病および高脂血症調節が、治療レジメンに第二薬剤を追加することにより更に改良され得ることが示された。抗糖尿病剤の例示には、スルホニルウレア(例えば、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ(glynase)、グリメピリドおよびグリピジド)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾン)ならびに関連性があるインスリン増感剤、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的アクチベーター；デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡまたはそのコンジュゲート体のスルフェートエステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４ともいう)；抗グルココルチコイド類；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰＰ４)阻害剤(例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン)、ＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログ(例えば、エキセナチド)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース)、プラリンチド(ヒトホルモンアミリンの合成アナログ)、他のインスリン分泌促進物質(例えば、レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニド)、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するために上記した治療薬を包含するが、これに限定されるものではない。
【０１４３】
本発明の化合物は、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキソフェンフルラミン、フェンチラミン、β３−アドレノ受容体アゴニスト薬剤；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット)およびレプチンから選択される抗肥満薬剤の１以上、好ましくは１〜３つのものを組み合わせて用いてもよい。肥満症または肥満症関連疾患を治療する際に用いた他の薬剤は、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキシン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドパミンＤ２受容体修飾因子、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニンおよびγアミノ酪酸(ＧＡＢＡ)を包含する。
【０１４４】
前記の別の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Referenceにおいて指定される量にて、あるいは当業者により決定される量で、前記の患者に用いられてもよい。
【０１４５】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされる複数の活性成分間の化学的な相互作用が起こる可能性がある。このために、本発明の化合物と第２の治療剤を、単一の投与単位で組み合わせる場合に、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように(即ち、軽減されるように)製剤化される。例えば、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小にすることが可能であるのみならず、これらの成分の１つが胃で放出されずに小腸で放出されるように胃腸管におけるこれらの成分の一つの放出をコントロールすることも可能である。活性成分の１つは、消化管内全体を通しての持続放出に作用し、かつ組み合わせた活性成分の物理的接触を最小限にするように働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、本願化合物の放出が小腸でのみ起こるように、さらに腸溶性コーティングされてもよい。また別のアプローチには、１つの成分を、持続性および／または腸放出性ポリマーでコーティングして、もう一方の活性成分もポリマーで、例えば低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)もしくは当業者には周知の別の適切な物質などでコーティングした合剤製品の製剤化が挙げられる。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するのに役立つ。
【０１４６】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一剤形で投与されるか、別々の形態だが同一方法で同時に投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に理解されるであろう。
【０１４７】
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１以上、好ましくは１〜３つの別の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物および１以上、好ましくは１〜３つの別の治療剤が、治療を受けている哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、または時間内に異なる時点で任意の順番にて連続して投与されてもよい。従って、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間内にて投与され得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、ミエロペルオキシダーゼに関する試験またはアッセイにおいて、標準化合物または参照化合物として、例えば品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、例えば、ミエロペルオキシダーゼ活性に関する医薬研究に使用するための市販のキットとして提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と、未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照化合物として用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体であった場合、比較の根拠を提供できる。新しいアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物をそれらの有効性を評価するために用いることができる。本発明の化合物は、ミエロペルオキシダーゼに関する診断アッセイに用いられてもよい。
【０１４９】
本発明は、製造物品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定することは意図しない。本発明の製造物品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内にある医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療剤を含む；および(ｃ)脂質異常症およびその後遺症の治療および／または予防のために用いられうることを記載したパッケージ同封物を含む。別の実施態様において、パッケージ同封物には、医薬組成物が、脂質異常症およびその後遺症の治療および予防するための第２の治療剤と組み合わせて(上で規定したように)用い得ることが記載される。該製造物品は、さらに、(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に位置しており、構成要素(ｃ)は第２の容器内または外側に位置する)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器がその領域内に物品を保持することを意味する。
【０１５０】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送および／または個別／大量販売のためのものでありうる。第１の容器は、ボトル、ビン、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)、または医薬製品の製造、保持、貯蔵または分配するために用いられるその他の容器を包含することが意図される。
【０１５１】
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ同封物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。パッケージ同封物は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキスまたは別の接着方法で取付けるか、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在させてもよい。別法として、パッケージ同封物は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ同封物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。あるいは、パッケージ同封物は、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
【０１５２】
パッケージ同封物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、パッケージ同封物には、どの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ同封物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ同封物とは、目的の情報が素材上に形成された(例えば、印刷または貼付された)印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
【０１５３】
本発明の別の特性は、例示的実施態様に関する上記の記載により明らかであろうが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１５４】
ＶＩ．実施例
以下の実施例を、本明細書に開示された方法を用いて、製造し、単離しそして特徴分析を行なった。以下の実施例は、発明の範囲の一部分を示すものであるが、これに限定するものではない。
【０１５５】
中間体１．(Ｚ)−３−ヨード−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)プロパ−２−エン−１−オール
【化１２】
2019519576.tif 000021
【０１５６】
工程Ａ．(Ｅ)−４−ブロモ−３−((４−クロロフェニル)ジアゼニル)ピリジン−２,６−ジアミン
【化１３】
2019519576.tif 000022
４−クロロアニリン(０.６７８ｇ，５.３２ｍｍｏｌ)／６Ｎ ＨＣｌ(３.３７ｍＬ，２０.２ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム(０.３６７ｇ，５.３２ｍｍｏｌ)／水(０.５８１ｍＬ)の溶液を加えて、反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、反応を尿素(０.０３２ｇ，０.５３ｍｍｏｌ)で処理して、４−ブロモピリジン−２,６−ジアミン(１.００ｇ，５.３２ｍｍｏｌ)／水(１４.５ｍＬ)の溶液に注ぎ入れた。３０分後に、酢酸ナトリウム(１.９６ｇ，２３.９ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を攪拌し続けた。次いで、反応混合物を濾過して、濾液を真空乾燥させて、ジアゼン中間体(１.１９ｇ，６８.７％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３２８.０(Ｍ＋Ｈ). 
【０１５７】
工程Ｂ．４−ブロモピリジン−２,３,６−トリアミン
【化１４】
2019519576.tif 000023
工程Ａ(１.２ｇ，３.６ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(１２ｍＬ)の生成物の溶液に、酢酸(０.６３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ)および亜鉛粉末(０.７２ｇ，１１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、７０℃に加熱した。９０分後に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)を通して濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、トリアミン中間体(0.57 g, 77%)を得た。
【０１５８】
工程Ｃ．７−ブロモ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化１５】
2019519576.tif 000024
ＴＨＦ(２８ｍＬ)中の工程Ｂからのトリアミン(０.５６８ｇ，２.８０ｍｍｏｌ)の溶液に、イソアミル亜硝酸塩(０.３７７ｍＬ，２.８０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を攪拌した。次いでこの溶液に、イソアミル亜硝酸塩(０.２０ｍＬ)を加えて、溶液を攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的のトリアゾロピリジン(０.１８５ｇ，３０.９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２１４.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１５９】
工程Ｄ．７−ブロモ ジトリチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化１６】
2019519576.tif 000025
ＴＥＡ(８１.０ｍＬ，５８１ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１.５Ｌ)中の工程Ｃからのジアミノトリアゾロピリジン(２５.０ｇ，１１７ｍｍｏｌ)および塩化トリチル(７５.０ｇ，２６９ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えて、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ ジトリチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミンを、２−トリチル位置異性体(〜１５ｇ，１８％)の混合物を褐色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ７００.１．
【０１６０】
工程Ｅ．３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)プロパ−２−イン−１−オール
【化１７】
2019519576.tif 000026
定格圧力封管内で、工程Ｄの生成物(１０.０ｇ，１４.３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４８ｍＬ)の溶液に、Ａｒ雰囲気下において、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(ＩＩ)(０.４０２ｇ，０.５７３ｍｍｏｌ)、プロパ−２−イン−１−オール(１.６１ｇ，２８.６ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１０９ｇ，０.５７３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(５.９８ｍＬ，４２.９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、８５℃で１８時間加熱して、次いでｒｔに冷却した。反応混合物を、セライトを通して濾過して(登録商標)、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１％ＴＥＡ／ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、アルキノール生成物(６.７５ｇ，７０％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ６７４.４(Ｍ＋Ｈ).
【０１６１】
中間体１．無水ＴＨＦ(４３ｍＬ)中の工程Ｅ(６.８３ｇ，１０.１ｍｍｏｌ)で得られたアルキノール溶液を、０℃でＡｒ下において、１ＭＬＡＨ／ＴＨＦ(２１.３ｍＬ，２１.３ｍｍｏｌ)およびナトリウムメトキシド(５５.０ｍｇ，１.０１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(４３ｍＬ)の溶液に滴加して、反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。ジメチルカーボネート(１.８３ｇ，２０.３ｍｍｏｌ)を、次いで、０℃で加えて、反応混合物を、１０分間、０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却して、ヨウ素(５.１５ｇ，２０.３ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)の溶液を滴加した。反応混合物をｒｔまで昇温させて、１時間攪拌して、次いでＭｅＯＨ(２０ｍＬ)でクエンチして、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離して、水相を４ｘＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１％ＴＥＡ／ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、中間体１,(３.６５ｇ，４５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ８０２.４(Ｍ＋Ｈ). 主要な位置異性体 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.14(m, 30H), 6.28(s, 1H), 5.85(s, 1H), 4.37(d, J=5.3 Hz, 2H). 
【０１６２】
中間体２．(Ｚ)−７−(３−ブロモ−１−ヨードプロパ−１−エン−１−イル)−Ｎ,３−ジトリチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化１８】
2019519576.tif 000027
中間体１(２.５０ｇ，３.１２ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１５.６ｍＬ)に溶解して、溶液を、アルゴン下で攪拌しながら０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(０.９８１ｇ，３.７４ｍｍｏｌ)およびＣＢｒ４(１.２４ｇ，３.７４ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を０℃で１.５時間続けて、その後室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体２を淡黄色固体(１.９４ｇ，７２％，トリチル位置異性体の混合物として単離した)として得た。
【０１６３】
中間体３．４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール
【化１９】
2019519576.tif 000028
工程Ａ．メチル ３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンゾエート
【化２０】
2019519576.tif 000029
メチル ３−ヒドロキシベンゾエート(１０.０ｇ，６５.７ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(５.２８ｇ，７８.０ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(４４ｍＬ)に溶解した。溶液を、氷／塩水浴中で０℃に冷却しながら、トリイソプロピルシリルクロリド(１５.９ｍＬ，６７.７ｍｍｏｌ)を滴加した。添加の完了後、攪拌を、氷浴中で１時間続けて、次いで室温で攪拌し続けた。追加のイミダゾール(３９.０ｍｍｏｌ)(２.６４ｇ)およびＴＩＰＳ−Ｃｌ(８.０ｍＬ，３４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、更に５時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、３Ｘジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル ３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンゾエート(１８.２ｇ.，９０％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０９.２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.56(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33(m, 2H), 7.20 - 7.11(m, 1H), 1.32 - １.１5(m, 3H), １.１0 - 1.00(m, 18H). 
【０１６４】
工程Ｂ．(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール
【化２１】
2019519576.tif 000030
メチル ３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−ベンゾエート(１８.２ｇ，５９.１ｍｍｏｌ)を、アルゴン下において攪拌しながら、ＴＨＦ(２３６ｍＬ)に溶解した。溶液を、０℃に冷却して、２Ｍ ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ(５９.１ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ)の溶液を、迅速に滴加した。次いで、ＭｅＯＨ(４.７８ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を攪拌して、氷を溶かし、反応混合物を室温に徐々に昇温させた。次いで、反応混合物を、４〜５時間還流加熱して、ＬＣＭＳにより実測しながら反応を完了させた。反応混合物を、室温に冷却して、その後氷浴において冷却して、水、次いで１Ｍ ＮａＯＨを用いてクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えて、混合物を攪拌して、大部分の固体を溶解した。混合物を、更なる水と共に分液漏斗に移した。相を、分離して、水層を、ＥｔＯＡｃを用いて２ｘ再度抽出した。残留固体を、少量の１Ｍ ＨＣｌおよび水を用いて注意深く溶解して、水層に加えて、ＥｔＯＡｃを用いて１回以上抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール(１６.０ｇ，９７％)を無色液体として得た。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.20(t, J=7.70 Hz, 1H), 6.92(d, J=7.43 Hz, 1H), 6.90(d, J=1.93 Hz, 1H), 6.80(dd, J=1.79, 8.12 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 1.58(br s, 1H), 1.20-1.32(m, 3H), １.１0(d, J=7.15 Hz, 18H).
【０１６５】
工程Ｃ．(３−(ブロモメチル)フェノキシ)トリイソプロピルシラン
【化２２】
2019519576.tif 000031
(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール(６.８７ｇ，２４.５ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１２２ｍＬ)に溶解して、トリフェニルホスフィン(９.６４ｇ，３６.７ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、氷浴中で冷却して、ＣＢｒ４(１２.２ｇ，３６.７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、氷浴中で１.５時間攪拌して、次いで室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、固体を、少量のＴＨＦで洗った。濾液をエバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、臭化物(５.６３ｇ，６６.９％)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 - 7.21(m, 1 H)6.95(d, J=7.70 Hz, 1 H)6.91(t, J=2.06 Hz, 1 H)6.79 - 6.82(m, 1 H)4.43(s, 2 H)1.2１-１.30(m, 3 H)1.09 - １.１2(m, 18 H).
【０１６６】
中間体３．ＮａＨ(油中で６０％，０.９４１ｇ，２３.５ｍｍｏｌ)を、０℃でアルゴン下において攪拌しながら、ＤＭＦ(１５ｍＬ)に懸濁した。４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(４.１５ｇ，２１.４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２０ｍＬ)の溶液を、発泡を抑える速度で滴加した。得られる混合物を、０℃で、１０〜１５分間攪拌した。(３−(ブロモメチル)フェノキシ)トリイソプロピルシラン(８.４３ｇ，２４.５ｍｍｏｌ)を、次いで追加のＤＭＦ(１８ｍＬ)と共に滴加した。反応混合物を、０℃で１時間攪拌して、次いで室温で攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、水で希釈して、３Ｘ回ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて、水、１０％ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体３(６.０ｇ，６２％)を透明な油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５７.２(Ｍ＋Ｈ)．1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.18(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.75(m, 2H), 6.68(s, 1H), 5.26(s, 2H), 1.31(s, 12H), 1.20(dd, J=15.0, 7.3 Hz, 3H), １.１１-１.02(m, 18H). 
【０１６７】
中間体３を、下記のとおりに工程Ｂのベンジルアルコールから直接的製造できる：
トルエン(１０.９ｍＬ)中の４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.４２３ｇ，２.１８ｍｍｏｌ)および(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール(０.６１２ｇ，２.１８ｍｍｏｌ)の溶液を調製した。トリス(ブチル)ホスフィン(０.８１８ｍＬ，３.２７ｍｍｏｌ)、次いで１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(０.５６４ｇ，３.２７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、固体を、追加のトルエンで洗い、濾液をエバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体３(０.６０５ｇ，６１％)を白色固体として得た。
【０１６８】
中間体４．(Ｚ)−３−(１−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)プロパ−２−エン−１−オール
【化２３】
2019519576.tif 000032
Ｋ２ＣＯ３(４.２９ｇ，３１.０ｍｍｏｌ)／水(２５ｍＬ)の溶液に、定格圧フラスコ内にて、ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の中間体３(４.４７ｇ，９.７９ｍｍｏｌ)および中間体１(４.９８ｇ，６.２１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ａｒで脱気して、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.５０７ｇ，０.６２１ｍｍｏｌ)を加えた。フラスコのキャップを閉めて、８０℃に３時間加熱した。反応を室温に冷却した後に、それを、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈して、この相を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１％ＴＥＡ／ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、生成物(５.７５ｇ，９２％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １００４.５(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 7.31 - 7.22(m, 11H), 7.22 - 7.15(m, 17H), 7.11(s, 1H), 7.07 - 7.03(m, 6H), 6.86 - 6.80(m, 1H), 6.73(s, 1H), 5.96(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.18(d, J=6.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.23(m, 3H), 1.10(d, J=7.4 Hz, 18H).
【０１６９】
中間体５．(Ｚ)−３−(１−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アクリルアルデヒド
【化２４】
2019519576.tif 000033
中間体４(４.０ｇ，４.０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１３３ｍＬ)の溶液に、二酸化マンガン(３.８ｇ，４４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で攪拌して、次いでセライトパッドを通して濾過した。固体をＤＣＭで洗った。濾液をエバポレートして、生成物(３.９２ｇ，９２％)を暗黄色の泡状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １００２.５(Ｍ＋Ｈ)．1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.68(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.44(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 12H), 7.14-7.22(m, 14H), 7.10(s, 1H), 6.98-7.07(m, 6H), 6.82(dd, J=2.06, 7.84 Hz, 1H), 6.72(d, J=1.93 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.43 Hz, 1H), 5.89(s, 1H), 5.84(s, 1H), 5.06(s, 2H), 1.16-1.28(m, 3H), 1.01-1.12(m, 18H). 
【０１７０】
中間体６．ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシシクロペンチル)カルバメート
【化２５】
2019519576.tif 000034
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イルカルバメート(２７.０ｇ，１３６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５００ｍＬ)の攪拌した溶液に、塩化ベンジルマグネシウム(２０３ｍＬ，４０７ｍｍｏｌ)を、０℃で加えて、次いで混合物を室温まで昇温させて、３時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ中に２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体を得た。生成物混合物をキラルＳＦＣ分離(Chiralpak IC, 30x250 mm, 5μ カラム, １５０ｍＬ/ｍｉｎにて１０％ＭｅＯＨ/９０％ＣＯ２を用いて溶出, １５０Ｂａｒ, ４０℃)により、＞９９.５％ｅｅにて１０.２ｇの各アイソマーを得た。中間体６：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ２９２.５(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.21 - 7.08(m, 3H), 6.74(br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.76(d, J=5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.67(m, 1H), 3.64 - 3.52(m, 1H), 2.87(dd, J=13.3, 4.8 Hz, 1H), 2.29(dd, J=13.5, 9.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.09(m, 1H), 2.05 - 1.94(m, 1H), 1.54 - 1.41(m, 2H), 1.35(s, 9H)．中間体６の絶対配置を、最終マクロ環生成物であるＭＰＯと複合体化した実施例２６との共結晶のＸ線結晶回折に基づいて割り当てた。
【０１７１】
中間体７．(３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルピロリジン−３−オール塩酸塩
【化２６】
2019519576.tif 000035
中間体７を、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキサ−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボキシレートを出発物質として用いて中間体６に記載した方法に従って製造して、その後ＳＦＣキラル分離(Chiralpak AD, 30x250 mm, 5μ column, ７５ｍＬ/ｍｉｎにて１０％ＭｅＯＨ/９０％ＣＯ２を用いて溶出, １５０Ｂａｒ, ４０℃, ピーク２, ＞９９.５％ ｅｅ)により精製して、４Ｎ ＨＣｌ/ジオキサンを用いるＢｏｃ保護基の除去により、表題化合物をその塩酸塩として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ ２７８.１(Ｍ＋Ｈ)。絶対配置は決定されなかった。
【０１７２】
中間体８．(Ｚ)−３−ヨード−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アクリルアルデヒド
【化２７】
2019519576.tif 000036
中間体１(０.２０３ｇ，０.２５３ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(８.４４ｍＬ)に溶解して、二酸化マンガン(０.３３０ｇ，３.８０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、固体を、ＤＣＭを用いて完全に洗った。濾液をエバポレートして、中間体８(２００ｍｇ，９９％)を明るい黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ８００.２(Ｍ＋Ｈ)．
【０１７３】
中間体９．(Ｓ)−４−アミノ−１フェニルビシクロ[２.２.２]オクタン−２−オール,ＴＦＡ塩
【化２８】
2019519576.tif 000037
工程Ａ．４−(ベンジルアミノ)−１−(４−ブロモフェニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−２−オール
【化２９】
2019519576.tif 000038
ＥｔＯＨ(３４０ｍＬ)に溶解した中間体５,工程Ｄ(７.０３ｇ，１８.３ｍｍｏｌ)からのケトンの溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４(１.０４ｇ，２７.４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、ｒｔで３日間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ブラインとＥｔＯＡｃに分配して、水層を分離して、ＥｔＯＡｃを用いて１ｘ洗った。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−(ベンジルアミノ)−１−(４−ブロモフェニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−２−オール(５.３ｇ，７５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８８.０(Ｍ＋Ｈ).
【０１７４】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル(４−(４−ブロモフェニル)−３−オキソビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメート
【化３０】
2019519576.tif 000039
ＴＨＦ(２２ｍＬ)中の工程Ａ(５.０ｇ，１３ｍｍｏｌ)からの中間体アミンの溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(２２ｍＬ)、次いでＢｏｃ２Ｏ(３.０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ)を加えた。二相性混合物を、５０℃で攪拌した。追加のＢｏｃ２Ｏ(３.０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、再度攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水に分配して、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ベンジル(４−(４−ブロモフェニル)−３−オキソビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメート(３.０ｇ，６.２ｍｍｏｌ，４８％)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.43(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.30(m, 2H), 7.30 - 7.22(m, 1H), 7.20(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.04 - 6.93(m, 2H), 4.63(s, 2H), 3.06(s, 2H), 2.37 - 2.07(m, 6H), 2.05 - 1.92(m, 2H), 1.47(s, 9H). MS(ESI)m/z 430.0(M+H-tBu).
【０１７５】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−ベンジル(４−(４−ブロモフェニル)−３−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメート
【化３１】
2019519576.tif 000040
ＥｔＯＨ(４１ｍＬ)中の工程Ｂ(２.０ｇ，４.１ｍｍｏｌ)のケトンの溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４(０.１６ｇ，４.１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、１時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、得られる沈殿物を、濾過して、真空下で乾燥させて、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル(４−(４−ブロモフェニル)−３−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメート(１.６ｇ，８０％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.43(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.28(m, 2H), 7.24 - 7.15(m, 5H), 4.59(s, 2H), 4.13 - 4.04(m, 1H), 2.73(ddd, J=13.1, 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.29(m, 1H), 2.25 - 2.12(m, 2H), 2.10 - 1.98(m, 2H), 1.94(dt, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.77 - 1.62(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.23(d, J=2.6 Hz, 1H). MS(ESI)m/z 386.1/388.1(M+H-Boc). このエナンチオマーを、キラルＳＦＣ(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ、１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯを用いて溶出、１５０バールおよび４０℃)により分離して、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−ベンジル(４−(４−ブロモフェニル)−３−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−ベンジル(４−(４−ブロモフェニル)−３−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメートを、＞９９.５％ｅｅにて得た。
【０１７６】
中間体９．ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−ベンジル(４−(４−ブロモフェニル)−３−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメートを、ＤＣＭ(４０ｍＬ)およびＴＦＡ(８ｍＬ)に溶解して、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、ＥｔＯＨ(２００ｍＬ)中に移して、１０％Ｐｄ−Ｃ(０.５８ｇ)を加えた。この混合物を、５５ｐｓｉ水素ガスの下で攪拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾去した。濾液をエバポレートして、表題化合物を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)２１７.９(Ｍ＋Ｈ).
【０１７７】
中間体１０．(Ｒ)−４−アミノ−１フェニルビシクロ[２.２.２]オクタン−２−オール,ＴＦＡ塩
【化３２】
2019519576.tif 000041
中間体１０を、中間体９について記述したとおりにｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−ベンジル(４−(４−ブロモフェニル)−３−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメートから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)２１７.９(Ｍ＋Ｈ).
【０１７８】
実施例１
７−{１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１３,６.１１２,１６]テトラコサ−１(２２),４,６(２４),１２,１４,１６(２３),１８,２０−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化３３】
2019519576.tif 000042
１Ａ．(Ｚ)−７−(３−((３−ヨードベンジル)アミノ)−１−(１−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)プロパ−１−エン−１−イル)−Ｎ,３−ジトリチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化３４】
2019519576.tif 000043
【０１７９】
ＥｔＯＨ(１７ｍＬ)中の中間体５(１.５ｇ，１.５ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(１.３ｍＬ，９.０ｍｍｏｌ)の溶液に、(３−ヨードフェニル)メタンアミン,ＨＣｌ(１.２ｇ，４.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、６０℃で4時間加熱した。ｒｔに冷却した後に、ＴＨＦ(１４ｍＬ)を、この溶液に加えて、次いでＮａＢＨ４(０.３１ｇ，８.２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨの間に分配し、この相を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１％ＴＥＡ／ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、生成物(０.４４３ｇ，２４％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １２１９.６(Ｍ＋Ｈ).   
【０１８０】
１Ｂ：(Ｚ)−３−((４−(３−((３−ヨードベンジル)アミノ)−１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)プロパ−１−エン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノール
【化３５】
2019519576.tif 000044
１Ａ(４４３ｍｇ，０.３６３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３.６３ｍＬ)の溶液に、ＴＢＡＦ(１.０９ｍＬ，１.０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、ｒｔで１８時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈して、相を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１％ＴＥＡ／ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、生成物(２７１ｍｇ，７０％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １０６３.４(Ｍ＋Ｈ)．
【０１８１】
１Ｃ：３−((４−(３−((３−ヨードベンジル)アミノ)−１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノール
【化３６】
2019519576.tif 000045
ＭｅＯＨ(３ｍＬ)およびＴＨＦ(１.２ｍＬ)中の１Ｂ(６７ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)および塩化ニッケル(ＩＩ)(４１ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４(１９ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、０℃で４５分間攪拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨとの間に分配して、この相を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、１Ｃ(６８ｍｇ，１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １０６５.６(Ｍ＋Ｈ).
【０１８２】
１Ｄ：７−{１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１３,６.１１２,１６]テトラコサ−１(２２),４,６(２４),１２,１４,１６(２３),１８,２０−オクタエン−７−イル}−Ｎ,３−ビス(トリフェニルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化３７】
2019519576.tif 000046
【０１８３】
密封バイアル内で、トルエン(１３ｍＬ)中の、１Ｃ(６７ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(１３ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)、１,１０−フェナントロリン(２５ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(６２ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１５０℃に２時間加熱した。反応を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１％ＴＥＡ／ヘキサンを用いて事前に流した)により精製して、１Ｄ(１７ｍｇ，２９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ９３７.６(Ｍ＋Ｈ)．
【０１８４】
実施例１.
１Ｄ(３１ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍＬ)の溶液に、ＴＦＡ(０.１０ｍＬ，１.３ｍｍｏｌ)を加えた。ｒｔで１時間攪拌した後に、反応を、Ｅｔ３ＳｉＨ(０.０１１ｍＬ，０.０６６ｍｍｏｌ)でクエンチして、反応混合物を濃縮した。粗製残留物を、ヘキサンでトリチュレートし、生成物を、ＲＰ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより生成して、表題化合物をそのＴＦＡ塩(６.２ｍｇ，２６％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５３.０(Ｍ＋Ｈ)． 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ 7.71(s, 1H), 7.54(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.43(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.18(m, 1H), 7.18 - 7.08(m, 2H), 6.94(t, J=1.9 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.01(t, J=1.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.51(dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.35(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.08(d, J=13.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 2.66 - 2.53(m, 2H), 2.51 - 2.39(m, 1H).  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.２３ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０１８５】
実施例２
７−{１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化３８】
2019519576.tif 000047
２Ａ．３−((４−(３−((３−(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)−１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノール
【化３９】
2019519576.tif 000048
１Ａおよび１Ｂについて記述した方法を用いる２工程において、２Ａを中間体５および(３−(アミノメチル)フェニル)メタノールから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １１２３.６(Ｍ＋Ｈ)．
【０１８６】
２Ｂ．７−{１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル}−Ｎ,３−ビス(トリフェニルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化４０】
2019519576.tif 000049
２Ａ(０.０１７ｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ３(０.０１４ｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)の溶液を、Ａｒを用いて５分間バブリングした。溶液を、０℃に冷却して、ＤＩＡＤ(０.０１０ｍＬ，０.０５３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１.５ｍＬ)の溶液を、２０分かけて滴加した。更なる２０分間後に、反応を、室温まで昇温させて、２日間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、１％ＴＥＡ／ヘキサンを用いて前処理したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２Ｂ(１６ｍｇ，９４％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ９５１.４(Ｍ＋Ｈ)．
【０１８７】
実施例２を、実施例１について記述したＴＦＡを用いる２Ｂの脱保護により製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６７.１(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500MHz, CD4OD) δ 7.60(s, 1H), 7.46 - 7.37(m, 3H), 7.37 - 7.26(m, 3H), 7.05(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.45(br. s., 1H), 6.30(s, 1H), 5.33 - 5.16(m, 4H), 4.47(dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 4.33(d, J=13.5 Hz, 1H), 4.16(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.86(m, 1H), 2.74 - 2.61(m, 1H), 2.58 - 2.48(m, 1H), 2.48 - 2.36(m, 1H)．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.２６ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０１８８】
実施例３.
７−{１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化４１】
2019519576.tif 000050
【０１８９】
実施例３を、実施例１に記述した方法を用いて中間体５および２−(３−ブロモフェニル)エタンアミンから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６７.２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ 7.78(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48 - 7.36(m, 2H), 7.21 - 7.13(m, 2H), 7.10(d, J=6.6 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.47(br. s., 1H), 6.18(s, 1H), 5.32(s, 2H), 4.43(dd, J=11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.41(m, 2H), 3.02 - 2.96(m, 2H), 2.96 - 2.90(m, 1H), 2.71 - 2.60(m, 1H), 2.52 - 2.39(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.４６ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０１９０】
実施例４
７−{１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ,
エナンチオマーＡ
【０１９１】
実施例５
７−{１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ,
エナンチオマーＢ
【化４２】
2019519576.tif 000051
実施例３(３１ｍｇ，０.０６６ｍｍｏｌ)を、キラルＳＦＣ分離(Chiralpak IC-H, 21 x 250 mm, 5 micron；移動相：35% IPA-DEA/65% CO2；50 ｍＬ/min, 150 Bar, 40℃)により分離した。
１０.２９分での第一溶出ピークにて実施例４(８.４ｍｇ，１８％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６７.１(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ 7.83(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43(q, J=7.9 Hz, 2H), 7.19(t, J=7.3 Hz, 2H), 7.12(dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.00(dd, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.18(s, 1H), 5.34(s, 2H), 4.48(dd, J=11.8, 3.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.40(m, 2H), 3.06 - 2.91(m, 3H), 2.70 - 2.61(m, 1H), 2.59 - 2.43(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝4.52 ｍｉｎ(方法Ａ). 
１７.０７分での第二溶出ピークにて、実施例５(７.５ｍｇ，１６％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６７.１(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.81(s, 1H), 7.54(d, J=0.5 Hz, 1H), 7.41(q, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 - 7.12(m, 2H), 7.10(dt, J=6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.95(m, 1H), 6.74(t, J=1.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.16(t, J=1.8 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.46(dd, J=11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.42(m, 2H), 3.05 - 2.86(m, 3H), 2.71 - 2.59(m, 1H), 2.56 - 2.39(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.４５ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０１９２】
実施例６
７−{１０−メチル−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１３,６.１１２,１６]テトラコサ−１(２２),４,６(２４),１２,１４,１６(２３),１８,２０−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化４３】
2019519576.tif 000052
【０１９３】
実施例６Ａ.７−{１０−メチル−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１３,６.１１２,１６]テトラコサ−１(２２),４,６(２４),１２,１４,１６(２３),１８,２０−オクタエン−７−イル}−Ｎ,３−ビス(トリフェニルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化４４】
2019519576.tif 000053
１Ｄ(３２ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(０.６９ｍＬ)の溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３(１４ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)、次いでＭｅＩ(０.１０ｍＬ，０.０５ｍｍｏｌ)を加えた。溶液をｒｔまで昇温させて、３時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、６Ａ(３２.８ｍｇ，１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ９５１.６(Ｍ＋Ｈ)．  
【０１９４】
実施例６を、実施例１について記述したように６ＡをＴＦＡを用いて脱保護することにより製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６７.２(Ｍ＋Ｈ)．1H NMR(500MHz, CD4OD) δ  7.71(s, 1H), 7.62 - 7.56(m, 1H), 7.54 - 7.39(m, 2H), 7.37(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.21(m, 1H), 7.20 - 7.08(m, 2H), 7.05 - 6.93(m, 1H), 6.64(br. s., 1H), 5.78(br. s., 1H), 5.35(s, 2H), 4.64 - 4.48(m, 1H), 4.37(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.10(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.10(s, 3H), 3.06 - 2.98(m, 1H), 2.96 - 2.85(m, 1H), 2.79 - 2.67(m, 1H), 2.56 - 2.39(m, 1H).  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.２７ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０１９５】
実施例７
７−[(１１Ｓ)−１１−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化４５】
2019519576.tif 000054
７Ａ．(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−ブロモフェニル)プロパン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化４６】
2019519576.tif 000055
ＴＨＦ(１６ｍＬ)中の１−(３−ブロモフェニル)プロパン−２−オン(１.０ｇ，４.７ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(０.６３ｇ，５.２ｍｍｏｌ)の溶液に、チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド(２.８ｍＬ，９.４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、６０℃に１８時間加熱した。溶液を室温に冷却して、次いで−４０〜−５０℃で、ＮａＢＨ４(０.７３ｇ，１９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍＬ)の溶液に滴加した。得られる混合物を、１.５時間１０℃まで温めて、次いで、ガスの発生が止むまでＭｅＯＨを滴加した。混合物を、ｒｔで２０分間攪拌して、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過して、固体をＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７Ａ(０.８８ｇ，５９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１９.８(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.39(tt, J=3.9, 1.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.12(m, 2H), 3.67(dd, J=6.3, 5.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.76(m, 2H), 1.23 - 1.15(m, 12H).
【０１９６】
７Ｂ．メチル ３−(３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−１,１−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)フェノキシ)ベンゾエート
【化４７】
2019519576.tif 000056
７Ａ(０.８８ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ)およびメチル ３−ヒドロキシベンゾエート(０.４２ｇ，２.８ｍｍｏｌ)を、ジオキサン(１.１ｍＬ)に溶解した。炭酸セシウム(０.２７ｇ，８.３ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.５３ｇ，２.８ｍｍｏｌ)および２−(ジメチルアミノ)酢酸(０.２８ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ)を加えた。Ａｒを、５分間、混合物に通してバブリングして、次いで反応混合物を１０５℃で加熱した。混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(２５ｍＬ)で希釈して、１Ｎ ＨＣｌで洗った。水層を、ＥｔＯＡｃ(４ｘ)で抽出して、抽出物を合わせて、ブラインで洗い、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７Ｂ(０.３４ｇ., ３２％収率)を透明な油状物として得た．ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９０.０(Ｍ＋Ｈ).
【０１９７】
７Ｃ．(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−(３−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)プロパン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化４８】
2019519576.tif 000057
７Ｂ(０.１７ｇ，０.４４ｍｍｏｌ)を、アルゴン下において、室温で攪拌しながらＴＨＦ(０.９ｍＬ)に溶解した。水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中で２Ｍ, ０.４４ｍＬ，０.８７ｍｍｏｌ)の溶液を、迅速に滴加した。ＭｅＯＨ(０.０３５ｍＬ，０.８７ｍｍｏｌ)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を、ｒｔで１.５時間攪拌した。反応混合物を、次いで、氷浴中で冷却して、水、次いで１Ｍ ＮａＯＨでクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解した。混合物を、残留白色固体が溶解するように追加の水と共に分液漏斗に移した。相を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃを用いて２ｘ再抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、７Ｃ(０.１４６ｇ，９３％)を粘性油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３６２.０(Ｍ＋Ｈ)．
【０１９８】
７Ｄ．(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(３−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)フェニル)プロパン−２−イル)プロパン−２−スルフィンアミド
【化４９】
2019519576.tif 000058
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(６５.５ｍｇ，０.３３８ｍｍｏｌ)および７Ｃの混合物を、トルエン(０.１７ｍＬ)に溶解した。トリス(ブチル)ホスフィン(０.１３４ｍＬ，０.５４０ｍｍｏｌ)、次いでＴＭＡＤ(９３ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７Ｄを透明な油状物(０.１４１ｍｇ，７８％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５３８.２(Ｍ＋Ｈ)．
【０１９９】
７Ｅ．(Ｓ)−１−(３−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)フェニル)プロパン−２−アミン,ＨＣｌ
【化５０】
2019519576.tif 000059
７Ｄ(０.１４１ｇ，０.２６２ｍｍｏｌ)／ジオキサン(２ｍＬ)の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.６５５ｍＬ，２.６２ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、残留物を、Ｅｔ２Ｏと共にトリチュレートして、７Ｅ(１.１２ｍｇ，９８％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３４.１(Ｍ＋Ｈ). 
【０２００】
７Ｆ．(Ｓ,Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヨード−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アリル)(１−(３−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)フェニル)プロパン−２−イル)カルバメート
【化５１】
2019519576.tif 000060
７Ｅ(７５ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.５５ｍＬ)の溶液に、水酸化セシウム一水和物(５８ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＫＩ(１９ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)および中間体２(０.１０ｇ，０.１２ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を、更に１０分間続けた。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ(０.５４ｍＬ，０.２３ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加えた。混合物を、１時間室温で攪拌した。固体を、濾去して、ＥｔＯＡｃを用いて洗った。濾液を濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７Ｆ(１２ｍｇ，７７％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １３１７.６(Ｍ＋Ｈ). 
【０２０１】
７Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル(１４Ｚ,７Ｓ,１０Ｚ)−７−メチル−１１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−１１Ｈ−４−オキサ−８−アザ−１(１,４)−ピラゾール−３,５(１,３)−ジベンゼンアシクロウンデカファン−１０−エン−８−カルボキシレート
【化５２】
2019519576.tif 000061
フラスコ(１００ｍＬ)中において、７Ｆ(０.１２ｇ，０.０８９ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３６ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(６２ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートして、アルゴンで３ｘ戻し充填した後に、噴霧状のジオキサン(６０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(９.３ｍＬ)を加えた。得られる反応混合物を、８５℃で攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、固体をＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７Ｇ(３４ｍｇ，３６％)を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １０６３.６(Ｍ＋Ｈ)．
【０２０２】
７Ｈ．７−((１４Ｚ,７Ｓ,１０Ｚ)−７−メチル−１１Ｈ−４−オキサ−８−アザ−１(１,４)−ピラゾラ−３,５(１,３)−ジベンゼンアシクロウンデカファン−１０−エン−１１−イル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,ＴＦＡ
【化５３】
2019519576.tif 000062
７Ｇ(３４.１ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(３ｍＬ)およびＴＦＡ(０.３ｍＬ)に溶解して、混合物を、室温で２〜３時間攪拌した。数滴のトリエチルシランを加えて、混合物を濃縮した。残留物を、ヘキサンと共にトリチュレートして、７Ｈ(１５ｍｇ，９８％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７９.３(Ｍ＋Ｈ)．  
【０２０３】
実施例７．７Ｈ(１５ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(０.５ｍＬ)に溶解して、ＰｔＯ２(１.８ｍｇ，７.８μｍｏｌ)を、Ａｒ下において加えた。混合物を脱気して、次いで５０ｐｓｉＨ２ガスの下において攪拌した。触媒を濾去して、ＥｔＯＡｃで洗い、廃棄した。濾液をエバポレートした。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製により、実施例７(７.６ｍｇ，３９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４８１.３(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.78(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37(m, 2H), 7.24 - 7.05(m, 3H), 7.00 - 6.90(m, 1H), 6.82(d, J=13.8 Hz, 1H), 6.56(d, J=12.1 Hz, 1H), 6.04 - 5.79(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.49 - 4.37(m, J=3.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.74(m, 1H), 3.17 - 3.05(m, 1H), 2.92 - 2.76(m, 2H), 2.62 - 2.37(m, 3H), 1.50(dd, J=10.0, 6.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.６８ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２０４】
実施例８
７−[(１１Ｒ)−１１−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ
[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化５４】
2019519576.tif 000063
実施例８を、工程７Ａにおいて、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの代わりに用いて、実施例７に記述したように製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４８１．２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.77(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.34(m, 2H), 7.24 - 7.04(m, 3H), 6.95(ddd, J=17.6, 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.82(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.56(d, J=12.4 Hz, 1H), 6.03 - 5.78(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.49 - 4.38(m, 1H), 3.85 - 3.75(m, 1H), 3.18 - 3.04(m, 1H), 2.94 - 2.76(m, 2H), 2.62 - 2.37(m, 3H), 1.49(dd, J=10.0, 6.7 Hz, 3H).  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝4.74 ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２０５】
実施例９
７−{１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化５５】
2019519576.tif 000064
【０２０６】
９Ａ．(３−(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)メタノール
【化５６】
2019519576.tif 000065
ＤＭＦ(３６ｍＬ)中の１,３−フェニレンジメタノール(１.０ｇ，７.２ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(０.７４ｇ，１１ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、０℃で、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ(２.０ｍＬ，７.６ｍｍｏｌ)を加えた。３０分後に、反応混合物をｒｔまで昇温させて、１８時間攪拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈して、水(４Ｘ)、次いでブラインで洗った。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９Ａ(１.２ｇ，４４％)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.72(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 4H), 7.45(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.37(m, 4H), 7.34(d, J=11.8 Hz, 3H), 7.29(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.71(d, J=5.8 Hz, 2H), 1.59(d, J=11.8 Hz, 1H), 1.13(s, 9H). 
【０２０７】
９Ｂ．１−(３−(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ベンジル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
【化５７】
2019519576.tif 000066
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.６２ｇ，３.２ｍｍｏｌ)および９Ａ／トルエン(１６ｍＬ)の溶液に、トリ  ｎ−ブチルホスフィン(１.３ｍＬ，５.１ｍｍｏｌ)およびＴＭＡＤ(０.８９ｇ，５.１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応を濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９Ｂ(１.５ｇ，８４％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５５３.３(Ｍ＋Ｈ)．
【０２０８】
９Ｃ.(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェニル)メタノール
【化５８】
2019519576.tif 000067
９Ｂ(１.５ｇ，２.７ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２４ｍＬ)の溶液に、ＴＢＡＦ(４.０ｍＬ，４.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を３時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃおよび水に分配して、この相を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９Ｃ(０.５９ｇ，７０％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１４.９(Ｍ＋Ｈ).
【０２０９】
９Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−((３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)オキシ)ベンジルカルバメート
【化５９】
2019519576.tif 000068
ＴＨＦ(２.２ｍＬ)中の９Ｃ(０.２２ｇ，０.６９ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシベンジルカルバメート(０.１８ｇ，０.８１ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、Ｐｈ３Ｐ(０.２２ｇ，０.８３ｍｍｏｌ)およびＤＩＡＤ(０.１６ｍＬ，０.８３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、徐々にｒｔまで温めて、１８時間攪拌した。追加のＤＩＡＤ(０.０８ｍＬ，０.４１ｍｍｏｌ)およびＰｈ３Ｐ(０.１１ｇ，０.４１ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を更に１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９Ｄ(１９９ｍｇ，５６％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２０.２(Ｍ＋Ｈ)．
【０２１０】
９Ｅ.(３−((３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)メタンアミン,ＨＣｌ
【化６０】
2019519576.tif 000069
９Ｄ(１９９ｍｇ，０.３８３ｍｍｏｌ)／ジオキサン(３ｍＬ)の溶液に、ＨＣｌ(０.９５７ｍＬ，３.８３ｍｍｏｌ；ジオキサン中で４Ｎ)を加えた。反応混合物を、ｒｔで攪拌した。ＬＣＭＳによる反応完了後に、揮発性物質を、エバポレートにより除去して、残留物を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、９Ｅ(１１４ｍｇ，７０.８％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２０.１(Ｍ＋Ｈ).
【０２１１】
実施例９を、実施例７の製造について記述した方法を用いて、工程７Ｆから開始して、９Ｅから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４６７.３(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.68(s, 1H), 7.45(d, J=0.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30(m, 3H), 7.26 - 7.20(m, 1H), 6.99 - 6.96(m, 2H), 6.94(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 5.32(s, 2H), 5.30 - 5.19(m, 2H), 4.50(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.29(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.08(d, J=13.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.88(m, 1H), 2.71 - 2.61(m, 1H), 2.57 - 2.38(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝4.09 ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２１２】
実施例１０
７−[(１７Ｒ)−１７−メチル−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化６１】
2019519576.tif 000070
１０Ａ．(Ｓ)−３−(１−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
【化６２】
2019519576.tif 000071
３−アセチルベンゾニトリル(０.５０ｇ，３.４ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍＬ)の溶液を、ＴＨＦ(８ｍＬ)中の、１Ｍ ＢＨ３−ＴＨＦ(２.１ｍＬ，２.１ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール(９５ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ)の溶液に、２０分かけて−７８℃で滴加した。得られる溶液を、徐々に室温まで温めて、１８時間攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ(０.２ｍＬ)、次いで水(１ｍＬ)でクエンチした。混合物を、３０分間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０Ａ(４２０ｍｇ，８３％,  ７５.２％ｅｅ)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.70(s, 1H), 7.62(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.44(m, 1H), 4.96(s, 1H), 1.92(d, J=3.9 Hz, 1H), 1.52(d, J=7.2 Hz, 2H).   
【０２１３】
１０Ｂ．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(１−ヒドロキシエチル)ベンジルカルバメート
【化６３】
2019519576.tif 000072
１０Ａ(０.４２ｇ，２.９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３.０ｍＬ)の溶液に、ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ(５.７ｍＬ，５.７ｍｍｏｌ)の１Ｍ 溶液を、０℃で滴加した。反応を、徐々に室温まで温めて、１８時間攪拌した。反応混合物を、ＴＨＦ(１５ｍＬ)で希釈して、次いで、０℃で、順にＨ２Ｏ(０.２ｍＬ)、１Ｎ ＮａＯＨ(０.２ｍＬ)およびＨ２Ｏ(０.６ｍＬ)を用いてクエンチした。１５分間ｒｔで攪拌した後に、ＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)、次いでＢｏｃ２Ｏ(０.６２ｇ，２.９ｍｍｏｌ)を加えた。更に１時間室温で攪拌した後に、懸濁液を濾過して、固体をＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮して、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０Ｂ(０.５２ｇ，７２％)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.36 - 7.27(m, 3H), 7.21(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.91(dd, J=6.3, 3.6 Hz, 1H), 4.33(d, J=5.2 Hz, 2H), 1.80(d, J=3.6 Hz, 1H), 1.50(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.48(s, 9H). 
【０２１４】
１０Ｃ.(Ｒ)−メチル ３−(１−(３−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)エトキシ)ベンゾエート
【化６４】
2019519576.tif 000073
１０Ｃを、９Ｄについて記述した方法を用いて１０Ｂから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８７.１(Ｍ＋Ｈ)．
【０２１５】
１０Ｄ．(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(１−(３−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エチル)ベンジルカルバメート
【化６５】
2019519576.tif 000074
１０Ｃ(０.５５ｇ，１.４ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２.９ｍＬ)の溶液に、２ＭのＬｉＢＨ４／ＴＨＦ(１.４ｍＬ，２.９ｍｍｏｌ)溶液、その後ＭｅＯＨ(０.１２ｍＬ，２.９ｍｍｏｌ)を迅速に滴加した。反応混合物を、室温で、１時間攪拌して、次いで６６℃で４.５時間加熱した。反応混合物を、氷浴中で冷却して、水、次いで１Ｍ ＮａＯＨでクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、その後キラルＳＦＣにより精製して(Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ｃｏｌｕｍｎ, ３０ｘ２５０ｍｍ, ５ｍｉｃｒｏｎ；移動相：３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２；溶出条件：８５ｍＬ／ｍｉｎ, １５０Ｂａｒ，４０℃)、主要立体異性体を分割して、１０Ｄ(１９２ｍｇ，３２％, ９９.０％ｅｅ)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５８.１(Ｍ＋Ｈ)．
【０２１６】
実施例１０を、９Ｅからの実施例９の製造について記述した方法を用いて、１０Ｄから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４８１．３(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.64(d, J=9.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38(m, 3H), 7.37 - 7.32(m, 2H), 7.29(dt, J=9.6, 8.0 Hz, 1H), 7.04(ddd, J=7.7, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 6.98(t, J=6.7 Hz, 1H), 6.63(d, J=11.0 Hz, 1H), 6.36 - 6.22(m, 1H), 5.42 - 5.31(m, 1H), 5.30 - 5.12(m, 2H), 4.58(dd, J=12.5, 3.2 Hz, 1H), 4.36(dd, J=13.5, 12.4 Hz, 1H), 4.17(dd, J=13.3, 9.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.91(m, 1H), 2.77 - 2.35(m, 3H), 1.60(dd, J=9.5, 6.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.９２ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２１７】
実施例１１
[(１１Ｓ)−７−{５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−１１−イル]メタノール,２ＴＦＡ
【化６６】
2019519576.tif 000075
１１Ａ．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−ヒドロキシ−３−(３−ヨードフェニル)プロパン−２−イル)カルバメート
【化６７】
2019519576.tif 000076
(Ｓ)−２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−３−(３−ヨードフェニル)プロパン酸(１.０ｇ，２.６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１３ｍＬ)の溶液に、−７８℃で、１Ｍ ＢＨ３−ＴＨＦ(５.１ｍＬ，５.１ｍｍｏｌ)を滴加した。溶液を、ｒｔまで温めて、１８時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ(３０ｍＬ)でクエンチした。０℃で１０分間攪拌した後に、混合物を、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、１Ｎ ＨＣｌ、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、１１Ａ(０.５３ｇ，５５％)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.59(s, 2H), 7.24 - 7.15(m, 1H), 7.11 - 7.00(m, 1H), 4.78 - 4.64(m, 1H), 3.89 - 3.79(m, 1H), 3.71 - 3.63(m, 1H), 3.61 - 3.53(m, 1H), 2.83 - 2.76(m, 2H), 1.44(s, 9H)
【０２１８】
１１Ｂ．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−３−(３−ヨードフェニル)プロパン−２−イル)カルバメート
【化６８】
2019519576.tif 000077
実施例１１Ｂを、９Ａについて記述した方法を用いて製造した(７３３ｍｇ，５１％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ６１６.２(Ｍ＋Ｈ).
【０２１９】
１１Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル(１４Ｚ,７Ｓ,１０Ｚ)−７−(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−１１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−１１Ｈ−４−オキサ−８−アザ−１(１,４)−ピラゾラ−３,５(１,３)−ジベンゼンアシクロウンデカファン−１０−エン−８−カルボキシレート
【化６９】
2019519576.tif 000078
１１Ｃを、７Ａ〜７Ｇの変換について記述したステップに従って１１Ｂから製造した。  ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ １３１７.１(Ｍ＋Ｈ)． 
【０２２０】
１１Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル(１４Ｚ,７Ｓ,１０Ｚ)−７−(ヒドロキシメチル)−１１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−１１Ｈ−４−オキサ−８−アザ−１(１,４)−ピラゾラ−３,５(１,３)−ジベンゼンアシクロウンデカファン−１０−エン−８−カルボキシレート
【化７０】
2019519576.tif 000079
１１Ｃ(３５ｍｇ，０.０２７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(０.９ｍＬ)中に移し、ＴＢＡＦ(０.０８ｍＬ，０.０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１Ｄを得て、これを直接次工程に用いた。
【０２２１】
実施例１１を、７Ｈおよび実施例７について記述した方法を用いて１１Ｄから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９７.３(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.74(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.53(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.37(m, 2H), 7.23 - 7.05(m, 3H), 6.99 - 6.92(m, 1H), 6.86(d, J=15.1 Hz, 1H), 6.42(d, J=11.6 Hz, 1H), 6.05 - 5.78(m, 1H), 5.37 - 5.34(m, 2H), 4.47 - 4.37(m, 1H), 3.98 - 3.86(m, 1H), 3.73(dd, J=11.7, 5.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.60(m, 1H), 3.15 - 3.06(m, 1H), 2.96 - 2.83(m, 2H), 2.64 - 2.39(m, 3H).分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝4.28 ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２２２】
実施例１２
７−{１４−フルオロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化７１】
2019519576.tif 000080
実施例１２を、実施例９に記述した方法を用いて、９Ｃおよびｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−５−ヒドロキシベンジルカルバメート(１０Ｂについて記述した方法により３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルから製造した)から製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４８５.２(Ｍ＋Ｈ)．1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.70(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.46 - 7.32(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.74(d, J=6.9 Hz, 1H), 6.68(dt, J=10.9, 2.1 Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.27(q, J=15.4 Hz, 2H), 4.50(dd, J=12.0, 3.4 Hz, 1H), 4.30(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.10(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.89(m, 1H), 2.72 - 2.62(m, 1H), 2.58 - 2.38(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.５３ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２２３】
実施例１３
７−{１５−メトキシ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化７２】
2019519576.tif 000081
【０２２４】
実施例１３Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルカルバメート
【化７３】
2019519576.tif 000082
ＭｅＯＨ(２８ｍＬ)中の５−(アミノメチル)−２−メトキシフェノール,ＨＣｌ(１.１ｇ，５.６ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(２.４ｇ，１１ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨＣＯ３(１.９ｇ，２２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３Ａ(０.３３ｇ，２３％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５４.０(Ｍ＋Ｈ)．  
【０２２５】
１３Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−((３−(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)−４−メトキシベンジルカルバメート
【化７４】
2019519576.tif 000083
１３Ｂを、１０Ｄについて記述した方法を用いて、ミツノブアルキル化により、１３Ａおよび１,３−フェニレンジメタノーから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７４.３(Ｍ＋Ｈ).   
【０２２６】
実施例１３を、９Ｄからの実施例９の製造について記述した方法を用いて、１３Ｂから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９７.３(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.59(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.44 - 7.36(m, 3H), 7.03(d, J=0.8 Hz, 2H), 6.91(d, J=11.3 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 5.32 - 5.24(m, 4H), 4.48(dd, J=11.7, 3.7 Hz, 1H), 4.14(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.02(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.83(m, 3H), 2.88 - 2.80(m, 1H), 2.69 - 2.61(m, 1H), 2.52 - 2.41(m, 2H).  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.０３ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２２７】
実施例１４
７−{１５−フルオロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化７５】
2019519576.tif 000084
実施例１４を、実施例９に記述した方法を用いて、９Ｃおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジルカルバメート(１０Ｂについて記述した方法により４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルから製造した)から製造した。MS(ESI)m/z 485.3(M+H). １Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤ４ＯＤ)δ 7.62(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.44 - 7.37(m, 3H), 7.15(dd, J=11.0, 8.5 Hz, 1H), 7.10(dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.02(ddd, J=8.5, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.56(s, 1H), 5.31(s, 2H), 5.30 - 5.24(m, 2H), 4.49(dd, J=12.0, 3.7 Hz, 1H), 4.20(d, J=13.5 Hz, 1H), 4.05(d, J=13.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.81(m, 1H), 2.64(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.41(m, 2H).  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.５３ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２２８】
実施例１５
７−{１４−クロロ−１７−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２(２４),１３,１５,１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化７６】
2019519576.tif 000085
実施例１５を、実施例１３について記述した方法を用いて、１,３−フェニレンジメタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル ３−クロロ−５−ヒドロキシベンジルカルバメートから製造した(１０Ｂについて記述した方法により３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルから製造した)。 ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ５０１.１(Ｍ＋Ｈ)．1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.68(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44 - 7.32(m, 3H), 7.07 - 6.88(m, 4H), 6.37(br. s., 1H), 5.39 - 5.21(m, 4H), 4.47(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.28(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.10(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.88(m, 1H), 2.67(d, J=9.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.38(m, 2H).  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.６７ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２２９】
実施例１６
７−{１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１８.３.１.１３,６.１１３,１７]ヘキサコサ−１(２４),４,６(２６),１３(２５),１４,１６,２０,２２−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化７７】
2019519576.tif 000086
実施例１６を、実施例１３に記述した方法を用いて、１,３−フェニレンジメタノールおよび３−(２−アミノエチル)フェノール塩酸塩から製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４８１.３(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500MHz, CD4OD) δ7.65(s, 1H), 7.55(d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32(m, 3H), 7.22(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 6.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.71(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 5.36 - 5.18(m, 4H), 4.43(dd, J=9.8, 5.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.34(m, 1H), 3.30 - 3.23(m, 1H), 2.99 - 2.85(m, 3H), 2.71 - 2.60(m, 1H), 2.53 - 2.36(m, 2H).  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.６１ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２３０】
実施例１７
７−{１４−オキサ−３,４,１０−トリアザトリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサ−１(１９),４,６(２０),１５,１７−ペンタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化７８】
2019519576.tif 000087
１７Ａ．メチル ３−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)ベンゾエート
【化７９】
2019519576.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシプロピル)カルバメート(１.３８ｇ，７.８９ｍｍｏｌ)およびメチル ３−ヒドロキシベンゾエート(１.００ｇ，６.５７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１３.２ｍＬ)に溶解した。トリフェニルホスフィン(２.０７ｇ，７.８９ｍｍｏｌ)を加えて、混合物をアルゴン下にて攪拌して、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ(１.５３ｍＬ，７.８９ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を攪拌し続けて、徐々に室温にした。反応混合物をエバポレートして、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１７Ａ(１.９１ｇ，９４％)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１０.１(Ｍ＋Ｈ). 
【０２３１】
１７Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)プロピル)カルバメート
【化８０】
2019519576.tif 000089
１７Ａ(１.９１ｇ，６.１７ｍｍｏｌ)を、アルゴン下で攪拌しながらＴＨＦ(１２.４ｍＬ)に溶解した。溶液を、０℃に冷却して、ＴＨＦ(６.１７ｍＬ，１２.４ｍｍｏｌ)中で２Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液を、迅速に滴加した。ＭｅＯＨ(０.５００ｍＬ，１２.５ｍｍｏｌ)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を攪拌しながら、反応を徐々に室温にした。反応混合物を、氷浴中で冷却して、水、次いで１Ｍ ＮａＯＨででクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解した。混合物を、残留白色固体が溶解するように追加の水と共に分液漏斗に移した。この相を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃで２ｘ再抽出した。抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、１７Ｂを粘性油状物(１.６９ｇ，９７％)として得た
。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８１.９(Ｍ＋Ｈ)．
【０２３２】
１７Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３−((４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)プロピル)カルバメート
【化８１】
2019519576.tif 000090
１７Ｂ(１.７ｇ，６.０ｍｍｏｌ)および４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール(０.９７ｇ，５.０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解した。トリフェニルホスフィン(１.６ｇ，６.０ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を、アルゴン下において攪拌して、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ(１.２ｍＬ，６.０ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を攪拌して、反応を徐々にｒｔに昇温させた。反応混合物をエバポレートして、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１７Ｃ(２.４ｇ，１０５％収率)を、白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５８.０(Ｍ＋Ｈ).
【０２３３】
１７Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)プロピル)カルバメート
【化８２】
2019519576.tif 000091
１７Ｃ(０.５０ｇ，０.８２ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.３１ｇ，１.２ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(０.２４ｇ，２.５ｍｍｏｌ)およびＤＰＰＦ(４６ｍｇ，０.０８２ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(０.２７ｍＬ)を、定格圧バイアルに加えた。このバイアルをエバキュエートして、３回アルゴンで戻し充填した。反応混合物を、次いで８５℃で攪拌した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、水で希釈して、固体を濾去した。濾液を、次いで酢酸エチルで抽出した(３ｘ)。合わせた有機層を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副生成物として幾らかのデス−ヨード(des-iodo)出発物質を含有する１７Ｄ(０.２４ｇ，６４.５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５８.０(Ｍ＋Ｈ)．これを更なる精製をせずに次工程に使用した。
【０２３４】
１７Ｅ．３−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)プロパン−１−アミン
【化８３】
2019519576.tif 000092
１７Ｄ(１３０ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１ｍＬ)の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.７０ｍＬ，２.８ｍｍｏｌ)溶液を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌して、次いでエバポレートして、溶媒を除去した。残留固体を、ＤＣＭに溶解して、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で洗った。水層をＤＣＭ(３ｘ)で抽出して、有機物質を合わせて濃縮して、１７Ｅ(６５ｍｇ，６４.５％)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３５８.０(Ｍ＋Ｈ)．
【０２３５】
１７Ｆ．(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヨード−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アリル)(３−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)プロピル)カルバメート
【化８４】
2019519576.tif 000093
１７Ｅ(２２ｍｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.２６ｍＬ)に、活性化した４Åモレキュラ・シーブス(４５ｍｇ)および水酸化セシウム一水和物(８.７ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、ｒｔで３０分間攪拌した。中間体２(４５ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、攪拌を、更に１０分間継続した。Ｂｏｃ２Ｏ(２７ｍｇ)を、反応混合物に加えた。攪拌を更に１５分間続けて、追加のＢｏｃ２Ｏ(１０ｍｇ)を加えた。反応混合物を、次いで１時間ｒｔで攪拌した。固体を、濾去して、ＥｔＯＡｃで２ｘ洗った。濾液を濃縮して、残留物を、１％ＴＥＡ／Ｈｅｘで前処理したシリカゲルカラムで精製して、１７Ｅ(６９ｍｇ，４９％)を得た。
【０２３６】
１７Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル(１４Ｚ,１０Ｚ)−１１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−１１Ｈ−４−オキサ−８−アザ−１(１,４)−ピラゾラ−３(１,３)−ベンゼンアシクロウンデカファン−１０−エン−８−カルボキシレート
【化８５】
2019519576.tif 000094
【０２３７】
１７Ｅ(６９ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４９ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(８２ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ)の混合物を、エバキュエートして、３ｘアルゴンで戻し充填して、噴霧状のジオキサン(５０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(７.７ｍＬ)を加えた。得られる反応混合物を、８５℃で攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、固体をＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１７Ｆ(２３ｍｇ，３９.１％)を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ９８７.６(Ｍ＋Ｈ)．
【０２３８】
実施例１７．ＴＦＡ(０.５８ｍＬ)を、１７Ｆ(２３ｍｇ，０.０２３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１.７５ｍＬ)の溶液に加えて、明るい黄色の溶液を得て、これを１時間室温で攪拌した。次いで、トリエチルシラン(３７μＬ，０.２３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ(１ｍＬ)に溶解して、ＰｔＯ２(１.３ｍｇ，５.８μｍｏｌ)に加えて、混合物を、３０ｐｓｉＨ２ガスの下において４８時間攪拌した。触媒を濾去して、濾液を濃縮した。生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(６.８ｍｇ，４６％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０５.２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD4OD) δ8.28 - 8.09(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.39 - 7.19(m, 1H), 7.03(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.49 - 5.30(m, 2H), 4.51(dd, J=12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.09(m, 2H), 3.29 - 3.22(m, 1H), 3.19 - 3.03(m, 2H), 2.81(td, J=12.1, 3.0 Hz, 1H), 2.65(tdd, J=12.0, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.47(m, 1H), 2.01 - 1.87(m, 1H), 1.85 - 1.74(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.２５ｍｉｎ(方法Ａ).
【０２３９】
実施例１８〜２２を、実施例１７に記述した方法および所定のアミノアルコールを用いて同様に製造した。
【０２４０】
実施例１８
７−{３−オキサ−１０,１１,１７−トリアザテトラシクロ[１６.２.２.１４,８.１１０,１３]テトラコサ−４,６,８(２４),１１,１３(２３)−ペンタエン−１４−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化８６】
2019519576.tif 000095
(ｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから製造した)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４５９.２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.96(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.30(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 5.72(s, 1H), 5.50 - 5.34(m, 2H), 4.72 - 4.63(m, 1H), 4.19 - 4.12(m, 1H), 4.12 - 4.05(m, 1H), 3.49 - 3.39(m, 1H), 3.20 - 3.07(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 1H), 2.68 - 2.54(m, 2H), 2.11 - 2.00(m, 2H), 1.99 - 1.90(m, 3H), 1.83 - 1.74(m, 2H), 1.73 - 1.61(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.１６ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２４１】
実施例１９
７−{１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロプロパン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化８７】
2019519576.tif 000096
(ｔｅｒｔ−ブチル((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)カルバメートから製造した)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３１.１(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.96(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.30(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79(dd, J=88.14(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.28(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.81(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 5.54 - 5.35(m, 2H), 4.55(dd, J=12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.98(m, 2H), 3.29 - 3.15(m, 2H), 3.11 - 2.97(m, 2H), 2.71(tdd, J=12.0, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.52(m, 1H), 0.85 - 0.78(m, 1H), 0.75 - 0.60(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.６５ｍｉｎ(方法Ａ). 
【０２４２】
実施例２０
７−{１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロプロパン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
エナンチオマーＡ
および
実施例２１
７−{１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロプロパン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
エナンチオマーＢ
【化８８】
2019519576.tif 000097
実施例２０および２１を、実施例１９のキラルＳＦＣ分離により製造した(カラム：Ｌｕｘ５μ セルロース−４，３５％ＥｔＯＨ／０.１％ＤＥＡ／６５％ＣＯ２を用いて溶出、４０℃で、１５０Ｂａｒ.)。
実施例２０(ピーク１)：ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３１.１(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ8.14(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.28(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.81(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 5.51 - 5.32(m, 2H), 4.54(dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.02(m, 2H), 3.28 - 3.21(m, 1H), 3.19(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.98(m, 2H), 2.71(tdd, J=12.1, 6.3, 3.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.53(m, 1H), 0.85 - 0.78(m, 1H), 0.76 - 0.61(m, 3H)．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.８６ｍｉｎ(方法Ａ)。
実施例２１(ピーク２)：MS(ESI)m/z 431.1 (M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ8.13(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.28(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.74(m, 2H), 5.95(s, 1H), 5.55 - 5.31(m, 2H), 4.54(dd, J=12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.01(m, 2H), 3.28 - 3.21(m, 1H), 3.20 - 3.14(m, 1H), 3.09 - 3.00(m, 2H), 2.71(tdd, J=12.1, 6.3, 3.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.53(m, 1H), 0.84 - 0.77(m, 1H), 0.76 - 0.61(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.８５ｍｉｎ(方法Ａ).
【０２４３】
実施例２２
７−{１４'−オキサ−３',４',１０'−トリアザスピロ[シクロペンタン−１,１２'−トリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサン]−１'(１９'),４',６'(２０'),１５',１７'−ペンタエン−７'−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化８９】
2019519576.tif 000098
(ｔｅｒｔ−ブチル((１−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)メチル)カルバメートから製造した)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４５９.２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ8.06(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.31(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.05(s, 1H), 5.47 - 5.32(m, 2H), 4.41(dd, J=12.2, 2.6 Hz, 1H), 4.02(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.87(d, J=10.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.07(m, 2H), 2.81(td, J=12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.67(tdd, J=12.2, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.52(m, 1H), 1.81 - 1.68(m, 6H), 1.66 - 1.57(m, 1H), 1.52 - 1.42(m, 1H)．溶媒ピーク下に１つのプロトン。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.４９ｍｉｎ(方法Ａ)．
【０２４４】
実施例２３
７−[１４−(トリフルオロメトキシ)−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化９０】
2019519576.tif 000099
２３Ａ．メチル ３−ブロモ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
【化９１】
2019519576.tif 000100
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の３−ブロモ−５−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(１.０ｇ，３.５ｍｍｏｌ)および濃Ｈ２ＳＯ４(０.０５ｍＬ，０.９２ｍｍｏｌ)の溶液を、還流攪拌した。溶媒のエバポレーションの後に、残留物を、１Ｎ ＮａＯＨに溶解して、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、２３Ａ(９７５ｍｇ，９３％)を無色油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ8.24 - 8.10(m, 1H), 7.92 - 7.79(m, 1H), 7.60(s, 1H), 4.06 - 3.94(m, 3H).
【０２４５】
２３Ｂ．メチル ３−シアノ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
【化９２】
2019519576.tif 000101
２３Ａ(０.６０ｇ，２.０ｍｍｏｌ)および亜鉛ジシアニド(０.１５ｇ，１.３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４.０ｍＬ)の混合物を、３０分間アルゴンでパージして、次いで室温で２０分間拌して、(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ(０.２３ｇ，０.２０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、８０℃で加熱した。追加の(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ(０.２３ｇ，０.２０ｍｍｏｌ)および亜鉛ジシアニド(０.１５ｇ，１.３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、９５℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液をエバポレートして、ＤＭＦを除去した。残留物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した(２ｘ)。合わせた有機層を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、エバポレートした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル２３Ｂ(０.４０ｇ，８１％収率)を、白色固体として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.29(t, J=1.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.06(m, 1H), 7.71(s, 1H), 4.01(s, 3H).
【０２４６】
２３Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−(ヒドロキシメチル)−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジルカルバメート
【化９３】
2019519576.tif 000102
２３Ｂ(０.４０ｇ，１.６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１.６ｍＬ)の溶液に、０℃で、１Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ(４.９ｍＬ，４.９ｍｍｏｌ)の溶液を滴加した。反応混合物を、徐々に室温まで温めて、攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、順にＨ２Ｏ(０.２ｍＬ)、１Ｎ ＮａＯＨ(０.２ｍＬ)およびＨ２Ｏ(０.６ｍＬ)を用いてゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１５分間攪拌した後に、Ｂｏｃ２Ｏ(０.３８ｍＬ，１.６ｍｍｏｌ)を加えた。攪拌を１時間続けた。固体を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾去して、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮して、残留物フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２３Ｃ(０.２４ｇ，４６％収率)を無色油状物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.21(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.00(br. s., 1H), 4.70(s, 2H), 4.32(d, J=5.2 Hz, 2H), 2.25(br. s., 1H), 1.48(s, 9H).
【０２４７】
２３Ｄ．メチル ３−((３−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−５−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)オキシ)ベンゾエート
【化９４】
2019519576.tif 000103
２３Ｃ(０.２４２ｇ，０.７５２ｍｍｏｌ)およびメチル ３−ヒドロキシベンゾエート(０.１０４ｇ，０.６８４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１.４ｍＬ)に溶解した。トリフェニルホスフィン(０.２１５ｇ，０.８２０ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を、アルゴン下において攪拌して、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ(０.１５９ｍＬ，０.８２０ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を攪拌して、反応混合物を、徐々に室温にした。反応混合物をエバポレートして、揮発物を除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２３Ｄ(２７４ｍｇ，８８％収率)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４５６.０(Ｍ＋Ｈ)．
【０２４８】
２３Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル  ３−((３−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)−５−(トリフルオロメトキシ)−ベンジルカルバメート
【化９５】
2019519576.tif 000104
２３Ｄ(０.２７ｇ，０.６０ｍｍｏｌ)を、アルゴン下で攪拌しながら、ＴＨＦ(１.２ｍＬ)に溶解した。ＴＨＦ(０.６０ｍＬ，１.２ｍｍｏｌ)中で２ＭのＬｉＢＨ４の溶液を、迅速に滴加した。ＭｅＯＨ(０.０４９ｍＬ，１.２ｍｍｏｌ)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。追加の２Ｍ ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ(０.２ｍＬ)を加えて、反応を６６℃で０.５時間加熱して、反応を完了させた。反応混合物を、氷浴中で冷却して、水、次いで１Ｍ ＮａＯＨでクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解して、次いで残留白色固体を溶解させるために必要な追加の水と共に分液漏斗に移した。相を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃで２ｘ再抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、２３Ｅ(２６３ｍｇ，１０２％)を粘性油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２８.０(Ｍ＋Ｈ).
【０２４９】
２３Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−((３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)メチル)−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジルカルバメート
【化９６】
2019519576.tif 000105
トルエン(３.０ｍＬ)中の４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１１７ｍｇ，０.６０２ｍｍｏｌ)および２３Ｅ(２５７ｍｇ，０.６０２ｍｍｏｌ)の混合物を、固体を溶解させるために１０分間超音波処理した。トリス(ブチル)ホスフィン(０.２２６ｍＬ，０.９０３ｍｍｏｌ)、次いでＴＭＡＤ(１５５ｍｇ，０.９０３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、固体を追加のトルエンで洗い、濾液をエバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２３Ｆ(２９４ｍｇ，８１％)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ６０４.２(Ｍ＋Ｈ).
【０２５０】
実施例２３を、１７Ｄからの実施例１７の合成のために記述した方法に従って、２３Ｆから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５５１.０(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.64(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38 - 7.28(m, 4H), 7.06(dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.35 - 5.26(m, 2H), 5.25 - 5.17(m, 2H), 4.49(dd, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 4.39(d, J=13.5 Hz, 1H), 4.21(d, J=13.5 Hz, 1H), 2.96(ddd, J=12.0, 10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.60(m, 1H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 2.49 - 2.39(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.３７ｍｉｎ(方法Ａ)．
【０２５１】
実施例２４
７−{１５,２２−ジフルオロ−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１２,１６]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１２,１４,１６(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化９７】
2019519576.tif 000106
【０２５２】
２４Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}カルバメート
【化９８】
2019519576.tif 000107
５−シアノ−２−フルオロ安息香酸(０.５０ｇ，３.０ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３ｍＬ)の溶液に、０℃で、１Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ(９.１ｍＬ，９.１ｍｍｏｌ)の溶液を滴加した。反応混合物を、徐々にｒｔまで温めて、攪拌した。反応混合物を、０℃に再度冷却して、順にＨ２Ｏ(０.２ｍＬ)、１Ｎ ＮａＯＨ(０.２ｍＬ)およびＨ２Ｏ(０.６ｍＬ)を用いてゆっくりとクエンチした。この混合物を１５分間ＲＴで攪拌した後に、Ｂｏｃ２Ｏ(０.６６ｇ，３.０ｍｍｏｌ)を加えた。攪拌を、室温で２時間続けた。固体を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾去して、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４Ａ(０.３３ｇ，４２％)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.37(dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17(m, 1H), 7.03(dd, J=9.6, 8.5 Hz, 1H), 4.77(d, J=6.1 Hz, 2H), 4.31(br d, J=5.2 Hz, 2H), 1.87(t, J=6.2 Hz, 1H), 1.48(s, 9H).
【０２５３】
２４Ｂ．メチル ２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾエート
【化９９】
2019519576.tif 000108
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸(１.５ｇ，９.６ｍｍｏｌ)および濃Ｈ２ＳＯ４(０.０５０ｍＬ，０.９２ｍｍｏｌ)溶液を、還流攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を、１Ｎ ＮａＯＨに溶解して、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、２４Ｂ(１.４７ｇ，９０％収率)を無色固体として得て、これを以下の反応において更なる精製をせずに用いた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.39(dd, J=5.5, 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.03(m, 1H), 7.03 - 6.98(m, 1H), 3.95(s, 3H).
【０２５４】
実施例２４を、工程２３Ｄにおいて、２４Ａを２３Ｃの代わりに用いて、また２４Ｂをメチル−３−ヒドロキシベンゾエートの代わりに用いて、実施例２３に記述したように製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０３.２(Ｍ＋Ｈ)．1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.59(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(br s, 1H), 7.33(br d, J=6.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.09(m, 3H), 6.41(s, 1H), 6.25(br d, J=6.1 Hz, 1H), 5.31(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.30 - 5.25(m, 1H), 5.24 - 5.18(m, 1H), 4.47(dd, J=9.5, 5.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.97(m, 1H), 3.96 - 3.90(m, 1H), 2.67 - 2.62(m, 1H), 2.61 - 2.52(m, 1H), 2.39 - 2.32(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１３ｍｉｎ(方法Ｃ)．
【０２５５】
実施例２５
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ,１０Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１１,１４]ドコサ−１(１９),１１(２１),１２,１６(２０),１７−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
および
実施例２６
７−[(３Ｒ,４Ｓ,６Ｓ,１０Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサ−７,１３,１４−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１１,１４]ドコサ−１(１９),１１(２１),１２,１６(２０),１７−ペンタエン−１０−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１００】
2019519576.tif 000109
【０２５６】
２５Ａ．メチル ３−(((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−２−ベンジル−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)オキシ)ベンゾエート
【化１０１】
2019519576.tif 000110
ＴＨＦ(１.５ｍＬ)中の中間体６(２１２ｍｇ，０.７２７ｍｍｏｌ)、メチル ３−ヒドロキシベンゾエート(１２２ｍｇ，０.７９９ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２２９ｍｇ，０.８７２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で、窒素下において攪拌しながら、ＤＩＡＤ(０.１７０ｍＬ，０.８７２ｍｍｏｌ)を用いて滴加処理した。反応混合物を、次いでｒｔで１６時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５Ａ(２００ｍｇ，６４.７％)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７０.０(Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ)．
【０２５７】
２５Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)シクロペンチル)カルバメート
【化１０２】
2019519576.tif 000111
２５Ａ(０.２０ｇ，０.４７ｍｍｏｌ)を、アルゴン下で攪拌しながら、ＴＨＦ(０.９４ｍＬ)に溶解した。溶液を、０℃に冷却して、２Ｍ ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ(０.４７ｍＬ，０.９４ｍｍｏｌ)溶液を、迅速に滴加した。ＭｅＯＨ(３８μＬ，０.９４ｍｍｏｌ)を、ゆっくりと滴加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。更なる２Ｍ ＬｉＢＨ４(０.２ｍＬ)を加えて、反応を、４時間還流加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却して、水、次いで１Ｍ ＮａＯＨでクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えて、混合物を攪拌して、固体を溶解した。混合物を、残留白色固体を溶解させるように追加の水と共に分液漏斗に移した。この相を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃで２ｘ再抽出した。抽出物を合わせてを、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５Ｂ(８０ｍｇ，４３％)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ７９５.６(２Ｍ＋Ｈ)．
【０２５８】
２５Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンチル)カルバメート
【化１０３】
2019519576.tif 000112
トルエン(１.０ｍＬ)中の４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３９ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)および２５Ｂ(８０ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間超音波処理した。トリス(ブチル)ホスフィン(７５μＬ，０.３０ｍｍｏｌ)、次いでＴＭＡＤ(５２ｍｇ，０.３０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を濾過して、固体を、追加のトルエンで洗い、濾液をエバポレートした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５Ｃ(１１５ｍｇ，１００％)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５７４.３(Ｍ＋Ｈ). 
【０２５９】
２５Ｄ．(１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンアミン,ＨＣｌ
【化１０４】
2019519576.tif 000113
２５Ｃ(０.２０ｇ，０.３５ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１ｍＬ)の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.８７ｍＬ，３.５ｍｍｏｌ)溶液を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を、エバポレーションにより除去して、残留物をＴＨＦでトリチュレートして、粗生成物である２５Ｄを得て、これを次工程に直接使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７４.１(Ｍ＋Ｈ)．
【０２６０】
２５Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンチル)((Ｚ)−３−ヨード−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アリル)カルバメート
【化１０５】
2019519576.tif 000114
２５Ｄ(１７８ｍｇ，０.３４９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２.９ｍＬ)の溶液に、水酸化セシウム一水和物(１４７ｍｇ，０.８７３ｍｍｏｌ)およびヨウ化カリウム(４８.３ｍｇ，０.２９１ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を室温で３０分間攪拌した。中間体２(２５２ｍｇ，０.２９１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.５ｍＬ)の溶液を、次いで滴加した。反応混合物を、１０分間攪拌して、Ｂｏｃ２Ｏ(０.１３５ｍＬ，０.５８２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で更に２時間攪拌した。固体を濾去して、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５Ｅ(２００ｍｇ，５０.７％)を、黄色の油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １３５７.８(Ｍ＋Ｈ).
【０２６１】
２５Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル(１４Ｚ,５１Ｒ,５３Ｓ,５５Ｓ,８Ｚ)−５５−ベンジル−９−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−１１Ｈ−４−オキサ−６−アザ−１(１,４)−ピラゾラ−３(１,３)−ベンゼナ−５(１,３)−シクロペンタンアシクロノナファン−８−エン−６−カルボキシレート
【化１０６】
2019519576.tif 000115
２５Ｅ(０.２００ｇ，０.１５７ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１２８ｍｇ，０.１５７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２１７ｍｇ，１.５７ｍｍｏｌ)の混合物を、エバキュエートして、アルゴンで３ｘ戻し充填し、次いで噴霧状のジオキサン(１３６ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２１ｍＬ)を加えた。得られる反応混合物を、８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５Ｆ(７７ｍｇ，４５％)を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １１０３.７(Ｍ＋Ｈ)．
【０２６２】
実施例２５および２６
ＴＦＡ(０.６３ｍＬ)を、２５Ｆ(２８ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(１.９ｍＬ)溶液に加えた。溶液を、１時間攪拌して、次いでトリエチルシラン(４０μＬ，０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、この溶液を酸化プラチナ(ＩＶ)(２.９ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)に加えた。この反応混合物を、５０ｐｓｉにて室温で１６時間、水素ガス下において攪拌した。触媒を濾去して、ＭｅＯＨで洗った。濾液を濃縮して、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、分離されたジアステレオマーを得た。
実施例２５(２.１ｍｇ)：ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２１.３(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.26(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.37 - 7.27(m, 5H), 7.25 - 7.18(m, 1H), 7.16(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.44(d, J=15.1 Hz, 1H), 5.27(d, J=15.1 Hz, 1H), 4.35(br d, J=10.2 Hz, 1H), 4.28(q, J=3.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.99(m, 1H), 3.54 - 3.43(m, 1H), 3.08(dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.53(m, 5H), 2.21(ddd, J=14.2, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.74(m, 2H), 1.46 - 1.36(m, 1H).  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.３９ｍｉｎ(方法Ａ).
実施例２６(４.０ｍｇ)：ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２１.３(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.03(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.41 - 7.24(m, 5H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 7.08(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.64(br s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.54 - 5.37(m, 2H), 4.65(dd, J=11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.46(m, 1H), 3.97 - 3.80(m, 1H), 3.20 - 3.02(m, 3H), 2.78 - 2.67(m, 1H), 2.67 - 2.47(m, 3H), 2.13(ddd, J=14.3, 9.5, 4.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.91(m, 1H), 1.89 - 1.70(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.５８ｍｉｎ(方法Ａ).
【０２６３】
実施例２７
７−[(１７Ｓ)−１８−フェニル−１６−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１６.２.２.１１,１７.１６,９.１１１,１５]ペンタコサ−６(２５),７,１１(２４),１２,１４−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１０７】
2019519576.tif 000116
【０２６４】
２７Ａ．(Ｓ,Ｚ)−４−((３−(５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−(１−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アリル)アミノ)−１−フェニルビシクロ[２.２.２]オクタン−２−オール
【化１０８】
2019519576.tif 000117
ＴＨＦ(２ｍＬ)およびＥｔＯＨ(２ｍＬ)混合物中の中間体５(０.２ｇ，０.２ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.２５ｍＬ，１.８ｍｍｏｌ)および中間体１０(０.１５ｇ，０.６０ｍｍｏｌ)を加えて、この混合物を、６０℃に６時間加熱した。溶液を冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(０.０４ｇ，１.０ｍｍｏｌ)を一度に加えた。この混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびブラインに分配して、水層をＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラム上(１％ＴＥＡ／ヘキサンで前処理した)で精製して、２７Ａ(１７２ｍｇ，７１.６％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １２０３.９(Ｍ＋Ｈ)．
【０２６５】
２７Ｂ．(Ｓ,Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブチル(３−(５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−(１−(３−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アリル)(３−ヒドロキシ−４−フェニルビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)カルバメート
【化１０９】
2019519576.tif 000118
２７Ａ(１３８ｍｇ，０.１１５ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(０.１９１ｍＬ)および１Ｎ ＮａＯＨ(０.１９１ｍＬ)の混合物に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ(０.０５０ｇ，０.２３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(０.１９１ｍＬ)溶液を加えた。反応混合物を、窒素下において、室温で１６時間攪拌した。別のＢｏｃ２Ｏ(０.０５ｇ，０.２３ｍｍｏｌ)を加えた。攪拌を室温で５６時間続けた。反応混合物を濃縮して、残留物を、シリカカラム(１％ＴＥＡ/ヘキサンで前処理した)により精製して、２７Ｂ(１１４ｍｇ，８７％)を、灰色味を帯びた油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １１４７.７(Ｍ＋Ｈ).
【０２６６】
２７Ｃ．ｔｅｒｔ-ブチル(４Ｚ,１７Ｓ)-１８-フェニル-５-[３-(トリフェニルメチル)-５-[(トリフェニルメチル)アミノ]-３Ｈ-[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｂ]ピリジン-７-イル]-１６-オキサ-２,８,９−トリアザペンタシクロ−[１６.２.２.１１,１７.１６,９.１１１,１５]ペンタコサ-４,６(２５),７,１１(２４),１２,１４-ヘキサエン-２-カルボキシレート
【化１１０】
2019519576.tif 000119
２０ｍＬの圧力バイアル内で２７Ｂ(０.０３０ｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)／トルエン(５.２ｍＬ)の溶液を、アルゴンによるバブリングにより１５分間脱気した。１Ｍ シアノメチレントリブチルホスホラン／トルエン(０.１０ｍＬ，０.１０ｍｍｏｌ)の溶液を、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を、１００℃で１６時間攪拌しながら加熱した。揮発物質を留去した。フラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、２７Ｃ(２３ｍｇ，８５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ １０２９．５(Ｍ＋Ｈ)．
【０２６７】
実施例２７
ＴＦＡ(０.５６ｍＬ)を、２７Ｃ(２３ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１.７ｍＬ)の溶液に加えて、明い黄色溶液を得た。室温で１時間攪拌した後に、トリエチルシラン(３６μＬ，０.２２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、溶液をＰｔＯ２(２.５ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ)に加えた。この混合物を、５０ｐｓｉの水素ガスの下において、室温で１６時間攪拌した。触媒を濾去して、ＭｅＯＨでリンスした。濾液を濃縮して、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(５.１ｍｇ，２８％)を１：１のジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４７.４(Ｍ＋Ｈ)．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.２３ｍｉｎ(方法Ａ).
【０２６８】
実施例２８
７−[(１７Ｒ)−１８−フェニル−１６−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１６.２.２.１１,１７.１６,９.１１１,１５]ペンタコサ−６(２５),７,１１(２４),１２,１４−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１１１】
2019519576.tif 000120
実施例２８を、工程２７Ａにおいて中間体９を中間体１０の代わりに用いて実施例２７に記述したとおりに製造した。生成物を、１：１のジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４７.４(Ｍ＋Ｈ)．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.５８ｍｉｎ(方法Ａ).
【０２６９】
実施例２９
７−[(１８Ｓ)−１９−フェニル−１７−オキサ−２,８,９−トリアザペンタシクロ[１７.２.２.１１,１８.１６,９.１１２,１６]ヘキサコサ−６(２６),７,１２(２５),１３,１５−ペンタエン−５−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１１２】
2019519576.tif 000121
【０２７０】
２９Ａ．メチル ２−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)アセテート
【化１１３】
2019519576.tif 000122
メチル  ２−(３−ヒドロキシフェニル)アセテート(０.７５ｇ，４.５ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(０.３６ｇ，５.３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(３.０ｍＬ)に溶解した。溶液を、ＴＩＰＳ−Ｃｌ(１.２ｍＬ，５.０ｍｍｏｌ)を滴加しながら０℃に冷却した。添加の完了後に、０℃で〜１時間、次いで室温で攪拌し続けた。別のイミダゾール(０.１８ｇ，２.７ｍｍｏｌ)およびＴＩＰＳ−Ｃｌ(０.５８ｍＬ，２.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、更に５時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで３ｘ抽出した。抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、２９Ａを得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ３２３.１(Ｍ＋Ｈ). 
【０２７１】
２９Ｂ．２−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)エタノール
【化１１４】
2019519576.tif 000123
２９Ｂを、２９Ａから、中間体３,工程Ｂについて記述した方法を用いて９１％収率にて製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９５.１(Ｍ＋Ｈ).
【０２７２】
２９Ｃ．４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−フェネチル)−１Ｈ−ピラゾール
【化１１５】
2019519576.tif 000124
トルエン(７.９ｍＬ)中の４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３０８ｍｇ，１.５９ｍｍｏｌ)および２９Ｂ(４６８ｍｇ，１.５９ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間超音波処理した。トリス(ブチル)ホスフィン(０.５９５ｍＬ，２.３８ｍｍｏｌ)、次いでＴＭＡＤ(４１０ｍｇ，２.３８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、この固体を追加のトルエンで洗った。濾液をエバポレートして、残留物フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２９Ｃを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７１.２(Ｍ＋Ｈ).
【０２７３】
２９Ｄ．(Ｚ)−３−(１−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェネチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アクリルアルデヒド
【化１１６】
2019519576.tif 000125
【０２７４】
２９Ｄを、中間体４および中間体５の合成について記述した方法を用いて２９Ｃおよび中間体１から製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １０１６.５(Ｍ＋Ｈ).
【０２７５】
実施例２９を、工程２７Ａにおいて２９Ｄを中間体５に代えて用いて、実施例２７について概説した以下の工程に従って製造した。生成物を、１：１のジアステレオマー混合物として単離した。 MS(ESI)m/z 579.3 (M+H). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.59(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.40 - 7.36(m, 2H), 7.34 - 7.29(m, 2H), 7.23 - 7.17(m, 1H), 6.99(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.52(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.44(m, 2H), 4.50(dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.28(m, 3H), 3.05(t, J=6.7 Hz, 2H), 3.01 - 2.91(m, 2H), 2.65 - 2.56(m, 1H), 2.55 - 2.42(m, 2H), 2.39 - 2.29(m, 1H), 2.12 - 2.01(m, 1H), 2.00 - 1.90(m, 2H), 1.85(br t, J=12.7 Hz, 2H), 1.82 - 1.73(m, 2H), 1.72 - 1.66(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４０ｍｉｎ(方法C).
【０２７６】
実施例３０
７−{８,９,１５−トリアザテトラシクロ[１６.３.１.１２,６.１８,１１]テトラコサ−１(２２),２,４,６(２４),９,１１(２３),１８,２０−オクタエン−１２−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１１７】
2019519576.tif 000126
【０２７７】
３０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(３'−(ヒドロキシメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−イル)エチル)カルバメート
【化１１８】
2019519576.tif 000127
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモフェネチルカルバメート(０.２０ｇ，０.６７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１５ｇ，０.１３ｍｍｏｌ)および(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(０.１５ｇ，１.０ｍｍｏｌ)の混合物を、ジオキサン(２ｍＬ)に溶解して、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(１ｍＬ)を加えた。反応混合物を、１００℃で攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３０Ａ(２２０ｍｇ，１０１％)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ６５５.４(２Ｍ＋Ｈ).
【０２７８】
実施例３０を、７Ｆからの実施例７の製造および９Ｅについて記述した方法を用いて３０Ａから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５１.２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.11(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61 - 7.51(m, 2H), 7.47(td, J=7.7, 2.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.29(m, 2H), 7.14(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.58 - 5.45(m, 2H), 4.59(dd, J=12.1, 2.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.45(m, 2H), 3.43 - 3.34(m, 2H), 3.17 - 3.06(m, 2H), 2.72 - 2.61(m, 1H), 2.60 - 2.49(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝4.31ｍｉｎ(方法Ａ).
【０２７９】
実施例３１
７−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサ−６,１２,１３−トリアザテトラシクロ[１３.３.１.１３,６.１１０,１３]ヘンイコサ−１(１８),１０(２０),１１,１５(１９),１６−ペンタエン−９−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１１９】
2019519576.tif 000128
３１Ａ．(３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジル−１−((Ｚ)−３−(１−(３−((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アリル)ピロリジン−３−オール
【化１２０】
2019519576.tif 000129
中間体５(０.１０ｇ，０.１０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍＬ)に、窒素下において、中間体７(２４ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、１５分間攪拌して、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム(２５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)を加えた。攪拌を、室温で１時間続けた。反応混合物を、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(３ｍＬ)でクエンチして、次いでＥｔＯＡｃ(３ｍＬ)で希釈した。この相を分離して、水層をＥｔＯＡｃ(２ｍＬ)で２回以上抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、３１Ａ(１２９ｍｇ，９３％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １１６３.６(Ｍ＋Ｈ).
【０２８０】
実施例３１を、２７Ａからの実施例２７の製造のために記述した工程に従って、３１Ａから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０７.３(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.96(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43 - 7.30(m, 6H), 7.30 - 7.25(m, 1H), 7.23(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.58(d, J=16.5 Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 5.42(d, J=16.5 Hz, 1H), 4.51(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.43(dd, J=12.7, 2.2 Hz, 1H), 3.89(dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 3.72(td, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.40(m, 1H), 3.15(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.03(m, 1H), 2.99 - 2.88(m, 2H), 2.79 - 2.60(m, 2H), 2.41 - 2.30(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.２７ｍｉｎ(方法Ａ).
【０２８１】
実施例３２
７−[(１１Ｓ,１４Ｒ)−１６−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１５.３.１.１３,６.１１１,１４]トリコサ−１(２１),４,６(２３),１７,１９−ペンタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１２１】
2019519576.tif 000130
【０２８２】
３２Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート
【化１２２】
2019519576.tif 000131
(１Ｒ,３Ｓ)−３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸(０.１３ｇ，０.５８ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解して、ＴＥＡ(０.１８ｍＬ，１.３ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を、０℃に冷却して、エチルクロロホルメート(０.０６１ｍＬ，０.６３ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌して、濾過して、次いで２〜３ｍＬのＴＨＦを用いて０℃に冷却したフラスコに移した。水素化ホウ素ナトリウム(０.０６５ｇ，１.７ｍｍｏｌ)／最小量の水の溶液を、次いで濾液に一度に加えた。攪拌を、１０〜１５分間氷浴中で、次いで室温で１時間続けた。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離して、水層をＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３２Ａ(０.１０８ｇ，８７％)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 4.70(br. s., 1H), 3.95(br. s., 1H), 3.58(d, J=5.78 Hz, 2H), 2.04-2.31(m, 2H), 1.87-1.99(m, 1H), 1.70-1.83(m, 1H), 1.52-1.58(m, 1H), 1.46-1.52(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.07-1.19(m, 1H).  
【０２８３】
３２Ｂ．３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノール
【化１２３】
2019519576.tif 000132
１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ(２.２５ｍＬ，２.２５ｍｍｏｌ)溶液を、０℃で、中間体３(０.５１４ｇ，１.１３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５.６ｍＬ)の溶液に加えた。反応をＬＣＭＳにより完了した時に、混合物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した(３ｘ)。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３２Ｂ(０.２２６ｇ，６６.９％)を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３００.８(Ｍ＋Ｈ).
【０２８４】
実施例３２を、９Ｄ、９Ｅ、および７Ｆからの実施例７の製造について記述した方法に従って、３２Ａおよび３２Ｂから製造した。実施例３２を、１：１のジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４５.１(Ｍ＋Ｈ)．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.８５ｍｉｎ(方法Ａ).
【０２８５】
実施例３３
７−{５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}−１３−(２−フェニルエチル)−３,４,１０,１３−テトラアザトリシクロ[１３.３.１.１３,６]イコサ−１(１９),４,６(２０),１５,１７−ペンタエン−１２−オン,２ＴＦＡ
【化１２４】
2019519576.tif 000133
【０２８６】
３３Ａ．メチル ３−((フェネチルアミノ)メチル)ベンゾエート
【化１２５】
2019519576.tif 000134
メチル ３−ホルミルベンゾエート(１.０ｇ，６.１ｍｍｏｌ)を、アルゴン下で攪拌しながら、ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)に溶解した。フェネチルアミン(０.７７ｍＬ，６.１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、７５℃の湯浴中で、２.５時間還流加熱した。混合物を、室温に冷却して、エバポレートした。残留物を、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に再度溶解して、溶液を、アルゴン下において、室温で水素化ホウ素ナトリウム(０.４６ｇ，１２ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えながら攪拌した。得られる反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、黄色油状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した(１.６４ｇ，１００％)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.96(s, 1H), 7.92(d, J=7.70 Hz, 1H), 7.49(d, J=7.43 Hz, 1H), 7.38(t, J=7.55 Hz, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.17-7.24(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.85(s, 2H), 2.87-2.94(m, 2H), 2.80-2.87(m, 2H). 
【０２８７】
３３Ｂ．(３−((フェネチルアミノ)メチル)フェニル)メタノール
【化１２６】
2019519576.tif 000135
３３Ａ(１.４７ｇ，５.４７ｍｍｏｌ)を、アルゴン下において、室温でＴＨＦ(２５ｍＬ)に溶解した。２Ｍ ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ(５.４７ｍＬ，１０.９ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、次いでＭｅＯＨ(０.４４３ｍＬ，１０.９ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、次いで２〜３時間還流加熱して、反応を完了させた。室温に冷却した後に、次いで氷浴中、反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌでクエンチして、混合物を酸性化し、全ての固体は溶液中に存在していた。混合物を、室温で〜２０分間攪拌して、次いで１Ｍ ＮａＯＨを用いてアルカリ性ｐＨに調整して、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物のシリカゲルでの精製により、３３Ｂ(０.４４１ｇ，３３.４％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４２.１(Ｍ＋Ｈ)．  
【０２８８】
３３Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル(２−((３−(ヒドロキシメチル)ベンジル)(フェネチル)アミノ)−２−オキソエチル)カルバメート
【化１２７】
2019519576.tif 000136
【０２８９】
３３Ｂ(０.２５ｇ，１.０ｍｍｏｌ)および２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(０.１８ｇ，１.０ｍｍｏｌ)の混合物を、ＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解した。ＮＭＭ(０.５７ｍＬ，５.２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ一水和物(０.２４ｇ，１.５ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(０.３０ｇ，１.５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、アルゴン下において室温で攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。抽出物を合わせて、水、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、３３Ｃ(０.３９ｇ，９５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９９.１(Ｍ＋Ｈ). 
【０２９０】
３３Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル(２−オキソ−２−(フェネチル(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)アミノ)エチル)カルバメート
【化１２８】
2019519576.tif 000137
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.２０ｇ，１.０ｍｍｏｌ)および３３Ｃ(０.３９ｇ，０.９８ｍｍｏｌ)を、トルエン(１０ｍＬ)に溶解した。ｎＢｕ３Ｐ(０.３７ｍＬ，１.５ｍｍｏｌ)、次いでＴＭＡＤ(０.２５ｇ，１.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温でアルゴン下において攪拌した。混合物を濾過して、固体を少量のトルエンで洗った。濾液をエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３３Ｄ(０.３４ｇ，６１％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５７５.３(Ｍ＋Ｈ)．
【０２９１】
３３Ｅ．２−アミノ−Ｎ−フェネチル−Ｎ−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)アセトアミド,ＨＣｌ
【化１２９】
2019519576.tif 000138
３３Ｄ(０.３４ｇ，０.５９ｍｍｏｌ)を、ジオキサン(２.０ｍＬ)に溶解して、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(１.５ｍＬ，５.９ｍｍｏｌ)溶液を加えた。溶液を、室温で、アルゴン下において、〜１時間攪拌して、次いで溶媒を、真空で留去した。残留物を、エーテルでトリチュレートして、乾燥させた。３３Ｅを、白色固体として得て、更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４７５．２(Ｍ＋Ｈ)． 
【０２９２】
３３Ｆ．(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヨード−３−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アリル)(２−オキソ−２−(フェネチル(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)アミノ)エチル)カルバメート
【化１３０】
2019519576.tif 000139
３３Ｅ(０.１８ｇ，０.３５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１.１ｍＬ)に、水酸化セシウム一水和物(０.１６ｇ，０.９２ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＫＩ(０.０３８ｇ，０.２３ｍｍｏｌ)および中間体２(０.２０ｇ，０.２３ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を１０分間続けた。ＢＯＣ２Ｏ(０.１１ｍＬ，０.４６ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加えて、攪拌を、更に１時間続けた。反応混合物を濾過して、固体を取り出して、これをＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に取り、濾過した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３３Ｆ(０.２２７ｇ，７２.３％収率)を、黄褐色泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １３５８.３(Ｍ＋Ｈ). 
【０２９３】
３３Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル(１４Ｚ,１０Ｚ)−６−オキソ−５−フェネチル−１１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−１１Ｈ−５,８−ジアザ−１(１,４)−ピラゾラ−３(１,３)−ベンゼンアシクロウンデカファン−１０−エン−８−カルボキシレート
【化１３１】
2019519576.tif 000140
３３Ｆ(０.１０ｇ，０.０７４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０.１０ｇ，０.７４ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ付加物(０.０６ｇ，０.０７４ｍｍｏｌ)を、フラスコ(２５０ｍＬ)に秤量した。フラスコを、エバキュエートし、アルゴンで３ｘ戻し充填した。ジオキサン(６０ｍＬ)および水(９.２ｍＬ)を加えて、混合物を、真空で注意深く用いて脱気して、アルゴンで３ｘ戻し充填した。反応混合物を、次いで攪拌して、８５℃で油浴中において脱気した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅカートリッジを通して濾過して、これを追加のＥｔＯＡｃで洗った。濾液をエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３３Ｇを淡黄色固体として(３４ｍｇ, ４２％). ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ １１０４.５(Ｍ＋Ｈ).
【０２９４】
実施例３３を、２７Ｃを実施例２７に変換するために記述したとおりに３３Ｇから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２２.２(Ｍ＋Ｈ)．1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.95(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.40(s, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.33 - 7.27(m, 3H), 7.02(br d, J=6.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.86(m, 1H), 6.71(s, 1H), 5.49 - 5.33(m, 2H), 4.44(br dd, J=11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.49(m, 2H), 3.33(dt, J=3.3, 1.7 Hz, 4H), 2.96 - 2.81(m, 3H), 2.58 - 2.46(m, 2H), 2.41(br s, 1H)．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.６０(方法Ａ).
【０２９５】
実施例３４
７−[(１２Ｓ,１３Ｒ)−１２−フェニル−１５−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１４.３.１.１３,６.１１０,１３]ドコサ−１(２０),４,６(２２),１６,１８−ペンタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化１３２】
2019519576.tif 000141
３４Ａ．(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(ヒドロキシメチル)−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３３】
2019519576.tif 000142
(３Ｒ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−フェニルピロリジン−１,３−ジカルボキシレート(３５２ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１２ｍＬ)に溶解して、溶液を、アルゴン下において、攪拌しながら氷浴中で冷却した。２Ｍ ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ(１.７３ｍＬ，３.４６ｍｍｏｌ)の溶液を滴加して、混合物を、氷浴中で〜１時間、室温で攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、ｐＨ１に１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。３０分間攪拌した後に、ｐＨを固体Ｋ２ＣＯ３で９〜１０に調整して、混合物を、ＤＣＭで２ｘ抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。シリカゲルによる精製により、３４Ａ(２９２ｍｇ，１０４％)を無色油状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７８.１(Ｍ＋Ｈ).
【０２９６】
３４Ｂ．(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−((３−(メトキシカルボニル)フェノキシ)メチル)−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３４】
2019519576.tif 000143
３４Ｂを、２５Ａについて記述した方法と同様の方法を用いて、３４Ａおよびメチル ３−ヒドロキシベンゾエートから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４１２.１(Ｍ＋Ｈ).
【０２９７】
３４Ｃ．(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−((３−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３５】
2019519576.tif 000144
【０２９８】
３４Ｃを、１０Ｄについて記述した方法に従って３４Ｂから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８４.２(Ｍ＋Ｈ).
【０２９９】
３４Ｄ．１−(３−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−フェニルピロリジン−３−イル)メトキシ)ベンジル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール,ＨＣｌ
【化１３６】
2019519576.tif 000145
３４Ｄを、９Ｄおおび９Ｅについて記述した方法に従って２つの工程において３４Ｃから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４６０.１(Ｍ＋Ｈ).
【０３００】
３４Ｅ．７−((Ｚ)−１−ヨード−３−((３Ｓ,４Ｒ)−３−フェニル−４−((３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)メチル)ピロリジン−１−イル)プロパ−１−エン−１−イル)−Ｎ,３−ジトリチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化１３７】
2019519576.tif 000146
中間体８(５０ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍＬ)の溶液に、窒素下において、３４Ｄ(３１ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、〜１５分間攪拌して、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１６ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)を加えた。攪拌を、室温で１時間続けた。フラッシュクロマトグラフィーによる反応混合物の精製により、３４Ｅ(３３ｍｇ，４３％)を、黄色の油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １２４３.３(Ｍ＋Ｈ).
【０３０１】
実施例３４を、実施例７の製造について記述した７Ｇからの工程に従って、３４Ｅから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０７.３(Ｍ＋Ｈ).  1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 7.74(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.46 - 7.39(m, 2H), 7.38 - 7.29(m, 4H), 7.10(br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.94(br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.56(br s, 1H), 6.29(br s, 1H), 5.50(d, J=15.4 Hz, 1H), 5.31(d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34(br d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19(br d, J=12.7 Hz, 1H), 4.07(br d, J=12.4 Hz, 1H), 3.85(br s, 1H), 3.79 - 3.66(m, 4H), 3.14 - 3.03(m, 1H), 2.76 - 2.69(m, 2H), 2.66(br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.39(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.０７ｍｉｎ(方法Ａ).
【０３０２】
実施例３５
２−(７−{５−アミノ−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−１０−イル)アセトアミド,ＴＦＡ
【化１３８】
2019519576.tif 000147
３５Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモフェネチルカルバメート
【化１３９】
2019519576.tif 000148
炭酸水素ナトリウム(０.９８３ｇ，１１.７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の２−(３−ブロモフェニル)エタンアミン(１.１７ｇ，５.８５ｍｍｏｌ)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.６３ｍＬ，７.０２ｍｍｏｌ)溶液に加えて、反応混合物を室温で攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５Ａ(１.７４ｇ，９９％)を透明な油状物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.35(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.22 - 7.14(m, 1H), 7.14 - 7.08(m, 1H), 4.53(br s, 1H), 3.46 - 3.27(m, 2H), 2.77(br t, J=6.9 Hz, 2H), 1.44(s, 9H).
【０３０３】
３５Ｂ．メチル ３−(３−(２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)フェノキシ)ベンゾエート
【化１４０】
2019519576.tif 000149
３５Ａ(１.７４ｇ，５.８１ｍｍｏｌ)およびメチル ３−ヒドロキシベンゾエート(０.９２８ｇ，６.１０ｍｍｏｌ)を、ジオキサン(２３ｍＬ)に溶解した。得られる溶液に、炭酸セシウム(５.６８ｇ，１７.４ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(１.１１ｇ，５.８１ｍｍｏｌ)および２−(ジメチルアミノ)酢酸(０.５９９ｇ，５.８１ｍｍｏｌ)を加えた。Ａｒを、溶液を通して５分間バブリングして、次いで反応混合物を、アルゴン下において、１０５℃で加熱した。混合物を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)で希釈して、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗った。有機層を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５Ｂ(１.１９ｇ，５５.１％)を得る。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７２.０(Ｍ＋Ｈ).
【０３０４】
３５Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−(３−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェネチルカルバメート
【化１４１】
2019519576.tif 000150
３５Ｃを、１０Ｄについて記述したとおりにＬｉＢＨ４を用いて還元することにより３５Ｂから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４４.１(Ｍ＋Ｈ).
【０３０５】
３５Ｄ．２−(３−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)フェニル)エタンアミン,ＨＣｌ
【化１４２】
2019519576.tif 000151
３５Ｄを、９Ｄについて記述したミツノブ方法を用いて、その後９Ｅについて記述したとおりに、ＨＣｌ／ジオキサンを用いて脱保護を行い、３５Ｃから製造した。ＭＳ(ＥＳ)：ｍ／ｚ ４２０.１(Ｍ＋Ｈ).
【０３０６】
３５Ｅ．(Ｚ)−７−(１−ヨード−３−((３−(３−((４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)フェネチル)アミノ)プロパ−１−エン−１−イル)−Ｎ,３−ジトリチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化１４３】
2019519576.tif 000152
【０３０７】
３５Ｄ(０.１０ｇ，０.２５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.５５ｍＬ)の溶液に、水酸化セシウム一水和物(８６ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を室温で３０分間攪拌して、ＫＩ(２８ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)および中間体３(１４８ｍｇ，０.１７１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、更に１０分間攪拌して、次いで濾過して、固体を除去して、これをＥｔＯＡｃで２ｘ洗った。濾液を濃縮して、３５Ｅ(０.２２ｇ，１０６％)を得て、これを次工程において精製した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １２０３.２(Ｍ＋Ｈ).
【０３０８】
３５Ｆ．７−((１４Ｚ,１０Ｚ)−１１Ｈ−４−オキサ−８−アザ−１(１,４)−ピラゾラ−３,５(１,３)−ジベンゼンアシクロウンデカファン−１０−エン−１１−イル)−Ｎ,３−ジトリチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン
【化１４４】
2019519576.tif 000153
３５Ｅ(０.２０ｇ，０.１７ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６８ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０.１２ｇ，０.８３ｍｍｏｌ)の混合物を脱気して、アルゴンで３ｘ戻し充填した。脱気したジオキサン(６０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(９.３ｍＬ)を、次いで加えた。得られる反応混合物を、８５℃で３.５時間攪拌した。反応を室温に冷却して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃで洗い、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５Ｆ(５５.４ｍｇ，３５.１％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ９４９.３(Ｍ＋Ｈ)．
【０３０９】
３５Ｇ．２−((１４Ｚ,１０Ｚ)−１１−(３−トリチル−５−(トリチルアミノ)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−１１Ｈ−４−オキサ−８−アザ−１(１,４)−ピラゾラ−３,５(１,３)−ジベンゼンアシクロウンデカファン−１０−エン−８−イル)アセトアミド
【化１４５】
2019519576.tif 000154
３５Ｆ(５５ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(０.７５ｍＬ)に溶解して、Ｅｔ３Ｎ(０.０１６ｍＬ，０.１２ｍｍｏｌ)、次いで２−ヨードアセトアミド(１３ｍｇ，０.０７０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を濃縮して、３５Ｇを得て、これを次工程において粗生成物として使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １００６.４(Ｍ＋Ｈ).
【０３１０】
実施例３５を、実施例７について記述した方法を用いてトリチル脱保護および水素化により３５Ｇから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ ５２５．２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.78(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.48 - 7.37(m, 2H), 7.28 - 7.19(m, 1H), 7.16 - 7.09(m, 2H), 7.08 - 7.00(m, 1H), 6.72(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.48 - 6.41(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.41 - 4.29(m, 1H), 4.06(br. s., 2H), 3.64 - 3.54(m, 1H), 3.50 - 3.39(m, 1H), 3.07 - 2.90(m, 4H), 2.66 - 2.46(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.５３ｍｉｎ(方法Ａ).
【０３１１】
実施例３６
７−{１２,１２−ジフルオロ−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル}−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１４６】
2019519576.tif 000155
【０３１２】
３６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(３−ブロモフェニル)−２−オキソエチル)カルバメート
【化１４７】
2019519576.tif 000156
３６Ａを、３４Ａについて記述した方法と同様の方法を用いて２−アミノ−１−(３−ブロモフェニル)エタノン塩酸塩から製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１３.９(Ｍ＋Ｈ).
【０３１３】
３６Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化１４８】
2019519576.tif 000157
デオキソフルオロ(２.８ｍＬ，１５ｍｍｏｌ)を、０℃で、３６Ｂ(０.９６ｇ，３.１ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５ｍＬ)の溶液に滴加した。反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を、ガスの発生が止むまで飽和ＮａＨＣＯ３(６０ｍＬ)水溶液を０℃で滴加してクエンチした。混合物を、次いでＤＣＭ(３ｘ)で抽出した。有機層を、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３６Ｂ(２８３ｍｇ，２７％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０１.９(Ｍ＋Ｎａ−ｔＢｕ).
【０３１４】
実施例３６を、３５Ｂ、１０Ｄ、９Ｄ、９Ｅ、３４Ｅ、７Ｇおよび実施例７について上記した方法に従う７工程において３６Ｂから製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０３.２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 7.81(s, 1H), 7.67 - 7.57(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49 - 7.43(m, 2H), 7.31(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.11(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.32(d, J=1.7 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.42(dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.90(m, 1H), 3.90 - 3.78(m, 1H), 3.21 - 3.07(m, 1H), 2.72 - 2.62(m, 1H), 2.58 - 2.43(m, 2H). FNMR -77.27 ppm. 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.８７ｍｉｎ(方法Ａ).
【０３１５】
実施例３７
７−[１０−(２−メトキシエチル)−１８−オキサ−３,４,１０−トリアザテトラシクロ[１７.３.１.１３,６.１１３,１７]ペンタコサ−１(２３),４,６(２５),１３,１５,１７(２４),１９,２１−オクタエン−７−イル]−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−５−アミン,２ＴＦＡ
【化１４９】
2019519576.tif 000158
【０３１６】
３７Ａ．Ｎ−(３−ブロモフェネチル)−２−メトキシエタンアミン
【化１５０】
2019519576.tif 000159
アセトニトリル(７.３ｍＬ)中の２−(３−ブロモフェニル)エタンアミン(４８５ｍｇ，２.４２ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(４６９ｍｇ，３.３９ｍｍｏｌ)の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン(２２８μＬ，２.４２ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を室温で攪拌した。次いで、混合物を、６時間還流加熱した。追加の１−ブロモ−２−メトキシエタン(７５μＬ，０.８０ｍｍｏｌ)を加えて、加熱を続けた。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３７Ａ(１８９ｍｇ，３０.２％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２５７.９(Ｍ＋Ｈ).
【０３１７】
実施例３７を、３５Ａ、３５Ｂ、１０Ｄ、９Ｄ、９Ｅ、３４Ｅ、７Ｇおよび実施例７について記述した方法に従い８工程において製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２５.２(Ｍ＋Ｈ). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 7.78(br. s., 1H), 7.55(s, 1H), 7.47 - 7.36(m, 2H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 7.17 - 7.08(m, 2H), 7.07 - 7.01(m, 1H), 6.76 - 6.69(m, 1H), 6.54 - 6.46(m, 1H), 6.46 - 6.38(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.44 - 4.29(m, 1H), 3.79 - 3.69(m, 2H), 3.67 - 3.55(m, 1H), 3.53 - 3.44(m, 2H), 3.44 - 3.38(m, 4H), 3.12 - 2.89(m, 4H), 2.61 - 2.49(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.２１ｍｉｎ(方法Ａ).
【国際調査報告】
2019519576.tif 000163
2019519576.tif 000164
2019519576.tif 000165