(57)【要約】本発明は、ＩＩ型シトルリン血症（「ＣＴＬＮ２」）の治療のためのｍＲＮＡ治療法に関する。本発明に使用されるｍＲＮＡは、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与される場合、ヒトシトリン、そのアイソフォーム、その機能性断片、及びシトリンを含む融合タンパク質をコードする。本発明のｍＲＮＡは、対象の細胞及び／または組織に投与される時に、そこへの効率的な送達を達成するために、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）に封入されるのが好ましい。本発明のｍＲＮＡ療法は、対象のシトリン発現及び／または活性の不十分なレベルを増加及び／または回復させる。本発明のｍＲＮＡ療法は、対象の不十分なシトリン活性と関連するバイオマーカー、すなわち、アンモニア及び／またはトリグリセリド、のレベルをさらに減少させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡが封入されている脂質ナノ粒子を含み、ここでＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の治療を必要とするヒト対象への投与に適する、医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）（ｉ）シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）であって、ここで前記ＯＲＦが少なくとも１つの化学修飾核酸塩基、糖、主鎖、またはそれらの任意の組み合わせを含む、前記ＯＲＦ、及び（ｉｉ）マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位を含む非翻訳領域（ＵＴＲ）を含むｍＲＮＡ、ならびに
（ｂ）送達剤、
を含む、医薬組成物であって、
ここでＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の治療を必要とするヒト対象への投与に適する、医薬組成物。
【請求項３】
ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物であって、ここでそれを必要とする対象に単回静脈内投与として投与される時に、
（ｉ）アンモニアの血中及び／または血漿中レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）を有する対象の対照標準である血中及び／または血漿中アンモニアレベルと比較して、少なくとも２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも５分の１、少なくとも１０分の１、少なくとも１５分の１、少なくとも２０分の１、もしくは少なくとも５０分の１低減させるのに十分である、及び／または
（ｉｉ）トリグリセリドの血中及び／または血漿中レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは投与後少なくとも１２０時間にわたって、ＣＴＬＮ２を有する対象の対照標準である血中及び／または血漿中トリグリセリドレベルと比較して、少なくとも１．５分の１、少なくとも２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも４分の１、少なくとも５分の１、少なくとも１０分の１、もしくは少なくとも２０分の１低減させるのに十分である、医薬組成物。
【請求項４】
ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物であって、ここでそれを必要とする対象に単回静脈内投与として投与される時に、肝シトリン活性のレベルを、投与後少なくとも２４時間にわたって、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）を有する対象の対照標準である肝シトリン活性のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍増加させるのに十分である、医薬組成物。
【請求項５】
ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物であって、ここでそれを必要とする対象に単回静脈内投与として投与される時に、アンモニアの血中及び／または血漿中レベルを、投与の少なくとも２４時間後、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、または少なくとも１２０時間後に、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）を有する対象の対照標準である血中及び／または血漿中レベルと比較して、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％低減させるのに十分である、医薬組成物。
【請求項６】
ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物であって、ここでそれを必要とする対象に単回静脈内投与として投与される時に、
（ｉ）肝シトリン活性レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なとくとも１２０時間にわたって、正常生理学的シトリン活性レベル以上に増加させるのに十分であり、及び／または
（ｉｉ）肝シトリン活性レベルを、投与の少なくとも２４時間後、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、または少なくとも９６時間後に、前記正常肝シトリン活性レベルの５０％以上に増加させるのに十分である、医薬組成物。
【請求項７】
送達剤をさらに含む、請求項３〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチドであって、ここで前記シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最小ウラシルまたはチミン含有量に対する前記ＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＭまたは％ＴＴＭ）が、約１００％〜約１５０％である、ポリヌクレオチド。
【請求項９】
前記％ＵＴＭまたは％ＴＴＭが、約１０５％〜約１４５％、約１０５％〜約１４０％、約１１０％〜約１４０％、約１１０％〜約１４５％、約１１５％〜約１３５％、約１０５％〜約１３５％、約１１０％〜約１３５％、約１１５％〜約１４５％、または約１１５％〜約１４０％である、請求項８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０】
対応する野生型ＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量に対する、前記ＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＷＴまたは％ＴＷＴ）が、１００％未満である、請求項８または９に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１】
前記％ＵＷＴまたは％ＴＷＴが、約９５％未満、約９０％未満、約８５％未満、８０％未満、７９％未満、７８％未満、７７％未満、７６％未満、７５％未満、７４％未満、または７３％未満である、請求項１０に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２】
前記ＯＲＦ中の総ヌクレオチド含有量に対する前記ＯＲＦ中のウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＬまたは％ＴＴＬ）が、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約１９％未満である、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１３】
前記％ＵＴＬまたは％ＴＴＬが、約１９％未満である、請求項１２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１４】
前記シトリンのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最大グアニン含有量に対する前記ＯＲＦのグアニン含有量（％ＧＴＭＸ）が、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である、請求項８〜１３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１５】
前記％ＧＴＭＸが、約７０％〜約８０％、約７１％〜約７９％、約７１％〜約７８％、または約７１％〜約７７％である、請求項１４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１６】
前記シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最大シトシン含有量に対する、前記ＯＲＦのシトシン含有量（％ＣＴＭＸ）が、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である、請求項８〜１５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１７】
前記％ＣＴＭＸが、約６０％〜約８０％、約６２％〜約８０％、約６３％〜約７９％、または約６８％〜約７６％である、請求項１６に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１８】
前記シトリンのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中の理論的最大Ｇ／Ｃ含有量に対する、前記ＯＲＦのグアニン及びシトシン含有量（Ｇ／Ｃ）（％Ｇ／ＣＴＭＸ）が、少なくとも約８１％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である、請求項８〜１７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１９】
前記％Ｇ／ＣＴＭＸが、約８０％〜約１００％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９７％、または約９１％〜約９６％である、請求項１８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２０】
対応する野生型ＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量に対する、前記ＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量（％Ｇ／ＣＷＴ）が、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、または少なくとも１２０％である、請求項８〜１９のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２１】
前記ＯＲＦが、配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５、及び１３８からなる群から選択される核酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、請求項８〜２０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２２】
前記ＯＲＦが、配列番号１２９、１３２、１３５、または１３８の核酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、請求項８〜２１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２３】
前記ＯＲＦが、配列番号１２９、１３２、１３５、または１３８の核酸配列と、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、請求項８〜２２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２４】
前記ＯＲＦが、配列番号１２９、１３２、１３５、または１３８の核酸配列を含む、請求項８〜２３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２５】
ｍＲＮＡである、請求項８〜２４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２６】
請求項２５に記載のｍＲＮＡ及び送達剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
前記送達剤が、脂質様物質、リポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、ポリマー化合物、ペプチド、タンパク質、細胞、ナノ粒子模倣物、ナノチューブ、またはコンジュゲートを含む、請求項２、７、及び２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノメチル）ブタノアート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、（１３Ｚ，１６５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニドコサ−１３−１６−ジエン−１−アミン（Ｌ６０８）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される脂質を含む、請求項１、２、７、及び２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記脂質ナノ粒子が、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡを含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2019519511.tif 000194
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択され、
但し、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが、１、２、３、４、もしくは５である時、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが、１もしくは２である時、Ｑは、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキルであるではないことを条件とする、請求項１、２、７、または２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（ＩＡ）の化合物：
【化２】
2019519511.tif 000195
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される）
を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ｍが、５、７、または９である、請求項３０〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2019519511.tif 000196
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、ｎは、２、３、もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｍ１が、Ｍ’である、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｍ及びＭ’が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ｌが、１、３、または５である、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物が、化合物１〜化合物２３２、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、化合物１〜化合物１４７、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、化合物１８、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４】
2019519511.tif 000197
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
環Ａは、
【化５】
2019519511.tif 000198
であり、
ｔは、１または２であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ２であり、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立に、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化６】
2019519511.tif 000199
である時、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではなく、及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である、請求項１、２、７、または２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、以下の式を有する、請求項４０に記載の医薬組成物：
【化７】
2019519511.tif 000200
【請求項４２】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（ＩＶ）を有する化合物
【化８】
2019519511.tif 000201
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化９】
2019519511.tif 000202
である時、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｒ１は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、もしくはＣ１８アルケニルでないか、
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択されるか、
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有するか、
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルキルから選択されるか、または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルケニルから選択される、請求項１、２、７、または２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物：
【化１０】
2019519511.tif 000203
である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（Ｖ）を有する化合物
【化１１】
2019519511.tif 000204
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択される、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される、請求項１、２、７、または２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、式（Ｖａ）の化合物：
【化１２】
2019519511.tif 000205
である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（ＶＩ）を有する化合物
【化１３】
2019519511.tif 000206
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ６及びＡ７はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ６及びＡ７の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であり、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｘ４及びＸ５は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル、及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される、請求項１、２、７、または２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、化合物２３３〜化合物３４２、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む、請求項１、２、７、または２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記化合物が、化合物２３６、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ、及び式（Ｉ）を有する化合物
【化１４】
2019519511.tif 000207
またはその塩もしくは立体異性体を含む送達剤を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、式中、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択され、
但し、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが、１、２、３、４、もしくは５である時、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが、１もしくは２である時、Ｑは、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではないことを条件とする、医薬組成物。
【請求項５０】
前記送達剤が、式（ＩＡ）の化合物：
【化１５】
2019519511.tif 000208
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ｍが、５、７、または９である、請求項４９〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
2019519511.tif 000209
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、ｎは、２、３、もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
Ｍ１が、Ｍ’である、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
Ｍ及びＭ’が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
ｌが、１、３、または５である、請求項５０〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記化合物が、化合物１〜化合物２３２、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記化合物が、化合物１〜化合物１４７、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記化合物が、化合物１８、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、ここで前記送達剤が、式（ＩＩＩ）を有する化合物
【化１７】
2019519511.tif 000210
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
環Ａは、
【化１８】
2019519511.tif 000211
であり、
ｔは、１または２であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ２であり、または存在せず（式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立に、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化１９】
2019519511.tif 000212
である時、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではなく、及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である、医薬組成物。
【請求項６０】
前記化合物が、以下の式を有する、請求項５９に記載の医薬組成物：
【化２０】
2019519511.tif 000213
【請求項６１】
シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、
前記送達剤が、式（ＩＶ）を有する化合物
【化２１】
2019519511.tif 000214
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であり、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化２２】
2019519511.tif 000215
である時、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｒ１は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、もしくはＣ１８アルケニルでないか、
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つのみは、Ｃ６−２０アルケニルから選択されるか、
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有するか、
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルキルから選択されるか、または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルケニルから選択される、前記医薬組成物。
【請求項６２】
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物：
【化２３】
2019519511.tif 000216
である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、
前記送達剤が、式（Ｖ）を有する化合物
【化２４】
2019519511.tif 000217
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択される、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項６４】
前記化合物が、式（Ｖａ）の化合物：
【化２５】
2019519511.tif 000218
である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、ここで前記送達剤が、式（ＶＩ）を有する化合物：
【化２６】
2019519511.tif 000219
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ６及びＡ７はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ６及びＡ７の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｘ４及びＸ５は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル、及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項６６】
シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、前記送達剤が、化合物２３３〜化合物３４２、それら塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６７】
前記化合物が、化合物２３６、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、ＰＥＧ脂質をさらに含む、請求項２８〜６７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記ＰＥＧ脂質が、式（ＶＩＩ）：
【化２７】
2019519511.tif 000220
またはその塩を含み、式中、
Ｒ３は、−ＯＲＯであり、
Ｒ０は、水素、任意に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒは、１〜１００の整数（端点を含む）であり、
Ｌ１は、任意に置換されたＣ１−１０アルキレンであり、前記任意に置換されたＣ１−１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンは独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で置換され、
Ｄは、クリックケミストリーまたは生理的条件下で切断可能な部分により得られる部分であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
【化２８】
2019519511.tif 000221
で示され、
Ｌ２の各例は独立に、結合または任意に置換されたＣ１−６アルキレンであり、前記任意に置換されたＣ１−６アルキレンの１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で任意に置換され、
Ｒ２の各例は独立に、任意に置換されたＣ１−３０アルキル、任意に置換されたＣ１−３０アルケニル、または任意に置換されたＣ１−３０アルキニルであり、任意に、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−であり、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｐは、１または２である）
を有する、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記ＰＥＧ脂質が、式（ＶＩＩＩ）：
【化２９】
2019519511.tif 000222
またはその塩を有し、式中、
Ｒ３は、−ＯＲ０であり、
Ｒ０は、水素、任意に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒは、１〜１００の整数（端点を含む）であり、
Ｒ５は、任意に置換されたＣ１０−４０アルキル、任意に置換されたＣ１０−４０アルケニル、または任意に置換されたＣ１０−４０アルキニルであり；任意に、Ｒ５の１つ以上のメチレン基は、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−で置換され、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基である）
を有する、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記ＰＥＧ脂質が、式：
【化３０】
2019519511.tif 000223
を有し、式中、ｒは、１〜１００の整数である）を有する、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記ＰＥＧ脂質が、化合物４２８である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、リン脂質をさらに含む、請求項２８〜７２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記リン脂質が、式（ＩＸ）：
【化３１】
2019519511.tif 000224
またはその塩を有し、式中、
各Ｒ１は独立に、任意に置換されたアルキルであり；または任意に、２つのＲ１は、前記間の原子と一緒になって結合して、任意に置換された単環式カルボシクリルもしくは任意に置換された単環式ヘテロシクリルを形成し；または任意に、３つのＲ１は、前記間の原子と一緒になって結合して、任意に置換された二環式カルボシクリルまたは任意に置換された二環式ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
【化３２】
2019519511.tif 000225
で示され、
Ｌ２の各例は独立に、結合または任意に置換されたＣ１−６アルキレンであり、前記任意に置換されたＣ１−６アルキレンの１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で任意に置換され、
Ｒ２の各例は独立に、任意に置換されたＣ１−３０アルキル、任意に置換されたＣ１−３０アルケニル、または任意に置換されたＣ１−３０アルキニルであり、任意に、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−により置換され、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｐは、１または２であり、
但し、前記化合物は、式の化合物：
【化３３】
2019519511.tif 000226
（式中、Ｒ２の各例は独立に、非置換アルキル、非置換アルケニル、または非置換アルキニルである）ではないことを条件とする、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記リン脂質が、式：
【化３４】
2019519511.tif 000227
またはその塩を有し、式中、
各ｔは独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
各ｕは独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
各ｖは独立に、１、２、または３である、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８を、約５０：１０：３８．５：１．５のモル比で含む、請求項１、２、７、及び２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記ｍＲＮＡが、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）結合部位を含む、請求項１〜７及び２６〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項７８】
前記ｍＲＮＡが、少なくとも２つの異なるマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）結合部位を含み、前記マイクロＲＮＡが、造血系統の免疫細胞またはＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８を発現し、前炎症性サイトカイン及び／またはケモカインを分泌する細胞内で発現され、前記ｍＲＮＡが、１つ以上の修飾核酸塩基を含む、請求項７７に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項７９】
前記ｍＲＮＡが、造血系統の免疫細胞内で豊富なマイクロＲＮＡの少なくとも１つの第１のマイクロＲＮＡ結合部位を含み、少なくとも１つの第２のマイクロＲＮＡ結合部位が、内皮細胞内で豊富なマイクロＲＮＡのものである、請求項７８に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８０】
前記ｍＲＮＡが、第１のマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピー及び第２のマイクロＲＮＡ結合部位の少なくとも１つのコピー含む、請求項７７〜７９のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８１】
前記ｍＲＮＡが、前記同じマイクロＲＮＡの第１及び第２のマイクロＲＮＡ結合部位を含む、請求項７７〜８０のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８２】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記同じマイクロＲＮＡの３Ｐ及び５Ｐアームのものである、請求項８１に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８３】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７、ｍｉＲ−２６ａ、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるマイクロＲＮＡのためのものである、請求項７７〜８２のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８４】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１５５、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるマイクロＲＮＡのためのものである、請求項８３に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８５】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２６結合部位である、請求項７７に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８６】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１４２結合部位である、請求項７７に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８７】
１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２６結合部位であり、前記第２のマイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１４６−３ｐ、ｍｉＲ−１４６−５ｐ、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、及びｍｉＲ−２７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡのためのものである、請求項８１に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８８】
少なくとも１つのｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位及び少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位を含む、請求項８１に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８９】
少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位及び少なくとも１つの１４２−５ｐ結合部位を含む、請求項８１に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９０】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、または５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲの両方に位置する、請求項７７〜８９のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９１】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡの３’ＵＴＲ内に位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９２】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ内に位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９３】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲの両方に位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９４】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の終止コドンに直接隣接する３’ＵＴＲに位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９５】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の終止コドンの７０〜８０塩基下流の３’ＵＴＲに位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９６】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の開始コドンの直前の５’ＵＴＲに位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９７】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の開始コドンの１５〜２０ヌクレオチド前の５’ＵＴＲに位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９８】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の開始コドンの７０〜８０ヌクレオチド前の５’ＵＴＲに位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９９】
前記ｍＲＮＡが、互いに直接隣接して配置されるか、または５未満、５〜１０、１０〜１５、もしくは１５〜２０ヌクレオチドのスペーサーを有する前記同じマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピーを含む、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１００】
前記ｍＲＮＡが、３’ＵＴＲに位置する前記同じマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピーを含み、前記第１のマイクロＲＮＡ結合部位が、前記終止コドンに直接隣接して配置され、前記第２及び第３のマイクロＲＮＡ結合部位が、前記第１のマイクロＲＮＡ結合部位の３’最末端残基の３０〜４０塩基下流に位置する、請求項９０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０１】
前記ｍＲＮＡが、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、またはそれらの組み合わせから選択されるマイクロＲＮＡ結合部位を含む３’ＵＴＲを含む、請求項１〜７及び２６〜１００のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２５及び７７〜１００に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０２】
前記ｍＲＮＡが、配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される３’ＵＴＲ配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一である核酸配列を含む３’ＵＴＲを含む、請求項１〜７及び２６〜１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２５及び７７〜１０１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０３】
前記３’ＵＴＲが、配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む、請求項１０２に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０４】
前記ｍＲＮＡが、５’ＵＴＲを含む、請求項１〜７及び２６〜１０３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２５及び７７〜１０３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０５】
前記５’ＵＴＲが、配列番号３０〜４７、７９、１２０〜１２２、１２６〜１２８、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される５’ＵＴＲ配列と、少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、請求項１０４に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０６】
前記５’ＵＴＲが、配列番号３０〜４７、７９、１２０〜１２２、１２６〜１２８、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を含む、請求項１０５に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０７】
前記ｍＲＮＡが、５’末端キャップをさらに含む、請求項１〜７及び２６〜１０６のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２５及び７７〜１０６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０８】
前記５’末端キャップが、Ｃａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチルグアノシン、２’−フルオログアノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソグアノシン、２−アミノグアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、Ｃａｐ２、Ｃａｐ４、５’メチルＧキャップ、またはそれらのアナログを含む、請求項１０７に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０９】
前記５’末端キャップが、Ｃａｐ１を含む、請求項１０８に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１０】
前記ｍＲＮＡが、ポリＡ領域をさらに含む、請求項１〜７及び２６〜１０９のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２５及び７７〜１０９のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１１】
前記ポリＡ領域が、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、または少なくとも約９０ヌクレオチド長である、請求項１１０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１２】
前記ポリＡ領域が、約１０〜約２００、約２０〜約１８０、約５０〜約１６０、約７０〜約１４０、または約８０〜約１２０ヌクレオチド長を有する、請求項１１０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１３】
前記ｍＲＮＡが、少なくとも１つの化学修飾核酸塩基、糖、主鎖、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜７及び２６〜１１２のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２５及び７７〜１１２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１４】
前記少なくとも１つの化学修飾核酸塩基が、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、１−エチルシュードウラシル、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−メトキシウラシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１１３に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１５】
ウラシルまたはチミンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が化学修飾されている、請求項１１３または１１４に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１６】
グアニンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が化学修飾されている、請求項１１３〜１１５のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１７】
シトシンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が化学修飾されている、請求項１１３〜１１６のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１８】
アデニンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が化学修飾されている、請求項１１３〜１１７のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１９】
前記ｍＲＮＡが、精製されている、請求項１〜７及び２６〜１１８のいずれか１項の医薬組成物または請求項２５及び７７〜１１８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２０】
前記シトリンポリペプチドが、シトリン活性を有する野生型、バリアント、または変異体である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２１】
前記シトリンポリペプチドが、野生型シトリンアイソフォーム１または２タンパク質である、請求項１２０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２２】
前記シトリンポリペプチドが、配列番号１及び３から選択される野生型ポリペプチド配列を含む、請求項１２０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２３】
ポリヌクレオチドであって、
（ｉ）５’ＵＴＲ、
（ｉｉ）ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）であって、前記ＯＲＦが配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５、及び１３８からなる群から選択される核酸配列を含む、前記ＯＲＦ、及び
（ｉｉｉ）ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、またはそれらの組み合わせから選択されるマイクロＲＮＡ結合部位を含む３’ＵＴＲ、
を含むｍＲＮＡを含み、
前記ｍＲＮＡが、少なくとも１つの化学修飾核酸塩基を含む、前記ポリヌクレオチド。
【請求項１２４】
ｍＲＮＡを含むポリヌクレオチドであって、前記ｍＲＮＡが、
（ｉ）５’末端キャップ、
（ｉｉ）配列番号３０〜４７、１２０〜１２２、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を含む５’’ＵＴＲ、
（ｉｉｉ）ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）であって、前記ＯＲＦが配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５、及び１３８からなる群から選択される配列を含み、
前記ｍＲＮＡが、が、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、１−エチルシュードウラシル、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−メトキシウラシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される前記少なくとも１つの化学修飾核酸塩基を含む、前記ＯＲＦ、及び
（ｉｖ）配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む３’ＵＴＲ、及び
（ｖ）ポリＡ領域、
を含む、前記ｍＲＮＡを含むポリヌクレオチド。
【請求項１２５】
配列番号１２９、１３２、１３５、及び１３８からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項１２３または１２４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２６】
請求項１２３〜１２５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド及び送達剤を含む医薬組成物。
【請求項１２７】
前記送達剤が、化合物１〜３４２もしくは化合物４１９〜４２８のいずれか１つ、それらの塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む脂質ナノ粒子である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記送達剤が、化合物１８もしくは化合物２３６、化合物４２８、それらの塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む脂質ナノ粒子である、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
前記送達剤が、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８を、約５０：１０：３８．５：１．５のモル比で含む、請求項１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
前記対象が、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の治療または予防を必要とするヒト対象である、請求項３〜６及び２６〜１２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
前記対象への投与時に、前記ｍＲＮＡが、配列番号２もしくは４の核酸配列を有する対応するｍＲＮＡ、及び／またはネイキッドｍＲＮＡとして投与されるものと比較して
（ｉ）より長い血漿半減期、
（ｉｉ）前記ＯＲＦによりコードされるシトリンポリペプチドの増加した発現、
（ｉｉｉ）より大きな構造安定性、または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ、
を有する、請求項１〜７、２６〜１２２、及び１２６〜１３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
単回単位用量または複数の単回単位用量としての投与に適する、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１３３】
前記対象におけるＣＴＬＮ２の１つ以上のバイオマーカーのレベルを低減するのに適する、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１３４】
前記対象におけるＣＴＬＮ２の徴候または症状の前記発症を治療すること、予防すること、または遅延させることに使用される、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１３５】
前記徴候または症状が、夜間せん妄、攻撃性、過敏性、機能亢進、妄想、見当識障害、不穏状態、眠気、記憶喪失、羽ばたき振戦、痙攣発作、昏睡、脳浮腫、死亡、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１３４に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１３６】
シトリンポリペプチドを発現させることを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜７、２６〜１２２、及び１２６〜１３５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項８〜２５、７７〜１２５、及び１３２〜１３５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを、前記対象に投与することを含み、前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが、前記対象に、単回用量または複数の単回単位用量として投与するのに適する、前記方法。
【請求項１３７】
ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の徴候または症状の発症及び／または進行を治療するか、予防するか、または遅延させることを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜７、２６〜１２２、及び１２６〜１３５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項８〜２５、７７〜１２５、及び１３２〜１３５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを、前記対象に投与することを含み、前記投与が、前記対象におけるＣＴＬＮ２の前記徴候または症状のうちの１つ以上の前記発症及び／または進行を治療させるか、予防するか、または遅延させる、前記方法。
【請求項１３８】
ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の治療のための方法であって、請求項１〜７、２６〜１２２、及び１２６〜１３５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項８〜２５、７７〜１２５、及び１３２〜１３５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドの単回静脈内投与を、ＣＴＬＮ２に罹患するヒト対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３９】
ヒト対象の血漿中アンモニア及び／またはトリグリセリドレベルを低減させる方法であって、有効量の請求項１〜７、２６〜１２２、及び１２６〜１３５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項８〜２５、７７〜１２５、及び１３２〜１３５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを、前記対象に投与することを含み、前記投与が、前記対象の前記血漿中アンモニア及び／またはトリグリセリドレベルを低減させる、前記方法。
【請求項１４０】
（ｉ）前記血中及び／または血漿中アンモニアレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、ＣＴＬＮ２を有する対象の対照標準である血中及び／または血漿中アンモニアレベルと比較して、少なくとも２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも５分の１、少なくとも１０分の１、少なくとも１５分の１、少なくとも２０分の１、もしくは少なくとも５０分の１低減させるのに十分であり、及び／または
（ｉｉ）前記血中及び／または血漿中トリグリセリドレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、ＣＴＬＮ２を有する対象の対照標準である血中及び／または血漿中トリグリセリドレベルと比較して、少なくとも１．５分の１、２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも４分の１、少なくとも５分の１、少なくとも１０分の１、もしくは少なくとも２０分の１低減させるのに十分である、請求項１３６〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
ヒト対象のシトリン活性のレベルを増加させる方法であって、有効量の請求項１〜７、２６〜１２２、及び１２６〜１３５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項８〜２５、７７〜１２５、及び１３２〜１３５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを、前記対象に投与することを含み、前記投与が前記対象のシトリン活性のレベルを増加させる、前記方法。
【請求項１４２】
シトリン活性のレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、ＣＴＬＮ２を有する対象の対照標準であるシトリン活性レベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、もしくは少なくとも５０倍増加させる、請求項１３６〜１４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された１２時間後に、前記対象の前記シトリン活性を、前記対象のベースラインシトリン活性と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、または少なくとも６００％増加させる、請求項１３６〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記対象の肝臓及び／または腎臓において、前記シトリン活性を増加させる、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記増加したシトリン活性が、２４、３６、４８、６０、７２、または９６時間を超えて持続する、請求項１４３または１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）を有する前記対象に投与される、請求項１３６〜１４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された２４時間後に、前記対象のアンモニアのレベルを、前記対象のベースラインアンモニアと比較して、少なくとも約１００％、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約３０％低減させる、請求項１３６〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記対象の前記血漿において、アンモニアのレベルを低減させる、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記対象への前記投与後に、前記対象のアンモニアのレベルを、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間にわたって、前記対象の前記ベースラインレベルと比較して低減させる、請求項１４７または１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された２４時間後に、前記対象のトリグリセリドのレベルを、前記対象のベースライントリグリセリドと比較して、少なくとも約１００％、少なくとも約８０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、または少なくとも約１０％低減させる、請求項１３６〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記対象の前記血漿及び／または肝臓において、トリグリセリドのレベルを低減させる、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記対象への前記投与後に、前記対象のトリグリセリドのレベルを、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間にわたって、前記対象の前記ベースラインレベルと比較して低減させる、請求項１５０または１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記対象が、ＣＴＬＮ２の症状がある、請求項１３６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記対象が、ＣＴＬＮ２の前駆症状がある、請求項１３６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記シトリンポリペプチド活性レベルが、ＣＴＬＮ２の徴候及び／または症状の前記発症を予防するのに十分である、請求項１３６〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．２５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．７５ｍｇ／ｋｇ未満の単回用量として投与される、請求項１３６〜１５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記対象への前記投与が、週に約１回、２週に約１回、または月に約１回である、請求項１３６〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが、静脈内投与される、請求項１３６〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月１８日に出願の米国仮出願第６２／３３８，４７９号の優先権を主張するものであり、本文献はその全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０００２】
ｅｆｓ−ｗｅｂ経由で電子的に提出された配列表の参照
電子的に提出された配列表（名称：３５２９＿０７２ＰＣ０２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔｉｎｇ、サイズ：１８１，７４６バイト、及び作成日：２０１７年５月１６日）の全容は、本明細書中に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
シトルリン血症は、血中のアンモニア及び他の有毒物質を異常に増加させる、常染色体劣性尿素サイクル異常症である。ＩＩ型シトルリン血症（「ＣＴＬＮ２」）は、溶質キャリアファミリー２５、メンバー１３遺伝子（「ＳＬＣ２５Ａ１３」）の変異に起因するシトルリン血症の一形態である。ＣＴＬＮ２は、成人発症ＩＩ型シトルリン血症またはシトリン欠乏症としても知られている。ＣＴＬＮ２は、夜行性錯乱、攻撃性、過敏性、活動亢進、妄想、見当識障害、情動不安、嗜眠、記憶喪失、羽ばたき振戦、痙攣発作、昏睡、または更には脳浮腫による死亡さえも引き起こす。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ（２００８）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ１１８１／。ＣＴＬＮ２は、日本人の集団において見られ、１００，０００〜２３０，０００人に１人の推定発生率が見込まれている。加えて、東アジア及び中東の集団においてもＣＴＬＮ２が報告されてきた。ＣＣＴＬＮ２に対する最新の治療法は、炭水化物が少なくタンパク質及び脂肪が多い食事を個人に摂取させることによって、徴候及び症状を抑えようと試みるものである。同様に、アルギニン、安息香酸ナトリウム、またはフェニル酢酸ナトリウムでの治療は、血液からアンモニアを除去するものである。重篤な症例において、肝臓移植はＣＴＬＮ２の治療に奏功しており、透析を用いて血液からアンモニアを除去する場合もある。Ｓａｈｅｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．１００（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５９−Ｓ６４（２０１０）。それゆえ、この障害の最も有効な治療は肝臓移植とされているが、患者の多くは低炭水化物／高タンパク食で管理され得る。ただし、これらの治療のなかでこの障害を完全に制御するものは存在しない。
【０００４】
ＣＴＬＮ２に関連する主な遺伝子は、２つのバリアント（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１６０２１０、ＮＰ＿００１１５３６８２、ＮＭ＿０１４２５１、ＮＰ＿０５５０６６、ＸＭ＿００６７１５８３１、ＸＰ＿００６７１５８９４、ＸＭ＿０１１５１５７２７、ＸＰ＿０１１５１４０２９）を有するＳＬＣ２５Ａ１３である。ＳＬＣ２５Ａ１３によって、シトリン（すなわち、カルシウム依存性ミトコンドリア溶質キャリアタンパク質）がコードされる。シトリンは、ミトコンドリアアスパラギン酸グルタミン酸キャリア２（ＡＲＡＬＡＲ２）としても知られている。シトリンは、ミトコンドリアによるグルタミン酸の取り込み、及びアスパラギン酸の輸送を触媒することによって、尿素サイクルにおいて重要な役割を果たしている。Ｓａｈｅｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．Ｂｒａｉｎ  Ｄｉｓ．１７：３３５−３４６（２００２）。バリアントによっても異なるが、ヒトシトリンの前駆体形態は６７６アミノ酸または６７５アミノ酸のいずれかであり、一方、その成熟形態は開始メチオニンが切断された６７５アミノ酸または６７４アミノ酸のいずれかである。
【０００５】
シトリンの機能が完全にまたは部分的に失われた場合、血中のアンモニア及びその他の有毒物質が異常に増加する。例えば、正常な個体ではアンモニアレベルが４９μｇ／ｄＬまたはそれ未満であるのに対し、シトリンが失われた場合には７５０μｇ／ｄＬを超えることが報告されている。ＣＴＬＮ２の治療は一般に、肝臓移植に加えて、例えば食餌療法及び栄養補助による疾患管理に焦点を当てている。ＣＴＬＮ２を治療するために使用できる治療薬は、これまでのところ存在していない。それゆえ、ＣＴＬＮ２の治療法に改良を施すことが必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）治療用のｍＲＮＡ治療薬を提供するものである。本発明のｍＲＮＡ治療剤がとりわけＣＴＬＮ２の治療に好適とされる理由は、本テクノロジーが、シトリンをコードするｍＲＮＡの細胞内送達、続いて、標的細胞内で機能的シトリンタンパク質のデノボ合成を実現するという点にある。本発明は、修飾ヌクレオチドを治療用ｍＲＮＡ内に組み込んだことによって、（１）望ましくない免疫活性化（例えば、外来核酸のｉｎ  ｖｉｖｏ導入に関連する自然免疫応答）を最小限に抑えること、及び（２）ｍＲＮＡからタンパク質への翻訳効率を最適化することを特長とする。本発明の例示的な態様は、先天性免疫応答を低減するためのヌクレオチド修飾と、特に、シトリンをコードする治療用ｍＲＮＡのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）内での配列最適化とを組み合わせて用いることによって、タンパク質の発現を増強することを特長とする。
【０００７】
更なる実施形態において、本発明のｍＲＮＡ治療技術はまた、シトリンをコードするｍＲＮＡを脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）送達系経由で送達することを、特長とする。本発明は、ＣＴＬＮ２をコードするｍＲＮＡと組み合わせてｉｎ  ｖｉｖｏ投与された際に、例えば細胞摂取、細胞内輸送及び／またはエンドソーム放出もしくはエンドソーム脱出などの改良特性を有する新規なイオン性脂質ベースのＬＮＰを特長とする。また、本発明のＬＮＰは、ＬＮＰのｉｎ  ｖｉｖｏ投与に関連する免疫原性を低減させることが実証されている。
【０００８】
ある特定の態様において、本発明は、シトリンをコードするポリヌクレオチド（例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）などのＲＮＡ）を含む、組成物及び送達製剤、ならびに、それを必要とする対象において同ポリヌクレオチドを投与することによってＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）を治療する方法に関する。
【０００９】
本開示は、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを封入した脂質ナノ粒子を含む医薬組成物を提供するものであり、本組成物は、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の治療を必要とするヒト対象への投与に適したものである。
【００１０】
本開示は更に、（ａ）（ｉ）少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、糖、骨格またはそれらの任意の組み合わせを含む、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）と（ｉｉ）マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位を含む非翻訳領域（ＵＴＲ）とを含むｍＲＮＡ、及び（ｂ）送達剤を含む医薬組成物を提供し、本医薬組成物は、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の治療を必要とするヒト対象への投与に適したものである。
【００１１】
本開示は更に、ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それを必要とする対象に単回静脈内投与した場合に、
（ｉ）血中及び／または血漿中アンモニアレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは基準血中及び／または血漿中アンモニアレベルと比較して少なくとも２分の１に、少なくとも３分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも１５分の１に、少なくとも２０分の１に、または少なくとも５０分の１に低減させる、及び／または
（ｉｉ）、血中及び／または血漿中トリグリセリドレベルを、投与後少なくとも２４時間にわたって、投与後少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは基準血中及び／または血漿中トリグリセリドレベルと比較して少なくとも１．５分の１に、少なくとも２分の１に、少なくとも３分の１に、少なくとも４分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、または少なくとも２０分の１に低減させるのに十分である。
【００１２】
本開示は更に、ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それを必要とする対象に単回静脈内投与として投与した場合に、
（ｉ）血中及び／または血漿中アンモニアレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは（例えばＣＴＬＮ２を有する対象における）基準血中及び／または血漿中アンモニアレベルと比較して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％、及び／または
（ｉｉ）血中及び／または血漿中トリグリセリドレベルを、投与後少なくとも２４時間にわたって、投与後少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは（例えばＣＴＬＮ２を有する対象における）基準血中及び／または血漿中トリグリセリドレベルと比較して少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％を低減させるのに十分である。
【００１３】
本開示は更に、ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それを必要とする対象に単回静脈内投与として投与した場合に、
（ｉ）肝臓シトリン活性レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって通常の生理学的レベルまでまたはそれより高く上昇させる、及び／または
（ｉｉ）肝臓シトリン活性レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、または少なくとも９６時間にわたって基準肝臓シトリン活性レベルの５０％までまたはそれより高く上昇させるうえで十分である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は更に、送達剤を含む。
【００１５】
いくつかの態様において、本発明は、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチドに関する。本ポリヌクレオチドにおいて、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最小ウラシルまたはチミン含有量に対するＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＭまたは％ＴＴＭ）は、約１００％〜約１５０％である。いくつかの態様において、対応する野生型ＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量に対するＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＷＴまたは％ＴＷＴ）は、１００％未満である。いくつかの態様において、ＯＲＦ中の総ヌクレオチド含有量に対するＯＲＦ中のウラシルもしくはチミン含有量（％ＵＴＬまたは％ＴＴＬ）は、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２０％未満である。
【００１６】
いくつかの態様において、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオオチド配列の理論的最大グアニン含有量に対するＯＲＦのグアニン含有量（％ＧＴＭＸ）は、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの態様において、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最大シトシン含有量に対するＯＲＦのシトシン含有量（％ＣＴＭＸ）は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの態様において、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最大Ｇ／Ｃ含有量に対するＯＲＦのグアニン及びシトシン含有量（Ｇ／Ｃ）（％Ｇ／ＣＴＭＸ）は、少なくとも約８１％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの態様において、対応する野生型ＯＲＦにおけるＧ／Ｃ含有量に対するＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量（％Ｇ／ＣＷＴ）は、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３１％、少なくとも１３２％、少なくとも１３３％、または少なくとも１３４％である。いくつかの態様において、ＯＲＦ中の第３のコドン位置における平均Ｇ／Ｃ含有量は、対応する野生型ＯＲＦの第３のコドン位置の平均Ｇ／Ｃ含有量よりも少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、または少なくとも４９％多い。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ＯＲＦは、配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５または１３８に対して少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【００１８】
いくつかの態様において、シトリンポリペプチドは、
（ｉ）野生型シトリンのアイソフォーム１のポリペプチド配列（配列番号１）または
（ｉｉ）野生型シトリンのアイソフォーム２のポリペプチド配列（配列番号３）に対して少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含み、且つ
本シトリンポリペプチドは、アスパラギン酸またはグルタミン酸輸送活性を有する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは一本鎖である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは二本鎖である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドはＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドはｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、糖、主鎖、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基は、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基は、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、１−エチルシュードウラシル、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−メトキシウラシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基は、５−メトキシウラシルである。いくつかの実施形態において、ウラシルの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、５−メトキシウラシルである。いくつかの実施形態において、ウラシルまたはチミンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％もしくは１００％は、化学修飾されている。いくつかの実施形態において、グアニンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、化学修飾されている。いくつかの実施形態において、シトシンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、化学修飾されている。いくつかの実施形態において、アデニンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、化学修飾されている。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも２つの異なるマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）結合部位を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡは、造血系統の免疫細胞内に発現するか、あるいはＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８を発現し炎症促進性サイトカイン及び／またはケモカインを分泌する細胞内に発現し、且つ本マイクロＲＮＡにおいてポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は１つ以上の修飾核酸塩基を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、造血系統の免疫細胞内に多く存在するマイクロＲＮＡの少なくとも１つの第１のマイクロＲＮＡ結合部位と、内皮細胞内に多く存在するマイクロＲＮＡの少なくとも１つの第２のマイクロＲＮＡ結合部位とを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、第１のマイクロＲＮＡ結合部位の複数コピーと、第２のマイクロＲＮＡ結合部位の少なくとも１つのコピーとを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、同じマイクロＲＮＡの第１及び第２のマイクロＲＮＡ結合部位を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、同じマイクロＲＮＡの３ｐアーム及び５ｐアームのものである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、表３または表４から選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７もしくはｍｉＲ−２６ａ、またはそれらの任意の組み合わせに結合する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐもしくはｍｉＲ−１５５、またはそれらの任意の組み合わせに結合する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６結合部位である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２結合部位である。いくつかの実施形態において、１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６結合部位であり、且つ第２のマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１４６−３ｐ、ｍｉＲ−１４６−５ｐ、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４及びｍｉＲ−２７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ用結合部位である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、少なくとも１つのｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位と、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位とを含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位と、少なくとも１つの１４２−５ｐ結合部位とを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲ内、あるいはその５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲの両方に位置する。いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡの３’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲ内の両方に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡのコーディング領域の終止コドンに直接隣接する３’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部は、ｍＲＮＡのコーディング領域の終止コドンより下流にある３’ＵＴＲ７０〜８０塩基内に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡのコーディング領域の開始コドンの直前の５’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡのコーディング領域の開始コドンに先行する５’ＵＴＲ１５〜２０ヌクレオチド内に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡのコーディング領域の開始コドンに先行する５’ＵＴＲ７０〜８０ヌクレオチド内に位置する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、互いに直接隣接した、または５ヌクレオチド未満、５〜１０ヌクレオチド未満、１０〜１５ヌクレオチド未満もしくは１５〜２０ヌクレオチド未満のスペーサで位置付けられた、同じマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピーを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、３’ＵＴＲに位置する同じマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピーを含み、第１のマイクロＲＮＡ結合部位は終止コドンに直接隣接して位置し、第２及び第３のマイクロＲＮＡ結合部位は、第１のマイクロＲＮＡ結合部位の３’末端残基の３０〜４０塩基下流に位置する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、配列番号７５及び配列番号７７から選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２に結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐに結合する。ある特定の実施形態において、ｍｉＲ−１４２は配列番号７３を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、配列番号１４４及び配列番号１４６から選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６に結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐに結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１２６は、配列番号１４２を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、またはそれらの組み合わせに結合するマイクロＲＮＡ結合部位を含んだ３’ＵＴＲを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは更に、３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される３’ＵＴＲ配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは１００％同一である核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、３’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、配列番号１０５、１４７、１４８、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、配列番号１４７の核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、配列番号１４８の核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは更に、５’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、配列番号３０〜４７、７９、１２０〜１２２、１２６〜１２８、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される５’ＵＴＲ配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは約１００％同一である、核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、配列番号３０〜４７、７９、１２０〜１２２、１２６〜１２８及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、配列番号３０の核酸配列を含んだ５’ＵＴＲを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは更に、５’末端キャップを含む。いくつかの実施形態において、５’末端キャップは、キャップ０、キャップ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、キャップ２、キャップ４、５’メチルＧキャップ、またはそれらの類似体を含む。いくつかの実施形態において、５’末端キャップは、キャップ１を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは更に、ポリＡ領域を含む。いくつかの実施形態において、ポリＡ領域は、少なくとも約１０ヌクレオチド長、少なくとも約２０ヌクレオチド長、少なくとも約３０ヌクレオチド長、少なくとも約４０ヌクレオチド長、少なくとも約５０ヌクレオチド長、少なくとも約６０ヌクレオチド長、少なくとも約７０ヌクレオチド長、少なくとも約８０ヌクレオチド長、または少なくとも約９０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、ポリＡ領域は、約１０〜約２００ヌクレオチド長、約２０〜約１８０ヌクレオチド長、約５０〜約１６０ヌクレオチド長、約７０〜約１４０ヌクレオチド長、約８０〜約１２０ヌクレオチド長を有する。
【００４１】
いくつかの態様において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、１つ以上の異種ポリペプチドに融合されたシトリンポリペプチドをコードする。いくつかの態様において、１つ以上の異種ポリペプチドによって、シトリンポリペプチドの薬物動態特性が増強される。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは、対象に投与された際に、配列番号２または４を含む対応するポリヌクレオチドと比較して
（ｉ）血漿半減期が延長するか、（ｉｉ）ＯＲＦによりコードされるシトリンポリペプチドの発現が増加するか、（ｉｉｉ）発現断片を生ずる翻訳中断頻度が低下するか、（ｉｖ）構造安定性が増強されるか、あるいは（ｖ）それらの任意の組み合わせである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、（ｉ）５’末端キャップ、（ｉｉ）５’ＵＴＲ、（ｉｉｉ）シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦ、（ｉｖ）３’ＵＴＲ、ならびに（ｖ）ポリＡ領域を含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、配列番号１３０、１３３、１３６、１３９からなる群から選択される核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは更に、５’末端キャップ（例えば、キャップ１）及びポリＡ尾部領域（例えば、約１００ヌクレオチド長）を含む。
【００４３】
いくつかの態様において、本発明は、本発明のｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドを産生する方法に関する。本方法は、少なくとも１つのウラシル核酸塩基をアデニン、グアニンまたはシトシン核酸塩基で置換することによって、あるいは少なくとも１つのアデニン、グアニン、またはシトシン核酸塩基をウラシル核酸塩基で置換することによってシトリンポリペプチドをコードするＯＲＦを修飾することを含み、ここで、全ての置換は同義置換である。いくつかの実施形態において、本方法は更に、ウラシルの少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％を５−メトキシウラシルで置換することを含む。
【００４４】
本開示ではまた、（ａ）本発明のポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡと、（ｂ）送達剤とを含む組成物も提供される。いくつかの実施形態において、送達剤は、リピドイド、リポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、高分子化合物、ペプチド、タンパク質、細胞、ナノ粒子模倣物、ナノチューブ、またはコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態において、送達剤は、脂質ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、脂質ナノ粒子は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノールイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオールイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、（１３Ｚ，１６５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニドコサ−１３−１６−ジエン−１−アミン（Ｌ６０８）、２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される脂質を含む。いくつかの実施形態において、脂質ナノ粒子は、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡを含む。
【００４５】
いくつかの態様において、送達剤は、式（Ｉ）
【化１】
2019519511.tif 000002
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、Ｒ１はＣ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらの結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱＲ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及びＣ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、且つ各ｎは独立に、１、２、３、４及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）、Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）、Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及び
Ｃ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、且つ
ｍは、５、６、７、８９、１０、１１、１２及び１３から選択され、且つ
Ｒ４が−（ＣＨ２）、ｎＱ、−（ＣＨ２）、ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）、２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５のときに、Ｑは−Ｎ（Ｒ）２ではなく、あるいは（ｉｉ）ｎが１または２のときに、Ｑは５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない、ことを条件とする。
【００４６】
いくつかの態様において、送達剤は、式（Ｉ）
【化２】
2019519511.tif 000003
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、Ｒ１はＣ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらの結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）、Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、且つ
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択され、且つ
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５のときに、Ｑは−Ｎ（Ｒ）２ではなく、あるいは（ｉｉ）ｎが１または２のときに、Ｑは５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない、ことを条件とする。
【００４７】
いくつかの実施形態において、送達剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ１はＣ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらの結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｑは炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、且つ各ｎは独立に、１、２、３、４及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、且つ
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択され、且つ
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５のときに、Ｑは−Ｎ（Ｒ）２ではなく、あるいは（ｉｉ）ｎが１または２のときに、Ｑは５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない、ことを条件とする。いくつかの実施形態において、本化合物は、次式（ＩＡ）
【化３】
2019519511.tif 000004
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここでｎは１、２、３、４または５であり、且つＱはＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、且つＲ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ｍは５、７、または９である。いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＡ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここでｎは１、２、３、４もしくは５であり、且つＱはＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、且つＲ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ｍは５、７、または９である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）：
【化４】
2019519511.tif 000005
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここでｎは２、３もしくは４であり、且つＱはＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
【００５１】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここでｎは２、３もしくは４であり、且つＱは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、且つＲ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｍ１はＭ’である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ｌは、１、３または５である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本化合物は、化合物１〜化合物２３２、その塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本化合物は、化合物１〜化合物１４７、その塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００５７】
いくつかの態様において、本化合物は、式（ＩＩａ）：
【化５】
2019519511.tif 000006
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体である。
【００５８】
いくつかの態様において、本化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化６】
2019519511.tif 000007
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体である。
【００５９】
いくつかの態様において、本化合物は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）：
【化７】
2019519511.tif 000008
【化８】
2019519511.tif 000009
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。
【００６１】
いくつかの態様において、本化合物は、式（ＩＩｄ）：
【化９】
2019519511.tif 000010
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、ｎは２、３及び４から選択され、且つｍ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ２〜Ｒ６は本明細書に記載されているとおりである。例えば、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から選択され得る。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から選択され、ｎは２、３及び４から選択され、且つＲ’、Ｒ”、Ｒ５、Ｒ６及びｍは本明細書中に定義されているとおりである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ８アルキルである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、またはＣ９アルキルである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ｍは５、７、または９である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、各Ｒ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態において、送達剤は、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2019519511.tif 000011
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、環Ａは
【化１１】
2019519511.tif 000012
であり、
ｔは１または２であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
ＺはＣＨ２であるかまたは存在せず、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立に、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＨからなる群から選択され、且つ各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択され、環Ａが
【化１２】
2019519511.tif 000013
である場合、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２ではなく、及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩａ１）〜（ＩＩＩａ６）のいずれか：
【化１３】
2019519511.tif 000014
の化合物である。
【００６８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ１）〜（ＩＩＩａ６）のいずれかの化合物は、該当する場合、以下の特徴のうちの１以上を含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化１４】
2019519511.tif 000015
である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化１５】
2019519511.tif 000016
である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化１６】
2019519511.tif 000017
である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化１７】
2019519511.tif 000018
である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化１８】
2019519511.tif 000019
である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化１９】
2019519511.tif 000020
であり、環中：Ｎ原子は、Ｘ２に結合されている。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｚは存在しない。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の少なくとも１つはＮである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の各々は、Ｎである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の各々は、−ＣＨである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ａ１はＮであり、且つＡ２はＣＨである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ａ１はＣＨであり、且つＡ２はＮである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではない。例えば、ある特定の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｘ３は−ＣＨ２−である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合または−（ＣＨ２）２−である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。いくつかの実施形態において、多くともＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは−Ｒ”ＭＲ’であり得、及び／またはＲ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは−Ｒ”ＭＲ’である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＭは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態において、各Ｍは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＭは−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、各Ｍは−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＭは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態において、各Ｍは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ”は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ”は、Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ”は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ７アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ”は、Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ’は、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ’は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ’は、Ｃ２アルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｃ１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、Ｃ１２アルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、送達剤は、式（ＩＶ）、
【化２０】
2019519511.tif 000021
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選択され、且つＡ１及びＡ２のうちの少なくとも１つはＮであり、
ＺはＣＨ２であるかまたは存在せず、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化２１】
2019519511.tif 000022
である場合、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じであり、式中、Ｒ１はＣ１２アルキル、Ｃ１８アルキルまたはＣ１８アルケニルではなく、
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つのみがＣ６−２０アルケニルから選択され、
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つの他の炭素原子とは異なる数の炭素原子を有し、
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣ６−２０アルケニルから選択され、且つＲ４及びＲ５はＣ６−２０アルキルから選択されるか、あるいは
ｖ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣ６−２０アルキルから選択され、且つＲ４及びＲ５はＣ６−２０アルケニルから選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＶａ）：
【化２２】
2019519511.tif 000023
の化合物である。
【００９１】
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物は、適用可能な場合、以下の機能のうちの１以上を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｚは存在しない。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つはＮである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の各々は、Ｎである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の各々は、−ＣＨである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ａ１はＮであり、且つＡ２はＣＨである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ａ１はＣＨであり、且つＡ２はＮである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じであって、且つＣ１２アルキル、Ｃ１８アルキルまたはＣ１８アルケニルではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じであって、且つＣ９アルキルまたはＣ１４アルキルである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択される。そのようなある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同数の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−２０アルケニルから選択される。例えば、Ｒ４は、Ｃ１２アルケニルまたはＣ１８アルケニルであり得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つの他の炭素原子とは異なる数の炭素原子を有する。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣ６−２０アルケニルから選択され、且つＲ４及びＲ５はＣ６−２０アルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣ６−２０アルキルから選択され、且つＲ４及びＲ５はＣ６−２０アルケニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同数の炭素原子を有し、及び／またはＲ４及びＲ５は同数の炭素原子を有する。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、６、８、９、１２、１４もしくは１８個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、Ｃ１８アルケニル（例えばリノレイル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、６、８、９、１２もしくは１４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１の炭素原子数は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５とは異なる。他の実施形態において、Ｒ３の炭素原子数は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５とは異なる。更なる実施形態において、Ｒ４の炭素原子数は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５とは異なる。
【０１０４】
他の実施形態において、送達剤は、式（Ｖ）
【化２３】
2019519511.tif 000024
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ａ３は、−ＣＨまたはＮであり、
Ａ４はＣＨ２またはＮＨであり、且つＡ３及びＡ４のうちの少なくとも１つはＮまたはＮＨであり、
ＺはＣＨ２であるかまたは存在せず、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＨからなる群から選択され、且つ各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（Ｖａ）：
【化２４】
2019519511.tif 000025
の化合物である。
【０１０６】
式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、適用可能な場合、次の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｚは存在しない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ａ３及びＡ４のうちのうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ａ３はＮであり、且つＡ４はＮＨである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ａ３はＮであり、且つＡ４はＣＨ２である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ａ３はＣＨであり、且つＡ４はＮＨである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２のうちのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではない。例えば、ある特定の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２のうちのうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル及びＣ５−２０アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、リノレイルであり得る。
【０１１６】
他の実施形態において、送達剤は、式（ＶＩ）
【化２５】
2019519511.tif 000026
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ａ６及びＡ７はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ６及びＡ７のうちの少なくとも１つはＮであり、
ＺはＣＨ２であるかまたは存在せず、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず、
Ｘ４及びＸ５は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＨからなる群から選択され、且つ各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｃ９−１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ９、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、Ｃ９アルキルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ａ６はＮであり、且つＡ７はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ６はＣＨであり、且つＡ７はＮである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｘ４は−ＣＨ２−であり、且つＸ５は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ４及びＸ５は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ａ６がＮであり、且つＡ７がＮであるとき、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは−ＣＨ２−ではない。例えば、Ｘ４及びＸ５のうちのうちの少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ａ６がＮであり、且つＡ７がＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ'である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’ではない。
【０１２４】
いくつかの態様において、本組成物は、ナノ粒子組成物である。いくつかの態様において、本送達剤は更に、リン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、１，２−ジリノレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル２オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジオクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６リゾＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６：０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ラク−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、スフィンゴミエリン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、送達剤は更に、構造脂質を含む。いくつかの実施形態において、構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、αトコフェロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、送達剤は更に、ＰＥＧ脂質を含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は、式：
【化２６】
2019519511.tif 000027
を有し、式中、ｒは整数１〜１００の間である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は化合物４２８である。
【０１２７】
いくつかの態様において、送達剤は更に、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノールイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオールイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、及び（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる群から選択される、イオン性脂質を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、送達剤は更に、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０１２９】
いくつかの態様において、本組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達用に製剤化される。いくつかの態様において、本組成物は、筋肉内投与、皮下投与または皮内送達用に製剤化される。
【０１３０】
本開示では更に、（ｉ）５’ＵＴＲ、（ｉｉ）ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）（ＯＲＦは配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５、１３８からなる群から選択される核酸配列を含む）、及び（ｉｉｉ）ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、またはそれらの組み合わせから選択されるマイクロＲＮＡ結合部位を含む３’ＵＴＲ（ｍＲＮＡは少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基を含む）を含むｍＲＮＡを含んだポリヌクレオチドも提供される。
【０１３１】
本開示では更に、（ｉ）５’末端キャップと、（ｉｉ）配列番号３０〜４７、７９、１２０〜１２２、１２６〜１２８及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を含む５’ＵＴＲと、（ｉｉｉ）ヒトシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）（ＯＲＦは配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５、１３８からなる群から選択される配列を含み、ｍＲＮＡが、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、１−エチルシュードウラシル、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−メトキシウラシル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの選択的に化学修飾された核酸塩基を含む）、及び（ｉｖ）配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む３’ＵＴＲ、及び（ｖ）ポリＡ領域を含むｍＲＮＡを含んだポリヌクレオチドも提供される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、配列番号１３０、１３３、１３６、及び１３９からなる群から選択される核酸配列を含む。
【０１３３】
本開示では更に、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチド、及び送達剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、化合物２３６、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるシトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、例えば式（Ｉ）を有する化合物、例えば化合物１〜２３２のいずれか（例えば化合物１８）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）を有する化合物、例えば化合物２３３〜３４２のいずれか（例えば化合物２３６）、あるいは式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば化合物４１９〜４２８のいずれか（例えば化合物４２８）、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤を用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０１３４】
本明細書中に開示される実施形態の一態様において、対象は、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の治療または予防を必要とするヒト対象である。
【０１３５】
本明細書中に開示される実施形態の一態様では、ｍＲＮＡを対象に投与した場合、配列番号２もしくは４の核酸配列を有する対応するｍＲＮＡと比較して、及び／または裸ｍＲＮＡとして投与した場合と比較して、（ｉ）血漿半減期が延長するか、（ｉｉ）ＯＲＦによりコードされるシトリンポリペプチドの発現が増加するか、（ｉｉｉ）発現断片を生ずる翻訳中断頻度が低下するか、（ｉｖ）構造安定性が増強されるか、あるいは（ｖ）それらの任意の組み合わせである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物またはポリヌクレオチドは、単一単位用量または複数回の単一単位用量としての投与に好適である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物またはポリヌクレオチドは、対象においてＣＴＬＮ２の１つ以上のバイオマーカーのレベルを低減させるのに好適である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物またはポリヌクレオチドは、対象におけるＣＴＬＮ２の徴候もしくは症状の発症を治療、予防または遅延させる際に使用するためのものとされる。いくつかの実施形態において、徴候または症状としては、夜行性錯乱、攻撃性、過敏性、活動亢進、妄想、見当識障害、情動不安、嗜眠、記憶喪失、羽ばたき振戦、痙攣発作、昏睡、脳浮腫、死亡、もしくはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３９】
いくつかの態様において、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含む宿主細胞に関する。いくつかの態様において、宿主細胞は真核生物細胞である。
【０１４０】
いくつかの態様において、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターに関する。
【０１４１】
いくつかの態様において、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを酵素的または化学的に合成することを含む、ポリヌクレオチドの製造方法に関する。
【０１４２】
いくつかの態様において、本発明は、活性なシトリンポリペプチドをそれを必要とする対象においてｉｎ  ｖｉｖｏで発現させる方法に関し、本方法は、有効量の本発明のポリヌクレオチド、組成物、宿主細胞またはベクターを対象に投与することを含む。
【０１４３】
いくつかの態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）を治療する方法に関する。本方法は、治療有効量の本発明のポリヌクレオチド、組成物、宿主細胞、ベクターを、対象に投与することを含み、本投与によって、対象におけるＣＴＬＮ２の徴候もしくは症状を緩和させるものである。
【０１４４】
いくつかの態様において、本発明は、それを必要とする対象においてＣＴＬＮ２の徴候もしくは症状を予防または遅延する方法に関する。本方法は、ＣＴＬＮ２の徴候もしくは症状が顕在化する前の対象に、予防有効量の本発明のポリヌクレオチド、組成物、宿主細胞、ベクターを投与することを含み、本投与によって、対象におけるＣＴＬＮ２の発症を予防または遅延させるものである。
【０１４５】
いくつかの態様において、本発明は、それを必要とする対象においてＣＴＬＮ２の徴候もしくは症状を寛解させる方法に関する。本方法は、ＣＴＬＮ２の徴候もしくは症状が顕在化する前の対象に、治療有効量の本発明のポリヌクレオチド、組成物、宿主細胞、ベクターを投与することを含み、本投与によって、対象におけるＣＴＬＮ２の徴候もしくは症状を寛解させるものである。
【０１４６】
本開示では更に、それを必要とするヒト対象においてシトリンポリペプチドを発現させる方法が提供される。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡを対象に投与することを含み、本医薬組成物またはポリヌクレオチドは、対象に対し単回用量、または複数回の単一単位用量として投与するのに好適とされる。
【０１４７】
本開示では更に、それを必要とするヒト対象におけるＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の徴候もしくは症状の発症を治療、予防または遅延させる方法が提供される。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡを対象に投与することを含み、本投与によって、対象におけるＣＴＬＮ２の徴候もしくは症状のうちの１つ以上の発症を治療、予防または遅延させるものである。
【０１４８】
本開示では更に、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）の治療方法が提供される。本方法は、本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）をＣＴＬＮ２に罹患しているヒト対象に単回静脈内投与することを含む。
【０１４９】
本開示では更に、ヒト対象における血液及び／または血漿中の、アンモニア及び／またはトリグリセリドレベルを低減させる方法も提供される。本方法は、本方法は、有効量の医薬組成物またはポリヌクレオチド、例えば本明細書に記載のｍＲＮＡを対象に投与することを含み、本投与によって、対象における血漿中アンモニア及び／またはトリグリセリドレベルを低減させるものである。いくつかの実施形態では、
（ｉ）血液及び／または血漿中のアンモニアレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは基準血中及び／または血漿中アンモニアレベルと比較して少なくとも２分の１に、少なくとも３分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも１５分の１に、少なくとも２０分の１に、少なくとも５０分の１に、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％低減させる、及び／または
（ｉｉ）血液及び／または血漿中のトリグリセリドレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは基準血中及び／または血漿中トリグリセリドレベルと比較して少なくとも１．５分の１に、２分の１に、少なくとも３分の１に、少なくとも４分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも２０分の１に、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％低減する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば１２時間以内に、２４時間以内に、３６時間以内にもしくは４８時間以内に、対象におけるシトリン活性が、対象のベースラインシトリン活性と比較して少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％もしくは少なくとも６００％増加する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、対象の肝臓及び／または腎臓におけるシトリン活性が上昇する。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、シトリン活性の上昇は、投与後２４時間超、３６時間超、４８時間超、６０時間超、７２時間超または９６時間超にわたって持続する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）に罹患している対象に、医薬組成物またはポリヌクレオチドを投与する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば２４時間以内に、対象におけるアンモニアレベルが、対象のベースラインアンモニアレベルと比較して、少なくとも約１００％、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％もしくは少なくとも約３０％低下する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、対象における血中及び／または血漿中アンモニアレベルを低減させる。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、対象への投与後、対象におけるアンモニアレベルは、対象におけるベースラインレベルと比較して少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間にわたって低下する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば２４時間以内に、対象におけるトリグリセリドレベルが、対象のベースライントリグリセリドレベルと比較して、少なくとも約１００％、少なくとも約８０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％もしくは少なくとも約１０％低下する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、対象における血漿中及び／または肝臓中トリグリセリドレベルを低減させる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、対象への投与後、対象におけるトリグリセリドレベルは、対象におけるベースラインレベルと比較して少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間にわたって低下する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、対象はＣＴＬＮ２の症状を呈する。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、対象はＣＴＬＮ２の発症前である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチド活性レベルは、ＣＴＬＮ２徴候及び／または症状の発呈を予防するのに十分である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを、単回用量１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．２５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．７５ｍｇ／ｋｇ未満として投与される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、対象への投与を、約１週間に１回、約２週間に１回、または月に約１回行う。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを静脈内投与する。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１】図１Ａ〜図１Ｄは、タンパク質配列（図１Ａ）、ドメイン特徴が記載されている表（パネルＢ）、ドメイン構造のグラフィック表現（図１Ｃ）、及びシトリンのアイソフォーム１の核酸配列（図１Ｄ）を示す。
【図２】図２Ａ〜図２Ｄは、タンパク質配列（図２Ａ）、ドメイン特徴が記載されている表（図２Ｂ）、ドメイン構造のグラフィック表現（図２Ｃ）、及びシトリンのアイソフォーム２の核酸配列（図２Ｄ）を示す。
【図３】シトリンの野生型アイソフォーム１、及び２５個の配列最適化されたシトリンポリヌクレオチドに対応するウラシル（Ｕ）のメトリクスを示す。「Ｕ含有量（％）」と標識された列は、％ＵＴＬパラメータに対応している。「Ｕ含有量：ＷＴ（％）」と標識された列は、％ＵＷＴに対応している。「Ｕ含有量：理論的最小値（％）」と標識された列は、％ＵＴＭに対応している。「ＵＵ：ＷＴ（％）」と標識された列は、％ＵＵＷＴに対応している。
【図４】シトリンの野生型アイソフォーム１、及び２５個の配列最適化されたシトリンポリヌクレオチドに対応するグアニン（Ｇ）のメトリクスを示す。「Ｇ含有量（％）」と標識された列は、％ＧＴＬに対応している。「Ｇ含有量：ＷＴ（％）」と標識された列は、％ＧＷＴに対応している。「Ｇ含有量：理論的最大値（％）」と標識された列は、％ＧＴＭＸに対応している。
【図５】シトリンの野生型アイソフォーム１、及び２５個の配列最適化されたシトリンポリヌクレオチドに対応するシトシン（Ｃ）のメトリクスを示す。「Ｃ含有量（％）」と標識された列は、％ＣＴＬに対応している。「Ｃ含有量：ＷＴ（％）」と標識された列は、％ＣＷＴに対応している。「Ｃ含有量：理論的最大値（％）」と標識された列は、％ＣＴＭＸに対応している。
【図６】シトリンの野生型アイソフォーム１、及び２５個の配列最適化されたシトリンポリヌクレオチドに対応するグアニン＋シトシン（Ｇ／Ｃ）のメトリクスを示す。「Ｇ／Ｃ含有量（％）」と標識された列は、％Ｇ／ＣＴＬに対応している。「Ｇ／Ｃ含有量：ＷＴ（％）」と標識された列は、％Ｇ／ＣＷＴに対応している。「Ｇ／Ｃ含有量：理論的最大値（％）」と標識された列は、％Ｇ／ＣＴＭＸに対応している。
【図７】シトリンをコードするｍＲＮＡ、または非翻訳第ＩＸ因子（ＮＴＦＩＸ）対照ｍＲＮＡを、ＣＴＲＮノックアウトマウス及びｍＧＰＤ／ＣＴＲＮ二重ノックアウトマウスに投与するタイミング、ならびにマウスを出血させるタイミング、体重測定を行うタイミング、及びサンプル（血漿、肝臓、脾臓）採取のタイミングを示した実験的デザインダイアグラムである。
【図８】図７に示す実験的デザインダイアグラムによる、ヒトシトリン（ｈシトリン）をコードするｍＲＮＡ（コンストラクト＃１）または非翻訳第ＩＸ因子をコードする対照ｍＲＮＡ（ＮｔＦｉｘ）を投与されたＣＴＲＮノックアウト（Ｃｔｒｎ  ＫＯ）及びｍＧＰＤ／ＣＴＲＮ（ダブルＫＯ）マウスにおける血中アンモニアレベル（μｇ／ｄｌ）を示す。また、対照ＮＴＦＩＸ  ｍＲＮＡ（ＷＴ−ＮｔＦｉｘ）を投与された野生型マウスの血中アンモニウム濃度も示す。
【図９】図９Ａ及び図９Ｂは、シトリンをコードするｍＲＮＡ（コンストラクト＃１）、または対照ＮＴＦＩＸ  ｍＲＮＡを投与されたｍＧＰＤ／ＣＴＲＮ二重ノックアウトマウスを対象とした、ｍＲＮＡを投与する前（図９Ａ）及びｍＲＮＡを２回目に注射した後（図９Ｂ）の、スクロース嫌悪（選好指数）を示す。
【図１０】対照ｍＲＮＡ（ＮＴＦＩＸ）、またはシトリンをコードするｍＲＮＡ（コンストラクト＃１）を、野生型マウス、ＣＴＲＮノックアウトマウス及びｍＧＰＤ／ＣＴＲＮノックアウトマウスに投与した後の、単離された肝臓ミトコンドリアにおけるシトリン（上部パネル）、ｍＧＰＤ（中間パネル）、及びクエン酸合成酵素（下部パネル）のタンパク質発現レベルを示す。
【図１１】対照ｍＲＮＡ（ＮＴＦＩＸ）、またはシトリンをコードするｍＲＮ（コンストラクト＃１）Ａを、野生型マウス、ＣＴＲＮノックアウトマウス及びｍＧＰＤ／ＣＴＲＮノックアウトマウスに投与した後の、シトリンのタンパク質発現レベルの半定量的分析を示す。
【図１２】実施例２３に記載の研究のｍＲＮＡ注射のタイミング、及びスクロース曝露のタイミングを示す、実験的デザインダイアグラムである。
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｂは、ヒトシトリンをコードするｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ及び０．２ｍｇ／ｋｇ）または対照ｍＲＮＡ（ＮＴＦＩＸ）を注射された後の、ｍＧＰＤ／ＣＴＲＮ二重ノックアウトマウスにおける血漿中アンモニア濃度レベルを示す。図１３Ａは、ｍＲＮＡを注射する前、及びｍＲＮＡを初めて注射されてから２４時間後の、血漿中アンモニア濃度を示す。図１３Ｂは、ｍＲＮＡを初めて注射されてから１６日後の、血漿中アンモニア濃度を示す。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｂは、シトリンｍＲＮＡを投与されたマウスから単離された肝臓ミトコンドリア内でのシトリンタンパク質の発現を示す。図１４Ａは、ヒトシトリンをコードするｍＲＮＡ（コンストラクト＃１、＃２、＃３もしくは＃４）、またはＮＴＦＩＸをコードするｍＲＮＡを注射されてから２４時間後の、野生型マウスから単離された肝臓ミトコンドリア内でのシトリンタンパク質の発現を示すウェスタンブロットである。α−チューブリンがローディングコントロールとして検出されている。図１４Ｂは、シトリンをコードするｍＲＮＡ（コンストラクト＃１、＃２、＃３もしくは＃４）、または対照ｍＲＮＡ（ＮＴＦＩＸ）を注射されてから２４時間後の野生型マウスから単離された肝臓ミトコンドリア内でのシトリンタンパク質発現レベルの比率の定量分析を、ｍＲＮＡごとに示す。
【発明を実施するための形態】
【０１６７】
本発明は、ＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）治療用のｍＲＮＡ治療薬を提供するものである。ＣＴＬＮ２は、血中のアンモニア及び他の有毒物質を異常に増加させる、常染色体劣性尿素サイクル異常症である。ＣＴＬＮ２は、溶質キャリアファミリー２５、メンバー１３遺伝子（「ＳＬＣ２５Ａ１３」）の変異に起因するシトルリン血症の一形態である。また、ＣＴＬＮ２は成人発症ＩＩ型シトルリン血症またはシトリン欠乏症としても知られている。ＣＴＬＮ２は、夜行性錯乱、攻撃性、過敏性、活動亢進、妄想、見当識障害、情動不安、嗜眠、記憶喪失、羽ばたき振戦、痙攣発作、昏睡、または更には脳浮腫による死亡さえも引き起こす。ｍＲＮＡ治療剤がとりわけＣＴＬＮ２の治療に好適とされる理由は、本テクノロジーが、シトリン（ＳＬＣ２５Ａ１３によりコードされるタンパク質）をコードするｍＲＮＡの細胞内送達、続いて、標的細胞内で機能的シトリンタンパク質のデノボ合成を実現するという点にある。ｍＲＮＡが標的細胞に送達された後、所望のシトリンタンパク質が細胞自体の翻訳機構を介して発現し、これにより、完全に機能的なシトリンタンパク質が、欠損タンパク質または欠落タンパク質に取って換わる。
【０１６８】
ｉｎ  ｖｉｖｏで核酸ベースの治療薬（例えば、ｍＲＮＡ治療薬）を送達することに関連する１つの課題は、身体の免疫系が外来核酸に遭遇したときに起こる可能性のある生来的な免疫応答に起因する。外来ｍＲＮＡは、トール様受容体（ＴＬＲ）、特に一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）によって活性化されるＴＬＲ７／８を介した認識を通して免疫系を活性化できる。非免疫細胞内では、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）を介して外来ｍＲＮＡが認識され得る。外来ｍＲＮＡの免疫認識によって、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の産生、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の分布、及び強力なＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）の応答をはじめとする望ましくないサイトカイン効果をもたらす可能性がある。本発明は、数種の修飾ヌクレオチドを治療用ｍＲＮＡ内に組み込むことによって、免疫活性化を最小限に抑え、ｍＲＮＡに対するタンパク質の翻訳効率を最適化することを特長とする。本発明の特定の態様は、先天性免疫応答を低減するためのヌクレオチド修飾と、特に、シトリンをコードする治療用ｍＲＮＡのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）内での配列最適化とを組み合わせて用いることによって、タンパク質の発現を増強することを特長とする。
【０１６９】
本発明のｍＲＮＡ治療技術のある特定の実施形態は、シトリンをコードするｍＲＮＡを脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）送達系経由で送達することを、特長とする。脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、ｍＲＮＡを標的細胞に安全且つ効率的に送達するための理想的なプラットフォームである。ＬＮＰは、細胞の取り込み、細胞内輸送、及びエンドソーム放出、またはエンドソーム脱出をはじめとするメカニズムを介して核酸を送達するための独特な能力を有する。本発明は、新規なイオン性脂質ベースのＬＮＰを、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に改良特性を有するシトリンをコードするｍＲＮＡと組み合わせたことを、特長とする。理論に束縛されるものではないが、本発明の新規なイオン性脂質ベースのＬＮＰ製剤は、例えば細胞摂取、細胞内輸送及び／またはエンドソーム放出もしくはエンドソーム脱出などの改良特性を有すると考えられている。初回投与時に全身経路で投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与）されたＬＮＰによって、例えば更なる投与において引き続いて注射されたＬＮＰのクリアランスを加速し得る。この現象は、加速的血中クリアランス（ＡＢＣ）として知られており、特に、治療上の状況において、欠損タンパク質（例えばシトリン）を置換する際の重要な課題である。これは、対象（例えばＣＴＬＮ２に罹患している対象）の標的組織において必要なタンパク質レベルを維持するうえで、ほとんどの場合にｍＲＮＡ治療薬の反復投与が必須とされるためである。反復投与の課題は、複数のレベルで対処できる。ＬＮＰによるｍＲＮＡ操作及び／または効率的な送達は、投与の第１回投与後に発現するタンパク質（例えばシトリン）のレベル増強及び／または持続期間の延長をもたらし、初回投与から以後の投与までの期間を延長することができる。ＡＢＣ現象は少なくとも幾分かは本質的に一過性であり、全身的に投与されてから十分な時間が経過した後にＡＢＣの根底にある免疫応答が解決することが知られている。そのため、一態様では、本発明のｍＲＮＡ治療剤が全身に送達された後のタンパク質発現及び／または活性の持続時間を延長することで、ＡＢＣ現象に対抗する。そのうえ、免疫感知及び／または認識が回避されるようにＬＮＰを操作することによって、後続もしくは反復投薬の際にＡＢＣを更に回避することが可能となる。本発明の例示的な態様は、ＡＢＣを軽減するように操作された新規なＬＮＰを、特長とする。
【０１７０】
１．シトリン
ＣＴＬＮ２に関連する主な遺伝子は、２つのバリアント（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１６０２１０、ＮＰ＿００１１５３６８２；ＮＭ＿０１４２５１、ＮＰ＿０５５０６６；ＸＭ＿００６７１５８３１、ＸＰ＿００６７１５８９４；ＸＭ＿０１１５１５７２７、ＸＰ＿０１１５１４０２９）を有するＳＬＣ２５Ａ１３である。ＳＬＣ２５Ａ１３によって、シトリン（すなわち、カルシウム依存性ミトコンドリア溶質キャリアタンパク質）がコードされる。シトリンは、ミトコンドリアアスパラギン酸グルタミン酸キャリア２（ＡＲＡＬＡＲ２）としても知られている。シトリンは、ミトコンドリアによるグルタミン酸の取り込み、及びアスパラギン酸の輸送を触媒することによって、尿素サイクルにおいて重要な役割を果たしている。Ｓａｈｅｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．Ｂｒａｉｎ  Ｄｉｓ．１７：３３５−３４６（２００２）。バリアントによっても異なるが、ヒトシトリンの前駆体形態は６７６アミノ酸または６７５アミノ酸のいずれかであり、一方、その成熟形態は開始メチオニンが切断された６７５アミノ酸または６７４アミノ酸のいずれかである。
【０１７１】
ある特定の態様において、本発明は、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（例えば、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ））を含むポリヌクレオチド（例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のようなリボ核酸（ＲＮＡ））を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドは、野生型シトリンアイソフォーム１または２のタンパク質である。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドは、野生型シトリンアイソフォーム１もしくは２の配列に対する置換、挿入及び／または付加、欠失及び／または共有結合修飾を含むバリアント、ペプチドまたはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、配列タグまたはアミノ酸を、例えば局在化させることを目的に、本発明のポリヌクレオチドによってコードされる配列に（例えば、Ｎ末端またはＣ末端にて）付加することができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリペプチドのカルボキシ末端、アミノ末端、または内部領域に位置するアミノ酸残基を、任意で欠失させることによって、フラグメントを提供することができる。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明のヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、１、２、３もしくはそれより多くの置換を含み得るシトリンアイソフォーム１または２の配列の置換バリアントをコードする。いくつかの実施形態において、置換バリアントは、１つ以上の保存的アミノ酸置換を含み得る。他の実施形態において、バリアントは挿入バリアントである。他の実施形態において、バリアントは欠失バリアントである。
【０１７３】
当業者に認識されるように、シトリンアイソフォーム１または２タンパク質断片、機能性タンパク質ドメイン、バリアント及び相同タンパク質（オルソログ）もまた、本発明のシトリンポリペプチドの範囲内にあると見なされる。本発明のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの非限定を、図１及び図２に示す。例えば、図１に示すのは、アミノ酸配列のヒトシトリンの野生型アイソフォーム１である。
【０１７４】
本開示において提示されている特定の組成物及び方法は、シトリンアイソフォーム１のタンパク質またはポリヌクレオチド配列を指す。そのような開示が、当該技術分野において公知のシトリンの他のアイソフォームに同等に適用可能であることは、当業者に理解されるであろう。
【０１７５】
２．ポリヌクレオチド及びオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）
本発明は、ＣＴＬＮ２の治療（すなわち、予防的及び／または治療的処置）における使用を用途としたｍＲＮＡを特長とする。本発明における使用を特長とするｍＲＮＡを対象に投与すると、ｉｎ  ｖｉｖｏでシトリンタンパク質がコードされる。したがって、本発明は、例えば、ヒトシトリンをコードする連結ヌクレオシドのオープンリーディングフレームを含むポリヌクレオチド、それらのアイソフォーム、それらの機能的断片、及びシトリンを含む融合タンパク質に関する。いくつかの実施形態において、オープンリーディングフレームは配列最適化される。特定の実施形態において、本発明は、配列最適化されたポリヌクレオチドを提供する。本ポリヌクレオチドは、ヒトシトリンのアイソフォーム１もしくは２のポリペプチド配列をコードするヌクレオチド、またはそれらの配列最適化ポリヌクレオチドに対して高度な配列同一性を有する配列を含む。
【０１７６】
ある特定の態様において、本発明は、１つ以上のシトリンポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のコードされたシトリンポリペプチドは、以下：
（ｉ）  全長シトリンポリペプチド（例えば、野生型シトリンアイソフォーム１もしくは２と長さが同じであるかまたは本質的に同じであるもの）、
（ｉｉ）  本明細書に記載のシトリンアイソフォームのいずれかの機能的断片（例えば、野生型アイソフォーム１もしくは２のうちの一方より短い短縮型（例えば、カルボキシ末端、アミノ末端または内部領域が欠失した）配列であって、ただし、シトリン酵素活性をなお保持するもの）、
（ｉｉｉ）  それらのバリアント、例えば、１つ以上のアミノ酸が置換された完全長または短縮型アイソフォーム１もしくは２（基準アイソフォームなど）のタンパク質（例えば、基準アイソフォームに対してポリペプチドのシトリン活性の全てもしくは大部分を保持する、例えば当該技術分野において公知の任意の天然もしくは人工バリアント等のバリアント、あるいは
（ｉｖ）  （ｉ）全長シトリンアイソフォーム１もしくは２のタンパク質、その機能的断片、またはそのバリアント、及び（ｉｉ）異種タンパク質を含む融合タンパク質
から選択できる。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、コードされたシトリンポリペプチドは、哺乳類のシトリンポリペプチド、例えばヒトシトリンポリペプチド、その機能的断片、またはそのバリアントである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、細胞内でのシトリンタンパク質の発現レベル及び／または検出可能なシトリン酵素活性レベルは、それらの細胞内に導入された場合に、本発明のポリヌクレオチドの投与前の、細胞内でのシトリンタンパク質の発現レベル及び／または検出可能なシトリン酵素活性レベルと比較して、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは少なくとも１００％増加する。シトリンタンパク質発現レベル及び／またはシトリン酵素活性は、当該技術分野において公知の方法に従って測定可能である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に導入される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｖｏで細胞に導入される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、野生型ヒトシトリン、例えばヒトシトリンの野生型アイソフォーム１（図１の配列番号１を参照）、またはヒトシトリンの野生型アイソフォーム２（図２の配列番号３を参照）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、コドン最適化された核酸配列を含み、本コドン最適化された核酸配列のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）は、野生型シトリン配列（例えば、野生型アイソフォーム１または２）に由来するものである。例えば、シトリンアイソフォーム２をコードする配列最適化ＯＲＦを含む本発明のポリヌクレオチドに対応する野生型配列は、天然のシトリンアイソフォーム２である。同様にアイソフォーム１の機能的フラグメントをコードする配列最適化ｍＲＮＡに対応する野生型配列は、シトリンアイソフォーム１からの対応する断片である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ヒトシトリンアイソフォーム１の全長配列を有するシトリンアイソフォーム１をコードするヌクレオチド配列を含む（すなわち、イニシエータメチオニンを含む）。成熟ヒトシトリンアイソフォーム１において、イニシエータメチオニンを除去して、翻訳産物の２〜６０６アミノ酸残基を含む「成熟シトリン」を得ることができる。ヒトシトリン（アミノ酸１〜６０６）の全配列に対する本開示の教示は、イニシエータメチオニン（アミノ酸２〜６０６）を欠く成熟形態のヒトシトリンにも適用可能である。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ヒトシトリンアイソフォーム１の成熟配列を有するシトリンアイソフォーム１をコードするヌクレオチド配列を含む（すなわち、イニシエータメチオニンを欠く）。いくつかの実施形態において、ヒトシトリンアイソフォーム１の完全長または成熟配列を有するシトリンアイソフォーム１をコードするヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列最適化されている。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、変異体シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドはシトリンポリペプチドをコードするＯＲＦを含み、本ＯＲＦはシトリン配列中に少なくとも１つの点変異を含み且つシトリン酵素活性を保持する。いくつかの実施形態において、変異体シトリンポリペプチドのシトリン活性は、対応する野生型シトリン（すなわち、同じシトリンアイソフォームで、ただし変異（複数可）の無いもの）のシトリン活性の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）で、変異体シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチドは、配列最適化されている。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列で、シトリン酵素活性を修飾しない変異を伴うものを含む。そのような変異体シトリンポリペプチドは、機能中立と呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、１つ以上の機能中立点変異を含む変異シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、変異体シトリンポリペプチドは、対応する野生型シトリンよりもシトリン酵素活性が高い。いくつかの実施形態において、変異体シトリンポリペプチドのシトリン活性は、対応する野生型シトリン（すなわち、同じシトリンアイソフォームで、ただし変異（複数可）の無いもの）の活性よりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％高い。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、例えば、１つ以上の断片が野生型シトリンポリペプチドのポリペプチドサブ配列に対応していて且つシトリン酵素活性を保持する、機能的シトリン断片をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、シトリン断片のシトリン活性は、対応する全長シトリンのシトリン活性の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。いくつかの実施形態において、機能的シトリン断片をコードするＯＲＦを含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列最適化されている。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、シトリン断片をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、対応する全長シトリンよりもシトリン酵素活性が高い。ゆえに、いくつかの実施形態において、シトリン断片のシトリン活性は、対応する全長シトリンのシトリン活性よりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％高い活性を有する。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンの野生型アイソフォーム１もしくは２よりも少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％短いシトリン断片をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチド（例えば野生型配列、機能的断片もしくはそれらのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号２または４の配列に対して少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％同一である（例えば、図１及び図２の各パネルＤを参照のこと）。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチド（例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５、及び１３８からなる群から選択される配列に対して少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。表２を参照。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチド（例えば野生型配列、機能的断片もしくはそれらのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５及び１３８からなる群から選択される配列に対して７０％〜１００％、７５％〜１００％、８０％〜１００％、８５％〜１００％、７０％〜９５％、８０％〜９５％、７０％〜８５％、７５％〜９０％、８０％〜９５％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％の配列同一性を有する。表２を参照。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦ（例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）を含み、本ポリヌクレオチドは、配列番号１３０、１３３、１３６及び１３９からなる群から選択される配列に対して７０％〜１００％、７５％〜１００％、８０％〜１００％、８５％〜１００％、７０％〜９５％、８０％〜９５％、７０％〜８５％、７５％〜９０％、８０％〜９５％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％の配列同一性を有する核酸配列を含む。表５を参照。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチド（例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号２もしくは４の配列に対して少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する（例えば、図１及び図２の各パネルＤを参照のこと）。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチド（例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号２もしくは４の配列に対して７０％〜９０％同一、７１％〜８５％同一、７２％〜８４％同一、７７％〜８２％同一、７７％〜８０％同一、７７％〜７８％同一、または７３％〜７６％同一である（例えば、図１及び図２の各パネルＤを参照のこと）。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、約９００〜約１００，０００ヌクレオチド（例えば、９００〜１，０００、９００〜１，１００、９００〜１，２００、９００〜１，３００、９００〜１，４００、９００〜１，５００、１，０００〜１，１００、１，０００〜１，１００、１，０００〜１，２００、１，０００〜１，３００、１，０００〜１，４００、１，０００〜１，５００、１，０８３〜１，２００、１，０８３〜１，４００、１，０８３〜１，６００、１，０８３〜１，８００、１，０８３〜２，０００、１，０８３〜３，０００、１，０８３〜５，０００、１，０８３〜７，０００、１，０８３〜１０，０００、１，０８３〜２５，０００、１，０８３〜５０，０００、１，０８３〜７０，０００、または１，０８３〜１００，０００）を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチド（例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、このヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）の長さは、少なくとも５００ヌクレオチド長（例えば、少なくとも約５００、６００、７００、８０、９００、１，０００、１，０５０、１，０８３、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、２，５００、２，６００、２，７００、２，８００、２，９００、３，０００、３，１００、３，２００、３，３００、３，４００、３，５００、３，６００、３，７００、３，８００、３，９００、４，０００、４，１００、４，２００、４，３００、４，４００、４，５００、４，６００、４，７００、４，８００、４，９００、５，０００、５，１００、５，２００、５，３００、５，４００、５，５００、５，６００、５，７００、５，８００、５，９００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００ヌクレオチド長であるかまたはそれより長いか、あるいは最高１００，０００ヌクレオチド長である（この値を含む）。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチド（例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、且つ更に、例えば、ｍｉＲＮＡ結合部位のような非コードの少なくとも１つの核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は更に、５’ＵＴＲ（例えば、配列番号３０〜４７、７９、１２０〜１２２、１２６〜１２８の配列から選択されるもの）及び３’ＵＴＲ（例えば、配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７の配列から選択されるもの）を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５、及び１３８からなる群から選択される配列を含む。更なる実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、５’末端キャップ（例えば、キャップ０、キャップ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、キャップ２、キャップ４、５’メチルＧキャップ、またはそれらの類似体）及びポリＡ尾部領域（例えば、約１００ヌクレオチド長）を含む。更なる実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列番号１０５、１４７、１４８またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。更なる実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列番号１４７の核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。更なる実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列番号１４８の核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、一本鎖または二本鎖である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチド（例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチドは、ＤＮＡまたはＲＮＡである。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）であるか、またはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）として機能する。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、少なくとも１つのシトリンポリペプチドをコードし、コードされたシトリンポリペプチドをｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕまたはｅｘ  ｖｉｖｏで産生するように翻訳する機能を有する、ヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）を含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチドをコードする配列最適化ヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント等を含み、本ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、例えば５−メトキシウラシルを含む。いくつかの実施形態において、本ポリヌクレオチドは更に、ｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位、及び／またはｍｉＲ−１２６に結合するｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、例えば式（Ｉ）を有する化合物、例えば化合物１〜２３２のいずれか（例えば化合物１８）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）を有する化合物、例えば化合物２３３〜３４２のいずれか（例えば化合物２３６）、あるいは式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば化合物４１９〜４２８のいずれか（例えば化合物４２８）、またはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤を用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０２００】
３．シグナル配列
また、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）に治療上関連する部位に対するコード済みポリペプチドの輸送を促進する更なる特徴をコードするヌクレオチド配列を含めることができる。そのような特徴（タンパク質の輸送の一助となる特徴）の１つは、シグナル配列または標的配列である。これらのシグナル配列によりコードされるペプチドは、標的ペプチド、輸送ペプチド及びシグナルペプチドを含む様々な名称で知られている。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、本明細書に記載のシトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたシグナルペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態において「シグナル配列」または「シグナルペプチド」はそれぞれ、約９〜２００ヌクレオチド（３〜７０アミノ酸）長のポリヌクレオチドまたはポリペプチドであり、任意でそれぞれコーディング領域またはポリペプチドの５’（またはＮ末端）にて取り込まれる。これらの配列が付加された場合、結果として、コードされたポリペプチドが、１つ以上の標的化経路を介して、小胞体またはミトコンドリアのような所望の部位に輸送される。一部のシグナルペプチドは、タンパク質が所望の部位に輸送された後に、例えばシグナルペプチダーゼを介してタンパク質から切断される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、このヌクレオチド配列は更に、異種シグナルペプチドをコードする５’核酸配列を含む。
４．融合タンパク質
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、目的ポリペプチドをコードする２つ以上の核酸配列（例えば、ＯＲＦ）を含み得る。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、シトリンポリペプチド、その機能的断片、またはそのバリアントをコードする、単一のＯＲＦを含む。その一方で、いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、２つ以上のＯＲＦ（例えば、シトリンポリペプチド（第１の目的ポリペプチド）、その機能的断片、またはそのバリアントをコードする第１のＯＲＦと、第２の目的ポリペプチドを発現する第２のＯＲＦ）を含み得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の目的ポリペプチドを遺伝的に融合することができる。すなわち、２つ以上のポリペプチドを同じＯＲＦによりコードすることができる。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、２つ以上の目的ポリペプチド間のリンカーをコードする核酸配列（例えば、当該技術分野において公知のＧ４Ｓペプチドリンカーまたは別のリンカー）を含み得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は２つ、３つ、４つまたはそれより多くのＯＲＦを含み、それらの各ＯＲＦは目的ポリペプチドを発現し得る。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチドをコードする第１の核酸配列（例えば、第１のＯＲＦ）、及び第２の目的ポリペプチドをコードする第２の核酸配列（例えば、第２のＯＲＦ）を含み得る。
【０２０６】
５．シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の配列最適化
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列最適化されている。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列、目的の別のポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、ｍｉＲＮＡ、リンカーをコードするヌクレオチド配列、またはそれらの任意の組み合わせで、配列最適化されたものを含む。
【０２０７】
配列最適化されたヌクレオチド配列、例えば、シトリンポリペプチドをコードするコドン最適化されたｍＲＮＡ配列は、基準配列（例えば、シトリンポリペプチドをコードする野生型ヌクレオチド配列）に対して少なくとも１つの同義の核酸塩基置換を含む配列である。
【０２０８】
配列最適化されたヌクレオチド配列は、基準配列とは配列が部分的または完全に異なる場合がある。例えば、ＴＣＴコドンによって一様にコードされるポリセリンをコードする基準配列は、その核酸塩基の１００％を置換して（コドンごとに、１位のＴをＡで置換し、２位のＣをＧで置換し、３位のＴをＣで置換して）配列最適化することによって、ＡＧＣコドンを介して一様にコードされるであろうポリセリンをコードする配列を産生できる。基準ポリセリン核酸配列と配列最適化ポリセリン核酸配列との間の全体的なペアワイズアライメントから得られる配列同一性の百分率は０％であるのに対し、両方の配列に由来するタンパク質産物の同一性は１００％である。
【０２０９】
配列最適化（時にはコドン最適化と呼ばれることもある）方法のいくつかは、当該技術分野において公知であり（下記詳述）、１つ以上の所望の結果を達成するうえで有用であり得る。それらの結果としては、例えば、ある特定の組織標的及び／または宿主生物におけるコドン頻度を一致させて、適切な折り畳みを確実にすること、Ｇ／Ｃ含有量をバイアスしてｍＲＮＡ安定性を増加させることまたは二次構造を減少させること、遺伝子構築もしくは発現を損ない得るタンデムリピートコドンまたはベースランを最小化すること、転写及び翻訳制御領域をカスタマイズすること、タンパク質輸送配列を挿入または除去すること、コードされたタンパク質（例えば、グリコシル化部位）中の翻訳後修飾部位を除去／付加すること、タンパク質の様々なドメインを適正に折り畳めるように翻訳速度を調整すること、及び／またはポリヌクレオチド内にある二次構造問題を軽減または排除することを、挙げることができる。配列最適化ツール、アルゴリズム及びサービスは当該技術分野において公知であり、非限定的な例として、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）提供のサービス、ＤＮＡ２．０（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ）及び／または所有権の保持されている方法が挙げられる。
【０２１０】
表１に、各アミノ酸のコドン選択肢を示す。
【０２１１】
表１  コドン選択肢
【表１】
2019519511.tif 000028
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、シトリンポリペプチドをコードする配列最適化ヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）、機能的断片、またはそれらのバリアントを含み、配列最適化ヌクレオチド配列でコードされたシトリンポリペプチド、機能的断片、またはそれらのバリアントは、（例えば、配列最適化されていない基準ヌクレオチド配列によりコードされるシトリンポリペプチド、その機能的断片、またはそのバリアントと比較して）ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後の発現効力に関する特性をはじめとする特性が、改良されている。そのような特性としては、限定されるものではないが、核酸安定性（例えばｍＲＮＡ安定性）の改善、標的組織内での翻訳効率の増強、発現した切断タンパク質数の低減、発現したタンパク質の折り畳みの改善または折り畳み異常の防止、発現した産物の毒性の低減、発現した産物によって引き起こされる細胞死の低減、タンパク質凝集の増加及び／または低減が挙げられる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、配列最適化されたヌクレオチド配列を、ヒト対象における発現用にコドン最適化することによって、当該技術分野における１つ以上の問題を回避する構造的及び／または化学的特徴（例えば、構造的及び機能的完全性を保持しながら、核酸ベースの治療剤の製剤化及び送達を最適化するうえで有用な特徴）の確保、発現閾値の克服、発現速度の改善、半減期及び／またはタンパク質濃度、タンパク質局在の最適化、ならびに免疫応答及び／または分解経路などの有害な生体応答の回避を可能にしている。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ヌクレオチド配列（例えば、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列、目的の別のポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、マイクロＲＮＡ結合部位、リンカーをコードする核酸配列、またはそれらの任意の組み合わせ）を含み、これらは、以下：
（ｉ）  基準ヌクレオチド配列中の少なくとも１つのコドン（例えばシトリンポリペプチドをコードするＯＲＦ）を代替コドンで置換し、ウリジン含有量を増加または減少させて、ウリジン修飾配列を生成すること、
（ｉｉ）  基準ヌクレオチド配列中の少なくとも１つのコドン（例えばシトリンポリペプチドをコードするＯＲＦ）を、同義コドンセット中のコドン頻度が高い代替コドンで置換すること、
（ｉｉｉ）  基準ヌクレオチド配列中の少なくとも１つのコドン（例えばシトリンポリペプチドをコードするＯＲＦ）を代替コドンで置換して、Ｇ／Ｃ含有量を増加させること、あるいは
（ｉｖ）  それらの組み合わせ
を含む方法に従って配列最適化される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、配列最適化されたヌクレオチド配列（例えばシトリンポリペプチドをコードするＯＲＦ）は、基準ヌクレオチド配列に関して少なくとも１つの改良特性を有する。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、配列最適化方法は、多パラメータを用いたものであり、本明細書中に開示される１、２、３、４もしくはそれより多くの方法、及び／または当該技術分野において公知の他の最適化方法を含む。
【０２１７】
本発明のいくつかの実施形態において有益と見なされ得る特徴は、ポリヌクレオチドの領域の傍に、またはポリヌクレオチドの領域内にコードされる場合があり、そのような領域は、シトリンポリペプチドをコードする領域に対して上流（５’）に、下流（３’）に、またはその領域内にある場合がある。それらの領域は、タンパク質コード領域もしくはオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）に対する配列最適化の前、及び／または後に、ポリヌクレオチド内に組み込むことができる。そのような特徴の非限定的な例として、非翻訳領域（ＵＴＲ）、マイクロＲＮＡ配列、コザック配列、オリゴ（ｄＴ）配列、ポリＡ尾部、及び検出可能なタグが挙げられ、ＸｂａＩ認識を有し得る複数のクローニング部位を含み得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ及び／またはｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、同じもしくは異なる配列であり得る２つ以上の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、同じまたは異なる配列であり得る２つ以上のｍｉＲＮＡを含む。５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、及び／またはｍｉＲＮＡ結合部位のいずれかの部分を、配列最適化することができ、配列最適化の前及び／または後に、１つ以上の異なる構造的もしくは化学的修飾を独立に含めても差し支えない。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、最適化後に、ポリヌクレオチドを、例えば、限定されるものではないが、プラスミド、ウイルス、コスミド、及び人工染色体などのベクターに再構成して形質転換する。例えば、高コピープラスミド様または染色体構造が本明細書に記載の方法によって生じる場合、最適化されたポリヌクレオチドを再構成して化学的コンピテントＥ．ｃｏｌｉ、酵母、ニューロスポラ、トウモロコシ、ショウジョウバエなどに形質転換することができる。
【０２２０】
６．シトリンポリペプチドをコードする配列最適化ヌクレオチド配列
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示される最適化されたシトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含み、ここで、このＯＲＦは配列最適化されたものである。
【０２２１】
ヒトシトリンアイソフォーム１をコードする例示的な配列最適化ヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号５−２９（シトリン−ＣＯ０１、シトリン−ＣＯ０２、シトリン−ＣＯ０３、シトリン−ＣＯ０４、シトリン−ＣＯ０５、シトリン−ＣＯ０６、シトリン−ＣＯ０７、シトリン−ＣＯ０８、シトリン−ＣＯ０９、シトリン−ＣＯ１０、シトリン−ＣＯ１１、シトリン−ＣＯ１２、シトリン−ＣＯ１３、シトリン−ＣＯ１４、シトリン−ＣＯ１５、シトリン−ＣＯ１６、シトリン−ＣＯ１７、シトリン−ＣＯ１８、シトリン−ＣＯ１９、シトリン−ＣＯ２０、シトリン−ＣＯ２１、シトリン−ＣＯ２２、シトリン−ＣＯ２３、シトリン−ＣＯ２４、及びシトリン−ＣＯ２５として記載されている。更なる例示的な配列最適化されたヌクレオチド配列のうち、ヒトシトリンアイソフォーム１をコードするものは、表２に示す。いくつかの実施形態では、配列番号５〜２９として記載のまたは表２に示す配列最適化されたシトリン配列、断片、及びそれらのバリアントを使用して、本明細書に開示される方法が実施される。いくつかの実施形態において、配列番号５〜２９に記載のまたは表２に示す配列最適化されたシトリン配列、それらの断片及びバリアントは、図１〜図２に開示される野生型配列と併用されるか、またはその代替とされる。
【０２２２】
例示的な配列最適化されたヌクレオチド配列のうち、ヒトシトリンアイソフォーム１をコードするものは、配列番号１２９（コンストラクト#１ＯＲＦ）、１３２（コンストラクト#２ＯＲＦ）、１３５（コンストラクト#３ＯＲＦ）、及び１３８（コンストラクト#４ＯＲＦ）に記載されている。更なる例示的な配列最適化されたヌクレオチド配列のうち、ヒトシトリンアイソフォーム１をコードするものは、表２に示す。いくつかの実施形態では、配列番号１２９、１３２、１３５及び１３８として記載のまたは表２に示す配列最適化されたシトリン配列、断片、及びそれらのバリアントを使用して、本明細書に開示される方法が実施される。いくつかの実施形態において、配列番号１２９、１３２、１３５及び１３８に記載のまたは表２に示す配列最適化されたシトリン配列、それらの断片及びバリアントは、図１〜図２に開示される野生型配列と併用されるか、またはその代替とされる。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド、例えば、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、５’末端から３’末端で：
（ｉ）本明細書中に記載の５’キャップ、例えばＣＡＰ１、
（ｉｉ）５’ＵＴＲ、例えば本明細書中に記載の配列（配列番号３０など）、
（ｉｉｉ）シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームは、例えば、配列番号５〜２９、１２９、１３２、１３５及び１３８に記載の、または表２に示すシトリンをコードする配列最適化された核酸配列、
（ｉｖ）少なくとも１つの終止コドン、
（ｖ）３’ＵＴＲ、例えば本明細書中に記載の配列（配列番号１０５、１４７及び１４８など）、及び
（ｖｉ）上記のポリＡ尾部を含む。
【０２２４】
表２  ヒトシトリンアイソフォーム１用の配列最適化された配列
【表２】
2019519511.tif 000029
【表３】
2019519511.tif 000030
【表４】
2019519511.tif 000031
【表５】
2019519511.tif 000032
【表６】
2019519511.tif 000033
【表７】
2019519511.tif 000034
【０２２５】
本明細書中に開示される配列最適化されたヌクレオチド配列は、対応する野生型ヌクレオチド酸配列、及び他の公知の配列最適化されたヌクレオチド配列とは異なる。例えば、それらの配列最適化された核酸は一意な組成物特性を有する。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、基準野生型ヌクレオチド配列中のウラシルまたはチミン核酸塩基の百分率に関して（例えば、シトリンポリペプチド、その機能的断片、またはそのバリアントをコードするもの）は、修飾（例えば低減されている）。そのような配列は、ウラシル修飾配列、またはチミン修飾配列と呼ばれる。ヌクレオチド配列中のウラシルもしくはチミン含有量の百分率は、配列中のウラシルまたはチミンの数をヌクレオチドの総数で除算してから、１００で乗算すれば、算出できる。いくつかの実施形態において、配列最適化されたヌクレオチド配列は、ウラシルもしくはチミン含有量が、基準野生型配列中のウラシルまたはチミン含有量よりも低い。いくつかの実施形態において、本発明の配列最適化ヌクレオチド配列中のウラシルもしくはチミン含有量は、基準野生型配列中のウラシルもしくはチミン含有量よりも多く、基準野生型配列と比較して有益な効果（例えば、発現の増強、及び／またはトール様受容体（ＴＬＲ）応答の低減）が、依然として維持される。
【０２２７】
野生型シトリンアイソフォーム１のウラシルまたはチミン含有量は、約２８％である。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするウラシル−またはチミン−修飾配列のウラシルもしくはチミン含有量は、２８％未満である。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列のウラシルまたはチミン含有量は、２７％未満、２６％未満、２５％未満、２４％未満、２３％未満、２２％未満、２１％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満もしくは１０％未満である。いくつかの実施形態において、ウラシルまたはチミン含有量は、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下もしくは１０％以下である。本明細書中に開示される配列のウラシルまたはチミン含有量、すなわち、その総ウラシルまたはチミン含有量は、本明細書において％ＵＴＬもしくは％ＴＴＬと略記されている。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列のウラシルまたはチミン含有量は（％ＵＴＬまたは％ＴＴＬ）は、１５％〜２０％、１６％〜２０％、１６％〜１９％、１７％〜１９％もしくは１７％〜１８％である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列のウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＬまたは％ＴＴＬ）は、１５％〜２０％、１５％〜１９％、１６％〜１９％もしくは１５％〜１８％である。
【０２３０】
特定の実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列のウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＬまたは％ＴＴＬ）は、約１６％〜約１８％である。
【０２３１】
また、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列の記載は、対応する野生型核酸配列中のウラシルまたはチミン含有量を基準としたそのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＷＴもしくは％ＴＷＴ）に従うこともでき、あるいは、野生型タンパク質コードする核酸の理論的最小ウラシルまたはチミン含有量配列を基準としたそのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＭまたは％ＴＴＭ）に従うこともできる。
【０２３２】
「野生型核酸配列中のウラシルまたはチミン含有量に対するウラシルまたはチミン含有量」という語句は、配列最適化核酸中のウラシルまたはチミンの数を、対応する野生型核酸配列中のウラシルまたはチミンの総数で除算して１００で乗算して決定されるパラメータを指す。このパラメータは、本明細書において％ＵＷＴまたは％ＴＷＴと略記されている。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列の％ＵＷＴもしくは％ＴＷＴは、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列の％ＵＷＴもしくは％ＴＷＴは、５０％〜８５％、５１％〜８４％、５２％〜８３％、５３％〜８２％、５４％〜８１％、５５％〜８０％、５６％〜７９％、５７％〜７８％、５８％〜７７％、５９％〜７６％、６０％〜７５％もしくは６０％〜７４％である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列の％ＵＷＴもしくは％ＴＷＴは、５８％〜６７％、５９％〜６６％、５９％〜６５％もしくは６０％〜６５％である。
【０２３６】
特定の実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列の％ＵＷＴもしくは％ＴＷＴは、約６０％〜約６５％である。
【０２３７】
ウラシルまたはチミンの理論的最低値に対するウラシルまたはチミンの含有量は、配列最適化ヌクレオチド配列中のウラシルまたはチミンの数を、仮説配列中の全てのコドンが、ウラシルまたはチミン含有量が可能な限り最低限の同義コドンで置換される仮説ヌクレオチド配列中のウラシルまたはチミンの総数で除算してから、１００で乗算して決定されるパラメータを指す。このパラメータは、本明細書において％ＵＴＭまたは％ＴＴＭと略記されている。
【０２３８】
ＤＮＡの場合、ウラシルでなくチミンが存在することから、Ｕが出現すべき場所がＴで置き換えられていることが、認識される。ゆえに、ＲＮＡに関して、例えば、％ＵＴＭ、％ＵＷＴまたは％ＵＴＬに関連する全ての開示は、ＤＮＡに関して％ＴＴＭ、％ＴＷＴまたは％ＴＴＬに同等に適用可能である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列の％ＵＴＭは、３００％未満、２９５％未満、２９０％未満、２８５％未満、２８０％未満、２７５％未満、２７０％未満、２６５％未満、２６０％未満、２５５％未満、２５０％未満、２４５％未満、２４０％未満、２３５％未満、２３０％未満、２２５％未満、２２０％未満、２１５％未満、２００％未満、１９５％未満、１９０％未満、１８５％未満、１８０％未満、１７５％未満、１７０％未満、１６５％未満、１６０％未満、１５５％未満、１５０％未満、１４５％未満、１４０％未満、１３９％未満、１３８％未満、１３７％未満、１３６％未満、１３５％未満、１３４％未満、１３３％未満、１３２％未満、１３１％未満、１３０％未満、１２９％未満、１２８％未満、１２７％未満、１２６％未満、１２５％未満、１２４％未満、１２３％未満、１２２％未満、１２１％未満、１２０％未満、１１９％未満、１１８％未満、１１７％未満、１１６％未満、または１１５％未満である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列の％ＵＴＭは、１００％超、１０１％超、１０２％超、１０３％超、１０４％超、１０５％超、１０６％超、１０７％超、１０８％超、１０９％超、１１０％超、１１１％超、１１２％超、１１３％超、１１４％超、１１５％超、１１６％超、１１７％超、１１８％超、１１９％超、１２０％超、１２１％超、１２２％超、１２３％超、１２４％超、１２５％超、または１２６％超である。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列の％ＵＴＭは、１１８％〜１２２％、１１７％〜１２３％、１１６％〜１２４％、１１５％〜１２５％、１１４％〜１２６％、１１３％〜１２７％、１１２％〜１２８％、１１１％〜１２９％、１１０％〜１３０％、１０９％〜１３１％、１０８％〜１３２％、１０７％〜１３３％、または１０６％〜１３４％である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列の％ＵＴＭは約１１７％〜約１２７％である。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、対応する野生型核酸配列に対して相対的に連続ウラシル数が減少する。例えば、２つの連続するロイシンは、４つのウラシルクラスタを含む配列ＣＵＵＵＵＧによりコードできる。そのようなサブ配列を、例えばＣＵＧＣＵＣで置換することによって、そのウラシルクラスタを除去することができる。
【０２４４】
フェニルアラニンは、ＵＵＣまたはＵＵＵによりコードできる。ゆえに、ＵＵＵによりコードされるフェニルアラニンがＵＵＣで置換された場合でも、同義コドンには依然としてウラシルペア（ＵＵ）が含まれる。したがって、配列中のフェニルアラニンの数に基づいて、コードされたポリペプチド中のフェニルアラニン数を変更しない限り排除できないウラシルペア（ＵＵ）の最小数が確定される。例えば、ポリペプチド（例えば、野生型シトリンアイソフォーム１）のフェニルアラニン数が、例えば４９、５０、５１、５２、または５３である場合、そのポリペプチドをコードするウラシル修飾配列（例えば野生型シトリンアイソフォーム１）におけるウラシルペア（ＵＵ）の絶対最小数は、それぞれ４９、５０、５１、５２、または５３であり得る。
【０２４５】
野生型シトリンアイソフォーム１には、６１個のウラシルペア（ＵＵ）、及び３７個のウラシルトリプレット（ＵＵＵ）が含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、野生型核酸配列と比べてウラシルトリプレット（ＵＵＵ）の数が少ない。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列には、ウラシルトリプレット（ＵＵＵ）１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、１個が含まれるかまたは全く含まれない。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列のウラシルペア（ＵＵ）数が、野生型核酸配列中のウラシルペア（ＵＵ）数と比べて低減した。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、野生型核酸配列中のウラシルペア（ＵＵ）の最小限の数に対応するいくつかのウラシルペア（ＵＵ）、例えば野生型シトリンアイソフォーム１の場合には９ウラシルペアを有する。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列のウラシルペア（ＵＵ）の数は、野生型核酸配列中のウラシルペア（ＵＵ）の数よりも少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、３０個、３５個、４０個または４５個少ない。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列のウラシルペア（ＵＵ）数は、３０〜５５個（例えば３４〜５２個）である。
【０２４８】
「野生型核酸配列中のウラシルペア（ＵＵ）に対するウラシルペア（ＵＵ）」という語句は、配列最適化されたヌクレオチド配列中のウラシルペア（ＵＵ）の数を、対応する野生型ヌクレオチド配列中のウラシルペア（ＵＵ）の総数で除算してから１００で乗算した値である。このパラメータは、本明細書において％ＵＵｗｔと略記されている。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列の％ＵＵｗｔは、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、または２０％未満である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、％ＵＵｗｔが５０％〜９０％の間である。特定の実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、％ＵＵｗｔが５５％〜８６％の間である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列を含む。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、例えば、５−メトキシウラシルを含む。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列中の核酸塩基（例えば、ウラシル）の少なくとも９５％は、修飾核酸塩基である。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列中のウラシルの少なくとも９５％は、５−メトキシウラシルである。いくつかの実施形態において、ウラシル修飾配列を含むポリヌクレオチドは更に、ｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位、及び／またはｍｉＲ−１２６に結合するｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるウラシル修飾配列を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、例えば式（Ｉ）を有する化合物、例えば化合物１〜２３２のいずれか（例えば化合物１８）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）を有する化合物、例えば化合物２３３〜３４２のいずれか（例えば化合物２３６）、あるいは式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば化合物４１９〜４２８のいずれか（例えば化合物４２８）、またはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤を用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、「シトリンをコードするヌクレオチド配列の理論的最大グアニン含有量に対するシトリンをコードする配列最適化されたＯＲＦのグアニン含有量」（％ＧＴＭＸと略記）は、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６５、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％である。いくつかの実施形態において、％ＧＴＭＸは、約７０％〜約８０％、約７１％〜約７９％、約７１％〜約７８％、または約７１％〜約７６％である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最大シトシン含有量に対するＯＲＦのシトシン含有量（％ＣＴＭＸと略記）は、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの実施形態において、％ＣＴＭＸは、約６０％〜約８０％、約６５％〜約８０％、約６５％〜約７８％、または約６９％〜約７５％である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中の理論的最大Ｇ／Ｃ含有量に対するＯＲＦのグアニン及びシトシン含有量（Ｇ／Ｃ）」（％Ｇ／ＣＴＭＸと略記）は、少なくとも約６８％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。％Ｇ／ＣＴＭＸは、約８０％〜約１００％、約８５％〜約９８％、約９０％〜約９５％、または約９１％〜約９４％である。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、対応する野生型ＯＲＦにおけるＧ／Ｃ含有量に対する「ＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量」（％Ｇ／ＣＷＴと略記）は、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、または少なくとも１３５％である。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、ＯＲＦ中の第３のコドン位置における平均Ｇ／Ｃ含有量は、対応する野生型ＯＲＦの第３のコドン位置の平均Ｇ／Ｃ含有量よりも少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも４５％高量である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含み、このＯＲＦが配列最適化されていて、且つ％ＵＴＬ、％ＵＷＴ、％ＵＴＭ、％ＧＴＬ、％ＧＷＴ、％ＧＴＭＸ、％ＣＴＬ、％ＣＷＴ、％ＣＴＭＸ、％Ｇ／ＣＴＬ、％Ｇ／ＣＷＴもしくは％Ｇ／ＣＴＭＸの各々は、単独でまたはそれらの組み合わせで、（ｉ）パラメータの最大（ＭＡＸ）に対応する最大値に約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５もしくは１０標準偏差（ＳＴＤ  ＤＥＶ）を加算した値と（ｉｉ）パラメータの最小値（ＭＩＮ）に対応する最小値から０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５もしくは１０標準偏差（ＳＴＤ  ＤＥＶ）を減算した値との間の範囲内にある。
【０２５８】
７．配列最適化の方法
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡ（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）は、配列最適化されている。配列最適化されたヌクレオチド配列（ヌクレオチド配列は本明細書中で「核酸」とも呼ばれる）は、基準配列（例えば、シトリンポリペプチドをコードする野生型配列）に関して少なくとも１つのコドン修飾を含む。ゆえに、配列最適化された核酸、少なくとも１つのコドンは、基準配列（例えば、野生型配列）中の対応するコドンとは異なる。
【０２５９】
概して、配列最適化された核酸は、基準配列中のコドンを同義コドン（すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン）で置換することを含む少なくとも１つのステップによって生成される。そのような置換を行う目的で、例えば、コドン置換マップ（すなわち、コドン最適化配列中の各アミノ酸をコードするコドンを提供する表）を適用する場合もあれば、あるいは、一連のルール（例えば、グリシンが中性アミノ酸の隣にある場合にはグリシンはある特定のコドンによってコードされるが、極性アミノ酸の隣にある場合には別のコドンによってコードされる等）を適用する場合もある。加えて、本明細書中に開示されるコドン置換（すなわち、「コドン最適化」）配列最適化方法は、不利益モチーフの除去（不安定化モチーフ置換）のようなコドン最適化に厳密に向けられていない追加の最適化ステップを含む。それらの配列最適化された核酸（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）を含む組成物及び製剤を、それを必要とする対象に投与することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏで機能的に活性なシトリンの発現を促進することができる。
【０２６０】
細胞培養物中の大分子の組み換え発現は、タンパク質の発現レベルが低い、あるいは翻訳が停止された結果として翻訳産物が短縮されてタンパク質の折り畳み異常を生ずるなどの、数多くの制限を伴う困難な課題となり得る。それらの制限は、機能的に活性なシトリンをコードするポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡなどのＲＮＡ）、またはポリヌクレオチドを含む組成物または製剤をＩＩ型シトルリン血症（ＣＴＬＮ２）罹患患者に投与することによって、ＣＴＬＮ２を治療するためのシトリンポリペプチドの合成及び送達が内因的に生起されるようにすることにより、低減または回避することができる。
【０２６１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系（例えば、細胞培養）をｉｎ  ｖｉｖｏ発現に変えるには、治療薬をコードする核酸配列の再デザインが必要となる。コードされたアミノ酸配列を必ずしも改変することなしに別のコドンを選択することによって天然起源の遺伝子配列を再デザインすることで、多くの場合、タンパク質の発現レベルが劇的に上昇させることができる（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ／Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２２，３４６−５３）。これまで明らかにされてきたように、コドン適応指数（ＣＡＩ）、ｍＲＮＡ二次構造、シス調節配列、ＧＣ含有量及び他の多くの類似の変数のような変数は、タンパク質の発現レベルに幾分かは相関する（Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ／ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ７，２８５）。一方、多数の異なる核酸配列が存在するが、いずれも遺伝コードの縮重が原因で同じ治療剤をコードする可能性もある。各アミノ酸は最高６つまでの同義コドンによってコードされ、これらのコドン間の選択は遺伝子発現に影響を及ぼす。加えて、コドン使用状況（すなわち、様々な生物がポリペプチド配列を発現する際にコドンを使用する頻度）は、生物間で異なる（例えば、ハムスターの細胞培養では、ヒトまたはヒト化治療抗体の組み換え産生が頻繁に起こる）。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、基準核酸配列を配列最適化することを目的に、コドンマップを適用され得る。当業者に了解されるように、以下に開示されるコドンマップ内のＴ塩基がＤＮＡ中に存在するが、そのＴ塩基は対応するＲＮＡ中のＵ塩基で置き換えられている。例えば、本明細書中に開示される配列最適化されたＤＮＡ形態の核酸（例えば、ベクターまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ翻訳（ＩＶＴ）鋳型）は、そのＴ塩基を、Ｕ塩基（Ｕ  ｂａｓｅｄ）として、それに対応する転写ｍＲＮＡ中に転写する。この点に関して、配列最適化されたＤＮＡ配列（Ｔを含む）、及びそれら対応するＲＮＡ配列（Ｕを含む）は両方とも、本発明の配列最適化された核酸と見なされる。また、１つ以上の塩基を非天然塩基で置換することによって等価コドンマップを生成できることも、当業者に理解されるであろう。ゆえに、例えば、ＴＴＣコドン（ＤＮＡマップ）はＵＵＣコドン（ＲＮＡマップ）に対応し、後者のコドンはψψＣコドン（Ｕがシュードウリジンで置換されたＲＮＡマップ）に対応し得る。
【０２６３】
一実施形態では、ある特定のアミノ酸をコードする全てのコドンを、コドンマップ中に提供される代替コドンのうちの１つだけで置換して、シトリンをコードする基準配列を最適化することができる。例えば、最適化された配列中の全てのバリンは、ＧＴＧ、ＧＴＣまたはＧＴＴでコードされる。
【０２６４】
配列最適化された本発明のポリヌクレオチドは、１つ以上のコドン最適化方法、またはそれらの組み合わせを用いて、生成できる。核酸配列を配列最適化する目的に使用できる配列最適化方法は、本明細書中に詳述されている。この方法の一覧は、包括的でもないしあるいは限定的でもない。
【０２６５】
周知のように、後述する配列最適化方法の各々について説明したデザイン原理及びルールは、多様な方法で併用できる。例えば、いくつかの領域に対する高Ｇ／Ｃ含有量配列最適化、または基準核酸配列の他の領域に対するウリジン含有量の配列最適化、ならびに標的化されたヌクレオチドの変異を含み、配列全体にわたる二次構造を最小限に抑えるかまたは不利益モチーフを排除する。
【０２６６】
配列最適化法に関して考えられる組み合わせの選択肢は、例えば、合成ポリヌクレオチドを産生する目的に使用される、特定の化学的性質に依存し得る。そのような選択肢は、配列最適化された核酸によりコードされたタンパク質の特徴（例えば完全配列、機能的断片またはシトリンを含む融合タンパク質など）に依存し得る。いくつかの実施形態において、そのような選択は、配列最適化された核酸（例えば、治療的合成ｍＲＮＡ）によって標的化される、特定の組織または細胞に依存し得る。
【０２６７】
配列最適化方法、または最適化方法の応用及び解析から導き出されたデザインルールを組み合わせるメカニズムは、単純になる場合もあるしあるいは複雑になる場合もある。例えば、可能な組み合わせは以下のとおりとなり得る：
（ｉ）逐次的：各配列最適化方法または一連のデザインルールは、配列全体中の異なるサブ配列に適用され、例えばコドン位置１〜３０でウリジンを減少させ、次いで、配列の残りの部分に対しては高頻度のコドンを選択する。
（ｉｉ）階層的：いくつかのシーケンス最適化方法または一連のデザインルールが、階層的な決定論的様式にて結合される。例えば、ほとんどのＧＣに富むコドンを使用するには、それらのコドンの中で最高頻度のコドンを選択することによって（一般的）結合を破壊する。
（ｉｉｉ）多因子／多パラメータ：機械学習または他のモデリング技術を用いて、重複し、矛盾のある可能性のある複数の要件を最も満たす、単一の配列をデザインする。このアプローチでは、コンピュータを使用して、例えば遺伝的アルゴリズムのような数学的手法を適用する必要がある。
【０２６８】
最終的に、これらのアプローチの各々に基づいて、多くの事例において単一コドン表、すなわち標的タンパク質（すなわちシトリン）中のアミノ酸ごとにソートされたコドンリストに要約可能な特定のルールセット、ならびに、アミノ酸位置に特異的なコドンを選択する方法を示す特定のルールまたは一連のルールをもたらすことができる。
【０２６９】
ａ．  ウリジン含有量の最適化
核酸配列中に局所的に高濃度のウリジンが存在すると、特に合成ｍＲＮＡの産生時に修飾ウリジン類似体が使用される場合に、翻訳に遅延が生じたりまたは時期尚早に翻訳が中断されたりする等、翻訳に有害な影響が及び得る。更になお、ウリジン含有量が高い場合、ＴＬＲの活性化が原因で、合成ｍＲＮＡのｉｎ  ｖｉｖｏ半減期も短縮され得る。
【０２７０】
したがって、少なくとも１つのウリジン含有量の最適化ステップを含む方法を使用して、核酸配列を配列最適化することができる。そのようなステップは、例えば、基準核酸中の少なくとも１つのコドンを代替コドンで置換して、ウリジン修飾配列を生成することを含む。ここで、このウリジン修飾配列は、下記特性のうち少なくとも１つを有するものである。
（ｉ）  ウリジン含有量の全体的な増加または減少、
（ｉｉ）  ウリジン含有量の局所的な増加または減少（すなわち、ウリジン含有量の変化は特定のサブ配列に限定される）、
（ｉｉｉ）  ウリジン含有量の全体的変化を伴わない、ウリジン分布の変化、
（ｉｖ）  ウリジンのクラスタリング（例えば、クラスタの数、クラスタの位置、またはクラスタ間の距離）の変化、あるいは
（ｖ）それらの組み合わせ。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、配列最適化プロセスは、基準核酸配列中のウリジン核酸塩基の百分率に関して、全体的なウリジン含有量を最適化すること、すなわち、基準核酸配列中のウリジン核酸塩基の百分率に対して、配列最適化された核酸中のウリジン核酸塩基の百分率を最適化することを含む。例えば、基準配列では核酸塩基の３０％がウリジンであり得、配列最適化された核酸では核酸塩基の１０％がウリジンであり得る。
【０２７２】
他の実施形態において、配列最適化プロセスは、基準核酸配列の特定の領域における局所的なウリジン含有量を低減させること、すなわち、基準核酸配列の対応するサブ配列中のウリジン核酸塩基の百分率に対して配列最適化核酸のサブ配列中のウリジン核酸塩基の百分率を低減させることを含む。例えば、基準核酸配列は、局所的ウリジン含有量が３０％である５’末端領域（例えば３０コドン）を有し得、その同じ領域内のウリジン含有量は、配列最適化核酸において１０％まで低減され得る。
【０２７３】
特定の実施形態では、基準核酸配列内のコドンを置換することで、例えば、タンパク質翻訳に対して有害な影響を及ぼす可能性のあるウリジンクラスタの数、サイズ、位置、または分布を、例えば低減または修飾することができる。一般原則として、基準核酸配列のウリジン含有量を減少させることが望ましいが、ある特定の実施形態では、基準核酸配列の一部のサブ配列のウリジン含有量、特に局所ウリジン含有量を増加させることができる。
【０２７４】
ウリジン含有量の低減による、翻訳に対する悪影響の回避は、本明細書中に開示される他のデザイン目標を達成するための他の最適化方法と組み合わせて遂行することができる。例えば、ウリジン含有量の最適化は、ランプデザインと併用される場合がある。なぜなら、ほとんどのアミノ酸に対して最も希少なコドンを使用することによって、若干の例外を除いて、Ｕ含有量が低減されるためである。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列は、基準核酸配列と比較して、トール様受容体（ＴＬＲ）応答の低下を誘導するようにデザインされている。いくつかのＴＬＲは、核酸を認識して応答する。ＴＬＲ３は頻繁に見られるウイルス成分である二本鎖（ｄｓ）ＲＮＡによって活性化されることが示されている。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ，４１３：７３２−７３８、及びＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１０：１３６６−１３７３を参照のこと。ＴＬＲ７は一本鎖（ｓｓ）ＲＮＡによって活性化される。Ｄｉｅｂｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０３：１５２９−１５３１を参照のこと。ＲＮＡオリゴヌクレオチド（例えばホスホロチオエートヌクレオチド）間結合を有するＲＮＡは、ヒトＴＬＲ８のリガンドである。Ｈｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０３：６−１５２９を参照のこと。細菌及びウイルスＤＮＡに特有な非メチル化ＣｐＧモチーフを含むＤＮＡによって、ＴＬＲ９が活性化される。Ｈｅｍｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ，４０８：７４０−７４５を参照のこと。
【０２７６】
本明細書において「ＴＬＲ応答」という用語は、ＴＬＲ７受容体による一本鎖ＲＮＡの認識として定義され、いくつかの実施形態では、受容体による一本鎖ＲＮＡの認識によって引き起こされるＲＮＡ分解、及び／または生理学的応答を包含する。ＴＬＲ７へのＲＮＡの結合を判別して定量する方法は、当該技術分野において公知である。同様に、ＲＮＡがＴＬＲ７媒介性生理学的応答（例えば、サイトカイン分泌）を誘発したかどうかを判定する方法は、当該技術分野において周知である。いくつかの実施形態において、ＴＬＲ応答は、ＴＬＲ７でなく、ＴＬＲ３、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９によって媒介させることができる。
【０２７７】
ＳＴＬＲ７媒介性応答の抑制は、ヌクレオシド修飾を介して達成できる。自然界では、ＲＮＡは、１００を超えるヌクレオシド修飾を経る（ｍｏｄｓ．ｒｎａ．ａｌｂａｎｙ．ｅｄｕで閲覧可能なＲＮＡ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｄａｔａｂａｓｅを参照）。例えば、ヒトｒＲＮＡは、細菌ｒＲＮＡに比べて、シュードウリジン（ψ）が１０倍多く、しかも２’−Ｏ−メチル化ヌクレオシドが２５倍多い。細菌ｍＲＮＡにはヌクレオシド修飾が全く含まれないのに対して、哺乳類のｍＲＮＡには、Ｎ７−メチルグアノシン（ｍ７Ｇ）のほか、５−メチルシチジン（ｍ５Ｃ）、Ｎ６−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）、イノシン、及び多くの２’−Ｏ−メチル化ヌクレオシドなどの修飾ヌクレオシドが含まれている。
【０２７８】
ＲＮＡの２つの定義的な特徴であるウラシル及びリボースは、ＴＬＲ７刺激に必要且つ十分であり、短い一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）は、いくつかのウリジンが近接して含まれている限り、配列非依存的な様式でＴＬＲ７アゴニストとして作用する。Ｄｉｅｂｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：３２５６−３２６７を参照のこと。本文献はその全体が本明細書中に参照により組み込まれる。したがって、本明細書中に開示される１つ以上の最適化方法は、ウリジン含有量を局所的及び／または局所的減少させること、及び／またはウリジンクラスタ形成の低減もしくは修飾によってＴＬＲ７媒介性応答を減少または抑制することを含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列を介して生ずるＴＬＲ応答（例えば、ＴＬＲ７により媒介される応答）は、基準核酸配列を介して生ずるＴＬＲ応答よりも少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％低量である。
【０２８０】
いくつかの実施形態において基準核酸配列を介して生ずるＴＬＲ応答は、ウリジン修飾配列を介して生ずるＴＬＲ応答よりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍高量である。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量（平均の全体的ウリジン含有量）（絶対または相対）は、基準核酸配列のウリジン含有量（絶対または相対）よりも高量である。したがって、いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列には、基準核酸配列よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％多くのウリジンが含有される。
【０２８２】
他の実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量（平均グローバルウリジン含有量）（絶対または相対）は、基準核酸配列のウリジン含有量（絶対または相対）よりも低量である。したがって、いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列中のウリジン含有量は、基準核酸配列に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％少ない。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量（平均グローバルウリジン含有量）（絶対または相対）は、ウリジン修飾配列中の核酸塩基総数の５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％もしくは１％未満である。いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量は、約１０％〜約２０％である。いくつかの特定の実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量は、約１２％〜約１６％である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、基準核酸配列のウリジン含有量は、スライディングウインドウを使用して測定できる。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウの長さは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０核酸塩基である。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウは、４０核酸塩基長を超える。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウは、２０核酸塩基長である。基準核酸配列及び配列最適化された核酸の全長にわたるウリジン含有量を表すヒストグラムを、スライディングウインドウで測定されたウリジン含有量に基づいて、生成することができる。
【０２８５】
いくつかの実施形態において基準核酸配列は、特定の百分率値超またはそれ未満のヒストグラムのピークが低減または排除されるように修飾できる。いくつかの実施形態において基準核酸配列は、スライディングウインドウ表現にて、ウリジン約６５％超、６０％超、５５％超、５０％超、４５％超、４０％超、３５％超または３０％超のピークが排除されるように修飾できる。別の実施形態において基準核酸配列は、２０核酸塩基スライディングウインドウを使用して測定した場合、配列最適化された核酸中にウリジン３０％超のピークが存在しないように修飾できる。いくつかの実施形態では、基準核酸配列は、２０核酸塩基スライディングウインドウを使用して測定した場合、配列最適化された核酸配列中の所定数以上または所定数以下のピークが特定の閾値超もしくは閾値未満にならないように修飾できる。例えば、いくつかの実施形態において基準核酸配列は、配列最適化された核酸中の０、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０ピーク以下が、ウリジン約１０％超、１５％超、２０％超、２５％超または３０％超になるように修飾できる。別の実施形態では、配列最適化された核酸中の０ピーク〜２ピークのウリジン含有量が、３０％またはそれよりも高量（％  ｏｆ  ｈｉｇｈｅｒ）にて含有される。
【０２８６】
いくつかの実施形態において基準核酸配列は、ウリジンの連続発生が低減されるように配列最適化することができる。例えば、２つの連続するロイシンは、配列ＣＵＵＵＵＧでコードすることができる。このコードの場合、４つのウリジンクラスタが含まれている。そのようなサブ配列は、ＣＵＧＣＵＣで置換可能である。この置換によって、ウリジンクラスタが効率的に除去される。したがって、基準核酸配列は、ウリジンペア（ＵＵ）、ウリジントリプレット（ＵＵＵ）またはウリジンクアドラプレット（ＵＵＵＵ）を減らすかあるいは無くすことによって、配列最適化することができる。Ｕを高次に組み合わせたものは、低次に組み合わせたものとは異なる組み合わせであると見なされる。ゆえに、例えば、ＵＵＵＵは、２つの連続Ｕペアではなく厳密にクアドラプレットと見なされ、また、ＵＵＵＵＵＵは、３つの連続Ｕペアまたは２つの連続Ｕトリプレットでなくセクスタプレットと見なされる、といったようになる。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、全てのウリジンペア（ＵＵ）及び／またはウリジントリプレット（ＵＵＵ）及び／またはウリジンクアドラプレット（ＵＵＵＵ）を、基準核酸配列から除去することができる。他の実施形態において、ウリジンペア（ＵＵ）及び／またはウリジントリプレット（ＵＵＵ）及び／またはウリジンクアドラプレット（ＵＵＵＵ）は、ある特定の閾値未満、例えば、配列最適化された核酸における出現数が１以下、２以下、３以下、４以下、５以下、６以下、７以下、８以下、９以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、１５以下、１６以下、１７以下、１８以下、１９以下、または２０以下に低減させることができる。特定の実施形態において、配列最適化された核酸には、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１未満のウリジンペアが含有される。別の特定の実施形態において、配列最適化された核酸には、ウリジンペア及び／またはトリプレットが全く含まれない。
【０２８８】
フェニルアラニンコドン（すなわち、ＵＵＣまたはＵＵＵ）は、ウリジンペアまたはトリプレットを含むことから、配列最適化によってウリジン含有量を低減させた場合、フェニルアラニンＵトリプレットの低減は、最大でフェニルアラニンＵペアとすることができる。いくつかの実施形態において、ウリジンペア（ＵＵ）及び／またはウリジントリプレット（ＵＵＵ）の出現は、非フェニルアラニンＵペアまたはトリプレットのみを指す。したがって、いくつかの実施形態において、非フェニルアラニンウリジンペア（ＵＵ）及び／またはウリジントリプレット（ＵＵＵ）は、ある特定の閾値未満、例えば、配列最適化された核酸における出現数が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０以下に低減させることができる。特定の実施形態において、配列最適化された核酸には、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１未満の非フェニルアラニンウリジンペア及び／またはトリプレットが含まれる。別の特定の実施形態において、配列最適化された核酸には、非フェニルアラニンウリジンペア及び／またはトリプレットが全く含まれない。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸中のウリジンの組み合わせ（例えば、ペア、トリプレット、クアドラプレット）の低減は、基準核酸配列中に存在するウリジンの組み合わせに対する百分率の低減として表すことができる。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、配列最適化された核酸には、基準核酸配列中に存在するウリジンペアの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有させることができる。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、基準核酸配列中に存在するウリジントリプレットの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有させることができる。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、基準核酸配列中に存在するウリジンクアドラプレットの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有され得る。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、基準核酸配列中に存在する非フェニルアラニンウリジンペアの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有され得る。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、配列最適化された核酸には、基準核酸配列中に存在する非フェニルアラニンウリジンのトリプレットの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有され得る。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、配列最適化された配列中のウリジン含有量は、配列中の理論的最小ウリジン含有量を基準にして表すことができる。「理論的最小ウリジン含有量」という用語は、核酸配列のウリジン含有量（配列中の全てのコドンがウリジン含有量の最も低い同義コドンで置換された後の、配列の長さの百分率）として定義される。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸のウリジン含有量は、基準配列（例えば野生型配列）の理論的最小ウリジン含有量と同一である。いくつかの態様において、配列最適化された核酸のウリジン含有量は、基準配列（例えば野生型配列）の理論的最小ウリジン含有量の約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、約１７５％、約１８０％、約１８５％、約１９０％、約１９５％または約２００％である。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸のウリジン含有量は、基準配列（例えば野生型配列）の理論的最小ウリジン含有量と同一である。
【０２９４】
基準核酸配列（例えば野生型配列）は、その数、サイズ、位置、分布またはそれらの組み合わせが原因で翻訳に対しマイナスの効果力を有する、ウリジンクラスタを含み得る。本明細書において「ウリジンクラスタ」という用語は、ある特定の閾値を超えるウリジン含有量（通常、百分率として記載）を含む基準核酸配列または配列最適化された核酸配列のサブ配列を指す。ゆえに、ある特定の実施形態において、サブ配列のウリジン含有量が、約１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超または６５％超である場合、そのようなサブ配列は、ウリジンクラスタであると見なされる。
【０２９５】
ウリジンクラスタによるマイナスの効果によって、例えばＴＬＲ７応答が誘発され得る。ゆえに、本明細書に開示される核酸配列最適化方法のいくつかの実装において、クラスタの数、クラスタのサイズ、クラスタの位置（核酸配列の５’及び／もしくは３’末端に近接する等）、クラスタ間の距離、またはウリジンクラスタの分布（例えば、核酸配列に沿ったクラスタのある特定のパターン、発現産物中の二次構造エレメントに関するクラスタの分布、またはｍＲＮＡの二次構造に関するクラスタの分布）を低減することが望ましい。
【０２９６】
いくつかの実施形態において基準核酸配列は、基準核酸配列のサブ配列であり、且つ前記サブ配列中の総ウリジン核酸塩基の百分率が所定の閾値を上回る、少なくとも１つのウリジンクラスタを含む。いくつかの実施形態において、サブ配列の長さは、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、または少なくとも約１００核酸塩基である。いくつかの実施形態において、サブ配列は１００核酸塩基よりも長い。いくつかの実施形態において、この閾値は、ウリジン含有量の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％である。いくつかの実施形態において、この閾値は約２５％である。
【０２９７】
例えば、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｓ及びＲが含まれるアミノ酸配列を、核酸配列ＧＣＵ、ＧＡＵ、ＧＧＵ、ＡＧＵ、ＣＧＵでコードすることができる。そのような配列は、ウリジンペア、トリプレットまたはクアドラプレットを含まないが、核酸塩基の１／３はウリジンであろう。そのようなウリジンクラスタは、例えば、ＧＣＣ、ＧＡＣ、ＧＧＣ、ＡＧＣ及びＣＧＣなどの、ウリジン不含の代替コドンを使用して、除去することができる。
【０２９８】
他の実施形態において基準核酸配列は、基準核酸配列のサブ配列であり、スライディングウインドウを用いて測定された前記サブ配列のウリジン核酸塩基の百分率が、所定の閾値を上回る、少なくとも１つのウリジンクラスタを含む。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウの長さは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０核酸塩基である。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウは、４０核酸塩基長を超える。いくつかの実施形態において、この閾値は、ウリジン含有量の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％である。いくつかの実施形態において、この閾値は約２５％である。
【０２９９】
いくつかの実施形態において基準核酸配列は、少なくとも２つのウリジンクラスタを含む。いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン富化クラスタ含有量は基準核酸配列よりも低い。いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン富化クラスタ含有量は基準核酸配列よりも高い。いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列中に含まれるウリジン富化クラスタの長さは、基準核酸配列中の対応するウリジン富化クラスタよりも短い。他の実施形態において、ウリジン修飾配列中に含まれるウリジン富化クラスタの長さは、基準核酸配列中の対応するウリジン富化クラスタよりも長い。
【０３００】
Ｋａｒｉｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２３：１６５−１７５；Ｋｏｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２９：１５４−１５７；あるいはＳａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ｜ＡＯＰ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  １９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１４ｍ  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２７８を参照のこと。これらの文献はいずれも、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３０１】
ｂ．  グアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量
基準核酸配列は、基準核酸配列のグアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量（絶対または相対）を変更することを含む方法を使用して、配列最適化することができる。そのような最適化では、基準核酸配列の全体的なＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を変更する（例えば増加または減少させる）こと、基準核酸配列中のＧ／Ｃ含有量における局所的な変更を導入する（基準核酸配列中の選択された領域またはサブ配列におけるＧ／Ｃを増加または減少させる）こと、基準核酸配列中のＧ／Ｃクラスタの頻度、サイズ及び分布、またはそれらの組み合わせを変更すること、を含めることができる。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、シトリンをコードする配列最適化された核酸は、基準核酸配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して相対的なＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）の全体的な増加を含む。いくつかの実施形態において、Ｇ／Ｃ含有量の全体的な増加（絶対または相対）は、基準核酸配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を基準にして少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％である。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、シトリンをコードする配列最適化された核酸は、基準核酸配列のＧ／Ｃ含有量を基準にしたＧ／Ｃ含有量の全体的な（絶対または相対）減少を含む。いくつかの実施形態において、Ｇ／Ｃ含有量の全体的な（絶対または相対）減少は、基準核酸配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を基準にして少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％である。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、シトリンをコードする配列最適化された核酸は、基準核酸配列中の対応するサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して相対的な、サブ配列（すなわち、Ｇ／Ｃ修飾サブ配列）中のグアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量（絶対または相対）の局所的な増加を含む。いくつかの実施形態において、Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）の局所的な減少は、基準核酸配列中の対応するサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を基準にして少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％である。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、シトリンをコードする配列最適化された核酸は、基準核酸配列中の対応するサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して相対的な、サブ配列（すなわち、Ｇ／Ｃ修飾サブ配列）中のグアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量（絶対または相対）の局所的な減少を含む。いくつかの実施形態において、Ｇ／Ｃ含有量の局所的な減少（絶対または相対）は、基準核酸配列中の対応するサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を基準にして少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは１００核酸塩基長のサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）が、増加または減少する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０もしくは１０００核酸塩基長のサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）が、増加または減少する。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、５０００、５１００、５２００、５３００、５４００、５５００、５６００、５７００、５８００、５９００、６０００、６１００、６２００、６３００、６４００、６５００、６６００、６７００、６８００、６９００、７０００、７１００、７２００、７３００、７４００、７５００、７６００、７７００、７８００、７９００、８０００、８１００、８２００、８３００、８４００、８５００、８６００、８７００、８８００、８９００、９０００、９１００、９２００、９３００、９４００、９５００、９６００、９７００、９８００、９９００もしくは１００００核酸塩基長のサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）が、増加または減少する本明細書に記載のＧ含有量及びＣ含有量（絶対もしくは相対）の増加または減少は、Ｇ／Ｃ含有量の低い同義コドンをＧ／Ｃ含有量の高い同義コドンで置換することによって、またはその逆に、Ｇ／Ｃ含有量の高い同義コドンをＧ／Ｃ含有量の低い同義コドンでよって行うことができる。例えば、Ｌは６つの同義コドンを有し、それらの同義コドンのうちの２つは２つのＧ／Ｃ（ＣＵＣ、ＣＵＧ）を有し、そのうちの３つは１つのＧ／Ｃ（ＵＵＧ、ＣＵＵ、ＣＵＡ）を有し、そのうちの１つはＧ／Ｃ（ＵＵＡ）を有さない。したがって、ある特定の位置にて基準核酸がＣＵＣコドンを有した場合、ＣＵＣを単一のＧ／Ｃを有するコドンまたはＧ／Ｃを全く有さないコドンのいずれかで置換することによって、その位置におけるＧ／Ｃ含有量を低減させることが可能であった。
【０３０９】
米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０２２８５５８号、同第ＵＳ２００５００３２７３０（Ａ１）号、Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ８３：３７−４６を参照のこと。これらの文献はいずれも、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３１０】
ｃ．  コドン頻度−コドン使用バイアス
当該技術分野において公知のコドン最適化法の多くは、基準核酸配列中のコドンを高頻度のコドンで置換することに基礎を置くものである。ゆえに、いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるシトリンをコードする核酸配列は、非コドン最適化配列中の使用頻度に関し、配列最適化された核酸中の他の同義コドンに対して相対的な１つ以上のコドンの使用頻度の修飾を用いることを含む方法を使用して、配列最適化することができる。
【０３１１】
本明細書において「コドン頻度」という用語は、コドン使用バイアス、すなわちコーディングＤＮＡ／ＲＮＡ中の同義コドンの出現頻度の差異を指す。遍く認識されているように、翻訳の最適化を期して、変異バイアスと自然選択との間のバランスがコドンの優先順位に反映される。最適コドンは、翻訳の迅速化及び高精度化を達成する助けとなる。それらの要因の結果、高度に発現した遺伝子において、翻訳の選択が強力になることが予期される。バイオインフォマティクス及び計算生物学の分野では、多くの統計的方法が提案され、コドン使用バイアスの分析を目的に使用されてきた。例えばＣｏｍｅｒｏｎ  ＆  Ａｇｕａｄｅ（１９９８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．４７：２６８−７４を参照のこと。「最適コドンの頻度」（Ｆｏｐ）（Ｉｋｅｍｕｒａ（１９８１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５１（３）：３８９−４０９），"Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｃｏｄｏｎ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ”（ＲＣＡ）（Ｆｏｘ  ＆  Ｅｒｉｌ（２０１０）ＤＮＡ  Ｒｅｓ．１７（３）：１８５−９６）または”Ｃｏｄｏｎ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ”（ＣＡＩ）（Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｌｉ（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５（３）：１２８１−９５）などの方法は、遺伝子発現レベルの予測を用途とするのに対し、情報理論による「有効コドン数」（Ｎｃ）及びシャノンエントロピーなどの方法は、コドン使用率の均一性を測定することを用途とするものである。遺伝子間のコドン使用状況の変動分析を目的に、遍く使用されているのが、対応分析及び主成分分析などの多変量統計的方法である（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）ＤＮＡ  Ｒｅｓ．１５（６）：３５７−６５；Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ  Ｂｉｏｌ．２００８；８（２）：１８７−９２）。
【０３１２】
本明細書中に開示されるシトリンポリペプチドをコードする核酸配列、例えば、野生型核酸配列、変異体核酸配列、キメラ核酸配列（例えばｍＲＮＡであり得る）等は、基準核酸配列中の少なくとも１つのコドンを、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高いかもしくは低い、代替コドンで置換することを含む方法を使用してコドン最適化することができ、結果として得られた配列最適化された核酸は、基準核酸配列に関して少なくとも１つの最適化された特性を有する。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、シトリンをコードする基準核酸配列中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、各々が同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンでそれぞれ置換される。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、シトリンをコードする基準核酸配列中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンで置換され、且つ基準核酸配列中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い、代替コドンで置換される。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、シトリンをコードする基準核酸配列中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％は、各々が同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンでそれぞれ置換される。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、コドン頻度が高い少なくとも１つの代替コドンは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も高い。他の実施形態において、コドン頻度が高い全ての代替コドンは、同義コドンセット中でコドン頻度が最も高い。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、コドン頻度が低い少なくとも１つの代替コドンは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も低い。いくつかの実施形態において、コドン頻度が高い全ての代替コドンは、同義コドンセット中でコドン頻度が最も高い。
【０３１８】
いくつかの特定の実施形態において、少なくとも１つの代替コドンは、同義コドンセット中で頻度が２番目に高いか、３番目に高いか、４番目に高いか、５番目に高いか、または６番目に高い。いくつかの特定の実施形態において、少なくとも１つの代替コドンは、同義コドンセット中で頻度が２番目に低いか、３番目に低いか、４番目に低いか、５番目に低いか、または６番目に低い。
【０３１９】
シトリンポリペプチドをコードする基準核酸配列に対し、コドン頻度ベースの最適化は、上述されているようにグローバルに適用され得る。あるいは局所的に適用され得る。いくつかの実施形態では、局所的に適用された基準核酸配列の領域は、コドン頻度に基づいて修飾される場合があり、ある特定のサブ配列中のコドンの全てのまたはある特定の百分率が、その各々の同義コドンセット中の高頻度もしくは低頻度のコドンで置換され得る。ゆえに、いくつかの実施形態において、基準核酸配列のサブ配列中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、各々が同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンでそれぞれ置換される。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードする基準核酸配列のサブ配列中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンで置換され、且つ基準核酸配列のサブ配列中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い、代替コドンで置換される。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードする基準核酸配列のサブ配列中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％は、各々が同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンでそれぞれ置換される。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードする基準核酸配列のサブ配列中で置換された少なくとも１つの代替コドンのうちコドン頻度が高いものは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も高い。他の実施形態において、基準核酸配列のサブ配列中で置換された全ての代替コドンのうちコドン頻度が低いものは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も低い。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードする基準核酸配列のサブ配列中で置換された少なくとも１つの代替コドンのうちコドン頻度が低いものは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も低い。いくつかの実施形態において、基準核酸配列のサブ配列中で置換された全ての代替コドンのうちコドン頻度が高いものは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も高い。
【０３２４】
特定の実施形態において、シトリンポリペプチドをコードする配列最適化された核酸は、特定の位置にて、例えば、配列最適化された核酸の５’末端もしくは３’末端、またはそれらの領域から所定の距離内（例えば、配列最適化された核酸の５’末端もしくは３’末端から少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは１００コドン）にて全体的なコドン頻度が、基準核酸配列の対応するサブ配列中の全体的なコドン頻度よりも高いかまたは低いサブ配列を含み得る。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードする配列最適化された核酸は、基準核酸配列の対応するサブ配列中の全体的なコドン頻度よりも全体的なコドン頻度が高いかまたは低い、１を超えるサブ配列を含み得る。全体的なコドン頻度が高いまたは低いサブ配列を、全体的なコドン頻度の高低、サブ配列の長さ、サブ配列間の距離、サブ配列の位置などに応じて、無数のパターンで編成することができることは、当業者に理解されるであろう。
【０３２５】
米国特許第ＵＳ５０８２７６７号、同第ＵＳ８１２６６５３号、同第ＵＳ７５６１９７３号、同第ＵＳ８４０１７９８号、米国特許公開第ＵＳ２００８００４６１９２号、同第ＵＳ２００８００７６１６１号、国際公開第ＷＯ２００００１８７７８号、Ｗｅｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ４（９）：ｅ７００２；Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ８３：３７−４６；Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）ＢＭＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：１３４を参照のこと。これらの文献はいずれも、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３２６】
ｄ．  モチーフ置換の不安定化
配列最適化に影響し得るモチーフで、様々な非排他的カテゴリに分類されるものには、例えば、以下のように様々な種類がある。
（ｉ）  一次配列ベースのモチーフ：ヌクレオチドの単純なアレンジによって定義されるモチーフ。
（ｉｉ）  構造モチーフ：ある特定の二次構造を形成する傾向のあるヌクレオチドのアレンジによりコードされるモチーフ。
（ｉｉｉ）  局所的モチーフ：１つの連続サブ配列内にコードされたモチーフ。
（ｉｖ）  分散モチーフ：２つ以上の不連続サブ配列内にコードされたモチーフ。
（ｖ）  有益モチーフ：ヌクレオチド構造または機能を改良するモチーフ。
（ｖｉ）  不利益モチーフ：ヌクレオチド構造または機能に対し不利益な影響を及ぼすモチーフ。
【０３２７】
不利益モチーフのカテゴリに見合うモチーフが数多く存在している。いくつかの例としては、例えば、制限酵素モチーフ（例えば、Ｘｂａ１（ＴＣＴＡＧＡ）、ＥｃｏＲＩ（ＧＡＡＴＴＣ）、ＥｃｏＲＩＩ（ＣＣＷＧＧ；式中：Ｗは、ＩＵＰＡＣのあいまいコードごとにＡまたはＴを意味する）、またはＨｉｎｄＩＩＩ（ＡＡＧＣＴＴ）の制限部位モチーフなどの、比較的短く、厳密配列となる傾向のあるもの）、酵素部位（例えば、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ（ＧｎｎｎｎＷｎＣＲｎＣＴＣｎＣｎｎＷｎＤ；式中：ｎは任意のヌクレオチドを意味し、ＲはＡまたはＧを意味し、ＷはＡまたはＴを意味し、ＤはＡまたはＧまたはＴを意味するがＣを意味しない）におけるもの等、長くなる傾向があり、厳密配列ではないコンセンサスに基づくもの）、構造モチーフ（例えばＧＧＧＧリピート（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５１（６３２４）：３３１−２）、または、他のモチーフ（例えばＣＵＧ−トリプレット反復（Ｑｕｅｒｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１２４：１７０３−１７１４））が挙げられる。
【０３２８】
したがって、基準核酸配列内の少なくとも１つの不安定化モチーフを置換することと、そのような不利益モチーフを除去するか、あるいはその不利益モチーフを有益モチーフに置き換えることと、を含む方法を使用して、本明細書に開示されるシトリンポリペプチドをコードする核酸配列を配列最適化することができる。
【０３２９】
いくつかの実施形態において最適化プロセスは、基準核酸配列中の有益モチーフ及び／または不利益モチーフを同定することを含み、そのようなモチーフは、例えば最適化プロセスに先立ってまたは最中に基準核酸配列における安定性の喪失を引き起こす可能性のある、特定のサブ配列とされる。例えば、最適化の最中に特定の塩基が置換されると、制限酵素に認識されるサブ配列（モチーフ）が生成され得る。したがって、配列最適化された配列を、不利益であることが公知であるモチーフのライブラリーと比較して、最適化プロセスの最中に不利益モチーフが出現するのをモニターすることができる。この場合、不利益モチーフの同定を、ポストホックフィルターとして用いることによって、すなわち基準核酸配列内に導入することの可能な特定の修飾を、実際に実施すべきか否かを判定することができる。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される配列最適化方法を適用する前に、不利益モチーフの同定を使用することができる。例えばウリジン還元前の前処理ステップとして、シトリンポリペプチドをコードする基準核酸配列中のモチーフを同定し、それらのモチーフを代替核酸配列で置換することが用いられ得る。他の実施形態において、本明細書中に開示される２つ以上の配列最適化方法を含む多パラメトリック核酸最適化方法に統合された、更なる配列最適化技術としては、不利益モチーフを同定して除去することが用いられる。このように使用すると、可能な限り少ない数の核酸塩基を置換することによって、最適化プロセス中に同定された不利益モチーフが除去され、当初のデザイン原理（例えば、低Ｕ、高頻度など）が、可能な限り密接に保持されるようになる。
【０３３１】
例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０２２８５５８号、同第ＵＳ２００５００３２７３０号、または同第ＵＳ２０１４０２２８５５８号を参照のこと。これらの文献は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３３２】
ｅ．  制限付きコドンセット最適化
いくつかの特定の実施形態において、シトリンポリペプチドをコードする基準核酸配列の配列最適化を実施する際には制限付きコドンセットを用いることができ、例えば、２０天然アミノ酸、２０天然アミノ酸のサブセット、またはアミノ酸の拡張セット（例えば非天然アミノ酸を含む）をコードするために天然コドンの数未満のコドンが使用されるコドンセットを挙げることができる。
【０３３３】
遺伝コードは、全ての生物間できわめて類似しており、タンパク質の翻訳に関与する標準の２０アミノ酸、開始コドン及び終止コドンをコードする６４エントリを含めた、単純な表で表すことができる。遺伝コードは縮重している。すなわち一般的には複数のコドンによって各アミノ酸が特定される。例えば、アミノ酸ロイシンは、ＵＵＡ、ＵＵＧ、ＣＵＵ、ＣＵＣ、ＣＵＡ、またはＣＵＧコドンで指定され、一方、アミノ酸セリンは、ＵＣＡ、ＵＣＧ、ＵＣＣ、ＵＣＵ、ＡＧＵ、またはＡＧＣコドン（第１、第２、または第３の位置が異なるもの）で指定される。天然の遺伝コードは、天然起源のアミノ酸をコードする６２コドンを含む。ゆえに、本明細書中に開示される方法のいくつかの実施形態において、２０アミノ酸をコードする６２未満のコドンを含む最適化コドンセット（遺伝コード）は、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、または２０コドンを含み得る。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、制限付きコドンセットの場合は、２０未満のコドンを含む。例えば、タンパク質に２０種類未満のアミノ酸が含有される場合、そのようなタンパク質は、２０コドン未満のコドンセットによりコードすることができる。したがって、いくつかの実施形態において、最適化されたコドンセットには、基準核酸配列によりコードされたタンパク質中に存在するアミノ酸の種類の数のコドンが含まれる。いくつかの実施形態において、最適化されたコドンセットには、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または更には１コドンが含まれる。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、及びＶａｌからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸（すなわち、２つ以上のコドンで天然にコードされるアミノ酸）は、同義コドンの天然発生数よりも少ないコドンでコードされる。例えば、いくつかの実施形態において、Ａｌａは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｃｙｓは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ａｓｐは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｇｌｕは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｐｈｅは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｇｌｙは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｈｉｓは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｉｌｅは、配列最適化された核酸中で２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｌｙｓは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｌｅｕは、配列最適化された核酸中で５コドン、４コドン、３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ａｓｎは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｐｒｏは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｇｌｎは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ａｒｇは、配列最適化された核酸中で５コドン、４コドン、３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｓｅｒは、配列最適化された核酸中で５コドン、４コドン、３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｔｈｒは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｖａｌは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、ならびに、Ｔｙｒは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードできる。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される。すなわち、２つ以上のコドンによって天然にコードされるアミノ酸は、制限付きコドンセット中の単一のコドンによりコードされる。
【０３３７】
いくつかの特定の実施形態において、配列最適化された核酸はＤＮＡであり、且つ制限付きコドンセットは２０個のコドンからなり、各コドンは２０個のアミノ酸のうちの１個をコードする。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸は、ＤＮＡ及び制限付きコドンセットは、ＧＣＴ、ＧＣＣ、ＧＣＡ及びＧＣＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、少なくともＣＧＴ、ＣＧＣ、ＣＧＡ、ＣＧＧ、ＡＧＡ及びＡＧＧからなる群から選択されるコドン、少なくともＡＡＴまたはＡＣＣから選択されるコドン、少なくともＧＡＴまたはＧＡＣから選択されるコドン、少なくともＴＧＴまたはＴＧＣから選択されるコドン、少なくともＣＡＡまたはＣＡＧから選択されるコドン、少なくともＧＡＡまたはＧＡＧから選択されるコドン、少なくともＧＧＴ、ＧＧＣ、ＧＧＡ及びＧＧＧからなる群から選択されるコドン、少なくともＣＡＴまたはＣＡＣから選択されるコドン、少なくともＡＴＴ、ＡＴＣ、及びＡＴＡからなる群から選択されるコドン、少なくともＴＴＡ、ＴＴＧ、ＣＴＴ、ＣＴＣ、ＣＴＡ及びＣＴＧからなる群から選択されるコドン、少なくともＡＡＡまたはＡＡＧ、ＡＴＧコドンから選択されるコドン、少なくともＴＴＴまたはＴＴＣから選択されるコドン、少なくともＣＣＴ、ＣＣＣ、ＣＣＡ及びＣＣＧからなる群から選択されるコドン、少なくともＴＣＴ、ＴＣＣ、ＴＣＡ、ＴＣＧ、ＡＧＴ、及びＡＧＣからなる群から選択されるコドン、少なくともＡＣＴ、ＡＣＣ、ＡＣＡ、及びＡＣＧからなる群から選択されるコドン、ＴＧＧコドン、少なくともＴＡＴまたはＴＡＣから選択されるコドン、ならびに、少なくともＧＴＴ、ＧＴＣ、ＧＴＡ、及びＧＴＧからなる群から選択されるコドンを含む。
【０３３８】
他の実施形態において、配列最適化された核酸はＲＮＡ（ｍＲＮＡなど）であり、且つ制限付きコドンセットは２０個のコドンからなり、各コドンは２０個のアミノ酸のうちの１個をコードする。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸はＲＮＡであり、且つ制限付きコドンセットは、ＧＣＵ、ＧＣＣ、ＧＣＡ及びＧＣＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、少なくともＣＧＵ、ＣＧＣ、ＣＧＡ、ＣＧＧ、ＡＧＡ及びＡＧＧからなる群から選択されるコドン、少なくともＡＡＵまたはＡＣＣから選択されるコドン、少なくともＧＡＵまたはＧＡＣから選択されるコドン、少なくともＵＧＵまたはＵＧＣから選択されるコドン、少なくとも、ＣＡＡまたはＣＡＧから選択されるコドン、少なくともＧＡＡまたはＧＡＧから選択されるコドン、少なくともＧＧＵ、ＧＧＣ、ＧＧＡ及びＧＧＧからなる群から選択されるコドン、少なくともＣＡＵまたはＣＡＣから選択されるコドン、少なくともＡＵＵ、ＡＵＣ及びＡＵＡからなる群から選択されるコドン、少なくともＵＵＡ、ＵＵＧ、ＣＵＵ、ＣＵＣ、ＣＵＡ及びＣＵＧからなる群から選択されるコドン、少なくともＡＡＡまたはＡＡＧから選択されるコドン、ＡＵＧ  コドン、少なくともＵＵＵまたはＵＵＣから選択されるコドン、少なくともＣＣＵ、ＣＣＣ、ＣＣＡ、及びＣＣＧからなる群から選択されるコドン、少なくともＵＣＵ、ＵＣＣ、ＵＣＡ、ＵＣＧ、ＡＧＵ及びＡＧＣからなる群から選択されるコドン、少なくともＡＣＵ、ＡＣＣ、ＡＣＡ及びＡＣＧからなる群から選択されるコドン、ＵＧＧコドン、少なくともＵＡＵまたはＵＡＣから選択されるコドン、ならびに、少なくともＧＵＵ、ＧＵＣ、ＧＵＡ、及びＧＵＧからなる群から選択されるコドンを含む。
【０３３９】
いくつかの特定の実施形態では、特定の組織または細胞に投与された後の制限付きコドンセットが、配列最適化された核酸（例えば合成ｍＲＮＡ）のｉｎ  ｖｉｖｏ発現用に、最適化される。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、最適化されたコドンセット（例えば、２０アミノ酸をコードする２０コドンセット）は、少なくとも以下の特性のうちの少なくとも１つに準拠する。
（ｉ）  最適化されたコドンセットは、元のコドンセットまたは天然コドンセットよりも平均Ｇ／Ｃ含有量が高いか、あるいは
（ｉｉ）  最適化されたコドンセットは、元のコドンセットまたは天然コドンセットよりも平均Ｕ含有量が低いか、あるいは
（ｉｉｉ）  最適化されたコドンセットは、頻度が最も高いコドンから構成されるか、あるいは
（ｉｖ）  最適化されたコドンセットは、頻度が最も低いコドンから構成されるか、あるいは
（ｖ）  それらの組み合わせである。
【０３４１】
いくつかの特定の実施形態において、最適化されたコドンセット中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセットで頻度が２番目に高いか、３番目に高いか、４番目に高いか、５番目に高いか、または６番目に高い。いくつかの特定の実施形態において、最適化されたコドン中、少なくとも１つのコドンは、同義コドンセットで頻度が２番目に低いか、３番目に低いか、４番目に低いか、５番目に低いか、または６番目に低い。
【０３４２】
本明細書において「天然コドンセット」という用語は、基準核酸配列をコードするために自然において供給源生物によって使用されるコドンセットを指す。本明細書において「元のコドンセット」という用語は、配列最適化の開始前に基準核酸配列をコードする目的に使用されるコドンセット、あるいは、反復的にまたは再帰的に配列最適化が適用されている場合、新しい最適化反復の開始時に基準核酸配列の最適化バリアントをコードする目的に使用されるコドンセットを指す。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、コドンセット中のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％は、頻度が最も高いコドンである。他の実施形態において、コドンセット中のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％は、頻度が最も低いコドンである。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、コドンセット中のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％は、ウリジン含有量が最も高いコドンである。いくつかの実施形態において、コドンセット中のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％は、ウリジン含有量が最も低いコドンである。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、コドンセットの平均Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）は、元のコドンセットの平均Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％高量である。いくつかの実施形態において、コドンセットの平均Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）は、元のコドンセットの平均Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％低量である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、コドンセットのウラシル含有量（絶対または相対）は、元のコドンセットの平均ウラシル含有量（絶対または相対）よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％高量である。いくつかの実施形態において、コドンセットのウラシル含有量（絶対または相対）は、元のコドンセットの平均ウラシル含有量（絶対または相対）よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％低量である。
【０３４７】
米国特許出願公開第２０１１／００８２０５５号、及び国際公開第ＷＯ２００００１８７７８号もまた参照のこと。これらの文献は両方とも、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３４８】
８．配列最適化された核酸の特性評価
本発明のいくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードする本明細書中に開示される配列最適化核酸を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）の試験では、配列最適化されていない核酸に関して少なくとも１つの核酸配列特性（例えば、ヌクレアーゼに曝露された場合の安定性）または発現特性が改善されたかどうかを調べることができる。
【０３４９】
本明細書において「発現特性」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの核酸配列の特性（例えば、それを必要とする対象に投与された後の、合成ｍＲＮＡの翻訳効率）、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの核酸配列の特性（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル系において試験された合成ｍＲＮＡの翻訳効率）を指す。発現特性としては、限定されるものではないが、投与後のシトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡによって産生されるタンパク質の量、及び産生された可溶性またはその他の機能性タンパク質の量が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される配列最適化された核酸、本明細書中に開示されるシトリンポリペプチドをコードする配列最適化された核酸配列（例えばｍＲＮＡなどのＲＮＡ）によってコードされるタンパク質を発現する細胞の生存能力に従って評価できる。
【０３５０】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される複数の配列最適化核酸（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）（最適化されていない基準核酸配列という観点でコドン置換を含むもの）を、機能的に特徴付けることによって、目的の特性（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル系における発現特性、または標的組織もしくは細胞内でのｉｎ  ｖｉｖｏ特性）を測定することができる。
【０３５１】
ａ．  核酸配列の固有特性の最適化
本発明のいくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドの所望の特性は、核酸配列の固有特性である。例えば、ヌクレオチド配列（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）が、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの安定性確保を目的に配列最適化され得る。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列を、標的組織または細胞内での発現用に配列最適化することができる。いくつかの実施形態では、核酸配列を配列最適化し、その血漿半減期を延ばすために、その核酸配列が分解されるのをエンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼで防止する。
【０３５２】
他の実施形態では、核酸配列を配列最適化し、溶液中の加水分解に対する耐性を増強させることによって、例えば、配列最適化された核酸、またはその配列最適化核酸を含む医薬組成物が、最小限の分解で水性条件下で保存できる時間を長引かせることができる。
【０３５３】
他の実施形態において、配列最適化核酸を、乾燥貯蔵条件における加水分解に対する耐性を増強させるように最適化することで、例えば、最小限の分解で凍結乾燥後に配列最適化核酸を保存できる時間を長引かせることができる。
【０３５４】
ｂ．  タンパク質の発現用に最適化された核酸配列
本発明のいくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドの所望の特性は、本明細書中に開示される配列最適化配列によりコードされるシトリンポリペプチドの発現レベルである。タンパク質の発現レベルは、１つ以上の発現系を用いて測定できる。いくつかの実施形態では、細胞培養系、例えばＣＨＯ細胞またはＨＥＫ２９３細胞内での発現を測定できる。いくつかの実施形態では、例えばウサギ網状赤血球溶解物のような生存細胞の抽出物から調製されたｉｎ  ｖｉｖｏ発現系を使用するか、あるいは精製された個々の成分の集合によって調製されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を使用して、発現を測定できる。他の実施形態において、タンパク質の発現は、ｉｎ  ｖｉｖｏ系（例えば、マウス、ウサギ、サル等）において測定される。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、タンパク質の発現としては、溶液形態のものが所望され得る。したがって、いくつかの実施形態において基準配列を配列最適化することで、可溶性形態で発現したタンパク質の最適化レベルを有する、配列最適化核酸配列を産生することができる。タンパク質発現のレベルならびに他の特性、例えば、可溶性、凝集レベル、及びトランケーション生成物の存在（すなわち、タンパク質分解、加水分解、または翻訳の欠損に起因するフラグメント）などは、例えば、電気泳動（天然またはＳＤＳ−ＰＡＧＥなど）またはクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬＣ、サイズ排除クロマトグラフィーなど）を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って測定できる。
【０３５６】
ｃ．  標的組織または標的細胞の生存率の最適化
いくつかの実施形態において、核酸配列によってコードされる異種治療タンパク質の発現は、標的組織または細胞において有害な影響を及ぼし、タンパク質収量を低減させ、または（封入体内にタンパク質断片が存在する、または発現タンパク質が沈殿するなど）発現産物の質を低下させてしまう場合もあれば、あるいは毒性を生ずる恐れもある。
【０３５７】
したがって、本発明のいくつかの実施形態において、本明細書中に開示される核酸配列（例えば、シトリンポリペプチドをコードする核酸配列）に対し配列最適化を用いることで、配列最適化された核酸によりコードされるタンパク質を発現する標的細胞の生存率を上昇させることができる。
【０３５８】
異種タンパク質の発現はまた、自己移植または異種移植のため核酸配列をトランスフェクトされた細胞に対して有害となり得る。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、本明細書中に開示される核酸配列の配列最適化を用いることによって、配列最適化された核酸によりコードされるタンパク質を発現する標的細胞の生存率を上昇させることができる。細胞または組織の生存率、毒性及び他の生理学的反応における変化は、当該技術分野において公知の方法に従って、測定できる。
【０３５９】
ｄ．  免疫応答及び／または炎症応答の低減
いくつかの事例では、シトリンをコードする配列最適化された核酸ポリペプチドもしくはそれらの機能的断片を投与することによって、（ｉ）治療剤（例えば、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡ）（ｉｉ）そのような治療剤の発現産物（例えば、ｍＲＮＡによってコードされるシトリンポリペプチド）、または（ｉｖ）それらの組み合わせによって引き起こされる可能性のある免疫応答が誘発され得る。したがって、本開示のいくつかの実施形態において、本明細書中に開示される核酸配列（例えばｍＲＮＡ）に対して配列最適化を用い、シトリンポリペプチドをコードする核酸の投与によって、あるいはそのような核酸によりコードされるシトリンの発現産物によって誘発される免疫応答または炎症応答を低減させることができる。
【０３６０】
いくつかの態様において、炎症応答は、当該技術分野において公知の方法（例えばＥＬＩＳＡ）を用い、１つ以上の炎症性サイトカインのレベルの上昇を検出することによって測定できる。「炎症性サイトカイン」という用語は、炎症応答において高まったサイトカインを指す。炎症性サイトカインとしての例としては、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、−ＣＸＣＬ１（ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１；別称：ＧＲＯα、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターフェロンγ誘発性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、または顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、「炎症性サイトカイン」という用語は、当該技術分野において公知の、炎症応答に関連する他のサイトカイン、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（Ｉｌ−１３）、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）等も含む。
【０３６１】
９．シトリンポリペプチドをコードする修飾ヌクレオチド配列
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、化学修飾された核酸塩基、例えば、５−メトキシウラシルを含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦを含むウラシル修飾配列であり、この修飾配列においてｍＲＮＡは化学修飾された核酸塩基、例えば５−メトキシウラシルを含む。
【０３６２】
本発明のある特定の態様において、５−メトキシウラシル塩基がリボース糖に結合している場合、ポリヌクレオチド中のように、結果として得られた修飾ヌクレオシドまたは修飾ヌクレオチドは５−メトキシウリジンと呼ばれる。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルは少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または約１００％が５−メトキシウラシルである。一実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルは少なくとも９５％が５−メトキシウラシルである。別の実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルは１００％が５−メトキシウラシルである。
【０３６３】
ポリヌクレオチド中のウラシルの少なくとも９５％が５−メトキシウラシルである実施形態において、全体的なウラシル含有量は、ｍＲＮＡによって免疫応答がほとんどまたは全く誘発されることのない適切なタンパク質の発現レベルが実現されるように調節できる。いくつかの実施形態において、ＯＲＦのウラシル含有量は、対応する野生型ＯＲＦ（％ＵＴＭ）中の理論的最小ウラシル含有量の約１０５％〜約１４５％、約１０５％〜約１４０％、約１１０％〜約１４０％、約１１０％〜約１４５％、約１１５％〜約１３５％、約１０５％〜約１３５％、約１１０％〜約１３５％、約１１５％〜約１４５％、または約１１５％〜約１４０％である。他の実施形態において、ＯＲＦのウラシル含有量は約１１７％〜約１３４％、または１１８％〜１３２％の％ＵＴＭである。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦのウラシル含有量は、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％もしくは約１５０％の％Ｕｔｍである。これに関連して、「ウラシル」という用語は、５−メトキシウラシル及び／または天然起源のウラシルを指し得る。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中のウラシル含有量は、ＯＲＦ中の総核酸塩基含有量の約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、または約１５％未満である。いくつかの実施形態において、ＯＲＦ中のウラシル含有量は、ＯＲＦ中の総核酸塩基含有量の約１５％〜約２５％である。他の実施形態において、ＯＲＦ中のウラシル含有量は、ＯＲＦ中の総核酸塩基含有量の約２０％〜約３０％である。一実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中のウラシル含有量は、オープンリーディングフレーム中の総核酸塩基含有量の約３０％未満である。これに関連して、「ウラシル」という用語は、５−メトキシウラシル及び／または天然起源のウラシルを指し得る。
【０３６５】
更なる実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中に５−メトキシウラシルを含め、且つウラシル含有量を調節したことによって、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、またはグアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量（絶対または相対）は増加した。いくつかの実施形態において、ＯＲＦのＣ含有量、Ｇ含有量、またはＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）の全体的な増加は、野生型ＯＲＦのＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を基準にして少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約１００％である。いくつかの実施形態において、ＯＲＦ中のＧ含有量、Ｃ含有量またはＧ／Ｃ含有量は、シトリンポリペプチドをコードする対応する野生型ヌクレオチド配列の理論的最大Ｇ含有量、Ｃ含有量またはＧ／Ｃ含有量（％ＧＴＭＸ、％ＣＴＭＸ、もしくは％Ｇ／ＣＴＭＸ）の約１００％未満、約９０％未満、約８５％未満もしくは約８０％未満である。他の実施形態において、ＯＲＦ中のＧ含有量、Ｃ含有量またはＧ／Ｃ含有量は、％ＧＴＭＸ、％ＣＴＭＸ、または％Ｇ／ＣＴＭＸの約７０％〜約８０％、約７１％〜約７９％、約７１％〜約７８％もしくは約７１％〜約７７％である。いくつかの実施形態では、Ｇ含有量、Ｃ含有量またはＧ／Ｃ含有量の低い同義コドンをＣ含有量、Ｇ含有量、またはＧ／Ｃ含有量の高い同義コドンで置換することによって、本明細書に記載のＧ含有量及び／またはＣ含有量（絶対または相対）を増加させることができる。他の実施形態では、Ｕで終わるコドンを、ＧもしくはＣで終わる同義コドンで置換することによって、Ｇ含有量及び／またはＣ含有量（絶対または相対）を増加させることができる。
【０３６６】
更なる実施形態では、本発明のシトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中に５−メトキシウラシルを含めて、且つウラシル含有量を調節したことによって、そのウラシルペア（ＵＵ）及び／またはウラシルトリプレット（ＵＵＵ）及び／またはウラシルクアドラプレット（ＵＵＵＵ）含有量が、シトリンポリペプチドをコードする対応する野生型ヌクレオチド配列未満になるように抑えられている。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦには、ウラシルペア及び／またはウラシルトリプレット及び／またはウラシルクアドラプレットが全く含まれない。いくつかの実施形態において、ウラシルペア及び／またはウラシルトリプレット及び／またはウラシルクアドラプレットは、ある特定の閾値未満、例えば、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中における出現数が、１以下、２以下、３以下、４以下、５以下、６以下、７以下、８以下、９以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、１５以下、１６以下、１７以下、１８以下、１９以下、または２０以下に低減される。特定の実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦには、２０未満、１９未満、１８未満、１７未満、１６未満、１５未満、１４未満、１３未満、１２未満、１１未満、１０未満、９未満、８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満もしくは１未満の非フェニルアラニンウラシルペア及び／またはトリプレットが含まれる。別の実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦには、非フェニルアラニンウラシルペア及び／またはトリプレットが全く含まれない。
【０３６７】
更なる実施形態では、本発明のシトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ内に５−メトキシウラシルを含めて、且つウラシル含有量を調節したことによって、シトリンポリペプチドをコードする対応する野生型ヌクレオチド配列よりもウラシル富化クラスタの含有量を低減させている。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦは、シトリンポリペプチドをコードする野生型ヌクレオチド配列に対応しており、この野生型ヌクレオチド配列中の対応するウラシル富化クラスタよりも長さが短いウラシル富化クラスタを含む。
【０３６８】
更なる実施形態では、低頻度の代替コドンが用いられる。シトリンポリペプチドをコードする５−メトキシウラシル含有ｍＲＮＡのＯＲＦ中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い各代替コドンでそれぞれ置換される。ＯＲＦはまた、上述されているように、ウラシル含有量が調節されている。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い、代替コドンで置換される。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、ウラシル含有量を調節したことによって、シトリンポリペプチドをコードする５−メトキシウラシル含有ｍＲＮＡのＯＲＦは、哺乳類の細胞に投与された場合、シトリンの発現レベルが、対応する野生型ｍＲＮＡ由来のシトリンの発現レベルよりも高くなる。他の実施形態において、哺乳類の細胞に投与された場合に、シトリンの発現レベルは、５−メトキシウラシル含有量が少なくとも９５％であり且つウラシル含有量が理論的最小値の約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、または約２００％にも及ぶ、対応するｍＲＮＡに対して相対的に増加する。更に他の実施形態において、哺乳類の細胞に投与された場合、シトリンの発現レベルは、ウラシルの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％もしくは約１００％が１−メチルシュードウラシルまたはシュードウラシルである、対応するｍＲＮＡに対して相対的に増加する。いくつかの実施形態において、哺乳類の細胞は、マウス細胞、ラット細胞、またはウサギ細胞である。他の実施形態において、哺乳類の細胞は、サル細胞またはヒト細胞である。いくつかの実施形態において、ヒト細胞は、ヒーラ細胞、ＢＪ線維芽細胞、または末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）である。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでｍＲＮＡが哺乳類細胞に投与された場合に、シトリンが発現する。いくつかの実施形態では、マウス、ウサギ、ラット、サルまたはヒトにｍＲＮＡを投与する。一実施形態において、マウスはヌルマウスである。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡを約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、または約０．１５ｍｇ／ｋｇの量でマウスに投与する。いくつかの実施形態において、静脈内または筋肉内にｍＲＮＡを投与する。他の実施形態では、ｍＲＮＡがｉｎ  ｖｉｔｒｏで哺乳類の細胞に投与された場合に、シトリンポリペプチドが発現する。いくつかの実施形態において、発現は、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約１５００倍、または少なくとも約３０００倍増加する。他の実施形態において、発現は、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％増加する。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、ウラシル含有量を調節したことによって、シトリンポリペプチドをコードする５−メトキシウラシル含有ｍＲＮＡのＯＲＦが、安定性の増強を呈する。いくつかの実施形態において、このｍＲＮＡは、同じ条件下にて対応する野生型ｍＲＮＡの安定性と比べて、細胞内の安定性増強を呈する。いくつかの実施形態において、このｍＲＮＡが呈する細胞内安定性の増強としては、ヌクレアーゼに対する耐性、熱安定性、及び／または二次構造の安定化の向上が挙げられる。いくつかの実施形態において、このｍＲＮＡが呈する細胞内安定性の増強は、ｍＲＮＡの半減期（例えば、血漿、細胞もしくは組織試料中）を算出し、及び／または経時的に（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで）ｍＲＮＡによるタンパク質発現の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出することによって定量化される。同じ条件下にて、半減期及び／またはＡＵＣが対応する野生型ｍＲＮＡの半減期及び／またはＡＵＣを超える場合、ｍＲＮＡは安定性が向上しているものと同定される。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、本発明のｍＲＮＡは、同じ条件下にて対応する野生型ｍＲＮＡによって誘発された免疫応答と比べて検出可能に低い免疫応答（例えば、先天性もしくは後天性）を誘導する。他の実施形態において、本開示のｍＲＮＡは、シトリンポリペプチドをコードするが同じ条件下にて５−メトキシウラシルを含まないｍＲＮＡによって誘導される免疫応答と比べて、あるいはシトリンポリペプチドをコードし５−メトキシウラシルを含むが同じ条件下にてウラシル含有量が調節されていないｍＲＮＡによって誘導される免疫応答と比べて、検出可能に低い免疫応答（例えば、先天性もしくは後天性）を誘発する。いくつかの実施形態において、先天性免疫応答は、炎症促進性サイトカインの発現増強、細胞内ＰＲＲ（ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５など）の活性化、細胞死、及び／またはタンパク質翻訳の終結もしくは低減によって顕在化し得る。先天性免疫応答の低下は、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−δ、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−τＮ−τ、ＩＦＮ−ω、及びＩＦＮ−ζなどのＩ型インターフェロンの発現もしくは活性レベル、またはトール様受容体（例えば、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８）のようなインターフェロン調節遺伝子の発現によって、及び／または本発明のｍＲＮＡを細胞に１回以上投与した後の細胞死の低減によって測定できる。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、本開示のｍＲＮＡに応答する哺乳類細胞による１型インターフェロンの発現は、対応する野生型ｍＲＮＡ、シトリンポリペプチドをコードするが５−メトキシウラシルを含まないｍＲＮＡ、またはシトリンポリペプチドをコードし５−メトキシウラシルを含むがウラシル含有量が調節されていないｍＲＮＡに対して相対的に少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または９９％超低下する。いくつかの実施形態において、インターフェロンはＩＦＮ−βである。いくつかの実施形態において、本開示のｍＲＮＡの哺乳類の細胞への投与に起因する細胞死の頻度は、対応する野生型ｍＲＮＡ、シトリンポリペプチドをコードするが５−メトキシウラシルを含まないｍＲＮＡ、またはシトリンポリペプチドをコードし５−メトキシウラシルを含むがウラシル含有量が調節されていないｍＲＮＡで観察される細胞死の頻度よりも、１０％、２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、または９５％超％低い。いくつかの実施形態において、哺乳類の細胞は、ＢＪ線維芽細胞である。他の実施形態において、哺乳類の細胞は、脾細胞である。いくつかの実施形態において、哺乳類の細胞は、マウスまたはラットの細胞である。他の実施形態において、哺乳類の細胞は、ヒトの細胞である。一実施形態において、本開示のｍＲＮＡは、そのｍＲＮＡの導入先となった哺乳類の細胞の本来の免疫応答を実質的に誘発しない。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦを含むｍＲＮＡであり、このｍＲＮＡ中のウラシルは、少なくとも約９５％が５−メトキシウラシルであり、ＯＲＦのウラシル含有量は、対応する野生型ＯＲＦ中の理論的最小ウラシル含有量の約１１５％〜約１３５％であり、且つシトリンポリペプチドをコードするＯＲＦ中のウラシル含有量は、ＯＲＦ中の総核酸塩基含有量の約３０％未満である。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦは、ＯＲＦのＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を対応する野生型ＯＲＦと比較して少なくとも約４０％増加させるように、更に修飾されている。更に他の実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦに含まれる非フェニルアラニンウラシルペア及び／またはトリプレットは、２０未満である。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中の少なくとも１つのコドンは更に、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い、代替コドンで置換される。いくつかの実施形態において、ＯＲＦを含むｍＲＮＡによってコードされるシトリンポリペプチドの発現は、ｍＲＮＡ中のウラシルの少なくとも約９５％が５−メトキシウラシルであり、且つＯＲＦのウラシル含有量が対応する野生型ＯＲＦ中の理論的最小ウラシル含有量の約１１５％〜約１３５％である場合に、対応する野生型ｍＲＮＡ由来のシトリンポリペプチドの発現と比較して少なくとも約１０倍増加する。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡはオープンＯＲＦを含み、ｍＲＮＡ中のウラシルは少なくとも約９５％が５−メトキシウラシルであり、且つＯＲＦのウラシル含有量は、対応する野生型ＯＲＦ中の理論的最小ウラシル含有量の約１１５％〜約１３５％であり、且つｍＲＮＡは、そのｍＲＮＡの導入先となった哺乳類の細胞の先天性免疫応答を実質的に誘導しない。
【０３７４】
１０．ポリヌクレオチドの修飾方法
本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、ポリヌクレオチド、例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡ）を含む修飾ポリヌクレオチドを含む。修飾ポリヌクレオチドは、化学修飾及び／または構造修飾することができる。本発明のポリヌクレオチドが化学修飾及び／または構造修飾されたポリヌクレオチドは、修飾ポリヌクレオチド」と呼ばれる場合がある。
【０３７５】
本開示は、シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）の修飾ヌクレオシド及び修飾ヌクレオチドを提供する。「ヌクレオシド」は、糖分子（例えばペントースもしくはリボース）を含有する化合物（例えばプリンもしくはピリミジン）またはその誘導体、またはその誘導体（本明細書では「核酸塩基」とも呼ばれる）と組み合わせたものを指す。「ヌクレオチド」は、リン酸基を含むヌクレオシドを指す。例えば任意の有用な方法（化学的、酵素的に、もしくは組み換え的になど）で、修飾ヌクレオシドを合成することによって、１つ以上の修飾ヌクレオシドまたは非天然ヌクレオシドを含めることができる。ポリヌクレオチドは、結合したヌクレオシドの１つまたは複数の領域を含み得る。そのような領域は、可変の主鎖結合を有する可能性があり、その結合は、ポリヌクレオチドにヌクレオチドの領域が含まれる場合に標準のホスホジエステル結合であり得る。
【０３７６】
本明細書中に開示される修飾ポリヌクレオチドは、様々な別個の修飾を含み得る。いくつかの実施形態において、修飾ポリヌクレオチドは、１つ、２つもしくはそれより多くの（任意に異なる）ヌクレオシド修飾またはヌクレオチド修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾ポリヌクレオチドは、細胞に導入されると、非修飾ポリヌクレオチドと比較して１つ以上の望ましい特性（例えば、細胞内でのタンパク質発現の向上、免疫原性の低下、または分解の低減）を呈し得る。
【０３７７】
ａ．  構造修飾
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、構造修飾される。本明細書において「構造」修飾とは、２つ以上の連結されたヌクレオシドを、ヌクレオチド自体に対し有意な化学修飾を施さずに、ポリヌクレオチド中に挿入、欠失、複製、逆位または無作為化することをいう。化学結合は必然的に破壊され、改良によって構造修飾が為されることから、構造修飾は化学的性質のものであり、化学修飾であるとされる。しかしながら、構造修飾によって、異なるヌクレオチド配列が生ずる場合がある。例えば、ポリヌクレオチド「ＡＴＣＧ」は「ＡＴ−５ｍｅＣ−Ｇ」に化学修飾することができる一方、これと同じポリヌクレオチド「ＡＴＣＧ」を「ＡＴＣＣＣＧ」に構造修飾することもできる。この場合、ジヌクレオチド「ＣＣ」が挿入された結果として、ポリヌクレオチドに対して構造修飾が為される。
【０３７８】
ｂ．  化学修飾
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、化学修飾される。本明細書において、ポリヌクレオチドに関して、「化学修飾」または適宜に「化学修飾された」という用語は、アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、ウリジン（Ｕ）、チミジン（Ｔ）、またはシチジン（Ｃ）リボヌクレオシドもしくはデオキシリボヌクレオシドに関して、それらの位置、パターン、パーセントもしくは集団のうちの１つ以上における修飾を指す。全体的に、本明細書において、これらの用語は、天然起源の５’末端ｍＲＮＡキャップ残基のリボヌクレオチド修飾を指すことを意図するものではない。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、同じヌクレオシド型の全てまたは任意の一様な化学修飾、同じヌクレオシド型の全てまたは任意のものにおける同じ出発修飾の単純な下方滴定によって産生される修飾の集団、あるいは、ランダム組み込みを有する（例えば、全てのウリジンがウリジン類似体、例えばシュードウリジン５−メトキシウリジンで置換されている）同じヌクレオシド型の全ての任意の化学修飾の測定パーセントを有し得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチド全体にわたって（例えば、全てのウリジン及び全てのシトシンなどが同じ方法で修飾されている）同じヌクレオシド型の２つ、３つもしくは４つの均一な化学修飾を有し得る。
【０３８０】
修飾ヌクレオチド塩基対形成は、標準アデノシン−チミン、アデノシン−ウラシル、またはグアノシン−シトシン塩基対を包含するだけでなく、ヌクレオチド間に形成された塩基対及び／または非標準塩基もしくは修飾塩基を含む修飾ヌクレオチドにおいて、水素結合供与体及び水素結合受容体の配置によって、非標準塩基と標準塩基の間の水素結合、または２つの相補的非標準塩基構造どうしの間の水素結合を可能にしている修飾ヌクレオチドも包含する。そのような非標準的な塩基対形成の一例は、修飾ヌクレオチドイノシンと、アデニン、シトシンまたはウラシルとの間の塩基対形成である。塩基／糖またはリンカーの任意の組み合わせは、本開示のポリヌクレオチド中に組み込むことができる。
【０３８１】
別途注記のない限り、本出願に記載のポリヌクレオチド配列において代表的なＤＮＡ配列中には「Ｔ」が列挙されているが、その配列がＲＮＡを表す場合に「Ｔ」が「Ｕ」で置換される。このことは、当業者に了解されるであろう。
【０３８２】
本開示の組成物、方法及び合成プロセスに有用なポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）の修飾としては、限定されるものではないが、以下のヌクレオチド、ヌクレオシド、及び核酸塩基が挙げられる：２−メチルチオ−Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−メチルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−トレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−グリシニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｎ６−トレオニルカルバモイルアデノシン、１，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン、１−メチルアデノシン、２’−Ｏ−メチルアデノシン、２’−Ｏ−リボシルアデノシン（フォスフェート）、２−メチルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６イソペンテニルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、２’−Ｏ−メチルアデノシン、２’−Ｏ−リボシルアデノシン（フォスフェート）、イソペンテニルアデノシン、Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、Ｎ６，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン、Ｎ６，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６，２’−Ｏ−トリメチルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６−ジメチルアデノシン、Ｎ６−アセチルアデノシン、Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−メチル−Ｎ６−トレオニルカルバモイルアデノシン、２−メチルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、７−デアザ−アデノシン、Ｎ１−メチル−アデノシン、Ｎ６，Ｎ６（ジメチル）アデニン、Ｎ６−シス−ヒドロキシ−イソペンテニル−アデノシン、α−チオ−アデノシン、２（アミノ）アデニン、２（アミノプロピル）アデニン、２（メチルチオ）Ｎ６（イソペンテニル）アデニン、２−（アルキル）アデニン、２−（アミノアルキル）アデニン、２−（アミノプロピル）アデニン、２−（ハロ）アデニン、２−（ハロ）アデニン、２−（プロピル）アデニン、２’−アミノ−２’−デオキシ−ＡＴＰ、２’−アジド−２’−デオキシ−ＡＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−アミノアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−アジドアデノシンＴＰ、６（アルキル）アデニン、６（メチル）アデニン、６−（アルキル）アデニン、６−（メチル）アデニン、７（デアザ）アデニン、８（アルケニル）アデニン、８（アルキニル）アデニン、８（アミノ）アデニン、８（チオアルキル）アデニン、８−（アルケニル）アデニン、８−（アルキル）アデニン、８−（アルキニル）アデニン、８−（アミノ）アデニン、８−（ハロ）アデニン、８−（ヒドロキシル）アデニン、８−（チオアルキル）アデニン、８−（チオｌ）アデニン、８−アジド−アデノシン、アザアデニン、デアザアデニン、Ｎ６（メチル）アデニン、Ｎ６−（イソペンチル）アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデノシン、７−メチルアデニン、１−デアザアデノシンＴＰ、２’フルオロ−Ｎ６−Ｂｚ−デオキシアデノシンＴＰ、２’−ＯＭｅ−２−アミノ−ＡＴＰ、２’Ｏ−メチル−Ｎ６−Ｂｚ−デオキシアデノシンＴＰ、２’−ａ−エチニルアデノシンＴＰ、２−アミノアデニン、２−アミノアデノシンＴＰ、２−アミノ���ＡＴＰ、２’−ａ−トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、２−アジドアデノシンＴＰ、２’−β−エチニルアデノシンＴＰ、２−ブロモアデノシンＴＰ、２’−β−トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、２−クロロアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−メルカプトアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−チオメトキシアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アミノアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アジドアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ブロモアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−クロロアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−フルオロアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ヨードアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−メルカプトアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−チオメトキシアデノシンＴＰ、２−フルオロアデノシンＴＰ、２−ヨードアデノシンＴＰ、２−メルカプトアデノシンＴＰ、２−メトキシ−アデニン、２−メチルチオ−アデニン、２−トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、３−デアザ−３−ブロモアデノシンＴＰ、３−デアザ−３−クロロアデノシンＴＰ、３−デアザ−３−フルオロアデノシンＴＰ、３−デアザ−３−ヨードアデノシンＴＰ、３−デアザアデノシンＴＰ、４’−アジドアデノシンＴＰ、４’−炭素環アデノシンＴＰ、４’−エチニルアデノシンＴＰ、５’−ホモ−アデノシンＴＰ、８−アザ−ＡＴＰ、８−ブロモ−アデノシンＴＰ、８−トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、９−デアザアデノシンＴＰ、２−アミノプリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノプリン、２−チオシチジン、３−メチルシチジン、５−ホルミルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、５−メチルシチジン、Ｎ４−アセチルシチジン、２’−Ｏ−メチルシチジン、２’−Ｏ−メチルシチジン、５，２’−Ｏ−ジメチルシチジン、５−ホルミル−２’−Ｏ−メチルシチジン、リシジン、Ｎ４，２’−Ｏ−ジメチルシチジン、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−メチルシチジン、Ｎ４−メチルシチジン、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２’−ＯＭｅ−シチジンＴＰ、４−メチルシチジン、５−アザ−シチジン、シュード−イソ−シチジン、ピロロ−シチジン、α−チオ−シチジン、２−（チオ）シトシン、２’−アミノ−２’−デオキシ−ＣＴＰ、２’−アジド−２’−デオキシ−ＣＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−アミノシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−アジドシチジンＴＰ、３−（デアザ）５（アザ）シトシン、３−（メチル）シトシン、３−（アルキル）シトシン、３−（デアザ）５（アザ）シトシン、３−（メチル）シチジン、４，２’−Ｏ−ジメチルシチジン、５（ハロ）シトシン、５（メチル）シトシン、５（プロピニル）シトシン、５（トリフルオロメチル）シトシン、５−（アルキル）シトシン、５−（アルキニル）シトシン、５−（ハロ）シトシン、５−（プロピニル）シトシン、５−（トリフルオロメチル）シトシン、５−ブロモ−シチジン、５−ヨード−シチジン、５−プロピニルシトシン、６−（アゾ）シトシン、６−アザ−シチジン、アザシトシン、デアザシトシン、Ｎ４（アセチル）シトシン、１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、１−メチル−シュードイソシチジン、２−メトキシ−５−メチル−シチジン、２−メトキシ−シチジン、２−チオ−５−メチル−シチジン、４−メトキシ−１−メチル−シュードイソシチジン、４−メトキシ−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−シュードイソシチジン、４−チオ−シュードイソシチジン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、ピロロ−シュードイソシチジン、ゼブラリン、（Ｅ）−５−（２−ブロモ−ビニル）シチジンＴＰ、２，２’−アンヒドロ−シチジンＴＰハイドロクロライド、２’フルオル−Ｎ４−Ｂｚ−シチジンＴＰ、２’フルオロ−Ｎ４−アセチル−シチジンＴＰ、２’−Ｏ−メチル−Ｎ４−アセチル−シチジンＴＰ、２’Ｏ−メチル−Ｎ４−Ｂｚ−シチジンＴＰ、２’−ａ−エチニルシチジンＴＰ、２’−ａ−トリフルオロメチルシチジンＴＰ、２’−β−エチニルシチジンＴＰ、２’−β−トリフルオロメチルシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−メルカプトシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−チオメトキシシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アミノシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アジドシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ブロモシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−クロロシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−フルオロシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ヨードシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−メルカプトシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−チオメトキシシチジンＴＰ、２’−Ｏ−メチル−５−（１−プロピニル）シチジンＴＰ、３’−エチニルシチジンＴＰ、４’−アジドシチジンＴＰ、４’−炭素環シチジンＴＰ、４’−エチニルシチジンＴＰ、５−（１−プロピニル）アラ−シチジンＴＰ、５−（２−クロロ−フェニル）−２−チオシチジンＴＰ、５−（４−アミノ−フェニル）−２−チオシチジンＴＰ、５−アミノアリル−ＣＴＰ、５−シアノシチジンＴＰ、５−エチニルアラ−シチジンＴＰ、５−エチニルシチジンＴＰ、５’−ホモ−シチジンＴＰ、５−メトキシシチジンＴＰ、５−トリフルオロメチル−シチジンＴＰ、Ｎ４−アミノ−シチジンＴＰ、Ｎ４−ベンゾイル−シチジンＴＰ、シュードイソシチジン、７−メチルグアノシン、Ｎ２，２’−Ｏ−ジメチルグアノシン、Ｎ２−メチルグアノシン、ワイオシン、１，２’−Ｏ−ジメチルグアノシン、１−メチルグアノシン、２’−Ｏ−メチルグアノシン、２’−Ｏ−リボシルグアノシン（フォスフェート）、２’−Ｏ−メチルグアノシン、２’−Ｏ−リボシルグアノシン（フォスフェート）、７−アミノメチル−７−デアザグアノシン、７−シアノ−７−デアザグアノシン、アルカエオシン、メチルワイオシン、Ｎ２，７−ジメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２，２’−Ｏ−トリメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２，７−トリメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、Ｎ２，７，２’−Ｏ−トリメチルグアノシ���、６−チオ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、α−チオ−グアノシン、２（プロピル）グアニン、２−（アルキル）グアニン、２’−アミノ−２’−デオキシ−ＧＴＰ、２’−アジド−２’−デオキシ−ＧＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−アミノグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−アジドグアノシンＴＰ、６（メチル）グアニン、６−（アルキル）グアニン、６−（メチル）グアニン、６−メチル−グアノシン、７（アルキル）グアニン、７（デアザ）グアニン、７（メチル）グアニン、７−（アルキル）グアニン、７−（デアザ）グアニン、７−（メチル）グアニン、８（アルキル）グアニン、８（アルキニル）グアニン、８（ハロ）グアニン、８（チオアルキル）グアニン、８−（アルケニル）グアニン、８−（アルキル）グアニン、８−（アルキニル）グアニン、８−（アミノ）グアニン、８−（ハロ）グアニン、８−（ヒドロキシル）グアニン、８−（チオアルキル）グアニン、８−（チオｌ）グアニン、アザグアニン、デアザグアニン、Ｎ（メチル）グアニン、Ｎ−（メチル）グアニン、１−メチル−６−チオ−グアノシン、６−メトキシ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−グアノシン、６−チオ−７−メチル−グアノシン、７−デアザ−８−アザ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアノシン、１−Ｍｅ−ＧＴＰ、２’フルオロ−Ｎ２−イソブチル−グアノシンＴＰ、２’Ｏ−メチル−Ｎ２−イソブチル−グアノシンＴＰ、２’−ａ−エチニルグアノシンＴＰ、２’−ａ−トリフルオロメチルグアノシンＴＰ、２’−β−エチニルグアノシンＴＰ、２’−β−トリフルオロメチルグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオログアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−メルカプトグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−チオメトキシグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アミノグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アジドグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ブロモグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−クロログアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−フルオログアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ヨードグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β
−メルカプトグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−チオメトキシグアノシンＴＰ、４’−アジドグアノシンＴＰ、４’−炭素環グアノシンＴＰ、４’−エチニルグアノシンＴＰ、５’−ホモ−グアノシンＴＰ、８−ブロモ−グアノシンＴＰ、９−デアザグアノシンＴＰ、Ｎ２−イソブチル−グアノシンＴＰ、１−メチルイノシン、イノシン、１，２’−Ｏ−ジメチルイノシン、２’−Ｏ−メチルイノシン、７−メチルイノシン、２’−Ｏ−メチルイノシン、エポキシクオオシン、ガラクトシル−クオオシン、マンノシルクオオシン、クオオシン、アリルアミノ−チミジン、アザチミジン、デアザチミジン、デオキシ−チミジン、２’−Ｏ−メチルウリジン、２−チオウリジン、３−メチルウリジン、５−カルボキシメチルウリジン、５−ヒドロキシウリジン、５−メチルウリジン、５−タウリノメチル−２−チオウリジン、５−タウリノメチルウリジン、ジハイドロウリジン、シュードウリジン、（３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウリジン、１−メチル−３−（３−アミノ−５−カルボキシプロピル）シュードウリジン、１−メチルシュードウリジン、１−エチル−シュードウリジン、２’−Ｏ−メチルウリジン、２’−Ｏ−メチルシュードウリジン、２’−Ｏ−メチルウリジン、２−チオ−２’−Ｏ−メチルウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウリジン、３，２’−Ｏ−ジメチルウリジン、３−メチル−シュード−ウリジンＴＰ、４−チオウリジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウリジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウリジンメチルエステル、５，２’−Ｏ−ジメチルウリジン、５，６−ジハイドロ−ウリジン、５−アミノメチル−２−チオウリジン、５−カルバモイルメチル−２’−Ｏ−メチルウリジン、５−カルバモイルメチルウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチルウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２’−Ｏ−メチルウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、５−カルバモイルメチルウリジンＴＰ、５−メトキシカルボニルメチル−２’−Ｏ−メチルウリジン、５−メトキシカルボニルメチル−２−チオウリジン、５−メトキシカルボニルメチルウリジン、５−メチルウリジン）、５−メトキシウリジン、５−メチル−２−チオウリジン、５−メチルアミノメチル−２−セレノウリジン、５−メチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−メチルアミノメチルウリジン、５−メチルジハイドロウリジン、５−オキシ酢酸−ウリジンＴＰ、５−オキシ酢酸−メチルエステル−ウリジンＴＰ、Ｎ１−メチル−シュード−ウラシル、Ｎ１−エチル−シュード−ウラシル、ウリジン５−オキシ酢酸、ウリジン５−オキシ酢酸メチルエステル、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）−ウリジンＴＰ、５−（イソ−ペンテニルアミノメチル）−２−チオウリジンＴＰ、５−（イソ−ペンテニルアミノメチル）−２’−Ｏ−メチルウリジンＴＰ、５−（イソ−ペンテニルアミノメチル）ウリジンＴＰ、５−プ���ピニルウラシル、α−チオ−ウリジン、１（アミノアルキルアミノ−カルボニルエチレニル）−２（チオ）−シュードウラシル、１（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）−２，４−（ジチオ）シュードウラシル、１（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）−４（チオ）シュードウラシル、１（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）−シュードウラシル、１（アミノカルボニルエチレニル）−２（チオ）−シュードウラシル、１（アミノカルボニルエチレニル）−２，４−（ジチオ）シュードウラシル、１（アミノカルボニルエチレニル）−４（チオ）シュードウラシル、１（アミノカルボニルエチレニル）−シュードウラシル、１置換２（チオ）−シュードウラシル、１置換２，４−（ジチオ）シュードウラシル、１置換４（チオ）シュードウラシル、１置換シュードウラシル、１−（アミノアルキルアミノ−カルボニルエチレニル）−２−（チオ）−シュードウラシル、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュードウリジンＴＰ、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュード−ＵＴＰ、１−メチル−シュード−ＵＴＰ、１−エチル−シュード−ＵＴＰ、２（チオ）シュードウラシル、２’デオキシウリジン、２’フルオロウリジン、２−（チオ）ウラシル、２，４−（ジチオ）シュードウラシル、２’メチル、２’アミノ、２’アジド、２’フルロ−グアノシン、２’−アミノ−２’−デオキシ−ＵＴＰ、２’−アジド−２’−デオキシ−ＵＴＰ、２’−アジド−デオキシウリジンＴＰ、２’−Ｏ−メチルシュードウリジン、２’デオキシウリジン、２’フルオロウリジン、２’−デオキシ−２’−ａ−アミノウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−アジドウリジンＴＰ、２−メチルシュードウリジン、３−（３−アミノ−３  カルボキシプロピル）ウラシル、４（チオ）シュードウラシル、４−（チオ）シュードウラシル、４−（チオ）ウラシル、４−チオウラシル、５（１，３−ジアゾール−１−アルキル）ウラシル、５（２−アミノプロピル）ウラシル、５（アミノアルキル）ウラシル、５（ジメチルアミノアルキル）ウラシル、５（グアニジニウムアルキル）ウラシル、５（メトキシカルボニルメチル）−２−（チオ）ウラシル、５（メトキシカルボニル−メチル）ウラシル、５（メチル）−２−（チオ）ウラシル、５（メチル）２，４（ジチオ）ウラシル、５（メチル）４（チオ）ウラシル、５（メチルアミノメチル）−２（チオ）ウラシル、５（メチルアミノメチル）−２，４（ジチオ）ウラシル、５（メチルアミノメチル）−４（チオ）ウラシル、５（プロピニル）ウラシル、５（トリフルオロメチル）ウラシル、５−（２−アミノプロピル）ウラシル、５−（アルキル）−２−（チオ）シュードウラシル、５−（アルキル）−２，４（ジチオ）シュードウラシル、５−（アルキル）−４（チオ）シュードウラシル、５−（アルキル）シュードウラシル、５−（アルキル）ウラシル、５−（アルキニル）ウラシル、５−（アリルアミノ）ウラシル、５−（シアノアルキル）ウラシル、５−（ジアルキルアミノアルキル）ウラシル、５−（ジメチルアミノアルキル）ウラシル、５−（グアニジニウムアルキル）ウラシル、５−（ハロ）ウラシル、５−（ｌ，３−ジアゾール−ｌ−アルキル）ウラシル、５−（メトキシ）ウラシル、５−（メトキシカルボニルメチル）−２−（チオ）ウラシル、５−（メトキシカルボニル−メチル）ウラシル、５−（メチル）−２−（チオ）ウラシル、５−（メチル）２，４（ジチオ）ウラシル、５−（メチル）４（チオ）ウラシル、５−（メチル）−２−（チオ）シュードウラシル、５−（メチル）−２，４（ジチオ）シュードウラシル、５−（メチル）−４（チオ）シュードウラシル、５−（メチル）シュードウラシル、５−（メチルアミノメチル）−２（チオ）ウラシル、５−（メチルアミノメチル）−２，４（ジチオ）ウラシル、５−（メチルアミノメチル）−４−（チオ）ウラシル、５−（プロピニル）ウラシル、５−（トリフルオロメチル）ウラシル、５−アミノアリル−ウリジン、５−ブロモ−ウリジン、５−ヨード−ウリジン、５−ウラシル、６（アゾ）ウラシル、６−（アゾ）ウラシル、６−アザ−ウリジン、アリルアミノ−ウラシル、アザウラシル、デアザウラシル、Ｎ３−（メチル）ウラシル、シュード−ＵＴＰ−１−２−ブタン酸、シュードウラシル、４−チオ−シュード−ＵＴＰ、１−カルボキシメチル−シュードウリジン、１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、１−プロピニル−ウリジン、１−タウリノメチル−１−メチル−ウリジン、１−タウリノメチル−４−チオ−ウリジン、１−タウリノメチル−シュードウリジン、２−メトキシ−４−チオ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ジハイドロシュードウリジン、２−チオ−ジハイドロウリジン、２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−シュードウリジン、５−アザ−ウリジン、ジハイドロシュードウリジン、（±）１−（２−ヒドロキシプロピル）シュードウリジンＴＰ、（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シュードウリジンＴＰ、（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シュードウリジンＴＰ、（Ｅ）−５−（２−ブロモ−ビニル）アラ−ウリジンＴＰ、（Ｅ）−５−（２−ブロモ−ビニル）ウリジンＴＰ、（Ｚ）−５−（２−ブロモ−ビニル）アラ−ウリジンＴＰ、（Ｚ）−５−（２−ブロモ−ビニル）ウリジンＴＰ、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−シュード−ＵＴＰ、１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）シュードウリジンＴＰ、１−（２，２−ジエトキシエチル）シュードウリジンＴＰ、１−（２，４，６−トリメチルベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）シュード−ＵＴＰ、１−（２−アミノ−エチル）シュード−ＵＴＰ、１−（２−ヒドロキシエチル）シュードウリジンＴＰ、１−（２−メトキシエチル）シュードウリジンＴＰ、１−（３，４−ビス−トリフルオロメトキシベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（３，４−ジメトキシベンジル）シュー���ウリジンＴＰ、１−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュード−ＵＴＰ、１−（３−アミノ−プロピル）シュード−ＵＴＰ、１−（３−シクロプロピル−プロプ−２−イニル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−アミノ−４−カルボキシブチル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−アミノ−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−アミノ−ブチル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−アミノ−フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−アジドベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−ブロモベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−クロロベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−フルオロベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−ヨードベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−メタンスルホニルベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−メトキシベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−メトキシ−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−メトキシ−フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−メチルベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−メチル−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−ニトロベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−ニトロ−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１（４−ニトロ−フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−チオメトキシベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（５−アミノ−ペンチル）シュード−ＵＴＰ、１−（６−アミノ−ヘキシル）シュード−ＵＴＰ、１，６−ジメチル−シュード−ＵＴＰ、１−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニル］シュードウリジンＴＰ、１−｛３−［２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝シュードウリジンＴＰ、１−アセチルシュードウリジンＴＰ、１−アルキル−６−（１−プロピニル）−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−（２−プロピニル）−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−アリル−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−エチニル−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−ホモアリル−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−ビニル−シュード−ＵＴＰ、１−アリルシュードウリジンＴＰ、１−アミノメチル−シュード−ＵＴＰ、１−ベンゾイルシュードウリジンＴＰ、１−ベンジルオキシメチルシュードウリジン
ＴＰ、１−ベンジル−シュード−ＵＴＰ、１−ビオチニル−ＰＥＧ２−シュードウリジンＴＰ、１−ビオチニルシュードウリジンＴＰ、１−ブチル−シュード−ＵＴＰ、１−シアノメチルシュードウリジンＴＰ、１−シクロブチルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロブチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロヘプチルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロヘプチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロヘキシルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロヘキシル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロオクチルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロオクチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロペンチルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロペンチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロプロピルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロプロピル−シュード−ＵＴＰ、１−エチル−シュード−ＵＴＰ、１−ヘキシル−シュード−ＵＴＰ、１−ホモアリルシュードウリジンＴＰ、１−ヒドロキシメチルシュードウリジンＴＰ、１−イソ−プロピル−シュード−ＵＴＰ、１−Ｍｅ−２−チオ−シュード−ＵＴＰ、１−Ｍｅ−４−チオ−シュード−ＵＴＰ、１−Ｍｅ−αチオ−シュード−ＵＴＰ、１−メタンスルホニルメチルシュードウリジンＴＰ、１−メトキシメチルシュードウリジンＴＰ、１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−（４−モルホリノ）−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−（４−チオモルホリノ）−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−（置換フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−アミノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−アジド−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ブロモ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ブチル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−クロロ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−シアノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ジメチルアミノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−エトキシ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−エチルカルボキシレート−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−エチル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−フルオロ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ホルミル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ヒドロキシアミノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ヒドロキシ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ヨード−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−イソ−プロピル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−メトキシ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−メチルアミノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−フェニル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−プロピル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−トリフルオロメトキシ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−トリフルオロメチル−シュード−ＵＴＰ、１−モルホリノメチルシュードウリジンＴＰ、１−ペンチル−シュード−ＵＴＰ、１−フェニル−シュード−ＵＴＰ、１−ピバロイルシュードウリジンＴＰ、１−プロパルギルシュードウリジンＴＰ、１−プロピル−シュード−ＵＴＰ、１−プロピニル−シュードウリジン、１−ｐ−トリル−シュード−ＵＴＰ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−シュード−ＵＴＰ、１−チオメトキシメチルシュードウリジンＴＰ、１−チオモルホ���ノメチルシュードウリジンＴＰ、１−トリフルオロアセチルシュードウリジンＴＰ、１−トリフルオロメチル−シュード−ＵＴＰ、１−ビニルシュードウリジンＴＰ、２，２’−アンヒドロ−ウリジンＴＰ、２’−ブロモ−デオキシウリジンＴＰ、２’−Ｆ−５−メチル−２’−デオキシ−ＵＴＰ、２’−ＯＭｅ−５−Ｍｅ−ＵＴＰ、２’−ＯＭｅ−シュード−ＵＴＰ、２’−ａ−エチニルウリジンＴＰ、２’−ａ−トリフルオロメチルウリジンＴＰ、２’−β−エチニルウリジンＴＰ、２’−β−トリフルオロメチルウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−メルカプトウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−ａ−チオメトキシウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アミノウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アジドウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ブロモウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−クロロウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−フルオロウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ヨードウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−メルカプトウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−チオメトキシウリジンＴＰ、２−メトキシ−４−チオ−ウリジン、２−メトキシウリジン、２’−Ｏ−メチル−５−（１−プロピニル）ウリジンＴＰ、３−アルキル−シュード−ＵＴＰ、４’−アジドウリジンＴＰ、４’−炭素環ウリジンＴＰ、４’−エチニルウリジンＴＰ、５−（１−プロピニル）アラ−ウリジンＴＰ、５−（２−フラニル）ウリジンＴＰ、５−シアノウリジンＴＰ、５−ジメチルアミノウリジンＴＰ、５’−ホモ−ウリジンＴＰ、５−ヨード−２’−フルオロ−デオキシウリジンＴＰ、５−フェニルエチニルウリジンＴＰ、５−トリジュウテロメチル−６−ジュウテロウリジンＴＰ、５−トリフルオロメチル−ウリジンＴＰ、５−ビニルアラウリジンＴＰ、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−シュード−ＵＴＰ、６−（４−モルホリノ）−シュード−ＵＴＰ、６−（４−チオモルホリノ）−シュード−ＵＴＰ、６−（置換−フェニル）−シュード−ＵＴＰ、６−アミノ−シュード−ＵＴＰ、６−アジド−シュード−ＵＴＰ、６−ブロモ−シュード−ＵＴＰ、６−ブチル−シュード−ＵＴＰ、６−クロロ−シュード−ＵＴＰ、６−シアノ−シュード−ＵＴＰ、６−ジメチルアミノ−シュード−ＵＴＰ、６−エトキシ−シュード−ＵＴＰ、６−エチルカルボキシレート−シュード−ＵＴＰ、６−エチル−シュード−ＵＴＰ、６−フルオロ−シュード−ＵＴＰ、６−ホルミル−シュード−ＵＴＰ、６−ヒドロキシアミノ−シュード−ＵＴＰ、６−ヒドロキシ−シュード−ＵＴＰ、６−ヨード−シュード−ＵＴＰ、６−イソ−プロピル−シュード−ＵＴＰ、６−メトキシ−シュード−ＵＴＰ、６−メチルアミノ−シュード−ＵＴＰ、６−メチル−シュード−ＵＴＰ、６−フェニル−シュード−ＵＴＰ、６−フェニル−シュード−ＵＴＰ、６−プロピル−シュード−ＵＴＰ、６−ｔｅｒｔ−ブチル−シュード−ＵＴＰ、６−トリフルオロメトキシ−シュード−ＵＴＰ、６−トリフルオロメチル−シュード−ＵＴＰ、αチオ−シュード−ＵＴＰ、シュードウリジン１−（４−メチルベンゼンスルホン酸）ＴＰ、シュードウリジン１−（４−メチル安息香酸）ＴＰ、シュードウリジンＴＰ１−［３−（２−エトキシ）］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−［３−｛２−（２−［２−（２−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ）−エトキシ｝］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−［３−｛２−（２−［２−｛２（２−エトキシ）−エトキシ｝−エトキシ］−エトキシ）−エトキシ｝］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−［３−｛２−（２−［２−エトキシ］−エトキシ）−エトキシ｝］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−［３−｛２−（２−エトキシ）−エトキシ｝］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−メチルホスホン酸、シュードウリジンＴＰ１−メチルホスホン酸ジエチルエステル、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−３−プロピオン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−４−ブタン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−５−ペンタン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−６−ヘキサン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−７−ヘプタン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−メチル−ｐ−安息香酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−ｐ−安息香酸、ワイブトシン、ヒドロキシワイブトシン、イソワイオシン、ペルオキシウリブトシン、修飾過程のヒドロキシワイブトシン、４−デメチルワイオシン、２，６−（ジアミノ）プリン、１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジン−１−イル：１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェンチアジン−ｌ−イル、１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−１−イル、１，３，５−（トリアザ）−２，６−（ジオキサ）−ナフタレン、２（アミノ）プリン、２，４，５−（トリメチル）フェニル、２’メチル、２’アミノ、２’アジド、２’フルロ−シチジン、２’メチル、２’アミノ、２’アジド、２’フルロ−アデニン、２’メチル、２’アミノ、２’アジド、２’フルロ−ウリジン、２’−アミノ−２’−デオキシリボース、２−アミノ−６−クロロ−プリン、２−アザ−イノシニル、２’−アジド−２’−デオキシリボース、２’フルオロ−２’−デオキシリボース、２’−フルオロ修飾塩基、２’−Ｏ−メチル−リボース、２−オキソ−７−アミノピリドピリミジン−３−イル、２−オキソ−ピリドピリミジン−３−イル、２−ピリミジノン、３−ニトロピロール、３−（メチル）−７−（プロピニル）イソカルボスチリル、３−（メチル）イソカルボスチリル、４−（フルオロ）−６−（メチル）ベンズイミダゾル、４−（メチル）ベンズイミダゾル、４−（メチル）インドリル、４，６−（ジメチル）インドリル、５−ニトロインドール、５置換ピリミジン、５−（メチル）イソカルボスチリル、５−ニトロインドール、６−（アザ）ピリミジン、６−（アゾ）チミン、６−（メチル）−７−（アザ）インドリル、６−クロロ−プリン、６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェンチアジン−ｌ−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジン−１−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−１−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−ｌ，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェンチアジン−ｌ−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−ｌ，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−ｌ−イル、７−（アザ）インドリル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジンｌ−イル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェンチアジン−ｌ−イル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジン−１−イル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−１−イル、７−（グアニジニウムアルキル−ヒドロキシ）−ｌ，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェンチアジン−ｌ−イル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−ｌ，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−ｌ−イル、７−（プロピニル）イソカルボスチリル、７−（プロピニル）イソカルボスチリル、プロピニル−７−（アザ）インドリル、７−デアザ−イノシニル、７−置換１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジン−１−イル、７−置換１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−１−イル、９−（メチル）−イミダゾピリジニル、アミノインドリル、アントラセニル、ビス−オルソ−（アミノアルキルヒドロキシ）−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、ビス−オルソ−置換−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、ジフルオロトリル、ハイポキサンチン、イミダゾピリジニル、イノシニル、イソカルボスチリル、イソグアニシン、Ｎ２−置換プリン、Ｎ６−メチル−２−アミノ−プリン、Ｎ６−置換プリン、Ｎ−アルキル化誘導体、ナフタレニル、ニトロベンズイミダゾリル、ニトロイミダゾリル、ニトロインダゾリル、ニトロピラゾリル、ヌブラリン、Ｏ６−置換プリン、Ｏ−アルキル化誘導体、オルソ−（アミノアルキルヒドロキシ）−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、オルソ−置換−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、オキソホルマイシンＴＰ、パラ−（アミノアルキルヒドロキシ）−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、パラ−置換−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、ペンタセニル、フェナント
ラセニル、フェニル、プロピニル−７−（アザ）インドリル、ピレニル、ピリドピリミジン−３−イル、ピリドピリミジン−３−イル、２−オキソ−７−アミノ−ピリドピリミジン−３−イル、ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、スチルベンジル、置換１，２，４−トリアゾール、テトラセニル、ツベルシジン、キサンチン、キサントシン−５’−ＴＰ、２−チオ−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、７−デアザ−２−アミノ−プリン、ピリミジン−４−オンリボヌクレオシド、２−アミノ−リボシド−ＴＰ、ホルマイシンＡＴＰ、ホルマイシンＢＴＰ、ピロロシンＴＰ、２’−ＯＨ−アラ−アデノシンＴＰ、２’−ＯＨ−アラ−シチジンＴＰ、２’−ＯＨ−アラ−ウリジンＴＰ、２’−ＯＨ−アラ−グアノシンＴＰ、５−（２−カルボメトキシビニル）ウリジンＴＰ、ならびにＮ６−（１９−アミノ−ペンタオキサノナデシル）アデノシンＴＰ。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、前述の修飾核酸塩基のうち少なくとも２つ（例えば、２、３、４またはそれより多く）の組み合わせを含む。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、少なくとも１つの化学修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾されたヌクレオシドは、シュードウリジン（ψ）、２−チオウリジン（ｓ２Ｕ）、４’−チオウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ジハイドロシュードウリジン、２−チオ−ジハイドロウリジン、２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−シュードウリジン、５−アザ−ウリジン、ジハイドロシュードウリジン、５−メチルウリジン、５−メトキシウリジン、２’−Ｏ−メチルウリジン、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１ψ）、１−エチル−シュードウリジン（ｅ１ψ）、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、αチオ−グアノシン、αチオ−アデノシン、５−シアノウリジン、４’−チオウリジン７−デアザ−アデニン、１−メチル−アデノシン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）、及び２，６−ジアミノプリン、（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、７−デアザ−グアノシン、７−シアノ−７−デアザ−グアノシン（プレＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアノシン（プレＱ１）、７−メチル−グアノシン（ｍ７Ｇ）、１−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇ）、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、２，８−ジメチルアデノシン、２−ゲラニルチオウリジン、２−リシジン、２−セレノウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）−５，６−ジハイドロウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュードウリジン、３−メチルシュードウリジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）−２’−Ｏ−メチルウリジンメチルエステル、５−アミノメチル−２−ゲラニルチオウリジン、５−アミノメチル−２−セレノウリジン、５−アミノメチルウリジン、５−カルバモイルヒドロキシメチルウリジン、５−カルバモイルメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−ゲラニルチオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−セレノウリジン、５−シアノメチルウリジン、５−ヒドロキシシチジン、５−メチルアミノメチル−２−ゲラニルチオウリジン、７−アミノカルボキシプロピル−デメチルワイオシン、７−アミノカルボキシプロピルワイオシン、７−アミノカルボキシプロピルワイオシンメチルエステル、８−メチルアデノシン、Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシチジン、Ｎ６−ホルミルアデノシン、Ｎ６−ヒドロキシメチルアデノシン、アグマチジン、環状Ｎ６−トレオニルカルバモイルアデノシン、グルタミル−クオオシン、メチル化修飾過程のヒドロキシワイブトシン、Ｎ４，Ｎ４，２’−Ｏ−トリメチルシチジン、ゲラニル化５−メチルアミノメチル−２−チオウリジン、ゲラニル化５−カルボキシメチルア��ノメチル−２−チオウリジン、Ｑ塩基、プレＱ０塩基、プレＱ１塩基、及び２つ以上のそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾されたヌクレオシドは、シュードウリジン、１−メチルシュードウリジン、１−エチル−シュードウリジン、５−メチルシトシン、５−メトキシウリジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、前述の修飾核酸塩基のうち少なくとも２つ（例えば、２、３、４またはそれより多く）の組み合わせを含む。
【０３８５】
（ｉ）  塩基修飾
【０３８６】
ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）内の核酸塩基において化学修飾が為される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）中の修飾核酸塩基は、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１ψ）、１−エチル−シュードウリジン（ｅ１ψ）、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、シュードウリジン（ψ）、αチオ−グアノシン及びαチオ−アデノシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、前述の修飾核酸塩基のうち少なくとも２つ（例えば、２、３、４またはそれより多く）の組み合わせを含む。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、シュードウリジン（ψ）と５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）とを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１ψ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、１−エチル−シュードウリジン（ｅ１ψ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１ψ）と５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）とを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、１−エチル−シュードウリジン（ｅ１ψ）と５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）とを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、２−チオウリジン（ｓ２Ｕ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、２−チオウリジン及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、２’−Ｏ−メチルウリジンを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、２’−Ｏ−メチルウリジン及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、一様な修飾（例えば、完全な修飾、配列全体にわたる修飾）によって特定の修飾が為される。例えば、ポリヌクレオチドを５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）で一様に修飾することができる。これは、ｍＲＮＡ配列中の全てのシトシン残基が５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）で置換されることを意味する。同様に、ポリヌクレオチドを修飾残基（上記のいずれかのなど）で置換することによって、配列中に存在する任意の型のヌクレオシド残基に対して一様な修飾を行うことができる。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、オープンリーディングフレーム中の化学修飾されたヌクレオシドは、ウリジン、アデニン、シトシン、グアニン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、Ｎ４−アセチル−シチジン（ａｃ４Ｃ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、５−ハロ−シチジン（例えば、５−ヨード−シチジン）、５−ヒドロキシメチル−シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１−メチル−シュードイソシチジン、２−チオ−シチジン（ｓ２Ｃ）、２−チオ−５−メチル−シチジンが挙げられる。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾ウリジンである。修飾ウリジンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、５−シアノウリジンまたは４’−チオウリジンが挙げられる。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、７−デアザ−アデニン、１−メチル−アデノシン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデニン（ｍ６Ａ）、及び２，６−ジアミノプリンが挙げられる。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、イノシン（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、７−デアザ−グアノシン、７−シアノ−７−デアザ−グアノシン（プレＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアノシン（プレＱ１）、７−メチル−グアノシン（ｍ７Ｇ）、１−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇ）、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシンが挙げられる。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド中の核酸塩基修飾ヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、５−メトキシウリジンである。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、少なくとも２つ（例えば、２、３、４またはそれより多く）の修飾核酸塩基の組み合わせを含む。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンをコードするｍＲＮＡ）中の核酸塩基の種類（例えば、ウラシル）の少なくとも９５％は、修飾核酸塩基である。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンをコードするｍＲＮＡ）中のウラシルの少なくとも９５％は、５−メトキシウラシルである。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、５−メトキシウリジン（５ｍｏ５Ｕ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、一様な修飾（例えば、完全な修飾、配列全体にわたる修飾）によって特定の修飾が為される。例えば、ポリヌクレオチドは、５−メトキシウリジンで一様に修飾することができ、ｍＲＮＡ配列中の実質的に全てのウリジン残基が５−メトキシウリジンで置換されることを意味する。同様に、ポリヌクレオチドを修飾残基（上記のいずれかのなど）で置換することによって、配列中に存在する任意の型のヌクレオシド残基に対して一様な修飾を行うことができる。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。
【０４００】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾ウラシルである。修飾ウラシルを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例は、５−メトキシウラシルを含む。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中の核酸塩基、糖、主鎖、またはそれらの任意の組み合わせは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％もしくは１００％化学修飾される。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチド（例えばシトリンポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアント）をコードするオープンリーディングフレーム中のウリジンヌクレオシドは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％化学修飾される。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中のアデノシンヌクレオシドは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％化学修飾される。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中のシチジンヌクレオシドは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％化学修飾される。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中のグアノシンヌクレオシドは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％化学修飾される。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ヌクレオシド間の任意の有用なリンカーを含み得る。そのようなリンカーで、本開示の組成物において有用な主鎖修飾を含むものとしては、限定されないが、下記のリンカーが挙げられる：３’−アルキレンホスホネート、３’−アミノホスホラミデート、アルケン含有主鎖、アミノアルキルホスホルアミデート、アミノアルキルホスホトリエステル、ボラノフォスフェート、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、キラルホスホネート、キラルホスホロチオエート、ギ酸アセチル及びチオギ酸アセチル主鎖、メチレン（メチルイミノ）、メチレンギ酸アセチル及びチオギ酸アセチル主鎖、メチレンイミノ及びメチレンヒドラジノ主鎖、モルホリノ結合、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、オリゴヌクレオシド−ヘテロ原子ヌクレオシド間結合、ホスフィネート、ホスホルアミデート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、ホスホロチオエート、ホスホトリエステル、ＰＮＡ、シロキサン主鎖、スルファメート主鎖、スルフィドスルホキシド及びスルホン主鎖、スルホネート及びスルホンアミド主鎖、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、及びチオノホスホラミデート。
【０４０９】
（ｉｉ）  糖修飾
修飾ヌクレオシド及びヌクレオチド（例えば、構成要素分子）で、ポリヌクレオチドへの組み込みが可能なもの（例えば、本明細書に記載されているＲＮＡまたはｍＲＮＡ）は、リボ核酸の糖上で修飾できる。例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換できる。２’位における例示的な置換としては、限定されるものではないが、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−１０アリールオキシ、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−８シクロアルコキシ、任意に置換されたＣ６−１０アリールオキシ、任意に置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−１２（ヘテロシクリル）オキシ、糖（例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載の任意の糖）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲが挙げられ、式中、Ｒは、Ｈまたは任意に置換されたアルキル、及びｎは、整数０〜２０（例えば、０〜４、０〜８、０〜１０、０〜１６、１〜４、１〜８、１〜１０、１〜１６、１〜２０、２〜４、２〜８、２〜１０、２〜１６、２〜２０、４〜８、４〜１０、４〜１６及び４〜２０）、２’−ヒドロキシルがＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレン架橋を介して同じリボース糖の４’−炭素に結合されている「ロック」核酸（ＬＮＡ）、例示的な架橋としては、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋、本明細書中に定義されているアミノアルキル、本明細書中に定義されているアミノアルコキシ、本明細書中に定義されているアミノ、及び本明細書中に定義されているアミノ酸が挙げられる。
【０４１０】
全体的に、ＲＮＡは酸素を有する５員環である糖基リボースを含む。例示的な修飾ヌクレオチドは、限定されないが、リボース中の酸素の置換（例えばＳ、Ｓｅ、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンで置換する）、二重結合の付加（例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルでリボースを置換する）、リボースの環収縮（例えば、シクロブタンまたはオキセタンの４員環を形成する）、リボース環の拡大（例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル及びモルホリノなどの、ホスホラミデート主鎖をも有するような追加の炭素もしくはヘテロ原子を有する６員環または７員環を形成する）、トリシクロのような多環式形態、ならびに「アンロック」形態：例えば、グリコール核酸（ＧＮＡ）（リボースがホスホジエステル結合に結合したグリコール単位で置換されているＲ−ＧＮＡまたはＳ−ＧＮＡ等）、トレオース核酸（リボースがα−Ｌ−トレオフラノシル−（３’→２’）で置換されているＴＮＡ）ならびにペプチド核酸（２−アミノ−エチル−グリシン結合によってリボース及びリン酸ジエステル主鎖が置換されるＰＮＡ）を含み得る。糖基はまた、リボース中の対応する炭素に対向する立体化学配置を有する、１つ以上の炭素を含み得る。ゆえに、ポリヌクレオチド分子は、例えばアラビノース含有ヌクレオチドを、糖として含む場合がある。そのような糖修飾は、国際特許公報第ＷＯ２０１３０５２５２３号、及びＷＯ２０１４０９３９２４号において教示されており、それらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４１１】
（ｉｉｉ）  修飾の組み合わせ
本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、または機能的断片もしくはそれらのバリアント）としては、糖、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合への修飾の組み合わせを挙げることができる。それらの組み合わせとしては、本明細書中に記載されているいずれか１つ以上の修飾を挙げることができる。
【０４１２】
修飾されたヌクレオチドの組み合わせを用いて、本発明のポリヌクレオチドを形成できる。別途注記のない限り、本発明のポリヌクレオチドの天然ヌクレオチドは、完全に置換することができる。一例として、限定されるものではないが、天然ヌクレオチドウリジンは、本明細書に記載の修飾ヌクレオシドで置換できる。別の非限定的な例において、天然ヌクレオチドウリジンは、本明細書中に開示される修飾ヌクレオシドの少なくとも１つで部分置換（例えば、約０％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％）、または置換できる。塩基／糖またはリンカーの任意の組み合わせを本発明のポリヌクレオチドに組み込むことができ、そのような修飾は、国際特許公報（第ＷＯ２０１３０５２５２３号、及び第ＷＯ２０１４０９３９２４号）、ならびに米国特許出願公開（第ＵＳ２０１３０１１５２７２号、及び第ＵＳ２０１５０３０７５４２号）中に教示されている。これらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４１３】
１１．非翻訳領域（ＵＴＲ）
非翻訳領域（ＵＴＲ）は、翻訳されていない開始コドン（５’ＵＴＲ）の前、及び終止コドン（３’ＵＴＲ）後の、ポリヌクレオチドの核酸部分である。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、例えばシトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）などの、リボ核酸（ＲＮＡ）は更に、ＵＴＲ（例えば、５’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、３’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、またはそれらの組み合わせ）を含む。
【０４１４】
ＵＴＲは、ポリヌクレオチド中のコーディング領域に対して相同または異種であり得る。いくつかの実施形態において、ＵＴＲは、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦに対して相同である。いくつかの実施形態において、ＵＴＲは、シトリンポリペプチドをコードするＯＲＦに対して異種である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、２つ以上の５’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片を含み、これらの各々は同じまたは異なるヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、２つ以上の３’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片を含み、これらの各々は同じまたは異なるヌクレオチド配列を有する。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、３’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、またはそれらの任意の組み合わせは、配列最適化されている。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、３’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、またはそれらの任意の組み合わせは、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、例えば１−メチルシュードウリジンまたは５−メトキシウラシルを含む。
【０４１７】
ＵＴＲは、安定化、局在化及び／または翻訳効率の増強または低減などの、調節的役割を提供する特徴を有し得る。ＵＴＲを含むポリヌクレオチドを、細胞、組織、または生物に投与できる。常法を用いて１つ以上の調節機能を測定できる。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲの機能的断片は、それぞれ全長５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲの１つ以上の調節機能を含む。
【０４１８】
天然５’ＵＴＲは、翻訳開始における役割を果たす機能を具備しており、リボソームが多くの遺伝子の翻訳を開始する過程に関与することが遍く知られている、コザック配列などのシグネチャを保持している。コザック配列が、コンセンサスＣＣＲ（Ａ／Ｇ）ＣＣＡＵＧＧを有する。ここで、Ｒは、開始コドンの３塩基上流にあるプリン（アデニンまたはグアニン）（ＡＵＧ）であり、その後に別の「Ｇ」が続く。５’ＵＴＲはまた、伸長因子結合に関与する二次構造を形成することが知られてきた。
【０４１９】
特定の標的器官内に豊富に発現する遺伝子において典型的に見出される特徴を、操作することにより、ポリヌクレオチドの安定性及びタンパク質の産生を増強できる。例えば、肝臓内に発現するｍＲＮＡの５’ＵＴＲ（アルブミン、血清アミロイドＡ、アポリポタンパク質Ａ／Ｂ／Ｅ、トランスフェリン、αフェトタンパク質、エリスロポエチンまたは第ＶＩＩＩ因子等）を導入することによって、肝細胞株または肝臓におけるポリヌクレオチドの発現を増強することができる。同様に、筋肉（例えば、ＭｙｏＤ、ミオシン、ミオグロビン、ミオゲニン、ヘルクリン）、内皮細胞（例えば、Ｔｉｅ−１、ＣＤ３６）、骨髄細胞（例えばＣ／ＥＢＰ、ＡＭＬ１、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＤ１１ｂ、ＭＳＲ、Ｆｒ−１、ｉ−ＮＯＳ）、白血球（例えばＣＤ４５、ＣＤ１８）、脂肪組織（例えばＣＤ３６、ＧＬＵＴ４、ＡＣＲＰ３０、アディポネクチン）、及び肺上皮細胞（例えば、ＳＰ−Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）では、他の組織特異的ｍＲＮＡからの５’ＵＴＲを用いて、その組織での発現を増進することができる。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、ＵＴＲは、タンパク質が共通の機能、構造、特徴または特性を共有する、転写物のファミリーから選択される。例えば、コードされたポリペプチドは、特定の細胞内、組織内または発達中のある時期に発現するタンパク質ファミリー（すなわち少なくとも１つの機能、構造、特徴、局在、起点または発現パターンを共有する）ファミリーに属し得る。遺伝子またはｍＲＮＡのいずれかに由来するＵＴＲを、同じまたは異なるファミリーのタンパク質の他の任意のＵＴＲと交換することによって、新規のポリヌクレオチドを作成することができる。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲは異種であり得る。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、３’ＵＴＲとは異なる種に由来するものであり得る。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、５’ＵＴＲとは異なる種に由来するものであり得る。
【０４２２】
その全体が本明細書中に参照により組み込まれる共同所有の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２１５２２号（公開第ＷＯ／２０１４／１６４２５３号には、ＯＲＦに対する隣接領域として本発明のポリヌクレオチド中に利用可能な例示的なＵＴＲのリストが提供される。
【０４２３】
本出願の例示的なＵＴＲとしては、限定されるものではないが、以下の核酸配列に由来する、１つ以上の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲが挙げられる：グロビン、例えばαまたはβグロビン（例えば、ゼノパス、マウス、ウサギ、またはヒトグロビン）、強力なコザック翻訳開始シグナル、ＣＹＢＡ（例えば、ヒトシトクロムｂ−２４５αポリペプチド）、アルブミン（例えば、ヒトアルブミン７）、ＨＳＤ１７Ｂ４（ヒドロキシステロイド（１７−β）脱水素酵素）、ウイルス（例えば、タバコエッチ病ウイルス（ＴＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、デング熱ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（例えばＣＭＶ即初期１（ＩＥ１））、肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、シンドビスウイルス、またはＰＡＶオオムギ黄萎ウイルス）、熱ショックタンパク質（例えば、ｈｓｐ７０）、翻訳開始因子（例えば、ｅｌＦ４Ｇ）、グルコース輸送体（例えば、ｈＧＬＵＴ１（ヒトグルコース輸送体１））、アクチン（例えば、ヒトαまたはβアクチン）、ＧＡＰＤＨ、チューブリン、ヒストン、クエン酸サイクル酵素、トポイソメラーゼ（例えば、５’ＴＯＰモチーフを欠くＴＯＰ遺伝子（オリゴピリミジン領域）の５’ＵＴＲ））、リボソーマルタンパク質Ｌａｒｇｅ３２（Ｌ３２）、リボソーマルタンパク質（例えば、ｒｐｓ９などのヒトまたはマウスリボソーマルタンパク質）、ＡＴＰ合成酵素（例えば、ＡＴＰ５Ａ１またはミトコンドリアＨ＋−ＡＴＰ合成酵素のβサブユニット）、成長ホルモン（例えば、ウシ（ｂＧＨ）またはヒト（ｈＧＨ））、伸長因子（例えば、伸長因子１  α１（ＥＥＦ１Ａ１））、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）、筋細胞エンハンサー因子２Ａ（ＭＥＦ２Ａ）、β−Ｆ１−ＡＴＰアーゼ、クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、コラーゲン（例えば、コラーゲンＩ型、α２（Ｃｏｌ１Ａ２）、コラーゲンＩ型、α１（Ｃｏｌ１Ａ１）、コラーゲンＶＩ型、α２（Ｃｏｌ６Ａ２）、コラーゲンＶＩ型、α１（Ｃｏｌ６Ａ１））、リボフォリン（例えば、リボフォリンＩ（ＲＰＮＩ））、低密度リポタンパク質受容体関連のタンパク質（例えば、ＬＲＰ１）、カルジオトロフィン様サイトカイン因子（例えば、Ｎｎｔ１）、カルレティキュリン（Ｃａｌｒ）、プロコラーゲン−リジン、２−オキソグルタレート５−ジオキシゲナーゼ１（Ｐｌｏｄ１）、ならびにヌクレオビンジン（例えば、Ｎｕｃｂ１）。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、βグロビン５’ＵＴＲ、強力なコザック翻訳開始シグナルを含む５’ＵＴＲ、シトクロムｂ−２４５  αポリペプチド（ＣＹＢＡ）５’ＵＴＲ、ヒドロキシステロイド（１７−β）脱水素酵素（ＨＳＤ１７Ｂ４）５’ＵＴＲ、タバコエッチ病ウイルス（ＴＥＶ）５’ＵＴＲ、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＴＥＥＶ）５’ＵＴＲ、非構造タンパク質をコードするルベラ・ウイルス（ＲＶ）ＲＮＡの５’近位オープンリーディングフレーム、デング熱ウイルス（ＤＥＮ）５’ＵＴＲ、ヒートショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）５’ＵＴＲ、ｅＩＦ４Ｇ  ５’ＵＴＲ、ＧＬＵＴ１５’ＵＴＲ、それらの機能的断片、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、βグロビン３’ＵＴＲ、ＣＹＢＡ  ３’ＵＴＲ、アルブミン３’ＵＴＲ、成長ホルモン（ＧＨ）３’ＵＴＲ、ＶＥＥＶ  ３’ＵＴＲ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）３’ＵＴＲ、α−グロビン３’ＵＴＲ、ＤＥＮ  ３’ＵＴＲ、オオムギ黄萎ウイルス（ＢＹＤＶ−ＰＡＶ）３’ＵＴＲ、伸長因子  １  α１（ＥＥＦ１Ａ１）３’ＵＴＲ、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）３’ＵＴＲ、βサブユニットｏｆ  ミトコンドリアＨ（＋）−ＡＴＰ合成酵素（β−ｍＲＮＡ）３’ＵＴＲ、ＧＬＵＴ１  ３’ＵＴＲ、ＭＥＦ２Ａ  ３’ＵＴＲ、β−Ｆ１−ＡＴＰアーゼ３’ＵＴＲ、それらの機能的断片、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４２６】
任意の遺伝子またはｍＲＮＡに由来する野生型ＵＴＲは、本発明のポリヌクレオチドへの組み込みができる。いくつかの実施形態において、ＵＴＲは、野生型もしくは天然のＵＴＲに対して修飾し、例えばＯＲＦに対するＵＴＲの配向または位置の変更によって、あるいは追加のヌクレオチドの包含、ヌクレオチドの欠失、ヌクレオチドのスワッピングもしくは転位によって、バリアントＵＴＲを生成できる。いくつかの実施形態では、５’もしくは３’ＵＴＲのバリアント（例えば、野生型ＵＴＲの変異体、あるいは１つ以上のヌクレオチドがＵＴＲの末端に付加されているかまたはそのＵＴＲの末端から除去されるバリアント）を利用できる。
【０４２７】
加えて、１つ以上の同期ＵＴＲが、１つ以上の非同期ＵＴＲと併用され得る。例えば、Ｍａｎｄａｌ及びＲｏｓｓｉ，Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．２０１３  ８（３）：５６８−８２、ならびにwww.addgene.org/Derrick_Rossi/で閲覧可能な配列を参照のこと。これらの各々の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。ＵＴＲまたはその一部は、その選択元となった転写物におけるのと同じ向きに配置してもよいし、あるいは配向もしくは位置を変更してもよい。それゆえ、５’及び／または３’ＵＴＲを、反転、短縮、延長すること、または１つ以上の他の５’ＵＴＲもしくは３’ＵＴＲと併用することもできる。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、複数のＵＴＲ、例えば、二重、三重もしくは四重５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲを含む。例えば、二重ＵＴＲは、直列であるかまたは実質的に直列であるかのいずれかの、同じＵＴＲの２つのコピーを含む。例えば、二重βグロビン３’ＵＴＲを使用できる（米国特許出願公開第２０１０／０１２９８７７号を参照；本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４２９】
ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるＵＴＲのいずれかから選択される５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは以下を含む。
５’ＵＴＲ−００１（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３０）、
５’ＵＴＲ−００２（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＧＡＵＣＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３１）、
５’ＵＴＲ−００３（上流ＵＴＲ）（配列番号３２）、
５’ＵＴＲ−００４（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＧＡＣＡＡＧＣＵＵＧＧＣＡＵＵＣＣＧＧＵＡＣＵＧＵＵＧＧＵＡＡＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３３）、
５’ＵＴＲ−００５（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＧＡＵＣＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３４）、
５’ＵＴＲ−００６（上流ＵＴＲ）（配列番号３５）、
５’ＵＴＲ−００７（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＧＡＣＡＡＧＣＵＵＧＧＣＡＵＵＣＣＧＧＵＡＣＵＧＵＵＧＧＵＡＡＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３６）、
５’ＵＴＲ−００８（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＵＵＡＡＣＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３７）、
５’ＵＴＲ−００９（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＵＵＡＧＡＣＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３８）、
ＵＴＲ５’ＵＴＲ−０１０，上流（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＵＡＡＡＧＡＡＣＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３９）、
５’ＵＴＲ−０１１（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＡＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＣＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４０）、
５’ＵＴＲ−０１２（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＵＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４１）、
５’ＵＴＲ−０１３（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＣＡＡＡＡＣＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４２）、
５’ＵＴＲ−０１４（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＵＵＡＧＡＧＡＧＵＡＡＡＧＡＡＣＡＧＵＡＡＧＵＡＧＡＡＵＵＡＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４３）、
５’ＵＴＲ−１５（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＵＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４４）、
５’ＵＴＲ−０１６（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＡＵＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４５）、
５’ＵＴＲ−０１７（上流ＵＴＲ）（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＵＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４６）、または
５’ＵＴＲ−０１８（上流ＵＴＲ）（ＵＣＡＡＧＣＵＵＵＵＧＧＡＣＣＣＵＣＧＵＡＣＡＧＡＡＧＣＵＡＡＵＡＣＧＡＣＵＣＡＣＵＡＵＡＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４７）。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは以下を含む。
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号４８）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号４９）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号５０）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号５１）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐを含むＵＴＲ結合部位）（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号５２）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号５３）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号５４）、
３’ＵＴＲ−００１（クレアチンキナーゼＵＴＲ）（配列番号５５を参照）、
３’ＵＴＲ−００２（ミオグロビンＵＴＲ）（配列番号５６を参照）、
３’ＵＴＲ−００３（αアクチンＵＴＲ）（配列番号５７を参照）、
３’ＵＴＲ−００４（アルブミンＵＴＲ）（配列番号５８を参照）、
３’ＵＴＲ−００５（α−グロビンＵＴＲ）（配列番号５９を参照）、
３’ＵＴＲ−００６（Ｇ−ＣＳＦ  ＵＴＲ）（配列番号６０を参照）、
３’ＵＴＲ−００７（Ｃｏｌ１ａ２、コラーゲン、Ｉ型、α２  ＵＴＲ）（配列番号６１を参照）、
３’ＵＴＲ−００８（Ｃｏｌ６ａ２、コラーゲン、ＶＩ型、α２  ＵＴＲ）（配列番号６２を参照）、
３’ＵＴＲ−００９（ＲＰＮ１、リボフォリンＩ  ＵＴＲ）（配列番号６３を参照）、
３’ＵＴＲ−０１０（ＬＲＰ１、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１  ＵＴＲ）（配列番号６４を参照）、
３’ＵＴＲ−０１１（Ｎｎｔ１、カルジオトロフィン様サイトカイン因子１ＵＴＲ）（配列番号６５を参照）、
３’ＵＴＲ−０１２（Ｃｏｌ６ａ１、コラーゲンＶＩ型、アルファ１ＵＴＲ）（配列番号６６を参照）、
３’ＵＴＲ−０１３（Ｃａｌｒ、カルレティキュリンＵＴＲ）（配列番号６７を参照）、
３’ＵＴＲ−０１４（Ｃｏｌ１ａ１、コラーゲンＩ型、アルファ１ＵＴＲ）（配列番号６８を参照）、
３’ＵＴＲ−０１５（Ｐｌｏｄ１、プロコラーゲン−リジン、２−オキソグルタレート５−ジオキシゲナーゼ１ＵＴＲ）（配列番号６９を参照）、
３’ＵＴＲ−０１６（Ｎｕｃｂ１、ヌクレオビンジン１ＵＴＲ）（配列番号７０を参照）、
３’ＵＴＲ−０１７（α−グロビン）（配列番号７１を参照）、
３’ＵＴＲ−０１８（配列番号７２を参照）、
３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２＋ｍｉＲ１２６結合部位バリアント１）
ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＣＧＣＡＵＵＡＵＵＡＣＵＣＡＣＧＧＵＡＣＧＡＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ（配列番号１０５）、
３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２＋ｍｉＲ１２６結合部位バリアント２）
ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＵＡＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＣＧＣＡＵＵＡＵＵＡＣＵＣＡＣＧＧＵＡＣＧＡＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ（配列番号１４７）、または
３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２結合部位）
ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＵＡＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ（配列番号１４８）。
【０４３１】
ある特定の実施形態において、本発明の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ配列は、配列番号３０〜４７、７９、１２０〜１２２、１２６〜１２８のいずれかを含む５’ＵＴＲ配列、及び／または配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７、及びそれらの任意の組み合わせを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）３’ＵＴＲ配列からなる群から選択される配列に対して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含む。
【０４３２】
本発明のポリヌクレオチドは、特徴の組み合わせを含み得る。例えば、ＯＲＦは、強力なコザック翻訳開始シグナルを含む５’ＵＴＲ及び／またはオリゴ（ｄＴ）配列を含む３’ＵＴＲに隣接することによって、ポリＡ尾部の鋳型付加を実現している。５’ＵＴＲは、同じ及び／または異なるＵＴＲに由来する、第１のポリヌクレオチド断片及び第２のポリヌクレオチド断片を含み得る（例えば、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許第ＵＳ２０１０／０２９３６２５号を参照）。
【０４３３】
他の非ＵＴＲ配列は、本発明のポリヌクレオチド内部の領域またはサブ領域として用いられる場合がある。例えば、イントロンまたはイントロン配列の一部は、本発明のポリヌクレオチドへの組み込みができる。イントロン配列の組み込みによって、タンパク質の産生及びポリヌクレオチドの発現レベルを増強させることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＵＴＲの代わりにまたはそれに加えて、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含む（例えば、その全容が本明細書中に参照により組み込まれるＹａｋｕｂｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０  ３９４（１）：１８９−１９３を参照のこと）。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、５’ＵＴＲ配列の代わりにＩＲＥＳを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ＯＲＦ及びウイルスキャプシド配列を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、非合成３’ＵＴＲと合成５’ＵＴＲとの組み合わせを含む。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、ＵＴＲはまた、少なくとも１つの翻訳エンハンサーポリヌクレオチド、または翻訳エンハンサーエレメント（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｅｌｅｍｅｎｔもしくはｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｅｌｅｍｅｎｔ；「ＴＥＥ」と総称される、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる核酸配列）を指す。ＴＥＥの非限定的な例として、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号に記載されているＴＥＥ、及び当該技術分野において公知の他のＴＥＥを挙げることができる。例えば、ＴＥＥは、限定されるものではないが、転写プロモーターと開始コドンとの間に位置し得る。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲはＴＥＥを含む。
【０４３５】
一態様において、ＴＥＥは、限定されないが、キャップ依存性またはキャップ非依存性翻訳などの核酸の翻訳活性を促進できる、ＵＴＲ内に保存されたエレメントである。
【０４３６】
ＴＥＥの一非限定的な例として、Ｇｔｘホメオドメインタンパク質の５’リーダー中のＴＥＥ配列を含む。Ｃｈａｐｐｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００４  １０１：９５９０−９５９４を参照のこと。本文献は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＴＥＥの１または複数のコピーを含む。翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中のＴＥＥは、１つ以上の配列セグメントに編成できる。配列セグメントには、本明細書中に提供される１つ以上のＴＥＥを保持することができ、各ＴＥＥは１以上のコピー数にて存在する。複数の配列セグメントは、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中に存在するときに、均一である場合もあればまたは不均一である場合もある。ゆえに、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中の複数の配列セグメントは、本明細書中に提供される同一もしくは異なる型のＴＥＥ、同一もしくは異なるコピー数の各ＴＥＥ、及び／または各配列セグメント内のＴＥＥの同一もしくは異なる組織を保有し得る。一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド配列を含む。ＴＥＥ配列の非限定的な例として、米国特許出願公開第２０１４／０２００２６１号に記載されており、本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４３８】
１２．マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位
本発明のポリヌクレオチドは、調節エレメント、例えば、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位、転写因子結合部位、構造化ｍＲＮＡ配列及び／またはモチーフ、内因性核酸結合分子のシュード受容体として作用するように操作された人工結合部位、ならびにそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、そのような調節エレメントをはじめとするポリヌクレオチドは、「センサー配列」を含むものと称される。センサー配列の非限定的な例として、米国特許出願公開第２０１４／０２００２６１号に記載されており、本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、例えば、本発明のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）などのリボ核酸（ＲＮＡ）は、目的ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含み、且つ更に、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）を含む。ｍｉＲＮＡ結合部位の包含または取り込みによって、天然起源のｍｉＲＮＡの組織特異的な発現及び／または細胞型特異的な発現に基づいて、本発明のポリヌクレオチドの調節が行われ、更にはそれからコードされるポリペプチドの調節が行われる。
【０４４０】
本発明ではまた、上記のいずれかのポリヌクレオチドを含む医薬組成物及び製剤も提供される。いくつかの実施形態において、組成物または製剤は更に、送達剤を含む。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、組成物または製剤には、ポリペプチドをコードする本明細書中に開示される配列最適化された核酸配列を含んだポリリボヌクレオチドが含有される場合がある。いくつかの実施形態において、組成物または製剤には、ポリペプチドをコードする本明細書に開示される配列最適化された核酸配列に対して有意な配列同一性を有するポリヌクレオチド（例えばＯＲＦ）を含んだポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）を含めることができる。いくつかの実施形態において、ポリリボヌクレオチドは更に、ｍｉＲＮＡ結合部位（例えばｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７及びｍｉＲ−２６ａに結合するｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。
【０４４２】
例えば、天然起源のｍｉＲＮＡなどのｍｉＲＮＡは、安定性を低下させるか、またはポリヌクレオチドの翻訳を阻害することによって、ポリヌクレオチドに結合して遺伝子発現を下方制御する、１９〜２５ヌクレオチド長の非コードのＲＮＡである。ｍｉＲＮＡ配列は、「シード」領域、すなわち、成熟ｍｉＲＮＡの２〜８位の領域の配列を含む。ｍｉＲＮＡシードは、成熟ｍｉＲＮＡの２〜８位または２〜７位を含み得る。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡシードは、７ヌクレオチド（例えば成熟ｍｉＲＮＡのヌクレオチド２〜８）を含む場合があり、対応するｍｉＲＮＡ結合部位内のシード相補的部位には、ｍｉＲＮＡの１位に対向するアデノシン（Ａ）が隣接する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡシードは、６ヌクレオチド（例えば成熟ｍｉＲＮＡのヌクレオチド２〜７）を含む場合があり、対応するｍｉＲＮＡ結合部位内のシード相補的部位には、ｍｉＲＮＡの１位に対向するアデノシン（Ａ）が隣接している。例えばＧｒｉｍｓｏｎ  Ａ，Ｆａｒｈ  ＫＫ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＷＫ，Ｇａｒｒｅｔｔ−Ｅｎｇｅｌｅ  Ｐ，Ｌｉｍ  ＬＰ，Ｂａｒｔｅｌ  ＤＰ；Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２００７  Ｊｕｌ  ６；２７（１）：９１−１０５を参照のこと。標的細胞または組織のｍｉＲＮＡプロファイリングを実施することで、その細胞または組織中にｍｉＲＮＡが存在するかどうかを判定することができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のようなリボ核酸（ＲＮＡ））は、１つ以上のマイクロＲＮＡ結合部位、マイクロＲＮＡ標的配列、マイクロＲＮＡ相補配列、またはマイクロＲＮＡシード相補配列を含む。そのような配列は、例えば、その内容がその全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０２６１２１８号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００５／００５９００５号中に教示されているもの等の、公知の任意のマイクロＲＮＡに対応している、例えば、それらのマイクロＲＮＡに対する相補性を有し得る。
【０４４３】
マイクロＲＮＡは、プレｍｉＲＮＡ（前駆体−ｍｉＲＮＡ）と呼ばれることが多い短いヘアピン構造を形成するように折り畳まれたＲＮＡ転写物の領域から酵素的に誘発される。プレｍｉＲＮＡは典型的に、その３’末端に２ヌクレオチドオーバーハングを有し、３’ヒドロキシル基と５’ホスフェート基とを有する。この前駆体ｍＲＮＡは、核内で処理され、続いて細胞質に輸送され、ＤＩＣＥＲ（ＲＮａｓｅＩＩＩ酵素）により更に処理され、約２２ヌクレオチドの成熟マイクロＲＮＡを形成する。続いて、成熟マイクロＲＮＡは、リボ核粒子中に取り込まれ、遺伝子サイレンシングを媒介するＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を形成する。成熟ｍｉＲＮＡの技術的に認識されている命名法は典型的に、成熟ｍｉＲＮＡが由来するプレｍｉＲＮＡの群が指定される。例えば、「５ｐ」は、マイクロＲＮＡがプレｍｉＲＮＡヘアピンの５’群由来であることを意味し、「３ｐ」は、マイクロＲＮＡがプレｍｉＲＮＡヘアピンの３’末端に由来することを意味する。本明細書中にて番号で参照されるｍｉＲは、同じプレｍｉＲＮＡの反対の群（例えば、３ｐまたは５ｐマイクロＲＮＡのいずれか）に由来する２つの成熟マイクロＲＮＡのいずれかを指すことができる。本明細書中で言及されている全てのｍｉＲは、特に３ｐまたは５ｐを指定して特定されていない限り、３ｐ及び５ｐアーム／配列の両方を含むことを意図したものである。
【０４４４】
本明細書において「マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡまたはｍｉＲ）結合部位」という用語は、ｍｉＲＮＡと相互作用するか、会合するか、またはｍｉＲＮＡに結合するのに十分なｍｉＲＮＡの全部もしくは一部の領域に対する相補性を有する、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲを含む、例えばＤＮＡ内もしくはＲＮＡ転写物内のポリヌクレオチド内の配列を指す。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは目的ポリペプチドをコードするＯＲＦを含み、且つ更に、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）を含む。例示的な実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）などのリボ核酸（ＲＮＡ））の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）を含む。
【０４４５】
ｍｉＲＮＡに対して十分な相補性を有するｍｉＲＮＡ結合部位とは、ポリヌクレオチドのｍｉＲＮＡ媒介性調整（例えばポリヌクレオチドのｍｉＲＮＡ媒介性翻訳の抑制または分解）を促すうえで相補性の度合いが十分であることを指す。本発明の例示的な態様において、ｍｉＲＮＡに対して十分な相補性を有するｍｉＲＮＡ結合部位とは、ポリヌクレオチドのｍｉＲＮＡ媒介分解、例えば、ｍｉＲＮＡガイド付きＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を媒介してｍＲＮＡの切断を促進するうえで、相補性の度合いが十分であることを指す。ｍｉＲＮＡ結合部位は、例えば１９〜２５ヌクレオチド長のｍｉＲＮＡ配列、１９〜２３ヌクレオチド長のｍｉＲＮＡ配列、または２２ヌクレオチド長のｍｉＲＮＡ配列に対して相補性を有し得る。ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡの一部のみに対して相補的であり得る。例えば、天然起源のｍｉＲＮＡ配列の全長より１ヌクレオチド少ないか、２ヌクレオチド少ないか、３ヌクレオチド少ないかまたは４ヌクレオチド少ない部分に対して、あるいは、天然起源のｍｉＲＮＡ配列より１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチドまたは４ヌクレオチド短い部分に対して、ｍｉＲＮＡ結合部位は相補的であり得る。ｍＲＮＡの分解が、調節として所望される場合、相補性が十分であるかまたは完全である（例えば、天然起源のｍｉＲＮＡの長さの全部分または有意な部分にわたって相補性が十分であるかまたは完全である）ことが好ましい。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡシード配列との相補性（例えば、部分的または完全な相補性）を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡシード配列との完全な相補性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡ配列との相補性（例えば、部分的または完全な相補性）を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡ配列との完全な相補性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ただし、１、２もしくは３個のヌクレオチド置換、末端付加及び／または末端切断を除いて、ｍｉＲＮＡ配列との完全な相補性を有する。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡと長さが同じである。他の実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、５’末端、３’末端またはその両方で対応するｍｉＲＮＡよりも１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチド、４ヌクレオチド、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチドもしくは１２ヌクレオチド短い。更に他の実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、対応する５’末端、３’末端、またはその両方でマイクロＲＮＡよりも２ヌクレオチド短い。対応するｍｉＲＮＡよりも短いｍｉＲＮＡ結合部位は、依然としてｍｉＲＮＡ結合部位のうちの１以上を組み込んだｍＲＮＡを分解することができ、またはｍＲＮＡの翻訳を妨げることができる。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ダイサーを含む活性ＲＩＳＣの一部である対応する成熟ｍｉＲＮＡに結合する。別の実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位をＲＩＳＣ中の対応するｍｉＲＮＡに結合することによって、ｍｉＲＮＡ結合部位を含むｍＲＮＡを分解するか、あるいはｍＲＮＡが翻訳されるのを防ぐ。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体によってｍｉＲＮＡ結合部位を含むポリヌクレオチドが切断する程度に、ｍｉＲＮＡに対する相補性が十分である。他の実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位の相補性が不完全なことに起因して、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体によって、ｍｉＲＮＡ結合部位を含むポリヌクレオチドにおける不安定性が誘発される。別の実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位の相補性が不完全なことに起因して、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体によって、ｍｉＲＮＡ結合部位を含むポリヌクレオチドの転写が抑制される。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡに対する不整合部を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個有する。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡの、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、または少なくとも約２１の連続ヌクレオチドに対して相補的な、それぞれ少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、または少なくとも約２１の連続ヌクレオチドを有する。
【０４５１】
１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本発明のポリヌクレオチドへ操作することによって、当該のｍｉＲＮＡが利用可能な場合、そのポリヌクレオチドを分解または翻訳低下の標的とすることが可能となる。こうすることで、ポリヌクレオチドが送達される際、オフターゲット効果を低減させることができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドが、組織または細胞に送達されることは意図されないが、最終的に前記組織または細胞に帰結するものである場合、組織または細胞内に多く存在するｍｉＲＮＡは、ｍｉＲＮＡの１つ以上の結合部位をポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲへ操作することで、目的の遺伝子の発現を阻害し得る。ゆえに、いくつかの実施形態において、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本開示のｍＲＮＡ内に組み込むことによって、ｍｉＲＮＡの１つ以上の結合部位をポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲへ操作することで、目的の遺伝子の発現を阻害し得る。更に他の実施形態において、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本開示のｍＲＮＡ内に組み込むことによって、核酸をｉｎ  ｖｉｖｏ送達する際の免疫応答を調節することができる。更なる実施形態において、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本開示のｍＲＮＡ内に組み込むことによって、本明細書に記載の脂質含有化合物及び組成物に対する加速的血中（ＡＢＣ）を調節することができる。
【０４５２】
逆に、ｍｉＲＮＡ結合部位は、天然起源のポリヌクレオチド配列から除去することで、特定の組織におけるタンパク質の発現を増強させることができる。例えば、特定のｍｉＲＮＡ用の結合部位をポリヌクレオチドから除去することで、ｍｉＲＮＡを含む組織または細胞内でのタンパク質の発現を増進することができる。
【０４５３】
複数の組織における発現の調節は、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、１つ以上の別個のｍｉＲＮＡ結合部位の導入または除去によって達成することができる。発症及び／または疾患状態にある組織及び／または細胞内でのｍｉＲＮＡ発現パターン及び／またはそのプロファイリングに基づいて、ｍｉＲＮＡ結合部位を除去するかそれとも挿入するかの決定を下すことができる。ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ結合部位及びそれらの発現パターンの同定、ならびに生物学における役割が報告されてきた（例えば、Ｂｏｎａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１０  １１：９４３−９４９；Ａｎａｎｄ及びＣｈｅｒｅｓｈ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１  １８：１７１−１７６；Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ及びＲａｏ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１２  ２６：４０４−４１３（２０１１  Ｄｅｃ  ２０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｌｅｕ．２０１１．３５６）；Ｂａｒｔｅｌ  Ｃｅｌｌ  ２００９  １３６：２１５−２３３；Ｌａｎｄｇｒａｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，２００７  １２９：１４０１−１４１４；Ｇｅｎｔｎｅｒ  ａｎｄ  Ｎａｌｄｉｎｉ，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ．２０１２  ８０：３９３−４０３、ならびにこれらの文献中の全ての参考文献；これらの各文献はその全体が本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４５４】
ｍｉＲＮＡｓ及びｍｉＲＮＡ結合部位は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０２００２６１号、同第２００５／０２６１２１８号、及び同第２００５／００５９００５号に記載されている任意の既知の配列に対応している場合がある。
【０４５５】
ｍｉＲＮＡがｍＲＮＡを調節することによってタンパク質の発現を調節することが知られている組織の非限定的な例として、肝臓（ｍｉＲ−１２２）、筋肉（ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−２０８）、内皮細胞（ｍｉＲ−１７−９２、ｍｉＲ−１２６）、骨髄細胞（ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７）、脂肪組織（ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−３０ｃ）、心臓（ｍｉＲ−１ｄ、ｍｉＲ−１４９）、腎臓（ｍｉＲ−１９２、ｍｉＲ−１９４、ｍｉＲ−２０４）、及び肺上皮細胞（ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−１２６）が挙げられる。
【０４５６】
具体的には、ｍｉＲＮＡは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）などの免疫細胞（別称：造血細胞）（例えば、樹状細胞及びマクロファージ）；マクロファージ、単球、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、顆粒球、ナチュラルキラー細胞等において差次的に発現することが知られている。免疫細胞特異的ｍｉＲＮＡは、免疫原性、自己免疫、感染に対する免疫応答、炎症、ならびに遺伝子治療及び組織／器官移植後の望ましくない免疫応答に関与する。また、造血細胞（免疫細胞）の発達、増殖、分化及びアポトーシスの局面の多くが、免疫細胞特異的ｍｉＲＮＡによって調節される。例えば、ｍｉＲ−１４２及びｍｉＲ−１４６は免疫細胞においてのみ、特に骨髄性樹状細胞内で豊富に発現する。これまで実証されてきたように、ポリヌクレオチドに対する免疫応答は、ｍｉＲ−１４２結合部位をポリヌクレオチドの３’ＵＴＲに付加することにより遮断することができ、組織及び細胞内での遺伝子導入の安定性向上を可能にする。ｍｉＲ−１４２は、抗原提示細胞内で外因性ポリヌクレオチドを効率的に分解し、形質導入細胞の細胞傷害性排除を抑制する（例えば、Ａｎｎｏｎｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４，５１５２−５１６１；Ｂｒｏｗｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  ｍｅｄ．２００６，１２（５），５８５−５９１；Ｂｒｏｗｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．，ｂｌｏｏｄ，２００７，１１０（１３）：４１４４−４１５２。これらの各文献はその全体が本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４５７】
抗原媒介性免疫応答は、生物に進入する際に抗原提示細胞によって処理され、抗原提示細胞の表面上に提示される、外来抗原によって誘発される免疫応答を指す。Ｔ細胞は、提示された抗原を認識して、抗原を発現する細胞の細胞傷害性排除を誘導する場合がある。
【０４５８】
本発明のポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲにｍｉＲ−１４２結合部位を導入し、ｍｉＲ−１４２媒介性分解を通じて抗原提示細胞内での遺伝子発現を選択的に抑制することによって、抗原提示細胞（例えば樹状細胞）内での抗原提示を制限し、それによりポリヌクレオチドの送達後の抗原媒介性免疫応答を防ぐことができる。次いで、ポリヌクレオチドは、細胞傷害性排除を誘発することなしに、標的組織または細胞内で安定に発現する。
【０４５９】
一実施形態において、免疫細胞、特に抗原提示細胞内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡのための結合部位を本発明のポリヌクレオチドへ操作することで、ｍｉＲＮＡ介在性ＲＮＡの分解によって抗原提示細胞内でのポリヌクレオチドの発現を抑制し、抗原媒介性免疫応答を抑制することができる。非免疫細胞内では、免疫細胞特異的ｍｉＲＮＡが発現しないため、ポリヌクレオチドの発現が維持される。例えば、いくつかの実施形態では、肝臓特異的タンパク質に対する免疫原性反応を防ぐために、任意のｍｉＲ−１２２結合部位を除去し、ｍｉＲ−１４２（及び／またはｍｉｒＲ−１４６）結合部位を、本発明のポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲへ操作することができる。
【０４６０】
ＡＰＣ及びマクロファージにおける選択的な分解及び抑制を更に駆動するために、本発明のポリヌクレオチドは、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ内に、更なる負の調節エレメントを単独で、あるいはｍｉＲ−１４２及び／またはｍｉＲ−１４６結合部位と組み合わせて含めてもよい。更なる負の調節エレメントの非限定的な例として、構成的減衰エレメント（ＣＤＥ）が挙げられる。
【０４６１】
免疫細胞特異的なｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ａ−３ｐ、ｈｓａ−７ａ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｃ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｅ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｅ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｇ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｇ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｉ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｉ−５ｐ、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１１８４、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−１−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−２−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２７９、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１３２−５ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−５ｐ、ｍｉＲ−１４６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１４６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１４６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１４６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１４７ａ、ｍｉＲ−１４７ｂ、ｍｉＲ−１４８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１４８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５０−３ｐ、ｍｉＲ−１５０−５ｐ、ｍｉＲ−１５１ｂ、ｍｉＲ−１５５−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−１５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１６−１−３ｐ、ｍｉＲ−１６−２−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１８２−３ｐ、ｍｉＲ−１８２−５ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−５ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−５ｐ、ｍｉＲ−２２３−３ｐ、ｍｉＲ−２２３−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−５ｐ、ｍｉＲ−２３ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−１−５ｐ、ｍｉＲ−２４−２−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−１−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２７ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２８−３ｐ、ｍｉＲ−２８−５ｐ、ｍｉＲ−２９０９、ｍｉＲ−２９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｂ−１−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｂ−２−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２９ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−５ｐ、ｍｉＲ−３３１−５ｐ、ｍｉＲ−３３９−３ｐ、ｍｉＲ−３３９−５ｐ、ｍｉＲ−３４５−３ｐ、ｍｉＲ−３４５−５ｐ、ｍｉＲ−３４６、ｍｉＲ−３４ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３４ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３６３−３ｐ、ｍｉＲ−３６３−５ｐ、ｍｉＲ−３７２、ｍｉＲ−３７７−３ｐ、ｍｉＲ−３７７−５ｐ、ｍｉＲ−４９３−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−５ｐ、ｍｉＲ−５４２、ｍｉＲ−５４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ５４８ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｉ、ｍｉＲ−５４８ｊ、ｍｉＲ−５４８ｎ、ｍｉＲ−５７４−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−７１８、ｍｉＲ−９３５、ｍｉＲ−９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−９９ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９９ｂ−５ｐが挙げられる。更になお、マイクロアレイハイブリダイゼーション及びミクロトーム分析によって免疫細胞において新規なｍｉＲＮＡを同定することができる（例えば、Ｊｉｍａ  ＤＤ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６：ｅ１１８−ｅ１２７；Ｖａｚ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１０，１１，２８８を参照）。それらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４６２】
肝臓内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１０７、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２２８−３ｐ、ｍｉＲ−１２２８−５ｐ、ｍｉＲ−１２４９、ｍｉＲ−１２９−５ｐ、ｍｉＲ−１３０３、ｍｉＲ−１５１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１５２、ｍｉＲ−１９４−３ｐ、ｍｉＲ−１９４−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９９ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−５５７、ｍｉＲ−５８１、ｍｉＲ−９３９−３ｐ、及びｍｉＲ−９３９−５ｐが挙げられる。任意の肝臓特異的なｍｉＲＮＡ由来のｍｉＲＮＡ結合部位を本発明のポリヌクレオチドに導入するかまたは除去することで、肝臓内でのポリヌクレオチドの発現を調節することが可能となる。肝臓特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することもできる。
【０４６３】
肺内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１２６−５ｐ、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−１２７−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１３４、ｍｉＲ−１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１８ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−１−５ｐ、ｍｉＲ−２４−２−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−３２−３ｐ、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−３３７−５ｐ、ｍｉＲ−３８１−３ｐ、及びｍｉＲ−３８１−５ｐが挙げられる。任意の肺特異的ｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドに導入するか、または除去することによって、肺内でのポリヌクレオチドの発現を調節することができる。肺特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することもできる。
【０４６４】
心臓内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１４９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−５ｐ、ｍｉＲ−１８６−３ｐ、ｍｉＲ−１８６−５ｐ、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−３２０、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−４５１ｂ、ｍｉＲ−４９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−４９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−４９９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−４９９ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−７４４−３ｐ、ｍｉＲ−７４４−５ｐ、ｍｉＲ−９２ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９２ｂ−５ｐが挙げられる。任意の心臓特異的なマイクロＲＮＡ由来のｍｉＲＮＡ（ｍＭｉＲＮＡ）結合部位を本発明のポリヌクレオチドに導入するかまたは除去することで、心臓内でのポリヌクレオチドの発現を調節することが可能となる。心臓特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、エンジニアリングすることもできる。
【０４６５】
神経系内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１２４−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２７１−３ｐ、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−１３２−５ｐ、ｍｉＲ−１３５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１３５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−１３９−５ｐ、ｍｉＲ−１３９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−５ｐ、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−１８１ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−１８３−３ｐ、ｍｉＲ−１８３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ａ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−２１２−３ｐ、ｍｉＲ−２１２−５ｐ、ｍｉＲ−２１９−１−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−２−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−１−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−２−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｍｉＲ−３４２−３ｐ、ｍｉＲ−３６６５、ｍｉＲ−３６６６、ｍｉＲ−３８０−３ｐ、ｍｉＲ−３８０−５ｐ、ｍｉＲ−３８３、ｍｉＲ−４１０、ｍｉＲ−４２５−３ｐ、ｍｉＲ−４２５−５ｐ、ｍｉＲ−４５４−３ｐ、ｍｉＲ−４５４−５ｐ、ｍｉＲ−４８３、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−５１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−５７１、ｍｉＲ−７−１−３ｐ、ｍｉＲ−７−２−３ｐ、ｍｉＲ−７−５ｐ、ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−９２２、ｍｉＲ−９−３ｐ、及びｍｉＲ−９−５ｐが挙げられる。神経系内で富化されるｍｉＲＮＡとしては更に、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１４８ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１２−３ｐ、ｍｉＲ−２１２−５ｐ、ｍｉＲ−３２０ｂ、ｍｉＲ−３２０ｅ、ｍｉＲ−３２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３２４−５ｐ、ｍｉＲ−３２５、ｍｉＲ−３２６、ｍｉＲ−３２８、ｍｉＲ−９２２を含むがこれらに限定されないニューロン内で特異的に発現するｍｉＲＮＡ、ならびにｍｉＲ−１２５０、ｍｉＲ−２１９−１−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−２−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−５ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０６５−３ｐ、ｍｉＲ−３０６５−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−５ｐ、ｍｉＲ−３２−５ｐ、ｍｉＲ−３３８−５ｐ、及びｍｉＲ−６５７を含むがこれらに限定されないグリア細胞内で特異的に発現するｍｉＲＮＡが挙げられる。任意のＣＮＳ特異的なｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドに導入するかまたはこのポリヌクレオチドから除去することによって、神経系内でのポリヌクレオチドの発現を調節することができる。神経系特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独でエンジニアリングすることも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、エンジニアリングすることもできる。
【０４６６】
膵臓内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１０５−３ｐ、ｍｉＲ−１０５−５ｐ、ｍｉＲ−１８４、ｍｉＲ−１９５−３ｐ、ｍｉＲ−１９５−５ｐ、ｍｉＲ−１９６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−５ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３７５、ｍｉＲ−７−１−３ｐ、ｍｉＲ−７−２−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−５ｐ、及びｍｉＲ−９４４が挙げられる。任意の膵臓特異的ｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチド内に導入するかまたはそのポリヌクレオチドから除去することで、膵臓におけるポリヌクレオチドの発現を調節することができる。膵臓特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独でエンジニアリングすることも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、エンジニアリングすることもできる。
【０４６７】
腎臓内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１９２−３ｐ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−１９４−３ｐ、ｍｉＲ−１９４−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２０４−３ｐ、ｍｉＲ−２０４−５ｐ、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−１−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−２−３ｐ、ｍｉＲ３０ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３２４−３ｐ、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−３３５−５ｐ、ｍｉＲ−３６３−３ｐ、ｍｉＲ−３６３−５ｐ、及びｍｉＲ−５６２が挙げられる。任意の腎臓特異的ｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチド内に導入するかまたはそのポリヌクレオチドから除去することで、腎臓におけるポリヌクレオチドの発現を調節することができる。腎臓特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独でエンジニアリングすることも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、エンジニアリングすることもできる。
【０４６８】
筋肉内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｌｅｔ−７ｇ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｇ−５ｐ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−１２８６、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１４０−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−５ｐ、ｍｉＲ−１４５−３ｐ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１８８−３ｐ、ｍｉＲ−１８８−５ｐ、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−２５−３ｐ、及びｍｉＲ−２５−５ｐが挙げられる。任意の筋肉特異的なｍｉＲＮＡ由来のｍｉＲＮＡ結合部位を本発明のポリヌクレオチドに導入するかまたは除去することで、筋肉内でのポリヌクレオチドの発現を調節することが可能となる。筋肉特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独でエンジニアリングすることも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、エンジニアリングすることもできる。
【０４６９】
ｍｉＲＮＡはまた、様々な種類の細胞、例えば、限定されるものではないが、内皮細胞、上皮細胞及び脂肪細胞内で、差次的に発現する。
【０４７０】
内皮細胞内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｌｅｔ−７ｂ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−３ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ｍｉＲ−１０１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１２６−５ｐ、ｍｉＲ−１２３６−３ｐ、ｍｉＲ−１２３６−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１７−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−１−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−２−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１７、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−５ｐ、ｍｉＲ−２２２−３ｐ、ｍｉＲ−２２２−５ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−３ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−４２１、ｍｉＲ−４２４−３ｐ、ｍｉＲ−４２４−５ｐ、ｍｉＲ−５１３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−２−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−３ｐ、ｍｉＲ−９２ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９２ｂ−５ｐが挙げられる。ディープシーケンシング分析によって、新規ｍｉＲＮＡの多くが内皮細胞において発見されている（例えば、その全体が本明細書中に参照により組み込まれるＶｏｅｌｌｅｎｋｌｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＲＮＡ，２０１２，１８，４７２−４８４）。任意の内皮細胞特異的なｍｉＲＮＡ由来のｍｉＲＮＡ結合部位を本発明のポリヌクレオチド内に導入するか、またはこの部位から除去することによって、内皮細胞内でのポリヌクレオチドの発現を調節することができる。
【０４７１】
上皮細胞内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、呼吸繊毛上皮細胞において特異的なｌｅｔ−７ｂ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２４６、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３３８−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−４５１ｂ、ｍｉＲ−４９４、ｍｉＲ−８０２及びｍｉＲ−３４ａ、ｍｉＲ−３４ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３４ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−４４９ａ、ｍｉＲ−４４９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−４４９ｂ−５ｐ、肺上皮細胞において特異的なｌｅｔ−７ファミリー、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１２６、腎上皮細胞において特異的なｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−３８２−５ｐ、ならびに角膜上皮細胞において特異的なｍｉＲ−７６２が挙げられる。任意の上皮細胞において特異的なｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドに導入または除去することによって、上皮細胞におけるポリヌクレオチドの発現を調節することができる。
【０４７２】
加えて、巨大なｍｉＲＮＡ群は胚性幹細胞内に多く存在し、幹細胞の自己再生を制御すると共に、神経細胞、心臓、造血細胞、皮膚細胞、骨形成細胞及び筋肉細胞などの様々な細胞系統の発達及び／または分化を制御している（例えば、Ｋｕｐｐｕｓａｍｙ  ＫＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２０１３，１３（５），７５７−７６４；Ｖｉｄｉｇａｌ  ＪＡ及びＶｅｎｔｕｒａ  Ａ，Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．２０１２，２２（５−６），４２８−４３６；Ｇｏｆｆ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，４：ｅ７１９２；Ｍｏｒｉｎ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ，２００８，１８，６１０−６２１；Ｙｏｏ  ＪＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  Ｄｅｖ．２０１２，２１（１１），２０４９−２０５７；これらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。胚性幹細胞内に多く存在するｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｌｅｔ−ａ−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−５ｐ、ｌｅｔ７ｄ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−１０３ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１０３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２４６、ｍｉＲ−１２７５、ｍｉＲ−１３８−１−３ｐ、ｍｉＲ−１３８−２−３ｐ、ｍｉＲ−１３８−５ｐ、ｍｉＲ−１５４−３ｐ、ｍｉＲ−１５４−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−２９０、ｍｉＲ−３０１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｅ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−５ｐ、ｍｉＲ−３６９−３ｐ、ｍｉＲ−３６９−５ｐ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−３７１、ｍｉＲ−３７３、ｍｉＲ−３８０−５ｐ、ｍｉＲ−４２３−３ｐ、ｍｉＲ−４２３−５ｐ、ｍｉＲ−４８６−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｅ、ｍｉＲ−５４８ｆ、ｍｉＲ−５４８ｇ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｇ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｉ、ｍｉＲ−５４８ｋ、ｍｉＲ−５４８ｌ、ｍｉＲ−５４８ｍ、ｍｉＲ−５４８ｎ、ｍｉＲ−５４８ｏ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｏ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｐ、ｍｉＲ−６６４ａ−３ｐ、ｍｉＲ−６６４ａ−５ｐ、ｍｉＲ−６６４ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−６６４ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−７６６−３ｐ、ｍｉＲ−７６６−５ｐ、ｍｉＲ−８８５−３ｐ、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−９３−３ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−９４１、ｍｉＲ−９６−３ｐ、ｍｉＲ−９６−５ｐ、ｍｉＲ−９９ｂ−３ｐ及びｍｉＲ−９９ｂ−５ｐが挙げられる。予測された新規なｍｉＲＮＡの多くは、ヒト胚性幹細胞におけるディープシークエンシングによって発見されている（例えば、Ｍｏｒｉｎ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ，２００８，１８，６１０−６２１；Ｇｏｆｆ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，４：ｅ７１９２；Ｂａｒ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ，２００８，２６，２４９６−２５０５）。それらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４７３】
一実施形態において、胚性幹細胞特異的ｍｉＲＮＡの結合部位を本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲ内に含めるかまたはその３’ＵＴＲから除去し、胚性幹細胞の発生及び／または分化を調節することによって、変性状態（例えば、変性疾患）における幹細胞の老化を阻害するか、あるいは、疾患状態（例えば、癌幹細胞）における幹細胞の老化及びアポトーシスを刺激することができる。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡは、造血系統の免疫細胞（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞及びＴＬＲ７／ＴＬＲ８を発現することが公知である細胞、及び／または内皮細胞及び血小板などのサイトカインを分泌する機能を有することが公知である細胞）における発現及び存在量に基づいて選択される。ゆえに、いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡセットは、これらの細胞の免疫原性の一部に関与し得るｍｉＲを含む。そのため、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）内に対応するｍｉＲ部位を組み込んだ場合に、特定の細胞型においてｍＲＮＡの不安定化、及び／またはこれらのｍＲＮＡに対する翻訳の抑制につながる場合がある。その代表非限定的な例として、造血細胞の多くに特異的なｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５及びｍｉＲ−２２３、Ｂ細胞内に発現するｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ１５０、ｍｉＲ−１６及びｍｉＲ−２２３、前駆造血細胞内に発現するｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−４５１、ｍｉＲ−２６ａ、ｍｉＲ−１６、ならびに形質細胞様樹状細胞、血小板及び内皮細胞内に発現するｍｉＲ−１２６が挙げられる。ｍｉＲの組織発現に関する更なる考察については、例えば、Ｔｅｒｕｅｌ−Ｍｏｎｔｏｙａ、Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ１０２２５９；Ｌａｎｄｇｒａｆ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃｅｌｌ  １２９：１４０１−１４１４；Ｂｉｓｓｅｌｓ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）ＲＮＡ  １５：２３７５−２３８４を参照のこと。３’ＵＴＲ及び／または５’ＵＴＲ中のいずれか１つのｍｉＲ部位（例えば、Ｂ細胞及び樹状細胞の両方において多く存在するｍｉＲ−１４２）を組み込むことで、目的の複数の細胞型においてそのような効果を媒介できる。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、複数のｍｉＲを有する同じ細胞型を標的とすること、ならびに、３ｐアーム及び５ｐアームの両方が多く存在する（例えば、ｍｉＲ−１４２−３ｐ及びｍｉＲ１４２−５ｐの両方が造血幹細胞内に多く存在する）場合、それら両方の各々に対し結合部位を組み込むことが、有益とされ得る。ゆえに、ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドには、２つ以上の（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれより多く）のｍｉＲ結合部位：
（ｉ）  ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５及びｍｉＲ−２２３（多くの造血細胞内に発現するもの）からなる群、あるいは
（ｉｉ）  ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ１５０、ｍｉＲ−１６及びｍｉＲ−２２３（Ｂ細胞内に発現するもの）からなる群、あるいはｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−４５１、ｍｉＲ−２６ａ、ｍｉＲ−１６（前駆造血細胞内に発現するもの）からなる群が含まれる。
【０４７６】
また、いくつかの実施形態では、様々なｍｉＲを組み合わせることによって目的の複数の細胞型を同時に標的とする（例えば、ｍｉＲ−１４２及びｍｉＲ−１２６を組み合わせることによって造血系統及び内皮細胞中の多くの細胞を標的とする）ことも有益であり得る。ゆえに、例えば、ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、２つ以上の（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれより多く）のｍｉＲＮＡ結合部位：
（ｉ）ｍｉＲのうちの少なくとも１つは造血系統の細胞（例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５もしくはｍｉＲ−２２３）を標的とし、且つｍｉＲのうちの少なくとも１つは形質細胞様樹状細胞、血小板または内皮細胞（例えば、ｍｉＲ−１２６）を標的とするもの、または
（ｉｉ）ｍｉＲのうちの少なくとも１つはＢ細胞（例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ１５０、ｍｉＲ−１６もしくはｍｉＲ−２２３）を標的とし、且つｍｉＲのうちの少なくとも１つは形質細胞様樹状細胞、血小板もしくは内皮細胞（例えば、ｍｉＲ−１２６）を標的とするもの、または
（ｉｉｉ）ｍｉＲのうちの少なくとも１つは前駆造血細胞（例えば、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−４５１、ｍｉＲ−２６ａもしくはｍｉＲ−１６）を標的とし、且つｍｉＲのうちの少なくとも１つは形質細胞様樹状細胞、血小板もしくは内皮細胞（例えば、ｍｉＲ−１２６）を標的とするもの、または
（ｉｖ）ｍｉＲのうちの少なくとも１つは造血系統の細胞（例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５もしくはｍｉＲ−２２３）を標的とし、ｍｉＲのうちの少なくとも１つはＢ細胞（例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ１５０、ｍｉＲ−１６もしくはｍｉＲ−２２３）を標的とし、且つｍｉＲのうちの少なくとも１つは形質細胞様樹状細胞、血小板または内皮細胞（例えば、ｍｉＲ−１２６）を標的とするものを含むか、あるいは、
上記４つのクラスのｍｉＲ結合部位の他の任意の可能な組み合わせ（すなわち、造血系統を標的とする細胞、Ｂ細胞を標的とする細胞、前駆造血細胞及び／または形質細胞様樹状細胞／血小板／内皮細胞を標的化する細胞）を含む。
【０４７７】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、従来の免疫細胞またはＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８を発現する任意の細胞内に発現する１つ以上のｍｉＲに結合する１つ以上のｍｉＲＮＡ結合配列を含み、（例えば、末梢リンパ器官及び／または脾細胞及び／または内皮細胞の免疫細胞において）炎症促進性サイトカイン及び／またはケモカインを分泌することによって、免疫応答を調節することを可能にしている。（例えば、末梢リンパ器官、及び／または脾細胞、及び／または内皮細胞の免疫細胞中）ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８を発現し且つ炎症促進性サイトカイン及び／またはケモカインを分泌する任意の細胞内に発現する１つ以上のｍｉＲを、ｍＲＮＡに取り込むことによって、免疫細胞活性化（例えば、活性化Ｂ細胞の頻度によって測定されるＢ細胞活性化）及び／またはサイトカイン産生（例えば、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及び／またはＴＮＦαの産生）が低減または阻害されることが、昨今になって発見されている。昨今の発見としては、更に他にも、従来の免疫細胞、またはＴＬＲ７及びＴＬＲ８を発現し且つ炎症促進性サイトカイン及び／またはケモカインを分泌する任意の細胞（例えば、末梢リンパ器官の免疫細胞及び／または脾細胞及び／または内皮細胞）内に発現する１つ以上のｍｉＲを、ｍＲＮＡ中に組み込むことによって、ｍＲＮＡによりコードされる目的のタンパク質に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答を低減または阻害することが可能となることが挙げられる。
【０４７８】
別の実施形態では、脂質含有化合物または組成物中に送達されるポリヌクレオチドに対する加速的血中クリアランスを調節することを可能にするのを目的に、本発明のポリヌクレオチド内に、１つ以上のｍｉＲＮＡに結合する１つ以上のｍｉＲ結合配列を含める。これらのｍｉＲ結合配列は、従来の免疫細胞内に発現するか、あるいはＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８を発現し且つ炎症促進性サイトカイン及び／またはケモカインを分泌する任意の細胞（例えば、末梢リンパ器官の免疫細胞及び／または脾細胞及び／または内皮細胞）内に発現するものである。今日になって発見されているように、１つ以上のｍｉＲ結合部位をｍＲＮＡ内に取り込むことによって、ｍＲＮＡを送達する際に使用される脂質含有化合物または組成物に対する加速的血中クリアランス（ＡＢＣ）が低減または阻害される。今日の発見としては、更に他にも、１つ以上のｍｉＲ結合部位をｍＲＮＡ中に取り込むことによって、抗−ＰＥＧ抗−ＩｇＭの血清レベルが低減され（例えば、Ｂ細胞によるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を認識するＩｇＭの急性産生が低減または阻害され）、及び／または、脂質含有化合物またはｍＲＮＡを含む組成物を投与された後に形質細胞様樹状細胞の増殖し、及び／または、活性化が低減または阻害されることが挙げられる。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲ配列は、免疫細胞内に発現する任意の公知のマイクロＲＮＡに対応する可能性があり、このｍｉＲ配列としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０２６１２１８号、及び米国特許出願公開第ＵＳ２００５／００５９００５号において教示されているものが挙げられる。本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。免疫細胞内に発現するｍｉＲの非限定的な例として、脾臓細胞、骨髄細胞、樹状細胞、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞及び／またはマクロファージ内に発現するｍｉＲが挙げられる。例えば、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４及びｍｉＲ−２７は骨髄細胞内に発現し、ｍｉＲ−１５５は樹状細胞、Ｂ細胞及びＴ細胞内に発現し、ｍｉＲ−１４６はＴＬＲを刺激した際にマクロファージで上方制御され、ｍｉＲ−１２６は形質細胞様樹状細胞内に発現する。ある特定の実施形態において、ｍｉＲ（複数可）は、免疫細胞において豊富に、または優先的に発現する。例えば、ｍｉＲ−１４２（ｍｉＲ−１４２−３ｐ及び／またはｍｉＲ−１４２−５ｐ）、ｍｉＲ−１２６（ｍｉＲ−１２６−３ｐ及び／またはｍｉＲ−１２６−５ｐ）、ｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３ｐ及び／またはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、ならびにｍｉＲ−１５５（ｍｉＲ−１５５−３ｐ及び／またはｍｉＲ１５５−５ｐ）は、免疫細胞において多量に発現する。それらのマイクロＲＮＡ配列は、当該技術分野において公知であり、ゆえに、当業者は、これらのマイクロＲＮＡがワトソン−クリック相補性に基づいて結合する結合配列または標的配列を容易にデザインできる。
【０４８０】
したがって、様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４及びｍｉＲ−２７からなる群から選択されるｍｉＲの少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位を含む。別の実施形態において、ｍＲＮＡは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡに対して少なくとも２つのｍｉＲ結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の１〜４つ（１つ、２つ、３つまたは４つ）のｍｉＲ結合部位を含む。別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、３つのｍｉＲ結合部位を含む。それらのｍｉＲ結合部位は、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるマイクロＲＮＡに対応し得る。一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現する同じｍｉＲ結合部位の２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ）のコピー、例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７からなるｍｉＲの群から選択されるｍｉＲ結合部位の２つ以上のコピーを含む。
【０４８１】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、同じｍｉＲ結合部位の３つのコピーを含む。ある特定の実施形態において、同じｍｉＲ結合部位のコピーを３つ使用すれば、単一のｍｉＲ結合部位を使用した場合と比較して有益な特性が呈され得る。３つのｍｉＲ結合部位を含む３’ＵＴＲの配列の非限定的な例は、配列番号１０８（３つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位）、及び配列番号１１０（３つのｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位）に示す。
【０４８２】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現する少なくとも２つの異なるｍｉＲ結合部位２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ）のコピーを含む。２つ以上の異なるｍｉＲ結合部位が含まれる３’ＵＴＲ配列の非限定的な例として、配列番号１０５（１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位及び１つのｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位）、配列番号１１１（２つのｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位及び１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位）及び配列番号１１４（２つのｍｉＲ−１５５−５ｐ結合部位及び１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位）に示す。
【０４８３】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の少なくとも２つのｍｉＲ結合部位であって、ｍｉＲ結合部位のうちの１つがｍｉＲ−１４２−３ｐ用である結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１４２−３ｐ及びｍｉＲ−１５５（ｍｉＲ−１５５−３ｐまたはｍｉＲ−１５５−５ｐ）、ｍｉＲ−１４２−３ｐ及びｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３またはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、あるいはｍｉＲ−１４２−３ｐ及びｍｉＲ−１２６（ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐ）用の結合部位を含む。
【０４８４】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の少なくとも２つのｍｉＲ結合部位であって、ｍｉＲ結合部位のうちの１つがｍｉＲ−１２６−３ｐ用である結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１２６−３ｐ及びｍｉＲ−１５５（ｍｉＲ−１５５−３ｐまたはｍｉＲ−１５５−５ｐ）、ｍｉＲ−１２６−３ｐ及びｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３ｐまたはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、あるいはｍｉＲ−１２６−３ｐ及びｍｉＲ−１４２（ｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐ）用の結合部位を含む。
【０４８５】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の少なくとも２つのｍｉＲ結合部位であって、ｍｉＲ結合部位のうちの１つがｍｉＲ−１４２−５ｐ用である結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１４２−５ｐ及びｍｉＲ−１５５（ｍｉＲ−１５５−３ｐまたはｍｉＲ−１５５−５ｐ）、ｍｉＲ−１４２−５ｐ及びｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３またはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、あるいはｍｉＲ−１４２−５ｐ及びｍｉＲ−１２６（ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐ）用の結合部位を含む。
【０４８６】
更に別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の少なくとも２つのｍｉＲ結合部位であって、ｍｉＲ結合部位のうちの１つがｍｉＲ−１５５−５ｐ用である結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１５５−５ｐ及びｍｉＲ−１４２（ｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐ）、ｍｉＲ−１５５−５ｐ及びｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３またはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、あるいはｍｉＲ−１５５−５ｐ及びｍｉＲ−１２６（ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐ）用の結合部位を含む。
【０４８７】
ｍｉＲＮＡはまた、血管新生（例えばｍｉＲ−１３２）のような複雑な生物学的過程を調節できる（Ａｎａｎｄ及びＣｈｅｒｅｓｈ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１  １８：１７１−１７６）。本発明のポリヌクレオチドにおいて、ｍｉＲＮＡ結合部位を除去または導入することによって、そのようなプロセスに関与するｍｉＲＮＡ結合部位を、ポリヌクレオチドの発現を生物学的に関連する細胞型または関連する生物学的プロセスに合わせてカスタマイズすることができる。これに関連して、本発明のポリヌクレオチドは、栄養要求性ポリヌクレオチドと定義される。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、表３及び表４から選択される１つ以上のヌクレオチド配列（例えば、いずれか１つもしくはそれより多くのｍｉＲＮＡ結合部位配列のコピー１つ以上）を含む、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは更に、表３及び表４から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれより多くの、同じまたは異なるｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、それらの任意の組み合わせなど）含む。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位はｍｉＲ−１４２に結合するか、またはｍｉＲ−１４２に対して相補的である。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１４２は、配列番号７３を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐに結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位は、配列番号７５を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位は、配列番号７７を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、配列番号７５または配列番号７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは１００％同一な、ヌクレオチド配列を含む。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位はｍｉＲ−１２６に結合するか、またはｍｉＲ−１２６に対して相補的である。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１２６は、配列番号１４２を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐに結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位は、配列番号１４４を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１２６−５ｐ結合部位は、配列番号１４６を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、配列番号１４４または配列番号１４６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは１００％同一な、ヌクレオチド配列を含む。
【０４９１】
一実施形態において、３’ＵＴＲは、２つのｍｉＲＮＡ結合部位（ｍｉＲ−１４２に結合する第１のｍｉＲＮＡ結合部位、及びｍｉＲ−１２６に結合する第２のｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。特定の実施形態において、ｍｉＲ−１４２及びｍｉＲ−１２６に結合する３’ＵＴＲは、配列番号１０５もしくは１４７の配列を含むか、この配列からなるか、または本質的にこの配列からなる。
【０４９２】
表３  ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２結合部位、及びｍｉＲ−１２６結合部位
【表８】
2019519511.tif 000035
【０４９３】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ポリヌクレオチドの任意の位置（例えば、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ）で、本発明のポリヌクレオチド中に挿入される。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。ポリヌクレオチド内の挿入部位は、対応するｍｉＲＮＡの非存在下で機能的ポリペプチドの翻訳が妨げられない限り、及びｍｉＲＮＡの存在下でポリヌクレオチド中にｍｉＲＮＡ結合部位を挿入してｍｉＲＮＡ結合部位の対応するｍｉＲＮＡに結合したとしてもポリヌクレオチドを劣化させたりあるいはポリヌクレオチドの翻訳を妨げる可能性のない限り、ポリヌクレオチド内のどこにあってもよい。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、ＯＲＦを含む本発明のポリヌクレオチド中のＯＲＦの終止コドンから少なくとも約３０ヌクレオチド下流に、ｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド中のＯＲＦの終止コドンから少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約１５ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約２５ヌクレオチド、少なくとも約３０ヌクレオチド、少なくとも約３５ヌクレオチド、少なくとも約４０ヌクレオチド、少なくとも約４５ヌクレオチド、少なくとも約５０ヌクレオチド、少なくとも約５５ヌクレオチド、少なくとも約６０ヌクレオチド、少なくとも約６５ヌクレオチド、少なくとも約７０ヌクレオチド、少なくとも約７５ヌクレオチド、少なくとも約８０ヌクレオチド、少なくとも約８５ヌクレオチド、少なくとも約９０ヌクレオチド、少なくとも約９５ヌクレオチド、または少なくとも約１００ヌクレオチド下流に、ｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド中のＯＲＦの終止コドンから約１０ヌクレオチド〜約１００ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約９０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約８０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド〜約７０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド〜約６０ヌクレオチド、約４５ヌクレオチド〜約６５ヌクレオチド下流に、ｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ内のコード領域の停止コドンの直後にある３’ＵＴＲ）内に、ｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。いくつかの実施形態において、コンストラクト内に終止コドンのコピーが複数存在する場合、ｍｉＲＮＡ結合部位の挿入先は、最後の終止コドンの直後となる。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位の挿入先は、終止コドンの更に下流となり、そこで終止コドンとｍｉＲ結合部位との間に３’ＵＴＲ塩基が存在する。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲ内のｍｉＲ用の３つの挿入部位の非限定的な例を、配列番号１１５、１１６及び１１７に示す。これらは、３’ＵＴＲ内の３つの異なる可能な挿入部位のうちの１つに、ｍｉＲ−１４２−３ｐ部位が挿入された３’ＵＴＲ配列を示す。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位は、５’ＵＴＲ内の１つ以上の可能な挿入部位に位置し得る。例えば、５’ＵＴＲ内のｍｉＲ用の３つの挿入部位の非限定的な例を、配列番号１２０、１２１及び１２２に示す。これらは、５’ＵＴＲ内の３つの異なる可能な挿入部位のうちの１つに、ｍｉＲ−１４２−３ｐ部位が挿入された５’ＵＴＲ配列を示す。
【０４９７】
一実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは終止コドンを含み、且つ少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、終止コドンの後の３’ＵＴＲ１〜１００ヌクレオチド以内に位置する。一実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは終止コドンを含み、且つ免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は終止コドンの後の、３’ＵＴＲ３０〜５０ヌクレオチド以内に位置する。別の実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは終止コドンを含み、且つ免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は終止コドンの後の３’ＵＴＲの少なくとも５０ヌクレオチド以内に位置する。他の実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは終止コドンを含み、且つ免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、終止コドンの直後の３’ＵＴＲ内、終止コドンの後の３’ＵＴＲ１５〜２０ヌクレオチド以内、または終止コドンの後の３’ＵＴＲ７０〜８０ヌクレオチド以内に位置する。他の実施形態において、３’ＵＴＲは、２つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、２〜４個のｍｉＲＮＡ結合部位）を含み、各ｍｉＲＮＡ結合部位間にスペーサ領域（例えば、１０〜１００、２０〜７０または３０〜５０ヌクレオチド長）が存在し得る。別の実施形態において、３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位の末端とポリＡ尾部ヌクレオチドとの間にスペーサ領域を含む。例えば、ｍｉＲＮＡ結合部位の末端とポリＡ尾部ヌクレオチドとの間には、１０〜１００ヌクレオチド長、２０〜７０ヌクレオチド長、または３０〜５０ヌクレオチド長のスペーサ領域が存在し得る。
【０４９８】
一実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは開始コドンを含み、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、開始コドンより１〜１００ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内に位置する。一実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは開始コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、開始コドンより１０〜５０ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内に位置する。別の実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは開始コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、開始コドンより少なくとも２５ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内に位置する。他の実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは開始コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、開始コドンの直前の５’ＵＴＲ内、または開始コドンより１５〜２０ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内、または開始コドンより７０〜８０ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内に位置する。他の実施形態において、５’ＵＴＲは、２つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、２〜４個のｍｉＲＮＡ結合部位）を含み、各ｍｉＲＮＡ結合部位間にスペーサ領域（例えば、１０〜１００、２０〜７０または３０〜５０ヌクレオチド長）が存在し得る。
【０４９９】
一実施形態において、３’ＵＴＲは２つ以上の終止コドンを含み、終止コドンの下流には少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位が位置する。例えば、３’ＵＴＲは、１つ、２つまたは３つの終止コドンを含み得る。使用できる三連終止コドンの非限定的な例として、ＵＧＡＵＡＡＵＡＧ、ＵＧＡＵＡＧＵＡＡ、ＵＡＡＵＧＡＵＡＧ、ＵＧＡＵＡＡＵＡＡ、ＵＧＡＵＡＧＵＡＧ、ＵＡＡＵＧＡＵＧＡ、ＵＡＡＵＡＧＵＡＧ、ＵＧＡＵＧＡＵＧＡ、ＵＡＡＵＡＡＵＡＡ及びＵＡＧＵＡＧＵＡＧが挙げられる。３’ＵＴＲ内部では、例えば、ｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位などの１、２、３もしくは４つのｍｉＲＮＡ結合部位は、終止コドン（複数）に直接隣接して、または終止コドンの下流の任意の数ヌクレオチドのところに位置し得る。３’ＵＴＲ内部では、複数のｍｉＲＮＡ結合部位を含み、これらの結合部位は、コンストラクト内で互いに隣接して（すなわち、順番に）配置され得る。あるいは代わりにスペーサヌクレオチドが各結合部位の間に配置され得る。
【０５００】
一実施形態において、３’ＵＴＲは、第３の終止コドンより下流に位置する単一のｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位を有する３つの終止コドンを含む。３つの終止コドン、及び最終の終止コドンより下流の異なる位置に位置する単一のｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位を有する３’ＵＴＲ列配列の非限定的な例として、配列番号１０３、及び１１５〜１１７に示す。
【０５０１】
表４  ３’ＵＴＲ、ｍｉＲ配列、及びｍｉＲ結合部位
【表９】
2019519511.tif 000036
【表１０】
2019519511.tif 000037
【表１１】
2019519511.tif 000038
【表１２】
2019519511.tif 000039
【表１３】
2019519511.tif 000040
【表１４】
2019519511.tif 000041
終止コドン＝太字
ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位＝下線
ｍｉＲ１２６−３ｐ結合部位＝太字の下線
ｍｉＲ１５５−５ｐ結合部位＝陰影付き
ｍｉＲ１４２−５ｐ結合部位＝陰影付き太字の下線
【０５０２】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、５’ＵＴＲ、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化オープンリーディングフレーム、免疫細胞内に発現したｍｉＲ用の少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を含む３’ＵＴＲ、及び連結ヌクレオシドの３’尾部領域を含む。様々な実施形態において、３’ＵＴＲは、免疫細胞内に発現したｍｉＲ、好ましくは免疫細胞内に豊富にまたは優先的に発現したｍｉＲ用のｍｉＲＮＡ結合部位を１〜４個（少なくとも２つ、あるいは１つ、２つ、３つもしくは４つ）含む。
【０５０３】
一実施形態において、免疫細胞内に発現する少なくとも１つのｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−１４２−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位である。一実施形態において、ｍｉＲ−１４２−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位は、配列番号８２に示す配列を含む。一実施形態において、ｍｉＲ−１４２−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位を含むｍＲＮＡの３’ＵＴＲは、配列番号８１に示す配列を含む。
【０５０４】
一実施形態において、免疫細胞内に発現する少なくとも１つのｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−１２６マイクロＲＮＡ結合部位である。一実施形態において、ｍｉＲ−１２６結合部位は、ｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位である。一実施形態において、ｍｉＲ−１２６−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位は、配列番号１４４に示す配列を含む。一実施形態において、ｍｉＲ−１２６−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位を含む本発明のｍＲＮＡの３’ＵＴＲは、配列番号１０２に示す配列を含む。
【０５０５】
本開示のマイクロＲＮＡ結合部位（複数可）が結合し得るｍｉＲの例示的配列としては、限定されるものではないが、以下の：ｍｉＲ−１４２−３ｐ（配列番号８３）、ｍｉＲ−１４２−５ｐ（配列番号８４）、ｍｉＲ−１４６−３ｐ（配列番号８５）、ｍｉＲ−１４６−５ｐ（配列番号８６）、ｍｉＲ−１５５−３ｐ（配列番号８７）、ｍｉＲ−１５５−５ｐ（配列番号８８）、ｍｉＲ−１２６−３ｐ（配列番号８９）、ｍｉＲ−１２６−５ｐ（配列番号９０）、ｍｉＲ−１６−３ｐ（配列番号９１）、ｍｉＲ−１６−５ｐ（配列番号９２）、ｍｉＲ−２１−３ｐ（配列番号９３）、ｍｉＲ−２１−５ｐ（配列番号９４）、ｍｉＲ−２２３−３ｐ（配列番号９５）、ｍｉＲ−２２３−５ｐ（配列番号９６）、ｍｉＲ−２４−３ｐ（配列番号９７）、ｍｉＲ−２４−５ｐ（配列番号９８）、ｍｉＲ−２７−３ｐ（配列番号９９）及びｍｉＲ−２７−５ｐ（配列番号１００）が挙げられる。免疫細胞内に発現する他の好適なｍｉＲ配列、例えば免疫細胞内に豊富にまたは優先的に発現するｍｉＲ配列は、当該技術分野（例えば、マンチェスター大学のマイクロＲＮＡデータベースであるｍｉＲＢａｓｅ）において公知であり利用可能である。前述のｍｉＲのいずれかと結合する部位は、ｍｉＲに対するワトソン−クリック相補性（典型的にはｍｉＲに対する１００％相補性）に基づいてデザインされ、本明細書中に記載されているように本開示のｍＲＮＡコンストラクトに挿入することができる。
【０５０６】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、及びその３’ＵＴＲなどのｍＲＮＡ）は、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を含み、それにより、例えば、ＩｇＭの産生を低減または阻害することにより（例えば、Ｂ細胞による、ＰＥＧに対する加速的血中クリアランスを低減少または阻害する、及び／またはｐＤＣの増殖及び／または活性化を低減または阻害することができ、目的のコードされたタンパク質の組織発現を調節するための、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を含み得る。
【０５０７】
ｍｉＲＮＡ遺伝子調節は、限定されないが、周囲の配列の種、配列の型（異種、相同、外因性、内在性もしくは人工）、周囲の配列内の調節エレメント及び／または周囲の配列内の構造エレメントなどのｍｉＲＮＡを囲繞する配列による影響を受ける場合がある。ｍｉＲＮＡは、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲによる影響を受ける場合がある。非限定的な例として、非ヒト３’ＵＴＲは、同じ配列型のヒト３’ＵＴＲと比較して、ｍｉＲＮＡ配列が目的ポリペプチドの発現に対して及ぼす調節効果を増強させ得る。
【０５０８】
一実施形態において、５’ＵＴＲの他の調節エレメント及び／または構造エレメントは、ｍｉＲＮＡ媒介性遺伝子調節に影響する場合がある。制御エレメント及び／または構造エレメントの一例は、５’ＵＴＲ中の構造化ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）であり、タンパク質翻訳を開始するに当たって、翻訳伸長因子の結合に必要とされる。５’ＵＴＲ内のこの二次構造エレメントに対するＥＩＦ４Ａ２の結合は、ｍｉＲＮＡ媒介性遺伝子の発現に必要である（その全体が本明細書中に参照により組み込まれるＭｅｉｊｅｒ  ＨＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４０，８２−８５）。本発明のポリヌクレオチドは更に、この構造化５’ＵＴＲを含むことにより、マイクロＲＮＡ媒介性遺伝子調節を増強することができる。
【０５０９】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位は、本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲへ操作することができる。これに関連して、少なくとも２つ、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、またはそれより多くのｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲへ操作することができる。例えば１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、２、または１つのｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲへ操作することができる。一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに組み込まれたｍｉＲＮＡ結合部位は、同じまたは異なるｍｉＲＮＡ部位であり得る。本発明のポリヌクレオチドに組み込まれた種々なｍｉＲＮＡ結合部位の組み合わせとしては、異なるｍｉＲＮＡ部位のいずれかの、１を超えるコピーが組み込まれている組み合わせを挙げることができる。別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドに組み込まれるｍｉＲＮＡ結合部位は、体内の同じ組織または異なる組織に対して標的とする場合もある。非限定例として、本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲ内に組織、細胞型または疾患特異的ｍｉＲＮＡ結合部位を導入することにより、特定の細胞型（例えば、骨髄細胞、内皮細胞）内での発現の度合いを低減することができる。
【０５１０】
一実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、本発明のポリヌクレオチド中の３’ＵＴＲの５’末端付近に、３’ＵＴＲの５’末端と３’末端との間の約半分のところに、及び／または３’ＵＴＲの３’末端の付近へ操作され得る。非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位は、３’ＵＴＲの５’末端付近に、及び３’ＵＴＲの５’末端と３’末端との間の約半分のところへ操作され得る。別の非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位は、３’ＵＴＲの３’末端付近に、及び３’ＵＴＲの５’末端と３’末端との間の約半分のところへ操作され得る。更に別の非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位は、３’ＵＴＲの５’末端付近に、及び３’ＵＴＲの３’末端付近へ操作され得る。
【０５１１】
別の実施形態において、３’ＵＴＲは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のｍｉＲＮＡ結合部位を含み得る。ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡシード配列、及び／またはシード配列に隣接するｍｉＲＮＡ配列に対して相補的であり得る。
【０５１２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドの発現は、少なくとも１つのセンサー配列をポリヌクレオチドに組み込み、投与用にポリヌクレオチドを製剤化することによって制御できる。非限定例として、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲＮＡ結合部位を組み込み、本明細書に記載の脂質のいずれかを含むイオン性脂質を含む脂質ナノ粒子中にポリヌクレオチドを配合することにより、組織または細胞を標的とすることができる。
【０５１３】
本発明のポリヌクレオチドは、異なる組織、細胞型、または生物学的状態におけるｍｉＲＮＡの発現パターンに基づいて、特定の組織、細胞型もしくは生物学的状態において標的化を強化した発現用にエンジニアリングすることもできる。組織特異的ｍｉＲＮＡ結合部位を導入することによって、本発明のポリヌクレオチドは、組織もしくは細胞内でのタンパク質発現を最適なものとする目的で、または生物学的状態という観点からデザインできる。
【０５１４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、公知のｍｉＲＮＡシード配列に対して１００％の同一性、またはｍｉＲＮＡシード配列に対して１００％未満の同一性を有するｍｉＲＮＡ結合部位が組み込まれるようにデザインすることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、公知のｍｉＲＮＡシード配列に対して少なくとも：６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するｍｉＲＮＡ結合部位が組み込まれるようにデザインすることができる。ｍｉＲＮＡシード配列は、ｍｉＲＮＡ結合親和性を低下させることで結果としてポリヌクレオチドのダウンモジュレーションが低減するように、ある特定の程度変異させることができる。本質的に、ｍｉＲＮＡ結合部位とｍｉＲＮＡシードとの間の一致または不一致の度合いは、ｍｉＲＮＡのタンパク質発現調節機能を細かく調整するための可変抵抗器として作用することができる。加えて、ｍｉＲＮＡ結合部位の非シード領域内での変異はまた、ｍｉＲＮＡのタンパク質発現調節機能に影響を及ぼす可能性がある。
【０５１５】
一実施形態において、ｍｉＲＮＡ配列は、ステムループのステムへの組み込みが可能である。
【０５１６】
別の実施形態において、ｍｉＲＮＡシード配列をステムループのステム内に組み込むことができ、ｍｉＲＮＡ結合部位をステムループの５’ステム内または３’ステム内に組み込むことができる。
【０５１７】
一実施形態では、翻訳エンハンサーエレメント（ＴＥＥ）をステムループのステムの５’末端内に組み込むことができ、ｍｉＲＮＡシードをステムループのステム内に組み込むことができる。別の実施形態では、ＴＥＥをステムループのステムの５’末端内に組み込むことができ、ｍｉＲＮＡシードをステムループのステム内に組み込むことができ、ｍｉＲＮＡ結合部位をステムの３’末端内に、またはステムループの後の配列内に組み込むことができる。ｍｉＲＮＡシード及びｍｉＲＮＡ結合部位は、同じ及び／または異なるｍｉＲＮＡ配列に対応し得る。
【０５１８】
一実施形態において、ｍｉＲＮＡ配列及び／またはＴＥＥ配列の取り込みによって、ステムループ領域の形状を変化させ、翻訳を増強し、及び／または低減させることができる（例えば、その全体が本明細書中に参照により組み込まれるＫｅｄｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，"Ａ  Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｐ２７−３’ＵＴＲ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｉＲ−２２１  ａｎｄ  ｍｉＲ−２２  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ．“Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１０を参照のこと）。
【０５１９】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドの５’ＵＴＲは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含み得る。ｍｉＲＮＡ配列は、限定されるものではないが、１９または２２ヌクレオチド配列及び／またはｍｉＲＮＡ配列（シードなし）であり得る。
【０５２０】
一実施形態では、本発明の本明細書に記載のポリヌクレオチドを安定化させることを目的に、５’ＵＴＲ内のｍｉＲＮＡ配列が使用され得る。
【０５２１】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ内のｍｉＲＮＡ配列を使用することで、限定されないが開始コドンなどの翻訳開始部位へのアクセスを低減させることができる。例えば、その全体が本明細書中に参照により組み込まれるＭａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  １１（５）：ｅ１５０５７を参照のこと。Ｍａｔｓｕｄａらは、開始コドンの周りにアンチセンスロック核酸（ＬＮＡ）オリゴヌクレオチド及びエキソン接合部複合体（ＥＪＣ）を用い、（−４〜＋３７；ＡＵＧコドンのＡは＋１）、最初の開始コドン（ＡＵＧ）へのアクセシビリティを低減させた。Ｍａｔｓｕｄａが明らかにしたとことによれば、ＬＮＡまたはＥＪＣを用いて開始コドン周辺の配列を変更すると、ポリヌクレオチドの効率、長さ及び構造安定性に影響が及ぶ。本発明のポリヌクレオチドは、Ｍａｔｓｕｄａらによって記載されたＬＮＡまたはＥＪＣ配列でなく、ｍｉＲＮＡ配列を翻訳開始部位近くに含めることで、翻訳開始部位へのアクセスを低減させることができる。翻訳開始部位は、ｍｉＲＮＡ配列の前、後またはその中に存在する場合がある。非限定例として、翻訳開始部位は、ｍｉＲＮＡ配列、例えばシード配列または結合部位の内部に位置し得る。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドには、抗原提示細胞による抗原提示を低減させるための、少なくとも１つのｍｉＲＮＡを含めることができる。ｍｉＲＮＡは、完全なｍｉＲＮＡ配列、ｍｉＲＮＡシード配列、ｍｉＲＮＡ配列（シードなし）、またはそれらの組み合わせであり得る。非限定的な例として、本発明のポリヌクレオチドに組み込まれるｍｉＲＮＡは、造血系に特異的であり得る。別の非限定的な例として、抗原提示の低減を目的として本発明のポリヌクレオチドに組み込まれるｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−１４２−３ｐである。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドには、目的の組織または細胞内でのコードされたポリペプチドの発現を低減させるため少なくとも１つのｍｉＲＮＡを含めることができる。非限定的な例として、本発明のポリヌクレオチドは、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位、ｍｉＲ−１４２−３ｐシード配列、ｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位（シードなし）、ｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位、ｍｉＲ−１４２−５ｐシード配列、ｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位（シードなし）、ｍｉＲ−１４６結合部位、ｍｉＲ−１４６シード配列及び／またはｍｉＲ−１４６結合部位（シード配列なし）を含めることができる。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞中のｍＲＮＡ治療剤を選択的に分解するための少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を３’ＵＴＲに含めることで、治療的送達によって引き起こされる望ましくない免疫原性反応を抑制することができる。非限定例として、ｍｉＲＮＡ結合部位が、抗原提示細胞内の本発明のポリヌクレオチドの不安定度を高め得る。それらのｍｉＲＮＡの非限定的な例として、ｍｉｒ−１４２−５ｐ、ｍｉｒ−１４２−３ｐ、ｍｉｒ−１４６ａ−５ｐ、及びｍｉｒ−１４６−３ｐが挙げられる。
【０５２５】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＲＮＡ結合タンパク質と相互作用し得るポリヌクレオチドの領域内に少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、（ｉ）シトリンポリペプチド（例えば、野生型配列、機能的断片、またはそれらのバリアント）をコードする配列最適化されたＯＲＦなどのヌクレオチド配列、ならびに（ｉｉ）ｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位、及び／またはｍｉＲ−１２６に結合するｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列、及び本明細書中に開示されるｍｉＲＮＡ結合部位、例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位、及び／またはｍｉＲ−１２６に結合するｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるポリペプチドをコードするウラシル修飾配列、及び本明細書中に開示されるｍｉＲＮＡ結合部位、例えばｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７またはｍｉＲ−２６ａに結合するｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、またはｍｉＲ−１５５に結合する。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるポリペプチドをコードするウラシル修飾配列と、少なくとも２つの異なるマイクロＲＮＡ結合部位と、を含み、ここで、マイクロＲＮＡは、造血系統の免疫細胞内に発現するか、あるいはＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８を発現し炎症促進性サイトカイン及び／またはケモカインを分泌する細胞内に発現し、且つポリヌクレオチドは、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、例えば、５−メトキシウラシルを含む。いくつかの実施形態において、本発明のシトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列中の核酸塩基の一種（例えば、ウラシル）の少なくとも９５％は、修飾核酸塩基である。いくつかの実施形態において、シトリンポリペプチドをコードするウラシル修飾配列中のウラシルの少なくとも９５％は、５−メトキシウリジンである。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される、例えばｍｉＲＮＡ結合部位を含む（例えばｍＲＮＡのようなＲＮＡなどの）ポリヌクレオチドは、例えば式（Ｉ）を有する化合物、例えば化合物１〜２３２のいずれか（例えば化合物１８）；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）を有する化合物、例えば化合物２３３〜３４２のいずれか（例えば化合物２３６）；あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物である、例えば化合物４１９〜４２８のいずれか（例えば化合物４２８）；またはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤を用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０５２８】
１３．３’ＵＴＲ
ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチド）は更に、３’ＵＴＲを含む。
【０５２９】
３’ＵＴＲは、翻訳終止コドンのすぐ後に続くｍＲＮＡのセクションであり、多くの場合、転写後に遺伝子発現に対し影響を与える調節領域を含む。３’ＵＴＲ内の調節領域は、ｍＲＮＡのポリアデニル化、翻訳効率、局在化、及び安定性に影響を及ぼす可能性がある。一実施形態において、本発明に有用な３’ＵＴＲは、調節タンパク質またはマイクロＲＮＡに対する結合部位を含む。ある特定の実施形態において、本発明に有用な３’ＵＴＲのポリヌクレオチドは、配列番号４８〜７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７〜１５７、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号１０５、１４７、１４８、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号１４７の核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号１４８の核酸配列を含む。
【０５３０】
ある特定の実施形態において、本発明に有用な３’ＵＴＲ配列は、配列番号４８−７２、８０、８１、１０２〜１０５、１０８〜１１７、１２４、１２５、１４７−１５７、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列に対して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一であるヌクレオチド配列を含む。
【０５３１】
１４．５’キャップを有する領域
本発明はまた、５’キャップと本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の両方を含む、ポリヌクレオチドを含む。
【０５３２】
天然ｍＲＮＡの５’キャップ構造は、核輸送に関与し、ｍＲＮＡの安定性を増強させ、ＣＢＰとポリＡ結合タンパク質との会合を介して細胞内でｍＲＮＡ安定性に対する責務を担うｍＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ）と結合することによって、成熟した環状ｍＲＮＡ種を形成する。キャップは更に、ｍＲＮＡのスプライシング中に５’近位イントロンを除去する一助となる。
【０５３３】
内因性ｍＲＮＡ分子の５’末端キャップによって、末端グアノシンキャップ残基とｍＲＮＡ分子の５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’−ｐｐｐ−５’−トリホスフェート結合が生ずる場合がある。続いて、この５’−グアニレートキャップがメチル化されると、Ｎ７−メチル−グアニレート残基が生成される場合があり、また、ｍＲＮＡの５’末端及び／または末端前転写ヌクレオチドのリボース糖も、任意に２’−Ｏ−メチル化され得る。グアニレートキャップ構造の加水分解及び切断を介した５’デキャップによって、ｍＲＮＡ分子などの核酸分子を分解の標的とすることができる。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）には、キャップ残基が組み込まれている。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）に非加水分解性キャップ構造を具備させることで、デキャップが防止され、結果として、ｍＲＮＡ半減期が延びる。キャップ構造の加水分解では５’−ｐｐｐ−５’ホスホロジエステル結合の切断が必要とされるので、キャッピング反応中に修飾ヌクレオチドが使用され得る。例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）製のワクシニアキャッピング酵素を、メーカーの指示に従ってα−チオ−グアノシンヌクレオチドと併用することで、５’−ｐｐｐ−５’キャップ中にホスホロチオエート結合を生ずることができる。追加的な修飾グアノシンヌクレオチド、例えばαメチル−ホスホネート及びセレノ−フォスフェートヌクレオチドを使用することもできる。
【０５３６】
更なる修飾としては、限定されるものではないが、糖環の２’−ヒドロキシル基上での（上記）ポリヌクレオチドの５’末端及び／または５’末端前ヌクレオチドのリボース糖の２’−Ｏ−メチル化が挙げられる。複数の異なる５’キャップ構造を用いることによって、ｍＲＮＡ分子として機能するポリヌクレオチドなどの、核酸分子の５’キャップを生成することができる。本明細書において、キャップ類縁体は、合成キャップ類似体、化学的キャップ、化学的キャップ類似体、または構造的もしくは機能的キャップ類似体とも呼ばれ、キャップ機能を保持しているが、その化学構造は天然の（すなわち、内因性、野生型もしくは生理学的）５’キャップとは異なる。キャップ類縁体は、本発明のポリヌクレオチドに化学的に（すなわち非酵素的に）または酵素的に合成し、及び／または本発明のポリヌクレオチドに結合することができる。
【０５３７】
例えば、抗逆方向キャップ類似体（ＡＲＣＡ）キャップには、５’−５’−トリフォスフェート基によって連結された２つのグアニンが含まれており、１つのグアニンには、Ｎ７メチル基と、３’−Ｏ−メチル基（すなわち、Ｎ７，３’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−トリフォスフェート−５’−グアノシン（ｍ７Ｇ−３’ｍｐｐｐ−Ｇ）と、が含有されている。後者は等価的に３’Ｏ−Ｍｅ−ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ）と称され得る。他方の修飾されていないグアニン３’−Ｏ原子は、キャップ付きポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドに連結されるようになる。Ｎ７−及び３’−Ｏ−メチル化グアニンによって、キャップ付きポリヌクレオチドの末端部分が提供される。
【０５３８】
例示的なキャップとしては、他にも、ｍＣＡＰがある。このｍＣＡＰは、ＡＲＣＡに類似しているが、グアノシン（すなわち、Ｎ７，２’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−トリフォスフェート−５’−グアノシン、ｍ７Ｇｍ−ｐｐｐ−Ｇ）上に、２’−Ｏ−メチル基を有する。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、キャップは、ジヌクレオチドキャップ類縁体である。ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例として、米国特許第ＵＳ８，５１９，１１０号において記載されているジヌクレオチドキャップ類似体のような、ボラノホスフェート基またはホスホロセレノエート基を用いて異なるホスフェート位置で修飾することができる。本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０５４０】
別の実施形態において、キャップは、当該技術分野において公知の、及び／または本明細書に記載されているＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチド形態のキャップ類似体である。Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチド（ｄｉｃｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）形態のキャップ類似体の非限定的な例として、Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）−Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ、及びＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）−ｍ３’−ＯＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇキャップ類縁体が挙げられる（例えば、Ｋｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１３  ２１：４５７０−４５７４に記載されている種々のキャップ類縁体及びキャップ類縁体の合成方法を参照のこと。本文献の全容は、本明細書中に参照により組み込まれる）。別の実施形態において、本発明のキャップ類縁体は、４−クロロ／ブロモフェノキシエチル類似体である。
【０５４１】
キャップ類似体は、ポリヌクレオチドまたはその領域に対する同時的キャップ付加を可能にするが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写反応では、転写産物のうち、キャップされていないままの状態に維持される可能性のあるものが最高２０％にも及ぶ。上記のことと、内因性細胞転写機構を介して産生された核酸の内因性５’キャップ構造に起因するキャップ類似体の構造上の相違とが相俟って、翻訳能力の低下及び細胞安定性の低下をももたらす可能性がある。
【０５４２】
本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）はまた、製造後（ＩＶＴかそれとも化学合成かを問わず）に酵素を使用してキャップ付加することによって、高真正性５’キャップ構造を生成することができる。本明細書において「高真正性」という語句は、内因性または野生型特徴を、構造的にもしくは機能的に、密接に反映するかあるいは模倣する特徴を指す。つまり、「高真正性」特徴とは、先行技術の合成の特徴または類似体などと比較して、内因性、野生型、天然もしくは生理学的な細胞機能及び／または構造に優れているか、あるいは１つ以上の点で対応する内因性、野生型、天然もしくは生理学的特徴よりも優れているものの代表例である。限定されるものではないが、本発明の高真正性５’キャップ構造の例としては、当該技術分野において公知の合成５’キャップ構造と比較して（または野性型、天然型または生理学的な５’キャップ構造と比較して）、キャップ結合タンパク質の結合が強化され、半減期が延び、５’エンドヌクレアーゼに対する感受性が低減され、及び／または５’デキャップが低減されている。例えば、組み換えワクシニアウイルスキャッピング酵素及び組み換え２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素は、例えば当該技術分野において公知の他の５’キャップアナログ構造に対して、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドとグアニンキャップヌクレオチドとの間に標準５’−５’−トリフォスフェート結合を生成し得る。キャップグアニンにはＮ７メチル化が含まれ、ｍＲＮＡＮの５’末端ヌクレオチドには、２’−Ｏ−メチルが含まれる。そのような構造は、キャップ１構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当該技術分野において公知の他の５’キャップアナログ構造と比較して、翻訳能力の向上、細胞安定性の増強、及び細胞性炎症性サイトカインの活性化の低下をもたらす。キャップ構造としては、限定されるものではないが、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｎ，ｐＮ２ｐ（キャップ０）、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮｐ（キャップ１）、及び７ｍＧ（５’）−ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮ２ｍｐ（キャップ２）が挙げられる。
【０５４３】
非限定的な例として、製造後のキメラポリヌクレオチドのキャッピングは、キメラポリヌクレオチドのほぼ１００％をキャップするほど、効率が高くなり得る。これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写反応の過程でキャップ類似体がキメラポリヌクレオチドに連結されている場合、対照的に約８０％である。
【０５４４】
本発明によれば５’末端キャップは、内因性キャップまたはキャップ類縁体を含み得る。本発明によれば５’末端キャップは、グアニン類似体を含み得る。有用なグアニン類似体としては、限定されるものではないが、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、及び２−アジド−グアノシンが挙げられる。
【０５４５】
１５．ポリＡ尾部
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は更に、ポリＡ尾部を含む。更なる実施形態では、安定化を期して、ポリＡ尾部上に末端基が組み込まれる場合がある。他の実施形態において、ポリＡ尾部はｄｅｓ−３’ヒドロキシル尾部を含む。
【０５４６】
長鎖アデニンヌクレオチド（ポリＡ尾部）をｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチドに付加されると、ＲＮＡプロセシング中の安定性増強が可能になる。転写直後に、転写物の３’末端が切断して、３’ヒドロキシルが遊離し得る。その場合、ポリＡポリメラーゼによって、アデニンヌクレオチドの鎖がＲＮＡに付加される。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスによって、例えば、およそ８０〜およそ２５０残基長（およそ８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０残基長など）のポリＡ尾部が付加され得る。
【０５４７】
また、コンストラクトが核からエクスポートされた後に、ポリＡ尾部が付加され得る。
【０５４８】
本発明によれば、安定化を期して、ポリＡ尾部上に末端基が組み込まれる場合がある。本発明のポリヌクレオチドは、ｄｅｓ−３’ヒドロキシル尾部を含み得る。また、その全容体本明細書中に参照により組み込まれるＪｕｎｊｉｅ  Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５，１５０１−１５０７，Ａｕｇｕｓｔ  ２３，２００５によって教示されているような構造的残基または２’−Ｏ−メチル修飾を含む場合もある。
【０５４９】
本発明のポリヌクレオチドは、ヒストンｍＲＮＡを含む代替のポリＡ尾部構造を有する転写物がコードされるように、デザインできる。Ｎｏｒｂｕｒｙによれば、「末端ウリジル化はまた、ヒト複製依存性ヒストンｍＲＮＡ上でも検出されてきた。それらｍＲＮＡのターンオーバーは、染色体ＤＮＡ複製が完了したかまたは阻害された後に有毒なヒストンが蓄積される可能性を未然に防止するうえで、重要であると考えられている。これらのｍＲＮＡは、３’ポリ（Ａ）尾部が欠如している点で判別され、代わりに、その機能は、安定なステムループ構造及びその同族のステムループ結合タンパク質（ＳＬＢＰ）によって担われる、後者はポリアデニル化されたｍＲＮＡのＰＡＢＰと同じ機能を遂行する」（Ｎｏｒｂｕｒｙ，“Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ＲＮＡ：ａ  ｃａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔａｉｌ  ｗａｇｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｏｇ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；ＡＯＰ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ２９  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１３；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｍ３６４５）；本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０５５０】
独自のポリＡ尾部の長さにより、本発明のポリヌクレオチドに対しある特定の恩恵がもたらされる。ポリＡ尾部（存在する場合）の長さは、概ね３０ヌクレオチド長を超える。別の実施形態において、ポリＡ尾部は、３５ヌクレオチド長を超える（例えば、少なくとも約３５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長、５０ヌクレオチド長、５５ヌクレオチド長、６０ヌクレオチド長、７０ヌクレオチド長、８０ヌクレオチド長、９０ヌクレオチド長、１００ヌクレオチド長、１２０ヌクレオチド長、１４０ヌクレオチド長、１６０ヌクレオチド長、１８０ヌクレオチド長、２００ヌクレオチド長、２５０ヌクレオチド長、３００ヌクレオチド長、３５０ヌクレオチド長、４００ヌクレオチド長、４５０ヌクレオチド長、５００ヌクレオチド長、６００ヌクレオチド長、７００ヌクレオチド長、８００ヌクレオチド長、９００ヌクレオチド長、１，０００ヌクレオチド長、１，１００ヌクレオチド長、１，２００ヌクレオチド長、１，３００ヌクレオチド長、１，４００ヌクレオチド長、１，５００ヌクレオチド長、１，６００ヌクレオチド長、１，７００ヌクレオチド長、１，８００ヌクレオチド長、１，９００ヌクレオチド長、２，０００ヌクレオチド長、２，５００ヌクレオチド長及び３，０００ヌクレオチド長またはそれより長い）。
【０５５１】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドまたはその領域は、約３０〜約３，０００ヌクレオチド（例えば、３０〜５０、３０〜１００、３０〜２５０、３０〜５００、３０〜７５０、３０〜１，０００、３０〜１，５００、３０〜２，０００、３０〜２，５００、５０〜１００、５０〜２５０、５０〜５００、５０〜７５０、５０〜１，０００、５０〜１，５００、５０〜２，０００、５０〜２，５００、５０〜３，０００、１００〜５００、１００〜７５０、１００〜１，０００、１００〜１，５００、１００〜２，０００、１００〜２，５００、１００〜３，０００、５００〜７５０、５００〜１，０００、５００〜１，５００、５００〜２，０００、５００〜２，５００、５００〜３，０００、１，０００〜１，５００、１，０００〜２，０００、１，０００〜２，５００、１，０００〜３，０００、１，５００〜２，０００、１，５００〜２，５００、１，５００〜３，０００、２，０００〜３，０００、２，０００〜２，５００、及び２，５００〜３，０００ヌクレオチド）を含む。
【０５５２】
いくつかの実施形態において、ポリＡ尾部は、ポリヌクレオチド全体の長さまたはポリヌクレオチドの特定領域の長さに関連してデザインされている。このデザインは、コーディング領域の長さ、特定の特徴もしくは領域の長さ、またはポリヌクレオチドから発現する最終産物の長さに基づくものとしてもよい。
【０５５３】
これに関連して、ポリＡ尾部は、ポリヌクレオチドまたはその特徴よりも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％長い場合がある。また、ポリＡ尾部を、そのポリＡ尾部の属するポリヌクレオチドの一部としてデザインしてもよい。これに関連して、ポリＡ尾部は、コンストラクトの全長の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％もしくはそれを超える長さである場合もあれば、あるいはコンストラクト領域またはコンストラクトの全長からポリＡ尾部を減じた長さである場合もある。更に、ポリＡ結合タンパク質用に操作された結合部位、及びポリヌクレオチドの共役によって、発現の増強が可能となる。
【０５５４】
加えて、ポリＡ尾部の３’末端における修飾ヌクレオチドを使用して、ＰＡＢＰ（ポリＡ結合タンパク質）を介して３’末端経由で、複数の異なるポリヌクレオチドを一体的に連結することができる。関連する細胞株においてトランスフェクション実験を実施できる。トランスフェクション後１２時間目、２４時間目、４８時間目、７２時間目及び７日目に、タンパク質の産生をＥＬＩＳＡでアッセイしてもよい。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ポリＡ−Ｇカルテット領域を含むようにデザインされている。Ｇ−カルテットは、ＤＮＡ及びＲＮＡの両方においてＧに富む配列を介して形成可能な４つのグアニンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。本実施形態において、Ｇ−カルテットはポリＡ尾部の末端内に組み込まれている。結果として得られたポリヌクレオチドを、安定性、タンパク質の産生、及び他のパラメータ（様々な時点における半減期など）に関してアッセイする。これまで発見されているように、ポリＡ−Ｇカルテットを組み込んだことによってｍＲＮＡからタンパク質が産生される。この産生は、１２０ヌクレオチド単独のポリＡ尾部を用いて確認されたｍＲＮＡの少なくとも７５％に相当する。
【０５５６】
１６．開始コドン領域
本発明はまた、開始コドン領域、及び本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の両方を含むポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、開始コドン領域に類似する領域、または開始コドン領域と同様に機能する領域を有し得る。
【０５５７】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドの翻訳は、開始コドンＡＵＧ以外のコドン上で開始され得る。ポリヌクレオチドの翻訳は、代替の開始コドン（例えば、限定されるものではないが、ＡＣＧ、ＡＧＧ、ＡＡＧ、ＣＴＧ／ＣＵＧ、ＧＴＧ／ＧＵＧ、ＡＴＡ／ＡＵＡ、ＡＴＴ／ＡＵＵ、ＴＴＧ／ＵＵＧ）上で開始され得る（Ｔｏｕｒｉｏｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  ９５（２００３）１６９−１７８及びＭａｔｓｕｄａ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｏ  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，２０１０  ５：１１を参照；それらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０５５８】
ポリヌクレオチドの翻訳の非限定的な例として、代替の開始コドンＡＣＧ上で開始されるものが挙げられる。もう１つのポリヌクレオチドの翻訳の非限定的な例として、代替の開始コドンＣＴＧまたはＣＵＧ上で開始されるものが挙げられる。更に別のポリヌクレオチドの翻訳の非限定的な例として、代替の開始コドンＧＴＧまたはＧＵＧ上で開始されるものが挙げられる。
【０５５９】
翻訳を開始するコドンに隣接するヌクレオチド（例えば、限定されるものではないが、開始コドンまたは代替の開始コドン）は、ポリヌクレオチドの翻訳効率、長さ及び／または構造に影響を及ぼすことが知られている。（例えば、Ｍａｔｓｕｄａ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｏ  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，２０１０  ５：１１を参照のこと。本文献の全容は、本明細書中に参照により組み込まれる）。翻訳を開始するコドンに隣接するヌクレオチドのいずれかをマスキングすることにより、ポリヌクレオチドの翻訳開始位置、翻訳効率、長さ及び／または構造を変更できる。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、開始コドンまたは代替の開始コドン付近にマスキング剤を使用してコドンをマスキングまたは隠蔽することによって、マスキングされた開始コドンまたは代替の開始コドンの翻訳開始確率を低下させることができる。マスキング剤の非限定的な例として、アンチセンスロック核酸（ＬＮＡ）ポリヌクレオチド及びエキソン接合部複合体（ＥＪＣ）が挙げられる（例えば、Ｍａｔｓｕｄａ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｏによるマスキング剤ＬＮＡポリヌクレオチド及びＥＪＣに関する記述（ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，２０１０  ５：１１）を参照のこと。本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０５６１】
別の実施形態では、マスキング剤を使用してポリヌクレオチドの開始コドンをマスキングすることにより、翻訳が代替の開始コドン上で開始される可能性を高めることができるし、いくつかの実施形態では、マスキング剤を使用して第１の開始コドンまたは代替の開始コドンをマスキングして、開始コドンまたはマスキングされた開始コドンまたは代替開始コドンより下流の代替開始コドン上で翻訳が開始される可能性を高めることができる。
【０５６２】
いくつかの実施形態において、開始コドンまたは代替の開始コドンは、ｍｉＲＮＡ結合部位に対する完全補完体の内部に位置し得る。ｍｉＲＮＡ結合部位に対する完全補完体は、マスキング剤と同様にポリヌクレオチドの翻訳、長さ及び／または構造を制御する一助となり得る。開始コドンまたは代替の開始コドンの非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位に対する完全補完体の中央に位置し得るものを挙げることができる。開始コドンまたは代替開始コドンは、第１ヌクレオチド、第２ヌクレオチド、第３ヌクレオチド、第４ヌクレオチド、第５ヌクレオチド、第６ヌクレオチド、第７ヌクレオチド、第８ヌクレオチド、第９ヌクレオチド、第１０ヌクレオチド、第１１ヌクレオチド、第１２ヌクレオチド、第１３ヌクレオチド、第１４ヌクレオチド、第１５ヌクレオチド、第１６ヌクレオチド、第１７ヌクレオチド、第１８ヌクレオチド、第１９ヌクレオチド、第２０ヌクレオチドまたは第２１ヌクレオチドの後に位置し得る。
【０５６３】
別の実施形態では、ポリヌクレオチドの開始コドンをポリヌクレオチド配列から除去することによって、その開始コドン以外のコドン上で、ポリヌクレオチドの翻訳を開始することが可能になり、その除去された開始コドンの後に続くコドン上で、下流の開始コドン上で、または代替の開始コドン上で、ポリヌクレオチドの翻訳を開始できる。非限定的な例では、開始コドンＡＴＧまたはＡＵＧをポリヌクレオチド配列の最初の３ヌクレオチドとして除去することによって、下流の開始コドン上でまたは代替の開始コドン上で、翻訳が開始されるようになる。開始コドンが除去されたポリヌクレオチド配列内に、下流の開始コドン及び／または代替の開始コドン用に少なくとも１つのマスキング剤を更に含めることによって、翻訳の開始、ポリヌクレオチドの長さ、及び／またはポリヌクレオチドの構造を制御するかあるいはその制御を試みることができる。
【０５６４】
１７．終止コドン領域
本発明はまた、終止コドン領域、及び本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の両方を含むポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、３’非翻訳領域（ＵＴＲ）の前に少なくとも２つの終止コドンを含み得る。ＤＮＡの場合はＴＧＡ、ＴＡＡ及びＴＡＧからコドンを選択することができ、ＲＮＡの場合はＵＧＡ、ＵＡＡ及びＵＡＧから終止コドンを選択することができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＤＮＡの場合は終止コドンＴＧＡ、またはＲＮＡの場合は終止コドンＵＧＡ、及び１つの追加的な終止コドンを含む。更なる実施形態において、追加的な終止コドンは、ＴＡＡまたはＵＡＡであり得る。別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、３つの連続的終止コドン、４つの終止コドン、またはそれより多くの終止コドンを含む。
【０５６５】
１８．挿入及び置換
本発明はまた、挿入及び／または置換を含んだ本開示のポリヌクレオチドを更に含む。
【０５６６】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドの５’ＵＴＲは、同じ塩基のヌクレオシドの少なくとも１つの領域及び／またはストリングの挿入によって置換可能である。ヌクレオシドの領域及び／またはストリングは、限定されるものではないが、少なくとも３ヌクレオチド、少なくとも４ヌクレオチド、少なくとも５ヌクレオチド、少なくとも６ヌクレオチド、少なくとも７または少なくとも８ヌクレオチドを含む場合があり、且つこのヌクレオチドは天然及び／または非天然のものであり得る。ヌクレオチドの基の非限定的な例として、５〜８個のアデニン、シトシン、チミン、本明細書中に開示される他のヌクレオチドのいずれかのストリング、及び／またはそれらの組み合わせを挙げることができる。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの領域及び／または２つの異なる塩基のヌクレオチドのストリング（例えば、限定されるものではないが、本明細書中に開示されるアデニン、シトシン、チミン、他のヌクレオチドのいずれか、及び／またはそれらの組み合わせ）を挿入することによって、ポリヌクレオチドの５’ＵＴＲが置換され得る。例えば、まず５〜８個のアデニン塩基を挿入してから５〜８個のシトシン塩基を挿入することによって、５’ＵＴＲが置換され得る。別の実施例では、まず５〜８個のシトシン塩基を挿入してから５〜８個のアデニン塩基を挿入することによって、５’ＵＴＲが置換され得る。
【０５６８】
いくつかの実施形態においてポリヌクレオチドは、ＲＮＡポリメラーゼに認識できる転写開始部位の下流に、少なくとも１つの置換及び／または挿入を含み得る。非限定例として、少なくとも１つの置換及び／または挿入は、少なくとも１つ（例えば、限定されるものではないが、＋１〜＋６）の核酸を置換することによって、転写開始部位のすぐ下流の領域内に発生し得る。転写開始部位のすぐ下流のヌクレオチドの領域への変化は、開始速度に影響を及ぼし、見かけのヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰ）反応定数値を増強させ、転写複合体の初期転写を矯正する短い転写物の解離を増強させる（その全体が、本明細書中に参照により組み込まれるＢｒｉｅｂａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４１：５１４４−５１４９）。少なくとも１つのヌクレオシドの修飾、置換及び／または挿入によって、配列のサイレント変異が引き起こされ得、あるいはアミノ酸配列内に変異が引き起こされ得る。
【０５６９】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、転写開始部位の下流にて、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２または少なくとも１３グアニン塩基の置換を含み得る。
【０５７０】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、転写開始部位のすぐ下流の領域内にて、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５または少なくとも６グアニン塩基の置換を含み得る。非限定的な例として、領域中のヌクレオチドがＧＧＧＡＧＡである場合、グアニン塩基を、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのアデニンヌクレオチドで置換可能である。別の非限定的な例では、領域中のヌクレオチドがＧＧＧＡＧＡである場合、グアニン塩基を、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのシトシン塩基で置換可能である。別の非限定的な例では、領域中のヌクレオチドがＧＧＧＡＧＡである場合、グアニン塩基を、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのチミンで、及び／または本明細書に記載のヌクレオチドのいずれかで、置換可能である。
【０５７１】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの置換及び／または挿入を、開始コドンの上流に含む場合がある。明確にするため記すと、開始コドンがタンパク質コーディング領域の最初のコドンである一方、転写開始部位は転写が開始する部位である。このことは、当業者に理解されるであろう。ポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、ヌクレオチド塩基を少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６、少なくとも７つまたは少なくとも８つ置換及び／または挿入することを含み得る。ヌクレオチド塩基は、１つ、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つの位置を、開始コドンの上流に挿入または置換し得る。挿入及び／または置換されたヌクレオチドは、同じ塩基（例えば、全てのＡまたは全てのＣまたは全てのＴまたは全てのＧ）、２つの異なる塩基（例えば、Ａ及びＣ、Ａ及びＴ、またはＣ及びＴ）、３つの異なる塩基（例えば、Ａ、Ｃ及びＴまたはＡ、Ｃ及びＴ）または少なくとも４つの異なる塩基であり得る。
【０５７２】
非限定的な例として、ポリヌクレオチド中のコーディング領域の上流にあるグアニン塩基は、アデニン、シトシン、チミン、または本明細書に記載のヌクレオチドのいずれかで置換可能である。別の非限定的な例において、ポリヌクレオチド中のグアニン塩基の置換は、転写開始部位の下流にあって開始コドンの前にある領域に１つのグアニン塩基を残すようにデザインすることができる（Ｅｓｖｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２０１１）４７２（７３４４）：４９９−５０３を参照のこと。本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。非限定的な例として、少なくとも５ヌクレオチドを転写開始部位の下流の１つの位置に開始コドンの上流に挿入することができ、少なくとも５ヌクレオチドは同じ塩基型であり得る。
【０５７３】
１９．シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むポリヌクレオチド
ある特定の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド、例えば、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、５’末端から３’末端で：
（ｉ）上記の５’キャップ、
（ｉｉ）５’ＵＴＲ、例えば上記の配列、
（ｉｉｉ）シトリンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム、例えば、本明細書中に開示されるシトリンをコードする配列最適化された核酸配列、
（ｉｖ）少なくとも１つの終止コドン、
（ｖ）３’ＵＴＲ、例えば上記の配列、及び
（ｖｉ）上記のポリＡ尾部を含む。
【０５７４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは更に、ｍｉＲＮＡ結合部位、例えば、ｍｉＲＮＡ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。
【０５７５】
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、野生型シトリン（例えば、アイソフォーム１もしくは２）のタンパク質配列に対して少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である、ポリペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５７６】
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド、例えば、シトリンポリペプチドをコードするｍＲＮＡヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、（１）上記の５’キャップ、例えばＣＡＰ１、（２）配列番号１３０、１３３、１３６及び１３９からなる群から選択されるヌクレオチド配列、及び（３）上記のポリＡ尾部（例えば１００残基のポリＡ尾部）を含み、
配列番号１３０は、５’末端から３’末端で、配列番号３０の５’ＵＴＲ、配列番号１２９のＣＴＮＬ２ポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１０５の３’ＵＴＲを含む。
配列番号１３３は、５’末端から３’末端で、配列番号３０の５’ＵＴＲ、配列番号１３２のＣＴＮＬ２ポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１０５の３’ＵＴＲを含む。
配列番号１３６は、５’末端から３’末端で、配列番号３０の５’ＵＴＲ、配列番号１３５のＣＴＮＬ２ポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１０５の３’ＵＴＲを含む。
配列番号１３９は、５’末端から３’末端で、配列番号３０の５’ＵＴＲ、配列番号１３８のＣＴＮＬ２ポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１０５の３’ＵＴＲを含む。
【０５７７】
表５  ｍＲＮＡコンストラクト
【表１５】
2019519511.tif 000042
【表１６】
2019519511.tif 000043
【表１７】
2019519511.tif 000044
【表１８】
2019519511.tif 000045
【０５７８】
２０．ポリヌクレオチドの作製方法
本開示は、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）またはその相補体を作製するための方法も提供する。
【０５７９】
いくつかの態様では、本明細書に開示され、シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写を使用して構築することができる。他の態様では、本明細書に開示され、シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、オリゴヌクレオチド合成装置を使用する化学合成により構築することができる。
【０５８０】
他の態様では、本明細書に開示され、シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、宿主細胞を使用して作製される。ある特定の態様では、本明細書に開示され、シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、ＩＶＴ、化学合成、宿主細胞発現、または当該技術分野で既知の他の任意の方法のうちの１つ以上の組み合わせにより作製される。
【０５８１】
天然に存在するヌクレオシド、天然に存在しないヌクレオシド、またはそれらの組み合わせは、候補ヌクレオチド配列に存在する天然に存在するヌクレオシドを全体的または部分的に置換することができ、シトリンポリペプチドをコードする配列最適化ヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）に組み込むことができる。次に、得られたポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡは、タンパク質を産生する能力及び／または治療的結果を生じる能力について試験することができる。
【０５８２】
ａ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写／酵素合成
本明細書に開示の本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写（ＩＶＴ）システムを使用して転写することができる。この系は通常、転写緩衝液、ヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰ）、ＲＮａｓｅ阻害薬、及びポリメラーゼを含む。ＮＴＰは、天然及び非天然（修飾）ＮＴＰを含む、本明細書に記載のものから選択することができるが、これらに限定されない。ポリメラーゼは、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ、Ｔ３  ＲＮＡポリメラーゼ、及び変異ポリメラーゼ、例えば、限定されないが、本明細書に開示のポリヌクレオチドを取り込むことができるポリメラーゼ、から選択することができるが、これらに限定されない。本明細書に全体が参照により組み込まれる米国特許公開ＵＳ２０１３０２５９９２３を参照のこと。
【０５８３】
任意数のＲＮＡポリメラーゼまたはバリアントを、本発明のポリヌクレオチドの合成に使用することができる。ＲＮＡポリメラーゼは、ＲＮＡポリメラーゼ配列のアミノ酸を挿入または欠失させることにより修飾することができる。非限定例として、ＲＮＡポリメラーゼは、非修飾ＲＮＡポリメラーゼと比較して、２’−修飾ヌクレオチド三リン酸を取り込む能力の増加を示すように修飾することができる（本明細書に全体が参照により組み込まれる国際公開第ＷＯ２００８０７８１８０号及び米国特許第８，１０１，３８５号を参照のこと）。
【０５８４】
バリアントは、ＲＮＡポリメラーゼを進化させ、ＲＮＡポリメラーゼのアミノ酸及び／または核酸配列を最適化することにより、及び／または当該技術分野で既知の他の方法を使用することにより得ることができる。非限定例として、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼバリアントは、Ｅｓｖｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（本明細書に全体が参照により組み込まれるＮａｔｕｒｅ  ４７２：４９９−５０３（２０１１））により述べられている連続指向性進化システムを使用して進化させることができ、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼのクローンは、少なくとも１つの変異、例えば、限定されないが、スレオニン（Ｋ９３Ｔ）、Ｉ４Ｍ、Ａ７Ｔ、Ｅ６３Ｖ、Ｖ６４Ｄ、Ａ６５Ｅ、Ｄ６６Ｙ、Ｔ７６Ｎ、Ｃ１２５Ｒ、Ｓ１２８Ｒ、Ａ１３６Ｔ、Ｎ１６５Ｓ、Ｇ１７５Ｒ、Ｈ１７６Ｌ、Ｙ１７８Ｈ、Ｆ１８２Ｌ、Ｌ１９６Ｆ、Ｇ１９８Ｖ、Ｄ２０８Ｙ、Ｅ２２２Ｋ、Ｓ２２８Ａ、Ｑ２３９Ｒ、Ｔ２４３Ｎ、Ｇ２５９Ｄ、Ｍ２６７Ｉ、Ｇ２８０Ｃ、Ｈ３００Ｒ、Ｄ３５１Ａ、Ａ３５４Ｓ、Ｅ３５６Ｄ、Ｌ３６０Ｐ、Ａ３８３Ｖ、Ｙ３８５Ｃ、Ｄ３８８Ｙ、Ｓ３９７Ｒ、Ｍ４０１Ｔ、Ｎ４１０Ｓ、Ｋ４５０Ｒ、Ｐ４５１Ｔ、Ｇ４５２Ｖ、Ｅ４８４Ａ、Ｈ５２３Ｌ、Ｈ５２４Ｎ、Ｇ５４２Ｖ、Ｅ５６５Ｋ、Ｋ５７７Ｅ、Ｋ５７７Ｍ、Ｎ６０１Ｓ、Ｓ６８４Ｙ、Ｌ６９９Ｉ、Ｋ７１３Ｅ、Ｎ７４８Ｄ、Ｑ７５４Ｒ、Ｅ７７５Ｋ、Ａ８２７Ｖ、Ｄ８５１Ｎ、またはＬ８６４Ｆと置換された９３位のリシンをコードすることができる。別の非限定例として、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼバリアントは、本明細書に全体が参照により組み込まれる米国特許公開第２０１００１２００２４号及び同第２００７０１１７１１２号に記載されるような少なくとも変異をコードすることができる。ＲＮＡポリメラーゼのバリアントは、置換バリアント、保存的アミノ酸置換、挿入バリアント、及び／または欠失バリアントも含むことができるが、これらに限定されない。
【０５８５】
一態様では、ポリヌクレオチドは、野生型またはバリアントＲＮＡポリメラーゼにより認識されるようにデザインすることができる。そうすることで、ポリヌクレオチドは、野生型または親キメラポリヌクレオチドの配列変化からの部位または領域を含有するように修飾することができる。
【０５８６】
ポリヌクレオチドまたは核酸合成反応は、ポリメラーゼを利用する酵素的方法により実施することができる。ポリメラーゼは、ポリヌクレオチドまたは核酸鎖内のヌクレオチド間のホスホジエステルジエステル結合の生成を触媒する。現在知られているＤＮＡポリメラーゼは、アミノ酸配列比較及び結晶構造解析に基づいて異なるファミリーに分けることができる。Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ＤＮＡポリメラーゼＩ、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ａｑｕａｔｉｃｕｓ（Ｔａｑ）ＤＮＡポリメラーゼ、ならびにＴ７  ＲＮＡポリメラーゼ及びＤＮＡポリメラーゼのクレノウ断片を含むＤＮＡポリメラーゼＩ（ｐｏｌ  Ｉ）またはＡポリメラーゼファミリーは、最もよく研究されたこれらのファミリーの１つである。別の大きなファミリーは、ファージＴ４及びＲＢ６９由来の全ての真核生物複製ＤＮＡポリメラーゼ及びポリメラーゼを含むＤＮＡポリメラーゼα（ｐｏｌα）またはＢポリメラーゼファミリーである。それらは、同様の触媒機序を用いるが、ポリメラーゼのこれらのファミリーは、基質特異性、基質アナログ組み込み効率、プライマー伸長の程度及び速度、ＤＮＡ合成様式、エキソヌクレアーゼ活性、ならびに阻害剤に対する感受性が異なる。
【０５８７】
ＤＮＡポリメラーゼは、それらが必要とする最適な反応条件、例えば、反応温度、ｐＨ、ならびに鋳型及びプライマー濃度に基づいても選択される。場合により、複数のＤＮＡポリメラーゼの組み合わせが、所望のＤＮＡ断片サイズ及び合成効率を達成するために用いられる。例えば、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．は、ｐＨを上昇させ、グリセロール及びジメチルスルホキシドを添加し、変性時間を減少させ、伸長時間を増加させ、クローニングされたインサート及びヒトゲノムＤＮＡの長い標的を効果的に増幅する３’→５’エキソヌクレアーゼ活性を有する第２の耐熱性ＤＮＡポリメラーゼを利用する（全体が参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９１：５６９５−５６９９（１９９４））。バクテリオファージＴ３、Ｔ７、及びＳＰ６由来のＲＮＡポリメラーゼは、生化学的及び生物物理学的研究のためのＲＮＡを調製するために広く使用されている。ＲＮＡポリメラーゼ、キャッピング酵素、及びポリＡポリメラーゼは、同時係属の国際公開第ＷＯ２０１４０２８４２９号に開示されており、この内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０５８８】
一態様では、本発明のポリヌクレオチドの合成に使用することができるＲＮＡポリメラーゼは、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼである（本明細書に全体が参照により組み込まれるＺｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｔ１１９３を参照のこと）。Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼは近年、Ｚｈｕらにより海洋シアノファージＳｙｎ５から特性決定され、彼らは、プロモーター配列も同定した（内容が本明細書に全体が参照により組み込まれるＺｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３を参照のこと）。Ｚｈｕらは、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼが、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼと比較して、より広い範囲の温度及び塩分濃度にわたってＲＮＡ合成を触媒することを見出した。さらに、プロモーターでの開始ヌクレオチドに対する要件は、ＲＮＡ合成に有望なＳｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼを作製するＴ７  ＲＮＡポリメラーゼと比較して、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼの場合あまり厳しくないことが判明した。
【０５８９】
一態様では、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼを、本明細書に記載のポリヌクレオチドの合成に使用することができる。非限定例として、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼは、精密な３’末端を必要とするポリヌクレオチドの合成を使用することができる。
【０５９０】
一態様では、Ｓｙｎ５プロモーターを、ポリヌクレオチドの合成に使用することができる。非限定例として、Ｓｙｎ５プロモーターは、５’−ＡＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＧＴＡＡＧＧＧ−３’（Ｚｈｕら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３）により記載されているような配列番号７８）とすることができる。
【０５９１】
一態様では、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼは、本明細書に記載の及び／または当該技術分野で既知の少なくとも１つの化学修飾を含むポリヌクレオチドの合成に使用することができる（例えば、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３に記載されたシュードＵＴＰ及び５Ｍｅ−ＣＴＰを参照のこと）。
【０５９２】
一態様では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、Ｚｈｕら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３）により記載された修正及び改良された精製手順を使用して精製されているＳｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼを使用して合成することができる。
【０５９３】
遺伝子工学での種々のツールは、鋳型として作用する標的遺伝子の酵素的増幅に基づいている。目的の個々の遺伝子または特定の領域の配列の研究及び他の研究ニーズでは、ポリヌクレオチドまたは核酸の少量の試料から標的遺伝子の複数のコピーを生成することが必要である。そのような方法を、本発明のポリヌクレオチドの製造に適用することができる。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、転写媒介増幅（ＴＭＡ）とも呼ばれる核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）、及び／またはローリングサークル型増幅（ＲＣＡ）は、本発明のポリヌクレオチドの１つ以上の領域の製造に利用することができる。
【０５９４】
ｂ．化学合成
目的の単離ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド、例えば、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）を合成するための標準的な方法を、適用することができる。例えば、特定の単離されたポリペプチドをコードするコドン最適化ヌクレオチド配列を含有する単一のＤＮＡまたはＲＮＡオリゴマーを合成することができる。他の態様では、所望のポリペプチドの部分をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドを合成し、次に、ライゲーションすることができる。いくつかの態様では、個々のオリゴヌクレオチドは通常、相補的なアセンブリのために、５’または３’オーバーハングを含有する。
【０５９５】
本明細書に開示のポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、当該技術分野で既知の化学合成方法及び可能な核酸塩基置換を使用して、化学的に合成することができる。例えば、国際公開第ＷＯ２０１４０９３９２４号、同第ＷＯ２０１３０５２５２３号、同第ＷＯ２０１３０３９８５７号、同第ＷＯ２０１２１３５８０５号、同第ＷＯ２０１３１５１６７１号；米国公開第ＵＳ２０１３０１１５２７２号；または米国特許第ＵＳ８９９９３８０号もしくは第ＵＳ８７１０２００号（これらの全ては、本明細書に全体が参照により組み込まれる）を参照のこと。
【０５９６】
ｃ．シトリンをコードするポリヌクレオチドの精製
本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の精製は、ポリヌクレオチドのクリーンアップ、品質保証、及び品質管理を含むことができるが、これらに限定されない。クリーンアップは、当該技術分野で既知の方法、例えば、限定されないが、ＡＧＥＮＣＯＵＲＴ（登録商標）ビーズ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、マサチューセッツ州ダンバーズ）、ポリＴビーズ、ＬＮＡ（商標）オリゴＴ補足プローブ（ＥＸＩＱＯＮ（登録商標）Ｉｎｃ．、デンマーク・ベドベック）またはＨＰＬＣに基づく精製方法、例えば、限定されないが、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、及び疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）により実施することができる。
【０５９７】
「精製された」という用語は、「精製されたポリヌクレオチド」などのポリヌクレオチドに関して使用される場合、少なくとも１つの汚染物質から分離されるものを指す。本明細書で使用される場合、「汚染物質」は、他の不適当、不純、または粗悪にする物質である。従って、精製されたポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡ）は、自然にみられるものとは異なる形態もしくは環境、または、それを処理もしくは精製方法に供する前に存在するものとは異なる形態もしくは環境で存在する。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の精製は、望ましくない免疫応答、例えば、サイトカイン活性の低下、を低減または除去することができる不純物を除去する。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、カラムクロマトグラフィー（例えば、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、及び疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）、または（ＬＣＭＳ））を使用して、投与前に精製される。
【０６００】
いくつかの実施形態では、（カラムクロマトグラフィー（例えば、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ、疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）、または（ＬＣＭＳ））を使用して精製された本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、異なる精製方法で精製された本開示の同じポリヌクレオチドで得られた発現レベルと比較して、コードされたシトリンタンパク質の発現の増加を示す。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、カラムクロマトグラフィー（例えば、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）、または（ＬＣＭＳ））精製ポリヌクレオチドは、当該技術分野で既知の点変異の１つ以上を含むシトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドの使用は、それらの細胞に導入された時に、細胞内のシトリンタンパク質発現レベルを、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入する前のまたは非ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入した後の細胞内のシトリンタンパク質の発現レベルに対して、例えば、１０〜１００％、すなわち、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドの使用は、細胞内の機能性シトリンタンパク質発現レベルを、それらの細胞に導入された時に、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入する前のまたは非ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入した後の細胞内のシトリンタンパク質の機能性発現レベルに対して、例えば、１０〜１００％、すなわち、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドの使用は、細胞内の検出可能なシトリン活性を、それらの細胞に導入された時に、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入する前または非ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入した後の細胞内の機能性シトリンの活性レベルに対して、例えば、１０〜１００％、すなわち、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、精製ポリヌクレオチドは、少なくとも約８０％の純度、少なくとも約８５％の純度、少なくとも約９０％の純度、少なくとも約９５％の純度、少なくとも約９６％の純度、少なくとも約９７％の純度、少なくとも約９８％の純度、少なくとも約９９％の純度、または約１００％の純度である。
【０６０６】
品質保証及び／または品質管理チェックは、限定されないが、ゲル電気泳動、ＵＶ吸光度、または分析用ＨＰＬＣ等の方法を使用して実施することができる。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、限定されないが、逆転写酵素ＰＣＲを含む方法で配列決定することができる。
【０６０７】
ｄ．シトリンをコードする発現ポリヌクレオチドの定量
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）、それらの発現産物、ならびに分解産物及び代謝産物は、当該技術分野で既知の方法に従って定量することができる。
【０６０８】
いくつかの実施形態では、エキソソーム内での、または１つ以上の体液から生じる時に、本発明のポリヌクレオチドを定量することができる。本明細書で使用される場合、「体液」は、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、痰、唾液、骨髄、滑液、房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液または尿道球腺液、汗、糞便、髪、涙、嚢胞液、胸膜及び腹腔液、心嚢液、リンパ液、消化粥、乳糜、胆汁、間質液、経血、膿、皮脂、嘔吐物、膣液、粘膜分泌液、糞便水、膵液、副鼻腔の洗浄液、気管支肺吸引液、胞胚腔液、及び臍帯血を含む。あるいは、エキソソームは、肺、心臓、膵臓、胃、腸、膀胱、腎臓、卵巣、精巣、皮膚、結腸、乳房、前立腺、脳、食道、肝臓、及び胎盤からなる群から選択される器官から回収することができる。
【０６０９】
エキソソーム定量法では、多くとも２ｍＬの試料が、対象から得られ、エキソソームは、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノ膜限外濾過、免疫吸着捕捉、アフィニティー精製、マイクロ流体分離、またはそれらの組み合わせで単離される。この分析では、ポリヌクレオチドのレベルまたは濃度は、投与される構築物の発現レベル、存在、不存在、切断、または変更であり得るがある。レベルを、１つ以上の臨床表現型またはヒト疾患バイオマーカーのアッセイと関連させることが有利である。
【０６１０】
アッセイは、構築物特異的プローブ、サイトメトリー、ｑＲＴ−ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、ＰＣＲ、フローサイトメトリー、電気泳動、質量分析、またはそれらの組み合わせを使用して実施することができるが、エキソソームは、免疫組織化学的方法、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法、を使用して単離することができる。エキソソームは、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノ膜限外濾過、免疫吸着捕捉、アフィニティー精製、マイクロ流体分離、またはそれらの組み合わせでも単離することができる。
【０６１１】
これらの方法は、研究者に、残存するかまたは送達されたポリヌクレオチドのレベルをリアルタイムで監視する能力を提供する。これは、本発明のポリヌクレオチドが構造的または化学的修飾のために内因性形態と異なるために、可能である。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、限定されないが、紫外可視分光法（ＵＶ／Ｖｉｓ）等の方法を使用して定量することができる。ＵＶ／Ｖｉｓ分光計の非限定例としては、ＮＡＮＯＤＲＯＰ（登録商標）分光計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）である。定量されたポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドが適切なサイズであることができるかどうかを決定するために、分析することができ、ポリヌクレオチドの分解が生じていないことを確認することができる。ポリヌクレオチドの分解は、限定されないが、アガロースゲル電気泳動、ＨＰＬＣ系精製方法、例えば、限定されないが、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、及び疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）、ならびにキャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）等の方法で確認することができる。
【０６１３】
２１．医薬組成物及び製剤
本発明は、上記ポリヌクレオチドのいずれかを含む医薬組成物及び製剤を提供する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、送達剤をさらに含む。
【０６１４】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、シトリンポリペプチドをコードする本明細書に開示の配列最適化核酸配列を含むポリヌクレオチドを含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、シトリンポリペプチドをコードする本明細書に開示の配列最適化核酸配列と著しい配列同一性を有するポリヌクレオチド（例えば、ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）を含有することができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ｍｉＲＮＡ結合部位、例えば、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７、及びｍｉＲ−２６ａに結合するｍｉＲＮＡ結合部位をさらに含む。
【０６１５】
医薬組成物または製剤は、１つ以上のさらなる活性物質、例えば、治療的及び／または予防的活性物質を任意に含むことができる。本発明の医薬組成物または製剤は、滅菌及び／または発熱性物質不含であることができる。医薬品の製剤及び／または製造における一般的考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５（全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒト、ヒト患者、または対象に投与される。本開示の目的のために、「活性成分」という語句は一般に、本明細書に記載されるように送達されるポリヌクレオチドを指す。
【０６１６】
本明細書に記載の製剤及び医薬組成物は、薬理学の分野で既知または以後開発される任意の方法により調製することができる。一般に、そのような調製方法は、活性成分を、賦形剤及び／または１つ以上の他の補助成分と合わせるステップ、次に、必要及び／または望ましい場合、分割し、成形し、及び／または製品を所望の単回投与単位もしくは複数回投与単位にパッケージングするステップ、を含む。
【０６１７】
本開示による医薬組成物または製剤は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、調製、パッケージング、及び／または販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の別個の量を指す。活性成分の量は一般に、対象に投与される活性成分の投薬量、及び／または、そのような投薬量の好都合な分数、例えば、そのような投薬量の２分の１または３分の１、と等しい。
【０６１８】
本開示による医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象が何であるか、サイズ、及び／または状態に応じて、さらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び製剤は、少なくとも１つの本発明のポリヌクレオチドを含有することができる。非限定例として、組成物または製剤は、本発明の１、２、３、４、または５ポリヌクレオチドを含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物または製剤は、複数タイプのポリヌクレオチドを含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、線状及び環状形態のポリヌクレオチドを含むことができる。別の実施形態では、組成物または製剤は、環状ポリヌクレオチド及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写された（ＩＶＴ）ポリヌクレオチドを含むことができる。さらに別の実施形態では、組成物または製剤は、ＩＶＴポリヌクレオチド、キメラポリヌクレオチド、及び環状ポリヌクレオチドを含むことができる。
【０６２０】
本明細書に提供される医薬組成物及び製剤の説明は、主に、ヒトへの投与に適する医薬組成物及び製剤に関するが、そのような組成物が一般に、他の任意の動物、例えば、非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物、への投与に適することは、当業者に理解されるであろう。本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）を含む医薬製剤を提供する。本明細書に記載のポリヌクレオチドは、（１）安定性を増加させるために；（２）細胞トランスフェクションを増加させるために；（３）（例えば、ポリヌクレオチドのデポー製剤から）持続放出または遅延放出を可能にするために；（４）生体内分布を変更するために（例えば、ポリヌクレオチドを特定の組織または細胞型に標的化するために）；（５）ｉｎ  ｖｉｖｏで、コードされたタンパク質の翻訳を増加させるために；及び／または（６）ｉｎ  ｖｉｖｏで、コードされたタンパク質の放出プロフィールを変更するために、１つ以上の賦形剤を使用して製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬製剤は、例えば、式（Ｉ）を有する化合物、例えば、化合物１〜２３２のいずれか、例えば、化合物１８；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）を有する化合物、例えば、化合物２３３〜３４２のいずれか、例えば、化合物２３６；または式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば、化合物４１９〜４２８のいずれか、例えば、化合物４２８、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８を、例えば、約５０：１０：３８．５：１．５のモル比で含む。
【０６２１】
薬学的に許容される賦形剤は、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適するような、任意及び全ての溶媒、分散媒、もしくは他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁助剤、希釈剤、造粒剤及び／または分散剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、結合剤、滑沢剤もしくは油、着色剤、甘味剤もしくは香味剤、安定剤、酸化防止剤、抗菌剤もしくは抗真菌剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、キレート剤、凍結保護剤、及び／または増量剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物を製剤化するための種々の賦形剤及び組成物を調製するための技術は、当該技術分野で知られている（全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６を参照のこと）。
【０６２２】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトールなど、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２３】
例示的な造粒剤及び／または分散剤は、デンプン、プレゼラチン化デンプンもしくは微晶質デンプン、アルギン酸、グアーガム、アガー、ポリ（ビニルピロリドン）、（プロビドン）、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウムなど、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２４】
例示的な界面活性剤及び／または乳化剤には、天然の乳化剤（例えば、アカシア、アガー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドル（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミタート［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、グリセリルモノオアエート、ポリオキシエチレンエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ＰＬＵＯＲＩＮＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８など、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２５】
例示的な結合剤は、デンプン、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、アミノ酸（例えば、グリシン）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２６】
酸化は、ｍＲＮＡ、特に、液体ｍＲＮＡ製剤、の潜在的な分解経路である。酸化を防止するために、酸化防止剤を配合物に添加することができる。例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ｍ−クレゾール、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはカリウム、プロピオン酸、プロピルガラート、アスコルビン酸ナトリウムなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２７】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、エデト酸三ナトリウムなど、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２８】
例示的な抗菌剤または抗真菌剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウムまたはナトリウム、ソルビン酸カリウムまたはナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸など、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２９】
例示的な防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）など、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド溶液のｐＨは、安定性を向上させるためにｐＨ５〜ｐＨ８に維持される。ｐＨを制御する例示的な緩衝剤としては、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン（もしくはヒスチジン−ＨＣｌ）、リンゴ酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなど、及び／またはそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０６３１】
例示的な潤沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウムなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３２】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、凍結中に、本明細書に記載のポリヌクレオチドを安定化させる凍結防止剤を含有することができる。例示的な凍結防止剤としては、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、グリセロール、デキストロースなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３３】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、「薬学的に洗練された」固形物を得るために、増量剤を凍結乾燥ポリヌクレオチド製剤中に含有することができ、凍結乾燥ポリヌクレオチドを長期間（例えば、３６ヶ月）保存中に安定化させることができる。本発明の例示的な増量剤としては、スクロース、トレハロース、マンニトール、グリシン、ラクトース、ラフィノース、及びそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０６３４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、送達剤をさらに含む。本開示の送達剤は、リポソーム、脂質ナノ粒子、リピドイド、ポリマー、リポプレックス、微小胞、エキソソーム、ペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチドでトランスフェクトされた細胞、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣物、ナノチューブ、コンジュゲート、及びそれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
【０６３５】
２２．送達剤
ａ．脂質化合物
本開示は、有利な特性を有する医薬組成物を提供する。本明細書に記載の脂質組成物は、治療薬及び／または予防薬、例えば、ｍＲＮＡを、哺乳動物細胞または器官に送達するための脂質ナノ粒子組成物に有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載の脂質は、免疫原性がほとんどないか、または全くない。例えば、本明細書に開示の脂質化合物は、参照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）と比較して低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示の脂質及び治療薬または予防薬、例えば、ｍＲＮＡ、を含む製剤は、参照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）及び同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、治療指数の増加を示す。
【０６３６】
特定の実施形態では、本出願は、
（ａ）シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、及び
（ｂ）送達剤、
を含む医薬組成物を提供する。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、送達剤は、式（Ｉ）を有する脂質化合物
【化２７】
2019519511.tif 000046
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択されるか、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体（式中、アルキル及びアルケニル基は、直鎖または分枝鎖であってよい）を含む。
【０６３９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが、１、２、３、４、もしくは５である時、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが、１もしくは２である時、Ｑは、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキルである。
【０６４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、ならびに、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロシクロアルキル、から選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびにオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４２】
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２から選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され；Ｑが５〜１４員複素環であり、且つ（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ（式中、ｎは、１もしくは２である）であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ（式中、ｎは、１である）であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２である時、Ｑは、５〜１４員ヘテロアリールまたは８〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４３】
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され；Ｑが５〜１４員複素環であり、且つ（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ（式中、ｎは、１もしくは２である）であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ（式中、ｎは、１である）であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２である時、Ｑは、５〜１４員ヘテロアリールまたは８〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、（式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２から選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される。
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４７】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４８】
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６４９】
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
【０６５０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＡ）の化合物：
【化２８】
2019519511.tif 000047
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【０６５１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＡ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され；ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され；
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【０６５２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩ）の化合物：
【化２９】
2019519511.tif 000048
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、ｎは、２、３、もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【０６５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、ｎは、２、３、もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【０６５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物
【化３０】
2019519511.tif 000049
またはその塩であり、式中、Ｒ４は、上記の通りである。
【０６５５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物
【化３１】
2019519511.tif 000050
またはその塩であり、式中、Ｒ４は、上記の通りである。
【０６５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物
【化３２】
2019519511.tif 000051
またはその塩であり、式中、Ｒ４は、上記の通りである。
【０６５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物：
【化３３】
2019519511.tif 000052
またはその塩であり、式中、Ｒ４は、上記の通りである。
【０６５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｅ）の化合物は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択されるＲ４を含み、式中、Ｑ、Ｒ、及びｎは上記の通りである。
【０６５９】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、及び複素環からなる群から選択され、式中、Ｒは、上記で定義した通りである。いくつかの態様では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０６６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物
【化３４】
2019519511.tif 000053
またはその塩であり、式中、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から選択され、ｎは、２、３、及び４から選択され、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ５、Ｒ６、及びｍは、上で定義された通りである。
【０６６１】
式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ２は、Ｃ８アルキルである。式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ３は、Ｃ５〜Ｃ９アルキルである。式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、ｍは、５、７、または９である。式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、各Ｒ５は、Ｈである。式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、各Ｒ６は、Ｈである。
【０６６２】
別の態様では、本出願は、（１）式（Ｉ）を有する化合物、（２）任意に、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）、（３）任意に、構造脂質（例えば、ステロール）；及び（４）任意に、脂質コンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−脂質）を含む脂質組成物（例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ））を提供する。例示的な実施形態では、脂質組成物（例えば、ＬＮＰ）は、シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、例えば、その中に封入されたポリヌクレオチド、をさらに含む。
【０６６３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、１つ以上の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上の炭素原子）を含む直鎖状または分岐状の飽和炭化水素を意味する。
【０６６４】
「Ｃ１−１４アルキル」という表記は、１〜１４の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の飽和炭化水素を意味する。アルキル基は、任意に置換することができる。
【０６６５】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、２つ以上の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上の炭素原子）及び少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素を意味する。
【０６６６】
「Ｃ２−１４アルケニル」という表記は、２〜１４の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状または分枝状の炭化水素を意味する。アルケニル基は、１、２、３、４またはそれ以上の二重結合を含むことができる。例えば、Ｃ１８アルケニルは、１つ以上の二重結合を含むことができる。２つの二重結合を含むＣ１８アルケニル基は、リノレイル基とすることができる。アルケニル基は、任意に置換することができる。
【０６６７】
本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の１つ以上の環を含む単環または多環系を意味する。環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５員環とすることができる。
【０６６８】
「Ｃ３−６炭素環」という表記は、３〜６の炭素原子を有する単環を含む炭素環を意味する。炭素環は、１つ以上の二重結合を含むことができ、芳香族（例えば、アリール基）であることができる。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、及び１，２−ジヒドロナフチル基が挙げられる。炭素環は、任意に置換することができる。
【０６６９】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環基」という用語は、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子を含む、１つ以上の環を含む単環または多環系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子とすることができる。環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員環とすることができる。複素環は、１つ以上の二重結合を含むことができ、芳香族（例えば、ヘテロアリール基）であることができる。複素環の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、及びイソキノリル基が挙げられる。複素環は、任意に置換することができる。
【０６７０】
本明細書で使用される場合、「生分解性基」は、対象における脂質のより速い代謝を促進することができる基である。生分解性基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基とすることができるが、これらに限定されない。
【０６７１】
本明細書で使用される場合、「アリール基」は、１つ以上の芳香環を含む炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。
【０６７２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール基」は、１つ以上の芳香環を含む複素環基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルが挙げられる。アリール基及びヘテロアリール基の両方は、任意に置換することができる。例えば、Ｍ及びＭ’は、任意に置換されたフェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる非限定的な基から選択することができる。本明細書の式では、Ｍ及びＭ’は独立に、上記の生分解性基のリストから選択することができる。
【０６７３】
アルキル、アルケニル、及びシクリル（例えば、カルボシクリル及びヘテロシクリル）基は、別途明記のない限り、任意に置換することができる。任意の置換基は、限定されないが、ハロゲン原子（例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基）、カルボン酸（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アルコール（例えば、ヒドロキシル、−ＯＨ）、エステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アルデヒド（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、カルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは、Ｃ＝Ｏで表される）、ハロゲン化アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは、臭化物、フッ化物、塩化物、及びヨウ化物から選択されるハロゲン化物である））、カーボナート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、アルコキシ（例えば、−ＯＲ）、アセタール（例えば、−Ｃ（ＯＲ）２Ｒ”“（式中、各ＯＲは、同じまたは異なる可能性があるアルコキシ基であり、Ｒ”“は、アルキル基またはアルケニル基である）、ホスファート（例えば、Ｐ（Ｏ）４３−）、チオール（例えば、−ＳＨ）、スルホキシド（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｒ）、スルフィン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ）、スルホン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、チアール（例えば、−Ｃ（Ｓ）Ｈ）、スルファート（例えば、Ｓ（Ｏ）４２−）、スルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アジド（例えば、−Ｎ３）、ニトロ（例えば、−ＮＯ２）、シアノ（例えば、−ＣＮ）、イソシアノ（例えば、−ＮＣ）、アシロキシ（例えば、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アミノ（例えば、−ＮＲ２、−ＮＲＨ、または−ＮＨ２）、カルバモイル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＨ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、スルホンアミド（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ）、アルキル基、アルケニル基、及びシクリル（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）基からなる群から選択することができる。
【０６７４】
上述のいずれかでは、Ｒは、本明細書で定義されるようなアルキルまたはアルケニル基である。いくつかの実施形態では、置換基自体は、例えば、本明細書で定義されるような１、２、３、４、５、または６の置換基でさらに置換することができる。例えば、Ｃ１−６アルキル基は、本明細書に記載されるような１、２、３、４、５、または６の置換基でさらに置換することができる。
【０６７５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、及び（ＩＩｅ）のうちのいずれか１つの化合物は、適用可能な時、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０６７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員芳香族または非芳香族複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０６７７】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびにオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０６７８】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され；Ｑが５〜１４員複素環であり、且つ（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ（式中、ｎは、１もしくは２である）であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ（式中、ｎは、１である）であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２である時、Ｑは、５〜１４員ヘテロアリールまたは８〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかである。
【０６７９】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０６８０】
別の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１−４アルキル、例えば、非置換メチルである。
【０６８１】
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択される。
【０６８２】
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０６８３】
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）有する化合物を提供し、式中、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択される。
【０６８４】
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成する。
【０６８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル及びＣ５−２０アルケニルからなる群から選択される。
【０６８６】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択される。
【０６８７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ＊ＹＲ”及び−ＹＲ”から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ＊は、Ｃ８アルキルまたはＣ８アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキルである。例えば、Ｒ”は、Ｃ３アルキルとすることができる。例えば、Ｒ”は、Ｃ４−８アルキル（例えば、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８アルキル）とすることができる。
【０６８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ９アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１８アルキルである。
【０６８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１８アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、リノレイルである。
【０６９０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、分枝鎖（例えば、デカン−２−イル、ウンデカン−３−イル、ドデカン−４−イル、トリデカン５−イル、テトラデカン−６−イル、２−メチルウンデカン−３−イル、２−メチルデカン−２−イル、３−メチルウンデカン−３−イル、４−メチルドデカン−４−イル、またはヘプタデカ−９−イル）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化３５】
2019519511.tif 000054
である。
【０６９１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ５−２０アルキルまたはＣ５−２０アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ’は、（例えば、１−シクロプロピルノニルなどのＣ３−６炭素環で置換された）Ｃ５−２０アルキルまたはＣ５−２０アルケニルである。
【０６９２】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ”Ｍ’Ｒ’である。
【０６９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ＊ＹＲ”及び−ＹＲ”から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ３−８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロヘキシル基である。特定の実施形態では、Ｒ＊は、Ｃ１アルキルである。
【０６９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙに隣接したＲ”は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙに隣接したＲ”は、Ｃ４−９アルキル（例えば、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８、またはＣ９アルキル）である。
【０６９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキル及びＣ４アルケニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ５アルキル及びＣ５アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ６アルキル及びＣ６アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ７アルキル及びＣ７アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ９アルキル及びＣ９アルケニルから選択される。
【０６９６】
他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１１アルキル及びＣ１１アルケニルから選択される。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、及びＣ１８アルケニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ’は、分枝鎖（例えば、デカン−２−イル、ウンデカン−３−イル、ドデカン−４−イル、トリデカン５−イル、テトラデカン−６−イル、２−メチルウンデカン−３−イル、２−メチルデカン−２−イル、３−メチルウンデカン−３−イル、４−メチルドデカン−４−イル、またはヘプタデカ−９−イル）である。特定の実施形態では、Ｒ’は、
【化３６】
2019519511.tif 000055
である。
【０６９７】
特定の実施形態では、Ｒ’は、非置換Ｃ１−１８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ’は、置換Ｃ１−１８アルキル（例えば、Ｃ３−６炭素環、例えば、１−シクロプロピルノニル、で置換されたＣ１−１５アルキル）である。
【０６９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、またはＣ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１３アルキル、またはＣ１４アルキルである。
【０６９９】
いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０７００】
他の実施形態では、Ｍ’は、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Ｍ’は、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択することができる。
【０７０１】
いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−である。
【０７０２】
他の実施形態では、Ｍは、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Ｍは、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択することができる。
【０７０３】
いくつかの実施形態では、Ｍは、Ｍ’と同じものである。他の実施形態では、Ｍは、Ｍ’とは異なる。
【０７０４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｈである。そのような特定の実施形態では、各Ｒ６もまた、Ｈである。
【０７０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはｉ−プロピル）である。
【０７０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−１４アルキルまたはＣ５−１４アルケニルである。
【０７０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ５アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ７アルキルである。
【０７０８】
他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、異なる。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−７（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、もしくはＣ７アルキル）またはＣ９アルキルである。
【０７０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ３は、Ｈである。
【０７１０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０７１１】
いくつかの実施形態では、ｍは、５、７、または９である。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。
【０７１３】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、炭素環、及び複素環からなる群から選択される。
【０７１４】
特定の実施形態では、Ｑは、−ＯＨである。
【０７１５】
特定の実施形態では、Ｑは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリールであり、例えば、Ｑは、イミダゾール、ピリミジン、プリン、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−９−イル（もしくはグアニン−９−イル）、アデニン−９−イル、シトシン−１−イル、またはウラシル−１−イルである。特定の実施形態では、Ｑは、例えば、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された、置換５〜１４員ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｑは、４−メチルピペラジニル、４−（４−メトキシベンジル）ピペラジニルまたはイソインドリン−２−イル−１，３−ジオンである。
【０７１６】
特定の実施形態では、Ｑは、非置換または置換Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）またはＣ３−６シクロアルキルである。
【０７１７】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。他の実施形態では、ｎは、２である。さらなる実施形態では、ｎは、３である。他の特定の実施形態では、ｎは、４である。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）２ＯＨとすることができる。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）３ＯＨとすることができる。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）４ＯＨとすることができる。例えば、Ｒ４は、ベンジルとすることができる。例えば、Ｒ４は、４−メトキシベンジルとすることができる。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルである。例えば、Ｒ４は、例えば、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルなどで任意に置換されたシクロヘキシルとすることができる。例えば、Ｒ４は、２−ヒドロキシシクロヘキシルとすることができる。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。
【０７２０】
いくつかの実施形態では、Ｒは、非置換Ｃ１−３アルキルまたは非置換Ｃ２−３アルケニルである。例えば、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３とすることができる。
【０７２１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換Ｃ１−３アルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨである。例えば、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨとすることができる。
【０７２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員芳香族または非芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、芳香族または非芳香族のいずれかである任意に置換されたＣ３−２０炭素環（例えば、Ｃ３−１８炭素環、Ｃ３−１５炭素環、Ｃ３−１２炭素環、またはＣ３−１０炭素環）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成する。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキシルまたはフェニル基などのＣ６炭素環を形成する。特定の実施形態では、複素環またはＣ３−６炭素環は、（例えば、同じ環原子で、または隣接もしくは非隣接環原子で）１つ以上のアルキル基で置換されている。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ５アルキル置換基を持つシクロヘキシルまたはフェニル基を形成することができる。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３により形成される複素環またはＣ３−６炭素環は、炭素環基で置換される。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルで置換されるフェニル基を形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ７−１５炭素環、例えば、シクロヘプチル基、シクロペンタデカニル基、またはナフチル基、を形成する。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、及び複素環からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｑは、イミダゾール、ピリミジン、及びプリンからなる群から選択される。
【０７２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル基などのＣ３−６炭素環を形成する。特定の実施形態では、複素環またはＣ３−６炭素環は、（例えば、同じ環原子で、または隣接もしくは非隣接環原子で）１つ以上のアルキル基で置換されている。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ５アルキル置換基を持つフェニル基を形成することができる。
【０７２５】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物が、以下及びその塩または立体異性体からなる群から選択され：
【化３７】
2019519511.tif 000056
【化３８】
2019519511.tif 000057
【化３９】
2019519511.tif 000058
【化４０】
2019519511.tif 000059
【０７２６】
【化４１】
2019519511.tif 000060
【化４２】
2019519511.tif 000061
【化４３】
2019519511.tif 000062
【化４４】
2019519511.tif 000063
【０７２７】
【化４５】
2019519511.tif 000064
【化４６】
2019519511.tif 000065
【化４７】
2019519511.tif 000066
【化４８】
2019519511.tif 000067
【０７２８】
【化４９】
2019519511.tif 000068
【化５０】
2019519511.tif 000069
【化５１】
2019519511.tif 000070
【化５２】
2019519511.tif 000071
【０７２９】
【化５３】
2019519511.tif 000072
【化５４】
2019519511.tif 000073
【化５５】
2019519511.tif 000074
【化５６】
2019519511.tif 000075
【０７３０】
【化５７】
2019519511.tif 000076
【化５８】
2019519511.tif 000077
【化５９】
2019519511.tif 000078
【化６０】
2019519511.tif 000079
【０７３１】
【化６１】
2019519511.tif 000080
【化６２】
2019519511.tif 000081
【化６３】
2019519511.tif 000082
【化６４】
2019519511.tif 000083
【化６５】
2019519511.tif 000084
【０７３２】
【化６６】
2019519511.tif 000085
【化６７】
2019519511.tif 000086
【化６８】
2019519511.tif 000087
【化６９】
2019519511.tif 000088
【化７０】
2019519511.tif 000089
【０７３３】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜化合物１４７、またはその塩もしくは立体異性体からなる群から選択される。
【０７３４】
いくつかの実施形態では、中心ピペラジン部分を含むイオン性脂質が提供される。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、送達剤は、式（ＩＩＩ）を有する脂質化合物
【化７１】
2019519511.tif 000090
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
環Ａは、
【化７２】
2019519511.tif 000091
であり、
ｔは、１または２であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立に、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化７３】
2019519511.tif 000092
である時、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではなく、及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。
【０７３６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ１）〜（ＩＩＩａ６）のうちのいずれかのものである：
【化７４】
2019519511.tif 000093
【０７３７】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ１）〜（ＩＩＩａ６）のいずれかの化合物は、適用可能な時、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０７３８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化７５】
2019519511.tif 000094
である。
【０７３９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化７６】
2019519511.tif 000095
である。
【０７４０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化７７】
2019519511.tif 000096
である。
【０７４１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化７８】
2019519511.tif 000097
である。
【０７４２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化７９】
2019519511.tif 000098
である。
【０７４３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化８０】
2019519511.tif 000099
であり、式中、Ｎ原子がＸ２と結合している環である。
【０７４４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。
【０７４５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
【０７４６】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
【０７４７】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のそれぞれは、Ｎである。
【０７４８】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のそれぞれは、ＣＨである。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２は、ＣＨである。
【０７５０】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、ＣＨであり、Ａ２は、Ｎである。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではない。例えば、特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＨ２−ではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０７５２】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｘ３は、−ＣＨ２−である。
【０７５４】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、結合または−（ＣＨ２）２−である。
【０７５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、同じである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じである。
【０７５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの多くとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’であってよく、及び／またはＲ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。特定の実施形態では、少なくとも１つのＭは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、各Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、各Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、各Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ”は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ”は、Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ”は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ７アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ”は、Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ’は、Ｃ５アルキルである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ１アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ’は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ２アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ’は、Ｃ２アルキルである。
【０７５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｃ１２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｃ１２アルキルである。
【０７５８】
特定の実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【化８１】
2019519511.tif 000100
【化８２】
2019519511.tif 000101
【化８３】
2019519511.tif 000102
【０７５９】
【化８４】
2019519511.tif 000103
【化８５】
2019519511.tif 000104
【化８６】
2019519511.tif 000105
【化８７】
2019519511.tif 000106
【０７６０】
【化８８】
2019519511.tif 000107
【化８９】
2019519511.tif 000108
【化９０】
2019519511.tif 000109
【化９１】
2019519511.tif 000110
【化９２】
2019519511.tif 000111
【化９３】
2019519511.tif 000112
【０７６１】
いくつかの実施形態では、送達剤は、化合物２３６を含む。
【０７６２】
いくつかの実施形態では、送達剤は、式（ＩＶ）を有する化合物
【化９４】
2019519511.tif 000113
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化９５】
2019519511.tif 000114
である時、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｒ１は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、もしくはＣ１８アルケニルでないか、
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択されるか、
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有するか、
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルキルから選択されるか、または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルケニルから選択される。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
【化９６】
2019519511.tif 000115
である。
【０７６４】
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物は、適用可能な時、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０７６５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。
【０７６６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
【０７６７】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
【０７６８】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のそれぞれは、Ｎである。
【０７６９】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のそれぞれは、ＣＨである。
【０７７０】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２は、ＣＨである。
【０７７１】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、ＣＨであり、Ａ２は、Ｎである。
【０７７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｃ９アルキルまたはＣ１４アルキルである。
【０７７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択される。そのような特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じ数の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５−２０アルケニルから選択される。例えば、Ｒ４は、Ｃ１２アルケニルまたはＣ１８アルケニルであってよい。
【０７７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有する。
【０７７５】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルキルから選択される。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じ数の炭素原子を有し、及び／またはＲ４及びＲ５は、同じ数の炭素原子を有する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、６、８、９、１２、１４、または１８の炭素原子を有してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、６、８、９、１２、または１４の炭素原子を含むアルキル基である。
【０７７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５とは異なる数の炭素原子を有する。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５とは異なる数の炭素原子を有する。さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５とは異なる数の炭素原子を有する。
【０７７７】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【化９７】
2019519511.tif 000116
【化９８】
2019519511.tif 000117
【化９９】
2019519511.tif 000118
【０７７８】
他の実施形態では、送達剤は、式（Ｖ）を有する化合物
【化１００】
2019519511.tif 000119
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。
【０７７９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）の化合物：
【化１０１】
2019519511.tif 000120
である。
【０７８０】
式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、適用可能な時、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０７８１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。
【０７８２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
【０７８３】
いくつかの実施形態では、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨである。
【０７８４】
いくつかの実施形態では、Ａ３は、Ｎであり、Ａ４は、ＮＨである。
【０７８５】
いくつかの実施形態では、Ａ３は、Ｎであり、Ａ４は、ＣＨ２である。
【０７８６】
いくつかの実施形態では、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ４は、ＮＨである。
【０７８７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではない。例えば、特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＨ２−ではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０７８８】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０７８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル及びＣ５−２０アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、リノレイルであってよい。
【０７９０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１０２】
2019519511.tif 000121
【０７９１】
他の実施形態では、送達剤は、式（ＶＩ）を有する化合物：
【化１０３】
2019519511.tif 000122
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ６及びＡ７はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ６及びＡ７の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｘ４及びＸ５は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。
【０７９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択される。
【０７９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、同じである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じである。
【０７９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｃ９−１２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは独立に、Ｃ９、Ｃ１２、または、Ｃ１４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｃ９アルキルである。
【０７９５】
いくつかの実施形態では、Ａ６は、Ｎであり、Ａ７は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａ６は、ＣＨであり、Ａ７は、Ｎである。
【０７９６】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、−ＣＨ２−であり、Ｘ５は、−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０７９７】
いくつかの実施形態では、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである時、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではなく、例えば、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。
【０７９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’ではない。
【０７９９】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化１０４】
2019519511.tif 000123
である。
【０８００】
他の実施形態では、送達剤は、式を有する化合物：
【化１０５】
2019519511.tif 000124
を含む。
【０８０１】
本明細書に開示の脂質化合物のアミン部分は、特定の条件下でプロトン化することができる。例えば、式（Ｉ）による脂質の中央のアミン部分は通常、アミノ部分のｐＫａ未満のｐＨで、プロトン化され（すなわち、正に荷電し）、ｐＫａを超えるｐＨで、実質的に荷電していない。そのような脂質は、イオン性アミノ脂質と呼ぶことができる。
【０８０２】
特定の一実施形態では、イオン性アミノ脂質は、化合物１８である。別の実施形態では、イオン性アミノ脂質は、化合物２３６である。
【０８０３】
いくつかの実施形態では、イオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、の量は、脂質組成物中、約１ｍｏｌ％〜９９ｍｏｌ％の範囲である。
【０８０４】
一実施形態では、イオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、の量は、脂質組成物中、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９ｍｏｌ％である。
【０８０５】
一実施形態では、イオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、の量は、脂質組成物中、約３０ｍｏｌ％〜約７０ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％〜約６５ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％、及び約４５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の範囲である。
【０８０６】
特定の一実施形態では、イオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、の量は、脂質組成物中、約５０ｍｏｌ％である。
【０８０７】
本明細書に開示のイオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、に加えて、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、追加構成成分、例えば、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、及びそれらの任意の組み合わせ、を含むことができる。
【０８０８】
ｂ．脂質組成物中の追加構成成分
（ｉ）リン脂質
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、１つ以上のリン脂質、例えば、１つ以上の飽和もしくは（ポリ）不飽和リン脂質またはそれらの組み合わせ、を含むことができる。一般に、リン脂質は、リン脂質部分及び１つ以上の脂肪酸部分を含む。
【０８０９】
リン脂質部分は、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択することができる。
【０８１０】
脂肪酸部分は、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択することができる。
【０８１１】
特定のリン脂質は、膜への融合を容易にすることができる。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つ以上の負荷電リン脂質と相互作用することができる。リン脂質の膜への融合は、脂質含有組成物（例えば、ＬＮＰ）の１つ以上の要素（例えば、治療薬）が、膜を通過することを可能にし、例えば、１つ以上の要素の標的組織への送達を可能にすることができる。
【０８１２】
分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を有する天然種を含む非天然リン脂質種もまた考察される。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキン（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基）で官能化または架橋することができる。好適な反応条件下で、アルキン基は、アジドへの曝露時に、銅触媒付加環化を受ける可能性がある。そのような反応は、ナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化して膜透過もしくは細胞認識を促進することに、または、ナノ粒子組成物を、有用な構成要素、例えば、標的化もしくはイメージング部分（例えば、色素）にコンジュゲートさせること、に有用である可能性がある
【０８１３】
リン脂質は、グリセロリン脂質、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジグリセロール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙ  ｇｌｙｃｅｒｏｌｓ）及びホスファチジン酸、を含むが、これらに限定されない。リン脂質は、スフィンゴミエリンなどのホスホスフィンゴ脂質を含む。
【０８１４】
リン脂質の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：
【化１０６】
2019519511.tif 000125
【化１０７】
2019519511.tif 000126
【０８１５】
特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用である可能性のあるリン脂質は、ＤＳＰＣのアナログまたはバリアントである。特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用なリン脂質は、式（ＩＸ）の化合物：
【化１０８】
2019519511.tif 000127
またはその塩であり、式中、
各Ｒ１は独立に、任意に置換されたアルキルであり；または任意に、２つのＲ１は、間の原子と一緒になって結合して、任意に置換された単環式カルボシクリルもしくは任意に置換された単環式ヘテロシクリルを形成し；または任意に、３つのＲ１は、間の原子と一緒になって結合して、任意に置換された二環式カルボシクリルまたは任意に置換された二環式ヘテロシクリルを形成し、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
【化１０９】
2019519511.tif 000128
のものであり、
Ｌ２の各例は独立に、結合または任意に置換されたＣ１−６アルキレンであり、任意に置換されたＣ１−６アルキレンの１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で任意に置換され、
Ｒ２の各例は独立に、任意に置換されたＣ１−３０アルキル、任意に置換されたＣ１−３０アルケニル、または任意に置換されたＣ１−３０アルキニルであり、任意に、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、任意に置換されたヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−であり、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｐは、１または２である、
但し、化合物は、式：
【化１１０】
2019519511.tif 000129
式中、Ｒ２の各例は独立に、非置換アルキル、非置換アルケニル、または非置換アルキニルである
で示される以外の化合物である。
【０８１６】
リン脂質頭部修飾
特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用である可能性のあるリン脂質は、修飾リン脂質頭部（例えば、修飾コリン基）を含む。特定の実施形態では、修飾頭部を有するリン脂質は、修飾４級アミンを有するＤＳＰＣまたはそのアナログである。例えば、式（ＩＸ）の実施形態では、Ｒ１のうちの少なくとも１つは、メチルではない。特定の実施形態では、Ｒ１のうちの少なくとも１つは、水素またはメチルではない。特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１１１】
2019519511.tif 000130
またはその塩であり、式中、
各ｔは独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
各ｕは独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
各ｖは独立に、１、２、または３である。
【０８１７】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物またはそれらの塩である：
【化１１２】
2019519511.tif 000131
【０８１８】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下のうちの１つまたはそれらの塩である：
【化１１３】
2019519511.tif 000132
【化１１４】
2019519511.tif 000133
【０８１９】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−ａ）の化合物：
【化１１５】
2019519511.tif 000134
またはそれらの塩である。
【０８２０】
特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾コアを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の修飾コアを有するリン脂質は、修飾コア構造を有するＤＳＰＣまたはそのアナログである。例えば、式（ＩＸ−ａ）の特定の実施形態では、基Ａは、以下の式の化合物：
【化１１６】
2019519511.tif 000135
ではない。
【０８２１】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ａ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１１７】
2019519511.tif 000136
またはそれらの塩である。
【０８２２】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下のうちの１つ：
【化１１８】
2019519511.tif 000137
またはそれらの塩である。
【０８２３】
特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用である可能性のあるリン脂質は、グリセリド部分の代わりに環状部分を含む。特定の実施形態では、本発明で有用なリン脂質は、グリセリド部分の代わりに環状部分を有するＤＳＰＣまたはそのアナログである。特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ）の化合物：
【化１１９】
2019519511.tif 000138
またはそれらの塩である。
【０８２４】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ−１）の化合物：
【化１２０】
2019519511.tif 000139
またはその塩であり、式中、
ｗは、０、１、２、または３である。
【０８２５】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ−２）の化合物：
【化１２１】
2019519511.tif 000140
またはそれらの塩である。
【０８２６】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ−３）の化合物：
【化１２２】
2019519511.tif 000141
またはそれらの塩である。
【０８２７】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ−４）の化合物：
【化１２３】
2019519511.tif 000142
またはそれらの塩である。
【０８２８】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、以下のうちの１つ：
【化１２４】
2019519511.tif 000143
またはそれらの塩である。
【０８２９】
リン脂質尾部修飾
特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用である可能性のあるリン脂質は、修飾尾部を含む。特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用である可能性のあるリン脂質は、修飾尾部を有するＤＳＰＣまたはそのアナログである。本明細書に記載される場合、「修飾尾部」は、より短いまたはより長い脂肪族鎖、分岐が導入された脂肪族鎖、置換基が導入された脂肪族鎖、１つ以上のメチレンが環状もしくはヘテロ原子基脂肪族鎖、またはそれらの任意の組み合わせを有する尾部であってよい。例えば、特定の実施形態では、（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−ａ）の化合物、またはその塩であり、式中、Ｒ２の少なくとも一例は、Ｒ２の各例は、任意に置換されたＣ１−３０アルキルであり、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−で置換される。
【０８３０】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ）の化合物：
【化１２５】
2019519511.tif 000144
またはその塩であり、式中、
各ｘは独立に、０〜３０の整数（端点を含む）であり、
Ｇの各例は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０８３１】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ−１）の化合物：
【化１２６】
2019519511.tif 000145
またはその塩であり、式中、
ｖの各例は独立に、１、２、または３である。
【０８３２】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ−２）の化合物：
【化１２７】
2019519511.tif 000146
またはそれらの塩である。
【０８３３】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、以下の式の化合物：
【化１２８】
2019519511.tif 000147
またはそれらの塩である。
【０８３４】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、以下の：
【化１２９】
2019519511.tif 000148
またはそれらの塩である。
【０８３５】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ−３）の化合物：
【化１３０】
2019519511.tif 000149
またはそれらの塩である。
【０８３６】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、以下の式の化合物：
【化１３１】
2019519511.tif 000150
またはそれらの塩である。
【０８３７】
特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、以下の：
【化１３２】
2019519511.tif 000151
またはそれらの塩である。
【０８３８】
特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾ホスホコリン部分を含み、４級アミンをホスホリル基に連結するアルキル鎖は、エチレンではない（例えば、ｎは、２ではない）。それ故、特定の実施形態では、本発明で有用または潜在的に有用なリン脂質は、式（ＩＸ）の化合物であり、式中、ｎは、１、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。例えば、特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１３３】
2019519511.tif 000152
またはそれらの塩である。
【０８３９】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下のうちの１つ：
【化１３４】
2019519511.tif 000153
【化１３５】
2019519511.tif 000154
【化１３６】
2019519511.tif 000155
【化１３７】
2019519511.tif 000156
またはそれらの塩である。
【０８４０】
（ｉｉ）代替脂質
特定の実施形態では、代替脂質は、本発明のリン脂質の代わりに使用される。そのような代替脂質の非限定例としては、以下のが挙げられる：
【化１３８】
2019519511.tif 000157
【０８４１】
（ｉｉｉ）構造脂質
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、１つ以上の構造脂質を含むことができる。本明細書で使用される場合、「構造脂質」という用語は、ステロール、さらに、ステロール部分を含有する脂質を指す。
【０８４２】
脂質ナノ粒子中の構造脂質の取り込みは、粒子中の他の脂質の凝集を弱めるのに役立ち得る。構造脂質は、限定されないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、アルファトコフェロール、ホパノイド、フィトステロール、ステロイド、及びそれらの混合物を含む群から選択することができる。いくつかの実施形態では、構造脂質は、ステロールである。本明細書で定義される場合、「ステロール」は、ステロイドアルコールからなるステロイドのサブグループである。特定の実施形態では、構造脂質は、ステロイドである。特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールのアナログである。特定の実施形態では、構造脂質は、アルファトコフェロールである。構造脂質の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化１３９】
2019519511.tif 000158
【０８４３】
一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物中の構造脂質（例えば、コレステロールなどのステロール）の量は、約２０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏ％、約３０ｍｏｌ％〜約５０ｍｏｌ％、または約３５ｍｏｌ％〜約４５ｍｏｌ％の範囲である。
【０８４４】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中の構造脂質（例えば、コレステロールなどのステロール）の量は、約２５ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％〜約３５ｍｏｌ％、または約３５ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の範囲である。
【０８４５】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中の構造脂質（例えば、コレステロールなどのステロール）の量は、約２４ｍｏｌ％、約２９ｍｏｌ％、約３４ｍｏｌ％、または約３９ｍｏｌ％である。
【０８４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中の構造脂質（例えば、コレステロールなどのステロール）の量は、少なくとも約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｏｌ％である。
【０８４７】
（ｉｖ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、１つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質を含むことができる。
【０８４８】
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ脂質」という用語は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾脂質を指す。ＰＥＧ脂質の非限定例としては、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧセラミドコンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−ＣｅｒＣ１４またはＰＥＧ−ＣｅｒＣ２０）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン及びＰＥＧ修飾１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミンが挙げられる。そのような脂質は、ＰＥＧ化脂質とも呼ばれる。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質とすることができる。
【０８４９】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質としては、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、ＰＥＧ−ジステニルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＳＧ）、ＰＥＧ−ジパルミトレイル、ＰＥＧ−ジオレイル、ＰＥＧ−ジステアリル、ＰＥＧ−ジアシルグリカミド（ＰＥＧ−ＤＡＧ）、ＰＥＧ−ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＰＰＥ）、またはＰＥＧ−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８５０】
一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物でからなる群から選択される。
【０８５１】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質の脂質部分は、約Ｃ１４〜約Ｃ２２、好ましくは、約Ｃ１４〜約Ｃ１６、の長さを有するものを含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分、例えば、ｍＰＥＧ−ＮＨ２は、約１０００、２０００、５０００、１００００、１５０００、または２０，０００ダルトンのサイズを有する。一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ−ＤＭＧである。
【０８５２】
一実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、非拡散性ＰＥＧであるＰＥＧ脂質を含むことができる。非拡散性ＰＥＧの非限定例としては、ＰＥＧ−ＤＳＧ及びＰＥＧ−ＤＳＰＥが挙げられる。
【０８５３】
ＰＥＧ−脂質は、米国特許第８１５８６０１号及び国際公開第ＷＯ２０１５／１３０５８４Ａ２号に記載されているように、当該技術分野で既知であり、これらは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０８５４】
一般に、本明細書に記載の種々の式の他の脂質構成成分（例えば、ＰＥＧ脂質）のいくつかは、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ（治療薬の送達のための組成物及び方法）」という名称の２０１６年１２月１０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０００１２９号」に記載されているように合成されてもよく、これは、全体が参照により組み込まれる。
【０８５５】
脂質ナノ粒子組成物の脂質構成成分は、ポリエチレングリコールを含む１つ以上の分子、例えば、ＰＥＧ脂質またはＰＥＧ修飾脂質を含み得る。あるいは、そのような種は、ＰＥＧ化脂質と呼ばれ得る。ＰＥＧ脂質は、ポリエチレングリコールで修飾されている脂質である。ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物を含む非限定的な群から選択され得る。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質であってよい。
【０８５６】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ修飾脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧの修飾形態である。ＰＥＧ−ＤＭＧは、以下の構造を有する：
【化１４０】
2019519511.tif 000159
【０８５７】
一実施形態では、本発明で有用なＰＥＧ脂質は、国際公開第ＷＯ２０１２０９９７５５号に記載のＰＥＧ化脂質とすることができ、この内容は、本明細書に全体が参照により組み込まれる。本明細書に記載のこれらの例示的なＰＥＧ脂質のいずれもが、ヒドロキシル基をＰＥＧ鎖に含むように修飾され得る。特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ＯＨ脂質である。本明細書で一般に定義されるように、（本明細書では「ヒドロキシＰＥＧ化脂質」とも呼ばれる）「ＰＥＧ−ＯＨ脂質」は、１つ以上のヒドロキシル（−ＯＨ）基を脂質に有するＰＥＧ化脂質である。特定の実施形態では、ＰＥＧ−ＯＨ脂質は、１つ以上のヒドロキシル基をＰＥＧ鎖に含む。特定の実施形態では、ＰＥＧ−ＯＨまたはヒドロキシＰＥＧ化脂質は、ＰＥＧ鎖の末端に−ＯＨ基を含む。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０８５８】
特定の実施形態では、本発明に有用なＰＥＧ脂質は、式（ＶＩＩ）の化合物である。式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩が本明細書で提供され：
【化１４１】
2019519511.tif 000160
式中、
Ｒ３は、−ＯＲ０であり、
Ｒ０は、水素、任意に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒは、１〜１００の整数（端点を含む）であり、
Ｌ１は、任意に置換されたＣ１−１０アルキレンであり、任意に置換されたＣ１−１０アルキレンのうちの少なくとも１つは独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で置換され、
Ｄは、クリックケミストリーにより得られるまたは生理的条件下で切断可能な部分であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
【化１４２】
2019519511.tif 000161
のものであり、
Ｌ２の各例は独立に、結合または任意に置換されたＣ１−６アルキレンであり、任意に置換されたＣ１−６アルキレンの１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で任意に置換され、
Ｒ２の各例は独立に、任意に置換されたＣ１−３０アルキル、任意に置換されたＣ１−３０アルケニル、または任意に置換されたＣ１−３０アルキニルであり、任意に、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−であり、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｐは、１または２である。
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＰＥＧ−ＯＨ脂質（すなわち、Ｒ３は、−ＯＲ０であり、Ｒ０は、水素である）である。特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ＯＨ）の化合物またはそれらの塩である：
【化１４３】
2019519511.tif 000162
【０８５９】
特定の実施形態では、Ｄは、クリック化学（例えば、トリアゾール）により得られた部分である。特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ａ−１）または（ＶＩＩ−ａ−２）の化合物またはそれらの塩である：
【化１４４】
2019519511.tif 000163
【０８６０】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物またはその塩であり：
【化１４５】
2019519511.tif 000164
式中、ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０８６１】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物またはそれらの塩である：
【化１４６】
2019519511.tif 000165
【０８６２】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物またはそれらの塩である：
【化１４７】
2019519511.tif 000166
【０８６３】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１４８】
2019519511.tif 000167
またはそれらの塩である。
【０８６４】
特定の実施形態では、Ｄは、生理学的条件下で切断可能な部分（例えば、エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、尿素）である。特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｂ−１）または（ＶＩＩ−ｂ−２）の化合物：
【化１４９】
2019519511.tif 000168
またはそれらの塩である。
【０８６５】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ｂ−１−ＯＨ）または（ＶＩＩ−ｂ−２−ＯＨ）の化合物：
【化１５０】
2019519511.tif 000169
またはそれらの塩である。
【０８６６】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１５１】
2019519511.tif 000170
またはそれらの塩である。
【０８６７】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１５２】
2019519511.tif 000171
またはそれらの塩である。
【０８６８】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１５３】
2019519511.tif 000172
またはそれらの塩である。
【０８６９】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１５４】
2019519511.tif 000173
またはそれらの塩である。
【０８７０】
特定の実施形態では、本発明で有用なＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ化脂肪酸である。特定の実施形態では、本発明に有用なＰＥＧ脂質は、式（ＶＩＩＩ）の化合物である。式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１５５】
2019519511.tif 000174
またはその塩が、本明細書で提供され、式中、
Ｒ３は、−ＯＲ０であり、
Ｒ０は、水素、任意に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒは、１〜１００の整数（端点を含む）であり、
Ｒ５は、任意に置換されたＣ１０−４０アルキル、任意に置換されたＣ１０−４０アルケニル、または任意に置換されたＣ１０−４０アルキニルであり；任意に、Ｒ５の１つ以上のメチレン基は、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−で置換され、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基である）。
【０８７１】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ＯＨ）の化合物：
【化１５６】
2019519511.tif 000175
またはそれらの塩である。いくつかの実施形態では、ｒは、４５である。
【０８７２】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物：
【化１５７】
2019519511.tif 000176
またはそれらの塩である。いくつかの実施形態では、ｒは、４５である。
【０８７３】
さらに他の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
【化１５８】
2019519511.tif 000177
またはそれらの塩である。
【０８７４】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
【化１５９】
2019519511.tif 000178
である。
【０８７５】
一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物中のＰＥＧ脂質の量は、約０ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％、約０ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約４ｍｏｌ％、約０ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％、約０ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％、または約１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％の範囲である。
【０８７６】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中のＰＥＧ脂質の量は、約２ｍｏｌ％である。一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中のＰＥＧ脂質の量は、約１．５ｍｏｌ％である。
【０８７７】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中のＰＥＧ脂質の量は、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５ｍｏｌ％である。
【０８７８】
いくつかの態様では、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、ＰＥＧ脂質を含まない。
【０８７９】
（ｖ）他のイオン性アミノ脂質
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）による脂質に加えて、１つ以上のイオン性アミノ脂質を含むことができる。
【０８８０】
イオン性脂質は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノメチル）ブタノアート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、（１３Ｚ，１６５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニドコサ−１３−１６−ジエン−１−アミン（Ｌ６０８）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、及び（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる非限定的な群から選択することができる。これらに加えて、イオン性アミノ脂質は、環状アミン基を含む脂質とすることもできる。
【０８８１】
イオン性脂質は、全体として本明細書で参照により組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７／０７５５３１Ａ１号に開示される化合物とすることもできる。例えば、イオン性アミノ脂質は、
【化１６０】
2019519511.tif 000179
及びそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０８８２】
イオン性脂質は、全体として本明細書で参照により組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５／１９９９５２Ａ１号に開示される化合物とすることもできる。例えば、イオン性アミノ脂質は、
【化１６１】
2019519511.tif 000180
【化１６２】
2019519511.tif 000181
及びそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０８８３】
イオン性脂質は、
【化１６３】
2019519511.tif 000182
及びそれらの任意の組み合わせをさらに含むことができるが、これらに限定されない。
【０８８４】
（ｖｉ）他の脂質組成物構成成分
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、上記のものに加えて、１つ以上の構成成分を含むことができる。例えば、脂質組成物は、１つ以上の透過促進分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤（例えば、界面活性剤）、または他の構成成分を含むことができる。例えば、透過促進分子は、米国特許出願公開第２００５／０２２２０６４号に記載の分子とすることができる。炭水化物は、単糖（例えば、グルコース）及び多糖（例えば、グリコーゲンならびにその誘導体及びアナログ）を含むことができる。
【０８８５】
ポリマーは、本明細書に開示の医薬組成物（例えば、脂質ナノ粒子形態の医薬組成物）に含むことができ、及び／または、それを封入もしくは部分的に封入するために使用することができる。ポリマーは、生分解性及び／または生体適合性であることができる。ポリマーは、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバマート、ポリ尿素、ポリカルボナート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアナート、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリーラートから選択することができるが、これらに限定されない。
【０８８６】
脂質組成物及びポリヌクレオチドの間の比の範囲は、約１０：１〜約６０：１（ｗｔ／ｗｔ）であることができる。
【０８８７】
いくつかの実施形態では、脂質組成物及びポリヌクレオチドの比率は、約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、または６０：１（ｗｔ／ｗｔ）とすることができる。いくつかの実施形態では、脂質組成物対治療薬をコードするポリヌクレオチドのｗｔ／ｗｔ比は、約２０：１または約１５：１である。
【０８８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、複数のポリペプチドを含有することができる。例えば、本明細書に開示の医薬組成物は、２つ以上のポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）を含有することができる。
【０８８９】
一実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）を、５：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、もしくは７０：１の脂質：ポリヌクレオチド重量比、または、これらの比の範囲もしくはいずれか、例えば、限定されないが、５：１〜約１０：１、約５：１〜約１５：１、約５：１〜約２０：１、約５：１〜約２５：１、約５：１〜約３０：１、約５：１〜約３５：１、約５：１〜約４０：１、約５：１〜約４５：１、約５：１〜約５０：１、約５：１〜約５５：１、約５：１〜約６０：１、約５：１〜約７０：１、約１０：１〜約１５：１、約１０：１〜約２０：１、約１０：１〜約２５：１、約１０：１〜約３０：１、約１０：１〜約３５：１、約１０：１〜約４０：１、約１０：１〜約４５：１、約１０：１〜約５０：１、約１０：１〜約５５：１、約１０：１〜約６０：１、約１０：１〜約７０：１、約１５：１〜約２０：１、約１５：１〜約２５：１，約１５：１〜約３０：１、約１５：１〜約３５：１、約１５：１〜約４０：１、約１５：１〜約４５：１、約１５：１〜約５０：１、約１５：１〜約５５：１、約１５：１〜約６０：１、もしくは約１５：１〜約７０：１で含むことができる。
【０８９０】
一実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、ポリヌクレオチドを、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ、例えば、限定されないが、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、１．１ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．４ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、１．６ｍｇ／ｍｌ、１．７ｍｇ／ｍｌ、１．８ｍｇ／ｍｌ、１．９ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ、または２．０ｍｇ／ｍｌを超える濃度で含むことができる。
【０８９１】
（ｖｉｉ）ナノ粒子組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）として製剤化される。従って、本開示は、（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物などの送達剤、及び、（ｉｉ）シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、を含む脂質組成物を含むナノ粒子組成物も提供する。そのようなナノ粒子組成物では、本明細書に開示の脂質組成物は、シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを封入することができる。
【０８９２】
ナノ粒子組成物は通常、マイクロメートル台以下の大きさであり、脂質二重層を含むことができる。ナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポソーム（例えば、脂質小胞）、及びリポプレックスを包含する。例えば、ナノ粒子組成物は、５００ｎｍ以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームとすることができる。
【０８９３】
ナノ粒子組成物は、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポソーム、及びリポプレックスを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１つ以上の脂質二重層を含む小胞である。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、水性区画により隔てられた２つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、官能化及び／または互いに架橋することができる。脂質二重層は、１つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含むことができる。
【０８９４】
いくつかの実施形態では、本開示のナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）による少なくとも１つの化合物を含む。例えば、ナノ粒子組成物は、化合物１〜１４７のうちの１つ以上または化合物１〜３４２のうちの１つ以上を含むことができる。ナノ粒子組成物は、様々な他の構成成分を含むこともできる。例えば、ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）による脂質に加えて、他の１つ以上の脂質、例えば、（ｉ）少なくとも１つのリン脂質、（ｉｉ）少なくとも１つの構造脂質、（ｉｉｉ）少なくとも１つのＰＥＧ−脂質、または（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ、を含むことができる。構造脂質を含むことは、例えば、式ＩＩＩによる脂質が本発明の脂質ナノ粒子組成物に使用される場合、任意とすることができる。
【０８９５】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１８、２５、２６、または４８）を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１８、２５、２６、または４８）及びリン脂質（例えば、ＤＳＰＣ）を含む。
【０８９６】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、化合物２３６）を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、化合物２３６）及びリン脂質（例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣ）を含む。
【０８９７】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１８、２５、２６、または４８）からなるか、または本質的なる脂質組成物を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１８、２５、２６、または４８）及びリン脂質（例えば、ＤＳＰＣ）からなるか、または本質的になる脂質組成物を含む。
【０８９８】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、化合物２３６）からなるか、または本質的になる脂質組成物を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、化合物２３６）及びリン脂質（例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣ）からなるか、または本質的になる脂質組成物を含む。
【０８９９】
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、イオン性脂質、構造脂質、リン脂質、及びｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、イオン性脂質、ＰＥＧ修飾脂質、ステロール、及び構造脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約２０〜６０％のイオン性脂質、約５〜２５％の構造脂質、約２５〜５５％のステロール、約０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比を有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０％のイオン性脂質、約１．５％のＰＥＧ修飾脂質、約３８．５％のコレステロール、及び約１０％の構造脂質のモル比を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５５％のイオン性脂質、約２．５％のＰＥＧ脂質、約３２．５％のコレステロール、及び約１０％の構造脂質のモル比を含む。いくつかの実施形態では、イオン性脂質は、イオン性アミノ脂質であり、構造脂質は、中性脂質であり、ステロールは、コレステロールである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、イオン性脂質：コレステロール：ＤＳＰＣ：ＰＥＧ脂質のモル比が５０：３８．５：１０：１．５である。いくつかの実施形態では、イオン性脂質は、化合物１８または化合物２３６であり、ＰＥＧ脂質は、化合物４２８である。
【０９００】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、化合物１８：コレステロール：リン脂質：化合物４２８のモル比が５０：３８．５：１０：１．５である。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、化合物１８：コレステロール：ＤＳＰＣ：化合物４２８のモル比が５０：３８．５：１０：１．５である。
【０９０１】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、化合物２３６：コレステロール：リン脂質：化合物４２８のモル比が５０：３８．５：１０：１．５である。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、化合物２３６：コレステロール：ＤＳＰＣ：化合物４２８のモル比が５０：３８．５：１０：１．５である。
【０９０２】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、０．４未満の多分散値を有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、中性ｐＨで正味中性電荷を有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、５０〜１５０ｎｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、８０〜１００ｎｍの平均直径を有する。
【０９０３】
本明細書で一般に定義される場合、「脂質」という用語は、疎水性または両親媒性特性を有する小分子を指す。脂質は、天然に存在する脂質または合成脂質であってよい。脂質の部類の例としては、脂肪、ワックス、ステロール含有代謝産物、ビタミン、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、サッカロ脂質、及びポリケチド、ならびにプレノール脂質が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合では、いくつかの脂質の両親媒性特性により、それらが水性媒体中でリポソーム、小胞、または膜を形成するようなる。
【０９０４】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、イオン性脂質を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「イオン性脂質」という用語は、当該分野におけるその通常の意味を有し、１つ以上の荷電部分を含む脂質を指し得る。いくつかの実施形態では、イオン性脂質は、正に荷電または負に荷電してもよい。イオン性脂質は、正に荷電してもよく、この場合、それは、「カチオン性脂質」と呼ぶことができる。特定の実施形態では、イオン性脂質分子は、アミン基を含んでもよく、イオン性アミノ脂質と呼ぶことができる。本明細書で使用される場合、「荷電部分」は、形式電荷、例えば、一価（＋１または−１）、二価（＋２または−２）、三価（＋３または−３）など、を有する化学的部分である。荷電部分は、アニオン性（すなわち、負に荷電）またはカチオン性（すなわち、正に荷電）であってよい。正荷電部分の例としては、アミン基（例えば、１級アミン、２級アミン、及び／または３級アミン）、アンモニウム基、ピリジニウム基、グアニジン基、及びイミジゾリウム（ｉｍｉｄｉｚｏｌｉｕｍ）基が挙げられる。特定の実施形態では、荷電部分は、アミン基を含む。負荷電基またはその前駆体の例としては、カルボキシラート基、スルホナート基、スルファート基、ホスホナート基、ホスファート基、ヒドロキシル基などが挙げられる。いくつかの場合では、荷電部分の電荷は、環境条件に伴い変動してもよく、例えば、ｐＨの変化は、部分の電荷を変化させ、及び／または部分が荷電または非荷電になるようし得る。一般に、分子の電荷密度は、要望通りに選択され得る。
【０９０５】
「荷電」または「荷電部分」という用語は、分子上の「部分的負電荷」または「部分的正電荷」を指さないことを理解すべきである。「部分負電荷」及び「部分正電荷」という用語は、当該技術分野で通常の意味が与えられる。電子密度が結合の１つの原子に向かって引っ張られて、原子上に部分的な負電荷を生成するように、官能基が分極化する結合を含む場合、「部分負電荷」が生じ得る。当業者らは一般に、このように分極することができる結合を認識するであろう。
【０９０６】
いくつかの実施形態では、イオン性脂質は、当該技術分野で「イオン性カチオン性脂質」と呼ばれる場合があるイオン性アミノ脂質である。一実施形態では、イオン性アミノ脂質は、リンカー構造を介して連結される正荷電親水性頭部及び疎水性尾部を有し得る。
【０９０７】
これらに加えて、イオン性脂質は、環状アミン基を含む脂質でもあり得る。
【０９０８】
一実施形態では、イオン性脂質は、国際公開第ＷＯ２０１３０８６３５４号及び同第ＷＯ２０１３１１６１２６号に記載のイオン性脂質から選択され得るが、これらに限定されず、これらのそれぞれの内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０９０９】
さらに別の実施形態では、イオン性脂質は、限定されないが、米国特許第７，４０４，９６９号の式ＣＬＩ−ＣＬＸＸＸＸＩＩから選択され得るが、これらに限定されず、これらのそれぞれの内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０９１０】
一実施形態では、脂質は、本明細書に全体が参照により組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２１７０８８９号に記載されるような切断可能な脂質であってよい。一実施形態では、脂質は、当該技術分野で既知の方法により及び／または国際公開第ＷＯ２０１３０８６３５４号（これらのそれぞれの内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、合成され得る。
【０９１１】
ナノ粒子組成物は、様々な方法により特性決定することができる。例えば、顕微鏡（例えば、透過型電子顕微鏡または走査型電子顕微鏡）を、ナノ粒子組成物の形態及びサイズ分布を調べるために使用することができる。動的光散乱法または電位差測定法（例えば、電位差滴定）を、ゼータ電位を測定するために使用することができる。動的光散乱法は、粒子サイズを決定するために利用することもできる。Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ、英国ウスターシャー州マルバーン）などの装置を、ナノ粒子組成物の複数の特徴、例えば、粒径、多分散指数、及びゼータ電位、を測定するために使用することもできる。
【０９１２】
ナノ粒子のサイズは、限定されないが、炎症などのカウンターの生物学的反応を打ち消すのを助けることができ、または、ポリヌクレオチドの生物学的効果を増加させることができる。
【０９１３】
本明細書で使用される場合、ナノ粒子組成物の文脈における「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
【０９１４】
一実施形態では、シトリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、約１０〜約１００ｎｍ、例えば、限定されないが、約１０〜約２０ｎｍ、約１０〜約３０ｎｍ、約１０〜約４０ｎｍ、約１０〜約５０ｎｍ、約１０〜約６０ｎｍ、約１０〜約７０ｎｍ、約１０〜約８０ｎｍ、約１０〜約９０ｎｍ、約２０〜約３０ｎｍ、約２０〜約４０ｎｍ、約２０〜約５０ｎｍ、約２０〜約６０ｎｍ、約２０〜約７０ｎｍ、約２０〜約８０ｎｍ、約２０〜約９０ｎｍ、約２０〜約１００ｎｍ、約３０〜約４０ｎｍ、約３０〜約５０ｎｍ、約３０〜約６０ｎｍ、約３０〜約７０ｎｍ、約３０〜約８０ｎｍ、約３０〜約９０ｎｍ、約３０〜約１００ｎｍ、約４０〜約５０ｎｍ、約４０〜約６０ｎｍ、約４０〜約７０ｎｍ、約４０〜約８０ｎｍ、約４０〜約９０ｎｍ、約４０〜約１００ｎｍ、約５０〜約６０ｎｍ、約５０〜約７０ｎｍ、約５０〜約８０ｎｍ、約５０〜約９０ｎｍ、約５０〜約１００ｎｍ、約６０〜約７０ｎｍ、約６０〜約８０ｎｍ、約６０〜約９０ｎｍ、約６０〜約１００ｎｍ、約７０〜約８０ｎｍ、約７０〜約９０ｎｍ、約７０〜約１００ｎｍ、約８０〜約９０ｎｍ、約８０〜約１００ｎｍ、及び／または約９０〜約１００ｎｍの直径を有する脂質ナノ粒子に製剤化される。
【０９１５】
一実施形態では、ナノ粒子は、約１０〜５００ｎｍの直径を有する。一実施形態では、ナノ粒子は、１００ｎｍより大きい、１５０ｎｍより大きい、２００ｎｍより大きい、２５０ｎｍより大きい、３００ｎｍより大きい、３５０ｎｍより大きい、４００ｎｍより大きい、４５０ｎｍより大きい、５００ｎｍより大きい、５５０ｎｍより大きい、６００ｎｍより大きい、６５０ｎｍより大きい、７００ｎｍより大きい、７５０ｎｍより大きい、８００ｎｍより大きい、８５０ｎｍより大きい、９００ｎｍより大きい、９５０ｎｍより大きい、または１０００ｎｍより大きい直径を有する。
【０９１６】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の最大寸法は、１μｍ以下（例えば、１μｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１７５ｎｍ、１５０ｎｍ、１２５ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、またはそれ以下）である。
【０９１７】
ナノ粒子組成物は、比較的均質であることができる。多分散指数を、ナノ粒子組成物の均質性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径分布、を示すために使用することができる。小さな（例えば、０．３未満の）多分散指数は一般に、狭い粒径分布を示す。ナノ粒子組成物は、約０〜約０．２５、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５の多分散指数を有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のナノ粒子組成物の多分散指数は、約０．１０〜約０．２０であることができる。
【０９１８】
ナノ粒子組成物のゼータ電位は、組成物の界面動電電位を示すために使用することができる。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表すことができる。より高い電荷種は、細胞、組織、及び体内の他の要素と望ましくない相互作用をする可能性があるので、正または負の比較的少ない電荷を有するナノ粒子組成物が一般に望ましい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のナノ粒子組成物のゼータ電位は、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約１０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約−５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ〜約＋１０ｍＶであることができる。
【０９１９】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子のゼータ電位は、約０ｍＶ〜約１００ｍＶ、約０ｍＶ〜約９０ｍＶ、約０ｍＶ〜約８０ｍＶ、約０ｍＶ〜約７０ｍＶ、約０ｍＶ〜約６０ｍＶ、約０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約０ｍＶ〜約４０ｍＶ、約０ｍＶ〜約３０ｍＶ、約０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約０ｍＶ〜約１０ｍＶ、約１０ｍＶ〜約１００ｍＶ、約１０ｍＶ〜約９０ｍＶ、約１０ｍＶ〜約８０ｍＶ、約１０ｍＶ〜約７０ｍＶ、約１０ｍＶ〜約６０ｍＶ、約１０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約１０ｍＶ〜約４０ｍＶ、約１０ｍＶ〜約３０ｍＶ、約１０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約２０ｍＶ〜約１００ｍＶ、約２０ｍＶ〜約９０ｍＶ、約２０ｍＶ〜約８０ｍＶ、約２０ｍＶ〜約７０ｍＶ、約２０ｍＶ〜約６０ｍＶ、約２０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約２０ｍＶ〜約４０ｍＶ、約２０ｍＶ〜約３０ｍＶ、約３０ｍＶ〜約１００ｍＶ、約３０ｍＶ〜約９０ｍＶ、約３０ｍＶ〜約８０ｍＶ、約３０ｍＶ〜約７０ｍＶ、約３０ｍＶ〜約６０ｍＶ、約３０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約３０ｍＶ〜約４０ｍＶ、約４０ｍＶ〜約１００ｍＶ、約４０ｍＶ〜約９０ｍＶ、約４０ｍＶ〜約８０ｍＶ、約４０ｍＶ〜約７０ｍＶ、約４０ｍＶ〜約６０ｍＶ，及び約４０ｍＶ〜約５０ｍＶであることができる。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子のゼータ電位は、約１０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約１５ｍＶ〜約４５ｍＶ、約２０ｍＶ〜約４０ｍＶ、及び約２５ｍＶ〜約３５ｍＶであることができる。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子のゼータ電位は、約１０ｍＶ、約２０ｍＶ、約３０ｍＶ、約４０ｍＶ、約５０ｍＶ、約６０ｍＶ、約７０ｍＶ、約８０ｍＶ、約９０ｍＶ、及び約１００ｍＶであることができる。
【０９２０】
ポリヌクレオチドの「封入効率」という用語は、提供された初期量に対する、調製後のナノ粒子組成物により封入されるか、または別の方法でこれと会合するポリヌクレオチドの量を表す。本明細書で使用される場合、「封入」は、完全な、実質的な、または部分的な閉じ込め、拘束、取り囲み、または内包を指すことができる。
【０９２１】
封入効率は、高いことが望ましい（例えば、１００％に近い）。封入効率は、例えば、１つ以上の有機溶媒または界面活性剤でナノ粒子組成物を分解させた前後で、ナノ粒子組成物を含有する溶液中のポリヌクレオチドの量を比較することにより、測定することができる。
【０９２２】
蛍光を、溶液中の遊離ポリヌクレオチドの量を測定するために使用することができる。本明細書に記載のナノ粒子組成物では、ポリヌクレオチドの封入効率は、少なくとも５０％、例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であることができる。いくつかの実施形態では、封入効率は、少なくとも８０％であることができる。特定の実施形態では、封入効率は、少なくとも９０％であることができる。
【０９２３】
本明細書に開示の医薬組成物中に存在するポリヌクレオチドの量は、複数の要因、例えば、ポリヌクレオチドのサイズ、所望の標的及び／または用途、またはナノ粒子組成物の他の特性、ならびに、ポリヌクレオチドの特性、に依存する可能性がある。
【０９２４】
例えば、ナノ粒子組成物に有用なｍＲＮＡの量は、ｍＲＮＡのサイズ（長さまたは分子量として表される）、配列、及び他の特徴に依存し得る。ナノ粒子組成物中のポリヌクレオチドの相対量もまた、変動する可能性がある。
【０９２５】
本開示の脂質組成物及び脂質ナノ粒子組成物中に存在するポリヌクレオチドの相対量は、有効性及び忍容性の考察に従って最適化することができる。ポリヌクレオチドとしてのｍＲＮＡを含む組成物では、Ｎ：Ｐ比は、有用なメトリックとして機能することができる。
【０９２６】
ナノ粒子組成物のＮ：Ｐ比が発現及び忍容性の両方を制御するので、低いＮ：Ｐ比及び強い発現を有するナノ粒子組成物が望ましい。Ｎ：Ｐ比は、ナノ粒子組成物中の脂質対ＲＮＡの比に従って変動する。
【０９２７】
一般に、より低いＮ：Ｐ比が、好ましい。１つ以上のＲＮＡ、脂質、及びその量は、約２：１〜約３０：１、例えば、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、２２：１、２４：１、２６：１、２８：１、または  ３０：１のＮ：Ｐ比を提供するように選択することができる。特定の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約２：１〜約８：１であることができる。他の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約５：１〜約８：１である。特定の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、５：１〜６：１である。特定の一態様では、Ｎ：Ｐ比は、約５．６７：１である。
【０９２８】
ナノ粒子組成物を提供することに加えて、本開示は、ポリヌクレオチドを封入することを含む、脂質ナノ粒子を生成する方法も提供する。そのような方法は、本明細書に開示の医薬組成物のいずれかを使用すること、及び当該技術分野で既知の脂質ナノ粒子の生成方法による脂質ナノ粒子を生成すること、を含む。例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）”Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｐｉｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．８７：６８−８０；Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）”Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｐａｒｔ  Ｉ：Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９４０−９５４；Ｎａｓｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）”Ｓｏｌｉｄ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｌｉｐｉｄ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５：３０５−１３；Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）”Ｌｉｐｉｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：２９１−３０２、及びそれらの中に引用されている参考文献を参照のこと。
【０９２９】
２３．他の送達剤
ａ．リポソーム、リポプレックス、及び脂質ナノ粒子
いくつかの実施形態では、本開示の組成物または製剤は、送達剤、例えば、リポソーム、リオプレックス、脂質ナノ粒子、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、シトリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、１つ以上のリポソーム、リポプレックス、または脂質ナノ粒子を使用して製剤化することができる。リポソーム、リポプレックス、または脂質ナノ粒子は、ポリヌクレオチドによる細胞のトランスフェクションを増加させ、及び／またはコードされたタンパク質の翻訳を増加させるので、タンパク質産生を目的とするポリヌクレオチドの有効性を向上させるために使用することができる。リポソーム、リポプレックス、または脂質ナノ粒子は、ポリヌクレオチドの安定性を増加させるために使用することもできる。
【０９３０】
リポソームは、主に脂質二重層で構成することができ、且つ医薬製剤を投与するための送達ビヒクルとして使用することができる人工的に調製された小胞である。リポソームは、異なるサイズであることができる。多重膜小胞（ＭＬＶ）は、直径が数百ナノメートルであることができ、狭い水性区画により隔てられた一連の同心二重層を含有することができる。小さな単細胞小胞（ＳＵＶ）は、直径が５０ｎｍよりも小さい可能性があり、大型単層小胞（ＬＵＶ）は、直径が５０〜５００ｎｍであることができる。リポソームのデザインは、リポソームの不健康な組織への付着を向上させるための、または限定されないが、エンドサイトーシスなどの事象を活性化するための、オプソニンまたはリガンドを含むことができるが、これに限定されない。リポソームは、医薬製剤の送達を向上させるために、低いまたは高いｐＨ値を含有することができる。
【０９３１】
リポソームの形成は、封入された医薬製剤及びリポソーム成分、脂質小胞が分散されている媒体の性質、封入された物質の有効濃度及びその潜在的な毒性、小胞の適用及び／または送達中に関与する任意の追加のプロセス、最適なサイズ、目的の用途のための小胞の多分散性及び貯蔵寿命、ならびにバッチ間の再現性及び安全且つ効率的なリポソーム製品の生成のスケールアップ等に依存し得る。
【０９３２】
非限定例としては、合成膜小胞などのリポソームは、米国公開第ＵＳ２０１３０１７７６３８号、同第ＵＳ２０１３０１７７６３７号、同第ＵＳ２０１３０１７７６３６号、同第ＵＳ２０１３０１７７６３５号、同第ＵＳ２０１３０１７７６３４号、同第ＵＳ２０１３０１７７６３３号、同第ＵＳ２０１３０１８３３７５号、同第ＵＳ２０１３０１８３３７３号、及び同第ＵＳ２０１３０１８３３７２号に記載の方法、装置、及びデバイスで調製することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、リポソームにより封入することができ、及び／または、それは、例えば、国際公開第ＷＯ２０１２０３１０４６号、同第ＷＯ２０１２０３１０４３号、同第ＷＯ２０１２０３０９０１号、同第ＷＯ２０１２００６３７８号、及び同第ＷＯ２０１３０８６５２６号；ならびに、米国公開第ＵＳ２０１３０１８９３５１号、同第ＵＳ２０１３０１９５９６９号、及び同第ＵＳ２０１３０２０２６８４号に記載されるようなリポソームにより封入することができる水性コアに含有され得る。参考文献のそれぞれは、本明細書に全体が参照により組み込まれる。
【０９３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、カチオン性水中油型エマルションに製剤化することができ、エマルション粒子は、分子をエマルション粒子にアンカーするポリヌクレオチドと相互作用することができる油性コア及びカチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、親水性相を分散させる連続疎水性相を含む油中水型エマルションに製剤化することができる。例示的なエマルションは、国際公開第ＷＯ２０１２００６３８０号及び同第ＷＯ２０１０８７７９１号に記載の方法により作製することができ、これらのそれぞれは、本明細書に全体が参照により組み込まれる。
【０９３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、脂質−ポリカチオン複合体に製剤化することができる。脂質−ポリカチオン複合体の形成は、例えば、米国公開第ＵＳ２０１２０１７８７０２号に記載されるような方法により達成することができる。非限定例として、ポリカチオンは、カチオン性ペプチドまたはポリペプチド、例えば、限定されないが、ポリリシン、ポリオルニチン、及び／またはポリアルギニン、ならびに、国際公開第ＷＯ２０１２０１３３２６号または米国公開第ＵＳ２０１３０１４２８１８号に記載のカチオン性ペプチドを含むことができる。参考文献のそれぞれは、本明細書に全体が参照により組み込まれる。
【０９３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、国際公開第ＷＯ２０１３１２３５２３号、同第ＷＯ２０１２１７０９３０号、同第ＷＯ２０１１１２７２５５号、及び同第ＷＯ２００８１０３２７６；ならびに米国特許第ＵＳ２０１３０１７１６４６号に記載されるような脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）に製剤化することができ、これらのそれぞれは、本明細書に全体が参照により組み込まれる。
【０９３６】
脂質ナノ粒子製剤は通常は、１つ以上の脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、カチオン性またはイオン性脂質である。いくつかの実施形態では、脂質は、当該技術分野で「イオン性カチオン性脂質」と呼ばれる場合があるイオン性脂質（例えば、イオン性アミノ脂質）である。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、リン脂質、構造脂質、及び粒子凝集を低減することができる分子、例えば、ＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含む他の構成成分をさらに含む。
【０９３７】
例示的なイオン性脂質としては、本明細書に開示の化合物１〜３４２のうちのいずれか１つ、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ（ＭＣ３）、ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、ＤＬｅｎＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｄ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｍ−Ｃ２−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ３−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ４−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｃ２Ｋ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＭＰ−ＤＭＡ、ＤＯＤＭＡ、９８Ｎ１２−５、Ｃ１２−２００、ＤＬｉｎ−Ｃ−ＤＡＰ、ＤＬｉｎ−ＤＡＣ、ＤＬｉｎＤＡＰ、ＤＬｉｎＡＰ、ＤＬｉｎ−ＥＧ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−２−ＤＭＡＰ、ＫＬ１０、ＫＬ２２、ＫＬ２５、オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ、オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ）、オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ）、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的なイオン性脂質としては、（１３Ｚ，１６Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニルドコサ−１３，１６−ジエン−１−アミン（Ｌ６０８）、（２０Ｚ，２３Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−２０，２３−ジエン−１０−アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサコサ−１７，２０−ジエン−９−アミン、（１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ５Ｎ−ジメチルペンタコサ−１６，１９−ジエン−８−アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドコサ−１３，１６−ジエン−５−アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘニコサ−１２，１５−ジエン−４−アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリコサ−１４，１７−ジエン−６−アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラコサ−１５，１８−ジエン−７−アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−１８，２１−ジエン−１０−アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラコサ−１５，１８−ジエン−５−アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリコサ−１４，１７−ジエン−４−アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタコサ−１９，２２−ジエン−９−アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−１８，２１−ジエン−８−アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサコサ−１７，２０−ジエン−７−アミン、（１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタコサ−１６，１９−ジエン−６−アミン、（２２Ｚ，２５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘントリアコンタ−２２，２５−ジエン−１０−アミン、（２１Ｚ，２４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリアコンタ−２１，２４−ジエン−９−アミン、（１８Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−１８−エン−１０−アミン、（１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサコサ−１７−エン−９−アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタコサ−１９，２２−ジエン−７−アミン、Ν，Ν−ジメチルヘプタコサン−１０−アミン、（２０Ｚ，２３Ｚ）−Ｎ−エチルｌ−Ｎ−メチルノナコサ−２０，２３−ジエン−１０−アミン、１−［（１１Ｚ，１４Ｚ）−ｌ−ノニルコサ−１１，１４−ジエン−ｌ−ｙｌ］ピロリジン、（２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−２０−エン−１０−アミン、（１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−１５−エン−１０−アミン、（１４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル��ナコサ−１４−エン−１０−アミン、（１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルｎｏｎａｃｏｓ−１７−エン−１０−アミン、（２４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリトリアコンタ−２４−エン−１０−アミン、（２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−２０−エン−１０−アミン、（２２Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘントリアコンタ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｎｔｒｉａｃｏｎｔ）−２２−エン−１０−アミン、（１６Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタコサ−１６−エン−８−アミン、（１２Ｚ볯醼볯몼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢躃菣ꮃ菣讃苣떂裢醼볯貼볯閼裢뢂苣뎃裢醼裢ꊂ菣뎃胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈뷯銈볯袼뷯뎼볯銼볯覼裢銼裢ꪂ苣膃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꢂ菣뾂菣ꮂ菣銈볯銈苣龃菣膀뷯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢颃苣랂菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣誃菣ꮂ菣銈볯邼裢ꊂ菣뎃胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢ꪂ苣膃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯躃菣螃苣뎃裢醼볯銈苣龃菣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢ꪂ苣膃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯颃菣뎂苣뎃裢醼볯銈苣龃菣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢貽裢뮼볯貽볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣뎃菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼菣膃菣鶽苣꾂菣鞃菣钃菣붼菣誃菣ꮂ菣銈볯邼裢ꊂ菣뎃胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈뷯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢ꪂ苣膃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯颃苣떂菣ꮂ菣銈볯銈苣龃菣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貽볯貼볯뎼볯銈볯銈苣뎃菣랂菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣ꮂ菣銈볯銈苣龃菣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢鮽볯銈볯袼뷯뎼볯銼볯覼裢銼裢ꪂ苣膃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯颃菣膃菣鶽菣螃苣뎃裢醼裢ꊂ菣뎃胣醼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣鞃菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꪂ苣뾂菣ꮂ菣銈볯銈苣龃菣膀볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢螃苣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣ꮂ菣銈볯銈苣龃菣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢貽裢뮼볯貽볯貼볯늼볯銈볯銈苣꾂菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼菣뎃苣螃苣뎃裢颼裢ꊂ菣뎃胣늼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯몼볯醼볯몼볯銈苣꾂苣螃苣銈볯貼볯銼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣膃菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢뮼볯馼볯貼볯銼볯覼裢ꪂ苣뾂菣ꮂ裢馼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢鎼裢袼苣꾂菣ꮃ苣궂苣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣醼裢鮽볯銈볯袼볯몼볯醼볯몼볯銈苣꾂苣螃苣銈볯貼볯銼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯��苣꾂菣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣붼苣膃菣鶽菣궃菣뢂菣膀볯銼볯覼裢캒貼鷎裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯몼볯醼볯몼볯銈苣꾂苣螃苣銈볯貼볯銼裢뢂苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯몼볯銈苣꾂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銈뷯銼裢뮼볯馼볯貼볯銼볯覼裢ꪂ苣뾂菣ꮂ裢馼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢醼裢뮼볯ꪂ苣膃菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃胣袼볯뎼볯銈볯銈볯颃苣랂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢뮼볯馼볯貼볯銼볯覼裢ꪂ苣뾂菣ꮂ裢馼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣袼볯뎼볯銈볯銈볯颃菣膃菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢뮼볯馼볯貼볯銼볯覼裢ꪂ苣뾂菣ꮂ裢馼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣캁貼鷎裢뢂菣膃菣銈볯銈볯躃菣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢뮼볯馼볯貼볯銼볯覼裢ꪂ苣뾂菣ꮂ裢馼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣캁貼鷎裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯몼볯銈苣꾂苣螃苣銈볯銈苣뎃裢貽裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣膃菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣鮼볯銼볯覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈뷯銈볯袼볯몼볯馼볯貼볯銼볯覼裢ꪂ苣뾂菣ꮂ裢隼볯馼볯醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢貽裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣膃菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯몼볯醼볯몼볯銈苣뎂苣銈볯醼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯骃菣膃菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銼볯覼裢醼裢袼菣궂苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢뮼볯醼볯몼볯醼볯몼볯銈苣뎂苣銈볯醼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈뷯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銈볯袼볯醼볯貼볯钼볯覼裢ꒂ苣떂裢醼볯貼볯钼裢뢂苣뎃裢貽裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼苣꾂菣ꮃ苣궂苣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣醼裢뮼볯醼볯몼볯醼볯몼볯銈菣뎂苣銈볯鎼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈뷯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯ꪂ苣膃菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯몼볯醼볯몼볯銈菣뎂苣銈볯鎼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢鎼裢袼菣궂苣ꮃ苣궂苣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銼볯覼裢醼裢뮼볯醼볯몼볯銈菣뎂苣銈볯鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢鎼裢袼菣궂苣ꮃ苣��苣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銈볯袼볯鎼볯覼裢覃苣떂裢醼볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼苣꾂菣ꮃ苣궂苣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣醼裢뮼볯馼볯覼裢颃苣떂菣ꮂ裢馼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯ꪂ苣膃菣ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣膀볯銼볯覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯袼볯銈菣袃苣ꮃ苣꾂菣ꮃ볯趽뷯钽뷯馽뷯辽뷯钽뷯貽볯覼苣궂苣붼裢鎼裢뮼볯馼볯貼볯銼볯覼裢ꪂ苣뾂菣ꮂ裢馼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢뮼볯馼볯貼볯銼볯覼裢ꪂ苣뾂菣ꮂ裢馼볯醼볯銈苣ꢂ菣銈뷯銈苣ꮃ苣궂苣붼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣캁貼鷎裢뢂菣膃菣銈볯銈볯ꪂ苣膃菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鮽볯銈볯袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢骃菣膃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꪂ苣膃菣鶽苣궂苣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣캁貼鷎裢뢂菣膃菣銈볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꪂ苣ꪃ菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯辽뷯貽뷯貽뷯馽뷯貽뷯邽뷯辽뷯馽뷯覼볯ꪂ苣膃菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢袼苣꾂菣ꮃ苣궂苣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃胣誏臣袼볯醼볯貼볯邼볯貼볯鎼볯覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣躃菣뎂苣銈볯醼볯銼볯貼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼볯銈苣龃菣膀臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁믤辄臣蒵臣袐苣鮁臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†菣뎃蓨ꪳ臣膀苣ꪃ苣궃菣뎃蓨ꪳ胣设臣낁胣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ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