(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）の二官能性化合物：ＥＧＦＲ及び／又はその突然変異体のためのタンパク質分解誘導部として働く標的指向性リガンドを提供する。また本出願は、ＥＧＦＲ又はその突然変異体により調節される障害の治療において利用することができる、ユビキチンリガーゼ結合部とＥＧＦＲ及び／又はその突然変異体に結合することが可能であるリガンドとを連結している二官能性化合物の使用によるＥＧＦＲ及び／又はその突然変異体の標的指向化された分解のための方法を記載している。    【化１】2019519476.tif 000229【選択図】なし
2019519476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019519476.tif 000202
（式中、
前記リンカーは、
【化２】
2019519476.tif 000203
及び前記デグロンに共有結合する基であり、
前記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、
Ａは、フェニル、又はピリジニルであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は１個若しくは２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ４で任意に置換されており、
それぞれのＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びに１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリール、及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ５で任意に置換されており、
それぞれのＲ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
それぞれのＲ６は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は、
【化３】
2019519476.tif 000204
であり、
Ｘ２は、Ｎ、又はＣＲ８であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮであり、
それぞれのＲ９は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
ｎは、０、又は１であり、かつ、
ｐは、０、１、２、又は３である）の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項４】
Ａは、フェニルである、請求項１又は２に記載の二官能性化合物。
【請求項５】
ｎは、０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、
【化４】
2019519476.tif 000205
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項７】
Ｘ２は、ＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１個以上のＲ４で任意に置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、チアゾールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、式：
【化５】
2019519476.tif 000206
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、ｐ、Ｘ、及びＡは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１２】
Ｘは、Ｎである、請求項１１に記載の二官能性化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式：
【化６】
2019519476.tif 000207
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、ｐ、Ｘ、及びＡは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１４】
Ｘは、Ｎである、請求項１３に記載の二官能性化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式：
【化７】
2019519476.tif 000208
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、
【化８】
2019519476.tif 000209
である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１７】
前記リンカーは、式Ｌ０：
【化９】
2019519476.tif 000210
（式中、
ｐ１は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は、０〜６から選択される整数であり、
それぞれのＷは、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１０であり、
Ｚは、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｑは、存在しない、又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨである）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記リンカーは、Ｑの隣の
【化１０】
2019519476.tif 000211
を介してデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化１１】
2019519476.tif 000212
を介して標的指向性リガンドに共有結合されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項１８】
前記リンカーは、
【化１２】
2019519476.tif 000213
2019519476.tif 000214
2019519476.tif 000215
から選択される、請求項１７に記載の二官能性化合物。
【請求項１９】
前記リンカーは、式Ｌ０’：
【化１３】
2019519476.tif 000216
（式中、
ｐ１は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は、０〜６から選択される整数であり、
それぞれのＷは、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１０であり、
Ｚは、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｑは、複素環である）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、前記リンカーは、Ｑの隣の
【化１４】
2019519476.tif 000217
を介してデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化１５】
2019519476.tif 000218
を介して標的指向性リガンドに共有結合されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項２０】
前記リンカーは、
【化１６】
2019519476.tif 000219
から選択される、請求項１９に記載の二官能性化合物。
【請求項２１】
前記デグロンは、式Ｄ１：
【化１７】
2019519476.tif 000220
（式中、
Ｙは、結合、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）０〜６−Ｏ、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０〜６−ＮＨ、又は（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１２であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、又はＣ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ１３は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
それぞれのＲ１４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、又はＣｌであり、
それぞれのＲ１６は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｑは、０、１、又は２であり、かつ、
ｖは、０、１、２、又は３である）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化１８】
2019519476.tif 000221
を介してリンカーに共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項２２】
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）である、請求項２１に記載の二官能性化合物。
【請求項２３】
Ｙは、結合である、請求項２１又は２２に記載の二官能性化合物。
【請求項２４】
前記デグロンは、式Ｄ１ａ、式Ｄ１ｂ、式Ｄ１ｃ、又は式Ｄ１ｄ：
【化１９】
2019519476.tif 000222
のデグロンである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項２５】
前記デグロンは、式Ｄ２：
【化２０】
2019519476.tif 000223
（式中、
それぞれのＲ１７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑ’は、０、１、２、３、又は４であり、かつ、
Ｒ１８は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化２１】
2019519476.tif 000224
を介してリンカーに共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項２６】
Ｒ１８は、メチルである、請求項２５に記載の二官能性化合物。
【請求項２７】
前記デグロンは、式Ｄ２ａ又は式Ｄ２ｂ：
【化２２】
2019519476.tif 000225
のデグロンである、請求項２５に記載の二官能性化合物。
【請求項２８】
前記デグロンは、式Ｄ３：
【化２３】
2019519476.tif 000226
（式中、
それぞれのＲ１７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑ’は、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１８は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化２４】
2019519476.tif 000227
を介して別の部分（例えば、化合物、又はリンカー）に共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項２９】
Ｒ１９は、メチルである、請求項２８に記載の二官能性化合物。
【請求項３０】
前記デグロンは、式Ｄ３ａ又は式Ｄ３ｂ：
【化２５】
2019519476.tif 000228
のデグロンである、請求項２８に記載の二官能性化合物。
【請求項３１】
治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
キナーゼの量を調節する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及び／又はその突然変異体の量を調節する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記二官能性化合物は、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記疾患は、癌又は増殖性疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌は、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃部癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形腫瘍である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、及び他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再灌流傷害、並びに高血圧及び／又は心不全に関連する合併症、例えば脈管器管障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、並びに心臓／冠動脈バイパス術により生ずる虚血、神経変性障害、肝疾患及び腎炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染症若しくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮癌及び／又は基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞を冒すその他の既知の癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性要素若しくはアポトーシス性要素を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、並びに末梢神経障害、又はＢ細胞リンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ＥＧＦＲが関与する疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項４２】
ＥＧＦＲが関与する疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｐ０１  ＣＡ１５４３０３による政府の支援を受けてなされたものである。合衆国政府は本発明における一定の権利を有し得る。
【０００２】
関連発明の記載
本出願は、２０１６年４月２２日付で出願された米国仮特許出願第６２／３２６，５７４号の利益を主張する。この出願の全体は、あらゆる目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００３】
ユビキチン−プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、タンパク質を制御するとともに、ミスフォールドしたタンパク質又は異常なタンパク質を分解する重要な経路である。ＵＰＰは、多様な細胞プロセスの中核を成し、それに欠陥があるか又はそのバランスが崩れると、様々な疾患の発病が起こる。ユビキチンの特異的なタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用により達成される。これらのリガーゼは、５００種を超える種々のタンパク質を含み、それらのＥ３機能的活性の構造要素により定義される多くのクラスに分類される。例えば、セレブロン（ＣＲＢＮ）は、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用し、キュリン４と共にＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、その中でＣＲＢＮにより認識されるタンパク質がユビキチン化され、プロテアソームにより分解される。様々な免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、例えばサリドマイド及びレナリドマイドはＣＲＢＮに結合し、正常な細胞機能の維持に関与するタンパク質因子のユビキチン化及び分解におけるＣＲＢＮの役割を調節する。
【０００４】
治療的介入のためにユビキチン−プロテアソーム経路を利用することは、科学界から大きな関心を集めている。Gosinkらによる表題「Redirecting the Specificity of Ubiquitination by Modifying Ubiquitin-Conjugating Enzymes」の出版物（非特許文献１）により、操作されたペプチドが、細胞内タンパク質へのユビキチン化を選択的に指令することができるということのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの概念実証が示された。Nawazらによる表題「Proteasome-Dependent Degradation of the Human Estrogen Receptor」の出版物（非特許文献２）は、ユビキチン−プロテアソーム経路のための標的としてのＥＲ分解を記載している。Zhouらによる表題「Harnessing the Ubiquitination Machinery to Target the Degradation of Specific Cellular Proteins」の出版物（非特許文献３）により、哺乳動物細胞及び酵母細胞におけるユビキチン化の指令を可能にする操作された受容体が実証された。
【０００５】
１９９９年に出願され、Proteinex, Inc.社に譲渡された発明の名称「Controlling Protein Levels in Eucaryotic Organisms」の特許文献１は、ユビキチン化認識エレメント及び標的タンパク質認識エレメントを包含する分子のユビキチン化を初めて開示した特許であると思われる。
【０００６】
発明の名称「Proteolysis Targeting Chimeric Pharmaceutical」の特許文献２は、２０００年９月にDeshalesらにより出願され、２００６年５月に特許が付与された。Sakamotoらによる表題「Protacs: Chimeric Molecules That Target Proteins to the Skp1-Cullin-F Box Complex for Ubiquitination and Degradation」の出版物（非特許文献４）は、Ｆ−ボックスタンパク質β−ＴＲＣＰに結合可能なペプチドに連結されたＭＡＰ−ＡＰ−２の小分子バインダーからなる「ＰＲＯＴＡＣ」を記載しており、その開示は、対応の特許文献２でも提供されている。Sakamotoらによる表題「Development of Protacs to Target Cancer-Promoting Proteins for Ubiquitination and Degradation」の出版物（非特許文献５）は、ＭＡＰ−ＡＰ−２を分解する代わりにエストロゲン受容体及びアンドロゲン受容体を分解する類似のＰＲＯＴＡＣ（ＰＲＯＴＡＣ２）を記載している。Schneeklothらによる表題「Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation」の出版物（非特許文献６）は、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）を標的とする類似の分解作用物質（ＰＲＯＴＡＣ３）を記載し、ＰＲＯＴＡＣ２及びＰＲＯＴＡＣ３の両方がそれらのそれぞれの標的に作用することを、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）イメージングを使用して示している。Schneeklothらによる表題「Chemical Approaches to Controlling Intracellular Protein Degradation」の出版物（非特許文献７）により、当時のその分野の状況が記載された。Schneeklothらによる表題「Targeted Intracellular Protein Degradation Induced by a Small Molecule: En Route to Chemical Proteomics」の出版物（非特許文献８）は、アンドロゲン受容体及びユビキチンＥ３リガーゼに同時に結合することによりｉｎ  ｖｉｖｏでアンドロゲン受容体を分解するＰＥＧにより連結された２つの小分子からなる分解作用物質を記載している。Crewsらによる発明の名称「Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same」の特許文献３は、リンカーに共有結合されたタンパク質分解部分を含む化合物であって、その化合物のＣｌｏｇＰが１．５以上である化合物を記載している。Buckleyらによる表題「Small-Molecule Control of Intracellular Protein Levels through Modulation of the Ubiquitin Proteasome System」のレビュー（非特許文献９）は、様々な出版物を記載している。Arvinas Inc.社に譲渡された発明の名称「Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated methods of Use」の特許文献４は、セレブロンをＥ３リガーゼタンパク質として利用するためのサリドマイドを含む分解化合物の使用を記載している。Luらによる表題「Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target Brd4」の出版物（非特許文献１０）は、ＢＲＤ４の分解のために有用なサリドマイド系分解化合物を記載している。更なる出版物は、表題「Catalytic in Vivo Protein Knockdown by Small-Molecule Protacs」のBondeson et al.（非特許文献１１）、表題「Small-Molecule-Mediated Degradation of the Androgen Receptor through Hydrophobic Tagging」のGustafson et al.（非特許文献１２）、表題「Targeting the Von Hippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase Using Small Molecules to Disrupt the Vhl/Hif-1alpha Interaction」のBuckley et al.（非特許文献１３）、Arvinas Inc.社に譲渡された発明の名称「Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use」の特許文献５、Arvinas Inc.社に譲渡された発明の名称「Estrogen-related Receptor Alpha Based PROTAC Compounds and Associated Methods of Use」の特許文献６、イェール大学、GlaxoSmithKline社、及びケンブリッジ大学のケンブリッジエンタープライズリミテッドに譲渡された発明の名称「Compounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins & Other Polypeptides by an E3 Ubiquitin Ligase」の特許文献７、表題「Modular Protac Design for the Degradation of Oncogenic Bcr-Abl」のLai et al.（非特許文献１４）、並びに表題「Small-Molecule Protacs: New Approaches to Protein Degradation」のToure et al.（非特許文献１５）を含む。特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１２、特許文献１４、特許文献１５、及び特許文献１６も参照。
【０００７】
サリドマイドがセレブロンに結合することは、２０１０年に発見され、報告された（表題「Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity」のIto et al.（非特許文献１６）、及び表題「Structure of the Ddb1-Crbn E3 Ubiquitin Ligase in Complex with Thalidomide」のFischer et al.（非特許文献１７）を参照）。またItohらにより、レチノイン酸結合タンパク質を分解するためにＥ３ユビキチンリガーゼを利用するペプチドに連結された小分子が記載された（表題「Protein Knockdown Using Methyl Bestatin-Ligand Hybrid Molecules: Design and Synthesis of Inducers of Ubiquitination-Mediated Degradation of Cellular Retinoic Acid-Binding Proteins」の非特許文献１８を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，３０６，６６３号
【特許文献２】米国特許第７，０４１，２９８号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１７０１４７号
【特許文献４】国際公開第２０１５／１６０８４５号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１６／００４５６０７号
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１６／０１７６９１６号
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１６／０２３５７３０号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１６／０２３５７３１号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１６／０２４３２４７号
【特許文献１２】国際公開第２０１６／１０５５１８号
【特許文献１３】国際公開第２０１６／０７７３８０号
【特許文献１４】国際公開第２０１６／０７７３７５号
【特許文献１５】国際公開第２０１７／００７６１２号
【特許文献１６】国際公開第２０１７／０２４３１７号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 9117-9121
【非特許文献２】Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1999, 96, 1858-1862
【非特許文献３】Mol. Cell 2000, 6, 751-756
【非特許文献４】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 8554-8559
【非特許文献５】Mol. Cell. Proteomics 2003, 2, 1350-1358
【非特許文献６】J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3748-3754
【非特許文献７】ChemBioChem 2005, 6, 40-46
【非特許文献８】Bioorg. Med. Chem. Lett.2008, 18, 5904-5908
【非特許文献９】Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2014, 53, 2312-2330
【非特許文献１０】Chem. Biol.2015, 22, 755-763
【非特許文献１１】Nat. Chem. Biol. 2015, 11, 611-617
【非特許文献１２】Angewandte Chemie, International Edition in English 2015, 54, 9659-9662
【非特許文献１３】J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 4465-4468
【非特許文献１４】Angewandte Chemie, International Edition in English 2016, 55, 807-810
【非特許文献１５】Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966-1973
【非特許文献１６】Science 2010, 327, 1345-1350
【非特許文献１７】Nature 2014, 512, 49-53
【非特許文献１８】J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5820-5826
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、キナーゼ媒介障害を含む重篤な疾患の治療のための二官能性（bifunctional：二機能性）化合物及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願は、分解のために標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員する機能を有する新規の二官能性化合物、並びにその製造方法及び使用を提供する。上記二官能性化合物は、式Ｘ：
【化１】
2019519476.tif 000003
（式中、
上記標的指向性リガンドは、標的タンパク質、例えばＥＧＦＲ及び／又は突然変異ＥＧＦＲに結合することが可能であり、
上記リンカーは、上記標的指向性リガンド及び上記デグロンに共有結合する基であり、かつ、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼ、例えばＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物である。
【００１２】
１つの実施の形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００１３】
また本出願は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部と標的タンパク質に結合するリガンドとを連結している二官能性化合物を含む二官能性化合物の使用によるタンパク質の標的指向化された分解を提供する。
【００１４】
また本出願は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ｙ：
【化２】
2019519476.tif 000004
（式中、
Ａは、フェニル、又はピリジニルであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は１個若しくは２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ４で任意に置換されており、
それぞれのＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びに１個若しくは２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリール、及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ５で任意に置換されており、
それぞれのＲ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
それぞれのＲ６は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は、
【化３】
2019519476.tif 000005
であり、
Ｘ２は、Ｎ、又はＣＲ８であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮであり、
それぞれのＲ９は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
ｎは、０、又は１であり、かつ、
ｐは、０、１、２、又は３であり、
上記リンカーは、
【化４】
2019519476.tif 000006
及び上記デグロンに共有結合する基であり、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、かつ、
上記標的指向性リガンドは、ＥＧＦＲ又は突然変異ＥＧＦＲに結合することが可能である）の二官能性化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を記載している。
【００１５】
１つの実施の形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００１６】
１つの実施の形態においては、上記標的指向性リガンドは、ＥＧＦＲに結合することが可能である。
【００１７】
１つの実施の形態においては、上記標的指向性リガンドは、突然変異ＥＧＦＲに結合することが可能である。
【００１８】
更なる実施の形態においては、上記標的指向性リガンドは、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８ＲのＥＧＦＲ突然変異体に結合することが可能である。
【００１９】
更なる実施の形態においては、上記標的指向性リガンドは、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７ＳのＥＧＦＲ突然変異体に結合することが可能である。
【００２０】
本出願は、分解のために標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員する機能を有する新規の二官能性化合物、並びにその製造方法及び使用を記載している。
【００２１】
１つの実施の形態においては、上記二官能性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ｚ：
【化５】
2019519476.tif 000007
（式中、
上記標的指向性リガンドは、
【化６】
2019519476.tif 000008
から選択され、
上記リンカーは、上記標的指向性リガンド及び上記デグロンに共有結合する基であり、かつ、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００２２】
１つの実施の形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００２３】
１つの実施の形態においては、上記二官能性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ａ：
【化７】
2019519476.tif 000009
（式中、
上記標的指向性リガンドは、
【化８】
2019519476.tif 000010
から選択され、
上記リンカーは、上記標的指向性リガンド及び上記デグロンに共有結合する基であり、かつ、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００２４】
１つの実施の形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００２５】
１つの実施の形態においては、上記二官能性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ｂ：
【化９】
2019519476.tif 000011
（式中、
上記標的指向性リガンド−リンカーは、
【化１０】
2019519476.tif 000012
2019519476.tif 000013
2019519476.tif 000014
2019519476.tif 000015
から選択され、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００２６】
１つの実施の形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００２７】
１つの実施の形態においては、上記二官能性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ｃ：
【化１１】
2019519476.tif 000016
（式中、
上記標的指向性リガンド−リンカーは、
【化１２】
2019519476.tif 000017
2019519476.tif 000018
2019519476.tif 000019
から選択され、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００２８】
１つの実施の形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００２９】
また本出願は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部と標的タンパク質に結合するリガンドとを連結している二官能性化合物を含む二官能性化合物の使用によるタンパク質の標的指向化された分解を記載している。
【００３０】
また本出願は、式Ｄの二官能性化合物を提供する。
【００３１】
式Ｄは、任意に薬学的に許容可能な担体中の、
【化１３】
2019519476.tif 000020
2019519476.tif 000021
2019519476.tif 000022
2019519476.tif 000023
2019519476.tif 000024
2019519476.tif 000025
2019519476.tif 000026
2019519476.tif 000027
2019519476.tif 000028
から選択される化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００３２】
本出願は、式Ｄ１：
【化１４】
2019519476.tif 000029
（式中、Ｙ、Ｚ１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｖ、及びｑは、それぞれ本明細書に定義される通りである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体を更に含む。
【００３３】
本出願は、式Ｌ０：
【化１５】
2019519476.tif 000030
（式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ｗ、Ｑ、及びＺは、それぞれ本明細書に定義される通りである）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体を更に含み、上記リンカーは、Ｑの隣の
【化１６】
2019519476.tif 000031
によりデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化１７】
2019519476.tif 000032
により標的指向性リガンドに共有結合されている。
【００３４】
また本出願は、治療的有効量の式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を記載している。
【００３５】
本出願は、キナーゼの量を調節する又は減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３６】
本出願は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及び／又はその突然変異体の量を調節する又は減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
本出願は、ＥＧＦＲ若しくはその突然変異体が関与する疾患、又はＥＧＦＲ標的療法、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、若しくはＷＺ４００２を用いた療法に耐性を示す疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３８】
本出願は、癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３９】
本出願は、癌の治療又は予防を、それを必要とする被験体において行う方法であって、その癌細胞が、活性化されたＥＧＦＲ若しくはその突然変異体を含むか、又は上記被験体が、癌の治療若しくは予防のためにＥＧＦＲ若しくはその突然変異体の阻害が必要であると特定されており、上記被験体に、治療的有効量の式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４０】
本出願は、癌の治療又は予防を、それを必要とする被験体において行う方法であって、その癌細胞が、活性化されたＥＲＢＢ２を含むか、又は上記被験体が、癌の治療若しくは予防のためにＥＲＢＢ２の阻害が必要であると特定されており、それを必要とする被験体に、治療的有効量の式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
本出願は、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、ＥＧＦＲ又はその突然変異体の量を調節する又は減少させることが可能な化合物を含むキットを提供する。
【００４２】
本出願は、キナーゼの量の調節又は減少において使用するための、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００４３】
本出願は、ＥＧＦＲ及び／又はその突然変異体の量の調節又は減少において使用するための、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００４４】
本出願は、ＥＧＦＲ若しくはその突然変異体が関与する疾患、又はＥＧＦＲ標的療法、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、若しくはＷＺ４００２を用いた療法に耐性を示す疾患の治療又は予防において使用するための、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００４５】
本出願は、癌の治療又は予防において使用するための、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００４６】
本出願は、被験体における癌の治療又は予防において使用するための、上記被験体が、癌の治療若しくは予防のためにＥＧＦＲ若しくはその突然変異体の阻害が必要であると特定されているか、又はその癌細胞が、活性化されたＥＧＦＲ若しくはその突然変異体を含む、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物に関する。
【００４７】
本出願は、被験体における癌の治療又は予防において使用するための、上記被験体が、癌の治療若しくは予防のためにＥＲＢＢ２の阻害が必要であると特定されているか、又はその癌細胞が、活性化されたＥＲＢＢ２を含む、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００４８】
本出願は、キナーゼの量を調節する又は減少させるための医薬の製造において使用するための、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００４９】
本出願は、ＥＧＦＲ及び／又はその突然変異体の量の調節する又は減少させるための医薬の製造において使用するための、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００５０】
本出願は、ＥＧＦＲ若しくはその突然変異体が関与する疾患、又はＥＧＦＲ標的療法、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、若しくはＷＺ４００２を用いた療法に耐性を示す疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００５１】
本出願は、癌を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００５２】
本出願は、被験体における癌を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、上記被験体が、癌の治療若しくは予防のためにＥＧＦＲ若しくはその突然変異体の阻害が必要であると特定されているか、又はその癌細胞が、活性化されたＥＧＦＲ若しくはその突然変異体を含む、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００５３】
本出願は、被験体における癌を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、上記被験体が、癌の治療若しくは予防のためにＥＲＢＢ２の阻害が必要であると特定されているか、又はその癌細胞が、活性化されたＥＲＢＢ２を含む、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、若しくは式Ｄの二官能性化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【００５４】
本出願は、既知のＥＧＦＲインヒビターに比べて改善された効能及び／又は安全性プロファイルを有する化合物及び組成物を更に提供する。また本出願は、癌及び転移を含む様々な種類の疾患の治療における、ＥＧＦＲキナーゼに対する新規の作用機構を有する作用物質を提供する。
【００５５】
本開示の詳細を、以下の付属の詳細な説明に示す。本出願の実施又は試験において本明細書に記載されるのと同様又は同等の方法及び材料を使用することができるが、本明細書においては例示的な方法及び材料が記載される。本開示のその他の特徴、課題及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に通常知られる意味と一致する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈から明らかにそうでないことが示されていなければ、複数のものも含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び出版物は引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ突然変異体を発現するＢａＦ３細胞における、該細胞を様々な濃度のＴＬ化合物１（１）、ＴＬ化合物２（２）、化合物Ｉ−１（３）、又は化合物Ｉ−３（４）で処理した後のＥＧＦＲ活性を示すグラフである。そのｘ軸はμＭで測定された濃度であり、そのｙ軸はコントロールの百分率として測定されたＥＧＦＲ活性である。
【図２】ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体を発現するＢａＦ３細胞における、該細胞を様々な濃度のＴＬ化合物１、化合物Ｉ−１、又は化合物Ｉ−２で処理した後のＥＧＦＲ活性を示すグラフである。そのｘ軸はμＭで測定された濃度であり、そのｙ軸はコントロールの百分率として測定されたＥＧＦＲ活性である。
【図３】ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体を発現するＢａＦ３細胞における、セツキシマブ（１μｇ／ｍｌ）の不存在下又は存在下に様々な濃度の化合物Ｉ−１で８時間処理した後のＥＧＦＲ及びチューブリンのレベルを示すウェスタンブロットである。
【図４】ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ突然変異体を発現するＢａＦ３細胞における、該細胞を様々な濃度のＥＡＩ０４５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭのＥＧＦＲ突然変異体のインヒビター）、ＴＬ化合物１、ＴＬ化合物２、化合物Ｉ−１、又は化合物Ｉ−３で処理した後のＥＧＦＲ活性を示すグラフである。そのｘ軸はμＭで測定された濃度であり、そのｙ軸はコントロールの百分率として測定されたＥＧＦＲ活性である。
【図５Ａ】化合物Ｉ−１及び化合物Ｉ−１８に曝露された場合の、７２時間の期間にわたるＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体を発現するＢａＦ３細胞におけるリン酸化ＥＧＦＲ（ｐＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲ、及びチューブリンのレベルを定量するウェスタンブロットである。
【図５Ｂ】化合物Ｉ−１及び化合物Ｉ−１８の濃度を増大させて８時間処理した後の、ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体を発現するＢａＦ３細胞におけるリン酸化ＥＧＦＲ（ｐＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲ、及びチューブリンのレベルを定量するウェスタンブロットである。
【図６】中間体２−４８Ａ、化合物Ｉ−３２、化合物Ｉ−２２、及び化合物Ｉ−１８の濃度を増大させて２４時間処理した後の、ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体を有する患者由来の肺癌細胞系統（Ｈ１９７５）におけるリン酸化ＥＧＦＲ（ｐＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲ、リン酸化Ａｋｔ、Ａｋｔ、リン酸化ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、リン酸化ＥＲＫ１、リン酸化ＥＲＫ２、及びチューブリンのレベルを定量するウェスタンブロットである。上記化合物を、１μＭの濃度で試験された既知のＥＧＦＲインヒビターＡＺＤ９２９１と比較した。
【図７】ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを発現するＢａＦ３細胞において、ＤＭＳＯ、サリドマイド（１０μＭ）、又はＴＬ化合物１（１０μＭ）のいずれかで４時間にわたり前処理し、それに続いて１μｇ／ｍＬのセツキシマブの存在下又は不存在下で２４時間にわたり化合物Ｉ−１で処理した後の、ＥＧＦＲタンパク質及びチューブリンのレベルを定量するウェスタンブロットである。
【図８】様々な濃度のＮＥＤＤ８−活性化酵素（ＮＡＥ）インヒビターＭＬＮ４９２４の４時間にわたる前処理後の、化合物Ｉ−１の２４時間にわたる処理を行った場合又はそれを行わない場合の、ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体を発現するＢａＦ３細胞におけるリン酸化ＥＧＦＲ（ｐＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲ、及びチューブリンのレベルを定量するウェスタンブロットである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
ＥＧＦＲターゲットタンパク質
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ１）は、正常細胞及び悪性細胞の増殖に関与するタンパク質のファミリーに属する。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現は、ヒト癌の少なくとも７０％に存在する。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）は、ＥＧＦＲ突然変異を有する進行期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者のための有効な療法である。しかしながら、大多数の患者は、ＥＧＦＲ  ＴＫＩでの効果的な処置の後に疾患進行を生ずることとなる。獲得耐性の１つの機構は、該受容体のエキソン２１内に生ずる位置８５８でのロイシンからアルギニンへの置換（Ｌ８５８Ｒ）である。患者の６０％で検出される獲得耐性の最もよくある機構は、ＥＧＦＲの位置Ｔ７９０での第２の突然変異（Ｔ７９０Ｍ）である。この突然変異は、ＡＴＰ親和性の増大をもたらし、可逆的ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（例えば、第１世代のインヒビターであるゲフィチニブ及びエルロチニブ、並びに第２世代のインヒビターであるアファチニブ、ネラチニブ、及びダコミチニブ）がＥＧＦＲ  ＴＫＩドメインに結合することをより困難にする。
【００５８】
現在の全てのＥＧＦＲ  ＴＫＩはＡＴＰ部位を標的とし、第３世代の不可逆的インヒビターはＴ７９０Ｍを克服し得るものの、それらは全て、処置された患者において既に生ずるＣ７９７Ｓ突然変異によって不能にされる。第３世代のインヒビターには、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、ロシレチニブ（ＣＯ−１６８６）、オルムチニブ（Ｏｌｉｔａ、ＢＩ  １４８２６９４、ＨＭ６１７１３）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、及びＰＦ−０６７４７７７５が含まれる。受容体二量体化をブロックする抗ＥＧＦＲ抗体であるセツキシマブは、ＥＧＦＲ突然変異を有するＮＳＣＬＣに有効ではない。それというのも、該キナーゼの突然変異的活性化は、受容体二量体化の効果的に「下流」にあるからである。
【００５９】
最近では、ＥＡＩ０４５として知られる第４世代のインヒビターが発見されており、それは、野生型ＥＧＦＲよりも薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異体に対して選択的である。ＥＡＩ０４５は、最近では、Ｃ７９７Ｓ突然変異のインヒビターとして開発されている（Wang S, et al. Cancer Lett.2017, 385:51-54）。
【００６０】
さらに、Dana-Farber Cancer Instituteにより出願された国際公開第２０１７／００４３８３号に記載されるチアゾール含有インヒビターを含むＥＧＦＲの小分子インヒビターが特定されている。ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８ＲのＢａ／Ｆ３細胞系統において試験された場合に、数多くの化合物が、該突然変異体細胞系統の阻害の誘導に効果的であり、０．５μＭ未満のＩＣ５０値を有する効力が高い化合物が報告された。
【００６１】
本出願は、標的タンパク質のユビキチン化及びプロテオソーム分解のモジュレーターとしての有用性を有する二官能性化合物、特に本発明の二官能性化合物により分解及び／又はさもなければ阻害されるポリペプチド又はタンパク質に結合することが可能な部分を含む化合物を記載している。特に、本出願は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、例えばセレブロンに結合することが可能な小分子部分と、上記ターゲットタンパク質に結合することが可能なリガンドとを有し、こうして上記ターゲットタンパク質が上記ユビキチンリガーゼの近くに置かれ、そのタンパク質の分解（及び／又は阻害）を起こす化合物に関する。１つの実施形態においては、上記小分子部分は、２０００ダルトン未満、１０００ダルトン未満、５００ダルトン未満、又は２００ダルトン未満の分子量を有する。１つの実施形態においては、上記小分子部分は、サリドマイド様部分である。１つの実施形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００６２】
本出願の化合物
本出願は、分解のために標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員する機能を有する新規の二官能性化合物、並びにその製造方法及び使用を提供する。上記二官能性化合物は、式Ｘ：
【化１８】
2019519476.tif 000033
（式中、
上記標的指向性リガンドは、標的タンパク質、例えばＥＧＦＲ及び／又は突然変異ＥＧＦＲに結合することが可能であり、
上記リンカーは、上記標的指向性リガンド及び上記デグロンに共有結合する基であり、かつ、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼ、例えばＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物である。
【００６３】
１つの実施形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００６４】
また本出願は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部と標的タンパク質に結合するリガンドとを連結している二官能性化合物を含む二官能性化合物の使用によるタンパク質の標的指向化された分解を提供する。
【００６５】
また本出願は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ｙ：
【化１９】
2019519476.tif 000034
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、及びｎは、それぞれ本明細書で定義される通りであり、
上記リンカーは、
【化２０】
2019519476.tif 000035
及び上記デグロンに共有結合する基であり、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、かつ、
上記標的指向性リガンドは、ＥＧＦＲ又は突然変異ＥＧＦＲに結合することが可能である）の二官能性化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を記載している。
【００６６】
１つの実施形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００６７】
１つの実施形態においては、上記標的指向性リガンドは、ＥＧＦＲに結合することが可能である。
【００６８】
１つの実施形態においては、上記標的指向性リガンドは、突然変異ＥＧＦＲに結合することが可能である。
【００６９】
更なる実施形態においては、上記標的指向性リガンドは、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８ＲのＥＧＦＲ突然変異体に結合することが可能である。
【００７０】
更なる実施形態においては、上記標的指向性リガンドは、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７ＳのＥＧＦＲ突然変異体に結合することが可能である。
【００７１】
１つの実施形態においては、上記二官能性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ｚ：
【化２１】
2019519476.tif 000036
（式中、
上記標的指向性リガンドは、
【化２２】
2019519476.tif 000037
から選択され、
上記リンカーは、上記標的指向性リガンド及び上記デグロンに共有結合する基であり、かつ、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００７２】
１つの実施形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００７３】
１つの実施形態においては、上記二官能性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ａ：
【化２３】
2019519476.tif 000038
（式中、
上記標的指向性リガンドは、
【化２４】
2019519476.tif 000039
から選択され、
上記リンカーは、上記標的指向性リガンド及び上記デグロンに共有結合する基であり、かつ、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００７４】
１つの実施形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００７５】
１つの実施形態においては、上記二官能性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ｂ：
【化２５】
2019519476.tif 000040
（式中、
上記標的指向性リガンド−リンカーは、
【化２６】
2019519476.tif 000041
2019519476.tif 000042
2019519476.tif 000043
から選択され、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００７６】
１つの実施形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００７７】
１つの実施形態においては、上記二官能性化合物は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式Ｃ：
【化２７】
2019519476.tif 000044
（式中、
上記標的指向性リガンド−リンカーは、
【化２８】
2019519476.tif 000045
2019519476.tif 000046
2019519476.tif 000047
から選択され、
上記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である。
【００７８】
１つの実施形態においては、上記Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
【００７９】
また本出願は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部と標的タンパク質に結合するリガンドとを連結している二官能性化合物を含む二官能性化合物の使用によるタンパク質の標的指向化された分解を記載している。
【００８０】
標的指向性リガンド
標的指向性リガンド（ＴＬ）（又はターゲットタンパク質部分又はターゲットタンパク質リガンド若しくはリガンド）は、対象となるターゲットタンパク質、例えばＥＧＦＲ又はその突然変異体に結合することが可能な小分子である。
【００８１】
１つの実施形態においては、標的指向性リガンドは、式ＴＬ−Ｉ：
【化２９】
2019519476.tif 000048
（式中、
Ａは、フェニル、又はピリジニルであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は１個若しくは２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ４で任意に置換されており、
それぞれのＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びに１個若しくは２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリール、及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ５で任意に置換されており、
それぞれのＲ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
それぞれのＲ６は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は、
【化３０】
2019519476.tif 000049
であり、
Ｘ２は、Ｎ、又はＣＲ８であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮであり、
それぞれのＲ９は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
ｎは、０、又は１であり、かつ、
ｐは、０、１、２、又は３である）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩であり、その際、上記標的指向性リガンドは、
【化３１】
2019519476.tif 000050
の隣の
【化３２】
2019519476.tif 000051
を介してリンカーに結合されている。
【００８２】
幾つかの実施形態においては、Ｘは、Ｎである。幾つかの実施形態においては、Ｘは、ＣＨである。幾つかの実施形態においては、Ｘは、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、又はＣ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００８３】
幾つかの実施形態においては、Ａは、フェニルである。幾つかの実施形態においては、Ａは、ピリジニルである。
【００８４】
幾つかの実施形態においては、ｎは、０である。幾つかの実施形態においては、ｎは、１である。
【００８５】
幾つかの実施形態においては、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。幾つかの実施形態においては、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピルから選択される。１つの実施形態においては、Ｒ３は、メチルである。
【００８６】
幾つかの実施形態においては、Ｒ３は、
【化３３】
2019519476.tif 000052
（例えば、２−ピリジニル、３−ピリジニル、又は４−ピリジニル）である。幾つかの実施形態においては、Ｒ３は、
【化３４】
2019519476.tif 000053
である。
【００８７】
幾つかの実施形態においては、Ｘ２は、Ｎである。幾つかの実施形態においては、Ｘ２は、ＣＲ８である。
【００８８】
幾つかの実施形態においては、Ｒ８は、Ｈである。幾つかの実施形態においては、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、又はブチル）、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮである。幾つかの実施形態においては、Ｒ８は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＦである。幾つかの実施形態においては、Ｒ８は、ＯＨ、又はＦである。
【００８９】
幾つかの実施形態においては、ｐは、０である。幾つかの実施形態においては、ｐは、１である。幾つかの実施形態においては、ｐは、２である。幾つかの実施形態においては、ｐは、３である。幾つかの実施形態においては、ｐは、０、１、又は２である。幾つかの実施形態においては、ｐは、０、又は１である。幾つかの実施形態においては、ｐは、１、又は１である。幾つかの実施形態においては、ｐは、１、２、又は３である。
【００９０】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ９は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、又はブチル）、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮである。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ９は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＦである。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ９は、ＯＨ、又はＦである。
【００９１】
幾つかの実施形態においては、Ｒ１は、Ｈである。幾つかの実施形態においては、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。幾つかの実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、又はメチルである。幾つかの実施形態においては、Ｒ１は、Ｈである。
【００９２】
幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換されたフェニルである。
【００９３】
幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル等）である。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個の５員環と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個の５員環と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個の６員環と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個の６員環と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個の６員環と縮合された１個の５員環と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、
【化３５】
2019519476.tif 000054
から選択され、その際、それぞれの部分は、１個以上のＲ４で任意に置換されている。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、
【化３６】
2019519476.tif 000055
から選択され、その際、それぞれの部分は、１個以上のＲ４で任意に置換されている。幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、
【化３７】
2019519476.tif 000056
である。
【００９４】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、又はＣＮである。
【００９５】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、１個以上のＲ５で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、又はブチル）である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、１個以上のＲ５で任意に置換されたメチルである。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、ＣＦ３である。
【００９６】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３）である。
【００９７】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。
【００９８】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、ＮＯ２、ＯＨ、又はＣＮである。
【００９９】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はＣ（Ｏ）ＯＲ６である。
【０１００】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＮＲ６Ｒ７である。
【０１０１】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、１個以上のＲ５で任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）である。
【０１０２】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、１個以上のＲ５で任意に置換された、１個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼピニル、ジアゼピニル等）である。
【０１０３】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、１個以上のＲ５で任意に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、少なくとも１個以上のＲ５で任意に置換されたフェニルである。
【０１０４】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、１個以上のＲ５で任意に置換された、１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル等）である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、１個以上のＲ５で任意に置換された１個の５員環を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、チオフェニル等）である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ４は、１個以上のＲ５で任意に置換された１個の６員環を含むヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル等）である。
【０１０５】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、又はブチル）である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）である。
【０１０６】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ）である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３）である。
【０１０７】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ５は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。
【０１０８】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ５は、ＮＯ２、ＯＨ、又はＣＮである。
【０１０９】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ６は、Ｈである。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０１１０】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ７は、Ｈである。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個のＲ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。
【０１１１】
Ａ、Ｘ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、及びｐのいずれかについて本明細書で記載されるどの群も、Ａ、Ｘ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、及びｐの残りの１個以上について本明細書で記載されるどの群と組み合わせることができ、さらに上記リンカーについて本明細書で記載されたどの群と組み合わせることもできる。
【０１１２】
式ＴＬ−Ｉの標的指向性リガンドに関して、
（１）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、かつＡはフェニルである。
【０１１３】
（２）１つの実施形態においては、ＸはＣＨであり、かつＡはフェニルである。
【０１１４】
（３）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、かつｎは０である。
【０１１５】
（４）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、かつＲ１はＨである。
【０１１６】
（５）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、かつＲ１はＨである。
【０１１７】
（６）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、かつＲ３は、
【化３８】
2019519476.tif 000057
である。
【０１１８】
（７）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、かつＲ３は、
【化３９】
2019519476.tif 000058
である。
【０１１９】
（８）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、かつＲ３はフェニルである。
【０１２０】
（９）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、かつＲ３はフェニルである。
【０１２１】
（１０）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４０】
2019519476.tif 000059
であり、かつｐは１又は２である。
【０１２２】
（１１）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４１】
2019519476.tif 000060
であり、かつｐは１又は２である。
【０１２３】
（１２）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４２】
2019519476.tif 000061
であり、かつＲ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。
【０１２４】
（１３）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４３】
2019519476.tif 000062
であり、かつＲ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。
【０１２５】
（１４）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４４】
2019519476.tif 000063
であり、かつＲ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員のヘテロアリールである。
【０１２６】
（１５）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４５】
2019519476.tif 000064
であり、かつＲ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員のヘテロアリールである。
【０１２７】
（１６）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４６】
2019519476.tif 000065
であり、かつＲ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。
【０１２８】
（１７）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４７】
2019519476.tif 000066
であり、かつＲ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。
【０１２９】
（１８）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４８】
2019519476.tif 000067
であり、かつＲ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員のヘテロアリールである。
【０１３０】
（１９）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化４９】
2019519476.tif 000068
であり、かつＲ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員のヘテロアリールである。
【０１３１】
（２０）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化５０】
2019519476.tif 000069
であり、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであり、かつ少なくとも１個のＲ９は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＦである。
【０１３２】
（２１）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化５１】
2019519476.tif 000070
であり、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであり、かつ少なくとも１個のＲ９は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＦである。
【０１３３】
（２２）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化５２】
2019519476.tif 000071
であり、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであり、かつ少なくとも１個のＲ９は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＦである。
【０１３４】
（２３）１つの実施形態においては、ＸはＮであり、Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は、
【化５３】
2019519476.tif 000072
であり、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであり、かつ少なくとも１個のＲ９は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＦである。
【０１３５】
１つの実施形態においては、上記式ＴＬ−Ｉの化合物は、式ＴＬ−Ｉａ又はＴＬ−Ｉｂ：
【化５４】
2019519476.tif 000073
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、それぞれ式ＴＬ−Ｉにおいて先に定義された通りである）の化合物である。
【０１３６】
１つの実施形態においては、Ａは、フェニルである。
【０１３７】
１つの実施形態においては、Ｘは、Ｎである。
【０１３８】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＲ９は、Ｆ、又はＯＨである。
【０１３９】
１つの実施形態においては、ｐは、０、１、又は２である。
【０１４０】
１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。
【０１４１】
Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、それぞれ式ＴＬ−Ｉにおいて先に記載された任意の基から選択され、それらは組み合わせられ得る。
【０１４２】
別の実施形態においては、上記式ＴＬ−Ｉの化合物は、式ＴＬ−Ｉｃ又はＴＬ−Ｉｄ：
【化５５】
2019519476.tif 000074
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、それぞれ式ＴＬ−Ｉにおいて先に定義された通りである）の化合物である。
【０１４３】
１つの実施形態においては、Ａは、フェニルである。
【０１４４】
１つの実施形態においては、Ｘは、Ｎである。
【０１４５】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＲ９は、Ｆ、又はＯＨである。
【０１４６】
１つの実施形態においては、ｐは、０、１、又は２である。
【０１４７】
１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。
【０１４８】
Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、それぞれ式ＴＬ−Ｉにおいて先に記載された任意の基から選択され、それらは組み合わせられ得る。
【０１４９】
別の実施形態においては、上記式ＴＬ−Ｉの化合物は、式ＴＬ−Ｉｅ又はＴＬ−Ｉｆ：
【化５６】
2019519476.tif 000075
（式中、Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、それぞれ式ＴＬ−Ｉにおいて先に定義された通りである）の化合物である。
【０１５０】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＲ９は、Ｆ、又はＯＨである。
【０１５１】
１つの実施形態においては、ｐは、０、１、又は２である。
【０１５２】
１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、１個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、Ｒ２は、１個以上のＲ４で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールである。
【０１５３】
Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、それぞれ式ＴＬ−Ｉにおいて先に記載された任意の基から選択され、それらは組み合わせられ得る。
【０１５４】
１つの実施形態においては、上記式ＴＬ−Ｉの化合物は、
【化５７】
2019519476.tif 000076
2019519476.tif 000077
2019519476.tif 000078
2019519476.tif 000079
2019519476.tif 000080
からなる群から選択される式の化合物である。
【０１５５】
１つの実施形態においては、上記式ＴＬ−Ｉの化合物は、
【化５８】
2019519476.tif 000081
からなる群から選択される式の化合物である。
【０１５６】
標的指向性リガンド（ＴＬ）（又はターゲットタンパク質部分又はターゲットタンパク質リガンド若しくはリガンド）は、対象となるターゲットタンパク質、例えばＥＧＦＲ又はその突然変異体に結合することが可能な小分子である。
【０１５７】
デグロン
デグロンは、標的タンパク質をリンカー及び標的指向性リガンドを介してプロテオソーム分解のためのユビキチンリガーゼに結合させる役割を果たす。１つの実施形態においては、デグロンは、ユビキチンリガーゼ、例えばＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能である。１つの実施形態においては、デグロンは、セレブロンに結合することが可能である。
【０１５８】
１つの実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ１：
【化５９】
2019519476.tif 000082
（式中、
Ｙは、結合、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）０〜６−Ｏ、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０〜６−ＮＨ、又は（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１２であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、又はＣ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ１３は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
それぞれのＲ１４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、又はＣｌであり、
それぞれのＲ１６は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｑは、０、１、又は２であり、かつ、
ｖは、０、１、２、又は３である）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、その際、上記デグロンは、
【化６０】
2019519476.tif 000083
を介して上記リンカーに共有結合されている。
【０１５９】
１つの実施形態においては、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）である。
【０１６０】
１つの実施形態においては、Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１３）２であり、かつそれぞれのＲ１３は、Ｈである。１つの実施形態においては、Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１３）２であり、かつＲ１３の１つは、Ｈであり、かつもう一方は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。１つの実施形態においては、Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１３）２であり、かつそれぞれのＲ１３は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択される。
【０１６１】
１つの実施形態においては、Ｙは、結合である。
【０１６２】
１つの実施形態においては、Ｙは、（ＣＨ２）１、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、又は（ＣＨ２）６である。１つの実施形態においては、Ｙは、（ＣＨ２）１、（ＣＨ２）２、又は（ＣＨ２）３である。１つの実施形態においては、Ｙは、（ＣＨ２）１、又は（ＣＨ２）２である。
【０１６３】
１つの実施形態においては、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２−Ｏ、（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＨ２）３−Ｏ、（ＣＨ２）４−Ｏ、（ＣＨ２）５−Ｏ、又は（ＣＨ２）６−Ｏである。１つの実施形態においては、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２−Ｏ、（ＣＨ２）２−Ｏ、又は（ＣＨ２）３−Ｏである。１つの実施形態においては、Ｙは、Ｏ、又はＣＨ２−Ｏである。１つの実施形態においては、Ｙは、Ｏである。
【０１６４】
１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、又は（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１である。１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、又は（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１である。１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、又はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１である。１つの実施形態においては、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１である。
【０１６５】
１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）４−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）５−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、又は（ＣＨ２）６−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）である。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、又は（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）である。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）である。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）である。
【０１６６】
１つの実施形態においては、Ｒ１１は、Ｈである。１つの実施形態においては、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及びヘキシルから選択される。１つの実施形態においては、Ｒ１１は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１６７】
１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ、（ＣＨ２）２−ＮＨ、（ＣＨ２）３−ＮＨ、（ＣＨ２）４−ＮＨ、（ＣＨ２）５−ＮＨ、又は（ＣＨ２）６−ＮＨである。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ、（ＣＨ２）２−ＮＨ、又は（ＣＨ２）３−ＮＨである。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＨ、又はＣＨ２−ＮＨである。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＨである。
【０１６８】
１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＲ１２、ＣＨ２−ＮＲ１２、（ＣＨ２）２−ＮＲ１２、（ＣＨ２）３−ＮＲ１２、（ＣＨ２）４−ＮＲ１２、（ＣＨ２）５−ＮＲ１２、又は（ＣＨ２）６−ＮＲ１２である。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＲ１２、ＣＨ２−ＮＲ１２、（ＣＨ２）２−ＮＲ１２、又は（ＣＨ２）３−ＮＲ１２である。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＲ１２、又はＣＨ２−ＮＲ１２である。１つの実施形態においては、Ｙは、ＮＲ１２である。
【０１６９】
１つの実施形態においては、Ｒ１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及びヘキシルから選択される。１つの実施形態においては、Ｒ１２は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１７０】
１つの実施形態においては、Ｒ１２は、Ｃ（Ｏ）−メチル、Ｃ（Ｏ）−エチル、Ｃ（Ｏ）−プロピル、Ｃ（Ｏ）−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ペンチル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−ペンチル、及びＣ（Ｏ）−ヘキシルから選択される。１つの実施形態においては、Ｒ１２は、Ｃ（Ｏ）−メチル、Ｃ（Ｏ）−エチル、及びＣ（Ｏ）−プロピルから選択されるＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１７１】
１つの実施形態においては、Ｒ１３は、Ｈである。
【０１７２】
１つの実施形態においては、Ｒ１３は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。１つの実施形態においては、Ｒ１３は、メチルである。
【０１７３】
１つの実施形態においては、ｑは、０である。
【０１７４】
１つの実施形態においては、ｑは、１である。
【０１７５】
１つの実施形態においては、ｑは、２である。
【０１７６】
１つの実施形態においては、それぞれのＲ１４は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１７７】
１つの実施形態においては、ｖは、０である。
【０１７８】
１つの実施形態においては、ｖは、１である。
【０１７９】
１つの実施形態においては、ｖは、２である。
【０１８０】
１つの実施形態においては、ｖは、３である。
【０１８１】
１つの実施形態においては、それぞれのＲ１６は、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及びヘキシル）、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びペントキシ）から選択される。更なる実施形態においては、それぞれのＲ１６は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。
【０１８２】
１つの実施形態においては、Ｒ１５は、Ｈ、重水素、又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。もう１つの実施形態においては、Ｒ１５は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。更なる実施形態においては、Ｒ１５は、（Ｓ）配置、又は（Ｒ）配置である。更なる実施形態においては、Ｒ１５は、（Ｓ）配置である。１つの実施形態においては、上記化合物は、（Ｓ）−Ｒ１５及び（Ｒ）−Ｒ１５のラセミ混合物を含む。
【０１８３】
１つの実施形態においては、Ｒ１５は、Ｈである。
【０１８４】
１つの実施形態においては、Ｒ１５は、重水素である。
【０１８５】
１つの実施形態においては、Ｒ１５は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。１つの実施形態においては、Ｒ１５は、メチルである。
【０１８６】
１つの実施形態においては、Ｒ１５は、Ｆ、又はＣｌである。更なる実施形態においては、Ｒ１５は、（Ｓ）配置、又は（Ｒ）配置である。更なる実施形態においては、Ｒ１５は、（Ｒ）配置である。１つの実施形態においては、上記化合物は、（Ｓ）−Ｒ１５及び（Ｒ）−Ｒ１５のラセミ混合物を含む。１つの実施形態においては、Ｒ１５は、Ｆである。
【０１８７】
Ｙ、Ｚ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｑ、及びｖのいずれかについて本明細書で記載されるどの基を、Ｙ、Ｚ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｑ、及びｖの残りの１個以上について本明細書で記載されるどの基と組み合わせてもよく、さらに上記リンカーについて本明細書で記載されたどの基と組み合わせてもよい。
【０１８８】
式Ｄ１のデグロンに関して、
（１）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、かつＹは結合である。
【０１８９】
（２）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、かつＹは（ＣＨ２）０〜６−Ｏである。更なる実施形態においては、Ｙは、Ｏである。
【０１９０】
（３）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは結合であり、かつｑ及びｖはそれぞれ０である。
【０１９１】
（４）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは結合であり、かつＲ１３はＨである。
【０１９２】
（５）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは結合であり、かつＲ１５はＨである。
【０１９３】
（６）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは結合であり、かつＲ１３はＨであり、かつＲ１５はＨである。
【０１９４】
（７）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは（ＣＨ２）０〜６−Ｏであり、かつＲ１３はＨである。更なる実施形態においては、Ｙは、Ｏである。
【０１９５】
（８）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは（ＣＨ２）０〜６−Ｏであり、かつＲ１５はＨである。更なる実施形態においては、Ｙは、Ｏである。
【０１９６】
（９）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは（ＣＨ２）０〜６−Ｏであり、Ｒ１３はＨであり、かつＲ１５はＨである。更なる実施形態においては、Ｙは、Ｏである。
【０１９７】
（１０）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは（ＣＨ２）０〜６−ＮＨであり、かつＲ１３はＨである。更なる実施形態においては、Ｙは、ＮＨである。
【０１９８】
（１１）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは（ＣＨ２）０〜６−ＮＨであり、かつＲ１５はＨである。更なる実施形態においては、Ｙは、ＮＨである。
【０１９９】
（１２）１つの実施形態においては、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは（ＣＨ２）０〜６−ＮＨであり、Ｒ１３はＨであり、かつＲ１５はＨである。更なる実施形態においては、Ｙは、ＮＨである。
【０２００】
（１３）１つの実施形態においては、ｑ及びｖはそれぞれ０であり、かつＹ、Ｚ１、Ｒ１３、及びＲ１５は、それぞれ（１）〜（１２）のいずれかに定義された通りである。
【０２０１】
１つの実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ１ａ〜式Ｄ１ｄ：
【化６１】
2019519476.tif 000084
（式中、Ｒ１４、Ｒ１６、ｑ、及びｖは、それぞれ式Ｄ１において先に定義された通りであり、かつ上記のいずれかの部分又はそれらの組み合わせから選択され得る）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体である。
【０２０２】
１つの実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ２：
【化６２】
2019519476.tif 000085
（式中、
それぞれのＲ１７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑ’は、０、１、２、３、又は４であり、かつ、
Ｒ１８は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、その際、上記デグロンは、
【化６３】
2019519476.tif 000086
を介して別の部分に共有結合されている。１つの実施形態においては、デグロンは、
【化６４】
2019519476.tif 000087
を介してリンカーに共有結合されている。１つの実施形態においては、デグロンは、
【化６５】
2019519476.tif 000088
を介して化合物に共有結合されている。
【０２０３】
１つの実施形態においては、ｑ’は、０である。
【０２０４】
１つの実施形態においては、ｑ’は、１である。
【０２０５】
１つの実施形態においては、ｑ’は、２である。
【０２０６】
１つの実施形態においては、ｑ’は、３である。
【０２０７】
１つの実施形態においては、それぞれのＲ１７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０２０８】
１つの実施形態においては、Ｒ１８は、メチル、エチル、又はプロピルである。１つの実施形態においては、Ｒ１８は、メチルである。
【０２０９】
１つの実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ２ａ又は式Ｄ２ｂ：
【化６６】
2019519476.tif 000089
のデグロンである。
【０２１０】
代替的な実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ３：
【化６７】
2019519476.tif 000090
（式中、
それぞれのＲ１７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑ’は、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１８は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、その際、上記デグロンは、
【化６８】
2019519476.tif 000091
を介して別の部分に共有結合されている。１つの実施形態においては、デグロンは、
【化６９】
2019519476.tif 000092
を介してリンカーに共有結合されている。１つの実施形態においては、デグロンは、
【化７０】
2019519476.tif 000093
を介して化合物に共有結合されている。
【０２１１】
１つの実施形態においては、ｑ’は、０である。
【０２１２】
１つの実施形態においては、ｑ’は、１である。
【０２１３】
１つの実施形態においては、ｑ’は、２である。
【０２１４】
１つの実施形態においては、ｑ’は、３である。
【０２１５】
１つの実施形態においては、それぞれのＲ１７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０２１６】
１つの実施形態においては、Ｒ１８は、メチル、エチル、又はプロピルである。１つの実施形態においては、Ｒ１８は、メチルである。
【０２１７】
１つの実施形態においては、Ｒ１９は、メチル、エチル、又はプロピルである。１つの実施形態においては、Ｒ１９は、メチルである。
【０２１８】
１つの実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ３ａ又は式Ｄ３ｂ：
【化７１】
2019519476.tif 000094
のデグロンである。
【０２１９】
リンカー
リンカーは、標的指向性リガンドとデグロンとを連結する機能を果たす結合又は炭素鎖である。１つの実施形態においては、上記炭素鎖は、任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、３個、又はそれより多くのヘテロ原子を含む。１つの実施形態においては、上記炭素鎖は、飽和鎖炭素原子のみを有する。１つの実施形態においては、上記炭素鎖は、任意に２個以上の不飽和鎖炭素原子（例えば、Ｃ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ）を有する。１つの実施形態においては、上記炭素鎖中の１個以上の鎖炭素原子は、任意に１個以上の置換基（例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール）で置換されている。
【０２２０】
１つの実施形態においては、上記リンカーは、少なくとも５個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、２５個未満の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、２０個未満の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、５個、７個、９個、１１個、１３個、１５個、１７個、又は１９個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、５個、７個、９個、又は１１個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、１１個、１３個、１５個、１７個、又は１９個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、６個、８個、１０個、１２個、１４個、１６個、１８個、又は２０個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、６個、８個、１０個、又は１２個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。１つの実施形態においては、上記リンカーは、１２個、１４個、１６個、１８個、又は２０個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。
【０２２１】
１つの実施形態においては、上記リンカーは、９個〜１９個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を有する。
【０２２２】
１つの実施形態においては、上記リンカーは、嵩高くない置換基（例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、及びＣＮ）で任意に置換された炭素鎖である。１つの実施形態においては、上記嵩高くない置換は、デグロンに近位の鎖炭素原子に位置している（すなわち、該炭素原子は、デグロンが結合されている炭素原子からリンカー中の少なくとも３個、４個、又は５個の鎖原子だけ離れている）。１つの実施形態においては、上記嵩高くない置換は、標的指向性リガンドに近位の鎖炭素原子に位置している（すなわち、該炭素原子は、デグロンが結合されている炭素原子からリンカー中の少なくとも３個、４個、又は５個の鎖原子だけ離れている）。
【０２２３】
１つの実施形態においては、上記リンカーは、式Ｌ０：
【化７２】
2019519476.tif 000095
（式中、
ｐ１は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は、０〜６から選択される整数であり、
それぞれのＷは、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１０であり、
Ｚは、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｑは、存在しない、又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨである）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、その際、上記リンカーは、Ｑの隣の
【化７３】
2019519476.tif 000096
を介してデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化７４】
2019519476.tif 000097
を介して標的指向性リガンドに共有結合されている。
【０２２４】
代替的な実施形態においては、上記リンカーは、式Ｌ０’：
【化７５】
2019519476.tif 000098
（式中、
ｐ１は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は、０〜６から選択される整数であり、
それぞれのＷは、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１０であり、
Ｚは、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｑは、複素環である）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、その際、上記リンカーは、Ｑの隣の
【化７６】
2019519476.tif 000099
を介してデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化７７】
2019519476.tif 000100
を介して標的指向性リガンドに共有結合されている。
【０２２５】
１つの実施形態においては、上記リンカー中の炭素原子の総数は、３０個未満である。更なる実施形態においては、上記リンカー中の炭素原子の総数は、２０個未満である。
【０２２６】
式Ｌ０のリンカーに関して、
１つの実施形態においては、ｐ１は、０〜１０から選択される整数である。
【０２２７】
１つの実施形態においては、ｐ１は、１〜１０から選択される整数である。
【０２２８】
１つの実施形態においては、ｐ１は、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０２２９】
１つの実施形態においては、ｐ１は、０、１、３又は５である。
【０２３０】
１つの実施形態においては、ｐ１は、０、１、２又は３である。
【０２３１】
１つの実施形態においては、ｐ１は、１である。
【０２３２】
１つの実施形態においては、ｐ１は、３である。
【０２３３】
１つの実施形態においては、ｐ１は、５である。
【０２３４】
１つの実施形態においては、ｐ２は、０〜１０から選択される整数である。
【０２３５】
１つの実施形態においては、ｐ２は、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０２３６】
１つの実施形態においては、ｐ２は、０、１、２又は３である。
【０２３７】
１つの実施形態においては、ｐ２は、０である。
【０２３８】
１つの実施形態においては、ｐ２は、１である。
【０２３９】
１つの実施形態においては、ｐ３は、０〜５から選択される整数である。
【０２４０】
１つの実施形態においては、ｐ３は、１、２、３、４又は５である。
【０２４１】
１つの実施形態においては、ｐ３は、１、２又は３である。
【０２４２】
１つの実施形態においては、ｐ３は、０である。
【０２４３】
１つの実施形態においては、ｐ３は、２又は３である。
【０２４４】
１つの実施形態においては、ｐ３は、２である。
【０２４５】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷは、ＣＨ２である。
【０２４６】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷは、Ｏである。
【０２４７】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷは、Ｓである。
【０２４８】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷは、ＮＨである。
【０２４９】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷはＮＲ１０であり、かつＲ１０は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０２５０】
１つの実施形態においては、それぞれのＷは、Ｏである。
【０２５１】
１つの実施形態においては、Ｑは、存在しない。
【０２５２】
１つの実施形態においては、Ｑは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
【０２５３】
１つの実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２、又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３である。１つの実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｏ）である。
【０２５４】
１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３である。１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）である。
【０２５５】
１つの実施形態においては、Ｚは、存在しない。
【０２５６】
１つの実施形態においては、Ｚは、ＣＨ２である。
【０２５７】
１つの実施形態においては、Ｚは、Ｏである。
【０２５８】
１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨである。
【０２５９】
１つの実施形態においては、ＺはＮＲ１０であり、かつＲ１０は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０２６０】
１つの実施形態においては、Ｚは、リンカーに結合されている標的指向性リガンドの一部であり、すなわち、Ｚは、標的指向性リガンドの官能基とリンカーとの反応から形成される。
【０２６１】
１つの実施形態においては、上記リンカー−標的指向性リガンド（ＴＬ）は、表Ｌ１：
【化７８】
2019519476.tif 000101
2019519476.tif 000102
2019519476.tif 000103
（式中、Ｑ、Ｚ、及びｐ１は、それぞれ上記の通りであり、かつＴＬは標的指向性リガンドである）から選択される構造を有する。
【０２６２】
１つの実施形態においては、ｐ１は、０、１、２、３、４又は５である。１つの実施形態においては、ｐ１は、０である。１つの実施形態においては、ｐ１は、１、３又は５である。１つの実施形態においては、ｐ１は、１である。１つの実施形態においては、ｐ１は、３である。１つの実施形態においては、ｐ１は、５である。
【０２６３】
１つの実施形態においては、Ｑは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
【０２６４】
１つの実施形態においては、Ｑは、存在しない。
【０２６５】
１つの実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３である。１つの実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｏ）である。１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３である。１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）である。
【０２６６】
１つの実施形態においては、Ｑは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、かつＺは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）である。
【０２６７】
１つの実施形態においては、Ｑは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、かつＺは、Ｃ（Ｏ）である。
【０２６８】
１つの実施形態においては、Ｑは、存在せず、かつＺは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）である。
【０２６９】
１つの実施形態においては、Ｑは、存在せず、かつＺは、Ｃ（Ｏ）である。
【０２７０】
式Ｌ０’のリンカーに関して、
１つの実施形態においては、ｐ１は、０〜１０から選択される整数である。
【０２７１】
１つの実施形態においては、ｐ１は、１〜１０から選択される整数である。
【０２７２】
１つの実施形態においては、ｐ１は、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０２７３】
１つの実施形態においては、ｐ１は、０、１、３又は５である。
【０２７４】
１つの実施形態においては、ｐ１は、０、１、２又は３である。
【０２７５】
１つの実施形態においては、ｐ１は、１である。
【０２７６】
１つの実施形態においては、ｐ１は、３である。
【０２７７】
１つの実施形態においては、ｐ１は、５である。
【０２７８】
１つの実施形態においては、ｐ２は、０〜１０から選択される整数である。
【０２７９】
１つの実施形態においては、ｐ２は、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
【０２８０】
１つの実施形態においては、ｐ２は、０、１、２又は３である。
【０２８１】
１つの実施形態においては、ｐ２は、０である。
【０２８２】
１つの実施形態においては、ｐ２は、１である。
【０２８３】
１つの実施形態においては、ｐ３は、０〜５から選択される整数である。
【０２８４】
１つの実施形態においては、ｐ３は、１、２、３、４又は５である。
【０２８５】
１つの実施形態においては、ｐ３は、１、２又は３である。
【０２８６】
１つの実施形態においては、ｐ３は、０である。
【０２８７】
１つの実施形態においては、ｐ３は、２又は３である。
【０２８８】
１つの実施形態においては、ｐ３は、２である。
【０２８９】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷは、ＣＨ２である。
【０２９０】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷは、Ｏである。
【０２９１】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷは、Ｓである。
【０２９２】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷは、ＮＨである。
【０２９３】
１つの実施形態においては、少なくとも１個のＷはＮＲ１０であり、かつＲ１０は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０２９４】
１つの実施形態においては、それぞれのＷは、Ｏである。
【０２９５】
１つの実施形態においては、Ｑは、複素環である。
【０２９６】
１つの実施形態においては、Ｑは、アゼチジンである。
【０２９７】
１つの実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２、又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３である。１つの実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｏ）である。
【０２９８】
１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３である。１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）である。
【０２９９】
１つの実施形態においては、Ｚは、存在しない。
【０３００】
１つの実施形態においては、Ｚは、ＣＨ２である。
【０３０１】
１つの実施形態においては、Ｚは、Ｏである。
【０３０２】
１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨである。
【０３０３】
１つの実施形態においては、ＺはＮＲ１０であり、かつＲ１０は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３０４】
１つの実施形態においては、Ｚは、リンカーに結合されている標的指向性リガンドの一部であり、すなわち、Ｚは、標的指向性リガンドの官能基とリンカーとの反応から形成される。
【０３０５】
代替的な実施形態においては、上記リンカー−標的指向性リガンド（ＴＬ）は、表Ｌ２：
【化７９】
2019519476.tif 000104
から選択される構造を有する。
【０３０６】
１つの実施形態においては、ｐ１は、０、１、２、３、４又は５である。１つの実施形態においては、ｐ１は、０である。１つの実施形態においては、ｐ１は、１、３又は５である。１つの実施形態においては、ｐ１は、１である。１つの実施形態においては、ｐ１は、３である。１つの実施形態においては、ｐ１は、５である。
【０３０７】
１つの実施形態においては、Ｑは、複素環である。
【０３０８】
１つの実施形態においては、Ｑは、アゼチジンである。
【０３０９】
１つの実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３である。１つの実施形態においては、Ｚは、Ｃ（Ｏ）である。１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３である。１つの実施形態においては、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）である。
【０３１０】
１つの実施形態においては、Ｑは、複素環であり、かつＺは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）である。
【０３１１】
１つの実施形態においては、Ｑは、複素環であり、かつＺは、Ｃ（Ｏ）である。
【０３１２】
１つの実施形態においては、Ｑは、アゼチジンであり、かつＺは、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）である。
【０３１３】
１つの実施形態においては、Ｑは、アゼチジンであり、かつＺは、Ｃ（Ｏ）である。
【０３１４】
１つの実施形態においては、上記リンカー−標的指向性リガンドは、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１７、Ｌ１８、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２７、Ｌ２８、Ｌ３２、Ｌ３３、Ｌ３７、Ｌ３８、及びＬ４７から選択される構造を有する。１つの実施形態においては、上記リンカー−標的指向性リガンドは、Ｌ１８、Ｌ２３、Ｌ３２、及びＬ４７から選択される構造を有する。
【０３１５】
本明細書に記載されるデグロンのいずれか１つが、本明細書に記載されるリンカーのいずれか１つに共有結合され得る。本明細書に記載される標的指向性リガンドのいずれか１つが、本明細書に記載されるリンカーのいずれか１つに共有結合され得る。
【０３１６】
１つの実施形態においては、本出願は、デグロンが式Ｄ１のデグロンであり、かつリンカーがＬ１〜Ｌ４８から選択されるデグロン−リンカー（ＤＬ）を含む。１つの実施形態においては、本出願は、デグロンが式Ｄ１ａ〜式Ｄ１ｄの１つであり、かつリンカーがＬ１〜Ｌ４８から選択されるデグロン−リンカー（ＤＬ）を含む。１つの実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ１ａ〜式Ｄ１ｄの１つであり、かつ上記リンカーは、Ｌ１８、Ｌ２３、Ｌ３２、及びＬ４７から選択される。１つの実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ１ａ又は式Ｄ１ｂのデグロンであり、かつ上記リンカーは、Ｌ１８又はＬ２３である。１つの実施形態においては、上記デグロンは、式Ｄ１ｃ又は式Ｄ１ｄのデグロンであり、かつ上記リンカーは、Ｌ３２である。
【０３１７】
１つの実施形態においては、上記リンカーは、標的指向性リガンドのＳＡＲ（構造活性相関）及びＸ線結晶学に基づき、該リンカーの結合位置に関して設計及び最適化される。
【０３１８】
１つの実施形態においては、最適なリンカー長さ及び組成は、標的指向性リガンドにより変動し、その標的に結合された標的指向性リガンドのＸ線構造に基づき見積もることができる。またリンカー長さ及び組成を変更することで、代謝安定性、並びに薬物動態（ＰＫ）パラメーター及び薬力学（ＰＤ）パラメーターを調節することもできる。
【０３１９】
本出願の幾つかの実施形態は、表Ａ１及び表Ａ２における以下の構造を有する二官能性化合物に関する。
【０３２０】
【表１】
2019519476.tif 000105
【０３２１】
【表２】
2019519476.tif 000106
2019519476.tif 000107
2019519476.tif 000108
2019519476.tif 000109
2019519476.tif 000110
2019519476.tif 000111
2019519476.tif 000112
2019519476.tif 000113
【０３２２】
上記化合物の幾つかは、１つ以上の不斉中心を含み得るため、様々な異性体形で存在し得る。１つの実施形態においては、上記化合物は、立体異性体として存在する。１つの実施形態においては、上記化合物は、ジアステレオマーとして存在する。したがって、本出願の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体の形であり得るか、又は立体異性体の混合物の形であり得る。１つの実施形態においては、本出願の化合物は、エナンチオピュアな（enantiopure：エナンチオ純粋な）化合物である。もう１つの実施形態においては、立体異性体又はジアステレオマーの混合物が提供される。
【０３２３】
さらに、本明細書に記載される或る特定の化合物は、特段の指示がない限り、Ｚ異性体又はＥ異性体のいずれかとして存在し得る１個以上の二重結合を有し得る。さらに、本出願は、その他のＥ／Ｚ異性体を本質的に含まない個々のＺ／Ｅ異性体としての化合物を含み、その一方で様々な異性体の混合物としての化合物を含む。
【０３２４】
１つの実施形態においては、本出願は、ＥＧＦＲ等のタンパク質を分解の標的とする化合物であって、タンパク質機能（例えば、キナーゼ活性）のインヒビターに比べて数多くの利点を有するとともに、ａ）或る特定の場合に耐性を克服し、ｂ）該タンパク質を破壊することで、該化合物の代謝後であってもそのタンパク質の再合成が必要となることにより薬物効果の動態を延長し、ｃ）特定の触媒活性又は結合事象ではなく、全てのタンパク質の機能を一度に標的とし、ｄ）小分子インヒビター、アンタゴニスト、又はアゴニストにより活性（例えば、キナーゼ活性）が影響され得るタンパク質ではなく、リガンドを開発することができる全てのタンパク質を含めることにより薬物の標的の数を拡張し、かつｅ）その小分子が触媒作用を有し得るため、インヒビターに比べて高められた効力を有することができる、化合物を提供する。
【０３２５】
本出願の幾つかの実施形態は、ターゲットタンパク質の３０％〜１００％の分解又は低減に関連する。幾つかの実施形態は、ターゲットタンパク質の５０％〜１００％の低減に関連する。その他の実施形態は、標的タンパク質の７５％〜９５％の低減に関連する。
【０３２６】
式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、標的タンパク質（例えば、ＥＧＦＲ）の量を調節する又は減少させることが可能である。また式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、標的タンパク質（例えば、ＥＧＦＲ）をＵＰＰ経路により分解することが可能である。また式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制することが可能である。したがって、本出願の二官能性化合物（例えば、本明細書に記載される式のいずれかの二官能性化合物、又は本明細書に記載されるいずれかの二官能性化合物から選択される二官能性化合物）はまた、ＥＧＦＲが関与する（例えば、ＥＧＦＲ二量体形成による）又はＥＧＦＲが脱調節（例えば、過剰発現）される疾患又は障害を治療又は予防することが可能である。
【０３２７】
幾つかの実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、ＥＧＦＲ又はその突然変異体に共有結合する。その他の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、ＥＧＦＲ又はその突然変異体に非共有結合する。
【０３２８】
幾つかの実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲの活性を阻害又は減少させることが可能である。幾つかの実施形態においては、突然変異ＥＧＦＲは、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８４４Ｖ、Ｖ９４８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ、Ｉ９４１Ｒ、Ｃ７９７Ｓ、及び欠失から選択される１つ以上の突然変異を有する。その他の実施形態においては、突然変異ＥＧＦＲは、突然変異の組み合わせを有し、ここで、該組み合わせは、欠失／Ｌ７１８Ｑ、欠失／Ｌ８４４Ｖ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑから選択される。その他の実施形態においては、突然変異ＥＧＦＲは、突然変異の組み合わせを有し、ここで、該組み合わせは、欠失／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される。その他の実施形態においては、突然変異ＥＧＦＲは、突然変異の組み合わせを有し、ここで、該組み合わせは、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される。
【０３２９】
式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物によるＵＰＰを介在した分解によるＥＧＦＲの調節は、ＥＧＦＲが関与する疾患又は障害（限定されるものではないが、癌及び転移、炎症、関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚関連障害、肺障害、心血管疾患、虚血、神経変性障害、肝臓疾患、胃腸障害、ウイルス感染症及び細菌感染症、中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、及び末梢神経障害を含む）の治療、予防、又は改善のための新規手法を提供する。さらに、本出願の二官能性化合物、例えば本明細書に記載される二官能性化合物によるＵＰＰを介在した分解によるＥＧＦＲの調節はまた、ＥＧＦＲが脱調節される疾患又は障害を治療、予防、又は改善するための新たなパラダイムをもたらす。
【０３３０】
１つの実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、標的指向性リガンドが単独で投与される場合（すなわち、リンカー及びデグロンに結合されていない）の標的指向性リガンドよりも疾患若しくは状態（例えば、癌）の治療において有効であるか、又はその標的指向性リガンドが単独で投与される場合の標的指向性リガンドに耐性を示す疾患若しくは状態を治療することが可能である。１つの実施形態においては、本出願の二官能性化合物（例えば、本明細書に記載される式のいずれかの二官能性化合物、又は本明細書に記載されるいずれかの二官能性化合物から選択される二官能性化合物）は、ＥＧＦＲの量を調節する（例えば、減少させる）ことが可能であり、したがってＥＧＦＲが関与する疾患又は状態（例えば、癌）の治療において有用である。
【０３３１】
１つの実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、標的指向性リガンドが単独で投与される場合（すなわち、リンカー及びデグロンに結合されていない）の標的指向性リガンドよりも疾患若しくは状態の治療において有効であるか、又はその標的指向性リガンドが単独で投与される場合の標的指向性リガンドに耐性を示す疾患若しくは状態を治療することができ、上記標的指向性リガンドが単独で投与される場合（すなわち、リンカー及びデグロンに結合されていない）の標的指向性リガンドよりも細胞（例えば、癌細胞）の増殖の阻止若しくは細胞（例えば、癌細胞）の生存度の減少において効力が高い。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物は、細胞の増殖の阻止又は細胞の生存度の減少のための標的指向性リガンド（標的指向性リガンドが単独で投与される場合（すなわち、リンカー及びデグロンに結合されていない））のＩＣ５０よりも低いＩＣ５０で、細胞（例えば、癌細胞）の増殖を阻止するか、又は細胞（例えば、癌細胞）の生存度を減少させる。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＩＣ５０は、上記標的指向性リガンドのＩＣ５０の高くても９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＩＣ５０は、上記標的指向性リガンドのＩＣ５０の高くても５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＩＣ５０は、上記標的指向性リガンドのＩＣ５０の高くても３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＩＣ５０は、上記標的指向性リガンドのＩＣ５０の高くても１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＩＣ５０は、上記標的指向性リガンドのＩＣ５０の高くても５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＩＣ５０は、上記標的指向性リガンドのＩＣ５０の高くても２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＩＣ５０は、上記標的指向性リガンドのＩＣ５０の高くても１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物は、細胞の増殖の阻止又は細胞の生存度の減少のための標的指向性リガンド（標的指向性リガンドが単独で投与される場合（すなわち、リンカー及びデグロンに結合されていない））のＥｍａｘよりも低いＥｍａｘで、細胞（例えば、癌細胞）の増殖を阻止するか、又は細胞（例えば、癌細胞）の生存度を減少させる。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＥｍａｘは、上記標的指向性リガンドのＥｍａｘの高くても９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、又は１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＥｍａｘは、上記標的指向性リガンドのＥｍａｘの高くても５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、又は１％である。１つの実施形態においては、上記二官能性化合物のＥｍａｘは、上記標的指向性リガンドのＥｍａｘの高くても９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％である。
【０３３２】
幾つかの実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、１つ以上の突然変異、例えば本明細書に記載される突然変異を有するＥＧＦＲを調節し得るが、野生型ＥＧＦＲを調節し得ない。幾つかの実施形態においては、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べてより大きな、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲの阻害を示す。或る特定の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、又は１００倍大きな、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲの阻害を示す。様々な実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて１０００倍まで大きな、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲの阻害を示す。様々な実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて１００００倍まで大きな、本明細書に記載される突然変異の組み合わせ（例えば、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）を有するＥＧＦＲの阻害を示す。
【０３３３】
幾つかの実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて約２倍〜約１０倍大きな、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲの阻害を示す。様々な実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて約１０倍〜約１００倍大きな、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲの阻害を示す。様々な実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて約１００倍〜約１０００倍大きな、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲの阻害を示す。様々な実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて約１０００倍〜約１００００倍大きな、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲの阻害を示す。
【０３３４】
或る特定の実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも２倍大きな、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される突然変異の組み合わせを有するＥＧＦＲの阻害を示す。或る特定の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも３倍大きな、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される突然変異の組み合わせを有するＥＧＦＲの阻害を示す。或る特定の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも５倍大きな、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される突然変異の組み合わせを有するＥＧＦＲの阻害を示す。或る特定の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも１０倍大きな、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される突然変異の組み合わせを有するＥＧＦＲの阻害を示す。或る特定の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも２５倍大きな、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される突然変異の組み合わせを有するＥＧＦＲの阻害を示す。或る特定の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも５０倍大きな、ＬＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される突然変異の組み合わせを有するＥＧＦＲの阻害を示す。或る特定の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも１００倍大きな、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される突然変異の組み合わせを有するＥＧＦＲの阻害を示す。
【０３３５】
幾つかの実施形態においては、ＥＧＦＲ活性の阻害は、ＩＣ５０により測定される。
【０３３６】
幾つかの実施形態においては、ＥＧＦＲ活性の阻害は、ＥＣ５０により測定される。
【０３３７】
幾つかの実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、ＥＧＦＲ中のアロステリック部位に結合する。幾つかの実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、Ｌｙｓ７４５、Ｌｅｕ７８８、及びＡｌａ７４３から選択される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の少なくとも１個のアミノ酸残基と相互作用する。その他の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、Ｃｙｓ７５５、Ｌｅｕ７７７、Ｐｈｅ８５６、及びＡｓｐ８５５から選択される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の少なくとも１個のアミノ酸残基と相互作用する。その他の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、Ｍｅｔ７６６、Ｉｌｅ７５９、Ｇｌｕ７６２、及びＡｌａ７６３から選択される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の少なくとも１個のアミノ酸残基と相互作用する。その他の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、Ｌｙｓ７４５、Ｌｅｕ７８８、及びＡｌａ７４３から選択される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の少なくとも１個のアミノ酸残基、Ｃｙｓ７５５、Ｌｅｕ７７７、Ｐｈｅ８５６、及びＡｓｐ８５５から選択される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の少なくとも１個のアミノ酸残基、並びにＭｅｔ７６６、Ｉｌｅ７５９、Ｇｌｕ７６２、及びＡｌａ７６３から選択される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の少なくとも１個のアミノ酸残基と相互作用する。その他の実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、Ｍｅｔ７９３、Ｇｌｙ７９６、及びＣｙｓ７９７から選択される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のいずれのアミノ酸残基とも相互作用しない。
【０３３８】
幾つかの実施形態においては、本出願は、アロステリックキナーゼインヒビターを含む二官能性化合物であって、野生型ＥＧＦＲと比べてより効力が高い薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異体のインヒビターである、二官能性化合物を提供する。例えば、上記二官能性化合物は、薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異体のキナーゼ活性の阻害について、野生型ＥＧＦＲと比べて少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、又は約１００倍効力が高い場合がある。幾つかの実施形態においては、上記薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異体は、限定されるものではないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＷＺ４００２：
【化８０】
2019519476.tif 000114
、ＨＫＩ−２７２、ＣＬ−３８７７８５、
【化８１】
2019519476.tif 000115
、及びＡＺＤ９２９１：
【化８２】
2019519476.tif 000116
を含む１種以上の既知のＥＧＦＲインヒビターに対して耐性を示す。幾つかの実施形態においては、上記薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異体は、欠失及びＬ８５８Ｒ等の感作突然変異（sensitizing mutation）を有する。
【０３３９】
幾つかの実施形態においては、本出願は、アロステリックキナーゼインヒビターを含む二官能性化合物であって、感作突然変異（例えば、欠失、及びＬ８５８Ｒ）及び薬物耐性突然変異（例えば、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７１８Ｑ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ８４４Ｖ）を有する薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異体のキナーゼ活性を、該感作突然変異を有するが、該薬物耐性突然変異を有さないＥＧＦＲ突然変異体と比べて１０倍未満の効力（例えば、ＩＣ５０により測定される）の差をもって阻害する、二官能性化合物を提供する。幾つかの実施形態においては、その効力の差は、約９倍未満、８倍未満、７倍未満、６倍未満、５倍未満、４倍未満、３倍未満、又は２倍未満である。
【０３４０】
幾つかの実施形態においては、本出願は、アロステリックキナーゼインヒビターを含む二官能性化合物であって、本明細書に記載される１つ以上の突然変異、例えばＴ７９０Ｍ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ、Ｃ７９７Ｓ、及び欠失を有するＥＧＦＲの活性の阻害について、限定されるものではないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＷＺ４００２、ＨＫＩ−２７２、ＣＬ−３８７７８５、及びＡＺＤ９２９１を含む１種以上の既知のＥＧＦＲインヒビターよりも効力が高い、二官能性化合物を提供する。例えば、上記化合物は、本明細書に記載される１個以上の突然変異を有するＥＧＦＲの活性の阻害について、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＷＺ４００２、ＨＫＩ−２７２、ＣＬ−３８７７８５、及びＡＺＤ９２９１よりも少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、又は約１００倍効力（例えば、ＩＣ５０により測定される）が高い場合がある。
【０３４１】
幾つかの実施形態においては、本出願は、アロステリックキナーゼインヒビターを含む二官能性化合物であって、野生型ＥＧＦＲの活性の阻害について、限定されるものではないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＷＺ４００２、ＨＫＩ−２７２、ＣＬ−３８７７８５、及びＡＺＤ９２９１を含む１種以上の既知のＥＧＦＲインヒビターよりも効力が低い、二官能性化合物を提供する。例えば、上記二官能性化合物は、野生型ＥＧＦＲの活性の阻害について、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＷＺ４００２、ＨＫＩ−２７２、ＣＬ−３８７７８５、及びＡＺＤ９２９１よりも少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、又は約１００倍効力（例えば、ＩＣ５０により測定される）が低い場合がある。
【０３４２】
上記インヒビターの効力は、ＥＣ５０値により測定することができる。ほぼ同様の条件下で測定されてより低いＥＣ５０値を有する化合物は、より高いＥＣ５０値を有する化合物と比べてより効力が高いインヒビターである。幾つかの実施形態においては、上記ほぼ同様の条件は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの（例えば、野生型ＥＧＦＲ、突然変異ＥＧＦＲ、又はそのいずれかの断片を発現する３Ｔ３細胞中での）、ＥＧＦＲ依存性リン酸化レベルの測定、又は細胞増殖若しくは細胞死の測定を含む。
【０３４３】
上記インヒビターの効力はまた、ＩＣ５０値により測定することができる。ほぼ同様の条件下で測定されてより低いＩＣ５０値を有する化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物と比べてより効力が高いインヒビターである。幾つかの実施形態においては、上記ほぼ同様の条件は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの（例えば、野生型ＥＧＦＲ、突然変異ＥＧＦＲ、又はそのいずれかの断片を発現する３Ｔ３細胞中での）、ＥＧＦＲ依存性リン酸化レベルの測定、又は細胞増殖若しくは細胞死の測定を含む。
【０３４４】
ＥＧＦＲ感作突然変異は、限定されるものではないが、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、エキソン１９における欠失、及び／又はエキソン２０における挿入を含む。薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異体は、限定されるものではないが、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、Ｌ７１８Ｑ、Ｃ７９７Ｓ、又はＤ７６１Ｙを含む薬物耐性突然変異を有し得る。
【０３４５】
野性型ＥＧＦＲと本明細書に記載される１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲとの間の選択性はまた、細胞増殖がキナーゼ活性に依存する細胞増殖アッセイを使用して測定することができる。例えば、野生型ＥＧＦＲの適切な種類（例えばＶＩＩＩ、野生型ＥＧＦＲキナーゼドメインを有する）でトランスフェクションされたマウスＢａ／Ｆ３細胞、又はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、又はエキソン１９の欠失／Ｔ７９０ＭでトランスフェクションされたＢａ／Ｆ３細胞を使用することができる。増殖アッセイは、インヒビター濃度の範囲（１０μＭ、３μＭ、１．１μＭ、３３０ｎＭ、１１０ｎＭ、３３ｎＭ、１１ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ）で実施され、ＥＣ５０が計算される。
【０３４６】
ＥＧＦＲ活性に対する効果を測定するための代替的な方法は、ＥＧＦＲリン酸化をアッセイすることである。野生型ＥＧＦＲ又は突然変異（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、又はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ）ＥＧＦＲをＮＩＨ−３Ｔ３細胞（通常は内因性ＥＧＦＲを発現しない）中にトランスフェクションすることができ、インヒビターがＥＧＦＲリン酸化を阻害する能力（上記のような濃度を使用する）をアッセイすることができる。細胞は、６時間にわたり増大するインヒビター濃度に曝露され、１０分間にわたりＥＧＦで刺激される。ＥＧＦＲリン酸化に対する効果は、リン酸化特異的（Ｙ１０６８）ＥＧＦＲ抗体を使用するウェスタンブロッティングによりアッセイされる。
【０３４７】
もう１つの態様においては、本出願は、ＥＧＦＲ中のアロステリック部位に結合する二官能性化合物であって、野生型ＥＧＦＲと比べて２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、又は１０００倍大きな、本明細書に記載される１つ以上の突然変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、又はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ）を有するＥＧＦＲの阻害を示す、二官能性化合物を提供する。
【０３４８】
１つの実施形態においては、式Ｘ、式Ｙ、式Ｚ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄの二官能性化合物は、抗癌剤として有用であり、したがって腫瘍細胞死をもたらすか、又は腫瘍細胞の増殖を阻止することにより癌の治療において有用であり得る。或る特定の例示的な実施形態においては、開示された抗癌剤は、限定されるものではないが、乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃部癌、白血病（例えば、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄球性白血病、及びリンパ芽球性白血病）、悪性黒色腫、及びＴ細胞リンパ腫を含む癌及びその他の増殖性障害の治療において有用である。
【０３４９】
定義
以下に列記されるものは、本出願で使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、特段の限定がない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に、個別に、又はより大きな群の部分として適用される。
【０３５０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、或る特定の実施形態においては、１個から６個の間の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、及びｎ−ヘキシル基が挙げられる。
【０３５１】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、或る特定の実施形態においては、２個〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部から誘導される一価の基を示す。該二重結合は、別の基への結合点であっても、結合点でなくてもよい。アルケニル基には、限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が含まれる。
【０３５２】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【０３５３】
本明細書で使用される用語「ｈａｌ」、「ハロ」、及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を指す。
【０３５４】
本明細書で使用される用語「アリール」は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含む１個以上の縮合された又は縮合されていない芳香族環を有する単環式又は多環式の炭素環式環系を指す。
【０３５５】
本明細書で使用される用語「アラルキル」は、アリール環に結合されたアルキル残基を指す。例としては、限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【０３５６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の飽和又は部分不飽和の炭素環式の環化合物から誘導される一価の基を示す。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロオクチルが挙げられ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。また、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する単環式又は多環式の炭素環式の環化合物から単一の水素原子の除去により誘導される一価の基も検討される。そのような基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
【０３５７】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、５個〜１０個の環原子を有し、そのうち１個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択され、０個、１個、又は２個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素である少なくとも１個の芳香族環を有する単環式又は多環式（例えば、二環式若しくは三環式又はそれより多環式）の縮合された又は縮合されていない基又は環系を指す。ヘテロアリールには、限定されるものではないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が含まれる。
【０３５８】
本明細書で使用される用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール環に結合されたアルキル残基を指す。例としては、限定されるものではないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。
【０３５９】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の３員環、４員環、５員環、６員環、若しくは７員環、又は非縮合系が縮合された二環式基若しくは三環式基であって、（ｉ）それぞれの環が酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個から３個の間のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）それぞれの５員環が０個又は１個の二重結合を有し、かつそれぞれの６員環が０個〜２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄のヘテロ原子が任意に酸化されていてもよく、かつ（ｉｖ）窒素のヘテロ原子が任意に第四級化されていてもよい、環又は基を指す。代表的なヘテロシクロアルキル基には、限定されるものではないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルが含まれる。
【０３６０】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、例えば−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有する基を指し、ここでＣ１〜Ｃ１２アルキルは、先に定義された通りである。
【０３６１】
用語「ジアルキルアミノ」は、構造−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）２、例えば−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有する基を指し、ここでＣ１〜Ｃ１２アルキルは、先に定義された通りである。
【０３６２】
用語「アシル」には、限定されるものではないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、及び亜リン酸を含む酸から誘導される残基が含まれる。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、及び脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、２−ヒドロキシアセチル等が挙げられる。
【０３６３】
本出願によれば、本明細書に記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのいずれも、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は、置換又は非置換であり得る。
【０３６４】
本明細書で使用される用語「ｈａｌ」、「ハロ」、及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を指す。
【０３６５】
本明細書に記載されるように、本出願の化合物は、先に一般的に説明されるように、又は本出願の特定の分類、下位分類、及び種により例示されるように、１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。「任意に置換された」という文言は「置換又は非置換の」という文言と区別なく使用されるものと理解されるであろう。一般的に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前置しているか否かにかかわらず、所与の構造における水素基が特定された置換基の基で置き換えられていることを指す。特段の指示がない限り、任意に置換された基は、該基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得て、そして任意の所与の構造における２箇所以上の位置が、特定された基から選択される２個以上の基で置換され得る場合には、該置換基は、どの位置においても同一又は異なっていてもよい。用語「任意に置換された」、「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換された」、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたシクロアルケニル」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール」、「任意に置換されたアラルキル」、「任意に置換されたヘテロアラルキル」、「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」、及び本明細書で使用されるその他のあらゆる任意に置換された基は、１個、２個、若しくは３個、又はそれより多くの水素原子が、限定されるものではないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチルを含む置換基で独立して置き換えられることにより置換された基、又は非置換の基を指す。
【０３６６】
上記アリール、ヘテロアリール、アルキル等は、置換され得るものと理解される。
【０３６７】
用語「癌」には、限定されるものではないが、以下の癌、すなわち口腔類上皮：頬側口腔、唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫、肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞又は類上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリン産生膵島細胞腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房、血液学：血液（骨髄白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）ヘアリー細胞、リンパ系障害、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、形成異常母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、２Ａ型多発性内分泌腺腫、２Ｂ型多発性内分泌腺腫、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽細胞腫が含まれる。したがって、本明細書で示される用語「癌細胞」には、上記状態のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。
【０３６８】
本明細書の用語「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体キナーゼを指す。
【０３６９】
本明細書の用語「ＨＥＲ」又は「Ｈｅｒ」は、ヒト上皮成長因子受容体キナーゼを指す。
【０３７０】
本明細書で使用される用語「被験体」は、哺乳動物を指す。したがって、被験体は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を指す。好ましくは、該被験体はヒトである。被験体がヒトである場合に、該被験体は、本明細書においては患者とも呼ばれ得る。
【０３７１】
「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾患及び／又はその付帯症状を緩和又は寛解させる方法を指す。
【０３７２】
本明細書で使用される場合に、「予防すること」又は「予防する」は、上記疾患、上記状態、又は上記障害の症状又は合併症の発症を軽減又は排除することを記載している。
【０３７３】
本明細書で使用される場合に、用語「アロステリック部位」は、ＥＧＦＲの結晶構造において特徴付けられるようなＥＧＦＲ上のＡＴＰ結合部位以外の部位を指す。「アロステリック部位」は、ＥＧＦＲの結晶構造において特徴付けられるようなＡＴＰ結合部位に近い部位であり得る。例えば、１つのアロステリック部位は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の以下のアミノ酸残基：Ｌｙｓ７４５、Ｌｅｕ７８８、Ａｌａ７４３、Ｃｙｓ７５５、Ｌｅｕ７７７、Ｐｈｅ８５６、Ａｓｐ８５５、Ｍｅｔ７６６、Ｉｌｅ７５９、Ｇｌｕ７６２、及び／又はＡｌａ７６３の１つ以上を含む。
【０３７４】
本明細書で使用される場合に、用語「ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する作用物質」は、「アクチベーター」側サブユニットのＣ−ローブが、「レシーバー」側サブユニットのＮ−ローブに作用する二量体形成を抑制する作用物質を指す。ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する作用物質の例としては、限定されるものではないが、セツキシマブ、コビメチニブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、及びＭｉｇ６が挙げられる。
【０３７５】
本明細書で使用される場合に、用語「ＧＤＣ０９７３」又は「コビメチニブ」は、化学構造：
【化８３】
2019519476.tif 000117
を有する化合物を指す。
【０３７６】
本明細書で使用される場合に、「ＴＬ化合物１」及び「ＴＬ化合物２」は、化学構造：
【化８４】
2019519476.tif 000118
（ＴＬ化合物１）、及び、
【化８５】
2019519476.tif 000119
（ＴＬ化合物２）を有する化合物を指す。
【０３７７】
用語「標的タンパク質」は、文脈から明らかにそうでないことが示されていなければ、「ターゲットタンパク質」と区別なく使用される。１つの実施形態においては、「標的タンパク質」はＥＧＦＲである。
【０３７８】
本明細書で使用される用語「被験体」は、哺乳動物を指す。したがって、被験体は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を指す。好ましくは、該被験体はヒトである。被験体がヒトである場合に、該被験体は、本明細書においては患者とも呼ばれ得る。
【０３７９】
用語「疾患」、「障害」、及び「状態」は、文脈から明らかにそうでないことが示されていなければ、区別なく使用される。
【０３８０】
本明細書で使用される、本出願の二官能性化合物又は医薬組成物の「治療的有効量」という用語は、被験体における障害の症状を低減するために十分な量の二官能性化合物又は医薬組成物を意味する。医学技術分野で十分に理解されるように、本出願の二官能性化合物又は医薬組成物の治療的有効量は、あらゆる医療処置に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比にあることとなる。しかしながら、本出願の化合物及び組成物の全日用量は、所属医師により健全な医学的判断の範囲内で決定されることとなる。任意の特定の患者のための具体的な阻害用量は、治療される障害及び該障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成、患者の年齢、体重、健康全般、性別、及び食生活、使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度、治療期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて又はそれと同時に使用される薬物を含む様々な要因、並びに医学技術分野でよく知られる同様の要因に依存することとなる。
【０３８１】
本明細書で使用される場合に、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本出願の方法により形成される化合物の塩であって、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なくして、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するために適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合った、塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。上記塩は、本出願の化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製することができ、又は遊離の塩基官能基若しくは酸官能基と適切な酸若しくは塩基とを反応させることにより別個に調製することができる。
【０３８２】
薬学的に許容可能な塩の例としては、限定されるものではないが、非毒性の酸付加塩、すなわち無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸と形成される塩、又は有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸と形成される塩が挙げられる。その他の薬学的に許容可能な塩には、限定されるものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。更なる薬学的に許容可能な塩には、必要に応じて、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、１個〜６個の炭素原子を有するアルキルイオン、スルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン等の対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
【０３８３】
本明細書で使用される場合に、用語「薬学的に許容可能なエステル」は、本出願の方法により形成されるｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解する二官能性化合物のエステルを指し、該エステルには、人体で容易に分解されて、親化合物又はその塩を離脱するエステルが含まれる。適切なエステル基には、例えば薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、及びアルカン二酸から誘導されるエステル基であって、それぞれのアルキル部又はアルケニル部が、有利には６個以下の炭素原子を有する、エステル基が含まれる。特定のエステルの例としては、限定されるものではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０３８４】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、本出願の方法により形成される二官能性化合物のプロドラッグであって、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴って、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するために適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合っており、かつその意図された使用のために有効である、プロドラッグを指すだけでなく、可能であれば、本出願の化合物の双性イオン形も指す。本明細書で使用される「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝的手段（例えば、加水分解）により変換されて、本出願の式により表される任意の化合物を得ることが可能な化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグは、当該技術分野において知られており、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)、Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)、Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)、Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992)、Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988)、Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)、及びBernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)において論じられている。
【０３８５】
本出願はまた、本出願の二官能性化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを含有する医薬組成物、並びに上記プロドラッグを投与することにより障害を治療する方法も包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基を有する本出願の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、１個のアミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個、又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本出願の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基にアミド結合又はエステル結合を介して共有結合されている化合物が挙げられる。該アミノ酸残基には、限定されるものではないが、通常３文字の記号により表される２０種の天然産生アミノ酸が含まれるとともに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンが含まれる。更なる種類のプロドラッグも含まれる。例えば、遊離のカルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離のヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15に概説されるように、限定されるものではないがヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導化され得る。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート系プロドラッグと同様に、ヒドロキシ基のカーボネート系プロドラッグ、スルホン酸エステル系プロドラッグ、及び硫酸エステル系プロドラッグも含まれる。アシル基が、限定されるものではないがエーテル官能性、アミン官能性、及びカルボン酸官能性を含む基で任意に置換されたアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記のアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルエーテル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離のアミンはまた、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分の全てには、限定されるものではないが、エーテル官能性、アミン官能性、及びカルボン酸官能性を含む基が内在し得る。
【０３８６】
本出願はまた、本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能なエステル、塩、若しくはプロドラッグと一緒に、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３８７】
もう１つの態様においては、本出願は、本明細書に開示される１種以上の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択されるＥＧＦＲ活性を阻害することが可能な二官能性化合物を、任意にＥＧＦＲ二量体形成を抑制する第２の作用物質、及び癌の治療において使用するための指示書と組み合わせて含むキットを提供する。
【０３８８】
もう１つの態様においては、本出願は、本明細書に開示される二官能性化合物を合成する方法を提供する。
【０３８９】
本出願の二官能性化合物の合成は、本明細書において、かつ以下の実施例において見出すことができる。
【０３９０】
その他の実施形態は、本明細書に表されるいずれか１つの反応又はそれらの組み合わせを使用して、本明細書のいずれかの式の二官能性化合物を製造する方法である。該方法は、本明細書に表される１種以上の中間体又は化学的試薬の使用を含み得る。
【０３９１】
もう１つの態様は、本明細書に表されるいずれかの式の同位体標識された二官能性化合物である。そのような化合物は、該二官能性化合物中に導入された放射性であっても又は放射性でなくてもよい１種以上の同位体原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉ）を有する。そのような化合物は、薬物代謝研究及び診断のためだけでなく、治療用途のためにも有用である。
【０３９２】
本出願の二官能性化合物は、上記化合物の遊離塩基形と薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸との反応により薬学的に許容可能な酸付加塩として製造され得る。あるいは本出願の二官能性化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、上記二官能性化合物の遊離酸形と薬学的に許容可能な無機塩基又は有機塩基との反応により製造され得る。
【０３９３】
その一方で、本出願の二官能性化合物の塩形は、上記出発材料又は中間体の塩を使用して製造され得る。
【０３９４】
本出願の二官能性化合物の遊離酸形又は遊離塩基形は、それぞれ相応の塩基付加塩又は酸付加塩から製造され得る。例えば、酸付加塩形における本出願の二官能性化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）での処理により相応の遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩形における本出願の二官能性化合物は、適切な酸（例えば、塩酸等）での処理により相応の遊離酸に変換され得る。
【０３９５】
本出願の二官能性化合物のプロドラッグは、当業者に既知の方法により製造され得る（例えば、更なる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照）。例えば、適切なプロドラッグは、本出願の誘導体化されていない二官能性化合物を適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）と反応させることにより製造され得る。
【０３９６】
本出願の二官能性化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の手段により製造され得る。保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出すことができる。
【０３９７】
本出願の化合物は、本出願の方法の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として、簡便に製造又は形成され得る。本出願の二官能性化合物の水和物は、有機溶剤、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを使用した水性／有機溶剤混合物からの再結晶化により、簡便に製造され得る。
【０３９８】
本明細書の方法において有用な酸及び塩基は、当該技術分野で知られている。酸触媒は、無機的性質（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機的性質（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であり得る任意の酸性化学物質である。酸は、触媒量又は化学量論的量のいずれかにおいて、化学反応を促進するために有用である。塩基は、無機的性質（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機的性質（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であり得る任意の塩基性化学物質である。塩基は、触媒量又は化学量論的量のいずれかにおいて、化学反応を促進するために有用である。
【０３９９】
本出願により想定される置換基及び変項の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらす組み合わせのみである。本明細書で使用される用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有するとともに、本明細書で詳説された目的（例えば、治療又は予防のための被験体への投与）に有益となるのに十分な時間にわたり上記化合物の完全性を維持する化合物に適用する。
【０４００】
任意の変項（例えば、Ｒ１４）が化合物のための任意の構成要素又は式中に２回以上存在する場合に、その定義は、各存在にあたり他の全ての存在での定義とは独立している。このように、例えば、１個の基が１個以上のＲ１４部で置換されていることが示されている場合に、Ｒ１４は、各存在にあたり、独立してＲ１４の定義から選択される。また、置換基及び／又は変項の組み合わせは、そのような組み合わせが指定された正常原子価の範囲内で安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０４０１】
さらに、本出願の化合物の幾つかは、１個以上の二重結合、又は１個以上の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス異性形若しくはトランス異性形、又はＥ−若しくはＺ−二重結合異性形、並びに絶対立体化学の観点からアミノ酸について（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義され得るその他の立体異性形として存在し得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合又はその他の幾何異性中心を有する場合に、特段の特定がない限りは、該化合物はＥ及びＺの両方の幾何異性体を含むと解釈される。本明細書中に存在する任意の炭素−炭素二重結合の配置は便宜的にのみ選択されるにすぎず、文面にそのように述べられない限りは特定の配置を表すとは解釈されない。したがって、本明細書で理由なくトランスのように描かれた炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、又はそれら２つの任意の割合での混合物であり得る。そのような化合物のそのような異性形の全ては、本出願に明白に含まれている。
【０４０２】
光学異性体は、そのそれぞれの光学活性前駆体から、本明細書に記載される手順によって、又はラセミ混合物の分割によって製造され得る。その分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、又は繰り返しの結晶化によって、又は当業者に既知のこれらの技術の幾つかの組み合わせによって行うことができる。分割に関する更なる詳細は、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見出すことができる。
【０４０３】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序、又は空間内でのそれらの原子の配列が異なる化合物を意味する。空間内でのそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時に光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形を同量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０４０４】
同一でない４個の置換基に結合された炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０４０５】
「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又はジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）としてのいずれかで存在し得る。１個のキラル中心が存在する場合に、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間内での配列を指す。検討されるキラル中心に結合された置換基は、カーン、インゴールド、及びプレローグの順位則（Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511、Cahn et al., Angew. Chem.1966, 78, 413、Cahn and Ingold, J. Chem. Soc.1951 (London), 612、Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81、Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）に従って順位付けされる。
【０４０６】
「幾何異性体」は、二重結合の周りの回転が妨げられるため存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、それらの名前において、基がカーン−インゴールド−プレローグ則に従って分子中の二重結合の同じ側又は反対側にあることを示すシス及びトランス、又はＺ及びＥという接頭語により区別される。
【０４０７】
さらに、本出願において論じられる構造及びその他の化合物は、その全てのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、２種の異性体の原子が空間内で異なって配置される立体異性体の１つの種類である。アトロプ異性体は、中心の結合の周りの大きな基の回転の妨害により引き起こされる回転の制約のため存在する。そのようなアトロプ異性体は、一般的に混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の近年の進歩の結果として、２種のアトロプ異性体の混合物を選択的に分離することが可能となった。
【０４０８】
「互変異性体」は、平衡して存在する２種以上の構造異性体のうちの１つであり、一方の異性体形からもう一方の異性体形へと容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の切り替わりを伴って水素原子の形式上の移動をもたらす。互変異性体は、一式の互変異性体の混合物として溶液において存在する。固体形においては、通常は１種の互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液においては、互変異性体の化学的平衡に達することとなる。互変異性体の正確な比率は、温度、溶剤、及びｐＨを含む幾つかの要因に依存する。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０４０９】
可能である様々な種類の互変異性のうち、通常は２種が観察される。ケト−エノール互変異性においては、電子及び水素原子の同時の移動が生ずる。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、グルコースにより表されるような環式（環状）形が得られる結果として生ずる。一般的な互変異性体の対は、ケトン−エノール互変異性、アミド−ニトリル互変異性、ラクタム−ラクチム互変異性、複素環式環中（例えば、グアニン、チミン、及びシトシン等の核酸塩基中）のアミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミン互変異性、及びエナミン−エナミン互変異性である。本出願の化合物はまた、複数の互変異性形で表すこともでき、そのような事例においては、本出願は、本明細書に記載される化合物の全ての互変異性形を明白に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化を生ずる場合があり、本出願は、全てのそのような反応生成物を明白に含む）。
【０４１０】
本出願においては、上記二官能性化合物の構造式は、幾つかの場合には、便宜上或る特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、不斉炭素を基礎とする光学異性体、立体異性体、互変異性体等のような全ての異性体を含む。本明細書においては、上記化合物の構造式は、幾つかの場合には便宜上或る特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、不斉炭素を基礎とする光学異性体、立体異性体、互変異性体等のような全ての異性体を含む。
【０４１１】
さらに、本出願の化合物、例えば二官能性化合物の塩は、水和形若しくは非水和（無水）形のいずれかで、又はその他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の限定されない例としては、一水和物、二水和物等が挙げられる。溶媒和物の限定されない例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
【０４１２】
「溶媒和物」は、化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捉える傾向を有し、こうして溶媒和物が形成される。上記溶媒が水である場合に、形成される溶媒和物は水和物であり、かつ溶媒がアルコールである場合に、形成される溶媒和物は、アルコレートである。水和物は、１個以上の水分子と１個の物質分子との組み合わせにより形成され、そこで水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０４１３】
合成された二官能性化合物は、反応混合物から分離され、さらにカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶化等の方法により精製され得る。当業者によって理解され得るように、本明細書の式の二官能性化合物を合成する更なる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成工程を交互の順序又は順番で実施することで、所望の化合物を得ることができる。さらに、本明細書に表される溶媒、温度、反応時間等は、例示を目的とするものにすぎず、当業者であれば、様々な反応条件により、本出願の所望の架橋された大環状生成物が製造され得ることを認識するであろう。本明細書に記載される化合物の合成において有用な合成の化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は当該技術分野で知られており、上記方法論には、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991)、L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)、及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにそれらの後続版に記載されるものが含まれる。
【０４１４】
本出願の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために、本明細書に表される任意の合成手段を介して様々な官能性を付加することにより修飾され得る。そのような修飾は、当該技術分野で知られており、それには、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を高め、経口利用能を高め、可溶性を高めることで、注射による投与を可能にし、代謝を変更し、かつ排泄速度を変更する修飾が含まれる。
【０４１５】
本出願の化合物は、本明細書においてその化学構造及び／又は化学名により定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方により参照され、その化学構造と化学名とが矛盾する場合に、化学構造が化合物の素性を決定するものである。
【０４１６】
本明細書の変項の任意の定義における化学基の列記の詳述は、その変項の任意の単一の基としての、又は列記された基の組み合わせとしての定義を含む。本明細書の変項のための実施形態の詳述は、任意の単一の実施形態として、又は任意のその他の実施形態若しくはその部分との組み合わせにおいて上記実施形態を含む。
【０４１７】
上記化合物を合成する方法
本出願の化合物は、多岐にわたる様式で、市販の出発材料、文献において既知の化合物を使用して、又は容易に製造される中間体から、当業者に知られる標準的な合成方法及び手順、又は本明細書の教示に鑑みて当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順のいずれかによって製造することができる。有機分子の製造のための標準的な合成方法及び手順、並びに官能基の変換及び操作は、関連する科学文献又は当該分野の標準的な教科書から取得することができる。いずれか１つ又は幾つかの出典に限定されるものではないが、Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001、及びGreene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999（引用することにより本出願の一部をなす）等の代表的なテキストが役に立ち、当業者に知られる有機合成の参考書と認識される。以下の合成方法の説明は、本出願の化合物の製造のための一般的な手順を説明することを目的とするものであって、それを限定することを目的とするものではない。該方法は一般的に、全過程の終わりに又は終わり付近で所望の最終化合物を提供するが、或る特定の場合には、該化合物をその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグへと更に変換することが望ましい場合がある。適切な合成経路は、以下のスキームに示される。
【０４１８】
当業者は、本明細書に開示された化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本出願は、両方の可能な立体異性体を含み（合成において特定されない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして望まれる場合に、その化合物は、立体特異的な合成によって、又は最終生成物若しくは何らかの手頃な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発材料の分割は、当該技術分野において知られるあらゆる適切な方法により行うことができる。例えば、E. L. Eliel、S. H. Wilen、及びL. N. Manderによる「Stereochemistry of Organic Compounds」（Wiley-lnterscience, 1994）を参照のこと。
【０４１９】
本出願の化合物は、有機合成の技術分野における当業者によく知られた数多くの様式で製造することができる。例としては、本出願の化合物は、以下に記載される方法と共に、合成有機化学の技術分野で知られる合成方法、又は当業者により認められるその変形形態を用いて合成され得る。好ましい方法としては、限定されるものではないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０４２０】
本出願の化合物は、種々の順序の集成用中間体１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｈ、１ｉ、１ｊ、１ｋ、１ｍ、１ｎ、１ｐ、１ｑ、及び１ｒを含む一般的スキーム１〜４に概説される工程に従って合成することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献において知られる手順により、若しくは図解されるようにして製造される。
【０４２１】
【化８６】
2019519476.tif 000120
【０４２２】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、及びｎは、本明細書で定義される通りである。
【０４２３】
式ＴＬ１の目標のリガンド化合物は、一般的スキーム１に概説される中間体１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、及び１ｇを使用して合成することができる。１ａ及び１ｂを酸、例えば酢酸を使用して溶剤、例えばＣＨＣｌ３中で高められた温度で環化させることで、中間体１ｄが得られる。あるいは中間体１ｄは、１ａ及び１ｃを塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を使用して溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で高められた温度で環化させることにより得ることができる。中間体１ｄを塩基、例えば水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）を使用して溶剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）及び／又は水（Ｈ２Ｏ）中で加水分解することで、１ｅが得られる。酸１ｅ及びアミン１ｆを標準的なカップリング条件下でカップリング試薬、例えば［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、及び塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を使用して溶剤、例えばジクロロメタン又はＤＭＦ中でカップリングさせることで、１ｇが得られる。１ｇ及び１ｈを金属触媒、すなわち［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、ホスフィンリガンド、すなわち２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、及び塩基、すなわち炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下で溶剤、すなわちジオキサン中で鈴木カップリングさせることで、１ｉが得られる。１ｉを強酸、すなわちトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸（ＨＣｌ）を使用して溶剤、すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）又はジオキサン中で脱保護することで、所望の式ＴＬ１の化合物が得られる。
【０４２４】
【化８７】
2019519476.tif 000121
【０４２５】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、及びｎは、本明細書で定義される通りである。
【０４２６】
式ＴＬ１の目標のリガンド化合物は、一般的スキーム１に概説される中間体１ｉ、１ｐ、及び１ｑを使用して合成することができる。１ｉを１ｐにより塩基、すなわちＫ２ＣＯ３の存在下で、かつ溶剤、すなわちジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でアルキル化することにより、中間体１ｑが得られる。１ｑを強酸、すなわちトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸（ＨＣｌ）を使用して溶剤、すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）又はジオキサン中で脱保護することで、所望の式ＴＬ１の化合物が得られる。
【０４２７】
【化８８】
2019519476.tif 000122
【０４２８】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ、Ｘ、Ｗ、Ｚ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｎ、ｑ、及びｖは、本明細書で定義される通りである。
【０４２９】
本出願の代表的な化合物（すなわち、先に示された式（Ｉ）の化合物）を中間体１ｉ、１ｊ、１ｋ、１ｍ、及び１ｎを使用して製造する一般的様式は、一般的スキーム３に概説される。１ｊを１ｋにより塩基、すなわちＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で溶剤、すなわちＤＭＦ中で高められた温度でアミノ化することで、中間体１ｍが得られる。１ｍを強酸、すなわちトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸（ＨＣｌ）を使用して溶剤、すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）又はジオキサン中で脱保護することで、カルボン酸１ｎが得られる。酸１ｎ及びアミンＴＬ１を標準的カップリング条件下でカップリング試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及び塩基、例えばＤＩＥＡを使用して溶剤、例えばＤＣＭ又はＤＭＦ中でカップリングさせることで、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０４３０】
【化８９】
2019519476.tif 000123
【０４３１】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ、Ｘ、Ｗ、Ｚ、Ｚ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｎ、ｑ、及びｖは、本明細書で定義される通りである。
【０４３２】
その一方で、本出願の化合物（すなわち、先に示された式（Ｉ）の化合物）は、一般的スキーム４に概説される中間体１ｒ及び１ａを使用して製造することができる。酸１ｑ及びアミン１ｒを、標準的なカップリング条件下でカップリング試薬、例えば［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、及び塩基、例えばトリエチルアミン又はＤＩＥＡを使用して溶剤、例えばジクロロメタン又はＤＭＦ中でカップリングさせることで、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０４３３】
生物学的アッセイ
生化学的アッセイ
ＥＧＦＲ生化学的アッセイは、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを使用して実施する。反応混合物は、ビオチン−Ｌｃｋ−ペプチド基質、野生型又は突然変異ＥＧＦＲ酵素を反応バッファー中に含有する。酵素濃度は、様々なキナーゼ活性及びＡＴＰ濃度に対応するように調節される。本出願の化合物を、アッセイ混合物中で希釈し、ＩＣ５０値を、１２点の阻害曲線を使用して測定する。
【０４３４】
リン酸化ＥＧＦＲの標的調節アッセイ及びＥＬＩＳＡ
細胞をプロテアーゼ及びホスファターゼインヒビターを含有する溶解バッファーで溶解し、プレートを振盪させる。次いで、各ウェルからのアリコートを、分析のために準備されたＥＬＩＳＡプレートに移す。採取してプレーティングしたら、該細胞を、ＥＧＦを有する媒体又は有さない媒体で前処理する。次いで、本出願の化合物を添加し、そしてＩＣ５０値を、上記のＥＧＦＲの生化学的アッセイを使用して測定する。
【０４３５】
一体型高結合ＥＬＩＳＡプレートを、ヤギ抗ＥＧＦＲ捕捉抗体でコーティングする。次いでプレートをバッファー中のＢＳＡでブロッキングし、次いで洗浄する。溶解された細胞のアリコートをＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに加え、そのプレートをインキュベートする。次いで抗リン酸化ＥＧＦＲを加え、それに続いて更にインキュベートする。洗浄後に、抗ウサギＨＲＰを添加し、該プレートを再びインキュベートする。化学発光検出を、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ基質を用いて実施する。シグナルは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダにおいて内蔵されたＵｌｔｒａＬＵＭ装備を用いて読み取られる。
【０４３６】
ウェスタンブロッティング
細胞溶解物を、タンパク質含量について等しくし、泳動バッファーを有するゲルへとロードする。メンブレンを一次抗体でプロービングし、次いで洗浄する。ＨＲＰ結合二次抗体を加え、洗浄した後に、ＨＲＰをＨＲＰ基質の試薬を使用して検出し、イメージャで記録する。
【０４３７】
ＥＧＦＲタンパク質分解を、細胞系統を本出願の化合物により用量依存的に又はセツキシマブと組み合わせて処理した後にウェスタンブロッティングにより評価する。
【０４３８】
細胞増殖アッセイ
細胞系統を培地中にプレーティングする。次いで、本出願の化合物を連続希釈し、上記細胞へと移す。細胞生存度は、発光読取り値を介して測定される。データは、非線形回帰曲線の当てはめにより解析される。
【０４３９】
本出願の方法
もう１つの態様においては、本出願は、キナーゼの量を調節する（例えば、減少させる）方法であって、該キナーゼを、本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と接触させることを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態においては、上記キナーゼは、突然変異されたシステイン残基を有する。更なる実施形態においては、上記突然変異されたシステイン残基は、ＥＧＦＲ中のＣｙｓ７９７に相当する位置（Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、及びＴｘｋ中のそのような位置を含む）に又はその位置の近くに位置している。
【０４４０】
もう１つの態様においては、本出願は、キナーゼの量を調節する（例えば、減少させる）方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態においては、該キナーゼは、ＥＧＦＲ又はその突然変異体である。その他の実施形態においては、該キナーゼは、Ｈｅｒ−キナーゼである。
【０４４１】
更にもう１つの態様においては、本出願は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。
【０４４２】
本出願のもう１つの態様は、疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態においては、該疾患は、キナーゼにより媒介される。更なる実施形態においては、該キナーゼは、突然変異されたシステイン残基を有する。更なる実施形態においては、上記突然変異されたシステイン残基は、ＥＧＦＲ中のＣｙｓ７９７に相当する位置（Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、及びＴｘｋ中のそのような位置を含む）に又はその位置の近くに位置している。
【０４４３】
幾つかの実施形態においては、上記疾患は、ＥＧＦＲにより媒介される（例えば、ＥＧＦＲは、その疾患の発生又は発病に関与する）。更なる実施形態においては、ＥＧＦＲは、Ｈｅｒ−キナーゼである。更なる実施形態においては、該Ｈｅｒ−キナーゼは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ４である。
【０４４４】
或る特定の実施形態においては、上記疾患又は障害は、癌又は増殖疾患である。
【０４４５】
更なる実施形態においては、上記疾患又は障害は、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃部癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形腫瘍である。
【０４４６】
その他の実施形態においては、上記疾患又は障害は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、及び他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再灌流傷害、並びに高血圧及び／又は心不全に関連する合併症、例えば脈管器管障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、並びに心臓／冠動脈バイパス術により生ずる虚血、神経変性障害、肝疾患及び腎炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染症若しくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮癌及び／又は基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞を冒すその他の既知の癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性要素若しくはアポトーシス性要素を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、並びに末梢神経障害、又はＢ細胞リンパ腫である。
【０４４７】
更なる実施形態においては、上記疾患又は障害は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、及びその他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後適応症を含む）、鬱血性心不全、心臓再灌流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、又はリンパ腫である。
【０４４８】
本出願のもう１つの態様は、キナーゼ媒介障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態においては、上記二官能性化合物は、ＥＧＦＲの量を調節する（例えば、減少させる）ことが可能である。その他の実施形態においては、上記二官能性化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ４の量を調節する（例えば、減少させる）ことが可能である。その他の実施形態においては、上記被験体には、追加の治療剤が投与される。その他の実施形態においては、上記二官能性化合物及び上記追加の治療剤は、同時に又は逐次に投与される。
【０４４９】
その他の実施形態においては、上記疾患又は障害は癌である。更なる実施形態においては、上記癌は、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃部癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形腫瘍である。
【０４５０】
本出願のもう１つの態様は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の量を調節する（例えば、減少させる）方法を含む。該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の本出願の二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態においては、上記二官能性化合物は、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する。
【０４５１】
本出願のもう１つの態様は、疾患を治療又は予防する方法であって、上記疾患が、ＥＧＦＲ標的療法、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、又はＷＺ４００２を用いた療法に耐性を示す、方法を記載する。該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の本出願の二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
【０４５２】
もう１つの態様においては、本出願は、癌細胞が活性化ＥＧＦＲを有する癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。
【０４５３】
或る特定の実施形態においては、上記ＥＧＦＲ活性化は、ＥＧＦＲの突然変異、ＥＧＦＲの増幅、ＥＧＦＲの発現、及びＥＧＦＲのリガンド媒介活性化から選択される。
【０４５４】
更なる実施形態においては、ＥＧＦＲの突然変異は、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エキソン１９の欠失突然変異、又はエキソン２０の挿入突然変異に位置している。
【０４５５】
本出願のもう１つの態様は、癌の治療のためにＥＧＦＲ阻害が必要であると特定されている被験体において癌を治療又は予防する方法であって、該被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。
【０４５６】
或る特定の実施形態においては、ＥＧＦＲ阻害が必要であると特定されている被験体は、限定されるものではないが、ゲフィチニブ又はエルロチニブを含む既知のＥＧＦＲインヒビターに対して耐性を示す。或る特定の実施形態においては、被験体がＥＧＦＲにおいて活性化突然変異を有するかどうかを調べるために診断的試験が実施される。或る特定の実施形態においては、被験体が活性化突然変異及び薬物耐性突然変異を有するＥＧＦＲを有するかどうかを調べるために診断的試験が実施される。活性化突然変異は、限定されるものではないが、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８６１Ｑ、エキソン１９における欠失、及び／又はエキソン２０における挿入を含む。薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異体は、限定されるものではないが、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、Ｌ７１８Ｑ、Ｃ７９７Ｓ、又はＤ７６１Ｙを含む薬物耐性突然変異を有し得る。上記診断的試験は、シーケンシング、パイロシーケンシング、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、又はヌクレオチド配列を検出することができる当業者に既知の同様の分析技術を含み得る。
【０４５７】
もう１つの態様においては、本出願は、癌細胞が活性化ＥＲＢＢ２を有する癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。或る特定の実施形態においては、上記ＥＲＢＢ２活性化は、ＥＲＢＢ２の突然変異、ＥＲＢＢ２の発現、及びＥＲＢＢ２の増幅から選択される。更なる実施形態においては、該突然変異は、ＥＲＢＢ２のエキソン２０における突然変異である。
【０４５８】
もう１つの態様においては、本出願は、癌の治療のためにＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定されている被験体において癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。
【０４５９】
本出願のもう１つの態様は、疾患における、限定されるものではないがゲフィチニブ又はエルロチニブを含む既知のＥＧＦＲインヒビターに対する耐性を抑制する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。
【０４６０】
或る特定の実施形態においては、本出願は、本明細書に記載される障害のいずれかを治療する方法であって、被験体がヒトである、方法を提供する。或る特定の実施形態においては、本出願は、本明細書に記載される障害のいずれかを予防する方法であって、被験体がヒトである、方法を提供する。
【０４６１】
もう１つの態様においては、本出願は、ＥＧＦＲが関与する疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、本明細書に開示される二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０４６２】
更にもう１つの態様においては、本出願は、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療又は予防における使用のための、本出願の二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は本出願の医薬組成物を提供する。
【０４６３】
本出願の二官能性化合物及び組成物は、プロテインキナーゼが関係している疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を下げるために特に有用である。１つの態様においては、本出願は、プロテインキナーゼが疾患状態に関係している疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を下げるための方法を提供する。もう１つの態様においては、本出願は、酵素活性の阻害が疾患の治療に関係しているキナーゼ疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を下げるための方法を提供する。もう１つの態様においては、本出願は、プロテインキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する二官能性化合物により疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を下げるための方法を提供する。もう１つの態様は、キナーゼの酵素活性をプロテインキナーゼインヒビターにより阻害することにより、キナーゼ疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を下げるための方法を提供する。
【０４６４】
幾つかの実施形態においては、上記方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患及び過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、並びにアルツハイマー病から選択される状態を治療又は予防するために使用される。その他の実施形態においては、上記状態は、増殖性障害及び神経変性障害から選択される。
【０４６５】
本出願の１つの態様は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び状態の治療のために有用である二官能性化合物を提供する。そのような疾患には、限定されるものではないが、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患、及び神経変性疾患が含まれる。増殖性疾患及び過剰増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが癌が挙げられる。用語「癌」には、限定されるものではないが、以下の癌、すなわち乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、咽頭癌、膠芽細胞腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、結腸直腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭癌（口腔癌）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、並びに白血病が含まれる。用語「癌」には、限定されるものではないが、以下の癌、すなわち骨髄腫、リンパ腫、若しくは胃部癌、腎臓癌から選択される癌、及び／又は以下の癌、すなわち頭頸部癌、口腔咽頭癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、及び肺癌が含まれる。
【０４６６】
用語「癌」は、悪性新生細胞の増殖により引き起こされる任意の癌、例えば腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫等を指す。例えば、癌には、限定されるものではないが、中皮腫、白血病、及びリンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、又は肝細胞癌が含まれる。更なる例としては、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば頭頸部癌（例えば、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、及び食道癌）、尿生殖路癌（例えば、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌）、肺癌（例えば、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連した腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、髄膜腫等）、並びに肝臓癌が挙げられる。主題である二官能性化合物により治療することができる癌の更なる例示的な形態には、限定されるものではないが、骨格筋又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌、及び下垂体癌が含まれる。
【０４６７】
本明細書に記載される二官能性化合物が予防、治療、及び研究に有用であり得る更なる癌は、例えば結腸癌、家族性大腸腺腫症、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。さらに、癌には、限定されるものではないが、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃部癌、腺癌、甲状腺癌（髄様癌及び甲状腺乳頭癌）、腎臓癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、尿路癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、並びに形質細胞腫が含まれる。本出願の１つの態様においては、本出願は、限定されるものではないが本明細書に開示される様々な種類の癌を含む癌の治療のための医薬の製造における、本出願の１種以上の二官能性化合物の使用を提供する。
【０４６８】
幾つかの実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、癌、例えば結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、及び肺癌、並びに骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、血小板減少症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性単球性白血病、過好酸性症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性マスト細胞症を治療するために有用である。幾つかの実施形態においては、本出願の二官能性化合物は、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するために有用である。
【０４６９】
本出願はさらに、細胞増殖性障害、例えば過形成、異形成、及び前癌病変の治療又は予防を包含する。異形成は、生検材料中で病理医により認識可能な前癌病変の最も早期の形態である。主題である二官能性化合物は、上記過形成、異形成、又は前癌病変を、拡大し続けることか、又は癌化することから妨げる目的のために投与され得る。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房、及び子宮頸部上皮内組織に生じ得る。
【０４７０】
神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグ病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイヤー−フォークト−シューグレン−バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョゼフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、睡眠発作、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病，シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、シュピールマイヤー−フォークト−シューグレン−バッテン病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する多様な型）、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー症候群、脊髄癆、及び中毒性脳症が挙げられる。
【０４７１】
本出願のもう１つの態様は、増殖性疾患若しくは過剰増殖性疾患、又は神経変性疾患から選択される疾患を治療する又はその重症度を下げる方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の二官能性化合物、又は二官能性化合物を含む薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む、方法を提供する。その他の実施形態においては、該方法は、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する第２の作用物質を投与することを更に含む。幾つかの実施形態においては、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する上記第２の作用物質は、抗体である。更なる実施形態においては、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する上記第２の作用物質は、セツキシマブ、トラスツズマブ、又はパニツムマブである。更なる実施形態においては、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する上記第２の作用物質は、セツキシマブである。
【０４７２】
本出願の二官能性化合物及び組成物は、生物学的試料においても有用である。本出願の１つの態様は、生物学的試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、上記生物学的試料と、本出願の二官能性化合物又はその二官能性化合物を含む組成物とを接触させることを含む、方法である。本明細書で使用される用語「生物学的試料」は、限定されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、若しくはその他の体液、又はそれらの抽出物を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料又はｅｘ  ｖｉｖｏ試料を意味する。生物学的試料におけるプロテインキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られる様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、限定されるものではないが、輸血、臓器移植、及び生体試料貯蔵が挙げられる。
【０４７３】
本出願のもう１つの態様には、生物学的現象及び病理学的現象におけるＨｅｒキナーゼの研究、そのようなプロテインキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新規のプロテインキナーゼインヒビターの比較評価が含まれる。そのような使用の例としては、限定されるものではないが、生物学的アッセイ、例えば酵素アッセイ及び細胞ベースアッセイが挙げられる。
【０４７４】
本出願の二官能性化合物及び組成物のＨｅｒキナーゼモジュレーター（例えば、Ｈｅｒキナーゼの量を調節する又は減少させることが可能である）としての活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ｉｎ  ｖｉｖｏで、又は細胞系統中でアッセイされ得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、キナーゼ活性、又は活性化されたキナーゼのＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイを含む。代替的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、インヒビターがプロテインキナーゼに結合する能力を定量し、結合前に該インヒビターを放射性標識し、インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、そして結合された放射性標識の量を測定すること、又は新規のインヒビターを既知の放射性リガンドに結合されたキナーゼと一緒にインキュベートする競合実験を実行することのいずれかによって測定され得る。本出願において様々なキナーゼのインヒビターとして利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示されている。
【０４７５】
上述のことにより、本出願は更に、治療を必要とする被験体において上記疾患又は障害のいずれかを予防又は治療するための方法であって、上記被験体に、治療的有効量の本出願の二官能性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、任意にＥＧＦＲ二量体形成を抑制する第２の作用物質とを投与することを含む、方法を提供する。上記使用のいずれについても、必要とされる投与量は、投与方式、治療対象の特定の状態、及び所望の効果に依存して変動することとなる。
【０４７６】
医薬組成物
もう１つの態様においては、本出願は、治療的有効量の本出願の二官能性化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０４７７】
本出願の二官能性化合物は、医薬組成物として、あらゆる慣例的な経路で、特に腸内で、例えば経口で、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形で、又は非経口で、例えば注射可能な液剤若しくは懸濁液剤の形で、又は局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤、若しくはクリーム剤の形で、又は経鼻形若しくは坐剤形において投与され得る。本出願の化合物の遊離形又は薬学的に許容可能な塩形を、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、慣例的な様式で混合法、造粒法、又は被覆法によって製造され得る。例えば、経口用組成物は、上記有効成分と共に、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン、ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール、錠剤のためにはまた、ｃ）バインダー、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン、所望であればｄ）崩壊剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物、及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、フレーバー、及び甘味料を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤であり得る。注射可能な組成物は、水性の等張性溶液又は懸濁液とすることができ、そして坐剤は、脂肪エマルジョン又は懸濁液から製造され得る。上記組成物は、滅菌されていてもよく、及び／又は補助剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧の調節のための塩、及び／又は緩衝剤を含有し得る。さらに、上記組成物はまた、その他の治療的に有益な物質を含有し得る。経皮適用に適した製剤は、有効量の本出願の化合物と共に担体を含む。担体は、受容者の皮膚を通過することを支援するために吸収可能な薬理学的に許容可能な溶剤を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材と、上記化合物と共に任意に担体を収容するリザーバと、任意に、該化合物を受容者の皮膚へと制御された所定の速度で延長された時間にわたって送達するための速度制御バリアと、該デバイスを皮膚に固定するための手段とを備える包帯の形である。マトリックス型経皮製剤を使用することもできる。局所適用、例えば皮膚及び眼への局所適用のために適した製剤は、好ましくは当該技術分野でよく知られた水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、又はゲル剤である。そのような製剤は、可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、緩衝剤、及び保存剤を含有し得る。
【０４７８】
本出願の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化された治療的有効量の本出願の化合物を含む。本明細書で使用される場合に、用語「薬学的に許容可能な担体」は、非毒性で不活性な固体、半固体、又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、又はあらゆる種類の製剤助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料の幾つかの例としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸若しくはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、若しくは電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース、デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン、セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤用ワックス、油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油、グリコール、例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール、エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、アガー、緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性の適合性の滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、フレーバリング、及び芳香剤が挙げられ、調剤者の判断により、保存剤及び酸化防止剤が組成物中に存在してもよい。
【０４７９】
本出願の医薬組成物は、ヒト及びその他の動物に、経口で、直腸内で、非経口で、嚢内で、膣内で、腹腔内で、局所的に（粉末剤、軟膏剤、又は滴剤により）、頬側口腔内で、又は口腔用スプレー若しくは鼻内用スプレーとして投与され得る。
【０４８０】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物の他に、該液体剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば水又はその他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤の他に、該経口用組成物はまた、助剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、フレーバリング、及び芳香剤を含み得る。
【０４８１】
注射可能な調剤、例えば滅菌の注射可能な水性又は油質懸濁液は、既知の技術に従って適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化され得る。上記滅菌の注射可能な調剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶剤中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液、又はエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。なかでも使用することができる許容可能なビヒクル及び溶剤は、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、慣例的に溶剤又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むあらゆる無刺激の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の製造において使用される。
【０４８２】
薬物の効果を延長するためには、しばしば皮下注射又は筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、乏しい水溶性を有する結晶質材料又は非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。その際、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度はまた、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。その一方で、非経口投与される薬物形の遅延吸収は、該薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０４８３】
直腸内投与又は膣内投与のための組成物は、好ましくは、本出願の化合物と、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔中で溶融し、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、又は坐剤用ワックスとを混合することにより製造され得る坐剤である。
【０４８４】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用することもできる。
【０４８５】
上記活性化合物はまた、上述の１種以上の賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬品製剤化技術においてよく知られるその他のコーティングを用いて製造され得る。そのような固体剤形において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース、又はデンプンと混合され得る。そのような剤形はまた、通常の実施のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような打錠用滑沢剤及びその他の打錠用助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合に、該剤形はまた緩衝剤も含み得る。
【０４８６】
本出願の化合物の局所的投与又は経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、又は貼付剤が含まれる。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体及びあらゆる必要な保存剤又は緩衝剤と必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳液、眼軟膏、粉剤、及び液剤も、本出願の範囲内であると考えられる。
【０４８７】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、本出願の活性化合物の他に、賦形剤、例えば動物性脂肪及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有し得る。
【０４８８】
粉剤及びスプレー剤は、本出願の化合物の他に、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素等の通常の噴射剤を更に含有し得る。
【０４８９】
経皮貼付剤は、身体への化合物の制御された送達をもたらすという追加の利点を有する。そのような剤形は、該化合物を適切な媒体中に溶解又は分散させることにより製造され得る。吸収促進剤は、皮膚にわたる該化合物の流れを増大させるために使用することもできる。その速度は、速度制御膜を設けるか、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に該化合物を分散させることのいずれかにより制御され得る。
【０４９０】
本出願の化合物及び組成物は、治療的有効量において、１種以上の治療剤（医薬品組合せ物）又はモダリティ、例えば１種以上のその他のＥＧＦＲを調節（例えば、阻害）する第２の作用物質及び／又はその他の抗増殖性物質、抗癌物質、免疫調節物質、若しくは抗炎症性物質との併用療法において投与され得る。本出願の化合物がその他の療法と共に投与される場合に、同時投与される化合物の投与量は当然ながら、使用される併用薬物の種類、使用される具体的な薬物、治療される状態等に応じて変動することとなる。本出願の化合物及び組成物は、治療的有効量において、１種以上の治療剤（医薬品組合せ物）又はモダリティ、例えばＥＧＦＲ二量体形成を抑制する第２の作用物質、非薬物療法等との併用療法において投与され得る。例えば、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する作用物質、その他の抗増殖性物質、抗癌物質、免疫調節物質、又は抗炎症性物質と共に相乗効果が生じ得る。本出願の化合物がその他の療法と共に投与される場合に、同時投与される化合物の投与量は当然ながら、使用される併用薬物の種類、使用される具体的な薬物、治療される状態等に応じて変動することとなる。
【０４９１】
組み合わせ療法は、１種以上のその他の生物学的有効成分（例えば、限定されるものではないが、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する第２の作用物質、第２の異なる抗腫瘍薬、第２のＥＧＦＲインヒビター）及び非薬物療法（例えば、限定されるものではないが、外科手術又は放射線治療）との更なる組み合わせにおける主題の化合物の投与を含む。例えば、本出願の化合物は、その他の薬学的活性物質、好ましくは本出願の化合物の効果を増強することができる化合物と組み合わせて使用することができる。本出願の化合物は、その他の薬物療法若しくは治療モダリティと同時に（単一の調剤又は個別の調剤として）又はそれに続けて投与され得る。一般的に、組み合わせ療法は、単独の治療サイクル又は治療過程の間に２種以上の薬物を投与することを想定している。
【０４９２】
本出願の１つの態様においては、上記化合物は、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する１種以上の作用物質と組み合わせて投与され得る。幾つかの実施形態においては、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する上記第２の作用物質は、抗体である。更なる実施形態においては、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する上記第２の作用物質は、セツキシマブ、トラスツズマブ、又はパニツムマブである。更なる実施形態においては、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する上記第２の作用物質は、セツキシマブである。
【０４９３】
本出願のもう１つの態様においては、上記化合物は、１種以上の別個の医薬品作用物質、例えば化学療法薬、免疫療法薬、又は補助治療剤と組み合わせて投与され得る。１つの実施形態においては、該化学療法薬（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、又はＷＺ４００２）は、ＡＴＰとＥＧＦＲとの結合を弱める又は阻害する。
【実施例】
【０４９４】
分析法、材料、及び機器装備
全ての反応は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ｅλ検出器、ＱＤａ検出器、サンプルマネージャ−ＦＬ、バイナリーソルベントマネージャ）によりＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍの粒子サイズ）を使用して監視した：溶剤グラジエント＝０分で９０％のＡ、１．８分で１％のＡ；溶剤Ａ＝水中０．１％のギ酸、溶剤Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸、流速：０．６ｍＬ／分。反応生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲｆによってＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｏｌｄ又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）高性能カラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、又は８０ｇ）を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムによりＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１９×１００ｍｍ、５μｍの粒子サイズ）：溶剤グラジエント＝０分で８０％のＡ、２５分で５％のＡ；溶剤Ａ＝水中０．０３５％のＴＦＡ、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ中０．０３５％のＴＦＡ、流速：２５ｍＬ／分（方法Ａ）を使用して、及びＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ｅλ検出器、ＱＤａ検出器、サンプルマネージャ−ＦＬ、バイナリーソルベントマネージャ）によりＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍの粒子サイズ）：溶剤グラジエント＝０分で８０％のＡ、２分で５％のＡ；溶剤Ａ＝水中０．１％のギ酸、溶剤Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸、流速：０．６ｍＬ／分（方法Ｂ）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。全ての化合物の純度は９５％を上回り、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＭＳシステムで分析された。１Ｈ  ＮＭＲは、５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩを使用して得られた。化学シフトは、１Ｈ  ＮＭＲについてはジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）と相対的に報告される。データは（ｂｒ＝幅広線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）として報告される。
【０４９５】
以下の実施例及び本明細書のその他で使用される略語は、以下の通りである。
ａｔｍ  大気
ｂｒ  幅広線
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＣｌ  塩酸
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ  多重線
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐｐｍ  百万分率
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｘｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０４９６】
実施例１：  ２−（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド２−（１−オキソ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−６）の合成
【化９０】
2019519476.tif 000124
【０４９７】
工程１．  メチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセテート（２−２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−２−フェニルアセテート（２−１、２．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（３．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．６ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。一晩撹拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水（７００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、窒素ガス流を使用して乾燥させることで、メチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセテート（２−２）（３．２ｇ、７０％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０４９８】
工程２．  ２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル酢酸（２−３）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１５０ｍＬ、１：１：１）中のメチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセテート（２−２、３．２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．６５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間にわたり撹拌した後に、溶剤を減圧下で除去し、得られた残留物を氷水で希釈した。その水性混合物を濃ＨＣｌで酸性化させ、得られた懸濁液を、濾過を介して単離した。その固体を、窒素ガス流を使用して乾燥させることで、２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル酢酸（２−３）（２．８ｇ、９２％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０４９９】
工程３．  ２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のメチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル酢酸（２−３、２．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−アミン（１．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．０ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間にわたり撹拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９：１→４：６）により精製することで、２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−４、１．８ｇ、７３％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０５００】
工程４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２−５）
ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、及び２Ｎの炭酸ナトリウム（０．１８ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、１００℃に加熱した。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２時間にわたり撹拌した。次いで該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２−５、２５ｍｇ、５０％）が白色の固体として得られた。
【０５０１】
工程５．  ２−（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩（２−６）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２−５、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたり撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製することで、２−６が得られた。
【数１】
2019519476.tif 000125
【０５０２】
実施例２：  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（１−オキソ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−１３）の合成
【化９１】
2019519476.tif 000126
【０５０３】
工程１．  ２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（２−８）
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（２−７）（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（３３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、０℃で２時間にわたり撹拌し、次いで室温で２時間にわたり撹拌した。次いで、その反応混合物を３０℃に温め、３０℃で更に４時間にわたり撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄し、その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮することで、２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（２−８）が得られ、それを後続工程で更なる精製を行わずに使用した。
【０５０４】
工程２．  ２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−９）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（２−８）の溶液に、Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した（Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドは、Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 5389-5393に報告された類似の方法に従って合成された）。一晩撹拌した後に、反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０→５０：５０）により精製することで、２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−９）（４３０ｍｇ、５０％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０５０５】
工程３．  ２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−１０）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−９）（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間にわたり撹拌した後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：０→８：２）により精製することで、２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−１０）（２９６ｍｇ、９５％）が得られた。
【０５０６】
工程４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２−１１）
ジオキサン（７ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−１０）（３８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３３ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの炭酸ナトリウム（１．３２ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、１００℃に加熱した。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（４７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２時間にわたり撹拌した。次いで該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。その有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２−１１）（４２ｍｇ、１０％）が得られた。
【０５０７】
工程５．  ２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−オキソ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩（２−１２）
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２−１１）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を減圧下で濃縮することで、２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−オキソ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩（２−１２）が得られ、それを更なる精製を行わずに使用した。
【０５０８】
工程６．  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（１−オキソ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−１３）
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（１−オキソ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミドを、先の実施例２の工程３の類似の手順に従って合成した（１４５ｍｇ、８０％）。
【０５０９】
実施例３：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１）の合成
【化９２】
2019519476.tif 000127
【０５１０】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（２−１６）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−１４（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（２−１５、式中のｎ＝３、３３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０→５０：５０）により精製することで、２−１６（式中のｎ＝３）が得られた。
【０５１１】
工程２：  ３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸のトリフルオロ酢酸塩（２−１７）
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の２−１６（ｎ＝３、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたり撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０→８０：２０）により精製することで、２−１７（式中のｎ＝３）が得られた。
【０５１２】
工程３：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−１７（ｎ＝３、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２−６（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８時間にわたり撹拌した。次いで、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、所望の生成物Ｉ−１（２８ｍｇ、３２％）が黄色の固体として得られた。
【数２】
2019519476.tif 000128
【０５１３】
実施例４：  ２−（６−（４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−２）の合成
【化９３】
2019519476.tif 000129
【０５１４】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オエート（２−１９）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−１４（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オエート（２−１８、式中のｎ＝５、３３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０→５０：５０）により精製することで、２−１９（式中のｎ＝５）が得られた。
【０５１５】
工程２：  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸（pentaoxaoctadecan-18-oic acid）のトリフルオロ酢酸塩（２−２０）
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の２−１９（ｎ＝５、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間にわたり撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０→８０：２０）により精製することで、２−２０（式中のｎ＝５）が得られた。
【０５１６】
工程３：  ２−（６−（４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−２０（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２−６（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８時間にわたり撹拌した。次いで、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、所望の生成物Ｉ−２（１２ｍｇ、２８％）が得られた。
【数３】
2019519476.tif 000130
【０５１７】
実施例５：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３）の合成
【化９４】
2019519476.tif 000131
【０５１８】
工程１：  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−２１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−１７（ｎ＝３、１５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−１３（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で６時間にわたり撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物２−２１を、更なる精製を行わずに後続工程に使用した。
【０５１９】
工程２：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の粗製２−２１の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中１ＭのＴＢＡＦを添加した。１時間にわたり撹拌した後に、得られた混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、所望の生成物Ｉ−３（２８ｍｇ、２工程として１０％）が黄色の固体として得られた。
【数４】
2019519476.tif 000132
【０５２０】
実施例６：  ２−（６−（４−（４−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−４）の合成
【化９５】
2019519476.tif 000133
【０５２１】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセテート（２−２３）
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−６（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２−２２、１０３μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で８時間にわたり撹拌した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／１Ｍ  ＮＨ３＝１００：０→８０：２０）により精製することで、生成物２−２３が得られた。
【０５２２】
工程２：  ２−（４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（２−２４）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−２３の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濃縮し、その粗製２−２４を更なる精製を行わずに後続工程に使用した。
【０５２３】
工程３：  ２−（６−（４−（４−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−４）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−２４（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２−２５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を３時間にわたり撹拌した。次いで、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、所望の生成物Ｉ−４（３４ｍｇ、３２％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【数５】
2019519476.tif 000134
【０５２４】
実施例７：  ２−（６−（４−（４−（２−（（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−５）
【化９６】
2019519476.tif 000135
【０５２５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−２４（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２−２６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を３時間にわたり撹拌した。次いで、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、所望の生成物Ｉ−５（１４ｍｇ、２８％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【数６】
2019519476.tif 000136
【０５２６】
実施例８．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−６）
【化９７】
2019519476.tif 000137
【０５２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−２４（ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１当量）及び２−２７（２４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を６時間にわたり撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、所望の生成物Ｉ−６（２１ｍｇ、４０％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【数７】
2019519476.tif 000138
【０５２８】
実施例９：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３）の代替的合成
【化９８】
2019519476.tif 000139
【０５２９】
工程１：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−２９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−１７（１５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−２８（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を室温で６時間にわたり撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、更なる精製を行わずに後続工程に持ち越した。
【０５３０】
工程２：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の粗製２−２９溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦを添加した。１時間にわたり撹拌した後に、得られた混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、所望の生成物（２８ｍｇ、２工程として１０％）が黄色の固体として得られた。
【数８】
2019519476.tif 000140
【０５３１】
実施例１０：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−７）の合成
【化９９】
2019519476.tif 000141
【０５３２】
化合物Ｉ−７は、実施例３に示される化合物Ｉ−１の合成に従って製造した。
【数９】
2019519476.tif 000142
【０５３３】
実施例１１：  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−８）の合成
【化１００】
2019519476.tif 000143
【０５３４】
化合物Ｉ−８は、実施例３に示される化合物Ｉ−１の合成に従って製造した。
【数１０】
2019519476.tif 000144
【０５３５】
実施例１２：  ２−（６−（４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−９）の合成
【化１０１】
2019519476.tif 000145
【０５３６】
化合物Ｉ−９は、実施例３に示される化合物Ｉ−１の合成に従って製造した。
【数１１】
2019519476.tif 000146
【０５３７】
実施例１３：  ２−（６−（４−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１０）の合成
【化１０２】
2019519476.tif 000147
【０５３８】
工程１：  ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（２−３７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（２４４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩撹拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→８０：２０）により精製することで、２−３７（２８４ｍｇ、５８％）が暗緑色の液体として得られた。
【０５３９】
工程２：  ２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（２−３８）
無水ＤＣＭ中の２−３７（２２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（４６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を１時間にわたって室温にまで徐々に温めた。完了後に、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０→ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０）により精製することで、２−３８（１６９ｍｇ、６４％）が黄色の粘着性の油状物として得られた。
【０５４０】
工程３：  ２−（６−（４−（４−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（２−４０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−３８（５４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び２−３９（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４時間にわたり撹拌した後に、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、２−４０（８８ｍｇ、８５％）が得られた。
【０５４１】
工程４：  ２−（６−（４−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１０）
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−４０（８８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。５時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３＝１００：０→８０：２０）により精製することで、Ｉ−１０（２７ｍｇ、３２％）が帯黄色の固体として得られた。
【数１２】
2019519476.tif 000148
【０５４２】
実施例１４：  ２−（６−（４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１１）の合成
【化１０３】
2019519476.tif 000149
【０５４３】
化合物Ｉ−１１は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。化合物Ｉ−１１の合成の工程４は、先に実施例１４で示されている。
【数１３】
2019519476.tif 000150
【０５４４】
実施例１５：  ２−（６−（４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１２）の合成
【化１０４】
2019519476.tif 000151
【０５４５】
化合物Ｉ−１２は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。化合物Ｉ−１２の合成の工程４は、先に実施例１５で示されている。
【数１４】
2019519476.tif 000152
【０５４６】
実施例１６：  ２−（６−（４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１３）の合成
【化１０５】
2019519476.tif 000153
【０５４７】
化合物Ｉ−１３は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。化合物Ｉ−１３の合成の工程４は、実施例１６で示されている。
【数１５】
2019519476.tif 000154
【０５４８】
実施例１７：  ２−（６−（６−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１４）の合成
【化１０６】
2019519476.tif 000155
【０５４９】
化合物Ｉ−１４は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。化合物Ｉ−１４の合成の工程４は、実施例１７で示されている。
【数１６】
2019519476.tif 000156
【０５５０】
実施例１８：  ２−（６−（４−（４−（２−（２−（２−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１５）の合成
【化１０７】
2019519476.tif 000157
【０５５１】
化合物Ｉ−１５は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。
【数１７】
2019519476.tif 000158
【０５５２】
実施例１９：  ２−（６−（４−（４−（２−（２−（２−（２−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１６）の合成
【化１０８】
2019519476.tif 000159
【０５５３】
化合物Ｉ−１６は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成に従って製造した。
【数１８】
2019519476.tif 000160
【０５５４】
実施例２０：  ２−（６−（４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１７）の合成
【化１０９】
2019519476.tif 000161
【０５５５】
化合物Ｉ−１７は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。
【数１９】
2019519476.tif 000162
【０５５６】
実施例２１：  ２−（６−（４−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１８）の合成
【化１１０】
2019519476.tif 000163
【０５５７】
化合物Ｉ−１８は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。
【数２０】
2019519476.tif 000164
【０５５８】
実施例２２：  ２−（６−（４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−１９）の合成
【化１１１】
2019519476.tif 000165
【０５５９】
化合物Ｉ−１９は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。
【数２１】
2019519476.tif 000166
【０５６０】
実施例２３：  ２−（６−（４−（４−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−２０）の合成
【化１１２】
2019519476.tif 000167
【０５６１】
化合物Ｉ−２０は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。
【数２２】
2019519476.tif 000168
【０５６２】
実施例２４：  ２−（６−（４−（４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−２１）の合成
【化１１３】
2019519476.tif 000169
【０５６３】
化合物Ｉ−２１は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。
【数２３】
2019519476.tif 000170
【０５６４】
実施例２５：  ２−（６−（６−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−２２）の合成
【化１１４】
2019519476.tif 000171
【０５６５】
化合物Ｉ−２２は、実施例１３に示される化合物Ｉ−１０の合成と同様にして製造した。
【数２４】
2019519476.tif 000172
【０５６６】
実施例２６：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（１４Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−オキソ−１−（４−（５−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２３）の合成
【化１１５】
2019519476.tif 000173
【０５６７】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（５−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパノエート（２−７０）：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−４８Ａ（２０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（２−６９、１３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で８時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→０：１００の後に、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→８０：２０）により精製することで、２−７０（１９１ｍｇ、６２％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０５６８】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（１４Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−オキソ−１−（４−（５−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２３）
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の２−７０（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。１時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、３−（２−（２−（２−（４−（５−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（１１４ｍｇ、８２％）がオフホワイト色の固体として得られた。次いで、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−７１（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３−（２−（２−（２−（４−（５−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（６３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｉ−２３（３４ｍｇ、４３％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【数２５】
2019519476.tif 000174
【０５６９】
実施例２７：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（３−（２−（２−（４−（５−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２４）の合成
【化１１６】
2019519476.tif 000175
【０５７０】
化合物Ｉ−２４は、実施例２６に示される化合物Ｉ−２３の合成と同様にして製造した。
【数２６】
2019519476.tif 000176
【０５７１】
実施例２８：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−６）の代替的合成
【化１１７】
2019519476.tif 000177
【０５７２】
化合物Ｉ−６は、実施例２６に示される化合物Ｉ−２３の合成と同様にして製造した。
【数２７】
2019519476.tif 000178
【０５７３】
実施例２９：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１６−ジオキソ−１６−（４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２５）の合成
【化１１８】
2019519476.tif 000179
【０５７４】
工程１：  （Ｓ）−１５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１６，１６−ジメチル−１３−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザヘプタデカン酸（２−７７）：
２，２−ジメチル−４−オキソ−３，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカン−１６−酸（１０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−７１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、その混合物にＤＩＥＡ（１６０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたり撹拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１６，１６−ジメチル−１３−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザヘプタデカノエートがオフホワイト色の固体として得られた。
【０５７５】
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１６，１６−ジメチル−１３−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザヘプタデカノエートの溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１．５時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中１．７５ＮのＮＨ３＝１００：０→８０：２０）により精製することで、２−７７（１０８ｍｇ、７０％）が白色の固体として得られた。
【０５７６】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１６−ジオキソ−１６−（４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２５）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＴＬ化合物１（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２−７７（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｉ−２５（５０ｍｇ、５２％）が白色の固体として得られた。
【数２８】
2019519476.tif 000180
【０５７７】
実施例３０：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（２−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２６）の合成
【化１１９】
2019519476.tif 000181
【０５７８】
化合物Ｉ−２６は、実施例２９に示される化合物Ｉ−２５の合成と同様にして製造した。化合物Ｉ−２６の合成の工程２は、先に実施例３０で示されている。
【数２９】
2019519476.tif 000182
【０５７９】
実施例３１．  ４−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２−８１）の合成
【化１２０】
2019519476.tif 000183
【０５８０】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバメート（２−７９）：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）カルバメート（２−７８、１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６３ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２０分間にわたり撹拌した後に、その反応混合物にヨードメタン（３２７μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間にわたり撹拌した後に、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製化合物２−７９を、更なる精製を行わずに後続工程に持ち越した。
【０５８１】
工程２：  ３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ塩（２−８０）：
化合物２−７９をジオキサン中に溶解させ、得られた溶液にジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。２時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮することで、粗生成物が得られ、その粗生成物を、更なる精製を行わずに後続工程に持ち越した。
【０５８２】
工程３：  ４−フルオロ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２−８１）：
化合物２−８０及び４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオンを酢酸中に溶解させた。得られた混合物を１００℃で一晩にわたり撹拌し、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２−８１（４３２ｍｇ、３４％、３工程）が白色の固体として得られた。
【数３０】
2019519476.tif 000184
【０５８３】
実施例３２．  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−２７）の合成
【化１２１】
2019519476.tif 000185
【０５８４】
化合物Ｉ−２７は、実施例３に示される化合物Ｉ−１の合成に従って製造した。
【数３１】
2019519476.tif 000186
【０５８５】
実施例３３．  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−２８）の合成
【化１２２】
2019519476.tif 000187
【０５８６】
化合物Ｉ−２８は、実施例９に示される化合物Ｉ−３の合成と同様にして製造した。化合物Ｉ−２８の合成の工程４は、先に実施例３３で示されている。
【数３２】
2019519476.tif 000188
【０５８７】
実施例３４．  ２−（６−（４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−２９）の合成
【化１２３】
2019519476.tif 000189
【０５８８】
化合物Ｉ−２９は、実施例９に示される化合物Ｉ−３の合成に従って製造した。化合物Ｉ−２９の合成の工程４は、先に実施例３４で示されている。
【数３３】
2019519476.tif 000190
【０５８９】
実施例３５．  ２−（６−（４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３０）の合成
【化１２４】
2019519476.tif 000191
【０５９０】
化合物Ｉ−３０は、実施例９に示される化合物Ｉ−３の合成に従って製造した。化合物Ｉ−３０の合成の工程４は、先に実施例３５で示されている。
【数３４】
2019519476.tif 000192
【０５９１】
実施例３６．  ２−（６−（４−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３１）の合成
【化１２５】
2019519476.tif 000193
【０５９２】
化合物Ｉ−３１は、実施例２１に示される化合物Ｉ−１８の合成に従って製造した。化合物Ｉ−３１の合成の工程３は、先に実施例３６で示されている。
【数３５】
2019519476.tif 000194
【０５９３】
実施例３７．  ２−（６−（６−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉ−３２）の合成
【化１２６】
2019519476.tif 000195
【０５９４】
化合物Ｉ−３２は、実施例２５に示される化合物Ｉ−２２の合成に従って製造した。化合物Ｉ−３２の合成の工程３は、先に実施例３７で示されている。
【数３６】
2019519476.tif 000196
【０５９５】
実施例３８．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１６−ジオキソ−１６−（４−（４−（３−オキソ−２−（２−オキソ−１−フェニル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）の合成
【化１２７】
2019519476.tif 000197
【０５９６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＴＬ化合物１（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２−７７（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｉ−３４（５０ｍｇ、５２％）が白色の固体として得られた。
【数３７】
2019519476.tif 000198
【０５９７】
実施例３９．  ＥＧＦＲタンパク質の発現及び精製
ヒトＥＧＦＲの残基６９６から残基１０２２にまたがる構築物（野生型の配列、並びにＬ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｔ７９０Ｍ、及びＴ７９０Ｍ／Ｖ９４８Ｒ突然変異体の配列を含む）を、ＧＳＴ融合の方式において、Ｓｆ９昆虫細胞における発現のためにｐＴｒｉＥＸシステム（Novagen社）を使用して、実質的に記載されるように製造した（Yun, C. H. et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 2070-2075 (2008)、Yun, C. H. et al. Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity. Cancer Cell 11, 217-227 (2007)）。ＥＧＦＲキナーゼタンパク質を、確立された手順に従って、グルタチオン親和性クロマトグラフィーに続いて、ＴＥＶ又はトロンビンによる開裂後にサイズ排除クロマトグラフィーを行うことで、ＧＳＴの融合相手を除去することにより精製した（Yun, C. H. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 2070-2075 (2008)、Yun, C. H. et al. Cancer Cell 11, 217-227 (2007)）。
【０５９８】
実施例４０．  Ｈ１９７５、Ｈ３２５５、及びＨａＣａＴの標的調節アッセイ
組織培養
１００μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補った１０％のＦＢＳ／ＲＰＭＩ（Hyclone社の番号ＳＨ３０２３６．０１）中で細胞を維持した。該細胞を、０．２５％のトリプシン／ＥＤＴＡ（Hyclone社の番号ＳＨ３００４２．１）を用いて回収し、５％のＦＢＳ／ＲＰＭＩ（ペニシリン／ストレプトマイシン）中に再懸濁し、透明底を有する３８４ウェルの黒色のプレート（Greiner社の番号７８９０６８Ｇ）において各ウェル当たり５０μＬの培地中で７５００個の細胞でプレーティングした。該細胞を、３７℃で５％ＣＯ２の加湿組織培養インキュベーター中で一晩インキュベートした。１２点連続希釈された試験化合物を、５０ｎＬのピンヘッド装置（Perkin Elmer社）の使用により上記の細胞を収容するプレートに移し、該細胞を上記インキュベーター中に戻して３時間置いた。
【０５９９】
リン酸化ＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）の標的調節アッセイ
ＨａＣａＴ細胞を、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（Peprotech社の番号ＡＦ−１００−１５）により室温で５分間にわたり刺激した。構成的に活性化されるＥＧＦＲ突然変異細胞系統（Ｈ１９７５及びＨ３２５５）は、ＥＧＦで刺激しなかった。Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  ＥＬｘ  ４０５  Ｓｅｌｅｃｔ（商標）プレートウォッシャーを使用して、培地を２０μＬにまで減らした。プロテアーゼ及びホスファターゼインヒビターを含有する２０μＬの２×溶解バッファー（２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、４０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＥＧＴＡ、３００ｍＭのＮａＣｌ、２×ｃＯｍｐｌｅｔｅインヒビターカクテル（Roche社の番号１１  ６９７  ４９８  ００１）、２×ホスファターゼインヒビターカクテルセットＩＩ及びセットＩＩＩ（Sigma社の番号Ｐ５７２６及び番号Ｐ００４４））で細胞を溶解させた。該プレートを、２０分間にわたり振盪させた。各ウェルからの２５μＬのアリコートを、分析のために準備されたＥＬＩＳＡプレートに移した。
【０６００】
化合物（例えば、本出願の化合物）の標的調節に対するＥＧＦ前処理の効果を研究する実験のために、Ｈ１９７５細胞を回収し、０．５％のＦＢＳ／ＲＰＭＩ（ペニシリン／ストレプトマイシン）中にプレーティングした。翌日に、細胞を１ｍＬ当たりに１０ｎｇのＥＧＦを有する又は有さない０．５％のＦＢＳ／ＲＰＭＩ培地で５分間にわたり前処理した。化合物（すなわち、本出願の化合物）を添加し、上記のようにアッセイを実施した。
【０６０１】
リン酸化ＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）のＥＬＩＳＡ
一体型の白色３８４ウェル高結合ＥＬＩＳＡプレート（Greiner社の番号７８１０７４）を、５０ｍＭの炭酸／重炭酸（ｐＨ９．５）バッファー中で５μｇ／ｍＬのヤギ抗ＥＧＦＲ捕捉抗体により一晩コーティングした。プレートをＰＢＳ中１％のＢＳＡ（Sigma社の番号Ａ７０３０）にて室温で１時間にわたりブロッキングし、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  ＥＬｘ４０５  Ｓｅｌｅｃｔ（商標）を用いて４サイクルの１ウェル当たり１００μＬのＴＢＳ−Ｔ（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０）を使用して洗浄を実施した。溶解された細胞の２５μＬのアリコートをＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに加え、軽く振盪させながら４℃で一晩インキュベートした。１０００：１での、０．２％のＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中の抗リン酸化ＥＧＦＲを添加し、室温で２時間にわたりインキュベートした。洗浄後に、２０００：１での、０．２％のＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中の抗ウサギＨＲＰを添加し、室温で１時間にわたりインキュベートした。化学発光検出を、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ基質を用いて実施した。シグナルは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダにおいて内蔵されたＵｌｔｒａＬＵＭ装備を用いて読み取った。
【０６０２】
実施例４１．  ウェスタンブロッティング
細胞溶解物を、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓ（商標）タンパク質アッセイ試薬（ThermoScientific社の番号１８５６２１０）により測定してタンパク質含量について等しくし、それらを、ＭＯＰＳ泳動バッファーを有する４％〜１２％のＮｕＰＡＧＥ  Ｂｉｓ−ＴｒｉｓゲルへとＤＴＴを補ったＬＤＳサンプルバッファーを用いてロードした。ゲルのタンパク質を、ｉＢｌｏｔ（商標）ゲルトランスファー装置を用いてＰＶＤＦメンブレンへとトランスファーした。１×カゼインでブロッキングされたメンブレンを、転倒型回転器において一次抗体を用いて４℃で一晩プロービングした。メンブレンをＴＢＳ−Ｔで洗浄し、ＨＲＰ結合二次抗体を室温で１時間にわたり加えた。洗浄後に、ＨＲＰをＬｕｍｉｎａｔａ（商標）Ｆｏｒｔｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＨＲＰ基質試薬を使用して検出し、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＶｅｒｓａＤｏｃイメージャで記録した。
【０６０３】
ＥＧＦＲタンパク質分解は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ突然変異体Ｂａ／Ｆ３細胞系統を本出願の化合物により用量依存的に８時間にわたり、又は１μｇ／ｍＬのセツキシマブと組み合わせて処理した後にウェスタンブロッティングにより評価した。それらの結果は、図３に示されている。
【０６０４】
実施例４２．  増殖アッセイ
Ｈ１９７５細胞系統、Ｈ３２５５細胞系統、及びＨａＣａＴ細胞系統を、一体型の白色３８４ウェルプレート（Greiner社）において１０％のＦＢＳ  ＲＰＭＩ  Ｐ／Ｓ培地中で１ウェル当たりに５００個の細胞でプレーティングした。ピンツールを使用して、５０ｎＬの本出願の化合物の連続希釈物をそれらの細胞に移した。３日後に、細胞生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Promega社）により製造元の使用説明書に従って測定した。発光読取り値を、０．１％のＤＭＳＯで処理された細胞及び空のウェルに対して正規化した。データを、非線形回帰曲線の当てはめにより解析し、ＥＣ５０値を報告した。ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ細胞系統の、本出願の例示的化合物とセツキシマブとの組み合わせ（％セツキシマブ、１．０μＭの薬物濃度とともに１．０μｇ／ｍＬのセツキシマブ）についての阻害データは、以下の表２に見出すことができる。
【０６０５】
Ｂａ／Ｆ３細胞増殖モデル
ＥＧＦＲ突然変異体Ｌ８５８Ｒ、欠失Ｅ７４６＿Ａ７５０、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失Ｅ７４６＿Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及び欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳのＢａ／Ｆ３細胞は以前に記載されている (Zhou, W., Ercan, D., Chen, L., Yun, C.H., Li, D., Capelletti, M., Cortot, A.B., Chirieac, L., Iacob, R.E., Padera, R., et al. "Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M," Nature 462, (2009), 1070-1074）。全ての細胞系統を、１０％のＦＢＳ、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００単位／ｍＬのストレプトマイシン、及び２ｍＭのグルタミンを補ったＲＰＭＩ  １６４０（Ｃｅｌｌｇｒｏ；Mediatech Inc.社、カリフォルニア州、ハーダン）中で維持した。Ｌ８５８Ｒ細胞を、５％のＦＢＳ、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００単位／ｍＬのストレプトマイシン、及び２ｍＭのグルタミンを補ったＡＣＬ−４培地（Invitrogen社、カリフォルニア州、カールスバッド）中で維持した。ＥＧＦＲのＩ９４１Ｒ突然変異を、部位特異的突然変異誘発を介してＱｕｉｃｋ  Ｃｈａｎｇｅ部位特異的突然変異誘発キット（Stratagene社；カリフォルニア州、ラホヤ）を使用して製造元の使用説明書に従って導入した。全ての構築物を、ＤＮＡシーケンシングにより確認した。
【０６０６】
構築物を、レトロウイルスベクターＪＰ１５４０中にＢＤ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）システム（BD Biosciences社）を使用してシャトルした。Ｂａ／Ｆ３細胞を、レトロウイルスを用いて以前に記載された標準的プロトコルに従って感染させた（Zhou et al, Nature 2009）。安定的なクローンは、ピューロマイシン（２μｇ／ｍｌ）中での選択により得られた。
【０６０７】
増殖及び増殖の阻止は、ＭＴＳアッセイにより評価し、以前に確立された方法に従って実施した（Zhou et al., Nature 2009）。ＭＴＳアッセイは、ＭＴＳが細胞により、細胞培養培地中に可溶性であるとともに分光測光的に検出することができるホルマザン産物へと生体内還元させることに基づく、生細胞の数を測定するための比色法である。種々のＥＧＦＲ遺伝子型のＢａ／Ｆ３細胞を７２時間にわたり処理し、実験につき使用された細胞の数は、実験的に以前に確立されたように測定した（Zhou et al., Nature 2009）。全ての実験点を６個のウェル中で準備し、全ての実験は少なくとも３回繰り返した。そのデータを、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５．０（GraphPad Software社；www.graphpad.com）を使用してグラフィック表示した。曲線をシグモイド用量反応による非線形回帰モデルを使用して当てはめた。
【０６０８】
実施例４３．  マウス効能研究
ＥＧＦＲ−ＴＬ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）マウス及びＥＧＦＲ−ＴＤ（エキソン１９欠失−Ｔ７９０Ｍ）マウスを、以前に記載されるように作製した（Li, D., Shimamura, T., Ji, H., Chen, L., Haringsma, H.J., McNamara, K., Liang, M.C., Perera, S.A., Zaghlul, S., Borgman, C.L., et al., "Bronchial and peripheral murine lung carcinomas induced by T790M-L858R mutant EGFR respond to HKI-272 and rapamycin combination therapy," Cancer Cell 12, (2007), 81-93、Zhou et al., Nature 2009）。ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ；Ｔ７９０Ｍ；Ｃ７９７Ｓ（「ＴＬＣＳ」）突然変異体マウスのコホートを、以下のように簡単に樹立した：全長のＨｕＴＬＣＳのｃＤＮＡを、Ｑｕｉｃｋｃｈａｎｇｅ部位特異的突然変異誘発キット（Agilent Technologies社）を使用する部位特異的突然変異誘発により作製し、更にＤＮＡシーケンシングにより確かめた。配列が確かめられたターゲティングベクターを、ＦＬＰｅレコンビナーゼプラスミドと一緒にｖ６．５  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（雌）×１２９／ｓｖ（雄）の胚性幹細胞（Open Biosystems社）中に、他の文献の記述に従い同時エレクトロポレーションした（Beard, C., Hochedlinger, K., Plath, K., Wutz, A., and Jaenisch, R., "Efficient method to generate single-copy transgenic mice by site-specific integration in embryonic stem cells," Genesis 44, (2006), 23-28）。得られたハイグロマイシン耐性の胚性幹細胞クローンを、導入遺伝子組み込みについてＰＣＲにより評価した。次いで、導入遺伝子陽性の胚性幹細胞クローンをＣ５７ＢＬ／６胚盤胞中に注入し、得られたキメラをＢＡＬＢ／ｃ野生型マウスと交配することで、ＴＬＣＳ導入遺伝子の生殖細胞系伝達を調べた。ＴＬマウス、ＴＤマウス、及びＴＬＣＳマウスの子孫を、テイルＤＮＡのＰＣＲにより遺伝子型判定した。
【０６０９】
ＴＬマウス及びＴＤマウスに６週齢の時点でドキシサイクリン食餌を与えることで、それぞれＥＧＦＲのＴＬ又はＴＤの発現を誘導した。ＴＬＣＳマウスには６週齢の時点でＡｄ−Ｃｒｅ（アイオワ大学のｖｉｒａｌ  ｖｅｃｔｏｒ  ｃｏｒｅ）を鼻内に点鼻して、ｌｏｘＰ部位を切り出すことで、ＥＧＦＲのＴＬＣＳ発現を活性化した。
【０６１０】
実験動物の全てのケアは、ハーバード大学医学大学院／ダナ・ファーバー癌研究所（ＤＦＣＩ）の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）のガイドラインに従った。全てのマウスは、ＤＦＣＩの動物施設において無菌環境で飼育し、実験動物福祉部門により規定されたＧｏｏｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅに厳格に従って取り扱った。
【０６１１】
実施例４４．  ｉｎ  ｖｉｖｏ処置及びＭＲＩ腫瘍容積定量
ＴＬマウス、ＴＤマウス、及びＴＬＣＳマウスを、ＭＲＩにより監視することで肺腫瘍量を定量してから、様々な処置研究コホートに割り当てた。全ての処置マウスは、等しい量の初期腫瘍量を有していた。本出願の化合物を１０％のＮＭＰ（１０％の１−メチル−２−ピロリドン：９０％のＰＥＧ−３００）中に溶解させ、強制経口投与により毎日６０ｍｇ／ｋｇで投与した。セツキシマブを、腹腔内注射により１ｍｇ／マウスで３日毎に投与した。ＭＲＩ評価は、処置の間に２週間毎に繰り返した。上記動物を、緩和促進を伴う高速取得のシーケンス（ＴＲ＝２０００ｍｓ、ＴＥ効果＝２５ｍｓ）により冠状面及び軸平面にて１ｍｍスライス厚で呼吸数とゲーティングして撮像した。ＭＲＩスキャニングのための詳細な手順は、以前に記載されている（Li et al., 2007）。腫瘍量容積は、三次元スライサーソフトウェアを使用して定量した。
【０６１２】
実施例４５．  二官能性化合物は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒで形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞に対して有効である
表１の化合物を、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒで形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞に対して１μＭの濃度で試験した。実施例４２に記載されるアッセイにより、コントロールの阻止活性の百分率として増殖の阻止が測定された。表１において、Ａは０＜コントロールの百分率＜２５であり、Ｂは２５＜コントロールの百分率＜５０であり、Ｃは５０＜コントロールの百分率＜７５であり、かつＤは７５＜コントロールの百分率である。
【０６１３】
【表３】
2019519476.tif 000199
【０６１４】
実施例４６．  二官能性化合物は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒで形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞に対して効能がある
表２の化合物を、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒで形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞系統において実施例４２に記載されるように試験し、ＥＣ５０値を計算した。表２において、ＡはＥＣ５０＜５００ｎＭであり、Ｂは５００ｎＭ＜ＥＣ５０＜１０００ｎＭであり、Ｃは１０００ｎＭ＜ＥＣ５０＜５０００ｎＭであり、かつＤは５０００ｎＭ＜ＥＣ５０である。
【０６１５】
【表４】
2019519476.tif 000200
【０６１６】
実施例４７．  二官能性化合物は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓで形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞に対して効能がある
表３の化合物を、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒで形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞系統において実施例４２に記載されるように試験し、ＥＣ５０値を計算した。表３において、ＡはＥＣ５０＜５００ｎＭであり、Ｂは５００ｎＭ＜ＥＣ５０＜１０００ｎＭであり、Ｃは１０００ｎＭ＜ＥＣ５０＜５０００ｎＭであり、かつＤは５０００ｎＭ＜ＥＣ５０である。
【０６１７】
【表５】
2019519476.tif 000201
【０６１８】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2019519476.tif 000230
【図２】
2019519476.tif 000231
【図３】
2019519476.tif 000232
【図４】
2019519476.tif 000233
【図５Ａ】
2019519476.tif 000234
【図５Ｂ】
2019519476.tif 000235
【図６】
2019519476.tif 000236
【図７】
2019519476.tif 000237
【図８】
2019519476.tif 000238
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月10日(2017.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019519476.tif 000239
（式中、
前記リンカーは、
【化２】
2019519476.tif 000240
及び前記デグロンに共有結合する基であり、
前記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、
Ａは、フェニル、又はピリジニルであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は１個若しくは２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ４で任意に置換されており、
それぞれのＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びに１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリール、及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ５で任意に置換されており、
それぞれのＲ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
それぞれのＲ６は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は、
【化３】
2019519476.tif 000241
であり、
Ｘ２は、Ｎ、又はＣＲ８であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮであり、
それぞれのＲ９は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
ｎは、０、又は１であり、かつ、
ｐは、０、１、２、又は３である）の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘは、ＣＨである、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項３】
Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項４】
Ａは、フェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の二官能性化合物。
【請求項５】
ｎは、０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、
【化４】
2019519476.tif 000242
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項７】
Ｘ２は、ＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１個以上のＲ４で任意に置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、チアゾールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、式：
【化５】
2019519476.tif 000243
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、ｐ、Ｘ、及びＡは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１２】
Ｘは、Ｎである、請求項１１に記載の二官能性化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式：
【化６】
2019519476.tif 000244
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、ｐ、Ｘ、及びＡは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１４】
Ｘは、Ｎである、請求項１３に記載の二官能性化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式：
【化７】
2019519476.tif 000245
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、
【化８】
2019519476.tif 000246
である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１７】
前記リンカーは、式Ｌ０：
【化９】
2019519476.tif 000247
（式中、
ｐ１は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は、０〜６から選択される整数であり、
それぞれのＷは、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１０であり、
Ｚは、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｑは、存在しない、又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨである）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記リンカーは、Ｑの隣の
【化１０】
2019519476.tif 000248
を介してデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化１１】
2019519476.tif 000249
を介して標的指向性リガンドに共有結合されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項１８】
前記リンカーは、
【化１２】
2019519476.tif 000250
2019519476.tif 000251
2019519476.tif 000252
から選択される、請求項１７に記載の二官能性化合物。
【請求項１９】
前記リンカーは、式Ｌ０’：
【化１３】
2019519476.tif 000253
（式中、
ｐ１は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は、０〜６から選択される整数であり、
それぞれのＷは、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１０であり、
Ｚは、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｑは、複素環である）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、前記リンカーは、Ｑの隣の
【化１４】
2019519476.tif 000254
を介してデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化１５】
2019519476.tif 000255
を介して標的指向性リガンドに共有結合されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項２０】
前記リンカーは、
【化１６】
2019519476.tif 000256
から選択される、請求項１９に記載の二官能性化合物。
【請求項２１】
前記デグロンは、式Ｄ１：
【化１７】
2019519476.tif 000257
（式中、
Ｙは、結合、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）０〜６−Ｏ、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０〜６−ＮＨ、又は（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１２であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、又はＣ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ１３は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
それぞれのＲ１４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、又はＣｌであり、
それぞれのＲ１６は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｑは、０、１、又は２であり、かつ、
ｖは、０、１、２、又は３である）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化１８】
2019519476.tif 000258
を介してリンカーに共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項２２】
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）である、請求項２１に記載の二官能性化合物。
【請求項２３】
Ｙは、結合である、請求項２１又は２２に記載の二官能性化合物。
【請求項２４】
前記デグロンは、式Ｄ１ａ、式Ｄ１ｂ、式Ｄ１ｃ、又は式Ｄ１ｄ：
【化１９】
2019519476.tif 000259
のデグロンである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項２５】
前記デグロンは、式Ｄ２：
【化２０】
2019519476.tif 000260
（式中、
それぞれのＲ１７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑ’は、０、１、２、３、又は４であり、かつ、
Ｒ１８は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化２１】
2019519476.tif 000261
を介してリンカーに共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項２６】
Ｒ１８は、メチルである、請求項２５に記載の二官能性化合物。
【請求項２７】
前記デグロンは、式Ｄ２ａ又は式Ｄ２ｂ：
【化２２】
2019519476.tif 000262
のデグロンである、請求項２５に記載の二官能性化合物。
【請求項２８】
前記デグロンは、式Ｄ３：
【化２３】
2019519476.tif 000263
（式中、
それぞれのＲ１７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑ’は、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１８は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化２４】
2019519476.tif 000264
を介して別の部分（例えば、化合物、又はリンカー）に共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項２９】
Ｒ１９は、メチルである、請求項２８に記載の二官能性化合物。
【請求項３０】
前記デグロンは、式Ｄ３ａ又は式Ｄ３ｂ：
【化２５】
2019519476.tif 000265
のデグロンである、請求項２８に記載の二官能性化合物。
【請求項３１】
治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
キナーゼの量を調節する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及び／又はその突然変異体の量を調節する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記二官能性化合物は、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記疾患は、癌又は増殖性疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌は、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃部癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形腫瘍である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、及び他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再灌流傷害、並びに高血圧及び／又は心不全に関連する合併症、例えば脈管器管障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、並びに心臓／冠動脈バイパス術により生ずる虚血、神経変性障害、肝疾患及び腎炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染症若しくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮癌及び／又は基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞を冒すその他の既知の癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性要素若しくはアポトーシス性要素を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、並びに末梢神経障害、又はＢ細胞リンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ＥＧＦＲが関与する疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項４２】
ＥＧＦＲが関与する疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【国際調査報告】
2019519476.tif 000266
2019519476.tif 000267