(57)【要約】一般式（Ｉ）：Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、これらの混合物および／またはそれらの化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、それらを含有する化粧品組成物および／または医薬組成物、ならびに医薬におけるそれらの使用、ならびに皮膚、毛髪および／または粘膜、特に皮膚の老化および光老化の処置および／またはケアのプロセスにおけるそれらの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化９】
2019502677.tif 000034
の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩であって、
ＡＡ１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎにより形成される群から選択され、
ＡＡ２が、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択され、
ＡＡ３が、Ｍｅｔ、ＩｌｅおよびＬｅｕにより形成される群から選択され、
ＡＡ４が、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＯｒｎにより形成される群から選択され、
ＡＡ５が、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌにより形成される群から選択され、
ＡＡ６が、Ｇｌｎ、ＡｓｎおよびＧｌｕにより形成される群から選択され、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、０または１であり、
Ｒ１が、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、置換または非置換非環式脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−により形成される群から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換もしくは非置換非環式脂肪族基、置換もしくは非置換アリシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３により形成される群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、置換または非置換非環式脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルにより形成される群から選択され、
Ｒ１またはＲ２が、α−アミノ酸ではなく、
ただし、該化合物が、Ａｃ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−ＯＨでも、Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨでも、Ｐａｌｍ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−ＯＨでもない、
化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
（ｉ）ＡＡ１が、Ｇｌｎであり、ＡＡ２が、Ｇｌｕであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、ＡＡ４が、Ａｒｇであり、ＡＡ５が、Ｍｅｔであり、ＡＡ６が、Ｇｌｎであり、または
（ｉｉ）ＡＡ１が、Ｇｌｎであり、ＡＡ２が、Ｇｌｕであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、ＡＡ４が、Ａｒｇであり、ＡＡ５が、Ｍｅｔであり、ＡＡ６が、Ｇｌｎであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうち１〜３つが、置き換えられており、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ２が置き換えられている場合、ＧｌｎおよびＡｓｐによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ３が置き換えられている場合、ＩｌｅおよびＬｅｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ４が置き換えられている場合、ＬｙｓおよびＯｒｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ５が置き換えられている場合、Ｌｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ６が置き換えられている場合、ＡｓｎおよびＧｌｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうち３つが、置き換えられている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡＡ１、ＡＡ３およびＡＡ５が、置き換えられており、またはＡＡ２、ＡＡ４およびＡＡ６が、置き換えられている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうち２つが、置き換えられている、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＡＡ２およびＡＡ６が、置き換えられており、ＡＡ４およびＡＡ５が、置き換えられており、ＡＡ１およびＡＡ２が、置き換えられており、またはＡＡ１およびＡＡ３が、置き換えられている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの１つが、置き換えられている、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＡＡ１が、Ｇｌｎであり、ＡＡ２が、Ｇｌｕであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、ＡＡ４が、Ａｒｇであり、ＡＡ５が、Ｍｅｔであり、ＡＡ６が、Ｇｌｎである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ミリストイルおよびパルミトイルから選択され、Ｒ２が、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ３から選択され、Ｒ３が、Ｃ６〜Ｃ１８アルキル基、好ましくはヘキシル（ＮＨＣ６Ｈ１３）またはヘキサデシル基（ＮＨＣ１６Ｈ３３）である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
先の請求項のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントと一緒に含む、化粧品組成物または医薬組成物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の前記化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質キャリア、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノ球体、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルションおよびナノエマルションにより形成される群から選択される化粧品的にもしくは薬学的に許容される送達系もしくは持続放出系に取り込まれるか、またはタルク、ベントナイト、シリカ、デンプンおよびマルトデキストリンにより形成される群から選択される固体有機ポリマーもしくは固体無機物支持体上に吸収されている、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
クリーム、多重エマルション、無水組成物、水性分散物、油、ミルク、バルサム、泡状物、ローション、ジェル、クリームジェル、ハイドロアルコール溶液、ハイドログリコール溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、血清、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、スプレー、エアロゾル、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、錠剤、丸剤、散剤、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁物、エマルション、シロップ、エリキシル剤、ゼリーおよびゼラチンにより形成される群から選択される製剤において提示される、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物であって、
ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、幹細胞保護剤、ニューロンの開口分泌を阻害する剤、抗コリン剤、筋収縮を阻害する剤、アンチエイジング剤、抗シワ剤、制汗剤、抗炎症剤および／もしくは鎮痛剤、抗そう痒剤、沈静化剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、皮膚緩和剤、メラニン合成刺激剤もしくは阻害剤、ホワイトニング剤もしくは脱色素剤、色素沈着促進剤、セルフタンニング剤、ＮＯシンターゼ阻害剤、５α−還元酵素阻害剤、リシルおよび／もしくはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／もしくは大気汚染に対する剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴霧剤、皮膚コンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素、着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、目の下の隈を減少させるもしくは処置することができる剤、角質除去剤、角質溶解剤、剥落剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮もしくは表皮高分子の合成を刺激し、そして／またはそれらの分解を阻害もしくは防止することができる剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３をモジュレートする剤、アクアポリン合成刺激剤、アクアポリンファミリーのタンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、サーチュイン活性化剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層の構成成分の合成を刺激する剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する剤、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する剤、エラスチン分解を阻害する剤、セリンプロテアーゼを阻害する剤、線維芽細胞増殖を刺激する剤、ケラチノサイト増殖を刺激する剤、脂肪細胞増殖を刺激する剤、メラノサイト増殖を刺激する剤、ケラチノサイト分化を刺激する剤、脂肪細胞分化を刺激するもしくは遅延させる剤、抗過角化症剤、コメド溶解剤、抗乾癬剤、安定剤、敏感肌の処置および／もしくはケアのための剤、ファーミング剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生を調節する剤、脂肪分解剤もしくは脂肪分解を刺激する剤、脂肪生成剤、ＰＧＣ−１α発現をモジュレートする剤、ＰＰＡＲγの活性をモジュレートする剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加もしくは低下させる剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２の活性を阻害する剤、治癒を刺激する剤、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する剤、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、毛細管循環および／もしくは微小循環に作用する剤、新脈管形成を刺激する剤、血管透過性を阻害する剤、静脈強壮剤、細胞代謝に作用する剤、真皮−表皮接合部を改善するための剤、発毛を誘導する剤、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延させる剤、��存料、芳香剤、化粧用および／もしくは吸収用および／もしくは体臭マスキング用デオドラント、キレート剤、植物エキス、エッセンシャルオイル、海産物エキス、生物工学的プロセスから得られる剤、ミネラル塩、細胞エキス、日焼け止めならびに紫外Ａおよび／もしくはＢ光線および／もしくは赤外Ａ光線に対し活性を有する有機もしくはミネラル光防護剤、またはこれらの混合物により形成される群から選択される、少なくとも１種の化粧品的にまたは薬学的に許容される成分も含む、組成物。
【請求項１４】
皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧品的であり治療的ではない処置および／またはケアのための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の老化および／または光老化の処置および／または予防のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
光電離放射線または日光への曝露からの損傷に対する皮膚の保護のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
皺の処置もしくは予防、および／または皮膚の張りの改善もしくは維持のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
皮膚の若返りのための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
皮膚の自己更新特性の促進のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
皮膚下の脂肪組織の喪失の処置のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２１】
前記処置が、脂質蓄積の刺激を含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２１】
皮膚の肥厚性瘢痕化の予防または低減のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、表皮幹細胞のプールを再活性化する、請求項１４に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物が、ケラチノサイトの発芽力を回復させ、またはケラチノサイトの特性を回復させる、請求項１４に記載の使用。
【請求項２４】
化粧品的に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を被験体に投与するステップを含む、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧品的であり治療的ではない処置および／またはケアのための方法。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
創傷の処置における使用のための、請求項２５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアにおいて有用な化合物、この化合物を含有する組成物、ならびにこの化合物の使用に関する。この化合物は、皮膚のアンチエイジング剤として、特に皮膚を若返らせる薬剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の構造的安定性および生理的機能は、老化の影響を受ける。年齢と共に、表皮の代謝回転は低下し、表皮は、より薄くなり、より脆弱になり、より乾燥し、皺を生じやすくなる。皮膚の老化は、皺；緩み乾燥および肌荒れ；細胞増殖および構造的異常；不規則な色素沈着；拡張血管；ならびに弾性線維の変性として現れる、表皮（epridermis）および真皮の両方における皮膚厚の進行性低減および累積的変化によって特徴付けられる。さらに、年齢と共に、皮膚の支持機能をもたらす身体の一部の皮下脂肪が失われる。皮膚老化は、身体的健康および心理学的健康の両方、ならびに個体の社会的福祉に対しても直接的な作用を及ぼす。
【０００３】
表皮は、皮膚の最外層であり、環境から身体を保護する。ケラチノサイトは、表皮の主な構成成分である。表皮自体は、皮膚表面を持続的に再構築するように一緒になって働く副層から構成される。基底層は、表皮の最内層であり、ＥＣＭ（細胞外マトリックス）および成長因子が豊富に存在する下層の基底膜に接着した増殖細胞の内層を含む。これらの基底ケラチノサイトは、自己を永続させ（自己更新し）、また１つまたは複数の組織を構成する分化細胞を生じる能力を有する幹細胞のプールを含む。後者の場合、基底細胞は、細胞周期から周期的に取り除かれ、最終分化し、外側に移動し、最終的に皮膚表面から剥落する。基底細胞は、ケラチンおよび転写因子を含めたいくつかの特徴的なマーカーを発現する。［１］
【０００４】
老化プロセスの作用の１つは、ヒト体内の幹細胞／前駆細胞（例えば表皮の基底細胞）のプールの枯渇である。経時的に内因性の老化皮膚または早期老化皮膚における、ある特定の皮膚に存在する幹細胞／前駆細胞の機能不全または喪失は、再生プロセスの障害、創傷治癒の低下、ならびに多様な皮膚障害の発症、例えば傷害および感染に対する感受性の増大、表皮の脱水、皺、色素変化、毛髪の灰色化および喪失、ならびに皮膚上皮がんおよびメラノーマの危険性の増加をもたらすおそれがあることが示唆されている。内因性皮膚前駆体のｉｎ  ｖｉｖｏ刺激またはｅｘ  ｖｉｖｏで拡張された成人幹細胞／前駆細胞もしくはそれらの子孫の使用は、老化した皮膚の若返りにとって有望な戦略となることが提唱されている。皮膚の複能性（mulitpotent）細胞（ＤＭＳＣ）および他の幹細胞は、Ｉ型コラーゲンおよび皮膚厚を増加させることによって、皮膚老化を予防するのに有効であることが証明されている。さらに、ヒト人工多能性幹細胞（ｈｉＰＳＣ）は、心血管病理、神経変性（neurogenerative）疾患、代謝状態および（and  and）造血性（haemopoitic）障害を含めた難治性障害のための、細胞ベースの治療の開発において既に強調されている。ｈｉＰＳＣは、皮膚の病態生理および再生においてもかなり有望であると考えられている。［２］
【０００５】
胚性（embyonic）幹細胞（ＥＳＣ）の自己更新および多能性特性は、コア調節回路における転写因子およびクロマチンリモデリング酵素などの一連のタンパク質コード遺伝子によって調節される。この回路は、自己調節ネットワークを形成し、広範な下流遺伝子を制御する転写因子ＯＣＴ４、ＳＯＸ２およびＫＬＦ４を含む。広範な研究によって、ＯＣＴ４、ＳＯＸ２およびＫＬＦ４が、ＥＳＣ自己更新および多能性にとって必要であることが示されている。ＯＣＴ４、ＳＯＸ２およびＫＬＦ４の過剰発現は、他と一緒に、マウスおよびヒトの両方において、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に体細胞を再プログラムまたは脱分化させ得る。脱分化プロセスは、細胞のより分化した状態からあまり分化していない状態への進行である。［３］
【０００６】
近年の報告により、体細胞幹細胞およびマウスＥＳＣの分化は、非常に重要なＥＳＣ因子の転写後減衰を介してマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）によってモジュレートされ得ることが示されている。ｍｉＲＮＡは、遺伝子発現の転写後モジュレーターであり、多くの発生プロセスにおいて重要な役割を果たす。ｍｉＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）非翻訳領域（ＵＴＲ）において部分的に相補的な標的部位に結合し、それによって標的ｍＲＮＡの分解、またはコードされたタンパク質の翻訳抑制をもたらす。ｍｉＲＮＡは、ケラチノサイト（kerinatocyte）の更新および分化のプロセス中、重要な役割を有すると考えられる［３］。ヒトＥＳＣでは、特定のｍｉＲＮＡが、多能性因子ＯＣＴ４、ＳＯＸ２およびＫＬＦ４の直接的な標的化によって、非常に重要な調節因子の役割を果たす。ＯＣＴ４、ＳＯＸ２およびＫＬＦ４の内因性レベルは、ヒトＥＳＣにおいてｍｉＲＮＡ１４５によって転写後に制御される。分化中の多能性因子の低減に反して、ｍｉＲＮＡ１４５レベルは、ヒトＥＳＣにおいて相対的に低く、分化中に増加した。ｍｉＲＮＡ１４５は、ＯＣＴ４／ＳＯＸ２経路を介して分化の進行をモジュレートするのに必要であり、十分である。ｍｉＲＮＡとコア多能性因子であるＯＣＴ４、ＳＯＸ２およびＫＬＦ４の間には、直接的な関連が存在することが公知であり、ｍｉＲＮＡ１４５が多能性を抑制し、ＥＳＣ分化を制御することが実証されている。［３］
【０００７】
ｍｉＲＮＡ１４５は、ヒト幹細胞の成長および分化プロセスにおいて重要な役割を果たす。ｍｉＲＮＡ１４５は、ヒトのがんにおいてしばしば減少し、腫瘍抑制因子として提唱されている。ｍｉＲＮＡ１４５レベルは、増殖細胞において低く、非増殖細胞において増加するという合意がある一方、ｍｉＲＮＡの発現と、成長停止、分化またはアポトーシス（３つ全ての状態は、細胞増殖を阻害する）の間の関係には、いくつかの議論がある。しばしば関係する成長停止と分化の２つのプロセスの間の区別は、特に困難である。１）細胞中でのｍｉＲＮＡ１４５の増加は、分化を誘導し、２）ｍｉＲＮＡ１４５の増加の時間経過は、少なくともいくつかの場合には、ｍｉＲＮＡ１４５レベルが分化プロセスの後期事象であり得ることを示唆しており、３）ｍｉＲＮＡ１４５レベルは、分化またはアポトーシスの証拠がない状態でコンフルエントな細胞、または接触阻害された細胞において増加し、このことによって、成長停止自体が、ｍｉＲＮＡ１４５の発現を増加させるのに十分であると確認されることが示されている。ｍｉＲＮＡ１４５レベルは、分化細胞において、および分化がない状態でも成長停止細胞において増加する。分化中の発現の増加は、時に後期事象として生じ、このことは、ｍｉＲＮＡ１４５が、分化プロセス中の初期または後期のいずれかに必要とされ得ることを示唆している［４］。
【０００８】
近年、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのケラチノサイト（kerinatocyte）分化中のヒト皮膚のｍｉＲＮＡの発現およびそれらの調節が研究されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで一次誘導されたケラチノサイト（ＨＫ）のカルシウム誘導分化中の３７７のｍｉＲＮＡの発現パターンが、ヒト皮膚から単離された表皮幹細胞、ならびに一過性増幅ケラチノサイト（keratinoctyte）および最終分化ケラチノサイトのｍｉＲＮＡ発現プロファイルと比較されて、ｉｎ  ｖｉｖｏでのケラチノサイト（keratinoctye）分化中のｍｉＲＮＡ発現の変化が分析された。このアッセイでは、複数のｍｉＲＮＡが、ＨＫにおける遺伝子発現を調節するように協同することが示唆されている［５］。
【０００９】
注意深く分化した特異的な発現の古典的な例の１つは、ケラチンタンパク質の発現である。ケラチンＫ５およびケラチンＫ１４は、表皮を含めた重層扁平上皮（sqaumousepithelia）のケラチノサイトの一次ケラチンの対を形成する。ケラチンＫ５およびケラチンＫ１４は、分化基底上細胞層において下方調節される幹細胞を含有する未分化基底細胞層において、強力に発現する。他方では、Ｋ１およびＫ１０は、ケラチノサイトの「角質化マーカー」とみなされ得る。表皮では、最終分化および角質化のプロセスにおける増殖基底細胞層から有糸分裂後の基底上有棘細胞層へのケラチノサイトの移行は、ケラチン発現の著しい変化によって特徴付けられる。これには、基底細胞ケラチン（Ｋ５、Ｋ１４、Ｋ１５）の発現から基底上表皮ケラチンであるケラチンＫ１およびその後ケラチンＫ１０への切替えが伴う。［６］
【００１０】
脱分化プロセスと関わる別の因子であるＭＹＣは、細胞増殖を強力に促進し、多種多様なヒトのがんにおいて頻繁に生じる事象として記述されている。多くの研究によって、ＭＹＣがケラチノサイト増殖において積極的な役割を果たすことが実証されている（遺伝子のノックダウンが、ケラチノサイト増殖を阻害し得る）。ＭＹＣは、がんにおけるその役割に加えて、多くの必須の細胞プロセスにも決定的に関与する。代謝、リボソーム生合成、細胞周期、アポトーシス、分化および幹細胞維持において非常に重要な役割を果たす遺伝子を含め、多くの遺伝子は、ＭＹＣによって直接調節される［７、８］。年齢は、調査した任意のマウス組織におけるＭＹＣ発現に対して重大な作用を有さないが、ＭＹＣによって調節された生物学的プロセスの多くは、老化および年齢関連疾患にも関与している。ＭＹＣ発現の低下は、マウスの生涯期間を延長し、ストレス管理経路において明らかな発生上のトレードオフまたは変化なしに、老化プロセスに関する複数の局面に利益をもたらす［８］。
【００１１】
皮膚の肥厚性瘢痕化は、創傷治癒後の皮膚筋線維芽細胞の過度の活性によって引き起こされ、しばしば機能的かつ／または審美的な妨害と共に、患者の生活の質に重大な障害をもたらす。生理的な創傷治癒では、線維芽細胞などの前駆細胞が活性化され、筋線維芽細胞に分化する（創傷閉鎖プロセスにおいて必須であり、前駆細胞は、欠損部に遊走し、そこで細胞外マトリックス構成成分を合成し、沈着させ、創傷縮小を媒介する）。筋線維芽細胞への線維芽細胞の分化および成熟を駆動する主な成長因子の１つは、形質転換成長因子ベータ１（ＴＧＦ−β１）であることが示されており、これは、創傷肉芽組織において高濃度で存在する。ＴＧＦ−β１は、コラーゲンＩ型および筋線維芽細胞マーカーであるα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現を協調的に誘導する。近年、ｍｉＲＮＡベースの処置が、病理学的瘢痕化の処置に対して提唱されている。近年の研究では、健康な皮膚と比較して、皮膚肥厚性瘢痕組織およびＴＧＦ−β１誘導皮膚筋線維芽細胞におけるｍｉＲ−１４５レベルの増加が示された。このデータによって、ＴＧＦ−β１が線維芽細胞においてｍｉＲ−１４５発現を誘導し、α−ＳＭＡ発現を上方調節することが実証されている。さらに、ｍｉＲ−１４５阻害剤を用いる筋線維芽細胞の処置によって、それらのアルファ−１Ｉ型コラーゲン発現、ＴＧＦ−β１分泌、収縮力の発生、および遊走が強力に低減された。ｍｉＲ−１４５の阻害によって、皮膚筋線維芽細胞活性が有意に低減され、この効果は、ｍｉＲ−１４５が、皮膚の肥厚性瘢痕化を予防または低減するための治療標的を有することを示唆している。［９］
【００１２】
微生物侵入に対する宿主防御には、侵入病原体を感知し得る自然受容体によって開始された、適切な先天性免疫応答が関与する。炎症性病理を予防し、宿主ホメオスタシスを維持するのに、ＩＬ−１０が決定的な役割を果たす。感染中、ＩＬ−１０が存在しないと、宿主にとって有害な免疫病理学的組織損傷が伴い得、一方で過剰量のＩＬ−１０により、常に、病原体がクリアランスされにくいことによって引き起こされる慢性感染性疾患がもたらされる。先天性免疫応答は、過剰活性化および宿主組織へのその後の炎症性損傷を回避すると同時に、侵入病原体を排除するように厳密に調節されなければならない。皮膚は、構造的バリアを提供すること以外に、侵入病原体または皮膚損傷によって活性化され得るいくつかの免疫細胞を含有する。創傷治癒に関与する最も重要な免疫細胞の１つは、マクロファージであり、これは、貪食および抗原提示を含めた皮膚における異なる免疫学的機能を示す。さらに、マクロファージによって、新しい毛細血管成長、コラーゲン合成および線維化を刺激する多くのサイトカインおよびケモカインが産生される。この免疫細胞は、異なる相にわたって創傷治癒プロセスを組織化すると考えられる。ＩＬ−１０は、炎症応答の決定的な抑制因子であり、その発現は、複雑な制御ネットワークおよび複数のフィードバックループを伴う正確な調節下にある。マイクロＲＮＡは、今や免疫応答において決定的な調節因子として新しく出現している。Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮ−Ｉ）によって下方調節されたｍｉＲ−１４５は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナルによるマクロファージにおける先天性ＩＬ−１０発現を促進し、それによって先天性免疫応答の正確な協調をもたらす。［１０］
【００１３】
メラニンは、哺乳動物の皮膚、毛髪および目に色を付与し、電離放射線に対して光防護をもたらす複合色素である。メラニン形成は、メラニン色素の合成から生じる生理的プロセスであり、つまり、メラノサイトによるメラニンの産生プロセス、およびその後のメラニン分布によって特徴付けられる。メラノソーム（メラニン色素を産生する独特の能力を有し、成熟するにつれて４つの逐次的な形態学的ステップを介して進行する、リソソームに関係する小器官）内のメラニンは、産生された後、メラノサイトに存在する樹状突起を介して隣接ケラチノサイトに移動し、そこで輸送され、分解される。皮膚の色素沈着は、メラニンの数、化学的性質および含量（チロシナーゼ活性）、ならびに各メラノサイトによって産生され、それを取り囲むケラチノサイトの集まりに移動したメラノソームの分布に応じて決まる。ｍｉＲＮＡベースの処置は、メラニン形成（メラノサイトによるメラニンの合成）における非常に重要な遺伝子を特異的に標的化することによって、皮膚色を改変するための現在の処置の代替を提供し得る。一部のｍｉＲＮＡは、メラニン形成の調節因子として同定されている。この意味では、メラノサイト細胞モデルにおけるｍｉＲ−１４５の下方調節によって、メラニン形成遺伝子（Ｓｏｘ９、Ｍｉｔｆ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ１、Ｍｙｏ５ａ、Ｒａｂ２７ａ、およびＦｓｃｎ１）の発現の増加が明らかになった。［１１］
【００１４】
皮膚において、脂肪細胞は、皮下組織である真皮の最深層に位置する。脂肪細胞の主な機能は、脂肪をトリグリセリドの形態で空胞内に保存することである。過剰カロリーをもたらす栄養分は、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の脂質滴で保存するために、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）に変換される。ＷＡＴにおけるＴＡＧの含量は、同化（脂肪酸とのグリセロールのエステル化）経路と、異化（脂肪分解と呼ばれる、ＴＡＧをグリセロールおよび脂肪酸に加水分解する脂肪分解性反応）経路のバランスによって決定される。これらの細胞は、このエネルギーに関係する機能に加えて、一部のホルモン（エストロゲン）の産生、ならびに炎症応答に関わる分子の合成にも関与する。マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、脂肪組織において複数の効果を有する。ｍｉＲ−１４５はまた、脂肪細胞におけるヒト脂肪組織中に存在し、複数の機構を介して脂肪細胞脂肪分解を調節する。［１２、１３］
【００１５】
皮膚の老化または皮膚の老化症状を軽減し、予防し、または遅延させることができる化合物を提供する必要がある。皮膚を若返らせるように作用し得る化合物を提供する必要がある。皮膚における細胞の更新／再生を促進する化合物を提供する必要がある。皮膚における細胞更新（脱分化）を促進し、皮膚におけるケラチノサイトの発芽力（germinative  power）を回復し得る転写因子のレベルの増加において活性な化合物を提供する必要がある。ヒトケラチノサイトにおけるｍｉＲＮＡ発現の低減において活性な化合物を提供する必要がある。
【００１６】
皮膚の肥厚性瘢痕化を処置し得る化合物を提供する必要がある。創傷治癒を促進し得る化合物を提供する必要がある。
【００１７】
本発明は、先に同定された問題の全てまたは一部を解決し、先に同定された必要の一部または全てを満たすことを提示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の要旨
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2019502677.tif 000002
の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩であって、
ＡＡ１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎにより形成される群から選択され、
ＡＡ２が、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択され、
ＡＡ３が、Ｍｅｔ、ＩｌｅおよびＬｅｕにより形成される群から選択され、
ＡＡ４が、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＯｒｎにより形成される群から選択され、
ＡＡ５が、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌにより形成される群から選択され、
ＡＡ６が、Ｇｌｎ、ＡｓｎおよびＧｌｕにより形成される群から選択され、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、０または１であり、
Ｒ１が、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、置換または非置換非環式脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−により形成される群から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換もしくは非置換非環式脂肪族基、置換もしくは非置換アリシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３により形成される群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、置換または非置換非環式脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルにより形成される群から選択され、Ｒ１またはＲ２が、α−アミノ酸ではなく、
ただし、該化合物が、Ａｃ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−ＯＨでも、Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨでも、Ｐａｌｍ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−ＯＨでもない、
化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトケラチノサイトにおけるｍｉＲＮＡ発現を低減し、結果として、皮膚の自己更新プロセスに関与する転写因子のレベルを増加させ得ることが判明した。この効果は、基底ケラチノサイトの自己更新特性の回復（皮膚における）および皮膚の若返りである。さらに、化合物は、皮膚の老化症状の処置または予防、肥厚性瘢痕化の処置、および皮膚の創傷治癒の処置において有用である。
【００２０】
第２の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の化粧品的または薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントと一緒に含む、化粧品組成物または医薬組成物を提供する。
【００２１】
第３の態様では、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の化粧品的であり治療的ではない処置および／またはケアのための、本発明の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【００２２】
第４の態様では、本発明は、医薬としての使用のための、本発明の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
第５の態様では、本発明は、化粧品に有効な量の本発明の化合物または該化合物を含む医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、被験体の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置する、化粧品的であり治療的ではない方法を提供する。
【００２４】
第６の態様では、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物または該化合物を含む医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、被験体の疾患または障害を処置または予防する、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
下記の実施形態は、上述の本発明の態様の全てに適用できる。
【００２６】
定義
本発明の把握を容易にするために、本発明の文脈において用いられている一部の用語および表現の意味を挙げる。
【００２７】
本発明の文脈において、「皮膚」は、それを構成する、最上層または角質層から最下層または皮下組織までの複数の層（最上層または角質層および最下層または皮下組織の両方を含めて）であると理解される。これらの層は、例えば、とりわけケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイト、マスト細胞、ニューロンおよび／または脂肪細胞等の異なる種類の細胞から構成される。用語「皮膚」は、頭皮も含む。用語「皮膚」は、哺乳動物の皮膚を含み、ヒトの皮膚を含む。
【００２８】
用語「処置」は、本明細書の文脈におけるその使用によれば、「化粧的であり治療的ではない」という但し書きが伴っていない場合、疾患もしくは障害を軽減もしくは排除するために、または該疾患もしくは障害に関連する一つもしくは複数の症状を低下させるもしくは排除するために、本発明に係る化合物を投与することを意味する。用語「処置」は、疾患または障害の生理的結果を軽減または排除することも網羅する。
【００２９】
用語「処置」および「ケア」は、「化粧品的である」および／または「治療的ではない」という但し書きを伴う場合、処置またはケアが、例えば、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の審美的な外観を改善する目的を有することを意味する。とりわけ、処置またはケアは、皮膚、毛髪および／または粘膜の化粧上の特性、例えば限定されるものではないが、水分補給、弾性、張り、つや、色調または質感のレベルを改善する目的を有し得る。本明細書の文脈における用語「ケア」は、皮膚、毛髪および／または粘膜の質の維持を指す。上記質は、健常な被験体と、皮膚および／または粘膜の疾患および／または障害、例えば限定されるものではないが、とりわけ、皮膚における潰瘍および傷害、乾癬、皮膚炎、ざ瘡または酒さ等を呈している被験体との両方において、皮膚、毛髪および／または粘膜の化粧的処置および／またはケアによって改善または維持されることに左右される。
【００３０】
本発明において使用される用語「予防」は、疾患もしくは障害の出現もしくは発症を予防、遅延もしくは妨害し、または皮膚、粘膜および／もしくは毛髪の化粧上の特性の変化を予防、遅延もしくは妨害する、本発明の化合物の能力を指す。
【００３１】
本発明の文脈において、用語「老化」は、年齢と共に（経年老化（ｃｈｒｏｎｏａｇｉｎｇ））または太陽（光老化）または、タバコの煙、寒さもしくは風の極端な気候条件、化学的夾雑物もしくは汚染物質などへの曝露により、皮膚により経験される変化を指し、外側の目に見えるおよび／または触覚により知覚できるあらゆる変化を包含し、例えば、皺、小皺、表情線、ストレッチマーク、深い皺、凹凸または肌理の粗さ、毛穴の大きさの増加、水分補給（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）の損失、弾力の損失、張りの損失、滑らかさの損失、変形からの回復能の損失、復元力の損失、とりわけ、たるんだ頬、目の下の隈（ｂａｇ）の出現または二重顎の出現等の皮膚のたるみ、しみ、発赤、隈またはとりわけ、年齢による斑もしくはそばかす等の色素沈着過剰区域の出現等の皮膚の色の変化、異常な分化、超角質化（ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）、弾性線維症、角化症、抜け毛、オレンジピールスキン（ｏｒａｎｇｅ  ｐｅｅｌ  ｓｋｉｎ）、コラーゲン構造の損失および、とりわけ、角質層、真皮、表皮、血管系の（例えば、くも状静脈または毛細血管拡張症の出現）または皮膚付近の組織の他の組織学的変化等の、皮膚における不連続性の発生が挙げられるがこれらに制限されない。用語「光老化」は、皮膚の早期老化をもたらし、老化と同じ身体的特徴、例えば、弛緩症、たるみ、色素沈着における色の変化またはむら、異常および／または過剰角質化が挙げられるがこれらに制限されない身体的特徴を提示する、紫外線放射への皮膚の長期の曝露による一連のプロセスをまとめる。また、種々の環境要因、例えば煙草の煙への曝露、汚染物への曝露、ならびに気候条件、例えば寒さおよび／または風もまた、全て皮膚の老化の原因になる。
【００３２】
本明細書では、アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９８４年）、１３８巻、９〜３７頁に特定される、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）の規則に従う。
【００３３】
したがって、例えば、Ｇｌｙは、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｇｌｙ−は、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、−Ｇｌｙは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、−Ｇｌｙ−は、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−を表す。従って、ペプチド結合を表すハイフンが、記号の右側に位置する場合は、アミノ酸の１−カルボキシル基におけるＯＨ（ここでは、従来の非電離型で表される）を排除し、記号の左側に位置する場合は、アミノ酸の２−アミノ基のＨを排除する。両方の改変を同一記号に適用してよい（表１を参照）。
【表１−１】
2019502677.tif 000003
【表１−２】
2019502677.tif 000004
【表１−３】
2019502677.tif 000005
【００３４】
略語「Ａｃ−」は、本説明では、アセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を指すために用いられ、略語「Ｐａｌｍ−」は、パルミトイル基（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を指すために用いられ、略語「Ｍｙｒ−」は、ミリストイル基（ＣＨ３−（ＣＨ２）１２−ＣＯ−）を指すために用いられる。
【００３５】
用語「非環式脂肪族基」は、本発明では、直鎖または分枝鎖状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を網羅するように用いられる。
【００３６】
用語「アルキル基」は、１〜２４個の間、好ましくは１〜１６個の間、より好ましくは１〜１４個の間、さらにより好ましくは１〜１２個の間、さらになおより好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している飽和直鎖または分枝鎖状基を指し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシルおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３７】
用語「アルケニル基」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複数個の炭素−炭素二重結合を有する、好ましくは１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、２〜２４個の間、好ましくは２〜１６個の間、より好ましくは２〜１４個の間、さらにより好ましくは２〜１２個の間、さらになおより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している直鎖または分枝鎖状基を指し、例えば、ビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、プレニル、オレイル、リノレイル（ｌｉｎｏｌｅｙｌ）基および同様の基が挙げられるがこれらに制限されない。
【００３８】
用語「アルキニル基」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複数個の炭素−炭素三重結合、好ましくは１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、２〜２４個の間、好ましくは２〜１６個の間、より好ましくは２〜１４個の間、さらにより好ましくは２〜１２個の間、さらになおより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している直鎖または分枝鎖状基を指し、例えば、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル等のペンチニルおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。アルキニル基は、１個または複数個の炭素−炭素二重結合を含有することもでき、例えば、ブタ−１−エン−３−イニル基、ペンタ−４−エン−１−イニル基および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３９】
用語「アリシクリル（ａｌｙｃｙｃｌｉｃ）基」は、例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニルまたはシクロアルキニル基を網羅するがこれらに制限されないよう本発明において用いられる。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、３〜２４個の間、好ましくは３〜１６個の間、より好ましくは３〜１４個の間、さらにより好ましくは３〜１２個の間、さらになおより好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している飽和単環式または多環式脂肪族基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４１】
用語「シクロアルケニル」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複数個の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、５〜２４個の間、好ましくは５〜１６個の間、より好ましくは５〜１４個の間、さらにより好ましくは５〜１２個の間、さらになおより好ましくは５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している非芳香族単環式または多環式脂肪族基を指し、例えば、シクロペンタ−１−エン−１−イル基および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４２】
用語「シクロアルキニル」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複数個の炭素−炭素三重結合、好ましくは１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、８〜２４個の間、好ましくは８〜１６個の間、より好ましくは８〜１４個の間、さらにより好ましくは８〜１２個の間、さらになおより好ましくは８または９個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している非芳香族単環式または多環式脂肪族基を指し、例えば、シクロオクタ−２−イン−１−イル基および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。シクロアルキニル基は、１個または複数個の炭素−炭素二重結合を含有することもでき、例えば、シクロオクタ−４−エン−２−イニル基および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４３】
用語「アリール基」は、６〜３０個の間、好ましくは６〜１８個の間、より好ましくは６〜１０個の間、さらにより好ましくは６または１０個の炭素原子を有し、炭素−炭素結合により結合したまたは縮合した１、２、３または４個の芳香環を含む芳香族基を指し、例えば、とりわけ、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニル、あるいはアラルキル基が挙げられるがこれらに制限されない。
【００４４】
用語「アラルキル基」は、７〜２４個の間の炭素原子を有する、芳香族基により置換されたアルキル基を指し、例えば、−（ＣＨ２）１〜６−フェニル、−（ＣＨ２）１〜６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ（フェニル）２および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４５】
用語「ヘテロシクリル基」は、一つまたは複数の環の原子のうち１個または複数個、好ましくは一つまたは複数の環の原子のうち１、２または３個が、炭素とは異なる元素、例えば窒素、酸素または硫黄等である、飽和であっても不飽和であってもよい３〜１０員の炭化水素の（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅｄ）環または環系を指す。本発明の目的では、複素環は、縮合環系を含み得る環式系、単環式系、二環式系または三環式系であってよい。ヘテロシクリルラジカルにおける窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてよい。窒素原子は、必要に応じて四級化されていてよい。ヘテロシクリルラジカルは、部分的に飽和していても、完全に飽和していても、芳香族であってもよい。ヘテロシクリルという用語について、最も優先されるべきは、５員または６員の環を指すことである。飽和ヘテロシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。複素芳香族基としても公知の芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン（ｑｕｉｎｏｌｅｉｎ）、キノリン、ピリダジンおよびナフチリジンである。
【００４６】
用語「ヘテロアリールアルキル基」は、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル基により置換されているアルキル基を指し、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、該芳香族ヘテロシクリル基は、２〜２４個の炭素原子および炭素とは異なる１〜３個の原子を有し、例えば、−（ＣＨ２）１〜６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−チエニル、−（ＣＨ２）１〜６−フリル、−（ＣＨ２）１〜６−ピロリジニルおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４７】
本技術分野で理解されている通り、上述の基には、ある程度の置換度が存在し得る。したがって、明確に示されている場合、本発明の基のいずれが置換されていてもよい。本文書において、本発明の基における置換された基の言及は、特定されたラジカルが、１個または複数個の置換基により、一つまたは複数の利用可能な位置で、好ましくは一つ、二つまたは三つの位置で、より好ましくは一つまたは二つの位置で、さらになおより好ましくは一つの位置で置換され得ることを示す。これらの置換基として、例えば限定されるものではないが、アルキルＣ１〜Ｃ４；ヒドロキシル；アルコキシル（ａｌｃｏｘｙｌ）Ｃ１〜Ｃ４；アミノ；アミノアルキルＣ１〜Ｃ４；カルボニルオキシル（ｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｌ）Ｃ１〜Ｃ４；オキシカルボニルＣ１〜Ｃ４；フルオリド、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ４；チオール；アルキルチオＣ１〜Ｃ４；フェノキシル等のアリールオキシ；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、アルキルＣ１〜Ｃ４、アルケニルＣ２〜Ｃ４、アルキニルＣ２〜Ｃ４、シクロアルキルＣ３〜Ｃ１０、アリールＣ６〜Ｃ１８、アラルキルＣ７〜Ｃ１７、３〜１０員のヘテロシクリルまたはアミノ基の保護基により形成される群から選択される）が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）
【化２】
2019502677.tif 000006
の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩であって、
ＡＡ１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎにより形成される群から選択され、
ＡＡ２が、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＡｓｐにより形成される群から選択され、
ＡＡ３が、Ｍｅｔ、ＩｌｅおよびＬｅｕにより形成される群から選択され、
ＡＡ４が、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＯｒｎにより形成される群から選択され、
ＡＡ５が、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌにより形成される群から選択され、
ＡＡ６が、Ｇｌｎ、ＡｓｎおよびＧｌｕにより形成される群から選択され、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、アミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑが、それぞれ独立して、０または１であり、
Ｒ１が、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、置換または非置換非環式脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−により形成される群から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、置換もしくは非置換非環式脂肪族基、置換もしくは非置換アリシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３により形成される群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、置換または非置換非環式脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルにより形成される群から選択され、
Ｒ１またはＲ２が、α−アミノ酸ではなく、
ただし、該化合物が、Ａｃ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−ＯＨでも、Ａｃ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨでも、Ｐａｌｍ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−ＯＨでもない、
化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
基Ｒ１およびＲ２は、それぞれペプチド配列のアミノ末端（Ｎ末端）およびカルボキシ末端（Ｃ末端）の端に結合している。
【００５０】
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマーおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換または非置換アルキルラジカルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０員の置換または非置換ヘテロシクリル環、ならびに２〜２４個の炭素原子および炭素以外の１〜３個の原子および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択され、Ｒ５−ＣＯ−は、α−アミノ酸ではない）により形成される群から選択され得る。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、２００〜３５０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールに由来するポリマー、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルにより形成される群から選択される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルであるか、またはＲ１は、アセチルまたはパルミトイルである。
【００５１】
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、置換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０員の置換または非置換ヘテロシクリル環、ならびにアルキル鎖が１〜６個の炭素原子からなる２〜２４個の炭素原子および炭素以外の１〜３個の原子を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択され、−ＮＲ３Ｒ４は、α−アミノ酸ではない）により形成される群から選択され得る。必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽和炭素−炭素結合により結合されて、窒素原子とサイクル（ｃｙｃｌｅ）を形成してもよい。。一実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３である。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、２００〜３５０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールに由来するポリマー、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルにより形成される群から選択されるか、またはＲ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルにより形成される群から選択される。一実施形態によると、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される。
【００５２】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルにより形成される群から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ミリストイルおよびパルミトイルにより形成される群から選択され、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ３により形成される群から選択され、ここでＲ３はＣ６〜Ｃ１８アルキル基であり、好ましくは、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ３により形成される群から選択され、ここでＲ３はＣ６またはＣ１６アルキル基である。一実施形態（ebodiment）では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ミリストイルおよびパルミトイルによって形成される群から選択され、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣ６Ｈ１３によって形成される群から選択される。
【００５３】
別の特定の一実施形態によると、ポリエチレングリコールに由来するポリマーの最も好ましい構造は、基（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−Ｈ（式中、ｒは４〜７９５の間に含まれる数である）、および基
【化３】
2019502677.tif 000007
（式中、ｓは、１〜１２５の間に含まれる数である）である。
【００５４】
本発明の別の一実施形態によると、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、０である。一実施形態では、ｍ、ｎ、ｐおよびｏの和は、１または２である。
【００５５】
本発明の第１の態様の一実施形態では、
（ｉ）ＡＡ１が、Ｇｌｎであり、ＡＡ２が、Ｇｌｕであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、ＡＡ４が、Ａｒｇであり、ＡＡ５が、Ｍｅｔであり、ＡＡ６が、Ｇｌｎであり、または
（ｉｉ）ＡＡ１が、Ｇｌｎであり、ＡＡ２が、Ｇｌｕであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、ＡＡ４が、Ａｒｇであり、ＡＡ５が、Ｍｅｔであり、ＡＡ６が、Ｇｌｎであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうち１〜３つが、置き換えられており、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ２が置き換えられている場合、ＧｌｎおよびＡｓｐによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ３が置き換えられている場合、ＩｌｅおよびＬｅｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ４が置き換えられている場合、ＬｙｓおよびＯｒｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ５が置き換えられている場合、Ｌｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ６が置き換えられている場合、ＡｓｎおよびＧｌｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられている。
【００５６】
したがって、本発明のこの実施形態では、−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−が６〜８アミノ酸の配列を表し、ここで、−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−は−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−であり、ここで、アミノ酸ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの最大３つ（すなわち、０〜３つ）が置き換えられている。
【００５７】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１が、Ｇｌｎであり、ＡＡ２が、Ｇｌｕであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、ＡＡ４が、Ａｒｇであり、ＡＡ５が、Ｍｅｔであり、ＡＡ６が、Ｇｌｎであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうち３つが、置き換えられており、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ２が置き換えられている場合、ＧｌｎおよびＡｓｐによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ３が置き換えられている場合、ＩｌｅおよびＬｅｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ４が置き換えられている場合、ＬｙｓおよびＯｒｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ５が置き換えられている場合、Ｌｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ６が置き換えられている場合、ＡｓｎおよびＧｌｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられている。
【００５８】
したがって、本発明のこの実施形態では、−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−が６〜８アミノ酸の配列を表し、ここで、−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−は−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−であり、ここで、アミノ酸ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの３つが置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ１、ＡＡ３およびＡＡ５が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ１がＡｓｎで置き換えられており、ＡＡ３がＩｌｅで置き換えられており、ＡＡ５がＶａｌで置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ２、ＡＡ４およびＡＡ６が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ２がＡｓｐで置き換えられており、ＡＡ４がＬｙｓで置き換えられており、ＡＡ６がＡｓｎで置き換えられている。
【００５９】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１が、Ｇｌｎであり、ＡＡ２が、Ｇｌｕであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、ＡＡ４が、Ａｒｇであり、ＡＡ５が、Ｍｅｔであり、ＡＡ６が、Ｇｌｎであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうち２つが、置き換えられており、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ２が置き換えられている場合、ＧｌｎおよびＡｓｐによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ３が置き換えられている場合、ＩｌｅおよびＬｅｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ４が置き換えられている場合、ＬｙｓおよびＯｒｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ５が置き換えられている場合、Ｌｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ６が置き換えられている場合、ＡｓｎおよびＧｌｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられている。
【００６０】
したがって、本発明のこの実施形態では、−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−が６〜８アミノ酸の配列を表し、ここで、−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−は−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−であり、ここで、アミノ酸ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの２つが置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ１およびＡＡ２が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ１およびＡＡ２が置き換えられており、ただし、ＡＡ１はＧｌｕおよびＡｓｐによって形成される群から選択されるアミノ酸で置き換えられておりＡＡ２はＧｌｎで置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４およびＡＡ５が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４がＬｙｓで置き換えられており、ＡＡ５がＬｅｕで置き換えられている。
【００６１】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１が、Ｇｌｎであり、ＡＡ２が、Ｇｌｕであり、ＡＡ３が、Ｍｅｔであり、ＡＡ４が、Ａｒｇであり、ＡＡ５が、Ｍｅｔであり、ＡＡ６が、Ｇｌｎであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうち１つが、置き換えられており、ただし、
ＡＡ１が置き換えられている場合、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＡｓｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ２が置き換えられている場合、ＧｌｎおよびＡｓｐによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ３が置き換えられている場合、ＩｌｅおよびＬｅｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ４が置き換えられている場合、ＬｙｓおよびＯｒｎによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ５が置き換えられている場合、Ｌｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられており、
ＡＡ６が置き換えられている場合、ＡｓｎおよびＧｌｕによって形成された群から選択されたアミノ酸によって置き換えられている。
【００６２】
したがって、本発明のこの実施形態では、−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−が６〜８アミノ酸の配列を表し、ここで、−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−は−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−であり、ここで、アミノ酸ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの１つが置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ１が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ２が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ３が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ４が置き換えられている。一実施形態では、ＡＡ５が置き換えられている。
【００６３】
本発明の第１の態様の一実施形態では、ＡＡ１がＡｓｎではなく、ＡＡ５がＬｅｕではなく、および／またはＡＡ６がＡｓｎではない。
【００６４】
本発明の化合物には、表２に概説した配列の群から選択されたアミノ酸配列を含有する化合物、それらの立体異性体、その混合物および／またはそれらの化粧品的もしくは薬学的に許容される塩が含まれ、表２では、それらの配列識別子が詳説されている。
【表２】
2019502677.tif 000008
【００６５】
本発明の化合物は、立体異性体または立体異性体の混合物として存在し得る；例えば、これらを含むアミノ酸は、配置Ｌ−、Ｄ−を有することができるか、あるいは互いに独立してラセミとなり得る。従って、不斉炭素の数に応じて、および異性体または異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物ならびにラセミ混合物またはジアステレオマー混合物、あるいは純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーを得ることが可能である。本発明の化合物の好ましい構造は、純粋な異性体、即ち、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。
【００６６】
例えば、ＡＡ４が、−Ｌｙｓ−であり得ると記述されている場合、ＡＡ４は、−Ｌ−Ｌｙｓ−、−Ｄ−Ｌｙｓ−またはラセミもしくは非ラセミである両者の混合物から選択されることが理解される。本文書に記載されている調製手順により、当業者は、正しい配置を有するアミノ酸を選ぶことにより、本発明の化合物の立体異性体のそれぞれを得ることができる。
【００６７】
本発明の文脈において、用語「アミノ酸」は、天然であってもなくても、遺伝暗号によりコードされたアミノ酸ならびに、コードされていないアミノ酸を包含する。コードされていないアミノ酸の例は、とりわけ、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−スレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸ならびにこれらの誘導体であるがこれらに制限されない。非天然アミノ酸のリストは、論文「Ｕｎｕｓｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｄ．Ｃ．  ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ．  Ｖｅｌｌａｃｃｉｏ著、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、５巻（１９８３年）、第ＶＩ章、Ｇｒｏｓｓ  Ｅ．およびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｊ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク、またはこの分野に特化した会社の商用カタログに見出すことができる。
【００６８】
本発明の文脈において、ｎ、ｍ、ｐまたはｑが０ではない場合、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺの性質は、本発明の化合物の活性を妨害しないが、これに寄与すること、またはこれに効果がないことが明らかに理解される。一実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、ＴｙｒおよびＴｈｒによって形成された群からそれぞれ独立に選択される。一実施形態では、ＷおよびＸは、Ｐｒｏ、ＶａｌおよびＳｅｒによって形成された群から独立に選択される。一実施形態（emblodiment）では、ＹおよびＺは、Ｖａｌ、ＴｙｒおよびＴｈｒによって形成された群から独立に選択される。
【００６９】
本発明により提供される化合物の化粧品的にまたは薬学的に許容される塩も、本発明の分野内に見出される。用語「化粧品的にまたは薬学的に許容される塩」は、動物、より具体的にはヒトにおけるその使用に対して一般に認められた塩を意味し、とりわけ、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛もしくはアルミニウムが挙げられるがこれらに制限されない、無機物である塩基の付加塩、またはとりわけ、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジンもしくはピペラジンが挙げられるがこれらに制限されない、有機物である塩基の付加塩、あるいはとりわけ、例えば酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩もしくはグルコン酸塩が挙げられるがこれらに制限されない有機酸付加塩、またはとりわけ、例えば塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩もしくは炭酸塩が挙げられるがこれらに制限されない無機酸付加塩の形成に使用される塩を含む。上記塩の性質は、化粧品的にまたは薬学的に許容されるのであれば、決定的に重要なものではない。本発明の化合物の化粧品的にまたは薬学的に許容される塩は、先行技術において周知の従来方法により得ることができる［Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、（１９７７年）、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁］。
【００７０】
本発明の化合物の調製手順
本発明の化合物、それらの立体異性体、これらの混合物および／またはそれらの化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の合成は、固相ペプチド合成方法［Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｊ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ  Ｊ．Ｄ．、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版」、（１９８４年）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ；  Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ｍ．  ａｎｄ  Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ａ．、「Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（１９９４年）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン；  Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、（１９９７年）、ＣＲＣ、ＵＳＡ、フロリダ州ボカラトン］、溶液中での合成、酵素合成［Ｋｕｌｌｍａｎｎ  Ｗ．「Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、（１９８０年）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５５巻（１７号）、８２３４〜８２３８頁］またはその任意の組合せ等を使用するなど、先行技術において公知の従来の方法に従って行うことができる。化合物は、改変もしくは未改変の細菌株の発酵により、所望の配列を産生する目的で遺伝子操作することにより、または少なくとも所望の配列を含有するペプチド断片を遊離させる動物もしくは植物起源、好ましくは植物起源のタンパク質の制御された加水分解により得ることもできる。
【００７１】
例えば、本発明の化合物（Ｉ）、それらの立体異性体およびこれらの混合物を得る方法は、
−  保護されたＮ末端の端および遊離のＣ末端の端を有するアミノ酸を、遊離のＮ末端の端および保護されたかまたは固体支持体と結合したＣ末端の端を有するアミノ酸とカップリングする段階と、
−  Ｎ末端の端の保護基を除去する段階と、
−  所望のペプチド配列が得られるまで、配列のカップリングおよびＮ末端の端の保護基の除去を反復する段階と、
−  Ｃ末端の端の保護基を除去または固体支持体を開裂する段階と
を含む。
【００７２】
好ましくは、Ｃ末端の端は、固体支持体と結合しており、このプロセスは、固相で行われ、従って、保護されたＮ末端の端および遊離のＣ末端の端を有するアミノ酸を、遊離のＮ末端の端およびポリマー支持体と結合したＣ末端の端を有するアミノ酸とカップリングすることと、Ｎ末端の端の保護基を除去することと、この一連の流れを、所望の長さの化合物を得るのに必要な回数反復し、続いて最後に合成された化合物を元のポリマー支持体から開裂させることとを含む。
【００７３】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間、一時的または永続的な保護基により簡便に保護されて維持され、ポリマー支持体からのペプチドの開裂プロセスと同時にまたは直交的に無保護にされ得る。
【００７４】
あるいは、固相合成は、ポリマー支持体とペプチドとを、またはポリマー支持体に予め結合させたペプチドもしくはアミノ酸とペプチドとをカップリングする収束戦略を用いて行うことができる。収束合成戦略は、当業者に広く公知であり、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（１９９３年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９巻（４８号）、１１０６５〜１１１３３頁に記載されている。
【００７５】
上記プロセスは、先行技術において公知の標準手順および条件を用いて、無差別的な順序でＮ末端およびＣ末端の端を脱保護するおよび／またはポリマー支持体からのペプチドを開裂する追加の段階を含むことができ、その後に、これらの端の官能基を改変することができる。Ｎ末端およびＣ末端の端の任意選択の改変は、ポリマー支持体に繋留された式（Ｉ）のペプチドを用いて、あるいはポリマー支持体からペプチドが分離されてから行うことができる。
【００７６】
必要に応じて、適切な塩基および溶媒の存在下での求核置換反応による、Ｒ１−Ｘ化合物（式中、Ｒ１は、上述の意味を有し、Ｘは、とりわけ、例えば、トシル基、メシル基およびハロゲン基が挙げられるがこれらに制限されない脱離基である）と本発明の化合物のＮ末端の端との反応により、Ｒ１を導入することができ、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。
【００７７】
必要に応じて、かつ／またはさらに、適切な溶媒およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミン等の塩基または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の添加物およびとりわけカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジニウム塩等の脱水剤の存在下で、化合物ＨＲ２（式中、Ｒ２は、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３である）と式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−ＯＨである）のペプチドに対応する相補的断片との反応により、または例えば塩化チオニルによるアシルハライドの事前の形成により、Ｒ２ラジカルを導入し、それによって、一般式（Ｉ）の本発明に係るペプチドを得ることができ、ここで、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的もしくは永続的な保護基により適切に保護されるか、またはポリマーキャリアからのペプチド開裂プロセスへの同時取り込みにより、他のＲ２ラジカルが導入され得る。
【００７８】
当業者であれば、Ｃ末端およびＮ末端の端の脱保護／開裂ステップならびにそれらのその後の誘導体化が、先行技術において公知の方法に従い、異なる順序で行われ得ることを容易に理解する。
【００７９】
用語「保護基」は、有機官能基をブロックし、制御された条件において除去され得る基に関する。保護基、その相対的な反応性およびそれが不活性のままである条件は、当業者に公知のものである。
【００８０】
アミノ基の代表的な保護基の例は、とりわけ、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミド等の、アミド；ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）等の、カルバメート、とりわけ、好ましくはＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【００８１】
カルボキシル基の代表的な保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）等のエステルであり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｅｘ、ＢｚｌおよびＴｒｔエステルである。
【００８２】
三官能性アミノ酸の側鎖は、Ｎ末端およびＣ末端の端の保護基と直交的な、一時的または永続的保護基により、合成プロセスの間、保護することができる。
【００８３】
チロシン側鎖のヒドロキシル基は、とりわけ、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基（２−ＢｒＺ）、ｔＢｕ、Ａｌｌ、Ｂｚｌまたは２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉＣｌＺ）により保護され得る。セリン側鎖は、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、ＴｒｔおよびＡｃにより形成される群から選択される保護基により保護される。ヒスチジン側鎖は、Ｔｏｓ、Ｄｎｐ、メチル（Ｍｅ）、Ｂｏｃ、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、Ｂｚｌ、Ｆｍｏｃ、Ｍｔｓ、ＴｒｔおよびＭｔｔにより形成される群から選択される保護基により保護され得る。グルタミンおよびアスパラギン側鎖のアミド基は、Ｔｒｔ基もしくはキサンチル基（Ｘａｎ）により保護され得るか、または無保護で使用され得る。アスパラギン酸側鎖のカルボキシル基の保護については、とりわけ、ｔＢｕエステル、Ａｌｌエステル、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、ｃＨｘエステル、Ｂｚｌエステル、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、ＦｍエステルまたはＤｍａｂエステル等のエステルを使用され得る。リシン側鎖のアミノ基の保護については、とりわけ、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミド等のアミド；ＣｂｚまたはＺ、ＣｌＺ、ｐＮＺ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、ＦｍｏｃまたはＡｌｌｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｔ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、Ａｄｐｏｃ等のカルバメートを使用され得る。
【００８４】
好ましい一実施形態では、使用される保護基戦略は、アミノ基が、Ｂｏｃにより保護され、カルボキシル基が、Ｂｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌエステルにより保護され、チロシン側鎖が、２−ＢｒＺまたはＢｚｌにより保護され、セリン側鎖が、Ｂｚｌ基により保護され、ヒスチジン側鎖が、ＴｏｓまたはＢｏｍ基により保護され、グルタミン酸側鎖が、Ｂｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌにより保護され、グルタミンおよびアスパラギンは、その側鎖が無保護で使用され、リシン側鎖が、ＣｌＺ、ＦｍｏｃまたはＡｌｌｏｃにより保護された戦略である。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、使用される保護基戦略は、アミノ基が、Ｆｍｏｃにより保護され、カルボキシル基が、ｔＢｕ、ＡｌｌまたはＴｒｔエステルにより保護され、チロシン側鎖が、ｔＢｕにより保護され、セリン側鎖が、ｔＢｕ基により保護され、ヒスチジン側鎖が、ＴｒｔまたはＭｔｔ基により保護され、グルタミン酸側鎖が、ｔＢｕまたはＡｌｌにより保護され、グルタミンおよびアスパラギンは、その側鎖がＴｒｔ基により保護され、リシン側鎖が、Ｂｏｃ、ＴｒｔまたはＡｌｌｏｃにより保護された戦略である。
【００８６】
上述および別の保護基、その導入および除去の例は、文献に見出すことができる［Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｂ．およびＳｈｅｐｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ」、（１９８９年）、ＩＲＬ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］。用語「保護基」は、固相合成において用いられるポリマー支持体も包含する。
【００８７】
合成が固相において全体的にまたは部分的に行われる場合、本発明のプロセスにおいて使用される可能な固体支持体は、ポリスチレン支持体、ポリスチレンにグラフトされたポリエチレングリコールおよび同様のものを含み、例えば、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）［Ｍａｔｓｕｅｄａ  Ｇ．Ｒ．ら、「Ａ  ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ」、（１９８１年）、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２巻、４５〜５０頁］、２−クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ  ｕｎｔｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」、（１９８９年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３０巻、３９４３〜３９４６頁；Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  ｐａｒｔｉｅｌｌ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｎ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ  ｍｉｔ  Ｈａｒｚｅｎ．  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ  ｚｕｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｌｅｕ１−Ｇａｓｔｒｉｎ  Ｉ」、（１９８９年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３０巻、３９４７〜３９５１頁］、ＴｅｎｔａＧｅｌ樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ）および同様のものが挙げられるがこれらに制限されず、これらは、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ）  ｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ  （ＰＡＬ）  ｈａｎｄｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、（１９９０年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５５巻、３７３０〜３７４３頁］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ  Ｈ．、「Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ  ｒｅｓｉｎ」、（１９８７年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２８巻、３７８７〜３７９０頁］、Ｗａｎｇ［Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｓ．、「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｉｎ  ａｎｄ  ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」、（１９７３年）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９５巻、１３２８〜１３３３頁］および同様のもの等の不安定リ���カーを含んでいても含まなくてもよく、リンカーは、同時の脱保護およびポリマー支持体からの化合物の開裂を可能にする。
【００８８】
本発明の化粧品組成物または医薬組成物
本発明の化合物は、該化合物を含有する組成物の形態で、化合物と哺乳動物の身体、好ましくはヒトの身体における作用部位との間に接触を引き起こすいずれかの手段によって、該化合物を適用するために投与することができる。
【００８９】
したがって、本発明の第２の態様は、少なくとも１種の化粧品的にまたは薬学的に許容されるアジュバントまたは賦形剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の化合物、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含む化粧品組成物または医薬組成物に関する。これらの組成物は、当業者に公知の従来の手段により調製することができる［「Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」、第７版、（１９８２年）、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｊ．Ｂ．、Ｍｏｏｒｅ  Ｒ．Ｊ．編、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ、英国、エセックス］。
【００９０】
本発明の化合物は、そのアミノ酸配列、またはＮ末端および／またはＣ末端の端におけるいずれかの可能な改変の性質に応じて、水への可変の溶解度を有する。従って、本発明の化合物は、水溶液により組成物に取り込むことができ、水に可溶性でない本発明の化合物は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたはこれらのいずれかの組み合わせ等が挙げられるがこれらに制限されない、化粧品的にまたは薬学的に許容される従来の溶媒に可溶化することができる。
【００９１】
投与すべき本発明の化合物の化粧品的にまたは薬学的に有効な量ならびにその投薬量は、年齢、患者の状況、処置および／またはケアされる状態、障害または疾患の性質または重症度、投与の経路および頻度ならびに用いられる化合物の特定の性質を包含する多数の因子に依存する。
【００９２】
「化粧品的におよび薬学的に有効な量」は、本発明の化合物（単数または複数）の非毒性であるが所望の効果をもたらすのに十分な量を意味すると理解される。本発明の化合物は、所望の効果を達成するために化粧品的にまたは薬学的に有効な濃度で；例えば、組成物の総重量に対して０．０００００００１％（重量で）〜２０％（重量で）、０．０００００１％（重量で）〜１５％（重量で）、０．００００１％（重量で）〜１０％（重量で）、または０．０００１％（重量で）〜５％（重量で）の量で、本発明の化粧品組成物または医薬組成物において用いられる。
【００９３】
一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品もしくは薬学的に許容される塩は、化粧品もしくは医薬品送達系および／または持続放出系に取り込むこともできる。
【００９４】
用語「送達系」は、それと共に本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアに関する。これらの化粧品または医薬品キャリアは、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない石油、動物、植物または合成起源のものを包含する水、油または界面活性剤等の、液体であり得る。当業者であれば、本発明の化合物を投与することができる様々に異なる送達系において用いることのできる希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を知っている。
【００９５】
用語「持続放出」は、ある期間、好ましくは、必ずしもその必要はないが、ある期間にわたり相対的に一定の化合物放出レベルで本化合物の漸進的放出をもたらす、化合物の送達系に関する従来の意味で用いられる。
【００９６】
送達または持続放出系の例として、添加して活性成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）のより優れた浸透を達成および／またはその薬物動態および薬力学的特性を改善することができる、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム（ｏｌｅｏｓｏｍｅ）、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）、エトソーム（ｅｔｈｏｓｏｍｅ）、ミリ粒子（ｍｉｌｌｉｐａｒｔｉｃｌｅ）、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質キャリア、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア（ｍｉｌｌｉｓｐｈｅｒｅ）、マイクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅ）、ミリカプセル（ｍｉｌｌｉｃａｐｓｕｌｅ）、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルションおよびナノエマルション（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）が挙げられるがこれらに制限されない。好ましい送達または持続放出系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、マイクロエマルション、より好ましくは、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションおよびマイクロエマルションを含有するナノカプセルである。
【００９７】
持続放出系は、先行技術において公知の方法により調製することができ、例えば、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチおよび微小電気パッチ（ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐａｔｃｈ）を包含する局所または経皮投与により、あるいは全身投与により、これを含有する組成物を投与することができ、例えば、経鼻、直腸もしくは皮下植え込みもしくは注射または特異的身体部分への直接的な植え込みもしくは注射を包含する経口または非経口経路が挙げられるがこれらに制限されず、好ましくは、持続放出系は、本発明の化合物の相対的に一定の含量を放出するべきである。持続放出系に含有される化合物の量は、例えば、組成物が投与される場所、本発明の化合物の放出の動態および持続時間ならびに処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質に依存する。
【００９８】
本発明の化合物は、とりわけ、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリン等が挙げられるがこれらに制限されない、固体有機ポリマーまたは固体無機物支持体に吸着することもできる。
【００９９】
一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、皮膚と直接的に接触する織物（ｆａｂｒｉｃ）、不織布および医療デバイスに取り込み、よって、身体の水分、皮膚のｐＨまたは体温による、織物、不織布または医療デバイスへの結合系の生分解によるものであれ、あるいは織物、不織布または医療デバイスと身体との間の摩擦によるものであれ、本発明の化合物を放出することもできる。さらに、本発明の化合物は、身体と直接的に接触する衣類の作製に用いられる織物および不織布に取り込むことができる。
【０１００】
上記の送達系および／または持続放出系であるものの中で、織物、不織布、衣類、医療デバイスおよびそれらに化合物を固定化するための手段の例は、文献に見出すことができ、これは先行技術において公知のものである［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６年）ＨＡＰＰＩ１９８６年５月；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ」、（２００２年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、２４２巻（１〜２号）、５５〜６２頁；「Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ」（２００６年）Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｂｌ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、３３巻、Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．およびＥｌｓｎｅｒ  Ｐ．編、Ｓ．  Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、スイス；Ｍａｌｃｏｌｍ  Ｒ．Ｋ．ら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」、（２００４年）、Ｊ．  Ｃｏｎｔ．  Ｒｅｌｅａｓｅ、９７巻（２号）、３１３〜３２０頁］。好ましい織物、不織布、衣類および医療デバイスは、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー（ｂｅｄｓｐｒｅａｄ）、拭き取り材（ｗｉｐｅ）、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび／またはフェイスマスクである。
【０１０１】
本発明の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品組成物または医薬組成物は、局所または経皮適用の様々に異なる種類の組成物において用いることができ、該組成物は、所望の投与形態の製剤化に必要な化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤を必要に応じて包含する。
【０１０２】
局所または経皮適用のための組成物は、任意の固体、液体または半固体製剤に製造することができ、その例として、リーブオン型およびリンスオフ型製剤を包含する、クリーム、水中油および／または水中シリコーン型エマルション、油中水および／またはシリコーン中水型エマルション、水／油／水または水／シリコーン／水型エマルションおよび油／水／油またはシリコーン／水／シリコーン型エマルション等が挙げられるがこれらに制限されない多重エマルション、無水組成物、水性分散物、油、ミルク、バルサム、泡状物、ローション、ジェル、クリームジェル、ハイドロアルコール（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）溶液、ハイドログリコール（ｈｙｄｒｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清（ｓｅｒａ）、石鹸、シャンプー、コンディショナー、血清、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシルならびにスプレーまたはエアロゾル（スプレー）等が挙げられるがこれらに制限されない。これらの局所または経皮適用製剤は、当業者に公知の技法を用いて、例えば、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り材、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチまたはフェイスマスクが挙げられるがこれらに制限されない様々に異なる種類の固体アクセサリーに取り込むことができる、あるいは、とりわけ、フルイドファンデーションおよびコンパクトファンデーション等のメイクアップファンデーション、メイクアップ落としローション、メイクアップ落としミルク、アンダーアイコンシーラー、アイシャドウ、リップスティック、リッププロテクター（ｌｉｐ  ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）、リップグロスおよびパウダー等の、様々に異なるメイクアップ製品に取り込むことができる。
【０１０３】
本発明の化粧品組成物または医薬組成物は、例えば、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに制限されない、本発明の化合物の経皮吸収を増加させる作用剤（ａｇｅｎｔ）を包含することができる。さらに、本発明の化粧品組成物または医薬組成物は、イオントフォレシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｃｕｒｅ）、マイクロインジェクションもしくは酸素圧による注射等の圧力による無針注射またはこれらのいずれかの組み合わせにより、処置される局部区域に適用して、本発明のペプチドのより優れた浸透を達成することができる。適用区域は、処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質により決定される。
【０１０４】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品組成物は、好ましくは、経口化粧品または薬物の形態の、経口投与のための様々に異なる種類の製剤において用いることができ、その例として、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを包含するカプセル、糖衣錠を包含する錠剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁物、エマルション、シロップ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーまたはゼラチンおよび当業者に公知の他のいずれかの形態等が挙げられるがこれらに制限されない。特定の一実施形態では、本発明の化合物は、いずれかの形態の機能性食品または強化食品に取り込むことができ、その例として、ダイエタリーバーまたはコンパクトパウダーもしくは非コンパクトパウダー等が挙げられるがこれらに制限されない。これらの粉末は、水、ソーダ、乳製品、ダイズ派生製品に溶解させることができる、あるいはダイエタリーバーに取り込むことができる。本発明の化合物は、経口組成物または栄養補助食品のための一般的な賦形剤およびアジュバントと共に配合することができ、例えば、食品業界において一般的な脂肪構成成分、水性構成成分、保水剤、保存料、食感改良剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香味料、芳香、抗酸化剤および着色料が挙げられるがこれらに制限されない。
【０１０５】
一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品組成物または医薬組成物は、局所または経皮経路と共に、経口または非経口経路等の、他のいずれかの適当な経路により投与することもでき、そのため、該組成物は、所望の投与形態の製剤に必要な薬学的に許容される賦形剤を包含する。本発明の文脈において、用語「非経口」は、鼻、耳、眼、直腸、尿道、腟、皮下、皮内経路、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、角膜内、脊髄内、髄内、頭蓋内、頸管内、脳内、髄膜内（ｉｎｔｒａｍｅｎｉｎｇｅａｌ）、関節内、肝内、胸腔内、気管内、くも膜下腔内および腹腔内等の血管内注射、ならびに別のいずれかの同様の注射または注入技法を包含する。当業者であれば、本発明の化合物を含有する化粧品組成物または医薬組成物を投与することができる様々に異なる手段を知っている。
【０１０６】
本発明に記載されている化粧品組成物または医薬組成物に含有される化粧品的にまたは薬学的に許容されるアジュバントの中には、化粧品組成物または医薬組成物において一般に使用される追加の成分が含まれ、それらは、例えば限定されるものではないが、他のＤＮＡ保護剤、他のＤＮＡ修復剤、幹細胞保護剤、ニューロンの開口分泌を阻害する剤、抗コリン剤、筋収縮を阻害する剤、アンチエイジング剤、抗シワ剤、制汗剤、抗炎症剤および／もしくは鎮痛剤、抗そう痒剤、沈静化剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、皮膚緩和剤、メラニン合成刺激剤もしくは阻害剤、ホワイトニング剤もしくは脱色素剤、色素沈着促進剤、セルフタンニング剤、ＮＯシンターゼ阻害剤、５α−還元酵素阻害剤、リシルおよび／もしくはプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／もしくは大気汚染に対する剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴霧剤、皮膚コンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素もしくは着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、目の下の隈を減少させるもしくは処置することができる剤、角質除去剤、角質溶解剤、剥落剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮もしくは表皮高分子の合成を刺激し、そして／またはそれらの分解を阻害もしくは防止することができる剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３をモジュレートする剤、アクアポリン合成刺激剤、アクアポリンファミリーのタンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、サーチュイン活性化剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層の構成成分の合成を刺激する剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する剤、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する剤、エラスチン分解を阻害する剤、セリンプロテアーゼ、例えばカリクレイン、エラスターゼもしくはカテプシンを阻害する剤、線維芽細胞増殖を刺激する剤、ケラチノサイト増殖を刺激する剤、脂肪細胞増殖を刺激する剤、メラノサイト増殖を刺激する剤、ケラチノサイト分化を刺激する剤、脂肪細胞分化を刺激するもしくは遅延させる剤、抗過角化症剤、コメド溶解剤（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗乾癬剤、安定剤、敏感肌の処置および／もしくはケアのための剤、ファーミング剤（ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗ストレッチマーク剤（ａｎｔｉ−ｓｔｒｅｔｃｈ  ｍａｒｋ  ａｇｅｎｔ）、結合剤、皮脂産生を調節する剤、脂肪分解剤もしくは脂肪分解を刺激する剤、脂肪生成剤、ＰＧＣ−１α発現をモジュレートする剤、ＰＰＡＲγの活性をモジュレートする剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加もしくは低下させる剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２の活性を阻害する剤、治癒を刺激する剤、コアジュバント治癒剤（ｃｏａｄｊｕｖａｎｔ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、再上皮化を刺激する剤、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、毛細管循環および／もしくは微小循環に作用する剤、新脈管形成を刺激する剤、血管透過性を阻害する剤、静脈強壮剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する剤、真皮−表皮接合部を改善するための剤、発毛を誘導する剤、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延させる剤、保存料、芳香剤、化粧用および／もしくは吸収用および／もしくは体臭マスキング用デオドラント、キレート剤、植物エキス、エッセンシャルオイル、海産物エキス、生物工学的プロセスから得られる剤、ミネラル塩、細胞エキス、日焼け止めならびに紫外Ａおよび／もしくはＢ光線および／もしくは赤外Ａ光線に対し活性を有する有機もしくはミネラル光防護剤、またはこれらの混合物であり、ただし、これらは、組成物の構成成分の残り、特に本発明の化合物と物理的かつ化学的に適合性であることを条件とする。さらに、これらの追加の成分の性質は、本発明の化合物の利益を受け入れ難いほど変更するべきではない。これらの追加の成分の性質は、植物エキス等、合成であっても天然であってもよく、または生物工学的プロセスに由来しても、合成手順および生物工学的プロセスの組合せに由来してもよい。追加の例は、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１２版（２００８年）に見出すことができる。本発明の文脈において、生物工学的プロセスは、生物またはその一部において活性成分またはその一部を産生する任意のプロセスであると理解される。
【０１０７】
特定の一実施形態では、抗シワ剤および／またはアンチエイジング剤は、例えば限定されるものではないが、とりわけＶｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ、Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ、Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  ａｌｐｉｎｕｍもしくはＤｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｎａのエキスもしくは加水分解エキス、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）Ｓｙｎｔｈｅ’６［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、パルミトイルトリペプチド−３８］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒドロキシメチオニンカルシウム］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレノン］、Ｒｅｓｉｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ発酵物］、Ｄｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、アセチルジペプチド−１セチルエステル］、Ｖｏｌｕｌｉｐ［ＩＮＣＩ：エチルヘキサン酸セテアリル、イソステアリン酸ソルビタン、Ｐｏｒｔｕｌａｃａ  Ｐｉｌｏｓａエキス、ヤシ脂肪酸スクロース、パルミトイルトリペプチド−３８］、Ｓｕｂｌｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  Ｍｅｌｉｌｏｔｉ発酵物、セチルヒドロキシエチルセルロース、レシチン］、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＣＬ［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＥＬ［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｒｉｇｉｎ［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−３］、Ｂｉｏｂｕｓｔｙｌ［ＩＮＣＩ：ポリメタクリル酸グリセリル、Ｒａｈｎｅｌｌａ／ダイズタンパク質発酵物、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｄｙｎａｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、Ｓｏｒｇｈｕｍ  Ｂｉｃｏｌｏｒ茎ジュース、グリセリン］、Ｉｄｅａｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−１セチルエステル］、Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ［ＩＮＣＩ：Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ  Ｏｒｉｅｎｔａｌｅｓエキス］、Ｏｖａｌｉｓｓ［ＩＮＣＩ：ヤシ油アルキルグルコシド、カプリリルグリコール、アルコール、グラウシン］、Ｊｕｖｉｎｉｔｙ（商標）［ＩＮＣＩ：ゲラニルゲラニルイソプロパノール（Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）］もしくはＲｅｓｉｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ提案：Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ発酵物］、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売、Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジ酢酸ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミド］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：ローカストビーン（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）ガム］、Ｐｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ（ダイズ��タンパク質、オキシドレダクターゼ］、Ｐｅｐｈａ−Ｎｕｔｒｉｘ［ＩＮＣＩ：天然の栄養因子］、Ｐｅｐｈａ−Ｔｉｇｈｔ［ＩＮＣＩ：藻類エキス、プルラン］、Ｐｅｎｔａｃａｒｅ−ＮＡ［ＩＮＣＩ：加水分解コムギグルテン、Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａガム］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｔａｃｋｓ［ＩＮＣＩ：グリセリン、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイル（Ｄｉａｍｉｎｏｂｕｔｙｌｏｙｌ）ヒドロキシトレオニン、パルミトイルジペプチド−６ジアミノヒドロキシブチレート］、ＢｅａｕＡｃｔｉｖｅ  ＭＴＰ［ＩＮＣＩ：加水分解乳タンパク質］、Ｓｙｎ（登録商標）−ＴＣ［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔ）テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア、パルミトイルトリペプチド−５、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイルヒドロキシトレオニン］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｈｙｃａｎ［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｇｌｙｃａｎ［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア］、Ｒｅｇｕ−Ａｇｅ［ＩＮＣＩ：加水分解コメヌカタンパク質、オキシドレダクターゼ、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａタンパク質］、Ｐｅｐｈａ−Ｔｉｍｐ［ＩＮＣＩ：ヒトオリゴペプチド−２０］、Ｃｏｌｈｉｂｉｎ［ＩＮＣＩ：加水分解コメタンパク質］、Ｅｌｈｉｂｉｎ［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａタンパク質、ココアンホ二酢酸二ナトリウム］もしくはＡｌｌ−Ｑ（商標）Ｐｌｕｓ［ＩＮＣＩ：ユビキノン、酢酸トコフェロール］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓエキス］、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１］、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］、ＤＮ−ＡＧＥ（登録商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  ａｌａｔａ葉エキス］、Ｈｙａｌｕｆｉｘ  ＧＬ［ＩＮＣＩ：Ａｌｐｉｎｉａ  Ｇａｌａｎｇａ葉エキス］、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｘ［ＩＮＣＩ：Ａｃｈｉｌｌｅａ  Ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍエキス］、Ｄｅｌｉｎｅｒ［ＩＮＣＩ：Ｚｅａ  Ｍａｙｓ（トウモロコシ）穀粒エキス］、Ｌｙｓ’ｌａｓｔｉｎｅ  Ｖ［ＩＮＣＩ：Ｐｅｕｃｅｄａｎｕｍ  Ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ（ディル）エキス］、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｉｕｍ［ＩＮＣＩ：加水分解バレイショタンパク質］、Ｐｒｏｔｅａｓｙｌ  ＴＰ  ＬＳ  ８６５７［ＩＮＣＩ：Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍエキス］、Ｆｌａｖａｇｒｕｍ  ＰＥＧ［ＩＮＣＩ：イソステアリン酸ＰＥＧ−６、ラウリン酸ヘスペレチン］、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｏｌ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ果実エキス］、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｉｕｍ［ＩＮＣＩ：加水分解バレイショタンパク質］、Ｍａｒｉｎｅ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｓｐｈｅｒｅｓ［ＩＮＣＩ：テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、ジメチルシリル化シリカ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アテロコラーゲン］、Ｔｒｉａｃｔｉｇｅｎ［ＩＮＣＩ：マンニトール、シクロデキストリン、酵母エキス、コハク酸二ナトリウム］、Ｅｔｅｒｎｉｓｋｉｎ［���ＮＣＩ：Ｇｒｉｆｏｌａ  Ｆｒｏｎｄｏｓａ子実体エキス、マルトデキストリン］、Ａｓｃｏｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アスコルビルホスフェートスクシノイルペンタペプチド−１２］、Ｈｙａｌｕｒｏｓｍｏｏｔｈ［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ種子多糖体］、Ｉｎｄｉｎｙｌ［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ種子多糖体］、Ａｒｇａｎｙｌ［ＩＮＣＩ：Ａｒｇａｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ葉エキス］、Ｓｐｈｉｎｇｏｃｅｒｙｌ  Ｖｅｇ［ＩＮＣＩ：フィトセラミド］、Ｖｉｔ−Ａ−Ｌｉｋｅ［ＩＮＣＩ：Ｖｉｇｎａ  Ａｃｏｎｔｉｆｏｌｉａ種子エキス］、Ｐｅｐｔｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：アルギニン／リシンポリペプチド］、Ｐｒｏｄｅｊｉｎｅ［ＩＮＣＩ：マンニトール、シクロデキストリン、酵母エキス、コハク酸二ナトリウム］、Ａｑｕ’ａｃｔｉｖ［ＩＮＣＩ：ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミドＭＩＰＡ、クエン酸カルシウム］、Ｅｌｅｓｔａｎ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｍａｎｉｌｋａｒａ葉エキス］、Ｈｉｂｉｓｃｉｎ  ＨＰ［ＩＮＣＩ：Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ種子エキス］もしくはＬｉｔｃｈｉｄｅｒｍ［ＩＮＣＩ：Ｌｉｔｃｈｉ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ果皮エキス］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売、Ａｌｇｉｓｕｍ  Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］もしくはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ  ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸メチルシラノールヒドロキシプロリン］、Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］、ＳＮＡＰ−７［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３０］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解（Ｈｙｄｒｏｌｉｚｅｄ）コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド−１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｄｅｃｏｒｉｎｏｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−９シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィル（Ａｃｅｔｙｌａｒｇｉｎｙｌｔｒｉｐｔｏｐｈｙｌ）ジフェニルグリシン］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（登録商��）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、ｄＧｌｙａｇｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−９シトルリン］、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］、Ｈｙａｄｉｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｈｙａｎｉｆｙ（商標）［ＩＮＣＩ：異性化糖］、Ｄｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］、Ｓｉｌｕｓｙｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ）油、セスキオレイン酸ソルビタン、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解ダイズタンパク質、アセチルヘキサペプチド−３９］、Ａｄｉｆｙｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３８］、Ｄｅｌｉｓｅｎｓ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−４６］もしくはＴｅｌａｎｇｙｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−４０］、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売、Ｋｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅにより販売、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ［ＩＮＣＩ：Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ（コメ）エキス］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ（デーツ）種子エキス］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ）エキス］、Ｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｎｃｉ  ０１［ＩＮＣＩ：ペンタ−デカペプチド−１］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｎｃｉ  ０２（商標）［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−３］、Ａｑｕａｒｉｚｅ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解コメエキス］、Ｌａｎａｂｌｕｅ［ＩＮＣＩ：藻類エキス］、Ｅｄｅｒｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒ
ｕｓ  Ｍａｌｕｓ（リンゴ）種子エキス］、Ｄｙｎａｃｈｏｎｄｒｉｎｅ（商標）ＩＳＲ［ＩＮＣＩ：加水分解ダイズタンパク質］、Ｐｒｏｌｉｘｉｒ  Ｓ２０（商標）［ＩＮＣＩ：ダイマートリペプチド−４３］、Ｐｈｙｔｏｃｏｈｅｓｉｎｅ（商標）ＰＳＰ［ＩＮＣＩ：β−シトステリル硫酸ナトリウム、β−シトステロール］、Ｐｅｒｅｎｉｔｙｌ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｓ（セイヨウナシ）種子エキス］、Ｃａｓｐａｌｉｎｅ  １４（商標）［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−４２］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｑ１０（商標）［ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸ペンタペプチド−３４］、Ｓｕｒｖｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３１］、ＣｈｒｏＮＯｇｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：テトラペプチド−２６］もしくはＴｅｌｏｓｅｎｓｅ（商標）［提案ＩＮＣＩ：加水分解ダイズタンパク質、加水分解酵母タンパク質］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売、ＢＯＮＴ−Ｌ−ペプチド［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９］、ＴＩＭＰ  Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−２０］、ＥＣＭ  Ｍｏｄｕｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−２８］、Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ［ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、パルミトイルデカペプチド−２１、デカペプチド−２２、オリゴペプチド−７８、亜鉛パルミトイルノナペプチド−１４］、Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ  Ａｃｔｉｖｏｓにより販売、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）ＰＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解コムギタンパク質］、Ｓｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］、Ｓｕｒｖｉｃｏｄｅ［ＩＮＣＩ：ココイルアラニンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｏｃｏｙｌ  ａｌａｎｉｎａｔｅ）］、Ａｑｕａｘｙｌ［ＩＮＣＩ：キシリチルグルコシド、アンヒドロキシリトール、キシリトール］もしくはＬｉｐａｃｉｄｅ  ＰＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解コムギタンパク質］、Ｓｅｐｐｉｃにより販売、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：Ａｃｍｅｌｌａ  ｏｌｅｒａｃｅａエキス］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ  ａｃｍｅｌｌａ花エキス］もしくはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  ２［ＩＮＣＩ：Ｊｕｇｌａｎｓ  ｒｅｇｉａ（クルミ）種子エキス］もしくはＨｅｍａｔｉｔｅ［ＩＮＣＩ：赤鉄鉱］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売、Ｔｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：藻類エキス］、Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅにより販売、ＣｈｒｏＮＯｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプロオイルテトラペプチド−３］、Ｌａｎａｂｌｕｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：藻類エキス］、Ｅｘｏ−Ｈ［ＩＮＣＩ：Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ菌体外多糖体エキス］、Ｅｘｏ−Ｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｖｉｂｒｉｏ菌体外多糖体エキス］、Ｈｙｄｒｉａｍｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水、グリコサミノグリカン、スクレロチウムガム］、ＭＤＩ  Ｃｏｍｐｌｅｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリコサミノグリカン］、Ａｄｉｐｏｆｉｌｌ［ＩＮＣＩ：オルニチン、リン脂質、糖脂質］もしくはＴｈｙｍｕｌｅｎ（登録商標）４［��ＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］、Ａｔｒｉｕｍ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓにより販売、ＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  ｍａｌｕｓ果実エキス、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ種子エキス］、Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール（Ｅｔｈｏｘｙｄｉｇｌｉｃｏｌ）およびカプリル酸トリグリセリド（Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄ）、レチノール、ウルソル酸、フィトナジオン、イロマスタット］、Ｕｒｓｏｌｉｓｏｍｅ［ＩＮＣＩ：レシチン、ウルソル酸、アテロコラーゲン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム］、Ｂａｓａｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：加水分解麦芽エキス］、Ｐｈｙｔｏｋｉｎｅ［ＩＮＣＩ：加水分解ダイズタンパク質］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売、Ａｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ果実エキス］もしくはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ果実細胞培養物］、Ｌｉｐｏｂｅｌｌｅ  Ｓｏｙａｇｌｉｃａｎｅ［ＩＮＣＩ：ダイズイソフラボン］もしくはＤｅｒｍＣｏｍ［ＩＮＣＩ：Ｃｒｏｃｕｓ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｕｓ球根エキス、Ａｃａｃｉａ  ｓｅｎｅｇａｌガム、Ａｑｕａ／水］、Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売、Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  ａｎｉｓｕｍエキス］、Ｐａｐｉｌａｃｔｙｌ  Ｄ［Ｃｙｐｅｒｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ塊茎エキス］、ＳＭＳ  Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：バンレイシ種子エキス］、Ａｓｔｒｅｓｓｙｌ［ＩＮＣＩ：Ｓａｌｉｘ  Ａｌｂａ（セイヨウシロヤナギ）葉エキス］、Ｐｒｏ−Ｃｏｌｌ−Ｏｎｅ＋［ＩＮＣＩ：加水分解ダイズタンパク質］、Ｒｉｄｕｌｉｓｓｅ  Ｃ［ＩＮＣＩ：ダイズ］、Ｒａｆｆｅｒｍｉｎｅ［ＩＮＣＩ：加水分解ダイズ粉］、Ｔｏｎｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：酵母エキス］もしくはＣｏｈｅｌｉｓｓ［ＩＮＣＩ：ライ麦種子から精製したアラビノキシラン］、Ｓｉｌａｂにより販売、ＡｃｔｉＭａｔｒｉｘ［ＩＮＣＩ：ペプチドをベースとするキノコエキス］、Ｐｅｐｔａｍｉｄｅ  ６［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−１１］、Ａｃｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ／Ａｒｃｈにより販売、ＨＰＳ３［流動パラフィン、Ｐａｄｉｎａ  Ｐａｖｏｎｉｃａ  Ｔｈａｌｌｌｕｓエキス］、Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒにより販売、ＤｅｒｍａＰｅｐ  Ａ４２０［ＩＮＣＩ：ミリストイルテトラペプチド−６、グリセリン、ブチレングリコール］およびＤｅｒｍａＰｅｐ  Ａ３５０［ＩＮＣＩ：ミリストイル（Ｍｙｒｉｓｔｏｌ）トリペプチド−３１、ブチレングリコール］、Ｄｅｒｍａｐｅｐにより販売、Ｐｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  ＳＬＣ［ＩＮＣＩ：サリチロイルフィトスフィンゴシン］、ＴＥＧＯ  Ｐｅｐ  ４−１７［ＩＮＣＩ：テトラペプチド−１７］、Ｇｒａｎａｃｔｉｖｅ  ＡＧＥ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１４、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ果実エキス（ゴジベリー）］、Ｓｐｈｉｎｇｏｋｉｎｅ  ＮＰ［ＩＮＣＩ：カプロオイルフィトスフィンゴシン（Ｐｈ��ｔｏｓｐｈｉｇｏｎｓｉｎｅ）］、ＴＥＧＯ  Ｐｅｐ  ４−Ｅｖｅｎ［ＩＮＣＩ：グリセリン、テトラペプチド−３０］、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売、Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｅｒ［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ種子油、Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓエキス］、Ｅｆｆｉｐｕｌｐ［ＩＮＣＩ：加水分解アボカドタンパク質］もしくはＡｃｔｉｍｐ  １．９．３［ＩＮＣＩ：加水分解ルーピンタンパク質］、Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅにより販売、ＥＣＭ  Ｐｒｏｔｅｃｔ［ＩＮＣＩ：トリペプチド−２］もしくはＧｌｙｃｏｓａｎｎ［ＩＮＣＩ：コンドロイチン硫酸ナトリウム］、ＩＥＢにより販売、Ｒｏｎａｃａｒｅ  Ｃｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅ−５［ＩＮＣＩ：エクトイン、シクロペプチド−５］、Ｍｅｒｋにより販売、Ａｓｃｏｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：アスコルビルホスフェートスクシノイルペンタペプチド−１２］、Ｐｅｐｔｒｏｎにより販売、Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｅｎｔｅｒｏｍｏｒｐｈａ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓａ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ］、Ｐｒｏｎａｌｅｎ  Ｆｉｒｍｉｎｇ［ＩＮＣＩ：オオアザミエキス、レディースマントルエキス、トクサエキス（Ｅｘｔｒａｃｔｉ）、ダイズ胚芽エキス、コムギ胚芽エキス、アルファルファエキス、ダイコンエキス、水（Ａｑｕａ）、ブチレングリコール、デシルグルコシド］およびＶｉｔａｓｏｕｒｃｅ［ＩＮＣＩ：プロパンジオール、水、バイカリン］、Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売、Ｒｅｆｏｒｃｙｌ［ＩＮＣＩ：グルタミン、デシルグルコシド、フェネチルアルコール、ムラサキゴジアオイ花／葉／茎エキス、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  Ｐｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ葉／茎エキス］、Ｐｒｏｔｅｏｌｅａ［ＩＮＣＩ：レバン、デシルグルコシド、オリーブ葉エキス、フェネチルアルコール、Ｚｉｚｙｐｈｕｓ  Ｊｕｊｕｂａ種子エキス］およびＶｉｔａｄｅｒｍ［ＩＮＣＩ：加水分解コメタンパク質、Ｉｌｅｘ  Ａｑｕａｆｏｌｉｕｍエキス、ウルソル酸ナトリウム、オレアノール酸ナトリウム］、Ｒａｈｎにより販売、Ｐｅｐｔｉｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：アルギニン／リシンポリペプチド］、Ｎｕｔｅｌｉｎｅ  Ｃ［ＩＮＣＩ：加水分解ヘーゼルナッツタンパク質］およびＲａｄｉｃａｐｔｏｌ［ＩＮＣＩ：プロピレングリコール、水、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ  Ｉｎｃａｒｎａｔａエキス、Ｒｉｂｅｓ  Ｎｉｇｒｕｍ葉エキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ葉エキス］、Ｓｏｌａｂｉａにより販売、ＳｔｉｍｕｌＨｙａｌ［ＩＮＣＩ：ケトグルコン酸カルシウム］、Ｄａｋａｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｐｒｕｎｕｓ  Ａｍｙｇｄａｌｕｓ  Ｄｕｌｃｉｓ、Ａｎｏｇｅｉｓｓｕｓ  Ｌｅｉｏｃａｒｐｕｓ樹皮エキス］、ＲｅｎｏｖＨｙａｌ［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］およびＶｉａｐｕｒｅ  Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ［ＩＮＣＩ：Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  Ｓｅｒｒａｔａエキス］、Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売、ＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ  ２２２［ＩＮＣＩ：ミリストイルペンタペプチド−８］、ＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ  ２２５［ＩＮＣＩ：ミリストイルペンタペプチド−１１］、ＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ  ２３９［ＩＮＣＩ：ミリストイルオクタペプチド−１］、ＳｙｍＰｅｐｔｉｄｅ  ２３０［ＩＮＣＩ：ミリストイルヘキサペプチド−４］、Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売、Ｃａ２＋チャネルのアンタゴニスト、例えば限定されるものではないが、アルベリン、マンガン塩もしくはマグネシウム塩、ある特定の二級もしくは三級アミン、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫおよびその誘導体および／もしくは塩、カルノシンおよびその誘導体、ＤＮＡ修復酵素、例えば限定されるものではないが、とりわけフォトリアーゼもしくはＴ４エンドヌクレアーゼＶ、もしくは塩化物チャネルアゴニスト、ならびに／またはこれらの混合物から選択される。
【０１０８】
別の特定の実施形態では、ＵＶおよびＩＲＡ光線を取り除くことができる剤は、例えば限定されるものではないが、紫外Ａおよび／またはＢ光線に対して活性な有機または無機の性質の光防護剤、例えば置換ベンゾトリアゾール、置換ジフェニルアクリレート、ニッケルの有機錯体、ウンベリフェロン、ウロカニン酸、ビフェニルの誘導体、ｅ−スチルベン、３−ベンジリデンカンファー、およびそれらの誘導体、例えば３−（４−メチルベンジリデン）カンファー；４−アミノ安息香酸の誘導体、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−オクチルおよび４−（ジメチルアミノ）安息香酸アミル；ケイ皮酸エステル、例えば４−メトキシケイ皮酸（ｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎａｍａｔｅ）２−エチルヘキシルもしくはジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート、４−メトキシケイ皮酸プロピル、４−メトキシケイ皮酸イソアミル、２−シアノ−３，３−フェニルケイ皮酸２−エチルヘキシル（オクトクリレン）；サリチル酸エステル、例えばサリチル酸２−エチルヘキシル（ｅｈｔｙｌｈｅｘｙｌ）、サリチル酸４−イソプロピルベンジル、サリチル酸ホモメンチル；ベンゾフェノンの誘導体、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチルベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン；ベンザルマロン酸エステル、例えば４−メトキシベンザルマロン酸ジ−２−エチルヘキシル；トリアジンの誘導体、例えば２，４，６−トリアニリノ、ｐ−カルボ−２’−エチル−１’−ヘキシルオキシ−１，３，５−トリアジン、オクチルトリアゾンもしくはジオクチルブタミドトリアゾン；プロパン−１，３−ジオン、例えば１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４’−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン；ケトトリシクロ（５．２．１．０）デカンの誘導体；２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸；ベンゾフェノンスルホン酸の誘導体、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびその塩；４−（２−オキソ−３−ボルニリデンメチル）ベンゼンスルホン酸、ベンゾイルメタンの誘導体、例えばベンゾイルメタン２−メチル−５−（２−オキソ−３−ボルニリデン）スルホン酸、例えば１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４’−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、１−フェニル−３−（４’−イソプロピルフェニル）−プロパン−１，３−ジオン、エナミンの化合物、アントラニレート、シリコーン、ベンゾイミダゾールの誘導体、イミダゾリン、ベンゾアリルの誘導体、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］もしくはＰｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、共にＬｉｐｏｔｅｃにより販売、金属酸化物、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素、酸化マンガン、酸化アルミニウムおよび酸化セリウム；シリケート、タルク、硫酸バリウム、ステアリン酸亜鉛、カーボンナノチューブ、ならびに／またはこれらの混合物により形成される群から選択される。
【０１０９】
別の特定の実施形態では、ホワイトニングもしくは脱色素剤、またはメラニン合成阻害剤は、例えば限定されるものではないが、とりわけＡｃｈｉｌｌｅａ  ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｒａｄｉｒａｃｈｔａ  ｉｎｄｉｃａ、Ａｓｍｕｎａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ａｒｔｏｃａｒｐｕｓ  ｉｎｃｉｓｕｓ、Ｂｉｄｅｎｓ  ｐｉｌｏｓａ、Ｂｒｏｕｓｓｏｎｅｔｉａ  ｐａｐｙｒｉｆｅｒａ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｅｍｂｌｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ、Ｉｌｅｘ  ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｗａｌｌｉｃｈｉｉ、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｕｓ  ｓｃａｂｅｒ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ、Ｍｏｒｕｓ  ｂｏｍｂｙｃｉｓ、Ｎａｒｉｎｇｉ  ｃｒｅｎｕｌａｔａ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｓｔｅｌｌａｒｉａｅ  ｒａｄｉｘ、Ｒｕｍｅｘ  ｃｒｉｓｐｕｓ、Ｒｕｍｅｘ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ、Ｓａｘｉｆｒａｇａ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｇａｌｅｒｉｃｕｌａｔｅ、Ｓｅｄｕｍ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓｕｍ  ｂｕｎｇｅ、Ｓｔｅｌｌａｒｉａ  ｍｅｄｉａ、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ、Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  ｕｒｓｉもしくはＷｈｉｔａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａのエキス、および／またはＬｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売、Ｗｈｉｔａｍｉ［ＩＮＣＩ：マルトデキストリン、パパイン、二酸化チタン、Ａｎｇｅｌｉｃａ  Ａｃｕｔｉｌｏｂａ根エキス、Ｓａｐｏｓｈｎｉｋｏｖｉａ  Ｄｉｖａｒｉｃａｔａ根エキス、チオクト酸、カオリン、アスコルビルグルコシド、Ｐｉｎｕｓ  Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮  オリゴマー性プロアントシアニジン］、Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒにより販売；ＮＡＢ（登録商標）Ａｓａｆｅｔｉｄａ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ（水）、ブチレングリコール、エトキシジグリコール、Ｆｅｒｕｌａ  Ｆｏｅｔｉｄａエキス］、Ａｒｃｈにより販売；Ｌｉｃｏｒｉｃｅ  Ｒｏｏｔｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ）エキス］、Ｃａｍｐｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにより販売；Ｂｅｌｉｄｅｓ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｅｌｌｉｓ  Ｐｅｒｅｎｎｉｓ（デイジー）花エキス］、ＣＬＲにより販売；Ａｌｇｏｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  Ｎｏｄｏｓｕｍエキス］、Ｃｏｄｉｆにより販売；Ｂｉｏｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｓａｘｉｆｒａｇａ  Ｓａｒｍｅｎｔｏｓａエキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）果実エキス、ブチレングリコール、水、Ｍｏｒｕｓ  ｂｏｍｂｙｃｉｓ根エキス、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  Ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ根エキス、ＥＤＴＡ二ナトリウム］、Ｍｅｌａｒｒｅｓｔ（登録商標）Ａ［ＩＮＣＩ：グリセリン、乳酸、コウジ酸、アスコルビン酸］、Ｍｅｌａｒｒｅｓｔ（登録商標）Ｌ［ＩＮＣＩ：水、シクロペンタシロキサン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、リン脂質、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（リコリス）エキス、コウジ酸、グリチルリチン酸アンモニウム］、Ｖｉｔａｇｅｎ［ＩＮＣＩ：リン酸アスコルビルアミノプロピル］またはＣｏｌｌａｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：加水分解麦芽エキス］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売；ＤＣ  Ｓｋｉｎ  Ｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ジステアリン酸ＰＥＧ−１２グリセリル、ジヒドロキシ安息香酸メチル、エトキシジグリコール、ポリエチレン、水］、ＤＣ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓにより販売；ＤＳ−ＷＨＩＴＥＫＬＥ［ＩＮＣＩ：アセチルフィトスフィンゴシン］、Ｄｏｏｓａｎにより販売；ＴＥＧＯ  Ｃｏｓｍｏ  Ｃ  ２５０［ＩＮＣＩ：１−メチルヒダントイン−２−イミド］およびＴＥＧＯ  Ｐｅｐ  ４−Ｅｖｅｎ［ＩＮＣＩ：グリセリン、テトラペプチド−３０］、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売；Ａｌｂａｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アミノエチルホスフィン酸、ブチレングリコール、水］、Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売；Ｓｙｎｅｒｌｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ（キウイ）果実水、ブチレングリコール、アルコール、クララ（ｓｏｐｈｏｒａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）根エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；Ｃｌｅｒｉｌｙｓ（商標）［ＩＮＣＩ：水、Ｃｕｃｕｍｉｓ  Ｓａｎｔｉｖｕｓ、Ｍｏｒｕｓ  Ａｌｂａエキス、Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｓａｂｄａｒｉｆｆａエキス、ワインエキス］、Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売；Ｍｅｌａｎｏｓｔａｔｉｎｅ（登録商標）−５［ＩＮＣＩ：デキストラン、ノナペプチド−１］、ＩＥＢ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売；Ａｃｔｉｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：水、グリセリン、ジラウリン酸スクロース、ポリソルベート２０、Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍエキス］、Ａｃｔｉｖｅ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ  Ｗｈｉｔｅｎｅｓｓ［ＩＮＣＩ：水、メタクリル酸ラウリル／ジメタクリル酸グリコールコポリマー、ブチレングリコール、ジカプリリルエーテル、二酸化チタン、藻類、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｗａｌｔｈｅｒｉａ  Ｉｎｄｉｃａ葉エキス、フェルラ酸、ポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレート］、Ｄｅｒｍａｗｈｉｔｅ（登録商標）ＮＦ  ＬＳ  ９４１０［ＩＮＣＩ：マンニトール、グルコン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｗａｌｔｈｅｒｉａ  Ｉｎｄｉｃａ葉エキス、デキストリン、フェルラ酸］、Ｒａｄｉａｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒドロキシフェノキシプロピオン酸］、Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売；Ｌｉｐｏｂｒｉｔｅ（登録商標）ＨＣＡ−４［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−４、ヒドロキシケイヒ酸］、Ｌｉｐｏｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売；Ｗｈｉｔｅｓｓｅｎｃｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｒｔｏｃａｒｐｕｓ  Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｌｌｕｓ種子エキス、マルトデキストリン、リン酸二ナトリウム、リン酸ナトリウム］、Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒにより販売；Ｅｍｂｌｉｃａ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｈｙｌｌａｎ��ｈｕｓ  Ｅｍｂｌｉｃａ果実エキス］、Ｍｅｒｃｋにより販売；ＳｕｌｆｏｒａＷｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ芽エキス、グリセリン、レシチン、フェノキシエタノール、Ａｑｕａ］、Ｄｅｌｅｎｔｉｇｏ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ芽エキス、レシチン、ダイズイソフラボン、ポリソルベート８０、アルコール、グリセリン、フェノキシエタノール、水］、Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売；Ａｌｐｈａ−Ａｒｂｕｔｉｎ［ＩＮＣＩ：α−アルブチン］、Ｇｉｇａｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：水、グリセリン、Ｍａｌｖａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ（ゼニアオイ）エキス、Ｍｅｎｔｈａ  Ｐｉｐｅｒｉｔａ葉エキス、Ｐｒｉｍｕｌａ  Ｖｅｒｉｓエキス、Ａｌｃｈｅｍｉｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓエキス、Ｖｅｒｏｎｉｃａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓエキス、Ｍｅｌｉｓｓａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ葉エキス、Ａｃｈｉｌｌｅａ  Ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍエキス］、Ｍｅｌａｗｈｉｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：白血球エキス、ＡＨＡ］、Ｍｅｌｆａｄｅ（登録商標）−Ｊ［ＩＮＣＩ：水、Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ−Ｕｒｓｉ葉エキス、グリセリン、リン酸アスコルビルマグネシウム］またはＲｅｇｕ−Ｆａｄｅ［ＩＮＣＩ：レスベラトロール］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売；ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、変性アルコール、ナイアシンアミド、ＰＣＡ亜鉛、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク発酵物、Ｎａｓｔｕｒｔｉｕｍ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅエキス］、Ｉｌｌｕｍｉｓｃｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ａｑｕａ（水）、Ｏｌｅａ  Ｅｕｒｏｐａｅａ葉エキス、アスコルビルグルコシド、ＰＣＡ亜鉛］、Ｒａｈｎにより販売；Ａｒｌａｔｏｎｅ（商標）Ｄｉｏｉｃ  ＤＣＡ［ＩＮＣＩ：オクタデセン二酸（ｏｃｔａｄｅｃｅｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ＢＨＴ］、Ｅｔｉｏｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、ブチレングリコール、Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  Ｕｒｓｉ葉エキス、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｕｓ  Ｓｃａｂｅｒエキス］、Ｌｕｍｉｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジアセチルボルジン］、Ｍｅｌａｃｌｅａｒ（商標）２［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ジチアオクタンジオール、グルコン酸、スチレインズ、β−カロテン］、Ｌｕｍｉｓｐｈｅｒｅ（商標）［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、二酸化チタン、ポリソルベート２０、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリメチルメタクリレート、トリラウリン、ジアセチルボルジン］、Ｏ．Ｄ．Ａ．ｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：オクタデセン二酸］、Ｗｏｎｄｅｒｌｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｕｍｕｌｕｓ  Ｌｕｐｕｌｕｓ（ホップ）球果］、Ｓｅｄｅｒｍａ／ＣＲＯＤＡにより販売；Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（商標）ＭＳＨ［ＩＮＣＩ：ウンデシレノイルフェニルアラニン］、Ｓｅｐｉｃａｌｍ（商標）ＶＧ［ＩＮＣＩ：パルミトイルプロリンナトリウム、Ｎｙｍｐｈａｅａ  Ａｌｂａ花エキス］、Ｓｅｐｐｉｃにより販売；Ｃｌａｒｉｓｋｉｎ  ＩＩ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅエキス］、Ｄｅｒｍａｌｉｇｈｔ（登録���標）［ＩＮＣＩ：Ｔｒｏｐａｅｏｌｕｍ  Ｍａｊｕｓエキス］、Ｗｈｉｔｏｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐａｌｍａｒｉａ  Ｐａｌｍａｔａエキス］、Ｓｉｌａｂにより販売；ＤｅｒｍａＰｅｐ  Ａ３５０［ＩＮＣＩ：ミリストイルトリペプチド−３１、ブチレングリコール］またはＤｅｒｍａＰｅｐ  Ｗ４１１［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−３６、メチルウンデセノイルロイシネート、ブチレングリコール］、Ｄｅｒｍａｐｅｐにより販売、Ｎｅｕｒｏｌｉｇｈｔ．６１Ｇ［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、Ｐａｎｃｒａｔｉｕｍ  Ｍａｒｉｔｉｍｕｍエキス］、Ｃｏｄｉｆにより販売、Ａｚｅｌｏｇｌｉｃｉｎａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アゼロイルジグリシンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｚｅｌａｏｙｌ  ｄｉｇｌｙｃｉｎａｔｅ）］、Ｓｉｎｅｒｇａにより販売；Ｗｈｉｔｅｓｐｈｅｒｅ  Ｐｒｅｍｉｕｍ［ＩＮＣＩ：パルミチン酸スクロース、ブチレングリコール、リノール酸グリセリル、Ｐｒｕｎｕｓ  Ａｍｙｇｄａｌｕｓ  Ｄｕｌｃｉｓ、アーモンド油、水（ａｑｕａ）、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（リコリス）根エキス、リン酸アスコルビルマグネシウム、Ｕｎｄａｒｉａ  Ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａエキス］、Ａｘｏｌｉｇｈｔ［ＩＮＣＩ：コムギエキス］、Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売；ＳｙｍＷｈｉｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：フェニルエチルレゾルシノール］、Ｅｘｔｒａｐｏｎｅ（商標）Ｎｕｔｇｒａｓｓ  ＧＷ［ＩＮＣＩ：Ｃｙｐｅｒｕｓ  Ｒｏｔｕｎｄｕｓ根エキス］、Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売；Ｓｙｎｏｖｅａ（登録商標）ＨＲ［ＩＮＣＩ：ヘキシルレゾルシノール］、Ｓｙｔｈｅｏｎにより販売；β−Ｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、水添レシチン、オレイン酸ナトリウム、オリゴペプチド−６８、ＥＤＴＡ二ナトリウム］、Ｕｎｉｐｅｘにより販売；Ａｃｈｒｏｍａｘｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｒａｓｓｉｃａ  Ｎａｐｕｓエキス］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰにより販売；アルブチンおよびその異性体、コウジ酸およびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体、例えば限定されるものではないが、とりわけ６−Ｏ−パルミトイルアスコルビン酸、ジパルミトイルアスコルビン酸、アスコルビン酸−２−リン酸由来のマグネシウム塩（ＭＡＰ）、アスコルビン酸−２−リン酸由来のナトリウム（ＮＡＰ）
、アスコルビルグルコシドもしくはテトライソパルミチン酸アスコルビル（ＶＣＩＰ）、レチノールならびにトレチノインおよびイソトレチノインを含めたその誘導体、イデベノン、ヒドロキシ安息香酸およびその誘導体、フラボノイド、ダイズエキス、レモンエキス、オレンジエキス、イチョウエキス、キュウリエキス、ゼラニウムエキス、クマコケモモエキス、イナゴマメエキス、シナモンエキス、マジョラムエキス、ローズマリーエキス、クローブエキス、可溶性甘草エキス、ブラックベリーの葉のエキス、ナイアシンアミド、リクイリチン、レゾルシノールおよびその誘導体、ヒドロキノン、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、アゼライン酸、レスベラトロール、水銀塩、リノール酸塩（ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ｓａｌｔ）、α−リポ酸、ジヒドロリポ酸、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、エラグ酸、フェルラ酸、ケイ皮酸、オレアノール酸、アロエシンおよびその誘導体、ならびに／またはセリンプロテアーゼ活性の阻害剤、例えば限定されるものではないが、とりわけトリプターゼ、トリプシンもしくはＰＡＲ−２活性の阻害剤から選択される。
【０１１０】
別の特定の実施形態では、ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、および／または幹細胞保護剤は、例えば限定されるものではないが、ＧＰ４Ｇ  ＳＰ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、グリセリン、Ａｒｅｔｍｉａエキス］、Ｈｅｌｉｏｓｔａｔｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、グリセリン、Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍエキス］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、グリセリン、Ｏｒｙｚａ  Ｓａｔｉｖａエキス］、Ｃｈｒｏｎｏｇｅｎ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、ブチレングリコール、テトラペプチド（ＩＮＣＩ提案）］、Ｓｕｒｖｉｘｙｌ  ＩＳ［ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、ペンタペプチド−３１］およびＣｈｒｏｎｄｒｉｃａｒｅ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、ブチレングリコールペンタペプチド−２８］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売；Ｌａｎａｃｉｔｙｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ａｑｕａ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、Ｃｈｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍエキス］、Ａｔｒｉｕｍ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓにより販売；Ｒｅｐａｉｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ［ＩＮＣＩ：Ｂｉｆｉｄａ発酵溶解物］、ＣＬＲにより販売；Ｐｈｙｃｏｊｕｖｅｎｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｌａｍｉｎａｒｉａ  Ｄｉｇｉｔａｔａ］、Ｃｏｄｉｆにより販売；Ｕｎｉｒｅｐａｉｒ  Ｔ−４３［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、アセチルチロシン、プロリン、加水分解野菜タンパク質、アデノシン三リン酸］、Ｉｎｄｕｃｈｅｍにより販売；Ｄｒａｇｏｓｉｎｅ［ＩＮＣＩ：カルノシン］、Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売；ＤＮ−Ａｇｅ［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  Ａｌａｔａ葉エキス］、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売；Ｈｅｌｉｏｇｕａｒｄ［ＩＮＣＩ：リポソームに被包されたＰｏｒｐｈｙｒａ  Ｕｍｂｉｌｉｃａｌｉｓ］、ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ］またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ａｒｇａｎ［ＩＮＣＩ：Ａｒｇａｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ芽細胞エキス（Ｅｘｔｒａｘｔ）、イソマルト、レシチン、安息香酸ナトリウム、Ａｑｕａ］、Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売；Ｐｅｐｈａ−Ｐｒｏｔｅｃｔ［ＩＮＣＩ：スイカエキス］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売；Ｃｅｌｌｉｇｅｎｔ［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ種子油、フェルラ酸エチル、トリオレイン酸ポリグリセリル−５、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ葉エキス、Ａｑｕａ、ウリジンリン酸二ナトリウム］またはＤｅｆｅｎｓｉｌ［ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、Ｅｃｈｉｕｍ  Ｐｌａｎｔａｇｉｎｅｕｍ種子油、Ｃａｒｄｉｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｈａｌｉｃａｃａｂｕｍエキス、Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ種子油不けん化物］、Ｒａｈｎにより販売；Ｖｅｎｕｃｅａｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｔｈｅｒｍｕｓ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ発酵物、グリセリン］、ＵＶ−Ｓｏｆｔ［ＩＮＣＩ：酵母エキス］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、テプレノン］、Ｊｕｖｉｎｉｔｙ［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ゲラニルゲラニルプロパノール（提案）］、Ｐｈｙｔｅｓｓｅｎｃｅ  Ｈｏｌｙｈｅｒｂ［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｎ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃｕｍ（ホーリーハーブ）花／葉／茎エキス］またはＲｅｓｉｓｔｅｍ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ発酵物］、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売；およびＨｅｌｉｏｍｏｄｕｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：綿実由来の低分子量ペプチド］またはＳｔｅｍ−Ｃ−Ｇｕａｒｄ［加水分解エンドウ］、Ｓｉｌａｂにより販売、により形成される群から選択される。
【０１１１】
別の特定の実施形態では、反応性カルボニル種スカベンジャー、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または抗糖化剤、解毒剤、抗酸化剤および／または抗汚染剤は、例えば限定されるものではないが、カルノシンおよびその誘導体、ＧＨＫ［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１］ならびにその塩および／または誘導体、Ｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ  ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売；Ｍｅｌｉｔａｎｅ［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘキサペプチド−１］、Ｈｏｍｅｏｘｙ［ＩＮＣＩ：Ｅｎｔｅｒｏｍｏｒｐｈａ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓａ、Ｐａｌｍａｒｉａ  Ｐａｌｍａｔａエキス］またはＬａｎａｔｅｌｌｉｓ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ａｑｕａ、Ｃｈｒｙｓａｎｔｅｌｌｕｍ  Ｉｎｄｉｃｕｍエキス、Ｃａｍｅｌｌｉａ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓ葉エキス］、Ａｔｒｉｕｍ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓにより販売；Ｐｒｏｔｅｃｔａｎ［ＩＮＣＩ：Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ発酵溶解物］、ＣＬＲにより販売；Ｐｈｙｃｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ［ＩＮＣＩ：水、加水分解アルギン、硫酸マグネシウム、硫酸マンガン］またはＡｌｇｏｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：水、Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  Ｎｏｄｏｓｕｍエキス］、Ｃｏｄｉｆにより販売；Ｐｒｅｒｅｇｅｎ［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ（ダイズ）タンパク質、オキシドレダクターゼ］、Ｅｄｅｌｗｅｉｓｓ  ＧＣ［ＩＮＣＩ：Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  Ａｌｐｉｎｕｍエキス］、Ｌｉｐｏｇａｒｄ［ＩＮＣＩ：スクアラン、ユビキノン］、Ｎｅｃｔａｐｕｒｅ［ＩＮＣＩ：Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｄａｖｉｄｉｉエキス、Ｔｈｙｍｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓエキス］、Ａｌｐａｆｌｏｒ  Ｎｅｃｔａｐｕｒｅ［ＩＮＣＩ：Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｄａｖｉｄｉｉエキス、Ｔｈｙｍｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓエキス、グリセリン、水］またはＤｉｓｍｕｔｉｎ−ＢＴ［ＩＮＣＩ：Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの天然酵母株由来の高度精製ＳＯＤ］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売；ＴＥＧＯ  Ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｃｕｒｃｕｍａ  Ｌｏｎｇａエキス］、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売；Ｈｉｅｒｏｇａｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ（コムギ）胚芽油不けん化物、Ｓｅｓａｍｕｍ  Ｉｎｄｉｃｕｍ（ゴマ）油不けん化物］、Ｅｘｐａｎｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓにより販売；Ｇｌｉｓｔｉｎ［ＩＮＣＩ：グルタミルアミドエチルインドール、Ａｑｕａ］、Ｇｌｕｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、ピログルタミルアミドエチルインドール］、Ａｌｇｉｓｉｕｍ  Ｃ［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］、Ｓｉｌｙｓｉｎ  Ｃ［ＩＮＣＩ：リシンシラントリオール］、Ｅｘｓｙ−Ａｒｌ［ＩＮＣＩ：プロリンアミドエチルイミダゾール、ブチレングリコール、Ａｑｕａ］またはＯＴＺ−１０［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、オキソチアゾリジン］、Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売；Ｇａｔｕｌｉｎｅ  Ｓｋｉｎ−Ｒｅｐａｉｒ  Ｂｉｏ［ＩＮＣＩ：アルコール、水、Ｏｎｏｐｏｒｄｕｍ  Ａｃａｎｔｈｉｕｍ花／葉／茎エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；Ｐｒｅｖｅｎｔｈ��ｌｉａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、加水分解ダイズタンパク質、トリペプチド−１］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］またはＢｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アミノヘキサン酸アセチルジペプチド−３］、Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売；Ｓｅｔｉｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：加水分解Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ  Ｆｏｅｎｕｍ−Ｇｒａｅｃｕｍ種子エキス］、Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売；Ｓｕｎａｃｔｙｌ［ＩＮＣＩ：マンニトール、Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍエキス、ヒスチジンＨＣｌ、アルギニン、シクロデキストリン、デキストリン、酵母エキス、アセチルチロシン（Ｔｒｙｓｏｉｎｅ）、ピリドキシンＨＣｌ、Ｋｈａｙａ  Ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ樹皮エキス、ニコチンアミド、アデニンジヌクレオチド、コハク酸二ナトリウム、アスパラギン酸］、Ｉｍｉｄｉｎｙｌ［ＩＮＣＩ：Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ種子多糖体］、Ｐｈｙｓｔｒｏｇｅｎｅ［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、Ｍａｌｖａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ（ゼニアオイ）エキス、キサンタンガム］またはＰｕｒｉｓｏｆｔ［ＩＮＣＩ：Ｍｏｒｉｎｇａ  Ｐｔｅｒｏｇｙｓｐｅｒｍａ種子エキス］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売；ＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ茎エキス、フェノキシエタノール、Ａｑｕａ］、Ｔｒｉｍｏｉｓｔ（ＫＭＦ）［ＩＮＣＩ：ステアロイル乳酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｌａｃｔｙｌａｔｅ）、セチル（Ｌｅｔｙｌ）アルコール、植物油、酢酸トコフェリル、グリセリン、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａステロール、乳酸ナトリウム、カルボキシメチル（ｂａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）βグルカンナトリウム、カルノシン］、ＭｅｌａｎｏＢｒｏｎｚｅ［ＩＮＣＩ：Ｖｉｔｅｘ  Ａｇｎｕｓ  Ｃａｓｔｕｓエキス（Ｍｏｎｋ’ｓ  ｐｅｐｐｅｒ  ｂｅｒｒｉｅｓ  ｅｘｔｒａｃｔ（フィトエンドルフィン））、アセチルチロシン］、ＣＭ−Ｇｌｕｃａｎ［ＩＮＣＩ：カルボキシメチル（Ｃａｒｏｂｘｙｍｅｔｈｙｌ）βグルカンナトリウム、フェノキシエタノール、ＳｕｎＡｃｔｉｎ［ＩＮＣＩ：Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ（ヒマワリ）芽エキス、トコフェロール、グリセリン、レシチン、フェノキシエタノール、Ａｑｕａ］、ＧＳＰ−Ｔ  ｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：グリセリン、アルコール、Ａｑｕａ、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子エキス］またはＤｅｔｏｘｏｐｈａｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ芽エキス、レシチン、フェノキシエタノール、グリセリン、水］、Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売；Ｂａｃｏｃａｌｍｉｎｅ［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−８、Ｂａｃｏｐａ  Ｍｏｎｎｉｅｒａエキス、水（Ａｑｕａ）、ヒドロキシエチルセルロース］、Ｋｏｍｂｕｃｈｋａ［ＩＮＣＩ：Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ／Ｘｙｌｉｎｕｍ紅茶発酵物、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース］またはＰｒｏｄｉｚｉａ［ＩＮＣＩ：Ａｌｂｉｚｉａ  Ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎエキス、グリセリン］、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売；Ｅｘｔｒａｍｅｌ  Ｃ［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルトリモニウムマルトデキストリンクロスポリマー、Ｃｕｃｕｍｉｓ  Ｍｅｌｏ（メロン）果実エキス］、Ｓｅｐｐｉｃにより販売；Ｄｅｆｅｎｓｉｎｅ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ胚芽エキス］またはＡｎｔｉｇｌｙｓｋｉｎ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ種子エキス］、Ｓｉｌａｂにより販売；ＡＴＰ  ２３［ＩＮＣＩ：アゼロイルテトラペプチド−２３］、Ｓｉｎｅｒｇｉａにより販売；Ｇｌｙｃｏｆｉｌｍ［ＩＮＣＩ：ビオサッカリドガム−４］、Ｓｏｌａｂｉａにより販売、により形成される群から選択される。
【０１１２】
適用
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置のための、上で定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物および／またはその化粧品的に許容される塩の使用まで及ぶ。
【０１１３】
第３の態様では、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の、化粧的であり治療的ではない処置および／またはケアのための、先に定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的に許容される塩の使用に関する。
【０１１４】
本発明の化合物は、ヒト表皮ケラチノサイトにおけるＳＯＸ２、ＯＣＴ４、ＫＬＦ４の発現レベルを増加させ、ＭＹＣの発現レベルを低下することができ、ヒト表皮ケラチノサイトにおけるケラチン１０の発現レベルを低下させ、ケラチン１４の発現レベルを増加させることができ、再構築したヒト表皮組織における表皮幹細胞のプールを増加させ得ることが判明した。本発明の化合物は、ケラチノサイトの発芽力を回復させるために使用することができる。本発明の化合物は、皮膚の老化または光老化（photaging）の処置および予防；皮膚皺の処置または予防；皮膚の張りの改善または維持；光電離放射線または日光への曝露からの皮膚の保護；皮膚の若返り；皮膚の自己更新特性の促進；皮膚下の脂肪組織の喪失の処置；皮膚の肥厚性瘢痕化（acrring）の予防または低減を含めた、皮膚の化粧品的な処置および／またはケアにおいて有用である。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、処置および／またはケアは、皮膚の処置および／またはケアである。この実施形態では、皮膚は、顔、頸部、手および胸元（decolletage）の皮膚であってよい。
【０１１６】
本発明の第３の態様の一実施形態では、皮膚の老化または光老化の処置および／または予防のための、本発明の化合物の化粧品的であり治療的ではない使用が提供される。本発明のこの実施形態は、皮膚老化または皮膚光老化の症状（symtom）の軽減および／または予防のための、本発明の化合物の化粧品的であり治療的ではない使用を提供する。したがって、本発明は、皮膚アンチエイジング剤および／または皮膚光老化防止剤としての本発明の化合物の使用を提供する。皮膚老化の症状には、皺の出現、皮膚の張りの喪失、皮下脂肪組織の喪失が含まれる。
【０１１７】
一実施形態では、皮膚皺の処置および／または予防のための、本発明の化合物の化粧品的であり治療的ではない使用が提供される。したがって、本発明は、皮膚の抗シワ剤としての本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１８】
一実施形態では、皮下脂肪組織の喪失の処置および／または予防のための、本発明の化合物の化粧品的であり治療的ではない使用が提供される。本発明の化合物は、脂質蓄積（accummulation）を刺激することができるので、皮下脂肪組織の喪失の処置および／または予防において有効であると考えられる。特に、この使用は、顔、頸部、手および胸元の皮膚のためであってよい。顔の皮膚には、目の領域の周りの皮膚が含まれる。
【０１１９】
一実施形態では、皮膚の若返りにおける本発明の化合物の化粧品的であり治療的ではない使用が提供される。本発明の化合物は、皮膚の再生を促進し得ることが判明した。このように、本発明の化合物は、例えば、老化の症状を軽減し、予防し、かつ／またはその発症を遅延させることができる。したがって本発明は、皮膚を若返らせる薬剤としての本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２０】
一実施形態では、皮膚の自己更新特性の促進における本発明の化合物の化粧品的であり治療的ではない使用が提供される。本発明の化合物は、皮膚の自己更新特性を促進し得ることが判明した。このように、本発明の化合物は、例えば、老化の症状を軽減し、予防し、かつ／またはその発症を遅延させることができる。したがって本発明は、皮膚の自己更新特性を促進させるための薬剤としての本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２１】
本発明の第２の態様の一実施形態では、皮膚の肥厚性瘢痕化の予防または低減のための、本発明の化合物の化粧品的であり治療的ではない使用が提供される。
【０１２２】
本発明はさらに、皮膚の表皮幹細胞のプールを再活性化するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２３】
本発明はさらに、皮膚におけるケラチノサイトの発芽力を回復させ、またはケラチノサイトの特性を回復させるための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２４】
第３の態様では、本発明は、医薬としての使用のための、先に定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１２５】
第３の態様の一実施形態では、本発明は、創傷の処置において使用するための、上で定義されている一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩に関する。特に、本発明の化合物は、創傷の治癒を促進し、または助ける（helpng）のに有用である。
【０１２６】
第４の態様では、本発明は、化粧品的に有効な量の本発明の化合物を皮膚、毛髪、爪または粘膜に投与することを含む、皮膚、毛髪、爪または粘膜の処置および／またはケアの化粧方法に関する。特に本発明は、皮膚の処置および／またはケアの化粧方法に関する。一実施形態では、投与は、局所である。一実施形態では、投与は、経皮である。本発明のこの態様では、本発明の化合物は、化粧品組成物、例えば本明細書に記載される化粧品組成物中に存在することができる。したがって、本発明は、化粧品的に有効な量の本発明の化合物を含む化粧品組成物を、個体の皮膚、毛髪、爪または粘膜に投与することを含む、皮膚、毛髪、爪または粘膜の処置および／またはケアの化粧方法を提供する。
【０１２７】
第５の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の化合物を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、被験体の疾患または障害を処置または予防する方法に関する。特に、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、創傷／創傷の周りの皮膚に投与するステップを含む、創傷を処置する方法を提供する。一実施形態では、投与は、局所である。一実施形態では、投与は、経皮である。本発明のこの態様では、本発明の化合物は、医薬組成物、例えば本明細書に記載される医薬組成物中に存在することができる。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の化合物を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、被験体の疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。
【０１２８】
本発明の第４および第５の態様の両方について、局所または経皮適用は、イオントフォレシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはこれらの任意の組合せにより行うことができる。
【０１２９】
本発明の第４および第５の態様の両方について、適用または投与頻度は、各被験体の必要に応じて大幅に変動し得るが、推奨される適用は、月１回から１日１０回、好ましくは週１回から１日４回、より好ましくは週３回から１日２回、さらにより好ましくは１日１回である。
【０１３０】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
【実施例】
【０１３１】
一般方法
全ての試薬および溶媒は、合成品質であり、いかなる追加の処理も行わずに使用する。
【０１３２】
略語
アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９８４年）、１３８巻：９〜３７頁に概説を述べる、１９８３年ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学的命名法に関する共同委員会の推奨するところに従う。
【化４】
2019502677.tif 000009
、樹脂；
【化５】
2019502677.tif 000010
、２−クロロトリチル樹脂；Ａｃ、アセチル；ＡｃＯＨ、酢酸；Ａｌａ、アラニン；ＡＭ、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｒｇ、アルギニン；Ａｓｎ、アスパラギン；Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（flluorenylmethyloxycarbonyl）；Ｇｌｎ、グルタミン；Ｇｌｕ、グルタミン酸；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；Ｉｌｅ、イソロイシン；ＫＯＨ、水酸化カリウム；Ｌｅｕ、ロイシン；Ｌｙｓ、リシン；ＭＢＨＡ、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；Ｍｅｔ、メチオニン；Ｍｙｒ、ミリストイル；Ｏｒｎ、オルニチン；Ｐａｌｍ、パルミトイル；Ｐｂｆ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；Ｓｅｒ、セリン；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Ｔｈｒ、トレオニン；Ｔｒｔ、トリフェニルメチルまたはトリチル；Ｔｙｒ、チロシン；Ｖａｌ、バリン。
【０１３３】
化学合成
全合成プロセスは、多孔性ポリエチレンディスクが装着されたポリプロピレンシリンジにおいて行った。試薬および溶媒は全て、合成品質であり、いかなる追加の処理も行わずに使用した。溶媒および可溶性試薬は、吸引により除去した。Ｆｍｏｃ基は、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分間、１×５分間、５ｍＬ／ｇ樹脂）を用いて除去した［Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、（１９９７年）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」ＣＲＣ、ボカラトン（米国フロリダ州）］。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護段階の間の洗浄は、各回１０ｍＬ溶媒／ｇの樹脂を使用してＤＭＦ（３×１分間）により行った。カップリング反応は、３ｍＬ溶媒／ｇの樹脂を用いて実施した。カップリングの制御は、ニンヒドリン試験［Ｋａｉｓｅｒ  Ｅ．ら、「Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ」、（１９７０年）３４巻：５９５〜５９８頁］またはクロラニル試験［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｔ．「Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ」、（１９７９年）、３３巻Ｂ：７６３〜７６６頁］の実施により行った。全合成反応および洗浄は、２５℃で行った。
【０１３４】
ＨＰＬＣクロマトグラフィー分析は、３０℃に温度自動調節された（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｉｚｅｄ）逆相カラム（２５０×４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、５μｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、スウェーデン）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ装置（日本、京都）により行った。溶出は、流速１ｍＬ／分で水（＋０．１％ＴＦＡ）中アセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を使用して行い、検出は、２２０ｎｍにて行った。エレクトロスプレーイオン化質量分析は、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＺＱ  ２０００検出器において、移動相としてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏが４：１（＋０．１％ＴＦＡ）の混合物を使用して流速０．３ｍＬ／分で行った。
【０１３５】
（実施例１）
【化６】
2019502677.tif 000011
（式中、ＡＡ１は、−Ｌ−Ａｓｎ−、−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−または−Ｌ−Ｇｌｕ−であり；ＡＡ２は、−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−または−Ｌ−Ｇｌｕ−であり；ＡＡ３は、−Ｌ−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ＡＡ４は、−Ｌ−Ａｒｇ−、−Ｌ−Ｌｙｓ−または−Ｌ−Ｏｒｎ−であり；ＡＡ５は、−Ｌ−Ｌｅｕ−、−Ｌ−Ｍｅｔ−、または−Ｌ−Ｖａｌ−であり；ＡＡ６は、−Ｌ−Ａｓｎ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−または−Ｌ−Ｇｌｕ−であり；ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である）の獲得。
【０１３６】
ＤＩＥＡ２．１ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ；０．８３当量）が添加されたＤＣＭ９０ｍＬに溶解した、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ８．５９ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ８．７９ｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ６．３９ｇ（１４．４ｍｍｏｌ；１当量）を、乾燥２−クロロトリチル樹脂（９．０ｇ；１４．４ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。これを５分間撹拌し、その後、ＤＩＥＡ４．１ｍＬを添加した（２３．９ｍｍｏｌ；１．６６当量）。この混合物を４０分間反応させた。残留する塩素基は、ＭｅＯＨ７．０ｍＬで処理することによってブロックした。
【０１３７】
一般方法に記載されている通りにＮ末端Ｆｍｏｃ基を脱保護し、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ１２．７２ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ１３．３７ｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ１２．２２ｇ（３６ｍｍｏｌ；２．５当量）を、ＤＩＰＣＤＩ（６．０９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ、２．７５当量）およびＨＯＢｔ（５．５１ｇ、３６ｍｍｏｌ、２．５当量）の存在下で、ＤＭＦを溶媒として使用してペプチジル樹脂に１時間カップリングさせた。次に、一般方法に記載されている通りに樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を反復して、次のアミノ酸をカップリングさせた。記載されているプロトコールに従い、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ２３．３６ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ１６．８７ｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ１６．３６ｇ（３６ｍｍｏｌ、２．５当量）；Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ１２．７２ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ１２．７２ｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ１３．３７ｇ（３６ｍｍｏｌ、２．５当量）；Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ１４．８１ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ２１．９８ｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ１５．９７ｇ（３６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびその後Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ２１．４８ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ１４．８１ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ２１．９８ｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ１５．９７ｇ（３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を、各カップリングにおいてＨＯＢｔ５．５１ｇ（３６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＣＤＩ６．０９ｍＬ（３９．６ｍｍｏｌ；２．７５当量）の存在下で、順次カップリングさせた。
【０１３８】
（実施例２）
【化７】
2019502677.tif 000012
（式中、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｇｌｎ−であり；ＡＡ２は、−Ｌ−Ａｓｐ−または−Ｌ−Ｇｌｕ−であり；ＡＡ３は、−Ｌ−Ｉｌｅ−または−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ＡＡ４は、−Ｌ−Ａｒｇ−であり；ＡＡ５は、−Ｌ−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ｌｅｕ−または−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ＡＡ６は、−Ｌ−Ａｓｎ−または−Ｌ−Ｇｌｎ−であり；ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である）の獲得。
【０１３９】
Ｆｍｏｃ基を除去するために、０．５２ｍｍｏｌ／ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の官能基を付与されたＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂５９０ｍｇを、記載されている一般プロトコールに従ってピペリジン：ＤＭＦで処理した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ８９５ｍｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ９２８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ；５当量）を、ＤＩＰＣＤＩ（２５７μＬ；１．６５ｍｍｏｌ；５．５当量）およびＨＯＢｔ（２３３ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；５当量）の存在下でＤＭＦを溶媒として使用して、脱保護された樹脂に１時間取り込ませた。
【０１４０】
次に、一般方法に記載されている通りに樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を反復して、次のアミノ酸をカップリングさせた。既に記載されているプロトコールに従い、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ５３０ｍｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ５３０ｍｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ５６５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、５当量）；Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ９８６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、５当量）；Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ５３０ｍｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ５６５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、５当量）；Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ６１７ｍｇまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ６７４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、５当量）およびその後Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ９２８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、５当量）を、各カップリングにおいてＨＯＢｔ２３３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＣＤＩ２５７μＬ（１．６５ｍｍｏｌ；５．５当量）の存在下で、順次カップリングさせた。
【０１４１】
合成の後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄した（３×１分間）。
【０１４２】
（実施例３）
ＦｍｏｃＮ末端保護基の除去のための一般的方法。
【０１４３】
実施例１および２において得られたペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基を、一般方法に記載されている通りに脱保護した（ＤＭＦ中２０％ピペリジン、１×１分間＋１×５分間）。ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、ジエチルエーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１４４】
（実施例４）
実施例３で得られたペプチジル樹脂にＲ１パルミトイル基を導入するための方法。
【０１４５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）に予め溶解させたパルミチン酸１９７ｍｇ（７７０μｍｏｌ；５当量）を、実施例３において得られた１５４μｍｏｌのペプチジル樹脂に、ＨＯＢｔ１１８ｍｇ（７７０μｍｏｌ；５当量）およびＤＩＰＣＤＩ１３０μＬ（８７４μｍｏｌ；５．５当量）の存在下で添加した。これらを３時間反応させ、その後、樹脂をＤＭＦ（１０×１分間）、ＤＣＭ（４×１分間）、エーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１４６】
（実施例５）
実施例３で得られたペプチジル樹脂にＲ１ミリストイル基を導入するための方法。
【０１４７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）に予め溶解させたミリスチン酸１６７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ；５当量）を、実施例３において得られた０．１５ｍｍｏｌのペプチジル樹脂に、ＨＯＢｔ１１２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ；５当量）およびＤＩＰＣＤＩ１２４μＬ（０．８２ｍｍｏｌ；５．５当量）の存在下で添加した。これらを３時間反応させ、その後、樹脂をＤＭＦ（３×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、エーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１４８】
（実施例６）
実施例３で得られたペプチジル樹脂にＲ１アセチル基を導入するための方法。
【０１４９】
実施例３において得られた０．１５ｍｍｏｌのペプチジル樹脂を、溶媒として２ｍＬのＤＭＦを使用して、２５当量のＤＩＥＡの存在下で２５当量の無水酢酸により処理した。これを３０分間反応させ、その後、樹脂をＤＭＦ（３×１分間）、ＤＣＭ（３×１分間）、エーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１５０】
（実施例７）
実施例３、４、５および６において得られたペプチジル樹脂の、ポリマー支持体からの開裂方法。
【０１５１】
実施例３、４、５および６において得られた乾燥ペプチジル樹脂２５７ｍｇを、撹拌下、１．８ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５）で室温において２時間処理した。１８ｍＬの冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、次いで、多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過し、１０ｍＬジエチルエーテルで５回洗浄した。最終沈殿物を真空下で乾燥させた。
【０１５２】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配で得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全ての場合において８５％を超える純度を示した。得られたペプチドの本質は、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
【０１５３】
（実施例８）
ポリマー支持体からの開裂方法およびＲ２置換アミンによる官能基付与：Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＨ３（式中、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｇｌｎ−であり；ＡＡ２は、−Ｌ−Ａｓｐ−、または−Ｌ−Ｇｌｕ−であり；ＡＡ３は、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ＡＡ４は、−Ｌ−Ａｒｇであり；ＡＡ５は、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ＡＡ６は、−Ｌ−Ｇｌｎ−であり；ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である）の獲得。
【０１５４】
完全に保護された側鎖を有するペプチドＡｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨを、ＫＯＨの存在下で真空下で既に乾燥させておいた実施例６のペプチジル樹脂
【化８】
2019502677.tif 000013
３２５ｍｇを、ＡｃＯＨ２．３ｍＬで２時間処理することによって得た。濾液を収集し、樹脂を、ＡｃＯＨ４ｍＬ（１×１分間）およびＨ２Ｏ中５０％ＡｃＯＨ５ｍＬ（１×１分間）で洗浄した。濾液を、洗浄ステップで得られたものと一緒に合わせ、凍結乾燥させた。
【０１５５】
得られた粗ペプチド１７１ｍｇを秤量してフラスコに入れ、３当量のヘキシルアミン．ＨＯＢｔおよび無水ＤＭＦ８ｍＬを添加した。２当量のＤＩＰＣＤＩを添加し、４７℃で磁力により撹拌しながら反応させた。初期生成物が消失するまでＨＰＬＣにより反応をモニターし、反応は２〜４時間後に完了した。溶媒を蒸発乾固させ、ＤＣＭで２回共蒸発させた。得られた残留物を、ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５）の混合物１３ｍＬに溶解させ、室温で２時間反応させた。冷ジエチルエーテル１３０ｍＬを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテルによる２回の追加の共蒸発を行った。残留物をＨ２Ｏ中５０％ＭｅＣＮの混合物に溶解させ、凍結乾燥させた。
【０１５６】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配で得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全ての場合において８５％を超える純度を示した。得られたペプチドの本質は、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
【０１５７】
（実施例９）
成人由来のヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）における幹細胞マーカーのモジュレーションの、リアルタイムＰＣＲアレイを使用する研究。
【０１５８】
候補化合物を、ｍｉＲＮＡ１４５によって調節された転写因子（ＳＯＸ２、ＯＣＴ４、ＫＬＦ４およびＭＹＣ）であるいくつかの幹細胞マーカーのモジュレーションについて評価する。遺伝子発現プロファイルを、成人由来のヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）において、リアルタイムＰＣＲアレイによって、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）と共に使用するための９６ウェルパネルを使用して分析して、幹細胞マーカーと３種のハウスキーピング遺伝子、および５つの対照のｍＲＮＡ発現レベルを検出する。
【０１５９】
ＨＥＫａ細胞を、６ウェルプレート中６．０×１０５個の細胞／ウェルで播種し、定義付けられたＧｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＥＤＧＳ）（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）を含む培養培地Ｅｐｉｌｉｆｅ中で、９５％空気および５％ＣＯ２の水飽和雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートする。２４時間後、培地を除去し、細胞を、培養培地中いくつかの濃度の合成ペプチドＤＤ１４０２４と共にインキュベートする。細胞を、培養培地だけと共にインキュベートし、これらによって、基底状態（basal  condition）を提供する。ＣＯ２インキュベーター中３７℃で４８時間処理した後、細胞をウェル中で直接溶解させ、ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）に記載のプロトコールに従って、製造者のプロトコールによって精製する。ＲＮＡ溶出後、ＲＮＡ試料の定量および純度分析を、バイオフォトメーター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を用いて実施する。試料ごとに、高質ＲＮＡ２μｇを、ｉＳｃｒｉｐｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ（ＢｉｏＲａｄ）を用いて最終体積２０μｌで逆転写する（retrotranscribed）。完全な反応ミックスを、サーマルサイクラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中で４２℃において３０分間インキュベートし、反応を、８５℃において５分間停止させる（？）。相補的ＤＮＡを、ｑＰＣＲによって、リアルタイムＰＣＲサーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）中、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）と共に使用するための９６ウェルパネル中ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）を使用して増幅させる。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎは、二本鎖ＤＮＡ分子に結合し、定量される蛍光を放出する。蛍光強度は、ＰＣＲ反応の生成物の量に比例する。ＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ９６機器におけるサイクリング条件は、９５℃で３分間、その後９５℃で５秒間の４０サイクルの変性、アニーリング、および６０℃で３０秒間の伸長である。ＧＡＰＤＨ、ＴＢＰおよびＨＲＰＴ１を、内因性対照として使用する。試料遺伝子および参照遺伝子の発現に関する変化倍率は、正規化発現（ΔΔ（Ｃｔ））法を使用し、ＣＦＸ  Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）を使用して算出する。結果を表３〜６に提示する。各結果は、３回または４回の独立した実験で得られた平均値を表す。
【表３】
2019502677.tif 000014
【表４】
2019502677.tif 000015
【表５】
2019502677.tif 000016
【表６】
2019502677.tif 000017
【０１６０】
結果は、合成ペプチド候補（candiate）が、ＨＥＫａにおいて試験濃度で、基底状態に対してＳＯＸ２、ＯＣＴ４、ＫＬＦ４の発現レベルを増加させ、ＭＹＣの発現レベルを低下させ得ることを示している。
【０１６１】
（実施例１０）
リアルタイムＰＣＲアレイを使用する、成人由来のヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）におけるケラチン発現プロファイルの研究。
【０１６２】
候補化合物を、基底ケラチノサイト状態を回復させる能力についてアッセイする。表皮の４つの層のケラチノサイトは、ケラチンの異なる発現パターンを提示する。基底ケラチノサイトは、ケラチン１４を強力に発現し、分化すると、ケラチン１０が増加する。ケラチノサイト状態（基底または分化）を解明するために、ケラチンの発現プロファイルを、成人由来のヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）において、リアルタイムＰＣＲアレイによって、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）と共に使用するための９６ウェルパネルを使用して分析して、２種のケラチン遺伝子（ケラチン１０および１４）と３種のハウスキーピング遺伝子、および５つの対照のｍＲＮＡ発現レベルを検出する。
【０１６３】
ＨＥＫａ細胞を、６ウェルプレート中６．０×１０５個の細胞／ウェルで播種し、定義付けられたＧｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＥＤＧＳ）（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）を含む培養培地Ｅｐｉｌｉｆｅ中で、９５％空気および５％ＣＯ２の水飽和雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートする。２４時間後、培地を除去し、細胞を、ケラチノサイトの分化を誘導するために１ｍＭ  ＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）を含む培養培地中いくつかの濃度の合成ペプチド候補と共にインキュベートする。細胞を、培養培地中１ｍＭのＣａＣｌ２と共にインキュベートし、これによって、分化の陽性対照を提供する。細胞を、培養培地だけと共にインキュベートし、これらによって、基底状態（basal  condition）を提供する。ＣＯ２インキュベーター中３７℃で４８時間処理した後、細胞をウェル中で直接溶解させ、ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）に記載のプロトコールに従って、製造者のプロトコールによって精製する。ＲＮＡ溶出後、ＲＮＡ試料の定量および純度分析を、バイオフォトメーター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を用いて実施する。試料ごとに、高質ＲＮＡ２μｇを、ｉＳｃｒｉｐｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ（ＢｉｏＲａｄ）を用いて最終体積２０μｌで逆転写する（retrotranscribed）。完全な反応ミックスを、サーマルサイクラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中で４２℃において３０分間インキュベートし、反応を、８５℃において５分間停止させる。相補的ＤＮＡを、ｑＰＣＲによって、リアルタイムＰＣＲサーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）中、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（ＢｉｏＲａｄ）と共に使用するための９６ウェルパネル中ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）を使用して増幅させる。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎは、二本鎖ＤＮＡ分子に結合し、定量される蛍光を放出する。蛍光強度は、ＰＣＲ反応の生成物の量に比例する。ＢｉｏＲａｄ  ＣＦＸ９６機器におけるサイクリング条件は、９５℃で３分間、その後９５℃で５秒間の４０サイクルの変性、アニーリング、および６０℃で３０秒間の伸長である。ＧＡＰＤＨ、ＴＢＰおよびＨＲＰＴ１を、内因性対照として使用する。試料遺伝子および参照遺伝子の発現に関する変化倍率は、正規化発現（ΔΔ（Ｃｔ））法を使用し、ＣＦＸ  Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）を使用して算出する。
【０１６４】
結果を表７および８に提示する。各結果は、３〜８回の独立した実験で得られた平均値を表す。
【表７】
2019502677.tif 000018
【表８】
2019502677.tif 000019
【０１６５】
結果は、合成ペプチド候補が、ＨＥＫａにおいて試験条件で、分化の陽性対照（培養培地中１ｍＭのＣａＣｌ２）に対してケラチン１０の発現レベルを低下させ、ケラチン１４の発現レベルを増加させ得ることを示している。
【０１６６】
（実施例１１）
ヒトケラチノサイトＨａＣａＴ細胞系に対するｍｉＲＮＡ１４５阻害の、発光検出に基づく直接的ｍｉＲＮＡ１４５定量（quantificacion）アッセイを使用する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究。
【０１６７】
合成ペプチド候補を、ヒトｍｉＲＮＡ１４５発現レベルの阻害について、ヒトケラチノサイトＨａＣａＴ細胞系における、発光検出に基づく直接的ｍｉＲＮＡ１４５定量アッセイを使用して、評価する。
【０１６８】
ＨａＣａｔ細胞（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ  Ｋｒｅｂｓｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ）を、９６クリアウェルプレート中３．０×１０４個の細胞／ウェルで播種し、培養培地［１０％ウシ胎児血清（Ｃｕｌｔｅｋ）を補充した、Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ高グルコース（Ｌｏｎｚａ）］において、９５％空気および５％ＣＯ２の水飽和雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートする。次に、培養培地中０．３ｍｇ／ｍｌで候補を添加した細胞を、３７℃、９５％空気および５％ＣＯ２で２４時間処理する。培養培地のみの細胞を、同じ条件で処理して、基底状態を提供する。各細胞培養条件を、少なくとも６回の生物学的反復でアッセイする。インキュベーション期間の終了時点で、細胞を溶解させ、相対的ｍｉＲＮＡ１４５発現レベルを、特定のアッセイキット（ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  ２．０ｍｉＲＮＡアッセイキット）によって、製造者の指示（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）に従って定量する。簡潔には、ｍｉＲＮＡ１４５を捕捉するために、培養溶解物を、９６白色ウェルプレート中、ｍｉＲＮＡ１４５特異的プローブセット（捕捉エクステンダーおよび標識エクステンダー）と共に、終夜４６±１℃でインキュベートする。内因性発現対照として、ハウスキーピングＳｎｏｒｄ４８を、特異的プローブセットを使用して定量する。翌日、シグナル増幅ツリーを、３種のプローブ：プレアンプリファイアー、アンプリファイアーおよびアルカリホスファターゼ標識プローブの４６±１℃における逐次的ハイブリダイゼーション（hibrydation）によって構築する。次に、化学発光基質を添加し、マイクロプレートルミノメーターリーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ−ＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈ）を使用することによって、シグナルを検出する。
【０１６９】
ｍｉＲＮＡ１４５発現レベルの結果を、各細胞培養条件についてＳｎｏｒｄ４８発現レベルで正規化し、ｍｉＲＮＡ１４５発現レベルの相対的低下を、基底対照（培養培地だけで処理した細胞）に対して算出する。結果を表９に提示する。値は、ＤＤ１４０２４については３回の独立した実験の平均を表し、その他の候補については、１回の実験結果を表す。
【表９−１】
2019502677.tif 000020
【表９−２】
2019502677.tif 000021
【０１７０】
結果は、ペプチド候補（candiate）が、ヒトケラチノサイトＨａＣａＴ細胞系において、試験条件で、相対的ｍｉＲＮＡ１４５発現レベルを低下させ得ることを示している。
【０１７１】
（実施例１２）
免疫組織化学アッセイを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの、再構築されたヒト表皮組織（ＲＨＥ）における表皮幹細胞のプールの活性化の測定。
【０１７２】
この研究の目的は、候補ペプチドで処理した後、再構築されたヒト表皮組織（ＲＨＥ）におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの表皮幹細胞のプールの活性化を、免疫組織化学アッセイを使用してｐ６３を測定することによって、測定することである。ｐ６３は、ケラチノサイト幹細胞の潜在的増殖能の維持において機能し、増殖するか、または増殖能を有している細胞の核において発現される、特異的ケラチノサイト幹細胞マーカーである。したがって、ｐ６３の発現増加は、基底状態と比較して潜在的再生能が高いことを意味し得る。
【０１７３】
ＳｋｉｎＥｔｈｉｃヒト組織モデル（ＲＨＥ）を、到着直後にマルチウェルプレート中のアガロース栄養液から取り出し、各ウェルにＳｋｉｎＥｔｈｉｃ成長培地（ＥＰＩＳＫＩＮ）を予め充填した６ウェルプレートに入れる。３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベーションした後、培地を除去する。次に、組織モデルを、１０μｇ／ｍｌの候補ペプチドと共に、３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。組織モデルを、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｅｃｋ  ＯＣＴ化合物（Ａｎａｍｅ）に包埋する。処理の２４時間後、組織モデルを、４％パラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ）で４℃において３時間固定し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）で４回洗浄する。次に、試料を、室温で３時間インキュベートしながら０．６Ｍ〜２．３Ｍのスクロース勾配で処理する。最終インキュベーションの後、組織モデルを、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｅｃｋ  ＯＣＴ化合物に包埋し、−２０℃で凍結させる。厚さ約１０μｍの凍結組織切片を、凍結ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ、ＣＭ３０５０）を使用して切り、コーティングスライド上に収集し、最後に−２０℃で保存する。
【０１７４】
ｐ６３の発現を、特異的一次抗体および蛍光標識二次抗体による免疫組織化学的検査によって評価する。解凍したスライドを、アセトンの凍結溶液で室温において１０分間固定し、次にＰＢＳですすぐ。スライドを０．５％サポニンで１０分間透過処理し、次にＰＢＳですすぐ。非特異的部位を、１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎ／３００ｍＭグリシンで室温において３０分間飽和させる。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎですすいだ後、スライドを、一次抗体（抗ｐ６３ＥＰＲ５７０１抗体（Ａｂｃａｍ）、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎで希釈する）と共に、加湿チャンバ内で室温において２時間インキュベートする。インキュベーション終了時点で、スライドをＰＢＳで洗浄し、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗−ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、緑色蛍光発光色素）と共に、暗い加湿チャンバ内で室温において１時間インキュベートする。ＰＢＳですすいだ後、切片を、Ｄａｐｉを含有するｐｒｏｌｏｎｇ  Ｇｏｌｄ退色防止試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にマウントする。
【０１７５】
Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡を用いて顕微鏡観察を実施し、各状態の写真を付属カメラで撮影する。ｐ６３の各蛍光画像から、生成物の平均強度および面積の値を定量し、対照（基底状態、ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ成長培地で処理する）によって正規化する。各状態からの代表的な画像６〜２０個を収集し、ＺＥＮソフトウェア（Ｚｅｉｓｓ）で分析する。値は、１回の実験の結果または４回の独立した実験の平均のいずれかを表す。
【表１０】
2019502677.tif 000022
【０１７６】
候補ペプチドの適用によって、ＲＨＥモデルにおける表皮幹細胞のプールが増加する。
【０１７７】
（実施例１３）
免疫組織化学アッセイを使用する、再構築されたヒト表皮組織（ＲＨＥ）における基底ケラチノサイトのケラチン発現のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの回復。
【０１７８】
ヒト表皮は、ケラチノサイトの増殖および分化プロセスによって連続的に自己更新する。基底表皮幹細胞が増殖し、基底層上で分化プロセスが開始され、それによって、分化ケラチノサイトは、基底膜から外側にゆっくり移動し、表皮を介して遊走し、最終分化を受け、最後に表面上で完全に分化した死細胞になる。このプロセスは、動的フラックスであり、したがって、表面細胞は連続的に脱落し、分化して外側へと移動する内部細胞によって置き換えられる。分化プロセス中、増殖基底細胞層から基底上細胞層へのケラチノサイトの移行は、ケラチン発現の著しい変化によって特徴付けられる。基底ケラチノサイトは、ケラチン１４を強力に発現し、分化すると、ケラチン１０が増加する。老化は、表皮における更新プロセスに重大な影響を及ぼし、基底層のケラチノサイトの増殖速度を低減し、分化プロセスの有効性も低減する。本発明のペプチドの、基底ケラチノサイト状態を回復させる能力を研究するために、ケラチン１０および１４の発現を、ヒト表皮のｉｎ  ｓｉｔｕ組織学的組織化をｉｎ  ｖｉｔｒｏで再現する三次元培養系である、再構築ヒト表皮組織（ＲＨＥ）において免疫組織化学検査によって評価する。
【０１７９】
ＳｋｉｎＥｔｈｉｃヒト組織モデル（ＥＰＩＳＫＩＮ）を、到着直後にマルチウェルプレート中のアガロース栄養液から取り出し、各ウェルにＳｋｉｎＥｔｈｉｃ成長培地（ＥＰＩＳＫＩＮ）を予め充填した６ウェルプレートに入れる。３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベーションした後、培地を除去する。次に、ＲＨＥを、１０μｇ／ｍｌのペプチドＤＤ１４０２４と共に、３７℃および５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。全ての処理を、条件１つ当たり２つのＲＨＥに適用する。処理の４８時間後、組織モデルを、４％パラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ）で４℃において３時間固定し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で４回洗浄する。次に、試料を、室温で３時間インキュベートしながら０．６Ｍ〜２．３Ｍのスクロース勾配で処理する。最終インキュベーションの後、組織モデルを、組織凍結媒体に包埋し、−２０℃で凍結させる。厚さ約１０μｍの凍結組織切片を、凍結ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ、ＣＭ１９５０）を使用して切り、コーティングスライド上に収集し、最後に−２０℃で保存する。
【０１８０】
ケラチン１０および１４の発現を、特異的一次抗体および蛍光標識二次抗体による免疫組織化学検査によって評価する。簡潔には、解凍したスライドを、凍結アセトン（Ｑｕｉｍｉｖｉｔａ）で室温において１０分間固定し、次にＰＢＳですすぐ。スライドを、ＰＢＳ中０．５％サポニン溶液（Ｓｉｇｍａ）で１０分間透過処理し、次にさらなるＰＢＳですすぐ。非特異的部位を、ＰＢＳ中１０％正常ヤギ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で室温において３０分間飽和させる。ＰＢＳ中０．２％Ｔｗｅｅｎ２０溶液（Ｓｉｇｍａ）ですすいだ後、スライドを、ＰＢＳ中１０％正常ヤギ血清で希釈した一次抗体（抗ケラチン１０のＲＫＳＥ６０または抗Ｋｅｒａｔｉｎ１４のＲＣＫ１０７のいずれか、Ａｂｃａｍ）と共に、加湿チャンバ内で室温において２時間インキュベートする。インキュベーション終了時点で、スライドをＰＢＳ中０．２％Ｔｗｅｅｎ２０溶液で洗浄し、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、緑色蛍光発光色素）と共に、暗い加湿チャンバ内で室温において１時間インキュベートする。ＰＢＳですすいだ後、切片を、４’，６−ジアミノ−２−フェニルインドール（fenilindol）（Ｄａｐｉ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＰｒｏｌｏｎｇ（登録商標）Ｇｏｌｄ退色防止試薬にマウントする。
【０１８１】
Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡法による顕微鏡観察を実施し、各状態の写真を付属カメラで撮影する。ケラチン１０および１４の各蛍光画像から、生成物の平均強度および面積の値を定量し、対照（基底状態、ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ成長培地だけで処理する）によって正規化する。両方のケラチンについて、各状態から代表的な画像１０〜２４個を収集し、ＺＥＮソフトウェア（Ｚｅｉｓｓ）で分析する。値は、３回の独立した実験の平均を表す。
【表１１】
2019502677.tif 000023
【０１８２】
結果は、合成ペプチド候補の適用によって、基底状態に対してケラチン１０の発現を低減し、ケラチン１４の発現を増加させることができ、したがって、ＲＨＥモデルにおける基底ケラチノサイト状態を回復させ得ることを示している。
【０１８３】
（実施例１４）
ペプチドＤＤ１４０２４を含有する化粧品組成物（クリーム）の調製
適切な容器内で、相Ａの成分（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、１，２−ジヒドロキシペンタン［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］、およびＥＤＴＡ二ナトリウム［ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム］）を、回転撹拌しながら溶解させる。
【０１８４】
次に、相Ａ１（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０ポリマー［ＩＮＣＩ：カルボマー］）を添加し、湿潤させ、混合物中に分散させる。その後、相Ａ２（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］）を添加し、また分散させる。次に、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０１８５】
別個の容器内で、相Ｂ成分（Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＡエステル［ＩＮＣＩ：アジピン酸ジイソプロピル］、Ｐｈｙｔｏｃｒｅａｍ（登録商標）２０００［ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、カリウムパルミトイル加水分解コムギタンパク質（POTASSIUM  PALMITOYL  HYDROLYZED  WHEAT  PROTEIN）］、２−エチルヘキシルココエート［ＩＮＣＩ：エチルヘキシルココエート］、ポリジメチルシロキサン［ＩＮＣＩ：ジメチコン］、ビタミンＥ酢酸エステル［ＩＮＣＩ：トコフェロール酢酸エステル］および２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］）を秤量し、混合し、得られた混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０１８６】
両方の混合物が、対応する温度に達したら、相Ｂを相Ａの混合物上にタービンで撹拌しながらゆっくり添加することによって、エマルションを作製する。
【０１８７】
混合物を４０℃に冷却したら、相Ｃ（Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−１ポリマー［ＩＮＣＩ：ミネラルオイル（流動パラフィン）、水（ＡＱＵＡ）、アクリレート／アクリルアミドクロスポリマー、ポリソルベート８５］）、その後、相Ｄ（芳香剤［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］）、ならびにその後、相Ｅ（水［ＩＮＣＩ水（ＡＱＵＡ）］、リン酸二ナトリウム［ＩＮＣＩ：リン酸二ナトリウム］、ペプチドＤＤ１４０２４、リン酸二水素ナトリウム［ＩＮＣＩ：リン酸ナトリウム］、およびオクタン−１，２−ジオール［ＩＮＣＩ：カプリリルグリコール］の事前混合物）を、先の混合物に順次添加する。
【０１８８】
最後に、ｐＨを６．０〜６．５に調整するために、先の混合物に相Ｆ（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］および水酸化ナトリウム［ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム］）を組み込む。
【０１８９】
成分の全一覧を、表１２に提示する。
【表１２】
2019502677.tif 000024
【０１９０】
（実施例１５）
プラセボ化粧品組成物（クリーム）の調製
【０１９１】
適切な容器内で、相Ａの成分（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、１，２−ジヒドロキシペンタン［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］およびＥＤＴＡ二ナトリウム［ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム］）を、回転撹拌しながら溶解させる。
【０１９２】
次に、相Ａ１（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０ポリマー［ＩＮＣＩ：カルボマー］）を添加し、湿潤させ、混合物中に分散させる。その後、相Ａ２（Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］）を添加し、また分散させる。次に、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０１９３】
別個の容器内で、相Ｂ成分（Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＡエステル［ＩＮＣＩ：アジピン酸ジイソプロピル］、Ｐｈｙｔｏｃｒｅａｍ（登録商標）２０００［ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、カリウムパルミトイル加水分解コムギタンパク質］、２−エチルヘキシルココエート［ＩＮＣＩ：エチルヘキシルココエート］、ポリジメチルシロキサン［ＩＮＣＩ：ジメチコン］、ビタミンＥ酢酸エステル［ＩＮＣＩ：トコフェロール酢酸エステル］および２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］）を秤量し、混合し、得られた混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０１９４】
両方の混合物が、対応する温度に達したら、相Ｂを相Ａの混合物上にタービンで撹拌しながらゆっくり添加することによって、エマルションを作製する。
【０１９５】
混合物を４０℃に冷却したら、相Ｃ（Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−１ポリマー［ＩＮＣＩ：ミネラルオイル（流動パラフィン）、水（ＡＱＵＡ）、アクリレート／アクリルアミドクロスポリマー、ポリソルベート８５］）、その後、相Ｄ（芳香剤［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］）を、先の混合物に順次添加する。
【０１９６】
最後に、ｐＨを６．０〜６．５に調整するために、先の混合物に相Ｅ（水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］および水酸化ナトリウム［ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム］）を組み込む。
【０１９７】
成分の全一覧を、表１３に提示する。
【表１３】
2019502677.tif 000025
【０１９８】
（実施例１６）
白人の皮膚型の女性ボランティアにおける若返り効果の評価のための、実施例１４の組成物を用いるｉｎ  ｖｉｖｏ研究。
【０１９９】
研究を、５６日間にわたって異なる時間に測定して行う。白人の女性ボランティア６０人（１８〜２５歳２０人−群Ｉ、３５〜４０歳２０人−群ＩＩ、および５０〜５５歳２０人−群ＩＩＩ）が含まれる。被験体は、実施例１４に記載の組成物を、一方の顔半分および一方の前腕（左または右）に適用し、実施例１５に記載のプラセボクリームを、他方の顔半分および他方の前腕に適用する。両方のクリームを１日２回適用する（朝および夜）。被験体は、被験体自身の基準（reference）としての役割を担い、異なる時間に得られた結果を、初期の時間に得られた結果と比較する。さらに、実施例１４の組成物を用いて得られた結果を、プラセボクリームで得られた結果と比較する。
【０２００】
生成物の若返りの効能を、角質層の代謝回転時間および皮膚の粗さの２つのパラメータに基づいて評価する。
−ボランティア群Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおける角質層の代謝回転時間（ＳＣＴＴ）評価。ＳＣＴＴは、角質層細胞の更新のための平均時間と理解される。ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）溶液を、皮膚を染色するために手の平側の前腕の規定した領域に適用する。実施例１４の組成物およびプラセボ（実施例１５）クリームを、２８日間にわたって適用する。ＤＨＡ染色の消失を、この２８日間の使用期間内に、比色計を用いて定期的に評価する（４日ごと）。比色計は、未処置領域の皮膚色を評価するためにも使用する。結果を表１４に示す。
【表１４】
2019502677.tif 000026
【０２０１】
表１４に示されているこれらの結果は、実施例１４の組成物を適用して２８日後に、未処置皮膚およびプラセボで処置した皮膚と比較して、皮膚のＳＣＴＴが有意に低減することを実証している。
−ボランティア群ＩＩおよびＩＩＩにおける皮膚の粗さの評価。目の下の領域を、リアル３Ｄマイクロトポグラフィ画像化系（Ｐｒｉｍｏｓ  ｌｉｔｅ  ＧＦＭｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ）を使用して測定する。表面粗さの算術平均（μｍ）として定義されるパラメータ「Ｓａ」を、生成物を適用する前、ならびに生成物を適用して２８日後および５６日後に測定する。結果を表１５に示す。
【表１５】
2019502677.tif 000027
【０２０２】
表１５に示されているこれらの結果は、実施例１４の組成物を適用して２８日後に、皮膚の粗さが有意に低減することを実証している。さらに、生成物を適用して５６日後には、皮膚の粗さがさらに低減している。
【０２０３】
（実施例１７）
白人の皮膚型の女性ボランティアにおける皮膚の輝度の評価のための、実施例１４の組成物を用いるｉｎ  ｖｉｖｏ研究。
【０２０４】
この研究は、５６日間にわたって、初期の時間および生成物を適用して５６日後に測定して行う。白人の女性ボランティア２０人が含まれる。被験体は、実施例１４に記載の組成物を、顔に１日２回適用する（朝および夜）。被験体は、被験体自身の基準としての役割を担い、異なる時間に得られた結果を、初期の時間に得られた結果と比較する。
【０２０５】
生成物の効能を、以下によって評価する。
−交差偏光フィルタを使用した拡大写真法で測定した、皮膚の明度（パラメータＬ＊）または皮膚の輝度。結果を表１６に示す。
【表１６】
2019502677.tif 000028
【０２０６】
表１６に示されているこれらの結果は、実施例１４の組成物を適用して５６日後に、ベースラインと比較して皮膚の明度が有意に増加することを証明している。
【０２０７】
老化プロセスの結果の１つは、皮膚の明度の低減に起因して、皮膚の輝度が低減することである。実施例１４の組成物を適用すると、皮膚の輝度が増加し、したがって皮膚が若返って見えることが、ここで実証される。
【０２０８】
（実施例１８）
ペプチドＤＤ１４０２４を含むマイクロエマルションの調製
適切な容器内で、ペプチドＤＤ１４０２４を、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］（相Ａ１）に溶解させ、次に、別個の受容器内で予め混合しておいた相Ａ２の成分の混合物（２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（登録商標）ＸＬ［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルデンプンリン酸］、Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、Ａｍｉｇｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：スクレロチウムガム］、およびヒアルロン酸ナトリウム［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］；表１７参照）を導入する。得られた混合物を、穏やかに撹拌しながら７０℃で加熱し、次にＣｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を添加する（相Ａ３）。
【０２０９】
別の受容器内で、相Ｂの構成成分：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＳエステル［ＩＮＣＩ：セバシン酸ジイソプロピル］およびＭｏｎｔａｎｏｖ（商標）６８［ＩＮＣＩ：セテアリルアルコール；セテアリルグルコシド］を導入し、それらを８０℃で加熱し、混合物を撹拌する。相Ｂを、激しく撹拌しながら相Ａにゆっくり導入する。
【０２１０】
温度を７０〜８０℃に維持し、試料を、チタンプローブを用いて３０秒間ホモジナイズする。
【表１７】
2019502677.tif 000029
【０２１１】
（実施例１９）
実施例１８のマイクロエマルションを含む脂質ナノ粒子組成物の調製
【０２１２】
実施例１８で調製したマイクロエマルションを、適切な受容器に導入する（相Ａ）。
【０２１３】
別個に、相Ｂ（表１８参照）を、Ｎ−Ｈａｎｃｅ（登録商標）ＣＧ−１７カチオン性グアー［ＩＮＣＩ：グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド；水（ＡＱＵＡ）］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解させることによって調製する。相Ｂを、激しく撹拌しながら相Ａに添加する。
【０２１４】
相Ｃの構成成分（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（登録商標）ＸＬ［ヒドロキシプロピルデンプンリン酸］およびＡｍｉｇｅｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：スクレロチウムガム］）および相Ｄ（Ｈｅｌｉｏｇｅｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アクリル酸ナトリウムコポリマー；水素化ポリイソブテン；レシチン；ステアリン酸ポリグリセリル−１０；ヒマワリ（ＨＥＬＩＡＮＴＨＵＳ  ＡＮＮＵＵＳ）種子油；トコフェロール］）を、激しく撹拌しながら一つずつゆっくり添加する。
【表１８】
2019502677.tif 000030
【０２１５】
（実施例２０）
ペプチドＤＤ１４０２４を含むリポソームの調製
【０２１６】
適切な容器内で、相Ａを、ペプチドＤＤ１４０２４を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解させることによって調製する。Ｚｅｍｅａ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］および２−フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］（相Ｂ）を相Ａに添加する。
【０２１７】
先の全ての構成成分が溶解したら、レシチン［ＩＮＣＩ：レシチン］（相Ｃ）を、完全に分散するまで激しく撹拌しながら少しずつ添加する。最後に得られた組成物を、表１９に示す。
【表１９】
2019502677.tif 000031
試料を、チタンプローブを用いて３０秒間ホモジナイズする。
【０２１８】
（実施例２１）
カチオン性ポリマーに結合した実施例２０のリポソームの調製
【０２１９】
実施例２０で得られたリポソームを、ゆっくり撹拌しながら、ＳＥＮＳＯＭＥＲ（登録商標）ＣＴ−５０［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）；塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムデンプン；尿素；乳酸ナトリウム；塩化ナトリウム；安息香酸ナトリウム］に、リポソーム：カチオン性ポリマー比９５：５（ｗ／ｗ）で添加する。
【０２２０】
参考文献
【数１−１】
2019502677.tif 000032
【数１−２】
2019502677.tif 000033
【配列表】
2019502677000001.app
【国際調査報告】
2019502677.tif 000035
2019502677.tif 000036
2019502677.tif 000037