(57)【要約】  本発明は、癌などの生理学的病態を治療するために、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩を使用する新規方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において癌を治療する方法であって、有効量の２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールである化合物、またはその薬学的に許容される塩を、２８日サイクルのうちの少なくとも１４日間、毎日、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記投与が、２８日サイクルのうちの１４日間、毎日である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与が、２８日サイクルのうちの２１日間、毎日である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物または前記その塩が、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、肝細胞癌、腎臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、骨髄異形成症候群、肺癌、乳癌、頭頸部癌、または胃癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、結腸直腸癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記結腸直腸癌が、結腸癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記結腸直腸癌が、直腸癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が、黒色腫である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、肝細胞癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、腎臓癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が、脳腫瘍である、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、ＩＤＨ１変異を有する脳腫瘍である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、ＩＤＨ２変異を有する脳腫瘍である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、膵臓癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、骨髄異形成症候群である、請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、肺癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が、乳癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、頭頸部癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、胃癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、５０の用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
癌の治療に使用するための２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールである化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、２８日サイクルのうちの少なくとも１４日間、毎日投与される、化合物またはその塩。
【請求項３７】
前記投与が、２８日サイクルのうちの１４日間、毎日である、請求項３６に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３８】
前記投与が、２８日サイクルのうちの２１日間、毎日である、請求項３６に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３９】
前記化合物または前記その塩が、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４０】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、肝細胞癌、腎臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、骨髄異形成症候群、肺癌、乳癌、頭頸部癌、または胃癌である、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４１】
前記癌が、結腸直腸癌である、請求項４０に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４２】
前記結腸直腸癌が、結腸癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４３】
前記結腸直腸癌が、直腸癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４４】
前記癌が、黒色腫である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４５】
前記癌が、肝細胞癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４６】
前記癌が、腎臓癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４７】
前記癌が、脳腫瘍である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４８】
前記癌が、ＩＤＨ１変異を有する脳腫瘍である、請求項４７に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４９】
前記癌が、ＩＤＨ２変異を有する脳腫瘍である、請求項４７に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５０】
前記癌が、膵臓癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５１】
前記癌が、骨髄異形成症候群である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５２】
前記癌が、肺癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５３】
前記癌が、乳癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５４】
前記癌が、頭頸部癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５５】
前記癌が、胃癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５６】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５７】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５８】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５９】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６０】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６１】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６２】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６３】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６４】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６５】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６６】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６７】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６８】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６９】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、５０の投与量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項７０】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与される、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌などの生理学的病態を治療するために、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩、特に、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートを使用する新規方法に関する。
【０００２】
ＴＧＦβシグナル伝達は、文献において、癌などのいくつかの生理学的病態に関連している。２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールおよびその薬学的に許容される塩、特に２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートが、ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼの小分子阻害剤として、ＷＯ２０１６／０５７２７８に開示されている。
【０００３】
患者の毒性を最小限に抑えながら、有効性を最大限にすることができる、癌などの病態を治療する新しい方法が必要とされている。
【０００４】
本発明は、患者において癌を治療する方法を提供し、有効量の２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールである化合物、またはその薬学的に許容される塩を、２８日サイクルのうちの少なくとも１４日間、毎日、患者に投与することを含む。２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートが好ましい。化合物またはその塩が、２８日サイクルのうちの１４日間、毎日投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、２８日サイクルのうちの２１日間、毎日投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌、黒色腫、肝細胞癌、腎臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、骨髄異形成症候群、肺癌、乳癌、頭頸部癌、または胃癌であることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であることが好ましい。結腸直腸癌が、結腸癌であることが好ましい。結腸直腸癌が、直腸癌であることが好ましい。癌が、黒色腫であることが好ましい。癌が、肝細胞癌であることが好ましい。癌が、腎臓癌であることが好ましい。癌が、脳腫瘍であることが好ましい。脳腫瘍がＩＤＨ１変異を有する神経膠腫であることが好ましい。脳腫瘍がＩＤＨ２変異を有する神経膠腫であることが好ましい。癌が、膵臓癌であることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であることが好ましい。癌が、肺癌であることが好ましい。癌が、乳癌であることが好ましい。癌が、頭頸部癌であることが好ましい。癌が、胃癌であることが好ましい。２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートが好ましい。
【０００５】
本発明は、癌の治療に使用するための２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、化合物またはその塩が、２８日サイクルのうちの少なくとも１４日間、毎日、投与される。２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートが好ましい。化合物またはその塩が、２８日サイクルのうちの１４日間、毎日投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、２８日サイクルのうちの２１日間、毎日投与されることが好ましい。
化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、結腸直腸癌、黒色腫、肝細胞癌、腎臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、骨髄異形成症候群、肺癌、乳癌、頭頸部癌、または胃癌であることが好ましい。
癌が、結腸直腸癌であることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であることが好ましい。結腸直腸癌が、結腸癌であることが好ましい。結腸直腸癌が、直腸癌であることが好ましい。
癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、肝細胞癌であることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、腎臓癌であることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、脳腫瘍であることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。脳腫瘍が、ＩＤＨ１変異を有する神経膠腫であることが好ましい。脳腫瘍が、ＩＤＨ２変異を有する神経膠腫であることが好ましい。
癌が、膵臓癌であることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、骨髄異形成症候群であることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、肺癌であることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、乳癌であることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、頭頸部癌であることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、胃癌であることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
【０００６】
さらに、本発明は、癌治療用の医薬の製造のための、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールである化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、化合物またはその塩が、２８日サイクルのうちの少なくとも１４日間、毎日、投与される。２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートが好ましい。化合物またはその塩が、２８日サイクルのうちの１４日間、毎日投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、２８日サイクルのうちの２１日間、毎日投与されることが好ましい。
化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、結腸直腸癌、黒色腫、肝細胞癌、腎臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、骨髄異形成症候群、肺癌、乳癌、頭頸部癌、または胃癌であることが好ましい。
癌が、結腸直腸癌であることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、結腸直腸癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。結腸直腸癌が、結腸癌であることが好ましい。結腸直腸癌が、直腸癌であることが好ましい。
癌が、黒色腫であることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、黒色腫であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、肝細胞癌であることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肝細胞癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、腎臓癌であることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、腎臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、脳腫瘍であることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、脳腫瘍であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。脳腫瘍がＩＤＨ１変異を有する神経膠腫であることが好ましい。脳腫瘍がＩＤＨ２変異を有する神経膠腫であることが好ましい。
癌が、膵臓癌であることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、膵臓癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、骨髄異形成症候群であることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、骨髄異形成症候群であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、肺癌であることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、肺癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、乳癌であることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、乳癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、頭頸部癌であることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、頭頸部癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
癌が、胃癌であることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、毎日約３．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日２回、５０ｍｇの用量で投与されることが好ましい。癌が、胃癌であり、化合物またはその塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与されることが好ましい。
【０００７】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、存在する症状または障害の進行または重症度を抑制、減速、停止、または反転させることを指す。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、特定の疾患、障害、または病態に罹患しているヒトを指す。本明細書で使用される場合、「２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール」という用語は、その構造が以下である化合物を指す。
【化１】
2019529466.tif 000002
【０００９】
２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールは、塩を形成することができることが、当業者によって理解されるであろう。本発明の化合物は、塩基性ヘテロ環であり、したがって、いくつかの無機酸および有機酸のうちのいずれとも反応して、薬学的に許容される酸付加塩を形成する。こうした薬学的に許容される酸付加塩およびそれらの一般的な調製方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。
【００１０】
本発明の化合物は、好ましくは様々な経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。より好ましくは、そのような組成物は、経口または静脈内投与用である。そのような薬学的組成物およびその調製方法は、当該技術分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ｄ．Ｔｒｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，２２ｎｄ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０１２）を参照されたい。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者への単回または複数回投与の際に、診断または治療下にある患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量または投与量を指す。
【００１２】
有効量は、当業者としての担当診断医により、既知の技法の使用により、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、哺乳類の種類、そのサイズ、年齢、および全般的な健康状態、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の関与または重症度の程度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選択される投与レジメン、併用薬物の使用、ならびに他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要因が担当診断医によって考慮される。
【実施例】
【００１３】
前臨床毒性試験
前臨床モデルにおける毎日の投与で観察される心臓への影響のため、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートを、イヌおよびラットに３ヶ月間投与する間欠投与毒性試験を完了して、臨床投与を支持した。評価された２つの投与スケジュールは、２週間の毎日の投与と、それに続く２週間の無投与（２週間の投与／２週間の休薬）または３週間の毎日の投与と、それに続く１週間の無投与（３週間の投与／１週間の休薬）であった。間欠的に３ヶ月間、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートを投与したイヌに有害事象はなく、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は７．５ｍｇ／ｋｇであった。ラットにおける心臓への影響は、３週間の投与／１週間の休薬のスケジュールの３サイクルの間に１２ｍｇ／ｋｇを投与された単一の雌性動物における大動脈の炎症および変性に限定され、２週間の投与／２週間の休薬の投与スケジュールを用いて２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートを３ヶ月間投与したラットにおいて、化合物関連の有害事象は検出されなかった。３ヵ月間の試験のＮＯＡＥＬに基づく安全域は、患者における１０〜１００ｍｇの提案された臨床用量範囲を支持する。
【００１４】
固形腫瘍患者における２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートの第１相試験
この第１相多施設非無作為化非盲検ファースト・イン・ヒューマン試験は、用量漸増（パートＡ）および神経膠腫における単剤療法拡大（パートＢ）を含む複数のパートからなる。パートＡは、進行性または転移性の癌を有する患者における２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートの安全性、耐容性、およびＰＫの用量漸増評価からなる。このパートは、２つの異なる投与スケジュール（２週間の投与／２週間の休薬および３週間の投与／１週間の休薬）からなる。パートＢは、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ［ＩＤＨ］−変異型神経膠腫を有する患者において、各スケジュールについてパートＡ選択用量で、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートを評価するための拡張である。
【００１５】
パートＡでは、両スケジュールのサイクル長は、２８日である。各コホートには、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価について評価可能である最低３人の患者が含まれる。コホート２への用量漸増は、各スケジュールに対するコホート１の安全性評価によって導かれ、その後、コホート２からのさらなる漸増は、ＰＫおよび安全性評価の両方によって導かれる。過去の全コホートからの累積データを用いて、現在の用量漸増計画および投与スケジュールを評価する。試験されるべき最大許容用量は、非臨床ＰＫモデルに基づいたこれらの用量でＡＵＣが予測未満でない限り、２週間の治療／２週間の治療中止で１００ｍｇ／日、および３週間の治療／１週間の治療中止で５０ｍｇ／日をそれぞれ超えないであろう。用量制限毒性（ＤＬＴ）観察期間は、患者がＤＬＴのためにサイクル１の間に試験治療を中止しない限り、サイクル１の完了まで続く。各スケジュールの最大安全用量は、最大耐性用量（ＭＴＤ）および最大許容用量の最大値であり、各スケジュールの推奨用量である。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月9日(2019.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療に使用するための２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリジン−
２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールである化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩であって、２８日サイクルのうちの少なくとも１４日間、毎日投
与される、化合物またはその塩。
【請求項２】
前記投与が、２８日サイクルのうちの１４日間、毎日である、請求項１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３】
前記投与が、２８日サイクルのうちの２１日間、毎日である、請求項１に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項４】
前記化合物または前記その塩が、２−｛４−［（４−｛［１−シクロプロピル−３−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリ
ジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール４−メチルベンゼ
ンスルホネートである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項５】
前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、肝細胞癌、腎臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、骨髄異形成症候
群、肺癌、乳癌、頭頸部癌、または胃癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項６】
前記癌が、結腸直腸癌である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項７】
前記結腸直腸癌が、結腸癌である、請求項６に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項８】
前記結腸直腸癌が、直腸癌である、請求項６に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項９】
前記癌が、黒色腫である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１０】
前記癌が、肝細胞癌である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１１】
前記癌が、腎臓癌である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１２】
前記癌が、脳腫瘍である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１３】
前記癌が、ＩＤＨ１変異を有する脳腫瘍である、請求項１２に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１４】
前記癌が、ＩＤＨ２変異を有する脳腫瘍である、請求項１２に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１５】
前記癌が、膵臓癌である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１６】
前記癌が、骨髄異形成症候群である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１７】
前記癌が、肺癌である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１８】
前記癌が、乳癌である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項１９】
前記癌が、頭頸部癌である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２０】
前記癌が、胃癌である、請求項５に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２１】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２２】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２３】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、１０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２４】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、１０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２５】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、２０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２６】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、２０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２７】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、４０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２８】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、２５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項２９】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、２５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３０】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、３５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３１】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、３５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３２】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、７０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３３】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、５０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３４】
前記化合物または前記その塩が、１日２回、５０の投与量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３５】
前記化合物または前記その塩が、１日１回、１００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
【請求項３６】
癌の治療に用いるための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む薬学的組成物。
【国際調査報告】
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