(57)【要約】  本発明は、一般式（I）：2019516763.tif 000101  （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は本明細書で定義される通りである）  の［8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン化合物、前記化合物を製造する方法、前記化合物を製造するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて、障害、特に婦人科障害、過剰増殖性障害、代謝性障害、または炎症性障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を網羅する。
2019516763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2019516763.tif 000091
（式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノを表し；
R2は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、またはSF5を表し；
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシを表し；
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、またはSF5を表し；
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノを表し；
R1とR2、またはR2とR3は、場合により、共同でメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシ、または
【化２】
2019516763.tif 000092
から選択される基を形成するように、互いに連結している）
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
R1が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノを表し；
R2が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、またはSF5を表し；
R3が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシを表し；
R4が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、またはSF5を表し；
R5が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、またはシアノを表す、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項３】
R1が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシアノを表し；
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、またはSF5を表し；
R3が、水素を表し；
R4が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、またはSF5を表し；
R5が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシアノを表す、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項４】
R1が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはトリフルオロメチルを表し；
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、またはSF5を表し；
R3が水素を表し；
R4が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、またはSF5を表し；
R5が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはトリフルオロメチルを表す、
請求項１、２、または３に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項５】
以下からなる群から選択される、請求項１、２、３、及び４のいずれか一項に記載の化合物：
1  ［8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
2  1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル［8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］メタノン
3  ｛8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
4  ｛8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
5  ｛8−［（3−クロロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
6  ｛8−［（2−メチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
7  ｛8−［（2−クロロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
8  ［8−｛［3−（ペンタフルオロ−λ6−スルファニル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
9  ｛8−［（3,5−ジクロロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
10  ［8−｛［3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
11  ｛8−［（5−クロロチオフェン−2−イル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
12  ｛8−［（2,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
13  ｛8−［（3−メチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
14  ｛8−［（4−メチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
15  ｛8−［（2−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
16  ｛8−［（4−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
17   3−｛［3−（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル
18  ｛8−［（3,5−ジメチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
19  ｛8−［（2,5−ジメチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
20  ｛8−［（3−メトキシフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
21  ｛8−［（4−メトキシフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
22  ｛8−［（4−クロロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
23  ｛8−［（3,4−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
24  ｛8−［（2,6−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
25  ｛8−［（2,4−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
26  ｛8−［（3−クロロ−2−メチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
27  ｛8−［（3−クロロ−2−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
28  ｛8−［（3−クロロ−4−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
29   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル［8−｛［3−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］メタノン
30  ｛8−［（2,5−ジクロロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
31  ｛8−［（3−ブロモフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
32  ｛8−［（2−ブロモフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
33   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル［8−｛［3−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］メタノン
34  ［8−｛［5−クロロ−2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
35   2−｛［3−（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル
36   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル［8−｛［4−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］メタノン
37  ｛8−［（4−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
38  ｛8−［（4−ブロモフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
39  ［8−（ナフタレン−1−イルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
40  ［8−（キノリン−8−イルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
41   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル［8−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］メタノン
42   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル［8−｛［2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］メタノン
43  ｛8−［（4−ニトロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
44  ｛8−［（3−ニトロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
45   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル｛8−［（2,4,6−トリメチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝メタノン
46  ｛8−［（2−ニトロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
47  ｛8−［（2,5−ジメトキシフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
48  ｛8−［（3,4−ジクロロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
49  ｛8−［（4−エチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
50  ｛8−［（2−クロロ−4−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
51  ｛8−［（2−クロロ−6−メチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
52  ｛8−［（3,4−ジメトキシフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
53  ｛（1S）−8−［（2,3−ジクロロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
54  ［8−（2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
55  ［8−（2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−イルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
56   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル｛8−［（2,4,6−トリクロロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝メタノン
57  ｛8−［（5−クロロ−2−メトキシフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
58  ［8−（2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
59   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル｛8−［（2,3,4−トリフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝メタノン
60   2−フルオロ−5−｛［3−（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル
61  ｛8−［（5−クロロ−2−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
62   1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル｛8−［（2,4,5−トリフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝メタノン
63  ｛8−［（5−クロロ−2−メチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
64  ｛8−［（2−メトキシフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
65  ｛8−［（5−ブロモ−2−メチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
66  ［8−（1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
67  ｛8−［（2−メトキシ−4−メチルフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
68   2−クロロ−6−｛［3−（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル
69  ［8−（2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
70  ｛8−［（2−クロロ−5−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
71  ｛8−［（2−クロロ−3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
72  ｛8−［（4−フルオロ−2−メトキシフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
73   4−メトキシ−3−｛［3−（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル
74   4−クロロ−3−｛［3−（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル
75   ナトリウム 5−（｛8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝カルボニル）−1,2,3−トリアゾール−1−イド
76  ナトリウム 5−（｛8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝カルボニル）−1,2,3−トリアゾール−1−イド
または、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、あるいはこれらの混合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、一般式（IV）の中間体化合物：
【化３】
2019516763.tif 000093
（式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
を一般式（IX）の化合物：
【化４】
2019516763.tif 000094
と反応させて、
それによって、一般式（I）の化合物：
【化５】
2019516763.tif 000095
（式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
を得るステップを含む方法。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、式（VII）の中間体化合物：
【化６】
2019516763.tif 000096
を一般式（VIII）の化合物：
【化７】
2019516763.tif 000097
（式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
と反応させて、
それによって、一般式（I）の化合物：
【化８】
2019516763.tif 000098
（式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
を得るステップを含む方法。
【請求項８】
疾患の治療または予防に使用するための請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
（a）１種または複数の第１の有効成分、特に請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、および
（b）１種または複数のさらなる有効成分
を含む医薬組み合わせ物。
【請求項１１】
前記さらなる有効成分が、抗アンドロゲン薬、CYP17A1阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、GNRHaおよびGNRHアンタゴニスト、またはLHRHアゴニスト、例えばフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、ODM−201、アビラテロンおよびアビラテロン代謝産物、フィナステリド、デュタステリド、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、またはデガレリクスからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１２】
前記さらなる有効成分が、AKR1C3の酵素活性によって還元することができるオキソ基を含む化学療法剤、特にアントラサイクリンである、請求項１０に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１３】
疾患を治療または予防するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物または請求項１０、１１、もしくは１２に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１４】
疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物または請求項１０、１１、もしくは１２に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１５】
前記疾患が婦人科障害、過剰増殖性障害、代謝性障害、または炎症性障害、例えば子宮内膜症関連もしくは多嚢胞性卵巣症候群関連婦人科の障害、状態または疾患、アトピー性皮膚炎、ケロイド、アントラサイクリン耐性がんまたは去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺がんである、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
一般式（III）、（IV）、または（VII）の化合物
【化９】
2019516763.tif 000099
（式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つは水素とは異なる）。
【請求項１７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（III）、（IV）、または（VII）の化合物
【化１０】
2019516763.tif 000100
（式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つは水素とは異なる）
の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の［8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに特に哺乳動物における疾患、例えばそれだけに限らないが、婦人科障害、過剰増殖性障害、代謝性障害または炎症性障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を網羅する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、AKR1C3の酵素活性を阻害する一般式（I）の［8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン化合物を網羅する。
【０００３】
アルド−ケトレダクターゼファミリー1メンバーC3（5型17−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（17−β−HSD5）とも呼ばれるAKR1C3）は、酵素のアルド−ケトレダクターゼ（AKR）スーパーファミリーのメンバーであり、ステロイドホルモンのアルデヒド／ケト基を対応するアルコールに還元し、したがってアンドロゲン、プロゲステロンおよびエストロゲンの代謝／活性化／不活性化において重要な役割を果たす。
【０００４】
AKR1C3は、3α−HSD（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性）、17β−HSD、20α−HSDおよびプロスタグランジン（PG）Fシンターゼ活性を有する。これは、エストロン（弱いエストロゲン活性）からエストラジオール（強力なエストロゲン活性）への変換、プロゲステロン（強力な抗エストロゲン活性）から20−α−ヒドロキシプロゲステロン（弱い抗エストロゲン活性）への変換、およびアンドロステンジオンからテストステロンへの変換を触媒する（Labrieら、Front Neuroendocrinol.2001、22（3）：185〜212）。さらに、AKR1C3は、共に炎症および増殖を刺激することが知られているPGH2からPGF2αへのおよびPGD2から11β−PGF2への変換を触媒する。さらに、AKR1C3はまた、臨床的に投与されるアントラサイクリンを含む広範囲のカルボニル化合物および生体異物（xenobiotics）を代謝することが示されている（Bainsら、J.Pharmacol Exp.Ther.2010、335：533〜545；Novonaら、Toxicol Lett.2008、181：1〜6；Hofmanら、Toxicology and Applied Pharmacology 2014、278：238〜248）。
AKR1C3はいくつかの病的状態／疾患において役割を果たす：
【０００５】
子宮内膜症：子宮内膜症は、子宮腔外の子宮内膜組織の存在を特徴とする慢性の、主にエストロゲン依存性の炎症性疾患である。子宮内膜症の主な症状は、慢性骨盤痛および低妊孕率である。
【０００６】
エストロゲン（E2）奪取が、臨床的に証明された概念であり、子宮内膜症の薬理学的治療のための基礎となる主要な作用機序である。全身エストロゲンレベルに加えて、局所的に誘導されたエストロゲンが子宮内膜症病変の成長に寄与するという証拠が増えている。子宮内膜症病変における高い組織内エストロゲン濃度が近年記載されており、子宮内膜症における高い局所エストロゲン合成を示唆している（HuhtinenらJ Clin Endocrinol Metab.2012、97（11）4228〜4235）。したがって、子宮内膜症病変における局所E2産生の阻害は、子宮内膜症の治療のための非常に魅力的な作用機序とみなされる。
【０００７】
AKR1C3は、子宮内膜症病変において強く発現され、卵巣でほんのわずかに検出可能である（Smucら、Mol Cell Endocrinol.2009、301（1〜2）：59〜64）。CYP19A1（アロマターゼ）との協調作用において、AKR1C3は、子宮内膜症病変における局所E2産生の重要な酵素であると予想され、プロエストロゲン環境を生成し、それによってエストロゲン感受性子宮内膜細胞の増殖を刺激する。したがって、AKR1C3の阻害は、局所組織内E2レベルの低下をもたらし、それによって子宮内膜症病変の増殖を減少させるはずである。AKR1C3は卵巣でごくわずかに発現し、17βHSD1は優性卵巣ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼであるため、卵巣エストロゲン産生に対する効果は期待されない。
【０００８】
AKR1C3はまたPGF2aシンターゼであり、子宮内膜症病変におけるAKR1C3の上方制御に加えて、卵巣子宮内膜症の女性由来の類似の組織よりも、腹膜子宮内膜症の女性由来の正所性子宮内膜と異所性子宮内膜の両方において、PGF2aのレベルが有意に高いことが示されている（Sinreihら、Chemico−Biological Interactions 2015、234：320〜331）。子宮内膜症組織中のPGF2aは、子宮内膜症患者における炎症、疼痛および増殖に寄与すると予想され、子宮内膜症病変で発現されるAKR1C3は、子宮内膜症組織中の高い局所PGF2aレベルに寄与すると予想される。
【０００９】
AKR1C3阻害は、子宮内膜症組織中のE2、テストステロンおよびPGF2aレベルを局所的に低下させることによって、子宮内膜症患者における増殖、疼痛および炎症を緩和する可能性を有する。
【００１０】
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）：
PCOSは、生殖年齢の女性の最大10％に発症する一般的な内分泌障害である。これは、無排卵性不妊症、機能不全性出血、アンドロゲン過剰、高インスリン血症およびインスリン抵抗性、肥満およびメタボリックシンドロームと臨床的に関連している（Dunaifら、Endocrine Rev.1997、18：774〜800）。PCOSの4つの主要な特徴がAndrogen Excess Societyによって認識されている：排卵および月経機能障害、生化学的高アンドロゲン血症、臨床的アンドロゲン過剰症（例えば、座瘡、多毛症）ならびに多嚢胞性卵巣（AzzizらClin Endocrinol Metab 2006、91：4237〜45）。PCOSを有する女性の大多数がアンドロゲン過剰症の臨床徴候、例えば座瘡、多毛症を示す、または無排卵が原発性不妊症もしくは希発月経によって現れる（LegroらN Engl J Med 2014、371：119〜129）。PCOSを有する女性は、心血管疾患の関連危険因子および将来の心血管イベントのリスク増加の可能性を有し（ManiらClin Endocrinol 2013、78：926〜934）、グルコース不耐性および代謝症候群の素因がある（TaponenらJ Clin Endocrinology and Metabolism 2004、89：2114〜2118）。
【００１１】
アンドロゲン過剰症、多毛症および／または高アンドロゲン血症は、この症候群の重要な構成要素であり、PCOSの診断に必須である（Azzizら、Clin Endocrinol Metab 2006、91：4237〜45）。血清テストステロンが高アンドロゲン血症の生化学的評価の重要な因子であるが、アンドロステンジオンがPCOS女性において高濃度で循環しているので、近年、アンドロステンジオンがPCOS関連アンドロゲン過剰のより信頼できるマーカーとして示唆された（ReillyらJ Clin Endocrinol Metab 2014、jc20133399）。
【００１２】
PCOSは伝統的に卵巣の障害とみなされてきた（Franksら、J Steroid Biochem Molecular Biology 1999、69：269〜272）。しかしながら、PCOSにおける卵巣外および副腎外のアンドロゲン形成への注目の増加が、脂肪アンドロゲン形成などの末梢組織の役割を強調してきた（Quinklerら、J of Endocrinology 2004、183：331〜342）。
【００１３】
AKR1C3は、主にアンドロステンジオンをテストステロンに変換することが知られているアンドロゲン活性化酵素である。PCOS患者の脂肪組織におけるAKR1C3の上方制御が記載され、脂肪中のARK1C3発現がPCOS患者におけるアンドロステンジオンについてのアンドロゲン形成に有意に寄与していることを示している。さらに、脂肪細胞におけるAKR1C3発現がインスリンによって有意に増加し、PCOSにおいて高いインスリンが、女性の皮下脂肪組織におけるAKR1C3活性を増加させることによって脂肪アンドロゲン形成を駆動し得ることを示している（O’Reillyら、Lancet 2015、385 Suppl 1：S16）。
【００１４】
AKR1C3はまたPGF2aシンターゼであり、インスリン感作薬の標的であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）の内因性リガンドの形成において抑制的役割を果たす（Spiegelmanら、Diabetes 1998、47：507〜514）。
【００１５】
選択的AKR1C3阻害は、アンドロゲン負荷を低減し、PCOSにおける代謝表現型を改善するための新規な治療標的を提供し得る。（O’Reilly M1らLancet.2015 385 Suppl 1：S16；Duら、J Clin Endocrinol Metab.2009、94（7）：2594〜2601）。
【００１６】
がん：  AKR1C3は、前立腺がん、乳がん、子宮がん、血液がん、肺がん、脳がんおよび腎臓がん、例えば子宮内膜癌（T.L.Riznerら、Mol Cell Endocrinol 2006 248（1〜2）、126〜135）、肺癌（Q.Lanら、Carcinogenesis 2004、25（11）、2177〜2181）、非ホジキンリンパ腫（Q.Lanら、Hum Genet 2007、121（2）、161〜168）、膀胱癌（J.D.Figueroa、Carcinogenesis 2008、29（10）、1955〜1962）、慢性骨髄性白血病（J.Birthwistle、Mutat Res 2009、662（1〜2）、67〜74）、腎細胞癌（J.T.Azzarello、Int J Clin Exp Pathol 2009、3（2）、147〜155）、乳がん（M.C.Byrns、J Steroid Biochem Mol Biol 2010、118（3）、177〜187）を含む多数のがんにおいて過剰発現されているが、その上方制御は主要侵襲性および侵攻性としばしば相関する（AzzarelloらInt.J.Clin.Exp.Path.2009、3：147〜155、BirtwistleらMutat.Res.2009、662：67〜74；MillerらInt.J.Clin.Exp.Path.2012、5：278〜289）。AKR1C3は、エストロンおよびプロゲステロンをそれぞれ17β−エストラジオールおよび20α−ヒドロキシプロゲステロンに直接還元することができ、それによってこの増殖促進性シグナルを増強する（SmucおよびRizner、Chem Biol Interact.2009、178：228〜33）。さらに、AKR1C3のプロスタグランジンFシンターゼ活性は、共に炎症および増殖を刺激することが知られているPGH2からPGF2αへのおよびPGD2から11β−PGF2への変換を触媒する。AKR1C3活性がない場合、PGD2（PGF2に変換される代わりに）は自発的に脱水し、再配列して、15d−PGJ2を含む抗増殖性および抗炎症性PGJ2異性体を形成する。要約すると、AKR1C3は増殖性PGF2異性体を増加させ、抗増殖性PGJ2産物を減少させるので、AKR1C3はホルモン依存性がんとホルモン非依存性がんの両方に影響を及ぼす可能性がある。乳がんでは、AKR1C3の作用が、その活性化が癌腫細胞生存をもたらす、プロスタグランジンF2α（PTGFR）リガンドを産生することができると推論されている（Yoda Tら、（2015）Mol Cell Endocrinol.15；413：236〜247）。
【００１７】
前立腺がん：  AKR1C3の発現上昇が、前立腺がんの進行および侵攻性と関連づけられている（Stanbrough Mら、Cancer Res 2006、66：2815〜25；Wako Kら、J Clin Pathol.2008、61（4）：448〜54）。ホルモン依存性前立腺がんでは、AKR1C3がアンドロステンジオンをテストステロンに変換し、今度はこれがアンドロゲン受容体を過度に活性化し、腫瘍成長を促進する（Penningら、Mol Cell Endocrinol.2006、248（1〜2）：182〜91）。
【００１８】
去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）では、AKR1C3が腫瘍内アンドロゲン生合成に関与する−これが、それぞれ弱いアンドロゲンであるアンドロステンジオン（A’ジオン）および5α−アンドロスタンジオン（5α−ジオン）のより活性なアンドロゲンであるテストステロンおよびDHTへの変換を促進する（Liuら、Cancer Res.2015、75（7）：1413〜22；Fungら、Endocr Relat Cancer 2006、13（1）、169〜180）。重要なことに、AKR1C3発現は、原発性前立腺がんと比較して、CRPC患者において増加することが示されている（Stanbroughら、Cancer Res 2006、66：2815〜2825；Hamidら、Mol Med 2012、18：1449〜1455；PfeifferらMol Med 2011、17：657〜664）。AKR1C3をコードするAKR1C3遺伝子の遺伝子多型も、前立腺がんの独立した予測因子であることが示されている（Yuら、PLoS One 2013、8（1）：e54627）。さらに、AKR1C3依存性新規アンドロゲン合成が、アビラテロンなどのCYP17A1阻害剤に対する耐性の可能性のある機構であることが示唆された（Mostaghelら、Clin Cancer Res 2011、17：5913〜5925；Caiら、Cancer Res 2011、71：6503〜6513）。そのため、AKR1C3は、CRPCを有する患者において有望な治療標的となり得る（Adenijiら、J Steroid Biochem Mol Biol 2013、137：136〜149）。AKR1C3阻害剤は、多施設第I／II相試験において、転移性去勢抵抗性前立腺癌の患者で試験された。しかしながら、新規なアンドロゲン生合成阻害剤は、臨床活性の関連する証拠を示さなかった（Loriotら、Invest New Drugs 2014、32：995〜1004）。近年のデータは、CRPCにおけるAKR1C3活性化が、抗アンドロゲン（エンザルタミド）耐性に関連する重要な耐性機構であることを示している。コレステロール、DHEAおよびプロゲステロンなどのアンドロゲン前駆体ならびにアンドロゲンは、親細胞と比較してエンザルタミド耐性前立腺がん細胞において高度に上方制御されることが示され得る。このデータは、AKR1C3経路の阻害がエンザルタミド感作治療として作用し、エンザルタミド耐性CRPCの患者における有効性を回復し得ることを示唆している（Liuら、Cancer Res.2015、75（7）：1413〜22）。AKR1C3阻害剤との併用療法が、エンザルタミド耐性を克服し、進行した前立腺がん患者の生存を改善すると推論される（ThomaらNature Reviews Urology 2015、12：124）。
【００１９】
アントラサイクリン耐性がん：  アントラサイクリン（またはアントラサイクリン系抗生物質）は、がん化学療法において使用され、ストレプトマイセス属（Streptomyces）細菌ストレプトマイセス・ピウセチウス（Streptomyces peucetius）変種カエシウス（caesius）から得られる薬物のクラスである（Fujiwaraら、Critical Reviews in Biotechnology 1985、3（2）：133）。これらの化合物は、白血病、リンパ腫、乳がん、胃がん、子宮がん、卵巣がん、膀胱がんおよび肺がんを含む多くのがんを治療するために使用されている。アントラサイクリンはこれまでに開発された最も有効な抗がん治療の1つである。しかしながら、がん治療についてのアントラサイクリンの臨床的成功は、薬物耐性によって影を落としている。アントラサイクリンのあまり強力でない二次C13−ヒドロキシ代謝産物への酵素的還元の上昇が、腫瘍におけるアントラサイクリン耐性を引き起こす機構の1つを構成することが広く受け入れられるようになった（Gavelovaら、2008 Chem.Biol.Interact 176、9〜18；Heibeinら、2012 BMC Cancer 12、381）。特に、ドキソルビシンの酵素代謝は、ドキソルビシン化学療法で観察される心筋症の原因である。AKR1C3が、臨床的に投与されたドキソルビシンおよびダウノルビシンなどのアントラサイクリンの代謝に関与することが示された（Novotnaら、Toxicol.Letter 2008、181：1〜6）。
【００２０】
2012年に、AKR1C3遺伝子変異体とドキソルビシン薬力学の相関関係が、アジア人の乳がん患者で示された：ある遺伝子変異体が、ドキソルビシンに基づく治療後の長い無増悪生存期間および全生存期間と関連づけられ、ドキソルビシン代謝との潜在的な相互作用を示唆した（VoonらBritish J of Clin Pharmacology 2012、75：1497〜1505）。
【００２１】
近年、AKR1C3がアントラサイクリン治療に対するがん細胞の耐性に寄与し、したがって特定のAKR1C3阻害剤とアントラサイクリンの同時投与が、アントラサイクリン耐性腫瘍の予防および治療を成功させるための効率的な戦略となり得ることが実証され得る（Hofmanら、Toxicology and Applied Pharmacology 2014、278：238〜248）。
【００２２】
アトピー性皮膚炎：  アトピー対象への抗原による攻撃はPGD2およびヒスタミンの放出を引き起こし、PGD2がヒト皮膚の即時過敏反応にほとんど寄与しないこと、およびPGD2がアトピー性皮膚炎（AD）における皮膚炎症を促進する脂質メディエーターであることを示した（Barrら、Br J Pharmacol.1988、94：773〜80；SatohらJ Immunol.2006、177：2621〜9；ShimuraらAm J Pathol.2010；176：227〜37）。PGD2は、強力な抗炎症性メディエーター15d−PGJ2に自発的に変換する比較的不安定な炎症促進性メディエーターである。その変換は、AKR1C3によるPGD2の炎症促進性9α,11β−PGF2への代謝によって迂回される。（Mantelら、Exp Dermatol.2016、25（1）：38〜43）。
【００２３】
AKR1C3がヒトADサンプルにおいて上方制御されることが実証され、皮膚病理学、特にアトピー性皮膚炎およびケロイドにおける炎症の媒介におけるAKR1C3の役割が推論されている（MantelらJ Invest Dermatol.2012、132（4）：1103〜1110）MantelらExp Dermatol.2016、25（1）：38〜43）。AKR1C3阻害は、ADおよびケロイドの治療のための新規な選択肢となり得るだろう。
【００２４】
炎症：  AKR1C3は、PGH2からPGF2αへのおよびPGD2から11β−PGF2への変換を触媒するプロスタグランジン生合成に関与する。AKR1C3の発現および上方制御が、9α,11β−PGF2合成速度の増加を直接引き起こし、強力な抗炎症性メディエーター15d−PGJ2の自発的産生を迂回させることによって炎症を支持すると推論されている（Mantelら、J Invest Dermatol 2012、132（4）：1103〜1110）。AKR1C3のこの機能はまた、HL−60細胞（Desmondら、Cancer Res 2003、63：505〜512）およびMCF−7細胞（Byrnsら、J Steroid Biochem Mol Biol 2010、118：177〜187）にも関係している。AKR1C3の阻害は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR−γ）の活性化および／または免疫細胞におけるNF−κBシグナル伝達の阻害を介して直接、その作用をほとんど媒介する抗炎症性脂質である15d−PGJ2を増加させると推論されている（MaggiらDiabetes 2000、49：346〜355；ScherらClinical Immunology 2005、114：100〜109）。以前のデータは、PPAR−γ活性化がマウスの皮膚および肺におけるアレルゲン誘発炎症を減弱させることを示した（Wardら、Carcinogenesis.2006、27（5）：1074〜80；DahtenらJ Invest Dermatol.2008、128（9）：2211〜8）。これは、炎症の抑制におけるAKR1C3阻害の役割を示唆している。
【００２５】
さらなる疾患   AKR1C3阻害剤は、前立腺肥大症（Robertsら、Prostate 2006、66（4）、392〜404）、脱毛症（L.Colombeら、Exp Dermatol 2007、16（9）、762〜769）、脂肪症（P.A.Svenssonら、Cell Mol Biol Lett 2008、13（4）、599〜613）、早すぎる性成熟（C.He、Hum Genet 2010、128（5）、515〜527）および慢性閉塞性肺疾患（S.Pierrou、Am J Respir Crit Care 2007、175（6）、577〜586）を治療する可能性を有する。
【００２６】
AKR1C3の阻害剤は、先行技術：FlanaganらBioorganic ＆ Medicinal Chemistry 2014、22：967〜977、JamiesonらJournal of Medicinal Chemistry 2012、55：7746〜7758、国際公開第2013／059245号パンフレット、国際公開第2013／142390号パンフレット、国際公開第2014／039820号パンフレット、国際公開第2013／045407号パンフレット、国際公開第2014／128108号パンフレットおよび国際公開第2014／009274号パンフレットに記載されている。
【００２７】
HeinrichらEuropean Journal of Medicinal Chemistry 2013、62：738〜744は、AKR1C3の阻害剤としての1−（4−（ピペリジン−1−イルスルホニル）フェニル）ピロリジン−2−オンに関する。
【００２８】
国際公開第2007／111921号パンフレット（Amgen）は、1−フェニルスルホニル−ジアザ複素環アミド化合物、およびヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（HSD）の調節に応答する状態または障害を治療する、主に糖尿病または肥満を治療する方法におけるその使用に関する。他の疾患の中で、子宮内膜症も特定されている。11βHSD1、11βHSD2および17βHSD3が明らかに開示されている。開示された実施例は、1nM未満〜1000nMに及ぶIC50で11βHSD1を阻害することが示されている。しかしながら、AKR1C3または他のHSDの酵素活性の阻害または調節は開示されていない。国際公開第2007／111921号パンフレットはとりわけ、ピペラジン化合物、例えば表1の化合物番号4に関する。しかしながら、2位と6位との間のエチレン架橋を有するピペラジンは、国際公開第2007／111921号パンフレットには開示されていない。
【００２９】
国際公開第2007／103456号パンフレット（Trimeris）は、ピペラジン誘導体、ならびにHIV感染およびAIDSの治療においてそれらを使用する方法に関する。
【００３０】
国際公開第2008／024284号パンフレット（Merck）は、カンナビノイド−1受容体モジュレーターとしてのスルホニル化ピペラジンに関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】国際公開第2013／059245号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2013／142390号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2014／039820号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2013／045407号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2014／128108号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2014／009274号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2007／111921号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2007／103456号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2008／024284号パンフレット
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Labrieら、Front Neuroendocrinol.2001、22（3）：185〜212
【非特許文献２】Bainsら、J.Pharmacol Exp.Ther.2010、335：533〜545
【非特許文献３】Novonaら、Toxicol Lett.2008、181：1〜6
【非特許文献４】Hofmanら、Toxicology and Applied Pharmacology 2014、278：238〜248
【非特許文献５】Huhtinenら J Clin Endocrinol Metab.2012、97（11）4228〜4235
【非特許文献６】Smucら、Mol Cell Endocrinol.2009、301（1〜2）：59〜64
【非特許文献７】Sinreihら、Chemica−Biological Interactions 2015、234：320〜331
【非特許文献８】Dunaifら、Endocrine Rev.1997、18：774〜800
【非特許文献９】Azzizら Clin Endocrinol Metab 2006、91：4237〜45
【非特許文献１０】Legroら N Engl J Med 2014、371：119〜129
【非特許文献１１】Maniら Clin Endocrinol 2013、78：926〜934
【非特許文献１２】Taponenら J Clin Endocrinology and Metabolism 2004、89：2114〜2118
【非特許文献１３】Azzizら、Clin Endocrinol Metab 2006、91：4237〜45
【非特許文献１４】ReillyらJ Clin Endocrinol Metab 2014、jc20133399
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
しかしながら、先行技術では、本明細書に記載および定義される本発明の一般式（I）の［8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン化合物を記載していない。
【００３４】
本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
【００３５】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、AKR1C3を有効に阻害することが見出されており、そのデータは生物学的実験の部で示され、従って、AKR1C3関連障害、例えば婦人科障害、特に子宮内膜症関連および多嚢胞性卵巣症候群関連婦人科障害、状態および疾患、代謝障害、過剰増殖性障害、状態および疾患、ならびに炎症障害の治療または予防に使用され得る。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物：
【化１】
2019516763.tif 000003
（式中、
R1は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表し；
R2は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表し；
R3は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはヒドロキシを表し；
R4は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表し；
R5は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表し；
R1とR2またはR2とR3は、場合により、共同でメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシまたは
【化２】
2019516763.tif 000004
から選択される基を形成するように、互いに連結している）
ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００３７】
定義
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「のみからなる」を含む。
【００３８】
本文中で、いずれかの項目が「本明細書で言及される」と言及されている場合、それは本文のどこにでも言及され得ることを意味する。
【００３９】
本文で言及される用語は、以下の意味を有する：
【００４０】
「ハロゲン原子」、という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
【００４１】
「C1〜C3−アルキル」という用語は、1、2または3個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、例えばメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
【００４２】
「C1〜C3−ハロアルキル」という用語は、「C1〜C3−アルキル」という用語が上に定義される通りであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C1〜C3−ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたは1,3−ジフルオロプロパン−2−イルである。
【００４３】
「C1〜C3−アルコキシ」という用語は、「C1〜C3−アルキル」という用語が上に定義される通りである式（C1〜C3−アルキル）−O−の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
【００４４】
「C1〜C3−ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C3−アルコキシ基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C1〜C3−ハロアルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００４５】
本文で、例えば「C1〜C3−アルキル」、「C1〜C3−ハロアルキル」、「C1〜C3−アルコキシ」または「C1〜C3−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C3」という用語は、1〜3、すなわち1、2または3個の有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４６】
ある範囲の値が与えられる場合、前記範囲は前記範囲内の各値および部分範囲を包含する。
【００４７】
例えば：
「C1〜C3」は、C1、C2、C3、C1〜C3、C1〜C2およびC2〜C3を包含する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を意味する。特に、このような脱離基は、ハロゲン化物、特にフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）−スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（4−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（4−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（2−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（4−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（2,4,6−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（4−tert−ブチル−フェニル）スルホニル］オキシおよび［（4−メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。
【００４９】
一般式（I）の化合物が同位体変異体として存在することが可能である。そのため、本発明には、一般式（I）の化合物、特に一般式（I）の重水素含有化合物の1またはそれ以上の同位体変異体が含まれる。
【００５０】
化合物または試薬の「同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する、不自然な比率の1または複数の同位体を示す化合物と定義される。
【００５１】
「一般式（I）の化合物の同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する、不自然な比率の1またはそれ以上の同位体を示す一般式（I）の化合物と定義される。
【００５２】
「不自然な比率」という表現は、そのような同位体のその自然存在比よりも高い比率を意味する。この文脈に適用される同位体の自然存在比は、「Isotopic Compositions of the Elements 1997」、Pure Appl.Chem.、70（1）、217〜235、1998に記載されている。
【００５３】
そのような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の安定した放射性の同位元素、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129Iおよび131Iが挙げられる。
【００５４】
本明細書において指定される障害の処置および／または予防に関して、一般式（I）の化合物の1または複数の同位体変異体は、好ましくは重水素を含む（「一般式（I）の重水素含有化合物」）。1または複数の放射性同位元素、例えば、3Hまたは14Cなどが組み込まれている一般式（I）の化合物の同位体変異体は、例えば薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。これらの同位体は、その組み込みの容易さおよび検出性のために特に好ましい。18Fまたは11Cなどのポジトロン放出同位体は、一般式（I）の化合物に組み込まれることができる。一般式（I）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途に有用である。一般式（I）の重水素含有および13C含有化合物は、前臨床または臨床研究の状況において質量分析で使用されることができる。
【００５５】
一般式（I）の化合物の同位体変異体は、前記試薬同位体変異体の代わりに試薬、好ましくは重水素含有試薬を用いることによって、当業者に公知の方法、例えば本明細書中のスキームおよび／または例に記載される方法などによって一般的に調製することができる。重水素化の望ましい場所に応じて、一部の例では、D2Oの重水素は、化合物に直接組み込まれるか、またはそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込まれることができる。重水素ガスも重水素を分子に組み込むために有用な試薬である。オレフィン結合およびアセチレン結合の接触重水素化は、重水素の組み込みのための迅速な経路である。金属触媒（すなわち、Pd、Pt、およびRh）は、重水素ガスの存在下で、炭化水素を含有する官能基において重水素を水素に直接交換するために使用され得る。種々の重水素化試薬および合成構築ブロックが、例えばC／D／N Isotopes、Quebec、カナダ；Cambridge Isotope Laboratories Inc.、Andover、MA、米国；およびCombiPhos Catalysts,Inc.、Princeton、NJ、米国などの企業から商業的に入手可能である。
【００５６】
「一般式（I）の重水素含有化合物」という用語は、1または複数の水素原子が1または複数の重水素原子によって置き換えられていて、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比が、約0.015％である重水素の自然存在比よりも高い、一般式（I）の化合物として定義される。特に、一般式（I）の重水素含有化合物において、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比は、前記1または複数の位置で10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％よりも高い、好ましくは90％、95％、96％または97％よりも高い、さらにより好ましくは98％または99％よりも高い。各々の重水素化された位置の重水素の存在比が、他の1または複数の重水素化された位置の重水素の存在比とは無関係であることは理解される。
【００５７】
1または複数の重水素原子を一般式（I）の化合物に選択的に組み込むことは、分子の物理化学的性質（例えば、酸度（C.L.Perrinら、J.Am.Chem.Soc.、2007、129、4490）、塩基性度（C.L.Perrinら、J.Am.Chem.Soc.、2005、127、9641）、親油性（B.Testaら、Int.J.Pharm.、1984、19（3）、271）および／または代謝プロファイルを変えることがあり、親化合物と代謝産物の比、または生じる代謝産物の量に変化をもたらすことがある。そのような変化は、結果としてある特定の治療上の利点となることがあり、それゆえに一部の状況で好ましいことがある。代謝産物の比率が変化している、代謝および代謝切り替えの割合の低下は報告されている（A.E.Mutlibら、Toxicol.Appl.Pharmacol.、2000、169、102）。親薬物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（I）の重水素含有化合物の薬動力学、忍容性および効力に関して重要な結果を有し得る。一部の例では、重水素置換は、望ましくないかまたは有毒な代謝産物の形成を減らすかまたは無くし、望ましい代謝産物の形成を強化する（例えばNevirapine：A.M.Sharmaら、Chem.Res.Toxicol.、2013、26、410；Efavirenz：A.E.Mutlibら、Toxicol.Appl.Pharmacol.、2000、169、102）。その他の例では、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの比率を低下させることである。結果として、化合物の生物学的半減期は増加する。有望な臨床上の利益には、ピーク値の低下およびトラフ値の増加を伴う、同様の全身曝露を維持する能力が含まれるであろう。これは、特定の化合物の薬物動態／薬力学の関係に応じて、副作用の低下および効力の増強という結果をもたらし得る。ML−337（C.J.Wenthurら、J.Med.Chem.、2013、56、5208）およびオダナカチブ（K.Kassahunら、国際公開第2012／112363号パンフレット）がこの重水素効果の例である。代謝速度の低下が全身クリアランス速度を変えることなく薬物の曝露を増加させるさらに他のケースが報告されている（例えばロフェコキシブ：F.Schneiderら、Arzneim.Forsch.／Drug.Res.、2006、56、295；テラプレビル：F.Maltaisら、J.Med.Chem.、2009、52、7993）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬の要件の減少（例えば望ましい効果を実現するための用量数を低下または投薬量の低下）を減らすことがあり、かつ／あるいは、代謝産物量の低下を生じることがある。
【００５８】
一般式（I）の化合物は、代謝を攻撃する、複数の可能性のある場所を有することがある。物理化学的性質および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するため、ある特定のパターンの1個または複数の重水素−水素交換を有する、一般式（I）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（I）の1個または複数の重水素含有化合物の1個または複数の重水素原子は、炭素原子と結合していて、かつ／または、例えばシトクロムP450などの酵素を代謝するための攻撃の場所である、一般式（I）の化合物の位置に位置している。
【００５９】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００６０】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００６１】
さらに、本発明の化合物が、互変異性体として存在することが可能である。例えば、1,2,3−トリアゾール部分を含む本発明のいずれの化合物も、1H互変異性体もしくは3H互変異性体、または2つの互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができる：
【化３】
2019516763.tif 000005
【００６２】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００６４】
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および／または共沈物を網羅する。
【００６５】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比または非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００６６】
さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在する、または塩型で存在することが可能である。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される、または例えば本発明の化合物を単離もしくは精製するために使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S.M.Bergeら、J.Pharm.Sci.1977、66：1〜19を参照されたい。
【００６８】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００６９】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムもしくはストロンチウム塩、またはアルミニウムもしくは亜鉛塩、またはアンモニアまたは1〜20個の炭素原子を有する有機第一級、二級もしくは三級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、1,2−エチレンジアミン、N−メチルピペリジン、N−メチル−グルカミン、N,N−ジメチル−グルカミン、N−エチル−グルカミン、1,6−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、2−アミノ−1,3−プロパンジオール、3−アミノ−1,2−プロパンジオール、4−アミノ−1,2,3−ブタントリオールに由来するアンモニウム塩、または1〜20個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウム、N−ベンジル−N,N,N−トリメチルアンモニウム、コリンもしくはベンザルコニウムによる塩である。
【００７０】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩を、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製することが可能であることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００７１】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００７２】
本文中、特に実験の部において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【００７３】
特に指定しない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、その塩型の化学量論が指定されていない塩型を意味する。
【００７４】
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
【００７５】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００７６】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。
【００７７】
第1の態様の第2の実施形態によると、本発明は、
R1が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表し；
R2が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表し；
R3が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはヒドロキシを表し；
R4が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表し；
R5が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表す、
上記の一般式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００７８】
第1の態様の第3の実施形態によると、本発明は、
R1が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノを表し；
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはSF5を表し；
R3が水素を表し；
R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはSF5を表し；
R5が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノを表す、
上記の一般式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００７９】
第1の態様の第4の実施形態によると、本発明は、
R1が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはSF5を表し；
R3が水素を表し；
R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはSF5を表し；
R5が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の一般式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８０】
本発明の第1の態様のさらなる実施形態：
【００８１】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８２】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノを表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８３】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８４】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８５】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはSF5を表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８６】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはSF5を表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８７】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R3が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはヒドロキシを表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８８】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R3が水素を表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００８９】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９０】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはSF5を表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９１】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはSF5を表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９２】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９３】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノを表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９４】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９５】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1とR2またはR2とR3が、共同でメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシまたは
【化４】
2019516763.tif 000006
から選択される基を形成するように、互いに連結している、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９６】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1とR2またはR2とR3が、共同でメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を形成するように、互いに連結している、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９７】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1とR2またはR2とR3が、共同で
【化５】
2019516763.tif 000007
から選択される基を形成するように、互いに連結している、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９８】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1とR2またはR2とR3が、共同で
【化６】
2019516763.tif 000008
から選択される基を形成するように、互いに連結している、
上記の式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００９９】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物を網羅する：
【０１００】
【表１Ａ】
2019516763.tif 000009
【表１Ｂ】
2019516763.tif 000010
【表１Ｃ】
2019516763.tif 000011
【表１Ｄ】
2019516763.tif 000012
【０１０１】
第1の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明は、「本発明の第1の態様のさらなる実施形態」という見出しの下で、上記の実施形態の2つ以上の組み合わせを網羅する。
【０１０２】
本発明は、上記一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組合せを網羅する。
【０１０３】
本発明は、一般式（IV）または（VIII）の中間体化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組合せを網羅する。本発明は、下記の本文の実施例の部で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１Ａ】ビヒクル（白色柱）、1μM化合物76（灰色柱）または10μM化合物76（黒色柱）とのインキュベーション後の、BMI26のドナー由来のヒト初代脂肪細胞における1μMアンドロステンジオンのテストステロンへの変換を示す図である。
【図１Ｂ】ビヒクル（白色柱）、1μM化合物76（灰色柱）または10μM化合物76（黒色柱）とのインキュベーション後の、BMI30のドナー由来のヒト初代脂肪細胞における1μMアンドロステンジオンのテストステロンへの変換を示す図である。テストステロン／アンドロステンジオン比［％］を示す。
【図２Ａ】ビヒクル処置群（左ボックス）および化合物（5mg／kgの実施例76）処置群（右ボックス）の膀胱、卵巣および子宮における確立された子宮内膜症を有する個々のマーモセット（n＝5）の処置前および処置後の総病変サイズを示す図である。
【図２Ｂ】ビヒクル（左ボックス）または5mg／kgの実施例76（右ボックス）で処置した確立された子宮内膜症を有するマーモセットの膀胱、卵巣および子宮における処置後の総病変サイズ／処置前の総病変サイズの比を示す図である。点線は、試験開始時の状態（最初の開腹術）を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
一般式（I）の本発明による化合物を以下のスキーム1により調製することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1に例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかである。そのため、このスキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4またはR5のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、当業者に知られている保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換またはエーテルの形成および開裂などであり得る。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０１０６】
一般式（I）の化合物を調製するための2つの経路をスキーム1に記載する。
【化７】
2019516763.tif 000013
スキーム1：一般式（I）の化合物の調製のための経路（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記の一般式（I）のために記載された意味を有する）。
【０１０７】
スキーム1に概説される合成順序の実施に必要な出発材料、すなわちtert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート（式（II））およびtert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−8−カルボキシレート（式（V））は当業者に周知であり、例えばArkpharminc、AchemblockまたはASM chemicalsから市販されている。
【０１０８】
一般式（I）の化合物はスキーム1に従って、式（II）のtert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレートから組み立てることができ、式（II）のtert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレートを適切な溶媒、例えばNMPまたはDCM中、室温〜溶媒の沸点に及ぶ反応温度で、適切な塩基、例えばDIPEAの存在下で、一般式（VIII）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、一般式（III）のBoc−保護スルホンアミド中間体を形成することができる。Boc−保護中間体（III）を、適切な溶媒、例えばDCMもしくはDCE中、適切な酸、例えばTFAの存在下で、または適切な溶媒、例えばジオキサン中HClにより、場合により水などの捕捉剤の存在下で脱保護して、一般式（IV）の中間体を形成することができる。一般式（IV）の中間体を、室温〜溶媒の沸点に及ぶ反応温度で、適切な溶媒、例えばNMP、DMF、DCMまたはTHF中、適切な塩基、例えばDIPEAの存在下、適切なカップリング試薬、例えばHATUの存在下で、1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸と反応させることによって、本発明の一般式（I）の化合物に変換することができる。
【０１０９】
あるいは、一般式（I）の化合物を、tert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−8−カルボキシレート（式（V））から出発して、室温〜溶媒の沸点に及ぶ反応温度で、適切な溶媒、例えばNMP、DMF、DCMまたはTHF中、適切な塩基、例えばDIPEAの存在下、適切なカップリング試薬、例えばHATUの存在下で、1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸と反応させて、中間体（VI）を形成することによって合成することができる。中間体（VI）の脱保護は、適切な溶媒、例えばDCMもしくはDCE中適切な酸、例えばTFAによって、または例えば適切な溶媒、例えばジオキサン中HClによって可能である。一般式（VII）の中間体を、室温〜溶媒の沸点に及ぶ反応温度で、適切な溶媒、例えばNMPまたはDCM中、適切な塩基、例えばDIPEAの存在下で、一般式（VIII）の適切なスルホニルクロリドと反応させることによって、本発明の一般式（I）の化合物に変換することができる。
【０１１０】
第2の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（IV）の中間体化合物：
【化８】
2019516763.tif 000014
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に定義される一般式（I）の化合物について定義される通りである）
を、式（IX）の化合物：
【化９】
2019516763.tif 000015
と反応させ、それによって一般式（I）の化合物：
【化１０】
2019516763.tif 000016
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に定義される通りである）
を得るステップを含む方法を網羅する。
【０１１１】
第3の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（VII）の中間体化合物：
【化１１】
2019516763.tif 000017
を、一般式（VIII）の化合物：
【化１２】
2019516763.tif 000018
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に定義される一般式（I）の化合物について定義される通りである）
と反応させ、それによって一般式（I）の化合物：
【化１３】
2019516763.tif 000019
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に定義される通りである）
を得るステップを含む方法を網羅する。
【０１１２】
本発明は、本明細書の実験の部で記載されるステップを含む、一般式（I）の本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０１１３】
第4の態様によると、本発明は、一般式（III）、（IV）または（VII）の化合物
【化１４】
2019516763.tif 000020
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素とは異なる）
を網羅する。
【０１１４】
第5の態様によると、本発明は、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（III）、（IV）または（VII）の化合物
【化１５】
2019516763.tif 000021
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは水素とは異なる）
の使用を網羅する。
【０１１５】
本発明は、下記の本文の実施例の部で開示される中間体化合物を網羅する。
【０１１６】
本発明の一般式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０１１７】
適応症
本発明の一般式（I）の化合物は、予測することができなかった有益な薬理学的作用範囲を示す。驚くべきことに、本発明の化合物は、AKR1C3を有効に阻害することが分かっている。請求される構造範囲の主要部分について、これらの物質は、インビトロで（10nM未満のIC50値）および主に約1nM未満のIC50値で、AKR1C3の強力な阻害を示す。
【０１１８】
さらなる態様によると、本発明は、疾患の治療または予防に使用するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０１１９】
本明細書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、婦人科障害、過剰増殖性障害、代謝性障害または炎症性障害などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【０１２０】
「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【０１２１】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【０１２２】
本発明は、それだけに限らないが、
・婦人科障害、
・代謝性障害、
・過剰増殖性障害、および
・炎症障害
を含む哺乳動物およびヒトの障害および疾患を治療するために、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１２３】
婦人科障害には、任意の婦人科疾患、障害または状態そのものが含まれる。この用語には、それだけに限らないが、例えば子宮内膜症関連婦人科障害、状態および疾患、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）関連婦人科障害、状態および疾患、原発性および続発性月経困難症、性交疼痛症、早すぎる性成熟、子宮類線維症、子宮平滑筋腫ならびに子宮出血障害も含まれる。
【０１２４】
子宮内膜症関連婦人科障害、状態および疾患の例としては、それだけに限らないが、子宮内膜症それ自体、腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；および骨盤過敏症が挙げられる。
【０１２５】
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）関連婦人科障害、状態および疾患の例としては、それだけに限らないが、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）および多嚢胞性卵巣関連症状（前記症状は特に、高アンドロゲン血症、多毛症、座瘡、脱毛症、PCOSにおける代謝表現型、例えば肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドロームII型糖尿病、肥満である）が挙げられる。
【０１２６】
代謝性障害には、それだけに限らないが、例えばPCOSと無関係の高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドロームII型糖尿病および肥満が含まれる。
【０１２７】
過剰増殖性障害、状態および疾患には、それだけに限らないが、例えば、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０１２８】
乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、および非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０１２９】
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０１３０】
脳がんの例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０１３１】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、精巣がんならびにホルモン依存性前立腺がんおよび去勢抵抗性前立腺癌を含むホルモン非依存性前立腺がんが含まれる。
【０１３２】
女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０１３３】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。
【０１３４】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓および腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。
【０１３５】
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０１３６】
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０１３７】
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
【０１３８】
頭頸部がんには、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔がんおよび扁平細胞が含まれる。
【０１３９】
リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０１４０】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０１４１】
炎症障害には、それだけに限らないが、例えば、炎症性疾患、障害または状態そのもの、それに関連する炎症性成分を有する任意の状態、および／または症状として炎症を特徴とする任意の状態を含み、とりわけ、急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性、病原体による感染、過敏症による免疫反応、異物の侵入、身体的傷害および壊死性炎症、および当業者に公知の他の形態の炎症が含まれる。したがってこの用語はまた、本発明の目的のために、炎症性疼痛、全身性疼痛および／または発熱を含む。本発明の化合物はまた、線維筋痛症、筋筋膜障害、ウイルス感染症（例えば、インフルエンザ、風邪、帯状疱疹、C型肝炎およびAIDS）、細菌感染症、真菌感染症、外科または歯科手技、悪性腫瘍（例えば、乳がん、結腸がんおよび前立腺がん）、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、血管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アレルギー性障害、鼻炎、潰瘍、軽度から中等度の活動性潰瘍性大腸炎、家族性腺腫性ポリポーシス、冠動脈性心疾患、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎およびケロイドおよび炎症性成分を伴う他の疾患の治療においても有用となり得る。本発明の化合物はまた、対象における骨量減少などの炎症性機構に関連しない効果を有し得る。これに関して言及され得る状態には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病および／または歯周病が含まれる。
【０１４２】
本発明は、好ましくは、子宮内膜症ならびに子宮内膜症関連疼痛および症状、多嚢胞性卵巣症候群、アトピー性皮膚炎、ケロイドならびに去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）を含む前立腺がんを治療するために、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
【０１４３】
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に婦人科障害、代謝性障害、過剰増殖性障害および炎症障害の治療または予防に使用するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０１４４】
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に婦人科障害、代謝性障害、過剰増殖性障害および炎症障害を治療または予防するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
【０１４５】
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に婦人科障害、代謝性障害、過剰増殖性障害および炎症障害を治療または予防する方法における、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
【０１４６】
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に婦人科障害、代謝性障害、過剰増殖性障害および炎症障害を治療または予防するための医薬組成物、好ましくは医薬品を調製するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
【０１４７】
さらなる態様によると、本発明は、有効量の上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を使用して、疾患、特に婦人科障害、代謝性障害、過剰増殖性障害および炎症障害を治療または予防する方法を網羅する。
【０１４８】
これらの障害（特に、婦人科障害、代謝性障害、過剰増殖性障害および炎症障害）はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０１４９】
［医薬組成物］
さらなる態様によると、本発明は、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、1種または複数の賦形剤、特に1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、特に医薬品を網羅する。適当な剤形のこのような医薬組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０１５０】
本発明はさらに、本発明による少なくとも1種の化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、特に医薬品、および上述の目的のためのその使用を網羅する。
【０１５１】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１５２】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５３】
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１５４】
本発明による化合物が全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５５】
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１５６】
経口投与のために、本発明による化合物を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で公知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾール剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶形態および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０１５７】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１５８】
他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１５９】
本発明による化合物を、言及される投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。薬学的に適した賦形剤には特に以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Di−Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、黄色ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Lanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Span（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Cremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）など））、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、増ちょう剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Carbopol（登録商標）など）；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、AcDiSol（登録商標）など））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えば、Aerosil（登録商標）など））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）および迅速にまたは修飾された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコーならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなど））、
・香味剤、甘味剤、香味−および／または臭気マスキング剤。
【０１６０】
本発明は、さらに、少なくとも1種の本発明による化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
【０１６１】
［投与量］
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の有効成分または医薬品の結果との比較による、特に婦人科障害、代謝性障害、過剰増殖性障害および炎症障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０１６２】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0.001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0.01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となることが可能である。単位投与量が約0.5mg〜約1500mgの有効成分を含むことが可能であり、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0.1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0.01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0.01〜100mg／kg総体重となる。
【０１６３】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０１６４】
［組み合わせ］
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１６５】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、前記組み合わせが固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）であることが可能である。
【０１６６】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第1の有効成分、例えば1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物およびさらなる有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０１６７】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分およびさらなる有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分を、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することが可能である。
【０１６８】
別の態様によると、本発明は、特に上記障害を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物と少なくとも1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬組み合わせ、特に医薬品を網羅する。本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の医薬有効成分との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような医薬組み合わせを網羅する。
【０１６９】
特に、本発明は、
・1種または複数の第1の有効成分、特に上に定義される一般式（I）の化合物、および
・1種または複数の以下に記載されるさらなる有効成分
を含む医薬組み合わせを網羅する。
【０１７０】
一般に、さらなる有効成分には、それだけに限らないが、例えば：抗菌薬（例えば、ペニシリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、オセルタミビル）および抗真菌薬（例えば、ナフチフィン、ナイスタチン）物質およびγグロブリン、免疫調節および免疫抑制化合物（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンなど）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；パラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、セレコキシブ、コルヒチン）が含まれる。
【０１７１】
さらに、例えば、本発明の化合物は、既知のホルモン治療剤と組み合わせることができる。
【０１７２】
特に、本発明の化合物は、ホルモン避妊薬と組み合わせて、または併用して投与することができる。ホルモン避妊薬は、例えば、混合経口避妊薬（COC）もしくはプロゲスチン単剤ピル（POP）、またはホルモン含有装置、例えば、植込錠、パッチもしくは膣内リングとして、経口、皮下、経皮、子宮内または膣内経路を介して投与することができる。
【０１７３】
COCには、それだけに限らないが、エストロゲン（エストラジオール）とプロゲストーゲン（プロゲスチン）との組み合わせを含む、避妊薬または避妊法が含まれる。エストロゲン部分は、COCエチニルエストラジオールのほとんどに含まれる。いくつかのCOCは、エストラジオールまたは吉草酸エストラジオールを含有する。
【０１７４】
前記COCは、プロゲスチンノルエチノドレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ジエノゲストまたは酢酸ノメゲストロールを含有する。
【０１７５】
避妊薬には、例えば、それだけに限らないが、エチニルエストラジオールとドロスピレノンの両方を含有するYasmin、Yaz；レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを含有するMicrogynonまたはMiranova；エチニルエストラジオールおよびデソゲストレルを含有するMarvelon；エチニルエストラジオールおよびジエノゲストを含有するValette；エチニルエストラジオールおよび酢酸クロルマジノンを含有するBelaraおよびEnriqa；有効成分として吉草酸エストラジオールおよびジエノゲストを含有するQlaira；ならびにエストロジオールおよびノルメゲストロール（normegestrol）を含有するZoelyが含まれる。
【０１７６】
POPは、合成プロゲストーゲン（プロゲスチン）のみを含有し、エストロゲンを含有しない避妊ピルである。これらは口語的にミニピルとして知られている。
【０１７７】
POPには、それだけに限らないが、デソゲストレルを含有するCerazette；レボノルゲストレルを含有するMicrolutおよびノルエチンドロンを含有するMicronorが含まれる。
【０１７８】
他のプロゲステロン単剤形態は、子宮内避妊具（IUD）、例えば、レボノルゲストレルを含有するMirena、Jaydess、Kyleenyまたは注射剤、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンを含有するDepo−Provera、または植込錠、例えば、エトノゲストレルを含有するImplanonである。
【０１７９】
本発明の化合物との組み合わせに適した避妊効果を有する他のホルモン含有装置は、膣リング、例えば、エチニルエストラジオールおよびエトノゲストレルを含有するNuvaring、または経皮システム、例えば、避妊パッチ、例えば、エチニルエストラジオールおよびノルエルゲストロミンを含有するOrtho−Evraまたはエチニルエストラジオールおよびゲストデンを含有するApleek（Lisvy）である。
【０１８０】
本発明の好ましい実施形態は、上記のCOCまたはPOPまたは他のプロゲスチン単剤形態ならびに膣リングまたは避妊パッチと組み合わせた一般式（I）の化合物の投与である。
【０１８１】
既に承認され市販されている周知の医薬品に加えて、本発明の化合物を、P2Xプリン受容体ファミリー（P2X3、P2X4）の阻害剤、IRAK4の阻害剤およびプロスタノイドEP4受容体のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【０１８２】
特に、本発明の化合物を、炎症性疾患、炎症性疼痛または全身性疼痛状態を治療することを意図したおよび／または子宮内膜増殖および子宮内膜症関連症状を妨害する薬理学的子宮内膜症薬、すなわちミクロソームプロスタグランジンE合成酵素（mPGES−1またはPTGES）の阻害剤およびプロラクチン受容体の機能的遮断抗体およびキマーゼの阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０１８３】
腫瘍療法については、さらなる有効成分には、それだけに限らないが、例えば：131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イ��ンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、IASOコリン（Iasocholine）、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント・パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド（nivolumabpentetreotide）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド（orilotimod）、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチド��ン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック
、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれる。
【０１８４】
前立腺がんの治療のために、本発明は、特に、それだけに限らないが、以下を含む前立腺がんの治療に使用されるさらなる有効成分を含む医薬組み合わせを網羅する：
・抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド（Eulexin）、ビカルタミド（Casodex）、ニルタミド（Nilandron）、エンザルタミド（Xtandi）、ODM−201。
・CYP17A1阻害剤、例えばアビラテロンおよびアビラテロン代謝産物、
・5αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドまたはデュタステリド。
・GNRHaおよびGNRHアンタゴニスト、LHRHアゴニスト、例えば、リュープロリド（Lupron、Eligard）、ゴセレリン（Zoladex）、トリプトレリン（Trelstar）、ヒストレリン（Vantas）またはLHRHアゴニスト、例えばデガレリクスを含むアンドロゲン除去療法（ADT）。アンドロゲン除去療法（ADT）は、単独で、または抗アンドロゲン薬、5αレダクターゼ阻害剤またはCYP17A1阻害剤と一緒に投与することができる。
【０１８５】
化学療法剤、特にアントラサイクリンに耐性であるがんを予防および治療するために、本発明は特に、さらなる有効成分としてAKR1C3の酵素活性によって還元することができるオキソ基を含む化学療法剤を含む医薬組成物を網羅する。このような化学療法剤の例は、アントラサイクリン、例えばそれだけに限らないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンである。本発明によると、本発明の化合物は、化学療法剤、特にアントラサイクリンと併用して投与される。
【０１８６】
心筋症などのアントラサイクリン治療に関連する予防および治療の副作用については、本発明は特に、さらなる有効成分としてアントラサイクリンを含む医薬組み合わせを網羅する。
【０１８７】
［実験の部］
NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
【０１８８】
選択された実施例の1H−NMRデータを1H−NMRピークリストの形態で列挙する。各シグナルピークについて、δ値（ppm）を与え、引き続いて、シグナル強度を丸括弧中に報告する。異なるピークのδ値−シグナル強度のペアはカンマで分離する。そのため、ピークリストを、一般的な形態：δ1（強度1）、δ2（強度2）、δi（強度i）、δn（強度n）で記載する。
【０１８９】
鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ（cm）に相関する。他のシグナルと比べると、このデータはシグナル強度の実際の比に相関し得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、またはスペクトルに示される最も強いシグナルと比べたその相対強度と合わせたシグナルの中心を示す。1H−NMRピークリストは古典的な1H−NMR読み取りと同様であるので、通常は、古典的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、古典的な1H−NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体に由来するシグナル（本発明の目的も）、および／または不純物のピークを示し得る。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、典型的には標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）と比べて低い強度で示される。このような立体異性体および／または不純物は特定の製造方法に典型的であり得るので、これらのピークが「副産物指紋」に基づいて製造方法の再現を確認するのに役立ち得る。既知の方法（MestReC、ACDシミュレーションまたは経験的に評価した期待値の使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、必要とされる標的化合物のピークを単離することができる。このような操作は古典的な1H−NMR解釈でのピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの報告の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www.researchdisclosure.com／searching−disclosures参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」は1％〜4％の間で調整することができる。測定化合物の化学構造に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満に設定することが合理的となり得る。
【０１９０】
化学名は、ACD／LabsのACD／Nameソフトウェアを使用して作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をACD／Name作成名の代わりに使用した。
【０１９１】
以下の表1は、本文中で説明しない限り、この段落および実施例の部で使用される略語を列挙する。他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
【０１９２】
【表２Ａ】
2019516763.tif 000022
【表２Ｂ】
2019516763.tif 000023
【０１９３】
他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
【０１９４】
本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。
【０１９５】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０１９６】
［実験の部−一般的な部分］
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
【０１９７】
本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌することができる。いくつかの場合、例えば、予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil（登録商標）またはKP−NH（登録商標）をBiotage自動精製装置システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配など）と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。
【０１９８】
いくつかの場合、上記の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩を提供することができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０１９９】
UPLC−MS標準的手順
分析UPLC−MSを下記のように行った。質量（m／z）は、ネガティブモードを示さない限り（ESI−）、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告する。大部分で、方法1を使用する。そうでない場合は指示する。
【０２００】
方法1：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50x2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０１】
方法2：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50x2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０２】
方法3：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50x2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２０３】
方法4：
システム：PDA DetectorおよびWaters ZQ質量分析計を備えたUPLC Acquity（Waters）；カラム：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；温度：60℃；溶媒A：水＋0.1％ギ酸；溶媒B：アセトニトリル；勾配：99％A→1％A（1.6分）→1％A（0.4分）；流量：0.8mL／分；注入体積：1.0μl（0.1mg〜1mg／mL試料濃度）；検出：PDAスキャン領域210〜400nm−固定波長254nm；MS ESI（＋）、スキャン範囲170〜800m／z
【０２０４】
方法5：
システム：Waters Aqcuity UPC2：溶媒マネージャ、サンプルマネージャ、カラムマネージャ、PDA、QDa MS；カラム：Viridis BEH 2−EP 5μm 100×4.6mm；溶媒：A＝CO2 B＝メタノール＋0.5体積％NH3（32％）；流量：4.0mL／分；勾配：0〜7分5〜55％B；圧力：100bar；温度：40℃；検出：DAD254nm
【０２０５】
HPLCシステムでの分取クロマトグラフィー：
いくつかの中間体および実施例の精製のために、分取逆相または順相システムを使用した。利用可能なシステムは以下の通りであった：
【０２０６】
Labomatic、ポンプ：HD−5000、フラクションコレクタ：LABOCOL Vario−4000、UV検出器：Knauer UVD 2.1S；カラム：Chromatorex RP C18 10μm 125×30mm、溶離液：A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；検出：UV254nm；ソフトウェア：SCPA PrepCon5。
【０２０７】
Waters自動精製システム：ポンプ2545、サンプルマネージャ2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；流量：50mL／分；温度：室温；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
【０２０８】
Waters自動精製システム：ポンプ2545、サンプルマネージャ2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；流量：50mL／分；温度：室温；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
【０２０９】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー：
いくつかの中間体および実施例の精製のために、Biotage社の装置（Isolera（登録商標））を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」）を行った。異なるサイズのシリカゲルを予め充填したカートリッジ、例えばBiotage社の「SNAP Cartridge、KP＿SIL」またはInterchim社の「Interchim Puriflash Silica HP 15UMフラッシュカラム」を使用した。
【０２１０】
実験の部−中間体
中間体1
3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
【化１６】
2019516763.tif 000024
ステップ1.1：  tert−ブチル3−（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−8−カルボキシレート
【化１７】
2019516763.tif 000025
tert−ブチル3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−8−カルボキシレート500mg（2.36mmol）のNMP 12mL中撹拌溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸532mg（4.71mmol、2当量）、DIPEA 1.23mL（7.07mmol、3当量）およびHATU 1.791g（4.71mmol、2当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を分取HPLCに供すると、tert−ブチル3−（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−8−カルボキシレート378mg（52％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0.91分；MS（ESIpos）：m／z＝308［M＋H］＋
1H−NMR（500 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.43（9H）, 1.53−1.72（2H）, 1.83（2H）, 2.92（1H）, 3.33（1H）, 4.14（1H）, 4.21（1H）, 4.30（1H）, 4.40（1H）, 8.29（1H）, 15.22（1H）
【０２１１】
ステップ2：  3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
【化１８】
2019516763.tif 000026
tert−ブチル−3−（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルカルボニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−8−カルボキシレート272mg（887μmol）のDCM 6mL中攪拌および冷却（氷浴）溶液に、水0.3mLおよびTFA 3mLを添加した。3時間後、混合物を真空中で蒸発させ、トルエンで研和し、再蒸発させると、粗3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン376mg（200％）がTFA付加物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
SFC−MS（方法5）：Rt＝1.74分；MS（ESIpos）：m／z＝208［M＋H］＋
1H−NMR（500 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.67−2.00（4H）, 3.19（1H）, 3.61（1H）, 4.11（2H）, 4.40（1H）, 4.70（1H）, 8.40（1H）
【０２１２】
中間体2
8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン
【化１９】
2019516763.tif 000027
ステップ2.1：  tert−ブチル−8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート
【化２０】
2019516763.tif 000028
tert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート100mg（0.47mmol）のDCE 2ml中攪拌溶液に、DIPEA 246μL（1.41mmol、3当量）およびベンゼンスルホニルクロリド90μL（125mg、0.71mmol、1.5当量）を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機相をNaHCO3水溶液（10％）で3回および水で2回洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物168mg（101％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.26分；MS（ESIpos）：m／z＝353［M＋H］＋
1H−NMR（500 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.19（2H）, 1.36（11H）, 2.87（1H）, 3.01（1H）, 3.75（2H）, 4.19（2H）, 7.60（2H）, 7.70（1H）, 7.87（2H）
【０２１３】
ステップ2.2：  8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン
【化２１】
2019516763.tif 000029
tert−ブチル−8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート166mg（0.47mmol）のDCM 1mL中攪拌溶液に、水0.1 mLおよびTFA 3mLを室温で添加した。3時間後、混合物を真空中で蒸発させ、tert−ブタノールに再溶解し、凍結乾燥すると、未精製8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン171mg（143％）がTFA付加物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.54分；MS（ESIpos）：m／z＝253［M＋H］＋
1H−NMR（500 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.40（2H）, 1.77（2H）, 3.19−3.51（4H）, 4.37（2H）, 7.55−7.66（2H）, 7.74（1H）, 7.90（1H）, 8.25−9.50（2H）
【０２１４】
中間体3
8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン
【化２２】
2019516763.tif 000030
ステップ3.1：  tert−ブチル−8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート
【化２３】
2019516763.tif 000031
tert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート4.246 g（20mmol）のDCM 100ml中攪拌溶液に、DIPEA 14ml（80mmol、4当量）および2−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド9.78 g（40.0 mmol、2当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供すると、標記化合物8.18 g（97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.36分；MS（ESIpos）：m／z＝365［M−tBu＋H］＋
1H−NMR（500 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.38（9H）, 1.51−1.71（4H）, 2.83（1H）, 3.01（1H）, 3.76（2H）, 4.23（2H）, 7.91（2H）, 8.05（1H）, 8.27（1H）
【０２１５】
ステップ3.2：  8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン
【化２４】
2019516763.tif 000032
tert−ブチル−8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート8 g（19.45 mmol）のDCM 64mL中撹拌溶液に、水3.3 mLおよびTFA 64mLを添加した。3時間後、混合物を真空中で蒸発させ、トルエンで研和し、再蒸発させた。残渣をDCMに再溶解し、NaHCO3水溶液（10％）および水で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン6.20g（95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.69分；MS（ESIpos）：m／z＝321［M＋H］＋
1H−NMR（500 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.54（2H）, 1.79（2H）, 2.60（2H）, 2.71（2H）, 4.02（2H）, 7.90（2H）, 8.03（1H）, 8.27（1H）
【０２１６】
中間体4
8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩（1：1）
【化２５】
2019516763.tif 000033
ステップ4.1：  tert−ブチル−8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート
【化２６】
2019516763.tif 000034
tert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート100 mg（0.47 mmol）のDCE 2ml中攪拌溶液に、DIPEA 246 μL（1.41 mmol、3当量）および3,5−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド150 mg（0.71 mmol、1.5当量）を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機相をNaHCO3水溶液（10％）で3回および水で1回洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物188 mg（103％）が得られた。
【０２１７】
LC−MS（方法1）：Rt＝1.34分；MS（ESIpos）：m／z＝389［M＋H］＋
1H−NMR（500 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.30（2H）, 1.38（9H）, 1.45（2H）, 2.89（1H）, 3.03（1H）, 3.76（2H）, 4.29（2H）, 7.68（3H）
【０２１８】
ステップ4.2：  8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩（1：1）
【化２７】
2019516763.tif 000035
tert−ブチル8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート183mg（0.47mmol）のエタノール3 mL中撹拌溶液に、氷冷しながら、ジオキサン中4M HCl 1.8 mL（7 mmol、15当量）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。ジオキサン中4M HClさらに1 mLを添加し、室温で3時間撹拌した後、混合物を真空中で蒸発させ、tert−ブタノールから凍結乾燥すると、標記化合物8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩（1：1）157 mg（103％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分；MS（ESIpos）：m／z＝289［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.54（2 H）1.94（2 H）3.11（2 H）3.18（2 H）, 4.45（2 H）7.72（3 H）, 8.87−9.92（2H）
【０２１９】
中間体5
8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩（1：1）
【化２８】
2019516763.tif 000036
ステップ5.1：  tert−ブチル−8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート
【化２９】
2019516763.tif 000037
tert−ブチル3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート500 mg（2.36 mmol）のDCM中撹拌溶液に、DIPEA 1.6ml（9.4 mmol、4当量）および3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド380 μl（2.82 mmol、1.2当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供すると、標記化合物844mg（97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.28分；MS（ESIpos）：m／z＝315 M−t−Bu＋
1H−NMR（400MHz, CHLOROFORM−d）δ［ppm］：7.68（1H）, 7.58（1H）, 7.51（1H）, 7.35−7.28（1H）, 4.19（2H）, 3.93（1H）, 3.77（1H）, 3.19−2.96（2H）, 1.69−1.54（4H）, 1.44（s, 9H）
【０２２０】
ステップ5.2：  8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩（1：1）
【化３０】
2019516763.tif 000038
8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート840 mg（2.27 mmol）のエタノール10 mL中攪拌溶液に、ジオキサン中4M HCl 8.5 mL（34 mmol、15当量）を添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、ジエチルエーテルで研和し（すり潰し）、濾過し、真空中で乾燥させると、標記化合物8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩（1：1）735 mg（105 ％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.84分；MS（ESIpos）：m／z＝271［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ［ppm］：1.36−1.54（2 H）1.81−1.97（2 H）2.98−3.13（2 H）3.13−3.25（2 H）, 4.40（2 H）7.57−7.65（1 H）, 7.66−7.73（1 H）7.73−7.83（2 H）, 9.10−9.90（1H）
【０２２１】
以下の中間体を、適切な塩化スルホニルを使用して、中間体2〜5について示される手順と同様に合成した。
【０２２２】
【表３Ａ】
2019516763.tif 000039
【表３Ｂ】
2019516763.tif 000040
【表３Ｃ】
2019516763.tif 000041
【表３Ｄ】
2019516763.tif 000042
【表３Ｅ】
2019516763.tif 000043
【表３Ｆ】
2019516763.tif 000044
【表３Ｇ】
2019516763.tif 000045
【表３Ｈ】
2019516763.tif 000046
【０２２３】
実験の部−実施例
実施例1
［8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン
【化３１】
2019516763.tif 000047
【０２２４】
手順1.1：
3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン（中間体1）1.87 g（純度57 ％、5.11 mmol）のNMP 25 mL中攪拌および冷却溶液に、DIPEA 4.45mL（5当量、25.5 mmol）およびベンゼンスルホニルクロリド0.63 g（0.7当量、3.57 mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物を分取HPLCに供すると、標記化合物3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン215 mg（0.61 mmol、12 ％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.85分；MS（ESIpos）：m／z＝348［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.193（3.38）, 1.211（5.65）, 1.228（4.02）, 1.262（0.76）, 1.382（1.39）, 1.406（3.26）, 1.427（1.85）, 1.510（1.94）, 2.323（0.45）, 2.327（0.62）, 2.331（0.43）, 2.518（2.26）, 2.523（1.43）, 2.665（0.45）, 2.669（0.63）, 2.673（0.45）, 2.963（3.11）, 2.992（3.35）, 3.397（2.90）, 4.282（3.57）, 4.337（7.53）, 4.368（3.35）, 7.593（6.59）, 7.597（2.73）, 7.611（16.00）, 7.631（11.11）, 7.690（3.31）, 7.693（6.32）, 7.696（3.91）, 7.707（2.79）, 7.711（8.65）, 7.716（2.33）, 7.727（1.88）, 7.730（2.99）, 7.885（11.98）, 7.889（15.82）, 7.894（4.11）, 7.907（12.63）
【０２２５】
手順1.2：
8−（フェニルスルホニル）−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン（中間体2）504 mg（2 mmol）のNMP 6mL中撹拌溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸452 mg（2当量、4 mmol）、DIPEA 1045μL（3当量、6 mmol）およびHATU 1.52g（2当量、4 mmol）を室温で添加し、混合物を6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供すると、標記化合物3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン787 mg（1.93 mmol、96 ％）が得られた。
【０２２６】
手順1.3：
tert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレート（0.3 mmol、750 μL、0.4 M）のDCE中溶液に、DCE中ベンゼンスルホニルクロリド（0.45 mmol、900 μL、0.5 M、1.5当量）およびDIPEA 0.9 mmol（156 μL、3当量）を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。TFA／DCE 3：1の2mLを添加し、混合物を室温で3時間振盪した。溶媒を蒸発させた後、NMP中1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸（0.6 mmol、1.2 mL、2当量、0.5 M）、DIPEA 928 μL（3.6 mmol、12当量；pHを8に調整）およびNMP中HATU（0.6 mmol、1.2 mL、2当量、0.5M）を添加し、混合物を一晩振盪すると、分取HPLC後に、標記化合物3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン26 mg（25％）が得られた。
【０２２７】
実施例2
1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル［8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］メタノン
【化３２】
2019516763.tif 000048
8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン（中間体3）1.92 g（純度50％、3.00 mmol）を、実施例1の手順1.2と同様に、1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸0.678 g（6 mmol、2当量）と反応させると、後処理および精製後に、標記化合物1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル［8−｛［2−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル］メタノン792mg（62％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.96分；MS（ESIpos）：m／z＝416［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.602（2.82）, 1.629（2.52）, 1.689（12.16）, 1.980（0.53）, 2.073（1.54）, 2.327（1.17）, 2.669（1.20）, 2.673（0.87）, 2.934（3.84）, 2.964（4.10）, 3.379（5.16）, 4.293（5.08）, 4.355（9.64）, 4.386（4.07）, 4.519（0.72）, 7.890（1.47）, 7.908（5.87）, 7.913（7.23）, 7.920（16.00）, 7.927（6.81）, 7.932（7.53）, 7.936（7.64）, 7.950（2.37）, 7.955（1.54）, 8.018（0.79）, 8.030（7.57）, 8.037（6.89）, 8.053（5.61）, 8.295（7.27）, 8.311（6.51）, 8.317（6.21）, 15.524（0.53）
【０２２８】
実施例3
｛8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
【化３３】
2019516763.tif 000049
8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン（中間体4）3.46 g（12.00 mmol）を、実施例1の手順1.2と同様に、1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸2.714 g（12 mmol、2当量）と反応させると、後処理および精製後に、標記化合物｛8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン1.93g（42％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.93分；MS（ESIpos）：m／z＝384［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.106（1.26）, 1.153（0.74）, 1.171（1.48）, 1.188（0.74）, 1.317（4.22）, 1.336（6.93）, 1.352（4.93）, 1.384（1.15）, 1.452（1.67）, 1.475（4.11）, 1.496（2.26）, 1.539（1.26）, 1.561（1.63）, 1.619（1.48）, 1.979（1.26）, 1.986（2.74）, 2.322（1.07）, 2.326（1.48）, 2.331（1.04）, 2.518（6.26）, 2.522（4.19）, 2.664（1.07）, 2.668（1.52）, 2.673（1.07）, 2.685（0.59）, 2.692（1.00）, 2.982（3.59）, 3.014（3.67）, 3.282（0.52）, 3.301（1.00）, 3.382（3.74）, 3.412（3.81）, 4.016（0.63）, 4.034（0.59）, 4.345（6.04）, 4.374（8.00）, 4.432（4.74）, 4.739（1.33）, 4.770（1.26）, 7.678（12.00）, 7.694（15.93）, 7.698（16.00）, 7.716（4.00）, 7.722（3.56）, 7.727（1.59）, 8.084（3.89）, 8.541（4.07）, 15.373（1.67）, 15.690（1.00）.
【０２２９】
実施例4
｛8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン
【化３４】
2019516763.tif 000050
8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン（中間体5）3.24 g（12.00 mmol）を、実施例1の手順1.2と同様に、1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸2.714 g（12 mmol、2当量）と反応させると、後処理および精製後に、標記化合物｛8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン1.15 g（26％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.89分；MS（ESIpos）：m／z＝366［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.154（1.28）, 1.172（2.67）, 1.189（3.43）, 1.205（2.55）, 1.217（0.78）, 1.248（4.37）, 1.269（6.76）, 1.284（4.95）, 1.316（1.10）, 1.419（1.60）, 1.442（3.75）, 1.463（2.05）, 1.532（2.35）, 1.552（3.45）, 1.578（1.30）, 1.987（4.67）, 2.074（0.74）, 2.323（0.84）, 2.327（1.16）, 2.331（0.86）, 2.523（3.65）, 2.665（0.90）, 2.669（1.20）, 2.673（0.90）, 2.686（2.75）, 2.972（3.99）, 3.003（4.11）, 3.376（4.95）, 3.409（4.43）, 4.016（1.08）, 4.034（1.00）, 4.342（7.38）, 4.377（7.64）, 4.524（1.96）, 4.552（1.84）, 7.563（1.84）, 7.568（2.49）, 7.573（2.29）, 7.587（4.79）, 7.591（5.25）, 7.606（2.93）, 7.609（3.27）, 7.612（3.43）, 7.615（3.09）, 7.650（2.65）, 7.666（3.73）, 7.671（5.97）, 7.685（5.69）, 7.692（3.89）, 7.705（3.25）, 7.749（16.00）, 7.752（13.33）, 7.758（4.71）, 7.769（11.91）, 8.307（5.49）
【０２３０】
以下の実施例を、3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル（1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル）メタノン（中間体1）を使用して、実施例1の手順1.1と同様に調製した：
【０２３１】
【表４Ａ】
2019516763.tif 000051
【表４Ｂ】
2019516763.tif 000052
【０２３２】
以下の実施例を、所与の中間体を使用して、実施例1の手順1.2と同様に調製した：
【０２３３】
【表５Ａ】
2019516763.tif 000053
【表５Ｂ】
2019516763.tif 000054
【表５Ｃ】
2019516763.tif 000055
【表５Ｄ】
2019516763.tif 000056
【表５Ｅ】
2019516763.tif 000057
【表５Ｆ】
2019516763.tif 000058
【表５Ｇ】
2019516763.tif 000059
【表５Ｈ】
2019516763.tif 000060
【表５Ｉ】
2019516763.tif 000061
【表５Ｊ】
2019516763.tif 000062
【表５Ｋ】
2019516763.tif 000063
【表５Ｌ】
2019516763.tif 000064
【表５Ｍ】
2019516763.tif 000065
【表５Ｎ】
2019516763.tif 000066
【表５Ｏ】
2019516763.tif 000067
【表５Ｐ】
2019516763.tif 000068
【表５Ｑ】
2019516763.tif 000069
【表５Ｒ】
2019516763.tif 000070
【表５Ｓ】
2019516763.tif 000071
【表５Ｔ】
2019516763.tif 000072
【表５Ｕ】
2019516763.tif 000073
【表５Ｖ】
2019516763.tif 000074
【表５Ｗ】
2019516763.tif 000075
【表５Ｘ】
2019516763.tif 000076
【０２３４】
以下の実施例を、tert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシレートを使用して、実施例1の手順1.3と同様に調製した：
【０２３５】
【表６Ａ】
2019516763.tif 000077
【表６Ｂ】
2019516763.tif 000078
【表６Ｃ】
2019516763.tif 000079
【表６Ｄ】
2019516763.tif 000080
【表６Ｅ】
2019516763.tif 000081
【表６Ｆ】
2019516763.tif 000082
【表６Ｇ】
2019516763.tif 000083
【表６Ｈ】
2019516763.tif 000084
【表６Ｉ】
2019516763.tif 000085
【表６Ｊ】
2019516763.tif 000086
【表６Ｋ】
2019516763.tif 000087
【０２３６】
実施例75
ナトリウム  5−（｛8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝カルボニル）−1,2,3−トリアゾール−1−イド（Sodium 5-({8-[(3,5-difluorophenyl)sulfonyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl}-1,2,3-triazol-1-ide）
【化３５】
2019516763.tif 000088
｛8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン6.16 g（16 mmol）のMeOH 170mLおよびTHF 70mL中攪拌溶液に、ナトリウムメタノラートの溶液（16 mmol、1当量、MeOH中30％）を室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、ジエチルエーテル250 mLを添加して生成物を沈殿させた。冷却し、濾過した後、固体を真空中で乾燥させると、標記化合物ナトリウム5−（｛8−［（3,5−ジフルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝カルボニル）−1,2,3−トリアゾール−1−イド4.88 g（13 mmol、87 ％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.93分；MS（ESIpos）：m／z＝384［M−Na＋＋H］＋
1H−NMR（500 MHz,DMSO−d6）δ［ppm］：1.088（0.43）, 1.255（3.70）, 1.426（0.96）, 1.623（0.98）, 2.361（0.88）, 2.634（0.81）, 2.838（0.93）, 3.172（0.95）, 3.373（0.48）, 4.349（7.53）, 5.654（0.91）, 7.582（16.00）, 7.655（1.88）, 7.660（1.72）, 7.673（3.97）, 7.677（4.37）, 7.690（7.92）, 7.699（8.03）
【０２３７】
実施例76
ナトリウム5−（｛8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝カルボニル）−1,2,3−トリアゾール−1−イド（Sodium 5-({8-[(3-fluorophenyl)sulfonyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl}-1,2,3-triazol-1-ide）
【化３６】
2019516763.tif 000089
｛8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝（1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル）メタノン4.99 g（13.7 mmol）の攪拌溶液を、実施例75と同様に、ナトリウムメタノラートと反応させると、標記化合物ナトリウム5−（｛8−［（3−フルオロフェニル）スルホニル］−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル｝カルボニル）−1,2,3−トリアゾール−1−イド4.89 g（12.5 mmol、92 ％）が得られた。
LC−MS：Rt＝0.88分；MS（ESIpos）：m／z＝365［M−Na＋＋H］＋
1H−NMR（600 MHz, メタノール−d4）δ［ppm］：−0.005（1.50）, 0.006（1.47）, 1.177（0.54）, 1.442（3.45）, 1.450（3.48）, 1.614（2.20）, 1.628（3.21）, 1.635（3.51）, 1.648（1.93）, 3.055（1.86）, 3.077（1.92）, 3.481（0.45）, 3.493（0.93）, 3.502（1.89）, 3.523（1.92）, 4.253（2.38）, 4.363（2.38）, 4.537（1.86）, 4.558（2.10）, 4.586（2.10）, 4.607（1.77）, 7.409（1.86）, 7.410（2.05）, 7.414（2.17）, 7.415（2.18）, 7.424（4.26）, 7.428（4.51）, 7.429（4.41）, 7.439（2.31）, 7.442（2.45）, 7.443（2.31）, 7.593（3.06）, 7.602（3.24）, 7.607（5.51）, 7.616（5.57）, 7.621（3.33）, 7.630（3.16）, 7.671（3.28）, 7.675（4.38）, 7.678（3.52）, 7.685（3.35）, 7.687（4.35）, 7.692（3.33）, 7.749（5.52）, 7.751（6.36）, 7.754（5.22）, 7.762（4.66）, 7.764（5.38）, 7.765（5.31）, 7.766（4.19）, 7.802（15.79）, 7.803（16.00）, 7.892（1.93）
【０２３８】
［実験の部−生物学的アッセイ］
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０２３９】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０２４０】
本発明の化合物のインビトロ活性を以下のアッセイで実証することができる：
【０２４１】
AKR1C3阻害活性アッセイ
本発明の物質のAKR1C3阻害活性を、以下の段落に記載されるAKR1C3アッセイで測定した。
【０２４２】
本質的に、酵素活性は、クンベロン（Coumberone）からのクンベロール（Coumberol）の生成の定量化によって測定される（Halimら、J. AM. CHEM. SOC. 2008、130：14123〜14128およびYeeらProc. Natl. Acad. Sci. USA 2006、103：13304〜13309）。この試験では、AKR1C3による非蛍光性クンベロンのNADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）依存性還元による高蛍光性クンベロールの増加を測定した。
【０２４３】
使用する酵素は、組換えヒトAKR1C3（アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3；GenBank寄託番号NM_003739）とした。これを大腸菌でGST（グルタチオンS−トランスフェラーゼ）融合タンパク質として発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。GSTをトロンビンによる消化とその後のサイズ排除クロマトグラフィーによって除去した（Dufort, I.、Rheault, P.、Huang, XF.、Soucy, P.およびLuu−The,V.、Endocrinology 140、568〜574（1999））。
【０２４４】
アッセイのため、酵素反応前の物質と酵素の予備結合を可能にするために、試験物質のDMSO中100倍濃縮溶液50nlをピペットで黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）に入れ、AKR1C3のアッセイ緩衝液［50 mMリン酸カリウム緩衝液pH 7、1 mM DTT、0.0022 ％（w／v）Pluronic F−127、0.01％ BSA（w／v）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche製の完全、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル）］中溶液2.5 μlを添加し、混合物を15分間インキュベートした。次いで、NADPH（20 μM→アッセイ体積5 μl中最終濃度は10 μMである）およびクンベロン（0.6 μM→アッセイ体積5 μl中最終濃度は0.3 μMである）のアッセイ緩衝液中溶液2.5 μlを添加することにって、酵素反応を開始し、得られた混合物を22℃で典型的に90分の反応時間インキュベートした。AKR1C3の濃度および反応時間を酵素調製物のそれぞれの活性に適合させ、アッセイが線形範囲で行われるよう調整した。典型的なAKR1C3濃度は1 nMの範囲にあった。50 mM HEPES pH 7.5中阻害剤としての3 μM EM−1404（米国特許第6541463号明細書）（3 μM EM−1404→アッセイ体積7.5 μl中最終濃度は1 μMである）からなる停止溶液2.5μlを添加することによって、反応を停止した。次いで、クンベロールの蛍光を適当な測定機器（BMG Labtechnologies製のPherastar）を用いて520 nm（380 nmで励起）で測定した。蛍光強度を形成したクンベロールの量、したがってAKR1C3の酵素活性の尺度として使用した。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害；酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験物質を、20 μM〜73 pMの範囲の11の異なる濃度で（20 μM、5.7 μM、1.6 μM、0.47 μM、0.13 μM、38 nM、10.9 nM、3.1 nM、0.9 nM、0.25 nMおよび73 pM、希釈系列は、100％ DMSOによる連続1：3希釈により100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめを使用してIC50値を計算した。
【０２４５】
記載のように、請求項記載の薬理学的物質を、AKR1C3酵素に対するその阻害活性について調査した（表2参照）。請求される構造範囲の主要部分について、これらの物質は、10 nM未満のIC50値および主に約1 nMのIC50値で、インビトロでAKR1C3の強力な阻害を示す。
【０２４６】
【表７】
2019516763.tif 000090
【０２４７】
国際公開第2007／111921号パンフレット（比較実施例）の表1の化合物番号4を同じアッセイで分析して、この化合物のAKR1C3阻害活性を測定した。国際公開第2007／111921号パンフレットの表1の化合物番号4のIC50は1810 nMであった。
【０２４８】
［ヒト初代脂肪細胞におけるアンドロステンジオンからのテストステロン形成の阻害］
それぞれ体格指数（BMI）が26および30である2人のドナー由来のヒト初代前脂肪細胞を成熟脂肪細胞に分化させた（ZenBio、カタログ番号SA−1012−2 12 well Platte；カタログ番号SA-1012-3 12 well Platteによって注文）。1 μMのアンドロステンジオンおよび1 μM、10 μMの化合物76またはビヒクルを補足した脂肪細胞基礎培地（Fa.ZenBio、カタログ番号BM-1）＋1％ FCS＋2.5 μg／mlアンホテリシンB（Fa.Sigma、カタログ番号A2942）で48時間、脂肪細胞をインキュベートした。アンドロステンジオンは、テストステロンへ形成のための基質として役立った。インキュベーション後、脂肪細胞を回収し、「生物分析サービスおよびリサーチプロバイダーPharm−Analyt」でLC／MSによって、テストステロンおよびアンドロステンジオン濃度を測定した。化合物76によるアンドロステンジオンのテストステロンへの変換の阻害を、テストステロン／アンドロステンジオン比［％］として決定する。これは、アンドロステンジオンからのテストステロンの形成が、化合物76によってヒト初代脂肪細胞において阻害されることを示す（図1参照）。
【０２４９】
［コモンマーモセット（Callithrix jacchus）子宮内膜症モデル］
化合物76のインビボ有効性をマーモセットサルの非ヒト霊長類子宮内膜症モデルで試験した。
【０２５０】
マーモセットサル（コモンマーモセット（Callithrix jacchus））は、子宮内膜組織を腹膜腔に注射することによって子宮内膜症が誘発された月経のない種である（Einspanier、Liederら、2006）。確立された子宮内膜症を有する6〜12歳の雌のコモンマーモセットを使用し（体重は358g〜520gの間）、2群に分け、1群あたりn＝5匹の動物に分けた。実際の処置開始前に、動物を開腹術に供し、膀胱、子宮および卵巣の子宮内膜症病変の存在を調べ、各病変の面積を測定した。2つの処置群への動物の無作為化を、最初の開腹術での初期病変状態に関して行った。動物1匹あたりの総病変面積に基づく子宮内膜症重症度を、群間で同様に分布させた。
【０２５１】
処置群（5 mg／kgの化合物76）とビヒクル処置群の両方について、病変面積および病変数に対する動物1匹あたりの総病変面積／サイズ［cm2］の合計を決定し、前処置状態として定義した。6週間後、処置を開始した。試験化合物をカプセル剤（PC caps（登録商標）カプセル、Capsugel）で1日1回経口投与した。意図した用量に適合させるために、活性化合物のラクトースによる研和を行い、正確な用量を個々のカプセルに充填した。各カプセルに別々にサルビア耐性コーティング（Eudragit EPO；Evonik）をコーティングした。6週間の処置期間の終了後、第2の開腹術を行い、子宮、卵巣および膀胱の病変の数およびサイズを総病変サイズ／面積に関して決定し、処置後状態として定義した。
【０２５２】
処置前および処置後の総病変サイズ／面積を図2Aに示す。ビヒクル群では、試験中に総病変サイズ［cm2］が増加したが、5 mg／kgの化合物76で6週間処置した後、全ての動物で総病変サイズが大きく減少した。
【０２５３】
処置後の総病変サイズの減少は、2つの群（ビヒクル群、5 mg／kgの実施例76群）における処置後の総病変サイズ／面積対処置前の総病変サイズ／面積の比として可視化される。比1は、安定した病変サイズに相当する。1を上回る比は、実験の過程にわたる総病変サイズの増加を示し、1未満の比は、総病変サイズの減少を示す。図2Aに示される結果は、図2Bに反映されている：全てのビヒクル動物は、1を上回る比を有するが、化合物76で処置された全ての動物は、1未満の比を有する。ベースラインと比較した化合物76処置動物における総病変サイズの平均減少は68.9％であるが、ビヒクル処置動物におけるベースラインと比較した総病変サイズは増加している。
【０２５４】
［AKR1C3阻害によるがん細胞におけるアントラサイクリン耐性の妨害］
A549肺がん細胞はAKR1C3を発現している。実験開始の24時間前にA549細胞を蒔く。24時間後、培地を、1μM、10μM、30μMの化合物76の有無にかかわらず、1、10、50、100、200、500および1000nMのダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンを含む新鮮な培地と交換する。細胞生存率を、標準条件（37℃、5％CO2）での72時間のインキュベーション後に測定する。細胞生存率は、PBS中MTT（3−（4,5−ジメチルチアゾール−2−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウム−ブロミド；Sigma−Aldrich）溶液を細胞に添加して最終濃度1 mg／mlとし、その後、細胞を標準条件で4時間インキュベートすることによって測定する。培地を吸引し、細胞を自動振盪機上ジメチルスルホキシドで15分間溶解する。マイクロプレートリーダーを用いて570 nmおよび690 nmで吸光度を測定する。
【図１Ａ】
2019516763.tif 000102
【図１Ｂ】
2019516763.tif 000103
【図２Ａ】
2019516763.tif 000104
【図２Ｂ】
2019516763.tif 000105
【国際調査報告】
2019516763.tif 000106
2019516763.tif 000107
2019516763.tif 000108