(57)【要約】  本願発明は、式Ｉ：2019519564.tif 000083            Iの化合物およびその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびｎは、本明細書に定められる通りである。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療にこれらの化合物を使用する方法、これらのプロセスで有用なこれらの化合物および中間体を調製するためのプロセスに関する。
2019519564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩。
【化１】
2019519564.tif 000070
I
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ−Ｈ、−ＣＯ2Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択されるか；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ3-4シクロアルキル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ4は、どちらも−Ｈであるか、または、Ｒ1およびＲ2がどちらも−Ｈである場合に、Ｒ3およびＲ4は、−Ｈおよび−ＣＨ3からなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、
−ＣＮ、−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル、−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、−ＣＦ3、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル、および［１，２，４］トリアゾリルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル；
Ｃ3-6シクロアルキル、二環［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロナフタレニル、インダニル、スピロ［３．３］ヘプト−１−イル、
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへプテニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択されるアリールまたは炭素環（前記アリールまたは炭素環は、−ＣＮ、−Ｂｒ、−ＯＣ1-3アルキル、およびフェニルで置換されていてもよい）；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、−クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロキノリニル、２−オキサ−スピロ［３，３ヘプチル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ1-3アルキル、−オキソ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；ならびに
１Ｈ−インダゾリルおよびピリジル、［１，２，３］−チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃｌ、および−ＣＮからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
ｎは、０または１である）
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、−Ｈ、−ＣＯ2Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択されるか；または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素と共に、Ｃ3-4シクロアルキル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ4が、どちらも−Ｈであるか、または、Ｒ1およびＲ2がどちらも−Ｈである場合に、Ｒ3およびＲ4は、−Ｈおよび−ＣＨ3からなる群から独立して選択され；
Ｒ5が、
−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-2アルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、および−ＣＦ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル；
シクロヘキシル、インダニル、スピロ［３．３］ヘプト−１−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへプテニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択されるアリールまたは炭素環（前記アリールまたは炭素環は、−ＣＮ、−Ｂｒ、および−ＯＣ1-2アルキルで置換されていてもよい）；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル，２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、３，４−ジヒドロキノリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ3、−オキソ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）；ならびに
−ＣＨ3で置換されていてもよい１Ｈ−インダゾリル
からなる群から選択され、
ｎが、０または１である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が、どちらも−Ｈである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、−Ｈ、−ＣＯ2Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ1およびＲ2は、どちらも−Ｈではないことを条件とし、または
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素と共に、Ｃ3-4シクロアルキルからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよい、
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項７】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2019519564.tif 000071
2019519564.tif 000072
2019519564.tif 000073
2019519564.tif 000074
2019519564.tif 000075
2019519564.tif 000076
2019519564.tif 000077
2019519564.tif 000078
2019519564.tif 000079
2019519564.tif 000080
2019519564.tif 000081
2019519564.tif 000082
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、原発性または二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態及びアテローム性動脈硬化症、副腎過形成、及び原発性および二次性の高アルドステロン症からなる群から選択される、アルドステロンシンターゼの阻害によって軽減できる疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
疾患または障害が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群、および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
疾患が糖尿病性腎症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
医薬としての使用のための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、原発性または二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態及びアテローム性動脈硬化症、副腎過形成、および原発性または二次性の高アルドステロン症からなる群から選択される疾患または障害の治療に使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
疾患または障害が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群、および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
疾患が糖尿病性腎症である、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）の阻害剤として有用であり、それゆえにアルドステロン活性により媒介されるかまたは被る腎疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患、および線維性障害を含めた種々の疾患を治療するのに有用な、ヘテロアリール化合物に関する。この発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療にこれらの化合物を使用する方法、これらのプロセスで有用なこれらの化合物および中間体を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、ミネラルコルチコイド活性を有するステロイドホルモンである。それは主に、アンジオテンシンＩＩ、副腎皮質刺激ホルモン、および血清中カリウムレベルの増加に応答して、副腎球状帯によって産生される。アルドステロンの腎臓での主な生理的役割は、遠位ネフロンで陽イオン交換（Ｎａ+再吸収およびＫ+分泌）を調節することによって、ナトリウムとカリウムとの平衡を維持することである。しかし、アルドステロンはまた、血管、心臓、および腎臓における炎症促進性かつ線維化促進性のホルモンであることも示されている。アルドステロンが遺伝子発現に及ぼす作用は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）との結合および古典的な核ホルモン受容体経路を介して媒介される。しかし、このホルモンはまた、迅速な非ゲノム性の応答も惹起し、そのような応答としては、尿細管イオン輸送体、例えばＮａ+／Ｈ+交換輸送体（ＮＨＥ）、Ｈ+−ＡＴＰａｓｅ、ＥＮａＣ、およびＮａ+／Ｋ+ＡＴＰａｓｅの活性の急性的な調節が挙げられる（D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739）。これらの作用のいくつかは、ＭＲ依存性経路によって媒介されるようである。反対に、ＭＲは、代替のリガンドに結合することができ、そのようなリガンドとしては、デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾール、およびプロゲステロンが挙げられる。そのため、アルドステロン合成の阻害は、ＭＲ拮抗剤を用いて観察されるものとは異質の薬力学的プロファイルを有するものと予測される。
【０００３】
アルドステロンは、副腎腺の球状層で合成され、そこでは、ＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）という単一の酵素が、１１−デオキシコルチコステロン（１１−ＤＯＣ）からアルドステロンへの、コルチコステロンおよび１８−ヒドロキシコルチコステロンを介した３段階の変換を触媒する。副腎のアルドステロンシンターゼ活性は、アンジオテンシンＩＩおよびＫ＋のレベルならびに未同定の脂肪細胞由来メディエーターによって調節される。心臓およびＣＮＳにも低いレベルのアルドステロンシンターゼが検出されているが、生理的な妥当性は不明であり、恐らくはパラクライン効果に関連する。全身のアルドステロンは、実質的には全て、副腎に由来するものと考えられている。
ナトリウムとカリウムとの平衡を調節する際の役割以外に、アルドステロンは、腎臓、血管、および心臓を含めた複数の組織で炎症促進性作用および線維化促進性作用を有することが示されている。血圧と心臓、腎、脳、および血管の機能および構造に対する、不適切なアルドステロンレベルの有害な影響が、文献で広く報告されており、そのようなものとしては、ｉ）体積拡大および高血圧をもたらす、遠位尿細管でのＮａ+／Ｋ+ＡＴＰａｓｅポンプの誘導を通じたナトリウム滞留の増加、ｉｉ）内皮の機能障害、ｉｉｉ）酸化ストレス、ｉｖ）腎および心臓の肥大、ｖ）繊維芽細胞の増殖、およびｖｉ）腎、心臓、および血管の線維症をもたらす細胞外マトリックスの過剰合成が挙げられる。
【０００４】
アルドステロンの遮断／阻害の利点としては、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎症のモデルにおける腎臓線維症の低減、ならびに糸球体の濾過速度およびアルブミン尿の改善が挙げられる。このことは、前臨床データによって支持されている（例えば、Fiebler et al., 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Lea et al., 2009, Kidney International, 75, 936-945）。文献に報告されている他の利点としては、レニン依存性および食塩感受性の両方の高血圧症における血圧および末端器官の損傷（心臓、腎臓、血管）の減少が挙げられる。
【０００５】
アルドステロンの公知の効果の多くが、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の活性化を通じて媒介され、この経路を標的とすることを支持する証拠の多くが、ＭＲ拮抗剤を用いた実験から得られているにも関わらず、非ＭＲ媒介性効果が報告されており、ＭＲのノックアウトマウスとアルドステロンシンターゼのノックアウトマウスとは、異なる表現型を示す。これらの観察は、アルドステロンシンターゼ阻害剤が異なるプロファイルを持ち、ＭＲ拮抗剤に比べて利点をもたらし得ることをさらに示唆する。
例えば、いくつかのアルドステロンの作用は、ＭＲ拮抗剤によっては阻害されず、そのような作用としては、脈管構造（末梢血管耐性の向上）、心臓（心筋の再分極への作用）、および内分泌系（インスリン分泌の減少）に対する、有害性となり得る作用が挙げられる。さらに、ＭＲ拮抗作用によって、循環アルドステロンの増加がもたらされるが、この増加は、非ＭＲ経路を介するアルドステロンシグナル伝達を増加するものと予測され、ＭＲの遮断そのものを部分的に打破する可能性がある。
【０００６】
現行の治療ストラテジーは、進行を遅くすること、ならびに糖尿病性腎症に通底する状態、すなわち血中グルコースの制御および高血圧の制御を治療することに焦点を置いている。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）は、糖尿病患者において腎での利点を示している。これまでに、ＡＣＥ阻害剤クラスの代表剤およびＡＲＢクラス由来の代表剤が、糖尿病性腎症の治療用に認可されている。これらの療法は、糖尿病性腎症患者に対する限られた利点を代表するものである。
ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢの使用は、糖尿病性腎症の患者に対する現行の標準治療を代表するものであるが、これらの薬物治療中に、患者は次第に腎臓の機能を失う。このことは、ＩＤＮＴ研究（E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860）およびＲＥＮＡＡＬ研究（B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869）に見られ、そこでは、これらの従来方法によって治療された患者における慢性の腎臓疾患の進行の正確な尺度である糸球体の濾過速度の推定値が、時間と共に減少することが報告されている。ステージ５の慢性の腎臓疾患では、透析または移植のどちらかの形態での腎代替療法が必要である。
【０００７】
アルドステロンシンターゼの阻害もまた、ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢとのアドオン療法としての利点をもたらすものと予測されよう。特記すべきことに、これらの剤を受けた２５〜５０％の患者は、アルドステロンレベルがこれらの治療によって最初に低下して結局は治療前のレベルに戻るという「アルドステロンブレイクスルー」を経験する。この現象は、直接的なアルドステロンシンターゼの阻害では起こることはなく、組合せ療法の効能を増強できるものと考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
疾患の本来の原因に関わらず、慢性の炎症および線維症に関連する根源的な病態生理的な機構を特異的に標的とすることによって疾患の進行を停止または後退させるために、および現行の療法と共投与される場合に、糖尿病性腎症を治療する高いアンメットメディカルニーズが依然としてある。上記および文献に記載されている研究は、アルドステロン合成の阻害剤が、糖尿病性腎症を含めた糖尿病性腎臓疾患；糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群、および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を含めた非糖尿病性腎臓疾患；高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、粥状動脈硬化、ならびに原発性または二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態を含めた心血管疾患；副腎過形成ならびに原発性および二次性の高アルドステロン症の治療に有用となることの証拠を提供している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本願発明は、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、それゆえ腎疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患、および線維性障害を含めたアルドステロンのレベルを低下させることによって軽減できる種々の疾患および障害を治療するのに有用である、新規の化合物を提供する。さらに別の一態様では、本発明は、コルチゾールシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）に比べ、アルドステロンシンターゼの阻害について選択的な化合物を提供する。この発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療でこれらの化合物を使用する方法、これらのプロセスで有用なこれらの化合物および中間体を調製するためのプロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩が提供される。
【化１】
2019519564.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＯ2Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択されるか；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ3-4シクロアルキル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ4は、どちらもＨであるか、または、Ｒ1およびＲ2がどちらもＨである場合に、Ｒ3およびＲ4は、Ｈおよび−ＣＨ3からなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、
−ＣＮ、−ＯＨで置換されていてもよい−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル、
−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、−ＣＦ3、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル、および［１，２，４］トリアゾリルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル；
Ｃ3-6シクロアルキル、二環（bicycle）［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロナフタレニル、インダニル、スピロ［３．３］ヘプト−１−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへプテニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択されるアリールまたは炭素環であって、−ＣＮ、−Ｂｒ、−ＯＣ1-3アルキル、およびフェニルで置換されていてもよいアリールまたは炭素環；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、−クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロキノリニル、２−オキサ−スピロ［３，３ヘプチル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであって、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ1-3アルキル、−オキソ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロシクリル；ならびに
１Ｈ−インダゾリルおよびピリジル、［１，２，３］−チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃｌ、および−ＣＮからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択され、
ｎは、０または１である）
【００１２】
別の実施形態では、上記の実施形態による記載されるような式Ｉの化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＯ2Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択されるか；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ3-4シクロアルキル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ4は、どちらも−Ｈであるか、または、Ｒ1およびＲ2がどちらも−Ｈである場合に、Ｒ3およびＲ4は、−Ｈおよび−ＣＨ3からなる群から独立して選択され；
【００１３】
Ｒ5は、
−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-2アルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、および−ＣＦ3からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル；
シクロヘキシル、インダニル、スピロ［３．３］ヘプト−１−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへプテニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択されるアリールまたは炭素環であって、−ＣＮ、−Ｂｒ、および−ＯＣ1-2アルキルで置換されていてもよいアリールまたは炭素環；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル，２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、３，４−ジヒドロキノリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであって、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ3、−オキソ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロシクリル；ならびに
−ＣＨ3で置換されていてもよい１Ｈ−インダゾリル
からなる群から選択され、
ｎは、０または１である。
【００１４】
別の実施形態では、上記の実施形態上記の実施形態のいずれかによる記載されるような式Ｉの化合物またはその塩が提供され、式中、Ｒ3およびＲ4は、どちらも−Ｈである。
別の実施形態では、上記の実施形態上記の実施形態のいずれかによる記載されるような式Ｉの化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、−ＣＯ2Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2ＯＨからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ1およびＲ2は、どちらも−Ｈではないことを条件とし、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ3-4シクロアルキルからなる群から選択されるスピロ環を形成することがある。
【００１５】
別の実施形態では、上記の実施形態上記の実施形態のいずれかによる記載されるような式Ｉの化合物またはその塩が提供され、式中、ｎは０である。
別の実施形態では、上記の実施形態上記の実施形態のいずれかによる記載されるような式Ｉの化合物またはその塩が提供され、式中、ｎは１である。
【００１６】
本発明の別の態様では、本明細書でこの前後に記載されるような治療方法で使用するための、上記の実施形態のいずれかによる一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
表１は、一般的な合成スキームに記載される方法、実施例、および当技術分野において公知の方法によって作製できる本発明の代表的な化合物を示す。
【００１７】
【表１】
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一実施形態では、本発明は、上記の表１に示した化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
具体的に指示のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、示される化学式または名称は、互変異性体、ならびに全ての立体異性体、光学異性体、および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ならびにそのラセミ体、ならびに様々な割合の別々の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含めた塩、およびその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた溶媒和物などを包含するものとする。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、２種以上の互変異性の形態で存在することができる。本発明は、全てのそのような互変異性体を使用するための方法を含む。
本発明の化合物はまた、その同位体標識された形態を含む。本願発明の組合せの活性剤の同位体標識された形態は、前記活性剤と同一であるが、それは、前記活性剤の１つまたは複数の原子が、天然に通常見出される前記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子に置き換えられているという事実においてである。商業的に容易に入手可能であり、かつよく確立された手順に従って本願発明の組合せの活性剤の中に組み込むことができる、同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが挙げられる。いずれかが上記の同位体および／または他の原子の他の同位体のうち１つまたは複数を含有する、本願発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容される塩は、本願発明の範囲内にあるものと想定される。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」とは、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与すると、本発明に有用な化合物を（直接的にまたは間接的に）提供することが可能な任意の他の化合物、またはその薬理学的に活性の代謝産物もしくは薬理学的に活性の残基を指す。薬理学的に活性の代謝産物とは、酵素的にまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものとする。これは、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化または酸化された誘導体化合物を含む。
【００２１】
本明細書に使用される際に、「薬学的に許容される塩」とは、開示されている化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸または塩基の塩を作ることによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。例えば、そのような塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが挙げられる。さらに別の薬学的に許容される塩を、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンと共に形成することができる［Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい］。
【００２２】
本願発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、もしくはそれらの混合物のような有機希釈剤中の十分量の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製することができる。
例えば本願発明の化合物（例えばトリフルオロ酢酸塩）を精製または単離するのに有用な、上記に言及されたもの以外の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【００２３】
さらに、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとしては、単純な化学的転換によって本発明の化合物を産生するように修飾されている化合物が挙げられる。単純な化学的転換としては、加水分解、酸化、および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与された際に、プロドラッグは、本明細書中の上記に開示される化合物に転換され、それによって所望の薬理学的効果をもたらすことがある。
【００２４】
本発明の化合物は、当業者に認識されることになるような「化学的に安定」であるものと想定されるもののみである。例えば、「ダングリング原子価」または「カルボアニオン」を有すると思われる過酸化物または化合物は、本明細書に開示される発明の方法の想定する化合物ではない。
この出願で本明細書中の上記に開示される全ての化合物について、用語法が構造と齟齬を生じる場合、その化合物は構造によって規定されると理解されるものとする。
【００２５】
この書面中、本明細書に使用される際の全ての用語は、特段に述べられない限り、当技術分野において公知であるような通常のそれらの意味で理解されるものとする。例えば、「Ｃ1-4アルキル」とは、１〜４個の炭素を含有する飽和脂肪族炭化水素の１価のラジカル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルなどであり；「Ｃ1-4アルコキシ」とは、末端酸素を有するＣ1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、構造的にあり得てかつ特段に指定のない限り、分岐または非分岐で環化または非環化であるものと理解されるものとする。他のさらに具体的な定義は、以下の通りである。
【００２６】
単独または別のラジカルとの組合せのどちらかでの用語「Ｃ1-n−アルキル」（ｎは、２〜ｎの整数である）とは、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の、飽和の、分岐の、または直鎖状の炭化水素ラジカルを指す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−のラジカルを包含する。
【００２７】
単独または別のラジカルとの組合せのどちらかでの用語「Ｃ1-n−アルキレン」（ｎは、１〜ｎの整数である）とは、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の、直鎖の、または分岐鎖の２価のアルキルラジカルを指す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンは、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００２８】
単独または別のラジカルとの組合せのどちらかでの用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ｎは、４〜ｎの整数である）とは、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式かつ飽和かつ非分岐の炭化水素ラジカルを指す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書に使用される際の用語「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰなどの、炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
全てのアルキル基または炭素鎖で、１つまたは複数の炭素原子をヘテロ原子：Ｏ、Ｓ、またはＮに置き換えてもよい。Ｎが置換されていなければそれはＮＨであるものと理解されるものとし、また、ヘテロ原子は、分岐または非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらかを置き換えていてもよいと理解されるものとする。そのような基は、本明細書中の上記に記載されるように、オキソなどの基によって置換されて、以下に限定されないがアルコキシカルボニル、アシル、アミド、およびチオキソなどの定義をもたらし得る。
【００２９】
単独または別のラジカルとの組合せのどちらかで本明細書に使用される際の用語「アリール」とは、６個の炭素原子を含有する炭素環芳香族の単環基であって、芳香族、飽和、または不飽和であり得る２つめの５員または６員の炭素環基にさらに融合していてもよい単環基を指す。アリールとしては、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族の５〜６員の単環式ヘテロアリール、または芳香族の７〜１１員のヘテロアリールの二環式環であって、環の少なくとも１つが芳香族である二環式環を意味し、ここで、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳなど、１〜４個のヘテロ原子を含有する。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが挙げられる。７〜１１員のヘテロアリールの二環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」とは、安定な非芳香族の４〜８員の単環式複素環ラジカル、または安定な非芳香族の６〜１１員の融合型二環式、架橋型二環式もしくはスピロ環式の複素環ラジカルを意味する。５〜１１員の複素環は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１つまたは複数の、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和であるかまたは部分的に不飽和であるかのどちらかであることがある。非芳香族の４〜８員の単環の複素環ラジカルの非限定的な例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルが挙げられる。非芳香族の６〜１１員の融合型二環式ラジカルの非限定的な例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族の６〜１１員の架橋型二環式ラジカルの非限定的な例としては、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。非芳香族の６〜１１員のスピロ環式の複素環ラジカルの非限定的な例としては、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」またはは、全てのあり得る異性体形態を含むことを意図されている。
【００３１】
本願明細書に使用される際の用語「ハロゲン」とは、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を意味するものと理解されるものとする。定義「ハロゲン化された」、「部分的または完全にハロゲン化された」；部分的または完全にフッ化された；「１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されている」とは、例えば、１つまたは複数の炭素原子上でのモノハロ、ジハロ、またはトリハロ誘導体である。アルキルについては、非限定的な例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などとなる。
本明細書に記載されるそれぞれのアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、もしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいと理解されるものとする。
本明細書に使用される際に、「窒素」またはＮおよび「硫黄」またはＳは、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルラジカルについて、特段に指定のない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルなどを含むものと理解されるものとし、同様に、−Ｓ−Ｒaは、Ｒaがフェニルでありかつｍが０、１、または２である際に、フェニル−Ｓ（Ｏ）m−と表されることがある。
【００３２】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記に提示される方法および実施例、ならびに当業者に公知の方法によって調製されてもよい。ここに記載される方法は、説明として、ならびにその主題、特許請求の範囲に記載の化合物、および実施例の範囲を制限することなくこの発明の実施可能性のために、意図されるものである。最適な反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物に応じて変わることがある。特段に指定のない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、下記に示されている。下記の合成に使用される中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって容易に調製されるかのどちらかである。反応の進行は、従来の方法、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって、モニタリングされてもよい。中間体および生成物は、当技術分野において公知の方法によって精製されてもよく、そのような方法としては、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取用ＴＬＣ、または再結晶化が挙げられる。
本発明の中間体および化合物は、下記に記載される一般方法によって調製されることがある。
【００３３】
【化２】
2019519564.tif 000027
【００３４】
置換されていてもよい中間体ＶＩの調製物は、スキーム１に記載されるように調製される。中間体Ｉを、適した塩基の存在下でマロン酸ジアルキルと反応させて、中間体ＩＩを得る。ＩＩの加水分解および脱炭酸によって、ＩＩＩを得る。適した塩基の存在下でＩＩＩをＴｓＮ3と反応させることにより、ＩＶを得る。Ｒｈ2（ＯＡｃ）4などの適した触媒の存在下で、ＩＶを３−オキソ−ブチロニトリルと反応させることにより、Ｖを得る。加水分解および脱炭酸によって、Ｖを得る。Ｖをアミノリシスに供することによって、所望の中間体ＶＩを調製する。
【００３５】
【化３】
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スキーム２は、どのようにして、Ｒ5が置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールでありｎが０である式Ｉの化合物を、中間体ＶＩから調製し得るのかを説明する。ＣｕＩなどの適切なＣｕ塩の存在下で、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールの臭化物またはヨウ化物に、ＶＩを反応させることにより、Ｉを得る。あるいは、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールのホウ酸を、Ｃｕ（ＯＡｃ）2またはＣｕ（ＭｅＣＮ）4ＰＦ6などの適切なＣｕ塩の存在下、ＶＩに反応させて、Ｉを得てもよい。
【００３６】
【化４】
2019519564.tif 000029
スキーム３は、どのようにして、Ｒ5が置換されてもよい炭素環または複素環でありｎが０または１である式Ｉの化合物を、中間体ＶＩから調製し得るのかを説明する。この化合物は、光延条件下、置換されてもよいヒドロキシ炭素環もしくは複素環式環（ｎ＝０）またはヒドロキシメチル炭素環もしくは複素環式環（ｎ＝１）に、ＶＩを反応させることによって調製してもよい。Ｒ5が置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールでありｎが１である式Ｉの化合物を、置換されてもよいヒドロキシメチルアリールまたはヘテロアリールの化合物を用いて、同じ方法によって調製してもよい。
【００３７】
【化５】
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スキーム４は、ｎ＝１である化合物を調製するための代替の方法を説明する。置換されてもよいハロメチル炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールを、適切な塩基の存在下、ＶＩと反応させて、Ｉを得てもよい（ｎ＝１）。
【００３８】
合成例
最終化合物を、表１の化合物ラベルに対応する化合物ラベルによって設計する。中間体のラベルは、「Ｉ−」または「Ｎ−」に始まり、例えばＩ−ＡＡＡまたはＮ−０００１である。キラルＨＰＬＣによって分割される化合物は、下記の実施例に記載される条件によってそのようにする。最初の溶出を鏡像異性体Ａと称し、２番目の溶出を鏡像異性体Ｂと称する。
【００３９】
中間体の合成
３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−８，１０−ジオン（Ｉ−ＡＡＡ）の合成
【化６】
2019519564.tif 000031
【００４０】
４８ｍＬのＨ2Ｏおよび１２ｍＬのＥｔＯＨ中の１．４ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＫＯＨの０℃混合物に、４．２ｇ（２５ｍｍｏｌ）の１−ジメトキシホスホリルプロパン−２−オンを添加した後、２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン−４−オンを滴下添加する。４時間の撹拌後、ブラインを添加し、混合物をＭＴＢＥで３回抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮して、３．１ｇの１−テトラヒドロピラン−４−イリデンプロパン−２−オン（Ｉ−ＡＡＢ；９０％、１０％ＥｔＯＨを含む）を得る。
【００４１】
１６ｍＬのＥｔＯＨ中の２．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の９０％Ｉ−ＡＡＢの混合物に、２．１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のマロン酸ジエチルを添加した後、５．１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中２１％ＮａＯＥｔを滴下添加する。混合物を室温で２．５時間撹拌し、１時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮して、固体残渣を得、それを次いで２０ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨと共に２日間撹拌する。ｐＨを濃ＨＣｌで２と３との間に調整し、混合物を７０℃で３時間加温し、次いで室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、１．３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＡを得る。
【００４２】
Ｉ−ＡＡＡを調製するために使用される一般方法を使用して、以下のシクロヘキサン−１，３−ジオンも調製する。
Ｉ−ＡＡＣ：３−オキサスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオンを、テトラヒドロフラン−３−オンから調製する。
Ｉ−ＡＡＤ：スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンを、シクロブタノンから調製する。
５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（Ｉ−ＡＡＩ）およびシクロヘキサン−１，３−ジオン（Ｉ−ＡＡＪ）を、商用供給業者から購入する。
【００４３】
３，５−ジオキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｉ−ＡＡＥ）の合成
【化７】
2019519564.tif 000032
【００４４】
５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）のアセトニルコハク酸ジエチルエステル、８０ｍＬのＥｔＯＨ、および７．６ｇ（２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中２１％ＮａＯＥｔの混合物を、７０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、４．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＥを得、これをさらに操作せずに使用する。
【００４５】
スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（Ｉ−ＡＡＦ）の合成
【化８】
2019519564.tif 000033
【００４６】
２Ｌの水中の５０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のアセトニルトリフェニルホスホニウムクロリドに、１０％ＮａＯＨ溶液をｐＨが８に達するまで添加する。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、４５ｇ（１４０ｍｍｏｌ）の１−（トリフェニル−λ5−ホスファニリデン）プロパン−２−オン（Ｉ−ＡＡＧ）を得る。
２２ｍＬのトルエン中の８．２ｇ（４７ｍｍｏｌ）の（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シランの混合物に、１４ｇ（４４ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＧおよび０．８ｇ（５ｍｍｏｌ）のｐ−ＴｓＯＨを添加する。混合物を１００℃で１２時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＣＨ2Ｃｌ2により精製して、２．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）の１−シクロプロピリデンプロパン−２−オン（Ｉ−ＡＡＨ）を得る。
Ｉ−ＡＡＡを調製するために使用される一般方法を使用して、Ｉ−ＡＡＨから、Ｉ−ＡＡＦを調製する。
【００４７】
スピロ［５，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−６，４’−テトラヒドロピラン］−４−オン（Ｉ−ＡＡＭ）の合成
【化９】
2019519564.tif 000034
【００４８】
１５ｍＬのＭｅＣＮ中の２．７ｇ（１４ｍｍｏｌ）のトルエンスルホニルアジドの混合物に、２．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＡおよび２．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を添加する。混合物を１２時間撹拌する。混合物を希釈し、短いパッドのシリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、２．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）の９−ジアゾ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−８，１０−ジオン（Ｉ−ＡＡＮ）を得る。
【００４９】
８．５ｇのエチルシアノホルメート中の２．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＮおよび０．２０ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＲｈ2（ＯＡｃ）4の混合物を、６０℃で１２時間加熱する。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．９６ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の４−オキソ−４，５，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−スピロ［１，３−ベンゾオキサゾール−６，４’−オキサン］−２−カルボン酸エチル（Ｉ−ＡＡＯ）を得る。この物質を、１０ｍＬのＤＭＦ中で、０．５８ｇ（１４ｍｏｌ）のＬｉＣｌと共に１３０℃で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、０．６０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の４，５，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−スピロ［１，３−ベンゾオキサゾール−６，４’−オキサン］−４−オン（Ｉ−ＡＡＰ）を得る。この物質と０．８９ｇ（１２ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムとの混合物を、マイクロ波リアクター内で１４０℃に１５分間加熱する。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって０．２３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＭを得る。
【００５０】
Ｉ−ＡＡＭを調製するために使用される一般方法を使用して、以下の７−オキソ−テトラヒドロベンゾイミダゾール−４−オンも調製する。
【化１０】
2019519564.tif 000035
【００５１】
Ｉ−ＡＡＱ：スピロ［５，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−６，１’−シクロブタン］−４−オンを、Ｉ−ＡＡＤから調製する。
【化１１】
2019519564.tif 000036
【００５２】
Ｉ−ＡＡＲ：スピロ［５，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−６，３’−テトラヒドロフラン］−４−オンを、Ｉ−ＡＡＣから調製する。
【化１２】
2019519564.tif 000037
【００５３】
Ｉ−ＡＡＳ：スピロ［５，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−６，１’−シクロプロパン］−４−オンを、Ｉ−ＡＡＦから調製する。
【化１３】
2019519564.tif 000038
【００５４】
Ｉ−ＡＡＴ：７−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルを、Ｉ−ＡＡＥから調製する。
【化１４】
2019519564.tif 000039
３，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−４−オン（Ｉ−ＡＡＫ）および
【化１５】
2019519564.tif 000040
６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オン（Ｉ−ＡＡＬ）を、それぞれＩ−ＡＡＪおよびＩ−ＡＡＩから、ＫｒｅｂｓおよびＢｏｎｄｉ（Helvetica Chimica Acta, 1979, 62, 497-506）によって記載されている方法を介して調製する。
【００５５】
（１−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル）ボロン酸（Ｎ−００１）の合成
【化１６】
2019519564.tif 000041
【００５６】
８ｍＬの脱気１，４−ジオキサン中の１．５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン、２．３ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラート）ジボロン、１．７ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、および０．４９ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2の混合物を、マイクロ波照射を用いて１１０℃に１時間加熱する。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜７％ＭｅＯＨ）により精製して、１．４ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の１−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］エタノン（Ｉ−ＡＡＷ）を得る。
【００５７】
１．４ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＷ、２．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）のジエタノールアミン、および１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の混合物を、３６時間撹拌する。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、０．４６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１−［６−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］エタノン（Ｉ−ＡＡＸ）を得る。
【００５８】
Ｉ−ＡＡＸ（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌと共に２時間撹拌する。固体を生成し、濾過し、乾燥して、０．１０ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮ−００１を得る。
Ｎ−００１の合成に用いる一般方法を使用して、以下のボロン酸も調製する。
Ｎ−００２：（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸を、６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オンから調製する。
Ｎ−００３：（３−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ボロン酸を、６−ブロモ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オンから調製する。
Ｎ−００４：（４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）ボロン酸を、７−ブロモ−４−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンから調製する。
【００５９】
最終化合物の合成
例１：３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール（benzoimidazol）−４−オン（Ｃ−ＡＡＡ）の合成
【化１７】
2019519564.tif 000042
【００６０】
６ｍＬのＤＭＳＯ中の０．１０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＫ、０．１５ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン（Ｉ−ＡＡＵ）、０．４１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＣｓＣＯ3、および２４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＣｕＩの混合物を、１２０℃に４日間加熱する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製する。２つの異性体生成物を単離し、極性の低い方の異性体がＣ−ＡＡＡ（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）である。
【００６１】
Ｃ−ＡＡＡを調製するのに使用される一般方法を使用して、適切なアリールハライドを用いて以下の化合物も調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＢ：３−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフランから調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＣ：２−メチル−７−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび７−ブロモ−２−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３−オンから調製する。
【００６２】
例２：１−メチル−６−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｃ−ＡＡＤ）の合成
【化１８】
2019519564.tif 000043
【００６３】
１０ｍＬのＤＭＦ中の０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オンの混合物に、０．１３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のミネラルオイル中６０％ＮａＨを添加する。３０分間の撹拌の後、０．６２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＩを添加し、混合物を１８時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．５０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オンを得る。この物質を、０．６２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のＮａＩ、４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、５ｍＬの１，４−ジオキサン、および３０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンと合わせ、次いで、１１０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．５７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＮ−００５を得る。
【００６４】
化合物Ｃ−ＡＡＤを、次いで、Ｉ−ＡＡＡの合成のために記載されている一般方法を用いて、Ｎ−００５およびＩ−ＡＡＫから調製する。
【００６５】
例３：３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン（Ｃ−ＡＡＥ）の合成
【化１９】
2019519564.tif 000044
【００６６】
０．１０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＡＫ、０．１３ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸、および８２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＣｕ（ＣＮ）4ＰＦ6、４ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、２日間撹拌する。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより最初にシリカ上（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）で、次いでＫＰＮＨ−シリカカラム上（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、４５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＡＥを得る。
【００６７】
Ｃ−ＡＡＥを調製するのに使用されている一般方法を使用して、適切なテトラヒドロベンゾイミダゾール−４−オンおよびアリールボロン酸を用いて以下の化合物も調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＦ：３−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンから調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＧ：３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび１−メチルインダゾール−５−ボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＨ：３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび１−メチルインダゾール−６−ボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＩ：３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸から調製する。
【００６８】
化合物Ｃ−ＡＡＪ：３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−ボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＫ：３−シクロプロピル−４−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＫおよび２−シクロプロピル−４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＬ：４−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＫおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＭ：３−メチル−６−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび（３−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＮ：４−メチル−７−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび（４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）ボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＯ：２−メチル−４−（７−オキソスピロ［４，６−ジヒドロベンゾイミダゾール−５，４’−テトラヒドロピラン］−１−イル）ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＭおよび３−メチル−４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＰ：３−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）スピロ［５，７−ジヒドロベンゾイミダゾール−６，４’−テトラヒドロピラン］−４−オンを、Ｉ−ＡＡＭおよび（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＱ：３−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−６，６−３−ｏ−テトラヒドロピラン−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＭおよび３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＲ：３−（４−クロロ−フェニル）−６，６−３−ｏ−テトラヒドロピラン−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＭおよび４−クロロフェニルボロン酸から調製する。
【００６９】
化合物Ｃ−ＡＡＳ：４−（７−オキソスピロ［４，６−ジヒドロベンゾイミダゾール−５，４’−テトラヒドロピラン］−１−イル）ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＭおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＴ：１Ｎ−４−シアノフェニル−５−スピロシクロブチル（spirocycbutyl）−テトラヒドロベンゾイミダゾ（tetrahydrobenimidazo）−７−オンを、Ｉ−ＡＡＱおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＵ：２−メチル−４−（７−オキソスピロ［４，６−ジヒドロベンゾイミダゾール−５，１’−シクロブタン］−１−イル）ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＱおよび４−シアノ−３−メチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＶ：３−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）スピロ［５，７−ジヒドロベンゾイミダゾール−６，１’−シクロブタン］−４−オンを、Ｉ−ＡＡＱおよびおよび（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸から調製する。
【００７０】
化合物Ｃ−ＡＡＷ：３−（３−クロロ−４−シアノ）−６，６−スピロシクロプロピル−３，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＳおよび４−シアノ−３−メチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＸ：３−（４−シアノフェニル）−６，６−スピロシクロプロピル（spirocyclpropyl）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール（benzimidiazol）−４−オンを、Ｉ−ＡＡＳおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＹ：１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、Ｉ−ＡＡＴおよび４−シアノ−３−クロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＡＺ：ラセミの３−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ボロン酸から調製する。キラル分割［ＬＵＸ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ３  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  １５％（１：１：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ｉＰＡ）：ＣＯ２、４０Ｃ、２００ｂａｒ］によって、Ｃ−ＡＡＺ−Ａ鏡像異性体ＡおよびＣ−ＡＡＺ−Ｂ鏡像異性体Ｂを供給する。
【００７１】
化合物Ｃ−ＡＢＡ：ラセミの３−（４−シアノフェニル）−６，６−（３−テトラヒドロフラン）−３，５，６，７−ベンゾイミジアゾロ−４−オンを、Ｉ−ＡＡＲおよび４−シアノ−３−クロロフェニルボロン酸から調製する。キラル分割［ＡＤ−ＲＨ  ５μｍ  ２１×２５０ｍｍ  ３５％（１：１：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ｉＰＡ）：ＣＯ２（塩基なし）、１２５ｇｒ／分、３５Ｃ、１２０ｂａｒ］によって、Ｃ−ＡＢＡ−Ａの鏡像異性体ＡおよびＣ−ＡＢＡ−Ｂの鏡像異性体Ｂを供給する。
化合物Ｃ−ＡＢＢ：６−（７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−ＡＡＶ）を、Ｉ−ＡＡＫおよび（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル）ボロン酸から調製する。ジオキサン中のＩ−ＡＡＶ（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2および１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌの混合物を、７２時間撹拌し、次いで、濃縮して、５１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を得る。
【００７２】
例４：３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン（Ｃ−ＡＢＣ）の合成
【化２０】
2019519564.tif 000045
【００７３】
０．１０ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＬ、９６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロフェニルボロン酸、０．２２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＣｕ（ＯＡｃ）2、および０．１０ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のピリジンの混合物を、４０℃で１２時間撹拌する。混合物を、珪藻土のパッドを通じて濾過し、濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨアミン官能基化シリカカラム上でヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出して、１５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＢＣを得る。
【００７４】
Ｃ−ＡＢＣを調製するのに使用される一般方法を使用して、適切なテトラヒドロベンゾイミダゾール−４−オンおよびアリールボロン酸を用いて以下の化合物も調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＤ：３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび３，４−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＥ：２−クロロ−４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルをＩ−ＡＡＬおよび３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＦ：３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび２，３−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＧ：３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび２，４−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＨ：３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび３，５−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＩ：３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＪ：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび３−クロロ−４−イソプロポキシフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＫ：３−（３−クロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび３−クロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＬ：３−（４−アセチル−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−アセチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＭ：３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＮ：３−（４−クロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−クロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＯ：３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−ジメチルフェニルボロン酸から調製する。
【００７５】
化合物Ｃ−ＡＢＰ：３−（４−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−フルオロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＱ：３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−イソプロポキシフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＲ：３−（４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−メトキシフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＳ：３−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
【００７６】
化合物Ｃ−ＡＢＴ：３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−クロロ−ピリジン−３−イルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＵ：３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＶ：４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチル−ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−シアノ−３−メチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＷ：４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステルを、Ｉ−ＡＡＬおよび（４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＸ：４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
【００７７】
化合物Ｃ−ＡＢＹ：５−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−メチル−ベンゾニトリルを、Ｉ−ＡＡＬおよび３−シアノ−４−メチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＢＺ：６，６−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＣＡ：６，６−ジメチル−３−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよびフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＣＢ：６，６−ジメチル−３−ｐ−ｔｏｌｙｌ−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−メチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＣＣ：３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび３，４−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＣＤ：１−メチル−６−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸（Ｎ−００２）から調製する。
化合物Ｃ−ＡＣＥ：３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−スピロシクロプロピル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール（benzimidiazolo）−４−オンを、Ｉ−ＡＡＱおよび３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＣＦ：３−（４−クロロフェニル（4-chloroophenyl））−６，６−スピロシクロプロピル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール（benzimidiazolo）−４−オンを、Ｉ−ＡＡＱおよび４−クロロフェニルボロン酸から調製する。
【００７８】
化合物Ｃ−ＡＣＧ：３−（４−シアノ，３−クロロフェニル）−６，６−スピロシクロブチル−３，５，６，７−ベンゾイミダゾール（benzimidiazolo）−４−オンを、Ｉ−ＡＡＱおよび３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物Ｃ−ＡＣＨ：３−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）スピロ［５，７−ジヒドロベンゾイミダゾール−６，１'−シクロプロパン］−４−オンを、Ｉ−ＡＡＳおよび（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸（Ｎ−００２）から調製する。
化合物Ｃ−ＡＣＩ：６，６−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＬおよび４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製する。
【００７９】
例５：ｔｒａｎｓ−４−（７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｃ−ＡＣＪ）の合成
【化２１】
2019519564.tif 000046
【００８０】
５ｍＬのＴＨＦ中の０．２７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＫ、０．６９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）、および０．３５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−４−シアノシクロヘキサノールの混合物に、１．５ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）の９０％トリオクチルホスフィンを添加する。混合物を７２時間撹拌し、濃縮し、最初にフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、次いで分取用ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により、再び分取用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、０．１１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＣＪを得る。
【００８１】
下記の化合物を、Ｃ−ＡＣＪの合成のために記載されている一般方法を使用し、標示されているイミダゾール、ジアゾジカルボキシレート試薬、アルコール、およびホスフィンを用いて調製する。
【表２】
2019519564.tif 000047
2019519564.tif 000048
【００８２】
化合物Ｃ−ＡＤＬ：４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を、化合物Ｃ−ＡＣＪの合成のために記載されている一般手順を用いて、Ｉ−ＡＡＬ、ＤＢＡＤ、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル、およびトリオクチルホスフィンから調製する。ｔｒａｎｓ−異性体（Ｃ−ＡＤＬ）を、次いで、クロマトグラフィー［超臨界ＣＯ2中５％〜１０％ｉＰｒＯＨ（１０ｍＭ  ＮＨ3）、９０ｇ／分で７分間、さらに３分間の洗浄、カラムは４０℃、ＡＢＰＲは１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲは４０ｐｓｉ、採集は分子量の検出のための質量スペクトル検出器を使用によって単離する。
【００８３】
化合物Ｃ−ＡＤＭ：３−（３−エトキシ−スピロ［３．３］ヘプト−１−イル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を、化合物Ｃ−ＡＣＪの合成のために記載されている一般手順を用いて、Ｉ−ＡＡＬ、ＤＢＡＤ、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−７−エトキシスピロ［３．３］へプタン−５−オール、およびトリオクチルホスフィンから調製する。ｔｒａｎｓ異性体（Ｃ−ＡＤＭ）を、次いで、クロマトグラフィー（ＬＵＸ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２  調製：超臨界ＣＯ２中９％ＭｅＯＨ、１５ｇ／分で１３分間、カラムは４０℃、ＡＢＰＲは１２０、採集はＤＡＤ上）によって単離する。
【００８４】
例６：６−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル（Ｃ−ＡＤＮ）の合成
【化２２】
2019519564.tif 000049
【００８５】
脱気ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣ−ＡＣＭ（０．２３ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）およびＺｎＣＮ2（７２ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、マイクロ波リアクター内で１６０℃に３０分間加熱し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％ＭｅＣＮ）により精製して、５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＤＮを得る。
【００８６】
例７：３−（４−フルオロ−ベンジル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン（Ｃ−ＡＤＯ）の合成
【化２３】
2019519564.tif 000050
【００８７】
０．１０ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＫ、８０μＬ（０．６７ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼン、０．１６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ、７９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＢｕ4ＮＢｒ、１．２ｍＬの水、および２ｍＬのトルエンの混合物を、２時間撹拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、混合物をトルエンで２回抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（水中５％〜８０％ＭｅＣＮ）を介して精製して、０．１３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＤＯを得る。
以下の化合物を、化合物Ｃ−ＡＤＯの合成のために記載されている一般方法を用いて、調製する。
化合物Ｃ−ＡＤＰ：３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび１−（ブロモメチル）−４−メチルスルホニル−ベンゼンから調製する。
化合物Ｃ−ＡＤＱ：３−（４−メトキシ−ベンジル）−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−ベンゼンから調製する。
化合物Ｃ−ＡＤＲ：３−ベンジル−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＫおよび臭化ベンジルから調製する。
【００８８】
例８：４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｃ−ＡＤＳ）の合成
【化２４】
2019519564.tif 000051
【００８９】
Ｃ−ＡＣＺ（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦ、５ｍＬのＭｅＯＨ、および４．４ｍＬの１Ｎ  ＬｉＯＨの混合物を、１時間撹拌し、次いで、５．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加する。混合物を、部分的に濃縮し、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、０．３９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の４−［（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，６−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸（Ｉ−ＡＡＹ）を得る。
０．２０ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）の（ｉＰｒ）2ＮＥｔ、０．１２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＹ、３５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）エタノール、および２ｍＬのＤＭＦの混合物を、０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを用いて処理する。終夜の撹拌後、反応物を、分取用ＨＰＬＣ（水中５％〜８０％ＭｅＣＮ）により精製して、６４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＤＳを得る。
【００９０】
以下の化合物を、化合物Ｃ−ＡＤＳの合成のために記載されている一般方法を用いて調製する。
化合物Ｃ−ＡＤＴ：３−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンを、Ｉ−ＡＡＹおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンから調製する。
化合物Ｃ−ＡＤＵ：４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−ベンズアミドを、Ｉ−ＡＡＹおよび２−メチルスルホニルエタンアミン塩酸塩から調製する。
【００９１】
例９：３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−６，６−ジメチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン（Ｃ−ＡＤＶ）の合成
【化２５】
2019519564.tif 000052
【００９２】
０．１７ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＣＺ、３ｍＬのＴＨＦ、および３ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、６３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を用いて処理する。混合物を１２時間撹拌し、次いで、６３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を添加する。混合物を２時間撹拌し、濃縮し、２５ｍＬのアセトンと混合し、再度濃縮する。結果として得られた残渣を、１ｍＬのＴＨＦと合わせ、０℃に冷却する。３Ｍ溶液のＭｅＭｇＣｌをゆっくり添加する（０．６ｍＬ；１．８ｍｍｏｌ）。３０分後、飽和Ｎａ2ＣＯ3および飽和ＮＨ4Ｃｌ（各５ｍＬ）を添加した後、５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加する。有機層を、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（水中５％〜８０％ＭｅＣＮ）により精製して、３２ｍｇ（ｍｍｏｌ）の３−［［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］メチル］−６，６−ジメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オールを得る。この物質を、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のデス・マーチン・ペルヨージナンと合わせる。１時間後、混合物を濾過し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（水中５％〜８０％ＭｅＣＮ）により精製して、４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＤＶを得る。
【００９３】
例１０：６−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ニコチノニトリル（Ｃ−ＡＤＷ）の合成
【化２６】
2019519564.tif 000053
【００９４】
０．１０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル、０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＩ−ＡＡＫ、０．４７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＣｓＣＯ3、および４ｍＬのＤＭＦの混合物を、１００℃で１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、最初にフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により、次いで分取用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製して、１４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＤＷを提供する。
【００９５】
例１１：３−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン（Ｃ−ＡＥＦ）の合成
【化２７】
2019519564.tif 000054
【００９６】
２０ｍＬのＤＣＭ中の２．５０ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−ｏｌの混合物に、６．６８ｍＬ（３６．２ｍｍｏｌ）のジ−イソプロピルエチルアミンおよび３．５５ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを添加する。混合物は、終夜の撹拌により不均一となる。混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに希釈し、２×２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチする。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。1ＨＮＭＲは、所望の物質を標示する。粗６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールを、精製せずに先に進める。
【００９７】
２０ｍＬのＤＭＦ中の４．５７ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールの溶液に、１．３０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ、６０質量％）のＮａＨを一度に添加する。混合物は３０分間撹拌する。これに、１．３４ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＩを一度に添加する。混合物をＲＴに温まるようにし、２４時間撹拌する。混合物を、２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を、４×１００ｍＬのＨ2Ｏおよび１×２００ｍＬのブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールの粗混合物には、ＤＭＦが混入しているが、先に進める。水相の分析をメチル化かつ脱シリル化された物質で行う。この物質を濃縮し、確保しておく。
【００９８】
２０ｍＬのＴＨＦ中の２．４０ｇ（９．０１ｍｍｌ）の混合物の６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールに、９．００ｍＬ（９．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦを添加する。混合物をＲＴで４時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ分析は、所望のアルコール（２つの位置異性体）を標示した。混合物を濃縮し、１００ｍＬのＨ2Ｏを添加する。水相を２×１００ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出する。ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の物質が水相中に残存することを標示する。混合物を濃縮し、メチル化反応由来の水性画分と合わせる。この物質を、３００ｇのＣ−１８  ＳｉＯ2（０〜１００％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）を通して濾過する。生成物を含有する画分を、濃縮し、ＭＳトリガー精製［Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μＭ  ＯＢＤ３０×１５０ｍｍ、１〜１０％ＣＡＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、６５ｍＬ／分、ラン９分＋洗浄８分］に供して、０．５６ｇの位置異性体１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−オールおよび０．６０ｇの位置異性体２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−６−オールを得る。
【００９９】
５ｍＬのＴＨＦ中の３，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−４−オン、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）、およびアルコールに、ホスフィンを添加した。混合物をＲＴで３６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、変換が乏しいことを示した。混合物を５０℃で７２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、少量の所望のカップリングを標示した。混合物を濃縮し、２０ｍＬのヘキサン／ＭｅＯＨの間で分配した。１×２０ｍＬのＭｅＯＨで抽出した。ＭｅＯＨ抽出物を合わせ、濃縮した。物質を分取用プレート（２ｍｍ）にアプライして、１×５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出しＵＶ活性のバンドを掻き取って、純粋でないバンドを得た。
純粋でない混合物を、ＳｉＯ2分取用プレートクロマトグラフィーに再度アプライして、１１．２ｍｇの所望の生成物（Ｃ−ＡＥＦ）を得る。
【０１００】
例１２：１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（Ｃ−ＡＥＢ−ＡおよびＣ−ＡＥＢ−Ｂ）の合成
【化２８】
2019519564.tif 000055
【０１０１】
１ｍＬのＴＨＦ／１ｍＬのＭｅＯＨ／０．５ｍＬの水中の１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＡＹを含有するバイアルに、１３．５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを添加する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物に、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７になるまで添加する。反応混合物を濃縮して、粗１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を提供し、精製せずに先に進める。
【０１０２】
３ｍＬのＤＭＦ中の１３０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の上記カルボン酸、２８５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、１０６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のジ−イソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に、２．０ｍＬのヒドロキシアミンを添加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。粗アミドを、カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、７３．０ｍｇのラセミの１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドを提供する。ラセミ体アミドを、［Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  １３ｃｍ、３５％（１：１：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ｉＰＡ）：ＣＯ2、１２０ｇｒ／分、１２０ｂａｒ、４０℃］により分割して、１２．０ｍｇの最初に溶出する鏡像異性体１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（Ｃ−ＡＥＢ−Ａ）、および１４．０ｍｇの２番目に溶出する鏡像異性体（Ｃ−ＡＥＢ−Ｂ）を得る。
【０１０３】
例１３：（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド（Ｃ−ＡＥＥ）
【化２９】
2019519564.tif 000056
【０１０４】
２ｍＬのＤＭＦ中の９２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸のバイアルに、１６６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、７５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のジ−イソプロピルエチルアミン、および０．４４ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン溶液を添加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥する。溶液を濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、５８ｍｇのラセミの１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルアミドを薄茶色の固体として提供する。ラセミのアミドを（ＬＵＸ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２，２１×２５０ｍｍ）２５％（６０：４０ＭｅＯＨ：ｉＰＡ）：ＣＯ２、８０ｇｒ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）により分割して、１２．０の最初に溶出する鏡像異性体の１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド、および１４．０ｍｇの２番目に溶出する鏡像異性体（Ｃ−ＡＥＥ）を得る。
【０１０５】
例１４：（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（Ｃ−ＡＥＨ）
【化３０】
2019519564.tif 000057
【０１０６】
１０ｍＬのＤＭＦ中の１２６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸のバイアルに、２１２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、０．３７ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）のジ−イソプロピルエチルアミンおよびメチルアミン塩酸塩を添加する。混合物を１６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物を標示する。混合物を濃縮し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチする。有機相を、４×８０ｍＬのＨ2Ｏおよび１×２０ｍＬのブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をＳｉＯ2カラムにアプライし、精製して（１２５ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、７０ｍｇのラセミのアミドを得る。ラセミのアミドを、（ＬＵＸ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、２１×２５０ｍｍ）４０％（１：１：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ｉＰＡ）：ＣＯ2、６０ｇｒ／分、１３０ｂａｒ、４０℃により分割して、２６ｍｇのディストマーの１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（最初に溶出する鏡像異性体）および２８ｍｇのユートマー（Ｃ−ＡＥＨ）（２番目に溶出する鏡像異性体）を得る。
【０１０７】
例１５：２−クロロ−４−（５−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（Ｃ−ＡＥＤ）
【化３１】
2019519564.tif 000058
【０１０８】
−７８℃で、２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１５５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＣ−ＡＡＹに、８００ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ビス（トリメチルシロキシ）エタンおよび１６０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを添加する。反応混合物を昇温させて、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、濃縮して、１５５ｍｇの粗１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−スピロジオキソラン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１０９】
０．５ｍＬのＭｅＯＨおよび０．５ｍＬのＴＨＦ中の１５５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の粗１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−７−スピロジオキソラン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルのバイアルに、ＬｉＢＨ4を滴下添加する。反応混合物を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ／水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥する。溶液を濾過し、濃縮して、１００ｍｇの粗２−クロロ−４−（５−ヒドロキシメチル−７−ジオキソラン−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを提供する。
【０１１０】
３ｍＬのＴＨＦ／１ｍＬの水中の９０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の粗２−クロロ−４−（５−ヒドロキシメチル−７−ジオキソラン−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルのバイアルに、１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥する。溶液を濾過し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、１５ｍｇの２−クロロ−４−（５−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（Ｃ−ＡＥＤ）を灰白色の固体として提供する。
【０１１１】
例１６：６−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸アミド（Ｃ−ＡＤＺ）
【化３２】
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ボロン酸、３，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−４−オン、およびＣｕ塩を、バイアル中で合わせ、４ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。混合物を空気に開放しながら７２時間、激しく撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物を標示した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２カラムにアプライし、精製して（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、所望の質量を含有する不純物画分を得た。ＳｉＯ2精製を０〜１００％ＥｔＯａｃ／ヘプタンで繰り返す。濃縮した生成物をＳｉＯ2分取用プレートにアプライして、６３．３ｍｇの所望の中間体を得た。
【０１１２】
−
２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の６２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の６−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、１．０ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン中１Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加する。混合物を７２時間撹拌すると、不均一にする。混合物を濃縮して、粗３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンをＨＣｌ塩として得る。
【０１１３】
６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オンＨＣｌ塩を、ＤＣＭに懸濁する。これに、０．０７ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）のジ−イソプロピルエチルアミンおよび０．０４ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のイソシアン酸トリクロロアセチルを添加する。混合物を、ＲＴで１時間撹拌する。１ｍＬのＭｅＯＨ中１Ｎ  ＫＯＨを添加し、終夜撹拌する。混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣシステム（５％〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）を介して直接的に精製する。純粋な画分の濃縮および塩基遊離によって、２０．７ｍｇの６−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸アミド（Ｃ−ＡＤＺ）を得た。
【０１１４】
例１７：６−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｃ−ＡＥＧ）
【化３３】
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【０１１５】
丸底フラスコに、１０ｍＬのＤＭＦ中の５００ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを添加した後、１３２ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ、６０質量％）のＮａＨを添加する。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した後、６２５ｍｇ（４．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＩを添加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥する。溶液を濾過し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５０３ｍｇの６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを白色固体として提供する。
【０１１６】
バイアルに、５０３ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、６２５ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）ヨウ化ナトリウム、および３９．７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を添加する。これに、ｍＬの１，４−ジオキサンを添加した後、２９．７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを添加する。反応混合物を、１１０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥する。溶液を濾過し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５７０ｍｇの６−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを灰白色の固体生成物として提供する。
【０１１７】
３６９ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の６−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、２０８ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の６，６−スピロシクロプロピル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−４−オン、８３６ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、４９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、および３８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の８−ヒドロキシキノリンのバイアルに、７ｍＬのＤＭＳＯを添加する。バイアルを密閉し、反応混合物を１３０℃で１８時間撹拌する。追加の２０ｍｏｌ％ＣｕＩおよびヒドロキシキノリンを添加する。混合物を１５０℃で８時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配する。有機相を３×２０ｍＬの水および１×５０ｍＬのブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ2分取用プレート（２ｍｍ）にアプライし、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して、純粋ではなかった２つのバンドを得る。純粋でないバンドを合わせ、分取用プレートのＳｉＯ2精製（５０％アセトン／ヘキサン）を介して精製して、１９．７ｍｇの６−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｃ−ＡＥＧ）を得る。
【０１１８】
例１８：２−クロロ−４−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（Ｃ−ＡＥＡ）
【化３４】
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【０１１９】
バイアルに、１５ｍＬのＭｅＯＨ中のイミダゾール、３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸、およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファートを添加した。反応混合物を空気に開放しながら室温で８０時間撹拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を濃縮した。残渣をカラムにロードした。カラムに対し０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2での溶出を行った。生成物の画分を採集して、位置異性体の混合物を得た。混合物をＳｉＯ2分取用プレート（１ｍｍ）にアプライし、１００％ＥｔＯＡｃ（２×）で溶出して、６１．１ｍｇのＣ−ＡＥＡおよび１５．９ｍｇのカップリング生成物を得た。
【０１２０】
例１９：４−（６，６−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（Ｃ−ＡＤＸ）および４−（６−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（Ｃ−ＡＤＹ）の合成
【０１２１】
【化３５】
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【０１２２】
−
−７８℃で５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２３１ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の４−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（Ｃ−ＡＡＬ）を含有するフラスコに、２．４２ｍＬ（２．４２ｍｍｏｌ）のＬＨＭＤＳを滴下添加する。混合物を３０分間撹拌する。これに、０．１２ｍＬ（１．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＩを添加する。混合物を、２時間にわたって加温させる。ＬＣ−ＭＳは複数のピークを標示し、そのピークでは、モノメチル化種およびジメチル化種が特定された。混合物を、２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×２０ｍＬのＨ2Ｏおよび１×２０ｍＬのブラインで洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物をＳｉＯ2カラムにアプライし、精製（４０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）して、１６．８ｍｇの４−（６，６−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（Ｃ−ＡＤＸ）および２０ｍｇの４−（６−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（Ｃ−ＡＤＹ）を得た。
【０１２３】
表２に記載された方法を用いて、ＬＣＭＳデータを測定する。表１の化合物についてのデータを、表３に示す。それらの鏡像異性体に分離された化合物を、鏡像異性体Ａおよび鏡像異性体Ｂについての別々のエントリーで示す。最初の溶出を鏡像異性体Ａ、例えばＣ−ＡＡＺ−Ａと称し、２番目の溶出を鏡像異性体Ｂ、例えばＣ−ＡＡＺ−Ｂと称する。
【表３】
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【０１２４】
【表４】
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【０１２５】
生物活性の評価
カニクイザル副腎のミトコンドリアの調製
アルドステロンシンターゼおよびコルチゾールシンターゼの阻害アッセイでは、カニクイザル副腎腺のミトコンドリアを、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）およびコルチゾールシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）の供給源として採用する。ミトコンドリアを、J.D. McGarry et al. （Biochem. J., 1983, 214, 21-28）によって記載されている方法Ａに従って、凍結カニクイザル猿副腎腺から調製して、最終的にR. Yamaguchi et al.（Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624）に記載されているＡＴ緩衝液中の再懸濁液とし、アリコートとして液体窒素中で凍結し、使用まで−８０℃で保存する。これらの調製物中の１単位のＣＹＰ１１Ｂ２およびＣＹＰ１１Ｂ１の活性を、記載される条件下で１時間に１ｐｍｏｌの生成物を生成する酵素の量として定義する。
【０１２６】
アルドステロンシンターゼの阻害
本発明の化合物を、以下のアッセイにより、アルドステロンシンターゼの阻害について検討してもよい。
９６ウェルフォーマット中、１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、および追加で２μＭのコルチコステロンと５０単位のＣＹＰ１１Ｂ２活性とを含有する最終体積６０マイクロＬ／ウェルで、アッセイを実施する。反応を、ＮＡＤＰＨを１ｍＭまで添加することによって開始し、３７℃で９０分間続行させる。反応を、質量分析の内部標準を含有する６０μＬのＭｅＣＮを添加することによって終了させる。次いで、１００マイクロリットルをガラスフィルタープレートに移し、５７０×ｇで５分間遠心分離し、濾液を採集する。反応生成物のアルドステロンを、質量分析によって定量する。アッセイのブランク値（０％活性）を決定するために、いくつかの反応からＮＡＤＰＨを省く。
【０１２７】
様々な濃度で化合物を含めることによって、用量依存的な阻害を定量する。最大活性（１００％）を、ＮＡＤＰＨを含有するが化合物を含まない反応によって規定する。各濃度での活性を、最大活性（ｙ軸）のパーセンテージとして表現し、化合物（ｘ軸）の濃度に対してプロットし、４パラメーターロジスティックモデルを用いたＸＬＦｉｔカーブフィッティングプログラムを使用して、５０％活性（ＩＣ50）に対応する濃度を決定する。
【０１２８】
コルチゾール合成の阻害
１５０単位のＣＹＰ１１Ｂ１、基質として１１−デオキシコルチゾール、生成物としてのコルチゾールの測定を使用することを除いて、アルドステロンシンターゼでのように、アッセイを実施する。
本願発明の代表的な化合物を、上記のアッセイで活性について試験した。アルドステロンシンターゼ阻害アッセイにおいて、好適な化合物は、ＩＣ50＜１，０００ｎＭを有し、さらに好適な化合物は、ＩＣ50＜１００ｎＭを有する。好適な化合物は、コルチゾールシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）の阻害を上回ってアルドステロンシンターゼの阻害に少なくとも１００倍の選択性を有する。例として、表１由来の代表的な化合物のデータを、表４に示す。個々の鏡像異性体についてのデータを、鏡像異性体ＡおよびＢについて別々のエントリーによって標示する。
【０１２９】
【表５】
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【０１３０】
治療用途の方法
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物を使用する新規の方法が提供される。本明細書に開示される化合物は、アルドステロンシンターゼを効率良く阻害する。アルドステロンシンターゼの阻害は、アルドステロンのレベルを低下させることによって軽減できる種々の疾患または状態を予防および治療するために、魅力のある手段である。そのため、本化合物は、以下の状態および疾患：
糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎臓疾患；
糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群、および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を含む非糖尿病性腎臓疾患；
高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、粥状動脈硬化、および原発性または二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態を含む心血管疾患；
副腎の過形成、ならびに原発性および二次性の高アルドステロン症
を含めて、背景技術の項に記載されるような疾患および状態の治療に有用である。
【０１３１】
これらの障害は、人間でよく特徴が明らかにされているが、他の哺乳動物にも同様の病因が存在し、本願発明の医薬組成物によって治療することができる。
したがって、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、アルドステロンシンターゼによって媒介される疾患または障害を治療するための薬物の調製に使用されることがあり、そのような疾患または障害としては、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、腎炎症候群巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、粥状動脈硬化ならびに原発性または二次性の高アルドステロン症、副腎過形成、ならびに原発性および二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態が挙げられる。
【０１３２】
治療用途のために、本発明の化合物は、任意の従来の方式で、任意の従来の医薬剤形の医薬組成物を介して投与されることがある。従来の剤形は、典型的には、選択される具体的な剤形に適した薬学的に許容される担体を含む。投与経路としては、以下に限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、輸液による、舌下、経皮、経口、局所、または吸入によるものが挙げられる。好適な投与様式は、経口および静脈内である。
【０１３３】
この発明の化合物は、単独で、または阻害剤の安定性を増強し、ある種の実施形態では、それらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散の増加をもたらし、阻害活性を増加させ、補助療法をもたらすアジュバント、および他の活性成分を含めた成分との組合せで投与されることがある。一実施形態では、例えば、本願発明の複数の化合物を、投与することができる。好都合には、そのような組合せ療法は、より低い投薬量の従来の治療薬を利用し、それゆえ、それらの剤が単独療法として使用される際に被る可能性のある毒性および有害な副作用が回避される。本発明の化合物は、従来の治療薬または他のアジュバントと物理的に組み合わされて単一の医薬組成物とされることがある。好都合には、次いで、化合物は、単一の剤形で共に投与されることがある。一部の実施形態では、化合物のそのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％の、しかしさらに好ましくは少なくとも約２０％の式（Ｉ）の化合物またはその組合せ（ｗ／ｗ）を含有する。本発明の化合物の最適なパーセンテージ（ｗ／ｗ）は、様々であり得、当業者の認識範囲の内にある。あるいは、本願発明の化合物と従来の治療薬または他のアジュバントは、別々に（逐次的にまたは併行でのどちらかで）投与されてもよい。別々の用量投与によって、用量投与レジメンにさらに融通を利かせることが可能になる。
【０１３４】
上記に述べたように、この発明の化合物の剤形は、当業者に公知でありかつその剤形に適した薬学的に許容される担体およびアジュバントを含むことがある。これらの担体およびアジュバントとしては、例えば、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝基質、水、塩、または電解質、およびセルロースベース基質が挙げられる。好適な剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、菱形剤、シロップ、復元可能な粉末、顆粒、坐剤、および経皮パッチが挙げられる。そのような剤形を調製するための方法は、公知である［例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照］。本願発明の化合物の投薬のレベルおよび要件は、特定の患者に適した利用可能な方法および手法から、当業者が選択することがある。一部の実施形態では、投薬レベルは、７０ｋｇの患者について約１〜１０００ｍｇ／用量からに及ぶ。１日当たり１用量が十分であることがあるものの、１日当たり５用量まで与えられることがある。経口用量には、２０００ｍｇ／日までが必要であることがある。当業者が認識するはずであるように、特定の要因に応じて、さらに低いかまたは高い用量が必要であることがある。例として、具体的な投薬および治療レジメンは、患者の全般的な健康のプロファイル、患者の障害またはそこへの傾向の重症度および経過、ならびに治療する医師の判断などの要因に依存するものとなる。
【国際調査報告】
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