(57)【要約】  本発明は、薬学的に許容される塩とともに本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物、塩および組成物を、ウイルス感染、特にＢ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染を治療するために、およびＨＢＶと関連する重篤な状態の発症を低下させるために使用する方法を提供する。
2019509276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019509276.tif 000088
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、および−ＮＲＲ１１から選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらの各々は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ２、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｒ、−ＯＲ、および−ＮＲ２から選択される１個または２個の基で場合により置換された４〜７員のヘテロシクリル基から選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｒは、出現ごとに、Ｈ、ならびにハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、およびシクロプロピルから選択される１から３個の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；
ＣであってもＮであってもよい同じ原子に直接取り付けられた２個のＲ基は、場合により一緒になって、３〜６員の環を形成することができ、その環は、追加されたＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環メンバーとして場合により含有することができ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される２個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される１個の基と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル環、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する３〜７員のヘテロシクリル環を形成しており；ここで、前記シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｗは、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ２、５−テトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ１０は、Ｈであるか、またはハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ、−ＮＲ２、ＣＯＯＲ、およびＣＯＮＲ２から選択される１個または２個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）
または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨまたはハロである、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５】
Ｒ４が−ＯＲ１１である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ５がＨまたはハロである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項７】
式：
【化２】
2019509276.tif 000089
（式中、
Ｒ９は、Ｒ７と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル環、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する３〜７員のヘテロシクリル環を形成しており；ここで、前記シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されている）である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項８】
式：
【化３】
2019509276.tif 000090
（式中、
Ｒ９は、Ｒ８と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル環、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する３〜７員のヘテロシクリル環を形成しており；ここで、前記シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されている）である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項９】
Ｒ１１が、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｒ、−ＯＲ、および−ＮＲ２から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換された４〜７員のヘテロシクリル基から選択される２個までの基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１０】
前記Ｒ１１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｑ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｑから選択され、Ｑは、
【化４】
2019509276.tif 000091
から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１１】
Ｒ９が、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される１個の基と一緒になって、４〜６員のシクロアルキル環、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成しており；ここで、前記シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されている、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１２】
【化５−１】
2019509276.tif 000092
【化５−２】
2019509276.tif 000093
から選択される、請求項１に記載の化合物、およびこれらの化合物のエナンチオマー；または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１３】
【化６−１】
2019509276.tif 000094
【化６−２】
2019509276.tif 000095
【化６−３】
2019509276.tif 000096
から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１４】
Ｒ１がＦである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合された、先行する請求項のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
Ｂ型肝炎感染症を治療する方法であって、Ｂ型肝炎感染症を有する患者に、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１５に記載の医薬組成物が、インターフェロンまたはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス進入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリー阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、または免疫調節剤から選択される追加の治療剤との組合せで使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、Ｂ型肝炎ウイルスを、インビトロまたはインビボのいずれかで、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝炎ウイルス複製の阻害剤であり、したがってウイルス感染、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療するために有用な新規な四環式ピリドン化合物に関する。本発明は、本明細書で開示される新規な四環式ピリドン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物および組成物をＨＢＶ感染の治療および予防に使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で２億４千万人を超える人が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に慢性的に感染しており、米国だけでも２百万人超いる。これらの慢性的に感染した患者のうち、４０パーセントまでが、最終的に肝硬変から肝不全の合併症を発症するか、または肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を発症することになる。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ＲＮＡ中間体の逆転写により複製される小さい肝親和性のＤＮＡウイルス群のヘパドナウイルス科に属する。ウイルス粒子中の３．２ｋｂのＨＢＶゲノムは、円形であり、部分的に二本鎖のＤＮＡ形態にある（ゆるんだ円形ＤＮＡまたはｒｃＤＮＡ）。ＨＢＶゲノムは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ、およびＸタンパク質をコードする４つの重なり合うオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。ｒｃＤＮＡは、転写に関して不活性であり、ウイルスのＲＮＡが転写され得る前に、感染した細胞の核中で共有結合により閉じた円形ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換されなければならない。ｃｃｃＤＮＡは、ＨＢＶ転写のための唯一のテンプレートであり、ＨＢＶのＲＮＡがゲノム逆転写のテンプレートになるので、その持続性が持続性の感染のために必要である。
【０００３】
ＨＢＶのエンベロープは、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）タンパク質の混合物を含む。ＨＢｓＡｇのコートは、３つの重なり合うタンパク質の混合物であり：３つの全てが、該３つのタンパク質の最小のものに対応する（ＳＨＢｓＡｇ）共通の領域を共有する。該混合物は、大部分ＳＨＢｓＡｇからなるが、ＳＨＢｓＡｇに加えて追加のポリペプチドセグメントを含む中程度のＨＢｓＡｇ、およびＭＨＢｓＡｇに加えて別の付け加わったポリペプチドセグメントを含む大きいＨＢｓＡｇも含む。感染性ビリオン粒子を形成することに加えて、Ｓ、ＭおよびＬＨＢｓＡｇタンパク質も集合して、感染性ではないが、感染性ウイルス粒子を包む同じタンパク質を含有する２２ｎｍの粒子として知られるサブウイルス粒子になる。実際、非感染性粒子であるこれらのサブウイルスは、ワクチンとして使用されてきたが、その理由は、それらが、感染性のＨＢＶビリオンを包み、したがって感染性の病原体を認識する抗体を誘発する同じ抗原性表面タンパク質を含有するからである。興味あることに、これらのサブウイルス粒子は、感染性ビリオンの数よりはるかに多く、感染したホストの免疫系から感染性ビリオンを保護すると考えられる。それらは、数が莫大なことによって、おとりとして働き、免疫応答を感染性ウイルス粒子からそらすことができるが、それに加えてそれらは、免疫細胞（単球、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞）の機能を抑制すると報告されており、したがってＨＢＶに対する免疫応答を損ない得る。これらのサブウイルス粒子は感染性ＨＢＶをホストの免疫系から保護するので、サブウイルス粒子のレベルを低下させることは、実現性がある治療手法として認識されている。例えば、国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレットを参照されたい。
【０００４】
慢性ＨＢＶの非常に重要な診断症状の１つは、肝炎Ｂ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の高い血清レベルである。近年の臨床データは、持続するウイルスの応答は、８週間という早い治療初期相中のＨＢｓＡｇ減少としばしば関連するが、一方で、ＨＢｓＡｇおよび他のウイルスの抗原に対する持続する露出は、ＨＢＶに特異的な免疫寛容に至ることがあることを示唆する。血清ＨＢｓＡｇレベルにおける、より大きいおよびより速やかな減少を経験した慢性のＨＢ患者は、治療後の持続するウイルスの制御として規定される、持続する有意により高率の（〜４０％）ウイルス応答を達成した。
【０００５】
ＨＢＶのための最新の治療の選択肢は、インターフェロン療法およびウイルスのＤＮＡポリメラーゼのヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤、例えばエンテカビルおよびテノホビルなどを含む。これらは、ウイルス血症のレベルにおける低下および肝機能不全の寛容に重点を置いており、有害な副作用を有することも、長期療法中に薬剤耐性のウイルス変形体を選択することもある。より重要なことであるが、これらの療法は、慢性Ｂ型肝炎患者における肝臓内のＨＢＶｃｃｃＤＮＡプールを根絶することも、前から存在するｃｃｃＤＮＡからのＨＢｓＡｇの転写を制限することもできず、それらはホスト生来の免疫応答を打ち消す、患者の血液中への合成されたＨＢｓＡｇの分泌に影響を及ぼすこともない。結果として、これらのＨＢＶ治療は、大抵の場合終生の療法であり、中止は、ウイルス学的再発にしばしば結びつく。幾つかの化合物が血清のＨＢｓＡｇレベルを低下させると報告されているが、これまでのところ、新しく承認された治療剤は生じていない。例えば、国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレット、国際公開第２０１５／１７３１６４号パンフレット、国際公開第２０１６／０２３８７７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１２１５号パンフレット、および国際公開第２０１６／１２８３３５号パンフレットを参照されたい。
【０００６】
したがって、ＨＢＶのためのより効果的な治療、特に慢性ＨＢＶ感染の治療のための必要性が依然存在する。本発明は、ＨＢｓＡｇを含有する２２ｎｍサブウイルス粒子の分泌の抑制によって働くと考えられる化合物を提供する。これらの化合物は、ＨＢＶ感染を治療するために、およびＨＢＶ感染により引き起こされる重篤な肝障害の発生率を低下させるために有用である。それらは、同様な生物学的活性を有する先行技術の化合物に対して改善された性質、例えば、緩衝水性系中における改善された溶解度、およびある有害な効果に比べ、より低い予測される傾向なども示す。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した細胞からのＨＢｓＡｇの分泌を阻害して、それにより慢性ＨＢＶ感染症を有する患者におけるウイルスの負荷およびウイルスの複製を低下させる新規化合物を提供する。本発明の化合物の幾つかは、ＨＢｓＡｇレベルの抑制に高度に効果的であることに加えて、当技術分野において知られた同様な化合物に対して改善された安全性、例えば、心臓毒性の可能性を示し得るナトリウムイオンチャンネルの低下した阻害、低下した薬剤−薬剤相互作用、および時間依存性のチトクローム（ＣＹＰ）阻害のより低いリスクなども示す。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶを有する患者の治療のために適当である。本発明は、新規化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物および組成物を、Ｂ型肝炎ウイルス複製を阻害するために、およびＨＢＶと関連するかまたはそれにより引き起こされる疾患状態を治療するために使用する方法も提供する。本発明のさらなる目的は、以下の記載および実施例に記載される。
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１】
2019509276.tif 000003
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、および−ＮＲＲ１１から選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらの各々は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｒ、−ＯＲ、および−ＮＲ２から選択される１個または２個の基で場合により置換された４〜７員のヘテロシクリル基から選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｒは、出現ごとに、Ｈならびにハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、およびシクロプロピルから選択される１から３個の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；
単一の原子に直接取り付けられた２個のＲ基は、場合により一緒になって、３〜６員の環を形成することができ、その環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環メンバーとして場合により含有することができ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される２個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される１個の基と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル環またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｗは、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ２、５−テトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ１０は、Ｈであるか、またはハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ、−ＮＲ２、ＣＯＯＲ、およびＣＯＮＲ２から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）
または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含むこととする。
【００１１】
明細書で使用される用語は、文脈による別段の指示がない限り、以下の意味を有する。
【００１２】
本明細書において使用する用語「対象」は動物を指す。ある態様では、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、および鳥類等も指す。ある実施形態では、対象はヒトである。本明細書において使用する「患者」は、ヒト対象を指す。
【００１３】
本明細書において使用する、用語「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の軽快もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性における有意の低下を指す。
【００１４】
本明細書において使用する、任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患またはそれらの臨床的症状のうちの少なくとも１つの発現を遅らせるかまたは阻止するかまたは低下させること）を指す。別の実施形態では「治療すること」または「治療」は、患者によって認識できないこともあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減することまたは改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれかまたは両方で和らげることを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発症または発現または進行を予防するかもしくは遅らせることを指す。
【００１５】
本明細書において、本発明の関係で（特に、請求項の関係で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および同様な用語は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００１６】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる実施例、または例示的表現（例えば「など」）の使用は、本発明をさらに明らかにすることだけを意図しており、断りのない限り、本発明の範囲に限定を課することはない。
【００１７】
「場合により置換されている」とは、言及される基が、その後に列挙されるラジカルの任意の１つまたは任意の組合せにより１つまたは複数の位置で置換されていてもよいことを意味する。置換基の数、位置および選択は、化学の当業者が、安定であると合理的に予想する置換のみを含むと理解され；したがって、例えば、「オキソ」は、アリールまたはヘテロアリール環に付く置換基ではなく、単一の炭素原子が３個のヒドロキシまたはアミノ置換基を有することはないであろう。特に断りのない限り、任意選択の置換基は、典型的にはハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２，−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊、および−ＣＯＮＲ＊２から選択される４個までの基であり、各Ｒ＊は、独立にＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００１８】
本明細書において使用する「アリール」は、特に断りのない限り、フェニルまたはナフチル基を指す。アリール基は、特に断りのない限り、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２，−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊、および−ＣＯＮＲ＊２から選択される４個までの基で場合により置換されていてもよく、ここで、各Ｒ＊は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００１９】
本明細書において使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
【００２０】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキル」、または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。Ｃ４またはＣ３などの異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「Ｃ１−4アルキル」などは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２１】
本明細書において使用する「Ｃ１〜６アルキレン」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子、および２個の他の基に接続するための２つの開放原子価を有する直鎖または分岐アルキルを表す。Ｃ４またはＣ３などの炭素原子の異なる数が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、したがって、「Ｃ１〜４アルキレン」などはメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、直鎖または分岐のプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−）等を表すことになる。
【００２２】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ（−Ｏ−アルキル）を表す。Ｃ４またはＣ３などの異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「Ｃ１−4アルコキシ」などは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２３】
本明細書で使用する「Ｃ１−4ハロアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置き換えられている、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。ハロゲンの置き換え数は、１個から置換されていないアルキル基に付いた水素原子の数までが可能である。Ｃ６またはＣ３などと異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきである。したがって、「Ｃ１−4ハロアルキル」などは、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、例えば、ハロゲンがフッ素である場合には：ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ（ＣＦ３）−またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−などを表す。
【００２４】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。炭素原子の異なった数がＣ３〜Ｃ６などと特定されれば、その場合には、したがって、該定義は、それに応じて修正されるべきである。
【００２５】
「４から８員のヘテロシクリル」、「５から６員のヘテロシクリル」、「３から１０員のヘテロシクリル」、「３から１４員のヘテロシクリル」、「４から１４員のヘテロシクリル」および「５から１４員のヘテロシクリル」は、それぞれ、４から８員、５から６員、３から１０員、３から１４員、４から１４員および５から１４員の複素環式環を指し；特に断りのない限り、そのような環は、環メンバーとして窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から７個、１から５個、または１から３個のヘテロ原子を含有し、環は、飽和でも、または部分飽和でもよいが、芳香族ではない。複素環式基は、窒素または炭素原子で別の基に結合することができる。用語「ヘテロシクリル」は、単環基、融合環基および架橋した基を含む。そのようなヘテロシクリルの例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタンまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、他のように特定されていなければ、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして４〜７個の環原子を有し、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２，−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊、および−ＣＯＮＲ＊２から選択される４個までの基で場合により置換されており、ここで、各Ｒ＊は、独立にＨまたはＣ１〜３アルキルである。特に、イオウ原子を含有するヘテロシクリル基は、イオウに付いた１個または２個のオキソ基で場合により置換されている。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、完全に不飽和（芳香族）環である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員の環または環系（例えば、５〜７員の単環式基または８〜１０員の二環式基）、しばしば４個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する５〜６員環であるが、しばしばヘテロアリール環は、環中に１個以下の２価のＯまたはＳを含有する。典型的なヘテロアリール基は、フラン、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。ヘテロアリール基は、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２，−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊、および−ＣＯＮＲ＊２から選択される４個までの基で置換されている、ならびに上記４個までの基で場合により置換されており、ここで、各Ｒ＊は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００２７】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００２８】
本発明の種々の実施形態をここで記載する。各実施形態で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供することができることは認識されるであろう。以下に列挙した実施形態が本発明の代表的である。
【００２９】
１．  式（Ｉ）の化合物：
【００３０】
【化２】
2019509276.tif 000004
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、および−ＮＲＲ１１から選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらの各々は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ２、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｒ、−ＯＲ、および−ＮＲ２から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換された４〜７員のヘテロシクリル基から選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｒは、出現ごとに、Ｈ、ならびにハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、およびシクロプロピルから選択される１から３個の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；
ＣであってもＮであってもよい同じ原子に直接取り付けられた２個のＲ基は、場合により一緒になって、３〜６員の環を形成することができ、その環は、追加されたＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環メンバーとして場合により含有することができ、かつ−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される２個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される１個の基と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル環またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｗは、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ２、５−テトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ１０は、Ｈであるか、またはハロ、−ＯＲ、オキソ、ＣＮ、−ＮＲ２、ＣＯＯＲ、およびＣＯＮＲ２から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００３１】
実施形態１におけるＷのための好ましい選択肢は−ＣＯＯＨである。
【００３２】
２．  Ｒ１がＨである、実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。あるいは、Ｒ１がＦまたはＣｌである、実施形態１の化合物。
【００３３】
３．  Ｒ２がＨまたはハロである、実施形態１もしくは実施形態２に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００３４】
４．  Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロである、実施形態１から３のいずれか１項による化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００３５】
５．  Ｒ４が−ＯＲ１１である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００３６】
６．  Ｒ５がＨまたはハロである、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００３７】
７．  式：
【００３８】
【化３】
2019509276.tif 000005
、（式中、Ｒ９はＲ７と一緒になって３〜７員のシクロアルキル環またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されている）
の化合物である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００３９】
この実施形態の好ましい化合物では、Ｒ９およびＲ７が一緒になって形成した環は、三環式コアにシスで融合している。この実施形態のある化合物では、Ｒ８はＨである。この実施形態で特別の関心がもたれる化合物は、この絶対立体化学：
【００４０】
【化４】
2019509276.tif 000006
を有する化合物を含む。
【００４１】
８．  式：
【００４２】
【化５】
2019509276.tif 000007
、（式中、Ｒ９はＲ８と一緒になって３〜７員のシクロアルキル環またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する３〜７員のヘテロシクリル環を形成し；ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されている）
である、実施形態１〜６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００４３】
９．  Ｒ１１は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｒ、−ＯＲ、および−ＮＲ２から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換された４〜７員のヘテロシクリル基から選択される２個までの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００４４】
１０．  Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｑ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｑから選択され、Ｑは
【００４５】
【化６】
2019509276.tif 000008
から選択される、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
１１．  Ｒ９が、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される１個の基と一緒になって、４〜６員のシクロアルキル環またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し；該シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびオキソから選択される３個までの基で場合により置換されている先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００４６】
１２．
【００４７】
【化７−１】
2019509276.tif 000009
【００４８】
【化７−２】
2019509276.tif 000010
から選択される、実施形態１に記載の化合物、およびこれらの化合物のエナンチオマー；
または薬学的に許容されるそれらの塩。実施形態１の追加の化合物として、以下の：
【００４９】
【化８】
2019509276.tif 000011
およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５０】
１３．  実施例のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。この実施形態の特定の化合物は、以下のいずれかまたは全て：
【００５１】
【化９−１】
2019509276.tif 000012
【００５２】
【化９−２】
2019509276.tif 000013
【００５３】
【化９−３】
2019509276.tif 000014
およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００５４】
１４．  少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合された、先行する実施形態のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
【００５５】
１５．  Ｂ型肝炎感染症を治療する方法であって、Ｂ型肝炎感染症を有する患者に、実施形態１〜１３のいずれかの化合物または実施形態１４の医薬組成物を投与することを含む方法。
【００５６】
１６．  請求項１〜１３のいずれか１項の化合物または請求項１４の医薬組成物が、インターフェロンまたはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス進入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリー阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、または免疫調節剤から選択される追加の治療剤との組合せで使用される、実施形態１５の方法。
【００５７】
１７．  Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、Ｂ型肝炎ウイルスを、インビトロまたはインビボのいずれかで、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【００５８】
１８．  Ｒ１がＦである、実施形態１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【００５９】
上で記載された化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を、医薬として提供する、本発明の別の実施形態。
【００６０】
ヒトにおける、ＨＢＶを含むウイルスの疾患および／または感染症の治療または予防のための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用も本発明の範囲内である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、および薬学的に許容される担体を含む、および場合により追加の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む医薬組成物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
この実施形態のさらなる態様により、本発明による医薬組成物は、治療的有効量の少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む。
【００６３】
本発明は、ＨＢＶ感染症の治療のための、該感染症を有するかまたはそれを有するリスクがあるヒトにおける、上で本明細書に記載された医薬組成物の使用も提供する。
【００６４】
本発明は、ＨＢＶ感染症の治療のための、該疾患を有するかまたはそれを有するリスクがあるヒトにおける、上で本明細書に記載された医薬組成物の使用も提供する。
【００６５】
本発明の別の態様は、単独でまたは少なくとも１種の他の抗ウイルス剤との組合せで、一緒にまたは別々に投与される、抗ウイルス的有効量の本発明の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、または上で記載された組成物を、ヒトに投与することにより、ヒトにおけるＢ型肝炎ウイルス疾患および／または感染症を、治療または予防する方法を含む。
【００６６】
本発明の追加の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス疾患および／または感染症を治療するために有効な組成物を含む製品；および本発明による式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む上記組成物が、Ｂ型肝炎ウイルスによる疾患および／または感染症を治療するために使用することができることを示す標識を含むパッケージ材料に関する。
【００６７】
本発明のさらに別の態様は、ＨＢＶの複製を阻害する方法であって、該ウイルスを、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に、ウイルスの複製が阻害される条件下で曝すことを含む方法に関する。この方法は、インビトロでまたはインビボで実行することができる。
【００６８】
ＨＢＶの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の使用は、本発明の範囲にさらに含まれる。
【００６９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：インターフェロンまたはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス進入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリー阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、または免疫調節剤から選択される、少なくとも１種の追加の治療剤との組合せで共投与または使用される。本発明の化合物との組合せで使用することができる幾つかの特定の治療剤は、本明細書に記載された免疫調節剤、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化されたインターフェロンアルファ２ａ、ペグ化されたインターフェロンアルファ−２ｂ、ＴＬＲ−７およびＴＬＲ−９アゴニスト、エンテカビル、テノホビル、シドフォビル、テルビブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、およびエトラビリンを含む。適当なコア調節剤は、国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットで開示され；適当なＨＢＶカプシド阻害剤は米国特許出願公開第２０１５／０２５２０５７号明細書に記載されている。
【００７０】
これらの追加の薬剤は、単独の医薬剤形を創るために、本発明の化合物と組み合わせることができる。あるいは、これらの追加の薬剤は、複数の剤形の一部として、例えば、キットを使用して、患者に別々に投与することもできる。そのような追加の薬剤は、患者に、本発明の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の投与に先立って、同時にまたは後で投与することもできる。あるいは、これらの追加の治療剤は、本発明の化合物とは別に、場合により異なる投与経路により、および異なる投薬スケジュールで、投与することもできるが、但し、本発明の化合物および追加の治療剤は、ＨＢＶ感染症により引き起こされたＨＢＶ感染症または障害または合併症の治療のために、同時に使用される。
【００７１】
本発明の化合物の１日当たりに適用され得る投与量の範囲は、通常、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態では、１日当たりの合計投与量は、１ｍｇと２５ｍｇの間であり、単一の投与量でまたは分割された用量で異なる時に投与して、適当な血漿濃度を維持することができる。各投薬量の単位は、都合よく５％から９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することができる。好ましくは、そのような製剤は、２０％から８０％の活性化合物を含有し、それは、典型的には、１種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合される。
【００７２】
現実の薬学的有効量または治療投薬量は、言うまでもなく、当業者により知られている要因、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度などに依存するであろう。いずれの場合にも、組合せは、薬学的有効量が患者の固有の状態に基づいて送達されることを可能にする投薬量および様式で投与されるであろう。
【００７３】
本発明の組成物が、本発明の化合物と１種もしくは複数の追加の治療剤または予防剤との組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方は、典型的には、単独の薬剤による治療として使用される場合に、個々の化合物として使用されるよりも低い投薬量で使用されてもよい。したがって幾つかの実施形態において、各構成要素は、単独療法の投与計画で通常投与される投薬量の約１０から１００％の間、より好ましくは約１０と８０％の間の投薬量レベルで存在することができる。
【００７４】
丁度、治療剤の組合せが、現在肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）感染の治療のために使用されているように、本発明の化合物を、他の治療剤との組合せで使用することもできることが予想される。したがって、本発明の化合物は、異なる抗ＨＢＶ治療剤、例えば、ヌクレオシドまたは免疫調節剤などとの組合せで使用することもできる。これらの組合せ療法は、ＨＢＶを抑制する相補性機構を提供し、したがって組合せでそれらを使用することは、効力を強化して、耐性の発生の頻度も低下させるはずである。
【００７５】
そのような組合せ療法における使用について考慮される抗ウイルス剤は、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製のために必要なホストまたはウイルスのいずれかの機構に干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するために効果的な薬剤（化合物または生物製剤）を含む。そのような薬剤は、エンテカビル、テノホビル、シドフォビル、テルビブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、およびエトラビリン、およびインターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ＴＬＲ−７アゴニスト、およびＴＬＲ−９アゴニストを含む本明細書に記載された免疫調節剤から選択することができる。インターフェロン−αおよびペグ化されたインターフェロン−α、およびラミブジン、アデホビル、テルビブジン、エンテカビルおよびテノホビルを含む経口ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体（ＮＡ）などの免疫調節剤を含む最新のＨＢＶ治療は、ＨＢＶを抑制するが排除しないことが知られている。J. Antimicrob. Chemother. 2011, vol. 66 (12), 2715-25、したがってこれらの療法は、本発明の化合物との組合せで使用することもできる。
【００７６】
本発明の多くの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として作製して使用することができる。ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む異性体を分離する方法は当技術分野で知られており、適切な方法の例は本明細書に記載してある。ある実施形態では、本発明の化合物は、化合物の試料の少なくとも９０％が指定された異性体であり、試料の１０％未満が任意の他の異性体または異性体の混合物であることを意味する、単一の実質的に純粋な異性体として使用される。好ましくは、試料の少なくとも９５％が単一の異性体である。１つの異性体が、典型的には、ＨＢＶ活性を測定するための本明細書に記載されたインビボまたはインビトロアッセイでより活性であり、好ましい異性体であるので、適当な異性体の選択は、通常のレベルの技術の内である。異性体間のインビトロ活性の差が比較的小さい、例えば、約４倍未満の場合、好ましい異性体は、細胞培養におけるウイルスの複製に対する活性レベルに基づいて、本明細書に記載された方法などを使用して選択することができる。より低いＭＩＣ（最小阻害濃度）またはＥＣ−５０を有する異性体が好ましい。
【００７７】
本発明の化合物は、下に例示する一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例は、実施例でより詳細に記載する。
【００７８】
用語「光学異性体」または「立体異性体」は、所与の本発明の化合物について存在し得る任意の種々の立体異性配置を指し、幾何異性体も含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解される。用語「キラル」とはそれらの鏡像相手に重ね合わすことができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わすことができる分子を指す。それ故、本発明は、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わすことができない鏡像である立体異性体の一対である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と表すことができる。本明細書に記載されたある化合物は、１つまたは複数の非対称中心または非対称軸を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性形を生ずることができる。
【００７９】
出発材料および手順の選択に依存して、該化合物は、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、不斉炭素原子の数に依存して、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な立体異性体を含むことを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有すれば、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有すれば、該シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【００８０】
生じた異性体の任意の混合物は、構成要素の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により純粋なまたは実質的に純粋な幾何学的または光学異性体またはジアステレオマーに分離することができる。
【００８１】
最終生成物または中間体の任意の生じたラセミ体は、知られた方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩の分離、および光学活性の酸性または塩基性化合物の遊離により光学的対掌体に分割することができる。特に、したがって、塩基性部分は、本発明の化合物を、例えば、光学活性の酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸とで形成された塩の分別結晶化により、それらの光学的対掌体に分割するために使用することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００８２】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得るか、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成させることができる。それ故、本発明では、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方とも包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の分子と１個または複数の溶媒分子との複合体を指す（それらの薬学的に許容される塩を含む）。そのような溶媒分子は、これらの薬学的技術分野で一般的に使用され、受容者に無害であることが知られており、例えば、水、およびエタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００８３】
それらの塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより多形を形成することがある。
【００８４】
本明細書において使用する、用語「塩（複数を含む）」は、本発明の化合物の酸添加塩または塩基添加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を指す。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、それは、典型的には生物学的にまたは他の面で有害なことがない。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらと同様な基の存在のおかげで、酸の塩および／または塩基の塩を形成することができる。
【００８５】
薬学的に許容される酸添加塩は、無機酸および有機酸で形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトン酸塩、ナフチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００８６】
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等を含む。
【００８７】
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基添加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。
【００８８】
塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表の第Ｉ族から第ＸＩＩ族の金属を含む。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００８９】
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、天然に生ずる置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミンを含む。ある有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００９０】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分から、合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸形を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離の塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、またはそれら二者の混合物中で実施される。実用向きの場合には、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および ”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
【００９１】
本明細書で与えられる任意の式は、自然界にない同位体分布を有する３個までの原子を有する本発明の化合物の標識されていない形態ならびに同位体で標識された形態、例えば、重水素または１３Ｃまたは１５Ｎが富化された部位を表すことが意図される。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が、自然の存在比の質量分布とは異なる選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で示された式により表される構造を有する。本発明の化合物に過剰に組み込むことができる有用な同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体を含む。本発明は、種々の同位体で標識された本発明の化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が、通常の同位体分布を実質的に超えるレベルで存在する化合物を含む。そのような同位体で標識された化合物は、代謝性の研究（例えば１４Ｃを用いる）、反応速度論的研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出または撮像技法において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ標識された本発明の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られた従来の技法により、または通常使用される非標識の試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製（the accompanying Examples and Preparations）に記載した技法と類似のプロセスにより一般的に調製することができる。標識された試料は、痕跡量の化合物を検出するために放射性標識が使用される場合などに、非常に低い同位体組み込みで有用なこともある。
【００９２】
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２ＨまたはＤ）によるより広範囲の置換は、より大きい代謝安定性、例えば増大した生体内半減期または減少した投薬の必要性または治療指標における改善から生ずるある治療の利点を提供することができる。この関係で、重水素が本発明の化合物の置換基と考えられることは理解される。典型的には、置換基として重水素を有する化合物の試料は、標識された位置（複数可）で少なくとも５０％の重水素組み込みを有する。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書において使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体における同位体の存在度と天然の同位体の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が印とされる重水素であれば、そのような化合物は、各々明示された重水素原子について少なくとも３５００の同位体の濃縮係数（各々明示された重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【００９３】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってもよい溶媒和物を含む。
【００９４】
水素結合のための供与体および／または受容体として作用し得る基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成体と共結晶を形成させることができる。これらの共結晶は、本発明の化合物から、知られた共結晶形成手順により調製することができる。そのような手順は、破砕、加熱、共昇華、共融合、または溶液中における本発明の化合物と共結晶形成体との結晶化条件下における接触およびそれにより形成された共結晶の単離を含む。適切な共結晶形成体は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されたものを含む。それ故、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００９５】
使用方法
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に特に他の指示がない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されたあらゆる例、または例示的表現（例えば「など」）の使用は、本発明をより明確に説明することだけを意図され、他の箇所で特許請求する本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００９６】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入等を含む知られた方法によって投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、経口的に、ピル、ロゼンジ、トローチ、カプセル剤、溶液剤、または懸濁液剤として投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、注射または点滴により投与される。点滴は、典型的には、静脈内に、しばしば約１５分と４時間の間の時間をかけて実行される。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻内にまたは吸入により投与され；吸入による方法は、呼吸器感染の治療に特に有用である。本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティーを示し、それ故、時により経口投与が好ましい。
【００９７】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で名を挙げたものなどの第２の抗ウイルス剤との組合せで使用される。
【００９８】
用語「組合せ」により、同時もしくは順次のいずれかで一緒に使用するのに適切な別の投薬形態として１つの投薬単位形態における固定した組合せ、または組合せ投与のためのキットオブパーツ（kit of parts）としてのいずれかが意図され、その場合、本発明の化合物と組合せの相手は、独立に、同時に、または特に該組合せ同士が、協同的な、例えば、相乗効果または任意のそれらの組合せを示すことを可能にする時間間隔内に別々に投与することができる。
【００９９】
第２の抗ウイルス剤は、本発明の化合物との組合せで投与することができ、その場合、第２の抗ウイルス剤は、または本発明の化合物（複数可）の前に、同時にまたはその後で投与される。本発明の化合物と第２の薬剤との同時投与が所望であり、かつ投与経路が同じである場合に、そのときは、本発明の化合物は第２の薬剤と同じ剤形に製剤化されていてもよい。本発明の化合物および第２の薬剤を含有する剤形の例は、錠剤またはカプセルである。
【０１００】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物と第２の抗ウイルス剤の組合せは、相乗的活性を提供することができる。本発明の化合物および第２の抗ウイルス剤は、一緒に、別にしかし同時に、または順に投与することもできる。
【０１０１】
化合物の「有効量」は、本明細書に記載されたウイルス感染および／または疾患または状態を治療または予防するために必要なまたは十分な量である。ある例では、式Ｉの化合物の有効量は、対象におけるウイルス感染を治療するために十分な量である。別の例では、有効量は、そのような治療を必要とする対象においてＨＢＶを治療するために十分な量である。有効量は、対象のサイズおよび体重、疾病のタイプ、または本発明の特定の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、その中に含有される要因を研究することができ、本発明の化合物の有効量に関して過度の実験をせずに決定することができるであろう。
【０１０２】
投与の治療計画は、何が有効量を構成するかに影響し得る。本発明の化合物は、ウイルス感染の発症前または後のいずれでも対象に投与することができる。さらに数回に分割された投薬、ならびにずらされた投薬は、毎日もしくは逐次投与することもでき、または該用量を、連続的に点滴することもでき、または全量をボーラス投与する注射であってもよい。さらに、本発明の化合物（複数可）の投薬は、治療のまたは予防の状況の緊急性により示されるのに応じて増加させたり減少させたりすることができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、本明細書に記載された状態、障害もしくは疾患の治療に、またはこれらの疾患の治療に使用のための医薬組成物の製造のために使用することができる。本発明は、これらの疾患の治療またはこれらの疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬組成物の調製において本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１０４】
「医薬組成物」という表現は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与するのに適切な調製物を含む。本発明の化合物を、医薬として哺乳動物、例えば、ヒトに投与する場合、それらは、それ自体で、または例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの任意の亜属を活性成分として、薬学的に許容される担体、もしくは場合により２種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含有する医薬組成物として、与えることができる。
【０１０５】
「薬学的に許容される担体」という語句は、認められている技術であり、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適切な、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体は、対象とする薬剤を、身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分へ運ぶまたは輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性で、かつ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料の幾つかの例には：糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末化されたトラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックスなど；油類、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張の食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬製剤で使用される他の無毒性で適合性の物質が含まれる。典型的には、薬学的に許容される担体は滅菌されて、および／または実質的に発熱物質を含まない。
【０１０６】
加湿剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【０１０７】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１０８】
本発明の製剤は、経口、鼻内、吸入、局所、経皮、バッカル、舌下、直腸内、膣内および／または非経口的投与に適切なものを含む。製剤は、単位剤形で提供することができ、便利であり、製薬分野で周知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単独剤形を製造できる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生ずる化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントは考慮外で、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であろう。
【０１０９】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体および場合により、１種または複数種の補助的成分とを組み合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体担体、または微細に分割した固体担体、または両方とを均一におよび密に組み合わせて、それから、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【０１１０】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（香味のある基剤、例えば、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水の液体エマルションとして、またはエリキシル剤またはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用して）としておよび／またはうがい薬として等であってもよく、各々所定の量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０１１１】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、活性成分は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはジリン酸カルシウムなど、および／または以下の任意のもの：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールなど；および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムなど；湿潤剤、例えば、グリセロールなど；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；加湿剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など；および着色剤などと混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟質および硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１１２】
錠剤は、場合により１種または複数種の補助的成分と共に圧縮または鋳型成形により作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を使用して、調製することができる。鋳型で成形された錠剤は、適切な機械中で不活性液体の希釈剤で湿らされ粉末化された化合物の混合物を鋳型成形することにより作製することができる。
【０１１３】
糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒などの本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形は、医薬製剤化の技術分野で周知の腸内用コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて場合により得ることまたは調製することができる。それらは、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するために、例えば、所望の放出プロファイルを提供するようにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを、比率を変えて使用して製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌剤を、滅菌水または幾つかの他の滅菌注射用媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。これらの組成物は、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、または胃腸管のある部分に優先的に、場合により、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー状物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切ならば、１種または複数種の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であることもできる。
【０１１４】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、該液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されるある種の不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤などおよび乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含有してもよい。
【０１１５】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、香料および防腐剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１１６】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１１７】
直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座剤として提供することもできて、それは、１種または複数の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックスまたはサリチレートを含む、室温で固体であるが体温で液体であり、それ故、直腸または膣内空洞で溶融して活性化合物を放出する、１種または複数の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる。
【０１１８】
膣内投与に適切な本発明の製剤は、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレーの製剤も含む。
【０１１９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、貼付剤および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要になり得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合されてもよい。
【０１２０】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性な本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油状物、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛など、またはそれらの混合物を含有することもできる。
【０１２１】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、それに加えて通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含有することができる。
【０１２２】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製することができる。吸収増強剤も、皮膚を越える化合物の流束を増大させるために使用することができる。そのような流束の速度は、速度制御膜を提供するかまたは活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【０１２３】
眼科用の製剤、軟膏、散剤、溶液剤等も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１２４】
非経口投与のために適切な本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物を、滅菌されて等張の水溶液剤または非水溶液剤、分散液、懸濁液剤またはエマルション剤、または滅菌散剤などの１種または複数種の薬学的に許容される担体との組合せで含むことができ、それは、使用直前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤に復元することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図される受容者の血液と等張の製剤を与える溶質または懸濁剤または増粘剤を含有することができる。
【０１２５】
本発明の医薬組成物中で使用することができる適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、グリコールエーテル、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物、オリーブ油など植物油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１２６】
これらの組成物は、防腐剤、加湿剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を包含することにより確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含めることも望ましいことがある。それに加えて、注射用の薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により生じさせることができる。
【０１２７】
幾つかの場合に、薬物の効果を延長させるために、薬物の皮下からの吸収または筋肉注射を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液の使用により達成することができる。そのとき、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存して、その速度は、順送りで、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態中の薬物の吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。
【０１２８】
注射用デポの形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。薬剤のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬剤の放出速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射用製剤は、薬剤を、身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に捕捉することによっても、調製することができる。
【０１２９】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸内に与えることができる。それらは、言うまでもなく、各投与経路に適切な形態によって与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、目のローション、軟膏、座剤、その他により投与され、注射、点滴または吸入により投与され；ローション剤または軟膏により；および坐剤により直腸内に投与される。
【０１３０】
本明細書において使用する「非経口的投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内および局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。静脈内点滴は、時には本発明の化合物のための好ましい送達方法である。点滴は、単回の毎日の用量または複数回の用量を送達するために使用することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、点滴により１５分と４時間の間、典型的には０．５と３時間の間の間隔にわたって投与される。そのような点滴は、１日に１回、１日に２回または１日に３回まで使用されてもよい。
【０１３１】
本明細書において使用する「全身性投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物または他の材料を、それが患者の系に入り、したがって、代謝および他の似たような過程を受けやすいように、直接中枢神経系にではなく投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０１３２】
これらの化合物は、経口的に、例えばスプレーにより鼻内に、直腸に、膣内に、非経口的に、小脳延髄槽内に、および散剤、軟膏または液滴により、頬側および舌下を含む局所的を含む任意の適切な投与経路により、療法のために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０１３３】
選択される投与経路と関係なく、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１３４】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に対する毒性なしで、所望の治療の応答を得るために効果的な活性成分の量を得るように変化させることができる。
【０１３５】
選択される投薬レベルは、使用される特定の本発明の化合物、またはそれらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の継続時間、他の薬物、化合物および／または使用される特定の化合物と組合せで使用される材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、および医学の技術分野で周知の似たような要因を含む種々の要因に依存するであろう。
【０１３６】
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる有効量の上記医薬組成物を、容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で使用されている本発明の化合物の用量を、所望の治療の効果を達成するために必要とされるより低いレベルで始めて、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増やすことができる。
【０１３７】
一般的に、本発明の化合物の適切な毎日の用量は、治療効果を生ずるのに効果的な最低用量である化合物の量であろう。そのような効果的な用量は、一般的に上に記載した要因に依存するであろう。一般的に、患者のための本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、指示された効果のために使用される場合には、体重のキログラム当たり１日に約０．０００１から約１００ｍｇ、より好ましくは体重のキログラム当たり１日に約０．０１から約５０ｍｇ、およびさらにより好ましくは、体重のキログラム当たり１日に約０．１から約２０ｍｇの範囲であろう。有効量は、ＨＢＶなどのウイルス感染症を予防または治療する量である。
【０１３８】
所望であれば、活性化合物の効果的な１日当たりの投与量は、１日当たりの、単回の投与量として、または２、３、４、５、６回もしくはそれを超える細分化用量として、１日を通して適当な間隔で別々に、場合により、単位剤形で投与することもできる。経口的にまたは吸入により送達される化合物は、一般的に１日に１回から４回の用量で投与される。注射により送達される化合物は、典型的には、１日に１回、または１日おきに１回投与される。点滴により投与される化合物は、典型的には、１日に１から３回の用量で投与される。複数の用量が１日以内に投与される場合、用量は、約４時間、約６時間、約８時間または約１２時間の間隔で投与されてもよい。
【０１３９】
本発明の化合物が単独で投与されることは可能であるが、該化合物を、本明細書に記載されたような医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物を使用する方法は、化合物を医薬組成物として投与することを含み、投与に先立って、少なくとも１種の本発明の化合物が薬学的に許容される担体と混合される。
【０１４０】
免疫調節剤との組合せにおける本発明の化合物の使用
本明細書に記載された化合物および組成物は、免疫調節剤として作用する１種または複数種の治療剤、例えば、共刺激分子の活性化因子または免疫阻害分子の阻害剤、またはワクチンとの組合せで使用または投与することができる。プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞制御因子の拡大されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害メンバーである（Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol.170:711-8）。ＰＤ−１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および単球で発現される。ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫阻害タンパク質であり（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745）、慢性感染で上方制御される。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができて、それは、例えば、浸潤するリンパ球の減少、Ｔ細胞受容体に媒介される増殖における減少、および／または癌細胞のまたは感染した細胞による免疫回避をもたらし得る（Dong et. al. (2003) J. Mol. Med. 81: 281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al., (2004) Clin. Cancer Res.10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより逆行させることができて；その効果は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２との相互作用が同様に遮断された場合に、加成性である（Iwai et.al., (2002) Proc.Nat’l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。免疫調節は、免疫阻害タンパク質（例えば、ＰＤ−１）に結合するか、または阻害タンパク質を調節するタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）に結合するかのいずれかにより達成することができる。
【０１４１】
一実施形態において、本発明の組合せ療法は、免疫チェックポイント分子の阻害分子の阻害剤またはアンタゴニストである免疫調節剤を含む。別の実施形態では、免疫調節剤は、免疫阻害チェックポイント分子を本来的に阻害するタンパク質に結合する。抗ウイルス性化合物と組合せで使用された場合に、これらの免疫調節剤は、抗ウイルス応答を強化して、したがって、抗ウイルス性化合物単独による治療に比して効力を強化することができる。
【０１４２】
用語「免疫チェックポイント」とは、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞の細胞表面にある分子の群を指す。これらの分子は、適応性のある免疫応答を下方に調節するかまたは阻害する「ブレーキ」として効果的に役立ち得る。免疫チェックポイント分子は、免疫細胞を直接阻害するプログラム細胞死１（ＰＤ−１）、細胞毒性のＴ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、およびＬＡＧ３を含むが、これらに限定されない。本発明の方法で有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫療法剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤を含むが、これらに限定されない。阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルにおける阻害により実施され得る。幾つかの実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を、阻害分子の発現を阻害するために使用することができる。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、阻害分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド、または抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。
【０１４３】
「との組合せで」により、療法または治療剤が、同時に投与されなければならないこと、および／または一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを意味することは意図されないが、これらの送達方法は本明細書に記載された範囲内である。免疫調節剤は、本発明の１種または複数種の化合物、および場合により１種または複数種の追加の治療または治療剤と、相伴って、それに先立って、またはそれに続いて投与することができる。治療剤は、組合せで、任意の順で投与することができる。一般的に、各薬剤は、その薬剤のために決められた用量および／または時間割で投与されるであろう。この組合せで利用される治療剤は、単一の組成物で一緒に投与されてもよく、または異なった組成物中で別々に投与されてもよいことがさらに認識されるであろう。一般的に、組合せで利用される治療剤の各々は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。幾つかの実施形態において、組合せで利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより低いであろう。
【０１４４】
ある実施形態では、本明細書に記載された抗ウイルス性化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の阻害剤である１種または複数種の免疫調節剤との組合せで投与される。そのような各阻害剤は、抗体、それらの抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであってもよい。そのような免疫調節剤の例は、当技術分野で知られている。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５またはＣＴ−０１１から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、イムノアドヘシン、例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）と融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシンである。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１阻害剤である。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載された抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載された抗ＰＤ−Ｌ１である。
【０１５０】
幾つかの実施形態においては、免疫調節剤は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの別名には、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６〜０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８が含まれる。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的に封鎖する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書、欧州特許第２１６１３３６号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットで開示されている。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ−１抗体ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも称される；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、および国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットで開示されている。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ピリジズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピリジズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットで開示されている。
【０１５３】
本明細書で開示した方法で使用するための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ１抗体は、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、および米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、および／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書で開示された抗ＰＤ１抗体を含む。幾つかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも称される；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書で開示されている。本発明の方法のための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットを参照されたい）、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９とも称される）、および国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットで開示された抗ＰＤ−Ｌ１結合剤を含む。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットで開示されている）であり、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１の間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも称される）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、および国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットで開示されている。
【０１５７】
ある実施形態では、本明細書で開示した組合せ療法は、共刺激分子または阻害分子の分子、例えば、共阻害リガンドまたは受容体の調節剤を含む。
【０１５８】
一実施形態において、共刺激の調節剤、例えば、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、拮抗関係にある抗体またはそれらの抗原結合フラグメント、または可溶性融合体）から選択される。
【０１５９】
別の実施形態では、本明細書で開示した組合せ療法は、共刺激分子、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳおよび／またはＧＩＴＲの共刺激のドメインを含む正のシグナルと関連するアゴニストである免疫調節剤を含む。
【０１６０】
例示的ＧＩＴＲアゴニストは、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、ＰＣＴ国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレットおよび第２０１１／０９０７５４パンフレットに記載されたＧＩＴＲ融合タンパク質など、または例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、ＰＣＴ国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、およびＰＣＴ国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載された抗ＧＩＴＲ抗体を含む。
【０１６１】
一実施形態において、使用される免疫調節剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはＣＴＬＡ４に結合する可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）、または抗体または抗体フラグメントである。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブとの組合せで投与することができる。例示的抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手できるＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として知られていた）；およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても知られる、ＣＡＳ  Ｎｏ．４７７２０２−００−９）を含む。
【０１６２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載された本発明の化合物で治療後に投与される。
【０１６３】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。ここで挙げた抗体の組合せは、別々に、例えば、別の抗体として、または連結されて、例えば、二重特異性または三重特異性抗体分子として投与することができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子および抗ＴＩＭ−３または抗ＬＡＧ−３抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントを含む二重特異性抗体が投与される。ある実施形態では、本明細書で挙げた抗体の組合せは、癌、例えば、本明細書に記載された癌（例えば、固体の腫瘍）を治療するために使用される。前に述べた組合せの効力は、当技術分野で知られた動物モデルで試験することができる。例えば、抗ＰＤ−１と抗ＬＡＧ−３の相乗効果を試験するための動物モデルは、例えば、Woo et al. (2012) Cancer Res. 72 (4): 917-27)に記載されている。
【０１６４】
組合せ療法で使用することができる例示的免疫調節剤は、例えば、ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手できる）；ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、ａｃｔｉｍｉｄ（ＣＣ４０４７）；およびサイトカイン、例えば、ＩＬ−２１またはＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２、およびインターフェロンγ、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手できるＣＡＳ９５１２０９−７１−５を含むヒトサイトカインの混合物）を含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
本発明の抗ウイルス性化合物との組合せで使用することができるそのような免疫調節剤の例示的用量は、約１から１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量、および抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、約３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブの用量を含む。
【０１６６】
免疫調節剤との組合せにおける、抗ウイルス性の本発明の化合物を使用する方法の実施形態の例は、式Ｉの化合物または本明細書で開示されたそれらの任意の亜属もしくは種とともに使用され得る方法を含む：
ｉ．対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物および免疫調節剤を投与することを含む方法。
ｉｉ．免疫調節剤が、共刺激分子の活性化因子、または免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態ｉの方法。
ｉｉｉ．共刺激分子の活性化因子が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３リガンドの１つまたは複数のアゴニストである、実施形態ｉおよびｉｉのいずれかの方法。
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲベータから選択される、上の実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
ｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３またはＣＴＬＡ４の阻害剤またはそれらの任意の組合せから選択される、実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
ｖｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである実施形態ｉ〜ｖのいずれかの方法。
ｖｉｉ．抗体またはそれらの抗原結合フラグメントが、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）由来である、実施形態ｉ〜ｖｉのいずれかの方法。
ｖｉｉｉ．抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを改造し、例えば変異させて、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能の１つまたは複数を増大させるかまたは減少させる、実施形態ｉ〜ｖｉｉのいずれかの方法。
ｉｘ．抗体分子が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体分子である、実施形態ｉ〜ｖｉｉｉのいずれかの方法。
ｘ．免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、実施形態ｉ〜ｉｘのいずれかの方法。
ｘｉ．免疫調節剤が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｉｉ．免疫調節剤が抗ＬＡＧ−３抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｉｉｉ．抗ＬＡＧ−３抗体分子がＢＭＳ−９８６０１６である、実施形態ｘｉｉの方法。
ｘｉｖ．免疫調節剤が、注射（例えば、皮下にまたは静脈内に）により、約１から３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５から２５ｍｇ／ｋｇ、約１０から２０ｍｇ／ｋｇ、約１から５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、１週間に１回から２、３、または４週間ごとに１回投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｖ．抗ＰＤ−１抗体分子が、１週おきに約１０から２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｘｉｖの方法。
ｘｖｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブが、２週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、実施形態ｘｖの方法。
ｘｖｉｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブが、静脈内に約２ｍｇ／ｋｇの用量で、３週間の間隔で投与される、実施形態ｘｖの方法。
【０１６７】
本発明の化合物は、本発明の化合物と同じ効用を有すると報告された化合物と、ある構造上の特徴を共有する。例えば、国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレットにおける実施例１３２は、この構造：
【０１６８】
【化１０】
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および本発明の化合物と同様な生物学的活性を有する。本明細書で例示したように、本発明のある化合物は、開発のための適合性を予測するために使用される一般的なスクリーンで参照例と比較された場合に改善された溶解度および安全性プロファイルを有する。
【０１６９】
本明細書に記載された化合物は、下の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例を実施例でさらに詳細に記載する。
【０１７０】
一般的合成手順
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に知られた有機合成方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）により製造することができるかのいずれかである。本発明の化合物を合成するための一般的方法を、下の例により、および公開されたＰＣＴ出願国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレットおよび国際公開第２０１５／１７３１６４号パンフレットで開示された方法により例示する。
【０１７１】
略記号のリスト
Ａｃ                    アセチル
ＡＣＮ                  アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ                酢酸
ａｑ                    水性
Ｂｎ                    ベンジル
Ｂｕ                    ブチル（ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
ＣＤＩ                  カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ                  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
Ｂｏｃ２Ｏ              ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤｉＢＡｌ−Ｈ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ              Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＩ                    エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
エーテル                ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＦＡ                    ギ酸
ＦＣ                    フラッシュクロマトグラフィー
ｈ                      時間（単数または複数）
ＨＣｌ                  塩酸
ＨＯＢｔ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ                  水
ＩＰＡ                  イソプロパノール
Ｌ                      リットル（単数または複数）
ＬＣ−ＭＳ              液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ            リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ                    メチル
ＭｅＩ                  ヨードメタン
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｇ                    ミリグラム
分                      分（単数または複数）
ｍＬ                    ミリリットル
ＭＳ                    質量分析法
Ｐｄ／Ｃ                活性炭担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２          水酸化パラジウム
ＰＧ                    保護基
Ｐｈ                    フェニル
Ｐｈ３Ｐ                トリフェニルホスフィン
Ｐｒｅｐ                分取
Ｒｆ                    移動率
ＲＰ                    逆相
Ｒｔ                    保持時間
ｒｔ                    室温
ＳＦＣ                  超臨界流体クロマトグラフィー
ＳｉＯ２                シリカゲル
Ｔ３Ｐ（登録商標）      プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ                フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ              ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ                トルエンスルホニルクロリド
【０１７２】
この明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去され得る基が、文脈による別段の指示がない限り、「保護基」と名付けられる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、標準的参考文献、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627pp. (URL:http://www.science-of-synthesis. com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,” Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, ”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D.Jakubke and H. Jeschkeit,” Aminosauren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.などに記載されている。保護基の特性は、容易に（すなわち、望ましくない二次反応が起こらずに）例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、またはあるいは生理学的条件下で（例えば、酵素的切断により）除去され得ることである。
【０１７３】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体知られている様式で調製することができる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物、例えば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などで、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば、対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成させることができて、化学量論量または僅かに小過剰の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸添加塩は、通例の様式で、例えば該化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理することによって得られる。酸塩形成基および塩基塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩、例えば酸添加塩などを、例えば弱塩基を用いて、またはイオン交換体を用いる処理により、等電点に中和することにより形成させることができる。
【０１７４】
塩は、通例の様式で遊離の化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸を用いる処理により、および酸添加塩は、例えば、適切な塩基性薬剤を用いる処理により変換することができる。
【０１７５】
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、それ自体、知られた様式で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間における分配、再結晶および／もしくは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離により、または例えば逆相カラム上の中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができる。ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成およびそのようにして得られたジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶による分離、または光学的活性カラム材料上のクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１７６】
中間体および最終生成物は、標準的方法に従って後処理して、および／または例えば、クロマトグラフィー、分配方法、および（再）結晶化等を使用して精製することができる。
【実施例】
【０１７７】
本発明を、以下の実施例により例示するが、それらは限定と解釈されるべきではない。実施例全体を通じて使用されるアッセイは、当技術分野において十分確立されている：すなわち、これらのアッセイにおける効力の証明により、対象における効力が予測されると一般的に考えられている。
【０１７８】
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳシステムで走査した。これらは、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｒｄ検出器であった。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
【０１７９】
ＮＭＲスペクトルは、オープンアクセス（open access）Ｖａｒｉａｎ  ４００またはＶａｒｉａｎ  ５００ＮＭＲ分光計で走査した。スペクトルは、２９８Ｋで測定し、溶媒のピークを使用して照合した。１Ｈ  ＮＭＲに対する化学シフトは百万分率（ppm）で報告する。
【０１８０】
質量スペクトルは、ＬＣ−ＭＳシステムで、以下の条件の１つで走査した：
１．ＳＱＤ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−Ｈクラスのシステム。
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８（５０＊２．１）ｍｍ、１．８μ。
カラム温度：周囲温度。
移動相：Ａ）水中０．１％ＦＡ＋５ｍＭ酢酸アンモニウム。
Ｂ）アセトニトリル中０．１％ＦＡ。
勾配：０．４０分で５〜５％溶媒Ｂ、０．８０分で５〜３５％溶媒Ｂ、１．２分で３５〜５５％溶媒Ｂ、
２．５分で５５〜１００％溶媒Ｂ。
流速：０．５５ｍＬ／分。
化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器により検出した。
２．ＺＱ２０００検出器を備えたＷａｔｅｒｓのＬＣＭＳシステム。
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８（５０＊４．６）ｍｍ、３．５μ。
カラム温度：周囲温度。
移動相：Ａ）水中０．１％ＮＨ３。
Ｂ）アセトニトリル中０．１％ＮＨ３。
勾配：５．００分で５〜９５％溶媒Ｂ。
流速：１．０ｍＬ／分。
化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器により検出した。
３．ＺＱ２０００ＭＳシステムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム。
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによるＫｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：５０℃
勾配：１．２９分間にわたって２〜８８％（または００〜４５％、または６５〜９５％）溶媒Ｂ
流速：１．２ｍＬ／分。
化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器により検出した。
【０１８１】
[実施例１]
ラセミ体の１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［ｒａｃ−１］の合成
【０１８２】
【化１１】
2019509276.tif 000016
ステップ１：５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタノン［１．１ａ］
【０１８３】
【化１２】
2019509276.tif 000017
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（３２ｍｇ）、２，２−ジメチルシクロペンタノン（０．５４７ｍｌ、４．３６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中の混合物を、封じたバイアル中５０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。濾液を濃縮して、残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５から５０％により精製して、生成物を得た（５００ｍｇ、４５％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 - 7.28 (m, 1H), 6.94 - 6.61 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 4H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.41 - 3.27 (m, 3H), 2.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 3H), 1.07 (s, 3H)。
【０１８４】
ステップ２：５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタンアミン［１．１ｂ］
【化１３】
2019509276.tif 000018
５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物に、酢酸アンモニア塩（１．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で８時間攪拌して、次に減圧下で濃縮した。残留する材料をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗製物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ３：Ｎ−（５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２ジメチルシクロペンチル）ホルムアミド［１．１ｃ］
【０１８６】
【化１４】
2019509276.tif 000019
５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタンアミン（３２０ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中の混合物に、ギ酸（０．１６０ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６時間攪拌した。混合物を濃縮して粗製の生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ステップ４：７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソキノリン［１．１ｄ−Ｉ］および［１．１ｄ−ＩＩ］
【０１８８】
【化１５】
2019509276.tif 000020
Ｎ−（５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ホルムアミド（３４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．８ｍｌ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（１４０μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌して、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、水酸化アンモニウム溶液を加えることにより塩基性化した。相を分離して有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留する材料をシリカゲルクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン５から５０％により精製して、生成物ｒａｃ−１．１ｄ−Ｉおよびｒａｃ−１．１ｄ−ＩＩを得た。
【０１８９】
トランス異性体ｒａｃ−１．１ｄ−ＩＩ：（７０ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 3.57 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.22 (s, 4H), 1.06 (s, 4H)。
【０１９０】
シス異性体ｒａｃ−１．１ｄ−Ｉ：（５４ｍｇ、１６％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.17 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 3.35 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.25 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 1.64 (dd, J = 20.6, 7.8 Hz, 4H), 1.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.89 (s, 4H)。
【０１９１】
ｒａｃ−１．１ｄ−Ｉおよびｒａｃ−１．１ｄ−ＩＩの相対配置を核オーバーハウザー効果（ｎＯｅ）実験により確認した。
【０１９２】
ステップ５：エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［ｒａｃ−１．１ｅ］
【０１９３】
【化１６】
2019509276.tif 000021
７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソキノリン（シス異性体、ｒａｃ−１．１ｄ−Ｉ）（５１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．６ｍｌ）中の混合物に、（Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート（９０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。冷却した後、混合物を濃縮して、粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップ６：エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［ｒａｃ−１．１ｆ］
【０１９５】
【化１７】
2019509276.tif 000022
エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（７３．７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．３ｍｌ）中の混合物に、ｐ−クロラニル（３９．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過して固体を冷ＤＭＥで洗浄した。乾燥した後、所望の生成物（２８ｍｇ、３８％収率）は淡黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ステップ７：ラセミ体の１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［ｒａｃ−１］。
【０１９７】
【化１８】
2019509276.tif 000023
エチル１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（４．４２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を濃縮して次に３．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより酸性化した。混合物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水およびブラインで洗浄して、乾燥して濃縮した。粗製の残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して生成物を得た（５ｍｇ、１９％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN): 8.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dtd, J = 13.1, 9.6, 4.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.65 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 2H), 1.45 (dt, J = 12.9, 7.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.48 (s, 3H)。
【０１９８】
キラル分離：（３ａＳ，１２ｂＲ）−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［１．１］および（３ａＲ，１２ｂＳ）−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［１．２］
【化１９】
2019509276.tif 000024
化合物ｒａｃ−１（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン／ＩＰＡ＝３０／７０、流速２０ｍｌ／分）により分離して２種のエナンチオマー１．１および１．２を得た。
【０１９９】
化合物１．１：ｔＲ９．５５分；８ｍｇ、収率２０％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN): 8.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dtd, J = 13.1, 9.6, 4.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.65 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 2H), 1.45 (dt, J = 12.9, 7.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.48 (s, 3H)。
【０２００】
化合物１．２：ｔＲ１８．９０分、８ｍｇ、収率２０％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN): 8.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dtd, J = 13.1, 9.6, 4.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.65 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 2H), 1.45 (dt, J = 12.9, 7.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.48 (s, 3H).
【０２０１】
[実施例２]
ラセミ体の１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［ｒａｃ−２］の合成
【０２０２】
【化２０】
2019509276.tif 000025
実施例１のステップ４からのトランス−融合異性体を使用して、表題の化合物を同じ方法により調製して、実施例１を行うために使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN):  δ 8.72 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.17 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 4H), 3.32 (s, 4H), 2.31 (dq, J = 17.6, 7.9, 6.3 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.52 (s, 4H), 1.29 (s, 4H)
【０２０３】
[実施例３．１]
（３ａＳ，１２ｂＲ）−８−フルオロ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の合成。
【０２０４】
ステップ１：エチル（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エノエート［３．１ａ］
【０２０５】
【化２１】
2019509276.tif 000026
アルゴン雰囲気下で、Ｍｇ（３．６９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１９．４３ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物を超音波照射で１５分間処理した。混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、エチル（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４．５６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に５０℃で滴下した。反応混合物を５０℃でさらに３分間攪拌した。過剰のＴＭＳＣｌを真空で除去した後、粗混合物を濾過して、濾液（３．１ａおよびＤＭＦを含有する）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２０６】
ステップ２：エチル８−フルオロ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［３．１ｂ−１］および［３．１ｂ−２］
【０２０７】
【化２２】
2019509276.tif 000027
ＺｎＩ２（９２０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および１．１ｄ−Ｉ（９１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、粗３．１ａ（５０９１ｍｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を５０℃で滴下して、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ中に注いでＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、有機層を濃縮して、粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−３．１ｂ（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、８８％収率）を淡黄色の固体として得た。次に材料をキラルＳＦＣ（ＡＤカラム、流速１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝７０／３０、２５６バール）により精製して、生成物３．１ｂ−１（ｔＲ２．４分）および３．１ｂ−２（ｔＲ４．４分、２８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ３：（３ａＳ，１２ｂＲ）−８−フルオロ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［３．１］
【０２０９】
【化２３】
2019509276.tif 000028
３．１ｂ−２（３３０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１．３９４ｍＬ、１．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌して、次に反応混合物を１．５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、その結果生じた固体を熱ＥｔＯＨ／水（５ｍｌ；５ｍｌ）から再結晶して固体を真空濾過により捕集した。材料をＭｅＣＮおよび水からさらに凍結乾燥して生成物（２３０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、７３．３％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H),4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.01 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物３．２を、３．１ｂ−１からステップ３の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
[実施例４．１]
（３ａＲ，１２ｂＲ）−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸の合成。
【０２１１】
【化２４】
2019509276.tif 000029
【０２１２】
ステップ１：４−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン。
【０２１３】
【化２５】
2019509276.tif 000030
オーブンで乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（６．７ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．３４８ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を充填して窒素でパージした。ジオキサン（体積：３２．５ｍｌ）を加えて、混合物を均一になるまで攪拌した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７０．６ｍｌ、７０．６ｍｍｏｌ）を加えた。４ｍＬのジオキサン中の４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１０．０５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。フラスコに窒素でパージした還流凝縮器を取り付けて、次に７１℃で９０分間加熱した。冷却した後、混合物を水に注いで、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３にした。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に１６ｇの珪藻土上に濃縮した。材料を１２０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカートリッジ（ヘプタン中０〜＞５０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。主要なＵＶ活性ピークを濃縮して、４．１ａ（８．８ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.28-7.36 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 6.6-6.7 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz), 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.07 (五重線, J = 6.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H)。
【０２１４】
ステップ２：４−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン［４．１ｂ］
【０２１５】
【化２６】
2019509276.tif 000031
丸底フラスコに４．１ａ（６００ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．５ｍＬ）を充填した。酢酸アンモニウム（１．７３２ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で３０分間攪拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７１ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で反応が完了するまで１８時間加熱した。反応を６Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりクエンチし３０分間攪拌した。混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦで２回抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濾過して濃縮して、粗４．１ｂ（６０２ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ、１００％収率）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ３：Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）ホルムアミド［４．１ｃ］
【０２１７】
【化２７】
2019509276.tif 000032
４．１ｂ（６００ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．３ｍｌ）中に取って０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣ（５７３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびギ酸（２２９μｌ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。水を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗製物をシリカゲル（ヘプタン中０〜＞７０％のアセトン）により精製して、４．１ｃ（５２０ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ステップ４：３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン［４．１ｄ］
【０２１９】
【化２８】
2019509276.tif 000033
２００ｍＬの丸底フラスコに４．１ｃ（４．７１ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を充填して窒素でパージした。アセトニトリル（体積：４３．８ｍｌ）を加えて、フラスコを０〜５℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１．５３２ｍｌ、１６．４４ｍｍｏｌ）滴下した。フラスコに乾燥凝縮器を取り付けて混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却して、揮発物をロータリーエバポレーターで除去した。その結果生じた油状物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈して、次に飽和ＮＨ４ＯＨで、水性層がｐＨ１１になるまで塩基性化した。層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して６ｇの珪藻土上に濃縮して４０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム（０〜＞６０％アセトン／ヘプタン）で精製し、４．１ｄ（３．８ｇ、８４％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ５：エチル６−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレート［４．１ｅ］
【０２２１】
【化２９】
2019509276.tif 000034
４．１ｄ（３．５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（体積：８．５０ｍｌ、比：１．０００）中の溶液に、（Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート（５．９２ｍｌ、３４．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル中で加えた。次に混合物を封じて窒素でフラッシュした。バイアルを１１０℃で１８時間加熱した。真空下で反応混合物を濃縮して乾燥した。残留物に、ＤＭＥ（体積：８．５０ｍｌ、比：１．０００）およびＰ−クロラニル（２．５０９ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封じて１００℃で１時間加熱した。溶媒を除去して残留物を１２ｇの珪藻土に載せて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ０〜＞７０％）により精製し、４．１ｅ（３．５ｇ、７５％）を透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ステップ６：エチル６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボキシレート［４．１ｆ］
【０２２３】
【化３０】
2019509276.tif 000035
４．１ｅ（６００ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３４９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（体積：１０ｍＬ）中の混合物をＨ２でパージして４時間攪拌した。濾過後、濾液を乾燥まで濃縮して粗製物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４．１ｆ（３５３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ７：エチル（３ａＲ＊，１２ｂＲ＊）−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［４．１ｇ］
【０２２５】
【化３１】
2019509276.tif 000036
４．１ｆ（３１１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＳＯ４（１０８ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびＫ２Ｓ２Ｏ８（３６６ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）の水（体積：１．９ｍＬ）中の溶液を加えた。生じた混合物を還流下で１時間攪拌した。混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加えて、水、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮して残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。粗製の残留物を２ｍＬのＡｃＯＨ／０．１ｍＬのＨ２ＳＯ４の混合物で処理した。２０分間室温で攪拌した後、混合物に１００ｍｌのＤＣＭを加えて、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％ＩＰＡ／ＥＡ）により精製して生成物４．１ｇ（１８０ｍｇ、６０．４％）を得た。
【０２２６】
ステップ８：（３ａＲ，１２ｂＲ）−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［４．１］
【０２２７】
【化３２】
2019509276.tif 000037
水中のＬｉＯＨ（３．２８ｍｌ、６．５６ｍｍｏｌ）を、４．１ｇ（１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．７４ｍｌ）中の溶液に加えて、混合物を３０分間攪拌した。次に溶液を、４．０Ｎ  ＨＣｌを加えることにより酸性化して、水で希釈して、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。材料をキラルクロマトグラフィー（ＡＤカラム、ＳＦＣ５ｍＬ／分、ＣＯ２／ＩＰＡ＝７０／３０）により精製して、４．１（１．３６分）および４．２（１．８６分）として返した。４．１（３４８ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、収率３０．６％）は、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥した後、綿毛状の固体であった。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.54 (d, J =  8.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.48 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.99 (五重線, J= 6.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.46 (s, 3H)。
【０２２８】
[実施例５]
１０−クロロ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［５．１］および［５．２］の合成
【０２２９】
【化３３】
2019509276.tif 000038
ステップ１：４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン［５ａ］
【０２３０】
【化３４】
2019509276.tif 000039
５−ブロモ−２−クロロフェノール（１５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（９．７ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の混合物に室温でＫ２ＣＯ３（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えて、その結果生じた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。次に混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から３０％により精製して、生成物を得た（１８．４ｇ、９１％収率）。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3): 7.38 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H)。
【０２３１】
ステップ２：５−（４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタノン［５ｂ］
【０２３２】
【化３５】
2019509276.tif 000040
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（２３０ｍｇ）、２，２−ジメチルシクロペンタノン（４．０４ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（７．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）中の混合物を、封じたバイアル中５０℃で窒素雰囲気下に６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。濾過された溶液を濃縮して残留する油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５から５０％により精製して、生成物を得た（３ｇ、３６％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ３：５−（４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタンアミン［５ｃ］
【０２３４】
【化３６】
2019509276.tif 000041
５−（４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、酢酸アンモニア塩（１４．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．０６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌して、次に減圧下で濃縮した。残留する材料をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ４：Ｎ−（５−（４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２ジメチルシクロペンチル）ホルムアミド［５ｄ］
【０２３６】
【化３７】
2019509276.tif 000042
５−（４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンタンアミン（３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍｌ）中の混合物に、ギ酸（１．４８ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６時間攪拌した。混合物を濃縮して粗製の生成物を得、それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ５：７−クロロ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソキノリン［ｒａｃ−５ｅ−１およびｒａｃ−５ｅ−２］
【０２３８】
【化３８】
2019509276.tif 000043
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ホルムアミド（３．２８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７ｍｌ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（１．３５ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌して、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、水酸化アンモニウム溶液を加えることにより塩基性化した。相を分離して有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留する材料を、シリカゲルクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン５から５０％により精製して、生成物ｒａｃ−５ｅ−１およびｒａｃ−５ｅ−２を得た。
極性の小さい生成物：ｒａｃ−５ｅ−１トランス異性体（５９０ｍｇ、１９％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
極性の大きい生成物：ｒａｃ−５ｅ−２シス異性体（４７０ｍｇ、１５％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 4H), 3.26 (q, J = 9.5, 9.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.19 (m, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 1.66 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.46 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 4H), 1.16 - 1.00 (m, 3H), 0.88 (s, 4H)。
【０２３９】
ｒａｃ−５ｅ−１およびｒａｃ−５ｅ−２の相対配置は核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実験により確立した。
【０２４０】
ステップ６：エチル１０−クロロ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，８，８ａ，１２ｂ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［ｒａｃ−５ｆ］
【０２４１】
【化３９】
2019509276.tif 000044
７−クロロ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソキノリン（シス異性体、ｒａｃ−５ｅ−２）（４７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の混合物に、（Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート（８１６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。冷却した後、混合物を濃縮して、粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ７：エチル（３ａＳ，１２ｂＲ）−１０−クロロ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［５ｇ−１］および［５ｇ−２］
【０２４３】
【化４０】
2019509276.tif 000045
ｒａｃ−５ｆ（６７３．７ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．５ｍｌ）中の混合物に、ｐ−クロラニル（３５９．６ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０から６％により精製して、生成物（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。この生成物をキラルＳＦＣ（ＡＤカラム、流速１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７５／２５）により分離して、２種のエナンチオマー：５ｇ−１（ｔＲ３．５５分、７０ｍｇ、１１％収率）および５ｇ−２（ｔＲ４．９１分、７０ｍｇ、１１％収率）を得た。
【０２４４】
ステップ８：（３ａＳ，１２ｂＲ）−１０−クロロ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［５．１］
【０２４５】
【化４１】
2019509276.tif 000046
５ｇ−１（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の混合物に、ＮａＯＨ（５Ｍ、０．１５２ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を濃縮して、次に３．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより酸性化した。混合物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水およびブラインで洗浄して、乾燥して濃縮した。粗製の残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０から５％により精製して、生成物（５０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3): 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (ddt, J = 15.9, 9.6, 4.8 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.48 - 2.24 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.07 (p, J = 6.2 Hz, 3H), 1.66 (ddd, J = 13.9, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 8H), 0.47 (s, 3H)。
【０２４６】
ステップ９：（３ａＲ，１２ｂＳ）−１０−クロロ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［５．２］
【０２４７】
【化４２】
2019509276.tif 000047
５ｇ−２（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の混合物に、ＮａＯＨ（５Ｍ、０．１５２ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を濃縮して、次に３．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより酸性化した。混合物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水およびブラインで洗浄して、乾燥して濃縮した。粗製の残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０から５％により精製して、生成物（５９ｍｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3): 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (ddt, J = 15.9, 9.6, 4.8 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.48 - 2.24 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.07 (p, J = 6.2 Hz, 3H), 1.66 (ddd, J = 13.9, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 8H), 0.47 (s, 3H)。
【０２４８】
[実施例６]
１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［６．１および６．２］
【０２４９】
【化４３】
2019509276.tif 000048
ステップ１．  ２−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）シクロペンタン−１−オン。［６ａ］
【０２５０】
【化４４】
2019509276.tif 000049
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（５ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＡｃ（１．４９ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（４．５９ｇ、５４．７４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２５９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｏ−Ｔｏｌ）３（０．２２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ．）および１，１，３，３−テトラメチルブチルアミン（０．４７１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を窒素でパージした。上の反応混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８１７ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び窒素でパージして、次に１１０℃で１５時間加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、床を酢酸エチルでさらに洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０〜３０％）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
ステップ２．  １−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン。［６ｂ］
【０２５２】
【化４５】
2019509276.tif 000050
ＮＨ４ＯＡｃ（８．７３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．９４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、６ａ（２．１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５．１ｍＬ）中の溶液に室温で加えて、生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。次に２０％ＮａＯＨ水溶液を加えることにより反応をクエンチし、室温で２０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して生成物６ｂ（２．１ｇ粗）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ３．  Ｎ−（１−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）ホルムアミド［６ｃ］
【０２５４】
【化４６】
2019509276.tif 000051
６ｂ（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．９ｍＬ）中の溶液に、０℃でＥＤＣ．ＨＣｌ（２．７３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、続いてギ酸（１．３１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、冷水を上の反応混合物に加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。分離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し濃縮して生成物を得た。６ｃ（１．４ｇ）。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ステップ４．７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソキノリン。［６ｄ−１］および［６ｄ−２］
【０２５６】
【化４７】
2019509276.tif 000052
ＰＯＣｌ３（０．７７８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を６ｃ（１．３０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２１．１５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えて、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解した。アンモニア溶液（水中２７％）を攪拌しながらｐＨ＝１１まで加えた。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種の異性体を得た。６ｄ−１（０．４２５ｇ、極性の小さい生成物）および６ｄ−２（０．３ｇ、極性の大きい異性体）。
６ｄ−１：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 5H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 19.6, 11.4 Hz, 2H)。
６ｄ−２：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 17.4, 8.6 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 0.97 - 0.82 (m, 2H)。
【０２５７】
ステップ５．エチル−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［６ｅ−１］
【０２５８】
【化４８】
2019509276.tif 000053
６ｄ−１（０．４２５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびエチル（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート（０．８１０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９ｍｌ）中の溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮して、残留物をＤＭＥ（２０．０ｍＬ）に溶解した。ｐ−クロラニル（０．４２６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を加熱して２時間還流させた。揮発性溶媒を真空下で除去した後、ジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾過により捕集して生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ６．１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−７−オキソ−１，２，３，３ａ，７，１２ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［６．１］および［６．２］
【０２６０】
【化４９】
2019509276.tif 000054
６ｅ−１（０．０７５ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・２Ｈ２Ｏ（０．０１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（２．０ｍＬ）を室温で加えた。次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を冷水に溶解し、希ＨＣｌを使用してｐＨ４〜５に酸性化した。得られた固体を濾過して、冷水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で十分に乾燥して、白色固体を所望の生成物６．１として得た（０．０２９ｇ、収率４１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０。1H NMR (400 MHz, DMSO): 16.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.54 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.01 - 4.74 (m, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.49 (s, 2H)。
【０２６１】
化合物６．２を、６．１の合成のために記載された手順のステップ５〜６に従って、化合物６ｄ−２から合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０。1H NMR (400 MHz, DMSO): 16.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 19.7, 12.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 5H), 1.70 (s, 1H)。
注：異性体６．１および６．２を単離して別々に試験したが、異性体の立体化学は、それらのｎｍｒデータからは明らかでなかった。
【０２６２】
[実施例７]
（３ａＲ，１２ｂＲ）−８−フルオロ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［７．１］
【０２６３】
【化５０】
2019509276.tif 000055
ステップ１：４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン［７．１ａ］
【０２６４】
【化５１】
2019509276.tif 000056
４．１ａ（８．８ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）中の混合物を真空およびＨ２でパージして、２日間攪拌した。雰囲気を真空でパージして、混合物を珪藻土に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して濃縮し、グレイの油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ中に取ってＳｉＯ２の小さいパッドを通過させ、濃縮して、７．１ａ（６．６６ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.70 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 4.10 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 3.55 - 3.60 (m, 4 H), 3.35 (s, 3 H), 2.36 (br, 1 H), 2.10 (五重線, J=6.33 Hz, 2 H), 1.23 (s, 6 H)。
【０２６５】
ステップ２：２−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン［７．１ｂ］
【０２６６】
【化５２】
2019509276.tif 000057
オーブンで乾燥した２５０ｍＬの２ッ口丸底フラスコに、圧力平衡滴下漏斗を取り付けて、７．１ａ（６．６３ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）、５０ｍのＬＤＣＭを充填した。フラスコを０℃に冷却した。滴下漏斗に、４８５ｍＬのＤＣＭ中のＢｒ２（１．０４５ｍｌ、２０．２９ｍｍｏｌ）を充填し、それを約２５分かけて滴下した。添加完了後直ちに、混合物を２００ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注いで、２０分間攪拌した。混合物を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、１３ｇの珪藻土上に濃縮した。粗製物を、８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ＳｉＯ２カートリッジ（ヘプタン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、最初の主要なＵＶ−活性ピークから、７．１ｂ（３．８９ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.97 (s, 1 H), 6.96 (d, J=7.96 Hz, 1 H), 6.87 (br d, J=8.12 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.08 - 4.17 (m, 3 H), 3.96 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.57 (t, J=6.13 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.10 (五重線, J=6.3 Hz, 2 H), 1.20 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H)。
【０２６７】
ステップ３：Ｎ−（２−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ホルムアミド［７．１ｃ］
【０２６８】
【化５３】
2019509276.tif 000058
２５０ｍＬの丸底フラスコに、７．１ｂ（３．７ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０．０ｍｌ）を充填した。ＮＨ４ＯＡｃ（１８．５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（２．２６２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに凝縮器を取り付けて終夜還流させた。２０時間で、混合物を室温に冷却して、３０ｍＬの２０ｗｔ％ＮａＯＨ（ａｑ）を加えた。１時間攪拌した後、水で僅かに希釈して、２−ＭｅＴＨＦで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮し、不均一な混合物を得た。混合物をＤＣＭ（３０．０ｍｌ）中に取った。ＮＥｔ３（１０．０３ｍｌ、７１．９ｍｍｏｌ）を、続いてギ酸（１．８４０ｍｌ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９．１９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間で完了して、混合物を２０ｍＬの水、６０ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層を、Ｎ  ＮａＨＳＯ４で２回、ブラインで１回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して珪藻土上に濃縮した。粗製物を、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ＳｉＯ２カートリッジ（ヘプタン中０〜＞７０％のアセトン）で精製して、７．１ｃ（２．５８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ４：ｒａｃ−（３ａＲ，９ｂＲ）−７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−２，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］イソキノリン［７．１ｄ］
【０２７０】
【化５４】
2019509276.tif 000059
２００ｍＬの丸底フラスコに７．１ｃ（２．６ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を充填してＮ２でパージした。ＭｅＣＮ（３０．８ｍｌ）を、続いてＰＯＣｌ３（１．０７７ｍｌ、１１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに凝縮器を取り付けて、次に７０℃に加熱した。３０分で、混合物を室温に冷却して、揮発物を減圧下で除去した。油状物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈して、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、６ｇの珪藻土上に濃縮した。粗製物を４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ＳｉＯ２カートリッジ（ヘプタン中０〜＞７０％のアセトン）で精製した。最も極性のＵＶ−活性ピークを７．１ｄとして単離し（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率３６．６％）、それがシス異性体であることを２Ｄ  ＮＭＲにより示した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.97 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 4.14 - 4.23 (m, 2 H), 3.87 - 3.94 (m, 4 H), 3.48 - 3.60 (m, 3 H), 3.39 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.12 (五重線, J=6.33 Hz, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H)。
【０２７１】
ステップ５：ｒａｃ−エチル（３ａＲ，１２ｂＲ）−８−フルオロ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［７．１ｅ］
【０２７２】
【化５５】
2019509276.tif 000060
ＺｎＩ２（２００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）および７．１ｄ（２００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁液に、３．１ａ（５５３ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を５０℃で滴下して、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ中に注いでＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、有機層を珪藻土上に濃縮して、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ＳｉＯ２カートリッジ（ＥｔＯＡｃ中０〜＞６０ＩＰＡ）で精製して、７．１ｅ（９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、３０．６％収率）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ６：（３ａＲ，１２ｂＲ）−８−フルオロ−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［７．１］
【０２７４】
【化５６】
2019509276.tif 000061
７．１ｇ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に懸濁した。ＬｉＯＨ水溶液（５００μｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えて混合物を終夜攪拌した。ｐＨを４Ｎ  ＨＣｌで１に調節した。混合物を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し濃縮して淡褐色の固体を得た。材料をキラルＳＦＣ（ＡＤカラム、流速１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０、２５０バール）により精製して、２種のエナンチオマー７．１（ｔＲ４．５６、１７．７ｍｇ、２１％）および７．２（ｔＲ２．８９分、１７．３ｍｇ、２１％）を得た。化合物７．１：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.36 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.54 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.16 - 4.31 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H), 3.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 3.42 (br d, J=9.22 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H) 0.58 (s, 3 H)。
【０２７５】
[実施例８]
（３ａＳ，１２ｂＲ）−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［８．１］
【０２７６】
【化５７】
2019509276.tif 000062
【０２７７】
ステップ１：３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３−メチルブタン−２−オン［８．１ａ］
【０２７８】
【化５８】
2019509276.tif 000063
２００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１３．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１３．６２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８２０ｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．６４９ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（体積：１４０ｍＬ）を充填した。混合物に、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン（９．６５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流凝縮器を取り付けて、混合物を、アルミニウムチップ浴（aluminum chip bath）中で６５℃に３．５時間加熱した。冷却した後、混合物を、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。水性層のｐＨを２に調節して、層を分離し、水性層を２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、６ｇの珪藻土上に濃縮した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から７０％により精製して、生成物（５．７ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、収率４０．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ２：４−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン［８．１ｂ］
【０２８０】
【化５９】
2019509276.tif 000064
８．１ａ（１．４３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（１９．３０ｍｌ）に溶解した。Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋの試薬（１．９９３ｍｌ、８．６９ｍｍｏｌ）を加えて、フラスコに還流凝縮器を取り付け、１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、３ｇの珪藻土を加えて、揮発物を除去した。材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から５０％により精製して、生成物８．１ｂ（１．２６ｇ、８５％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d): 8.39 (s, 1 H), 7.31 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.35, 2.05 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.13 (五重線, J=6.38 Hz, 2 H), 1.46 (s, 6 H).
【０２８１】
ステップ３：４−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン［８．１ｃ］
【０２８２】
【化６０】
2019509276.tif 000065
８．１ｂ（１．２６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．２８ｍｌ）およびＴＨＦ（１０．２８ｍｌ）中に取った。混合物を０℃に冷却して、ＮａＢＨ４（０．２０２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し濃縮して油状物を得た。油状物を１００ｍＬの丸底フラスコに入れてＤＣＭ（３２ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却して、ＤＭＰ（４１０４ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後に、反応混合物を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、珪藻土を通して濾過した。層を分離した。水性層を２回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し濃縮して黄色油状物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から７０％により精製して、生成物８．１ｃ（８４１ｍｇ、収率４２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ステップ４：Ｎ−（４−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ホルムアミド［８．１ｄ］
【０２８４】
【化６１】
2019509276.tif 000066
２０ｍＬのバイアルに８．１ｃ（８４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびメタノール（８ｍｌ）を充填した。酢酸アンモニウム（３．１５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を均一になるまで攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黄色溶液を終夜６０℃で攪拌した。２０時間で、混合物を室温に冷却して、６ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｗｔ％）を加えてクエンチした。１時間後に、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、黄色油状物を得た。油状物をギ酸（５．０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７ｍｌ）に８ｍＬバイアル中で取った。バイアルを封じて９８℃で１８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去して（５０℃、１８ミリバール）、その結果生じた油状物を２回３０ｍＬのトルエンとともに共沸蒸留した後、珪藻土上にＭｅＯＨおよびＤＣＭで最終的に濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン０〜＞５０％により精製して、生成物８．１ｄ（２３０ｍｇ、収率２５．１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ステップ５：７−メトキシ−８−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソキノリン［８．１ｅ］
【０２８６】
【化６２】
2019509276.tif 000067
５０ｍＬの丸底フラスコに８．１ｄ（２３０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を充填して真空でパージし、窒素を逆充填した。ＭｅＣＮ（３．４１ｍｌ）を、続いてＰＯＣｌ３（０．０９５ｍｌ、１．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに凝縮器を取り付けて７０℃に加熱した。２時間で、室温に冷却して揮発物を真空下で除去した。残留する油状物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬ水で希釈して、次に水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨ１１まで塩基性化した。層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して珪藻土上に濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン０から５０％により精製して、生成物８．１ｅ（２０２ｍｇ、９３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ステップ６：エチル（３ａＳ，１２ｂＲ）−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート［８．１ｆ］
【０２８８】
【化６３】
2019509276.tif 000068
４ｍＬのバイアルに、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の８．１ｅ（２００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を充填した。エチル（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート（４０８ｍｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封じ、Ｎ２でパージして、８５℃で終夜加熱した。追加の４００ｍｇのエチル（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエートを加えた。５時間後に、揮発物を真空下で除去した。油状物をＤＭＥ（１．３ｍＬ）中に取り、ｐ−クロロアニル（ｐ−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌ）（１８５ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で３０分間加熱した。室温で冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して５ｍＬのエーテルを加え、固体を濾過した。黒色固体をＭｅＯＨ中に取り、珪藻土上に載せて、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ０から７０により精製して、生成物を得た。立体異性体をキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、流速１ｍＬ／分、ヘプタン／ＩＰＡ＝６０／４０）により分離した。ピーク３（ｔＲ６．７６分）が８．１ｆとして単離された（１３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４．７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ７：（３ａＳ，１２ｂＲ）−１０−メトキシ−１１−（３−メトキシプロポキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−３，３ａ，７，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−６−カルボン酸［８．１］
【０２９０】
【化６４】
2019509276.tif 000069
８．１ｆ（１２．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．０２２ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えて終夜攪拌した。４．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより、溶液を酸性化してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、黄色油状物を得て、それをＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘカラム、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ、１．２ｍＬ／分）により精製して、８．１を得た（７．８ｍｇ、５２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.04 (br d, J=8.75 Hz, 1 H), 4.40 (br dd, J=9.81, 1.30 Hz, 1 H), 4.17 - 4.26 (m, 3 H), 4.11 (dt, J=9.75, 6.47 Hz, 2 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.50 (br t, J=6.27 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.00 (dt, J=12.65, 6.21 Hz, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
[実施例９]
１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−４，４−ジメチル−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸［９．１］および［９．２］の合成
【０２９２】
【化６５】
2019509276.tif 000070
ステップ１：６−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロヘキサノン［９．１ａ］
【０２９３】
【化６６】
2019509276.tif 000071
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７９５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（５８ｍｇ）、２，２−ジメチルシクロヘキサノン（１．０５６ｍｌ、７．６３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１．７５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍｌ）中の混合物を、封じたバイアル中で窒素雰囲気下に５０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５から５０％により精製して、生成物を得た（１ｇ、４９．１％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
ステップ２：６−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン［９．１ｂ］
【０２９５】
【化６７】
2019509276.tif 000072
５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロヘキサノン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の混合物に、酢酸アンモニア塩（２．４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８１ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で８時間攪拌して、次に減圧下で濃縮した。残留する材料をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップ３：Ｎ−（５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２ジメチルシクロヘキシル）ホルムアミド［９．１ｃ］
【０２９７】
【化６８】
2019509276.tif 000073
５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロヘキサミン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中の混合物に、ギ酸（０．２８６ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６時間攪拌した。混合物を濃縮して粗製の生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ステップ４：８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−４，４−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン［９．１ｄ］
【０２９９】
【化６９】
2019509276.tif 000074
Ｎ−（５−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）ホルムアミド（５４３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（２１７μｌ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌して、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、水酸化アンモニウム溶液により塩基性化した。相を分離して有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留する材料を、シリカゲルクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン５から５０％により精製して、表題生成物を得た。（３２０ｍｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ステップ５：エチル（１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−４，４−ジメチル−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，９，９ａ，１３ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボキシレート［９．１ｅ］
【０３０１】
【化７０】
2019509276.tif 000075
８−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−４，４−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（１４０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６ｍｌ）中の混合物に、（Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート（２３６ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。冷却した後混合物を濃縮して、粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ６：エチル１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−４，４−ジメチル−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボキシレート［９．１ｆ］
【０３０３】
【化７１】
2019509276.tif 000076
９．１ｅ（１９９．７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．０ｍｌ）中の混合物に、ｐ−クロラニル（１１４．６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過して、固体を冷ＤＭＥで洗浄した。乾燥した後、所望の生成物（１００ｍｇ、２ステップを通した収率５０．５％）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ステップ７：１１−メトキシ−１２−（３−メトキシプロポキシ）−４，４−ジメチル−８−オキソ−２，３，４，４ａ，８，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｆ］フェナントリジン−７−カルボン酸［９．１］および［９．２］
【０３０５】
【化７２】
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９．１ｆ（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（７．７ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を濃縮して、次に３．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより酸性化した。その結果生じた混合物に、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水およびブラインで洗浄して、乾燥して濃縮した。粗製の残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して生成物を得た（１０ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3): 9.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.15 (dt, J = 9.3, 4.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.98 (td, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.96 (dt, J = 4.5, 2.4 Hz, 5H), 1.46 (d, J = 29.8 Hz, 9H)。
【０３０６】
生成物の相対配置を核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実験により下で示されるように確立したが、各エナンチオマーの絶対立体化学は確認されていない。
【０３０７】
【化７３】
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ラセミ材料をキラルＳＦＣ（ＯＤカラム、流速１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０）により分離して、２種のエナンチオマー：９．１（ｔＲ３．９３分）および９．２（ｔＲ６．１４分）を得た。
【０３０８】
以下の化合物は、当技術分野において知られた出発原料を使用して、同様な方法により作製することができる：
【０３０９】
【化７４−１】
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【０３１０】
【化７４−２】
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【０３１１】
生物学的実施例
ＨＢＶ細胞系統
ＨＢＶａｙｗ株の安定に統合された１．３マーのコピーを有するＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２、Ｔｅｔ誘発性ＨＢＶ発現細胞の系統を、僅かに改変されたＴｅｔ誘発性ＨｅｐＡＤ３８細胞系統に基づいて作製した。Ladner SK, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 41 (8): 1715-1720 (1997)。ＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、最終の濃度０．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍａｎａｓｓａｓ、バージニア州、米国）、および５μｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州、米国）で補完されたＤＭＥＭ／Ｆ−１２＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア州、米国）中３７℃でＣＯ２を５％に維持して培養した。
【０３１２】
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２細胞を、黒色透明底の９６ウェルのプレートに６．０×１０４細胞／ウェルの濃度で播種した。播種後２４時間に、細胞を、ＤＭＳＯ中の逐次５倍希釈の化合物を含有する媒体により２００μｌ／ウェルで処理した。ＤＭＳＯ単独を薬剤無添加の対照として使用した。全てのウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。
【０３１３】
ＨＢｓＡｇ  ＥＬＩＳＡキット（Ａｌｐｈａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ、テキサス州、ＵＳＡ、カタログ番号４１１０）を使用して分泌されるＨＢＶｓＡｇのレベル（半定量的）を決定した。ＨＢＳＡｇ  ＥＬＩＳＡアッセイは、メーカーの記載されたプロトコルに従って実施した。
【０３１４】
ステップ１．  化合物またはＤＭＳＯで処理された試料の１００μＬを、各々ＨＢｓＡｇ  ＥＬＩＳＡプレートにピペットで入れる。プレートを封じて室温で６０分間インキュベートする。
【０３１５】
ステップ２．  試料を吸い出して３回緩衝洗浄液で洗浄する。１００μの抗体−ＨＲＰコンジュゲートを各ウェルに分注する。室温で３０分間インキュベートする。
【０３１６】
ステップ３．試料を吸い出して洗浄緩衝液で３回洗浄する。１００μＬのＴＭＢ基質を全てのウェルに加えて１５分室温でインキュベートする。
【０３１７】
ステップ４．１００μＬの停止溶液を各ウェルに分注する。ＥＬＩＳＡプレートの吸光度を４５０ｎｍで測定する。
【０３１８】
投与量応答曲線
投与量−応答曲線を作製して、ＥＣ５０値を、ＨＢｓＡｇ分泌が、ＤＭＳＯ対照と比較して５０％低下した化合物濃度として定義した。
【０３１９】
ＥＣ５０値を以下のように決定した：
１．  ＨＢｓＡｇ分泌阻害のパーセントを決定する。以下の方程式を使用して、ＨＢｓＡｇ分泌阻害のパーセント阻害を計算する：
１００×（ＸＣ−ＭＢ）／（ＭＤ−ＭＢ）
ここで、ＸＣは化合物で処理されたウェルからの吸光度のシグナルであり；ＭＢは、カラム１２（細胞なし＋ＨＢｓＡｇ  ＥＬＩＳＡ試料緩衝液）に対する平均吸光度シグナル（バックグラウンドシグナル）であり、ＭＤは、ＤＭＳＯで処理されたウェルからの平均吸光度のシグナルである。次に、非線形回帰により、４パラメーター曲線ロジスティック方程式を使用してＥＣ５０値を計算する。
【０３２０】
使用した曲線当てはめモデルは、ＸＬＦｉｔ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  Ｍｏｄｅｌ  ２０４である；ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０∧（（Ｃ−ｘ）＊Ｄ）））））であり、ここで、Ａは最小ｙ値であり、Ｂは最大ｙ値であり、ＣはｌｏｇＥＣ５０値であり、Ｄは勾配係数である。
【０３２１】
高処理能力溶解度測定
１．  ２０μｌの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ貯蔵溶液を、試料プレートと標識された深い９６ウェルのプレート中に移して、５μｌを化合物標準プレートと標識された別のプレートに移す。
２．  緩衝プレートをＭｕｌｔｉ−ＴａｉｎｅｒＭＴ−４コンテナ（ＦＴＳ系）に入れる。終夜凍結乾燥してＤＭＳＯを除去する。
３．  １００μｌのＣｌを含まないＰＢＳ（ｐＨ６．８）を緩衝プレート中の乾燥された化合物に加えて、９５μｌのＤＭＳＯを標準プレートに加える。
４．  緩衝プレートを水浴中で１０分間超音波処理する。
５．  次に２枚のプレートをＶＷＲオービタルシェーカー上に置いて、２４時間室温で平衡させる。
６．  緩衝プレートを４０００ｒｐｍで３０分間遠心する。
７．  上清の１０μｌのアリコートを緩衝プレートから試料プレートに移して５倍に希釈する。
８．  化合物標準および試料の両方をＵＰＬＣ／ＵＶ／ＣＬＮＤ／ＭＳに注入して、多検出器の定性および定量分析データを生成させる。
９．  データをＸｃａｌｉｂｕｒで処理した。ＣＬＮＤ等モル応答を、ＤＭＳＯ溶液の化合物濃度を測定するために使用した。ＵＶ２７０ｎｍまたはＭＳ相対比を溶解度決定のために使用した。
【０３２２】
【表１−１】
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【０３２３】
【表１−２】
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【０３２４】
【表１−３】
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【０３２５】
【表２】
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【０３２６】
【表３】
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【０３２７】
【表４】
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【０３２８】
比較データ
以下の表は、標準的溶解度スクリーニング方法を使用した、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食ブライン）中における本発明の化合物の溶解度についてのデータを提供する。この表は、選択された化合物について、非常に重要な心臓のナトリウムイオンチャンネルの阻害についてのデータも提供する：Ｎａｖ１．５の阻害はしばしば心臓毒性と関連し、したがってこのナトリウムチャンネルの阻害がほとんどないかまたは全くない化合物は、Ｎａｖ１．５を阻害する化合物より有害な効果を引き起こし難いと思われ、薬剤として開発するために、より適当であると予想される。したがって実施例４．１の化合物は、参照化合物よりこの関係でより安全であると予想される。
【０３２９】
本発明の化合物の各々は、ＰＢＳ緩衝液中で１ｍＭを超える溶解度を示した。溶解度のより高い化合物は、毒物学的終点（動物における）に達する、より低いリスクおよびバイオアベイラビリティー基準に関して経口展開経路（oral development pathway）（ヒトについて）を有する。請求された化合物の融合環を欠く同様な構造の化合物（国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレットのＲｅｆ．Ｅｘ．＃１３２）は約２０倍低い可溶性であった。したがって融合環は製剤化および／または開発のための改善された物理的性質を有する化合物を提供する。
【０３３０】
【表５】
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【国際調査報告】
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