(57)【要約】  本明細書では、高血糖症または２型糖尿病などの高血糖症を特徴とする障害の治療に用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、【化８８】2019510082.tif 000094式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、本明細書にて提供される意味を有する。
2019510082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、式Ｉの化合物であって、
【化８５】
2019510082.tif 000091
式中、
Ｒ１は、１個以上のハロで任意に置換されたＣ４−１２アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキルを表し、
あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、ハロ及び１個以上のハロで任意に置換されたＣ１アルキルから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
各Ｘは独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、
Ｒａは、独立してＧから選択される１個以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１個以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒｂ及びＲｃならびに／またはＲｆ及びＲｇのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１個のヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１個以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｇは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、−ＯＲｃ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、及びＲｆ１は独立して、Ｈか、または１個以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒａ１及びＲｂ１ならびに／またはＲｅ１及びＲｆ１のいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１個のヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１個以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
ｎは、０〜５を表し、
各ｐは独立して、０、１、または２を表し、
各ｑは独立して、１または２を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、１個以上のＦで任意に置換されたＣ４−１０アルキルを表す、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、ｎ−ヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ｎ−オクチル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロヘキシル、４，４，４−トリフルオロブチル、または１−アダマンチルを表す、請求項１または２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨを表し、Ｒ３がＨまたはメチルを表す、請求項１〜３のいずれかに記載に使用のための化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨを表す、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項６】
各Ｘが、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、またはＯＲｄを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄがそれぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項７】
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項８】
各Ｘが、独立して、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項９】
ｎが０、１、２、または３を表す、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
ｎが３を表し、各Ｘが独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す、請求項１〜９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
ｎが３を表し、各Ｘが独立してＣｌ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｘ基が３、４、及び５位に位置する、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
ｎが２を表し、各Ｘが独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ｎが２を表し、各Ｘが独立して、Ｃｌまたは−ＯＨを表す、請求項１〜１０または１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
Ｘ基が３及び４位、または３及び５位に位置する、請求項１３または請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
ｎが１を表す、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、または−ＯＨを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
ＸがＣｌまたは−ＯＨを表す、請求項１６または請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
Ｘが３または４位に位置する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
ｎが１を表し、Ｘが４位に位置し、かつ−ＯＲｄを表す場合、ＲｄがＨを表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
前記使用のための化合物が、式ＩＡの化合物であり、
【化８６】
2019510082.tif 000092
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１〜２０のいずれかで定義された通りであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＸを表し、Ｘは、請求項１〜２０のいずれかで定義された通りである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
Ｘ１及びＸ５がそれぞれ、Ｈ、フルオロ、またはクロロを表し、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項２１に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項２１または請求項２２に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＯＨを表す、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、または−ＯＨを表す、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、または−ＯＨを表す、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
Ｘ１及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４が、それぞれ独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｘ３が、Ｈ  ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項２１または請求項２２に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
Ｘ１及びＸ５がそれぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、またはＯＲｄを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、Ｒｄが、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、
Ｘ３が、Ｈ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または−ＯＲｄを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項２８に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
Ｘ１及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＨを表し、
Ｘ３が、Ｈ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項２８または請求項２９に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
Ｘ１及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＨを表し、
Ｘ３が、Ｈ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
前記式Ｉまたは式ＩＡの化合物が式ＩＣの化合物であり、
【化８７】
2019510082.tif 000093
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１〜３１のいずれかで定義された通りである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ３が−ＯＨを表し、
Ｒ１がＣ４アルキルを表し、かつ／または
Ｒ２及びＲ３が、両方ともＨを表す、請求項３２に記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
（Ｒ）−４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）フェノール、
３−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ヘキシルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
からなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれかに記載の使用のための化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜３４のいずれか１項で定義された通りの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項３８】
前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
【請求項３９】
前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の、使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
【請求項４０】
前記高血糖を特徴とする障害が、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ｄｏｎｏｈｕｅ症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型及びＢ症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、及び黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、及び脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項１〜３７または３９のいずれか１項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
【請求項４１】
（ａ）請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物と、
（ｂ）高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１種以上の他の治療剤と、を含む、組み合わせ製品であって、
成分（ａ）及び（ｂ）の各々が、任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項４２】
（ａ）請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／または担体を含む薬学的組成物と、
（ｂ）１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１種以上の他の治療剤と、を含む、パーツキットであって、
前記成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される、パーツキット。
【請求項４３】
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、及び
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
医薬において使用するための、
２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
請求項４３または請求項４４に定義される通りの化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４６】
実施例に関連して、本明細書に実質的に記載された通りの化合物、組成物、キット、組み合わせ製品、使用のための組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物及び組成物、ならびに高血糖症及び２型糖尿病などの高血糖症を特徴とする障害の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、β２アドレナリン作動性受容体の活性化を介する、２型糖尿病などの状態の治療のための、新規な化合物、組成物及び方法に関する。重要なことに、このような化合物は、有意なｃＡＭＰ放出を介するそれらの効果を発揮しないので、有益な副作用プロファイルを有すると考えられる。
【背景技術】
【０００２】
本明細書内の明らかに以前に発行された文書の列挙または考察は、必ずしも、その文書が、先端技術の一部であるか、または一般共通の知識であると認識されるべきではない。
【０００３】
高血糖症または高血糖は、過剰量のグルコースが血漿中を循環する状態である。治療されない場合、高血糖症は重大な問題となり得、潜在的にケトアシドーシスなどの生命を脅かす状態に発展する可能性がある。例えば、慢性的な高血糖症は、心臓への損傷を引き起こすこともあり、冠動脈性心疾患または心不全の病歴のない対象における心臓発作と死亡とに強く関連する。糖尿病及び重度のインスリン抵抗性を含む高血糖症の原因は多岐にわたる。
【０００４】
重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）は、患者が、非常に低いレベルの（または極端な場合には、有意でない）インスリンに対する応答を患っている状態である。Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ｄｏｎｏｈｕｅ症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型及びＢ型症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性及び黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症及び脂肪異栄養症を含む、ＳＩＲを特徴とする幾つかの症候群がある。これらの状態の大部分は、インスリン受容体遺伝子の突然変異のような遺伝的原因を有する。Ｄｏｎｏｈｕｅ症候群、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群及びインスリン抵抗性のＡ型症候群の有病率は、１００，０００例中、約５０例の報告事例から１例まで変動することが報告されている。しかしながら、幾つかの疾患は重度で非常にまれであるため、特に世界の途上地域では、多くの患者が死亡する前に診断されない可能性が高い。したがって、これらの症候群を有する患者の正確な数を評価することは困難である。
【０００５】
ＳＩＲを有する患者における高血糖症治療のための現在の標準は、メトホルミンのようなインスリン受容体感受性に影響する薬物を補充した制御食またはインスリン補充である。しかしながら、特にインスリン受容体遺伝子の変異によって引き起こされる障害については、この治療は十分に効果的ではなく、最終的には不成功であることが判明する。
【０００６】
糖尿病は、グルコース恒常性の機能不全を伴う２つの異なる疾患、すなわち１型（またはインスリン依存性糖尿病）及び２型（インスリン非依存性糖尿病）を含む。２型糖尿病は世界の４億人以上の人々に影響を及ぼし、その数は急速に増加している。２型糖尿病の合併症には、重度の心血管障害、腎不全、末梢神経障害、失明が含まれ、かつ該疾患の後期には、さらには最終的に手足の喪失が含まれる。２型糖尿病は、骨格筋及び脂肪組織におけるインスリン抵抗性を特徴とし、現在のところ決定的な治療法はない。今日使用されるほとんどの治療法は、機能不全のインスリンシグナル伝達を改善することか、または肝臓からのグルコース産出を阻害することに焦点を当てているが、それらの治療の多くは幾つかの欠点及び副作用を有する。したがって、２型糖尿病を治療するためのインスリン非依存性の新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
【０００７】
２型糖尿病では、インスリンシグナル伝達経路は、脂肪組織及び骨格筋などの末梢組織で鈍くなる。２型糖尿病を治療するための方法には、典型的には、生活習慣の変更、ならびにグルコース恒常性を調節するためのインスリン注射または経口薬が含まれる。この疾患の後期段階の２型糖尿病を有する人々は、「ベータ細胞障害」、すなわち、高血糖値に応答して膵臓がインスリンを放出できないという障害を発症する。この疾患の後期段階では、患者はしばしば、糖尿病を管理するために経口薬と組み合わせてインスリン注射を必要とする。さらに、最も一般的な薬物は、インスリン経路のダウンレギュレーションまたは脱感作及び／または脂肪組織、肝臓及び骨格筋における脂質取り込みの促進を含む副作用を有する。したがって、これらの副作用を含まない２型糖尿病を含む代謝性疾患を治療するための新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
【０００８】
食事後、血糖値の上昇は膵臓からのインスリン放出を刺激する。インスリンは、血糖値の正常化を媒介する。グルコース代謝に対するインスリンの重要な効果は、骨格筋及び脂肪細胞へのグルコース取り込みの促進、及び肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の増加を含む。骨格筋及び脂肪細胞は、摂食状態でのインスリン媒介性のグルコース取り込み及び利用に関与し、グルコース代謝にとって非常に重要な部位となる。
【０００９】
インスリン受容体の下流のシグナル伝達経路は、詳細に理解することが困難であった。要約すると、インスリンによるグルコース取り込みの制御は、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化を含み、したがってホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰＩＰ３）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ラパマイシンの機序標的、ｍＴＯＲとも呼ばれる）、Ａｋｔ／ＰＫＢ（Ａｋｔ）及びＴＢＣ１Ｄ４（ＡＳ１６０）の刺激を含み、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の細胞膜への転位をもたらす。Ａｋｔ活性化はＧＬＵＴ４転位に必要と考えられる。
【００１０】
骨格筋は哺乳動物の体重の大部分を構成し、全身グルコース処理の最大８５％までを担う全身グルコース代謝の調節に重要な役割を果たすことに留意すべきである。骨格筋におけるグルコース取り込みは、幾つかの細胞内及び細胞外シグナルによって調節される。インスリンは最もよく研究された介在物質であるが、他にも存在する。例えば、ＡＭＰ活性化キナーゼ（ＡＭＰＫ）は細胞内のエネルギーセンサーとして機能し、グルコース取り込み及び脂肪酸酸化を増加させることができる。骨格筋がグルコース恒常性に及ぼす大きな影響のために、さらなる機序が存在すると考えられる。２型糖尿病の罹患率の増加に照らして、筋肉細胞におけるグルコース取り込みを増加させる新規なインスリン非依存性機序を見出し、特徴づけることは非常に興味深い。
【００１１】
血糖値はインスリンとカテコールアミンの両方によって調節され得るが、それらは異なる刺激に応答して体内で放出される。インスリンは、血糖値の上昇（例えば、食事後）に応答して放出されるが、エピネフリン及びノルエピネフリンは、運動、感情及びストレスなどの様々な内的及び外的刺激に応答して、ならびに組織恒常性の維持のために、放出される。インスリンは、グルコース取り込み、グリコーゲン及びトリグリセリド形成を含む成長に関与する多くのプロセスを刺激する同化ホルモンであり、一方、カテコールアミンは主に異化作用を有する。
【００１２】
インスリン及びカテコールアミンは通常反対の効果を有するが、それらは骨格筋におけるグルコース取り込みに関して同様の作用を有することが示されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１３７、９、（２００２））。特に、カテコールアミンがアドレナリン作動性受容体を介してグルコース取り込みを刺激し、筋肉細胞にエネルギーが豊富な基質を供給することが報告されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４７、４４６（２００６）；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４６、９０１、（２００５））。したがって、ヒトを含む哺乳動物において、アドレナリン作動系及びインスリン系は、異なる状況において骨格筋のエネルギー需要を調節するために独立して働くことができる可能性が高い。インスリンはまた、組織への脂質取り込みの刺激などの望ましくない効果を促進し、例えば肥満につながる幾つかのものを含む多くの同化プロセスを刺激するので、他の手段により、例えば、アドレナリン作動性受容体（ＡＲ）の刺激により、グルコース取り込みを刺激することが可能であれば有益であろう。
【００１３】
全てのＡＲは、細胞膜に位置するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、細胞外Ｎ末端、それに続く７回膜貫通αヘリックス（ＴＭ−１〜ＴＭ−７）、それに連結する３つの細胞内（ＩＬ−１〜ＩＬ−３）及び３つの細胞外ループ（ＥＬ−１〜ＥＬ−３）、ならびに最終的な細胞内Ｃ末端を特徴とする。ＡＲには、異なる発現パターン及び薬理学的プロファイルを有する３つの異なるクラス、α１−、α２−及びβ−ＡＲがある。α１−ＡＲは、α１Ａ、α１Ｂ、及びα１Ｄサブタイプを含むが、α２−ＡＲは、α２Ａ、α２Ｂ、及びα２Ｃに分類される。β−ＡＲもまたサブタイプβ１、β２、及びβ３に分類されるが、そのうちのβ２−ＡＲは、骨格筋細胞における主要なアイソフォームである。ＡＲは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及びホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）などの古典的な二次メッセンジャーを介してシグナル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。
【００１４】
骨格筋におけるＡＲの下流に生じる多くの影響は、ｃＡＭＰレベル、ＰＬＣ活性及びカルシウムレベルの上昇などの古典的な二次メッセンジャーシグナル伝達に起因すると考えられる。古典的な二次メッセンジャーに関与する刺激は、異なる組織において多くの効果を有する。例えば、上記刺激は、心拍数、血流、肺における気流及び肝臓からのグルコースの放出を増大させ、ＡＲの刺激が２型糖尿病治療とみなされるべきである場合、それらは全てが有害であるか、または望ましくない副作用とみなされ得る。古典的なＡＲ作動薬の有害作用は、例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越及び血液中のグルコースレベル（肝臓からのグルコース産出）の増加である。したがって、ｃＡＭＰなどのこれらの古典的な二次メッセンジャーを活性化せずにＡＲを活性化して、望ましくない副作用を刺激することなく末梢組織におけるグルコース取り込みを増加することができれば、有益となるだろう。
【００１５】
グルコース取り込みは、ほとんどの細胞へのグルコース取り込みを媒介する促進性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）を介して主に刺激される。ＧＬＵＴは、濃度勾配下で細胞膜にわたってグルコース及び／またはフルクトースの輸送を媒介する輸送体タンパク質である。ＧＬＵＴファミリーには、それらの基質特異性及び組織発現に依存して、３つのクラス（クラスＩ、クラスＩＩ及びクラスＩＩＩ）に分類される、ＧＬＵＴ１〜１４と命名された１４の既知のメンバーがある。ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４は、最も集中的に研究されたアイソフォームであり、ＧＬＵＴ２及びＧＬＵＴ３とともに、（フルクトースも輸送するクラスＩＩとは対照的に）主にグルコースを輸送するクラスＩに属する。ＧＬＵＴ１は遍在的に発現し、基礎的なグルコース輸送に関与する。ＧＬＵＴ４は、骨格筋、心筋及び脂肪組織のような末梢組織においてのみ発現する。ＧＬＵＴ４はまた、例えば、脳、腎臓及び肝臓において発現することが報告されている。ＧＬＵＴ４は、インスリン刺激グルコース取り込みに関与する主要なアイソフォームである。インスリンシグナル伝達がグルコース取り込みを増加させる機序は、主に細胞内貯蔵から細胞膜へのＧＬＵＴ４転位を介して行われる。ＧＬＵＴ４転位はβ２アドレナリン作動性受容体の刺激によって誘導されることが知られている。
【００１６】
したがって、２型糖尿病のような、哺乳動物におけるグルコース恒常性またはグルコース取り込みの調節不全を伴う状態の治療候補には、細胞膜へのＧＬＵＴ４転位をもたらすβ２アドレナリン作動性受容体の活性化、ならびに全身のグルコース恒常性の正常化につながる骨格筋へのグルコース取り込みの促進、が含まれ得る。さらに、治療がｃＡＭＰによるシグナル伝達を伴わない場合、好都合な副作用プロファイルにつながるので有利であろう。
【００１７】
末梢血管障害の治療に使用されている血管拡張薬、４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールは、はじめ、血糖を上昇させることが判明し、糖尿病及び前糖尿病において禁忌であった（Ｕｎｇｅｒ、Ｈ．、Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｇｅｓａｍｔｅ  Ｉｎｎｅｒｅ  Ｍｅｄｉｚｉｎ  ｕｎｄ  Ｉｈｒｅ  Ｇｒｅｎｚｇｅｂｉｅｔｅ、１６，７４２（１９６１）参照）。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の説明
【００１９】
ここで、本発明者らは、驚くべきことに、β２アドレナリン作動性受容体にて作動薬として作用する特定のβ−ヒドロキシエチルアミンが、骨格筋におけるグルコース取り込みを増大させることを見出した。
【００２０】
また、本発明者らは、この効果が有意なｃＡＭＰ放出を介して媒介されず、伝統的なβ２アドレナリン作動薬で見られる一般的に記載されている副作用の多く（例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越など）が軽減され得ることを見出した。
【００２１】
医薬におけるそのような化合物の使用は、２型糖尿病などの高血糖値を特徴とする状態（すなわち、高血糖症）の治療のための有望な戦略となる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
医学的使用のための化合物
本発明の第１の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、
【００２３】
【化１】
2019510082.tif 000003
【００２４】
式中、
Ｒ１は、１個以上のハロで任意に置換されたＣ４−１２アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキルを表し、
あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、ハロ及び１個以上のハロで任意に置換されたＣ１アルキルから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
各Ｘは独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、
Ｒａは、独立してＧから選択される１個以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、及びＲｇは独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１個以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒｂ及びＲｃならびに／またはＲｆ及びＲｇのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらなる１個のヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１個以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｇは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、−ＯＲｃ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、及びＲｆ１は、独立して、Ｈか、または１個以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的には、Ｒａ１及びＲｂ１ならびに／またはＲｅ１及びＲｆ１のいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１個のヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１個以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
ｎは、０〜５を表し、
各ｐは独立して、０、１、または２を表し、
各ｑは独立して、１、または２を表し、
かかる化合物（薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において「本発明の化合物」として言及されてもよい。
【００２５】
本発明の代替的な第１の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる代替的な第１の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００２７】
疑義を避けるためであるが、当業者は、明細書中での本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、例えば式Ｉの化合物）への言及は、その全ての実施形態及び特定の特徴への言及を含み、その実施形態及び特定の特徴を組み合わせて、さらなる実施形態が形成されてもよいことを理解するだろう。
【００２８】
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２９】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、前記溶媒または前記媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
【００３０】
挙げられてもよい特定の酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート、メチル−、ブロモ−またはクロロ−ベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ヒドロキシエタンスルホネート、１−または２−ナフタレンスルホネートまたは１，５−ナフタレンジスルホネート塩）または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩または硝酸塩などが含まれる。
【００３１】
挙げられてもよい特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩及びＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン及びリジンなど）ならびに無機塩基（例えば、アンモニア及び水酸化アルミニウム）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、挙げられてもよい塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩及びＮａ塩が含まれる。
【００３２】
疑義を避けるためであるが、本発明の第１の態様の化合物は固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶及び部分結晶形を含み、油として存在してもよい。本発明の第１の態様の化合物が結晶及び部分結晶形で存在する場合、このような形態は溶媒和物を含んでもよく、これも本発明の範囲に含まれる。本発明の第１の態様の化合物はまた、溶液中に存在してもよい。
【００３３】
本発明の第１の態様の化合物は、二重結合を含んでいてもよく、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。そのような異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
本発明の第１の態様の化合物は、互変異性を示してもよい。全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
本発明の第１の態様の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、したがって、光学異性及び／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわちエナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣなどの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望の光学異性体は、適切な光学活性をもつ出発物質から、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」とを反応させることにより得られてもよく、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）により得られてもよく、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離することにより得られてもよく、あるいは適切なキラル試薬またはキラル触媒と反応させることにより得られてもよく、これらの全ては当業者に知られた全ての条件下で行われる。全ての立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、ハロ及び／またはハロゲン基への言及は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード（例えば、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ））を意味する。
【００３７】
別記されない限り、本明細書で定義されるＣ１−ｚアルキル基（ｚは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状及び／または環状であってもよい（したがって、Ｃ３−ｚ−シクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基は部分的に環状であってもよい。挙げられてもよい部分環状アルキル基には、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基は、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。そのようなアルキル基は、飽和されていてもよく、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２−ＺアルケニルまたはＣ２−Ｚアルキニル基を形成する）。挙げられてもよい特定のアルキル基には、飽和アルキル基が含まれる。
【００３８】
疑義を避けるためであるが、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者に理解されるようにそれらの通常の意味をとり得る。挙げられてもよい特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素及び硫黄（例えば酸素、窒素及び硫黄）が含まれる。
【００３９】
疑義を避けるためであるが、多環式（例えば、二環式または三環式）基（例えば、シクロアルキル基の文脈で使用する場合）への言及は、そのような環を直鎖に変換するために少なくとも２つの切断が必要とされ得る環系を意味し、そのような切断の最小数は定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、その環を直鎖に変換するために最低２つの切断が必要とされ得ることを示してもよい）。疑義を避けるためであるが、二環式（例えば、アルキル基の文脈で使用される場合）という用語は、二環系の第二の環が第一の環の２つの隣接する原子の間に形成される基を意味してもよく、また２つの隣接していない原子がアルキレン基によって連結されている基を意味してもよく、後者の基は架橋されているものを意味してもよい。
【００４０】
本発明はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見出される（または自然界で最も豊富に存在するものの）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に記載されたものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、重水素化化合物、すなわち１個以上の水素原子が水素同位体重水素で置き換えられた化合物も含む。
【００４１】
疑義を避けるためであるが、本発明の化合物中の２個以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は決して相互に依存しない。例えば、２個以上のＸ基が存在する状況では、それらのＸ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、２個以上のＸ基が存在し、それぞれがハロを表す場合、問題となるハロ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、複数のＲａが存在し、それぞれが独立して１個以上のＧ基で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、各Ｇの同一性は決して相互依存性ではない。
【００４２】
当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、単離、例えば反応混合物から有用な純度までの単離を切り抜けて存続するのに十分に頑強な化合物を含む。
【００４３】
本明細書で言及される本発明の全ての実施形態及び特定の特徴は、本発明の開示から逸脱することなく、単独で、あるいは本明細書で言及される任意の他の実施形態及び／または特定の特徴と組み合わせて（したがって、本明細書において開示されるより特定の実施形態及び特定の特徴を説明する）、利用されてもよい。
【００４４】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、ｎが１を表し、Ｘ置換基がベンゼン環の４位（すなわち、必須置換基による置換点に対して、必須ベンゼン環の４位）に位置し、かつ−ＯＲｄを表す場合に、ＲｄがＨを表す、本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物）が提供される。
【００４５】
本発明の第１の態様の代替的な実施形態では、ｎが少なくとも１を表し、Ｘ置換基がベンゼン環の４位（すなわち、必須置換基による置換点に対して、必須ベンゼン環の４位）に存在する場合、４位にあるＸ置換基が、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または−ＯＲｄを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、Ｈを表す、本発明の化合物が提供される。
【００４６】
本発明の第１の態様のさらに代替的な実施形態では、ｎが少なくとも１を表し、かつＸ置換基がベンゼン環の４位（すなわち、必須置換基による置換点に対して、必須ベンゼン環の４位）に存在する場合、４位のＸ置換基が−ＯＲｄを表し、特にＲｄがＨを表す、本発明の化合物が提供される。
【００４７】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、ｎが少なくとも１を表し、Ｘ置換基がベンゼン環の４位（すなわち、必須置換基による置換点に対して、必須ベンゼン環の４位）に存在する場合、４位のＸ置換基はハロを表さない。
【００４８】
本発明の第１の態様のより特定の実施形態では、ｎが少なくとも１を表し、Ｘ置換基がベンゼン環の４位（すなわち、必須置換基による置換点に対して、必須ベンゼン環の４位）に存在する場合、４位のＸ置換基はクロロを表さない。
【００４９】
本発明の第１の態様のより特定の実施形態では、ｎは少なくとも１を表し、Ｘ置換基はベンゼン環の４位（すなわち、必須置換基による置換点に対して、必須ベンゼン環の４位）に存在し、４位のＸ置換基は−ＯＨを表す。
【００５０】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、ｎが１を表す場合に、Ｘ置換基がベンゼン環の３位（すなわち、必須置換基による置換点に対して、必須ベンゼン環の３位）に位置し、かつハロ（例えば、Ｃｌ）または−ＯＲｄを表し、ＲｄがＨを表す、本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物）が提供される。
【００５１】
本発明の第１の態様の代替的な実施形態では、ｎが少なくとも１を表し、Ｘ置換基がベンゼン環の３位（すなわち、必須置換基による置換点に対して、必須ベンゼン環の３位）に存在する場合、３位のＸ置換基は、ハロ（例えば、ＣＬ）または−ＯＲｄを表し、ＲｄがＨを表す、本発明の化合物が提供される。
【００５２】
したがって、好ましい実施形態では、ｎが１を表し、Ｘは−ＯＨを表し、かつベンゼン環の３位または４位に位置していてもよい。
【００５３】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＦで任意に置換されたＣ４−１０アルキルを表し、例えば、１個以上のＦで任意に置換されたＣ４−８アルキルを表す。
【００５４】
より特定の実施形態では、Ｒ１は、２または３個のＦで任意に置換されたＣ４−８アルキル、例えば、３個のＦで任意に置換されたＣ４−６アルキル（例えば、３個のＦがＣ４−６アルキルの末端炭素に連結する場合、例えば、４，４，４−トリフルオロブチル）を表す。
【００５５】
より特定の実施形態では、Ｒ１はＣ４−１０アルキル、例えば、Ｃ４−８アルキルを表す。
【００５６】
代替的な実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４−１２アルキルを表す。
【００５７】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４−７アルキル（例えば、Ｃ４−５アルキル）を表す。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４−１２アルキル（例えば、Ｃ４−７アルキル、例えば、Ｃ４−５アルキル）を表し、ここで、必須−ＮＨ−基に結合した炭素は非分枝であり、例えば、−ＣＨ２−部分で表される。
【００５９】
挙げられてもよい特定のＲ１基には、アルキル基（例えば、Ｃ４−１２アルキル基、例えばＣ４−１０アルキル基、例えば、Ｃ４−８アルキル基）が直鎖状または部分環式（特に、必須−ＮＨ−基に結合した炭素が非分枝状、例えば、−ＣＨ２であるような部分環式）であるものが含まれる。
【００６０】
挙げられてもよい他の特定のＲ１基には、アルキル基（例えば、Ｃ４−１０アルキル、例えば、Ｃ４−８アルキル）が直鎖状（例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、またはｎ−オクチル）であるものが含まれる。
【００６１】
挙げられてもよいさらにより特定のＲ１基には、アルキル基がＣ４−１２アルキル（例えば、Ｃ４−５アルキルなどのＣ４−７アルキル）を表すものが含まれ、ここで、必須−ＮＨ−基に結合した炭素は１個の置換基で置換されており、例えば、−ＣＨ（Ｒ２）−部分によって表され、式中、Ｒ２はＣ１−２アルキル（例えば、メチル）を表し、例えば、Ｒ２は２−ペンチルを表す。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、ｎ−ヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ｎ−オクチル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロヘキシル、４，４，４−トリフルオロブチルまたは１−アダマンチル（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチル）を表す。
【００６３】
さらなる特定の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、または１−アダマンチル（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロプロピルメチル）を表す。
【００６４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、ｎ−ヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、またはｎ−オクチル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロヘキシル、または１−アダマンチル（例えば、ｎ−ブチル、またはシクロプロピルメチル）を表す。
【００６５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチル、２−ペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、ｎ−ヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ｎ−オクチル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、または−（ＣＨ２）３−シクロヘキシルを表す。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、または−（ＣＨ２）３−シクロヘキシルを表してもよい。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチル、または２−ペンチルを表してもよい。
【００６６】
さらにより特定の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロヘキシルを表す。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−シクロプロピルを表してもよい。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルを表してもよい。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルを表さない。
【００６８】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００６９】
当業者であれば、アルキル基に適用される場合、接頭辞「ｎ−」、「ｓｅｃ−」及び「ｔｅｒｔ−」は、用語「ノルマル」、「二級」及び「三級」を示すことを理解するであろう。「ノルマル」という用語は、分子の残りへの基の結合点が、炭素鎖の末端の炭素原子を介しており、したがって、その炭素原子が他の１つの炭素原子に結合している、直鎖アルキル基を示す。「二級」という用語は、分子の残りのアルキル基への結合点が、炭素鎖の末端に隣接する炭素原子を介しており、したがって、その炭素自体が２つの他の炭素原子に結合していることを示す。「三級」という用語は、分子の残りの部分へのアルキル基の結合点が、３つの他の炭素原子に結合している炭素原子を介していることを示す。
【００７０】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチル（例えば、メチル）を表す。
【００７１】
より特定の実施形態では、Ｒ２はＨを表し、かつ、Ｒ３は、Ｈまたはメチルを表す。
【００７２】
さらにより特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨを表す。
【００７３】
本発明の化合物の特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す。
【００７４】
例えば、各Ｘは独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表してもよく、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す。
【００７５】
さらなる実施形態では、各Ｘは独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表してもよく、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す。
【００７６】
より特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキル（例えば、Ｃ１−２アルキル）を表す（例えば、Ｒａは、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３（例えば、−ＣＦ３）を表す）。
【００７７】
さらにより特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す（例えば、Ｒａは、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３（例えば、−ＣＦ３）を表す）。
【００７８】
さらなる特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す。
【００７９】
なおさらなる特定の実施形態では、各Ｘは独立して、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す。さらなる一実施形態では、各Ｘは独立して、−ＯＨを表す。
【００８０】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２、例えば、１）を表す。
【００８１】
本発明の化合物の特定の実施形態では、ｎは、０、１、または２（例えば、０または１）を表す。
【００８２】
本発明の化合物の他の実施形態では、ｎは、１、２、または３（例えば、１または２）を表す。
【００８３】
ｎが３を表す特定の実施形態では、各Ｘは独立して、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ、例えば、Ｆ）、−ＮＨ２、−ＣＦ３、または−ＯＨを表す。そのような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３、４及び５位に位置してもよい。
【００８４】
ｎが２を表す特定の実施形態では、各Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す。このような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位及び４位、または３位及び５位に位置していてもよい。
【００８５】
ｎが２を表す特定の実施形態では、各Ｘは独立して、Ｃｌまたは−ＯＨを表す。このような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位及び４位、または３位及び５位に位置していてもよい。
【００８６】
ｎが２を表す特定の実施形態では、各Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２を表す。このような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位及び４位、または３位及び５位に位置していてもよい。
【００８７】
さらなる実施形態では、
ｎは、２または３を表し、及び／あるいは（例えば、及び）
各Ｘは、独立して、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ、例えば、Ｆ）、−ＮＨ２、−ＣＦ３、または−ＯＨを表し、
特に、このようなＸ基は、必須ベンゼン環の３−、４−及び５−位に位置する。
【００８８】
さらなる実施形態では、必須ベンゼン環が２位及び６位で置換されていない、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８９】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、または−ＯＲｄを表し、
Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｄは、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、及び／あるいは（例えば、及び）
ｎは、０、１、２、または３を表す。
【００９０】
より特定の実施形態では、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、または−ＯＨを表し、
Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、及び／あるいは（例えば、及び）
ｎは、０、１、または２（例えば、１または２）を表す。
【００９１】
さらにより特定の実施形態では、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、または−ＯＨを表し、
ｎは、１または２（例えば、１）を表し、及び／あるいは（例えば、及び）
少なくとも１個のＸは、それが結合しているフェニル基上の３位または４位にある。
【００９２】
より特定の実施形態の実施例には、
Ｘが、独立して、Ｃｌまたは−ＯＨを表し、かかる置換基は、それらが結合しているフェニル基上の３位及び４位にあり、ならびに
ｎが２を表すもの、が含まれる。
【００９３】
より特定の実施形態の他の実施例には、
Ｘが、それが結合しているフェニル基上の３位にある、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、または−ＯＨを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し（例えば、Ｒａは、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２（例えば、−ＣＨＦ２）を表してもよい）、
ｎが１を表すもの、が含まれる。
【００９４】
より特定の実施形態のさらに多くの実施例には、
Ｘが、それが結合しているフェニル基上の３位にある、Ｃｌまたは−ＯＨ（例えば、−ＯＨ）を表し、
ｎが１を表す、ものが含まれる。
【００９５】
より特定の実施形態の他の実施例には、
Ｘが、それが結合しているフェニル基上の４位にある、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、または−ＯＨを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し（例えば、Ｒａは、ＣＦ３または−ＣＨＦ２（例えば、−ＣＨＦ２）を表してもよい）、
ｎが１を表す、ものが含まれる。
【００９６】
より特定の実施形態のさらに多くの実施例には、
Ｘが、それが結合しているフェニル基上の４位にある、Ｃｌまたは−ＯＨ（例えば、−ＯＨ）を表し、ｎが１を表す、ものが含まれる。
【００９７】
例えば、本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、
Ｒ１は、ｎ−ブチルまたはシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈを表し、
ｎは、１を表し、
Ｘは、−ＯＨを表し、かつ、それが結合しているフェニル基上の４位にある。
【００９８】
本発明の化合物が必須ベンゼン環の４位に存在するＸ基を有する特定の実施形態では、そのＸ基はハロを表さない。
【００９９】
より特定の実施形態では、本発明の化合物が、必須ベンゼン環の４位に存在するＸ基を有する場合、そのＸ基はクロロを表さない。
【０１００】
疑念を避けるためであるが、Ｒ１がｎ−ブチルを表し、Ｒ２及びＲ３がＨを表し、ｎが１を表し、Ｘが−ＯＨであり、かつ、それが結合しているフェニル基上の４位にある場合、式Ｉの化合物は、次のように表されてもよい。
【０１０１】
【化２】
2019510082.tif 000004
【０１０２】
本発明の化合物のさらに特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物であり、
【０１０３】
【化３】
2019510082.tif 000005
【０１０４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義される通りであり（疑念を避けるためであるが、その全ての実施形態を含む）、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＸを表し、Ｘは、本明細書で定義される通りである（疑念を避けるためであるが、その全ての実施形態を含む）。
【０１０５】
特定の実施形態では、
Ｘ１及びＸ５が、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはメチルを表し、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または
−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｘ１がＨを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【０１０７】
さらなる実施形態では、Ｘ３が、Ｈ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｘ３が、−ＮＨ２または−ＯＨを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【０１０９】
より特定の実施形態では、Ｘ３が−ＯＨを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【０１１０】
したがって、さらなる実施形態では、式中、
Ｘ１がＨを表し、
Ｘ５が、Ｈ、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａが、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【０１１１】
特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す（例えば、Ｒａは、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２を表す）。
【０１１２】
さらなる特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＯＨを表す。
【０１１３】
より特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、−ＣＮ、または−ＯＨを表す。
【０１１４】
さらにより特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、または−ＯＨを表す。
【０１１５】
さらにより特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ３は、−ＮＨ２または−ＯＨを表し、ならびに／あるいは（例えば、ならびに）
Ｘ４は、ＨまたはＣｌを表す。
【０１１６】
特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれＨを表すか、または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５がＨを表し、Ｘ４がＣｌを表すか、または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５がＨを表し、Ｘ３が−ＯＨを表す。
【０１１７】
代替的な実施形態では、
Ｘ１及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４が、それぞれ独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｘ３が、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す。
【０１１８】
さらなる代替的な実施形態では、
Ｘ１及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、またはＯＲｄを表し、Ｒａは、１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、Ｒｄは、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、
Ｘ３は、Ｈ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または−ＯＲｄを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１個以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す。
【０１１９】
さらにより特定の実施形態では、
Ｘ１及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＨを表し、
Ｘ３は、Ｈ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す。
【０１２０】
さらにより代替的な実施形態では、
Ｘ１及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立して、クロロ、−ＣＦ３、または−ＯＨを表し、
Ｘ３は、Ｈ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す。
【０１２１】
特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ５は、それぞれＨを表し、
Ｘ２及びＸ４は、それぞれ−ＯＨを表す。
【０１２２】
さらなる特定の実施形態では、
Ｘ１及びＸ５は、Ｈを表し、
Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃｌまたは−ＣＦ３を表し、
Ｘ３は−、ＮＨ２または−ＯＨを表す。
【０１２３】
特定の場合には、Ｘ１は−Ｃｌを表し、Ｘ３は−ＣＦ３を表す。
【０１２４】
当業者であれば、挙げられてもよい特定のＸ基（ならびに、例えば、式ＩＡの化合物中のＸ１〜Ｘ５基に対応し得るような、その位置及び数）には、本明細書で提供される実施例にて示されるものが含まれることを理解するだろう。
【０１２５】
同様に、当業者はであれば、挙げられてもよい特定のＲ１、Ｒ２、及びＲ３基には、本明細書で提供される実施例にて示されるものが含まれることを理解するであろう。
【０１２６】
例えば、本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、
Ｒ１は、ｎ−ブチルまたはシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈを表し、
ｎは、１を表し、
Ｘは、−ＯＨを表し、かつ、それが結合しているフェニル基上の４位にある（すなわち、式ＩＡの化合物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５はＨを表し、Ｘ３は−ＯＨを表す）。
【０１２７】
挙げられてもよい本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、挙げられてもよい式Ｉの化合物には、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）フェノール、
３−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ヘキシルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２８】
式Ｉのより特定の化合物には、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）フェノール、
３−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ヘキシルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２９】
式Ｉのある特定の化合物には、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、及び
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３０】
挙げられてもよい式Ｉのさらなる特定の化合物には、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、及び
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３１】
挙げられてもよいさらにより特定の式Ｉの化合物には、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、及び
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３２】
本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、したがって、光学的及び／またはジアステレオ異性を示してもよい。さらに、ある種のこのような光学異性体及び／またはジアステレオ異性体は、本明細書に記載のような高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療において有用性の増大を示し得ることが見出された。
【０１３３】
本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、当業者に理解されるように、必須−ＯＨ基で置換された炭素がＲ立体配置であるようなものである。
【０１３４】
したがって、特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物であり、
【０１３５】
【化４】
2019510082.tif 000006
【０１３６】
式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載の通りである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態及び特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
【０１３７】
特定の実施形態では、
ｎが、１を表し、
Ｘが、−ＯＨを表し、
Ｒ１が、Ｃ４−８アルキル（例えば、ｎ−ブチルなどのＣ４アルキル）を表し、ならびに／または（例えば、ならびに）
Ｒ２及びＲ３が、両方ともＨを表す、式ＩＢの化合物が提供される。
【０１３８】
より特定の実施形態では、
ｎが１を表し、Ｘが、フェニル基の４位にある−ＯＨを表し、
Ｒ１が、Ｃ４−８アルキル（例えば、ｎ−ブチルなどのＣ４アルキル）を表し、
Ｒ２及びＲ３が、両方ともＨを表す、式ＩＢの化合物が提供される。
【０１３９】
さらにより特定の一実施形態では、式Ｉの化合物（あるいは式ＩＡまたはＩＢの化合物）は、式ＩＣの化合物であり、
【０１４０】
【化５】
2019510082.tif 000007
【０１４１】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載の通りである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態及び特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
【０１４２】
例えば、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ３が、−ＯＨを表し、
Ｒ１が、Ｃ４−８アルキル（例えば、ｎ−ブチルなどのＣ４アルキル）を表し、ならびに／または（例えば、ならびに）
Ｒ２及びＲ３が、両方ともＨを表す、式ＩＣの化合物が提供される。
【０１４３】
本明細書に記載されているように、挙げられてもよい本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、挙げられてもよい式ＩＢまたはＩＣの化合物には、
（Ｒ）−４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１４４】
当業者であれば、式Ｉの化合物の特定の立体異性体への言及（例えば、式Ｉの化合物の場合、式ＩＢ及び式ＩＣの化合物により表されるように、必須−ＯＨ基で置換された炭素がＲ立体配置である場合）は、対応する反対の立体異性体の実質的に不在下で存在する特定の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須−ＯＨ基で置換された炭素がＳ立体配置である場合）を意味し得ることを理解するだろう。
【０１４５】
例えば、対応する反対の立体異性体（即ち、Ｓ立体配置）の実質的に不在下で存在する式ＩＣの化合物への言及は、以下に示すような、対応する化合物の実質的な不在を意味し得る。
【０１４６】
【化６】
2019510082.tif 000008
【０１４７】
本明細書中で使用される場合、対応する反対の立体異性体の実質的な不在への言及は、所望の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須−ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置である場合）が、反対の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須−ＯＨ基で置換された炭素がＳ立体配置である場合）に対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％）の純度で存在することを意味し得る。代替的には、このような場合には、化合物は、他の立体配置（すなわち、（Ｓ）立体配置）にある化合物の実質的な不在下で存在することが示されてもよく、このことは、関連する立体配置にある化合物が、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または特に、少なくとも９９％、例えば、少なくとも９９．９％）のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で存在することを示してしてもよい。
【０１４８】
疑義を避けるためであるが、定義された位置に特定の立体化学を有するものとして言及された化合物（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須−ＯＨ基で置換された炭素がＲ立体配置にある場合）は、１個以上の他の位置に立体化学を有してもよく、したがって、それらの位置での立体化学に関連するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物として存在してもよい。
【０１４９】
疑義を避けるためであるが、本明細書で使用する「高血糖症」という用語は、過剰量のグルコースがその症状を患っている対象の血漿中を循環している状態を意味することが、当業者に理解されよう。特に、前記用語は、約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌより高い（例えば、約１１．１ｍｍｏｌ／Ｌより高い、例えば、約１５ｍｍｏｌ／Ｌより高い）血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）を意味してもよいが、前記用語は、また、長期間（例えば、２４時間超、例えば、４８時間超など）、約７ｍｍｏｌ／Ｌより高い血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）も意味してもよい。
【０１５０】
当業者であれば、特定の状態の治療（または、同様に、その状態を治療すること）への言及は、医学分野における通常の意味をとることを理解するであろう。特に、この用語は、上記状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを意味してもよい。例えば、２型糖尿病の場合、この用語は、血糖値の低下を達成することを意味してもよい。特定の実施形態では、高血糖症または高血糖症を特徴とする症状を治療する場合、この用語は、血糖値の低下を達成すること（例えば、約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／ｍＬ〜約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬの範囲のレベルに）、例えば、約７．５ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約７．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに）、または約６ｍｍｏｌ／Ｌ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約６．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに））を意味してもよい。
【０１５１】
本明細書中で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療されるべき生物体を意味し得る。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療は哺乳動物（例えば、ヒト）において行われる。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を意味し得る。その効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、及び／または効果を感じる）であってもよい。
【０１５３】
本発明の第１の態様の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有してもよいが、かかる活性を有さないこともある、本発明の化合物のある種の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が、存在または調製されてもよく、それらは、非経口的にまたは経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成してもよい。したがって、このような化合物（ある薬理学的活性を有してもよいが、但し、そのような活性は、それらが代謝される活性化合物の活性よりも著しく低い）を本発明の化合物の「プロドラッグ」と記載してもよい。
【０１５４】
本明細書中で使用される場合、プロドラッグへの言及は、経腸または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）の後に、所定の時間内に、実験的に検出可能な量で、本発明の化合物を形成する化合物を含み得る。本発明の第１の態様の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５５】
疑義を避けるためであるが、本発明の第１の態様の化合物は、薬理学的活性を有する、及び／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。特に、本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療に有用であり、これの用語は、（本明細書に記載されているように）当業者によって容易に理解されよう。
【０１５６】
特定の一実施形態では、治療は、高血糖症を特徴とする障害（状態または疾患として言及されてもよい）の治療である。
【０１５７】
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、２型糖尿病の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
【０１５８】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、障害は、２型糖尿病であり、例えば、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人型ケトーシス性（ｋｅｔｏｓｉｓ−ｐｒｏｎｅ）糖尿病、成人型潜伏性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、及び妊娠糖尿病からなる群より選択されるサブタイプの２型糖尿病である。
【０１５９】
さらなる特定の実施形態では、２型糖尿病の治療は、非肥満患者で行われる。
【０１６０】
疑義を避けるためであるが、当業者は、３０を超える体格指数（ＢＭＩ）を有する患者が肥満であると考えられることを理解するであろう。
【０１６１】
特定の実施形態では、治療は、２型糖尿病を発症する危険性のある患者における高血糖症の治療であってもよく、この状態は前糖尿病と定義されてもよい。したがって、本発明の化合物は、２型糖尿病の予防に（例えば、前糖尿病を患っている患者において）有用であってもよい。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、予防（及び同様に、予防すること）という用語は、疾患または障害の予防への言及を含む（逆もまた同様である）。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、防止（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態を発症する可能性の低下（例えば、少なくとも１０％の減少、少なくとも２０％、３０％、または４０％の減少、例えば、少なくとも５０％の減少）を達成することを意味してもよい。
【０１６３】
より特定の実施形態では、２型糖尿病は、重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）を示す患者を特徴とする。
【０１６４】
さらなる実施形態では、治療は、１型糖尿病を有する患者の高血糖症の治療であってよい。したがって、本発明の化合物は、１型糖尿病の高血糖症の治療に有用であってもよい。
【０１６５】
当業者は、本発明の化合物が、嚢胞性線維症を有する患者のような、インスリン産生の障害を有する患者における高血糖症を治療するのに有用であってもよいことを理解するであろう。したがって、さらなる実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、嚢胞性線維症関連糖尿病である。
【０１６６】
挙げられてもよい特定の実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、重篤なインスリン抵抗性（ＳＩＲ）である（またはそれを特徴とする）が、典型的に対象が正常なインスリン産生を有するか、または幾つかの場合には、増大したインスリン産生を有するが、インスリン感受性が有意に低下している障害を意味することが、当業者に理解されてもよい。特定の場合では、そのような患者は非肥満（例えば、健康的な体重であるもの）であってもよい。したがって、特定の実施形態では、このような治療は、肥満であると定義されていない患者（例えば、健康的な体重であると定義されている患者）において行われる。
【０１６７】
例えば、ＳＩＲは、患者において、該患者の絶食時インスリンが＞１５０ｐｍｏｌ／Ｌ、及び／またはグルコース耐性試験におけるピークインスリンが＞１，５００ｐｍｏｌ／Ｌであることに基づいて、特に、ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２を有する個人において（この患者はあるいは正常な耐糖能を有してもよい）、同定されてもよい。
【０１６８】
より具体的には、ＳＩＲは、インスリン受容体の機能における欠陥（例えば、遺伝子欠損）に起因してもよい、インスリンの存在に対して有意な応答を有さない患者を特徴としてもよい。
【０１６９】
ＳＩＲを特徴としてもよい特定の障害は、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ｄｏｎｏｈｕｅ症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型及びＢ型症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性及び黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、ならびに脂肪異栄養症を含む。
【０１７０】
ＳＩＲを特徴としてもよいより具体的な障害には、Ｄｏｎｏｈｕｅ症候群及びインスリン抵抗性のＡ型症候群が含まれ、さらにより具体的には、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群が含まれる。
【０１７１】
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、２型糖尿病の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている２型糖尿病の治療に有用な１個以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更及び／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
【０１７２】
特に、本発明の化合物を用いた治療は、（例えば、治療されている患者において）、１つ以上の（例えば、１つの）さらなる化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて、実施されてもよく、この組み合わされる化合物は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、及び／または
（ｉｉ）インスリン増感剤、及び／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強するものであり、
これらの全ては本明細書中、以下に記載されている。
【０１７３】
新規化合物及び医学的使用
本明細書中に開示される（実施例においてのように）本発明の特定の化合物は、新規であり得、及び／または医薬における使用のために以前に開示されていない。
【０１７４】
本発明の第２の一態様では、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、及び
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
からなる群から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１７５】
本発明の第２の態様の特定の一実施形態では、化合物は、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
ならびにその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【０１７６】
本発明の第２の態様のより特定の一実施形態では、化合物は、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１７７】
本発明の第３の一態様では、医薬において使用するための（医薬として使用するものとして言及されてもよい）
２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、
からなる群から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１７８】
本発明の第３の態様の特定の実施形態では、化合物は、
２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノール、
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール、
４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノール、
４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール、
２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール、
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール、及び
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール、
及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【０１７９】
本発明の第３の態様のより特定の実施形態では、化合物は、
２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール、
４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、
４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール、及び
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール、
及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【０１８０】
薬学的組成物
本明細書に記載されるように、本発明の第１、ならびに第２及び第３の態様の化合物は、医薬として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。
【０１８１】
本発明の第４の一態様では、本発明の第２または第３の態様で定義された化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１８２】
当業者であれば、特定の用途のためである本発明の第１の態様の化合物（ならびに同様に、本発明の化合物に関する使用及び使用方法）への本明細書における言及は、本明細書に記載される本発明の化合物を含む薬学的組成物に適用されてもよいことを理解するであろう。
【０１８３】
本発明の第５の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書に定義されるような、２型糖尿病など）の治療に用いるための、本発明の第１の態様で定義した化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１８４】
当業者は、本発明の第１の（したがって、第２及び第３の）態様の化合物が、全身及び／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用してもよいことを理解するであろう。
【０１８５】
当業者は、本発明の第１〜第５の態様に記載された化合物及び組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所的、任意の他の非経口経路または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与され得ることを理解するであろう。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物を含み得る。代替的には、特に本発明のこのような化合物が局所的に作用する場合、薬学的組成物を局所投与用に製剤化してもよい。
【０１８６】
したがって、本発明の第４及び第５の態様の特定の実施形態では、薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤、経口的にまたは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）、または局所投与に適した形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるためであるが、このような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【０１８７】
例えば、経口投与のための薬学的製剤の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の適切な成分などの固体粉末成分と、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックスのような崩壊剤及び潤滑剤と、混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。
【０１８８】
軟質ゼラチンカプセル剤は、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルのための他の適切なビヒクルと一緒に、１種以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物、したがって、ならびに第２及び第３の態様の化合物、ならびに任意に追加の治療剤）を収容するカプセル剤で調製されてもよい。同様に、硬質ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固体粉末成分と組み合わせてそのような化合物（複数可）を収容してもよい。
【０１８９】
直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物（複数可）を収容する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸用カプセル用の他の適切なビヒクルとの混合物中に活性物質を収容するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、あるいは（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で、調製されてもよい。
【０１９０】
経口投与のための液体製剤は、化合物（複数可）、ならびに砂糖または糖アルコールからなる製剤の残り、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物を収容する、シロップまたは懸濁液、例えば、溶液または懸濁液の形態で、調製されてもよい。所望であれば、そのような液体調製物は、着色剤、着香剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。経口投与のための液体製剤は、使用前に適切な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
【０１９１】
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分及び／または緩衝成分を含有してもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配されてもよい。非経口投与のための溶液は、使用前に適切な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
【０１９２】
当業者であれば、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、様々な用量で（例えば、上記のような製剤として）投与されてもよく、適切な用量は当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口的、肺的及び局所的投薬量（ならびに皮下投薬量、但し、これらの投薬量は相対的により低くてもよい）は、約０．０１μｇ／ｋｇ体重／日（μｇ／ｋｇ／日）〜約２００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよく、好ましくは、約０．０１〜約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１〜約５．０μｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、経口投与される場合、そのような化合物での治療は、約０．０１μｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇ、または１μｇ〜約１００ｍｇ（例えば約２０μｇ〜約８０ｍｇ）の有効成分（複数可）を典型的に収容する製剤の投与を含んでいてもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１〜約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、このような化合物及び組成物の１日１回用量での投与を含んでいてもよく、または１日総投薬量を、１日２回、３回または４回の分割用量で（例えば、本明細書で記載の用量に関連して、１日２回、例えば、１日２回、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇの用量で、または、１日２回、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇまたは４０μｇの用量で）投与してもよい。
【０１９３】
いずれの場合でも、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も適した実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療されるべき症状の種類及び重篤度、ならびに治療されるべき特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって様々である可能性が高い。上記投薬量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いまたはより低い投薬量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内である。
【０１９４】
上記のように、当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加／他の）治療をさらに（すなわち、組み合わせて）含んでもよいことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるように、２型糖尿病など）の治療のための他の手段と、例えば、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるような、２型糖尿病など）の治療に有用な１種以上の他の治療薬での治療と、組み合わされてもよい。
【０１９５】
本発明の第４及び第５の態様の特定の実施形態では、薬学的組成物は、１種以上の追加の（すなわち、他の）治療薬をさらに含んでもよい。
【０１９６】
より具体的な実施形態では、１種以上のさらなる治療剤は、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、カルバタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド．グリピジド（グルコトール）、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリコピラミド、グリメプリド（Ａｍａｒｙｌ）、グリミプリム、ＪＢ２５３またはＪＢ５５８）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ロベグリタゾン（Ｄｕｖｉｅ）及びトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ））、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、ゲミグリプチン、ドゥトグリプチン及びオマリグリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、及びエルツグリフロジン）、ならびにグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）類似体などの、当業者に公知の２型糖尿病の治療のための剤である。
【０１９７】
当業者であれば、治療剤の組み合わせは、組み合わせ製品として記載されてもよく、及び／またはパーツキットとして提供されてもよいことを理解するであろう。
【０１９８】
本発明の第６の一態様では、
（Ａ）本発明の第１の態様で定義した化合物と、
（Ｂ）１種以上の追加の治療剤と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
前記（Ａ）及び（Ｂ）の各成分は、１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合して、製剤化される。
【０１９９】
本発明の第７の一態様では、
（ａ）本発明の第１（あるいは第２及び／または第３）の態様で定義される化合物（またはそれを含む薬学的組成物）あるいは本発明の第４または第５の態様で定義される薬学的組成物と、
（ｂ）１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合された１種以上の他の治療剤と、を含むパーツキットが提供され、
前記成分（ａ）及び（ｂ）はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
【０２００】
特定の実施形態（例えば、本発明の第６及び第７の態様の）において、さらなる治療剤は、当業者に知られているように（例えば、本明細書に記載されているもの）、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用な治療剤である。
【０２０１】
例えば、本発明の第４〜第５の態様の特定の実施形態では、追加の治療剤は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる剤、及び／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である剤、及び／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強することができる剤、であり、
上記の剤は、当業者によって容易に同定され、特に、市販されているそのような治療剤（例えば、欧州または米国での販売許可のような１地域以上における販売許可の対象である剤）を含む。
【０２０２】
当業者であれば、血糖値を低下させることができる治療剤への言及は、関連する化合物での治療前の血糖値と比較して、その血液レベルを少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％）低下させることができる化合物を意味してもよいことを理解するであろう。
【０２０３】
化合物／組成物の調製
本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品及びキットは、標準的及び／または許容される薬務に従って、調製されてもよい。
【０２０４】
したがって、本発明のさらなる一態様では、本明細書中で先に定義した本発明の化合物を調製するための方法であって、本明細書中で先に定義した本発明の薬学的組成物／製剤を、１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連付けることを含む方法が、提供される。
【０２０５】
本発明のさらなる態様では、本明細書にて上記で定義した組み合わせ製品またはパーツキットの調製方法であって、本明細書中にて上記で定義した本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、血糖症または血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用である他の治療剤、及び少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを関連付けることを含む方法が、提供される。
【０２０６】
本明細書中で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの成分が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
【０２０７】
したがって、２つの成分をお互いに「関連付ける」ことによる、上記で定義したパーツキットの調製方法に関して、本発明者らは、パーツキットの前記２つの成分が、
（ｉ）別々の製剤（すなわち、互いに独立して）として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され提示されてもよい、ということを含める。
【０２０８】
本発明の第１（ならびに、したがって、第２及び第３）の態様で定義される化合物は、以下に提供される実施例に記載されるような、当業者に周知の技法に従って調製されてもよい。
【０２０９】
例えば、本発明の第１の態様において定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法が提供され（これは、例えば、本発明の第２の態様において定義される化合物の調製に利用されてもよい）、この方法は、以下を含む。
（ｉ）当業者に公知の適切な溶媒の任意の存在下での、式ＩＩの化合物
【０２１０】
【化７】
2019510082.tif 000009
【０２１１】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、上記で定義した通りである］の、式ＩＩＩの化合物
【０２１２】
【化８】
2019510082.tif 000010
【０２１３】
［式中、Ｒ１は、本明細書中上記で定義した通りである］との反応、
（ｉｉａ）適切な触媒の存在下での、式ＩＶ
【０２１４】
【化９】
2019510082.tif 000011
【０２１５】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、上記で定義した通りであり、Ｙ１は、ＨまたはＰＧ１を表し、ＰＧ１は、当業者に公知の適切な保護基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたは−ＳＯ２ＣＨ３）である］の化合物の、例えばＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４のような当業者に知られている適切な還元剤との反応、または水素化による反応、
（ｉｉｂ）式ＩＢの化合物（及び同様に、式ＩＣの化合物）のための、適当な触媒（例えば、（１Ｓ、２Ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンと［ＲＵ（シメン）Ｃｌ２］２との錯体）の存在下、水素または適切な水素供与体（ギ酸など）の存在下、及び任意に塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、及び適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下での、本明細書にて上記で定義したものであるが、式中、Ｙ１が、ＰＧ１を表し、ＰＧ１が、当業者に知られている適切な保護基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ）である、式ＩＶの化合物の反応、
（ｉｉｉ）少なくとも１個のＸが存在し、かつ、−ＯＨを表す化合物のための、当業者に公知の条件下（例えば、ベンジルの場合には、水素及び適切な触媒または適切な酸の存在下で、メチルのようなアルキルの場合には、ＢＢｒ３、ＨＢｒまたはアルキルスルフィドの存在下で）での、式Ｖ
【０２１６】
【化１０】
2019510082.tif 000012
【０２１７】
［式中、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義される通りであり、Ｙ２は、ＨまたはＰＧ２を表し、ＰＧ２は、当業者に公知の適切な保護基を表し、ＰＧ３は、当業者に公知の適切な保護基（例えば、ベンジルまたはアルキル、例えば、メチル）を表す］の化合物の脱保護、
（ｉｖ）少なくとも１個のＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、Ｂｏｃの場合には、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）の存在下での）、式ＶＩ
【０２１８】
【化１１】
2019510082.tif 000013
【０２１９】
［式中、Ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義される通りであり、Ｙ３は、ＨまたはＰＧ５を表し、ＰＧ５は、当業者に公知の適切な保護基を表し、Ｙ４は、ＨまたはＰＧ６を表し、ＰＧ６は、当業者に公知の適切な保護基を表し、ＰＧ４は、当業者に公知の適切な保護基を表す（例えば、カルバメート保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）及びアミド保護基（例えば、アセチル及びベンゾイル））］の化合物の脱保護、ＰＧ４、ＰＧ５（存在する場合）及びＰＧ６（存在する場合）は、それぞれ同じ保護基を表してもよく、したがって、単一セットの条件下で脱保護されてもよい、
（ｖｉｉ）少なくとも１個のＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物のための、当業者に公知の条件下での、例えば、水素化による、例えば、水素ガス及び当業者に公知の適切な触媒（例えば、Ｐｄ−Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーニッケル）、酸性媒体（例えばＡｃＯＨ）中のＦｅまたはＺｎ、適切な触媒（例えばＮａＢＨ４及びラネーニッケル）と一緒の水素化ホウ素、あるいはＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ３、ＳｍＩ２等のような試薬、を用いる水素化による、式ＶＩＩ
【０２２０】
【化１２】
2019510082.tif 000014
【０２２１】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義した通りである］の化合物の還元。当業者であれば、必須−ＯＨ及び／または−ＮＨＲ１基などの特定の官能基は、反応中に１回以上保護（及び脱保護）する必要があってもよく、このような保護（及び脱保護）は、当業者に公知の技法を用いて実施されてもよいことを理解するだろう。
【０２２２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物は、市販されているか、文献中にて知られているか、または本明細書に記載の方法と同様にしてか、または慣用的な合成法により、適切な試薬及び反応条件を使用して、利用可能な出発材料（例えば、適切に置換されたベンズアルデヒド、スチレンまたは臭化フェナシル（または塩化フェナシルなど））から、標準的な技法に従って、得られてもよい。この点において、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１による「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照してもよい。使用されてもよいさらなる参考文献には、「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６が含まれる。
【０２２３】
上記で定義された置換基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、当業者に周知の方法により、式Ｉの化合物の調製のための上記方法の間または後に、１回以上修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化及びニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の任意の時点で、このような異なる基または式Ｉにて定義される基に変化させることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５及び／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、１９９９を参照してもよい。
【０２２４】
そのような化合物は、それらの反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、当業者に周知の慣用的技法を用いて精製されてもよい。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製方法は、最終工程として、本発明の化合物の単離及び任意の精製（例えば、式ＩまたはＩａの化合物の単離及び任意の精製）を含んでもよい。
【０２２５】
当業者であれば、本明細書に記載の方法において、必要とされる立体化学を有する適切な出発物質を反応させることによって、特定の立体化学を有する式Ｉの化合物（例えば、式ＩＢ及びＩＣの化合物）が提供されてもよいことを理解するであろう。
【０２２６】
例えば、式ＩＢ及びＩＣの化合物は、本明細書に記載の上記の工程において、工程（ｉ）または工程（ｉｉｉ）に記載の方法において、必要とされる立体化学を有する化合物を反応させることによって、提供されてもよい。
【０２２７】
さらに、当業者であれば、必要な立体化学を有する適切な出発物質（例えば、式ＩＩ及びＶの適切な化合物、ここで、必須酸素で置換された炭素は、式ＩＢの化合物及びＩＣの調製に必要とされるように、Ｒ立体配置である）が、本明細書に記載の上記の工程（ｉｉｂ）に記載の方法と同様にして調製されてもよいことを理解するであろう。
【０２２８】
上記及び下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があってもよいことは、当業者に理解されるであろう。官能基の保護及び脱保護は、上記のスキームにおける反応の前または後に行われてもよい。
【０２２９】
保護基は、当業者に周知の技法及び下記の技法に従って、適用及び除去されてもよい。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を用いて、非保護の化合物へと化学的に変換されてもよい。関与する化学の型は、保護基の必要性及び型、ならびに合成を達成するための順序に影響するであろう。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されている。
【０２３０】
本明細書に記載の化合物（特に、本発明の第１の、ならびにしたがって、第２及び第３の態様で定義された化合物）は、前述した症状において使用するためであるかに関わらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効能があり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、及び／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／またはより低いクリアランス）を有し、及び／または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有する、という利点を有してもよい。特に、このような化合物は、それらがより有効であり、及び／またはインビボで有利な特性を示すという利点を有してもよい。
【０２３１】
理論に束縛される意図はないが、本明細書に記載の化合物は、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増大を可能にする、β２−アドレナリン作動性受容体の強力な作動薬であると考えられる。
【０２３２】
加えて、本明細書に記載の化合物は、ｃＡＭＰ産生を誘導しない（または最小の効果だけを有する）、β２−アドレナリン作動性受容体の作動薬であると考えられている。このことは、他の治療により生じ得るものより低いレベルの副作用を伴って、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増加を可能にする、と考えられている。さらに、本明細書に記載の化合物を、血糖値を低下させることができる治療剤（複数可）と組み合わせることは、有効な併用療法を提供すると考えられる。
【実施例】
【０２３３】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０２３４】
別記しない限り、化学製品及び試薬は、商業的供給元から入手し、受け取った状態で使用した。水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、窒素またはアルゴンの正圧下で、オーブンまたはフレーム乾燥ガラス器具内で行った。
【０２３５】
省略形
本明細書で使用される省略形は、当業者に知られているだろう。特に、以下の省略形が本明細書で使用されてもよい。
【０２３６】
【表１−１】
2019510082.tif 000015
【０２３７】
【表１−２】
2019510082.tif 000016
【０２３８】
実施例化合物
命名法と、図で描写されている化合物の構造との間に不一致がある場合、（提供され得る実験上の詳細のいずれかと相反しない限り、及び／または文脈から明らかでない限り）後者が優先される。
【０２３９】
実施例１：４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２４０】
【化１３】
2019510082.tif 000017
【０２４１】
（ａ）４−メトキシフェニルオキシラン
【０２４２】
【化１４】
2019510082.tif 000018
【０２４３】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（２．５８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（３１７ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ、鉱油中５２９ｍｇ  ６０％ＮａＨから調製した）の氷冷した懸濁液に滴下して加えた。氷冷した混合物に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で２０時間撹拌し、氷上に注いだ。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、副題化合物（１．６１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、９７％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２４４】
（ｂ）２−（ブチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オール
【０２４５】
【化１５】
2019510082.tif 000019
【０２４６】
４−メトキシフェニルオキシラン（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアミン（１．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉バイアル内で、８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ペンタン（１：２）から結晶化させて、副題化合物（４２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
【０２４７】
（ｃ）４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２４８】
【化１６】
2019510082.tif 000020
【０２４９】
ＢＢｒ３（０．２２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（ブチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オール（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ加えた。冷却浴を除去し、混合物を１時間撹拌し、氷上に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で水相のｐＨを６〜７に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。冷凍庫に放置した後、沈殿物を回収し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。この第２の沈殿物を集め、第１のものと合わせ、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥して、表題化合物（１６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８、ＴＦＡの滴下）：δ７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．６２（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３−２．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５０】
実施例２：２−（ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール
【０２５１】
【化１７】
2019510082.tif 000021
【０２５２】
表題化合物は、実施例１の調製に従って、３−クロロフェニルオキシラン及びブチルアミンから調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．１、３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５３】
実施例３：４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２５４】
【化１８】
2019510082.tif 000022
【０２５５】
（ａ）４−ベンジルオキシアセトフェノン
【０２５６】
【化１９】
2019510082.tif 000023
【０２５７】
アセトン（１８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（３．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、臭化ベンジル（３．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間加熱還流し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、副題化合物（６．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、約１００％）を得、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５８】
（ｂ）４−ベンジルオキシフェナシルブロミド
【０２５９】
【化２０】
2019510082.tif 000024
【０２６０】
ＣＨ２Ｃ２（２７５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ベンジルオキシアセトフェノン（６．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（９．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３時間後、混合物を濃縮し、残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、副題化合物（６．４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０２６１】
（ｃ）１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エタン−１−オール
【０２６２】
【化２１】
2019510082.tif 000025
【０２６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェナシルブロミド（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のシクロプロピルメチルアミンの溶液（０．２８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、−２０℃で１５時間保持した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（９３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で分割して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却した。ＮＨ４Ｃｌを、ガス評価が終了するまで加え、有機溶媒を真空中で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物（１２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０２６４】
（ｄ）４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２６５】
【化２２】
2019510082.tif 000026
【０２６６】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ−Ｃ（３６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で、２時間１０気圧で水素化し、濾過し、濃縮した。濾液を熱ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、濾過した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を冷却させ、次いで冷蔵庫にて一晩保持した。沈殿物を集め、乾燥して、表題化合物（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８；１滴のＴＦＡ）：δ９．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０２６７】
実施例４：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２６８】
【化２３】
2019510082.tif 000027
【０２６９】
実施例３、工程（ｃ）及び（ｄ）の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド及び（ａｎ）ｔｅｒｔ−ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６５（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．３８  Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、１Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）。
【０２７０】
実施例５：４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２７１】
【化２４】
2019510082.tif 000028
【０２７２】
実施例３、工程（ｃ）及び（ｄ）の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド及びｓｅｃ−ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８；１滴のＴＦＡ）：δ９．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．５５（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７３】
実施例６：４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２７４】
【化２５】
2019510082.tif 000029
【０２７５】
実施例３、工程（ｃ）及び（ｄ）の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド及びシクロヘキシルメチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８；１滴のＴＦＡ）：δ９．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．０２−１．５７（ｍ、５Ｈ、ＴＨＦと重複）１．１５（ｍ、４Ｈ）、１．０８−０．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
実施例７：４−（２−（シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールアセテート
【０２７７】
【化２６】
2019510082.tif 000030
【０２７８】
（ａ）１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（シクロペンチルアミノ）エタン−１−オール
【０２７９】
【化２７】
2019510082.tif 000031
【０２８０】
実施例３、工程（ｃ）及び（ｄ）の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド及びシクロペンチルアミンから、副題化合物を調製した。
【０２８１】
（ｂ）４−（２−（シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールアセテート
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（シクロペンチルアミノ）エタン−１−オール（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（８ｍｌ）の混合物を、室温で１時間１０気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、セライトを通して再濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで繰返し処理し、濃縮して、過剰のＡｃＯＨを除去し、最後に真空中、ＫＯＨで乾燥させて、表題化合物（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．２４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．６９−１．４１（ｍ、６Ｈ）。
【０２８２】
実施例８：４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノールアセテート
【０２８３】
【化２８】
2019510082.tif 000032
【０２８４】
実施例７の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド及び２−ペンチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．４４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．０２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．１７（ｍ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８５】
実施例９：４−（２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールヘミスルフェート
【０２８６】
【化２９】
2019510082.tif 000033
【０２８７】
（ａ）２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エタン−１−オール
【０２８８】
【化３０】
2019510082.tif 000034
【０２８９】
実施例３、工程（ｃ）及び（ｄ）の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド及び１−アダマンチルアミンから、副題化合物を調製した。
【０２９０】
（ｂ）４−（２−（シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールヘミスルフェート
２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エタン−１−オール（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ−Ｃ（３１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（７ｍＬ）の混合物を、室温で２時間１０気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、セライトを通して再濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、Ｈ２Ｏ及び０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（０．１７ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）で処理した。固体を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．４１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．１２、（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．７１（ｑ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９１】
実施例１０：２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−１−フェニルエタン−１−オール
【０２９２】
【化３１】
2019510082.tif 000035
【０２９３】
表題化合物は、Ｖｉｔａｓ  Ｍ−Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより購入した。
【０２９４】
実施例１１：（Ｒ）−４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールヘミスルフェート
【０２９５】
【化３２】
2019510082.tif 000036
【０２９６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル）ブチルカルバメート
【０２９７】
【化３３】
2019510082.tif 000037
【０２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェナシルブロミド（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、実施例３の工程ｂ参照）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のｎ−ブチルアミン（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、−３０℃で加えた。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、−２０℃で１５時間保持した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。追加部分のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０２９９】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ブチルカルバメート
【０３００】
【化３４】
2019510082.tif 000038
【０３０１】
移動水素化触媒は、Ｋａｗａｍａｔｏ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗｉｌｌｓ，Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９１６（２００１）に記載されているように、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（３６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び［Ｒｕ（シメン）Ｃｌ２］２（３０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、２ｍＬ）中に溶解することにより調製した。この溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル）ブチルカルバメート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２，７ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の混合物へ室温で加えた。この混合物を室温で６０時間撹拌し、追加部分の触媒／ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（上記と同じ量、上記で調製したものと同じ）を加えた。混合物を室温で１０日間撹拌し、氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０３０２】
（ｅ）（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
【０３０３】
【化３５】
2019510082.tif 000039
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ブチルカルバメート（１．８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、水（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ））溶液を加えた。混合物を密封管中１００℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮した。水を加え、沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥させて、副題化合物（１．２４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０３０５】
（ｆ）（Ｒ）−４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールヘミスルフェート
【０３０６】
【化３６】
2019510082.tif 000040
【０３０７】
（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール（１．１０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ−Ｃ（３９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間９気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮで２回超音波処理し、ＭｅＣＮをデカントして除き、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、固体を得、これを集め、乾燥した。固体をＨ２Ｏに溶解し、セライトを通して濾過した。濾液にＨ２ＳＯ４（水性、１Ｍ、１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、濃縮し、Ｐ２Ｏ５で真空乾燥した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物（８２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
［α］Ｄ２０−６５．７°（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３３（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、４．９８（ｔ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０３０８】
実施例１２：４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノールアセテート
【０３０９】
【化３７】
2019510082.tif 000041
【０３１０】
（ａ）プロピオン酸フェニル
【０３１１】
【化３８】
2019510082.tif 000042
【０３１２】
共に０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（８８６ミリグラム、３．２ミリモル）の溶液、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化プロピオニル（２．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％ＮａＯＨ（３１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中のフェノール（３．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間激しく撹拌し、氷／水に注いだ。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、副題化合物（４．５７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０３１３】
（ｂ）４−ヒドロキシプロピオフェノン
【０３１４】
【化３９】
2019510082.tif 000043
【０３１５】
プロピオン酸フェニル（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（３５ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間、及び室温で４時間撹拌し、冷水及び酢酸エチルに注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（水性、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０３１６】
（ｃ）４−ベンジルオキシプロピオフェノン
【０３１７】
【化４０】
2019510082.tif 000044
【０３１８】
４−ヒドロキシプロピオフェノン（０．８０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中の溶液にＫ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ベンジルブロミド（０．６３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流し、室温で一晩撹拌した。濾過、濃縮、及びＥｔ２Ｏ／石油エーテルからの結晶化により、副題化合物（０．７６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
【０３１９】
（ｄ）１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン
【０３２０】
【化４１】
2019510082.tif 000045
【０３２１】
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−ベンジルオキシプロピオフェノン（５９０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（０．１３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、混合物を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（水性、１０％）、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮、及びＥｔＯＡｃ／石油エーテルからの結晶化により、副題化合物（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【０３２２】
（ｅ）１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ブチルアミノ）プロパン−１−オール
【０３２３】
【化４２】
2019510082.tif 000046
【０３２４】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン（２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びブチルアミン（０．６８ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＮａＢＨ４（７８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を濃縮して、有機溶媒を除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０３２５】
（ｆ）４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノールアセテート
実施例７、工程（ｂ）の手順に従って、１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ブチルアミノ）プロパン−１−オール（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を水素化して、表題化合物（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（六重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２６】
実施例１３：４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）プロピル）フェノールアセテート
【０３２７】
【化４３】
2019510082.tif 000047
【０３２８】
工程（ｅ）において２−アミノペンタンを使用して、実施例１２に従って、表題化合物を調製した。上記化合物は、ジアステレオマーの１：１混合物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３９−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０３−６．８９（ｍ、４Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．３７（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２９】
実施例１４：３−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０３３０】
【化４４】
2019510082.tif 000048
【０３３１】
実施例１２、工程（ｅ）及び実施例１、工程（ｃ）に従って、３−メトキシフェナシルブロミド及びブチルアミンから、表題化合物を得た。上記化合物は、ジアステレオマーの約１：１混合物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３２】
実施例１５：３−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール
【０３３３】
【化４５】
2019510082.tif 000049
【０３３４】
実施例１２、工程（ｅ）及び実施例１、工程（ｃ）に従って、３−メトキシフェナシルブロミド及び２−アミノペンタンから、表題化合物を得た。上記化合物は、ジアステレオマーの約１：１混合物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．０、１Ｈ）／６．７４（ｄｄ、Ｊ＝Ｊ＝５．９、３．２、１Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、３．２１、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．２、１Ｈ）／４．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．２、１Ｈ）／３．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、３．２、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．５，１Ｈ）／（３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．５）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）／１．３２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）／０．９９（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）。
【０３３５】
実施例１６：４−（２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールアセテート
【０３３６】
【化４６】
2019510082.tif 000050
【０３３７】
実施例１２、工程（ｅ）及び実施例７、工程（ｂ）の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド（実施例３、工程（ｂ）参照）及びシクロヘキシルエチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．６１（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．５２（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．０１（ｍ、６Ｈ）、０．９６−０．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０３３８】
実施例１７：４−（２−（ヘキシルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールアセテート
【０３３９】
【化４７】
2019510082.tif 000051
【０３４０】
実施例１２、工程（ｅ）及び実施例７、工程（ｂ）の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド（実施例３、工程（ｂ）参照）及びヘキシルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ７．２２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
【０３４１】
実施例１８：４−（１−ヒドロキシ−２−（オクチルアミノ）エチル）フェノールアセテート
【０３４２】
【化４８】
2019510082.tif 000052
実施例１２、工程（ｅ）及び実施例７、工程（ｂ）の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド（実施例３、工程（ｂ）参照）及びオクチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ７．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０３−４．２５（ｍ、５Ｈ）、２．８０−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｂｒ  ｓ、１０Ｈ）、０．８９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
【０３４３】
実施例１９：２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール
【０３４４】
【化４９】
2019510082.tif 000053
【０３４５】
実施例１２、工程（ｄ）及び（ｅ）及び実施例１、工程（ｃ）の手順に従って、３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン及び２−アミノペンタンから、表題化合物を調製した。上記化合物は、ジアステレオマーの約１：１混合物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．１３（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．４、６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔｄ、Ｊ＝７．１、５．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４６】
実施例２０：４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール
【０３４７】
【化５０】
2019510082.tif 000054
【０３４８】
実施例１２、工程（ｄ）及び（ｅ）ならびに実施例１、工程（ｃ）の手順に従って、３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン及びブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．２２（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４９】
実施例２１：４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０３５０】
【化５１】
2019510082.tif 000055
【０３５１】
（ａ）１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）エタン−１−オール
【０３５２】
【化５２】
2019510082.tif 000056
【０３５３】
０℃で、（３−ブロモプロピル）シクロヘキサンヒドロブロミド（３０３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェナシルブロミド（２０８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、実施例３の工程（ｂ）参照）の溶液を、撹拌した混合物に０℃で１５分間かけて加えた。混合物を０℃で１時間、及び５℃で一晩撹拌した。０℃で、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間、及び室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、５ｍＬ）を加え、ガス発生を止めた後、混合物を濃縮して、有機溶媒を除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【０３５４】
（ｂ）４−（２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
実施例７、工程（ｂ）の手順に従って、１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を水素化し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ＋１滴のＴＦＡ）δ７．２８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．４０（ｍ、７Ｈ）、１．２２−０．９３（ｍ、６Ｈ）、０．８７−０．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０３５５】
実施例２２：４−（２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０３５６】
【化５３】
2019510082.tif 000057
【０３５７】
実施例１２、工程（ｅ）、及び実施例１、工程（ｃ）に従って、４−メトキシフェナシルブロミド及びシクロプロピルエチルアミンから、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．７２−０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．４０−０．３１（ｍ、２Ｈ）、０．０３〜−０．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０３５８】
実施例２３：４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールアセテート
【０３５９】
【化５４】
2019510082.tif 000058
【０３６０】
（ａ）１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）エタン−１−オール
【０３６１】
【化５５】
2019510082.tif 000059
【０３６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェナシルブロミド（１９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、実施例３の工程（ｂ）参照）の溶液を、３−シクロプロピルプロピルアミン（１２７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物へ、−２０℃で滴下して加えた。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、−２０℃で一晩保持した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（９７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０３６３】
（ｂ）４−（２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールアセテート
【０３６４】
【化５６】
2019510082.tif 000060
【０３６５】
実施例７の工程（ｂ）の手順に従って、１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３−シクロプロピルプロピル）アミノ）エタン−１−オール（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を水素化して、表題化合物（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．０２−４．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．７８−０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．１０−０．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０３６６】
実施例２４：４−（１−ヒドロキシ−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）エチル）フェノールアセテート
【０３６７】
【化５７】
2019510082.tif 000061
【０３６８】
実施例２３の手順に従って、４−ベンジルオキシフェナシルブロミド及び４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３８ｃ−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０３６９】
実施例２５：５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−１，３−ジオールヘミスルフェート
【０３７０】
【化５８】
2019510082.tif 000062
【０３７１】
（ａ）１−（３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
【０３７２】
【化５９】
2019510082.tif 000063
【０３７３】
実施例１２、工程（ｄ）及び（ｅ）の手順に従って、３，５−ジベンジルオキシアセトフェノンから、副題化合物を調製した。
【０３７４】
（ｂ）５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−１，３−ジオールヘミスルフェート
１−（３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ−Ｃ（８９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間９気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、油状物（４５ｍｇ）を得、これをＨ２Ｏ及び０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１Ｍ、０．０８ｍＬ）に溶解した。溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理し、濃縮した。残渣を再びＥｔ２Ｏで処理し、濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ６．５１−６．４９（ｍ、２Ｈ）、６．４０−６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７５】
実施例２６：４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール
【０３７６】
【化６０】
2019510082.tif 000064
【０３７７】
（ａ）２，６−ジクロロフェニルアセテート
【０３７８】
【化６１】
2019510082.tif 000065
【０３７９】
２，６−ジクロロフェノール（３．７ｍＬ、４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８．６ｍＬ、６．２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の混合物に、塩化アセチル（２．１ｍＬ、２．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３（水性、飽和）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（４．７５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０３８０】
（ｂ）３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシアセトフェノン
【０３８１】
【化６２】
2019510082.tif 000066
【０３８２】
２，６−ジクロロフェニルアセテート（４．７５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）の混合物を、４０℃で１６時間撹拌し、氷浴で冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（水性、飽和）を注意深く加えて、混合物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【０３８３】
（ｃ）３，５−ジクロロ−４−メトキシアセトフェノン
【０３８４】
【化６３】
2019510082.tif 000067
【０３８５】
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化メチル（０．４６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
【０３８６】
（ｄ）４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２，６−ジクロロフェノール
実施例１２、工程（ｄ）及び（ｅ）、ならびに実施例１、工程（ｃ）の手順に従って、３，５−ジクロロ−４−メトキシアセトフェノン及びｎ−ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｓ、２Ｈ）ｃ４．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８７】
実施例２７：２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール
【０３８８】
【化６４】
2019510082.tif 000068
【０３８９】
２−アミノペンタンを使用して、実施例２８の手順に従って、表題化合物を調製し、ジアステレオマーの約１：１の混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚで、Ｄ２Ｏ＋１滴のＴＦＡ）、δ７．２７（ｓ、４Ｈ）、４．８２−４．８１（Ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏと重複）、３．２８−３．２１（Ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０２（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３９０】
実施例２８：１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オールトリフルオロアセテート
【０３９１】
【化６５】
2019510082.tif 000069
【０３９２】
（ａ）Ｎ、Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジクロロ−４−アセチルアニリン
【０３９３】
【化６６】
2019510082.tif 000070
【０３９４】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロアセトフェノン（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間加熱還流し（ｈｅｔｅｄ  ａｔ  ｒｅｆｌｕｘ）、室温に冷却した。追加部分の、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（水性、２Ｍ）で洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１．６７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
【０３９５】
（ｂ）１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）ビニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート
【０３９６】
【化６７】
2019510082.tif 000071
【０３９７】
Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジクロロ−４−アセチルアニリン（１．６７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で撹拌し、さらに４つの追加部分のＢｏｃ２Ｏ（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５日間にわたって加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（水性、２Ｍ）で洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
【０３９８】
（ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジクロロ−４−（ブロモアセチル）アニリン
【０３９９】
【化６８】
2019510082.tif 000072
【０４００】
１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）ビニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５４μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（６７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０４０１】
（ｄ）Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ペンチルアミノ）エチル）アニリン
【０４０２】
【化６９】
2019510082.tif 000073
【０４０３】
実施例１２、工程（ｅ）の手順に従って、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジクロロ−４−（ブロモアセチル）アニリン及び２−アミノペンタンから、副題化合物を調製した。
【０４０４】
（ｅ）１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オールトリフルオロアセテート
【０４０５】
【化７０】
2019510082.tif 000074
【０４０６】
ＴＦＡ（０．４６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ペンチルアミノ）エチル）アニリンのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液へ、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、追加部分のＴＦＡ（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１７％）を得た。上記化合物は、ジアステレオマーの１：１混合物である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６−８．１３（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｓ、４Ｈ）、６．２２−６．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、４Ｈ）、４．８１−４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２４−２．９２（ｍ、６Ｈ）、１．７８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０４０７】
実施例２９：１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オールトリフルオロアセテート
【０４０８】
【化７１】
2019510082.tif 000075
【０４０９】
（ａ）４−アミノ−３，５−ジクロロフェナシルブロミド
【０４１０】
【化７２】
2019510082.tif 000076
【０４１１】
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のＢｒ２（０．３３ｍＬ、１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロアセトフェノン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物へ、還流下で１０分間かけて加えた。
混合物を１５分間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の亜リン酸ジエチル（５３７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でゆっくり加え、温度を室温に戻した。混合物を１０分間撹拌し、濃縮し、氷上に注いだ。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、副題化合物（１．２４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【０４１２】
（ｂ）１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
実施例１２、工程（ｅ）の手順に従って、１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−ブロモエタン−１−オン及びｎ−ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）δ７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．５５（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１３】
実施例３０：１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
【０４１４】
【化７３】
2019510082.tif 000077
【０４１５】
実施例２９、工程（ａ）及び実施例１２、工程（ｅ）の手順に従って、４−アセチル−２−クロロ−６−トリフルオロメチルアニリン及びｎ−ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５４（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−２．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１６】
実施例３１：１−（４−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エタン−１−オール
【０４１７】
【化７４】
2019510082.tif 000078
【０４１８】
実施例２９、工程（ａ）及び実施例１２、工程（ｅ）の手順に従って、４−アセチル−２−クロロ−６−トリフルオロメチルアニリン及び２−アミノペンタンから調製した。上記化合物は、ジアステレオマーの１：１混合物である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、９．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、９．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、１．５０−１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１９】
実施例３２：５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール
【０４２０】
【化７５】
2019510082.tif 000079
【０４２１】
（ａ）１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オール
【０４２２】
【化７６】
2019510082.tif 000080
【０４２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．６７ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間、及び室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、２０ｍＬ）を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮、及びクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（１．１０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０４２４】
（ｂ）４−クロロ−３−メトキシアセトフェノン
【０４２５】
【化７７】
2019510082.tif 000081
【０４２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタン−１−オールの溶液にゆっくり室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ、水性、３０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、有機相をＮａＯＨ（１Ｍ、水性）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮、及びクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（０．９１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０４２７】
（ｃ）５−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロフェノール
実施例２９、工程（ａ）、実施例１２、工程（ｅ）、及び実施例１、工程（ｃ）の手順に従って、４−クロロ−３−メトキシアセトフェノン及びｎ−ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２８】
実施例３３：２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（ペンタン−２−イルアミノ）エチル）フェノール
【０４２９】
【化７８】
2019510082.tif 000082
【０４３０】
実施例３２の手順に従って、４−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド及び２−アミノペンタンから、表題化合物を調製した。上記化合物は、ジアステレオマーの１：１混合物である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、７．０８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．９６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３１】
実施例３４：１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
【０４３２】
【化７９】
2019510082.tif 000083
【０４３３】
（ａ）２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール
【０４３４】
【化８０】
2019510082.tif 000084
【０４３５】
０℃で、４−クロロ−３−ニトロフェナシルブロミド（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ４（２３．８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣にＨ２Ｏを加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物（４８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０４３６】
（ｂ）２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）オキシラン
【０４３７】
【化８１】
2019510082.tif 000085
【０４３８】
２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール（４７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１７ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、中性のＡｌ２Ｏ３を通して濾過し、濃縮して、副題化合物を得た（２８６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、８６％）。
【０４３９】
（ｃ）２−（ブチルアミノ）−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール
【０４４０】
【化８２】
2019510082.tif 000086
【０４４１】
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）オキシラン（２８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（１３９μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）の混合物を、６０℃で１０時間撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物（２８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０４４２】
（ｄ）１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
鉄粉（９３．４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５４μＬ）及びＨ２Ｏ（１３０μＬ）の混合物を、８０℃で３０分間加熱した。トルエン（２．３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（水性、２０％、１．６ｍＬ）中の２−（ブチルアミノ）−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した。濾液にトルエンを加え、相を分離した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ相を濃縮した。残渣にＮａＨＣＯ３（水性、飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４８％）を得た。Ｅｔ２Ｏから、次いでＭｅＣＮからの結晶化によって、分析試料を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７−６．６５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．３２（ｄｑ、Ｊ＝４３．０、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、０．９４−０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４３】
実施例３５：１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
【０４４４】
【化８３】
2019510082.tif 000087
【０４４５】
（ａ）４−アミノ−３，５−ジフルオロアセトフェノン
【０４４６】
【化８４】
2019510082.tif 000088
【０４４７】
２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、ＺｎＯ（８３０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（３．７９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７２μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（１０１．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した（空気から保護していない）。Ｅｔ３Ｎ（４７．４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（２７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
【０４４８】
（ｂ）１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ブチルアミノ）エタン−１−オール
実施例２９、工程（ａ）、及び実施例１２、工程（ｅ）の手順に従って、４−アミノ−３，５−ジフルオロアセトフェノン及びｎ−ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８９−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．７３−２．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、重複）、１．５１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４９】
生物学的実施例
Ｌ６−筋芽細胞を、１０％  ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５０Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、５０μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充した、４．５ｇ／ｌ  グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて、増殖させた。細胞を、２４ウェルプレートに、１×１０５細胞／ｍｌで播種した。９０％コンフルエントに達した後、細胞を、２％ＦＢＳを含む培地中で７日間増殖させ、そこで細胞を筋管に分化させた。
【０４５０】
生物学的実施例１：グルコース取り込み
分化したＬ６−筋管を、０，５％の脂肪酸不含ＢＳＡを含む培地中で一晩血清飢餓状態にし、作動薬で刺激し、最終濃度を１×１０−５にした。１時間４０分後、細胞を、温かいグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、追加部分の作動薬をグルコース不含培地に加えた。２０分後、細胞を、５０ｎＭの３Ｈ−２−デオキシ−グルコースにさらに１０分間暴露した後、氷冷のグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、次いで、６０°  Ｃで１時間、０．２ＭのＮａＯＨで溶解した。細胞溶解物を、シンチレーションバッファと混合した（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ  Ｓａｆｅ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、βカウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  ２８００ＴＲ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて、放射活性測定した）。表中の数値は、基底レベルを上回る％増加として示される。
【０４５１】
生物学的実施例２：細胞内ｃＡＭＰレベルの測定
分化した細胞を一晩血清飢餓状態にし、刺激バッファ（１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭ  ＩＢＭＸを補充したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中で１５分間、作動薬を用いて刺激し、最終濃度１×１０−５とした。次いで、培地を吸引し、反応を終了させた。１００μＬの９５％  ＥｔＯＨを２４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩−２０℃で保持した。ＥｔＯＨを蒸発させておき、５００μＬの溶解バッファ（１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び０．３％  Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ７．４）を各ウェルに加え、その後、８０℃で３０分間放置し、次いで−２０℃で保持した。アルファスクリーンｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６７６０６３５Ｄ）を用いて、細胞内ｃＡＭＰレベルを検出した。表中の数値は、基底レベルを上回る％増加として示される。
【０４５２】
生物学的実施例３：３Ｈ−ＣＧＰ  １２１７７全細胞β２結合
ヒトβ２−アドレナリン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、３７°Ｃで加湿した、５％  ＣＯ２：９５％  空気の雰囲気下で、１０％  ウシ胎仔血清及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有するダルベッコ変法イーグル培地栄養ミックスＦ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で、増殖させた。白色側面、透明底の９６ウェルイソプレートに、細胞を播種し（１０００００細胞／ｍＬ）、翌日の実験のためにコンフルエントになるまで増殖させた。翌日、培地をイソプレートの各ウェルから除去した。試験化合物（ＤＭＳＯ中１０−２Ｍ）のアリコートを、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２（血清不含培地）中で、１０−４Ｍ〜１０−１０Ｍの最終濃度範囲まで希釈し、各ウェルに加えた。放射性リガンド３Ｈ−ＣＧＰ  １２１７７を、同じ培地（約１ｎＭの最終ウェル濃度）に希釈し、各ウェルに加えた。プロプラノロール及びＣＧＰ１２１７７（１０μＭ）を用いて、非特異的結合を測定した。細胞を３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、２００μＬの氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の添加及び除去により、細胞を２回洗浄した。次いで、細胞をＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘカクテル（１００μＬ／ウェル）で溶解し、透明シーラントトップをプレートに適用した。プレートを室温で暗所に一晩放置し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、１分）し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定した（プレインキュベーション１０分、２分カウント／ウェル）。
【０４５３】
各結合曲線上の全てのデータポイントを二重に測定した。各９６ウェルプレートにはまた、全結合及び非特異的結合の測定４回分が含まれた。ＣＧＰ  １２１７７及びプロプラノロール（１０μＭ）の存在下で、非特異的結合を測定した。飽和結合測定から得られた、競合する放射性リガンドについて予め測定されたＫＤ値を用いて、３Ｈ−ＣＧＰ  １２１７７の特異的結合が完全に阻害されるまで、試験化合物の濃度を増加させた。全てのデータポイントは、１分当たりのカウント（ＣＰＭ）で測定され、カウント速度（ＣＰＭ）を装置検出器のカウント効率（５７％）で割ることによって、１分当たりの崩壊（ＤＰＭ）に変換される。数値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７プログラムを用いて得られ、表中−ｌｏｇＫｉ（ｐＫｉ）として与えられる。
【０４５４】
生物学的実施例１、２及び３に記載のアッセイを用いて、以下の値を得た。
【０４５５】
【表２−１】
2019510082.tif 000089
【０４５６】
【表２−２】
2019510082.tif 000090
【国際調査報告】
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2019510082.tif 000096
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