(57)【要約】  本発明は、脂溶性第１薬物含有カプセル剤と、前記カプセル剤の内部に含入され、表面に防油性基剤コーティング層を含む第２薬物含有固形製剤とを含む経口用複合製剤に関する。本発明によれば、脂溶性第１薬物含有カプセル剤の内部に、表面に防油性基剤コーティング層を含む第２薬物含有固形製剤を含入させた経口用複合製剤は、２種の成分の薬物を同時に投与することができる。ここで、表面に防油性基剤コーティング層を含むので、固形製剤の有効成分が脂溶性第１薬物により溶出したり、脂溶性第１薬物と副反応を起こすことを防止することができるので、有効成分を損失することなく、所望の部位に独立して２種の有効成分をそれぞれ伝達することができる。
2019509335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂溶性第１薬物含有カプセル剤と、前記カプセル剤の内部に含入され、表面に防油性基剤コーティング層を含む第２薬物含有固形製剤とを含む経口用複合製剤。
【請求項２】
前記脂溶性第１薬物は、ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルである、請求項１に記載の経口用複合製剤。
【請求項３】
前記防油性基剤は、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol; PVA）、ポロキサマー（poloxamer）、ポリアセテートフタレート（polyacetate phthalate）、ゼラチン（gelatin）、マンニトール（manitol）、スクロース（sucrose）及びキシリトール（xylitol）からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の経口用複合製剤。
【請求項４】
前記防油性基剤コーティング層は可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の経口用複合製剤。
【請求項５】
前記可塑剤はポリエチレングリコールである、請求項４に記載の経口用複合製剤。
【請求項６】
前記防油性基剤コーティング層は、防油性基剤と可塑剤を１：１〜１０：１の重量比で含む、請求項４に記載の経口用複合製剤。
【請求項７】
前記防油性基剤コーティング層は、前記固形製剤の総重量に対して１〜２０重量％である、請求項１に記載の経口用複合製剤。
【請求項８】
前記第２薬物はスタチン系薬物である、請求項１に記載の経口用複合製剤。
【請求項９】
前記スタチン系薬物は、アトルバスタチン（Atorvastatin）、ロスバスタチン（Rosuvastatin）、ロバスタチン（Lovastatin）、シンバスタチン（Simvastatin）、プラバスタチン（Pravastatin）、フルバスタチン（Fluvastatin）、セリバスタチン（Cerivastatin）、ピタバスタチン（Pitavastatin）及びその薬剤学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項８に記載の経口用複合製剤。
【請求項１０】
前記第２薬物含有固形製剤は崩壊剤をさらに含む、請求項１に記載の経口用複合製剤。
【請求項１１】
前記崩壊剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシデンプン、寒天粉末、メチルセルロース、ベントナイト、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クエン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、無水ケイ酸、デキストラン、イオン交換樹脂、酢酸ポリビニル、ホルムアルデヒド処理カゼイン、アミロース、グアーガム（Guar gum）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、ゲル化デンプン、アラビアガム、アミロペクチン、ペクチンポリリン酸ナトリウム、エチルセルロース、白糖、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、Ｄ−ソルビトール液、クロスポビドン、クロスカメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１０に記載の経口用複合製剤。
【請求項１２】
前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１０に記載の経口用複合製剤。
【請求項１３】
前記崩壊剤は、前記固形製剤の総重量に対して１〜２０重量％である、請求項１０に記載の経口用複合製剤。
【請求項１４】
前記カプセル剤の外皮は、デンプン、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム、ガティガム、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム、コンニャクガム、アルギン、寒天、カラギーナン、プルラン、ペクチン、ジェラン、マンナン、グリセリン、ゼラチン及びキサンタンガムからなる群から選択される少なくとも１種の成分からなる、請求項１に記載の経口用複合製剤。
【請求項１５】
前記固形製剤は、前記防油性基剤コーティング層の内部にさらなるコーティング層を含む、請求項１に記載の経口用複合製剤。
【請求項１６】
前記さらなるコーティング層はオパドライを含む、請求項１５に記載の経口用複合製剤。
【請求項１７】
脂溶性第１薬物含有カプセル剤の内部に含有され、第２薬物含有固形製剤を防油性基剤含有コーティング液でコーティングして防油性基剤がコーティングされた固形製剤を準備する第１ステップと、
カプセル外皮に第１ステップで準備した防油性基剤がコーティングされた固形製剤を含入させて脂溶性第１薬物を注入し、その後密封してカプセル剤を準備する第２ステップとを含む、
表面に防油性基剤コーティング層を含む固形製剤を含む経口用複合製剤の製造方法。
【請求項１８】
前記コーティング液は、防油性基剤としてのポリビニルアルコール、及び可塑剤としてのポリエチレングリコール（polyethylene glycol; PEG）を水含有溶媒に溶解させた水溶液である請求項１７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂溶性第１薬物含有カプセル剤と、前記カプセル剤の内部に含入され、表面に防油性基剤コーティング層を含む第２薬物含有固形製剤とを含む経口用複合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
軟質カプセルは、投薬の便宜のために経口投与用製剤に広く用いられる剤形であり、ゼラチンなどの弾性シェルに固形状又は液状の薬物が充填された形態である。経口投与用軟質カプセルは、有効成分を注入した後に熱封合することにより作製され、前記封合部が胃腸などで開封されると内容物が急速に放出される。
【０００３】
一方、相互補完的及び／又はシナジー的薬効を示すために２種以上の薬物を投与することがあり、服薬を容易にするために２つ以上の有効成分を共に含む複合製剤の形態で製造する方法が研究されている。例えば、血中トリグリセリド値の調節が必要な高コレステロール血症患者において血中コレステロール値及びトリグリセリド値を同時に効果的に低下させるために考案された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とω−３脂肪酸エステルを同時に含む複合製剤がある。
【０００４】
すなわち、ω−３脂肪酸エステルは、副作用を引き起こすことなく、血清トリグリセリド（ＴＧ）を低下させ、収縮期及び拡張期血圧並びに脈拍数を低下させ、血液凝固第ＶＩＩ因子リン脂質複合体の活性を低下させる役割を果たす。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるスタチン系薬物は、冠動脈心疾患（Coronary heart disease; CHD）のリスクを約３分の１に低下させることが知られているが、ＴＧ及び血清高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に対しては効果が制限される。よって、これら２つの成分をどちらも含む複合製剤は、血中トリグリセリド値の調節が必要な高コレステロール血症患者に有用である。
【０００５】
例えば、（１）特許文献１には、ω−３脂肪酸エステル及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤を含む経口用複合組成物及びその製造方法が記載されており、また、（２）特許文献２には、ω−３脂肪酸の内層と、水溶性重合体の中間層と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤又はその薬剤学的に許容される塩の外層とから構成される薬剤学的複合製剤が開示されている。
【０００６】
しかし、（１）及び（２）の文献に開示されている発明は、ω−３が含まれる外層にスタチン系薬物が均一に塗布されているので、一般の錠剤に比べて表面積が非常に大きいため、湿気、低いｐＨなどの外部環境との相互作用により、安定性の低下、含有量の低下及び柔軟物質の増加の原因となる剤形であり、スタチン系薬物の溶出パターンを調整することが非常に難しく、含量均一性に問題が生じる可能性が高い。
【０００７】
よって、本発明者らは、ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルなどの脂溶性第１薬物を含有するカプセル剤内に、スタチン系薬物などの第２薬物を含有する固形製剤を含む経口用複合製剤を提供すべく鋭意研究を重ねた結果、従来の複合製剤における問題を解決し、前記第２薬物を含有する固形製剤の表面を防油性基剤でコーティングすると、脂溶性第１薬物が第２薬物を含有する錠剤にしみ込まずに固形製剤の硬度に影響を及ぼさないことを確認し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】韓国公開特許第１０−２０１２−０１０９９５０号公報
【特許文献２】韓国公開特許第１０−２０１３−０１０４０５９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、脂溶性第１薬物含有カプセル剤と、前記カプセル剤の内部に含入され、表面に防油性基剤コーティング層を含む第２薬物含有固形製剤とを含む経口用複合製剤を提供することを目的とする。
【００１０】
また、本発明は、脂溶性第１薬物含有カプセル剤の内部に含有され、第２薬物含有固形製剤を防油性基剤含有コーティング液でコーティングして防油性基剤がコーティングされた固形製剤を準備する第１ステップと、カプセル外皮に第１ステップで準備した防油性基剤がコーティングされた固形製剤を含入させて脂溶性第１薬物を注入し、その後密封してカプセル剤を準備する第２ステップとを含む、表面に防油性基剤コーティング層を含む固形製剤を含む経口用複合製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記目的を達成するために、本発明は、脂溶性第１薬物含有カプセル剤と、前記カプセル剤の内部に含入され、表面に防油性基剤コーティング層を含む第２薬物含有固形製剤とを含む経口用複合製剤を提供する。
【００１２】
また、本発明は、脂溶性第１薬物含有カプセル剤の内部に含有され、第２薬物含有固形製剤を防油性基剤含有コーティング液でコーティングして防油性基剤がコーティングされた固形製剤を準備する第１ステップと、カプセル外皮に第１ステップで準備した防油性基剤がコーティングされた固形製剤を含入させて脂溶性第１薬物を注入し、その後密封してカプセル剤を準備する第２ステップとを含む、表面に防油性基剤コーティング層を含む固形製剤を含む経口用複合製剤の製造方法を提供する。
【００１３】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１４】
本発明は、脂溶性第１薬物含有カプセル剤と、前記カプセル剤の内部に含入され、表面に防油性基剤コーティング層を含む第２薬物含有固形製剤とを含む経口用複合製剤に関し、前記複合製剤は薬剤学的複合製剤であってもよい。
【００１５】
「カプセル剤」は、医薬品又は薬物をカプセルに充填するか、カプセルで被包成形して作製したものであってもよく、例えば前記カプセル剤は、デンプン、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム、ガティガム、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム、コンニャクガム、アルギン、寒天、カラギーナン、プルラン、ペクチン、ジェラン、マンナン、グリセリン、ゼラチン及びキサンタンガムからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む物質からなる外皮に医薬品又は薬物が充填された形態の製剤であってもよい。
【００１６】
「固形製剤」は、医薬品又は薬物に好適な添加剤を添加して所定形状に圧縮することにより作製したものであってもよい。前記固形製剤には、錠剤、顆粒剤、ペレットなどが制限なく含まれ、その大きさや形態は限定されない。
【００１７】
例えば、前記脂溶性第１薬物は、液状であってもよく、具体的には油状であってもよい。例えば、前記脂溶性第１薬物は、ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルであってもよいが、これらに限定されるものではない。ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルは、人体に副作用を引き起こすことなく、血清トリグリセリド（ＴＧ；中性脂肪）レベルを低下させ、収縮期及び拡張期血圧並びに脈拍数を低下させ、血液凝固第ＶＩＩ因子リン脂質複合体の活性を低下させる役割を果たすことができる。本発明における「ω−３脂肪酸」には、ω−３不飽和脂肪酸（ω-3 unsaturated fatty acid）、ω−３高度不飽和脂肪酸（ω-3 highly unsaturated fatty acid）、多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）と呼ばれるものが全て含まれ、ドコサヘキサエン酸（Docosahexaenoic acid, DHA）、エイコサペンタエン酸（Eicosapentaenoic aicd, EPA）、アラキドン酸（Arachidonic acid, ARA）、ドコサペンタエン酸（Docosapentaenoic aicd）、α−リノレン酸、それらの混合物などが含まれる。一実施形態において、ω−３脂肪酸アルキルエステルは、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルエステルであってもよく、具体的にはエチルエステルであってもよい。例えば、ＤＨＡのエチルエステル、ＥＰＡのエチルエステルであってもよい。前記ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルの含有量は、これらに限定されるものではないが、５００〜２０００ｍｇであってもよく、９５０〜１０５０ｍｇであってもよい。９０％以上のω−３脂肪酸エチルエステルをω−３−酸エチルエステル９０（omega-3-acid ethyl esters 90）という。
【００１８】
例えば、前記第２薬物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤であってもよい。具体的には、スタチン系薬物であってもよい。前記「スタチン系薬物」には、アトルバスタチン（Atorvastatin）、ロスバスタチン（Rosuvastatin）、ロバスタチン（Lovastatin）、シンバスタチン（Simvastatin）、プラバスタチン（Pravastatin）、フルバスタチン（Fluvastatin）、セリバスタチン（Cerivastatin）、ピタバスタチン（Pitavastatin）及びその薬剤学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。具体的には、アトルバスタチン又はその塩、ロスバスタチン又はその塩であってもよい。前記複合製剤は、治療学的に有効な量の第２薬物を含み、例えば前記第２薬物の含有量は５〜４０ｍｇであってもよく、５〜２０ｍｇであってもよいが、これらに限定されるものではない。具体的には、アトルバスタチン又はその塩は、アトルバスタチンとして５〜２０ｍｇであってもよく、ロスバスタチン又はその塩は、ロスバスタチンとして５〜２０ｍｇであってもよい。
【００１９】
本発明における「薬剤学的に許容される塩」とは、当該技術分野における通常の方法により製造される塩を意味し、このような塩の製造方法は通常の技術者にとって公知である。
【００２０】
具体的には、前記薬剤学的に許容される塩には、薬理学的又は生理学的に許容される下記無機酸及び有機酸並びに塩基から得られる塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
好適な酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。
【００２２】
好適な塩基から得られる塩には、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウムが含まれる。
【００２３】
スタチン系薬物は、体内のコレステロール産生率を調節するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を抑制することによりコレステロールの産生を遅らせたり、既に血液に存在するＬＤＬコレステロールを除去する肝臓の能力を強化することによりコレステロールを減少させることができる。すなわち、スタチン系薬物の主な効果は、ＬＤＬコレステロールを低下させることである。
【００２４】
スタチン系薬物は、冠動脈心疾患（Coronary heart disease; CHD）のリスクを約３分の１に低下させることが知られているが、ＴＧ及び血清高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に対しては効果が制限されることが知られている。
【００２５】
過コレステロール血症及び複合型高脂血症のある患者はＬＤＬ及びＴＧ値がどちらも上昇した状態であるので、ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルとスタチン系薬物の複合投与が高いＬＤＬ及び中性脂肪値を共に示す場合に効果を発揮することは明らかである。
【００２６】
よって、ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルとスタチン系薬物を組み合わせた経口用複合製剤は、前述したように優れた効果を期待できるだけでなく、２種類の薬物を服用しなければならない患者の不便を解消することができるので、服薬順応度を高めることができるという利点もある。
【００２７】
しかし、２種類以上の活性成分が含まれる複合製剤は２つの薬物が相互に反応する可能性があり、一部の成分の溶出や崩壊などが他の成分には問題となるので、これを人体に適用できるように剤形化することは通常の技術者にとって容易でない。
【００２８】
例えば、ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルを含む剤形が複合製剤のコア部分に存在し、スタチン系薬物が前記コア部分の表面に配置されている剤形の場合、人体に適用するために求められるスタチン系薬物をコア部分の表面に塗布しなければならないので、一般の錠剤に比べて表面積が非常に大きくなる。
【００２９】
スタチン系薬物の外部環境（水分、ＣＯ２を含む空気による低いｐＨなど）に対する不安定性は当該技術分野で周知である。前記外部環境の要素により、スタチン系薬物が空気と接触する面が広いほど、薬剤学的製剤内におけるスタチン系薬物の安定性及び含有量の低下、柔軟物質の増加などの問題が生じ得る。医薬品の場合、前記問題により許可当局の許可が受けられないと市販できないので、産業上利用することができないという問題がある。
【００３０】
一方、本発明の複合製剤においては、スタチン系薬物を含有する製剤の表面が防油性基剤でコーティングされており、外部の第１薬物との接触を防止できるので、第１薬物のしみ込みによる第２薬物含有固形製剤の硬度低下や崩壊遅延を防止できるため、第１薬物の干渉を受けることなく第２薬物の溶出パターンを調整できるという特徴がある。
【００３１】
前記防油性基剤は、強い極性を有し、親水性を示すヒドロキシ基又はカルボキシ基を含む基剤であってもよい。前記防油性基剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol; PVA）、ポロキサマー（poloxamer）、ポリアセテートフタレート（polyacetate phthalate）、ゼラチン（gelatin）、マンニトール（manitol）、スクロース（sucrose）、キシリトール（xylitol）などの多糖類などが挙げられる。前記防油性基剤は防油性高分子であってもよい。
【００３２】
前記防油性高分子は、約５，０００〜２００，０００の重量平均分子量を有するものであってもよい。具体的には、５，０００〜２５，０００の重量平均分子量を有するものであってもよいが、これに限定されるものではない。さらに、前記防油性高分子は、４．０〜６５．０ｍＰａ・ｓ、具体的には４．０〜７．０ｍＰａ・ｓの粘度を有するものであってもよい。前記範囲を外れた分子量及び／又は粘度を有する防油性高分子を用いると、防油性高分子が水を含有する溶媒に溶解しにくいという問題があるので、これを溶解させるために加温しなければならない煩雑さを伴うことがある。
【００３３】
前記防油性基剤コーティング層は、前記固形製剤の総重量に対して約１〜２０重量％であってもよく、具体的には１〜１５重量％、又は１〜１０重量％であってもよい。ここで、前記防油性コーティング層が１重量％未満で形成されると、コーティングが不完全になったり、防油性が大幅に低下して所望のレベルに達しないことがあり、前記防油性コーティング層が２０重量％を超えると、第２薬物の溶出を遅延させるなどの好ましくない影響を与えることがある。
【００３４】
また、前記防油性基剤コーティング層は、防油性基剤と可塑剤を１：１〜１０：１の重量比で、又は２：１〜４：１の重量比で含んでもよい。
【００３５】
前記可塑剤としては、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンと水の混合物、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリメチロールプロパン及びトリエチレングリコールからなる群から選択される物質を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができ、ポリエチレングリコールを用いることができる。
【００３６】
例えば、前記可塑剤は、重量平均分子量３００〜３５，０００であってもよい。具体的には、重量平均分子量１，０００〜８，０００のものを用いることができるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
前記複合製剤は、防油性基剤コーティング層の内部又は外部にさらなるコーティング層を単層又は複数層で含んでもよい。前記さらなるコーティング層はフィルムコーティング層であってもよい。前記さらなるコーティング層はオパドライを含んでもよく、前記オパドライはオパドライＩ又はＩＩであってもよい。具体的には、オパドライ（登録商標）ＯＹ−Ｃ−７０００Ａであってもよい。
【００３８】
前記複合製剤の場合、脂溶性第１薬物としてω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルを含有するカプセル剤の内部に、第２薬物としてスタチン系薬物を含有する固形製剤が含入（内側に挿入されている）されている構造を有する。固形製剤がカプセル剤の内部に含入され、外部の水分及び空気は親油性のω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルを含むカプセル層を通過することができないので、固形製剤に含まれるスタチン系薬物は水分、空気などの外部環境との接触が根本的に遮断され、それによりスタチン系薬物が長期間に渡って安定性を維持する。
【００３９】
一方、アトルバスタチン、ロバスタチンなどのスタチン系薬物を裸錠状態で脂溶性薬物であるω−３脂肪酸エステルに含入させると、時間の経過に応じてω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルがしみ込むことがあるので、それを解消するために本発明の複合製剤は、前記第２薬物含有固形製剤を防油性基剤でコーティングすることにより、前述したω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルのしみ込みを防止することができる。
【００４０】
例えば、前記第２薬物含有固形製剤としては、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊促進剤、滑沢剤、徐放性基剤、製皮剤、フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、軟質カプセル基剤、軟質カプセルの懸濁化剤などが挙げられる。
【００４１】
前記固形製剤は、賦形剤をさらに含んでもよい。前記賦形剤の例としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、スクロース（sucrose）、ラクトース（lactose）、ゼラチン、マンニトール、無水リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
【００４２】
前記固形製剤は、結合剤をさらに含んでもよい。前記結合剤の例としては、これらに限定されるものではないが、スクロース、ラクトースなどの二糖類や、デンプン、セルロース又は微結晶性セルロースなどの改質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテルを含む多糖類及びその誘導体や、キシリトール、ソルビトール、マルチトールなどの糖アルコールや、ゼラチンなどのタンパク質や、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどの合成高分子及びポリソルベートなどが挙げられる。
【００４３】
前記固形製剤は崩壊剤をさらに含んでもよい。前記崩壊剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシデンプン、寒天粉末、メチルセルロース、ベントナイト、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クエン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、無水ケイ酸、デキストラン、イオン交換樹脂、酢酸ポリビニル、ホルムアルデヒド処理カゼイン、アミロース、グアーガム（Guar gum）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、ゲル化デンプン、アラビアガム、アミロペクチン、ペクチンポリリン酸ナトリウム、エチルセルロース、白糖、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、Ｄ−ソルビトール液、クロスポビドン、クロスカメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。具体的には、前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種であってもよいが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
前記固形製剤は、滑沢剤をさらに含んでもよい。前記滑沢剤の例としては、これらに限定されるものではないが、タルク、シリカなどの無機質、及び植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの脂肪が挙げられる。
【００４５】
本発明の経口用複合製剤の崩壊速度を増加させるために、前記崩壊剤を過剰量で用いることができる。前記過剰量とは、スタチン系薬物を含む固形製剤の総重量に対して１〜２０重量％、具体的には５〜２０重量％又は５〜１５重量％であることを意味する。
【００４６】
本発明の一実施形態において、前述した複合製剤の例として、ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステル含有カプセル剤と、前記カプセル剤の内部に含入され、防油性基剤であるポリビニルアルコールでコーティングされた、スタチン系薬物（例えば、アトルバスタチン又はロスバスタチン）を含有する固形製剤とを含む複合製剤を用いると、様々な温度及び湿度条件で長い保管期間中に複合製剤内のスタチン系薬物の含有量が変化しないことから、複合製剤に優れた安定性を示すことが確認された。
【００４７】
一般に、過剰量の崩壊剤を用いると、固形製剤の溶出は速くなるが、空気中の水分を引き寄せて固形製剤の安定性に影響を及ぼす可能性があるが、本発明の経口用複合製剤においては、スタチン系薬物を含む固形製剤がω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルを含むカプセル剤の内部に含入されているので、過剰量の崩壊剤を用いても水分が完全に遮断されて固形製剤の安定性には影響を及ぼさない。
【００４８】
以上のように、本発明の複合製剤は、好適な時間範囲内で崩壊及び／又は溶出するので、複合製剤が非常に短時間で崩壊及び／又は溶出することによりスタチン系薬物が胃における酸に露出するという問題を予防することができる。
【００４９】
また、本発明の経口用複合製剤の剤形構造は、有効薬物であるω−３脂肪酸又はそのアルキルエステル及びスタチン系薬物が体内で作用して効果を発揮する上で否定的な影響を全く及ぼさない。
【００５０】
一実施形態において、本発明の経口用複合製剤に含まれるω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルは、経口用複合製剤の総重量に対して約２０〜９０重量％、具体的には３０〜８０重量％であってもよく、約３５〜７５％であってもよい。より具体的には、前記ω−３脂肪酸又はそのアルキルエステルが経口用複合製剤の総重量に対して２０重量％未満では十分な治療効果が得られないという欠点があり、９０重量％を超えると製造された軟質カプセルのサイズ増大により服用利便性が低くなるという欠点がある。
【００５１】
一実施形態において、本発明の経口用複合製剤に含まれるスタチン系薬物は、経口用複合製剤の総重量に対して０．３〜２０重量％、具体的には０．３〜１０重量％であってもよい。スタチン系薬物が経口用複合製剤の総重量に対して０．３重量％未満では十分な治療効果が得られないという欠点があり、２０重量％を超えると薬物の過剰投与により副作用が発生することがある。
【００５２】
また、本発明の複合製剤は、脂溶性第１薬物含有カプセル剤の内部に含有され、第２薬物含有固形製剤を防油性基剤含有コーティング液でコーティングして防油性基剤がコーティングされた固形製剤を準備する第１ステップと、カプセル外皮に第１ステップで準備した防油性基剤がコーティングされた固形製剤を含入させて脂溶性第１薬物を注入し、その後密封してカプセル剤を準備する第２ステップとを含む方法により製造することができる。
【００５３】
ここで、前記コーティング液としては、防油性基剤としてのポリビニルアルコール、可塑剤としてのポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ６０００）などを水含有溶媒に溶解させた水溶液を用いることができるが、これらに限定されるものではない。
【発明の効果】
【００５４】
脂溶性第１薬物含有カプセル剤と、前記カプセル剤の内部に含入され、表面に防油性基剤コーティング層を含む第２薬物含有固形製剤とを含む本発明の経口用複合製剤は、２種の成分の薬物を同時に投与するのに用いることができる。ここで、表面の防油性基剤コーティング層により脂溶性第１薬物が第２薬物含有固形製剤にしみ込むことを防止することができるので、第１薬物と第２薬物の不適切な反応を防止できるだけでなく、第２薬物含有固形製剤自体に第１薬物がしみ込まないので、好適な時間範囲で固形製剤の硬度を維持し、崩壊時間が遅延しないようにすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の一実施例により製造された経口用複合製剤を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５７】
アトルバスタチン含有経口用複合製剤の製造１
＜アトルバスタチンフィルムコーティング錠の作製＞
表１に示す組成を用いて、アトルバスタチンカルシウム三水和物、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、クロスカメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプンをミキサーで混合し、結合液（結合剤：ポリソルベート８０，溶剤：精製水）と混合し、次いでスピードミキサー造粒機で造粒し、次いで乾燥器で５０℃、８時間の乾燥を行い、その後パワーミル整粒機を用いて整粒し、次いでクロスカメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びコロイド性二酸化ケイ素を入れて後混合過程を行い、次いでステアリン酸マグネシウムを加えてロータリー打錠機で打錠した。その後、オパドライ（ＯＹ−Ｃ−７０００Ａ）とエタノール混合液（エタノール：精製水＝８：２）を混合してコーティング液を作製し、前記コーティング液で前記打錠した固形製剤をコーティングし、次いで乾燥させてアトルバスタチンフィルムコーティング錠を作製した。ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール６０００、精製水を混合して防油コーティング液を作製し、前記防油コーティング液でアトルバスタチンフィルムコーティング錠をコーティングして防油性基剤がコーティングされたアトルバスタチンフィルムコーティング錠を作製した。
【００５８】
＜アトルバスタチンフィルムコーティング錠の含入及び軟質カプセルの成形＞
次に、軟質カプセル被膜製造装置にてゼラチンと濃グリセリンを用いて軟質カプセル被膜を作製し、その後内容液であるω−３脂肪酸エチルエステル９０と防油性基剤がコーティングされたアトルバスタチンフィルムコーティング錠を用いて、錠剤・軟質カプセル成形装置にてロータリー式製法で前記錠剤を軟質カプセルの内部に含入させ、防油性基剤がコーティングされたアトルバスタチンフィルムコーティング錠を含有するω−３脂肪酸エチルエステル９０軟質カプセルを製造した。
【実施例２】
【００５９】
アトルバスタチン含有経口用複合製剤の製造２
実施例１の製造方法を用いて、表１に示す組成で実施例２の複合製剤を製造した。
【実施例３】
【００６０】
アトルバスタチン含有経口用複合製剤の製造３
実施例１の製造方法を用いて、表１に示す組成で実施例３の複合製剤を製造した。具体的には、オパドライコーティング層を含まないこと以外は実施例１と同様に製造した。
【実施例４】
【００６１】
アトルバスタチン含有経口用複合製剤の製造４
実施例１の製造方法を用いて、表１に示す組成で実施例４の複合製剤を製造した。具体的には、オパドライコーティング層及び可塑剤としてのＰＥＧ６０００を含まないこと以外は実施例１と同様に製造した。
【実施例５】
【００６２】
アトルバスタチン含有経口用複合製剤の製造５
実施例１の製造方法を用いて、表１に示す組成で実施例５の複合製剤を製造した。具体的には、可塑剤としてＰＥＧ６０００を含まないこと以外は実施例１と同様に製造した。
【実施例６】
【００６３】
アトルバスタチン含有経口用複合製剤の製造６
実施例１の製造方法を用いて、表１に示す組成で実施例６の複合製剤を製造した。具体的には、可塑剤であるＰＥＧ６０００の含有量を減少させたこと以外は実施例１と同様に製造した。
【実施例７】
【００６４】
アトルバスタチン含有経口用複合製剤の製造７
実施例１の製造方法を用いて、表１に示す組成で実施例７の複合製剤を製造した。具体的には、可塑剤であるＰＥＧ６０００の含有量を増加させたこと以外は実施例１と同様に製造した。
【００６５】
比較例１
実施例１において固形製剤を１次コーティング及び２次コーティングする過程が省略されていること以外は実施例１と同様に製造した。
【００６６】
比較例２
実施例１において固形製剤をポリビニルアルコールでコーティングする過程が省略されていること以外は実施例１と同様に製造した。
【００６７】
【表１】
2019509335.tif 000003
【実施例８】
【００６８】
ロスバスタチン含有経口用複合製剤の製造１
＜ロスバスタチンフィルムコーティング錠の作製＞
表２に示す組成を用いて、ロスバスタチンカルシウム、無水リン酸水素カルシウムを混合し、微結晶セルロース、乳糖水和物及びクロスポビドンを混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを入れて打錠機で打錠した。その後、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）と水を混合してコーティング液を作製し、前記コーティング液で前記打錠した固形製剤をオパドライによりさらにコーティングし、次いで乾燥させてロスバスタチンフィルムコーティング錠を作製した。その後、オパドライ（ＯＹ−Ｃ−７０００Ａ）とエタノール混合液（エタノール：精製水＝８：２）を混合してコーティング液を作製し、前記コーティング液で前記打錠した固形製剤をコーティングし、次いで乾燥させてロスバスタチンフィルムコーティング錠を作製した。ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール６０００、精製水を混合して防油コーティング液を作製し、前記防油コーティング液でロスバスタチンフィルムコーティング錠をコーティングして防油性基剤がコーティングされたロスバスタチンフィルムコーティング錠を作製した。
【００６９】
＜ロスバスタチンフィルムコーティング錠の含入及び軟質カプセルの成形＞
次に、軟質カプセル被膜製造装置にてゼラチンと濃グリセリンを用いて軟質カプセル被膜を作製し、その後内容液であるω−３脂肪酸エチルエステル９０と防油性基剤がコーティングされたロスバスタチンフィルムコーティング錠を用いて、錠剤・軟質カプセル成形装置にてロータリー式製法で前記錠剤を軟質カプセルの内部に含入させ、防油性基剤がコーティングされたロスバスタチンフィルムコーティング錠を含有するω−３脂肪酸エチルエステル９０軟質カプセルを製造した。
【実施例９】
【００７０】
ロスバスタチン含有経口用複合製剤の製造２
実施例８の製造方法を用いて、表２に示す組成で実施例９の複合製剤を製造した。
【実施例１０】
【００７１】
ロスバスタチン含有経口用複合製剤の製造３
実施例８の製造方法を用いて、表２に示す組成で実施例１０の複合製剤を製造した。具体的には、オパドライコーティング層を含まないこと以外は実施例８と同様に製造した。
【実施例１１】
【００７２】
ロスバスタチン含有経口用複合製剤の製造４
実施例８の製造方法を用いて、表２に示す組成で実施例１１の複合製剤を製造した。具体的には、オパドライコーティング層及び可塑剤としてのＰＥＧ６０００を含まないこと以外は実施例８と同様に製造した。
【実施例１２】
【００７３】
ロスバスタチン含有経口用複合製剤の製造５
実施例８の製造方法を用いて、表２に示す組成で実施例１２の複合製剤を製造した。具体的には、可塑剤としてＰＥＧ６０００を含まないこと以外は実施例８と同様に製造した。
【実施例１３】
【００７４】
ロスバスタチン含有経口用複合製剤の製造６
実施例８の製造方法を用いて、表２に示す組成で実施例１３の複合製剤を製造した。具体的には、防油性基剤であるポリビニルアルコールの含有量を増加させたこと以外は実施例８と同様に製造した。
【実施例１４】
【００７５】
ロスバスタチン含有経口用複合製剤の製造７
実施例８の製造方法を用いて、表２に示す組成で実施例１４の複合製剤を製造した。具体的には、可塑剤であるＰＥＧ６０００の含有量を増加させたこと以外は実施例８と同様に製造した。
【００７６】
比較例３
実施例８において固形製剤を１次コーティング及び２次コーティングする過程が省略されていること以外は実施例８と同様に製造した。
【００７７】
比較例４
実施例８において固形製剤をポリビニルアルコールでコーティングする過程が省略されていること以外は実施例８と同様に製造した。
【００７８】
【表２】
2019509335.tif 000004
【００７９】
実験例１．アトルバスタチン含有錠剤の崩壊試験
前述したように製造した実施例１〜７の複合製剤並びに比較例１及び２の錠剤の崩壊時間を調査するために、大韓薬典の一般試験法崩壊試験法に基づいて３７±２℃の水で崩壊時間を測定した。
【００８０】
前記崩壊試験法は錠剤が試験液中において所定の条件で規定時間内に崩壊するかを確認する試験法であり、試験機の６本のガラス管のそれぞれに検体を１つずつ入れ、試験液として水を用いて３７℃で試験機を作動させた。検体の崩壊様相を観察し、全ての検体が崩壊した場合に適するものと判断した。１個又は２個が崩壊しなかった場合は、再度１２個の検体で試験を行い、計１８個の検体のうち１６個以上の検体が崩壊した場合に適するものと判断した。全ての錠剤はω−３オイル相に密封及び遮光保管されたものを用いた。
【００８１】
【表３】
2019509335.tif 000005
【００８２】
表３に示すように、コーティングしていないアトルバスタチン裸錠である比較例１、及びオパドライでのみコーティングしたアトルバスタチン錠剤である比較例２においては、長時間保管するとω−３オイルが錠剤に吸収されて崩壊時間を遅延させることが確認された。
【００８３】
しかし、本発明によるポリビニルアルコールを含有するコーティング層を含む実施例１〜７の錠剤においては、保管時間が経過しても一定の崩壊時間を示す。これは、ポリビニルアルコールを含有するコーティング層により、ω−３オイルが錠剤に吸収されることが抑制され、油性成分の影響を受けることなく錠剤が安定した状態で維持されることを示すものである。
【００８４】
よって、ポリビニルアルコールを含有するコーティング層を含む錠剤は、油相のω−３オイルの錠剤に対する物理化学的反応を遮断することができる。
【００８５】
実験例２．ロスバスタチン含有錠剤の崩壊試験
前述したように製造した実施例８〜１４の複合製剤並びに比較例３及び４の錠剤の崩壊時間を調査するために、大韓薬典の一般試験法崩壊試験法に基づいて３７±２℃のｐＨ１．２水溶液中において崩壊時間を測定した。
【００８６】
前記分解試験法は錠剤が試験液中において所定の条件で規定時間内に崩壊するかを確認する試験法であり、試験機の６本のガラス管のそれぞれに検体を１つずつ入れ、試験液として水を用いて３７℃で試験機を作動させた。検体の崩壊様相を観察し、全ての検体が崩壊した場合に適するものと判断した。１個又は２個が崩壊しなかった場合は、再度１２個の検体で試験を行い、計１８個の検体のうち１６個以上の検体が崩壊した場合に適するものと判断した。全ての錠剤はω−３オイル相に密封及び遮光保管されたものを用いた。
【００８７】
【表４】
2019509335.tif 000006
【００８８】
表４に示すように、コーティングしていないロスバスタチン裸錠である比較例３、及びオパドライでのみコーティングしたロスバスタチン錠剤である比較例４においては、長時間保管するとω−３オイルが錠剤に吸収されて崩壊時間を遅延させることが確認された。
【００８９】
しかし、本発明によるポリビニルアルコールを含有するコーティング層を含む実施例８〜１４の錠剤においては、保管時間が経過しても一定の崩壊時間を示す。これは、ポリビニルアルコールを含有するコーティング層により、ω−３オイルが錠剤に吸収されることが抑制され、油性成分の影響を受けることなく錠剤が安定した状態で維持されることを示すものである。
【００９０】
よって、ポリビニルアルコールを含有するコーティング層を含む錠剤は、油相のω−３オイルの錠剤に対する物理化学的反応を遮断することができる。
【００９１】
実験例３：アトルバスタチン含有錠剤の硬度試験
【００９２】
【表５】
2019509335.tif 000007
【００９３】
表５には、比較例１及び２並びに実施例１〜７の製剤において測定した重量の変化及び硬度の変化を比較して示す。製剤の硬度は、硬度計を用いて６個の検体の平均値を記載した。表５の比較例１及び２においては、アトルバスタチン錠剤を６カ月間ω−３オイル条件下で密封して保管した後のアトルバスタチン錠剤の重量を測定した。対照群においては、実施例１で防油コーティングして作製したアトルバスタチン錠剤をω−３オイルに保管せずに常温で密封保管した後に測定した。その結果、製造直後の錠剤の重量に比べて重量が約１０％増加したことが確認された。これは、ω−３が当該錠剤内にしみ込んだことを示すものである。また、比較例１及び２においては、６カ月間保管後に製造直後と比較して硬度が著しく低下することが確認された。これも、ω−３が錠剤にしみ込んだことを示すものである。
【００９４】
それとは異なり、対照群及び実施例１〜７においては、６カ月間ω−３オイル条件下で密封して保管した後に錠剤の重量を測定しても、製造直後の測定値と大きな差はなかった。これは、実施例１〜７の錠剤が防油性を有するからであろうと判断される。
【００９５】
実験例４：ロスバスタチン含有錠剤の硬度試験
【００９６】
【表６】
2019509335.tif 000008
【００９７】
表６には、比較例３及び４並びに実施例８〜１４の製剤において測定した重量の変化及び硬度の変化を比較して示す。製剤の硬度は、硬度計を用いて６個の検体の平均値を記載した。表６の比較例３及び４においては、６カ月間ω−３オイル条件下で密封して保管した後の錠剤の重量を測定した。対照群においては、実施例８で防油コーティングして作製したロスバスタチン錠剤をω−３オイルに保管せずに常温で密封保管した後に測定した。
【００９８】
その結果、製造直後の錠剤重量に比べて重量が約１０％増加したことが確認された。これは、ω−３が当該錠剤内にしみ込んだことを示すものである。また、比較例３及び４においては、６カ月間保管後に製造直後と比較して硬度が著しく低下することが確認された。これも、ω−３が錠剤にしみ込んだことを示すものである。
【００９９】
それとは異なり、対照群及び実施例８〜１４においては、６カ月間ω−３オイル条件下で密封して保管した後に錠剤の重量を測定しても、製造直後の測定値と大きな差はなかった。これは、実施例８〜１４の錠剤が防油性を有するからであろうと判断される。
【０１００】
以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。なお、前記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明には、明細書ではなく請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態が含まれるものと解釈すべきである。
【図１】
2019509335.tif 000009
【国際調査報告】
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2019509335.tif 000011
2019509335.tif 000012
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