(57)【要約】表面上へ生体分子、医薬品及び他の治療活性剤を付着させるためのプラズマシステムが、記載される。前記システムは、１つ以上の電極を有するプラズマ装置と、ガス供給入口と、周囲圧力にさらされるプラズマ出口と、前記プラズマチャンバ内で非熱平衡プラズマを提供するために前記電極に作動可能に接続する点火装置と、を含み得る。粒子の送達システムは、乾燥粉末として前記活性剤（複数可）を前記プラズマ内に、またはその下流に導入するために使用し得て、表面にコーティングを作成するためにプラズマ処理した活性剤（複数可）を堆積させる。前記コーティングは、前記活性剤（複数可）の前記活性を保持し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティング基材の製造方法であって、
複数の乾燥粒子を非熱平衡プラズマに導入することであって、前記各粒子が生体分子、医薬品またはそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの活性剤を含む、導入することと、
基材を前記複数の乾燥粒子及び前記プラズマに曝露して、前記少なくとも１つの活性剤を含むコーティングを前記基材上に付着させることと、を含む、前記方法。
【請求項２】
前記各粒子が、前記少なくとも１つの活性剤のみからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コーティングが、前記少なくとも１つの活性剤の生物活性または薬学活性を保持する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記基材が、組織、診断的要素、医療装置または食品から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記基材がマルチウェルプレートを含み、前記少なくとも１つの活性剤が生体分子を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記コーティングが、医薬品を含む少なくとも１つの第１層と、生体分子を含む少なくとも１つの第２層と、を含み、前記少なくとも１つの第１層が前記少なくとも１つの第２層に隣接している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの第２層の前記生体分子が架橋されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの活性剤が第１活性剤と第２活性剤とを含み、前記複数の乾燥粒子を前記プラズマ内に導入することが、前記プラズマの異なる部分に前記第２活性剤より前記第１活性剤を導入することを含み、前記第１活性剤が生体分子であり、前記第２活性剤が医薬品である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記複数の乾燥粒子が前記プラズマのアフターグロー領域内に導入される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
コーティング基材の製造方法であって、
基材表面に少なくとも１つの活性剤を適用することであって、前記少なくとも１つの活性剤が生体分子、医薬品またはそれらの組み合わせから選択される、適用することと、
前記基材表面をプラズマのアフターグローに曝露して、前記少なくとも１つの活性剤を含む乾燥コーティングを形成することと、を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの活性剤を適用することが、前記少なくとも１つの活性剤の均一層を前記基材表面上に形成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの活性剤が乾燥固体として適用される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの活性剤が少なくとも１つの溶媒の溶液中の前記基材表面に適用され、前記基材表面が前記プラズマへの曝露の前に乾燥する、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記基材が、組織、診断的要素、または医療装置から選択される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記乾燥コーティングが、前記少なくとも１つの活性剤の生物活性または薬学活性を保持する、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
コーティング基材の製造方法であって、
基材を医薬品及びプラズマに曝露して、前記基材上へ前記医薬品を含む少なくとも１つの第１層を付着させることであって、前記少なくとも１つの第１層が前記医薬品の薬学活性を保持する、曝露することと、
前記基材を生体分子及び前記プラズマに曝露して、コーティングを形成するために前記基材上へ生体分子を含む少なくとも１つの第２層を付着させることとであって、前記少なくとも１つの第２層が前記少なくとも１つの第１層と隣接する、曝露することと、を含み、
そこで前記少なくとも１つの第１層が医薬品の薬学活性を保持し、前記少なくとも第２層が生体分子の生物活性を保持する、前記方法。
【請求項１７】
前記医薬品または前記生体分子のうちの少なくとも１つが、乾燥粒子の形態で前記プラズマ内に導入される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの第１層が、５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲の総厚を有する、複数の前記第１層を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記基材が、組織、診断的要素、または医療装置から選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記プラズマが、前記医薬品と前記プラズマへの前記基材の曝露より、前記生体分子と前記プラズマへの前記基材の曝露中により強力な力を有する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコーティングを含む、コーティング基材。
【請求項２２】
前記コーティング基材が診断的要素または医療装置である、請求項２１に記載のコーティング基材。
【請求項２３】
少なくとも１つの生体分子及び／または少なくとも１つの抗生物質を含む、請求項２１または２２に記載のコーティング基材。
【請求項２４】
前記コーティングが、前記生体分子の生物活性及び／または前記抗生物質の抗生物質活性を保持する、請求項２３に記載のコーティング基材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１６年２月１日出願の米国特許仮出願第６２／２８９，５４５号に対する優先権の利益を主張し、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
一般にプラズマには２つの種類、すなわち、熱平衡プラズマ及び非等温平衡プラズマがある。熱平衡プラズマは通常、温度約１０，０００Ｋの熱さであり、溶接のためのプラズマトーチ、プラズマジェット及びプラズマアークとして工業で使用される。この熱プラズマシステムは熱溶射コーティングでも使用される。ガスタービン部品上の保護コーティングの成膜に医療インプラント上の生体適合性ヒドロキシアパタイトコーティングを作るのと同程度に多種多様な用途のため、金属表面上に金属及びセラミックコーティングを付着させるために、それらを使用することができる。熱プラズマの広範囲にわたる使用にもかかわらず、その適用は、プラズマ装置内の高い熱エネルギーによって制限される。熱エネルギーは、これらの装置が、温度感受性材料（例えばタンパク質、多糖、ならびに他の化学化合物及び生体材料）を堆積するのを妨げる。
【０００３】
それに対し、非等温プラズマは通常、低温であり、表面洗浄（例えば、汚染物などの不必要な物質の除去を含む）、エッチング（例えば、バルク基板材料の除去）、活性化（例えば、表面エネルギーを変える）、及び表面上への機能的薄膜コーティングの付着を含む、製造工程で使用することができる。これまで、このコーティング装置は真空中に限られ、気相前駆体だけを使用して、コーティングを生成した。その結果、堆積材料の化学作用は本質的に単純化されており、これらの装置は大きな高分子量の巨大分子と適合しなかった。
【０００４】
しかし、このようなプラズマシステムは表面を改質するために広く使用され、その後の、従来の湿式化学技術による生体分子の結合を可能にしてきた。このような生体分子結合技術は、多段階工程の一部としてプラズマ活性化の使用が欠かせず、そこでプラズマは、基材表面を洗浄して、それを活性化するために最初に使用する。それからリンカー化学物質を、プラズマ蒸着または標準湿式化学技術を使用して堆積させ得る。そして最後に標的生体分子は、湿式化学を使用して表面に結合される。あるいは、別の湿式化学多段階工程で生体分子がその後結合されることができる、コーティングを堆積させるために、プラズマシステムは使用されてきた。いずれの方法でも、複合リンカー及び結合化学物質は、標的生体分子の導入に先立って、表面を準備するのに必要である。
【０００５】
近年、大気圧で作動し、気相モノマーを使用して機能性コーティングを生成できる、プラズマ装置の開発が見られる。しかし、真空装置から周囲気圧への転換は、薄膜生成での気相モノマー以外の前駆体の使用も可能にする。米国特許第４，９２９，３１９号では、平坦なプラスチック基材が開放空気中にて作動するコロナ放電を通過すると共に、液体エアロゾルが大気のコロナ放電内にもたらされる、プラスチック基材を処理する方法が開示されている。
【０００６】
米国特許第７，４５５，８９２号では、基材上にポリマーコーティングを作成するために、ポリマー形成材料が均一な大気圧プラズマグロー放電内に微粒化される、コーティング生成方法が開示されている。開示したモノマーの可能性があるリストは、フリーラジカルまたは紫外線への曝露下で重合してコーティングを作成することが既知の材料を含む。この前駆体は通常、ビニル基、環状基または他の反応性基を含む。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ２００７／１０６２１２号では、生体分子を表面上に付着させるために、真空蒸着チャンバに連結した大気圧プラズマ装置を組み合わせる、プラズマシステムが開示されている。１つのシステム内に真空チャンバと大気圧プラズマジェットを組みあわせるというアイデアは、複雑な工学的挑戦を表す。更に生体分子を真空に曝露することは、分子損傷、変性及び機能の喪失をもたらす可能性がある。
【０００８】
アルゴンプラズマ凝固法（ＡＰＣ）は医療で使用する技術であり、高エネルギーのアルゴンプラズマを、タンパク質凝固と組織脱水の組み合わせにより組織を変性するために使用する。標準的な使用で、ＡＰＣは変性した及び焼け焦げた表面を生成して、制御された表面化学の付着のためには使用されない。国際特許出願第ＷＯ０２／２８５４８号では、エアロゾルが大気圧グロー放電（ＡＰＧＤ）プラズマ内に導入されて、それによってコーティングが基材上に形成される方法が記載されている。
【０００９】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１１０６２６号では、活性剤及び反応性モノマーを含有する液体エアロゾルを乾燥コーティングに変える、非熱平衡プラズマ装置の使用を記載する。乾燥コーティングは、ポリマー（反応性モノマーを重合させることにより生成される）及びポリマーコーティングで物理的に封入される活性剤の両方を含む。同様に国際特許出願第ＷＯ２００５／１０６４７７号では、活性剤を封入する反応性モノマーの重合性コーティングを作成するために、プラズマ内への反応性モノマー及び活性剤の導入を伴う大気圧非熱プラズマプロセスを記載する。
【００１０】
活性剤を損傷することなく、ポリマー前駆体内で反応を誘発するための条件は、機能の損失なしにプラズマの制御された重合が可能な分子の種類を制限する。一般的に、これは、反応性前駆体がビニル構造または環状構造を含むことを必要とし、それはプラズマで優先的に反応することができる。分子がこのような官能基を有しない場合、それは分子の他の領域での結合切断及び断片化を介して重合でき、それは化学変化及び機能の喪失をもたらすことができる。一部の研究者は、分子を化学的に変化させることによって、例えば反応性化学官能基を加えることによって、この制限に取り組もうとしてきた。しかし、得られたコーティングは、このような改質材料がヒトで安全に使用できる前に、活性剤のいくつかの活性を失う可能性がある、及び／または詳細な安全性試験を必要とする臨床現場で予期せぬ結果を生じる可能性がある。分子を化学的に改質する条件は、その方法の全体の複雑さ及びコストも増加させ得る。更に、このような方法は、活性剤を溶媒中に溶解されることを必要とし、それはこれらの技術の適用範囲を制限し得る。例えば、分子は、部分的にまたは完全に不溶性でもよい。または分子は、プラズマ重合反応を受けることが既知であり、したがって追加の不必要な材料を含有するコーティングをもたらす分子と共重合し得る、有機溶媒の使用を必要としてもよい。このような材料は、陰性の生体反応を生じる場合がある。例えば、多くの生体分子は、その固有の形状または構造に起因して生物学的に活性であり、熱エネルギーは、それを不活性にさせる変性を引き起こすことがある。多くの医薬品は同様の制限を受けており、化学変化及び／または構造変化によって生じる活性の喪失により、プラズマに直接曝露できない。
その結果、プラズマ内の熱、電気、ＵＶ及び他の活性種が、分子の生物／薬学活性を破壊する不可逆化学及び／または構造変化を誘発できるので、研究者は、生体分子をプラズマ源に意図的に曝露することを多くの場合回避してきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４，９２９，３１９号明細書
【特許文献２】米国特許第７，４５５，８９２号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／１０６２１２号
【特許文献４】国際公開第２００５／１１０６２６号
【特許文献５】国際公開第２００５／１０６４７７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、コーティング基材の製造方法を含む。例えば、前記方法は、複数の乾燥粒子（各粒子は、生体分子、医薬品またはそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの活性剤を含む）を非熱平衡プラズマに導入することと、基材を複数の乾燥粒子及びプラズマに曝露して、少なくとも１つの活性剤を含むコーティングを基材上に付着させることと、を含むことができる。活性剤（複数可）は、治療生物活性及び／または治療薬学活性を有してもよい。いくつかの例で、複数の乾燥粒子は、プラズマのアフターグロー部分内に導入されてもよい。
【００１３】
本開示のいくつかの態様によれば、各粒子は少なくとも１つの活性剤だけからなり、例えば乾燥粒子は、活性剤（複数可）の重合を誘発する反応性モノマーまたは化学成分を含有しない。いくつかの例で、活性剤（複数可）は架橋型でもよい。コーティングは、コーティングを形成するために基材上に付着する前に、少なくとも１つの活性剤の生物活性もしくは薬学活性の少なくとも一部分またはその全体を保持してもよい。少なくとも１つの例で、コーティングは、少なくとも１つの生体分子及び／または少なくとも１つの抗生物質を含む。
【００１４】
代表的な基材は、例えば、外部組織、内部組織、診断的要素、医療装置または食品を含んでもよい。少なくとも１つの例で、基材はマルチウェルプレートを含み、少なくとも１つの活性剤は生体分子を含む。他の例で、基材は埋め込み型医療装置を含む。更に他の例で、基材は、例えば損傷組織、疾患組織もしくは傷害組織を含む、外部組織及び／または内部組織を含む。
【００１５】
本開示のいくつかの態様によれば、コーティングは、医薬品を含む少なくとも１つの第１層と、生体分子を含む少なくとも１つの第２層と、を含む。第１層（複数可）は第２層（複数可）と隣接してもよく、及び／またはコーティングは１つ以上の第２層の間に１つ以上の第１層を含んでもよい。いくつかの例で、第１層及び／または第２層は、１０ｎｍ〜５００ｎｍ（例えば５０ｎｍ〜１５０ｎｍ、１０ｎｍ〜１００ｎｍ、７５ｎｍ〜２５０ｎｍ、または３００ｎｍ〜５００ｎｍ）の範囲の厚みを有してもよい。例えば第１層（複数可）及び第２層（複数可）を含むコーティングの総厚は、約２０ｎｍ〜１μｍ以上の範囲であり得る。
【００１６】
コーティングは、単一の活性剤または２つ以上の活性剤を含んでもよい。少なくとも１つの例で、少なくとも１つの活性剤は、第１活性剤及び第２活性剤を含み、プラズマ内へ複数の乾燥粒子を導入することは、プラズマの異なる部分内に、第２活性剤より第１活性剤を導入することを含み、第１活性剤は生体分子であり、第２活性剤は医薬品である。
【００１７】
本開示は、コーティング基材を作成する方法を更に含み、それは、基材表面に少なくとも１つの活性剤（少なくとも１つの活性剤は、生体分子、医薬品またはそれらの組み合わせから選択される）を適用することと、基材表面をプラズマのアフターグローに曝露して、少なくとも１つの活性剤を含む乾燥コーティングを形成することと、を含む。
【００１８】
少なくとも１つの活性剤を適用することは、少なくとも１つの活性剤の均一層を基材表面上に形成することを含んでもよい。いくつかの例で、少なくとも１つの活性剤は乾燥固体として適用される。いくつかの例で、少なくとも１つの活性剤は少なくとも１つの溶媒の溶液中の基材表面に適用され、基材表面はプラズマへの曝露の前に乾燥する。上述のように及び本明細書の他の箇所で、代表的な基材は、組織（例えば損傷組織、疾患組織もしくは傷害組織を含む外部組織及び／または内部組織）、診断的要素、医療装置及び食品を含む。このように形成される乾燥コーティングは、少なくとも１つの活性剤の生物活性もしくは薬学活性の少なくとも一部またはその全体を保持してもよい。
【００１９】
本開示は、基材を医薬品及びプラズマに曝露して、基材上へ医薬品を含む少なくとも１つの第１層（少なくとも１つの第１層は医薬品の薬学活性を保持する）を付着させることと、基材を生体分子及びプラズマに曝露して、基材上へ生体分子を含む少なくとも１つの第２層（少なくとも１つの第２層は少なくとも１つの第１層と隣接する）を付着させることと、を含む、コーティング基材を作成する方法を更に含む。そこで少なくとも１つの第１層は医薬品の薬学活性を保持し、少なくとも第２層は生体分子の生物活性を保持する。医薬品または生体分子のうちの少なくとも１つは、例えば、乾燥粒子の形でプラズマ（例えば、プラズマのアフターグローまたはアフターグロー領域）内に導入されてもよい。
【００２０】
本開示のいくつかの態様によれば、少なくとも１つの第１層は、１０ｎｍ〜５００ｎｍ（例えば、５０ｎｍ〜１５０ｎｍ、１０ｎｍ〜１００ｎｍ、７５ｎｍ〜２５０ｎｍ、または３００ｎｍ〜５００ｎｍ）の範囲の総厚を有する、複数の第１層を含む。更にまたは代替的に、少なくとも１つの第２層は、１０ｎｍ〜５００ｎｍ（例えば、５０ｎｍ〜１５０ｎｍ、１０ｎｍ〜１００ｎｍ、７５ｎｍ〜２５０ｎｍ、または３００ｎｍ〜５００ｎｍ）の範囲の総厚を有する、複数の第２層を含んでもよい。いくつかの例で、複数の第１層及び複数の第２層を含むコーティングの総厚は、２０ｎｍ〜１μｍ以上（例えば、５０ｎｍ〜８００ｎｍ、１００ｎｍ〜５００ｎｍ、２５０ｎｍ〜７５０ｎｍ、３００ｎｍ〜５００ｎｍの範囲のコーティング総厚）の範囲であり得る。例えば、コーティングの総厚は、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約２５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約８００ｎｍ、約９００ｎｍ、約１μｍまたは１μｍ超でもよい。
【００２１】
上述のように及び本明細書の他の箇所で、代表的な基材は、組織（例えば損傷組織、疾患組織もしくは傷害組織を含む外部組織及び／または内部組織）、診断的要素、医療装置及び食品を含む。少なくともいくつかの例で、医薬品及びプラズマへの基材の曝露より、生体分子及びプラズマへの基材の曝露中に、プラズマは強力な力を有し得る。
【００２２】
上述の概要及び以下の説明に記載するコーティング（例えば、生体分子、医薬品またはこれらの組み合わせなどの少なくとも１つの活性剤を含むコーティング）を含む装置も、本明細書で開示される。例えば装置は、診断的要素または医療装置を含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本開示は、活性治療薬（例えば、生体分子、薬学活性剤及び／またはそれらの組み合わせ）を表面（例えば、組織表面または非組織基材）に送達するシステム、装置及び方法を含む。本明細書で使用する場合「生体分子」という用語は、小分子（例えば一次代謝産物、二次代謝産物及び天然物）及び大きな巨大分子（例えばタンパク質、炭水化物、脂質及び核酸）を含む、生物中に存在する分子（例えば、代謝プロセスに関与する分子を含む）を一般に意味するが、これらに限定されない。付着したコーティング（複数可）は、異なる活性剤の混合物または組み合わせ（例えば、異なる生体分子及び／または医薬品の混合物）を含んでもよい。いくつかの例では、コーティングの活性剤のうちの１つ以上、または活性剤のすべてが、ビニル基を含まない。
【００２４】
プラズマは、多くの利点をコーティング成膜に提供できる。反応性プラズマ及び化学活性モノマーの組み合わせは、均質、ピンホールフリー及び／または基材に良好に結合される、コーティングを生成し得る。更にコーティング材料を硬化させることは、ほとんど即座な方法で行われ得て、それは処理上の利点を提供し得る。
【００２５】
本明細書の方法は、外部もしくは内部組織上へ、または別の基材表面（例えば医療装置もしくは診断的要素）上へ１つ以上の活性剤を付着させるために使用してもよい。代表的な医療装置は、外科用メス、クランプ、針、及び医療インプラント（例えばステント、カテーテル、ポート、拡張型バルーン、人工インプラント、整形外科インプラント、歯科インプラント、人工内耳、耳管、埋め込み型メッシュ、脊髄ケージ、顎顔面インプラント、スキャフォールド（例えば、組織再生または移植のために）、パルスジェネレーター、弁、ホルモン送達インプラント、皮膚移植、骨移植、人工眼レンズ、コンタクトレンズ、補聴器、乳房インプラント、外傷固定装置、スクリュー、プレート、ロッド、ピン、釘、針、バイオセンサー、センサーインプラント、神経インプラント、ペースメーカ、除細動器、電極、薬物送達インプラント、美顔用インプラント、臀部インプラント及び膝置換インプラントを含む皮下インプラント、血液透析装置、人工呼吸器、ならびに付随する管）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な診断的要素は、マルチウェルプレート、スライドガラス、ピペット及びピペットチップ、試料容器、グルコースモニター、バイオセンサー、酵素バイオチップ、アフィニティバイオチップ、化学センサー、病原体センサー、汚染物センサー、診断用バイオチップ、血圧モニター、ＥＬＩＳＡ試験要素、ならびに他の診断的要素を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
いくつかの態様にて、本開示は、非熱平衡もしくは低温プラズマを作成するように設計された、プラズマシステムまたは装置を提供する。これを達成するために、例えばプラズマは、２０ｋＨｚ超など少なくとも１０ｋＨｚ（例えば１２５ｋＨｚ超）の周波数で電力を供給されてもよい。例えば最大周波数は、９００ｋＨｚ未満などの１ＭＨｚ未満（例えば７５０ｋＨｚ未満）でもよい。
【００２７】
少なくとも一態様にて、プラズマはパルス化したプラズマである。供給電力が２０Ｗ未満など１００Ｗ未満（例えば１０Ｗ未満）となるように、プラズマを種々のデューティサイクルでパルス化してもよい。例えば１秒当たり多数回オン／オフに切替えられるパルスについて、加えた電力が時間の少なくとも５０％の間オフされるように、パルス化されてもよい。例えばプラズマは、約１ナノ秒（ｎｓ）〜約５００ミリ秒（ｍｓ）の範囲の使用時間を送達するために、パルス化をオンオフしてもよい。例えばプラズマは、１ｍｓ〜５００ｍｓ（例えば１０ｍｓ〜３００ｍｓ、５０ｍｓ〜１００ｍｓ）の範囲の使用時間で、例えば約１ｍｓ、約１０ｍｓ、約５０ｍｓ、約７５ｍｓ、約１００ｍｓ、約２００ｍｓ、約２５０ｍｓ、約３００ｍｓ、約４００ｍｓまたは約５００ｍｓの使用時間でパルス化してもよい。本開示のいくつかの態様にて、プラズマは１ｎｓ〜５００ｎｓ（例えば、１０ｎｓ〜３００ｎｓ、５０ｎｓ〜１００ｎｓ）の範囲の使用時間で、例えば約１ｎｓ、約１０ｎｓ、約５０ｎｓ、約７５ｎｓ、約１００ｎｓ、約２００ｎｓ、約２５０ｎｓ、約３００ｎｓ、約４００ｎｓまたは約５００ｎｓの使用時間でパルス化してもよい。例えば、組織（例えば癌組織）の治療において、プラズマはナノ秒またはピコ秒パルスプラズマでもよい。これらの例で、プラズマは、各パルスについて１ミリ秒の一部の間（例えば５００ｎｓ未満または１００ｎｓ未満）生じるだけでもよい。
【００２８】
本明細書のシステムは、非熱平衡プラズマを提供するための１つ以上の電極を含むプラズマ装置と、作動可能に電極に接続した点火装置と、を含んでもよい。プラズマ装置は、周囲気圧に曝露したガス供給入口と、プラズマチャンバと、を更に含んでもよく、非熱平衡プラズマはプラズマチャンバ内で生成し得る。
【００２９】
少なくとも１つの例で、プラズマ装置はプラズマ凝固装置であり、前記装置によって生じるプラズマは、少なくとも１つの生体分子及び／または少なくとも１つの薬剤と一緒にチャンバ内に導入される。チャンバの端は大気に開放されていてもよく、処理する基材（例えば、医療装置もしくは他の物体の表面、または軟組織表面（例えば外傷））は出口に隣接して配置される。これによって、コーティングとして基材表面上に付着するプラズマ処理材料がもたらされる場合がある。プラズマ凝固装置が通常の使用条件下で破壊的であると考えられるにもかかわらず、本明細書に記載の構成の低電力で作動するとき、送達される電力及び熱を著しく低減し得て、コーティングの活性剤（複数可）はその治療有効性（例えば、生物活性及び／または薬学活性）を保持し得る。プラズマを生成するために使用するガスは、例えばヘリウムまたはアルゴンを含んでもよい。例えばその装置は、アルゴンプラズマ凝集沈殿装置を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ヘリウムプラズマ凝集沈殿装置を、例えばアルゴン凝集沈殿装置の代わりに使用してもよい。
【００３０】
更なる態様において、軟組織表面（例えば、外傷）または硬質表面（例えば、医療装置）などの他の表面などの基材をコーティングするのに使用される、非熱平衡プラズマ処理生体分子または非熱平衡プラズマ処理薬学活性剤が提供される。本明細書のコーティングは、ヒト組織及び／または非ヒトの動物組織に適用してもよい。
【００３１】
本明細書で開示される方法は、その工程で溶媒を使用する必要性を排除し得て、及び／または生物活性及び／または薬学活性があるコーティングを作成し得る。
【００３２】
いくつかの実施形態で、活性剤（複数可）（例えば、生体分子（複数可）及び／または薬学活性剤（複数可））は、乾燥粒子（例えば、乾燥粉末）の形でプラズマ内に導入されてもよい。理論に束縛されるものではないが、活性剤の乾燥粒子について言えば、プラズマが各粒子の外表面または最外側層（複数可）を活性化させ得て、それによって粒子材料の架橋を容易にして、粒子を互いに及び隣接する標的表面に結合する、と考えられている。これに対して、乾燥粒子内（例えば、活性化された外側層内）に含まれる多くの材料は、プラズマに存在する反応種から保護されている。更に理論に束縛されるものではないが、プラズマの熱エネルギーが粒子の最外側層（複数可）を少なくとも部分的に融解するのに十分であり得て、それによって、隣接する粒子が、基材表面（例えば、医療装置もしくは他の物体、または軟組織表面）上の連続層内に固化するのを促進すると考えられている。したがって粉末の生物／薬学活性を保持し得る。本開示のいくつかの態様によれば、コーティングは、活性剤（複数可）からなり得る、またはそれから本質的になり得る。すなわち、活性剤（複数可）以外で追加のポリマー形成材料は必要とされない可能性があり、その結果、コーティングは９９％超（例えば、１００％）純粋な活性物質（複数可）から形成され得る。本開示のいくつかの態様によれば、乾燥粒子は、乾燥粒子材料（複数可）としてプラズマ内に導入し得て、液剤または液体は、活性物質（複数可）をプラズマから保護するために必要とされない可能性がある。
【００３３】
本明細書で開示される方法は、基材表面に乾燥粒子の形で活性剤（例えば、活性医薬品及び／または生体分子などの有機分子）を送達することを含む。多くの生体分子及び他の有機体は通常、軟性かつ変形可能であり、その結果、それらは活性化して、例えばこれらの材料の少なくともいくつかが本質的に変形して標的表面に付着する際、表面に結合することが可能である。理論に束縛されるものではないが、このような分子の活性化はイオン荷電を含み得ると考えられており、それは静電結合生成またはイオン結合をもたらす場合がある。例えば、本開示のいくつかの実施形態で、基材及び／または活性剤（複数可）のプラズマへの曝露は、基材表面の酸化及び／または活性剤（複数可）の粒子の活性化をもたらし得る。このような酸化は、結合に参加できる、基材及び／または活性剤（複数可）の表面に極性官能基の形成、例えば極性共有結合の形成をもたらす場合がある。更に理論に束縛されるものではないが、プラズマのフリーラジカルの存在が活性剤の粒子の表面及び基材表面上にフリーラジカルの形成をもたらし得て、それは共有結合を作成することができると考えられている。
【００３４】
乾燥粒子の形でプラズマへの導入に好適な活性剤は、約１００℃未満の融点（例えば６０℃〜１００℃、７５℃〜１００℃、８５℃〜１００℃、７５℃〜９５℃、または９０℃〜１００℃の範囲の融点）を有してもよい。更にまたは代替的に、プラズマへの導入に好適な活性剤は、約３未満のモース硬度（例えば、１〜３の範囲の硬度）を有してもよい。例えば活性剤（複数可）は、約１、約２または約３のモース硬度を有してもよい。少なくとも１つの実施形態で、乾燥粒子としてプラズマ内に導入される活性剤（複数可）は、１００℃未満の融点及びモーススケールで３未満の硬度を有する。いくつかの実施形態では、活性剤（複数可）は、３超、４超もしくは５超のモース硬度を有する、より硬い無機材料またはセラミック生体分子（例えばヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、または他の生体鉱物）を含まない。
【００３５】
少なくとも１つの実施形態で、プラズマ及び乾燥粒子（粉末）形態の活性剤（複数可）は、開放端または出口を有するプラズマチャンバ内で相互作用して、例えば、その結果、活性剤はプラズマによって活性化され得る。プラズマチャンバは、不活性ガスまたはガスの混合物を含んでもよい。基材はプラズマチャンバの開放端に隣接して配置されて、活性化された材料（複数可）がチャンバの出口に隣接する基材表面上へ付着することが可能になり得る。これによって、不活性ガスまたはガス状混合物（例えば窒素、ヘリウム、アルゴンまたはそれらの混合物）で主に満たされる領域に、活性化が生じるのが可能になり得る。この方法は、例えば、外傷（例えば、患者の損害／傷害組織）のコーティング及び／または装置（例えば医療装置及び／または診断的要素）のコーティングのために使用してよい。代表的な医療装置は、外科用メス、クランプ、針、及び医療インプラント（例えばステント、カテーテル、ポート、拡張型バルーン、人工インプラント、整形外科インプラント、歯科インプラント、人工内耳、耳管、埋め込み型メッシュ、脊髄ケージ、顎顔面インプラント、スキャフォールド（例えば、組織再生または移植のために）、パルスジェネレーター、弁、ホルモン送達インプラント、皮膚移植、骨移植、人工眼レンズ、コンタクトレンズ、補聴器、乳房インプラント、外傷固定装置、スクリュー、プレート、ロッド、ピン、釘、針、バイオセンサー、センサーインプラント、神経インプラント、ペースメーカ、除細動器、電極、薬物送達インプラント、美顔用インプラント、臀部インプラント及び膝置換インプラントを含む皮下インプラント、血液透析装置、人工呼吸器、ならびに付随する管）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な診断的要素は、マルチウェルプレート、スライドガラス、ピペット及びピペットチップ、試料容器、グルコースモニター、バイオセンサー、酵素バイオチップ、アフィニティバイオチップ、化学センサー、病原体センサー、汚染物センサー、診断用バイオチップ、血圧モニター、ＥＬＩＳＡ試験要素、ならびに他の診断的要素を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書に開示したコーティング工程は、無菌製造法と適合し得る。例えば活性剤（複数可）は、適切な濾過、加熱または他の方法を使用して殺菌され得る。更にまたは代替的に、プラズマは、細菌種または他の有害な微生物種（例えば細菌数を更に低減する）を中和できる。
【００３７】
膵臓または他の器官の内部組織（例えば消化性潰瘍または腫瘍）を治療するとき、プラズマ及び活性剤（複数可）は内視鏡で身体内に導入され得て、例えば、その結果、プラズマは標的組織に隣接した活性剤（複数可）を活性化し得る。患者の内部の体腔は、空気を排除する方法を提供し得て、その結果、プラズマチャンバが提供される必要がなくなる。このような内部治療用に使用する装置は、活性剤（複数可）を配置する機序またはシステムに加えて、内視鏡プラズマ凝固装置と類似していてもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学活性材料及び／または生体分子は液体中に溶解させて、溶液を形成し得る。それから、低エネルギー、非熱平衡大気圧プラズマ内にエアロゾルとして活性剤（複数可）の溶液を噴霧することと、コーティングされる表面をプラズマ及びエアロゾルに露出させることと、によって、コーティングを形成できる。これにより、プラズマ内で活性化を受けて、活性剤（複数可）の乾燥コーティングを基材表面に形成する、霧状化活性剤（複数可）がもたらされる可能性がある。例えばコーティングは、凝固活性剤（複数可）を含んでもよい。本方法は、医薬品及び／または生体分子が、結合剤、リンカー、ポリマーまたは他の材料を使用することなく、基材表面上に付着するのを可能にし得る。
【００３９】
いくつかの例では、前記方法は、表面に化学的に結合されるコーティングを同時に生成し得る。活性剤（複数可）は、活性剤（複数可）の架橋の有無にかかわらず、基材表面に化学的に結合され得る。いくつかの例では、活性剤（複数可）はコーティングで重合されない。いくつかの例では、コーティングの活性剤のうちの１つ以上、またはコーティングの活性剤のすべてが、ビニル基、またはフリーラジカル型重合反応を受けると予想される他の化学官能基を含むというわけではない。
【００４０】
本開示の少なくともいくつかの態様で、例えば、コーティングは、架橋された少なくとも１つの材料を含んでもよい。架橋型材料（複数可）は、活性剤及び／または他の材料（例えばポリマー）でもよい。架橋は、コーティングの強度及び／または密度を上昇させ得て、それはコーティングの活性剤（複数可）の制御された溶出を生成する場合がある。コーティングの材料及び架橋度に応じて、コーティングからの活性剤の放出（例えば、隣接する組織内に）は、数時間から数日の範囲であり得る。いくつかの例で、活性剤（複数可）は、２００ｎｍ未満または３００ｎｍ未満の厚さを有するコーティングから、数時間にわたって（例えば、１時間〜８時間、または３時間〜５時間）溶出し得る。例えば、基材上の材料の比較的薄いコーティング（例えば、約１０ｎｍ〜５０ｎｍの範囲の厚み）は、数時間かけて（例えば、１時間〜５時間）溶出し得る。コーティング厚を５００ｎｍ以上（例えば、５００ｎｍ〜１μｍ、例えば、６００ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１μｍまたは１μｍ以上の厚さ）に増やすことによって、活性剤（複数可）は、数日かけて（例えば、１日〜１４日、２日〜１０日または５日〜７日）溶出し得る。コーティングからの活性剤の放出率は、活性剤の溶解度及び／またはコーティングの架橋度に依存し得る。例えば、架橋密度が増加する場合、したがってコーティングの同じ厚みは、コーティングが酵素的に分解する前に、１日以上、例えば最高１０日まで（例えば７〜１０日間）基材表面上に残り得る。
【００４１】
プラズマの作動パラメータを、基板上へ付着の間、材料の架橋を制御するように調整し得る。例えば、印加電圧を増加させることは一般的に、プラズマ中の活性種の数を増加させ、それは架橋を強化できる。例えば、活性剤のコーティングは、２０％の適用デューティサイクルによる、１０ｋＨｚ〜６００ｋＨｚの範囲の周波数で印加電圧約６ｋＶ（最大振幅）を使用して付着し得る。電圧を７ｋＶ〜１０ｋＶに増やすことは、例えばより持続的なコーティングを形成する、架橋度を増加させ得る。更に例えば、パルス化したプラズマシステムのデューティサイクルを増加させることは、架橋を強化し得る。例えばデューティサイクルを約２０％〜約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％または連続操作に増やすために、使用時間を増加することによって、または未使用時間を減少させることによって、デューティサイクルは増加され得る。
【００４２】
理論に束縛されるものではないが、少なくともいくつかの場合及び活性剤（複数可）に依存する場合、付着工程は、材料の重合を含まず、その代わりに活性化された基材表面への結合の追加の形成による、活性剤（複数可）（微粒子またはエアロゾル形状で）のいくつかの架橋を含むと考えられている。この活性化は、材料が最初にプラズマに接触するとき、始まり得て、材料がプラズマ及び／またはプラズマから発生する種と接触している限り、進行し得る。更にまたは代替的に、基材は、プラズマによって活性化されてもよく、活性剤（複数可）と反応して、良好に付着するコーティングを作成してもよい。活性化と結合の程度は、プラズマのエネルギー及び／または活性剤（複数可）及び／または基材がプラズマと接触して費やす時間と比例してもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態で、プラズマチャンバ内の活性剤（複数可）によって消費される時間は、０．５秒未満などの１秒未満（例えば、０．１秒〜１秒、または０．１秒〜０．５秒）でもよい。基材表面に到達する際、材料（複数可）は、例えばプラズマチャンバを出る長寿命の粒子または種からの、更なるプラズマエネルギーに曝露され得る。要するに、活性化学／生化学薬剤の凝固及び／または架橋を開始して、分子のコーティングまたは化学結合（例えば、粒子の化学結合を含む）を形成するために、プラズマを使用することができる。予想外に、この工程が生体分子を非活性化しない、または医薬品の分解を生じさせず、その結果、高度な活性が得られたコーティングで保持できることが見いだされた。
【００４４】
基材及び材料（複数可）の性質、プラズマの作動パラメータ（例えば、使用するプラズマ出力のレベル）及び材料（複数可）がプラズマに曝露される方法に応じて、付着材料（複数可）は、基材に強力に結合され得る、またはゆるい付着だけを形成し得る。例えば、いくつかの実施形態で、プラズマ出力を増加させることは、活性剤（複数可）中の架橋の強さを増加させ得て及び／または表面への結合強度を強化し得る。それは、活性剤（複数可）の隣接粒子またはエアロゾル間の共有結合、及び／または基材への活性剤（複数可）の共有結合の形成をもたらし得る。プラズマ出力を減少させることは、水素結合のような比較的より弱い結合がもたらされる可能性があり、それは共有結合より強くないと通常、理解されている。更にプラズマ出力を減少させることは、他の種類の結合への相互作用（例えば、静電引力またはファンデルワールス力）を制限できる。
【００４５】
いくつかの実施形態で、コーティングは、膜形成材料を加えることなく、形成されることができる。例えば、コーティングは、１つ以上の活性剤からなり得る、またはそれから本質的になり得る。反応性基（例えば不飽和結合（例えば、二重または三重結合）、環状構造、芳香環、過酸化物、シラン、エポキシドまたは他の反応性基）による、標準プラズマ誘起フリーラジカルまたはイオン重合を受ける、材料を添加する必要性がない可能性がある。その代わりに、基板上への付着のためプラズマ内に導入される唯一の材料（複数可）は、生体材料及び／または薬学活性剤（複数可）（例えば、前駆体物質として）でもよい。
【００４６】
上述のように、本開示のいくつかの態様で、低エネルギー大気圧または真空プラズマ内へ乾燥霧状化粉末としての生体分子及び／または活性薬物材料を直接導入することは、出発原料の生物学的または薬学活性を保持する、安定的で乾燥した接着性コーティングの形成までの一工程を生じる。理論に束縛されるものではないが、プラズマが、活性剤（複数可）の粒子の表面を活性化して、他の粒子の表面と反応し得る反応性化学部位を作成し得ると考えられている。例えば、プラズマは、粒子の表面から原子を除去して、それによって隣接する粒子に及び／または基材表面に結合に利用可能なその表面のフリーラジカル部分を備える粒子を作成する、フリーラジカルを含んでもよい。同様に、大気圧で作動するものを含む、プラズマ装置は、材料の表面を酸化させて、水素結合に参加できる極性官能基（例えば、カルボキシル、カルボニル及び水酸基）を生成すること可能であり得る。また、プラズマは通常、荷電イオン及び自由電子が豊富であり、これらの種は、イオン結合に参加できる粒子の表面上の反応性化学部位を生成することができる。更にまたは代替的に、イオンまたは自由電子との衝突は、粒子の陽電荷または負電荷を生成する場合があり、それは他の表面に静電結合をもたらし得る。
【００４７】
活性剤（複数可）は、例えば超音波、圧電式、空気式、機械式、電気式、振動メッシュ式またはジェットネブライザーを含む、任意の好適なアトマイザーまたはネブライザーを使用して霧状化され得る。少なくとも１つの実施形態で、活性剤（複数可）（例えば、医薬品及び／または生体分子）は、発泡体、メッシュまたは織物表面中に、またはその上に固体（例えば、粉末）として封入される。ガスは、発泡体、メッシュまたは織物表面を通過して吹き込まれ、それによって活性剤を標的基材表面へ移送する。粉末粒子の平均直径は、例えば１００μｍ未満などの１０００μｍ（例えば、１０μｍ未満）でもよい。例えば乾燥粒子の平均直径は、約１μｍ〜約１０μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、約２５μｍ〜約７５μｍ、約５０μｍ〜約１００μｍ、約１００μｍ〜約２００μｍ、約２５０μｍ〜約５００μｍ、または約５００μｍ〜約７５０μｍの範囲であり得る。発泡体、メッシュまたは織物は、材料（例えばポリマーまたは金属）の任意の好適な非反応性材料または組み合わせから作成し得る。このような材料は、表面への移送のためガスの浸透を可能にして、粉末粒子を抽出するために、十分に透過性でもよい。
【００４８】
コーティングは組織上に直接、適用してもよい。例えば、１つ以上の活性剤を組織上に付着させて、薬物送達パッチを形成し得る。組織は、外部組織または内部組織であり得る。例えばコーティング（複数可）を、上記のように適切な内視鏡プラズマ装置を使用して、内部組織上へ塗布できる。他の例で、コーティングは、患者の外表皮膚（例えば、外傷組織など）上に適用され得て、活性材（複数可）が組織内に拡散するのを可能にして、それによって経皮薬物送達システムとして作用する。
【００４９】
本明細書のコーティングは、少なくとも１つの生体分子を含んでもよい。例えば本明細書のコーティングは、１つ以上のタンパク質（例えば、コラーゲン、フィブリン及びフィブロネクチン）及び／または生体ポリマー（例えば、ヒアルロナン、キトサン、アルギン酸塩及びセルロース）を含んでもよい。更にまたは代替的に、コーティングは、１つ以上の他の生体分子（例えば、ホスホリルコリン、ポリペプチド、ポリグリカン、ホルモン、脂質、インターフェロン、軟骨、細胞及び合成由来両方の生物学的薬剤、自家、相同ならびに同種移植性及び異種移植性生物学的薬剤、自家または相同、組換え型及び合成由来の血液細胞、抗菌剤／抗生物質、静菌剤、幹細胞、間葉系幹細胞、羊膜材料、フルオレセインタグ付きコラーゲン、ウシ血清アルブミン、線維芽細胞由来のヒト皮膚コラーゲン、マトリックスタンパク質、フィブリン、凝固因子、成長因子またはサイトカインを含有する生成物）を含んでもよい。コーティングは、化学及び／または生物学的材料の混合物を含んでもよい。いくつかの例では、生体分子（複数可）は、重合すると予想されるビニル基または他の化学官能基を含まない。
【００５０】
コーティングは、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型もしくはＶＩＩ型コラーゲン、またはそれらの混合物を含んでもよい。コーティングは、例えばプラズマ処理コラーゲンが、切断、切開または他の外傷に適用されるとき、瘢痕形成を減らすために使用し得る。少なくとも１つの実施形態で、コーティングはＶＩ型コラーゲンを含み、表皮水疱症患者を治療するために適用される。
【００５１】
少なくとも１つの実施形態で、コーティングは、例えば生体適合性を改善しかつインプラントまたは移植器官の拒絶を低減するために、適用される自己材料を含んでもよい。自己材料は、血液、多血小板血漿、細胞外液、組織（例えば、組織移植用）及び／または他の自己材料でもよい。
【００５２】
少なくとも１つの実施形態で、コーティングは、溶媒中に医薬品を溶解させることと、非熱大気圧プラズマ内に溶媒を霧状化することと、隣接する基材表面上の乾燥コーティングとして得られた材料を付着させることと、によって付着し得る。本開示のいくつかの態様で、薬物活性剤は、任意の単離したビニル基またはアルキン基を含有しない。しかし、薬物活性剤は、共鳴安定化していることができる、芳香族性不飽和基または共役ビニル基を含んでもよい。例えば、共鳴安定化した基は成膜中で未反応のままであることが見いだされ、プラズマにより破壊されない。薬物活性剤は、ポリマー、結合剤、リンカー、前処理物、生体分子、賦形剤または他の材料が存在しなくても、純粋な化合物として付着し得る。したがってコーティングは、他の材料がなく、医薬品のみから形成され得る。
【００５３】
長期の溶出が必要とされる場合、または医薬品または生体分子がプラズマ内の活性種に特に官能性がある場合、活性剤は微小球内に封入されてもよい。微小球は、タンパク質、多糖類またはリポソームを含むが、これらに限定されない、生体適合性薬物送達材料から調整され得る。微小球は、同時に活性薬剤をより強力なプラズマ種から保護し得る、及び／または周囲材料からの活性剤の拡散を制限して、長期の溶出を提供し得る。
【００５４】
微小球の平均直径は、約０．１μｍ〜約５００μｍ（例えば、約０．１μｍ〜約１００μｍ、約０．５μｍ〜約１００μｍ、約１μｍ〜約５０μｍ、約５μｍ〜約１０μｍ、または約５０μｍ〜約２５０μｍ）の範囲であり得る。少なくとも１つの例で、薬物送達用途に好適な微小球は、０．１μｍ〜１００μｍの範囲の平均直径を有してよい。微小球は、例えば乳化重合、相分離または沈殿及び／または乳化／溶媒蒸発方法を含む、様々な方法で製造し得る。更に、微小球体を作成する機械プロセスは、エアサスペンション法、パンコーティング、噴霧乾燥、噴霧凝固、マイクロオリフィスシステム及び回転流動層造粒法を含む。
【００５５】
少なくとも１つの実施形態で、コーティングは、１つ以上の薬学活性剤（例えば抗癌剤（化学療法剤）、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗生物質、鎮痛剤、血圧薬、抗血栓性薬、抗凝固剤、抗血小板薬、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、抗菌剤、再狭窄を阻害する薬剤、平滑筋細胞抑制剤、線溶剤、免疫抑制剤、ならびに抗抗原性剤、ワクチン及びこれらの組み合わせ）のみを含有する。コーティングは、内皮前駆細胞抗体またはモノクローナル抗体を含む、１つ以上の抗体を含んでもよい。モノクローナル抗体は、適切なプラズマ蒸着装置を使用して、標的組織上に直接送達され得る。そうして、これは、標的化化学療法、放射線療法または免疫療法を提供するために使用することができる。例えば、抗体の存在は、免疫系を刺激して、反応させ、それによって免疫療法を提供することができる。内部器官または標的のために、コーティングは、内視鏡または関節鏡プラズマ装置を使用して付着し得る。
【００５６】
医薬品有効成分の溶出は、架橋度を増加させることによって、または水溶液中の低溶解度を有する疎水性材料を選択することによって、調整され得る。架橋結合は、プラズマ出力を増加させる、またはプラズマとコーティングの間の接触時間を増加させることによって、強化できる。所望する場合、追加の架橋は、１つ以上の化学架橋剤を添加することによって提供することができる。例えば過酸化水素を添加してもよい。プラズマに曝露されるとき、過酸化水素は混合物内に追加のフリーラジカルを生成する場合があり、プラズマ内に追加の反応性を生じて、それによって活性剤（複数可）の強化された架橋を生成することができる。過剰な酸化を防ぐために、過酸化物の濃度は、活性剤（複数可）の総重量に対して３重量％未満に維持されなければならない。例えば、過酸化水素の量は、活性剤（複数可）の総重量に対して、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．５重量％〜約２重量％、または約０．１重量％〜約１重量％の範囲であり得る。過酸化水素以外の過酸化物及び他の分子は、架橋を強化するために使用することができる。しかし、他の過酸化物は、生体適合性を変える可能性があるコーティング中の残留物を残し得る。
【００５７】
本開示のいくつかの態様によれば、コーティングは複数層を含んでもよい。例えば、医薬品（例えば、抗生物質）の第１層は、本明細書に開示されるようにプラズマ装置を使用して、表面に適用され得る。第１層は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍ（例えば、約５０ｎｍ〜約７５ｎｍ、約７５ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約１００ｎｍ〜約１５０ｎｍ）の範囲の厚みを有し得る。医薬品の追加の層は、例えば追加のコーティングパスを完了することによって堆積され得て、各々は、５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲の更なるコーティング厚を生じる。すなわち例えば、この方法は、最高約６００ｎｍのコーティング厚（例えば、２、３または４つ以上の第１層）を作成するために使用し得る。そうして第１層の上に、１つ以上の生体分子を含む、１つ以上の第２層（例えば、２、３または４つ以上の第２層）を適用し得る。各第２層は、最高１．２μｍのコーティング厚みを提供する、例えば５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲の各第１層の厚みと同様の厚みを有してもよい。本開示のいくつかの態様で、コーティングは、２つの第２層（生体分子を含む）の間に少なくとも１つの第１層（医薬品を含む）を含んでもよい。本開示のいくつかの態様で、コーティングは、２つの第２層（医薬品を含む）の間に少なくとも１つの第１層（生体分子を含む）を含んでもよい。
【００５８】
医薬品の１つ以上の第１層及び生体分子の１つ以上の第２層を含む、このような例で、第２層（複数可）は、コーティングからの第１層の医薬品の溶出速度を低減し得る。例えば、タンパク質の単一層を適用して、医薬品の第１層の上に、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍの範囲の厚みのタンパク質を有するトップコートとして第２層を作成し得る。タンパク質（または他の生体分子（複数可））の追加の層は、所望の厚みに達するまで、トップコーティングの厚みを増加させるために加えることが可能である。例えば、５００ｎｍのトップコートは、第１層の薬物材料の溶出を遅らせて、複数日間コーティングからの放出を延長するのに十分であり得る。高度に可溶性である（及び、したがってより急速にコーティングから放出されそうな）より厚い層が、医薬品にとって望ましい場合がある。すなわち例えば、トップコートは、約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ、または約６００ｎｍ〜約８００ｎｍの範囲であり得る。薬学的第１層と生体分子の第２層（複数可）のトップコートを合わせた厚さは、約２００ｎｍ〜約１５００ｎｍの範囲であり得る。例えば全コーティングの厚みは、２００ｎｍと同程度に薄くてもよく、または５００ｎｍ〜９００ｎｍの範囲の合わせた厚さ、もしくは最高１５００ｎｍの厚さを有してもよい１５００ｎｍ超の厚みを有するいくつかのコーティングはどちらかと言えば脆性である傾向があり、亀裂が入る、または層が剥離する可能性がある。
【００５９】
更にまたは代替的に、活性剤の溶出は、コーティング内の材料の架橋度により制御され得る。例えば、医薬品を含む１つ以上の層は、架橋型生体分子の１つ以上の層で覆われていてもよい。少なくとも１つの実施形態で、表層（複数可）は、上述のようにプラズマを用いて付着するコラーゲン及び／またはキトサンを含んでもよい。タンパク質堆積層の架橋度は、例えばプラズマ出力のレベルを調節して、プラズマ露出時間を調節して、及び／または１つ以上の化学架橋剤を添加することによって制御され得る。例えば、タンパク質コーティングは、材料（例えばグルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、グリオキサールまたはジイソシアネート）を使用して架橋することができる。類似の効果は、過酸化水素の比較的低濃度（例えば、３重量％未満、２重量％未満または１重量％未満）を活性剤内に組み込んで、プラズマの追加の反応性を生じるフリーラジカル反応を誘起することによって見いだすことができる。これらの材料はプラズマと相乗的に作用して、タンパク質を高レベルのプラズマエネルギーに曝露せずに、架橋を最大化にし得る。あるいは、トランスグルタミナーゼなどの酵素架橋剤の比較的低濃度（例えば、３重量％未満、２重量％未満または１重量％未満）を、タンパク質溶液に予め混合して、架橋型薄膜付着物を作成できる。コーティングの厚みを増加させることは、コーティングのより遅いｉｎ  ｖｉｖｏ分解を生成し得て、コーティングを通過した拡散を制限することによって、下側の任意の材料の減少した溶出を生じ得る。
【００６０】
プラズマプロセスを使用して付着させることができる、代表的な抗癌剤（薬）は、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロナイシン、アドゼレシン、アラノシン、アルデスロイキン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アモナフィド、アンプリジェン、アムサクリン、アンドロゲン、アングイジン、グリシン酸アフィジコリン、アサレイ、アスパラギナーゼ、５−アザシチジン、アザチオプリン、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）、ベーカーズアンチフォール（可溶性）、β−２’−デオキシチオグアノシン、ビサントレンＨＣｌ、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、ＢＷＡ７７３Ｕ８２、ＢＷ５０２Ｕ８３．ＨＣｌ、ＢＷ７Ｕ８５メシラート、セラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキノキサリン−スルホンアミド、クロロゾトシン、クロモマイシンＡ３、シスプラチン、クラドリビン、コルチコステロイド、コリネバクテリウムパルヴム、ＣＰＴ−１１、クリスナトール、シクロシチジン、シクロホスファミド、シタラビン、シテムベナ、ダビスマレアート、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣｌ、デアザウリジン、デクスラゾキサン、ジアンヒドロガラクチトール、ジアジクオン、ジブロモダルシトール、ジデムニンＢ、ジエチルジチオカルバメート、ジグリコアルデヒド、ジヒドロ−５−アザシチジン、ドキソルビシン、エキノマイシン、エダトレキサート、エデルホシン、エフロルニチン、エリオット液、エルサミトルシン、エピルビシン、エソルビシン、リン酸エストラムスチン、エストロゲン、エタニダゾール、エチオホス、エトポシド、ファドラゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボン酢酸、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルオゾール、フルタミド、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、ヘプスルファム、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ホモハリングトニン、硫酸ヒドラジン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、ヒドロジウレア、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−１α及びβ、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、４−イポメアノール、イプロプラチン、イソトレチノイン、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソームダウノルビシン、ドキソルビシン封入リポソーム、ロムスチン、ロニダミン、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、メノガリル、メルバロン、６−メルカプトプリン、メスナ、カルメットゲラン桿菌のメタノール抽出残渣、メトトレキサート、Ｎ−メチルホルムアミド、ミフェプリストン、ミトグアゾン、マイトマイシン−Ｃ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、単球／マクロファージコロニー刺激因子、ナビロン、ナホキシジン、ネオカルジノスタチン、酢酸オクトレオチド、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ｐａｌａ、ペントスタチン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、ＰＩＸＹ−３２１、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロゲスチン、ピラゾフリン、ラゾキサン、サルグラモスチム、セムスチン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スラミンナトリウム、タモキシフェン、タキソテール、テガフール、テニポシド、テレフタルアミジン、テロキシロン、チオグアニン、チオテパ、チミジン注入、チアゾフリン、トポテカン、トレミフェン、トレチノイン、塩酸トリフルオペラジン、トリフルリジン、トリメトレキサート、腫瘍壊死因子、ウラシルマスタード、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンゾリジン、Ｙｏｓｈｉ８６４、ゾルビシン，及びそれらの混合物を含む。
【００６１】
少なくとも１つの実施形態で、医薬品（薬学活性剤）は、非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２抑制剤、グルココルチコイド及びこれらの混合物から選択される抗炎症薬である。代表的な非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、テノキシカム、トルメチン、ケトロラク、オキサプロシン、メフェナム酸、フェノプロフェン、ナブメトン、アセトアミノフェン及びそれらの混合物を含む。代表的なＣＯＸ−２抑制剤は、ニメスリド、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｌ−７４５３３７、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＣ−５７６６６、ＤｕＰ−６９７、パレコキシブナトリウム、ＪＴＥ−５２２、バルデコキシブ、ＳＣ−５８１２５、エトリコキシブ、ＲＳ−５７０６７、Ｌ−７４８７８０、Ｌ−７６１０６６、ＡＰＨＳ、エトドラク、メロキシカム、Ｓ−２４７４、及びそれらの混合物を含む。代表的なグルココルチコイドは、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、トリアムシノロン、パラメタゾン、フルプレドニソロン、βメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、及びそれらの混合物を含む。
【００６２】
本開示に好適な他の例示の医薬品は、原則として細胞周期阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビンカアルカロイドなどの天然物を含む抗増殖性／抗有糸分裂剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、コルヒチン、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ。それは全身にＬ−アスパラギンを代謝して、自らのアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を除去する）；抗血小板薬（例えば、Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、ＧＰ−ＩＩａ阻害剤及びビトロネクチン受容体拮抗剤）；ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、スルホン酸アルキル−ブスルファン、ニトロソ尿素（カルマスチンン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン、トリアゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ））；葉酸類似体などの抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロキシウリジン及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；プラチナ配位化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（例えば、エストロゲン）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及び他のトロンビンの阻害剤）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走性；抗分泌性（ブレベルジン）；抗炎症性：例えば、副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルオロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、βメタゾン及びデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン）；パラアミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトドラク）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）、免疫抑制：（サイクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗原：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びその組み合わせ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び成長因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤；レチノイド；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧ共酵素レダクターゼ（スタチン）；ならびにプ��テアーゼ阻害剤（マトリックスプロテアーゼ阻害剤）を含む。
【００６３】
少なくとも一つの実施形態において、活性剤（複数可）は、トブラマイシン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、カルバペネム、ペニシリン、クロラムフェニコール、セファロスポリンＣ、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール及びシプロフロキサシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ペニシリン、ピペラシリン、ストレプトマイシン、セファロスポリン、キノロン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、テトラサイクリン、チカルシリン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、ポリミキシン、シプロフロキサシン、グリコペプチドならびにアミノグリカン抗生物質、及びこれらの混合物から選択される、１つ以上の抗生物質を含んでよい。
【００６４】
いくつかの実施形態では、活性剤（複数可）は、１つ以上の免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ラパマイシン及びタクロリムス（ＦＫ−５０６）、ＺｏＭａｘｘ、エベロリムス、シロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス、パクリタキセル、エトポシド、ミトキサントロン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、レフルノミド、リンパ球免疫グロブリン、メトトレキサート、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸及びサリドマイド）を含んでよい。
【００６５】
いくつかの例では、医薬品（複数可）は、重合すると予想されるビニル基または他の化学官能基を含まない。
【００６６】
いくつかの実施形態では、活性剤（複数可）（例えば、コーティング前駆体、医薬化合物または生体分子）は、外来性反応性化学官能基を含むために化学的に改質されない。
【００６７】
本明細書にて開示したコーティングは、医療装置に塗布されて、例えば医療装置の表面を改質し得る。例えばコーティングは、埋め込み型医療装置を改質し得る。いくつかの実施形態で、コーティングは、炎症反応を促進しない生体分子または他の活性剤を組み込むことによって、医療装置の表面の生体適合性を増加し得る。更にまたは代替的に、コーティングは、炎症、細胞増殖、細胞接着及び／または他の生物学的プロセスを阻害する薬学活性剤を含んでもよく、及び／または細菌及び／または菌類の増殖を阻害してもよい。これは、例えば、抗生物質及び抗真菌剤を含む医薬品の付着によって、または生体分子（例えば、抗菌性ペプチドまたはそれらの組み合わせ）の付着によって達成され得る。医療装置は、複合材料を含む、金属、セラミック、プラスチック、カーボンまたはこれらの組み合わせで構成され得る。金属及び金属合金の非限定例は、鋼、チタン、ニチノールを含むチタン合金、コバルトクロム、金、銀及びプラチナを含む。セラミック及びガラスの非限定例は、アルミナ、酸化ジルコニウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、及び生体活性ガラス（例えば４５Ｓ５）を含む。ポリマーの非限定例は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シリコーン、ヒドロゲル及びポリウレタンを含む。複合材料の非限定例は、ＰＭＭＡガラス充填材（例えば、歯科用修復で使用する充填材）を含む。
【００６８】
本開示に好適な医療装置の例としては、外科用メス、クランプ、針、及び医療インプラント（例えばステント、カテーテル、ポート、拡張型バルーン、人工インプラント、整形外科インプラント、歯科インプラント、人工内耳、耳管、埋め込み型メッシュ、脊髄ケージ、顎顔面インプラント、スキャフォールド（例えば、組織再生または移植のために）、パルスジェネレーター、弁、ホルモン送達インプラント、皮膚移植、骨移植、人工眼レンズ、コンタクトレンズ、補聴器、乳房インプラント、外傷固定装置、スクリュー、プレート、ロッド、ピン、釘、針、バイオセンサー、センサーインプラント、神経インプラント、ペースメーカ、除細動器、電極、薬物送達インプラント、美顔用インプラント、臀部インプラント及び膝置換インプラントを含む皮下インプラント、血液透析装置及び人工呼吸器ならびに付随する管、バルブ、及び空気と接触する他の部品）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書にて開示するコーティングは、軟組織表面（例えば、外傷）に直接適用してもよい。付着材料は、細菌感染を阻害し、出血を止めて及び／または治癒を促進するための材料を含んでもよい。代表的方法で、プラズマシステムまたは装置は、止血を誘発して、細菌負荷を減らして、外傷を治療するために最初に用いる。高レベルの出血（肝臓の手術の際に遭遇するような出血）の場合、プラズマの止血特性は、血液凝固を誘発して、出血を最小限にする材料を一緒に付着させることによって強化されることができる。このような止血材料は、凝固因子、フィブリン、カオリン、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、エピネフリン、トロンビン及びキトサンを含む。プラズマは、更にまたは代替的に、不必要な組織を切断する及び／または切開する、細菌負荷を減少させる、または腫瘍を治療するために使用され得る。外傷のこの治療の後、プラズマシステムまたは装置は、患者の組織を修復するまたは治癒するのに役立つ、コーティングを付着させるために使用してもよい。コーティングは、薬物有効成分、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、タンパク質もしくは多糖、またはそれらの混合物を含んでもよい。例えば、抗癌剤を含有するコーティングは、残存する腫瘍細胞上に、または近くの組織上に直接付着して、局所的に利用可能な抗腫瘍効果を送達し得る。これは、例えば、局所沈着によって、または内視鏡的送達を介して達成され得る。腫瘍または癌を治療するとき、ナノ秒またはピコ秒パルスプラズマを使用してもよい。
【００７０】
更なる例で、外傷組織は、プラズマと付着材料の組み合わせで治療されて、組織再生を強化し得る。この場合、コーティングは、所望により、細菌増殖を阻害する、もしくは痛みを抑制するように設計された医薬品と一緒に、材料（例えばコラーゲン、ヒアルロン酸、キトサン）及び／または成長因子もしくは他の再生材料を含んでもよい。少なくとも１つの実施形態で、付着物は上皮成長因子を含む。いくつかの実施形態で、組織の試料は、組織移植片の組織試料を使用する前に、その間、またはその後に、プラズマで処理し得て、１つ以上の活性剤でコーティングし得る。このような組織は、自家移植片（例えば、治療した同じ患者からの組織試料）、同種異系移植片（例えば、患者以外のヒトからの組織試料）、または異種移植片（例えば、動物からの組織試料）を含んでもよい。
【００７１】
いくつかの実施形態では、損傷した組織は、プラズマ蒸着コーティングで改質した少なくとも１つの表面を有する、インプラントの挿入によって修復し得る。例えば、インプラントはステントでもよく、コーティングは、抗増殖薬（例えば、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、ゾタロリムスまたはバイオリムス）だけから形成され得る。インプラント表面が任意のポリマー、リンカー、結合剤または他の賦形剤を含有しない場合、身体中の異物の破損により誘発される末期再狭窄の危険性は最小限に抑えられて、それによって患者の回復が促進される。所望により、コーティングは、薬物有効成分に加えて、もしくはその代わりにヘパリン、ホスホリルコリンまたは内皮前駆細胞捕捉抗体などの材料を含有してもよい。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、例えば貯蔵寿命、サイズ、外観及び／または栄養価を変える材料による植物、種、果物、野菜及び／または他の食品に適用されるコーティングによって、農業目的のために使用してもよい。
【００７３】
少なくとも１つの実施形態で、活性剤（複数可）はプラズマの下流に導入される。例えば、活性剤（複数可）は、プラズマチャンバ中に存在するプラズマのより高エネルギー領域による、直接接触よりも間接接触でもよい。活性剤（複数可）を下流またはアフターグロー領域に導入することによって、プラズマの分解効果を最小限にし得る。プラズマチャンバの外側かつ電極から離れる、この領域で、発光するプラズマは概ね存在せず、長寿命のプラズマ種だけが存在する。いくつかの実施形態では、２つ以上の活性剤は、ほぼ同時にプラズマの異なる領域に、またはその近くに導入され得る。反応種の存在が著しく少なく、高反応種がクエンチされる場合、導入された材料は、より少しの反応を受け、低エネルギー反応だけに参加し、それによって活性剤の機能を保持する。
【００７４】
材料（生体分子または医薬品）の混合物が共付着であるとき、一方は他方より相対的により反応性である、または一方はプラズマによってより変質する傾向があることが見いだされた。この状態で、より頑強または安定的な材料は、より安定でない材料の上流に導入され得る。例えば、より頑強なまたは安定的な材料はプラズマ内に直接導入されてもよく、より安定的ではない材料はプラズマの下流に導入され得る。これによって、より頑強な材料が充分なエネルギーを受けて架橋反応を開始する一方で、より安定的ではない材料は下流に導入されて、多くのより反応性であるプラズマ種から保護されることを確実にする。したがって両方の材料は、それらのうちの１つが変性する、または失活することなく、反応し得る。例示的な実施形態で、より頑強な材料は、それが活性化されるプラズマ内に導入されてもよい。それから、このプラズマ活性材料は、プラズマを出て、プラズマ種からの任意の更なる意味のある寄与なしに、第２のより安定的ではない材料と反応することが可能になる。例えば、安定的なタンパク質及び高反応性医薬品を含むコーティングが付着した場合、タンパク質はプラズマ内に注入され得て、医薬品はプラズマの下流に導入され得る。これは、プラズマチャンバ内にタンパク質を直接注入することと、チャンバのすぐ外に存在するアフターグロー内に医薬品を導入することと、によって達成されることができる。これによって、両方の材料が、標的表面上の架橋を活性化させて、コーティングを作成するのが可能になる。同様に、比較的安定的な医薬品及びより安定的ではない生体分子を含むコーティングは、プラズマ内に医薬品を、プラズマの下流に生体分子を注入することによって形成できる。
【００７５】
例示的な実施形態で、活性剤（複数可）としての生体材料及び／または医薬品は、標的基材表面に配置されて、それからプラズマに曝露され得る。材料（複数可）は、例えば、生体分子及び／または薬学活性剤を含んでもよい。活性剤（複数可）は、厚さ５００μｍ未満など厚さ１ｍｍ未満（例えば、厚さ２００μｍ未満または厚さ１μｍ未満）の層として付着し得る。前記層は、基材の一部または基材表面全体にわたって均一でもよい。材料（複数可）は、例えば水もしくは他の溶媒と混合した、もしくはその中に溶解させた液体またはゲル溶液中にあってもよい、または乾燥粉末として存在してもよい。材料（複数可）をプラズマに曝露することによって、材料（複数可）は、活性化かつ架橋されて、それによってコーティング内に転化され得る。プラズマ活性化は更に、材料を表面に結合させてもよい。いくつかの実施形態では、プラズマがバリアとして機能し得る堆積層の存在に起因して、例えば基材表面を直接活性化しない場合、この方法は高接着性コーティングを生成しない。この問題に対処するために、いくつかの実施形態で、基材表面は最初にプラズマを使用して活性化され得て、それから材料は薄層として適用され得る。活性材料（複数可）の生物活性または薬学活性は、低エネルギーの非熱平衡プラズマを使用して、保持され得る。いくつかの実施形態で、前記プラズマはパルス化される。上述のように、標的基材表面は、診断的要素（例えば、マルチウェルプレート及び他の要素）、医療装置（例えば、医療インプラント及び他の装置）または傷（例えば、切断、病変、腫瘍、火傷及び他の傷）の一部を形成する、表面を含んでもよい。いくつかの実施形態で、前駆体は、タンパク質、ペプチド、抗体及び多糖からなる群から選択され得る。
【００７６】
以下の実施例は、本開示を例示するものであり、本質的に制限するものではない。本開示は、前述の説明及び以下の実施例と一致する、追加の実施形態を含むものと理解されている。
【実施例】
【００７７】
実施例１．鋼片をコーティングする抗生物質
【００７８】
ステンレス鋼３０４（直径１０ｍｍ、厚さ１ｍｍ）から作成される金属片は、脱イオン水中、アセトン中、そして再び水中で洗浄した。乾燥後、多くの試験片は、以下のとおり、広域型抗生物質である硫酸ゲンタマイシンでコーティングした。
【００７９】
硫酸ゲンタマイシンの溶液を、水中に塩を溶解させて調整し、濃度５０ｍｇ／ｍｌを得た。それから、この溶液は、２５μＬ／分の速度で、空気噴霧器（Ｔ２１００ネブライザー、Ｂｕｒｇｅｎｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）によって注入した。これにより、微粒子の均一の安定した噴霧が生成された。
【００８０】
それから噴霧器は、円筒状プラズマチャンバ（直径２０ｍｍ、長さ４５ｍｍ）内で噴霧するために、挿入された。更に、ヘリウム（純度９９％）が６Ｌ／分でチャンバを通過して流された。金属電極をチャンバに挿入し、ＲＦ電力はＲｅｄｌｉｎｅ  Ｇ２０００電源を使用して供給した。出力電圧は、１３５Ｖ及びデューティサイクル４５％に設定した。これを、電極に直接接続する外部変圧器に送った。電源をオンにすると、プラズマチャンバ内のヘリウムガスが点火されて、低温プラズマを形成した。
【００８１】
プラズマは、洗浄したステンレス鋼片を保持する試料ホルダー上を走査した。プラズマは、速度１５ｍｍ／秒、及び刻み幅３ｍｍのラスタパターンで移動した。各試験片は両面に３つのコーティングパスを受け、全体で６層のコーティングを得た。可視コーティングは、コーティング後、鋼試料の表面上で明白だった。
【００８２】
実施例２．コーティングした鋼の抗菌性
【００８３】
次に、ゲンタマイシンでコーティングした実施例１の金属片は、抗生物質がまだ活性であるか判断するために、一般生菌−Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ：ＡＴＣＣ８７３９に対する抗菌性を分析した。
【００８４】
６つのゲンタマイシンコーティング試験片を、１０ｍｌの塩化ナトリウムペプトン緩衝液（ＢＳＣＰＳ）内に入れて、その後１ｍｌのＥｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ原液を接種した。６つのコーティングしてない試験片を、対照として使用するために、同様にＢＳＣＰＳ内に入れて、１ｍｌのＥｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉを接種した。最後に、１０ｍｌのＢＳＣＰＳは、細菌原液１ｍｌを接種され、それから直ちに希釈され、沈着させて、最初の細菌ｃｆｕ／ｍｌを測定した。試料は２４時間、３０〜３５℃でインキュベートし、それから試験片をインキュベーションから取り出して、各容器の細菌濃度を、連続希釈及び沈着によって２回ずつ測定した。結果を表１に示す。
【表１】
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【００８５】
この結果は、ゲンタマイシンでコーティングした鋼片では、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉの採取数は平均１．３３ｌｏｇ減少を示すが、コーティングしてない試料で、細菌数は平均１．８１ｌｏｇ増加を示した。これは、抗生物質が、付着後も活性があることを確認する。
【００８６】
本開示の他の実施形態は、本明細書に開示される実施形態の明細及び実施を検討すれば、当業者には明らかであるだろう。本明細書及び実施例は単に例示的なものを意図しており、本開示の実際の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【国際調査報告】
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