(57)【要約】  本発明は、対象にＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターを投与することによって癌、神経変性疾患、蓄積アミロイドβペプチド沈着物に関連する状態、タウタンパク質レベル、及び／又はαシヌクレインの蓄積を治療するための医薬組成物及び方法を提供する。
2019527226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、を含む癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法。
【請求項２】
前記ＨＡＴ活性化剤が式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【化１】
2019527226.tif 000074
式中、Ａｒは、
【化２】
2019527226.tif 000075
又は
【化３】
2019527226.tif 000076
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、フェニルは１又は複数のハロゲン又はハロアルキルで置換されており、
Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ１６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＮ−ヘテロアリールであり、
Ｕ１〜Ｕ４は、独立にＮ又はＣＲａであり、ただしＵ１〜Ｕ４の全てがＮであることはなく、
Ｖは結合、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｗ及びＺは独立にＮ又はＣＲ１であり、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）−、−Ｃ＝Ｎ−であるか、又は、Ａｒ及びＸが一緒に以下のいずれかを形成し、
【化４】
2019527226.tif 000077
Ｙは結合、Ｎ又はＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に含むシクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール又はヘテロアリールであり、
【化５】
2019527226.tif 000078
が二重結合であり、かつ、Ｒ１１がＯであるか、又は
【化６】
2019527226.tif 000079
が単結合であり、かつ、Ｒ１１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−であり、
各ｎは、独立に１〜４の整数である。
【請求項３】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記式で表される化合物からなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【化７】
2019527226.tif 000080
【化８】
2019527226.tif 000081
【化９】
2019527226.tif 000082
【化１０】
2019527226.tif 000083
【化１１】
2019527226.tif 000084
式中、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ８Ｈ１８，Ｃ１５Ｈ２６、Ｃ１５Ｈ２８、Ｃ１５Ｈ３０又はＣ１５Ｈ３２である。
【請求項４】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の方法。
【化１２】
2019527226.tif 000085
【化１３】
2019527226.tif 000086
【請求項５】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の方法。
【化１４】
2019527226.tif 000087
【請求項６】
対象に下記化合物又はその薬学的に許容される塩及びＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、を含む対象において癌を治療する方法。
【化１５】
2019527226.tif 000088
【請求項７】
対象に下記化合物又はその薬学的に許容される塩及びＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、を含む、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法。
【化１６】
2019527226.tif 000089
【請求項８】
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、大腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞癌、腺癌、乳癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、頭頚部癌、甲状腺癌、軟部肉腫、卵巣癌、原発性又は転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳腫瘍、アンギオサルコーマ、ヘマアンギオサルコーマ、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑膜腫、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、消化器癌、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、ワルデンストロームマクログロブリン血症、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、気管支癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫又は髄様癌を含む、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＨＡＴ活性化剤がヒストンアセチル化を増加させる、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＨＤＡＣ阻害剤がヒストンアセチル化を増加させる、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒストンアセチル化が、ヒストンＨ２Ｂ、ヒストンＨ３、ヒストンＨ４又はこれらの組み合わせのアセチル化を含む、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒストンアセチル化が、ヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６又はこれらの組み合わせのアセチル化を含む、請求項９〜請求項１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＨＡＴ活性化剤がｐ５３アセチル化を増加させる、請求項１〜請求項１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＤＡＣ阻害剤がｐ５３アセチル化を増加させる、請求項１〜請求項１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ロミデプシン、ボリノスタット、ベリノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット又はガビノスタットである、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＨＤＡＣ阻害剤がロミデプシン又はボリノスタットである、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＨＤＡＣ阻害剤がロミデプシンである、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、キダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）又はケベトリン（ｋｅｖｅｔｒｉｎ）である、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、大腸癌、肺癌、腎癌、白血病、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌又は前立腺癌である、請求項１〜請求項１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、大腸癌、腎癌、Ｔ細胞白血病、骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、腎細胞癌、腺癌、膠芽腫、乳癌、前立腺癌又は肺癌である、請求項１〜請求項１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫である、請求項１〜請求項１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１〜請求項２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、胚中心由来びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞由来（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は非胚中心性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、必要とする対象においてアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着を減少させる方法。
【請求項２５】
前記対象が、異常に高いレベルのアミロイドβプラークを示す、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎又は脳アミロイド血管症に罹患している、請求項２４又は請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、対象における神経変性疾患を治療する方法。
【請求項２８】
前記神経変性疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレクサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、血管拡張性失調症、バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊoｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マカドー・ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性複合変性、Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病、バッテン病、脊髄小脳性運動失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆又は中毒性脳症を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病及びハンチントン病から選択される、請求項２７又は請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項２７〜請求項２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経変性疾患が、ハンチントン病である、請求項２７〜請求項２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、を含む神経変性疾患に罹患している対象において記憶保持を増大させる方法。
【請求項３３】
前記神経変性疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレクサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、血管拡張性失調症、バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊoｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致命的不眠症、前頭側頭葉変性、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マカドー・ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性複合変性、Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病、バッテン病、脊髄小脳性運動失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆又は中毒性脳症を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項３２又は請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、少なくとも１つの変異型ＨＡＴ酵素遺伝子を有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象が、野生型ＥＰ３００及び野生型ＣＲＥＢＢＰ遺伝子を有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、野生型ＥＰ３００及び変異型ＣＲＥＢＢＰ遺伝子を有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項３８】
変異が、ＥＰ３００の１つの対立遺伝子のみにある、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、変異型ＥＰ３００及び野生型ＣＲＥＢＢＰ遺伝子を有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４０】
変異が、ＥＰ３００の１つの対立遺伝子のみにある、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、変異型ＥＰ３００及び変異型ＣＲＥＢＢＰ遺伝子を有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４２】
変異が、ＥＰ３００の１つの対立遺伝子のみ、及び、ＣＲＥＢＢＰの１つの対立遺伝子のみにある、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、リンパ腫である、請求項３５〜請求項４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び／又は濾胞性リンパ腫である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５〜請求項４４のいずれか一項に記載の方法。
【化１７】
2019527226.tif 000090
【請求項４６】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５〜請求項４４のいずれか一項に記載の方法。
【化１８】
2019527226.tif 000091
【請求項４７】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ロミデプシンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
前記ＨＡＴ活性化剤が、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【化１９】
2019527226.tif 000092
式中、Ａｒは、
【化２０】
2019527226.tif 000093
又は
【化２１】
2019527226.tif 000094
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、フェニルは１又は複数のハロゲン又はハロアルキルで置換されており、
Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ１６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＮ−ヘテロアリールであり、
Ｕ１〜Ｕ４は、独立にＮ又はＣＲａであり、ただしＵ１〜Ｕ４の全てがＮであることはなく、
Ｖは結合、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｗ及びＺは独立にＮ又はＣＲ１であり、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）−、−Ｃ＝Ｎ−であるか、又は、Ａｒ及びＸが一緒に以下のいずれかを形成し、
【化２２】
2019527226.tif 000095
Ｙは結合、Ｎ又はＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に含むシクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール又はヘテロアリールであり、
【化２３】
2019527226.tif 000096
が二重結合であり、かつ、Ｒ１１がＯであるか、又は
【化２４】
2019527226.tif 000097
が単結合であり、かつ、Ｒ１１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−であり、
各ｎは、独立に１〜４の整数である。
【請求項５０】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記式のいずれかで表される化合物からなる群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【化２５】
2019527226.tif 000098
【化２６】
2019527226.tif 000099
【化２７】
2019527226.tif 000100
【化２８】
2019527226.tif 000101
式中、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ８Ｈ１８，Ｃ１５Ｈ２６、Ｃ１５Ｈ２８、Ｃ１５Ｈ３０又はＣ１５Ｈ３２である。
【請求項５１】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【化２９】
2019527226.tif 000102
【化３０】
2019527226.tif 000103
【請求項５２】
前記ＨＡＴ活性化剤が下記化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【化３１】
2019527226.tif 000104
【請求項５３】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【化３２】
2019527226.tif 000105
【請求項５４】
前記ＨＡＴ活性化剤が、下記化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【化３３】
2019527226.tif 000106
【請求項５５】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ロミデプシンである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年７月２０日に出願された「ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性化剤及びその使用」と題された米国仮特許出願第６２／３６４，４８０号の利益を主張し、その開示は全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に引用された全ての特許、特許出願及び刊行物はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載及び特許請求されている発明の日付において当業者に知られているような最新技術をより完全に記載するために、これらの刊行物の開示全体を参照により本明細書に組み入れる。
【０００３】
本特許開示は著作権保護の対象となる資料を含む。著作権所有者は、特許文書又は特許開示の任意の者による、米国特許商標局の特許ファイル又は記録に見られる通りのファクシミリ複製に異議を唱えないが、さもなければ全ての著作権を留保する。
【背景技術】
【０００４】
ヒストン、転写因子及び他の調節タンパク質のアセチル化状態の調節は、癌及び炎症性細胞内でのそれらの活性に影響を与えることが知られている。タンパク質のアセチル化状態は、２つの主要なグループの酵素、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）の活性によって制御される。ＨＤＡＣはアセチル基を除去し、一方ＨＡＴはアセチル基を目的のタンパク質に転移させる。
【０００５】
古典的には、アセチル化状態の調節はクロマチンの凝縮に影響を与えることが知られている。癌において、ヒストンは、凝縮クロマチン構造及び転写抑制状態を維持しながら脱アセチル化される。この転写不活性化は、ヒストン尾部からアセチル基を除去し、凝縮クロマチン構造を維持するＨＤＡＣによって媒介される。ＨＤＡＣの阻害剤は、転写活性クロマチンの維持を助け、理論的には腫瘍抑制遺伝子の発現を可能にする。発展した一つの観察によると、ヒストンがアセチル化の唯一の標的ではない。腫瘍抑制因子（ｐ５３）及び癌遺伝子（Ｂｃｌ６）などの細胞内タンパク質の翻訳後アセチル化がそれらの活性に影響を与える上で重要な役割を果たすことが、最近認識されている。アセチル化によって修飾可能なタンパク質及び酵素のネットワークが存在することが立証されており、それらは現在集合的にアセチロームと呼ばれている。
【０００６】
認知神経変性障害は、例えば、限定されるものではないが、様々な割合で特定の疾患に関して、天然βアミロイドフラグメント、天然リン酸化Ｔａｕ、天然リン酸化αシヌクレイン、リポフスチン、切断型ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）を含むＣＮＳ全体のシナプス機能障害、認知異常及び／又は封入体の存在によって特徴付けられる。
【０００７】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶喪失、シナプス機能不全及びアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の蓄積を特徴とする不可逆的な神経変性疾患である。ＡＤの病因は、脳内のアミロイドβ（Ａβ）の高レベルな凝集によって引き起こされると考えられている。Ａβは、記憶形成に重要な特定のヒストンリジンのアセチル化を減少させることによって記憶を損なわせることが明らかになった。ヒストンは、ＤＮＡ分子と密接に関連し、遺伝子転写に重要な役割を果たすタンパク質である。
【０００８】
現在利用可能なＡＤの治療法は緩和的であり、ＡＤを治癒するものではない。Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（ガランタミン）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）及びＣｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）などのコリンエステラーゼ阻害薬は、アルツハイマー病の初期段階に処方され、一時的にＡＤ関連症状の進行を遅延又は予防することがある。しかしながら、ＡＤが進行するにつれて、脳におけるアセチルコリン消費が低下するため、ＡＤの治療においてコリンエステラーゼ阻害剤が非生産的になる。Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬であるＮａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン）も中等度から重度のアルツハイマー病を治療する目的で処方されるが、一時的なメリットのみ実現されている。
【０００９】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンのアセチル化（遺伝子活性化につながる）、染色体の脱凝縮、ＤＮＡ修復及び非ヒストン基質修飾に関与している。クロマチンの翻訳後アセチル化状態は、２つのクラスの酵素であるＨＡＴとＨＤＡＣの競合活性によって支配されている。ＨＤＡＣを阻害して神経変性障害に対抗する可能性が広く検討されている（Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ、２００５．４（１）：４１〜５０頁、全体として参照により本明細書に組み込まれる）。しかし、ＨＡＴの検討規模は比較的小さい。ＨＡＴ活性化剤が報告されているが、多くは可溶性でも膜透過性でもないため、治療薬としては不十分な候補となる。ＣＴＰＢ及びＣＴＢは、不溶性かつ膜不透過性であるＨＡＴ活性化剤である（Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｂ、２００７．１１１（１７）：ｐ．４５２７−３４、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００３．２７８（２１）：ｐ．１９１３４−４０、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ネモロソンは別のＨＡＴ活性化剤である（Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．１１（６）：ｐ．８１８−２７、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）。しかしながら、これらの化合物は、ＣＮＳ疾患に使用するには好ましくない物理化学的特徴を有する。
【００１０】
新規なＨＡＴ活性化剤が必要とされている。ＨＡＴ活性が関係している様々な病状に対する新規な治療法もまた必要とされている。神経変性疾患、神経障害及び癌に対する新規で効果的な治療法がさらに必要とされている。特に、アルツハイマー病に伴う認知症及び記憶喪失の治療に対する継続的必要性がある。癌の治療に対する継続的な必要性もある。
【発明の概要】
【００１１】
一態様では、本発明は、癌の治療を必要とする対象における癌を治療するための医薬組成物及び方法に関する。前記医薬組成物は、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を含んでいてもよく、前記方法は、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含んでいてもよい。
【００１２】
本明細書に開示する前記医薬組成物の一実施形態において、前記ＨＡＴ活性化剤が、式（Ｉ）の構造を有しするか、又はその薬学的に許容される塩である。
【化１】
2019527226.tif 000003
式中、Ａｒは、
【化２】
2019527226.tif 000004
又は
【化３】
2019527226.tif 000005
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、ここでフェニルは１又は複数のハロゲン又はハロアルキルで置換されており、
Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ１６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＮ−ヘテロアリールであり、
Ｕ１〜４は独立してＮ又はＣＲａであり、ただしＵ１〜Ｕ４の全てがＮであることはなく、
Ｖは結合、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｗ及びＺは独立してＮ又はＣＲ１であり、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）−、−Ｃ＝Ｎ−、又は
Ａｒ及びＸが一緒に以下のいずれかを形成し、
【化４】
2019527226.tif 000006
Ｙは結合、Ｎ又はＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に含むシクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール又はヘテロアリールであり、
【化５】
2019527226.tif 000007
が二重結合であり、かつ、Ｒ１１がＯであるか、又は
【化６】
2019527226.tif 000008
が単結合であり、かつ、Ｒ１１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−であり、
各ｎは独立して、１〜４の整数である。
【００１３】
本明細書に開示する前記医薬組成物の一実施形態において、前記ＨＡＴ活性化剤は、以下からなる群から選択され、
【化７】
2019527226.tif 000009
【化８】
2019527226.tif 000010
【化９】
2019527226.tif 000011
【化１０】
2019527226.tif 000012
Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ８Ｈ１８，Ｃ１５Ｈ２６、Ｃ１５Ｈ２８、Ｃ１５Ｈ３０又はＣ１５Ｈ３２である。
【００１４】
本明細書に開示する前記医薬組成物の一実施形態において、前記ＨＡＴ活性化剤は、以下からなる群又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【化１１】
2019527226.tif 000013
【化１２】
2019527226.tif 000014
【００１５】
本明細書に開示する前記医薬組成物の一実施形態において、前記ＨＡＴ活性化剤は、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【化１３】
2019527226.tif 000015
【００１６】
本明細書に開示する前記医薬組成物の一実施形態において、前記ＨＡＴ活性化剤は、以下の化合物
【化１４】
2019527226.tif 000016
又はその薬学的に許容される塩、及び、ＨＤＡＣ阻害剤である。
【００１７】
本明細書に開示する前記医薬組成物の一実施形態において、前記ＨＡＴ活性化剤は、以下の化合物
【化１５】
2019527226.tif 000017
又はその薬学的に許容される塩と、ＨＤＡＣ阻害剤と、である。特定の実施形態では、前記前記ＨＡＴ活性化剤は、
【化１６】
2019527226.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩であり、前記ＨＤＡＣ阻害剤はロミデプシンである。
【００１８】
一態様では、本発明は、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法、対象に上述の医薬組成物を投与することを含む前記方法に関する。本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記癌は、Ｂ細胞リンパ腫、大腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞癌、腺癌、乳癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、頭頚部癌、甲状腺癌、軟部肉腫、卵巣癌、原発性又は転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳腫瘍、血管肉腫、血管肉腫、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑膜腫、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、消化器癌、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、ワルデンストロームマクログロブリン血症、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、気管支癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫又は髄様癌を含む。
【００１９】
本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記ＨＡＴ活性化剤はヒストンアセチル化を増加させる。本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の別の実施形態において、前記ＨＤＡＣ阻害剤はヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、ヒストンアセチル化は、ヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４又はそれらの組み合わせのアセチル化を含む。その他の実施形態では、ヒストンアセチル化は、ヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６又はそれらの組み合わせのアセチル化を含む。
【００２０】
本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記ＨＡＴ活性化剤はｐ５３アセチル化を増加させる。本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の別の実施形態において、前記ＨＤＡＣ阻害剤はｐ５３アセチル化を増加させる。
【００２１】
本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ロミデプシン、ボリノスタット、ベリノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット又はガビノスタットである。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ロミデプシン又はボリノスタットである。別の実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ロミデプシンである。
【００２２】
本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記癌は、大腸癌、肺癌、腎癌、白血病、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌又は前立腺癌である。その他の実施形態では、前記癌は、大腸癌、腎癌、Ｔ細胞白血病、骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、腎細胞癌、腺癌、膠芽腫、乳癌、前立腺癌又は肺癌である。一実施形態では、前記癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記Ｂ細胞リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００２３】
本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記癌は、胚中心由来びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞由来（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は非胚中心性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択されるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００２４】
本発明の別の態様は、前記対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、必要とする対象においてアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着を減少させる方法を提供する。
【００２５】
本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記対象が、異常に高いレベルのアミロイドβプラークを示す。別の実施形態では、前記対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎又は脳アミロイド血管症に罹患している。本発明の別の態様は、対象における神経変性疾患を治療する方法であって、対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２６】
本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記神経変性疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレクサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、血管拡張性失調症、バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊoｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致命的不眠症、前頭側頭葉変性、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マカドー・ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性複合変性、Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病、バッテン病、脊髄小脳性運動失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆又は中毒性脳症を含む。別の実施形態では、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病及びハンチントン病から選択される。いくつかの実施形態では、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である。その他の実施形態では、前記神経変性疾患は、ハンチントン病である。
【００２７】
本発明の別の態様は、対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、を含む、神経変性疾患に罹患している対象における記憶保持を増大させる方法を提供する。
【００２８】
本明細書に開示する前記いずれか一つの方法の一実施形態において、前記神経変性疾患が、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレクサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、血管拡張性失調症、バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊoｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致命的不眠症、前頭側頭葉変性、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マカドー・ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性複合変性、Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病、バッテン病、脊髄小脳性運動失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆又は中毒性脳症を含む。別の実施形態では、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である。
【００２９】
一態様では、本発明は、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に、
【化１７】
2019527226.tif 000019
又はその薬学的に許容される塩及びＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、を含む、前記方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に、
【化１８】
2019527226.tif 000020
又はその薬学的に許容される塩及びＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、を含む、前記方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。
【図１−１】図１は、代表的なＨＡＴモジュレーター化合物の化学構造を示す。
【図１−２】図１は、代表的なＨＡＴモジュレーター化合物の化学構造を示す。
【図１−３】図１は、代表的なＨＡＴモジュレーター化合物の化学構造を示す。
【図１−４】図１は、代表的なＨＡＴモジュレーター化合物の化学構造を示す。
【図２】図２は、ＲＰ５２の合成スキームを示す。
【図３】図３は、ＲＰ１４、ＲＰ５８、ＲＰ５９の合成スキームを示す。
【図４】図４は、ＪＦ２の合成スキームを示す。
【図５Ａ】図５Ａ〜図５Ｃは、細胞株Ｌｙ７における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ１４との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図５Ａ）、４８時間（図５Ｂ）及び７２時間（図５Ｃ）で測定した。ＲＰ１４処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図５Ｂ】４８時間（図５Ｂ）
【図５Ｃ】７２時間（図５Ｃ）
【図６Ａ】図６Ａ〜図６Ｃは、細胞株Ｌｙ１０における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ１４との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図６Ａ）、４８時間（図６Ｂ）及び７２時間（図６Ｃ）で測定した。ＲＰ１４処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図６Ｂ】４８時間（図６Ｂ）
【図６Ｃ】７２時間（図６Ｃ）
【図７Ａ】図７Ａ〜図７Ｃは、細胞株ＳｕＤＨＬ−６における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ１４との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図７Ａ）、４８時間（図７Ｂ）及び７２時間（図７Ｃ）で測定した。ＲＰ１４処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図７Ｂ】４８時間（図７Ｂ）
【図７Ｃ】７２時間（図７Ｃ）
【図８Ａ】図８Ａ〜図８Ｃは、細胞株Ｌｙ７における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ５２との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図８Ａ）、４８時間（図８Ｂ）及び７２時間（図８Ｃ）で測定した。ＲＰ５２処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図８Ｂ】４８時間（図８Ｂ）
【図８Ｃ】７２時間（図８Ｃ）
【図９Ａ】図９Ａ〜図９Ｃは、細胞株Ｌｙ１０における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ５２との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図９Ａ）、４８時間（図９Ｂ）及び７２時間（図９Ｃ）で測定した。ＲＰ５２処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図９Ｂ】４８時間（図９Ｂ）
【図９Ｃ】７２時間（図９Ｃ）
【図１０Ａ】図１０Ａ〜図１０Ｃは、細胞株ＳｕＤＨＬ−６における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ５２との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図１０Ａ）、４８時間（図１０Ｂ）及び７２時間（図１０Ｃ）で測定した。ＲＰ５２処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図１０Ｂ】４８時間（図１０Ｂ）
【図１０Ｃ】７２時間（図１０Ｃ）
【図１１Ａ】図１１Ａ〜図１１Ｃは、細胞株Ｌｙ７における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ５９との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図１１Ａ）、４８時間（図１１Ｂ）及び７２時間（図１１Ｃ）で測定した。ＲＰ５９処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図１１Ｂ】４８時間（図１１Ｂ）
【図１１Ｃ】７２時間（図１１Ｃ）
【図１２Ａ】図１２Ａ〜図１２Ｃは、細胞株Ｌｙ１０における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ５９との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図１２Ａ）、４８時間（図１２Ｂ）及び７２時間（図１２Ｃ）で測定した。ＲＰ５９処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図１２Ｂ】４８時間（図１２Ｂ）
【図１２Ｃ】７２時間（図１２Ｃ）
【図１３Ａ】図１３Ａ〜図１３Ｃは、細胞株ＳｕＤＨＬ−６における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ５９との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図１３Ａ）、４８時間（図１３Ｂ）及び７２時間（図１３Ｃ）で測定した。ＲＰ５９処置と組み合わせてロミデプシンについて相乗係数（ＲＲＲ）を計算した結果を、Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示したバーの上に示す。ＲＲＲ＞１は拮抗的相互作用、ＲＲＲ＝１は相加的相互作用及びＲＲＲ＜１は相乗的相互作用を表す。
【図１３Ｂ】４８時間（図１３Ｂ）
【図１３Ｃ】７２時間（図１３Ｃ）
【図１４Ａ】図１４Ａ〜図１４Ｃは、細胞株Ｈ９における発光アッセイにより評価されたロミデプシンと、異なるＨＡＴ活性化剤（ＲＰ１４、ＲＰ５２、ＲＰ７２、ＪＦ２）との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図１４Ａ）、４８時間（図１４Ｂ）及び７２時間（図１４Ｃ）で測定した。
【図１４Ｂ】４８時間（図１４Ｂ）
【図１４Ｃ】７２時間（図１４Ｃ）
【図１５Ａ】図１５Ａ〜図１５Ｂは、細胞株ＨＨにおける発光アッセイにより評価されたロミデプシンと異なるＨＡＴ活性化剤（ＲＰ１４、ＲＰ５２、ＲＰ７２、ＪＦ２）との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、４８時間（図１５Ａ）時間及び７２時間（図１５Ｃ）で測定した。
【図１５Ｂ】７２時間（図１５Ｃ）
【図１６Ａ】図１６Ａ〜図１６Ｃは、細胞株Ｈ９における発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ１４との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図１６Ａ）、４８時間（図１６Ｂ）及び７２時間（図１６Ｃ）で測定した。
【図１６Ｂ】４８時間（図１６Ｂ）
【図１６Ｃ】７２時間（図１６Ｃ）
【図１７Ａ】図１７Ａ〜図１７Ｃは、細胞株ＨＨにおける発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ１４との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図１７Ａ）、４８時間（図１７Ｂ）及び７２時間（図１７Ｃ）で測定した。
【図１７Ｂ】４８時間（図１７Ｂ）
【図１７Ｃ】７２時間（図１７Ｃ）
【図１８Ａ】図１８Ａ〜図１８Ｃは、細胞株ＨＨにおける発光アッセイにより評価されたロミデプシンとＲＰ７２との間の相乗作用を示す。細胞傷害性は、２４時間（図１８Ａ）、４８時間（図１８Ｂ）及び７２時間（図１８Ｃ）で測定した。
【図１８Ｂ】４８時間（図１８Ｂ）
【図１８Ｃ】７２時間（図１８Ｃ）
【図１９Ａ】図１９Ａ〜図１９Ｂに、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株Ｌｙ１（図１９Ａ）及びＳｕ−ＤＨＬ６（図１９Ｂ）におけるｐ５３のアセチル化及びＨＡＴ活性化剤ＲＰ５２によるｐ２１の調節を示す。
【図１９Ｂ】Ｓｕ−ＤＨＬ６（図１９Ｂ）
【図２０Ａ】図２０Ａ〜図２０Ｄは、４８時間における、非ホジキンリンパ腫細胞株のパネルにおける２１個のＨＡＴ活性化化合物の濃度−効果の関係を示す。  図２０Ａは、単剤として又はロミデプシンと組み合わせて４８時間時点で、ＨＡＴ活性化剤ＹＦ２、ＪＦ１、ＪＦ３、ＪＦ４、ＪＦ５、ＪＦ７、ＪＦ８、ＪＦ９、ＪＦ１０、ＪＦ１６、ＪＦ１８で処理した細胞の生存率（％）を示す。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、単剤として又はロミデプシンと組み合わせて４８時間時点で、ＨＡＴ活性化剤ＲＰ１４、ＲＰ１７、ＲＰ２３、ＲＰ５２、ＲＰ５８、ＲＰ５９、ＲＰ７２、ＲＰ７８、ＲＰ７９、ＲＰ１０２で処理した細胞の生存率（％）を示す。
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、単剤として又はロミデプシンと組み合わせて４８時間時点で、ＨＡＴ活性化剤ＹＦ２、ＪＦ１、ＪＦ３、ＪＦ４、ＪＦ５、ＪＦ７、ＪＦ８、ＪＦ９、ＪＦ１０、ＪＦ１６、ＪＦ１８で処理した細胞の相対リスク比（ＲＲＲ）として計算された相乗係数を示す。
【図２０Ｄ】図２０Ｄは、単剤として又はロミデプシンと組み合わせて４８時間時点で、ＨＡＴ活性化剤ＲＰ１４、ＲＰ１７、ＲＰ２３、ＲＰ５２、ＲＰ５８、ＲＰ５９、ＲＰ７２、ＲＰ７８、ＲＰ７９、ＲＰ１０２で処理した細胞の相対リスク比（ＲＲＲ）として計算された相乗係数を示す。
【図２１】図２１は、化合物に対するｐＣＡＦ活性のインビトロ測定を示す。
【図２２Ａ】図２２Ａ〜図２２Ｅは、Ｂ細胞リンパ腫細胞株におけるロミデプシンとＪＦ１の相乗効果を示す。ファイファー細胞（図２２Ａ）及びＳＵＤＨＬ−１０細胞（図２２Ｂ）を、７２時間時点で、漸増濃度のＪＦ１及びロミデプシン単独及びそれらの組み合わせに曝露した。５つのＢ細胞リンパ腫細胞株を、４８時間（図２２Ｃ）及び７２時間（図２２Ｄ）時点において、漸増濃度のＪＦ１及びロミデプシン単独及びそれらの組み合わせに曝露し、Ｂｌｉｓｓ超過値（Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ（ＥＯＢ））をそれぞれについて測定した。相乗効果は、Ｂｌｉｓｓ超過値（Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ（ＥＯＢ））１０により定義される。各細胞株中及び各時点でのＪＦ１とロミデプシンの相乗作用は、図２２Ｅにさらに示されている。
【図２２Ｂ】ＳＵＤＨＬ−１０細胞（図２２Ｂ）
【図２２Ｃ】４８時間（図２２Ｃ）
【図２２Ｄ】７２時間（図２２Ｄ）
【図２２Ｅ】各細胞株中及び各時点でのＪＦ１とロミデプシンの相乗作用
【図２３】図２３は、Ｂ細胞リンパ腫１０細胞株及びＴ細胞リンパ腫４細胞株において、単独で又は組み合わせて、７２時間後にＪＦ１及びロミデプシンの濃度を増加させる相乗効果を示す。強い相乗効果は、Ｂｌｉｓｓ超過値（Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ（ＥＯＢ））２０により定義される。
【図２４】図２４は、Ｂ細胞リンパ腫７細胞株において、単独で又は組み合わせて、７２時間後にＹＦ２及びロミデプシンの濃度を増加させる相乗効果を示す。強い相乗効果は、Ｂｌｉｓｓ超過値（Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ（ＥＯＢ））２０により定義される。
【図２５Ａ】図２５Ａ〜図２５Ｂは、質量分析での定量による、Ｂ細胞リンパ腫細胞株におけるＪＦ１及びＹＦ２単独及び併用での４８時間時点のヒストンアセチル化に対する相乗効果の比較を示す。５つのリジンアセチル化ヒストンについて、ＳＵＤＨＬ−６（図２５Ａ）及びＳＵＤＨＬ−１０（図２５Ｂ）におけるヒストンアセチル化についてコントロールに対する倍率変化を計算した。
【図２５Ｂ】ＵＤＨＬ−１０（図２５Ｂ）
【図２６】図２６に、ＨＡＴ変異細胞株ＳＵＤＨＬ−６及びＳＵＤＨＬ−１０におけるヒストンアセチル化に対する、ＪＦ１及びＹＦ２単独の効果及びロミデプシンと組み合わせた効果を示すウエスタンブロットを提示する。ＳＵＤＨＬ−６及びＳＵＤＨＬ−１０中で、ＹＦ２及びロミデプシンそれぞれを単独及び組み合わせて、細胞を４８時間曝露した（ＥＰ３００  ｍｕｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｍｕｔ）。
【図２７】図２７は、７２時間時点の各細胞株におけるＥＯＢとのＪＦ１／ＹＦ２及びロミデプシンの相乗作用を示しており、これは図２３及び図２４についてさらなる詳細を提示する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書で使用される用語「約」は、おおよそ、概ね、大体、前後又はその範囲内を意味する。用語「約」を数値範囲と共に使用する場合、示される数値の上下の境界を広げることによってその範囲を修正する。一般に、用語「約」は、本明細書では、記載される値の上下に２０パーセントの変動（より高い又はより低い）によって数値を修正するために使用される。
【００３３】
本明細書で使用される「有効量」、「十分な量」又は「治療有効量」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な化合物の量である。そのように、例えば、苦痛や病状の重篤度及び／又は持続期間、あるいはそれらの１又は複数症状を軽減又は改善すること、苦痛や病状に関連する状態の進行を防ぐこと、苦痛や病状に関連する１又は複数の症状の再発、進行、発症を予防すること又は他の治療法の予防的又は治療的効果を高めるか若しくは改善することのために、有効量は十分であり得る。有効量はまた、望ましくない副作用を回避又は実質的に軽減する化合物の量も含む。
【００３４】
本明細書中で使用され、当該分野でよく理解されているように、「治療」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益又は望ましい臨床結果には、限定されるものではないが、１又は複数の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の低下、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、病気の蔓延の予防、病気の進行の遅延又は減速、検出可能か検出不能かに関わらない病状の改善又は緩和及び寛解（部分的か全体的かを問わない）、が含まれていてもよい。「治療」はまた、治療を受けていない場合の予測される生存期間と比較して生存期間の延長を意味し得る。
【００３５】
「必要とする」という表現は、例えば癌又は神経変性疾患などの状態からの症候性又は無症候性の軽快の必要性を表す。必要とする対象は、例えば癌又は神経変性疾患に関連する症状の治療を受けていても受けていなくてもよい。
【００３６】
用語「担体」は、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。そのような医薬担体の非限定的な例には、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成物起源のものを含む、水及び油などの液体が含まれる。医薬担体はまた、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用してもよい。適切な医薬担体の他の例は、以下に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２００５）及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．、ｅｄ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ２０１２）。
【００３７】
本明細書で使用される用語「動物」、「対象」及び「患者」は、哺乳動物、動物（例えば、猫、犬、馬、豚など）及びヒトを含む動物界の全ての要素を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、１又は複数のＨＡＴモジュレーター化合物及び１又は複数のＨＤＡＣモジュレーター化合物との組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターは、ＨＡＴ活性化剤である。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターは、ＨＡＴ阻害剤である。その他の実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ阻害剤である。その他の実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ活性化剤である。いくつかの実施形態では、本発明は、１又は複数のＨＡＴ活性化剤及び１又は複数のＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせを意図するものである。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせを意図するものである。その他の実施形態では、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤の組合せは、癌細胞の死滅に予想外に効果的である。その他の実施形態では、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせは、癌細胞に予想外に細胞毒性を示す。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴ活性化剤は、ヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンアセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、前記ヒストンアセチル化は、ヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４又はそれらの組み合わせのアセチル化を含む。いくつかの実施形態では、前記ヒストンアセチル化は、ヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６又はそれらの組み合わせのアセチル化を含む。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴ活性化剤は、ｐ５３アセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ５３アセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴ活性化剤は、Ｂｃｌ６アセチル化を増加させる。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｂｃｌ６アセチル化を増加させる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＨＡＴ活性化剤とＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせによる治療は、相乗効果及び癌細胞の細胞生存率の低下をもたらし得る。ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせたＨＡＴ活性化剤の使用は、治療有効量の前記ＨＡＴ活性化剤又はＨＤＡＣ阻害剤のいずれか又はその両方をより低い用量で投与することを可能にし得る。
【００４０】
したがって、本発明の一態様は、対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、対象における癌を治療する方法に関する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴ活性化剤は、以下のいずれかである。
【化１９】
2019527226.tif 000021
【化２０】
2019527226.tif 000022
【００４２】
いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ロミデプシン、ボリノスタット、ベリノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット又はガビノスタットである。別の実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、キダミド、レスミノスタット、ギビノスタット又はケベトリンである。
【００４３】
真核生物のＤＮＡは高度に組織化されており、核にパッケージングされている。組織化及びパッケージングは、複雑な構造（前述のクロマチン）を形成するコアヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４を含むタンパク質をＤＮＡと共に添加することによって達成される（例えば、国際公開第２０１１／０７２２４３号及びその中に引用されている参考文献を参照のこと）。コアヒストンの修飾は、クロマチンの立体構造変化にとって基本的に重要である。アセチル化のレベルは転写活性に関連しているため、アセチル化は、前記転写機構がプロモーターにアクセスすることを可能にするオープンクロマチン立体構造を誘導する。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、コアヒストンタンパク質のアミノ末端近くに位置するリシンのε−アミノ基を選択的に脱アセチル化又はアセチル化することによって転写に影響を及ぼす酵素である。クロマチンアセチル化は転写活性（ユークロマチン）と相関し、脱アセチル化は遺伝子サイレンシングと相関する。ＨＡＴ、ＨＤＡＣ、クロマチン及びＨＡＴ活性化剤並びに神経変性疾患及び癌におけるそれらの役割のさらなる詳細は、国際公開第２０１１／０７２２４３号及び２０１２／０８８４２０号並びに米国特許公開第２０１３／０１２１９１９号に見出すことができる。各文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本発明のＨＡＴモジュレーター化合物は、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＨＡＴ１、ＰＣＡＦ又はそれらの組み合わせに関する。ＨＡＴの例として、限定されるものではないが、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ、ＨＡＴ１、ＥＬＰ３、ＨＰＡ２、ＥＳＡ１、ＳＡＳ２、ＳＡＳ３、ＴＩＰ６０、ＨＢＯ１、ＭＯＺ、ＭＯＲＦ、ＭＯＦ、ＳＲＣ１、ＳＲＣ３、ＴＩＦ２、ＧＲＩＰ１、ＡＴＦ−２が挙げられる［それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＬｅｅ及びＷｏｒｋｍａｎ（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、８（４）：２８４−９５、Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ（２００１）Ｊ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ．  ３１１：４３３−４４４及びＫｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．、（２００５）Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １３８（６）：６４７−６６２を参照のこと］。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターは、核内受容体コアクチベーターなどの固有のＨＡＴ活性を有するタンパク質を含む（例えばＣＢＰ／ｐ３００及びＴａｆ１）。いくつかの実施形態では、Ｈ２、Ｈ３及び／又はＨ４ヒストンのアセチル化が増加する。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター化合物は式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター化合物は、以下からなる群から選択される。
【化２１】
2019527226.tif 000023
【化２２】
2019527226.tif 000024
【００４５】
ヒストン、転写因子及び他の調節タンパク質のアセチル化状態の調節は、癌及び炎症性細胞内でのそれらの活性に影響を与えることが知られている。タンパク質のアセチル化状態は、２つの主要なグループの酵素、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）の活性によって制御される。ＨＤＡＣはアセチル基を除去し、一方ＨＡＴはアセチル基を目的のタンパク質に転移させる。古典的には、アセチル化状態の調節はクロマチンの凝縮に影響を与えることが知られている。癌において、ヒストンは、凝縮クロマチン構造及び転写抑制状態を維持しながら脱アセチル化される。この転写不活性化は、ヒストン尾部からアセチル基を除去し、凝縮クロマチン構造を維持するＨＤＡＣによって媒介される。ＨＤＡＣの阻害剤は、転写活性クロマチンの維持を助け、理論的には腫瘍抑制遺伝子の発現を可能にする。ボリノスタットとロミデプシンを含む２種類のＨＤＡＣ阻害剤が癌の治療に対して承認されており、現在ＦＤＡにより皮膚のＴ細胞リンパ腫及び末梢Ｔ細胞リンパ腫の前述の治療に対して承認されている。
【００４６】
これらの承認以来、このクラスの薬剤の薬理学は広く研究されてきた。発展した一つの観察によると、ヒストンがアセチル化の唯一の標的ではない。腫瘍抑制因子（ｐ５３）及び癌遺伝子（Ｂｃｌ６）などの細胞内タンパク質の翻訳後アセチル化がそれらの活性に影響を与える上で重要な役割を果たすことが、最近認識されている。アセチル化によって修飾可能なタンパク質及び酵素のネットワークが存在することが立証されており、それらは現在集合的にアセチロームと呼ばれている。ＨＤＡＣ阻害剤による主要な細胞内タンパク質の調節は、リンパ腫細胞株、リンパ腫のマウスモデル及び薬剤耐性リンパ腫の患者に深刻な影響を及ぼすことが判明している。ＨＤＡＣ阻害剤による治療は、ボリノスタットのように、癌遺伝子Ｂｃｌ６を不活性化すると同時に、腫瘍抑制因子ｐ５３を活性化することが可能である。腫瘍抑制因子ｐ５３は多くの癌において重要な役割を果たしており、ｐ５３における変異は多くの癌の発症に重要である。アセチル化によるｐ５３活性の増強は、プロテオソーム分解から腫瘍抑制因子を保護し、アポトーシスの誘導を刺激する。
【００４７】
リンパ腫の２つの最も一般的なサブタイプであるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫の多くの患者が、ＨＡＴ酵素の２つのファミリーであるＣＲＥＢＢＰ及びｐ３００の１つに不活性化変異を抱えることも最近認識されている。これらの突然変異は、より攻撃的な表現型の疾患を予見させ、マウスモデルでの生存期間を短縮させた。これらの変異はほとんどヘテロ接合性であり、正常なハプロタイプの対立遺伝子は依然として修飾を受けやすく、この悪性表現型を潜在的に逆転させる可能性があることを示唆している。これらの突然変異はまた、Ｂ細胞由来の急性白血病でも確認されている。
【００４８】
ＨＤＡＣ阻害剤の臨床的成功及びリンパ腫における特定のＨＡＴ突然変異を考慮すると、ＨＡＴ活性化剤はプロテオームのアセチル化状態を改変する可能性があり、したがって癌に対する合理的な治療標的となり得る。さらに、ＨＡＴ活性化及びＨＤＡＣ阻害を介したアセチル化の複合標的化は、重要な調節タンパク質の顕著な翻訳後修飾及び「アセチル化ストレス」を誘導し、プログラム細胞死の誘導につながる可能性がある。
【００４９】
再発及び難治性Ｔ細胞リンパ腫は、稀ではあるが特殊な進行性疾患である。ＨＤＡＣ阻害剤は、末梢Ｔ細胞リンパ腫及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫での使用が承認されている。また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫はリンパ腫の２つの最も一般的なサブタイプであり、ＨＡＴにヘテロの不活性化変異を有する。理論に縛られることなく、これらの突然変異の影響は、薬理学的修飾による効果の増強によって軽減可能である。ＨＡＴ変異を有する細胞におけるＨＡＴ活性化剤による治療は悪性表現型を逆転させることが可能である。これらの突然変異は既存のＨＤＡＣ阻害剤によって調節不可である。
【００５０】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ヒストン及び転写因子からアセチル基を除去する一連の酵素に対して活性を有する。ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤は逆の作用機序を有するが、最終的な結果として、ヒストンと転写因子のアセチル化が強化される。ＨＡＴ活性化剤は、同様の効果を有する公知の物質とは逆の作用機序を有する。ＨＡＴ活性化剤は、濾胞性及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫並びにＢ細胞由来の急性白血病における変異型ＨＡＴの悪性遺伝子型を逆転させることが可能である。ＨＤＡＣ阻害剤だけではこうした作用は得られないであろう。ＨＡＴ活性化剤は、ＨＡＴの突然変異の不活性化を克服するために使用可能であり、これは既知又は既存の技術では不可能である。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターはＨＤＡＣ阻害剤の活性を高めることができる。それにより、ＨＡＴ変異を有するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫の悪性表現型が逆転する可能性がある。ＨＡＴ活性化剤は、ｐ５３などの重要な腫瘍抑制タンパク質を活性化することができる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の発明は、狼瘡、慢性関節リウマチ及びシェーグレン症候群などの炎症性疾患並びにアルツハイマー病、ハンチントン病、フリーデリック失調症などを含む多数の神経変性疾患を治療するために使用することができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、１又は複数の癌細胞の増殖を減少させるための方法であって、前記細胞をＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターと接触させることを含む方法も提供される。同様の実施形態において、１又は複数の癌細胞の増殖を減少させるためのＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターの使用が提供される。いくつかの実施形態では、１又は複数の癌細胞において細胞死を誘導するための方法であって、前記細胞をＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターと接触させることを含む方法が提供される。同様の実施形態において、１又は複数の癌細胞における細胞死を誘導するためのＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターの使用が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターは、ＨＡＴ活性化剤である。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターは、ＨＡＴ阻害剤である。その他の実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ阻害剤である。その他の実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ活性化剤である。いくつかの実施形態では、本発明は、１又は複数のＨＡＴ活性化剤及び１又は複数のＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせを意図するものである。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせを意図するものである。いくつかの実施形態では、前記癌細胞はインビボ又はインビトロであり得る。いくつかの実施形態では、前記癌細胞は前癌性細胞であり得る。いくつかの実施形態では、前記癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫である。その他の実施形態では、前記Ｂ細胞リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。さらなる実施形態では、前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、胚中心由来びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞由来（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は非胚中心性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ロミデプシン、ボリノスタット、ベリノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット又はガビノスタットである。
【００５３】
ヒストンアセチル化の増加は、喘息、感染症、精神病などの多種多様な疾患の転帰を改善することが示されている。いくつかのＨＤＡＣ阻害剤の臨床試験が現在進行中であるが、ヒストンアセチル化がＨＡＴモジュレーターによって増加するという代替戦略は広く研究されていない。例えば、米国特許公開第２００９／０７６１５５号及びＰＣＴ国際公開第２００４／０５３１４０号（それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の化合物は、溶解性と膜透過性が低い。他のＨＡＴモジュレーターが、国際公開第２０１１／０７２２４３号及び２０１２／０８８４２０号並びに米国特許公開第２０１３／０１２１９１９号に記載され、各文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５４】
いくつかのＨＤＡＣｉが癌の治験中であり、それらは例えば、前臨床試験段階の４ＳＣ−２０２（Ｎｙｃｏｍｅｄ、ドイツ）、前臨床試験段階のＡＲ−４２（Ａｒｎｏ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、パーシッパニー、ニュージャージー）、第ＩＩ相治験中のＢｅｌｉｎｏｓｔａｔ（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ、ロックアウェイ、ニュージャージー）及び第ＩＩ相治験中のＥｎｔｉｎｏｓｔａｔ（Ｂａｙｅｒ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）である。例えば、表３に記載のＬａｎｅ及びＣｈａｂｎｅｒ（２００９、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．、２７（３２）：５４５９−６８、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）では、ボリノスタット、デプシペプチド及びＭＧＣＤ０１０３含むＨＤＡＣ阻害剤の選択された臨床試験が議論されている。表２に記載のＬａｎｅ及びＣｈａｂｎｅｒ（２００９、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．、２７（３２）：５４５９−６８、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）では、臨床使用又は開発中の選択されたＨＤＡＣ阻害剤が議論されており、ヒドロキサム酸化合物（例えば、ボリノスタット、トリコスタチンＡ、ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、ベリノスタット及びＩＴＦ２３５７）、環状テトラペプチド化合物（例えば、デプシペプチド）、ベンズアミド化合物（例えば、エンチノスタット及びＭＧＣＤ０１０３）及び短鎖脂肪酸化合物（例えば、バルプロ酸、酪酸フェニル、ピバネックス）が挙げられる。他のＨＤＡＣ阻害剤として、限定されるものではないが、ロミデプシン、ボリノスタット、ベリノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット又はガビノスタットが挙げられる。別の実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、キダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）又はケベトリン（ｋｅｖｅｔｒｉｎ）である。
【００５５】
Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ、ホワイトホース・ステーション、ニュージャージー）としても知られるボリノスタットは、ヒストンデアセチラーゼＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３（クラスＩ）及びＨＤＡＣ６（クラスＩＩ）の酵素活性を阻害する。インビトロで、ボリノスタットはアセチル化ヒストンの蓄積を引き起こし、いくつかの形質転換細胞の細胞周期停止及び／又はアポトーシスを誘導するボリノスタットは、２つの全身療法時又はその後に持続性又は再発性の疾患を有する皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）患者の皮膚症状の治療に適応とされる。ボリノスタットについてのさらなる詳細は、その全体が参照により援用されるＺｏｌｉｎａ（登録商標）のラベル表示において論じられている。
【００５６】
Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ、サミット、ニュージャージー）としても知られるロミデプシンは、二環式デプシペプチドであり、ヒストンデアセチラーゼを阻害する。インビトロで、ロミデプシンはアセチル化ヒストンの蓄積を引き起こし、いくつかの癌細胞株の細胞周期停止及び／又はアポトーシスを誘導するロミデプシンは、少なくとも１つの全身療法を既に受けた患者における皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療及び少なくとも１つの全身療法を既に受けた患者における末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療に適応とされる  。ロミデプシンについてのさらなる詳細は、その全体が参照により組み込まれている、Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）の表示において論じられている。
【００５７】
Ｍｅｒｃｋ社（ホワイトホース・ステーション、ニュージャージー）の神経変性疾患の治療に使用されるＨＤＡＣｉ、ハンチントン病の治療に使用されていた製造中止となったＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ社（ロックアウェイ、ニュージャージー）のＨＤＡＣｉ、双極性障害、てんかん、片頭痛の治療に使用されていた製造中止となったイソバレラマイドＮＰＳ−１７７６（ＮＰＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、ベドミンスター、ニュージャージー）及び前臨床段階で中止された癌に対するヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ  Ａ／Ｓ（コペンハーゲン、デンマーク）など、一部のＨＤＡＣｉは神経疾患用に開発されたか開発中である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターモジュールの組み合わせは相乗効果を有する可能性があり、例えば、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせは、前記ＨＡＴ活性化剤又はＨＤＡＣ阻害剤単独のヒストンアセチル化と比較して、ヒストンアセチル化が増加する可能性がある。ＨＡＴ活性化及びＨＤＡＣ阻害を介したアセチル化の複合標的化は、重要な調節タンパク質の顕著な翻訳後修飾及び「アセチル化ストレス」を誘導し、プログラム細胞死の誘導につながる可能性がある。いくつかの実施形態では、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせは、ｐ５３のアセチル化、Ｂｃｌ６のアセチル化及び／又はｐ２１の誘導をもたらし得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、前記方法は、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を対象に投与することを含み、ここで対象はすべてのＨＡＴ酵素について野生型である。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を対象に投与することを含み、対象は少なくとも１つの変異型ＨＡＴ酵素遺伝子を有する。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を対象に投与することを含み、対象は野生型ＥＰ３００及び野生型ＣＲＥＢＢＰ遺伝子を有する。別の実施形態では、前記対象は、野生型ＥＰ３００及びＣＲＥＢＢＰ変異遺伝子を有する。特定の実施形態では、前記ＣＲＥＢＢＰ変異遺伝子は、ミスマッチ変異を含む。別の実施形態では、前記ＣＲＥＢＢＰ変異遺伝子は、トランケーション変異を含む。別の実施形態では、前記ＣＲＥＢＢＰ変異遺伝子は、少なくとも１つの点突然変異を含む。特定の実施形態では、前記変異はＣＲＥＢＢＰの１つの対立遺伝子のみにある。
【００６０】
別の実施形態では、前記対象は変異型ＥＰ３００及び野生型ＣＲＥＢＢＰ遺伝子を有する。特定の実施形態では、ＥＰ３００変異遺伝子は、ミスマッチ変異を含む。別の実施形態では、前記ＥＰ３００突異遺伝子は、トランケーション変異を含む。別の実施形態では、前記ＥＰ３００変異遺伝子は、少なくとも１つの点変異を含む。特定の実施形態では、前記変異はＥＰ３００の１つの対立遺伝子のみにある。
【００６１】
別の実施形態では、前記対象は変異型ＥＰ３００及び変異ＣＲＥＢＢＰ遺伝子を有する。特定の実施形態では、ＥＰ３００変異遺伝子及び／又はＣＲＥＢＢＰ変異遺伝子は、ミスマッチ変異を含む。別の実施形態では、前記ＥＰ３００変異遺伝子及び／又はＣＲＥＢＢＰ変異遺伝子は、トランケーション変異を含む。別の実施形態では、前記ＥＰ３００変異遺伝子及び／又はＣＲＥＢＢＰ変異遺伝子は、少なくとも１つの点変異を含む。特定の実施形態では、前記ＥＰ３００変異遺伝子は、ミスマッチ変異を有し、前記ＣＲＥＢＢＰ変異遺伝子は、トランケーション変異を有する。特定の実施形態では、前記変異は、ＣＲＥＢＢＰの１つの対立遺伝子及び／又はＥＰ３００の１つの対立遺伝子のみにある。別の実施形態では、前記方法は、リンパ腫の治療及び／又は阻害のためにＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、前記リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び／又は濾胞性リンパ腫である。別の実施形態では、前記方法は、Ｂ細胞由来の急性白血病の治療及び／又は阻害のためにＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、前記ＨＡＴ活性化剤は、
【化２３】
2019527226.tif 000025
又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、前記ＨＡＴ活性化剤は、
【化２４】
2019527226.tif 000026
又はその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
別の実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ロミデプシンである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物を、癌の治療を必要とする対象において癌を治療するために、１又は複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて使用可能である。その他の実施形態では、ＨＡＴ活性化化合物を、癌の治療を必要とする対象において癌を治療するために１又は複数のＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用可能である。癌の非限定的な例として、Ｂ細胞リンパ腫、大腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞癌、腺癌、乳癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、頭頚部癌、甲状腺癌、軟部肉腫、卵巣癌、原発性又は転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳腫瘍、血管肉腫、血管肉腫、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑膜腫、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、消化器癌、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、ワルデンストロームマクログロブリン血症、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、気管支癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫及び髄様癌が挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、前記癌は、大腸癌、肺癌、腎癌、白血病、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌又は前立腺癌である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、前記癌は、大腸癌、腎癌、Ｔ細胞白血病、骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、腎細胞癌、腺癌、膠芽腫、乳癌、前立腺癌又は肺癌である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、前記癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫である。その他の実施形態では、前記Ｂ細胞リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。さらなる実施形態では、前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、胚中心由来びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞由来（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は非胚中心性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は、神経変性疾患の治療を必要とする対象において神経変性疾患を治療するために１又は複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて使用可能である。その他の実施形態では、ＨＡＴ活性化剤化合物は、必要としている対象において神経変性疾患を治療するために１又は複数のＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用可能である。神経変性疾患の非限定的な例として、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレクサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、血管拡張性失調症、バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊoｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致命的不眠症、前頭側頭葉変性、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マカドー・ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性複合変性、Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳性運動失調症（特性が異なる複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー（Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）病、脊髄癆（Ｔａｂｅｓ  ｄｏｒｓａｌｉｓ）及び中毒性脳症が挙げられる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病及びハンチントン病から選択される。いくつかの実施形態では、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、前記神経変性疾患は、ハンチントン病である。
【００６９】
ヒストンのアセチル化を含むエピジェネティックな修飾は学習と記憶に重要な遺伝子発現変化に寄与する（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０：３２８（５９７９）、７０１−７０２、全体として参照により本明細書に組み込まれる）。ヒストンアシルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によるヒストンへのアセチル基の付加は遺伝子発現を増強し、一方ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によるそれらの除去は遺伝子発現を減少させる。近年、ヒストンアセチル化の減少は、加齢による記憶障害及び様々な神経変性疾患に関連している（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０：３２８（５９７９）、７０１−７０２、全体として参照により本明細書に組み込まれる）。ＨＤＡＣ阻害剤はマウスの記憶を増強することが示されている（Ｎａｔｕｒｅ  ４５９、５５−６０（２００９年５月７日）、全体として参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかのＨＤＡＣ阻害剤の臨床試験が現在、脱アセチル化防止を試みて進行中であるが、ＨＡＴを活性化することによってヒストンアセチル化を増加させるという代替戦略については、大いに探求が進んではいない。ヒストンアセチル化については、例えば米国特許公開第２０１０／０１６６７８１号、２０１０／０１４４８８５号及び２００９／００７６１５５号、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１、１９４、２７２−２８１及びＪ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ  Ｂ  ２００７、１１１（１７）、４５２７−４５３４（それぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれる）において議論されている。アルツハイマー病を含む神経変性疾患の詳細は、それぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０７２２４３号及び国際公開第２０１２／０８８４２０号に記載がある。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌又は神経変性疾患を有する患者を治療するために１又は複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて使用可能なヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物は、ＨＡＴ活性化剤である。いくつかの実施形態では、前記化合物は、ＨＡＴ阻害剤である。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ活性化剤である。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、前記化合物は、優れたＨＡＴ活性化効力、高い選択性、合理的な薬物動態及び／又は血液脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ−ｂａｒｒｉｅｒ（ＢＢＢ））を通過する優れた透過性を有する。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、ＡＤ（アルツハイマー病）患者に対する副作用の少ない治療法において使用可能である。いくつかの実施形態では、前記化合物は、ＡＤ及びアルツハイマー病様の病態における認知力又は記憶力を改善するだけでなく、他の神経変性疾患に罹患している対象における副作用を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、抗癌療法用に開発可能である。いくつかの実施形態では、ヒストンタンパク質のアセチル化は、対象における遺伝子発現を増加させ、その結果、記憶力及び認知力が増強された。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象においてアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着を減少させる方法であって、前記対象にＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記対象は、異常に高いレベルのアミロイドβプラークを示す。いくつかの実施形態では、前記対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎又は脳アミロイド血管症に罹患している。
【００７２】
さらなる実施形態では、本発明は、正常な対象（例えば、神経変性疾患に罹患していない対象）における記憶力増強剤としての１又は複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせたＨＡＴ作動薬の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、老化した対象（例えば、５５歳を超える対象）における記憶力増強剤としての１又は複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせたＨＡＴ作動薬の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、認知低下／障害に関連する他の状態のための記憶力増強剤としての１又は複数のＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせたＨＡＴ作動薬の使用を提供する。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ活性化剤である。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ阻害剤である。認知低下／障害に関連する状態の非限定的な例として、様々な精神遅滞に関連する症候群及び学習障害に関連する症候群、パーキンソン病、ピック病、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ダウン症候群、多系統萎縮症、Ｉ型脳鉄蓄積症（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ病）による神経変性、純粋な自律神経障害、レム睡眠行動障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知欠損、加齢、アルツハイマー病と混合した血管性認知症、異常なアミロイド沈着を特徴とする神経変性疾患及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒストンタンパク質をアセチル化することによって対象における遺伝子発現を増大させ、それにより記憶力及び認識力を増強可能な１又は複数のＨＡＴモジュレーター及び１又は複数のＨＤＡＣモジュレーターの組み合わせを同定する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒストンタンパク質をアセチル化することによって対象における遺伝子発現を増大させ、それにより記憶力及び認識力を増強可能な１又は複数のＨＡＴ活性化剤及び１又は複数のＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせを同定する方法を提供する。
【００７４】
高濃度の封入体を示す動物、例えばＡβ蓄積動物モデル（例えば、ＡＤの動物モデル）又は、例えば、ハンチントン病のマウスモデルといった神経変性疾患の動物モデルで試験されるＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターの組み合わせの候補プールを縮小するために、ＨＡＴモジュレーター又はＨＤＡＣモジュレーターを、それらが、約１００ｎＭ以下のＥＣ５０、インビトロでのヒストンアセチル化活性及びＢＢＢ貫通力などの１又は複数の特定の特性を有することに基づいて、最初にスクリーニング又は選択可能である。ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターを、それらが、インビトロでのヒストンアセチル化活性を有するかインビトロでの前記ＨＡＴモジュレーター又はＨＤＡＣモジュレーター単独のヒストンアセチル化と比較してインビトロでのヒストンアセチル化の増加をもたらすといった特定の特性を有することに基づいて、最初にスクリーニング又は選択可能である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターの組み合わせの候補プールを、高濃度の封入体を示す動物、例えばＡβ蓄積動物モデル（例えば、ＡＤの動物モデル）又は、例えば、ハンチントン病のマウスモデルといった神経変性疾患の動物モデルで試験し、それらが対象において遺伝子発現を増加させて記憶力及び認知力を増強させるかどうかを決定することが可能である。本明細書中で使用されるように、ＨＡＴ活性化化合物は、前記化合物が他のＨＡＴをも阻害し得る可能性を必ずしも排除するわけではない。本明細書中で使用されるように、ＨＤＡＣ阻害剤は、前記化合物が他のＨＡＴをも活性化し得る可能性を必ずしも排除するわけではない。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＨＡＴモジュレーターである。本明細書に記載の「調節（する）」という用語は、タンパク質分子の活性又は発現の変化を指す。例えば、調節は、セクレターゼタンパク質分子のタンパク質活性、結合特性又は任意の他の生物学的、機能的若しくは免疫学的特性の増加又は減少を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、前記化合物はＨＡＴを活性化する。いくつかの実施形態では、前記化合物はＨＡＴを阻害する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＨＤＡＣモジュレーターである。本明細書に記載の「調節（する）」という用語は、タンパク質分子の活性又は発現の変化を指す。例えば、調節は、セクレターゼタンパク質分子のタンパク質活性、結合特性又は任意の他の生物学的、機能的若しくは免疫学的特性の増加又は減少を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、前記化合物はＨＤＡＣを阻害する。いくつかの実施形態では、前記化合物はＨＤＡＣを活性化する。
【００７８】
ＨＡＴモジュレーター化合物は、インビボ及び／又はインビトロでＨＡＴ分子（例えば、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ又はＨＡＴ１）の活性及び／又は発現を増大させる化合物であり得る。ＨＡＴモジュレーター化合物は、発現を介して、翻訳後修飾を介して又は他の手段によって、ＨＡＴタンパク質の活性に効果を及ぼす化合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物は、ＨＡＴタンパク質又はｍＲＮＡの発現或いはアセチルトランスフェラーゼ活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％又は１００％増加させる。
【００７９】
ＨＤＡＣモジュレーター化合物は、インビボ及び／又はインビトロでＨＤＡＣ分子の活性及び／又は発現を減少させる化合物であり得る。ＨＤＡＣモジュレーター化合物は、発現を介して、翻訳後修飾を介して又は他の手段によって、ＨＤＡＣタンパク質の活性に効果を及ぼす化合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣモジュレーター化合物は、ＨＤＡＣタンパク質又はｍＲＮＡの発現或いはデアセチルトランスフェラーゼ活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％又は１００％減少させる。
【００８０】
ＨＡＴ分子（ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ又はＨＡＴ１など）に結合する及び／又はＨＡＴ分子の活性又は発現に対して刺激効果を有する試験化合物又は物質を、様々なアッセイによって同定可能である。アッセイは、ＨＡＴタンパク質の活性部位への試験化合物又は既知のＨＡＴリガンドの結合の直接的又は間接的測定を含む結合アッセイであり得る。アッセイはまた、ＨＡＴ分子の活性の直接的又は間接的測定を含む活性アッセイであり得る。アッセイはまた、ＨＡＴ  ｍＲＮＡ又はタンパク質の発現の直接的又は間接的測定を含む発現アッセイであり得る。種々のスクリーニングアッセイは、限定されるものではないが、ＡＤ又はハンチントン病などの神経変性障害の動物モデルにおける認知機能及びシナプス機能に対する試験化合物の効果を測定することを含むインビボアッセイと組み合わせることが可能である。前記アッセイは、細胞生存率に対する試験化合物の効果を測定することを含むアッセイであり得る。一実施形態では、前記細胞は、限定されるものではないが、Ｂ細胞リンパ腫細胞株又はＴ細胞リンパ腫細胞株（例えば、Ｌｙ１、Ｌｙ７、Ｌｙ１０、ＳＵ−ＤＨＬ２、ＨＨ又はＨ９細胞株）などの癌細胞である。
【００８１】
ＨＡＴ分子の発現の阻害剤は、ＨＡＴ陽性細胞又は組織を試験化合物と接触させ、当該細胞中のＨＡＴタンパク質又はＨＡＴ  ｍＲＮＡの発現を測定することによって同定可能である。前記試験化合物の存在下でのＨＡＴ分子のタンパク質又はｍＲＮＡ発現量を、前記試験化合物の非存在下でのＨＡＴタンパク質のタンパク質又はｍＲＮＡ発現量と比較可能である。次いで、この比較に基づいて、前記試験化合物をＨＡＴタンパク質（ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ又はＨＡＴ１など）の発現の阻害剤として同定可能である。すなわち、前記試験化合物はまた、ＨＡＴ阻害剤化合物（例えば拮抗薬）であり得る。
【００８２】
ＨＡＴ分子の発現の活性化剤は、ＨＡＴ陽性細胞又は組織を試験化合物と接触させ、当該細胞中のＨＡＴタンパク質又はＨＡＴ  ｍＲＮＡの発現を測定することによって同定可能である。前記試験化合物の存在下でのＨＡＴ分子のタンパク質又はｍＲＮＡ発現量を、前記試験化合物の非存在下でのＨＡＴタンパク質のタンパク質又はｍＲＮＡ発現量と比較可能である。次いで、この比較に基づいて、前記試験化合物をＨＡＴタンパク質（ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ又はＨＡＴ１など）の発現の活性化剤として同定可能である。例えば、前記試験化合物の非存在下よりも存在下でＨＡＴタンパク質又はｍＲＮＡの発現が統計的又は有意に多い場合、前記化合物は、ＨＡＴタンパク質又はｍＲＮＡの発現の活性化剤として同定される。すなわち、前記試験化合物はまた、ＨＡＴ活性化剤化合物（例えば作動薬）であり得る。細胞中のＨＡＴタンパク質又はｍＲＮＡの発現量は、本明細書に記載の方法によって決定し得る。
【００８３】
試験化合物がＨＡＴ分子、ＨＤＡＣ分子又はそれらの変異体に結合する能力の決定は、リアルタイム二分子相互作用分析（Ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＢＩＡ））を用いて達成可能である［ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ、（１９９２）、Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ、Ｓ．及びＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ、Ｃ．  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｆｌｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１、６３、２３３８−２３４５、全体として参照により本明細書に組み込まれる］。ＢＩＡは、相互作用物質を標識せずにリアルタイムで生物特異的相互作用を研究するための技術である（例えば、ＢＩＡ−ｃｏｒｅ（登録商標））。光学現象表面プラズモン共鳴（ｓｕｒｆａｃｅ  ｐｌａｓｍｏｎ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＳＰＲ））の変化は、生体分子間のリアルタイム反応の指標として使用され得る。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＣＮ５、ＧＣＮ５Ｌ、ＰＣＡＦ又はＨＡＴ１などのＨＡＴ活性化タンパク質に結合する化合物を提供する。これらの化合物は、本明細書に記載されるスクリーニング方法及びアッセイによって同定可能であり、ＨＡＴ活性化剤タンパク質の活性又は発現を増強し得る。
【００８５】
ＨＡＴ分子に結合する及び／又はＨＡＴ分子の活性又は発現に対して促進効果を有する試験化合物又は物質は、ＨＤＡＣ分子に結合する１又は複数の試験化合物又は物質と組み合わせることが可能である。前記アッセイは、ＨＡＴ分子及び／又はＨＤＡＣ分子の活性の直接的又は間接的測定を含む活性アッセイであり得る。前記アッセイはまた、ＨＡＴ  ｍＲＮＡ若しくはタンパク質及び／又はＨＤＡＣ  ｍＲＮＡ若しくはタンパク質の発現の直接的又は間接的測定を含む発現アッセイであり得る。種々のスクリーニングアッセイは、限定されるものではないが、ＡＤ又はハンチントン病などの神経変性障害の動物モデルにおける認知機能及びシナプス機能に対するＨＡＴ活性化剤及びＨＤＡＣ阻害剤の効果の効果を測定することを含むインビボアッセイと組み合わせることが可能である。前記アッセイは、細胞生存率に対する試験化合物の効果を測定することを含むアッセイであり得る。一実施形態では、前記細胞は、限定されるものではないが、Ｂ細胞リンパ腫細胞株又はＴ細胞リンパ腫細胞株などの癌細胞である。一実施形態では、ＨＡＴ活性化剤及び１又は複数のＨＤＡＣ阻害剤を組み合わせた効果を、ＨＡＴ活性化剤又はＨＤＡＣ阻害剤単独の効果と比較する。
【００８６】
代表的なＨＡＴ活性化剤の合成が、例えば、国際公開第２０１１／０７２２４３号及び第１２／０８８４２０号並びに米国特許公開第２０１３／０１２１９１９号（各々全体として参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００８７】
いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴ活性化剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【化２５】
2019527226.tif 000027
式中、Ａｒは、
【化２６】
2019527226.tif 000028
又は
【化２７】
2019527226.tif 000029
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、ここでフェニルは１又は複数のハロゲン又はハロアルキルで置換されており、
ＲｄはＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ１６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ
Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル  ）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＮ−ヘテロアリールであり、
Ｕ１〜Ｕ４は独立してＮ又はＣＲａであり、ここでＵ１〜Ｕ４の全てがＮであることはなく、
Ｖは結合、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｗ及びＺは独立してＮ又はＣＲ１であり、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）−、−Ｃ＝Ｎ−、又は
Ａｒ及びＸが一緒に以下のいずれかを形成し、
【化２８】
2019527226.tif 000030
Ｙは結合、Ｎ又はＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に含むシクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール又はヘテロアリールであり、
【化２９】
2019527226.tif 000031
が二重結合であり、かつ、Ｒ１１がＯであるか、又は
【化３０】
2019527226.tif 000032
が単結合であり、かつ、Ｒ１１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−であり、各ｎは独立して１〜４の整数である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴ活性化剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化３１】
2019527226.tif 000033
式中、Ａｒは、
【化３２】
2019527226.tif 000034
又は
【化３３】
2019527226.tif 000035
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、ここでフェニルは１又は複数のハロゲン又はハロアルキルで置換されており、
ＲｄはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ１６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ
Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル  ）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＮ−ヘテロアリールであり、
Ｕ１〜Ｕ４は独立してＮ又はＣＲａであり、Ｕ１〜Ｕ４は全てがＮであることはなく、
Ｖは結合、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｗ及びＺは独立してＮ又はＣＲ１であり、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）−、−Ｃ＝Ｎ−、又は
Ａｒ及びＸが一緒に、以下のいずれかを形成し、
【化３４】
2019527226.tif 000036
Ｙは結合、Ｎ又はＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に含むシクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール又はヘテロアリールであり、
【化３５】
2019527226.tif 000037
が二重結合であり、かつ、Ｒ１１がＯであるか、又は
【化３６】
2019527226.tif 000038
が単結合であり、かつ、Ｒ１１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）３＋ハロゲン−であり、各ｎは独立して１〜４の整数である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、
【化３７】
2019527226.tif 000039
式中、Ａｒは、
【化３８】
2019527226.tif 000040
又は
【化３９】
2019527226.tif 000041
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、ここでフェニルは１又は複数のハロゲン又はハロアルキルで置換されており、
Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル  ）−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｏ−アリール、Ｎ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール又はＮ−ヘテロアリールであり、
Ｗ及びＺは独立してＮ又はＣＲ１であり、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）−、−ＳＯＮ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）−、−Ｃ＝Ｎ−、又は
Ａｒ及びＸが一緒に以下のいずれかを形成し、
【化４０】
2019527226.tif 000042
Ｙは、Ｎ又はＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２であり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に含むシクロアルキルアミノであり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、アリール又はヘテロアリールであり、
各ｎは独立して、１〜３の整数である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、以下のいずれかであり、
【化４１】
2019527226.tif 000043
【化４２】
2019527226.tif 000044
【化４３】
2019527226.tif 000045
【化４４】
2019527226.tif 000046
【化４５】
2019527226.tif 000047
Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ８Ｈ１８、Ｃ１５Ｈ２６、Ｃ１５Ｈ２８、Ｃ１５Ｈ３０又はＣ１５Ｈ３２である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、以下のいずれかであり、
【化４６】
2019527226.tif 000048
【化４７】
2019527226.tif 000049
【００９２】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、以下のいずれかであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【化４８】
2019527226.tif 000050
【００９３】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、
【化４９】
2019527226.tif 000051
又はその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、
【化５０】
2019527226.tif 000052
又はその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の例示的な調製方法をスキームＡに示す。
【化５１】
2019527226.tif 000053
【００９６】
トルエンなどの溶媒中、三級アミンの存在下で化合物Ａを一級アミンで処理し、加熱して化合物Ｂを得ることが可能である。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アミノアルキルを使用して化合物Ｂをアルキル化して、化合物Ｃを得ることが可能である。アミノアルキル基を含む化合物Ｃの場合、ヨウ化メチルで処理してメチルアミノ塩を得ることができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例示的な調製方法をスキームＢに示す。
【化５２】
2019527226.tif 000054
【００９８】
トルエンなどの溶媒中、リン酸などの酸の存在下で化合物Ｄをアミノアルデヒドで処理して、化合物Ｅを得ることが可能である。あるいは、化合物Ｄを、ピリジンなどの溶媒中、クロロギ酸イソプロピル又はトリホスゲンなどのギ酸源で処理して、化合物Ｆを得ることが可能である。
【００９９】
薬学的に許容される塩は当該技術分野において公知であり、Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．に記載されているものから選択し得る［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６（１）：１−１９（Ｊａｎ．  １９７７）、全体として参照により本明細書に組み込まれる］。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、水素ハロゲン化物（例えば、塩酸塩又は臭化水素酸塩）、硫酸塩又はリン酸塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は塩基付加塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、前記塩基付加塩はテトラフルオロホウ素塩である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーターのいずれか１つを投与することによって、神経変性疾患（例えば、ＡＤ、ハンチントン病又はパーキンソン病）に罹患している対象において封入体（例えば、アミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着物、天然及びリン酸化タウタンパク質、天然及びリン酸化α−シヌクレイン、リポフスチン、切断型ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）又はそれらの組み合わせ）を減らす方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーターのいずれか１つを投与することにより、対象における神経変性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明はさらに、式（Ｉ）のＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーターのいずれか１つを投与することにより、対象の癌を治療する方法を提供する。  いくつかの実施形態では、対象に投与される前記化合物は、前記式（Ｉ）の化合物及びＨＤＡＣモジュレーターのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、以下のいずれかと、ＨＤＡＣモジュレーターのいずれか１つとである。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ阻害剤である。
【化５３】
2019527226.tif 000055
【化５４】
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【０１０１】
いくつかの実施形態では、前記方法は、治療量のＨＡＴモジュレーター化合物及び治療量のＨＤＡＣモジュレーター化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記対象は、異常に高いアミロイドベータプラーク、高いタウタンパク質レベル、α−シヌクレインの蓄積、リポフスチンの蓄積、切断型ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）レベルの蓄積又はそれらの組み合わせを呈する。いくつかの実施形態では、前記Ａβタンパク質沈着物は、Ａβ４０異性体、Ａβ４２異性体又はそれらの組み合わせを含む。さらなる実施形態では、前記対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、ハンチントン病、パーキンソン病又は脳アミロイド血管症に罹患している。いくつかの実施形態では、前記対象は、癌に罹患している。さらなる実施形態では、前記癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記Ｂ細胞リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、胚中心由来びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞由来（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は非胚中心性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０１０２】
投与量は、神経変性疾患の症状の改善をもたらすのに十分な前記組成物の治療有効量であり得る。そうした改善には、限定されるものではないが、封入体（例えば、アミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着物、天然及びリン酸化タウタンパク質、天然及びリン酸化α−シヌクレイン、リポフスチン、切断型ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）又はそれらの組み合わせ）の低減又は対象における記憶喪失の低減が挙げられる。例えば、対象における封入体及び記憶喪失の、少なくとも約２５％の低減、少なくとも約３０％の低減、少なくとも約４０％の低減、少なくとも約５０％の低減、少なくとも約６０％の低減、少なくとも約７０％の低減、少なくとも約８０％の低減、少なくとも約８５％の低減、少なくとも約９０％の低減、少なくとも約９５％の低減、少なくとも約９７％の低減、少なくとも約９８％の低減又は１００％の低減を認めることは、神経変性疾患（例えば、ＡＤ、ハンチントン病、パーキンソン病を含むがこれらに限定されない）の症状の改善を示す。こうした封入体発生の低減における有効性は、例えば、神経変性疾患の症状を改善する尺度であり得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、前記治療有効量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重又は少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１０４】
ＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーター  化合物を、前記対象に一度で投与し得る（例えば、単回での注射又は沈着）。あるいは、ＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーター化合物は、必要とする対象に、約２〜約２８日、約７〜約１０日又は約７〜約１５日間投与可能である。１年に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回又はそれらの組み合わせの期間で、対象に１日１回又は２回投与してもよい。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーター化合物を、使用し、処方し、及び又は対象に投与する。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーターを、所望により前記ＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーターを含む組成物として、一度であるいは２回の別々の投与量として、使用し、処方し、及び又は対象に投与する。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター化合物及び前記ＨＤＡＣモジュレーターを、異なるタイミングで使用し、処方し、及び又は対象に投与する。例えば、いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター化合物を、前記ＨＤＡＣモジュレーターの前又は後に使用又は投与する。一実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターを、少なくとも約１分間、２分間、５分間、１０分間、３０分間：４５分間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間又は２４時間あけて前記ＨＤＡＣモジュレーターの前又は後に使用又は投与する。所望により、いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターを、約２４時間、３６時間、４８時間、３日間、４日間、５日間、６日間又は１週間超あけて使用し、処方し、及び又は対象に投与する。
【０１０６】
投与量は、以下の既知の要因に応じて変わり得る：有効成分の薬力学的特性並びにその投与形態及び投与経路、有効成分の投与時期、レシピエントの年齢、性別、健康状態及び体重、症状の性質と程度、併用療法の種類、治療の頻度及び望ましい効果及び排泄率。
【０１０７】
本発明の治療用組成物の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物における標準的な調剤手順によって、例えばＬＤ５０（集団の５０％に致命的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を決定する目的で決定可能である。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きな治療指数を示す治療薬は有用である。いくつかの毒性副作用を示す治療用組成物もまた使用し得る。
【０１０８】
ＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーター化合物の治療有効用量は、当業者に周知の多くの要因に左右される可能性がある。ＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーター化合物の用量は、例えば、治療中の対象又は被検体の身元、サイズ及び状態、さらには該当する場合の化合物の投与経路及び施術者がＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーター化合物に望む効果によって変動し得る。これらの量は当業者によって容易に決定され得る。
【０１０９】
本発明のＨＡＴモジュレーター化合物及びＨＤＡＣモジュレーター化合物を、投与に適した医薬組成物に組み込むことが可能である。そのような組成物は、ＨＡＴモジュレーター化合物（例えば、以下に示される式（Ｉ）の化合物のいずれか若しくはそれらの任意の組み合わせ）及び薬学的に許容される担体を含みうる。
【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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その他の組成物は、ＨＤＡＣモジュレーター化合物（例えば、ロミデプシン又はボリノスタット）及び薬学的に許容される担体を含み得る。その他の組成物は、ＨＡＴモジュレーター化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物のいずれか若しくはそれらの任意の組み合わせ）、１又は複数のＨＤＡＣモジュレーター化合物（例えばロミデプシン又はボリノスタット）及び薬学的に許容される担体を含み得る。
【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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上記組成物は、単独で又は安定化化合物などの少なくとも１つの他の薬剤と組み合わせて投与可能であり、限定されるものではないが、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース及び水を含む任意の無菌の生体適合性医薬担体を用いて投与可能である。前記組成物は、単独で又は他の物質、薬剤又はホルモンと組み合わせて患者に投与可能である。
【０１１０】
一実施形態では、本開示は、ロミデプシンと、
【化６１】
2019527226.tif 000063
（ＹＦ２）との薬学的組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態では、本開示は、ロミデプシンと、
【化６２】
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との薬学的組み合わせに関する。
【０１１１】
一実施形態では、本開示は、ロミデプシンと、
【化６３】
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又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本開示は、ロミデプシンと、
【化６４】
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と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１１２】
本発明は、部分的には、ＨＡＴモジュレーター単独又はロミデプシンなどのＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて、癌又は神経変性疾患を治療可能である発見に基づいている。よって、いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象において、ＨＡＴモジュレーターを単独で又は例えばロミデプシンなどのＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて、癌を治療する方法を提供する。その他の実施形態では、本発明は、必要とする対象において、ＨＡＴモジュレーターを単独で又は例えばロミデプシンなどのＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて、神経変性疾患を治療するための方法を提供する。併用する場合、ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターの特定の投与順序は重要ではない。よって、いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターを同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターを、異なるタイミングで投与してもよい。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターを、順次投与してもよい。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターを、前記ＨＤＡＣモジュレーターの投与前に投与する。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターを、前記ＨＡＴモジュレーターの投与前に投与する。いくつかの実施形態では、前記対象は現在ロミデプシンなどのＨＤＡＣモジュレーターを服用しており、当該対象がＨＤＡＣモジュレーターによる治療を維持している間にＨＡＴモジュレーターが投与される。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターは、ＨＡＴ活性化剤である。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーターは、ＨＡＴ阻害剤である。その他の実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ阻害剤である。その他の実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ＨＤＡＣ活性化剤である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターは、癌又は神経変性疾患を有する患者に、例えばロミデプシンなどのＨＤＡＣモジュレーターと一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターとＨＤＡＣモジュレーターの間には相乗効果がある。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターを組み合わせて使用することにより、癌又は神経変性疾患を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記方法は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するために、ある量のＨＡＴモジュレーター又はその薬学的に許容される塩をある量のＨＤＡＣモジュレーター又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与すること、を含む。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター及び前記ＨＤＡＣモジュレーター間の相乗効果が認められる。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター又はその薬学的に許容される塩及びＨＤＡＣモジュレーター又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、前記ＨＡＴモジュレーター又はその薬学的に許容される塩は、ＨＤＡＣモジュレーター又はその薬学的に許容される塩と共に、医薬組成物の一部であり得、単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて他の物質と共に送達され得る。いくつかの実施形態では、前記物質は、癌や神経変性疾患を治療する他の薬剤である。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ロミデプシン、ボリノスタット、ベリノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット、ガビノスタット及びそれらの組み合わせからなる群から選択選択される。いくつかの実施形態では、前記ＨＤＡＣモジュレーターは、ロミデプシンである。別の実施形態では、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、キダミド、レスミノスタット、ギビノスタット又はケベトリンである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターを組み合わせて使用することにより、癌又は神経変性疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターとＨＤＡＣモジュレーターの間には相乗効果がある。よって、いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターは、癌又は神経変性疾患の相乗的治療を示す量で投与される。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターは、癌又は神経変性疾患の相乗的治療及び／又は予防を示す量で投与される。
【０１１６】
組成物に適用される正確な用量は、投与経路及び苦痛又は障害の重篤度にもよると思われ、医師の判断と各患者の状況に応じて決定すべきである。本発明の特定の実施形態では、例えば、ロミデプシンなどのＨＤＡＣモジュレーターは、既知の方法及び用量範囲によって投与可能である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、前記用量は、ＨＡＴモジュレーターが単独で投与される場合に用いられる。いくつかの実施形態では、前記用量は、ＨＡＴモジュレーターがＨＤＡＣモジュレーターと組み合わせて投与される場合に用いられる。いくつかの実施形態では、前記用量で、経口投与される。いくつかの実施形態では、前記用量で、静脈内投与される。
【０１１８】
前記ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーター（又はＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターのいずれか若しくは両方の薬学的に許容される塩）は、異なる時に又は同時に投与可能である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターを含む。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターは、例えば、経口剤形などの単一剤形中に一緒に存在する。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター及びＨＤＡＣモジュレーターは、例えば、静脈内剤形などの単一剤形で一緒に存在する。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーター及びａ  ＨＤＡＣモジュレーターを、別々に投与する。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターは、例えば経口剤形などの単一剤形中に一緒に存在する。いくつかの実施形態では、ＨＡＴモジュレーターは、例えば、静脈内剤形などの単一剤形中に一緒に存在する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣモジュレーターは、例えば、経口剤形などの単一剤形中に一緒に存在する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣモジュレーターは、例えば、静脈内剤形などの単一剤形中に一緒に存在する。
【０１２０】
本発明によれば、薬学的に許容される担体は、薬学的投与に適合する、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含み得る。薬学的な活性物質のためのそうした媒体及び物質の使用は当該技術分野において周知である。前記活性化合物と適合性のある任意の従来の媒体又は物質を使用可能である。補助的な活性化合物もまた組成物に組み入れ得る。
【０１２１】
本明細書に記載の治療用途のいずれも、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、サル、ブタ、ヒツジ、ヤギ又はヒトなどの哺乳動物を含む、そうした治療を必要とする任意の対象に適用可能である。いくつかの実施形態では、前記対象はマウス、ラット、サル、イヌ又はヒトである。いくつかの実施形態では、前記対象は、マウス、サル又はヒトである。いくつかの実施形態では、前記対象は、ヒトである。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合するように処方され得る。例示的な投与経路には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与が含まれる。非経口、皮内又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤、ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウム又はブドウ糖などの張度調整剤。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整可能である。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアルに封入可能である。
【０１２３】
注射用途に適した医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び無菌注射溶液又は分散液の即時調製用の無菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＭ（商標）（ＢＡＳＦ、パーシッパニー、ニュージャージー）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。前記注射用組成物は無菌とするべきであり、容易な注射可能性が存在する程度に流動的とするべきである。製造及び貯蔵条件下においても安定であり、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。前記担体は、例えば、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなどの薬学的に許容されるポリオール及びそれらの適当な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により維持し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸及びチメロサールによって達成し得る。多くの実施形態では、等張剤、例えば、糖、マンニトールやソルビトールなどのポリアルコール及び／又は塩化ナトリウムを前記組成物中に含めることが有用であり得る。前記注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらし得る。
【０１２４】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて本明細書に列挙した成分の１つ又は組み合わせと共に適切な溶媒中に必要量の前記ＨＡＴモジュレーター化合物及び前記ＨＤＡＣモジュレーター化合物を組み入れ、続いて濾過滅菌することによって調製可能である。一般に、分散液は、活性化合物を、塩基性分散媒及び本明細書に列挙された中から必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、有用な調製方法の例は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、予め滅菌濾過された溶液から活性成分及び任意の所望の追加成分の粉末を得る。
【０１２５】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。前記組成物はゼラチンカプセルに封入するか錠剤に圧縮成形することが可能である。経口治療投与目的では、前記活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用し得る。経口組成物は、洗口剤として使用するための流体担体を使用して調製することも可能であり、流体担体中の前記化合物は経口的に塗布され、漱がれ、吐き出されるか又は飲み込まれる。
【０１２６】
薬学的に適合性のある結合剤、及び／又はアジュバント材料を前記組成物の一部として含めることが可能である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか又は類似の性質の化合物を含有し得る：微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどのバインダー、デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸などの崩壊剤、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムやステロート、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースやサッカリンなどの甘味料、又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ風味などの香味剤。
【０１２７】
全身投与はまた、経粘膜的手段又は経皮的手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮投与のためには、浸透させるバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、当該技術分野において一般的に知られており、例えば、経粘膜投与用には、洗剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー又は坐剤の使用によって達成可能である。経皮投与のためには、前記活性化合物は、当該技術分野において一般的に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル又はクリームに配合される。本明細書に開示された任意の実施形態又は態様の１又は複数の特徴を本発明の範囲内で組み合わせ及び／又は再構成して、本発明の範囲内にあるさらなる実施形態を作り出せることが認識されよう。
【０１２８】
本開示の読解により当業者に明らかとなるように、本開示の実施形態は、上述の具体的な開示以外の形態で具体化し得る。本明細書に記載の特定の実施形態は例示的なものであり限定的なものではないと考えるべきである。当業者は、所定の実験の範囲内で、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多数の等価物を認識又は確認可能となるであろう。本発明の範囲は、前述の説明に含まれる例に限定されず、添付の特許請求の範囲及びその均等物に記載される通りである。
【０１２９】
本発明を以下の非限定的実施例によってさらに説明する。アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの神経変性疾患のマウスモデルの例は、それぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０７２２４３号及び国際公開第２０１２／０８８４２０号に記載されている。
実施例
【０１３０】
本発明のより完全な理解を容易にするために実施例を以下に提供する。以下の実施例は、本発明を実施及び実践する例示的な様式を例示する。しかしながら、本発明の範囲はこれらの実施例に開示された特定の実施態様に限定されるものではなく、実施例は例示の目的とするのみであり、代替の方法を同様の結果を得るために利用可能である。
実施例１：
【化６５】
2019527226.tif 000067
【０１３１】
メチル  ２−メトキシ−６−メチルベンゾエート、４
１：１のアセトニトリル／水（７０ｍＬ）中で１−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼン（１、１．３４ｍＬ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．５ｇ）及びペルオキソ二硫酸カリウム（８．１ｇ）を激しく混合して得られた混合物を、６時間加熱還流した。得られた反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、精製せずにさらなる反応に適した所望の液体生成物（２）を得た。水（２２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１１．２ｍＬ）中の２（１．５０ｇ）及びスルファミン酸（１．３０ｇ）の溶液を室温で撹拌し、５分後にＮａＣｌＯ２（１．１８０ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を追加した。得られた反応液を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、１ＭのＮａＯＨで抽出した。水溶液を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて固体生成物（３、１．０７１ｇ）を得た。塩化チオニル（０．５５ｍＬ）を、３（８３ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に滴下して加え、反応物を１０時間還流した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次いで分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色の油状物として得た（７０ｍｇ、収率８０％）。Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．２９（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ３）、３．８３（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．９２（ｓ、３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−５）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．８Ｈｚ、Ｊｍ＝０．６Ｈｚ、Ｈ−３）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．５Ｈｚ、Ｊｍ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−４）
【０１３２】
メチル  ２−（ブロモメチル）−６−メトキシベンゾエート、５
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５０ｍｇ）及び触媒量の２，２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を、４（２５２ｍｇ）の四塩化炭素（３．５ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応物を可視光の存在下で６時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応物を濾過し濾液を蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（１９５ｍｇ、収率６０％）。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ＋２＝２６１ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ３．８３（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．９４（ｓ、３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）、４．４８（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ２Ｂｒ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−３）、７．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−４）
【０１３３】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メトキシイソインドリン−１−オン、６
５（１３０ｍｇ）の溶液、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（９８ｍｇ）、トリエチルアミン（１０５μＬ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ）をアセトン（１ｍＬ）中で６時間還流した。得られた反応液を酢酸エチルと水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、９．５：０．５）で精製して所望の生成物を得た（６５ｍｇ、収率８０％）。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ４．０１（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、４．８０（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ２）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−４）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−６）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝９．０Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝９．２Ｈｚ、Ｊｍ＝２．７Ｈｚ、Ｈ−６’）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．７Ｈｚ、Ｈ−２’）
【０１３４】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オン、ＲＰ２３
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．４ｍＬ）を、６（３４ｍｇ）の１ｍＬのジクロロメタン溶液に−２０℃で滴下した。反応液を−２０℃で３０分間、さらに０℃で一晩撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ入れ、室温で３０分間撹拌した。得られた生成物を濾過し、水で洗浄して所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率：８９％）。Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ２、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ４．８６（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ２）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｊｍ＝０．６Ｈｚ、Ｈ−４）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．８Ｈｚ、Ｊｍ＝０．６Ｈｚ、Ｈ−６）、７．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−５）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝９．０Ｈｚ、Ｈ−５’）、８．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｊｍ＝２．７Ｈｚ、Ｈ−６’）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．７、Ｈ−２’）、８．５７（ｓ、１Ｈ、ｓｃ．Ｄ２Ｏ、ＯＨ）
【０１３５】
実施例２：
【化６６】
2019527226.tif 000068
【０１３６】
２−エトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸、８
１ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）を、エチル  ２−エトキシ−６−ヒドロキシベンゾエート（７、１ｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に滴下した。得られた反応物を２時間還流し、次いで濃縮し、水及びジクロロメタンで抽出した（３回）。得られた水溶液を分離し、ｐＨ＝１に酸性化して生成物の沈殿物（６６０ｍｇ、収率：７６％）を得、これを濾過し、水で洗浄した。Ｃ９Ｈ１０Ｏ４、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．５７（ｔ、３Ｈ、Ｊｖ＝７．２Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊｖ＝７．２Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、６．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４ｈｚ、Ｈ−３）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−４）、１１．６０（ｓ、１Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、１２．１６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）
【０１３７】
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−エトキシ−６−ヒドロキシベンズアミド、９
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（９００ｍｇ）を０℃で、８（６６０ｍｇ）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７８０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に徐々に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、沈殿物をメタノールから結晶化させた（６０８ｍｇ、収率：６７％）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．６５（ｔ、３Ｈ、Ｊｖ＝６．９Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、４．２７（ｑ、２Ｈ、Ｊｖ＝６．９Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−３）、７．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−４）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｊｍ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−２’）、１０．６６（ｓ、１Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ）、１３．２９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）
【０１３８】
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシベンズアミド、ＲＰ６２
臭化ベンジル（２４μＬ）を、９（７０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた反応物を室温で撹拌し、１８時間後に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。得られた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：２）による精製により、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、収率：６０％）。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３ＮＯ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４４８ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊｖ＝６．９Ｈｚ、−ＣＨ２−ＣＨ３）、４．０２（ｑ、２Ｈ、Ｊｖ＝６．９Ｈｚ、−ＣＨ２−ＣＨ３）、５．１０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．６Ｈｚ、Ｈ−３）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５）、７．１２−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝９．２Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．８Ｈｚ、Ｊｍ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−６’）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−２’）、１０．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）
【０１３９】
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、ＲＰ６５
ヨードメタン（２０μＬ）を、室温で、ＲＰ６２（７０ｍｇ）及びＮａＨ（６０％油分、９ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた反応物を撹拌し、１２時間後に溶媒を蒸発させ、残渣を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望の生成物を得た（８０ｍｇ、収率：３０％）。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．４０（ｄｔ、３Ｈ、Ｊｖ＝７．２Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、３．４０（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｖ＝７．２Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、４．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｖ＝７．２、−ＣＨ２ＣＨ３）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊｖ＝１２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊｖ＝１２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｐｈ）、６．３３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊｏ＝７．６Ｈｚ、Ｈ−３及びＨ−５）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．８Ｈｚ、Ｈ−４）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．８Ｈｚ、Ｊｏ＝９．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．８Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．２６−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−２’）
【０１４０】
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−エトキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、ＲＰ７１
ＲＰ６５（８０ｍｇ）の酢酸エチル溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ）上で大気圧で２４時間水素化した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させて生成物（６０ｍｇ、収率：９４％）を得た。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ３．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．２０−１．２２（ｍ、３Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、３．４２（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、３．５４−３．６０（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３）、６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−３）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５）、７．０２−７．０６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−６’及びＨ−５’）、７．０２−７．０８（ｍ、１Ｈ、Ｈ４）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、７．６８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）
【０１４１】
実施例３：
【化６７】
2019527226.tif 000069
【０１４２】
２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸、１１
２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル１０の１ＭのＫＯＨ（２５ｍＬ）溶液を２日間撹拌して還流した。反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ濃縮物をｐＨ＝２〜３になるように加えた。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。得られた有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて所望の生成物を得た（１２６ｍｇ、収率：９５％）。Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＯ２、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝２１８ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−４）、７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５）
【０１４３】
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フルオロベンズアミド、ＲＰ１０６
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、７４ｍｇ）を、１１（６５ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に加え、次いで４−クロロ-３−（  トリフルオロメチル）アニリン（６４ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化させた（５５ｍｇ、収率：４７％）。Ｃ１４Ｈ７ＢｒＣｌＦ４ＮＯ、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝３９４ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−４）、７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ、Ｈ−３、Ｈ−６’及びＨ−５’）、７．０２−７．０８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、７．６０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）
【０１４４】
実施例４：
【化６８】
2019527226.tif 000070
【０１４５】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン、ＲＰ７４
１２（１００ｍｇ）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１１１μＬ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９．９：０．１）により精製した（８９ｍｇ、収率：４５％）。Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝３５４ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．７９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−７）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝６．８Ｈｚ、Ｈ−５）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．６Ｈｚ、Ｊｍ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．５１−７．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．８Ｈｚ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−６）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−２’）
【０１４６】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン、ＲＰ７８
ＲＰ７４（８９ｍｇ）、２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル、５：５）で精製して所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率：４０％）。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．３７（ｓ、６Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２）、２．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊｖ＝６．０Ｈｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−）、４．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊｖ＝６．０Ｈｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−）、４．７８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−７）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝６．８Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｊｏ＝８．０Ｈｚ、Ｊｍ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．８Ｈｚ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−６）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−２’）
【０１４７】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−エトキシイソインドリン−１，３−ジオン、ＲＰ７９
ＲＰ７４（９５ｍｇ）、ブロモエタン（２３μＬ）及びＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：４）で精製して所望の生成物を得た（９５ｍｇ、収率：９３％）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．５０（ｔ、３Ｈ、Ｊｖ＝７．２Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、４．２４（ｑ、２Ｈ、Ｊｖ＝７．２Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、４．７８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−７）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−５）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｊｍ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−６’）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−６）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−２’）
【０１４８】
実施例５：
【化６９】
2019527226.tif 000071
【０１４９】
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−エトキシベンズアミド、１３
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２８μＬ）を、９，２−ジメチルアミノエタノール（６５μＬ）及びトリフェニルホスフィン（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９．４：０．６）により精製して、所望の無色油状物を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊｖ＝６．９Ｈｚ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）、２．２５（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊｖ＝５．４Ｈｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）、４．０９（ｑ、２Ｈ、Ｊｖ＝６．９Ｈｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊｖ＝５．４Ｈｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−３）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−５）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−４）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２’）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．１、Ｈ−６’）、８．７１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）
【０１５０】
２−（２−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−３−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−ヨウ化アミニウム、ＲＰ１７
ヨードメタン（２１μＬ）を、１３（８６ｍｇ）のジエチルエーテル（１．２ｍＬ）溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥したところ、所望の生成物（７５ｍｇ、収率：６５％）を生じた。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ］＋＝４４５ｍ／ｚ．１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊｖ＝７．１Ｈｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、３．０４（ｓ、９Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）３）、３．６４（ｍ、２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、４．０６（ｑ、２Ｈ、Ｊｖ＝６．９Ｈｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．４５（ｍ、２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、６．７９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｊｍ＝２．０Ｈｚ、Ｈ−４及びＨ−６）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−５）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−５’）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊｏ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−６’）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊｍ＝２．４Ｈｚ、Ｈ−２’）、１０．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）
【０１５１】
実施例６：
【０１５２】
イサト酸無水物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンと反応させてＲＰ９５を得た。
【化７０】
2019527226.tif 000072
【０１５３】
実施例７：
２−ブロモ安息香酸を４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンと反応させてＲＰ１０１を得た。ＲＰ１０２とＮ、Ｎ−ジメチルエタンジアミンとの反応によりＲＰ１０２を得た。
【化７１】
2019527226.tif 000073
【０１５４】
実施例８：
ｐＣＡＦ酵素活性のインビトロ測定は、活性ｐＣＡＦ（大腸菌で発現された組換えタンパク質、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、トレーサーレベルのアセチル供与体としてのトリチウム化アセチル−ＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でコアヒストン（ニワトリ赤血球ヒストン、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をアセチル化するラジオアッセイで行った。結果を図２１に示す。
【０１５５】
実施例９：
癌及び炎症性疾患の治療薬としてのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性化剤
【０１５６】
本明細書に記載の物質は、１〜１０μＭの濃度で、ｐ５３のアセチル化及びｐ２１の誘導をもたらすヒストンアセチルトランスフェラーゼを活性化する一群の化学物質である。試験した化学的同一性の名称を以下に挙げる：ＹＦ２、ＪＦ１、ＪＦ２、ＪＦ３、ＪＦ４、ＪＦ５、ＪＦ７、ＪＦ８、ＪＦ９、ＪＦ１０、ＪＦ１６、ＪＦ１８、ＲＰ１４、ＲＰ１７、ＲＰ２３、ＲＰ５２、ＲＰ５８、ＲＰ５９、ＲＰ７２、ＲＰ７８、ＲＰ７９、ＲＰ１０２。代表的な化合物の構造及び合成スキームについては、図１〜図４を参照のこと。他の化学物質の合成は、例えば、それぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０７２２４３号、国際公開第２０１２／０８８４２０号及び米国特許公開第２０１３／０１２１９１９号に記載されている。単剤としてのＨＡＴ活性化剤を用いたリンパ腫細胞株の処理は、２４〜７２時間にわたる細胞生存率に中程度の影響を与える。しかしながら、ロミデプシンなどのＨＤＡＣ阻害剤とＨＡＴインデューサー（ＲＰ５２、ＲＰ５９、しかしＲＰ１４ではない）との組み合わせは、４８時間で開始して０．１４という低い相乗係数（１未満の相乗係数は相乗作用を示す）及び細胞生存率の減少を生じた（図５〜図１８）。
【０１５７】
ロミデプシンとＲＰ１４との間の相乗作用についての発光アッセイを異なる細胞株で評価した（図５〜図７）。細胞を未処理とした（「ｃ」と表示されたバー）、１．５ｎＭロミデプシン単独で処理した（「１．５Ｒ」と表示されたバー）、漸増濃度１〜１０μｍのＲＰ１４単独で処理した（１、２、４、６、８又は１０と表示されたバー）、又は１．５ｎＭロミデプシンを漸増濃度１〜１０μｍのＲＰ１４と組み合わせて処理した（Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示されたバー）。
【０１５８】
ロミデプシンとＲＰ５２との間の相乗作用についての発光アッセイを異なる細胞株で評価した（図８〜図１０）。細胞を未処理とした（「ｃ」と表示されたバー）；１．５ｎＭロミデプシン単独で処理した（「１．５Ｒ」と表示されたバー）；１〜１０μｍから濃度を上げながらＲＰ５２単独で処理した（１、２、４、６、８又は１０と表示されたバー）；又は１．５ｎＭロミデプシンをＲＰ５２と組み合わせて１〜１０μｍと濃度を上げながら処理した（Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示されたバー）。
【０１５９】
ロミデプシンとＲＰ５９との間の相乗作用についての発光アッセイを異なる細胞株で評価した（図１１〜１３）。細胞を未処理とした（「ｃ」と表示されたバー）；１．５ｎＭロミデプシン単独で処理した（「１．５Ｒ」と表示されたバー）；１〜１０  μｍから濃度を上げながらＲＰ５９単独で処理した（１、２、４、６、８又は１０と表示されたバー）；又は１．５ｎＭロミデプシンをＲＰ５９と組み合わせて１〜１０μｍと濃度を上げながら処理した（Ｒ＋１、Ｒ＋２、Ｒ＋４、Ｒ＋６、Ｒ＋８又はＲ＋１０と表示されたバー）。
【０１６０】
ロミデプシンと異なるＨＡＴ活性化因子（ＲＰ１４、ＲＰ５２、ＲＰ７２、ＪＦ２）との間の相乗作用についての発光アッセイは、異なる細胞株において評価した（図１４〜図１５）。細胞を未処理とした（「Ｈ９」と表示されたバー）、２．５ｎＭロミデプシン単独で処理した（「Ｒ  ２．５ｎＭ」と表示されたバー）、ＨＡＴ活性化剤単独で処理した（ＲＰ１４、ＲＰ５２、ＲＰ７２、ＪＦ２と表示されたバー）、又はＨＡＴ活性化剤と組み合わせた２．５ｎＭロミデプシンで処理した（Ｒ＋ＲＰ１４、Ｒ＋ＲＰ５２、Ｒ＋ＲＰ７２、Ｒ＋ＪＦ２と表示されたバー）。
【０１６１】
ロミデプシンとＲＰ１４との間の相乗作用についての発光アッセイを異なる細胞株で評価した（図１６〜図１７）。細胞を未処理とした（「Ｈ９」と表示されたバー）、２ｎＭロミデプシン単独で処理した（「Ｒ  ２ｎＭ」と表示されたバー）、漸増濃度０．１〜１０μｍのＲＰ１４単独で処理（ＲＰ１４  ０．１μＭ、ＲＰ１４  １μＭ、ＲＰ１４  ２．５μＭ、ＲＰ１４  ５μＭ、ＲＰ１４  １０μＭと表示）、又は漸増濃度０．１〜１０μｍのＲＰ１４と組み合わせて２ｎＭロミデプシンで処理した（Ｒ＋ＲＰ１４０．１μＭ、Ｒ＋ＲＰ１４２．５μＭ、Ｒ＋ＲＰ１４５μＭ、Ｒ＋ＲＰ１４１０μＭと表示されたバー）。
【０１６２】
ロミデプシンとＲＰ７２との間の相乗作用についての発光アッセイを異なる細胞株で評価した（図１８）。細胞を未処理とした（「ＨＨ」と表示されたバー）、１．２５ｎＭロミデプシン単独で処理した（「Ｒ  １．２５ｎＭ」と表示されたバー）、漸増濃度０．１〜１０μｍのＲＰ７２単独で処理（ＲＰ７２  ０．１μＭ、ＲＰ７２  １μＭ、ＲＰ７２  ２．５μＭ、ＲＰ７２  ５μＭ、ＲＰ７２  １０μＭと表示されたバー）、又は漸増濃度０．１〜１０μｍのＲＰ７２と組み合わせて１．２５ｎＭロミデプシンで処理した（Ｒ＋ＲＰ７２  ０．１μＭ、Ｒ＋ＲＰ７２  １μＭ、Ｒ＋ＲＰ７２  ２．５μＭ、Ｒ＋ＲＰ７２  ５μＭ、Ｒ＋ＲＰ７２  １０μＭと表示されたバー）。
【０１６３】
ＲＰ５２を用いたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株（ＯＣＩ−Ｌｙ１及びＳｕ−ＤＨＬ６）の処理は、ｐ５３のアセチル化の増加及び細胞周期の重要な調節因子であるｐ２１の誘導をもたらす（図１９Ａ〜図１９Ｂ）。細胞を１．５ｎＭのロミデプシン、５μＭのＲＰ５２又はその組合せで２４時間処理した後、ＲＩＰＡ緩衝液で溶解した。全ｐ５３、アセチル化ｐ５３及びｐ２１のレベルをウエスタンブロット分析によって検出した。使用した抗体は、抗アセチルｐ５３（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、抗ｐ５３ＤＯ−１（Ａｂｃａｍ）、抗ｐ２１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）であった。
【０１６４】
ＨＡＴ活性化剤によって誘導される重要な腫瘍抑制因子の薬理学的調節及びそれらのＨＤＡＣ阻害剤との強力な相乗作用は、癌及び炎症性疾患の治療のためのこれらの新しい化学物質のさらなる開発に信頼性を与える。
【０１６５】
図２０Ａ〜図２０Ｄは、４８時間における、非ホジキンリンパ腫細胞株のパネルにおける２１個のＨＡＴ活性化化合物の濃度−効果の関係を示す。試験した細胞株は、胚中心由来（ＧＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株（Ｌｙ１、Ｌｙ７）、活性化Ｂ細胞由来（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株（Ｌｙ１０、ＳＵ−ＤＨＬ２）又はＴ細胞リンパ腫細胞株（ＨＨ、Ｈ９）である。細胞を３×１０５細胞／ｍＬの濃度で１条件当たり１ｍＬの容量でプレーティングし、生存率を細胞力価Ｇｌｏアッセイにより測定した。単剤活性の評価のために、細胞を２つの濃度（２．５μＭ及び５μＭ）のＨＡＴ活性化剤で処理した。ｐａｎ−ｃｌａｓｓヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるロミデプシンとの２１個のＨＡＴ活性化化合物（ＹＦ２、ＪＦ１、ＪＦ３、ＪＦ４、ＪＦ５、ＪＦ７、ＪＦ８、ＪＦ９、ＪＦ１０、ＪＦ１６、ＪＦ１８、ＲＰ１４、ＲＰ１７、ＲＰ２３、ＲＰ５２、ＲＰ５８、ＲＰ５９、ＲＰ７２、ＲＰ７８、ＲＰ７９、ＲＰ１０２）の相乗作用を、阻害濃度１０％（１ｎＭ）及び２０％（１．５ｎＭ）で評価した。相乗係数は相対リスク比（ＲＲＲ）として計算した。値ＲＲＲ＜１をもたらす組合せは相乗的であり、一方、ＲＲＲ＞１をもたらす組合せは拮抗的であり、ＲＲＲ＝１は相加的である。図２０Ａは、単剤として又はロミデプシンと組み合わせて４８時間時点で、ＨＡＴ活性化剤ＹＦ２、ＪＦ１、ＪＦ３、ＪＦ４、ＪＦ５、ＪＦ７、ＪＦ８、ＪＦ９、ＪＦ１０、ＪＦ１６、ＪＦ１８で処理した細胞の生存率（％）を示す。図２０Ｂは、単剤として又はロミデプシンと組み合わせて４８時間時点で、ＨＡＴ活性化剤ＲＰ１４、ＲＰ１７、ＲＰ２３、ＲＰ５２、ＲＰ５８、ＲＰ５９、ＲＰ７２、ＲＰ７８、ＲＰ７９、ＲＰ１０２で処理した細胞の生存率（％）を示す。図２０Ｃは、単剤として又はロミデプシンと組み合わせて４８時間時点で、ＨＡＴ活性化剤ＹＦ２、ＪＦ１、ＪＦ３、ＪＦ４、ＪＦ５、ＪＦ７、ＪＦ８、ＪＦ９、ＪＦ１０、ＪＦ１６、ＪＦ１８で処理した細胞の相対リスク比（ＲＲＲ）として計算された相乗係数を示す。図２０Ｄは、単剤として又はロミデプシンと組み合わせて４８時間時点で、ＨＡＴ活性化剤ＲＰ１４、ＲＰ１７、ＲＰ２３、ＲＰ５２、ＲＰ５８、ＲＰ５９、ＲＰ７２、ＲＰ７８、ＲＰ７９、ＲＰ１０２で処理した細胞の相対リスク比（ＲＲＲ）として計算された相乗係数を示す。
【０１６６】
図２２Ａ〜図２２Ｅは、Ｂ細胞リンパ腫細胞株におけるＨＡＴ活性化化合物ＪＦ１とロミデプシン（ｐａｎ−ｃｌａｓｓＨＤＡＣ阻害剤）の相乗効果を示す。ＪＦ１とロミデプシンとの間の相乗作用は、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ（ＥＰ３００  ｗｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｍｕｔ）及びＳＵＤＨＬ−１０細胞（ＥＰ３００  ｍｕｔ／ＣＲＥＢＢＰΔ）において評価された。図２２Ａ及び図２２Ｂに示すように、漸増濃度のＪＦ１及びロミデプシン単独及び組み合わせに細胞を曝露した。Ｂｌｉｓｓ超過値を計算した。Ｂｌｉｓｓ超過値（Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ（ＥＯＢ））により、薬の相乗効果が確認されるであろう。Ｂｌｉｓｓを以下の式により計算する：Ｘ＝（Ａ＋Ｂ）−（Ａ＊Ｂ）。式中、Ｘは、効果（阻害）Ａ及びＢを有する２つの単一化合物に対する複合応答を示す。同じ用量で薬物Ａと薬物Ｂの組み合わせによって誘発されたＢｌｉｓｓと観察された成長阻害（Ｙ）との間の差はＥＯＢ（ＥＯＢ＝Ｙ−Ｘ）１８、１９とされる。ＥＯＢ＞１０は相乗効果を意味する。強い相乗作用がＳＵＤＨＬ−１０で観察されたが、弱い相乗作用はＰｆｅｉｆｆｅｒで見られた。ＪＦ１とロミデプシンの相乗効果についてもＢ細胞リンパ腫細胞株のパネルで評価した（Ｎ＝５）（図２２Ｃ〜図２２Ｅ）。細胞を異なる濃度のＪＦ１及びロミデプシンで４８時間（図２２Ｃ）及び７２時間（図２２Ｄ）処理し、５つの細胞株すべてについて両方の時点についてＢｌｉｓｓ超過値（ＥＯＢ）を計算した。ＳＵＤＨＬ−６及びＰｆｅｉｆｆｅｒ（太字）を２、２．５、３ｎＭのＪＦ１で処理したのに対して、残りの細胞株は２、３、４μＭのＪＦ１で処理した。各細胞株中及び各時点でのＪＦ１とロミデプシンの相乗作用は、図２２Ｅに示されている。相乗効果は、Ｂｌｉｓｓ超過値（Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ（ＥＯＢ））１０により定義される。ＥＰ３００変異を有する細胞株は、ＥＰ３００野生型（ｗｔ）細胞株よりも強い相乗作用を有する。図２２Ａ〜図２２Ｅに開示された前述の細胞系の遺伝的状態は以下の通りである：Ｐｆｅｉｆｆｅｒ：ＥＰ３００  ｗｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｍｉｓ  ｍｕｔ；  ＳＵＤＨＬ−１０：ＥＰ３００  ｍｉｓ  ｍｕｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｔｒｕｎｃ  ｍｕｔ；  ＳＵＤＨＬ−６：ＥＰ３００  ｍｉｓ  ｍｕｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｔｒｕｎｃ  ｍｕｔ；  ＲＩＶＡ：ＥＰ３００  ｗｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｔｒｕｎｃ  ｍｕｔ；  Ｌｙ−７：ＥＰ３００  ｗｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｗｔ
【０１６７】
図２３は、１０個のＢ細胞リンパ腫細胞株及び４個のＴ細胞リンパ腫細胞株における、ＪＦ１（ＨＡＴ活性化化合物）とロミデプシン（ｐａｎ−ｃｌａｓｓＨＤＡＣ阻害剤）との相乗効果を示す。細胞を漸増濃度のＪＦ１及びロミデプシンの様々な組み合わせに７２時間曝露し、Ｂｌｉｓｓ超過値（ＥＯＢ）を計算した。データは、少なくとも２０であるＥＯＢによって定義されるように、ロミデプシンと組み合わせてＪＦ１で処理された１４個の細胞株のうち５個（３６％）に強い相乗作用が見出されたことを示す。
【０１６８】
図２４は、７個のＢ細胞リンパ腫細胞株におけるＨＡＴ活性化化合物ＹＦ２とロミデプシン（ｐａｎ−ｃｌａｓｓＨＤＡＣ阻害剤）の相乗効果を示す。細胞を漸増濃度のＹＦ２及びロミデプシンの様々な組み合わせに７２時間曝露し、Ｂｌｉｓｓ超過値（ＥＯＢ）を計算した。データは、少なくとも２０であるＥＯＢによって定義されるように、ロミデプシンと組み合わせてＹＦ２で処理された７個の細胞株のうち６個（８６％）に強い相乗作用が見出されたことを示す。Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞においてのみ、薬物の組み合わせは強い応答を示さなかった。
【０１６９】
図２５Ａ〜図２５Ｂは、ロミデプシンと組み合わせたＨＡＴ活性化剤ＪＦ１及びＹＦ２がＢ細胞リンパ腫細胞株におけるヒストンアセチル化に及ぼす相乗効果を質量分析によって定量化した結果の比較である。これらの実験では、細胞を５，０００細胞／ｍＬで播種し、ＹＦ２（６μＭ）、ＪＦ１（３μＭ）及びロミデプシン（１．５ｎＭ）単独又はそれらの組み合わせに、４８時間曝露した。処理後、ＳＵＤＨＬ−６（ＥＰ３００  ｍｕｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｍｕｔ、図２５Ａ）及びＳＵＤＨＬ−１０細胞（ＥＰ３００  ｍｕｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｍｕｔ、図２５Ｂ）をヒストン抽出のために採取した。
【０１７０】
上記濃度のロミデプシン、ＪＦ１、ＹＦ２、ＪＦ１／ロミデプシン及びＹＦ２／ロミデプシンによるＳＵＤＨＬ−６細胞の処理は、５つのリジンアセチル化ヒストンの抽出をもたらした：  Ｈ２Ａ：Ｋ５ＡＣ、Ｈ３．１：Ｋ２７ＡＣ、Ｈ３．３：Ｋ２７ＡＣ、Ｈ３：Ｋ９ＡＣ及びＨ３：Ｋ１８ＡＣ。それぞれについて、対コントロール処置の倍数変化として計算される相乗効果が観察され、ＪＦ１、ＹＦ２又はロミデプシン単独のいずれかによる細胞の個々の処置と比較してＪＦ１／ロミデプシン及びＹＦ２／ロミデプシンのヒストンアセチル化の増加を示した（図２５Ａ）。ロミデプシンと組み合わせたＪＦ１又はＹＦ２は、単剤効果と比較して、ヒストンの全体的なアセチル化を誘導した。ヒストンＨ３：Ｋ９ＡＣの場合、両方の併用処置は、対コントロールアセチル化において１０倍の増加をもたらし、これはロミデプシンに対して約２倍の増加及びＹＦ２又はＪＦ１単独に対して８倍の増加に達した。
【０１７１】
ＳＵＤＣＬ−６細胞株の相乗効果の傾向はＳＵＤＣＬ−１０でも同様に明らかである（図２５Ｂ）。上記と同様に、ＳＵＤＨＬ−１０細胞をロミデプシン、ＪＦ１、ＹＦ２、ＪＦ１／ロミデプシン及びＹＦ２／ロミデプシンで別々に処理し、ヒストンアセチル化の倍率変化を測定した。ロミデプシンと組み合わせたＪＦ１又はＹＦ２は、単剤効果と比較して、ヒストンの全体的なアセチル化を誘導した。コントロール及びロミデプシン単独と比較した場合、ＪＦ１／ロミデプシンの組み合わせはＹＦ２／ロミデプシンよりもわずかに優れた相乗効果を示したが、両方の組み合わせは試験で調べたすべてのヒストン全体で相乗効果を示した。Ｈ３：Ｋ１８ＡＣについて見いだされた最大の効果は、ロミデプシン単独よりもＪＦ１／ロミデプシンの組み合わせについて約１．８倍の増加であったが、他のヒストンについても同様のレベル（約１．６倍の増強）が観察された。ＹＦ２／ロミデプシンの組み合わせは、Ｈ３：Ｋ９ＡＣについて約１．６倍の最大相乗効果を示した。
【０１７２】
図２６に、ＨＡＴ変異細胞株におけるヒストンアセチル化に対する、ＪＦ１及びＹＦ２単独の効果及びロミデプシンと組み合わせた効果を示すウエスタンブロットを提示する。ＳＵＤＨＬ−６及びＳＵＤＨＬ−１０中で、ＹＦ２及びロミデプシンそれぞれを単独及び組み合わせて、細胞を４８時間曝露した（ＥＰ３００  ｍｕｔ／ＣＲＥＢＢＰ  ｍｕｔ）。ヒストンアセチル化に対するＹＦ２の相乗効果を、ローディングコントロールとして役立つヒストンＨ３を用いたウエスタンブロットにより評価した。ロミデプシンと組み合わせたＹＦ２は、単剤効果と比較して、ヒストンＨ３の全体的なアセチル化を誘導した。
【０１７３】
均等物
【０１７４】
当業者は、所定の実験の範囲内で、本明細書に記載の特定の物質及び手順に対する多数の均等物を認識又は確認可能となるであろう。そのような均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図１−１】
2019527226.tif 000107
【図１−２】
2019527226.tif 000108
【図１−３】
2019527226.tif 000109
【図１−４】
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【図２】
2019527226.tif 000111
【図３】
2019527226.tif 000112
【図４】
2019527226.tif 000113
【図５Ａ】
2019527226.tif 000114
【図５Ｂ】
2019527226.tif 000115
【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
2019527226.tif 000118
【図６Ｃ】
2019527226.tif 000119
【図７Ａ】
2019527226.tif 000120
【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
2019527226.tif 000146
【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２２Ｅ】
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【図２３】
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【図２４】
2019527226.tif 000168
【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６】
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【図２７】
2019527226.tif 000172
【国際調査報告】
2019527226.tif 000173
2019527226.tif 000174