(57)【要約】  ＭＶＯは、心臓の自然な圧送が罹患した微小血管に注入物を押し込むことを助けるように、逆行性流れを遮断しつつ正確な流量でＭＶＯに罹患した血管に注入物を導入することによって治療される。閉塞バルーンの遠位圧力を監視することによって、治療の有効性および心臓の健康状態を判定する。
2019502522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小血管閉塞（ＭＶＯ）を治療する方法であって、
ＭＶＯを有する患者の心筋に血液を供給する心筋血管にカテーテルを誘導するステップと、
バルーンを用いて前記カテーテルの周囲の血管内の順行性血流および逆行性血流を遮断するステップと、
前記バルーンの遠位に生じる前記心筋血管の流体圧力を測定するステップと、
前記カテーテルの菅腔を通して所定の流量で注入剤を導入するステップと、
微小血管系の自然の心筋収縮および圧縮により、前記閉塞した心筋血管に前記注入剤を順行性に圧送し、且つ前記注入剤とＭＶＯを引き起こしている閉塞物質との混合を促すステップと、
前記心筋血管内の圧力パラメータに関連するデータを収集するステップと、
前記収集データを分析して前記ＭＶＯ治療に起因する変化を決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記心筋血管内の流体の温度を測定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記心筋血管内の温度パラメータに関連するデータを収集するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記カテーテルの管腔を通して注入剤を導入するステップは、閉塞の合計経過時間が虚血による生理学的心筋または器官の損傷の時間に近づくまで、注入−中止−保持のパターンを繰り返すステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記カテーテルの管腔を通して注入剤を導入するステップは、少なくとも１つの所定の流量で動脈管腔または静脈管腔を介して前記注入剤を導入するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
波形に一致するように前記所定の流量を変更するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記波形が、定常、方形、三角形、正弦、階段関数およびカスタム時間依存性の群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記収集データを分析するステップは、Ｔａｕの値を導出することを含み、前記Ｔａｕは単一指数関数適合Ｐ（ｔ）＝Ｐ０−ｔ／Ｔａｕとして導出される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記収集データを分析するステップは、器官を通る流量を定量化するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
滝の圧力を判定するステップをさらに含み、前記滝の圧力は、前記単一指数関数Ｔａｕ適合の漸近値として定義される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記滝の圧力を注入圧力および流れのガイドとして使用することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
閉塞微小血管を通して血流を再確立する方法であって、
閉塞血管に血液を供給する血管内にカテーテルを誘導するステップと、
前記カテーテルの遠位端部周囲の順行性血流および逆行性血流を遮断するステップと、
前記カテーテルの内側の圧力および前記カテーテルの遠位端部外側の圧力のうちの少なくとも１つを監視するステップと、
前記少なくとも１つの監視された圧力に基づいて選択されるパターンを有するパターン化された応答で、前記カテーテルの管腔を通して注入剤を圧送するステップと、
自然の心臓収縮が前記閉塞血管内への前記注入剤の順行性圧送を少なくとも部分的に助けるように、前記カテーテルの周囲の前記注入剤の逆行性流れを防止するステップと、
前記少なくとも１つの監視された流れ、圧力または抵抗が変化すると前記パターンを変更するステップと、
前記監視ステップ中に収集されたデータを分析して、血流が再確立されたかどうか、またどの程度まで再確立されたかを判定するステップと
を含む、方法。
【請求項１３】
前記パターン化された応答は、繰り返される注入−中止−保持のパターンを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記注入−中止−保持のパターンの注入部分が、規定された速度で注入することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記規定された速度は、前記監視された圧力に従って経時的に変化する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記パターン化された応答は、前記少なくとも１つの監視された圧力から得られる振幅および位相を有する波形と一致する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記収集データを分析するステップは、Ｔａｕの値を導出することを含み、前記Ｔａｕは、
Ｐ（ｔ）＝Ｐ０ｅ−ｔ／Ｔａｕ
の式の単一指数関数適合として導出される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記収集データを分析するステップは、器官を通る微小血管の状態および流量を定量化するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記収集データを分析するステップは、滝の圧力を判定するステップを含み、前記滝の圧力は、前記単一指数関数適合の漸近値として定義される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記収集データを分析するステップは、器官の微小血管機能の自己調節状態を判定するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記滝の圧力を、治療剤または診断剤の注入圧力のガイドとして使用するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
流体ポンプアセンブリであって、
ポンプ、および
治療用または診断用注入物を含有するインジェクタに接続される少なくとも１つの流体リザーバであって、前記ポンプの動作が自動または手動選択でリザーバからの前記注入物を押し込むように前記ポンプに関連付けられた少なくとも１つの流体リザーバ
を含む流体ポンプアセンブリと、
遠位端部と前記ポンプに接続された近位端部とを有するカテーテルと、
前記カテーテルの前記遠位端部の付近の膨張可能なバルーンと、
前記カテーテルの前記遠位端部の内側の圧力および／または温度値、前記カテーテルの内側の圧力／温度、ならびに前記バルーンの遠位の前記カテーテルの外側の圧力および温度値の少なくとも１つを測定するように配置された少なくとも１つの圧力および温度センサであって、前記圧力／温度センサは、前記圧力／温度から取得されたデータが前記流体ポンプアセンブリの注入パラメータを設定するために使用されるように前記流体ポンプアセンブリに関連付けられる、少なくとも１つの圧力および温度センサと
を有する、心筋ＭＶＯを治療するためのシステムであって、
前記ポンプは、前記入力または計算されたデータに基づく流量で前記注入物を圧送するように構成されている、システム。
【請求項２３】
前記圧力センサに電子的に関連付けられたユーザインターフェースをさらに有し、前記ユーザインターフェースは、前記圧力データに基づいて経時的に計算された値のグラフを表示する、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記ユーザインターフェースはＴａｕを表示し、前記Ｔａｕは式ｐ（ｔ）＝Ｐ０ｅ−ｔ／ＴＡＵに従って指数関数減衰を特徴付けるパラメータとして定義される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記ユーザインターフェースは滝の圧力を表示し、前記滝の圧力は、バルーンの膨張および閉塞の後、前記バルーンの遠位の定常状態の動脈圧力として定義される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２６】
前記ユーザインターフェースは、遠位の圧力および／または温度値、流れ注入値、およびこれらのパラメータの任意の派生物を表示する、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２７】
前記ユーザインターフェースは、膨張した閉塞バルーン、膨張または収縮したバルーンおよびバルーンの内圧のリアルタイムの状態を表示する、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２８】
前記閉塞バルーンの状態が、Ｔａｕ、滝の圧力、流量、温度および血管抵抗の群に属するパラメータの計算を自動的にトリガする、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記閉塞バルーンは、手動でまたは自動的に膨張および収縮する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３０】
前記バルーンを用いてカテーテルの周囲の血管内の順行性血流および逆行性血流を遮断するステップは、少なくとも第１のバルーンと前記第１のバルーンから離間する第２のバルーンとを用いて、前記カテーテルの周囲の血管内の順行性血流および逆行性血流を遮断するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１のバルーンと前記第２のバルーンとの間の圧力を測定するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、「冠動脈、心臓または他の組織における微小血管閉塞、血栓または血小板閉塞を緩和するための方法および装置（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏ−Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，Ｔｈｒｏｍｂｕｓ，ｏｒ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ，Ｈｅａｒｔ  ｏｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｔｉｓｓｕｅｓ）」と題する２０１６年１月４日に提出された仮特許出願第６２／２７４，７４４号の優先権を主張し、「心筋ポンプ（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｐｕｍｐ）」と題する２０１６年４月８日に出願された米国仮特許出願第６２／３２０，２３０号の利益および優先権を主張し、「心筋ポンプおよび方法（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｐｕｍｐ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ）」と題する２０１６年７月５日に出願された米国仮特許出願第６２／３５８，４３３号の利益および優先権を主張し、「心筋ポンプおよび方法（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｐｕｍｐ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ）」と題する２０１６年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／３７９，０７４号の利益および優先権を主張するものであり、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は微小血管閉塞（ＭＶＯ）および微小血管系の他の疾患の診断および治療のための方法および装置に関する。より詳細には、非限定的な実施形態は、微小血管閉塞を有する器官および症例を首尾よく診断し、開存性を回復し、流れを開通させ維持し、再灌流傷害を制限する新規な装置および方法を含む。侵襲的血管造影／治療の処置などのシナリオにはリアルタイムにＭＶＯを検出し、測定または治療する方法がない。このような処置には、心臓（急性心筋梗塞）、脳（脳卒中（ＣＶＡ）、腸虚血／梗塞、肺塞栓／梗塞、重症肢虚血／梗塞、腎虚血／梗塞などを含む器官系の治療法が含まれる。本発明の方法を使用すると、特殊な注入および検出カテーテル、診断剤、治療剤、および特殊化されたアルゴリズムを備えた制御コンソールを含むシステムが、閉塞を引き起こす微小血管の凝血塊および破片を除去することによってＭＶＯを診断し治療することができる。この技術は、ＭＶＯを診断および治療するための新規な装置、方法、およびソフトウェアの組み合わせを含む。これにより、診断および治療上の意思決定のためのリアルタイムのオペレータフィードバックを有するリアルタイムの操作が可能になり、介入処置に適したシステムを作り出す。
【背景技術】
【０００３】
心臓発作またはＳＴＥＭＩ（急性ＥＣＧ  ＳＴセグメント心筋梗塞として定義される「ＳＴＥＭＩ」）は、心筋冠状動脈の突然の閉塞（典型的には、フィブリンおよび血小板に富む凝血塊で、関連および塞栓性のプラークおよび破片を伴う）によって引き起こされる。急性心筋梗塞（心臓発作）の心電図徴候は、ＳＴセグメント上昇（ＳＴＥＭＩ）を伴うＥＣＧ記録である。ＳＴセグメントの上昇は重篤な冠状動脈狭窄の特徴であり、しばしば細胞死を伴う継続する虚血性心筋損傷を引き起こす閉塞を伴う。大血管閉塞は、しばしば凝血塊および塞栓性破片による小血管閉塞（微小血管閉塞またはＭＶＯと呼ばれる）に関連し、心筋から血液、酸素、および細胞生存維持に必要な重大な栄養素が奪われるため重大な問題である。
【０００４】
介入的心臓学は、心臓カテーテル検査室内でカテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、およびステントを使用して極度に狭まったまたは閉塞した心外膜冠動脈を開くことに非常に熟練している。しかし、カテーテル検査室では微小血管閉塞を診断することができず、さらに重要なことに、正確に診断できた場合でもＭＶＯを治療することができない。
【０００５】
ＳＴＥＭＩに苦しんでいる患者の良好な長期転帰を確実にするためには、心臓の筋肉の救済（血液と酸素の不足による死から筋肉を救うこと）が重要な問題である。良好な長期転帰の重要な要素には、冠状動脈閉塞（家庭内または病院外）とカテーテル検査室での閉塞動脈の開通との間の時間を最小化することが関与する。介入する心臓病専門医は、合理化され効率的な救急医療システムを実施することによって動脈閉塞時間を短縮することができ、その目標はＳＴＥＭＩ患者をカテーテル検査室にできるだけ早く到着させ、長期のＳＴＥＭＩ合併症を避けることである。ＳＴＥＭＩおよびＭＶＯに起因する合併症には、収縮期および拡張期の心不全、不整脈、動脈瘤、心室破裂およびその他多数の重篤な合併症が含まれる。これらの合併症は、寿命を著しく短縮し、生活の質に重大な制限を課す可能性がある。
【０００６】
急性心筋梗塞のための現代の介入的治療法は、すばらしい臨床結果によって経時的に成熟している。３０日後の心臓発作／ＳＴＥＭＩの死亡率は、３０％以上から５％未満に低下し、これは冠動脈閉塞時にできるだけ早く心臓に血液を再灌流することによって達成された。この目標は、心臓発作発症後、できるだけ迅速にカテーテル検査室で冠状動脈を開通するように臨床ケアシステムを合理化することによって成し遂げられる。急性心臓発作の治療法の早期および後期臨床結果を改善するために、ステント留置およびバルーン血管形成術を含む緊急処置の必要性は明白である。
【０００７】
しかし、ＳＴＥＭＩ患者の治療と長期合併症の軽減には大きな課題が残っている。これらの問題には、心不全（心機能不全および心臓拡張）、心臓／心室破裂、持続性虚血性胸痛／狭心症、左心室動脈瘤および凝血塊、および悪性不整脈が含まれる。
【０００８】
遅発性心不全は急性ＳＴＥＭＩの２５〜５０％に合併し、左心室機能低下および損傷した心筋によって引き起こされる。心不全は、心臓の形や大きさがリモデリングされ機能が失われるにつれて悪化する。７５歳未満の患者における新たな心不全のほぼ半分はＳＴＥＭＩと関連している。
【０００９】
ＳＴＥＭＩ治療法の長年の研究によって、心外膜／大冠動脈の開通は、心筋を救済し長期間の患者転帰を最適化するには不十分であることが示されている。心臓発作後の後期結果不良の最も一般的な理由は、微小血管閉塞（ＭＶＯ）である。ＭＶＯは、典型的には凝血塊による内部心臓微小血管の閉塞または重度の流れ制限である。これらの微小血管は、ステント留置および従来の血栓溶解の治療法を受け付けない。したがって、心外膜冠動脈が広く開存しているにもかかわらず、残留するＭＶＯが心臓への血流を妨げ、重度の心筋損傷による細胞虚血死を引き起こす。
【００１０】
したがって、ＭＶＯは、心臓病における重要な新分野のままである。心臓微小血管は、小動脈、細動脈、毛細管および小静脈を含み、ＳＴＥＭＩの際には凝血塊および破片（血小板、フィブリン、塞栓性プラーク物質）が充満することが多い。閉塞した微小血管（ＭＶＯ）はステントを配置した後にも解決されず、重大な長期的な予後不良に関わることが非常に多い。
【００１１】
ステント留置およびバルーン血管形成術が心外膜動脈冠動脈の開通に成功するにもかかわらず、ＭＶＯはＳＴＥＭＩ患者において非常に一般的である。開通した心外膜動脈および新しく配置されたステントを通して良好な血流があっても、全ＳＴＥＭＩ患者の半分以上でＭＶＯが起こる。
【００１２】
ＭＶＯの程度は、心筋損傷の重症度および患者転帰の鍵である。ＭＶＯの位置、程度および重症度を測定する心臓ＭＲＩによってＭＶＯは最も良好に画像化される。しかし、ＭＲＩは緊急に行えず、また、心臓カテーテル法の処置中は、患者は別個の撮像領域内および別個のスキャナ内に居る必要があるため行うことができない。図１３Ａは、心筋部分に造影剤が流れ込んでいない非常に暗い筋肉を有する、心筋梗塞コアにおける深刻なＭＶＯ領域を示す。図１３Ｂは、同じ患者の６ヶ月後の再走査であり、ＭＶＯに起因する心臓の濃い瘢痕（黒色領域に代わる白い線）を示す。
【００１３】
ＭＶＯの重要な特徴は、次のように要約することができる。
１）ＳＴＥＭＩのＭＶＯは、心臓発作の早期および後期の主要な合併症の主な原因である。
２）血管造影の「還流なし」または「還流低下」はＭＶＯによって引き起こされ、心臓内の閉塞微小血管によるものである。ＭＶＯは、カテーテル検査室での冠動脈治療中に視覚化されたときに、心外膜冠状動脈を満たすＸ線造影剤が非常に遅いことによって蛍光透視法で特徴付けられる。
３）ＭＶＯは、長期の虚血／酸素、血液およびグルコースなどの主要な代謝栄養素の欠乏による心筋細胞の傷害および死を引き起こす。ＭＶＯの顕微鏡分析は、血小板およびフィブリン凝血塊で満たされた微小血管、死んだ心筋細胞、炎症細胞、筋細胞細胞死、および閉塞した心筋内毛細血管に沿った内皮細胞死を示す。
４）ＭＶＯの研究は、血小板およびフィブリンに富む血栓、血小板−好中球凝集物、死んでいく血液細胞および塞栓性破片によって完全に閉塞した心臓細動脈および毛細血管を急性的に示す。
５）ＭＶＯが急性ＳＴＥＭＩ／心筋梗塞に合併すると、はるかに大きな心臓／心筋損傷が起こり、心室機能不良が早期に起こる。
６）ＭＶＯは非常に一般的である。ＭＶＯは、
ａ）心外膜流にかかわらず全てのＳＴＥＭＩおよびＮＳＴＥＭＩの約５３％、
ｂ）大型経壁ＳＴＥＭＩの９０％、
ｃ）ＴＩＭＩ  ＩＩＩ（正常）Ｘ線視覚化流れを用いたＭＩの４０％
で発生し、
ｄ）ＭＶＯは、梗塞サイズを制御した後の事象の単一の最も強力な予後マーカーである。
７）微小血管閉塞患者は、ＭＶＯを発症しなかった患者よりも後期主要有害心臓血管事象（ＭＡＣＥ）を多く有する（４５％対９％）。
８）ＭＶＯは、急性および慢性の心臓血管有害転帰の最大の予測因子である。
９）ＭＶＯは急性的に後の繊維瘢痕となり、心機能を低下させる。
【００１４】
ＭＶＯはカテーテル検査室で診断することができない。さらに、有効な治療法がない。多くの可能な従来の治療法は全て本質的に効果がなく、場合によっては危険であることが判明した。
【００１５】
従来のＭＶＯ療法で遭遇する問題には、薬物による急速な流体ボーラス注射が含まれる。この失敗は、流体が最も抵抗の少ない経路をたどるため、最もよく理解される。ＭＶＯ閉塞血管は流れが非常に遅く、非常に高い耐液圧性を有する。冠状動脈への直接的な薬物ボーラスは、注射された薬剤が開通している閉塞していないマイクロチャネルにのみ進入し、ＳＴＥＭＩの閉塞微小血管にほとんどまたは全く進入しないため、ＭＶＯに対してほとんど効果がない。研究によれば、局所的に注射された薬物の１／１０００のみが閉塞微小血管に進入し、ほとんどの薬物は開通している閉塞していない微小血管に進入する。この不利な比で閉塞したマイクロチャネルに高い薬物用量を送達すると、注射された全ての薬物が最終的に全身の循環に進入するため、許容できないほど高毒性の全身的薬物レベルが生じる。高い全身的薬物レベルにより、患者は、危険な全身性出血、および高速の流れ注入による血管解離を含む他の全身性合併症のリスクに曝される。
【００１６】
ＭＶＯを解決することは心臓病専門医にとって重要なニーズである。複数の器官（例えば、心臓、脳、腸、四肢、肝臓、腎臓）のＭＶＯ閉塞微小血管に治療剤を首尾よく効率的に送達するための技術および方法はない。このような治療は、簡単で、効率的で、安全で、カテーテル検査室で使いやすいものでなければならない。このような方法は、毒性の全身濃度を引き起こすことなく、高用量の治療剤を閉塞チャネルに送達しなければならず、流れ回復後に微小血管を治療するために利用可能であり、再灌流障害を予防または制限するさらなる目標を可能にするものでなければならない。
【発明の概要】
【００１７】
本出願は、カテーテル検査室で出現したＭＶＯを診断および治療するための新規なデバイスおよび方法を記載する。この方法は、治療的介入処置の間、リアルタイムで治療有効性をモニタリングすることを可能にする。本発明では、診断能力と治療能力の両方を有する独自のカテーテルシステムとともに、独自の特殊な流体注入アルゴリズムを備えたコンパクトなコンピュータ化されたコンソールおよび流体ポンプを使用する。ＭＶＯ診断を行うことができ、流れが制御された複数の薬剤（治療用および診断用の両方）の注入によって、リアルタイムで治療を評価することができる。統合されたシステムは、正確な心臓または他の器官（脳、肺、腎臓、肢、内臓器官およびその他）の微小循環特性をリアルタイムで提供してＭＶＯを診断し、治療をリアルタイムで正確に誘導する。
【００１８】
一般に、本発明は、ＳＴＥＭＩまたは他の組織梗塞の原因となる大きな心外膜給送血管内の順流を安全かつ完全に閉塞する適合バルーンを含む、カテーテルに基づく装置を提供する。手技的には、本発明は、ＭＶＯ罹患心筋領域に近い大血管にカテーテルを配置することを含む。バルーンの膨張によって順行性の動脈の流れを完全に遮断し、数秒以内に「滝の圧力（ｗａｔｅｒｆａｌｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」（別名、冠動脈の楔入圧）を測定する。これは、遠位の圧力変換器（圧力ガイドワイヤまたはバルーンの遠位端部に一体化されるかまたはバルーンカテーテルノーズ延長部の圧力変換器による）を介して達成される。滝の圧力は、心臓の状態、側副血管の開存性、悪性不整脈の傾向、心筋虚血状態、および治療の進行を評価するための重要な生理的パラメータである。これを以下でさらに説明する。
【００１９】
正確な微小血管抵抗は、既知の正確に制御された流れを、遠位バルーンカテーテルポートを通して注入するのと同時に、閉塞バルーンの遠位の圧力を測定して導出する。特殊な油圧ポンプによる制御され正確に規定された流れの注入は、バルーン膨張後にカテーテルを満たし、注入孔の直近で完全な血管閉塞を引き起こす。遠位の血管および微小血管床はこの流れを受け、充満圧力を生成する。主なＭＶＯ診断メカニズムは、規定された流体流れに曝された閉塞微小血管が、微小血管抵抗に正比例した値で背圧を生成することである。充填圧力は、同じく閉塞バルーンの遠位の圧力センサによっても測定され、正確な微小血管抵抗の計算、すなわち、
微小血管抵抗＝（測定した遠位圧力）／（既知の注入流れ）
を可能にする。
【００２０】
ゆっくりとした流れは、以下のように、スターリングの抵抗効果を介して正常で健康な心臓の微小血管系に生じる。心筋に高い間質圧が発生するため、周期的に収縮する心筋内の正常なマイクロチャネルは、心収縮中に強制的な虚脱を受ける。このように、心臓の微小血管系は、複数のスターリングの抵抗を含む。スターリングの抵抗効果は、閉じた加圧チャンバ内の弾性の流体充填折り畳み式チューブで定義される。弾性チューブを通る流体流れは、弾性チューブが存在するチャンバ圧力の極めて非線形の関数である。チャンバの圧力が折り畳み式チューブ内の圧力（滝の圧力）を超えると、弾性チューブは完全につぶれ、流れを妨げる。治療用流体が意図的に遅い速度で注入された薬物である場合、閉塞していない毛細血管に進入する薬物の流れは、ＭＶＯの閉塞した毛細管における遅い流れとより密接に等しくなる。毛細血管口の薬物滞留時間が著しく延長され、より大きな薬物量（用量または質量）が閉塞したマイクロチャネルに進入することを可能にするため、改善された流れの一致が生じる。低圧でのゆっくりとした薬物注入は、閉塞したマイクロチャネルと閉塞していないマイクロチャネルにおける故意の微小血管抵抗均等化のための独特の方法である。注入圧力が滝の圧力またはそれに近いときに得られるゆっくりとした注入によって、ＭＶＯチャネルへの薬物送達が増強される。注入流量が圧力を滝の水準未満に下げるのに十分に低い場合、正常／開存血管からの抵抗が増加する。
【００２１】
薬物濃度−時間積分は、ＭＶＯチャネルへの治療的進入を最適化するための重要なパラメータである。例えば、冠状動脈への急速な薬物ボーラス注射は、薬物を、正常な流れの速い閉塞していない微小血管系に選択的に進入させる。濃度−時間積分は非常に小さい数である。近位循環を薬物で満たし、膨張し閉塞する近位バルーンでポンプ作用を完全に止めることによって、大幅に改善された濃度−時間積分を達成することができる。完全に止まった流れの中の高濃度薬物は、毛細血管口に滞留するが、滝の圧力を介して、ＭＶＯおよび閉塞していない微小循環血管の両方に徐々に入り込む。さらに、循環心筋ポンプ作用は、近位バルーン閉塞および循環毛細血管の虚脱−リバウンド開通によって促進される生理的吸引により、薬物をＭＶＯおよび正常毛細血管の両方に引き込むのにさらに役立つ。
【００２２】
収縮期の心筋は、収縮期拍動ごとに閉じた微小血管を圧迫する。心外膜動脈はカテーテルバルーンによって閉塞しているため、自然の順行性の圧送効果が生じる。このポンプは、拡張期に吸入を作り出し、閉塞したチャネルへの薬剤進入を増強する。収縮期の間、非常に高い（バルーン誘発性）近位抵抗とより低い遠位抵抗との組み合わせが順流を強制し、自然の順行性流体整流器を作る。合わせて、このシステムは、経時的に局所薬物用量を増強することを可能にする。したがって、非常に毒性の高い全身投与量を回避する。
【００２３】
本発明の診断構成要素は、コンピュータ制御ポンプが薬剤または任意の適切な溶液をある範囲の流量で注入するように作成される。これらの速度から発生する背圧は、微小血管の抵抗に正比例し、治療用注入剤は同時に診断用注入剤となる。このような構成は、同時の治療および診断効力評価を可能にする。
【００２４】
本発明は、心筋の閉塞微小血管に血液を供給する心筋血管にカテーテルを誘導すること、膨張可能なバルーンまたは他のデバイスを使用してカテーテル周囲の順行性血流および逆行性血流を（一時的に）遮断および閉塞すること、カテーテルおよび遠位ポートから制御された既知の速度で菅腔を通して注入剤を導入すること、および注入剤の冠状動脈への逆行性流れを防止することの１つ以上を含むＭＶＯの治療方法を提供する。代わりに、自然の心筋収縮期収縮による順流を強制し、薬物の注入剤を順行性に心臓の微小血管に、また微小血管を通して圧送するのに役立つ。これは、診断用流体および薬物を含む注入剤を、閉塞したかまたは部分的に閉塞した心筋微小血管の中に入れ通過させるための生理学的圧送の補助である。有用な冠動脈の生理学的データは、バルーン閉塞時のカテーテルの遠位端部近くの心筋血管における流れと圧力パラメータを監視することによって得られる。上記の滝の圧力はそのような生理学的パラメータであり、また、流体に正圧を供給することによって補助し、順流を促進する。圧力パラメータの測定および分析は直接的であり、このような分析は、閉塞性微小血管凝血塊およびプラーク破片による閉塞の規模を判定する。
【００２５】
本発明の一態様において、注入剤は、特定の電解質およびグルコース、ＦＦＰ（血漿または誘導体）、および他の生理学的溶液を含む注入結晶体（乳酸リンゲル）均衡電解液である。注入剤は、酸素化されていてもよい。注入剤は、処置中または以前に「自己輸血」として患者から得られた全血であり得る。注入剤は、他の患者の血液、全血、血漿、または血液由来製品であってもよい。
【００２６】
本発明の別の態様では、注入剤を導入することは、繰り返される注入−中止−保持のパターンでカテーテルおよびその管腔を含むことができ、ここで注入はカテーテルを通して注入剤を押し込むことを示す。
【００２７】
本発明のさらに別の態様では、治療上の時間依存性波形または感知された生理的パラメータ（流れ、圧力、抵抗、心拍数）によって決定される波形は、心筋収縮、または上記の生理学的パラメータに同期され、注意深く追跡される。
【００２８】
本発明のさらに別の態様では、２つの閉塞バルーンが適所にあり、その間にカテーテル空間がある。離れた距離は可変であり、その目的は、２つの閉塞バルーン間の微小血管抵抗および微小血管機能を試験することである。バルーンは、膨張前に主要な冠状動脈の領域を跨ぐように設計されている。したがって、膨張時に隔離された血管セグメントが存在する。バルーン間のカテーテルは、一組の注入孔と、１つ以上の圧力変換器とを有する。注入ポートは、本出願の残りの部分と同じ診断用および治療用の両方の流体を注入するための複数の小さな孔を有する。圧力変換器は制御された既知の流れに対する微小血管の影響を測定するため、微小血管抵抗は圧力および既知の流れから計算される。注入孔、隔離バルーン（２つ以上）、および圧力変換器のこの構成は、動脈の任意のセグメントにわたって微小血管抵抗を測定することを可能にし、したがってＭＶＯまたは他の微小血管機能不全が存在するかどうかを判断する際に有益であり得る。
【００２９】
本発明の１つの実施形態は、微小血管閉塞（ＭＶＯ）の治療方法に関し、ＭＶＯの患者の心筋に血液を供給する心筋血管にカテーテルを誘導すること、バルーンを用いてカテーテル周囲の血管内の順行性および逆行性血流を遮断すること、バルーンの遠位に生じる心筋血管の流体圧力を測定すること、カテーテルの菅腔を通して注入剤を導入すること、微小血管系の自然の心筋収縮および圧縮を可能にして閉塞した心筋血管に注入剤を順行性に圧送し、注入剤とＭＶＯを引き起こしている閉塞物質との混合を促すこと、心筋血管内の圧力パラメータに関連するデータを収集すること、収集データを分析して微小血管抵抗の変化を判定し、この変化がＭＶＯの治療に起因することを含む。
【００３０】
この方法の一実施形態では、心筋血管内の流体の温度も測定する。
【００３１】
この方法は、心筋血管における温度パラメータに関連するデータを収集することを含むことができる。この方法の一実施形態では、心筋血管内の流体の温度も測定する。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、閉塞バルーンは、動脈傷害の部位に送達するためのステントを含み得る。この実施形態は、単一のバルーンを用いた微小血管圧力評価に続くステント送達を可能にする。
【００３３】
別の構成では、カテーテルは、ＲＦ−ＩＤチップまたは同様のデバイスなどの電子識別機構を含むことができる。これは、カテーテルのタイプ、流れ構成、流れ抵抗、許容される流れおよび圧力の仕様および特徴、製造パラメータ、安全パラメータなどを識別するために使用され得る。
【００３４】
別の構成では、本発明は、ポンプを従来のステント送達または他の血管内バルーンに接続する短い連結カテーテル内に含まれてもよい。この短い連結カテーテルは、従来のカテーテルに注入される流れに対する圧力感知を含む。また、既知の水圧インピーダンスをもたらす特定の既知の注入管腔径を有してもよい。また、２つ以上の圧力センサを一定距離離して配置することにより、既知の水圧インピーダンスを得ることができる。
【００３５】
注入孔は、カテーテル軸に垂直な角度とは異なる角度で注入剤出口管腔に切り込み、軸に垂直ではなく動脈軸の長軸方向下に拡散させることができる。
【００３６】
この方法は、カテーテル菅腔を通して注入剤を導入することが、閉塞の全経過時間が虚血による生理学的心筋または器官損傷に近づくまで、注入−中止−保持のパターンを繰り返すことを含むように実施されてもよい。
【００３７】
この方法はまた、カテーテルの管腔を通して注入剤を導入することが、少なくとも１つの所定の流量で動脈または静脈管腔を介して注入剤を導入することを含むように実施されてもよい。さらに、この実施形態は、波形と一致するように所定の流量を変更することをさらに含むことができる。この波形は、定常、方形、三角形、正弦、階段関数（ラダー波）、およびカスタム時間依存性を含むグループから選択され得る。流れ注入の１つの構成要素は、特定の期間流れを完全に止め、微小血管口／管腔における薬物の濃縮時間を増加させることであり得る。
【００３８】
本発明の方法の一実施形態は、Ｔａｕ（タウ）の値を導出することを含む収集データを分析することを含み、Ｔａｕは単一指数関数的適合
Ｐ（ｔ）＝Ｐ０−ｔ／Ｔａｕ
として導出される。
【００３９】
指数関数的圧力減衰において、Ｔａｕは、圧力が１／ｅ＝０．３７に低下するか、または圧力がその初期値の３７％に低下するまでにシステムにかかる時間である。初期圧力Ｐ０を記録し、圧力が０．３７×Ｐ０まで低下する時点を決定することにより、本発明を用いてＴａｕを測定することができる。Ｔａｕはその時間値である。
【００４０】
別の実施形態は、多項式級数を用いて圧力変化を定量化し、標準多項式時系列展開に従って係数を導出する方法である。
【数１】
2019502522.tif 000003
【００４１】
さらに別の実施形態では、本方法は、収集データを分析することが器官を通る流量を定量化することを含むように実施されてもよい。
【００４２】
本方法は、滝の圧力を判定することをさらに含んでもよく、滝の圧力は、単指数Ｔａｕの漸近値として適合するように定義される。滝の圧力は、注入圧力のガイドとして使用することができる。
【００４３】
この方法は、バルーンを用いてカテーテル周囲の血管内の順行性および逆行性血流を遮断することが、少なくとも第１のバルーンと第１のバルーンから離間する第２のバルーンとを用いて、カテーテル周囲の血管内の順行性血流および逆行性血流を遮断することを含むように実施されてもよい。次いで、第１のバルーンと第２のバルーンとの間で圧力を測定してもよい。この構成は、バルーンが膨張すると元来の血流から隔離された一連のバルーン間空間を作り出す。膨張後の各バルーン間空間は、部分圧、ｔａｕ、および抵抗／ＭＶＯを測定するための独立したゾーンになる。バルーン膨張の様々な組み合わせ（例えば、１−２、１−３、２−３等）により、カテーテルを動かす必要なく部分的な抵抗評価が可能になる。ガイドワイヤ管腔は、内部空間領域に接続されて単一の圧力モニタとして機能することができる。この構成は、膨張したバルーンの間に作り出される空間によって定められる小さな心筋セグメントの抵抗測定を可能にする。
【００４４】
本発明の別の方法は、閉塞微小血管を通して血流を再確立することに関し、閉塞血管に血液を供給する血管内にカテーテルを誘導すること、カテーテルの遠位端部周囲の順行性血流および逆行性血流を遮断すること、カテーテル内側の圧力およびカテーテルの遠位端部外側の圧力のうちの少なくとも１つを監視すること、少なくとも１つの監視された圧力に基づいて選択されるパターンを有するパターン化された応答でカテーテルの管腔を通して注入剤を圧送すること、自然の心臓収縮が閉塞血管への注入剤の順行性の圧送を少なくとも部分的に助けるように、カテーテル周囲の注入剤の逆行性流れを防止すること、少なくとも１つの監視された圧力が変化するとパターンを変更すること、および監視ステップ中に収集されたデータを分析して血流が再確立されたかどうか、またどの程度まで再確立されたかを判定することを含む。
【００４５】
この方法は、パターン化された応答が繰り返される注入−中止−保持のパターンを含むように実施されてもよい。注入−中止−保持のパターンの注入部分は、規定された速度で注入することを含む。この規定された速度は、監視された圧力に従って、経時的に変化してもよい。パターン化された応答は、少なくとも１つの監視された圧力から得られる振幅および位相を有する波形と一致してもよい。
【００４６】
この方法は、前述の方法のように、収集された分析データがＴａｕの値を導出することを含むように実施されてもよく、Ｔａｕは次式の単一指数関数的適合として導出される。
Ｐ（ｔ）＝Ｐ０ｅ−ｔ／Ｔａｕ
【００４７】
この方法はまた、収集データを分析することが、器官を通る微小血管の状態および流量を定量化することを含むように実施されてもよい。
【００４８】
この方法は、収集データを分析することが滝の圧力を判定することを含み、ここで滝の圧力が単一指数関数的漸近値として適合するように定義されるように実施されてもよい。この滝の圧力は、治療剤または診断剤の注入圧力のガイドとして使用することができる。
【００４９】
収集データを分析することは、器官の微小血管機能の自己調節状態を判定すること、およびシンドロームＸ、移植微小血管症、肺高血圧症、腎血管障害などの微小血管系の疾患の診断を支援することを含んでもよい。微小血管抵抗からのデータはまた、心筋の生存能力または瘢痕を診断し、ドブタミン、ドーパミンまたはアデノシンなどの一般的なストレス剤と組み合わせた場合の虚血性ストレス試験、および心筋拡張機能不全の定義に使用することができる。
【００５０】
本発明はまた、心筋のＭＶＯを治療するためのシステムを提供する。システムは、ポンプと、治療用または診断用注入物を含有するインジェクタに接続され、ポンプの動作が自動または手動選択でインジェクタカートリッジを通してリザーバからの注入物を押し込むようにポンプに関連付けられた少なくとも１つの流体リザーバとを含む流体ポンプアセンブリと、遠位端部とインジェクタリザーバアレイに接続された近位端部とを有するカテーテルと、カテーテルの遠位端部付近にある膨張可能なバルーンと、カテーテル遠位端部内の圧力および／または温度値、カテーテル内の圧力／温度、バルーンの遠位のカテーテル外側の圧力および温度値の少なくとも１つを測定するように配置された少なくとも１つの圧力および温度センサであって、圧力／温度センサは流体ポンプアセンブリに関連し、圧力／温度から取得されたデータが流体ポンプアセンブリの注入パラメータを設定するために使用される、圧力および温度センサとを含み、ポンプは、入力された圧力および温度データに基づく流量で注入物を圧送するように構成されている。
【００５１】
システムの一実施形態はまた、圧力センサに電子的に関連付けられたユーザインターフェースを含み、ユーザインターフェースは、圧力データに基づいて経時的に計算された値のグラフを表示する。このグラフは、さらなる治療または診断に関する意思決定に使用され得る。ユーザインターフェースは、滝の圧力を表示するように構成することができ、滝の圧力は、バルーンの膨張および閉塞に続いてバルーンに対して遠位の定常状態の動脈の圧力として定義される。
【００５２】
システムは、ユーザインターフェースがｔａｕを表示するように実施されてもよく、ここでｔａｕは、方程式ｐ（ｔ）＝Ｐ０ｅ−ｔ／ＴＡＵに従って指数関数的減衰を最も特徴付けるパラメータとして定義される。Ｔａｕのパラメータは、測定された圧力が、バルーン膨張直後の圧力の約１／ｅまたは約６７％減衰する時間を表す。
【００５３】
システムは、ユーザインターフェースが、遠位の圧力および／または温度値、流れ注入値および計算された血管抵抗（圧力を流量で割った値）などのこれらのパラメータの任意の導出を表示するように実施されてもよい。ユーザインターフェースはまた、膨張した閉塞バルーンのリアルタイムの状態（膨張または収縮、およびバルーン内の内圧）を表示してもよい。閉塞バルーンの状態（収縮または膨張）が、Ｔａｕ、滝の圧力、または測定された圧力、流れ、温度または血管抵抗値の任意の他の誘導パラメータの計算を自動的にトリガするようにシステムをさらに実施することができる。
【００５４】
本発明の実施形態が可能であるこれらのおよび他の態様、特徴および利点は、添付の図面を参照して本発明の実施形態の以下の説明から明白となり解明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の一実施形態の一般的な構成要素を示す図である。
【図２】本発明のカテーテルの一実施形態の遠位端部の斜視図である。
【図３】本発明のカテーテルの一実施形態の遠位端部の斜視図である。
【図４】本発明のカテーテルの一実施形態の遠位端部の斜視図である。
【図５】本発明のカテーテルの一実施形態の遠位端部の斜視図である。
【図６】閉塞した血管に使用される本発明のカテーテルの一実施形態の遠位端部の斜視図である。
【図７】本発明のカテーテルの一実施形態の斜視図である。
【図８】本発明のカテーテルの一実施形態の遠位端部の斜視図である。
【図９】本発明のカテーテルの一実施形態の遠位端部の斜視図である。
【図１０】本発明のシステムの一実施形態の図である。
【図１１】血管内で使用されている本発明のカテーテルの一実施形態の遠位端部の側面図である。
【図１２】ＳＴ上昇を伴う正常とＥＣＧとの比較を示す図である。
【図１３Ａ】心臓発作の３日後に撮影された患者の心臓ガドリニウム造影ＭＲＩ走査のフレームである。
【図１３Ｂ】６ヶ月後に撮影された図１３Ａの患者の心臓ガドリニウム造影ＭＲＩ走査のフレームである。
【図１４】本発明の方法の一実施形態の実行中の心臓周期の様々なパラメータの図である。
【図１５】本発明の方法の一実施形態による経時的なポンプ流量のグラフである。
【図１６】本発明の方法の反復周期の累積有効性を示すグラフである。
【図１７】本発明の方法の一実施形態を用いて分析されるであろうタイプを表す拍動波形である。
【図１８】図３の拍動波形であり、挿入グラフはＴａｕの指数関数的減衰を示す。
【図１９】相性抵抗、緊張性抵抗および滝の圧力を示すチャートである。
【図２０】複合抵抗を説明する図である。
【図２１Ａ】本発明の方法の効果を説明するために使用される図である。
【図２１Ｂ】本発明の方法の効果を説明するために使用される図である。
【図２１Ｃ】本発明の方法の効果を説明するために使用される図である。
【図２１Ｄ】本発明の方法の効果を説明するために使用される図である。
【図２２】本発明の方法の実施形態の適用の効果を示す経時的な血圧のグラフである。
【図２３】本発明の方法の一実施形態の適用の効果を示す経時的な血圧のグラフである。
【図２４】様々な波形を示す図である。
【図２５】本発明の方法の一実施形態を用いた実験的研究から得られたデータを示す図である。
【図２６】様々な緊張性、相性および総流量における微小血管抵抗を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明の特定の実施形態を添付の図面を参照して説明する。しかし、本発明は、多くの異なる形態で実施することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全になり本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。添付の図面に示す実施形態の詳細な説明に使用される用語は、本発明を限定することを意図するものではない。図面において、同様の番号は同様の要素を示す。
【００５７】
ここで図面を参照し、最初に図１を参照すると、本発明のシステム１０の実施形態が示されている。システム１０は、一般に、カテーテル２０の遠位端部２４の近くに閉塞バルーン２２を有するカテーテル２０を含む。閉塞バルーン２２は、システム１０のいくつかの実施形態、例えば側流孔２６および／または遠位圧力センサ２８に発生する構成要素のための空間を提供するのに十分なだけ遠位端部２４から離間していてもよい。
【００５８】
カテーテル２０の近位端部には、電子流体ポンプアセンブリ４０がある。電子ポンプアセンブリ４０は、カテーテル２０を介して正確に制御された流れを提供するために、１つまたは複数の異なる注入物リザーバ４４をローラポンプまたはプランジャなどのポンプ４６に接続するための水圧スイッチ４２を含む。インジェクタカートリッジの遠位端部は、カテーテル２０に流体的に接続され、注入物が注入物リザーバ４４からローラポンプ４６によってカテーテル２０の管腔内に圧送される。
【００５９】
センサ２８は電子機器群６０の一部であり、電子機器群６０は、少なくとも１つのセンサ２８からの入力を受信し、そのデータを使用して、ポンプ４６によって発生する注入物流量を制御するように構成される。他の入力は、流れ、血液酸素飽和度、およびＥＣＧ信号を含むことができる。あるいは、ポンプシステムおよびパラメータは、流量および流れ時間波形、流量／薬物用量、および送達される全身薬物用量について直接的に手動制御されてもよい。
【００６０】
図２は、カテーテル２０の遠位端部２４を示す。カテーテルは、ガイドワイヤ３０の上に乗るように構成されてもよく、カテーテルの側壁３４に形成されたガイドワイヤ管腔３２を介して、迅速交換ガイドワイヤが形成され、バルーン２２の直近に出る。主管腔３６は、カテーテル２０の長さに延在し、インジェクタカートリッジ４２と流体連通している。このように、主管腔３６は、カテーテルの近位端部から遠位端部まで、または構成に応じて多くの注入物注入ポート２６を通って、注入物を運ぶように構成される。後者の場合、カテーテルの遠位端部２４が閉じられ、注入物ポート２６（図１）は、エネルギーを分散させる乱流で噴霧効果を作り出すことによって圧力エネルギーを分散させる働きをする一連の小さな孔から構成される。注入物ポート２６のサイズおよび角度を変えて血管壁に対して均一な円筒形または円形の注入剤圧力スプレーを作成してもよく、またカテーテルの遠位端部２４を元の血管内の中心に維持するセンタリング効果を生じてもよい。
【００６１】
カテーテルの遠位端部２４の一実施形態を図３に示す。この実施形態は、ガイドワイヤ管腔３２を通って送られる迅速交換ガイドワイヤ３０を示す。ガイドワイヤ管腔３２は、バルーン２２の近位側でカテーテル２０に入り、細長い縮径部またはスカイブ３８を通って遠位に出る。一実施形態では、スカイブは約１．５ｃｍより長く、閉塞バルーン２２を誘導する。スカイブ３８は、直径が縮小されているため、分枝血管への侵入および安定化を可能にし、したがって、小血管における血管抵抗を感知する。
【００６２】
図３の実施形態の構成はまた、遠位バルーンノーズ２３の流れ孔２６および遠位圧力センサ２８を示す。この構成は、圧力センサ／変換器２８が血管壁から離れた位置に保持されることを保証する。圧力変換器２８が壁に押し付けられると、血管管腔内の圧力を正確に測定するその能力が無効になる。圧力変換器を中腔に保持しているバルーンは、血管壁自体に対して起こるように他の物体に対して変換器が減衰しないようにするため、この構成の明確な利点である。
【００６３】
治療液体および診断液体用の注入ポートは、圧力変換器２８の近くまたは遠くに配置される。注入ポートおよびバルーンの遠位の出口が圧力変換器に近すぎると、変換器に衝突する流体ジェット運動エネルギーからアーチファクトが誘発されることがある。この理由から、変換器と注入ポートとの間の有限距離は、遠位圧力の測定を最適化するために不可欠である。
【００６４】
図４は、カテーテル２０の遠位端部２４の別の実施形態を示す。この実施形態のカテーテル２０の遠位端部２４は、拡散先端部９０を有する。拡散先端部９０は、円錐形または丸みを帯びていてもよく、示されているようにスカイプ３６まで先細りしていてもよい。バルーン膨張は、標準的なＸ線造影剤および任意の他の流体（典型的には２：１の比）で構成される流体を使用して行われる。拡散孔の目的は、注入ポートから流出するときの注入の流れエネルギーを減少させることである。エネルギーを減少させることは、拡散先端部９０に複数の孔を設けることによって達成され、孔は、レイノルズ数を上昇させ乱流を誘発するのに十分小さく、乱流は流れを分散させ、拡散させ、エネルギーを安全に散逸させる。先端部９０を通る拡散流は「ソフト」であり、高エネルギージェットが周囲の血管壁に衝突するときに引き起こされ得る損傷の発生を防止する。注入物流れを拡散させる上記の方法は、治療用流体または診断用流体を安全かつ効果的に迅速に導入するのに最適な、塊状の注入剤を作り出す。
【００６５】
拡散先端部９０の孔は、注入剤塊が半径方向ではなく遠位方向に向けられるように寸法決めされ、方向付けられてもよい。この構成は、注入剤が下流のターゲット位置まで送達され、カテーテル２０の遠位端部２４を取り囲む組織内に不注意に送達されないことを確実にする。例えば、孔は、流入物を下流に方向付けし、かつ血管壁への外向きの力を最小にする乱流渦を作り出すように配向されてもよい。別の実施形態では、孔は、比較的小さい円周方向の孔が、強力なジェットを防止するが強い排出能力を有し、動脈壁と注入剤ポートとの間に受動的で傷害性のない流体バリアを作り出し、したがってセンタリングを作り出すようなハイブリッド構成で配置される。遠位のより軸方向を向いた孔９４は、比較的大きな直径で設けられて第２の流体構成を作り出し、第２の流体構成は血管への注入に理想的であると同時に、より小さな周方向の孔９２からの流体力学的力によって血管壁から遠ざけられているため傷害性でない。
【００６６】
図５は、遠位圧力／温度センサ／変換器１００および１０２を追加した、図４の遠位端部２４に類似の実施形態の遠位端部２４を示す。圧力／温度変換器１００および１０２は、好ましくは、長軸方向に１ｃｍ以上離れて取り付けられる。この実施形態および構成は、軸方向の血管内（長軸方向）の圧力勾配の測定を可能にする。あるいは、センサは、例えば光学センサを使用することによって、圧力と温度を同時に測定することができる。長軸方向の圧力および温度降下の有用性は、微小血管抵抗によって測定される血管／動脈の取り込み量と遠位流れの必要性との間の関係を理解する上で重要である。
【００６７】
この２つの長軸方向遠位のセンサ構成は、冠動脈生理学を測定するのに有用である。例えば、血流予備比（ＦＦＲ）は、冠動脈狭窄の血行力学的意義を判定するのに有用なパラメータである。この測定値は、最大遠位血管拡張時の冠状動脈およびプラークシステムにわたる部分的な長軸方向圧力降下である。
【００６８】
２線式圧力変換器の構成は、最大の血管拡張を必要とせずにこの測定を容易にする。ポンプによる確定的な冠状動脈流れ注入および流れからの圧力測定は、単純かつ直接的な狭窄および血行力学的定量を可能にする。図６における本発明のこの用途では、狭窄部Ｓが近位に近づき、バルーン２２が狭窄部の近位に位置する。圧力遠位圧力変換器を有するガイドワイヤ３０およびスカイブ３８は、狭窄部を通って前進し、その位置で安定化される。第１の遠位圧力変換器１００は狭窄／プラークの近位側にあり、第２の遠位圧力変換器１０２は狭窄の遠位側にある。閉塞バルーン２２を膨張させ、１種以上の生理学的流量を注入し、２つの変換器１００、１０２にわたる圧力降下を測定する。この圧力測定値の低下は、血行力学的狭窄抵抗に正比例する。他の重要な生理学的パラメータ、例えば冠状動脈血流量（ＣＦＲ）、および本出願中に記載される真の微小血管抵抗も同様に測定する。
【００６９】
二重圧力法は、静脈または動脈の血管拡張剤を必要とする薬理学的最大血管拡張の必要性を回避する。本発明は、一時的な心筋虚血を開始するバルーン閉塞によって最大の血管拡張を達成し、これは、既知の最も強力な微小血管の血管拡張刺激である。本発明は、別の場合であれば冠動脈生理評価において必要とされる薬理学的血管拡張を排除する。
【００７０】
本発明および使用方法の別の利点は、真の流体力学的抵抗の定量を可能にすることであり、これを数学的に変換して血流予備比に変換することができる。本発明および方法は、冠動脈病態生理学的評価のための新規性を示し、現在測定不可能な真の流体力学的抵抗性を加える。
【００７１】
図７は、カテーテル２０の近位端部７０の一実施形態の詳細図である。この実施形態では、近位端部７０は、加圧された流体源をバルーン管腔７４に接続するバルーン接続部７２を含む。バルーン管腔７４は、膨張のためにバルーン２２まで延出する。好ましくは、バルーン管腔７４は、バルーンの迅速な膨張を可能にするように寸法決めされ、好ましくは３秒以内に完全に膨張し、６秒以内に迅速に収縮する。閉塞バルーンは、インデフレータを使用するか、または自動バルーン膨張／収縮システムを用いて手動で膨張および収縮させることができる。主管腔３６をポンプ４６に接続する薬物コネクタ７６も含まれる。
【００７２】
図７の実施形態は、例えば、図１に示す遠位圧力センサ２８に加えて、またはその代わりに近位圧力センサ８０を含む。近位センサ８０によって測定される圧力は、管腔３６の内側の圧力であり、ポンプ４６によって生成される力およびカテーテル管腔３６によって生じる抵抗、ならびにカテーテル２０の遠位端部２４の外側の環境によって作り出される流れに対する抵抗の関数である。
【００７３】
図８および図９は、吸引機構を含むカテーテル２０の実施形態を示す。カテーテル２０は、バルーン２２と、バルーン２２を越えて延出するカテーテル２０の遠位端部２４と、そこから延出するガイドワイヤ３０とを含む。この実施形態は、先の実施形態のようにカテーテル２０上にではなくガイドワイヤ上に配置された遠位圧力センサ１１０を含む。この変更は、本出願に記載された任意のまたは全ての実施形態に組み込むことができる。圧力検出ガイドワイヤは、可能性のある塞栓または他の血行力学的合併症について遠位流れを監視するためにこの構成において有用である。
【００７４】
図９に最もよく見られるように、カテーテル１２０の構成は、複数の管腔を含み、注入管腔１２２、バルーン膨張管腔１２４（これは遠位端部２４で閉鎖されるか、遠位端部２４の全てに延出しない）、吸引管腔１２６、およびガイドワイヤ管腔１３０を含む。
【００７５】
ポンプによるカテーテルへの負の圧力は、いくつかの利点を有する。微小血管の凝血塊および閉塞が溶解されるにつれて、溶解性凝固材料および塞栓性破片などの望ましくない生物学的および化学的副産物が生成され得る。凝血塊溶解除去は、カテーテル吸引を適用することによって達成される。
【００７６】
破片除去を達成するための１つの方法は、ポンプ流れを逆転させることによって、カテーテルに入りカテーテルを通る逆行性流体および動脈からの血流を伴う負圧を生成することである。吸引カテーテルを使用すると、より速い拍動性循環、また順行性灌流が得られる。このようにして、凝血塊および溶解性血栓の取り出しは、凝血塊溶解とそれに続く凝血塊および溶解性副産物の吸引とで連続的に可能である。
【００７７】
破片生成物を除去し取り除くための溶解／吸引構成は、本発明の一部として達成することができる。カテーテルに給送するポンプからカテーテルコネクタに一方向弁（チェックバルブ）を組み込む。吸引管腔内に挿入された一方向弁は、注入流の進入を防止する。負圧が加えられ流れは排出ポートに向けられ、注入ポートを介してカテーテルに進入する。この文脈では、血液は順行して注入され、血栓生成物は溶解後に取り除くことができる。
【００７８】
図１０は、閉塞した心筋または他の器官（肺、脳、腎臓、肝臓、任意の骨格筋）の微小血管を治療するための本発明の完全なシステム１０の実施形態であって、複数の注入物リザーバ４４と、リザーバ４４に収容された注入物流体の１種以上をポンプ４６が駆動するカテーテルを介して投与することを可能にするセレクタスイッチ４２とを含む。注入物流体は、診断用または治療用であり得る。
【００７９】
カテーテル２０は、制御および信号を伴う圧力感知を可能にする１つ以上の管腔と、単一または複数の薬物または流体注入ポートと、ガイドワイヤとを含み得る。これは、オーバ・ザ・ワイヤまたは遠位端部での迅速交換構成のいずれかであり得る。ポンプ４６およびオプションとしてスイッチ４２は、電子式または手動式のコントローラ４８によって制御することができる。
【００８０】
コントローラ４８は、開ループ構成または閉ループ構成のいずれかで動作することができる。ポンプによって使用される注入パラメータは、「開ループ」構成で生理学的フィードバックなしに固定および／または手動で制御されてもよい。あるいは、注入流量および圧力パラメータは、「閉ループ」構成でフィードバック制御されてもよい（サーボまたはシンクロフィードバックシステム）。この実施形態では、圧力などの生理学的パラメータ（注入流れ、心腔の生理学）は、コントローラ４８によって入力として使用され、ポンプ４６および／またはスイッチ４２に与えられるコマンドを変更する。これらの生理学的パラメータは、例えば、左心室、左心房、肺動脈または肺静脈、右心室、右心房、中央静脈、このようなチャンバの容積、このようなチャンバの機械的または生理的機能、または生体電気信号（ＥＫＧ、筋細胞機能、筋電図（ＥＭＧ）、自律神経系から誘導された信号を含む神経／神経細胞）を含むが、これらに限定されない他のチャンバまたは構造からも得ることができる。
【００８１】
一実施形態では、コントローラ４８は、様々な波形（図２４に示す）が入力され、ポンプ４６によって実行される結果として生じる流れパターンを表すようにプログラム可能である。注入波形は、一定２００、正弦２０２、階段関数２０４、方形波２０６、のこぎりまたは三角関数２０８、または任意またはカスタム関数２１０を含むことができるがこれらに限定されない。一定または定常波形２００は、流れが一定に保たれる波形である。流れはゼロまたはポンプ４６からの任意の他の所望の速度であり得る。方形波２０６は２つの離散値の間で流れが交番するものであり、ゼロ、負または正、および任意の実際の周期／周波数であり得る。三角波２０８は、流れがピークまで直線的に上昇し、直線的に減少する波形である。ベースラインは、ゼロ、正、または負であり得る。正弦波２０２は、流れが任意の位相で正弦である波である。ベースラインは、ゼロ、正、または負であり得る。階段またはラダー関数２０４は、流れが離散的な階段状に増加する波形、単調に増加する波形、減少する波形、またはこれらの組み合わせである。流れはピーク後または任意の他の速度の後にゼロになることがある。任意波形２１０は時間における任意の流量を含み、周期的または非周期的であり得る。さらに、図９を参照して説明したように、ポンプによって生成される圧力は、正（注入）または負（吸引）であり得る。あるいは、コントローラは、流量を変化させて、ゼロに等しい一定の圧力、または血管内の流れをゼロに保つ正または負の値を維持するようにプログラムすることができる。
【００８２】
図１１は、短いセグメントにわたって微小血管の抵抗測定および治療を容易にするカテーテル１４０の実施形態である。カテーテル１４０は、第１のバルーン１４２と、第１のバルーン１４２から離間した第２のバルーン１４４とを含む。複数の注入孔１４６が、２つのバルーン１４２、１４４の間に存在する。
【００８３】
本発明のこの実施形態は、閉塞バルーンの遠位の全ての微小血管系を評価するのではなく、２つ以上のバルーンの間の限定された動脈セグメントによって与えられる微小血管および心筋の評価および治療を可能にする。したがって、バルーン間セグメントへの制御された流体注入は高度に制限され、解剖学的構造に基づいて正確な生理学的情報をもたらす。例えば、この構成は、対角線動脈のような単一の分枝血管によって拘束された心筋を評価し、治療することができる。したがって、微小血管の残りの部分はバルーン膨張によって流れから遮断され注入されないため、心外膜動脈セグメントに依存する微小血管のみに入ることができる。これは、注入および圧力検知カテーテルの発明の１つのバルーンシステムの拡張である。
【００８４】
バルーン対の間の長軸方向の間隔は、流体注入孔１４６と１つ以上の圧力変換器１４８とを含む。一実施形態では、バルーン膨張管腔は、単一の膨張源に接続され、同時に膨張する。膨張時に、二重バルーン構成は、血管内の任意の点に位置することができる孤立した血管セグメントを作り出す。結果として生じる圧力における既知の流量は、微小血管の抵抗および機能（抵抗、自己調節、内皮機能）の非常に正確な測定をもたらす。本発明のこの構成は、ＭＶＯおよび他の特徴（自己調整健康状態、心筋収縮性、虚血性電位）の連続的評価を可能にする。
【００８５】
ＭＶＯを開通させるための治療剤は、以下の任意の組み合わせであり得る。これらの薬剤は、抗血栓性、血栓溶解性（抗フィブリン）、血小板溶解性、抗炎症剤および冷却用である。上記の薬剤のいずれも、視覚化を提供するためのキャリアとしてのＸ線造影剤と混合されてもよい。この混合は、インライン混合チャンバ内で行うことができ、またはコンソールレベルで混合することができる。混合は、コンソールおよびコンピュータ制御されていてもよく、必要に応じて異なる投薬の組み合わせを可能にするプロセスである。
【００８６】
注入物／注入剤として使用される薬剤の非限定的な例には、以下のものが挙げられる。
抗血栓（血小板、フィブリン、白血球に結合した血栓）剤
１）ヒルジン／ヒルログ／ビバリルジン（ＢｉＶａｌｒｕｄｉｎ）、抗Ｘａ、レオプロ／アブシキシマブ
２）他の抗血栓剤：抗Ｘ因子、ＶＩＩ因子、他の抗ＧｐＩＩＢ／ＩＩＩＡ剤、ダニ抗凝固ペプチド、エチスタチン、インテグリリン、ＰＰＡＣＫ、ＤＰＧペプチド阻害剤、ＴＮＫ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ｒＴＰＡ、アデノシン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニコランジル、ヒルログ、ビバリルジン（Ｂｉｖａｌｒｕｄｉｎ）、レオプロ、エプチフィバチド、ＴＡＰ（ダニ抗凝固ペプチド）、未分画ヘパリン、ＬＭＷヘパリン、アルガトロバン、ヒルジン、レフルダン／レピルジン（Ｂｅｒｌｅｘ）、デシルジン、ＡＢＣＩＸＩＭＡＢ、エプチフィバチド、チロフィバン、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、Ｘｚ因子、リバロキサバン、フォンダパリナックス（Ｆｏｄａｐａｒｉｎｕｘ）、アデノシン、抗ＰＭＮ抗体、抗白血球抗体、キノロン剤、ナイトロジェンマスタード、ヒドロキシウレア、抗セロトニン剤、例えばシナンセリン、ピゾチフェン、シプロヘプタジン、リセニル（ｌｙｓｅｎｙｌ）、ミアンセリン、メチセルギド、プロメタジン、オクトレオチド、トリプシン、パパイン、キモトリプシン、リドカイン、キニジン、アミオダロン、プロカインアミド、プロポフェノン、およびベータ遮断剤
３）ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｃ、ＧＰＲＰ−ペプチド、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビン阻害剤、アブシキシマブ、ｒＴＰＡ、ＴＮＫ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、未分画ヘパリン、ＬＭＷヘパリン、チロフィバン、ラミフィバン、オロフィバン、キセムロフィバン、およびＸａ因子阻害剤を含むがこれらに限定されない抗インテグリン
４）高張食塩水、または他の高浸透圧剤、例えばマンニトール、リドカイン、アデノシン、冷却流体（２５〜３７℃）、過酸素化流体などを含む抗浮腫剤
【００８７】
相乗的に増強される有効性のために、治療剤を組み合わせてもよい。薬剤を混合し、混合比を変えて新規投薬を作成する方法には、
１）所望の比率に応じて異なる速度で混合チャンバを満たす別個の注入ポンプからの各薬物／薬剤、
２）混合物は流量／キャリア：薬物比によって計算される、
３）所望の／変化する組み合わせのキャリア流への薬物／治療剤、
４）注入（診断用または治療用）は独立して設定される、
５）キャリアが使用され、重要な生体適合性を有し、このようなキャリアは、乳酸リンゲル、任意の一般的に使用されている薬剤のバランス晶質であってもよいこと
が含まれる。
【００８８】
限定するものではないが、心筋予防、心筋救済および再灌流傷害軽減を含む他の治療選択肢が本発明によって容易になる。一般に、不完全な虚血性心筋組織への急速な血流回復の目的は、１）さらなる進行中の傷害を防止すること、２）既に傷害されているが不可逆的に死んでいない筋肉を救済すること、および３）再灌流傷害を緩和することである。再灌流（再酸素化）傷害は、虚血後に血液供給が戻ったときに組織損傷を引き起こす。
【００８９】
本発明は、虚血性または無酸素性の傷害後に筋肉または組織を治療するための理想的な方法であり、心筋を保存し救済するために薬剤を注入する戦略を提供する。心停止法の戦略は、心臓の局所領域における心筋エネルギー消費を低下させる目的で、追加の治療選択肢を表す。この方法は、心筋のセグメントにおける心筋収縮を部分的に「麻痺させる」。これは、心筋梗塞の病巣領域を「休止」させ、酸素必要量／消費量を抑え、筋肉細胞死または重度の虚血を回避する。これは、
１）電解液、
２）電気遮断剤、
３）電気−機械的デカップリング、
４）薬理作用物質で筋肉を低温に冷却すること
を含むいくつかの方法で実現され得る。
【００９０】
本発明の様々な物理的実施形態の一般的な構成要素を説明したため、ここでこれらのデバイスの方法および使用を説明する。図１２を参照すると、２つの単純化されたＥＣＧの図が示され、様々な構成要素が示されており、正常なＥＣＧと、ＳＴセグメントを強調表示するために上昇したＳＴを有するＳＴＥＭＩ／心臓発作患者の正常ＥＣＧとが比較されている。急性心筋梗塞（心臓発作）の心電図徴候は、ＳＴセグメント上昇（ＳＴＥＭＩ）を伴うＥＣＧ記録である。ＳＴセグメントは、図１２に示すようにＥＣＧの再分極部分である。ＳＴセグメントまたは１つ以上の表面リードがベースラインを超える異常なＳＴ上昇を示す場合に、ＥＣＧからＳＴセグメントの上昇が定義される。
【００９１】
図１３Ａは、ＳＴＥＭＩの３日後の患者の心臓ガドリニウム造影ＭＲＩ走査からのフレームである。これは、微小血管系への血液または造影剤の流れがないことから生じる心筋の非常に暗い領域としてのＭＶＯを示す。
【００９２】
図１３Ｂは、６ヶ月後の図１３Ａの同じ患者の心臓の再走査であり、ＭＶＯによって引き起こされた死んだ筋肉に由来する心臓の濃い瘢痕を示している。死んだ筋肉は傷跡になり、ＭＲＩ走査で白い線として見える。
【００９３】
図１４を参照すると、治療または診断の独自のサイクル図が示されている。１サイクルは、閉塞バルーンが完全に膨張している間に発生する事象として定義される。この間、滝の圧力が測定される。滝の圧力は、冠状動脈の完全なバルーン閉塞の遠位の圧力である。この図に見られるように、流れは正、負、またはその両方を時間的に直列に組み合わせたものであり得る。上記の別の重要なコンテキストである。治療は、閉塞した微小血管口に高い局所薬物濃度を送達する注入で開始され、ポンプ流れの停止によって適所に保持される。得られた滞留時間は、元来のポンプ作用によって治療剤が閉塞した微小血管に駆動されることを可能にする。
【００９４】
滞留時間中、正の圧力が残り、滝の圧力から生じる。このようにして治療剤は閉塞血管に圧送され、このプロセスは滝の圧力によって増強される。滝の圧力は、心臓収縮によって周期的であり、局所的環境の自動揺動を行う。これはまた、治療剤を閉塞血管内に入り込ませる機能を果たす。この圧力は、開存血管に入り通過する流れを駆動するほど高くはない。流れの停止とその結果としての滝の圧力は、スターリングの抵抗効果により壁内血管の毛細血管および側副枝を虚脱させる。微小血管の虚脱は、非常に高い毛細血管抵抗を引き起こし、この現象は、これを応用するための背景材料を準備しつつ動物モデルで既に試験されている。
【００９５】
注入サイクル内でポンプによって作り出される流れの停止は、本発明の中心である。これにより開存微小血管と閉塞微小血管との間で抵抗が等しくなる。微小血管は、非常に遅いが閉塞した領域に薬物を運び溶解を促進する順行流を有することが示されている。
【００９６】
図１４は、攪拌器として、あるいは心筋内圧の周期的な変動のために使用されるポンプを示す。攪拌はまた、閉塞した微小血管へ治療薬の流れを圧送する方法である。
【００９７】
この図はまた、直接および「真の」微小血管抵抗測定のための本発明の方法を示す。それは直接的な流れの注入を示し、微小血管床がその流れの注入を受け、次いで微小血管床の水圧抵抗に比例する圧力を発生する。これは、微小血管系における水圧抵抗またはインピーダンスを直接測定する非常に正確な方法であり、これまでの技術では達成できなかった方法である。
【００９８】
注入量変化による圧力変化の瞬時微分値で直接ＩＭＲ（ＤＩＭＲ）を測定する計算は以下の通りである。
ｄＰ／ｄＱ’−ＤＩＭＲ
Ｐｄ’−１２
Ｑ’−３
Ｐｖ’−５
ＤＩＭＲ−３６
【００９９】
図１５は、ポンプが停止し、血管内に注入剤を保持し、追加の治療剤をシステムに添加しない、本発明の一部としての待ち時間を示すグラフである。この目的は、流れをゼロに保ち、心筋の圧送作用（間質圧を交互に上昇および下降させる）および治療剤を微小血管系内に入れる滝の圧力によって、薬剤を閉塞または部分的に閉塞した微小血管に入れることである。
【０１００】
閉塞バルーンの膨張に対する唯一の制限は、バルーンが膨張している間に遠位心筋が虚血性になる虚血時間である。この虚血を防止するための代替法は、本出願に開示されている全血を注入することである。全血は、膨張バルーンの遠位の筋肉に酸素ならびにグルコースおよび他の重要な栄養素を供給する。
【０１０１】
本発明の一態様は、遠位ガイドワイヤを介して、遠位ガイドワイヤを心臓内ＥＣＧセンサとして使用して、心筋虚血を直接監視することである。これは、バイポーラ構成で接続され、冠状動脈内から心電図を記録する。これは、局所的なＳＴセグメントの上昇を判定し、したがって進行中の細胞死を判定する敏感な方法である。この方法は、心筋虚血を表すＳＴセグメントの低下を測定することもできる。心内ＥＣＧは、処置中の即時フィードバック機構である。冠動脈内圧力ワイヤは、ステントを送達するため、圧力測定のため、またＥＣＧおよび局所心筋虚血／梗塞監視のために使用することができる。別の構成では、絶縁材料を用いてワイヤを覆い、小さな一連の裸の金属領域の電極または先端部のみをガイドワイヤ上に露出させておくことができる。これはガイドワイヤ上の心電図アレイになり、圧力モニタ、およびステント送達のガイドとしても機能する。
【０１０２】
図１６は、本発明の一部としてサイクルを繰り返すことにより、治療用注入剤によって微小血管が完全に開通するまでどのように凝血塊を微小血管内で徐々に溶解させ溶融させるかを示す。この方法では、Ｔａｕは閉塞の尺度であり、閉塞バルーン膨張による断続的なＴａｕ測定は、微小血管の開通に関する最新の情報をもたらす。
【０１０３】
本発明はまた、治療および測定のための周期的流体送達を記載する。このようなサイクルは、治療用注入、診断用注入、流れの停止、およびヒトオペレータの裁量でシーケンスを繰り返すか、または予めプログラムされた自動化を必要とする。決定プロセスは、圧力、流れおよび心電図による改善の証拠を利用して微小血管の閉塞状態を判定し、反復する治療および診断の周期に関する決定を下す。このようにして、治療の決定は、微小血管の血栓を溶解する際の有効性に基づき、有効性は、この統合された治療診断技術の診断の構成要素によって直接測定される。
【０１０４】
電子コンソールは、サイクルを開始するようにトリガされてもよいし、あるいは、得られる流れ−ポンプ制御のパラメータと微小血管抵抗およびインピーダンスの計算のパラメータについて別個にプログラムされてもよい。
【０１０５】
この統合されたシステムは、微小血管の閉塞部位における高い局所薬物濃度をもたらし、ゆっくりと流れるＭＶＯ血管に薬物を進入させ、全身薬物用量を最小にする方法を提供する。この戦略における薬物および治療剤は、強力な溶解性および抗血栓性の薬剤である。治療の局所プロセスで投与された薬剤は、ＭＲＩ走査によって示されるように、ＭＶＯ罹患血管にゆっくりと進入する。これらの薬剤は、最終的に、心臓の微小血管系、冠状静脈を通過し、全身の静脈に入って全身の循環に進入する。
【０１０６】
これらの薬剤は非常に強力であり、超過してはならない全身投与量が明確に定義されているか、または脳、胃腸管および他の部位への危険な全身性出血のリスクがある。本発明は、流れ／抵抗のリアルタイムの測定からの用量フィードバックを用いて器官の虚血および梗塞を治療することによって、リアルタイムのフィードバックを通じて最小有効用量を使用するための戦略である。したがって、全身投与量を最小限に抑え、潜在的な全身性溶解または治療剤毒性に対する安全因子を提供する。
【０１０７】
本発明は、最適な投薬および緩徐なまたは半閉塞した微小血管系へのより効率的な送達を提供する。開存血管と比較して、閉塞血管内の流れはより遅い（しかし、存在する）が、本発明の戦略は流量に部分的に合致し、標的化した特異的な治療を閉塞した微小血管の血管に入れることを可能にする。
【０１０８】
本発明の戦略は、微小血管に進入する薬物の駆動圧力時間積分を最大にし、閉塞した血管または遅い流れの血管口の滞留時間を等しくする。
【０１０９】
注入の一部としての流れの停止は、滞留時間を最大化し、局所投与量を最適化し、全身投与量を最小化し、微小血管系への流入を意図的に延長する。これは、デバイスとハードウェア、ソフトウェア／プログラミング、物理的戦略、および一体的な診断方法を使用したリアルタイムのフィードバックから生じる。
【０１１０】
図１７は、本発明の１つの方法の態様を使用して鼓動する心臓から記録した拍動波形である。本発明は、大血管および小血管両方の完全性を含む重要な心臓機能パラメータの測定を可能にする。遠位バルーンの圧力変換器は、大動脈内の圧力を反映する近位冠動脈の圧力、すなわち心臓血流の駆動圧力を記録する。閉塞バルーンが膨張すると、この大動脈圧が圧力センサに影響を与えることを阻止する。したがって、圧力センサは、心臓内圧波形を測定する。大動脈の駆動から心臓内への圧力波形の遷移に伴い、経時的に単一指数関数的減衰が起こる。指数関数的時間減衰は、本発明の方法であるＴａｕに従う。指数係数の単位は１／秒である。圧力が減衰するにつれて、より低い圧力の漸近値、すなわち滝の圧力に落ち着く。漸近的な滝の圧力は、この領域への側副血液供給、および局所的な心筋ポンプ収縮を含む、重要な心機能パラメータを測定する。
【０１１１】
図１７はまた、カテーテル注入ポートを通る制御された流れの注入から生じる圧力を示す。乳酸リンゲル、溶液、平衡生理食塩水（電解質、グルコース）、全血または血液製剤（血漿、血清、赤血球、血小板）、フレオンまたは誘導体、または任意の他の生体適合性流体を含む多くの物質を本発明に従って注入することができる。流体は、薬物の任意の組み合わせを含むことができ、心筋の救済を行うために温度制御されてもよい。
【０１１２】
ポンプの流れは、既知の選択可能な値に定義され、デジタル方法によって注意深く制御される。制御された流入によるこの圧力を測定し、微小血管抵抗を圧力／流量として直接計算する。注入流れの増加は、複数の速度での微小血管抵抗の測定を可能にする。バルーン閉塞中のこの流れは、抵抗、Ｔａｕ、および滝の圧力を検出する方法の一実施形態である。
【０１１３】
図１８は、図１７の拍動波形であり、図１７のグラフに追加のグラフを挿入したものである。このチャートは、本発明のバルーンを遠位圧力測定で膨張させた正常な心臓を用いて形成された。閉塞バルーン膨張直後の指数関数的減衰に注目する。挿入グラフは、漸減的に滝の圧力に近づくときの圧力減衰に対する指数関数的適合を示す。この心臓のＴａｕは１／．２２２＝４．５０秒である。Ｔａｕは、心臓およびその微小血管系からの血液排出を反映するため、本発明の重要な変数である。Ｔａｕは、微小血管の完全性に決定的に依存している。長期にわたる血液排出は、より長い／より大きなＴａｕを生じる。
【０１１４】
図１８は、バルーン膨張の前に、近位冠動脈圧力を測定することを示す。バルーンが膨張すると、バルーンは近位圧力を完全に遮り、遠位冠動脈圧力を低下させる。バルーンの遠位の圧力は低下し始め、単純な単一指数関数的時間経過で減少する関数に従う。時定数は、変数Ｔａｕによって特徴付けられる。圧力は漸近的な滝の圧力に達する。ゼロ圧力は、この技術で測定された他の圧力の基準である。
【０１１５】
図１９は、本発明の膨張した冠状動脈バルーンの遠位の圧力記録のグラフであり、制御された流体流れ注入を伴う。この波形は、滝の圧力と、緊張性成分および相性成分の両方を有する誘導波形とを容易に示す。緊張性抵抗は、相性波（ＡＣ圧力成分）によって変調された（ＤＣ圧力成分の）オフセットである。本発明のこれらの圧力波形は、微小血管系を評価するための重要な実体であり、上記の同じ関係Ｐ＝Ｑ×Ｒによって微小血管抵抗に直接関連する。緊張性成分は基底の微小血管トーンを測定し、一方で相性成分は周期的な心筋収縮から生じる動的抵抗を測定する。収縮期の間に、心筋収縮は微小血管系を虚脱させ、抵抗を上昇させる。拡張期の間、心筋は弛緩し、微小血管系を開き、微小血管系は減少する。これらの実体は、特に急性心臓発作時の微小血管閉塞および心機能の評価に非常に有用である。この図は、バルーン閉塞の遠位で測定された圧力波形の代償不全を示す。
【０１１６】
図２０は、相性抵抗成分と緊張性抵抗成分とが足されて複合緊張性相性波形になることを示す。測定された圧力波形は相性圧力であり、これに緊張性圧力を加えると複合相性−緊張性圧力波形となる。近位バルーン閉塞は、固定されたポンプ駆動の流れ注入速度と組み合わされて測定圧力をもたらし、その合計が総微小血管抵抗（相性微小血管抵抗および緊張性微小血管抵抗）をもたらす独特な方法を含む。緊張性および相性の各成分は、互いに独立しており、したがって、心臓発作中だけでなく、いくつかの他の微小血管および心筋疾患状態における心筋およびその微小血管の血液供給に対する非常に貴重な洞察を提供する。
【０１１７】
図２１Ａ〜図２１Ｄは、本発明の診断方法の例を示す。種々の疾患状態において、心筋および微小血管系は各々独立して正常または異常であり得る。正常流／正常収縮の心臓内の制御された流れ注入を図２１Ａに示す。残りのグラフは、本発明の方法の一実施形態によるバルーン閉塞後の注入圧力および微小血管抵抗の上昇を示し、他はＭＶＯおよび正常収縮性／収縮（図２１Ｂ）、無ＭＶＯおよび正常収縮性（図２１Ｃ）、低収縮性および無ＭＶＯ（図２１Ｄ）の心臓からの波形をそれぞれ示す。本発明は、特にＳＴＥＭＩ中の、他の方法では不可能なＭＶＯと収縮性との複雑な相互作用を迅速に単純化する。
【０１１８】
図２２は、制御された流れ注入の発明によって促進される心臓の自己調節能力の測定値を示す。図は、バルーン閉塞の遠位の制御された全血注入５０ｍｌ／分を示す。微小血管は自己調節の生理学的機能に基づく。器官の血流は、典型的には、広範囲の血圧にわたって自己調節される。この図は、制御された流れ注入に対する進行性の背圧上昇（緊張性圧力における）を示し、微小血管系が流れを制限しようとする（不成功に終わる）際に収縮し、微小血管抵抗を上昇させることを実証している。流れは外部の動力ポンプによって供給されるため、流れは自然の自己調節機構によって制限されず、圧力は上昇する微小血管抵抗に正比例して増加する。この情報は、本発明の方法によってリアルタイムで利用可能である。
【０１１９】
図２３は、本発明の方法の一例であり、自己調節による絶対的および相対的微小血管抵抗の変化を定量化するために、生きて鼓動する心臓で実施されている。この図は、約＋１ｍｍＨｇ／秒で時間とともに直線的に増加する緊張性圧力を示している。相性抵抗は変化せず（ピーク圧力ラインは平行のままである）、緊張性−相性抵抗の独立性を示している。この心臓における心筋収縮性は、相性抵抗が一定であることから明らかなように一定のままである。
【０１２０】
図２５は、本発明の方法を用いた実験的研究からのデータを示す。図の右側には、３種類の注入流量における、この鼓動する心臓の相性および緊張性抵抗の相対的な振幅を示すグラフが示されている。図の左側に数値を示す。
【０１２１】
図２６は、微小血管抵抗が高流量では一定であるが、低流量（５ｍｌ／分）では実質的に上昇することを示す。これは、低い間質性心筋圧力で微小血管が閉じる滝の効果によるものである。
【０１２２】
本発明は、特定の実施形態および応用例で説明されているが、当業者は、この説明に照らして、特許請求の範囲に記載の発明の精神から逸脱または超過することなく追加の実施形態および修正を作り出すことができる。したがって、本明細書の図面および説明は本発明の理解を容易にするために例として提供されており、その範囲を限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。
【図１】
2019502522.tif 000004
【図２】
2019502522.tif 000005
【図３】
2019502522.tif 000006
【図４】
2019502522.tif 000007
【図５】
2019502522.tif 000008
【図６】
2019502522.tif 000009
【図７】
2019502522.tif 000010
【図８】
2019502522.tif 000011
【図９】
2019502522.tif 000012
【図１０】
2019502522.tif 000013
【図１１】
2019502522.tif 000014
【図１２】
2019502522.tif 000015
【図１３Ａ】
2019502522.tif 000016
【図１３Ｂ】
2019502522.tif 000017
【図１４】
2019502522.tif 000018
【図１５】
2019502522.tif 000019
【図１６】
2019502522.tif 000020
【図１７】
2019502522.tif 000021
【図１８】
2019502522.tif 000022
【図１９】
2019502522.tif 000023
【図２０】
2019502522.tif 000024
【図２１Ａ】
2019502522.tif 000025
【図２１Ｂ】
2019502522.tif 000026
【図２１Ｃ】
2019502522.tif 000027
【図２１Ｄ】
2019502522.tif 000028
【図２２】
2019502522.tif 000029
【図２３】
2019502522.tif 000030
【図２４】
2019502522.tif 000031
【図２５】
2019502522.tif 000032
【図２６】
2019502522.tif 000033
【国際調査報告】
2019502522.tif 000034