(57)【要約】  サンプルの光学的測定に使用するシステムが記載されている。このシステムは、一又はそれ以上の選択された波長範囲のコヒーレント照明を提供し、これをサンプルの一又はそれ以上の選択された検査領域に向けるように構成された照明ユニットと、前記検査領域から戻ってくる光を集光し、集光光路中の中間平面に形成された二次スペックルパターンを表す画像データ片シーケンスを具える出力データを生成する集光ユニットと、照明ユニット集光ユニットの少なくとも一方に影響を与えて、回収した二次スペックルパターンとサンプルの層深度との関連を決定する、深さ解像モジュールと；この深さ解像モジュールに接続可能であり、深さ解像モジュールを操作して、集光ユニットからの画像データ片シーケンスを受信し、この画像データ片シーケンスを、サンプルの対応する層深度に関連する二次スペックルパターンの少なくとも部分間の相関関数を決定することによって処理し、サンプルの深さに沿った一またはそれ以上のパラメータの変化を決定する制御ユニットと、を具える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルの光学的測定に使用するシステムにおいて：
一又はそれ以上の選択された波長範囲のコヒーレント照明を提供し、当該コヒーレント照明をサンプルの一又はそれ以上の選択された検査領域に向けるように構成商品た照明ユニットと；
前記検査領域から戻ってくる光を集光する集光ユニットであって、前記検査領域と前記集光ユニットとの間に位置する中間平面に形成された二次スペックルパターンを表す画像データ片シーケンスを具える出力データを生成する集光ユニットと；
前記照明ユニットと前記集光ユニットの少なくとも一方に影響を及ぼして、前記集光した二次スペックルパターン内のデータと前記検査領域における前記サンプルの層深度との間の関連性を決定するように構成され、操作可能な深さ分解モジュールと；
前記深さ分解モジュールに接続可能であり、前記深さ分解モジュールを操作し、前記集光ユニットから前記画像データ片シーケンスを受信して、前記サンプルの対応する層深度に関連する前記二次スペックルパターンの少なくとも部分間の相関関数を決定することによって、前記画像データ片シーケンスを処理及び分析し、前記一またはそれ以上の検査領域におけるサンプルの深さに沿って一又はそれ以上のパラメータの変数を決定するように構成され、操作可能な制御ユニットと；
を具えることを特徴とするシステム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムがさらに、前記サンプルに所定の刺激を与え、これによって、前記サンプルの検出が前記所定の刺激に対応するように構成された刺激ユニットを具えることを特徴とするシステム。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のシステムにおいて、前記深さ解像モジュールが前記照明ユニットによって提供される基準照明ビームを利用する基準アームを具える干渉部として構成されており、当該基準アームの光路を変調し、前記基準アーム内を伝搬してきた光を、前記検査領域からの戻り光と合わせて、前記サンプルからの前記サンプルアームを通る戻り光と前記基準アームを通って伝わる基準ビームとの間の干渉によって生じたスペックルパターンの干渉に関連する画像データ片を、前記回収ユニットに回収させる、ことを特徴とするシステム。
【請求項４】
請求項３に記載のシステムにおいて、前記基準アームの光路変調が、前記基準アームのミラーの位置を所定の軸方向の範囲内で変化させることによって提供されることを特徴とするシステム。
【請求項５】
請求項４に記載のシステムにおいて、前記 ミラーの位置が前記軸方向の範囲の一方向に沿って一定の加速度で移動し、元の位置に戻ることを特徴とするシステム。
【請求項６】
請求項３又は４に記載のシステムにおいて、前記基準アームの光路が、前記集光ユニットの積分時間内に少なくとも１つの変調サークルを完了するように選択された周波数で変調されることを特徴とするシステム。
【請求項７】
請求項３乃至６のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記サンプルアームに沿った照明と集光とのアラインメントが、一又はそれ以上のスペックル内に深さに依存しない干渉パターンを提供するように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項８】
請求項３乃至７のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記基準アームの光路が直交符号で時間的に変調されて、異なる貫通深さに関連するスペックルちらつきの直交変動を提供することを特徴とするシステム。
【請求項９】
請求項３乃至８のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記照明ユニットが時間的及び空間的コヒーレンス変化の少なくとも一方を適用して前記サンプルを照明し、これによって前記サンプル内への軸侵入深さに応じて、集光された光成分に直交する軸方向の符号化を提供するように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項１０】
請求項３乃至９のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記制御ユニットが、前記画像データ片シーケンスを受信してちらつきを有する各フレームの少なくとも一部を認識し、前記フレームの少なくとも一部に関連するスペックルパターンを、前記各ちらつきの周波数に応じた層深度に関連するとしてマーキングし、これによって、前記サンプルの個別の層深度に関連するスペックルパターン部分を個別に処理できるように、構成されたちらつき検出モジュールを具えることを特徴とするシステム。
【請求項１１】
請求項１又は２に記載のシステムにおいて、前記照明ユニットが、対応する複数の異なる波長範囲のコヒーレント照明を放出し、それぞれが複数の光軸を有する複数の光源を具え；前記集光ユニットが、所定のサンプリングレートで集光された前記サンプルから戻る光の二次スペックルパターンに対応する多色画像データ片シーケンスを生成するように構成されており；前記深さ分解モジュールが、前処理ユーティリティを具え、前記画像データ片シーケンスから異なる波長範囲のスペックルパターンに対応するデータを分離するように構成されており、これにより、前記制御ユニットが、各波長範囲のスペックパターン間の対応する相関関数を決定して、前記一又はそれ以上の検査領域における前記サンプルの深さに沿った一又はそれ以上のパラメータ変動を決定できることを特徴とするシステム。
【請求項１２】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記複数の波長範囲が、前記サンプルの光学的パラメータに応じて前記サンプル内への異なる浸透深さを有することを特徴とするシステム。
【請求項１３】
請求項１又は２に記載のシステムにおいて、前記深さ分解モジュールが、前記照明ユニットと前記集光ユニットのうちの少なくとも一方の開口に影響を及ぼすように構成された開口変動モジュールとして構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項１４】
請求項１３に記載のシステムにおいて、前記照明ユニットが、選択された寸法の照明スポットを形成する前記検査領域を照明するように構成され、前記深さ分解モジュールが、前記集光ユニットの視野を選択的に変化させるように構成された可変開口ユニットを具えることを特徴とするシステム。
【請求項１５】
請求項１４に記載のシステムにおいて、前記選択的に変化する視野が、前記照明スポットの寸法より小さいことを特徴とするシステム。
【請求項１６】
請求項１３に記載のシステムにおいて、前記深さ分解モジュールが、前記検査領域上で前記照明ユニットによって生成された照明スポットを選択的に変化させるように構成された可変開口ユニットを具え、前記集光ユニットが、前記検査領域から戻ってくる光を選択された寸法の視野で集光するように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項１７】
請求項１６に記載のシステムにおいて、前記視野が、前記照明スポットの寸法より大きいことを特徴とするシステム。
【請求項１８】
請求項１又は２に記載のシステムにおいて、前記照明ユニットが、所定の偏光レベルのコヒーレント照明を提供するように構成されており、前記深度分解モジュールが、集光された光の偏光度を表すデータを決定するように構成され動作可能な偏光測定ユニットを具え；前記制御ユニットがさらに、前記偏光度を表すデータを受信して、前記集光された光の偏光レベルに応じて画像データ片に関連する深さレベルを決定するように構成され動作可能であることを特徴とするシステム。
【請求項１９】
請求項１８に記載のシステムにおいて、前記偏光測定ユニットが、集光された光のストークスパラメータを表すデータを提供するように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項２０】
請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のシステムにおいて、集光された二次スペックルパターン内のデータと、前記検査領域におけるサンプルの層深度との間の前記関連が、前記サンプルに注入された少なくとも一の選択された造影剤の濃度の変化によって増強されることを特徴とするシステム。
【請求項２１】
サンプルの光学的測定に使用するシステムにおいて：
サンプルと基準アームとの間の領域にコヒーレント照明を向けるサンプルアームと、前記サンプルアームと基準アームとの間の干渉を変化させる油に変調されている前記基準アームの光路と、前記サンプルアームを通って前記サンプルから戻ってくる光と前記基準アームを通って進む基準ビームとの間の干渉によって生じた干渉スペックルパターンに関連する画像データのシーケンスを集光するように構成された検出器とを具える、干渉スペックルパターン回収ユニットと；
前記検出器アレイから画像データ片を受信して、当該画像データ片を分析処理して、前記サンプルについての深さ分解データを決定するように構成され、動作可能な制御ユニットと；
を具えることを特徴とするシステム。
【請求項２２】
請求項２１に記載のシステムがさらに、前記サンプルに所定の刺激を与えるように構成され、当該所定の刺激に対するサンプルの応答を検出できるように構成された刺激ユニットを具えることを特徴とするシステム。
【請求項２３】
請求項２１又は２２に記載のシステムにおいて、前記基準アームの光路変調が、所定の軸方向範囲内の前記基準アームのミラーの位置を変化させることによって提供され、前記ミラーが前記軸方向範囲の一方向に沿って一定の加速度で移動し、元の位置に戻る、ことを特徴とするシステム。
【請求項２４】
請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記サンプルアームに沿った照明と集光のアライメントが、一又はそれ以上のスペックル内で深さに依存しない干渉を提供するように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項２５】
請求項２１乃至２４のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記基準アームの光路が直交符号において時間的に変調され、これによって異なる貫通深さに関連するスペックルのちらつきに直交する方向の変化を提供することを特徴とするシステム。
【請求項２６】
請求項２１乃至２５のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記照明源が前記サンプルを照明する光に少なくとも一の時間的及び空間的コヒーレンス変化を与えるように構成されており、これによって前記サンプル内への軸方向貫通深さに応じて集光した光に直交する軸方向のコード化を提供することを特徴とするシステム。
【請求項２７】
選択された波長範囲と選択されたスポットサイズを有するコヒーレント照明で検査領域を照明するように構成された照明ユニットと、選択された集光開口を通って前記照明スポットから戻ってくる光を集光し、前記検査領域と前記集光ユニットとの間の中間平面に形成されたスペックルパターンに関連する画像データ片シーケンスを生成するように構成された集光ユニットと；制御部と；を具えるシステムであって：前記制御ユニットが、前記集光ユニットから、照明スポットサイズと、集光開口の少なくとも一方の選択された値に関連する画像データ片シーケンスを受信し、照明スポットサイズと集光開口の少なくとも一方の選択された値を用いて、各画像データ片シーケンスについて、画像データ片シーケンスのスペックルパターン間の相関である相関関数を決定し、一又はそれ以上の相関関数を使用して前記サンプルの深さに沿った一又はそれ以上のパラメータの変動を決定するように構成され動作可能である、ことを特徴とするシステム。
【請求項２８】
サンプルの光学的測定に使用するシステムにおいて：
（ａ）対応する複数の異なる波長範囲と、複数の光軸をそれぞれ有するコヒーレント照明を放射する複数の光源を具える照明ユニットと；
（ｂ）前記サンプルから戻る光を集光し、所定のサンプリングレートで集光した前記サンプルから戻る光の二次スペックルパターンに対応する複数の多色画像データ片を生成する集光ユニットと；
（ｃ）前記複数の画像データ片を受け取り、異なる波長範囲のスペックルパターンに対応するデータを分離するように構成されており、これによって各波長範囲について、画像データ片シーケンスにおけるスペックルパターン間の相関データを決定して、前記サンプルについての深さ分解データを決定する制御ユニットと；
を具えることを特徴とするシステム。
【請求項２９】
請求項２８に記載のシステムにおいて、前記複数の波長範囲が、前記サンプルへの異なる浸透深さを有することを特徴とするシステム。
【請求項３０】
請求項２８又は２９に記載のシステムにおいて、前記集光ユニットが、低い開口数で、前記サンプル上の選択された点から戻る光を集光するように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項３１】
サンプルをモニタリングする方法において：
（ａ）前記サンプル上の選択された検査領域上にコヒーレント照明を提供するステップと、
（ｂ）前記検査領域から散乱した光成分を集光し、選択された変調周波数で変化する光路を有する基準ビームと光干渉させるステップと、
（ｃ）前記光干渉の中間面に対応する画像データ片シーケンスを生成するステップと、
（ｄ）前記画像データ片シーケンスを処理し、それぞれが規定の周波数のフリッカを有する一又はそれ以上のスペックルパターンセットを決定するステップと、
（ｅ）前記一またはそれ以上のスペックルパターン領域セットを分析し、前記画像データ片シーケンスにおけるスペックルパターン領域間の対応する一またはそれ以上の相関関数を決定するステップであって、各相関関数が前記サンプルの対応する層深度からの散乱光の変化を表すものであるステップと、
（ｆ）その層深度に沿って一またはそれ以上のサンプルパラメータの変化に関する階層化されたデータを生成するステップと、
を具えることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法がさらに、選択された刺激周波数の外部刺激を前記サンプルに加えるステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法において、前記選択された変調周波数と前記選択された刺激周波数が、画像データ片の生成の積分時間より大きくなるように選択されていることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３１ないし３３のいずれか１項に記載の方法が更に、前記サンプルに一またはそれ以上の選択された造影剤を注入するステップと、造影剤の特性に応じて、光の反射の変化あるいは散乱特性を強化することを特徴とする方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプルパラメータと動きの光学的測定の分野であり、特に、組織パラメータと層の３次元的特性評価に関する。いくつかの構成では、本発明は、ある体積の組織内の弾性パラメータの測定に関する。
【技術背景】
【０００２】
弾性映像（エラストグラフィ）という用語は、材料の弾性特性の測定に関する。弾性映像の測定は、通常、生物学的組織の分析に用いられ、骨密度および組織内の堆積物の蓄積といった様々なサンプルパラメータを決定する。
【０００３】
一般的に、弾性映像の測定は、サンプルに歪みを生じさせて、所定の時間窓内の歪みに対するサンプルの応答に関するデータを集めるステップを具える。サンプルの応答の検出は、従来は、超音波撮像、磁気共鳴撮像、および光コヒーレントトモグラフィー相互間の様々な技術を用いて行われている。
【０００４】
サンプルの表面振動に関するデータをモニタするいくつかの技術が開発されている。このような技術は、サンプルの光学検査と、サンプル表面の検査領域からのコヒーレント光の反射と散乱によって形成される二次スペックルパターンの解析を利用している。
【０００５】
米国特許第８，６３８，９９１号は、物体を撮像する方法を提示している。この方法は、物体から伝搬するコヒーレントスペックルパターンを、物体から変位した平面上に集束している撮像システムを用いて撮像するステップを具える。
【０００６】
米国公開特許公報第２０１３／０１４４１３７号および米国公開特許公報第２０１４／０１４８６５８号は、被験者の身体の一又はそれ以上の状態をモニタする際に使用するシステムおよび方法を提示している。このシステムは、 画像データを受け取る入力ポートと、メモリユーティリティと、プロセッサユーティリティとを有する制御 ユニットを具える。画像データは、画素検出器アレイによって測定されたデータを表し、所定のサンプリング時間パターンに従ってコヒーレント光による照明に応じて、被検体の一部によって生じるスペックルパターンシーケンスの形をとる。メモリユーティリティは、一又はそれ以上の所定のモデルを保存しており、このモデルは一又はそれ以上の測定可能なパラメータと被験体の一又はそれ以上の状態との関係を表すデータを具えている。プロセッサユーティリティは、画像データを処理して一又はそれ以上の対応する身体の状態を決定し、この対応する身体の状態を表す出力データを生成するように構成され動作可能である。
【発明の概要】
【０００７】
この技術分野では、サンプルの弾性測定を提供する新規な技術が必要とされている。本発明は、表面だけでなく、サンプルのパラメータの深さ分解モニタリングを可能にする。一般的に、本発明の技術は、材料パラメータのモニタリング、例えば、遠隔でかつ非侵襲的に実施することができる光学検査を利用したサンプルの弾性映像の測定などがターゲットである。この技術は、通常、サンプルパラメータのスペックルベースのモニタリングを利用する。この結果、本発明の技術は、コヒーレント照明と、コヒーレント照明のサンプルからの散乱によって生したスペックルパターンの検出を利用しており、サンプルから戻る光の照明と集光の少なくとも一方に影響を与え、集光したスペックルパターンの少なくとも部分と、対応するサンプルの層深度の間の関連付けができるように動作可能な深さ分解モジュールの使用を取り入れている。
【０００８】
したがって、本発明のシステムは、一又はそれ以上の波長範囲のコヒーレント照明を提供し、サンプルの一又はそれ以上の選択された検査領域上にこれを向けるように構成された照明ユニットと：この一又はそれ以上の検査領域からの戻り光を集光して、検査領域と集光ユニットとの間に位置する中間平面に形成された二次的スペックルパターンにそれぞれ対応する、少なくとも一の画像データ片シーケンスを生成するように構成された集光ユニットと：少なくとも一の照明ユニットと：集光された二次的スペックルパターンのデータと検査領域におけるサンプルの層深度との間の関連性を決定する集光ユニットに影響を及ぼすように構成された深さ分解ユニットと：サンプルの対応する層深度に関連する二次的スペックルパターンの少なくとも部分間の相関関数を決定することにより、深さ分解モジュールを操作し、集光ユニットからの画像データ片シーケンスを受信して、この画像データ片シーケンスを処理して分析するように構成され操作可能な制御ユニットと：を具える。制御ユニットは、相関関数を利用して一又はそれ以上のパラメータと、一またはそれ以上の検査領域におけるサンプルの所定の深さに沿った対応する変動を決定することができる。
【０００９】
このため、深さ分解ユニットは、サンプルの異なる深さからの光成分の反射及び／又は散乱に関連する一又はそれ以上の光学的効果を利用することができる。この点に関して、通常、波長範囲が種々のサンプルへの所定の浸透深さを有することに留意すべきである。サンプルに照射される光の実際の浸透深さは、サンプルの表面上にサンプルの材料、光の波長、サンプル表面への照明の入射角といった様々なパラメータに依存する。このような浸透深さは、通常、数ナノメートルから数センチメートルまでの間で変動する。したがって、本発明の技術は、サンプルの様々な層深度に関するデータを提供する光成分の特性変動の少なくとも一つを利用している。このような光学特性には、異なる層から戻る光成分間の光路の変動、異なる層から戻る光成分の自己干渉によって形成されるスペックルの一般的な寸法の変動、異なる層から戻る光成分の角度強度マップの変動、及び、サンプルの深さ内で散乱している光成分の軸路、がある。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明の技術は、サンプルに注入した適切な造影剤を用いて層深度間の差別化を強化することができる。このような適切な造影剤は、例えば、一またはそれ以上の波長及び／又は偏光の光成分に対して生じる反射が変化する選択されたナノ粒子を含む。従って、サンプルの異なる層からの光の反射と散乱が造影剤の濃度によって影響を受けて、層深度間の差別化を強化する。
【００１１】
一般的に、経時的に検出されたスペックルパターンの変動は、検査領域の形状、曲率、向きおよび位置の変動を示す。いくつかの実施形態では、本発明の技術は、選択された刺激（例えば、超音波刺激）をサンプルに加えるように構成した刺激ユニットを利用して、所定の浸透深さ（照明の）に沿ってサンプル材料の弾性応答を検出しモニタできるようにしている。いくつかの構成では、サンプルに与えられる刺激が、スペックルパターンデータまたはその部分間の関係、及びスペックルデータが対応するサンプルの層間の関係の決定に関与することがある。
【００１２】
いくつかの実施形態によれば、深さ分解ユニットは、基準アームを具え、照明ユニットによって提供される基準ビームを基準アームに沿った方向に向けて基準ビームを検査領域から集光した光と合成するように構成した干渉ユニットを具える。この干渉型深さ分解ユニットは、基準アームの光路を変調して、基準アーム内を伝播する光を検査領域から戻ってくる光と合成して形成される干渉パターンを変調できるように構成されている。従って、集光ユニットによって集めた画像データ片は、サンプルからサンプルアームを通って戻ってくる光と、基準アームを通って進む基準ビームとの間の干渉によって生じる干渉スペックルパターンを示している。深さ分解弾性映像データを提供するために、本発明の技術は、基準ビームの光路の変調を利用している。検査領域から反射／散乱したサンプルビームと基準ビームとの間の干渉は、サンプル内の所定の対応する深さからのビームの散乱／反射を表すスペックルパターンを生成する。
【００１３】
このため、本発明は、弾性映像測定用のシステムを提供するものであり、このシステムは、一またはそれ以上の所定の波長範囲で発光するように構成されたコヒーレント光源（例えば、レーザ光源）と；この発せられた光を分光してサンプルビームと基準ビームを形成し、このサンプルビームをサンプルの一領域に向けて、サンプルビームと基準ビームの光路を集めて再結合するように構成した光学装置と；サンプルビームと基準ビームとの間の干渉に関するデータを集めて、二次スペックルパターンの画像データを生成するように構成した検出器ユニットと；を具える。この光学装置は、更に、所定の時間的パターンで基準ビームの光路を変調し、それによって、集光したサンプルビームと基準ビームの干渉によって形成された干渉パターンを変化させるように構成されている。
【００１４】
基準ビームの光路を変調した結果、サンプル表面からの散乱によって生じた集光スペックルパターンは、基準ビーム光路の変化に応じて時間的に変化する干渉縞と重なる。本発明の技術は、干渉縞パターンの変化を利用して、サンプルの表面内の異なる深さの光反射／散乱に関連するスペックルパターンを識別し、それによってサンプルの体積（３次元）データを提供する。
【００１５】
さらに、通常、サンプルに関する弾性映像を提供するために、このシステムは、サンプルを（例えば、超音波によって）刺激して、サンプルから所定の振動反応を生成するように構成された刺激生成ユニットをさらに具える。検出器ユニットは、サンプルからのスペックルパターンに各々対応する画像データ片シーケンスを集める。これにより、集めたデータ片シーケンスを処理して、サンプルを通過する光の様々な深さの特性を判定し、弾性映像測定の三次元分解能を提供できる。
【００１６】
その他のいくつかの実施形態によれば、本発明の技術は、サンプルからの光散乱の空間的／軸方向分布による深さ分解能を利用することができる。この目的のために、深さ分解モジュールは、検査領域から戻ってくる光の集光の照明のスポットサイズまたは視野に選択的に影響するように構成された可変開口として構成できる。より具体的には、いくつかの実施例では、この技術は、所定のサイズのスポットで検査領域を照らし、スポットサイズの一部である視野を通って戻る光を集光することを利用しており、このスポットサイズが増加している（集光の視野が変化することなく）場合、集光された光は、サンプルの追加の層を表すデータを提供できる。同様に、照明用の所定の選択されたスポットサイズを使用し、複数の視野でサンプルから戻る光を集めて、光が集められる領域のサイズを変えることにより、サンプルの様々な深度に関するデータを提供できる。
【００１７】
その他のいくつかの例示的な実施形態では、本発明の技術は、サンプル内の異なる層間、又は深さ間における角散乱の変化の効果を利用している。このような構成では、光成分が複数の異なる角度方向で検査領域に入射して、戻り光成分は、サンプルに関する応答及び／又は外部刺激に対するサンプルの応答を決定する角度変動に関するデータに従って集められ、処理される。
【００１８】
このため、システムは、通常、各々が選択した所定の波長範囲でコヒーレント照明を放射するように構成された複数の光源（例えば２つ、３つ、またはそれ以上）を具える光源アセンブリと；光検出器を具える集光ユニット、及びサンプルから戻る光を集光して、検出器ユニットに送るように構成された光学装置；とを具えている。さらに、このシステムは、これらの実施形態では多色フィルタとして構成されている深さ分解モジュール、及び／又は、光源の複数の選択された波長範囲に応じた波長に基づいて入力データを分離することができる一またはそれ以上の追加の検出器アレイ、を具える。
【００１９】
この技術は、センサアレイと光学装置を具える集光ユニットを利用することができる。光学装置は、比較的小さい低い開口数（ＮＡ）でサンプルの検査領域から戻ってくる光を集光し、集光した光をセンサアレイに導くように構成されている。したがって、比較的小さな視野から集光するように構成されており、集光した光の角度変動を制限している。光学装置は、集光した光の焦点が合っていない画像をセンサアレイ上に提供するように、より具体的には、さらにセンサアレイ上に中間平面の像を取得するように、構成されている。これは、検出器アレイ上の、散乱光から生成された二次スペックルパターンを表す画像となる。光源アセンブリが複数の波長範囲でコヒーレント照明を提供するので、集光された画像データは、それぞれ、複数のスペックルパターンの重畳に対応する。
【００２０】
したがって、本発明の広い態様によれば、サンプルの光学的測定用のシステムが提供されており、このシステムは：サンプルのある領域にコヒーレント照明を向けるサンプルアームと、サンプルアームと基準アームとの間に可変干渉を提供するように変調された基準アームの光路と、サンプルアームを通ってサンプルから戻る光と基準アームを通って移動する基準ビームとの間の干渉によって生成される干渉スペックルパターンに関連する一連の画像データを集光するように構成された検出器アレイと、を具える干渉計スペックルパターン収集ユニットと；検出器アレイから画像データ片を受信して、画像データ片を分析処理して、サンプルの深さ分解データを決定するように構成されかつ動作可能な制御ユニットと；を具える。
【００２１】
いくつかの実施形態によれば、このシステムは、更に、サンプルに所定の刺激を与えるように構成された刺激ユニットを具え、これによって、この所定の刺激に対するサンプルの反応を検出できる。
【００２２】
通常、基準アームの光路変調は、所定の軸方向範囲内にある基準のミラーの位置の変化によって提供され、ミラーはこの軸方向範囲の一の方向に沿って一定の加速度で移動し、元の位置に戻る。
【００２３】
いくつかの実施形態によれば、サンプルアームに沿った照明と集光のアラインメントは、 一又はそれ以上のスペックル内に深さに依存しない干渉パターンを提供するように構成できる。これ は、スペックルあたりのフリンジの数が深度に依存するように構成されているようなものである。
【００２４】
基準アームの光路は、例えば、時間的に変調された態様でミラーの動きを変化させるなどして時間的に変調することができ、スペックルのちらつきに対して直交符号を提供し、これによって、異なる浸透深さに関連するスペックルのちらつきの直交符号化を提供する。これは、スペクトル拡散のアプローチに近く、点滅周波数の変化は軸方向の距離に単調に関係しておらず、むしろ直交符号に対応する。
【００２５】
いくつかの実施形態によれば、照明源は、サンプルを照明する光に時間的及び空間的コヒーレンスの変化を適用して、これによってサンプル中の軸方向の浸透深さに応じて集光された光成分に、直交軸方向符号化を提供するように構成されている。これが、コヒーレンス関数が軸情報を直交する態様で符号化して（拡散スペクトルアプローチのように）、スペックルのちらつきパターンに加えてデータの軸方向分離をより良好に実行するように、照明源の成形を行う。
【００２６】
本発明の別の広い態様によれば、本発明はサンプルの光学的測定に使用するシステムを提供するものであり、このシステムは：
一またはそれ以上の選択された波長範囲のコヒーレント照明を提供し、このコヒーレント照明をサンプルの一またはそれ以上の選択された検査領域に向けるように構成された照明ユニットと、
検査領域から戻ってくる光を集光し、検査領域と集光ユニットとの間に位置する中間平面に形成された二次スペックルパターンを表す画像データ片シーケンスを含む出力データを生成するように構成された集光ユニットと、
照明ユニットおよび集光ユニットの少なくとも１つに影響して、集光した二次スペックルパターン内のデータと検査領域における前記サンプルの層深度との間の関連性を決定するように構成され、操作可能である深さ分解モジュールと、
深さ分解モジュールに接続可能であり、深度分解モジュールを動作させ、集光ユニットから画像データ片シーケンスを受信し、サンプルの対応する層深度に関連する二次スペックルパターンの少なくとも部分間の相関関数を決定することによって、画像データ片シーケンスを処理及び分析し、一またはそれ以上の検査領域でのサンプルの深さに沿った一またはそれ以上のパラメータ変動を決定するように構成され、動作可能な、コントロールユニットと、
を具える。
【００２７】
このシステムはさらに、所定の刺激をサンプルに適用して、所定の刺激に対するサンプルの反応を検出できるように構成された刺激ユニットを具えていてもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態によれば、深さ分解モジュールは、照明ユニットによって提供される基準照明ビームを利用する基準アームを具える干渉計ユニットとして構成することができ、基準アームの光路を変調し、基準アーム内を伝搬する光と検査領域から戻ってくる光を合わせて、サンプルアームを通ってサンプルから戻ってくる光と基準アームを通って進む基準ビームとの間の干渉によって生じる干渉スペックルパターンに関連する画像データ片を集光ユニットに集める、ように構成されている。基準アームの光路変調は、基準アームのミラーの位置を所定の軸方向範囲内で変化させることによって提供できる。いくつかの実施形態では、このミラーの位置は、軸方向範囲の一方向に沿って一定の加速度で移動し、元の位置に戻る。その他のいくつかの実施形態では、この変調は、選択された周波数でのミラーの動きの正弦波プロファイルまたは正方形プロファイルと関連し得る。
【００２９】
基準アームの光路は、集光ユニットの積分時間内での少なくとも一の変調のサイクルを完了するように選択された周波数で変調できる。サンプルの刺激を用いる場合、サンプルは、周波数ν１で刺激することができ、基準ビームは周波数ν２で変調して、積分時間が１／ν１及び１／ν２より長くなるようにしてもよいが、積分時間は１／（|ν１−ν２|）よりも短くなるように選択されることが好ましい。
【００３０】
いくつかの実施形態では、サンプルアームに沿った照明と集光のアラインメントは、一又はそれ以上のスペックル内に深さに依存しない干渉パターンを提供するように構成されている。
【００３１】
基準アームの光路は、直交符号で時間的に変調することができ、これによって異なる貫通深さに関連するスペックルちらつきの直交方向の変動を提供している。
【００３２】
いくつかの実施形態では、照明ユニットが、サンプルを照射する光に少なくとも一の時間的および空間的コヒーレンスの変化を適用して、サンプルへの軸方向貫通深さに応じて集光された光成分に直交軸方向符号化を提供するように構成されている。
【００３３】
一般的に、いくつかの実施形態では、制御ユニットは、画像データ片シーケンスを受信し、反復するちらつきがあるフレームの少なくとも一部分を識別し、フレームの少なくとも一部分に関連するスペックルパターンを、各ちらつきの周波数に応じた層深度に関連するものとしてマーキングするように構成されたちらつき検出モジュールを具え、これによりサンプルの個々の層深度に関連するスペックルパターン部分を個別に処理できるようにしている。
【００３４】
いくつかの更なる実施形態によれば、照明ユニットは、対応する複数の異なる波長範囲のコヒーレント照明を放射し、それぞれ複数の光軸を有する複数の光源を具え；集光ユニットは、所定のサンプリングレートで集光されたサンプルからの戻り光の二次スペックルパターンに対応する多色画像データシーケンスを生成するように構成されており；深さ分解モジュールは、前処理ユーティリティを具え、画像データ片シーケンスから様々な波長範囲のスペックルパターンに対応するデータを分離するように構成されており、これにより、制御ユニットは、一又はそれ以上の検査領域における前記サンプルの深さに沿った一又はそれ以上のパラメータ変動を決定する各波長範囲の複数のスペックルパターン間の対応する相関関数を決定することができる。この複数の波長範囲は、サンプルの光学パラメータによる、サンプル内への様々な浸透深さを持つように選択できる。
【００３５】
いくつかの他の更なる実施形態によれば、深さ分解モジュールは、照明ユニットおよび集光ユニットの少なくとも１つの開口に影響を及ぼすように構成された開口変動モジュールとして構成することができる。
【００３６】
照明ユニットは、選択された寸法の照明スポットを形成している検査領域を照明するように構成することができ、深さ分解モジュールは、集光ユニットの視野を選択的に変化させるように構成された可変開口ユニットを具えている。選択的に変化する集光ユニットの視野は、この照明スポットの寸法より小さくてもよい。
【００３７】
代替的に、深さ分解モジュールが、検査領域上に照明ユニットによって生成された照明スポットを選択的に変化させるように構成された可変開口ユニットを具えていてもよく、この集光ユニットは、選択された寸法の視野を持つ検査領域からの戻り光を集光するように構成されている。集光ユニット視野は、照明スポットの寸法に対してより大きくてもよい。
【００３８】
さらに他の実施形態によれば、照明ユニットは、所定の偏光レベルのコヒーレント照明を提供するように構成することができ、深さ分解モジュールは、集光した光の偏光度を表すデータを決定するように構成され、動作可能な偏向測定ユニットを具えており；制御ユニットはさらに、偏光度を表すデータを受信し、集光された光の偏光のレベルに応じて画像データ片に関連する深さレベルを決定するように構成され、動作可能である。偏光計測ユニットは、集光した光のストークスパラメータを表すデータを提供するように構成してもよい。
【００３９】
一般に、上述した技術は、回収した二次スペックルパターン内のデータと、サンプルに注入された一またはそれ以上の選択された造影剤の濃度に関する検査領域バリエーションにおけるサンプルの層深度との関連を強化するのに利用することができる。
【００４０】
さらに別の広い態様によれば、本発明は、サンプルの光学的測定に使用するシステムを提供するものであり、このシステムは：
サンプルのある領域にコヒーレント照明を向けるサンプルアームと、基準アームを具え、サンプルアームと参照アーム間に変動する干渉を提供するように変調される基準アームの光路と、サンプルアームを通ってサンプルから戻ってくる光と基準アームを通って進む基準ビームとの間の干渉によって生じた干渉スペックルパターンに関連する画像データ片シーケンスを回収するように構成された検出器アレイと、を具える干渉縞パターン集光ユニットと；
検出器アレイから画像データ片を受け取り、この画像データ片を分析して処理して、サンプルについての深さ分解データを決定するように構成され動作可能な制御ユニットと；
を具える。
【００４１】
いくつかの実施形態では、このシステムは、所定の刺激をサンプルに与えるように構成された刺激ユニットを具え、これによって、サンプルの検出が、この所定の刺激に対応するようにできる。
【００４２】
基準アームの光路変調は、基準のミラーの位置を所定の軸方向範囲内で変化させることによって提供され、ミラーは、軸方向範囲の一方向に沿って一定の加速度で移動し、元の位置に戻る。
【００４３】
いくつかの実施形態では、サンプルアームに沿った照明と集光のアラインメントが、一又はそれ以上のスペックル内に深さに依存しない干渉パターンを提供するように構成されている。
【００４４】
基準アームの光路は、直交符号で時間的に変調することができ、これによって異なる侵入深さに関連するスペックルちらつきの直交変動を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、照明源が、サンプルを照射する光に少なくとも一の時間的および空間的コヒーレンス変動を適用して、サンプルへの軸方向侵入深さに応じて集光された光成分に直交軸方向符号化を提供するように構成することができる。
【００４６】
さらに別の広い態様によれば、本発明は、選択された波長範囲および選択されたスポットサイズのコヒーレント照明で検査領域を照明するように構成された照明ユニットと；選択された集光開口を通して照明スポットから戻る光を集光し、検査領域と集光ユニットとの間の中間平面に形成されたスペックルパターンに関連する画像データ片シーケンスを生成するように構成された集光ユニットと；制御ユニットとを具えるシステムを提供しており、制御ユニットは、照明スポットサイズと集光用開口の少なくとも一方の選択された値に関連する一又はそれ以上の画像データシーケンスを集光ユニットから受信し、少なくとも照明スポットサイズ及び集光用開口の選択された値と、連続する画像データ片におけるスペックルパターン間の相関である相関関数を用いて、画像データ片収集の各シーケンスを決定し、一またはそれ以上の相関関数を用いて、サンプルの深さに沿った一またはそれ以上の変数を決定するように構成され、動作可能である。
【００４７】
さらに別の広い態様によれば、本発明は、サンプルの光学的測定用のシステムを提供しており、このシステムは：
対応する複数の異なる波長範囲でコヒーレント照明を放射し、それぞれ複数の光軸を有する複数の光源を具える照明ユニットと、
前記サンプルから戻る光を集光し、所定のサンプリングレートで集光されたサンプルからの戻り光の二次スペックルパターンに対応する複数の多色画像データ片を生成する集光ユニットと、
複数の画像データ片を受信して、異なる波長範囲のスペックルパターンに対応するデータを分離し、これによって、各波長範囲について、画像データ片シーケンスにおけるスペックルパターン間の相関データを決定して、そのサンプルについての深さ分解データを決定するように構成された制御ユニットと、
を具える。
【００４８】
複数の波長範囲はサンプル内に様々な侵入深さを有するように選択することができる。
【００４９】
集光ユニットは、開口数が小さいサンプル上の選択された点から戻ってくる光を集光して、これによって視野を制限し、検査領域またはその一部の照明スポットサイズを照明することができる。
【００５０】
さらに別の広い態様によれば、本発明は、サンプルを監視する方法を提供するものであり、この方法は：
サンプル上の選択された検査領域上にコヒーレント照明を提供するステップと、
検査領域から散乱した光成分を集光し、選択された変調周波数で変化する光路を有する基準ビームと光干渉させるステップと、
光干渉の中間面に対応する画像データ片シーケンスを生成するステップと、
この画像データ片シーケンスを処理し、規定された周波数を有する繰り返すちらつきを有する一又はそれ以上のスペックルパターン領域セットを決定するステップと、
一又はそれ以上のスペックルパターン領域を分析し、画像データ片シーケンスのスペックルパターン領域間の、対応する一又はそれ以上の相関関数を決定するステップであって、各相関関数がサンプルの対応する対応する層深度からの光散乱の変化を表す、ステップと、
その層深度に沿って一又はそれ以上のサンプルパラメータの変化に関する階層化されたデータを生成するステップと、
を具える。
【００５１】
この方法は、更に、サンプルに選択された刺激周波数の外部刺激を印加するステップを具えていてもよい。選択された変調周波数と選択された刺激周波数は、画像データ片生成の積分時間より大きくなるように選択することができる。一方、周波数間の差は積分時間より小さくてもよく、それにより、様々なサイズのスペックルの様々な点滅周波数の検出が可能になる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、この方法はさらに、一またはそれ以上の選択された造影剤をサンプルに注入するステップを具えていてもよく、これによって造影剤の特性に応じた光の反射又は散乱特性の変化を強化できる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
本明細書に開示された主題をよりよく理解し、実際にどのように実施することができるかを例示するために、以下の実施形態を添付の図面を参照して非制限的な例として説明する。
【図１】図１は、本発明のいくつかの実施形態によるサンプルの深さを特徴付けるシステムを示すブロック図である。
【図２】図２は、本発明のいくつかの実施形態による、深さの特徴付けと組織のパラメータを決定するシステムを概略的に示す図である。
【図３】図３は、本発明のいくつかの実施形態による制御ユニットの構成を示す図である。
【図４】図４は、本発明のいくつかの実施形態による組織または素子の深分解パラメータを決定する方法を例示した図である。
【図５】図５は、本発明のいくつかの実施形態によるサンプルの深さ分解パラメータを決定する入力データの処理方法を例示する図である。
【図６】図６Ａ乃至６Ｄは、サンプル厚さに応じた平均スペックルサイズの変化を示す実験結果を示す図であり、図６Ａ及び６Ｃは、測定したスペックルパターンの画像データを示し、図６Ｂ及び６Ｄは、それぞれ透過および反射測定用の平均サイズデータを示す。
【図７】図７Ａの乃至７Ｄは、連続画像におけるちらつきスペックル（図７Ａ）と、様々な寸法のスペックルについて取得した点滅周波数スペクトル（図７Ｂおよび７Ｃ）と、様々な寸法のスペックルについて取得したカットオフ周波数（図７Ｄ）、を示す。
【図８】図８は、サンプルの深さ分解モニタリング用の可変開口ユニットを利用したシステムを概略的に示す図である。
【図９】図９Ａおよび図９Ｂは、異なる層からの散乱の効果および軸方向位置におけるランダムウォーク分布を概略的に示す図である。
【図１０】図１０は、本発明のいくつかの実施形態による可変開口ユニットで動作するように構成された制御ユニットを概略的に示す図である。
【図１１】図１１Ａ及び１１Ｂは、低粘度（図１１Ａ）および高粘度（図１１Ｂ）サンプルのスポットサイズの異なる照明についてのスペックルパターン相関の実験的測定値を示す図である。
【図１２】粘度可変サンプルの異なる照明開口についてのスペックル相関変動の一般的な挙動を示す図である。
【図１３】図１３は、本発明のいくつかの実施形態に係る深さ分解の角度変動を利用した監視システムを示す図である。
【図１４】図１４は、深さ情報を抽出するために使用される波長の符号化を説明する図である。
【図１５】図１５は、侵入深さに対する角度散乱の変動を説明する図である。
【図１６】図１６は、本発明のいくつかの実施形態による集光した光の深さデータを決定する偏光度データの程度を利用したシステムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
図１を参照すると、サンプルのパラメータの決定に使用するシステム１００が概略的に示されている。システム１００は、照明ユニット２００と、集光ユニット５００と、深さ分解ユニット３００と、制御ユニット８００を具える。このシステムはまた、刺激ユニット７００を具えていてもよい。照明ユニット２００は、通常、光源ユニットを具えており、一またはそれ以上の波長範囲のコヒーレント照明を提供し、サンプルの一またはそれ以上の検査領域Ｒに照明を向けるように構成され、動作可能である。集光ユニットは、通常、結像レンズ装置と検出器アレイを具えており、一又はそれ以上の検査領域Ｒから戻ってくる光を集光し、検査領域Ｒと集光ユニット５００との間の中間平面に光の自己干渉によって形成された二次スペックルパターンに対応する画像データ片の一またはそれ以上のシーケンスを生成するように構成されている。具体的には、結像レンズ装置は、検査領域Ｒから検出器アレイに向かって伝播する光の光路中の、集光した光の光路中内の中間平面の撮像を提供する位置に、ある。したがって、光成分の自己干渉が集光した二次スペックルパターンを形成する。
【００５５】
制御ユニット８００は、通常、処理ユーティリティを具えており、集光ユニットからの画像データ片の一またはそれ以上のシーケンスに対応する入力データを受け取り、この入力データを処理してサンプルの選択されたパラメータを決定するように構成されている。このため、制御ユニットは、時間的に画像データ片シーケンスにおけるスペックルパターン間の空間的相関を表す相関関数を決定するように構成されている。この相関関数は、検査領域の位置および方向の変化を示す。
【００５６】
システム１００が、サンプルの深さが異なる層からの光の反射または散乱に関連する画像データ片またはその一部を識別できるようにするために、システム１００は、深さ分解モジュール３００を利用している。深さ分解モジュール３００は、少なくとも一の照明と検査領域Ｒからの光の集光に影響を及ぼすように構成され、これによって、サンプルの画像データ片と異なる層の少なくとも一部と、光透過深さとの関連付けが可能になる。
一般的に、深さ分解モジュール３００は、光学経路の変化、スペックルサイズの変動、平均スポット面積および光反射の角度分布など、サンプルへの光の侵入深さに関連する一又はそれ以上の光学パラメータを利用する。
【００５７】
システム１００のいくつかの構成では、深さ分解モジュール３００は、基準アームと、照明ユニット２００から提供される対応する基準ビームを利用する。基準ビームは、サンプルから戻る光と結合され、集光した照明と基準ビームとの間の干渉のスペックルパターンに関連する画像データ片の収集を可能にする。これに関連して、干渉法による深さ分解システム５００を用いるいくつかの実施形態によるシステム１００を示す図２を参照する。
【００５８】
図２の例では、システム１００は、一またはそれ以上の所定の波長範囲においてコヒーレント照明を生成するように構成された照明ユニット（光源）２００と、光をサンプルに向けるとともに、サンプルから戻る光を集光する光学装置３００として構成された深度分解モジュールと、サンプルから戻る光を集光し、サンプルから戻る光に対応する画像データ片シーケンスを生成するように構成された集光ユニット（検出部）５００を具える。このシステムは、また、サンプル上に所定の刺激を生成する刺激ユニット７００と、検出器からの画像データ片シーケンスと、生成した刺激に関するデータを受信し、受信したデータを処理してサンプルに関する一又はそれ以上のパラメータ決定するように構成された制御ユニット８００を具えていてもよい。
【００５９】
深度分解ユニットの光学装置３００は、通常、光源ユニット２００から発せられた光を分割して、光ＳＢの一部を検査対象サンプルの領域Ｒへ、及び光ＲＢの一部を基準ビームの光路へ向ける、光分割ユニット４００（ビームスプリッタ）を具える。サンプルから戻ってくるサンプルビームＳＢは、例えばビームスプリッタ４００によって参照ビームＲＢと再び合体しサンプルビームと基準ビームの間に干渉を作る。
【００６０】
集光ユニット５００は、集光した光の光路に沿って、中間面ＩＰに関連する画像データを収集するように構成されている。これによって、サンプルから散乱するサンプルビームの自己干渉から発生した二次スペックルパターンが検出できる。図２には光の垂直入射が例示されており、システムは、同じかあるいは異なる角度でサンプルを照射し、サンプルから戻ってくる（反射し、散乱した）光を集光するように構成されている。しかしながら、いくつかの実施形態では、集光ユニット５００は、鏡面反射に関連する光成分をブロックするように構成された偏光子フィルタを利用して、検査領域からの光の散乱に関連する光成分を集光することができる。
【００６１】
サンプルに関する深さ分解データを提供するために、光学装置は基準ビームの光路を変調するように構成されており、それにより、集光された光のスペックルパターンに重畳された干渉縞が生じる。このため、光学装置は基準アームＲＢの光路を変動させるように構成された可動ミラー６００を具える。ミラー６００は、例えば、モータや圧電クリスタル使って所定の範囲内で動くことができる。通常は、ミラー６００は、様々な選択された変調パターンで移動可能である。いくつかの実施形態では、この変調パターンは、のこぎり歯状の移動パターンを形成するコンタクト加速度の一連のパルスを具える。いくつかの他の実施形態では、この変調パターンは、正方形プロファイル（一方向への接触速度、および元の位置に戻る一定速度）または正弦波プロファイルである。基準ビームの光路変調は、検出器ユニット５００によって集光された連続する画像データ片の間の干渉縞を変動させる。選択された所定のサンプリングレートで動作すると、この干渉縞がスペックルパターンにちらつきを発生させる。異なる侵入深さからサンプル内に戻る（反射及び／又は散乱した）光成分は、参照ビームの対応する光路で基準ビームと干渉を構築する。ミラー６００は、時間的に基準ビームの光路を変調するので、サンプル中の異なる深さから戻ってくる光に関連するスペックルパターン成分は、それに応じて変調される。
【００６２】
上述したように、いくつかの実施形態では、参照ビームＲＢの光路は、各サイクル内でミラー６００を一定の加速度で移動させることによって変調することができる。より具体的には、このミラーは位置０（ゼロ）から始まり、所定の加速度で、移動範囲（例えば１ｃｍ）の終端に達するまで移動する。この段階で、ミラーは位置０に戻り、再び移動する。したがって、各位置ｘでのミラーの速度は：
2019523393.tif 000003
で表すことができる。ここで、Ｖ（ｘ）は位置ｘでのミラー速度であり、Ｖ０ はミラー初期速度（通常はＶ０ ＝０）であり、ａは加速度である。通常は、ミラー６００の移動範囲は、サンプル内への光学照明の侵入深さに匹敵する（または等しい）ように選択されることに留意されたい。
【００６３】
基準光路の長さが変化する結果、サンプルへの異なる侵入深さに関連するスペックルパターンは、対応する基準長さに対するミラーの速度と、サンプルビームから０．２π等の位相変化を有するミラー速度との比に対応する率でちらつきが生じる。したがって、各参照ビーム長に関連するフリック率は（Ｖ０ ＝０と仮定して）次のようになる。
2019523393.tif 000004
ここで、λは照明光の波長である。この変調により、侵入深さに対応する周波数で、またはミラー６００の適切な位置（ｘ）に対応する光学長を有する侵入深さに対応する周波数で、サンプル中の異なる侵入深さに関連するスペックルパターンが現れる（ちらつき）。これは、ミラー６００の位置ｘが、信号（照明）ビームと基準ビームの光路の対応に基づいて深さ情報と関連付けることができるという正当な仮定の下にある。
【００６４】
本発明のその他のいくつかの実施形態によれば 、図２に例示されているような干渉計ユニットとして構成された深さ分解モジュール３００は、選択された周波数νｍで基準ビームの光路を変調するように構成されており、システム１００は、サンプル上に周波数νｓの刺激を印加するように構成された刺激ユニット７００を具える。
【００６５】
制御ユニット８００は、検出器ユニット５００から画像データ片シーケンスを受信する一方で、サンプル上に所定の刺激Ｓを生成するように刺激ユニット７００を操作するように構成することができる。受信された画像データ片のシーケンス内で、制御ユニットはスペックルパターンを決定するように構成されており、このパターンは、所定の様々な周波数で発生、またはちらつきが生じて、サンプル内の異なる深さに対応するスペックルパターンの変動を識別するように構成されている。各点滅周波数について、制御ユニットは、例えば、検出されたスペックルパターンの変動を用いて刺激下でサンプルのパラメータを決定することに関して本明細書に組み込まれている米国特許公開公報２０１４／０１４８６５８に記載されているように、サンプルに印加された刺激Ｓに応じてスペックルパターンの変動を処理することによって、サンプルの対応する深さのパラメータを決定するように動作する。図２に示すシステムは、垂直入射光で構成されているが、システムは、サンプルを照射し、サンプルからの戻り光（反射および散乱）を鏡面反射と同じか、あるいは異なる角度で集光するように構成することができる。
【００６６】
図３を参照すると、制御ユニット８００が示されている。制御ユニット８００は、通常にプロセッサユーティリティ８１０と、検出器ユニット５００から画像データを受信するとともに可動ミラー６００を操作する入力／出力ポート８２０、刺激ユニット７００及び光源２００、並びにネットワーク通信及び／又はユーザインタフェースを具える。プロセッサユーティリティ８１９は、ある点滅周波数で点滅するスペックルに関連する画像データ片セットを決定し、異なる点滅周波数のセット（異なる浸透深さに対応する）を区別するように構成されたちらつき検出モジュール８３０と；共通のスペックルの点滅周波数に関連する画像データ片セットを受信して、サンプルに印加された刺激に関するデータと組み合わせた画像データ片セット内のスペックルパターンの変動に関するデータを分析して、サンプルの刺激応答に関するデータを決定するように構成され動作可能なスペックルパターンアナライザ８４０を具える。
【００６７】
処理ユーティリティ８１０は、一般に、層アセンブリモジュール８５０も具えている。この層アセンブリモジュールは、様々な点滅周波数に対応する様々な画像データセットから決定された刺激応答に関するデータを受信するように構成され動作可能である。この層アセンブリモジュールはさらに、点滅周波数に関するデータと、可動ミラー６００の対応する位置に応じた刺激応答に関するデータを処理して、サンプルの層状構造を決定するように構成されている。このようなサンプルの層状構造は、サンプルの深さ分解刺激応答データを具えており、これは光照射の波長範囲の所定の浸透深さ内のサンプルの弾性パラメータを示す。
【００６８】
スペックルパターンアナライザ８４０は、通常、共通のスペックルの点滅周波数に対応する画像データ片セット内の連続画像データ片に現れるスペックルパターン間の局所相関関数を決定するように構成され動作可能である。画像データ片の様々な部分は、サンプルが平坦である場合とそうでない場合があるので、様々な点滅周波数に関連していることに留意されたい。
【００６９】
これに関連して、本発明の技術は、通常、例えば、可視光または赤外線照射を使用して、生物学的組織に関する弾性映像を組織を損傷することなく決定するのに使用することができる。これに加えてあるいは代替的に、本発明の技術は、プラスチック、金属、鉱物などのその他のタイプのサンプルに使用することができる。このように決定した弾性映像データは、材料の状態を決定するとともに、材料特性を認識するのにも使用することができる。
【００７０】
本明細書では、ミラー６００の一定の加速度動作を利用するものとして説明したが、本発明の技術は、基準ビームの光学長の変動に関する様々なその他のパターンと共に使用することができる。一定の加速度は、深さと単調な点滅周波数を変化させるが、ミラーの別の運動パターン６００もスペックルパターンの点滅周波数（干渉縞による）とサンプル中の光の浸透深さ間の独自の対応を提供することに留意されたい。このようなその他の変調パターンは、通常、光透過の各層毎に固有の拡散スペクトル（時間スペクトル）直交符号化を生成するように選択される。
【００７１】
図４を参照すると、本発明の技術による動作方法が例示されている。通常、サンプル保持位置に置かれているか、またはシステムが向けられるように置かれているサンプルが提供されており、このサンプルに所定の連続する刺激が印加される（ステップ１０１０）。同時に、光源２００が作動して、システムは、被検サンプル１０２０のある領域上にコヒーレント照明を照射する。サンプルから戻ってきた光は集光されて入力データを形成する。集光された光は、基準ビーム１０３０と干渉して、基準ビームの光路が変調される。集光した干渉光は中間平面で検出され、刺激に対するサンプル応答に関連するスペックルパターンに関するデータを生成する（ステップ１０４０）。パターン化されたスペックルに対応する回収した画像データ片シーケンスを処理して、刺激に対するサンプル応答についての深さ解像データを決定する（ステップ１０５０）。決定されたデータは、基準光の光路が変調されるときに干渉パターンが変動するため、深さ分解される。
【００７２】
画像データ片の回収されたシーケンスの処理が図５に例示されている。図に示すように、制御ユニットは、複数の検出したスペックルパターンに関連する画像データ片のシーケンスを受信するように動作可能である（ステップ２０１０）。この処理は、共通周波数でちらつきが生じるスペックルパターン部分を有する画像データ片のシーケンス中の一又はそれ以上の領域セットを決定するステップを具える。このような共通周波数は、通常、サンプルを照明するときの共通の浸透深さで生成されるスペックルに対応する。処理を簡略化するために、この技術は、共通周波数スペックル領域の画像データ片の対応する一又はそれ以上のセットを生成するステップを具える（ステップ２０３０）。生成されたこれらのセットは、このセットの画像データ片シーケンスのスペックルパターン間の相関を決定することによって、スペックルパターン変動の処理を行う（ステップ２０４０）。この技術は、通常、サンプルに適用された刺激に関するデータと組み合わせて、相関関数に関するデータを分析して、サンプルの応答関数に関するデータ決定するステップを具える（ステップ２０５０）。様々なセットのデータを組み合わせて、サンプル内への様々な浸透深さで応答関数の三次元マップを形成し（ステップ２０６０）、サンプルの深さ分解応答データを提供する。
【００７３】
サンプルに照射する際の浸透深さは、通常、照明波長範囲ならびにサンプルの光学特性に依存することに留意されたい。様々な生物学的材料では、この侵入深さは１乃至２センチメートルの範囲であり、したがって、サンプル材料の比較的大きな部分を含む。応答関数と、サンプルの表面だけでなくサンプル内の異なる深さに対応する材料パラメータに関するデータを提供することは、生物学的であるか否かにかかわらず様々な材料の分析に非常に有用である。
【００７４】
本発明の技術によって決定されたデータの深さ分解能は、スペックルのちらつきを分離することができる（各点滅周波数は、異なる軸方向距離に関連している）時間分解能に関連する。これは、従来より知られている光干渉断層（ＯＣＴ）の深さ解像技術とは異なる。従来の技術は、軸方向分解能は照明源のコヒーレンス（非コヒーレントワイドスペクトル源がより良い分解能を有する）、あるいは照明源の走査が行われるスペクトル範囲のいずれかに関連している。本発明の技術によれば、軸方向分解能の時間依存性は、制御および管理がはるかに簡単であり、基準ビームの光路の変調パターンに直接関係している。
【００７５】
いくつかの実施形態によれば、異なる層から戻ってくる光成分に関連するスペックルパターン部分を識別し、平均スペックルサイズ間の寸法の変化に基づいて区別することができる。本発明の技術は、サンプルの異なる層から戻る／散乱する光成分に関連するスペックルパターンがスペックルの平均寸法において変化するとの本発明者らの理解に基づいている。さらに、異なる層は、同様の周波数と、常に一定ではないが位相シフトを有する外部刺激に応答する。
【００７６】
一般的に、検査領域に当たる照射は、第一の深さで電界Ｅ１ を生成するものとして説明することができ、これは、平均スペックルサイズｄ１を有するスペックルパターンを生成する。さらに、電場Ｅ２がサンプルの別の深さに形成され、平均サイズｄ２のスペックルパターンを生成する。一般に、選択された適切な焦点距離を有する結像レンズ構成の使用は、異なる深さからの光が異なるスペックル寸法を有するスペックルパターンを生成する結像レンズ構成の光学系を提供する。簡単にするために、第１および第２のスペックルパターンは、正弦波形状を用いてモデル化することができる。例えば：
2019523393.tif 000005
【００７７】
スペックルパターンの正弦波表示が不完全であり、いくつかの隣接するスペックルを含むスペックルパターンの一部のみを推定することができることに留意すべきである。しかしながら、このようなモデルは、以下にさらに説明するように、正確かつ簡単に干渉を表す。
【００７８】
刺激ユニットによって提供される外部刺激７００の下では、実質的に類似の周波数を有するサンプルは異なる層／深さν１に応答するが、振幅および相対位相シフトは変化する。対応するスペックルパターンは、周波数ν１と振幅ｄ＞ｄ1、ｄ２で層の振動の影響を受け：
2019523393.tif 000006
を、提供する。
ここで、Ｖ1 =ｄｖ1 およびδｘ（ｔ）は、異なる層の弾性応答間の時間的シフトであり、０とｄの間である。この時間的シフトは、一般的にサンプルの異なる検査層（この例では2つ）間の同期を壊す。
【００７９】
上述したように、深さ分解モジュール３００は、サンプルから集光した光と、周波数ν２で 変化する変調した光路を伝搬する基準ビームとの間に干渉を生成するように構成されている。集光ユニット５００は、このように生成したパターンを選択された中間平面で集光するように構成されている。したがって、集められた電界は：
2019523393.tif 000007
で表すことができる。ここで、基準電解は、通常、 角周波数αを有する傾斜平面波であり：
2019523393.tif 000008
で表すことができる。ここで、Ｖ２は、基準ビーム（ミラー６００）の移動速度であり、ν２／αと等しい。
【００８０】
式５の電界は、集光ユニット５００の検出器アレイによって集められ、これに応じて露光／積分時間にわたって積分された強度によって集められる。したがって、集められた像データは：
2019523393.tif 000009
で表すことができる。
【００８１】
一般的に、検出器アレイの積分時間は、刺激フィールドの変調周期（１／ν１ ）及び／又は基準ビームの変調周期（１／ν２ ）よりもはるかに大きいが、１／（ν１−ν２）より小さくなるように選択することができる。したがって、対応する画像データ片を形成する集光強度パターンは：
2019523393.tif 000010
である。ここで、ｃ１およびｃ２は、スペースに関係のない定数であり、ｓ１およびｓ２間の相互相関式は、スペックルパターンＳ１及びＳ２の電解分布が互いに相関していない（寸法が異なり、δｘ（ｔ）による同期運動がない）場合、消滅する。より具体的には、検出器アレイ（集光ユニット５００の）の積分時間内に、相互相関式は積分時間内に消滅すると考えられ、
2019523393.tif 000011
となる。したがって、集められた画像データには、ｓ１又はｓ２と基準ビームの間の相関に関連するデータが、
2019523393.tif 000012
と
2019523393.tif 000013
の形で残っている。
【００８２】
上述の式（４）と空間座標に関する一般的な仮定を用いると：
2019523393.tif 000014
となる。
【００８３】
時間積分後の結果は：
2019523393.tif 000015
である。
【００８４】
一般に、スペックルパターンの空間周期性ａと逆次元（inverse dimension）１／ｄ１は、好ましくは大きさが同じオーダーである、すなわちその空間周波数を提供する基準ビームの角度は１／ｄ１のオーダーであるように選択される。さらに、集光部５００の積分時間は、好ましくは、一般的にｄ／Ｖ１及び１／αＶ２より長いことが好ましく、またはるかに長いことが好ましい。結果として、両式の初めの２つの項はなくなる（それらは、αＶ２又はＶ１／ｄ１の時間周波数で変化するため）。したがって、両方の式の残りの項は、以下の時間周波数で変化（ちらつく）する：
2019523393.tif 000016
【００８５】
したがって、システム１００は、好ましくは、刺激周波数ν１ 、基準ビーム変調周波数ν２ および、スペックル平均寸法ｄ１ およびｄ２ の変動を考慮した角度／空間周波数αに従って、集光ユニット５００によって効率的にサンプリングされる点滅周波数νＦ１とνＦ２を提供するように構成できる。より具体的には、集光ユニットのサンプリングレートが、好ましくは、νＦ１とνＦ２の大きい方に関連するナイキスト周波数に適合するように選択される。換言すれば、サンプリングレート（積分時間に比例する）は、１／νＦ１と１／νＦ２より速い方が好ましい。したがって、両式の第３項は、画像データ片間のちらつきを提供し、平均ゼロではない。
【００８６】
したがって、本発明の技術は、選択された周波数ν２での基準ビームの変調と組み合わせた選択された周波数ν１の外部刺激（例えば超音波）を利用して、サンプルの異なる層から届く光成分の干渉に関連する交差項を除去することができる。一方で、各層の光成分と既知の基準光との干渉に関連する項を維持しており、したがって、各層について異なる点滅周波数を使用して、サンプルの異なる層に関連するスペックルパターンの部分を間を区別できるようにしている。本発明の技術は、ここでは簡単にするために２つの層を用いて説明していることに留意されたい。追加の層を使用することができ、異なる層について点滅周波数を変化させるほぼ同様の結果を提供している。
【００８７】
上述したように、制御ユニット８００は、一般に、対応する点滅周波数に関連する回収した画像データ片の部分を検出して、スペックルパターンの部分と対応する深さのサンプルの層の間の関連を決定するように構成することができる。
【００８８】
図６Ａ乃至および６Ｄを参照すると、サンプルの深さが変化する層に関連するスペックルの平均寸法の変化を示す実験結果が示されている。図６Ａは、厚さ４ｍｍ、８ｍｍ、２２ｍｍ、１６ｍｍのサンプルを透過した光で形成されたスペックルパターンを示す。図６Ｂは、いくつかの幅のサンプルを通る光透過によって形成された平均スペックルサイズを示すグラフである。図６Ｃは、厚さ３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍおよび６ｍｍのサンプルから反射されてきた光によって形成されたスペックルパターンを示す。図６Ｄは、サンプルの厚さ対スペックル寸法の対応するグラフを示す。
【００８９】
透過の結果を提供するこの設定は、２０μｍのスポット径を有するレンズドファイバ結合レーザダイオード（８２０ｎｍ）に基づく。様々な厚さ（３ｍｍ〜６ｍｍ）の組織サンプルを、アガロース（濃度１％）とイントラリピッド（濃度０．１％）の混合物からを合成した。透過したレーザ散乱スペックルパターンは、レンズ（Ｆ＝７５ミリメートル）を有するＣＭＯＳカメラ（Ｐｉｘｅｌｉｎｋ）と、回転して入射光の弾道部分（散乱することなく透過された光）の成分をブロックするポラライザによって、各サンプルについて別々に捕捉される。
【００９０】
反射の設定は、小さなスポット直径にするために１００μｍのピンホールを通って伝播する緑色レーザーダイオード（５３２ｎｍ）に基づいている。再度、様々な厚さ（３ｍｍ乃至６ｍｍ）の組織サンプルを、アガロース（１％濃度）とイントラリピッド（濃度０．１％）の混合物から合成した。反射レーザー散乱スペックルパターンは、レンズ（ｆ＝７５ｍｍ）と、散乱した反射光の一部のみを残す鏡面反射成分をブロックするように調整した偏光子を有するＣＭＯＳカメラ（ピクセルリンク）によって、各サンプルについて個別に捕捉した。
【００９１】
さらに図７Ａ乃至７Ｄを参照すると、連続画像中の点滅スペックル（図７Ａ）であって、寸法の異なるスペックルについて得られた点滅周波数（図７Ｂ及び図７８Ｃ）と、図７Ｄには寸法の異なるスペックル（検査した組織の異なる深さからの光子に対応する）について得られたカットオフ周波数を示している。これらの図から分かるように、有意な変化は、サンプルの異なる深さから戻ってきた光についての点滅周波数と対応する点滅周波数をカットオフ周波数にある。これによって、制御ユニット８００と、その点滅検出モジュール８３０は、サンプルの異なる深さから来る光／光子について集めたスペックルパターンの部分を区別し、対応する部分は独立した処理を行うために分離する。
【００９２】
本発明の技術は、サンプルの異なる層に関連する光成分間の光学的分離を提供することであることに留意されたい。時間変調及び復調によるフォトニックレベルにおけるこの分離は、処理後の深さ分解技術において非常に支配的であるデジタル及び電子的信号対雑音制限に対して、本技術をロバスト化するものである。
【００９３】
いくつかの他の実施形態によれば、深さ分解能技術は、サンプリングカメラの時間分解能に基づいて層を分離し、スペックル点滅の様々な時間エンコードに関連する画像データ片を別々に取り込む能力を提供する。上述したように、基準ビームＲＢのミラー６００は、時間レンズと同様に、その各周期ごとに一定の加速度で移動して、点滅周波数は根のようである。その周波数を同定するために同じスペックル領域の点滅をＮ回繰り返すことが必要であると仮定すると、深層データを区別するための時間分解能は：
2019523393.tif 000017
である。ここで、δｔは、識別されたスペックル領域セットの点滅間の間の時間差である。上記式２の周波数ν（ｘ）が与えられると：
2019523393.tif 000018
となり、深さ分解能は：
2019523393.tif 000019
となる。
【００９４】
同様に、深さ分解能は、上述の式２を使用して、処理に用いるサンプル数のパラメータとして与えられ：
2019523393.tif 000020
となる。
【００９５】
別の観点からは、時間スペクトル分解能δνは、各点滅ポイントの測定に使用した時間によって制限される：
2019523393.tif 000021
これから以下の式が導かれ：
2019523393.tif 000022
再度、式１６を用いて簡約すると：
2019523393.tif 000023
となる。
【００９６】
これは、本発明の技術による深さ分解能が、照明光の波長、および基準ビームの変調したミラー６００動きに関連することを提供している。さらに、このような深さ分解能は、ちらつきスペックルセットを決定する画像データ片の数を増やすことによって改善することができる。より具体的には、本発明の技術による深さ分解能は：
2019523393.tif 000024
で与えられる。
【００９７】
この解像限界は、点滅周波数の変化を用いて検査している物体／組織の軸方向の様々な層の間の分離に関連していることに留意すべきである。しかしながら、測定システムの追加のパラメータは軸方向の分離に関連しており、ＳＮＲを徐々に増加させてより良い性能をもたらす。
【００９８】
サンプルの軸方向層間の分離に関連する１つの追加パラメータは、照明源のコヒーレント長さに関する。より具体的には、比較的短いコヒーレント距離を有する光学照明を照明源が提供している場合、様々な軸方向の層は、光成分間の干渉に寄与しないであろう。この結果、様々な軸方向浸透深さに関連するスペックルパターンが分離される。
【００９９】
さらに、軸方向分解能は、測定システム１００の幾何学的配置はアラインメントによっても決まる。照明の光源ユニットによって提供される照明路と集光路の開口数（ＮＡ）は、好ましくは、単一スペックル内の閉鎖層からの戻り光成分間の干渉縞を増加させるように設計される。この開口数は、選択した開口径と、使用するレンズの光学パワーを使用して、また、検出器の前にある一又はそれ以上の球面収差レンズを利用して設計することができる。検出したスペックルパターンの単一スペックル内の干渉縞の数の増加により、ミラー６００が移動した結果としてのスペックルのちらつきが増加する。例えば、単一スペックル内側に２つの干渉縞があれば、ミラーの適切な軸方向走査によって、フリンジの位置にシフトが生じ、スペックルが移動してちらつきが生じる。一のスペックル内に二つのフリンジがある場合は、ミラーが移動する結果、点滅周波数が二倍になる。したがって、ミラー６００がスキャンニングのために一定の速度で移動すると、そのスペックル内に２つのフリンジを有することを特徴とするスペックルが、二倍の周波数で点滅し、対応する層に関連するデータを分離することができる。
【０１００】
なお、ミラーの動きを加速している上述のパラメータと、照明コヒーレンス長と、光学的及びＮＶの設計は、通常独立しており、サンプルの深さ解像検査に使用できる。しかしながら、本発明の技術は、これらの測定技術のいずれかを対にして、またはその３つを組み合わせて、サンプル検査における深さ分解能を改善している。さらに、本発明のシステム１９９は、好ましくは、上述した３つの技術をすべて利用して、軸方向情報が得られるＳＮＲ（信号対ノイズ比）を高め、全体的な性能を向上させるように構成することができる。
【０１０１】
これに関連して、システムのトータルの軸方向解像度が式１９に記載された限界を超える可能性があることにも留意すべきである。より具体的には、いくつかの構成では、照明のコヒーレンス長が十分に短くなるように選択されており、ミラーの特定の位置において、実質的に同じ深さから到達する集光された光成分間にのみ干渉が生じる。このことは、異なる層深度、特に検査を行った体積全体から戻る光成分に起因する干渉縞を減少させる。
【０１０２】
したがって、上述したように、異なる点滅周波数をもつスペックルフリッカリングを使用して軸方向層間を分離することは、比較的短いコヒーレンス長の使用から利益を受ける。しかしながら、これらのパラメータは独立しているので、軸方向の情報が抽出される最終ＳＮＲは、通常、短いコヒーレンス長のアプローチのみが使用される場合（例えば、時間ドメインＯＣＴ技術において行われる場合）に得られるＳＮＲよりも高くなり得る。
【０１０３】
このように、従来の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）技術とは異なり、本発明の技術は、集めた光の時間的および空間的なコヒーレンスの成形を利用して、サンプル内の軸方向の浸透深さに従って集光した光を符号化している。これは、逆フーリエ変換を適用することによって軸方向の情報を抽出するフーリエ領域ＯＣＴで使用されるような照明コヒーレンス長の正弦波変化の使用とは対照的である。本発明の技術によれば、照明源の時間的及び空間的コヒーレンスが、実質的に直交ベースの符号化（拡散スペクトルアプローチと同様に）を提供して、多重化した深さ情報間で異なる復号化を可能にする。したがって、短いコヒーレンス長と組み合わせたスペックル点滅周波数の使用は、軸方向の情報抽出をさらに向上させる。
【０１０４】
さらに、他のいくつかの実施形態によれば、本発明の技術は、サンプル物質内で散乱する光成分（光子）の影響と、サンプルの様々な深さに関するデータを分解するための散乱光成分の軌道を修正するブラウン運動の対応する統計的分析を利用することができる。これに関連して、本発明のいくつかの実施形態に従って構成されたシステム１００を例示している図８を参照する。これらの例示的な実施形態では、モジュールを分解する深さは、一般に、検査領域Ｒに入射する光成分または集光ユニットの視野に影響を及ぼすように構成された開口可変ユニット３１０を具える。開口可変ユニット３１０は、照明ユニット２００から検査領域Ｒに伝搬する光の光路上に配置され、検査領域Ｒの照明スポットサイズを選択的に調整するように構成されている。代替的に、開口可変ユニット３１０は、検査領域Ｒから戻って集光ユニット５００で集光された光の光学路に位置していてもよく、または結像レンズ構成の要素であって、集光ユニットの視野を選択的に変化させるように構成されていてもよい。
【０１０５】
サンプルの深さ分解能モニタリングを可能にする可変開口ユニットの使用は、生物学的サンプルにおいて、固有の粒子が広範囲のブラウン運動を経験し、サンプルの内部から散乱される光子の軌道を頻繁に修正するという発明者の理解に基づいている。したがって、サンプル中のより深い部分に浸透する光成分は、一般的に更なる散乱事象を受け、したがって光成分がサンプルに衝突するという弊害から遠い軸方向の位置でサンプルの表面から放出される。これは、図９及び９Ｂに例示されている。図９Ａは、サンプル上の特定の位置に当たるレーザ光ビームと、一連の散乱事象を受ける軌道が長い光子と短い光子を示す。光子がサンプルを出て伝播するときの光子の軸方向の位置は、ランダムウォーク統計によって表すことができる。すなわち、サンプルからの出射点と入射点との間の距離は、散乱事象の数（したがって浸透の深さ）と散乱事象の平方根によって変化する。図９Ｂは、入射点からの距離と光の浸透深さとの関係を、異なる散乱領域から集められた光成分の散乱体積の形で示す。
【０１０６】
したがって、いくつかの例では、深さ分解モジュール３００とその開口ユニット３１０は、検査領域Ｒ上の照明のスポットサイズを選択的に制御するように構成されている。この構成を利用して、システムは、第１の（例えばより小さい）スポットサイズを使用して検査領域に関するデータを集め、データを集める追加セッション用のスポットサイズを大きくし（例えば、サンプルに関するデータを決定するために十分なフレームの回収、例えば、１乃至５秒及び対応するフレーム数）、選択した数のスポットサイズについての集光を繰り返す。この構成では、集光視野はスポットサイズよりも小さいことが好ましく、サンプルから反射された光は、照射しているスポット内の点から集光することが好ましい。一般に、一またはそれ以上の偏光子を使用して、鏡面反射をブロックすることができる。
【０１０７】
代替的に、照明ユニット２００は、検査領域上の選択されたスポットサイズを照射するように構成することができ、開口ユニット３１０は、集光ユニット５００の視野に選択的に影響を及ぼすように構成できる。この構成を用いて、システムは、最初の（例えば小さな）視野でサンプルに関するデータを集め、視野を変えてサンプルに関する所望のデータパラメータの決定に必要な追加画像データセットを集めて、選択された数の視野値に対して処理を行う。
【０１０８】
上述の２つの構成では、スポットサイズまたは視野を決定する、より大きな開口を介して集めたデータが、通常、サンプルのより深い層を表している。これは、小さな開口データが浅い層を示すためである。従って、制御ユニット８００は、集めた画像データ片セット間の変化を決定することによって、例えば、類似する刺激についての異なる開口サイズの画像データ片セットを回収して、光の浸透の深さに応じてサンプルパラメータの変化を決定するように動作可能である。図１０は、これらの実施形態に係る制御ユニット８００を例示している。図に示すように、処理ユーティリティ８１０は、深さ分解モジュール３００の可変開口ユニット３１０を制御して操作し、データ収集のセッション間の開口（照明スポットまたは集光視野）を変更するように構成された開口選択モジュールを具えていてもよい。
【０１０９】
一般的に、スペックルに基づくモニタリング技術は、異なるスペックルパターン間の相関を利用している。この時間依存型スペックル変動は、自己相関関数ｇ２（ｔ）を計算することによって決定することができる：
2019523393.tif 000025
ここで、Ｉは集光した各スペックルパターンの電界強度であり、ｔ０は所定の時間／フレームであり、tは相関する２つのフレーム間の差である。このスペックルパターンは、一般的に、時間が経つと脱相関となり（相関が減少する）、脱相関時定数τは、単一指数関数をフィッティングすることによって決定することができる。本発明の技術は、制御可能な開口制御スポットサイズまたは集光視野を置くことによって、入射ビームの周りの変動する（およびわずかに減少する）散乱領域を伴うスペックル変動の追跡を利用している。これによって、サンプルバルク内の異なる体積を通過し、したがって、異なる数の散乱を通過した光子を受信する。
【０１１０】
図１１Ａ及び１１Ｂは、様々に散乱し、絞りによって制御された開口の変化から回収したスペックルの計算された相関関数ｇ２（ｔ）を示す。図１１Ａは、３ｍｍ（Ｇ１）、２．５ｍｍ（Ｇ２）、２ｍｍ（丸でマーク）、１．５ｍｍ（Ｇ３）、１ｍｍ（Ｇ４）及び０．５ｍｍ（Ｇ５）の絞り開口を持つ低粘度サンプルの測定を示す。図１１Ｂは、同様の絞り開口を有する高粘度サンプルについて同様の測定値を示す。図から分かるように、スペックル相関の時間減衰は開口のサイズによって変わり、一般に開口サイズが大きい場合にスペックルパターン間の相関がより速く減衰する。このことは、サンプルのより深い層への光の透過に関連する、より高い散乱を示す。
【０１１１】
この技術は 、サンプル内への何層かの深さがあるサンプルを特徴付けるのに使用することができる。さらに、いくつかの実施形態では、このデータを使用して、粘度の異なる様々な層を特徴付けることができる（例えば、高粘度層の下又は上にある低粘度層）。図１２は、サンプルの粘度の結果としての開口サイズの変化に応じた、相関時間の様々な挙動を示す。これにより、界面層に限定されることなく、サンプルの内側層の粘度データを求めることができる。
【０１１２】
本発明のさらに別の実施形態によれば、本発明の技術により、角度散乱変動効果を利用して、サンプルパラメータ（例えば、サンプルの弾性測定値）の表面および深さ分解能モニタリングが可能である。図１３を参照すると、いくつかの実施形態によるシステム１００が示されている。システム１００は、対応する複数の異なる波長範囲のコヒーレント照明を提供するように構成された複数の光源ユニットＩ１乃至Ｉ４を具える照明ユニット２００を利用している。照明ユニット２００は、複数の波長範囲の光を様々な角度方向で検査領域に当てるように構成されている。したがって、本発明の技術は、サンプル内の様々な異なる層または深さからの角度散乱を利用して、サンプルの形状変化ならびに外部刺激に対するサンプルの応答を表すデータを集めて決定し、異なる波長範囲を利用して異なる層／角度方向に関連する光成分の分離を可能にしている。
【０１１３】
システム１００は、したがって、光源アセンブリを提供し、複数の光源（例えば２つ、３つ、またはそれ以上）、この場合はＩ１乃至Ｉ４を担持している照明ユニット２００を具える。各光源は、選択された所定の波長範囲で、サンプルに向かって対応する選択された角度方向にコヒーレント照明を放射するように構成されている。システムはさらに、光源の複数の選択された波長範囲に従って波長に基づく入力データを分離できる、例えばピクセルアレイなどの光学検出器を具える集光ユニット５００（例えば、深さ分解モジュールをベイヤーフィルターなどの多色フィルター３２０の形の深さ分解能モジュールを用いて）と、サンプルから戻る光を集光して、検出器ユニットに送信するように構成された光学装置５２０とを具える。光学装置５２０は、サンプルから戻る光のデフォーカス画像を提供するように、すなわち、サンプルと光学装置との間の中間面ＩＰに対応する画像を検出器表面上に生成するように構成されている。
【０１１４】
一般的に、図１３ないし１５に関して本明細書に例示した技術は、各組織が深さに応じて変化する所定の角度散乱を有するという本発明者らの理解に基づいている。より具体的には、組織の様々な深さの層において、光の角度散乱は、深度測定値Ｓ（ｒａｄ／ｍｍで測定）あたりの角度範囲によって規定することができる。本発明の技術は、組織上の選択された位置の光源セットを用いた照明を利用して、各光源が異なる波長範囲を有して戻り光を分離できるようにしている。光源は、通常は、平行、またはほぼ平行であり、サンプルの方向に向けられて、サンプルの異なる深さから散乱した光が、ＮＡが限定された単一の光学装置によって集光されるようにしている。光源は、組織の最大深さ（所望の測定に基づく最大深度及び／又は適切な波長の浸透）によって生じる最大角度散乱に対応するように選択された光源間の角度分離で配置されている。いくつかの構成では、光源が互いに平行に構成されており、これによって共通の角度範囲で異なる深さから散乱された光を集光することが可能になる。
【０１１５】
したがって、この 技術はセンサアレイと光学装置５２０を具える集光ユニット５００も利用している。光学装置５２０は、比較的小さい開口数（ＮＡ）でサンプルの検査領域から戻る光を集光し、この集光した光をセンサアレイに向けるように構成されている。光学装置は、センサアレイ上に集光した光の焦点が合っていない画像を提供するように、またはより具体的には、センサアレイ上の中間平面を撮像するように構成することができる。この結果、検出器アレイ上で散乱光から生成された二次スペックルパターンを表す画像となる。光源アセンブリが複数の波長範囲においてコヒーレント照明を提供するので、集められた画像データは、それぞれ複数のスペックルパターンの重ね合わせに対応する。
【０１１６】
検出器ユニットは、通常、選択されたサンプリングレートで画像データ片シーケンスを集めるように動作する。各画像データ片は、制御ユニット８００に送信され、光源Ｉ１乃至Ｉ４の複数の波長範囲セット関するスペクトル内容（波長）に分けられる。各波長について、対応する画像データ成分は、通常、サンプル内のある深さから散乱した対応する波長の光のスペックルパターンに関するデータを含んでいる。制御ユニットはさらに、スペックルパターンに関する受信データと、スペックルパターンの様々なデータ片間での決定された相関を処理して、それによってサンプルのパラメータを決定できるように構成されている。
【０１１７】
光学装置５２０の開口数は、十分に低く選択され、各波長範囲に対して散乱角度の範囲が十分に狭く、サンプルへの所定の浸透深さを表すようにすることが好ましい。制御ユニットは、サンプルの深さ測定値Ｓ毎の角度範囲を表すデータ（材料関連データ）を担持するメモリユーティリティをさらに具えていてもよい。したがって、制御ユニットは、各集光角度についての散乱源のおよその深さに関するデータを提供するルックアップテーブルの形でこのデータを利用することができる。あるいは、光源が平行な光軸を伴って構成され、光が狭い集光角で集光され、放出された光の各波長についての散乱深さで集光される場合は、各波長についての、集光された光子が到着した組織の深さは；
2019523393.tif 000026
で決まる。ここで、Δθλ は、角度散乱範囲であり、ＮＡに依存しており、ＮＡと光を集光する光学装置のアラインメントによって決まり、Ｚλは、散乱光子が到着した場所からの組織内の推定深さである（これも波長に依存する）。したがって、照明ユニット２００の光源と、光を集める光学装置５２０の適切な配置を利用して、異なる波長範囲のスペックルパターンは、サンプルの異なる深さのサンプルパラメータに関するデータを提供する。
【０１１８】
通常は、使用される波長範囲は、サンプル材料に対して実質的に同様の物理的および光学的特性を有する比較的狭い帯域内で選択される。さらに、散乱特性（角度範囲Ｓ）は波長依存性であり、したがって、波長範囲の帯域は、好ましくは、小さく無視できる散乱特性が変動を提供するように選択される。例えば、本発明の技術は、サンプルに数ナノメートルの浸透、例えば５０ｎｍ又はそれ以上の深度マッピングを提供することができる。深度マッピングおよび深さ分解能は、通常、使用する波長範囲の侵入範囲、様々な波長範囲の数、および光源アセンブリの配置に従って決定する。
【０１１９】
上述したように、図１３は、本発明のいくつかの実施形態に係るシステムの構成を概略的に示す図であり、角度散乱の変化を用いてサンプルの深さデータを決定する。システム１００は、複数の２又はそれ以上の光源（この例では、4つの光源Ｉ１乃至Ｉ４が示されている）を含む光源ユニット２００を具えており、各光源は、その他の光源の波長範囲と異なる所定の波長範囲でコヒーレント照明を放出するように構成されている。例えば、光源Ｉ１乃至Ｉ４は、青色、緑色、黄色及び赤色の光を放射するように構成され、これによって適切なカラーフィルタ（例えば、改変したベイヤーフィルタ）を使用して波長範囲に基づいて入力集光された光を分離することができる。したがって、サンプルから戻る光は、検出器アレイを具える集光ユニット５００によって集光される。検出器アレイは、深さ分解能モジュールに関連付けられた適切な波長フィルタ３２０（又は分散格子）に関連付けることができ、様々な波長の光成分の分離を行うことができる。光が集光ユニット５００は、中間面（検査領域に対してデフォーカスされている）を撮像する光学撮像装置５２０を具えるものとして示されている。
【０１２０】
光学レンズ装置５２０は、所定の視野とＮＡでデータを集めるように構成されており、中間平面ＩＰに対応する画像データを検出器に生成する。これは、検出器アレイ上の二次的スペックルパターンに対応する画像データを形成する。このシステムはまた、集光された一連の画像データを受信し、画像データ片間のスペックルパターンの変動を処理するように構成された制御／処理ユニット８００を具える。
【０１２１】
したがって、検出器５００は、各々が選択された波長範囲内のスペックルパターンセットに対応する複数の画像データ片を表すデータを送信するように構成されている。制御ユニット８００は、例えば各画像データ片を波長部分に分けて、各波長範囲に関する連続画像データ片間の相関を決定することによって、集められたデータの色／波長変動を利用している。したがって、各波長について決定された相関関数は、対応する波長の入射光の角度方向に対応するサンプル層を表すデータを提供する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、上述したように、システムは、サンプル上に所定の刺激を生成するように構成された刺激ユニット７００を具えていてもよい。刺激ユニットは、例えば、超音波発生器または他の音響振動発生器であってもよく、またはサンプルとの接触によって物理的な刺激を印加してもよい。刺激ユニットの使用は、サンプルの弾性測定を可能にする所定の刺激に対するサンプル応答の検出を可能にする。
【０１２３】
図１４は、侵入深さが異なる結果としての角度散乱方向の変動を示す。図に示すように、いくつかの光源の光は、対応する異なる波長範囲λ１乃至λＮを有する。異なる深さでのサンプルへの貫通は、異なる角度分布で散乱光を戻す。したがって、様々な光源が、軸中心が一致するように整列していたら、その各々から来る後方散乱光は、同じ検出器への光には寄与するが、異なる深度からの光には寄与しない。各光源の光は、所定の角度分布に戻ってサンプル中の異なる深さから。光学配置によって集光される。したがって、各波長範囲は、サンプル内の対応する深度を示すデータを提供するように構成することができる。
【０１２４】
本発明に係る波長／深さの分離はさらに図１５に例示されており、これは、サンプルからの散乱角度に対するスペクトル分析を示している。検出器のスペクトル分析は、波長範囲に基づいて集光された光成分間の分離を可能にする分散格子（またはピクセル化されたフィルタアレイ）を利用することができる。通常は 、無作為格子は、異なる波長の光成分を検出器アレイの様々な領域に向けて偏向するが、画素化フィルタアレイによって、検出器アレイの各画素に所定の波長範囲の光を透過させる。集光した光の比較的狭い視野（または開口数）の使用によって、散乱のピーク間で集光が可能になる。ＮＡ１の角度領域における集光は、様々な角度方向に到着する光成分を区別が可能となる。これによって、サンプルの様々な深さの層に対応する複数の角度分布を有する光成分の検出が可能となる。
【０１２５】
一般に、上述の本発明の技術およびシステムは、弾性映像を含む様々な機械的特性に関して、サンプル、特に生物組織の深さに関連する分析に使用される。このシステムは、机上に設置され、サンプル折り畳み台の上に配置された組織を検査するように構成されている、または生物学的組織、動物またはヒトの腔で検査できるようにプローブの上または内部に配置されるように構成することができる。したがって、このシステムは、マイクロ内視鏡の形態で患者の血流に挿入されるプローブに装着可能であり、内部体腔その他のマッピングを可能にする。
【０１２６】
上述の波長−深度の符号化技術に加えて、本発明の技術は偏向−深さの符号化を利用することもできる。この構成では、図１６を参照すると、サンプルの深度に関連するデータをモニタするように構成されたシステム１００が示されている。システム１００は、上述のスペックルベースの監視システムに基づいているが、この構成では、深さ分解モジュール３００が、集光された光の偏光度（ＤＯＰ）の度合いを分析するように構成された偏光測定ユニット３４０を具える。これに関連して、照明ユニット２００は、コヒーレント偏光照明を提供する、又は偏光子３３０を利用するように構成することができる。（これは、深さ分解能モジュール３００に関連付けることができる）。制御ユニット８００は、更に、偏光測定ユニット３４０から集光された光の偏光度に関するデータを受け取り、集光された光の浸透深さのデータ、したがって、一又はそれ以上の画像データが関連する層に関するデータを受け取るように構成することができる。
【０１２７】
一般的に、光散乱によって偏光情報が失われるため、光が散乱すればするほど、すなわちより深い層から光が来ればくるほど、その偏光度は減少する。このために、偏光測定ユニット３４０は、集光した光の偏光情報を分析するように構成されており（すなわち、偏光検出器を具えており）、集光ユニット５００は光の強度パターンに関するデータ（スペックルパターンの形で）提供し、深さ分解能モジュール３００は、例えばストークスパラメータを分析することによって、偏光度（ＤＯＰ）に関するデータを提供する。各フレームについて一連の画像データとＤＯＰデータの形で集められたデータは、制御ユニットに送信して処理および分析を行う。制御ユニットは、集光された光のストークスパラメータを決定し、したがって、各フレームに集められた光の偏光度（または偏光損失の程度）を決定することができる。このようにして決定された偏光データを用いて、各データ片が関連する深さまたは層に関するデータが決定され、上述したように、深度分解相関関数とそれに応じてサンプルの様々なパラメータを構築する。
【０１２８】
偏光測定ユニット３４０は、一般に、垂直軸および水平軸（ならびに４５°および−４５°といった中間軸）に沿った直線偏光と、時計回りおよび反時計回りの円偏光のレベルを決定するように構成できる。制御ユニットは、ストークスパラメータに関するデータを用いて、光成分のＤＯＰを以下の通り決定することができる：
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ここで、Ｓ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３は４つのストークスパラメータを表しており、Ｓ０ は検査を行った光の総パワーである。
【０１２９】
上述したように、基準ビームの変調、開口変動、一又はそれ以上の照明波長、光反射の角度分布の変化、及び／又は偏光度の測定を利用して、光成分の浸透深さを決定する様々な実施形態に関する本発明の技術は、更に、サンプルの層間の差別化の強化のためのサンプル内に注入した造影剤を使用すうるようにしてもよい。このような造影剤は、例えば、様々な光反射と散乱特性を有するナノ粒子及び／又は色素分子を含んでいてもよい。この造影剤は、サンプル内に挿入／注入され、造影剤の濃度に応じて、サンプル材料と、サンプル材料の上に当たる照射光との相互作用を変化させることができる。一般的に、様々なナノ粒子、染色分子およびその他の造影剤は、異なる波長の光または偏光について変化する反射特性または散乱特性を提供し、これによって、サンプルの異なる層から戻る光成分間の変動を強化している。
【０１３０】
一般的に、造影剤は局所的に注入され、サンプル中に拡散／分布されて、それにより層間に濃度変化を提供することができる。例えば、より小さいナノ粒子は、通常、組織内により深くまで浸透し、様々なサイズのナノ粒子の使用が可能になって、光反射／散乱特性に勾配を形成する。造影剤は、熱の影響（レーザーによる加熱）または音響効果（光音響）を介して表される時間依存特性を有しており、時間の経過により変化する光成分の差別化が可能となる。
【０１３１】
本発明のコア技術は、基準ビームの光路を変調しながら、干渉によるスペックル検出を使用して、サンプルのパラメータを決定する。これは、サンプルを照明する光の複数の侵入深さに対応するサンプルパラメータを示すスペックルパターンデータを提供する。この技術は、したがって、サンプルに関する三次元データの提供が可能でであり、様々な体積層に存在する振動を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６−１】
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【図６Ｃ】
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【図６−２】
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【図７Ａ】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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