(57)【要約】  本開示は、消化管括約筋障害の治療のための、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を単独で、又は１以上の追加治療薬剤と組み合わせて含んでなる、方法、使用、医薬組成物、及びキットに関する。消化管括約筋障害には、限定されないが、消化管括約筋のアカラシア、消化管の痙攣性括約筋又は括約筋痙攣、又は消化管の高血圧性括約筋が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管括約筋障害を治療することの必要な患者において該障害を治療する方法であって、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
消化管括約筋障害が消化管括約筋のアカラシアである、請求項１の方法。
【請求項３】
消化管括約筋障害が消化管の痙攣性括約筋障害又は括約筋痙攣である、請求項１の方法。
【請求項４】
消化管括約筋障害が消化管の高血圧性括約筋障害である、請求項１の方法。
【請求項５】
消化管括約筋が、下部食道括約筋（ＬＥＳ）、幽門括約筋（幽門）、回盲括約筋又は弁（ＩＣＶ）、オッディー括約筋（ＳＯ、グリッソン括約筋とも呼ばれる）、及び内肛門括約筋（ＩＡＳ）より選択される、請求項１〜４のいずれか１項の方法。
【請求項６】
消化管括約筋のアカラシアが食道アカラシアである、請求項２の方法。
【請求項７】
消化管括約筋のアカラシアが原発性アカラシアである、請求項２の方法。
【請求項８】
消化管括約筋のアカラシアが続発性アカラシアである、請求項２の方法。
【請求項９】
アカラシアが原発性食道アカラシアである、請求項６の方法。
【請求項１０】
アカラシアが続発性食道アカラシアである、請求項６の方法。
【請求項１１】
アカラシアがシャーガス病と関連した続発性アカラシアである、請求項８又は請求項１０の方法。
【請求項１２】
アカラシアが食道癌と関連した続発性食道アカラシアである、請求項１０の方法。
【請求項１３】
消化管括約筋障害が、下部食道括約筋（ＬＥＳ）アカラシア、食道アカラシア、痙攣性ＬＥＳ、高血圧性ＬＥＳ（ＨＴＮＬＥＳ）、幽門括約筋（幽門）アカラシア、幽門部痙攣（幽門痙攣）、高血圧性幽門（pylori）、回盲括約筋又は弁（ＩＣＶ）アカラシア、高血圧性ＩＣＶ、痙攣性ＩＣＶ又はＩＣＶ痙攣、オッディー括約筋機能障害（ＳＯＤ）、オッディー括約筋アカラシア、痙攣性オッディー括約筋又はＳＯＤ痙攣、高血圧性オッディー括約筋、内肛門括約筋（ＩＡＳ）アカラシア、高血圧性ＩＡＳ、痙攣性ＩＡＳ又はＩＡＳ痙攣より選択される、請求項１の方法。
【請求項１４】
消化管括約筋障害が、糖尿病、全身性硬化症、シャーガス病、神経変性又は神経疾患、脳、頭部、又は頸部の損傷又は外傷、又は腫瘍随伴症候群と関連した続発性消化管括約筋障害である、請求項１〜１３のいずれか１項の方法。
【請求項１５】
前記ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩が単独療法として投与される、請求項１〜１４のいずれか１項の方法。
【請求項１６】
前記ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩が１以上の追加治療薬剤の治療又は予防有効量と組み合わせて投与される、請求項１〜１４のいずれか１項の方法。
【請求項１７】
追加の治療薬剤がカルシウムチャネルブロッカーである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
追加の治療薬剤がニフェジピンである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
ニフェジピンが舌下投与される、請求項１８の方法。
【請求項２０】
追加の治療薬剤がボトックス（botox）注射剤である、請求項１６の方法。
【請求項２１】
追加の治療薬剤がＮＯ経路を上方制御することが知られた化合物である、請求項１６の方法。
【請求項２２】
追加の治療薬剤が、一酸化窒素、ＮＯドナー、ｓＧＣ刺激薬、ｓＧＣアクチベーター、又はＰＤＥ５阻害剤より選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
追加の治療薬剤がＮＯドナーである、請求項２２の方法。
【請求項２４】
ＮＯドナーが、硝酸塩、亜硝酸塩、ＮＯＮＯエート、又はニトロソチオールより選択される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
ｓＧＣ刺激薬である追加の治療薬剤がリオシグアト（riociguat）又はベリシグアト（vericiguat）より選択される、請求項２２の方法。
【請求項２６】
ｓＧＣアクチベーターである追加の治療薬剤がアタシグアト（ataciguat）又はシナシグアト（cinaciguat）である、請求項２２の方法。
【請求項２７】
その必要な患者が成人である、請求項１〜２６のいずれか１項の方法。
【請求項２８】
その必要な患者が小児である、請求項１〜２６のいずれか１項の方法。
【請求項２９】
ｓＧＣ刺激薬が追加の治療薬剤での治療の開始に先立って、それと同時に、又はその後で投与される、請求項１６〜２８のいずれか１項の方法。
【請求項３０】
ｓＧＣ刺激薬が、リオシグアト、ネリシグアト（neliciguat）、ベリシグアト、ＢＡＹ−４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３、又はエトリシグアト（etriciguat）より選択される、請求項１〜２９のいずれか１項の方法。
【請求項３１】
ｓＧＣ刺激薬が式ＩＡ：
【化１】
2019502686.tif 000117
［式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌ、及びＣＦより選択され；
環Ｂは、フェニル、又は１又は２個の環窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環であるか又は、環Ｂは、チオフェンであり；
ｎは、０又は１〜３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれと前記Ｃ３−８脂環式基のそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
ＪＡは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＮＲａＲｂより選択され、ここでＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、又は３〜６員シクロアルキル環よりそれぞれ独立して選択され；
ＪＤは、水素であるか又はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、又はメチルより選択され；
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって置換されていてもよい；又は
あるいは、Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール、又はＣ１−６アルキル−ＲＹよりそれぞれ独立して選択され；ここで前記４〜８員複素環式環のそれぞれと前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環基のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリールのそれぞれ、そしてそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹの前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれは、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよい；但し、Ｒ１とＲ２は、同時には水素でなく；そして但し、Ｘが、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌ、又はＣＦの１つであるとき、Ｒ１とＲ２のいずれも、ピリジン又はピリミジンではない；又は
あるいは、ＪＤとＲ１又はＲ２の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳより選択される２個以下のヘテロ原子を含有して、３例以下のオキソ又は−（Ｙ）−Ｒ９で置換されてもよい、５〜６員複素環式環を形成することができる；
ここでＹは、非存在であるか又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖の形態の連結であり；
それぞれのＲ９は、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員複素芳香族環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ３−６シクロアルキル環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜６員複素芳香族環は、３例以下のＲ１１で置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、及び−Ｎ＝ＯＲ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、３例以下のフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、又は−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）によって独立して置換されていてもよく；
ここでそれぞれのＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環とそれぞれの前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；そして
ここでそれぞれのＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環とそれぞれの前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員複素芳香族環より選択され；ここで前記４〜８員複素環式環のそれぞれと前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、５例以下のＲ５ｃで置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、及び前記フェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、第一環と第二環を縮合又は架橋関係で含有し、前記第一環は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記第二環は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環と前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；又は
ＲＹの同じ又は異なる環原子へ付く２例のＲ５ｃは、前記環原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じてもよく、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ”（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲ”は、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環と前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；又は
Ｒ１又はＲ２の１つが、５例以下のＲ５ａで置換される、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１又はＲ２の同じ又は異なる環原子へ付くＲ５ａの例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じてもよく、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環は、２例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、又はハロゲンによって置換されていてもよく；ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、それぞれの前記ベンジル、又はそれぞれの前記フェニル基は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；又は
該窒素原子へ付くＲ１とＲ２が、５例以下のＲ５で置換される、４〜８員複素環式環又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する場合、前記環の同じ又は異なる原子へ付くＲ５の例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、前記４〜６員複素環式環、前記フェニル、又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルであり；
ｐは、０、１、又は２より選択される整数であり；
環Ｃは、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する単環式５員ヘテロアリール環であり；ここで前記単環式５員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；
それぞれのＪＣは、ハロゲン、又は３例以下のＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されてもよいＣ１−４脂肪族より独立して選択される］の１つ又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜２９のいずれか１項の方法。
【請求項３２】
ｓＧＣ刺激薬が、式ＩＢ：
【化２】
2019502686.tif 000118
［式中、ＪＤは、水素又はハロゲンより選択され；ＪＢは、ハロゲンであり、そして
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環又は前記５員ヘテロアリール環は、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５ｅによって置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｅは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、ベンジル、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記フェニル環とそれぞれの前記ベンジル基は、３例以下のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６部分（moiety）のそれぞれのＣ１−４アルキル部分（portion）、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル環は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；ここで
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、又はＣ３−８シクロアルキル環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記Ｃ２−４アルケニル、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１とＲ２が付く窒素によって形成される前記環の同じ又は異なる原子へ付くＲ５ｅの例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜１０員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール、フェニル、又はＣ１−６アルキル−ＲＹよりそれぞれ独立して選択され；ここで前記４〜１０員複素環式環のそれぞれと前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹ部分の前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜１０員複素環式環基のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリールのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれは、５例以下のＲ５ｆで独立して置換されていてもよく；但し、Ｒ１とＲ２のいずれも、ピリジン又はピリミジンではない；
ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より選択され；ここで前記４〜８員複素環式環のそれぞれと前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、５例以下のＲ５ｇで置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｆは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＲ６a、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記フェニル基は、３例以下のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記Ｃ７−１２アラルキル、それぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａのそれぞれの前記Ｃ１−４アルキル部分、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、又はＣ３−８シクロアルキル環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記Ｃ２−４アルケニル、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１又はＲ２の１つが、５例以下のＲ５ｆで置換される、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１又はＲ２の同じ又は異なる環原子へ付くＲ５ｆの例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じ、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環は、２例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はハロゲンによって置換されていてもよく；ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
それぞれのＲ５ｇは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ｂ、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＯＣＯＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＲ６ｂ、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記フェニルとそれぞれの前記ベンジル基は、３例以下のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１−４アルキル部分、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、又はＣ３−８シクロアルキル環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記Ｃ２−４アルケニル、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよい；
あるいは、ＲＹの同じ又は異なる環原子へ付く２例のＲ５ｇは、前記環原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じ、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ”（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；そして
Ｒ”は、水素又はＣ１−２アルキルである］の１つ又はその医薬的に許容される塩である、請求項３１の方法。
【請求項３３】
ｓＧＣ刺激薬が式ＩＣ：
【化３】
2019502686.tif 000119
［式中、ＪＢは、ハロゲンであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、３例以下のＲ５ａによって独立して置換されてもよいＣ１−６アルキル基である］の１つ又はその医薬的に許容される塩である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
ｓＧＣ刺激薬が下記：
【化４−１】
2019502686.tif 000120
【化４−２】
2019502686.tif 000121
に図示されるものの１つ又はその医薬的に許容される塩である、請求項３３の方法。
【請求項３５】
ｓＧＣ刺激薬が、表Ｘ、表ＸＸ、表ＸＸＸ、表ＩＶ、表ＸＩＶ、表ＩＺＡ、表ＩＺＢ、又は表ＩＺＣのいずれか１つに図示されるもの、又はその医薬的に許容される塩より選択される、請求項１〜２９のいずれか１項の方法。
【請求項３６】
ｓＧＣ刺激薬が式ＸＺ：
【化５】
2019502686.tif 000122
［式中、
Ｗは、
ｉ）非存在であって、ＪＢは、２つのＪ基を担う炭素原子へ直接連結し；それぞれのＪは、水素又はメチルより独立して選択され、ｎは１であって、ＪＢは、２〜９例のフッ素によって置換されてもよいＣ２−７アルキル鎖であり；ここで、前記Ｃ２−７アルキル鎖の１つのＣＨ２−単位は、−Ｏ−又は−Ｓ−に置き換えられてもよい、又は
ｉｉ）フェニル、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環、Ｃ３−７シクロアルキル環、及びＯ、Ｎ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式化合物より選択される、環Ｂのいずれかであり；
ここでＷが環Ｂである場合：
それぞれのＪは、水素であり；
ｎは、０であるか又は１、２、又は３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族とそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式基は、３例以下のＲ３で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のＲ３ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択され；
それぞれのＲ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択される；
環Ｄ中のＺ１は、ＣＨ又はＮより選択され；Ｚは、Ｃ又はＮより選択され；ここでＺ１がＣＨであれば、ＺはＣでなければならず；そしてＺ１がＮであれば、Ｚは、ＣでもＮでもよい；
それぞれのＪＤは、ＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、又は５〜１０員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記６〜１０員アリール環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜１０員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｄで独立して置換されていてもよい；
ＪＡは、窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＮＲａＲｂより選択され；ここでＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、又は３〜６員シクロアルキル環よりそれぞれ独立して選択される；又はここでＲａとＲｂは、それらがともに付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環、又はＮ、Ｏ、及びＳより選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい５員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環と５員ヘテロアリール環のそれぞれは、６例以下のフッ素によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲＤは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜１０員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜１０員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよく；ここでどのＲＤもＣ１−６脂肪族又は−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−より独立して選択される基に置き換えられてもよい；
それぞれのＲｄは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｂによって独立して置換されていてもよく；ここでどのＲｄも、Ｃ１−６脂肪族又は−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−より独立して選択される基に置き換えられてもよい；
それぞれのＲｄｄは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｂによって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲｆは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜１０員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜１０員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｃによって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２である場合、この２つのＲＤ基は、この２つのＲＤ基へ付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、この２つのＲＤ基が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；そしてここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付く炭素原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そしてＲｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、このＲｄ基が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；そしてここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付く酸素原子と、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子へ付くＲＤ基の１つは、前記窒素原子と、Ｒｄ基へ付くＮ原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付くイオウ原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に結合して４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
ＪＤの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５は、それらが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
ＲＤ又はＲｄの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ａ又は２例のＲ５ｂは、それぞれ、それらが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、及び前記フェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、第一環と第二環を縮合又は架橋関係で含有し、前記第一環は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記第二環は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
Ｒｆの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ｃは、それが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；
ＪＤの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ｄは、それらが付くＪＤの前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
Ｒ５又はＲ５ｄの同じ窒素原子へ連結する２例のＲ６は、Ｒ５又はＲ５ｄの前記窒素原子と一緒に、それぞれ、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５ａ又はＲ５ｂの窒素原子へ連結する２例のＲ６ａは、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５ｃの窒素原子へ連結する２例のＲ６ｂは、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい；
Ｙは、非存在であるか又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そしてここで、Ｃ１−６アルキル鎖である前記Ｙにおいて、このアルキル鎖の３以下のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−より選択される基に置き換えることが可能であり、ここで
Ｙ１は、非存在であるか、又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そして：
Ｙ１が非存在である場合、それぞれのＲ９０は、水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよく；そして
Ｙ１が存在する場合、それぞれのＲ９０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１−６アルキル部分、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＲ１１ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１３は、フェニル、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記フェニル、前記ベンジルのそれぞれ、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＲ１１ｂで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１ａは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ１１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；そして
それぞれのＪＣは、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜２９のいずれか１項の方法。
【請求項３７】
ｓＧＣ刺激薬が式ＸＹ：
【化６】
2019502686.tif 000123
［式中：
ｎは、０であるか又は１〜３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれと前記Ｃ３−８脂環式基のそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
それぞれのＪＣは、存在するならば、ハロゲンより独立して選択され；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜２９のいずれか１項の方法。
【請求項３８】
ｓＧＣ刺激薬が式ＩＺ：
【化７】
2019502686.tif 000124
［式中：
環Ａと環Ｃは、該分子のコアを構成し；環Ａと環Ｄは、ヘテロアリール環であり；環Ｃは、フェニルでもヘテロアリール環でもよく；これら環中の各結合は、前記環のそれぞれが芳香族特性を有するように、置換基に依存して単結合又は二重結合のいずれかであり；  環Ａ上のＺの１例はＮであって、Ｚの他の例はＣであり；
環Ｃ上のＸのそれぞれの例は、Ｃ又はＮより独立して選択され；ここで０、１又は２例のＸは、同時にＮであり得て；
ｏは、２、３、又は４より選択される整数であり；
それぞれのＪＣは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４アルコキシより独立して選択される、炭素原子上の置換基であり；
Ｗは：
ｉ）非存在であって、ＪＢは、該コアへ連結するメチレン基へ直接結合し；ｎは１であり；そしてＪＢは、９例以下のフッ素によって置換されてもよいＣ１−７アルキル鎖である；又は
ｉｉ）フェニル、又はＮ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される環Ｂであり；ここでＷが環Ｂである場合、ｎは、０であるか又は１、２、又は３より選択される整数である；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族とそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式環は、３例以下のＲ３で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここで前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のＲ３ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ３とそれぞれのＲ３ａは、それぞれの例において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択され；
ＪＤ１とＪＤ４は、それらが付く窒素原子上の孤立電子対、又は水素より独立して選択され、ここでＪＤ１とＪＤ４は、ともに同時に水素でも、ともに同時に孤立電子対でもなく；
ＪＤ３は、それが付く窒素原子上の孤立電子対、水素、又は−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、フェニル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される置換基のいずれかであり；ここで前記４〜８員複素環式環と前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１−６脂肪族部分、前記Ｃ３−８脂環式環、前記４〜８員複素環式環、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で独立して置換されていてもよく；そしてここで前記フェニル環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよく；
ＪＤ１とＪＤ３は、ともに同時に水素ではあり得ず；
ＪＤ２は、水素、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、フェニル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される置換基であり；ここで前記４〜８員複素環式環と前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１−６脂肪族部分、前記Ｃ３−８脂環式環、前記４〜８員複素環式環、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で独立して置換されていてもよく；そしてここで前記フェニル環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲＤは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記フェニル環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよく；
ＲＤ１は、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より選択され；ここで前記４〜８員複素環式環と前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記Ｃ１−６脂肪族部分、前記Ｃ３−８脂環式環、前記４〜８員複素環式環、及び前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で独立して置換されていてもよく；ここで前記フェニル環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲｆは、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記フェニルは、５例以下のＲ５ａによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、又はオキソ基より独立して選択され；ここで２例のＲ５がオキソと−ＯＨであるか又はオキソとＯＲ６であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜８員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル部分、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル環、それぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環、及びそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここでＲ５上の置換基の２例がａ）オキソと−ＯＨ、又はｂ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はｃ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；ここでそれぞれの前記ベンジル又はフェニルは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、又はオキソ基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜８員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分の前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここでＲ５ａ上の置換基の２例が、ａ）オキソと−ＯＨ、又はｂ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はｃ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；そしてここで前記ベンジルのそれぞれと前記フェニルのそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜８員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここでＲ６上の置換基の２例が、ａ）オキソと−ＯＨ、又はｂ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はｃ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；ここで前記フェニルのそれぞれと前記ベンジルのそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ａは、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜８員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここでＲ６ａの２例が、ａ）オキソと−ＯＨ、又はｂ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はｃ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；ここで前記フェニルのそれぞれと前記ベンジルのそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；
あるいは、ＪＤ２とＪＤ３は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５〜８員複素環式環を形成し；ここで前記ヘテロアリール環又は複素環式環は、ＪＤ３が付くＮを含めて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；ここで前記複素環式環又はヘテロアリール環は、３例以下のＪＥによって置換され得て；そして
ＪＥは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はオキソより選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜２９のいずれか１項の方法。
【請求項３９】
消化管括約筋障害の治療の必要な患者でのその治療における使用のための、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項４０】
消化管括約筋障害の治療の必要な患者でのその治療における使用のための、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩と１以上の追加治療薬剤を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
[0100]  本出願は、その開示全体が参照による本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願６２／２６６，９８８（２０１５年１２月１４日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
[0101]  本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激薬とその医薬的に許容される塩を単独で、又は１以上の追加治療薬剤と併用して、消化管括約筋のアカラシア、消化管の高血圧性括約筋障害、及び消化管の痙攣性括約筋障害といった、消化管括約筋の機能不全又は障害の治療のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
消化管括約筋機能障害
[0102]  消化管は、通常、口腔、喉、食道、胃、小腸、及び大腸といったいくつかの部分へ分けられる。これらの部分は、正常にはきつく閉じたままであって食物の動きをある部分から別の部分へ（そして大抵は、口から肛門へ一方向的に）調節する、括約筋と呼ばれる特別な筋肉によって互いから離れている。
【０００４】
[0103]  人体は、異なる身体系に、６０を超える括約筋を含有する。消化管は、いくつかの重要な括約筋：上部食道括約筋と下部食道括約筋（それぞれ、ＵＥＳとＬＥＳ）、幽門括約筋又は幽門（胃の下端にある）、小腸の最後部分（回腸）と大腸の接続部にある回盲括約筋又は弁（これは、結腸内容物の回腸への逆流を制限するように機能する）、肝臓、膵臓、及び胆嚢から十二指腸への分泌液を制御するオッディー括約筋（グリッソン括約筋とも呼ばれる）、及び糞便の身体からの出口を制御する、肛門に存在する２種の括約筋（内肛門括約筋と外肛門括約筋）を含有する。内肛門括約筋の制御は不随意であって、外肛門括約筋の制御は随意である。
【０００５】
[0104]  アカラシアは、環状平滑筋線維が弛緩し得ないことを意味し、これは、括約筋が閉じた状態のままで必要時に開き得ないことを引き起こす可能性があって、筋収縮を上回る構造の広がりをしばしばもたらす。消化管括約筋のアカラシアは、括約筋でのマノメーター圧の異常に高い数値を特徴とする。
【０００６】
[0105]  括約筋が高血圧性とみなされるのは、嚥下後のその静止圧（例えば、マノメトリーによって測定されるような）が正常値より高いが、アカラシアにおけるほどは高くない場合である。その括約筋は、依然として一部開くので、関連した症状はさほど重篤でない。
【０００７】
[0106]  例えば、食道アカラシア（又は、単にアカラシア）では、下部食道括約筋（ＬＥＳ）が湿嚥下時に弛緩し得ない（７５％未満の弛緩が観測される）で、マノメトリーによって１００ｍｍＨｇより高い数値が得られる（２６ｍｍＨｇ未満が正常とみなされる）。２６ｍｍＨｇと１００ｍｍＨｇの間の数値が高血圧性ＬＥＳ（ＨＴＬＥＳ）に該当する。ＨＴＬＥＳは、通常、呼吸相変換点での静止時マノメトリーで測定される静止圧が２６ｍｍＨｇ（正常値の９５パーセンタイル）より高いことと定義される。ＨＴＬＥＳ患者におけるごく一般的な症状は、吐き戻し（７５％）、胸やけ（７１％）、嚥下障害（７１％）、及び胸痛（４９％）である。ごく一般的な初発主症状は、胸やけと嚥下障害である。
【０００８】
[0107]  痙攣性括約筋は、正常な程度まで弛緩することができるものであるが、不適切な場合に、又は不適切な時間の間そうなる（痙攣を生じる）場合がある。痙攣性括約筋は、通常、炎症を起こして、疼痛を生じる。痙攣性括約筋は、消化内容物の消化管の不適切な部分への漏出（例えば、結腸内容物の小腸への漏出）を招く場合もある。
【０００９】
[0108]  修飾句又は限定句が無ければ、「アカラシア」という用語は、通常、ＬＥＳの機能障害による、食道のアカラシアを意味する。それはまた、「食道アカラシア」、「噴門アカラシア」、「噴門痙攣」、又は時に、「食道無蠕動」（ＬＥＳの機能障害が、いつもではないがしばしば、食道本体の蠕動機能障害と結び付くので）と呼ばれる。しかしながら、アカラシアは、消化管に沿った様々な点で起こり得る；例えば、ヒルシュスプルング病は、内肛門括約筋のアカラシアである。
【００１０】
[0109]  本開示を通して、アカラシア（単数形で使用される）と食道アカラシアという用語は、交換可能的に使用される。ＬＥＳに影響を及ぼさないアカラシアに言及する場合には、何らかの修飾句又は限定句が使用されよう。例えば、本開示において考慮される他の種類のアカラシアは、幽門括約筋のアカラシア（幽門部又は幽門アカラシア）、回盲括約筋のアカラシア（回盲アカラシア）、オッディー括約筋又はグリッソン括約筋のアカラシア（オッディー括約筋アカラシア又は機能障害、ＳＯＤ）、及び内肛門括約筋のアカラシア（ヒルシュスプルング病）である。
【００１１】
[0110]  食道アカラシアは、嚥下障害（飲み込むのが困難であること）の一形態である。それは、飲み込みに反応して、ＬＥＳが弛緩し得ないことと、食道本体の無蠕動を特徴とする。それは、食道とＬＥＳの平滑筋層に関わる運動障害である。年間発生数は、１００，０００人にほぼ２人であって、罹患率は、１００，０００人あたり１０人である。この疾患の発症にジェンダー優位性はない。
【００１２】
[0111]  アカラシアの特徴的な臨床症状は、固形物又は液状物を嚥下することの難しさ、未消化食物の吐き戻し、そして時に、胸痛（噴門痙攣）又は胸やけである。多くの症例で、この症状のセットが体重損失をもたらす。横向きに寝ているときに、咳嗽を経験する人々もいる。通常、食道に食物と飲物が保持されて、肺の中へ吸入（吸引）される場合もある。加えて、アカラシア患者の４０％では、空咳、嗄声、喘鳴、息切れ、及び咽頭痛が含まれる、少なくとも１つの呼吸症状の発生が報告されている。
【００１３】
[0112]  臨床症状は、初めはどの年齢でも発現し得るが、通常は、２５歳と６０歳の間で発現する。診断は、食道マノメトリー（食道運動の測定）とバリウム嚥下Ｘ線撮影試験で確定される。
【００１４】
[0113]  様々な治療法が利用可能であるが、それらは、いずれも一時緩和的で、この状態を治癒するものはない。舌下ニフェジピン（カルシウムチャネルブロッカー）は、軽度〜中等度疾患の人々の７５％において転帰を有意に改善する。（化学的除神経のために）ある種の内科療法やボトックス（Botox）が使用される症例もあるが、より永続的な緩和がもたらされるのは、食道の空気圧式拡張術（バルーン拡張術）と該筋肉の外科的切開術（腹腔鏡下ヘラー筋層切開術）による。現行のいずれの治療モダリティも、低い有効性か、又は最初は有効であっても経時的に減衰する効果又は高レベルの再発を有することのいずれかに悩まされている。ほとんどの症例で、後続の治療法には、累積的なリスクが伴うものである。
【００１５】
[0114]  マノメトリーは、アカラシアの診断を確定するための黄金律である。いくつかの特徴的なアカラシアのマノメトリー所見は、以下の通りである：湿嚥下時にＬＥＳが弛緩し得ない（７５％未満の弛緩が観測される）；２６ｍｍＨｇ未満のＬＥＳ圧が正常であるのに対して、１００ｍｍＨｇより高い数値は、アカラシアとみなされる；食道本体において無蠕動が観測されて、胃内圧と比較した場合に、食道内圧における相対的な増加が測定され得る。アカラシアが疑われるいずれの患者も、腫瘍による機械的閉塞といった他の原因を排除するために、上部消化管内視鏡検査を受けるものである。２６ｍｍＨｇと１００ｍｍＨｇの間の数値が高血圧性ＬＥＳ（ＨＴＬＥＳ）に該当する。最も一般的なアカラシアの形態は、根本原因が知られていない、原発性アカラシア（primary achalasia（一次性アカラシア）、特発性アカラシアとも呼ばれる）である。これは、遠位食道抑制性ニューロンの損失によると考えられている。しかしながら、少ない割合ではあるが、食道癌又はシャーガス病（南アメリカに多い感染性疾患）といった他の状態に続発して生じるものもある。
【００１６】
[0115]  数種類の遺伝性アカラシアも知られている。これらの極度に稀な形態は、幼児期に発現し、通常、生後２〜２２ヶ月以内に初期症状を明示する。それらは、単一遺伝子中の突然変異に関連していて、例えば、神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）又は可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の機能の喪失に関与する。
【００１７】
[0116]  アカラシアは、比較的稀な状態ではあるが、それは、吸引性肺炎や食道癌が含まれる、合併症のリスクを伴うものである。
[0117]  他のアカラシアも、同様に、合併症のリスクを伴うものである。
【００１８】
括約筋機能障害とＮＯ／ｃＧＭＰ経路
[0118]  食道の収縮性を制御する要因であるのは、腸筋神経叢の神経節後腸管筋ニューロンである。このプロセスには、興奮性ニューロン（神経伝達物質としてアセチルコリン又はＡｃｈを使用する）と抑制性ニューロン（神経伝達物質として一酸化窒素（ＮＯ）又は血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）を使用する）という、２種のニューロン集団が関与している。いずれのタイプのニューロンも、固有筋層の筋肉とＬＥＳを神経刺激する。腸筋神経叢は、固有筋層を形成する２層の平滑筋の間に位置する、神経組織の層である。環状平滑筋と線条平滑筋の両方の組織が食道本体の固有筋層を形成する。ＬＥＳは、環状平滑筋によって形成される。ＬＥＳ圧は、どの瞬間でも、興奮性の神経伝達と抑制性の神経伝達の間の均衡を反映する。ＬＥＳでは、抑制性ニューロンが主にＮＯを神経伝達物質として使用する。
【００１９】
[0119]  アカラシアは、抑制性腸管筋ニューロンの喪失によると考えられている。初期の病期では、腸管筋ニューロンが炎症性細胞に囲まれていることが（剖検や筋切離術より得られる組織を通して）わかってきた。抗体の存在はまた、自己免疫機序を示唆するとみなされたことがある。この疾患の終期には、腸管筋神経節の顕著な消失と線維症の発現がある。重症例において、腸管筋神経は、ほとんど完全にコラーゲンに置き換わっていることがわかってきた。ＬＥＳでは、抑制性腸管筋ニューロンの喪失が弛緩し得ない原因であるのに対し、蠕動性の食道本体においてアカラシアを特徴付けるのは、内因性アセチルコリン含有神経の喪失であって、このことは、過度の弛緩と蠕動の不足をもたらす。しかしながら、通常は、ＬＥＳの課題を解決することだけでも、患者にとって主症状の緩和をすでにもたらすのである。
【００２０】
[0120]  同様に、消化系の壁や括約筋に沿った筋肉のほとんどは、食道の第一節、ＵＥＳ、及び外肛門括約筋を除いて、平滑筋である。消化管の平滑筋レベルでの運動性は、腸筋神経叢を通る腸神経系によって制御される。従って、消化管に沿って位置する括約筋の弛緩は、腸筋神経叢の抑制性細胞のニューロンによって合成される一酸化窒素の組織濃度によって制御されることになる。
【００２１】
[0121]  細胞において、ＮＯは、アルギニンと酸素より様々な一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって、そして無機硝酸塩の連続的な還元によって合成される。活性化マクロファージ細胞に見出される誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ又はＮＯＳ  ＩＩ）；神経伝達、長期増強、そしてとりわけ胃腸運動に関与する、構成的な神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳ又はＮＯＳ  Ｉ）；及び、血管系における平滑筋弛緩と血圧を調節する、構成的な内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳ又はＮＯＳ  ＩＩＩ）という３種の別個のＮＯＳのアイソフォームが同定されてきた。
【００２２】
[0122]  可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、生体内（in vivo）におけるＮＯの主要な受容体又は標的である。ｓＧＣは、平滑筋だけでなく、消化管の他の細胞においても発現される。ｓＧＣは、ＮＯ依存的機序とＮＯ非依存的機序の両方を介して活性化され得る。この活性化に応答して、ｓＧＣは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をセカンドメッセンジャーの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）へ変換する。次いで、ｃＧＭＰのレベルが増加すると、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）、及びイオンチャネルが含まれる。下流エフェクターの活性が調節される。
【００２３】
[0123]  実験証拠と臨床証拠は、抑制性腸管筋ニューロンによって内因的に産生されるＮＯの利用可能性の低下がアカラシアの発現に寄与するという考えを示唆する。例えば、神経型ＮＯ合成酵素（ｎＮＯＳ）を欠損するマウスは、弛緩が損なわれたＬＥＳ高圧が含まれる。アカラシア様の症状を示す。この動物モデルに一致して、アカラシア患者の中には、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）をコードする遺伝子の多形を有するものがいる。アカラシア患者に由来する食道の外節層の生検においても、低いｎＮＯＳ活性が観測されている。加えて、最新の遺伝学的研究では、ｓＧＣ酵素の機能の喪失をもたらす変異を有することが示された９名の個体が、重篤なモヤモヤ病（moyamoya）と早期発症のアカラシアを発現した。硝酸塩ドナーやホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤での（適応外）治療で報告された利益は、アカラシアにおけるＮＯ−ｓＧＣ−ｃＧＭＰ経路の潜在可能性を裏付けるさらなる証拠を提供する。ＮＯ濃度を増加させる硝酸塩と、ｃＧＭＰの分解を阻止するＰＤＥ５阻害剤のシルデナフィルは、ともにアカラシア患者においてＬＥＳ圧を低下させることが示された。
【００２４】
[0124]  本開示に提示するもののような、ＮＯ非依存的でヘム依存的なｓＧＣ刺激薬には、他のタイプのｓＧＣ調節剤と比較した場合、その活性が還元型補欠分子ヘム部分の存在に必ず依存すること、ＮＯと結び付く場合の強い相乗的な酵素活性化、及びＮＯに依存しない、ｓＧＣの直接刺激によるｃＧＭＰ合成の刺激が含まれる。いくつかの重要な差別化特性を有する。ベンジルインダゾール化合物のＹＣ−１は、最初に同定されたｓＧＣ刺激薬である。以来、ｓＧＣへの効力及び特異性が改善された追加のｓＧＣ刺激薬が開発されてきた。
【００２５】
[0125]  このように、ＧＩのアカラシアに罹患している患者において、損なわれたＮＯシグナル伝達に応答した、ｓＧＣ刺激薬によるｃＧＭＰ産生の増強は、ＬＥＳにおいて、そして潜在的には食道本体の何処かで、過度の圧力を改善することができて、必然的にアカラシアの諸症状を改善する可能性がある。
【００２６】
[0126]  同様に、実験証拠と臨床証拠は、消化管括約筋の他のアカラシア、消化管の高血圧性括約筋と消化管の痙攣性括約筋、又は痙攣が含まれる。ＧＩ管に沿った括約筋に影響を及ぼす多くの括約筋機能障害の原因は、機能障害性のＮＯ−ｓＧＣ−ｃＧＭＰ経路であるという考えを裏付ける。
【００２７】
[0127]  疾患によっては、消化管の異なる部位に影響を及ぼす、ＮＯ−ｓＧＣ−ｃＧＭＰ経路の機能障害は、腸管筋抑制性ニューロンへの傷害（これにより、ＮＯＳ発現とＮＯ合成を低下させる）又は平滑筋への傷害（これにより、ＮＯの標的である、ｓＧＣ酵素の発現を低下させる）又はその両方の結果であり得る。ある症例では、いずれの組織も比較的インタクトであり得るのに、ＮＯ利用可能性が、例えば、酸化ストレスにより低下する場合がある。痙攣性括約筋では、弛緩が依然として起こるものの、おそらくは関与する様々な組織間の非協調的又は非組織化されたシグナル伝達の故に、収縮の様式が悪影響を受けるのである。
【００２８】
[0128]  括約筋機能障害は、別の全身性疾患が随伴していない場合、原発性とみなされる。
[0129]  括約筋機能障害は、他の疾患に対して続発性でもあり得る。例えば、糖尿病の代謝／内分泌状態は、腸神経系の神経へ傷害をもたらして、胃、食道、又は腸における糖尿病性括約筋機能障害を生じる場合がある。例えば、全身性硬化症又は他の結合組織疾患では、平滑筋が線維組織に置き換えられて、その筋肉が剛直になって弛緩し得なくなる。
【００２９】
[0130]  同様に、神経障害又は神経変性障害、並びに神経損傷において腸神経系（ＥＮＳ）が果たす役割も、ますます明らかになってきた。ＣＮＳ障害を生じる病原性の機序は、ＥＮＳ機能障害も、そして特に括約筋機能障害ももたらす場合があって、ＥＮＳとＣＮＳを相互につなぐ神経が疾患拡大の導管になり得るのである。自閉スペクトラム症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような運動ニューロン疾患、伝達性海綿状脳症、パーキンソン病（ＰＤ）、及びアルツハイマー病（ＡＤ）の原因病理論では、ＥＮＳ機能障害が示されてきた。動物モデルでは、共通した病態生理学的機序がこれら状態における消化管の併存疾患の頻度を説明すると示唆されている。ＧＩ機能障害の要素が付随する他の神経疾患又は神経変性疾患は、認知症、シヌクレイノパチー（synucleinopathies）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、レヴィー小体型認知症、プリオン疾患、多発性硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、及び脊髄小脳失調症（脊髄性筋萎縮症）である。
【００３０】
[0131]  ＥＮＳ、そして特に括約筋の機能障害は、脳血管損傷、脳卒中、脳外科手術、頭頚部外傷の結果として発症する場合もある。
[0132]  ＥＮＳ、そして特に括約筋の機能障害は、腫瘍随伴症候群（腸神経系のニューロンを攻撃する自己免疫疾患で、小細胞肺癌、乳癌又は卵巣癌、多発性骨髄腫、及びホジキンリンパ腫といった様々な癌に関連する）の結果として発症する場合もある。
【００３１】
[0133]  アカラシアの治療薬としては、硝酸イソソルビド舌下錠のような硝酸塩型ＮＯドナーが使用されてきた。しかしながら、硝酸塩の効果は、短期間である。加えて、硝酸塩には、耐性の発現といった、その長期使用を不可能にする限界があることが知られている。この療法は、満足すべき長期緩和をほとんどもたらさない。
【００３２】
[0134]  アカラシアの治療へのＰＤＥ５阻害剤（例、シルデナフィル）の使用についての報告もある。２０００年以降の報告によれば、シルデナフィルは、ＬＥＳ圧を低下させることができたものの、臨床症状は改善しなかった。加えて、患者からは、眩暈や頭痛のような副作用が報告された。
【発明の概要】
【００３３】
[0135]  ＮＯと相乗的に、そしてＮＯ非依存的なやり方でｓＧＣを刺激する化合物は、機能障害性のＮＯ−ｓＧＣ−ｃＧＭＰ経路を標的にする他の現行の代替療法に優るかなりの利点を提供するので、アカラシア、痙攣性括約筋、及び高血圧性括約筋のような、消化管括約筋の機能障害に関わる障害を、ｓＧＣの刺激薬を投与することによって治療する方法を開発することへのニーズがある。
【００３４】
[0136]  上記疾患への新規治療法へのニーズが依然としてある。本開示のｓＧＣ刺激薬を使用することによって異常なＮＯ経路を標的にすることは、これらの疾患において損なわれているＮＯ機能に関連した症状を治療するための新規で有用な治療アプローチである。
【００３５】
[0137]  １つの側面において、本発明は、治療又は予防有効量のｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を、単独で、又は治療又は予防有効量の１以上の追加治療薬剤と併用してその必要な患者へ投与することを含んでなる、消化管括約筋障害を治療する方法を提供する。
【００３６】
[0138]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、その必要な患者での消化管括約筋障害の治療における使用に提供する。
【００３７】
[0139]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、１以上の追加治療薬剤と併用して、その必要な患者での消化管括約筋障害の治療における使用に提供する。
【００３８】
[0140]  いくつかの態様において、消化管括約筋障害は、消化管括約筋のアカラシア、消化管の痙攣性括約筋障害、又は消化管の高血圧性括約筋障害より選択される。
[0141]  別の側面において、本発明は、治療又は予防有効量のｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を、単独で、又は治療又は予防有効量の１以上の追加治療薬剤と併用してその必要な患者へ投与することを含んでなる、消化管括約筋のアカラシアを治療する方法を提供する。
【００３９】
[0142]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、その必要な患者での消化管括約筋のアカラシアの治療における使用に提供する。
【００４０】
[0143]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、１以上の追加治療薬剤と併用して、その必要な患者での消化管括約筋のアカラシアの治療における使用に提供する。
【００４１】
[0144]  別の側面において、本発明は、治療又は予防有効量のｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を、単独で、又は治療又は予防有効量の１以上の追加治療薬剤と併用してその必要な患者へ投与することを含んでなる、消化管の痙攣性括約筋障害を治療する方法を提供する。
【００４２】
[0145]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、その必要な患者での消化管の痙攣性括約筋障害の治療における使用に提供する。
【００４３】
[0146]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、１以上の追加治療薬剤と併用して、その必要な患者での消化管の痙攣性括約筋障害の治療における使用に提供する。
【００４４】
[0147]  別の側面において、本発明は、治療又は予防有効量のｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を、単独で、又は治療又は予防有効量の１以上の追加治療薬剤と併用してその必要な患者へ投与することを含んでなる、消化管の高血圧性括約筋障害を治療する方法を提供する。
【００４５】
[0148]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、その必要な患者での消化管の高血圧性括約筋障害の治療における使用に提供する。
【００４６】
[0149]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、１以上の追加治療薬剤と併用して、その必要な患者での消化管の高血圧性括約筋障害の治療における使用に提供する。
【００４７】
[0150]  なおさらなる側面において、本発明は、少なくとも２つの別個の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）を含んでなるキット（ここで（Ａ）は、治療薬剤、１より多い治療薬剤の組合せ、その医薬的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物であって、（Ｂ）は、ｓＧＣ刺激薬、その医薬的に許容される塩、又はｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物である）を、その必要な患者での消化管括約筋障害の治療における使用に提供する。
【００４８】
[0151]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋は、下部食道括約筋（ＬＥＳ）、幽門括約筋（幽門）、回盲括約筋又は弁（ＩＣＶ）、オッディー括約筋（ＳＯ、グリッソン括約筋とも呼ばれる）、及び内肛門括約筋（ＩＡＳ）より選択される。
【００４９】
[0152]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋機能障害又は疾患は、下部食道括約筋（ＬＥＳ）アカラシア、食道アカラシア、痙攣性ＬＥＳ、高血圧性ＬＥＳ（ＨＴＮＬＥＳ）、幽門括約筋（幽門）アカラシア、幽門部痙攣（幽門痙攣）、高血圧性幽門（hypertensive pylori）、回盲括約筋又は弁（ＩＣＶ）アカラシア、高血圧性ＩＣＶ、痙攣性ＩＣＶ又はＩＣＶ痙攣、オッディー括約筋機能障害（ＳＯＤ）、オッディー括約筋アカラシア、痙攣性オッディー括約筋、高血圧性オッディー括約筋、内肛門括約筋（ＩＡＳ）アカラシア、高血圧性ＩＡＳ、痙攣性ＩＡＳ又はＩＡＳ痙攣より選択される。
【００５０】
[0153]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋のアカラシアは、下部食道括約筋（ＬＥＳ）アカラシア、幽門括約筋（幽門）アカラシア、回盲括約筋又は弁（ＩＣＶ）アカラシア、オッディー括約筋アカラシア、及び内肛門括約筋（ＩＡＳ）アカラシアより選択される。
【００５１】
[0154]  上記側面のいくつかの態様において、消化管の痙攣性括約筋障害は、痙攣性ＬＥＳ、幽門部痙攣（幽門痙攣）、痙攣性ＩＣＶ又はＩＣＶ痙攣、痙攣性オッディー括約筋、及び痙攣性ＩＡＳ又はＩＡＳ痙攣より選択される。
【００５２】
[0155]  上記側面のいくつかの態様において、消化管の高血圧性括約筋障害は、高血圧性ＬＥＳ（ＨＴＮＬＥＳ）、高血圧性幽門、高血圧性ＩＣＶ、高血圧性オッディー括約筋、及び高血圧性ＩＡＳより選択される。
【００５３】
[0156]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋障害は、代謝又は内分泌障害に関連している。
[0157]  いくつかの態様において、代謝又は内分泌障害は、糖尿病である。
【００５４】
[0158]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋障害は、結合組織疾患に関連している。いくつかの態様において、結合組織疾患は、全身性硬化症である。
[0159]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋障害は、神経又は神経変性疾患に関連している。
【００５５】
[0160]  いくつかの態様において、神経又は神経変性疾患は、自閉スペクトラム症、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、伝達性海綿状脳症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、シヌクレイノパチー、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、レヴィー小体型認知症、プリオン疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病（ＨＤ）、又は脊髄小脳失調症（脊髄性筋萎縮症）より選択される。
【００５６】
[0161]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋機能障害又は疾患は、脳血管損傷、脳卒中、脳外科手術、頭頚部外傷に関連している。
[0162]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋機能障害又は疾患は、腫瘍随伴症候群に関連している。
【００５７】
[0163]  上記側面のいくつかの態様において、消化管括約筋機能障害は、糖尿病、全身性硬化症、シャーガス病、神経変性又は神経疾患、脳、頭頚部の損傷又は外傷、又は腫瘍随伴症候群に関連している。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
[0164]  これから本発明のいくつかの態様について詳しく言及するが、その例は、付帯の構造及び式に図解されている。本発明について、以下に列挙される態様に関連して記載するが、それらの態様は、本発明をそれらに限定することを企図するものではないと理解されたい。むしろ、本発明には、特許請求項によって明確化されるような本発明の範囲内に含まれ得る、すべての代替態様、変更態様、及び同等物が含まれると企図される。本発明は、本明細書に記載される方法及び材料に限定されないが、本発明の実施に使用し得る、本明細書に記載されるものに類似又は同等のあらゆる方法及び材料がそれに含まれる。組み込まれる参考文献、特許、又は類似資料の１以上が、限定されないが、定義される用語、用語の使用法、記載の技術、等を含めて、本出願と異なるか又はそれと矛盾する場合は、本出願が基準となる。本明細書に記載される化合物は、その化学構造及び／又は化学名によって定義され得る。ある化合物について化学構造と化学名の両方で言及されて、その化学構造と化学名が矛盾する場合、化合物の本性を決定するのは、化学構造である。
【００５９】
治療法
[0165]  「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／又はＮＯ介在性の医学的又は病理学的状態へ言及するために本明細書において交換可能的に使用され得る。
【００６０】
[0166]  本明細書に使用されるように、「被験者」及び「患者」という用語は、動物（例、ニワトリ、ウズラ、又は七面鳥のようなトリ、又は哺乳動物）、好ましくは、非霊長動物（例、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）と霊長動物（例、サル、チンパンジー、及びヒト）が含まれる「哺乳動物」、そしてより好ましくは、ヒトに言及するために、交換可能的に使用される。１つの態様において、被験者は、酪農動物（例、ウマ、ウシ、ブタ、又はヒツジ）又はペット（例、イヌ、ネコ、モルモット、又はウサギ）のような非ヒト動物である。好ましい態様において、被験者又は患者は、ヒトである。
【００６１】
[0167]  本明細書に使用されるように、「その必要な患者」という用語は、本明細書に記載される消化管括約筋障害（例えば、消化管括約筋アカラシア、痙攣性括約筋、又は高血圧性括約筋）の１つに罹患している患者に言及するために使用される。
【００６２】
[0168]  いくつかの態様において、「その必要な患者」は、アカラシア（例えば、特発性アカラシア）の患者、又はアカラシアと診断された患者、又はアカラシアの発症への遺伝学的素因がある患者である。なお他の態様において、その必要な患者は、遺伝学的に検査されて、たとえ彼又は彼女がアカラシアの身体症状をまだ何も示していなくても、アカラシアの発現へ彼又は彼女を罹りやすくする遺伝子に突然変異を有することが判明した個人（通常は小児、時に幼児）である。いくつかの事例では、「その必要な患者」が、たとえ診断がまだなされなくても、アカラシアの症状を明示する。
【００６３】
[0169]  本明細書に使用されるように、障害又は疾患に関連した、「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、該障害又は疾患の原因及び／又は影響、又は症状又は臨床徴候を緩和するか又は無効にすることに言及する。本明細書に使用されるように、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、消化管括約筋機能障害、例えば、消化管括約筋のアカラシア、消化管の痙攣性括約筋、又は消化管の高血圧性括約筋の進行、重症度、及び／又は継続期間の低下又は改善又は減速を意味する。
【００６４】
[0170]  いくつかの態様において、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、その状態の１以上の症状又は臨床徴候（好ましくは、１以上の測定可能な症状又は臨床徴候）の進行、重症度、及び／又は継続期間の、１以上の療法（例、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の単独での、又は併用療法における）の投与の結果としての、低下又は改善又は減速を意味する。
【００６５】
[0171]  いくつかの態様において、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、症状又は症状のセット又は臨床徴候の発現を遅らせること、又はある身体機能（例、ＬＥＳ又は他の消化管括約筋の弛緩する能力）の喪失の発現を遅らせることを意味する。
【００６６】
[0172]  いくつかの態様において、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、消化管括約筋アカラシア又はＬＥＳアカラシア（例、無蠕動）の少なくとも１つの測定可能な身体変数の改善を意味する。他の態様において、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、身体的に（例えば、測定可能な症状又は症状セット（例、吐き戻し又は疼痛）の安定化によって）又は生理学的に（例えば、測定可能な変数（増加したＬＥＳ又は他の括約筋のマノメーター圧）の安定化によって）、又はその両方によって、前記状態の進行の抑制、阻害、又は減速を意味する。本明細書に使用されるように、「治療すること」、「治療する」、又は「治療」という用語はまた、ある疾患又は障害の原因及び／又は影響、又は臨床徴候、又は該疾患又は障害の結果として発現される諸症状の１つを、該疾患又は障害が完全に顕現するに先立って回避することを意味する。
【００６７】
[0173]  「治療」には、本明細書に記載される消化管括約筋機能障害と診断された患者へ本明細書に記載される化合物を投与することに関わる可能性があって、活発な症状を有さない患者へ該化合物を投与することに関わる場合もある。逆に、治療は、特別な疾患を発症するリスク状態の患者へ、又はある疾患の生理学的症状の１以上が報告されている患者へ、たとえこの疾患の診断がなされていなかったとしても、該組成物を投与することに関わる場合がある。
【００６８】
[0174]  「治療有効量」という用語は、本明細書に使用されるように、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって求められている生物学的又は医学的反応を組織、系、動物、又はヒトにおいて誘発する、活性化合物又は薬剤の量を意味する。投与される化合物の治療有効量は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、該疾患又は障害、又はその症状の１以上を改善、治癒、又は治療するのに必要な最小量である。
【００６９】
[0175]  「予防有効量」という用語は、ある障害が獲得されるか又はその症状が完全に発現する前に、該障害を獲得することを防ぐか又はその可能性を実質的に小さくする、又は該障害又はその症状の１以上の重症度を低下させるのに有効な量を意味する。
【００７０】
[0176]  １つの側面において、本発明は、治療又は予防有効量のｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を、単独で、又は治療又は予防有効量の１以上の追加治療薬剤と併用してその必要な患者へ投与することを含んでなる、アカラシアを治療する方法を提供する。
【００７１】
[0177]  さらなる側面において、本発明は、その必要な患者でのアカラシアの治療のための医薬品の製造における、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００７２】
[0178]  別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、その必要な患者でのアカラシアの治療における使用に提供する。別の側面において、本発明は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、１以上の追加治療薬剤と併用して、その必要な患者でのアカラシアの治療における使用に提供する。
【００７３】
[0179]  なおさらなる側面において、本発明は、少なくとも２つの別個の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）を含んでなるキット（ここで（Ａ）は、治療薬剤、１より多い治療薬剤の組合せ、その医薬的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物であって、（Ｂ）は、ｓＧＣ刺激薬、その医薬的に許容される塩、又はｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物である）を、その必要な患者でのアカラシアの治療における使用に提供する。
【００７４】
[0180]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、その必要な患者は、成人である。他の態様において、患者は、小児である。なお他の態様において、その必要な患者は、幼児である。
【００７５】
[0181]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与は、食道平滑筋が嚥下後に弛緩し得ない度合いの観測可能又は測定可能な減少をもたらす。他の態様において、それは、ＬＥＳが嚥下後に弛緩し得ない度合いの観測可能又は測定可能な減少をもたらす。他の態様において、それは、嚥下に反応する食道本体の無蠕動の度合いの観測可能又は測定可能な減少をもたらす。他の態様において、それは、嚥下障害の度合いの観測可能又は測定可能な減少をもたらす。他の態様において、それは、未消化食物の吐き戻しの観測可能又は測定可能な低下をもたらす。なお他の態様において、それは、食道線維症の進行の観測可能又は測定可能な減少をもたらす。他の態様において、それは、腸筋神経叢付近の炎症の観測可能又は測定可能な低下をもたらす。
【００７６】
[0182]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与は、胸やけの観測可能又は測定可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、胸痛の測定可能又は観測可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、喘鳴の観測可能又は測定可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、咳嗽の観測可能又は測定可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、嗄声の観測可能又は測定可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、咽頭痛の観測可能又は測定可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、横向きに寝ているときの咳嗽の観測可能又は測定可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、食道における食物の貯留度合いの観測可能又は測定可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、食物の肺中への吸引の観測可能又は測定可能な低下をもたらす。他の態様において、それは、噴門痙攣の観測可能又は測定可能な低下をもたらす。
【００７７】
[0183]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与は、体重損失の観測可能又は測定可能な抑制をもたらす。
【００７８】
[0184]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与は、食道平滑筋線維が嚥下後に弛緩する能力の観測可能又は測定可能な改善をもたらす。他の態様において、それは、ＬＥＳが嚥下後に弛緩する能力の観測可能又は測定可能な改善をもたらす。他の態様において、それは、食道の蠕動の観測可能又は測定可能な改善をもたらす。他の態様において、それは、液状物又は固形物を嚥下する能力の観測可能又は測定可能な改善をもたらす。他の態様において、それは、胸痛の観測可能又は測定可能な改善をもたらす。なお他の態様において、それは、胸やけの観測可能又は測定可能な改善をもたらす。
【００７９】
[0185]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与は、マノメトリーによって測定されるような、嚥下後のＬＥＳ圧の測定可能な低下をもたらす。
【００８０】
[0186]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与は、マノメトリーによって測定されるような、嚥下後のＬＥＳの弛緩百分率の測定可能な増加をもたらす。
【００８１】
[0187]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与は、マノメトリーによって測定されるような、嚥下後の胃内圧と比較した食道内圧の測定可能な減少をもたらす。
【００８２】
[0188]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩、又はｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与は、嚥下障害、食道無蠕動、嚥下困難、未消化食物の吐き戻し、胸痛、噴門痙攣、胸やけ、息切れ、喘鳴、空咳、横向きに寝ているときの咳嗽、食物の食道中の貯留、食物の肺への吸引、嘔吐、噴出性嘔吐、便秘、腹痛、腹部膨満、満腹感、悪心より選択される１以上の症状の改善又は低下、又はその発現の減速をもたらす。
【００８３】
[0189]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩、又はｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物の、単独で、又は別の治療薬剤と併用してのその必要な患者への投与は、嚥下障害、食道無蠕動、嚥下困難、未消化食物の吐き戻し、胸痛、噴門痙攣、胸やけ、息切れ、喘鳴、空咳、横向きに寝ているときの咳嗽、食物の食道中の貯留、食物の肺への吸引、嘔吐、噴出性嘔吐、便秘、腹痛、腹部膨満、満腹感、悪心より選択される１以上の症状を治療することを目的にしている。
【００８４】
[0190]  幽門弁は、胃の下端と小腸の始まりの間の開放を制御する、括約筋タイプの弁である。それは、臍の約２インチ上に位置する。
[0191]  幽門弁の主要機能は、胃から十二指腸（小腸の最上部位であって、ここでほとんどの栄養素が食されたものより抽出される）への部分消化物質の流れを制御することである。この弁が良好に作動している場合、それは１分に数回わずかに開いて、少量の食物が十二指腸へ移動することを可能にする。その副次機能は、胆汁が小腸から胃の中へ戻って流れる（胆汁逆流）のを防ぐことである。
【００８５】
[0192]  幽門弁が機能不全状態になると、それは不快感と多くの重大な医学的問題を創出する。この弁の機能不全は、アカラシア（又は弛緩し得ないこと）、高血圧、又は痙攣（不適切に、例えば、不適切な場合に、又は不適切な継続時間の間出現する弛緩）のような障害をもたらす。
【００８６】
[0193]  その弁が痙攣すると、それは炎症状態になって、食物が胃から小腸へ通過しようとするときに疼痛をもたらす。この痙攣が重篤であれば、それは、胃が自浄しようとするので、悪心と激しい嘔吐をもたらす場合がある。適切に開いていない痙攣性幽門弁の通常の症状は、腹部膨満と食後の激痛である。
【００８７】
[0194]  幽門部痙攣又は幽門痙攣は、他の疾患、例えば、糖尿病又は全身性硬化症に関連する場合がある。
[0195]  幽門部アカラシアにおいて生じるように、その弁が完全に開き得ない場合、最も一般的な症状は、噴出性又は重度の嘔吐であり、一部未消化の食物が蓄積して腸を通過することができないので、胃の膨張と疼痛が付随する。このことが起こるのは、例えば、幽門部狭窄又は幽門狭窄と乳児肥厚性幽門狭窄症においてである。後者は、家族性又は特発性であり得る。
【００８８】
[0196]  回盲弁（ＩＣＶ）は、小腸の末端と大腸の始まりの接合部に位置する括約筋である。その目的は、二重である：１）小腸の内容物を、消化プロセスが完了するのに十分長く保持すること、及び２）大腸中の細菌含有物質が小腸中へ「逆流」してそれを汚染することを防ぐための障壁として。
【００８９】
[0197]  回盲弁が閉じているとき、部分消化された食物は、小腸に留まって、そこで身体は栄養素を生成して吸収する。食物が回盲弁を通過して大腸に入ることができたならば、その弁は再び閉じて、大腸からの逆流を防ぐ。回盲弁が弛緩することができないで閉じた位置のままであれば、それは、腸管運動における堅さ又は便秘を引き起こす可能性がある。それが痙攣すれば、大腸内容物の小腸への漏出を許容して、その下流がすべてこの影響を受ける場合がある。１つの合併症は、例えば、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）である。
【００９０】
[0198]  オッディー括約筋は、肝臓及び膵臓から小腸の第一部分（十二指腸）への導管を通過する消化液（胆汁と膵液）の流れを制御する筋肉弁である。オッディー括約筋機能障害（ＳＯＤ）は、その括約筋が（瘢痕化又は痙攣の故に）適正な時に弛緩しない場合の状況について記載する。消化液の渋滞は、重度腹部疼痛のエピソードを引き起こす。オッディー括約筋機能障害には、全く弛緩し得ないこと（アカラシア）又は高血圧性括約筋も含まれ得る。
【００９１】
[0199]  オッディー括約筋マノメトリー（ＳＯＭ）は、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ＥＲＣＰ）の間に胆管及び／又は膵管の中へカテーテルを通過させて、胆管及び／又は膵管括約筋の圧を測定することを伴う。これは、ＳＯＤについての黄金律の診断モダリティとみなされている。
【００９２】
[0200]  類似した疼痛の問題を抱えているが、血液検査や標準スキャン（ＭＲＣＰが含まれる）では異常がほとんど又は全く無い患者は、ＳＯＤ  ＩＩＩ型を有すると分類される。疼痛のエピソードは、括約筋の間欠的な痙攣によると想定される。ＩＩＩ型  ＳＯＤの患者を有効に評価して管理することは、とても難しい。
【００９３】
[0201]  ヒルシュスプルング病（ＨＤ）は、大腸の一部又は全部、又は消化管の前方部分が神経節細胞を有さないので機能し得ない場合に起こる、巨大結腸の一形態である。正常な生前発育の間に、神経堤由来の細胞は、大腸（結腸）中へ移動して、腸筋神経叢（アウエルバッハ神経叢）（消化管壁の平滑筋層の間にある）と粘膜下神経叢（マイスナー神経叢）（消化管壁の粘膜下内にある）と呼ばれる神経のネットワークを形成する。ヒルシュスプルング病では、この移動が完全でなくて、結腸の一部で、結腸の活動を調節するこれらの神経細胞体が欠乏している。結腸のこの罹患部分は、弛緩し得なくて、糞便を結腸に通過させることができないので、閉塞が生じる。ほとんどの罹患者において、この障害は、肛門に最も近い結腸部分、即ち、肛門括約筋と関連領域に影響を及ぼす。稀な症例では、神経細胞体の欠失が結腸の大部分に関わる。５％の症例では、結腸全体が影響を受ける。胃と食道も影響を受ける症例もある。
【００９４】
[0202]  ヒルシュスプルング病は、５，０００の出生数の約１で起こる。それは、通常、小児において診断されて、女児より男児が多く罹患する。約１０％の症例が家族性である。
【００９５】
[0203]  典型的には、ヒルシュスプルング病は、成人期になってから発症する場合もあるが、巨大結腸の存在の故に、又は新生児が最初の糞便（胎便）を分娩から４８時間以内に通過させ得ない故に、誕生後すぐに診断される。通常、９０％の新生児がその最初の胎便を２４時間以内に、そして９９％が４８時間以内に通過させるのである。他の症状には、緑色又は褐色の嘔吐、医師が直腸内へ指を挿入した後の爆発的な糞便、腹部の腫脹、大量のガスと血性下痢が含まれる。
【００９６】
[0204]  ある症例は、後に、小児期に入ってから診断されるが、通常は１０歳以前である。この小児は、糞便滞留、便秘、又は腹部膨張を体験する場合がある。５，０００の出生数のうち１の発生率で、最も取り上げられる特徴は、神経節細胞の非存在である：注目すべきことに、男性では、７５パーセントが結腸末端（Ｓ状直腸）に神経節細胞を有さず、そして８パーセントが結腸全体で神経節細胞を欠いている。腸管の拡大部分が近位に見られる一方で、狭まった無神経節部分が遠位に、腸管の末端により近い、括約筋領域に見られる。神経節細胞の非存在は、罹患領域における神経の永続的な過剰刺激をもたらし、収縮を生じる。
【００９７】
[0205]  ヒルシュスプルング病では、腸筋神経叢と粘膜下神経叢における神経節細胞の欠失がよく報告されている。ニューロンを欠く（無神経節）部分が収縮して、腸管の正常な近位部分を糞便で膨張させる。確定診断は、遠位狭窄部分の吸引生検によってなされる。この組織の組織学的検査をすれば、神経節の神経細胞の欠失が示されよう。診断技術には、肛門直腸マノメトリー、バリウム浣腸、及び直腸生検が伴う。吸引直腸生検は、ヒルシュスプルング病の診断において、現行の国際的な黄金律とみなされている。
【００９８】
[0206]  放射線医学的知見も診断に役立つ場合がある。シネ肛門造影法（造影剤を肛門直腸領域に通過させる蛍光透視法）は、腸の罹患レベルを判定するのに役立つ。ヒルシュスプルング病の治療は、結腸の異常部分の外科的除去（切除）に続く再吻合からなる。
【００９９】
ｓＧＣ刺激薬：諸定義と一般的な用語法
[0207]  本開示の目的のために、化学元素は、元素の周期律表（ＣＡＳバージョン）と「化学及び物理学の手引き（Handbook of Chemistry and Physics）」第75版（1994）に準拠して確定される。加えて、有機化学の一般原理は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、「有機化学（Organic Chemistry）」、Thomas Sorrell，University Science Books（サウサリート）（1999）と「マーチ先端有機化学（March’s Advanced Organic Chemistry）」、第5版（Smith, M.B. 及び March, J.（監修）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ニューヨーク）(2001) に記載されている。
【０１００】
[0208]  本明細書に開示される化合物は、下記に一般的に図解されるような、又は本発明の特別な群、亜群、及び種によって例示されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という句は、「置換されているか又は未置換である」という句と交換可能的に使用される。一般に、「置換されている」という用語は、所与の構造中の１以上の水素ラジカルの、特定置換基のラジカルでの置き換えを意味する。他に示さなければ、置換されていてもよい基は、該基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造中の１より多い位置を特定基より選択される１より多い置換基で置換することができる場合、その置換基は、他に特定されなければ、各位置で同じでも異なってもよい。当業者に明らかであるように、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＯＣＦ３のような基は、置換可能な基になり得ない。
【０１０１】
[0209]  「〜以下」という句は、本明細書に使用されるように、その句に続く数に等しいか又はそれ未満である、０又は整数を意味する。例えば、「３以下」は、０、１、２、又は３のいずれか１つを意味する。本明細書に記載されるように、原子の特定の数範囲には、その中のどの整数も含まれる。例えば、１〜４個の原子を有する基であれば、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。どの変数も、ある位置で１回より多く出現する場合、それぞれの出現でのその定義は、他のどの出現からも独立している。
【０１０２】
[0210]  本開示によって想定される置換基の選択と組合せは、安定しているか又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものだけである。そのような選択及び組合せは、当業者に明らかであろうし、過度の（undue）実験なしに決定され得る。「安定した」という用語は、本明細書に使用されるように、その生成、検出、及びある態様では、それらの回収、精製、並びに本明細書に開示される１以上の目的のための使用を可能にする条件へ処せられるときに実質的には変化しない化合物に言及する。いくつかの態様において、安定した化合物とは、湿気又は他の化学的に反応性の条件の非存在下に、２５℃以下の温度で少なくとも１週間保存されるとき実質的には変化しない化合物である。化学的に実現可能な化合物とは、本明細書の開示に基づいて、必要ならば、当該技術分野の関連知識を補充して、当業者が製造することができる化合物のことである。
【０１０３】
[0211]  本明細書に開示されるような化合物は、その自由形態（例、非晶型、又は結晶型、又は多形）で存在し得る。ある条件下では、化合物が共型（co-forms）を形成する場合もある。本明細書に使用されるように、共型という用語は、多成分結晶型という用語と同義である。共型中の成分の１つがプロトンを他の成分へ明らかに転移した場合、生じる共型は、「塩」と呼ばれる。塩の形成は、その混合物を形成する対分子間のｐＫａ差の大きさによって決定される。本開示の目的のために、化合物には、「医薬的に許容される塩」という用語が明確に注記されなくても、医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１０４】
[0212]  異性体の１つだけを具体的に引用又は列挙しなければ、本明細書に図示される構造には、その構造のすべての立体異性体（例、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトルプ異性体、及びシス−トランス異性体）の形態（例えば、それぞれの不斉中心でのＲ配置とＳ配置、それぞれの不斉軸でのＲａ配置とＳａ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合配置、並びにシス及びトランスコンホメーション異性体）も含まれることを意味する。故に、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びにラセミ体、及びエナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス・トランス異性体（二重結合又はコンホメーション性）の混合物が本開示の範囲内にある。他に断らなければ、本開示の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内にある。１例として、下記に引用される置換基：
【０１０５】
【化１】
2019502686.tif 000002
【０１０６】
［式中、Ｒは、水素であり得る］には、下記に示す両方の化合物が含まれよう：
【０１０７】
【化２】
2019502686.tif 000003
【０１０８】
[0213]  本発明の１つの態様には、１個以上の原子が、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子に置き換わっていること以外は、本明細書に引用されるものと同一である、同位体標識化合物が含まれる。本発明の化合物とそれらの使用の範囲内では、特定されるような特別の原子又は元素のすべての同位体が考慮される。本発明の化合物の中へ取り込むことができる例示の同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体がそれぞれ含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例、３Ｈや１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）同位体と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、その製造の容易さと検出可能性のために有用である。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性より生じるある種の治療上の利点（例えば、生体内半減期の増加、又は投与必要量の低減）を提供し得るので、ある状況では好ましい場合もある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有度を検証するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。
【０１０９】
[0214]  「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、本明細書に使用されるように、完全に飽和しているか又は１以上の不飽和単位を含有する、直鎖（即ち、非分岐鎖）又は分岐鎖で、置換又は未置換の炭化水素鎖を意味する。他に特定されなければ、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの態様では、脂肪族基が１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の態様では、脂肪族基が１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の態様では、脂肪族基が１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の態様では、脂肪族基が１〜４個の脂肪族炭素原子を含有して、なお他の態様では、脂肪族基が１〜３個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基には、限定されないが、直鎖又は分岐鎖で置換又は未置換のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が含まれる。脂肪族基の具体例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルジル、アセチレン、等が含まれる。完全に明解であるために、「脂肪族鎖」という用語は、「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語と交換可能的に使用され得る。
【０１１０】
[0215]  「アルキル」という用語は、本明細書に使用されるように、飽和した直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。他に特定されなければ、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（例、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、又は１〜３個の炭素原子）を含有する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、等が含まれる。
【０１１１】
[0216]  「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）がある、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基には、「シス（cis）」及び「トランス（trans）」配向、またあるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基が含まれる。他に特定されなければ、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（例、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、又は２〜３個の炭素原子）を含有する。例には、限定されないが、ビニル、アリル、等が含まれる。
【０１１２】
[0217]  「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）がある、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。他に特定されなければ、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（例、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、又は２〜３個の炭素原子）を含有する。例には、限定されないが、エチニル、プロピニル、等が含まれる。
【０１１３】
[0218]  「炭素環式」という用語は、炭素原子と水素原子によってのみ形成される環系に言及する。他に特定されなければ、本開示を通して、炭素環は、「非芳香族炭素環」又は「脂環式」の同義語として使用される。いくつかの事例において、この用語は、「芳香族炭素環」という句において使用し得て、この場合、それは、下記に定義されるような「アリール基」を意味する。
【０１１４】
[0219]  「脂環式」（又は「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」）という用語は、完全に飽和しているか又は１以上の不飽和単位を含有するものの芳香族ではなくて、該分子の残りに対して単一の付加点を有する、環式炭化水素に言及する。他に特定されなければ、脂環式基は、単環式、二環式、三環式、縮合性、スピロ、又は架橋性であり得る。１つの態様において、「脂環式」という用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素又は二環式Ｃ７〜Ｃ１２炭化水素に言及する。いくつかの態様では、二環式又は三環式の環系中のどの個々の環も、３〜７の成員を有する。好適な脂環式基には、限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが含まれる。脂環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、等が含まれる。
【０１１５】
[0220]  「脂環式」という用語には、付加の基又は点が非芳香族の炭素環式環の上にある限りにおいて、非芳香族の炭素環式環が１以上の芳香族又は非芳香族の炭素環式環又は複素環式環、又はこれらの組合せへ「縮合」することができる、多環式環系も含まれる。
【０１１６】
[0221]  「シクロアルキル」は、本明細書に使用されるように、完全に飽和していて、該分子の残りに対して単一の付加点を有する環系に言及する。他に特定されなければ、シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、縮合性、スピロ、又は架橋性であり得る。１つの態様において、「シクロアルキル」という用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ１２飽和炭化水素又は二環式Ｃ７〜Ｃ１２飽和炭化水素に言及する。いくつかの態様では、二環式又は三環式の環系中のどの個々の環も、３〜７の成員を有する。好適なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、等が含まれる。
【０１１７】
[0222]  「複素環」（又は「ヘテロシクリル」又は「複素環式」）は、本明細書に使用されるように、完全に飽和しているか又は１以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなくて、該分子の残りに対して単一の付加点を有する、１以上の環員が独立して選択されるヘテロ原子である環系に言及する。他に特定されなければ、本開示を通して、複素環は、「非芳香族複素環」の同義語として使用される。いくつかの事例において、この用語は、「芳香族複素環」という句において使用し得て、この場合、それは、下記に定義されるような「ヘテロアリール基」を意味する。複素環という用語には、縮合性、スピロ、又は架橋性の複素環式環系も含まれる。他に特定されなければ、複素環は、単環式、二環式、又は三環式であり得る。いくつかの態様において、複素環は、１個以上の環員が酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択されるヘテロ原子であって、この系中の各環が３〜７個の環員を含有する、３〜１８個の環員を有する。他の態様では、複素環が、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子）を有する単環、又は７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子と１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。二環式複素環式環系の例には、限定されないが、アダマンタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。
【０１１８】
[0223]  本明細書に使用されるように、「複素環」という用語には、付加の基又は点が複素環式環の上にある限りにおいて、複素環式環が１以上の芳香族又は非芳香族の炭素環式又は複素環式環、又はこれらの組合せと縮合している、多環式環系も含まれる。
【０１１９】
[0224]  複素環式環の例には、限定されないが、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニルと、以下の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【０１２０】
[0225]  本明細書に使用されるように、単独で使用されるか又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」にあるような、より大きな部分の一部として使用される「アリール」（「アリール環」又は「アリール基」にあるような）という用語は、該系中の少なくとも１つの環が芳香族であって、該分子の残りに対して単一の付加点を有する、炭素環式環系を意味する。他に特定されなければ、アリール基は、単環式、二環式、又は三環式であり得て、６〜１８個の環員を含有する。この用語には、付加の基又は点がアリール環にある限りにおいて、アリール環が１以上の芳香族又は非芳香族の炭素環式又は複素環式環と、又はこれらの組合せと縮合している、多環式環系も含まれる。アリール環の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニル、及びアントラセニルが含まれる。
【０１２１】
[0226]  「アラルキル」という用語は、アルキレン基で置換されたアリール環を有する基を意味し、ここでは、アルキレン基のオープンエンドによりアラルキル基が該化合物の別の部分へ結合することが可能になる。アルキレン基は、二価で直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基である。本明細書に使用されるように、「Ｃ７−１２アラルキル」という用語は、アリール環中の炭素原子とアルキレン基中のそれを合わせた総数が７〜１２であるアラルキル基を意味する。「アラルキル」の例には、限定されないが、Ｃ１−６アルキレン基によって置換されたフェニル環（例えば、ベンジルとフェニルエチル）と、Ｃ１−２アルキレン基によって置換されたナフチル基が含まれる。
【０１２２】
[0227]  単独で使用されるか又は「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」にあるような、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」（又は「複素芳香族」又は「ヘテロアリール基」又は「芳香族複素環」）という用語は、該系中の少なくとも１つの環が芳香族であって、１個以上のヘテロ原子を含有し、ここで該系中の各環が３〜７個の環員を含有して、該分子の残りに対して単一の付加点を有する環系を意味する。他に特定されなければ、ヘテロアリール環系は、単環式、二環式、又は三環式であり得て、全部で５〜１４個の環員を有する。１つの態様では、ヘテロアリール系中のすべての環が芳香族である。この定義にまた含まれるのは、付加の基又は点がヘテロアリール環にある限りにおいて、ヘテロアリール環が１以上の芳香族又は非芳香族の炭素環式環又は複素環式環、又はこれらの組合せと縮合しているヘテロアリール基である。本明細書に使用されるように、例えば、二環式６，５複素芳香族系は、第二の５員環へ縮合した６員複素芳香族環であって、ここで付加の基又は点は、６員環上にある。
【０１２３】
[0228]  ヘテロアリール環には、限定されないが、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例、２−トリアゾリルと５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルと、以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル（例、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が含まれる。
【０１２４】
[0229]  本明細書に使用されるように、「シクロ」（又は「環式」、又は「環式部分」）には、そのそれぞれについて先に定義した、脂環式、複素環式、アリール、又はヘテロアリールが含まれる、単環式、二環式、及び三環式の環系が含まれる。
【０１２５】
[0230]  「縮合した」二環式環系は、２個の隣接環原子を共有する２つの環を含む。
[0231]  「架橋した」二環式環系は、３又は４個の隣接環原子を共有する２つの環を含む。本明細書に使用されるように、「架橋」という用語は、分子の２つの異なる部分を連結する原子又は原子鎖を意味する。架橋を介して連結される２個の原子（必ずではないが通常は、２個の三級炭素原子）は、「橋頭（bridgeheads）」と呼ばれる。架橋に加えて、２つの橋頭は、少なくとも２個の個別原子又は原子鎖によって連結される。架橋性二環式環系の例には、限定されないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。「スピロ」二環式環系は、２つの環の間にただ１個の環原子（通常は、四級炭素原子）を共有する。
【０１２６】
[0232]  「環原子」という用語は、芳香族環、脂環式環、複素環式又はヘテロアリール環の環の一部である、Ｃ、Ｎ、Ｏ、又はＳのような原子を意味する。「置換可能な環原子」は、少なくとも１個の水素原子へ結合した、環炭素又は窒素原子である。この水素は、好適な置換基に置き換えてもよい。このように、「置換可能な環原子」という用語には、２つの環が縮合している場合に共有される、環窒素又は炭素原子が含まれない。加えて、「置換可能な環原子」には、それらが水素以外の１以上の部分へすでに結合していて、置換に利用可能な水素が無いことがその構造に図示される場合、環炭素又は窒素原子が含まれない。
【０１２７】
[0233]  「ヘテロ原子」は、酸素、イオウ、窒素、リン、又はケイ素の１以上を意味し、窒素、イオウ、リン、又はケイ素のあらゆる酸化型、あらゆる塩基性窒素の四級化型、又は複素環式環又はヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）、又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような）が含まれる。
【０１２８】
[0234]  いくつかの態様では、ある変数の２つの独立した出現が、各変数が結合している原子（複数）と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環又は３〜８員の脂環式環を形成する場合がある。ある置換基の２つの独立した出現が、各変数が結合している原子（複数）と一緒になる場合に形成される例示の環には、限定されないが、以下が含まれる：ａ）同じ原子へ結合していて、その原子と一緒になって環を形成する置換基の２つの独立した出現、ここでは、該置換基の両方の出現が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式、又はアリール環を形成し、ここで該基は、単一の付加点によって分子の残りへ付く；及びｂ）異なる原子へ結合していて、それら原子の両方と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式、又はアリール環を形成する置換基の２つの独立した出現、ここで形成される環は、分子の残りとの２つの付加点を有する。例えば、式Ｄ１：
【０１２９】
【化３】
2019502686.tif 000004
【０１３０】
にあるように、フェニル基が−ＯＲｏの２つの出現で置換される場合、−ＯＲｏのこれら２つの出現は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｄ２：
【０１３１】
【化４】
2019502686.tif 000005
【０１３２】
にあるような、縮合した６員の酸素含有環を形成する。
[0235]  ある置換基の２つの独立した出現が、各置換基が結合している原子（複数）と一緒になる場合には、他の多様な環が形成され得ること、そして上記に詳述した例は、限定的であることを企図するものではないことが理解されよう。
【０１３３】
[0236]  いくつかの態様では、アルキル又は脂肪族鎖が別の原子又は基で中断されてもよい。もしそうならば、このことは、特定のアルキル又は脂肪族鎖の定義において明瞭に示されることになる（例えば、ある特定の変数についてＣ１−６アルキル基であるとして記載される場合、前記アルキル基は、ある特定の基によって中断されてもよい）。他に示さなければ、アルキル及び脂肪族鎖は、炭素原子だけによって中断無しに形成されているとみなされよう。このことは、アルキル又は脂肪族鎖のメチレン単位が前記他の原子又は基に置き換わってもよいことを意味する。他に特定されなければ、任意選択の（optional）置き換えは、化学的に安定した化合物を形成する。任意選択の中断は、鎖の内部、及び／又は鎖の両端のいずれでも（即ち、該分子の残りに対する付加点（複数）、及び／又は末端のいずれでも）起こり得る。２つの任意選択の置き換えは、それが化学的に安定した化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。他に特定されなければ、置き換え又は中断が鎖の末端で起こるならば、その置き換え原子は、その末端でＨへ結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で中断されてもよいとすれば、生じる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。別の例において、二価リンカーの−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が−Ｏ−で中断されてもよいとすれば、生じる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり得る。任意選択の置き換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換えることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族は、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｎ（Ｒ’）−によって置き換えられて、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成してもよい。
【０１３４】
[0237]  一般に、「ビシナル」という用語は、その置換基が隣接した炭素原子へ付く場合の、２個以上の炭素原子が含まれる基での置換基の配置に言及する。
[0238]  一般に、「ジェミナル」という用語は、その置換基が同一の炭素原子へ付く場合の、２個以上の炭素原子が含まれる基での置換基の配置に言及する。
【０１３５】
[0239]  「末端に」及び「内部に」という用語は、ある基の置換基内の位置に言及する。ある基が末端にあるのは、化学構造の残りへさらに結合していない置換基の端に該基が存在している場合である。カルボキシアルキル（即ち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル）は、カルボキシ基が末端に使用される例である。ある基が内側にあるのは、化学構造の残りへ結合している置換基の端にある置換基の中に該基が存在している場合である。アルキルカルボキシ（例、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はアルキル−Ｏ（ＣＯ）−）とアルキルカルボキシアリール（例、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−又はアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、カルボキシ基が内側に使用される例である。
【０１３６】
[0240]  本明細書に記載されるように、（下記に示すように）ある置換基から多環系内の１つの環の中心へ引かれる結合は、その多環系内の環のいずれにもおけるあらゆる置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４に示される位置のいずれにおいても可能な置換を表す：
【０１３７】
【化５】
2019502686.tif 000006
【０１３８】
[0241]  このことは、任意選択の環系（点線によって表される）へ縮合した多環系にも適用される。例えば、式Ｄ５において、Ｘは、環Ａと環Ｂの両方への任意選択の置換基である。
【０１３９】
【化６】
2019502686.tif 000007
【０１４０】
[0242]  しかしながら、多環系中の２つの環が各環の中心から引かれる異なる置換基をそれぞれ有するならば、他に特定されなければ、それぞれの置換基は、それが付く環上の置換のみを表す。例えば、式Ｄ６において、Ｙは、環Ａだけに対する任意選択の置換基であって、Ｘは、環Ｂだけに対する任意選択の置換基である。
【０１４１】
【化７】
2019502686.tif 000008
【０１４２】
[0243]  本明細書に使用されるように、「アルコキシ」又は「アルキルチオ」という用語は、酸素（「アルコキシ」即ち、-Ｏ-アルキル）原子又はイオウ（「アルキルチオ」即ち、-Ｓ−アルキル）原子を介して該分子又は別の鎖又は環へ付く、先に定義したようなアルキル基を意味する。
【０１４３】
[0244]  Ｃｎ−ｍ「アルコキシアルキル」、Ｃｎ−ｍ「アルコキシアルケニル」、Ｃｎ−ｍ「アルコキシ脂肪族」、及びＣｎ−ｍ「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて１以上のアルコキシ基で置換された、アルキル、アルケニル、脂肪族、又はアルコキシを意味し、ここでアルキル基とアルコキシ基、アルケニル基とアルコキシ基、脂肪族基とアルコキシ基、又はアルコキシ基とアルコキシ基を合わせた炭素の合計総数は、場合に応じて、ｎの値とｍの値の間になる。例えば、Ｃ４−６アルコキシアルキルは、アルキル部分とアルコキシ部分の間で分割される全部で４〜６個の炭素を有し；例えば、それは、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり得る。
【０１４４】
[0245]  先のパラグラフにおいて記載された部分が置換されていてもよい場合、それらは、酸素又はイオウの両側の部分上の一方又は両方において置換され得る。例えば、置換されてもよいＣ４アルコキシアルキルは、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｍｅ）ＣＨ３又は−ＣＨ２（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得て；Ｃ５アルコキシアルケニルは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。
【０１４５】
[0246]  アリールオキシ、アリールチオ、ベンジルオキシ、又はベンジルチオという用語は、酸素（「アリールオキシ」、ベンジルオキシ、例えば、−Ｏ−Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ）原子又はイオウ（「アリールチオ」、例えば、−Ｓ−Ｐｈ、−Ｓ−ＣＨ２Ｐｈ）原子を介して該分子又は別の鎖又は環へ付く、アリール又はベンジル基を意味する。さらに、「アリールオキシアルキル」、「ベンジルオキシアルキル」、「アリールオキシアルケニル」、及び「アリールオキシ脂肪族」という用語は、場合に応じて１以上のアリールオキシ基又はベンジルオキシ基で、場合に応じて置換される、アルキル、アルケニル、又は脂肪族を意味する。この場合、それぞれのアリール、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、又は脂肪族の原子の数は、別々に示されるものである。従って、５〜６員アリールオキシ（Ｃ１−４アルキル）は、酸素原子を介してＣ１−４アルキル鎖へ付いて、次いでこのＣ１−４アルキル鎖の末端炭素を介して該分子の残りへ付く、５〜６員のアリール環を意味する。
【０１４６】
[0247]  本明細書に使用されるように、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
[0248]  「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個以上のハロゲン原子で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、又はアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは、−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であり得て、Ｃ１−２ハロアルコキシは、−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であり得る。この用語には、−ＣＦ３や−ＣＦ２ＣＦ３のような、ペルフルオロ（perfluorinated）アルキル基が含まれる。
【０１４７】
[0249]  本明細書に使用されるように、「シアノ」という用語は、−ＣＮ又は−Ｃ≡Ｎを意味する。
[0250]  「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、及び「シアノアルコキシ」という用語は、場合に応じて１以上のシアノ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、又はアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３シアノアルキルは、−Ｃ（ＣＮ）２ＣＨ２ＣＨ３であり得て、Ｃ１−２シアノアルケニルは、＝ＣＨＣ（ＣＮ）Ｈ２であり得る。
【０１４８】
[0251]  本明細書に使用されるように、「アミノ」基は、−ＮＨ２を意味する。
[0252]  「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」、及び「アミノアルコキシ」という用語は、場合に応じて１以上のアミノ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、又はアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３アミノアルキルは、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得て、Ｃ１−２アミノアルコキシは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得る。
【０１４９】
[0253]  「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを意味する。
[0254]  「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、「ヒドロキシ脂肪族」、及び「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて１以上の−ＯＨ基で置換される、アルキル、アルケニル、脂肪族、又はアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルは、−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３であり得て、Ｃ４ヒドロキシアルコキシは、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ３であり得る。
【０１５０】
[0255]  本明細書に使用されるように、単独で、又は別の基と連結して使用される「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｈを意味する。例えば、本明細書に使用されるように、「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）のような基を意味する。
【０１５１】
[0256]  本明細書に使用されるように、「オキソ」は、＝Ｏを意味し、ここでオキソは、必ずではないが通常は炭素原子へ付く（例えば、それは、イオウ原子へ付くことも可能である）。脂肪族鎖は、カルボニル基によって中断されても、オキソ基によって置換されてもよくて、いずれの表現も、同じものを意味する（例、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）。
【０１５２】
[0257]  本明細書に使用されるように、樹脂化学の文脈（例えば、固体樹脂又は可溶性樹脂又はビーズを使用すること）において、「リンカー」という用語は、固体支持体又は可溶性支持体へ化合物を付着させる二官能性化学部分を意味する。
【０１５３】
[0258]  他のすべての状況において、「リンカー」は、本明細書に使用されるように、２つの遊離原子価が異なる原子（例、炭素又はヘテロ原子）上にあるか、又は同じ原子上にあっても２つの異なる置換基によって置換され得る、二価の基を意味する。例えば、メチレン基は、２つの異なる基（遊離原子価のそれぞれについて１つ）によって置換され得るＣ１アルキルリンカー（−ＣＨ２−）であり得る（例えば、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｐｈにあるように、ここではメチレンが２つのフェニル環の間のリンカーとして作用する）。エチレンは、２つの遊離原子価が異なる原子上にある、Ｃ２アルキルリンカー（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり得る。アミド基は、例えば、鎖の内側位置に配置される場合（例、−ＣＯＮＨ−）、リンカーとして作用することができる。リンカーは、脂肪族鎖をある官能基によって中断すること、又は前記鎖上のメチレン単位を前記官能基によって置き換えることの結果であり得る。例えば、リンカーは、２以下のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−によって置換されている（−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−にあるように）Ｃ１−６脂肪族鎖であり得る。同一の−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基と−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を定義するための代わりのやり方は、２以下の−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−部分によって中断されてもよいＣ３アルキル鎖として定義することである。環式基もリンカーを形成し得る：例えば、１，６−シクロヘキサンジイルは、
【０１５４】
【化８】
2019502686.tif 000009
【０１５５】
にあるように、２つのＲ基間のリンカーであり得る。追加的に、リンカーは、どの部分でも、どの位置でも、置換されていてもよい。
[0259]  両方の遊離原子価が同じ原子にあって同じ置換基へ付く、Ｒ−ＣＨ＝又はＲ２Ｃ＝型の二価基も可能である。この場合、それらは、そのＩＵＰＡＣ通称名によって参照されよう。例えば、アルキリデン（例えば、メチリデン（＝ＣＨ２）又はエチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）のような）は、本開示におけるリンカーの定義には含まれない。
【０１５６】
[0260]  「保護基」という用語は、本明細書に使用されるように、多官能性化合物中の１以上の所望される反応部位を一時的に遮断するために使用される薬剤に言及する。ある態様では、保護基が以下の特性の１以上、又は好ましくはすべてを有する：ａ）良好な収率で選択的に反応して、他の１以上の反応部位で起こる反応に対して安定している、保護化された基質を生じること；及びｂ）再生される官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去されること。例示の保護基については、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Greene, T. W. et al．「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1999）に詳述されている。「窒素保護基」という用語は、本明細書に使用されるように、多官能性化合物中の１以上の所望される窒素反応部位を一時的に遮断するために使用される薬剤に言及する。好ましい窒素保護基は、上記に例示される特性も保有して、ある種の例示の窒素保護基については、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Greene, T. W., Wuts, P. G.「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1999）の第7章に詳述されている。
【０１５７】
[0261]  本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び／又は化学名によって定義される。ある化合物について化学構造と化学名の両方で言及されて、その化学構造と化学名が矛盾する場合、化合物の本性を決定するのは、化学構造である。
【０１５８】
[0262]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、以下の特許出願公開公報に記載されるもの：ＷＯ２０１３１０１８３０（例、化合物１〜化合物１２２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１２０６４５５９（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−６８のいずれか１つ）、ＷＯ２０１２００３４０５（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−３１２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１１１１５８０４（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−６３のいずれか１つ）、ＷＯ２０１４０４７１１１（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−５のいずれか１つ）、ＷＯ２０１４０４７３２５（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−１０のいずれか１つ）；ＷＯ２０１４１４４１００（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−６３４のいずれか１つ）；ＷＯ２０１５０８９１８２（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−７２のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４７（例、化合物１〜化合物２１７のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４６（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−９４のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４５（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−３９のいずれか１つ）、ＷＯ２０１６０４４４４１（例、化合物Ｉ−１〜化合物Ｉ−２０のいずれか１つ）、又はその医薬的に許容される塩より選択される。
【０１５９】
[0263]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットの他の態様において、ｓＧＣ刺激薬は、以下の公開公報の１以上に記載されている化合物である：ＵＳ２０１４００８８０８０（ＷＯ２０１２１６５３９９）、ＷＯ２０１４０８４３１２、ＵＳ６４１４００９、ＵＳ６４６２０６８、ＵＳ６３８７９４０、ＵＳ６４１０７４０（ＷＯ９８１６５０７）、ＵＳ６４５１８０５（ＷＯ９８２３６１９）、ＵＳ６１８０６５６（ＷＯ９８１６２２３）、ＵＳ２００４０２３５８６３（ＷＯ２００３００４５０３）、ＵＳ２００６００５２３９７、ＵＳ７１７３０３７（ＷＯ２００３０９５４５１）、ＵＳ２００６０１６７０１６、ＵＳ７０９１１９８（ＷＯ２００４００９５８９）、ＵＳ２００６００１４９５１、ＵＳ７４１０９７３（ＷＯ２００４００９５９０）、ＵＳ２０１００００４２３５（ＷＯ２００７１２４８５４、例えば、実施例１、２、３、６、７、１８、又は１９）、ＵＳ２０１０００２９６５３（ＷＯ２００８０３１５１３、例えば、実施例１、２、３、４、又は７）、ＵＳ２０１００１１３５０７（ＷＯ２００７１２８４５４、例えば、実施例１、４、又は７）、ＵＳ２０１１００３８８５７、ＵＳ８１１４４００（ＷＯ２００８０６１６５７）、ＵＳ２０１１０２１８２０２（ＷＯ２０１００６５２７５、例えば、実施例１、３、５９、６０、又は１１１）、ＵＳ２０１１０２４５２７３（ＷＯ２０１００７８９００、例えば、実施例１又は５）、ＵＳ２０１２０２９００２（ＷＯ２０１００７９１２０）、ＵＳ２０１２００２２０８４、ＵＳ２０１３０２３７５５１、ＵＳ８４２０６５６（ＷＯ２０１１１４７８０９、ＷＯ２０１１１４７８１０）、ＵＳ２０１３０２１０８２４（ＷＯ２０１３１０４５９８）、ＵＳ２０１３０１７２３７２（ＷＯ２０１２００４２５９、例えば、実施例２、３、又は４）、ＵＳ２０１３０２６７５４８（ＷＯ２０１２０５９５４９、例えば、実施例１、２、７、８、又は１３）、ＷＯ２０１２１４３５１０（例えば、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）、ＷＯ２０１２００４２５８（例えば、実施例１、１８、１９、又は２７）、ＷＯ２０１２１５２６２９（例えば、実施例１１又は１２）、ＷＯ２０１２１５２６３０（例えば、実施例１、５、８、１１、１５、又は１９）、ＷＯ２０１２０１０５７７（例えば、実施例３−１、４、５又は６）、ＷＯ２０１２０２８６４７（例えば、実施例１、２、又は３）、ＷＯ２０１３１０４５９７（例えば、実施例１６、１８、２２、又は２３）、ＷＯ２０１３１３１９２３（例えば、実施例１、２、７、８、又は９）、ＷＯ２０１３１０４７０３、ＷＯ２０１３００４７８５（例えば、実施例１、３、又は６）、ＷＯ２０１３０３０２８８、ＵＳ２００９０２０９５５６、ＵＳ８４５５６３８、ＵＳ２０１１０１１８２８２（ＷＯ２００９０３２２４９）、ＵＳ２０１００２９２１９２、ＵＳ２０１１０２０１６２１、ＵＳ７９４７６６４、ＵＳ８０５３４５５（ＷＯ２００９０９４２４２）、ＵＳ２０１００２１６７６４、ＵＳ８５０７５１２、（ＷＯ２０１００９９０５４）、ＵＳ２０１１０２１８２０２（ＷＯ２０１００６５２７５）、ＵＳ２０１３００１２５１１（ＷＯ２０１１１１９５１８）、ＵＳ���０１３００７２４９２（ＷＯ２０１１１４９９２１、例えば、実施例番号１６０、実施例番号１６４、及び実施例番号１８１）、ＵＳ２０１３０２１０７９８（ＷＯ２０１２０５８１３２）、ＵＳ８７９６３０５（ＷＯ２０１４０６８０９５）、ＵＳ２０１４０１２８３７２ａｎｄＵＳ２０１４０１７９６７２（ＷＯ２０１４０６８０９９）、ＵＳ８７７８９６４（ＵＳ２０１４０１２８３８６、ＵＳ２０１４０１２８４２４、ＷＯ２０１４０６８１０４）、ＷＯ２０１４１３１７４１、ＵＳ２０１４０２４９１６８（ＷＯ２０１４１３１７６０）、ＷＯ２０１１０６４１５６、ＷＯ２０１１０７３１１８、ＷＯ１９９８０２３６１９、ＷＯ２０００００６５６７、ＷＯ２０００００６５６９、ＷＯ２００００２１９５４、ＷＯ２００００６６５８２、ＷＯ２００１０８３４９０、ＷＯ２００２０４２２９９、ＷＯ２００２０４２３００、ＷＯ２００２０４２３０１、ＷＯ２００２０４２３０２、ＷＯ２００２０９２５９６、ＷＯ２００３０９７０６３、ＷＯ２００４０３１１８６、ＷＯ２００４０３１１８７、ＷＯ２０１４１９５３３３、ＷＯ２０１５０１８８１４、ＷＯ２０１５０８２４１１、ＷＯ２０１５１２４５４４、ＵＳ６８３３３６４（ＤＥ１９８３４０４７）、ＷＯ２００１０１７９９８（ＤＥ１９９４２８０９）、ＷＯ２００１０４７４９４（ＤＥ１９９６２９２６）、ＷＯ２００２０３６１２０（ＤＥ１００５４２７８）、ＷＯ２０１１０６４１７１、ＷＯ２０１３０８６９３５、ＷＯ２０１４１２８１０９、ＷＯ２０１２０１０５７８、ＷＯ２０１３０７６１６８、ＷＯ２０００００６５６８、ＷＯ２０１５１２４５４４、ＷＯ２０１５１５０３６６、ＷＯ２０１５１５０３６４、ＷＯ２０１５１５０３６３、ＷＯ２０１５１５０３６２、ＷＯ２０１５１４０１９９、ＷＯ２０１５１５０３５０、ＷＯ２０１５１４０２５４、ＷＯ２０１５０８８８８５、及びＷＯ２０１５０８８８８６。
【０１６０】
[0264]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかのさらなる態様において、ｓＧＣ刺激薬は、以下の公開公報の１以上に記載されている化合物である：ＷＯ２０００００６５６８、ＷＯ２００１０１７９９８、ＷＯ２００１０４７４９４、及びＷＯ２００２０３６１２０。
【０１６１】
[0265]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかのさらなる態様において、ｓＧＣ刺激薬は、以下の公開公報の１以上に記載されている化合物である：ＵＳ２０１１０１３１４１１、ＷＯ２０１１０６４１５６、及びＷＯ２０１１０７３１１８。
【０１６２】
[0266]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかのさらなる態様において、ｓＧＣ刺激薬は、以下の公開公報の１以上に記載されている化合物である：ＵＳ２０１４０３１５９２６、ＷＯ２００３０９５４５１、ＷＯ２０１１０６４１７１、ＷＯ２０１３０８６９３５、及びＷＯ２０１４１２８１０９。
【０１６３】
[0267]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかのさらなる態様において、ｓＧＣ刺激薬は、以下の公開公報の１以上に記載されている化合物である：ＷＯ２０１１１４７８０９、ＷＯ２０１２０１０５７８、ＷＯ２０１２０５９５４９、及びＷＯ２０１３０７６１６８。
【０１６４】
[0268]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、下記に図示される化合物：
[0269]  リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ＦＤＡ承認薬、ＤＥ１９８３４０４４に記載されている）；
【０１６５】
【化９】
2019502686.tif 000010
【０１６６】
[0270]  ネリシグアト（ＢＡＹ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１に記載されている）；
【０１６７】
【化１０】
2019502686.tif 000011
【０１６８】
[0271]  ベリシグアト（ＢＡＹ１０２１１８９）；
【０１６９】
【化１１】
2019502686.tif 000012
【０１７０】
[0272]  ＢＡＹ４１−２２７２（ＤＥ１９８３４０４７とＤＥ１９９４２８０９に記載されている）；
【０１７１】
【化１２】
2019502686.tif 000013
【０１７２】
[0273]  ＢＡＹ４１−８５４３（ＤＥ１９８３４０４４に記載されている）；
【０１７３】
【化１３】
2019502686.tif 000014
【０１７４】
[0274]  エトリシグアト（ＷＯ２００３０８６４０７に記載されている）；
【０１７５】
【化１４】
2019502686.tif 000015
【０１７６】
又は、
[0275]  下記に図示されてＵＳ２０１３００７２４９２（ＷＯ２０１１１４９９２１）に記載されている化合物：
【０１７７】
【化１５】
2019502686.tif 000016
【０１７８】
の１つである。
[0276]  別の側面において、本発明は、式Ｉ’：
【０１７９】
【化１６】
2019502686.tif 000017
【０１８０】
［式中：
環Ａは、５員ヘテロアリール環であり；Ｘのそれぞれの例は、Ｃ又はＮより独立して選択されて、それぞれ２例のＸの間の結合は、環Ａを芳香族複素環とするように、単結合又は二重結合のいずれか一方であり；ここで環Ａ中の最少でも２例のＸと最多でも３例のＸは、同時にＮであり得て；
Ｗは、
ｉ）非存在であって、ＪＢは、２つのＪ基を担う炭素原子へ直接連結し；それぞれのＪは、水素又はメチルより独立して選択され、ｎは１であって、ＪＢは、２例と９例以下の間のフッ素によって置換されてもよいＣ２−７アルキル鎖であり；ここで、前記Ｃ２−７アルキル鎖の１つのＣＨ２−単位は、−Ｏ−又は−Ｓ−に置き換えられてもよい、又は
ｉｉ）フェニル、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環、Ｃ３−７シクロアルキル環、及びＯ、Ｎ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環より選択される、環Ｂのいずれかであり；
ここでＷが環Ｂである場合：
それぞれのＪは、水素であり；
ｎは、０であるか又は１、２、又は３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族とそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式基は、３例以下のＲ３で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のＲ３ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択され；
それぞれのＲ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択される；
環Ｄ中のＺ１は、ＣＨ、ＣＦ、又はＮより選択され；Ｚは、Ｃ又はＮより選択され；ここでＺ１がＣＨ又はＣＦであれば、ＺはＣでなければならず；そしてＺ１がＮであれば、Ｚは、ＣでもＮでもよい；
それぞれのＪＤは、ＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、又は５〜１０員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記６〜１０員アリール環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜１０員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｄで独立して置換されていてもよい；
ＪＡは、窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＮＲａＲｂより選択され；ここでＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、又は３〜６員シクロアルキル環よりそれぞれ独立して選択される；又はここでＲａとＲｂは、それらがともに付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環、又はＮ、Ｏ、及びＳより選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい５員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環と５員ヘテロアリール環のそれぞれは、６例以下のフッ素によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲＤは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜１０員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜１０員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよく；ここでどのＲＤもＣ１−６脂肪族又は−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−より独立して選択される基に置き換えられてもよい；
それぞれのＲｄは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｂによって独立して置換されていてもよく；ここでどのＲｄも、Ｃ１−６脂肪族又は−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−より独立して選択される基に置き換えられてもよい；
それぞれのＲｄｄは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｂによって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲｆは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜１０員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜１０員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｃによって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２である場合、この２つのＲＤ基は、この２つのＲＤ基へ付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、この２つのＲＤ基が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；そしてここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付く炭素原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そしてＲｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、このＲｄ基が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；そしてここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付く酸素原子と、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子へ付くＲＤ基の１つは、前記窒素原子と、Ｒｄ基へ付くＮ原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付くイオウ原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に結合して４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
ＪＤの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５は、それらが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
ＲＤ又はＲｄの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ａ又は２例の２例のＲ５ｂは、それぞれ、それらが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、及び前記フェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、第一環と第二環を縮合又は架橋関係で含有し、前記第一環は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記第二環は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
Ｒｆの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ｃは、それが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；
ＪＤの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ｄは、それらが付くＪＤの前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
Ｒ５又はＲ５ｄの同じ窒素原子へ連結する２例のＲ６は、Ｒ５又はＲ５ｄの前記窒素原子と一緒に、それぞれ、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５ａ又はＲ５ｂの窒素原子へ連結する２例のＲ６ａは、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５ｃの窒素原子へ連結する２例のＲ６ｂは、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい；
環Ｅは、５〜７員複素環又は５員ヘテロアリール環であり；前記複素環又はヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下のヘテロ原子を含有し；
ｏは、０であるか又は１、２、３、又は４より選択される整数であり；
Ｙは、非存在であるか又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そしてここで、Ｃ１−６アルキル鎖である前記Ｙにおいて、このアルキル鎖の３以下のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−より選択される基に置き換えることが可能であり、ここで
Ｙ１は、非存在であるか、又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そして：
Ｙ１が非存在である場合、それぞれのＲ９０は、水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよく；そして
Ｙ１が存在する場合、それぞれのＲ９０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１−６アルキル部分、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＲ１１ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１３は、フェニル、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記フェニル、前記ベンジルのそれぞれ、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＲ１１ｂで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１ａは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ１１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
ＲＣ１は、
ｉ）環Ｃであるか；又は
ｉｉ）窒素原子上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７より選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、前記−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＮのそれぞれのＣ１−６脂肪族部分は、６例以下のフルオロと２例以下の−ＣＮ、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８で独立して置換されていてもよい；
ここでそれぞれのＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＮは、フェニル環、単環式５若しくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３−６脂環式環、又は単環式４〜６員複素環より独立して選択され；ここで前記単環式５若しくは６員ヘテロアリール環又は前記単環式４〜６員複素環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；ここで前記単環式５若しくは６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；そしてここで前記フェニル、前記単環式５〜６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３−６脂環式環、又は前記単環式４〜６員複素環は、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＪＭで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＪＭは、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３−８脂環式環、又は４〜８員複素環式環より独立して選択され；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、及びそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、３例以下のＲ７ｃで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＭは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８脂環式環、又は４〜８員複素環式環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここで
環Ｃは、フェニル環、単環式５若しくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、又は単環式４〜１０員複素環であり；ここで前記単環式５若しくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、又は前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；ここで前記単環式５若しくは６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；そしてここで前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、又は単環式４〜１０員複素環は、ｐ例以下のＪＣで独立して置換されていてもよく；ここでｐは、０であるか又は１、２、又は３より選択される整数である；
それぞれのＪＣは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３−８脂環式環、又は４〜８員複素環式環より独立して選択され；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、及びそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、３例以下のＲ７ｄで独立して置換されていてもよい；又は
あるいは、２個のビシナル環Ｃ原子へ付く２つのＪＣ基は、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、環Ｃへ縮合する新しい環である５〜７員複素環を形成し；ここで前記５〜７員複素環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；
それぞれのＲＨは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８脂環式環、又は４〜８員複素環式環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する；あるいは、−Ｎ（ＲＨ）２の同じ窒素原子へ連結する２例のＲＨは、−Ｎ（ＲＨ）２の前記窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい；
それぞれのＲ７ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ７ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ８ｃ、−ＳＲ８ｃ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）２、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ８ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ８ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；そして
ＲＣ２は、窒素原子上の孤立電子対、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ハロＣ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、シクロプロピル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−ＣＮより選択される］による化合物、又はその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【０１８１】
[0277]  式Ｉ’の化合物のいくつかの態様において、該化合物は、式Ｉ：
【０１８２】
【化１７】
2019502686.tif 000018
【０１８３】
［式中：
環Ａは、５員ヘテロアリール環であり；Ｘのそれぞれの例は、Ｃ又はＮより独立して選択されて、それぞれ２例のＸの間の結合は、環Ａを芳香族複素環とするように、単結合又は二重結合のいずれか一方であり；ここで環Ａ中の最少でも２例のＸと最多でも３例のＸは、同時にＮであり得て；
Ｗは、
ｉ）非存在であって、ＪＢは、２つのＪ基を担う炭素原子へ直接連結し；それぞれのＪは、水素又はメチルより独立して選択され、ｎは１であって、ＪＢは、２〜９例のフッ素によって置換されてもよいＣ２−７アルキル鎖であり；ここで、前記Ｃ２−７アルキル鎖の１つのＣＨ２−単位は、−Ｏ−又は−Ｓ−に置き換えられてもよい、又は
ｉｉ）フェニル、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環、Ｃ３−７シクロアルキル環、及びＯ、Ｎ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式化合物より選択される、環Ｂのいずれかであり；
ここでＷが環Ｂである場合：
それぞれのＪは、水素であり；
ｎは、０であるか又は１、２、又は３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族とそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式基は、３例以下のＲ３で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のＲ３ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択され；
それぞれのＲ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択される；
環Ｄ中のＺ１は、ＣＨ又はＮより選択され；Ｚは、Ｃ又はＮより選択され；ここでＺ１がＣＨであれば、ＺはＣでなければならず；そしてＺ１がＮであれば、Ｚは、ＣでもＮでもよい；
それぞれのＪＤは、ＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、又は５〜１０員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記６〜１０員アリール環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜１０員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｄで独立して置換されていてもよい；
ＪＡは、窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＮＲａＲｂより選択され；ここでＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、又は３〜６員シクロアルキル環よりそれぞれ独立して選択される；又はここでＲａとＲｂは、それらがともに付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環、又はＮ、Ｏ、及びＳより選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい５員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環と５員ヘテロアリール環のそれぞれは、６例以下のフッ素によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲＤは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜１０員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜１０員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよく；ここでどのＲＤもＣ１−６脂肪族又は−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−より独立して選択される基に置き換えられてもよい；
それぞれのＲｄは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｂによって独立して置換されていてもよく；ここでどのＲｄも、Ｃ１−６脂肪族又は−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−より独立して選択される基に置き換えられてもよい；
それぞれのＲｄｄは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｂによって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲｆは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜１０員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜１０員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｃによって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２である場合、この２つのＲＤ基は、この２つのＲＤ基へ付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、この２つのＲＤ基が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；そしてここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付く炭素原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そしてＲｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、このＲｄ基が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；そしてここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付く酸素原子と、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子へ付くＲＤ基の１つは、前記窒素原子と、Ｒｄ基へ付くＮ原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付くイオウ原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に結合して４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
ＪＤの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５は、それらが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
ＲＤ又はＲｄの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ａ又は２例のＲ５ｂは、それぞれ、それらが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、及び前記フェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、第一環と第二環を縮合又は架橋関係で含有し、前記第一環は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記第二環は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
Ｒｆの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ｃは、それが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；
ＪＤの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ｄは、それらが付くＪＤの前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
Ｒ５又はＲ５ｄの同じ窒素原子へ連結する２例のＲ６は、Ｒ５又はＲ５ｄの前記窒素原子と一緒に、それぞれ、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５ａ又はＲ５ｂの窒素原子へ連結する２例のＲ６ａは、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５ｃの窒素原子へ連結する２例のＲ６ｂは、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい；
環Ｅは、５〜７員複素環又は５員ヘテロアリール環であり；前記複素環又はヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下のヘテロ原子を含有し；
ｏは、０であるか又は１、２、３、又は４より選択される整数であり；
Ｙは、非存在であるか又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そしてここで、Ｃ１−６アルキル鎖である前記Ｙにおいて、このアルキル鎖の３以下のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−より選択される基に置き換えることが可能であり、ここで
Ｙ１は、非存在であるか、又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そして：
Ｙ１が非存在である場合、それぞれのＲ９０は、水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよく；そして
Ｙ１が存在する場合、それぞれのＲ９０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１−６アルキル部分のそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＲ１１ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１３は、フェニル、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記フェニル、前記ベンジルのそれぞれ、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＲ１１ｂで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１ａは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ１１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
ＲＣ１は、
ｉ）環Ｃであるか；又は
ｉｉ）水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７より選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、前記−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＮのそれぞれのＣ１−６脂肪族部分は、６例以下のフルオロと２例以下の−ＣＮ、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８で独立して置換されていてもよい；
ここでそれぞれのＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＮは、フェニル環、単環式５若しくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３−６脂環式環、又は単環式４〜６員複素環より独立して選択され；ここで前記単環式５若しくは６員ヘテロアリール環又は前記単環式４〜６員複素環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；ここで前記単環式５若しくは６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；そしてここで前記フェニル、前記単環式５〜６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３−６脂環式環、又は前記単環式４〜６員複素環は、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＪＭで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＪＭは、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３−８脂環式環、又は４〜８員複素環式環より独立して選択され；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、及びそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、３例以下のＲ７ｃで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＭは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８脂環式環、又は４〜８員複素環式環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここで
環Ｃは、フェニル環、単環式５若しくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、又は単環式４〜１０員複素環であり；ここで前記単環式５若しくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、又は前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；ここで前記単環式５若しくは６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；そしてここで前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、又は単環式４〜１０員複素環は、ｐ例以下のＪＣで独立して置換されていてもよく；ここでｐは、０であるか又は１、２、又は３より選択される整数である；
それぞれのＪＣは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３−８脂環式環、又は４〜８員複素環式環より独立して選択され；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、及びそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、３例以下のＲ７ｄで独立して置換されていてもよい；又は
あるいは、２個のビシナル環Ｃ原子へ付く２つのＪＣ基は、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、環Ｃへ縮合する新しい環である５〜７員複素環を形成し；ここで前記５〜７員複素環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；
それぞれのＲＨは、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８脂環式環、又は４〜８員複素環式環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する；あるいは、−Ｎ（ＲＨ）２の同じ窒素原子へ連結する２例のＲＨは、−Ｎ（ＲＨ）２の前記窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい；
それぞれのＲ７ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ７ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ８ｃ、−ＳＲ８ｃ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）２、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ８ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ８ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；そして
ＲＣ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ハロＣ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、シクロプロピル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及び−ＣＮより選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【０１８４】
[0278]  式Ｉ’又は式Ｉの化合物のいくつかの態様において、該化合物は、式Ｉ’Ｂ：
【０１８５】
【化１８】
2019502686.tif 000019
【０１８６】
の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
[0279]  式Ｉ’、式Ｉ、又は式Ｉ’Ｂの化合物のいくつかの態様において、該化合物は、式Ｉ’Ｃ：
【０１８７】
【化１９】
2019502686.tif 000020
【０１８８】
の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
[0280]  上記の態様のいくつかにおいて、該化合物は、以下の表Ｘより選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩である：
表Ｘ
【０１８９】
【表１−１】
2019502686.tif 000021
【０１９０】
【表１−２】
2019502686.tif 000022
【０１９１】
【表１−３】
2019502686.tif 000023
【０１９２】
【表１−４】
2019502686.tif 000024
【０１９３】
【表１−５】
2019502686.tif 000025
【０１９４】
【表１−６】
2019502686.tif 000026
【０１９５】
【表１−７】
2019502686.tif 000027
【０１９６】
【表１−８】
2019502686.tif 000028
【０１９７】
【表１−９】
2019502686.tif 000029
【０１９８】
【表１−１０】
2019502686.tif 000030
【０１９９】
【表１−１１】
2019502686.tif 000031
【０２００】
【表１−１２】
2019502686.tif 000032
【０２０１】
【表１−１３】
2019502686.tif 000033
【０２０２】
[0281]  上記の態様のいくつかにおいて、該化合物は、以下の表ＸＸより選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩である：
表ＸＸ
【０２０３】
【表２−１】
2019502686.tif 000034
【０２０４】
【表２−２】
2019502686.tif 000035
【０２０５】
【表２−３】
2019502686.tif 000036
【０２０６】
[0282]  本発明のいくつかの態様において、該化合物は、以下の表ＸＸＸより選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩である：
表ＸＸＸ
【０２０７】
【表３−１】
2019502686.tif 000037
【０２０８】
【表３−２】
2019502686.tif 000038
【０２０９】
【表３−３】
2019502686.tif 000039
【０２１０】
【表３−４】
2019502686.tif 000040
【０２１１】
【表３−５】
2019502686.tif 000041
【０２１２】
[0283]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、表ＩＶ又は表ＸＩＶに図示される化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【０２１３】
表ＩＶ
【０２１４】
【表４−１】
2019502686.tif 000042
【０２１５】
【表４−２】
2019502686.tif 000043
【０２１６】
【表４−３】
2019502686.tif 000044
【０２１７】
【表４−４】
2019502686.tif 000045
【０２１８】
表ＸＩＶ
【０２１９】
【表５−１】
2019502686.tif 000046
【０２２０】
【表５−２】
2019502686.tif 000047
【０２２１】
【表５−３】
2019502686.tif 000048
【０２２２】
【表５−４】
2019502686.tif 000049
【０２２３】
【表５−５】
2019502686.tif 000050
【０２２４】
【表５−６】
2019502686.tif 000051
【０２２５】
【表５−７】
2019502686.tif 000052
【０２２６】
【表５−８】
2019502686.tif 000053
【０２２７】
【表５−９】
2019502686.tif 000054
【０２２８】
【表５−１０】
2019502686.tif 000055
【０２２９】
【表５−１１】
2019502686.tif 000056
【０２３０】
【表５−１２】
2019502686.tif 000057
【０２３１】
【表５−１３】
2019502686.tif 000058
【０２３２】
【表５−１４】
2019502686.tif 000059
【０２３３】
【表５−１５】
2019502686.tif 000060
【０２３４】
[0284]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、式ＩＡ：
【０２３５】
【化２０】
2019502686.tif 000061
【０２３６】
［式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌ、及びＣＦより選択され；
環Ｂは、フェニル、又は１又は２個の環窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環であるか又は、環Ｂは、チオフェンであり；
ｎは、０又は１〜３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれと前記Ｃ３−８脂環式基のそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
ＪＡは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＮＲａＲｂより選択され、ここでＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、又は３〜６員シクロアルキル環よりそれぞれ独立して選択され；
ＪＤは、水素であるか又はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、又はメチルより選択され；
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって置換されていてもよい；又は
あるいは、Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール、又はＣ１−６アルキル−ＲＹよりそれぞれ独立して選択され；ここで前記４〜８員複素環式環のそれぞれと前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環基のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリールのそれぞれ、そしてそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹの前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれは、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよい；但し、Ｒ１とＲ２は、同時には水素でなく；そして但し、Ｘが、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌ、又はＣＦの１つであるとき、Ｒ１とＲ２のいずれも、ピリジン又はピリミジンではない；又は
あるいは、ＪＤとＲ１又はＲ２の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳより選択される２個以下のヘテロ原子を含有して、３例以下のオキソ又は−（Ｙ）−Ｒ９で置換されてもよい、５〜６員複素環式環を形成することができる；
ここでＹは、非存在であるか又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖の形態の連結であり；
それぞれのＲ９は、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員複素芳香族環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ３−６シクロアルキル環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜６員複素芳香族環は、３例以下のＲ１１で置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、及び−Ｎ＝ＯＲ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、３例以下のフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、又は−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）によって独立して置換されていてもよく；
ここでそれぞれのＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環とそれぞれの前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；そして
ここでそれぞれのＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環とそれぞれの前記４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員複素芳香族環より選択され；ここで前記４〜８員複素環式環のそれぞれと前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、５例以下のＲ５ｃで置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、及び前記フェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、第一環と第二環を縮合又は架橋関係で含有し、前記第一環は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記第二環は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環と前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；又は
ＲＹの同じ又は異なる環原子へ付く２例のＲ５ｃは、前記環原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じてもよく、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ”（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲ”は、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環と前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；又は
Ｒ１又はＲ２の１つが、５例以下のＲ５ａで置換される、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１又はＲ２の同じ又は異なる環原子へ付くＲ５ａの例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じてもよく、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環は、２例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、又はハロゲンによって置換されていてもよく；ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、それぞれの前記ベンジル、又はそれぞれの前記フェニル基は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；又は
該窒素原子へ付くＲ１とＲ２が、５例以下のＲ５で置換される、４〜８員複素環式環又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する場合、前記環の同じ又は異なる原子へ付くＲ５の例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、前記４〜６員複素環式環、前記フェニル、又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルであり；
ｐは、０、１、又は２より選択される整数であり；
環Ｃは、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する単環式５員ヘテロアリール環であり；ここで前記単環式５員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；
それぞれのＪＣは、ハロゲン、又は３例以下のＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されてもよいＣ１−４脂肪族より独立して選択される］による化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【０２３７】
[0285]  上記の方法、使用、組成物、及びキットの他の態様において、ｓＧＣ刺激薬は、式ＩＢ：
【０２３８】
【化２１】
2019502686.tif 000062
【０２３９】
［式中、ＪＤは、水素又はハロゲンより選択され；ＪＢは、ハロゲンであり、そして
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環又は前記５員ヘテロアリール環は、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５ｅによって置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｅは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、ベンジル、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記フェニル環とそれぞれの前記ベンジル基は、３例以下のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６部分のそれぞれのＣ１−４アルキル部分、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル環は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；ここで
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、又はＣ３−８シクロアルキル環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記Ｃ２−４アルケニル、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１とＲ２が付く窒素によって形成される前記環の同じ又は異なる原子へ付くＲ５ｅの例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜１０員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール、フェニル、又はＣ１−６アルキル−ＲＹよりそれぞれ独立して選択され；ここで前記４〜１０員複素環式環のそれぞれと前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹ部分の前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜１０員複素環式環基のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリールのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれは、５例以下のＲ５ｆで独立して置換されていてもよく；但し、Ｒ１とＲ２のいずれも、ピリジン又はピリミジンではない；
ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より選択され；ここで前記４〜８員複素環式環のそれぞれと前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、５例以下のＲ５ｇで置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｆは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＲ６a、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記フェニル基は、３例以下のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記Ｃ７−１２アラルキル、それぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａのそれぞれの前記Ｃ１−４アルキル部分、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、又はＣ３−８シクロアルキル環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記Ｃ２−４アルケニル、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１又はＲ２の１つが、５例以下のＲ５ｆで置換される、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１又はＲ２の同じ又は異なる環原子へ付くＲ５ｆの例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じ、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環は、２例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はハロゲンによって置換されていてもよく；ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
それぞれのＲ５ｇは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ｂ、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＯＣＯＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＲ６ｂ、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記フェニルとそれぞれの前記ベンジル基は、３例以下のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１−４アルキル部分、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、又はＣ３−８シクロアルキル環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記Ｃ２−４アルケニル、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよい；
あるいは、ＲＹの同じ又は異なる環原子へ付く２例のＲ５ｇは、前記環原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じ、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ”（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；そして
Ｒ”は、水素又はＣ１−２アルキルである］を有する化合物である。
【０２４０】
[0286]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、式ＩＣ：
【０２４１】
【化２２】
2019502686.tif 000063
【０２４２】
［式中、ＪＢは、ハロゲンであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、３例以下のＲ５ａによって独立して置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、ここでＲ５ａは、式ＩＡの記載の一部として先のパラグラフにおいてすでに定義されている］の化合物である。
【０２４３】
[0287]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、下記に図示されるものより選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩である：
【０２４４】
【化２３−１】
2019502686.tif 000064
【０２４５】
【化２３−２】
2019502686.tif 000065
【０２４６】
[0288]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、式ＸＺ：
【０２４７】
【化２４】
2019502686.tif 000066
【０２４８】
［式中：
Ｗは、
ｉ）非存在であって、ＪＢは、２つのＪ基を担う炭素原子へ直接連結し；それぞれのＪは、水素又はメチルより独立して選択され、ｎは１であって、ＪＢは、２〜９例のフッ素によって置換されてもよいＣ２−７アルキル鎖であり；ここで、前記Ｃ２−７アルキル鎖の１つのＣＨ２−単位は、−Ｏ−又は−Ｓ−に置き換えられてもよい、又は
ｉｉ）フェニル、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環、Ｃ３−７シクロアルキル環、及びＯ、Ｎ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式化合物より選択される、環Ｂのいずれかであり；
ここでＷが環Ｂである場合：
それぞれのＪは、水素であり；
ｎは、０であるか又は１、２、又は３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族とそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式基は、３例以下のＲ３で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のＲ３ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択され；
それぞれのＲ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択される；
環Ｄ中のＺ１は、ＣＨ又はＮより選択され；Ｚは、Ｃ又はＮより選択され；ここでＺ１がＣＨであれば、ＺはＣでなければならず；そしてＺ１がＮであれば、Ｚは、ＣでもＮでもよい；
それぞれのＪＤは、ＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、又は５〜１０員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記６〜１０員アリール環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜１０員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｄで独立して置換されていてもよい；
ＪＡは、窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＮＲａＲｂより選択され；ここでＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、又は３〜６員シクロアルキル環よりそれぞれ独立して選択される；又はここでＲａとＲｂは、それらがともに付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環、又はＮ、Ｏ、及びＳより選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい５員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環と５員ヘテロアリール環のそれぞれは、６例以下のフッ素によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲＤは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜１０員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜１０員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよく；ここでどのＲＤもＣ１−６脂肪族又は−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−より独立して選択される基に置き換えられてもよい；
それぞれのＲｄは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｂによって独立して置換されていてもよく；ここでどのＲｄもＣ１−６脂肪族又は−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１−６脂肪族鎖を形成する１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−より独立して選択される基に置き換えられてもよい；
それぞれのＲｄｄは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｂによって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲｆは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８脂環式環、４〜１０員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜１０員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜１０員複素環式環、それぞれの前記フェニル、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５ｃによって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、又は−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２である場合、この２つのＲＤ基は、この２つのＲＤ基へ付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、この２つのＲＤ基が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；そしてここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付く炭素原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そしてＲｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、このＲｄ基が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；そしてここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付く酸素原子と、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子へ付くＲＤ基の１つは、前記窒素原子と、Ｒｄ基へ付くＮ原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、このＲＤ基は、ＲＤ基へ付くイオウ原子と、Ｒｄ基へ付く窒素原子と、そして前記Ｒｄ基と一緒に結合して４〜８員複素環式環を形成し得て；ここで前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
ＪＤの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５は、それらが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
ＲＤ又はＲｄの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ａ又は２例のＲ５ｂは、それぞれ、それらが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、及び前記フェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、第一環と第二環を縮合又は架橋関係で含有し、前記第一環は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記第二環は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよい；
Ｒｆの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ｃは、それが付く前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；
ＪＤの同じ又は異なる原子へ付く２例のＲ５ｄは、それらが付くＪＤの前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、互いに関してスピロ、縮合、又は架橋関係にあり；ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；
Ｒ５又はＲ５ｄの同じ窒素原子へ連結する２例のＲ６は、Ｒ５又はＲ５ｄの前記窒素原子と一緒に、それぞれ、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５ａ又はＲ５ｂの窒素原子へ連結する２例のＲ６ａは、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５ｃの窒素原子へ連結する２例のＲ６ｂは、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し得て；ここでそれぞれの前記５〜８員複素環式環とそれぞれの前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の追加ヘテロ原子を含有してもよい；
Ｙは、非存在であるか又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そしてここで、Ｃ１−６アルキル鎖である前記Ｙにおいて、このアルキル鎖の３以下のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−より選択される基に置き換えることが可能であり、ここで
Ｙ１は、非存在であるか、又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖であり；そして：
Ｙ１が非存在である場合、それぞれのＲ９０は、水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよく；そして
Ｙ１が存在する場合、それぞれのＲ９０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１−６アルキル部分、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＲ１１ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１３は、フェニル、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記フェニル、前記ベンジルのそれぞれ、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＲ１１ｂで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１ａは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ１１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、６例以下のフルオロ及び／又は３例以下のＲ１２１によって独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；そして
それぞれのＪＣは、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択される］の化合物である。
【０２４９】
[0289]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、式ＸＹ：
【０２５０】
【化２５】
2019502686.tif 000067
【０２５１】
［式中：
ｎは、０であるか又は１〜３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれと前記Ｃ３−８脂環式基のそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
それぞれのＪＣは、存在するならば、ハロゲンより独立して選択され；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである］の化合物である。
【０２５２】
[0290]  式ＸＹのいくつかの態様では、ｎが１又は２である。いくつかの態様では、ｎが１である。
[0291]  式ＸＹのいくつかの態様では、それぞれのＪＢがハロゲンである。これら態様のいくつかでは、それぞれのＪＢがフルオロである。式ＸＹのいくつかの態様では、ｎが１であって、ＪＢがフルオロである。
【０２５３】
[0292]  式ＸＹのいくつかの態様では、１又は２例のＪＣが存在する。他の態様では、１例だけのＪＣが存在する。これら態様のいくつかでは、ＪＣがフルオロである。
[0293]  式ＸＹのいくつかの態様では、Ｒ１が、水素、メチル、又はエチルより選択される。他の態様では、Ｒ１が水素である。なお他の態様では、Ｒ１がメチルである。
【０２５４】
[0294]  式ＸＹのいくつかの態様では、Ｒ２がメチル又はエチルである。なお他の態様では、Ｒ２がメチルである。
[0295]  式ＸＹのいくつかの態様において、該化合物は、上記に図示した、ベリシグアト又はリオシグアトである。
【０２５５】
[0296]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、式ＩＺ：
【０２５６】
【化２６】
2019502686.tif 000068
【０２５７】
［式中：
環Ａと環Ｃは、該分子のコアを構成し；環Ａと環Ｄは、ヘテロアリール環であり；環Ｃは、フェニルでもヘテロアリール環でもよく；これら環中の各結合は、前記環のそれぞれが芳香族特性を有するように、置換基に依存して単結合又は二重結合のいずれかであり；  環Ａ上のＺの１例はＮであって、Ｚの他の例はＣであり；
環Ｃ上のＸのそれぞれの例は、Ｃ又はＮより独立して選択され；ここで０、１又は２例のＸは、同時にＮであり得て；
ｏは、２、３、又は４より選択される整数であり；
それぞれのＪＣは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４アルコキシより独立して選択される、炭素原子上の置換基であり；
Ｗは：
ｉ）非存在であって、ＪＢは、該コアへ連結するメチレン基へ直接結合し；ｎは１であり；そしてＪＢは、９例以下のフッ素によって置換されてもよいＣ１−７アルキル鎖である；又は
ｉｉ）フェニル、又はＮ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される環Ｂであり；ここでＷが環Ｂである場合、ｎは、０であるか又は１、２、又は３より選択される整数である；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族とそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式環は、３例以下のＲ３で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここで前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のＲ３ａで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ３とそれぞれのＲ３ａは、それぞれの例において、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）より独立して選択され；
ＪＤ１とＪＤ４は、それらが付く窒素原子上の孤立電子対、又は水素より独立して選択され、ここでＪＤ１とＪＤ４は、ともに同時に水素でも、ともに同時に孤立電子対でもなく；
ＪＤ３は、それが付く窒素原子上の孤立電子対、水素、又は−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、フェニル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される置換基のいずれかであり；ここで前記４〜８員複素環式環と前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１−６脂肪族部分、前記Ｃ３−８脂環式環、前記４〜８員複素環式環、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で独立して置換されていてもよく；そしてここで前記フェニル環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよく；
ＪＤ１とＪＤ３は、ともに同時に水素ではあり得ず；
ＪＤ２は、水素、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、フェニル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される置換基であり；ここで前記４〜８員複素環式環と前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分の前記Ｃ１−６脂肪族部分、前記Ｃ３−８脂環式環、前記４〜８員複素環式環、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で独立して置換されていてもよく；そしてここで前記フェニル環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲＤは、水素、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分のそれぞれの前記Ｃ１−６脂肪族部分、それぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記フェニル環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよく；
ＲＤ１は、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より選択され；ここで前記４〜８員複素環式環と前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−Ｒｆ部分の前記Ｃ１−６脂肪族部分、前記Ｃ３−８脂環式環、前記４〜８員複素環式環、及び前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で独立して置換されていてもよく；ここで前記フェニル環は、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲｆは、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、フェニル環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環とそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；そしてここでそれぞれの前記Ｃ３−８脂環式環、それぞれの前記４〜８員複素環式環、及びそれぞれの前記５〜６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５によって独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記フェニルは、５例以下のＲ５ａによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、又はオキソ基より独立して選択され；ここで２例のＲ５がオキソと−ＯＨであるか又はオキソとＯＲ６であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜８員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分のそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル部分、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル環、それぞれの前記５若しくは６員ヘテロアリール環、及びそれぞれの前記４〜８員複素環式環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここでＲ５上の置換基の２例がａ）オキソと−ＯＨ、又はｂ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はｃ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；ここでそれぞれの前記ベンジル又はフェニルは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、又はオキソ基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜８員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ６部分の前記Ｃ１−６アルキル部分のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここでＲ５ａ上の置換基の２例が、ａ）オキソと−ＯＨ、又はｂ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はｃ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；そしてここで前記ベンジルのそれぞれと前記フェニルのそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜８員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここでＲ６上の置換基の２例が、ａ）オキソと−ＯＨ、又はｂ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はｃ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；ここで前記フェニルのそれぞれと前記ベンジルのそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ａは、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜８員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここでＲ６ａの２例が、ａ）オキソと−ＯＨ、又はｂ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はｃ）オキソと−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）であれば、それらは、同じ炭素原子上の置換基ではなく；ここで前記フェニルのそれぞれと前記ベンジルのそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；
あるいは、ＪＤ２とＪＤ３は、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５〜８員複素環式環を形成し；ここで前記ヘテロアリール環又は複素環式環は、ＪＤ３が付くＮを含めて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；ここで前記複素環式環又はヘテロアリール環は、３例以下のＪＥによって置換され得て；そして
ＪＥは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はオキソより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【０２５８】
[0297]  式ＩＺのいくつかの態様において、該化合物は、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、又は式ＩＩＺＣの化合物、又はその医薬的に許容される塩である：
【０２５９】
【化２７】
2019502686.tif 000069
【０２６０】
[0298]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、又は式ＩＩＺＣのいくつかの態様において、ＪＤ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３−８脂環式環、フェニル環、及びＯ、Ｎ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員複素環式環より選択される。いくつかの態様において、Ｃ１−６脂肪族、−（Ｃ１−６脂肪族）−ＲＤ部分のＣ１−６脂肪族部分、Ｃ３−８脂環式環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、５例以下のＲ５で置換され得て、Ｒ５のそれぞれの例は、同じでも異なってもよい。これらの態様のいくつかでは、Ｒ５が、それぞれの例において、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、−ＮＨ２、フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６脂肪族、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、又はオキソより選択される。他の態様において、フェニル環は、５例以下のＲ５ａで置換され得て、Ｒ５ａのそれぞれの例は、同じでも異なってもよい。これらの態様のいくつかでは、Ｒ５ａが、それぞれの例において、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、−ＮＨ２、フェニル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６脂肪族、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、又はオキソより選択される。
【０２６１】
[0299]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、又は式ＩＩＺＣのいくつかの態様では、ＪＤ３が、水素であるか又はそれが付く窒素上の孤立電子対である。
[0300]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、又は式ＩＩＺＣのいくつかの態様において、該化合物は、式ＩＩＩＺ：
【０２６２】
【化２８】
2019502686.tif 000070
【０２６３】
［式中、ＪＤ３は、水素でも、それが付くＮ原子上の孤立電子対でもない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
[0301]  式ＩＺ又は式ＩＩＩＺのいくつかの態様では、ＪＤ２とＪＤ３が、それらが付く原子と一緒に、５若しくは６員ヘテロアリール環又は５〜８員複素環式環を形成し；ここで前記ヘテロアリール環又は複素環式環は、ＪＤ３が付くＮを含めて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。これらの態様のいくつかにおいて、複素環式又はヘテロアリール環は、３例以下のＪＥによって置換され得る。これらの態様のいくつかでは、ＪＥが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はオキソより選択される。他の態様では、ＪＤ２とＪＤ３が、それらが付く原子と一緒に、ピロール、ピリジン、オキサジン、ピリミジン、ジアゼピン、ピラジン、ピリダジン、及びイミダゾールより選択される環を形成する。これらの態様において、該環は、一部又は全部飽和していて、３例以下のＪＥによって置換されていてもよい。
【０２６４】
[0302]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、及び式ＩＩＩＺのいくつかの態様では、ＪＤ２が、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＯＨより選択される。
【０２６５】
[0303]  式ＩＺ又は式ＩＩＩＺのいくつかの態様では、ＪＤ３がＣ１−６脂肪族である。これらの態様のいくつかにおいて、Ｃ１−６脂肪族は、５例以下のＲ５で置換され得て、Ｒ５のそれぞれの例は、同じでも異なってもよい。
【０２６６】
[0304]  式ＩＺ又は式ＩＩＩＺのいくつかの態様では、ＪＤ２が、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＯＨより選択され；そしてＪＤ３がＣ１−６脂肪族である。これらの態様のいくつかにおいて、Ｃ１−６脂肪族は、５例以下のＲ５で置換され得て、Ｒ５のそれぞれの例は、同じでも異なってもよい。これらの態様のいくつかでは、それぞれのＲ５が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、４〜８員複素環式環（Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する）、又はフェニルより独立して選択される。いくつかの態様において、４〜８員複素環式環は、３例以下のハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい。いくつかの態様において、該フェニルは、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよい。これらの態様のいくつかでは、ＪＤ３が、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ピロリジン−２−オン、又はメトキシ又はハロゲンで置換されてもよいベンジルより選択される。
【０２６７】
[0305]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、又は式ＩＩＩＺのいくつかの態様では、Ｗが非存在であって、ＪＢが、コアへ連結したメチレン基へ直接結合し；ｎが１であり；そしてＪＢは、９例以下のフッ素によって置換されてもよいＣ１−７アルキル鎖である。
【０２６８】
[0306]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、又は式ＩＩＩＺのいくつかの態様では、Ｗが、フェニル又は５若しくは６員ヘテロアリール環より選択される環Ｂであって、該化合物は、式ＩＶＺの１つ、又はその医薬的に許容される塩である：
【０２６９】
【化２９】
2019502686.tif 000071
【０２７０】
[0307]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺの他の態様では、環Ｂが、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、及びピリミジンより選択される。なお他の態様では、環Ｂがフェニルである。なお他の態様では、環Ｂがピリジン又はピリミジンである。
【０２７１】
[0308]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺのいくつかの態様では、ｎが１である。式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺの他の態様では、ｎが２である。式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺのなお他の態様では、ｎが０である。式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺのいくつかの態様では、ｎが３である。
【０２７２】
[0309]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺのいくつかの態様では、それぞれのＪＢがハロゲンとＣ１−６脂肪族より独立して選択される。他の態様でが、それぞれのＪＢがハロゲン原子より独立して選択される。なお他の態様では、それぞれのＪＢがフルオロ又はクロロより独立して選択される。なお他の態様では、それぞれのＪＢがフルオロである。いくつかの態様では、それぞれのＪＢがＣ１−６脂肪族である。他の態様では、それぞれのＪＢがメチルである。
【０２７３】
[0310]  環Ｂが存在している、式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺのいくつかの態様では、少なくとも１つのＪＢが、環Ｂと環Ａの間のメチレンリンカーの付加に対してオルトにある。いくつかの態様では、１つのＪＢが、環Ｂと環Ａの間のメチレンリンカーの付加に対してオルトにあって、フルオロである。
【０２７４】
[0311]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺのいくつかの態様において、環Ｃと環Ａによって形成されるコアは：
【０２７５】
【化３０】
2019502686.tif 000072
【０２７６】
［式中、記号＊の付いた原子は、Ｗ−（ＪＢ）ｎへのメチレンリンカーに対する付加点を表し；そして記号＊＊の付いた原子は、環Ｄに対する付加点を表す］より選択される。他の態様において、環Ｃと環Ａによって形成されるコアは：
【０２７７】
【化３１】
2019502686.tif 000073
【０２７８】
より選択される。
[0312]  なお他の態様において、環Ｃと環Ａによって形成されるコアは：
【０２７９】
【化３２】
2019502686.tif 000074
【０２８０】
より選択される。
[0313]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺのいくつかの態様において、環Ｃと環Ａによって形成されるコアは：
【０２８１】
【化３３】
2019502686.tif 000075
【０２８２】
より選択される。式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺの他の態様において、環Ｃと環Ａによって形成されるコアは：
【０２８３】
【化３４】
2019502686.tif 000076
【０２８４】
より選択される。
[0314]  式ＩＺ、式ＩＩＺＡ、式ＩＩＺＢ、式ＩＩＺＣ、式ＩＩＩＺ、又は式ＩＶＺのいくつかの態様では、それぞれのＪＣが、水素、ハロゲン、又はＣ１−４脂肪族より独立して選択される。他の態様では、それぞれのＪＣが、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルより独立して選択される。
【０２８５】
[0315]  いくつかの態様において、式ＩＺの化合物は、表ＩＺＡに収載される化合物、又はその医薬的に許容される塩より選択される。
【０２８６】
【表６−１】
2019502686.tif 000077
【０２８７】
【表６−２】
2019502686.tif 000078
【０２８８】
【表６−３】
2019502686.tif 000079
【０２８９】
【表６−４】
2019502686.tif 000080
【０２９０】
【表６−５】
2019502686.tif 000081
【０２９１】
【表６−６】
2019502686.tif 000082
【０２９２】
【表６−７】
2019502686.tif 000083
【０２９３】
【表６−８】
2019502686.tif 000084
【０２９４】
【表６−９】
2019502686.tif 000085
【０２９５】
【表６−１０】
2019502686.tif 000086
【０２９６】
【表６−１１】
2019502686.tif 000087
【０２９７】
【表６−１２】
2019502686.tif 000088
【０２９８】
【表６−１３】
2019502686.tif 000089
【０２９９】
【表６−１４】
2019502686.tif 000090
【０３００】
【表６−１５】
2019502686.tif 000091
【０３０１】
[0316]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、表ＩＺＢの化合物である：
【０３０２】
【表７−１】
2019502686.tif 000092
【０３０３】
【表７−２】
2019502686.tif 000093
【０３０４】
[0317]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、表ＩＺＣより選択される化合物である：
【０３０５】
【表８−１】
2019502686.tif 000094
【０３０６】
【表８−２】
2019502686.tif 000095
【０３０７】
医薬的に許容される塩
[0318]  上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、（ｉ）化合物それ自体として（例、遊離塩基として）；（ｉｉ）該化合物の医薬的に許容される塩として；又は（ｉｉｉ）医薬組成物の一部として提供され得る。上記の方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの態様において、追加の治療薬剤は、（ｉ）化合物それ自体として（例、遊離塩基として）；（ｉｉ）該化合物の医薬的に許容される塩として；又は（ｉｉｉ）医薬組成物の一部として提供され得る。
【０３０８】
[0319]  「医薬的に許容される塩」という句は、本明細書に使用されるように、本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される有機塩又は無機塩を意味する。医薬品における使用のために、本明細書に記載される化合物の塩は、医薬的に許容される塩であろう。しかしながら、他の塩も、本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容される塩の製造において有用な場合がある。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンのような別の分子の包含を伴う場合がある。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる、どんな有機部分又は無機部分でもよい。さらに、医薬的に許容される塩は、１個より多い荷電原子をその構造に有する場合がある。多数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である事例は、多数の対イオンを有する可能性がある。従って、医薬的に許容される塩は、１個以上の荷電原子及び／又は１個以上の対イオンを有する可能性がある。
【０３０９】
[0320]  本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基より誘導されるものが含まれる。いくつかの態様において、該塩は、該化合物の最終の単離及び精製の間にその場で（in situ）製造することができる。他の態様において、該塩は、該化合物の遊離型より別の合成工程において製造することができる。
【０３１０】
[0321]  本明細書に記載される化合物が酸性であるか又は十分酸性の生物学的等価体を含有する場合、好適な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基と有機塩基が含まれる、医薬的に許容される無害な塩基より製造される塩を意味する。無機塩基より誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の塩が含まれる。特別な態様には、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が含まれる。医薬的に許容される有機の無害な塩基より誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等のような、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【０３１１】
[0322]  本明細書に記載される化合物が塩基性であるか又は十分塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は、無機塩基と有機塩基が含まれる、医薬的に許容される無害な酸より製造され得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等が含まれる。特別な態様には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が含まれる。他の例示の塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸）塩）が含まれる。
【０３１２】
[0323]  上記に記載される医薬的に許容される塩と他の典型的な医薬的に許容される塩の製造については、その全体が参照により本明細書に取り込まれる、Berg et al., 「Pharmaceutical Salts（医薬品の塩）」 J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19 により詳しく記載されている。本発明の化合物、組成物、及びキットは、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタ、及びウシが限定なしに含まれる、伴侶動物、エキゾチックアニマル、及び酪農動物の獣医学的治療にも有用である。
【０３１３】
投与及び同時投与の方法
[0324]  上記の方法及び使用のいくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、アカラシアの症状が前記患者において完全に発現される前に投与される。上記の方法及び使用の他の態様において、ｓＧＣ刺激薬は、アカラシアの１以上の症状が前記患者において発現された後で投与される。
【０３１４】
[0325]  本明細書に使用されるように、「併用して」又は「同時投与」という用語は、１より多い療法（例、ｓＧＣ刺激薬と１以上の追加治療薬剤）の使用に言及するために交換可能的に使用することができる。この用語の使用は、複数の療法（例、ｓＧＣ刺激薬と追加の治療薬剤）が被験者へ投与される場合の順序を制限しない。
【０３１５】
[0326]  いくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬は、別の治療薬剤での治療の開始に先立って、それと同時に、又はその後で投与される。
[0327]  上記の方法及び使用のいくつかの態様において、追加の治療薬剤とｓＧＣ刺激薬は、同時に投与される。上記の方法及び使用の他の態様において、追加の治療薬剤とｓＧＣ刺激薬は、連続的に、又は別々に投与される。
【０３１６】
[0328]  いくつかの態様において、上記の医薬組成物又はキットは、（ａ）上記に考察したようなｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩、及び（ｂ）医薬的に許容される担体、運搬体、又はアジュバントを含む。いくつかの態様において、該医薬組成物又はキットは、（ａ）上記に考察したような１以上の追加治療薬剤、又はその医薬的に許容される塩、及び（ｂ）医薬的に許容される担体、運搬体、又はアジュバントを含む。いくつかの態様において、該医薬組成物は、（ｉ）上記に考察したようなｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩、（ｉｉ）上記に考察したような１以上の追加治療薬剤、又はその医薬的に許容される塩、及び（ｉｉｉ）医薬的に許容される担体、運搬体、又はアジュバントを含む。
【０３１７】
[0329]  本明細書に記載されるｓＧＣ刺激薬及び医薬組成物は、１以上の追加治療薬剤との併用療法において使用することができる。１より多い活性薬剤との併用治療のために、追加の活性薬剤は、同一の剤形でも、別々の剤形でもよい。追加の活性薬剤が別の剤形で存在している場合、この活性薬剤は、ｓＧＣ刺激薬と別々に投与しても、それと一緒に投与してもよい。加えて、ある薬剤の投与は、他の薬剤の投与に先立っても、それと同時でも、それに後続してもよい。
【０３１８】
[0330]  他の薬剤と同時投与される場合、例えば、別のｓＧＣ刺激薬、アルギニン、等と同時投与される場合、第二薬剤の「有効量」は、使用する薬剤の種類に依存するものである。承認済みの薬剤では、好適な投与量が知られていて、当業者は、被験者の状態、治療される状態（複数）の種類、及び本明細書に記載される化合物の使用される量に従って、調整することができる。量が明確に注記されでいない症例では、有効量を仮定すべきである。例えば、本明細書に記載される化合物は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量範囲で被験者へ投与することができる。
【０３１９】
[0331]  「併用療法」が利用される場合、有効量は、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の第一量と追加の好適な治療薬剤（例、別のｓＧＣ刺激薬、アルギニン、ＮＯ調節剤、ｃＧＭＰ調節剤、一酸化窒素合成酵素の機能を高める治療薬、等）の第二量を使用して達成することができる。
【０３２０】
[0332]  本発明の１つの態様において、ｓＧＣ刺激薬と追加の治療薬剤は、有効量で（即ち、それぞれが単独で投与されても治療上有効な量で）それぞれ投与される。別の態様において、ｓＧＣ刺激薬と追加の治療薬剤は、単独では治療効果を提供しない量（「治療量以下の用量」）でそれぞれ投与される。さらに別の態様において、ｓＧＣ刺激薬は有効量で投与し得るが、一方追加の治療薬剤は、治療量以下の用量で投与される。なお別の態様において、ｓＧＣ刺激薬は治療量以下の用量で投与され得て、一方追加の治療薬剤、例えば、好適な抗炎症剤は、有効量で投与される。
【０３２１】
[0333]  「同時投与」には、単一の医薬組成物、例えば、一定比の第一量と第二量を有するカプセル剤又は錠剤におけるような、又はそれぞれについての多数の別々なカプセル剤又は錠剤におけるような、本質的に同時的なやり方での該化合物の第一量と第二量の投与が含まれる。加えて、同時投与には、いずれの順序でも連続的なやり方での各化合物の使用も含まれる。同時投与が第一量のｓＧＣ刺激薬と第二量の追加治療薬剤の別々の投与を伴う場合、該化合物は、所望される治療効果をもたらすのに十分に近い時間で投与される。例えば、所望される治療効果をもたらし得る各投与間の時間帯は、数分〜数時間に及ぶ可能性があって、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、及び動態プロフィールといった、各化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、ｓＧＣ刺激薬と第二の治療薬剤は、いずれの順序でも、互いの約２４時間以内に、互いの約１６時間以内に、互いの約８時間以内に、互いの約４時間以内に、互いの約１時間以内に、又は互いの約３０分以内に、互いの約５分以内に、等で投与することができる。
【０３２２】
[0334]  より具体的には、第一治療薬（例、予防的又は療法的に使用されるｓＧＣ刺激薬）を第二治療薬（例、本明細書に記載される追加治療薬剤又は予防用薬剤）の投与に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間先立って）、それと同時に、又はその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後に）被験者へ投与することができる。
【０３２３】
併用療法
[0335]  上記の方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの態様において、追加の治療薬剤（単数又は複数）は、以下の１以上より選択され得る：
（１）内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）又はＮＯガス。
【０３２４】
（２）ニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素、又はフロキサンのようなＮＯドナー。この種の化合物のいくつかの例には、以下が含まれる：三硝酸グリセリル（ＧＴＮ、ニトログリセリン、ニトログリセリン（nitroglyserine）、及びトリニトログリセリンとしても知られている）、グリセロールの硝酸エステル；ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）（ここでは、１分子の一酸化窒素が鉄金属へ配位して、矩形の両錐形錯体を形成する）；３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）、モルホリンとシドノンイミンの組合せによって形成される双性イオン化合物；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロソチオール官能基のあるＮ−アセチル化アミノ酸誘導体；ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）、ジエチレントリアミンへ共有結合した一酸化窒素化合物；アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステル。上記ＮＯドナー群のいくつかのより具体的な例には、以下が含まれる：有機硝酸塩及び亜硝酸エステルのような典型的なニトロ血管拡張剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、イソソルビド５−モノニトラート、及びニコランジルが含まれる）；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミン塩酸塩（「ＳＩＮ−１」）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン、又はジエチルアミンＮＯＮＯエート。
【０３２５】
（３）プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸、及びフェニルヒドラジン誘導体のような、ｃＧＭＰ濃度を高める他の物質。
（４）一酸化窒素合成酵素の基質：例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、及びＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）のような、ｎ−ヒドロキシグアニジンベースの類似体；Ｌ−アルギニン誘導体（ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−及びＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、ε−グアニジン−カプロン酸、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、及びＬ−チロシル−Ｌ−アルギニンのような）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンとＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンのような）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンと（−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基をそれぞれ担う）そのパラ置換誘導体のような）；３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジンのようなグアニジン誘導体。
【０３２６】
（５）ｅＮＯＳ転写を高める化合物。
（６）限定されないが、以下が含まれる、ＮＯ非依存性、ヘム非依存性のｓＧＣアクチベーター：
ＢＡＹ５８−２６６７（特許公開公報ＤＥ１９９４３６３５に記載されている）；
【０３２７】
【化３５】
2019502686.tif 000096
【０３２８】
ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公開公報ＷＯ２０００００２８５１に記載されている）；
【０３２９】
【化３６】
2019502686.tif 000097
【０３３０】
Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公開公報ＤＥ１９８３０４３０と特許公開公報ＷＯ２０００００２８５１に記載されている）；
【０３３１】
【化３７】
2019502686.tif 000098
【０３３２】
及び、ＨＭＲ−１０６９（Sanofi-Aventis）。
（７）限定されないが、以下が含まれる、ヘム依存的、ＮＯ非依存的なｓＧＣ刺激薬：  ＹＣ−１（特許公開公報ＥＰ６６７３４５と特許公開公報ＤＥ１９７４４０２６を参照のこと）
【０３３３】
【化３８】
2019502686.tif 000099
【０３３４】
リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ＤＥ１９８３４０４４に記載されている）；
【０３３５】
【化３９】
2019502686.tif 000100
【０３３６】
ネリシグアト（ＢＡＹ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１に記載されている）；
【０３３７】
【化４０】
2019502686.tif 000101
【０３３８】
ベリシグアト（ＢＡＹ１０２１１８９）；
【０３３９】
【化４１】
2019502686.tif 000102
【０３４０】
ＢＡＹ４１−２２７２（ＤＥ１９８３４０４７とＤＥ１９９４２８０９に記載されている）；
【０３４１】
【化４２】
2019502686.tif 000103
【０３４２】
ＢＡＹ４１−８５４３（ＤＥ１９８３４０４４に記載されている）；
【０３４３】
【化４３】
2019502686.tif 000104
【０３４４】
エトリシグアト（ＷＯ２００３０８６４０７に記載されている）；
【０３４５】
【化４４】
2019502686.tif 000105
【０３４６】
ＣＦＭ−１５７１（特許公開公報ＷＯ２００００２７３９４に記載されている）；
【０３４７】
【化４５】
2019502686.tif 000106
【０３４８】
Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体（Ａ−３５０６１９）とアミノピリミジン類似体（Ａ−７７８９３５）；
【０３４９】
【化４６】
2019502686.tif 000107
【０３５０】
及び公開公報：ＵＳ２００９０２０９５５６、ＵＳ８４５５６３８、ＵＳ２０１１０１１８２８２（ＷＯ２００９０３２２４９）、ＵＳ２０１００２９２１９２、ＵＳ２０１１０２０１６２１、ＵＳ７９４７６６４、ＵＳ８０５３４５５（ＷＯ２００９０９４２４２）、ＵＳ２０１００２１６７６４、ＵＳ８５０７５１２、（ＷＯ２０１００９９０５４）ＵＳ２０１１０２１８２０２（ＷＯ２０１００６５２７５）、ＵＳ２０１３００１２５１１（ＷＯ２０１１１１９５１８）、ＵＳ２０１３００７２４９２（ＷＯ２０１１１４９９２１）、ＵＳ２０１３０２１０７９８（ＷＯ２０１２０５８１３２）の１つに記載されている、他のｓＧＣ刺激薬、並びに Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663 に記載されている他の化合物。
【０３５１】
（８）以下のような、ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物：
ＰＤＥ５阻害剤［例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））と、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）又はＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、及びウデナフィルのような関連薬剤；アルプロスタジル；ジピリダモール、及びＰＦ−００４８９７９１のような］；及び
ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３のような）。
【０３５２】
（９）以下の種類のカルシウムチャネルブロッカー：
アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ（登録商標））、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ（登録商標））、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ（登録商標））、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ（登録商標））、チルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ（登録商標）、Ｃｉｎａｌｏｎｇ（登録商標）、Ｓｉｓｃａｒｄ（登録商標））、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標））、ジルチアゼム、エフォニジピン（Ｌａｎｄｅｌ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ（登録商標）、Ｌａｃｉｐｉｌ（登録商標））、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ（登録商標）、Ｍａｄｉｐｉｎｅ（登録商標））、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎ  ＳＲ（登録商標））、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標））、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｓｙｓｃｏｒ（登録商標））、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ（登録商標）、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ（登録商標）、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ（登録商標））、イスラジピン（Ｌｏｍｉｒ（登録商標））のような、ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカー；
ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））、及びガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ（登録商標）、Ｄ６００）；
【０３５３】
【化４７】
2019502686.tif 000108
【０３５４】
のような、フェニルアルキルアミンカルシウムチャネルブロッカー；
ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））；
【０３５５】
【化４８】
2019502686.tif 000109
【０３５６】
のような、ベンゾチアゼピン類；及び
ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、及びフェンジリンのような、非選択的カルシウムチャネル阻害剤。
【０３５７】
（１０）デュアル（ＥＴＡ及びＥＴＢ）エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、シタキセンタン（Ｔｈｅｌｉｎ（登録商標））、又はアンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））のような、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）。
【０３５８】
（１１）プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプレステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））；及び経口及び吸入型のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）（開発中）といった、プロスタサイクリン誘導体又は類似体。
【０３５９】
（１２）以下の種類のような抗高脂血症薬：
胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレセベラム、又はセベラマーのような）；
スタチン類（アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、及びプラバスタチンのような）；
コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベのような）；
他の脂質低下剤（イコサペントエチルエステル、ω−３−酸エチルエステル、レデュコールのような）；
フィブリン酸誘導体（クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラートのような）；
ニコチン酸誘導体（アシピモクス及びナイアシンのような）；
スタチン類、ナイアシン、及び腸管コレステロール吸収阻害サプリメント（エゼチミベ、他）、及びフィブラートの組合せ；並びに
抗血小板治療薬（クロピドグレル重硫酸塩のような）。
【０３６０】
（１３）以下の種類のような抗凝固薬：
クマリン類（ビタミンＫアンタゴニスト）（ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、セノクマロール、フェンプロクモン、及びフェニンジオンのような）；
ヘパリンと、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、及びイドラパリヌクスのような誘導体；
直接トロンビン阻害剤（アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトラン、及びキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標）のような）；並びに
血塊を溶かして動脈の閉塞を除去するために使用される、組織プラスミノゲンアクチベータ（アルテプラーゼのような）。
【０３６１】
（１４）抗血小板薬（例えば、トピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、及びアスピリンのような）。
（１５）ＡＣＥ阻害剤、例えば以下の種類：
スルフヒドリル含有剤（カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））及びゾフェノプリルのような）；
ジカルボン酸含有剤（エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標）／Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）／Ａｃｅｏｎ（登録商標））、リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ（登録商標）／Ｌｏｐｒｉｌ（登録商標）／Ｎｏｖａｔｅｃ（登録商標）／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））、及びベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））のような）；
ホスホネート含有剤（フォシノプリルのような）；
天然に存在するＡＣＥ阻害剤（乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じる、カゼイン及び乳清の分解産物である、カゾキニン及びラクトキニンのような）；
ラクトトリペプチド：Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ及びＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ（プロバイオティクス乳酸菌（Lactobacillus helveticus）によって産生されるか又はＡＣＥ阻害機能と抗高血圧機能も有するカゼインから誘導される）；
他のＡＣＥ阻害剤（アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル、及びピラプリルのような）。
【０３６２】
（１６）酸素補充療法。
（１７）以下の種類のようなβ−ブロッカー：
非選択剤（アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、オクスプレノロール、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、プロプラノロール、及びチモロール；
β１−選択剤（セブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、塩酸ドブタミン、マレイン酸イルソグラジン、カルベジロール、タリノロール、エスモロール、メトプロロール、及びネビボロールのような）；並びに
β２−選択剤（ブタキサミンのような）。
【０３６３】
（１８）以下の種類のような抗不整脈剤：
Ｉ型（ナトリウムチャネルブロッカー）（キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノンのような）；
ＩＩＩ型（カリウムチャネルブロッカー）（アミオダロン、ドフェチリド、及びソタロールのような）；並びに
Ｖ型（アデノシン及びジゴキシンのような）。
【０３６４】
（１９）チアジド系利尿薬（例えば、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン）；ループ利尿薬（フロセミド及びトレサミドのような）；カリウム保持性利尿薬（アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、及びトリアムテレンのような）；これら薬剤の合剤；他の利尿薬（アセタゾラミドとカルペリチドのような）といった、利尿薬。
【０３６５】
（２０）直接作用型の血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジンのような）；他の血管拡張薬（硝酸イソソルビドとイソソルビド５−モノニトラートのような）。
【０３６６】
（２１）外因性血管拡張薬（Ａｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）とα−ブロッカーのような）。
（２２）α−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシン、及びドキサゾシンのような）；心房ナトリウム利尿性ペプチド（ＡＮＰ）、エタノール、ヒスタミン誘導物質、テトラヒドロカンナビトール（ＴＨＣ）、及びパパべリン。
【０３６７】
（２３）以下の種類の気管支拡張薬：
短時間作用型β２アゴニスト（アルブタモール又はアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））、及びテルブタリンのような）；
長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）（サルメテロールとフォルモテロールのような）；
抗コリン作用薬（プラトロピウムとチオトロピウムのような）；並びに
テオフィリン（気管支拡張薬及びホスホジエステラーゼ阻害剤）。
【０３６８】
（２４）コルチコステロイド（ベクロメタゾン、メチルプッレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコーチゾンのような）、及びコルチコステロイド類似体（ブデソイドのような）。
【０３６９】
（２５）栄養補助食品（例えば、ω−３オイル；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗人参、イチョウ、松樹皮、ハマビシ（Tribulus terrestris）、アルギニン、エンバク（Avena sativa）、ホーニーゴートウィード（horny goat weed）、マカ球根、ムイラプアマ（muira puama）、ノコギリヤシ、及びスウェーデンフラワー花粉のような）；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ剤；ゾラキセル、ナルトレキソン、ブレメラノチド、及びメラノタンＩＩ。
【０３７０】
（２６）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト。
（２７）免疫抑制薬［シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６，Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬、ミコフェノール酸塩、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））のような］。
【０３７１】
（２８）非ステロイド性抗喘息薬［β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール、及びピルブテロールのような）；β２−アゴニスト−コルチコステロイド合剤（サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、フォルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））のような）、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトピウム、臭化イプラトピウム、及びロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ１００５）のような］。
【０３７２】
（２９）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）［プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェンのような）；酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラクのような）；フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、及びトルフェナム酸のような）；ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニザールとフルフェニザールのような）；オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカムのような）；サリチル酸類（アセチルサリチル酸とスルファサラジンのような）；並びに、ピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びフェニルブタゾンのような）のような］。
【０３７３】
（３０）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、及びルミラコキシブのような）；オピオイド鎮痛薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコデイン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンのような）。
【０３７４】
（３１）抗糖尿病剤（インスリンとインスリン模倣薬のような）；スルホニル尿素（グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、及びオラザミドのような）；ビグアニド（メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））のような）；α−グルコシダーゼ阻害剤（アルカボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトールのような）；チアゾリジノン化合物（ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、及びエングリタゾンのような）；インスリン増感剤（ピオグリタゾンとロシグリタゾンのような）；インスリン分泌促進物質（レパグリニド、ナテグリニド、及びミチグリニドのような）；インクレチン模倣薬（エクサナチドとリラグルチドのような）；アミリン類似体（プラムリンチドのような）；グルコース低下剤（ビオチンと複合される場合もある、ピコリン酸クロムのような）；ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、及びリナグリプチンのような）。
【０３７５】
（３２）ＨＤＬコレステロール増加剤（アナセトラピブとダルセトラピブのような）。
（３３）抗肥満薬（塩酸メタンフェタミン、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、塩酸シブトラミン一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム；フェンテルミン／トピラメート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾンのような合剤；塩酸ロルカセリン、フェンテルミン／トピラメート、セチリスタット、エキセナチド、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組換え）、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリット、ゾニサミド、ヘミシュウ酸ベロラニブ、インスリノトロピン、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリン、及びβ−ラパコンのような）。
【０３７６】
（３４）アンジオテンシン受容体ブロッカー（ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、アジルサルタン、及びメドキソミルのような）。
【０３７７】
（３５）レニン阻害剤（ヘミフマル酸アリスキレンのような）。
（３６）中枢作用性α−２−アドレナリン受容体アゴニスト（メチルドーパ、クロニジン、及びグアンファシンのような）。
【０３７８】
（３７）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬（グアネチジンとグアナドレルのような）。
（３８）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト（リン酸二水素リメニジンと塩酸モキソニジン水和物のような）。
【０３７９】
（３９）アルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトンとエプレレノンのような）。
（４０）カリウムチャネルアクチベーター（ピナシジルのような）。
【０３８０】
（４１）ドパミンＤ１アゴニスト（メシル酸フェノルドパムのような）；他のドパミンアゴニスト（イボパミン、ドペキサミン、及びドカルパミンのような）。
（４２）５−ＨＴ２アンタゴニスト（ケタンセリンのような）。
【０３８１】
（４３）バソプレッシンアンタゴニスト（トルバプタンのような）。
（４４）カルシウムチャネル増感剤（レボシメンダンのような）又はカルシウムチャネルアクチベーター（ニコランジルのような）。
【０３８２】
（４５）ＰＤＥ−３阻害剤（アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、及びオルプリノンのような）。
（４６）アデニル酸シクラーゼアクチベーター（塩酸コルホルシンダプロパートのような）。
【０３８３】
（４７）陽性変力薬（ジゴキシンとメチルジゴキシンのような）；代謝性強心剤（ユビデカレノンのような）；脳ナトリウム利尿ペプチド（ネシリチドのような）。
（４８）勃起不全の治療に使用される薬物（アルプロスタジル、アビプタジル、及びメシル酸フェントラミンのような）。
【０３８４】
（４９）肥満の治療に使用される薬物（限定されないが、塩酸メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標））、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、塩酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））が含まれる）。
【０３８５】
（５０）アルツハイマー病と認知症の治療に使用される、以下の種類のような薬物：
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、及びタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））が含まれる）；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））のような）；並びに
酸化還元酵素阻害剤（イデベノンのような）。
【０３８６】
（５１）以下の種類のような精神科の医薬品：
ジプラシドン（ＧｅｏｄｏｎＴＭ）、リスペリドン（ＲｉｓｐｅｒｄａｌＴＭ）、オランザピン（ＺｙｐｒｅｘａＴＭ）、バルプロエート；
ドパミンＤ４受容体アンタゴニスト（クロザピンのような）；
ドパミンＤ２受容体アンタゴニスト（ネモナプリドのような）；
混合型ドパミンＤ１／Ｄ２受容体アンタゴニスト（ズクロペンチキソールのような）；
ＧＡＢＡ  Ａ受容体調節剤（カルバマゼピンのような）；
ナトリウムチャネル阻害剤（ラモトリジンのような）；
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（モクロベミドとインデロキサジンのような）；
プリマバンセリン、ペロスピロン；並びに
ＰＤＥ４阻害剤（ロルミラストのような）。
【０３８７】
（５２）運動障害又は症状の治療に使用される、以下の種類のような薬物：
カテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤（エンタカポンのような）；
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（セレリジンのような）；
ドパミン受容体調節剤（レボドーパのような）；
ドパミンＤ３受容体アゴニスト（プラミペキソールのような）；
デカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドーパのような）；
他のドパミン受容体アゴニスト（ペルゴリド、ロピニロール、カベルゴリン、リチゴニド、イストラデフィリン、タリペキソール、ゾニサミド、及びサフィナミドのような）；並びに
シナプス小胞アミントランスポーター阻害剤（テトラベナジンのような）。
【０３８８】
（５３）気分又は情動障害又はＯＣＤの治療に使用される、以下の種類のような薬物：
三環系抗うつ薬（アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリン、及びクロミプラミンのような）；
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、及びシトラロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））のような）；
ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、及びアゴメラチン；
選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファキン、レボキセチン、及びアトモキセチンのような）；
ドパミン作動性抗うつ薬（ブプロピオンとアミネプチンのような）。
【０３８９】
（５４）シナプス可塑性の増強のための、以下の種類のような薬物：
ニコチン受容体アンタゴニスト（メカミラミンのような）；及び
５−ＨＴ、ドパミン、及びノルエピネフリン混合型受容体アゴニスト（ルラシドンのような）。
【０３９０】
（５５）ＡＤＨＤの治療に使用される薬物（アンフェタミンのような）；５−ＨＴ受容体調節剤（ボルチオキセチンのような）、及びα−２アドレナリン受容体アゴニスト（クロニジンのような）。
【０３９１】
（５６）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤（サクビトリル、オマパトリラートのような）；並びに
（５７）メチレンブルー（ＭＢ）。
【０３９２】
医薬組成物とそれらの投与経路
[0336]  本明細書に開示される化合物とそれらの医薬的に許容される塩は、医薬組成物又は「製剤」として製剤化され得る。
【０３９３】
[0337]  典型的な製剤は、本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容される塩を担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することによって製造される。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者によく知られていて、炭水化物、ワックス類、水溶性及び／又は嚥下可能ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油剤、溶媒、水、等のような材料が含まれる。使用される特別な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本明細書に記載される化合物が製剤化される手段及び目的に依存するものである。溶媒は、一般に、哺乳動物へ投与するのが当業者によって安全と認められている溶媒（例えば、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）データベースに記載されているもの）に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水と、水に溶けるか又は混和する他の無害な溶媒のような、無害な水性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類（例、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）、等、並びにこれらの混合物が含まれる。本製剤には、該薬物（即ち、本明細書に記載される化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又は該医薬製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、抗付着剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、吸着剤、コーティング剤（例、腸溶性又は徐放性）、保存剤、抗酸化剤、不透過剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の既知の添加剤のような他の種類の賦形剤も含まれる場合がある。
【０３９４】
[0338]  該製剤は、慣用の溶解及び混合手順を使用して製造し得る。例えば、バルク医薬物質（即ち、本明細書に記載される化合物の１以上、その医薬的に許容される塩、又は該化合物の安定化型（シクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤との錯体のような））を上記に記載した１以上の賦形剤の存在下で好適な溶媒に溶かす。所望される度合いの純度を有する化合物を、凍結乾燥製剤、破砕粉体、又は水溶液剤の形態で、医薬的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、又は安定化剤と混合してもよい。製剤化は、周囲温度、適正なｐＨ、及び所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体と混合することによって実施し得る。該製剤のｐＨは、特別な使用と化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲に及び得る。
【０３９５】
[0339]  本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容される塩は、典型的には、該薬物の容易に調節可能な投与量を提供して、処方されるレジメンへの患者コンプライアンスを可能にするために、医薬剤形へ製剤化される。本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容される塩の医薬製剤を様々な投与の経路及び種類のために製造することができる。同じ化合物にも様々な剤形が存在してよい。担体材料と一緒にして単一の剤形を製造し得る有効成分の量は、治療される被験者と特別な投与形式に依拠して変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される時間放出製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）へ変動し得る適正で簡便な量の担体材料とともに、概ね１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。該医薬組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するために製造することができる。例えば、静脈内注入に企図される水溶液剤は、好適な容量の注入が約３０ｍＬ／時間の速度で生じることが可能であるように、１ミリリットルの溶液につき約３〜５００μｇの有効成分を含有し得る。
【０３９６】
[0340]  本明細書に記載される医薬組成物は、良好な医療行為に一致した様式（即ち、量、濃度、スケジュール、治療クール、担体、及び投与経路）で製剤化され、用量設定されて、投与される。この文脈における考察要因には、治療される特別な障害、治療される特別なヒト又は他の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、並びに、個々の患者の年齢、体重、及び反応といった、医療行為者に知られた他の要因が含まれる。
【０３９７】
[0341]  「治療有効量」という用語は、本明細書に使用されるように、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって希求されている、組織、系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。投与されるべき化合物の治療又は医薬有効量は、そのような考察事項によって支配されるものであって、疾患又は障害又はその症状の１以上を改善する、治癒する、又は治療するのに必要な最小量である。
【０３９８】
[0342]  「予防有効量」という用語は、障害が獲得される前にそれを予防するか又はそれを獲得する可能性を実質的に低下させること、又はその症状がさらに進展する前にその障害又はその症状の１以上の重度を低下させることに有効な量を意味する。
【０３９９】
[0343]  いくつかの態様において、ｓＧＣ刺激薬の予防有効量は、筋肉浪費、筋肉壊死、筋肉虚弱、又は筋肉虚血の出現、進行、又は再発を予防するか又は遅延させる量である。さらなる態様では、ｓＧＣ刺激薬の予防有効量が、筋ジストロフィーに罹患している被験者において、筋肉浪費、筋肉壊死、筋肉虚弱、又は筋肉虚血の出現又は再発を予防するか又は遅延させる量である。さらなる態様では、ｓＧＣ刺激薬の予防有効量が、筋ジストロフィーに罹患している被験者において、筋肉浪費、筋肉壊死、筋肉虚弱、又は筋肉虚血の進行を予防するか又は遅延させる量である。他の態様では、ｓＧＣ刺激薬の予防有効量が、デュシェンヌ型又はベッカー型筋ジストロフィーの１つに罹患している被験者において、筋肉浪費、筋肉壊死、筋肉虚弱、又は筋肉虚血の出現又は再発を予防するか又は遅延させる量である。他の態様では、ｓＧＣ刺激薬の予防有効量が、デュシェンヌ型又はベッカー型筋ジストロフィーの１つに罹患している被験者において、筋肉浪費、筋肉壊死、筋肉虚弱、又は筋肉虚血の進行を予防するか又は遅延させる量である。他の態様では、ｓＧＣ刺激薬の予防有効量が、他の既知のタイプの筋ジストロフィーの１つに罹患している被験者において、筋肉浪費、筋肉壊死、筋肉虚弱、又は筋肉虚血の進行を予防するか又は遅延させる量である。
【０４００】
[0344]  許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、利用される投与量及び濃度でレシピエントにとって無害であるものであって、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸とメチオニンが含まれる抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールのような）；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンのようなアミノ酸；ブドウ糖、マンノース、又はデキストリンが含まれる、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート形成剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属錯体（例、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤が含まれる。医薬有効成分は、例えば、コアセルベーション技術によるか又は界面重合によって製造されるマイクロカプセル（例、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−ミクロカプセル剤とポリ−（メチルメタクリレート）ミクロカプセル剤）に、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）に、又はマクロエマルジョンに捕捉してもよい。そのような技術については、「レミントン：調剤の科学と実践（Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy）」第21版、フィラデルフィア理科大学（University of the Sciences in Philadelphia）監修（2005）（以下、「レミントン」）に開示されている。
【０４０１】
[0345]  「制御薬物送達系」は、薬物と治療される状態に適するように正確に制御されたやり方で該薬物を身体へ供給する。その主要目的は、作用部位での治療薬物濃度を所望される時間帯の間達成することである。「制御放出」という用語は、ある剤形からの薬物の放出を変化させる多様な方法に言及するためによく使用される。この用語には、「徐放」、「遅延放出」、「調節放出」又は「持続放出」と表示される調製品が含まれる。
【０４０２】
[0346]  「持続放出調製品」は、制御放出の最も一般的な応用品である。持続放出調製品の好適な例には、該化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品（例、フィルム又はマイクロカプセル）の形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートの共重合体、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸共重合体、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０４０３】
[0347]  「胃滞留型製剤」は、胃腔における滞留を高めるように設計された調製品である。いくつかの事例において、それらが使用されるのは、薬物が選好的又は主要に胃を介して吸収され、胃を直接治療するように設計される場合、又は薬物の溶解又は吸収が胃液への長期曝露によって支援される場合である。胃滞留型製剤の例には、限定されないが、高密度製剤（ここでは、該製剤の密度が胃液より高い）；浮遊型製剤（これは、該製剤の増加した浮力又はより低い密度の故に胃液の表面に浮くことができる）；一時的膨張可能製剤（胃開口部よい一時的に大きくなる）；粘膜付着又は生体付着製剤；膨潤可能ゲル製剤；及びその場（in situ）ゲル形成製剤が含まれる（例えば、Bhardwaj, L. et al. African J. of Basic & Appl. Sci. 4(6): 300-312 (2011) を参照のこと）。
【０４０４】
[0348]  「即時放出調製品」も製造し得る。これらの製剤の目的は、薬物を可能な限り速やかに血流と作用部位へ送ることである。例えば、速やかな溶解のために、ほとんどの錠剤は、迅速な崩壊を受けて顆粒になり、そして後続の脱凝集により微粒子になるように設計される。これによって、溶解媒体へ曝露されるより大きな表面積が提供されて、より速い溶解速度がもたらされる。
【０４０５】
[0349]  本発明の化合物でコートされる埋め込み型デバイスは、本発明の別の態様である。該化合物は、ビーズのような埋め込み型医療用デバイス上にコートしても、ポリマーや他の分子とともに同時製剤化して「薬物デポー剤」を提供してもよく、それによって薬物が該薬物の水溶液剤の投与より長い時間帯にわたって放出されることが可能になる。好適なコーティング剤とコート化埋め込み型デバイスの一般的な製造法については、米国特許第６，０９９，５６２号；５，８８６，０２６号；及び５，３０４，１２１号に記載されている。コーティング剤は、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニル、及びこれらの混合物のような生体適合性ポリマー材料である。このコーティング剤は、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、又はこれらの合剤の好適なトップコートによってさらに被覆されて、この組成物に制御放出特性を付与してもよい。
【０４０６】
[0350]  該製剤には、本明細書に詳述される投与経路に適したものが含まれる。該製剤は、簡便にも単位剤形で提示し得て、調剤の技術分野でよく知られた方法のいずれによっても製造し得る。技術と製剤については、「レミントン」に概して見出される。そのような方法には、１以上の付属成分を構成する担体と有効成分を混合する工程が含まれる。一般に、該製剤は、液体担体又は微細化された固体担体、又はその両方と有効成分を均質的かつ緊密に混合する工程と、次に必要ならば、生成物を成型する工程によって製造される。
【０４０７】
[0351]  本発明の化合物、組成物、又は製剤に関連した、「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、該化合物を治療の必要な動物の系へ導入することを意味する。本発明の化合物が１以上の他の活性薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」とその変形語には、該化合物と他の活性薬剤の同時的及び／又は連続的な導入が含まれるとそれぞれ理解される。
【０４０８】
[0352]  本明細書に記載される組成物は、全身的又は局部的に、例えば、経口的に（例えば、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、舌下錠剤、等を使用して）、吸入によって（例えば、エアゾール剤、ガス、吸入器、噴霧器、等で）、耳へ（例えば、点耳剤を使用して）、局所的に（例えば、クリーム剤、ゲル剤、塗布剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、経皮パッチ剤、等を使用して）、眼科的に（例えば、点眼剤、眼科用ゲル剤、眼科用軟膏剤で）、直腸より（例えば、浣腸剤又は坐剤を使用して）、鼻腔内に、頬内に、膣より（例えば、膣洗浄器、子宮内デバイス、膣坐剤、膣リング又は錠剤、等を使用して）、埋め込み型リザーバー等を介して、又は治療される疾患の重度と種類に依拠して非経口的に投与され得る。本明細書に使用される「非経口的」という用語には、限定されないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は注入技術が含まれる。
【０４０９】
[0353]  特別な態様において、該組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内で投与される。
[0354]  他の態様において、該組成物は、直腸より投与される。
[0355]  本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤又は溶液剤が含まれる、経口的に許容されるどの剤形でも経口投与され得る。経口投与用の液体剤形には、限定されないが、医薬的に許容される乳液剤、ミクロ乳液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油剤（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類とソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物といった、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤のような、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤のようなアジュバントも含まれる可能性がある。
【０４１０】
[0356]  経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は膨張剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールとモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリンとベントナイト粘土のような吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、及びこれらの混合物と混合される。錠剤は、コート化しなくても、不快な味を隠すため、又は消化管での崩壊及び吸収を遅らせてそれによってより長い時間にわたる持続作用を提供するためのマイクロカプセル化が含まれる既知の技術によってコート化してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延素材を単独で、又はワックスとともに利用し得る。ヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピル−セルロースのような水溶性の味マスキング素材を利用し得る。
【０４１１】
[0357]  経口投与に適している、本明細書に記載される化合物の製剤は、錠剤、丸剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性又は油性の懸濁液剤、分散性の散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤（例、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤、又はエリキシル剤のような不連続単位物として製造し得る。経口投与に企図される化合物の製剤は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られているどの方法にも従って製造し得る。
【０４１２】
[0358]  圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような自由浮遊形態にある有効成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性又は分散剤と任意選択的に混合して、好適な機械において圧縮することによって製造し得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化有効成分の混合物を好適な機械において成型することによって作製し得る。
【０４１３】
[0359]  経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分がポリエチレングリコールのような水溶性担体又は油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブオイル）と混合される軟ゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
【０４１４】
[0360]  活性化合物は、上記に注目したような１以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形態でもあり得る。
[0361]  経口使用に水性懸濁液剤が求められる場合、有効成分は、乳化剤や懸濁剤と組み合わされる。所望されるならば、ある種の甘味剤及び／又は香味剤を加えてよい。シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖）とともに製剤化し得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤、及び抗酸化剤も含有してよい。
【０４１５】
[0362]  本明細書に記載される組成物の無菌注射剤型（例えば、非経口投与用）は、水性又は油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する、当該技術分野で知られた技術に従って製剤化し得る。これらの無菌注射用調製品はまた、無害な非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液剤又は懸濁液剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤）であり得る。利用し得る、許容される担体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒体としては、無菌の不揮発性油が慣用的に利用される。この目的のためには、合成モノ又はジグリセリドを含めて、どの無刺激性の不揮発性油も利用してよい。オレイン酸とそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油（特にそのポリオキシエチル化バージョン）のような天然の医薬的に許容される油剤と同じように、注射剤の製造に有用である。これらの油性溶液剤又は懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤（これらは、乳液剤と懸濁液剤が含まれる医薬的に許容される剤形の製剤において通常使用される）のような、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤も含有してよい。医薬的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に通常使用される、Ｔｗｅｅｎ系、Ｓｐａｎ系と他の乳化剤のような他の普通に使用される界面活性剤、又はバイオアベイラビリティエンハンサーも、注射用製剤の目的のために使用し得る。
【０４１６】
[0363]  油性懸濁液剤は、本明細書に記載される化合物を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油）又は鉱油（流動パラフィンのような）に懸濁させることによって製剤化し得る。この油性懸濁液剤は、濃化剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してよい。上記に説明したような甘味剤と香味剤も、口当たりの良い経口調製品を提供するために加えてよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールのような抗酸化剤の添加によって保存し得る。
【０４１７】
[0364]  本明細書に記載される化合物の水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤には、懸濁剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような）と分散剤又は湿潤剤（天然に存在するホスファチド（例、レシチン）、脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例、ポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸と無水ヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のような）が含まれる。水性懸濁液剤は、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような）、１以上の着色剤、１以上の香味剤、及び１以上の甘味剤（ショ糖又はサッカリンのような）も含有してよい。
【０４１８】
[0365]  注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって；又は、使用に先立って無菌水又は他の無菌注射用媒体に溶かすか又は分散させることができる、無菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことによって滅菌することができる。
【０４１９】
[0366]  本明細書に記載される化合物の効果を延長するためには、皮下又は筋肉内注射剤からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは、水にほとんど溶けない結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液剤の使用によって達成し得る。このときの化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは、次に結晶サイズと結晶型に依存する場合がある。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、該化合物を油性担体に溶かすか又は懸濁させることによって達成される。注射用薬物デポー剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に該化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比と利用される特別なポリマーの性質に依拠して、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）が含まれる。薬物デポー剤の注射用製剤は、生体組織と適合可能であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに該化合物を捕捉することによっても製造される。
【０４２０】
[0367]  注射可能な溶液剤又はマイクロエマルジョン剤は、局所ボーラス注射によって患者の血流へ導入し得る。あるいは、本化合物の一定した循環濃度を維持するようなやり方で該溶液剤又はマイクロエマルジョン剤を投与することが有利な場合もある。そのような一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達デバイスを利用してよい。そのようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【０４２１】
[0368]  直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、本明細書に記載される化合物を好適な非刺激性の賦形剤又は担体（ココア脂、ミツロウ、ポリエチレングリコール、又は坐剤用ワックスのような）と混合することによって製造することができる坐剤である。これらは、周囲温度で固体であるが、体温では液体であるので、直腸又は膣の腔内で融けて、活性化合物を放出する。膣投与に適した他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤として提示し得る。
【０４２２】
[0369]  本明細書に記載される医薬組成物はまた、特に、局所適用によって容易にアクセス可能な部位又は臓器（眼、耳、皮膚、又は下部腸管の疾患が含まれる）に治療の標的が含まれる場合、局所的に投与してよい。好適な局所製剤は、これらの部位又は臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０４２３】
[0370]  本明細書に記載される化合物の局所又は経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、又はパッチ剤が含まれる。無菌条件の下で医薬的に許容される担体と有効成分を混合して、必要とされる保存剤又は緩衝剤が求められる場合がある。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内にあるものとして考慮される。加えて、本発明は、経皮パッチ剤の使用を考慮するが、これは、化合物の身体への制御送達を提供するという追加利点を有する。そのような剤形は、該化合物を適切な媒体に溶かすか又は分散させることによって作製することができる。皮膚を通過する該化合物の流れを高めるために、吸収エンハンサーも使用することができる。この速度は、速度制御膜を提供すること、又は該化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）において、又は好適な浣腸製剤において奏効することができる。局所用経皮パッチ剤も使用してよい。
【０４２４】
[0371]  局所適用のために、該医薬組成物は、１以上の担体に懸濁又は溶解している有効成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化し得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれる。あるいは、該医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体に懸濁又は溶解した有効成分を含有する好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化することができる。好適な担体には、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
【０４２５】
[0372]  眼科使用のために、該医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を含むか又は含まない、等張性のｐＨ調整済み無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液剤として、また好ましくは、等張性のｐＨ調整済み無菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化され得る。あるいは、眼科使用のために、該医薬組成物は、ワセリンのような軟膏において製剤化され得る。眼又は他の外部組織（例、口と皮膚）の治療のために、該製剤は、有効成分（複数）を例えば０．０７５％（ｗ／ｗ）と２０％（ｗ／ｗ）の間の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として塗布し得る。軟膏剤において製剤化される場合、有効成分は、オイルベースのワセリン基剤又は水混和性の軟膏基剤のいずれとも利用され得る。
【０４２６】
[0373]  あるいは、有効成分は、水中油型のクリーム基剤とのクリーム剤で製剤化され得る。所望されるならば、クリーム基剤の水相には、多価アルコール（即ち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００が含まれる）とこれらの混合物のような、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール）が含まれてよい。この局所製剤には、望ましくは、皮膚又は他の罹患部位を通過する有効成分の吸収又は浸透を高める化合物が含まれてよい。このような皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドと関連類似体が含まれる。
【０４２７】
[0374]  本明細書に記載される化合物を使用して製造されるエマルジョンの油相は、既知の成分より既知のやり方で構成され得る。この相は、単に乳化剤（あるいは、エマルゲント（emulgent）として知られている）を含んでよいが、それは、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤を脂分又は油分とともに、又は脂分と油分の両方とともに含む。安定化剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に親水性乳化剤を含めてよい。いくつかの態様において、乳化剤には、油分と脂分がともに含まれる。まとめると、安定化剤（複数）有り無しの乳化剤（複数）は、いわゆる乳化ワックスを構成して、このワックスは、油分及び脂分と一緒に（クリーム製剤の油性分散相を形成する）いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本明細書に記載される化合物の製剤での使用に適したエマルジェント（emulgents）及びエマルジョン安定化剤には、ＴｗｅｅｎＴＭ−６０、ＳｐａｎＴＭ−８０、セトステアリールアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グルセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０４２８】
[0375]  医薬組成物は、経鼻エアゾールによっても、又は吸入によっても投与し得る。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られた技術に従って製造されて、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、及び／又は他の慣用の可溶化剤又は分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液剤として製造し得る。肺内又は鼻腔内投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の平均粒径（０．５、１、３０、３５ミクロン、等のような増分で０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲にある平均粒径の粒子が含まれる）を有し得て、鼻腔を通過する速やかな吸入によって、又は肺胞嚢に達するように口腔を通過する吸入によって投与し得る。
【０４２９】
[0376]  使用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に依拠して、多様なやり方で包装し得る。一般に、流通品には、適正な形態の医薬製剤をその中に収納した容器が含まれる。当業者には好適な容器がよく知られていて、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー、等のような材料が含まれる。容器には、包装品の内容物への軽率なアクセスを防ぐために、不正開封防止の（tamper-proof）仕組みが含まれる場合もある。加えて、容器は、その表面に、該容器の内容物について記載するラベルをその上に載せている。このラベルには、適正な警告が含まれる場合もある。
【０４３０】
[0377]  該製剤は、単位用量又は多用量の容器（例えば、密封されたアンプル及びバイアル）に包装され得て、使用の直前に、注射用の無菌液体担体（例えば、水）の添加のみ必要とされる、凍結−乾燥（凍結乾燥）条件に保存され得る。即時調合性の注射溶液剤及び懸濁液剤は、先に記載したような無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤より製造される。好ましい単位投与製剤は、本明細書の上記に引用したような、有効成分の１日用量又は単位１日サブ用量、又はそれらの適正な画分を含有するものである。別の側面では、本明細書に記載される化合物、又はその医薬的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、又はプロドラッグは、獣医学用の担体を含んでなる獣医学用の組成物に製剤化される場合がある。獣医学用の担体は、該組成物を投与する目的に有用な材料であって、他の点で不活性であるか又は獣医学の技術分野で受容されている固体、液体、又は気体の材料であり得て、有効成分と適合可能である。これらの獣医学用組成物は、非経口的に、経口的に、又は他の所望されるどの経路によっても投与され得る。
【０４３１】
キット
[0378]  本明細書に記載される医薬製剤は、キットに含有される場合がある。キットには、それぞれ個別に包装又は製剤化される２種以上の薬剤の単回又は頻回用量、又は組み合わせて包装又は製剤化される２種以上の薬剤の単回又は頻回用量が含まれ得る。従って、第一容器には１種以上の薬剤が存在し得て、キットには、第二容器に１種以上の薬剤が含まれてもよい。単数又は複数の容器がパッケージ内に配置されて、そのパッケージには、投与又は投薬の説明書が含まれてもよい。キットには、シリンジのような追加成分、又は薬剤を投与するための他の手段、並びに製剤用の希釈剤又は他の手段が含まれる可能性がある。従って、キットは：ａ）本明細書に記載される化合物と医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤を含んでなる医薬組成物；及びｂ）別の治療薬剤と医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤を１以上の容器又は別々の包装に含み得る。キットは、医薬組成物を本明細書に記載される方法の１以上において使用すること（例えば、本明細書に記載される疾患及び障害の１以上を予防又は治療すること）の方法について記載する説明書を含んでもよい。本明細書に記載される化合物を含んでなる医薬組成物とキットに含まれる第二の医薬組成物は、同じ医薬組成物において組み合わせてもよい。
【０４３２】
[0379]  キットには、医薬組成物を含有するための容器又は包装が含まれ、分割ボトル又は分割フォイルパケットのような分割容器も含まれる場合がある。容器は、例えば、紙又は厚紙のボックス、ガラス又はプラスチックのボトル又は瓶、ジッパー付きの袋（例えば、別の容器へ入れる錠剤の「詰め替え品」を保持するための）、又は（治療計画に従ってその外へ押し出すための個別用量を含む）ブリスターパックであり得る。単一の剤形を市販するのに、１より多い容器を単一の包装で一緒に使用し得ることは可能である。例えば、複数の錠剤をボトルに入れてよく、次いでこれがボックス内に入れられる。
【０４３３】
[0380]  キットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界でよく知られていて、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤、等）の包装に広く使用されている。一般に、ブリスターパックは、好ましくは透明のプラスチック材料のフォイルで覆われた、比較的硬い材料のシートからなる。包装工程の間に、このプラスチックホイルに窪みが形成される。この窪みは、包装される個々の錠剤又はカプセル剤の寸法及び形状を有するか、又は包装される多数の錠剤及び／又はカプセル剤を収容するための寸法及び形状を有し得る。次に、この錠剤又はカプセル剤は、窪みに適宜入れられて、比較的硬い材料のシートは、窪みが形成された向きと反対にあるプラスチックフォイルの面で、このフォイルに対して密封される。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックフォイルとシートの間の窪みの中で、所望されるように、個々に密封されるか又はまとめて密封される。好ましくは、シートの強度は、その窪みに手動で圧をかけることによって窪みの所でシート中に穴（opening）が形成されて、錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるほどのものである。このようにして、錠剤又はカプセル剤を前記穴より取り出すことができる。
【０４３４】
医薬品をいつ服用すべきかに関する、医師、薬剤師、又は被験者への情報及び／又は説明書を含有する書面の記憶補助品を提供することが望ましい場合がある。「１日用量」は、所定の日に服用される、単一の錠剤又はカプセル剤又は数個の錠剤又はカプセル剤であり得る。キットが別個の組成物を含有する場合、該キットの１以上の組成物の１日用量が１個の錠剤又はカプセル剤からなり得る一方で、該キットの別の又は他の組成物の１日用量は、数個の錠剤又はカプセル剤からなり得る。キットは、その企図される使用の順に１日用量を１つずつ調合するように設計された調合器（dispenser）の形態をとり得る。この調合器には、レジメンへのコンプライアンスをさらに容易にするように、記憶補助品を取り付けることができる。そのような記憶補助品の例は、すでに調合された１日用量の数を示す機械式カウンターである。そのような記憶補助品の別の例は、液晶読出し部品又は音声通知シグナル（例えば、最後の１日用量が服用された日付を読み出す、及び／又は次回の用量が服用される日付を思い出させる）が付いた、電池式マイクロチップメモリーである。
【実施例】
【０４３５】
実施例１．非臨床試験
[0381]  生体内（in vivo）ラットモデル：最近、アカラシアのトランスジェニックラットモデル（Ｐｖｒ１３−Ｃｒｅ）が開発されて記載されている（「ある系統のトランスジェニックラットにおける巨大食道：アカラシアのモデル（Megaesophagus in a line of transgenic rats: a model of achalasia）」；Pang J; Borjeson TM; Muthupalani S; Ducore RM; Carr CA; Feng Y; Sullivan MP; Cristofaro V; Luo J; Lindstrom JM; Fox JG; Veterinary pathology, 51(6): 1187-200, 2014)。これらのラットは、３〜４ヶ月齢で、ヒト疾患に類似した症候につながる食道の異常拡張と腸管筋ニューロン数の低下を提示する。アカラシアを治療するｓＧＣ刺激薬の有用性は、こういったラットを利用する試験において評価することができよう。４週齢のＰｖｒ１３−Ｃｒｅラットを各処理群あたり１０〜１２匹のラットの群へ分けて、７週の経過にわたってｓＧＣ刺激薬を服用させる。ラットには、経口強制飼養によって、又は等用量の食餌中での投与によって、ｓＧＣ刺激薬が投薬されよう（１日４回又は１日２回で、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日に及ぶ）。１群は、担体対照として役立てる。関連するエンドポイントは、体重、食道及び下部食道括約筋の造影法及び蛍光法による評価、並びに腸管筋ニューロンの数が含まれる、食道の組織学的評価となろう。ｓＧＣ刺激薬には、体重を維持させ、食道の拡張を正常化し、そして食道機能を正常化することが期待されよう。
【０４３６】
[0382]  体外（ex vivo）モデル：筋肉収縮性に対するｓＧＣ刺激薬の効果は、ラットより単離した下部食道括約筋組織に関する体外（ex vivo）試験において測定されよう。ラットの食道より下部食道括約筋を単離して、環状平滑筋組織の切片を調製する。この組織切片を浴槽（organ bath）において張力下に懸垂させて、アイソメトリック力変換器を使用して、この組織の機械力を定量する。この試験の経過では、同じドナー由来の同じ括約筋からの多数の単離組織の同時測定が実施されよう。該組織は、着実で一定の張力へ処されてから、収縮を誘導するためにカルバコールで処理される。カルバコール誘発性収縮の弛緩を引き起こすｓＧＣ刺激薬の能力は、以下のように判定されよう：
担体
ＤＥＴＡ−ＮＯ、一酸化窒素ドナー（累積濃度）
ｓＧＣ刺激薬（１ｎＭ〜１００μＭに及ぶ累積濃度）
閾値下濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）のＤＥＴＡ−ＮＯ＋ｓＧＣ刺激薬
[0383]  ＮＯドナーとｓＧＣ刺激薬は、ともに食道平滑筋を弛緩させて、相加的又は相乗的なやり方で一緒に作用することが期待される。
【０４３７】
ヒトＬＥＳ組織を用いた体外（ex vivo）試験
[0384]  本試験の目的は、２種のｓＧＣ刺激薬、化合物Ａと化合物Ｂ（下記に図示される）のヒト下部食道括約筋（ＬＥＳ）組織に対する体外（ex vivo）での弛緩効果を判定することであった。ヒト下部食道括約筋の筋切片をワイヤーミオグラフ装置に載せて、カルバコール（Ｃｃｈ）で予め収縮させた。次いで、この組織に対して、化合物Ａと化合物Ｂの累積濃度−反応曲線法（ＣＣＲＣ）を実施した。この濃度−反応は、該化合物単独で、及び／又は一定濃度のＮＯドナー、ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエートの存在下での試験化合物で実施した。
【０４３８】
材料
試験物質、参照物質、及び担体
[0385]  化合物Ａと化合物Ｂは、Ironwood Pharmaceuticals によって生成された。
【０４３９】
【化４９】
2019502686.tif 000110
【０４４０】
ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート（シグマ）。
ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）（シグマ）。
保存と製剤
[0386]  化合物Ａと化合物Ｂを室温で保存した。各実験日に、この試験化合物の１０ｍＭストックをＤＭＳＯで調製した。０．１μＭまでのさらなる希釈をエタノールで連続的に、そして続いて蒸留水で、該化合物のこれらの溶媒中での溶解度に依存して行った。同じ連続希釈法に従うことによって、化合物Ａ及び化合物Ｂの担体溶液を作製した。
【０４４１】
[0387]  ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエートは、−２０℃で保存した。各実験日に、１００ｍＭのストック溶液をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ８）（Boston Bioproducts）で調製した。このストックからの１０倍希釈液をＰＢＳ（ｐＨ８）で作製して、１０ｍＭの濃度を得た。
【０４４２】
[0388]  ＳＮＰは、−２０℃で保存した。各実験日に、１００ｍＭのストック溶液を蒸留水で調製した。この１００ｍＭストックの２５μｌをそれぞれの浴槽へ浴槽中１００μＭの最終濃度になるまで加えた。
【０４４３】
方法
被検組織又は被験者
[0389]  組織を死後に入手した。消化管疾患の最近の既往歴が知られていないドナーより、肉眼的に正常な組織だけを入手した。
【０４４４】
試験デザイン
切断、取り付け、及び平衡化
[0390]  概ね１５ｍｍの長さで幅２〜３ｍｍのヒトＬＥＳ粘膜フリー筋肉切片を周囲組織から切り離して、生理食塩水溶液（ＰＳＳ；組成：１１９．０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７０ｍＭ  ＫＣｌ，１．２０ｍＭ  ＭｇＳＯ４，２４．９ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１．２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，２．５０ｍＭ  ＣａＣｌ２，１１．１ｍＭグルコース）を含有する２５ｍＬ浴槽（Panlab １６チャネル自動浴槽と温度自動調節コントローラー）中の組織ポスト上に取り付け、９５％  Ｏ２／５％  ＣＯ２の気体で満たし、ほぼ３７℃で温めて維持した。ＰＳＳ溶液には、１μＭインドメタシンを補充した。ＬＥＳ切片を組織ポスト上に取り付けて、そのままほぼ３０分間平衡化させた。
【０４４５】
張力適用
[0391]  ＬＥＳ切片を２．０ｇ±０．２ｇの張力にセットした。浴槽を６０分の時間にわたって概ね１５分ごとに洗浄し、張力が１．０ｇ未満に低下したならば、２．０±０．２ｇまで再設定した。
【０４４６】
括約筋の筋肉機能の確認
[0392]  ＬＥＳ筋肉切片の生存能について８０ｍＭ  ＫＣｌの適用によって試験して、最大収縮反応を探った。プラトーに達したらすぐに、すべての浴槽をＰＳＳで３回洗浄して、張力をそのままベースラインレベルまで復帰させた。このＫＣｌ機能確認に反応する切片をＣＣｈ誘発性収縮のために使用した。
【０４４７】
アッセイ条件
[0393]  化合物Ａと化合物Ｂのそれぞれについて、２名のヒトドナー由来のＬＥＳ組織を用いて、別々の２日に実験を行った。
【０４４８】
[0394]  ベースライン張力が安定したらすぐに以下の実験のそれぞれを１つの浴槽に割り当てて、各実験日にそれぞれの化合物について９検体以上の筋肉切片をセットした。
[0395]  ドナー１由来組織を用いた化合物Ａの実験：
１．ＤＥＴＡ−ＮＯ担体に対するＣＣＲＣ
２．化合物Ａ担体に対するＣＣＲＣ
３．ＤＥＴＡ−ＮＯに対するＣＣＲＣ
４．ＤＥＴＡ−ＮＯに対するＣＣＲＣ
５．化合物Ａに対するＣＣＲＣ
６．化合物Ａに対するＣＣＲＣ
７．ＤＥＴＡ−ＮＯがＬＥＳを弛緩させたので、閾値下濃度（１μＭ、条件３と条件４において決定した）のＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、化合物Ａに対するＣＣＲＣを実施した。
【０４４９】
８．ＤＥＴＡ−ＮＯ（１μＭ）の存在下での化合物Ａに対するＣＣＣＲ
９．ＤＥＴＡ−ＮＯ（１μＭ）の存在下での化合物Ａ担体に対するＣＣＲＣ
[0396]  ドナー２由来組織を用いた化合物Ａの実験：
１．化合物Ａ担体に対するＣＣＲＣ
２．化合物Ａ担体に対するＣＣＲＣ
３．１０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａ担体に対するＣＣＲＣ
４．３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａ担体に対するＣＣＲＣ
５．化合物Ａに対するＣＣＲＣ
６．化合物Ａに対するＣＣＲＣ
７．１０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａに対するＣＣＲＣ
８．１０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａに対するＣＣＲＣ
９．１０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａに対するＣＣＲＣ
１０．１０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａに対するＣＣＲＣ
１１．３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａに対するＣＣＲＣ
１２．３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａに対するＣＣＲＣ
１３．３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下での化合物Ａに対するＣＣＲＣ
[0397]  いずれのＬＥＳ切片も、ＣＣＲＣに先立って、１μＭ  ＣＣｈで予め収縮させた。このＣＣｈ誘発性収縮の安定化に続いて、担体対照、ＤＥＴＡ−ＮＯ、又は化合物Ａを適用した。閾値下濃度のＤＥＴＡ−ＮＯの適用（条件７、条件８、及び条件９、ドナー１）後すぐに、化合物Ａに対するＣＣＲＣを得た。ＰＢＳ又はＤＥＴＡ−ＮＯの適用後すぐに、担体又は化合物Ａに対するＣＣＲＣを得た。各濃度でのインキュベーション時間は、概ね１５〜２０分であるか又は弛緩効果のプラトー到達時間であった。
【０４５０】
[0398]  化合物Ａ、ドナー１のＣＣＲＣは、５つの濃度からなった：
ＤＥＴＡ−ＮＯ：０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭ
化合物Ａ：０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、及び１０μＭ
[0399]  化合物Ａ、ドナー２のＣＣＲＣは、化合物Ａの４つの濃度：０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、及び１０μＭからなった。
【０４５１】
[0400]  すべての実験例において、所望されるバッチ濃度に達するために、試験品溶液の浴槽溶液への１０００倍希釈を実施した。
[0401]  化合物Ｂの実験：
１．ＰＢＳの存在下での化合物Ｂ担体に対するＣＣＲＣ
２．ＰＢＳの存在下での化合物Ｂに対するＣＣＲＣ
３．ＰＢＳの存在下での化合物Ｂに対するＣＣＲＣ
４．ＰＢＳの存在下での化合物Ｂに対するＣＣＲＣ
５．ＰＢＳの存在下での化合物Ｂに対するＣＣＲＣ
６．ＤＥＴＡ−ＮＯ（３０μＭ）の存在下での化合物Ｂ担体に対するＣＣＲＣ
７．ＤＥＴＡ−ＮＯ（３０μＭ）の存在下での化合物Ｂ担体に対するＣＣＲＣ
８．ＤＥＴＡ−ＮＯ（３０μＭ）の存在下での化合物Ｂに対するＣＣＲＣ
９．ＤＥＴＡ−ＮＯ（３０μＭ）の存在下での化合物Ｂに対するＣＣＲＣ
１０．ＤＥＴＡ−ＮＯ（３０μＭ）の存在下での化合物Ｂに対するＣＣＲＣ
１１．ＤＥＴＡ−ＮＯ（３０μＭ）の存在下での化合物Ｂに対するＣＣＲＣ
[0402]  いずれのＬＥＳ切片も、ＣＣＲＣに先立って、１μＭ  ＣＣｈで予め収縮させた。このＣＣｈ誘発性収縮の安定化に続いて、３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯ又はＰＢＳを適用した。３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯ又はＰＢＳの添加に続いて化合物Ｂ又は担体を適用した。各濃度でのインキュベーション時間は、概ね２０分であるか又は弛緩効果のプラトー到達時間であった。ＣＣＲＣにおけるインキュベーション時間は、７０分を超えなかった。
【０４５２】
[0403]  化合物ＢのＣＣＲＣは、化合物Ｂの４つの濃度：０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、及び１０μＭからなった。所望されるバッチ濃度に達するために、試験品溶液の浴槽溶液への１０００倍希釈を実施した。
【０４５３】
[0404]  化合物Ｂ又は担体のＣＣＲＣに続いて、すべての浴槽へ１００μＭ  ＳＮＰを加えて、高ＮＯ濃度によって達成可能な最大弛緩を決定した。すべての浴槽へ１μＭイソプレナリンを加えて、各実験の最後にＬＥＳ機能を検定して、１００％弛緩の参照としても使用した。
【０４５４】
化合物Ｃ、化合物Ｄ、及び化合物Ｅを用いた実験
[0405]  化合物Ａと化合物Ｂについて上記に記載した実験に類似する実験を３種の追加化合物、Ｃ、Ｄ、及びＥ（ＩＺＣ−２）を用いて実施した：
【０４５５】
【化５０】
2019502686.tif 000111
【０４５６】
[0406]  ２名のヒトドナーよりＬＥＳ切片を単離した。いずれのＬＥＳ切片も、ＣＣＲＣに先立って、１μＭ  ＣＣｈで予め収縮させた。いずれのＬＥＳ切片も、３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯで前処理した。化合物Ｃ、化合物Ｄ、及び化合物ＥについてのＣＣＲＣには、以下の濃度を含めた：０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、及び１０μＭ
・担体ＣＣＲＣ（ｎ＝５）
・化合物Ｃ  ＣＣＲＣ（ｎ＝６）
・化合物Ｄ  ＣＣＲＣ（ｎ＝６）
・化合物Ｅ  ＣＣＲＣ（ｎ＝６）
化合物Ｃ、Ｄ、又はＥ、又は担体のＣＣＲＣに続いて、すべての浴槽へ１０μＭシルデナフィルを加えて、ＰＤＥ５阻害剤によって達成可能な弛緩を決定した。すべての浴槽へ１μＭイソプレナリンを加えて、各実験の最後にＬＥＳ機能を検定して、１００％弛緩の参照としても使用した。
【０４５７】
データ解析
[0407]  解析は、力の単位で行うか、又は以下の式：弛緩（％）＝１００＊（張力ｘ−張力Ｃｃｈ）／（張力Ｉｓｏ−張力Ｃｃｈ）［ここで張力ｘ＝所与濃度の試験品での張力、張力Ｃｃｈ＝ＣＣｈ収縮と安定化に続く張力、及び張力Ｉｓｏ＝イソプレナリン弛緩に続く張力］に従って、ＣＣｈに対する化合物反応のイソプレナリン対照に比べた弛緩（％）へ正規化した。すべての組織からのデータ点を、頂点を１００％弛緩へ制約してヒル勾配（Hill slope）を１．０へ制約する４変数対数回帰曲線へ適合させる非線形回帰を使用して、GraphPad Prism においてＥＣ５０値を決定した。非線形回帰での解析データとＥＣ５０値を、GraphPad Prism を使用して適宜グラフ上に図示した。
【０４５８】
[0408]  １つの組織より１より多い反復値（replicate）が得られる場合は、平均応答を計算した。
結果
[0409]  ＮＯの非存在下で、１０μＭの化合物Ａは、第一ドナーＬＥＳにおいて４９％（Ｎ＝２）の最大弛緩を引き起こして、第二ドナーにおいて３１％（Ｎ＝２）の最大弛緩を引き起こした。第二ドナーでは、１０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯが８％（Ｎ＝５）の平均弛緩百分率を誘導したのに対し、３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯは、１３％（Ｎ＝４）の弛緩百分率を誘導した。
【０４５９】
[0410]  ドナー１では、１μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、１０μＭの化合物Ａが１６％の弛緩を誘導した。ドナー２では、１０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、１０μＭの化合物Ａが３８％（Ｎ＝４）の最大弛緩を誘導して、３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、化合物Ａは、５１％（Ｎ＝３）の最大弛緩を誘導した。
【０４６０】
[0411]  ＮＯの非存在下で、１０μＭの化合物Ｂは、下部食道括約筋におけるイソプレナリンに比べて、４７％（Ｎ＝８）の最大弛緩を誘導した。３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯは、イソプレナリンに比べて、７．６％（Ｎ＝１２）の平均弛緩を誘導した。
【０４６１】
[0412]  ３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、１０μＭの化合物Ｂは、イソプレナリンに比べて、７７％（Ｎ＝８）の最大弛緩を誘導した。３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、化合物Ｂは、ＬＥＳを１．７μＭのＥＣ５０で弛緩させた。
【０４６２】
[0413]  ３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、１０μＭの化合物Ｃは、イソプレナリンに比べて、９０％（Ｎ＝６）の最大弛緩を誘導した。３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、化合物Ｃは、ＬＥＳを０．５０μＭのＥＣ５０で弛緩させた。
【０４６３】
[0414]  ３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、１０μＭの化合物Ｄは、イソプレナリンに比べて、８０％（Ｎ＝６）の最大弛緩を誘導した。３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、化合物Ｄは、ＬＥＳを１．６μＭのＥＣ５０で弛緩させた。
【０４６４】
[0415]  ３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、１０μＭの化合物Ｅは、イソプレナリンに比べて、８９％（Ｎ＝６）の最大弛緩を誘導した。３０μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下で、化合物Ｅは、ＬＥＳを０．５３μＭのＥＣ５０で弛緩させた。
【０４６５】
[0416]  結論として、５種のｓＧＣ刺激薬は、ヒトＬＥＳの濃度依存的な弛緩を誘導することが実証された。
実施例２：
臨床試験−Ａ
[0417]  ｓＧＣ刺激薬の効果は、特発性アカラシアのヒト患者において、マノメトリー（嚥下に応答する食道圧勾配の尺度）によって臨床的に判定されよう。増加レベルのｃＧＭＰを同様に生じる、シルデナフィルのようなＰＤＥ５阻害剤は、アカラシア患者に適用外使用されて、やや限定された有用性を示したことがある（「特発性アカラシア患者の食道運動性に対するシルデナフィルの効果（Effects of sildenafil on esophageal motility of patients with idiopathic achalasia）」；Bortolotti M; Mari C; Lopilato C; Porrazzo G; Miglioli M; Gastroenterology, 118(2): 253-7, 2000）。アカラシア患者を一晩絶食させてから、翌朝、マノメーター圧プローブを準備する。ｓＧＣ刺激薬を経口投与する。次いで、マノメーター圧を測定する全記録時間の間、ほぼ３０〜６０秒間隔で水なしで嚥下を行うよう患者に依頼する。ｓＧＣ刺激薬には、食道圧を低下させ、下部食道括約筋の弛緩を誘導して、食道蠕動を回復させることが期待される。
【０４６６】
臨床試験−Ｂ
[0418]  多施設、無作為化、二重盲検、プラセーボ対照、並行群間の単一用量試験により、本発明のｓＧＣ刺激薬を受ける概ね２０名の患者を無作為化する（１５名の患者がｓＧＣ刺激薬を受けて、５名の患者が対応プラセーボを受ける）。この試験では、ベースラインの高解像度インピーダンスマノメトリー（ＨＲＩＭ）によって積算弛緩圧（ＩＲＰ）＞１５ｍｍＨｇの原発性ＩＩ型アカラシアと診断された患者を無作為化する。
【０４６７】
[0419]  試験品（上記に記載のｓＧＣ刺激薬）を１ｍｇ錠として経口投与する；用量は、前部で５ｍｇ（５錠）となろう。プラセーボは、ｓＧＣ刺激薬の経口錠に対応する。患者は、−１日目に流動食を開始してから、一晩絶食させる。適格性を確かめるために、患者には、１時間（±１５分）離して記録される２回の嚥下順序が含まれる、ベースラインプロトコール特有のＨＲＩＭ手順を受けてもらう。
【０４６８】
[0420]  ２回目の記録取りの後でＨＲＩＭカテーテルを外して、患者は、ベースライン症状評価を完了する。ＩＩ型アカラシアでＩＲＰ＞１５ｍｍＨｇであることが確認されたことに加えてすべての適格基準を満たす患者を無作為化して、単回５ｍｇ用量のｓＧＣ刺激薬又は対応プラセーボを８オンスの水とともに服用してもらう。試験薬の投与に続いて、投薬後のＨＲＩＭ手順のために、ＨＲＩＭカテーテルを再挿入する。最後の記録取りの後でＨＲＩＭカテーテルを外して、患者は、投薬後の症状評価を完了する。
【０４６９】
[0421]  本発明の様々な態様を以下のテキストに記載することができる。上記に説明したように、これらの態様には、たとえ「医薬的に許容される塩」という句が書かれていなくても、医薬的に許容される塩が含まれると理解されたい。
【０４７０】
［１］．アカラシアを治療することの必要な患者において該疾患を治療する方法であって、ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
【０４７１】
［２］．アカラシアが原発性アカラシアである、上記［１］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［３］．アカラシアが二次性アカラシア（secondary achalasia、続発性アカラシア）である、上記［１］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４７２】
［４］．アカラシアがシャーガス病と関連した二次性アカラシアである、上記［３］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［５］．アカラシアが食道癌と関連した二次性アカラシアである、上記［３］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４７３】
［６］．前記ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩が単独療法として投与される、上記［１］、［２］、［３］、［４］、又は［５］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４７４】
［７］．前記ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩が１以上の追加治療薬剤の治療又は予防有効量と組み合わせて投与される、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、又は［６］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４７５】
［８］．追加の治療薬剤がカルシウムチャネルブロッカーである、上記［７］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［９］．追加の治療薬剤がニフェジピンである、上記［８］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４７６】
［１０］．ニフェジピンが舌下投与される、上記［９］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［１１］．追加の治療薬剤がボトックス（botox）注射剤である、上記［７］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４７７】
［１２］．追加の治療薬剤がＮＯ経路を上方制御することが知られた化合物である、上記［７］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［１３］．前記化合物が、一酸化窒素、ＮＯドナー、ｓＧＣ刺激薬、ｓＧＣアクチベーター、又はＰＤＥ５阻害剤より選択される、上記［１２］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４７８】
［１４］．該化合物がＮＯドナーである、上記［１３］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［１５］．ＮＯドナーが、硝酸塩、亜硝酸塩、ＮＯＮＯエート、又はニトロソチオールより選択される、上記［１４］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４７９】
［１６］．ｓＧＣ刺激薬がリオシグアト（riociguat）又はベリシグアト（vericiguat）より選択される、上記［１３］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［１７］．ｓＧＣアクチベーターがアタシグアト（ataciguat）又はシナシグアト（cinaciguat）である、上記［１３］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８０】
［１８］．その必要な患者が成人である、上記［１］〜［１７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
［１９］．その必要な患者が小児である、上記［１］〜［１７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８１】
［２０］．その必要な患者がアカラシアと診断された個人である、上記［１８］又は［１９］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［２１］．その必要な患者がアカラシアに関連した諸症状を示す個人である、上記［１８］又は［１９］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８２】
［２２］．その必要な患者がマノメトリーによって測定されるＬＥＳ圧の上昇レベルを示す、上記［１８］、［１９］、［２０］、又は［２１］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８３】
［２３］．その必要な患者がマノメトリーによって測定される場合に５０ｍｍＨｇより高いＬＥＳ圧を示す、上記［２２］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［２４］．その必要な患者がマノメトリーによって測定される場合に７５ｍｍＨｇより高いＬＥＳ圧を示す、上記［２３］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８４】
［２５］．その必要な患者がマノメトリーによって測定される場合に１００ｍｍＨｇより高いＬＥＳ圧を示す、上記［２４］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［２６］．その必要な患者が、食道が嚥下後に適正に弛緩し得ないことに一致したマノメトリーパターンを示す、上記［１８］、［１９］、［２０］、又は［２１］の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８５】
［２７］．その必要な患者が、嚥下後の食道の７５％未満の弛緩に一致したマノメトリーパターンを示す、上記［２６］の（又は本発明の他の態様による）方法。
［２８］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、食道平滑筋が嚥下後に弛緩し得ない度合いの観測可能又は測定可能な減少をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８６】
［２９］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、ＬＥＳが嚥下後に弛緩し得ない度合いの観測可能又は測定可能な減少をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８７】
［３０］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、嚥下に反応する食道本体の無蠕動の度合いの観測可能又は測定可能な減少をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８８】
［３１］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、嚥下障害の度合いの観測可能又は測定可能な減少をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４８９】
［３２］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、未消化食物の吐き戻しの観測可能又は測定可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９０】
［３３］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、食道線維症の進行の観測可能又は測定可能な減少をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９１】
［３４］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、腸筋神経叢付近の炎症の観測可能又は測定可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９２】
［３５］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、胸やけの観測可能又は測定可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９３】
［３６］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、胸痛の測定可能又は観測可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９４】
［３７］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、喘鳴、嗄声、咽頭痛、横向きに寝ているときの咳嗽、食道における食物の貯留度合い、食物の肺中への吸引、又は噴門痙攣より選択される症状の測定可能又は観測可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９５】
［３８］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、体重損失の観測可能又は測定可能な阻害をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９６】
［３９］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、食道平滑筋線維が嚥下後に弛緩する能力の観測可能又は測定可能な改善をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９７】
［４０］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、食道の蠕動の観測可能又は測定可能な改善をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９８】
［４１］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、液状物又は固形物を嚥下する能力の観測可能又は測定可能な改善をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０４９９】
［４２］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、胸痛の観測可能又は測定可能な改善をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５００】
［４３］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、胸やけの観測可能又は測定可能な改善をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５０１】
［４４］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、マノメトリーによって測定されるような、嚥下後のＬＥＳ圧の測定可能な低下をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５０２】
［４５］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、マノメトリーによって測定されるような、嚥下後のＬＥＳの弛緩百分率の測定可能な増加をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５０３】
［４６］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、マノメトリーによって測定されるような、嚥下後の胃内圧と比較した食道内圧の測定可能な減少をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５０４】
［４７］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、嚥下障害、食道無蠕動、嚥下困難、未消化食物の吐き戻し、胸痛、噴門痙攣、胸やけ、息切れ、喘鳴、空咳、横向きに寝ているときの咳嗽、食物の食道中の貯留、食物の肺への吸引より選択される１以上の症状の改善又は低下、又はその発現の減速をもたらす、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５０５】
［４８］．ｓＧＣ刺激薬又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又は別の治療薬剤と併用しての投与が、嚥下障害、食道無蠕動、嚥下困難、未消化食物の吐き戻し、胸痛、噴門痙攣、胸やけ、息切れ、喘鳴、空咳、横向きに寝ているときの咳嗽、食物の食道中の貯留、食物の肺への吸引より選択される１以上の症状を治療することを目的にしている、上記［１］〜［２７］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５０６】
［４９］．ｓＧＣ刺激薬が別の治療薬剤での治療の開始に先立って、それと同時に、又はその後で投与される、上記［１］〜［４８］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５０７】
［５０］．ｓＧＣ刺激薬が、リオシグアト、ネリシグアト、ベリシグアト、ＢＡＹ−４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３、又はエトリシグアト（etriciguat）より選択される、上記［１］〜［４８］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５０８】
［５１］．ｓＧＣ刺激薬が式ＩＡ：
【０５０９】
【化５１】
2019502686.tif 000112
【０５１０】
［式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌ、及びＣＦより選択され；
環Ｂは、フェニル、又は１又は２個の環窒素原子を含有する６員ヘテロアリール環であるか又は、環Ｂは、チオフェンであり；
ｎは、０又は１〜３より選択される整数であり；
それぞれのＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＲＢ、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６脂肪族のそれぞれと前記Ｃ３−８脂環式基のそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１−６脂肪族、又はＣ３−８脂環式環より独立して選択され；ここでＣ１−６脂肪族である前記ＲＢのそれぞれと、Ｃ３−８脂環式環である前記ＲＢのそれぞれは、３例以下のハロゲンで置換されていてもよく；
ＪＡは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＮＲａＲｂより選択され、ここでＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、又は３〜６員シクロアルキル環よりそれぞれ独立して選択され；
ＪＤは、非存在であるか又はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、又はメチルより選択され；
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５によって置換されていてもよい；又は
あるいは、Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール、又はＣ１−６アルキル−ＲＹよりそれぞれ独立して選択され；ここで前記４〜８員複素環式環のそれぞれと前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環基、５若しくは６員ヘテロアリール、及び前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹのＣ１−６アルキル部分のそれぞれは、５例以下のＲ５ａで独立して置換されていてもよい；但し、Ｒ１とＲ２は、同時には水素でなく；そして但し、Ｘが、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＣｌ、又はＣＦの１つであるとき、Ｒ１とＲ２の１つは、ピリジンでもピリミジンでもない；又は
あるいは、ＪＤとＲ１又はＲ２の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳより選択される２個以下のヘテロ原子を含有して、３例以下のオキソ又は−（Ｙ）−Ｒ９で置換されてもよい、５〜６員複素環式環を形成することができる；
ここでＹは、非存在であるか又は６例以下のフルオロによって置換されてもよいＣ１−６アルキル鎖の形態の連結であり；
それぞれのＲ９は、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３−６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５〜６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記４〜８員複素環式環又は５〜６員複素芳香族環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、及び前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、３例以下のＲ１１で置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、及び−Ｎ＝ＯＲ１２より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれは、３例以下のフルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、及び−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）によって独立して置換されていてもよく；
ここでそれぞれのＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；そして
ここでそれぞれのＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；
ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員複素芳香族環より選択され；ここで前記４〜８員複素環式環又は５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、５例以下のＲ５ｃで置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれと前記４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、及び前記フェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、第一環と第二環を縮合又は架橋関係で含有し、前記第一環は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記第二環は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、それぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基、それぞれの前記４〜７員複素環式環、及びそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよい；又は
ＲＹの同じ又は異なる環原子へ付く２例のＲ５ｃは、前記環原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じてもよく、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下のヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ”（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲ”は、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここでそれぞれの５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する；又は
Ｒ１又はＲ２の１つが、５例以下のＲ５ａで置換される、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１又はＲ２の同じ又は異なる環原子へ付くＲ５ａの例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環を形成し、２つの環がスピロ、縮合、又は架橋関係にある二環式系を生じてもよく、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される２個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員複素環式環は、２例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、又はハロゲンによって置換されていてもよく；ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルである；
それぞれのＲ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、又は二環式基より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、ベンジル、又はフェニル基のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；ここで前記二環式基は、環１と環２を縮合又は架橋関係で含有し、前記環１は、４〜７員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール環、フェニル、又はベンジルであって、前記環２は、フェニル環、又はＮ、Ｏ、又はＳより選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環であり；そしてここで前記二環式基は、６例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソによって独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、又は５若しくは６員ヘテロアリール環より独立して選択され；ここで前記５若しくは６員ヘテロアリール環又は４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３−８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、３例以下のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、又はオキソで独立して置換されていてもよく；又は
該窒素原子へ付くＲ１とＲ２が、５例以下のＲ５で置換される、４〜８員複素環式環又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する場合、前記環の同じ又は異なる原子へ付くＲ５の例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルであり；
ｐは、０、１、又は２より選択される整数であり；
環Ｃは、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される４個以下の環ヘテロ原子を含有する単環式５員ヘテロアリール環であり；ここで前記単環式５員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；
それぞれのＪＣは、ハロゲン、又は３例以下のＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されてもよいＣ１−４脂肪族より独立して選択される］の１つ又はその医薬的に許容される塩である、上記［１］〜［４８］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）方法。
【０５１１】
［５２］．ｓＧＣ刺激薬が式ＩＢ：
【０５１２】
【化５２】
2019502686.tif 000113
【０５１３】
［式中、ＪＤは、水素又はハロゲンより選択され；ＪＢは、ハロゲンであり、そして
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環又は５員ヘテロアリール環を形成し；ここで前記４〜８員複素環式環又は前記５員ヘテロアリール環は、Ｒ１とＲ２が付く窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有してもよくて、５例以下のＲ５ｅによって置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｅは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、ベンジル、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記フェニル環とそれぞれの前記ベンジル基は、３例以下のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、前記−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６部分のそれぞれのＣ１−４アルキル部分、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル環は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；ここで
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、フェニル、ベンジル、又はＣ３−８シクロアルキル環より独立して選択され；ここでそれぞれの前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記Ｃ２−４アルケニル、それぞれの前記フェニル、それぞれの前記ベンジル、及びそれぞれの前記Ｃ３−８シクロアルキル基は、３例以下のハロゲンで独立して置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１とＲ２が付く窒素によって形成される前記環の同じ又は異なる原子へ付くＲ５ｅの例の２つは、前記原子（単数又は複数）と一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を形成して二環式系を生じてもよく、ここで該二環式系の２つの環は、スピロ、縮合、又は架橋関係にあり、ここで前記４〜６員複素環又は前記５若しくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリール環は、３例以下のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＨ、又はハロゲンによって独立して置換されていてもよく；ここでＲは、水素又はＣ１−２アルキルである；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜１０員複素環式環、５若しくは６員ヘテロアリール、フェニル、又はＣ１−６アルキル−ＲＹよりそれぞれ独立して選択され；ここで前記４〜１０員複素環式環のそれぞれと前記５若しくは６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される３個以下の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ１−６アルキル、それぞれの前記Ｃ１−６アルキル−ＲＹ部分のＣ１−６アルキル部分、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜１０員複素環式環基、５若しくは６員ヘテロアリール、フェニル、及びＣ１−６アルキル−ＲＹのそれぞれは、５例以下のＲ５ｆで独立して置換されていてもよく；但し、Ｒ１とＲ２の１つは、ピリジンでもピリミジンでもない；
ＲＹは、Ｃ３−８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリール環より選択され；ここで前記４〜８員複素環式環のそれぞれと前記５〜６員複素芳香族環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、又はＳより独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し；そしてここで前記Ｃ３−８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、５例以下のＲ５ｇで置換されていてもよく；
それぞれのＲ５ｆは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ１−４シアノアルキル、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＲ６a、フェニル、又はオキソ基より独立して選択され；ここでそれぞれの前記フェニル基は、３例以下のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）で独立して置換されていてもよく；そしてここでそれぞれの前記Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ<畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀臣貂臣貂臣趉꣨銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽⼼畳㹰臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ菩蚈胣誏臣鶁苣麁苣꺁觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥꾁胣鎼뻤ꖻ룤꺁菣궃苣뎃臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 鶁苣麁苣꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀菣Ꞃ菣ꮃ胣馃菣뢂菣膀迥꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣鮼臣鎁臣鶁苣麁苣꺁觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀臣貂臣貂臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀臣貂臣貂臣趉꣨閃苣讃菣膀臣貂臣貂臣趉꣨馃菣뢂菣膀迥뎁臣貂臣貂臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟臣膀볯设믤许臣较菣늂菣ꞁ诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵袏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣醼臣貁胣閼뻤ꖻ룤꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯蚽⼼畳㹰臣꺽迦閁苣讂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣낒胣钼胣颼鏥螤듧낒볥낒胣袏臣閼诨鞁臣꾁볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂ꃥ袐胣趉꣨늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰迥꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꺁郥颁迥꾁闧ꪁ苣낒軥邭臣颻臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼뷯㲆猯灵꺁뻤���볯ꒁ臣膀觥風軥邭볯颍闦袏臣螤闦覼臣肸럧ꮁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣낒胣钼胣隼鏥螤듧낒볥낒胣閃苣讃菣膀迥꾁볯ꖋ臣辁臣隼鏥螤듧낒볥낒苣ꊽ裦鞁胣銼臣꺁鋧貁苣钃菣膀룧袐胣袏臣뚞ꧦꊖ뿤ꮁ臣讂뫤낒볥뮳苣龔臣膀臣鎁臣趉꣨钼胣隼鏥螤듧낒迥꾁觥風볯ꖋ臣辁臣隼鏥螤듧낒볥낒臣膀볯膀볯膀迥꾁볯袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯讀믤许臣낒菣蚃菣龎귥銂郥覜臣鮼臣鞁臣鎁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧膀볯鲀볯ꆓꓨꂴ鋧込鋧膀菣Ꞃ菣ꮃ胣袏臣閼诨鞁臣꾁볯ꆓꓨꂴ鋧込鋧꾁胣銼뻤ꖻ룤꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀苣궂苣膀裢袼볯꾼볯꾼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯膀裢꺼볯馀볯ꎼ볯覼볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣覼胣袏臣较菣늂菣ꮁ苣ꎁ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼臣鎁臣늼胢꾁胣뒰듧袏臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢銼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 鶁苣麁苣꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螽⼼畳㹰臣膀菣궃苣뎃胣銈볯꺼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰胣馃菣뢂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵膀裢뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵膀裢ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵覼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣���볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯꾼볯膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵覼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰胣閃苣讃菣膀迥꾁苣궂苣몟苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂볯鎁臣ꞁ臣貂臣貂臣趉꣨閃苣讃菣ꢁ臣貂臣貂臣趉꣨馃菣뢂菣몟臣膀볯设믤许臣较菣늂菣膀裢꾼볯膀裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢꺼볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣覼胣銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯꺼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣覼胣袏臣銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣覼臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼臣鞁臣鎁臣ꞁ臣貂臣貂臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣鶁苣麁苣꺁觥風볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰菩蚈臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ菩蚈胣誏臣鶁苣麁苣꺁觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥꾁胣鎼뻤ꖻ룤꺁菣궃苣뎃臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 鶁苣麁苣꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀菣Ꞃ菣ꮃ胣馃菣뢂菣膀迥꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣鮼臣鎁臣鶁苣麁苣꺁觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀臣貂臣貂臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀臣貂臣貂臣趉꣨閃苣讃菣膀臣貂臣貂臣趉꣨馃菣뢂菣膀迥뎁臣貂臣貂臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟臣膀볯设믤许臣较菣늂菣ꞁ诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂臣���臣节苣蒁볯㲛牢ਾ†臣讂臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰림⼼畳㹰臣貐臣袏臣낕臣讂鋧龎귥뢁믤辁볯设臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼뷯㲇猯灵꾁胣趉꣨낒軥邭볯颍闦袏臣螤闦覼臣肸럧ꮁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣낒胣钼胣隼鏥螤듧낒볥낒胣閃苣讃菣膀迥꾁볯ꖋ臣辁臣隼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣膀볯ꒁ臣낒臣릂菣궃胣꺸郥膀迥꾁黦让雩芿臣芁苣貺鋧込돧銂铧颁胣鎁臣ꞁ觥風볯鲀볯ꆓꓨꂴ鋧袏臣趉꣨閼诨鞁臣꾁볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣膀볯膀볯膀迥꾁볯袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯讀믤许臣颃菣궃軥邭苣ꮐ鳦鞁볯鶁臣ꚁ臣鎁臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣낒胣钼胣隼鏥螤듧낒볥낒胣閃苣讃菣膀迥꾁볯ꖋ臣辁臣隼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧꾁胣鎼뻤ꖻ룤꺁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣궂苣膀苣궂苣膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢꺼볯鶀볯ꎼ볯覼볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣覼胣銈볯ꢼ胣袏臣较菣늂菣ꮁ苣ꎁ臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼臣鞁臣㲦牢ਾ†볯鶀臣膀냦ꂴ迥꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂볯꺁볯ꒁ臣芁苣膀룤風볯閼볯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