(57)【要約】  細菌感染の予防または治療における使用のための式（ＩＩ）の化合物。2019502667.tif 000170
2019502667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染の予防または治療における使用のための式（ＩＩ）の化合物
2019502667.tif 000123
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物
（式中、
ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から選択され；
2019502667.tif 000124
式中、
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから独立して選択され；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、
シクロペンチル、
ｔ−ブチル、
フェニル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC
から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり；
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、Ｏ、ＮＲZ、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPCからなる群から選択され；
式中、ＲZは、
−Ｈ、−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＯＣ1〜3アルキル及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
式中、ＲPCは、任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキルであり；
式中、ＲPAは、任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＲPE；−ＣＦ3；−ＣＦ2Ｈ；−ＣＯＲPE；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＯＲPE；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲPE；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＲPE；−ＣＯＮＲPE2；−ＯＣＯＲPE；−ＯＣＯＮＨ2；−ＯＣＯＮＨＲPE；−ＯＣＯＮＲPE2；−ＮＨ2；−ＮＨＲPE；−ＮＲPE2；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨＲPE2；−ＳＯ2ＮＲPE2；−ＳＯ2ＲPE；−ＮＨＣＯＨ；−ＮＨＣＯＲPE；−ＮＲPEＣＯＨ及び−ＮＲPEＣＯＲPEからなる群から選択され；
ＲPBは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル；
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル；及び
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ＲPEは、任意選択により１つ以上のＲPD基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲPDは、Ｆ、ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキルからなる群から選択され；
−ＬA−は、
任意選択により１つまたは２つのＲ1A1基で置換されたメチレン、
任意選択により１つ以上のＲ1A1基で置換されたエチレン、及び
単結合
から選択され；
ＲAは、以下（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択され、
（ｉ）任意選択により１つ以上のＲA1基でＣ置換され、任意選択により１つ以上のＲNA1基でＮ置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基、
（ｉｉ）１つ以上のＲA1基で置換された、６員の芳香族基または１〜３個のＮ原子を含有するヘテロ芳香族基、
（ｉｉｉ）ＲAが（Ａ３）基または（Ｘ３ａ）〜（Ｘ３ｂ）基から選択されないことを条件とする、８〜１０員のビシクリルまたはヘテロビシクリル基
2019502667.tif 000125
（式中、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、その他はＣＨであり、Ｘは独立してＮＨ、Ｓ及びＯから選択される）、
ならびに
（ｉｖ）（Ｃ１）〜（Ｃ６）基
2019502667.tif 000126
2019502667.tif 000127
（ただし、Ｌが単結合の場合、ＲAは（Ｃ３）基ではないことを条件とする）；
Ｚ3は、ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5のうちの１つは、ＣＨ2；ＣＨＲAL；ＣＲAL2；Ｏ；ＮＨ；ＮＲA2；Ｎ（ＣＯ−ＲA2）；Ｎ（ＣＯ−ＮＨＲA2）；Ｎ（ＳＯ2−ＲA2）及びＮ（ＣＯ2−ＲA4）からなる群から選択され；
残りのＺ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は、ＣＨ2；ＣＨＲAL；ＣＲAL2及びＯからなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに１，２または１，３の関係にない可能性があり、Ｚ1またはＺ5がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とし；
Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、Ｏ；ＮＨ；ＮＲA2；ＣＨ2；ＣＨＲAL；ＣＲAL2；Ｎ−ＣＯ−ＲA2；Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲA2；Ｎ−ＳＯ2−ＲA2及びＮ−ＣＯ2−ＲA4からなる群から選択され；
残りのＱ1〜Ｑ4は、ＮＨ；ＮＲA2；ＣＨ2；ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、環が０個または１個の窒素原子を含有し、Ｑ1またはＱ4がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とし；
ＥAは、−Ｏ−ＲA2；−ＮＨ−ＲA2；−ＮＲA22；−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2及び−ＮＲEA1−ＥA2−ＥA3−ＣＯＲEA2からなる群から選択され；
式中、ＥA1、ＥA2及びＥA3は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEA1−及び−ＣＯＲEA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥA1がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
ＥA2がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥA2及びＥA3が存在し、ＥA3がＰｒｏでない場合、ＥA2とＥA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＲEA2は、−ＯＲE7、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択され；
ＥBは、ＥBA、−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2及び−ＣＯ−ＥB2−ＥB3−ＮＲEBＲE2から選択され；
式中、ＥB1、ＥB2及びＥB3は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＣＯ−、−ＮＲEAＲE2及び−ＮＲEBＲE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥB1がＰｒｏの場合、ＲEAは存在しないか、さもなければＲEAはＲE1であり；
ＥB3がＰｒｏの場合、ＲEBは存在しないか、さもなければＲEBはＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥB2及びＥB3が存在し、ＥB2がＰｒｏでない場合、ＥB2とＥB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＥBがＥBAである場合、ＲE1及びＥBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、５員または６員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員のヘテロアリール
から選択される基を形成し；
ＥCは、−ＯＨ；−ＯＲA2；−ＮＨ2；ＮＨＲA2；ＮＲA22及び−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2から選択され；
式中、ＥC1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEC1−及び−ＣＯＲEC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥC1がＰｒｏの場合、ＲEC1は存在しないか、さもなければＲEC1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
ＲEC2は、−ＯＲE9、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE3及びＲE4は、−Ｈ及び−ＣＨ3から独立して選択され；
ＲE1がＨであり、ＥCが−ＯＣ1〜3アルキル、−ＮＨ2または−ＮＨＣ1〜3アルキルである場合、ＥDは、−Ｈ及び−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択されるか、
さもなければ、ＥDは、−ＲE5及び−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択され；
式中、ＥD1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEDＲE6−及び−ＣＯ−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
ＥD1がＰｒｏの場合、ＲEDは存在しないか、さもなければＲEDはＲE1であり；
ＲE2、ＲE5及びＲE6は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から独立して選択され；
ＲE7、ＲE8及びＲE9はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲA2から独立して選択され；
Ｚ6は、Ｎ−ＣＯ−ＲA2、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲA2、Ｎ−ＳＯ2−ＲA2から選択され；
ＲZ6は、１つまたは２つの任意選択によるメチル置換基であり、
ＲA1は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
ＲA2は、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル（当該アルキル鎖は、任意選択により、Ｏ及びＳから選択される１個以上の原子により中断されている）；
ＯＣ1〜6アルキル；
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル；
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｎが２つのＲA2基により置換されている場合、Ｎ及びＲA2基は一緒になって、任意選択により直鎖状の非置換Ｃ1〜6アルキルから選択される１つまたは２つの基で置換された、Ｎを含有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ＲNA1は、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
Ｒ1A1は、直鎖状または分枝状の非置換Ｃ1〜3アルキルから選択され；
ＲA3は、Ｈ及び非分枝状の非置換Ｃ1〜3アルキルから選択され；
ＲA4は、直鎖状または分枝状の非置換Ｃ1〜4アルキルから選択され；
ＲALは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
式中、ＲARは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲ1A1、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲ1A1、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ1A1、−ＣＨＲ1A1ＯＨ、ＣＨＲ1A1ＯＲ1A1、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1A1、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ1A1、−ＣＯＮＲ1A12、
−ＯＣＯＲ1A1、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲ1A1、−ＯＣＯＮＲ1A12、
−ＮＨ2、−ＮＨＲ1A1、−ＮＲ1A12、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ1A12、−ＳＯ2ＮＲ1A12、
−ＳＯ2Ｒ1A1、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲ1A1、−ＮＲ1A1ＣＯＨ及び−ＮＲ1A1ＣＯＲ1A1
からなる群から選択され；
ＲATは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＯＣＯＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜3アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）
からなる群から選択される）。
【請求項２】
ＰXはＰ１であり、ＲP3はメチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
ＰXはＰ１であり、ＲP3はエチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
ＰXはＰ１であり、ＲP3はオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
ＰXは、
2019502667.tif 000128
である、請求項４に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
ＰXはＰ１であり、ＲP3は、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB（式中、ＲPBは直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルである）からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
ＰXは、
2019502667.tif 000129
から選択される、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
ＰXはＰ１であり、ＲP3は−ＣＨ2Ｑである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
ＰXは、
2019502667.tif 000130
から選択される、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
ＰXはＰ２であり、ＲP4はメチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
ＰXはＰ２であり、ＲP4はエチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｐ２内の環は非置換である、請求項１０または請求項１１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
ＰXは、
2019502667.tif 000131
から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ＰXはＰ３であり、−ＬB−はメチレンである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
ＰXはＰ３であり、−ＬB−はエチレンである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
Ｒ1はＮである、請求項１４または請求項１５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
Ｒ1はＣＨである、請求項１４または請求項１５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
Ｒ1はＣＲPC（式中、ＲPCは非置換Ｃ1〜6アルキルである）である、請求項１４または請求項１５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
ＰXはＰ３であり、−ＬB−は存在しない、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
Ｒ1は、Ｏ、ＮＲZ及びＳＯ2（式中、ＲZは、Ｈ及びＣ1〜3アルキルから選択される）からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
Ｒ1は、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC（式中、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキルである）からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
ＰXは、
2019502667.tif 000132
から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
ＬAは、１つまたは２つのＲ1A1基で置換されたメチレンである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
Ｒ1A1はメチルである、請求項２３に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
ＬAはメチレンである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
ＬAは、１つ以上のＲ1A1基で置換されたエチレンである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
Ｒ1A1はメチルである、請求項２６に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
ＬAはエチレンである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
ＬAは単結合である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そのうちの少なくとも１個はＮである４個までのヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
前記４個までのヘテロ原子はＮ及びＯから選択され、そのうちの少なくとも１個はＮである、請求項３０に記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
前記５員のヘテロ芳香族基は、環の炭素にて硫黄に結びついている、請求項３０に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
前記５員のヘテロ芳香族基は、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
ＲAは非置換テトラゾリルである、請求項３３に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、任意選択により、直鎖状のＣ1〜3アルキルから選択される１つ以上の基でＮ置換され、任意選択により、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル（任意選択により、１つ以上のＲAL基で置換されている）から選択される１つ以上の基でＣ置換された、５員のヘテロ芳香族基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
前記任意選択によるＮ置換基はメチル及びエチルから選択され、かつ前記任意選択によるＣ置換基は直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルである、請求項３５に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
前記任意選択によるＮ置換基はメチルであり、かつ前記任意選択によるＣ置換基はメチルである、請求項３６に記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
ＲAは、
2019502667.tif 000133
から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＲA2；−ＣＦ3；−ＣＦ2Ｈ；−ＣＯＲA2；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＯＲA2；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲA2；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＲA2；−ＣＯＮＲA22；−ＯＣＯＲA2；−ＯＣＯＮＨ2；−ＯＣＯＮＨＲA2；−ＯＣＯＮＲA22；−ＮＨ2；−ＮＨＲA2；−ＮＲA22；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨＲA22；−ＳＯ2ＮＲA22；−ＳＯ2ＲA2；−ＮＨＣＯＨ；−ＮＨＣＯＲA2；−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
から選択される１つ以上の基で置換された６員の芳香族炭素環式基から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
前記置換基は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＣ1〜3アルキル；−ＣＦ3；−ＣＦ2Ｈ；−ＣＯＣ1〜3アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲA2；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＲA2；−ＣＯＮＲA22；−ＯＣＯＲA2；−ＯＣＯＮＨ2；−ＯＣＯＮＨＲA2；−ＯＣＯＮＲA22；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨＲA22；−ＳＯ2ＮＲA22；及び−ＳＯ2ＲA2
から選択される、請求項３９に記載の使用のための化合物。
【請求項４１】
前記置換基は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＣ1〜3アルキル；−ＣＦ3；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＲA2；−ＣＯＮＲA22；−ＯＣＯＲA2；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨＲA22；−ＳＯ2ＮＲA22；及び−ＳＯ2ＲA2
から選択される、請求項４０に記載の使用のための化合物。
【請求項４２】
前記置換基は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＣ1〜3アルキル；−ＣＦ3；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＲA2；−ＣＯＮＲA22；−ＯＣＯＲA2；及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
から選択される、請求項４１に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
前記置換基は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＭｅ；−ＣＦ3；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ2；−ＯＣＯＭｅ；及び−ＳＯ2Ｍｅ
から選択される、請求項４２に記載の使用のための化合物。
【請求項４４】
前記置換基は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−ＯＨ；−ＯＭｅ；−ＣＦ3及び−ＣＯＯＨ
から選択される、請求項４３に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のＣ2〜6アルキル；−Ｆ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＲA2；−ＣＦ3；−ＣＦ2Ｈ；−ＣＯＲA2；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＯＲA2；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲA2；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＲA2；−ＣＯＮＲA22；−ＯＣＯＲA2；−ＯＣＯＮＨ2；−ＯＣＯＮＨＲA2；−ＯＣＯＮＲA22；−ＮＨＲA2；−ＮＲA22；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨＲA22；−ＳＯ2ＮＲA22；−ＳＯ2ＲA2；−ＮＨＣＯＨ；−ＮＨＣＯＲA2；−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2；
から選択される１つ以上の基でオルト及び／もしくはメタ置換された、
かつ／または、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＲA2；−ＣＦ3；−ＣＦ2Ｈ；−ＣＯＲA2；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＯＲA2；−ＣＯＯＲA2；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＲA2；−ＣＯＮＲA22；−ＯＣＯＲA2；−ＯＣＯＮＨ2；−ＯＣＯＮＨＲA2；−ＯＣＯＮＲA22；−ＮＨ2；−ＮＨＲA2；−ＮＲA22；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨＲA22；−ＳＯ2ＮＲA22；−ＳＯ2ＲA2；−ＮＨＣＯＨ；−ＮＨＣＯＲA2；−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
から選択される基でパラ置換された、
６員の芳香族炭素環式基から選択される、請求項３９に記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
ＲAは以下から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
2019502667.tif 000134
2019502667.tif 000135
2019502667.tif 000136
【請求項４７】
ＲAは、１つ以上のＲA1基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４８】
前記６員のヘテロアリール基は１個の窒素原子を含有する、請求項４７に記載の使用のための化合物。
【請求項４９】
ＲAは、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＯＲA2；−ＣＦ3；−ＣＦ2Ｈ；−ＣＯＲA2；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＯＲA2；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲA2；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨＲA2；−ＣＯＮＲA22；−ＯＣＯＲA2；−ＯＣＯＮＨ2；−ＯＣＯＮＨＲA2；−ＯＣＯＮＲA22；−ＮＨ2；−ＮＨＲA2；−ＮＲA22；−ＮＨＣＯＨ；−ＮＨＣＯＲA2；−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される、請求項４７に記載の使用のための化合物。
【請求項５０】
前記置換基は、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＦ3；−ＣＦ2Ｈ；−ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2；−ＯＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＯＣＯＮＨ2；−ＯＣＯＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＯＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2；−ＮＨ2，−ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）；−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2；−ＮＨＣＯＨ，−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）；−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）
からなる群から独立して選択される、請求項４９に記載の使用のための化合物。
【請求項５１】
前記置換基は、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＦ3；−ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2；−ＮＨ2；−ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）；−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2；−ＮＨＣＯＨ；−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ
からなる群から独立して選択される、請求項５０に記載の使用のための化合物。
【請求項５２】
前記置換基は、−ＣＯＮＨ2及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される、請求項５１に記載の使用のための化合物。
【請求項５３】
ＲAは以下から選択される、請求項５２に記載の使用のための化合物。
2019502667.tif 000137
【請求項５４】
ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する８〜１０員のヘテロビシクリル基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５５】
前記ヘテロビシクリル基はヘテロ芳香族基である、請求項５４に記載の使用のための化合物。
【請求項５６】
ＲAは（Ｃ１）基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019502667.tif 000138
（Ｃ１）
（式中、
Ｚ3は、ＣＨ2、ＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5のうちの１つは、ＣＨ2；ＣＨＲAL；ＣＲAL2；Ｏ；ＮＨ；ＮＲA2；Ｎ（ＣＯ−ＲA2）；Ｎ（ＣＯ−ＮＨＲA2）；Ｎ（ＳＯ2−ＲA2）及びＮ（ＣＯ2−ＲA4）からなる群から選択され；
残りのＺ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は、ＣＨ2；ＣＨＲAL；ＣＲAL2及びＯからなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに１，２または１，３の関係にない可能性があり、Ｚ1またはＺ5がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とする）。
【請求項５７】
Ｚ3は、ＣＨ2；ＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から独立して選択され、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5のうちの１つは、ＣＨ2；ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から選択され、
残りのＺ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は、ＣＨ2から独立して選択される、
請求項５６に記載の使用のための化合物。
【請求項５８】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は全てＣＨ2である、請求項５７に記載の使用のための化合物。
【請求項５９】
ＲAは
2019502667.tif 000139
である、請求項５８に記載の使用のための化合物。
【請求項６０】
ＲAはいくつかの実施形態において、ＲAは（Ｃ２）基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019502667.tif 000140
（式中、
Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、Ｏ；ＮＨ；ＮＲA2；ＣＨ2；ＣＨＲAL；ＣＲAL2；Ｎ−ＣＯ−ＲA2；Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲA2；Ｎ−ＳＯ2−ＲA2及びＮ−ＣＯ2−ＲA4からなる群から選択され；
残りのＱ1〜Ｑ4は、ＣＨ2；ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、環が０個または１個の窒素原子を含有し、Ｑ1またはＱ4がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とする）。
【請求項６１】
Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、Ｏ；ＮＨ；ＮＲA2；ＣＨ2；ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から選択され、残りのＱ1〜Ｑ4は、ＣＨ2；ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から独立して選択される、請求項６０に記載の使用のための化合物。
【請求項６２】
Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、ＣＨ2；ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から選択され、残りのＱ1〜Ｑ4はＣＨ2である、請求項６１に記載の使用のための化合物。
【請求項６３】
ＲAは（Ｃ３）基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019502667.tif 000141
（式中、
ＥAは、−Ｏ−ＲA2；−ＮＨ−ＲA2；−ＮＲA22；−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2及び−ＮＲEA1−ＥA2−ＥA3−ＣＯＲEA2からなる群から選択され；
式中、ＥA1、ＥA2及びＥA3は、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEA1−及び−ＣＯＲEA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥA1がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
ＥA2がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥA2及びＥA3が存在し、ＥA3がＰｒｏでない場合、ＥA2とＥA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＲEA2は、−ＯＲE7、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE7は、−Ｈ及び−ＲA2から選択され；
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択される）。
【請求項６４】
ＥAは、−Ｏ−ＲA2；−ＮＨ−ＲA2；−ＮＲA22；及び−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2からなる群から選択される、請求項６３に記載の使用のための化合物。
【請求項６５】
ＥAは、−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2から選択される、請求項６４に記載の使用のための化合物。
【請求項６６】
ＥAは、−Ｏ−ＲA2；−ＮＨ−ＲA2及び−ＮＲA22からなる群から選択される、請求項６３に記載の使用のための化合物。
【請求項６７】
ＲEA2は、−ＯＲE7から選択される、請求項６３に記載の使用のための化合物。
【請求項６８】
ＲEA2は、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択される、請求項６３に記載の使用のための化合物。
【請求項６９】
いくつかの実施形態において、ＲEA2は、−ＮＨ2から選択される、請求項６８に記載の使用のための化合物。
【請求項７０】
ＬAはメチレンであり、ＥAは、−Ｏ−ＲA2；−ＮＨ−ＲA2及び−ＮＲA22からなる群から選択される、請求項６３に記載の使用のための化合物。
【請求項７１】
ＥAは、−ＮＨ−ＲA2及び−ＮＲA22からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７２】
ＥAは、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）；−ＮＨ−（Ｃ1〜3アルキル）及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用のための化合物。
【請求項７３】
ＥAは、−ＮＨ−（Ｃ1〜3アルキル）及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2からなる群から選択される、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項７４】
ＥAは、−ＮＨ−ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、請求項７３に記載の使用のための化合物。
【請求項７５】
ＲAは
2019502667.tif 000142
である、請求項７４に記載の使用のための化合物。
【請求項７６】
ＲAは（Ｃ４）基から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019502667.tif 000143
（式中、
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択され；
ＥBは、ＥBA、−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2及び−ＣＯ−ＥB2−ＥB3−ＮＲEBＲE2から選択され；
式中、ＥB1、ＥB2及びＥB3は、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＣＯ−、−ＮＲEAＲE2及び−ＮＲEBＲE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥB1がＰｒｏの場合、ＲEAは存在しないか、さもなければＲEAはＲE1であり；
ＥB3がＰｒｏの場合、ＲEBは存在しないか、さもなければＲEBはＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥB2及びＥB3が存在し、ＥB2がＰｒｏでない場合、ＥB2とＥB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＲE2は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から選択され；
ＥBがＥBAである場合、ＲE1及びＥBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、５員または６員の飽和ヘテロシクリル、及び任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員の飽和ヘテロアリール
から選択される基を形成する）。
【請求項７７】
ＥBはＥBAである、請求項７６に記載の使用のための化合物。
【請求項７８】
ＥBは、−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2及び−ＣＯ−ＥB2−ＥB3−ＮＲEBＲE2から選択される、請求項７６に記載の使用のための化合物。
【請求項７９】
ＥBは−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2である、請求項７８に記載の使用のための化合物。
【請求項８０】
ＲE2はＨである、請求項７８または請求項７９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項８１】
ＲE2は−ＣＯＣＨ3である、請求項７８または請求項７９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項８２】
ＲE1は−Ｈである、請求項７６に記載の使用のための化合物。
【請求項８３】
ＲE1はメチルである、請求項７６に記載の使用のための化合物。
【請求項８４】
ＲAは（Ｃ５）基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019502667.tif 000144
（式中、
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択され；
ＥCは、−ＯＨ；−ＯＲA2；−ＮＨ2；ＮＨＲA2；ＮＲA22及び−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2から選択され；
式中、ＥC1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEC1−及び−ＣＯＲEC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥC1がＰｒｏの場合、ＲEC1は存在しないか、さもなければＲEC1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
ＲEC2は、−ＯＲE9、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE3及びＲE4は、−Ｈ及び−ＣＨ3から独立して選択され；
ＲE1がＨであり、ＥCが−ＯＣ1〜3アルキル、−ＮＨ2または−ＮＨＣ1〜3アルキルである場合、ＥDは、
−Ｈ、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択されるか、
さもなければ、ＥDは、
−ＲE5、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択され；
式中、ＥD1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEDＲE6−及び−ＣＯ−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
式中、ＲE5及びＲE6は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から独立して選択され；
ＥD1がＰｒｏの場合、ＲEDは存在しないか、さもなければＲEDは−Ｈであり；
ただし、ＲAはＬ−システインでないことを条件とする）。
【請求項８５】
ＥCは、−ＯＨ；−ＯＲA2；−ＮＨ2；ＮＨＲA2；ＮＲA22及び−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2から選択され、
ＥDは、−Ｈ及び−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択される、請求項８４に記載の使用のための化合物。
【請求項８６】
ＥCは、−ＮＨ2；−ＮＨＲA2；ＮＲA22及び−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2から選択され、ＥDは、−Ｈ及び−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択される、請求項８５に記載の使用のための化合物。
【請求項８７】
ＥCは、−ＮＨ2；−ＮＨＲA2；ＮＲA22及び−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2から選択され、ＥDは、−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6である、請求項８６に記載の使用のための化合物。
【請求項８８】
ＥCは、−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2である、請求項８７に記載の使用のための化合物。
【請求項８９】
ＲE3及びＲE4は同じである、請求項８４〜８８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９０】
ＲE3及びＲE4はいずれも−Ｈである、請求項８４〜８８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９１】
ＲE3及びＲE4はいずれもメチルである、請求項８４〜８８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９２】
ＲE1は−Ｈである、請求項８４〜９１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９３】
ＲAは
2019502667.tif 000145
である、請求項８４に記載の使用のための化合物。
【請求項９４】
ＲAは（Ｃ６）基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019502667.tif 000146
（式中、
Ｚ6は、Ｎ−ＣＯ−ＲA2及びＮ−ＣＯ−ＮＨＲA2から選択され、
ＲZ6は、１つまたは２つの任意選択によるメチル置換基である）。
【請求項９５】
細菌感染の予防または治療のための、式（Ｉ）による化合物
2019502667.tif 000147
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物
（式中、
ＰYは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から独立して選択され；
2019502667.tif 000148
式中、
−ＬC−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され；
−ＬC−が存在しない場合、ＲP3は、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
−ＬC−がメチレンまたはエチレンである場合、ＲP3は、
メチル及びエチル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、以下から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC；
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、
−Ｈ、−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＯＣ1〜3アルキル及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
式中、ＲPAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲPE、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲPE、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲPE、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPE、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲPE、−ＣＯＮＲPE2、
−ＯＣＯＲPE、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲPE、−ＯＣＯＮＲPE2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲPE、−ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲPE2、−ＳＯ2ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＲPE、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲPE、−ＮＲPEＣＯＨ及び−ＮＲPEＣＯＲPE
からなる群から選択され；
ＲPBは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ＲPEは、任意選択により１つ以上のＲPD基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され、；
ＲBは、（Ａ１）〜（Ａ５）からなる群から独立して選択され、
2019502667.tif 000149
式中、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9の各々は独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの少なくとも３つは独立して、ＣＨであり；
Ｖは、Ｏ、ＣＨ−ＯＲO1、Ｎ−ＣＯ−ＲC8、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲC8、Ｎ−ＳＯ2−ＲC8、Ｎ−ＣＯ2−ＲC2及びＮ−ＲN2から独立して選択され；
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、その他はＣＨであり；
Ｘは、ＮＨ、ＳまたはＯから独立して選択され；
ＲC1は、Ｏ−ＲO2またはＮＨＲN1から選択され；
ＲO1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝状アルキルから選択され；
ＲO2は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝状アルキルから選択され；
ＲN1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝状アルキルから選択され；
ＲN2は、Ｃ1〜3非分枝状アルキルであり；
ＲC2及びＲC8はそれぞれ、Ｃ1〜3非分枝状アルキル及びＣ3〜4分枝状アルキルから独立して選択され；
ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝状アルキル及びＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈから選択され；
ＲC4は、ＨまたはＭｅのいずれかであり；
ＲC5は、ＨまたはＭｅのいずれかであり；
ＲC6は、１つまたは２つの任意選択によるメチル置換基を表し；
ＲC7は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から選択され；
ｎは、２〜８から選択される整数である）。
【請求項９６】
ＰYはＰ１であり、ＲP3はメチルである、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項９７】
ＰYはＰ１であり、ＲP3はエチルである、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項９８】
ＰYはＰ１であり、ＲP3はオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項９９】
ＰYは、
2019502667.tif 000150
である、請求項９８に記載の使用のための化合物。
【請求項１００】
ＰYはＰ１であり、ＲP3は、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB（式中、ＲPBは直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルである）からなる群から選択される、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項１０１】
ＰYは、
2019502667.tif 000151
から選択される、請求項１００に記載の使用のための化合物。
【請求項１０２】
ＰYはＰ１であり、ＲP3は−ＣＨ2Ｑである、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項１０３】
ＰYは、
2019502667.tif 000152
から選択される、請求項１０２に記載の使用のための化合物。
【請求項１０４】
ＰYはＰ２であり、ＲP4はメチルである、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項１０５】
ＰYはＰ２であり、ＲP4はエチルである、請求項１０４に記載の使用のための化合物。
【請求項１０６】
Ｐ２内の環は非置換である、請求項１０４または請求項１０５のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１０７】
ＰYは、
2019502667.tif 000153
から選択される、請求項１０４に記載の使用のための化合物。
【請求項１０８】
ＰYはＰ３であり、−ＬB−はメチレンである、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項１０９】
ＰYはＰ３であり、−ＬB−はエチレンである、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項１１０】
Ｒ1はＮである、請求項１０８または請求項１０９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１１１】
Ｒ1はＣＨである、請求項１０８または請求項１０９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１１２】
Ｒ1はＣＲPC（式中、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキルである）である、請求項１０８または請求項１０９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１１３】
ＰYはＰ３であり、−ＬB−は存在しない、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項１１４】
Ｒ1は、Ｏ、ＮＲZ及びＳＯ2（式中、ＲZは、Ｈ及びＣ1〜3アルキルから選択される）からなる群から選択される、請求項１１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１１５】
Ｒ1は、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC（式中、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキルである）からなる群から選択される、請求項１１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１１６】
ＰYは、
2019502667.tif 000154
から選択される、請求項９５に記載の使用のための化合物。
【請求項１１７】
ＲBはＡ１である、請求項９５〜１１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
2019502667.tif 000155
【請求項１１８】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの１つはＮである、請求項１１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１１９】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの２つはＮである、請求項１１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１２０】
ＲBはフェニルである、請求項１１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１２１】
ＲBはＡ２である、請求項９５〜１１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
2019502667.tif 000156
【請求項１２２】
ＶはＯである、請求項１２１に記載の使用のための化合物。
【請求項１２３】
ＶはＣＨ−ＯＲO1である、請求項１２１に記載の使用のための化合物。
【請求項１２４】
ＲO1はＨである、請求項１２３に記載の使用のための化合物。
【請求項１２５】
ＶはＮ−ＣＯ2−ＲC2である、請求項１２１に記載の使用のための化合物。
【請求項１２６】
ＲC2はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１２５に記載の使用のための化合物。
【請求項１２７】
ＶはＮ−ＲN2である、請求項１２１に記載の使用のための化合物。
【請求項１２８】
ＲN2はメチルである、請求項１２７に記載の使用のための化合物。
【請求項１２９】
任意選択によるメチル置換基は存在しない、請求項１２１〜１２８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３０】
ＲC6によって表される単一のメチル置換基は存在する、請求項１２１〜１２８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３１】
ＲC6によって表される２つのメチル置換基は存在する、請求項１２１〜１２８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３２】
ＲBはＡ３である、請求項９５〜１１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
2019502667.tif 000157
【請求項１３３】
ＸはＯであり、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＮである、請求項１３２に記載の使用のための化合物。
【請求項１３４】
ＸはＮＨであり、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8はＣＨである、請求項１３２に記載の使用のための化合物。
【請求項１３５】
ＲBはＡ４である、請求項９５〜１１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
2019502667.tif 000158
【請求項１３６】
ＲC7はＣＯＭｅである、請求項１３５に記載の使用のための化合物。
【請求項１３７】
ＲC1はＯ−ＲO2（式中、ＲO2はメチルである）である、請求項１３５または請求項１３６のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１３８】
ＲC1はＮＨＲN1であり、ＲN1はＨである、請求項１３５または請求項１３６のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１３９】
ＲC4及びＲC5はいずれもＨである、請求項１３５〜１３８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４０】
ＲC4はＨであり、ＲC5はＭｅである、請求項１３５〜１３８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４１】
ＲC4及びＲC5はいずれもＭｅである、請求項１３５〜１３８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４２】
ＲBはＡ５である、請求項９５〜１１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
2019502667.tif 000159
【請求項１４３】
ＬCは存在しない、請求項９５〜１４２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４４】
ＬCはメチレンである、請求項９５〜１４２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４５】
ＬCはエチレンである、請求項９５〜１４２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４６】
予防及び／または治療される前記細菌感染は、１つ以上のグラム陽性菌による感染である、請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４７】
予防及び／または治療される前記細菌感染は、１つ以上のグラム陰性菌細菌による感染である、請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４８】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムのバイオマスの減少方法。
【請求項１４９】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法。
【請求項１５０】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルム内の微生物の殺滅方法。
【請求項１５１】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することによる、抗菌薬に対する前記バイオフィルム中の微生物の増感方法。
【請求項１５２】
前記バイオフィルムは、成立したバイオフィルムである。請求項１４７〜１５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムの形成の阻害方法。
【請求項１５４】
請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物は、バイオフィルム形成になりやすい表面または界面で被覆され、前記表面または界面に含浸され、またはさもなければ前記表面または界面と接触する、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記表面は、医用または手術用用具、植え込み可能な医用装置、インプラント、人工器官である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、既存の前記バイオフィルムの除去方法もしくは排除方法、前記バイオフィルム形成の阻害方法、前記バイオフィルムのバイオマスの減少方法、前記バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、抗菌薬に対する前記バイオフィルム中の微生物の増感方法、前記バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、前記バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法。
【請求項１５７】
微生物の生残菌細胞を有効量の請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法。
【請求項１５８】
既存のバイオフィルムを除去もしくは排除し、バイオフィルム形成を阻害し、バイオフィルムのバイオマスを減少させ、バイオフィルムからの微生物の分散を促進し、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物を増感させ、バイオフィルム内の微生物を殺滅し、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害を治療もしくは予防し、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害し、微生物の生残菌細胞を殺滅し、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための、請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５９】
既存のバイオフィルムの除去方法もしくは排除方法、バイオフィルム形成の阻害方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための、請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６０】
前記バイオフィルムは細菌を含み、または前記微生物の生残菌細胞は細菌である、請求項１４６〜１５７のいずれか一項に記載の方法、請求項１５８に記載の使用、または請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６１】
前記細菌はグラム陽性菌である、請求項１４６〜１５７のいずれか一項に記載の方法、請求項１５８に記載の使用、または請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６２】
前記細菌はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属である、請求項１４６〜１５７のいずれか一項に記載の方法、請求項１５８に記載の使用、または請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６３】
前記細菌は多剤耐性菌である、請求項１４６〜１５７のいずれか一項に記載の方法、請求項１５８に記載の使用、または請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６４】
前記細菌は小コロニーバリアントである、請求項１４６〜１５７のいずれか一項に記載の方法、請求項１５８に記載の使用、または請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６５】
少なくとも１つの追加の抗菌薬をさらに投与することを含む、請求項１４６〜１５７のいずれか一項に記載の方法、請求項１５８に記載の使用、または請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６６】
請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物を被覆または含浸した医用装置。
【請求項１６７】
式（ＩＩ）の化合物
2019502667.tif 000160
（式中、ＰX、ＬA及びＲAは、請求項１〜９４のいずれか一項で定義のとおりであり、
ただし、ＰXはＰＭｅ3であり、ＬAは単結合であり、ＲAは以下の群から選択されないことを条件とする）。
2019502667.tif 000161
【請求項１６８】
式（Ｉ）の化合物
2019502667.tif 000162
（式中、ＰY、ＬB及びＲBは、請求項９５〜１４５のいずれか一項で定義のとおりである）。
【請求項１６９】
請求項１６７または請求項１６８のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７０】
医薬的に許容される希釈剤または賦形剤も含む、請求項１６９に記載の医薬組成物。
【請求項１７１】
療法における使用のための、請求項１６６または請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１７２】
式ＩＩの化合物
2019502667.tif 000163
を合成する方法であって、一般式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＩＸの化合物
2019502667.tif 000164
を、一般式ＶＩＩのクロロ（トリアルキルホスフィン）金（Ｉ）錯体
2019502667.tif 000165
と反応させることを含む、前記方法
（式中、ＰX、ＬA及びＲAは、請求項１〜９４のいずれか一項で定義のとおりである）。
【請求項１７３】
ＰXはＰＭｅ3であり、ＬAは単結合であり、ＲAは以下の群から選択されないことを条件とする、請求項１７２に記載の方法。
2019502667.tif 000166
【請求項１７４】
式Ｉの化合物
2019502667.tif 000167
を合成する方法であって、一般式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’、ＶＩ’またはＩＸ’の化合物
2019502667.tif 000168
を、一般式ＶＩＩ’のクロロ（トリアルキルホスフィン）金（Ｉ）錯体
2019502667.tif 000169
と反応させることを含む、前記方法
（式中、ＰY、ＬC及びＲBは、請求項９５〜１４５のいずれか一項で定義のとおりである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金（Ｉ）−ホスフィン化合物、ならびにグラム陽性菌及び／またはグラム陰性菌の増殖の阻害薬としての当該化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染の予防及び／または治療のための当該化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質及び抗微生物薬に耐性のある細菌及び他の微生物の地球規模での増加は概して、多大な脅威を与える。過去６０年間におけるヒト生態圏への大量の抗菌薬の展開は、抗菌性で耐性のある細菌性病原体の出現及び蔓延に対する強力な選択的圧力を導入してきた。世界保健機構は、２０１４年における地球規模の懸念事項として、抗菌薬耐性（ＡＭＲ）を強調した。ＡＭＲは今や、多くの歴史的に効果的な抗生物質を無効にする一般的な感染（例えば、肺炎、血流感染及び尿路感染）を生じる細菌の抗生物質耐性（ＡＢＲ）の発生に伴い、世界の全域に存在する。特に懸念されているのは、ＥＳＫＡＰＥ病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、及びエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）及びクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）のような非常に耐性のある細菌に起因する院内感染である。加えて、淋病（ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）の治療についての最後の手段である第三世代セファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）の失敗は今や、淋病が新たな抗菌薬の非存在下で直ちに治療不可能となることがあるという可能性を提起する１０か国で報告されている。
【０００３】
金（Ｉ）及び金（ＩＩＩ）の錯体の生物活性は、以前から研究されてきており、両者の塩は、ある範囲の病原体に対する抗菌活性を有することが実証されている。金（Ｉ）錯体は、以前から、グラム陽性生物に対する抗菌活性を有するものとして報告されている（Ｇｌｉｓｉｃ，Ｂ．Ｄ．及びＤｊｕｒａｎ  Ｍ．Ｉ．，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，２０１４，４３，５９５０〜５９６９）。
【０００４】
金（Ｉ）は軟らかいルイス酸であり、優先的には硫黄、セレン及びリンのような軟らかい配位原子との錯体である。臨床上使用されるこのような錯体の例としては、チオリンゴ酸金、アウロチオグルコース及びオーラノフィンが挙げられる。
2019502667.tif 000003
【０００５】
オーラノフィンは、関節リウマチに対し、経口投与により生体で効果を発揮する第二世代の金（Ｉ）系治療法の１つであるが、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（オックスフォード株）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖を０．６〜０．９μｇ／ｍＬのＭＩＣで阻害し、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖を２．５μｇ／ｍＬのＭＩＣで阻害することが明らかになっている。これらの観察は、ある範囲の細菌性病原体に対するオーラノフィン及び他の金（Ｉ）化合物の抗菌活性に関する複数の文献報告を強化している（Ａｇｕｉｎａｇａｌｄｅ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０１５，７０（９），２６０８−２６１７；Ｈａｒｂｕｔ，ＭＢ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１５，１１２（１４），４４５３−４４５８；Ｍａｄｅｉｒａ，ＪＭ．，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，２０，２９７〜３０６、Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｒｏｓａｒｉｏ，Ｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１４（４），５０７〜５１９、Ｎｏｖｅｌｌｉ，Ｆ．，Ｆａｒｍａｃｏ，１９９９，５４，２３２〜２３６、Ｓｈａｗ，ＣＦ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，１９９９，９９（９），２５８９〜２６００、Ｒｈｏｄｅｓ，ＭＤ，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９２，４６，１２９〜１４２及びＦｒｉｃｋｅｒ，ＳＰ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２１，３７７〜３８３）。オーラノフィンは、グラム陰性菌の多くに対しては、著しい活性を有することが示されていない。
【０００６】
同時継続出願のＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５１５５１及びＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５１５５０は、あるいくつかの金（Ｉ）ホスフィン化合物及び、グラム陽性及び／またはグラム陰性菌の増殖阻害剤としての当該化合物の使用について記載している。
【０００７】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）による化合物
2019502667.tif 000004
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を提供する
（式中、
ＰYは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から独立して選択され；
2019502667.tif 000005
式中、
−ＬC−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され；
−ＬC−が存在しない場合、ＲP3は、
シクロペンチル、ｔ−ブチル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
−ＬC−がメチレンまたはエチレンである場合、ＲP3は、
メチル及びエチル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、以下から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、−Ｈ、−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＯＣ1〜3アルキル及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
式中、ＲPAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲPE、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲPE、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲPE、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPE、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲPE、−ＣＯＮＲPE2、
−ＯＣＯＲPE、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲPE、−ＯＣＯＮＲPE2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲPE、−ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲPE2、−ＳＯ2ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＲPE、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲPE、−ＮＲPEＣＯＨ及び−ＮＲPEＣＯＲPE
からなる群から選択され；
ＲPBは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され、；
ＲPEは、任意選択により１つ以上のＲPD基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され、；
ＲBは、（Ａ１）〜（Ａ５）からなる群から独立して選択され、
2019502667.tif 000006
式中、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9の各々は独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの少なくとも３つは独立して、ＣＨであり；
Ｖは、Ｏ、ＣＨ−ＯＲO1、Ｎ−ＣＯ−ＲC8、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲC8、Ｎ−ＳＯ2−ＲC8、Ｎ−ＣＯ2−ＲC2及びＮ−ＲN2から独立して選択され；
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、その他はＣＨであり；
Ｘは、ＮＨ、ＳまたはＯから独立して選択され；
ＲC1は、Ｏ−ＲO2またはＮＨＲN1から選択され；
ＲO1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝状アルキルから選択され；
ＲO2は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝状アルキルから選択され；
ＲN1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝状アルキルから選択され；
ＲN2は、Ｃ1〜3非分枝状アルキルであり；
ＲC2及びＲC8はそれぞれ、Ｃ1〜3非分枝状アルキル及びＣ3〜4分枝状アルキルから独立して選択され；
ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝状アルキル及びＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈから選択され；
ＲC4は、ＨまたはＭｅのいずれかであり；
ＲC5は、ＨまたはＭｅのいずれかであり；
ＲC6は、１つまたは２つの任意選択によるメチル置換基を表し；
ＲC7は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から選択され；
ｎは、２〜８から選択される整数である）。
【０００８】
いくつかの実施形態において、−ＬC−が存在しない場合、ＲP3は、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑ及び−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択される。
【０００９】
本発明の第二の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。また、本発明の第二の態様は、細菌感染の治療及び／または予防のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明の第一の態様は、さらに、細菌感染にかかっているヒトまたは動物の患者の治療であって、前記患者に有効量の、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、治療を提供する。
【００１０】
また、第二の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供することによる、真菌感染の治療にも関し得る。
【００１１】
本発明の第三の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式（ＩＩ）の化合物
2019502667.tif 000007
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を提供する
（式中、
ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から選択され；
2019502667.tif 000008
式中、
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから独立して選択され；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、
シクロペンチル、
ｔ−ブチル、
フェニル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑ及び−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC
から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり、；
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、
−Ｈ、−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＯＣ1〜3アルキル及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
式中、ＲPAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲPE、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲPE、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲPE、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPE、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲPE、−ＣＯＮＲPE2、
−ＯＣＯＲPE、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲPE、−ＯＣＯＮＲPE2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲPE、−ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲPE2、−ＳＯ2ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＲPE、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲPE、−ＮＲPEＣＯＨ及び−ＮＲPEＣＯＲPE
からなる群から選択され；
ＲPBは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され、；
ＲPEは、任意選択により１つ以上のＲPD基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
から選択され；
−ＬA−は、
任意選択により１つまたは２つのＲ1A1基で置換されたメチレン、
任意選択により１つ以上のＲ1A1基で置換されたエチレン、及び
単結合
から選択され；
ＲAは、以下（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択され、
（ｉ）任意選択により１つ以上のＲA1基でＣ置換され、任意選択により１つ以上のＲNA1基でＮ置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基、
（ｉｉ）１つ以上のＲA1基で置換された、６員の芳香族基または１〜３個のＮ原子を含有するヘテロ芳香族基、
（ｉｉｉ）ＲAが（Ａ３）基または（Ｘ３ａ）〜（Ｘ３ｂ）基から選択されないことを条件とする、８〜１０員のビシクリルまたはヘテロビシクリル基
2019502667.tif 000009
（式中、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、その他はＣＨであり、Ｘは独立してＮＨ、Ｓ及びＯから選択される）、
ならびに
（ｉｖ）（Ｃ１）〜（Ｃ６）基
2019502667.tif 000010
（ただし、Ｌが単結合の場合、ＲAは（Ｃ３）基ではないことを条件とする）；
Ｚ3は、ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5のうちの１つは、
ＣＨ2、ＣＨＲAL、ＣＲAL2、
Ｏ、
ＮＨ、ＮＲA2、
Ｎ（ＣＯ−ＲA2）、Ｎ（ＣＯ−ＮＨＲA2）、Ｎ（ＳＯ2−ＲA2）及びＮ（ＣＯ2−ＲA4）
からなる群から選択され；
残りのＺ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は、
ＣＨ2、ＣＨＲAL、ＣＲAL2及び
Ｏ
からなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに１，２または１，３の関係にない可能性があり、Ｚ1またはＺ5がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とし；
Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、
Ｏ、
ＮＨ、ＮＲA2、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2、
Ｎ−ＣＯ−ＲA2、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲA2、Ｎ−ＳＯ2−ＲA2及びＮ−ＣＯ2−ＲA4
からなる群から選択され、
残りのＱ1〜Ｑ4は、
ＮＨ、ＮＲA2、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2
からなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、環が０個または１個の窒素原子を含有し、Ｑ1またはＱ4がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とし；
ＥAは、
−Ｏ−ＲA2、
ＮＨ−ＲA2、
−ＮＲA22、
−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2及び−ＮＲEA1−ＥA2−ＥA3−ＣＯＲEA2
からなる群から選択され、
式中、ＥA1、ＥA2及びＥA3は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEA1−及び−ＣＯＲEA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥA1がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
ＥA2がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥA2及びＥA3が存在し、ＥA3がＰｒｏでない場合、ＥA2とＥA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＲEA2は、−ＯＲE7、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択され；
ＥBは、ＥBA、−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2及び−ＣＯ−ＥB2−ＥB3−ＮＲEBＲE2から選択され、
式中、ＥB1、ＥB2及びＥB3は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＣＯ−、−ＮＲEAＲE2及び−ＮＲEBＲE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥB1がＰｒｏの場合、ＲEAは存在しないか、さもなければＲEAはＲE1であり；
ＥB3がＰｒｏの場合、ＲEBは存在しないか、さもなければＲEBはＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥB2及びＥB3が存在し、ＥB3がＰｒｏでない場合、ＥB2とＥB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＥBがＥBAである場合、ＲE1及びＥBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、５員または６員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員のヘテロアリール
から選択される基を形成し；
ＥCは、
−ＯＨ、
−ＯＲA2、
−ＮＨ2、ＮＨＲA2、ＮＲA22、及び
−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2
から選択され、
式中、ＥC1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEC1−及び−ＣＯＲEC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥC1がＰｒｏの場合、ＲEC1は存在しないか、さもなければＲEC1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
ＲEC2は、−ＯＲE9、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE3及びＲE4は、−Ｈ及び−ＣＨ3から独立して選択され；
ＲE1がＨであり、ＥCが−ＯＣ1〜3アルキル、−ＮＨ2または−ＮＨＣ1〜3アルキルである場合、ＥDは、
−Ｈ、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択されるか、
さもなければ、ＥDは、
−ＲE5、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択され；
式中、ＥD1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEDＲE6−及び−ＣＯ−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
ＥD1がＰｒｏの場合、ＲEDは存在しないか、さもなければＲEDはＲE1であり；
ＲE2、ＲE5及びＲE6は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から独立して選択され；
ＲE7、ＲE8及びＲE9はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲA2から独立して選択され；
Ｚ6は、Ｎ−ＣＯ−ＲA2、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲA2、Ｎ−ＳＯ2−ＲA2から選択され；
ＲZ6は、１つまたは２つの任意選択によるメチル置換基であり、
ＲA1は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
ＲA2は、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル（当該アルキル鎖は、任意選択により、Ｏ及びＳから選択される１個以上の原子により中断されている）、
ＯＣ1〜6アルキル；
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｎが２つのＲA2基により置換されている場合、Ｎ及びＲA2基は一緒になって、メチルにより置換されていてもよい、Ｎを含有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ＲNA1は、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
Ｒ1A1は、直鎖状または分枝状の非置換Ｃ1〜3アルキルから選択され；
ＲA3は、Ｈ及び非分枝状の非置換Ｃ1〜3アルキルから選択され；
ＲA4は、直鎖状または分枝状の非置換Ｃ1〜4アルキルから選択され；
ＲALは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
式中、ＲARは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲ1A1、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲ1A1、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ1A1、−ＣＨＲ1A1ＯＨ、ＣＨＲ1A1ＯＲ1A1、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1A1、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ1A1、−ＣＯＮＲ1A12、
−ＯＣＯＲ1A1、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲ1A1、−ＯＣＯＮＲ1A12、
−ＮＨ2、−ＮＨＲ1A1、−ＮＲ1A12、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ1A12、−ＳＯ2ＮＲ1A12、
−ＳＯ2Ｒ1A1、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲ1A1、−ＮＲ1A1ＣＯＨ及び−ＮＲ1A1ＣＯＲ1A1
からなる群から選択され；
ＲATは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＯＣＯＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜3アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）
からなる群から選択される）。
【００１２】
第三の態様において、ＲA2は、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択されてもよく；
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチルから独立して選択されてもよく；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑ及び−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択されてもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｎが２つのＲA2基により置換されている場合、Ｎ及びＲA2基は一緒になって、任意選択により直鎖状の非置換Ｃ1〜6アルキルから選択される１つまたは２つの基で置換された、Ｎを含有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
【００１４】
また、第三の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供することによる、真菌感染の治療にも関し得る。
【００１５】
また、本発明の第三の態様は、細菌感染の治療及び／または予防のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明の第一の態様は、さらに、細菌感染にかかっているヒトまたは動物の患者の治療であって、前記患者に有効量の、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、治療を提供する。
【００１６】
第二及び第三の態様において、予防及び／または治療される細菌感染は、１つ以上のグラム陽性菌による感染であり得る。予防及び／または治療される細菌感染は、１つ以上のグラム陰性菌による感染であり得る。第二及び第三の態様において、予防及び／または治療される細菌感染は、１つ以上の多剤耐性菌による感染であり得る。
【００１７】
また、本発明の化合物は、チオレドキシンレダクダーゼ（ＴｒｘＲ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＰｘ）、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体、カテプシン、及びＩ型ヨードチロニンデヨードナーゼとの相互作用（例えば、これらとの結合）により、状態を治療することに使用することもできる。
【００１８】
本発明の第四の態様は、式（ＩＩ）の化合物を提供する
2019502667.tif 000011
（式中、ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から選択され；
2019502667.tif 000012
式中、
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルから独立して選択され；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、
シクロペンチル、ｔ−ブチル、
フェニル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC
から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり、；
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、
−Ｈ、−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＯＣ1〜3アルキル及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
式中、ＲPAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲPE、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲPE、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲPE、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPE、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲPE、−ＣＯＮＲPE2、
−ＯＣＯＲPE、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲPE、−ＯＣＯＮＲPE2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲPE、−ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲPE2、−ＳＯ2ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＲPE、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲPE、−ＮＲPEＣＯＨ及び−ＮＲPEＣＯＲPE
からなる群から選択され；
ＲPBは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、及び
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ＲPEは、任意選択により１つ以上のＲPD基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され、
−ＬA−は、
任意選択により１つまたは２つのＲ1A1基で置換されたメチレン、
任意選択により１つ以上のＲ1A1基で置換されたエチレン、及び
単結合
から選択され；
ＲAは、以下（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択され、
（ｉ）任意選択により１つ以上のＲA1基でＣ置換され、任意選択により１つ以上のＲNA1基でＮ置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基（ただし、ＰXはＰＭｅ3であり、ＬAは単結合であり、ＲAは（Ｘ１ａ）〜（Ｘ１ｄ）から選択されないことを条件とする）
2019502667.tif 000013
（ｉｉ）１つ以上のＲA1基で置換された、１〜３個のＮ原子を含有する６員の芳香族基またはヘテロ芳香族基（ただし、ＰXはＰＭｅ3であり、ＬAは単結合であり、ＲAは（Ｘ２ａ）〜（Ｘ２ｄ）から選択されないことを条件とする）
2019502667.tif 000014
（ｉｉｉ）ＲAが（Ａ３）基または（Ｘ３ａ）〜（Ｘ３ｂ）基から選択されないことを条件とする、８〜１０員のビシクリルまたはヘテロビシクリル基
2019502667.tif 000015
（式中、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、その他はＣＨであり、Ｘは独立してＮＨ、Ｓ及びＯから選択される）、
ならびに
（ｉｖ）（Ｃ１）〜（Ｃ６）基
2019502667.tif 000016
（ただし、Ｌが単結合の場合、ＲAは（Ｃ３）基ではないことを条件とする）；
Ｚ3は、ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2からなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5のうちの１つは、
ＣＨ2、ＣＨＲAL、ＣＲAL2、
Ｏ、
ＮＨ、ＮＲA2、
Ｎ（ＣＯ−ＲA2）、Ｎ（ＣＯ−ＮＨＲA2）、Ｎ（ＳＯ2−ＲA2）及びＮ（ＣＯ2−ＲA4）
からなる群から選択され；
残りのＺ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は
ＣＨ2、ＣＨＲAL、ＣＲAL2及び
Ｏ
からなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに１，２または１，３の関係にない可能性があり、Ｚ1またはＺ5がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とし；
Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、
Ｏ、
ＮＨ、ＮＲA2、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2、
Ｎ−ＣＯ−ＲA2、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲA2、Ｎ−ＳＯ2−ＲA2及びＮ−ＣＯ2−ＲA4
からなる群から選択され、
残りのＱ1〜Ｑ4は、
ＮＨ、ＮＲA2、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2
からなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、環が０個または１個の窒素原子を含有し、Ｑ1またはＱ4がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とし；
ＥAは、
−Ｏ−ＲA2、
ＮＨ−ＲA2、
−ＮＲA22、
−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2及び−ＮＲEA1−ＥA2−ＥA3−ＣＯＲEA2
からなる群から選択され、
式中、ＥA1、ＥA2及びＥA3は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEA1−及び−ＣＯＲEA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥA1がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
ＥA2がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥA2及びＥA3が存在し、ＥA3がＰｒｏでない場合、ＥA2とＥA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＲEA2は、−ＯＲE7、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択され；
ＥBは、
ＥBA、−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2及び−ＣＯ−ＥB2−ＥB3−ＮＲEBＲE2
から選択され、
式中、ＥB1、ＥB2及びＥB3は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＣＯ−、−ＮＲEAＲE2及び−ＮＲEBＲE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥB1がＰｒｏの場合、ＲEAは存在しないか、さもなければＲEAはＲE1であり；
ＥB3がＰｒｏの場合、ＲEBは存在しないか、さもなければＲEBはＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥB2及びＥB3が存在し、ＥB3がＰｒｏでない場合、ＥB2とＥB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＥBがＥBAである場合、ＲE1及びＥBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、５員または６員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員のヘテロアリール
から選択される基を形成し；
ＥCは、
−ＯＨ、
−ＯＲA2、
−ＮＨ2、ＮＨＲA2、ＮＲA22、及び
−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2
から選択され、
式中、ＥC1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEC1−及び−ＣＯＲEC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥC1がＰｒｏの場合、ＲEC1は存在しないか、さもなければＲEC1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
ＲEC2は、−ＯＲE9、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE3及びＲE4は、−Ｈ及び−ＣＨ3から独立して選択され；
ＲE1がＨであり、ＥCが−ＯＣ1〜3アルキル、−ＮＨ2または−ＮＨＣ1〜3アルキルである場合、ＥDは、
−Ｈ、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択されるか、
さもなければ、ＥDは、
−ＲE5、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択され；
式中、ＥD1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEDＲE6−及び−ＣＯ−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
ＥD1がＰｒｏの場合、ＲEDは存在しないか、さもなければＲEDはＲE1であり；
ただし、ＲAはＬ−システインでないことを条件とし；
ＲE2、ＲE5及びＲE6は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から独立して選択され；
ＲE7、ＲE8及びＲE9はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲA2から独立して選択され；
Ｚ6は、Ｎ−ＣＯ−ＲA2、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲA2、Ｎ−ＳＯ2−ＲA2から選択され；
ＲZ6は、１つまたは２つの任意選択によるメチル置換基であり、
ＲA1は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
ＲA2は、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル（当該アルキル鎖は、任意選択により、Ｏ及びＳから選択される１個以上の原子により中断されている）；
ＯＣ1〜6アルキル；
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｎが２つのＲA2基により置換されている場合、Ｎ及びＲA2基は一緒になって、Ｎを含有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ＲNA1は、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
Ｒ1A1は、直鎖状または分枝状の非置換Ｃ1〜3アルキルから選択され；
ＲA3は、Ｈ及び非分枝状の非置換Ｃ1〜3アルキルから選択され；
ＲA4は、直鎖状または分枝状の非置換Ｃ1〜4アルキルから選択され；
ＲALは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
式中、ＲARは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲ1A1
からなる群から選択される）。
【００１９】
第四の態様において、ＲA2は、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択されてもよく；
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチルから独立して選択されてもよく；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑ及び−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択されてもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｎが２つのＲA2基により置換されている場合、Ｎ及びＲA2基は一緒になって、任意選択により直鎖状の非置換Ｃ1〜6アルキルから選択される１つまたは２つの基で置換された、Ｎを含有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
【００２１】
第四の態様のいくつかの実施形態において、ＰXがＰＭｅ3であり、ＬAが単結合である場合、ＲAは以下の基から選択されない。
2019502667.tif 000017
【００２２】
本発明の第五の態様は、本発明の第一または第四の態様の化合物を含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、医薬として許容される希釈剤または賦形剤も含んでもよい。本発明の第五の態様は、療法における本発明の第一または第四の態様の化合物の使用も提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、式ＶＩＩ’の化合物を提供する
2019502667.tif 000018
（式中、
ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から独立して選択され；
2019502667.tif 000019
式中、
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され；
ＲP3は、
シクロペンチル、ｔ−ブチル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC
から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、
−Ｈ、−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＯＣ1〜3アルキル及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
からなる群から選択される）。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ＲP3は、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑ及び−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択される。
【００２５】
本発明の別の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式ＶＩＩ’による化合物である。別の態様は、細菌感染の予防及び／または治療のための医薬品製造における式ＶＩＩ’による化合物の使用である。別の態様は、ヒトまたは動物における細菌感染の予防または治療の方法であって、前記患者に有効量の、式ＶＩＩ’の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式ＶＩＩ’の化合物を提供することによる、真菌感染の治療に関し得る。
【００２６】
本発明の別の態様は、式ＶＩＩＩの錯体を提供する
2019502667.tif 000020
（式中、
ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から独立して選択され；
2019502667.tif 000021
式中、
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
ＲP1及びＲP2はそれぞれ、メチルから独立して選択され；
ＲP3は、
シクロペンチル、ｔ−ブチル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC
から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり、；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、
−Ｈ、−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＯＣ1〜3アルキル及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、−Ｈ及び−ＲPCから独立して選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
かつ
Ｅは、チオールまたはセレノールを含有する、内在性のリガンドまたはタンパク質の残基である）。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ＲP3は、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑ及び−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択される。
【００２８】
いかなる理論に拘泥されることも望まないが、本発明のあるいくつかの態様による化合物（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物）は、Ａｕ−Ｓ結合の切断や、チオールまたはセレノールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質（例えば、生物の血液内で同調する）による置き換えによって体内で分解する、プロドラッグとして作用し得るものと考えられる。次に、得られた錯体（すなわち、式ＶＩＩＩによる錯体）は、本明細書に記載の治療効果を発揮し得る（Ｃｒｏｏｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８６，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２０，３４２３−３４３１及びＳｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８６，Ｖｏｌ．  ３５，Ｎｏ．６，９２３−９３２を参照）。
【００２９】
Ｅは、チオールまたはセレノールを含有する、内在性のリガンドまたはタンパク質の残基であり、言い換えれば、Ｅは、チオールまたはセレノールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質（それぞれ、ＥS−ＳＨまたはＥSE−ＳｅＨ）と、金（Ｉ）ホスフィン（ＰY＝Ａｕ）の金原子との、内在性のリガンドまたはタンパク質のチオール基またはセレノール基における反応から形成されるリガンドである。結果として、−Ｅは、−Ｓ−ＥS及び−Ｓｅ−ＥSEから選択される構造を有し、式中、ＥSは、（反応対象のチオール基のＳ原子を介してＡｕに接続している）チオールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質の残部であり、ＥSEは、（反応対象のセレノール基のＳｅ原子を介してＡｕに接続している）セレノールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質の残部である。
【００３０】
「内在性」という用語は、対象生物の体内（例えば、ヒト対象の体内）で生じるリガンドまたはタンパク質を示すことが理解されよう。
【００３１】
−ＳＨまたは−ＳｅＨ基を含有する任意のリガンドまたはタンパク質は、金（Ｉ）ホスフィンと反応して式ＶＩＩＩによる化合物をもたらすことができる。−Ｅ基の例を、以下に示す。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｅは、システイン（Ｃｙｓ）、システイニルグリシン（ＣｙｓＧｌｙ）、ホモシステイン（Ｈｃｙ）及びグルタチオン（ＧＳＨ、Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−システイニル−グリシン）、Ｎ−アセチルシステイン、チオグリコール酸、γ−グルタミル−システイン、システイニル−グリシン、リポ酸及びコエンザイムＡから選択される、内在性低分子量チオールの残基である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｅは、セレノシステインのような、内在性低分子量セレノールの残基である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｅは、ヒト血清アルブミン、チオレドキシンレダクダーゼ（ＴｒｘＲ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＰｘ）、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体、カテプシン及びＩ型ヨードチロニンデヨードナーゼから選択される、内在性タンパク質の残基である。
【００３５】
いくつかの場合において、Ｅは、マイコチオール（放線菌中に存在）、バシリチオール（ファーミキューテス中に存在）、γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ（好塩細菌及び乳酸菌中に存在）、トリパノチオン（トリパノソーマ中に存在）、エルゴチオネイン（マイコバクテリア中に存在）、コエンザイムＭまたはコエンザイムＢ（メタン生成古細菌中に存在）のような、生物に特有のチオールまたはセレノールを含有する内在性のリガンドまたはタンパク質であり得る。
【００３６】
本発明の別の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式ＶＩＩＩによる化合物である。別の態様は、細菌感染の予防及び／または治療のための医薬品製造における式ＶＩＩＩによる化合物の使用である。別の態様は、ヒトまたは動物における細菌感染の予防または治療の方法であって、前記患者に有効量の、式ＶＩＩＩの化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式ＶＩＩＩの化合物を提供することによる、真菌感染の治療に関し得る。
【００３７】
本発明のさらなる態様は概して、微生物の増殖を阻害し、微生物の増殖の阻害を増感させ、バイオフィルムの形成または発達を阻害し、既存のバイオフィルムを崩壊させ、バイオフィルムのバイオマスを減少させ、バイオフィルム及び当該バイオフィルム内の微生物を抗菌薬に対して増感させるための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３８】
一態様において、本発明は、バイオフィルム形成微生物を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルム形成の阻害方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、バイオフィルム形成になりやすい表面または界面で被覆され、当該表面または界面に含浸させ、またはそうでなければ当該表面または界面と接触する。いくつかの実施形態において、当該表面は、医用または手術用用具、植え込み可能な医用装置または人工器官（例えば、静脈内カテーテル、排水カテーテル（例えば、尿カテーテル）、ステント、ペースメーカー、コンタクトレンズ、補聴器、経皮グルコースセンサ、透析用具、薬剤ポンプ関連送達カニューレ、人工関節のような人工器官、乳房インプラントのようなインプラント、心臓弁、ロッド、ねじ、ピン、プレート、または縫合糸のような創傷修復のための装置のような医用固定装置、及び包帯のような創傷被覆材）のような医用装置の表面である。特定の実施形態において、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、対象の体表面上にあり、本発明の化合物へのバイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物の曝露は、当該対象への本発明の化合物の投与によるものである。このような場合、当該バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、当該対象の罹患する感染、疾患または障害、あるいは当該対象が易罹患性である感染、疾患または障害と関係していることがある。本発明の関連態様において、本発明の化合物で被覆されまたは当該化合物を含浸した医用装置（先に例示されたもののような）が提供される。
【００３９】
別の態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルムのバイオマスの減少方法及び／またはバイオフィルムからの微生物の分散の促進方法に関する。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルムの分散方法もしくは除去方法、除去方法、または排除方法に関する。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法に関する。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。
【００４２】
なおもさらなる態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することによる、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法に関する。いくつかの実施形態において、当該抗菌薬は、抗生物質（例えば、リファンピシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、リネゾリドまたはバンコマイシン）または抗真菌薬である。
【００４３】
一態様において、本発明は、既存のバイオフィルムの分散方法、除去方法もしくは排除方法、バイオフィルム形成の阻害方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは当該生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、既存のバイオフィルムの分散方法、除去方法もしくは排除方法によって治療可能な感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは当該生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００４５】
いくつかの態様において、当該バイオフィルムは、例えば、多剤耐性菌のような細菌を含む。いくつかの態様において、当該細菌は、グラム陽性菌である。いくつかの態様において、当該細菌は、グラム陰性菌である。特定の例において、当該バイオフィルムは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を含む、当該黄色ブドウ球菌から本質的になる、または当該黄色ブドウ球菌からなる。いくつかの態様において、当該黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）である。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を含む、当該アシネトバクター・バウマンニから本質的になる、または当該アシネトバクター・バウマンニからなる。他の実施形態において、当該バイオフィルムは、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む、当該肺炎桿菌から本質的になる、または当該肺炎桿菌からなる。他の実施形態において、当該バイオフィルムは、本明細書の表１に列挙する細菌のうちの１つ以上を含む、当該１つ以上から本質的になる、または当該１つ以上からなる。さらなる実施形態において、当該バイオフィルムは、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属 、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属及びクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、エルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）属、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）属、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属ならびに／またはアクチノバチルス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属を含むがこれらに限定しない細菌種を含む。
【００４６】
いくつかの態様において、バイオフィルムは、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）属、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、接合菌（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）属、ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）属、酵母菌（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属及びクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属を含むがこれらに限定しない酵母、真菌、及び糸状真菌のような低級真核生物を含む。例となる種としては、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・パラプローシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ドゥブリニエンシス（Ｃ．ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、及びクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍｓ）が挙げられる。
【００４７】
当該バイオフィルムは、微生物のうちの１つの種を含むことがあり、または微生物のうちの２つ以上の種を含むことがあり、すなわち、混合種のバイオフィルムであることがある。混合種バイオフィルムには、細菌のうちの２つ以上の種、低級真核生物のうちの２つ以上の種（例えば、単細胞真菌、糸状真菌及び／または酵母のような２つ以上の真菌種）、ならびに／または細菌のうちの１つ以上の種及び低級真核生物のうちの１つ以上の種のような細菌及び低級真核生物の両方を含むことがある。例えば、本明細書に提供する方法、使用及び組成物は、細菌のうちの１つ以上の種と酵母、単細胞真菌及び／または糸状真菌のような、真菌のうちの１つ以上の種とを含むバイオフィルムへ適用可能である。混合種バイオフィルムはしたがって、微生物のうちの２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれより多数の種を含むことがあり、当該バイオフィルム内の微生物は、単細胞真菌、糸状真菌及び／または酵母のような、細菌及び／または低級真核生物であることがある。
【００４８】
一態様において、本発明は、生残菌細胞を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、生残菌細胞の殺滅方法または微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法に関する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、生残菌細胞を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、微生物集団における生残菌細胞の数、密度または比率の低下方法に関する。いくつかの実施形態において、生残菌細胞の数、密度または比率は、本発明の化合物へ曝露されていない、その他の点では同一の集団と比較して、少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．９％、または少なくとも９９．９９％低下する。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、微生物の集団を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、当該集団における微生物の生残菌細胞の形成の予防方法に関する。
【００５１】
いくつかの態様において、当該生残菌細胞は、細菌性または真菌性の生残菌細胞である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、グラム陰性菌である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、グラム陽性菌である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、小コロニーバリアントである。特定の実施形態において、当該生残菌細胞は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、及びスタフィロコッカス・カピティス（Ｓ．ｃａｐｉｔｉｓ）のようなスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属（スタフィロコッカスＳＣＶを含む）である。さらなる実施形態において、当該生残菌細胞は、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のようなシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、セパシア菌（Ｂ．Ｃｅｐａｃｉａ）及び類鼻疽菌（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）のようなバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉ）を含むサルモネラ血清型、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のようなビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、ブルセラ・メリテンシス（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）のようなブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、アシドフィルス菌（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）のようなラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、霊菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のようなセラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）のようなナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、またはカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属である。
【００５２】
本発明の化合物は、他の抗菌薬と共に作用して、抗菌作用の効能亢進を可能にすることができる。したがって、本発明の化合物へバイオフィルム、バイオフィルム形成微生物、または微生物の生残菌細胞を曝露することを含む、本明細書に説明する任意の態様について、本発明は、本発明の化合物と、例えば抗生物質または抗真菌薬のような少なくとも１つの追加の抗菌薬とからなる組合せへ当該バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物を曝露することを含む、対応するさらなる態様を提供する。特定の複数例において、抗生物質は、リファンピシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン及びバンコマイシンから選択される。
【００５３】
本明細書に説明する方法は、例えば、インビボ、エクスビボ、またはインビトロで実施し得る。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
（定義）
微生物（Ｍｉｃｒｏｂｅ／Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）：「微生物（Ｍｉｃｒｏｂｅ／Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）」という用語は本明細書で使用する場合、細菌ならびに、酵母、単細胞真菌及び糸状真菌を含む真菌のような低級真核生物に関する。
【００５５】
抗菌薬：「抗菌薬」という用語は本明細書で使用する場合、単独でまたは別の作用因子と組み合わせて、１つ以上の種の微生物の増殖を殺滅または阻害することのできる任意の作用因子に関する。抗菌薬には、抗生物質、抗真菌薬、洗剤、界面活性剤、酸化ストレスを誘導する作用因子、バクテリオシン及び抗微生物性酵素（例えば、リパーゼ、プロテイナーゼ、プロナーゼ及びリアーゼ）ならびに種々の他のタンパク質分解性酵素及びヌクレア-ゼ、ペプチド及びファージを含むが、これらに限定しない。抗菌薬に対する言及には、天然及び合成の両抗微生物薬に対する言及を含む。抗微生物薬の例としては、フルオロキノロン、アミノグリコシド、糖ペプチド、リンコサミド、セファロスポリン及び関連ベータラクタム、マクロライド、ニトロイミダゾール、ペニシリン、ポリミキシン、テトラサイクリン、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。例えば、本発明の方法は、アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、アラメシン、アレキシジン、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アミシクリン、アミフロキサシン、アミフロキサシンメシラート、アミカシン、アミカシンスルファート、アミノサリチル酸、アミノサリチル酸ナトリウム、アモキシシリン、アンホマイシン、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アパルシリンナトリウム、アプラマイシン、アスパルトシン、アストロマイシンスルファート、アビラマイシン、アボパルシン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズロシリンナトリウム、バカンピシリンヒドロクロリド、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリチラート、バシトラシン亜鉛、バンベルマイシン、ベンゾイルパスカルシウム、ベリスロマイシン、ベータマイシンスルファート、ビアペネム、ビニラマイシン、ビフェナミンヒドロクロリド、ビスピリチオンマグスルフェクス（ｂｉｓｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ  ｍａｇｓｕｌｆｅｘ）、ブチカシン、ブチロシンスルファート、カプレオマイシンスルファート、カルバドックス、カルベニシリン二ナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルベニシリンフェニルナトリウム、カルベニシリンカリウム、カルモナムナトリウム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファマンドールナファート、セファマンドールナトリウム、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セファゾリンナトリウム、セフブペラゾン、セフジニル、セフェピム、セフェピムヒドロクロリド、セフェテコール、セフィキシム、セフメノキシムヒドロクロリド、セフメタゾール、セフメタゾールナトリウム、セフォニシド一ナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォチアムヒドロクロリド、セフォキシチン、セフォキシチンナトリウム、セフピミゾール、セフピミゾールナトリウム、セフピラミド、セフピラミドナトリウム、セフピロムスルファート、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムピボキセチル、セフロキシムナトリウム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファレキシンヒドロクロリド、セファログリシン、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セトサイクリンヒドロクロリド、セトフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミタート、クロラムフェニコールパントテナート複合体、こはく酸クロラムフェニコールナトリウム、クロルヘキシジンホスファニラート、クロロキシレノール、クロルテトラサイクリンビスルファート、クロルテトラサイクリンヒドロクロリド、シノキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシンヒドロクロリド、シロレマイシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシンヒドロクロリド、クリンダマイシン、クリンダマイシンヒドロクロリド、クリンダマイシンパルミタート塩酸塩、リン酸クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリンベンザチン、クロキサシリンナトリウム、クロルヘキシジン、クロキシキン、コリスチメタートナトリウム（ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸コリスチン、クメルマイシン、クメルマイシンナトリウム、シクラシリン、シクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、デメクロサイクリン、デメクロサイクリンヒドロクロリド、デメシクリン、デノフンギン、ジアベリジン、ジクロキサシリン、ジクロキサシリンナトリウム、ジヒドロストレプトマイシンスルファート、ジピリチオン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンホスファテックス、ドキシサイクリンヒクラート、ドロキサシンナトリウム、エノキサシン、エピシリン、エピテトラサイクリンヒドロクロリド、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシンエチルスクシナート、エリスロマイシングルセプタート、エリスロマイシンラクトビオナート、エリスロマイシンプロピオナート、エリスロマイシンステアラート、エタンブトールヒドロクロリド、エチオナミド、フレロキサシン、フロキサシリン、フルダラニン、フルメキン、ホスホマイシン、ホスホマイシントロメタミン、フモキシシリン、フラゾリウムクロリド、フラゾリウムタートラート、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、ガンシクロビル及びガンシクロビルナトリウム、ゲンタマイシン硫酸塩、グロキシモナム、グラミシジン、ハロプロジン、ヘタシリン、ヘタシリンカリウム、ヘキセジン、イバフロキサシン、イミペネム、イソコナゾール、イセパミシン、イソニアジド、ジョサマイシン、カナマイシン硫酸塩、キタサマイシン、レボフラルタドン、レボプロピルシリンカリウム、レキシスロマイシン、リンコマイシン、リンコマイシンヒドロクロリド、ロメフロキサシン、ロメフロキサシンヒドロクロリド、ロメフロキサシンメシラート、ロラカルベフ、マフェニド、メクロサイクリン、メクロサイクリンスルホサリチラート、リン酸メガロマイシンカリウム、メキドックス、メロペネム、メタサイ���リン、メタサイクリンヒドロクロリド、メテナミン、メテナミンヒプラート、メテナミンマンデラート、メチシリンナトリウム、メチオプリム、メトロニダゾールヒドロクロリド、メトロニダゾールホスファート、メズロシリン、メズロシリンナトリウム、ミノシクリン、ミノシクリンヒドロクロリド、ミリンカマイシンヒドロクロリド、モネンシン、モネンシンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｒ）、ナフシリンナトリウム、ナリジキシ酸ナトリウム、ナリジキシ酸; ナタマイシン（ｎａｔａｉｎｙｃｉｎ）、ネブラマイシン、ネオマイシンパルミタート、ネオマイシンスルファート、ネオマイシンウンデシレナート、ネチルミシンスルファート、ノイトラマイシン、ニフラデン（ｎｉｆｕｉｒａｄｅｎｅ）、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド、ニフィウピリノール（ｎｉｆｉｕｐｉｒｉｎｏｌ）、ニフルキナゾール、ニフルチアゾール、ニトロシクリン、ニトロフラントイン、ニトロミド、ノルフロキサシン、ノボビオシンナトリウム、オフロキサシン、オンネトプリム、オキサシリン及びオキサシリンナトリウム、オキシモナム、オキシモナムナトリウム、オキソリン酸、オキシテトラシクリン、オキシテトラシクリンカルシウム、オキシテトラシクリンヒドロクロリド、パルジマイシン、パラクロロフェノール、パウロマイシン、ペフロキサシン、ペフロキサシンメシラート、ペナメシリン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、及びペニシリンＶカリウムのようなペニシリン、ペリチジドンナトリウム、フェニルアミノサリチラート、ピペラシリンナトリウム、ピルベニシリンナトリウム、ピリジシリンナトリウム、ピリマイシンヒドロクロリド、ピバンピシリンヒドロクロリド、ピバンピシリンパモアート、ピバンピシリンプロベナート、ポリミキシンｂ硫酸塩（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  ｂ  ｓｕｌｆａｆｅ）、ポルフィロマイシン、プロピカシン、ピラジナミド、ジンクピリチオン、酢酸キンデカミン、キヌプリスチン、ラセフェニコール、ラモプラニン、ラニマイシン、レロマイシン、レプロマイシン、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロリテトラシクリン、ロリテトラサイクリン硝酸塩、ロサラミシン、ロサラミシンブチラート、ロサラミシンプロピオナート、ロサラミシンリン酸ナトリウム塩、ロサラミシンステアラート、ロソキサシン、ロキサルソン、ロキシスロマイシン、サンサイクリン、サンフェトリネムナトリウム、サルモキシシリン、サルピシリン、スコパフンギン、シソマイシン、硫酸シソマイシン、スパルフロキサシン、塩酸スペクチノマイシン、スピラマイシン、スタリマイシンヒドロクロリド、ステフィマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファセタミドナトリウム、スルファシチン、スルファジアジイン、スルファジアジンナトリウム、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、���ルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニラートジンク、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルファザメト、スルフィソキサゾール、アセチルスルフィソキサゾール、スルフィスボキサゾールジオラミン、スルホミキシン（ｓｕｌｆｏｍｙｘｉｎ）、スロペネム、スルタリシリン（ｓｕｌｔａｍｒｉｃｉｌｌｉｎ）、サンシリンナトリウム、塩酸タランピシリン、テイコプラニン、テマフロキサシン塩酸塩、テモシリン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、テトラサイクリンホスファート複合体、テトロキソプリム、チアンフェニコール、チフェンシリンカリウム、チカルシリンクレシルナトリウム、チカルシリンジナトリウム、チカルシリンモノナトリウム、チクラトン、チオドニウムクロリド、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、トスルホキサシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファート、トリスルファピリミジン、トロレアンドマイシン、トロスペクトマイシン硫酸塩、チロトリシン、バンコマイシン、塩酸バンコマイシン、バージニアマイシン、ゾルバマイシン、ビホナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅｍ）、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅｌ）オモコナゾール（ｏｍｏｃｏｎａｚｏｌｅｌ）オキシコナゾール（ｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅｌ）セルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅｌ）スルコナゾール（ｓｕｌｃｏｎａｚｏｌｅｌ）チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅｌ）、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバフンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラフンギン、カスポフンギン、あるいはミカファンギンを採用することができる。
【００５６】
バイオフィルム：「バイオフィルム」という用語を本明細書で使用する場合、多細胞特徴を示す任意の３次元のマトリックスに封入された微生物群落に関する。したがって、バイオフィルムという用語には、表面結合型バイオフィルムを、綿状物及び顆粒のような、懸濁液中のバイオフィルムを含む。バイオフィルムは、単一の微生物種を含むことがあり、または混合種の複合体であることがあり、細菌を、真菌、藻類、原生動物、または他の微生物と同様に含むことがある。
【００５７】
バイオフィルムのバイオマスの減少：「バイオフィルムのバイオマスの減少」という用語は本明細書において、本発明の化合物への曝露直前の面積のバイオフィルムのバイオマスと比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの当該面積のバイオマスの減少を意味する。いくつかの実施形態において、「バイオマス」とは、バイオフィルムマトリックスの細胞外ポリマー表面（ＥＰＳ）に加えた、バイオフィルムの領域中に存在する細胞の量である。いくつかの実施形態において、「バイオマス」とは、バイオフィルムの面積中に存在する細胞の量のみである（すなわち、ＥＰＳの量は「バイオマス」として計数されない）。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域のバイオマスは、本発明の化合物へ曝露する直前の面積のバイオフィルムのバイオマスよりも少なくとも１０％低く、本発明の化合物へ曝露されていないバイオフィルムの異なる同一面積の量は、例えば、本発明の化合物への曝露の直前の面積のバイオフィルムのバイオマスよりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％低い。いくつかの実施形態において、比較したバイオフィルムの面積は、１０-6ｍ2であり、他の実施形態において、比較したバイオフィルムの面積は、１０-5ｍ2、１０-4ｍ2、または１０-3ｍ2である。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９５％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９９％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９９．９％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオフィルムのバイオマスの変化は、ｉ）バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること、ｉｉ）バイオフィルムのバイオマス（すなわち、「本発明の化合物への曝露の直前の」バイオマス）の当該面積を評価すること、ｉｉｉ）有効量の本発明の化合物へバイオフィルムの当該面積（または異なる同一面積）をある期間（例えば、２４時間）曝露すること、ｉｖ）、当該バイオフィルムを洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること及びｖ）バイオフィルムのバイオマスの当該面積を評価して、「曝露後」バイオマスを得ることを含む方法によって評価する。
【００５８】
バイオフィルムからの微生物の分散の促進：「バイオフィルムからの微生物の分散の促進」という用語は本明細書で使用する場合、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する微生物の数と比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中に存在する微生物の数の減少を意味するために使用する。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中の微生物の数は、本発明の化合物への曝露直前の面積中の微生物の数よりも少なくとも１０％少なく、例えば、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する微生物の数よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％少ない。いくつかの実施形態において、バイオフィルムの面積中の微生物の数の変化は、ｉ）バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること、ｉｉ）残存する微生物を計数して、「曝露前」微生物の計数（すなわち、「本発明の化合物への曝露の直前の」計数）を得ること、ｉｉｉ）バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へある期間（例えば、２４時間）曝露すること、ｉｖ）、当該バイオフィルムを洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること、及びｖ）残存する微生物を計数して、「曝露後」微生物の計数を得ることを含む方法によって評価する。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９５％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９９％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９９．９％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。
【００５９】
バイオフィルム内の微生物の殺滅：「バイオフィルム内の微生物の殺滅」という用語は、本明細書において、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数と比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域内に存在する生微生物の数の減少を意味するように使用される。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域内の生微生物の数は、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数よりも少なくとも１０％少なく、例えば、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％少ない。いくつかの実施形態において、バイオフィルムの領域内の微生物の数の変化は、ｉ）バイオフィルムの当該領域を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること、ｉｉ）バイオフィルムを溶液中へ手動で（例えば、掻爬、超音波処理、及びボルテックスを用いて）分散させること、ｉｉｉ）連続希釈物を調製し、播種し、及び培養して、バイオフィルムの領域内のコロニー形成単位（ｃｆｕ）の数を概算すること、ｉｖ）別途同一な領域のバイオフィルムを提供して、当該領域を有効量の本発明の化合物へある一定期間（例えば、２４時間）曝露すること、ｖ）バイオフィルムを手動で分散させ、先に説明したｃｆｕを概算して、「曝露後」微生物の計数を得ることを含む方法によって評価する。バイオフィルムの生存率は、化合物を含まない培地でバイオフィルムを再増殖させ、プランクトン増殖を評価することによっても評価することができる。
【００６０】
分散：本明細書で使用する「分散」という用語は、バイオフィルムに対する任意のものに関しており、バイオフィルムを形成する微生物は、細胞の脱離及び分離ならびに分散している細胞のプランクトン性表現型または挙動への回復の過程を意味する。
【００６１】
曝露すること：「曝露すること」という用語は本明細書で使用する場合、概して接触をもたらすことを意味する。作用因子（例えば、本発明の化合物）に対するバイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物の曝露には、当該微生物またはバイオフィルムを保有する対象への当該作用因子の投与、あるいはそれに代わるものとして、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物が当該作用因子と共に存在する表面と接触することによってのような、微生物またはバイオフィルムを当該作用因子自体との接触をもたらすことを含む。いくつかの実施形態において、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、被覆、植え込みまたはそれに代わるものとして、有効量の化合物へのバイオフィルム形成に影響を受けやすい表面もしくは界面と接触することによって、本発明の化合物へ曝露される。本発明の化合物と曝露、被覆、または植え込みすることがある表面には、ある範囲の産業上の及び家庭内での設定に存在するものを含み、これには、家庭内用、医用または産業上の設定（例えば、医用及び手術用デバイス、ならびに病院内での複数の表面、加工工場ならびに製造工場）ならびに対象の身体の内表面及び外表面を含むが、それらに限定しない。本開示において、「曝露すること」、「投与すること」及び「接触すること」という用語ならびにこれらの変化形は、いくつかの脈絡において、相互交換可能に使用することがある。
【００６２】
阻害すること：微生物の増殖と関連して本明細書で使用する「阻害すること」という用語ならびに「阻害」及び「阻害する」のような当該用語の変化形は、作用因子（例えば、本発明の化合物）または組成物の任意の殺微生物活性または微生物分裂阻害活性を指す。このような阻害は、大きいことがあり、及び／または天然には一時的もしくは空間的であることがある。作用因子による微生物の増殖の阻害は、当該作用因子の存在下及び非存在下で当該微生物の増殖を測定することによって評価することができる。当該増殖は、当該作用因子へ曝露されていない同じ微生物の増殖と比較して、当該作用因子によって、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより大きく阻害することができる。
【００６３】
「阻害すること」という用語ならびに「阻害」及び「阻害する」のような当該用語の変化形はバイオフィルムと関連して本明細書で使用する場合、バイオフィルムの形成及び／または発達の完全なまたは部分的な阻害を意味し、その範囲内でバイオフィルムの発達の逆転またはバイオフィルムの形成及び／もしくは発達と関係する過程も含む。さらに、阻害は、永久的または一時的であることがある。当該阻害は、所望の効果を生じるのに十分な（大きさにおいて及び／または空間的に）ある程度及び／またはある時間であることがある。阻害は、バイオフィルムの形成または発達の予防、遅滞、低下またはそれに代わるものとして妨害であることがある。このような阻害は、大きいことがあり、及び／または天然には一時的もしくは空間的であることがある。本発明の化合物によるバイオフィルムの形成または発達の阻害は、本発明の化合物の存在下または非存在下でのバイオフィルムの量または微生物増殖を測定することによって評価することができる。バイオフィルムの形成または発達は、本発明の化合物へ曝露されていないバイオフィルムの形成または発達と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより大きく阻害することができる。
【００６４】
増感させる：「増感させる」または「増感させること」という用語は本明細書で使用する場合、バイオフィルムまたはバイオフィルム内の微生物を、抗菌薬に対してより影響を受けやすくすることを意味する。バイオフィルムまたは当該バイオフィルム内での微生物に及ぼす本発明の化合物の増感効果は、当該化合物の投与あり及びなしでの第二の抗菌薬に対するバイオフィルムまたは微生物の感受性における差として測定することができる。抗微生物薬に対して増感したバイオフィルムまたは微生物（すなわち、例えば、本発明の化合物のような作用因子に対して曝露したバイオフィルムまたは微生物）の感度は、増感していないバイオフィルムまたは微生物（すなわち、当該作用因子に対して曝露されていないバイオフィルムまたは微生物）の感度と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％またはそれより大きく亢進することができる。いくつかの実施形態において、バイオフィルムまたは当該バイオフィルム内の微生物に及ぼす本発明の化合物の増感効果は、本発明の化合物との併用で、または単独でのいずれかで投与される第二の抗微生物薬の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の差によって測定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と第二の抗菌薬との組み合わせのＭＩＣは、単独で投与した第二の抗菌薬のＭＩＣよりも少なくとも２０％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、少なくとも９９％低い、または少なくとも９９．９％低いなど、単独で投与した第二の抗菌薬のＭＩＣよりも少なくとも１０％低い。微生物の増感は、バイオフィルムの外側でも生じることがある。
【００６５】
表面：本明細書で使用する「表面」という用語には、生物学的表面及び非生物学的表面の両方を含む。生物学的表面には典型的には、生命体に対して内部（器官、組織、細胞、骨及び膜など）及び外部（皮膚、毛髪、表皮附属器）の両方の表面を含む。生物学的表面には、樹木または繊維などの他の天然表面も含む。非生物学的表面は、バイオフィルムの確立及び発達を支持する任意の組成物の任意の人工表面であり得る。このような表面は、産業的な工場及び用具に存在することがあり、植え込み可能及び植え込み不可能の両方の医用及び手術用の用具ならびに医用デバイスを含む。さらに、本開示の目的のために、表面は、多孔性（膜など）または非多孔性であり得、剛性または可撓性であり得る。
【００６６】
バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害／微生物の生残菌細胞に起因するまたは当該生残菌細胞と関係した感染、疾患もしくは障害：「バイオフィルムに起因する感染、疾患または障害」という用語は本明細書で使用する場合、バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物と関係した、当該バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物を特徴とする、または当該バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物に起因する容態、疾患及び障害を説明するために使用する。同様に、「微生物の生残菌細胞に起因するまたは当該生残菌細胞と結合した感染、疾患または障害」という用語は、微生物の生残菌細胞と結合した、当該生残菌細胞を特徴とする、または当該生残菌細胞に起因する容態、疾患及び障害を説明するために使用する。例えば、種々の微生物感染は、蜂巣炎、膿痂疹、乳腺炎、中耳炎、細菌性心内膜炎、敗血症、毒素性ショック症候群、尿路感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者における肺感染症を含む）、肺炎、歯垢、齲蝕、歯周炎、細菌性前立腺炎及び外科手術または熱傷と関係する感染など、バイオフィルムの形成及び／または生残菌細胞と関係することが公知である。例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）は、蜂巣炎、膿痂疹、乳腺炎、中耳炎、細菌性心内膜炎、敗血症、毒素性ショック症候群、尿路感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者における肺感染症を含む）、肺炎、歯垢、齲蝕、歯周炎、細菌性前立腺炎及び外科手術または熱傷と関係する感染など、バイオフィルムの形成及び／または生残菌細胞を引き起こすまたは関係することが公知である。他の例において、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、肺炎、敗血症、市中化膿性肝膿瘍（ＰＬＡ）、尿路感染症、及び外科手術または熱傷と関係する感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。さらなる例において、アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷と関係する感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。なおもさらなる例において、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は、気道感染（肺炎を含む）、皮膚感染、尿路感染症、菌血症、耳の感染（中耳炎、外耳炎及び内耳炎を含む）、心内膜炎ならびに骨髄炎などの骨及び関節の感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）などのカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）などのクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ならびにトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属、ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）属、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属及びサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属（例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））は、カテーテル留置または心臓弁の植え込みなどの、医用デバイスまたは外科用デバイスの植え込みまたは使用と関連する感染を生じることがあり、または当該感染と関係することがある。
【００６７】
生残菌細胞（複数可）：「生残金細胞（複数可）」という用語は本明細書で使用する場合、野生型対応物の増殖速度の典型的には３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％またはそれより小である低速の増殖速度を表現型として特徴とする野生型微生物細胞の代謝性バリアントに関する。いくつかの実施形態において、当該生残菌細胞は、休止状態であり、例えば、２４時間における検出可能な細胞分割を有していない。さらに、生残菌細胞は典型的には、これらの野生型対応物によって形成されるコロニーの大きさの概して３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％またはそれより小であるコロニーを形成する。生残菌細胞に対する言及には、酵母生残菌細胞を含む真菌などの細菌及び低級真核生物を含むがこれらに限定しない任意の微生物の属または種の生残菌細胞に対する言及を含む。いくつかの例において、生残菌細胞は、グラム陰性菌である、いくつかの例において、生残菌細胞は、グラム陽性菌である。例示的な生残菌細胞には、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、及びスタフィロコッカス・カピティス（Ｓ．ｃａｐｉｔｉｓ）のようなスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のようなシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、セパシア菌（Ｂ．Ｃｅｐａｃｉａ）及び類鼻疽菌（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）のようなバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉ）を含むサルモネラ血清型、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のようなビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、ブルセラ・メリテンシス（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）のようなブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、アシドフィルス菌（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）のようなラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、霊菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のようなセラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）のようなナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、またはカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の生残菌細胞を含むが、これらに限定しない。
【００６８】
Ｃ1〜6アルキル：本明細書で使用する「Ｃ1〜6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係する。
【００６９】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）及びヘキシル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
飽和直鎖状アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（Ｃ5）及びｎ−ヘキシル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
飽和分枝状アルキル基の例としては、イソ−プロピル（Ｃ3）、イソ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、イソ−ペンチル（Ｃ5）、ネオペンチル（Ｃ5）、イソ−ヘキシル（Ｃ6）及びネオヘキシル（Ｃ6）が挙げられる。
【００７２】
Ｃ2〜6アルケニル：本明細書で使用する「Ｃ2〜6アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するＣ2〜6アルキル基に関係する。不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）及びイソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
Ｃ2〜6アルキニル：本明細書で使用する「Ｃ2〜6アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するＣ2〜6アルキル基に関係する。不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
Ｃ3〜6シクロアルキル：本明細書で使用する「Ｃ3〜6シクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の原子を有する飽和環式コア（環式コア内の全ては炭素原子である）の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係する。Ｃ3〜6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル及びシクロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
Ｃ5〜6シクロアルケニル：本明細書で使用する「Ｃ5〜6シクロアルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するＣ3〜6シクロアルキル基に関係する。
【００７６】
Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル：本明細書で使用する「Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係し、この部分は４〜６個の環原子を有し、このうちの１〜３個はＯ、Ｓ及びＮから選択される環ヘテロ原子である。この文脈において、プレフィックスは、環原子（炭素原子もしくはヘテロ原子）の数、または環原子の数の範囲を表す。
単環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）；
Ｏ1：オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）；
Ｓ1：チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；ならびに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
【００７７】
Ｃ5〜6ヘテロシクロアルケニル：本明細書で使用する「Ｃ5〜6ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基に関係する。
【００７８】
ヘテロビシクリル：本明細書で使用する「ヘテロビシクリル」という用語は、１、２または３個の環炭素がＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、二環式の環に関係する。いくつかの実施形態において、環のうちの１つは芳香族である。二環式の環は、スピロまたは融合型であり得る。ヘテロ二環式基の例としては、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
Ｃ5〜6ヘテロアリール：本明細書で使用する「Ｃ5〜6ヘテロアリール」という用語は、環の一部を形成する１から３個の間の炭素ではない原子を有する芳香族構造の環原子から、水素原子を除去することによって得られる、一価の部分に関係する。ここで、炭素ではないこれらの原子は、窒素、酸素、及び硫黄のリストから独立して選ばれ得る。
【００８０】
Ｃ5〜6ヘテロアリール基の例としては、以下に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピリジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソキサゾール（Ｃ5）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ2Ｓ1：チアジアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）。
【００８１】
（さらなる実施形態）
いくつかの実施形態において、ＰXまたはＰYはＰ１である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＲP1はメチルである。他の実施形態において、ＲP1はエチルである。
いくつかの実施形態において、ＲP2はメチルである。他の実施形態において、ＲP2はエチルである。
いくつかの実施形態において、ＲP1及びＲP2はいずれもメチルである。他の実施形態において、ＲP1及びＲP2はいずれもエチルである。さらなる実施形態において、ＲP1はメチルであり、ＲP2はエチルである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＲP1はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、ＲP1はフェニルである。いくつかの実施形態において、ＲP1及びＲP2はいずれもイソプロピルである。いくつかの実施形態において、ＲP1及びＲP2はいずれもフェニルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＲP1はメチルであり、ＲP2はフェニルであり、ＲP3はメチル及びフェニルから選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＲP3はメチルである。他の実施形態において、ＲP3はエチルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＲP3はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、ＲP3はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、ＲP3はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、ＲP3はフェニルである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＭｅ3である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＥｔ3である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＥｔ2Ｍｅである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＥｔＭｅ2である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＭｅ3である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（Ｐｈ）3である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（ｉ−Ｐｒ）3である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（Ｍｅ）（Ｐｈ）2である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（Ｐｈ）（Ｍｅ）2である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ＲP3は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基である。これらの実施形態において、ＲP3は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びチオラニルから選択され得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲP3はオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ＰXは
2019502667.tif 000022
である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ＲP3は、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPBからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲPBは、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル（例えば、メチル）であり得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ＰXまたはＰYは、
2019502667.tif 000023
から選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ＲP3は、−ＣＨ2Ｑ及び−（ＣＨ2）2Ｑからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲP3は−ＣＨ2Ｑである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲP3は−（ＣＨ2）2Ｑである。
【０１０１】
これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｑは非置換であり得る。これらの実施形態のうちのその他において、Ｑは置換されていてもよく、特にＱがＮ環原子を含む場合、Ｑはメチル基により置換されていてもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｑは独立して
2019502667.tif 000024
から選択され、
式中、
Ｑ1は、Ｏ、Ｓ及びＮＲPEから独立して選択され；
Ｑ2〜Ｑ4の各々は、Ｎ及びＣＲPAから独立して選択され；
Ｑ5〜Ｑ9のうちの２つはＣＲPAから選択され、Ｑ5〜Ｑ9のうちの他の１つはＮから選択され、残りはＮ、ＣＨ及びＣＲPAから選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＰXまたはＰYは、
2019502667.tif 000025
から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ＲP1及びＲP2はメチルであり、ＲP3はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、ＲP1及びＲP2はメチルであり、ＲP3はｔ−ブチルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＰXまたはＰYはＰ２である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ＲP4はメチルである。他の実施形態において、ＲP4はエチルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。他の実施形態において、ｍは２である。さらなる実施形態において、ｍは３である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｐ２内の環は非置換である。他の実施形態において、Ｐ２内の環上に１つのＲM置換基が存在する。さらなる実施形態において、Ｐ２内の環上に２つのＲM置換基が存在する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＲMはＲPCであり、ＲPCはメチルであり得る。他の実施形態において、ＲMはＯＨである。さらなる実施形態において、ＲPCはＯＭｅである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ＰXまたはＰYは、
2019502667.tif 000026
から選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＰXまたはＰYはＰ３である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、−ＬB−はメチレンである。他の実施形態において、−ＬB−はエチレンである。
【０１１３】
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1はＮである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｒ1はＣＨである。これらの実施形態のうちのさらなる場合において、Ｒ1はＣＲPCである。いくつかの実施形態において、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキル（例えば、メチル）である。
【０１１４】
ＬBが不在の場合、いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｏ、ＮＲZ及びＳＯ2からなる群から選択される。これらの実施形態において、ＲZは、Ｈ及びＣ1〜3アルキル（例えば、メチル）から選択され得る。
【０１１５】
ＬBが不在の場合、いくつかの実施形態において、Ｒ1は、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPCからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1はＣＨ2である。これらの実施形態のうちのその他において、Ｒ1はＣＨＦである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1はＣＦ2である。これらの実施形態のうちのさらなる場合において、Ｒ1はＣＨＲPCである。いくつかの実施形態において、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキル（例えば、メチル）である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＰXまたはＰYは、
2019502667.tif 000027
から選択される。
【０１１７】
（第一及び第二の態様）
（ＬC）
いくつかの実施形態において、−ＬC−は存在しない。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、−ＬC−はメチレンである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、−ＬC−はエチレンである。
【０１２０】
（ＲB）
いくつかの実施形態において、ＲBはＡ１である。
2019502667.tif 000028
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの１つはＮである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ1はＮであり、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ3はＮであり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ4及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ4はＮであり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態において、Ａ１はピリジルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの２つはＮである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ1、Ｙ4及びＹ9はＣＨであり、Ｙ2及びＹ3はＮである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ2、Ｙ4及びＹ9はＣＨであり、Ｙ1及びＹ3はＮである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9はＣＨであり、Ｙ1及びＹ2はＮである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ1及びＹ4はＮであり、Ｙ2、Ｙ3及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ2及びＹ4はＮであり、Ｙ1、Ｙ3及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ3及びＹ4はＮであり、Ｙ1、Ｙ2及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ3及びＹ9はＮであり、Ｙ1、Ｙ2及びＹ4はＣＨである。これらの実施形態において、Ａ１はピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9の全てはＣＨであり、すなわち、Ａ１はフェニルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＲBはＡ２である。
2019502667.tif 000029
【０１２５】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＶはＯである。
【０１２６】
これらの実施形態のうちのその他において、ＶはＣＨ−ＯＲO1であり、式中ＲO1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝状アルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲO1はＨである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲO1はＣ1〜3非分枝状アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。
【０１２７】
これらの実施形態のうちのその他において、ＶはＮ−ＣＯ2−ＲC2であり、式中ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝状アルキルまたはＣ3〜4分枝状アルキルのいずれかである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲC2はＣ3〜4分枝状アルキル、すなわち、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２８】
これらの実施形態のうちのその他において、ＶはＮ−ＲN2であり、式中ＲN2はＣ1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、ＲN2はメチルである。
【０１２９】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、（ＲC6によって表される）任意選択によるメチル置換基は存在しない。
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC6によって表される単一のメチル置換基は存在する。
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC6によって表される２つのメチル置換基がある。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ＲBはＡ３である。
2019502667.tif 000030
【０１３１】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＸはＮＨである。これらの実施形態のうちのその他において、ＸはＯである。
【０１３２】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8の全てはＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＮである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ5はＮであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ6はＮであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ7はＮであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ8はＮであり得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ＲBはＡ４である。
2019502667.tif 000031
【０１３４】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲC1はＯ−ＲO2である。ＲO2は、Ｃ1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。
【０１３５】
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC1はＮＨＲN1である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲN1はＨである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲN1は、Ｃ1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。
【０１３６】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲC4及びはＲC5はいずれもＨである。
【０１３７】
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC4はＨであり、ＲC5はＭｅである。
【０１３８】
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC4及びはＲC5はいずれもＭｅである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ＲBはＡ５である。
2019502667.tif 000032
【０１４０】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝状アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲC3はＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈである。
【０１４１】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ｎは、４〜８の整数である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ｎは７または８である。
【０１４２】
（第三及び第四の態様）
（ＬA）
いくつかの実施形態において、ＬAは、１つまたは２つのＲ1A1基で置換されたメチレンである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ＬAは、１つまたは２つのメチル基で置換されたメチレンである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、ＬAはメチレンである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、ＬAは、１つ以上のＲ1A1基で置換されたエチレンである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ＬAは、１つ以上のメチル基で置換されたエチレンである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ＬAはエチレンである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ＬAは単結合である。
【０１４９】
（ＲA）
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そのうちの少なくとも１個はＮである４個までのヘテロ原子を含有する、５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ及びＯから選択され、そのうちの少なくとも１個はＮである４個までのヘテロ原子を含有する、５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そのうちの少なくとも１個はＮである４個までのヘテロ原子を含有し、環炭素にて硫黄に結びついた、５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ＲAは非置換テトラゾリルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、任意選択により、直鎖状Ｃ1〜3アルキルから選択される１つ以上の基でＮ置換され、
任意選択により、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル
から選択される１つ以上の基でＣ置換された、５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、任意選択により、
メチル及びエチル
から選択される１つ以上の基でＮ置換され、
任意選択により、
直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキル
から選択される１つ以上の基でＣ置換された、５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、任意選択により１つ以上のメチル基でＮ置換され、任意選択により１つ以上のメチル基でＣ置換された、５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（ＣＨ3）3であり、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される単一のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（ＣＨ3）3であり、ＲAは、
非置換テトラゾリル；
非置換ピラゾリルまたはイミダゾリル；
任意選択により１つ以上のＲA1基でＣ置換され、任意選択により１つ以上のＲNA1でＮ置換された、オキサゾリルまたはイソキサゾリル；及び
任意選択により直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルから選択される１つまたは２つの基でモノ置換またはジ置換された、トリアゾリル
からなる群から選択される、５員のヘテロ芳香族基である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
2019502667.tif 000033
から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、ＲAは
2019502667.tif 000034
である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
から選択される１つ以上の基で置換された、６員の芳香族炭素環式基から選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、及び
−ＳＯ2ＲA2
から選択される１つ以上の基で置換された、６員の芳香族炭素環式基から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＦ3、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、及び
−ＳＯ2ＲA2
から選択される１つ以上の基で置換された、６員の芳香族炭素環式基から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＦ3、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、及び
−ＳＯ2（Ｃ1〜3アルキル）
から選択される１つ以上の基で置換された、６員の芳香族炭素環式基から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＭｅ、
−ＣＦ3、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、
−ＯＣＯＭｅ、及び
−ＳＯ2Ｍｅ
から選択される１つ以上の基で置換された、６員の芳香族炭素環式基から選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル
−Ｆ、
−ＯＨ、−ＯＭｅ、
−ＣＦ3及び
−ＣＯＯＨ
から選択される１つ以上の基で置換された、６員の芳香族炭素環式基から選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
から選択される１つ以上の基でオルト置換及び／もしくはメタ置換された、
かつ／または
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
から選択される１つ以上の基でパラ置換された、
６員の芳香族炭素環式基から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
2019502667.tif 000035
から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
2019502667.tif 000036
から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＲAは、１つ以上のＲA1基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、ＲAは、１つ以上のＲA1基で置換された、１個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＯＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＣＦ3、
−ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
メチル、
−Ｆ、−Ｃｌ、
−ＯＨ、−ＯＭｅ、
−ＣＦ3、
−ＣＯＭｅ、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＭｅ、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2、
−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ及び−ＮＭｅＣＯＨ
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
メチル、
−Ｆ、−Ｃｌ、
−ＯＨ、−ＯＭｅ、
−ＣＦ3、
−ＣＯＭｅ、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＭｅ、
−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＭｅ
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＮＨ2、及び
−ＣＦ3
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＣＯＯ（Ｍｅ）、
−ＣＯＮＨ2、及び
−ＣＦ3
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
−ＣＯＮＨ2、及び
−ＣＦ3
からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換された、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
2019502667.tif 000037
から選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、ＲAは、
2019502667.tif 000038
から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する８〜１０員のヘテロビシクリル基から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する８〜１０員のヘテロビシクリル基から選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ及びＯから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する８〜１０員のヘテロビシクリル基から選択される。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する９員のヘテロビシクリル基から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、環炭素原子を通じて硫黄に結びついた、９員のヘテロビシクリル基から選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ヘテロビシクリル基はヘテロ芳香族基である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ＲAは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する８〜１０員のヘテロビシクリル基から選択され、当該ヘテロビシクリル基は、ＲA1から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、ＲAは
2019502667.tif 000039
である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、ＲAは（Ｃ１）基である
2019502667.tif 000040
（式中、
Ｚ3は、ＣＨ2、ＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5のうちの１つは、
ＣＨ2、ＣＨＲAL、ＣＲAL2、
Ｏ、
ＮＨ、ＮＲA2、
Ｎ（ＣＯ−ＲA2）、Ｎ（ＣＯ−ＮＨＲA2）、Ｎ（ＳＯ2−ＲA2）及びＮ（ＣＯ2−ＲA4）
からなる群から選択され；
残りのＺ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は、
ＣＨ2、ＣＨＲAL、ＣＲAL2及び
Ｏ
からなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、窒素原子が互いに１，２または１，３の関係にない可能性があり、Ｚ1またはＺ5がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とする）。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｚ3は、ＣＨ2、ＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5のうちの１つは、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2
からなる群から選択され；
残りのＺ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5はＣＨ2である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｚ3は、ＣＨ2、ＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択され；
残りのＺ1、Ｚ2、Ｚ4及びＺ5はＣＨ2である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、ＲAは
2019502667.tif 000041
である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、ＲAは
2019502667.tif 000042
である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、ＲAは（Ｃ２）基である
2019502667.tif 000043
（式中、
Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、
Ｏ、
ＮＨ、ＮＲA2、
ＣＨ2、ＣＨＲAL、ＣＲAL2、
Ｎ−ＣＯ−ＲA2、Ｎ−ＣＯ−ＮＨＲA2、Ｎ−ＳＯ2−ＲA2及びＮ−ＣＯ2−ＲA4
からなる群から選択され；
残りのＱ1〜Ｑ4は、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2
からなる群から独立して選択され；
ただし、環が０個または１個の酸素原子を含有し、環が０個または１個の窒素原子を含有し、Ｑ1またはＱ4がＮである場合、Ｌが単結合ではない可能性があることを条件とする）。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、
Ｏ、
ＮＨ、ＮＲA2、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2
からなる群から選択され；
残りのＱ1〜Ｑ4は、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2
からなる群から独立して選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｑ1〜Ｑ4のうちの１つは、
ＣＨ2、ＣＨＲAL及びＣＲAL2
からなる群から選択され；
残りのＱ1〜Ｑ4はＣＨ2である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、ＲAは（Ｃ３）基である
2019502667.tif 000044
（式中、
ＥAは、
−Ｏ−ＲA2、
−ＮＨ−ＲA2、
−ＮＲA22、
−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2及び−ＮＲEA1−ＥA2−ＥA3−ＣＯＲEA2
からなる群から選択され、
式中、ＥA1、ＥA2及びＥA3は、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEA1−及び−ＣＯＲEA2基は、それぞれアミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥA1がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
ＥA2がＰｒｏの場合、ＲEA1は存在しないか、さもなければＲEA1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥA2及びＥA3が存在し、ＥA3がＰｒｏでない場合、ＥA2とＥA3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＲEA2は、−ＯＲE7、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE7は、−Ｈ及び−ＲA2から選択され；
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択される）。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、ＥAは、
−Ｏ−ＲA2、
−ＮＨ−ＲA2、
−ＮＲA22、及び
−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2
からなる群から選択される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、ＥAは、−ＮＲEA1−ＥA1−ＣＯＲEA2から選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、ＥAは、
−Ｏ−ＲA2、
−ＮＨ−ＲA2、及び
−ＮＲA22
からなる群から選択される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、ＲEA2は、−ＯＲE7から選択される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、ＲEA2は、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ＲEA2は、−ＮＨ2から選択される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、ＬAはメチレンであり、ＥAは、
−Ｏ−ＲA2、
−ＮＨ−ＲA2、及び
−ＮＲA22
からなる群から選択される。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、ＬAはメチレンであり、ＥAは、
−ＮＨ−ＲA2、及び
−ＮＲA22
からなる群から選択される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、ＬAはメチレンであり、ＥAは、
−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＮＨ−（Ｃ1〜3アルキル）、及び
−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2
からなる群から選択される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、ＬAはメチレンであり、ＥAは、
−ＮＨ−（Ｃ1〜3アルキル）、及び
−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2
からなる群から選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、ＬAはメチレンであり、ＥAは、
−ＮＨ−ＣＨ3、及び
−Ｎ（ＣＨ3）2
からなる群から選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、ＲAは
2019502667.tif 000045
である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、ＲAは（Ｃ４）基から選択される
2019502667.tif 000046
（式中、
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択され；
ＥBは、
ＥBA、
−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2、及び
−ＣＯ−ＥB2−ＥB3-ＮＲEBＲE2から選択され、
式中、ＥB1、ＥB2及びＥB3は、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから独立して選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＣＯ−、−ＮＲEAＲE2及び−ＮＲEBＲE2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥB1がＰｒｏの場合、ＲEAは存在しないか、さもなければＲEAは−Ｈであり；
ＥB3がＰｒｏの場合、ＲEBは存在しないか、さもなければＲEBは−Ｈであり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；ＥB2及びＥB3が存在し、ＥB3がＰｒｏでない場合、ＥB2とＥB3との間のアミド結合の窒素は、任意選択によりＲE1で置換されてもよく；
ＲE2は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から選択され；
ＥBがＥBAである場合、ＲE1及びＥBAは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、５員または６員の飽和ヘテロシクリル、及び
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員の飽和ヘテロアリール
から選択される基を形成する）。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、ＥBは、ＥBAから選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、ＥBは、
−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2、及び
−ＣＯ−ＥB2−ＥB3-ＮＲEBＲE2
から選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、ＥBは−ＣＯ−ＥB1−ＮＲEAＲE2である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、ＲE2は−Ｈである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、ＲE2は−ＣＯＣＨ3である。
【０２１９】
（Ｃ４）基のいくつかの実施形態において、ＲE1は−Ｈである。
【０２２０】
（Ｃ４）基のいくつかの実施形態において、ＲE1はメチルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、ＲAは（Ｃ５）基である
2019502667.tif 000047
（式中、
ＲE1は、Ｈ及び直鎖状または分枝状のＣ1〜3アルキルから選択され；
ＥCは、
−ＯＨ、
−ＯＲA2、
−ＮＨ2、ＮＨＲA2、ＮＲA22、及び
−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2
から選択され、
式中、ＥC1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEC1−及び−ＣＯＲEC2基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
ＥC1がＰｒｏの場合、ＲEC1は存在しないか、さもなければＲEC1はＲE1であり；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
ＲEC2は、−ＯＲE9、−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA2ＲE1から選択され；
ＲE3及びＲE4は、−Ｈ及び−ＣＨ3から独立して選択され；
ＲE1がＨであり、ＥCが−ＯＣ1〜3アルキル、−ＮＨ2または−ＮＨＣ1〜3アルキルである場合、ＥDは、
−Ｈ、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択されるか、
さもなければ、ＥDは、
−ＲE5、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6から選択され；
式中、ＥD1は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸残基であり、−ＮＲEDＲE6−及び−ＣＯ−基は、アミノ酸のアルファまたはペンダント官能性の末端を表し；
アミノ酸残基Ａｓｐ及びＧｌｕは、アルファまたはペンダントいずれかのカルボン酸官能性からアミド結合を形成してもよく；
アミド結合を形成しないＡｓｐ及びＧｌｕの酸官能性は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA2ＲE1及び−ＣＯＯＲA2から選択される、対応アミドまたはエステルとして存在してもよく；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒのヒドロキシル側鎖基は、−Ｏ（Ｃ1〜3アルキル）及び−ＯＣＯＣＨ3から選択される、対応アルコキシまたはアセテート基として存在してもよく；
式中、ＲE5及びＲE6は、−Ｈ及び−ＣＯＣＨ3から独立して選択され；
ＥD1がＰｒｏの場合、ＲEDは存在しないか、さもなければＲEDは−Ｈであり；
ただし、ＲAはＬ−システインでないことを条件とする）。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、ＥCは、
−ＯＨ、
−ＯＲA2、
−ＮＨ2、ＮＨＲA2、ＮＲA22、及び
−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2
から選択され；
ＥDは、
−Ｈ、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6
から選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、ＥCは、
−ＮＨ2、ＮＨＲA2、ＮＲA22、及び
−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2
から選択され；
ＥDは、
−Ｈ、及び
−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6
から選択される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、ＥCは、
−ＮＨ2、ＮＨＲA2、ＮＲA22、及び
−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2
から選択され；
ＥDは−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6である。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、ＥCは−ＮＲEC1−ＥC1−ＣＯＲEC2であり、
ＥDは−ＣＯ−ＥD1−ＮＲEDＲE6である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、ＲE3及びはＲE4は同じである。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、ＲE3及びはＲE4はいずれも−Ｈである。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、ＲE3及びはＲE4はいずれもメチルである。
【０２２９】
（Ｃ５）基のいくつかの実施形態において、ＲE1は−Ｈである。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、ＲAは
2019502667.tif 000048
である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、ＲAは（Ｃ６）基である
2019502667.tif 000049
（式中、
Ｚ6は、Ｎ−ＣＯ−ＲA2及びＮ−ＣＯ−ＮＨＲA2から選択され；
ＲZ6は、１つまたは２つの任意選択によるメチル置換基である）。
【０２３２】
本発明の別の態様によれば、以下の化合物が提供される。
2019502667.tif 000050
【０２３３】
本発明の別の態様によれば、以下の化合物が提供される。
2019502667.tif 000051
【０２３４】
さらなる態様において、本発明は、細菌感染の予防または治療における使用のための以下の化合物を提供する。別の態様は、細菌感染の予防及び／または治療のための医薬品製造における以下の化合物の使用である。別の態様は、ヒトまたは動物における細菌感染の予防または治療の方法であって、前記患者に有効量の、以下の化合物のうちの１つを含有する医薬組成物を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための以下の化合物を提供することによる、真菌感染の治療に関し得る。
2019502667.tif 000052
【０２３５】
本発明の特定の実施形態を、実施例で示す。
【０２３６】
（細菌感染）
ヒトの感染を引き起こす細菌としては、下の表１に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。
2019502667.tif 000053
2019502667.tif 000054
【０２３７】
本発明の化合物によって予防及び／または治療される細菌感染は、１以上のグラム陽性細菌による感染であることがある。さらに、本発明の化合物は、グラム陰性菌を上回る１以上のグラム陽性菌に対して選択的であることがある。したがって、本発明の化合物は、グラム陰性菌の増殖の有意な阻害をまったく示すことがないことがある。
【０２３８】
本発明の化合物によって予防及び／または治療される細菌感染は、１以上のグラム陰性細菌による感染であることがある。さらに、本発明の化合物は、グラム陽性菌を上回る１以上のグラム陰性菌に対して選択的であることがある。したがって、本発明の化合物は、グラム陽性菌の増殖の有意な阻害をまったく示さないことがある。
【０２３９】
さらに、本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方の増殖を阻害することがある。
【０２４０】
治療指数は、ＣＨＯまたはＨｅｐＧ２２細胞の５０％の増殖阻害を生じる用量を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の増殖の５０％が阻害される用量で除した比である。いくつかの実施形態において、化合物は１より大きい治療指数を有する。他の実施形態において、化合物は４より大きい治療指数を有する。他の実施形態において、化合物は８より大きい治療指数を有する。
【０２４１】
グラム陽性菌の代表例としては、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）（例えば、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ））、プロピオニバクテリア（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａ）（例えば、アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ））及び連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）が挙げられる。
【０２４２】
動物における細菌感染は例えば、参照により本明細書により組み込まれる「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ」，Ｃａｒｌｔｏｎ  Ｌ．Ｇｙｌｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｇｌｅｎｎ  Ｓｏｎｇｅｒ，及びＣｈａｒｌｅｓ  Ｏ．Ｔｈｏｅｎ編，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ公開（Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０−ＩＳＢＮ  ９７８−０−８１３８−１２３７−３）において説明されている。多くは、ヒトについて先に列挙したのと同じである。
【０２４３】
（組み合わせ）
本明細書に説明する治療は、１以上の公知の抗生物質と併用されることがあり、その例を以下に説明する。
（ａ）アミノグリオシド：アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、
（ｂ）アンサマイシン：ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、
（ｃ）カルバセフェム：ロラカルベフ、
（ｄ）カバペネム：エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、
（ｅ）第１世代セファロスポリン：セファドロキシル、セファゾリン、セファロチンまたはセファロチン、セファレキシン、
（ｆ）第２世代セファロスポリン：セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、
（ｇ）第３世代セファロスポリン：セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、
（ｈ）第４世代セファロスポリン：セフェピム、
（ｉ）第五世代セファロスポリン：セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、セフトロザン−タゾバクタム、セフタロリン、
（ｊ）糖ペプチド：テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、
（ｋ）リンコサミド：クリンダマイシン、リンコマイシン、
（ｌ）リポペプチド：ダプトマイシン、
（ｍ）マクロライド：アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、リファブチン、フィダキソマイシン、
（ｎ）モノバクタム：アズトレオナム、
（ｏ）ニトロフラン：フラゾリドン、ニトロフラントイン、
（ｐ）オキサゾリドノン：リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、テジゾリド、テジゾリドリン酸エステル、
（ｑ）ペニシリン：アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、
（ｒ）ポリペプチド：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ（コリスチン）、
（ｓ）キノロン：シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、
（ｔ）スルホンアミド：マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、
（ｕ）テトラサイクリン：デモシクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、
（ｖ）抗体：ベズロトクスマブ、
（ｗ）非βラクタムβ−ラクタマーゼ阻害剤：アビバクタム、
（ｘ）キノリン：ベダキリン、及び
（ｙ）組合せ：セフタジジム−アビバクタム、コリスチン−セフタジジム、コリスチン−リファブチン。
【０２４４】
（一般的な実験）
本発明は、式ＩＩの化合物
2019502667.tif 000055
の調製プロセスも提供し、
当該プロセスは、一般式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＩＸの化合物
2019502667.tif 000056
を、一般式ＶＩＩのクロロ（トリアルキルホスフィン）金（Ｉ）錯体
2019502667.tif 000057
と反応させることを含む。
式（Ｉ）の化合物は、類似の方法で合成することができる。
【０２４５】
（異性体、塩及び溶媒和物）
（異性体）
ある化合物は、１つ以上の特定の幾何異性形態、光学形態、鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性形態、互変異性形態、配座異性形態、またはアノマー形態において存在することがあり、これには、シス及びトランス形、Ｅ及びＺ形、ｃ、ｔ、及びｒ形、エンド及びエキソ形、Ｒ、Ｓ、及びメソ形、Ｄ及びＬ形、ｄ及びｌ形、（＋）及び（−）形、ケト、エノール、及びエノラート形、シン及びアンチ形、シンクリナル（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）及びアンチクリナル（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）形。α及びβ形、アキシアル及びエクアトリアル形、舟、いす、ねじれ、エンベロープ及び半いす形、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されず、以後集約的に「異性体」（または「異性形態」）と呼ぶ。
【０２４６】
互変異性形態について以下に論議する場合を除き、「異性体」という用語から具体的に除外されるのは、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（または構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ））異性体（すなわち、空間において単に原子の位置によるよりもむしろ原子環の結合において異なる異性体）である。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ3）に対する言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）に対する言及として解釈すべきではない。同様に、オルトクロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及として解釈すべきではない。しかしながら、あるクラスの構造に対する言及には、当該クラス内に収まる構造異性形態を十分に含むことがある（例えば、Ｃ1〜7アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルにはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルには、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０２４７】
先の除外は、例えば、以下の互変異性対、すなわち、ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロにあるような、互変異性形態、例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート形態に関するものではない。
2019502667.tif 000058
【０２４８】
「異性体」という用語に具体的に含まれるのが、１つ以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｃは、12Ｃ，13Ｃ、及び14Ｃを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ａｕは、197Ａｕ及び195Ａｕを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｓは、32Ｓ、33Ｓ、34Ｓ及び36Ｓを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｐは、31Ｐ、33Ｐ及び32Ｐを含む任意の同位体形態にあることがあり、ならびにこれらに類する。
【０２４９】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、（全体的なまたは部分的な）ラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含む、このような異性形態を全て含む。このような異性形態の調製（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段）及び分離のための方法は、当該技術分野で公知であり、または本明細書に教示する方法、もしくは公知の方法を公知の様式で適用することによって容易に得られるかのいずれかである。
【０２５０】
（塩）
活性のある化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容され得る塩を調製、精製、及び／または取り扱うことは、好都合または望ましいものであり得る。医薬として許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１〜１９（１９７７）において論議されている。
【０２５１】
例えば、当該化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であることがある官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-であることがある）、適切な陽イオンを有する塩が形成されることがある。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ+3などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+，ＮＨ2Ｒ2+，ＮＨＲ3+，ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０２５２】
当該化合物が陽イオン性であり、または陽イオン性であることがある官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ2は−ＮＨ3+であることがある）、適切な陰イオンを有する塩が形成されることがある。適切な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸、すなわち塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
適切な有機陰イオンの例としては、以下の有機酸、すなわち２−アセチルオキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｈｅｐｔｏｎｉｃ）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、こはく酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定しない。適切なポリマー有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸、すなわち、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５４】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、その塩形態も含む。
【０２５５】
（溶媒和物）
活性のある化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／または取り扱うことは好都合または望ましいものであり得る。「溶媒和物」という用語は、従来の意味において、溶質（例えば、活性のある化合物、活性のある化合物の塩）と溶媒とからなる複合体を指すために本明細書で使用する。当該溶媒が水の場合、当該溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと好都合に呼ばれ得る。
【０２５６】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、その溶媒形態も含む。
【０２５７】
（対象／患者）
対象／患者は、動物、哺乳類動物、胎盤動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタのようなもの（例えば、ブタ）、ヒツジのようなもの（例えば、ヒツジ）、ウシのようなもの（例えば、ウシ）、霊長類、サルのようなもの（例えば、サルまたは類人猿）、サル（マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。
【０２５８】
さらに、対象／患者は、その発達形態のうちのいずれか、例えば、胎児であり得る。１つの好ましい実施形態において、当該対象／患者はヒトである。
【０２５９】
（薬用量及び製剤）
患者に投与する薬用量は、通常は処方医師により決定し、一般的には、年齢、体重及び個々の患者の反応、ならびに患者の症状の重症度及び提唱される投与経路に応じて、変動することになる。しかし、ほとんどの場合において、有効な治療上の１日薬用量は、約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜５ｍｇ／体重ｋｇの範囲において、単回用量または分割した用量で投与することになる。しかし、場合によっては、これらの限界を逸脱した薬用量を使用する必要があり得る。
【０２６０】
活性成分を未加工の化学物質として単独投与することも可能だが、医薬製剤として提示する方が好ましい。本発明の製剤は、獣医学用、ヒト医療用のいずれにおいても、医薬的に許容される担体と合わせて、よってさらに任意選択により他の治療成分（複数可）と合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む。担体（複数可）は、他の成分と適合性があるという意味で、そして製剤を受ける側に対し有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０２６１】
好都合には、製剤の単位用量は、０．１ｍｇから１ｇの間の有効成分を含有する。好ましくは、当該製剤は、１日に２〜４回など、１〜６回の投与に適している。局所投与については、有効成分は好ましくは、製剤の１重量％〜２重量％を含むが、当該有効成分は１０％（ｗ／ｗ）と同程度を含むことがある。以後に説明する自己推進型粉末分配製剤など、鼻内または頬側投与に適した製剤は、有効成分の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、例えば２％（ｗ／ｗ）を含むことがある。
【０２６２】
当該製剤には、経口、点眼、直腸、非経口（皮下、膣、腹腔内、筋肉内及び静脈内を含む）、関節内、局所、鼻内または頬側投与に適した形態にあるものを含む。本発明に従った化合物のうちのあるものについての毒性は、全身性経路による当該化合物の投与を不可能にするであろうし、当該化合物において、及び他の点眼（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）、局所または頬側投与の場合、及び特に局所投与の場合、局所感染の治療に好ましい。
【０２６３】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が事前に決めておいた量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤のような離散単位形態に、粉末または顆粒の形態に、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態に、あるいは水中油エマルションまたは油中水エマルションの形態にある場合がある。当該有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストの形態にあることもある。このような製剤に対して、１％〜９９％、好ましくは５％〜５０％及びより好ましくは１０％〜２５％希釈など、ビヒクル中の有効成分のある範囲の希釈物は適切である。
【０２６４】
直腸投与のための製剤は、有効成分及びカカオバターなどの担体を組み込む坐剤の形態に、または浣腸の形態にあることがある。
【０２６５】
非経口投与に適した製剤は、先に説明した液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好都合には、受け手の血液と好ましく等張性である有効成分の滅菌済み水性調製物を含む。
【０２６６】
関節内投与に適した製剤は、微結晶性形態にあることがある有効成分の滅菌済み水性調製物の形態に、例えば、水性微結晶性懸濁液の形態にまたはミセル分散剤もしくは懸濁剤としてであることがある。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、特に関節内及び点眼の両投与にとっての有効成分を呈するために使用することがある。
【０２６７】
局所投与に適した製剤には、塗布薬、ローションまたはアプリケーションのような液体または半液体調製物、クリーム、軟膏またはペーストのような水中油または油中水エマルション、あるいは点滴薬のような液剤または懸濁剤を含む。例えば、点眼投与に対して、有効成分は、水性点眼薬の形態で、例えば０．１〜１．０％溶液として呈することがある。
【０２６８】
本発明による点滴薬は、滅菌水性または油性液剤を含むことがある。点滴薬中に含むのに適した保存料、殺菌薬及び殺真菌薬は、フェニル第二水銀塩（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒には、グリセロール、希アルコール及びプロピレングリコールを含む。
【０２６９】
本発明によるローションには、眼への適用に適したものを含む。眼のローションは、点眼薬の調製のための方法に類似した方法によって調製した、任意選択により殺菌薬または保存料を含有する滅菌済み水溶液を含むことがある。皮膚への適用のためのローションまたは塗布薬には、アルコールのような、乾燥を促進し皮膚を冷却させるための作用因子、またはグリセロールのような柔軟剤もしくは湿潤剤またはひまし油もしくはラッカセイ油のような油も含むことがある。
【０２７０】
本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、外部適用のための基剤中の有効成分からなる半固体製剤である。当該基剤は、硬質、軟質もしくは液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、ゴムのり、植物油、例えばアーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ひまし油もしくはオリーブ油、綿脂もしくはその誘導体のような油、または脂肪酸の脂肪酸エステルのうちの１つ以上を、プロピレングリコールもしくはマクロゴールのようなアルコールと共に含むことがある。当該製剤は、グリコールまたはそのポリオキシエチレン誘導体のような陰イオン性、陽イオン性または非イオン性界面活性剤のような、適切な界面活性剤も含むことがある。天然ゴムのような懸濁剤は、任意選択により、ケイ素質シリカのような他の無機材料、及びラノリンのような他の成分と共に組み込まれることがある。
【０２７１】
鼻または口腔への投与に適した製剤には、吸入または吹送に適したものを含み、エアゾール及び噴霧薬のような散剤、自己推進剤及びスプレー剤を含む。当該製剤は、分散する場合、好ましくは１０〜２００μｍの範囲の粒径を有する。
【０２７２】
このような製剤は、粉末吸入装置からの肺への投与のための細かく砕いた散剤または自己推進性粉末分散製剤の形態にあることがあり、この中で、有効成分は細かく砕いた散剤として、当該製剤の最高９９．９％（ｗ／ｗ）を含むことがある。
【０２７３】
自己推進性粉末分散製剤は好ましくは、固体有効成分の分散した粒子、及び大気圧で１８℃未満の沸点を有する液体推進薬を含む。概して、当該推進薬は、当該製剤の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成するのに対し、当該有効成分は、当該製剤の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、例えば、約２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０２７４】
このような自己推進性製剤における医薬として許容され得る担体には、推進薬に加えて、他の構成要素、特に界面活性剤または固体希釈剤またはこれらの両者を含むことがある。特に価値があるのは、液体非イオン性界面活性剤及び固体陰イオン性界面活性剤またはこれらの混合物である。液体非イオン性界面活性剤は、当該製剤の０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは当該製剤の１％（ｗ／ｗ）未満を構成する。固体陰イオン性界面活性剤は、当該製剤の０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは当該組成物の１％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０２７５】
本発明の製剤は、有効成分がローション中に存在する自己推進性製剤の形態にもあることがある。このような自己推進性製剤は、当該有効成分、推進剤及び共溶媒、ならびに有利には抗酸化物質安定化剤を含むことがある。適切な共溶媒は、低級アルキルアルコール及びこれらの混合物である。当該共溶媒は、当該製剤の５〜４０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは、当該製剤の２０％（ｗ／ｗ）未満を構成することがある。抗酸化物質安定化剤は、有効成分の劣化を阻害するためにこのような液剤製剤中に組み込まれることがあり、好都合にはアスコルビン酸アルカリ金属または重亜硫酸アルカリ金属である。当該抗酸化物質安定化剤は好ましくは、当該製剤の最高０．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０２７６】
本発明の製剤は、ネブライザーまたはアトマイザ中での使用のための有効成分の水溶液または希アルコール溶液、任意選択により滅菌溶液の形態でもあることがあり、この中で、加速した気流を使用して、当該溶液の小さな液滴からなる細かい霧を生じる。
【０２７７】
上記の成分に加えて、本発明の製剤には、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸塩（抗酸化物質を含む）、乳化剤及びこれらに類するものなどの１つ以上の追加の成分を含むことがある。本発明の製剤中での使用に特に好ましい担体または希釈剤は、オレイン酸のようなＣ18〜Ｃ24モノ不飽和脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばオレイン酸エチルである。他の適切な担体または希釈剤には、商標名ミグリオール、例えばミグリオール８１０の下で販売されているカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドのような、カプリン酸エステルもしくはカプリル酸エステルまたはトリグリセリド、あるいはこれらの混合物を含む。
【０２７８】
これより、本発明の実施形態を単なる例として説明する。
【実施例】
【０２７９】
（分析方法）
生成物及び中間体の分析を、逆相分析ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して、以下に示すパラメーターを用いて行った。
【０２８０】
ＨＰＬＣ分析法：
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４５℃；％Ｂ：０．０分５％、１．０分３７．５％、３．０分９５％、３．５分９５％、３．５１分５％、４．０分５％；２．２５ｍＬ／分。
【０２８１】
（分取ＨＰＬＣ法）
逆相分析ＨＰＬＣ−ＭＳ：分取Ｃ−１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１００ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ）を用いた分取ＨＰＬＣ−ＭＳによるマスダイレクテッド精製。
【０２８２】
全般的な酸性状態：
Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；２０℃；％Ｂ：０．０分初期２％〜５０％、初期に従って０．１分％、７．０分４０％〜９５％、９．０分９５％、１０．０分９５％、１０．１分初期％に戻る；１２．０分初期％；２０．０ｍＬ／分。
【０２８３】
全般的な塩基性状態：
Ａ＝水ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；２０℃；％Ｂ：０．０分初期２％〜５０％、初期に従って０．１分％、７．０分４０％〜９５％、９．０分９５％、１０．０分９５％、１０．１分初期％に戻る；１２．０分初期％；２０．０ｍＬ／分。
【０２８４】
最終化合物の特性決定のためにＮＭＲも使用した。別段の記載がない限り、室温におけるＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００によりＮＭＲスペクトルを得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはｐｐｍで報告し、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ3（７．２６ｐｐｍ）またはＣＤ3ＯＤ（３．３１ｐｐｍ）のいずれかを基準とする。
【０２８５】
（使用略語）
以下の実施例において、そして本出願全体にわたって、下記の略語は下記の意味を有する。用語に定義がない場合、その用語は一般に認められた意味を有する。
℃  摂氏
Ａｃ  アセチル
ａｐｐ  見かけ上
ａｑ．  水性
ｂｒ  幅広の
ｄ  二重線
ＤＡＢＣＯ  １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル
ＦＡ  ギ酸
ｇ  グラム
ｈ  時間（複数可）
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホラミド
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
iＰｒ  イソプロピル
Ｊ  カップリング定数
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分（複数可）
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
Ｍｓ  メシル
Ｏ／Ｎ  一晩
ｐｐｍ  百万分率
ｐｐｔ  沈殿物
ｑ  四重線
ｑｕｉｎｔ  五重線
ｒｔ  室温
ロッシェル塩  酒石酸カリウムナトリウム四水和物
ｓ  一重線
ＴＣＥＰ．ＨＣｌ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ｔ  三重線
ＷＩＰＥ  水／イソプロパノール／酢酸エチル（１：２：９）
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０２８６】
（主要中間体の合成）
金（Ｉ）ホスフィンクロリド錯体ＶＩＩとのカップリングに必要な複数の必須前駆体ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＩＸは、市販の出発材料から合成する必要があった。その他の前駆体は市販されていた。
【０２８７】
（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−［（Ｒ）−１−（エトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−２−メルカプト−エチルカルバモイル］−酪酸エチルエステル  Ｉ−３）
2019502667.tif 000059
（ａ）（４Ｓ，９Ｒ，１４Ｒ，１９Ｓ）−エチル１９−アセトアミド−９，１４−ビス（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（エトキシカルボニル）−２，７，１６−トリオキソ−１１，１２−ジチア−３，８，１５−トリアザイコサン−２０−オエート  Ｉ−２
酸化Ｌ−グルタチオン  Ｉ−１（９８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＣｌ（６．８２ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下添加した。反応混合物を一晩５０℃に加熱し、次に蒸発乾固させてピンク色の粗製固体を得た。粗製材料を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に再懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（６００μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次に無水酢酸（４．９ｍＬ、５１．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製材料を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製して表題化合物を得た（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７％）。
【０２８８】
（ｂ）（４Ｓ，９Ｒ，１４Ｒ，１９Ｓ）−エチル１９−アセトアミド−９，１４−ビス（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（エトキシカルボニル）−２，７，１６−トリオキソ−１１，１２−ジチア−３，８，１５−トリアザイコサン−２０−オエート  Ｉ−３
Ｉ−２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。ＴＣＥＰ（１６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留固体を水に溶解し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥及び蒸発させて表題化合物を白色の固体として得た（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、定量的）。
【０２８９】
（２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−イソチオウレア  Ｉ−６）
2019502667.tif 000060
（ａ）５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール  Ｉ−５
Ｎ−メチルクロロアセトアミド  Ｉ−４（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に溶解した。ＰＣｌ5（２．１３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をＮ2雰囲気下、室温で１時間攪拌した。トリメチルシリルアジド（１．８５ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下添加し、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、２ＭのＮａＯＨ（水性）及び鹹水で洗浄した。有機画分を濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンからＥｔＯＡｃへのグラジエントで溶離）により精製して、所望の生成物を得た（２８３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２３％）。
【０２９０】
（ｂ）２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−イソチオウレア  Ｉ−６
５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール  Ｉ−５  （２４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びチオウレア（１３８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を一晩加熱還流した。白色のｐｐｔの形成を観察した。反応混合物を室温に冷却し、ｐｐｔを濾過し、高真空下で一晩乾燥して表題化合物を得た（３１１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、定量的）。
【０２９１】
（１Ｈ−テトラゾール−５−チオール  Ｉ−８）
2019502667.tif 000061
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−チオール  Ｉ−７（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．７ｍＬ）及びアニソール（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で１００℃に２時間加熱した。形成された白色のｐｐｔを濾過し、ＴＦＡ（２ｘ１ｍＬ）で粉砕し、高真空下で一晩乾燥して表題化合物を白色の固体として得た（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、６５％）。
【０２９２】
（６−メルカプト−ニコチンアミド  Ｉ−１０）
2019502667.tif 000062
６−クロロニコチンアミド  Ｉ−９（４００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びチオウレア（２１４ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を２日間加熱還流した。形成された黄色のｐｐｔを濾過及び乾燥した。ｐｐｔのＬＣ−ＭＳ分析（ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ）から、チオールの部分的加水分解が示された。結果として、ｐｐｔをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水性ＮａＯＨの混合物に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させ、水に再溶解し、濃縮水性ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。水性画分中に沈殿した黄色の固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ）で粉砕して、所望の生成物を黄色の固体として得た（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３％）。
【０２９３】
（Ｓ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモチオ酸ジメチルエステル  Ｉ−１３）
2019502667.tif 000063
（ａ）Ｏ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモチオ酸ジメチルエステル  Ｉ−１２
３−メタンスルホニルフェノール  Ｉ−１１（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。発泡を観察したポイントにＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２５５ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（７９０ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を鹹水に注ぎ、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機画分を乾燥し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンから４０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンへのグラジエントで溶離）により精製して、表題化合物を得た（１．４２ｇ）。これを粗製［ＬＣ−ＭＳ（ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ）により８０％］のまま次のステップで使用した。
【０２９４】
（ｂ）Ｓ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモチオ酸ジメチルエステル  Ｉ−１３
Ｏ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモチオ酸ジメチルエステル  Ｉ−１２（粗製４９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、８０％純度に基づく）をＤＭＳＯ（１１ｍＬ）に溶解した。反応物を、マイクロ波反応器内で１８０℃に４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製を行って、表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５％）。
【０２９５】
（３，４−ジアセトキシベンゼンチオール  Ｉ−１７）
2019502667.tif 000064
（ａ）４−［（３，４−ジメトキシフェニル）ジスルファニル］−１，２−ジメトキシ−ベンゼン  Ｉ−１５
３，４−ジメトキシベンゼンチオール  Ｉ−１４（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、激しい攪拌下で５滴の３５％の過酸化水素を添加した。室温で１８時間攪拌した後、得られた沈殿物を収集し、冷たいＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、５６％）。
【０２９６】
（ｂ）４−［（３，４−アセトキシフェニル）ジスルファニル］−１，２−ジメトキシ−ベンゼン  Ｉ−１６
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）ジスルファニル］−１，２−ジメトキシ−ベンゼン  Ｉ−１５（３５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素のＤＣＭ（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌し、次にシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、３０％  ＥｔＯＡｃ／ｉｓｏｈｅｘａｎｅから８０％  ＥｔＯＡｃ／ｉｓｏｈｅｘａｎｅ）により精製して得た褐色の油（８３ｍｇ、２８％）を直接使用した。この褐色の油をピリジン（３０μＬ）に可溶化した。無水酢酸（６５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）及び鹹水で洗浄した後に相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、２５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから５０％  ＥｔＯＡｃ／ｉｓｏｈｅｘａｎｅ）により精製して、表題化合物を褐色の油として得た（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２ステップかけて２４％）。
【０２９７】
（ｃ）３，４−ジアセトキシベンゼンチオール  Ｉ−１７
４−［（３，４−アセトキシフェニル）ジスルファニル］−１，２−ジメトキシ−ベンゼン  Ｉ−１６（３７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水１：１（１ｍＬ）中溶液に、ＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して、表題化合物をピンク色の油として得た（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６０％）。
【０２９８】
（４−スルファニルベンゼン−１，２−ジオール  Ｉ−１９）
2019502667.tif 000065
３，４−ジメトキシベンゼンチオール  Ｉ−１８（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素のＤＣＭ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して、表題化合物のおよそ２：１（ＮＭＲによる）混合物及び対応するジスルフィドをピンク色の油として得た（４８ｍｇ）。
【０２９９】
（チオ酢酸４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル  Ｉ−２３）
2019502667.tif 000066
（ａ）４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール  Ｉ−２１
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン  Ｉ−２０（２０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨを真空中で除去し、水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して、粗製の表題化合物を無色の油として得た（２１６ｍｇ）。
【０３００】
（ｂ）メタンスルホン酸４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル  Ｉ−２２
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール  Ｉ−２１（２１６ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化メシル（１４８μＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４２μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）及び鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（３０８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２ステップかけて９４％）。
【０３０１】
（ｃ）チオ酢酸４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル  Ｉ−２３
４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル  Ｉ−２２（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に、チオ酢酸カリウム（１３１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）及び鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した後に相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンからＥｔＯＡｃへのグラジエントで溶離）により精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５７％）。
【０３０２】
前駆体ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＩＸとのカップリングに必要な、必須クロロ（トリアルキルホスフィン）金（Ｉ）錯体ＶＩＩのうちのいくつかは、市販の出発材料から合成する必要があった。
【０３０３】
（ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７）
2019502667.tif 000067
（ａ）ジメチルホスフィンボラン  Ｉ−２５
セリウム（ＩＩＩ）クロリド（２５ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温でさらに１時間攪拌した。反応物を０℃に冷却したところでジメチルエチルホスフィンオキシド  Ｉ−２４（２．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４０．７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）も滴下添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、次にＨ2Ｏ（２５ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（６Ｎ、２５ｍＬ）でクエンチした。懸濁液をセライトで濾過し、層を分離した。水相をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中で濃縮して黄色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンへのグラジエントで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．４９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、５８％）。
【０３０４】
（ｂ）ジメチルエチルホスフィンボラン  Ｉ−２６
ジメチルホスフィンボラン  Ｉ−２５（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、無色の溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加したところ、発泡が観察された。不透明な反応物を室温で１０分間攪拌し、次に０℃に冷却し、それからヨードエタン（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＴＬＣが反応完了を示したところで水（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔ2Ｏ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水（１×２０ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中での濃縮により、粗生成物を無色のゴムとして得た。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンへのグラジエントで溶離）による精製で、表題化合物を白色の固体として得た（１２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、９０％）。
【０３０５】
（ｃ）ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７
ジメチルエチルホスフィンボランＩ−２６（２２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、無色の溶液を５分間窒素で脱気した。ＤＡＢＣＯ（６４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をテフロンスクリューキャップで密封した。反応物を１００℃に加熱し、この温度で４時間攪拌した後、氷浴中で冷却し、クロロ（テトラヒドロチオフェン）金（Ｉ）（６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ  ５ｍＬ中溶液を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中で濃縮して褐色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、２５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから６０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２６５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、４１％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ １．８５ （２Ｈ， ｄｑ， Ｊ ＝ １０．９， ７．６ Ｈｚ）， １．５７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， １．２６ （３Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．５， ７．６ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ４．０７ （ｓ）．
【０３０６】
（１−メチルホスホラン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３０及び１−メチルホスホラン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３１）
2019502667.tif 000068
（ａ）１−メチルホスホランボラン  Ｉ−２８
マグネシウム（１．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を６５℃の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）で３時間処理することにより、ビス−グリニャール試薬を調製した。反応混合物を０℃に冷却した後、ジクロロメチルホスフィン（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中冷却（１０℃）溶液を、温度を１０℃に維持しながら滴下添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物をさらに４時間攪拌した。反応混合物を、氷（２００ｇ）及び水性ＨＣｌ（２Ｍ、１００ｍＬ）の混合物に激しく攪拌しながら注いだ。水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥した。真空中で濃縮して黄色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、５０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンからＤＣＭで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（７００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３０％）。
【０３０７】
（ｂ）１−メチルホスフィンボラン  Ｉ−２９
１−メチルホスホランボラン  Ｉ−２８について記載したものと同様の手順で１，５−ジブロモペンタン（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を無色の油として得た（５４６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２１％）。
【０３０８】
（ｃ）１−メチルホスホラン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３０
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順で１−メチルホスホランボラン  Ｉ−２８（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、６０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ２．３５−２．１９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３−１．８５ （６Ｈ， ｍ）， １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ １１．８２ （ｓ）．
【０３０９】
（ｄ）１−メチルホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３１
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順で１−メチルホスフィナンボラン  Ｉ−２９（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ２．１６−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， １．９５−１．６４ （７Ｈ， ｍ）， １．５５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ） １．３９ （１Ｈ， ｍ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ −１．３８ （ｓ）．
【０３１０】
（４−メチル−［１，４］オキサホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３４）
2019502667.tif 000069
（ａ）４−メチル−［１，４］オキサホスフィナンボラン  Ｉ−３３
ジエチルメチルホスホナート（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃の水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温して４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それからＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、０℃で４５分間攪拌を継続した。次に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をさらに４時間攪拌した。ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに７２時間攪拌した後、激しく攪拌しながら水（６０ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（水性１６０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥した。真空中で濃縮して得た粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１７％）。
【０３１１】
（ｂ）４−メチル−［１，４］オキサホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３４
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順で４−メチル［１，４］オキサホスフィナンボラン  Ｉ−３３（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３２％）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ４．１９−３．９５ （４Ｈ， ｍ）， ２．２４−２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， １．７５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ −７．２６ （ｓ），
【０３１２】
（ジエチルメチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３６）
2019502667.tif 000070
（ａ）ジエチルメチルホスフィンボラン  Ｉ−３５
ジエチルクロロホスフィン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷たい（０℃）溶液に、不活性雰囲気下で、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、２．７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温に加温し４時間攪拌した後、反応物を０℃に冷却し、それからボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、次にＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）及び鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（３８８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、４０％）。
【０３１３】
（ｂ）ジエチルメチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３６
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順でジエチルメチルホスフィンボラン  Ｉ−３５（３８５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を白色の固体として得た（４７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ １．９５−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， １．５２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， １．２１ （６Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １９．７， ７．６ Ｈｚ）， １．７５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ １８．１３ （ｓ）．
【０３１４】
（１，４−ジメチル−［１，４］アザホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３９）
2019502667.tif 000071
（ａ）１，４−ジメチル−［１，４］アザホスフィナン４−オキシド  Ｉ−３７
メチルホスホン酸ジクロリド（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた混合物を一晩ゆっくりと室温に加温した。次に反応混合物を封管に移し、その中にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、次にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。管を密閉し、７０℃で一晩加熱し、その後に反応物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を最小限量の水／ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に装填し、水、ＭｅＯＨ、そして最後にＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液（２Ｍ）で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物を淡黄色の結晶性固体として得た（６２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２８％）。
【０３１５】
（ｂ）１，４−ジメチル−［１，４］アザホスフィナンボラン  Ｉ−３８
ジメチルホスフィンボラン  Ｉ−２５について記載したものと同様の手順で１，４−ジメチル−［１，４］アザホスフィナン４−オキシド  Ｉ−３７（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を、白色の固体としての、ビス−ボラン錯体  Ｉ−１２３との約１：１混合物（1Ｈ  ＮＭＲ）として得た（１３０ｍｇ）。
【０３１６】
（ｃ）（１，４−ジメチル−［１，４］アザホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３９）
ジメチルエチルホスフィン金クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順で１，４−ジメチル−［１，４］アザホスフィナンボラン  Ｉ−３８及び１，４−ジメチル−［１，４］アザホスフィナンジボラン  Ｉ−１２３の１：１混合物（１３０ｍｇ）から開始して、表題化合物を褐色の固体として得た（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２ステップかけて２３％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ２．９０−２．６８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ２．２２−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， １．６５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ −７．３０ （ｓ）．
【０３１７】
（［ヒドロキシメチル（メチル）ホスファニル］メタノール  Ｉ−４０）
2019502667.tif 000072
（［ヒドロキシメチル（メチル）ホスファニル］メタノール  Ｉ−４０）
テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウムクロリド（水性、８０％、７．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を真空中で濃縮して水を除去した後に、ＴＥＡ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。濾過して塩を除去した後、上清をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した後にＭｅＩ（１．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩室温に加温し、真空中で濃縮した後、ＴＥＡ（２０ｍＬ）を添加した。真空中の濃縮により黄色の油として得た表題化合物（１．７７ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ、３３％）をそのまま次のステップで使用した。
【０３１８】
（４−メチル−［１，４］スルホニルホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−４４）
2019502667.tif 000073
（ａ）４−メチル−［１，４］スルホニルホスフィンオキシド  Ｉ−４２
［ヒドロキシメチル（メチル）ホスファニル］メタノール  Ｉ−４０（１．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中溶液に、ジビニルスルホン（１．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを添加して過剰なジビニルスルホンをクエンチし、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。真空中で濃縮した後、アセトン（２０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、アセトン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ、４６％）。
【０３１９】
（ｂ）４−メチル−［１，４］スルホニルホスフィナンボラン  Ｉ−４３
セリウム（ＩＩＩ）クロリド（１．６３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温でさらに３０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却したところでＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メチル−［１，４］スルホニルホスフィンオキシド  Ｉ−４２（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）も滴下添加した。反応物を一晩室温に加温した後、０℃に冷却し、１０％水性ロッシェル塩溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中で濾過物を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３５％）。
【０３２０】
（ｃ）４−メチル−［１，４］スルホニルホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−４４
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載した手順に従って４−メチル−［１，４］スルホニルホスフィナンボラン  Ｉ−４３（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から開始して、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ）のＤＣＭからＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨによる溶離後に、表題化合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１１％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ３．６０−３．２５ （４Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．８２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ −４．３５ （ｓ）．
【０３２１】
（ジメチル［２−（メチル）チアゾール］ホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−４９及びジメチルｌ［２−（メチル）オキサゾール］ホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−５０）
2019502667.tif 000074
（ａ）２−（クロロメチル）チアゾール  Ｉ−４５
２−（ヒドロキシメチル）チアゾール（５００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（４．４ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５時間攪拌した後、溶液を真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬｘ２）で粉砕して、表題化合物を黄色の固体として得た（５５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、９５％）。
【０３２２】
（ｂ）２−（クロロメチル）オキサゾール  Ｉ−４６
２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール（４５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（３．２５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機抽出物を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、３７％）。
【０３２３】
（ｃ）ジメチル［２−（メチル）チアゾール］ホスフィンボラン  Ｉ−４７
ジメチルホスフィンボラン  Ｉ−２５（２００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を一度に添加したところ、発泡が観察された。不透明な反応物を室温で１０分間攪拌し、次に０℃に再び冷却し、それから２−（クロロメチル）チアゾール  Ｉ−４５（３４１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３８３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩室温に加温し、次に水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中で濃縮して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ）のＤＣＭからＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨによる溶離で精製して、表題化合物を黄色の油として得た（７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１６％）。
【０３２４】
（ｄ）ジメチル［２−（メチル）オキサゾール］ホスフィンボラン  Ｉ−４８
ジメチル［２−（メチル）チアゾール］ホスフィンボラン  Ｉ−４７について記載したものと同様の手順で、２−（クロロメチル）オキサゾール  Ｉ−４６（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から開始。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ）のイソヘキサンから５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる溶離で精製して、表題化合物を無色の油として得た（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６４％）。
【０３２５】
（ｅ）ジメチル［２−（メチル）チアゾール］ホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−４９
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順でジメチル［２−（メチル）チアゾール］ホスフィンボラン  Ｉ−４７（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１１％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．２ Ｈｚ）， ３．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ）， １．７０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ４．５２ （ｓ）．
【０３２６】
（ｆ）ジメチル［２−（メチル）オキサゾール］ホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−５０
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順でジメチル［２−（メチル）オキサゾール］ホスフィンボラン  Ｉ−４８（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を白色の固体として得た（１６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３９％）。1Ｈ−ＮＭＲ δ ｐｐｍ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： ７．６７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１Ｈ， ｓ）， ３．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， １．６９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ０．２９ （ｓ）．
【０３２７】
（ジエチルシクロペンチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−５２）
2019502667.tif 000075
（ａ）ジエチルシクロペンチルホスフィンボラン  Ｉ−５１
ジメチルエチルホスフィンボラン  Ｉ−２６について記載したものと同様の手順でジメチルホスフィンボラン  Ｉ−２５（２００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びブロモシクロペンタン（０．３６ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を無色の油として得た（２０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５６％）。
【０３２８】
（ｂ）ジエチルシクロペンチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−５２
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順でジメチルシクロペンチルホスフィンボラン  Ｉ−５１（１０４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を無色の油として得た（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２２％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ２．１１−１．９１ （３Ｈ， ｍ）， １．８５−１．７４ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．５８ （４Ｈ， ｍ）， １．５６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ １４．１０ （ｓ）．
【０３２９】
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−５４）
2019502667.tif 000076
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−２７について記載したものと同様の手順でｔｅｒｔ−ブチルジメチルホスフィンボラン  Ｉ−５３（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を白色の固体として得た（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２７％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ １．５１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， １．２１ （９Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ）．31Ｐ−ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ｐｐｍ ２４．６１ （ｓ）．
【０３３０】
（メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ベンズアミド  Ｉ−７１〜Ｉ−８１）
2019502667.tif 000077
（ａ）２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８
２，２−ジチオ安息香酸  Ｉ−５５（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（３１μＬ）に懸濁させた。塩化チオニル（３１０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。次に、ジメチルアミン塩酸塩（１．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに懸濁させ、水、１０％水性Ｋ2ＣＯ3及び飽和水性クエン酸で順次洗浄した。有機相を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６２％）。
【０３３１】
２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載した手順に従って、以下のジチオベンズアミド  Ｉ−５９〜Ｉ−７０を調製した。別段の記載がない限り、全ての反応は１０当量の適切なアミンを使用して実施した。
【０３３２】
（ｂ）２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）  Ｉ−５９
ジエチルアミン（１．７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を黄色の油として得た（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４８％）。
【０３３３】
（ｃ）２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）  Ｉ−６０
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（７９６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を無色のゴムとして得た（１０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３３％）。
【０３３４】
（ｄ）（ジスルファンジイルビス（４，１−フェニレン））ビス（モルホリノメタノン）  Ｉ−６１
モルホリン（０．７１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を黄色のゴムとして得た（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５６％）。
【０３３５】
（ｅ）（ジスルファンジイルビス（４，１−フェニレン））ビス（チオモルホリノメタノン）  Ｉ−６２
チオモルホリン（０．８２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３６％）。
【０３３６】
（ｆ）２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）ベンズアミド）  Ｉ−６３
２，２’−ジチオ安息香酸  Ｉ−５５（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−（メチルチオ）エタンアミン（１００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４０％）。
【０３３７】
（ｇ）２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）  Ｉ−６４
２，２’−ジチオ安息香酸  Ｉ−５５（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ−イソプロピルメチルアミン（０．５１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５１％）。
【０３３８】
（ｈ）２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド）  Ｉ−６５
２，２’−ジチオ安息香酸  Ｉ−５５（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．６９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の固体として得た（１４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３７％）。
【０３３９】
（ｉ）４，４’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−６６
４，４’−ジチオ安息香酸  Ｉ−５７（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（６６５ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た（１３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、４５％）。
【０３４０】
（ｊ）２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）  Ｉ−６７
２，２’−ジチオ安息香酸  Ｉ−５５（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルイソプロピルアミン（７１１ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た（１２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３４％）。
【０３４１】
（ｋ）３，３’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−６８
３，３’−ジチオ安息香酸  Ｉ−５６（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（６６５ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４２％）。
【０３４２】
（ｌ）４，４’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）  Ｉ−６９
４，４’−ジチオ安息香酸  Ｉ−５７（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（７９６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３４％）。
【０３４３】
（ｍ）３，３’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）  Ｉ−７０
３，３’−ジチオ安息香酸  Ｉ−５６（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（７９６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色のゴムとして得た（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５１％）。
【０３４４】
（ｎ）２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１
２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−５８（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解した後、ＴＣＥＰ．ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８９％）。
【０３４５】
（ｏ）２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド  Ｉ−７２
２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）  Ｉ−５９（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１３８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７０％）。
【０３４６】
（ｐ）２−メルカプト−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド  Ｉ−７３
２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）  Ｉ−６０（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色のゴムとして得た（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９２％）。
【０３４７】
（ｑ）（２−メルカプト−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン  Ｉ−７４
（ジスルファンジイルビス（４，１−フェニレン））ビス（モルホリノメタノン）  Ｉ−６１（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９３％）。
【０３４８】
（ｒ）（２−メルカプト−フェニル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン  Ｉ−７５
（ジスルファンジイルビス（４，１−フェニレン））ビス（チオモルホリノメタノン）  Ｉ−６２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の固体として得た（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９１％）。
【０３４９】
（ｓ）２−メルカプト−Ｎ−（２−メチルスルファニル−エチル）−ベンズアミド  Ｉ−７６
２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）ベンズアミド）  Ｉ−６３（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色のゴムとして得た（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、定量的）。
【０３５０】
（ｔ）Ｎ−イソプロピル−２−メルカプト−Ｎ−メチル−ベンズアミド  Ｉ−７７
２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）  Ｉ−６４（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、９７％）。
【０３５１】
（ｕ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−メルカプト−ベンズアミド  Ｉ−７８
２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド）  Ｉ−６５（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を白色の固体として得た（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９４％）。
【０３５２】
（ｖ）４−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７９
４，４’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−６６（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、定量的）。
【０３５３】
（ｗ）Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−メルカプト−ベンズアミド  Ｉ−８０
２，２’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）  Ｉ−６７（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の油として得た（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９０％）。
【０３５４】
（ｘ）３−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−８１
３，３’−ジスルファンジイルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）  Ｉ−６８（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡黄色の油として得た（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、定量的）。
【０３５５】
（ｙ）４−メルカプト−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド  Ｉ−８２
４，４’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）  Ｉ−６９（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、８８％）。
【０３５６】
（ｚ）３−メルカプト−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド  Ｉ−８３
３，３’−ジスルファンジイルビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）  Ｉ−７０（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＣＥＰ．ＨＣｌ（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｉ−７１について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、定量的）。
【０３５７】
（５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６）
2019502667.tif 000078
（ａ）５−ブロモ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８５
５−ブロモ−４−ピリミジンカルボン酸  Ｉ−８４（８５８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（７７μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で３時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残渣を水（２５ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）に再溶解した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）及び鹹水（４０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た（５０２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、５５％）。
【０３５８】
（ｂ）５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６
５−ブロモ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８５（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メチル−３−メルカプトプロピオネート（２８０ｕＬ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８０１ｕＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、ＬＣ−ＭＳ（ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ）が反応完了を示すまで混合物を１１０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）及び鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した後、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、１００ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６４％）。
【０３５９】
（スルファニル−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−９４〜Ｉ−９８）
2019502667.tif 000079
（ａ）５−ブロモ−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−８９
５−ブロモ−４−ピリミジンカルボン酸  Ｉ−８４（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（３２９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＣＭ（１３ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、次にＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、層を分離した。水性画分をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、５０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（３５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、７６％）。
【０３６０】
（ｂ）（５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン  Ｉ−９０
１−メチルピペラジン（５４６μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−ブロモ−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−８９について記載したものと同様の手順。最終精製は実施しなかった。粗製の表題化合物を黄色の油として得た（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、＞１００％）。
【０３６１】
（ｃ）３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド  Ｉ−９１
３−ブロモイソニコチン酸  Ｉ−８７（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−ブロモ−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−８９について記載したものと同様の手順。表題化合物を橙色の油として得た（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ、＞１００％）。
【０３６２】
（ｄ）３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−９２
３−ブロモピリジン−２−カルボン酸  Ｉ−８８（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−ブロモ−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−８９について記載したものと同様の手順。粗製の表題化合物を橙色の油として得た（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ、＞１００％）。
【０３６３】
（ｅ）（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン  Ｉ−９３
３−ブロモピリジン−２−カルボン酸  Ｉ−８８（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−ブロモ−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−８９について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た（５２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、９２％）。
【０３６４】
（ｆ）３−（４−ジメチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−９４
５−ブロモ−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−８９（３５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３１％）。
【０３６５】
（ｇ）３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−イルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−９５
（５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン  Ｉ−９０（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６について記載したものと同様の手順。分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製を行って、表題化合物を無色の油として得た（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１１％）。
【０３６６】
（ｈ）３−（４−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−９６
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド  Ｉ−９１（３９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６について記載したものと同様の手順。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、１２０ｇ  ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ、水からＭｅＯＨで溶離）により精製して、表題化合物を黄色の油として得た（１８５ｍｇ、０７９ｍｍｏｌ、４１％）。
【０３６７】
（ｉ）３−（２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−９７
３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−９２（３９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６について記載したものと同様の手順。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、１２０ｇ  ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ、水からＭｅＯＨで溶離）により精製して、表題化合物を黄色の油として得た（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３２％）。
【０３６８】
（ｊ）３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−９８
（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン  Ｉ−９３（５２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６について記載したものと同様の手順。分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製を行って、表題化合物を白色の固体として得た（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２７％）。
【０３６９】
（３−（ピリミジン−５−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−１０１及び３−（２−メチル−ピリミジン−５−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−１０２）
2019502667.tif 000080
（３−（ピリミジン−５−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−１０１）
５−ブロモピリミジン  Ｉ−９９（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６について記載したものと同様の手順。表題化合物を黄色の油として得た（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６２％）。
【０３７０】
上記手順に対する若干の改変として、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製を行った場合でも、表題化合物を無色の油として得た（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、９２％）。
【０３７１】
（３−（２−メチル−ピリミジン−５−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル  Ｉ−１０２）
５−ブロモ−２−メチルピリミジン  Ｉ−１００（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、５−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−８６について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２７％）。
【０３７２】
（チオ酢酸２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル  Ｉ−１０６）
2019502667.tif 000081
（ａ）２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール  Ｉ−１０４
２，６−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（ジアステレオ異性体の混合物として）  Ｉ−１０３（３６０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を１８時間にわたって室温に加温し、それから反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。水相をＥｔ2Ｏ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した後、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中で濃縮して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得（２４２ｍｇ）、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
【０３７３】
（ｂ）メタンスルホン酸２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル  Ｉ−１０５
２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール  Ｉ−１０４（２４２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、塩化メシル（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次にＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、それから水を添加し、水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム及び鹹水で洗浄した後、相分離器（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油としてのジアステレオ異性体の混合物として得た（４９０ｍｇ）。
【０３７４】
（ｃ）チオ酢酸２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル  Ｉ−１０６
メタンスルホン酸２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（４９０ｍｇ、粗製）  Ｉ−１０５をＤＭＡ（７ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（６４０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水性の残渣をＥｔ2Ｏ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＰ１、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離）により精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（１５９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３ステップかけて４６％）。
【０３７５】
（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−チオール  Ｉ−１１０）
2019502667.tif 000082
（ａ）１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン  Ｉ−１０８
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２８６ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解した。次にＮａＨ（鉱油中６０％分散体、５２０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（激しい発泡観察に注意のこと）。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、それからテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン  Ｉ−１０７（０．９３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、次に水／氷スラリーに注いだ。水相をＥｔ2Ｏ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た（７２５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、６３％）。
【０３７６】
（ｂ）６−オキサ−１−チア−スピロ［２．５］オクタン  Ｉ−１０９
１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン  Ｉ−１０８（７２５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、チオウレア（４８０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４．５時間加熱したところで水を添加した。水相をＥｔ2Ｏ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＰ１、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離）により精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１６％）。
【０３７７】
（ｃ）４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−チオール  Ｉ−１１０
６−オキサ−１−チア−スピロ［２．５］オクタン  Ｉ−１０９（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で７０℃に加熱した。次に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ、３．５ｍＬ）を滴下添加した。次に水相をＥｔ2Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＰ１、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、ペンタンから１０％  Ｅｔ2Ｏ／ペンタンで溶離）により精製して、表題化合物を得た（５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４２％）。
【０３７８】
（（±）チオ酢酸−Ｓ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステル  Ｉ−１１３）
2019502667.tif 000083
【０３７９】
（ａ）３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−チオール  Ｉ−１２４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソピルアミン（１．１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン、３．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で攪拌し、２時間にわたって徐々に室温に加温した後、もう一度−７８℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液としてのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン  Ｉ−１０７（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（０．８８ｍＬ）を滴下添加し、続いて反応物を−７８℃で攪拌し、２時間にわたって徐々に室温に加温した。反応混合物を０℃に冷却し、それから飽和水性塩化アンモニウムを添加し、水相をＥｔ2Ｏ（ｘ２）で抽出した。減圧下で濃縮して得た粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離）により精製して、表題化合物を得た（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、５６％）。
【０３８０】
（ｂ）３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール  Ｉ−１１１
３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン  Ｉ−１２４（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール  Ｉ−１０４について記載したものと同様の手順。粗製の表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（４４０ｍｇ）。
【０３８１】
（ａ）（±）（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール  Ｉ−１１２ａ
３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール  Ｉ−１１１（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、メタンスルホン酸２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル  Ｉ−１０５について記載したものと同様の手順。表題化合物を得た（１２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５４％）。トランス異性体Ｉ−１１２ｂも単離した（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１３％）。
【０３８２】
（ｂ）（±）チオ酢酸−Ｓ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステル  Ｉ−１１３
（±）（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール  Ｉ−１１２ａ（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、チオ酢酸２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル  Ｉ−１０６について記載したものと同様の手順。表題化合物を得た（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４４％）。
【０３８３】
（４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１２１及び４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル  Ｉ−１２２）
2019502667.tif 000084
（ａ）４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１５
４−ピペリドン  Ｉ−１１４（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加し、次にクロロギ酸メチル（３５０μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６８％）。
【０３８４】
（ｂ）４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１７
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１５（３１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨを真空中で除去し、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（１４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、４４％）。
【０３８５】
（ｃ）４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１９
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１７（１４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、塩化メシル（８２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）及び鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（１６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、８０％）。
【０３８６】
（ｄ）４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１２１
４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１９（１６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液に、チオ酢酸カリウム（２４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）及び鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した後に相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を淡い橙色の油として得た（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５１％）。
【０３８７】
（ｅ）４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル  Ｉ−１１６
クロロギ酸エチル（０．４３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１５について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た（３３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、６５％）。
【０３８８】
（ｆ）４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル  Ｉ−１１８
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１７について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た（３３７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１００％）。
【０３８９】
（ｇ）４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル  Ｉ−１２０
４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１１９について記載したものと同様の手順。表題化合物を無色の油として得た（４２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、９４％）。
【０３９０】
（ｈ）４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル  Ｉ−１２２
４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル  Ｉ−１２１について記載したものと同様の手順。表題化合物を淡い赤色の油として得た（２１８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、５９％）。
【０３９１】
（チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エステル  Ｉ−１２６）
2019502667.tif 000085
チオ酢酸カリウム（４６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３２％、１０．２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。次にジヒドロピラン  Ｉ−１２５（０．３７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌し、それから反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＰ１、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、イソヘキサンから１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離）により精製して、表題化合物を得た（６３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、９８％）。
【０３９２】
（実施例１）
式ＶＩＩのクロロ（トリアルキルホスフィン）金（Ｉ）錯体と一般式ＩＩＩのチオール誘導体とのカップリングを介して、式Ｉの化合物を合成した。
2019502667.tif 000086
方法Ａ：クロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＶＩＩ（０．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中攪拌懸濁液に、水性Ｋ2ＣＯ3（１０％ｗ／ｖ、１ｍＬ）中溶液としての適切なチオールＩＩＩ（０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次に反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後に水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、溶媒を蒸発させて表題の化合物Ｉを得た。
【０３９３】
方法Ｂ：チオールＩＩＩをＫ2ＣＯ3（水性、１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物に予め溶解したこと以外は、方法Ａと同様。
【０３９４】
方法Ｃ：反応物を５０℃で１８時間加熱したこと以外は、方法Ａと同様。
【０３９５】
方法Ｄ：適切なチオールＩＩＩ（０．１７ｍｍｏｌ）及びクロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＶＩＩ（０．１７ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素雰囲気下でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（０．３４ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下添加した。反応物を０℃で４５分間攪拌し、それから反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水性残渣をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中で濃縮して表題の化合物Ｉを得た。
【０３９６】
方法Ｅ：クロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＶＩＩ（０．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ（１ｍＬ）中攪拌懸濁液に、１０％  Ｋ2ＣＯ3（水性、１ｍＬ）中溶液としての適切なチオールＩＩＩ（０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した後、水（５ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ4（水性）でｐＨ３に酸性化した。水層をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、その後に真空中で濃縮して表題の化合物Ｉを得た。
【０３９７】
方法Ｆ：ＭｅＯＨを反応溶媒として使用し、クロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＶＩＩ及びチオールＩＩＩの攪拌溶液に水性Ｋ2ＣＯ3（１０％ｗ／ｖ）を添加したこと以外は、方法Ａと同様。反応中に形成された、得られた沈殿物を濾過により収集し、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水、Ｅｔ2Ｏまたはヘキサンの組合せで洗浄して、表題化合物を得た。
【０３９８】
方法Ｇ：０℃で１時間攪拌し、水を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集したこと以外は、方法Ａと同様。固体をＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水、Ｅｔ2Ｏまたはヘキサンの組合せで洗浄して、表題化合物を得た。
【０３９９】
方法Ｈ：水性処理後、生成物を粉砕により精製したこと以外は、方法Ａと同様。
【０４００】
方法Ｉ：水性処理後、生成物を粉砕により精製したこと以外は、方法Ｅと同様。
【０４０１】
方法Ｊ：ＥｔＯＨを反応溶媒として使用したこと以外は、方法Ｆと同様。
【０４０２】
方法Ｋ：チオールＩＩＩ（０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、それからクロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＶＩＩ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を添加し、次に水性ＫＨＳＯ4（２Ｍ）をｐＨ６に達するまで添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。１：１のＥｔ2Ｏ／イソヘキサンで粉砕して表題の化合物Ｉを得た。
【０４０３】
方法Ｌ：ＭｅＯＨを反応溶媒として使用したこと以外は、方法Ａと同様。
【０４０４】
方法Ｍ：適切なチオールＩＩＩ（０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）を添加した。次に反応物を０℃に冷却し、クロロホスフィン金（Ｉ）錯体ＶＩＩ（０．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、それから反応物を水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して生成物Ｉを得た。
【０４０５】
ターゲット化合物Ｉの粉砕及び単離に使用する溶媒（または溶媒の組合せ）は、以下から選択することができる：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水、Ｅｔ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ、イソヘキサンまたはＤＣＭ。
【０４０６】
化合物のうちのいくつかは、一般的な方法にわずかな改変を施した方法を用いて調製した。具体的には、これらの方法は、以下のものに対する少々の変更を伴うものであった：試薬の化学量論（１〜２当量）、反応の持続時間（１〜１８時間）及び溶媒の容量（１〜２ｍＬ）。
【０４０７】
以下の化合物は、これらの方法を用いて作製した。
2019502667.tif 000087
2019502667.tif 000088
2019502667.tif 000089
2019502667.tif 000090
2019502667.tif 000091
2019502667.tif 000092
2019502667.tif 000093
2019502667.tif 000094
2019502667.tif 000095
2019502667.tif 000096
2019502667.tif 000097
2019502667.tif 000098
2019502667.tif 000099
2019502667.tif 000100
【０４０８】
チオール前駆体ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＩＸから合成した式Ｉの化合物は、チオール脱保護及びクロロ（トリアルキルホスフィン）金（Ｉ）錯体ＶＩＩとのｉｎ  ｓｉｔｕカップリングを含むワンポットでの２ステップ手順を介して合成した。
【０４０９】
（実施例２）
2019502667.tif 000101
適切な保護チオールＩＶまたはＶ（０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、水性ＮａＯＨ（１０％ｗ／ｖ、０．３ｍＬ）を一度に添加した。反応物をマイクロ波反応器で１００℃に１時間加熱し、それから反応物を０℃に冷却し、クロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＶＩＩ（０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、その後に水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、溶媒を蒸発させて表題の化合物Ｉを得た。
【０４１０】
以下の化合物は、この方法を用いて作製した。
2019502667.tif 000102
【０４１１】
（実施例３）
2019502667.tif 000103
窒素雰囲気下で、脱気ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液としての適切な保護チオールＶＩ（０．１１ｍｍｏｌ）及び水性ＮａＯＨ（１Ｍ、１．０ｍＬ）を、クロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＶＩＩ（０．１１ｍｍｏｌ）に対し一度に添加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、それから水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して得た粗生成物をペンタン／Ｅｔ2Ｏ（ｘ２）で粉砕して、表題の化合物Ｉを得た。
【０４１２】
化合物７８は、ＭｅＯＨを反応溶媒として使用したこと以外は、一般方法に記載のように調製し単離した。
【０４１３】
以下の化合物は、この方法を用いて作製した。
2019502667.tif 000104
2019502667.tif 000105
*ジアステレオ異性体の混合物
**ラセミ体
【０４１４】
（実施例４）
2019502667.tif 000106
適切な保護チオールＩＸ（０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、水性ＮａＯＨ（１０％ｗ／ｖ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１００℃に１時間加熱した。次に反応物を０℃に冷却し、クロロホスフィン金（Ｉ）錯体ＶＩＩ（０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、それから反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して生成物Ｉを得た。
【０４１５】
化合物５２は、０℃で１時間攪拌した後に水を添加し、次に水性ＫＨＳＯ4（２Ｍ）でｐＨ３に酸性化したこと以外は、一般方法に記載のように調製し単離した。
【０４１６】
Ｉ−８６におけるメチルエステルも、化合物５２を調製するための反応中にカルボン酸に加水分解される。
【０４１７】
化合物６５は、粉砕により表題化合物を単離したこと以外は、一般方法に記載のように調製した。
【０４１８】
ターゲット化合物Ｉの粉砕及び単離に使用する溶媒（または溶媒の組合せ）は、以下から選択することができる：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水、Ｅｔ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ，、イソヘキサンまたはＤＣＭ。
【０４１９】
以下の化合物は、この方法を用いて作製した。
2019502667.tif 000107
2019502667.tif 000108
2019502667.tif 000109
2019502667.tif 000110
【０４２０】
（実施例４）
（増殖培地）
（トリプシンダイズブロス）
2019502667.tif 000111
使用指示：３０ｇの培地を１リットルの精製水中に溶解し、完全に混合し、次に１２１℃のオートクレーブで１５分間処理する。
【０４２１】
（ルリアブロス）
2019502667.tif 000112
使用指示：構成要素を１リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０４２２】
（ミューラー・ヒントンＩＩブロス（カチオン調整））
2019502667.tif 000113
使用指示：構成要素を１リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０４２３】
（脳心臓注入ブロス）
2019502667.tif 000114
使用指示：構成要素を１リットルの精製水中に溶解する。混合物を頻繁な攪拌で加熱して、培地を完全に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０４２４】
（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）についての増殖アッセイ）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物（２０ｍｇ／ｍｌ）のストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、各希釈化合物を二つ組で９６ウェルプレートへ添加し、最終的なＤＭＳＯ濃度を２％（ｖ／ｖ）にした。トリプシンダイズブロス（ＴＳＢ）中で増殖した黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（オックスフォード株）の一晩培養物をおよそ５×１０7ｃｆｕ／ｍｌまで希釈し、この試料１５０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルへ添加した。対照ウェルは、２％ＤＭＳＯ及び陰性試料（２％ＤＭＳＯの存在下で１５０μｌのＴＳＢ増殖培地を含有）の存在下でＴＳＢ中の細菌を有する「未処理の」対照を含んでいた。プレートを３７℃の振盪インキュベーター中で２２〜２４時間インキュベートして、５９５ｎｍの波長での吸光度によって細菌の増殖を評価した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、非処置対照と比較して増殖を阻害した化合物の最低濃度として定義した。
【０４２５】
増殖アッセイの変法：
肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｎｉｉ）または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ  ２５９２２）：１／１００一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップ、使用培地：ルリアブロス（ＬＢ）；振盪なしでインキュベート。
【０４２６】
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ  ２７８５３）：１／１００一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップ、使用培地：カチオン調整したミューラー・ヒントンブロス（ＣａＭＨＢ）；振盪なしでインキュベート。
2019502667.tif 000115
2019502667.tif 000116
2019502667.tif 000117
*＝幾何平均
【０４２７】
（固体培地における淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）（ＮＣＴＣ８３７５）増殖阻害）
淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）をチョコレートアガープレート（ＢＤ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）上で、３７℃で４８時間増殖させた。プレートから１白金耳量の細菌培養物を採集し、５０μｌの滅菌リン酸緩衝食塩液に再懸濁させた。懸濁液を新鮮なチョコレートアガープレートの表面に均一に広げ、乾燥させた（およそ５分）。小ディスク型の吸取紙をアガープレートの表面に置いて、３μｌの試験化合物（２０ｍｇ／ｍｌにて）をディスクに適用した。プレートを一晩３７℃でインキュベートし、ディスク周囲のクリアランスゾーンを測定した。
【０４２８】
（ＨｅｐＧ２細胞阻害アッセイ）
細胞計数キット８（Ｓｉｇｍａ，ＣＣＫ−８）アッセイを実施して、細胞生存率に及ぼす化合物の効果を評価した。本アッセイは、水溶性テトラゾリウム塩（ＷＳＴ−８）を細胞内でヒドロゲナーゼによって、分光光度計で検出することのできるホルマザン色素へ還元することを基にしている。９６ウェルプレートにヒト肝細胞細胞株（ＨｅｐＧ２）をウェルあたりおよそ８×１０3個で、１０％熱失活ウシ胎仔血清２ｍＭグルタミン及び１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を補充したイーグルの塩及び重炭酸ナトリウムを有するイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）中に播種した。翌日、化合物の連続希釈物（ＤＭＳＯ中に溶解及び希釈）を二つ組の細胞に添加した。対照ウェルには、細胞を１％ＤＭＳＯの存在下で増殖させた「未処置」対照、及び培地のみ対照（に加えて１％ＤＭＳＯ）が含まれた。２４時間後、ＣＣＫ−８試薬（１０μｌ）を各ウェルに添加し、２〜３時間後の４５０ｎｍの波長での吸光度を測定することによって、細胞生存率を評価した。生細胞のみがテトラゾリウム塩を有色ホルマザン生成物へと還元することができる。結果は、「未処置」対照と比較した５０％増殖阻害（ＴＤ50）値として表した。
2019502667.tif 000118
2019502667.tif 000119
【０４２９】
（ハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）モデルにおける効能試験）
第５または第６虫齢期のハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）幼生を市販の供給元から購入し、３日間以内に使用した。感染に先立って、幼生は室温で維持した。幼生は、滅菌ハミルトン注射器を用いて細菌（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）及び緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含む種々のグラム陽性菌及び陰性菌）に感染させた。細菌培養物は一晩増殖させ、ＰＢＳ中で３回洗浄し、ＰＢＳ中に再懸濁した。幼生は７０％エタノールで拭き、１０μｌの細菌溶液（３〜４日以内で８０％〜１００％死滅を生じる）を当該幼生の右下腹脚へと注射した。１０μｌのＰＢＳを注射した幼生は、陰性対照として使用した。幼生は次に、３７℃の皿底に濾紙を収容したペトリ皿（１条件あたり１枚）の中に置いた。感染後の種々の時点（１〜６時間）の後に、幼生は、インキュベーターから取り出して、７０％エタノールで再度拭き、５％ジメチルスルホキシド、５％エタノールまたは５％１−メチル−２−ピロリジノンのいずれかに溶解した１０μｌの種々の濃度の化合物を左手側にある腹脚へと注射した。対照幼生は１０μｌの５％溶媒を受けた。１０匹の幼生を各条件につき注射した。当該化合物の毒性を評価するために、幼生に種々の濃度の化合物単独を注射した。幼生は３７℃のインキュベーターに戻し、毎日チェックした。幼生は、圧迫鉗子で触れても動かない場合、死亡とみなした。動きをまだ示している黒色または退色した幼生は、生存とみなした。死亡した幼生の数は、各日に記録した。
【０４３０】
（初代細胞生存率アッセイ）
過去に記載された（Ｎａｕｓｅｅｆ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４１２（２００７），ｐｐ．１５−２０）通りに、健康なボランティアから得た静脈血から好中球及び末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。簡潔に述べると、ヘパリン添加血を３％  デキストラン−５００  ＰＢＳ溶液（Ｓｉｇｍａ）で１：１希釈して赤血球沈殿を生じさせた。バフィーコートをＨｙｐａｑｕｅ−Ｆｉｃｏｌｌ（ＧＥ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ）を介して遠心処理し、Ｈｙｐａｑｕｅ−Ｆｉｃｏｌｌ及び上方の液層の界面からＰＢＭＣを慎重に収集した。存在する赤血球を低張溶解した後に、ペレット状の好中球を収集した。単離細胞を洗浄し、培地（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）に２ｘ１０６細胞／ｍＬで懸濁させた。細胞懸濁液を、ＤＭＳＯで連続希釈した化合物を含有する９６ウェルプレートに移した（１％最終容量）。２４時間後に反応を停止し、細胞をアネキシンＶ及び７−ＡＡＤで染色した。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒにより結果を決定し、アネキシンＶ／７−ＡＡＤ二重陰性細胞集団について生存率を定義した。
【０４３１】
（バイオフィルム防止アッセイ（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）））
Ｍｅｒｒｉｔｔら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１，１Ｂ．１．１−１Ｂ１．１８によって説明されるバイオフィルム防止アッセイを若干改変したものを用いて、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）バイオフィルムの形成に及ぼす検査化合物の効果を評価した。簡潔に述べると、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）をトリプシン処理したダイズブロス（ＴＳＢ）中で一晩増殖させ、１／１００に希釈した後、１５０μＬを平底９６ウェルプレートのウェルへ添加した。ＤＭＳＯ中で適切に希釈した３マイクロリットルの化合物をウェルへ二つ組で添加した。対照には、２％ＤＭＳＯを含むＴＳＢ中に細菌単体を有する陽性対照、及び２％ＤＭＳＯを含有する１５０μＬのＴＳＢを有する陰性対照（細菌なし）が含まれた。プレートはＡｅｒａＳｅａｌ（商標）で密封し、３７℃で２４時間インキュベートした。次に、プレートをＰＢＳで３回洗浄し、６０℃で１時間乾燥し、クリスタルバイオレットで１時間染色する。これらのプレートをさらに水で３回洗浄し、次に乾燥し、３３％酢酸を添加して、付着細胞に結合したクリスタルバイオレット染色を再度可溶化する。次に、吸光度を５９５ｎｍで測定し、細菌のみ対照の百分率として表した。バイオフィルム阻害濃度（ＢＩＣ90）は、バイオフィルム質量（クリスタルバイオレット染色により測定）が未処理対象と比較して少なくとも９０％減少する濃度として決定した。
【０４３２】
予め形成した黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に及ぼす試験化合物の効果も評価することができる。簡潔に述べると、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を上述のように９６ウェルプレートに播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。次に、バイオフィルムをＴＳＢで３回洗浄し、１５０μＬの新鮮ＴＳＢ及びＤＭＳＯ中に適切に希釈した３μＬの化合物を、二つ組でウェルに添加した。プレートを再度ＡｅｒａＳｅａｌ（商標）で密封し、３７℃で２４時間再インキュベートした。次にバイオフィルムを上述のとおりに検出した。
2019502667.tif 000120
【０４３３】
（アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）についてのバイオフィルムアッセイ）
アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）をＬＢブロスで一晩増殖させ、２００μＬを加える前に１／００〜１／５００希釈した後、ＴＳＰ  ９６ピン蓋を挿入した平底９６ウェルプレートのウェルに添加した。ピンを挿したプレートを３７℃で２４時間インキュベートした。ピンを滅菌リン酸緩衝食塩液で３回洗浄し、ＬＢブロス中の所定の濃度の化合物に２４時間曝露した。ピンを再度洗浄し、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）バイオフィルムアッセイに記載のクリスタルバイオレットで染色するか、またはＬＢ培地で２４時間インキュベートし、最小バイオフィルム撲滅濃度（ＭＢＥＣ）を、さらなるプランクトン増殖を予防する化合物の最低濃度として測定した。
2019502667.tif 000121
【０４３４】
（生残菌細胞アッセイ）
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）生残菌細胞が試験化合物を用いた処置に対して感受性があるかどうかを判定するために、ＮＣＴＣ８３２５−４の生残菌細胞（またはＳＣＶ）単離物であるｈｅｍＢ突然変異体を使用した（Ｖｏｎ  Ｅｉｆｆら，（１９９７）Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ  １７９：４７０６−４７１２）。この生残菌細胞バリアントは、エリスロマイシンならびにアミノグリコシドであるゲンタマイシン及びカナマイシンに対する変化する耐性を示す。増殖アッセイを、実質的に上述通りに、細菌をＴＳＢ中で増殖させて実施した。ディスクアッセイも、ＴＳＢアガー上に細菌を播種することによって実施した。一定量の試験化合物を植え込んだディスクを、アガーの上部に置いた。これらのプレートを３７℃で一晩インキュベートし、細菌阻害のいかなる区域も観察した。
【０４３５】
（多剤耐性臨床単離物の感受性）
多剤耐性細菌株に対する試験化合物の活性を、ディスク拡散アッセイにより評価した。この方法は、微生物の抗菌感受性について評価するための標準化された方法である（ＥＵＣＡＳＴ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５，Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１５から適合）。簡潔に述べると、細菌培養物をリン酸緩衝液に懸濁させ、血液アガープレート上に均一に広げた。セルロースディスクをアガープレート上に置き、ピペットで３μｌの試験化合物（６０μｇ／ディスク）を中央に移した。標準的な抗生剤ディスク（Ｓｉｇｍａ）のパネルを使用して、個々の株の抗菌耐性プロファイルをコントロールした（量は表に示すとおり）。次にプレートをサーモインキュベーターの中に入れ、３７℃で一晩培養した。ディスク周囲のクリアランスゾーン（ｍｍ）を測定することにより、活性を記録した。
【０４３６】
（参考文献）
2019502667.tif 000122
【国際調査報告】
2019502667.tif 000171
2019502667.tif 000172
2019502667.tif 000173
2019502667.tif 000174
2019502667.tif 000175
2019502667.tif 000176
2019502667.tif 000177
2019502667.tif 000178
2019502667.tif 000179
2019502667.tif 000180