(57)【要約】  本発明は、最大３Ｔの振幅を有する磁気パルスの連続によって上皮層の完全性の低下または透過性の増加に関連する状態を非侵襲的に処置する方法を提供し、この状態は、特に、角膜のバリア機能の低下に関連する眼の状態である。本発明は、絶対値で２００Ｔ／秒を超える変化率を示すパルスの連続を生成して組織の処置を行う装置を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮層を処置するための磁気装置であって、磁気パルス発生器を含み、パルスは、前記発生器から最大１０ｃｍの距離で最大３Ｔの振幅および５０μｓ〜２０００μｓの持続時間を有し、前記振幅は、絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒の変化率で前記パルスの間に増加する、磁気装置。
【請求項２】
前記振幅が０．０５Ｔ〜２Ｔである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記変化率が、絶対値で少なくとも２，０００Ｔ／秒である、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記変化率が、絶対値で最大２０，０００Ｔ／秒である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記パルスを最大２００パルス／秒の速度で生成する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
上皮層の透過性を低下させる方法であって、
最大３Ｔの振幅および５０μｓ〜２０００μｓの持続時間を有する磁気パルスを前記層の近傍で生成することを含み、
前記振幅は、少なくとも２００Ｔ／秒の変化率で前記パルスの間に増加する、方法。
【請求項７】
上皮層の完全性の低下または透過性の増加に関連する状態を非侵襲的に処置する方法であって、
最大３Ｔ、好ましくは０．０５Ｔ〜２Ｔの振幅および５０μｓ〜２０００μｓの持続時間を有する磁気パルスを前記上皮層の近傍で生成することを含み、
前記振幅は、絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒の変化率で前記パルスの間に増加する、方法。
【請求項８】
前記変化率が、絶対値で少なくとも２，０００Ｔ／秒である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記変化率が、絶対値で最大２０，０００Ｔ／秒である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
前記パルスが、最大２００パルス／秒の速度で生成される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１１】
前記パルスが、０．５〜２０秒間続く連続で生成される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１２】
前記パルスが、連続して生成された後に磁気信号なしで遮断される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記パルスの連続および前記遮断が、１つのセッション中に繰り返される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記上皮層がヒトの眼の角膜に関連する、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記上皮層がヒトの眼の角膜に関連する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１６】
上皮細胞、内皮細胞、神経細胞、および間質細胞からなる群から選択される角膜細胞を処置することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
前記角膜の近傍で最大３Ｔの振幅および５０μｓ〜２０００μｓの持続時間を有する磁気パルスを生成することを含み、
前記振幅は絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒の変化率で前記パルスの間に増加する、
請求項１５に記載の角膜の完全性を向上または透過性を低下させる方法。
【請求項１８】
前記角膜の近傍で角膜の表面に対して垂直な方向に０．０５〜２Ｔの強度、好ましくは０．１〜１．５Ｔの強度を有する磁気パルスを前記角膜の近傍に印加することを含み、
前記パルスが５０μｓ〜２０００μｓの持続時間を有し、５〜５００パルス／秒の速度で生成される、請求項１７に記載の角膜の処置方法。
【請求項１９】
前記パルスが、０．５〜２０秒間続く連続で生成され、続いて磁気信号なしで遮断され、前記連続および前記遮断は、１回の処置セッション中に繰り返される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
眼乾燥症、乾性角膜炎、角膜炎、角膜上皮機能障害、糖尿病に関連する角膜のバリア機能の低下、老化による角膜透過性の増加に関連する状態、角膜表面の軽微な病変、コンタクトレンズの着用に関連する状態、角膜の自己治癒能力の低下、汚染された環境からの眼への有害物質の浸透、減弱した抗浸透系、および角膜関連炎症からなる群から選択される状態を処置または予防することを含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上皮透過性に影響を及ぼすこと、特に上皮層を磁場にさらすことによって上皮層の完全性を高めることに関する。一態様では、本発明は、角膜の完全性を高めることによって眼の状態を処置することに関する。
【背景技術】
【０００２】
身体の上皮表面は、外部からの潜在的に有害な影響に対する機械的バリアを提供し、身体の防御の重要な要素に属する。上皮細胞間接着および細胞内接合は、様々な因子によって調節され、上皮保護バリアの形成にとって基本的なものである。上皮を越えた物質の移動は、細胞を通して（経細胞輸送）、または細胞間の細胞間隙間を通して（傍細胞輸送）起こり、後者は上皮バリアの一時的な崩壊を含み得るが、上皮機能の多くの詳細は未知のままである。上皮の状態は、とりわけ、ウイルス性、細菌性および真菌性の感染症および他の病状への感受性に影響を及ぼす。角膜の場合、例えば、上皮バリアの破壊は、不快感、疼痛、急性傷害、視力喪失、および様々な慢性症候群につながり得る。上皮層の完全性は、いくつかの方法、例えば、蛍光分子の傍細胞流動によって決定され得る。
【０００３】
上皮の完全性を改善するための方法は、肺胞組織のような特殊な上皮組織に対して示唆され、例えば、上皮バリア機能に対するマクロライドの影響が、肺疾患の処置において検討された（Ｙ．Ｓ．Ｌｏｐｅｚ−ＢｏａｄｏおよびＢ．Ｋ．：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８  （２００８）  ２８６−２９１）。
【０００４】
しかし、上皮の完全性に影響を及ぼすための一般的な方法は得られていない。したがって、本発明の目的は、上皮層の完全性を高める方法を提供することである。
【０００５】
特に、角膜上皮は有害物質の前房への浸透に対する主なバリアであり、正常な水分を維持し、眼表面の完全性を保持することによって角膜を保護するのを助ける。この拡散バリアは、水またはイオンならびに高分子および細胞などの分極した物質の浸透を阻止し、健康な角膜の全拡散バリアの５０％に相当する。角膜上皮は、重層扁平上皮性非角化細胞の５つの細胞層およびその下にある基底層からなる。バリア機能は上皮細胞タイトジャンクションによって決まり、その集合体は細胞内および細胞外カルシウムによって調節される。日常的な臨床背景で認識するには小さすぎる角膜表面のわずかな病変でさえ、客観的なフルオロフォトメトリーによってインビボで定量化できる角膜上皮バリア機能を損なう可能性がある。角膜上皮機能不全により、角膜は、潜在的に危険な細菌性または真菌性の感染症を含む様々な病状に対して感受性になる可能性がある。いくつかの全身の状態および眼の状態は、角膜のバリア機能の低下と関連しており、したがって、上記の合併症に対する脆弱性を増加させる。角膜バリア機能が５分の１に低下している糖尿病集団の例が見られる。加齢もまた、上皮バリア機能の低下に関連し、高齢者では上皮透過性が指数関数的に増加する。別の例は、角膜上皮病変および浸透の増加をもたらすドライアイ（乾性角結膜炎または乾性角膜炎）と呼ばれる一般的な状態である。
【０００６】
米国では２５００万人以上の人々がドライアイ症候群（ＤＥＳ）に罹患し、人々が眼科医を訪れる主な理由の１つである。最も軽い形態では、ＤＥＳは、生活の質を妨げる眼の不快感、疲労および視覚障害の厄介な症状を引き起こす。より重症の形態では、ＤＥＳは、慢性疼痛および視力の変動を引き起こす。ＤＥＳは非常に流行しており、対処には数十億ドルの費用がかかるが、現在の処置は概ね不十分で、医師および患者の両方にとって不満足な状態になっている。ドライアイでは、通常は眼の前面に広がり、正常な水分を維持し、眼表面の完全性を保持することによって角膜を保護する助けとなる涙膜が不安定になり、眼の表面にドライスポットが発生する。これらのドライスポットでは、表面上皮細胞が死滅して脱落し、角膜バリア機能を混乱させ、眼感染症のリスクを増加させる。それらのドライスポットの神経終末は保護されなくなり、不快感や疼痛につながる。角膜上皮表面の障害を改善するために、多くのタイプの点眼剤が提供されてきたが、それらの有効性は限られており、服薬不履行の問題が依然として蔓延している。角膜透過性を低下させる可能性は、軽度または重度の角膜バリア欠陥を患う数百万人の患者を助ける可能性がある。磁場への曝露は、いくつかの組織の血管緊張および透過性を調節することが示されている（例えば、Ｏｋａｎｏ  Ｈ．ら：Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ  ２０（３）（１９９９）１６１−７１参照）。交番磁場が角膜の透過性を低下させることが示された（国際公開第２０１４／１８１３２７号）。したがって、本発明の別の目的は、磁気信号を用いることによって角膜の上皮の完全性を高める方法を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、磁場の使用によって角膜透過性を非侵襲的に低下させることを含む、眼疾患を処置するための装置を提供することである。
【０００８】
また、本発明の目的は、角膜の完全性を高めるための非侵襲的な磁気システムを提供することである。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、上皮層のバリア機能を高めるための磁気システムを提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的および利点は、説明が進むにつれて明らかになるであろう。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、最大３Ｔ、通常は０．０５Ｔ〜２Ｔの振幅を有する磁気パルスを、上記層の近傍、または上記発生器から１０ｃｍまでの距離で、かつ５０μｓ〜２０００μｓの持続時間、例えば２００μｓ〜２０００μｓの持続時間で発生させる発生器を含む上皮層を処置するための磁気装置に関し、上記パルスの間に絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒の変化率で上記振幅が増加する。本発明の好ましい実施形態では、上記変化率は、絶対値で少なくとも１０００Ｔ／秒、例えば少なくとも２，０００Ｔ／秒である。上記変化率は最大１００，０００Ｔ／秒に達し得るが、多くの場合、絶対値で最大２５，０００Ｔ／秒となる。一実施形態では、上記装置は、少なくとも１パルス／秒、通常は最大２００パルス／秒、例えば５〜１５０パルス／秒、例えば１０〜１００パルス／秒の速度で上記パルスを生成する。上記装置は、有利には上記上皮層の完全性を高める。
【００１２】
本発明は、上皮層または上皮組織の完全性の低下または透過性の増加に関連する状態を非侵襲的に処置する方法であって、最大３Ｔの振幅および５０μｓ〜２０００μｓの持続時間を有する磁気パルスを上皮層の近傍で生成することを含み、上記振幅は、絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒、好ましくは絶対値で少なくとも２，０００Ｔ／秒、通常は絶対値で最大２０，０００Ｔ／秒の変化率で上記パルス中に増加し、上記パルスの速度は少なくとも１パルス／秒、通常は最大２００パルス／秒、例えば５〜１５０パルス／秒、例えば２０〜１００パルス／秒である。本発明の一実施形態では、等しいパルスが０．５〜２０秒の間で連続を形成し、その後信号の遮断が行われ、この「連続」は必要に応じて繰り返すことができる。一実施形態では、上記パルスは、１〜１０秒の間隔の間に２０〜２００パルスの連続を形成し、その後、約１〜１００秒間磁気信号なしで遮断され、この連続は例えば１００回繰り返され得る。磁場に関して「絶対値で」という表現を使用する場合、磁場の強度とその時間変化の両方に関して方向が無視されることが意図される。
【００１３】
本発明の一態様では、角膜を処置するための磁気装置が提供され、上記装置は、角膜の近傍で最大３Ｔの振幅を有するか、または上記発生器から最大１０ｃｍの距離で、５０μｓ〜２０００μｓ間の持続時間を有する磁気パルスの発生器を含み、上記振幅は、上記パルスの間に、絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒の変化率で増加する。本発明の好ましい実施形態では、上記変化率は、絶対値で少なくとも２，０００Ｔ／秒である。上記変化率は、通常、絶対値で最大２０，０００Ｔ／秒に達し得る。一実施形態では、上記装置は、少なくとも１パルス／秒、通常は最大２００パルス／秒で、好ましくは５〜１５０パルス／秒、例えば１０〜１００パルス／秒の速度で上記パルスを生成する。上記装置は、有利には上記上皮層の完全性を高める。別の態様では、本発明は、最大３Ｔの振幅および５０μｓ〜２０００μｓの持続時間を有する磁気パルスを角膜の近傍で生成することを含む角膜を非侵襲的に処置する方法を提供し、上記振幅は、絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒、好ましくは絶対値で少なくとも２，０００Ｔ／秒、通常は絶対値で最大２０，０００Ｔ／秒の変化率で上記パルス中に増加し、上記パルスの速度は最大２００パルス／秒、例えば２０〜１００パルス／秒である。本発明の一実施形態では、磁場は角膜の表面に対して垂直であり、別の実施形態では、角膜の表面に対して垂直な磁場の成分は、少なくとも０．１Ｔである。上皮層という用語は、上皮組織または上皮と同じ意味で使用され、上皮および内皮組織が動物体内の臓器および血管の腔および表面に並んでおり、上記組織は特定の表面および特定の配向を含む層状に配置されていることが知られている。一般に、生物学的細胞層の表面に対して垂直な磁場の成分は、好ましくは少なくとも０．１Ｔである。本発明の重要な実施形態では、記載された磁気信号を含む装置および方法は、生物学的細胞層、特に、バリア機能もしくは完全性が損なわれているか、または完全性が高められなければならないか、または所望の治療目標を達成するためにその透過性が低下させられなければならない層の処置に用いられ、上記層は、何らかのタイプの組織を含むことができ、好ましい実施形態では、上記層は、内皮および上皮ならびに隣接する組織層を含む。小さな湾曲層のような本質的に非平面の層の場合には、処置された層の表面に対して垂直な磁場成分が少なくとも０．１Ｔであることが重要であり、生成される磁場は、処置された層のいずれかの部分に対して垂直な成分が少なくとも０．１Ｔに達する磁場を提供しなければならず、これは、発生器を所望の方向に動かすことによって、または処置中に連続的または不連続的に方向を変える磁場を印加することによって達成することができる。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態では、臓器の上皮の完全性の増加または上皮透過性の低下を必要とする状態または疾患を処置するための装置および方法が提供され、これらは、最大３Ｔの振幅、例えば０．１Ｔ〜２Ｔ、例えば約１Ｔの振幅を有する磁気パルスを上記臓器の近傍で生成することを含み、上記パルスは、５０μｓ〜２０００μｓ、例えば１００μｓ〜２０００μｓ、例えば約３００μｓの持続時間を有し、上記振幅は、絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒、例えば少なくとも１０００Ｔ／秒、例えば絶対値で１０００Ｔ／秒〜２０，０００Ｔ／秒の変化率で上記パルスの間に増加し、上記パルス速度は、最大５００パルス／秒、例えば１０〜２００パルス／秒、例えば１５〜１００パルス／秒、例えば約２０パルス／秒である。上記装置は、有利には上記上皮の完全性を高めるか、またはその透過性を低下させる。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態では、眼を処置するための磁気装置およびシステムが提供され、これらは上記両眼または片眼に印加される磁場を変化させる発生器を含み、上記磁場は、発生器から最大１０ｃｍの距離、または上記両眼または片眼の近傍で、処置される角膜の表面に対して垂直な方向に０．０５〜２Ｔ、好ましくは０．１〜１．５Ｔの強度を有し、上記磁場は、５パルス／秒〜５００パルス／秒の速度を有し、好ましくは５０μｓ〜２０００μｓの持続時間を有するパルスで、例えば０．５〜２０秒の期間に１０〜１００パルス／秒の連続で生成され、その後、例えば１〜２０秒のサイレント間隔が続き、上記パルスは、正弦波形状、場合によってはいずれかの方向の減衰または他の形状を有し得る。本発明の一実施形態による眼を処置するための磁気装置は、処置を必要とする対象によって着用されるように構成される。本発明による眼を処置するための装置は、仮想現実頭部装着型ディスプレイまたは暗視ゴーグルに類似した形態を有してもよく、患者が顎および／または額をのせる卓上装置であってもよい。重要なことは、磁場発生器が処置される組織から十分に調整された距離に配置されることである。
【００１６】
本発明による磁気装置は、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角膜炎、角膜炎、角膜上皮機能障害、糖尿病に関連する角膜のバリア機能の低下、老化による角膜透過性の増加に関連する状態、角膜表面の軽微な病変、コンタクトレンズの着用に関連する状態、角膜の自己治癒能力の低下、汚染された環境からの眼への有害物質の浸透、減弱した抗浸透系、角膜関連炎症、および眼科手術（例えば、ＬＡＳＩＫ手術）後の角膜欠損からなる群から選択される状態を処置または予防するために有利に用いられる。
【００１７】
本発明は、対象の眼を非侵襲的に処置する方法を提供し、この方法は、上記眼の角膜の近傍で変化する磁場を生成することを含み、上記磁場は、０．０５〜３Ｔの強度を有し、５０〜２０００μｓの持続時間を有するパルスを含む。本発明の好ましい実施形態では、磁場は絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒、通常は２，０００〜２０，０００Ｔ／秒の振幅の変化を示す。本発明による方法の好ましい実施形態では、眼の処置は、磁場を印加することによって角膜の透過性を低下させることを目的としており、それにより有害物質の侵入または水の喪失から眼を保護し、数秒間の１０〜２００パルス／秒の磁気パルスの連続を含み、その後に数秒間の間隔が続き、その連続は、例えば１回のセッション中に最大１００回繰り返されてもよく、セッションは、達成された効果に従って、または所定の治療法に従って繰り返される。本発明による方法は、眼乾燥症、乾性角膜炎、角膜炎、角膜上皮機能障害、糖尿病に関連する角膜のバリア機能の低下、老化による角膜透過性の増加に関連する状態、角膜の表面の軽微な病変、コンタクトレンズの着用に関連する状態、角膜の自己治癒能力の低下、汚染された環境からの眼への有害物質の浸透、減弱した抗浸透系、および角膜関連炎症からなる群から選択される状態を処置または予防することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
特定のタイプの磁場は、角膜の透過性を低下させ、角膜の完全性を高めるのに特に効率的であることが今や見出されている。約０．２Ｔの磁場強度および約１３，０００Ｔ／秒の振幅変化を有するパルスで提供される磁気信号は、例えば１００μｓのパルスで２０パルス／秒の速度で繰り返し印加された場合に、損傷したウサギ角膜のフルオレセインへの透過性を大きく低下させた。
【００１９】
絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒の変化率で変化する少なくとも０．１Ｔの磁場を用いる場合、様々なパルス形状の信号を用いることができる。磁場の変化は電気成分（電磁場）であることが分かるが、技術的な理由から、本発明に至った開発作業に使用された発生器では磁気成分が規制されており、本発明の記述が主に関連するのは、磁気成分である。交流磁場は、組織内に電場を誘導することができ（Ｐ．Ｊ．Ｍａｃｃａｂｅｅら：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．８（１）  （１９９１）  ３８−５５）、それは細胞の増殖に影響を及ぼし、血管平滑筋細胞におけるカルシウムチャネルを調節することによって、血管緊張および透過性を調節し得る（Ｏｋａｎｏ  Ｈ．ら：Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ  ２０（３）  （１９９９）  １６１−７１）。磁場への曝露に対するこの生理学的応答に関与する潜在的メカニズムの決定は進行中であり、複数の可変の生物学的メカニズムが示唆されている（同じ発明者の国際公開第２０１４／１８１３２７号参照）。本発明者らは、ニューロンを含む様々なタイプの組織に影響を及ぼす誘導電場および電流が、少なくとも角膜処置の場合に全体的な効果に寄与すると考えている。生存、増殖、配向、移動、分化、細胞接着、タンパク質リン酸化、遺伝子発現、代謝状態、ＲＮＡおよびマイクロＲＮＡ発現などに関連する機構を変更することにより、磁気成分および電気成分の両方が、例えば上皮における細胞機能に影響を及ぼす可能性がある。例えば、ヒトの角膜に関しては、それは、角膜内皮、デスメ膜、角膜間質、ボーマン層、および角膜上皮などのいくつかの層を含み、さらに、ヒト角膜は、体内で最も神経の豊富な構造の１つであり、感覚および自律神経線維によって密に供給され、言及した組織の磁気刺激および電気刺激が、好ましい処置効果全体に寄与し得る。
【００２０】
本発明によるシステムで使用される磁場は、処置された組織の近くの磁気成分が０．０５〜３Ｔ、例えば少なくとも０．１Ｔ、または少なくとも０．２Ｔ、または少なくとも０．３Ｔまたは少なくとも０．４Ｔ、または少なくとも０．５Ｔの強度を有する電磁場を含む。この状況において、磁場の強度は、パルスのピーク振幅を意味する。本発明によるシステム、方法、または装置に用いられる磁場は、約０．１Ｔまたは０．２Ｔまたは０．３Ｔまたは０．４Ｔまたは０．５Ｔまたは０．６Ｔまたは０．７Ｔまたは０．８Ｔまたは０．９Ｔまたは１Ｔまたは１．２Ｔまたは１．４Ｔまたは１．６Ｔの強度を処置された組織の近くで有し、磁場の振幅は、絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒の変化率で変化する。値の前にある「約」という用語は、値±１０％を意味するが、すべての実験値は、ある誤差内で変化することがあり、通常は±１０％の範囲がこのような誤差とみなされることが理解される。上記強度は、処置される上皮組織の近傍または磁場発生器の近くで検討され得、発生器の距離は通常は最大１５ｃｍ、例えば最大１０ｃｍであり、例えば角膜を処置する場合には、この距離は眼表面から眼鏡までの距離に類似し得る。磁場は交番磁場であってもよく、好ましくは、５パルス／秒〜５００パルス／秒、例えば２０パルス／秒の速度を有するパルス磁場である。上記磁場は、好ましくは繰り返し印加され、間隔を置いて分けられた０．５〜２０秒間の時間、場合によっては同様の持続時間で連続して、好ましくは５０〜２０００μｓのパルスを含む。処置セッションの総時間は通常１〜６０分である。いくつかの実施形態では、処置セッションは、０〜２００パルス／秒のパルス速度を含み、セッション内の様々なパルス構成で最大３０分を要し、セッションは、例えば、２０、０、５０、および２００パルス／秒の速度を含む、いくつかの異なるセクションを含み得る。
【００２１】
本発明は、一実施形態では、角膜の完全性の低下に関連する眼の状態を処置するための装置を提供し、磁場発生器が組み込まれた装置は、人が着用することができる。上記発生器は、異なるパラメータの磁場を生成することができる。磁場は眼に届く。角膜浸透性の低下は、例えば眼乾燥症を患っている人において、角膜を物理的損傷から保護する。
【００２２】
ある種の磁気刺激は角膜の透過性を低下させ、角膜を様々な種類の損傷に対してより感受性にすることが知られている眼の潤滑低下に悩まされている、眼乾燥症を患っている人やコンタクトレンズを装着した人に有益な影響を与える。反復磁気刺激は、要望どおり角膜透過性を低下させることが本発明者によって見出され、上記磁場は、好ましくは、少なくとも０．１Ｔ、好ましくは約１Ｔ以上の強度を有し、少なくとも２００Ｔ／秒、好ましくは１０００Ｔ／秒を超える変化率で変化する磁場を含み、好ましくは５〜５００パルス／秒、例えば１０〜１００パルス／秒、例えば２０パルス／秒の速度のパルスで提供され、このような磁場は角膜の完全性を高め、それにより環境からの望ましくない有害物質の侵入および／または眼の液体の望ましくない流出によって最終的に引き起こされる損傷から眼を保護する。
【００２３】
本発明は、少なくとも０．１Ｔの強度および絶対値で少なくとも２００Ｔ／秒の時間変化を含む磁気パルスを印加することによって、角膜透過性を低下させ、角膜の完全性を向上させるための装置、方法、およびシステムを提供し、それにより角膜機能が乱される眼の障害という課題に直面している臨床医および薬理学者を支援する。本発明は、眼乾燥症、乾性角膜炎、角膜炎、角膜上皮機能障害、糖尿病に関連する角膜のバリア機能の低下、老化による角膜透過性の増加に関連する状態、角膜の表面の軽微な病変、コンタクトレンズの着用に関連する状態、角膜の自己治癒能力の低下、汚染された環境からの眼への有害物質の浸透、減弱した抗浸透系、および角膜関連炎症からなる群から選択される状態を処置または予防または軽減することを可能にする。本発明の装置および方法によって取り扱われるべき状態は、コンタクトレンズに起因する角膜炎、流行性角結膜炎、角膜の老化、上皮角膜ジストロフィー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、同種移植角膜上皮拒絶、角膜縁化学熱傷、表層角膜炎−単純ヘルペス、表層角膜炎−向神経性、シェーグレン症候群、抗パーキンソン病薬または抗痙攣薬または抗潰瘍薬または涙液減少治療薬により誘導される涙の産生、ブドウ球菌性眼瞼炎、アルゴンレーザー熱傷、ライター症候群、リウマチ性辺縁潰瘍性角膜炎、全身性疾患、およびＬＡＳＩＫなどの眼科手術後の処置からなる群から選択される項目に関連し得る。本発明の装置および方法は、いずれかの屈折タイプの外科手術、他の角膜手術、白内障手術および緑内障手術などの角膜をドライアイに感受性にする術後状態、糖尿病自己免疫疾患を含むドライアイを引き起こす可能性のある全身性疾患および状態、ならびに角膜上皮損傷を引き起こす局所的陥没の処置またはドライアイを引き起こす可能性のある全身処置と関連する状態に有利に対処し得る。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態を例示すると、異なる強度の磁気刺激後のウサギ眼において、ナトリウム−フルオレセインの眼内浸透が用いられた。ウサギ眼およびナトリウムフルオレセインを使用するモデルは、この化合物の高い眼への安全性プロファイル、その親水性、およびこの蛍光色素による角膜染色が上皮損傷の許容可能な臨床的手段であるという事実、ならびに蛍光光度計を使用して、良好な精度と再現性で前房内で濃度を測定する能力のために、本発明者らにより用いられた。この親水性物質のベースライン角膜透過性は、角膜バリア機能のために非常に限られている。フルオレセインは、局所適用しても生きた角膜上皮細胞に浸透しないかまたは染色しないことが知られており、色素が細胞間で隣接する細胞間空間に拡散し、下層の角膜実質に浸透すると、角膜上皮欠損が容易に染色される。
【００２５】
ウサギは、処置されていない（偽）か、またはフルオレセイン適用の１時間前に最小強度および最小振幅時間変化の磁気パルスで処置した。フルオレセインによる角膜染色および前房液の蛍光測定を用いて眼の浸透を定量した。処置の安全性を実証するために、処置後１日目、１週間目、１ヵ月目、および９週間目に、磁気処置前の網膜電図によって網膜機能について動物を試験した。さらに、網膜構造に対して悪影響を及ぼす可能性があるため、動物を光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、組織学的分析、および他の方法によって検査した。
【００２６】
本発明は、角膜の完全性を高めることを可能にする。眼表面疾患は、世界中の何百万もの人々を罹患させる多数の障害を含み、日常行為において日常的に遭遇する問題である。これらの患者の小集団は、角膜表面の慢性的損傷に悩まされ、これは、角膜の瘢痕、感染、薄化および最終的に穿孔をもたらし得る。この小集団では、角膜の自己治癒能力は、正常角膜と比較して著しく損なわれる。角膜の完全性を高め、透過性を低下させる方法は、これらの損傷した角膜を保護するのに役立ち、さらには治癒の加速を促進する役割を果たし得る。本発明は、磁気刺激を受けた角膜の透過性を低下させることができるので、これらの繊細な状況で眼表面を保護することを可能にする。最良の結果は、例えば少なくとも０．１Ｔ、例えば約０．２Ｔまたは０．３Ｔまたは０．４Ｔまたは０．５Ｔまたは０．６Ｔまたは０．７Ｔまたは０．８Ｔまたは０．９Ｔまたは約１Ｔのような比較的速い磁場の振幅変化を含み、少なくとも１０００Ｔ／秒、例えば少なくとも５，０００Ｔ／秒または少なくとも１０，０００Ｔ／秒または少なくとも１５，０００Ｔ／秒のような変化率で変化し、例えば少なくとも１０パルス／秒、例えば約１５パルス／秒または約２０パルス／秒または約２５パルス／秒のような速度で投与される比較的強い磁場の磁気パルスで達成されたことが見出された。これは、好ましくは１００〜２０００μｓ、例えば１５０〜１５００μｓまたは２００〜１０００μｓの持続時間のパルスで達成された。
【００２７】
磁場に関する用語「強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）」は、「強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）」という用語と同じ意味で使用され、テスラ（Ｔ）の単位で測定される磁場の振幅を意味する。「振幅時間変化」または「磁場強度変化の速度」または「振幅増加速度」または「変化率」という用語は、方向および符号に関係なく、磁場強度の時間微分に関連し、これは既知の時間信号形状（磁場強度の時間展開／強度）を微分することによって得られるか、または専門家が認識しているように、パルスの振幅および持続時間から大まかに評価することができる。例えば、約１００μｓの持続時間および約０．２Ｔの最大強度を有する二相性パルスは、約１２，５００Ｔ／秒（０．２＊２・／（１００＊１０−６））の最大変化率を含み、もちろん、パルスの間に変化率（ｄＢ／ｄｔ）は−１２５００から＋１２５００までのすべての値を経由する。
【００２８】
本発明のシステムおよび装置は、上皮などの細胞層のバリア機能を高める、磁気パルスによる非侵襲的処置を可能にする。好ましい実施形態では、本発明のシステムおよび装置は、角膜透過性を低下させることで眼表面の完全性を保持することによって、角膜を保護するのを助ける。本発明による磁気処置は、上皮バリア（機能および構造）を保護し、特に、好ましくは、ドライアイ、およびドライアイ症候群によって現れる状態、または例えば、手術、疾患、外傷乾燥などを含む、角膜透過性が増加する他の状態に対処する際に、角膜透過性を低下させる。この処置は眼の脱水、疼痛、不快感、および感染症を軽減し得、まばたきが減った場合などバリア機能が損なわれた状況に対処し得る。
【００２９】
本発明を、以下の実施例でさらに説明および例示する。
【実施例】
【００３０】
方法：磁気パルスの印加は、ウサギのドライアイモデルで角膜上皮を保護することが判明した。ウサギの短期ドライアイモデルにおける角膜上皮透過性に対するパルスの効果を調べるために、１３匹のニュージーランド白ウサギを用いた。各ウサギの一方の眼を、２０パルス／秒で約０．８Ｔの磁場強度で磁気刺激（Ｒａｐｉｄ２刺激装置、Ｍａｇｓｔｉｍ）し、約１０分間の処置セッションで処置した。もう一方の未処置の眼は対照として用いた。１時間後、ウサギを麻酔し、急速な角膜乾燥を誘発するために眼を２時間開いたままにした。角膜バリアを評価するために、ウサギ角膜上にフルオレセインナトリウム（１０％）５マイクロリットルを滴下注入した。ＩＭＡＧＥ  Ｊを使用して、角膜のフルオレセイン染色の度合を評価した。フルオレセイン注入後１時間で、前房から採取した１００マイクロリットルのサンプル中のフルオレセイン濃度を測定することにより、角膜バリアを通過するフルオレセインの浸透を評価した。治療効果の持続時間を決定するために、５匹のウサギに、５週間にわたり、１週間に１回、急速な角膜乾燥を受けさせ、角膜染色および前房への浸透において蛍光をモニターした。病理組織学および光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ）を用いて、処置の安全性を評価した。
【００３１】
結果：未処置対照眼と比較して、磁気パルス処置眼は、前房においてフルオレセイン濃度の有意な減少（１４７ｎｇ／ｍｌ［ＳＥ＝１９］対５４ｎｇ／ｍｌ［ＳＥ＝９］、ｐ＝０．００００５）、およびフルオレセインで染色された角膜表面の割合の有意な減少（２％（ＳＥ＝４．５）対１７．４％（ＳＥ＝３．４）、ｐ＝０．００１、ＳＥは標準誤差）を示した。治療効果は３ヵ月間維持され、ＲＭＳで処置した眼では、対照の未処置眼よりも有意に低いフルオレセイン角膜染色を示した。ＯＣＴおよび組織病理学的分析は、処置した眼また反対側の眼のいずれにおいても、肉眼または顕微鏡的病理学的変化を示さなかった。
【００３２】
結論：前臨床研究において、本発明者らは、磁気パルスによる処置が、乾燥スポット中の上皮層を保護し、極端な乾燥条件下で上皮細胞の喪失を防ぎ、角膜バリアの機能を維持することを実証した。１回の短時間（１２分間）の磁気処置は、少なくとも３ヵ月間急性ドライアイ条件下で角膜バリアの完全性を支えた。処置は安全であり、画像化および病理学的分析によって決定されるように、いずれの眼組織にも損傷はなかった。これらの知見は、本発明による処置が、ドライアイ患者における乾燥から角膜上皮を保護するためだけでなく、一般に上皮バリアのような細胞バリアを保護するための新規手段を提示し得ることを実証する。
【００３３】
いくつかの具体例を用いて本発明を説明してきたが、多くの変更および変形が可能である。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲による限定以外のいかなる形でも限定されるものではないことが理解される。
【国際調査報告】
2019502500.tif 000002
2019502500.tif 000003