(57)【要約】本開示は、式(I)の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、IDOに関連する疾患、例えばがんまたは感染性疾患(例えばウイルス感染性疾患もしくは細菌感染性疾患)を処置する上で有用でありうる。本明細書に記載の化合物を含むかまたは使用する薬学的組成物、キット、方法、および使用も、本開示において提供する。2019510810.tif 000211
2019510810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
2019510810.tif 000187
式中、
Wは-O-、-S-、または結合であり;
Qは-C(=O)NH-または結合であり;
Yは、原子価が許容する限り、-CR8=または-N=であり;
R1は-C(=O)OH、-C(=O)OR10、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-NHSO2R9、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)NHC(=O)OR10、または-SO2NHC(=O)R10であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシであり、あるいは、R2およびR3は一緒になって置換もしくは非置換3〜8員炭素環または置換もしくは非置換3〜8員複素環を形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換C2〜C10アルキニル、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換3〜12員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、またはアリールスルホニルであり; あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
R6は置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル; 置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換4〜7員単環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換7〜10員二環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、または-C(=O)R7であり;
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり;
R8は水素、ハロゲン、-CN、-OH、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシであり;かつ
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換C2〜C6アルケニルである、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(II)の化合物
2019510810.tif 000188
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式(III)の化合物
2019510810.tif 000189
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
式(IV)の化合物
2019510810.tif 000190
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
式(V)の化合物
2019510810.tif 000191
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Yが、-CH-であってもよい-CR8-である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R1が-C(=O)OHまたは
2019510810.tif 000192
である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R2およびR3がそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R2およびR3がそれぞれ独立してメチルまたはエチルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R2およびR3が一緒になって置換もしくは非置換3〜6員炭素環または置換もしくは非置換3〜8員複素環を形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2およびR3が一緒になって置換もしくは非置換シクロプロピル環、置換もしくは非置換シクロブチル環、置換もしくは非置換シクロペンチル環、または置換もしくは非置換シクロヘキシル環を形成する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R2およびR3が一緒になって非置換シクロプロピル環、非置換シクロブチル環、または非置換シクロペンチル環を形成する、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R2およびR3が一緒になって置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル環を形成する、請求項10に記載の化合物。
【請求項１４】
R4およびR5がそれぞれ独立して置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、または置換もしくは非置換3〜12員ヘテロシクリルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R4およびR5がそれぞれ独立して下記式の基である:
2019510810.tif 000193
2019510810.tif 000194
式中、Rは置換もしくは非置換C1〜C6アルキルである、
請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R4およびR5がそれぞれ独立して下記式の基である:
2019510810.tif 000195
請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R4およびR5がそれぞれ独立して下記式の基である:
2019510810.tif 000196
請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
R4およびR5が一緒になって、置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R4およびR5が、それらが結合しているNと一緒になって、以下のうちの1つを形成する:
2019510810.tif 000197
請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R6が、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換ベンゾイル、置換もしくは非置換5〜7員単環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、および置換もしくは非置換7〜10員二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R6が下記式の基である:
2019510810.tif 000198
式中、R6Aは水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、-CN、-OR6a、または置換もしくは非置換スルホニル基であり;
ここでR6aは水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであり;かつ
kは0、1、または2である、
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R6が下記式の基である:
2019510810.tif 000199
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R6が下記式の基である:
2019510810.tif 000200
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
R6が下記式の基である:
2019510810.tif 000201
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
R9およびR10がそれぞれ独立して水素である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
下記式
2019510810.tif 000202
2019510810.tif 000203
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
下記式
2019510810.tif 000204
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
下記式
2019510810.tif 000205
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
下記式
2019510810.tif 000206
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
下記式
2019510810.tif 000207
2019510810.tif 000208
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
下記式
2019510810.tif 000209
2019510810.tif 000210
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
IDOに関連する疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項32に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項３４】
IDOに関連する疾患が、がんまたは感染性疾患である、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
IDOに関連する疾患が、肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、頭頸部がん、腎細胞がん、食道がん、膵がん、脳がん、胃腸管がん、肝がん、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、および骨肉腫からなる群より選択されるがんである、請求項33に記載の方法。
【請求項３６】
対象を別の抗がん療法で処置する段階をさらに含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
抗がん療法が免疫療法、放射線療法、化学療法、細胞療法、または手術である、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
抗がん療法が抗がん剤を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
IDOに関連する疾患が感染性疾患である、請求項33に記載の方法。
【請求項４０】
感染性疾患がウイルス感染症であり、対象がさらなる抗ウイルス療法でさらに処置される、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
さらなる抗ウイルス療法が、さらなる抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを含む、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または請求項32に記載の薬学的組成物; および
該化合物または薬学的組成物を使用するための説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2016年2月9日出願の米国仮特許出願第62/293,219号および2016年7月15日出願の米国仮特許出願第62/362,875号の米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、各出願の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、例えばインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は、必須アミノ酸L-トリプトファンのN-ホルミルキヌレニンへの分解を触媒するヘム含有酵素のファミリーである。IDOは、トリプトファンの分解における初期律速段階において重要な役割を果たす。
【０００３】
IFNγにより誘導される酵素であるIDO(例えばIDO1)が様々な生理的状態および病理的状態における免疫応答の中心的な制御因子の1つであることが報告されている。IDOは、腫瘍微小環境中でトリプトファンの分解を通じて免疫抑制を引き起こす(Selvan et al., Curr. Cancer Drug Targets, 2015; Baren and Eynde Cancer Immunology Research, 2015)。IDOの過剰発現が様々な腫瘍(例えば結腸直腸がん、卵巣がん、および乳がん)において観察されており、これが腫瘍細胞を免疫監視から逃れさせていると考えられている[Godin-Ethier et al., Clinical Cancer Research, 2011 Nov 15;17 (22): 6985-91]。また、Treg細胞が樹状細胞中でIDO媒介トリプトファン異化作用を制御することが見出された(Fallarino, et. al. Nature Immunology 2003)。さらに、IDOはウイルス感染症およびアルツハイマー病などの他の疾患に関連付けられている。したがって、IDOは、がん、例えばがん免疫療法、ならびに感染性疾患およびアルツハイマー病などの他の疾患における有望な標的である。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、腫瘍微小環境および周囲のリンパ節中でIDO1などのIDOを阻害し、したがってトリプトファン異化作用を阻害してキヌレニンを減少させる、式(I)の化合物などの化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、がん(例えば非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、腎細胞がん、膵がん、脳がん、胃腸管がん、肝がん、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、および神経芽腫)などの増殖性疾患、ならびにウイルスまたは細菌感染性疾患(例えば肝炎およびHIV)などの感染性疾患を処置する上で有用でありうる。本明細書に記載のいずれかの化合物の薬学的組成物、キット、方法、および使用も提供する。
【０００５】
一局面では、本開示は、式(I)の化合物:
2019510810.tif 000003
または薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Wは-O-、-S-、または結合であり;Qは-C(=O)NH-または結合であり;Yは、原子価が許容する限り、-CR8=または-N=である。さらに、
R1は-C(=O)OH、-C(=O)OR10、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-NHSO2R9、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)NHC(=O)OR10、または-SO2NHC(=O)R10であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシであり、あるいは、R2およびR3は一緒になって置換もしくは非置換3〜8員炭素環または置換もしくは非置換3〜8員複素環を形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換C2〜C10アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換3〜12員ヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキル)、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、またはアリールスルホニルであり; あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、単環式または二環式でありうる置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R6は置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、または置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換4〜7員単環式ヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキル)、置換もしくは非置換7〜10員二環式ヘテロシクリル、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、または-C(=O)R7であり;
R7は水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換アリールであり;
R8は独立して水素、ハロゲン、-CN、-OH、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、または置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシであり;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、または置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニルである; または薬学的に許容される塩、ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、およびQは本明細書に定義の通りである。
【０００６】
特定の態様では、R1は-C(=O)OH、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、-NHSO2R9、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)NHC(=O)OR10、または-SO2NHC(=O)R10である。
【０００７】
特定の態様では、R4およびR5はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換C2〜C10アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換3〜12員ヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキル)、置換もしくは非置換5〜6員単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換8〜10員二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、またはアリールスルホニルである。
【０００８】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物または薬学的に許容される塩である:
2019510810.tif 000004
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、およびQは本明細書に記載の通りである。
【０００９】
式(II)の例示的な化合物としては、以下の化合物
2019510810.tif 000005
2019510810.tif 000006
2019510810.tif 000007
および薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。
【００１０】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(III)の化合物または薬学的に許容される塩である:
2019510810.tif 000008
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、およびQは本明細書に定義の通りである。
【００１１】
また、式(III)の例示的な化合物としては、以下の化合物
2019510810.tif 000009
および薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。
【００１２】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物または薬学的に許容される塩である:
2019510810.tif 000010
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、およびQは本明細書に定義の通りである。
【００１３】
式(IV)の例示的な化合物としては、以下の化合物
2019510810.tif 000011
および薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。
【００１４】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(V)の化合物または薬学的に許容される塩である:
2019510810.tif 000012
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、およびYは本明細書に定義の通りである。
【００１５】
式(V)の例示的な化合物としては、以下の化合物
2019510810.tif 000013
2019510810.tif 000014
2019510810.tif 000015
2019510810.tif 000016
および薬学的に許容される塩が挙げられるが、それに限定されない。
【００１６】
別の局面では、本開示は、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、IDOおよびトリプトファン異化作用を阻害することでキヌレニンレベルを減少させるために有効な量の本明細書に記載の化合物を含む。本明細書に記載の有効量は、治療有効量または予防有効量でありうる。
【００１７】
さらに別の局面では、本開示は、IDOに関連する疾患(例えばがんまたは感染性疾患)を処置するための方法であって、該処置を必要とする対象に有効量の本明細書に記載のいずれかの薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１８】
特定の態様では、標的がんとして非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、腎細胞がん、膵がん、脳がん、胃腸管がん、肝がん、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、神経芽腫が挙げられるが、それに限定されない。
【００１９】
特定の態様では、処置される対象は哺乳動物(例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物)である。
【００２０】
特定の態様では、本開示は、本明細書に記載のIDO阻害化合物と、免疫療法、放射線療法、手術、化学療法、および細胞療法を含むがそれに限定されない別の抗がん療法との両方を使用する、がん患者の併用療法を提供する。いくつかの例では、別の抗がん療法に1つまたは複数の抗がん剤の使用が関与する。
【００２１】
本開示の別の局面は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物を伴う容器を含む、キットに関する。本明細書に記載のキットは、単一用量または複数用量の本化合物または薬学的組成物を含みうる。本キットは、本開示の方法において有用でありうる。特定の態様では、本キットは、本化合物または薬学的組成物を使用するための説明書をさらに含む。
【００２２】
さらに別の局面では、本開示は、本明細書に記載のがんなどの増殖性疾患を処置する上での使用のための、および/または、該標的疾患を処置する上での使用のための医薬を製造するための、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物を提供する。
【００２３】
本開示の1つまたは複数の態様の詳細を本明細書に記載する。本開示の他の特徴、目的、および利点は詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本開示の非限定的な態様を、添付図面を参照して例示的に説明する。図面は模式的なものであり、原寸に比例して描かれるようには意図されていない。通常、図面では、図示される同一またはほぼ同一の各構成要素は単一の数字で表される。明瞭さを目的として、すべての構成要素をすべての図面において表記することはせず、当業者が本発明を理解することを可能にするために図示が必要ではない場合には本発明の各態様のすべての構成要素を図示することもしない。
【００２５】
【図１】化合物9およびINCB-24360によるSKOV-3細胞中でのキヌレニン産生の阻害を示すチャートである。
【図２】化合物9の存在下または非存在下でのLPS誘導マウス血漿キヌレニンレベルを示すチャートである。
【図３】化合物処理後のヒト全血試料中のキヌレニンの減少を示すチャートを含む。パネルA: 各化合物の濃度の関数としての、それぞれ化合物84および化合物INCB-24360によるキヌレニンの阻害パーセント対トリプトファンの阻害パーセントの比。パネルB: 各化合物の濃度の関数としての、それぞれ化合物84および化合物INCB-24360によるキヌレニンの阻害パーセント。
【図４】IDO阻害剤がT細胞およびHeLa細胞の共培養培地中でIFN-γの産生を増加させたことを示すチャートであり、このことはIDO阻害剤によるT細胞の活性化を示唆している。このアッセイでのINCB-24360および化合物120のEC50はそれぞれ41nMおよび9.1nMであった。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
特定の官能基および化学用語の定義を以下にさらに詳細に記載する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics第75版、内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基は同書に記載のように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能性部分および反応性基は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的リストによって限定されるようには決して意図されていない。
【００２７】
本明細書に記載の化合物は、1個または複数の不斉中心を含むことができ、したがって様々な異性体、例えば鏡像異性体および/またはジアステレオマーとして存在しうる。例えば、本明細書に記載の化合物は個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物、および1つまたは複数の立体異性体が富化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって、異性体を混合物から単離することができ、あるいは、不斉合成によって好ましい異性体を調製することができる。例えばJacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは、様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
【００２８】
ある値の範囲が列挙される場合、それは当該範囲内の各値および部分範囲を包含するように意図されている。例えば、「C1〜6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6を包含するように意図されている。
【００２９】
「脂肪族」という用語は、1個または複数の官能基で置換されていてもよい、飽和および不飽和の両方の直鎖(すなわち非分岐)、分岐、非環状、環状、または多環式脂肪族炭化水素を含む。当業者に理解されるように、本明細書において、「脂肪族」は、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、およびシクロアルキニル部分を含むがそれに限定されないように意図されている。したがって、「アルキル」という用語は直鎖、分岐、および環状アルキル基を含む。類似の慣行が「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般語に適用される。さらに、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換された基および置換されていない基の両方を包含する。特定の態様では、「低級アルキル」が、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(環状、非環状、置換、非置換、分岐、または非分岐)を示すために使用される。
【００３０】
特定の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様では、本開示において使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は1〜4個の炭素原子を含む。したがって、例示的な脂肪族基としては例えばメチル部分、エチル部分、n-プロピル部分、イソプロピル部分、シクロプロピル部分、-CH2-シクロプロピル部分、ビニル部分、アリル部分、n-ブチル部分、sec-ブチル部分、イソブチル部分、tert-ブチル部分、シクロブチル部分、-CH2-シクロブチル部分、n-ペンチル部分、sec-ペンチル部分、イソペンチル部分、tert-ペンチル部分、シクロペンチル部分、-CH2-シクロペンチル部分、n-ヘキシル部分、sec-ヘキシル部分、シクロヘキシル部分、-CH2-シクロヘキシル部分などが挙げられるがそれに限定されず、これらはやはり1個または複数の置換基を有しうる。アルケニル基としては例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが挙げられるがそれに限定されない。代表的なアルキニル基としては例えばエチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００３１】
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基を意味する(「C1〜10アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜9個の炭素原子を有する(「C1〜9アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜7個の炭素原子を有する(「C1〜7アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの態様では、アルキル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例としてはメチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例えばn-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例えばn-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル)、ペンチル(C5)(例えばn-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、tert-アミル)、およびヘキシル(C6)(例えばn-ヘキシル)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としてはn-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)などが挙げられる。別途指定がない限り、アルキル基はそれぞれ独立して非置換である(「非置換アルキル」)かまたは1個もしくは複数の置換基(例えばFなどのハロゲン)で置換されている(「置換アルキル」)。特定の態様では、アルキル基は非置換C1〜10アルキル(例えば非置換C1〜6アルキル、例えば-CH3)である。特定の態様では、アルキル基は置換C1〜10アルキル(例えば置換C1〜6アルキル、例えば-CF3)である。
【００３２】
「アルケニル」とは、2〜20個の炭素原子を有し、1個または複数の炭素-炭素二重結合を有し、かつ三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基を意味する(「C2〜20アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。いくつかの態様では、アルケニル基は2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1個または複数の炭素-炭素二重結合は内側にあってもよく(2-ブテニルのように)、末端にあってもよい(1-ブテニルのように)。C2〜4アルケニル基の例としてはエテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては上記C2〜4アルケニル基、およびペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としてはヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別途指定がない限り、アルケニル基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換アルケニル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。特定の態様では、アルケニル基は非置換C2〜10アルケニルである。特定の態様では、アルケニル基は置換C2〜10アルケニルである。アルケニル基では、立体化学配置が指定されていないC=C二重結合(例えば-CH=CHCH3または
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)は(E)-または(Z)-二重結合でありうる。
【００３３】
「アルキニル」とは、2〜20個の炭素原子を有し、1個または複数の炭素-炭素三重結合を有し、場合によっては1個または複数の二重結合を有してもよい、直鎖または分岐の炭化水素基を意味する(「C2〜20アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。いくつかの態様では、アルキニル基は2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1個または複数の炭素-炭素三重結合は内側にあってもよく(2-ブチニルのように)、末端にあってもよい(1-ブチニルのように)。C2〜4アルキニル基の例としてはエチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられるがそれに限定されない。C2〜6アルケニル基の例としては上記C2〜4アルキニル基、およびペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としてはヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別途指定がない限り、アルキニル基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換アルキニル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。特定の態様では、アルキニル基は非置換C2〜10アルキニルである。特定の態様では、アルキニル基は置換C2〜10アルキニルである。
【００３４】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系中に3〜10個の環炭素原子を有し(「C3〜10カルボシクリル」)かつ0個のヘテロ原子を有する、非芳香族環状炭化水素基を意味する。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの態様では、カルボシクリル基は5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基としてはシクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられるがそれに限定されない。例示的なC3〜8カルボシクリル基としては上記C3〜6カルボシクリル基、およびシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがそれに限定されない。例示的なC3〜10カルボシクリル基としては上記C3〜8カルボシクリル基、およびシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがそれに限定されない。前述の例が示すように、特定の態様では、カルボシクリル基は、単環式である(「単環式カルボシクリル」)か、または二環式系などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含み(「二環式カルボシクリル」)、飽和していてもよく、部分不飽和でもよい。「カルボシクリル」は、上記定義の炭素環が1個または複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、ここで結合点が炭素環上にある、環系も含み、そのような場合、炭素数は炭素環系中の炭素数を引き続き示す。別途指定がない限り、カルボシクリル基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換カルボシクリル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。特定の態様では、カルボシクリル基は非置換C3〜10カルボシクリルである。特定の態様では、カルボシクリル基は置換C3〜10カルボシクリルである。
【００３５】
いくつかの態様では、「カルボシクリル」は、3〜10個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である(「C3〜10シクロアルキル」)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8シクロアルキル」)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6シクロアルキル」)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例としてはシクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3〜6シクロアルキル基の例としては上記C5〜6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)が挙げられる。C3〜8シクロアルキル基の例としては上記C3〜6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる。別途指定がない限り、シクロアルキル基はそれぞれ独立して非置換である(「非置換シクロアルキル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。特定の態様では、シクロアルキル基は非置換C3〜10シクロアルキルである。特定の態様では、シクロアルキル基は置換C3〜10シクロアルキルである。
【００３６】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される、3〜10員非芳香環系の基を意味する(「3〜10員ヘテロシクリル」)。1個または複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子でありうる。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよく(「単環式ヘテロシクリル」)、二環式系などの縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系であってもよく(「二環式ヘテロシクリル」)、飽和していてもよく、部分不飽和でもよい。二環式ヘテロシクリル環系は一方または両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロシクリル」は、上記定義の複素環が1個または複数のカルボシクリル基と縮合し、ここで結合点がカルボシクリル環または複素環上にある、環系、あるいは、上記定義の複素環が1個または複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、ここで結合点が複素環上にある、環系も含み、そのような場合、環員数は複素環系中の環員数を引き続き示す。別途指定がない限り、ヘテロシクリルはそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換ヘテロシクリル」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。特定の態様では、ヘテロシクリル基は非置換3〜10員ヘテロシクリルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基は置換3〜10員ヘテロシクリルである。
【００３７】
いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される、5〜10員非芳香環系である(「5〜10員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜8員非芳香環系である(「5〜8員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜6員非芳香環系である(「5〜6員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【００３８】
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基としてはアジリジニル、オキシラニル、チイラニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基としてはアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としてはテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としてはジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-2-オンが挙げられるがそれに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としてはトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としてはピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としてはピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としてはトリアジナニル(triazinanyl)が挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としてはアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としてはアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられるがそれに限定されない。C6アリール環に縮合した例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書においては5,6-二環式複素環とも呼ばれる)としてはインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがそれに限定されない。アリール環に縮合した例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書においては6,6-二環式複素環とも呼ばれる)としてはテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００３９】
「アリール」とは、芳香環系中で与えられる6〜14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式(例えば二環式もしくは三環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状アレイ中で共有される6、10、または14個のπ電子を有する)の基を意味する(「C6〜14アリール」)。いくつかの態様では、アリール基は6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」; 例えばフェニル)。いくつかの態様では、アリール基は10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」; 例えば1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの態様では、アリール基は14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」; 例えばアントラシル)。「アリール」は、上記定義のアリール環が1個または複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、ここで基または結合点がアリール環上にある、環系も含み、そのような場合、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を引き続き示す。別途指定がない限り、アリール基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換アリール」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換アリール」)。特定の態様では、アリール基は非置換C6〜14アリールである。特定の態様では、アリール基は置換C6〜14アリールである。
【００４０】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールのサブセットであり、置換されていてもよいアリール基で置換された、置換されていてもよいアルキル基を意味する。特定の態様では、アラルキルは置換されていてもよいベンジルである。特定の態様では、アラルキルはベンジルである。特定の態様では、アラルキルは置換されていてもよいフェネチルである。特定の態様では、アラルキルはフェネチルである。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、芳香環系中で与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、単環式または二環式の5〜10員4n+2芳香環系(例えば、環状アレイ中で共有される6または10個のπ電子を有する)の基を意味する(「5〜10員ヘテロアリール」)。1個または複数の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子でありうる。二環式ヘテロアリール環系は一方または両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロアリール」は、上記定義のヘテロアリール環が1個または複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、ここで結合点がヘテロアリール環上にある、環系を含み、そのような場合、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を引き続き示す。「ヘテロアリール」は、上記定義のヘテロアリール環が1個または複数のアリール基と縮合し、ここで結合点がアリール環またはヘテロアリール環上にある、環系も含み、そのような場合、環員数は縮合(アリール/ヘテロアリール)環系中の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)では、結合点はいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば5-インドリル)の上にありうる。
【００４２】
いくつかの態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中で与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜10員芳香環系である(「5〜10員ヘテロアリール」)。いくつかの態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中で与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜8員芳香環系である(「5〜8員ヘテロアリール」)。いくつかの態様では、ヘテロアリール基は、芳香環系中で与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜6員芳香環系である(「5〜6員ヘテロアリール」)。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1個の環ヘテロ原子を有する。別途指定がない限り、ヘテロアリール基はそれぞれ独立して置換されていてもよく、すなわち非置換である(「非置換ヘテロアリール」)かまたは1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロアリール」)。特定の態様では、ヘテロアリール基は非置換5〜14員ヘテロアリールである。特定の態様では、ヘテロアリール基は置換5〜14員ヘテロアリールである。
【００４３】
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としてはピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としてはイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としてはトリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としてはテトラゾリルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリジニルが挙げられるがそれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるがそれに限定されない。3個または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としてはそれぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがそれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としてはアゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるがそれに限定されない。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としてはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるがそれに限定されない。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としてはナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００４４】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換された、置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００４５】
「不飽和」または「部分不飽和」とは、少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む基を意味する。さらに、「部分不飽和」環系は、複数の不飽和部位を有する環を包含するように意図されているが、芳香族基(例えばアリール基またはヘテロアリール基)を含むようには意図されていない。同様に、「飽和」とは、二重結合または三重結合を含まない、すなわち単結合のみを含む、基を意味する。
【００４６】
さらに、二価架橋基であるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基を、接尾辞エン（-ene）を使用して、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンと呼ぶ。
【００４７】
別途明確に示されない限り、本明細書に記載の原子、部分、または基は、原子価が許容する限り置換されていなくても置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という用語は、置換されているかまたは置換されていないことを意味する。
【００４８】
別途明確に示されない限り、基は置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という用語は、置換されているかまたは置換されていないことを意味する。特定の態様では、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は置換されていてもよい(例えば「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、「置換」という用語は、「されていてもよい」という用語を伴う場合であれ、そうでない場合であれ、ある基(例えば炭素原子または窒素原子)の上に存在する少なくとも1個の水素が、許容される置換基、例えば、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応による変換などの変換を自発的に経ない化合物を置換時に生じさせる置換基で置き換えられることを意味する。別途指示がない限り、「置換された」基は、基の置換可能な1つまたは複数の位置において置換基を有し、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置において同一であるかまたは異なっている。「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基による置換、安定な化合物の形成を生じさせる本明細書に記載のいずれかの置換基による置換を含むように想定されている。本開示は、安定な化合物に到達するためのあらゆるそのような組み合わせを想定する。本開示において、窒素などのヘテロ原子は、該ヘテロ原子の原子価を満たしかつ安定な部分の形成を生じさせる、水素置換基および/または本明細書に記載の任意の好適な置換基を有しうる。特定の態様では、置換基は炭素原子置換基である。特定の態様では、置換基は窒素原子置換基である。特定の態様では、置換基は酸素原子置換基である。特定の態様では、置換基は硫黄原子置換基である。
【００４９】
例示的な炭素原子置換基としてはハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)3+X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3+X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールが挙げられるがそれに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており; ここでX-は対イオンであり;
あるいは、炭素原子上の2個のジェミナル水素は=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORcc基で置き換えられており;
Raaはそれぞれ独立してC1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRaa基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rbbはそれぞれ独立して水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRbb基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており; ここでX-は対イオンであり;
Rccはそれぞれ独立して水素、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rddはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、あるいは、2個のジェミナルRdd置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンであり;
Reeはそれぞれ独立してC1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rffはそれぞれ独立して水素、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRff基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rggはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3+X-、-NH(C1〜6アルキル)2+X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3+X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり; あるいは、2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンである。
Rggはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3+X-、-NH(C1〜6アルキル)2+X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3+X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり; あるいは、2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンである。
【００５０】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」とは、電子的中性を維持するために正荷電基に結合した負荷電基のことである。アニオン性対イオンは一価(すなわち1個の形式負電荷を含む)でありうる。また、アニオン性対イオンは多価(すなわち2個以上の形式負電荷を含む)、例えば二価または三価でありうる。例示的な対イオンとしてはハロゲン化物イオン(例えばF-、Cl-、Br-、I-)、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HSO4-、スルホン酸イオン(例えばメタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、10-カンファースルホン酸イオン、ナフタレン-2-スルホン酸イオン、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホン酸イオン、エタン-1-スルホン酸-2-スルホン酸イオンなど)、カルボン酸イオン(例えば酢酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオン、グルコン酸イオンなど)、BF4-、PF4-、PF6-、AsF6-、SbF6-、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、BPh4-、Al(OC(CF3)3)4-、およびカルボランアニオン(例えばCB11H12-または(HCB11Me5Br6)-)が挙げられる。多価でありうる例示的な対イオンとしてはCO32-、HPO42-、PO43-、B4O72-、SO42-、S2O32-、カルボン酸アニオン(例えば酒石酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、マロン酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、グルタル酸イオン、アジピン酸イオン、ピメリン酸イオン、スベリン酸イオン、アゼライン酸イオン、セバシン酸イオン、サリチル酸イオン、フタル酸イオン、アスパラギン酸イオン、グルタミン酸イオンなど)、およびカルボランが挙げられる。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」とはフッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、またはヨウ素(ヨード、-I)を意味する。
【００５２】
「アシル」とは、-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、または-C(=S)SRaaからなる群より選択される部分を意味し、ここでRaaおよびRbbは本明細書に定義の通りである。
【００５３】
窒素原子は、原子価が許容する限り置換されていても置換されていなくてもよく、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールが挙げられるがそれに限定されず、あるいは、窒素原子に結合した2個のRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、ここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは上記定義の通りである。
【００５４】
特定の態様では、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基(アミノ保護基とも呼ばれる)である。窒素保護基としては-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1〜10アルキル(例えばアラルキル、ヘテロアラルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基が挙げられるがそれに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、ここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは本明細書に定義の通りである。窒素保護基は当技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み入れられるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されている保護基を含む。
【００５５】
例えば、アミド基(例えば-C(=O)Raa)などの窒素保護基としてはホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N'-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、およびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられるがそれに限定されない。
【００５６】
カルバメート基(例えば-C(=O)ORaa)などの窒素保護基としてはメチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、2-(2'-および4'-ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート(BOCまたはBoc)、1-アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、シンナミルカルバメート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p-ニトロベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカル��メート、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、ならびに2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるがそれに限定されない。
【００５７】
スルホンアミド基(例えば-S(=O)2Raa)などの窒素保護基としてはp-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられるがそれに限定されない。
【００５８】
他の窒素保護基としてはフェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N'-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、第四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN'-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N',N'-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N'-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロムまたはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられるがそれに限定されない。
【００５９】
例示的な酸素原子置換基としては-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb)2)2が挙げられるがそれに限定されず、ここでX-、Raa、Rbb、およびRccは本明細書に定義の通りである。特定の態様では、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は酸素保護基(ヒドロキシル保護基とも呼ばれる)である。酸素保護基は当技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み入れられるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されている保護基を含む。例示的な酸素保護基としてはメチル、t-ブチルオキシカルボニル(BOCまたはBoc)、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4',4''-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジスルフラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチ���イソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート(メシトエート)、アルキルメチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2-トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルp-ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp-メトキシベンジルカーボネート、アルキル3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo-ニトロベンジルカーボネート、アルキルp-ニトロベンジルカーボネート、アルキルS-ベンジルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシアシル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)が挙げられるがそれに限定されない。
【００６０】
「炭化水素鎖」とは、置換または非置換の二価のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を意味する。炭化水素鎖は、(1) 炭化水素鎖の2個の基の直ぐ間にある炭素原子の1個または複数の鎖; (2) 場合によっては、該炭素原子鎖上の1個または複数の水素原子; および(3) 場合によっては、該炭素原子鎖上の1個または複数の置換基(水素ではない「非鎖置換基」)を含む。炭素原子鎖は、連続的に接続された炭素原子(「鎖原子」または「炭素単位」)からなり、水素原子またはヘテロ原子を含まない。しかし、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子、およびヘテロ原子を含む任意の原子を含みうる。例えば、炭化水素鎖-CAH(CBH2CCH3)-は1個の鎖原子CA、CA上の1個の水素原子、および非鎖置換基-(CBH2CCH3)を含む。xが正の整数である「Cx炭化水素鎖」という用語は、炭化水素鎖の2個の基の間にx個の鎖原子を含む炭化水素鎖を意味する。2つ以上のxの値がありうる場合、ありうるxの最小値が炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、-CH(C2H5)-はC1炭化水素鎖であり、
2019510810.tif 000018
はC3炭化水素鎖である。値の範囲が使用される場合、当該範囲の意味は本明細書に記載の通りである。例えば、C3〜10炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の2個の基の直ぐ間にある炭素原子の最も短い鎖の鎖原子の数が3、4、5、6、7、8、9、または10である、炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は飽和でありうる(例えば-(CH2)4-)。また、炭化水素鎖は不飽和でありえ、炭化水素鎖中のいずれかの位置において1個または複数のC=Cおよび/またはC≡C結合を含みうる。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はいずれも非置換不飽和炭化水素鎖の例である。特定の態様では、炭化水素鎖は置換されていない(例えば-C≡C-または-(CH2)4-)。特定の態様では、炭化水素鎖は置換されている(例えば-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上の任意の2個の置換基は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル環、置換されていてもよいヘテロシクリル環、置換されていてもよいアリール環、または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成することができる。例えば、
2019510810.tif 000019
はいずれも炭化水素鎖の例である。対照的に、特定の態様では、
2019510810.tif 000020
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内にはない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられる場合、得られる基は、Cx-1炭化水素鎖と呼ばれるのではなく、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられたCx炭化水素鎖と呼ばれる。例えば、
2019510810.tif 000021
は、1個の鎖原子が酸素原子で置き換えられたC3炭化水素鎖である。
【００６１】
「脱離基」という用語は、有機合成化学分野におけるその通常の意味が与えられており、求核剤で置き換え可能な原子または基を意味する。例えばSmith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照されたい。好適な脱離基の例としてはハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI(ヨウ素))、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル-カルボニルオキシ(例えばアセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルメートが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの場合では、脱離基は活性化置換ヒドロキシル基(例えば-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(=O)2Raa、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、および-OP(=O)(NRbb)2、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書に定義の通りである)である。いくつかの場合では、脱離基はスルホン酸エステル、例えばトルエンスルホネート(トシレート、-OTs)、メタンスルホネート(メシレート、-OMs)、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ(ブロシレート(brosylate)、-OBs)、-OS(=O)2(CF2)3CF3(ノナフレート、-ONf)、またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート、-OTf)である。いくつかの場合では、脱離基はブロシレート、例えばp-ブロモベンゼンスルホニルオキシである。いくつかの場合では、脱離基はノシレート(nosylate)、例えば2-ニトロベンゼンスルホニルオキシである。いくつかの態様では、脱離基はスルホネート含有基である。いくつかの態様では、脱離基はトシレート基である。脱離基はホスフィンオキシド(例えば光延反応中に形成される)、またはエポキシドもしくは環状スルフェートなどの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定的な例としては水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分がある。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激感、アレルギー応答などを示さないヒトおよび下位動物の組織と接触させての使用に適しており、かつ妥当なベネフィット/リスク比に相応する、塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に組み入れられるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容される塩を詳述している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を含む。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野において公知である他の方法を使用して形成される、アミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としてはアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN+(C1〜4アルキル)4-塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンを含む。
【００６３】
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応によって溶媒と結合した化合物の形態を意味する。この物理的結合としては水素結合を挙げることができる。通常の溶媒としては水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物を、例えば結晶形で調製することができ、溶媒和することができる。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物を含み、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。特定の場合では、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離可能である。「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては水和物、エタノール和物、およびメタノール和物が挙げられる。
【００６４】
「水和物」という用語は、水と結合した化合物を意味する。通常、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率の数である。したがって、化合物の水和物を例えば一般式R・x H2Oで表すことができ、ここでRは該化合物であり、xは0を超える数である。所与の化合物は、一水和物(xが1である)、低級水和物(xが0を超えかつ1未満の数である。例えば半水和物(R・0.5 H2O))、ならびに多水和物(xが1を超える数である。例えば二水和物(R・2 H2O)および六水和物(R・6 H2O))を例えば含む、2種以上の水和物を形成しうる。
【００６５】
「互変異性体」または「互変異性の」という用語は、水素原子の少なくとも1つのホルマール移動および原子価の少なくとも1つの変化(例えば単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆)により得られる2つ以上の相互変換可能な化合物を意味する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化(すなわち互変異性対を与える反応)は、酸または塩基によって触媒することができる。例示的な互変異性化としてはケトからエノールへの互変異性化、アミドからイミドへの互変異性化、ラクタムからラクチムへの互変異性化、エナミンからイミンへの互変異性化、およびエナミンから(異なるエナミン)への互変異性化が挙げられる。
【００６６】
また、同一の分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶものと理解すべきである。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。
【００６７】
互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、不斉中心は4つの異なる基に結合しており、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、CahnおよびPrelogのR-およびS-順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性または左旋性(すなわちそれぞれ(+)または(-)-異性体)と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体またはその混合物として存在しうる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００６８】
「多形」という用語は、特定の結晶充填配置の化合物(またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物)の結晶形を意味する。すべての多形は同じ元素組成を有する。通常、異なる結晶形は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因によって1つの結晶形が優勢になりうる。化合物の様々な多形を異なる条件下の結晶化により調製することができる。
【００６９】
「プロドラッグ」という用語は、開裂可能な基を有し、かつ、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、インビボで薬学的に活性である本明細書に記載の化合物になる、化合物を意味する。そのような例としてはコリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるがそれに限定されない。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、酸および酸誘導体の両方の形態で活性を示すが、多くの場合、哺乳動物において酸感受性形態で溶解性、組織適合性、または遅延放出に関する利点を示す(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照)。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親の酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物、または混合酸無水物が挙げられる。本明細書に記載の化合物のペンダント酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物が特定のプロドラッグである。いくつかの場合では、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリール、およびC7〜C12アリールアルキルエステルが好ましいことがある。
【００７０】
「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、および「阻害剤」という用語は、媒体に比べて細胞中での特定の生物学的プロセスの活性(例えばIDO酵素の活性)を減少させるか、減速させるか、停止させるか、または予防する、化合物の能力を意味する。
【００７１】
化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットが「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」IDO酵素の活性を阻害すると言われる場合、該化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットは、IDO酵素とは異なる少なくとも1つのタンパク質の活性よりも大きく(例えば約2倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約30倍以上、約100倍以上、約1,000倍以上、または約10,000倍以上)IDO酵素の活性を阻害する。
【００７２】
「異常活性」という用語は、正常活性から逸脱した活性を意味する。「増加した活性」という用語は、正常活性よりも高い活性を意味する。
【００７３】
「組成物」および「製剤」という用語は互換的に使用される。
【００７４】
投与が想定される「対象」とは、ヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児対象(例えば乳児、児童、もしくは青年)または成人対象(例えば若年成人、中年成人、もしくは壮年成人))を意味する。「患者」とは、疾患の処置を必要とするヒト対象を意味する。
【００７５】
「生体試料」という用語は、組織試料(例えば組織切片および組織の針生検標本); 細胞試料(例えば細胞塗抹標本(例えばPapもしくは血液塗抹標本)または顕微解剖により得られる細胞の試料); 生物全体の試料(例えば酵母または細菌の試料); あるいは細胞画分、細胞断片、または細胞小器官(例えば、細胞を溶解させ、その成分を遠心分離または他のやり方で分離することで得られるもの)を含む、任意の試料を意味する。生体試料の他の例としては血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙液、汗、膿汁、生検組織(例えば外科生検もしくは針生検により得られるもの)、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ(例えば頬側スワブ)、または、第1の生体試料に由来する生体分子を含む任意の材料が挙げられる。
【００７６】
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を対象に埋め込むこと、吸収させること、消化させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを意味する。
【００７７】
「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載の疾患を逆転させること、それを軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを意味する。いくつかの態様では、疾患の1つまたは複数の徴候または症状が発生したかまたは観察された後に、処置を実行することができる。他の態様では、疾患の徴候または症状の非存在下で処置を実行することができる。例えば、疾患発生を遅延させるかまたは予防するために、症状の発生前に(例えば、症状歴を考慮して、かつ/または病原体に対する曝露を考慮して)、感受性の高い対象に処置を実行することができる。また、再発を遅延させるかまたは予防するために、例えば症状が解消された後に処置を継続することができる。
【００７８】
「状態」、「疾患」、および「障害」という用語は互換的に使用される。
【００７９】
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するために、すなわち状態を処置するために十分な量を意味する。当業者が認識するように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、本化合物の薬物動態、処置される状態、投与様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に応じて変動しうる。特定の態様では、有効量は治療有効量である。特定の態様では、有効量は予防処置量である。特定の態様では、有効量は、単一用量での本明細書に記載の化合物の量である。特定の態様では、有効量は、複数用量での本明細書に記載の化合物の合計量である。
【００８０】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」とは、状態の処置において治療上の利点を与えるために、または該状態に関連する1つもしくは複数の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えるために十分な量のことである。化合物の治療有効量とは、状態の処置において治療上の利点を与える、単独でのまたは他の治療薬との組み合わせでの治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善する量、状態の症状、徴候、もしくは原因を減少させるかもしくは回避する量、および/または別の治療剤の治療有効性を向上させる量を包含しうる。
【００８１】
本明細書に記載の化合物の「予防有効量」とは、状態、または該状態に関連する1つもしくは複数の症状を予防するために、あるいはその再発を予防するために十分な量のことである。化合物の予防有効量とは、状態の予防において予防上の利点を与える、単独でのまたは他の活性物質との組み合わせでの治療剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、予防全体を改善する量、または別の予防剤の予防有効性を向上させる量を包含しうる。
【００８２】
「増殖性疾患」という用語は、細胞の分裂による異常な成長または伸長によって生じる疾患を意味する(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。増殖性疾患は1) 通常は静止状態の細胞の病的増殖; 2) 正常な位置からの細胞の病的遊走(例えば新生細胞の転移); 3) マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えばコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ)などのタンパク質分解酵素の病的発現; または4) 増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的血管新生に関連しうる。例示的な増殖性疾患としてはがん(すなわち「悪性新生物」)、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。
【００８３】
「新生物」および「腫瘍」という用語は、本明細書においては互換的に使用され、腫瘤の成長が正常組織の成長を上回りかつ正常組織の成長と調和しない異常な組織腫瘤を意味する。新生物または腫瘍は以下の特性に応じて「良性」または「悪性」でありうる: 細胞分化(形態および機能性を含む)の程度、成長速度、局所浸潤、ならびに転移。「良性新生物」は、一般に高分化型であり、悪性新生物よりも遅い成長を示すことを特徴としており、起源部位に局在化されたままとどまる。さらに、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物としては脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺過形成が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの場合では、特定の「良性」腫瘍は後に、腫瘍新生細胞の亜集団のさらなる遺伝的変化に由来しうる悪性新生物を生じさせることがあり、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と呼ばれる。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は一般に低分化型であり(退形成)、周囲組織の進行性の浸潤、侵入、および破壊を伴う急速な成長を示すことを特徴とする。さらに、悪性新生物は一般に、遠隔部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性の」、または「転移する」という用語は、原発性腫瘍または初発腫瘍から別の臓器または組織へのがん性細胞の伝播または遊走を意味し、通常は、続発性(転移性)腫瘍が位置する臓器または組織の組織型ではなく原発性腫瘍または初発腫瘍の組織型の「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺がんは、転移前立腺がんと呼ばれ、骨組織中で増殖しているがん性前立腺がん細胞を含む。
【００８４】
「がん」という用語は、無制御に増殖し、また、正常体組織に浸潤しかつ正常体組織を破壊する能力を有する、異常細胞の発生を特徴とする、疾患のクラスを意味する。例えばStedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照されたい。例示的ながんとしては血液悪性腫瘍が挙げられるがそれに限定されない。さらなる例示的ながんとしては聴神経腫瘍; 腺がん; 副腎がん; 肛門がん; 血管肉腫(例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫); 虫垂がん; 良性単クローン性γグロブリン血症; 胆道がん(例えば胆管細胞がん); 膀胱がん; 乳がん(例えば乳腺がん、乳頭がん、乳房がん、乳腺髄様がん); 脳がん(例えば髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫(例えば星状細胞腫、乏突起神経膠腫)、髄芽腫); 気管支がん; カルチノイド腫瘍; 子宮頸がん(例えば子宮頸部腺がん); 絨毛がん; 脊索腫; 頭蓋咽頭腫; 結腸直腸がん(例えば結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がん); 結合組織がん; 上皮がん; 上衣腫; 内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫); 子宮内膜がん(例えば子宮がん、子宮肉腫); 食道がん(例えば食道腺がん、バレット腺がん); ユーイング肉腫; 眼がん(例えば眼球内黒色腫、網膜芽腫); 家族性過好酸球増加症; 胆嚢がん; 胃がん(例えば胃腺がん); 消化管間質腫瘍(GIST); 胚細胞がん; 頭頸部がん(例えば頭頸部扁平上皮がん、口腔がん(例えば口腔扁平上皮がん)、咽喉頭がん(例えば喉頭がん、咽頭がん、上咽頭がん、中咽頭がん)); 重鎖病(例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病); 血管芽腫; 下咽頭がん; 炎症性筋線維芽細胞腫瘍; 免疫細胞アミロイドーシス; 腎がん(例えば腎芽腫・別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がん); 肝がん(例えば肝細胞がん(HCC)、悪性肝細胞がん); 肺がん(例えば気管支原性肺がん、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺腺がん); 平滑筋肉腫(LMS); 肥満細胞症(例えば全身性肥満細胞症); 筋肉がん; 骨髄異形成症候群(MDS); 中皮腫; 骨髄増殖性障害(MPD)(例えば真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、原因不明性骨髄様化生(AMM)・別名は骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES)); 神経芽腫; 神経線維腫(例えば神経線維腫症(NF)1型および2型、神経鞘腫症); 神経内分泌がん(例えば胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍); 骨肉腫(例えば骨がん); 卵巣がん(例えば嚢胞腺がん、卵巣胎児性がん、卵巣腺がん); 乳頭腺がん; 膵がん(例えば膵臓腺がん、管内乳頭状粘液性腫瘍(IPMN)、膵島腫瘍); 陰茎がん(例えば陰茎および陰嚢のパジェット病); 松果体腫; 原始神経外胚葉性腫瘍(PNT); 形質細胞性腫瘍; 腫瘍随伴症候群; 上皮内新生物; 前立腺がん(例えば前立腺腺がん); 直腸がん; 横紋筋肉腫; 唾液腺がん; 皮膚がん(例えば扁平上皮がん(SCC)、ケラトアカントーマ(KA)、黒色腫、基底細胞がん(BCC)); 小腸がん(例えば虫垂がん); 軟部組織肉腫(例えば悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫); 脂腺がん; 小腸がん; 汗腺がん; 滑膜腫; 精巣がん(例えば精上皮腫、精巣胎児性がん); 甲状腺がん(例えば甲状腺乳頭がん、甲状腺乳頭がん(PTC)、甲状腺髄様がん); 尿道がん; 膣がん; ならびに外陰がん(例えば外陰部パジェット病)が挙げられるがそれに限定されない。
【００８５】
詳細な説明
本開示は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、例えば式(I)の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、IDOの阻害およびトリプトファン異化作用の阻害によりキヌレニンレベルを減少させることによって増殖性疾患(例えばがん)を処置および/または予防する上で有用である。本明細書に記載の例示的なIDO阻害化合物は上首尾にインビトロ効力およびインビボ有効性を示した。さらに、これらの化合物は、当業者に公知の他のIDO阻害剤、例えばINCB-24360、ならびに国際公開公報第2014150677号および国際公開公報第2014150646号に開示されている他のIDO阻害剤に比べて優れた効力および/または低いヒト肝細胞クリアランスを示した。がんなどの増殖性疾患を処置するための本明細書に記載のIDO阻害剤の薬学的組成物、キット、使用方法も本開示において提供する。
【００８６】
IDO阻害化合物
本開示の一局面は、本明細書に記載のIDO阻害化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグに関する。これらの化合物は、対象において増殖性疾患を処置および/または予防する上で有用である。
【００８７】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである:
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式中、R1〜R6、W、Y、およびQは本明細書に記載の通りである。
【００８８】
式(I)は、置換基R1、R2、およびR3とYを含む芳香環とを接続するリンカーWを含む。いくつかの態様では、Wは-O-でありうる。いくつかの態様では、Wは-S-でありうる。いくつかの態様では、Wは結合でありうる。
【００８９】
さらに、式(I)は、置換基R6とYを含む芳香環に結合した-NH-リンカーとを接続するリンカーQを含む。いくつかの態様では、Qは-C(=O)NH-でありうる。いくつかの態様では、Qは結合でありうる。いくつかの態様では、-Q(R6)は
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でありうる。
【００９０】
式(I)中、Yは芳香環中にある。いくつかの態様では、Yは-CR8=であり、ここでR8は本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、R8は水素でありうる。いくつかの態様では、R8はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R8は-CNでありうる。いくつかの態様では、R8は-OHでありうる。いくつかの態様では、R8は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R8は置換または非置換C1〜6アルコキシ(例えば置換または非置換のメトキシまたはエトキシ)でありうる。一例では、Yは-CH=でありうる。
【００９１】
いくつかの態様では、式(I)中のR1は-C(=O)OHでありうる。いくつかの態様では、R1は置換または非置換ヘテロシクリル(例えば、複素環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換3〜9員単環式ヘテロシクリル)でありうる。いくつかの態様では、R1は置換または非置換ヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜6員単環式ヘテロアリール)でありうる。いくつかの態様では、R1は置換または非置換5員ヘテロアリールである。特定の態様では、R1は置換または非置換6員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、R1は式
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の基でありうる。いくつかの態様では、R1は-NHSO2R9または-C(=O)NHSO2R9であることができ、ここでR9は本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、R9は水素でありうる。いくつかの態様では、R9は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R9は置換または非置換C2〜C6アルケニルでありうる。
【００９２】
いくつかの態様では、R1は-C(=O)NHC(=O)OR10または-SO2NHC(=O)R10であることができ、ここでR10は本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、R10は水素でありうる。いくつかの態様では、R10は置換または非置換C1〜6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R10は置換または非置換C2〜C6アルケニルでありうる。
【００９３】
いくつかの態様では、R1は-C(=O)OR10であり、ここでR10は本明細書に定義の通りである。例えば、R1は置換されていてもよい-C(=O)O-C1〜6アルキルでありうる。
【００９４】
いくつかの態様では、式(I)中のR2および/またはR3は水素でありうる。いくつかの態様では、R2および/またはR3はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R2および/またはR3は置換または非置換C1〜6アルキル(例えば置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R2および/またはR3は置換または非置換C1〜6アルコキシ(例えば置換または非置換のメトキシまたはエトキシ)でありうる。
【００９５】
いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換の単環式または二環式3〜8員炭素環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換の単環式または二環式3〜6員炭素環(例えば置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換シクロプロピル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって非置換シクロプロピル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換シクロブチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって非置換シクロブチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換シクロブチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって式
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の置換シクロブチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換シクロペンチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって非置換シクロペンチル環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換の単環式または二環式3〜8員複素環を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換3〜9員複素環(例えば、複素環系中の1個、2個、または3個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換5〜9員単環式複素環)を形成しうる。いくつかの態様では、R2およびR3は一緒になって置換または非置換テトラヒドロピラニル環を形成しうる。
【００９６】
いくつかの態様では、R4および/またはR5は水素でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C1〜6アルキル(例えば置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換メチルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は非置換メチルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換エチルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は非置換エチルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5はプロピルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は非置換イソプロピルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5はイソブチルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は式
2019510810.tif 000026
の基であることができ、ここでRは置換または非置換C1〜6アルキルである。いくつかの態様では、Rは置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、またはブチルでありうる。いくつかの態様では、Rは-CF3でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C2〜C6アルケニルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C5〜C8シクロアルケニルでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C2〜C10アルキニル(例えば置換または非置換のプロピニルまたはブチニル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換アリール(例えばフェニルまたはベンジル)でありうる。いくつかの態様では、R4は式
2019510810.tif 000027
の基でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は式
2019510810.tif 000028
の基でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C1〜C6アルコキシ(例えば置換または非置換のメトキシまたはエトキシ)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換C3〜C8シクロアルキル(例えば置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は式
2019510810.tif 000029
の基でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換3〜12員ヘテロシクリル(例えば、複素環系中の1個、2個、または3個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換3〜12員単環式または二環式ヘテロシクリル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は式
2019510810.tif 000030
の基でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜6員単環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換8〜10員二環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5は置換または非置換アリール(C1〜C6アルキル)でありうる。いくつかの態様では、R4および/またはR5はアリールスルホニルでありうる。
【００９７】
いくつかの態様では、R4およびR5は独立して以下
2019510810.tif 000031
のうちの1つである。
【００９８】
いくつかの態様では、R4およびR5は独立して以下
2019510810.tif 000032
のうちの1つである。
【００９９】
いくつかの態様では、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルを形成しうる。いくつかの態様では、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクリルを形成しうる。いくつかの態様では、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、置換されていてもよい6員ヘテロシクリルを形成しうる。いくつかの態様では、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、N、S、およびOからなる群より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい6員ヘテロシクリルを形成しうる。特定の態様では、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、置換されていてもよいピペリジンを形成しうる。特定の態様では、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって、置換されていてもよいモルホリンを形成しうる。例えば、特定の態様では、R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒になって以下
2019510810.tif 000033
のうちの1つを形成しうる。
【０１００】
いくつかの態様では、式(I)中のR6は置換または非置換C1〜6アルキル(例えば置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R6はイソプロピルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換メチルでありうる。いくつかの態様では、R6は
2019510810.tif 000034
でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C3〜C8シクロアルキル(例えば置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)でありうる。いくつかの態様では、R6は
2019510810.tif 000035
でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換ベンゾイルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C2〜C6アルケニルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C2〜C6アルキニルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C5〜C8シクロアルケニルでありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換アリール(例えばフェニルまたはベンジル)でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換ベンジルでありうる。いくつかの態様では、R6は式
2019510810.tif 000036
の基であることができ、式中、R6Aは水素、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、ハロゲン、-CN、-OR6a、または置換もしくは非置換スルホニル基であることができ、ここでR6aは水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであることができ; kは0、1、または2でありうる。いくつかの態様では、R6aは置換または非置換C1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチル)でありうる。いくつかの態様では、R6Aはハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)でありうる。いくつかの態様では、R6aは-CNでありうる。いくつかの態様では、kは0でありうる。いくつかの態様では、kは1でありうる。いくつかの態様では、kは2でありうる。
【０１０１】
いくつかの態様では、R6は式
2019510810.tif 000037
の基でありうる。いくつかの態様では、R6は、複素環系中の1個、2個、または3個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換4〜7員(例えば4員、5員、6員、または7員)単環式ヘテロシクリルでありうる。いくつかの態様では、R6は
2019510810.tif 000038
でありうる。いくつかの態様では、R6は、複素環系中の1個、2個、または3個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である複素環系中に0個、1個、または2個の二重結合を含む、置換または非置換7〜10員二環式ヘテロシクリルでありうる。いくつかの態様では、R6は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換5〜6員単環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R6は式
2019510810.tif 000039
の基でありうる。いくつかの態様では、R6は式
2019510810.tif 000040
の基でありうる。いくつかの態様では、R6は、ヘテロアリール環系中の1個、2個、3個、または4個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換8〜10員二環式ヘテロアリールでありうる。いくつかの態様では、R6は式
2019510810.tif 000041
の基でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換C1〜C6アルコキシ(例えば置換または非置換のメトキシまたはエトキシ)でありうる。いくつかの態様では、R6は置換または非置換アリールオキシでありうる。いくつかの態様では、R6は-C(=O)R7であることができ、ここでR7は本明細書に定義の通りである。いくつかの態様では、R6は
2019510810.tif 000042
でありうる。
【０１０２】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)のうちの1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグでありうる。
【０１０３】
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、本明細書に記載の化合物1〜30、59、62〜67、83、85、90の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグでありうる。
【０１０４】
いくつかの態様では、式(III)の化合物は、本明細書に記載の化合物31〜35の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグでありうる。
【０１０５】
いくつかの態様では、式(IV)の化合物は、化合物36〜46の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグでありうる。
【０１０６】
いくつかの態様では、式(V)の化合物は、本明細書に記載の化合物47〜58、60〜61、68〜82、84、86〜89、91〜125、および126〜128、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグでありうる。
【０１０７】
本明細書に記載の例示的なIDO阻害化合物およびそれらの特性評価を以下の表1に示す。
【０１０８】
（表１）式(I)の化合物の特性評価
2019510810.tif 000043
2019510810.tif 000044
2019510810.tif 000045
2019510810.tif 000046
2019510810.tif 000047
2019510810.tif 000048
2019510810.tif 000049
2019510810.tif 000050
2019510810.tif 000051
2019510810.tif 000052
2019510810.tif 000053
2019510810.tif 000054
2019510810.tif 000055
2019510810.tif 000056
2019510810.tif 000057
2019510810.tif 000058
2019510810.tif 000059
2019510810.tif 000060
2019510810.tif 000061
2019510810.tif 000062
2019510810.tif 000063
2019510810.tif 000064
2019510810.tif 000065
2019510810.tif 000066
2019510810.tif 000067
【０１０９】
本明細書に記載の化合物を、容易に入手可能な出発原料から当技術分野において公知の方法を使用して調製することができる。別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、および圧力など)が示されているところで、他のプロセス条件も使用できることが認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。上記合成経路において使用される化学物質としては、例えば溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基試薬および脱保護基試薬を挙げることができる。先に記載の方法は、本明細書に具体的に記載されている工程の前または後に、化合物の合成を最終的に可能にするために好適な保護基を添加または除去する工程をさらに含んでもよい。さらに、様々な合成工程を代替的な配列または順序で行うことで所望の化合物を得ることもできる。適用可能な化合物を合成する上で有用な合成化学の変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野で公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの後続の版に記載のものを例えば含む。
【０１１０】
本明細書において提供される式(I)の化合物を、容易に入手可能な出発原料から以下の一般的方法および手順を使用して調製することができる。本明細書に記載の本発明の化合物を合成するための例示的な模式図を以下に示す。別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されているところで、他のプロセス条件を使用することもできる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。
【０１１１】
本発明の化合物を、一般的スキームAに従って調製することができる。G = ハロゲンである化合物A1を、商業的に入手するか、または有機化学/薬化学分野の当業者に公知の標準的変換によって構築することができる。化合物A2を、A1からTHF、DMF、NMPなどの溶媒中でのアミンHNR4R5によるハロゲンの塩基またはパラジウム促進置換によって調製することができる。水素雰囲気下およびメタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中でのパラジウム木炭などであるがそれに限定されない還元条件下でニトロ基の還元を行うことで中間体A3を得ることができる。アニリンA3をTHFなどの溶媒中、周囲温度〜溶媒の沸点の温度でイソシアネートA4によって処理することで中間体A5を得る。ニトリルA5を酸性条件またはアルカリ性条件下で加水分解することでI-aを作製することができる。他方、ニトリルA5をNaN3、TMSN3、またはトリブチルスズアジドなどのアジドと共にトルエンなどの溶媒中、沸点またはその近傍に加熱することでテトラゾールI-bに変換することができる。
【０１１２】
スキームA  式(I)の化合物の調製
2019510810.tif 000068
【０１１３】
スキームB  酸誘導体I-aの調製
2019510810.tif 000069
【０１１４】
スキームBは、中間体A3を酸誘導体I-aに変換するための代替的方法を示す。ニトリルA3を酸性条件またはアルカリ性条件下で加水分解することでB1を作製することができる。アニリンB1をTHFなどの溶媒中、周囲温度〜溶媒の沸点の温度でイソシアネートA4によって処理することでI-aを得る。
【０１１５】
スキームC  式(I)の化合物の調製
2019510810.tif 000070
【０１１６】
また、本発明の化合物を、一般的スキームCに従って調製することができる。G = ハロゲンである化合物C1を、商業的に入手するか、または有機化学/薬化学分野の当業者に公知の標準的変換によって構築することができる。化合物C2を、C1からTHF、DMF、NMPなどの溶媒中でのアミンHNR4R5によるハロゲンの塩基またはパラジウム促進置換によって調製することができる。水素雰囲気下およびメタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中でのパラジウム木炭などであるがそれに限定されない還元条件下でニトロ基の還元を行うことで中間体C3を得ることができる。アニリンC3をTHFなどの溶媒中、周囲温度〜溶媒の沸点の温度でイソシアネートA4によって処理することで中間体C4を得る。一般に、C4からI-aへの鹸化を、水性溶媒または混合水性/有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の使用により達成することができる。
【０１１７】
スキームD  式(I)の化合物の調製
2019510810.tif 000071
【０１１８】
また、本発明の化合物を、一般的スキームDに従って調製することができる。G = ハロゲンである化合物D1を、商業的に入手するか、または有機化学/薬化学分野の当業者に公知の標準的変換によって構築することができる。化合物D2を、D1からTHF、DMF、NMPなどの溶媒中でのアミンHNR4R5によるハロゲンの塩基またはパラジウム促進置換によって調製することができる。パラジウム促進クロスカップリングによりチオールエーテルD3を生成することができる。水素雰囲気下およびメタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中でのパラジウム木炭などであるがそれに限定されない還元条件下でニトロ基の還元を行うことで中間体D4を得ることができる。アニリンD4をTHFなどの溶媒中、周囲温度〜溶媒の沸点の温度でイソシアネートA4によって処理することで中間体D5を得る。チオールエーテルD5の脱保護によりチオールD6を得ることができる。これを置換条件下でエステル誘導体D7に変換することができる。一般に、D7からIV-aへの鹸化を、水性溶媒または混合水性/有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の使用により達成することができる。
【０１１９】
スキームE  式(I)の化合物の調製
2019510810.tif 000072
【０１２０】
スキームEを参照すると、VがCNまたはエステルである化合物E1を上記の変換を使用して調製することができる。アニリンE1を塩化チオニルなどの試薬で処理することでイソチオシアネートに変換することができる。イソチオシアネートをo-ジアミンで処理した後、反応物を塩基の存在下で加熱することで、ベンゾイミダゾールE3を形成することができる。一般に、E3からV-aへの鹸化を、水性溶媒または混合水性/有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の使用により達成することができる。
【０１２１】
スキームF  式(I)の化合物の調製
2019510810.tif 000073
【０１２２】
スキームFでは、化合物F1をアミンE1からX-R18のハロゲンの塩基またはパラジウム促進置換により調製することができる。一般に、F1からV-bへの鹸化を、水性溶媒または混合水性/有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の使用により達成することができる。
【０１２３】
スキームG  式(I)の化合物の調製
2019510810.tif 000074
【０１２４】
スキームGでは、化合物F1をアミンE1から塩基の存在下での塩化アシルによる処理などのアミド形成により調製することができる。一般に、G1からV-cへの鹸化を、水性溶媒または混合水性/有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の使用により達成することができる。
【０１２５】
薬学的組成物およびキット
本開示は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、場合によっては薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。本明細書に記載の薬学的組成物は、増殖性疾患(例えばがん)および感染性疾患(例えばウイルスまたは細菌感染性疾患)を処置および/または予防する上で有用である。いくつかの例では、本明細書に記載の薬学的組成物は第2の治療剤、例えば本明細書に記載の治療剤、例えば抗がん剤または抗ウイルス剤をさらに含みうる。
【０１２６】
特定の態様では、有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物と接触する細胞はインビトロである。特定の態様では、接触する細胞はエクスビボである。特定の態様では、本明細書に記載の細胞はインビボである。特定の態様では、本明細書に記載の細胞は悪性細胞(例えば悪性血液細胞)である。
【０１２７】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は薬学的組成物中で有効量で与えられる。特定の態様では、有効量は治療有効量(例えば、増殖性疾患を処置することを必要とする対象においてそれを行うために有効な量)である。特定の態様では、増殖性疾患はがんである。特定の態様では、増殖性疾患はがん、例えば非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、腎細胞がん、膀胱がん、頭頸部がん、卵巣がん、脳がん、胃腸管がん、肝がん、膵がん、黒色腫、白血病、リンパ腫などである。特定の態様では、有効量は予防有効量(例えば、増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行うために、かつ/または、増殖性疾患の寛解の維持を必要とする対象においてそれを行うために有効な量)である。
【０１２８】
本明細書に記載の薬学的組成物は、製薬産業において公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、本明細書に記載の化合物(すなわち「有効成分」)を担体もしくは賦形剤および/または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、続いて、必要な場合および/または望ましい場合に、製品を所望の単一用量または複数用量単位に成形および/または包装する工程を含む。
【０１２９】
薬学的組成物はバルクで、単一単位用量として、および/または複数の単一単位用量として調製、包装、および/または販売することができる。「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の個々の量のことである。有効成分の量は一般に、対象に投与する有効成分の投与量、および/または該投与量の好都合な分割量、例えば該投与量の2分の1もしくは3分の1に等しい。
【０１３０】
本明細書に記載の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤、および/または任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の固有性、サイズ、および/または状態に応じて、さらには本組成物が投与されるべき経路に応じて変動する。本組成物は0.1%〜100%(w/w)の有効成分を含みうる。
【０１３１】
提供される薬学的組成物の製造において使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、分散剤および/もしくは造粒剤、界面活性剤および/もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、ならびに/または油が挙げられる。カカオバターおよび坐薬ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香味料、ならびに芳香剤などの賦形剤が本組成物中に存在してもよい。
【０１３２】
経口投与および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、有効成分以外に、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含みうる。経口用組成物は、不活性希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに香料を含んでいてもよい。非経口投与の特定の態様では、本明細書に記載の結合体は、Cremophor(登録商標)、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０１３３】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤、懸濁液剤、または乳剤でありうる。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。
【０１３４】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで、滅菌することができる。
【０１３５】
経口投与用の固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、有効成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの薬学的に許容される不活性の賦形剤もしくは担体、ならびに/または(a) デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、(b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、(c) グリセリンなどの保水剤、(d) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e) パラフィンなどの溶解遅延剤、(f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g) 例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、(h) カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに(i) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせなどの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含みうる。
【０１３６】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤といった固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製することができる。これらの剤形は、乳白剤を含んでいてもよいし、有効成分を腸管の特定部分においてのみまたは腸管の特定部分において優先的に放出し、場合によっては遅延放出するという組成の剤形でありうる。使用可能な封入用組成物の例としては高分子物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
【０１３７】
有効成分は、上記で示した1つまたは複数の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態でありうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤といった固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製することができる。そのような固体剤形中では、有効成分は、ショ糖、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含みうる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含みうる。これらの剤形は、乳白剤を含んでいてもよいし、有効成分を腸管の特定部分においてのみまたは腸管の特定部分において優先的に放出し、場合によっては遅延放出するという組成の剤形でありうる。使用可能な封入剤の例としては高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１３８】
本明細書に記載の薬学的皮内組成物を送達する上での使用に好適な装置としては、短針装置が挙げられる。皮膚中への針の有効貫入長を制限する装置によって皮内組成物を投与することができる。代わりにまたはさらに、従来のシリンジを皮内投与の古典的マントー法において使用することができる。液体ジェット注射器によって、かつ/または、角質層を貫通し、真皮に到達するジェットを生成する針によって、真皮に液体製剤を送達する、ジェット注射装置が好適である。散剤形態の化合物を皮膚の外層を通じて真皮まで推進するために圧縮ガスを使用する弾道的粉末/粒子送達装置が好適である。
【０１３９】
本明細書において提供される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、そのような組成物はすべての種類の動物に対する投与に一般に好適である。ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を、様々な動物に対する投与に好適になるように改変することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような改変を通常の実験によって設計および/または実行することができる。
【０１４０】
通常、本明細書において提供される化合物は、投与を容易にしかつ投与量を均一にするために、単位剤形で製剤化される。しかし、本明細書に記載の組成物の一日総使用量は、医師によって正しい医学的判断の範囲内で決定されると理解されよう。任意の特定の対象または生物に特有の治療有効量レベルは、処置される疾患および該障害の重症度; 使用される特定の有効成分の活性; 使用される特定の組成物; 対象の年齢、体重、全身的健康、性別、および食事; 使用される特定の有効成分の投与時間、投与経路、および排出速度; 処置の持続時間; 使用される特定の有効成分と併用または同時使用される薬物; ならびに医療分野において周知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。
【０１４１】
キット(例えば薬学的パック)も本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載の薬学的組成物または化合物と、容器(例えばバイアル、アンプル、ビン、シリンジ、および/もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器)とを含みうる。いくつかの態様では、提供されるキットは、本明細書に記載の薬学的組成物または化合物の希釈または懸濁用の薬学的賦形剤を含む第2の容器をさらに含んでいてもよい。いくつかの態様では、第1の容器中で与えられる本明細書に記載の薬学的組成物または化合物と第2の容器とを組み合わせることで1つの単位剤形が形成される。
【０１４２】
特定の態様では、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を含む第1の容器を含む。特定の態様では、本明細書に記載のキットは、増殖性疾患(例えば非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、腎細胞がん、膀胱がん、頭頸部がん、卵巣がん、脳がん、胃腸管がん、肝がん、膵がん、黒色腫、白血病、リンパ腫など)を処置することを必要とする対象においてそれを行う上で、かつ/または増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行う上で有用である。
【０１４３】
特定の態様では、本明細書に記載のキットは、該キットに含まれる本化合物または薬学的組成物を使用するための説明書をさらに含む。また、本明細書に記載のキットは、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局によって要求される情報を含みうる。特定の態様では、本キットに含まれる情報は処方情報である。特定の態様では、本キットおよび説明書は、増殖性疾患を処置することを必要とする対象においてそれを行うために、かつ/または増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行うために提供される。本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる薬剤を、別個の組成物として含みうる。
【０１４４】
処置方法
以下の実施例に示すように、本明細書に記載の例示的なIDO阻害化合物は上首尾にインビトロ効力およびインビボ有効性を示した。本明細書に記載の化合物は、IDOの阻害およびトリプトファン異化作用の阻害によりキヌレニンレベルを減少させることによって増殖性疾患(例えばがん)を処置および/または予防する上で有用である。さらに、これらの化合物は、INCB-24360、ならびに国際公開公報第2014150677号および国際公開公報第2014150646号に開示されている他のIDO阻害剤を含む、当業者に公知の他のIDO阻害剤に比べて低いヒト肝クリアランスを示した。したがって、本開示は、IDOに関連する疾患を本明細書に記載の1つまたは複数のIDO阻害化合物で処置するための方法を提供する。IDOに関連する疾患としてはがん、感染性疾患、およびアルツハイマー病が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、感染性疾患はウイルス感染症である。
【０１４５】
したがって、本開示は、増殖性疾患を処置することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に有効量(例えば治療有効量)の本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１４６】
本開示の別の局面は、増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に有効量(例えば予防有効量)の本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する段階を含む方法に関する。
【０１４７】
本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、増殖性疾患を処置および/または予防する上で有用である。特定の態様では、増殖性疾患はがん(例えばがん(非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、頭頸部がん、腎細胞がん、食道がん、膵がん、脳がん、胃腸管がん、肝がん、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫)である。特定の態様では、増殖性疾患は炎症性疾患である。特定の態様では、増殖性疾患は免疫関連疾患である。
【０１４８】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、対象にさらなる薬剤を投与する段階をさらに含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、生体試料とさらなる薬剤とを接触させる段階をさらに含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、組織とさらなる薬剤とを接触させる段階をさらに含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、処置を必要とする対象を第2の抗がん療法、例えば化学療法、免疫療法(例えば抗PD-1もしくは抗PD-L1抗体)、細胞療法(例えばCAR-T細胞療法)、手術、および/または移植(例えば骨髄移植)で処置する段階をさらに含む。いくつかの例では、第2の抗がん療法に1つまたは複数の抗がん剤、例えば、臨床使用中または臨床試験中の抗がん薬を含む当業者に公知の抗がん剤の使用が関与する。
【０１４９】
本明細書において提供される化合物および組成物は、経腸(例えば経口)、非経口、および/または静脈内を含む任意の経路によって投与することができる。具体的に想定される経路は、経口投与、静脈内投与(例えば全身静脈内注射)、血液供給および/もしくはリンパ供給による限局投与、ならびに/または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質(例えば胃腸管環境内でのその安定性)、および/または対象の状態(例えば対象が経口投与を耐容しうるか否か)を含む種々の要因に依存する。
【０１５０】
有効量を実現するために必要な化合物の正確な量は、例えば対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の固有性、投与様式などに応じて、対象毎に異なる。有効量は単一用量(例えば単一経口量)または複数用量(例えば複数経口量)に含まれうる。特定の態様では、複数用量が対象に投与されるかまたは生体試料、組織、もしくは細胞に適用される場合、複数用量のうちいずれか2つの用量は、異なる量または実質的に同じ量の本明細書に記載の化合物を含む。特定の態様では、複数用量が対象に投与されるかまたは生体試料、組織、もしくは細胞に適用される場合、複数用量を対象に投与する頻度または複数用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は1日2回、1日1回、2日に1回、3日に1回、週1回、2週間に1回、3週間に1回、または4週間に1回である。特定の態様では、複数用量を対象に投与する頻度または複数用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は1日1回である。特定の態様では、複数用量を対象に投与する頻度または複数用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は1日2回である。特定の態様では、複数用量を対象に投与する頻度または複数用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は1日3回である。特定の態様では、複数用量が対象に投与されるかまたは生体試料、組織、もしくは細胞に適用される場合、複数用量の初回投与と最終投与との間の期間は半日、1日、2日、4日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年、または対象、生体試料、組織、もしくは細胞の寿命である。特定の態様では、複数用量の初回投与と最終投与との間の期間は3ヶ月、6ヶ月、または1年である。特定の態様では、複数用量の初回投与と最終投与との間の期間は対象、生体試料、組織、または細胞の寿命である。特定の態様では、本明細書に記載の用量(例えば単一用量、または複数用量のうちの任意の用量)は独立して、本明細書に記載の化合物0.1μg〜1μg、0.001mg〜0.01mg、0.01mg〜0.1mg、0.1mg〜1mg、1mg〜3mg、3mg〜10mg、10mg〜30mg、30mg〜100mg、100mg〜300mg、300mg〜1,000mg、または1g〜10gを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物3mg〜10mgを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物10mg〜30mgを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物30mg〜100mgを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物100mg〜300mgを含む。特定の態様では、本明細書に記載の用量は独立して、本明細書に記載の化合物300mg〜1000mgを含む。
【０１５１】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される薬学的組成物の成人に対する投与の指針を示すものである。例えば児童または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量以下でありうる。
【０１５２】
本明細書に記載の化合物または組成物を、増殖性疾患を処置および/または予防する上で有用な1つまたは複数のさらなる薬剤(例えば治療活性剤および/または予防活性剤)との組み合わせで投与することができる。本化合物または組成物を、それらの活性(例えば、増殖性疾患を処置することを必要とする対象においてそれを行う上での、および/または増殖性疾患を予防することを必要とする対象においてそれを行う上での活性(例えば効力および/または有効性))を増加させ、バイオアベイラビリティを向上させ、安全性を向上させ、薬物耐性を減少させ、代謝の減少および/または改変を行い、排出を阻害し、かつ/あるいは、対象、生体試料、組織、または細胞中での分配を改変する、さらなる薬剤との組み合わせで投与することができる。また、使用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を実現することができ、かつ/または異なる効果を実現することができることが認識されよう。特定の態様では、本明細書に記載の化合物およびさらなる薬剤を含む、本明細書に記載の薬学的組成物は、本化合物およびさらなる薬剤のうち一方を含むが両方は含まない薬学的組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０１５３】
本化合物または組成物を、例えば増殖性疾患を処置および/または予防する上での併用療法として有用でありうる1つまたは複数のさらなる薬剤と同時に、その前に、あるいはその後に投与することができる。薬剤としては治療活性剤が挙げられる。薬剤としては予防活性剤も挙げられる。薬剤としては、小有機分子、例えば、薬物化合物(例えば、連邦規則集(CFR)に示されるように米国食品医薬品局によりヒト用または獣医学用に承認された化合物)、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。特定の態様では、さらなる薬剤は、増殖性疾患を処置する上で有用な薬剤である。特定の態様では、さらなる薬剤は、増殖性疾患を予防する上で有用な薬剤である。特定の態様では、さらなる薬剤は、増殖性疾患を処置および/または予防することに関して規制当局(例えば米国FDA)により承認された薬剤である。さらなる薬剤をそれぞれ、該薬剤について決定された用量および/または時間スケジュールで投与することができる。さらなる薬剤を、単一用量で互いに一緒にかつ/または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に投与してもよく、別々の用量で別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物とさらなる薬剤との適合性、ならびに/または実現すべき所望の治療効果および/もしくは予防効果を考慮したものである。一般に、組み合わせでのさらなる薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの態様では、組み合わせで利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
【０１５４】
特定の態様では、さらなる薬剤は抗増殖剤(例えば抗がん剤)である。特定の態様では、さらなる薬剤は抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、疼痛軽減剤、またはそれらの組み合わせである。特定の態様では、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を、移植(例えば骨髄移植、幹細胞移植)、手術、放射線療法、細胞療法(例えばCAR-T細胞療法)、免疫療法(例えば抗PD-1もしくは抗PD-L1抗体、またはがんワクチン)、および化学療法を含むがそれに限定されない抗がん療法との組み合わせで投与することができる。IDO阻害化合物による処置を別の療法の前に、それと同時に、またはその後に行うことができる。
【０１５５】
本明細書に記載のいずれかのIDO阻害化合物をウイルス感染症を処置するために使用する場合、本明細書に記載のいずれかのIDO阻害化合物とは異なりうる第2の抗ウイルス剤と同時使用することができる。いくつかの例では、抗ウイルス剤は抗ウイルスワクチンである。第2の抗ウイルス剤をIDO阻害化合物の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。
【０１５６】
当技術分野において公知の、IDO阻害剤が関与する他の併用療法も、本開示の範囲内である。例えば、本明細書において言及される目的または主題に関してその関連する開示が参照により組み入れられる国際公開公報第2015006520号を参照されたい。
【０１５７】
さらに詳しく説明しなくても、当業者であれば上記の説明に基づいて本発明を完全に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の態様は、単に例示的なものであって、いかなる意味でも本開示の残りを限定するものではないと解釈されるべきである。本明細書に引用されるすべての刊行物は、本明細書において言及される目的または主題に関して参照により組み入れられる。
【実施例】
【０１５８】
本開示をより完全に理解できるようにするために、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成実施例および生物学的実施例は、本明細書において提供される化合物、薬学的組成物、および方法を例示するために示されるものであり、それらの範囲を限定するようには決して解釈されるべきではない。
【０１５９】
実施例1
2019510810.tif 000075
【０１６０】
工程1
1-1の合成
100mL三つ口丸底フラスコに2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(5g、37.00mmol)の硫酸(50mL)溶液を入れた。この後、硝酸カリウム(5.6g)を0℃にて10分で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水150mLに注いだ。得られた溶液を酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(6g、収率82%)を得た。
【０１６１】
工程2
1-2の合成
250mL三つ口丸底フラスコに2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(6g、30.28mmol)のDMSO(60mL)溶液、ビス(2-メチルプロピル)アミン(5.86g、45.34mmol)、およびDIEA(7.81g、60.66mmol)を入れた。得られた溶液を100℃に加熱し、同温で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水50mLの添加により反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトアミド(7g、収率75%)を得た。
【０１６２】
工程3
1-3の合成
250mL三つ口丸底フラスコに2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトアミド(7g、22.77mmol)のジオキサン(70mL)溶液、TFAA(7mL)、およびトリエチルアミン(3mL)を入れた。得られた溶液を100℃に加熱し、同温で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。次に反応液を水50mLの添加により反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(6.1g、収率93%)を得た。
【０１６３】
工程4
1-4の合成
100mL丸底フラスコに2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(3g、10.37mmol)のエタノール/H2O(30/10mL)溶液、Fe(3.49g)、およびNH4Cl(380mg、7.10mmol)を入れた。得られた溶液を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]アセトニトリル(1.1g、収率41%)を得た。
【０１６４】
工程5
1-5の合成
100mL三つ口丸底フラスコに2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]アセトニトリル(1.1g、4.24mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(790mg、5.09mmol)、およびトリエチルアミン(860mg、8.50mmol)を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(シアノメチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(700mg、収率40%)を得た。
【０１６５】
工程6
1の合成
8mL封管に1-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(シアノメチル)フェニル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(300mg、0.72mmol)のエタノール/H2O(5/1mL)溶液、および水酸化ナトリウム(15%水溶液)(1mL)を入れた。得られた溶液を60℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(1N)で6に調整した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した: カラムWaters X-bridge RP18、19*150mm、5um; 移動相ACN/水(0.05% NH3H2O)、5.6分以内で20%→38%、流量: 20mL/分; 検出器254nm。これにより2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]酢酸72.2mg(収率23%)を帯黄白色固体として得た。
2019510810.tif 000076
【０１６６】
実施例2
2019510810.tif 000077
【０１６７】
工程1
2-1の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(2g、6.91mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(250mg、6.25mmol)を数回に分けて加えた。室温で1時間攪拌後、反応液を0℃に冷却し、ヨードメタン(1.18g、8.31mmol)を滴下した。次に反応混合物を室温でさらに2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、ブライン(50mLx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ分取HPLC[カラム: C18; 移動相A: 水(0.05%炭酸水素アンモニウム)、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 30分で35%アセトニトリル→78%アセトニトリル]で精製して所望の生成物(660mg、収率31%)を得た。
【０１６８】
工程2
2-2の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]プロパンニトリル(600mg、1.98mmol)のエタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(300mg)を加えた。反応液をH2バルーン下、室温で2時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物(530mg、収率72%)を得た。
【０１６９】
工程3
2-3の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]プロパンニトリル(546mg、2.00mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にトリエチルアミン(610mg、6.03mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(456mg、2.94mmol)を加えた。室温で3時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュ分取HPLC[カラム: C18; 移動相A: 水(0.05%炭酸水素アンモニウム)、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 30分で45%アセトニトリル→85%アセトニトリル]で精製して所望の生成物(450mg、収率40%)を得た。
【０１７０】
工程4
2の合成
3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノエチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(60mg、0.14mmol)のエタノール(4mL)および水(1mL)溶液に水酸化ナトリウム(400mg、10.00mmol)を加えた。60℃で16時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解させ、塩化水素(4N)を使用してpHを4に調整した。次に混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相をブライン(20mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC[カラム: Waters X-bridge C18、19x150mm; 移動相A: 水(0.05%トリフルオロ酢酸)、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 25%アセトニトリル→60%アセトニトリル; 8分; 検出器: 254nm]で精製して所望の生成物(15.8mg、収率25%)を得た。
2019510810.tif 000078
【０１７１】
実施例3
2019510810.tif 000079
【０１７２】
工程1
3-1の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(11g、81.40mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(3.91g、97.75mmol)を加えた。次に反応液を室温に昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、ブロモエタン(9.76g、89.57mmol)を加えた。次に反応液を室温で終夜攪拌した。水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して2-(4-フルオロフェニル)ブタンニトリル(9g、収率83%)を得た。
【０１７３】
工程2
3-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)ブタンニトリル(9g、55.21mmol)の硫酸(200mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(8.28g、82.82mmol)を加えた。次に反応液を25℃で1時間攪拌した。反応液を氷水(600mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ブタンニトリル(5g、収率44%)を得た。
【０１７４】
工程3
3-3の合成
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ブタンニトリル(5g、24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.2g、48mmol)のジメチルスルホキシド(100mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(3.7g、28.8mmol)を加えた。次に反応液を100℃に昇温させ、1時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(200mL)を加え、混合物を水(100mLx2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムで精製して2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]ブタンニトリル(4g、収率53%)を得た。
【０１７５】
工程4
3-4の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]ブタンニトリル(4g、12.60mmol)およびパラジウム炭素(0.4g)のメタノール(20mL)中混合物を水素雰囲気(1気圧)下、25℃で終夜攪拌した。反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムで精製して2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]ブタンニトリル(3g、収率83%)を得た。
【０１７６】
工程5
3-5の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]ブタンニトリル(1.16g、4.04mmol)および水酸化カリウム(1.13g、20.14mmol)のエタノール(10mL)および水(2mL)中混合物を封管中、100℃で3日間攪拌した。溶液のpH値を塩化水素(2N)で7に調整した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボン酸(1.16g、収率94%)を得た。
【０１７７】
工程6
3-6の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1.16g、3.79mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(707mg、4.56mmol)、およびトリエチルアミン(768mg、7.59mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を25℃で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して所望の生成物をラセミ体として得た。(カラム: XBridge RP、5um、19*150mm; 移動相A: NH4HCO3の10mmol/L水溶液; 移動相B: ACN; 流量: 30mL/分; 勾配: 8分で45% B→85% B; 検出器: 254nm)。
【０１７８】
工程7
キラル分離
工程6のラセミ生成物を以下の条件でキラル分取HPLCにより分離して実施例3Aおよび3Bを得た。(カラム: IA, 20mmd*250mmd; 移動相: 3%アルコール入りヘキサン; 流量: 15mL/分; 検出器: 254nm)。
【０１７９】
実施例3A: 保持時間: 30.07分。
2019510810.tif 000080
【０１８０】
実施例3B: 保持時間: 38.62分。
2019510810.tif 000081
【０１８１】
実施例4
2019510810.tif 000082
【０１８２】
工程1
4-1の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(0.7g、3.46mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(250mg、10.37mmol)を数回に分けて加えた。次に混合物を0℃で1時間攪拌し、ヨードメタン(0.858g、6.05mmol)を加えた。室温でさらに16時間を攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、ブライン(50mLx2)で洗浄した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/15)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(300mg、収率39%)を得た。
【０１８３】
実施例2と同様の工程に従って4を合成した。
【０１８４】
実施例4: 
2019510810.tif 000083
【０１８５】
実施例5
2019510810.tif 000084
【０１８６】
工程1
5の合成
アジドトリメチルシラン(185mg、1.61mmol)のトルエン(15mL)溶液にクロロジエチルアルマン(194mg、1.61mmol)のトルエン(1.8mL)溶液を加えた。室温で6時間攪拌後、3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノエチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(230mg、0.54mmol)のトルエン(20mL)溶液を加えた。得られた混合物を110℃でさらに16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、混合物をブライン(30mLx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件[カラム: Waters X-bridge C18、19x150nm; 移動相A: 水(0.05%アンモニア)、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 25%アセトニトリル→52%アセトニトリル; 6.8分、25mL/分; 検出器: 254nm]で分取HPLCにより精製した。収集した画分を一緒にし、減圧濃縮して所望のラセミ生成物(60mg、収率24%)を白色固体として得た。
【０１８７】
工程2
キラル分離
ラセミ体(60mg)を以下の条件[カラム: AD-H; 移動相A: 5%ヘキサン、移動相B: エタノール; 勾配: 5%エタノール; 25mL/分; 検出器254nm]でキラル分取HPLCにより分割した。収集した画分を一緒にし、減圧濃縮して所望の生成物5A(15.3mg、収率26%、保持時間 = 4.33分)および5B(13.3mg、収率22%、保持時間 = 5.45分)を白色固体として得た。
【０１８８】
化合物5A: 
2019510810.tif 000085
【０１８９】
化合物5B: 
2019510810.tif 000086
【０１９０】
実施例6
2019510810.tif 000087
【０１９１】
工程1
6-1の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(2.0g、6.91mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液にSelectfluor(4.9g、13.84mmol)を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で6時間攪拌した。次に反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.55g、26%)を得た。
【０１９２】
工程2
6-2の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-フルオロ-5-ニトロフェニル]アセトニトリル(550mg、1.79mmol)の酢酸(5mL)溶液に鉄(1.0g、17.86mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および水(20mL)で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.4g、81%)を得た。
【０１９３】
工程3
6-3の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-フルオロフェニル]アセトニトリル(190mg、0.68mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(160mg、1.03mmol)およびトリエチルアミン(0.21g、2.04mmol)を加えた。次に混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈した後、水(10mLx2)で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.14g、47%)を得た。
【０１９４】
工程4
6の合成
3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(シアノメチル)-3-フルオロフェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(140mg、0.32mmol)、トリメチルシリルアジド(300mg、2.60mmol)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(500mg、1.91mmol)のトルエン(3mL)溶液を90℃で1時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を水(10mLx2)で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残渣(420mg)を以下の条件: [カラム: X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm; 移動相: 水(0.05% TFA)およびACN/MeOH(8分で15%→60.0%); 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(36.2mg、24%)を帯黄白色固体として得た。
2019510810.tif 000088
【０１９５】
実施例7
2019510810.tif 000089
【０１９６】
工程1
7-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(8g、59.20mmol)のトルエン(160mL)溶液に0℃で1,2-ジブロモエタン(11.28g、60.04mmol)、水酸化カリウム(27g、481.20mmol、8.00当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(200mg、0.62mmol)、および水(8mL)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、1.5時間攪拌した。反応液を冷却し、水(100mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(5g、52%)を得た。
【０１９７】
工程2
7-3の合成
1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(5g、31.02mmol)の硫酸(100mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(4.7g、46.49mmol)を加えた。次に混合物を室温に昇温させ、40分間攪拌した。反応液を氷水(300mL)で反応停止させ、混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.6g、25%)を得た。
【０１９８】
工程3
7-4の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.6g、7.76mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2g、15.48mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(1.2g、9.28mmol)を加えた。混合物を100℃で2.5時間攪拌した。反応液を冷却し、水(150mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を用いるシリカゲルカラムで精製して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.94g、79%)を得た。
【０１９９】
工程4
7-5の合成
1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.9g、6.02mmol)およびパラジウム炭素(0.19g)のメタノール(20mL)中混合物を水素雰囲気(1気圧)下、室温で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を用いるシリカゲルカラムで精製して1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.0g、58%)を得た。
【０２００】
工程5
7-6の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボニトリル(500mg、1.75mmol)および水酸化カリウム(5mL、H2O中3M)のエタノール(10mL)中混合物を封管中、100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、溶液のpH値を塩化水素水溶液(2N)で7に調整し、次に混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸(530mg、99%)を得た。
【０２０１】
工程6
7の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸(530mg、1.74mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(324mg、2.09mmol)のテトラヒドロフラン(353mg、4.89mmol)溶液にトリエチルアミン(5mL)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した後、分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05% NH4HCO3入りの水、移動相B: ACN; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸(146.8mg、収率18%)を得た。
2019510810.tif 000090
【０２０２】
実施例8
2019510810.tif 000091
【０２０３】
工程1
8-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(5g、37mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(3.7g、154mmol)を加えた。次に反応液を室温に昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(8.59g、37mmol)を加えた。次に反応液を室温で終夜攪拌した。水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して4-(4-フルオロフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(3.69g、49%)を得た。
【０２０４】
工程2
8-3の合成
4-(4-フルオロフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(3.69g、17.98mmol)の硫酸(30mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(2.73g、27.00mmol)を加えた。次に反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応液を氷水(250mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(2.38g、53%)を得た。
【０２０５】
工程3
8-4の合成
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(2.30g、9.19mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.37g、18.37mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(1.42g、11.02mmol)を加えた。次に反応混合物を100℃に昇温させ、4.5時間攪拌した。反応液を水(100mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を用いるシリカゲルカラムで精製して4-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]オキサン-4-カルボニトリル(2.7g、82%)を得た。
【０２０６】
工程4
8-5の合成
4-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]オキサン-4-カルボニトリル(2.7g、7.51mmol)およびパラジウム炭素(0.3g)のメタノール(50mL)中混合物を水素雰囲気(1気圧)下、25℃で4.5時間攪拌した。次に反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を用いるシリカゲルカラムで精製して4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボニトリル(1.62g、65%)を得た。
【０２０７】
工程5
8-6の合成
4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボニトリル(500mg、1.52mmol)および水酸化カリウム(H2O中3M、5mL)のエタノール(10mL)中混合物を封管中、100℃で2日間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボン酸(520mg、98%)を得た。
【０２０８】
工程6
8の合成
4-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボン酸(520mg、1.49mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(279mg、1.80mmol)、およびトリエチルアミン(303mg、2.99mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中混合物を25℃で3時間攪拌した。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05% NH4HCO3入りの水、移動相B: ACN; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製して4-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]オキサン-4-カルボン酸(88.56mg、12%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000092
【０２０９】
実施例9
2019510810.tif 000093
【０２１０】
工程1
9-1の合成
250mL三つ口丸底フラスコに10℃で2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(5g、17.28mmol)のDMSO(100mL)溶液を入れた後、水素化ナトリウム(2.77g、69.25mmol)を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。1,4-ジブロモブタン(7.47g、34.60mmol)を攪拌しながら10℃にて5分間で滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。次に反応液を水50mLの添加により反応停止させ、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(2.5g、収率42%)を得た。
【０２１１】
工程2
9-2の合成
50mL丸底フラスコにメタノール(10mL)、1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(1g、2.91mmol)、および硫酸(5mL)を入れた。得られた溶液を還流温度に48時間加熱した。反応液を室温に冷却した。溶液のpH値を炭酸ナトリウム(10%水溶液)で8に調整した。得られた混合物を酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機相をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20→1:5)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(450mg、収率41%)を得た。
【０２１２】
工程3
9-3の合成
1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(450mg、1.20mmol)のメタノール(5mL)溶液にパラジウム炭素(500mg)を加えた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流した後、水素で洗い流した。混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で3時間攪拌した。固体を濾去した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸メチル(350mg、収率85%)を得た。
【０２１３】
工程4
9-4の合成
25mL丸底フラスコにテトラヒドロフラン(5mL)、1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(350mg、1.01mmol)、トリエチルアミン(202mg、2.00mmol)、および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(188mg、1.21mmol)を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(250mg、収率49%)を得た。
【０２１４】
工程5
9の合成
25mL丸底フラスコに1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル(250mg、0.50mmol)のメタノール(5mL)溶液、および水酸化ナトリウム(1mL、15%水溶液)を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(1N)で6に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3x10mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x10mLで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物を以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製した: カラム: SunFire C18 5um 19*150 mm; 移動相; CH3CN/水(0.05% NH3H2O); 勾配: 7分で51%→65%; 流量:20 mL/分; 検出器UV 254nm。これにより1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸79.5mg(収率33%)を帯黄白色固体として得た。
2019510810.tif 000094
【０２１５】
実施例10
2019510810.tif 000095
【０２１６】
工程1
10-1の合成
100mL丸底フラスコに1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(1.5g、4.37mmol)のエタノール(30mL)溶液、Fe(1.47g、26.25mmol)、およびNH4Cl(162mg、3.03mmol)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル150mLに溶解させ、水(50mL)およびブライン(3x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(600mg、収率44%)を得た。
【０２１７】
工程2
10-2の合成
50mL三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン(10mL)、トリエチルアミン(387mg、3.82mmol)、および1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(600mg、1.91mmol)を入れた。この後、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(356mg、2.30mmol)を0℃で攪拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノシクロペンチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(500mg、収率56%)を得た。
【０２１８】
工程3
10の合成
不活性窒素雰囲気で掃流および維持された50mL二つ口丸底フラスコにアジドナトリウム(62mg、0.95mmol)およびトルエン(3mL)を入れた。この後、塩化ジエチルアルミニウム(0.9M)(1.07mL)を0℃で攪拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で7時間攪拌した。これに1-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノシクロペンチル)フェニル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(300mg、0.64mmol)のトルエン(1mL)溶液を加えた。得られた溶液を120℃で終夜加熱および攪拌した。反応液を室温に冷却し、水10mLの添加により反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した: カラムWaters Sunfire C18 19*150mm 5um; 移動相CH3CN/水(0.05% TFA)、65%→74%(7分); 検出器254nm。これにより3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-[1-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)シクロペンチル]フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素60mg(収率15%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
2019510810.tif 000096
【０２１９】
実施例11
2019510810.tif 000097
【０２２０】
工程1
11-1の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(20.0g、148mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(17.8g、440mmol)を数回に分けて加えた。次に混合物を0℃で30分間攪拌した。1,4-ジブロモブタン(38.4g、178mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)を滴下し、反応混合物を室温でさらに4時間攪拌した。次に反応液を0℃に冷却し、水(10mL)の添加により反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、水(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(22.1g、収率71%)を得た。
【０２２１】
工程2
11-2の合成
1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(22.1g、117mmol)の濃硫酸(200mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(17.7g、175mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を0℃で10分間攪拌した。反応液を氷水(1L)に慎重に注いだ。混合物を酢酸エチル(600mLx2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/6)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(15.2g、収率55%)を得た。
【０２２２】
工程3
11-3の合成
シクロヘキサンアミン(5g、50.42mmol)およびトリエチルアミン(8mL)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に0℃で塩化2-メチルプロパノイル(5g、46.93mmol)を滴下した。次に混合物を室温で3日間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム(150mL)の添加により反応停止させ、ジクロロメタン(150mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(200mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(7.5g、収率88%)を得た。
【０２２３】
工程4
11-4の合成
N-シクロヘキシル-2-メチルプロパンアミド(7g、41.36mmol)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液に0℃で四水素化アルミニウムリチウム(6.5g、171.28mmol)を数回に分けて加えた。次に混合物を70℃で終夜攪拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(250mL)の添加により反応停止させた。固体を濾去し、濾過ケークを酢酸エチル(200mLx2)で洗浄した。一緒にした有機相を分離し、ブライン(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(4g、収率62%)を得た。
【０２２４】
工程5
11-5の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(1g、4.27mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液にN-(2-メチルプロピル)シクロヘキサンアミン(1g、6.44mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.65g、12.77mmol)を順次加えた。次に混合物を100℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、ブライン(100mLx5)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/99)を用いるシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1g、収率63%)を得た。
【０２２５】
工程6
11-6の合成
1-[4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(1g、2.71mmol)の酢酸(10mL)溶液に鉄(1.5g、26.86mmol)を加えた。次に混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチル(150mL)を加え、固体を濾去した。濾液を水(100mL)で希釈し、pH値を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により9に調整した。有機相を分離し、ブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/25→1/20)を用いるシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(597mg、収率65%)を得た。
【０２２６】
工程7
11-7の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(200mg、0.589mmol)のエタノール(10mL)および水(2mL)溶液に水酸化カリウム(3g、53.47mmol)を加えた。次に混合物を100℃で3日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(50mL)に溶解させ、pH値を塩化水素(1N)で6に調整した。混合物をジクロロメタン(50mLx2)で抽出し、ブライン(30mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラムC18シリカゲル; 移動相(A: MeCN、B: H2O(0.1% TFA))、MeCN = 50%; 検出器UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(85mg、収率40%)を得た。
【０２２７】
工程8:
11の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(85mg、0.24mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(51mg、0.33mmol)およびトリエチルアミン(111mg、1.10mmol)を順次加えた。次に反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を水(50mL)に再溶解させ、pH値をHCl(1N)で6に調整した。混合物をジクロロメタン(50mLx2)で抽出し、ブライン(30mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラムC18シリカゲル; 移動相(A: MeCN、B: H2O)、MeCN = 96%; 検出器UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(26.6mg、収率22%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000098
【０２２８】
実施例12
2019510810.tif 000099
【０２２９】
工程1
12-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(1.5g、6.40mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(950mg、7.03mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.65g)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液を100℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(2.1g、収率94%)を得た。
【０２３０】
工程2
12-2の合成
1-[4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(2.1g、6.01mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(720mg、18.00mmol)を数回に分けて加えた。次に混合物を0℃で30分間攪拌した後、3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エン(1.22g、9.04mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えた。次に反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)の添加により反応停止させた後、酢酸エチル80mLで希釈した。有機相を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/15)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.0g、収率41%)を得た。
【０２３１】
工程3
12-3の合成
1-[4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(1.0g、2.48mmol)の酢酸(10mL)溶液に鉄(690mg、12.32mmol)を加えた。次に混合物を室温で30分間攪拌した。酢酸エチル(60mL)を加え、固体を濾去した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mLx3)、水(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.8g、収率86%)を得た。
【０２３２】
工程4
12-4の合成
1-[3-アミノ-4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(280mg、0.75mmol)の酢酸エチル(3mL)溶液にパラジウム炭素(28mg)およびトリエチルアミン(0.3mL)を加えた。次に反応液を水素バルーン下、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を用いるシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.16g、収率57%)を得た。
【０２３３】
工程5
12-5の合成
1-[3-アミノ-4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(160mg、0.43mmol)のエタノール(4mL)および水(1mL)溶液に水酸化カリウム(1.12g、19.96mmol)を加えた。次に混合物を100℃で2日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(90mg、収率54%)を得た。
【０２３４】
工程6
12の合成
1-[3-アミノ-4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(90mg、0.23mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(53mg、0.34mmol)、およびトリエチルアミン(69mg、0.69mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を室温で0.5時間攪拌した。次に酢酸エチル(20mL)を加え、有機相を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm; 移動相: 水(10MMOL/L NH4HCO3)およびACN(8分で35.0% ACN→70.0%); 検出器254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(52.1mg、収率42%)を帯黄白色固体として得た。
2019510810.tif 000100
【０２３５】
実施例13
2019510810.tif 000101
【０２３６】
工程1
13-2の合成
四水素化アルミニウムリチウム(3.0g、88.44mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に0℃で4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(5.0g、26.72mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を滴下した。次に反応液を室温で3時間攪拌した。混合物を0℃でテトラヒドロフラン(50mL)により希釈した後、水(3mL)、15%水酸化ナトリウム(3mL)、および水(3mL)の添加により反応停止させた。混合物を室温で15分間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(3.1g、収率61%)を得た。
【０２３７】
工程2
13-3の合成
3,3,3-トリフルオロプロパン酸(2.28g、17.81mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.2g)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に0℃でHATU(9.25g)を数回に分けて加えた。次に混合物を0℃で5分間攪拌した後、[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン(3.1g、16.22mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を加えた。反応液を室温に昇温させ、さらに3時間攪拌した。水(300mL)を加え、混合物を酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(2.4g、収率49%)を得た。
【０２３８】
工程3
13-4の合成
3,3,3-トリフルオロ-N-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]プロパンアミド(2.3g、7.64mmol)のボラン-テトラヒドロフラン錯体(10mL、1M)溶液を60℃で1時間攪拌した。反応液をメタノール(10mL)および濃HCl(3mL)の添加により反応停止させ、60℃でさらに1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した後、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.0g、収率46%)を得た。
【０２３９】
工程4
13-5の合成
[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミン(720mg、2.51mmol)、1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(590mg、2.52mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.65g)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を130℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(30mLx2)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.47g、収率37%)を得た。
【０２４０】
工程5
13-6の合成
1-[3-ニトロ-4-([[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(470mg、0.94mmol)の酢酸(5mL)溶液に鉄(0.26g)を加えた。次に混合物を室温で0.5時間攪拌した。酢酸エチル(30mL)を加え、混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.33g、収率75%)を得た。
【０２４１】
工程6
13-7の合成
1-[3-アミノ-4-([[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(330mg、0.70mmol)の水(1mL)およびエタノール(4mL)溶液にKOH(1.12g、19.96mmol)を加えた。次に混合物を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx2)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(160mg、収率47%)を得た。
【０２４２】
工程7
13の合成
2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(38mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に1-[3-アミノ-4-([[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(80mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(48mg)を加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した後、酢酸エチル(20mL)を加えた。得られた混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Prep C18 OBDカラム、30*50mm、5um、13nm; 移動相: 水(0.1% FA)およびACN(8分で60.0% ACN→90.0%、2分間90.0%に保持); 検出器UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(47.4mg、収率45%)を帯黄白色固体として得た。
2019510810.tif 000102
【０２４３】
実施例14
2019510810.tif 000103
【０２４４】
工程1
14の合成
1-[3-アミノ-4-([[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(80mg、0.16mmol)、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(32mg、0.24mmol)、およびトリエチルアミン(48mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を室温で0.5時間攪拌した。酢酸エチル(20mL)を加え、得られた混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Prep C18 OBDカラム、19*150mm 5um; 移動相: 水(0.1% FA)およびACN(8分で50.0% ACN→80.0%、2分間80.0%に保持); 検出器UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(31.5mg、収率32%)を帯黄白色固体として得た。
2019510810.tif 000104
【０２４５】
実施例15
2019510810.tif 000105
【０２４６】
工程1
15-1の合成
2-メチルプロパン-1-アミン(480mg、6.56mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にオキサン-4-オン(723mg、7.22mmol)および酢酸(0.05mL)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.66g、26.42mmol)を加えた。室温でさらに3時間攪拌後、混合物を塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加により反応停止させ、ジクロロメタン(50mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.80g、収率78%)を得た。
【０２４７】
工程2
15-2の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロペンタン-1-カルボニトリル(1.0g、4.274mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1g、8.548mmol)およびN-(2-メチルプロピル)オキサン-4-アミン(1.0g、6.411mmol)を加えた。得られた溶液を130℃で終夜攪拌した。反応液を水(30mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(40x3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:25)を溶離液とするシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(0.30g、収率19%)を得た。
【０２４８】
工程3
15-3の合成
1-[4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(0.3g、0.808mmol)のメタノール(10mL)溶液にN2下でパラジウム炭素を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。得られた混合物をH2バルーン下、25℃で終夜攪拌した。固体を濾去し、濾過ケークをメタノール(10mLx3)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(2:7)を溶離液とするシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(0.18g、収率65%)を得た。
【０２４９】
工程4
15-4の合成
1-[3-アミノ-4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボニトリル(0.18g、0.528mmol)のエタノール(10mL)溶液に水酸化カリウム(0.29g、5.28mmol)および水(6mL)を加えた。得られた溶液を130℃で3日間攪拌した。反応混合物を氷水浴で室温に冷却した。溶液のpH値を塩酸(1N)で5に調整し、混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.16g、収率84%)を得た。
【０２５０】
工程5
15の合成
3-メチル-1,2-オキサゾール-5-アミン(0.12g、1.22mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液にN2下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21g、1.663mmol)およびトリホスゲン(0.12mg、0.41mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20分間攪拌した後、1-[3-アミノ-4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]シクロペンタン-1-カルボン酸(0.11g、0.31mmol、1.00当量)、次にトリエチルアミン(0.19g、1.83mmol、6.00当量)を加えた。反応液を室温でさらに2時間攪拌した。反応液をメタノール(8mL)および水(20mL)の添加により反応停止させ、混合物をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC[カラムXbridge、RP18、19*150mm; 移動相A: ギ酸(水溶液)(0.1%)、B: アセトニトリル(8分で35%→75%); 流量25mL/分; 検出器254nm]で精製して生成物(72.3mg、収率49%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000106
【０２５１】
実施例16
2019510810.tif 000107
【０２５２】
工程1
16-1の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]アセトニトリル(1.0g、3.46mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(410mg、10.25mmol)を数回に分けて加えた。同温で、混合物を30分間攪拌した後、1,3-ジブロモプロパン(840mg、4.16mmol)のTHF(2mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温でさらに3時間攪拌した。次に反応液を水(2mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.4g、収率35%)を得た。
【０２５３】
工程2
16-2の合成
1-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(400mg、1.21mmol)の酢酸(10mL)溶液に鉄(680mg、12.14mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)および水(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.198g、収率54%)を得た。
【０２５４】
工程3
16-3の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(198mg、0.66mmol)のエタノール(4mL)および水(2mL)溶液に室温で水酸化カリウム(110mg、1.96mmol)を加えた。次に反応液を100℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(110mg、収率52%)を得た。
【０２５５】
工程4
16の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(82mg、0.26mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリエチルアミン(53mg、0.52mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(60mg、0.39mmol)を加えた。次に反応液を室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mLx2)で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm; 移動相: 水(10mmol/L NH4HCO3)およびACN(8分で15.0% ACN→65.0%); 検出器UV 254; 220nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(44.7mg、収率37%)を得た。
2019510810.tif 000108
【０２５６】
実施例17
2019510810.tif 000109
【０２５７】
工程1
17の合成
3-メチル-1,2-オキサゾール-5-アミン(98.1mg、1.00mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(175mg、1.35mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に室温で炭酸ジトリクロロメチル(101mg、0.34mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた。反応液を15分間攪拌した。トリエチルアミン(152mg、1.50mmol)および1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(80mg、0.25mmol)を加え、得られた混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(4mL)に溶解させ、以下の条件: [カラム: X bridge、C18、19*50mm; 移動相H2O(0.05% NH4HCO3)/MeCN、8分で35%→55%; 流量: 25mL/分; 検出器254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(27.5mg、収率6%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000110
【０２５８】
実施例18
2019510810.tif 000111
【０２５９】
工程1
18の合成
ピリミジン-5-アミン(95.1mg、1.00mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(175mg、1.35mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に室温で炭酸ジトリクロロメチル(101mg、0.34mmol)のTHF(3mL)溶液を滴下した。15分間攪拌後、トリエチルアミン(152mg、1.50mmol)および1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(80mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温でさらに2時間攪拌した。次に反応液を減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X bridge、C18、19*50mm; 移動相H2O(0.05% NH4HCO3)/MeCN、8分で35%→55%; 流量: 25mL/分; 検出器254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(72.7mg、収率17%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000112
【０２６０】
実施例19
2019510810.tif 000113
【０２６１】
工程1
19-1の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(270mg、0.90mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(210mg、1.35mmol)およびトリエチルアミン(182mg、1.80mmol)を加えた。次に混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(230mg、収率56%)を得た。
【０２６２】
工程2
19の合成
3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノシクロブチル)フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(120mg、0.26mmol)、トリメチルシリルアジド(152mg、1.32mmol)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(345mg、1.32mmol)の溶液を90℃で1時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mLx2)で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(5/1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(43.4mg、収率33%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000114
【０２６３】
実施例20
2019510810.tif 000115
【０２６４】
工程1
20-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(20g、148.00mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(10.66g、444.17mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した後、1,3-ジブロモプロパン(32.58g、161.38mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム(50mL)で反応停止させた後、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機相をブライン(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(13.6g、収率52%)を得た。
【０２６５】
工程2
20-3の合成
1-(4-フルオロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(13.6g、77.6mmol)の硫酸(136mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(11.6g、114.7mmol)を数回に分けて加えた。次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水(500mL)で反応停止させた後、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機相をブライン(200mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(12.6g、収率39%)を得た。
【０２６６】
工程3
20-4の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボキサミド(12.6g、52.89mmol)の1,4-ジオキサン(126mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(16mL)およびトリエチルアミン(6.7mL)を加えた。次に得られた混合物を100℃に終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(160mLx3)で抽出した。有機相をブライン(100mLx5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(10.5g、収率90%)を得た。
【０２６７】
工程4
20-6の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(600mg、2.72mmol)およびN-エチルシクロヘキサンアミン(416mg、3.27mmol)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1057.1mg、8.18mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mLx2)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件(IntelFlash-1): [カラム: シリカゲルカラム; 移動相: メタノール/ジクロロメタン、20分以内に0%から8%に増加; 検出器UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(700mg、収率78%)を得た。
【０２６８】
工程5
20-7の合成
1-[4-[シクロヘキシル(エチル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(700mg、2.14mmol)の酢酸(7mL)溶液に鉄(2.39g、42.79mmol)を加えた。混合物を30分間室温で攪拌した後、水(100mL)を加えた。混合物のpH値を炭酸ナトリウム水溶液で9に調整した。固体を濾去し、濾液を酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(600mg、収率94%)を得た。
【０２６９】
工程6
20-8の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(エチル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(550mg、1.85mmol)のエタノール(9mL)および水(3mL)溶液に水酸化カリウム(1.56g、27.76mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で23時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した後、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(450mg、収率77%)を得た。
【０２７０】
工程7
20の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(エチル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(210mg、0.66mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(154.7mg、1.00mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にトリエチルアミン(200.9mg、1.99mmol)を加えた。反応液を室温で2.5時間攪拌した後、酢酸エチル(50mL)を加えた。混合物を水(50mLx2)およびブライン(50mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Prep C18 OBDカラム、19*150mm 5um; 移動相: 水(10mmol/L NH4HCO3)/CH3CN; MeCN、8分で25.0%→55.0%; 検出器UV 245nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(80.4mg、収率26%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000116
【０２７１】
実施例21
2019510810.tif 000117
【０２７２】
工程1
21-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1g、4.54mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.76g、13.62mmol)、次にN-(2-メチルプロピル)シクロヘキサンアミン(777mg、5.00mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: C18シリカゲル; 移動相A: 水(0.05% TFA)、移動相B: CAN; 勾配: 45%→100% ACN; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(0.8g、収率50%)を得た。
【０２７３】
工程2
21-2の合成
1-[4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(800mg、2.25mmol)の酢酸エチル(5mL)および酢酸(5mL)溶液に鉄(1.26g、22.56mmol)を加えた。次に反応液を室温で0.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(1500mL)で希釈し、固体を濾去した。濾液のpH値を炭酸ナトリウムで9に調整した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/6)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.5g、収率68%)を得た。
【０２７４】
工程3
21-3の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(300mg、0.92mmol)のエタノール(6mL)および水(1.5mL)溶液に水酸化カリウム(900mg、16.04mmol)を加えた。次に反応液を95℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣を水(50mL)に溶解させた。混合物のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した。混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、飽和食塩水(50mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.3g、収率94%)を得た。
【０２７５】
工程4
21の合成
1-[3-アミノ-4-[シクロヘキシル(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(300mg、0.87mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液にトリエチルアミン(264mg、2.61mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(149mg、0.96mmol)を加えた。次に反応液を室温で1.5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を以下の条件: [カラム: Waters X-bridge C18、5um、19x150mm; 移動相A: 水(0.05% NH4HCO3)、移動相B: CAN; 勾配: 8分で25% CAN→50% ACN; 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(62.5mg、収率14%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000118
【０２７６】
実施例22
2019510810.tif 000119
【０２７７】
工程1
22-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1g、4.54mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にN-(2-メトキシエチル)シクロヘキサンアミン(1.16g、7.38mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.74g)を加えた。次に混合物を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(50mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(0.7g、収率43%)を得た。
【０２７８】
実施例21の工程2〜4と同様の工程に従って22を合成した。
【０２７９】
実施例22: 
2019510810.tif 000120
【０２８０】
実施例23
2019510810.tif 000121
【０２８１】
工程1
23-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(500mg、2.27mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に2-メチル-1-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロパン-2-オール(330mg、2.27mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(354mg、2.72mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(350mg、45%)を得た。
【０２８２】
実施例21の工程2〜4と同様の工程に従って23を合成した。
【０２８３】
実施例23: 
2019510810.tif 000122
【０２８４】
実施例24
2019510810.tif 000123
【０２８５】
工程1
24-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(500mg、2.27mmol)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液にN-エチルオキサン-4-アミン(350mg、2.71mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(870mg)を加えた。次に得られた混合物を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相をブライン(30mLx5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(3/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(480mg、収率64%)を得た。
【０２８６】
実施例21の工程2〜4と同様の工程に従って24を合成した。
【０２８７】
実施例24: 
2019510810.tif 000124
【０２８８】
実施例25
2019510810.tif 000125
【０２８９】
工程1
25-1の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1g、4.54mmol)、N-(2-メチルプロピル)オキサン-4-アミン(1.43g、9.09mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.34g、18.11mmol)のDMSO(20mL)溶液を100℃で16時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機相を水(100mLx5)およびブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.4g、収率19%)を得た。
【０２９０】
実施例21の工程2〜4と同様の工程に従って25を合成した。
【０２９１】
実施例25: 
2019510810.tif 000126
【０２９２】
実施例26
2019510810.tif 000127
【０２９３】
工程1
26-1の合成
チアン-4-オン(4.77g、41.06mmol)および2-メチルプロパン-1-アミン(2g、27.35mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に酢酸(0.1mL)を加えた。次に反応液を室温で0.5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.87g、109.33mmol)を加えた後、反応液を室温で16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/7)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.4g、収率30%)を得た。
【０２９４】
工程2
26-2の合成
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1.04g、4.72mmol)およびN-(2-メチルプロピル)チアン-4-アミン(750mg、4.33mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(835mg、6.46mmol)を加えた。次に反応液を100℃で2日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出し、水(100mLx3)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: C18シリカゲル; 移動相A: 水(0.05% TFA)、移動相B: CAN; 勾配: 55% Can→95% ACN; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(370mg、収率21%)を得た。
【０２９５】
工程3
26-3の合成
1-[4-[(2-メチルプロピル)(チアン-4-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(340mg、0.91mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で3-クロロベンゼン-1-カルボペルオキシ酸(240mg、1.39mmol)を加えた。次に混合物を0℃で0.5時間、室温でさらに1.5時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(380mg、粗製)を得た。
【０２９６】
工程4
26-4の合成
26-3(330mg、0.81mmol)の酢酸エチル(8mL)およびメタノール(8mL)中混合物にニッケル(200mg、3.41mmol)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で3回掃流した。混合物をH2バルーン下、室温で30分間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物(265mg、収率87%)を得た。
【０２９７】
工程5
26-5の合成
26-4(265mg、0.71mmol)のエタノール(6mL)および水(1.5mL)溶液に水酸化ナトリウム(1.2g、30.00mmol)を加えた。次に混合物を90℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈した。混合物のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した。混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出し、ブライン(100mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(180mg、収率65%)を得た。
【０２９８】
工程6
26の合成
26-4(180mg、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(78mg、0.50mmol)およびトリエチルアミン(69mg、0.68mmol)を順次加えた。次に混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を以下の条件: [カラム: X bridge、C18、5um、19x150mm; 移動相A: 水(0.05% NH4HCO3)、移動相B: ACN; 勾配: 8分で35% ACN→60% ACN; 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(92.2mg、収率37%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000128
【０２９９】
実施例27
2019510810.tif 000129
【０３００】
工程1
27-1の合成
1-[4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(250mg、0.70mmol)の酢酸(2.5mL)溶液に鉄(392mg)を加えた。得られた溶液を室温で0.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈し、混合物のpH値を炭酸ナトリウム水溶液で9に調整した。固体を濾去し、濾液を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)および水(60mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(80mg、収率35%)を得た。
【０３０１】
工程2
27-2の合成
1-[3-アミノ-4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボニトリル(80mg、0.24mmol)のエタノール(3mL)および水(1mL)溶液に水酸化カリウム(449mg、8.00mmol)を加えた。得られた溶液を95℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を水(50mL)に溶解させ、溶液のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(70mg、収率83%)を得た。
【０３０２】
工程3
27の合成
3-メチル-1,2-オキサゾール-5-アミン(57mg、0.58mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(101mg、0.78mmol)、次に炭酸ジトリクロロメチル(58mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を加えた。得られた溶液を室温で10分間攪拌した。1-[3-アミノ-4-[(2-メチルプロピル)(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸(70mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液およびトリエチルアミン(87mg、0.86mmol)を加え、反応液を室温でさらに1時間攪拌した。次に得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を以下の条件[カラム: C18シリカゲル; 移動相A: ACN、移動相B: 水(0.05% FA); 勾配: 8分で28% ACN→55% ACN; 検出器UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(10.5mg)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000130
【０３０３】
実施例28
2019510810.tif 000131
【０３０４】
工程1
28-1の合成
1-メチルピペリジン-4-オン(3.06g、27.07mmol)および2-メチルプロパン-1-アミン(1.8g、24.61mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に0℃で酢酸(0.1mL、触媒)を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.2g、98.51mmol、4.00当量)を加えた後、反応液を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水(400mLx2)およびブライン(400mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をメタノール(3mL)に溶解させ、シュウ酸二水和物(2.2g)のメタノール(10mL)溶液を加えた。固体を濾取し、水(50mL)に再溶解させた。溶液のpH値を水酸化ナトリウム水溶液(15%)で9に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(400mLx4)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(650mg、収率16%)を得た。
【０３０５】
工程2
28-2の合成
1-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(441.4mg、2.59mmol)および1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(474mg、2.15mmol)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(883.1mg、6.83mmol)を加えた。次に反応液を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を水(100mLx2)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: シリカゲル; 移動相A: ジクロロメタン、移動相B: メタノール; 勾配: 20分で0%メタノール→8%メタノール; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(600mg、収率75%)を得た。
【０３０６】
実施例21の工程2〜4と同様の工程に従って28を合成した。
【０３０７】
実施例28: 
2019510810.tif 000132
【０３０８】
実施例29
2019510810.tif 000133
【０３０９】
工程1
29-2の合成
2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(1.35g、9.99mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に-78℃でMeLi(10mL、1M)を滴下した。得られた混合物を同温で30分間攪拌した後、2-(ブロモメチル)オキシラン(1.37g、10.00mmol)およびヨウ化メチルマグネシウム(4mL)を順次加えた。得られた混合物を室温に昇温させ、さらに12時間攪拌した。反応液を氷水(200mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.3g、収率68%)を得た。
【０３１０】
工程2
29-3の合成
1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニトリル(750mg、3.92mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃でDess-Martinペルヨージナン(2.5g、0.01mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、氷水(100mL)の添加により反応停止させた。固体を濾去し、ジクロロメタン(50mLx2)で洗浄した。次に濾液をジクロロメタン(50mLx2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(550mg、収率74%)を得た。
【０３１１】
工程3
29-4の合成
1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボニトリル(210mg、1.11mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に0℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(563mg、3.49mmol)を滴下した。次に混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水(20mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、ブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(160mg、収率68%)を得た。
【０３１２】
工程4
29-5の合成
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(160mg、0.76mmol)の濃硫酸(2mL)溶液に0℃で硝酸カリウム(92mg)を数回に分けて加えた。次に混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水(20mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、ブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/30)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(150mg、収率72%)を得た。
【０３１３】
工程5
29-6の合成
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボキサミド(150mg、0.55mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(0.5mL)およびトリエチルアミン(1.1mL)を加えた。次に得られた混合物を120℃で12時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、氷水(20mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、ブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(100mg、収率71%)を得た。
【０３１４】
工程6
29-7の合成
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(100mg、0.39mmol、1.00当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(76mg、0.59mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(60mg、0.46mmol)を加えた。次に混合物を90℃で12時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、氷水(50mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(60mg、収率42%)を得た。
【０３１５】
工程7
29-8の合成
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(100mg、0.39mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(76mg、0.59mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(60mg、0.46mmol)を加えた。次に得られた混合物を90℃で12時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、氷水(50mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(60mg、収率42%)を得た。
【０３１６】
工程8
29-9の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニトリル(40mg、0.12mmol)のエタノール(2mL)および水(1mL)溶液に水酸化カリウム(10mg、0.18mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で36時間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(10mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いる分取TLCで精製して所望の生成物(40mg、収率88%)を得た。
【０３１７】
工程9
29の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(40mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(17mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(21mg、0.14mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水(20mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相をブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製して所望の生成物(15.7mg、収率27%)を得た。
2019510810.tif 000134
【０３１８】
実施例30
2019510810.tif 000135
【０３１９】
工程1
30-1の合成
1-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボニトリル(500mg、1.49mmol)およびトリエチルアミン(196mg、1.94mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(254mg、1.64mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水(50mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(30mLx3)で抽出し、ブライン(50mLx2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(700mg、収率96%)を得た。
【０３２０】
工程2
30の合成
1-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(1-シアノ-3,3-ジフルオロシクロブチル)フェニル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(500g、1.02mol)、トリメチルシリルアジド(1.2g、10.42mmol)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(2.7g、10.33mmol)の溶液を85℃で12時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、氷水(100mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、ブライン(50mLx2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bbridge Prep C18 OBD、19x150nm 5um; 移動相: 水(0.05% TFA)およびACN/MEOH(8分で15%→60.0%); 検出器UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(132.9mg、収率24%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000136
【０３２１】
実施例31
2019510810.tif 000137
【０３２２】
工程1
31-2の合成
4-フルオロ-3-ニトロフェノール(1g、6.37mmol)および炭酸カリウム(1.76g、12.73mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を0℃に冷却した。2-ブロモ酢酸メチル(1.17g、7.65mmol)を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応液を水(15mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(800mg、収率55%)を得た。
【０３２３】
工程2
31-3の合成
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル(800mg、3.49mmol)、ビス(2-メチルプロピル)アミン(676mg、5.23mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.35g、10.45mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を60℃で4時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20→1:5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(800mg、収率68%)を得た。
【０３２４】
工程3
31-4の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェノキシ]酢酸メチル(800mg、2.36mmol)の酢酸エチル(10mL)およびメタノール(1mL)溶液にパラジウム炭素(500mg)を加えた。混合物を水素バルーン下、室温で2時間攪拌した。固体を濾去し、メタノール(10mLx3)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(400mg、収率55%)を得た。
【０３２５】
工程4
31-5の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェノキシ]酢酸メチル(300mg、0.97mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にトリエチルアミン(147mg、1.45mmol)、次に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(181mg、1.17mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(180mg、収率40%)を得た。
【０３２６】
工程5
31の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェノキシ]酢酸メチル(150mg、0.32mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(1mL)溶液に水酸化ナトリウム(0.3mL、15%水溶液)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を以下の条件: [カラムWaters X-bridge RP18、19*150mm、5um; 移動相ACN/水(0.05% TFA)、7分以内で17%→43%、流量: 20mL/分; 検出器254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(30.7mg、収率21%)を帯黄白色固体として得た。
2019510810.tif 000138
【０３２７】
実施例32
2019510810.tif 000139
【０３２８】
工程1
32-1の合成
4-フルオロ-3-ニトロフェノール(10g、63.65mmol)および炭酸カリウム(17g、123.00mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に2-ブロモ-2-メチルプロパン酸メチル(23g、127.05mmol)を加えた。60℃で2.5時間攪拌後、反応液を水(150mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/50)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(11g、収率67%)を得た。
【０３２９】
工程2
32-2の合成
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸メチル(10g、38.88mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(10g、77.38mmol)、およびビス(2-メチルプロピル)アミン(7g、54.16mmol)のジメチルスルホキシド(40mL)溶液を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応液を水(100mL)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(11g、収率77%)を得た。
【０３３０】
工程3
32-3の合成
2-[4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェノキシ]-2-メチルプロパン酸メチル(6g、16.37mmol)およびパラジウム炭素(0.9g)のメタノール(20mL)中混合物を水素バルーン下、室温で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(3.1g、収率56%)を得た。
【０３３１】
工程4
32-4の合成
2-[3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェノキシ]-2-メチルプロパン酸メチル(500mg、1.49mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にトリエチルアミン(451mg、4.46mmol)、次に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(346mg、2.23mmol)を加えた。次に得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を水の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/25)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(570mg、収率78%)を得た。
【０３３２】
工程5
32の合成
32-4(650mg、1.32mmol)、水酸化リチウム(64mg、2.67mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)および水(4ml)中混合物を室温で20時間攪拌した。溶液のpH値を塩化水素水溶液(2N)で7に調整した。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05%炭酸水素アンモニウム入りの水、移動相B: アセトニトリル; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製した。収集した画分を濃縮して所望の生成物(95.3mg、収率14%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000140
【０３３３】
実施例33
2019510810.tif 000141
【０３３４】
工程1
33-1の合成
ピリミジン-5-アミン(565mg、5.94mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.046g、8.09mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に炭酸ジトリクロロメチル(601mg、2.03mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、32-3(500mg、1.49mmol)およびトリエチルアミン(902mg、8.91mmol、6.00当量)を順次加えた。反応混合物を室温で5時間に攪拌した後、反応液をメタノール、次に水の添加により反応停止させた。反応液をジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(570mg、収率84%)を得た。
【０３３５】
工程2
33の合成
33-1(500mg、1.09mmol)、水酸化リチウム(53mg、2.21mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)および水(4mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。溶液のpH値を塩化水素水溶液(2N)で7に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05% NH4HCO3入りの水、移動相B: ACN; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製した。収集した画分を濃縮して所望の生成物(122.9mg、収率25%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000142
【０３３６】
実施例34
2019510810.tif 000143
【０３３７】
工程1
34-1の合成
3-メチル-1,2-オキサゾール-5-アミン(583mg、5.94mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.04g、8.08mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に炭酸ジトリクロロメチル(601mg、2.03mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で20分間攪拌した。32-3(500mg、1.49mmol)のジクロロメタン(2mL)およびトリエチルアミン(902mg、8.91mmol)溶液を加え、反応混合物を室温でさらに5時間攪拌した。水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(580mg、収率85%)を得た。
【０３３８】
工程2
34の合成
34-1(500mg、1.09mmol)、水酸化リチウム(52mg、2.17mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)および水(4mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。溶液のpH値を塩化水素水溶液(2N)で7に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19x150mm; 移動相A: 0.05%炭酸水素アンモニウム入りの水、移動相B: アセトニトリル; 流量: 25mL/分; 勾配: 8分で25% B→85% B; 検出器: UV 254nm)で精製した。収集した画分を濃縮して所望の生成物(58.8mg、収率12%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000144
【０３３９】
実施例35
2019510810.tif 000145
【０３４０】
工程1
35-1の合成
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸メチル(500mg、1.95mmol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(450mg、2.93mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(750mg、5.85mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を110℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/8)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(250mg、収率33%)を得た。
【０３４１】
実施例32の工程3〜5と同様の工程に従って35を合成した。
【０３４２】
実施例35: 
2019510810.tif 000146
【０３４３】
実施例36
2019510810.tif 000147
【０３４４】
工程1
36-1の合成
不活性窒素雰囲気下で掃流および維持された50mL三つ口丸底フラスコに塩化スルフリル酸(19.6g、168.21mmol)を入れた。この後、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(10g、70.87mmol)を65℃で5分かけて攪拌しながら滴下した。得られた溶液を90℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却した後、氷水50mLに注いだ。混合物をジクロロメタン3x50mLで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム100mL、次にブライン2x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(9g、収率53%)を得た。
【０３４５】
工程2
36-2の合成
不活性窒素雰囲気で掃流および維持された250mL三つ口丸底フラスコに塩化4-フルオロ-3-ニトロベンゼン-1-スルホニル(9g、37.56mmol)のトルエン(90mL)溶液を入れた。この後、PPh3(29.5g、112.47mmol)を60分かけて数回にわけて加えた(発熱)。得られた溶液を1時間攪拌した。これに水(50mL)を慎重に加え、反応温度を45℃未満に維持した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン3x100mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(4g、収率61%)を得た。
【０３４６】
工程3
36-3の合成
不活性窒素雰囲気下で掃流および維持された100mL三つ口丸底フラスコに4-フルオロ-3-ニトロベンゼン-1-チオール(4g、23.10mmol)および2-ブロモ酢酸メチル(4.24g、27.72mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を入れた。この後、DIEA(5.97g、46.19mmol)を0℃で10分かけて攪拌しながら滴下した。得られた溶液を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液をH2O 50mLで希釈した。反応液を酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(4g、収率71%)を得た。
【０３４７】
工程4
36-4の合成
不活性窒素雰囲気下で掃流および維持された100mL三つ口丸底フラスコに2-[(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)スルファニル]酢酸メチル(4g、16.31mmol)、ビス(2-メチルプロピル)アミン(3.16g、24.45mmol、1.5当量)、およびDIEA(4.2g、32.50mmol、2.0当量)のDMSO(40mL)溶液を入れた。反応液を80℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却した。得られた溶液をH2O 40mLで希釈し、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:3)を用いるシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(3.1g、収率54%)を得た。
【０３４８】
工程5
36-5の合成
100mL丸底フラスコに2-([4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-ニトロフェニル]スルファニル)酢酸メチル(3g、8.46mmol)およびパラジウム炭素(100mg)の酢酸エチル(30mL)およびMeOH(5mL)溶液を入れた。フラスコを排気し、窒素で3回洗い流した後、水素で洗い流した。混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で3時間攪拌した。固体を濾去した。濾液を減圧濃縮して所望の生成物(2g、収率73%)を得た。
【０３４９】
工程6
36-6の合成
100mL三つ口丸底フラスコに2-([3-アミノ-4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]スルファニル)酢酸メチル(2g、6.16mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(1.15g、7.41mmol)、およびトリエチルアミン(1.25g、12.35mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を入れた。反応液を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10→1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して所望の生成物(1.5g、収率51%)を得た。
【０３５０】
工程7
36の合成
2-([4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]スルファニル)酢酸メチル(250mg、0.52mmol)のエタノール(3mL)およびH2O(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム(15%水溶液)(0.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶液のpH値を塩化水素(1N)で6に調整した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した: カラムWaters X-bridge RP18、19*150mm、5um; 移動相ACN/水(0.05% NH3H2O)、6.5分以内で15%→40%、流量: 20mL/分; 検出器254nm。これにより所望の生成物(60mg、収率25%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000148
【０３５１】
実施例37
2019510810.tif 000149
【０３５２】
工程1
37-1の合成
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5g、22.73mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)溶液にビス(2-メチルプロピル)アミン(3.53g、27.31mmol)、次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.53g、27.36mmol)を加えた。次に反応液を100℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、減圧濃縮して所望の生成物(7g、収率94%)を得た。
【０３５３】
工程2
37-2の合成
4-ブロモ-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-2-ニトロアニリン(7g、21.26mmol)、フェニルメタンチオール(3.125g、25.16mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(2.2g、2.13mmol)、キサントホス(1.23g、2.12mmol)、およびトリエチルアミン(4.31g、42.67mmol)のジオキサン(100mL)溶液を100℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/15→1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(4g、収率51%)を得た。
【０３５４】
工程3
37-3の合成
4-(ベンジルスルファニル)-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-2-ニトロアニリン(1g、2.68mmol)のエタノール(20mL)および水(2mL)溶液に鉄(750mg、13.43mmol)、次に塩化アンモニウム(710mg、13.40mmol)を加えた。次に反応液を80℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10→1/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(340mg、収率37%)を得た。
【０３５５】
工程4
37-4の合成
4-(ベンジルスルファニル)-1-N,1-N-ビス(2-メチルプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン(200mg、0.58mmol)およびトリエチルアミン(71mg、0.70mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(109mg、0.70mmol)を加えた。次に反応液を室温で30分間攪拌した。反応液を水(10mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(150mg、収率52%)を得た。
【０３５６】
工程5
37-5の合成
3-[5-(ベンジルスルファニル)-2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(150mg、0.30mmol)のトルエン(5mL)溶液に塩化アルミニウム(398mg、2.98mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン3x50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(70mg、収率57%)を得た。
【０３５７】
工程6
37-6の合成
3-[2-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-5-スルファニルフェニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素(70mg、0.17mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.5mg、0.26mmol)のジメチルスルホキシド(1mL)溶液に2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル(36.7mg、0.19mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5→1/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(60mg、収率67%)を得た。
【０３５８】
工程7
37の合成
2-([4-[ビス(2-メチルプロピル)アミノ]-3-[[(2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ]フェニル]スルファニル)-2-メチルプロパン酸エチル(60mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)および水(0.2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(6.9mg、0.29mmol)を加えた。反応液を60℃で12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュ分取HPLC[カラム: Waters X-bridge C18、5um、19x150mm; 移動相A: 水(0.05% NH4HCO3)、移動相B: CAN; 勾配: 10分で50% ACN→90% CAN; 検出器: UV 254nm]で精製して所望の生成物(12mg、収率21%)を白色固体として得た。
2019510810.tif 000150
【０３５９】
実施例38
2019510810.tif 000151
【０３６０】
工程1
38-1の合成
4-(ベンジルチオ)-N1,N1-ジイソブチルベンゼン-1,2-ジアミン(600mg、1.75mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に5-イソシアナトピリミジン(862mg、7.12mmol)、次にトリエチルアミン(930mg、9.19mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2/3)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(600mg、収率74%)を得た。
【０３６１】
実施例37の工程5〜7と同様の工程に従って38を合成した。
【０３６２】
実施例38: 
2019510810.tif 000152
【０３６３】
実施例39
2019510810.tif 000153
【０３６４】
工程1
39-1の合成
4-(ベンジルチオ)-N1,N1-ジイソブチルベンゼン-1,2-ジアミン(175mg、0.51mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に5-イソシアナト-3-メチルイソオキサゾール(253mg、2.04mmol)、次にトリエチルアミン(310mg、3.07mmol)を加えた。次に反応液を室温で終夜、45℃で12時間、続いて75℃で36時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、氷水(50mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、ブライン(20mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(100mg、収率42%)を得た。
【０３６５】
実施例37の工程5〜7と同様の工程に従って39を合成した。
【０３６６】
実施例39: 
2019510810.tif 000154
【０３６７】
実施例40
2019510810.tif 000155
【０３６８】
工程1
40-1の合成
50mL封管中にシクロヘキサンアミン(2g、20.17mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(1.45g、20.11mmol)、およびエタノール(10mL)を加えた。得られた溶液を100℃で2日間攪拌した。室温に冷却後、石油エーテル(20mL)を加え、固体を濾去した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物をメタノールおよびジクロロメタン(1:10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(2.4g、収率69%)を得た。
【０３６９】
工程2
40-2の合成
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.45g、6.57mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.70g、13.15mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に41-1(1.35g、7.88mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1日間攪拌した。反応液を水(100mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.42g、収率58%)を得た。
【０３７０】
実施例37の工程2〜7と同様の工程に従って40を合成した。
【０３７１】
実施例40: 
2019510810.tif 000156
【０３７２】
実施例41
2019510810.tif 000157
【０３７３】
工程1
41-1の合成
N-イソブチルシクロヘキサンアミン(1.0g、6.45mmol)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.42g、6.45mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.66g、12.9mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液を110℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機相を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.34g、収率59%)を得た。
【０３７４】
実施例37の工程2〜7と同様の工程に従って41を合成した。
【０３７５】
実施例41: 
2019510810.tif 000158
【０３７６】
実施例42
2019510810.tif 000159
【０３７７】
工程1
42-1の合成
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(6.1g、27.73mmol)のDMSO(2mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(7.2g、55.81mmol)、続いてN-エチルオキサン-4-アミン(2.4g、18.58mmol)を加えた。140℃で終夜攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、水(60mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(60mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(60mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/40)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-エチルオキサン-4-アミン(5.5g、収率60%)を得た。
【０３７８】
実施例37の工程2〜7と同様の工程に従って42を合成した。
【０３７９】
実施例42: 
2019510810.tif 000160
【０３８０】
実施例43
2019510810.tif 000161
【０３８１】
工程1
43-1の合成
オキサン-4-オン(7.5g、75mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に室温で2-メチルプロパン-1-アミン(4.96g、68mmol)、次に酢酸(1.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。これにNaBH(OAc)3(28.83g)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応液を水(50mL)の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチル(60mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(60x3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してN-(2-メチルプロピル)オキサン-4-アミン(6.2g、粗製)を得た。
【０３８２】
実施例37の工程2〜7と同様の工程に従って43を合成した。
【０３８３】
実施例43: 
2019510810.tif 000162
【０３８４】
実施例44
2019510810.tif 000163
【０３８５】
工程1
44-1の合成
2-メチルプロパン-1-アミン(5.76g、78.76mmol)および1-メチルピペリジン-4-オン(9.80g、86.60mmol)のジクロロメタン(130mL)溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50.1g、236.39mmol)を数回に分けて加えた。次に反応液を室温で16時間攪拌した。固体を濾去し、混合物を水(500mL)で希釈した。混合物のpH値を炭酸水素ナトリウムで9に調整した。混合物をジクロロメタン(500mLx4)で抽出した。有機相をブライン(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(6g、収率45%)を得た。
【０３８６】
工程2
44-2の合成
1-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(1.98g、11.64mmol)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.7g、7.73mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.01g、23.30mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液を100℃で17時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機相をブライン(500mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: シリカゲル; 移動相A: 石油エーテル、移動相B: 酢酸エチル; 勾配: 25分以内で0%酢酸エチル→100%酢酸エチル; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(1.2g、収率42%)を得た。
【０３８７】
実施例37の工程2〜7と同様の工程に従って44を合成した。
【０３８８】
実施例44: 
2019510810.tif 000164
【０３８９】
実施例45
2019510810.tif 000165
【０３９０】
工程1
45-1の合成
シクロヘキサノン(7.8g、79.48mmol)および2-メトキシエタン-1-アミン(5g、66.57mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液に酢酸(0.1mL)を加えた。反応液を25℃で0.5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(16.7g、265.75mmol)を加え、混合物を25℃でさらに5時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加により反応停止させた。得られた混合物をジクロロメタン(50mLx2)で抽出し、ブライン(50mLx2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/4→100/1)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(6g、収率57%)を得た。
【０３９１】
工程2
45-2の合成
N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサンアミン(5g、31.80mmol)および4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(8.4g、38.18mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.2g、47.97mmol)を加えた。次に反応液を100℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。有機相を水(100mLx2)およびブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: C18シリカゲル; 移動相A: 水(0.05% TFA)、移動相B: ACN; 勾配: 55% CAN→100% ACN; 検出器: UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製して所望の生成物(8g、収率70%)を得た。
【０３９２】
実施例37の工程2〜7と同様の工程に従って45を合成した。
【０３９３】
実施例45: 
2019510810.tif 000166
【０３９４】
実施例46
2019510810.tif 000167
【０３９５】
工程1
46-1の合成
N-(2-メチルプロピル)チアン-4-アミン(3.1g、17.89mmol)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.94g、17.91mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.62g、35.75mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液を110℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機相を水(80mL)およびブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(1.5g、収率22%)を得た。
【０３９６】
工程2
46-2の合成
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-(2-メチルプロピル)チアン-4-アミン(1.5g、4.02mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(2.1g、12.17mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(0.6g、収率37%)を得た。
【０３９７】
工程3
46-3の合成
46-2(200mg、0.49mmol)、フェニルメタンチオール(68mg、0.55mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(26mg、0.03mmol)、キサントホス(30mg、0.05mmol)、およびトリエチルアミン(76mg)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液を100℃で1時間攪拌した。次に混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、固体を濾去した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(150mg、収率68%)を得た。
【０３９８】
工程4
46-4の合成
46-3(150mg、0.33mmol)の酢酸(5mL)溶液に鉄(187mg、3.35mmol)を加えた後、反応液を室温で0.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。固体を濾去し、濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(130mg、収率93%)を得た。
【０３９９】
工程5
46-5の合成
46-4(130mg、0.31mmol)、2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(73mg、0.47mmol)、およびトリエチルアミン(95mg、0.94mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(120mg、収率67%)を得た。
【０４００】
工程6
46-6の合成
46-5(120mg、0.21mmo)のトルエン(5mL)溶液にAlCl3(240mg、1.80mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(80mg、収率79%)を得た。
【０４０１】
工程7
46-7の合成
2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル(51mg、0.26mmol)、46-6(80mg、0.17mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(44mg、0.34mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離液とするシリカゲルカラムで精製して所望の生成物(70mg、収率71%)を得た。
【０４０２】
工程8
46の合成
46-7(70mg、0.12mmol)のエタノール(1.5mL)および水(0.5mL)溶液にLiOH(160mg、6.68mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で1時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を以下の条件: [カラム: X Bridge Shield RP18 OBD、5um、19x150mm; 移動相A: 水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B: CAN; 勾配: 8分で15% ACN→40%; 検出器: UV 254nm]で分取HPLCにより精製して所望の生成物(27.6mg、収率41%)を得た。
2019510810.tif 000168
【０４０３】
実施例47
2019510810.tif 000169
【０４０４】
工程1
47-1の合成
9-3(346mg、1mmol)のクロロホルム(12mL)溶液に室温で炭酸カリウム(552mg、4mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却した後、チオホスゲン(230mg、2mmol)のクロロホルム(8mL)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取TLCプレート(石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)で精製して所望の生成物(180mg、収率46%)を得た。
【０４０５】
工程2
47-2の合成
47-1(194mg、0.5mmol)のアセトニトリル(10mL)および1,2-ジアミノベンゼン(54mg、0.5mmol)溶液を室温で16時間攪拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)およびHATU(285mg、0.75mmol)を加え、反応液を室温でさらに1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/0.05% TFA = 10%→95%)で精製して所望の生成物(110mg、収率47%)を得た。
【０４０６】
工程3
47の合成
47-2(110mg、0.24mmol)および水酸化リチウム(0.7mL、0.7mmol、1M水溶液)のテトラヒドロフラン/メタノール(1.4mL、v/v=1/1)溶液を60℃で24時間攪拌した。反応液を冷却し、溶液のpHを1N HClで6に調整した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/0.02%水酸化アンモニウム水溶液 = 10%→95%)で精製して所望の生成物(11.73mg、収率11%)を得た。
2019510810.tif 000170
【０４０７】
実施例48
2019510810.tif 000171
【０４０８】
工程1
48-1の合成
9-3(121mg、0.35mmol)、ヨードベンゼン(143mg、0.7mmol)、Pd2(dba)3(16mg、0.018mmol)、PCy3(10mg、0.035mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(50mg、0.5mmol)のトルエン(5mL)溶液をマイクロ波条件下、120℃で3時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、反応液を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)で精製して所望の生成物(53mg、収率36%)を得た。
【０４０９】
工程2
48の合成
48-1(53mg、0.125mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL、v/v=1/1)溶液に水酸化リチウム(0.5mL、0.5mmol、1N)を室温で加えた。反応混合物を60℃で24時間攪拌した。反応液を冷却し、溶液のpHを1N HClで6に調整した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 7/1)で精製して所望の生成物(40mg、収率78%)を得た。
2019510810.tif 000172
【０４１０】
実施例49
2019510810.tif 000173
【０４１１】
工程1
49-1の合成
9-3(277mg、0.8mmol)、2-ブロモピリミジン(254mg、1.6mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.04mmol)、PCy3(22mg、0.08mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(115mg、1.2mmol)のトルエン(5mL)溶液をマイクロ波条件下、150℃で3時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、反応液を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCプレート(石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)で精製して所望の生成物を得た。
【０４１２】
工程2
49の合成
49-1(40mg、0.8mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(4.8mL、v/v=1/1)溶液に水酸化リチウム(2.4mL、2.4mmol、1N)を室温で加えた。反応混合物を60℃で24時間攪拌した。反応液を冷却し、溶液のpHを1N HClで6に調整した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCで精製して所望の生成物(8.92mg、収率19%)を得た。
2019510810.tif 000174
【０４１３】
実施例50
2019510810.tif 000175
【０４１４】
工程1
50-1の合成
25-2(500mg、1.4mmol)のメタノール(4mL)溶液に0℃で硫酸(2mL)を加えた。反応液を80℃で16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1)で精製して所望の生成物(130mg、収率23%)を得た。
【０４１５】
工程2
50-2の合成
50-1(80mg、0.2mmol)のメタノール(5mL)溶液にパラジウム炭素(40mg)を加えた。反応液を水素下、室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物(50mg、収率69%)を得た。
【０４１６】
工程3
50-3の合成
50-2(50mg、0.14mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリエチルアミン(43mg、0.42mmol)、次に塩化イソブチリル(30mg、0.28mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1)で精製して所望の生成物(30mg、収率50%)を得た。
【０４１７】
工程4
50の合成
50-3(30mg、0.07mmol)のメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)溶液に水酸化リチウム溶液(1mL、1N)を加えた。反応液を60℃で16時間攪拌した。混合物を塩酸(1N)で酸性化した後、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体(10mg、収率34%)として得た。
2019510810.tif 000176
【０４１８】
実施例51
2019510810.tif 000177
【０４１９】
工程1
78-1の合成
50-2(105mg、0.29mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液にシクロペンタノン(90mg、1.07mmol)およびトリフルオロ酢酸(90mg、0.79mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム(150mg、0.57mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相をNaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液: 石油エーテル:酢酸エチル = 4:1)で精製して所望の生成物(50mg、収率40%)を得た。
【０４２０】
工程2
78の合成
78-1(50mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)およびメチルアルコール(1.5mL)溶液に水酸化リチウム(1M、1.5mL、1.5mmol)を加えた。混合物を60℃で3時間攪拌した。冷却後、反応液を塩酸(1N)でpH=4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の生成物(22mg、収率44%)を得た。
2019510810.tif 000178
【０４２１】
実施例52
2019510810.tif 000179
【０４２２】
工程1
83-1の合成
2-クロロ-5-ピリジンアセトニトリル(14.3g、94mmol)のジメチルホルムアミド(120mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(8.6g、216mmol、油中60%)を20分にわたって数回に分けて加えた。混合物をさらに20分間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(20g、98.7mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を水(50mL)で反応停止させた。酢酸エチル(200mL)を加え、有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3/1)で精製して所望の生成物(9.4g、収率52%)を得た。
【０４２３】
工程2
83-2の合成
水酸化カリウム(840mg、15mmol)の水/メタノール(6mL、v/v=1/2)溶液に室温でナトリウムメトキシド(3.6g、20mmol、メタノール中30%)および83-1(960mg、5mmol)を加えた。次に反応液を100℃に48時間加熱した。0℃に冷却後、混合物を1N HClでpH約5に調整した。混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mLx4)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物(950mg、収率92%)を得た。
【０４２４】
工程3
83-3の合成
83-2(350mg、1.7mmol)の濃硫酸(2mL)溶液に0℃で濃硝酸(1mL)を滴下した。反応液を50℃に16時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水に注ぎ、混合物のpH値を0℃で50%水酸化ナトリウムにより4に調整した。混合物をジクロロメタン(50mLx3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(MeCN/0.05% TFA水溶液 = 5%→95%)で精製して所望の生成物(180mg、収率42%)を得た。
【０４２５】
工程4
83-4の合成
83-3(504mg、2mmol)の塩化チオニル(3mL)溶液に0℃でジメチルホルムアミド(292mg、4mmol)を滴下した。反応液を80℃に16時間加熱した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解させた後、メタノール(1mL)を0℃で加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/0.05% TFA水溶液 = 5%→95%)で精製して所望の生成物(400mg、収率74%)を得た。
【０４２６】
工程5
83-5の合成
83-4(135mg、0.5mmol)のN-メチル-2-ピロリドン(2mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(97mg、0.75mmol)およびジイソブチルアミン(97mg、0.75mmol)を加えた。反応液を90℃で16時間攪拌した。混合物を逆相HPLC(MeCN/0.05% TFA水溶液 = 5%→95%)で直接精製して所望の生成物(168mg、収率93%)を得た。
【０４２７】
工程6
83-6の合成
83-5(554mg、1.5mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム炭素(110mg)を加えた。反応液を水素下、室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1)で精製して所望の生成物(400mg、収率80%)を得た。
【０４２８】
工程7
83-7の合成
83-6(80mg、0.24mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(50mg、0.48mmol)および2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼン(75mg、0.48mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 6/1)で精製して所望の生成物(80mg、収率68%)を得た。
【０４２９】
工程8
83の合成
83-7(80mg、0.16mmol)のメタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)溶液に水酸化リチウム溶液(2mL、1M、2mmol)を加えた。反応液を60℃で5時間攪拌した。混合物を塩酸(1N)で酸性化し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液: 石油エーテル:酢酸エチル = 1:1)で精製して所望の生成物(65.2mg、白色固体、収率86%)を得た。
2019510810.tif 000180
【０４３０】
実施例53
2019510810.tif 000181
【０４３１】
工程1
120-1の合成
83-4(1.7g、6.3mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液にN-エチルオキサン-4-アミン(1.6g、12.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6g、12.6mmol)を加えた。反応液を90℃で16時間攪拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1)で精製して所望の生成物(1.6g、収率69%)を黄色油状物として得た。
【０４３２】
工程2
120-2の合成
120-1(1.6g、4.4mmol)のメタノール(50mL)溶液に10%パラジウム炭素(320mg)を加えた。反応液を水素下、室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/1)で精製して所望の生成物(950mg、収率65%)を淡灰色油状物として得た。
【０４３３】
工程3
120-3の合成
120-2(80mg、0.24mmol)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(114mg、0.48mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(46mg、0.48mmol)のメチルベンゼン(4mL)中混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.012mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル(11mg、0.024mmol)を加えた。混合物をN2下、マイクロ波中、120℃で30分間攪拌した。反応の完了後、水(10mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLC(溶離液: 石油エーテル/酢酸エチル = 1/1)で精製して所望の生成物(45mg、収率42%)を黄色ゲル状物として得た。
【０４３４】
工程4
120の合成
120-3(45mg、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)およびメチルアルコール(1.5mL)中混合物に水酸化リチウム(1M、1.5mL)を加え、混合物を60℃で3時間攪拌した。反応の完了後、混合物を塩酸(1M)でpH=3に酸性化し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLC(溶離液: ジクロロメタン/メチルアルコール = 10/1)で精製して所望の生成物(32mg、収率73%)を白色固体として得た。
【０４３５】
実施例54
HeLa細胞中でのキヌレニン産生の阻害
HeLa細胞(ヒト子宮頸がんに由来)中でのキヌレニン産生の阻害に対する本明細書に記載の化合物の効果を確定した。例示的な結果を表2に示す。HeLa細胞を96ウェル培養プレート中に、2mM L-グルタミンおよび10%ウシ胎仔血清(FBS、GIBCO)入りのRPMI1640/フェノールレッドフリー培地(GIBCO)中、ウェル当たり5x103個の密度で播種し、37℃インキュベーター中、5% CO2で終夜増殖させた。24時間後、ヒトIFN-γ(GIBCO)(最終濃度50ng/mL)および試験化合物溶液(段階希釈して異なるウェルに)を各ウェルにウェル当たり最終量200uLで加えた。化合物とのインキュベーションの48時間後、上清140uLを各ウェルから取り出し、新たな96ウェルプレートに移した。6.1Nトリクロロ酢酸10マイクロリットルを各ウェル中に加え、混合し、50℃で30分間インキュベートした。次に反応混合物を2500rpmで10分間遠心分離し、ウェル当たり上清100uLを別の96ウェルプレートに移し、酢酸中2%(w/v)p-ジメチルアミノベンズアルデヒド100uLと混合した。キヌレニンに由来する黄色をSPECTRAmax i3リーダーを使用して480nmで測定した。各化合物濃度を三つ組で実施し、化合物のIC50値をGraphpad Prism 5.0を使用して非線形回帰により計算した。
【０４３６】
INCB-24360、対照1、および対照2などの別のIDO阻害剤との比較での本明細書に記載の代表的化合物の阻害活性を表2に示す。
【０４３７】
（表２）代表的化合物の阻害活性
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2019510810.tif 000183
2019510810.tif 000184
*: 対照1: 3-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸。国際公開公報第2014/150646号の実施例30を参照
**: 対照2: (1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸。国際公開公報第2014/150677号の実施例30を参照
【０４３８】
実施例55
SKOV-3細胞中でのキヌレニン産生の阻害
SKOV-3細胞(ヒト卵巣がんに由来)中でのキヌレニン産生の阻害に対する本明細書に記載の化合物の効果を、実施例Aに記載の実験手順と同様の実験手順を使用して確定した。例示的な結果を図1に示す。
【０４３９】
SKOV-3細胞を10% FBS入りのDMEM培地中で増殖させたことを除いて、実施例Aの記載と同様にしてアッセイを行った。図1は、INCB-24360および化合物9のIC50がそれぞれ10.2nMおよび7.4nMに確定されたことを示す。化合物9の構造を以下に示す。
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【０４４０】
実施例56
マウスにおけるLPS誘導血漿キヌレニンの阻害
マウスにおけるリポ多糖(LPS)誘導血漿キヌレニンの阻害に対する本明細書に記載の化合物の効果を確定した。例示的な結果を図2に示す。雌Balb/cマウス(約20g、Vital River Laboratory Animal Co. LTDから得た)を腹腔内注射によって媒体対照(生理食塩水)または5mg/kgのLPSで、続いてLPS注射後5分以内に経口量30mpkの化合物9で処置した。LPSまたはLPS＋化合物9による処置の12時間後および24時間後に、血液試料(500uL)を後眼窩穿刺によってK2EDTA管に採取した(終末出血)。媒体対照群では、血漿試料を投与24時間後に採取した。血液試料を採取後に氷上に置き、採取後直ちに4℃(2000g、5分)で遠心分離して血漿を得た。血漿キヌレニンレベルをLC-MS/MS分析により確定した。各群は3匹のマウスを含むものとし、平均血漿キヌレニンレベルを図2にプロットした。図2は、ベースライン(媒体対照群)との比較でのLPS誘導マウス血漿キヌレニンレベルを示すものであり、LPSおよびIDO阻害剤化合物9による同時処置は血漿キヌレニンをベースライン未満のレベルに減少させ、12時間および24時間の時点でLPS処置のみに比べてそれぞれ72%低下および85%低下させた。
【０４４１】
実施例57
ヒト肝細胞クリアランス試験
本明細書に記載の化合物のインビトロヒト肝細胞クリアランスを、BioreclamationIVTから購入したヒト肝細胞プール(ニューヨーク州Westbury、カタログ番号X008001、ロット番号TQJ)を使用して試験した。アッセイを製造者の説明書に従って行った。簡単に述べると、試験化合物および陽性対照(ベラパミル)の100% DMSO中10mMストック溶液を調製した。本試験において使用した解凍培地(50mL)は、Williams E培地(GIBCOカタログ番号12551-032)31mL; 等張Percoll(GE Healthcareカタログ番号17-0891-09)15mL; 100X GlutaMax(GIBCOカタログ番号35050)500μL; HEPES(GIBCOカタログ番号15630-080)750μL; FBS(Corningカタログ番号35-076-CVR)2.5mL; ヒトインスリン(GIBCOカタログ番号12585-014)50μL; およびデキサメタゾン(NICPBP)5μLからなる。インキュベーション培地は、1x GlutaMaxを補充したWilliams E培地で構成されている。使用前に、解凍培地およびインキュベーション培地(無血清)を37℃水浴中に少なくとも15分間配置した。化合物ストック溶液を、198μLの50%アセトニトリル/50%水と2μLの10mMストック溶液とを組み合わせることで100μMに希釈した。本アッセイにおいてベラパミルを陽性対照として使用した。凍結保存肝細胞のバイアルを貯蔵所から取り出し、37℃水浴中で穏やかに攪拌しながら解凍した。バイアルの内容物を50mL解凍培地コニカル管に注いだ。バイアルを室温で10分間、100gにて遠心分離した。解凍培地を吸引し、肝細胞を無血清インキュベーション培地に再懸濁して細胞約1.5x106個/mLとした。肝細胞の生存率および密度をトリパンブルー排除を使用して計数した後、細胞を無血清インキュベーション培地で生細胞0.5x106個/mLの有効細胞密度に希釈した。次に、基質代謝回転がほとんどまたは全く観察されないように酵素活性が排除された陰性対照として、生細胞0.5x106個/mLの肝細胞の一部を、プレートに加える前に5分間煮沸した。煮沸肝細胞を使用して陰性試料を調製した。肝細胞198μLのアリコートを96ウェル非コーティングプレートの各ウェルに分注した。プレートを、インキュベーター中、オービタルシェーカー上に500rpmで約10分間配置した。100μM試験化合物または陽性対照2μLのアリコートを非コーティング96ウェルプレートの各ウェル中に加えて反応を開始させた。このアッセイは二つ組で行った。プレートを、インキュベーター中、オービタルシェーカー上にて500rpmで所定の時間インキュベートした。内容物25マイクロリットルを移動させ、IS(200nMイミプラミン、200nMラベタロール、および200nMジクロフェナク)入りの冷アセトニトリルの6倍体積(150μL)と混合して、0分、15分、30分、60分、90分、および120分の時点で反応を停止させた。試料を3,220gで25分間遠心分離し、上清の150μLのアリコートをLC-MS/MS分析に使用した。データ解析用にすべての計算をMicrosoft Excelを使用して行った。ピーク面積を抽出イオンクロマトグラムから確定した。親化合物のインビトロ半減期(t1/2)を、親化合物消失パーセント対時間曲線の回帰分析により確定した。インビトロ半減期(インビトロt1/2)を勾配値から確定した: インビトロt1/2 = 0.693/k。インビトロt1/2(分単位)からスケールアップ非結合固有クリアランス(スケールアップ非結合CLint、mL/分/kg単位)への変換を下記式(二つ組確定値の平均値)を使用して行った: スケールアップ非結合CLint = kV/N x 換算係数、ここでV = インキュベーション体積(0.5mL); N = ウェル当たりの肝細胞の数(細���0.25x106個)。ヒト肝細胞を使用するインビボ固有クリアランス予測に関する換算係数は以下のように記述される: 肝重量(g肝臓/kg体重): 25.7; 肝細胞濃度(細胞106個/g肝臓): 99; 換算係数: 2544.3。
【０４４２】
（表３）例示的化合物のヒト肝細胞クリアランス
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*: 対照1: 3-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸。国際公開公報第2014/150646号の実施例30を参照されたい。
【０４４３】
実施例58
ヒト全血アッセイにおけるIDOの阻害
健康な各ドナーからヒト血液約50〜80mLをヘパリンナトリウム入りの管に採取した。ヒト血液を収容する管を使用の準備が整うまで回転板の上に維持した。以下の溶液をアッセイ用に調製した: RPMI培地(10mM HEPES入り)中1000ng/mlの10X LPS(Sigma #L2630)溶液、RPMI培地(10mM HEPES入り)中10X INF-γ(R&D Systems #CA31639)溶液、100% DMSO中75X化合物/阻害剤溶液。ヒト血液の内容物全体を管からリザーバディッシュに注ぎ、血液約120uLをディッシュから96ウェルプレート(ポリプロピレンU字底透明プレート)の各ウェル中に移した。次に10X LPS溶液および10X INF-γ溶液各15uL、75X化合物溶液2uLを各ウェル中に加えた。96ウェルプレートを穏やかに回転させて溶液を混合した後、通気性膜で覆った。プレートを細胞培養インキュベーター(37℃および5% CO2)に移した。18時間のインキュベーション後、プレートを1800rpmで10分間ブレーキなしで回転させて血液細胞から血漿を分離した。細胞を乱すことなく各ウェルから血漿60マイクロリットルを穏やかに取り出した。血漿中のキヌレニンおよびトリプトファンをLC-MS法で分析した。
【０４４４】
図3のパネルAは、各化合物の濃度の関数としての、それぞれ化合物84および化合物INCB-24360によるキヌレニンの阻害パーセント/トリプトファンの阻害パーセントの比を示す。図3のパネルBは、各化合物の濃度の関数としての、それぞれ化合物84および化合物INCB-24360によるキヌレニンの阻害パーセントを示す。
【０４４５】
実施例59
T細胞およびHeLa細胞共培養アッセイ
HeLa細胞を96ウェルプレート中に(10% FBSおよび1% pen/strep入りの細胞増殖培地DMEM 100μL中、ウェル当たり細胞5000個で)播種し、37℃および5% CO2でインキュベートした。終夜インキュベーション後、INF-γ(増殖培地中50ng/ml)200μLをプレートに加え、インキュベーターにさらに48時間戻した。SepMate(商標)-50遠心管を製造者の説明書(Stemcell)に従って使用してヒトドナーからPBMCを単離した。次にEasySepヒトT細胞単離キット(Stemcell)を使用してPBMCからCD3 T細胞を単離した。96ウェルプレートを共培養培地(RPMI-1640 + 10% FBS + 1% Pen/strep)200μLで2回洗浄した。CD3 T細胞密度を高用量抗CD3/CD28ビーズおよび共培養培地(RPMI-1640 + 10% FBS + 1% Pen/strep)で細胞5x105個/mlに調整し、200μL/ウェルを96ウェルプレート中に播種した。異なる濃度の化合物を各ウェルに加え、プレートをさらに72時間インキュベートした。共培養培地(100μL)中のINF-γレベルをeBioscienceのヒトIFN-γELISA Ready-SET-GOキットを使用して分析した。本実施例から得られた結果を図4に示す。
【０４４６】
等価物および範囲
特許請求の範囲において、「1つの（a, an）」、および「その（the）」などの冠詞は、それに反する指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、1つまたは2つ以上を意味しうる。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または(or)」を含む請求項または記述は、それに反する指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、群の1つ、2つ以上、またはすべてのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する場合に、成立すると見なされる。本発明は、群のただ1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する態様を含む。本発明は、群の2つ以上またはすべてのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する態様を含む。
【０４４７】
さらに、本発明は、列挙される1つまたは複数の請求項からの1つまたは複数の限定、要素、節、および記述語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる1つまたは複数の限定を含むように修飾することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群フォーマットで提示される場合、要素の各部分群も開示されており、任意の要素を群から除外することができる。一般に、本発明または本発明の局面が特定の要素および/または特徴を含むものとして言及される場合、本発明の特定の態様または本発明の特定の局面がそのような要素および/または特徴からなるかまたは本質的になるということを理解すべきである。本明細書においては、簡略化を目的として、それらの態様を具体的には逐語的に記載していない。また、「含む」および「含有する」という用語は、非限定的であるように意図されていて、さらなる要素または段階の包含を許容するということに留意されたい。範囲が示される場合には端点が含まれる。さらに、別途指示がない限り、または文脈および当業者の理解から別途明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上別途明らかな断りがない限り、本発明の異なる態様における言及された範囲内の、該範囲の下限値の単位の10分の1までの任意の特定の値または部分範囲を想定しうる。
【０４４８】
本出願は様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、および他の刊行物を参照するものであり、いずれも参照により本明細書に組み入れられる。組み入れられる任意の参考文献と本明細書との間に齟齬が存在する場合は、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術の範囲内にある本発明の任意の特定の態様は、任意の1つまたは複数の請求項から明確に除外されうる。そのような態様は、当業者に公知であると見なされることから、除外されることが本明細書に明確に記載されていないとしても除外されうる。本発明の任意の特定の態様を、先行技術の存在に関連する理由であれ、そうでない理由であれ、任意の理由で任意の請求項から除外することができる。
【０４４９】
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの等価物を、認識するか、または単なる日常的な実験を使用して確認可能であるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上記の説明に限定されるようには意図されておらず、正確には、添付の特許請求の範囲に記載の通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の真意または範囲を逸脱することなく、本説明の様々な変更および修正を行うことができるということを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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