(57)【要約】  本発明は、活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体の使用であって、前記活性成分を溶解形態で含む水性系を調製するために使用され、前記水系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応することを特徴とする、担持粒状担体の使用に関する。表面反応炭酸カルシウムは、ＣＯ２及び１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理された炭酸カルシウムの反応生成物であり、ＣＯ２はＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によりその場で形成される、及び／又は外部供給源から供給される。
2019531325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体の使用であって、
前記担持粒状担体が、前記活性成分を溶解形態で含む水性系を調製するために使用され、ここで、前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度は、過飽和状態に対応することを特徴とする、使用。
【請求項２】
前記表面反応炭酸カルシウムが、ＣＯ２及び１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理された粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であり、前記ＣＯ２が前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理によりその場で形成される、及び／又は外部供給源から供給されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体が、強酸、中強酸、弱酸、若しくはそれらの酸性塩、又はそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記表面反応炭酸カルシウムが、
（ａ）天然又は沈降炭酸カルシウムの懸濁液を提供する工程、
（ｂ）２０℃において０以下のｐＫａ値を有するか、又は２０℃において０〜２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１種の酸を工程（ａ）の前記懸濁液に添加する工程、及び
（ｃ）工程（ｂ）の前、最中又は後に、工程（ａ）の前記懸濁液を二酸化炭素で処理する工程
を含む方法によって得られることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
２０℃において０以下のｐＫａ値を有する前記酸が、硫酸、塩酸又はそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
２０℃において０〜２．５のｐＫａ値を有する前記酸が、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸又はそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記表面反応炭酸カルシウムが、
（ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）を提供する工程、
（ｂ）少なくとも１種の酸を提供する工程、
（ｃ）気体ＣＯ２を提供する工程、及び
（ｄ）工程（ａ）で提供された前記ＧＮＣＣ又はＰＣＣと、工程（ｂ）で提供された少なくとも前記１種の酸と、工程（ｃ）で提供された前記気体ＣＯ２とを接触させる工程
を含み、
（ｉ）工程（ｂ）で提供された前記少なくとも１種の酸が、その最初の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃において２．５超７以下のｐＫａを有し、且つこの最初の利用可能な水素の損失により、水溶性カルシウム塩を形成することができる対応するアニオンが形成されること、及び
（ｉｉ）工程（ｂ）で提供された少なくとも１種の水溶性酸と工程（ａ）で提供された前記ＧＮＣＣ又はＰＣＣとを接触させた後に、水素含有塩が、最初の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃において７超のｐＫａを有し、且つその塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合、少なくとも１種の水溶性塩がさらに提供されること
を特徴とする、方法によって得られることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記表面反応炭酸カルシウムが、
（ｉ）窒素及びＢＥＴ法を用いて測定して、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従って窒素及びＢＥＴ法を用いて測定して、１５ｍ２／ｇ〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは２７ｍ２／ｇ〜１８０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４５ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４８ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇの比表面積；
（ｉｉ）１〜７５μｍ、好ましくは２〜５０μｍ、より好ましくは３〜４０μｍ、さらにより好ましくは４〜３０μｍ、最も好ましくは５〜１５μｍの体積中位粒径ｄ５０（ｖｏｌ）；
（ｉｉｉ）２〜１５０μｍ、好ましくは４〜１００μｍ、より好ましくは６〜８０μｍ、さらにより好ましくは８〜６０μｍ、最も好ましくは１０〜３０μｍの粒径ｄ９８（ｖｏｌ）、及び／又は
（ｉｖ）水銀ポロシメトリー測定から計算して、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積
を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記活性成分が、２０℃及び１バールにおいて測定して、５ｇ／ｌ未満、好ましくは１ｇ／ｌ未満、最も好ましくは０．１ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記表面反応炭酸カルシウムが、前記活性成分の重量に対して乾燥重量基準で、１００：１〜１：１０、好ましくは５０：１〜１：２、最も好ましくは２０：１〜１：１の重量比で使用されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記担持粒状担体が、水性系中の溶解活性成分の理論質量濃度が、同一条件下での前記活性成分の溶解限界よりも最大で１０倍、好ましくは最大で５倍、最も好ましくは最大で３倍高くなるような量で使用されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記水性系中の溶解活性成分の前記質量濃度が、同一条件下での前記活性成分の溶解限界より少なくとも１．１倍、好ましくは少なくとも１．５倍、最も好ましくは少なくとも２倍高いことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
前記水性系が、１．５〜１０、好ましくは３〜９、より好ましくは４〜８、最も好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨ値を有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
活性成分が、医薬品、農薬及び肥料、殺生物剤、微量栄養素、抗真菌剤及び抗菌剤を含む抗微生物剤を含む農業化合物、並びにそれらの混合物から選択され、好ましくは、前記殺生物剤が、フェノール、ハロゲン化フェノール、ハロゲン含有化合物、ハロゲン放出化合物、イソチアゾリノン、アルデヒド含有化合物、アルデヒド放出化合物、ビグアナイド、スルホン、チオシアネート、ピリチオン、β−ラクタム系抗生物質などの抗生物質、第四級アンモニウム塩、過酸化物、パークロレート、アミド、アミン、重金属、殺生物性酵素、殺生物性ポリペプチド、アゾール、カルバメート、グリホセート、スルホンアミド及びそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、前記活性成分が、Ｌ−カルボン、クロラムフェニコール、クルクミン、２−フェニルフェノール、バニリン及びそれらの混合物から選択され、最も好ましくは、前記活性化合物が、クロラムフェニコール又は２−フェニルフェノールであることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
水と、２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体とを接触させることにより得ることができる水性系であって、
前記水性系が、前記活性成分を溶解形態で含み、前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応することを特徴とする、水性系。
【請求項１６】
活性成分を溶解形態で含む水性系を調製するための方法であって、
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供する工程、
（ｂ）２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を提供する工程、
（ｃ）工程（ａ）で提供された前記表面反応炭酸カルシウムに工程（ｂ）で提供された前記活性成分を担持させて、担持粒状担体を得る工程、
（ｄ）水を提供する工程、
（ｅ）工程（ｃ）で得られた前記担持粒状担体と工程（ｄ）で提供された前記水とを接触させる工程、及び
（ｆ）工程（ｅ）で接触させた前記担持粒状担体と前記水とを混合する工程、
を含む方法において、
前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応することを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、溶解度が低い活性成分を溶解状態で含む過飽和水性系を調製するための、粒状担体としての表面反応炭酸カルシウムの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分は、大部分のヒト又は動物用の医薬品及び農薬の有効性を担う生物学的に活性な物質である。
【０００３】
活性成分の有効性又は対応する製剤の有効性を高めるために大きな努力が払われてきた。新規な活性成分の合成とは別に、相乗的組成物の提供は、所与の活性成分の効力を増強するための別の方法を表し、これは、２種以上のそのような物質の組み合わせが、これらの物質により引き起こされるそれらの個々の効果の合計を超える効果を生み出すことを意味している。それとは別に、２種以上の活性成分の組み合わせは、例えば植物殺真菌剤の分野において、新たな耐性の予防を可能にし得る。
【０００４】
しかしながら、活性成分又は対応する製剤の有効性は、多くの場合活性成分自体の生物学的利用能によって制限される。多くの場合、活性成分は水への溶解度が低く、したがってそれらが適用される条件下、例えばヒト又は動物の体内の生理学的条件下、又は農薬若しくは植物栄養素の場合のオープンフィールド条件下では標的系において利用可能性が低い。
【０００５】
したがって、所定の系内及び所定の期間内に水難溶性活性成分の有効量を増加させるためには、オーダーメイド製剤の開発が大きな原則となる。これらの製剤の多くは有効性を延長するために徐放性プロフィールを提供するように設計されている。例えば、ＵＳ２０１２／０２９５７９０Ａ１は、農薬活性成分及び適切な担体を含有する徐放性マイクロカプセルを含む農薬組成物、並びに害虫が存在するか、又は存在すると予想される場所内で有効量のそのような農薬組成物を適用することを含む害虫の防除方法に関する。ＷＯ２０１０／０３７７５３Ａ１は、徐放性活性剤担体を開示しており、前記担体は、表面反応した天然又は合成の炭酸カルシウム及び１種以上の活性薬剤を含む。
【０００６】
ＷＯ２０１６／１１３２８９Ａ１として公開された国際出願は、単独で又は銅源と組み合わせて前記担体に担持させた農業化合物、特に殺真菌剤のメタラキシル又はジメトモルフの有効性を増強するための、固体粒状担体としての表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）の使用に関する。さらに、ＷＯ２０１６／１１３２８９Ａ１は、農業化合物の有効性を増強するための方法並びに対応する農業組成物の調製方法にも関する。
【０００７】
いくつかの先行技術文献は、担体に担持された活性物質の有効性と使用する担体材料との間の関係の可能性に取り組んでいる。例えば、本質的に結晶性の活性物質の結晶化挙動及び溶解挙動における変化が提案され、それは次いで溶解速度の増加をもたらし得る。これに関連して、以下の刊行物を参照されたい：Ｊ．Ｆｏｒｓｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｍａｔｅｒ．２０１３，２，１４６９−１４７６；Ｄ．Ｐｒｅｉｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０１４，８７，５４８−５５８；Ｄ．Ｈａｉｄ，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（ＦＣＣ）ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ”，Ｍａｓｔｅｒ’ｓ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇ  ２０１３，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂａｓｅｌ  （Ｄｐｔ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【０００８】
しかしながら、所与の系における水難溶性活性成分、特に２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分の有効量をさらに増加させることが望ましいと思われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０２９５７９０号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／０３７７５３号
【特許文献３】国際公開第２０１６／１１３２８９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．Ｆｏｒｓｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｍａｔｅｒ．２０１３，２，１４６９−１４７６
【非特許文献２】Ｄ．Ｐｒｅｉｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０１４，８７，５４８−５５８
【非特許文献３】Ｄ．Ｈａｉｄ，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（ＦＣＣ）ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ”，Ｍａｓｔｅｒ’ｓ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇ  ２０１３，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂａｓｅｌ（Ｄｐｔ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
この点において、本発明の目的の１つは、活性成分単独又は従来の製剤中に存在する活性成分と比較して、有効量が増加した水難溶性活性成分を提供する製剤の提供に見ることができる。
【００１２】
さらなる目的の１つは、同一条件下で、単独で又は従来の製剤として適用された同じ活性成分と比較してより高濃度の溶解水難溶性活性成分を提供する製剤の提供に見ることができる。
【００１３】
さらに別の目的は、活性成分を含有し、全体の性能に有意な影響を及ぼすことなく、より少ない頻度、及び／又はより低い全体投薬量で適用され得る製剤の提供に見ることができる。
【００１４】
前述及び他の問題は、本明細書の独立請求項に定義された主題によって解決され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書に開示される本発明の第１の態様は、２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体の使用であって、
担持粒状担体が、前記活性成分を溶解形態で含む水性系を調製するために使用され、ここで、前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度は、過飽和状態に対応することを特徴とする、使用に関する。
【００１６】
本発明者らは、表面反応炭酸カルシウムに活性成分を担持させると、表面反応炭酸カルシウムを、水難溶性活性成分を含む過飽和水性系を調製するための粒状担体として使用できることを意外にも見いだした。水難溶性活性成分は、２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有し得る。表面反応炭酸カルシウムは、ＣＯ２及び１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理された炭酸カルシウム（例えば、粉砕天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウム）の反応生成物であり、ＣＯ２はＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によりその場で形成される、及び／又は外部供給源から供給される。したがって、水難溶性活性成分のための担体としての表面反応炭酸カルシウムの使用は、活性成分単独の使用又は従来の製剤における前記活性成分の使用と比較してより高い有効量の前記活性成分の提供を可能にする。具体的には、担体としての粒状表面反応炭酸カルシウムの本発明の使用は、水難溶性活性成分を溶解形態で含み、水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応する水性系の提供を可能にする。言い換えれば、本発明者らは驚くべきことに、平衡状態で存在するよりも高い濃度の活性成分を溶解状態で示す水性系を調製することができた。これは、活性成分の質量濃度が所与の条件下で前記活性成分の溶解限界を超えることを意味する。
【００１７】
本発明の別の態様は、水と、２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体とを接触させることにより得ることができる水性系であって、
水性系が、前記活性成分を溶解形態で含み、前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応することを特徴とする、水性系に関する。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、活性成分を溶解形態で含む水性系を調製するための方法であって、
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供する工程、
（ｂ）２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を提供する工程、
（ｃ）工程（ａ）で提供された表面反応炭酸カルシウムに工程（ｂ）で提供された活性成分を担持させて、担持粒状担体を得る工程、
（ｄ）水を提供する工程、
（ｅ）工程（ｃ）で得られた担持粒状担体と工程（ｄ）で提供された水とを接触させる工程、及び
（ｆ）工程（ｅ）で接触させた担持粒状担体と水とを混合する工程、
を含む方法において、
前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応することを特徴とする、方法に関する。
【００１９】
本出願を通じて使用される以下の用語は、以下に述べる意味を有するものとする。
【００２０】
本発明による「表面反応炭酸カルシウム」は、ＣＯ２及び１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理された粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であり、ＣＯ２はＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によりその場で形成される、及び／又は外部供給源から供給される。本発明の文脈におけるＨ３Ｏ＋イオン供与体は、ブレンステッド酸及び／又は酸性塩である。
【００２１】
本明細書で使用される「粉砕天然炭酸カルシウム」（ＧＮＣＣ）という用語は、湿式及び／又は乾式粉砕工程、例えば、押しつぶし（ｃｒｕｓｈｉｎｇ）及び／又はすり砕き（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）により処理され、任意選択的に、篩い分け（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）及び／又はサイクロン若しくは分級機による分別（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）などのさらなる工程に供された、天然炭酸カルシウム含有鉱物（例えば、チョーク、石灰石、大理石又はドロマイト）から得られる粒状材料を指す。
【００２２】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、一般に、水性環境中において二酸化炭素と水酸化カルシウム（水和石灰）との反応後の沈降によって、又は水中におけるカルシウム源及び炭酸塩源の沈降によって得られる合成材料である。さらに、沈降炭酸カルシウムは、カルシウム塩及び炭酸塩、例えば塩化カルシウム及び炭酸ナトリウムを水性環境中で導入した生成物でもあり得る。ＰＣＣは、バテライト、カルサイト又はアラゴナイト結晶形態を有することができる。ＰＣＣは、例えば、ＥＰ２４４７２１３Ａ１、ＥＰ２５２４８９８Ａ１、ＥＰ２３７１７６６Ａ１、ＥＰ２８４００６５Ａ１、又はＷＯ２０１３／１４２４７３Ａ１に記載されている。
【００２３】
本明細書で使用される「過飽和」という用語は、少なくとも１種の溶媒（例えば水）及び少なくとも１種の溶質（例えば溶解活性成分）を含み、前記溶質が、平衡状態で存在するより高い質量濃度を溶解状態で示す溶液又は系の物理的状態を指す。
【００２４】
本明細書で使用される、特定の溶質の「溶解限界」は、所与の溶媒（例えば水）の所与の条件下、好ましくは２０℃及び１バールにおける飽和した溶液又は系内の溶解状態にある前記溶質の質量濃度である。水中溶解限界について言及する場合、脱イオン水が好ましいと思われる。
【００２５】
本出願の意味における「飽和溶液」又は「飽和系」は、特定の溶質を、同一の条件下（溶媒、温度、圧力など）で未溶解の溶質と平衡状態にあるものと同じ濃度で溶解状態で有すると理解される。
【００２６】
本明細書で言及される「溶液」は、特定の溶媒と特定の溶質との単相混合物、例えば活性成分と水との単相混合物であると理解される。したがって、本明細書で使用される「溶解した」という用語は、溶液中の溶質の物理的状態を指す。
【００２７】
「水不溶性」材料（例えば、水不溶性カルシウム塩）は、１００ｇの前記材料を１００ｇの脱イオン水と混合し、０．２μｍの孔径を有するフィルターで２０℃において大気圧下で濾過して、濾液を回収した場合、１００ｇの前記濾液を周囲圧力で９５〜１００℃において蒸発させた後に１ｇ以下の回収固体材料を提供する材料として定義される。
【００２８】
本出願の意味における用語「粒状」は、複数の粒子からなる材料を指す。前記複数の粒子は、例えば、その粒度分布（ｄ９８、ｄ５０など）によって定義することができる。
【００２９】
本明細書における表面反応炭酸カルシウムの「粒度」は、体積基準の粒度分布ｄｘ（ｖｏｌ）として記載される。そこでは、値ｄｘ（ｖｏｌ）は、粒子のｘ体積％がｄｘ（ｖｏｌ）より小さい直径を有する直径を表す。これは、例えば、ｄ２０（ｖｏｌ）値が、全粒子の２０体積％がその粒度よりも小さい粒度であることを意味する。したがって、ｄ５０（ｖｏｌ）値は体積中位粒度であり、すなわち全粒子の５０体積％がその粒度より小さく、ｄ９８（ｖｏｌ）値（体積トップカットと呼ばれる）は全粒子の９８体積％がその粒度より小さい粒度である。
【００３０】
本明細書における表面反応炭酸カルシウム以外の粒状材料の「粒度」は、その粒度の分布ｄｘ（ｗｔ）によって表される。そこでは、値ｄｘ（ｗｔ）は、粒子のｘ重量％がｄｘ（ｗｔ）より小さい直径を有する直径を表す。これは、例えば、ｄ２０（ｗｔ）値が、全粒子の２０重量％がその粒度よりも小さい粒度であることを意味する。したがって、ｄ５０（ｗｔ）値は重量中位粒度であり、すなわち全粒子の５０重量％がその粒度より小さく、ｄ９８（ｗｔ）値（重量トップカットと呼ばれる）は全粒子の９８重量％がその粒度より小さい粒度である。
【００３１】
本出願の意味における「活性成分」は、標的生物（例えば、人体、動物体又は植物）に適用されたときに特異的な生物学的活性を引き起こす化合物であると理解される。したがって、本明細書で使用される活性成分という用語は、活性形態及び不活性前駆体（プロドラッグ）の両方を含む。
【００３２】
本明細書を通して、表面反応炭酸カルシウム又は他の材料の「比表面積」（ｍ２／ｇ）は、ＢＥＴ法（吸着ガスとして窒素を使用）を使用して決定される。
【００３３】
本発明の目的のために、「多孔度」又は「細孔容積」は、粒子内圧入比細孔容積を指す。
【００３４】
本発明の文脈において、「細孔」という用語は、粒子間及び／又は粒子内に見いだされる、すなわち粉末などにおいて粒子が最も近接した接触の下で密に詰まるときに粒子によって形成される空間（粒子間細孔）、又は多孔質粒子内のコンパクト空間及び／若しくは空隙（粒子内細孔）を表すものとして理解されるべきであり、それは液体によって飽和したときに加圧下で液体の通過を可能にし、及び／又は表面湿潤液体の吸収を支援する。
【００３５】
本発明の意味における「懸濁液」又は「スラリー」は、液体媒体、例えば水、及び任意選択的にさらなる添加剤中に少なくとも１つの不溶性固体を含む混合物を指し、通常は大量の固体を含み、したがってそれが形成される液体媒体よりも粘性が高く（より高粘度）、より高い密度を有し得る。
【００３６】
本発明による「固体」という用語は、２９８．１５Ｋ（２５℃）の温度及び正確に１バールの絶対圧力を指す標準周囲温度及び圧力（ＳＡＴＰ）下で固体である材料を指す。固体は、粉末、錠剤、顆粒剤、フレークなどの形態であり得る。
【００３７】
本出願の意味における「担体」は、第二の物質を標的環境に輸送する目的で、第二の物質（例えば、水難溶性の活性成分）を担持することができる物質として理解されるべきである。
【００３８】
他に特定されない限り、用語「乾燥」は、得られた「乾燥」材料が１２０℃において一定重量に達し、質量（サンプルサイズ５ｇ）が３０秒間にわたって１ｍｇを超えて変化しないように、乾燥される材料から水が除去される方法を指す。
【００３９】
単数名詞に言及する際に、不定冠詞又は定冠詞、例えば「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」又は「この（ｔｈｅ）」が使用される場合、特に明記されていない限り、その名詞の複数形も含まれる。
【００４０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、他の要素を排除するものではない。本発明の目的のために、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の好ましい実施形態であると考えられる。これ以降、ある群が少なくとも一定数の実施形態を含むと定義される場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を開示すると理解されるべきである。
【００４１】
「得ることができる（ｏｂｔａｉｎａｂｌｅ）」又は「定義することができる（ｄｅｆｉｎａｂｌｅ）」及び「得られる（ｏｂｔａｉｎｅｄ）」又は「定義される（ｄｅｆｉｎｅｄ）」のような用語は、互換的に用いられる。これは、例えば、文脈が他のことを明確に指示しない限り、「得られる」という用語は、例えば、実施形態が、例えば、「得られる」という用語に続く一連の工程によって得なければならないことを示す意味のものではないが、そのような限定された理解は、好ましい実施形態として「得られる」又は「定義される」という用語に常に含まれる。
【００４２】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語が使用されるときはいつでも、これらの用語は上記で定義した「含む」と同等であることを意味する。
【００４３】
粒状担体の本発明による使用の有利な実施形態は、対応する従属請求項に定義されている。
【００４４】
一実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、ＣＯ２及び１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理された粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であり、ＣＯ２はＨ３Ｏ＋イオン供与体処理によりその場で形成される、及び／又は外部供給源から供給される。
【００４５】
別の実施形態では、１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、強酸、中強酸、弱酸、若しくはそれらの酸性塩、又はそれらの混合物から選択される。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは以下の工程を含む方法によって得られる：
（ａ）天然又は沈降炭酸カルシウムの懸濁液を提供する工程、
（ｂ）２０℃において０以下のｐＫａ値を有するか、又は２０℃において０〜２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１種の酸を工程（ａ）の懸濁液に添加する工程、及び
（ｃ）工程（ｂ）の前、最中又は後に、工程（ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理する工程。
【００４７】
さらなる実施形態では、２０℃において０以下のｐＫａ値を有する前記酸は、硫酸、塩酸又はそれらの混合物から選択される。
【００４８】
さらに別の実施形態では、２０℃において０〜２．５のｐＫａ値を有する前記酸は、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸又はそれらの混合物から選択される。
【００４９】
本発明のさらに別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、
（ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）を提供する工程、
（ｂ）少なくとも１種の酸を提供する工程、
（ｃ）気体ＣＯ２を提供する工程、及び
（ｄ）工程（ａ）で提供された前記ＧＮＣＣ又はＰＣＣと、工程（ｂ）で提供された少なくとも１種の酸と、工程（ｃ）で提供された気体ＣＯ２とを接触させる工程を含み、
（ｉ）工程（ｂ）で提供された少なくとも１種の酸が、その最初の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃において２．５超７以下のｐＫａを有し、且つこの最初の利用可能な水素の損失により、水溶性カルシウム塩を形成することができる対応するアニオンが形成されること、及び
（ｉｉ）工程（ｂ）で提供された少なくとも１種の水溶性酸と工程（ａ）で提供されたＧＮＣＣ又はＰＣＣとを接触させた後に、水素含有塩が、最初の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃において７超のｐＫａを有し、且つそのその塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合、少なくとも１種の水溶性塩がさらに提供されること
を特徴とする、
方法によって得られる。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは：
（ｉ）窒素及びＢＥＴ法を用いて測定して、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従って窒素及びＢＥＴ法を用いて測定して、１５ｍ２／ｇ〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは２７ｍ２／ｇ〜１８０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４５ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４８ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇの比表面積；
（ｉｉ）１〜７５μｍ、好ましくは２〜５０μｍ、より好ましくは３〜４０μｍ、さらにより好ましくは４〜３０μｍ、最も好ましくは５〜１５μｍの体積中位粒径ｄ５０（ｖｏｌ）；
（ｉｉｉ）２〜１５０μｍ、好ましくは４〜１００μｍ、より好ましくは６〜８０μｍ、さらにより好ましくは８〜６０μｍ、最も好ましくは１０〜３０μｍの粒径ｄ９８（ｖｏｌ）、及び／又は
（ｉｖ）水銀ポロシメトリー測定から計算して、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積；
を有する。
【００５１】
別の実施形態では、活性成分は、２０℃及び１バールにおいて測定して、５ｇ／ｌ未満、好ましくは１ｇ／ｌ未満、最も好ましくは０．１ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する。
【００５２】
さらに別の実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、活性成分の重量に対して乾燥重量で、１００：１〜１：１０、好ましくは５０：１〜１：２、最も好ましくは２０：１〜１：１の重量比で使用される。
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態では、担持粒状担体は、水性系中の溶解活性成分の理論質量濃度が、同一条件下での前記活性成分の溶解限界よりも最大で１０倍、好ましくは最大で５倍、最も好ましくは最大で３倍高くなるような量で使用される。
【００５４】
別の実施形態によれば、水性系中の溶解活性成分の質量濃度は、同一条件下での前記活性成分の溶解限界より少なくとも１．１倍、好ましくは少なくとも１．５倍、最も好ましくは少なくとも２倍高い。
【００５５】
さらに別の実施形態によれば、水性系は１．５〜１０、好ましくは３〜９、より好ましくは４〜８、最も好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨ値を有する。
【００５６】
さらに別の実施形態では、活性成分は、医薬品、農薬及び肥料、殺生物剤、微量栄養素、抗真菌剤及び抗菌剤を含む抗微生物剤を含む農業化合物、並びにそれらの混合物から選択され、好ましくは、殺生物剤は、フェノール、ハロゲン化フェノール、ハロゲン含有化合物、ハロゲン放出化合物、イソチアゾリノン、アルデヒド含有化合物、アルデヒド放出化合物、ビグアナイド、スルホン、チオシアネート、ピリチオン、β−ラクタム系抗生物質などの抗生物質、第四級アンモニウム塩、過酸化物、パークロレート、アミド、アミン、重金属、殺生物性酵素、殺生物性ポリペプチド、アゾール、カルバメート、グリホセート、スルホンアミド及びそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、活性成分は、Ｌ−カルボン、クロラムフェニコール、クルクミン、２−フェニルフェノール、バニリン及びそれらの混合物から選択され、最も好ましくは、活性化合物はクロラムフェニコール又は２−フェニルフェノールである。
【００５７】
以下において、担持粒状担体の本発明の使用の好ましい実施形態をさらに詳細に論じる。これらの詳細及び実施形態はまた、本発明の水性系並びに前記水性系を調製するための本発明の方法にも適用されることを理解されたい。
【００５８】
＜（Ａ）表面反応炭酸カルシウム＞
本発明で使用される粒状担体は表面反応炭酸カルシウムである。表面反応炭酸カルシウムは、官能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ）とも呼ばれる。
【００５９】
表面反応炭酸カルシウムは、一種類又は多種類の表面反応炭酸カルシウムの混合物であり得ることが理解されよう。本発明の一実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、１種類の表面反応炭酸カルシウムを含み、好ましくはそれからなる。あるいは、表面反応炭酸カルシウムは、２種類以上の表面反応炭酸カルシウムを含み、好ましくはそれらからなる。例えば、表面反応炭酸カルシウムは、２種類又は３種類の表面反応炭酸カルシウムを含み、好ましくはそれらからなる。好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、１種類の表面反応炭酸カルシウムを含み、より好ましくはそれからなる。
【００６０】
表面反応炭酸カルシウムは、ＣＯ２及び１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理された粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であり、ＣＯ２は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理によりその場で形成される、及び／又は外部供給源から供給される。粉砕天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムとＣＯ２及び１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応により、表面反応炭酸カルシウムは、ＧＮＣＣ又はＰＣＣ及び少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩を含み得る。
【００６１】
好ましい実施形態では、前記表面反応炭酸カルシウムは、ＧＮＣＣ又はＰＣＣと、前記ＧＮＣＣ又はＰＣＣの表面の少なくとも一部上に存在する少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩とを含む。
【００６２】
本発明の文脈におけるＨ３Ｏ＋イオン供与体は、ブレンステッド酸及び／又は酸性塩である。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含む方法によって得られる：
（ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の懸濁液を提供する工程、
（ｂ）２０℃において０以下のｐＫａ値を有するか、又は２０℃において０〜２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１種の酸を工程（ａ）で提供された懸濁液に添加する工程、及び
（ｃ）工程（ｂ）の前、最中又は後に、工程（ａ）で提供された懸濁液をＣＯ２で処理する工程。
【００６４】
別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、
（ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）を提供する工程、
（ｂ）少なくとも１種の水溶性の酸を提供する工程、
（ｃ）気体ＣＯ２を提供する工程、及び
（ｄ）工程（ａ）で提供された前記ＧＮＣＣ又はＰＣＣと、工程（ｂ）で提供された少なくとも１種の酸と、工程（ｃ）で提供された気体ＣＯ２とを接触させる工程を含み、
（ｉ）工程（ｂ）で提供された少なくとも１種の酸が、その最初の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃において２．５超７以下のｐＫａを有し、対応するアニオンが、水溶性カルシウム塩を形成することができるこの最初の利用可能な水素の損失により形成される、及び
（ｉｉ）工程（ｂ）で提供された少なくとも１種の水溶性酸と工程（ａ）で提供されたＧＮＣＣ又はＰＣＣとを接触させた後に、水素含有塩が、最初の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃において７超のｐＫａを有し、その塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合、少なくとも１種の水溶性塩がさらに提供される、
ことを特徴とする方法によって得られる。
【００６５】
炭酸カルシウム、例えば粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）の供給源は、好ましくは、大理石、チョーク、石灰石及びそれらの混合物を含む群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択される。天然炭酸カルシウムは、炭酸マグネシウム、アルミノケイ酸塩などのさらなる天然成分を含んでもよい。一実施形態によれば、ＧＮＣＣなどの天然炭酸カルシウムは、炭酸カルシウムのアラゴナイト、バテライト若しくはカルサイト鉱物結晶形又はそれらの混合物を含む。
【００６６】
一般に、粉砕天然炭酸カルシウムの粉砕は、乾式又は湿式粉砕法で行うことができ、任意の従来の粉砕装置を用いて、例えば、粉砕が主に二次体との衝突から生じるような条件下で、すなわち、ボールミル、ロッドミル、振動ミル、ロールクラッシャー、遠心衝撃式ミル、縦型ビーズミル、アトリションミル、ピンミル、ハンマーミル、パルベライザー、シュレッダー、クランパー、ナイフカッター、又は当業者に公知の他のそのような機器の１つ以上において実施することができる。粉砕天然炭酸カルシウムが湿式粉砕炭酸カルシウムを含む場合、粉砕工程は、自己粉砕が生じるような条件下で、及び／又は水平ボールミル粉砕によって、及び／又は当業者に公知の他のこのような方法によって行うことができる。このようにして得られた湿式処理粉砕天然炭酸カルシウムを洗浄し、周知の方法によって、例えば凝集、濾過又は強制蒸発によって乾燥前に脱水することができる。乾燥の後続の工程（必要であれば）は、噴霧乾燥のような単一の工程で、又は少なくとも２つの工程で行うことができる。このような鉱物材料を、不純物を除去するための選鉱工程（浮選、漂白又は磁気分離工程など）に供することも一般的である。
【００６７】
本明細書に上記で既に示したように、本発明の意味における沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）は、一般に、水性環境中でのＣＯ２と水酸化カルシウムとの反応後の沈降によって、又はカルシウムイオンと炭酸イオン、例えばＣａＣｌ２及びＮａ２ＣＯ３の溶液からの沈降によって得られる合成材料である。ＰＣＣを製造するさらなる可能な方法は、石灰ソーダ法、又はＰＣＣがアンモニア製造の副生成物であるソルベー法である。沈降炭酸カルシウムは、３つの主要な結晶形：カルサイト、アラゴナイト及びバテライトで存在し、これらの結晶形のそれぞれに多くの異なる多形（晶癖）が存在する。カルサイトは、偏三角面体（Ｓ−ＰＣＣ）、菱面体晶（Ｒ−ＰＣＣ）、六角柱状晶、ピナコイド、コロイド結晶（Ｃ−ＰＣＣ）、立方晶及び柱状晶（Ｐ−ＰＣＣ）などの典型的な晶癖を有する三方晶構造を有する。アラゴナイトは、双晶六角柱状結晶の典型的な晶癖、並びに薄い細長い角柱状、湾曲したブレード状、鋭いピラミッド状、のみ状の結晶、分枝樹及びサンゴ又は紐状の形態の多様な取り合わせを有する斜方晶系構造である。バテライトは六方晶系に属する。得られた水性ＰＣＣスラリーは、機械的に脱水し、乾燥することができる。
【００６８】
本発明の一実施形態によれば、沈降炭酸カルシウムは、炭酸カルシウムのアラゴナイト、バテライト若しくはカルサイト鉱物結晶形又はそれらの混合物を含む。
【００６９】
沈降炭酸カルシウムは、天然炭酸カルシウムを粉砕するために使用されるのと同じ手段によって、上述のように、ＣＯ２及び少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理する前に粉砕することができる。
【００７０】
本発明の一実施形態によれば、天然又は沈降炭酸カルシウムは、０．０５〜１０．０μｍ、好ましくは０．２〜５．０μｍ、より好ましくは０．４〜３．０μｍ、最も好ましくは０．６〜１．２μｍ、特に０．７μｍの重量中位粒度ｄ５０（ｗｔ）を有する粒子の形態である。本発明のさらなる実施形態によれば、天然又は沈降炭酸カルシウムは、０．１５〜５５μｍ、好ましくは１〜４０μｍ、より好ましくは２〜２５μｍ、最も好ましくは３〜１５μｍ、特に４μｍのトップカット粒度ｄ９８（ｗｔ）を有する粒子の形態である。
【００７１】
天然又は沈降炭酸カルシウムは、乾燥状態で使用することも、水中に懸濁させることもできる。好ましくは、対応する水性スラリーは、前記スラリーの総重量に基づいて、１〜９０重量％、より好ましくは３〜６０重量％、さらにより好ましくは５〜４０重量％、最も好ましくは１０〜２５重量％の範囲内の天然又は沈降炭酸カルシウム含有量を有する。
【００７２】
表面反応炭酸カルシウムの調製に使用される１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する任意の強酸、中強酸若しくは弱酸、又はそれらの混合物であり得る。本発明によれば、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する酸性塩であってもよい。
【００７３】
一実施形態によれば、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃において０以下のｐＫａを有する強酸である。
【００７４】
別の実施形態によれば、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃において０〜２．５のｐＫａ値を有する中強酸である。２０℃におけるｐＫａが０以下である場合、酸は好ましくは硫酸、塩酸、又はそれらの混合物から選択される。２０℃におけるｐＫａが０〜２．５である場合、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸、又はそれらの混合物から選択される。少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体はまた、酸性塩、例えばＬｉ＋、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＳＯ４−若しくはＨ２ＰＯ４−、又はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋若しくはＣａ２＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＰＯ４２−である。少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、１種以上の酸と１種以上の酸性塩との混合物であってもよい。
【００７５】
さらに別の実施形態によれば、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、最初の利用可能な水素のイオン化と関連して２０℃において測定したときに２．５超７以下のｐＫａ値を有し、水溶性カルシウム塩を形成することができる対応するアニオンを有する弱酸である。続いて、水素含有塩が最初の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃において測定した場合に７超のｐＫａを有し、その塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合、少なくとも１種の水溶性塩がさらに提供される。より好ましい実施形態によれば、弱酸は２０℃において２．５超〜５のｐＫａ値を有し、より好ましくは弱酸は酢酸、ギ酸、プロパン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される。前記水溶性塩の例示的カチオンは、カリウム、ナトリウム、リチウム及びそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、前記カチオンはナトリウム又はカリウムである。前記水溶性塩の例示的アニオンは、ホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、オキザレート、シリケート、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、前記アニオンは、ホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施形態では、前記アニオンは、ジハイドロゲンホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、滴下又は一工程で行うことができる。滴下添加の場合、この添加は、１０分以内に行われることが好ましい。前記塩を一工程で添加することがより好ましい。
【００７６】
本発明の一実施形態によれば、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸及びそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、Ｌｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨ２ＰＯ４−、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているＨＰＯ４２−及びそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは少なくとも１種の酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、又はそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましいＨ３Ｏ＋イオン供与体はリン酸である。
【００７７】
１種以上のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、濃縮溶液又はより希釈された溶液として懸濁液に添加することができる。好ましくは、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体対天然又は沈降炭酸カルシウムのモル比は、０．０１〜４、より好ましくは０．０２〜２、さらにより好ましくは０．０５〜１、最も好ましくは０．１〜０．５８である。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸及びそれらの混合物からなる群から選択され、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体対天然又は沈降炭酸カルシウムのモル比は、０．０１〜４、より好ましくは０．０２〜２、さらにより好ましくは０．０５〜１、最も好ましくは０．１〜０．５８である。
【００７９】
特に好ましい実施形態では、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体はリン酸とクエン酸との混合物であり、より好ましくはＨ３Ｏ＋イオン供与体対天然又は沈降炭酸カルシウムのモル比は０．０１〜４、より好ましくは０．０２〜２、さらにより好ましくは０．０５〜１、最も好ましくは０．１〜０．５８である。
【００８０】
上記で既に示したように、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体及びＣＯ２によるＧＮＣＣ又はＰＣＣの処理は、少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩の形成をもたらし得る。したがって、表面反応炭酸カルシウムは、ＧＮＣＣ又はＰＣＣ及び炭酸カルシウム以外の少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩を含み得る。一実施形態では、前記少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩は、前記ＧＮＣＣ又はＰＣＣの表面の少なくとも一部に存在する。
【００８１】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体としてのリン酸、Ｈ２ＰＯ４−又はＨＰＯ４２−の使用は、ヒドロキシルアパタイトの形成をもたらし得る。したがって、好ましい実施形態では、少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩は、ヒドロキシルアパタイトである。
【００８２】
表面反応炭酸カルシウム中に存在する少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩の量は、リートベルト法を用いて、ＧＮＣＣ又はＰＣＣ中に存在するカルサイト、アラゴナイト及び／又はバテライトの量に対するＸＲＤによって定量することができる。
【００８３】
より好ましい実施形態では、少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩はヒドロキシルアパタイトであり、表面反応炭酸カルシウムは、ヒドロキシルアパタイト対カルサイト、アラゴナイト及び／又はバテライト、好ましくは対カルサイトの比を、重量で１：９９〜９９：１の範囲で提供する。さらにより好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、ヒドロキシルアパタイト対カルサイト、アラゴナイト及び／又はバテライト、好ましくは対カルサイトの比を、重量で１：９〜９：１、好ましくは１：７〜８：１、より好ましくは１：５〜７：１、最も好ましくは１：４〜７：１の範囲で提供する。
【００８４】
同様に、他のＨ３Ｏ＋イオン供与体の使用は、表面反応炭酸カルシウムの表面の少なくとも一部に、炭酸カルシウム以外の対応する水不溶性カルシウム塩の形成をもたらし得る。したがって、一実施形態では、少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩は、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシルアパタイト、クロルアパタイト、フルオロアパタイト、炭酸アパタイト及びそれらの混合物からなる群から選択され、表面反応炭酸カルシウムは、少なくとも１種の水不溶性カルシウム塩対カルサイト、アラゴナイト及び／又はバテライト、好ましくは対カルサイトの比を、重量で１：９９〜９９：１、好ましくは１：９〜９：１、より好ましくは１：７〜８：１、さらにより好ましくは１：５〜７：１、最も好ましくは１：４〜７：１の範囲で示す。
【００８５】
代替として、天然又は沈降炭酸カルシウムが懸濁される前に、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体を水に添加することも可能である。
【００８６】
次の工程では、天然又は沈降炭酸カルシウムをＣＯ２で処理する。天然又は沈降炭酸カルシウムのＨ３Ｏ＋イオン供与体処理に硫酸又は塩酸などの強酸を使用すると、ＣＯ２が自動的に形成される。代替的又は追加的に、ＣＯ２は外部供給源から供給することができる。
【００８７】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及びＣＯ２による処理は、強酸又は中強酸を使用した場合、同時に行うことができる。最初にＨ３Ｏ＋イオン供与体処理を行うことも可能であり、例えば、２０℃において０〜２．５の範囲のｐＫａを有する中強酸を用いるとその場でＣＯ２が形成され、したがって、ＣＯ２処理は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理と同時に自動的に行われ、次いで外部供給源から供給されるＣＯ２によりさらなる処理を行うことができる。
【００８８】
好ましくは、懸濁液中の気体ＣＯ２の濃度は、体積比で、（懸濁液の体積）：（気体ＣＯ２の体積）が１：０．０５〜１：２０、さらにより好ましくは１：０．０５〜１：５であるようなものである。
【００８９】
好ましい実施形態では、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理工程及び／又はＣＯ２処理工程は、少なくとも１回、より好ましくは数回繰り返される。一実施形態によれば、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、少なくとも約５分、好ましくは少なくとも約１０分、典型的には約１０〜約２０分、より好ましくは約３０分、さらにより好ましくは約４５分、時には約１時間以上の期間にわたって添加される。
【００９０】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及びＣＯ２処理の後、２０℃において測定した水性懸濁液のｐＨは、自然に６．０超、好ましくは６．５超、より好ましくは７．０超、さらにより好ましくは７．５超の値に達し、それにより、６．０超、好ましくは６．５超、より好ましくは７．０超、さらにより好ましくは７．５超のｐＨを有する水性懸濁液として、表面反応した天然又は沈降炭酸カルシウムを調製する。
【００９１】
表面反応天然炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、００／３９２２２Ａ１、ＷＯ２００４／０８３３１６Ａ１、ＷＯ２００５／１２１２５７Ａ２、ＷＯ２００９／０７４４９２Ａ１，ＥＰ２２６４１０８Ａ１、ＥＰ２２６４１０９Ａ１及びＵＳ２００４／００２０４１０Ａ１に記載されており、これらの参考文献の内容は本出願に含まれる。
【００９２】
同様に、表面反応沈降炭酸カルシウムを得ることができる。ＷＯ２００９／０７４４９２Ａ１から詳細に理解されるように、表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムを、Ｈ３Ｏ＋イオンと、水性媒体中に可溶化され、水不溶性カルシウム塩を形成することができるアニオンとに接触させ、水性媒体中で表面反応沈降炭酸カルシウムのスラリーを形成することによって得られ、前記表面反応沈降炭酸カルシウムは、前記沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された前記アニオンの、不溶性で少なくとも部分的に結晶質のカルシウム塩を含む。
【００９３】
前記可溶化カルシウムイオンは、沈降炭酸カルシウムの溶解時にＨ３Ｏ＋イオンにより天然に生成される可溶化カルシウムイオンと比較して過剰の可溶化カルシウムイオンに相当し、前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、アニオンに対するカウンターイオンの形態で単独で、すなわち、酸又は非カルシウム酸性塩の形態のアニオンの添加を介して、及び任意のさらなるカルシウムイオン又はカルシウムイオン発生源の非存在下で提供される。
【００９４】
前記過剰の可溶化カルシウムイオンは、好ましくは、可溶性の中性若しくは酸性カルシウム塩の添加によって、又は可溶性の中性若しくは酸性カルシウム塩をその場で生成する酸又は中性若しくは酸性非カルシウム塩の添加によって提供される。
【００９５】
前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、前記アニオンの酸若しくは酸性塩の添加、又は前記過剰の可溶化カルシウムイオンの全部若しくは一部を提供するために同時に働く酸若しくは酸性塩の添加によって提供され得る。
【００９６】
表面反応した天然又は沈降炭酸カルシウムの調製のさらに好ましい実施形態では、天然又は沈降炭酸カルシウムは、シリケート、シリカ、水酸化アルミニウム、ナトリウムアルミネート若しくはカリウムアルミネートのようなアルカリ土類アルミネート、酸化マグネシウム、硫酸アルミニウム又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の存在下で酸及び／又はＣＯ２と反応する。好ましくは、少なくとも１種のシリケートは、アルミニウムシリケート、カルシウムシリケート、又はアルカリ土類金属シリケートから選択される。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の化合物は、アルミニウムサルフェート十六水和物である。特に好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の化合物はアルミニウムサルフェートであり、少なくとも１種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸及びそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体対天然又は沈降炭酸カルシウムのモル比は、０．０１〜４、より好ましくは０．０２〜２、さらにより好ましくは０．０５〜１、最も好ましくは０．１〜０．５８である。
【００９８】
前述の成分は、酸及び／又はＣＯ２を添加する前に、天然又は沈殿炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に添加することができる。
【００９９】
あるいは、前述の成分は、天然又は沈降炭酸カルシウムと酸及びＣＯ２との反応が既に始まっている間に、天然又は沈降炭酸カルシウムの水性懸濁液に添加することができる。少なくとも１種のシリケート及び／又はシリカ及び／又は水酸化アルミニウム及び／又はアルカリ土類アルミネート成分の存在下で表面反応した天然又は沈降炭酸カルシウムの製造に関するさらなる詳細は、ＷＯ２００４／０８３３１６Ａ１に開示され、この参考文献の内容は本出願に含まれる。
【０１００】
表面反応炭酸カルシウムは、懸濁状態で保持することができ、任意選択的に分散剤によってさらに安定化させることができる。当業者に公知の従来の分散剤を使用することができる。好ましい分散剤は、ポリアクリル酸及び／又はカルボキシメチルセルロースからなる。
【０１０１】
あるいは、上記の水性懸濁液を乾燥させることにより、固体の（すなわち、乾燥しているか、又は水をほとんど含まず流体形態でない）表面反応した天然又は沈降炭酸カルシウムを顆粒又は粉末の形態で得ることができる。
【０１０２】
表面反応炭酸カルシウムは、異なる粒子形状、例えばバラ、ゴルフボール及び／又は脳のような形状を有し得る。
【０１０３】
好ましい実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従って窒素及びＢＥＴ法を用いて測定して、１５〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは２７〜１８０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０〜１６０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４５〜１５０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４８〜１４０ｍ２／ｇの比表面積を有する。さらなる実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従って窒素及びＢＥＴ法を用いて測定して、１２０ｍ２／ｇ以下、より好ましくは６０〜１２０ｍ２／ｇ、最も好ましくは７０〜１０５ｍ２／ｇの比表面積を有する。例えば、表面反応炭酸カルシウムは、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従って窒素及びＢＥＴ法を用いて測定して、７５〜１００ｍ２／ｇの比表面積を有することができる。
【０１０４】
表面反応炭酸カルシウム粒子が、１〜７５μｍ、好ましくは２〜５０μｍ、より好ましくは３〜４０μｍ、さらにより好ましくは４〜３０μｍ、最も好ましくは５〜１５μｍの体積中位粒径ｄ５０（ｖｏｌ）を有することがさらに好ましいと思われる。別の好ましい実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウム粒子は、１．５〜１２μｍ、好ましくは２〜５μｍ、又は６〜１０μｍの体積中位粒径ｄ５０（ｖｏｌ）を有する。
【０１０５】
表面反応炭酸カルシウム粒子は、２〜１５０μｍ、好ましくは４〜１００μｍ、より好ましくは６〜８０μｍ、さらにより好ましくは８〜６０μｍ、最も好ましくは１０〜３０μｍの粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有することがさらに好ましいと思われる。別の好ましい実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウム粒子は、５〜２０μｍ、好ましくは８〜１２μｍ又は１３〜１８μｍの体積中位粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有する。
【０１０６】
別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、水銀ポロシメトリー測定から計算して、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの範囲の粒子内圧入比細孔容積を有する。
【０１０７】
表面反応炭酸カルシウムの粒子内孔径は、水銀ポロシメトリー測定により決定して、好ましくは０．００４〜１．６μｍの範囲、より好ましくは０．００５〜１．３μｍの範囲、特に好ましくは０．００６〜１．１５μｍ、最も好ましくは０．００７〜１．０μｍ、例えば０．００４〜０．５０μｍである。
【０１０８】
＜（Ｂ）活性成分＞
本発明において粒状担体として用いられる表面反応炭酸カルシウムには、活性成分が担持されている。
【０１０９】
既に上に示したように、本発明の意味における活性成分は、標的生物（例えば、人体、動物体又は植物）に適用されたときに特異的な生物学的活性を引き起こす化合物である。本明細書で使用される活性成分という用語は、活性形態及び不活性前駆体（プロドラッグ）の両方を含む。したがって、一実施形態では、活性成分は、ヒト用薬物及びその不活性前駆体に使用するための活性成分、動物用薬物及びその不活性前駆体に使用するための活性成分、並びに農業化合物及びその不活性前駆体から選択することができる。
【０１１０】
さらなる実施形態では、活性成分は、ヒト及び／又は動物用薬物に使用するための活性成分である。好ましくは、前記活性成分は抗生物質である。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施形態では、活性成分は農業化合物である。本発明の意味における農業化合物は、農薬、微量栄養素肥料を含む肥料、土壌添加物及び植物ホルモンから選択することができる。農薬は、殺菌剤、殺真菌剤、殺ダニ剤、殺虫剤、殺軟体動物剤、殺線虫剤、殺鼠剤、殺鳥剤（ａｖｉｃｉｄｅ）及び除草剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、活性成分は殺真菌剤、より好ましくは収穫後殺真菌剤である。
【０１１２】
本発明のさらに別の実施形態では、活性成分は、フェノール、ハロゲン化フェノール、ハロゲン含有化合物、ハロゲン放出化合物、イソチアゾリノン、アルデヒド含有化合物、アルデヒド放出化合物、ビグアナイド、スルホン、チオシアネート、ピリチオン、β−ラクタム、第四級アンモニウム塩、過酸化物、パークロレート、アミド、アミン、重金属、殺生物性酵素、殺生物性ポリペプチド、アゾール、カルバメート、グリホセート、スルホンアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１３】
適切な活性成分の非限定的な例は、ヨードプロパルギルブチルカルバメート（ＩＰＢＣ）、ベンゾイソチアゾロン（ＢＩＴ）、Ｎ−ブチル−ベンゾイソチアゾリノン（ＢＢＩＴ）、プロピコナゾール、Ｎ（トリクロロメチルチオ）フタルイミド（Ｆｏｌｐｅｔ／Ｐｅｓｔａｎａｌ）、Ｆｌｕｏｒ−Ｆｏｌｐｅｔ、メチルベンゾイミダゾール−２−イルカルバメート（カルベンダジム）、テトラクロロイソファロニトリル（クロロタロニル）、２，４−ジクロロフェニルメタノール、フェネチルカルビノール、ＤＣＨＢ、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（ＨＮＡ）、２−ニトロ−２−トリフルオロメチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ−メチレン−シクロヘキシルアミン、１，３−ビス（２−エチルヘキシル）−５−メチル−ヘキサヒドリピリミジン−５−イル−アミン、ヘキセチジン、３−ヒドロキシメチル−５，６−ジクロロ−ベンゾオキサゾリノン、４−イソプロピル−３−メチルフェノール、５−イソプロピル−２−メチルフェノール、２−ベンジルフェノール、２−シクロヘキシルフェノール、２−クロロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルベンゼン（ＰＣＭＸ）、ＤＣＭＸ、クロルチモール、クロロフェン、２−フェニルフェノール（ＯＰＰ）、４−ビフェニロール、４−クロロ−２−ヒドロキシビフェニル、４−クロロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール（ＰＣＰ）、２，４，６−トリブロモフェノール、チノサン、ビス−（４−ヒドロキシフェニル）−メタン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、ヘキサクロロフェン、ブロモクロロフェン、フェンチクロール、ビチオノール、４−ニトロフェノール、カプリル酸、ｎ−オクタン酸、ウンデカ−１０−エン酸、デヒドロ酢酸（ＤＨＡ）、ｎ−プロピル４−ヒドロキシベンゾエート、ｎ−ブチル４−ヒドロキシベンゾエート、ベンジル４−ヒドロキシベンゾエート、ナフテン酸、ギ酸エチル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸ベンジル、１，２−ビス（ブロモアセトキシ）エタン、１，４−ビス（ブロモアセトキシ）−２−ブテン（ＢＢＡＢ）、１−ブロモ−３−エトキシカルボニルオキシ−１，２−ジヨード−１−プロペン、グリセリルモノラウレート（ａ−及びｂ−型）、ペンタクロロフェニルラウレート、５，５０−ジクロロ−２，２０−ジヒドロキシ−ジフェニルメタンの脂肪酸エステル、サリチルアミド、サリチルアニリド、トリブロモサラン（ＴＢＳ）、ジチオ−２，２０−ビス（ベンズメチルアミド）、フルメシクロックス、Ｎ−（２−メチルナフチル）ピロール−２，５−ジオン、トリクロカルバン（ＴＣＣ）、ジウロン、４−トリフルオロメチルフェニルスルホン酸アミド、３−ヨードプロピニルフェニルカルバメート（ＩＰＰＣ）、３−ヨードプロピニルカルバメート（ＩＰＣ）、ベノミル、３−ブチル−２，４−ジオキソ−ｓ−トリアジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール（ＳＴＢ）、５，６−ジクロロベンゾオキサゾリノン、亜鉛ジメチルジチオカルバメート、亜鉛エチレンビスジチオカルバメート、チラム、亜鉛ピリチオン、銅ピリチオン、８−キノリノール、銅８−キノリノレート、テブコナゾール、プロピコナゾール、アザコナゾール、シプロコナゾール、２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン（ＯＩ）、４，５−ジクロロ−２−（ｎ−オクチル）−４−イソチアゾリン−３−オン（ＤＣＯＩ）、チアベンダゾール、ＭＢＴ、２−ベンゾチアゾリルメルカプタン、２−（チオシアノメチルチオ）ベンゾチアゾール（ＴＣＭＢＴ）、キャプタン、カプタフォール、ジクロフルアニド、トリルフルアニド、α−ブロモアセトアミド、α−ヨードアセトアミド、ＢＭＰＣＡ、４−（ブロモアセチル）フェノール、ビス（トリクロロメチル）スルホン、４−クロロフェニル−ジヨードメチルスルホン、１−クロロ−１−シアノ−２−フェニルスルホニルエチレン、メチルテトラクロロピリジン−４−イルスルホン、（２−ブロモ−２−ニトロエテニル）−ベンゼン、アニラジン、ジレン、４，５−ジクロロ−３−オキソ−１，２−ジチオール、ドデシルアミン、クロルヘキシジン、クロルヘキシジン二塩酸塩、オレイン酸フェニル水銀（ＩＩ）、トリブチルスズベンゾエート（ＴＢＴＢ）、（Ｚ，Ｚ）−トリブチル（オクタデカ−９，１２−ジエノイル）スタンナン、トリブチルスズナフテネート（ＴＢＴＮ）、トリブチルスズフルオリド（ＴＢＴＦ）、トリフェニルスズクロリド（ＴＰＴＣ）、ビス−（Ｎ−シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ）−銅（Ｃｕ−ＨＤＯ）、トリデモルフ、フェンプロピモルフ、シマジン、テルブチルエチルアジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−４−エチルアミノ−ｓ−トリアジン、ビフェニル、α−クロロナフタレン、アリルイソチオシアネート、ポリメタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステル、ナイシンＡ、ピマリシン、６−（１，３−ジオキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ヘキサンペルオキソ酸、トリクロロメラミン（ＴＣＭ）、スクシンクロリミド、２−ｎ−オクチル−３−イソチアゾロン、ジブロモ−ニトリロプロプリアナミド（ｎｉｔｒｉｌｏｐｒｏｐｒｉａｎａｍｉｄｅ）、２−（チオシアノメチルチオ）ベンゾチアゾール（ＴＣＭＴＢ）、テブコナゾール、トリブチルスズベンゾエート、パラベン、２，５−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシ−３−フランカルボキサミド、５−エトキシ−３−トリクロロメチル−１，２，４−チアジアゾール、３−（２−メチルピペリジノ）プロピル３，４−ジクロロベンゾエート、Ｎ，Ｎ’−（１，４−ピペラジンジイルビス（２，２，２−トリクロロ）エチリデン）ビスホルムアミド、テトラメチルチウラムジスルフィド、Ｏ−エチル−Ｓ，Ｓ−ジフェニル−ジチオホスフェート、５，１０−ジヒドロ−５，１０−ジオキソナフト（２，３，９）−ｐ−ジチイン−２，３−ジカルボニトリル、α−２−［（４−クロロフェニル）エチル］−α−（１，１−ジメチルエチル））−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジメチル尿素、Ｎ−トリデシル−２，６−ジメチル−モルホリン及び４−Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチルモルホリン、クロラムフェニコール、アレキシジン、ポリ（ヘキサメチレンビシアノグアニド−ヘキサメチレンジアミン）塩酸塩、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン、４−クロロ−３−メチルフェノール、４−クロロ−２��メチルフェノール並びに前述のものの混合物である。
【０１１４】
より好ましくは、活性成分は、Ｌ−カルボン、クロラムフェニコール、クルクミン、２−フェニルフェノール、バニリン及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、本発明による活性化合物は、クロラムフェニコール又は２−フェニルフェノールである。
【０１１５】
本発明者らは、驚くべきことに、表面反応炭酸カルシウムを、前記活性成分を溶解形態で含み、水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応する水性系の調製に使用できることを見いだした。本発明による活性成分は、２０℃及び１バールにおいて測定して、１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する。
【０１１６】
水に非常に難溶性の溶解活性成分を含む過飽和水性系は、これらの活性成分は従来の条件下では生物学的利用能が非常に限られるので、特に望ましい。所望の有効性を達成するためには、通常、高投薬量及び／又は頻繁な適用が必要とされる。しかしながら、驚くべきことに、本発明の過飽和系は、２０℃及び１バールにおいて測定して、１０ｇ／ｌをはるかに下回る水中溶解限界を有する活性成分を用いても調製できることが見いだされた。したがって好ましい実施形態では、活性成分は、２０℃及び１バールにおいて測定して５ｇ／ｌ未満、好ましくは３ｇ／ｌ未満、より好ましくは１ｇ／ｌ未満、最も好ましくは０．１ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する。
【０１１７】
＜（Ｃ）担持粒状担体の調製＞
本発明によれば、表面反応炭酸カルシウムは、水性系を調製するための水難溶性活性成分を担持する担体として使用され、前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度は過飽和状態に対応する。
【０１１８】
表面反応炭酸カルシウムによる活性成分の担持は、粒状担体と前記活性成分とを接触させて担持粒状担体を形成することによってもたらされる。本発明の意味における担持粒状担体の典型的な製造方法は少なくとも以下の工程を含む：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供する工程、
（ｂ）２０℃及び１バールにおいて測定して、１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を提供する工程、
（ｃ）工程（ａ）で提供された表面反応炭酸カルシウムに工程（ｂ）で提供された活性成分を担持させて、担持粒状担体を得る工程。
【０１１９】
上記を考慮して、本発明の一態様は、２０℃及び１バールにおいて測定して、１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体の使用であって、
前記活性成分を溶解形態で含む水性系を調製するために使用され、前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応し、少なくとも以下の工程：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供する工程、
（ｂ）２０℃及び１バールにおいて測定して、１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を提供する工程、
（ｃ）工程（ａ）で提供された表面反応炭酸カルシウムに工程（ｂ）で提供された活性成分を担持させて、担持粒状担体を得る工程、
を含む方法によって得ることができることを特徴とする担持粒状担体の使用に関する。
【０１２０】
工程（ａ）で提供される粒状担体として働く表面反応炭酸カルシウム及び工程（ｂ）で提供される活性成分に関する詳細は、前の節で既に開示されており、それに応じて適用されるものとする。
【０１２１】
担持工程（ｃ）の目的のために、表面反応炭酸カルシウムは、乾燥形態（すなわち粉末として）又は適切な液体媒体中の懸濁液の形態、例えば水性懸濁液若しくはスラリーの形態で提供されてもよい。同様に、活性成分は、未希釈の形態で提供されても、適切な液体媒体中の溶液若しくは懸濁液の形態で、又は溶融物の形態で提供されてもよい。
【０１２２】
本発明の一実施形態によれば、担持工程（ｃ）は、以下の方法のうちの１つ以上によって実行される：
（ｉ）乾式含浸、すなわち乾燥粒状担体に、未希釈の形態又は懸濁液若しくは溶液の形態の活性成分を、好ましくは混合装置内で担持させる、
（ｉｉ）湿式含浸、すなわち懸濁液の形態の粒状担体に活性成分を、好ましくは混合装置内で担持させる、
（ｉｉｉ）溶融含浸、すなわち乾燥粒状担体に活性成分の溶融物を加熱混合機（例えば流動床混合機）中で担持させる。
【０１２３】
乾式含浸は、初期湿潤含浸（ＩＷＩ）又は毛細管含浸とも呼ばれ、高表面積の固体粒状材料に活性成分を担持させるために一般的に使用されている技術である。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、したがって工程（ｃ）は乾式含浸によって実施される。より好ましくは、工程（ｂ）で懸濁液又は溶液の形態で提供される活性成分は、工程（ａ）で乾燥形態で提供される表面反応炭酸カルシウムに滴加される。
【０１２５】
したがって、本発明のさらなる一態様は、２０℃及び１バールにおいて測定して、１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体の使用であって、
前記活性成分を溶解形態で含む水性系を調製するために使用され、前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応し、少なくとも以下の工程：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供する工程、
（ｂ）２０℃及び１バールで測定して、１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を提供する工程、
（ｃ）工程（ａ）で提供された表面反応炭酸カルシウムに工程（ｂ）で提供された活性成分を担持させて、担持粒状担体を得る、乾式含浸によって実施される工程、
を含む方法によって得ることができることを特徴とする担持粒状担体の使用に関する。
【０１２６】
特に好ましい実施形態では、工程（ｃ）は乾式含浸によって行われ、活性成分は、好ましくはトルエン、アセトン及びエタノールから選択される有機溶媒中の溶液の形態で提供され、工程（ａ）で乾燥形態で提供される表面反応炭酸カルシウムに滴加される。
【０１２７】
「乾燥」材料（例えば、乾燥表面反応炭酸カルシウム）はその総水分量により定義することができ、その水分量は他に特定されない限り、乾燥材料の総重量に基づいて５．０重量％以下、好ましくは１．０重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下、さらにより好ましくは０．２重量％以下、最も好ましくは０．０３〜０．０７重量％の間である。
【０１２８】
乾燥材料の総水分量は、カールフィッシャー電量滴定法に従って測定することができ、水分を２２０℃のオーブンで１０分間取り除き、それを、乾燥窒素を用いて１００ｍｌ／分で１０分間カールフィッシャー電量計（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ電量計ＫＦ滴定装置Ｃ３０とＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏオーブンＤＯ  ０３３７との組み合わせ）に連続的に通す。水を使用した検量線を記録し、サンプルを含まない１０分間の窒素流をブランクとして考慮する必要がある。
【０１２９】
本発明の例示的実施形態では、活性成分は適切な溶媒、好ましくはトルエン、アセトン及びエタノールから選択される溶媒に溶解される。次いで、溶液を、添加される溶液の容積と同じ細孔容積を有する、一定量の乾燥表面反応炭酸カルシウムに添加する。毛細管現象により、溶液が炭酸カルシウム担体の細孔に引き込まれる。液体の分配を促進し加速するために混合物を撹拌又は振盪しなければならない。次いで、得られた粉末を乾燥させて、好ましくは真空下で揮発性成分を除去し、活性成分を担体粒子の内面及び外面に付着させて、担持粒状担体を得ることができる。
【０１３０】
ホットメルト含浸は、溶融性化合物を多孔質及び／又は高表面積の固体粒状材料の上及び中に担持させるために一般的に使用される技術である。典型的には、担体は活性化合物の融点より高い温度に加熱され、次いで押出機又はプラウシェアミキサー、ニーダー又は流動床ミキサーなどの加熱された適切な装置中で活性化合物の溶融物とブレンドされる。粉末形態を維持するべきならば、溶融活性成分の量は、関与する多孔質粉末の利用可能な粒子内細孔容積未満の量で投入するべきである。
【０１３１】
湿式含浸の目的で、工程（ａ）の表面反応炭酸カルシウムは懸濁液又はスラリーとして提供され、懸濁液又はスラリーは適切な液体媒体を含有するものである。好ましくは、液体媒体は水、エタノール、エタノール／水混合物及びトルエンから選択される。前記スラリーは、スラリーの総重量に基づいて、１〜９０重量％、好ましくは３〜６０重量％、より好ましくは５〜４０重量％、最も好ましくは１０〜２５重量％の範囲内の固形分を有することができる。
【０１３２】
別の実施形態では、上述の担持粒状担体の調製方法は、例えば工程（ｃ）で得られた担持粒状担体を乾燥して乾燥担持粒状担体を提供する工程をさらに含む。前記乾燥工程では、揮発性成分（例えば、残留液体媒体又は溶媒）が除去される。残留揮発性成分が過飽和溶液中の溶解活性成分の量の減少をもたらし得るので、揮発性成分の除去は、担持粒状担体の性能を改善することができる。
【０１３３】
粒状担体として機能する表面反応炭酸カルシウムと活性成分とは特定の重量比で使用することができる。前記重量比は、水性環境に導入されたときの担持粒状担体の放出プロファイル、及び得られる過飽和溶液中の溶解活性成分の濃度にも影響を及ぼし得る。一実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、活性成分の重量に対して乾燥重量基準で、１００：１〜１：１０、好ましくは５０：１〜１：２、最も好ましくは２０：１〜１：１の重量比で使用される。
【０１３４】
＜（Ｄ）過飽和溶液＞
本発明によれば、水と、活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体とを接触させることにより得ることができる水性系が提供される。前記活性成分は、２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有し、水性系は前記活性成分を溶解形態で含み、前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度は、過飽和状態に対応する。
【０１３５】
前記過飽和水性系を得るために、担持粒状担体（すなわち活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウム）と水とを任意の考えられる方法で接触させることができる。
【０１３６】
本発明の一実施形態では、本発明の水性系の調製は、したがって、以下の工程を含む：
（ｄ）水を提供する工程、
（ｅ）担持粒状担体（活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む）と工程（ｄ）の水とを接触させる工程、及び
（ｆ）工程（ｅ）で接触させた担持粒状担体と水とを混合する工程。
【０１３７】
したがって、本発明の別の態様は、活性成分を溶解形態で含む水性系を調製するための方法であって、
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供する工程、
（ｂ）２０℃及び１バールにおいて測定して１０ｇ／ｌ未満の水中溶解限界を有する活性成分を提供する工程、
（ｃ）工程（ａ）で提供された表面反応炭酸カルシウムに工程（ｂ）で提供された活性成分を担持させて、担持粒状担体を得る工程、
（ｄ）水を提供する工程、
（ｅ）工程（ｃ）で得られた担持粒状担体と工程（ｄ）で提供された水とを接触させる工程、及び
（ｆ）工程（ｅ）で接触させた担持粒状担体と水とを混合する工程、
を含む方法において、
前記水性系中の溶解活性成分の質量濃度が過飽和状態に対応することを特徴とする、方法に関する。
【０１３８】
工程（ａ）〜（ｃ）に関する詳細は、前の節で既に開示されており、したがってそれは本発明の水性系を調製するための方法に適用されるものとする。当業者はさらに、本出願に開示された全ての詳細が、水と、活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムを含む担持粒状担体とを接触させることによって得ることができる本発明の水性系それ自体にも適用されることを理解するであろう。
【０１３９】
一般に、本発明の過飽和水性系を調製するために任意の種類の水を使用することができる。したがって、水は、蒸留水、脱イオン水、水道水、又は天然の貯水池若しくは水源（海水、湖水若しくはプール水、地下水、雨水、河川水など）から採取された水であってよい。好ましくは、水は蒸留水、脱イオン水又は水道水であり、最も好ましくは蒸留水又は脱イオン水である。
【０１４０】
本発明の水性系を調製するために使用される、例えば工程（ｄ）で提供される水の種類に応じて、前記系のｐＨ値は広範囲、例えばｐＨ１．５〜１０の間で変動し得る。したがって、一実施形態では、水性系は、１．５〜１０、好ましくは３〜９、より好ましくは４〜８、最も好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨ値を有する。本発明の過飽和系のｐＨ値は、例えば、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ製のＳｅｖｅｎＭｕｌｔｉ  ｐＨメーターを用いて２５℃において測定することができる。
【０１４１】
例えば方法工程（ｅ）において、水と、前記活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウム（すなわち担持粒状担体）とを接触させる工程は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって実施することができる。例えば、活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムは、水に１回以上に分けて添加することができる。この目的のために、担持粒状担体は、好ましくは乾燥粉末として、すなわち乾燥形態で前記活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウムとして提供又は使用される。
【０１４２】
同様に、例えば工程（ｆ）に記載されているように、担持粒状担体を水と混合する工程は、当技術分野において公知の任意の適切な混合装置（例えばシェーカー、スターラー）を用いることによる任意の考えられる方法によって実施され得る。一実施形態では、混合はシェーカーを用いて、任意選択的に超音波処理下で行われる。
【０１４３】
本発明の水性系は、溶媒として機能する水と、溶質として機能する活性成分とを含み、前記系は平衡状態で存在するよりも高い溶解溶質の質量濃度を示す。したがって当業者には、所与の量の水（溶媒）を用いて所与の条件下で本発明の水性系を調製するためには、完全に溶解した場合に前記所与の条件下で平衡時の溶解限界を超えるはずの一定量の活性成分（溶質）が必要であることは理解されよう。
【０１４４】
したがって、本発明の担持粒状担体は、過飽和水溶液中の溶解活性成分の理論質量濃度が、同一条件下での前記活性成分の溶解限界より少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１．５倍、最も好ましくは少なくとも１．１倍高くなるような量で使用することができる。追加的に、又は代替的に、担持粒状担体（すなわち活性成分を担持した表面反応炭酸カルシウム）は、水性系中の溶解活性成分の理論質量濃度が、同一条件下での前記活性成分の溶解限界よりも最大で１０倍、好ましくは最大で５倍、最も好ましくは最大で３倍高くなるような量で使用される。「理論質量濃度」という用語は、添加された活性成分の量が所与の体積の水性系に完全に溶解しているという仮定に基づく計算値である。
【０１４５】
本発明の水性系中の溶解活性成分の質量濃度は、使用される担持粒状担体の量に依存し得、したがって、活性成分の理論質量濃度にも依存し得る。本発明のいくつかの実施形態では、水性系中の溶解活性成分の質量濃度は、同一条件下での前記活性成分の溶解限界より少なくとも１．１倍、好ましくは少なくとも１．５倍、最も好ましくは少なくとも２倍高い。さらなる実施形態では、過飽和水溶液中の溶解活性成分の質量濃度は、同一条件下での前記活性成分の溶解限界よりも少なくとも２．５倍、好ましくは少なくとも３倍高くなり得る。
【０１４６】
本発明の水性系は水と担持粒状担体とを接触させることにより得ることができるので、さらなる溶解成分又は未溶解成分（例えば表面反応炭酸カルシウム）が前記系に存在し得る。したがって、一実施形態では、本発明による水性系は表面反応炭酸カルシウムをさらに含む。
【０１４７】
本発明の水性系を調製する方法は、担体粒子又は未溶解の過剰な活性成分などの未溶解物質を除去するために、混合工程（ｆ）の後に任意選択の分離工程をさらに含んでもよい。好ましい実施形態では、前記分離工程は遠心分離又は濾過により行われる。過飽和水性系に存在する溶解活性成分の沈殿を避けるために遠心分離が好ましいと思われる。
【０１４８】
本発明の詳細は、以下の例示的実施形態に基づいてよりよく理解され得る：エタノール中の水難溶性活性成分の溶液を連続的に振盪しながら滴加し、表面反応炭酸カルシウムを乾燥させて、担持粒状担体を得る。この例示的実施形態では、粒状担体は、活性成分の重量に対して乾燥重量基準で、約１７：１の重量比で使用される。添加完了後、残留溶媒を任意選択的に減圧下で除去して、活性成分を担持した乾燥表面反応炭酸カルシウム、すなわち乾燥担持粒状担体を得る。本例示的実施形態では、活性成分は、２０℃及び１バールで測定して０．６ｇ／ｌの水中溶解限界を有する。本発明の水性系を調製する目的のために、担持粒状担体を撹拌しながら１ｌの脱イオン水に添加し（２０℃、１バールの周囲圧力）、系を静置させる前に１０分間撹拌を続ける。担持粒状担体の量は、水性系中の活性成分の理論質量濃度が、同一条件下での前記活性成分の溶解限界（２０℃及び１バール、０．６ｇ／ｌ、脱イオン水）より８倍高くなるような量であり、これは担持粒状担体の添加量が、添加された活性成分の量が４．８ｇ／ｌとなるような量であることを意味する。系を３０分間静置した後、上清溶液中に存在する溶解活性成分の濃度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光法及び脱イオン水中の活性成分の標準溶液を用いて得られた検量線を用いて決定する。測定は２０℃及び１バールの周囲圧力において行う。溶解活性成分の質量濃度は１．８ｇ／ｌであり、一方、同一条件下（すなわち２０℃、１バール、脱イオン水）では、溶解限界０．６ｇ／ｌである。したがって、水性系中の溶解活性成分の質量濃度は、同一条件下での活性成分の溶解限界よりも３倍高い。
【０１４９】
一般に、過飽和溶媒系の調製は、温度及び圧力に関して非常に特別な条件の適用を必要とし、取り扱いが困難な不安定系の形成をもたらす。対照的に、水難溶性活性成分のための担体としての表面反応炭酸カルシウムの使用は、単純な添加又は混合による、前記活性成分の過飽和溶液の調製を可能にする。
【０１５０】
本発明の系は、活性成分単独又は従来の製剤中に存在する活性成分と比較して、有効量が増加した前記水難溶性活性成分を提供する。
【０１５１】
本発明の系はさらに、より高濃度の溶解活性成分を提供し、したがって全体の適用性能に有意な影響を及ぼすことなく、より少ない頻度、及び／又はより低い全体投薬量で適用することができる。
【０１５２】
本発明者らによって驚くべく見いだされたように、水と担持粒状担体とを接触させることによって得ることができる水性系中の溶解活性成分の濃度は、数分から数時間の間一定レベルにとどまり得る。したがって、本発明の水性系は、有効性の有意な損失なしに、又は利用可能な活性成分の損失なしに貯蔵、輸送及び適用することができる。より高い濃度のために、溶解活性成分の包装、貯蔵及び輸送のための全体的な費用は低下され得る。
【０１５３】
活性成分が農薬又は肥料などの噴霧装置により施用されなければならない農業化合物である場合、より高い濃度の溶解材料は、より迅速な、より安価な施用も可能にすると思われる。
【０１５４】
上記を考慮して、本発明のさらなる一態様は、水と担持担体とを接触させることによって得ることができる本発明の水性系の農業用途における使用に関する。
【０１５５】
他の一態様は、例えばヒト及び／又は動物の疾患の治療において医薬として使用するための本発明の水性系に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】クロラムフェニコール（ＣＡＭ）を担持した表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）で観察された過飽和
【図２】クロラムフェニコール（ＣＡＭ）を担持した表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）で観察された過飽和
【図３】２−フェニルフェノール（ＯＰＰ）を担持した表面反応炭酸カルシウム（ＳＲＣＣ）で観察された過飽和
【実施例】
【０１５７】
本発明の範囲及び対象は、本発明の実施形態を例示することを意図した以下の実施例に基づいてよりよく理解され得る。
【０１５８】
＜（Ａ）分析方法＞
本出願を通して定義され、以下の実施例において言及される全てのパラメーターは、以下の測定方法に基づく：
【０１５９】
粒度分布
本明細書における表面反応炭酸カルシウムの粒度は、体積基準の粒度分布ｄｘ（ｖｏｌ）として記載される。体積基準中位粒度ｄ５０（ｖｏｌ）及び体積基準トップカット粒度ｄ９８（ｖｏｌ）は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００レーザー回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｌｃ．、Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）を使用して評価した。測定によって得られた生データは、Ｍｉｅ理論を使用して、粒子屈折率１．５７及び吸収指数０．００５を用いて分析した。この方法及び装置は当業者には公知であり、充填剤及び顔料の粒度分布を決定するために一般的に使用される。
【０１６０】
表面反応炭酸カルシウム以外の粒状材料の粒度は、本明細書では重量基準粒度分布ｄｘ（ｗｔ）として記載する。重量測定中位粒度ｄ５０（ｗｔ）及びトップカットｄ９８（ｗｔ）は、重力場における沈降挙動の分析である沈降法によって測定した。測定は、米国Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｅｄｉｇｒａｐｈ（商標）５１２０を用いて行った。この方法及び装置は当業者には公知であり、充填剤及び顔料の粒度分布を決定するために一般的に使用される。測定は０．１重量％のＮａ４Ｐ２Ｏ７水溶液中で行った。サンプルを高速撹拌機を用いて分散させ、超音波処理した。
【０１６１】
ＢＥＴ比表面積（ＳＳＡ）
本明細書を通して、比表面積（ｍ２／ｇ）は、当業者に周知のＢＥＴ法（吸着ガスとして窒素を使用）を用いて決定した（ＩＳＯ９２７７：２０１０）。次いで、充填剤材料の全表面積（ｍ２）を、比表面積と対応するサンプルの質量（ｇ）との乗算によって得た。
【０１６２】
ポロシメトリー
比細孔容積は、０．００４μｍのラプラススロート直径に相当する水銀４１４ＭＰａ（６０，０００ｐｓｉ）の最大印加圧力を有するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  Ｖ  ９６２０水銀ポロシメーターを用いる水銀圧入ポロシメトリー測定を用いて測定される。各圧力工程で使用される平衡化時間は、２０秒である。分析のために、サンプル材料を３ｃｍ３のチャンバーの粉末針入度計に密封する。データを、ソフトウェアＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐ（Ｇａｎｅ，Ｐ．Ａ．Ｃ．，Ｋｅｔｔｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｇ．Ｐ．ａｎｄ  Ｒｉｄｇｗａｙ，Ｃ．Ｊ．，“Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，３５（５），１７５３−１７６４）を使用して、水銀圧縮、針入計の拡張及びサンプル材料の弾性圧縮に対して補正する。
【０１６３】
累積圧入データに見られる全細孔容積は２つの領域に分離することができ、２１４μｍから約１〜４μｍ小さい圧入データは、強く寄与している任意の凝集塊構造間のサンプルの粗充填を示している。これらの直径未満では、粒子自体の微細な粒子間充填物が存在する。粒子がさらに粒子内細孔を有する場合、この領域は二峰性を示し、モード転換点よりも微細な、すなわち二峰性変曲点よりも微細な細孔内へ水銀により圧入された比細孔容積を得ることによって、本発明者らは比粒子内細孔容積を定義する。これらの３つの領域の合計は、粉末の全細孔容積を示すが、その分布の粗細孔端における粉末の元のサンプル圧縮／沈降に強く依存する。
【０１６４】
累積圧入曲線の一次導関数を取ることによって、必然的に細孔遮蔽を含む、等価なラプラス（Ｌａｐｌａｃｅ）直径に基づく細孔径分布が明らかとなる。微分曲線は、粗凝集細孔構造領域、粒子間細孔領域及び存在する場合、粒子内細孔領域を明確に示す。粒子内細孔径範囲を知ることにより、残りの粒子間及び凝集塊間細孔容積を総細孔容積から差し引いて、単位質量当たりの細孔容積（比細孔容積）に対する内部細孔単独の所望の細孔容積をもたらすことが可能である。当然のことながら、同じ減算の原理は、目的の他の細孔径領域のいずれかの単離にも適用される。
【０１６５】
質量濃度
溶液又は溶媒系中に存在する溶質（例えば溶解活性成分）の質量濃度は、当業者に一般的に知られている方法に従って決定することができる。本発明による適切な方法としては、ＵＶ−ＶＩＳ分光法、クロマトグラフィー法、並びに重量法又は体積法が挙げられる。好ましくは、ＵＶ−ＶＩＳ分光法を用いて質量濃度を決定することができる。
【０１６６】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ１（ＴＧＡ  １  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）装置で以下の方法を用いて行った：３０〜８０℃で５分間保持（１０Ｋ／分）、８０〜１１０℃で５分間保持（１０Ｋ／分）、１０〜５７０℃で１０分間保持（２０Ｋ／分）。
【０１６７】
溶解限界
溶解限界は、当業者に公知の振盪フラスコ法によって決定する。この方法によれば、過剰の化合物（例えば活性成分）を溶媒（例えば水、好ましくは脱イオン水）に添加し、２０℃及び１バールの周囲圧力において少なくとも２４時間振盪する。未溶解物質の存在を観察することによって飽和を確認する。スラリーを濾過した後、分析用溶液のサンプルを採取する。揮発性成分の損失を最小限に抑えるために、溶解中に使用される条件下（２０℃、１バール）で濾過及び分析の両方が行われる。必要に応じて、結晶化を防ぐためにサンプルを希釈してもよい。次いで、サンプル中に含まれる溶質の質量濃度を、溶質／溶媒の性質及び濃度に応じた適切な公知の方法によって決定する。
【０１６８】
多くの場合、活性成分の溶解限界は公的データベース、例えばＧＥＳＴＩＳ  Ｇｅｆａｈｒｓｔｏｆｆｄａｔｅｎｂａｎｋで利用可能である。何らかの差異又は矛盾がある場合には、上記の方法に従って決定された溶解限界が好ましいものとなる。
【０１６９】
＜（Ｂ）実施例＞
以下の実施例は、いかなる方法においても特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１７０】
［実施例１］
＜表面反応炭酸カルシウムの調製＞
混合容器中で、３３０ｌの炭酸カルシウム含有鉱物の水性懸濁液を、沈降によって決定して１．３μｍの重量基準中位粒度を有するＯｍｙａ  ＳＡＳ、Ｏｒｇｏｎからの粉砕石灰石炭酸カルシウムの固形分を、水性懸濁液の総重量に基づいて１０重量％の固形分が得られるように調整することによって調製した。
【０１７１】
懸濁液を、１２．７ｍ／秒のミキサー先端速度で混合しながら、水溶液の総重量に基づいて３０重量％のリン酸を含有する１０．６ｋｇの水溶液を、７０℃の温度において１２分間かけて前記懸濁液に添加した。酸の添加後、スラリーをさらに５分間撹拌し、その後スラリーを容器から取り出して乾燥させた。酸処理中に、二酸化炭素が水性懸濁液中にその場で形成された。
【０１７２】
得られた表面反応炭酸カルシウムＳＲＣＣ１は、０．００４〜０．４μｍの細孔径範囲に対して０．８７１ｇ／ｃｍ３の粒子内圧入比細孔容積（最大印加圧力４１４ＭＰａを有するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００水銀ポロシメーターを使用し、各圧力工程で２０秒の平衡時間を使用；サンプル材料は、分析のために５ｍｌのチャンバーの粉末針入度計に密閉した）、レーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００）により測定して７．３μｍの体積中位粒径（ｄ５０）及び１６．６μｍのｄ９８並びに５２．１ｍ２／ｇの比表面積を有した。
【０１７３】
［実施例２］
＜クロラムフェニコールの過飽和溶液＞
担持：
上記のように調製した１．１００ｇの表面反応炭酸カルシウム（ｄ５０（ｖｏｌ）≒７μｍ、ｄ９８（ｖｏｌ）≒１６μｍ、ＳＳＡ≒５５ｍ２／ｇ）を、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｕｎｉ  ２０１０オービタルシェーカーを３００ｒｐｍで使用して、１リットルの三角フラスコ中で振盪した。無水エタノール中１３３ｇ／ｍｌのクロラムフェニコール（乾燥、Ｍｅｒｃｋから購入、＃１．０２３６６．００５０）の原液を、ビュレットを用いて１．５滴／秒の速度で、ＳＲＣＣ粉末に８．６５ｗ／ｗ％のクロラムフェニコールが担持されるまで滴加した。サンプルを室温で乾燥させた。担持のパーセンテージ及びエタノールの非存在をＴＧＡによって確認した。
【０１７４】
検量線：
水中クロラムフェニコールの以下の標準溶液を調製し、ＵＶ−ＶＩＳにより分析した：０．０１３ｍｇ／ｍｌ、０．０８３ｍｇ／ｍｌ、０．１１３ｍｇ／ｍｌ、０．１６７ｍｇ／ｍｌ及び０．３３３ｍｇ／ｍｌ。各３μｌの標準溶液の吸光度を、Ｎａｎｏｄｒｏｐ  ２０００ｃ装置において２８０ｎｍで測定し、検量線「ｍｇ／ｍｌクロラムフェニコール対吸光度（２８０ｎｍ）」を決定するための参照として得た。線形フィット解析を実施した（Ｒ２＝０．９９８２）。
【０１７５】
溶解度測定：
１．上記で調製したクロラムフェニコールを担持したＳＲＣＣを、製品データシートに報告されている溶解限界（２．５ｍｇ／ｍｌ）より高い５ｍｇ／ｍｌの理論質量濃度で水と混合した。同量の純粋なクロラムフェニコールを参照として用いた。
【０１７６】
２．振盪後、溶液０．１ｍｌを取り出し、１６０００ｒｃｆ（相対遠心力）で１分間遠心分離した。次いで、上清を水で１：２０（５μｌ＋９５μｌ）の比率で希釈し、５回ピペッティングすることにより混合し（容積９５μｌ）、次いで上記のように吸光度を直ちに測定した。
【０１７７】
３．線形フィット解析を使用して、水中の溶解クロラムフェニコールの濃度を計算した。
【０１７８】
４．工程２及び３をさまざまな時点で繰り返した。
【０１７９】
濃度測定の結果を図１及び図２に示し、上清溶液に溶解した活性成分（クロラムフェニコール）の濃度が報告されている溶解限界（２．５ｍｇ／ｍｌ）を超えているので、過飽和水性系の存在を明確に示している。
【０１８０】
［実施例３］
＜２−フェニルフェノールの過飽和溶液＞
担持：
上記のように調製した５０ｇの表面反応炭酸カルシウム（ｄ５０（ｖｏｌ）≒７μｍ、ｄ９８（ｖｏｌ）≒１６μｍ、ＳＳＡ≒５５ｍ２／ｇ）を、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｕｎｉ  ２０１０オービタルシェーカーを３００ｒｐｍで使用して、１リットルの三角フラスコ中で振盪した。無水エタノール中７５ｗ／ｗ％の２−フェニルフェノールの原液（Ｌａｎｘｅｓｓから購入、Ｐｒｅｖｅｎｔｏｌ  Ｏ  Ｅｘｔｒａ）を、ビュレットを用いて１．５滴／秒の速度で、ＳＲＣＣ粉末に１７．２ｗ／ｗ％の２−フェニルフェノールが担持されるまで滴加した。サンプルを室温で乾燥させた。担持のパーセンテージ及びエタノールの非存在をＴＧＡによって確認した。
【０１８１】
検量線：
水中２−フェニルフェノールの以下の標準溶液を調製し、ＵＶ−ＶＩＳにより分析した：０．０２５ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ及び０．８ｍｇ／ｍｌ。各３μｌの標準溶液の吸光度を、Ｎａｎｏｄｒｏｐ  ２０００ｃ装置において２８３ｎｍで測定し、検量線「ｍｇ／ｍｌ  ２−フェニルフェノール対吸光度（２８３ｎｍ）」を決定するための参照として得た。線形フィット解析を実施した（Ｒ２＝０．９９９６）。
【０１８２】
溶解度測定：
１．上記で調製した２−フェニルフェノールを担持したＳＲＣＣを、製品データシートに報告されている溶解限界（０．５〜０．６ｍｇ／ｍｌ）より高い４．８ｍｇ／ｍｌの理論質量濃度で水と混合した。同量の純粋な２−フェニルフェノールを参照として用いた。
【０１８３】
２．振盪後、溶液０．１ｍｌを取り出し、１６０００ｒｃｆで１分間遠心分離した。上清を水で１：１０に希釈し、吸光度を測定した。次いで、吸光度を上記のように直ちに測定した。
【０１８４】
３．線形フィット解析を使用して、水中の溶解２−フェニルフェノールの濃度を計算した。
【０１８５】
４．工程２及び３をさまざまな時点で繰り返した。
【０１８６】
濃度測定の結果を図３に示し、上清溶液に溶解した活性成分（２−フェニルフェノール）の濃度が報告されている溶解限界（０．５〜０．６ｍｇ／ｍｌ）を超えているので、過飽和系の存在を明確に示している。
【図１】
2019531325.tif 000003
【図２】
2019531325.tif 000004
【図３】
2019531325.tif 000005
【国際調査報告】
2019531325.tif 000006
2019531325.tif 000007
2019531325.tif 000008