(57)【要約】本発明は、グルタミナーゼ阻害剤と、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤との組合せで、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置する方法に関する。本発明は、１種または複数種の抗がん剤に耐性がある、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置する方法にさらに関する。本発明はまた、がんまたは骨髄増殖性疾患の処置または予防において、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、本発明のグルタミナーゼ阻害剤の有効量と、上記抗がん剤と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、カボザンチニブ、アキシチニブおよびＡＬＫ阻害剤から選択される抗がん剤とを共投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記抗がん剤が、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記グルタミナーゼ阻害剤および前記抗がん剤を共投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または抗がん剤の単剤としての個々の投与と比べて、改善された効力をもたらす、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を共投与することが、相加効果をもたらす、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を共投与することが、相乗効果をもたらす、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤が、同時に投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗がん剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の約５分前から約１６８時間前の範囲内または約５分後から約１６８時間後の範囲内で投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗がん剤がカボザンチニブである、任意の先行する請求項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗がん剤がクリゾチニブである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗がん剤がアキシチニブである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物
【化１５】
2019526560.tif 000026
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１６】
2019526560.tif 000027
を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
任意の先行する請求項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ＹがＨを表す、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
存在するＲ３の各々が同一ではない、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
存在するＲ３の各々が同一である、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリールを表す、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
存在するＲ３の各々が同一である、請求項２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項３３】
存在するＲ３の各々が同一である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉａの化合物
【化１７】
2019526560.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１８】
2019526560.tif 000029
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１１が、置換もしくは非置換のベンジルを表す、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、請求項３４から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
各ＹがＨを表す、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、請求項３４から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＸがＳを表す、請求項３４から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、請求項３４から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、請求項３４から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、請求項３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項３４から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項３４から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項３４から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項３４に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項３４に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ８がヘテロアリールを表す、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項３４に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項３４に記載の方法。
【請求項５９】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化１９】
2019526560.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩である、請求項３４から４６、５０、５１、５６および５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん（Mouth  Cancer）、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん（Oral  Cancer）、口腔がん（Oral  Cavity  Cancer）、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎孟がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍である、がんを処置または予防するための、任意の先行する請求項に記載の方法。
【請求項６１】
前記がんが、脳腫瘍、乳がん、肝細胞がん、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含めた肺がん、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、ならびに腎細胞がんから選択される、がんを処置または予防するための、任意の先行する請求項に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記がんが腎細胞がんである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記がんが、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤に耐性がある、請求項６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記骨髄増殖性疾患が、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症および骨髄線維症から選択される、骨髄増殖性疾患を処置または予防するための、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
１種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することをさらに含む、任意の先行する請求項に記載の方法。
【請求項６７】
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、１種または複数種の、がんの処置の非化学的方法を施すことをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記１種または複数種の非化学的方法が放射線治療を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記１種または複数種の非化学的方法が、手術、温熱切除、集中的な超音波治療、凍結治療または前述のものの任意の組合せを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２０】
2019526560.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項７２】
前記がんが、腎細胞癌、乳がん、脳腫瘍、肝細胞がん、非小細胞肺がん、黒色腫、卵巣がんまたは前立腺がんである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記がんが腎細胞癌である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２１】
2019526560.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項７５】
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２２】
2019526560.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項７７】
前記がんが腎細胞癌である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
グルタミナーゼ阻害剤と、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項７９】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物
【化２３】
2019526560.tif 000034
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化２４】
2019526560.tif 000035
を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
請求項７８に記載の薬学的組成物。
【請求項８０】
前記化合物が、請求項１１から５９のいずれか一項において定義されたとおりの化合物である、請求項７９に記載の薬学的組成物。
【請求項８１】
カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤と、
グルタミナーゼ阻害剤と、
任意選択で、前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤をどのように投与するかについての指図書と
を含む、薬学的キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１６年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／３７９，６０４号に対する優先権の利益を主張する。この米国仮特許出願は、その全体が、本明細書で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
がん毎に依存度は異なるものの、がん細胞は外因性のグルタミンに頼っていることが観察されている。これらの活発に増殖するがん細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、ＮＡＤＰＨの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第１ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素（ＧＬＳ）により触媒される。したがって、グルタミン代謝の制御点として機能することから、ＧＬＳは、がんの処置にとって潜在的な新しい標的をもたらし得る。最近、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能であるＧＬＳ阻害剤を作り出すことによって、この仮説を試験することが可能になりつつある。これらの化合物を臨床使用するための治療的アプローチは有利である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、カボザンチニブ、アキシチニブおよびＡＬＫ阻害剤から選択される抗がん剤とを共投与することを含む、方法を提供する。
【０００４】
特定の実施形態では、抗がん剤は、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される。
【０００５】
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物
【化１】
2019526560.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化２】
2019526560.tif 000003
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）
である。
【０００６】
特定の実施形態では、がんは、胆道がん、乳がん、直腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、Ｔ細胞白血病、脳悪性腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、子宮内膜がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）、眼疾患、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、小細胞肺がん、甲状腺がん、結節性硬化症およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される。
【０００７】
特定の実施形態では、骨髄増殖性疾患は、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症および骨髄線維症から選択される。
【０００８】
特定の実施形態では、本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患の処置または予防において、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、本発明のグルタミナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物など）の有効量と、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防において使用するためのものであってよい。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤の有効量と、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物など）の有効量とを含む、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防するためのキットであって、抗がん剤および阻害剤が、任意選択で、別個にまたは組み合わせて薬学的組成物として製剤化されている、キットを提供する。特定の実施形態では、キットは、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防において使用するためのものであってよい。
図面の詳細な説明
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、腎細胞癌細胞を移植されたメスのｓｃｉｄ／ｂｇマウスにおける、腫瘍体積の経時的変化を示すグラフである。４つの処置群が示されている（ビヒクル、ＣＢ−８３９、スニチニブ、ならびにＣＢ−８３９およびスニチニブの組合せ）。
【００１１】
【図２】図２は、腎細胞癌細胞を移植されたメスのｓｃｉｄ／ｂｇマウスにおける、腫瘍体積の経時的変化を示すグラフである。４つの処置群が示されている（ビヒクル、ＣＢ−８３９、カボザンチニブ、ならびにＣＢ−８３９およびカボザンチニブの組合せ）。
【００１２】
【図３】図３は、腎細胞癌細胞を移植されたメスのｓｃｉｄ／ｂｇマウスにおける、腫瘍体積の経時的変化を示す別のグラフである。４つの処置群が示されている（ビヒクル、ＣＢ−８３９、カボザンチニブ、ならびにＣＢ−８３９およびカボザンチニブの組合せ）。
【００１３】
【図４】図４は、肺腺癌細胞を移植されたメスのｓｃｉｄ／ｂｇマウスにおける、腫瘍体積の経時的変化を示すグラフである。４つの処置群が示されている（ビヒクル、ＣＢ−８３９、クリゾチニブ、ならびにＣＢ−８３９およびクリゾチニブの組合せ）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、カボザンチニブ、アキシチニブおよびＡＬＫ阻害剤から選択される抗がん剤とを共投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
特定の実施形態では、抗がん剤は、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される。
【００１６】
特定の実施形態では、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を共投与することは、抗がん剤またはグルタミナーゼ阻害剤の単剤としての個々の投与と比べて、改善された効力をもたらす。
【００１７】
特定の実施形態では、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤の共投与は、相加効果をもたらす。
【００１８】
特定の実施形態では、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤の共投与は、相乗効果をもたらす。
【００１９】
特定の実施形態では、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤は、同時に投与される。
【００２０】
特定の実施形態では、抗がん剤は、グルタミナーゼ阻害剤の約５分前から約１６８時間前の範囲内または約５分後から約１６８時間後の範囲内で投与される。
【００２１】
特定の実施形態では、抗がん剤はカボザンチニブである。
【００２２】
特定の実施形態では、抗がん剤はアキシチニブである。
【００２３】
特定の実施形態では、抗がん剤はクリゾチニブである。
【００２４】
本発明の特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物
【化３】
2019526560.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化４】
2019526560.tif 000005
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）
である。
【００２５】
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル（例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）が挙げられる）など）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えば、パーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）が挙げられる）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２を表し、ここで、ＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２ではない。
【００２７】
特定の実施形態では、ＹはＨを表す。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、一方または両方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、各ＸはＳを表す。特定の実施形態では、一方のＸはＳを表し、他方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。
【００２９】
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ３（ＣＯ）である特定の実施形態では、存在するＲ３の各々は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表す。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
【００３４】
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、各ＸはＳを表す。他の実施形態では、存在するＸの一方または両方は、ＣＨ＝ＣＨを表し、例えば、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表す。前述の実施形態の特定の実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。前述の実施形態の他の実施形態では、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表し、存在するＲ３の２つは同一ではない。
【００３５】
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はアリールを表し、Ｒ１０はヒドロキシアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
【００３６】
ＬがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アルキル（例えば、メチルなど）でもなく、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである）でもない。
【００３７】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、フェニルでも、ヘテロアリール（例えば、２−フリルなど）でもない。
【００３８】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ４はアリール、例えばフェニルなどであり、Ｒ５はＨである）ではない。
【００３９】
ＬがＣＨ２ＳＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アリール（例えば、必要に応じて置換されているフェニルなど）でも、アラルキル（例えば、ベンジルなど）でも、ヘテロアリール（例えば、２−フリル、２−チエニルまたは１，２，４−トリゾールなど）でも、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはヘキシルなど）でも、ヘテロシクリル（例えば、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンなど）でも、アルコキシ（例えば、メトキシ、ペンチルオキシまたはエトキシなど）でもない。
【００４０】
ＬがＣＨ２ＳＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ４はアリール、例えば、置換もしくは非置換のフェニル（例えば、フェニル、３−トリル、４−トリル、４−ブロモフェニルまたは４−ニトロフェニル）などであり、Ｒ５はＨである）ではない。
【００４１】
ＬがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピルなど）でも、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなど）でも、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれかは、これらが結合しているＣと一緒になって、前述のいずれかを形成する）でもない。
【００４２】
本発明は、抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共投与することを含む、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉａの化合物
【化５】
2019526560.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化６】
2019526560.tif 000007
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す）
を含む、方法をさらに提供する。
【００４３】
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメチルアルコキシ）、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル（例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）が挙げられる）など）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えば、パーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）が挙げられる）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、例えば、置換もしくは非置換のベンジルなどを表す。
【００４５】
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２を表し、ここで、ＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２ではない。
【００４６】
特定の実施形態では、各ＹはＨを表す。他の実施形態では、少なくとも１つのＹはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７である。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、ＸはＳを表す。
【００４８】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表す。
【００４９】
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ３（ＣＯ）である特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ１１は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。
【００５０】
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｚは、Ｒ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
【００５１】
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールを表す。
【００５３】
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、例えば、Ｓなどを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
【００５４】
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はアリールを表し、Ｒ１０はヒドロキシアルキルを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールを表す。
【００５５】
本明細書中に記載されている方法の特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化７】
2019526560.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩である。式（ＩＩ）の化合物は、本明細書では、代わりに「ＣＢ−８３９」とも呼ばれる。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤とＡＬＫ阻害剤とを共投与することを含む、方法を提供する。
【００５７】
特定の実施形態では、ＡＬＫ阻害剤は、アレクチニブ、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３）、セリチニブ（ＬＤＫ３７８）、クリゾチニブ、ダランテルセプト、エントレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８、ＲＸＤＸ−１０１）、ロルラチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、ＡＣＥ−０４１、ＲＯ５４２４８０２／ＣＨ５４２４８０２、ＡＳＰ３０２６、ＴＳＲ−０１１、Ｘ−３９６およびＣＥＰ−３７４４０から選択される。
【００５８】
さらなる実施形態では、ＡＬＫ阻害剤は、アレクチニブ、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３）、セリチニブ（ＬＤＫ３７８）、ダランテルセプト、エントレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８、ＲＸＤＸ−１０１）、ロルラチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、ＡＣＥ−０４１、ＲＯ５４２４８０２／ＣＨ５４２４８０２、ＡＳＰ３０２６、ＴＳＲ−０１１、Ｘ−３９６およびＣＥＰ−３７４４０から選択される。
【００５９】
なおもさらなる実施形態では、ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである。
【００６０】
特定の実施形態では、ＡＬＫ阻害剤と共に投与されるグルタミナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物である。一部の好ましい実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は式（ＩＩ）の化合物である。
【００６１】
特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん（Mouth  Cancer）、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん（Oral  Cancer）、口腔がん（Oral  Cavity  Cancer）、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎孟がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍である。
【００６２】
特定の実施形態では、がんは、胆道がん、乳がん、直腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、Ｔ細胞白血病、脳悪性腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、子宮内膜がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）、眼疾患、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、小細胞肺がん、甲状腺がん、結節性硬化症およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される。
【００６３】
特定の実施形態では、がんは小細胞肺がんである。
【００６４】
特定の実施形態では、骨髄増殖性疾患は、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症および骨髄線維症から選択される。
【００６５】
特定の実施形態では、がんは、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤に耐性がある。
【００６６】
特定の実施形態では、耐性がんは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。
【００６７】
特定の実施形態では、本発明は、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤に耐性があるがんを処置する方法を提供する。例示的実施形態では、がんを処置する方法は、がんが耐性を有している抗がん剤と組み合わせた、グルタミナーゼ阻害剤、例えばＣＢ−８３９の投与を含む。特定のこのような実施形態では、がんは小細胞肺がんである。特定のこのような実施形態では、ＣＢ−８３９は、抗がん剤の抗腫瘍効果を強化する。
【００６８】
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、２０１３年５月３０日に公開されたＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２３の表３に開示されている化合物のいずれか１つから選択され、このＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２３の内容は参考として本明細書に援用される。好ましくは、化合物は、
【化８】
2019526560.tif 000009
【化９】
2019526560.tif 000010
から選択される。
【００６９】
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式ＩまたはＩａの化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして提示される。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる（例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシル、またはカルボン酸になる）。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明のグルタミナーゼ阻害剤化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明のグルタミナーゼ阻害剤化合物は、１種のエナンチオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％を上回るｅｅ、４０％を上回るｅｅ、５０％を上回るｅｅ、６０％を上回るｅｅ、７０％を上回るｅｅ、８０％を上回るｅｅ、もしくは９０％を上回るｅｅを有してよく、また、９５％もしくは９５％を上回るｅｅさえ有していてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーが富化されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％を上回るｄｅ、４０％を上回るｄｅ、５０％を上回るｄｅ、６０％を上回るｄｅ、７０％を上回るｄｅ、８０％を上回るｄｅ、もしくは９０％を上回るｄｅを有してよく、また、９５％もしくは９５％を上回るｄｅさえ有していてもよい。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明は、がん、例えば胆道がん、乳がん、直腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、Ｔ細胞白血病、脳悪性腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、子宮内膜がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）、眼疾患、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、小細胞肺がん、甲状腺がん、結節性硬化症およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）などを、抗がん剤（例えばカボザンチニブ、クリゾチニブまたはアキシチニブなど）とグルタミナーゼ阻害剤（例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩など）とで処置または予防する方法に関する。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明は、がんを、カボザンチニブなどの抗がん剤と、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩などのグルタミナーゼ阻害剤とで処置または予防する方法に関する。特定のこのような実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物（ＣＢ−８３９）である。
【００７３】
特定の例示的実施形態では、本発明は、がんを、抗がん剤としてのクリゾチニブと組み合わせた、グルタミナーゼ阻害剤、例えばＣＢ−８３９で処置する方法を提供する。特定のこのような実施形態では、がんは小細胞肺がんである。特定のこのような実施形態では、がん療法におけるＣＢ−８３９およびクリゾチニブの組合せは、相乗効果をもたらす。
【００７４】
特定の実施形態では、本発明は、がんを、アキシチニブなどの抗がん剤と、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩などのグルタミナーゼ阻害剤とで処置または予防する方法に関する。
【００７５】
特定の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性疾患、例えば、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症および骨髄線維症などを、抗がん剤（例えばカボザンチニブ、クリゾチニブまたはアキシチニブなど）と、グルタミナーゼ阻害剤（例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩など）とで処置または予防する方法に関する。特定の実施形態では、骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法は、アキシチニブなどの抗がん剤と、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩などのグルタミナーゼ阻害剤との投与を含む。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明は、抗がん剤（例えばカボザンチニブ、クリゾチニブまたはアキシチニブなど）と、グルタミナーゼ阻害剤（例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩など）とを含む薬学的組成物であってもよい。
【００７７】
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤の治療用調製物は、化合物（例えば、式ＩまたはＩａのもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するように富化されていてもよい。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーが富化されているグルタミナーゼ阻害剤化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、グルタミナーゼ阻害剤組成物または化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよびほんの２％の第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
【００７８】
特定の実施形態では、治療用調製物は、グルタミナーゼ阻害剤化合物（例えば、式ＩまたはＩａのもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するように富化されていてもよい。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤と、上に示されている化合物のいずれか（例えば、グルタミナーゼ阻害剤、例えば、式Ｉ、ＩａまたはＩＩの化合物など）と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防において使用するためのものであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における使用に対して適切であるように十分に低いパイロジェン活性を有する。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤と、グルタミナーゼ阻害剤（例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩など）と、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤をどのように投与するかについての指図書とを含む、薬学的キットを提供する。
【００８１】
本発明の使用
併用療法は、多くの疾患環境（例えばがんなど）において重要な処置モダリティである。最近の科学の進歩により、これらおよび他の複合疾患の根底にある病態生理学的プロセスに対する我々の理解は増してきた。このように理解が増したことによって、複数の治療標的に方向づけされた薬物の組合せを使用する新しい治療的アプローチを開発して、処置応答を改善するか、耐性の発達を最小化するか、または有害事象を最小化するための契機がもたらされた。併用療法が有意な治療的利点を提供する環境では、グルタミナーゼ阻害剤などの新しい被験薬との組合せの開発に対する関心が強まっている。
【００８２】
多剤療法と呼ばれる場合もある併用療法に対する関心は、腫瘍学において最も顕著であるものの、これはまた、免疫疾患などの他の治療環境においても潜在的な用途を有する。
【００８３】
複数の治療剤を一緒に投与することを考慮する場合、どのような種類の薬物相互作用が観察されることになるかについて気を配らなくてはならない。この作用は、ポジティブ（薬物の効果が増大する場合）もしくは拮抗的（薬物の効果が減少する場合）である可能性があり、また、どちらもそれ自体では引き起こさない新しい副作用が引き起こされる可能性がある。
【００８４】
相互作用が薬物の一方または両方の効果における増加を引き起こす場合（相互作用）、組み合わされた薬物の最終的な効果がいずれかの薬物を単独で投与した場合よりもどの程度大きいかを計算することができ、「組合せ指数」（ＣＩ）（ChouおよびTalalay、１９８４年）と呼ばれるものがもたらされる。１またはおよそ１の組合せ指数は「相加的」とみなされる一方で、１を上回る値は「相乗的」とみなされる。
【００８５】
本発明は、グルタミナーゼ阻害剤と組み合わせた、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤を含む併用療法を提供する。特定の実施形態では、併用療法は、がんまたは骨髄増殖性障害を処置または予防する。
【００８６】
本発明の特定の実施形態は、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を投与することを含む、がんの処置に関する。特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん（Mouth  Cancer）、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん（Oral  Cancer）、口腔がん（Oral  Cavity  Cancer）、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎孟がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍から選択されるがんの１種であっても変異形であってもよい。
【００８７】
特定の実施形態では、がんは、胆道がん、乳がん、直腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、Ｔ細胞白血病、脳悪性腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、子宮内膜がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）、眼疾患、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、結節性硬化症およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される。
【００８８】
骨髄増殖性障害（骨髄増殖性疾患とも呼ばれる）は、骨髄が赤血球、血小板または特定の白血球を過剰に作製してしまう疾患のタイプである。骨髄増殖性障害は通常、時間と共に、血液および／または骨髄中に余分な細胞の数が増大するにつれ悪化する。これは、出血の問題、貧血症、感染症、疲労、または他の徴候および症状を引き起こし得る。特定の骨髄増殖性障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）となり得る。骨髄増殖性障害として、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性好中球性白血病および慢性好酸球性白血病が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を投与することを含む、骨髄増殖性障害の処置を含む。
【００８９】
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓の尿素合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ（「ＧＬＳ」）により開始される。酵素の２つの主要な形態、ＫタイプおよびＬタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのＫｍ値およびグルタメートに対する応答により区別され、このＫｍ値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはＧＬＳ２としても公知のＬタイプは、グルタミンに対して高いＫｍを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはＧＬＳ１としても公知のＫタイプは、グルタミンに対して低いＫｍを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼＣまたは「ＧＡＣ」と呼ばれる代替のスプライス形態のＧＬＳ１が最近特定され、ＧＬＳ１と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤化合物は、ＧＬＳ１、ＧＬＳ２およびＧＡＣを選択的に阻害することができる。好ましい実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤化合物はＧＬＳ１およびＧＡＣを選択的に阻害する。
【００９０】
一実施形態では、がんまたは骨髄増殖性障害を処置または予防する方法は、１種または複数種の追加の治療剤を、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤と共投与することをさらに含んでもよい。本発明の化合物と共投与することができる治療剤として、ＡＢＴ−２６３、アファチニブマレイン酸塩（afatinib  dimaleate）、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン（campothecin）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ムタマイシン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド（pemexetred）、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタットが挙げられる。
【００９１】
なおもさらなる実施形態では、本明細書中に記載されている方法は、腫瘍免疫療法剤（immuno-oncology  agent）、例えばアルギナーゼの阻害剤、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯまたはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１などとの投与をさらに含んでもよい。例示的実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブ  マフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブ  オゾガマイシン、インテツムマブ（intelumumab）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olatatumab）、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブまたはトレメリムマブである。
【００９２】
多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共投与することができる。本発明の化合物を共投与することができる併用療法の例が、表１に挙げられている。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【００９３】
細胞経路は、超高速道路というよりもウェブのように作動する。経路の阻害に応答して活性化され得る、複数の冗長性または代替経路が存在する。この冗長性が、標的化薬剤の選択圧の下での耐性細胞または生物の出現を促進し、薬物耐性および臨床再発がもたらされる。
【００９４】
一部の場合では、別の治療剤の添加によって耐性を克服することができる。
【００９５】
本発明の特定の実施形態では、抗がん剤は、グルタミナーゼ阻害剤と同時に投与される。特定の実施形態では、抗がん剤は、グルタミナーゼ阻害剤の約５分前から約１６８時間前の範囲内または約５分後から約１６８時間後の範囲内で投与される。
【００９６】
特定の実施形態では、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法は、１種または複数種の、がんの処置の非化学的方法を施すことをさらに含む。例えば、１種または複数種の非化学的方法は放射線治療を含んでもよく、または代わりに、手術、温熱切除、集中的な超音波治療、凍結治療または前述のものの任意の組合せを含んでもよい。
【００９７】
特定の実施形態では、本発明は、ａ）抗がん剤と、ｂ）グルタミナーゼ阻害剤と、ｃ）これらの化合物の投与のための指示とを含むキットを提供する。
【００９８】
定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。
【００９９】
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
【０１００】
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１０１】
「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１０２】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【０１０３】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
【０１０４】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【０１０５】
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル，ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、および−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、および−ＣＮなどでさらに置換され得る。
【０１０６】
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどが含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
【０１０７】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
【０１０８】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。
【０１０９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
【０１１０】
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
【化１０】
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（式中、各Ｒ１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
【０１１１】
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、
【化１１】
2019526560.tif 000016
（式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。
【０１１２】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
【０１１３】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【０１１４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
【０１１５】
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
【化１２】
2019526560.tif 000017
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
【０１１６】
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
【０１１７】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
【０１１８】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
【０１１９】
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０１２０】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
【０１２１】
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０１２２】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【０１２３】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０１２４】
「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。
【０１２５】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。
【０１２６】
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【０１２７】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
【０１２８】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
【０１２９】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
【０１３０】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
【０１３１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【０１３２】
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０１３３】
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
【０１３４】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
【０１３５】
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
【０１３６】
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
【０１３７】
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
【化１３】
2019526560.tif 000018
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。
【０１３８】
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１３９】
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
【０１４０】
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１４１】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
【０１４２】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１４３】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
【０１４４】
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
【化１４】
2019526560.tif 000019
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ９のいずれかは、Ｒ１０および介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。
【０１４５】
「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
【０１４６】
「保健医療プロバイダー」という用語は、人間、地域社会などに保健医療サービスを提供する個人または組織を指す。「保健医療プロバイダー」の例として、医師、病院、高齢者用継続ケアコミュニティー、高度看護施設、準急性ケア施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療サービス組織、およびＨＭＯが挙げられる。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
【０１４８】
「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。
【０１４９】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉの化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、１つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式Ｉの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
【０１５０】
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
【０１５１】
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
【０１５２】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０１５３】
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
【０１５４】
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
【０１５５】
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
【０１５６】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
【０１５７】
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【０１５８】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
【０１５９】
錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
【０１６０】
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
【０１６１】
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１６２】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
【０１６３】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１６４】
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
【０１６５】
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
【０１６６】
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
【０１６７】
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
【０１６８】
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
【０１６９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１７０】
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
【０１７１】
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０１７２】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与）である。
【０１７３】
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
【０１７４】
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、１種または複数種の活性化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
【０１７５】
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【０１７６】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
【０１７７】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
【０１７８】
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
【０１７９】
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
【０１８０】
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。
【０１８１】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
【０１８２】
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（単数または複数）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
【０１８３】
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を決定する方法は、当業者に公知である（本明細書に参考として援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、１８１４〜１８８２頁）。
【０１８４】
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
【０１８５】
所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１８６】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど；ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。
【０１８７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
【０１８８】
特定の実施形態では、本発明の化合物の、１種または複数種の追加の治療剤（例えば、１種または複数種の追加の化学療法剤）との共投与は、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１種もしくは複数種の追加の治療剤のそれぞれ個々の投与と比べて、改善された効力をもたらす。特定のこのような実施形態では、共投与は相加効果をもたらし、相加効果は、本発明の化合物および１種または複数種の追加の治療剤の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。
【０１８９】
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。
【０１９０】
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
【０１９１】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
【０１９２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
【０１９３】
ここまで本発明について大まかに説明してきたが、本発明は、以下の実施例を参照することでより容易に理解することができる。以下の実施例は、本発明の特定の態様および実施形態を例証することを目的とするに過ぎず、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１９４】
実施例１：
化合物アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、グルタミナーゼ阻害剤化合物を以下の通りアッセイした。例示的化合物およびＩＣ５０の結果が、下記表２に提供されており、また、２０１３年５月３０日に公開されたＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２３の表３にも提供されており、このＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２３の内容は参考として本明細書に援用される。
【０１９５】
組換え酵素アッセイ
グルタメート（ＧＡＣにより遊離）の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤ＋のＮＡＤＨへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２ｍＭ  ＮＡＤ＋、および１０ｐｐｍの泡止め剤）、５０μＬを９６−ウェルハーフエリアの透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６９５）に加えた。化合物（２μＬ）を加えることによって、化合物の所望の濃度の２×で、最終ＤＭＳＯ濃度２％を得た。５０μＬの酵素溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｐｐｍの泡止め剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭアデノシン二リン酸、および４ｎＭ  ＧＡＣ）の添加によって酵素反応を開始し、２０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍ５プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで１５分間吸収度（λ＝３４０ｎｍ）を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびＤＭＳＯのみの対照と比較した。ＤＭＳＯ対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
【０１９６】
ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が下記表２およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２中に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
【０１９７】
組換え酵素アッセイ−時間依存性
グルタメート（ＧＡＣにより遊離）の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤ＋のＮＡＤＨへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｐｐｍの泡止め剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭアデノシン二リン酸、および４ｎＭ  ＧＡＣ）、５０μＬを９６−ウェルハーフエリアの透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６９５）に加えた。化合物（２μＬ）を加えることによって、化合物の所望の濃度の２×で、最終ＤＭＳＯ濃度２％を得た。酵素／化合物ミックスを密閉ホイル（ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で密閉し、２０℃で６０分間軽く撹拌しながらインキュベートした。５０μＬの基質溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２ｍＭ  ＮＡＤ＋、および１０ｐｐｍの泡止め剤）の添加によって酵素反応を開始し、２０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍ５プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで１５分間吸収度（λ＝３４０ｎｍ）を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびＤＭＳＯのみの対照と比較した。ＤＭＳＯ対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
【０１９８】
ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が下記表２およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２中に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
【０１９９】
細胞増殖アッセイ
Ｐ４９３−６（ｍｙｃ「ｏｎ」）細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）内で、３７℃で、５％のＣＯ２と共に維持した。化合物アッセイについては、２００，０００細胞／ｍｌ（１０，０００細胞／ウェル）の細胞密度で、５０μｌの成長培地内の化合物を添加した日に、Ｐ４９３−６細胞を９６−ウェルＶ底プレート内にプレーティングした。化合物を、最終濃度の２００倍で、１００％ＤＭＳＯ中に段階的に希釈した。化合物を成長培地内で１００倍に希釈し、次いで５０μｌのこの混合物を細胞プレートに加え、ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にした。細胞を化合物と共に、５％のＣＯ２を用いて、３７℃で７２時間インキュベートし、Ｇｕａｖａ装置上でＶｉａｃｏｕｎｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）キットを使用して、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）またはＦＡＣＳ分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。
【０２００】
ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が下記表２およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２中に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
【０２０１】
改変した組換え酵素アッセイ−時間依存性
Ｇｌｕ（グルタミナーゼにより遊離）の生産物をＧＤＨにカップリングさせて、ＮＡＤＰ＋のＮＡＤＰＨへの還元に起因する蛍光の増加を測定する生化学的アッセイを使用して、組換え形態のグルタミナーゼの酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。
【０２０２】
アッセイのセットアップ：グルタミナーゼ反応緩衝液を調製し［５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ８．８、１５０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ｎｏ．２９６０）、１ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＮＡＤＰ＋（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｎｏ．Ｎ５７５５）および０．０１％のＴＸ−１００］、３倍酵素含有溶液、３倍基質含有溶液および３倍阻害剤含有溶液を作製するために使用した（以下を参照されたい）。阻害剤含有溶液は、化合物のＤＭＳＯストックをグルタミナーゼ反応緩衝液中に入れて希釈して、６％ＤＭＳＯを含有する３倍阻害剤溶液を作り出すことによって作製した。３倍酵素含有溶液は、組換えグルタミナーゼおよびＰｒｏｔｅｕｓ種由来のＧＤＨ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｎｏ．Ｇ４３８７）をグルタミナーゼ緩衝液中に入れて希釈して、６ｎＭのグルタミナーゼ＋１８単位／ｍＬのＧＤＨ溶液を作り出すことによって作製した。Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＮＡＤＰＨのいずれかを含有する３倍基質溶液は、Ｇｌｎ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｎｏ．４９４１９）、Ｇｌｕ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｎｏ．４９４４９）またはＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｎｏ．Ｎ１６３０）のストックをグルタミナーゼ反応緩衝液中に入れて希釈して、３倍基質溶液を作り出すことによって作製した。プレインキュベーションが必要とされない場合、５μＬの阻害剤含有溶液を５μＬの基質含有溶液と混合した後、５μＬの酵素含有溶液と混合することによって、３８４ウェル低体積黒色マイクロタイタープレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｎｏ．０２００−５２０２）に反応物を集めた。化合物の阻害の時間依存性効果を試験する場合、基質含有溶液を添加する前に、酵素含有溶液を、阻害剤含有溶液で、指定された時間、処理した。
【０２０３】
グルタミナーゼ活性の測定：３種の構成成分すべてを混合した後、蛍光の増加（Ｅｘ：３４０ｎＭ、Ｅｍ：４６０ｎｍ）を、室温で１５分間、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｍ５ｅ  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して記録した。
【０２０４】
ＩＣ５０の決定：それぞれの進行曲線の初期速度を、直線方程式（Ｙ＝Ｙ切片＋（傾き）×Ｘ）を使用して計算した。初期速度の値を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター用量応答方程式（％活性＝基底（Ｂｏｔｔｏｍ）＋（最大値（Ｔｏｐ）−基底）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×ヒル勾配）））にフィッティングしてＩＣ５０値を計算した。
【０２０５】
ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、いくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が下記表２およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２中に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【０２０６】
実施例２：
グルタミナーゼ阻害剤およびスニチニブの共投与
雌性ｓｃｉｄ／ｂｇマウスに対して、マトリゲルと１：１で混合された、２．５×１０６個のＣａｋｉ−１腎細胞癌細胞を皮下に移植した。移植の１８日後、マウスをｎ＝１０／群の群に無作為抽出して、以下を受けさせた：１）ビヒクル（２５％ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン）、経口、１日２回；２）２００ｍｇ／ｋｇのＣＢ−８３９、経口、１日２回；３）２０ｍｇ／ｋｇのスニチニブ、経口、１日１回；または４）２００ｍｇ／ｋｇのＣＢ−８３９、経口、１日２回およびスニチニブ、経口、１日１回。キャリパーで腫瘍を毎週３回測定し、式、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最小直径であり、「ａ」は最大垂直直径である）を使用して腫瘍体積を計算した。＊Ｐ＜０．０５（ＡＮＯＶＡ）。結果を、図１に示す。
【０２０７】
実施例３：
グルタミナーゼ阻害剤およびカボザンチニブの共投与
雌性ｓｃｉｄ／ｂｇマウスに対して、マトリゲルと１：１で混合された、２．５×１０６個のＣａｋｉ−１腎細胞癌細胞を皮下に移植した。移植の１７日後、マウスをｎ＝１０／群の群に無作為抽出して、以下を受けさせた：１）ビヒクル（２５％ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン）、経口、１日２回；２）２００ｍｇ／ｋｇのＣＢ−８３９、経口、１日２回；３）１ｍｇ／ｋｇのカボザンチニブ、経口、１日１回；または４）２００ｍｇ／ｋｇのＣＢ−８３９、経口、１日２回およびカボザンチニブ、経口、１日１回。キャリパーで腫瘍を毎週３回測定し、式、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最小直径であり、「ａ」は最大垂直直径である）を使用して腫瘍体積を計算した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１（Ｔ検定）。結果を、図２に示す。
【０２０８】
実施例４：
グルタミナーゼ阻害剤およびカボザンチニブの共投与
雌性ｓｃｉｄ／ｂｇマウスに対して、マトリゲルと１：１で混合された、２．５×１０６個のＣａｋｉ−１腎細胞癌細胞を皮下に移植した。移植の２０日後、マウスをｎ＝１０／群の群に無作為抽出して、以下を受けさせた：１）ビヒクル（２５％ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン）、経口、１日２回；２）２００ｍｇ／ｋｇのＣＢ−８３９、経口、１日２回；３）１０ｍｇ／ｋｇのカボザンチニブ、経口、１日１回；または４）２００ｍｇ／ｋｇのＣＢ−８３９、経口、１日２回およびカボザンチニブ、経口、１日１回。４７日目に、すべての群において投与を停止した。研究の始めから終わりまで、キャリパーで腫瘍を毎週３回測定し、式、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最小直径であり、「ａ」は最大垂直直径である）を使用して腫瘍体積を計算した。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１（Ｔ検定）。結果を、図３に示す。
【０２０９】
実施例５：
グルタミナーゼ阻害剤およびクリゾチニブの同時投与
メスのｓｃｉｄ／ｂｇマウスに対して、マトリゲルと１：１で混合された、１×１０６個のＨ２２２８肺腺癌細胞を皮下に移植した。移植の２０日後、マウスをｎ＝１０／群の群に無作為抽出して、以下を受けさせた：１）ビヒクル（２５％ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン）、経口、１日２回；２）２００ｍｇ／ｋｇのＣＢ−８３９、経口、１日２回；３）１０ｍｇ／ｋｇのクリゾチニブ、経口、１日１回；または４）２００ｍｇ／ｋｇのＣＢ−８３９、経口、１日２回およびクリゾチニブ、経口、１日１回。研究の始めから終わりまで、キャリパーで腫瘍を毎週３回測定し、式、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最小直径であり、「ａ」は最大垂直直径である）を使用して腫瘍体積を計算した。４８日目に、クリゾチニブの単独療法を除きすべての群を屠殺し、クリゾチニブの単独療法の群には、ＣＢ−８３９を５２日目から追加した（１日１回のクリゾチニブは継続したまま）。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１（Ｔ検定）。結果を、図４に示す。
【０２１０】
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的かつ個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
【０２１１】
特に、本発明を実践するのに適切な化合物は、米国特許第８，６０４，０１６号、米国出願第１４／０８１，１７５号および米国出願第１４／０９５，２９９号に記載されており、これによって、これらの米国特許および米国出願はその全体が参考として本明細書で援用される。
【０２１２】
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。均等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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