(57)【要約】  本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の（ｉ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−デルタ（例えば、ＴＧＲ−１２０２）の少なくとも１つの阻害剤、（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体（例えば、ウブリツキシマブ）、および（ｉｉｉ）少なくとも１つの抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を投与することによる、血液癌の治療のためのまたは血液癌の進行を遅らせるための方法およびキットを提供する。治療レジメンもまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療期において対象に
（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブと、
（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体
を投与することを含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に罹患している対象を治療するための方法。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤、前記ウブリツキシマブ、および前記ペムブロリズマブが、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項１、２、３、または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、約８００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤が、微粉化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、経口投与のために配合される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ウブリツキシマブが、約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約９００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で、約４〜７週に１回、約５〜７週に約１回、約５〜６週に約１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、または約７週ごとに１回投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ウブリツキシマブが、約６週ごとに１回約９００ｍｇの用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
初回用量のウブリツキシマブが、前記治療期が開始された後の６週目の１日目に投与される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
ウブリツキシマブが、静脈内注入のために配合される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ペムブロリズマブが、約２〜４週ごとに１回、または約３〜４週ごとに１回、または３週ごとに１回約１００〜約３００ｍｇ、約１００〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ペムブロリズマブが、約３週ごとに１回約１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記初回用量のペムブロリズマブが、約１００ｍｇの用量で投与される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
ペムブロリズマブが、静脈内注入のために配合される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療期の期間が、最長約１５週間、最長約１４週間、最長約１３週間、または最長約１２週間である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療期の期間が、約１２週間である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象に
（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブ
を投与することを含む、導入期を、前記治療期の前に、さらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および前記ウブリツキシマブが、前記導入期の間に同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記導入期の間に約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記導入期の間に約８００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤が、微粉化される、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記導入期の間に経口投与のために配合される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ウブリツキシマブが、前記導入期の間に約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で約１〜３週ごとに１回、約１〜２週ごとに１回、約１週ごとに１回、または約２週ごとに１回投与される、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ウブリツキシマブが、前記導入期の間に約１週または２週ごとに１回約９００ｍｇの用量で投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ウブリツキシマブが、前記導入期の間に静脈内注入のために配合される、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記初回用量のウブリツキシマブが、前記導入期の１日目に投与される、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記初回用量のウブリツキシマブが、前記導入期の間に、２回もしくは３回の分割投与に分割されて前記導入期の間に２もしくは３連続日で投与される、または２回の分割投与に分割されて２日連続日で投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１の分割用量のウブリツキシマブが、最大１５０ｍｇのウブリツキシマブを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２の分割用量のウブリツキシマブが、最大７５０ｍｇのウブリツキシマブを含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記導入期の期間が、最長約１２週間、最長約１１週間、最長約１０週間、最長約９週間、または最長約８週間である、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記導入期の期間が、約８週間である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
治療有効量の前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、維持期を、前記治療期の後に、さらに含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記維持期中に約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記維持期の間に約８００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、微粉化される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記維持期期の間に経口投与のために配合される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記維持期の期間が、臨床的利益が観察される限り、または管理不能な毒性または疾患の進行が起こるまでである、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記維持期が、疾患の進行が生じるときに終了する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記維持期の期間が、少なくとも３週間である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が、再発難治性ＣＬＬに罹患している、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
治療期の間に対象に
（ｉ）１日量の約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）６週ごとに１回の約９００ｍｇのウブリツキシマブであって、初回用量のウブリツキシマブが、前記治療期が開始された後の６週目の１日目に投与される、ウブリツキシマブと、
（ｉｉｉ）３週ごとに１回の約１００ｍｇまたは２００ｍｇのペムブロリズマブであって、初回用量のペムブロリズマブが、前記治療期開始時に１日目に投与される、ペムブロリズマブ
を投与することを含む再発難治性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に罹患している対象を治療するための方法であって、
前記治療期の期間が、約１２週間であり、かつ
前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、ウブリツキシマブ、およびペムブロリズマブが、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、方法。
【請求項４５】
前記対象に
（ｉ）１日量の約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）１週間または２週間に１回の約９００ｍｇのウブリツキシマブであって、前記初回用量のウブリツキシマブが、前記導入期の１日目に投与される、ウブリツキシマブ
を投与することを含む、導入期を、前記治療期の前に、さらに含み、
前記導入期の期間が、約８週間であり、かつ
前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および前記ウブリツキシマブが、同時に、逐次的にまたは同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ウブリツキシマブの前記初回用量が、前記導入期の間に２回の分割用量に分割され、第１の分割用量が、最大１５０ｍｇのウブリツキシマブを含み、かつ第２の分割用量が、最大７５０ｍｇのウブリツキシマブを含み、かつ前記第１および第２の分割用量が、それぞれ、前記導入期の１日目および２日目に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記対象に毎日投与することを含む、維持期を、前記治療期の後に、さらに含み、前記維持期の期間が、少なくとも３週間である、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、微粉化されかつ経口投与のために配合される、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ウブリツキシマブおよび前記ペムブロリズマブが、静脈内注入のために配合される、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
再発難治性ＣＬＬに罹患している対象を治療するためのキットであって、
（ｉ）単回投与または複数回投与のウブリツキシマブと、
（ｉｉ）単回投与または複数回投与のＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉｉ）単回投与または複数回投与の抗ＰＤ−１抗体と、
（ｉｖ）請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法に従って前記ウブリツキシマブ、前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、および前記抗ＰＤ−１抗体を使用するための説明書
を含む、キット。
【請求項５１】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
血液癌に罹患している対象を治療する方法であって、治療期において前記対象に
（ｉ）治療上有効量のＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量の抗ＣＤ２０抗体と、
（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
を投与することを含む、方法。
【請求項５３】
前記ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープを結合する抗体断片である、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＣＴＩ−０７、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−４９、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−７６、ＣＴＩ−７７、ＣＴＩ−７８、ＣＴＩ−５７、ＣＴＩ−５８、ＣＴＩ−９７、ＣＴＩ−９８、ＣＴＩ−９２、ＣＴＩ−９５、ＣＴＩ−９３、ＣＴＩ−９４、ＣＴＩ−９６、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記血液癌が、リンパ腫、白血病、または骨髄腫である、請求項５２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記血液癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、またはリヒタートランスフォーメーションである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記血液癌が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１を発現する、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記血液癌が、再発難治性疾患である、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記血液癌が、再発難治性ＣＬＬである、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
血液癌に罹患している対象を治療する方法であって、治療期において前記対象に
（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブと、
（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
を投与することを含む、方法。
【請求項６４】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＣＴＩ−０７、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−４９、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−７６、ＣＴＩ−７７、ＣＴＩ−７８、ＣＴＩ−５７、ＣＴＩ−５８、ＣＴＩ−９７、ＣＴＩ−９８、ＣＴＩ−９２、ＣＴＩ−９５、ＣＴＩ−９３、ＣＴＩ−９４、ＣＴＩ−９６、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜４９または５２〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記対象に
（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブ
を投与することを含む、導入期を、前記治療期の前に、さらに含む、請求項５２〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
治療有効量のＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、維持期を、前記治療期の後に、さらに含む、請求項５２〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤、前記ウブリツキシマブ、および前記抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、請求項５２〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤が、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）である、請求項１〜４９または５２〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＣＴＩ−４８である、請求項５２〜５５、５７〜６３、または６５〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
血液癌に罹患している対象を治療するためのキットであって、
（ｉ）単回投与または複数回投与のウブリツキシマブと、
（ｉｉ）単回投与または複数回投与のＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉｉ）単回投与または複数回投与の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、
（ｉｖ）請求項５２〜７１のいずれか一項に記載の方法に従って、前記ウブリツキシマブ、前記ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤、および前記抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用するための説明書
を含む、キット。
【請求項７４】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記抗ＰＤ−１抗体が、アテゾリズマブである、請求項７３に記載のキット。
【請求項７６】
前記ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７７】
前記ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤が、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）である、請求項５０〜５１または７３〜７６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７８】
治療期において前記対象に
（ｉ）治療有効量の前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブと、
（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体
を投与することを含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に罹患している対象を治療するための方法において使用するためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項７９】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項７８に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８０】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項７８または７９に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８１】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤、前記ウブリツキシマブ、および前記ペムブロリズマブが、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、請求項７９または８０に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８２】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項７８、７９、８０、または８１のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８３】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、約８００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項８２に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８４】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、微粉化される、請求項７８〜８３に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８５】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、経口投与のために配合される、請求項８４に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８６】
ウブリツキシマブが、約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約９００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で、約４〜７週に１回、約５〜７週に約１回、約５〜６週に約１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、または約７週ごとに１回治療期に投与される、請求項７８〜８５のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８７】
ウブリツキシマブが、約９００ｍｇの用量で約６週ごとに１回投与される、請求項８６に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８８】
初回用量のウブリツキシマブが、前記治療期が開始された後第６週の１日目に投与される、請求項８６または８７に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項８９】
前記ウブリツキシマブが、静脈内注入のために配合される、請求項７８〜８８のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９０】
ペムブロリズマブが、約２〜４週ごとに１回、または約３〜４週ごとに１回、または約３週ごとに１回約１００〜約３００ｍｇ、約１００〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇの用量で投与される、請求項７８〜８９のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９１】
ペムブロリズマブが、約１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量で約３週ごとに１回投与される、請求項９０に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９２】
初回用量のペムブロリズマブが、約１００ｍｇの用量で投与される、請求項９０または９１に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９３】
前記ペムブロリズマブが、静脈内注入のために配合される、請求項７８〜９２のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９４】
前記治療期の期間が、最長約１５週間、最長約１４週間、最長約１３週間、または最長約１２週間である、請求項７８〜９３のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９５】
前記治療期の期間が、約１２週間である、請求項９４に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９６】
前記対象に
（ｉ）治療有効量の前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブ
を投与することを含む、導入期を、前記治療期の前に、さらに含む、請求項７８〜９５のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９７】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項９６に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９８】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／または前記ウブリツキシマブが、前記導入期の間に同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、請求項９６または９７に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項９９】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記導入期の間に約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項９６〜９８のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１００】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記導入期の間に約８００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項９９に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０１】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、微粉化される、請求項９６〜１００のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０２】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記導入期の間に経口投与のために配合される、請求項１０１に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０３】
ウブリツキシマブが、前記導入期の間に約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で約１〜３週ごとに１回、約１〜２週ごとに１回、約１週ごとに１回、または約２週ごとに１回投与される、請求項９６〜１０２のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０４】
ウブリツキシマブが、前記導入期の間に約１週または２週ごとに１回約９００ｍｇの用量で投与される、請求項１０３に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０５】
ウブリツキシマブが、前記導入期の間に静脈内注入のために配合される、請求項９６〜１０４のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０６】
前記初回用量のウブリツキシマブが、前記導入期の１日目に投与される、請求項９６〜１０５のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０７】
前記初回用量のウブリツキシマブが、前記導入期の間に、２または３回の分割用量に分割されて前記導入期の間に２連続または３連続日で投与される、または２回の分割用量に分割されて２連続日で投与される、請求項１０６に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０８】
前記第１の分割用量のウブリツキシマブが、最大１５０ｍｇのウブリツキシマブを含む、請求項１０７に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１０９】
前記第２の分割用量のウブリツキシマブが、最大７５０ｍｇのウブリツキシマブを含む、請求項１０７または１０６に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１０】
前記導入期の期間が、最長約１２週間、最長約１１週間、最長約１０週間、最長約９週間、または最長約８週間である、請求項９６〜１０９のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１１】
前記導入期の期間が、約８週間である、請求項１１０に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１２】
治療有効量の前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、維持期を、前記治療期の後に、さらに含む、請求項７８〜１１１のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１３】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記維持期の間に約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項１１２に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１４】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記維持期の間に約８００ｍｇの用量で毎日投与される、請求項１１３に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１５】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、微粉化される、請求項１１３〜１１４に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１６】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、前記維持期の間経口投与のために配合される、請求項１１５に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１７】
前記維持期の期間が、臨床上利益が観察される限り、または管理不能な毒性または疾患の進行が生じるまでである、請求項１１２〜１２０のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１８】
前記維持期が、疾患の進行が生じるときに終了する、請求項１１７に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１１９】
前記維持期の期間が、少なくとも３週間である、請求項１１７または１１８に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２０】
前記対象が、再発難治性ＣＬＬに罹患している、請求項７８〜１１９のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２１】
治療期の間に前記対象に
（ｉ）１日量の約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）６週ごとに１回の約９００ｍｇのウブリツキシマブであって、初回用量のウブリツキシマブが、前記治療期が開始された後の６週目の１日目に投与される、ウブリツキシマブと、
（ｉｉｉ）３週ごとに１回の約１００ｍｇまたは２００ｍｇのペムブロリズマブであって、初回用量のペムブロリズマブが、前記治療期開始時に１日目に投与される、ペムブロリズマブ
を投与することを含む再発難治性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に罹患している対象を治療するための方法において使用するためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブであって、
前記治療期の期間が、約１２週間であり、かつ
前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、前記ウブリツキシマブ、および前記ペムブロリズマブが、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２２】
前記対象に
（ｉ）１日量の約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）１週間または２週間に１回の約９００ｍｇのウブリツキシマブであって、初回用量のウブリツキシマブが、前記導入期の１日目に投与される、ウブリツキシマブを投与することを含む、導入期を、前記治療期の前に、さらに含み、
前記導入期の期間が、約８週間であり、かつ
前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および前記ウブリツキシマブが、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、
請求項１２１記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２３】
前記初回用量のウブリツキシマブが、前記導入期の間に２回の分割投与に分割され、第１の分割用量が、最大１５０ｍｇのウブリツキシマブを含み、かつ第２の分割用量が、最大７５０ｍｇのウブリツキシマブを含み、かつ前記第１および第２の分割用量が、それぞれ、前記導入期の１日目および２日目に投与される、請求項１２２に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２４】
約８００ｍｇの前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記対象に毎日投与することを含む、維持期を、前記治療期の後に、さらに含み、前記維持期の期間が、少なくとも３週間である、請求項１２１〜１２３のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２５】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、微粉化されかつ経口投与のために配合される、請求項１２１〜１２４のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２６】
前記ウブリツキシマブおよび前記ペムブロリズマブが、静脈内注入のために配合される、請求項１２１〜１２５のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２７】
治療期の間に前記対象に
（ｉ）治療上有効量のＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量の抗ＣＤ２０抗体と、
（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
を投与することを含む、血液癌に罹患している対象を治療する方法において使用するためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２８】
前記ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項１２７に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１２９】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項１２８に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３０】
前記抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープを結合する抗体断片である、請求項１２７〜１２９のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３１】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである、請求項１２７〜１３０のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＣＴＩ−０７、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−４９、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−７６、ＣＴＩ−７７、ＣＴＩ−７８、ＣＴＩ−５７、ＣＴＩ−５８、ＣＴＩ−９７、ＣＴＩ−９８、ＣＴＩ−９２、ＣＴＩ−９５、ＣＴＩ−９３、ＣＴＩ−９４、ＣＴＩ−９６、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである、請求項１２７〜１３０のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３３】
前記血液癌が、リンパ腫、白血病、または骨髄腫である、請求項１２７〜１３２のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３４】
前記血液癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、またはリヒタートランスフォーメーションである、請求項１３３に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３５】
前記血液癌が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１を発現する、請求項１３３または１３４に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３６】
前記血液癌が、再発難治性疾患である、請求項１３３〜１３５のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３７】
前記血液癌が、再発難治性ＣＬＬである、請求項１３３〜１３６のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１３８】
治療期において前記対象に
（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブと、
（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
を投与することを含む、血液癌に罹患している対象を治療する方法。
【請求項１３９】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである、請求項１３８に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１４０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＣＴＩ−０７、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−４９、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−７６、ＣＴＩ−７７、ＣＴＩ−７８、ＣＴＩ−５７、ＣＴＩ−５８、ＣＴＩ−９７、ＣＴＩ−９８、ＣＴＩ−９２、ＣＴＩ−９５、ＣＴＩ−９３、ＣＴＩ−９４、ＣＴＩ−９６、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである、請求項１３８に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１４１】
前記対象が、ヒトである、請求項７８〜１４０のいずれかに記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１４２】
前記対象に
（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、
（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブ
を投与することを含む、導入期を、前記治療期の前に、さらに含む、請求項１２７〜１４１のいずれかに記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１４３】
前記ＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤が、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である、請求項１４２に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１４４】
前記対象に治療有効量の前記ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、維持期を、前記治療期の後に、さらに含む、請求項１２７〜１４３のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１４５】
前記ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤、前記ウブリツキシマブ、および前記抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で前記対象に投与される、請求項１２７〜１４４のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１４６】
前記ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤が、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）である、請求項７８〜１４５のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【請求項１４７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＣＴＩ−４８である、請求項１２７〜１３０、１３２〜１３８、または１４０〜１４６のいずれか一項に記載の使用のためのＰＩ３−キナーゼ−デルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、癌治療の分野に関する。より具体的には、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の（ｉ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−デルタ（例えば、ＴＧＲ−１２０２）のうちの少なくとも１つの阻害剤、（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体（例えば、ウブリツキシマブ）、および（ｉｉｉ）少なくとも１つの抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を投与することにより、血液癌を治療するまたは血液癌の進行を遅らせるための方法およびキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
１世紀以上の科学的および臨床的研究にもかかわらず、癌の治癒は依然として医学的課題である。癌治療は、主に手術、放射線療法、および／または細胞傷害性化学療法の組み合わせに依存していた。しかし、ここ１０年間で、標的癌治療法は腫瘍学分野で新たな時代を切り開いてきた。標的化癌療法は、腫瘍の増殖および進行に必要な特定の分子を妨害するように設計された薬物であり、それらは、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）または小分子に大別される。標的療法のいくつかの例としては、ＣＤ２０（例えば、リンパ腫を治療するためのリツキシマブ／リツキサン（登録商標））、ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ／キャンパス（登録商標））、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ／アバスチン（登録商標））、ＨＥＲ２（例えば、Ｈｅｒ２＋乳癌および胃癌を治療するためのトラスツズマブ／ハーセプチン（登録商標））、ＥＧＦＲ（例えば、結腸直腸癌を治療するためのセツキシマブ／アービタックス（登録商標））、ＣＴＬＡ−４（例えば、黒色腫を治療するためのイピリムマブ／ヤーボイ（登録商標））、ならびにＰＤ−１（例えば、扁平上皮癌および非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するためのニボルマブ／オプジーボ（登録商標）、ならびにＮＳＣＬＣを治療するためのペンブロリズマブ／キイトルーダ（登録商標））に対するモノクローナル抗体が挙げられる。小分子療法は、癌細胞の調節不全経路、例えばＲＡＳ、ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、およびＢＴＫを標的とする。
【０００３】
有効な血液癌治療が存在するが、次善の応答、再発難治性疾患、および／または１つ以上の治療剤に対する抵抗性は依然として課題である。さらに、より高いリスクの細胞遺伝学的異常を有する患者は、承認された治療に対する最善でない応答、ならびにより短い応答期間および無増悪生存期間を依然として示す。したがって、血液悪性腫瘍の治療のための、より効果的であり、安全かつ耐久性のある標的併用療法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本開示は、血液悪性腫瘍患者のための革新的な併用治療および治療レジメンを提供する。
【０００５】
一態様では、本開示は、治療期において対象に（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブ、および（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体を対象に投与することを含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に罹患している対象を治療するための方法を提供する。
【０００６】
一態様では、本開示は、治療期において対象に、（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブ、および（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に罹患している対象を治療するための方法において使用するためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブを提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、ウブリツキシマブ、およびペムブロリズマブは、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で対象に投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、約８００ｍｇの投与量で毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、微粉化される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、経口投与のために配合される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、約４〜７週に１回、約５〜７週に約１回、約５〜６週に約１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、または約７週ごとに１回約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約９００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で治療期に投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、約６週ごとに１回、約９００ｍｇの用量で投与される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、初回用量のウブリツキシマブは、治療期が開始された後６週目の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは静脈内注入のために配合される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、約２〜４週間に１回、または約３〜４週ごとに１回、または約３週ごとに１回約１００〜約３００ｍｇ、約１００〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、約３週ごとに１回、約１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブの初回用量は、約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは静脈内注入のために配合される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、治療期の期間は、最長約１５週間、最長約１４週間、最長約１３週間、または最長約１２週間である。いくつかの実施形態では、治療期の期間は、約１２週間である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療期の前に、対象に、（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブとを投与することを含む、導入期をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤およびウブリツキシマブは、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で、導入期の間、対象に投与される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、導入期の間、約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、導入期の間、約８００ｍｇの用量で毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は微粉化される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、導入期の間、経口投与のために配合される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、導入期の間、約１〜３週ごとに１回、約１〜２週ごとに１回、約１週ごとに１回、または約２週ごとに１回約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、導入期の間、約１週ごとまたは２週ごとに１回、約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、導入期の間、静脈内注入のために配合される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、初回用量のウブリツキシマブは、導入期の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、導入期の間に、初回用量のウブリツキシマブは、導入期の間に２もしくは３連続日に投与される２回もしくは３回の分割投与に分割されるか、または２連続日に投与されるように、２回の分割投与に分割される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブの第１の分割用量は、最大１５０ｍｇのウブリツキシマブを含む。いくつかの実施形態では、第２の分割用量のウブリツキシマブは、最大７５０ｍｇのウブリツキシマブを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、導入期の期間は、最長約１２週間、最長約１１週間、最長約１０週間、最長約９週間、または最長約８週間である。いくつかの実施形態では、導入期の期間は、約８週間である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療期の後に、維持期をさらに含み、それは対象に、治療有効量のＰ１３−キナーゼデルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、維持期の間、約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、維持期の間、約８００ｍｇの用量で毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は微粉化される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は、維持期の間、経口投与のために配合される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、維持期の期間は、臨床的利益が観察される限りであり、または管理不能な毒性または疾患の進行が起こるまでである。いくつかの実施形態では、維持期は、疾患の進行が生じるときに終了する。いくつかの実施形態では、維持期の期間は、少なくとも３週間である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で治療される対象は、再発難治性ＣＬＬに罹患している。
【００２７】
一態様では、本開示は、治療期の間に対象に、（ｉ）１日量約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、（ｉｉ）６週ごとに１回の約９００ｍｇのウブリツキシマブであって、初回用量のウブリツキシマブが治療期が開始された後の６週目の１日目に投与されるウブリツキシマブと、（ｉｉｉ）３週ごとに１回の約１００ｍｇまたは２００ｍｇのペムブロリズマブであって、初回用量のペムブロリズマブが治療期開始時の１日目に投与される、ペムブロリズマブ、を投与することを含み、治療期間の期間は約１２週間であり、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、ウブリツキシマブ、およびペムブロリズマブは、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で対象に投与される、再発難治性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に罹患している対象を治療するための方法を提供する。
【００２８】
一態様では、本開示は、治療期の間に対象に、（ｉ）１日量約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、（ｉｉ）６週ごとに１回の約９００ｍｇのウブリツキシマブであって、初回用量のウブリツキシマブが、治療期が開始された後の６週目の１日目に投与される、ウブリツキシマブと、（ｉｉｉ）３週ごとに１回の約１００ｍｇまたは２００ｍｇのペムブロリズマブであって、初回用量のペムブロリズマブが、治療期開始時の第１日目に投与されるペムブロリズマブとを含み、治療期の期間は約１２週間であり、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、ウブリツキシマブ、およびペムブロリズマブは、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で対象に投与される、再発難治性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に罹患している対象を治療するための方法において使用するためのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブを提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療期の前に、対象に、（ｉ）１日量約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、（ｉｉ）１週または２週ごとに１回の約９００ｍｇのウブリツキシマブであって、初回用量のウブリツキシマブが、導入期の期間の１日目に投与される、ウブリツキシマブ、を投与することを含む、導入期をさらに含み、導入期の期間は約８週間であり、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤およびウブリツキシマブは、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で対象に投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブの初回用量は、導入期の間に２回の分割用量に分割され、第１の分割用量は最大１５０ｍｇのウブリツキシマブを含み、第２の分割用量は最大７５０ｍｇのウブリツキシマブを含み、第１および第２の分割用量は、それぞれ導入期の１日目および２日目に投与される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、治療期の後に、約８００ｍｇのＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に毎日投与することを含む、維持期をさらに含み、維持期の期間は少なくとも３週間である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤は微粉化され、経口投与のために配合される。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブおよびペムブロリズマブは、静脈内注入のために配合される。
【００３２】
一態様では、本開示は、再発難治性ＣＬＬに罹患している対象を治療するためのキットを提供し、キットは以下のものを含む：（ｉ）単回投与または複数回投与のウブリツキシマブ、（ｉｉ）単回投与または複数回投与のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、（ｉｉｉ）単回投与または複数回投与の抗ＰＤ−１抗体、および（ｉｖ）本明細書に記載の方法に従って、ウブリツキシマブ、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、および抗ＰＤ−１抗体を使用するための説明書。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。
【００３３】
一態様では、本開示は、治療期において対象に、（ｉ）治療有効量のＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤、（ｉｉ）治療有効量の抗ＣＤ２０抗体、および（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、血液癌に罹患している対象を治療する方法を提供する。
【００３４】
一態様では、本開示は、治療期において対象に、（ｉ）治療有効量のＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤、（ｉｉ）治療有効量の抗ＣＤ２０抗体、および（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブを提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであるか、またはウブリツキシマブと同じエピトープを結合する抗体断片である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＴＩ−０７、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−４９、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−７６、ＣＴＩ−７７、ＣＴＩ−７８、ＣＴＩ−５７、ＣＴＩ−５８、ＣＴＩ−９７、ＣＴＩ−９８、ＣＴＩ−９２、ＣＴＩ−９５、ＣＴＩ−９３、ＣＴＩ−９４、ＣＴＩ−９６、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＴＩ−４８である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、血液癌はリンパ腫、白血病、または骨髄腫である。
【００４１】
いくつかの実施態様では、血液癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、リヒタートランスフォーメーションである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、血液癌はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１を発現する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、血液癌は再発難治性疾患である。いくつかの実施態様では、血液癌は再発難治性ＣＬＬである。
【００４４】
一態様では、本開示は、治療期において対象に、（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブ、および（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体、または抗−ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、血液癌に罹患している対象を治療する方法を提供する。
【００４５】
一態様では、本開示は、治療期において対象に、（ｉ）治療有効量のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブ、および（ｉｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、血液癌に罹患している対象を治療する方法において使用するための、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤および／またはウブリツキシマブを提供する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＴＩ−０７、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−４９、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−７６、ＣＴＩ−７７、ＣＴＩ−７８、ＣＴＩ−５７、ＣＴＩ−５８、ＣＴＩ−９７、ＣＴＩ−９８、ＣＴＩ−９２、ＣＴＩ−９５、ＣＴＩ−９３、ＣＴＩ−９４、ＣＴＩ−９６、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＴＩ−４８である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で血液癌を治療される対象はヒトである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療期の前に、対象に、（ｉ）治療有効量のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤と、（ｉｉ）治療有効量のウブリツキシマブとを投与することを含む、導入期をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療期の後に、対象に、治療有効量のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤、ウブリツキシマブ、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で対象に投与される。
【００５３】
一態様では、本開示は、血液癌に罹患している対象を治療するためのキットを提供し、キットは、以下のものを含む：（ｉ）単回投与または複数回投与のウブリツキシマブ、（ｉｉ）単回投与または複数回投与のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル））−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、（ｉｉｉ）単回投与または複数回投与の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および（ｉｖ）本発明の方法に従って、ウブリツキシマブ、ＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用するための説明書。
【００５４】
いくつかの実施形態では、キット中の抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、キット中の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、キット中のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩の形態である。いくつかの実施形態では、キット中のＰＩ３キナーゼ−デルタ阻害剤は、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−５８、および臨床対照によるＰＤ−Ｌ１＋細胞に結合するＰＤ−１の阻害率（パーセント）を示すグラフである。結果はＦＡＣＳ分析を用いて得た。
【図２Ａ】ヒトＰＤ−Ｌ１（図２Ａ）、マウスＰＤ−Ｌ１（図２Ｂ）、およびカニクイザルＰＤ−Ｌ１（図２Ｃ）に対する例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＣＴＩ−４８の結合動態を示すグラフである。
【図２Ｂ】ヒトＰＤ−Ｌ１（図２Ａ）、マウスＰＤ−Ｌ１（図２Ｂ）、およびカニクイザルＰＤ−Ｌ１（図２Ｃ）に対する例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＣＴＩ−４８の結合動態を示すグラフである。
【図２Ｃ】ヒトＰＤ−Ｌ１（図２Ａ）、マウスＰＤ−Ｌ１（図２Ｂ）、およびカニクイザルＰＤ−Ｌ１（図２Ｃ）に対する例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＣＴＩ−４８の結合動態を示すグラフである。
【図３】例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＣＴＩ−４８が、一次ＮＫ細胞を有するＰＤ−Ｌ１＋リンパ腫細胞でのＡＤＣＣ活性を呈することを示す棒グラフである。
【図４】選択した抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＣＴＩ−４８およびＣＴＩ−４９、および臨床対照ｍＡｂでの免疫阻害（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｃｋａｄｅ）のレポーター（ＮＦＡＴ）バイオアッセイにおけるＰＤ−Ｌ１によるＴ細胞阻害の逆転を示すグラフである。
【図５】ＰＤ−Ｌ１抗体、ＣＴＩ−４８、および臨床対照ｍＡｂによるＰＤ−Ｌ１のＢ７．１への結合のブロックを示すグラフである。
【図６】ＩＦＮ−γ産生に対する開示されたＰＤ−Ｌ１抗体の効果を示す棒グラフである。抗体は、１０μｇ／ｍＬの濃度で混合リンパ球反応（ＭＬＲ）培養物に投与された。データをビヒクル対照に対して正規化し、中央値±ＳＥＭ（ｎ＝６）として表す。＊ｐ＜０．０５＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は、ダネットの多重比較事後検定による通常の一元配置ＡＮＯＶＡを用いて適切なアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１）と比較したときの統計学的有意性を示す。この図は、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＣＴＩ−４８、および臨床対照ｍＡｂの対照比較を示す。
【図７】実施例１で論じるフェーズ１／２研究による、ＣＬＬを有する９名の患者における無増悪生存期間の月数のカプラン−マイヤー曲線である。
【図８】実施例１で調べたＣＬＬを有する９名の患者の各々の、および臨床研究の各フェーズ（導入／強化／維持）中の無増悪生存の日数の図式的な平行表示（別名「スイマープロット」）である。各棒グラフは、本研究における各患者を表す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
【００５７】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのオープンな用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。これらのオープンエンド型の移行句は、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない要素、方法ステップなどのオープンエンド型の列挙を導入するために使用される。
【００５８】
別段の指示がない限り、用語「ＣＤ２０」（Ｂリンパ球ＣＤ２０抗原、ＭＳ４Ａ１、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｂｐ３５、白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６としても知られている）は、任意の天然ＣＤ２０を指す。用語「ＣＤ２０」は、「全長」の未処理ＣＤ２０、ならびに細胞内での処理から生じるあらゆる形態のＣＤ２０を包含する。この用語はまた、ＣＤ２０の天然に存在する多様体、例えば、スプライス多様体、対立遺伝子多様体、およびアイソフォームも包含する。本明細書中に記載されるＣＤ２０ポリペプチドは、ヒト組織型または他の供給源からなどの様々な供給源から単離され得るか、または組換えもしくは合成方法によって調製され得る。ＣＤ２０配列の例としては、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿０６８７６９．２およびＮＰ＿６９０６０５．１が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「抗体」は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、またはこれらの組み合せなどの標的を、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して認識し、特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「抗体」は、無処置のポリクローナル抗体、無処置のモノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片など）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、少なくとも２つの無処置の抗体から生成された二重特異性抗体などの多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、および抗体が所望の生物学的活性を呈する限り、抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子などを包含する。抗体は、５つの主なクラスの免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ、またはアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューとそれぞれ称される、それらの重鎖定常ドメインの同一性に基づく、そのサブクラス（アイソタイプ）（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２など）のものであり得る。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造および三次元構造を有する。抗体は、毒素、放射性同位体などの他の分子に対して裸であっても、またはコンジュゲート結合されていてもよい。
【００６０】
「ブロック」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原（ＣＤ２０など）の生物学的活性を阻害または低減するものである。特定の実施形態では、ブロック抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。望ましくは、生物学的活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはさらには１００％低減される。
【００６１】
用語「抗ＣＤ２０抗体」または「ＣＤ２０に結合する抗体」は、抗体がＣＤ２０を標的とする際の診断剤および／または治療剤として有用であるように十分な親和性でＣＤ２０に結合できる抗体を指す。関連のない非ＣＤ２０タンパク質への抗ＣＤ２０抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されたとき、抗体のＣＤ２０への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＤ２０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。
【００６２】
用語「抗体断片」は、無処置の抗体の一部分を指し、無処置の抗体の抗原決定性可変領域を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、線状抗体、一本鎖抗体、および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「モノクローナル抗体」とは、単一の抗原決定基またはエピトープの高度に特異的な認識および結合に関与する均質な抗体集団を指す。これは、典型的には異なる抗原決定基に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル抗体」は、無処置および全長のモノクローナル抗体、ならびに抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、一本鎖（ｓｃＦｖ）突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、およびトランスジェニック動物を含むが、これに限定されない任意の数の様式で作製されたこれらの抗体を指す。
【００６４】
用語「ヒト化抗体」は、特異的な免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、または最小の非ヒト（例えばマウス）配列を含むその断片である非ヒト（例えばマウス）抗体の形態を指す。典型的には、ヒト化抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する非ヒト種（例えばマウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲ由来の残基によって置換されているヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８年））。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種由来の抗体において対応する残基と置換される。ヒト化抗体は、抗体特異性、親和性および／または能力を改良および最適化するために、Ｆｖフレームワーク領域および／または置換された非ヒト残基内のいずれかにおいて追加の残基の置換によってさらに修飾することもできる。一般に、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てを含有する少なくとも１つ、典型的には２つまたは３つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含むことができる。ヒト化抗体を作製するために使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号または同第５，６３９，６４１号に記載されている。
【００６５】
抗体の「可変領域」は、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域が単独であるもの、または組み合わせているもののいずれかを指す。重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても公知である３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって連結された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲによって近接して一緒に保持され、他の鎖由来のＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技術がある：（１）異種間配列可変性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１年））；および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８（１９９７年））。さらに、ＣＤＲを決定するために、これらの２つのアプローチの組み合わせが当技術分野で使用されることもある。
【００６６】
Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般的に、可変ドメイン中の残基（軽鎖の約１〜１０７残基および重鎖の１〜１１３残基）を参照する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら、前出）。
【００６７】
Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置のナンバリングは、Ｋａｂａｔら（前出）における抗体のコンパイルの重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮または挿入に対応する、より少ないまたは追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後の単一アミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）および重鎖ＦＲ残基８２の後の挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂおよび８２ｃなど）を含むことができる。残基のＫａｂａｔナンバリングでは、所定の抗体については、抗体の配列の相同性領域における「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付き配列とアライメントすることにより決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７年））。Ｋａｂａｔのナンバリング規則を使って番号を付けた場合、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１ループの終端は、ループの長さによってＨ３２とＨ３４の間で変化する（これはＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５ＡとＨ３５Ｂに挿入するためであり、３５Ａまたは３５Ｂがいずれも存在しない場合、ループは３２で終了し、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し、３５Ａおよび３５Ｂが両方とも存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。
【表１】
2019526595.tif 000002
【００６８】
用語「ヒト抗体」は、ヒト、または当技術分野で公知の任意の技術を用いて作製されたヒトにより産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体によって産生される抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、無処置のまたは完全長の抗体、その断片、ならびに／または少なくとも１つのヒト重鎖および／または軽鎖ポリペプチドを含む抗体（例えば、マウス軽鎖およびヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体など）を含む。
【００６９】
用語「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体を指す。典型的には、軽鎖および重鎖の両方の可変領域が、所望の特異性、親和性および能力を有する哺乳動物のうちの１種（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する抗体の可変領域に対応し、定常領域は、別の種（通常はヒト）由来の抗体の配列と相同であり、これにより、その種において免疫応答が誘発されるのを避けるようにする。
【００７０】
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、本明細書中では同義的に使用され、特定の抗体によって認識され、特異的に結合され得る抗原の部分を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、隣接するアミノ酸およびタンパク質の三次折り畳みによって並置される非隣接アミノ酸の両方から形成され得る。隣接するアミノ酸から形成されたエピトープは、典型的にはタンパク質変性時に保持されるが、三次折り畳みによって形成されたエピトープは、典型的には、タンパク質変性の際に失われる。エピトープは、典型的には、独特の空間立体配座で少なくとも３個、より通常には少なくとも５個または８〜１０個のアミノ酸を含む。
【００７１】
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用を総和した強度を指す。他に示されない限り、本明細書で使用されるとき、「結合親和性」は、結合対（例えば、抗体および抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に抗原にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、一般に抗原により速く結合し、長期間結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当該分野で公知であり、そのいずれも本発明の目的のために使用することができる。特定の例示的な実施形態を本明細書に記載する。
【００７２】
「プログラム死−１」または「ＰＤ−１」は、Ｔ細胞調節因子のＣＤ２８ファミリーに属する細胞表面免疫阻害受容体を指す。ＰＤ−１は、活性化されると、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球、およびナチュラルキラー細胞（ＮＫＴ）中で発現する。ＰＤ−１は、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。本明細書で使用されるとき、用語「ＰＤ−１」は、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の多様体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３に見出すことができる。
【００７３】
「プログラム死リガンド−１」または「ＰＤ−Ｌ１」（Ｂ７−Ｈ１としても公知である）は、ＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つ（他方は、「ＰＤ−Ｌ２」であり、Ｂ７−ＤＣとも称される）であり、ＰＤ−１に結合すると、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する。本明細書で使用されるとき、用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の多様体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７に見出すことができる。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、「実質的に類似している」または「実質的に同じ」という語句は、２つの数値（一般的に、一方は本発明の抗体に関連するものであり、他方は参照／比較抗体に関連するものである）間の類似度が十分に高いことを意味する。これにより、当業者は、値（例えば、Ｋｄ値）によって測定された生物学的特性の文脈内において、２つの値の差異は、生物学的および／または統計学的有意性がほとんどないか、またはまったくないと考えられるようになる。２つの値の差異は、参照／比較抗体の値に対応して、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満または約１０％未満である。
【００７５】
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、自然界には見られない形態である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物には、もはや自然界に存在する形態ではない程度に精製されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち、汚染物質を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋である物質を指す。
【００７７】
本明細書において同義的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、これにはＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、および／もしくはそれらの類似体、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによってポリマーに取り込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびそれらの類似体などの修飾ヌクレオチドを含むことができる。存在する場合、ヌクレオチド構造の改変は、ポリマーのアセンブリの前または後に行われ得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断され得る。
【００７８】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために本明細書では同義的に使用される。ポリマーは、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。これらの用語はまた、天然の、または介入によって修飾された（例えばジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識構成成分とのコンジュゲート結合などの他の任意の操作または修飾など）アミノ酸ポリマーを包含する。また、定義には、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸などを含む）の１つ以上の類似体、ならびに当該分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドも含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づくため、特定の実施形態では、ポリペプチドは一本鎖または関連鎖として発生し得ることが理解される。
【００７９】
２つ以上の核酸またはポリペプチドの文脈における用語「同一性」または「パーセント同一性」は、配列相同性の一部として、いかなる保存的アミノ酸置換も考慮することなく、最大の対応のために比較およびアラインされた場合（必要に応じてギャップを導入する）、同一であるか、または同一であるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定の割合（パーセンテージ）を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。パーセント同一性は、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズム、または目視検査を用いて測定することができる。アミノ酸またはヌクレオチド配列のアライメントを得るために使用され得る、様々なアルゴリズムおよびソフトウェアが当該分野において公知である。配列アライメントアルゴリズムのこのような非限定的例の１つは、Ｋａｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｓｃｉ．，８７：２２６４−２２６８（１９９０年）に記載されたアルゴリズムであり、Ｋａｒｌｉｎら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：５８７３−５８７７（１９９３年）において改訂され、ＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：３３８９−３４０２（１９９１年））に組み込まれている。特定の実施形態では、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７年）に記載されているように使用することができる。ＢＬＡＳＴ−２、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：４６０−４８０（１９９６年））、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）は、配列をアラインするために使用され得る追加の公的に入手可能なソフトウェアプログラムである。特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアのＧＡＰプログラムを使用して決定される（例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスおよびギャップウェイト（ｇａｐ  ｗｅｉｇｈｔ）４０、５０、６０、７０、または９０および長さウェイト（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５または６を使用する）。特定の代替実施形態では、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈのアルゴリズムを組み込んだＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラム（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０年））を使用して、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を決定することができる（例えば、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、およびギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４、長さウェイト１、２、３、４、５を使用する）。あるいは、特定の実施形態では、ヌクレオチド配列またはアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ、４：１１−１７（１９８９年））を用いて決定される。例えば、パーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用し、残基表、ギャップ長ペナルテ��１２およびギャップペナルティ４を有するＰＡＭ１２０を使用して決定することができる。特定のアライメントソフトウェアによる最大アライメントのための適切なパラメータは、当業者によって決定され得る。特定の実施形態では、アライメントソフトウェアのデフォルトパラメータが使用される。特定の実施形態では、第１のアミノ酸配列の第２の配列アミノ酸に対するパーセント同一性「Ｘ」は、１００ｘ（Ｙ／Ｚ）として計算され、Ｙは、第１および第２の配列のアライメントにおいて同一マッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり（目視検査または特定の配列アライメントプログラムによってアラインされたもの）、Ｚは、第２の配列における残基の総数である。第１の配列の長さが第２の配列よりも長い場合、第２の配列に対する第１の配列のパーセント同一性は、第１の配列に対する第２の配列のパーセント同一性よりも長くなる。
【００８０】
非限定的な例として、任意の特定のポリヌクレオチドが、参照配列に対して、あるパーセンテージ配列同一性（例えば、少なくとも８０％同一であり、少なくとも８５％同一であり、少なくとも９０％同一であり、およびいくつかの実施形態では少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である）を有するかどうかを、特定の実施形態では、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（ウィスコンシン配列分析パッケージ、バージョン８、Ｕｎｉｘ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ  ５３７１１）を用いて決定することができる。Ｂｅｓｔｆｉｔは、局所相同性アルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  ２：４８２  ４８９（１９８１年））を用いて、２つの配列間の相同性の最良のセグメントを見つける。Ｂｅｓｔｆｉｔまたは任意の他の配列アライメントプログラムを使用して、特定の配列が、例えば、本発明によって参照配列と９５％同一であるかを決定する場合、パラメータは、同一性のパーセンテージが参照ヌクレオチド配列の全長にわたって計算され、参照配列中のヌクレオチドの総数の５％までの相同性のギャップが許容されるように設定される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明の２つの核酸またはポリペプチドは実質的に同一であり、これは、最大の対応のために比較され、アラインされたとき、配列比較アルゴリズムを使用して測定すると、または目視検査により、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、およびいくつかの実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基の同一性を有することを意味する。特定の実施形態では、同一性が、少なくとも約１０、約２０、約４０〜６０残基の長さ、またはそれらの間の任意の整数値、または６０〜８０残基より長い領域、少なくとも約９０〜１００残基である配列の領域に存在するか、または配列が、例えば、ヌクレオチド配列のコード領域など、比較される配列の全長において実質的に同一である。
【００８２】
用語「対象」は、特定の治療のレシピエントとなるヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むが、これに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、用語「対象」および「患者」は、本明細書では、ヒト対象に関して同義的に使用される。
【００８３】
用語「癌」および「癌性」は、細胞の集団が制御されていないまたは調節されていない細胞成長によって特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか、またはその状態を記載する。癌の例としては、例えば、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病が挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、用語「血液癌」または「血液悪性腫瘍」は、血球（例えば、Ｔ細胞またはＢ細胞）、骨髄、またはリンパ節に影響を及ぼす任意の種類の癌（上記で定義される通り）を指す。当業者は、血液癌の３つの主要なカテゴリーがリンパ腫、白血病、および骨髄腫であることを理解するであろう。悪性腫瘍は、無痛性であるか、または攻撃的であり得る。本発明の方法またはキットによって治療され得る血液癌の非限定的例としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）（外節ＭＺＬ、結節ＭＺＬ、および脾臓ＭＺＬなど）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、ならびにリヒタートランスフォーメーションが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）などの胚中心Ｂ細胞、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、特定のＣＬＬ（または本明細書に記載のものなどの他の白血病）は、より多くの遺伝的突然変異の１つが存在するために「高リスク」であると考えられる。本明細書で使用されるとき、「高リスク」ＣＬＬは、例えば、以下の遺伝子突然変異の少なくとも１つを特徴とするＣＬＬを意味する：１７ｐ欠失；１１ｑ欠失；ｐ５３；ＺＡＰ−７０＋および／またはＣＤ３８＋を伴う非変異型ＩｇＶＨ；およびトリソミー１２。
【００８５】
「腫瘍」および「新生物」は、前癌病変を含む良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかの、過剰な細胞成長または増殖に起因する任意の組織塊を指す。
【００８６】
用語「癌細胞」、「腫瘍細胞」および文法上の等価物は、腫瘍細胞集団の大部分を構成する非腫瘍形成細胞および腫瘍形成性幹細胞（癌幹細胞）の両方を含む、腫瘍または前癌病変に由来する細胞の総集団を指す。本明細書で使用されるとき、用語「腫瘍細胞」は、回復するおよび分化する能力を欠く腫瘍細胞のみに言及する場合、「非腫瘍原性の」という用語によって修飾されてそれらの腫瘍細胞を癌幹細胞と区別する。
【００８７】
患者における「再発」癌という用語は、以前に完全寛解または部分寛解のいずれかを達成したが、６ヶ月以上の期間の後に疾患進行のエビデンスを示す患者を指す。
【００８８】
患者における用語「難治性」癌は、最後の抗癌療法から６ヶ月以内に治療が奏効しないこと、または疾患の進行を経験した患者を指す。
【００８９】
「再発難治性ＣＬＬ」または「ｒ／ｒ  ＣＬＬ」という用語は、ＣＬＬに関する国際ワークショップ（ＩＷＣＬＬ）応答基準（Ｈａｌｌｅｋら、「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｕｐｄａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  １９９６  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ」（Ｂｌｏｏｄ  １１１：５４４６−５４５６（２００８年）、ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ  １１２：５２５９（２００８年））による完全または部分的寛解のいずれかを以前に達成したが、その後６ヶ月以上の期間の後に進行性疾患を発症する患者において生じるＣＬＬを指す。
【００９０】
治療（例えば、抗ＣＤ２０抗体による）に対して「応答しない」または「あまり応答しない」腫瘍は、承認された動物モデルまたはヒト臨床試験での治療なしまたはプラセボでの治療と比較して、その治療に対する応答において、統計的に有意な改善を示さないか、またはそれは最初の治療には応答するが、治療が続くにつれて成長する。
【００９１】
用語「医薬製剤」は、有効成分の生物学的活性が有効であり得るような形態である調製物を指し、それは製剤が投与される対象にとって容認できないほど毒性である追加の構成成分を含まない。このような製剤は、無菌であり得る。
【００９２】
用語「治療有効量」は、対象または哺乳動物における疾患または障害を「治療する」ために有効である、治療剤（例えば、抗体または小分子）の量を指す。癌の場合、治療有効量の剤は、癌細胞の数を減少でき、腫瘍径を縮小でき、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害（すなわち、ある程度まで遅くする、または停止させる）でき、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度まで遅くする、または停止させる）でき、腫瘍増殖を（ある程度まで）阻害でき、および／または癌に関連する症状のうちの１つ以上を緩和（ある程度まで）できる。本明細書の「治療する」の定義を参照されたい。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げ、および／またはこれらの癌細胞を死滅させることができる程度に、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。「予防的有効量」は、所望の予防結果を達成するのに必要な投薬量および期間で有効な量を指す。必ずではないが、典型的には、予防用量は、疾患の前または初期に対象において使用されるため、予防的有効量は、治療有効量より少ないであろう。
【００９３】
「治療する」、「治療」、「治療するために」、「治療効果を有する」、「緩和する」、「緩和するために」、または「進行を遅くする」などの用語は、１）診断された病的状態または疾患（血液学的悪性疾患など）を治癒する、これらの進行を遅らせる、症状を軽減する、および／または進行を停止させる治療的手段、ならびに２）標的病理学的状態または障害の発症を予防および／または遅延させる予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指す。従って、治療を必要とする患者としては、すでに障害を有する患者、障害を有する傾向がある患者、その障害を予防させる患者が挙げられる。特定の実施形態では、患者が以下の、そのそれぞれが国立癌研究所（ＮＣＩ）および米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により設定された新薬の承認のための基準によって評価される：悪液質の減少、生存時間の増大、腫瘍の進行までの時間の延長、腫瘍質量の減少、腫瘍負荷の軽減および／または腫瘍転移までの時間、ならびに腫瘍の再発または進行性疾患、腫瘍応答、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、不変、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）までの時間の延長、の１つ以上を示す場合、対象は、本発明の方法により、癌についてうまく「治療され」る。Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１：１４０４−１４１１（２００３年）を参照されたい。いくつかの実施形態では、上で定義した「治療効果」はまた、毒性もしくは有害な副作用の低下、および／または忍容性の改善を包含する。
【００９４】
「投与する」は、当業者に公知の様々な方法および送達システムのいずれかを使用して、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを指す。投与経路としては、経口、粘膜、局所、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または例えば注射もしくは注入による、他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用される語句「非経口投与」は、これに限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにインビボ電気穿孔法を含む投与の形態を意味する。投与することは、例えば、１回、複数回、および／または１つ以上の長期間にわたって行われてよい。
【００９５】
（１）抗ＣＤ２０抗体（例えば、ウブリツキシマブ）、（２）ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤（例、ＴＧＲ−１２０２）、および（３）抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）の「組み合わせ」は、同じ対象にこれらの剤の各々の１つ以上を同時に、逐次的に、同時にまたは逐次的にの両方で投与することを指す。一般に、文脈から異なると推論されない限り、「剤の組み合わせ」は、同じ対象にこれらの３つの剤の各々の１つ以上を同時に、逐次的に、または同時におよび逐次的にの両方で投与することを指す。
【００９６】
一例として、ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤の投与の前または後の（例えば、時間、日、週、または月の差で）、または抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与の前または後の（例えば、時間、日、週、または月の差で）抗ＣＤ２０抗体の投与は、剤が単一の医薬製剤中で一緒に投与されるか同じ投与経路もしくは異なる投与経路のいずれかにより別々の医薬製剤中で投与されるかどうかにかかわらず、剤の組み合わせの投与を構成する。文脈から当業者に明らかであるように、「剤の組み合わせ」は、本明細書に記載されるように、１つ以上の追加の治療剤の投与をさらに含み得る。
【００９７】
本明細書で使用される「導入期」または「導入療法」は、本明細書に記載されるように、治療期の前の、第１の剤、または剤の組み合わせの投与を指す。導入期の治療が完全寛解をもたらさないか重篤な副作用を引き起こす場合、他の剤が追加されるか代わりに使用される、治療期を開始してよい（「治療期」を参照されたい）。導入はまた、一次療法、または一次治療とも呼ばれ、疾患の負荷における若干の初期減少を導入する目的で投与される。例えば、導入療法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、ウブリツキシマブ）およびＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）の投与を含んでよい。いくつかの実施形態では、しかしながら、導入療法は対象の治療レジメンの一部として投与されない。
【００９８】
本明細書で使用される「治療期」は概して、導入療法後に対象に投与される治療を指す。いくつかの実施形態では、治療期は、導入療法後に残っているあらゆる悪性血液細胞を殺すために使用される。例えば、抗ＣＤ２０抗体およびＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤が導入期で使用される場合、治療期は追加の治療剤、例えばＰＤ−１抗体（例えばペムブロリズマブ）またはＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）の投与を含んでよい。いくつかの実施形態では、しかしながら、導入療法は投与されず、治療期は、組み合わせでの全ての剤（例えば、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−デルタの阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与）の投与を指す。「治療期」は、「強化」、「強化療法（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」、または「強化療法（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」とも称される。
【００９９】
本明細書で使用される「維持期」または「維持療法」は、本明細書に記載されるように、治療期に続いて起こる期を指す。維持期では、治療奏効後に血液癌が戻らないように維持するのを助けるために、患者は治療を受ける。維持療法は、治療期で以前に使用されたものと同じ剤による治療を含んでよい。維持期の剤は、長期間にわたり投与されてよい。
【０１００】
材料の量、比、物理的特性、および／または使用を示す本開示における数字は全て、別のように指示されている場合を除いて、「約」という語によって修飾されていると理解されるべきである。数値または数値範囲を指すときの用語「約」は、言及された数値または範囲が、例えば、実験的変動内の（または統計的実験誤差内の）近似であることを意味し、したがって数値または数値範囲は、例えば、記載された数または数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得る。
【０１０１】
本明細書に記載の式Ａの化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心）を含むことができ、したがって、（Ｒ）−または（Ｓ）などの絶対立体化学に関してエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本開示は、このような可能な形態の全て、ならびにそれらのラセミ体および分割体およびそれらの混合物を包含することを意味する。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮して当該分野で公知の方法に従って分離することができる。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。これには、互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体（ジアステレオマー）を含む。
【０１０３】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が付着している炭素原子を指す。
【０１０４】
用語「エナンチオマー」および「エナンチオマー性」は、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、したがって光学活性であり、エナンチオマーは一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は、その反対方向に偏光面を回転させる。
【０１０５】
用語「ラセミ」は、エナンチオマーの等価部分の混合物を指し、その混合物は光学的に不活性である。
【０１０６】
用語「分割」は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離、濃縮または枯渇を指す。
【０１０７】
本開示は、式Ａの化合物の溶媒和物を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させることなく、また同様に薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、本開示の化合物と溶媒分子、例えば、ジソルベート、モノソルベートまたはヘミソルベートとの組み合わせ、物理的会合および／または溶媒和であり、本開示の化合物に対する溶媒分子の比は、それぞれ、約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。場合によっては、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合などで、単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在することができ、本開示は、本発明の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。１つのタイプの溶媒和物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、典型的には、薬理学的等価物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当該分野で公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４年）；Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４年）を参照されたい。溶媒和物を調製する典型的な非限定的プロセスは、約２０℃〜約２５℃の温度で本開示の化合物を所望の溶媒（有機、水またはそれらの混合物）に溶解すること、次いで結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および例えばろ過などの公知の方法により結晶を単離することを伴う。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０１０８】
用語「プロドラッグ」は、化合物の不活性前駆体であり、正常な代謝プロセスによって体内でその活性形態に変換される化合物を指す。プロドラッグ設計は、一般に、Ｈａｒｄｍａら、（編）「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（第９版、１１〜１６頁（１９９６年））で論じられている。Ｈｉｇｕｃｈｉら「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻，ＡＳＣＤ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＲｏｃｈｅ（編）「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７年））では、より深く論じられている。例解すると、プロドラッグは、例えば、エステルまたはアミド結合の加水分解によって薬理学的活性形態に変換され、それにより、得られた生成物に官能基を導入するか、または官能基に曝露することができる。プロドラッグは、内因性化合物と反応して化合物の薬理学的特性、例えば循環半減期の増加をさらに促進する水溶性コンジュゲートを形成するように設計することができる。あるいは、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸、硫酸塩、グルタチオン、アミノ酸、または酢酸塩などの官能基において共有結合修飾を受けるように設計され得る。得られたコンジュゲートは、不活性化され、尿中で排泄され得るか、または親化合物よりも強力にされ得る。高分子量コンジュゲートもまた、胆汁中に排泄され、酵素切断に供され、循環系に戻って放出され、それによって元々投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増加させることができる。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０９】
本開示は、式Ａの化合物の薬学的に許容される塩をさらに包含する。薬学的に許容される付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩および塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩としては、これらに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩類；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩類；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、リシン、アルギニン、およびセリンなどの天然アミノ酸の塩；Ｄ−異性体または置換アミノ酸などの非天然アミノ酸の塩；グアニジンの塩；および置換グアニジンの塩が挙げられ、置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される。
【０１１０】
本明細書に記載の投薬量は、遊離塩基剤の量で表され、対イオン（例えば、硫酸塩）またはいかなる水もしくは溶媒分子の重量も含まない。
【０１１１】
用語「ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤」、「ＰＩ３Ｋ−δ選択的阻害剤」、「ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤」、および「ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤」は、本明細書では同義的に使用され、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（すなわち、α、β、およびγ）よりも効果的に、ＰＩ３Ｋ−δアイソフォームの活性を選択的に阻害する化合物を指す。例えば、ＰＩ３Ｋ−δ選択的阻害剤は、他のタイプのＰＩ３Ｋアイソフォームの残り（すなわち、α、β、およびγ）に対して、阻害剤のＩＣ５０の少なくとも２０倍以下である、δタイプのＰＩ３−キナーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物であってもよい。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「相乗作用」および「相乗活性」は、本明細書に記載の剤の併用投与を意味し、例えば、抗ＣＤ２０抗体、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、および抗ＰＤ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の三剤併用は、それぞれが単独で使用される場合および／または２つの剤が組み合わされる場合の、その剤の相加効果よりも大きい治療的度合いを生じる。
【０１１３】
本開示および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形を含む。例えば、「ある細胞」は、単一の細胞、ならびにその混合物を含む、複数の細胞を含む。
ＩＩ．  ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤
【０１１４】
本開示は、血液悪性腫瘍患者のための革新的な併用治療および治療レジメンを提供する。組み合わせ治療は、とりわけ、それを必要とする対象に治療有効量の少なくとも１つのＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、例えば式ＡのＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１１５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシチドのセカンドメッセンジャー分子を生成することによって、あらゆる細胞型において多様な生物学的機能を調節する酵素のファミリーである。ＰＩ３Ｋは、細胞増殖および生存、細胞分化、細胞内移動および免疫など、様々な細胞機能に関与する。ＰＩ３Ｋファミリーは、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの４つの異なるクラスから構成される。クラスＩ〜ＩＩＩは脂質キナーゼであり、クラスＩＶはセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。
【０１１６】
ＰＩ３ＫのクラスＩファミリーのメンバーは、調節および触媒サブユニットの二量体である。クラスＩファミリーは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットによって決定される４つのアイソフォームからなる（α、β、γおよびδ）。Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．７：６０６−６１９（２００６年）を参照されたい。クラスＩは、２つのサブクラス、クラスＩａ（ｐ１１０α、β、およびδの組み合わせ、ならびに調節サブユニット（ｐ８５、ｐ５５またはｐ５０）によって形成される）、ならびにクラスＩｂ（ｐ１１０αおよびｐ１０１調節サブユニットによって形成される）に分類することができる。ＰＩ３Ｋのデルタアイソフォームは、造血起源の細胞で高度に発現し、種々の血液学的悪性腫瘍において強く上方制御され、多くの場合突然変異している。
【０１１７】
ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤の一例は、イデラリシブ（商品名ザイデリグ（登録商標））であり、再発ＣＬＬ（リツキサン（登録商標）との組み合わせ；Ｆｕｒｍａｎ，Ｒ．Ｒ．ら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０：９９７−１００７（２０１４年）を参照されたい）、再発性濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）、および別のタイプの非ホジキンリンパ腫である再発小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の治療のために２０１４年にＦＤＡによって承認されている。ザイデリグ（登録商標）の全処方情報（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照されたい。イデラリシブは、免疫介在性大腸炎（グレード３≧５％）、肺炎（グレード３≧４％）、および高トランスアミナーゼ血症（グレード３≧８％）など、独特かつ限定的な毒性プロファイルを有する。したがって、ＦＤＡ認可のザイデリグ（登録商標）は、肝毒性、重度の下痢、大腸炎、肺炎および腸穿孔などの致命的および重篤な毒性の可能性を注意する枠付きの警告を伴う（同文献）。
【０１１８】
Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤の別の例は、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５）である。Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｓ．らＢｌｏｏｄ  １２４：アブストラクトＮｏ．３３３４（２０１４年）を参照されたい。デュベリシブは、開発中の用量（１日２回２５ｍｇ）でＰ１３Ｋデルタとガンマの両方を標的とするが、まさにデルタアイソフォームを主に阻害する（同文献）。別のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤は、ＡＣＰ−３１９（以前のＡＭＧ−３１９）である。Ｌａｎａｓａ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｂｌｏｏｄ１２２：アブストラクトＮｏ．６７８（２０１３年）を参照されたい。ＡＣＰ−３１９は現在、Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ  ＢＶによって開発されている。ＭＥ−４０１は、ＭＥＩ  Ｐｈａｒｍａによって開発された新規経口ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤である。ニューオーリンズで開催された米国癌学会議（ＡＡＣＲ）年次総会（２０１６年４月１６〜２０日）で発表されたＭｏｒｅｎｏ，Ｏ．らのポスター表題「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ＭＥ−４０１，ａｎ  Ｏｒａｌ，Ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  Ｐ１１０δ，Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」を参照されたい。ＩＮＣＢ−５０４６５は、Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発されている別のＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤であり、Ｂ細胞悪性疾患の治療のために第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中である。ニューオーリンズで開催されたＡＡＣＲ年次総会（２０１６年４月１６〜２０日）で発表されたＦｏｒｅｒｏ−Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．ら、「Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓａｆｅｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＩ３Ｋδ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＩＮＣＢ０５０４６５，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ｔｒｅａｔｅｄ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」（アブストラクトＮｏ．ＣＴ０５６）を参照されたい。
【０１１９】
本明細書に提供されるように、記載された方法およびキットにおいて使用されるＰＩ３Ｋ−δ選択的阻害剤は式Ａ：
【化１】
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の化合物、もしくはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１２０】
一実施形態では、式Ａの化合物は、（ＲＳ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１２１】
一実施形態では、式Ａの化合物は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。別の実施形態では、式Ａの化合物は、（Ｒ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。これら２つの化合物の化学構造は以下の通りである：
【化２】
2019526595.tif 000004
【０１２２】
式ＡのＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、国際特許出願公開第２０１１／０５５２１５（Ａ２）号および米国特許出願第２０１１／０１１８２５７（Ａ１）号に開示されているような一般的合成方法を使用して調製することができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
好ましい実施形態では、式ＡのＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンおよびその塩の調製物は、国際公開第第２０１４／００６５７２号、および米国特許公開第２０１４／００１１８１９号に記載されている。（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンおよびその塩の合成について記載されていることに加えて、国際公開第２０１４／００６５７２号および米国特許第２０１４／００１１８１９号もまた、ＰＩ３Ｋのシグナル伝達を阻害、調節および／または変調するためのこの分子の治療活性を開示している。式ＡのこのＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤はまた、２０１５年１０月６日に発行された米国特許第９，１５０，５７９号に記載されている。
【０１２４】
特に好ましい実施形態では、式ＡのＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩であり、それは経口投与時に溶解度および薬物動態の増強を呈する。国際公開第２０１５／１８１７２８号を参照されたい。（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのＰＴＳＡ塩はＴＧＲ−１２０２としても公知である。本明細書で使用される用語「ＴＧＲ−１２０２」は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのＰＴＳＡ塩を指す。ＴＧＲ−１２０２の一般的なＩＮＮ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎ−Ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅ）／ＵＳＡＮ（Ｕ．Ｓ．Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅ）は、ウムブラリシブトシル酸塩である。これらの出願および特許の各々は、その全体が参考として援用される。
【０１２５】
ＴＧＲ−１２０２は非常に特異的で、経口投与可能なＰＩ３Ｋデルタ阻害剤であり、ナノモルの阻害効力、ならびにα、β、およびγアイソフォームよりも高い選択性でデルタアイソフォームを標的とする。酵素ベースのアッセイにおけるヒトＰＩ３Ｋアイソフォームに対するＴＧＲ−１２０２の効力を表１に示す。
【表２】
2019526595.tif 000005
表１
【０１２６】
ＴＧＲ−１２０２の活性は、再発および難治性血液悪性腫瘍患者における単剤フェーズＩは、用量漸増試験（例えば、Ｂｕｒｒｉｓ，Ｈ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ年次大会要旨集）３２（１５）２５１３（２０１４年）を参照されたい）で評価した。Ｂｕｒｒｉｓは、ＴＧＲ−１２０２が再発性または不応性の血液学的悪性腫瘍を有する患者において良好な耐容性を示し毎日８００ｍｇ以上の用量にて肝毒性および臨床活性の徴候は報告されなかったことを報告した。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法およびキットに関して、式ＡのＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）は、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの投薬量で毎日対象に投与される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式ＡのＰ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、経口投与のために配合される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、経口投与のために配合される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、摂食条件下で患者に投与される。
【０１２９】
一般に、摂食条件下でのＴＧＲ−１２０２の投与は、以下の表２に例解されるように、絶食条件下での投与と比較して、より高い生物学的利用能（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘの増加）をもたらす。
【表３】
2019526595.tif 000006
表２
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法およびキットでは、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は微粉化される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、微粉化される。
【０１３１】
以下の表３に例解するように、微粉化されたＴＧＲ−１２０２の投与は、非微粉化ＴＧＲ−１２０２の投与と比較してより高い生物学的利用能（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘの増加）をもたらす。
【表４】
2019526595.tif 000007
表３
【０１３２】
ＴＧＲ−１２０２は、治療関連高トランスアミナーゼ血症または大腸炎に関連せず、このことがＴＧＲ−１２０２をイデラリシブと区別する。ＴＧＲ−１２０２とイデラリシブの間の毒性プロファイルの違いは、血液癌の管理において、ＴＧＲ−１２０２が免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される場合に非常に重要である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法およびキットに関して、ＴＧＲ−１２０２またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、約２００〜約１２００ｍｇ／日、約４００〜約１０００ｍｇ／日、約５００〜約８００ｍｇ／日、約５００〜約１０００ｍｇ／日、約６００〜約８００ｍｇ／日、約６００〜約１０００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日の用量で投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ−１２０２、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、約４００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日の用量で投与される。当業者は、治療の過程の間、患者の臨床奏効率、副作用などに応じて、または治療のさまざまな段階（すなわち、導入、治療、または維持）の間に、ＴＧＲ−１２０２（もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）の投薬量、および／またはＴＧＲ−１２０２（またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）の投与頻度が変わり得る（低下または増加される）ことを認識するであろう。
ＩＩＩ．抗ＣＤ２０抗体
【０１３５】
本開示は、血液癌患者のための革新的な併用治療および治療レジメンを提供する。併用治療は、とりわけ、それを必要とする対象に治療有効量の少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体（例えば、ウブリツキシマブ）を投与することを含む。
【０１３６】
ＣＤ２０は、ヒトおよびマウスにおいて前Ｂ細胞および成熟末梢Ｂ細胞において主に発現される疎水性膜貫通リンタンパク質である。ヒトにおいて、ＣＤ２０はまた、例えばほとんどの非ホジキンＢ細胞リンパ腫（ＮＨＬ）およびＢ型慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）など、ほとんどの成熟Ｂ細胞悪性疾患において強くかつ均一に発現される。ＣＤ２０抗原は、造血幹細胞上または形質細胞上に発現することはない。
【０１３７】
抗ＣＤ２０モノクローナル抗体は、Ｂ細胞疾患の治療のために開発されており、今後も開発が行われる。キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブ（リツキサン（登録商標））は、多くのＣＤ２０陽性Ｂ細胞リンパ腫の標準的治療法となり、あらゆる腫瘍学的適応症について承認された最初のｍＡｂであった。Ｄｅｍａｒｅｓｔ，Ｓ．Ｊ．ら、ｍＡｂｓ３：３３８−３５１（２０１１年）。しかし、リツキシマブによる治療に対して不応性である患者、またはリツキシマブによる長期治療過程（単剤として、または化学療法レジメンと組み合わせて）において抵抗性を発する患者が相当数存在する。
【０１３８】
また、リツキシマブとは別に、例えば、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ；Ｉｎｔｒａｃｅｌ）、オクレリズマブ、ヴェルツズマブ、ＧＡ１０１（オビヌツズマブ）、ＡＭＥ−１３３ｖ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、オカラツズマブ（Ｍｅｎｔｒｉｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、ｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＢＬＸ−３０１（Ｂｉｏｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、およびＰＲＯ７０７６９（国際出願第２００４／０５６３１２号に記載）などの複数の他の抗ＣＤ２０抗体も当該分野で公知である。
【０１３９】
リツキシマブは、ＣＤ２０抗原に対して向けられた、遺伝子操作されているキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体である。リツキシマブは、米国特許第５，７３６，１３７号では、「Ｃ２Ｂ８」と称されている抗体である。リツキシマブ抗体のアミノ酸配列およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞における組換え発現を介したその産生のための例示的な方法は、米国特許第５，７３６，１３７号に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。リツキシマブは、非ホジキンリンパ腫を治療するために、１９９７年にＦＤＡによって最初に承認された。リツキシマブは、リツキサン（登録商標）として市販されている。
【０１４０】
オファツムマブは、抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１κヒトモノクローナル抗体である。試験により、オファツムマブは、リツキシマブと比較して遅い速度でＣＤ２０から解離し、膜近位エピトープに結合することが示された。Ｚｈａｎｇら、Ｍａｂｓ１：３２６−３３１（２００９年）。エピトープマッピングは、オファツムマブが、リツキシマブによって標的化された位置と比較してＣＤ２０のＮ末端により近い位置にあるエピトープに結合し、抗原の細胞外ループを含むことを示している（同文献）。
【０１４１】
ウブリツキシマブ（ＵＢＸ、ＵＴＸ、ＴＧ−１１０１、ＴＧＴＸ−１１０１、Ｕｔｕｘｉｎ  ＴＭ、ＬＦＢ−Ｒ６０３、ＴＧ２０、ＥＭＡＢ６０３としても知られている）は、ＣＤ２０上の特異的でユニークなエピトープを標的とし、かつ臨床活性および効力の向上のためにバイオエンジニアリングされたモノクローナル抗体である。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ  １２０：アブストラクトＮｏ．２７５６（２０１２年）；Ｄｅｎｇ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３１：アブストラクトＮｏ．８５７５（２０１３年）；およびＯ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｏ．Ａ．ら、「Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ（ＴＧ−１１０１），ａ  ｎｏｖｅｌ  ｇｌｙｃｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（ｍＡｂ）ｉｎ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｏｒ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２：５ｓ（２０１４年），（ｓｕｐｐｌ；アブストラクトＮｏ．８５２４）を参照されたい。ウブリツキシマブは、米国特許第９，２３４，０４５号にも記載されている。ウブリツキシマブは強力な活性のために改変され、独特のアミノ酸配列を呈し低フコース含有量を可能にし、優れた抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導するように設計された。ウブリツキシマブは、単剤として、および他の剤と組み合わせての両方で、様々な患者集団（例えば、ＮＨＬ、ＣＬＬ）において研究されてきた。例えば、上記のＯ’Ｃｏｎｎｏｒらは、単剤ウブリツキシマブがリツキシンに曝された患者において十分に忍容性があり、活性であることを示した。第Ｉ相試験で、Ｌｕｎｎｉｎｇ，Ｍ．ら、アメリカ血液学会年次総会および展示会、２０１５年１２月５日〜８日、アブストラクトＮｏ．１５３８は、ウブリツキシマブおよびＴＧＲ−１２０２が再発性／難治性Ｂ細胞ＮＨＬおよび高リスクＣＬＬにおいて活性および好ましい安全性プロファイルを示したことを示した。また、第ＩＩ相試験において、Ｓｈａｒｍａｎ  Ｊ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ、２０１５年１２月５〜８日、アブストラクトＮｏ．３９８０は、イブリチニブと組み合わせたウブリツキシマブが再発性および／または難治性マントル細胞リンパ腫の患者において非常に活性であることを示した。
【０１４２】
好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法（およびキット）に使用される抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体である。特に好ましい実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、配列番号１、２および３の配列のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域、ならびに配列番号６、７、８の配列のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む。
【０１４４】
ウブリツキシマブは、以下に示す抗体配列を含む：
【０１４５】
可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ１：Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ（配列番号１）
【０１４６】
可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ２：Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ（配列番号２）
【０１４７】
可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ３：Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ（配列番号３）
【０１４８】
可変重鎖（ＶＨ）：
【０１４９】
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｈｅ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｍｅｔ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｍｅｔ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（配列番号４）
）  
【０１５０】
定常重鎖：
【０１５１】
Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ａｓｎ  Ｈｉｓ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｃｙｓ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｍｅｔ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｐｈｅ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ａｓｎ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｈｉｓ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ（配列番号５）
【０１５２】
可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１：Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ（配列番号６）  
【０１５３】
可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ２：Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ（配列番号７）
【０１５４】
可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ３：Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｔｈｒ（配列番号８）
【０１５５】
可変軽鎖（ＶＬ）：
【０１５６】
Ｇｌｎ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｉｌｅ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号９）  
【０１５７】
定常軽鎖：
【０１５８】
Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｇｌｕ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ａｓｎ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｔｒｐ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｇｌｕ  Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｕ  Ｌｙｓ  Ｈｉｓ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ（配列番号１０）
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法およびキットにおいて、ウブリツキシマブは、約４５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、ウブリツキシマブは約９００ｍｇの用量で投与される。
【０１６０】
ウブリツキシマブは、約１〜９週ごとに１回、約１週ごとに１回、約１週ごとに２回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、約７週ごとに１回、約８週ごとに１回、または約９週ごとに１回、投与され得る。当業者であれば、患者の臨床奏効率、副作用などに依存して、ウブリツキシマブの投薬量および／またはウブリツキシマブの投与頻度が治療の過程の間で変化し得る（減少するまたは増加する）ことを理解するであろう。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、約４〜７週に１回、約５〜７週に約１回、約５〜６週に約１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、または約７週ごとに１回約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約９００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で治療期に投与される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびキットは、治療期の前に導入期を含む。導入期では、ウブリツキシマブは、約１〜３週ごとに１回、約２〜３週ごとに１回、約１〜２週ごとに１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、または約３週ごとに１回約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約９００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で投与される。
【０１６３】
当業者は、ウブリツキシマブの投薬量および／またはウブリツキシマブの投与頻度が、治療期中および／または導入期中の患者の臨床奏効率、副作用などに応じて治療の過程の間で変化し得る（低下または増加される）ことを理解するであろう。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは配合されおよび／または静脈内に、好ましくは注入によって投与される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、ウブリツキシマブと同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、ＣＤ２０のアミノ酸Ｎ１５３〜Ｓ１７９を含む配列に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、ＣＤ２０のアミノ酸Ｎ１５３〜Ｓ１７９中の不連続エピトープに結合する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、約１０−７Ｍ未満、約１０−８Ｍ未満または約１０−９Ｍ未満の解離定数ＫＤによって特徴付けられる親和性でＣＤ２０に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、１０−１０〜１０−９Ｍの解離定数ＫＤによって特徴付けられる親和性でＣＤ２０に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその断片は、０．７ｘ１０−９Ｍの解離定数ＫＤによって特徴付けられる親和性でＣＤ２０に結合する。抗体結合解離定数の文脈で使用されるように、用語「約」は、抗体親和性を測定するために利用される方法において固有の変動度を可能にする。例えば、使用される計器の精度のレベル、測定された試料の数に基づく標準誤差、および丸め誤差に応じて、用語「約１０−２Ｍ」は、例えば０．０５Ｍ〜０．００５Ｍを含むことができる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）に対して高い親和性を呈する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１６に対する抗体のＦｃ領域の、その高い親和性の結果として、このような抗体は、ＩｇＧポリクローナル抗体によって、特に血清中に存在するＩｇＧによって置換されることはない。いくつかの実施形態では、抗体は、例えばスキャチャード解析またはＢＩＡｃｏｒｅ技術（非標識表面プラズモン共鳴に基づく技術）によって決定されるように、少なくとも２ｘ１０６Ｍ−１、少なくとも２ｘ１０７Ｍ−１、２ｘ１０８Ｍ−１または２ｘ１０７Ｍ−１の親和性でＣＤ１６に結合する（例えば、マクロファージ上に発現する）。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はグリコエンジニアリングされている。本明細書で使用されるとき、「グリコエンジニアリングされた」抗ＣＤ２０抗体は、抗体のＦｃ領域中の糖分子（Ｎ−グリカン）が、例えば、エフェクター細胞上のＦｃ受容体について抗体の親和性を増加させ、かつ／またはそのＦｃ領域におけるその特異的な炭水化物含量を減少させるために、製造プロセスの間、遺伝子的に、酵素的に、化学的に改変されるか、もしくは操作されるか、または選択されていることを意味する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、そのＦｃ領域において低フコース含量によって特徴付けられるグリコシル化パターンを呈する。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は抗ＣＤ２０抗体を含んでおり、この抗体は、Ｆｃ−γグリコシル化部位に結合しているＮ−グリコシド結合糖鎖（Ａｓｎ２９７、ＥＵ番号付け）を含み、本組成物の全抗体のＮ−グリコシド結合糖鎖において、フコース含量が６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。いくつかの実施形態では、本組成物の全抗体のＮ−グリコシド結合糖鎖において、フコース含量は１５〜４５％または２０〜４０％である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は強力なインビトロ抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を呈し、「ＡＤＣＣ最適化され」ていると言うことができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、健康なドナー由来のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を用いて、５０ｎｇ／ｍｌの濃度で少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％のＡＤＣＣプラトーを産生する。ＡＤＣＣを測定するための技術は当該分野で公知であり、例えば、Ｒｏｍｅｕｆ，Ｃ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １４０：６３５−６４３（２００８）に提供されている。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、健康なドナー由来のＮＫ細胞を用いて５０ｎｇ／ｍｌの濃度で約３５％のＡＤＣＣプラトーを産生する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＮＦ−κ−Ｂ活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＳＮＡＩＬ発現を減少させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＲＫＩＰ活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＰＴＥＮ活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＴＲＡＩＬ−アポトーシスに対する細胞の感作を増加させることができる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、最適化されたＦｃγ−ＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６）である。ＩＩＩ型Ｆｃ受容体を活性化でき、特定のグリカン構造を有し得る抗体は、例えば、米国特許第７，９３１，８９５号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、米国特許第７，９３１，８９５号に記載されているように、二分岐であり、かつ／またはオリゴマンノシドタイプのＮ−グリコシル化によりＡｓｎ２９７（ＥＵ番号付け）で修飾される。免疫系のエフェクター細胞の受容体ＣＤ１６について強い親和性を有する抗体を産生する方法は、例えば、米国出願公開第２００５／０２７１６５２号に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、高いＡＤＣＣ活性を有する。高いＡＤＣＣ活性を有する抗体を産生する方法は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７１３，５２４号に記載されている。
【０１７４】
したがって、いくつかの実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、任意のアミノ酸配列を有し、このアミノ酸配列は、配列番号１、２または３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％一致しているか、または完全に一致しており、ＶＨドメインを含む抗体またはその抗原結合断片は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合し得る。
【０１７５】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの保存的アミノ酸置換を除き、配列番号１、２または３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体が特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１７６】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号４のＶＨアミノ酸配列と、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１７７】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号４および５を含む重鎖アミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有する重鎖を含むか、またはそれらの重鎖から本質的になるか、それらの重鎖からなり、重鎖を含む抗体、その抗原結合断片、多様体、またはその誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１７８】
したがって、いくつかの実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＬドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、任意のアミノ酸配列を有し、このアミノ酸配列は、配列番号６、７または８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％一致しているか、または完全に一致しており、ＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合断片は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合し得る。
【０１７９】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＬドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの保存的アミノ酸置換を除き、配列番号６、７または８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して同一のアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体が特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１８０】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号９のＶＬアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＬドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１８１】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号９および１０を含む軽鎖アミノ酸配列と、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有する軽鎖を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、軽鎖を含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）および免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、配列番号１、２または３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるか、完全に同一であるアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、配列番号６、７または８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるか、完全に同一であるアミノ酸配列を有し、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合断片は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１８３】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）および免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの保存的アミノ酸置換を除き、配列番号１、２または３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して同一のアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインのＣＤＲのうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つまたは３つ）は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの保存的アミノ酸置換を除き、配列番号６、７または８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域に対して同一のアミノ酸配列を有し、ＶＨおよびＶＬドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体が特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、配列番号１、２および３の配列のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域、ならびに配列番号６、７および８のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含む。
【０１８５】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなり、ＶＨは、配列番号４のＶＨアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有し、ＶＬドメインは、配列番号９のＶＬアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有し、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体が特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む抗体と同じエピトープに結合する。
【０１８８】
別の実施形態では、単離された抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、重鎖および軽鎖を含むか、またはそれらから本質的になるか、それらからなり、重鎖は、配列番号４および５を含む重鎖アミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％一致しているアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号９および１０を含む軽鎖アミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％一致しているアミノ酸配列を有し、重鎖および軽鎖を含む抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体は、特異的にまたは優先的にＣＤ２０に結合することができる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４および５を含む重鎖ならびに配列番号９および１０を含む軽鎖を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４および配列番号５を含む抗体と同じエピトープに結合する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＥＭＡＢ６０３であり（その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願第２００６／０６４１２１号を参照されたい）、クローンＲ６０３−１２Ｄ１１によって産生され、受託番号ＣＮＣＭ  Ｉ−３５２９でＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅｓ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓに寄託された。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ラットハイブリドーマＹＢ２／０細胞株（細胞ＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）にＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６６２にて登録）で産生される。
【０１９４】
ＣＤ２０に特異的に結合し、かつ所望の活性を保持することができる抗体の正確な化学構造は、複数の要因に依存する。イオン化可能なアミノ基およびカルボキシル基が分子中に存在するので、特定のポリペプチドは、酸性または塩基性の塩として、または中性の形態で得ることができる。適切な環境条件に置かれたときにその生物学的活性を保持するこうした調製物は全て、本明細書で使用される抗ＣＤ２０抗体の定義に含まれる。さらに、抗体の一次アミノ酸配列は、糖部分を用いた誘導体化（グリコシル化）によって、または脂質、リン酸、アセチル基などの他の補助分子によって増強され得る。この配列はまた、糖類とのコンジュゲーションによって増強することもできる。こうした増強の特定の態様は、産生宿主の翻訳後プロセシングシステムによって達成され、他のこうした修飾は、インビトロで導入することができる。いずれにしても、こうした修飾は、抗ＣＤ２０抗体の所望の特性が破壊されない限り、本明細書で使用される抗ＣＤ２０抗体の定義に含まれる。こうした修飾は、種々のアッセイにおいて、ポリペプチドの活性を増強するか、または減少させることによって、活性に定量的または定性的に影響を与えることが期待される。さらに、鎖中の個々のアミノ酸残基は、酸化、還元または他の誘導体化によって修飾することができ、ポリペプチドを切断して活性を保持する断片を得ることができる。所望の特性（例えば、ＣＤ２０に対する結合特異性）を破壊することのないこうした改変により、本明細書で使用される対象の抗ＣＤ２０抗体の定義からポリペプチド配列が除去されることはない。
【０１９５】
当該技術は、ポリペプチド多様体の調製および使用に関する実質的な指針を提供する。抗ＣＤ２０結合分子、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片、多様体、または誘導体を調製する際に、当業者は、天然タンパク質のヌクレオチドまたはアミノ酸配列に対する修飾により、医薬組成物の治療活性構成成分としての使用に適した多様体となるかを容易に判断できる。
【０１９６】
フレームワーク領域にのみ、または抗体分子のＣＤＲ領域にのみ突然変異を導入することが可能である。導入された突然変異は、サイレントまたはニュートラルミスセンス突然変異、すなわち、抗原に結合する抗体の能力に影響を及ぼさないか、またはほとんど影響を及ぼさない突然変異であり得る。これらのタイプの突然変異は、コドン使用を最適化するため、またはハイブリドーマの抗体産生を改善するために有用であり得る。あるいは、非ニュートラルなミスセンス突然変異は、抗原に結合する抗体の能力を変えることができる。最もサイレントでニュートラルなミスセンス突然変異の位置は、フレームワーク領域内にある可能性が高く、ほとんどの非ニュートラルミスセンス突然変異の位置は、ＣＤＲ内にある可能性が高いが、これは絶対要件ではない。当業者は、抗原結合活性の改変または結合活性の改変（例えば、抗原結合活性の改善または抗体特異性の変化）がないなどの所望の特性を有する突然変異分子を設計および試験することができるであろう。突然変異誘発後、コードされたタンパク質を日常的に発現させることができ、コードされたタンパク質の機能的活性および／または生物学的活性（例えば、ＣＤ２０ポリペプチドの少なくとも１つのエピトープに免疫特異的に結合する能力）は、本明細書に記載の技術、または当技術分野で公知のルーティン的修飾技術を用いて決定することができる。
【０１９７】
特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、少なくとも１つの最適化された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。「最適化されたＣＤＲ」は、ＣＤＲが、最適化されたＣＤＲを含む抗ＣＤ２０抗体に付与される持続しているか、または改善された結合親和性および／または抗ＣＤ２０活性に基づいて選択された、修飾され、かつ最適化された配列であることを意図する。「抗ＣＤ２０活性」としては、例えば、ＣＤ２０に関連する、Ｂ細胞のアポトーシスを誘導する能力、Ｂ細胞（例えば、ＣＬＬ細胞）に対するＡＤＣＣを誘導する能力、ＮＫ−κＢ活性を阻害する能力、Ｓｎａｉｌ発現を阻害する能力、ＲＫＩＰを抑制する能力、ＰＴＥＮを抑制する能力、腫瘍細胞をＴＲＡＩＬ−アポトーシスに対して感作させる能力など、ＣＤ２０に関連する活性の１つ以上を変調する活性、またはＣＤ２０に関連する任意の他の活性を挙げることができる。このような活性は、例えば、Ｂａｒｉｔａｋｉ，Ｓ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３８：１６８３−１６９４（２０１１年）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。修飾には、ＣＤＲ内でのアミノ酸残基の置換を伴ってもよく、これにより、抗ＣＤ２０抗体がＣＤ２０抗原に対する特異性を保持し、改善された結合親和性および／または改善された抗ＣＤ２０活性を有するようになる。
【０１９８】
ある種の抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片では、定常領域ドメインのうちの１つ以上の少なくとも一分画が欠失されているか、そうでなければ改変されて、これにより、ほぼ同じ免疫原性の全体的に改変されていない抗体と比較して、エフェクター機能、非共有結合により二量体化する能力、腫瘍部位に局在化する能力の増加、血清半減期の減少、または血清半減期の増加など、所望の生化学的特徴をもたらすようになる。例えば、特定の抗体は、免疫グロブリン重鎖に類似しているが、１つ以上の重鎖ドメインの少なくとも一部分を欠いているポリペプチド鎖を含むドメイン欠失抗体である。例えば、ある種の抗体では、修飾された抗体の定常領域の１つのドメイン全体が欠失し、例えば、ＣＨ２ドメインの全部または一部分が欠失している。
【０１９９】
ある種の抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片では、当該分野で公知の技術を用いてＦｃ部分を突然変異させてエフェクター機能を低下させることができる。例えば、定常領域の修飾を用いて、ジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を修飾することができ、これにより、抗原特異性または抗体柔軟性の増大により生じる、局在化の向上が可能になる。その結果得られた生理学的プロフィール、バイオアベイラビリティおよび他の生化学的修飾効果は、過度の実験をせずに周知の免疫学的技術を用いて容易に測定し、かつ定量することができる。
【０２００】
特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片が、治療される動物において、例えばヒトにおいて有害な免疫応答を誘発することはない。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、当技術分野で認識されている技術を使用してその免疫原性を低下させるように修飾されてもよい。例えば、抗体は、ヒト化、霊長類化、脱免疫化させることができるか、またはキメラ抗体を作製することができる。これらのタイプの抗体は、親抗体の抗原結合特性を保持しているかまたは実質的に保持している非ヒト抗体、典型的にはマウス抗体または霊長類抗体に由来するが、ヒトにおいては免疫原性が低い。これは、（ａ）非ヒト可変ドメイン全体をヒト定常領域上にグラフトしてキメラ抗体を生成すること、（ｂ）非ヒト相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ以上の少なくとも一部分を、重要なフレームワーク残基の保持を伴って、または伴わないで、ヒトフレームワークおよび定常領域にグラフトすること、または（ｃ）非ヒト可変ドメイン全体を移植するが、表面残基を置換することによりそれらをヒト様部位で「覆うこと（ｃｌｏａｋｉｎｇ）」など、様々な方法で達成され得る。このような方法は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１−６８５５（１９８４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４：６５−９２（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８年）；Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．Ａ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎ．２８：４８９−４９８（１９９１年）；Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．Ａ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎ．３１：１６９−２１７（１９９４年）、および米国特許第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号、および同第６，１９０，３７０号に開示されており、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２０１】
抗体またはその抗原結合断片の修飾形態は、当技術分野で公知の技術を使用して、全前駆体または親抗体全体から作製され得る。
【０２０２】
抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片は、当技術分野で公知の技術を用いて作製または製造することができる。特定の実施形態では、抗体分子またはその断片は「組換えにより産生される」、すなわち組換えＤＮＡ技術を用いて産生される。抗ＣＤ２０抗体またはそれらの断片は、ポリクローナル抗体の生成またはモノクローナル抗体の調製（例えば、ハイブリドーマまたはファージディスプレイによる）など、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって生成することができる。
【０２０３】
様々な宿主−発現ベクター系を利用して、抗体分子を発現させることができる。宿主細胞は、重鎖由来ポリペプチドをコードする第１のベクターおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードする第２のベクターの２つの発現ベクターで同時トランスフェクトすることができる。２つのベクターは、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの同等の発現を可能にする同一の選択可能なマーカーを含むことができる。あるいは、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの両方をコードする単一のベクターを使用することができる。このような状況では、軽鎖を、有利にも、重鎖の前に配置することで、過剰の毒性のない重鎖を回避する（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：５２（１９８６年）；Ｋｏｈｌｅｒ，ＰＮＡＳ  ７７：２１９７（１９８０年））。宿主細胞はまた、重鎖由来ポリペプチドおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードする単一のベクターでトランスフェクトされ得る。重鎖および軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを含み得る。
【０２０４】
発現ベクター（複数可）は、従来技術によって宿主細胞に移入され得、次いでトランスフェクトされた細胞は、従来技術によって培養されて、抗体を産生する。したがって、抗体またはその重鎖もしくは軽鎖をコードし、異種プロモーターに作動可能に連結される、ポリヌクレオチドを含有する宿主細胞が提供される。二重鎖抗体を発現させるための特定の実施形態では、重鎖および軽鎖の両方をコードするベクターは、免疫グロブリン分子全体を発現させるために宿主細胞において同時発現され得る。
【０２０５】
宿主発現系は、対象のコード配列が産生され、その後に精製され得るビヒクルを表すが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクトされたときに、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいてＣＤ２０抗体を発現し得る細胞も表す。これらには、組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、または抗体コード配列を含むコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、大腸菌、枯草菌）などの微生物、抗体コード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、サッカロミセス、ピチア）、抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞系、組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ、タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染しているか、または抗体コード配列を含む組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換されていた植物細胞系、または哺乳動物細胞のゲノム由来のプロモーター（例えばメタロチオネインプロモーター）もしくは哺乳動物ウイルス由来のプロモーター（例えばアデノウイルス後期プロモーター、ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む、組換え発現構築物を有する哺乳動物細胞系（例えばＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＬＫ、２９３、３Ｔ３細胞）、が挙げられるが、これらに限定されない。組換え抗体分子の発現のために、例えば、完全な組換え抗体分子の発現のために、大腸菌などの細菌細胞、または真核細胞が使用される。例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要な中間初期遺伝子プロモーターエレメントなどのベクターと共に、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳動物細胞は、抗体の有効な発現系である（Ｃｏｃｋｅｔｔら，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：２（１９９０年））。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＣＨＯ細胞ではない宿主細胞において産生される。
【０２０６】
一旦、抗体が組換え発現されると、例えば、クロマトグラフィー（イオン交換、親和性、特にプロテインＡ後の特異的抗原に対する親和性、およびサイズ排除カラムクロマトグラフィー）、遠心分離、示差溶解度、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準技術など、免疫グロブリン分子を精製するための当技術分野で公知の任意の方法によって精製され得る。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＹＢ２／０（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６６２）などのラットハイブリドーマ細胞株によって産生される。
ＩＶ．  抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
Ａ．抗ＰＤ−１抗体
【０２０８】
本開示は、血液癌患者のための革新的な併用治療および治療レジメンを提供する。併用治療は、とりわけ、それを必要とする対象に治療有効量の少なくとも１つの抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）を投与することを含む。
【０２０９】
プログラム死受容体−１（ＰＤ−１）は、抗原刺激Ｔ細胞、ならびにＢ細胞、単球、およびＮＫＴ細胞上に発現される細胞表面受容体である。正常組織では、Ｔ細胞上のＰＤ−１は、Ｔ細胞による自己寛容を可能にする免疫調節受容体−リガンドシステムの一部として作用し、正常組織を傷害する可能性がある自己免疫および過剰な免疫応答を防ぐ。ＰＤ−１がそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２（造血細胞および実質細胞で広く発現される）によって結合されない場合、Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体特異的シグナル伝達に正常な免疫応答で応答する。しかし、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２によるＰＤ−１の結合は、Ｔ細胞増殖、サイトカイン放出、および細胞毒性を阻害することによって免疫応答を抑制する（例えば、Ｂｒｕｓａ，Ｄ．ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．９８：９５３−９６３（２０１３年）を参照されたい）。ＰＤ−１受容体−リガンド経路は、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の発現を介して腫瘍抗原反応性細胞傷害性Ｔ細胞を不活性化することによって免疫監視を回避するために腫瘍によって使用される。腫瘍がＰＤ−１受容体−リガンド経路を「ハイジャックする」ときに、新生物細胞が増殖可能になる。
【０２１０】
本明細書に記載の方法（およびキット）に好適である抗ＰＤ−１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合をブロックし、かつ／またはＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害するものを含む。
【０２１１】
本明細書に開示される実施形態のいずれにおいても、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１受容体に結合しリガンド結合の阻害および免疫システムの上方制御において全抗体の機能特性と同様の機能特性を呈する、抗原結合部分または断片を含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化、もしくはヒトモノクローナル抗体、またはその一部である。特定の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。他の実施形態では、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を使用できる。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法（およびキット）で使用される抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（商品名ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８と呼ばれていた）である。ニボルマブは、完全にヒト化されたＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１抗体であり、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に妨げ、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御をブロックする（米国特許第８，００８，４４９号、国際出願第２００６／１２１１６８号、Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２：８４６−５６（２０１４年）、Ｔｏｐｏｒｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６：２４４３−２４５４（２０１２年）、Ｔｏｐｏｒｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２４：２０７−２１２（２０１２年）、Ｔｏｐａｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３１（ｓｕｐｐｌ）：３００２（２０１３年））。ニボルマブは、切除不能なまたは転移性の黒色腫、転移性扁平上皮非小細胞肺癌、進行性腎細胞癌、および古典的ホジキンリンパ腫の患者の治療として米国ＦＤＡにより承認されている。
【０２１５】
ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても公知である）は、ＰＤ−１に対して向けられたヒト化モノクローナルＩｇＧ４カッパ抗体である。Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ３６９：１３４−１４４（２０１３年）。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および第８，９００，５８７号ならびに国際公開第２００９／１１４３３５号に記載されている。ペムブロリズマブは、進行性黒色腫、非小細胞肺癌、および頭頸部扁平上皮癌の患者の治療のために、米国ＦＤＡにより承認されている。例えば、Ｐｏｏｌｅ，Ｒ．Ｍ．，Ｄｒｕｇｓ  ７４：１９７３−１９８１（２０１４年）を参照されたい。好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法（およびキット）で使用される抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。
【０２１６】
ピジリズマブ（ＣＴ−０１１およびＭＤＶ９３００としても公知である）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。ピジリズマブは、癌および感染症の治療のためにＭｅｄｉｖａｔｉｏｎによって開発中である。ピジリズマブは、例えば、米国特許第８，６８６，１１９（Ｂ２）号、国際出願第２０１３／０１４６６８（Ａ１）号、国際出願第２００９／１０１６１１号、Ｂｅｒｇｅｒ、Ｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４：３０４４−３０５１（２００８年）、およびＡｒｍａｎｄ、Ｐら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３１：４１９９−４２０６（２０１３年）に記載されている。
【０２１７】
理論に拘束されることを望むものではないが、ＣＬＬなどの血液癌は、細胞死を回避し腫瘍生存を促進するために免疫調節不全を利用すると考えられている。前臨床データは、ＣＬＬクローン（Ｂ調節免疫表現型）およびＣＬＬにおけるＴ細胞レパートリーの両方におけるＰＤ−１シグナル伝達の重要性を実証する。Ｒｉｎｇｅｌｓｔｅｉｎ−Ｈａｒｌｅｖ，Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １２４：３３１９（２０１４年）を参照されたい。したがって、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）は、直接ＣＬＬクローンを治療的に標的とすることができ、またＣＬＬが免疫監視を免れられるようにする宿主Ｔ細胞機能における欠陥を修正することもできる。
【０２１８】
２つの研究からの近年のデータは、ホジキンリンパ腫およびＢ細胞リンパ球増殖性疾患を有する前治療を受けた重度の患者の治療におけるペムブロリズマブおよびニボルマブの両方の活性および可能性を実証した。Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ，Ｃ．Ｈ．ら、「ＰＤ−１  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＫ−３４７５）ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｆｔｅｒ  ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ  ｆａｉｌｕｒｅ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐｈａｓｅ  １ｂ  ｓｔｕｄｙ（ＫＥＹＮＯＴＥ−０１３）」Ｂｌｏｏｄ  １２４：２９０（２０１４年））およびＬｅｓｏｋｈｉｎ，Ａ．Ｍ．ら、「Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ＢＭＳ−９３６５５８）ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」Ｂｌｏｏｄ  １２４：２９１（２０１４年）を参照されたい。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法（およびキット）において、ペムブロリズマブは、約２〜４週ごとに１回、または約３〜４週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、または約４週ごとに１回約１００〜約３００ｍｇ、約１００〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３０００ｍｇの投薬量の範囲で投与される。当業者であれば、ペムブロリズマブの投薬量および／またはペムブロリズマブの投与頻度は、患者の臨床奏効率、副作用などに応じて治療の過程の間に、または治療のさまざまな段階（導入、治療、または維持）の間に、変化し得る（低下または増加される）ことを理解するであろう。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、配合されおよび／または静脈内に、好ましくは注入によって投与される。
【０２２１】
本明細書に記載の方法およびキットには、例えば、ＡＭＰ  ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＲ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＥＤＩ−０６９０（ＡＭＰ−５１４としても公知である）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ．）、ＲＥＧＮ−２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１としても公知である）（Ｔｅｓａｒｏ、Ｉｎｃ．）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ、Ｌｔｄ．）、およびＪＳ００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）などの他の抗ＰＤ−１抗体を使用できる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知である）である。ＡＭＰ−２２４は、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に開示されている。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ−１およびＢ７−Ｈ１の間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合タンパク質である。
【０２２３】
本発明の方法およびキットにおいて使用できる他の抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許第２０１０／０２８３３０号、および米国特許公開第２０１２／０１１４６４９号に記載される。
Ｂ．抗ＰＤ−Ｌ１抗体
【０２２４】
本開示は、血液悪性腫瘍患者のための革新的な併用治療および治療レジメンを提供する。併用治療は、とりわけ、それを必要とする対象に治療有効量の少なくとも１つの抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１受容体の主要リガンドである。抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、同じシグナル伝達経路を標的とし、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む、種々の癌において同様の有効性レベルを呈することが臨床試験で示されている（Ｂｒａｈｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６：２４５５−２４６５（２０１２年）；Ｔｏｐａｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６：２４４３−２４５４（２０１２ａ）；国際出願第２０１３／１７３２２３号を参照されたい）ので、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に開示される方法（およびキット）のいずれにおいても、抗ＰＤ−１抗体の代わりに使用できる。
【０２２５】
ＰＤ−Ｌ１（以前のＢ７−Ｈ１）は、抗原提示細胞（「ＡＰＣ」）および活性化Ｔ細胞を含む多くの細胞型上で発現されるＢ７ファミリーメンバーである（Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８−５５４５（２００２年））。ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）およびＢ７−１の両方に結合する。ＰＤ−Ｌ１によるＴ細胞発現Ｂ７−１の結合およびＢ７−１によるＴ細胞発現ＰＤ−Ｌ１の結合の両方が、Ｔ細胞阻害をもたらす（Ｂｕｔｔｅ、Ｍ．Ｊ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２７：１１１−１２２（２００７））。他のＢ７ファミリーメンバーと同様に、ＰＤ−Ｌ１もまたＴ細胞に共刺激シグナルを提供し得るというエビデンスもある（Ｓｕｂｕｄｈｉ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１３：６９４−７００（２００４年）、Ｔａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｂｌｏｏｄ９７：１８０９−１８１６（２００１年））。さらに、細胞表面上のＰＤ−Ｌ１の発現はまた、ＩＦＮ−γ刺激を介して上方制御されることも示されている。
【０２２６】
ＰＤ−１とそのリガンドパートナーＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１；ＣＤ２７４）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ；ＣＤ２７３）との相互作用は、Ｔ細胞活性化の調節に関与する重要な負の共刺激シグナル伝達経路である。ＰＤ−１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、活性化単球、および樹状細胞（ＤＣ）上で発現され得る。ＰＤ−１は、活性化されたヒトＣＤ４＋、およびＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄細胞により発現されるが、刺激されていないヒトＣＤ４＋、およびＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄細胞によっては発現されない。Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：７７３−７８０（１９９６年）；Ｂｏｅｔｔｌｅｒ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．８０：３５３２−３５４０（２００６年）。（ｉ）エクソン２、（ｉｉ）エクソン３、（ｉｉｉ）エクソン２および３、または（ｉｖ）エクソン２〜４などを欠く転写物を含む、活性化ヒトＴ細胞からクローニングされたＰＤ−１の少なくとも４つの多様体が存在する。Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３５：１０９−１１６（２００５年）。
【０２２７】
正常なヒト組織は、扁桃腺、胎盤、ならびに肺および肝臓におけるマクロファージ様細胞のわずかな画分を除いて、それらの細胞表面上にＰＤ−Ｌ１タンパク質をほとんど発現せず、通常の生理的条件下では、ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡは緊密な転写後調節下にあることを示唆している。対照的に、ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、さまざまなヒトの癌の細胞表面上に豊富に発現される。Ｃｈｅｎ，Ｌ．およびＨａｎ，Ｘ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２５：３３８４−３３９１（２０１５年）。
【０２２８】
ＰＤ−Ｌ２の発現は、一方で、ＰＤ−Ｌ１よりもさらに制限されている。例えば、ＰＤ−Ｌ２は、ＤＣ、マクロファージ、および骨髄由来肥満細胞上で誘導的に発現される。
【０２２９】
さらに、いくつかの研究は、ＰＤ−１とは関係のないＰＤ−Ｌ１の受容体を示す。Ｂ７．１も、ＰＤ−Ｌ１の結合パートナーとして同定されている。Ｂｕｔｔｅ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２７：１１１−１２２（２００７年）。化学的架橋の研究は、ＰＤ−Ｌ１およびＢ７．１が、それらのＩｇＶ様ドメインを介して相互作用し得ることを示唆している。Ｂ７．１：ＰＤ−Ｌ１相互作用は、Ｔ細胞への阻害シグナルを誘導し得る。Ｂ７．１によるＣＤ４＋Ｔ細胞上のＰＤ−Ｌ１のライゲーション、またはＰＤ−Ｌ１によるＣＤ４＋Ｔ細胞上のＢ７．１のライゲーションは、阻害シグナルを送達する。ＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４を欠くＴ細胞は、抗ＣＤ３＋Ｂ７．１被覆ビーズにより刺激されたときに、増殖およびサイトカイン産生の減少を示す。Ｂ７．１に対する全ての受容体を欠くＴ細胞（すなわち、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−Ｌ１）では、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生は、抗ＣＤ３＋Ｂ７．１被覆ビーズによってもはや阻害されなかった。これは、Ｂ７．１が、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４の非存在下で、Ｔ細胞上のＰＤ−Ｌ１を介して特異的に作用することを示している。同様に、ＰＤ−１を欠くＴ細胞は、抗ＣＤ３プラスＰＤ−Ｌ１被覆ビーズの存在下で刺激された場合に、増殖およびサイトカイン産生の減少を示し、Ｔ細胞上のＢ７．１に対するＰＤ−Ｌ１のライゲーションの阻害効果を実証した。Ｔ細胞がＰＤ−Ｌ１に対する既知の受容体を全て欠く（すなわち、ＰＤ−１およびＢ７．１がない）場合、Ｔ細胞の増殖は、抗ＣＤ３プラスＰＤ−Ｌ１被覆ビーズによってもはや損なわれなかった。したがって、ＰＤ−Ｌ１は、Ｂ７．１またはＰＤ−１のいずれかを介してＴ細胞に対して阻害効果を発揮できる。
【０２３０】
ＰＤ−Ｌ１発現は、ヒトの肺癌、卵巣癌、および結腸癌、ならびに種々の骨髄腫を含む、いくつかのマウスおよびヒトの癌において見出されている（Ｉｗａｉ，Ｙ．ら、ＰＮＡＳ  ９９：１２２９３−１２２９７（２００２年）；Ｏｈｉｇａｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２９４７−２９５３（２００５年））。ＰＤ−Ｌ１は、抗原特異的Ｔ細胞クローンのアポトーシスを増加させることによって、腫瘍免疫において役割を果たすことが示唆されている（Ｄｏｎｇ，Ｈ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８：７９３−８００（２００２年））。
【０２３１】
本発明の方法（およびキット）において使用できる抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびその機能的断片は、これらに限定されないが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を有すること、抗腫瘍作用を有すること、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害すること、およびＰＤ−１が媒介するＴ細胞活性化の阻害を防止することを含む、癌または悪性疾患を治療するための様々な機能的特性を有する。
【０２３２】
さらに、ＰＤ−１、Ｂ７．１、またはその両方と相互作用することをブロックすることを含む、ＰＤ−Ｌ１を介するシグナル伝達の拮抗作用の結果として、開示される抗体および機能的断片は、ＰＤ−Ｌ１が負の共刺激シグナルをＴ細胞および他の抗原提示細胞に送るのを妨げ、これにより、抗腫瘍免疫、ならびに癌および悪性疾患に対する免疫学的防御を増強する。
【０２３３】
ＰＤ−Ｌ１抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、部分的または完全ヒト化抗体、および／または組換え抗体であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ポリクローナル抗体またはそのＰＤ−Ｌ１結合機能的断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体またはそのＰＤ−Ｌ１結合機能的断片である。いくつかの実施形態では、抗体およびその機能的断片は、ヒト、カニクイザル、および／またはマウスのＰＤ−Ｌ１を結合できる。
【０２３４】
ポリクローナル抗体は、選択された動物をＰＤ−Ｌ１抗原で免疫すること、動物から血清を収集すること、および血清から抗体を単離することおよび／または精製することを含む、当技術分野において公知の方法によって得ることができる。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、当技術分野で公知の方法、例えば、抗体産生細胞を不死化細胞と融合してハイブリドーマを得ること、および／またはコンビナトリアル抗体ライブラリー技術を用いて免疫化した動物の骨髄および脾臓細胞から抽出したｍＲＮＡからｍＡｂを生成することによって得ることができる。組換え抗体は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、ファージまたは酵母提示技術を使用して、かつ／または抗体ポリペプチドを発現または共発現することによって得ることができる。抗体を作製するための他の技術は、当技術分野で公知であり、本明細書に記載される方法において使用される抗体を得るために使用してよい。
【０２３５】
本明細書で使用される用語「ＰＤ−Ｌ１結合機能的断片」または「機能的断片」は、ＰＤ−Ｌ１に結合する能力を保持する抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１つ以上の断片を指す。結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片）、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価の断片）、（ｉｉｉ）Ｆｄ断片（ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインを含む）、（ｉｖ）Ｆｖ断片（抗体の単一の腕のＶＬドメインおよびＶＨドメインを含む）、（ｖ）ｄＡｂ断片（ＶＨドメインを含む）、および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えば、ＶＨＣＤＲ３が挙げられる。他の例としては、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）構築物が挙げられる。例えば、Ｂｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６（１９８８年）；Ｈｕｓｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９−５８８３（１９８８年）を参照されたい。他の例としては、以下を含むＰＤ−Ｌ１結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質が挙げられる。（ｉ）免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドに融合されたＰＤ−Ｌ１結合ドメインポリペプチド（重鎖可変領域、軽鎖可変領域、またはリンカーペプチドを介して軽鎖可変領域に融合された重鎖可変領域など）、（ｉｉ）ヒンジ領域に融合された免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域、および（ｉｉｉ）ＣＨ２定常領域に融合された免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域。
【０２３６】
開示される抗体のヒンジ領域は、二量体化を防ぐために、１つ以上のシステイン残基を、例えば、セリン残基と置換することによって修飾されてよい。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１１８５９２号、米国特許出願公開第２００３／０１３３９３９号を参照されたい。さらに、いくつかの実施形態では、開示される抗体は、これらに限定されないが、点突然変異Ｓ２３９Ｄ／１３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ、もしくは１３３２Ｅを有するＩｇＧ１の多様体Ｆｃ部分、またはそれらの任意の組合せ、または点変異Ｓ２２８Ｐを有するＩｇＧ４の多様体Ｆｅ部分を含む、他の突然変異を含んでもよい。このような修飾は、開示される抗体および機能的断片のＦｅ受容体（ＦｃＲ）への結合を改変し得、また、いくつかの実施形態では、抗体はより安定であるように修飾され得、いくつかの実施形態では、抗体は修飾されてＡＤＣＣ機能を向上し得る。残基の数を決定するとき、残基のＫａｂａｔナンバリングは、「標準的な」Ｋａｂａｔナンバリング配列との抗体の配列の相同性の領域でのアライメントにより、所与の抗体について決定され得る。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のグリコシル化パターンは、修飾されるか改変されてよい。例えば、いくつかの実施形態では、開示される抗体およびその機能的断片は、低フコース抗体であり得るか、またはそれらは脱フコシル化され得るか、または抗体は、それらが完全にフコースを欠く（すなわち、アフコシル化）様式で、発現または産生され得る。抗体または機能的断片のフコース含有量を改変することは、当技術分野において公知の様々な手段、例えば、ＦＵＴ８欠失であるかＦＵＴ８の突然変異型を有する細胞において抗体または機能的断片を発現させることによって達成できる。低フコースのまたは脱フコシル化された抗体および機能的断片は、増加されたＡＤＣＣ活性を有する。フコースの改変に加えて、開示される抗体および機能的断片は、それらのグリコシル化パターンに対する他の機能的修飾を含んでもよい。例えば、２９７位での修飾（例えば、Ｎ２９７ＡおよびＮ２９７Ｑ）は、Ｆｃ領域のグリコシル化を完全に防止でき、したがって、Ｆｅ機能、ＡＤＣＣ、およびＣＤＣを排除できる。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法およびキットにおいて使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＴＩ−０７、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−４９、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−７６、ＣＴＩ−７７、ＣＴＩ−７８、ＣＴＩ−５７、ＣＴＩ−５８、ＣＴＩ−９２、ＣＴＩ−９３、ＣＴＩ−９４、ＣＴＩ−９５、ＣＴＩ−９６、ＣＴＩ−９７、ＣＴＩ−９８、またはそれらの機能断片である。米国特許出願第１５／６３６，６１０号、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９８１０（２０１７年６月２８日に出願）を参照されたい。これらは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。表４および表５は、これらの抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびそれらの機能断片の例示的な重鎖ＣＤＲ配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、ならびに軽鎖ＣＤＲ配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を提供する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法およびキットにおいて使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＣＴＩ−４８であり、これはＣＫ−３０１としても公知である。Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎ．およびＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，によって開発中のＣＫ−３０１は、ＰＤ−Ｌ１に対してナノモル未満の結合親和性を呈する、新規の完全ヒトＰＤ−Ｌ１特異的ＩｇＧ１抗体である。ＣＫ−３０１は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）および細胞ベースの競合アッセイの両方においてＰＤ−１およびＢ７−１の両方へのＰＤ−Ｌ１の結合をブロックする。ＣＫ−３０１の第Ｉ相臨床試験が進行中である。Ｇｏｒｅｌｉｋ，Ｌ．，ら、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ１  ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ  ＣＫ−３０１」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  （ＡＡＣＲ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，アブストラクトＮｏ．４６０６（２０１７年４月４日）を参照されたい。
【表５】
2019526595.tif 000008
表４
【表６】
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表５
【０２４０】
さらに、開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体および機能的断片はまた、種々のフレームワーク領域を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、開示される抗体および機能的断片は、配列番号３７〜４５および／または５４〜５８を含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、可変重鎖フレームワーク領域１は、配列番号３７または配列番号３８を含む。いくつかの実施形態では、可変重鎖フレームワーク領域２は、配列番号３９を含み、可変重鎖フレームワーク領域３は、配列番号４０を含み、かつ／または可変重鎖フレームワーク領域４は、配列番号４１を含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、可変軽鎖フレームワーク領域１は、配列番号４２を含み、可変軽鎖フレームワーク領域２は、配列番号４３を含み、可変軽鎖フレームワーク領域３は、配列番号４４、配列番号８７、または配列番号８８を含み、かつ／または可変軽鎖フレームワーク領域４は、配列番号４５を含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、可変重鎖配列は、配列番号４７、４８、４９、５０、５１、および５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、可変重鎖配列は、配列番号６２、６３、６４、６５、６６、および６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、可変軽鎖配列は、配列番号５３を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその機能的断片は、配列番号４６を含む重鎖を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその機能的断片は、配列番号１７を含むＨＣＤＲ１、配列番号２５を含むＨＣＤＲ２、および配列番号２８のアミノ酸６〜１３を含むＨＣＤＲ３含む重鎖、ならびに配列番号３２を含むＬＣＤＲ１、配列番号３４を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３６を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖を含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、ＨＣＤＲ３は配列番号２８を含み、いくつかの実施形態では、ＣＤＲＨ３は配列番号２９を含む。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、可変重鎖フレームワーク領域１は、配列番号６０を含み、可変重鎖フレームワーク領域２は、配列番号３９を含み、可変重鎖フレームワーク領域３は、配列番号６１を含み、かつ／または可変重鎖フレームワーク領域４は、配列番号４１を含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、可変軽鎖フレームワーク領域１は、配列番号５６を含み、可変軽鎖フレームワーク領域２は、配列番号５７を含み、可変軽鎖フレームワーク領域３は、配列番号５８を含み、かつ／または可変軽鎖フレームワーク領域４は、配列番号４５を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、可変重鎖配列は、配列番号５９または６０を含み、いくつかの実施形態では、可変軽鎖配列は配列番号６１を含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、フレームワーク領域に対する特定の改変は、特に有利であり得る。例えば、抗体の重鎖の１つのフレームワーク領域１の最初の位置においてグルタミン（Ｑ）をグルタミン酸（Ｅ）で置換した場合、産生している産生物の安定性効率を高めることができる。したがって、開示される抗体および断片のいくつかの実施形態では、この修飾を組み入れるであろう。したがって、いくつかの実施形態では、開示される抗体または機能的断片の重鎖は、配列番号４７〜５２を含み、他の実施形態では、開示される抗体または機能的断片の重鎖は、配列番号５９〜６０、または６２〜６７を含む。さらに、いくつかの実施形態では、開示される抗体または機能的断片の重鎖は、配列番号８１〜８２、または配列番号６９〜７８を含む核酸配列によってコードされるポリペプチドを含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、開示される抗体または機能的断片の軽鎖は、配列番号５３または６１を含む。さらに、いくつかの実施形態では、開示される抗体または機能的断片の軽鎖は、配列番号７９〜８０を含む核酸配列によってコードされるポリペプチドを含む。
【０２５３】
当業者は、開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体および機能的断片の結合親和性または機能を損なうことなく、開示される配列に特定の変更を加えることができることを理解するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または機能的断片は、開示される配列と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の配列同一性を共有する。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその機能的断片をコードする単離された核酸配列、例えば配列番号６９〜８０を提供する。
【０２５５】
開示される抗体およびその機能的断片は、配列によって、または機能的特徴によって定義され得る。例えば、開示される抗体および機能的断片は、少なくとも３．０ｘ１０−８、少なくとも２．５ｘ１０−８、少なくとも２．０ｘ１０−８、少なくとも１．５ｘ１０−８、少なくとも１．０ｘ１０−８、少なくとも０．５ｘ１０−８、少なくとも９．９５ｘ１０−９、少なくとも９．９０ｘ１０−９、少なくとも９．８５ｘ１０−９、少なくとも９．８０ｘ１０−９、少なくとも９．７５ｘ１０−９、少なくとも９．７０ｘ１０−９、少なくとも９．６５ｘ１０−９、少なくとも９．６０ｘ１０−９、少なくとも９．５５ｘ１０−９、少なくとも９．５ｘ１０−９、少なくとも９．４５ｘ１０−９、少なくとも９．４０ｘ１０−９、少なくとも９．３５ｘ１０−９、少なくとも９．３０ｘ１０−９、少なくとも９．２５ｘ１０−９、少なくとも９．２０ｘ１０−９、少なくとも９．１５ｘ１０−９、少なくとも９．１０ｘ１０−９、少なくとも９．０５ｘ１０−９、少なくとも９．０ｘ１０−９、少なくとも８．９５ｘ１０−９、少なくとも８．９０ｘ１０−９、少なくとも８．８５ｘ１０−９、少なくとも８．８０ｘ１０−９、少なくとも８．７５ｘ１０−９、少なくとも８．７０ｘ１０−９、少なくとも８．６５ｘ１０−９、少なくとも８．６０ｘ１０−９、少なくとも８．５５ｘ１０−９、少なくとも８．５ｘ１０−９、少なくとも８．４５ｘ１０−９、少なくとも８．４０ｘ１０−９、少なくとも８．３５ｘ１０−９、少なくとも８．３０ｘ１０−９、少なくとも８．２５ｘ１０−９、少なくとも８．２０ｘ１０−９、少なくとも８．１５ｘ１０−９、少なくとも８．１０ｘ１０−９、少なくとも８．０５ｘ１０−９、少なくとも８．０ｘ１０−９、少なくとも７．９５ｘ１０−９、少なくとも７．９０ｘ１０−９、少なくとも７．８５ｘ１０−９、少なくとも７．８０ｘ１０−９、少なくとも７．７５ｘ１０−９、少なくとも７．７０ｘ１０−９、少なくとも７．６５ｘ１０−９、少なくとも７．６０ｘ１０−９、少なくとも７．５５ｘ１０−９、少なくとも７．５ｘ１０−９、少なくとも７．４５ｘ１０−９、少なくとも７．４０ｘ１０−９、少なくとも７．３５ｘ１０−９、少なくとも７．３０ｘ１０−９、少なくとも７．２５ｘ１０−９、少なくとも７．２０ｘ１０−９、少なくとも７．１５ｘ１０−９、少なくとも７．１０ｘ１０−９、少なくとも７．０５ｘ１０−９、少なくとも７．０ｘ１０−９、少なくとも６．９５ｘ１０−９、少なくとも６．９０ｘ１０−９、少なくとも６．８５ｘ１０−９、少なくとも６．８０ｘ１０−９、少なくとも６．７５ｘ１０−９、少なくとも６．７０ｘ１０−９、少なくとも６．６５ｘ１０−９、少なくとも６．６０ｘ１０−９、少なくとも６．５５ｘ１０−９、少なくとも６．５ｘ１０−９、少なくとも６．４５ｘ１０−９、少なくとも６．６．４０ｘ１０−９、少なくとも６．３５ｘ１０−９、少なくとも６．３０ｘ１０−９、少なくとも６．２５ｘ１０−９、少なくとも６．２０ｘ１０−９、少なくとも６．１５ｘ１０−９、少なくとも６．１０ｘ１０−９、少なくとも６．０５Ｘ１０−９、少なくとも６．０ｘ１０−９、少なくとも５．９５ｘ１０−９、少なくとも５．９０ｘ１０−９、少なくとも５．８５ｘ１０−９、少なくとも５．８０ｘ１０−９、少なくとも５．７５ｘ１０−９、少なくとも５．７０ｘ１０−９、少なくとも５．６５ｘ１０−９、少なくとも５．６０ｘ１０−９、少なくとも５．５５Ｘ１０−９、少なくとも５．５ｘ１０−９、少なくとも５．４５ｘ１０−９、少なくとも５．４０ｘ１０−９、少なくとも５．３５ｘ１０−９、少なくとも５．３０ｘ１０−９、少なくとも５．２５ｘ１０−９、少なくとも５．２０ｘ１０−９、少なくとも５．１５ｘ１０−９、少なくとも５．１０ｘ１０−９、少なくとも５．０５ｘ１０−９、少なくとも５．０ｘ１０−９、少なくとも４．９５ｘ１０−９、少なくとも４．９０ｘ１０−９、少なくとも４．８５ｘ１０−９、少なくとも４．８０ｘ１０−９、少なくとも４．７５ｘ１０−９、少なくとも４．７０ｘ１０−９、少なくとも４．６５ｘ１０−９、少なくとも４．６０ｘ１０−９、少なくとも４．５５ｘ１０−９、少なくとも４．５ｘ１０−９、少なくとも４．４５ｘ１０−９、少なくとも４．４０ｘ１０−９、少なくとも４．３５ｘ１０−９、少なくとも４．３０ｘ１０−９、少なくとも４．２５ｘ１０−９、少なくとも４．２０ｘ１０−９、少なくとも４．１５ｘ１０−９、少なくとも４．１０ｘ１０−９、少なくとも４．０５ｘ１０−９、少なくとも４．０ｘ１０−９、少なくとも３．９５ｘ１０−９、少なくとも３．９０ｘ１０−９、少なくとも３．８５ｘ１０−９、少なくとも３．８０ｘ１０−９、少なくとも３．７５ｘ１０−９、少なくとも３．７０ｘ１０−９、少なくとも３．６５ｘ１０−９、少なくとも３．６０ｘ１０−９、少なくとも３．５５ｘ１０−９、少なくとも３．５ｘ１０−９、少なくとも３．４５ｘ１０−９、少なくとも３．４０ｘ１０−９、少なくとも３．３５ｘ１０−９、少なくとも３．３０ｘ１０−９、少なくとも３．２５ｘ１０−９、少なくとも３．２０ｘ１０−９、少なくとも３．１５ｘ１０−９、少なくとも３．１０ｘ１０−９、少なくとも３．０５ｘ１０−９、少なくとも３．０ｘ１０−９、少なくとも２．９５ｘ１０−９、少なくとも２．９０ｘ１０−９、少なくとも２．８５ｘ１０−９、少なくとも２．８０ｘ１０−９、少なくとも２．７５ｘ１０−９、少なくとも２．７０ｘ１０−９、少なくとも２．６５ｘ１０−９、少なくとも２．６０ｘ１０−９、少なくとも２．５５ｘ１０−９、少なくとも２．５ｘ１０−９、少なくとも２．４５ｘ１０−９、少なくとも２．４０ｘ１０−９、少なくとも２．３５ｘ１０−９、少なくとも２．３０ｘ１０−９、少なくとも２．２５ｘ１０−９、少なくとも２．２０ｘ１０−９、少なくとも２．１５ｘ１０−９、少なくとも２．１０ｘ１０−９、少なくとも２．０５ｘ１０−９、少なくとも２．０ｘ１０−９、少なくとも１．９５ｘ１０−９、少なくとも１．９０ｘ１０−９、少なくとも１．８５ｘ１０−９、少なくとも１．８０ｘ１０−９、少なくとも１．７５ｘ１０−９、少なくとも１．７０ｘ１０−９、少なくとも１．６５ｘ１０−９、少なくとも１．６０ｘ１０−９、少なくとも１．５５ｘ１０−９、少なくとも１．５ｘ１０−９、少なくとも１．４５ｘ１０−９、少なくとも１．４０ｘ１０−９、少なくとも１．３５ｘ１０−９、少なくとも１．３０ｘ１０−９、少なくとも１．２５ｘ１０−９、少なくとも１．２０ｘ１０−９、少なくとも１．１５ｘ１０−９、少なくとも１．１０ｘ１０−９、少なくとも１．０５ｘ１０−９、少なくとも１．０ｘ１０−９、少なくとも０．９５ｘ１０−９、少なくとも０．９０ｘ１０−９、少なくとも０．８５ｘ１０−９、少なくとも０．８０ｘ１０−９、少なくとも０．７５ｘ１０−９、少なくとも０．７０ｘ１０−９、少なくとも０．６５ｘ１０−９、少なくとも０．６０ｘ１０−９、少なくとも０．５５ｘ１０−９、少なくとも０．５ｘ１０−９、少なくとも０．４５ｘ１０−９、少なくとも０．４０ｘ１０−９、少なくとも０．３５ｘ１０−９、少なくとも０．３０ｘ１０−９、少なくとも０．２５ｘ１０−９、少なくとも０．２０ｘ１０−９、少なくとも０．１５ｘ１０−９、少なくとも０．１０ｘ１０−９、少なくとも０．０５ｘ１０−９、少なくとも９．５ｘ１０−１０、少なくとも９．０ｘ１０−１０、少なくとも８．５Ｘ１０−１０、少なくとも８．０ｘ１０−１０、またはその間の任意の値のＫＤを有してよい。例えば、開示される抗体およびその機能的断片は、８．２ｘ１０−１０、２．３１ｘ１０−９、８．２４ｘ１０−９、３．２５ｘ１０−９、３．４６ｘ１０−９、１．９１ｘ１０−９、７．９７ｘ１０−８、２．４１ｘ１０−８、９．５ｘ１０−１０、または８．６ｘ１０−１０のＫＤ値を有してよい。
【０２５６】
同様に、開示される抗体およびその機能的断片は、４．０ｘ１０−５μｇ／ｍｌ〜９．５ｘ１０−７μｇ／ｍｌの間のＩＣ５０値、またはその間の任意の値を有してよい。例えば、開示される抗体および機能的断片は、９．１９ｘ１０−７、４．１５６ｘ１０−５、９．９８５ｘ１０−７、１．０３７ｘ１０−６、または３．４６３ｘ１０−６のＩＣ５０の値を有してよい。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、当業者に公知である他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を本明細書に記載の方法（およびキット）で使用できる。例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２７４８３５号（２０１５年１０月１日公開）、米国特許出願公開第２０１４／０３５６３５３号（２０１４年１２月４日公開）、および国際公開第２０１０／０７７６３４号（２０１０年７月８日公開）に開示されたＰＤ−Ｌ１抗体を使用できる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびキットで使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するヒトＩｇＧ１抗体であるデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６としても公知である）である。デュルバルマブは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって開発中であり、例えば、Ｌｕｔｚｋｙら、Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．３５（アブストラクトＮｏ．３００１）（２０１４年）、米国特許出願公開第８，７７９，１０８号、米国特許出願公開第２０１４／０３５６３５３号（２０１４年１２月４日公開）、Ｋｈｌｅｉｆら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ２０１３、２０１３年９月２７日−１０月１日，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，アブストラクトＮｏ．８０２、Ｂｒａｈｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３２（ｓｕｐｐｌ．）：５ｓ（アブストラクトＮｏ．８０２１）（２０１４年）に記載される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ１１０５および１２Ａ４としても公知である）である。Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって開発されたＢＭＳ−９３６５５９は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＣＤ８０との結合を高い親和性で阻害する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９３６５５９は、例えば、米国特許第７，９４３，７４３号、国際公開第２００７／００５８７４号、および国際公開第２０１３／１７３２２３に記載される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（商品名ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、またＭＰＤＬ３２８０ＡおよびＲＧ７４４６としても公知である）である。アテゾリズマブは、ＰＤ−Ｌ１に結合する完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。アテゾリズマブは、例えば、米国特許第８，２１７，１４９号および同第７，９４３，７４３号、ならびにＨｅｒｂｓｔ，ＲＳら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３１（ｓｕｐｐｌ）：３０００アブストラクト（２０１３年）に記載される。２０１６年に、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）は、膀胱癌の治療のために米国ＦＤＡによる承認を受けた。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知である）であり、これはＰｆｉｚｅｒおよびＭｅｒｃｋによって開発中である。アベルマブは、複数の腫瘍タイプの臨床試験で現在調べられている完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体である。アベルマブは、米国特許出願公開第２００４／０９７９５８号）、Ｋｅｌｌｙ，Ｋら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４（ｓｕｐｐｌ；アブストラクトＮｏ．３０５５）（２０１６年）；Ｋａｕｆｍａｎ．Ｈ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４（ｓｕｐｐｌ；アブストラクトＮｏ．９５０８）（２０１６年）；Ｈｅｅｒｙ，Ｃ．Ｒ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３（ｓｕｐｐｌ；アブストラクトＮｏ．３０５５）（２０１５年）；Ｈｅｅｒｙ  Ｃ．Ｒ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３（ｓｕｐｐｌ；アブストラクトＮｏ．ＴＰＳ３１０１）（２０１５年）；およびＢｏｙｅｒｉｎａｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．３：１１４８−１１５７（２０１５年）に記載される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）であり、ＰＤ−Ｌ１を標的とするプロボディである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＧＸ−Ｐ２（Ｇｅｎｅｘｉｎｅ）であり、これは抗ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体を使用するのではなく、ＰＤ−Ｌ１を標的とする小分子もまた本発明の方法およびキットで使用できる。例えば、Ｃｕｒｉｓ，  Ｉｎｃ．，により開発中のＣＡ−１７０は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、およびの免疫活性化のＶドメイン免疫グロブリンＴ細胞活性化抑制因子（ＶＩＳＴＡ）チェックポイント調節因子を選択的に標的化し、かつ阻害する経口利用可能な小分子である。Ｃｕｒｉｓは現在、進行性固形腫瘍およびリンパ腫を有する患者における第１相試験でＣＡ−１７０を調査している。ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０２８１２８７５）を参照されたい。
Ｖ．医薬組成物
【０２６５】
本明細書に記載の方法およびキットで使用されるＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、投与に好適である医薬組成物に配合され得る。医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含んでよい。本明細書で使用される薬学的に許容される賦形剤は、これに限定するものではないが、所望される特定の剤形に適するような、あらゆる全ての溶媒、分散媒体、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、希釈剤、造粒剤および／または分散剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、結合剤、潤滑剤または油剤、着色剤、甘味剤または着香剤、安定剤、酸化防止剤、抗菌剤または抗真菌剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、キレート剤、細胞保護剤および／または増量剤を含む。薬学的組成物を配合するための種々の賦形剤および組成物を調製するための技術は、当技術分野で公知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６年；全体が参照によって援用される）。
【０２６６】
例示的な希釈剤としては、これらに限定されないが、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２６７】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、これらに限定するものではないが、デンプン、アルファ化デンプン、または微結晶デンプン、アルギン酸、グアーガム、寒天、ポリ（ビニル−ピロリドン）、（プロビドン）、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２６８】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ＰＬＵＯＲＩＮＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
例示的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、アミノ酸（例えば、グリシン）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７０】
抗酸化剤の例としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ｍ−クレゾール、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはカリウム、プロピオン酸、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、および／またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７１】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、エデト酸三ナトリウム、および／またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７２】
例示的な抗微生物剤または抗真菌剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウムまたはナトリウム、ソルビン酸カリウムまたはソルビン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、および／またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７３】
例示的な防腐剤としては、これらに限定するものではないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロチン、クエン酸、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２７４】
ｐＨを制御するための例示的な緩衝剤としては、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン（またはヒスチジン−ＨＣｌ）、リンゴ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、および／またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０２７５】
例示的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸マグネシウム、および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７６】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、凍結中に本明細書に記載のポリヌクレオチドを安定化するための凍結防止剤を含有してもよい。例示的な凍結防止剤としては、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、グリセロール、デキストロース、および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
医薬組成物は、任意の好適な方法、例えば、非経口的に、脳室内に、経口的に、局所的に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、頬側に、または埋め込み型リザーバーを介して投与できる。本明細書で使用されるとき、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０２７８】
非経口製剤は、単回ボーラス投与、輸液、または維持投与が続く負荷ボーラス投与であってよい。これらの組成物は、特定の固定または可変間隔で、例えば週に２回または週に１回投与されてよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体および／または抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、注入により静脈内投与される。
【０２７９】
ある実施形態では、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む許容可能な剤形で経口投与されてよい。ある実施形態では、医薬組成物はまた、鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与できる。このような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として調製できる。
【０２８０】
本発明の薬剤の投薬量は、本明細書に記載されている。しかしながら、当業者は、任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンが使用される特定の治療剤、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、および投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療されている特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存することを認識するであろう。医療従事者によるこのような要因の判断は、当業者の範囲内である。この量は、治療される個々の患者、投与経路、製剤の種類、使用される化合物の特徴、疾患の重症度、および所望の効果にも依存する。使用される量は、当該分野で周知の薬理学的および薬物動態学的原理によって決定され得る。
ＶＩ．  組み合わせの投与
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法において組み合わせて使用される剤（すなわち、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、別々に対象に投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法において組み合わせて使用される剤（すなわち、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、以下に記載されるように、特定の投与順序は問題ではないが、対象に逐次的に投与される。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、剤は対象に同時にまたは逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、剤は、同じ医薬組成物中に含まれる。いくつかの実施形態では、剤は、経口投与のために配合されている（例えば、ＴＧＲ−１２０２）。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、剤の組み合わせは、導入期、治療期、および／または維持期で逐次的に投与される。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、全ての剤の組み合わせは、治療期に同時に投与される。いくつかの実施形態では、導入期はない。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、部分的な抗腫瘍応答を誘導するために、剤のうちの２つ（例えば、ウブリツキシマブおよびＴＧＲ−１２０２）を一緒に投与し、続いて抗腫瘍応答を増強するために、３つの剤（例えば、ウブリツキシマブ、ＴＧＲ−１２０２、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を投与する。いくつかの実施形態では、完全な抗腫瘍奏効（ＣＲ）は、全ての剤（すなわち、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、およびＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体）を患者に投与後に観察される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、最小残存疾患（ＭＲＤ）で完全奏効を達成する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、３つの剤の全てを組み合わせて投与する場合、部分奏効（ＰＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかを投与された対象は、少なくとも２ヶ月間持続する部分奏効（ＰＲ）または完全奏効（ＣＲ）を達成する。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、剤（本明細書に記載のＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、または抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体）のうちの少なくとも１つを、血液癌が奏効後に戻るのを防ぐために、維持治療において投与する。いくつかの実施形態では、剤は、維持療法において、長期間、例えば、管理不能な毒性または疾患の進行が生じるまで投与される。いくつかの実施形態では、維持療法は、疾患の進行が生じるときに終了する。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、他の治療剤は、本明細書に記載されるように、ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および／または抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体と共配合および／または共投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象に少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、植物アルカロイド、窒素マスタード、プロテアソーム阻害剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、生物応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＤＮＡ相互作用剤、プリン類似体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、非ＰＩ３Ｋ−デルタチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、ｍｙｃ阻害剤、抗腫瘍抗体、成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体、タンパク質キナーゼモジュレーター、放射性同位元素、免疫療法、グルココルチコイド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；天然に存在するかまたは合成されたチューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；および代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）；他のチロシンキナーゼ阻害剤（イレッサおよびＯＳＩ−７７４など）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤および成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）；および他のプロテインキナーゼモジュレーターからなる群から選択される抗癌剤である。本発明の方法およびキットにおいて使用され得る他の抗癌剤は、腫瘍学の当業者に知られているであろう。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）、ＰＲ−０４７、ジスルフィラム、ラクタシスチン、ＰＳ−５１９、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、ＣＥＰ−１６１２、ＭＧ−１３２、ＣＶＴ−６３４１７、ＰＳ−３４１、ビニルスルホントリペプチド阻害剤、リトナビル、ＰＩ−０８３、（＋／−）−７−メチルオムラリド、（−）−７−メチルオムラリド、レナリドミド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、例えば、「ＣＨＯＰ」（（ｉ）シクロホスファミド（シトキサンなど）、（ｉｉ）ドキソルビシンまたは他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アドリアマイシンなど）、（ｉｉｉ）ビンクリスチンまたは他のビンカ（オンコビンなど）、および（ｉｖ）ステロイド（ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなど）を含む組み合わせ）；「Ｒ−ＣＨＯＰ」（リツキサン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンを含む組み合わせ）；「ＩＣＥ」（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドを含む組み合わせ）；「Ｒ−ＩＣＥ」（リツキサン、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドを含む組み合わせ）；「Ｒ−ＡＣＶＢＰ」（リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシンおよびプレドニゾンの組み合わせ）；「ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ」（用量調節エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびリツキシマブの組み合わせ）；「Ｒ−ベンダムスチン」（ベンダムスチンリツキシマブの組み合わせ）；「ＧｅｍＯｘまたはＲ−ＧｅｍＯｘ」（ゲムシタビンおよびオキサリプラチンの組み合わせ、リツキシマブの有無にかかわらず）；「ＤＨＡＰ」（デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチンを含む組み合わせ）など、血液学的悪性疾患を治療することが公知である化学療法の組み合わせである。
【０２９３】
ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（または任意のもしくは全ての剤のうちの１つ以上）を含む剤の組み合わせは、当業者によって決定される任意の順序または任意の間隔で投与され得る。例えば、式ＡのＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、逐次的に（任意の順序で）、または同時に、または逐次的投与かつ同時投与のあらゆる組み合わせにより、投与され得る。式ＡのＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、ウブリツキシマブ、ウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせはいずれも、同じ医薬組成物中においてまたは別個の医薬組成物中において投与することができる。
【０２９４】
剤の組み合わせの投与は、同時であるか、逐次的であるか（任意の順序で）、またはその両方であるかにかかわらず、当業者によって決定され得るように、任意の所望の分間隔（例えば、０〜６０分）、時間間隔（例えば、０〜２４時間）、日間隔（例えば、０〜７日）および／または週間隔（例えば、０〜５２週）に従って実施され得る。投薬はまた、例えば、一定期間（例えば、１、２、３、４、５または６週間）、１週に１回の投薬から開始した後、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、または６週ごとに１回など、時間と共に変化してもよい。投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、腫瘍の退縮または寛解）を提供するために調節され得る。例示的な投薬量および投与間隔はまた、時間と共に（例えば、患者の臨床奏効率、副作用などに応じて）、または治療の異なる期（導入、治療、または維持）の間に変化し得る。
ＶＩＩ．血液癌の治療方法
【０２９５】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象に治療有効量の以下のものを投与することによって、血液癌を治療するための方法または血液癌の進行を遅らせるための方法を提供する：（ｉ）少なくとも１つのＰＩ３Ｋ−デルタの阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、（ｉｉ）ウブリツキシマブと同じエピトープに結合する少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体またはその断片、および（ｉｉｉ）少なくとも１つの抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体。いくつかの実施形態では、少なくとも３つ全ての剤（すなわち、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の投与は、治療期中に生じる。いくつかの実施形態では、治療期の前に導入期がある。いくつかの実施形態では、治療期の前に導入期はない。
【０２９６】
開示される方法（およびキット）によって、多くの種類の血液癌を治療することができる。いくつかの実施形態では、血液癌は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）（外節および結節性ＭＺＬなど）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、血液癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、癌は、ＣＤ２０を発現する。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、癌は、ＰＤ−１を発現する。
【０３００】
いくつかの実施形態では、癌は、ＰＤ−Ｌ１を発現する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、癌は化学療法に対して不応性である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、癌は、非ＴＧＲ−１２０２  ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、イデラリシブまたはデュベリシブ）に対して不応性である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、癌は、非ウブリツキシマブ抗ＣＤ２０抗体に対して不応性である。いくつかの実施形態では、癌はリツキシマブに対して不応性である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、剤が事前に対象に個別に投与された（すなわち、剤は、単独療法として使用された）場合、癌は、本明細書に記載の任意の剤、すなわち抗ＣＤ２０抗体、Ｐ１３Ｋデルタ選択的阻害剤、または抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対して不応性である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、癌は再発している。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１７ｐ欠失、１１ｑ欠失、ｐ５３、ＺＡＰ−７０＋および／またはＣＤ３８＋を伴う非変異型ＩｇＶＨ、ならびにトリソミー１２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子突然変異を有する。
【０３０７】
本明細書に記載の方法（およびキット）で使用されるＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、当業者によって決定される任意の順序または任意の間隔で投与され得る。例えば、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、逐次的に（任意の順序で）、同時に、または逐次的投与と同時投与のあらゆる組み合わせにより、投与され得る。ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、同じ医薬組成物中においてまたは別個の医薬組成物中において投与できる。
【０３０８】
ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与は、同時であるか、逐次的であるか（任意の順序で）、またはその両方であるかにかかわらず、当業者によって決定および確定され得るように、任意の所望の分間隔（例えば、０〜６０分）、時間間隔（例えば、０〜２４時間）、日間隔（例えば、０〜７日）および／または週間隔（例えば、０〜５２週）に従って実施され得る。例示的な投薬量および投与間隔はまた、時間と共に（例えば、患者の臨床奏効率、副作用などに応じて）、または治療の異なる期（導入、治療、または維持）の間に変化し得る。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法における治療期は、最長約１８週、最長約１７週、最長約１６週、最長約１５週、最長約１４週、最長約１３週、または最長約１２週である。いくつかの実施形態では、治療期は約１２週間続く。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、治療期において、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、それは約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの範囲の用量で毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、経口投与のために微粉化および／または配合される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、摂食条件下で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、治療期の間に約８００ｍｇで毎日投与される。好ましい実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのＰＴＳＡ塩であり、それはＴＧＲ−１２０２またはウムブラリシブトシル酸塩とも呼ばれる。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、治療期において、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、それは約４〜７週に１回、約５〜７週に約１回、約５〜６週に約１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、約４週ごとに１回、約５週ごとに１回、約６週ごとに１回、または約７週ごとに１回、約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約９００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で投与される。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、約６週ごとに１回、約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、初回用量のウブリツキシマブは、治療期が開始された後６週目の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは静脈内注入のために配合される。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、治療期において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブであり、それは２〜４週ごとに１回、または３〜４週ごとに１回、または約２週ごとに１回、約３週ごとに１回、または約４週ごとに１回約１００〜約３００ｍｇ、約１００〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または約３００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、約２、３、または４週ごとに１回約１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブの初回用量は、治療期が開始される第１日目に投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは静脈内注入のために配合される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、治療期において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、それは２〜５週ごとに約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブの初回用量は、治療期が開始される第１日目に投与される。いくつかの実施形態では、アテゾリズマブは静脈内注入のために配合される。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療期の前に導入期をさらに含む。導入期は、最長約１２週、最長約１１週、最長約１０週、最長約９週、または最長約８週続く。いくつかの実施形態では、導入期は約８週間続く。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、導入期において、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、それは約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの範囲の１日量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、経口投与のために微粉化および／または配合される。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、摂食条件下で投与される。好ましい実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、導入期の間に１日量約８００ｍｇで毎日投与される。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、導入期において、抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブであり、それは約１〜３週ごと１回、約２〜３週ごとに１回、約１〜２週ごとに１回、約１週ごとに１回、約２週ごとに１回、または約３週ごとに１回約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約１０００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約９００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは、導入期の間、約１週ごとまたは２週ごとに１回、約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、初回用量のウブリツキシマブは、導入期の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、初回用量のウブリツキシマブは、導入期の間に２もしくは３連続日に投与される２回もしくは３回の分割投与に分割されるか、または２日連続日に投与されるように、２回の分割投与に分割される。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブの第１の分割用量は、最大１５０ｍｇのウブリツキシマブを含む。いくつかの実施形態では、第２の分割用量のウブリツキシマブは、最大７５０ｍｇのウブリツキシマブを含む。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブは静脈内注入のために配合される。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療期の後に維持期をさらに含む。維持期は、臨床的利益が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで継続し得る。いくつかの実施形態では、維持期は、疾患の進行が生じるときに終了する。いくつかの実施形態では、維持期は少なくとも３週間、少なくとも６週間、少なくとも９週間、少なくとも１２週間、または少なくとも１５週間続く。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、導入期において、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグもしくはプロドラッグであり、それは約２００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１２００ｍｇ、約４００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約５００〜約１２００ｍｇ、約５００〜約１０００ｍｇ、約５００〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの範囲の１日量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、経口投与のために微粉化および／または配合される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、摂食条件下で投与される。好ましい実施形態では、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、維持期の間に約８００ｍｇで毎日投与される。
【０３２１】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、治療期における抗ＰＤ−１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブまたはＣＫ−３０１）の添加は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、ウブリツキシマブ）およびＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）との組み合わせが投与される導入期の後、血液癌患者においてアポトーシスを誘導するための宿主Ｔ細胞の効力を増強し得ると考えられる。
ＶＩＩＩ．キット
【０３２２】
一態様では、本開示は、血液癌に罹患している対象を治療するためのキットも提供する。キットは、以下のものを含む：（ｉ）単回投与または複数回投与のウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体またはその断片、（ｉｉ）単回投与または複数回投与のＰＩ３−キナーゼデルタ阻害剤であって、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、（ｉｉｉ）単回投与または複数回投与の抗ＰＤ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および（ｉｖ）本明細書に記載の方法に従って剤（ｉ）〜（ｉｉｉ）を使用するための説明書。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、キット中の抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブまたはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗ＣＤ２０抗体（またはその断片）である。いくつかの実施形態では、キット中の抗ＣＤ２０抗体は、ウブリツキシマブである。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブの単回用量は、約５０〜約１２００ｍｇ、約１００〜約１０００ｍｇ、約１５０〜約９００ｍｇ、約２５０〜約１２００ｍｇ、約２５０〜約９００ｍｇ、約３５０〜約１２００ｍｇ、約３５０〜約９００ｍｇ、約４５０〜約１２００ｍｇ、約４５０〜約９００ｍｇ、約５５０〜約１２００ｍｇ、約５５０〜約９００ｍｇ、約６５０〜約１２００ｍｇ、約６５０〜約９００ｍｇ、約７５０〜約１２００ｍｇ、約７５０〜約９００ｍｇ、または約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇのウブリツキシマブを含む。いくつかの実施形態では、ウブリツキシマブ用量は、静脈内注入のために配合される。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、キット中のＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、キット中のＰＩ３Ｋデルタ阻害剤は、微粉化される。いくつかの実施形態では、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、経口投与のために配合される。いくつかの実施形態では、単回投与ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤は、約１００〜約１２００ｍｇ、約２００〜約１０００ｍｇ、約３００〜約１０００ｍｇ、約４００〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態では、キット中のＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのＰＴＳＡ塩であり、それはＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）としても公知である。いくつかの実施形態では、単回投与ＴＧＲ−１２０２は、経口投与のための錠剤またはカプセル剤である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、キット中の抗ＰＤ−１抗体は、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、もしくはピジリズマブ、または本明細書に記載されるかもしくは当業者に公知である任意の他の抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、単回用量は、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜３００ｍｇ、約１００〜約３００ｍｇ、約１５０〜３００ｍｇ、約２００〜３００ｍｇ、または約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７３ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇのペムブロリズマブを含む。いくつかの実施形態では、単回用量のペムブロリズマブは、静脈内注入のために配合される。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、キット中の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、アベルマブ、または本明細書に記載の任意の他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体（すなわち、ＣＴＩ−０７、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−４９、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−７６、ＣＴＩ−７７、ＣＴＩ−７８、ＣＴＩ−５７、またはＣＴＩ−５８）であるか、または当業者に公知である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、単回用量は、約１２００ｍｇのアテゾリズマブを含む。いくつかの実施形態では、単回投与アテゾリズマブは、静脈内注入のために配合される。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、キットは、追加の抗癌剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の抗癌剤は、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（ＣＰＴ−１１またはトポテカンなど）；天然に存在するかまたは合成されたチューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イクサベピロン）など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；および代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）；他のチロシンキナーゼ阻害剤（イレッサおよびＯＳＩ−７７４など）；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤および成長因子受容体に対して向けられたモノクローナル抗体（エルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）など）；および他のプロテインキナーゼモジュレーターからなる群から選択される化学療法剤である。
【０３２８】
当業者であれば、本明細書に記載の方法における使用のための本明細書に記載の剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、および抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の開示される組み合わせは、当技術分野で周知である確立されたキット形式のうちの１つに容易に組み込むことができることを容易に認識するだろう。
【０３２９】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明するが、これはさらなる限定として解釈されるべきではない。本出願全体で引用される全ての特許および非特許参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例
実施例１−再発性／難治性（ｒ／ｒ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者における、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）とウムブラリシブトシル酸塩（ＴＧＲ−１２０２）の組み合わせでのペムブロリズマブの第Ｉ相／第ＩＩ相研究
背景
【０３３０】
米国では、米国癌協会によると、２０１７年には、推定２０，１１０例の新規ＣＬＬが報告されており、本疾患による死亡は合計４，６６０例である。ＣＬＬは、白血病と診断された全症例の３分の１を占める、主に高齢者に発症し、血液、骨髄、および二次リンパ組織でのクローン性成熟Ｂリンパ球の蓄積を特徴とする。ＣＬＬは、１７ｐ欠失、Ｐ５３遺伝子突然変異、および１１ｑ欠失を含む、一般に治療がより困難であるいくつかのより高リスクの細胞遺伝学的異常を伴う、均一な病態ではない疾患（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）である。Ｄｏｈｎｅｒ，Ｈ．ら、Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４３：１９１０−１９１６（２０００年）を参照されたい。
【０３３１】
ＣＬＬは、細胞死を回避し腫瘍の生存を促進するために免疫調節異常を利用する障害である。モノクローナル抗体療法と組み合わせた化学療法レジメンは、ＣＬＬ患者に対する現在の標準治療を構成する。化学療法に耐え得るＣＬＬ患者への最前線の治療としては一般的に、フルダラビン、およびシクロホスファミド、またはベンダムスチンのいずれかと組み合わせた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブが挙げられる。クロラムブシルは、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体と組み合わせても使用される。Ｆｉｓｃｈｅｒら、ＡＳＨ年次総会、アブストラクトＮｏ．４３５（２０１２年）、Ｅｉｃｈｈｏｒｓｔ，Ｂ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １２２：５２６−５２６（２０１３年）を参照されたい。リツキシマブに加えて、オファツムマブおよびオビヌツズマブを含む他の抗ＣＤ２０抗体もまた、ＣＬＬの治療のために検討されている（例えば、Ｇｏｅｄｅ，Ｖ．ら、Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３７０：１１０１−１１１０（２０１４年）を参照されたい）。
【０３３２】
イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））を用いる治療は、ＣＬＬ患者における臨床的有効性を実証した。Ｂｙｒｄ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ３７１：２１３−２２３（２０１４年）を参照されたい。再発性疾患を有するＣＬＬ患者に対するイデラリシブ（ザイデリグ（登録商標））およびリツキシマブを使用する併用療法も報告されている。Ｆｕｒｍａｎ，Ｒ．Ｒ．ら、Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３７０：９９７−１００７（２０１４年）を参照されたい。イデラリシブ−リツキシマブ併用療法およびイブルチニブは、ｒ／ｒ  ＣＬＬ患者において臨床活性を示したが、いずれの治療レジメンも治癒的ではなく、いずれも結果として、末梢血または骨髄において完全奏効または最小限の残存陰性疾患を得る患者はまれであった。
【０３３３】
近年のデータは、ＰＤ−１およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２がＣＬＬにおいて免疫回避を媒介することを示唆する。しかしながら、最近の研究（Ｄｉｎｇ，Ｗ．ら、「Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＬＬ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ＣＬＬ」Ｂｌｏｏｄ  １２９：３４１９−３４２７（２０１７年））は、ペムブロリズマブ（「ペンブロ」）単独では、ＣＬＬ患者において有効でないことを実証する（ＯＲＲ０％、中央値ＰＦＳ２．４ヶ月）。ｒ／ｒ  ＣＬＬを有する５名の患者において、３名がイブルチニブ／ニボルマブの併用に応答した。Ｊａｉｎ，Ｎ．ら、「Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ  ｆｏｒ  ＣＬＬ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｔｒｉａｌ」第５８回ＡＳＨ年次総会（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；２０１６年１２月２〜６日）アブストラクトＮｏ．５９。ＰＩ３Ｋのシグナル伝達と免疫チェックポイント監視の間に重要な相互作用が存在する可能性があり、それによってＰＩ３Ｋの阻害がＰＤ−Ｌ１腫瘍発現を減少させる。この実施例では、ｒ／ｒ  ＣＬＬにおいて、次世代の高特異的ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤であるウムブラリシブトシル酸塩の安全性および活性を、ペンブロおよび糖鎖改変された抗ＣＤ２０モノクローナル抗体ウブリツキシマブと組み合わせて試験した。これは、ＰＤ−１阻害剤とＰＩ３Ｋ−δ阻害剤の組み合わせ、および可能な相乗活性の評価に関する最初の報告であると考えられる。
試験デザイン
【０３３４】
この第Ｉ／ＩＩ相多施設共同臨床試験では、ペムブロリズマブ、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）、およびウブリツキシマブが、治療を必要とする再発したまたは不応性の疾患を有するＣＬＬの成人患者１０名（１名はリヒタートランスフォーメーション（ＲＴ）を有する）に投与された。
【０３３５】
本研究は、ウブリツキシマブ＋ＴＧＲ−１２０２の併用導入治療後のペムブロリズマブ＋ＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブの安全性を評価するために実施された。したがって、三種の組み合わせの安全性が主要評価項目であった。
【０３３６】
この研究はまた、再発難治性ＣＬＬ患者における、ウブリツキシマブ＋ＴＧＲ−１２０２の併用導入治療後のペムブロリズマブ＋ＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブの臨床的有効性も評価した。したがって、三種併用の有効性が、副次的評価項目であった。このコホートについて、有効性を全奏効率（ＯＲＲ）、完全奏効率（ＣＲＲ）、および無増悪生存期間（ＰＦＳ）として測定した。
【０３３７】
奏効および有効性の評価項目は、２００８年慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ（ＩＷＣＬＬ）ガイドラインに従って定義された。Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １１１：５４４６−５４５６（２００８年）を参照されたい。
【０３３８】
この研究への参加に適格であるために、患者は以下の選択基準の全てを満たす必要がある：
１．ＣＬＬコホート−Ｂ細胞ＣＬＬの診断。診断は、医療記録に記載されているＩＷＣＬＬ基準に従って確立される。患者は、事前の１回の標準治療計レジメンを少なくとも２サイクル受けていなければならない（以前の抗ＣＤ２０抗体または細胞毒性薬（治験療法または市販の療法など）は、単剤として、または併用療法の構成要素として投与されていてもよい）。
２．ＲＴコホート−ＣＬＬのリヒタートランスフォーメーションの組織学的に確認された診断。患者は、ＣＬＬまたはＲＴのいずれかについて少なくとも１回の事前治療ラインを受けていなければならない。
３．ＣＬＬコホート−治療開始のために承認されたＩＷＣＬＬ基準と一致する治療を必要とするＣＬＬ。以下の条件のいずれかが治療を必要とするＣＬＬを構成する：
ａ．貧血および／または血小板減少症の発症または悪化によって現れる進行性骨髄不全のエビデンス、
ｂ．重度の（すなわち、左肋骨縁の下の６ｃｍ以上の脾臓の下端）、進行性のもしくは症候性の脾腫、または
ｃ．重度の（すなわち、最長直径で１０ｃｍ以上）、進行性のもしくは症候性のリンパ節腫脹、または
ｄ．２ヶ月の期間にわたる血中リンパ球絶対数（ＡＬＣ）の５０％以上の上昇または６ヶ月未満のリンパ球の倍加時間を伴う（初期ＡＬＣが３０，０００／Ｌ以上である限り）、感染のない進行性リンパ球増加症、または
ｅ．コルチコステロイドまたは他の標準的治療法に対する応答が乏しい自己免疫性貧血および／もしくは血小板減少症、または
ｆ．感染のエビデンスがない場合に発生する以下の疾患関連症状または徴候のいずれか１つ以上として定義される、全身症状：
ｉ．過去６か月以内の意図的でない１０％以上の体重減少、または
ｉｉ．  著しい疲労（グレード２以上）、または
ｉｉｉ．２週間以上の１００．５°Ｆまたは３８．０℃を超える発熱、または
ｉｖ．  １か月を超える期間の寝汗。
４．次のように定義される、妥当な臓器系機能：
ａ．絶対好中球数（ＡＮＣ）＞７５０／血小板数＞４０，０００、
ｂ．正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下の総ビリルビン、
ｃ．肝障害がない場合ＵＬＮの２．５倍以下または肝障害がある場合ＵＬＮの５倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、
ｄ．算出されたクレアチニンクリアランス＞３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔの式により算出）、
５．ＥＣＯＧのパフォーマンスステータス≦２、
６．１８歳以上の男性または女性、
７．経口薬の飲み込み能力および保持能力、
８．妊娠する可能性のある女性対象は、外科的に不妊であるか、閉経後（施設のガイドラインによる）であるか、または治験薬開始前の２週間、治療期間中、および治験薬の最終投与後の３０日間、医学的に許容される避妊薬の使用に同意する必要がある。生殖能力を有する全女性対象は、サイクル１、１日目の前３日以内に妊娠検査が陰性である必要がある。生殖能力のある女性または男性は、医学的に許容される避妊薬の使用に同意することなしには参加できない場合がある。妊娠する可能性のある対象は、コンドーム、隔膜、子宮頸管キャップ、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、外科的不妊（卵管結紮術、またはパートナーが精管切除術を受けている）、経口避妊薬を含むように２つの形態の医学的に許容される避妊薬を使用する必要がある、または、治験薬投与開始前２週間、本研究に参加中、および治験薬の最終投与後３０日間、異性間の性交を完全に中止することに同意する必要がある。排卵日の間、排卵の後などの、周期の特定の時点でのみの禁欲および膣外射精は、許容できる受胎調節方法ではない。治験医は、受胎調節の形式を承認する必要がある。女性対象は、この調査試験に参加している間、または治験薬物の最後の投与後３０日間、妊娠してはならない。男性対象は、この治験中または治験薬物の最後の投与後３０日間、子供をもうけること、または精子を提供することをしてはならない。
９．治験およびフォローアップ手順を遵守し、書面によるインフォームドコンセントを行う意思および能力。
【０３３９】
以下の除外基準のいずれかに合致した患者は、本治験に登録されなかった：
１．登録から１４日以内に癌療法（すなわち、化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、ホルモン療法、手術および／または腫瘍塞栓術）、または任意の治験薬を受けている患者。
２．慢性活動性Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎ワクチン接種歴のない患者を含まないＨＢＶ、もしくは陽性血清Ｂ型肝炎抗体）、または慢性活動性Ｃ型肝炎感染（ＰＣＲによって確認される陰性Ｃ型肝炎を含まない）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、または既往ＨＩＶ歴のエビデンス。
３．皮膚または爪の局所的な真菌感染症を除く、進行中の全身性の細菌性、真菌性またはウイルス性の感染症のエビデンス（患者は、治験責任医師の裁量で予防的抗ウイルス療法または抗菌療法を受けている可能性がある）。
４．以下のような、治験への参加に影響を与え得る、あらゆる重症のかつ／または管理されていない医学的状態または他の状態：
ａ．症候性心不全、または確認されたうっ血性心不全の既往歴（ニューヨーク心臓協会機能分類ＩＩＩ〜ＩＶ）、
ｂ．無作為化後３ヶ月以内の心筋梗塞、
ｃ．ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒、
ｄ．投薬によってうまく制御されていない狭心症、
ｅ．無作為化後３ヶ月以内の脳血管発作（ＣＶＡ）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、血管形成術、心臓血管／血管ステント留置術を含む、十分に制御されていないか、または臨床的に有意なアテローム性動脈硬化性血管疾患。
５．適切に治療された基底癌、扁平上皮癌または非黒色腫皮膚癌を除く治験参加の２年以内の悪性腫瘍、子宮頸部上皮内癌、６ヶ月以内に膀胱内化学療法またはＢＣＧで治療されていない表在性膀胱癌、限局性前立腺癌および少なくとも３ヶ月の間隔をあけた２回の連続測定での１．０ｍｇ／ｄＬ未満のＰＳＡ。最新のものは治験参加の４週間以内である。
６．活発な自己免疫疾患を有する患者（自己免疫性溶血性貧血または特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を除く）。
投与スケジュール
【０３４０】
以下の３段階投与スケジュールに基づいて、１０名の対象を治療した。
導入期（サイクル１および２、各サイクル＝２８日）
【０３４１】
適格な患者に、８００ｍｇのＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）を毎日経口投与した。
【０３４２】
適格な患者にまた、サイクル１および２の１、８、および１５日目に、静脈内（ＩＶ）注入により９００ｍｇのウブリツキシマブを投与した。サイクル１では、腫瘍溶解症候群および注入関連反応の危険性を最小限にするために、ウブリツキシマブの投与量を２日間に分割した（１日目に最大１５０ｍｇおよび２日目に７５０ｍｇ）。
治療または強化期（サイクル３〜６、各サイクル＝２１日）
【０３４３】
治療期において、以下の投与スケジュールに従って、ペムブロリズマブをウブリツキシマブおよび毎日のＴＧＲ−１２０２と組み合わせて３週間ごとに開始した。
【０３４４】
ウブリツキシマブ：サイクル４および６の１５日目に９００ｍｇのＩＶ注入。
【０３４５】
ＴＧＲ−１２０２：１日８００ｍｇの経口投与。
【０３４６】
ペムブロリズマブ：用量レベル１：ペムブロリズマブの１００ｍｇのＩＶ注入を４治療サイクルの間３週ごとに投与した。ペムブロリズマブは各２１日サイクルの１日目に投与した。用量レベル２：ペムブロリズマブの２００ｍｇのＩＶ注入を４治療サイクルの間３週ごとに投与した。ペムブロリズマブは各２１日サイクルの１日目に投与した。
維持期（７サイクル以上、各サイクル＝２８日）
【０３４７】
サイクル６完了時に、患者は、進行性疾患（ＰＤ）または許容できない毒性までの維持療法として、毎日８００ｍｇのＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブトシル酸塩）を継続した。
奏効評価は、ＩＷＣＬＬ  ２００８基準に基づき、ウムブラリシブトシル酸塩＋ウブリツキシマブ（２ヶ月）、ウムブラリシブトシル酸塩、ウブリツキシマブ、ペンブロ（６ヶ月）の後、および１２ヵ月目にウムブラリシブトシル酸塩による維持の間に実施された。スクリーニング、２ヶ月目、および６ヶ月目に相関分析のために末梢血および／または骨髄生検組織を得た。相関分析のために、単核細胞を濃縮し、凍結保存した。凍結保存細胞を多色免疫表現型検査に供して：Ｂ細胞（ＣＤ５、ＣＤ３８、ＣＤ３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ１９、ＰＤＬ２、ＣＤ２７、ＰＤＬ１および生存度）およびＴ／ＮＫ細胞（ＣＤ８、ＣＤ５６、ＣＣＣＲ７、ＣＤ３、ＣＤ４、ＩｇＧ４、ＣＤ１９、ＴＩＭ−３、ＣＤ２５、ＰＤ１および生存度）を分析した。
【０３４８】
導入期完了後、奏効評価および相関サンプリングを実施し、次いで、患者はＴＧＲ−１２０２およびウブリツキシマブと組み合わせてペムブロリズマブを受けた。２つの別々の期（ウブリツキシマブ＋ＴＧＲ−１２０２、続いてペムブロリズマブ＋ＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブ）のこの独特のデザインは、ＣＬＬにおけるＰＤ−１シグナル伝達ブロックの重要性および活性を初めてｉｎ  ｖｉｖｏでＣＬＬにおいて研究するため、かつ同時にウブリツキシマブおよびＴＧＲ−１２０２の組み合わせに対するペムブロリズマブの追加された毒性を評価するために、設計された。
【０３４９】
この治験は、用量レベルごとに３〜６名の患者の２つのコホートにおける用量漸増のための、伝統的な３＋３第Ｉ相試験デザインを使用した。最初のペムブロリズマブ用量レベル（１００ｍｇ）で最初の３名の対象がいずれも、用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験しなかった場合、用量漸増を次のレベル（２００ｍｇ）に進めた。用量制限毒性が観察されなかった場合には、最低３名の対象を最初の用量レベルで評価した。１００ｍｇのペムブロリズマブ用量レベルでは、３名の対象においてＤＬＴは報告されなかった。最初の３名の登録された対象において、上昇したＡＬＴ／ＡＳＴの１つのＤＬＴが２００ｍｇのペムブロリズマブ用量レベルで報告され、この用量レベルにおいてさらに３名の対象の登録を必要とした。他のＤＬＴは報告されなかった。
【０３５０】
患者は、決定的な疾患の進行、許容できない毒性、または他の理由で治験を中止するまで治療を受け、継続する。進行以外の理由で研究治療を中止した患者は、登録時から１年の期間にわたり、進行および／または生存について引き続き追跡される。表６は、各試験来診時に実施された必要な全ての評価を列挙する。
【表７】
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表６
＊１日目に１５０ｍｇの注入、および２日目に７５０ｍｇの注入
１治療投与＋／−１日の時間枠。理学的検査、バイタルサイン、ＥＣＯＧ  ＰＳ、血液学および血清化学訪問日数−１日の時間枠。
２治療投与＋／−３日の時間枠。理学的検査、バイタルサイン、ＥＣＯＧ  ＰＳ、血液学および血清化学訪問日−サイクル２〜６について３日の時間枠。
３治療投与および実験室または他の評価＋／−７日の時間枠。
４治療終了後の訪問によって解決されない臨床上重大な有害事象または異常な結果が観察される場合、治験薬の中止後３０日にわたり、監視および記録を継続する。
５サイクル１／１日目の前３０日以内のベースラインＣＴスキャン。
６ＣＴ検査／奏効評価＋／−７日の時間枠。標準治療による、８週目（２サイクル目の終わり）、２４週目（６サイクル目の終わり）、治験の１２ヶ月後（５２週後）、その後１２ヶ月後に治験責任医師の裁量での、ＣＴスキャン／奏効評価。
７少なくとも３ヶ月に１回の、または治験責任医師の裁量による訪問。
８サイクル１／１日目の少なくとも７２時間前の血清妊娠検査。患者が閉経を経験したか、子宮／卵巣がない場合には、省略可能。
９サイクル１前３０日以内に実施した末梢血および骨髄試料。サイクル２の完了前の１４日以内にのみ末梢血サンプル。これは、サイクル３、１日目のペムブロリズマブ前に採取され得る。末梢血および骨髄は、サイクル６の終了後７日以内にのみ。骨髄試料は、必要に応じて有効性評価にも使用される。
方法評価
【０３５１】
臨床検査に加えて、画像に基づく評価をこの治験で全ての登録患者に対して用いた。ＣＴスキャンがＸ線撮影腫瘍評価のための好ましい方法であったが、ＭＲＩスキャンを、これが好ましい代替手段であり得る患者に使用してもよい。ＭＲＩを行う場合は、胸部の非造影ＣＴを行うものとする。造影スキャンが好ましいが、造影剤の使用が医学的に禁忌である患者においては、ヨウ素含有またはガドリニウム造影材料を省略してもよい。胸部Ｘ線検査、超音波検査、内視鏡検査、腹腔鏡検査、ＰＥＴ、放射性核種スキャン、または腫瘍マーカーは、奏効評価について考慮されない。
【０３５２】
Ｘ線撮影による評価については、同一の評価方法および同一の技術（例えば、スキャンの種類、スキャナ、患者の位置、造影剤投与量、注入／スキャン間隔）を使用して、ベースライン時および治験中およびフォローアップ中にそれぞれ同定され報告された病変を特徴付けた。しかしながら、ベースライン時に造影剤なしで患者の撮影を行った場合、患者が造影剤を許容できない場合を除き、その後の評価は造影剤を用いて行った。
標的病変
【０３５３】
ベースライン時に、治験中の疾患状態を定量化するために使用されるであろう標的病変として、最大６個のリンパ節を選択した。理想的に、標的病変は身体の異なる領域に位置していた。末梢結節のみを標的病変として選択する必要がある。しかしながら、これらの部位が関与する場合は常に、疾患の縦隔領域および後腹膜領域を評価するならば最適である。
【０３５４】
標的病変を、ベースライン時に、および試験評価スケジュールに従って、測定しかつ記録した。各標的病変について、断面寸法（最大断面直径、すなわちＬＤｘＬＰＤ）を記録した（単位ｃｍ）。各標的病変について垂直直径の積（ＰＰＤ）（単位ｃｍ２）と全ての標的病変について積の合計（ＳＰＤ）（単位ｃｍ２）を計算し、記録した。ベースラインＳＰＤを、これにより治療中の客観的腫瘍応答を特徴付ける基準として使用した。個々の病変の最低ＬＤおよび最低ＳＰＤを、ＣＬＬの進行を特徴付ける基準として使用する。全てのＬＤおよびＬＰＤ直径を、センチメートルで報告し、全てのＰＰＤおよびＳＰＤを平方センチメートルで報告した。
【０３５５】
結節腫瘤が異常であり、かつベースラインで測定可能である場合、結節腫瘤を結節性標的病変として選択してよかった。リンパ節病変は、それが１．５ｃｍを超える単一直径を有する場合は異常とみなされ、ＬＤが１．０ｃｍ以上であり、かつＬＰＤも１．０ｃｍ以上である断面において正確に測定できる２つの垂直直径を有する場合は、測定可能とみなされる。
【０３５６】
フォローアップの時点で、個々の病変についてＬＤおよび全結節標的病変のＳＰＤを検討した。直径０ｃｍ超、１．０ｃｍ未満の１つまたは両方の直径を有する結節標的病変は、信頼性をもって測定できないため、これらの基準を満たす各直径にデフォルト値１．０ｃｍを割り当て、その結果得られるＰＰＤをＳＰＤ計算で使用した。この慣習に基づいて、ＳＰＤ値が０ｃｍ２を超える場合であっても（すなわち、いずれのリンパ節も１．０ｃｍ２未満であれば）、ＣＲを得ることができる。
【０３５７】
ＬＤが１．５ｃｍを超え、ＬＰＤが１．０ｃｍを超える新しい結節を、進行性疾患（ＰＤ）と見なした。
【０３５８】
大きいリンパ節腫瘤が複数の構成要素に分割される場合には、サイズに関係なく全ての副構成要素をＳＰＤの計算に用いた。病変の進行は、副構成要素のＳＰＤに基づいた。病変副構成要素は、算出された真のＰＰＤを有する。同様に、目に見えるが異常でも測定可能でもない病変副構成要素は、ＳＰＤを計算する際に使用される１．０ｃｍ２（１．０ｃｍｘ１．０ｃｍ）のデフォルトＰＰＤを有する。
【０３５９】
病変が融合した場合には、病変間の境界を確定し、そうして各個別の病変のＬＤを測定し続けることができる。病変がこの境界によって分離できない形で病変が融合した場合には、新たに融合した病変を二次元的に測定した。
脾臓および肝臓
【０３６０】
脾臓および肝臓の両方を、ＣＴ／ＭＲＩスキャンによって、およびベースラインでのおよび試験評価スケジュールによる理学的検査によって評価した。各臓器の最長垂直寸法（ＬＶＤ）のベースライン値および最下点を、治療中のＣＬＬの測定可能な寸法の客観的腫瘍応答をさらに特徴付けるための基準として使用した。全ての脾臓および肝臓のＬＶＤ測定値を、センチメートル単位で記録した。
【０３６１】
画像診断により、ＬＶＤが１２ｃｍを超える場合は脾臓が肥大していると考えた。ＬＶＤは、脾臓が可視化される切片の数に切片の厚さを掛けることによって得られる（例えば、脾臓が厚さ０．５ｃｍを有する１４枚の連続断面画像において見られる場合、ＬＶＤは７ｃｍとして記録される）。
【０３６２】
ベースライン時、または脾臓のＬＶＤ最下点において脾腫大を有する患者では、脾臓のそれぞれの応答および進行の評価は、全脾臓ＬＶＤに対する変化ではなく、ベースラインまたは最下点における脾臓の肥大に対する変化のみを考慮した。
【０３６３】
脾腫大応答を宣言するには、脾臓の肥大におけるそのＬＶＤのベースラインからの５０％の減少（最小２ｃｍ２の減少）または画像診断による１２ｃｍ以下までの減少を必要とした。逆に、脾臓の肥大の進行を宣言するには、最下点から５０％以上の脾肥大の増加（最小２ｃｍの増加）を必要とした。画像診断により、ＬＶＤが１８ｃｍを超える場合には、肝臓が肥大しているとみなした。
【０３６４】
肝腫大応答を宣言するには、肝臓の肥大におけるそのＬＶＤのベースラインからの５０％の減少（最小２ｃｍ２の減少）または１８ｃｍ以下までの減少を必要とした。逆に、肝臓の肥大の進行を宣言するには、最下点から５０％以上の肝肥大の増加（最小２ｃｍの増加）を必要とした。
非標的病変
【０３６５】
標的病変として定量化のために選択されなかった他の測定可能でかつ異常な結節病変はいずれも、非標的病変と見なした。さらに、双方の直径が１．０ｃｍ未満の結節性病変、結節外病変、骨病変、軟膜疾患、腹水、胸膜液または心膜液、皮膚または肺のリンパ管炎、確認されずその後に画像化技術を行った腹部腫瘤、嚢胞性病変、以前に照射を行った病変、およびアーチファクトを伴う病変などの、ＣＬＬの測定不可能なエビデンスを、非標的疾患と見なした。
【０３６６】
非標的疾患の有無を、ベースライン時および治療中に規定の間隔で記録した。ベースラインで存在する場合、最大６つの非標的病変を記録するものとする。ベースラインでの非標的疾患を、治療中における客観的腫瘍反応の評価中のＣＬＬの退行または進行をさらに特徴付けるための一般的な基準として使用した。測定を必要とせず、これらの病変を、「存在する」または「存在しない」として追跡した。
腫瘍の応答および進行の定義
【０３６７】
完全奏効（ＣＲ）の基準を満たすには、以下の基準が全て満たされているものとする：
（１）新規疾患のエビデンスがない。
（２）末梢血中ＡＬＣ＜４ｘ１０９／Ｌ。
（３）全ての標的結節腫瘤の退縮が正常ＬＤサイズに対し１．５ｃｍ以下。
（４）正常な脾臓および肝臓の大きさ。
（５）全ての結節非標的疾患の正常への退縮および全ての検出可能なものの消失。
（６）非結節性、非標的疾患。
（７）その年齢において正常細胞である骨髄試料において有核細胞の３０％未満がリンパ系細胞でありかつリンパ系結節がないと定義される、形態学的に陰性の骨髄。
（８）以下の基準を全て満たす末梢血数：
（ｉ）ＡＮＣ＞１．５ｘ１０９／Ｌ、外因性増殖因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ）は不要。
（ｉｉ）血小板数≧１００ｘ１０９／Ｌ、外因性増殖因子は不要。
（ｉｉｉ）ヘモグロビン≧１１０ｇ／Ｌ（１１．０ｇ／ｄＬ）、赤血球輸血はない、または外因性増殖因子（例、エリスロポエチン）は不要。
【０３６８】
ＣＲの全基準（骨髄基準を含む）を満たすが、持続性貧血、血小板減少症、または好中球減少症、または以前のもしくは進行中の薬物毒性に関連する（ＣＬＬには関連しない）低形成髄を有する患者は、不完全な骨髄回復を伴うＣＲ（ＣＲｉ）と見なした。
【０３６９】
部分奏効（ＣＲ）の基準を満たすには、以下の基準が全て満たされているものとする：
（１）新規疾患のエビデンスがない。
（２）このうち１つの基準のみを必要とする２つの例外：１）ベースライン時にリンパ節症のみが存在する；２）ベースライン時にリンパ節症およびリンパ球増加症のみが存在する、を除き、以下の基準の２つ以上を満たす疾患状態の変化。これら２つの場合には、リンパ節腫症のみが下に指定された程度まで改善しているものとする：
（ｉ）ベースラインリンパ球増加症（ＡＬＣ≧４ｘ１０９／Ｌ）を有する患者において、末梢血ＡＬＣのベースラインから≧５０％の減少または＜４ｘ１０９／Ｌまでの減少。
（ｉｉ）標的結節病変のＳＰＤにおけるベースラインから５０％以上の減少。
（ｉｉｉ）ベースラインにおいて脾肥大を有する患者において、上で定義された脾腫大応答。
（ｉｖ）ベースラインにおいて肝肥大を有する患者において、上で定義された肝腫大応答。
（ｖ）ＣＬＬ骨髄浸潤またはＢリンパ球結節におけるベースラインから５０％以上の減少。
（３）決定的なＰＤの基準を満たす、標的の、脾臓の、肝臓の、または悪化を有する非標的の疾患がない。
（４）以下の基準の１つを満たす末梢血数：
（ｉ）外因性増殖因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ）を必要とせずに、ＡＮＣ＞１．５ｘ１０９／Ｌまたはベースラインに対し５０％を超える増加。
（ｉｉ）外因性増殖因子を必要とせずに、血小板数＞１００ｘ１０９／Ｌ、またはベースラインに対し５０％以上の増加。
（ｉｉｉ）赤血球輸血または外因性増殖因子（例えば、エリスロポエチン）を必要とせずに、ヘモグロビン＞１１０ｇ／Ｌ（１１．０ｇ／ｄＬ）またはベースラインに対し５０％以上の増加。
【０３７０】
安定疾患（ＳＤ）の基準を満たすには、以下の基準を満たすものとする：
（１）新規疾患のエビデンスがない。
（２）ＰＲに適格な腫瘍縮小の十分なエビデンスも、疾患の決定的な進行（ＰＤ）に適格な腫瘍増殖の十分なエビデンスも存在しない。
【０３７１】
以下のいずれかの事象の発生は、決定的なＰＤを示す：
（１）何らかの新しい疾患のエビデンス：
（ｉ）ＬＤが１．５ｃｍ超かつＬＰＤが１．０ｃｍ超である新しい節、
（ｉｉ）最小ＬＶＤが１４ｃｍである新しい脾腫または再発した脾腫大、
（ｉｉｉ）最小ＬＶＤが２０ｃｍである新しい肝肥大または再発した肝肥大、
（ｉｖ）消散した結節外病変の明白な再発、
（ｖ）あらゆる大きさの新たな明白な結節外病変、
（ｖｉ）＊新たな非標的疾患（例：滲出液、腹水症、またはＣＬＬに関連する他の臓器異常）。
＊組織学的に確認されない限り、孤立した新たな滲出液、腹水症、または他の臓器異常は、ＰＤの単独の十分なエビデンスではない。したがって、これが見た目に新しい疾患の唯一の徴候である場合には、ＰＤの宣言は行なわれない。
（２）標的病変、脾臓もしくは肝臓、または非標的疾患の悪化のエビデンス：
（ｉ）標的病変のＳＰＤ最下点からの５０％以上の最下点からの増加、
（ｉｉ）個々の節点のＬＤまたは結節外腫瘤（ＬＤ＞１．５ｃｍおよびＬＰＤ＞１．０ｃｍを有する）の最下点からの５０％以上の増加、
（ｉｉｉ）最下点からの５０％以上の脾肥大の増加として定義される（最小２ｃｍの増加および最小ＬＶＤ１４ｃｍ）、脾臓の進行、
（ｉｖ）最下点からの５０％以上の肝肥大の増大として定義される（最小２ｃｍの増加および最小ＬＶＤ２０ｃｍ）、肝臓の進行、
（ｖ）非標的疾患のサイズの明白な増大（例えば、滲出液、腹水症、またはＣＬＬに関連する他の臓器異常）、
（ｖｉ）生検によって確立されるより侵攻性の組織構造（例えば、リヒター症候群）へのトランスフォーメーション（患者がＣＬＬ進行についての以前の客観的な記録をもたない場合、生検の日付がＣＬＬ進行の日付とみなされる）。
（３）ＣＬＬに起因する血小板数またはヘモグロビンの減少は、自己免疫現象に起因せず、クローン性ＣＬＬ細胞の浸潤を示す骨髄生検によって確認される：
（ｉ）現在の血小板数は＜１００ｘ１０９／Ｌであり、試験中の最高血小板数から５０％を超える減少があった。
（ｉｉ）現在のヘモグロビンは＜１１０ｇ／Ｌ（１１．０ｇ／ｄＬ）であり、試験中の最高のヘモグロビンから２０ｇ／Ｌ（２ｇ／ｄＬ）を超える減少があった。
【０３７２】
真の進行の有無について不確実性がある場合、患者は治験を継続し、ＩＲＣにより進行状況を確認するまでの間、綿密な観察下に置かれたままであった。特に、ＣＬＬの悪化の客観的エビデンスの不在下での全身症状の悪化は、決定的な疾患の進行とは見なされなかった。そのような患者においては、全身症状にのついてＣＬＬ関連および非ＣＬＬ関連の両方の原因が考慮された。
【０３７３】
治験を一時的に中断している間の疾患の悪化（例えば、間欠性疾患）は、必ずしも治験に対する抵抗性を示すものではない。これらの場合、決定的な疾患の進行が発生したかどうかを実証するために、ＣＴ／ＭＲＩまたは他の関連する評価を検討した。その後の評価が、患者が持続性の決定的なＣＬＬの進行を経験したことを示唆した場合、進行日は、進行が最初に客観的に実証された時点とした。
【０３７４】
ＰＤのエビデンスのなかった患者では、以下のいずれかの状態の発生が、奏効評価不能（ＮＥ）を示した：
（１）画像がない、または画像が不適切であるか、もしくは不足している。
（２）その時点で、肝臓および脾臓の画像が不足している（ただし、脾臓摘出術を受けたことがわかっている患者において、脾臓画像がないことはＮＥ指定にならないことを除く）。
結果：
【０３７５】
１０名の患者が最初に治療された：ＣＬＬ９名（１００ｍｇペンブロコホート３名、２００ｍｇペンブロコホート６名）およびリヒタートランスフォーメーション１名（１００ｍｇペンブロコホート）。この実施例は、安全性および有効性について評価可能であった９名のＣＬＬ患者について報告する。ベースラインの人口統計は以下の通りであった：男性／女性（５／４）、年齢中央値７１歳（範囲６０〜８１歳）、中央値前治療１（１〜３）、不応性７８％。本試験の登録前に、５６％がＢＴＫ阻害剤（イブルチニブまたはアカラブルチニブ）で治療され、その全てがＢＴＫ治療に不応性であった。７８％が少なくとも１つの高リスク遺伝的特徴を有した（ｄｅｌ１７ｐ、ｄｅｌ１１ｑ、ＴＰ５３  ｍｕｔ、Ｎｏｔｃｈ１  ｍｕｔまたは複合核型）。サイクル３〜６の間（ウムブラリシブトシル酸塩、ウブリツキシマブ、およびペンブロの組み合わせ）の全てのグレードおよびグレード３以上の有害事象（ＡＥ）を表７に列挙する。注目すべきことに、１名のみが用量制限毒性（ＤＬＴ）を発生し（ＡＬＴ／ＡＳＴ上昇−２００ｍｇペンブロコホート）、これは６名の患者への拡大をもたらしたが、追加のＤＬＴは報告されていない。最大耐量（ＭＴＤ）には至らず、そのため主要試験のエンドポイントを満たした。肺炎、大腸炎、および高トランスアミナーゼ血症を含むＰＩ３Ｋ−デルタ関連の毒性の３以上の予想グレード（１事象）における増加は観察されなかった。ＯＲＲは、非ＢＴＫ不応性患者では７５％（３／４）、ＢＴＫ不応性患者では６０％（３／５）であった。
【０３７６】
この分析の時点では、１名の患者のみが進行性疾患（ＰＤ）を経験し、死亡は観察されなかった（図７）。９名の患者のうち８名が追跡調査中である（４〜２１ヶ月以上の範囲）。注目すべきことに、患者１は維持期に参加しないことを選択し、治療を受けずに継続して２１ヶ月以上の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を達成している。図８は、９名のＣＬＬ試験患者全員についての「スイマープロット」を含む。４名の患者が詳細な相関分析を受けた。１名の患者では、ペンブロによる治療後にＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２を発現する骨髄ＣＬＬ細胞の２０倍の増加があった。主要Ｔ細胞サブセット（Ｔｒｅｇを含む）とＰＤ１レベルの割合には、治療中に認識できるほどの変化はなかった。
【表８】
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表７
結論：
【０３７７】
これは、ＣＬＬ患者において抗ＰＤ−１療法と組み合わせて試験されたＰＩ３Ｋ−δ阻害剤の最初の報告である。ウムブラリシブトシル酸塩＋ウブリツキシマブ＋ペンブロの三種の組み合わせは、ＢＴＫ阻害剤療法に不応である患者において、持続的応答を有し、忍容性が良好であった。登録は、ＣＬＬおよびリヒタートランスフォーメーションコホートの両方で進行中である。
実施例２−Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者を治療するためのウブリツキシマブ、ＴＧＲ−１２０２、およびアテゾリズマブの併用
試験デザイン
【０３７８】
第Ｉ／ＩＩ相臨床試験では、ウブリツキシマブ、ＴＧＲ−１２０２、およびアテゾリズマブが、治療を必要とする再発したまたは不応性の疾患の患者を含む、Ｂ細胞悪性腫瘍（例えば、ＣＬＬ、ＮＨＬ）の患者に投与される。この試験は、再発難治性Ｂ細胞悪性腫瘍患者における、ウブリツキシマブ＋ＴＧＲ−１２０２の併用導入治療後のＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブ＋アテゾリズマブの安全性を決定するために行われる。
【０３７９】
この試験はまた、再発難治性Ｂ細胞悪性腫瘍患者におけるウブリツキシマブ＋ＴＧＲ−１２０２の併用導入治療後のＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブ＋アテゾリズマブの臨床的有効性を評価する。有効性は、このコホートについての全奏効率、完全奏効率、無増悪生存期間として測定される。
【０３８０】
投与スケジュールおよび抗腫瘍反応の評価は、抗ＰＤ−１抗体であるペムブロリズマブの代わりに、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブを治療期において投与すること以外は、実施例１に記載したとおりである。これに関して、導入および治療期における、ウブリツキシマブおよびＴＧＲ−１２０２の投薬量は、実施例１に記載したものと同じであるが、治療期における抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アテゾリズマブの投薬量は、以下のとおりである：
【０３８１】
用量レベル１：アテゾリズマブ：４治療サイクルの間３週ごとに６００ｍｇをＩＶ注入。アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に投与される。
【０３８２】
用量レベル２：アテゾリズマブ：４治療サイクルの間３週ごとに１２００ｍｇをＩＶ注入。アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に投与される。
実施例３−Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者を治療するための、ウブリツキシマブ、ＴＧＲ−１２０２、およびアテゾリズマブの併用（導入期なし）
試験デザイン
【０３８３】
第Ｉ／ＩＩ相臨床試験では、ウブリツキシマブ、ＴＧＲ−１２０２、およびアテゾリズマブが、治療を必要とする再発した、難治性の、または侵攻性の疾患の患者を含む、Ｂ細胞悪性腫瘍（例えば、ＣＬＬ、ＮＨＬ、リヒタートランスフォーメーション）の患者に投与される。この試験は、再発難治性Ｂ細胞悪性腫瘍患者においてウブリツキシマブ＋ＴＧＲ−１２０２の併用導入療法を行わずにＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブ＋アテゾリズマブの三種の組み合わせの安全性を決定するために行われる。
【０３８４】
この試験はまた、再発難治性Ｂ細胞悪性腫瘍患者においてウブリツキシマブ＋ＴＧＲ−１２０２の併用導入治療を行わずに、ＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブ＋アテゾリズマブの臨床的有効性を評価する。有効性は、このコホートについての全奏効率、完全奏効率、無増悪生存期間として測定される。抗腫瘍反応の評価は、実施例１に報告されるように実施される。
【０３８５】
導入期がないので、この三種組み合せの投与スケジュールは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブを抗ＰＤ−１抗体であるペムブロリズマブの代わりに投与することを除いて、実施例１の治療期に記載したとおりである。また、実施例１とは異なり、３つの剤全て（ＴＧＲ−１２０２＋ウブリツキシマブ＋アテゾリズマブ）をサイクル１の１日目に一緒に投与する。ウブリツキシマブおよびＴＧＲ−１２０２の投薬量は、実施例１に記載のものと同じであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アテゾリズマブの投薬量は実施例２に記載のとおりである。
実施例４−最適化ＰＤ−Ｌ１抗体の産生
【０３８６】
抗原を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ製）を用いてビオチン化した。ヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）２カッパ−ＦＩＴＣ（ＬＣ−ＦＩＴＣ）、エクストラビジン−ＰＥ（ＥＡ−ＰＥ）、およびストレプトアビジン−６３３（ＳＡ−６３３）は、それぞれＳｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｓｉｇｍａ、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから入手した。ストレプトアビジマイクロビーズおよびＭＡＣＳ  ＬＣ分離カラムは、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃから購入した。
親和性成熟
【０３８７】
ナイーブクローンの結合最適化を、３つの成熟戦略：ＶＨ  ＣＤＲＨ１／ＣＤＲＨ２の多様化、ＶＨ遺伝子のＰＣＲ突然変異誘発、およびＣＤＲＨ３に焦点を当てたＶＨ突然変異誘発を利用して実施した。
ＣＴＩ−０７系統
【０３８８】
最適化の第１のサイクルは、当技術分野で公知の技術を用いる突然変異誘発ＰＣＲによってＣＴＩ−０７  ＶＨ遺伝子が多様化されたライブラリーから改良された結合剤を選択することに焦点を合わせた。ラウンド１：選択を、酵母の表面上に全長ＣＴＩ−０７ＩｇＧのＶＨ突然変異型を提示することによって行った。これらのライブラリーを１００ｎＭビオチン化ＰＤ−Ｌ１とインキュベートし、次いで抗ＬＣ  ＦＩＴＣ試薬（ＩｇＧの発現）によるＩｇＧの発現およびＳＡ−６３３（抗原結合の検出）ならびにヨウ化プロピジウム染色による生存細胞を検出した。最上位の抗原結合／ＩｇＧ発現細胞をＦＡＣＳによって選択した。ラウンド２：選択を、抗原結合を識別するために１０ｎＭビオチン化ＰＤ−Ｌ１を使用することを除いて、ラウンド１と同様に行った。ラウンド３：ライブラリーの発現を、ラウンド１および２に従って実施した。ラウンド３は、選択結果から非特異的抗体を除去するために多特異性試薬（ＰＳＲ）を使用した（Ｘｕ，Ｙ．ら、ＰＥＤＳ  ２６：６６３−６７０（２０１３年））。これらのライブラリーを１：１０希釈のビオチン化ＰＳＲ試薬とインキュベートし、ＩｇＧの発現を抗ＬＣ  ＦＩＴＣ試薬（ＩｇＧ発現）によって検出し、ＰＳＲ結合をＥＡ−ＰＥ（抗原結合の検出）により、かつ生存細胞をヨウ化プロピジウム染色により検出した。ＩｇＧ陽性細胞、ＰＳＲ陰性細胞、ＰＩ陰性細胞の最上位１〜２％を選別し、ラウンド４に移した。ラウンド４：選択を、抗原結合を識別するために１ｎＭビオチン化ＰＤ−Ｌ１を使用することを除いて、ラウンド２と同様に行った。最上位クローンをプレーティングし、独特のＩｇＧ配列を決定するために配列決定を行った。独特のＩｇＧ配列を抗体産生、精製、および特徴付けに供した。
【０３８９】
最適化の第２のサイクルは、ＶＨ遺伝子が突然変異誘発ＰＣＲにより多様化される一方で縮重ＣＤＲＨ３オリゴも利用してＣＤＲＨ３内の突然変異誘発率を増加させているライブラリーから改良された結合剤を選択することに焦点を合わせた。この増幅技術を、当技術分野において公知の技術を用いて実施した。ラウンド１：選択を、酵母の表面上に全長親ＩｇＧのＶＨ突然変異型を提示することによって行った。これらのライブラリーを１０ｎＭビオチン化ＰＤ−Ｌ１とインキュベートし、次いで抗ＬＣ  ＦＩＴＣ試薬（ＩｇＧの発現）によるＩｇＧの発現およびＳＡ−６３３（抗原結合の検出）およびヨウ化プロピジウム染色による生存細胞を検出した。最上位の抗原結合／ＩｇＧ発現細胞をＦＡＣＳによって選択した。ラウンド２：選択を、抗原結合を識別するために２ｎＭビオチン化ＰＤ−Ｌ１を使用することを除いて、ラウンド１と同様に行った。最上位クローンをプレーティングし、独特のＩｇＧ配列を決定するために配列決定を行った。独特のＩｇＧ配列を抗体産生、精製、および特徴付けに供した。
ＣＴＩ−０９系統
【０３９０】
ＣＴＩ−０９最適化は、ＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２の多様化の使用を採用した：ＣＴＩ−０９のＣＤＲＨ３をＰＣＲによって増幅し、次いで１ｘ１０８の多様性のＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２多様体を有する予め作製されたベクターライブラリーに組み換えた。ラウンド１：選択を、酵母の表面上に全長ＣＴＩ−０９ＩｇＧのＶＨ突然変異型を提示することによって行った。これらのライブラリーを、１００ｎＭビオチン化ＰＤ−Ｌ１とインキュベートした。抗原陽性細胞を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＭＡＣＳ  ｓｙｓｔｅｍによる磁気分離によって選択した。要するに、ｂ−ＰＤＬ１とインキュベートしたライブラリーを、ストレプトアビジン磁気ビーズとインキュベートした。酵母／ビーズ複合体をＭＡＣＳ  ＬＳカラムで捕捉し、未標識細胞を廃棄物中に通過させた。ｂ−ＰＤ−Ｌ１結合細胞を次いで、選択プロセスのラウンド２のために増殖用培地中に溶出した。ラウンド２：選択を、酵母の表面上に全長ＣＴＩ−０７ＩｇＧのＶＨ突然変異型を提示することによって行った。これらのライブラリーを２０ｎＭビオチン化ＰＤ−Ｌ１とインキュベートし、次いで抗ＬＣ  ＦＩＴＣ試薬（ＩｇＧの発現）によるＩｇＧの発現およびＳＡ−６３３（抗原結合の検出）ならびにヨウ化プロピジウム染色による生存細胞を検出した。最上位の抗原結合／ＩｇＧ発現細胞をＦＡＣＳによって選択した。ラウンド３：ライブラリーの発現を、ラウンド１および２に従って実施した。ラウンド３は、選択結果から非特異的抗体を除去するために、多重特異性試薬（ＰＳＲ）の使用を採用した（Ｘｕら、上記）。これらのライブラリーを１：１０希釈のビオチン化ＰＳＲ試薬とインキュベートし、ＩｇＧの発現を抗ＬＣ  ＦＩＴＣ試薬（ＩｇＧ発現）によって検出し、ＰＳＲ結合をＥＡ−ＰＥ（抗原結合の検出）により、かつ生存細胞をヨウ化プロピジウム染色により検出した。ＩｇＧ陽性細胞、ＰＳＲ陰性細胞、ＰＩ陰性細胞の最上位１〜２％を選別し、ラウンド４に移した。ラウンド４：導入されたラウンド３の産生物を、２０ｎＭのｂ−ＰＤ−Ｌ１とインキュベートした。細胞をペレット化し、洗浄して、残存するあらゆるｂ−ＰＤ−Ｌ１を除去した。この細胞ペレットを、１μＭの未標識ＰＤ−Ｌ１に再懸濁した。最上位抗原結合剤を、それらがｂ−ＰＤ−Ｌ１抗原を時間の経過とともに保持する能力によって識別した。最上位クローンをプレーティングし、独特のＩｇＧ配列を決定するために配列決定を行った。独特のＩｇＧ配列を抗体産生、精製、および特徴付けに供した。
抗体の産生および精製
【０３９１】
酵母クローンを、飽和するまで増殖させ、次いで振盪しながら３０℃で４８時間誘導した。誘導後に、酵母細胞をペレット化し、上清を精製のために回収した。ＩｇＧを、プロテインＡカラムを用いて精製し、酢酸、ｐＨ２．０で溶出した。Ｆａｂ断片をパパイン消化によって生成し、ＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）で精製した。
実施例５−ＰＤ−Ｌ１抗体を用いる競合的ＦＡＣＳ
【０３９２】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ＰＤ−Ｌ１発現ベクターでトランスフェクトし、続いてタンパク質の発現のために選択した（ＰＤ−Ｌ１＋細胞）。ＣＨＯ細胞を１μｇ／ｍｌビオチン標識ＰＤ−１と１時間インキュベートした。
【０３９３】
ビオチン標識ＰＤ−１とインキュベートした後、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を１０μｍ／ｍｌから始めて４倍希釈で上清に添加し、１時間インキュベートさせた。細胞を洗浄後、ストレプトアビジン−ＰＥと接触させた。ストレプトアビジンＰＥ染色をフローサイトメトリーにより分析して、抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるＰＤ−１結合の阻害パーセントを決定した。
【表９】
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表８
【０３９４】
臨床対照ｍＡｂ（配列番号８３で表されるＶＨドメインおよび配列番号８４で表されるＶＬドメインによって定義される）、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−５０およびＣＴＩ−５８を含む、いくつかの抗体のＩＣ５０値を計算し表８に見出すことができる。図１は、この試験の結果を示す。
実施例６−抗体の結合動態、特異性、および選択性
【０３９５】
抗体結合動態を評価するために、親和性測定値を決定する際にＯｃｔｅｔデータ分析を用いた。２ｍＬの装填試料を動態緩衝液中に２０μｇ／ｍＬ（デフォルト濃度）で調製した。黒い９６ウェルプレートに少なくとも２００μＬを分注する。試料の濃度範囲は、相互作用の推定ＫＤに基づいた（利用可能な場合）。一般に、連続希釈は、０．１ＫＤ〜１０ＫＤの範囲であった。試料希釈剤として動態緩衝液を用いて試料カラムに７点希釈を作製した。試料カラムの最後のウェルは、後のデータ分析において基準として使用され、動態緩衝液のみを含むものとする。
【０３９６】
バイオセンサーを動態緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．１％ＢＳＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５％アジ化ナトリウム）中で、室温にて１０分間水和させた。
【表１０】
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表９
【０３９７】
１つの例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＣＴＩ−４８に関する動態学的値を、表９に見出すことができる。実験結果を図２に示す。
実施例７−抗体結合親和性
【０３９８】
ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、概して以前に記載されるように実施した（例えば、Ｅｓｔｅｐ，Ｐ．ら、ｍＡｂｓ５：２７０−２７８（２０１３年）を参照されたい）。簡潔に言えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、ＩｇＧをＡＨＱセンサーにオンラインで装填することによって行った。センサーをアッセイ緩衝液中で３０分間オフラインで平衡化し、次いでベースライン確立のために６０秒間オンラインで監視した。ＩｇＧが装填されたセンサーを１００ｎＭの抗原に５分間曝露し、その後、それらをオフレート測定のために５分間アッセイ緩衝液に移した。動態を、１：１結合モデルを用いて分析した。
【表１１】
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表１０
【０３９９】
いくつかの例示的なＰＤ−Ｌ１抗体の結合値を表１０に示す。（Ｎ．Ｂ．＝結合なし）。
実施例８−抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＡＤＣＣ活性
【０４００】
開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体の抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を決定するために、レポーターバイオアッセイを実施した。アッセイは、ＳＵＤＨＬ−１リンパ腫細胞およびドナーＰＢＭＣを利用した。種々の抗体を１または３μｇ／ｍｌの濃度で試験した。
【０４０１】
図３に例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＣＴＩ−４８について示されるこの試験の結果は、開示される抗体と４時間インキュベーションした後のパーセント細胞傷害性によって表される。
実施例９−免疫阻害レポーターアッセイ
【０４０２】
免疫阻害アッセイを、９６ウェルプレートでＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣＳ１８７１１１）を用いて実施した。アッセイにおいて３つの主要な事象が生じる。事象１：操作されたジャーカットＰＤ−１エフェクター細胞およびａＡＰＣ（人工抗原提示細胞）ＰＤ−Ｌ１細胞が、ＴＣＲ／ＴＣＲ活性化因子相互作用を介して係合するときＴＣＲ媒介ＮＦＡＴ活性化が生じる。事象２：ＰＤ−１によるＮＦＡＴシグナルの阻害：ブロックする抗体が存在しない場合のＰＤ−Ｌ１のライゲーション。事象３：抗ＰＤ−１または抗ＰＤＬ１ブロック抗体の添加によるＮＦＡＴシグナルの回復。
【０４０３】
アッセイの前日に、２５ｍＬの細胞回収培地（１０％ＦＢＳ／Ｆ−１２）を、２．５ｍＬのＦＢＳを２２．５ｍＬのＦ−１２に添加することによって、解凍使用ＰＤ−Ｌ１細胞用の５０ｍＬコニカルチューブ中に作製した。１バイアルの解凍使用ＰＤ−Ｌ１細胞（ＣＳ１８７１０３）を冷凍庫から取り出し、ドライアイス上でベンチに移した。バイアルを、細胞がちょうど解凍されるまで（約３〜４分）３７℃の水浴中で解凍した。細胞懸濁液を、上下にピペッティングすることによりバイアル中で穏やかに混合した。全ての細胞（０．５ｍＬ）を、１４．５ｍＬの細胞回収培地を含む「ＰＤ−Ｌ１細胞」とラベルを付けたチューブに移し、続いて穏やかに反転させた。細胞懸濁液を滅菌試薬容器に移した。直ちに、マルチチャンネルピペットを使用して、アッセイプレート用の外側ウェルに、ウェル当たり１００μＬの細胞回収培地を添加した。プレートをＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて一晩インキュベートした。
【０４０４】
アッセイ当日に、新鮮なアッセイ緩衝液（ＲＰＭＩ  １６４０＋１％ＦＢＳ）を調製し、７点３倍連続希釈を試験抗体の各々についてアッセイ緩衝液中で２倍の最終濃度で行った。９５μＬの培地をアッセイプレート上の全てのウェルから除去し、４０μＬの試験抗体の段階希釈物をＰＤ−Ｌ１細胞を含むウェルに添加した。１ウェルあたり８０μＬのアッセイ緩衝液を各プレートの外側ウェルに添加した。
【０４０５】
解凍使用ＰＤ−１エフェクター細胞（ＣＳ１８７１０５）をアッセイプレートに移し、プレートをＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて６時間インキュベートした。６時間の誘導後に、アッセイプレートをＣＯ２インキュベーターから取り出し、周囲温度で５〜１０分間平衡化した。８０μＬのＢｉｏ−ＧｌｏＴＭ  Ｒｅａｇｅｎｔを各試験ウェルに添加し、プレートを周囲温度でさらに５〜１０分間インキュベートした。発光を、０．５秒積算によりＰＯＬＡＲｓｔａｒ  Ｏｍｅｇａプレートリーダーで測定した。
【０４０６】
以下の抗体を最終濃度１０μｇ／ｍＬ、３．３３μｇ／ｍＬ、１．１１μｇ／ｍＬ、０．３７μｇ／ｍＬ、０．１２３μｇ／ｍＬ、０．０４１μｇ／ｍＬ、および０．０１４μｇ／ｍＬで試験した：ＣＴＩ−２、臨床対照ｍＡｂ、ＣＴＩ−０９、ＣＴＩ−４８、ＣＴＩ−５０、ＣＴＩ−０７、およびＣＴＩ−５８。
【０４０７】
臨床対照ｍＡｂ、ＣＴＩ−４８、およびＣＴＩ−４９を含む、例示的なＰＤ−Ｌ１抗体の結果を以下の表１１に示す。
【表１２】
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表１１
実施例１０−ＰＤ−Ｌ１／Ｂ７．１阻害剤スクリーニングアッセイ
【０４０８】
市販のアッセイキットを使用して、開示される抗体の相互作用およびＰＤ−Ｌ１／Ｂ７．１の相互作用をスクリーニングし、プロファイリングした。キットは、ビオチン標識Ｂ７−１（ＣＤ８０）、精製ＰＤ−Ｌ１、ストレプトアビジン標識ＨＲＰ、および１００結合反応用のアッセイバッファーを含む９６ウェルフォーマットであった。キットを用いて、ストレプトアビジン−ＨＲＰによるビオチン標識Ｂ７．１を検出した。
【０４０９】
まず、ＰＤ−Ｌ１を９６ウェルプレートにコーティングした。次に、開示される抗体、陽性対照、基質対照、またはブランクのいずれか１つを各ウェルに添加し、Ｂ７．１−ビオチンを添加する前にインキュベートした。最後に、プレートをストレプトアビジン−ＨＲＰで処理し、続いてＨＲＰ基質を添加して化学発光を生じさせ、これを次に化学発光リーダーによって測定できる。
【０４１０】
以下の抗体を、３０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、３．３３μｇ／ｍＬ、１．１１μｇ／ｍＬ、０．３７μｇ／ｍＬ、および０．１２３μｇ／ｍＬの濃度で、ＰＤ−Ｌ１およびＢ７．１の結合に対するそれらの阻害効果について試験した：ＣＴＩ−１、ＣＴＩ−２、ＣＴＩ−３３、ＣＴＩ−４８、およびＣＴＩ−５５。
【０４１１】
例示的な結果は、開示される抗体の結合阻害についてのＩＣ５０が、０．１８１６〜０．５０５６μｇ／ｍＬの間の範囲であることを示す。例えば、ＣＴＩ−４８のＩＣ５０は、０．１８１６μｇ／ｍＬであると計算された。ＣＴＩ−４８と臨床対照ｍＡｂの活性の比較を図５に示す。
実施例１１−ＩＦＮ−γ産生に対するＰＤ−Ｌ１抗体の効果
【０４１２】
ＩＦＮ−γ産生に対する開示された抗体の効果を決定するために、抗体を混合リンパ球反応（ＭＬＲ）培養物に投与した。ＩＦＮ−γ産生の発現量の比を、１０μｇ／ｍＬの濃度の抗体を用いる４日間のＭＬＲ培養後に決定した。適切なアイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１）の結果を含む例示的な結果を、図６に示す。図６に示すように、ＣＴＩ−４８は、臨床対照ｍＡｂに対し同等の応答を誘導した。さらに、試験したＰＤ−Ｌ１抗体の多くは、対照レベルに対してＣＴＩ−３３およびＣＴＩ−５５によるおよそ１０倍の増加を含む、ＩＦＮ−γ産生の統計的に有意な増加を誘発した。
【０４１３】
特定の機能の実施およびその関係を例解する機能的構成ブロックの補助により、本発明を上記のとおり記述した。これらの機能的構成ブロックの境界は、説明の便宜上、本明細書において任意に定義されている。指定された機能およびそれらの関係が適切に実行される限り、代替的境界を定義することができる。
【０４１４】
特定の実施形態の前述の説明は、過度の実験をすることなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、当業者内の知識を適用することにより、他のものが、このような特定の実施形態を様々な用途に対して、容易に変更および／または適合できる、本発明の一般的性質が完全に明らかになる。したがって、このような適合および修正は、本明細書に提示された教示および指針に基づいて、開示された実施形態の均等物の意味および範囲内にあるものとする。本明細書の表現または用語は、本明細書の用語または表現が教示および指針に照らして当業者によって解釈されるようにしたものであり、限定することを目的としたものではなく、説明のためのものであることを理解されたい。
【０４１５】
本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、本開示が関連する当業者のレベルを示している。全ての特許および刊行物は、各個々の刊行物が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019526595.tif 000016
【図２Ａ】
2019526595.tif 000017
【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
2019526595.tif 000020
【図４】
2019526595.tif 000021
【図５】
2019526595.tif 000022
【図６】
2019526595.tif 000023
【図７】
2019526595.tif 000024
【図８】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月20日(2019.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2019526595000001.app
【国際調査報告】
2019526595.tif 000026