(57)【要約】【課題】安定的なベンダムスチン含有液状製剤を提供する。【解決手段】ベンダムスチン医薬品有効成分、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約０．３％〜４０％の量の水を含むベンダムスチンの液状医薬品製剤。医薬品有効成分は、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および／または水和型であり、好ましくはベンダムスチンＨＣｌ一水和物である。製剤は、２０〜２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンを含有する。製剤は、冷蔵条件での長期保存時、安定的である。製剤を、投与前に再構成することなく、腫瘍性疾患の治療のために投与することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンダムスチン医薬品有効成分、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約０．３％〜４０％の量の水を含有するベンダムスチン液状医薬品製剤であって、
前記医薬品有効成分が、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および／またはその水和型である、製剤。
【請求項２】
前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、約２０〜２００ｍｇ／ｍＬの量である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、約６０〜約２００ｍ／ｍＬの量である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、ベンダムスチンＨＣｌ一水和物の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記製剤が、患者への投与前に凍結乾燥されない、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤が、約１％〜約１０％の量の水を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
前記製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたときに、溶媒由来のエステル不純物が生成されない、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたときに、２％以下のベンダムスチンモノヒドロキシ不純物を含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたときに、約２％以下のベンダムスチン極性不純物を含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたときに、すべてのベンダムスチン不純物の総濃度が約４．０％未満である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記製剤が、約１％〜約３０％の量の水を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、ベンダムスチンＨＣｌ一水和物の形態である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、約９０〜約２００ｍ／ｍＬの量である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
約２０〜２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン医薬品有効成分、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約１％〜約３０％の水からなるベンダムスチンの液状医薬品製剤であって、前記医薬品有効成分が、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および／またはその水和型である、製剤。
【請求項１５】
前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、約９０〜２００ｍｇ／ｍＬの量である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、ベンダムスチンＨＣｌ一水和物の形態である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、長期間、冷蔵条件下で保存されたとき、安定である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１８】
請求項１に記載の製剤を希釈する工程と、前記希釈された製剤の有効量をその必要のある哺乳類に投与する工程と、により、腫瘍性疾患を治療する方法であって、
前記ベンダムスチンを前記希釈する工程の間に再構成する必要がない、方法。
【請求項１９】
前記腫瘍性疾患が、白血病またはホジキン病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍性疾患を治療する方法であって、
約９０〜２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ一水和物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約１％〜約３０％の水を含有する製剤を希釈する工程と、
前記希釈された製剤の有効量をその必要のある哺乳類に投与する工程と、による方法であって、
前記ベンダムスチンを前記希釈する工程の間に再構成する必要がない、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸ベンダムスチン一水和物から調製された安定な液状医薬品製剤、および溶媒を用いたその製剤の作製方法に関するものであり、当該溶媒は任意選択で水を含んでもよい。本発明はまた癌治療のための液状ベンダムスチン製剤の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチン（式Ｉ）は当初、１９６３年にドイツ民主共和国において合成され、「シトスタサン（Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ）」という名称で入手可能であった。
【０００３】
【化１】
2019526572.tif 000002
【０００４】
歴史的にベンダムスチンは注射用の凍結乾燥粉末として製剤化されていた。このバイアルは患者への投与時に水で再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）される。この水溶液は特に安定というわけではなく、再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）後、３０分以内に使用されなければならない。ベンダムスチンの主要な分解不純物のうちの一部はモノヒドロキシ化合物（構造ＩＩ）およびジヒドロキシ化合物（構造ＩＩＩ）ならびに一部の例においては二量体（構造ＩＶ）である。
【０００５】
【化２】
2019526572.tif 000003
【０００６】
ベンダムスチンは白血病、ホジキン病および多発性骨髄腫をはじめとする多くの癌の治療において使用される。ベンダムスチンは、再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）用凍結乾燥粉末である市販品のトレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ）（登録商標）の有効成分である。トレアンダ（登録商標）製品は、単回使用の密封バイアル（たとえば２５ｍｇバイアルまたは１００ｍｇバイアル）中、滅菌された非発熱性凍結乾燥粉末として供給される。各２５ｍｇバイアルは、２５ｍｇの塩酸ベンダムスチンおよび４２．５ｍｇのマンニトール、ＵＳＰ（米国薬局方）を含有する。各１００ｍｇバイアルは、１００ｍｇの塩酸ベンダムスチンおよび１７０ｍｇのマンニトール、ＵＳＰを含有する。凍結乾燥粉末は注射用滅菌水を用いて使用直前に再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）される。もし再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）後に粒子状物質が観察された場合、その注射液は無用であり、廃棄される。当分野において凍結乾燥されたベンダムスチンも公知であり、たとえば特許文献１および特許文献２に開示されている。
【０００７】
トレアンダ（登録商標）も、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰまたは２．５％デキストロース／０．４５％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰのいずれかを用いた希釈後でのみ静脈内点滴が意図される静脈注射用溶液として４５ｍｇ／０．５ｍＬおよび１８０ｍｇ／２ｍＬで入手可能である。これは９０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌの濃度で、単回投与バイアル内で滅菌済みの透明な無色〜黄色の溶液として供給される。０．５ｍＬの各バイアルは、４５ｍｇの塩酸ベンダムスチン、１６２ｍｇのプロピレングリコール、ＵＳＰ、および２９３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＥＰ（欧州薬局方）を含有する。２ｍＬの各バイアルは、１８０ｍｇの塩酸ベンダムスチン、６４８ｍｇのプロピレングリコール、ＵＳＰ、および１１７２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＥＰを含有する。各バイアルに０．２ｍＬの過充填分が含まれる。
【０００８】
さらに最近では、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールとの混合液中のベンダムスチンの液状製剤が市販されるようになり、ベンデカ（Ｂｅｎｄｅｋａ）（商標）の商標名で販売されている。ベンデカ（商標）製品は塩酸ベンダムスチンの２５ｍｇ／ｍＬ溶液であり、これは使用前に水で希釈する必要がある。１ミリリットル当たり、ポリエチレングリコール４００、ＮＦ（米国国民医薬品集）中の２５ｍｇの塩酸ベンダムスチン、０．１ｍＬのプロピレングリコール、ＵＳＰ、５ｍｇのモノチオグリセロール、ＮＦを含有する。水酸化ナトリウムを使用して、ポリエチレングリコール４００の酸性度を調節してもよい。これは５ｍＬの透明な複数回投与バイアルの中で、１００ｍｇ／４ｍＬ溶液として、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ社により商用に流通されている。
【０００９】
ベンダムスチンは水溶液中で急速に分解されるため、トレアンダ（登録商標）製品とベンデカ（商標）製品との両方とも、ベンダムスチンの無水型またはベンダムスチン塩と無水溶媒を使用することにより無水条件下で調製される。しかし固形無水塩酸ベンダムスチンは特許文献３に開示されるように薬学的に不安定である。ゆえに製剤中に無水塩酸ベンダムスチンを使用するためには、保存および製造作業中に特殊な処理を必要とする。
【００１０】
安定的なベンダムスチン溶液の調製を行うための多くの試みが先行技術において為されてきた。
【００１１】
たとえば不活性ガスの存在下でのベンダムスチンＨＣｌの無水プロピレングリコール溶液が特許文献４に報告されている。この溶液はかなり安定的であることも報告されている。特許文献４は、ベンダムスチンの注射用溶液の詳細を開示している。特許文献５は、４−［１−メチル−５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−ベンズイミダゾリル−２）−酪酸の調製方法を開示している。
【００１２】
リボムスチン（Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ）（登録商標）ベンダムスチンＨＣｌ製品の２００２年１月に更新されたモノグラフ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｂｏｓｅｐｈａｒｍ．ｄｅ／ｐｄｆ／ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ＿ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ／ｐｒｏｄｕｃｔｍｏｎｏｇｒａｐｈ．ｐｄｆは、製品の説明を含む、リボムスチン（登録商標）に関する情報を提供している。
【００１３】
特許文献６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびプロピレングリコール中で薬剤を可溶化することによりベンダムスチンＨＣｌ製剤が調製されている。室温における静置時にベンダムスチンのプロピレングリコール溶液は著しく分解するが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液では比較的安定であることが示されている。好ましい製剤は、６６％Ｎ，Ｎ−ＤＭＡおよび３４％プロピレングリコール中のベンダムスチンＨＣｌを使用する。この特許中に提示されるデータから、薬学的に許容可能なベンダムスチン溶液を作製するためにプロピレングリコールが必要とされることが推察され得る。
【００１４】
ベンダムスチンの別の液状製剤が特許文献７に開示されている。この特許には、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール中で薬剤を可溶化することにより調製されたベンダムスチンＨＣｌの液状製剤が説明されている。この特許は、抗酸化剤を添加することによって、得られた製剤の安定性が改善されることを開示している。
【００１５】
ベンダムスチンはポリエチレングリコール単独中にはほとんど溶解しない。また、ポリエチレングリコールの融点は室温付近であるため、室温以下で薬品が凍結および沈殿するリスクもある。ゆえにこの問題を軽減するためには少量のプロピレングリコールが必要となる。この溶媒混合物中では薬剤の溶解度が低いため、得られる製剤は限定される。より高濃度のプロピレングリコールは、製剤の安定性を犠牲にして溶解度を改善することになるが、ゆえにこの方策は望ましいものではない。
【００１６】
特許文献６および特許文献７の溶液製剤は両方とも、プロピレングリコールの使用を必要とする。この特許は両方とも薬剤の分解を回避するために厳密な無水状態を必要とする。したがって製剤のためにベンダムスチンＨＣｌの無水型が必要とされる。しかしながら、非水溶性製剤であっても、薬剤と溶媒分子との間の反応によって、かなりの分解が観察された。１種または２種のベンダムスチンのグリコールエステルが製剤の保存中に形成される。特許文献８は、プロピレングリコールとベンダムスチンとの混合物から形成される典型的な不純物を開示している。
【００１７】
特許文献９は、非水溶性液状ベンダムスチン製剤を開示しており、当該特許中、溶媒系は極性非プロトン性溶媒ＤＭＡ、およびアルコール、プロピレングリコールまたはグリセリンから選択される極性プロトン性溶媒、および抗酸化剤から成り、当該溶媒系は、３４％以下のプロピレングリコールを含有してもよい。
【００１８】
特許文献１０は、ＤＭＡとグリセリンを含有する溶媒系でベンダムスチンが安定化されているベンダムスチン組成物を開示しており、グリセリンは約５％ｖ／ｖ〜約６０％ｖ／ｖを占める。このベンダムスチン組成物の利点の１つは、ベンダムスチンの水和型またはその塩の中の水分子を許容することができること、そして安定的なベンダムスチン製剤を維持しながら追加的な水（１％以下）を含有する場合があることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第８，４３６，１９０号明細書
【特許文献２】米国特許第８，４６１，３５０号明細書
【特許文献３】米国特許第８，６６９，２７９号明細書
【特許文献４】ドイツ特許第１５９２８９号明細書
【特許文献５】ドイツ特許第１５９８７７号明細書
【特許文献６】米国特許第８，３４４，００６号明細書
【特許文献７】米国特許第８，６０９，７０７号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１３／０２１０８７９号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１３／００４１００４号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１６／１５８３６２号明細書
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６３，１７８−１８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
安定性がより良好であり、不純物プロファイルが改善され、かつ以前に開示された製剤よりも利便性が良い、濃縮され、かつ安定した液状ベンダムスチン製剤に対するニーズが存在する。少量の湿気または水分量を合理的に許容する、安定的液状ベンダムスチン製品を提供することが望まれている。また、当該液状ベンダムスチン製品を、容易に入手可能で安定的なベンダムスチンの水和型またはその塩を使用することにより、簡単に製造することができることも望まれている。さらに、当該液状ベンダムスチン製品は、たとえば単一の溶媒を使用するなど、シンプルな溶媒系を利用して、良好な安定性の液状ベンダムスチン製品を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
前述の目的のうちの少なくとも一部を実現するために、本発明は、安定的なベンダムスチン含有液状製剤を提供するものであり、好ましくは当該製剤中、ベンダムスチンは薬学的に許容可能な塩の水和型のうちの１つから誘導されてもよく、医薬使用に適した塩酸ベンダムスチンの一水和物型を使用することが最も好ましい。
【００２３】
本発明は、かかる液状ベンダムスチン製剤を製造する方法をさらに提供する。当該医薬品製剤を、たとえば腫瘍性疾患などベンダムスチンを用いた治療に対し高感度な任意の症状に使用することができる。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、ベンダムスチン医薬品有効成分、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約０．３％〜４０％の量の水を含むベンダムスチンの液状医薬品製剤を含み、当該医薬品有効成分は、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および／または水和型である。先行技術とは異なり、当該製剤は患者への投与前に凍結乾燥される必要はない。したがって、好ましい実施形態では、当該ベンダムスチン液状医薬品製剤は、投与前に凍結乾燥されない。
【００２５】
いくつかの実施形態において、当該製剤は、約１％〜約４０％の量の水を含む。それら実施形態のうちのいくつかにおいて、当該製剤は、約１％〜約３０％の量の水を含む。いくつかの好ましい実施形態において、当該製剤は、１％〜１０％の水を含む。ある特定の好ましい実施形態において、当該製剤は、約２０％の量の水を含む。
【００２６】
ある特定の実施形態において、当該ベンダムスチン医薬品有効成分は、約２０〜２００ｍｇ／ｍＬの量である。これら実施形態のうちのいくつかにおいて、６０〜２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン有効成分が存在する。それら実施形態のうちのいくつかにおいて、８０〜１８０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン有効成分が存在する。他の好ましい実施形態において、９０〜２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン有効成分が存在する。
【００２７】
ある特定の好ましい実施形態において、ベンダムスチン医薬品有効成分は、ベンダムスチンＨＣｌ一水和物の形態である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、当該製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたとき、溶媒由来のエステル不純物は生成されない。それら実施形態のうちのいくつかにおいて、５℃で当該製剤が３カ月間保存された後、溶媒由来のエステル不純物は生成されない。それら実施形態のうちのいくつかにおいて、５℃で当該製剤が６カ月間保存された後、溶媒由来の不純物は生成されない。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が９カ月間保存された後、溶媒由来の不純物は生成されない。いくつかの好ましい実施形態において、冷蔵条件で当該製剤が１年間保存された後、溶媒由来の不純物は生成されない。
【００２９】
ある実施形態において、５℃で当該製剤が３カ月間保存された後、当該製剤は、０．２％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。それら実施形態のうちのいくつかにおいて、当該製剤は、０．１％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が３カ月間保存された後、当該製剤は、０．０５％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、当該製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたとき、当該製剤は、２％以下のベンダムスチンモノヒドロキシ不純物を含有する。それらの実施形態のうちのいくつかにおいて、５℃で当該製剤が３カ月間保存された後、当該製剤は、０．５％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該製剤は、０．１％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が３カ月間保存された後、当該製剤は、０．０５％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。
【００３１】
ある特定の実施形態において、当該製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたとき、当該液状ベンダムスチン製剤は、約２％以下のベンダムスチン極性不純物を含有する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、当該製剤が長期間、冷蔵保存条件下で保存されたとき、最終製品中のすべてのベンダムスチン不純物の総濃度は、約４．０％未満である。それらの実施形態のうちのいくつかにおいて、５℃で当該製剤が３カ月間保存された後、当該製剤は、０．７５％未満の総不純物を生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該製剤は、０．２％未満の総不純物を生成する。ある特定の好ましい実施形態において、５℃で当該製剤が３カ月間保存された後、当該製剤は、０．１％未満の総不純物を生成する。
【００３３】
ある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が６カ月間保存された後、当該製剤は、０．２％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのいくつかにおいて、当該製剤は、０．１％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が６カ月間保存された後、当該製剤は、０．０５％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、５℃で当該製剤が６カ月間保存された後、当該製剤は、０．５％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該製剤は、０．１％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が６カ月間保存された後、当該製剤は、０．０５％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。
【００３５】
ある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が６カ月間保存された後、当該製剤は、０．７５％未満の総不純物を生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該製剤は、０．２％未満の総不純物を生成する。ある特定の好ましい実施形態において、５℃で当該製剤が６カ月間保存された後、当該製剤は、０．１％未満の総不純物を生成する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、５℃で当該製剤が９カ月間保存された後、当該製剤は、０．２％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのいくつかにおいて、当該製剤は、０．１％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が９カ月間保存された後、当該製剤は、０．０５％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、５℃で当該製剤が９カ月間保存された後、当該製剤は、０．５％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該製剤は、０．１％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が９カ月間保存された後、当該製剤は、０．０５％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、５℃で当該製剤が９カ月間保存された後、当該製剤は、１．０％未満の総不純物を生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該製剤は、０．５％未満の総不純物を生成する。ある特定の好ましい実施形態において、５℃で当該製剤が９カ月間保存された後、当該製剤は、０．２％未満の総不純物を生成する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、５℃で当該製剤が１２カ月間保存された後、当該製剤は、０．２％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのいくつかにおいて、当該製剤は、０．１％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が１２カ月間保存された後、当該製剤は、０．０５％未満のデスクロロエチルベンダムスチンを生成する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、５℃で当該製剤が１２カ月間保存された後、当該製剤は、０．５％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該製剤は、０．１％未満のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。それら実施形態のうちのある特定の実施形態において、５℃で当該製剤が１２カ月間保存された後、当該製剤は、０．０５％以下のモノヒドロキシベンダムスチンを生成する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、５℃で当該製剤が１２カ月間保存された後、当該製剤は、１．０％未満の総不純物を生成する。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該製剤は、０．５％未満の総不純物を生成する。ある特定の好ましい実施形態において、５℃で当該製剤が１２カ月間保存された後、当該製剤は、０．２％未満の総不純物を生成する。
【００４２】
ある特定の実施形態において、当該製剤は、１年間、冷蔵条件下で保存されたとき、２％以下のベンダムスチンモノヒドロキシル不純物を生成する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、当該製剤は、１年間、冷蔵条件下で保存されたとき、２％以下のベンダムスチン極性不純物を生成する。
【００４４】
ある特定の実施形態において、１年間の冷蔵保存条件下での最終製品中のすべてのベンダムスチン不純物の総濃度は、約４．０％未満である。
【００４５】
別の実施形態において、本発明はまた、約２０〜２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン医薬品有効成分、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約１％〜約３０％の水からなるベンダムスチンの液状医薬品製剤も含み、この場合において当該医薬品有効成分は、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および／または水和型である。それらの実施形態のうちのある特定の実施形態において、当該ベンダムスチン医薬品有効成分は、約９０〜２００ｍｇ／ｍＬの量である。いくつかの好ましい実施形態において、当該ベンダムスチン医薬品有効成分は、ベンダムスチンＨＣｌ一水和物の形態である。当該製剤は、長期間、冷蔵条件下で保存されたとき、安定的である。
【００４６】
さらに別の実施形態において、本発明は、ベンダムスチン医薬品有効成分、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約１０％以下の水からなるベンダムスチンの液状医薬品製剤を含み、この場合において当該医薬品有効成分は、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および／または水和型である。好ましい実施形態において、当該製剤は、約１．０％〜１０％の水、より好ましくは約１．０％〜約５．０％の水を含む。
【００４７】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明のベンダムスチン製剤を希釈すること、および当該希釈された製剤の有効量をその必要のある哺乳類に投与することにより、腫瘍性疾患を治療する方法を含む。当該ベンダムスチンを、希釈工程中に再構成する（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）必要はない。好ましい実施形態において、当該方法を使用して、白血病またはホジキン病が治療される。
【００４８】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、約９０〜２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ一水和物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約１％〜約３０％の水を含有する製剤を希釈すること、およびその必要のある哺乳類に当該希釈された製剤の有効量を投与することにより腫瘍性疾患を治療する方法を含む。当該ベンダムスチンを、希釈工程中に再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）する必要はない。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明は、ベンダムスチン医薬品有効成分、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および約０．３％〜４０％の量の水を含有するベンダムスチンの液状医薬品製剤を提供する。当該製剤中のベンダムスチンの供与源は、ベンダムスチンの遊離塩基、その薬学的に許容可能な塩および／または様々な水和型であってもよい。好ましくは、当該医薬品組成物は、塩酸ベンダムスチンを含む。より好ましくは、当該医薬品組成物は、塩酸ベンダムスチン一水和物を含む。
【００５０】
無水塩酸ベンダムスチンと比較して、塩酸ベンダムスチン一水和物は、ベンダムスチン液状製剤の調製において使用するためのより良好な選択である。上述のように、無水ベンダムスチンＨＣｌは不安定であり、固体形状で保存した場合、水和物へと転換される場合がある。対照的に塩酸ベンダムスチン一水和物は、無水塩酸ベンダムスチンより良好な不純物プロファイルを有し、またより容易に純粋型（たとえば残留溶媒を伴わない）を入手することができる。製剤の前にベンダムスチンＨＣｌを凍結乾燥させる必要無しに、塩酸ベンダムスチン一水和物を直接使用して、即時使用可能な、またはさらなる希釈が即時可能な医薬品製剤を調製してもよい。
【００５１】
本発明の液状ベンダムスチン製剤は、非常に優れた安定性と、改善された不純物プロファイルを有する高濃度の薬剤（すなわち、ベンダムスチン、その塩、および／またはその水和物）を有する。本発明の新規液状ベンダムスチン製剤は、単純なプロセスにより容易に調製される場合もまたある。
【００５２】
ベンダムスチン水溶液はそれほど安定ではなく、ベンダムスチン溶液製剤の作製における全ての先行の研究は、ベンダムスチンが容易に溶解し、かつ保存時に不純物を生成しない非水溶性溶媒の使用を目的としている。概して、ベンダムスチンの無水型を使用して、これら先行技術の溶液が調製された。
【００５３】
特許文献６において、ＤＭＡにおける塩酸ベンダムスチンの溶解度が室温で約５６ｍｇ／ｍＬであることが報告された。本発明者らは、塩酸ベンダムスチン水和物が２〜８℃では約６５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有することを発見した。本発明者らは、１０％以下の水を含有する塩酸ベンダムスチン一水和物のＤＭＡ溶液を、約２００ｍｇ／ｍＬ以下の薬剤濃度で日常的に作製することができることを見出した。
【００５４】
９０ｍｇ／ｍＬの塩酸ベンダムスチン水和物のＤＭＡ溶液は、２〜８℃で５カ月間保存されたときにまったく沈殿を生じさせなかった。驚くべきことに、約０．５％の水を含有する溶液は５℃で最大で３カ月、２％未満の分解で安定的であった。その後、本発明者らは約４０％以下の水を含有する塩酸ベンダムスチン水和物のＤＭＡ溶液が、５℃で最大９カ月、安定的であることを見出した。これらの結果により、さらなる水を有する、または有しない、塩酸ベンダムスチン水和物の医薬投与用ＤＭＡ溶液の調製が可能となった。
【００５５】
本明細書における溶媒のすべての％は、別段の明記が無い限り、体積％を指している。「％ｖ／ｖ」という用語（または「ｖ／ｖ％」と記載される）は、溶液の総体積における、溶質の体積を意味する。当業者には理解されるように、溶質が液体であるとき、体積／体積のパーセントでその濃度を表すほうが便利な場合がある。「％ｖ／ｖ」の算出は：溶質濃度（ｖ／ｖ％）＝溶質の体積（ｍＬ）溶液の総体積（ｍＬ）×１００である。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、±１０％、好ましくは±５％として規定される。
【００５７】
約４０％以下の水を有する、ベンダムスチンのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液は、得られた溶液中で、優れたベンダムスチンの薬剤溶解度と安定性を提供する。学説に拘束されることは望まないが、たとえ水の存在下であってもベンダムスチンのＤＭＡ溶液が低反応性であり、ゆえに安定的である理由は、溶液中の著しい水素結合によるものと考えられている。安定的な水素結合錯体が、一分子のＤＭＡと二分子の水との間に形成されることが報告されている。このＤＭＡと水のモル比は、水とＤＭＡの総重量に対し、２９重量％の水に相当する。ＤＭＡ、ベンダムスチンおよび水の間の水素結合が、より良好な製剤安定性に寄与している可能性があると考えられている。結果として、本発明の製剤は、約４０％以下の水の存在を許容する場合がある。いくつかの実施形態においては、約１０％の水を許容し、他の実施形態においては、約２０％の水を許容し、さらなる追加の実施形態においては、約２５％の水を許容する。いくつかの他の実施形態においては、約２５％〜約４０％の水を許容する。
【００５８】
本製剤は、グリセリンおよび／または抗酸化剤を必要とせず、そしてＤＭＡ、グリセリンおよび／または抗酸化剤を含有する以前の製剤より大きい溶解度を実現することができる。
【００５９】
医薬品製剤中のベンダムスチンの遊離塩基の実測重量または算出重量にもとづき（ベンダムスチンの供与源が、ベンダムスチン塩および／または水和型かどうかにかかわらない）、医薬品有効成分（すなわち、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および／または水和型）は、約２０〜約２００ｍｇ／ｍＬの量、好ましくは約４０〜２００ｍｇ／ｍＬの量、より好ましくは約６０〜１８０ｍｇ／ｍＬの量、さらにより好ましくは約６０〜１５０ｍｇ／ｍＬの量である。
【００６０】
本発明の液状製剤の解析は、たとえばＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィーおよびＮＭＲをはじめとする当分野で公知の技法を使用して行うことができる。典型的な商業用保存条件に曝された後に、本発明の製剤の解析を行うことにより、当該製剤が、当該保存条件に曝される前に存在したベンダムスチン量の約９０％以上を含有することが示されるであろう。好ましくは、解析を行うことにより、当該製剤が、当該保存条件に曝される前に存在したベンダムスチン量の約９５％以上を含有することが示されるであろう。より好ましくは、解析を行うことにより、当該製剤は、当該保存条件に曝される前のベンダムスチン量の約９８％以上を含有することが示されるであろう。
【００６１】
保存条件とは、医薬品有効成分および最終医薬製品の安定性試験に関するＩＣＨガイドライン（ＷＨＯ  ２００９）で考察された、それらの長期条件、中間条件、および加速条件を指し、当該ガイドラインの内容は参照により本明細書に組み込まれる。すなわち保存条件は、５℃±３℃、２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ、３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨ、および４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨを含む。本明細書において使用される場合、組成物の保存とは、容器閉鎖系内の保存を指す。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の製剤の解析により、当該製剤が、約５℃の温度と、約３０日（約１カ月）〜約３６５日（約１年）の期間を含む保存条件に曝される前に存在したベンダムスチン量の約９０％以上を含有することが示されるであろう。好ましくは、本発明の製剤の解析により、当該製剤が、約５℃の温度と、約３０日（約１カ月）、約９０日（約３カ月）、約１８０日（約６カ月）、および約２４０日（約９カ月）の期間を含む保存条件に曝される前に存在したベンダムスチン量の約９０％以上を含有することが示されるであろう。好ましくは、解析により、当該製剤が、約５℃の温度と、約３０日（約１カ月）〜約３６５日（約１年）の期間を含む保存条件に曝される前に存在したベンダムスチン量の約９５％以上を含有することが示されるであろう。より好ましくは、解析により、当該製剤が、約５℃の温度と、約３０日（約１カ月）、約９０日（約３カ月）、約１８０日（約６カ月）、約２４０日（約９カ月）、および約３６５日（約１年）の期間を含む保存条件に曝される前に存在したベンダムスチン量の約９５％以上を含有することが示されるであろう。
【００６３】
本発明に従い調製される塩酸ベンダムスチン水和物の溶液は、患者への静脈内投与に適した投与用溶液を取得するために、０．９％塩化ナトリウム水溶液もしくは５％デキストロース水溶液で希釈され、または構成されてもよい。本発明の重要な利点は、先行技術で報告された他の混合溶媒系よりもずっと高い濃度のＤＭＡ中ベンダムスチンを調製する場合があることである。本発明では、当該薬剤がより高濃度であることから、患者は、所与の投与量の薬剤に対し、より少量の有機溶媒に暴露されるであろう。
【００６４】
本発明の液状製剤は、典型的な商業用保存期間にわたり安定的である。典型的な商業用保存条件は、たとえば約３０日、約９０日、約１８０日、および約３６５日（約１カ月、約３カ月、約６カ月、および約１年）の期間を含む。典型的な商業用保存条件は、約２５℃（室温）、および、たとえば５℃など、室温を下回る冷蔵温度の温度も含む。好ましくは、本発明の液状製剤は、冷蔵温度で保存される。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「安定的」は、典型的な商業用保存条件下で約１０％以下のベンダムスチン消失と規定される。好ましくは、本発明の製剤は、典型的な商業用保存条件下で、約１０％以下のベンダムスチン消失、より好ましくは、約５％以下のベンダムスチン消失を有するであろう。本製剤の利点は、以前のベンダムスチン製剤を越えて改善された安定性を示すことである。すなわち、典型的な保存条件下で、２％未満のベンダムスチン消失を示す。
【００６６】
本発明の別の態様は、このプロセスにおいて、いかなる残留溶媒も伴わない純粋な形態で入手可能なベンダムスチンＨＣｌ一水和物を、本製剤に直接使用することができることである。別の利益は、製剤前の精製手段としてベンダムスチンＨＣｌを凍結乾燥させる必要がないということである。
【００６７】
ベンダムスチンＨＣｌ一水和物は、非特許文献１に開示される方法により調製することができる。当該文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。無水ベンダムスチンＨＣｌと比較して、ベンダムスチンＨＣｌ一水和物の使用は以下の利点を有する。ベンダムスチンＨＣｌ一水和物は、より良好な不純物プロファイルを有し、残留溶媒を伴わない純粋な形態でより容易に入手可能である。ゆえに、即時投与用の医薬品組成物の製剤に直接使用することができる。また上述のように、無水ベンダムスチンＨＣｌは、薬学的に非常に不安定であり、保存時に水和型へと転換される。ベンダムスチンＨＣｌの分解は主にベンダムスチンの塩化物の加水分解と、個々の溶媒とベンダムスチンのカルボン酸基とからのエステルの形成と、により引き起こされる。たとえばメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中、ベンダムスチンは室温でメチルエステルまたはエチルエステルへと容易に転換される。本発明で開示される、ＤＭＡ、および任意選択的に水の好ましい溶媒混合液を使用することにより、微量の不純物のみが形成される。
【００６８】
本開示製剤のさらなる重要な特性は、いかなる溶媒由来のエステル不純物も生成しないということである。さらに、主要な分解不純物は、追加の安全性試験を必要とするような新規の化学物質ではない。本発明のある特定の製剤中の主な不純物は、ベンダムスチンの公知の代謝物である。
【００６９】
本発明の実施形態は、ベンダムスチンＨＣｌ一水和物の液状医薬品組成物であり、好ましくは、長期間、冷蔵条件（２〜８℃）下で保存されたとき、２％以下のベンダムスチンモノヒドロキシ不純物を含有する。
【００７０】
本明細書において使用される場合、「長期間」は、９カ月以上を意味する。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、長期間、冷蔵条件下で保存されたときに約２％以下、好ましくは１％未満のベンダムスチン極性不純物を含有するベンダムスチンの液状製剤である。
【００７２】
本発明のさらなる実施形態は、ベンダムスチンＨＣｌの液状製剤を製造するためのプロセスであり、当該プロセスは、長期間の冷蔵保存下での最終製品中のすべてのベンダムスチン不純物の総濃度は約４．０％未満になるように、当該プロセス中のベンダムスチン分解不純物を制御する。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、長期間、冷蔵条件下で保存されたときに約２％以下、好ましくは１％未満のベンダムスチン極性不純物を含有するベンダムスチンの液状製剤である。
【実施例】
【００７４】
実験
ベンダムスチン製剤の解析のためのＨＰＬＣ手順
溶媒Ａ：水：ＭｅＣＮ（アセトニトリル）：ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（９０：１０：０．１）
溶媒Ｂ：水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ（５０：５０：０．１）
ＵＶ：２３０ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ―１８（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、または同等物
カラム温度：２５℃
サンプル温度：５℃
注入量：１０μＬ
実行時間：５３分
希釈剤：メタノール
ＨＰＬＣ勾配：
【００７５】
【表１】
2019526572.tif 000004
【００７６】
サンプル調製：メタノールで溶液を希釈し、ＨＰＬＣの中への直接注入用の濃度１ｍｇ／ｍＬのサンプルを調製する。標的サンプル濃度に達するように、２度目の希釈の実施が必要な場合がある。
【００７７】
結果：
各ベンダムスチン関連化合物の百分率は、以下の方程式を使用して、ベンダムスチンＨＣＬ低レベル動作標準の平均ピーク面積に対して算出される：
【００７８】
【数１】
2019526572.tif 000005
【００７９】
式（１）中、Ｒｕは、不純物ピーク面積であり、Ｒｓは、標準ピーク面積である。
【００８０】
ＨＰＬＣ保持時間と、ベンダムスチン不純物の構造
【００８１】
【表２】
2019526572.tif 000006
【００８２】
実施例１
ＤＭＡ−水混合液中の塩酸ベンダムスチンの溶解度
１０ｍＬのＤＭＡ−水混合液に、過剰な（約２〜３ｇ）塩酸ベンダムスチン水和物を加え、この混合液を２４時間、一定温度の槽内に維持しながら攪拌した。２４時間後、この混合液を遠心分離して、溶解しなかった固形物を取り除き、０．２マイクロメートルフィルターを通して上清をろ過した。透明なろ液を分析した。
【００８３】
結果：
【００８４】
【表３】
2019526572.tif 000007
【００８５】
実施例２
９０／ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌのＤＭＡ：水（９９：１）溶液の調製
９９ｍＬのＤＭＡと１ｍＬの水の混合液を、透明な溶液が形成されるまで攪拌した。この溶液を、３０分間、Ｎ２を通気させて脱気した。この溶液８０ｍＬが入った１００ｍＬの容量フラスコに、９．４６ｇの塩酸ベンダムスチン水和物を加え、固形物が溶解するまで攪拌した（５〜１０分）。この溶液を、追加の脱気ＤＭＡ−水を用いて容量まで希釈し、５分間攪拌した。この溶液を、０．２マイクロメートルフィルターを通してろ過し、琥珀色のガラスバイアルに、１ｍＬのろ液を充填した。Ｎ２を用いてこのバイアルをフラッシュ（ｆｌｕｓｈｅｄ）し、密封した。このバイアルを安定に維持し、様々な時点で分析した。
【００８６】
実施例３
９０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌのＤＭＡ：水（９８：２）溶液の調製
実施例２に記載されるように、９８ｍＬのＤＭＡと２ｍＬの水から調製された溶液を使用して、９０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ溶液を作製した。
【００８７】
実施例４
９０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌのＤＭＡ：水（９７：３）溶液の調製
実施例２に記載されるように、９７ｍＬのＤＭＡと３ｍＬの水から調製された溶液を使用して、９０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ溶液を作製した。
【００８８】
実施例５
１８０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌのＤＭＡ：水（９８：２）溶液の調製
９８ｍＬのＤＭＡと２ｍＬの水の混合液を、透明な溶液が形成されるまで攪拌した。この溶液を、３０分間、Ｎ２を通気させて脱気した。この溶液８０ｍＬが入った１００ｍＬの容量フラスコに、１８．４３ｇの塩酸ベンダムスチン水和物を加え、固形物が溶解するまで攪拌した（５〜１０分）。この溶液を、追加の脱気ＤＭＡ−水を用いて容量まで希釈し、５分間攪拌した。この溶液を、０．２マイクロメートルフィルターを通してろ過し、琥珀色のガラスバイアルに、１ｍＬのろ液を充填した。Ｎ２を用いてこのバイアルをフラッシュ（ｆｌｕｓｈｅｄ）し、密封した。このバイアルを安定に維持し、様々な時点で分析した。
【００８９】
実施例６
１００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌのＤＭＡ：水（６０：４０）溶液の調製
塩酸ベンダムスチン水和物（１０．４５７ｇ）を、５０ｍＬの脱気ＤＭＡに加え、固形物が溶解するまで５分間、混合液を攪拌した。この溶液に４０ｍＬの純水を攪拌しながら加えた。混合後、ＤＭＡを加えてこの溶液を１００ｍＬまで希釈した。この溶液をさらに５分間攪拌し、得られた１００ｍｇ／ｍＬ塩酸ベンダムスチン溶液１００ｍＬを使用して、２ｍＬのバイアルを充填した。Ｎ２を用いてこのバイアルをフラッシュ（ｆｌｕｓｈｅｄ）し、密封した。このバイアルを様々な温度で安定に維持し、様々な時点で分析した。
【００９０】
様々な量の水を有する塩酸ベンダムスチン水和物の他のＤＭＡ溶液を、ＤＭＡおよび水の量を調節し、かつ実施例１の手順に従って調製した。
【００９１】
結果：溶液製剤の安定性
【００９２】
【表４】
2019526572.tif 000008
【００９３】
【表５】
2019526572.tif 000009
【００９４】
当該医薬品製剤は、たとえば、腫瘍性疾患などの、ベンダムスチンを用いた治療に対し高感度の任意の症状に対し使用することができる。したがって、本発明は、哺乳類において腫瘍性疾患を治療する方法も提供するものであり、当該方法は、本発明の医薬品組成物を希釈する工程、およびその必要のある哺乳類に対し当該希釈された医薬品組成物の有効量を投与する工程を含む。当該腫瘍性疾患は、白血病またはホジキン病であってもよい。
【００９５】
本明細書において使用される場合、「有効量」という用語は、所与の投与経路に対し、確立された薬物動態的方法および技法に従い測定されたときに、意図される、および所与の薬剤に関連した生理学的効果を生じさせるために必要とされると決定された量を指す。適切かつ具体的な治療有効量は、従来的技法を使用することにより、当業者としての担当診断医により容易に決定することができる。有効量は、疾患または障害の型および進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択化合物の相対的な生物学的効力、適切な賦形剤との活性剤の製剤化、および投与経路をはじめとする多くの因子に応じて変化するであろう。
【００９６】
本明細書に記載されるベンダムスチンの液状製剤は、注射を介して投与されることが意図される。たとえば当該液状製剤は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、莢膜内、病変部内、頭蓋内、または点滴を介して投与されてもよい。典型的な調製において、要求投与量に対して必要とされる量の本発明の液状製剤を、無菌状態で取り出し、注入のために０．９％塩化ナトリウム（または他の薬学的に許容可能な静脈内投与溶液）の点滴バッグに移すことができる。移した後、点滴バッグの内容物はしっかりと混合される。静脈内点滴による投与は、典型的には、約３０分〜約６０分の期間にわたり行われる。上述の凍結乾燥されたベンダムスチン製剤は、点滴前の許容可能な静脈内投与溶液との混合の前に、当該凍結乾燥ベンダムスチンの再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を必要とした。
【００９７】
本発明の医薬品製剤および調製物は、１種以上の抗腫瘍剤と併用して投与されることができ、当該抗腫瘍剤は、本発明の製剤または調製物の投与の前、投与と同時、または投与の後に与えられることが想定される。薬学的に許容可能な抗腫瘍剤は、当分野において公知である。
【００９８】
本発明は、その幅広い態様において、好ましい実施形態および好ましい方法と関連して記載された特定の詳細、代表的な組成、方法およびプロセス、ならびに例示的な実施例に限定されないことに注意されたい。修正および均等は、当業者には明白であり、添付の請求項の主旨及び範囲内に包含される。
【国際調査報告】
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