(57)【要約】  開示されるのは、化合物５−（エチルスルホニル）−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（エズトロミド）及びポリマーを含むアモルファス固体分散物（ＡＳＤ）である。ＡＳＤは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィーの治療又は予防に適用される。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物５−（エチルスルホニル）−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（エズトロミド）及びポリマーを含むアモルファス固体分散物。
【請求項２】
前記ポリマーが、アモルファスエズトロミドが分散されているポリマーマトリックスの形態である、請求項１に記載の分散物。
【請求項３】
前記ポリマーが、水溶性ポリマーである、請求項１又は請求項２に記載の分散物。
【請求項４】
前記ポリマーが、可溶化ポリマーである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項５】
前記ポリマーが、固体状態のアモルファスエズトロミド再結晶化を阻害する、及び／又は溶解して溶液状態の過飽和を促進する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項６】
前記ポリマーが、セルロース性又は非セルロース性ポリマーを含む、又はから本質的になる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項７】
前記ポリマーが、イオン性のセルロース性ポリマー、非イオン性のセルロース性ポリマー、中和された酸性のセルロース性ポリマー及びそのブレンドからなる群から任意選択で選択される、セルロース性ポリマーを含む、又はから本質的になる、請求項６に記載の分散物。
【請求項８】
前記ポリマーが、イオン性の非セルロース性ポリマー、非イオン性の非セルロース性ポリマー、中和された酸性の非セルロース性ポリマー及びそのブレンドからなる群から任意選択で選択される、非セルロース性ポリマーを含む、又はから本質的になる、請求項６又は請求項７に記載の分散物。
【請求項９】
前記ポリマーが、化学修飾されたセルロース及び／又はセルロースエーテルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項１０】
前記ポリマーが、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース及びプロピルセルロース）；ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース）；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））；カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース（ＨＥＣＭＣ）及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、加水分解されている形態の反復単位を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロクサマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールベースのコポリマー、ポリアクリル酸及びその塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、ペクチン、キチン及びキトサン誘導体、ポリホスフェート、ポリオキサゾリン、多糖並びにその混合物から選択される、化学修飾されたセルロース及び／又はセルロースエーテルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項１１】
前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳを含むか、又はから本質的になる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項１２】
前記ＨＰＭＣＡＳが、サブタイプＬ、Ｍ及びＨから選択される、請求項１１に記載の分散物。
【請求項１３】
前記ＨＰＭＣＡＳが、サブタイプＭである、請求項１２に記載の分散物。
【請求項１４】
前記ＨＰＭＣＡＳが、サブタイプＬ、Ｍ及びＨから選択される２つ以上のサブタイプの組合せを含む、請求項１２に記載の分散物。
【請求項１５】
前記ＨＰＭＣＡＳが、溶解して溶液状態のエズトロミドの過飽和を最適化するように選択されるスクシネート／アセテート比（ＳＡＲ）を有する、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項１６】
前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ類似体を含む、又はから本質的になる、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項１７】
前記ＨＰＭＣＡＳ類似体が、少なくとも２つのモノマー単位を含むアクリレートポリマーであり、前記第１のモノマー単位が、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）：
【化１】
2019510056.tif 000017
から選択されるモノマーから誘導され、
前記第２のモノマー単位が、式：
【化２】
2019510056.tif 000018
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、独立にＨ又はメチルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
存在する毎に、Ｒ１０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ５アルケノイル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、又は−アルカノイルアリールであり；
Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基は、１個又は２個のＯＨ基を有する）
のモノマーから誘導される、請求項１６に記載の分散物。
【請求項１８】
前記ポリマーが、ポリマーのブレンドを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項１９】
固体ポリマー粒子（ＳＰＰ）の形態であり、前記ポリマーが、分散されているエズトロミドを含むマトリックスを形成する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項２０】
前記ＳＰＰが、
（ａ）２０μｍ未満のＤ５０粒子サイズ；
（ｂ）４０μｍ未満のＤ９０粒子サイズ；
（ｃ）２０μｍ未満のＤ５０粒子サイズ、及び４０μｍ未満のＤ９０粒子サイズ；
（ｄ）以下の粒子サイズ分布（ＰＳＤ）：Ｄ１０＜１０μｍ、Ｄ５０＜２０μｍ及びＤ９０＜４０μｍ
を有する、請求項１９に記載の分散物。
【請求項２１】
前記エズトロミドが、少なくとも１０％ｗｔ／ｗｔ；少なくとも２０％ｗｔ／ｗｔ；少なくとも３０％ｗｔ／ｗｔ；少なくとも４０％ｗｔ／ｗｔ；少なくとも５０％ｗｔ／ｗｔ；又は約５０％ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項２２】
前記エズトロミドが、例えば、少なくとも１週間、２週間、４週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又は１年間、室温で保存するとアモルファス状態で安定である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項２３】
噴霧乾燥、フリーズドライ、ホットメルト押出又は共沈により得られる、又は得ることができる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の分散物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物又は請求項２４に記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項２６】
錠剤の形態である、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２７】
顆粒剤の形態である、請求項２５に記載の剤形。
【請求項２８】
顆粒内及び／又は顆粒外の賦形剤をさらに含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２９】
前記賦形剤が、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤及びその混合物から選択される、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記賦形剤が、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びその混合物から選択される、請求項２８又は２９に記載の剤形。
【請求項３１】
水性ビヒクルに懸濁された、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物を含む、請求項２５に記載の剤形。
【請求項３２】
前記水性ビヒクルが、脂質を含む、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
前記水性ビヒクルが、ミルクを含む、請求項３１又は３２に記載の剤形。
【請求項３４】
経口投与用に構成されている、請求項２５〜３３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物、請求項２４に記載の医薬組成物又は請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の剤形を製造する方法であって、前記エズトロミド及びポリマーの（ａ）噴霧乾燥；（ｂ）フリーズドライ；（ｃ）ホットメルト押出又は（ｄ）共沈を含む方法。
【請求項３６】
（ａ）溶媒系にポリマー及びエズトロミドを溶解させて、原材料溶液を形成させるステップ；及び（ｂ）前記原材料溶液を噴霧乾燥させて、分散されたエズトロミドを含有するＳＰＰを形成させるステップを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマーが、請求項５〜１８のいずれか一項に規定されるとおりである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶媒系が、アセトンを含む、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
例えば、サイクロン、電気集塵装置又はバッグフィルターを介して、ＳＰＰを収集するステップ（ｃ）をさらに含む、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ＳＰＰを圧縮又は打錠して、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の剤形を形成するステップをさらに含む、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物、請求項２４に記載の医薬組成物、又は請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の剤形を含む食品。
【請求項４２】
請求項３５〜４０のいずれか一項に記載の方法によって製造される、得られる、又は得ることができる組成物。
【請求項４３】
療法又は予防における使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物、請求項２４に記載の医薬組成物、請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の剤形、請求項４１に記載の食品、又は請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療又は予防における使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物、請求項２４に記載の医薬組成物、請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の剤形、請求項４１に記載の食品、又は請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療又は予防における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物、請求項２４に記載の医薬組成物、請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の剤形、請求項４１に記載の食品又は請求項４２に記載の組成物の使用。
【請求項４６】
それを必要とする患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療又は予防の方法であって、患者に、有効量の、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の分散物、請求項２４に記載の医薬組成物、請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の剤形、請求項４１に記載の食品又は請求項４２に記載の組成物を経口投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、５−（エチルスルホニル）−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（ＳＭＴ  Ｃ１１００、現在では、国際一般名エズトロミド（ezutromid）とも称される）を含むアモルファス固体粒子組成物、その組成物を製造する方法、及びその組成物の種々の治療的使用に関する。その組成物を使用したデュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療の方法も提供する。
【０００２】
発明の背景
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、フランスの神経学者Ｄｕｃｈｅｎｎｅ  ｄｅ  Ｂｏｕｌｏｇｎｅにより１５０年以上前に最初に報告され、それにちなんで名付けられた、筋肉機能の進行性の低下に関連した一般な遺伝性神経筋疾患である。ＤＭＤは、ジストロフィン遺伝子の突然変異により引き起こされる、男性３５００人に１人で発生するＸ連鎖劣性障害として特徴づけられている。ジストロフィン遺伝子はヒトゲノム中で最大の遺伝子であり、ＤＮＡの２６０万塩基対を包含し、７９個のエクソンを含有する。ジストロフィン突然変異のおよそ６０％は、下流にフレームシフトエラーをもたらす大きな挿入又は欠失であるが、およそ４０％は、点突然変異又は小さなフレームシフト再構成である。ＤＭＤ患者の大半は、ジストロフィンタンパク質を欠く。ベッカー型筋ジストロフィーは、ジストロフィンタンパク質の量の減少又はサイズの変更により引き起こされる、はるかに軽度な形態のＤＭＤである。ＤＭＤの発生率が高いこと（１０，０００個の精子又は卵のうちの１個）は、遺伝子スクリーニングによってその（ＤＭＤ）疾患が決して排除されないことを意味し、そのため、有効な療法が非常に望ましい。
【０００３】
ジストロフィンの常染色体性パラログであるウトロピンの上方制御は、ＤＭＤに対する潜在的な療法として提案された（Ｐｅｒｋｉｎｓ  ＆  Ｄａｖｉｅｓ、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ  Ｄｉｓｏｒｄ、Ｓ１：Ｓ７８〜Ｓ８９頁（２００２年）、Ｋｈｕｒａｎａ  ＆  Ｄａｖｉｅｓ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２巻：３７９〜３９０頁（２００３年））。ウトロピンが、トランスジェニックｍｄｘマウスで過剰発現される場合、ウトロピンは、筋肉細胞の筋細胞膜に集中し、ジストロフィン関連タンパク質複合体（ＤＡＰＣ）の成分を復活させ、ジストロフィー発生を防止し、順に骨格筋の機能的改善に至る。イヌにおけるウトロピンのアデノウィルス送達は、病状を防止することが示された。マウスモデルでの誕生直後のウトロピン発現増大の開始は、有効である可能性があり、ウトロピンが偏在的に発現されるときに観察される毒性はなく、ヒトに対するこの療法の転換の見込みがある。病状を低下させるのに十分なレベルまでの内因性ウトロピンの上方制御は、小型の拡散性化合物の送達により達成されるであろう。
【０００４】
エズトロミドは、ＤＭＤに対する万能の治療薬である潜在的可能性を有する小型分子ウトロピンアップレギュレーター（upregulator）である。
【化１】
2019510056.tif 000003
【０００５】
この化合物の合成及び治療的使用は、発明者らの先の国際公開第２００７／０９１１０６号で記載されており、その種々の多形形態及びこのような形態の製造のためのプロセスは、国際公開第２００９／０２１７４８号に記載されている。
【０００６】
その化合物は、プレドニゾン、プレドニゾロン及びデフラザコートを含めたコルチコステロイドと相乗的に作用して、ＤＭＤのマウスモデルでの運動誘発性疲労を減少させる（発明者らの先の国際公開第２００９／０１９５０４号を参照されたい）。
【０００７】
エズトロミドの生物学的利用能を改善することが望ましく、薬物送達を改善する経口医薬製剤の必要性がある。ナノ粒子エズトロミドの水性懸濁物を含む、改善されたエズトロミド摂取を可能にする液体医薬組成物が、発明者らの先の国際公開第２０１３／１６７７３７号に記載されている。
【０００８】
エズトロミドの経口生物学的利用能は、アモルファス固体分散物（ＡＳＤ）を使用することによりさらにいっそう改善されうることが、目下、驚くべきことに知見されている。生物学的利用能の増強は、エズトロミドの溶出動態を改善すること、及び／又は溶液中のエズトロミドの最大濃度を増加させることにより達成することができる。
【０００９】
ＡＳＤは、Ｌｅｅら（２０１４年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ２０巻：３０３〜３２４頁で総説されている（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００１０】
発明の概要
本発明によれば、化合物５−（エチルスルホニル）−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（ＳＭＴ  Ｃ１１００、エズトロミド）及びポリマーを含むアモルファス固体分散物（ＡＳＤ）が提供される。
【００１１】
組成物で使用するためのエズトロミドは、本明細書並びに国際公開第２００７／０９１１０６号、国際公開第２００９／０２１７４８号及び国際公開第２００９／０１９５０４号で記載されているものを含めた任意の適切な方法により合成することができる。
【００１２】
本発明のアモルファス固体分散物は、アモルファス形態で分散されているエズトロミドを含む。エズトロミドは、ポリマー全体に均質に分散されることが好ましい。エズトロミドは、実質的に非結晶の状態で存在することができる。例えば、本発明のＡＳＤは、固溶体であってもよい。ＡＳＤ中のエズトロミドの２０重量％、１５重量％、１０重量％、５重量％、１重量％又は０．１重量％未満は結晶形態であることが好ましい。
【００１３】
ポリマーは、アモルファスエズトロミドが分散されているポリマーマトリックスの形態であってもよい。
【００１４】
ポリマーは、水溶性ポリマーであってもよい。特定の実施形態では、ポリマーは、可溶化ポリマーである。ポリマーは、固体状態のアモルファスエズトロミド再結晶化を阻害する可能性があり、及び／又は溶解して溶液状態の過飽和を促進する可能性がある。
【００１５】
任意の適切なポリマーを使用することができるが、セルロース性又は非セルロース性ポリマーを含む、又はから本質的になるポリマーであってもよいことが好ましい。
【００１６】
したがって、特定の実施形態では、ポリマーは、イオン性のセルロース性ポリマー、非イオン性のセルロース性ポリマー、中和された酸性のセルロース性ポリマー及びそのブレンドからなる群から任意選択で選択される、セルロース性ポリマーを含む、又はから本質的になる。
【００１７】
例えば、ポリマーは、イオン性の非セルロース性ポリマー、非イオン性の非セルロース性ポリマー、中和された酸性の非セルロース性ポリマー及びそのブレンドからなる群から任意選択で選択される、非セルロース性ポリマーを含む、又はから本質的になりうる。
【００１８】
特定の実施形態では、ポリマーは、化学修飾されたセルロース及び／又はセルロースエーテルである。
【００１９】
したがって、本発明による使用のための適切なポリマーの非制限的な例としては、制限なしに、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース及びプロピルセルロース）；ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース）；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））；カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース（ＨＥＣＭＣ）及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、加水分解されている形態で反復単位を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロクサマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールベースのコポリマー、ポリアクリル酸及びその塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、ペクチン、キチン及びキトサン誘導体、ポリホスフェート、ポリオキサゾリン、多糖並びにその混合物から選択される、化学修飾されたセルロース及び／又はセルロースエーテルが挙げられる。
【００２０】
ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む、又はから本質的になりうる。そのような実施形態では、ＨＰＭＣＡＳは、サブタイプＬ、Ｍ及びＨ、例えば、サブタイプＭから選択されることができる。特定の実施形態では、ＨＰＭＣＡＳは、サブタイプＬ、Ｍ及びＨから選択される２つ以上のサブタイプの組合せを含む。ＨＰＭＣＡＳは、溶解して溶液状態のエズトロミドの過飽和を最適化するように選択されるスクシネート／アセテート比（ＳＡＲ）を有することができる。
【００２１】
さらに、本発明による使用のために企図されるのは、例えば、国際公開第２０１４／１８２７１０号及びＴｉｎｇら、（２０１５年）ＡＣＳ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．１巻：９７８〜９９０頁（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）で記載されるとおりのＨＰＭＣＡＳ類似体である。
【００２２】
したがって、適切なＨＰＭＣＡＳ類似体は、少なくとも２つのモノマー単位を含むアクリレートポリマーを含み、第１のモノマー単位が、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）
【化２】
2019510056.tif 000004
から選択されるモノマーから誘導され、
及び、第２のモノマー単位が、式：
【化３】
2019510056.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ又はメチルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
存在する毎に、Ｒ１０は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ５アルケノイル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、又は−アルカノイルアリールであり；
Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基は、１個又は２個のＯＨ基を有する）
のモノマーから誘導される。
【００２３】
本発明の全ての実施形態では、ポリマーが、異なるポリマーのブレンドを含んでもよい。
【００２４】
本発明の分散物は、固体ポリマー粒子（ＳＰＰ）の形態を取っていてもよく、ポリマーが、分散されているエズトロミドを含有するマトリックスを形成する。このような実施形態では、ＳＰＰは、２０μｍ未満のＤ５０粒子サイズ；４０μｍ未満のＤ９０粒子サイズ；又は２０μｍ未満のＤ５０粒子サイズ及び４０μｍ未満のＤ９０粒子サイズを有してもよい。代わりに、又はさらに、ＳＰＰは、粒子サイズ分布（ＰＳＤ）：Ｄ１０＜１０μｍ、Ｄ５０＜２０μｍ及びＤ９０＜４０μｍを有してもよい。
【００２５】
エズトロミドは、少なくとも１０％ｗｔ／ｗｔ；少なくとも２０％ｗｔ／ｗｔ；少なくとも３０％ｗｔ／ｗｔ；少なくとも４０％ｗｔ／ｗｔ；少なくとも５０％ｗｔ／ｗｔ；又は約５０％ｗｔ／ｗｔの濃度で存在してもよい。
【００２６】
好ましい実施形態では、エズトロミドは、例えば、少なくとも１週間、２週間、４週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間又は１年間、室温で保存するとアモルファス状態で安定である。このような実施形態では、ＡＳＤ中に存在するアモルファス非結晶エズトロミドの２０重量％、１５重量％、１０重量％、５重量％、１重量％又は０．１重量％未満が、保存すると、例えば、保存の間、室温で、少なくとも１週間、２週間、４週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６か月間又は１年間、再結晶化することが好ましい。
【００２７】
任意の適切な方法は、本発明の分散物を調製するために使用されてもよく、噴霧乾燥、フリーズドライ、ホットメルト押出又は共沈が挙げられる。
【００２８】
別の態様で、本発明は、本発明の分散物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を企図する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、本発明の分散物又は医薬組成物を含む剤形を企図する。
【００３０】
剤形は、錠剤又は顆粒剤の形態であってもよい。このような実施形態では、剤形は、顆粒内及び／又は顆粒外の賦形剤をさらに含んでもよい。このような賦形剤は、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤及びその混合物から選択されてもよい。例としては、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びその混合物が挙げられる。
【００３１】
本発明の剤形は、水性ビヒクルに懸濁される本発明の分散物を含んでもよい。このような実施形態では、水性ビヒクルは、脂質を含んでもよい。したがって、適切な水性ビヒクルは、ミルク、例えば、高脂肪又は半スキムミルクを含む。
【００３２】
本発明の剤形は、経口投与用に構成されていることが好ましい。
【００３３】
別の態様では、本発明は、本発明の分散物、医薬組成物又は剤形を製造する方法であって、前記エズトロミド及びポリマーの（ａ）噴霧乾燥；（ｂ）フリーズドライ；（ｃ）ホットメルト押出又は（ｄ）共沈を含む方法を企図する。
【００３４】
この方法は、（ａ）溶媒系にポリマー及びエズトロミドを溶解させて、原材料溶液を形成させるステップ；並びに（ｂ）原材料溶液を噴霧乾燥させて、分散されるエズトロミドを含有するＳＰＰを形成するステップを含んでもよい。溶媒系は、アセトンを含んでもよい。その方法は、例えば、サイクロン、電気集塵装置又はバッグフィルターを介してＳＰＰを収集するステップ（ｃ）をさらに含んでいてもよい。その方法は、ＳＰＰを圧縮又は打錠するステップもさらに含んでもよい。
【００３５】
本発明の分散物、医薬組成物又は剤形を含む食品も企図される。
【００３６】
本発明の方法によって製造される、得られる、又は得ることができる組成物も企図される。
【００３７】
別の態様では、本発明は、療法又は予防における使用のための、上で規定される分散物、医薬組成物、剤形、食品又は組成物を企図する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療又は予防における使用のための、上で規定される分散物、医薬組成物、剤形、食品又は組成物を企図する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療又は予防で使用するために、医薬の製造のために、上で規定される分散物、医薬組成物、剤形、食品又は組成物の使用を企図する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、上に規定される有効量の分散物、医薬組成物、剤形、食品又は組成物を患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの、治療又は予防の方法を企図する。
【００４１】
本発明の他の態様は、本明細書に添付の特許請求の範囲で規定される。
【００４２】
発明の詳細な説明
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の参考文献は、各個別の刊行物、特許又は特許出願が、参照により組み込まれることが明確に、且つ個別に示され、その内容が、完全に列挙されるように、全ての目的のために完全に参照により本明細書に組み込まれる。
【００４３】
定義及び一般的優先
本明細書で使用される場合、及び特に指示されない限り、以下の用語は、用語が当業界で享受するであろう、あらゆるより広範な（又はより狭い）意味に加えて、以下の意味を有するものとする。
【００４４】
文脈により特に必要とされない限り、単数の本明細書での使用は、複数を含むと読み取るべきであり、その逆もまた同様である。実体に関連して使用される用語「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、その実体のうちの１つ又は複数に言及すると読み取られるべきである。それだけでは、用語「１つの（ａ）」（若しくは「１つの（ａｎ）」）、「１つ又は複数」及び「少なくとも１つ」は、本明細書で相互交換で使用される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「含む（comprise）」又は「含む（comprises）」若しくは「含むこと（comprising）」などの変動は、任意の列挙整数値（integer）（例えば、特性、要素（element）、特徴、性質、方法／プロセスステップ又は制限）又は複数の列挙整数値の群（例えば、複数の特性、要素、特徴、性質、方法／プロセスステップ又は制限）の包含を示すが、あらゆる他の整数値又は整数値の群の排除を示すと読み取るべきである。したがって、本明細書で使用される場合、用語「含むこと（comprising）」は、包括的又は制約がなく、追加の未列挙の整数値又は方法／プロセスステップを排除しない。
【００４６】
語句「から本質的になる」は、特定の整数値（複数可）又はステップ、並びに特許請求される発明の特色又は機能に相当影響を及ぼさないものを要求するために本明細書で使用される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「からなる」は、列挙の整数値（例えば、特性、要素（element）、特徴、性質、方法／プロセスステップ若しくは制限）又は整数値の群（例えば、複数の特性、要素（element）、特徴、性質、方法／プロセスステップ又は制限）の存在を単独で示すために使用される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「治療（treatment）」又は「治療する（treating）」は、疾患の症状を治癒する、改善する若しくは低減するか、又はその原因（複数可）を除去する（若しくはその衝撃を低減する）介入（例えば、対象への薬剤の投与）に該当する。この場合には、用語「治療」は、用語「療法（therapy）」と同義語として使用される。
【００４９】
さらに、用語「治療」又は「治療する」は、疾患の発症又は進行を防止する若しくは遅延させる、又は治療された集団内でのその発生を減少する（若しくは根絶する）介入（例えば、対象への薬剤の投与）に該当する。この場合には、用語「治療」は、用語「予防」と同義語として使用される。
【００５０】
用語「対象」（その内容が許す「個体」、「動物」、「患者」又は「哺乳類」を含むと読み取られるべきである）は、治療が示される任意の対象、特に哺乳類対象を定義する。哺乳類対象としては、限定されないが、ヒトが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、化合物の有効量又は治療有効量は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、妥当な利益／リスク比に相応である対象に投与できる量であるが、所望の効果、例えば、対象の状態での恒久的又は一時的な改善により明らかにされる治療又は予防を提供するのに十分であるものを定義する。その量は、個体の年齢及び全般的状態、投与の態様及び他の因子により、対象から対象に変動する。したがって、正確な有効量を特定することは可能でない一方で、当業者は、任意の個体の場合に、日常的実験及び背景の全般的知識を使用して、適切な「有効」量を決定することができるであろう。この文脈で治療上の結果は、症状の根絶又は低減、低減された疼痛又は不快感、生存の長期化、改善された運動性及び臨床的改善の他のマーカーを含む。治療的結果は、完全な治癒である必要はない。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために、投薬時に、及び必要な期間、有効な量に該当する。典型的には、予防的用量が、疾患の前又は初期段階で対象に使用されるので、予防的有効量は、治療有効量より少ない。
【００５３】
「医薬組成物」は、投与により、所望の生理学的変化を引き出すことができる患者（例えば、ヒト又は動物患者）に投与するのに適した形態、濃度及び純度のレベルにある組成物である。医薬組成物は、無菌及び／又は非発熱性であるのが一般的である。本発明の医薬組成物に使用される場合、用語「非発熱性」は、患者に投与される場合に、望ましくない炎症反応を引き出さない組成物を規定する。
【００５４】
本明細書で参照される粒子サイズは、当業者に知られている任意の従来の粒子サイズ測定技術により測定されてもよい。このような技術としては、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱（例えば、レーザー回折）及びディスク遠心分離が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「可溶化ポリマー」は、ＡＳＤの形態でエズトロミドと結合した場合、（ａ）エズトロミドの溶出動態を改善する、及び／又は（ｂ）溶液でのエズトロミドの最大濃度を増加させる能力があるポリマーを規定する。
【００５６】
本発明のＡＳＤを作製する方法
ＡＳＤは、多様な製造技術を使用して製剤化できる。ホットメルト押出及び噴霧乾燥は、大量を製造するための従来の技術である一方で、凍結乾燥（フリーズドライ）又は超臨界流体加工も適切でありうる。
【００５７】
ホットメルト押出
ホットメルト押出は、ＡＳＤを製造するために現在広範に使用されている。ラム及びスクリュー押出の両方を使用してもよい。両方の場合に、エズトロミド及びポリマーを、加熱した容器に添加し、軟化させ、ピストンを使用して、ダイを通して押し進める。ダイのサイズ及び利用により、適切な技術により、押出物を様々な剤形に加工することができる。
【００５８】
噴霧乾燥
噴霧乾燥は、散剤の噴霧、乾燥及び収集を含む。噴霧の間に、大きな表面積を有する微細ミストを、加熱されたチャンバーに噴霧する。微細な液滴の形成は、熱移動及び液相の即座の蒸発を促進する助けになる。
【００５９】
製剤
医薬組成物は、種々の賦形剤を含むことができ、その賦形剤としては、制限なしに、安定剤、抗酸化剤、着色剤及び希釈剤が挙げられる。一般的に、薬学的に許容される担体及び添加剤は、医薬化合物からの副作用が、最小化され、その化合物の作用が、治療が効果的でないような範囲まで損なわれないように選択される。
【００６０】
経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のために当業界で知られている任意の方法により調製させることができ、このような組成物は、医薬として洗練され味の良い調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含有しうる。錠剤は、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含み、その賦形剤は、錠剤の製造のために適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシスターチ（maize starch）又はアルギン酸、結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア、並びに滑沢化剤（lubricating agent）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は、未被覆でありうるか、又は錠剤は、例えば、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたり持続作用を供するために、既知技術により被覆されうる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が、そのようなものとして存在するか、又は水若しくは油状媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として存在していてもよい。
【００６１】
水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤との混合物に活性材料を含有する水性懸濁物を生成できる。このような賦形剤としては、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムが挙げられる。分散剤又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン、又は、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートでありうる。水性懸濁物は、１つ若しくは又は複数の保存剤、例えば、エチル若しくはＮ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ若しくは複数の着色剤、１つ若しくは複数の風味剤、又は１つ若しくは複数の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンも含有できる。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。本発明による水性懸濁物は、懸濁化剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントゴム、並びに湿潤剤、例えばレシチンを含んでもよい。水性懸濁物のための適切な保存剤としては、エチル及びＮ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。
【００６２】
油状懸濁物は、オメガ−３脂肪酸、植物油、例えば、落花生油（arachis oil）、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油で活性成分を懸濁させることにより製剤化されうる。油状懸濁物は、粘稠剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有できる。
【００６３】
甘味剤、例えば上に規定されるもの、及び風味剤は、味の良い経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。
【００６４】
水の添加による水性懸濁物の調製物のために適切な分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又は複数の保存剤との混合物で活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上にすでに言及されるものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤及び着色剤も存在できる。
【００６５】
本発明の化合物を含有するシロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール又はショ糖と製剤化することができる。このような製剤は、鎮痛薬、保存剤及び風味剤並びに着色剤も含有できる。
【００６６】
本発明の組成物は、例えば、粘度増強剤、保存剤、界面活性剤及び透過増強剤などの添加剤が任意選択で補充されうる。粘度構築剤（Viscosity-building agent）としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又は当業者に知られている他の薬剤が挙げられる。このような薬剤は、医薬組成物の約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで典型的に使用される。
【００６７】
保存剤は、使用前、又は使用中の微生物成長を防止するために任意選択で使用される。適切な保存剤としては、ホリドロニウム−１、ベンザルコニウムクロリド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ジナトリウム、ソルビン酸又は当業者に知られている他の薬剤が挙げられる。典型的には、このような保存剤は、医薬組成物の約０．００１重量％〜約１．０重量％のレベルで使用される。
【００６８】
薬学的に許容される賦形剤及び担体は、前述のものなど全てを包含する。有効な製剤及び投与手順に関する上の考慮は、当業界で周知であり、標準的教科書に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２０００年；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０年）及びＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（７版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（１９９９年）を参照されたい。
【００６９】
したがって、本発明の化合物が、薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化される実施形態では、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢化剤、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含めた任意の適切な賦形剤を使用してもよい。適切な不活性希釈剤は、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、及びラクトースが挙げられる一方で、コーンスターチ及びアルギン酸が、適切な崩壊剤である。結合剤としては、スターチ及びゼラチンが挙げることができる一方で、存在する場合、滑沢化剤は、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。医薬組成物は、任意の適切な形態を取ることができ、例えば、錠剤、エリキシル剤、カプセル剤、溶液、懸濁物、散剤、顆粒剤、爪用ラッカー、ワニス及びベニヤ、皮膚パッチ及びエアゾールが挙げられる。
【００７０】
医薬組成物は、キットオブパーツの形態を取っていてもよく、そのキットは、本発明の組成物を、使用のための指示書及び／又は単位剤形での複数の異なる成分と一緒に、含んでもよい。
【００７１】
経口投与については、本発明の化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ローゼンジ、溶解物（melt）、散剤、顆粒剤、溶液、懸濁物、分散物又はエマルジョン（その溶液、懸濁物、分散物又はエマルジョンは、水性又は非水性であってもよい）などの固体又は液体調製物に製剤化されうる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含む、通常の硬質又は軟質殻ゼラチン型のものであってもよいカプセル剤でありうる。
【００７２】
経口使用のための錠剤は、単独、又は不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢化剤、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と一緒のいずれかで本発明の分散物を含んでもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム並びにラクトースが挙げられる一方で、コーンスターチ及びアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、スターチ及びゼラチンを含んでもよいが、滑沢化剤は、存在する場合、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであろう。望まれる場合、錠剤は、胃腸管での吸収を遅延するためにモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆していてもよい。経口使用のためのカプセル剤としては、本発明の化合物を、固体希釈剤と混合する硬質ゼラチンカプセル剤、及び活性成分が、水又は落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油などの油と混合される軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。
【００７３】
アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガムなどの、投与に続く錠剤の崩壊及び溶出を支援することを目的とする崩壊剤；錠剤造粒の流れを改善し、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の吸着を防止することを目的とする滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の審美的品質を向上させ、患者が錠剤をいっそう受け入れやすくすることを目的とする染料、着色剤及び風味剤と組み合わせて、本発明の分散物を、ラクトース、ショ糖及びコーンスターチなどの従来の錠剤基材で錠剤化する。
【００７４】
経口液体剤形での使用に適した賦形剤は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤の添加と共に、又はなしで、水、ミルク及びアルコールなどの希釈剤、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールを含む。
【００７５】
用法・用量
好ましい投与の経路は、経口投与である。本明細書で記載されるとおりの療法又は予防についての組成物の用量は、年齢、体重、全般的健康状態、食事、投与時間、投与方法、クレアランス速度、薬物の組合せ、患者がその後治療下にある疾患のレベル、及び他の因子を考慮して決定される。
【００７６】
所望の用量は、毎日の投与のための単回用量として与えられることが好ましい。しかし、１日を通して適切な間隔で投与される２回、３回、４回、５回又は６回以上のサブ用量も、使用することができる。
【００７７】
用量は、標的疾患、状態、投与の対象、投与方法などにより変動する一方で、このような疾患に罹患している患者でのデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための治療剤として経口投与に関しては、０．０１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１０〜４００ｍｇであり、単回用量で、又は１日当たり２回若しくは３回の部分で投与することが好ましい。
【００７８】
例示
本発明は、ここで特定の実施例に関して記載されよう。これらの実施例は、単に例示であり、例示の目的のためのみである。それらの実施例は、請求される独占権の範囲に、又は記載される発明になんらかの方法で制限されるものではない。これらの実施例は、本発明を実施するために現在企図される最良の形態を構成する。
【００７９】
実施例１：エズトロミド構造及び一般的特性
エズトロミドは、４つの多形形態（形態Ｉ〜ＩＶ）を示す。本明細書に記載される医薬組成物で使用するために好ましい形態は、アモルファス形態である。多形形態Ｉは、本明細書で記載される製造方法によって一貫して製造される。その形態は、１６０〜１６１℃の融点を有する白色からオフホワイトの結晶固体の形態を取る。
【００８０】
エズトロミド形態Ｉ多形の溶解度
１８個の異なる薬学的に許容される溶媒での２０℃での薬剤物質の溶解度を評価した。各場合に、約２５ｍｇの薬剤物質を、４時間かけて２５０μＬの溶媒で平衡にさせた。得られた飽和溶液をろ過し、得られた飽和溶液をろ過し、ＨＰＬＣにより分析した。結果は、下の表に示される。
【００８１】
【表１】
2019510056.tif 000006
さらに、エズトロミドは、水に実質的に不溶性であり（＜１μｇ／ｍＬ）、トウモロコシ油では非常に僅かに溶解度（０．６ｍｇ／ｍＬ）である。
【００８２】
Ｘ線粉末回折
薬剤物質の形態ＩについてのＸＲＰＤパターンを、図１に示す。ＸＲＰＤパターンは、その固体の結晶特性を例示する鋭敏なピークの特徴的なパターンを示す。
【００８３】
分配係数
ＰｒｏｆｉｌｅｒＬＤＡ等張性クロマトグラフィー系を用いて、オクタノールで飽和された移動相を有するオクタノールで被覆されたカラムを使用して、水／オクタノール分配係数を測定した。結果は、薬剤物質が、非常に疎水性であり、ｐＨ７．４で、ｌｏｇＤ＝３．９９±０．０１であることを示す。
【００８４】
熱分析
薬剤物質の示差走査熱量法（ＤＳＣ）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣユニットを使用して行った。酸化を防止するためにヘリウムパージ下で０℃〜２００℃の範囲で、分当たり２００℃の走査速度で、ＤＳＣを行った。ＤＳＣトレースは、図２に示される。結果は、１５９．８℃での溶融の発生及び１０３．８Ｊ／ｇの融合の潜熱で単独の溶融事象を示す。
【００８５】
形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）は、サンプルを１０℃／分の速度で２０℃から２５０℃に加熱したときに総質量の約０．９％の損失を示す（図３を参照されたい）。一水和物は、水の損失を通してその質量の５．１％超を失うことが予想され、したがって、この結果は、形態Ｉが、無水の非溶媒和形態であることを示す。０．９％質量損失は、最も、結晶の表面に吸着される残留水分又は溶媒のためでありそうである。
【００８６】
追加の特徴付けデータ
１０％ＲＨ増加で０〜９０％ＲＨでプロファイルに傾斜をつけて、形態Ｉを、重量蒸気吸着分析にかけた。結果は、薬剤物質が、９０％ＲＨまで、湿度の僅か０．２５重量％を吸収すること、及びこの僅かな吸収が、乾燥空気条件下で完全に逆になることを示す。これらの結果に基づいて、薬剤物質は、吸湿性でない。
【００８７】
実施例２：エズトロミド化学合成
結晶生成物の化学合成、次いで粒子サイズを調整するためのジェット粉砕により、エズトロミドを製造する。化学合成は、図４に表される。簡潔には、粗薬剤物質を、２ステッププロセスを介して化学的に合成する。その後、粗薬剤物質を精製し、精製された薬剤物質のサブロットを合わせ、ジェット粉砕にかけて、材料の粒子サイズを減少させ、最終薬剤物質ロットを作り出す。
【００８８】
合成
ステップ１（１．８ｋｇスケール）で、エズトロミドを、２つのＧＭＰ出発材料：２−アミノ−４−（エチルスルホニル）フェノール（１）及び２−ナフトイルクロリド（２）の間のアミド結合形成を介して調製して、中間体（３）を得る。これは、次いで１５５℃でのキシレンで行われる縮合に至り、最初に環化（４）に、続いて脱水を導いて、粗薬剤物質（５）の溶液を得る。冷却により、生成物は、結晶化し、ろ過し、真空乾燥の前にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄する。
【００８９】
ステップ２（１ｋｇスケール）で、粗薬剤物質を、アセトンからの再結晶化により精製する。精製された薬剤物質の各バッチを、さらなる加工の前に中間体明細事項（下の表を参照されたい）に見合う分析にかける。放出条件に見合う精製された薬剤物質サブロットを合わせ、ジェット粉砕にかける。
【００９０】
【表２】
2019510056.tif 000007
【００９１】
ジェット粉砕
１つの合わせた精製薬剤物質バッチを、ジェット粉砕による粒子サイズ減少にかけて、１つのバルク薬剤物質バッチを作り出す。
【００９２】
材料の制御：ＧＭＰ出発材料についての明細事項
２−アミノ−４−（エチルスルホニル）フェノール（１）及び２−ナフトイルクロリド（２）についての明細項目は、下の表で提供される。必要な場合、１の精製は、アセトンでの熱ろ過、続いてプロパン−２−オール／ＴＢＭＥからの再結晶化により達成され、２は、蒸留により精製される。
【００９３】
【表３】
2019510056.tif 000008
【００９４】
【表４】
2019510056.tif 000009
【００９５】
試薬、溶媒及び他の材料
アルゴンは、供給者の分析証明書で受け入れられる。試薬としてキシレン、ＴＢＭＥ、アセトン及びメタンスルホン酸を、同定試験（ＦＴ−ＩＲ）及び内部明細事項に対する外観と一緒に供給者の分析証明書で通過する。
【００９６】
重大なステップ及び中間体の制御
ステップ２−１の前に、アセトンからの再結晶化、粗薬剤物質の各バッチを試験して、特定の条件に応じる。そのプロセスを、ステップ２−２（ジェット粉砕）でも制御する。任意の予備粉砕された薬剤物質を、ジェット粉砕用の大型バッチを構築するために合わせる前に、各バッチを、プロセス内明細事項に従って試験する。そのバッチにステップ２−１アセトンからの再結晶化を再実行することにより、基準又は明細事項に従わない精製された薬剤物質の任意のバッチを再加工してもよい。ジェット粉砕されたが、基準又は明細事項に準拠しない、最終の薬剤物質は、そのバッチをステップ２−２にかけることにより再加工してもよい。
【００９７】
プロセス内試験、制限及び／又は明細事項は、下の表に記載されている。簡潔な方法（ＵＳＰ又はＰｈ．Ｅｕｒ．）によって試験を行う。
【００９８】
【表５】
2019510056.tif 000010
【００９９】
プロセス検証及び／又は評価
予備粉砕された薬剤物質の２７個のバッチ及び最終の薬剤物質の２個のバッチの総量について、上に記載されるプロセスが、ｃＧＭＰ条件下で行われた。合成及び精製ステップは、生成物整合性を示す。
【０１００】
結晶多形及びＸ線粉末回折
２つの共通の結晶多形を、エズトロミドの発生の間、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析により同定した。これらは、「形態Ｉ」及び「形態ＩＩ」として同定される。さらに、２つの他の稀な形態、「形態ＩＩＩ」及び「形態ＩＶ」も、同定された。形態Ｉは、熱力学的に安定な多形であり、アセトンでの再結晶化を生じる形態であり、その手順は、上に記載されるとおりのエズトロミドの製造で使用される。形態ＩＩは、キシレン−ＩＰＡでの再結晶化から生じる。多形形態Ｉ及び形態ＩＩのＸＲＰＤプロファイルは、それぞれ図１及び５で表示される。
【０１０１】
薬剤物質での多形の同定は、使用前のＸＲＰＤ分析により確認される。観察されるプロファイルと図１の参照スペクトルの間の相対強度でのある種の差が観察されることがある。このような差は、ＸＲＰＤと共通であり、粒子サイズでの変動、装置での結晶の向き、及び異なる装置のためである可能性がある。
【０１０２】
赤外線分光法
Ｍｉｒａｃｌｅ  Ｐｉｋｅ  ＡＴＲ（全反射測定法）付属物を取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ２７装置を使用して、フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光法を行った。ＦＴ−ＩＲプロファイルは、図６で示される。
【０１０３】
このスペクトルは、エズトロミドの予想される構造と一致する。スペクトルの官能基領域に少数のピークがある（波数≧１５００ｃｍ−１）。３０００ｃｍ−１でのピークは、ナフタレン及びベンゾオキサゾール部分の芳香族Ｃ−Ｈ伸縮振動を表しそうである。この領域でのヒドロキシル基についての証拠はない。１５５０〜１６００ｃｍ−１付近のピークは、芳香族Ｃ＝Ｃ結合伸縮及びベンゾオキサゾールのＣ＝Ｎ伸縮を表していてもよい。
【０１０４】
ラマン分光法
エズトロミドのラマンスペクトラムは、図７に示され、予想される構造と一致する。１５００〜１６５０ｃｍ−１の間の強力なピークは、置換芳香族環構造を示す。約１４００ｃｍ−１でのピークは、芳香族エーテル（Ｃ−Ｏ−ＣＨ２）伸縮を示唆する。同様に、１３００ｃｍ−１付近のピークは、芳香族二級アミンの存在を示す。
【０１０５】
元素分析
Ｃ、Ｈ及びＮについてのエズトロミド薬剤物質の元素分析を、燃焼方法を使用して行った。イオン結合プラズマ質量分光測定法（ＩＣＰ−ＭＳ）を使用して、硫黄含有量を測定された。元素分析の結果は、エズトロミドの分子式（Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ３Ｓ）から計算された期待値と一致し、したがって、その化合物の予想される構造を支持する証拠を提供する。
【０１０６】
【表６】
2019510056.tif 000011
【０１０７】
実施例３：エズトロミドＡＳＤ製剤
プロセス材料
【表７】
2019510056.tif 000012
【０１０８】
プロセス説明
代表的製造プロセス流れ図を、下で表す。明瞭にするために、プロセスは、３つのプロセス区分に分割された。それは、原材料溶液調製物；噴霧乾燥設定及び操作；二次乾燥及びパッケージングである。
【０１０９】
【表８】
2019510056.tif 000013
【０１１０】
原材料溶液調製物（ステップ１〜３）
アセトンを、原材料プロセスタンクに添加し、混合を開始する。溶液温度を、１５〜２７℃に維持する。エズトロミド薬剤物質の特定のバッチ量を添加し、得られた懸濁物を、透明溶液が生じるまで撹拌する。その後、要求された量のＨＰＭＣＡＳを添加し、溶出されるまで混合する。
【０１１１】
噴霧乾燥設定及び操作
得られた原材料溶液を、乾燥気体として窒素を使用して噴霧する。湿潤固体を、必要な場合及び時に交換されるサイクロン収集容器に収集する。プロセスパラメーターを維持しながら、プロセスタンクの原材料溶液のレベルがフート弁になるまで、噴霧乾燥プロセスを継続する。その後、サイクロン収集器を取り外し、Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙ  Ｔａｉｌｉｎｇボトルに移し、その含有量を、重量について記録し、その後廃棄した。要求される量の湿潤サンプルを、サンプル採取計画及び製品記録により収集した。
【０１１２】
二次乾燥及びパッケージング
残りのバルク湿潤固体を、サイクロン収集器から収集し、制御された温度及び湿度条件での二次乾燥のためのトレイ乾燥機に移す。残留溶媒レベルが、明細事項内にあることを確保する一定条件で、予め測定された量の時間、二次乾燥を継続する。
【０１１３】
実施例４：比較溶出プロファイル
下の表は、エズトロミドの２つの製剤の溶出プロファイルを要約する。
【０１１４】
製剤Ａ（発明）は、実施例３（上記）により調製されるＡＳＤである。
【０１１５】
製剤Ｂは、粒子サイズ（１．５０１μｍのＤ５０粒子サイズ及び３．３６８μｍのＤ９０粒子サイズ）を有するエズトロミドの懸濁物である。
【０１１６】
【表９】
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ＡＳＤ製剤Ａの投与の後のエズトロミドの溶出プロファイルが、微粉化された製剤の投与後に達成されるものよりよいことが理解できる。ＡＵＣ９０、Ｃｍａｘ９０及びＣ９０の両方は、有為に高い。
【０１１７】
実施例５：ラット及びヒトでのエズトロミド製剤の反復経口投与に続くエズトロミド曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の比較
下の表は、標的患者群（デュシェンヌ型筋ジストロフィーに罹患している少年）を含めた３つの別個の対象群でのエズトロミド製剤の反復経口投与に続くインビボ曝露（平均ＡＵＣ及びＣｍａｘ）を要約する。
【０１１８】
製剤Ａ（発明）は、実施例３（上記）により調製されたＡＳＤである。
【０１１９】
製剤Ｂは、国際公開第２０１３／１６７７３７号で記載されるとおりエズトロミドの微粉化された水性懸濁物であり、１．５０１μｍのＤ５０粒子サイズ及び３．３６８μｍのＤ９０粒子サイズを有する。
【０１２０】
【表１０】
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ＡＳＤ製剤Ａの投与後の３つ全ての対象群でのエズトロミド曝露が、先行技術の微粉化された製剤Ｂの投与後に達成されるものより高いことを見出すことができる。平均ＡＵＣ及びＣｍａｘ両方が、いっそう高い。
【０１２１】
実施例６：ＤＭＤ患者での改善された用量−曝露比例
下の表は、標的患者群（デュシェンヌ型筋ジストロフィーに罹患している少年）でのエズトロミド製剤の反復経口投与に続くインビボ曝露（増量した平均ＡＵＣ）を要約する。
【０１２２】
製剤Ａ（発明）は、実施例３（上記）により調製されたＡＳＤである。
【０１２３】
製剤Ｂは、国際公開第２０１３／１６７７３７号で記載されるとおりのエズトロミドの微粉化された水性懸濁物であり、１．５０１μｍのＤ５０粒子サイズ及び３．３６８μｍのＤ９０粒子サイズを示す。
【０１２４】
【表１１】
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【０１２５】
上のデータは、Ｂでの１．２５ｇｒ用量の平均曝露が、Ａでの０．２９ｇｒ用量に匹敵すること、及びＢでの２．５ｇｒ用量の平均曝露が、Ａでの０．４２ｇｒ用量に匹敵することを示す。反対に、上の表でも示されるとおり、Ｂでの必須の用量は、Ａでの０．２５ｇｒ用量により送達される、匹敵する平均曝露と一致する１ｇｒである。Ｂでの２．６ｇｒ用量は、Ａでの０．５ｇｒ用量からの曝露と一致する。
【０１２６】
全体として見ると、これらのデータは、本発明の製剤の用量が、その用量に比例している曝露レベルを生じるのに対して、先行技術の製剤によって送達される用量により送達される用量より５倍大きな曝露を達成することを示す。
【０１２７】
実施例７：ＤＭＤ対象で特定の曝露制限
国際公開第２０１３／１６７７３７号で記載されるとおりのエズトロミドの微粉化された水性懸濁物を使用する臨床試験が、健康な志願者で観察されたものに比べて、ＤＭＤ少年でのエズトロミドの曝露での目立った減少の発見に至った。これについての正確な原因又は複数の原因は、現時点では未知である一方で、微粉化された水性懸濁物（国際公開第２０１３／１６７７３７号で記載されるとおり）の形態でのエズトロミドの投与は、ＤＭＤ対象で特定の曝露制限に関連する。
【０１２８】
本発明の製剤が、ＤＭＤを有する小児患者で、及び正常な成人ヒト志願者での両方で適合した曝露である、エズトロミドを用いた投薬計画を可能にすることが驚くべきことに見出された。
【０１２９】
特に、
ａ）小児及び成人集団にわたる曝露での、０．２５〜４ｇｒの５つの用量範囲にわたる単調且つ継続的な増大が得られたこと、並びに
ｂ）用量−曝露関係をＨｉｌｌ方程式に順応させることにより測定される場合、ＤＭＤ少年での曝露としての統計的予測可能性は、健康な成人での知見と合致すること（図８を参照されたい）
が見出された。
【０１３０】
これらの特性は、先行技術の製剤を用いた投薬から得られる対応のデータで再現可能でない。図８で示されるとおり、広範な用量範囲にわたるＤＭＤ少年及び健康な志願者の間の曝露で観察される比率がある。
【０１３１】
これは、本発明の製剤が、先行技術の微粉化された水性懸濁物製剤で観察される逆比例エズトロミド曝露を生じた標的患者集団の疾患状態に関連した機構を軽減した又は克服したことを示す。
【０１３２】
均等物
前述の説明は、本発明の現時点での好ましい実施形態を詳述する。これらの説明を考慮して、その実施において多くの修飾形態及び変形形態が当業者に想起されることが予想される。それらの修飾形態及び変形形態は、添付の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】薬剤物質の形態ＩについてのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】ＤＳＣトレースを示す図である。
【図３】形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図４Ａ】エズトロミドの化学合成を表す図である。
【図４Ｂ】エズトロミドの化学合成を表す図である。
【図５】薬剤物質の形態ＩＩについてのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図６】ＦＴ−ＩＲプロファイルを示す図である。
【図７】エズトロミドのラマンスペクトラムを示す図である。
【図８】ＤＭＤ少年及び健康な志願者に本発明の製剤を曝露した結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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