(57)【要約】  本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニスト活性を有する、式（Ｉ）：2019509305.tif 000119  ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ明細書の記載および請求項に記載された通りである。］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、および、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態、特に、特発性肺線維症の治療を含む療法における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
2019509305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019509305.tif 000110
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素を表すことはできず、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつ、Ｒ１は、
（ｉ）
【化２】
2019509305.tif 000111
から選択される基、または
（ｉｉ）
【化３】
2019509305.tif 000112
から選択される基、または
（ｉｉｉ）
【化４】
2019509305.tif 000113
から選択される基
を表し、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつ、Ｒ１は、
【化５】
2019509305.tif 000114
を表し、
あるいは、
Ｒ１およびＲ２のうち１つは、基−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅを表し、かつ、他方は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し、かつ、
Ｒ３は、水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合、Ｒ３は、水素を表す。］
の化合物（但し、前記化合物は、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸ではない）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素を表すことはできず、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつ、Ｒ１は、
（ｉ）
【化６】
2019509305.tif 000115
から選択される基、または
（ｉｉ）
【化７】
2019509305.tif 000116
から選択される基、または
（ｉｉｉ）
【化８】
2019509305.tif 000117
から選択される基を表し、
あるいは、Ｒ２は水素を表し、かつ、Ｒ１は、
【化９】
2019509305.tif 000118
を表し、
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち１つは、基−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅを表し、かつ、他方は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し、かつ、Ｒ３は、水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合、Ｒ３は、水素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のうち１つは、水素を表し、他方は、−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２のうち１つは、水素を表し、他方は、２−メトキシエトキシ、２−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−２−メチルプロポキシ、（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシまたは（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシから選択される基を表す、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２のうち１つは、水素を表し、他方は、２−メトキシプロポキシまたは（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシから選択される基を表す、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は共に、基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２は共に、２−メトキシエトキシを表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、テトラヒドロフラン−３−イルを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、オキセタン−３−イルオキシを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ３は、水素を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ３は、フルオロを表す、請求項１〜５または８〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ２は、水素を表す、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸、
（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロプオキシ）フェニル）ブタン酸、
（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロプオキシ）フェニル）ブタン酸、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ブタン酸、
（Ｓ）−３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
（３Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体１）、
（３Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体２）、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）ブタン酸、
４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸、
４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
前記塩が、マレイン酸塩またはクエン酸塩である、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
前記塩が、マレイン酸塩またはクエン酸塩である、請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
療法において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記疾患または病態が線維性疾患である、請求項２６に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項２６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２８】
前記線維性疾患が特発性肺線維症である、請求項２７に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項２７に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトにおいてαｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３０】
αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療のための医薬の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３１】
前記疾患または病態が線維性疾患である、請求項２９に記載の方法または請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記線維性疾患が特発性肺線維症である、請求項３１に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストであるピロリジン化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物および療法、特に、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される（indicated）病態の治療におけるその使用、αｖβ６インテグリンのアンタゴニストが適応される病態の治療のための医薬の製造における化合物の使用、およびヒトにおけるαｖβ６インテグリンの拮抗作用が適応される障害の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インテグリンスーパーファミリータンパク質は、アルファおよびベータサブユニットからなるヘテロ二量体の細胞表面受容体である。少なくとも１８種のアルファサブユニットと８種のベータサブユニットが報告されており、それらは、２４種の異なるアルファ／ベータヘテロ二量体を形成することが実証されている。各鎖は、鎖１本当たり２０前後のアミノ酸の膜貫通領域を備えた大きな細胞外ドメイン（ベータサブユニットでは６４０を越えるアミノ酸、アルファサブユニットでは９４０を越えるアミノ酸）と、一般に、鎖１本当たり３０〜５０種のアミノ酸の短い細胞質テールを含んでなる。種々のインテグリンが、細胞外マトリックスとの細胞接着、細胞−細胞相互作用、ならびに細胞の遊走、増殖、分化および生存に対する作用を含む多くの細胞生物学に関与していることが示されている (Barczyk et al, Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269)。
【０００３】
インテグリン受容体は、短いタンパク質−タンパク質結合界面を介して結合タンパク質と相互作用する。インテグリンファミリーは、そのようなリガンドにおける類似の結合認識モチーフを共有するサブファミリーに分類することができる。主なサブファミリーは、ＲＧＤ−インテグリンであり、これはそれらのタンパク質配列内にＲＧＤ（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）モチーフを含有するリガンドを認識する。このサブファミリーには、８種のインテグリン、すなわち、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、αＩＩｂβ３、α５β１、α８β１が存在し、命名は、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８が、βサブユニットは異なるが、共通のαｖサブユニットを有し、αｖβ１、α５β１およびα８β１が、αサブユニットは異なるが、共通のβ１サブユニットを有することを示している。β１サブユニットは、１１種の異なるαサブユニットと対を成し、そのうち、上記に列挙した３種のみが、ＲＧＤペプチドモチーフを共通に認識することが示されている(Humphries et al, Journal of Cell Science, 2006, 119, 3901)。 
【０００４】
８種のＲＧＤ結合インテグリンは、異なるＲＧＤ含有リガンドに対して、異なる結合親和性および特異性を有する。リガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、ならびにトランスフォーミング増殖因子β１およびβ３（ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３）の潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）などのタンパク質が含まれる。ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３のＬＡＰと結合するインテグリンは、いくつかのシステムで、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３生物活性の活性化、およびその後のＴＧＦβ駆動性の生物学を可能にすることが示されている(Worthington et al, Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, 47)。このようなリガンドの多様性は、ＲＧＤ結合インテグリンの発現パターンと相まって、疾患介入のための多くの機会を作り出す。このような疾患には、線維性疾患(Margadant et al, EMBO reports, 2010, 11, 97)、炎症性障害、癌(Desgrosellier et al, Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 9)、再狭窄、および血管形成要素を有する他の疾患(Weis et al, Cold Spring. Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a 006478)が含まれる。
【０００５】
阻害性の抗体、ペプチドおよび小分子を含め相当な数のαｖインテグリン阻害剤(Goodman et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33, 405)が文献に開示されている。抗体では、これらには、ｐａｎ−αｖ阻害剤のインテツムマブ、選択的αｖβ３阻害剤のエタラシズマブ、および選択的αｖβ６阻害剤のＳＴＸ−１００が含まれる。シレンジタイドは、αｖβ３およびαｖβ５の両方を阻害する環状ペプチド阻害剤であり、ＳＢ−２６７２６８は、αｖβ３およびαｖβ５の両方を阻害する化合物の例である(Wilkinson-Berka et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006, 47, 1600)。種々の組合せのαｖインテグリンの阻害剤として作用する化合物を発明することで、新規薬剤を、特定の疾患兆候のために作出、適合させることが可能となる。
【０００６】
肺線維症は、特発性間質性肺炎を含むいくつかの間質性肺疾患の最終段階であり、肺間質内での細胞外マトリックスの過剰な沈積を特徴とする。特発性間質性肺炎のうち、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、診断後３〜５年の典型的生存期間を有する最も一般的かつ最も致命的な病態である。ＩＰＦにおける線維症は、一般に、進行性で、現行の薬理学的介入に不応であり、無情にも機能性肺胞単位の閉塞のために呼吸不全につながる。ＩＰＦは米国および欧州の約５００，０００人を侵している。
【０００７】
ＴＧＦβ１の活性化における上皮限定インテグリンαｖβ６の重要な役割を裏付けるｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験的動物およびＩＰＦ患者の免疫組織化学データが存在する。このインテグリンの発現は、正常な上皮組織では低く、ＩＰＦにおける活性化上皮を含む、損傷および炎症上皮において有意にアップレギュレートされる。従って、このインテグリンを標的とすることで、より広いＴＧＦβ恒常性の役割に干渉する理論的可能性が低くなる。抗体遮断によるαｖβ６インテグリンの部分的阻害は、炎症を悪化させることなく、肺線維症を予防することが示されている(Horan GS et al Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med  2008 177: 56-65)。肺線維症の他、αｖβ６も、肝臓および腎臓を含む他の器官の線維性疾患の重要な促進因子と考えられ(Reviewed in Henderson NC et al Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 2013 1832:891-896)、このことは、αｖβ６阻害剤が複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得ることを示唆している。
【０００８】
いくつかのＲＧＤ結合インテグリンがＴＧＦβと結合してこれを活性化することができるという所見と一致して、種々のαｖインテグリンが最近、線維性疾患に関連付けられている(Henderson NC et al Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Henderson NC et al Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013: 1617-1627)。従って、ＲＧＤ結合インテグリンファミリーの特定のメンバーに対する、またはＲＧＤ結合インテグリンファミリー内の特定の選択的フィンガープリントを有する阻害剤は、複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得る。
【０００９】
ＷＯ２０１６／０４６２２５Ａ１（２０１６年３月３１日公開）には、特定のジアステレオ異性体である（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸ならびにそのマレイン酸塩およびクエン酸塩を含む、αｖβ６アンタゴニストとしての、式：
【化１】
2019509305.tif 000003
の化合物およびそれらの塩が開示されている。
【００１０】
αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５またはαｖβ８などの他のαvインテグリンに対しても活性を持ち得るαvβ6アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）：
【化２】
2019509305.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素を表すことはできず；
あるいは、Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、
（ｉ）
【化３】
2019509305.tif 000005
から選択される基；または
（ｉｉ）
【化４】
2019509305.tif 000006
から選択される基；または
（ｉｉｉ）
【化５】
2019509305.tif 000007
から選択される基を表し、
あるいは、Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、
【化６】
2019509305.tif 000008
を表し、
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち１つは、基−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅを表し、かつ、他方は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し；かつ
Ｒ３は、水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合、Ｒ３は、水素を表す。］
の化合物（但し、前記化合物は、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸ではない）またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、αｖβ６インテグリンアンタゴニスト活性を有し、特定の障害の治療に使用される可能性があると考えられる。用語αｖβ６アンタゴニスト活性には、本明細書でのαｖβ６阻害剤活性が含まれる。
【００１３】
本発明の第二の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１４】
本発明の第三の態様では、療法において、特に、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１５】
本発明の第四の態様では、それを必要とするヒトにおけるαｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療方法が提供され、その方法は、そのようなヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１６】
本発明の第五の態様では、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、式（ＸＸ）の中間化合物のＸ線結晶構造を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2019509305.tif 000009
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素を表すことはできず；
あるいは、Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、
（ｉ）
【化８】
2019509305.tif 000010
から選択される基；または
（ｉｉ）
【化９】
2019509305.tif 000011
から選択される基；または
（ｉｉｉ）
【化１０】
2019509305.tif 000012
から選択される基を表し、
あるいは、Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、
【化１１】
2019509305.tif 000013
を表し、
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち１つは、基−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅを表し、かつ、他方は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し；かつ
Ｒ３は、水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合、Ｒ３は水素を表す。］
の化合物（但し前記化合物は、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸ではない）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素または基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素を表すことはできず；
あるいは、Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、
（ｉ）
【化１２】
2019509305.tif 000014
から選択される基；または
（ｉｉ）
【化１３】
2019509305.tif 000015
から選択される基；または
（ｉｉｉ）
【化１４】
2019509305.tif 000016
から選択される基を表し、
あるいは、Ｒ２は、水素を表し、かつ、Ｒ１は、
【化１５】
2019509305.tif 000017
を表し、
あるいは、Ｒ１およびＲ２のうち１つは、基−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅを表し、かつ、他方は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆを表し；かつ
Ｒ３は、水素またはフルオロを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素以外を表す場合、Ｒ３は、水素を表す、
化合物（但し前記化合物は、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸ではない）またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２０】
一実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し、但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素を表すことはできない。
【００２１】
一実施態様において、Ｒ１およびＲ２のうち１つは、水素を表し、かつ、他方は、基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−2−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表す。
【００２２】
一実施態様において、Ｒ１およびＲ２は共に、基−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−２−アルキル）を表し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表す。
【００２３】
一実施態様において、Ｒ１およびＲ２のうち１つは、水素を表し、他方は、２−メトキシエトキシ、２−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−２−メチルプロポキシ、（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシまたは（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシから選択される基を表す。さらなる実施態様において、Ｒ１およびＲ２のうち１つは、水素を表し、他方は、２−メトキシプロポキシまたは（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシから選択される基を表す。
【００２４】
特定の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は共に、２−メトキシエトキシを表す。
【００２５】
一実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、
【化１６】
2019509305.tif 000018
から選択される基を表す。
【００２６】
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシを表す。
【００２７】
一実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、
【化１７】
2019509305.tif 000019
から選択される基を表す。
【００２８】
一実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、
【化１８−１】
2019509305.tif 000020
の基を表す。
【００２９】
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシを表す。
【００３０】
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、（オキセタン−３−イル）オキシを表す。
【００３１】
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、
【化１８−２】
2019509305.tif 000021
から選択される基を表す。
【００３２】
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、テトラヒドロフラン−３−イルを表す。
【００３３】
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、オキセタン−３−イルを表す。
【００３４】
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素を表す。さらなる特定の実施態様において、Ｒ３は、フルオロを表す。
【００３５】
一実施態様において、Ｒ３は、フルオロを表し、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ１は、上で定義した通りである。
【００３６】
本発明は、以上に記載した特定の基の組み合わせをすべて含むことを理解されよう。
【００３７】
一実施態様において、本発明の特定の化合物は、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；または
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；または
それらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３８】
さらなる実施態様において、本発明の特定の化合物は、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸；または
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ブタン酸；または
それらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３９】
さらなる実施態様において、本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体１）；
（３Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体２）；または
それらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００４０】
さらなる実施態様において、本発明の特定の化合物は、
（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタン酸；
（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸；または
それらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００４１】
さらなる実施態様において、本発明の特定の化合物は、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸；または
それらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００４２】
さらなる実施態様において、本発明の特定の化合物は、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸；または
その薬学的に許容可能な塩を含む。
【００４３】
さらなる実施態様において、本発明の特定の化合物は、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸クエン酸塩；または
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸マレイン酸塩
を含む。
【００４４】
さらなる実施態様において、本発明の特定の化合物は、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸クエン酸塩；または
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸マレイン酸塩
を含む。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性アミン基とカルボン酸基の両方を有するので、内塩とも知られている、両イオンの形態であり得る。したがって、一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、両イオン性形態である。
【００４６】
本発明は、親化合物として、かつ、薬学的に許容可能な塩として、式（Ｉ）の化合物を含むことを理解されよう。一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能な塩（pharmaceutically acceptable salt）」は、主題化合物の生物学的活性を保持し、かつ最小の所望しない毒性効果を示す塩を指す。
【００４８】
好適な薬学的に許容可能な塩の検討については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19, (1977)を参照のこと。好適な薬学的に許容可能な塩はP H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich: Wiley- VCH/VHCA, 2002にも列挙されている。
【００４９】
好適な薬学的に許容可能な塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、もしくは硫酸などの無機酸、または例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸、もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸との酸付加塩が含まれ得る。好適な薬学的に許容可能な塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムのもの、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムのもの、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの一級、二級および三級アミンの塩を含む有機塩基を有する塩などの塩基性付加塩が含まれ得る。
【００５０】
一実施態様において、薬学的に許容可能な塩は、マレイン酸塩またはクエン酸塩である。
【００５１】
典型的には、薬学的に許容可能な塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、適当な酸または塩基との反応によって容易に調製し得る。得られた塩は、結晶化および濾過によって単離してもよいし、または溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。
【００５２】
例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩の調製において他の非薬学的に許容可能な塩（例えば、ホルメート、オキサレートまたはトリフルオロアセテート）を使用してもよい。
【００５３】
本発明は、その範囲内に、総ての可能な化学量論的および非化学量論的形態の式（Ｉ）の化合物の塩を含む。
【００５４】
多くの有機化合物は、それらが反応される、またはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることが理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールなどの、高沸点を有しかつ／または水素結合を形成することができる溶媒を、溶媒和物を形成するために使用してもよい。溶媒和物を同定するための方法には、限定されるものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物形態または非溶媒和物形態で存在し得る。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非晶質形であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形の一部は異なる多形で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、限定することなく、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および固相核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）を含むいくつかの従来の分析技術を使用して、特徴化および識別を行い得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、上で定義した通りのＲ１およびＲ２の基の結果として１つ以上の不斉中心を含有し得、このため光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体が形成され得る。このため、本発明は、他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体としてであれ、または混合物としてであれ、式（Ｉ）の化合物の異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体は、１０％未満、特に、約１％未満、例えば約０．１％未満の他の異性体が存在するように単離され得る。
【００５７】
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技術、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはこれらの技術の組合せなどによって達成され得る。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの互変異性形の１つで存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてであれ、またはそれらの混合物としてであれ、式（Ｉ）の化合物の総ての互変異性体を包含すると理解される。 
【００５９】
定義
用語はそれらの通義の範囲内で使用される。以下の定義は、明確にするのが目的であって、定義された用語を制限することは目的とされない。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「治療（treatment）」という用語は、特定の病態の緩和、病態の１つ以上の症状の除去または軽減、病態の進行の遅延または除去、および以前に罹患したか診断された患者または対象の病態の再発の遅延を指す。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「有効な量（effective amount）」という用語は、組織、系、動物、または例えば、研究者もしくは臨床医が研究を行っているヒトの生物学的または医学的な応答を引き出すであろう薬品または医薬品の量を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「治療上有効な量（therapeutically effective amount）」という用語は、任意の量であって、そのような量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、または緩和、あるいは疾患または障害の進行の速度の低下がもたらされる任意の量を意味する。正常な生理学的機能を向上させるのに効果的な量もこの用語の範囲内に含まれる。
【００６３】
化合物調製
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造することができる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、飽和状の、直鎖状、または分岐状の炭化水素部分を表わす。Ｒ１およびＲ２の定義での「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」という用語は、炭素原子を１または２個含有している置換されていないアルキル部分を指し；典型的なアルキルには、メチルおよびエチルが含まれる。一実施態様において、上記のＲ１およびＲ２の定義での「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」という用語はメチルを表わす。一実施態様において、上記のＲ１およびＲ２の定義での「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」という用語はエチルを表わす。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「場合により（optionally）」は、後に記載される事象が生じるかもしれないし、生じないかもしれないことを意味し、生じる事象と生じない事象の両方を含む。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「治療（treatment）」は、特定の病態の緩和、病態の１つ以上の症状の除去または軽減、病態の進行の遅延または除去、および以前に罹患したか診断された患者または対象の病態の再発の遅延を指す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「有効な量（effective amount）」は、組織、系、動物、または例えば、研究者もしくは臨床医が研究を行っているヒトの生物学的または医学的な応答を引き出すであろう薬品または医薬品の量を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「治療上有効な量（therapeutically effective amount）」は、任意の量であって、そのような量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、または緩和、あるいは疾患または障害の進行の速度の低下がもたらされる任意の量を意味する。正常な生理学的機能を向上させるのに効果的な量もこの用語の範囲内に含まれる。
【００６９】
化合物調製
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造することができる。反対の指示がない限り、以前に定義した任意の変化は以前に定義した意味を継続して有する。例示的な一般的合成方法は以下に明記され、式（Ｉ）の特定の化合物は実施例で調製される。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の第一保護（即ち、エステル基の開裂）に続き、場合により塩：
【化１９】
2019509305.tif 000022
への変換によって調製し得、ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ以前に定義した通りであり、かつＲ４はＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはメチル基である。あるいは、−ＯＲ４は、キラルアルコキシ基であり、例えば、（−）−メントール［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール］由来である。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７２】
Ｒ４がメチル、メンチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである場合の式（ＩＩ）の脱保護は、例えば、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルもしくは水などの好適な不活性溶媒中で塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸を使用して、酸加水分解によって達成してもよい。あるいは、酵素的加水分解を用いてもよい。
【００７３】
あるいは、Ｒ４がメチル、エチル、イソプロピル、またはメンチルである場合の式（II）の化合物の脱保護は、好適な溶媒（例えば、水性メタノールなどの水性溶媒）中で、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを使用する、塩基加水分解によって達成してもよい。
【００７４】
エステル基の開裂後、結果として得られる生成物は当業者に公知の方法によって必要な塩に変換してもよい。
【００７５】
一実施態様において、両イオンの塩酸塩への変換は、アセトニトリルまたはアセトンなどの不活性有機溶媒中の両イオンの溶液を塩酸水溶液で処理すること、結果として生じる塩溶液を濃縮すること、およびアセトニトリルを結晶化することによって達成される。
【００７６】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2019509305.tif 000023
［式中、Ｒ４は、上記に定義された通りである］
の化合物から、式（ＩＶ）：
【化２１】
2019509305.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義された通りであり、それぞれのＲ５は、Ｃ１−４アルキルであるか、または、Ｒ５基の両方が結合してＣ２−６アルキル基を形成している。］
のボロン酸の化合物との反応によって得てもよい。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物は、純粋ボロン酸（Ｒ５＝Ｈ）として使用してもよい。あるいは、ボロン酸エステル（各Ｒ５＝アルキル基、またはＲ５の両方が結合してピナコールエステルを形成）などを用いてもよく、これによりｉｎ  ｓｉｔｕで親ボロン酸を提供する。式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物間の反応は、１，４−ジオキサンなどの水混和性溶媒中、５０〜９５℃などの高温下、ロジウム触媒、例えば、ロジウム（１，５−シクロオクタジエン）クロリドの二量体である［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２などの好適な触媒、およびホスフィンリガンドなどの添加剤、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下、好ましくは、水酸化カリウムなどの塩基の存在下で行うことができる。この反応は、好ましくは、反応混合物が窒素などの不活性ガスでパージされ、減圧下で排気され、この排気および窒素でのパージが３回繰り返された厳密な嫌気性条件で行われる。（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの存在下でのカップリング反応により、例えばおよそ８０：２０以上の主要異性体でのジアステレオ異性体混合物がもたらされた。（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを使用している場合の主要ジアステレオ異性体は、（Ｓ）構造を有する（ＷＯ２０１４／１５４７２５で構造的に関連する化合物の調製に関して同様に示されるとおり）。ジアステレオ異性体比は、エステル段階（式（ＩＩ）の化合物）または対応する酸（式（Ｉ）の化合物）への変換後でのキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、または結晶化によって、さらに例えば９９：１超に増加させ得る。式（ＩＩ）の化合物の、式（Ｉ）への化合物の変換のための酵素的加水分解の使用は、ジアステレオ異性体の比を増加させるために使用してもよく、キラルＨＰＬＣなどの方法を使用する必要性を回避するかもしれない。
【００７８】
化合物（ＩＩ）のメチルエステル基は、カップリングプロセス中に塩基性反応条件下で加水分解させて別々の加水分解工程の必要なく化合物（Ｉ）を直接もたらしてもよい。
【００７９】
式（ＩＩＩ）の化合物中の二重結合の構造は、（Ｅ）または（Ｅ）と（Ｚ）異性体の混合物であってもよく、好ましくは純粋（Ｅ）異性体であってもよい。
【００８０】
両方のＲ５基およびそれらが付着している酸素原子がピナコール部分を表す式（ＩＶ）の化合物は、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物］（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）と合わせた１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体などのパラジウム触媒の存在下、および１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中の酢酸カリウムの存在下で、上昇した温度、例えば９０℃にて、かつ窒素などの不活性雰因気下にて、ビス（ピナコラート）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）と、式（Ｖ）：
【化２２】
2019509305.tif 000025
の化合物から調製し得る。あるいは、式（ＩＶ）のそのような化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）などのパラジウム触媒を使用し、かつ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）などのホスフィン配位子の存在下で、かつ１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中の酢酸カリウムの存在下で、上昇した温度、例えば１１０℃にて、かつ窒素などの不活性雰囲気中で調製してもよい。反応の終わりに反応混合物に水を添加することで結果として生じたピナコラートエステルの加水分解が生じ、必要なボロン酸が提供される。Ｒ５が水素である場合の式（ＩＶ）の化合物は、ＴＨＦまたは２−メチル−テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、−６０〜−７８℃の間などの低温にて、かつ窒素またはアルゴンの不活性雰因気にて、式（Ｖ）の化合物と、ｎ−ブチルリチウムなどのオルガノリチウム試薬との反応、続くトリ（イソプロピル）ホウ酸塩などのトリアルキルホウ酸エステルとの反応、および最終的に加水分解を含む３つの工程のプロセスによって代替的に調製することができる。
【００８１】
式（Ｖ）の化合物は、本明細書に記載された方法によって調製し得る。例えば、Ｒ１が酸素によってフェニル環へ付着している場合の式（Ｖ）の化合物は、アルキル化反応、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中で、かつ２０〜６０℃の間の温度にて、例えば、場合により塩基の存在下での、ハロゲン化アルキル（例えば、臭化アルキル）またはスルホン酸エステル（例えば、トシル酸アルキル）との反応によるか、またはエポキシドとの反応による、適当な３−ブロモフェノールから調製してもよい。あるいは、適当な３−ブロモフェノールは、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、かつ０〜２５℃の温度にて、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）とアゾジカルボキシレート（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ））の存在下で、アルコールを使用して光延反応によってアルキル化してもよい。例えば、Ｒ１が炭素原子によってフェニル環に付着している場合の式（ＩＶ）の化合物は、適切に置換されたアリールリチウムをケトンへ付加してカルビノールを形成することによって調製してもよく、これはその後、ＴＦＡの存在下でトリエチルシランを使用して減少させる。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）などの有機塩基および例えば、ジクロロメタンとの錯体であるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］などの好適なパラジウムベース触媒の存在下で、式（ＶＩ）：
【化２３】
2019509305.tif 000026
の化合物から、式（ＶＩＩ）：
【化２４】
2019509305.tif 000027
［式中、Ｒ4は、上記で定義された通りである。］
の化合物との反応によって得てもよい。Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルを表す式（ＶＩＩ）の化合物はＷＯ２０１４／１５４７２５の３２ページに開示されている。Ｒ４がメチルを表す式（ＶＩＩ）の化合物は、ＷＯ２０１４／１５４７２５の５０ページに開示されている。式（ＶＩ）の化合物は親化合物として使用することもでき、または三級アミン塩基の存在下で、二塩酸塩などの塩からｉｎ  ｓｉｔｕで生成することもできる。
【００８３】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば、エタノールまたは酢酸エチルなどの不活性溶媒中で炭素に堆積したパラジウム触媒を使用した触媒水素化分解によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２５】
2019509305.tif 000028
から調製してもよい。
【００８４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば１３０℃などの高温にてＤＭＦなどの好適な溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基の存在下でベンゼンスルホニルヒドラジドから生成されたジイミド還元によって、式（ＩＸ）：
【化２６】
2019509305.tif 000029
の化合物から得てもよい。
【００８５】
式（ＩＸ）の化合物は、幾何異性体（例えば、（Ｅ）または（Ｚ）形態）として存在し、純粋異性体または混合物として使用してもよい。式（ＩＸ）の化合物は、例えば、ピリジン中の硫黄三酸化物で、式（ＸＩ）：
【化２７】
2019509305.tif 000030
の対応するアルデヒドへ酸素化してもよい式（Ｘ）：
【化２８】
2019509305.tif 000031
の化合物から得てもよい。
【００８６】
式（ＸＩ）の化合物は、予め単離することなく、式（ＸＩＩ）：
【化２９】
2019509305.tif 000032
のイリドとｉｎ  ｓｉｔｕで反応させて、それによって式（ＩＸ）の化合物を形成させてもよく、これは幾何異性体（Ｅ）および（Ｚ）の混合物として存在する。幾何異性体はクロマトグラフィーによって分離させることができ、または混合物として次の工程で使用することができる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の調製の全体的なスキームはスキーム（Ｉ）として下記で要約される。
【化３０】
2019509305.tif 000033
【００８８】
式（ＸＩＩ）のイリドは、式（ＸＩＩＩ）：
【化３１】
2019509305.tif 000034
の化合物（Fluorochemより入手可能）から出発して作製してもよく、これは第一の塩酸との反応、続けて重炭酸ナトリウムでの中和により、次に式（ＸＩＶ）：
【化３２】
2019509305.tif 000035
のアルデヒドに変換させてもよい。
【００８９】
式（ＸＩＶ）の化合物は、例えばホウ化水素ナトリウムを使用して、式（ＸＶ）：
【化３３】
2019509305.tif 000036
の対応するアルコールに還元させてもよく（式（ＸＶ）のアルコールの調製については、ＵＳ−Ａ−２００４００９２５３８に開示された経路も参照のこと）、これを次いで例えば三臭化リンを用いて臭素化させて式（ＸＶＩ）：
【化３４】
2019509305.tif 000037
の対応するブロモ化合物を生成してもよい。
【００９０】
式（ＸＶＩ）の化合物は、アセトニトリルなどの溶媒中でトリフェニルホスフィンと反応させることによってトリフェニルホスホニウムブロミド（ＸＶＩ）に変換させてもよい。
【化３５】
2019509305.tif 000038
【００９１】
式（ＸＩ）のイリド化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物の、ＴＨＦなどの不活性溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液などの塩基との反応によって得てもよい。式（ＸＩＩ）のイリドは、単離させても、または好ましくはｉｎ  ｓｉｔｕで形成させ、予め単離することなく、式（ＸＩＶ）のアルデヒドと同一の容器中で反応させてもよい。
【００９２】
この式（ＸＩＩ）のイリドの調製の全体的なスキームは、スキーム（ＩＩ）として下記のとおり要約される：
【化３６】
2019509305.tif 000039
【００９３】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３７】
2019509305.tif 000040
の化合物（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）から開始して作製してもよい。
【００９４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、高温、好ましくは１００〜１４０℃で、トルエンまたはキシレンなどの不活性溶媒中の触媒的ＤＭＡＰで、（＋）−メントール［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール］（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒより入手可能）との反応によって、式（ＸＩＸ）：
【化３８】
2019509305.tif 000041
の対応する（＋）−メントールエステルに変換させてもよい。
【００９５】
式（ＸＩＸ）の化合物は、パラジウム触媒の存在下、好ましくは、ＥｔＯＨまたはトルエンなどの好適な溶媒中の２，６−ルチジンまたはＤＩＰＥＡなとの塩基の存在下での０．５〜２０ｍｏｌ％の（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−Ｐｄ（Ｏｔｆ）２（ＭｅＣＮ）２［調製についてはNeil R. Curtis et al., Org Process Res Dev., 2015, 19 (7), pp 865-871を参照のこと］で、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）との反応によって、式（ＸＸ）：
【化３９】
2019509305.tif 000042
のエステルに変換させてもよい。
【００９６】
反応により、例えばおよそ９０：１０以上の、主要異性体を有するジアステレオ異性体が提供される。（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−Ｐｄ（Ｏｔｆ）２（ＭｅＣＮ）２を使用する場合の主要ジアステレオ異性体はピロリジン立体中心で（Ｓ）構造を有する。ジアステレオ異性体比は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによって、９９：１超にさらに増加させ得る。
【００９７】
式（Ｘ）の化合物は、６６℃などの高温にて、好ましくはＴＨＦなどの不活性溶媒中での過剰ボランジメチルスルフィド錯体を使用して還元によって、式（ＸＸＩ）：
【化４０】
2019509305.tif 000043
の対応するアルコールに変換させてもよい。
【００９８】
式（Ｘ）の化合物は、水とＤＣＭまたはＴＢＭＥなどの水混和性溶媒との１：１混合物中での過剰水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドとの反応によって、あるいはＤＣＭまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中のトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルを用いて得てもよい。
【００９９】
式（ＸＩ）の調製のための全体的なスキームはスキーム（ＩＩＩ）として下記に要約される。
【化４１】
2019509305.tif 000044
【０１００】
上記の経路のいずれにおいても、１つ以上の官能基を保護することが有利であり得ることが認識されるであろう。保護基およびそれらの除去のための手段の例は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’（第３版， J. Wiley and Sons, 1999）に見出すことができる。好適なアミン保護基としては、アシル（例えば、アセチル）、カルバメート（例えば、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、これらは、適切に、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸、もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用）によって、または還元的に（例えば、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解、または酢酸中で亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）によって除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が含まれ、これは塩基触媒による加水分解によって除去することができる。
【０１０１】
上記いずれの経路でも、様々な基および部分が分子に導入される合成段階の正確な順序は可変であることが認識されるであろう。工程の一つの段階で導入される基または部分が、その後の変換および反応によって影響を受けないように保証し、それに応じて合成段階の順序を選択することは当業者の技術の範囲内である。
【０１０２】
また式（ＩＶ）の一定の化合物は新規と考えられ、したがって、本発明の一層さらなる態様を形成する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の絶対立体配置は、既知の絶対立体配置の中間体からの独立したエナンチオ選択的合成に従って得ることができる。あるいは、鏡像異性体的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、絶対立体配置が既知の化合物に変換され得る。いずれの場合にも、分光分析データ、旋光度および分析的キラルＨＰＬＣカラムでの保持時間の比較を絶対立体配置の確認に使用することができる。実現可能であれば、第３の選択肢として、Ｘ線結晶構造からの絶対立体配置の決定がある。
【０１０４】
使用方法
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はαｖインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αｖβ６受容体活性を有し、従って、αｖβ６アンタゴニストが適応される疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
【０１０５】
したがって、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療において使用することができる。
【０１０６】
したがって、本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療において使用するための（式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０７】
また、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【０１０８】
また、必要とする対象においてαｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態を治療する方法であって、治療上有効な量の（式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０９】
好適には、それを必要とする対象は哺乳動物、特に、ヒトである。
【０１１０】
線維性疾患は、修復過程または反応過程にある器官または組織において過剰な線維性結合組織の形成を伴う。αｖβ６アンタゴニストは、αｖβ６インテグリン機能およびアルファｖインテグリンを介してのトランスフォーミング増殖因子ベータの活性化に依存するものを含む、様々なそのような疾患または病態の治療において有用であると考えられる。このため、一実施態様において、αｖβ６アンタゴニストが適応される疾患または病態は線維性疾患である。疾患には、限定されるものではないが、肺線維症（例えば、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ症候群、進行性塊状線維症（炭坑夫塵肺症の合併症）、結合組織疾患関連肺線維症、喘息およびＣＯＰＤでの気道線維症、ＡＲＤＳ関連線維症、急性肺損傷、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、肺高血圧）；腎線維症（糖尿病性腎障害、ＩｇＡ腎障害、狼瘡性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、移植腎障害、自己免疫腎障害、薬物誘発性腎障害、高血圧関連腎障害、腎性全身性線維症）；肝線維症（ウイルス誘発性線維症（例えば、Ｃ型またはＢ型肝炎）、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、肝硬変）；皮膚線維症（肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、Ｄｕｐｙｔｒｅｎｓ拘縮、Ｅｈｌｅｒｓ−Ｄａｎｌｏｓ症候群、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症）；眼線維症（加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障）；角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒、線維柱帯切除術後の濾過胞瘢痕化の予防；心臓線維症（鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心内膜心筋線維症、肥大性心筋症（ＨＣＭ））、ならびに他の多種の線維性病態（縦隔線維症、骨髄線維症、腹膜後線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫（線維性）、慢性臓器移植拒絶）が含まれ得る。αｖβ１、αｖβ５またはαｖβ８インテグリンのさらなる阻害に関するさらなる利点も存在し得る。
【０１１１】
加えて、αｖβ６インテグリンに関連する前癌病変または癌も治療することができる（これらには、限定されるものではないが、子宮内膜癌、基底細胞癌、肝臓癌、結腸癌、子宮頸癌、口腔癌、膵臓癌、乳癌および卵巣癌、カポジ肉腫、巨細胞腫瘍、ならびに癌関連間質が含まれ得る)。血管新生に対する作用から利点を得ることができる病態も、利益を受け得る(例えば、固形腫瘍)。
【０１１２】
用語「αｖβ６アンタゴニストが適応される疾患または病態」は、上記病的状態のいずれかまたは総てを含むことが意図される。
【０１１３】
一実施態様において、αｖβ６アンタゴニストが適応される疾患または病態は、特発性肺線維症である。
【０１１４】
別の実施形態において、αｖβ６アンタゴニストが適応される疾患または病態は、角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒から選択される。
【０１１５】
組成物
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、療法において使用するためにそのままの化学物質として投与することも可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
【０１１６】
したがって、本発明は、さらなる態様で、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されなければならない。
【０１１７】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の治療において使用することができる。
【０１１８】
さらに、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが適応される疾患または病態を治療するための医薬組成物も提供される。
【０１１９】
さらに、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩と０．１〜２ｇの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図されているので、それらはそれぞれ好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特には少なくとも純度９８％（重量に対する重量の％）で提供されることが容易に理解されるであろう。
【０１２１】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、有効成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適切な分数を含有するものである。したがって、そのような単位用量は、１日１回以上投与することができる。好ましい単位投与組成物は、本明細書の上記で挙げたような１日用量もしくは部分用量（１日１回以上投与するため）、または適切なその分数の有効成分を含有するものである。
【０１２２】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣、目または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、薬学分野で知られている任意の方法によって、例えば、有効成分を担体または賦形剤と会合させることによって製造することができる。
【０１２３】
一実施態様において、医薬組成物は、経口投与に適合される。
【０１２４】
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの分離した単位；散剤もしくは顆粒；水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームまたはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１２５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と合わせることができる。錠剤またはカプセル剤に組み込むために適した散剤は、化合物を好適な微細な粒径（例えば、微粉化によって）に縮小し、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物などの同様に調製された医薬担体と混合することによって調製され得る。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。
【０１２６】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース（gelatin sheaths）に充填することによって製造することができる。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの、流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に、粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される際に、医薬のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
【０１２７】
さらに、所望の場合または必要な場合には、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。
【０１２８】
これらの投与形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１２９】
崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグとし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することによって製剤化する。粉末混合物は、適切に微粉化された化合物を、上記のように希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に通すことによって顆粒化することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を、打錠機に掛けることができ、結果として不完全に形成されたスラグが破砕されて顆粒となる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤成形金型に粘着することを防止するために滑沢化することができる。次いで、滑沢化された混合物を打錠する。本発明の化合物は、流動性不活性担体と混合して、造粒またはスラグ化工程を行うことなく直接、打錠することもできる。セラックのシールコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。異なる単位用量を識別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【０１３０】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口用液体は、所定量が、予め決定された量の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップは、化合物を好適に矯味した水溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人口甘味剤なども添加することができる。
【０１３１】
適当であれば、経口投与用の用量単位組成物を、マイクロカプセル化することができる。処方物は、例えば、粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはそれに包埋することによって、放出を延長また持続させるように調製することもできる。
【０１３２】
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、薬剤物質の安定性および溶解度を高めるために噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）法を用い、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーマトリックス中の非晶質分子分散物として調製してもよい。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、液体または半固形充填硬カプセルまたは軟質ゼラチンカプセルの形態で、バイオアベイラビリティおよび安定性などの特性を改善するために液体封入技術を用いて送達させてもよい。
【０１３５】
経皮投与に適合させた医薬組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密着して接触して留まるように意図された別個のパッチ剤として提供することができる。
【０１３６】
局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。
【０１３７】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、組成物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に製剤化する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性軟膏剤基剤のいずれかとともに使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリームまたは油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。本発明の化合物は、局所用点眼剤として投与することができる。本発明の化合物は、１日より長い投与間隔を要する結膜下、房内または硝子体内経路を介して投与することができる。
【０１３８】
眼への局所投与に適合させた医薬組成物には、有効成分が好適な担体、特に、水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。眼に投与される処方物は、眼科的に適合するｐＨおよびモル浸透圧濃度を有する。酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムなどの塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどのバッファーを含め、１種以上の眼科的に許容可能なｐＨ調整剤および／または緩衝剤を本発明の組成物に含めることができる。このような酸、塩基、およびバッファーは、組成物のｐＨを眼科的に許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれ得る。１つ以上の眼科的に許容可能な塩は、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容可能な範囲とするのに十分な量で組成物を含み得る。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸陰イオンを有するものが含まれる。
【０１３９】
眼送達デバイスは、複数の定義された放出速度ならびに持続的用量動態および透過性を持った１つ以上の治療薬の放出制御のために設計することができる。放出制御は、生分解性／生体浸食性ポリマー（例えば、ポリ（エチレンビニル）アセテート（ＥＶＡ）、超加水分解ＰＶＡ）、ヒドロキシアルキルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳）酸、ポリ無水物の、薬物の拡散、腐食、溶解および浸透を増強するポリマー分子量、ポリマー結晶度、共重合体比、加工条件、表面仕上げ、幾何学、賦形剤添加およびポリマーコーティングの、種々の選択および特性を組み込んだポリマーマトリックスの設計を通して得ることができる。
【０１４０】
眼用デバイスを用いた薬物送達のための処方物は、１つ以上の有効成分と適応される投与経路に適当なアジュバントを組み合わせることができる。例えば、有効成分を、任意の薬学的に許容可能な賦形剤、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、従来の投与向けに錠剤化またはカプセル化することができる。あるいは、本化合物をポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々のバッファーに溶解させてもよい。本化合物はまた、生分解性および非生分解性ポリマーの両方の組成物および時間遅延特性を有する担体または希釈剤と混合してもよい。生分解性組成物の代表例としては、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、多糖類、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（アルキルカーボネート）およびポリ（オルトエステル）およびそれらの混合物が挙げられる。非生分解性ポリマーの代表例としては、ＥＶＡコポリマー、シリコーンゴムおよびポリ（メチルアクリレート）、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４１】
眼送達用の医薬組成物はまた、ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化可能水性組成物も含む。このような組成物は、眼または涙液と接触した際にゲル化を促進するのに効果的な濃度でゲル化剤を含んでなる。好適なゲル化剤としては、限定されるものではないが、熱硬化性ポリマーが含まれる。「ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化可能（in situ gellable）」という用語は、本明細書で使用する場合、眼または涙液と接触した際にゲルを形成する低粘度の液体を含むだけでなく、眼に投与した際に実質的に高い粘度またはゲル強度を示す半液体およびチキソトロピックゲルなどのより粘稠な液体も含む。例えば、眼への薬物送達に使用するためのポリマーの例の教示の目的で引用することにより本明細書の一部とされるLudwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639を参照のこと。
【０１４２】
口腔中への局所投与に適合させた医薬組成物には、ロゼンジ剤、香錠および洗口液が含まれる。
【０１４３】
直腸投与に適合させた医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供することができる。
【０１４４】
鼻腔または吸入投与用の投与形は、好都合には、エアロゾル、溶液、懸濁液、ゲルまたはドライパウダーとして処方され得る。
【０１４５】
膣投与に適合させた医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧処方物として提供され得る。
【０１４６】
非経口投与に適合させた医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい、水性および非水性無菌注射液、ならびに懸沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤が含まれる。組成物を、単位用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提供してもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０１４７】
本発明の化合物は、長時間作用型非経口（ＬＡＰ）薬物送達システムで投与してもよい。そのような薬剤送達システムは、一度注射された薬剤の徐放を提供することを目的とする処方物を含む。ＬＡＰ処方物は、一度注射されると回収することはできないであろう、粒子ベースの、例えばナノまたはミクロンサイズのポリマー球状粒子；または必要に応じて回収してもよい小型のロッド状挿入装置でもよい。長時間作用型粒子状注射可能処方物は、薬物の溶解性が低いために溶解速度が遅い場合の結晶薬物粒子の水性懸濁液からなってもよい。ポリマーベースのＬＡＰ処方物は、典型的にはマトリックス内に均一に分散させた薬物（親水性または疎水性のもの）を含有しているポリマーマトリックスからなる。ＬＡＰ処方物がポリマーベースの場合、幅広く使用されるポリマーはポリ−ｄ，ｌ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）またはそれらのバージョンである。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（以降、本発明の化合物）の治療上有効な量は、例えば、対象の齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、ならびに投与経路を含む複数の因子によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。
【０１４９】
本医薬組成物では、経口または非経口投与の各用量単位は、０．０１〜３０００ｍｇ、０．１〜２０００ｍｇ、もしくはより典型的には０．５〜１０００ｍｇの両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を含有してもよい。
【０１５０】
鼻腔もしくは吸入投与のための各用量単位は、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇ、一層より好ましくは１〜５０ｍｇの両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を含有している。
【０１５１】
噴霧化した溶液または懸濁液の投与のために、投与単位は、１日当たり１回、１日当たり２回、または１日当たり２回より多く、好適に送達させてもよく、１〜１５ｍｇを典型的には含有している。本発明の化合物は、薬局においてまたは患者によって、再構築のために乾燥または凍結乾燥粉末で提供されても、あるいは、例えば食塩水溶液中で提供されてもよい。
【０１５２】
本発明の化合物は、例えば、両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を、１日当たり０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇまたは１日当たり０．５〜１０００ｍｇの経口または非経口用量、あるいは１日当たり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇまたは１日当たり０．０１〜５０ｍｇの鼻腔または吸入用量の１日当たりの用量（成人患者）で投与することができる。この量は１日当たりの単回用量、または１日当たりの合計用量が同一となるように、通常１日当たりの部分用量の数（２、３、４、５、または６など）での単回用量以上で付与されてもよい。効果的な量のその塩は、効果的な量の式（Ｉ）の化合物自体の割合として決定してもよい。
【０１５３】
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組合せて使用することができる。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与、および少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤の投与を含んでなる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に単一の医薬組成物で、または別個に投与することができ、別個に投与される場合には、これを同時にまたは任意の順序で逐次に行うことができる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。
【０１５４】
よって、さらなる態様では、本発明の化合物と少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤を含んでなる組合せが提供される。
【０１５５】
よって、一態様において、本発明による化合物および医薬組成物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の療法、抗線維性療法および閉塞性気道疾患の療法、糖尿病性眼疾患の療法、ならびに角膜瘢痕化、角膜損傷の療法および角膜創傷治癒を含む、１つ以上の他の治療薬と組合せて使用し得るか、それを含み得る。
【０１５６】
抗アレルギー療法としては、抗原免疫療法（例えば、ハチ毒液、花粉、牛乳、落花生、ＣｐＧモチーフ、コラーゲンの成分および断片、口腔または舌下抗原として投与され得る細胞外マトリックスの他の成分）、抗ヒスタミン薬（例えば、セチリジン、ロラチジン、アクリバスチン、フェキソフェナジン、クロルフェナミン）、およびコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）が含まれる。
【０１５７】
抗炎症療法としては、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、および他の抗炎症療法（例えば、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤（ロスマピモド、ジルマピモド）、エラスターゼ阻害剤、ベータ２アゴニスト、ＤＰ１アンタゴニスト、ＤＰ２アンタゴニスト、ｐＩ３Ｋデルタ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、ナトリウム３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート）；アデノシンａ２ａアゴニスト（例えば、アデノシンおよびリガデノソン）、ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニストまたはＣＣＲ４アンタゴニスト）、メディエーター放出阻害剤が含まれる。
【０１５８】
自己免疫疾患の療法としては、ＤＭＡＲＤＳ（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン）、生物薬剤療法（例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗インターロイキン（例えば、抗ＩＬ−１、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１７、抗ＩＬ−１８）、受容体療法（例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤）；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび類似の薬剤）が含まれる。
【０１５９】
他の抗線維性療法としては、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ−１１２０）およびメシル酸イマチニブ（グリベック））、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、アンブリセンタンまたはマシテンタン）、酸化防止剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；広域抗生物質（例えば、コトリモキサゾール、テトラサイクリン（塩酸ミノサイクリン））、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、抗αｖβｘ抗体および薬物（例えば、抗αｖβ６モノクローナル抗体（例えば、ＷＯ２００３１０００３３Ａ２に記載されているもの）；インテツムマブ、シレンジチド）が併用可能である。
【０１６０】
閉塞性気道疾患の療法としては、短期作用型β２−アゴニスト（例えば、サルブタモール）、長期作用型β２−アゴニスト（例えば、サルメテロール、フォルモテロールおよびビランテロール）、短期作用型ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム）、長期作用型ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム）などの気管支拡張薬が含まれる。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、糖尿病性眼疾患の治療のための既存の薬剤、例えば、抗ＶＥＧＦ療法、例えば、ルセンティス（商標）、アバスチン（商標）、およびアフリバーセプト、ならびにステロイド、例えば、トリアムシノロン、およびフルオシノロンアセトニド含有ステロイドインプラントの組合せも含めることができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、角膜瘢痕化、角膜損傷の治療または角膜創傷治癒のための既存の薬剤、例えば、ゲンテル（Ｇｅｎｔｅｌ）（商標）、ウシ血液抽出物、レボフロキサシン（商標）、およびオフロキサシン（商標）の組合せも含めることができる。
【０１６３】
本発明の化合物および組成物は、癌を治療するために単独で、または化学療法、放射線療法、標的薬剤、免疫療法および細胞もしくは遺伝子療法を含む癌療法と組合せて使用され得る。
【０１６４】
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、従って、上記で定義されたような組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。そのような組合せの個々の化合物を順次、または個別もしくは組合せた医薬組成物として同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物が、組み合わせた医薬組成物として同時に投与されるであろう。公知の治療薬の適切な用量は、当業者には容易に理解されるであろう。
【０１６５】
本発明の化合物が、通常、吸入、静脈内、経口、鼻腔内、眼内局所、または他の経路よって投与される１つ以上の他の治療上有効な薬剤と組み合わせて投与される場合には、結果としての医薬組成物も同じ経路によって投与され得ることが認識されるであろう。あるいは、本組成物の個々の成分は異なる経路によって投与されてもよい。
【０１６６】
以下、本発明を単に例により示す。
【０１６７】
略語
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
【０１６８】
Ａｃ（アセチル）
ＢＣＥＣＦ−ＡＭ（２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５−（および−６）−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル）
ＢＥＨ（エチレン架橋ハイブリッド技術）
ＢＨ３−ＤＭＳ（ボランジメチルスルフィド錯体）
Ｂｕ（ブチル）
ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（５μｍシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス（４−メチルベンゾエート））
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ（５μｍシリカゲル上に固定されたアミローストリス（３−クロロフェニルカルバメート））
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（５μｍシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス（（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート））
ＣＳＨ（表面チャージハイブリッド技術）
ＣＶ（カラム体積）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
Ｅｔ（エチル）
ＥｔＯＨ（エタノール）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＦＩＤ（炎イオン化検出）
ｈ（時間）
ＨＣｌ（塩酸）
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）
ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭＤＡＰ（質量分析自動分取ＨＰＬＣ）
Ｍｅ（メチル）
ＭｅＣＮ（アセトニトリル）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ｍｉｎ（分）
ＭＳ（質量スペクトル）
ＮＳＦＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンとの錯体
Ｐｈ（フェニル）
ｉＰｒ（イソプロピル）
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ  （Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ  （Ｓ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体）
Ｓｉ（シリカ）
ＳＦＣ（超臨界液体クロマトグラフィー）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
【０１６９】
ブラインという場合には総て、塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
【実施例】
【０１７０】
実験の詳細
反対の注記がない限り、１ＨＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚで記録した。示された多重度は：ｓ＝一重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｑ＝四重、ｑｕｉｎｔ＝五重、ｓｘｔ＝六重、ｍ＝多重、ｄｄ＝二重の二重、ｄｔ＝三重の二重等であり、ｂｒは広域シグナルを示す。
【０１７１】
分析的ＬＣＭＳ
分析的ＬＣＭＳを、次のシステムＡ、Ｂ、またはＣの１つで行った。
【０１７２】
総てのシステムに対するＵＶ検出は、２２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
【０１７３】
本明細書において言及するＬＣＭＳシステムＡ、Ｂ、またはＣの実験の詳細は以下の通りである。
【０１７４】
システムＡ
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：      時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９９            １
１．５          ３          ９７
１．９          ３          ９７
２．０          ０        １００
【０１７５】
システムＢ
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：水中０．０１％ｖ／ｖギ酸溶液
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
勾配：      時間（分） Ａ％ Ｂ％
０            ９７            ３
１．５          ０        １００
１．９          ０        １００
２．０        ９７            ３
【０１７６】
システムＣ
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：      時間（分） Ａ％ Ｂ％ 
０            ９７            ３
１．５          ５          ９５
１．９          ５          ９５
２．０        ９７            ３
【０１７７】
中間体の調製
中間体１：２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（化合物ＸＩＸ）
【化４２】
2019509305.tif 000045
【０１７８】
トルエン（４０ｍＬ）中、（＋）−メントール（５．１２ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒより入手可能）、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）、およびＤＭＡＰ（１．９４３ｇ，１５．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、定期的な凝縮したトルエン／エタノール混合物の除去および等量のトルエンでの置換を行いつつ、７２時間Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置内で還流に加熱した。溶液を冷却し、２Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機層を真空濃縮させて黄色油状物を得た。粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ３３０ｇ，１０ＣＶｓにわたりシクロヘキサン中０〜１００％ＴＢＭＥ、２２０ｎｍで可視化）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（８．４９４ｇ，１００％）を無色油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．１７分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体２：３−フルオロ−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（化合物ＸＸ）
【化４３】
2019509305.tif 000046
【０１８０】
エタノール（１００ｍＬ）中、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（化合物ＸＩＸ）（４．２７７ｇ，１６．００ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−Ｐｄ（ＯＴｆ）２（ＭｅＣＮ）２（０．０８９ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）［Neil R. Curtis et al. , Org Process Res Dev., 2015, 19 (7), pp 865-871］およびＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５．５５ｇ，１７．６０ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、反応物を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（０．９３２ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、撹拌を４時間継続させた。反応物を、メタノール洗浄を行いながらセライトを通して濾過し、溶液を真空濃縮させて黄色固体を得た。粗製固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させてＮａＯＨ溶液で洗浄した（２Ｍ，２×５０ｍＬ）。有機層を分離し、疎水性フリットに通して真空濃縮させて明るい黄色固体とした。粗製固体をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）中に再結晶化し、濾過によって回収して標題化合物（３．１０ｇ，６８％）を白色結晶性固体として得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．２２分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラムでの分析的キラルＨＰＬＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）ＲＴ＝１０．６８分，１０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出１００％，流速１ｍＬ／分，２１５ｎｍで検出。この化合物の絶対配置はＸ線回折の研究（図１を参照のこと）から確立された。
【０１８１】
中間体３：３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（化合物Ｘ）
【化４４】
2019509305.tif 000047
【０１８２】
（Ｓ）−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−３−フルオロ−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（化合物ＸＸ）（５００ｍｇ，１．７５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に懸濁させ、ＢＨ３−ＤＭＳ（０．９９８ｍＬ，１０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた溶液を２４時間還流で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に１５分にわたって冷却した（０−５℃）メタノール（２．５ｍＬ）にゆっくりと滴状で加え、内部温度を２０℃未満に維持し；次に溶液を１０℃で１時間撹拌した。次に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ）を滴状で加え、内部温度を２０℃未満に維持した。一度ＨＣｌをすべて加えた後に、混合物を還流に加熱して１時間撹拌する前、室温に温まる前に、３０分間室温で撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を加え、一切の固体を除去するために濾過する前に混合物を１０分間撹拌した。濾液を分離させ、下方の水相を流し（run off）、有機相を１ｍＬ分の２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。合わせた水相をさらにＴＢＭＥで洗浄した（３×５ｍＬ）。水相を合わせ、温度を２５℃未満に維持してｐＨが８（ｐＨ試験紙）になるまで固体ＮａＯＨ（４０６ｍｇ，１０．１６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。水性反応混合物をＴＢＭＥ（７ｍＬ）で希釈し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（３０６ｍｇ，１．２２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間激しく撹拌した。層を分離し、有機相を回収した。有機相を水性２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮させて標題化合物（３０５ｍｇ，６９％）を不透明油状物として得た；ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８６分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝＋２０（ＣＨＣｌ３中ｃ＝１．１０）。
【０１８３】
中間体４：７−（ブロモメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（化合物ＸＶＩ）
【化４５】
2019509305.tif 000048
【０１８４】
三臭化リン（０．５６５ｍＬ，５．９９ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中、（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メタノール（（化合物ＸＶ）：ＵＳ２００４００９２５３８を参照のこと）（８２０ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で０℃にて滴状で加えた。加えると濃橙色の沈殿物が形成され、これは淡橙色に変化した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、それまでには反応が完了した。混合物を真空濃縮させて残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５０ｍＬ）とに分けた。水相をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を疎水性フリットに通し、次に真空濃縮させて標題化合物（１．０５ｇ，９３％）をふわふわとしたクリーム状の固体として得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．９５分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２２７，２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
中間体５：トリフェニル（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）ホスホニウムブロミド（化合物（ＸＶＩＩ））
【化４６】
2019509305.tif 000049
【０１８６】
アセトニトリル（９８ｍＬ）中、７−（ブロモメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（化合物（ＸＶＩ））（１．００ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（１．２７０ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を一晩窒素下で室温にて撹拌した。混合物を真空濃縮させて濃クリーム色固体を得、これをジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（２．１３９ｇ，９９％）を淡いクリーム色固体として得た：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝１．２３分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
中間体６：３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（化合物（ＩＸ））
【化４７】
2019509305.tif 000050
【０１８８】
ＷＯ２０１６／０４６２２５に開示されているように調製して標題化合物を２つの幾何異性体として得た：
異性体１：わら色のガム状物（１２３．４ｍｇ，３１％），ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．２８分，９５％，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋および
異性体２：わら色のガム状物（１２１．５ｍｇ，３１％），ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．２２分，９１％，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体７：３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（化合物（ＶＩＩＩ））
【化４８】
2019509305.tif 000051
【０１９０】
ＷＯ２０１６／０４６２２５に開示されているように調製して標題化合物を淡い黄色ガム状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．２４分，９０％，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
中間体８：（Ｓ）−７−（２−（３−フルオロピロリジン−３−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（化合物（ＶＩ））
【化４９】
2019509305.tif 000052
【０１９２】
ＷＯ２０１６／０４６２２５に開示されているように調製して標題化合物を橙色油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．７９分，９０％，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体９：４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（化合物（ＩＩＩａ））
【化５０】
2019509305.tif 000053
【０１９４】
ＷＯ２０１６／０４６２２５に開示されているように調製して標題化合物を得た：  ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．０８分，９５％，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体１０：４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−Ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩｂ）
【化５１】
2019509305.tif 000054
【０１９６】
４−アセトキシブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ，１．００３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−７−（２−（３−フルオロピロリジン−３−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（化合物（ＶＩ））（２５０ｍｇ，１．００３ｍｍｏｌ）との混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に撹拌し、溶液を窒素でパージした。ＤＩＰＥＡ（０．３４９ｍＬ，２．００５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８２ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間室温にて窒素雰因気下で撹拌した。材料を直接カラム上に搭載し、シクロヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ、次に０−２５％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するクロマトグラフィー（１０ｇシリカカートリッジ）によって精製した。適当な留分を合わせ、蒸発させて標題化合物（２６８ｍｇ，６８．６％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．４５分，８７％，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
中間体１１．（Ｒ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
【化５２】
2019509305.tif 000055
【０１９８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９７１ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（０．７０８ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）（Ｆｒａｐｐｓより入手可能）の撹拌溶液にＤＩＡＤ（１．４６１ｍＬ，７．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル上に予め吸収させ、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する留分を真空濃縮させて標題化合物（１ｇ，５２％）を黄色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２５７，２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
中間体１２．（Ｒ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化５３】
2019509305.tif 000056
【０２００】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン（中間体１１）（１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１４５ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．４８１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間アルゴンで脱酸素化し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５９ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間１００℃で撹拌した。溶媒を真空除去して粗製生成物を得た。粗製生成物を石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇカラム）によって精製し、回収した留分を真空濃縮させて標題化合物（１ｇ，６６％）を黄色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
中間体１３：４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化５４】
2019509305.tif 000057
【０２０２】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（化合物ＩＩＩａ）（２５０ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体１２）（６５７ｍｇ，２．１５９ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（０．５６８ｍＬ，２．１５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を２０分間アルゴンで脱酸素化した。別の容器内で（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（５３．８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１７．７４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を２０分間アルゴンで脱気し、反応溶液に加え、さらに１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去してＤＣＭ中１０−１２％ＭｅＯＨの直線勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）にかけ、関連留分を真空濃縮させて標題化合物（１９０ｍｇ，５０％）を淡い褐色ガム状物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
中間体１４．（Ｓ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン
【化５５】
2019509305.tif 000058
【０２０４】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９７１ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（０．７０８ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒより入手可能）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．４６１ｍＬ，７．５１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出し（２×３０ｍＬ）、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する留分を真空濃縮させて標題化合物（１ｇ，６７％）を黄色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２５７，  ２５９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
中間体１５．（Ｓ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化５６】
2019509305.tif 000059
【０２０６】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン（中間体１４）（１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１４５ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．４８１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間アルゴンで脱酸素化し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５９ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間１００℃で撹拌した。溶媒を真空除去して粗製生成物を得た。粗製生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、次に石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇカラム）によって精製し、回収した留分を真空濃縮させて標題化合物（１ｇ，８５％）を黄色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
中間体１６：４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化５７】
2019509305.tif 000060
【０２０８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（０．５ｇ，１．４３９ｍｍｏｌ）（化合物ＩＩＩａ）、（Ｓ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体１５）（１ｇ，２．２８４ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１．１３６ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を２０分間アルゴンで脱酸素化した。別のバイアル内で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１０８ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を２０分間アルゴンで脱酸素化し、反応溶液に加え、さらに１０分間アルゴンで脱酸素化した。反応混合物を１２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、溶媒を真空除去し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの直線勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）にかけ、次に関連留分を真空濃縮させて標題化合物（３００ｍｇ，４０％）を淡い褐色ガム状物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
中間体１７．（Ｒ）−３−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン
【化５８】
2019509305.tif 000061
【０２１０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２．７４ｇ，８７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（５．０９ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＡＤ（１１．２４ｍＬ，５７．８ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、次に混合物を１６時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解させ、シリカ（５０ｇ）上に吸収させ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。留分を真空濃縮させて標題化合物（８ｇ，５２％）を無色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２４３，２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．２４分，９８％，ＣＯ２，３０％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，２９．９℃，２７２ｎｍで検出。
【０２１１】
中間体１８．（Ｒ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化５９】
2019509305.tif 000062
【０２１２】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン（８ｇ，３３ｍｍｏｌ）（中間体１７）、酢酸カリウム（６．４６ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（９．１９ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンガスで脱酸素化し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．３４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物にアルゴンガスを通すことによって溶液をさらに１５分間脱酸素化し、次に１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトパッドに通して濾過し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄物を合わせ、真空蒸発させた。残留物をシリカ（２０ｇ）上に吸収させ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。留分を真空濃縮させて標題化合物（６ｇ，５４％）を淡い黄色液体として得た：ＭＳ（ＦＩＤ）２９０（Ｍ＋．）。
【０２１３】
中間体１９．４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化６０】
2019509305.tif 000063
【０２１４】
１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（化合物ＩＩＩａ）（２．５ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体１８）（６．２６ｇ，２１．５９ｍｍｏｌ）、３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（４．７３ｍＬ，１７．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．５３８ｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．１７７ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間窒素下で９０℃にて撹拌した。反応混合物を冷却させ、ＴＢＭＥ（５０ｍｌ）と２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）とに分けた。水相をＴＢＭＥ（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を固体の重炭酸ナトリウムで塩基化し、次に酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。水相をより多くの酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して淡い褐色油状物を得た。試料をジクロロメタン中に溶解させてシクロヘキサン中０−１００％で溶出するカラムクロマトグラフィー（１００ｇＫＰＮＨシリカカートリッジ）にかけた。必要留分を合わせ、真空蒸発させて残留物を得、これを３０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出する、流速＝３０ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  カラム（３ｃｍ×２５ｃｍ）上の分取ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣにかけ、関連留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（７９３ｍｇ，２２％）をガム状物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝２１．２７分、５０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出する１００％、流速１ｍＬ／分，２１５ｎｍで検出。
【０２１５】
中間体２０．（Ｓ）−３−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン
【化６１】
2019509305.tif 000064
【０２１６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２．７４ｇ，８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（５．０９ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓより入手可能）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１１．２４ｍＬ，５７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を１６時間２５℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、シリカ（５０ｇ）上に吸収させ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。対応する留分を真空濃縮させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２×２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮させて標題化合物（８ｇ，５６％）を透明無色の液体として得た：［α］Ｄ２５＝＋１２（ＣＨＣｌ３中ｃ＝１．０）；  ＹＭＣアミロースカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．８２分，９６％，ＣＯ２，２５％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，２１２ｎｍで検出。
【０２１７】
中間体２１．（Ｓ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン 
【化６２】
2019509305.tif 000065
【０２１８】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン（中間体２０）（８ｇ，３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．４６ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（９．１９ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンガスで脱酸素化し、室温にてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．６９ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をさらに１５分間アルゴンで脱酸素化した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、室温で冷却し、セライトに通して濾過した。固体を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液洗浄物を真空濃縮させ、残留物をシリカ（２０ｇ）上に吸収させて１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（６ｇ，３６％）を淡い褐色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
中間体２２．４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化６３】
2019509305.tif 000066
【０２２０】
１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（化合物ＩＩＩａ）（２．５ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体２１）（６．２６ｇ，２１．５９ｍｍｏｌ）、３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（４．７３ｍＬ，１７．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．５３８ｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．１７７ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間窒素下で９０℃にて撹拌した。反応混合物を冷まし、ＴＢＭＥ（５０ｍｌ）と２ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）とに分けた。水相をＴＢＭＥ（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を固体の重炭酸ナトリウムで塩基化し、次に酢酸エチル（２５ｍｌ）を用いて抽出した。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して淡い褐色油状物を得た。試料をジクロロメタン中に溶解させ、シクロヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００ｇＫＰＮＨシリカカートリッジ）にかけた。必要留分を合わせ、真空蒸発させて残留物を得、これを３０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出する、流速＝３０ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出する、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ  カラム（３ｃｍ×２５ｃｍ）上の分取ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣにかけ、関連留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（６１２ｍｇ，１７％）をガム状物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝２１．４６分，５０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出し１００％，流速１ｍＬ／分，２１５ｎｍで検出。
【０２２１】
中間体２３．（Ｒ）−１−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−２−オール
【化６４】
2019509305.tif 000067
【０２２２】
アセトン（５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ＴＣＩより入手可能）（１６．７９ｇ，２８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．７９ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）で密封管内で０℃にて処理し、次に混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮させ、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）とに分けた。有機相をより多くのＮａＯＨ（２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮させ、標題化合物（１３ｇ，９４％）を淡い黄色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２３１，２３３  （Ｍ＋Ｈ）＋；ＹＭＣアミロースカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラル  ＳＦＣ、ＲＴ＝２．０３分，８７％，ＣＯ２，２０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，２２５ｎｍで検出。
【０２２３】
中間体２４：（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−メトキシプロポキシ）ベンゼン
【化６５】
2019509305.tif 000068
【０２２４】
ＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−２−オール（中間体２３）（１３ｇ，５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、酸化銀（２６．１ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を加え、続けてヨードメタン（１７．５９ｍＬ，２８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封管内で２４時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカ（６０ｇ）上に予め吸収させ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（９．５０ｇ，６３％）を淡い黄色液体として得た：ＭＳ（ＦＩＤ）ｍ／ｚ  ２４４，  ２４６（Ｍ）＋．。
【０２２５】
中間体２５．（Ｒ）−２−（３−（２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化６６】
2019509305.tif 000069
【０２２６】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−メトキシプロポキシ）ベンゼン（中間体２４）（９．０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．３２ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）のアルゴンで脱酸素化した溶液に、酢酸カリウム（７．２１ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．００ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに２０分間アルゴンで脱酸素化した。反応混合物を加熱し、１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮させた。残留物をフロリジル上に吸収させ、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（９ｇ，７３％）を淡い黄色液体として得た：ＭＳ（ＦＩＤ）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ）＋。
【０２２７】
中間体２６．４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化６７】
2019509305.tif 000070
【０２２８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（化合物ＩＩＩａ）（４００ｍｇ，１．１５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３−（２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体２５）（１００９ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．９１ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１５分間アルゴンで脱酸素化した。別のフラスコ内で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８６ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２８．４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間アルゴンで脱酸素化した。２つの溶液を合わせ、さらに１０分間脱酸素化し、反応混合物を１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮させてＤＣＭ中２−４％ＭｅＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）にかけた。対応する留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（３５０ｍｇ，５９％）を得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
中間体２７．（Ｓ）−１−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−２−オール
【化６８】
2019509305.tif 000071
【０２３０】
アセトン（５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（１０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を（Ｓ）−２−メチルオキシラン（ＴＣＩより入手可能）（２０．４７ｍＬ，２８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．７９ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）で密封管内で０℃にて処理し、次に混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空濃縮させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させて標題化合物（１１ｇ，７２％）を黄色油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０２３１】
中間体２８：（Ｓ）−１−ブロモ−３−（２−メトキシプロポキシ）ベンゼン
【化６９】
2019509305.tif 000072
【０２３２】
ＭｅＣＮ（１１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−２−オール（中間体２７）（１１ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で酸化銀（１１．０３ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）、続けてヨードメタン（１４．８８ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封管内で１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカ（６０ｇ）上に予め吸収させ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（７ｇ，５４％）を淡い黄色液体として得た：ＭＳ（ＦＩＤ）ｍ／ｚ  ２４４，２４６  （Ｍ）＋．；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラル  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝６．０７分，８７％，ヘキサン中５％ＥｔＯＨで溶出，流速１ｍＬ／分，２１０ｎｍで検出。
【０２３３】
中間体２９．（Ｓ）−２−（３−（２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化７０】
2019509305.tif 000073
【０２３４】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−１−ブロモ−３−（２−メトキシプロポキシ）ベンゼン（中間体２８）（５．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．００ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（５．７０ｇ，２２．４４ｍｍｏｌ）のアルゴンで脱気した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．６６６ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに２０分間アルゴンで脱酸素化した。反応混合物を加熱し、１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮させた。残留物を１，４−ジオキサンで洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解させ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（３ｇ，４５％）を淡い黄色液体として得た：ＭＳ（ＦＩＤ）  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ）＋．。
【０２３５】
中間体３０．４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）（Ｓ）−メチル
【化７１】
2019509305.tif 000074
【０２３６】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（化合物ＩＩＩａ）（２３０ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３−（２−メトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体２９）（５８０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ  水酸化カリウム水溶液（０．５２ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１５分間アルゴンで脱酸素化した。別のフラスコ内で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４９．５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１６．３２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間アルゴンで脱酸素化した。２つの溶液を合わせ、さらに１０分間脱酸素化し、反応混合物を１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮させてＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）にかけた。対応する留分を回収し、真空濃縮させて標題化合物（３５０ｍｇ，５９％）を黄色ガム状物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
中間体３１：２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【化７２】
2019509305.tif 000075
【０２３８】
３−ブロモフェノール（２５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（２３．４９ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３９．９ｇ，２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間５０℃で撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにかけた。対応する留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（１６ｇ，３８％）を黄色液体として得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２８６，２８８（Ｍ）．＋。
【０２３９】
中間体３２：２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オール
【化７３】
2019509305.tif 000076
【０２４０】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（中間体３１）（１６ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（２７．９ｍＬ，５５．７ｍｍｏｌ）中、２Ｍ  水素化ホウ素リチウムを加え、得られた混合物を８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることによって急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて標題化合物（１０．８ｇ，６８％）を淡い黄色液体として得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２４４，２４６（Ｍ）．＋。
【０２４１】
中間体３３：１−ブロモ−３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン
【化７４】
2019509305.tif 000077
【０２４２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（中間体３２）（１０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油状物中６０％）（１．６３２ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）、続けてヨードメタン（３．８３ｍＬ，６１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に３時間２５℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（５０ｍＬ）を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて標題化合物（１０ｇ，９３％）を黄色液体として得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２５８，２６０（Ｍ）．＋。
【０２４３】
中間体３４：２−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化７５】
2019509305.tif 000078
【０２４４】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン（中間体３３）（１０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．８０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱酸素化し、酢酸カリウム（７．５７ｇ，７７ｍｍｏｌ）、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．１５ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄しながらセライトのプラグに通して濾過し、濾液を真空濃縮させて石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにかけた。対応する留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（９．４ｇ，７５％）を緑色液体として得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ）．＋。
【０２４５】
中間体３５：４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2019509305.tif 000079
【０２４６】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩｂ）（２５０ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体３４）（５９０ｍｇ，１．９２６ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（０．５０７ｍＬ，１．９２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間アルゴンで脱酸素化した。別のフラスコ内で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４８．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１５．８２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間脱酸素化した。２つの溶液を合わせ、１２時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮させてＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）にかけた。対応する留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（２５０ｍｇ，６８％）を黄色ガム状物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
中間体３６：１−ブロモ−３−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン
【化７７】
2019509305.tif 000080
【０２４８】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（６ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（５．００ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１３．６４ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、続けてＤＩＡＤ（６．７４ｍＬ，３４．７ｍｍｏｌ）を滴状で加えた。反応物を室温に温め、次に１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（４．０ｇ，４２％）を黄色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２７５，２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
中間体３７：２−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−１，３−ジオール
【化７８】
2019509305.tif 000081
【０２５０】
０℃に冷却した、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、１−ブロモ−３−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンゼン（中間体３６）（１１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１１．３４ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を滴状で加え、０．５時間撹拌した。反応物を氷水（２０ｍＬ）を加えて急冷した。層を分離し、水層を１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基化し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（２５ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（８．２ｇ，８３％）をオフホワイト色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２０−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】
中間体３８：４−メチルベンゼンスルホン酸２−（３−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシプロピル
【化７９】
2019509305.tif 000082
【０２５２】
０℃に冷却した、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−１，３−ジオール（中間体３７）（８．２ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．３２７ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）および塩化トシル（６．３３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。反応物を氷水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えて急冷した。層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（２５ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（６．２ｇ，４７％）を無色液体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４０１，４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
中間体３９：３−（３−ブロモフェノキシ）オキセタン
【化８０】
2019509305.tif 000083
【０２５４】
０℃に冷却した、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（３−ブロモフェノキシ）−３−ヒドロキシプロピル（中間体３８）（６．１ｇ，１５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．７３０ｇ，１８．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２３時間撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を滴状で加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４，で乾燥させ、真空濃縮させて石油エーテル中２５％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（１．３ｇ，３５％）を無色液体として得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２２８，２３０（Ｍ）．＋。
【０２５５】
中間体４０：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化８１】
2019509305.tif 000084
【０２５６】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、３−（３−ブロモフェノキシ）オキセタン（中間体３９）（１．０ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３３０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２８５ｇ，１３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ２で脱酸素化し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７１３ｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させて石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（５４ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（９５０ｍｇ，６８％）を無色液体として得た：ＭＳ  ＦＩＤ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ）＋。
【０２５７】
中間体４１：４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化８２】
2019509305.tif 000085
【０２５８】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（化合物ＩＩＩａ）（０．４ｇ，１．１５５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体４０）（１．０８４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（０．５６ｍＬ，３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間アルゴンで脱酸素化した。別の容器内で、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．０２８ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．１４４ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間アルゴンで脱酸素化した。２つの溶液を合わせ、さらに脱酸素化し、１６時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮させて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中１０％ＭｅＯＨに溶解させ、シリカゲル（１．２ｇ）上に吸収させ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製した。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（２５０ｍｇ，４０％）を褐色ガム状物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
中間体４２：１−ブロモ−３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
【化８３】
2019509305.tif 000086
【０２６０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモベンゼン−１，３−ジオール（２．０ｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）の溶液に、順次的にＫ２ＣＯ３（５．８５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．２４ｇ，２３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（１００ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（１．５ｇ，４７％）を黄色油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０２６１】
中間体４３：２−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化８４】
2019509305.tif 000087
【０２６２】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、１−ブロモ−３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（中間体４２）（３ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３．００ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８９ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．６０６ｇ，１．９６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩１００℃で還流させた。反応混合物を真空濃縮させ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（５０ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（３．５ｇ，９６％）を黄色液体として得た；ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
中間体４４：３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
【化８５】
2019509305.tif 000088
【０２６４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（化合物ＩＩＩａ）（０．７ｇ，２．０１５ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体４３）（２．１２９ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ水性ＫＯＨ（１．６ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間アルゴンで脱酸素化した。別のフラスコ内で、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．１５１ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（５０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間アルゴンで脱酸素化した。２つの溶液を合わせ、さらに１０分間脱酸素化し。１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮させ、ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させ標題化合物（３．５ｇ，９６％）を黄色液体として得た；ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
中間体４５．（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ボロン酸
【化８６】
2019509305.tif 000089
【０２６６】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、３−（３−ヨードフェニル）テトラヒドロフラン（PR Guzzo et al ＵＳ２０１２０１８４５３１ＡＡ，５２頁） (1３ｇ，４７．４ｍｍｏｌ)、ホウ酸トリイソプロピル（１７．６２ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２４．６６ｍＬ，６１．７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて５分間滴状で加えた。添加を完了させた後、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで再抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物（１０ｇ）をシリカ（２０ｇ）上に吸収させ、石油エーテル中０−５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーで精製した。留分を合わせ、減圧下で濃縮し、残留物（５ｇ）を冷ペンタン（１００ｍＬ）で洗浄して標題化合物（４．２ｇ，４５％）を褐色ガム状物として得た：ＭＳ  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
中間体４６．４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（３Ｓ）−メチル  異性体１および異性体２
【化８７】
2019509305.tif 000090
【０２６８】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−メチル（２２５ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）（化合物ＩＩＩａ）、（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ボロン酸（中間体４５）（２４９ｍｇ，１．２９５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４８．４ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１５．９７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ水性ＫＯＨ（０．３４１ｍＬ，１．２９５ｍｍｏｌ）の溶液を脱酸素化し、１時間大気温で撹拌した。反応混合物を１時間撹拌しながら９０℃に加熱し、大気温で一晩放置した。反応混合物をさらに１時間９０℃に加熱した。（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ボロン酸（中間体４５）（２４９ｍｇ，１．２９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１５．９７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２時間撹拌した。３．８Ｍ水性ＫＯＨ（ａｑ）（０．３４１ｍＬ，１．２９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに１時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を真空濃縮させ、１０ｍＭ  水性重炭酸アンモニウム中、５−７０％  ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（４０ｇＣ１８カラム）にかけた。適当な留分を合わせ、真空濃縮させて粗製生成物をジアステレオマーの混合物（１６０ｍｇ）として得た。この物質をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ヘプタン中、８０％ＥｔＯＨ（０．２％  イソプロピルアミン含有）で溶出する、流速２０ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上のＨＰＬＣによって精製したＲＴ＝４９−６３分での留分を合わせ、かつＲＴ＝６７−８９分での留分を合わせた。減圧下で留分を濃縮させてテトラヒドロフラン不斉中心で異なっている標題化合物の２つの主要異性体を得た：
異性体１（４１ｍｇ，１３％）：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．２３分，８８．７％，  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝２５．２分，８０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタンで溶出する、流速＝１ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出のＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）で９９．５％。
異性体２（４５ｍｇ，１５％）：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．２３分，９０．３％，  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝３２．４分、５０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタンで溶出する、流速＝１ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）で９８．８％。
【０２６９】
中間体４７．４−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化８８】
2019509305.tif 000091
【０２７０】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（７．６３ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５．４１ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）およびトリフェニルホスフィン（２３．１３ｇ，  ８８ｍｍｏｌ）の冷却した、５℃の溶液に、ＤＩＡＤ（１７．１５ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴状で加えた。反応混合物を室温に温め、２０時間Ｎ２下で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、シクロヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（３４０ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させた。残留物をＴＢＭＥ中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて無色油状物として（４．８９ｇ）を得た。油状物をＤＣＭ中に溶解させ、シクロヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（７０ｇカラム）にかけた。関連留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（３．８８ｇ，３４％）を無色油状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１６−７．０５（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．０１−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．７３（２Ｈ，ｍ）．
【０２７１】
中間体４８．（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロン酸
【化８９】
2019509305.tif 000092
【０２７２】
Ｎ２下、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、４−（３−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．８８ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）（中間体４７）の溶液を−７０℃に冷却した。これにヘキサン中１．６Ｍ  ＢｕＬｉ溶液（１１．７９ｍＬ，１８．８６ｍｍｏｌ）を滴状で加え、反応混合物を３０分間−７０℃で撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル（５．２６ｍＬ，２２．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間−７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に温め、次に２Ｎ水性塩酸（２０ｍＬ）で急冷した。反応混合物をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）と２Ｎ水性塩酸（５０ｍＬ）とに分けた。水相をＴＢＭＥ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、１００ｇシリカカートリッジに適用した。これを２０分間シクロヘキサン中０−１００％ＴＢＭＥ、続けて３０分間ＴＢＭＥ中０−４０％メタノールの勾配で溶出した。関連留分を合わせ、真空蒸発させた。残留物をヘプタン（３０ｍＬ）で処理し、溶媒を真空除去して標題化合物を白色固体（２．６０ｇ，７８％）として得た。ＭＳ  ＥＳ−ｖｅ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ−Ｈ）。
【０２７３】
中間体４９．４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル  異性体１（Ｓ）および異性体２（Ｒ）
【化９０】
2019509305.tif 000093
【０２７４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｇ，１．５９２ｍｍｏｌ）（化合物ＩＩＩｂ）、（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（１．０６０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）（中間体４８）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．０３９ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．１１９ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３．８Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１．０４７ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱酸素化した。反応混合物をＮ２下で９０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液とに分けた。水相を固体の重炭酸ナトリウムで塩基化した。塩基性相をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通した。溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、１５分間、ＥｔＯＡｃ中、０−２５％ＥｔＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカカートリッジ）にかけた。関連留分を合わせ、真空蒸発させて無色ガム状物（６８４ｍｇ）を得た。この物質を１：１ＥｔＯＨ−ヘプタン中に溶解させ、ヘプタン中５０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）で溶出する、流速＝３０ｍＬ／分、２３５ｎｍで検出の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上のＨＰＬＣによって精製した。ＲＴ＝７．５−１２分での留分を合わせ、ＲＴ＝１６−２１分での留分を合わせた。関連留分を減圧下で濃縮させてベンジルの不斉中心で異なっている標題化合物の２つの主要異性体を得た：
異性体１（Ｓ）：７．５−１２分  ピーク（４８０ｍｇ）；ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．４７分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ａｎａｌ．Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝８．１分、０．２％イソプロピルアミン含有５０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出する、流速＝１ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）で９４％
異性体２（Ｒ）：１６−２１分  ピーク（６８ｍｇ）；ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．４６分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ａｎａｌ．Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１７分。
【０２７５】
以下の中間体化合物は、上で記載されたものと類似の方法によって、対応するピナコールエステルとＲ４がメチルを表す式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応を介して調製した：
【表１】
2019509305.tif 000094
【０２７６】
例の調製
実施例１：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸
【化９１】
2019509305.tif 000095
【０２７７】
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体１３）（１９０ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４．８ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（８７ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させて、残留物（２００ｍｇ）をＭｅＣＮ−０．１％  ａｑ  ＴＦＡの勾配および２８ｍＬ／分の流速を用いるＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）上のＨＰＬＣ精製にかけて１５０ｍｇを得、次にジアステレオ異性体を、５０％ＣＯ２および５０％ＭｅＯＨ（０．５％ジエチルアミン含有）での、総流量＝１００ｇ／分、背圧＝１００ｂａｒ、３２３ｎｍで検出の、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の分取ｃｈｉｒａｌＳＦＣ精製によって分離して標題化合物（３８ｍｇ，２５％）を油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８７分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，Ｊ＝６．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−２．０３（ｍ，７Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ）；（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝６．４４分、９９％、ＣＯ２、５０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン）、４ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０℃、３２１ｎｍで検出。
【０２７８】
実施例２：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸
【化９２】
2019509305.tif 000096
【０２７９】
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体１６）（３００ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４．８ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１３７ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させ、ＭｅＯＨで共蒸留して（co-distilled）オフホワイト色固体を得、５０％ＣＯ２および５０％ＭｅＯＨ（０．５％ジエチルアミン含有）での、総流量＝１００ｇ／分、背圧＝１００ｂａｒ、３２３ｎｍで検出の、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の分取ｃｈｉｒａｌＳＦＣ精製にかけ、標題化合物（３３ｍｇ，１１％）を油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８８分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）  ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，Ｊ＝６．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−２．０３（ｍ，７Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ）；（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝５．６８分、９８％、ＣＯ２、５０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン）、４ｇ／分、１００Ｂａｒ、３０℃、３２１ｎｍで検出。
【０２８０】
実施例３：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸
【化９３】
2019509305.tif 000097
【０２８１】
０℃にて、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体１９）（７９３ｍｇ，１．５５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）とＴＢＭＥ（７ｍｌ）とに分けた。水相をＴＢＭＥ（５ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ７．５に中性化し、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮させて標題化合物（４９４ｍｇ，収率６４％）を白色泡沫として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８２分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２（ｂｒ．，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，水により不透明），２．９３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．４７（ｍ，ＤＭＳＯにより不透明），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ）；［α］Ｄ２３＝＋８４（ＥｔＯＨ中ｃ＝０．５）。
【０２８２】
実施例４：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸
【化９４】
2019509305.tif 000098
【０２８３】
０℃にて、メタノール（２．０ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体２２）（６１２ｍｇ，１．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．０５７ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）とＴＢＭＥ（７ｍｌ）とに分けた。水相をＴＢＭＥ（５ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて中性化（ｐＨ７．５）し、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して生成物を白色泡沫として得た（３１６ｍｇ）。合わせたＴＢＭＥ相を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、塩基性相を上記からの水相に加えた。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを７．５に調整し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮させて生成物を白色泡沫として得た（１９５ｍｇ）。２つの生成物のバッチを合わせて標題化合物（５１１ｍｇ，収率８６％）を白色泡沫として得た。
ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８２分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，水により不透明），２．９０−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．４７（ｍ，ＤＭＳＯにより不透明），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ）；［α］Ｄ２３＝＋９５（ＥｔＯＨ中ｃ＝１．０）。
【０２８４】
実施例５：（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタン酸
【化９５】
2019509305.tif 000099
【０２８５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタン酸（Ｒ）−メチル（中間体２６）（３５０ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（６５．３ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させ、ＭｅＯＨで共蒸留し、１３分にわたり１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中、１０〜１００％ＭｅＣＮで溶出する、流速＝１８ｍＬ／分のＫｉｎｅｔｅｘアセトニトリルカラム（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）上の分取  ＨＰＬＣ精製にかけ、関連留分を真空濃縮させて標題化合物（３８ｍｇ，１１％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８６分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．２６−６．３２（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，水により不透明），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｄ２３＝＋７５（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）。
【０２８６】
実施例６：（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタン酸
【化９６】
2019509305.tif 000100
【０２８７】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体３０）（２３０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（４２．９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させ、ＭｅＯＨで共蒸留し、５ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中０〜５５％ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出する、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣ精製にかけ、関連留分を真空濃縮させて標題化合物（６３ｍｇ，２８％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８４分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，８Ｈ），２．３１−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｄ２３＝＋６８（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）。
【０２８８】
実施例７：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸
【化９７】
2019509305.tif 000101
【０２８９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３５）（２５０ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．１７ｍＬ，２．１９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させて、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中０〜５０％ＭｅＣＮで溶出する、流速＝２０ｍＬ／分のＫｒｏｍａｓｉｌフェニルカラム（１５０ｍｍ×２５ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣ精製にかけ、関連留分を真空濃縮させて標題化合物を（４１ｍｇ，１７％）を褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８８分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．８８（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−２．０４（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）；［α］Ｄ２３＝＋４２（ｃ＝０．５，ＥｔＯＨ）。
【０２９０】
実施例８：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ブタン酸
【化９８】
2019509305.tif 000102
【０２９１】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体４１）（１５０ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．６ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（３６．１ｍｇ，１．５０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１８時間撹拌してバッチ１を得た。ＴＨＦ（８ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体４１）（５０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．６ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１２．０３ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液をＲＴで１８時間撹拌し、バッチ２を得た。バッチ１と２を合わせ、真空濃縮させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中０〜９５％ＭｅＣＮで溶出する、流速＝１８ｍＬ／分の、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（７５ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣ精製にかけ、関連留分を真空濃縮させて標題化合物（８０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．７９分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３１（ｍ，，２Ｈ），５．２６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．８１−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７５ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）；［α］Ｄ２３＝＋８３（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）。
【０２９２】
実施例９：（Ｓ）−３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
【化９９】
2019509305.tif 000103
【０２９３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、３−（３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体４４）（４００ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３．４０ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させて、５ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中０〜１００％  ＭｅＣＮで溶出する、流速＝１８ｍＬ／分のＸｔｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）上のＨＰＬＣ精製にかけ、関連留分を真空濃縮させて標題化合物（９３ｍｇ，２３％）を褐色ガム状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８２分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３４−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ）；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝１１．７８分、ヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中７５％エタノールで溶出、１ｍＬ／分、３１６ｎｍで検出。
【０２９４】
実施例１０：（３Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体１）
【化１００】
2019509305.tif 000104
【０２９５】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（３Ｓ）−メチル  異性体１（中間体４６−異性体１）（４１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．４１４ｍＬ，０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間２５℃で撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．３３１ｍＬ，０．６６２ｍｍｏｌ）を加え、ＳＣＸ  カラム（５ｇ）上に搭載し、ＭｅＣＮで洗浄し、ＭｅＯＨ溶液中２Ｍ  アンモニアで溶出した。関連留分を合わせ、真空濃縮させ粗製化合物を得た。粗製化合物を１０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム中、１５−５５％ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（４．３ｇ  Ｃ１８  カラム）にかけた。適当な留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（３３．８ｍｇ，８５％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．８０分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝４．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｄｔｄ，Ｊ＝４．５，７．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２９６】
実施例１１：（３Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（異性体２）
【化１０１】
2019509305.tif 000105
【０２９７】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）ブタン酸（３Ｓ）−メチル  異性体２（中間体４６−異性体２）（４５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．４５４ｍＬ，０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間２５℃で撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．３６３ｍＬ，０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、ＳＣＸカラム  （５ｇ）上に搭載し、ＭｅＣＮで洗浄し、ＭｅＯＨ溶液中２Ｍ  アンモニアで溶出した。関連留分を合わせ、真空濃縮させて粗製化合物を得た。粗製化合物を１０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム中、１５−５５％ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（４．３ｇＣ１８カラム）にかけた。適当な留分を合わせ、真空濃縮させて標題化合物（４１ｍｇ，９３％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．７８分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝４．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｄｔｄ，Ｊ＝４．５，７．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】
実施例１２：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）ブタン酸
【化１０２】
2019509305.tif 000106
【０２９９】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体５０）（４００ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（８ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（９４ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、一晩大気温で撹拌した。別々に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体５０）（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．６ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（２３．４０ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、一晩大気温で撹拌した。２つの反応バッチを合わせ、真空濃縮させ、１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム溶液中、０〜９５％  ＭｅＣＮで溶出する、流速＝１ｍＬ／分の、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  カラム（７５ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣ精製にかけ、関連留分を真空濃縮させて標題化合物（１００ｍｇ，２１％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．４６分，  ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，３Ｈ），６．３１−６．２４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５６（ｍ，９Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラルＳＦＣ  ＲＴ＝２．６５分，９３．７％，ＣＯ２，４０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン），３ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，３２３ｎｍで検出。
【０３００】
実施例１３：４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸
【化１０３】
2019509305.tif 000107
【０３０１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸メチル（中間体５１）（０．２ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中ＬｉＯＨ（８．５３ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴状で加え、１２時間大気温で撹拌した。反応混合物を真空濃縮させ、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で共蒸留し、粗製生成物を得た。粗製生成物を、１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム溶液中、０〜１００％ＭｅＣＮで溶出する、流速＝１８ｍＬ／分の、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  カラム（７５ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣ精製にかけ、関連留分を真空濃縮させて標題化合物（５５ｍｇ，２８％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．５０分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３９−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上の分析的キラル  ＳＦＣ  ＲＴ＝３．０６分，７３％，ＣＯ２，４０％共溶媒（メタノール中０．５％ジエチルアミン），４ｇ／分，１００Ｂａｒ，３０℃，２１０ｎｍで検出。３．０６分（主要）および３．８９分（非主要）での分析的キラルＳＦＣのピークの相対的な統合から決定したジアステレオマー比は７４：２６。
【０３０２】
実施例１４：４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブタン酸
【化１０４】
2019509305.tif 000108
【０３０３】
対応するメチルエステル（中間体５２）から、実施例１で記載されたものと類似の手順によって標題化合物を調製した。得られたもの（２７ｍｇ，１３％）：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．８０分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．３２（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５４（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）−１２７．０７（０．２Ｆ），−１２７．１４（０．８Ｆ），−１４４．２２（１Ｆ）。１９Ｆ  ＮＭＲピーク−１２７．１４（主要）と−１２７．０７（非主要）との相対的統合から決定したジアステレオマー比は４：１。
【０３０４】
実施例１５：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸
【化１０５】
2019509305.tif 000109
【０３０５】
２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４９−異性体１）（４８０ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１２ＭＨＣｌ水溶液（０．３５２ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間窒素下で４０℃にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分けた。固体の重炭酸ナトリウムを用いて水相のｐＨを８に調整した。これをＤＣＭで抽出し、疎水性フリットに通し、真空蒸発させて白色泡沫（３６７ｍｇ）を得、これをＤＭＳＯ／メタノール中に溶解させ、１０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム中、５−５５％ＭｅＣＮ（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇＣ１８カラム）にかけた。適当な留分を合わせ、固体の重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを８に調整した。これをＤＣＭで抽出し、疎水性フリットに通した。溶媒を真空除去し、標題化合物（２２９ｍｇ，５３％）を白色泡沫として得た；ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．８２分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  ８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．００−２．３９（ｍ，１０Ｈ），２．２４−１．７１（ｍ，１１Ｈ）。
【０３０６】
実施例１６：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（１：１）クエン酸塩
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（調製については実施例３を参照のこと）をＭｅＣＮ（１２５μＬ）中に溶解させ、クエン酸を加えた（０．２５ｍｍｏｌ）。混合物を１時間６０℃に加熱し、次に０．１℃／分の速度で５℃に冷却し、１６時間５℃で保持した。結晶性固体を真空濾過によって単離し、結晶性クエン酸塩を産出した。
【０３０７】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸  （３０８．７４ｍｇ，  ０．６２ｍｍｏｌ）（調製については実施例３を参照のこと）をＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）中に懸濁し、クエン酸を加えた（１０８．３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）。結晶のシード（Seeds of crystals）（調製については上を参照のこと）を加えた。懸濁物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、懸濁物をの０．１℃／分の速度で２０℃にゆっくりと冷却し、３日間２０℃で撹拌した。懸濁物を６０℃に加熱し、１時間撹拌し、２０℃にゆっくりと冷却し、１６時間撹拌し、４０℃に加熱し、１時間撹拌し、２０℃にゆっくりと冷却し、さらに１６時間撹拌した。固体を真空下での濾過によって単離し、４時間空気乾燥させて標題化合物（２６９ｍｇ，６５％）を白色固体として産出した；ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．８２分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。Ａｎａｌ．Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝２２．６分、０．１％イソプロピルアミン含有３０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上で１００％、流速＝１ｍＬ／分、２３５ｎｍで検出。
【０３０８】
実施例１７：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（１：１）マレイン酸塩
マレイン酸（２４．５ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）との混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（調製については実施例３を参照のこと）（１００ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１時間大気温度で撹拌し、次に１８時間冷蔵庫（およそ３℃）内に放置した。試料をさらに３日間冷蔵庫内に置いた。沈殿物を濾過によって回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、１時間３５℃での真空オーブン内に置き、標題化合物（９６ｍｇ，７８％）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．７９分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３８−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０３０９】
実施例１８：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（１：１）クエン酸塩
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（調製については実施例４を参照のこと）をＭｅＣＮ（１２５μＬ）中に溶解させ、クエン酸を加えた（０．２５ｍｍｏｌ）。混合物を１時間６０℃に加熱した、次いで０．１℃／分の速度で５℃に冷却し、１６時間５℃で保持した。結晶性固体を真空濾過によって単離し、結晶性クエン酸塩を産出した。
【０３１０】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（３１１．６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）（調製については実施例４を参照のこと）ＭｅＣＮ（２．７ｍＬ）中に懸濁し、クエン酸を加えた（１０８．３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）。結晶のシード（調製については上を参照のこと）を加えた。懸濁物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、懸濁物を０．１℃／分の速度で２０℃にゆっくり冷却した、３日間２０℃で撹拌した。懸濁物を６０℃に加熱し、１時間撹拌し、ゆっくりと２０℃に冷却し、１６時間撹拌し、４０℃に加熱し、１時間撹拌し、ゆっくりと２０℃に冷却し、さらに１６時間撹拌した。固体を真空下での濾過によって単離し、４時間空気乾燥させて標題化合物（３４４ｍｇ，６５％）を白色固体として産出した；ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．８２分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。Ａｎａｌ．Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝２６．１分０．１％イソプロピルアミン含有３０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出する、流速＝１ｍＬ／分、２３５ｎｍで検出のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）で１００％。
【０３１１】
実施例１９：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸  （１：１）マレイン酸塩
マレイン酸（２４．５ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）との混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（調製については実施例４を参照のこと）（１００ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３時間大気温で撹拌し、次に１８時間冷蔵庫（およそ３℃）内で放置した。混合物を冷蔵庫から取り出し、沈殿物が残るまで、ジイソプロピルエーテルを滴状で加えた。試料をさらに３日間冷蔵庫内に置いた。混合物を冷蔵庫から取り出し、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、得られた固体を濾過によって回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、１時間３５℃にて真空オーブン内に置き、標題化合物（９４ｍｇ，７６％）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．７９分，ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３８−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１２】
生物学的アッセイ
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり[Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311およびαｖβ８関してはMacdonald et al. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212)、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す：Ｋ５６２−αｖβ３（ＬＡＰ−ｂ１）、Ｋ５６２−αｖβ５（ビトロネクチン）、Ｋ５６２−αｖβ６（ＬＡＰ−ｂ１）、Ｋ５６２−αｖβ８（ＬＡＰ−ｂ１）、Ａ５４９−αｖβ１（ＬＡＰ−ｂ１）。接着を促進するために使用した二価陽イオンは２ｍＭ  ＭｇＣｌ２であった。接着を、蛍光色素ＢＣＥＣＦ−ＡＭ（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃＨｎｏｌｏｇｉｅｓ）での細胞標識によって定量化し、その際、３×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を、０．３３μＬ／ｍＬの３０ｍＭ  ＢＣＥＣＦ−ＡＭとともに３７℃で１０分間インキュベートし、その後、５０μＬ／ウェルを９６ウェルアッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、Ｈ２Ｏ中０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を５０μＬ／ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、ＩＣ５０決定のために、データを４パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
【０３１３】
例示したすべての化合物は概して上記のアッセイに従い試験し、αvβ6インテグリンアンタゴニストであることが見出された。当業者であれば、機能的活性のためのin vitro結合アッセイおよびセルに基づくアッセイが、実験的な変異性の影響を受けることを認識するであろう。このように、下記に示す値がただの例示であり、アッセイの運転を繰り返すと、多少異なるpIC50値がもたらされるかもしれないことを理解されよう。
【０３１４】
細胞間接着アッセイにおける実施例１の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．６；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝５．７；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．１；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．０であった。
【０３１５】
細胞間接着アッセイにおける実施例２の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．８；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．０；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．０であった。
【０３１６】
細胞間接着アッセイにおける実施例３の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．３；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．７；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．４；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．３であった。
【０３１７】
細胞間接着アッセイにおける実施例４の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．３；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．１；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．５であった。
【０３１８】
細胞間接着アッセイにおける実施例５の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．７；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．６；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．５であった。
【０３１９】
細胞間接着アッセイにおける実施例６の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．９；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝６．５；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．４であった。
【０３２０】
細胞間接着アッセイにおける実施例７の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．７；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．１；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．３であった。
【０３２１】
細胞間接着アッセイにおける実施例８の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．４；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．５であった。
【０３２２】
細胞間接着アッセイにおける実施例９の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．０；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．４；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝ＮＤ（決定されず）；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．３であった。
【０３２３】
細胞間接着アッセイにおける実施例１０の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．４；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．１；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０３２４】
細胞間接着アッセイにおける実施例１１の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．９；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝６．９；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０３２５】
細胞間接着アッセイにおける実施例１２の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．８；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．６であった。
【０３２６】
細胞間接着アッセイにおける実施例１３の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．９；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．１；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．５であった。
【０３２７】
細胞間接着アッセイにおける実施例１４の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝７．６；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝５．７；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝６．３；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．６；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝６．８であった。
【０３２８】
細胞間接着アッセイにおける実施例１５の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．５；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．７；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．４；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．９であった。
【０３２９】
細胞間接着アッセイにおける実施例１６の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．３；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．６；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．４；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．９であった。
【０３３０】
細胞間接着アッセイにおける実施例１７の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．２；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．９；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝８．１；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０３３１】
細胞間接着アッセイにおける実施例１８の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．３；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．４；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．７であった。
【０３３２】
細胞間接着アッセイにおける実施例１９の平均親和性（ｐＩＣ５０）は：αｖβ６  ｐＩＣ５０＝８．２；αｖβ１  ｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ３  ｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ５  ｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ８  ｐＩＣ５０＝７．４であった。
【図１】
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【国際調査報告】
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2019509305.tif 000122