(57)【要約】本発明は、少なくともＧＡＢＡ作動性ニューロンタイプを含む脳組織の所定の領域の局所刺激方法に関する。本発明によれば、この方法は、所定の電気的強度（ＰＥＩ）及び所定の二相パルス周波数（ＰＢＰＦ）による、一組の双極電極（ＳＢＥ）の少なくとも１回のアクティベーションステップ（１０）を含み、所定の電場（ＰＥＦ）がもたらされ、この所定の電場（ＰＥＦ）は上記ＧＡＢＡ作動性タイプニューロンの活性化と他のタイプのニューロンの活性化の実質上の欠如とを誘発する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＧＡＢＡ作動性ニューロンタイプを含む脳組織の所定領域の局所刺激方法であって、
所定の電気的強度（ＰＥＩ）及び所定の二相パルス周波数（ＰＢＰＦ）による、一組の双極電極（ＳＢＥ）の少なくとも１回のアクティベーションステップ（１０）を含み、
所定の電場（ＰＥＦ）がもたらされ、
前記所定の電場（ＰＥＦ）は、前記ＧＡＢＡ作動性タイプニューロンの活性化と他のタイプのニューロンの最小限の活性化とを誘発するものである、局所刺激方法。
【請求項２】
前記一組の双極電極のアクティベーションは、前記双極電極に二相パルスを送ることを含み、各二相パルスは約２００マイクロ秒にわたって継続するものである、請求項１に記載の局所刺激方法。
【請求項３】
前記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚである、請求項１に記載の局所刺激方法。
【請求項４】
前記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は約１ｋＨｚである、請求項１に記載の局所刺激方法。
【請求項５】
少なくとも１回のアクティベーションステップの後に、前記一組の双極電極のアクティベーション（１０）に対する前記脳組織の反応（ＲＥＳＰ）が記録される記録ステップ（２０）が行われる、請求項１に記載の局所刺激方法。
【請求項６】
それまでに記録された複数の反応（ＲＥＳＰ）に基づいて、神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）が計算される少なくとも１回の計算ステップを含む請求項５に記載の局所刺激方法。
【請求項７】
前記少なくとも１回の計算ステップは、
周期的なパルス刺激の際に記録された反応（ＲＥＳＰ）に含まれるＬＦＰ信号を複数の反応時期ｓに分割することと、
各時期ｓについて、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を適用し、その周波数成分の振幅及び位相の両方を複素数値の係数として得ることと、
各刺激周波数ｆについて、複数の時期にわたる、その大きさによって正規化された、これらの複素係数の平均として、位相クラスタリング指標（ＰＣＩ）が
【数１】
2019510568.tif 000016
のように計算されることと、
ＮＮＥＩ＝１−ＰＣＩ（ｆｓ）により前記神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）を得ることと
を含む、請求項６に記載の局所刺激方法。
【請求項８】
アクティベーションステップの持続時間は３分〜７分にわたって続くものである、請求項１に記載の局所刺激方法。
【請求項９】
前記一組の双極電極の約３００回のアクティベーションステップが行われ、各アクティベーションステップの後に、先行する前記一組の双極電極のアクティベーションに対する前記脳組織の反応が記録される記録ステップが行われる、請求項１に記載の局所刺激方法。
【請求項１０】
所定数のアクティベーションステップ（１０）の組であって、各アクティベーションステップ（１０）の後に、前記一組の双極電極のアクティベーション（１０）に対する前記脳組織の反応（ＲＥＳＰ）が記録される記録ステップ（２０）が行われ、前記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚであり、前記所定の数の反応（ＲＥＳＰ）の組がもたらされる、所定数のアクティベーションステップ（１０）の組と、
前記反応（ＲＥＳＰ）の組に応じた、前記脳組織の少なくとも１つの小領域に対する、神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）の計算ステップと、
前記脳組織の少なくとも１つの小領域に対する前記神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）の値が０．５より大きいときに行われる所定数のアクティベーションステップ（１０）の組であって、前記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は約１ｋＨｚである、所定数のアクティベーションステップ（１０）の組と
を含む請求項１に記載の局所刺激方法。
【請求項１１】
少なくともＧＡＢＡ作動性ニューロンタイプを含む脳組織の所定領域を刺激する局所刺激デバイスであって、
所定の電気的強度及び所定の二相パルス周波数による、一組の双極電極のアクティベーション手段を備え、所定の電場がもたらされ、前記所定の電場は前記ＧＡＢＡ作動性タイプニューロンの活性化と他のタイプのニューロンの最小限の活性化とを誘発するものである、局所刺激デバイス。
【請求項１２】
前記デバイスはプロセッサ（Ｐ）とメモリ（Ｍ）とを備え、
前記プロセッサ（Ｐ）は少なくとも電流供給モジュール（ＣＤＭ）と接続し、
前記電流供給モジュール（ＣＤＭ）は、頭蓋内電極（ＩＥ）に接続可能であり、
前記プロセッサ（Ｐ）と前記電流供給モジュール（ＣＤＭ）とは電源（ＰＳ）に接続され、
前記プロセッサは、外部通信インターフェースを介して前記デバイスに与えられる刺激パラメータに従って、前記脳組織の所定領域の局所刺激を行うために必要な命令を有するものである、請求項８に記載の局所刺激デバイス。
【請求項１３】
通信ネットワークからダウンロード可能であり、及び／又はコンピュータ可読媒体に記憶され、及び／又はマイクロプロセッサによって実行されるコンピュータプログラム製品であって、
コンピューティングデバイス上で実行されるときに、請求項１〜１０の少なくとも一項による局所刺激方法を実行するためのプログラムコードの命令を有するコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技法は脳組織刺激の分野に関する。より具体的には、本技法は、脳組織内の特定のタイプのニューロンの刺激の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間の脳の完全な理解は、科学における最も大きな難題のうちの１つである。その理解の成功は、日々の生活の大きな改善につながることになり、中でも、新たなコンピューティング技術と併せて脳疾患に関する新たな治療につながることになる。脳は情報を受け取り、処理し、記憶し、及び引き出すことができる。これは、シナプスと呼ばれるインターフェース（接合部）を介して互いに情報伝達する、ニューロンのネットワークによってかなりの程度まで行われる。さまざまな神経伝達物質がシナプスのレベルにおいて電気的な刺激（impulsion）の伝達を引き起こす。かかる神経伝達物質は、興奮性（ニューロン活動を促進する）か、又は抑制性（ニューロン活動を減少させる）の場合がある。
【０００３】
哺乳類の脳では、全てのニューロンネットワークが、相互接続される興奮性ニューロン（神経伝達物質としてグルタミン酸を用いる）及び抑制性ニューロン（神経伝達物質として、ＧＡＢＡすなわちガンマ−アミノ酪酸を用いる）を特徴づける。ネットワークが生理学的に機能するには、興奮と抑制との動的な均衡が求められる。一時的な過剰興奮性（すなわち、興奮と抑制との比が正）は、生理的なもの（学習、知覚、記憶・・・）である場合がある。しかし、シナプス抑制障害に起因する過剰で長期にわたる興奮性は、いくつかの神経疾患に対する原因となる。したがって、ＧＡＢＡ作動性ニューロンの生理的反応を評価することは、ネットワーク興奮性のレベルを定量化し、組織が健康であるか、過剰興奮性（障害のあるＧＡＢＡ作動性反応）であるかを判断する１つの方法である。それゆえ、ＧＡＢＡ作動性ニューロンの誘発反応を記録できるようにする解決策を提供することが望ましい。
【０００４】
脳組織興奮性のレベルを評価するために、従来技術の解決策が既に提案されていることに留意されたい。しかし、これらの解決策は、ＧＡＢＡ作動性ニューロンのみを刺激することはできない。これは、例えば、特許文献１において提案される方法及びデバイスの事例である。この特許文献１において提案される方法はてんかん治療に関するという事実の中で、この方法は、ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動のみを記録することはできない。実際には、提案されている方法（及び電極）は、所与のエリア内の全ての細胞を刺激するものであり、これは、かかるＧＡＢＡ作動性ニューロンの機能を観察し、記録しようとするときに望ましくない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２３３１１９２  Ａ１号
【発明の概要】
【０００６】
ここで提案される技法は、従来技術の刺激解決策のこれらの短所を有しない。提案される技法は、ＧＡＢＡ作動性ニューロン活動を選択的に記録できるようにする。提案される技法は、錐体ニューロンからの反応を避けることによって、ＧＡＢＡ作動性ニューロンの機能を捉えるために用いることができる。
【０００７】
より具体的には、ＧＡＢＡ作動性ニューロンを刺激する方法及びデバイスが提案される。本技法によれば、この方法は、所定の強度、周波数及びパルス長における一組の双極電極のアクティベーションの複数回のステップを含み、所定の電場がもたらされ、該所定の電場は上記ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活性化と、上記神経組織の他のタイプのニューロンの最小限の活性化とを誘発する。
【０００８】
本発明は、より具体的には、脳組織の所定の領域の局所刺激方法であって、上記脳組織は少なくとも１つのＧＡＢＡ作動性ニューロンタイプを含む、局所刺激方法に関する。本発明によれば、該方法は、所定の電気的強度及び所定の二相パルス周波数による、一組の双極電極の少なくとも１つのアクティベーションステップを含み、所定の電場がもたらされ、該所定の電場は上記ＧＡＢＡ作動性タイプニューロンの活性化及び他のタイプのニューロンの活性化の実質上の欠如を誘発する。
【０００９】
したがって、提案される方法は、双極電極の陽極と陰極との間に所定の電場（電位の空間的勾配である）をもたらしながら、あるタイプのニューロン、すなわち、ＧＡＢＡ作動性ニューロンを特に刺激できるようにする。
【００１０】
特定の特徴によれば、上記一組の双極電極のアクティベーションは、該双極電極に、二相パルスを送ることを含み、各二相パルスは、約２００マイクロ秒にわたって継続する。
【００１１】
特定の特徴によれば、上記所定の双極パルス周波数は０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚを含む。
【００１２】
特定の特徴によれば、上記所定の双極パルス周波数は約１ｋＨｚである。
【００１３】
特定の実施形態によれば、少なくとも１回のアクティベーションステップの後に記録ステップが続き、この記録ステップにおいて、上記一組の双極電極の上記アクティベーションに対する脳組織の反応が記録される。
【００１４】
特定の実施形態によれば、本方法は、それまでに記録された複数の反応に基づいて、神経ネットワーク興奮性指標（Neural Network Excitability Index）が計算される少なくとも１回の計算ステップを含む。
【００１５】
特定の実施形態によれば、上記少なくとも１回の計算ステップは、
周期的なパルス刺激の際に記録された反応（ＲＥＳＰ）に含まれるＬＦＰ信号を複数の反応時期ｓに分割することと、
各時期ｓに、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を適用し、その周波数成分の振幅及び位相の両方を複素数値係数として得ることと、
各刺激周波数ｆにおいて、複数の時期にわたる、その大きさによって正規化されたこれらの複素係数の平均として、位相クラスタリング指標（Phase Clustering Index, ＰＣＩ）が
【数１】
2019510568.tif 000003
のように計算されることと、
ＮＮＥＩ＝１−ＰＣＩ（ｆｓ）によって、上記神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）を得ることと
を含む。
【００１６】
特定の実施形態によれば、アクティベーションステップの持続時間は３分〜７分にわたって継続する。
【００１７】
特定の実施形態によれば、上記一組の双極電極の約３００回のアクティベーションステップが実行され、各アクティベーションステップの後に記録ステップが続き、この記録ステップにおいて、上記一組の双極電極の先行するアクティベーションに対する脳組織の反応が記録される。
【００１８】
特定の実施形態によれば、本方法は、
所定の数のアクティベーションステップの組であって、各アクティベーションステップの後に記録ステップが続き、この記録ステップにおいて、上記一組の双極電極のアクティベーションに対する脳組織の反応が記録され、上記所定の双極パルス周波数は０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚを含み、上記所定数の反応の組が得られる、所定の数のアクティベーションステップと、
上記反応の組に応じた、上記脳組織の少なくとも１つの小領域に対する、神経ネットワーク興奮性指標の計算ステップと、
上記脳組織の上記少なくとも１つの小領域に対する上記神経ネットワーク興奮性指標の値が０．５より大きいときに、所定の数のアクティベーションステップの組と
を含み、上記所定の双極パルス周波数は約１ｋＨｚである。
【００１９】
また、本発明は刺激デバイスに関する。そのようなデバイスは、先行する実施形態の任意の組み合わせを適用するために必要な手段を備える。
【００２０】
本技法によれば、このデバイスは、一組の双極電極に対して所定の強度及び所定の周波数において電流を繰り返し送り、所定の電流を（上記電極の組の各双極電極の陽極と陰極との間に）送るための電子回路、メモリ及びプロセッサを備え、上記所定の電流値は、上記ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活性化と、上記神経組織の他のニューロンタイプの最小限の活性化とを誘発するものである。
【００２１】
一実施形態によれば、そのデバイスは、上記一組の双極電極への電流の送出の少なくとも一度の繰り返し後に、上記ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動を記録する手段も備える。
【００２２】
好ましい実施態様によれば、本発明による方法の種々のステップは、本発明による刺激及び記録デバイスのデータプロセッサによって実行され、方法の種々のステップの実行を指示するように設計されるソフトウェア命令を含む、１つ以上のソフトウェアプログラム又はコンピュータプログラムによって実施される。
【００２３】
結果として、本発明はまた、コンピュータ又はデータプロセッサによって実行することができるプロセッサに関連し、このプログラムは、本明細書において上記で言及されたような方法のステップの実行を指示する命令を含む。
【００２４】
このプログラムは、いずれにしても任意のプログラミング言語を使用することができ、ソースコードの形をとるか、オブジェクトコードの形をとるか、若しくは部分的にコンパイルされた形のような、ソースコードとオブジェクトコードとの間の中間コードの形をとるか、又は任意の他の所望の形をとることができる。
【００２５】
また、本発明は、データプロセッサによって読取り可能であり、本明細書において上記で言及されたようなプログラムの命令を含む情報担体を提供することを目的とする。
【００２６】
その情報担体は、プログラムを記憶することができる任意のエンティティ又はデバイスとすることができる。例えば、担体は、ＲＯＭ、例えばＣＤ  ＲＯＭ若しくは超小型電子回路ＲＯＭ、又は再び磁気記録手段、例えば、フロッピーディスク若しくはハードディスクドライブ等の記憶手段を含むことができる。
【００２７】
さらに、情報担体は、電線若しくは光ケーブルを介して、無線通信によって、又は他の手段によって搬送することができる、電気信号又は光信号等の伝送可能担体とすることができる。本発明によるプログラムは特に、インターネットタイプのネットワークからダウンロードすることができる。
【００２８】
代替形態として、情報担体は、プログラムがその中に組み込まれる集積回路とすることができ、その回路は、当該方法を実行するように、又は当該方法の実行において使用されるように構成される。
【００２９】
一実施形態によれば、本発明は、ソフトウェア及び／又はハードウェア構成要素によって実現される。この点において、本明細書における「モジュール」という用語は、ソフトウェア構成要素と同様に、ハードウェア構成要素に、又はハードウェア若しくはソフトウェア構成要素の組にも対応することができる。
【００３０】
ソフトウェア構成要素は、１つ以上のコンピュータプログラム若しくはプログラムのいくつかのサブプログラムに対応するか、又はより一般的には、関連するモジュールに関して本明細書において上記で説明されたものに従って、機能若しくは機能の組を実施することができるプログラム若しくはソフトウェアパッケージの任意の要素に対応する。そのようなソフトウェア構成要素は、物理的エンティティ（端末、サーバ、ゲートウェイ、ルータ等）のデータプロセッサによって実行され、この物理的エンティティのハードウェアリソース（メモリ、記録媒体、通信バス、入力／出力電子ボード、ユーザインターフェース等）にアクセスすることができる。
【００３１】
同様に、ハードウェア構成要素は、関連するモジュールに関して本明細書において以下に説明されるものに従って、機能又は機能の組を実施することができるハードウェアアセンブリの任意の要素に対応する。ハードウェア構成要素は、プログラマブルハードウェア構成要素、又は、ソフトウェアを実行するための内蔵プロセッサを備える構成要素、例えば、集積回路、スマートカード、メモリカード、ファームウェアを実行するための電子カード等とすることができる。
【００３２】
本明細書において上記で説明された方法及び装置の各構成要素は必然的に、自らのソフトウェアモジュールを実現する。本明細書において上記で言及された種々の実施形態は、本発明を実施するために互いに組み合わせることができる。
【００３３】
特許請求の範囲によって定められるような保護の範囲を限定することなく、提案される方法及びデバイスを添付の図面に関連して例として以下に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の一実施形態による刺激方法の図である。
【図２】本発明の特定の特徴による補完的な刺激調整方法を示す図である。
【図３】本発明の方法を実施する特定のデバイスを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
１  包括的説明
既に説明したように、提案される方法は、双極電極を用いて行われる脳組織の局所刺激に関する。提案される方法において、重要な要素は電場の分布及び値であり、刺激強度ではない。すなわち、実際に、接点間の距離とともに、接点の配置が電場分布における決定的な要因である。提案される方法において最も重要なことは、電極設計の物理的パラメータを統合し、統合されたパラメータを考慮して、所定の電場を与えることである。所定の電場は、刺激中に測定される電位の値に依存する。
【００３６】
生物物理学的な観点から、ニューロンの膜電位に影響を及ぼすのは電場であり、刺激電流は直接影響を及ぼさない。それゆえ、刺激強度自体は、ニューロン活性化に関して無意味である。
【００３７】
開示される実施形態において、２つのタイプの刺激が提案される。これら２つのタイプの刺激は、主に、刺激時に加えられる（二相パルスの）周波数（「二相パルス周波数」とも呼ばれる）によって異なる。第１の場合においては、（０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚを含む）低い周波数が使用される。第２の場合においては、（比較的）高い周波数が使用される（約１Ｋｈｚ）。
【００３８】
いずれの場合も、例えば、マウス内の脳内電極によって誘発される等価ｉｎ  ｓｉｔｕ電場を計算し、ヒト脳組織内に相当する電場を誘発するために必要とされる刺激電流を評価することによって、最適な強度範囲をカイニン酸マウス脳組織からヒト脳組織へと変換することができる。
【００３９】
これは、刺激接点のそれぞれによって誘発される電位を計算し、重ね合わせの原理を適用して、空間内の各点における等価電位を計算することによって行うことができる。その後、電位の空間的勾配の逆数（opposite）として電場が計算される。マウス及びヒトの海馬ニューロンはサイズ及び神経生理学的特性が酷似しており、いずれも、印加される電場に対して神経生理学的反応（例えば、膜分極）を引き起こすため、マウスとヒトとの間のかかる電場値の変換を用いることができる。
【００４０】
脳内には２つの主なタイプ、すなわち、興奮性及び抑制性のニューロンが存在する。興奮性ニューロン（錐体）は、その神経伝達物質として主にグルタミン酸を使用し、軸索を伸ばしたニューロンの活動を増加させることができる。その一方で、抑制性ニューロン（通常、その神経伝達物質としてＧＡＢＡを使用する）は、軸索を伸ばしたニューロンの活動を減少させることになる。生理学的状況において、興奮と抑制との間に均衡がある。ＧＡＢＡ作動性ニューロンの調節不全は、興奮性プロセスと抑制性プロセスとの間の不均衡につながる。特定のタイプのニューロンからのみ到来する信号を記録することは困難な場合がある。そのような記録は、間接的なプロセスを用いて、すなわち、例えば、信号全体を測定し、その後、既知の信号を「差し引く」ことによって得ることができる。これが、提案される技法の数多くの適用例のうちの１つである。
【００４１】
したがって、組織興奮性のレベルに関するウインドウを設けて、興奮性ニューロン又は抑制性ニューロンのいずれかを特異的に活性化することが興味深い。提案される技法において、本発明者らは、これらのＧＡＢＡ作動性ニューロンが、特定の形態学的特性（伸長した軸索枝）及び電気生理学的特性（より脱分極した静止膜電位、より高い入力抵抗）を有し、それにより、強度の低い電気的刺激を受けて、より放電しやすくなるという事実を利用する。
【００４２】
提案される技法を図１に関連して示す。一般的に、提案される技法は、脳組織の所定領域の局所刺激方法に関する。この脳組織は少なくともＧＡＢＡ作動性（GABAergic）ニューロンタイプを含む。本方法は、所定の電気的強度（predetermined electric intensity, ＰＥＩ）と所定の二相パルス周波数（predetermined biphasic pulse frequency, ＰＢＰＦ）とによる一組の双極電極（set of bipolar electrodes, ＳＢＥ）の少なくとも１つのアクティベーションステップ（１０）を含み、電場（及び／又は電場分布（ＰＥＦ））を誘発する。この電場（及び／又は電場分布（ＰＥＦ））は、ＧＡＢＡ作動性タイプニューロンの活性化及び他のタイプのニューロンの最小限の活性化を誘発する。「最小限の活性化」という用語は、「他のタイプのニューロンの刺激がほとんどない」ことを表すシンプルで、簡潔な方法である。ニューロンのサイズ及び電極のサイズを考えると、電極はニューロンよりはるかに大きいため、脳組織内の特定のニューロンをターゲットとすることは難しいことが知られている。したがって、脳組織を刺激する際に、数多くのタイプのニューロンが刺激される可能性があることも知られている。本発明の目的は、これまでに述べたことを考慮して、（所定の電場（ＰＥＦ）及び／又は所定の電場分布をもたらす結果として）「他のタイプのニューロンの活性化がほとんどない」ようにする方法を提供することである。しかし、当然、電極が十分に小さい場合には、最小限の活性化というものは活性化が全くないというものになるであろう。
【００４３】
特定の特徴によれば、上記一組の双極電極のアクティベーションは、該双極電極に二相パルスを送ることを含む。各二相パルスは、約２００マイクロ秒にわたって継続する。
【００４４】
特定の特徴によれば、少なくとも１回のアクティベーションステップ（１０）の後に記録ステップ（２０）が続く。この記録ステップでは、上記一組の双極電極のアクティベーションに対する脳組織の反応（ＲＥＳＰ）が記録される。
【００４５】
包括的な実施形態において、複数のアクティベーションのうちの各アクティベーション（１０）の後に１回の記録（２０）が続く。アクティベーションは、所定の持続時間（３分〜７分、例えば、５分）にわたって継続し、得られた信号の測定値に関する記録が行われる。刺激の目的に照らして、所定数のアクティベーション（１０）及び記録（２０）が行われる。
【００４６】
別の実施形態において、数回のシミュレーション（１０）の後に一度の記録（２０）を行うことができる。この実施形態は、例えば、数回の刺激列の効果をモニタするのに有用である可能性があり、テスト対象の脳組織が記録デバイス又はシステムに接続されたままである必要はない。これはまた、脳組織の興奮性の経時的変動を理解しようとするのに有用な場合がある。
【００４７】
そして、神経ネットワーク興奮性指標（Neural Network Excitability Index, ＮＮＥＩ）を計算するために、刺激後（アクティベーション後）に記録される種々の反応を計算することができる。この指標は、刺激下にある脳組織を特徴付けるために使用される場合がある。そのような指標は、その後、種々の作業において使用される場合がある。
【００４８】
特定の実施形態によれば、提案される方法は２度使用される。より具体的には、この実施形態において、本方法は、
上記一組の双極電極のアクティベーション（１０）に対する脳組織の反応（ＲＥＳＰ）が記録される記録ステップ（２０）が続き、上記所定の双極パルス周波数（predetermined bipolar pulse frequency, ＰＢＰＦ）は０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚを含み、上記所定数の応答（ＲＥＳＰ）の組を送り、
上記応答（ＲＥＳＰ）の組に応じて、上記脳組織の少なくとも１つの小領域に関する神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）を計算するステップと、
上記脳組織の少なくとも１つの小領域についての上記神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）の値が０．５より大きいときに、所定の数のアクティベーションステップ（１０）の組であって、上記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は約１ｋＨｚである、ステップの組と
を含む。
【００４９】
２  第１の実施形態の説明
この第１の実施形態において、比較的低い二相パルス周波数（０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚ）における、提案される方法の一例が開示される。
【００５０】
本方法のこの実施形態において、その目的は、所与の数の刺激後誘発反応を得ること（記録すること）（すなわち、刺激直後の信号を取得し、記録すること）である。この実施形態において、１分〜５分にわたって継続する低強度の電気的刺激列が用いられる。
【００５１】
ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンを選択的に活性化するために、マウス脳組織内の４００マイクロメートルだけ離間された脳内双極電極と、１２０マイクロメートルの接点径とを用いて、約１．２マイクロアンペアほど、強度が徐々に調整される。組織ごとに組織特性は異なる場合があるので、所与のパラメータを用いて１．２マイクロアンペアの値を直接使用することは適していない場合がある。双極電極及び接点の配置に応じて、その値は他のパラメータの場合に異なることがある。
【００５２】
本方法は、組織内に電極を埋め込むことを対象としないため、外科的方法ではないことに留意されたい。その代わりに、脳組織内に既に埋め込まれている双極電極が使用される。
【００５３】
ヒト脳組織において、使用される強度は約０．３ミリアンペアである（ステレオ脳波記録法（ｓＥＥＧ：stereoelectroencephalography）頭蓋内電極が使用され、１．５ｍｍだけ離間された、高さ２ｍｍ、直径０．８ｍｍの接点を備える特定の場合）。
【００５４】
全ての場合に（マウス脳組織、ヒト脳組織）、全二相パルス幅は２００マイクロ秒（位相あたり１００マイクロ秒）である。二相パルス周波数は０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚを含み、ＧＡＢＡ作動性ニューロンの反応に適合する。すなわち、これより高い周波数では、各刺激パルスに対する系統的反応をトリガすることができない。特定の事例では、最適な刺激強度を設定するのを支援するために、頭蓋内ＥＥＧ（ＬＦＰすなわち局所電場電位（local field potential））が同時に記録される。
【００５５】
図２に関連して説明されるこの実施形態において、所与のパラメータ（すなわち、電極）を考慮して、そして対象である脳組織を考慮して正確な強度を求めるために、以下の方法が適用される。
・刺激パルスの強度（ＥＩ）を徐々に増加させ（Ｐ０１）、その間、各パルスに対するＬＦＰ反応が記録され（Ｐ０２）、その後、電場（ＥＦ）が誘発される。
・ＬＦＰ反応に基づいて、最適な強度範囲（ＯＩＲ）が以下のように数値計算される（Ｐ０３）。最適な強度範囲において、各刺激パルスが刺激後抑制性反応（ＬＦＰ信号における負の偏差）を系統的にトリガし、より低い強度値の場合、刺激後抑制性反応がトリガされないか、又は系統的にトリガされず、より高い強度値の場合、グルタミン酸作動性（興奮性）ニューロンも補充され、純粋な刺激後抑制性反応が消失するので、ＬＦＰ信号内の負の偏差は、加えられた強度（ＩＥ）が範囲内にあることを意味する。
・最適な強度範囲（ＯＩＲ）が数値計算されると、使用可能な刺激後反応の所定の数の反応（ＲＥＳＰ）について取得するために、約２、３分の持続時間にわたって刺激列が送られる。これは、刺激後反応を得るための、図１に関連して提示された記録方法に対応し、最適な強度範囲（ＯＩＲ）のいくつかの強度値が所定の電気的強度（ＰＥＩ）として使用され、刺激後反応はまた、ＬＦＰ反応である（これは、同じ種類の反応である）。
【００５６】
所定の数の反応（ＲＥＳＰ）は、使用可能な統計的指標を導出するのに十分でなければならない。所定の数は１００〜５００を含むことができ、平均の使用可能な数は約３００である（すなわち、取得するのに長すぎない）。
【００５７】
これらの反応は記録され、それ自体において、脳組織興奮性を特徴付けるために使用することができる。そのような特徴付けの一例は以下の通りである。
・刺激後誘発反応（約３００）を用いて、０〜１の値を有する指標（ＮＮＥＩ：「神経ネットワーク興奮性指標」）を計算する。この指標は、記録された反応の位相コヒーレンスを定量化する。指標を得る方法は上記で説明したとおりである。
・０に近いＮＮＥＩ値は、弱い興奮性である組織を特徴付け、高いＮＮＥＩ値（例えば、０．５以上）は、高い興奮性の組織を特徴付ける。
【００５８】
２．１  神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）の計算
ＮＮＥＩは、信号の中の位相類似性を測定する正規化された量（０から１の範囲に及ぶ）である。これは、信号内に存在する振動性成分の振幅及び位相の両方を与えるフーリエ変換（ＦＴ）から導かれる。実際には、ＮＮＥＩ計算は３つのステップを伴う。
・周期的なパルス刺激中に記録された反応（ＲＥＳＰ）に含まれるＬＦＰ信号を複数の反応時期ｓに分割する、
・各時期ｓに、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を適用し、その周波数成分の振幅及び位相の両方を複素数値係数として生成する、
・各刺激周波数ｆにおいて、複数の時期にわたる、その大きさによって正規化されたこれらの複素係数の平均として、位相クラスタリング指標（ＰＣＩ）が計算される。
【数２】
2019510568.tif 000004
・ＮＮＥＩ＝１−ＰＣＩ（ｆｓ）によって、上記神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）を得る。
【００５９】
実際には、ＰＣＩ（ｆ）はランダムに分布した位相の場合に０に近く、コヒーレント位相の場合に１に近い。最後に、ＰＣＩ（ｆｓ）から、興奮性レベルに一致する指標を導くために、ＮＮＥＩはＮＮＥＩ＝１−ＰＣＩ（ｆｓ）によって定められる。ただし、ｆｓは、刺激周波数を示す。ＮＮＥＩは、刺激強度が適切に調整されるという条件で、低い興奮性レベルにおいて低い値を示し、その場合、（刺激列の各パルスに時間同期した）ＬＦＰ誘発反応は類似の時間経過を有し、また、高い興奮性レベルにおいて高い値を示し、その場合、ＬＦＰは不規則な時間経過を有する。
【００６０】
２．２  最適な刺激強度を得るための統計的検定
最適な強度値は、刺激誘発ＬＦＰ反応間の相互相関が有意になり、それゆえ、帰無仮説
【数３】
2019510568.tif 000005
を棄却できる強度に対応する。提案される検定は、誘発反応Ｘ及びＹの任意の対ｉに関する線形相関係数の値
【数４】
2019510568.tif 000006
の計算から開始する。
【数５】
2019510568.tif 000007
の対数変換が導入される。
【数６】
2019510568.tif 000008
【００６１】
得られた確率変数γｉは、帰無仮説
【数７】
2019510568.tif 000009
下で平均が
【数８】
2019510568.tif 000010
であり、分散が
【数９】
2019510568.tif 000011
である正規分布であることを示すことができ、ただし、ｍは誘発ＬＦＰ反応のサイズ（サンプル数）である。
【００６２】
ｎ個のパルスの刺激列から記録される誘発反応の
【数１０】
2019510568.tif 000012
個の対にわたるγｉ値の和Γ（簡単にするために、独立していると見なされる）もガウス分布である。
【数１１】
2019510568.tif 000013
【００６３】
したがって、誘発反応間に相関がないという仮説に関する（１−ｐ）信頼度における採択域は、
【数１２】
2019510568.tif 000014
によって与えられる。ただし、ｚは正規化された変数である。区間［−２．５７６，＋２．５７６］の外側の値が、９９％信頼度において誘発反応間に相関があるという証拠を構成することになる（ｐ値＝０．０１、ｚ０．００５＝−２．５７６）。
【００６４】
ＮＮＥＩの変化は、３つの興奮性状態（低、中及び高）、及び３つの刺激強度値（最適値、最適値を３で割った値及び最適値の３倍の値）の場合にシミュレートされたＬＦＰから計算される。最適なＩ値（１．５ａ．ｕ）は、ｗ＝２．６に対応する（すなわち、統計的閾値２．５７６より少し高い）値であった。示されるように、この正確な強度の場合、ＮＮＥＩは、３つの興奮性状態を実効的に区別することができる。対照的に、強度が低すぎる（ｗ≪２．５７６）か、又は高すぎる（ｗ≫２．５７６）とき、ＮＮＥＩ値は、そのモデルにおいて興奮性レベルを示さない。
【００６５】
３  第２の実施形態の説明
本方法のこの実施形態において、その目的は、所与の数の刺激後反応を取得すること（記録すること）（すなわち、刺激後の信号を取得し、その後、記録すること）である。この実施形態において、ＮＮＥＩより高い強度の列が、それぞれ数分（例えば、５分）にわたって継続する列の反復内にある。刺激列は、数分だけ分離される。周波数は約１０００Ｈｚであり、信号内に存在するマーカ（例えば、マウスにおける海馬発作波（ＨＰＤ：hippocampal paroxysmal discharges）、それは、興奮性が高くなるときに、より頻繁になり／持続時間が長くなる）の数を削減するために最適化される。
【００６６】
著しく低い刺激周波数（例えば、１００Ｈｚ）の場合、ＨＰＤの著しい減少は観測されない。パルス幅は、先行する実施形態と同様に、２００マイクロ秒である（二相パルスの全幅、位相ごとに１００マイクロ秒）。
【００６７】
この実施形態において、刺激の効率を定量化するために、マーカのタイプが選択される。マーカは、例えば、（カイニン酸）マウス内の海馬発作波（ＨＰＤ）とすることができる。
【００６８】
信号内に存在するマーカの数によって定量化されるような、刺激効率を評価するために、ＥＥＧ（例えば、頭蓋内ＥＥＧ（ＬＦＰ））が同時に記録される。
【００６９】
使用される強度は、マウス内の４００マイクロメートルだけ離間された脳内双極電極（撚線）及び１２０マイクロメートルの接点径の場合に５マイクロアンペア以上とすることができる（カイニン酸マウス内の１０マイクロアンペア〜２０マイクロアンペアの強度値の場合に著しいＨＰＤ減少が観測された）。
【００７０】
この実施形態において、所与のパラメータ（例えば、電極）を考慮して、そして研究対象である脳組織を考慮して正確な強度を得るために、以下の方法が適用される。
・刺激の強度を２〜３ブロックごとに（例えば、２ブロックごとに）徐々に増加させて、その間、２つの刺激パルス間のＥＥＧが記録される。
・ＨＰＤの数が、（刺激ブロック間の）ＥＥＧ記録ブロックごとに定量化される（単位時間あたりのＨＰＤの数）。
以下の刺激結果が得られる。
・最適な強度範囲において、刺激強度を増加させるとＨＰＤ速度が低下する。最適な強度範囲の外側では、ＨＰＤ速度の値は刺激によって変更されないか、増加する場合もある。
・正確な刺激極性では、ＨＰＤ速度の値は減少し、一方、他方の刺激極性では、マーカの発生率が増加する（例えば、単位時間あたりのスパイク又はＨＰＤの数が増加する）可能性がある。それゆえ、これは、マーカの数が増加する領域の過剰興奮性を探索する方法として使用することもできる。
【００７１】
４  対応するデバイスの説明
別の実施形態において、提案される技法はデバイスにも関連する。そのデバイスは、上記の方法が使用されるときに生じる刺激効果を記録するために、ｉｎ  ｓｉｔｕで使用することができる。より一般的には、デバイスは、上記の方法を実施するために必要な手段を備える。典型的な例は、患者において上記の方法を使用することであり、該患者は頭蓋内電極を既に埋め込まれている。従来の環境（例えば、病院の外部）において刺激の効果を記録することへの関心が生じる場合がある。提案されるデバイスは、その際、電極に接続することができ、要求される結果を考慮して、所定の方式、例えば、低い周波数の二相パルスを使用する方式（方法の第１の実施形態）又は高い周波数の二相パルスを使用する方式（方法の第２の実施形態）又は両方の方法の１つ以上の繰り返しを実施する方式に応じて、刺激衝撃を電極に伝達するために使用することができる。したがって、そのデバイスはウェアラブルとすることができる。そのデバイスは図３に関連して説明される。
【００７２】
具体的には、このタイプのデバイス（ＤＲＳ）は、メモリ（Ｍ）に接続されるプロセッサ（Ｐ）を備える。このメモリは、提案される方法に従って、電気的刺激を送り込むための命令の少なくとも１つの組を含む。プロセッサは、少なくとも１つの電流供給モジュール（ＣＤＭ）への接続を備えている。電流供給モジュール（ＣＤＭ）は、患者に既に設置されている頭蓋内電極（ＩＥ）に接続可能である。プロセッサ（Ｐ）、回路、電流供給モジュール（ＣＤＭ）及びデバイスの他の構成要素は、電源（ＰＳ）に接続される。電源（ＰＳ）は、内部電池又は外部電池の形をとることができる。電池は、例えば、デバイスの構成要素が機能するのに適した電流を供給することができる、イオンポリマー電池等である。
【００７３】
また、デバイスは、付加機能を実施するための複数のインターフェース（ＩｎＦｓ）を備えることもできる。したがって、そのデバイスは、少なくとも１つの記録デバイス又はシステムに接続される第１の通信インターフェース（ＣＩ）を備えることができる。この第１の通信インターフェース（ＣＩ）は２つの機能を有することができる。第１の機能は、記録デバイスに、刺激のパラメータに関連するデータを送信することである。これは、記録デバイスがこれらのパラメータに応じて自らを較正する必要があるときに有用である可能性がある。第２の機能は、記録デバイスから、記録されたデータを受信することである。例えば、記録デバイスがＥＥＧヘルメットであるとき、記録デバイスは、記録されたデータを別のデバイスに送信することが必要な場合がある。それゆえ、刺激デバイスは、記録ユニットの役割を果たすことができる。これは、例えば、スタンドアローンの実施態様の場合に有用である。その際、患者は特定の場所に属する必要はなく、自律的なままである。そのような事例では、その際、インターフェースが、記録デバイスによって必要とされる電流を供給するための電力供給源も備えると考えることができる。
【００７４】
また、そのデバイスは、１つ又は２つのマスストレージインターフェース（ＭＳＩ＃１、ＭＳＩ＃２）を備えることができる。これらのインターフェースは、いくつかの目的のために使用することができる。第１のインターフェース（ＭＳＩ＃１）は、外部記録デバイスを使用すること、又は内蔵記録デバイスを使用することのいずれかによって、自ら刺激を記録する。第２のインターフェース（ＭＳＩ＃２）は、例えば、マイクロコードプログラムを更新することによって、又は新たなパラメータを含むファイルを送信することによって、デバイスが新たな刺激パラメータを受信できるようにする。
【００７５】
そのデバイスは画面（ＳＣＲ）を備えることもできる。この画面は、電源（例えば、電池）の状態及び刺激の種々のパラメータを確認するのに適している場合がある。そのデバイスは、外部記録デバイス又はシステム（ＥＥＧヘルメット等）にリンクされるときに、記録命令を記録デバイスに送信する手段も備える。これらの手段は、例えば、シリアルインターフェース又はＵＳＢインターフェースである。これらの命令は、例えば、１つ又はいくつかの刺激列後に得られた信号を記録するために、刺激列の最後（刺激期間の最後）に送信される。また、そのデバイスは、記録デバイスによって受信された信号を解析する手段も備える。これに関連して、そのデバイスは、例えば、神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）、又は信号内に存在するマーカの数を計算するために、受信された信号を処理する手段も備えることができる。これらの手段は、専用プロセッサの形をとることができる。画面（ＳＣＲ）は、その際、指標又はマーカを表示するために使用することができる。
【００７６】
それらの手段は、上記の方法を実施するためのハードウェア又はソフトウェアモジュールを備える、プロセッサによって駆動される（又はプロセッサに含まれる）。
【００７７】
さらに、そのデバイスは、通信インターフェース（ＣＩ）にリンクされる通信手段を備えることもできる。これらの手段は、ＷｉＦｉ又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）（ｌｏｗ  ｅｎｅｒｇｙ）モジュールの形をとることができる。これらの手段の目的は、例えば、スマートフォン又はタブレット又はサーバの場合がある別のデバイスと通信するのを可能にすることである。その際、結果の解析、又は指標及び／又はマーカの計算は、他のデバイスによって行うことができる。これはいくつかの利点を有する。その際、刺激デバイスは製造するのが安価になり、広範な状況において使用することができる。別の利点は、刺激デバイスによって生成された種々のデータを記録するために他のデバイスの記憶空間を使用できることである。別の利点は、デバイスをリモートで管理できることである。
【００７８】
当然、そのデバイスは、提案される方法を実施するための全ての必要な手段を備える。このために、脳組織の所定の領域を刺激する局所刺激デバイスが提案され、上記脳組織は少なくともＧＡＢＡ作動性ニューロンタイプを含む。このデバイスは、所定の電気的強度及び所定の二相パルス周波数（ＰＢＰＦ）による、一組の双極電極（ＳＢＥ）のアクティベーション手段（１０）を備え、所定の電場を送り、該所定の電場（ＰＥＦ）は、上記ＧＡＢＡ作動性タイプニューロンの支配的な活性化を誘発する。
【００７９】
特定の実施形態において、上記一組の双極電極のアクティベーション手段は、上記双極電極に、二相パルスを送ることを含み、各二相パルスは、約２００マイクロ秒にわたって継続する。
【００８０】
特定の実施形態において、上記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚを含む。
【００８１】
特定の実施形態において、上記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は約１ｋＨｚである。
【００８２】
特定の実施形態において、そのデバイスは、記録手段（２０）を備え、その記録手段によって、アクティベーション手段による上記一組の双極電極の上記アクティベーション（１０）に対する脳組織の反応（ＲＥＳＰ）が記録される。
【００８３】
特定の実施形態において、そのデバイスは、上記記録手段によって以前に記録された複数の反応（ＲＥＳＰ）に基づいて、神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）を計算する計算手段を備える。
【００８４】
特定の実施形態において、計算手段は、
・周期的なパルス刺激中に記録された反応（ＲＥＳＰ）に含まれるＬＦＰ信号を複数の反応時期ｓに分割することと、
・各時期ｓに、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を適用し、その周波数成分の振幅及び位相の両方を複素数値係数として生成することと、
・各刺激周波数ｆにおいて、複数の時期にわたる、その大きさによって正規化されたこれらの複素係数の平均として、位相クラスタリング指標（ＰＣＩ）が計算されることと、
【数１３】
2019510568.tif 000015
・ＮＮＥＩ＝１−ＰＣＩ（ｆｓ）により上記神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）を得ることと
を行う手段を備える。
【００８５】
特定の実施形態において、アクティベーション手段は、アクティベーション手段のアクティベーションの持続時間が３分〜７分にわたって継続するように構成される。
【００８６】
特定の実施形態において、アクティベーション手段は、上記一組の双極電極の約３００回のアクティベーションを実行するように構成され、それぞれに後続して記録手段がアクティベートされ、上記一組の双極電極の先行するアクティベーションに対する脳組織の反応が記録される。
【００８７】
特定の実施形態において、上記デバイスは、
・上記一組の双極電極（ＳＢＥ）の所定数のアクティベーション（１０）の組を実行することであって、各アクティベーション（１０）後に、上記一組の双極電極の上記アクティベーション（１０）に対する脳組織の反応（ＲＥＳＰ）を記録する（２０）記録手段を使用し、上記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は０．５Ｈｚ〜１０Ｈｚを含み、上記所定の数の反応（ＲＥＳＰ）の組を送る、実行することと、
・上記記録手段によって記録された上記反応（ＲＥＳＰ）の組に応じて、上記脳組織の少なくとも１つの小領域に関する神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）を計算することと、
・上記脳組織の上記少なくとも１つ小領域に関する上記神経ネットワーク興奮性指標（ＮＮＥＩ）の値が０．５より大きいときに、所定数のアクティベーションステップ（１０）の組を実行することであって、上記所定の双極パルス周波数（ＰＢＰＦ）は約１ｋＨｚである、実行することと
を行う。
【図１】
2019510568.tif 000017
【図２】
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【図３】
2019510568.tif 000019
【国際調査報告】
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2019510568.tif 000021
2019510568.tif 000022