(57)【要約】  耐酸性カプセル剤は、少なくとも１つの硬カプセル剤シェルを含み、シェルが、酸基を有する腸溶性ポリマー、膜形成助剤、及びアルカリ性材料を含み、アルカリ性材料は、腸溶性ポリマーのカルボン酸基のイオン化度が１５％未満となる量で存在する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの硬カプセル剤シェルを含む耐酸性カプセル剤であって、前記シェルが、酸基を有する少なくとも１種の腸溶性ポリマー、膜形成助剤、及びアルカリ性材料を含み、前記アルカリ性材料は、前記腸溶性ポリマーの前記カルボン酸基のイオン化度が１５％未満となる量で存在する、耐酸性カプセル剤。
【請求項２】
前記イオン化度が、１２％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは０．１％〜９％である、請求項１に記載の耐酸性カプセル剤。
【請求項３】
前記アルカリ性材料が、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リジン、アルギニン、カチオン性ポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の耐酸性カプセル剤。
【請求項４】
前記アルカリ性材料が揮発性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の耐酸性カプセル剤。
【請求項５】
前記アルカリ性材料が、アンモニア及びエタノールアミンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の耐酸性カプセル剤。
【請求項６】
前記腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、アクリルポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の耐酸性カプセル剤。
【請求項７】
前記膜形成助剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ジェランガム、カラギーナン、及びそれらの混合物、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、及びそれらの混合物からなる群、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の耐酸性カプセル剤。
【請求項８】
前記腸溶性ポリマーの前記膜形成助剤に対する重量比が、１．５〜３．５、好ましくは１．８〜２．８、より好ましくは２〜２．５である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の耐酸性カプセル剤。
【請求項９】
前記アルカリ性材料が、前記カプセル剤内に、室温で７０００ｐｐｍ未満、
好ましくは６５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１０００ｐｐｍ〜６４００ｐｐｍの量で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の耐酸性カプセル剤。
【請求項１０】
耐酸性カプセル剤であって、
１重量％〜１０重量％の量で存在する水、４０重量％〜９０重量％の量で存在するＨＰＭＣＡＳ、１０重量％〜５０重量％の量で存在する、ＨＰＭＣ及びＭＣからなる群から選択される膜形成助剤、並びに１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満の量で存在する、アンモニア及びエタノールアミンからなる群から選択されるアルカリ性材料から本質的になり、前記アルカリ性材料が、前記ＨＰＭＣＡＳのカルボン酸基のイオン化度が１５％未満となる量で存在する、耐酸性カプセル剤。
【請求項１１】
耐酸性硬カプセル剤シェルの製造のためのディップ成形プロセスであって、前記プロセスが、
ａ）酸基を有する腸溶性ポリマー、膜形成助剤、及びアルカリ性材料を含む、水性組成物を準備する工程であって、前記アルカリ性材料が、前記腸溶性ポリマーを前記水性組成物中に均質に分散するのに十分な量で存在する、準備する工程と、
ｂ）前記水性組成物中にモールドピンを浸漬する工程と、
ｃ）前記モールドピンの各々の上に膜が形成されるよう、前記水性組成物から前記モールドピンを引き出す工程と、
ｄ）前記膜を乾燥させ、前記モールドピンの各々の上に固形コーティングを形成する工程と、
ｅ）前記モールドピンから前記固形コーティングを除去し、カプセル剤シェルを提供する工程と、
ｆ）前記カプセル剤シェル内の前記腸溶性ポリマーの前記酸基のイオン化度が１５％未満となるよう、前記カプセル剤シェルからの前記アルカリ性材料の量を低減する工程と、を含む、プロセス。
【請求項１２】
前記アルカリ性材料除去工程（ｆ）が、有効成分除去工程である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記アルカリ除去工程（ｆ）が、３０℃〜８０℃、好ましくは３５℃〜７５℃の温度、及び３％〜８５％、好ましくは２０％〜８０％、より好ましくは３０％〜７０％の相対湿度（ＲＨ）で、前記カプセル剤シェルを弱く加熱するステップを含む、請求項１１又は１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記アルカリ除去工程（ｆ）が、前記カプセル剤シェルを、好ましくは前記弱い加熱と同時に回すことを、更に含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記アルカリ性材料除去工程（ｆ）を、１時間〜２０時間、好ましくは１．５時間〜１８時間、より好ましくは２時間〜１６時間の範囲の所定の時間にわたって実施する、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
未緩衝水と接触したときに前記カプセル剤内に入っている１種以上の薬剤の放出を遅延させ、好ましくはこれにより、６０分後に前記薬剤の２０重量％未満を脱塩水中に放出するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の耐酸性硬カプセル剤の使用。
【請求項１７】
前記カプセル剤内に入っている１種以上の薬剤の腸内放出により、ＵＳＰ溶出装置２（パドル）法に従って測定し、ｐＨ１．２では２時間後に前記薬剤の１０％未満を放出し、ｐＨ６．８では４５分後に前記薬剤の少なくとも８０％を放出するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の耐酸性硬カプセル剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬の使用に好適な新規な耐酸性硬カプセル剤、その製造プロセス、並びに、このようなカプセル剤の使用、具体的には限定的ではないが、医薬、獣医科製品、食品及びサプリメントの、ヒト又は動物から選択される対象への経口投与のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬硬カプセル剤は、一般に、ディップ成形プロセスを使用することによって製造される。このプロセスにおいて、ピンによるモールドが、水系膜形成組成物中に浸漬される。その後、ピン上に付着した組成物をゲル化することによって、膜を形成する。次に、この膜を乾燥し、ピンを取り去り、所望の長さに切り取る。こうして、カプセル剤のキャップ及び本体が得られ、これに後で物質を充填し入れ子式に互いに結合することができ、これにより、充填した、医薬硬カプセル剤が得られる。このプロセスを開示している特許文献としては、例えば、米国特許第５２６４２２３号、米国特許第５７５６１２３号及び米国特許第５７５６１２３号を見ることができる。
【０００３】
医薬カプセル剤は、ヒト及び動物への投与のための経口剤形として、医薬分野において広く使用されている。いくつかの用途については、カプセル剤は、患者の腹部の内に壊れることなく留まり、封入した内容物を内に放出しないよう、耐酸性であることが望ましい。したがって、耐酸性カプセル剤は、酸性環境において不安定な物質、又は深刻な胃の副作用を伴うＮＳＡＩＤのような物質の投与に有用である。
【０００４】
従来、カプセル剤への耐酸性の付与の問題には、非耐酸性カプセル剤を腸溶性膜でコーティングすることによって取り組んでいた。腸溶性膜は、水溶性がｐＨ依存性である公知の耐酸性材料を含む。典型的には、これらの材料はカルボン基含有ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、カルボキシル基含有アクリルコポリマー、及びシェラックである。これらの材料は、胃の条件下（従来的にはｐＨ１．２により模擬（simulated））で水不溶性であり、腸の条件下（従来的にはｐＨ６．８により模擬）で水に易溶性である。
【０００５】
コーティング溶液の欠点は、典型的には、コーティング製造プロセスの複雑さ及びコスト、それを効果的に実施するために必要とされる高度の専門技術、製造サイクルの終点での、すなわちカプセル剤が既に充填された後のコーティングが必須であること、並びに最後に、カプセル剤を溶媒系コーティング組成物と接触させる必要性があり、乾燥後にカプセル剤表面上に毒性の溶媒残留分が残り得ることに代表される。
【０００６】
非コーティング腸溶性医薬硬カプセル剤、すなわち、シェルが胃に対する耐性を既に示しており、それ自体、いずれのコーティング工程も必要としない、硬カプセル剤の開発の試みも知られている。このような方法の１つに２重浸漬法があり、従来のピンを２回、少なくとも１回、１つ以上の有機溶媒中に溶出した腸溶性ポリマーの溶液中に浸漬するというものである。二重浸漬法に使用されるポリマーは、従来のコーティングプロセスに使用される同じポリマーである。
【０００７】
しかし、二重浸漬プロセスには、そのために開発した生産設備が必要とされ、これには極めて費用がかかる。加えて、浸漬溶液中の有機溶媒の使用の問題は克服されず、これにより更に、環境及び健康の安全確保について深刻な懸念が生じる。
【０００８】
かさ高い耐酸性カプセル剤を得るための他の試みは、米国特許公開第２０１５０５０３３４（Ａ１）号に例示されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とジェランガムとの特定の比率での組み合わせによってなされた。
【０００９】
耐酸性カプセル剤を得るための更に代替的な試みは、米国特許第８７１０１０５（Ｂ２）号に例示されるように、腸溶性ポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＰの、カプセル剤形成助剤、例えばＨＰＭＣ又はメチルセルロース（ＭＣ）との、中和剤と組み合わせによってなされた。
【００１０】
しかし、中和剤の添加は、腸溶性ポリマーの効果的な可溶化を可能とすることによりカプセル剤作製プロセスにおいて有益であるが、特に水による投与（その経口投与が典型的）の場合、カプセル剤の溶出プロファイルに、悪影響を及ぼし得る。理論に束縛されるものではないが、カプセル剤シェルが水と接触すると、腸溶性ポリマーは、残留アルカリ性材料の水和時（カプセル剤製造中の水性状態にあるときと同様）に、効果的に再可溶化し、その結果、カプセル剤内に入っている薬剤の放出プロファイルを変更し得ると考えられる。
【００１１】
これにより、その耐酸性及び／若しくは腸溶性が向上した耐酸性カプセル剤、並びに／又は、水によりカプセルを投与する場合などのより高いｐＨであっても保持されている（すなわち悪影響を受けない）、耐酸性カプセル剤を得る必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【００１２】
耐酸性カプセル剤は、少なくとも１つの硬カプセル剤シェルを含み、このシェルは、カルボン酸基を有する少なくとも１つの腸溶性ポリマー、膜形成助剤、及びアルカリ性材料を含み、このアルカリ性材料は、腸溶性ポリマーのカルボン酸基のイオン化度が１５％未満となる量で存在する。
【００１３】
一実施形態では、イオン化度が、１２％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは０．１％〜９％である。
【００１４】
一実施形態では、アルカリ性材料は、アンモニア（アンモニア水（ammonium hydroxide）とも呼ばれる）、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リジン、アルギニン、カチオン性ポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１５】
一実施形態では、アルカリ性材料は揮発性である。
【００１６】
一実施形態では、アルカリ性材料は、アンモニア及びエタノールアミンからなる群から選択される。好ましい実施形態では、アルカリ性材料はアンモニアである。
【００１７】
一実施形態では、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、アクリルポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１８】
一実施形態では、膜形成助剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ジェランガム、カラギーナン、及びこれらの混合物、好ましくはＨＰＭＣ、ＭＣ、及びこれらの混合物からなる群、更にはＨＰＭＣから選択される。
【００１９】
一実施形態では、腸溶性ポリマーの膜形成助剤に対する重量比が、１．５〜３．５、好ましくは１．８〜２．８、より好ましくは２〜２．５である。
【００２０】
一実施形態では、アルカリ性材料は、カプセル剤内に、室温で７０００ｐｐｍ未満、好ましくは６５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１０００ｐｐｍ〜６４００ｐｐｍの量で存在する。
【００２１】
一実施形態では、耐酸性カプセル剤は、１重量％〜２０重量％の量で存在する水、４０重量％〜９０重量％の量で存在するＨＰＭＣＡＳ、１０重量％〜５０重量％の量で存在するＨＰＭＣ及びＭＣからなる群から選択される膜形成助剤、並びに１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満の量で存在するアンモニア及びエタノールアミンからなる群から選択されるアルカリ性材料から本質的になり、上記アルカリ性材料は、上記ＨＰＭＣＡＳのカルボン酸基のイオン化度が１５％未満となる量で存在する。
【００２２】
耐酸性硬カプセル剤シェルの製造のためのディップ成形プロセスは、
ａ）カルボン酸基を有する腸溶性ポリマー、膜形成助剤、及びアルカリ性材料を含む、水性組成物を準備する工程であって、アルカリ性材料が、腸溶性ポリマーを水性組成物中に均質に分散するのに十分な量で存在する、準備する工程と、
ｂ）水性組成物中にモールドピンを浸漬する工程と、
ｃ）モールドピンの各々の上に膜が形成されるよう、水性組成物からモールドピンを引き出す工程と、
ｄ）膜を乾燥させ、モールドピンの各々の上に固形コーティングを形成する工程と、
ｅ）モールドピンから固形コーティングを除去し、カプセル剤シェルを提供する工程と、
ｆ）カプセル剤シェル内の腸溶性ポリマーのカルボン酸基のイオン化度が１５％未満となるように、カプセル剤シェル内のアルカリ性材料の量を低減する工程と、を含む。
【００２３】
一実施形態では、アルカリ性材料の量を低減する工程（ｆ）は、有効成分除去工程（active removal step）である。
【００２４】
一実施形態では、アルカリ除去工程（ｆ）は、３０℃〜８０℃、好ましくは４５℃〜７５℃、好ましくは３５℃〜７０℃の温度、及び３％〜８５％、好ましくは２０％〜８０％、より好ましくは３０％〜７０％の相対湿度（ＲＨ）で、カプセル剤シェルを弱く加熱するステップを含む。あるいは、ＲＨを、３％〜１５％、好ましくは４％〜１０％としてもよいが、このような低いＲＨでは、更なる水分再平衡化ステップを導入することが、カプセル剤シェルのＬＯＤ（乾燥時の減少率）を所望のレベル（level）（典型的には約３〜５％のＬＯＤ）に、調整するために、望ましい場合がある。
【００２５】
一実施形態では、アルカリ除去工程（ｆ）は、カプセル剤シェルを、好ましくは弱い加熱と同時に回すことを、更に含む。
【００２６】
一実施形態では、アルカリ性材料除去工程（ｆ）を、１時間〜２０時間、好ましくは１．５時間〜１８時間、より好ましくは２時間〜１６時間の範囲の所定の時間にわたって実施する。
【００２７】
一実施形態では、耐酸性硬カプセル剤を、未緩衝水と接触させたときにカプセル剤内に入っている１種以上の薬剤の放出を遅延させるために使用し、好ましくはこれにより、６０分後に薬剤の２０％未満を脱塩水中に放出する。
【００２８】
一実施形態では、耐酸性硬カプセル剤を、カプセル剤内に入っている１種以上の薬剤の腸内放出のため使用し、典型的にはこれにより、ＵＳＰ溶出装置２（パドル）法を用いて測定したときに、ｐＨ１．２の模擬胃緩衝液（simulated gastric buffer）中では２時間後に薬剤の１０％未満を放出システム、ｐＨ６．８の模擬腸緩衝液中では４５分後に薬剤の少なくとも８０％を放出する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】脱塩水中での実施例の耐酸性カプセル剤からのアセトアミノフェン放出の、一連のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出曲線を示す。
【図２】胃液（gastric media）中での耐酸性カプセル剤からのアセトアミノフェン放出の、一連のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出曲線を示す。
【図３】実施例の１つについての、耐酸性カプセル剤からのアセトアミノフェン放出の、胃から腸への移行試験における一連のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
用語「ａ」及び／又は「ａｎ」とは、特定の要素を説明する場合、特定の要素のうちの「少なくとも１つ」を意図する。
【００３１】
用語「薬剤」とは、１つ以上の治療上の又は予防上の利点を対象にもたらす、１種以上の化合物を含む、薬物、医薬有効成分などを意図する。用語「薬剤」及び「薬物」は、本明細書で互換的に使用することができる。
【００３２】
用語「硬シェル」又は「硬カプセル剤シェル」とは、従来のカプセル剤充填装置を使用して薬剤で充填し、薬剤を封入するように、形状を維持することができるシェルを意図する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「２ピース型」硬カプセル剤とは、２つのシェルで作製した硬カプセル剤、典型的には、本体シェルに入れ子式に嵌め込み可能なキャップシェルを意図する。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「イオン化度」とは、腸溶性ポリマーの酸基（例えば、ＨＰＭＣＡＳポリマー中に存在するコハク酸基）の、負に帯電している百分率（例えば、アルカリ性材料（塩基など）で中和された百分率、又はプロトン化状態ではない百分率）を意味する。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「揮発性」とは、室温及び室内の圧力で容易に蒸発し得る材料を意味する。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「重量％」とは、場合により、材料の、組成物又はカプセル剤の総重量に対する重量を意味する。
【００３７】
本明細書で開示する寸法及び値は、列挙する正確な数値に厳しく限定されるものではないことを理解すべきである。むしろ、別段の指定がない限り、それぞれの該寸法は、列挙した値と、その値の周囲の機能的に同等の範囲との両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」と開示された寸法は、「約４０ｍｍ」（すなわち、４０ｍｍに近い実用的範囲にある全ての値）を意味することを意図する。
【００３８】
ここで、剤形物品の構造、機能、製造、及び使用の原理、並びに本明細書に開示される方法を全体的に理解するために、様々な実施形態を説明する。これらの実施形態の一例又は複数例を、添付の図面において例示する。当業者は、一実施例に関連して説明又は例示される特徴を、本開示からの一般論が適用されないその他の実施例の特徴と合わせることができることを即座に理解するであろう。
【００３９】
剤形物品
耐酸性カプセル剤は、硬質の収容体（container）又はシェルに薬剤が封入された固形剤形である。通常、カプセル剤シェルは、キャップ及び本体を含み、側壁、開放端部、及び閉鎖端部がある。シェル部の各側壁の長さは、一般的にカプセル剤の径よりも長い。したがって、本開示の硬カプセル剤は、硬カプセル剤の従来の定義から構造的には逸脱していない。「カプセル剤」は、空のカプセル剤及び充填されたカプセル剤の両方を指す。
【００４０】
耐酸性カプセル剤には、少なくとも３種の材料、すなわち、酸基を有する腸溶性ポリマー、膜形成助剤、及びアルカリ性材料が入っている。耐酸性カプセル剤の耐酸性は、カプセル剤シェル形成後のカプセル剤内のアルカリ性材料の除去又は中和により向上している。アルカリ性材料は水性の浸漬している組成物中に、腸溶性ポリマーを可溶化するのに十分な量で存在するが、アルカリ性材料は最終的なカプセル剤内に、腸溶性ポリマーの酸基のイオン化度が１５％未満となる量で存在する。
【００４１】
耐酸性カプセル剤に使用するのに好適な腸溶性ポリマーは、カプセル剤を作製するための従来のディップ成形プロセスを使用して製造しやすい、任意のものである。一実施形態では、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、アクリルポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される。本明細書で使用するのに好ましい腸溶性ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、及びＣＡＰからなる群から選択される。一実施形態では、腸溶性ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。一実施形態では、腸溶性ポリマー上の酸基は、カルボン酸基である。本明細書及び特許請求の範囲で使用するとき、用語「腸溶性ポリマー」とは、単一化学種（single species）のポリマー及び１種以上の腸溶性ポリマーの混合物の両方を包含する。
【００４２】
腸溶性ポリマーのｐＫａを決定するための方法は、５０％の脱塩水／５０％のメタノール／０．１モル濃度の塩化カリウムの、１００ｍＬの溶液中にて、約０．０１モル濃度の酸性基の濃度を２３℃で得るのに十分な量のポリマーを分散することを、含む。分散プロセス及び溶出プロセス全体にわたって、攪拌を維持する。次に、ｐＨ４．０、７．０及び１０．０の標準緩衝液により室温で較正したｐＨ電極を溶液中に沈め、撹拌を維持する。次に、塩酸などの強酸を、ｐＨを約３．０にするのに十分な量で、ポリマー溶液に添加する。次に、ポリマー溶液のｐＨを、添加した水酸化ナトリウムなどの塩基滴定剤の量の関数として、典型的には約１０マイクロモルのアリコートで添加し約９．０のｐＨ値に達するまで、記録する。ｐＨ対添加した塩基のモル数のプロットは、添加した塩基の関数としてｐＨが急上昇する酸性領域、添加した塩基の関数としてｐＨが比較的平坦な緩衝領域、及び添加する塩基の関数としてｐＨが再び急上昇するアルカリ性領域からなる。緩衝領域が特定されている前述の曲線における変曲点間の中点でのｐＨとして、ｐＫａを取得する。
【００４３】
腸溶性ポリマーは、所望のレベルの耐酸性を得るのに十分な量で存在する。典型的には、腸溶性ポリマーは、完成したカプセル剤内に、４０〜９０重量％、好ましくは５０〜８０重量％の量で存在する。
【００４４】
腸溶性ポリマー上の酸基の完成した耐酸性カプセル剤内でのイオン化度は、１５％未満となる。本明細書で使用するとき、用語「イオン化度」とは、腸溶性ポリマーの酸基（例えば、ＨＰＭＣＡＳポリマー中に存在するコハク酸基）の、イオン化した状態にある百分率（例えば、アルカリ性材料（塩基など）により中和された百分率、又はプロトン化した状態ではない百分率）を意味する。このパラメータを、イオン化度＝１００／（１＋１０ｐＫａ−ｐＨ）［式中、ｐＫａは、酸イオン化定数の、腸溶性ポリマー上のカルボン酸基に対する負の対数を指し、ｐＨは、較正したｐＨ電極を使用して測定したときの、溶液中のプロトン濃度又はヒドロニウム濃度の負の対数を指す。］として算出する。１種以上の腸溶性ポリマーが存在する場合、イオン化度の値を、各ポリマーからの個々のイオン化度の値の加重和として取得し、各値の加重は、各ポリマーの、組成物中に存在する腸溶性ポリマーの総量に対する分率による量（fractional amount）によって得られる。
【００４５】
完成したカプセル剤内の腸溶性ポリマーのイオン化度を決定するため、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの１：１の攪拌溶液中にて、完成したカプセル剤を１０ｍｇ／ｍＬの濃度に２３℃で溶出することにより、ｐＨを決定し、次に、ｐＨ４．０、７．０、及び１０．０の標準緩衝液により予め較正したｐＨ電極により、得られた溶液のｐＨを測定する。ポリマー上のイオン化した酸性基の、イオン化していない酸性基に対する比は、非緩衝溶媒中に溶出時には変化しないと想定する。このｐＨ値を、上記の式に使用する。同様に、水溶液中の腸溶性ポリマーのイオン化度を決定するため、水溶液のｐＨを測定し、その値を上記の式に使用する。
【００４６】
例えば、ポリビニルアセテートフタレートの酸基の場合、ｐＫａは約５．０である。これにより、イオン化度は、ｐＨの関数として、ｐＨ３．０で１％、ｐＨ４．０で９％、ｐＨ５．０で５０％、及びｐＨ６．０で９１％となる。一般に、水性組成物中での腸溶性ポリマーの中和度は、１〜９０重量％、好ましくは３０〜９０重量％、更により好ましくは６０〜９０重量％である。
【００４７】
耐酸性カプセル剤にはまた、膜形成助剤も入っている。膜形成助剤は、膜形成を可能にするために、ディップ成形ピン上の腸溶性ポリマーのセット（setting）を向上させる、従来のディップ成形プロセスにおける使用が容易な任意の材料である。用語「膜形成助剤」は、単一化学種の材料、又は材料の混合物を包含する。一実施形態では、膜形成助剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ジェランガム、カラギーナン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、膜形成助剤は、ＨＰＭＣ、ＭＣ、及びこれらの混合物からなる群から選択される。膜形成助剤は、最も好ましくはＨＰＭＣである。
【００４８】
完成したカプセル剤内に存在する膜形成助剤の量は、膜形成助剤のセット特性によって変わる。膜形成助剤がＨＰＭＣ又はＭＣである場合、膜形成助剤は、最終的なカプセル剤内に、１０〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％の範囲の量で存在する。一般に、膜形成助剤がＨＰＭＣ又はＭＣである場合、腸溶性ポリマーの膜形成助剤に対する重量比が、１．５〜３．５、好ましくは１．８〜２．８、より好ましくは２〜２．５である。ＨＰＭＣ又はＭＣを使用する１つの利点は、カラギーナン、ガム（例えばジェランガム）などのような更なるゲル化剤を処方から省くことができるという事実がある。好ましい実施形態では、本明細書に記載の完成したカプセル剤は、ゲル化剤を含まず、水、腸溶性ポリマー、ＨＰＭＣ及びＭＣからなる群から選択される膜形成助剤、並びに１種以上のアルカリ性材料から本質的になる。本明細書で使用するとき、「から本質的になる」とは、組成物、溶液、混合物、組み合わせなどを意味し、更なる成分を包含し得るが、これらの更なる成分が組成物、溶液、混合物、組み合わせなどの基本特性に大きな影響を及ぼさない場合にのみ、又は換言すれば、組成物、溶液、混合物、組み合わせなどが、更なる成分を、その存在が本発明に対して「本質的」でない場合、包含し得ることを意味する。
【００４９】
ジェランガム又はカラギーナンなど、膜形成助剤のセット特性がより強い場合、より少ない膜形成助剤具が必要とされる。例えば、膜形成助剤がジェランガム又はカラギーナンである場合、膜形成助剤は、最終的なカプセル剤内に、０．１〜５．０重量％、好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲の量で存在する。
【００５０】
完成したカプセル剤にはまた、アルカリ性材料も入っている。しかし、アルカリ性材料の狙いは、カプセル剤の製造中の加工助剤としてのものであり、完成したカプセル剤内では機能しない。一実施形態では、アルカリ性材料は、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リジン、アルギニン、カチオン性ポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００５１】
特定の実施形態では、アルカリ性材料を、固形、未希釈の液体（neat liquid）、又は水性ヒドロキシド水溶液（aqueous hydroxide solution）であってもよい中性形態で水性組成物に添加する。例えば、アンモニアを、水性のアンモニア水の形態で水性組成物に添加してもよい。本発明者らは、必ずしも特定の理論に束縛されるものではないが、アルカリ性材料が、腸溶性ポリマー上の酸性基と反応して、イオン化した塩、例えば、腸溶性ポリマー上に存在するカルボン酸基のアンモニウム塩を形成すると考えている。カプセル剤内に存在する塩形態のアルカリ性材料を、その後、酸塩の中和により解離又は除去することができる。例えば、いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマー上のカルボン酸のアンモニウム塩を、アンモニウム対イオンからプロトンを受容することによって中和することができ、中和状態のカルボン酸及び中和状態のアンモニアが残り、その後、揮発により除去することができる。
【００５２】
好ましい実施形態では、アルカリ性材料は揮発性である。非常に好ましい実施形態では、アルカリ性材料は揮発性材料であり、蒸気圧が、室温（すなわち２５℃）で、好ましくは０．０４ｋＰａより高く、好ましくは４ｋＰａより高く、より好ましくは５ｋＰａより高く、更により好ましくは１０ｋＰａより高い。揮発性アルカリ性材料は、比較的穏便な方法によりカプセル剤シェルから除去することができるので、好ましい。アルカリ性材料が揮発性である一実施形態では、アルカリ性材料は、アンモニア及びエタノールアミンからなる群から選択される。好ましいアルカリ性材料はアンモニアである。
【００５３】
上述のように、アルカリ性材料の機能は、水性の浸漬している組成物中で腸溶性ポリマーを可溶化するための製造中の処理助剤としてのものであるが、他方、完成したカプセル剤内での機能はない。したがって、一実施形態では、アルカリ性材料は、完成したカプセル剤内に、室温で７０００ｐｐｍ未満、好ましくは６５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１０００ｐｐｍ〜６４００ｐｐｍの量で存在する。一実施形態では、完成したカプセル剤内に存在するアルカリ性材料の量は、７重量％未満であり、２重量％未満であってもよく、１重量％未満であってもよく、０．７５重量％未満であってもよい。好ましい実施形態では、完成したカプセル剤内に存在するアルカリ性材料の量は、０．５重量％未満である。
【００５４】
硬カプセル剤シェルは、カプセル剤に従来から使用されているか又は浸漬のために水性組成物中で使用されている、完成したカプセル剤の一部として残る、他の微量成分を任意選択的に更に含んでもよい。このような材料の例としては、界面活性剤、脱泡助剤、抗酸化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、ゲル化助剤、潤滑剤、及び可塑剤が挙げられる。
【００５５】
硬カプセル剤シェルにはまた、残留水も入っている。典型的には、このようなシェルは、例えば、２５重量％未満、好ましくは２０重量％未満、より好ましくは０重量％〜１４重量％、更により好ましくは１重量％〜１０重量％、より好ましくは２重量％〜７重量％の水を含む。
【００５６】
一実施形態では、カプセル剤は、二酸化チタンなどの着色剤又は乳白剤、並びに／又は鉱質着色剤（mineral colorant）、天然着色剤、及びタール着色剤などの着色剤を含む。一実施形態では、染着剤は、アゾ染料、キノフタロン染料、トリフェニルメタン染料、キサンテン染料、又はインジゴイド染料、酸化鉄又は水酸化物、二酸化チタン、又は天然染料、及びこれらの混合物から選択されるものであってよい。更なる例には、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマランス、Ｄ＋Ｃレッド３３、Ｄ＋Ｃレッド２２、Ｄ＋Ｃレッド２６、Ｄ＋Ｃレッド２８、Ｄ＋Ｃイエロー１０、イエロー２Ｇ、ＦＤ＋Ｃイエロー５、ＦＤ＋Ｃイエロー６、ＦＤ＋Ｃレッド３、ＦＤ＋Ｃレッド４０、ＦＤ＋Ｃブルー１、ＦＤ＋Ｃブルー２、ＦＤ＋Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロチン、アントシアニン、ターメリック、コチニール抽出物、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル、ベタニン、及びＣａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）真珠光沢顔料がある。Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により製造販売されており、二酸化チタン及び／又は酸化鉄（多くの国で認可された食品及び医薬着色剤）及び色担体（color carrier）としてのカリウムアルミニウムシリケートからなる。後者は、天然の、また広く認可された、「雲母」という名称でも知られているシリケートである。
【００５７】
一実施形態では、耐酸性カプセル剤を、未緩衝水と接触させたときにカプセル剤内に入っている１種以上の薬剤の放出を遅延させるために使用し、これにより、好ましくは６０分後に薬剤の２０重量％未満が脱塩水中で放出される。カプセル剤の溶出性能を、ＵＳＰ  ＩＩ溶出装置を使用して決定する。カプセル剤を薬剤で充填し、錘に取付け、３７℃の温度に保持した１Ｌの脱塩水で充填したＵＳＰ  ＩＩ溶出装置内に投入した。パドル速度を５０ｒｐｍに設定する。繰返し測定を行い、選択した時点での薬剤の平均放出を得る。
【００５８】
一実施形態では、耐酸性カプセル剤により、胃内溶出媒体（gastric dissolution media）に対する耐性が、ゼラチンカプセル剤及びＨＰＭＣなどの非腸溶性ポリマーから形成されたカプセル剤と比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれであっても向上する。一実施形態では、カプセル剤シェルがなす溶出による放出は、カプセル剤を錘に取付け、パドル速度を５０ｒｐｍに設定したＵＳＰ  ＩＩ溶出装置内に投入し、３７℃の温度に保持したｐＨ約１．２の模擬胃液（simulated gastric media）にさらしたとき、約２時間後に、封入した全薬剤の約１０重量％未満である。
【００５９】
しかし、耐酸性カプセル剤は、腸内緩衝媒体（intestinal buffer media）にさらすとき、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれであっても溶解又は崩壊し、それにより、封入した薬剤を迅速に放出する。一実施形態では、溶出による放出は、カプセル剤を錘に取付け、パドル速度を５０ｒｐｍに設定したＵＳＰ  ＩＩ溶出装置内に投入し、３７℃の温度に保持したｐＨ約６．８の模擬腸内緩衝媒体（simulated intestinal buffer media）に投与して約４５分後に、封入した全薬剤の約８０重量％である。
【００６０】
一実施形態では、カプセル剤シェルが多数の（bulk）腸溶性を有しており、それらが溶出プロファイルを有する場合に、そのプロファイルが上記で報告された模擬胃内溶出媒体（simulated gastric dissolution media）及び模擬腸内溶出媒体（simulated intestinal dissolution media）における溶出プロファイルとの両方に適合する。腸内放出評価のための溶出試験を、以下のように実施することができる。薬剤を完成したカプセル剤内に充填した後、ＵＳＰ  ＩＩ溶出装置内で、３７℃の温度に保持したｐＨ１．２の緩衝液（０．０６３ＭのＨＣｌ）中に、カプセル剤を、２時間にわたって投入する。２時間で、溶出槽のｐＨを、リン酸二ナトリウム溶液の添加によりｐＨ６．８とし、最終的なリン酸塩濃度を０．２モル濃度とする。放出薬剤の濃度を様々な時点で測定し、胃内溶出媒体及び腸内溶出媒体（intestinal dissolution media）中で放出された薬剤の量を決定する。
【００６１】
作製方法
本開示によるカプセル剤は、典型的には、ディップ成形プロセスによって作製される。
【００６２】
耐酸性２ピース型硬カプセル剤を作製するためのディップ成形プロセスは、
ａ）腸溶性ポリマー、膜形成助剤、及びアルカリ性材料を含む、水性組成物を準備する工程であって、アルカリ性材料が、腸溶性ポリマーを水性組成物中に均質に分散するのに十分な量で存在する、準備する工程と、
ｂ）組成物中にモールドピンを浸漬する工程と、
ｃ）モールドピンの各々の上に膜が形成されるように、浸漬する組成物からモールドピンを引き出す工程と、
ｄ）膜を乾燥させ、モールドピンの上に固形コーティングを形成する工程と、
ｅ）モールドピンから固形コーティングを除去し、カプセル剤シェルを提供する工程と、
ｆ）カプセル剤シェル内のアルカリ性材料の量を低減する工程と、を含む。
【００６３】
工程（ａ）〜（ｆ）を、典型的には、示した順序で行う。しかし、工程（ｅ）の前に工程（ｆ）を行ってもよく、その場合、カプセル剤シェルがなおピンの上にあり、又は、カプセル剤シェルがピンの上にある間、更にはカプセル剤シェルをピンから除去した後の両方で行ってもよい。
【００６４】
本明細書で記載するとき、「完成したカプセル剤シェル」は、工程（ｆ）を完了したカプセル剤シェルである。
【００６５】
工程（ａ）において、水、腸溶性ポリマー、膜形成助剤、及びアルカリ性材料を組み合わせることにより、水性組成物を準備する。一実施形態では、水性組成物は、１０重量％〜２０重量％のＨＰＭＣＡＳなどの腸溶性ポリマー、及び３重量％〜１０重量％の膜形成助剤ＨＰＭＣを含む。工程（ａ）は、膜形成助剤（又は腸溶性ポリマー）の濃度の任意選択の調整を含んでもよく、所望の粘度に適合するよう行うことができる。水性組成物の好ましい粘度は、室温で約１０００〜３０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）、典型的には約１５００〜２５００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）の範囲であり、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＶ−ＩＩ粘度計により測定される。
【００６６】
アルカリ性材料は、腸溶性ポリマーを水性組成物中に均質に分散し、これによりモールドピンの上に均質な皮膜を得るよう、腸溶性ポリマーを水性組成物中に可溶化するのに十分な量で存在する。典型的には、水性組成物中の腸溶性ポリマー上のカルボン酸基のイオン化度が１〜９０重量％、好ましくは３０〜９０重量％、更により好ましくは６０〜９０重量％の範囲となるのに十分な量で、アルカリ性材料を添加する。好ましく存在する量のアルカリ性材料により、撹拌した後で肉眼によって観察可能な視認できる固形分のない、腸溶性ポリマーの水性組成物が得られる。未溶出粒子の分散体から水性溶液への移行は、目視観察（肉眼による観察）、濁度、及び／又は顕微鏡測定によって評価されるように、水性組成物中のほぼ全ての明らかな微粒子材料の消失によって識別可能である。ＨＰＭＣＡＳ−Ｌについては、周囲温度で、粒子の懸濁物から水性溶液への移行は、約６０％のイオン化度で起こる。好ましい実施形態では、水性組成物のｐＨは、５．７〜８、より好ましくは５．９〜６．５である。本明細書で使用するとき、分散体は、異なる組成の連続相中に粒子が分散している系である。固形分分散体は、少なくとも１つの固形分成分が別の固形分成分中に分散している系である。分子分散体は、少なくとも１つの成分が別の成分を介して分子レベルで均質に又は実質的に均質に分散している系である。また、本明細書で使用するとき、溶液は、２種以上の物質から構成された、均質又は実質的に均質な混合物である。更に、本明細書で使用するとき、懸濁物は、液体媒体又は気体媒体中に非常に小さい粒子を実質的に均質に分散した不均質な混合物である。
【００６７】
特定の実施形態では、約１重量％以上、特定の実施形態では約３０重量％以上、他の実施形態では約６０重量％以上の、水性組成物中での腸溶性ポリマー上のカルボン酸基のイオン化度を得るのに十分な量で、アルカリ性材料を添加する。好ましく存在する量のアルカリ性材料により、撹拌した後で肉眼によって観察可能な視認できる固形分のない、腸溶性ポリマーの水性組成物が得られる。特定の実施形態では、水性組成物のｐＨは、少なくとも５、又は少なくとも５．６、又は少なくとも５．６５であり、又は５．６５より高い。
【００６８】
また、水性組成物（及び得られた硬カプセル剤シェル）は、他の微量成分、例えば、二酸化チタン並びに／又は鉱質着色剤、天然着色剤、及びタール着色剤、酸化防止剤などの着色剤を、任意選択的に更に含むことができる。一実施形態では、染着剤又はこれらの混合物は、水性組成物の総重量に対して、約０〜約５重量％、例えば、約０〜約２．５％重量％、及び約０〜約１．５重量％の範囲の量で存在する。
【００６９】
工程（ｂ）において、モールドピンを、水性組成物中に浸漬する。水性組成物及びモールドピンの相対温度は、モールドピンを水性組成物中に浸漬した時、モールドピンの上に膜形成をもたらすよう、選択される。好ましい実施形態では、膜形成助剤を熱ゲル化し、膜形成助剤は、ＭＣ又はＨＰＭＣである。この実施形態では、モールドピンを浸漬した時点で、水性組成物を、２５℃〜４５℃、好ましくは３０℃〜４０℃の温度に維持する。工程（ｃ）において、浸漬している組成物を、典型的には３０℃〜６０℃であるそのゲル化温度より低い、１０℃〜１．０℃、好ましくは６℃〜２．０℃の温度に維持する。例えば、浸漬している組成物のゲル化温度が約３６．０℃である場合、例えば約３４．０℃の温度に、それを維持することができる。典型的には、このような実施形態では、膜形成を熱ゲル化によって達成し、水性組成物のゲル化温度より高い温度までモールドピンを予備加熱した後に、浸漬工程とする。予備加熱したピンの温度範囲は５５〜１００℃であり、これがモールドピンを浸漬した際のモールドピン温度であることを、意味する。好ましくは、モールドピンの温度は、６０〜９５℃、より好ましくは７０〜９５℃、より好ましくは８０℃〜９５℃、より好ましくは８５〜９５℃、更により好ましくは９０〜９５℃である。このような温度を、所望のカプセル剤サイズに従って選択することが好ましい。「カプセル剤サイズに従って」とは、ピン寸法が小さいほど高温になることを意味する。
【００７０】
したがって、ＨＰＭＣ又はＭＣの使用による利点は、浸漬プロセス中にピンを水性組成物よりも暖かい温度に加熱することで、水性組成物を相対的に低い組成物温度にすることが可能なことである。また、このような膜形成ポリマーの利点は、水性組成物中で腸溶性ポリマーを十分に中和するのに必要なアルカリ性材料の全体量の低減である。したがって、ＨＰＭＣによる熱ゲル化プロセスとしては、浸漬組成物をゲル化より低い温度に維持し、ただし、ゲル化より高い温度にてモールドピンを加熱した後で、その中に沈めるプロセスが特に好ましく、本明細書で記載の物理的に安定な硬カプセル剤の作製のために選択される。
【００７１】
特定の実施形態では、水溶液中に浸漬することにより工程（ｂ）に従って、完成したカプセル剤シェルを製造する。このようにして調剤した完成したカプセル剤シェルの有し得る利点は、未溶出微粒子材料がないこと及び優れた機械的特性により、極小化した表面粗さを示すことである。
【００７２】
あるいは、膜形成助剤を、カラギーナン又はジェランガムなどの材料としてもよく、これにより、増粘し、又は更に冷却時にゲル化する。このような膜形成助剤を使用する場合、「低温ゲル化」プロセスを使用し、水性組成物を温かい温度に維持し、水性組成物中に浸漬する際に、水性組成物よりも低温にモールドピンを維持する。
【００７３】
工程（ｃ）において、モールドピンの各々の上に膜が形成されるように、水性組成物からモールドピンを引き出す。水性組成物から引き抜いた後、従来のカプセル剤ディップ成形プロセスに従って、「トップダウン（top−down）」の浸漬位置から「トップアップ（top−up）」の乾燥位置まで、モールドピンを回すことができる。この工程において、工程（ｃ）の浸漬位置に対して約１８０℃の水平軸の周りで、ピンを回転させる。
【００７４】
工程（ｄ）において、モールドピンの上の膜を、乾燥させる。乾燥させる工程（ｄ）の狙いは、モールドピンの上のカプセル剤シェル内の水含有量（「水分」とも呼ぶ）を低減することである。一実施形態では、ピンの上で成形したカプセル剤シェルを得るために、水性組成物のゲル化温度より高い温度で、乾燥させる。乾燥させる工程を、好ましくは６５℃未満の温度、好ましくは６０℃未満の温度、更により好ましくは４０℃〜５５℃の温度で行う。工程（ｄ）を、典型的には、３０〜６０分にわたって、好ましくは上記の特定した温度以下で行う。一般に、成形したカプセル剤シェル内の水含有量を、成形したカプセル剤シェルの総重量に基づいて、８０重量％程度から３〜７重量％前後（室内条件で測定）まで低減する。
【００７５】
しかし、工程（ｄ）は、複数ステップの加熱を均等に含んでもよく、第１の乾燥時間にわたっての第１の乾燥温度、続いて第２の乾燥時間にわたっての第２の乾燥温度に、シェルを供し、第１の乾燥温度は６０℃〜８０℃であり、第１の乾燥時間は１分〜１５分であり、第２の乾燥温度は２０℃〜５０℃であり、第２の乾燥時間は２９〜６０分である。
【００７６】
工程（ｅ）において、固形コーティングをモールドピンから除去した後で、カプセル剤シェルを得る。固形コーティングを、任意の従来の製造技術を使用して除去することができる。カプセル剤シェルの除去を容易にするため、モールドピンを、潤滑化処理してもよい。
【００７７】
工程（ｆ）において、アルカリ性材料の量を、カプセル剤シェル内で低減する。これにより、完成したカプセル剤内の腸溶性ポリマー上の酸基のイオン化度が、水性組成物中での腸溶性ポリマー上の酸基のイオン化度に対して低下する。これにより、完成したカプセル剤の溶出特性が、例えば、未緩衝水中での放出を阻害する一方で、腸液中で放出することによって、向上する。
【００７８】
アルカリ性材料の量を、カプセル剤からアルカリ性材料を除去するか、又はカプセル剤シェル内のアルカリ性材料を中和することのいずれかによって低減することができる。アルカリ性材料の量を低減する工程を、膜がモールドピンの上にある間に、若しくはシェルをモールドピンから既に取り去った後で行うことができ、又は両方を組み合わせることができる。
【００７９】
ある実施形態では、アルカリ性材料の量を低減する工程（ｆ）は、有効成分除去工程である（すなわち、受動的な除去工程ではない）。例えば、除去工程は、所定の期間にわたって、シェルを弱く加熱すること及び／又は回すことを、含み得る。一実施形態では、アルカリ除去工程は、３０℃〜８０℃、好ましくは４５℃〜７５℃の温度、及び３％〜８５％、好ましくは２０％〜８０％、より好ましくは３０％〜７０％の相対湿度（ＲＨ）で、所定の時間（好ましくは４〜２４時間）にわたってカプセル剤シェルを弱く加熱するステップを、含む。
【００８０】
別の実施形態では、アルカリ性材料の量を低減する工程（ｆ）は、典型的には上記の温度及び相対湿度パラメータで、流体（例えば空気）にさらした表面（例えば、トレイ又は移動ベルト）の上にカプセル剤を置くステップを、含んでもよい。好ましくは、振動又はタッピング（tapping）を表面に適用ことにより、その上に担持したカプセル剤を振盪する。利点は、これによりアルカリ除去時間が短縮されることである。
【００８１】
別の実施形態では、アルカリ性材料の量を低減する工程（ｆ）は、カプセル剤シェルを真空引き（例えば真空乾燥機）に供する工程を、含む。
【００８２】
ある実施形態では、アルカリ性材料の量を低減する工程（ｆ）は、カプセル剤内のアルカリ性材料を、酸性材料にさらすことによって中和する工程を含む。一実施形態では、カプセル剤内のアルカリ性材料を、カプセル剤シェルを酸性気体（例えば、ＣＯ２又は酢酸）の流れと接触させることによって中和する。このようなことにより、有利には、カプセル剤シェルのｐＨを更に正常化することができる。
【００８３】
ある実施形態では、カプセル剤シェル内のアルカリ性材料の量を低減する工程（ｆ）は、カプセル剤シェルを酸性の水、典型的にはｐＨ０〜３の水と接触させる工程を、含む。接触させる方法は、例えば、カプセル剤に酸性溶液により噴霧すること、又はカプセル剤を酸性溶液中に浸漬することを、含み得る。このような接触を、カプセル剤シェルがピンの上にある間に、又はピンからの除去後に、行うことができる。
【００８４】
当業者であれば、アルカリ性材料を低減する工程の上記実施形態のいずれかの組み合わせが、シェルの腸溶性ポリマーのイオン化度を最適化するようになし得ることを、理解する。カプセル剤内のアルカリ性材料の量を減少させるという言及は、アルカリ性材料の事実上の除去に限定されず、その中和にもまた更に及ぶ。
【００８５】
カプセル剤内のアルカリ性材料の量を低減する工程を、腸溶性ポリマーのカルボン酸基のイオン化度が所望のレベル以下になるよう、行う。一般に、アルカリ除去工程により、腸溶性ポリマーのイオン化度は、１５％未満、好ましくは１２％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは９％未満に達する。
【００８６】
したがって、一態様では、本開示は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む耐酸性カプセル剤の、ディップコーティングプロセスによる製造プロセスであって、（ａ）１０重量％〜２０重量％のＨＰＭＣＡＳ、３重量％〜１０重量％のＨＰＭＣ、及び組成物中のＨＰＭＣＡＳの酸基の少なくとも１０重量／重量％を中和するのに有効な量のアルカリ性材料を含む、水性組成物を準備する工程と、（ｂ）浸漬しているピンを予備加熱する工程であって、水性組成物中に浸漬されて、予備加熱した浸漬しているピンを、ゲル化温度より低い１℃〜１０℃の温度に維持された水性組成物中に浸漬する際にそれらが５５〜１００℃となるように、予備加熱する工程と、（ｃ）浸漬しているピンを水性組成物から引き抜き、浸漬するピンの上で膜を得る工程と、（ｄ）浸漬しているピンの上で、水性組成物のゲル化温度より高い温度で膜を乾燥させることにより、ピンの上で成形したカプセル剤シェルを得る工程と、（ｅ）成形した硬カプセル剤シェルをピンから除去し、カプセル剤シェルを提供する工程と、（ｆ）硬カプセル剤シェルからのアルカリ性材料の水性組成物中に最初に存在するアルカリ性材料を、少なくとも５０重量％、低減する工程と、を含むことを特徴とする、製造プロセスに関する。別途指示のない限り、重量％による値は、水性組成物の重量による。
【００８７】
上述の成形したカプセル剤シェルは、全体として本体及びキャップの両方を指し、モールドピンの形状に応じたものである。これにより、工程（ｅ）又は工程（ｆ）の後で、浸漬しているピンの上で乾燥したカプセル剤シェルを、従来のステップに従って処理することができる。これは、一般的に工程（ｅ）又は（ｆ）の後で、カプセル剤シェル（本体及びキャップ）をピンから取り去ることを意味する。この工程の後で、取り去ったシェルを所望の長さに切り取ってもよい。
【００８８】
典型的には、硬カプセル剤ディップ成形製造プロセスは、カプセル剤シェルをピンからより容易に取り去るよう、ピンを潤滑化処理する更なる工程を、包含する。
【００８９】
潤滑化処理を正常に達成するには、ピン表面への離型剤の適用による。
【００９０】
使用方法
本明細書で記載の剤形物品中の使用に好適な薬物（すなわち薬剤）は、任意の形態をとってもよく、対象となるヒト又は動物の任意の治療向けのものでよい。これは、医薬の化合物のみならず、サプリメント、例えばビタミン、ミネラルなども含む。薬物は、室温及び大気圧下で、固形又は液体、好ましくは固形から選択される状態でよく、１種以上の活性化合物を含んでもよい。薬剤は、固形であってもよく、噴霧乾燥分散体、ペレット、顆粒などの形態であってもよい。
【００９１】
本開示による送達に好適な化合物（一般的に本明細書で使用するとき用語「薬剤」に包含される）としては、これらに限定されるものではないが、以下の微粒子、粉末、ワックス、液体、及び／又はペレットの形態が挙げられる：
ａ）医薬（医薬有効成分とも呼ばれる）、例えばベタメタゾン、チオクト酸、ソタロール、サルブタモール、ノルフェネフリン、シリマーン（silymahn）、ジヒドロエルゴタミン、ブフロメジル、エトフィブレート、インドメタシン、オキサゼパム、アセチルジギトキシン、ピロキシカム、ハロペリドール（halopehdol）、イソソルビドモノニトラート、アミトプチリン（amithptyline）、ジクロフェナク、ニフェジピン、ベラパミル、ピリチノール、ニトレンジピン、ドキシサイクリン、ブロムヘキシン、メチルプレドニゾロン、クロニジン、フェノフィブレート、アロプリノール、ピレンゼピン、レボチロキシン、タモキシフェン、メチルジゴキシン、ｏ−（Ｂ−ヒドロキシエチル）−ルトシド、プロピシリン、アクシロビルモノニトラート（aciclovir− mononitrate）、パラセタモール（paracetamolol）、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、プロパフェノン、アセブトロール、１−チロキシン、トラマドール、ブロモクリプチン、ロペラミド、ケトフィネン（ketofinen）、フェノテロール、ドベシル酸カルシウム、プロプラノロール、ミノサイクリン、ニセルゴリン、アンブロキソール、メトプロロール、Ｂ−シトステリン（B−sitosterin）、マレイン酸エナラプリル（enalaprilhydrogenmaleate）、ベザフィブレート、イソソルビドジニトレート、ガロパミル、キサンチノールニコチネート、ジギトキシン、フルニトラゼパム、ベンシクラン、デクスパンテノール（depanthenol）、ピンドロール、ロラゼパム、ジルチアゼム、ピラセタム、フェノキシメチルペニシリン、フロセミド、ブロマゼパム、フルナリジン、エリスロマイシン、メトクロプラミド、アセメタシン、ラニチジン、ビペリデン、メタミゾール、ドキセピン、クロラゼプ酸二カリウム（dipotassiumchloraze− pat）、テトラゼパム、リン酸エストラムスチン、テルブタリン、カプトプリル、マプロチリン、プラゾシン、アテノロール、グリベンクラミド（glibenclamid）、セファクロル、エチレフリン、シメチジン、テオフィリン、ヒドロモルフォン、イブプロフェン、プリミドン、クロバザム、オキサセプロール、メドロキシプロゲステロン、フレカイニド、Ｍｇ−ピリドキサル−５−リン酸グルタミニン酸（Mg−pyhdoxal−5−phosphateglutaminate）、ヒメクロモン、エトフィリンクロフィブレート、ビンカミン、シンナリジン、ジアゼパム、ケトプロフェン、フルペンチキソール、モルシドミン、グリボルヌリド（glibornuhde）、ジメチンデン、メルペロン、ソキノロール、ジヒドロコデイン、クロメチアゾール、クレマスチン、グリソキセピド、カリジノゲナーゼ、オキシフェドリン（oxyfedhne）、バクロフェン、カルボキシメチルシスチン（carboxymethylcystsin）、チオレドキシン、ベタヒスチン、１−トリプトファン、ミルトル（myrtol）、ブロメライン、プレニルアミン、サラゾスルファピリジン、アステミゾール、スルピリド、ベンゼラジド（benzerazid）、ジベンゼピン、アセチルサリチル酸、ミコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ピコスルファートナトリウム、コレスチラメート（colestyramate）、ゲムフィブロジル、リファンピン、フルオコルトロン、メキシレチン、アモキシシリン、テルフェナジン、ムコ多糖類ポリ硫酸（mucopolysaccharidpolysulfuric acid）、トリアゾラム、ミアンセリン、チアプロフェン酸（tiaprofensaure）、メチル硫酸アメジニウム（ameziniummethylsulfate）、メフロキン、プロブコール、キニジン、カルバマゼピン、Ｍｇ−１−アスパルテート、ペンブトロール、ピレタニド、アミトリプチリン、カプロテロン（caproteron）、バルプロ酸ナトリウム、メベベリン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸、ジヒドララジン、マルガドレード（magaldrate）、フェンプロクモン、アマンタジン、ナプロキセン、カルテオロール、ファモジチン、メチルドーパ、オーラノフィン（auranofine）、エストリオール、ナドロール、レボメプロマジン、ドキソルビシン、メドフェノキサット（medofenoxat）、アザチオプリン、フルタミド、ノルフロキサシン、フェンジリン、酒石酸プラジュマリウム（prajmaliumbitartrate）、エシンアクロマイシン（aescin acromycin）、アニパミル（anipamil）、ベンゾカイン、［β］−カロテン、クロラムフェニコール（cloramphenicol）、クロロジアゼポキシド（chlorodiazepoxid）、酢酸クロルマジノン（chlormadinoneacetate）、クロロチアジド、シンナリジン、クロナゼパム、コデイン、デキサメタゾン、ジクマロール、ジゴキシン、ドロタベリン、グラミシジン（grami−cidine）、グリセオフルビン、ヘキソバルビタールヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ケトプロフェン、イオイチル（Ionetil）、メダゼパム、メフルシド、メタンドロステノロン、スルファペリン、ナリジクス酸、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、エストラジオール、パパベリン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニトイン、プレドニゾン、レセルピン、スピロノラクチン（spironolactine）、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシジアジノン（sulfamethoxydiazinon）、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、テストステロン、トラザミド、トルブタミド、トリメトプリム、チロトリシン、制酸剤、逆流抑制剤、整腸剤、抗ドーパミン剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２−受容体拮抗剤、細胞保護剤、プロスタグランジン類似体、便秘薬、鎮痙薬、下痢止め剤、肝汁酸抑制剤（bile acid sequestrants）、オピオイド、ベータ受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、強心配糖体、抗不整脈薬、硝酸塩、抗狭心症薬、血管収縮剤、血管拡張剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、アルファ遮断剤、抗凝血剤、ヘパリン、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血友病因子、止血剤、脂質低下剤、スタチン、睡眠薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ剤（三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、リチウム塩、選択的セロトニン再摂取阻害剤を含む）、制吐薬、抗痙攣剤、抗てんかん剤、抗不安薬、バルビツール酸塩、運動障害薬、興奮剤（アンフェタミンを含む）、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン（cyclopyrrolone）、ドーパミン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、コリン作動薬、抗コリン作用薬、吐剤、カンナビノイド、５−ＨＴ拮抗剤、鎮痛剤、筋弛緩剤、抗生剤、サルファ剤、アミノグリコシド類、フルオロキノロン類、気管支拡張剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗アレルギー薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、充血除去剤、コルチコステロイド、ベータ受容体拮抗剤、抗コリン作用薬、ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン、コルチコステロイド、成長ホルモン、インシュリン、抗糖尿病薬（スルホニル尿素、ビグアニド／メトホルミン、及びチアゾリジンジオンを含む）、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、カルシトニン、ジホスホン酸塩、バソプレシン類似体、避妊薬、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ゴナドトロピン放出阻害剤、プロゲストゲン、ドーパミン作動薬、エストロゲン、プロスタグランジン、ゴナドレリン、クロミフェン、タモキシフェン、ジエチルスチルベストロール（di− ethylstilbestrol）、抗マラリア剤、駆虫薬、抗アメーバ薬、抗ウイルス剤、抗原虫薬、ワクチン、免疫グロブリン、免疫抑制剤、インターフェロン、モノクローナル抗体、及びそれらの混合物；
ｂ）ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫ等の脂溶性ビタミン、並びにビタミンＣ、ビオチン、葉酸塩、ナイアシン、パントテン酸、リボフラビン、チアミン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及びこれらの混合物等の水溶性ビタミン；
ｃ）ミネラル、例えばカルシウム、クロム、銅、フッ化物、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム（塩化ナトリウムを含む）、亜鉛、及びこれらの混合物；
ｄ）栄養補助食品、例えばハーブ又はその他の生薬、アミノ酸、並びに酵素、臓器組織、分泌腺、及び代謝産物等の物質の他、食事成分の濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物、オキアミ油等の油、及びこれらの混合物；
ｅ）ホメオパシー成分、例えば米国リビジョンサービスのホメオパシー薬局方（ＨＰＲＳ）に列挙されるもの、及びそれらの混合物。当然ながら、ＨＰＲＳが定期的に更新されることと、本発明が、ＨＰＲＳに追加され得るホメオパシー成分を含むこととを認識しなければならない；
ｆ）プロバイオティクス及び酵母、例えば、ラクトバチルス・クリスパタス、ラクトバチルス・ジェンセニ、ラクトバチルス・ジョンソニ、ラクトバチルス・ガセリ、エンテロコッカス・フェシウム等の乳酸菌（デーデルライン桿菌）からなる群から選択される細菌、又はサッカロマイセス・ブラウディ等のサッカロミセス目の群から選択される菌類；
ｇ）ホルモン、例えば、エストロゲン（すなわち、天然エストロゲン又は天然エストロゲンの生理学的効果を模倣する（mimics）合成化合物）であって、これらに限定されないが、エストラジオール（１７−エストラジオール）、エストラジオールアセテート、エストラジオールベンゾエート、エストラジオールシピオネート、エストラジオールデカノエート、エストラジオールジアセテート、エストラジオールヘプタノエート、エストラジオールバレレート、１７ａ−エストラジオール、エストリオール、エストリオールスクシナート、エストロン、エストロンアセテート、エストロンサルフェート、エストロピペート（ピペラジンエストロンサルフェート）、エチニルエストラジオール（１７ａ−エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール）、エチニルエストラジオール３−アセテート、エチニルエストラジオール３−ベンゾエート、メストラノール、キネストロール、ニトロ化エストロゲン誘導体若しくはこれらの組み合わせ；又はプロゲスチン（すなわち、プロゲステロン活性を有する天然又は合成化合物）であって、これらに限定されないが、ノルテストステロン、エチニルテストステロン、デアセチルノルゲスチメート、ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、３Ｐ−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（エトノゲストレル）、アセトキシプレグネノロン、アルゲストンアセトフェニド、アリルエストレノール、アムゲストン、アナゲストンアセテート、クロルマジノン、クロルマジノンアセテート、シプロテロン、シプロテロンアセテート、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エチステロン（プレグネニノロン、１７ａ−エチニルテストステロン）、エチノジオールジアセテート、フルオロゲストンアセテート、ガストリノン、ゲスタデン、ゲストデン、ゲストノロン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、レボノルゲストレル（１−ノルゲストロール）、リネストレノール（リノエストレノール）、メシロゲストン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロール、メゲストロールアセテート、メレンゲストロール、メレンゲストロールアセテート、ネストロン、ノメゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）（１９−又は１７ａ−エチニルテストステロン）、ノルエチンドロンアセテート（ノルエチステロンアセテート）、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル（ｄ−ノルゲストレル及びｄｌ−ノルゲストレル）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲスタノール、タナプロゲト、チボロン、トリメゲストン、又はこれらの組み合わせ。
【００９２】
１つの好ましい種類の薬剤は、プロトンポンプ阻害剤である。一実施形態では、薬剤は、デクスランゾプラゾール、エソメプラゾール、イラプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ｐアリピプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、及びこれらの薬学上許容される組み合わせ、塩、誘導体若しくはエナンチオマーからなる群から選択される。
【００９３】
耐酸性カプセル剤を、固形経口剤形のための任意の用途に使用することができ、腹部内の薬剤又は他の材料の放出を遅延させる一方で腸内での放出をもたらすのに有利である。１つのこのような用途は、胃液又は酸性媒体中で不安定な薬剤の送達である。別のこのような用途は、薬剤の送達に伴う胃の副作用、例えば、刺激、びらん、炎症、潰瘍形成、疼痛、逆流、及び他の望ましくない作用を低減するためのものである。別のこのような用途は、薬剤又は他の材料の腸内への標的化送達である。
【００９４】
一実施形態では、耐酸性硬カプセル剤を、未緩衝水と接触したきにカプセル剤内に入っている１種以上の薬剤の放出を遅延させるために使用し、好ましくはこれにより、６０分後に薬剤の２０重量％未満が脱塩水中に放出される。
【００９５】
別の実施形態では、耐酸性硬カプセル剤を、カプセル剤内に入っている１種以上の薬剤の腸内放出のため使用し、これにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出試験においてＵＳＰ溶出装置２（パドル）法に従って測定すると、ｐＨ１．２の模擬胃内放出媒体中では２時間後にこの薬剤の１０重量％未満が放出され、ｐＨ６．８の模擬腸内放出媒体中では４５分後にこの薬剤の少なくとも８０重量％が放出される。
【００９６】
充填すると、硬カプセル剤の分野で従来から使用されている任意の技術を使用することにより開封防止して、結合部を長持ちさせる（permanent）ことができる。バンディング又はシーリングは、好適な技術である。シーリングは、硬シェルカプセル剤の分野において公知の技術である。様々な代替技術が、これを狙いとして現在使用されている。好適な手順は、例えば、米国特許第４，５３９，０６０号及び同第４，６５６，０６６号に開示されている。
【００９７】
当業者であれば、以上の説明を使用し、更なる詳述なしで本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の実施形態は、単なる例示として解釈すべきものであり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者であれば、以下の実施例の条件及びプロセスの変形例を使用することができることについて、理解する。
【実施例】
【００９８】
実施例１〜８
耐酸性カプセル剤を以下のように作製した。ミキサーのプロペラ及びアンカーを備えた２５０Ｌの容器に、１５３Ｌの水を室温で添加することにより、溶けた溶液を調製した。撹拌しながら、ＨＰＭＣＡＳ（３２ｋｇ）を水に分散した。効率的な分散及び発泡の回避を、必要に応じてインペラ速度を手動調整することにより達成した。３５重量／重量％の原料（stock）からのアンモニア溶液を少量のアリコートで３０分かけて添加すると、初期のｐＨ５．８〜５．９に達した。次に、溶液を２時間攪拌すると、目視ではＨＰＭＣＡＳの全てが溶解したものと見られた。更なるアンモニア溶液を少量のアリコートで３０分間間隔にて添加すると、目標のｐＨ６．００±０．０５に達した。この工程において添加したアンモニア溶液の総量は２．３４ｋｇであった。ｐＨの安定化に続いて次に、５９Ｌの、２１重量／重量％ＨＰＭＣ溶液を、容器内に室温で添加した。次に、得られた溶液を１時間撹拌することにより均質にした。次に、撹拌しながら、全ての気泡が実質的に消えるのに十分な時間にわたって、溶液を室温で保持した。
【００９９】
溶けた溶液からのカプセル剤製造を、８０℃に加熱したピンを溶けた溶液中に浸漬することにより行ない、４１℃に保持し、熱ゲル化プロセスによりディップ成形ピンの上に湿潤膜を形成した。次に、ピンを、６０℃及び２０％ＲＨに保持した乾燥釜（drying kiln）に移した。次に、乾燥したカプセル剤をピンから取り去り、適切な長さに切り取って、キャップ及び本体を互いに結合した。
【０１００】
次に、カプセル剤を、揮発性アルカリ性材料の除去のため制御した環境室内に入れた。この処理を、７０℃及び６０％ＲＨで６〜１８時間の継続時間（duration）にわたって実施した。このプロセスの継続時間を通じて、選択した時点で、カプセル剤を装置から除去し、様々なレベルの残留アルカリ性材料の試料を得た。
【０１０１】
更なるアルカリ性材料としてモノエタノールアミンが入っているカプセル剤の調剤薬を、以下の例外を除き上記のように調剤した。アンモニア／モノエタノールアミン混合カプセル剤を、上記の処方により調剤し、アルカリ性材料については、３５重量／重量％の原料からの１．８５ｋｇのアンモニア、及び０．１５８ｋｇのモノエタノールアミンとした。アルカリ性材料の除去を、制御した環境室内にて７０℃、６０％ＲＨで８時間の継続時間にわたって行った。アルカリ性材料として単にモノエタノールアミンを使用したカプセル剤を、上記のように調剤し、アルカリ性材料については、０．１０６ｋｇのモノエタノールアミンとした。このカプセル剤調製には、アルカリ除去工程を適用しなかった。
【０１０２】
カプセル剤内でのＨＰＭＣＡＳのイオン化度を、５０：５０のＭｅＯＨ：ＤＩのＨ２Ｏ中に単一のカプセル剤を１０ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解することにより決定し、得られた溶液のｐＨを、ｐＨ４．０、７．０、及び１０．０の標準緩衝液に対して較正したｐＨ電極を使用して２３℃で測定した。イオン化度を、ＨＰＭＣＡＳについて５．５のｐＫａ値を使用してイオン化％＝１００／（１＋１０ｐＫａ−ｐＨ）として算出した。
【０１０３】
カプセル剤の溶出性能を、ＵＳＰ  ＩＩ溶出装置を使用して決定した。カプセル剤をアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）により充填し、錘に取付け、３７℃の温度に保持した１Ｌの脱塩水により充填したＵＳＰ  ＩＩ溶出装置内に投入した。パドル速度を５０ｒｐｍに設定した。６回の繰返し測定を行い、選択した時点でのアセトアミノフェンの平均放出を得た。
【０１０４】
あるいは、ＡＰＡＰ放出の測定を、３７℃の温度に保持したｐＨ１．２の緩衝液（０．０６３ＭのＨＣｌ）中で、２時間かけて行った。２時間で、溶出槽のｐＨを、リン酸二ナトリウム溶液の添加によりｐＨ６．８とし、最終的なリン酸塩濃度を０．２モル濃度とした。繰返し測定を、上記のようにした。
【０１０５】
以下の表１に、実施例１〜８において使用した硬シェルカプセル剤の組成を報告し、それらにおいては、カプセル剤内の残留アンモニアのレベルを、上記のアルカリ除去工程を使用して変化させたか、又は代替的なアルカリ化剤としてモノエタノールアミンを使用して、アルカリ性材料の組成を変化させた。疑義を回避するため、重量％での量は、周囲室内条件（約２５℃及び約５０％のＲＨ）でのカプセル剤シェルの重量による。
【０１０６】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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