(57)【要約】  CCR(9)が関与する疾患又は病気の治療に役立つオキシインドール化合物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）を有する化合物、又はその医薬として許容可能な塩：
【化１】
2019502726.tif 000058
（式中、
Arは、5〜10員の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、場合によっては1〜3個のR3で置換されており；
L1は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
L2は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Yは、CO2H又はカルボン酸生物学的等価体であり；
それぞれのR1とそれぞれのR2aは、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
R2bは、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
あるいは、場合によっては1つのR2aとR2bは、フェニル環の隣り合った頂点上にあるときには互いに結合して、O、N及びSから独立に選択される1個又は2個の原子を環の頂点に有する5員又は6員のヘテロシクリルアルキル環を形成することができ、そのヘテロシクリルアルキル環は、場合によっては、フルオロ及びC1-3アルキルから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
それぞれのR3は、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニルからなる群から選択され；
下添字mは、0〜4の整数であり；
下添字nは、0〜3の整数である）。
【請求項２】
式（I'）を有する、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩：
【化２】
2019502726.tif 000059
（式中、
Arは、5〜10員の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、場合によっては1〜3個のR3で置換されており；
L1は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
L2は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
それぞれのR1とそれぞれのR2aは、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
R2bは、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
あるいは、場合によっては1つのR2aとR2bは、フェニル環の隣り合った頂点上にあるときには互いに結合して、O、N及びSから独立に選択される1個又は2個の原子を環の頂点に有する5員又は6員のヘテロシクリルアルキル環を形成することができ、そのヘテロシクリルアルキル環は、場合によっては、フルオロ及びC1-3アルキルから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
それぞれのR3は、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され；
下添字mは、0〜4の整数であり；
下添字nは、0〜3の整数である）。
【請求項３】
Yが、
【化３】
2019502726.tif 000060
テトラゾリル及びテトラゾロニルからなる群から選択され、ここで、テトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合によってはRで置換されており、pは0、1又は2のいずれかであり、それぞれのR基は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ又はC1-C4アルキル-O-C1-C4アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、テトラゾリル及びテトラゾロニルからなる群から選択され、ここで前記テトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合によっては、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-C1-6アルコキシ又はC1-C4アルキル-O-C1-C4アルキルのいずれかで置換されている、請求項1又は3に記載の化合物。
【請求項５】
【化４】
2019502726.tif 000061
からなる群から選択される式を有し、他の異性体を実質的に含まない、請求項1、3及び4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項６】
式：
【化５】
2019502726.tif 000062
（式中、L2はC1-3アルキレンである）
を有し、他の異性体を実質的に含まない、請求項1又は3〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項７】
Arが、ベンゼン、ピリジン及びキノリンから選択され、そのそれぞれが、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
L1が、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
L2が、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
nが1又は2である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
mが1、2又は3のいずれかである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化６】
2019502726.tif 000063
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１３】
Arが、ベンゼン、ピリジン及びキノリンから選択され、そのそれぞれが、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
L1が、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される、請求項12又は13に記載の化合物。
【請求項１５】
L2が、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される、請求項12〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化７】
2019502726.tif 000064
からなる群から選択される式を有し、他の異性体を実質的に含まない、請求項12に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１７】
Arが、ベンゼン、ピリジン及びキノリンからなる群から選択され、そのそれぞれが、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
Arが、1,3-フェニレン及び1,4-フェニレンからなる群から選択され、そのそれぞれが、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている、請求項16又は17に記載の化合物。
【請求項１９】
L1が、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
L2が、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される、請求項16〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びC2-3アルケニルからなる群から選択される、請求項16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
R1が、クロロ、メチル、シアノ、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
【化８】
2019502726.tif 000065
からなる群から選択される式を有し、他の異性体を実質的に含まない、請求項16〜22のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項２４】
式：
【化９】
2019502726.tif 000066
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項２５】
R2bが水素である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
Arが、ベンゼン、ピリジン及びキノリンからなる群から選択され、そのそれぞれが、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている、請求項24又は25に記載の化合物。
【請求項２７】
L1が、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される、請求項24〜26のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２８】
L2が、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される、請求項24〜27のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２９】
【化１０】
2019502726.tif 000067
からなる群から選択される式を有し、他の異性体を実質的に含まない、請求項24〜28のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項３０】
Arが、ベンゼン、ピリジン及びキノリンからなる群から選択され、そのそれぞれが、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
Arが、1,3-フェニレン及び1,4フェニレンからなる群から選択され、そのそれぞれが、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている、請求項29又は30に記載の化合物。
【請求項３２】
R3が、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2及びCH2OHからなる群から選択される、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３３】
L1が、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される、請求項29〜32のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３４】
L2が、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される、請求項29〜33のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３５】
R1が、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びC2-3アルケニルからなる群から選択される、請求項29〜34のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３６】
R1が、クロロ、メチル、シアノ、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項29〜34のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１１】
2019502726.tif 000068
からなる群から選択される式を有し、他の異性体を実質的に含まない、請求項29に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項３８】
表1から選択され、＋＋又は＋＋＋の活性を有する、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項３９】
表1から選択され、＋＋＋の活性を有する、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項４０】
医薬として許容可能な賦形剤と、請求項1〜39のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、又はその医薬として許容可能な塩とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
その治療を必要とする対象における、CCR(9)が関与する疾患又は病気を治療する方法であって、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な塩の有効量を、場合によっては医薬として許容可能な賦形剤又は基剤と混合して、その対象に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記疾患又は病気が、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、免疫が関与する食品アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、シェーグレン症候群、GvHD（移植片対宿主病）、固形腫瘍、急性リンパ性白血病、メラノーマ、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患又は術後イレウスからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患又は病気が、さまざまな炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患又は病気が、クローン病及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、2016年1月20日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/280,969号の35 U.S.C. 119条（e）のもとでの恩恵を主張する出願であり、この出願の全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
連邦が資金提供する研究開発のもとでなされる発明の権利に関する宣言
適用なし。
【０００３】
コンパクトディスクで提出される「配列リスト」、又は表、又はコンピュータプログラムリストの参照
適用なし。
【背景技術】
【０００４】
本開示により、CCR9ケモカイン受容体に向かうケモカインの結合又は機能を抑制するのに有効な化合物と、1つ以上のその化合物、又はその医薬として許容可能な塩を含有する医薬組成物が提供される。この化合物と組成物は、CCR9ケモカイン受容体のアンタゴニスト又はモジュレータとして、免疫が異常になるさまざまな病気と疾患の治療に役立つ可能性がある。
【０００５】
ケモカインは走化性サイトカインとしても知られており、多彩な細胞から放出されて多彩な生物活性を有する一群の小分子量タンパク質である。ケモカインは、免疫系のさまざまなタイプの細胞（例えばマクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球）を引き付け、それらの細胞を血液からさまざまなリンパ組織と非リンパ組織へと移動させる。ケモカインは、炎症性細胞が炎症部位に浸潤するのに関与しており、多くの炎症疾患の発症と継続に責任がある（Schall、Cytokine、第3巻：165〜183ページ（1991年）、Schall他、Curr. Opin. lmmunol.、第6巻：865〜873ページ（1994年）に概説）。
【０００６】
ケモカインは、走化性を促進することに加え、応答する細胞内で他の変化を誘導することができる。そのような変化に含まれるのは、細胞の形の変化、顆粒球のエキソサイトーシス、インテグリンの上方調節、生物活性のある脂質（例えばロイコトリエン）の形成、白血球活性化に伴う呼吸バースト、細胞増殖、アポトーシス誘導への抵抗、血管新生である。したがってケモカインは、炎症反応の初期トリガーであり、感染部位又は炎症部位への炎症メディエータの放出、走化性、滲出を引き起こす。ケモカインは、重要な生理学的機能と病理学的帰結を担う多彩な細胞プロセスの促進因子でもある。
【０００７】
ケモカインは、応答する細胞が発現するケモカイン受容体を活性化させることによって効果を及ぼす。ケモカイン受容体は、Gタンパク質結合受容体（7回膜貫通受容体としても知られる）の1つのクラスであり、多彩なタイプの細胞（例えば白血球、内皮細胞、平滑筋細胞、腫瘍細胞）の表面に見いだされる。
【０００８】
ケモカインとケモカイン受容体は、腎炎の間に内在性腎臓細胞と浸潤する細胞が発現する（Segerer他、J. Am. Soc. Nephrol.、第11巻：152〜176ページ（2000年）；Morii他、J. Diabetes Complications、第17巻：11〜15ページ（2003年）；Lloyd他、J. Exp. Med.、第185巻：1371〜1380ページ（1997年）；Gonzalez-Cuadrado他、Clin. Exp. Immunol.、第106巻：518〜522ページ（1996年）；Eddy とGiachelli、Kidney Int.、第47巻：1546〜1557ページ（1995年）；Diamond他、Am. J. Physiol.、第266巻：F926〜F933ページ（1994年））。
【０００９】
小腸と大腸へのTリンパ球（T細胞）の浸潤は、セリアック病、食品アレルギー、関節リウマチ、ヒト炎症性腸疾患（IBD）（クローン病、潰瘍性大腸炎が含まれる）の発症と結び付いている。関係するT細胞の集団が腸に移動するのを阻止すると、ヒトIBDを治療する効果的なアプローチになる可能性がある。より最近になり、ケモカイン受容体-9（CCR(9)）が、末梢血の中の腸管ホーミングT細胞の表面に発現していて、小腸炎（例えばクローン病、セリアック病）の患者で上昇していることが注目されている。これまでに同定された唯一のCCR(9)リガンドであるTECK（胸腺発現ケモカイン）は小腸と大腸の両方で発現しているため、そのリガンド-受容体のペアがIBDの進展に主要な役割を果たしていると現在は考えられている。特にこのペアが、疾患を引き起こす炎症細胞を腸に移動させるのに関与する。例えばZaballos他、J. Immunol.、第162巻(10)：5671〜5675 ページ（1999年）；Kunkel他、J. Exp. Med.、第192巻(5)：761-768ページ（2000年）；Papadakis他、J. Immunol.、第165巻(9)：5069〜5076ページ（2000年）；Papadakis他、Gastroenterology、第121巻(2)：246〜254ページ（2001年）；Campbell他、J. Exp. Med.、第195巻(1)：135〜141ページ（2002年）；Wurbel他、Blood、第98巻(9)：2626〜2632ページ（2001年）；Uehara他、J. Immunol、第168巻(6)：2811〜2819 ページ（2002年）；Rivera-Nieves他、Gastroenterology、2006年11月；第131巻(5)：1518〜1529ページ；Kontoyiannis他、J. Exp. Med.、第196巻、第12号、2002年12月16日を参照されたい。それに加え、CCR(9)を有するリンパ球はフィラリア症（象皮病）の病因に関係することがわかっており、CCR(9)の抑制は、このような病気と関係する病因の減少と相関している。例えばBabu他、Journal of Infectious Diseases、第191巻：1018〜1026ページ、2005年を参照されたい。
【００１０】
CCR(9)の機能を調節する化合物が同定されるというのは、CCR(9)の活性化と関係する炎症性の病気や疾患（例えば炎症性腸疾患）とそれ以外の病気や疾患を治療するための治療剤の魅力的な新しいファミリーとなることを示している。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、CCR(9)の機能を調節するのに有用な化合物と、その医薬として許容可能な塩、組成物、方法に関する。本明細書に記載した化合物とその塩、組成物、方法は、ケモカインが関与する病気又は疾患（いくつかの炎症性疾患と免疫調節異常が含まれる）の治療又は予防に役立つ可能性がある。
【００１２】
実施例に示したように、本開示の化合物は、CCR(9)を調節することがわかった。
【００１３】
1つの側面では、本発明の化合物は、式（I）又はその医薬として許容可能な塩によって表わすことができ：
【化１】
2019502726.tif 000002
式中、
Arは、5〜10員の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、場合によっては1〜3個のR3で置換されており；
L1は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
L2は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Yは、CO2H又はカルボン酸生物学的等価体であり；
それぞれのR1とそれぞれのR2aは、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
R2bは、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
あるいは、場合によっては1つのR2aとR2bは、フェニル環の隣り合った頂点上にあるときには互いに結合して、O、N及びSから独立に選択される1個又は2個の原子を環の頂点に有する5員又は6員のヘテロシクリルアルキル環を形成することができ、そのヘテロシクリルアルキル環は、場合によっては、フルオロ及びC1-3アルキルから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
それぞれのR3は、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され；
下添字mは、0〜4の整数であり；
下添字nは、0〜3の整数である。
【００１４】
別の側面では、本開示により、ケモカイン活性の調節に有用な組成物が提供される。一実施態様では、本開示の組成物は、本開示の化合物と、医薬として許容可能な基剤又は賦形剤を含んでいる。
【００１５】
さらに別の側面では、本開示により、細胞内のケモカイン機能を調節する方法であって、その細胞を、治療に有効な量の本開示の化合物又は組成物と接触させることを含む方法が提供される。
【００１６】
さらに別の側面では、本開示により、ケモカイン機能を調節する方法であって、ケモカイン受容体を、治療に有効な量の本開示の化合物又は組成物と接触させることを含む方法が提供される。
【００１７】
さらに別の側面では、本開示により、ケモカインが関与する病気 (condition)又は疾患(disease)を治療する方法であて、安全かつ有効な量の本開示の化合物又は組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。投与は、経口、非経口、直腸、経皮、舌下、鼻腔、局所のいずれかが可能である。いくつかの側面では、この化合物は、抗炎症剤又は鎮痛剤と組み合わせて投与することができる。
【００１８】
本開示では、本明細書に提示した化合物に加え、1つ以上のこれら化合物を含有する医薬組成物と、これら化合物を、主にケモカインシグナル伝達活性と関係する疾患を治療するための治療法で用いる方法がさらに提供される。CCR(9)が関与する疾患又は病気として可能性があるのは、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、GvHD、シェーグレン症候群、免疫が関与する食品アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ性白血病、メラノーマ、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、術後イレウス、クローン病又は潰瘍性大腸炎のいずれかである。
【００１９】
図面の簡単な説明
該当せず。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
概要
本開示は、ケモカイン受容体の機能、特にCCR(9)の機能を調節するのに役立つ化合物とその塩、組成物、方法に関する。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書にさまざまな形で出現しており、特定のケモカイン受容体（CCR(9)受容体が好ましい）に付随する活性の拮抗、及び／又は作動、及び／又は部分的拮抗、及び／又は逆作動、及び／又は部分的作動を包含することを想定している。したがって本開示の化合物は、哺乳動物のCCR(9)（例えばヒトCCR(9)タンパク質）の少なくとも1つの機能又は特徴を調節する化合物である。ある化合物がCCR(9)の機能を調節する能力は、結合アッセイ（例えばリガンドの結合、又はアゴニストの結合）、及び／又は走化性アッセイ（移動アッセイ）、及び／又はシグナル伝達アッセイ（例えば哺乳動物のGタンパク質の活性化、細胞質内遊離カルシウムの濃度の急速かつ一過性の増加の誘導）、及び／又は細胞応答アッセイ（例えば白血球による走化性の刺激、エキソサイトーシス、炎症メディエータ放出）で明らかにすることができる。
【００２１】
略号と定義
特に断わらない限り、「アルキル」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子（すなわちC1-8は1〜8個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例に含まれるのは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどである。「アルケニル」という用語は、1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」という用語は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例に含まれるのは、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-プロピニル、3-プロピニル、3-ブチニルと、より高次のホモログと異性体である。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子（例えばC3-6シクロアルキル）を有し、完全に飽和しているか、環の頂点間に二重結合を2つ以上持たない炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」は、二環又は多環の炭化水素環も意味し、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルカン」又は「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、Sから選択した1〜5個のヘテロ原子（ただし窒素原子とイオウ原子は場合によっては酸化されており、窒素原子は場合によっては四級化されている）を含有するシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルカンは、単環系、二環系、多環系のどれでもよい。ヘテロシクロアルカン基の非限定的な例に含まれるのは、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどである。ヘテロシクロアルカン基は、環の炭素又はヘテロ原子を通じて分子の残部に結合させることができる。
【００２２】
「アルキレン」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、アルカンに由来する2価の基を意味し、-CH2CH2CH2CH2-が例として挙げられる。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、1〜24個の炭素原子を持つが、本開示では10個以下の炭素原子を持つ基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、鎖がより短いアルキル基又はアルキレン基であり、一般に4個以下の炭素原子を有する。同様に、「アルケニレン」と「アルキニレン」は、「アルキレン」の不飽和形態で、それぞれ二重結合又は三重結合を持つものを意味する。「ヘテロアルキレン」という用語は、1個又は2個の炭素原子がN、O、Sのいずれかで置換されているアルキレン基を意味する。
【００２３】
本明細書では、本明細書に示した任意の化学構造の中の単結合、二重結合、三重結合と交差する波線：
【化２】
2019502726.tif 000003
は、分子の残部への単結合、二重結合、三重結合の点結合を表わす。
【００２４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、通常の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基、イオウ原子を通じて分子の残部に結合したアルキル基を意味する。それに加え、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、互いに同じであるか異なっている可能性があり、そのそれぞれが結合している窒素原子と合わさって3〜7員の環を形成することもできる。したがってジアルキルアミノ、すなわち-NRaRbとして表わされる基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００２５】
「ジ-(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキル」という用語は、互いに同じであるか異なっている可能性のある2つのC1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル）を有し、1つのC1-4アルキル基（炭素が1〜4個のアルキレン連結基）を通じて分子の残部に結合しているアミノ基を意味する。ジ-(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキル基の例には、ジメチルアミノメチル、2-(エチル(メチル)アミノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)ブチルなどが含まれる。
【００２６】
特に断わらない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれかを意味する。それに加え、「ハロアルキル」や「ハロアルコキシ」などの用語は、それぞれ、アルキルとアルコキシの一ハロバージョンと多ハロバージョンを含むことを意味する。例えば「C1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００２７】
特に断わらない限り、「アリール」又は「芳香族環」という用語は、多不飽和の典型的には芳香族で、単環であるか、互いに縮合又は共有結合した多環（3環まで）の炭化水素基を意味する。同様に、「ヘテロアリール」と「ヘテロ芳香族環」という用語は、N、O、Sから選択した1〜5個のヘテロ原子（ただし窒素原子とイオウ原子は場合によっては酸化されており、窒素原子は場合によっては四級化されている）を含有するアリール基（又は環）を意味する。ヘテロアリール基又はヘテロ芳香族環は、ヘテロ原子を通じて分子の残部に結合させることができる。アリール基の非限定的な例に含まれるのは、フェニル、ナフチル、ビフェニルであり、ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタルアジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどである。上記のアリール系とヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下記の許容可能な置換基の群から選択される。
【００２８】
「アリールアルキル」という用語は、含まれているアリール基がアルキル基に結合した基（例えばベンジル、フェネチルなど）を含むことを意味する。同様に、「ヘテロアリール-アルキル」という用語は、含まれているヘテロアリール基がアルキル基に結合した基（例えばピリジルメチル、チアゾリルエチルなど）を含むことを意味する。
【００２９】
本明細書では、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（O）、窒素（N）、イオウ（S）、ケイ素（Si）を含むことを意味する。
【００３０】
「カルボン酸生物学的等価体 (carboxylic acid bioisostere)」という用語は、極性及び／又は酸性の性質を持っていてカルボン酸の代替物として機能する基を意味する。カルボン酸について多彩な生物学的等価体が知られており、その中に含まれるのは、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、アシル尿素、スルホニル尿素、シクロペンタン-1,2-ジオン、置換されたフェノール、下記のヘテロ環系生物学的等価体：
【化３】
2019502726.tif 000004
（式中、pは0、1又は2であり、各R基は、独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C4アルキル-O-C1-C4アルキルからなる群から選択される）である。
【００３１】
カルボン酸の生物学的等価体の他の例は、テトラゾリル又はテトラゾロニルであり、そのテトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合によってはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシ又はC1-C4アルキル-O-C1-C4アルキルのいずれかで置換されている。カルボン酸の生物学的等価体のさらに別の例は、Journal of Medicinal Chemistry、2016年、第59巻、3183〜3203ページに記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。
【００３２】
「医薬として許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載した化合物上に見られる具体的な置換基が何であるかに応じて比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性な化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の基を含有する場合には、そのような化合物の中性形態を、そのままの状態、又は適切な不活性溶媒に含まれた状態の十分な量の望む塩基と接触させることにより、塩基添加塩を得ることができる。医薬として許容可能な無機塩基に由来する塩の例に含まれるのは、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などである。医薬として許容可能な有機塩基に由来する塩の例に含まれるのは、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンの塩である。アミンに含まれるのは、置換されたアミン、環式アミン、天然のアミンなどであり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。本開示の化合物が比較的塩基性の基を含有する場合には、そのような化合物の中性形態を、そのままの状態、又は適切な不活性溶媒に含まれた状態の十分な量の望む酸と接触させることによって酸添加塩を得ることができる。医薬として許容可能な酸添加塩の例に含まれるのは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など）に由来する塩と、比較的非毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩である。アミノ酸（アルギン酸など）の塩、有機酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）の塩も含まれる（例えばBerge, S.M.他、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977年、第66巻、1〜19ページを参照されたい）。本開示のいくつかの特別な化合物は塩基性基と酸性基の両方を含有しているため、その化合物は塩基添加塩又は酸添加塩に変換することができる。
【００３３】
化合物の中性形態は、その塩を塩基又は酸と接触させた後、定型的な方法で親化合物を分離することによって再生させることができる。化合物の親形態は、さまざまな塩の形態とはいくつかの物理的特性（例えば極性溶媒への溶解度）が異なっているが、それ以外の点では、その塩は、化合物の親形態と本開示の目的に関して同等である。
【００３４】
本開示により、塩の形態に加え、プロドラッグの形態の化合物が提供される。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的に変化して本開示の化合物を提供する化合物である。それに加え、プロドラッグは、生体外環境において化学的方法又は生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバの中に入れておくことで、ゆっくりと本開示の化合物に変換することができる。
【００３５】
本開示のいくつかの化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態（水和物の形態が含まれる）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲に包含されることを想定している。本開示のいくつかの化合物は、多結晶形態又はアモルファス形態で存在することができる。一般に、あらゆる物理的形態が本開示で考慮する用途に関して同等であり、本開示の範囲であることを想定している。
【００３６】
本開示のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、位置異性体、個別の異性体（例えば別々の鏡像異性体）はすべて、本開示の範囲に包含されることを想定している。1つの立体化学表示を示すとき、それは、異性体のうちの1つが存在していて、他の異性体は実質的に存在しない状態の化合物に言及していることを意味する。別の異性体が「実質的に存在しない」は、2つの異性体が少なくとも80/20の比、より好ましくは90/10、又は95/5、又はそれ以上の比であることを示している。いくつかの実施態様では、異性体の1つが少なくとも99％の量で存在する。
【００３７】
本開示の化合物は、その化合物を構成する原子の1つ以上について自然に存在しない割合の原子同位体を含有することもできる。自然に存在しない割合の同位体は、問題の原子が、自然で見られる量から100％の量までの範囲であることと定義することができる。例えば本開示の化合物には、放射性同位体（例えば三重水素（3H）、ヨウ素-125（125I）、炭素-14（14C））又は非放射性同位体（例えば重水素（2H）、炭素-13（13C））を組み込むことができる。そのような同位体のバリエーションは、本出願の別の箇所に記載した化合物に追加の用途を提供することができる。例えば本開示の化合物の同位体バリアントが追加の用途を見いだすことのできる非限定的な例に含まれるのは、診断及び／又はイメージング試薬、細胞毒性／放射毒性治療剤である。それに加え、本開示の化合物の同位体バリアントは、変化した薬物動態特性と薬力学特性を持つ可能性があり、それが治療中の安全性、忍容性、効率の増大に寄与する可能性がある。本開示の化合物のあらゆる同位体バリエーションは、放射性であれ、非放射性であれ、本開示の範囲に包含されることを想定している。より重い同位体（例えば重水素、すなわち2H）で置換することにより、代謝安定性が大きくなることに起因する治療上のいくつかの利点が得られる可能性がある。例えば生体内半減期が長くなったり、必要とされる用量が減ったりする可能性がある。
【００３８】
式（I）を有する本開示の化合物は、さまざまな異性体の形態で存在することができる。本明細書では、シス又はトランスという用語は、化学における一般的な意味で用いられる。すなわち参照面（例えば二重結合、環系（デカリン型環系又はヒドロキノロン環系））に対する置換基の相互位置を意味する。シス異性体では、置換基は参照面の同じ側にあり、トランス異性体では、置換基は参照面の互いに反対側にある。それに加え、さまざまな配座異性体とさまざまな回転異性体を本開示では考慮する。配座異性体は、1つ以上のσ結合のまわりの回転が異なる可能性がある立体配座異性体である。回転異性体は、1つだけのσ結合のまわりの回転が異なる配座異性体である。
【００３９】
化合物
本開示により、CCR(9)の活性を調節する化合物が提供される。ケモカイン受容体は、細胞外リガンド（例えばケモカイン）と相互作用してそのリガンドに対する細胞応答（例えば走化性、細胞内カルシウムイオン濃度の増加など）に関与する統合膜タンパク質である。したがってケモカイン受容体の機能を調節する（例えばケモカイン受容体-リガンド相互作用に干渉する）と、ケモカイン受容体が関与する反応が調節され、ケモカイン受容体が関与する病気又は疾患が治療又は予防される。ケモカイン受容体の機能の調節には、機能の誘導と抑制の両方が含まれる。実現される調節のタイプは、化合物の性質、すなわちアンタゴニストであるか、完全なアゴニスト、部分的なアゴニスト、逆アゴニストのいずれであるかに依存することになろう。
【００４０】
例えば本開示の化合物は強力なCCR(9)アンタゴニストとして作用し、この拮抗活性は、CCR(9)に関する疾患状態の目印の1つである炎症に関して調べた動物でさらに確認されている。したがって本明細書で提示する化合物は、CCR(9)が関与する疾患を治療するための医薬組成物と方法において有用であるとともに、競合するCCR(9)アンタゴニストを同定するためのアッセイにおける対照として有用である。
【００４１】
本明細書では、式（I）：
【化４】
2019502726.tif 000005
の化合物、又はその医薬として許容可能な塩が提供される。式中、
Arは、5〜10員の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、場合によっては1〜3個のR3で置換されており；
L1は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
L2は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Yは、CO2H又はカルボン酸生物学的等価体であり；
それぞれのR1とそれぞれのR2a  は、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
R2bは、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
あるいは場合によっては1つのR2aとR2bは、フェニル環の隣り合った頂点上にあるときには互いに結合して、O、N及びSから独立に選択される1個又は2個の原子を環の頂点に有する5員又は6員のヘテロシクリルアルキル環を形成することができ、そのヘテロシクリルアルキル環は、場合によっては、フルオロ及びC1-3アルキルから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
それぞれのR3は、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され；
下添字mは、0〜4の整数であり；
下添字nは、0〜3の整数である。
【００４２】
いくつかの実施態様では、Yは、
【化５】
2019502726.tif 000006
テトラゾリル及びテトラゾロニルからなる群から選択される。ただしテトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合によってはRで置換されており、pは0、1、2のいずれかであり、それぞれのRは、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ又はC1-C4アルキル-O- C1-C4アルキルからなる群から選択される。
【００４３】
いくつかの実施態様では、Yは、テトラゾリル及びテトラゾロニルからなる群から選択され、ここで、テトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合によっては、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-C1-6アルコキシ又はC1-C4アルキル-O-C1-C4アルキルで置換されている。
【００４４】
いくつかの実施態様では、
【化６】
2019502726.tif 000007
からなる群から選択される式を有し、実質的に他の異性体を含まない化合物、又はその医薬として許容可能な塩が提供される。
【００４５】
いくつかの実施態様では、式：
【化７】
2019502726.tif 000008
（式中、L2はC1-3アルキレンである）
を有し、実質的に他の異性体を含まない化合物、又はその医薬として許容可能な塩が提供される。
【００４６】
いくつかの実施態様では、式（I'）：
【化８】
2019502726.tif 000009
を有する化合物、又はその医薬として許容可能な塩が提供される。式中、
Arは、5〜10員の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、場合によっては1〜3個のR3で置換されており；
L1は、結合、C1-6アルキレン及び、C1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
L2は、結合、C1-6アルキレン及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
それぞれのR1とそれぞれのR2aは、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
R2bは、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され、ここで、アルキル部分、シクロアルキル部分及びアルケニル部分は、場合によっては、フルオロ、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
あるいは、場合によっては1つのR2aとR2bは、フェニル環の隣り合った頂点上にあるときには互いに結合して、O、N及びSから独立に選択される1個又は2個の原子を環の頂点に有する5員又は6員のヘテロシクリルアルキル環を形成することができ、そのヘテロシクリルアルキル環は、場合によっては、フルオロ及びC1-3アルキルから選択される1〜3個のメンバーで置換されており；
それぞれのR3は、独立に、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され；
下添字mは、0〜4の整数であり；
下添字nは、0〜3の整数である。
【００４７】
式（I）と（I'）のそれぞれに関する一群の実施態様では、Arは、ベンゼン、ピリジン、キノリンから選択され、そのそれぞれは、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている。
【００４８】
式（I）と（I'）のいくつかの選択された実施態様では、L1は、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される。式（I）の別の選択された実施態様では、L2は、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される。
【００４９】
式（I）と（I'）のいくつかの選択された実施態様では、nは1又は2である。式（I）と（I'）の別の選択された実施態様では、mは1、2又は3である。
【００５０】
別の実施態様では、式（Ia）：
【化９】
2019502726.tif 000010
を有する適切な化合物、又はその医薬として許容可能な塩が提供される。
【００５１】
一群の選択された実施態様では、Arは、ベンゼン、ピリジン及びキノリンから選択され、そのそれぞれは、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている。
【００５２】
別の一群の選択された実施態様では、L1は、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される。さらに別の一群の選択された実施態様では、L2は、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される。
【００５３】
別の選択された実施態様では、適切な化合物は、
【化１０】
2019502726.tif 000011
又はその医薬として許容可能な塩から選択される。ただしこの化合物は、実質的に他の異性体を含んでいない。
【００５４】
式（Ia1）、（Ia2）及び（Ia3）の範囲では、選択された実施態様は、Arが、ベンゼン、ピリジン、キノリンから選択され、そのそれぞれが、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている実施態様である。さらに別の実施態様では、Arは、1,3-フェニレンと1,4-フェニレンからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている。いくつかの実施態様では、式（Ia1）、（Ia2）及び（Ia3）に言及するとき、L1は、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される。式（Ia1）、（Ia2）及び（Ia3）の別の実施態様では、L2は、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される。式（Ia1）、（Ia2）及び（Ia3）のさらに別の実施態様では、R1は、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びC2-3アルケニルからなる群から選択される。式（Ia1）、（Ia2）及び（Ia3）のさらに別の実施態様では、R1は、クロロ、メチル、シアノ、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【００５５】
別の選択された実施態様では、適切な化合物は、
【化１１】
2019502726.tif 000012
又はその医薬として許容可能な塩から選択される。ただしこの化合物は、実質的に他の異性体を含んでいない。
【００５６】
別の実施態様では、式（Ib）：
【化１２】
2019502726.tif 000013
を有する適切な化合物、又はその医薬として許容可能な塩が提供される。
【００５７】
式（Ib）のいくつかの実施態様では、R2bは水素である。式（Ib）の別の実施態様では、Arは、ベンゼン、ピリジン及びキノリンからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている。式（Ib）のさらに別の実施態様では、L1は、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される。式（Ib）のさらに別の実施態様では、L2は、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される。
【００５８】
別の選択された実施態様では、適切な化合物は、
【化１３】
2019502726.tif 000014
又はその医薬として許容可能な塩から選択される。ただしこの化合物は、実質的に他の異性体を含んでいない。
【００５９】
式（Ib1）、（Ib2）及び（Ib3）の範囲では、選択された実施態様は、Arが、ベンゼン、ピリジン、キノリンからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている実施態様である。いくつかの実施態様では、式（Ib1）、（Ib2）及び（Ib3）に言及するとき、Arは、1,3-フェニレン及び1,4-フェニレンからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1個又は2個のR3で置換されている。式（Ib1）、（Ib2）及び（Ib3）の別の実施態様では、R3は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2及びCH2OHからなる群から選択される。式（Ib1）、（Ib2）及び（Ib3）のさらに別の実施態様では、L1は、結合、-CH2-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される。式（Ib1）、（Ib2）及び（Ib3）のさらに別の実施態様では、L2は、結合、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される。式（Ib1）、（Ib2）及び（Ib3）の別の実施態様では、R1は、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C3-5シクロアルキル及びC2-3アルケニルからなる群から選択されるか、R1は、クロロ、メチル、シアノ、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【００６０】
別の選択された実施態様では、適切な化合物は、
【化１４】
2019502726.tif 000015
又はその医薬として許容可能な塩から選択される。ただしこの化合物は、実質的に他の異性体を含んでいない。
【００６１】
化合物の調製
本明細書に提示した化合物は、下記の一般的なスキームによって調製することができる。適切に置換されたフェニル酢酸エステルから出発し、塩基の存在下で、置換されたハロニトロベンゼンと反応させた後、ヨウ化メチルと反応させることで、カルボン酸に対する四級中心αを有する2-オキシインドール環構造のための枠組みを設定する。異性体を分割した後、ニトロ基を還元し、環化すると、置換された2-オキシインドールが生成する。インドールの窒素原子の位置で反応させることにより、置換されたAr基を結合させるか、置換されたAr基が付着したリンカー（L1）を結合させると、示してある標的化合物になる。当業者は、下記のスキームの一般的なガイダンスに従って改変することで、式（I）の多彩な化合物を得られることがわかるであろう。
【００６２】
【化１５】
2019502726.tif 000016
【００６３】
ケモカイン活性を調節する組成物
別の1つの側面では、本開示により、ケモカイン活性、特にCCR(9)活性を調節する組成物が提供される。一般に、ヒトと動物でケモカイン受容体の活性を調節する組成物は、医薬として許容可能な賦形剤又は希釈剤と、式I、I'、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1'、Ia2'、Ia3'、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1'、Ib2'及びIb3'のいずれかを有する化合物を含むことになる。
【００６４】
本明細書では、「組成物」という用語は、特定の成分群を特定の量で含む生成物と、その特定の量のその特定の成分群の組み合わせから直接又は間接に得られるあらゆる生成物を包含することを想定している。「医薬として許容可能な」は、基剤、希釈剤、賦形剤が製剤の他の諸成分と適合していて、その製剤のレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００６５】
本開示の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形の形態で提供すると便利である可能性があり、薬剤学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。どの方法も、活性成分を、1つ以上の補助成分を構成する基剤と組み合わせる工程を含んでいる。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体基剤と細分した固体基剤の一方又は両方と一様かつ密に組み合わせることによって調製され、その後、必要な場合にはその生成物を成形して望む製剤にする。医薬組成物には、目的とするその活性な化合物が、疾患のプロセス又は状態に対して望む効果を生じさせるのに十分な量で含まれている。
【００６６】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口で使用するのに適切な形態（例えばアメリカ合衆国特許第6,451,339号に記載されている錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、エマルジョン、自己乳化液のほか、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、エリキシル）にすることができる。経口で使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関して本分野で知られている任意の方法に従って調製することができる。そのような組成物は、医薬としてエレガントで口当たりのよい調製物にするため、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤から選択される1つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適していて医薬として許容可能な他の非毒性賦形剤との混合物として含んでいる。賦形剤として、例えば不活性な希釈剤（例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム）；粒化剤と崩壊剤（例えばコーンスターチ、アルギン酸）；結合剤（例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク）が可能である。錠剤は被覆しなくてもよいし、公知の技術によって腸溶コーティングその他のコーティングをして胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、そのことによってより長期間にわたって作用を持続させてもよい。例えばモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルといった遅延材料を使用することができる。錠剤をアメリカ合衆国特許第4,256,108号、第4,166,452号、第4,265,874号に記載されている技術によって被覆して制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することもできる。
【００６７】
経口で使用する製剤は、不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン）と混合された活性成分を含む硬ゼラチンカプセルとして提供すること、又は水か油媒体（例えばピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油）と混合された活性成分を含む軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。それに加え、水と混和しない成分（例えば油）とでエマルジョンを調製し、界面活性剤（例えばモノジグリセリド、PEGエステルなど）を用いて安定化させる。
【００６８】
水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として含有している。そのような賦形剤は、懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム）であり、分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が可能である。水性懸濁液は、1つ以上の保存剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル、p-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル）、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、1つ以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン）も含有することができる。
【００６９】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油）又は鉱物油（例えば液体パラフィン）の中に懸濁させることによって調製できる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば蜜蝋、硬パラフィン、セチルアルコール）を含有することができる。口当たりのよい経口調製物にするため、上記のような甘味剤と、香味剤を添加することができる。これら組成物は、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）を添加することによって保存することができる。
【００７０】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末と顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、1つ以上の保存剤との混合物として提供する。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤の例はすでに上に例示してある。追加の賦形剤（例えば甘味剤、香味剤、着色剤）も存在することができる。
【００７１】
本開示の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態にすることもできる。油相として、植物油（例えばオリーブ油、ピーナツ油）、又は鉱物油（例えば液体パラフィン）、又はこれらの混合物が可能である。適切な乳化剤として、天然ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカントゴム）、天然のホスファチド（例えばダイズのレシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、その部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が可能である。エマルジョンは、甘味剤と香味剤も含有することができる。
【００７２】
シロップとエリキシルは、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース）を用いて製剤にすることができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤も含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、PEG、界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００７３】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態にすることができる。この懸濁液は、公知の技術に従い、上記の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて製剤にすることができる。無菌の注射可能な調製物として、医薬として許容可能な非毒性の希釈液又は溶媒の中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液（例えば1,3-ブタンの中の溶液）も可能である。使用できる許容可能なビヒクルと溶媒には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。それに加え、無菌の精製油（axed oil）が、溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的で、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。それに加え、脂肪酸（例えばオレイン酸）が、注射可能な溶液の調製に用いられる。
【００７４】
本開示の化合物は、薬を直腸に投与するための座薬の形態で投与することもできる。この組成物は、薬を、常温では固体だが直腸温では液体になるために直腸で溶解してその薬を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。そのような材料は、カカオバターとポリエチレングリコールである。それに加え、この化合物は、溶液又は軟膏によって眼に送達することができる。さらに、本開示の化合物の経皮送達は、イオン注入パッチなどによって実現することができる。
【００７５】
局所で使用するため、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液が利用される。本明細書では、局所塗布に、口内洗浄液とうがい液の使用も含まれる。
【００７６】
本開示の医薬組成物と方法はさらに、本明細書に記載した他の治療用活性化合物（例えば上記の病状の治療に用いられる活性化合物）を含むことができる。
【００７７】
一実施態様では、本開示により、医薬として許容可能な基剤と本開示の化合物からなる組成物が提供される。
【００７８】
治療方法
治療する疾患と対象の状態に応じ、本開示の化合物と組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内への注射又は輸液、皮下注射、インプラント）、吸入、鼻腔、膣、直腸、舌下、局所といった経路で投与することができ、単独で、又は組み合わせて、各投与経路に適していて医薬として許容可能な通常の非毒性の基剤、アジュバント、ビヒクルを含有する適切な単位剤形に製剤化することができる。本開示では、本開示の化合物と組成物をデポ剤にして投与することも考慮する。
【００７９】
ケモカイン受容体の調節を必要とする病気の治療又は予防では、適切な用量レベルは、一般に、1日に患者体重1 kg当たり約0.001〜100 mgであり、それを1回又は複数回で投与することができる。用量レベルは、1日に約0.01〜約25 mg/kgであることが好ましく、1日に約0.05〜約10 mg/kgであることがより好ましい。適切な用量レベルとして、1日に約0.01〜25 mg/kg、又は1日に約0.05〜10 mg/kg、又は1日に約0.1〜5 mg/kgが可能である。この範囲内で、用量を1日に0.005〜0.05 mg/kg、又は0.05〜0.5 mg/kg、又は0.5〜5.0 mg/kg、又は5.0〜50 mg/kgにすることができる。経口投与のためには、組成物を錠剤の形態で提供し、その中に活性成分が1.0〜1000ミリグラム含まれるようにすることが好ましい。特に、治療する患者に対する用量が症状を調節するための活性成分は、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、 600.0、750.0、800.0、900.0、1000.0ミリグラムである。化合物は、1日に1〜4回という投与計画で投与することができ、1日に1回又は2回が好ましい。
【００８０】
しかし特定の患者に関する具体的な用量レベルと投与頻度は変化してもよく、多彩な因子（用いる具体的な化合物の活性、代謝安定性、その化合物の作用期間、年齢、体重、遺伝的性質、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式と投与時刻、排出率、薬の組み合わせ、具体的な病気の重篤度、治療を受ける宿主が含まれる）に依存することになろう。
【００８１】
いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、併用療法の一部として投与される。例えば本開示の化合物の前に、又は本開示の化合物の後に、又は本開示の化合物と組み合わせて、ある量の化学療法剤又は放射線を対象に適用する。いくつかの実施態様では、その量は、化学療法剤又は放射線を単独で適用するときに治療効果がある量よりも少ない。当業者であれば、「組み合わせ」に、治療の組み合わせ（すなわち2つ以上の薬を混合物として投与すること、又は少なくとも同じ時期に投与すること、又は少なくとも異なる複数の時期に対象に導入するが、すべてが対象の血流中に同時に存在するようにすること、ができる）が含まれることがわかるであろう。それに加え、本開示の組成物は、第2の治療計画の前又は後に投与することができる（例えば化学療法剤又は放射線を適用する前又は後）。
【００８２】
さらに別の実施態様では、本発明の方法はアレルギー性疾患の治療を対象としており、本開示の化合物又は組成物を単独で、又は第2の治療剤（抗ヒスタミン剤又は抗炎症剤）と組み合わせて投与する。組み合わせて使用するときには、治療者は、本開示の化合物又は組成物と第2の治療剤の組み合わせを投与することができる。その化合物又は組成物と第2の治療剤は、任意の順番で、順番に投与してもよい。
【００８３】
本開示の化合物又は組成物を、関連する用途を持った他の化合物及び組成物と組み合わせ、興味のある病気又は疾患（例えば炎症性の病気と疾患）を予防・治療することができる。炎症性の病気と疾患に含まれるのは、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎が含まれる）、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息と、上記の病状である。当業者であれば、併用療法で用いるのに適した薬剤を選択することができる。治療剤の組み合わせが相乗的に作用して、さまざまな異常の治療又は予防に効果をもたらす可能性がある。このアプローチを用いると、各薬剤の用量をより少なくして有効な治療を実現し、したがって潜在的な副作用を減らすことができる。
【００８４】
炎症のリスクの治療、予防、改善、制御、低減では、本開示の化合物を、抗炎症剤又は鎮痛剤（例えば、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤（5-リポキシゲナーゼの阻害剤など）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤など）、インターロイキン阻害剤（インターロイキン-1阻害剤など）、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素の合成の阻害剤、アミノサリチル酸塩、コルチコステロイドと他の免疫抑制薬、非ステロイド系抗炎症剤、サイトカイン抑制抗炎症剤）とともに用いること、具体的には、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的TNF抑制剤、α4β7を標的とする生物学的薬剤、ACE2阻害剤、プロテインリアーゼC阻害剤、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク、テニダップなどの化合物とともに用いることができる。
【００８５】
同様に、本開示の化合物は、鎮痛剤；増強剤（例えばカフェイン、H2アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム）；充血除去剤（例えばプソイドエフェドリン）；鎮咳剤（例えばコデイン）；利尿剤；鎮静作用のある抗ヒスタミン、又は鎮静作用のない抗ヒスタミン；最晩期抗原（VLA-4）アンタゴニスト；免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、EDG受容体アゴニスト、他のFK-506型免疫抑制剤）；ステロイド；非ステロイド系抗喘息剤（例えばβ2-アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤）；ホスホジエステラーゼIV型（PDE-IV）の阻害剤；コレステロール低下剤（例えばHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、吸着剤、コレステロール吸収阻害剤）；抗糖尿病剤（例えばインスリン、α-グルコシダーゼ阻害剤、グリタゾン）とともに投与することができる。
【００８６】
第2の活性成分に対する本開示の化合物の重量比はさまざまにすることができ、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各成分の有効用量を用いる。そこで例えば本開示の化合物をNSAIDと組み合わせるときには、NSAIDに対する本開示の化合物の重量比は、一般に約1000：1〜約1：1000の範囲、好ましくは約200：1〜約1：200の範囲になろう。本開示の化合物と他の活性成分の組み合わせも一般に上記の範囲に入るが、それぞれの場合に各活性成分の有効用量を使用せねばならない。
【００８７】
CCR(9)が関与する病気又は疾患を治療又は予防する方法
さらに別の側面では、本開示により、CCR(9)が関与する病気又は疾患を治療又は予防する方法として、そのような病気又は疾患を有する対象に、式I、I'、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1'、Ia2'、Ia3'、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1'、Ib2'又はIb3'のいずれかの化合物の治療に有効な量を投与することによって治療又は予防する方法が提供される。この方法で用いる化合物に含まれるのは、式I、I'、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1'、Ia2'、Ia3'、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1'、Ib2'及びIb3'の化合物と、実施態様に提示した化合物と、下記の実施例に具体的に提示した化合物と、本明細書に具体的な構造を提示した化合物である。「対象」は、本明細書では、動物（例えば哺乳動物）を含むと定義され、その非限定的な例に含まれるのは、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどである。好ましい実施態様では、対象はヒトである。
【００８８】
本明細書では、「CCR(9)が関与する病気又は疾患 (CCR(9)-mediated condition or disease)」という表現とそれに関係する表現は、不適切な（すなわち正常よりも少ないか多い）CCR(9)の機能的活性を特徴とする病気又は疾患を意味する。不適切なCCR(9)の機能的活性は、通常はCCR(9)を発現しない細胞内でCCR(9)が発現する結果として、又はCCR(9)の発現が増大した結果（すると例えば炎症性、免疫調節性の異常や疾患につながる）として、又はCCR(9)の発現が低下した結果として生じる可能性がある。不適切なCCR(9)の機能的活性は、通常はTECKを分泌しない細胞がTECKを分泌した結果として、又はTECKの分泌が増大した結果（すると例えば炎症性、免疫調節性の異常や疾患につながる）として、又はTECKの分泌が低下した結果として生じる可能性もある。CCR(9)が関与する病気又は疾患は、不適切なCCR(9)の機能的活性が全面的に、又は部分的に関与している可能性がある。しかしCCR(9)が関与する病気又は疾患は、CCR(9)の調節が、CCR(9)が元になった病気又は疾患に対していくらか効果をもたらす病気又は疾患である（例えばCCR(9)アンタゴニストによって少なくとも何人かの患者で患者の健康がいくらか改善される）。
【００８９】
「治療に有効な量」という表現は、研究者、獣医、医師、他の治療従事者が求めている、細胞、組織、システム、動物（例えばヒト）の生物学的反応又は医学的反応を誘導する本開示の化合物の量を意味する。
【００９０】
炎症、免疫異常、感染、がんに伴う疾患と病気は、本開示の化合物、組成物、方法を用いて治療又は予防することができる。一群の実施態様では、ヒトその他の種のさまざまな疾患又は病気を、慢性疾患を含め、CCR(9)機能の阻害剤を用いて治療できる可能性がある。これらの疾患又は病気に含まれるのは、（1）アレルギー性疾患（例えば全身性アナフィラキシー、過敏反応、薬アレルギー、虫刺されアレルギー、食品アレルギー）、（2）炎症性腸疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、回腸炎と腸炎、術後イレウス）、（3）膣炎、（4）乾癬と炎症性皮膚病（例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症）、（5）脈管炎、（6）脊椎関節炎、（7）強皮症、（8）喘息と呼吸器アレルギー性疾患（例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏肺疾患など）、（9）自己免疫疾患（例えば線維筋痛症、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、スティル病、多関節型若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、多関節型関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、II型糖尿病、糸球体腎炎など）、（10）移植片拒絶（異種移植片拒絶を含む）、（11）移植片対宿主病（急性と慢性の両方を含む）、（12）望ましくない炎症反応を抑制すべき他の疾患（例えばアテローム性動脈硬化、筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎（副鼻腔炎）、ベーチェット症候群、痛風）（13）免疫が関与する食品アレルギー（例えばセリアック病）、（14）肺線維症と他の線維性疾患、（15）過敏性腸症候群、（16）原発性硬化性胆管炎、（17）がん（原発がんと転移がんの両方を含む）（18）細菌関連症候群（例えば出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群）（19）メラノーマ、（20）原発性硬化性胆管炎、（21）術後イレウス、（22）肝炎と炎症性肝疾患、（23）シェーグレン症候群である。
【００９１】
別の一群の実施態様では、疾患又は病気は、CCR(9)機能のモジュレータとアゴニストを用いて治療できる可能性がある。CCR(9)機能の調節によって治療できる可能性のある疾患の例に含まれるのは、がん、心血管疾患、血管新生又は新生血管形成がある役割を果たしている疾患（新生物疾患、網膜症、黄斑変性）、感染性疾患（ウイルス感染症、例えばHIV感染症、細菌感染症）、免疫抑制疾患（例えば臓器移植病、皮膚移植病）である。「臓器移植病」という用語は、骨髄移植病と固形臓器（例えば腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、又はこれらの組み合わせ）移植病を含むことを意味する。
【００９２】
本開示の方法は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎が含まれる）、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、自己免疫疾患（例えば関節リウマチ）、免疫が関与する食品アレルギー（例えばセリアック病）から選択される疾患又は病気の治療に向けられることが好ましい。
【００９３】
さらに別の実施態様では、本開示の方法は乾癬の治療に向けられ、本開示の化合物又は組成物を単独で、又は第2の治療剤（例えばコルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解剤、ビタミンD3誘導体、PUVA、アントラリン）と組み合わせて使用する。
【００９４】
別の実施態様では、本開示の方法はアトピー性皮膚炎の治療に向けられ、本開示の化合物又は組成物を単独で、又は第2の治療剤（例えば潤滑剤とコルチコステロイド）と組み合わせて使用する。
【００９５】
さらに別の実施態様では、本開示の方法は喘息の治療に向けられ、本開示の化合物又は組成物を単独で、又は第2の治療剤（例えばβ2-アゴニストとコルチコステロイド）と組み合わせて使用する。
【００９６】
キットとパッケージ
「キット」と「医薬キット」という用語は、1つ以上の適切な容器の中に、1つ以上の組成物と、それを使用するための指示を含む市販のキット又はパッケージを意味する。一実施態様では、式I、I'、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1'、Ia2'、Ia3'、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1'、Ib2'又はIb3'のいずれかの化合物、又はその医薬として許容可能な塩と、それを投与するための指示を含むキットが提供される。一実施態様では、式I、I'、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1'、Ia2'、Ia3'、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1'、Ib2'又はIb3'のいずれかの化合物、又はその医薬として許容可能な塩と、それと組み合わされる1つ以上（例えば1種類、2種類、3種類、又は1種類か2種類、又は1〜3種類）の追加治療剤と、それらを投与するための指示を含むキットが提供される。
【００９７】
一実施態様では、本開示の化合物を投与単位に製剤化し、それを単一のパッケージングの中に包装する。単一のパッケージングの非限定的な例に包含されるのは、瓶、子どもが開けることのできない瓶、アンプル、チューブである。一実施態様では、本開示の化合物と、場合によっては追加治療剤を、投与単位に製剤化し、すべての単一投与単位を個別に単一のパッケージングの中に包装する。そのように個別に包装された単位は、任意の形態の医薬組成物を含有することができる。形態の非限定的な例に含まれるのは、液体形態、固体形態、粉末形態、顆粒形態、発泡性の粉末又は錠剤、硬カプセル又は軟カプセル、エマルジョン、懸濁液、シロップ、座薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶液、バッカルパッチ、薄膜、経口ゲル、咀嚼錠、チューインガム、使い捨て注射器である。そのように個別に包装された単位は、紙、ボール紙、板紙、金属ホイル、プラスチックホイルのうちの1つ以上で作製されたパッケージ（例えばブリスターパック）の中で組み合わせることができる。1つ以上の投与単位を1日に1回又は数回投与することができる。1つ以上の投与単位を1日に3回投与することができる。1つ以上の投与単位を1日に2回投与することができる。1つ以上の投与単位を初日に投与し、1つ以上の投与単位を後日投与することができる。
【００９８】
追加の併用療法
本開示の化合物は、単独で、又は1つ以上の他の薬と組み合わせて供給することができる。別々に投与するか、同じ医薬組成物の中で投与するため、本開示の化合物又は組成物と組み合わせることのできる治療剤の例の非限定的な例に含まれるのは、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CR1、ChemR23、C5aR、C5a、C5のモジュレータ、又はこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施態様では、モジュレータはアンタゴニストである。
【００９９】
別々に投与するか、同じ医薬組成物の中で投与するため、本開示の化合物又は組成物と組み合わせることのできる治療剤の例の非限定的な例に含まれるのは、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、ブラジクマブ、ブデソニド、ウステキヌマブ、エベロリムス、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、エタネルセプト、ミコフェノール酸モフェチル、ブロダルマブ、カンナビジオール、フォラルマブ、トラロキヌマブ、タミバロテン、メサラジン、ゴリヌマブ、テデュグルチド、インフリキシマブ、ロピバカイン、フィルゴチニブ、エトロリズマブ、SHP-647、エラフィブラノール、ABC-294640、オクレリズマブ、トファシチニブ、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、サルグラモスチン、アバタセプト、クラリスロマイシン、GSK-2982772、ウパダシチニブ、エダサロネクセント（edasalonexent）、セクキヌマブ、バンコマイシン、ベドリズマブ、サリドマイド、リツキシマブ、カトリデカコグ、RBX-2660、Ampion、ニタゾキサニド、フィンゴリモド、トシリズマブ、酢酸ロシプトール、AST-120、リサンキズマブ、テロトリスタットエチプレート、レナリドミド、アリカフォルセン、トスフロキサシン、インターフェロンβ-1a、E-6011、KAG-308、リン酸デキサメタゾンナトリウム、オザニモド、ドシパルスタット コビトリモド、メサラジン、PUR-0110、アプレミラスト、メサラジン、バルガンシクロビル、タクロリムス、モンゲルセン、レメステムセル-L、GS-5745、E-6011、E-6007、カロテグラストメチル、ピクリデノソン、PF-06480605、バルサラジド、ピメクロリムス、メサラジン、組み換えインターフェロンβ-1a、ナルトレキソン、アダリムマブ、アミセリモド、ブリラシジン、バシリキシマブ、エトラシモド、LP-02、ロシグリタゾン、プレカナチド、ラキニモド、リファブチン＋クラリスロマイシン＋クロファジミン、インフリキシマブ、チルドラキズマブ、オメガ-3-カルボン酸、TOP-1288、ペフィシチニブ、リファマイシン、リファキシミン、JNJ-64304500、ASP-3291、DLX-105、ジレウトン、99mTcを標識されたアネキシンV-128、ALT-836、ビフェロネクス、クロトリマゾール、ギビノスタット、ブタ鞭虫の卵、INV-103、K(D)PT、BI-655064、グレパグルチド、LYC-30937 EC、TRX-318、LY-3074828、酢酸ララゾチド、IBP-9414、クラザキズマブ、メサラジン、ジプロピオン酸エクロメタゾン、NN-8828、オロキズマブ、ベルチリムマブ、ミジスマーゼ、KRP-203、プレドニゾロン、PF-06687234、STNM-01、KHK-4083、FE-999301、DLX-105、VB-201、DNVX-078、リファキシミン、クロストリジウム・ブチリカムMIYAIRI 588、OPS-2071、ソトラスタウリン、アブリルマブ、QBECO、アナキンラ、FFP-104、GLPG-1205、ドルカナチド、PDA-002、モルグラモスチム、メサラジン、メトロニダゾール、用途変更したナルトレキソン、バテリズマブ、ズカプサイシン、シクロスポリン、オプレルベキン、プルリフロキサシン、組み換えヒトラクトフェリン、Alequel、SAN-300、STP-206、GLPG-0974、P-28-GST、N-6022、TNFαキノイド、ETX-201、低分子量ヘパリン、 ETX-201、GED-0507-34-Levo、酢酸メテンケファリン＋酢酸トリデカクチド、HMPL-004、SB-012、TRK-170、β-1,3/1,6-グルカン、メサラミン＋N-アセチルシステイン、99mTc-スレソマブ、オルサラジン、メサラジンバチルス・リケニフォルミ���、バルサラジドナトリウム、プロピオニル-L-カルニチン、クロストリジウム・ブチリカム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、アセマンナン、SPD-480、又はこれらの任意の組み合わせである。
【０１００】
別々に投与するか、同じ医薬組成物の中で投与するため、本開示の化合物又は組成物と組み合わせることのできる治療剤の例の非限定的な例に含まれるのは、IL-23アンタゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、IL-6アゴニスト、IL-12アンタゴニスト、mTOR複合体1阻害剤、mTOR阻害剤、細胞接着分子阻害剤、インテグリンα-4/β-1アンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、TNF結合剤、II型TNF受容体モジュレータ、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、インターロイキン受容体17Aアンタゴニスト、カンナビノイドCB1受容体モジュレータ、カンナビノイドCB2受容体モジュレータ、カンナビノイド受容体モジュレータ、CD3アンタゴニスト、IL-13アンタゴニスト、レチノイン酸受容体αアゴニスト、レチノイン酸受容体βアゴニスト、レチノイド受容体アゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、TNFαリガンド阻害剤、グルカゴン様ペプチド2アゴニスト、ナトリウムチャネル阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、インテグリンα-4/β-7アンタゴニスト、インテグリンα-Eアンタゴニスト、インテグリンβ-7アンタゴニスト、免疫グロブリンG2モジュレータ、MAdCAM 阻害剤、インスリン増感剤、PPARαアゴニスト、PPARδアゴニスト、コラーゲンモジュレータ、ジヒドロセラミドδ4デサチュラーゼ阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤、B-リンパ球抗原CD20阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、CSF-1アゴニスト、GM-CSF受容体アゴニスト、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、RIP-1キナーゼ阻害剤、核因子κB阻害剤、IL-17アンタゴニスト、ペプチドグリカン認識タンパク質阻害剤、インテグリンα-4/β-7アンタゴニスト、B-リンパ球抗原CD20阻害剤、第XIII因子アゴニスト、幹細胞抗原-1阻害剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト；スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1モジュレータ、IL-6アンタゴニスト、IL-6受容体モジュレータ、SH2ドメイン イノシトールホスファターゼ1刺激剤、トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ阻害剤、ICAM1遺伝子阻害剤、DNAジャイレース阻害剤、トポイソメラーゼIV阻害剤、インターフェロンβリガンド、フラクタルキンリガンド阻害剤、EP4プロスタノイド受容体アゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1モジュレータ、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-5モジュレータ、カテプシンG阻害剤、補体カスケード阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ヘパリンアゴニスト、L-セレクチンアンタゴニスト、P-セレクチンアンタゴニスト、拡因子κB阻害剤、TLR-9アゴニスト、インターロイキン-1βリガンドモジュレータ、PDE 4阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、SMAD-7阻害剤、 TGFβ1リガンド 阻害剤、メタロプロテアーゼ-9阻害剤、フラクタルキンリガンド阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、アデノシンA3受容体アゴニスト、腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤、IL-10アンタゴニスト、IL-2アンタゴニスト、IL-4アンタゴニスト、インターフェロンγ受容体アンタゴニスト、インターフェロンβリガンド、オピオイド受容体アンタゴニスト、IL-2受容体αサブユニット阻害剤、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激剤、インスリン増感剤、PPARγアゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド受容体Cアゴニスト、アシルトランスフェラーゼ阻害剤、アポリポタンパク質C3アンタゴニスト、アダプタ分子crk阻害剤、IL-8アンタゴニスト、インターロイキン-1βリガンド阻害剤、Srcチロシンキナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、DNA RNAポリメラーゼ阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、メラノコルチンアゴニスト、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、組織因子阻害剤、インターフェロンβリガンド、ブラジキニン受容体モジュレータ、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、ミトコンドリア10 kDa熱ショックタンパク質刺激剤、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド2アゴニスト、F1F0 ATPシンターゼモジュレータ、CD3アンタゴニスト、ゾヌリン阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼモジュレータ、IL-21アンタゴニスト、CCR3ケモカインアンタゴニスト、エオタキシンリガンド阻害剤、スーパーオキシドディスムターゼモジュレータ、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト、CD29モジュレータ、インターロイキン-10リガンド、CHST15遺伝子阻害剤、OX40リガンド阻害剤、IL-6受容体モジュレータ、核因子κB阻害剤、オンコスタチンM受容体モジュレータ、STAT阻害剤、STAT-3阻害剤、TLR-2アンタゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、RNAポリメラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼCα阻害剤、プロテインキナーゼCβ阻害剤、プロテインキナーゼCδ阻害剤、プロテインキナーゼCε阻害剤、プロテインキナーゼCη阻害剤、プロテインキナーゼCθ阻害剤、I型IL-1受容体アンタゴニスト、CD40リガンド阻害剤、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、G-タンパク質結合受容体84アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、CD49bアンタゴニスト、バニロイドVR1アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、IL-11 アゴニスト、PDGF受容体アゴニスト、DNAジャイレース阻害剤、ラクトフェリン刺激剤、インテグリンα-1/β-1アンタゴニスト、遊離脂肪酸受容体2アンタゴニスト、アルコールデヒドロゲナーゼ5阻害剤、グルタチオンレダクターゼ阻害剤、インターフェロンγ受容体アンタゴニスト、低分子量ヘパリン、PPARγアゴニスト、ACTH受容体アゴニスト、副腎皮質刺激 ホルモンリガンド、オピオイド増殖因子受容体アゴニスト、IL-6アンタゴニスト、インターロイキン-1βリガンドモジュレータ、核因子κB阻害剤；GATA 3転写因子阻害剤、核因子κB阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、グルココルチコイドアゴニスト、インターフェロンγ受容体アゴニスト、又はこれらの任意の組み合わせである。
【実施例】
【０１０１】
以下の実施例は説明のために提供しているのであり、請求項の開示を制限するためではない。
【０１０２】
以下で使用する試薬と溶媒は、市場の供給元（例えばAldrich Chemical Co.社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、アメリカ合衆国））から取得することができる。1H-NMRは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光器で記録した。TMSに対する顕著なピークを提示し、多重度（s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線）とプロトンの数の順番で表に示してある。質量分析の結果は、質量／電荷の比の後に各イオンの相対量（括弧内）として記載してある。表では、1つだけ記載したm/e値は、最も一般的な原子同位体を含有するM+H（又はM-Hで記載）イオンについての値である。同位体のパターンは、すべてのケースで、予想される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量分析は、サンプル供給用のAgilent Zorbax SB-C18、2.1×50 mm、5μmカラムを備えたHP1100 HPLCを用いてHewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析器で実施した。通常は分析物をメタノールに0.1 mg/mlの濃度で溶かし、1マイクロリットルを送達用溶媒とともに質量分析器の中に流入させると、質量分析器は100〜1500ダルトンを走査する。すべての化合物を、送達用溶媒としてアセトニトリル／1％ギ酸を含む水を用い、プラスESIモードで分析することができた。下記の化合物は、送達用溶媒として2 mMのNH4OAcを含むアセトニトリル／水を用い、マイナスESIモードでも分析することができた。
【０１０３】
本開示の実施例と説明全体では以下の略号を使用する：
HPLC、高圧液体クロマトグラフィ；DMF、ジメチルホルムアミド；TFA、トリフルオロ酢酸；THF、テトラヒドロフラン；EtOAc、酢酸エチル；BOC2O、ジカルボン酸ジt-ブチル又は無水BOC；DIPEA、ジイソプロピルエチルアミン；HBTU、ヘキサフルオロリン酸O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム；dppf、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；Pd2(dba)3、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)；DMP、フタル酸ジメチル；Me、メチル；Et、エチル；DCM、ジクロロメタン。
【０１０４】
本開示の範囲に含まれる化合物は、当業者に知られている多彩な反応を利用して下記のようにして合成することができる。当業者は、別の方法を利用して本開示の標的化合物を合成できることと、本明細書に記載したアプローチはすべてを網羅しているのではなく、興味ある化合物への広く適用可能で実際的な経路を提供していることもわかるであろう。
【０１０５】
本出願に開示したいくつかの分子は、異なる鏡像異性体及びジアステレオマーの形態で存在することができ、これら化合物のそのようなバリアントのすべてについて権利を請求する。
【０１０６】
本明細書の中でカギとなる化合物の合成に用いる実験手続きの詳細な説明により、同定するための物理的データとそれに付随する構造の図によって記述される分子に至る。
【０１０７】
当業者は、有機化学の標準的なワークアップ手続きの間に酸と塩基が頻繁に用いられることも認識しているであろう。親化合物が必要な固有の酸性又は塩基性を有する場合には、本特許出願に記載した実験手続きの間に親化合物の塩がときに生成する。
【０１０８】
実施例1：(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-インドリン-2-オンの合成
【０１０９】
【化１６】
2019502726.tif 000017
【０１１０】
a）トリフルオロ酢酸銀（0.385 g、1.50ミリモル）を1,2-ジクロロエタン（1.0リットル）に溶かした溶液を環流コンデンサと窒素雰囲気のもとで3時間にわたって90℃に加熱した。その濁った混合物を室温まで冷却した後、4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル（24.9 g、150ミリモル）を添加した。イソプレン（15.3 g、225ミリモル）を含む1,2-ジクロロエタン（100 ml）を一滴ずつ10分間かけて添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を濃縮し、EtOAc（150 ml）の中に希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2×100 ml）と1 MのNaHSO4（2×100 ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（1〜10％のEtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、2-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)酢酸メチルが溶離した。
【０１１１】
b）窒素雰囲気下でナトリウムt-ブトキシド（93.0 g、963ミリモル）を無水N-メチルピロリドン（500 ml）に溶かして冷却（-30℃）した溶液に、2-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)酢酸メチル（80.8 g、344ミリモル）を、次いで4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（62.1 g、354ミリモル）と追加のN-メチルピロリドン（150 ml）をゆっくりと添加した。-30℃で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル（42.8 ml、688ミリモル）を注射器で添加し、得られた混合物をさらに20分間撹拌した。3 MのHCL（600 ml）を添加して反応を停止させ、混合物を室温まで温めた。反応混合物をメチルt-ブチルエーテル（1×500 ml）で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルのプラグで濾過し、真空中で濃縮すると、茶色の固体が得られた。この粗材料をイソプロピルアルコール（520 ml）、水（260 ml）、エチレングリコール（340 g）の溶液の中に希釈した後、0℃まで冷却した。水酸化カリウム（130 g、2.32 モル）を添加し、得られた溶液を4時間にわたって100℃に加熱した。反応の完了後、混合物を再び0℃まで冷却し、3 MのHCl水溶液を用いて酸性化してpH 3にし、EtOAc（2×300 ml）で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、シリカゲルのプラグで濾過し、真空中で濃縮すると、2-(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)プロピオン酸が得られた。
【０１１２】
c）2-(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)プロピオン酸（7.21 g、18.5ミリモル）をジクロロメタン（100 ml）に溶かした溶液を室温で撹拌している中に塩化オキサリル（2.10 ml、24.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（0.10 ml）を順番に添加した。1.5時間後、この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（100 ml）の中に再び溶かした。トリエチルアミン（7.77 ml、55.2ミリモル）と(S)-(+)-フェニルグリシノール（2.54 g、18.5ミリモル）を添加し、得られた混合物を、反応が完了するまで（1時間）室温で撹拌し続けた。この混合物を濃縮し、EtOAc（300 ml）の中に希釈し、1 MのHCl（1×200 ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（1〜8％のTHFを含むDCM）によって精製すると、2-(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)プロパンアミドのジアステレオマーが分離された。2番目に溶離するジアステレオマーを採取してその後変換した。
【０１１３】
d）2-(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)プロパンアミド（3.95 g、7.76ミリモル）と酢酸（4 ml）をメタノール（80 ml）に溶かした溶液に鉄粉末（4.0 g、71.7ミリモル）を添加し、この反応混合物を2時間にわたって70℃に加熱した。室温まで冷えた後、この混合物をEtOAc（150 ml）で希釈し、1M HCl（1×100 ml）と水（1×100 ml）で洗浄した、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（0〜40％のEtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-インドリン-2-オンが得られた。
【０１１４】
実施例2：(3R)- 5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-インドリン-2-オンの別の合成法
【０１１５】
【化１７】
2019502726.tif 000018
【０１１６】
2-(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)プロピオン酸（37.3 g、95.6ミリモル）と(S)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンをイソプロピルアルコール（150 ml）と水（50 ml）に溶かした溶液を、すべての固体が溶けるまで100℃に加熱した。次にこの溶液を放置して徐々に室温まで冷やし、一晩静置した。溶液から析出した塩を濾過し、2：1 IPA-H2O（180 ml）で洗浄すると、純粋な結晶材料が得られた（17.0 g、33％、遊離形態としてer＞100：1）。2-(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル) プロピオン酸の結晶性(S)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン塩（546 mg、1.0ミリモル）と、鉄粉末（224 mg、4.0ミリモル）と、酢酸（480 mg、8.0ミリモル）をメタノール（5.0 ml）に溶かした溶液を1時間にわたって70℃に加熱した。室温まで冷えた後、この混合物をEtOAc（50 ml）で希釈し、1M HCl（1×50 ml）と水（1×50 ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（0〜40％のEtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-インドリン-2-オンが得られた。
【０１１７】
実施例3：3-[(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-2-オキソ-インドリン-1-イル]安息香酸の合成
【０１１８】
【化１８】
2019502726.tif 000019
【０１１９】
(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-インドリン-2-オン（45 mg、0.13ミリモル）と、3-ヨード安息香酸t-ブチル（80 mg、0.27ミリモル）と、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（10 mg、0.07ミリモル）と、炭酸カリウム（70 mg、0.51 ミリモル）をジオキサン（2.5 ml）に溶かした溶液に、ヨウ化銅（10 mg、0.053ミリモル）を添加した。この混合物を窒素でパージし、100℃に加熱した。1時間後、この混合物を室温まで冷却し、EtOAc（20 ml）で希釈した。有機層を1M HCl（1×20 ml）と水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をジクロロメタン（1 ml）とトリフルオロ酢酸（2 ml）の中に希釈し、室温で5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、逆相HPLC（C18カラム、溶離液として0.1％TFAを含むアセトニトリル- H2O）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 - 8.09 (m, 2H), 7.69 (dddd, J = 8.0, 1.8, 1.3, 0.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 8.5, 2.5, 0.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 1.5 Hz, 6H)；MS：C27H25ClNO4 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値462.1、実測値462.5。
【０１２０】
実施例4：4-[[(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-2-オキソ-インドリン-1-イル]メチル]安息香酸の合成
【０１２１】
【化１９】
2019502726.tif 000020
【０１２２】
窒素雰囲気下で(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-インドリン-2-オン（45 mg、0.13ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（0.80 ml）に溶かして冷却した（0℃）溶液に水素化ナトリウム（20 mg、鉱物油の中の60％懸濁液、0.50ミリモル）を添加した。0℃で10分間撹拌した後、この溶液を放置して室温まで温め、4-(クロロメチル)安息香酸メチル（25 mg、0.14ミリモル）を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、1 MのHCl（25 ml）を添加して反応を注意深く停止させ、EtOAc（50 ml）で抽出した。有機層を水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をエタノール（2 ml）と水（1 ml）の混合物の中に再び溶かした。水酸化リチウム一水和物（100 mg、2.4ミリモル）を添加し、得られた混合物を50℃で30分間撹拌した。室温まで冷えた後、1 MのHCl（25 ml）を添加して反応を停止させ、EtOAc（50 ml）で抽出した。有機層を水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を逆相HPLC（C18カラム、溶離液として0.1％TFAを含むアセトニトリル- H2O）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 5.09 - 4.89 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H)；MS：C28H27ClNO4 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値476.1, 実測値476.2。
【０１２３】
実施例5：3-[(3R)-3-(4-t-ブチルフェニル)-5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-インドリン-1-イル]安息香酸の合成
【０１２４】
【化２０】
2019502726.tif 000021
【０１２５】
a）窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（1.30 g、39.9ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（5 ml）に溶かして冷却した（0℃）溶液に、p-t-ブチルフェニル酢酸メチル（1.70 g、8.22ミリモル）を含むジメチルホルムアミド（5 ml）をゆっくりと添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（1.60 g、9.05ミリモル）を含むジメチルホルムアミド（3 ml）を一滴ずつ10分間かけて添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、ヨウ化メチル（0.51 ml、16.4ミリモル）を添加し、得られた混合物を放置して室温まで温め、さらに3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液（50 ml）を添加して反応を停止させた。この混合物をEtOAc（2×50 ml）で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（0〜20％のEtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、2-(4-t-ブチルフェニル)-2-(3-クロロフェニル)プロピオン酸メチルが得られた。この化合物を水酸化カリウム（2.3 g、41.1 ミリモル）とともにイソプロピルアルコール（40 ml）と水（20 ml）の中に溶かし、得られた混合物を2時間にわたって100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷やし、1 MのHCl水溶液を用いて酸性化してpH 3にし、EtOAc（2×50 ml）で抽出した。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（0〜30％のEtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、2-(4-t-ブチルフェニル)-2-(3-クロロフェニル)プロピオン酸が得られた。
【０１２６】
b）2-(4-t-ブチルフェニル)-2-(3-クロロフェニル)プロピオン酸（2.11 g、5.5ミリモル）をジクロロメタン（35 ml）に溶かして室温で撹拌している溶液に、塩化オキサリル（0.57 mL、6.6ミリモル）とジメチルホルムアミド（4滴）を順番に添加した。2時間後、この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（30 ml）に再び溶かした。トリエチルアミン（2.3ml、16.5 ミリモル）と(S)-(+)-フェニルグリシノール（750 mg、5.5ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、EtOAc（100 ml）の中に希釈し、1 MのHCl水溶液（1×50 ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（1〜15％のEtOAcを含むDCM）によって精製すると、(2R)-2-(4-t-ブチルフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)]プロパンアミドのジアステレオマーが分離された。2晩目に溶離するジアステレオマーを採取してその後変換した。
【０１２７】
c）(2R)-2-(4-t-ブチルフェニル)-2-(3-クロロフェニル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)]プロパンアミド（250 mg、0.52ミリモル）と酢酸（0.22 ml）をメタノール（2.6 ml）に溶かした溶液に、鉄粉末（87 mg、1.56ミリモル）を添加し、この反応混合物を2時間にわたって70℃に加熱した。室温まで冷えた後、この混合物をEtOAc（20 ml）で希釈し、1M HCl（1×10 ml）と水（1×10 ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（0〜40％のEtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、(3R)-3-(4-t-ブチルフェニル)-5-クロロ-3-メチル-インドリン-2-オンが得られた。
【０１２８】
d）(3R)-3-(4-t-ブチルフェニル)-5-クロロ-3-メチル-インドリン-2-オン（34 mg、0.11ミリモル）と、3-ヨード安息香酸t-ブチル（65 mg、0.22ミリモル）と、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（10 mg、0.07ミリモル）と、炭酸カリウム（70 mg、0.51ミリモル）をジオキサン（2.5 ml）に溶かした溶液にヨウ化銅（10 mg、0.053ミリモル）を添加した。この混合物を窒素でパージし、100℃に加熱した。1時間後、この混合物を室温まで冷やし、EtOAc（20 ml）で希釈した。有機層を1M HCl（1×20 ml）と水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をジクロロメタン（1 ml）とトリフルオロ酢酸（2 ml）の中に希釈し、室温で5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、逆相HPLC（C18カラム、溶離液として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)；MS：C26H25ClNO3 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値434.1, 実測値 434.2。
【０１２９】
実施例6：5-[(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-2-オキソ-インドリン-1-イル]-2-メトキシ-安息香酸の合成
【０１３０】
【化２１】
2019502726.tif 000022
【０１３１】
(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチルインドリン-2-オン（60 mg、0.18ミリモル）と、5-ヨード-2-メトキシ安息香酸塩（80 mg、0.27ミリモル）と、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（10 mg、0.07ミリモル）と、炭酸カリウム（102 mg、0.73ミリモル）をジオキサン（3.0 ml）に溶かした溶液にヨウ化銅（20 mg、0.10ミリモル）を添加した。この混合物を窒素でパージし、100℃に加熱した。1時間後、この混合物を室温まで冷やし、EtOAc（20 ml）で希釈した。有機層を1M HCl（1×20 ml）と水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をエタノール（2 ml）と水（1 ml）の混合物に再び溶かした。水酸化リチウム一水和物（100 mg、2.4ミリモル）を添加し、この混合物を50℃で30分間撹拌した。室温まで冷えた後、1M HCl（25 ml）を添加して反応を停止させ、EtOAc（50 ml）で抽出した。有機層を水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を逆相HPLC（C18カラム、溶離液として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 3 H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H)；MS：C28H27ClNO5 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値492.2、実測値492.3。
【０１３２】
実施例7：5-[(3R)-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3,5-ジメチル-2-オキソ-インドリン-1-イル]-2-メチル-安息香酸の合成
【０１３３】
【化２２】
2019502726.tif 000023
【０１３４】
(3R)-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3,5-ジメチルインドリン-2-オン（32 mg、0.10ミリモル）と、5-ヨード-2-メチル安息香酸メチル（36 mg、0.13ミリモル）と、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（10 mg、0.07ミリモル）と、炭酸カリウム（28 mg、0.20ミリモル）をジオキサン（3.0 ml）に溶かした溶液にヨウ化銅（6.0 mg、0.03ミリモル）を添加した。この混合物を窒素でパージし、100℃に加熱した。1時間後、この混合物を室温まで冷やし、EtOAc（20 ml）で希釈した。有機層を1M HCl（1×20 ml）と水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をエタノール（2 ml）と水（1 ml）の混合物に再び溶かした。水酸化リチウム一水和物（100 mg、2.4 ミリモル）を添加し、この混合物を50℃で30分間撹拌した。室温まで冷えた後、1M HCl（25 ml）を添加して反応を停止させ、EtOAc（50 ml）で抽出した。有機層を水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を逆相HPLC（C18カラム、溶離液として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 1.8 Hz, 6H)；MS：C29H30NO4 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値456.6、実測値456.0。
【０１３５】
実施例8：2-[4-[(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-2-オキソ-インドリン-1-イル]フェニル]酢酸の合成
【０１３６】
【化２３】
2019502726.tif 000024
【０１３７】
(3R)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-インドリン-2-オン（60 mg、0.18ミリモル）と、4-ヨードフェニル酢酸（92 mg、0.35ミリモル）と、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（10 mg、0.07ミリモル）と、炭酸カリウム（97 mg、0.70ミリモル）をジメチルホルムアミド（3.0 ml）に溶かした溶液にヨウ化銅（20 mg、0.10ミリモル）を添加した。この混合物を窒素でパージし、110℃に加熱した。1時間後、この混合物を室温まで冷やし、EtOAc（20 ml）で希釈した。有機層を1M HCl（1×20 ml）と水（1×20 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を逆相HPLC（C18カラム、溶離液として0.1％TFAを含むアセトニトリル-H2O）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (dq, J = 4.3, 2.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.6, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 1.8 Hz, 6H)；MS：C28H27ClNO4 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値476.2、実測値476.2。
【０１３８】
実施例9：(S)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-1-(4-((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)メチル)フェニル)インドリン-2-オンの合成
【０１３９】
【化２４】
2019502726.tif 000025
【０１４０】
工程a：窒素下で(S)-2-(4-(5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)フェニル)酢酸（190.4 mg、0.40ミリモル）を0℃のジクロロメタン（1.6 ml）に溶かした溶液に、塩化オキサリル（52μl、0.60ミリモル）をジクロロメタン（0.3 ml）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を0℃で5分間撹拌した後、室温まで温め、4時間撹拌した。真空下ですべての溶媒を除去し、残留物にジクロロメタン（2 ml）を添加した。この混合物を真空下で濃縮し、このプロセスをもう一回繰り返すと、酸塩化物が得られた。それを次の工程でそのまま使用した。
【０１４１】
工程b：前工程で調製した酸塩化物に室温でアジドトリメチルシラン（0.32 ml、2.4ミリモル）を添加した（ガス発生！）。この混合物を窒素下で100℃に加熱し、37時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物に水とジクロロメタンを添加した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（50％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、望む生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 2.0 Hz, 6H)。MS：C28H26ClN5O3 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値516.2、実測値516.5。
【０１４２】
実施例10：(S)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-1-(4-((4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)メチル)フェニル)インドリン-2-オンの合成
【０１４３】
【化２５】
2019502726.tif 000026
【０１４４】
(S)-5-クロロ-3-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-3-メチル-1-(4-((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾル-1-イル)メチル)フェニル)インドリン-2-オン（204 mg、0.395ミリモル）とヨードメタン（49μl、0.791ミリモル）の混合物を含む0℃のDMF（1.0 ml）にK2CO3（138 mg、1.0ミリモル）を添加した。この反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、室温で14時間撹拌した。この混合物を水（10 ml）とジクロロメタン（3 ml）の中に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（50％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、望む生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 1.8 Hz, 6H)。MS：C29H28ClN5O3 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値530.2、実測値530.5。
【０１４５】
上記の方法と類似した方法によって調製し、下記の血清走化性アッセイを利用して評価した化合物を以下の表に示す。A2は、記載してあるようにして計算した。活性は、表1の中で、以下のように表示する：
＋、20000 nM≧A2≧500 nM；＋＋、500 nM＞A2≧100 nM；＋＋＋、100 nM＞A2。
【０１４６】
【表１−１】
2019502726.tif 000027
【表１−２】
2019502726.tif 000028
【表１−３】
2019502726.tif 000029
【表１−４】
2019502726.tif 000030
【表１−５】
2019502726.tif 000031
【表１−６】
2019502726.tif 000032
【表１−７】
2019502726.tif 000033
【表１−８】
2019502726.tif 000034
【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【０１４７】
生物学的実施例
ケモカインモジュレータの有効性測定
インビトロアッセイの実施例 - 試薬
MOLT-4細胞をAmerican Type Culture Collection（マナサス、ヴァージニア州）から取得し、37℃の湿潤にした5％CO2インキュベータの中で、10％ウシ胎仔血清（FCS）を補足したRPMI組織培地の中で培養した。組み換えヒトケモカインタンパク質TECKをR&D Systems社（ミネアポリス、ミネソタ州）から取得した。ChemoTX（商標）走化性マイクロチェンバーをNeuro Probe社（ゲザースバーグ、メリーランド州）から購入した。CyQUANT（商標）細胞増殖キットをMolecular Probes社（ユージン、オレゴン州）から購入した。カルシウムインジケータ染料Fluo-4 AMをMolecular Devices社（マウンテン・ヴュー、カリフォルニア州）から購入した。
【０１４８】
インビトロアッセイ
本明細書に示した化合物を評価するのに多彩なアッセイ（シグナル伝達アッセイ、走化性（移動）アッセイ、リガンド結合アッセイや、細胞応答の他のアッセイが含まれる）を利用することができる。ある化合物（例えば潜在的なCCR(9)アンタゴニスト）がCCR(9)リガンド（例えばTECK）によって誘導されるシグナル伝達を阻止する能力を測定するのにケモカイン受容体シグナル伝達アッセイを利用できる。そのようなシグナル伝達を阻止することは、さまざまな疾患（例えば炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維性疾患、移植片拒絶、免疫が関与する食品アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、急性リンパ性白血病、メラノーマ、原発性硬化性胆管炎、肝炎、炎症性肝疾患、術後イレウス）の治療において有用である可能性がある。
【０１４９】
走化性アッセイは、受容体の機能の評価と本明細書に示した化合物の評価にも用いることができる。このアッセイは、ある薬剤によってインビトロ又は生体内で誘導される細胞の機能的移動に基づいており、このアッセイを利用することで、リガンド、阻害剤、アゴニストいずれかの結合、及び／又はリガンド、阻害剤、アゴニストいずれかの走化性に対する効果を評価することができる。本分野では多彩な走化性アッセイが知られており、適切な任意のアッセイを利用して本開示の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例に含まれるのは、PCT/US97/15915；Springer他、WO 94/20142；Berman他、Immunol. Invest.、第17巻：625〜677ページ（1988年）；Kavanaugh他、J. Immunol.、第146巻：4149〜4156 ページ（1991年）に記載されているアッセイである。
【０１５０】
血清走化性アッセイによる試験モジュレータの評価
血清走化性アッセイを利用して、潜在的な受容体アンタゴニストが、ケモカイン受容体（例えばCCR(9)）が関与する移動を阻止する効率を求めることができる。このアッセイは、孔のサイズが5μmのポリカーボネート膜を備えるChemoTX（登録商標）マイクロチェンバーシステムを用いて実施した。MOLT-4細胞を室温にて400×gで遠心分離することによって回収した後、50 mMのHEPES（最終的なpHは7.2）を含有するヒト血清中に5000万個/mlの割合で懸濁させた。次に、試験する化合物、又は同体積の溶媒（DMSO）を、DMSOの最終濃度0.125％(v/v)で細胞／血清混合物に添加した後、この混合物を一緒に37℃で1時間インキュベートした。それとは別に組み換えヒトTECKを走化性緩衝液（HBSS＋0.1％BSA）で希釈し（一般に0.1 nM〜500 nMの範囲）、その後、希釈した29μlのケモカインをChemoTX（登録商標）プレートの下部ウエルの中に入れた。5μm（孔のサイズ）のポリカーボネート膜をプレートの上に置き、20μlの細胞／化合物混合物を膜の各ウエルの上に移した。プレートを37℃で90分間インキュベートした後、ポリカーボネート膜を除去し、5μlのDNAインターカレーティング試薬CyQUANT（Invitrogen社、カールスバッド、カルフォルニア州）を下部ウエルに添加した。移動した細胞の数に対応する蛍光の量を、Spectrafluor Plusプレート読み取り機（TECAN社、サンノゼ、カルフォルニア州）を用いて測定した。
【０１５１】
A2値の計算を以下の式： 
Log(A2)= log[薬(M)] - log[(A’/A)-1]
（この式において、薬が所与の濃度（[薬(M)]）であるとき、Aは、アンタゴニストの不在下でのアゴニストの力価を表わし、A'は、アンタゴニストの存在下でのアゴニストの力価である）を用いて行ない、活性なケモカインのレベルが同じときの試験化合物の効率とDMSOのみである対照の効率を比較した。
【０１５２】
ヒトIBDの生体内有効性モデル
小腸と大腸へのT細胞の浸潤は、ヒト炎症性腸疾患（セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎が含まれる）の発症と結び付いている。関係するT細胞の集団が腸に移動するのを阻止することが、ヒトIBDを治療するための効果的なアプローチであると考えられている。CCR(9)は末梢血の中の腸管ホーミングT細胞の表面に発現し、小腸炎（例えばクローン病やセリアック病）の患者で上昇している。CCR(9)リガンドTECKは小腸で発現する。そのためこのリガンド-受容体ペアが、腸へのT細胞の移動に関与することによってUBDの進展においてある役割を演じていると考えられている。いくつかの動物モデルが存在しているため、そうした動物モデルを用いると、興味ある化合物（例えば潜在的なCCR(9)アンタゴニスト）がそのようなT細胞の移動及び／又は病気又は疾患に影響を与える能力を評価することができる。その評価から、ヒトにおけるアンタゴニストの有効性を予測することが可能になろう。
【０１５３】
ヒト潰瘍性大腸炎と似た病態を持つ動物モデル
Panwalaとその共同研究者が報告しているマウスモデル（Panwala他、J Immunol.、第161巻(10)：5733〜5744ページ（1998年））は、マウス多剤耐性遺伝子（MDR）を遺伝的に欠失している。MDRノックアウトマウス（MDR-/-）は、特別な無病原設備条件に維持すると、重症の自発的腸炎を発症しやすい。MDR-/-マウスに見られる腸炎は、ヒト炎症性腸疾患（IBD）の腸炎と似た病状を有し、大腸の粘膜固有層へのTh1型T細胞浸潤によって定義される。
【０１５４】
別のマウスモデルが、Davidson他、J Exp Med.、第184巻(1)：241〜251ページ（1986年）に記載されている。このモデルでは、マウスIL-10遺伝子が欠失していて、マウスはインターロイキン10の産生が欠けた状態になる（IL-10-/-）。これらマウスは、大腸で優勢な慢性炎症性腸疾患（IBD）を発症し、ヒトIBDと組織学的特徴を共有する。
【０１５５】
IBDの別のマウスモデルが、Powrie他、Int. Immunol.、第5巻(11)：1461〜1471ページ（1993年）に記載されている。このモデルにおいて、免疫が正常なマウスに由来するCD4+T細胞（CD45RB(high)と呼ばれる）のサブセットを精製し、免疫不全マウス（例えばC.B-17 scidマウス）に養子導入した。CD45RBhighCD4+ T細胞の集団を回復したこのマウスは致死的な消耗病を発症し、大腸への深刻な単球細胞の浸潤があった。これはヒトIBDと似た病状である。
【０１５６】
TNF ARE(-/-)モデル
より最近になり、ヒトのクローン病におけるTNFの役割が、Targan他、N. Engl. J Med.、第337巻(15)：1029〜1035ページ（1997年）による抗TNFα抗体を用いた治療の成功によって明らかになった。TNF遺伝子の遺伝子改変が原因でTNFαの産生が異常なマウス（ARE-/-）は、クローン病様炎症性腸疾患を発症する（Kontoyiannis他、Immunity、第10巻(3)：387〜398ページ（1999年）を参照されたい）。
【０１５７】
生体内有効性アッセイの実施例
CCD(9)依存性T細胞移動モデルにおける試験モジュレータの評価
OT-I Tg CD45.1マウスの脾臓とリンパ節から単細胞浮遊液を調製した。合計15×106個の細胞（約3×106個のCD8 T細胞）を、性別を一致させたコンジェニックCD45.2 C57BL/6nマウス（8〜10週齢）に注入した。24時間後、25 mgのオボアルブミンタンパク質（Sigma-Aldrich社、セントルイス、ミズーリ州）＋10μgのコレラ毒素（Calbiochem社、サン・ディエゴ、カルフォルニア州）を口から強制的に摂取させることによってマウスを免疫化した。CCD(9)アンタゴニスト化合物1.063（表1）の後にオボアルブミンを経口で投与することを、それら薬剤に関するマウスの薬物動態によって決まる時間フレームで実施し、全体を通じてその投与法にした。免疫化の5日後、マウスを安楽死させて小腸を回収した。パイエル板を除去し、PBSで洗浄した後、腸を湿らせた正方形のOptimaファブリック（Allegiance Healthcare社）の上に広げた。粘膜を外科用メスでかき集め、次いで10％ウシ新生児血清とDTT（1 mM）を含有する50 mlの培地の中で室温にて15分間撹拌して解離させた。遠心分離の後、ペレットを、10％ウシ新生児血清を含有するPBSの中に再懸濁させ、3分間ボルテックスし、ガラスウールカラム（20mlの注射器に1.6 gを充填；Fisher Scientific社）を迅速に通過させた。Ficoll-Paque 勾配上でIELをさらに精製し、フローサイトメトリー分析のためmAbsで染色した。移されたOT-1 Tg CD45.1 T細胞を検出し、フローサイトメトリーによって定量した。このモデルでは、本開示の化合物を用いた処理により、抗原に反応して小腸に移動するOT-1 Tg CD45.1 T細胞の頻度が有意に低下した。
【０１５８】
HIV拡散抑制のモデルにおける試験モジュレータの評価
骨髄／肝臓／胸腺マウス、すなわち「BLT」マウスにおいて、SCID-hu系におけるように、非肥満糖尿病(NOD)/SCIDマウス（内在性のT細胞とB細胞を欠く）に胎仔の胸腺オルガノイドと肝臓オルガノイドを手術によって埋め込む。次にマウスに致死量未満の放射線を照射し、胎仔肝臓から取得した自家移植CD34+幹細胞を移植する。その幹細胞はマウス骨髄に定着して移植されるヒト骨髄をうまく受け入れる結果として、末梢血の中で多彩なヒト細胞になる。そのようなヒト細胞に含まれるのは、成熟したTリンパ球、Bリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞であり、そのすべてが、臓器や組織（肝臓、肺、胃腸管が含まれる）に広く浸潤する。移植の後、T細胞／HIV相互作用の主要源であるヒト細胞が胃腸管に移動するのを抑制するため、移植を受けたマウスに本開示の化合物を投与する。化合物の有効性は、標準的な技術によって血液ウイルス負荷の低下として測定される。
【０１５９】
関節炎のモデルにおける試験モジュレータの評価
II型コラーゲンによって誘導される関節炎に関する17日間にわたる研究を実施し、関節炎によって誘導される臨床的くるぶし腫脹にモジュレータが及ぼす効果を評価する。ラットのコラーゲンによって誘導される関節炎は多関節炎の実験モデルであり、多数の抗関節炎剤の前臨床試験で広く使用されてきた（Trentham他、J. Exp. Med.、第146巻(3)：857〜868ページ（1977年）、Bendele他、Toxicologic Pathol、第27巻：134〜142ページ（1999年）、Bendele他、Arthritis. Rheum、第42巻：498〜506ページ（1999年）を参照されたい）。このモデルの目印は、確実で容易に測定できる多関節炎の信頼できる発症及び進行と、パンヌス形成を伴う顕著な軟骨破壊と、軽度から中度の骨再吸収及び骨膜骨の増殖である。
【０１６０】
雌のルイスラット（約0.2キログラム）をイソフルランで麻酔し、17日間にわたる研究の0日目と6日目に、2 mg/mlのウシII型コラーゲンを含有するフロイント不完全アジュバントを尾の付け根と背中の2つの部位に注入する。試験モジュレータは、9日目〜17日目まで、ビヒクル（24.5％のCremaphore EL、24.5％の一般的な油、1％のベンジルアルコール、50％の蒸留水）の中に入れて100 mg/kgの用量かつ1 ml/kgの体積で皮下注射によって毎日投与する。くるぶし関節の直径をキャリパーで毎日測定し、関節の腫脹の低下を有効性の1つの指標とする。
【０１６１】
喘息のマウスモデルにおける試験モジュレータの評価
この実施例では、喘息治療のためのアンタゴニストの有効性を評価する手続きを記述する。喘息の動物モデルは、標準的な免疫化によってマウスを実験的抗原（例えばOVA）に対して感受性にした後、同じ抗原をエーロゾル化してそのマウスの肺に導入することによって誘導できる。マウス群（1つの群に10匹のマウスが含まれる）の3つのシリーズを、0日目に100μgのOVAを含むリン酸塩緩衝化食塩水（PBS）をアジュバント（例えば水酸化アルミニウム）とともに1回だけ腹腔内注射することによって能動的に感作する。感作後11日目にマウスをPlexiglasチェンバーの中に入れた後、超音波噴霧器（De Vibliss社）を使用して、エーロゾル化したOVA（1％）によるチャレンジを30分間実施する。1つのシリーズのマウスにはそれに加えて最初の感作時にPBSとトゥイーン0.5％を腹腔内注射し、その後は、エーロゾル化したOVAによるチャレンジまで異なる投与スケジュールにする。第2のシリーズは、最初の感作時に、異なる用量のCCR4アンタゴニストを、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口いずれかの投与経路、又は他の任意の投与経路で投与し、その後は、エーロゾル化したOVAによるチャレンジまで異なる投与スケジュールにするマウスの群からなる。第3のシリーズのマウスは陽性対照として機能し、最初の感作時に、マウスIL-10の腹腔内注射、又は抗IL-4抗体の腹腔内注射、又は抗IL-5抗体の腹腔内注射で処理し、その後は、エーロゾル化したOVAによるチャレンジまで異なる投与スケジュールにする群からなる。その後、マウスを、エーロゾル化したOVAによるチャレンジ後の異なる時点で、肺機能、気管支肺胞洗浄液（BAL）中の細胞浸潤物、肺の組織学的検査、血清OVA特異的IgE力価の測定に関して分析する。
【０１６２】
したがって上記の詳細な説明は、制限するのではなく例示と見なされるべきであることと、以下の請求項（それと同等なあらゆるものを含む）が本開示の精神と範囲を規定すると想定されることが理解されよう。
【国際調査報告】
2019502726.tif 000069
2019502726.tif 000070