(57)【要約】  本開示は、特定の大環状キナーゼ阻害剤、それを含有する医薬組成物およびそれを疾患の治療に使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019527230.tif 000055
の化合物であって、式中、
Ｘ１およびＸ２が独立に、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＯまたはＮ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１が、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子がそれぞれ独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎが１または２であり；
ただし、Ｒ５またはＲ７のうち少なくとも１つがＨではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮ（Ｒ１０）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ２がＯである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉａ
【化２】
2019527230.tif 000056
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎが１または２であり；
ただし、Ｒ５またはＲ７のうち少なくとも一方がＨではなく；ただし、前記化合物が式
【化３】
2019527230.tif 000057
のものではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７がフルオロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ７がクロロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ７が−ＣＮである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ７が−ＣＦ３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項１〜４もしくは１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５がフルオロである、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５がクロロである、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５がブロモである、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５が、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシまたはｎ−プロポキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が−ＯＨである、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５が−ＣＮである、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ５が−ＣＦ３である、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ５が５〜７員ヘテロアリールであり；５〜７員ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
５〜７員ヘテロアリールが、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニルまたはピラジニルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
５〜７員ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピラゾリルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
５〜７員ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピリジニルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
５〜７員ヘテロアリールが
【化４】
2019527230.tif 000058
である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ５がＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｃ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式Ｉｂ
【化５】
2019527230.tif 000059
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子がそれぞれ独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎが１または２であり；
ただし、前記化合物が式
【化６】
2019527230.tif 000060
のものではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択される、請求項２７もしくは２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ７がフルオロである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ７がクロロである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ７が−ＣＮである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ７が−ＣＦ３である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
式Ｉｃ
【化７】
2019527230.tif 000061
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎが１または２である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項３４もしくは３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ５がフルオロである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ５がクロロである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ５がブロモである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ５が−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ５が、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシまたはｎ−プロポキシである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が−ＯＨである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ５が−ＣＮである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ５が−ＣＦ３である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ５が５〜７員ヘテロアリールであり；５〜７員ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
５〜７員ヘテロアリールが、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニルまたはピラジニルである、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
５〜７員ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピラゾリルである、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
５〜７員ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピリジニルである、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
５〜７員ヘテロアリールが
【化８】
2019527230.tif 000062
である、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ５がＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｃ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ１０がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｒ１０がＨである、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｒ１０が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されている、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの１個の水素原子が−ＯＨによって置換されている、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
ｎが１である、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
ｎが２である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｒ３がそれぞれＨである、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｒ４がＨである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ｒ６がフルオロである、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
【化９】
2019527230.tif 000063
【化１０】
2019527230.tif 000064
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
【化１１】
2019527230.tif 000065
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、任意選択で少なくとも１つの希釈剤、担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項６７】
癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症を治療する方法であって、上記の治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項６８】
癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症の治療のための薬物の調製への請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６９】
癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症の治療への請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７０】
ＪＡＫ２およびＢＴＫからなる群より選択される非受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、上記のキナーゼのうち１つまたは複数のものを含む細胞と、有効量の少なくとも１つの請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに／あるいは少なくとも１つの本開示の医薬組成物とを接触させることを含み、前記接触させることが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのものである、方法。
【請求項７１】
患者の癌の治療に使用する、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
患者の炎症の治療に使用する、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
患者の自己免疫疾患の治療に使用する、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
前記癌が、ＢＴＫまたはＪＡＫ２が介在するものである、請求項６７〜７１のいずれか１項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項７５】
前記癌が、遺伝子の変化したＢＴＫまたは遺伝子の変化したＪＡＫ２が介在するものである、請求項６７〜７３のいずれか１項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項７６】
前記遺伝子の変化したＢＴＫが、少なくとも１つの抵抗性変異を含む、請求項７５に記載の方法、使用または化合物。
【請求項７７】
前記少なくとも１つの抵抗性変異がＣ４８１Ｓである、請求項７６に記載の方法、使用または化合物。
【請求項７８】
前記癌が、ＪＡＫ２遺伝子によってコードされるタンパク質のフラグメントとＴＥＬ遺伝子またはＰＣＭ１遺伝子によってコードされるタンパク質のフラグメントとを含む融合タンパク質が介在するものである、請求項７５に記載の方法、使用または化合物。
【請求項７９】
前記遺伝子の変化したＪＡＫ２がＴＥＬ−ＪＡＫ２融合タンパク質である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記遺伝子の変化したＪＡＫ２がＰＣＭ１−ＪＡＫ２融合タンパク質である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
前記遺伝子の変化したＪＡＫ２がＶ６１７Ｆ点変異を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
前記自己免疫疾患が関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスである、請求項６７〜７０または７３のいずれか１項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項８３】
前記癌が、ＮＳＣＬＣ、トリプル陰性乳癌、白血病、骨髄増殖性新生物、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞白血病および膵臓腺癌からなる群より選択される、請求項６７〜７１のいずれか１項に記載の方法、使用または化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１６年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／３６７，８８６号に対する優先権を主張するものであり、上記出願の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、特定の大環状キナーゼ阻害剤、それを含有する医薬組成物およびそれを疾患の治療に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは細胞の成長、増殖および生存に重要な調節因子である。癌細胞に遺伝子変化およびエピジェネティックな変化が蓄積すると、悪性過程を駆動するシグナル伝達経路の異常な活性化が起こる（Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｇ．；Ｗｈｙｔｅ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｒ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．；Ｓｕｄａｒｓａｎａｍ，Ｓ．Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９８，１９１２−１９３４）。これらのシグナル伝達経路の薬理学的阻害は標的化癌治療の有望な介入機会となる（Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００４，４３２，２９４−２９７）。
【０００４】
トロポミオシン関連受容体チロシンキナーゼ（Ｔｒｋ）は、神経成長因子（ＮＧＦ）ファミリーの１つであるニューロトロフィン（ＮＴ）に対する高親和性受容体である。Ｔｒｋは最初、細胞外ドメインのトロポミオシン遺伝子と融合した発癌遺伝子としてクローン化された。ＴＲＫファミリーの染色体の再構成または変異が引き起こす変異の活性化が多数の癌で報告されている（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ  Ａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５，５，２５）。Ｔｒｋは痛覚ならびに腫瘍細胞の成長および生存のシグナル伝達に重要な役割を演じていることから、Ｔｒｋ受容体キナーゼの阻害剤が疼痛および癌治療に便益をもたらすものと思われる。
【０００５】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含み、サイトカインおよび成長因子の生理的シグナル伝達に必要な細胞質非受容体チロシンキナーゼである（Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ  Ａら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１１，１０（２），１２７）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の調節異常が癌（ＪＡＫ２）および関節リウマチ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ３）を含めた複数のヒトの病理学的疾患に関与すると考えられている。骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）の患者ではＪＡＫ２（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）の機能獲得型変異が高頻度に発見されている（Ｌｅｖｉｎｅ  ＲＬら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５，７，３８７）。ＪＡＫ２のＪＨ２偽キナーゼドメインの変異は恒常的なキナーゼ活性を引き起こす。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異のある細胞はサイトカイン非依存性の成長能を獲得し、腫瘍になることが多く、標的療法としてのＪＡＫ阻害剤を開発するための強い理論的根拠となっている。さらに、ＪＡＫ２／シグナル伝達物質および転写活性化因子３（ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３）の過剰活性化が異常な樹状細胞分化の原因となり、癌における異常な樹状細胞分化および免疫抑制性骨髄系細胞の蓄積を引き起こす（Ｎｅｆｅｄｏｖａ  Ｙら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５，６５，９５２５）。Ｐｔｅｎ−ｎｕｌｌ老化腫瘍では、ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３経路の活性化により腫瘍の成長および化学療法抵抗性に寄与する免疫抑制性の腫瘍微小環境が確立される（Ｔｏｓｏ  Ａら，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１４，９，７５）。ＴＥＬ（ＥＴＶ６）遺伝子とＪＡＫ２遺伝子の融合体（ＴＥＬ−ＪＡＫ２）およびＰＣＭ１遺伝子とＪＡＫ２遺伝子の融合体が白血病患者で発見されている（Ｌａｃｒｏｎｉｑｕｅ  Ｖら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７８，５３４１，１３０９−１２．Ｒｅｉｔｅｒ  Ａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，６５，７，２６６２−７）。ＥＧＦＲ阻害剤抵抗性ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞ではＪＡＫ／ＳＴＡＴ３シグナル伝達経路が異常に増大し、ＥＧＦＲ依存性ＮＳＣＬＣの治療には、ＪＡＫ２の阻害により、ＪＡＫおよびＥＧＦＲ阻害剤との併用療法の使用を支えるＥＧＦＲ阻害剤に対する獲得抵抗性が克服されることが報告されている（Ｇａｏ  ＳＰら，Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．２０１６，９（４２１）：ｒａ３３）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３シグナル伝達は腫瘍およびその環境内で、抗腫瘍免疫を抑制すると同時に、増殖、生存、血管新生、腫瘍代謝を含めた癌の顕著な特徴を促進する（Ｂｕｃｈｅｒｔ  Ｍら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１６，３５，９３９−９５１）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路のサイトカイン依存性活性化のＪＡＫ阻害剤による阻害は、薬物抵抗性を獲得した他の発癌遺伝子依存性癌細胞に対する直交性の治療機会にもなり得る。９ｐ２４増幅腫瘍のグループでは、化学療法後のトリプル陰性乳癌（ＴＮＢＣ）にＪＡＫ２遺伝子の局所増幅が観察されており、腫瘍形成性および化学療法抵抗性における役割が示唆される（Ｂａｌｋｏ  ＪＭら，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１６，８（３３４）：ｒａ５３）。したがって、ＪＡＫ２シグナル伝達経路の薬理学的阻害が、抗腫瘍活性を増強する重要な新たな治療戦略となる可能性がある。
【０００６】
ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は最初、遺伝性免疫不全疾患であるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）で欠損がみられる非受容体タンパク質チロシンキナーゼとして１９９３年に同定された（Ｖｅｔｒｉｅ  Ｄ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６１，２２６−２３３）。ＢＴＫはＢ細胞受容体の下流で機能し、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のメディエーターの１つとなっている。ＢＴＫはＢ細胞の発生、活性化および分化に極めて重要な役割を果たしている（Ｍｏｈａｍｅｄ  ＡＪら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，２２８，５８−７３）。ＢＴＫの異常な活性化が様々な悪性Ｂ細胞の異常な増殖およびホーミングの原因となる。不可逆性ＢＴＫ阻害剤のイブルチニブは再発性／治療抵抗性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ｐ１７欠失を有するＣＬＬならびにワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）に承認されている。ＣＬＬ（Ｆｕｒｍａｎ  ＲＲら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，３７０，２３５２−２３５４）およびＭＣＬ（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１４，４，１０２２−１０３５）の患者には、イブルチニブとキナーゼ活性部位との共有結合に必要なＣ４８１Ｓの変異に起因するイブルチニブに対する獲得抵抗性が観察されている。イブルチニブは組換えＢＴＫ  Ｃ４８１ＳをＷＴより２５倍低い効力で阻害した（Ｗｏｙａｃｈ  ＪＡら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，３７０，２２８６−２２９４）。共有結合システインの喪失によりＢＴＫ阻害の効果が失われ、最終的にはイブルチニブ抵抗性がもたらされる。このため、イブルチニブに対する獲得抵抗性を示す患者に代替的治療選択肢を与えるには、野生型ＢＴＫと変異型Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫに対して同等の活性を有する可逆性のＡＴＰ競合性ＢＴＫ阻害剤の開発が必要である。ＢＴＫが膵臓腺癌のＢ細胞およびマクロファージを介するＴ細胞抑制を調節することが報告されている（Ｇｕｎｄｅｒｓｏｎ  ＡＪら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６，６，２７０−２８５）。ＢＴＫ阻害剤のイブルチニブによりＴ細胞依存性抗腫瘍免疫応答が回復して、ＰＤＡＣの成長が阻害され、化学療法に対する応答性が改善された。Ｂｔｋは、Ｂ細胞発生におけるその極めて重要な役割に加えて、マクロファージ、好中球および肥満細胞のＦｃγＲおよびＦｃεＲシグナル伝達経路の活性化にも寄与する。Ｂｔｋは、自己免疫および炎症性疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）（Ｄｉ  Ｐａｏｌｏ  ＪＡら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１１，７，４１−５０）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（Ｂｅｎｄｅｒ  ＡＴら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６，１６４，６５−７７）の治療的介入に有望な標的となっている。可逆性で選択性の高いＢＴＫ阻害剤の開発が慢性疾患の治療に大いに望まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一態様では、本開示は式Ｉ
【化１】
2019527230.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩に関するものであり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立にＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＯまたはＮ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子は独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎは１または２であり；
ただし、Ｒ５またはＲ７のうち少なくとも一方はＨではない。
【０００８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式
【化２】
2019527230.tif 000003
のものでもその薬学的に許容される塩でもない。
【０００９】
別の態様では、本開示は式Ｉａ
【化３】
2019527230.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関するものであり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子は独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎは１または２であり；
ただし、Ｒ５またはＲ７のうち少なくとも一方はＨではなく；ただし、化合物は式
【化４】
2019527230.tif 000005
のものではない。
【００１０】
別の態様では、本開示は式Ｉｂ
【化５】
2019527230.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関するものであり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子は独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎは１または２であり；
ただし、化合物は式
【化６】
2019527230.tif 000007
のものではない。
【００１１】
別の態様では、本開示は式Ｉｃ
【化７】
2019527230.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関するものであり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子は独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎは１または２である。
【００１２】
別の態様では、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩と、任意選択で少なくとも１つの希釈剤、担体または添加剤とを含む、医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様では、本開示は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症を治療する方法であって、上記の治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症。
【００１４】
別の態様では、本開示は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症の治療のための薬物の調製への式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、疾患は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は炎症である。
【００１５】
別の態様では、本開示は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症の治療への式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、疾患は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は炎症である。
【００１６】
別の態様では、本開示は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症の治療のための薬物の調製への式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用ならびに癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症の治療へのそのような化合物および塩の使用に関する。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、疾患は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は炎症である。
【００１７】
さらに別の態様では、本開示は、ＪＡＫ２またはＢＴＫのうち１つまたは複数のものを含めた非受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、上記のキナーゼのうち１つまたは複数のものを含む細胞と、有効量の少なくとも１つの式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに／あるいは少なくとも１つの本開示の医薬組成物とを接触させることを含み、接触させることが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのものである、方法に関する。
【００１８】
本開示のさらなる実施形態、特徴および利点については、以下の詳細な説明から、および本開示の実施を通して明らかになるであろう。本開示の化合物は、以下に列挙するいずれかの項の実施形態として記載され得る。本明細書に記載される実施形態はいずれも、実施形態が互いに相反するものでない限り、本明細書に記載される任意の別の実施形態と関連させて用いることができることが理解されよう。
【００１９】
１．式Ｉ
【化８】
2019527230.tif 000009
の化合物であって、式中、
Ｘ１およびＸ２が独立に、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＯまたはＮ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１が、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子がそれぞれ独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎが１または２であり；
ただし、Ｒ５またはＲ７のうち少なくとも１つがＨではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２０】
２．Ｘ１がＮ（Ｒ１０）である、項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
３．Ｘ２がＯである、項１〜２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２２】
４．式Ｉａ
【化９】
2019527230.tif 000010
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎが１または２であり；
ただし、Ｒ５またはＲ７のうち少なくとも一方がＨではなく；ただし、化合物が式
【化１０】
2019527230.tif 000011
のものではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２３】
５．Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項１〜４のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２４】
６．Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択される、項１〜５のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２５】
７．Ｒ７がフルオロである、項１〜６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２６】
８．Ｒ７がクロロである、項１〜６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２７】
９．Ｒ７が−ＣＮである、項１〜６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２８】
１０．Ｒ７が−ＣＦ３である、項１〜６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２９】
１１．Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項１〜４のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３０】
１２．Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項１〜４もしくは１１のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
１３．Ｒ５がフルオロである、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３２】
１４．Ｒ５がクロロである、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３３】
１５．Ｒ５がブロモである、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３４】
１６．Ｒ５が−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３５】
１７．Ｒ５が、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシまたはｎ−プロポキシである、項１６の化合物。
【００３６】
１８．Ｒ５が−ＯＨである、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３７】
１９．Ｒ５が−ＣＮである、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
２０．Ｒ５が−ＣＦ３である、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３９】
２１．Ｒ５が５〜７員ヘテロアリールであり；５〜７員ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４０】
２２．５〜７員ヘテロアリールが、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニルまたはピラジニルである、項２１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４１】
２３．５〜７員ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピラゾリルである、項２１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４２】
２４．５〜７員ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピリジニルである、項２１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４３】
２５．５〜７員ヘテロアリールが
【化１１】
2019527230.tif 000012
である、項２１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４４】
２６．Ｒ５がＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｃ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項１〜４、１１もしくは１２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４５】
２７．式Ｉｂ
【化１２】
2019527230.tif 000013
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子がそれぞれ独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎが１または２であり；
ただし、化合物が式
【化１３】
2019527230.tif 000014
のものではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４６】
２８．Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項２７の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４７】
２９．Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択される、項２７もしくは２８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４８】
３０．Ｒ７がフルオロである、項２７〜２９のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４９】
３１．Ｒ７がクロロである、項２７〜２９のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５０】
３２．Ｒ７が−ＣＮである、項２７〜２９のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５１】
３３．Ｒ７が−ＣＦ３である、項２７〜２９のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５２】
３４．式Ｉｃ
【化１４】
2019527230.tif 000015
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているか；自身が結合している炭素原子と一緒になったＲ２およびＲ３が、任意選択でＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；自身が結合している原子と一緒になったＲ２およびＲ６が、任意選択で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環５〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており；
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、Ｈ、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲ８によって置換されており；
ｎが１または２である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５３】
３５．Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項３４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５４】
３６．Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項３４もしくは３５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５５】
３７．Ｒ５がフルオロである、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５６】
３８．Ｒ５がクロロである、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５７】
３９．Ｒ５がブロモである、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５８】
４０．Ｒ５が−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５９】
４１．Ｒ５が、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシまたはｎ−プロポキシである、項４０の化合物。
【００６０】
４２．Ｒ５が−ＯＨである、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６１】
４３．Ｒ５が−ＣＮである、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６２】
４４．Ｒ５が−ＣＦ３である、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
４５．Ｒ５が５〜７員ヘテロアリールであり；５〜７員ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６４】
４６．５〜７員ヘテロアリールが、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニルまたはピラジニルである、項４５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６５】
４７．５〜７員ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピラゾリルである、項４５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６６】
４８．５〜７員ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されているピリジニルである、項４５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６７】
４９．５〜７員ヘテロアリールが
【化１５】
2019527230.tif 000016
である、項４５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６８】
５０．Ｒ５がＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｃ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項３４〜３６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６９】
５１．Ｒ１０がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、項１〜５０のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７０】
５２．Ｒ１０がＨである、項１〜５１のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７１】
５３．Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項１〜５１のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７２】
５４．Ｒ１０が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、項５３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７３】
５５．Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各水素原子が独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されている、項１〜５４のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７４】
５６．Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの１個の水素原子が−ＯＨによって置換されている、項１〜５５のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７５】
５７．Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨである、項１〜５６のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７６】
５８．ｎが１である、項１〜５７のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７７】
５９．ｎが２である、項１〜５８のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７８】
６０．Ｒ３がそれぞれＨである、項１〜５９のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００７９】
６１．Ｒ４がＨである、項１〜６０のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８０】
６２．Ｒ６が、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子が独立に、任意選択でハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている、項１〜６１のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８１】
６３．Ｒ６がフルオロである、項１〜６２のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８２】
６４．
【化１６】
2019527230.tif 000017
【化１７】
2019527230.tif 000018
からなる群より選択される項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８３】
６５．
【化１８】
2019527230.tif 000019
からなる群より選択される項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８４】
６６．項１〜６５のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩と、任意選択で少なくとも１つの希釈剤、担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【００８５】
６７．癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症を治療する方法であって、上記の治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの項１〜６５のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００８６】
６８．癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症の治療のための薬物の調製への項１〜６５のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００８７】
６９．癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患または炎症の治療への項１〜６５のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００８８】
７０．ＪＡＫ２およびＢＴＫからなる群より選択される非受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、上記のキナーゼのうち１つまたは複数のものを含む細胞と、有効量の少なくとも１つの項１〜６５のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩ならびに／あるいは少なくとも１つの本開示の医薬組成物とを接触させることを含み、接触させることが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのものである、方法。
【００８９】
７１．患者の癌の治療に使用する、項１〜６５のいずれか１項の化合物。
【００９０】
７２．患者の炎症の治療に使用する、項１〜６５のいずれか１項の化合物。
【００９１】
７３．患者の自己免疫疾患の治療に使用する、項１〜６５のいずれか１項の化合物。
【００９２】
７４．癌が、ＢＴＫまたはＪＡＫ２が介在するものである、項６７〜７１のいずれか１項の方法、使用または化合物。
【００９３】
７５．癌が、遺伝子の変化したＢＴＫまたは遺伝子の変化したＪＡＫ２が介在するものである、項６７〜７３のいずれか１項の方法、使用または化合物。
【００９４】
７６．遺伝子の変化したＢＴＫが、少なくとも１つの抵抗性変異を含む、項７５の方法、使用または化合物。
【００９５】
７７．少なくとも１つの抵抗性変異がＣ４８１Ｓである、項７６の方法、使用または化合物。
【００９６】
７８．癌が、ＪＡＫ２遺伝子によってコードされるタンパク質のフラグメントとＴＥＬ遺伝子またはＰＣＭ１遺伝子によってコードされるタンパク質のフラグメントとを含む融合タンパク質が介在するものである、項７５の方法、使用または化合物。
【００９７】
７９．遺伝子の変化したＪＡＫ２がＴＥＬ−ＪＡＫ２融合タンパク質である、項７５の方法。
【００９８】
８０．遺伝子の変化したＪＡＫ２がＰＣＭ１−ＪＡＫ２融合タンパク質である、項７５の方法。
【００９９】
８１．遺伝子の変化したＪＡＫ２がＶ６１７Ｆ点変異を含む、項７５の方法。
【０１００】
８２．自己免疫疾患が関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスである、項６７〜７０または７３のいずれか１項の方法、使用または化合物。
【０１０１】
８３．癌が、ＮＳＣＬＣ、トリプル陰性乳癌、白血病、骨髄増殖性新生物、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞白血病および膵臓腺癌からなる群より選択される、項６７〜７１のいずれか１項の方法、使用または化合物。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
（詳細な説明）
本開示をさらに説明する前に、本開示は記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、したがって当然のことながら、様々なものであり得ることが理解されるべきである。また、本開示の範囲は添付の請求項によってのみ限定されることから、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明するのを目的とするものであって、限定的なものではないことが理解されるべきである。
【０１０３】
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で参照される特許、出願、公開された出願およびその他の刊行物はいずれも、その全体が参照により組み込まれる。この節に記載される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願またはその他の刊行物に記載されている定義に反する、または別の形で矛盾する場合、参照により本明細書に組み込まれる定義より、この節に記載される定義が優先される。
【０１０４】
本明細書および添付の請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き複数形の指示対象を包含する。さらに、請求項は何らかの任意選択の要素を除外するよう起草され得ることが留意される。したがって、この記述は、請求項の要素の列挙に関連する「単に」、「〜のみ」などの排他的用語の使用または「否定的」限定の使用の先行詞としての役割を果たすことが意図される。
【０１０５】
本明細書で使用される「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する、含む）」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という用語は、その開いた非限定的な意味で使用される。
【０１０６】
より簡潔に記載するため、本明細書に記載される定量的表現のうち「約」という用語で修飾されないものがある。「約」という用語が明確に使用されるかどうかを問わず、本明細書に記載されるあらゆる量は、実際に記載される値を指すとともに、そのような記載値の実験および／または測定条件による等値および近似値を含め、当該技術分野の通常の技術に基づき妥当に推定され得るそのような記載値の近似値も指すものとすることが理解される。収率が百分率で記載される場合、そのような収率は常に、特定の化学量論的条件下で得られると考えられる実体の最大量に対する収率を記載した同じ実体の質量を指す。百分率で記載される濃度は、別途明記されない限り質量比を指す。
【０１０７】
特に注記がない限り、本発明の実施形態の方法および技術は一般に、当該技術分野で周知の従来の方法に従って、また本明細書全体を通じて引用および考察される様々な一般的およびさらに具体的な参考文献に記載されている通りに実施されるものである。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照されたい。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物の化学的命名法は一般に、市販のＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ社）またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １３．０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて得られたものである。
【０１０９】
明確にするために別個の実施形態として記載されている本開示の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせても提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態として記載されている本開示の様々な特徴は、別個に、または任意の適切な部分的組合せとしても提供され得る。可変物によって表される化学基に関する実施形態のあらゆる組合せはいずれも、このような組合せが安定な化合物である化合物（すなわち、単離し、特徴を明らかにし、生物活性を試験することが可能な化合物）を包含する限り、あらゆる組合せが個別にかつ明確に開示された場合と同じように本開示に具体的に包含され、本明細書に開示される。さらに、上記の可変物を記載した実施形態に挙げられている化学基の部分的組合せはいずれも、このような化学基のあらゆる部分的組合せが個別にかつ明確に本明細書に開示された場合と同じように本開示に具体的に包含され、本明細書に開示される。
【０１１０】
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、任意選択で分岐鎖状であり、１〜２０個の炭素原子を含む、炭素原子鎖を包含する。さらに、ある特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４を含めた長さの短いものであるのが有利であり得ることが理解される。例として、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４などを含めたこのように特に長さの短いアルキル基は「低級アルキル」と呼ばれることがある。例示的アルキル基としては、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、（＝Ｏ）、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロおよびアミノまたは本明細書に提供される様々な実施形態に記載される置換基が挙げられる。「アルキル」は、上に記載した基などの他の基と組み合わさって官能化アルキルを形成し得ることが理解されよう。例として、本明細書に記載される「アルキル」基と「カルボキシ」基との組合せは、「カルボキシアルキル」基と呼ばれることがある。他の非限定的な例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
【０１１１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、任意選択で分岐鎖状であり、２〜２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素間二重結合（すなわち、Ｃ＝Ｃ）も含む、炭素原子鎖を包含する。ある特定の実施形態では、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ９、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含めた長さの短いものであるが有利であり得ることが理解されよう。例として、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含めたこのように特に長さの短いアルケニル基は、低級アルケニルと呼ばれることがある。アルケニルは、アルキルに関して記載したように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように、置換されていなくても置換されていてもよい。例示的アルケニル基としては、特に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルまたは３−ブテニルなどが挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、任意選択で分岐鎖状であり、２〜２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素間三重結合（すなわち、Ｃ≡Ｃ）も含む、炭素原子鎖を包含する。ある特定の実施形態では、アルキニルはそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ９、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含めた長さの短いものであるのが有利であり得ることが理解されよう。例として、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含めたこのような特に長さの短いアルキニル基は、低級アルキニルと呼ばれることがある。アルケニルは、アルキルに関して記載したように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように、置換されていなくても置換されていてもよい。例示的アルケニル基としては、特に限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルまたは３−ブチニルなどが挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、完全共役パイ電子系を有し、６〜１２個の炭素原子からなる全炭素単環または融合環多環基を指す。ある特定の実施形態では、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールなどの小さいものであるのが有利であり得ることが理解されよう。例示的アリール基としては、特に限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基は、アルキルに関して記載したように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように、置換されていなくても置換されていてもよい。
【０１１４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、全炭素５員／６員または６員／６員融合二環または多環融合環（「融合」環系は、系の各環が互いに系内で隣接する炭素原子対を共有していることを意味する）基を含めた３〜１５員全炭素単環を指し、この場合、これらの環のうち１つまたは複数のものが１つまたは複数の二重結合を含み得るが、シクロアルキルは完全共役パイ電子系を含まない。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ１３、Ｃ３〜Ｃ９、Ｃ３〜Ｃ６およびＣ４〜Ｃ６などの小さいものであるのが有利であり得ることが理解されよう。シクロアルキルは、アルキルに関して記載したように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように、置換されていなくても置換されていてもよい。例示的シクロアルキル基としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルなどが挙げられる。グラフィック描写で示されるシクロアルキル基の図示例としては、以下の適切に結合した部分の形態のものが挙げられる：
【化１９】
2019527230.tif 000020
【０１１５】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環（１つまたは複数）内に３〜１２個の環原子を有し、その少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、単環または融合環基を指す。ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキルは、窒素との二重結合（例えば、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）を含めた１つまたは複数の二重結合も含み得るが、完全共役パイ電子系は含まない。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキルなどの小さいものであるのが有利であり得ることが理解されよう。ヘテロシクロアルキルは、アルキルに関して記載したように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように、置換されていなくても置換されていてもよい。例示的ヘテロシクロアルキル基としては、特に限定されないが、オキシラニル、チアナリル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルなどが挙げられる。グラフィック描写で示されるヘテロシクロアルキル基の図示例としては、以下の適切に結合した部分の形態のものが挙げられる：
【化２０】
2019527230.tif 000021
【０１１６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を１個、２個、３個または４個含み、残りの環原子が炭素原子であり、完全共役パイ電子系も有する５〜１２個の環原子からなる、単環または融合環基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、３〜７員ヘテロアリール、５〜７員ヘテロアリールなどの小さいものであるのが有利であり得ることが理解されよう。ヘテロアリールは、アルキルに関して記載したように、または本明細書に提供される様々な実施形態に記載されるように、置換されていなくても置換されていてもよい。例示的ヘテロアリール基としては、特に限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびカルバゾロイル（ｃａｒｂａｚｏｌｏｙｌ）などが挙げられる。グラフィック描写で示されるヘテロアリール基の図示例としては、以下の適切に結合した部分の形態のものが挙げられる：
【化２１】
2019527230.tif 000022
【０１１７】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０１１８】
本明細書で使用される「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）基または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表例としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１１９】
本明細書で使用される「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。代表例としては、特に限定されないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなどなどが挙げられる。
【０１２０】
本明細書で使用される「メルカプト」は−ＳＨ基を指す。
【０１２１】
本明細書で使用される「アルキルチオ」は−Ｓ−（アルキル）基または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を指す。代表例としては、特に限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
【０１２２】
本明細書で使用される「アリールチオ」は−Ｓ−アリール基または−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。代表例としては、特に限定されないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【０１２５】
「オキソ」という用語はカルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルはシクロペンタノンである。
【０１２６】
本明細書で使用される「結合」は共有結合を指す。
【０１２７】
「置換されている」という用語は、特定の基または部分が１つまたは複数の置換基を有することを意味する。「置換されていない」という用語は、特定の基が置換基を一切有さないことを意味する。「置換されている」という用語が構造系を記載するのに使用される場合、置換は系の原子価的に可能な任意の位置に起こるものとする。いくつかの実施形態では、「置換されている」は、特定の基または部分が１つ、２つまたは３つの置換基を有することを意味する。他の実施形態では、「置換されている」は、特定の基または部分が１つまたは２つの置換基を有することを意味する。また別の実施形態では、「置換されている」は、特定の基または部分が１つの置換基を有することを意味する。
【０１２８】
本明細書で使用される「任意選択の」または「任意選択で」は、それに続いて記載される事象または状況が起こってもよいが、そうなる必要があるわけではなく、その記載には、その事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールの各水素原子が独立に、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されている」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールのいずれかに各アルキル基の水素原子の代わりにアルキルが存在し得るが、そうなる必要があるわけではなく、その記載には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールがアルキル基で置換されている場合およびＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環ヘテロアリールがアルキル基で置換されていない場合が含まれることを意味する。
【０１２９】
本明細書で使用される「独立に」は、それに続いて記載される事象または状況が、他の同様の事象または状況に対してそれ自体で読まれるべきであることを意味する。例えば、ある状況において、複数の同等の水素基が任意選択で同じ状況に記載されている別の基によって置換されている場合、「独立に任意選択で」の使用は、その基の水素原子の各場合が別の基によって置換されていてよく、その水素原子それぞれに置き換わっている基は、同じものであっても異なるものであってもよいことを意味する。あるいは、例えば、基が複数存在し、そのいずれも１組の可能性から選択され得る場合、「独立に」の使用は、基がそれぞれ他のいずれの基とも別個にその可能性の組から選択されてよく、その状況で選択される基は、同じものであっても異なるものであってもよいことを意味する。
【０１３０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品に使用され得るイオンと対となった塩を指す。一般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的効果があり、過度の中毒も刺激もアレルギー反応も引き起こさずに対象の組織と接触させるのに適した塩である。本明細書に記載される化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、その両方のタイプの官能基または各タイプのうち２つ以上を有し、したがって、いくつかの無機または有機塩基および無機および有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成し得る。このような塩としては以下のものが挙げられる：
（１）親化合物の遊離塩基と無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など、あるいは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などとの反応によって得られ得る酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在するいずれかの酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンに置き換わったとき；または同酸性プロトンにエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基が配位したときに形成される塩。
【０１３１】
薬学的に許容される塩は当業者に周知であり、任意のこのような薬学的に許容される塩が、本明細書に記載される実施形態と関連して企図され得る。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。その他の適切な薬学的に許容される塩のリストについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５にみることができる。
【０１３２】
塩基性窒素を含む式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物については、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など、または有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸など、または本明細書に例として挙げた酸などの任意の適合性のある酸の混合物ならびにこの技術の通常の技能レベルを踏まえ等価物もしくは許容される代替物であると考えられる任意の他の酸およびその混合物で処理することにより、薬学的に許容される塩を調製し得る。
【０１３３】
本開示は、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグおよびこのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法にも関する。「プロドラッグ」という用語は、指定の化合物の前駆体であって、対象に投与した後、加溶媒分解もしくは酵素的切断などの化学的もしくは生理学的過程により、または生理的条件下でｉｎ  ｖｉｖｏでその化合物を生じる前駆体を意味する（例えば、生理的ｐＨに曝したプロドラッグは式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物に変換される）。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性であり、生物学的に許容され、別の面で生物学的に対象への投与に適しているプロドラッグのことである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の例示的手順については、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１３４】
本開示は、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の薬学的に活性な代謝物および本開示の方法へのこのような代謝産物の使用にも関する。「薬学的に活性な代謝物」は、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物またはその塩の体内での代謝による薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当該技術分野で公知の、または利用可能な慣例的な技術を用いて決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【０１３５】
本明細書に図示される式はいずれも、その構造式および特定のバリエーションまたは形態の化合物を表すことを意図するものである。例えば、本明細書に記載される式は、ラセミ体、１つもしくは複数の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体またはその混合物を含むことが意図される。さらに、本明細書に記載される式はいずれも、そのような化合物の水和物、溶媒和物もしくは多形またはその混合物も指すことが意図される。例えば、記号
【化２２】
2019527230.tif 000023
を含む構造式によって図示される化合物は、その記号
【化２３】
2019527230.tif 000024
が結合している炭素原子に対する両方の立体異性体を含む、具体的には、
【化２４】
2019527230.tif 000025
の意味には結合
【化２５】
2019527230.tif 000026
がともに包含されることが理解されよう。例えば、いくつかの例示的実施形態では、本明細書に記載される特定の化合物は、式
【化２６】
2019527230.tif 000027
によって記載することができ、この式には、関連する炭素原子における両方の立体化学的配置を有する化合物、この例で具体的に言えば、
【化２７】
2019527230.tif 000028
が包含されることが理解されよう。
【０１３６】
また、本明細書に記載される式はいずれも、未標識の形態の化合物および同位体で標識された形態の化合物を表すことが意図される。同位体で標識された化合物は、１個または複数個の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換わっている以外は、本明細書に記載される式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどが挙げられる。このような同位体標識化合物は、（好ましくは１４Ｃを用いる）代謝試験、反応速度試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いるもの）、薬物もしくは基質の組織分布検査を含めた検出もしくは撮像技術［陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など］または患者の放射能治療に有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換すれば、代謝安定性が高くなる、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が増大する、または必要な投与量が減少することによって治療上の利点がもたらされ得る。同位体で標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグ一般に、非同位体標識試薬を容易に利用できる同位体標識試薬に置き換えて、のちに記載するスキームまたは実施例および調製に開示される手順を実施することにより調製することができる。
【０１３７】
本明細書で言及される二置換体はいずれも、２つ以上の可能性が許容される場合の様々な結合の可能性を包含するものとする。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（Ａ≠Ｂとする）と言う場合、本明細書では、第一の置換された要素と結合したＡおよび第二の置換された要素と結合したＢを有する上記の二置換基を指すとともに、第二の置換された要素と結合したＡおよび第一の置換された要素と結合したＢを有する上記の二置換基も指す。
【０１３８】
代表的な実施形態
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（Ｒ１０）−である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（Ｒ１０）−であり、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されている。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各水素原子は独立に、任意選択でジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されている。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロプリル（ｐｒｏｐｒｙｌ）、２−ヒドロキシエチルまたは２−フルオレチル（ｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシ−２−プロプリル（ｐｒｏｐｒｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−フルオレチル（ｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＤ３Ｃ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシアノメチルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各水素原子は独立に、任意選択で、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の部分で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各水素原子は独立に、任意選択で、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の部分で置換されており、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＨである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各水素原子は独立に、任意選択で、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の部分で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各水素原子は独立に、任意選択で、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される１つまたは複数の部分で置換されており、Ｒ２はＨである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており、Ｒ５はＨである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＦである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＦである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており、Ｒ７はＨである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されており、Ｒ６はＦであり、Ｒ７はＨである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルの各水素原子は独立に、任意選択でフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２によって置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜７員ヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニル、オキセタンまたはアゼチジンで置換されている−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチルまたは−Ｏ−シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｏ−オキシラニル、−Ｏ−オキセタニルまたは−Ｏ−アゼチジニルである。
【０１５３】
他の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物は、（７Ｓ，１３Ｒ）−９，１１−ジフルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−９，１１−ジフルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−９−ブロモ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−９−クロロ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−９−ブロモ−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−９−クロロ−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、９，１１−ジフルオロ−１４−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、９−クロロ−１１−フルオロ−１４−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１，１２−ジフルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、１０，１２−ジフルオロ−１５−（プロパン−２−イル）−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、１２−クロロ−１１−フルオロ−１４−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７−メチル−１４−（プロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−９−［（プロパン−２−イル）オキシ］−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−９−メトキシ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−９−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンおよび（７Ｓ，１３Ｒ）−９−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【０１５４】
以下に式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物の例示的な実施形態を示す：
【表１−１】
2019527230.tif 000029
【表１−２】
2019527230.tif 000030
【表１−３】
2019527230.tif 000031
【表１−４】
2019527230.tif 000032
【０１５５】
当業者には、本明細書に列挙または図示されている化学種は網羅的なものではなく、上記の定義された用語の範囲内に含まれるほかの化学種も選択され得ることが認識されよう。
【０１５６】
医薬組成物
治療目的には、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。薬学的に許容される添加剤とは、無毒性であり、別の面で生物学的に対象への投与に適している物質のことである。このような添加剤は、本明細書に記載される化合物の投与を容易にし、有効成分と適合性のあるものである。薬学的に許容される添加剤の例としては、安定剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤または味覚修飾剤が挙げられる。好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に既知である、または当業者に利用可能となる配合技術を用いて調製し得る。
【０１５７】
組成物を管理する国および地方の規制に従った組成物を含めた無菌組成物も本発明により企図される。
【０１５８】
本明細書に記載される医薬組成物および化合物は、様々な剤形を調製するための当該技術分野で公知の従来の方法に従い、適切な製剤用の溶媒もしくは担体を用いて液剤、乳剤、懸濁剤もしくは分散液剤として、または固体担体とともに丸剤、錠剤、トローチ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠剤、顆粒剤、散剤、再構成用の粉末剤もしくはカプセル剤として製剤化し得る。本発明の医薬組成物は、適切な送達経路、例えば経口経路、非経口経路、経直腸経路、経鼻経路、局所経路もしくは眼内経路によって、または吸入によって投与し得る。好ましくは、組成物を静脈内投与用または経口投与用に製剤化する。
【０１５９】
経口投与には、本発明の化合物を錠剤もしくはカプセル剤などの固体形態で、または液剤、乳剤または懸濁剤として提供し得る。経口組成物を調製するには、本発明の化合物を用量が例えば、１日約０．１ｍｇ〜１ｇ、１日約１ｍｇ〜５０ｍｇ、１日約５０〜２５０ｍｇまたは１日約２５０ｍｇ〜１ｇになるよう製剤化し得る。経口錠剤は、適合性のある薬学的に許容される添加剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などと混合した有効成分（１つまたは複数）を含み得る。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口添加剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げ得る。滑沢剤が存在する場合、それは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。必要に応じて、消化管での吸収を遅延させるモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で錠剤をコートしても、あるいは腸溶性コーティング剤でコートしてもよい。
【０１６０】
経口投与用のカプセル剤としては、硬ゼラチンカプセル剤および軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬ゼラチンカプセル剤を調製するには、有効成分（１つまたは複数）を固体、半固体または液体の希釈剤と混合し得る。軟ゼラチンカプセル剤は、有効成分を水、ラッカセイ油もしくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することにより調製し得る。
【０１６１】
経口投与用の液剤は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であるか、使用前に水またはその他の適切な媒体で再構成するよう凍結乾燥されたものまたは乾燥製品として提供されるものであり得る。このような液体組成物は、任意選択で、薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）など；非水性媒体、例えば、油（例えば、アーモンド油または分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；および必要に応じて香味剤または着色剤を含有し得る。
【０１６２】
静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、鼻腔内経路または皮下経路を含めた非経口使用には、本発明の薬剤を適切なｐＨおよび等張性になるよう緩衝した無菌水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油の形で提供し得る。適切な水性媒体としては、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプルもしくは使い捨て注射装置などの単位用量形態、適切な用量を吸引し得るバイアルなどの複数用量形態または注射製剤を調製するのに使用し得る固体形態もしくは予備濃縮物で提供され得る。例示的な注射用量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって、医薬担体と混合した薬剤約１〜１０００μｇ／（ｋｇ・分）の範囲内にある。
【０１６３】
経鼻、吸入または経口投与には、例えば適切な担体も含有するスプレー製剤を用いて、本発明の医薬組成物を投与し得る。本発明の組成物を経直腸投与用に坐剤として製剤化してもよい。
【０１６４】
局所適用には、本発明の化合物をクリーム剤もしくは軟膏剤または局所投与に適した同様の媒体として製剤化するのが好ましい。局所投与には、本発明の化合物を媒体に対して約０．１％〜約１０％の濃度で医薬担体と混合し得る。本発明薬剤を投与する別の様式では、経皮送達をもたらす貼付製剤を用い得る。
【０１６５】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、「予防のための」治療および「治療のための」治療の両方を包含する。「予防のための」治療は、疾患、疾患の症状もしくは医学的状態の発現を遅らせること、生じ得る症状を抑えること、または疾患もしくは症状の発現もしくは再発のリスクを低下させることを表すものとする。「治療のための」治療には、既存の疾患、症状もしくは病態の重症度を軽減すること、またはその悪化を抑えることが含まれる。したがって、治療には、既存の疾患症状を改善すること、もしくはその悪化を予防すること、ほかの症状が発現するのを予防すること、症状の基礎となる全身的原因を改善もしくは予防すること、障害もしくは疾患を阻害すること、例えば障害もしくは疾患の発現を停止させること、障害もしくは障害を緩和すること、障害もしくは疾患を消失させること、疾患もしくは障害を原因とする病態を緩和すること、または疾患もしくは障害の症状を停止させることが含まれる。
【０１６６】
「対象」という用語は、上記の治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒトなどを指す。
【０１６７】
例示的疾患としては、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症が挙げられる。癌としては、例えば、ＮＳＣＬＣ、トリプル陰性乳癌、白血病、骨髄増殖性新生物、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞白血病および膵臓腺癌肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃癌、食道胃癌、膠芽腫、頭頸部癌、炎症性筋線維芽細胞腫および未分化大細胞リンパ腫が挙げられる。疼痛としては、例えば、癌性疼痛、化学療法による疼痛、神経痛、傷害またはその他の発生源による疼痛を含めた任意の発生源または病因による疼痛が挙げられる。自己免疫疾患としては、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群およびＩ型糖尿病が挙げられる。例示的神経疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン病が挙げられる。例示的炎症性疾患としては、アテローム性動脈硬化症、アレルギーおよび感染または傷害による炎症が挙げられる。
【０１６８】
一態様では、本発明の化合物および医薬組成物は、チロシン非受容体キナーゼ、特にＪＡＫ２およびＢＴＫを特異的に標的とする。したがって、これらの化合物および医薬組成物を上記のキナーゼのうち１つまたは複数のものの活性を妨害する、逆転させる、緩慢化する、または阻害するのに使用することができる。好ましい実施形態では、治療方法は癌を標的とするものである。他の実施形態では、方法は、肺癌または非小細胞肺癌を治療するためのものである。
【０１６９】
本発明の阻害方法では、「有効量」は標的タンパク質を阻害するのに十分な量を意味する。このような標的調節の測定は、下に記載する方法などの慣例的な分析方法によって実施し得る。このような調節は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含めた様々な設定で有用である。このような方法では、細胞は、ＪＡＫ２またはＢＴＫのアップレギュレーションによる異常なシグナル伝達を有する癌細胞であるのが好ましい。
【０１７０】
本発明による治療方法では、「有効量」は、一般にこのような治療を必要とする対象に所望の治療利益をもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量または有効用量は、慣例的な因子、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、対象の健康状態、病態および体重ならびに治療を実施する医師の判断を考慮に入れ、モデル化、用量漸増または臨床試験などの慣例的な方法により確認し得る。例示的用量は、ほぼ１日約０．１ｍｇ〜１ｇ、１日約１ｍｇ〜５０ｍｇ、１日約５０〜２５０ｍｇまたは１日約２５０ｍｇ〜１ｇの範囲内にある。全用量を単回または分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で投与し得る。
【０１７１】
患者の疾患の改善がみられたのち、用量を予防的治療または維持療法に合わせて調整し得る。例えば、用量もしくは投与頻度またはその両方を症状に応じて、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルまで減少させ得る。当然のことながら、症状が適切なレベルまで軽減された場合、治療を中止し得る。ただし、症状の再発がみられれば、患者に長期的な間欠的治療が必要になることもある。また、患者に長期的な慢性治療が必要になることもある。
【０１７２】
薬物併用
本明細書に記載される疾患および障害の治療には、本明細書に記載される本発明の化合物を１つまたは複数の追加の有効成分と併用して医薬組成物または方法に使用し得る。さらなる追加の有効成分としては、目的とする疾患標的に対する治療法の有害作用を軽減する他の治療剤または薬剤が挙げられる。このような併用は、効果を増大させる、他の疾患症状を改善する、１つもしくは複数の副作用を軽減する、または本発明の化合物の必要量を減らす役割を果たし得る。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別個の医薬組成物の形で投与しても、あるいは本発明の化合物とともに単一の医薬組成物に含ませてもよい。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与し得る。
【０１７３】
併用薬剤は、疾患に関連する別の標的に対して活性を示すものを含めた、本明細書に記載される疾患および障害の治療に効果的であることが知られている、または明らかにされた有効成分である、追加の有効成分を含む。例えば、本発明の組成物および製剤ならびに治療方法は、他の薬物または医薬品、例えば、標的疾患またはそれに関連する症状もしくは病態の治療に有用である、または対症的である他の活性薬剤をさらに含み得る。癌適応には、追加のこのような薬剤として、特に限定されないが、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ）、Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ）、ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ）などキナーゼ阻害剤、標準的化学療法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、白金系薬物、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法剤または副腎皮質ステロイド剤などが挙げられる。疼痛適応には、適切な併用薬剤としてＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤が挙げられる。本発明の医薬組成物は、このような活性薬剤のうち１つまたは複数のものをさらに含んでよく、治療方法は、上記の活性薬剤のうち１つまたは複数のものを有効量投与することをさらに含んでよい。
【０１７４】
化学合成
これより、本発明の方法に有用な例示的化学物質について、下記のその一般的調製のための例示的合成スキームおよびそれに続く具体例を参照しながら記載する。当業者には、本明細書の様々な化合物を得るため、最終的に望まれる置換基が必要に応じて保護を伴うまたは伴わない反応スキームによって運ばれて所望の生成物が得られるよう出発物質を適切に選択し得ることが認識されよう。あるいは、最終的に望まれる置換基の代わりに、反応スキームによって運ばれ、必要に応じて所望の置換基に置き換えられ得る適切な基を用いることが必要である、または望ましいこともあり得る。さらに、当業者には、下のスキームに示される変換を特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で実施し得ることが認識されよう。
【０１７５】
略記
本明細書に記載される実施例では、特に限定されないが、以下の当業者に公知の略号により記載するものを含めた材料を用いる：
【表２−１】
2019527230.tif 000033
【表２−２】
2019527230.tif 000034
【０１７６】
一般的方法Ａ。
エチル（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ−１）の調製。
【化２８】
2019527230.tif 000035
【０１７７】
段階１．２−クロロ−１−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン（Ａ−１−２）の調製。Ａ−１−１（２０．００ｇ、１３６．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と水素化ナトリウム（６．５５ｇ、純度６０％、２７２．９４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）のＤＭＦ（２００．００ｍＬ）溶液にＭＯＭＣｌ（２１．９７ｇ、２７２．９４ｍｍｏｌ、２０．７３ｍＬ、２．００ｅｑ．）をＮ２下、０℃で加えた。混合物を２５℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により、出発物質が完全に消費されたことが示され、新たなスポットが１つ見られた。水（１５０ｍＬ）により反応混合物の反応を停止させ、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ−１−２（２０．００ｇ、収率７６．８９％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
段階２．２−クロロ−３−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ−１−３）の調製。Ａ−１−２（２０．００ｇ、１０４．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）溶液にＮ２下、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２５．９２ｍＬ、３．００ｅｑ．）を加えた。混合物を−６５℃で２時間攪拌した。ＤＭＦ（７６．６９ｇ、１．０５ｍｏｌ、８０．７３ｍＬ、１０．００ｅｑ．）により混合物の反応を停止させ、混合物をＮ２下、−６５℃で１５分間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、出発物質が完全に消費されたことが示され、新たなスポットが１つ見られた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製して、Ａ−１−３（４．８０ｇ、収率２０．９３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
段階３．（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ−１−４）の調製。Ａ−１−３（２．２０ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＡ−１−３Ａ（１．２２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（２２．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．５６ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を加えた。混合物を２５℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）により精製して、Ａ−１−４（１．２０ｇ、収率３７．０７％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．１８（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）
【０１８０】
段階４．Ｎ−（１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ−１−５）の調製。Ａ−１−４（２．２０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（２２．００ｍＬ）溶液にＮ２下、−７０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６．８４ｍＬ、３．００ｅｑ．）を加えた。混合物を−７０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により、出発物質が完全に消費されたことが示され、新たなスポットが２つ見られた。水（４０ｍＬ）により反応混合物の反応を停止させ、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）により精製して、Ａ−１−５（１．４０ｇ、収率６０．５８％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１０−６．９５（ｍ，４Ｈ），５．３０−５．１８（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
【０１８１】
段階５：２−（１−アミノエチル）−３−クロロ−４−フルオロフェノール（Ａ−１−６）の調製。Ａ−１−５（１．３０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液にヨウ素（２９３．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ．）を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）により、出発物質が完全に消費されたことが示され、新たなスポットが１つ見られた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ−１−６（１．２０ｇ、粗物質）を淡黄色の固体として得た。
【０１８２】
段階６．エチルエチル５−（（１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ−１）の調製。Ａ−１−６（５００．００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）とＡ−１−６Ａ（５４１．５１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のｎ−ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１．２４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、４．００ｅｑ．）を加えた。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）により、出発物質が完全に消費されたことが示され、新たなスポットが１つ見られた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）により精製して、Ａ−１（１１３．００ｍｇ、収率１２．４３％）を淡黄色の固体として得た。
【０１８３】
一般的方法Ｂ。
エチル（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−６−クロロ−４−フルオロフェノール（Ａ−２−５）の調製。
【化２９】
2019527230.tif 000036
【０１８４】
段階１．水酸化ナトリウム（５０ｇ）のクロロホルム／水（６０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）溶液にＡ−２−１（１０ｇ、０．０６８モル）を加えた。混合物を２時間還流した。再びクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、さらに２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過により粗生成物をナトリウム塩として回収した。ろ塊を水に入れ、１Ｎ塩酸でＰＨ＝６に酸性化し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ−２−２（３．２０ｇ、収率２７％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
段階２．Ａ−２−２（３．２０ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＡ−２−２Ａ（２．２２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（３２．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１１．９５ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。次いで、添加した水（５０ｍＬ）により反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ−２−３（５．１０ｇ、粗物質）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。
【０１８６】
段階３．Ａ−２−３（５．１０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（１７．００ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、１５．３０ｍＬ、２．５０ｅｑ．）を滴加した。混合物を−７５℃で２時間攪拌した。次いで、添加した水（３０ｍＬ）により反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製して、Ａ−２−４Ｒ（１．７０ｇ、収率３１．５２％）およびＡ−２−４Ｓ（１．１０ｇ、収率２０．３９％）を黄色の固体として得た。
【０１８７】
段階４．Ａ−２−４Ｒ（１．６５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＨＣｌ／ジオキサン（１７．００ｍＬ、４Ｍ）溶液を２０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ−２−５（１．００ｇ、収率９３．８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
（Ｒ）−エチル５−（（１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ−２）の調製。Ａ−２の調製は、段階６にＡ−２−５に用いて一般的方法Ａに従った。
【０１８９】
（Ｒ）−エチル５−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ−３）の調製。Ａ−３の作製には一般的方法ＡおよびＢを用い、一般的方法Ｂの段階２では３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発した。
【０１９０】
一般的方法Ｃ。
エチル２，３−ジフルオロ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ−４−３）の調製。
【化３０】
2019527230.tif 000037
【０１９１】
段階１．Ａ−４−１（１７．５０ｇ、１３４．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＤＭＦ（１７５．００ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下、水素化ナトリウム（１０．７６ｇ、２６９．０４ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００ｅｑ．）を一部ずつ加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、ＭＯＭＣｌ（１６．２５ｇ、２０１．７８ｍｍｏｌ、１５．３３ｍＬ、１．５０ｅｑ．）を滴加し、混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。添加した水（２００ｍＬ）により反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製して、Ａ−４−２（２２．００ｇ、収率９３．９２％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
段階２．Ａ−４−２（８．００ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（５６．００ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ、２７．５６ｍＬ、１．２０ｅｑ．）を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ−４−３（５．００ｇ、粗物質）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
（Ｒ）−エチル５−（（１−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ−４）の調製。Ａ−４の作製には一般的方法ＡおよびＢを用い、一般的方法Ｂの段階２ではＡ−４−３から出発した。
【０１９４】
一般的方法Ｄ。
２，４−ジフルオロ−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノール（Ａ−５−３）の調製
【化３１】
2019527230.tif 000038
【０１９５】
段階１．ＨＭＴＡ（２１．５５ｇ、１５３．７４ｍｍｏｌ、２８．７３ｍＬ、１．００ｅｑ．）のＴＦＡ（３５０．００ｍＬ）溶液を７８℃で０．５時間攪拌し、次いで、Ａ−５−１（２０．００ｇ、１５３．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＦＡ（１５０．００ｍＬ）溶液を７８℃で滴加した。得られた混合物を７８℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去した。残渣を氷水（５００ｍＬ）に注加し、一晩攪拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ塊を濃縮して、Ａ−５−２（８．００ｇ、収率３２．９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９６】
段階２．Ａ−５−２（２．００ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とプロパン−２−アミン（１．５０ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に無水硫酸マグネシウム（８．４３ｍＬ、２５．３０ｍｍｏｌ、３Ｍ、２．００ｅｑ．）を加えた。２０℃で１６時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（４７８．５６ｍｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。次いで、添加した水（１ｍＬ）により反応混合物の反応を停止させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ａ−５−３（１．１０ｇ、収率２９．６０％）を無色の油として得、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０１９７】
エチル５−（（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ−５）の調製。Ａ−５の作製には一般的方法Ａを用い、段階６ではＡ−５−３から出発した。
【０１９８】
エチル５−（（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ−６）の調製。Ａ−６の作製には一般的方法ＡおよびＤを用い、一般的方法Ｄの段階２ではＡ−２−２から出発した。
【０１９９】
一般的方法Ｅ。
２−クロロ−３−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ−７−３）の調製
【化３２】
2019527230.tif 000039
【０２００】
段階１．Ａ−７−１（５１．００ｇ、３４８．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＤＭＦ（３００．００ｍＬ）溶液にＮ２保護下、０℃で水素化ナトリウム（２．７３ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００ｅｑ．）を加えた。混合物をＮ２保護下、０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物にクロロメチルメチルエーテル（３８．３２ｇ、４７５．９７ｍｍｏｌ、３６．１５ｍＬ、１．３７ｅｑ．）を０℃で加え、混合物を２５℃で８時間攪拌した。次いで、水（１０００ｍＬ）により混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ａ−７−２（６０．００ｇ、３１４．８０ｍｍｏｌ、収率９０．４６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
段階２．Ａ−７−２（４０．００ｇ、２０９．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のｔ−ブチルメチルエーテル（３５０．００ｍＬ）溶液にＮ２保護下、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（２０．１７ｇ、３１４．８０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．５０ｅｑ．）を滴加した。混合物を−６５℃で２時間攪拌した。次いで、Ｎ２保護下、ギ酸メチル（５０．４１ｇ、８３９．４５ｍｍｏｌ、５０．９２ｍＬ、４．００ｅｑ．）を混合物中に−６５℃で加え、混合物を２０℃で１５時間攪拌した。水（２００ｍＬ）により混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１：１）により精製して、Ａ−７−３（１０．００ｇ、４５．７４ｍｍｏｌ、収率２１．８０％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
エチルエチル５−（（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシベンジル）（イソプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ−７）の調製。Ａ−７の作製には一般的方法ＡおよびＤを用い、一般的方法Ｄの段階２ではＡ−７−３から出発した。
【０２０３】
【表３−１】
2019527230.tif 000040
【表３−２】
2019527230.tif 000041
【０２０４】
一般的方法Ｆ。
（７Ｓ，１３Ｒ）−９，１１−ジフルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１）の調製。
【化３３】
2019527230.tif 000042
【０２０５】
段階１．共沸乾燥フェノール１−１（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロピル）カルバマート（７６２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０μＬ）溶液にＰＰｈ３（１．１４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を完全に溶解するまで攪拌した後、０℃まで冷却し、かき混ぜながらＤＩＡＤ（８７９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、８５６μＬ）を滴加した。混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した後、水（７５ｍＬ）への添加により反応を停止させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチル）により１−２（１６９．１ｍｇ、５１３μｍｏｌ、収率３５％）を得た。
【０２０６】
段階２．１−２（１６９．１ｍｇ、５１３μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（２２．４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（５０μＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の添加により反応を停止させ、５分間攪拌した後、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを酸性に調整した。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）により１−３Ｒ（７０．１ｍｇ、２１１μｍｏｌ、収率４１％）および１−３Ｓ（８５．５ｍｇ、２５８μｍｏｌ、収率５０％）を得た。
【０２０７】
段階３．１−３Ｓ（８５．５ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のトルエン（６００μＬ）およびＤＣＭ（２００μＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（２６６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２０９ｕＬ）およびＤＢＵ（１７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１７４μＬ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、０．２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）への添加により反応を停止させ、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）により１−４（８１．０ｍｇ、２２７μｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【０２０８】
段階４．１−４（８１．０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１４ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（８９ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。この混合物にＨ２Ｏ（１６４ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１６４μＬ）を加え、攪拌を一晩継続した。反応混合物を５時間、５５℃に加熱し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、粗１−５を得た。
【０２０９】
段階５．１−５（７５ｍｇ、２２７μｍｏｌ）とＡ−１−６Ａ（５１ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．１４ｍＬ）混合物にヒューニッヒ塩基（８８ｍｇ、６８１μｍｏｌ、１１９ｕＬ）を加えた。混合物を７０℃で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチル）により１−７（６９．３ｍｇ、１３３μｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【０２１０】
段階６．周囲温度の１−７（６９．３ｍｇ、１３３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、−２０℃まで冷却した後、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１．１ｍＬ）で反応を停止させて酸性にした。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌのエーテル溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３．５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗物質をＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かし、ヒューニッヒ塩基（１３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１８４μＬ）、次いでＦＤＰＰ（６６ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を１回で加えた。反応物を１時間攪拌した後、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を５分間攪拌した後、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）により１（３９．２ｍｇ、１０５μｍｏｌ、収率７９％）を得た。
【０２１１】
一般的方法Ｇ。
（７Ｓ，１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（２）の調製
【化３４】
2019527230.tif 000043
【０２１２】
段階１．Ａ−１（１１３．００ｍｇ、２９８．３２μｍｏｌ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロピル）カルバマート（１０４．５５ｍｇ、５９６．６４μｍｏｌ）を混合し、ＤＣＭ：トルエンから共沸乾燥させた。次いで、ＤＣＭ（２００．００ｕＬ）に溶かし、ＰＰｈ３（１６０．４０ｍｇ、６１１．５６μｍｏｌ）を加えた。混合物をすべてが完全に溶解するまで攪拌した。ＤＩＡＤ（１２３．６６ｍｇ、６１１．５６μｍｏｌ、１２０．０６ｕＬ）にかき混ぜながら極めて緩慢に添加した。反応物を４時間攪拌した後、水（４ｍＬ）への添加により反応を停止させ、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル）により２−１Ａ（１７．３０ｍｇ、３２．２８μｍｏｌ、収率１０％）および２−１Ｂ（８０．６０ｍｇ、１５０．３７μｍｏｌ、収率５０％）を得た。
【０２１３】
段階２．一般的方法Ｆの段階６に従って２−１Ｂを２に変換した。
【０２１４】
一般的方法Ｈ。
（７Ｓ，１３Ｒ）−９，１１−ジフルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（３）の調製。
【化３５】
2019527230.tif 000044
【０２１５】
段階１．０℃の３−１（１．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）とＭＯＭＣｌ（１．６３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６７ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（５．３４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、２０時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）への添加により反応を停止させた。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）により３−２（１．３８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【０２１６】
段階２．３−２（１．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（２．７５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１．０４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．１４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）およびＴＨＦ（３．１４ｍＬ）混合物を２．５時間、７５℃に加熱した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）により３−３（１．１２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０２１７】
段階３．３−３（１．０１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（２．４７ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を周囲温度で１４時間攪拌した。反応溶液にＨ２Ｏ（２．０３ｇ、１１２．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３８ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、水（５０ｍＬ）への添加により反応を停止させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中２５〜４０％の酢酸エチル）により３−４（８５０．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率５７％）の最初の画分を得た。
【０２１８】
段階４．−７８℃の３−４（２２５ｍｇ、９５５μｍｏｌ）（共沸乾燥させたもの）と３−４Ａ（１５０．００ｍｇ、９５５μｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７５ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（１Ｍ、１．００ｍＬ）を滴加した。反応物を室温まで温め、２５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた後、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）により３−５（２６３．５ｍｇ、７０７μｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【０２１９】
段階５．−７８℃の３−５（２６３．５ｍｇ、７０７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．１８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、６時間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３．９５ｇ、１２３ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を５分間攪拌した後、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）により３−６（２２０．５ｍｇ、５６６μｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【０２２０】
段階６．３−６（２２０．５ｍｇ、５６６μｍｏｌ）と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とジグリム（７５．９８ｍｇ、５６６μｍｏｌ、８１μＬ）のＴＨＦ（５６６μＬ）およびＭｅＴＨＦ（５６６μＬ）溶液にＴｉ（ＯＥｔ）４（３４９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３２０μＬ）を加えた。混合物を１８時間、６０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）への添加により反応を停止させた。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチル）により３−７（９２．０ｍｇ、１８７μｍｏｌ、収率３３％）を得た。
【０２２１】
段階７．−７８℃の３−７（９２．０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）とＨ２Ｏ（１１．８ｍｇ、６５４μｍｏｌ、１１．８μＬ）のＴＨＦ（１．２７ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２１．２ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を加えた。反応物を徐々に室温まで温め、１６時間攪拌した。反応物を−７８まで冷却し、過剰のＭｅＯＨ、次いで水で反応を停止させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）により３−８Ａ（６３．４ｍｇ、１２８μｍｏｌ、収率６８．６％）および３−８Ｂ（９．９ｍｇ、２０μｍｏｌ、収率１０．７％）を得た。
【０２２２】
段階８．３−８Ａ（６３．４０ｍｇ、１２８．１９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５３５μＬ）およびＨ２Ｏ（１０７μＬ）溶液にＩ２（６．５ｍｇ、２５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間、５０℃に加熱した後、冷却し、減圧下で濃縮して３−９を得た。化合物を高真空下で乾燥させ、そのまま用いた。
【０２２３】
一般的方法Ｆの手順に従い段階５から開始して３−９を３に変換した。
【０２２４】
一般的方法Ｉ。
（７Ｓ，１３Ｒ）−１２−クロロ−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（４）の調製。
【化３６】
2019527230.tif 000045
【０２２５】
段階１．４−１（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と３−４（２７０．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５．７５ｍＬ）溶液にＮ２下、−７８℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．１３ｍＬ）を滴加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で溶液の反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、１２ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチル）により４−２（２２３．４ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０２２６】
段階２．４−２（２２３ｍｇ、０．５７３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．８７ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．１５ｍＬ）を−７８℃で滴加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を０℃で慎重に加え、混合物を１時間、激しく攪拌した。飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、１２ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチル）により４−３（１４８．３ｍｇ、収率６３．８７％）を得た。
【０２２７】
段階３．無水メタノール（２．１５ｍＬ）中の４−３（８７ｍｇ、０．２１４８ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（３２．５ｍｇ、０．８５９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。水（２ｍＬ）を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、激しく攪拌した。溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物５をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２２８】
段階４．４−４のエタノール（１．０７ｍＬ）粗混合物にＡ−１−６Ａ（４８．４７ｍｇ、０．２１４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、１２ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチル）により４−５Ａ（１９ｍｇ、収率１４．８４％）および４−５Ｂ（１０．５ｍｇ、収率８．２％）を得た。
【０２２９】
段階５．一般的方法Ｆの段階６に従い４−５ｂを４に変換した。
【０２３０】
一般的方法Ｊ。
（１３Ｒ）−９−ブロモ−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（５）の調製。
【化３７】
2019527230.tif 000046
【０２３１】
段階１．周囲温度のＤＭＦ（２．３６ｍＬ）中のＡ−３（２００．００ｍｇ、４７２．５５μｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（２６１．２４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、次いで５−１（２５４．６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２３８．０１μＬ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１８時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を周囲温度で加え、溶液を１０分間攪拌した後、ろ過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、ヘキサン中３０〜８０％の酢酸エチル）により５−２（２１８．１０ｍｇ、３８５μｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【０２３２】
段階２．一般的方法Ｆの段階６に従い５−２を５に変換した。
【０２３３】
一般的方法ＪおよびＦにＡ−２を用いて化合物６を調製した。
【０２３４】
一般的方法ＧおよびＦにそれぞれＡ−３およびＡ−２を用いて化合物７および８を調製した。
【０２３５】
一般的方法ＪおよびＦにそれぞれＡ−５およびＡ−６を用いて化合物９および１０を調製した。
【０２３６】
一般的方法ＧおよびＦにＡ−４を用いて化合物１１を調製した。
【０２３７】
一般的方法ＪおよびＦを用い、一般的方法Ｊの段階１でＡ−５およびｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロプロピル）カルバマートから出発して化合物１２を調製した。
【０２３８】
一般的方法ＪおよびＦにＡ−７を用いて化合物１３を調製した。
【０２３９】
一般的方法ＧおよびＦにＡ−７を用いて化合物１４を調製した。
【０２４０】
一般的方法Ｋ。
（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−９−［（プロパン−２−イル）オキシ］−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１５）の調製。
【化３８】
2019527230.tif 000047
【０２４１】
段階１．ジオキサン（８８２．７０μＬ）中の５−２（５０．００ｍｇ、８８．２７μｍｏｌ）にビス（ピナコール）ジボロン（４４．８３ｍｇ、１７６．５４μｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４１μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、８０℃に加熱し、２０時間攪拌した。周囲温度まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチル）により１５−１（４６．８０ｍｇ、７６．２９μｍｏｌ、収率８６．４２％）を得た。
【０２４２】
段階２．０℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の１５−１（４６．８０ｍｇ、７６．２９μｍｏｌ）にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、８０．００μＬ）、次いでＨ２Ｏ２（２．５９ｍｇ、７６．２９μｍｏｌ、８０．００μＬ、３０％）を加えた。３０分間攪拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。水層を再び酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、ヘキサン中３０〜８０％の酢酸エチル）により１５−２（２６．８０ｍｇ、５３．２３μｍｏｌ、収率６９．７７％）を得た。
【０２４３】
段階３．ＤＭＦ（２６８．１０μＬ）中の１５−２（１３．４０ｍｇ、２６．６１μｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（１１．０３ｍｇ、７９．８３μｍｏｌ）、次いで２−ヨードプロパン（６．７９ｍｇ、３９．９２μｍｏｌ、３．９９μＬ）を加えた。周囲温度で５時間攪拌し、次いでメタノール（０．１ｍＬ）で反応を停止させた。水（２ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチル）により１５−３（９．６０ｍｇ、１７．６０μｍｏｌ、収率６６．１２％）を得た。
【０２４４】
段階４．一般的方法Ｆを用いて１５−３を１５に変換した。
【０２４５】
一般的方法ＫおよびＦにヨウ化メチルおよび１５−２を用いて化合物１６を調製した。
【０２４６】
一般的方法Ｌ。
（１３Ｒ）−１１−フルオロ−９−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１７）の調製。
【化３９】
2019527230.tif 000048
【０２４７】
段階１．１，４−ジオキサン（８８２．７０μＬ）中の５（２０．００ｍｇ、４７．５９μｍｏｌ）にビス（ピナコール）ジボロン（２４．１７ｍｇ、９５．１８μｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３８μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１８時間、８０℃に加熱した。周囲温度まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチル）により、脱臭化された５が混入した１７−１を得た。
【０２４８】
段階２．０℃のテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）中の粗１７−１（２１．９６ｍｇ、４７．００μｍｏｌ）にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４７．００μＬ）、次いでＨ２Ｏ２（１．６０ｍｇ、４７．００μｍｏｌ、３０％）を加えた。溶液を１時間攪拌した。水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、ＤＣＭ中メタノール、０〜１０％）により１７（２．２６ｍｇ、６．３２μｍｏｌ、収率１３．４６％）を得た。
【０２４９】
一般的方法Ｍ。
（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１８）の調製。
【化４０】
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【０２５０】
段階１．１，４−ジオキサン（２１４．１４ｕＬ）およびＭｅＣＮ（２１４．１４ｕＬ）中で混合した７（２２．４５ｍｇ、５１．７０μｍｏｌ）および１８−１（１３．９８ｍｇ、６７．２１μｍｏｌ）の溶液にアルゴンを吹き込みながらＫ３ＰＯ４（２Ｍ、５１．７０ｕＬ）を加えた。触媒（Ａ−ｐｈｏｓ）２Ｃｌ２Ｐｄ（１．８３ｍｇ、２．５９μｍｏｌ）をアルゴン下、室温で加えた。反応容器にアルゴンをパージし、密閉し、８０℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ、ｄｃｍ中０％〜１０％のメタノール）により１８（１４．４６ｍｇ、３３．２μｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【０２５１】
一般的方法Ｍを用い、５および７から出発してそれぞれ化合物１９および２０を調製した。
【０２５２】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【０２５３】
生物学的アッセイ
Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社の標準ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）アッセイを用い、関連する標準操作手順書に従って化合物をＢＴＫキナーゼに対して試験した。プロテインキナーゼを放射測定形式でアッセイした。各キナーゼのアッセイに関する全詳細をＥｕｒｏｆｉｎｓ社のウェブサイトまたは添付のプロトコル文書にみることができる。いずれの化合物も、１００％ＤＭＳＯを用いて最終アッセイ濃度の５０倍濃度の作業ストックに調製した。必要に応じて、さらに濃縮したストックを１００％ＤＭＳＯを用いて手作業で５０倍に希釈した。粉末として供給された化合物を１００％ＤＭＳＯで１０ｍＭストックに再構成した後、さらに５０倍に希釈した。被験化合物の５０倍ストックを必要な体積だけアッセイウェルに加えた後、酵素と基質を含有する反応混合物を加えた。選択した１０μＭ濃度のＡＴＰの添加により反応を開始させた。ＡＴＰ添加前、化合物と酵素／基質混合物とのプレインキュベーションは実施しなかった。ＩＣ５０の決定には、ＸＬＦｉｔバージョン５．３（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社）を用いてデータを解析する。非線形回帰解析を用いて、各被験濃度の結果の平均値に基づきシグモイド用量反応（可変勾配）曲線をフィットさせる。曲線の上端および／または下端がそれぞれ１００および０で１０％を超えた場合、Ｒ２のＱＣ基準が満たされる限り、その限界値の一方または両方を１００および０とし得る。
【０２５４】
また、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ社（ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ、マルバーン、ペンシルベニア州）にて、参考文献（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ  Ｔら，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１，２９，１０３９）に記載されている手順に従いＢＴＫ生化学キナーゼアッセイを実施した。反応緩衝液；２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯを用いて特異的キナーゼ／基質対を必要な補因子とともに調製した（個々のキナーゼ反応成分の具体的詳細については補足表２を参照されたい）。化合物を反応物中に入れ、約２０分後、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）と３３Ｐ  ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、ウォルサム、マサチューセッツ州）の混合物を最終濃度１０μＭになるまで添加した。反応を室温で１２０分間実施した後、反応物をＰ８１イオン交換フィルターペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）上にスポットした。フィルターを０．７５％リン酸で十分に洗浄することにより未結合のリン酸を除去した。不活性酵素を含有する対照反応物で得たバックグラウンドを減算した後、キナーゼ活性データを媒体（ジメチルスルホキシド）反応物に対する被験試料中の残存キナーゼ活性のパーセントで表した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を用いて、ＩＣ５０値を求め曲線フィットを実施した。
【０２５５】
細胞増殖アッセイ。
１０％ウシ胎児血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地で結腸直腸細胞系ＫＭ１２（内在性ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合遺伝子を保有する）細胞を培養した。５０００個の細胞を３８４ウェル白色プレートに２４時間播種した後、化合物により処理を実施した。７２時間インキュベートした後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルシフェラーゼ系ＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を製造業者のプロトコル通りに用いて細胞増殖を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いてＩＣ５０決定を実施した。
【０２５６】
別法として：１０％ウシ胎児血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地で結腸直腸細胞系ＫＭ１２（内在性ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合遺伝子を保有する）細胞を培養した。１０％ウシ胎児血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ培地で本態性血小板血症細胞系ＳＥＴ−２細胞（内在性ＪＡＫ２  Ｖ６１８Ｆ点変異を保有する）を培養した。５０００個の細胞を３８４ウェル白色プレートに２４時間播種した後、化合物による処理を実施した。７２時間インキュベートした後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルシフェラーゼ系ＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を製造業者のプロトコル通りに用いて細胞増殖を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いてＩＣ５０決定を実施した。
【０２５７】
ＢＴＫ生化学アッセイおよび細胞増殖アッセイで試験した化合物のデータを表１に示す。
【０２５８】
【表５】
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【国際調査報告】
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