(57)【要約】  薬物及び生体影響(bio-affecting)特性を有する化合物、それらの医薬組成物並びに使用の方法が記載されている。具体的には、式(I)の化合物で表される、独特の抗ウイルス活性を保有するアザ置換トリテルペノイド化合物がHIV成熟阻害剤として提供される。これらの化合物はHIV及びAIDSを処置するのに有用である。2019519571.tif 000185【選択図】なし
2019519571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その薬学的に許容される塩を含めて、式I
【化１】
2019519571.tif 000150
の化合物。
[式中、
n=1又は2;
R1はイソプロペニル又はイソプロピルであり;
Xは、Aで置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり、
その場合、Aは、-H、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C2〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ、及び-COOR2から選択される少なくとも1つの要素であり;
あるいは、Xは、単結合、-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルアリール-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニルアリール-、-CO-、-SO2-、-C1〜6アルキルCO-、-C2〜6アルケニルCO-、-COアルキル置換C1〜6アルキル-、-COスピロアルキル置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C2〜6アルケニル-、-COヘテロアリール-、-COアリール-、-COC1〜6アルキルアリール-、-COC1〜6アルキルヘテロアリール-、-COアルキル置換C3〜6シクロアルキル-、-COC2〜6アルケニルアリール-、-COC1〜6アルキル(NHR0)-、-C1〜6アルキル(CONHR0)-、-(COCO)NR0SO2-、-SO2C1〜6アルキル-、-SO2アルキル置換C1〜6アルキル-、-SO2アリール置換C1〜6アルキル-、-SO2C1〜6アルキルアリール-、-SO2C2〜6アルケニルアリール-、-SO2アリール-、-SO2アリールC1〜6アルキル-、-SO2アリールC2〜6アルケニル-、-SO2ヘテロアリール-、-ヘテロアリール-Q0-及びアリール-Q0-から選択され;
Q0は、-C1〜6アルキル、-ハロ、-CF3及び-OC1〜6アルキルから選択され、
R0は、H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-アルキル置換(C1〜6)COOR6、-スピロアルキル置換(C1〜6)COOR6、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)p-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾル、及び-CONHOHから選択され、
その場合、p=1〜6;
あるいは、Yは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-COOR2、-CN、-NO2、-CF3、-SO2、-NR26R27、-CONR26R27、及び-SO2NR26R27から選択される1〜3個の置換基で場合によりさらに置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環から選択され;
あるいは、-X-Yは、
【化２】
2019519571.tif 000151
から選択され;
R3は、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり;
Zは、-CO-及び-CH2-から選択され;
Wは、-CH2OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR26R27、-CH2NR26R27、-NR4COR6、-NR4C(O)NR4R5、及び-NR4COOR6から選択され;
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、及び-SO2NR2R2から選択され、
その場合、Q1は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7から選択され;
あるいは、R4は、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-置換へテロアリール、-C1〜6アルキル-NR6R7、-C1〜6アルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-C1〜6アルキル-Q'1、C3〜6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3、及び
【化３】
2019519571.tif 000152
から選択され、
その場合、Q'1は、-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、及び-SO2Raから選択され;
Ra=C1〜6アルキル、NR2R2、
【化４】
2019519571.tif 000153
であり;
Rbは、-H、-C1〜6アルキル、-COR3、-SO2R3、-SONR3R3であり;
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択され;
但し、R4又はR5のうち一方のみが-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択することができ;
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、及び-OR15から選択され;
その場合、Q2は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、及び-CONHSO2NR2R2から選択され;
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び-COOR3から独立して選択され、
あるいは、R8及びR9は、隣接するNと一緒に、
【化５】
2019519571.tif 000154
2019519571.tif 000155
から選択される環状体を形成し;
Vは、-CR24R25-、-SO2-、-O-及び-NR12-から選択され;
Mは、-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及び-OHから選択され;
但し、R8又はR9のうち一方のみが-COOR3とすることができ;
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R10及びR11は、隣接するNと一緒に、
【化６】
2019519571.tif 000156
等の環状体を形成し;
R12は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、及び-SONR24R25から選択され;
R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及びC1〜6置換アルキル-Q3から独立して選択され、
あるいは、R13及びR14は、隣接するNと一緒に、
【化７】
2019519571.tif 000157
から選択される環状体を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、及び-SO2R3から選択され;
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3から選択され;
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2、及び-COOR3から選択され;
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3、及びアリールから選択され;
R18は、-COOR2及び-C1〜6アルキル-COOR2から選択され;
R19は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3から選択され、
その場合、Q4は、-NR2R2及び-OR2から選択され;
R20及びR21は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6置換アルキル-OR2、及び-COR3から独立して選択され、
あるいは、R20及びR21は、隣接するNと一緒に、
【化８】
2019519571.tif 000158
から選択される環状体を形成し、
但し、R20又はR21のうち一方のみが-COR3とすることができ;
R22及びR23は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、及び-C1〜6シクロアルキルから独立して選択され、
又はR22及びR23は、隣接するNと一緒に、
【化９】
2019519571.tif 000159
から選択される環状体を形成し;
R24及びR25は、独立してH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q5、-C1〜6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールの群から選択され、
並びにQ5は、ハロゲン及びSO2R3から選択され、
R26及びR27は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び
【化１０】
2019519571.tif 000160
から独立して選択され;
あるいは、
R26及びR27は、隣接するNと一緒に、
【化１１】
2019519571.tif 000161
から選択される環状体を形成する]
【請求項２】
R1はイソプロペニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Zは-CH2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
nは1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
nは2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Xは、フェニル、ピリジル、ピルミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Xは、フェニル、ピリジル、及びピルミジニルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Xはフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Yは-COOR2である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Yは-COOHである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
AはHである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Xは、-CO-、-COC1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルCO-、-COアリール-、-COヘテロアリール-、-SO2アリール-、及び-SO2ヘテロアリール-から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q1、及び-COR6から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R5は-Hである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R4は-C1〜6アルキル-Q1である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Q1は-NR8R9である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R4は-COR6である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Wは-CH2OR2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
R2はHである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Wは-COOR2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Wは-COOHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Wは-NR4R5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Wは-CONR26R27である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Wは-CH2NR26R27である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Wは-NR4COR6である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Wは-NR4C(O)NR4R5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Wは-NR4COOR6である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
その薬学的に許容される塩を含めて、式II
【化１２】
2019519571.tif 000162
の化合物。
[式中、
R1はイソプロペニル又はイソプロピルであり;
Xは、Aで置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり、
その場合、Aは、-H、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C2〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ、及び-COOR2から選択される少なくとも1つの要素であり;
あるいは、Xは、単結合、-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルアリール-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニルアリール-、-CO-、-SO2-、-C1〜6アルキルCO-、-C2〜6アルケニルCO-、-COアルキル置換C1〜6アルキル-、-COスピロアルキル置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C2〜6アルケニル-、-COヘテロアリール-、-COアリール-、-COC1〜6アルキルアリール-、-COC1〜6アルキルヘテロアリール-、-COアルキル置換C3〜6シクロアルキル-、-COC2〜6アルケニルアリール-、-COC1〜6アルキル(NHR0)-、-C1〜6アルキル(CONHR0)-、-(COCO)NR0SO2-、-SO2C1〜6アルキル-、-SO2アルキル置換C1〜6アルキル-、-SO2アリール置換C1〜6アルキル-、-SO2C1〜6アルキルアリール-、-SO2C2〜6アルケニルアリール-、-SO2アリール-、-SO2アリールC1〜6アルキル-、-SO2アリールC2〜6アルケニル-、-SO2ヘテロアリール-、-ヘテロアリール-Q0-及びアリール-Q0-から選択され;
Q0は、-C1〜6アルキル、-ハロ、-CF3及び-OC1〜6アルキルから選択され、
R0は、H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-アルキル置換(C1〜6)COOR6、-スピロアルキル置換(C1〜6)COOR6、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)p-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾル、及び-CONHOHから選択され、
その場合、pは、1〜6であり;
あるいは、Yは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-COOR2、-CN、-NO2、-CF3、-SO2、-NR26R27、-CONR26R27、及び-SO2NR26R27から選択される1〜3個の置換基で場合によりさらに置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環から選択され;
あるいは、-X-Yは、
【化１３】
2019519571.tif 000163
から選択され;
R3は、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり;
Zは、-CO-及び-CH2-から選択され;
Wは、-CH2OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR26R27、-CH2NR26R27、-NR4COR6、-NR4C(O)NR4R5、及び-NR4COOR6から選択され;
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、及び-SO2NR2R2から選択され、
その場合、Q1は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7から選択され;
あるいは、R4は、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-置換へテロアリール、-C1〜6アルキル-NR6R7、-C1〜6アルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-C1〜6アルキル-Q'1、C3〜6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3、及び
【化１４】
2019519571.tif 000164
から選択され、
その場合、Q'1は、-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、及び-SO2Raから選択され;
Raは、C1〜6アルキル、NR2R2、
【化１５】
2019519571.tif 000165
であり;
Rbは、-H、-C1〜6アルキル、-COR3、-SO2R3、-SONR3R3であり;
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択され;
但し、R4又はR5のうち一方のみが-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択することができ;
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、及び-OR15から選択され;
その場合、Q2は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、及び-CONHSO2NR2R2から選択され;
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び-COOR3から独立して選択され、
あるいは、R8及びR9は、隣接するNと一緒に、
【化１６】
2019519571.tif 000166
2019519571.tif 000167
から選択される環状体を形成し;
Vは、-CR24R25-、-SO2-、-O-及び-NR12-から選択され;
Mは、-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及び-OHから選択され;
但し、R8又はR9のうち一方のみが-COOR3とすることができ;
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R10及びR11は、隣接するNと一緒に、
【化１７】
2019519571.tif 000168
等の環状体を形成し;
R12は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、及び-SONR24R25から選択され;
R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及びC1〜6置換アルキル-Q3から独立して選択され、
あるいは、R13及びR14は、隣接するNと一緒に、
【化１８】
2019519571.tif 000169
から選択される環状体を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、及び-SO2R3から選択され;
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3から選択され;
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2、及び-COOR3から選択され;
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3、及びアリールから選択され;
R18は、-COOR2及び-C1〜6アルキル-COOR2から選択され;
R19は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3から選択され、
その場合、Q4は、-NR2R2及び-OR2から選択され;
R20及びR21は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6置換アルキル-OR2、及び-COR3から独立して選択され、
あるいは、R20及びR21は、隣接するNと一緒に、
【化１９】
2019519571.tif 000170
から選択される環状体を形成し、
但し、R20又はR21のうち一方のみが-COR3とすることができ;
R22及びR23は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、及び-C1〜6シクロアルキルから独立して選択され、
又はR22及びR23は、隣接するNと一緒に、
【化２０】
2019519571.tif 000171
から選択される環状体を形成し;
R24及びR25は、独立してH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q5、-C1〜6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールの群から選択され、
並びにQ5は、ハロゲン及びSO2R3から選択され、
R26及びR27は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び
【化２１】
2019519571.tif 000172
から独立して選択され;
あるいは、
R26及びR27は、隣接するNと一緒に、
【化２２】
2019519571.tif 000173
から選択される環状体を形成する]
【請求項２９】
その薬学的に許容される塩を含めて、式III
【化２３】
2019519571.tif 000174
の化合物。
[式中、
R1はイソプロペニル又はイソプロピルであり;
Xは、Aで置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり、
その場合、Aは、-H、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C2〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ、及び-COOR2から選択される少なくとも1つの要素であり;
あるいは、Xは、単結合、-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルアリール-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニルアリール-、-CO-、-SO2-、-C1〜6アルキルCO-、-C2〜6アルケニルCO-、-COアルキル置換C1〜6アルキル-、-COスピロアルキル置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C2〜6アルケニル-、-COヘテロアリール-、-COアリール-、-COC1〜6アルキルアリール-、-COC1〜6アルキルヘテロアリール-、-COアルキル置換C3〜6シクロアルキル-、-COC2〜6アルケニルアリール-、-COC1〜6アルキル(NHR0)-、-C1〜6アルキル(CONHR0)-、-(COCO)NR0SO2-、-SO2C1〜6アルキル-、-SO2アルキル置換C1〜6アルキル-、-SO2アリール置換C1〜6アルキル-、-SO2C1〜6アルキルアリール-、-SO2C2〜6アルケニルアリール-、-SO2アリール-、-SO2アリールC1〜6アルキル-、-SO2アリールC2〜6アルケニル-、-SO2ヘテロアリール-、-ヘテロアリール-Q0-及びアリール-Q0-から選択され;
Q0は、-C1〜6アルキル、-ハロ、-CF3及び-OC1〜6アルキルから選択され、
R0は、H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-アルキル置換(C1〜6)COOR6、-スピロアルキル置換(C1〜6)COOR6、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)p-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾル、及び-CONHOHから選択され、
その場合、pは、1〜6であり;
あるいは、Yは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-COOR2、-CN、-NO2、-CF3、-SO2、-NR26R27、-CONR26R27、及び-SO2NR26R27から選択される1〜3個の置換基で場合によりさらに置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環から選択され;
あるいは、-X-Yは、
【化２４】
2019519571.tif 000175
から選択され;
R3は、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり;
Zは、-CO-及び-CH2-から選択され;
Wは、-CH2OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR26R27、-CH2NR26R27、-NR4COR6、-NR4C(O)NR4R5、及び-NR4COOR6から選択され;
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、及び-SO2NR2R2から選択され、
その場合、Q1は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7から選択され;
あるいは、R4は、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-置換へテロアリール、-C1〜6アルキル-NR6R7、-C1〜6アルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-C1〜6アルキル-Q'1、C3〜6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3、及び
【化２５】
2019519571.tif 000176
から選択され、
その場合、Q'1は、-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、及び-SO2Raから選択され;
Raは、C1〜6アルキル、NR2R2、
【化２６】
2019519571.tif 000177
であり;
Rbは、-H、-C1〜6アルキル、-COR3、-SO2R3、-SONR3R3であり;
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択され;
但し、R4又はR5のうち一方のみが-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択することができ;
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、及び-OR15から選択され;
その場合、Q2は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、及び-CONHSO2NR2R2から選択され;
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び-COOR3から独立して選択され、
あるいは、R8及びR9は、隣接するNと一緒に、
【化２７】
2019519571.tif 000178
から選択される環状体を形成し;
Vは、-CR24R25-、-SO2-、-O-及び-NR12-から選択され;
Mは、-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及び-OHから選択され;
但し、R8又はR9のうち一方のみが-COOR3とすることができ;
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R10及びR11は、隣接するNと一緒に、
【化２８】
2019519571.tif 000179
等の環状体を形成し;
R12は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、及び-SONR24R25から選択され;
R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及びC1〜6置換アルキル-Q3から独立して選択され、
あるいは、R13及びR14は、隣接するNと一緒に、
【化２９】
2019519571.tif 000180
から選択される環状体を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、及び-SO2R3から選択され;
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3から選択され;
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2、及び-COOR3から選択され;
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3、及びアリールから選択され;
R18は、-COOR2及び-C1〜6アルキル-COOR2から選択され;
R19は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3から選択され、
その場合、Q4は、-NR2R2及び-OR2から選択され;
R20及びR21は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6置換アルキル-OR2、及び-COR3から独立して選択され、
あるいは、R20及びR21は、隣接するNと一緒に、
【化３０】
2019519571.tif 000181
から選択される環状体を形成し、
但し、R20又はR21のうち一方のみが-COR3とすることができ;
R22及びR23は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、及び-C1〜6シクロアルキルから独立して選択され、
又はR22及びR23は、隣接するNと一緒に、
【化３１】
2019519571.tif 000182
から選択される環状体を形成し;
R24及びR25は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q5、-C1〜6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールの群から独立して選択され、
並びにQ5は、ハロゲン及びSO2R3から選択され、
R26及びR27は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び
【化３２】
2019519571.tif 000183
から独立して選択され;
あるいは、
R26及びR27は、隣接するNと一緒に、
【化３３】
2019519571.tif 000184
から選択される環状体を形成する]
【請求項３０】
治療量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物。
【請求項３１】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
他の薬剤はドルテグラビルである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
必要のある患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項３４】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
他の薬剤はドルテグラビルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
他の薬剤は請求項１に記載の化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの阻害剤としての新規アザ置換トリテルペノイド化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、HIVによる感染の結果である。HIV感染は依然として重大な医学的問題であり、2011年末の時点で、世界中で推定4,500〜5,000万人もの人々が感染し、その人々のうち330万人は15歳未満であった。2011年には250万人の新たな感染者があったとともに、HIV/AIDSに起因する合併症により170万人の死者が出た。
【０００３】
HIV感染個体に対する現在の治療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は合剤（fixed dose combination）としてもしくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、幾つかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフュービルタイドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーが、すなわち、コビシスタット、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤の商品名でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングの利点を受けることが可能なある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
【０００４】
薬剤及び薬物の組合せの医療装備にもかかわらず、一因には感染と戦うために慢性投与が必要であることから、新規抗レトロウイルス剤が依然として医療上必要である。長期毒性に関連する重大な問題が、記録され、これらの共存症(例えば、CNS、CV/代謝、腎疾患)に対処且つ予防する必要を生じさせている。また、耐性株の存在もしくは出現、又は休薬日もしくは有害な副作用に起因する服薬不遵守のいずれかによる、現在の治療法における失敗率の増加は依然として問題である。例えば、治療にもかかわらず、組合せ療法を受けている対象の63%が、ウイルス量が>500コピー/mLであるので、依然としてウイルス血症であると推定された(非特許文献１)。これらの患者のうち、76%が、抗レトロウイルス剤のうちの1つ以上のクラスに耐性のウイルスを有していた。結果として、服用が容易であり、耐性の発達に対して遺伝的障壁が高く、現在の薬剤にまさる安全性が向上した新薬が必要である。こういった一そろいの選択肢の中で、好ましい高活性抗レトロウイルス療法(HAART)レジメンの一部として使用できる新規MOAは、現在の薬剤に耐性であるウイルスに対して効果的であるはずなので、なお主要な役割を演じることができる。
【０００５】
ある特定の治療化合物が特許文献１〜３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2013/006738号
【特許文献２】国際公開第2014/110298号
【特許文献３】国際公開第2014/134566号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Oette, M、Kaiser, R、Daumer, M, et al., Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing、J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573〜581
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含めて式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１０】
本発明の一態様では、その薬学的に許容される塩を含めて、式Iの化合物が提供される。
【００１１】
【化１】
2019519571.tif 000003
[式中、
nは1又は2であり;
R1はイソプロペニル又はイソプロピルであり;
Xは、Aで置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり、
その場合、Aは、-H、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C2〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ、及び-COOR2から選択される少なくとも1つの要素であり;
あるいは、Xは、単結合、-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルアリール-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニルアリール-、-CO-、-SO2-、-C1〜6アルキルCO-、-C2〜6アルケニルCO-、-COアルキル置換C1〜6アルキル-、-COスピロアルキル置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C2〜6アルケニル-、-COヘテロアリール-、-COアリール-、-COC1〜6アルキルアリール-、-COC1〜6アルキルヘテロアリール-、-COアルキル置換C3〜6シクロアルキル-、-COC2〜6アルケニルアリール-、-COC1〜6アルキル(NHR0)-、-C1〜6アルキル(CONHR0)-、-(COCO)NR0SO2-、-SO2C1〜6アルキル-、-SO2アルキル置換C1〜6アルキル-、-SO2アリール置換C1〜6アルキル-、-SO2C1〜6アルキルアリール-、-SO2C2〜6アルケニルアリール-、-SO2アリール-、-SO2アリールC1〜6アルキル-、-SO2アリールC2〜6アルケニル-、-SO2ヘテロアリール-、-ヘテロアリール-Q0-及びアリール-Q0-から選択され;
Q0は、-C1〜6アルキル、-ハロ、-CF3及び-OC1〜6アルキルから選択され、
R0は、H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-アルキル置換(C1〜6)COOR6、-スピロアルキル置換(C1〜6)COOR6、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)p-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾル、及び-CONHOHから選択され、
その場合、pは、1〜6であり;
あるいは、Yは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-COOR2、-CN、-NO2、-CF3、-SO2、-NR26R27、-CONR26R27、及び-SO2NR26R27から選択される1〜3個の置換基で場合によりさらに置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環から選択され;
あるいは、-X-Yは、
【００１２】
【化２】
2019519571.tif 000004
から選択され;
R3は、-C1〜6アルキル又はアルキル置換C1〜6アルキルであり;
Zは、-CO-及び-CH2-から選択され;
Wは、-CH2OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR26R27、-CH2NR26R27、-NR4COR6、-NR4C(O)NR4R5、及び-NR4COOR6から選択され;
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、及び-SO2NR2R2から選択され、
その場合、Q1は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環(hetereocycle)、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7から選択され;
あるいは、R4は、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-置換へテロアリール、-C1〜6アルキル-NR6R7、-C1〜6アルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-C1〜6アルキル-Q'1、C3〜6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3、及び
【００１３】
【化３】
2019519571.tif 000005
から選択され、
その場合、Q'1は、-ヒドロキシ、-COOR2、ハロ、及び-SO2Raから選択され;
Raは、C1〜6アルキル、NR2R2、
【００１４】
【化４】
2019519571.tif 000006
であり;
Rbは、-H、-C1〜6アルキル、-COR3、-SO2R3、-SONR3R3であり;
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択され;
但し、R4又はR5のうち一方のみが-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択することができ;
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、及び-OR15から選択され;
その場合、Q2は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、及び-CONHSO2NR2R2から選択され;
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び-COOR3から独立して選択され、
あるいは、R8及びR9は、隣接するNと一緒に、
【００１５】
【化５】
2019519571.tif 000007
から選択される環状体を形成し;
Vは、-CR24R25-、-SO2-、-O-及び-NR12-から選択され;
Mは、-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及び-OHから選択され;
但し、R8又はR9のうち一方のみが-COOR3とすることができ;
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R10及びR11は、隣接するNと一緒に、
【００１６】
【化６】
2019519571.tif 000008
等の環状体を形成し;
R12は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、及び-SONR24R25から選択され;
R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及びC1〜6置換アルキル-Q3から独立して選択され、
あるいは、R13及びR14は、隣接するNと一緒に、
【００１７】
【化７】
2019519571.tif 000009
から選択される環状体を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、及び-SO2R3から選択され;
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3から選択され;
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2、及び-COOR3から選択され;
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3、及びアリールから選択され;
R18は、-COOR2及び-C1〜6アルキル-COOR2から選択され;
R19は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3から選択され、
その場合、Q4は、-NR2R2及び-OR2から選択され;
R20及びR21は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6置換アルキル-OR2、及び-COR3から独立して選択され、
あるいは、R20及びR21は、隣接するNと一緒に、
【００１８】
【化８】
2019519571.tif 000010
から選択される環状体を形成し、
但し、R20又はR21のうち一方のみが-COR3とすることができ;
R22及びR23は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、及び-C1〜6シクロアルキルから独立して選択され、
又はR22及びR23は、隣接するNと一緒に、
【００１９】
【化９】
2019519571.tif 000011
から選択される環状体を形成し;
R24及びR25は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q5、-C1〜6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールの群から独立して選択され、
並びにQ5は、ハロゲン及びSO2R3.から選択され、
R26及びR27は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び
【００２０】
【化１０】
2019519571.tif 000012
から独立して選択され;
あるいは、
R26及びR27は、隣接するNと一緒に、
【００２１】
【化１１】
2019519571.tif 000013
から選択される環状体を形成する]
【００２２】
本発明の化合物に対して、「アザ置換」とは、化合物が6員(n=1)の又は7員(n=2)の窒素含有環を含有することを意味する。この窒素含有環は、式I、式II、及び式IIIの構造の左下部分に表されている。この窒素含有環は、本明細書にさらに記載されている通り、テルペン及びトリテルペノイドの「A」環(IUPAC慣習法に従って)に相応する。
【００２３】
本発明の一態様では、治療量の式I、II又はIIIの化合物及び薬学的に許容される担体を含むHIV感染の処置に有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。
【００２４】
本発明の一態様では、必要のある患者に、治療有効量の式I、IIもしくはIIIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式I、II又はIIIの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される。
【００２５】
また、本発明の一部として、本発明の化合物を製造する1つ以上の方法も提供される。
【００２６】
本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
文脈上別段の指示がない限り、単数形「a」、「an」、及び「the」には、複数の参照が含まれる。
【００２８】
本願において他に特に明記しない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものとする。
【００２９】
「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００３０】
「アルケニルオキシ」とは、酸素原子により親構造に結合しているアルケニル基を意味する。
【００３１】
「アルコキシ」とは、酸素原子により親構造に結合しているアルキル基を意味する。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル部分により親構造に結合しているアルコキシ基を意味する。
【００３３】
「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
【００３４】
「アルキルチオキシ」とは、硫黄原子を介して親構造に結合しているアルキル基を意味する。
【００３５】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００３６】
「アリール」とは、融合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C3〜C7アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、シクロプロピルフェニル、インダン、ナフタレン、及びテトラヒドロナフタレンが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。
【００３７】
「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC1〜C5アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH2)nPh、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2が挙げられる。
【００３８】
「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。
【００３９】
「アザインドール」とは、インドールの6員環の「CH」部分の1つが窒素原子で置換されていることを意味する。
【００４０】
「アザインドリン」とは、インドリンの芳香族「CH」部分の1つが窒素原子で置換されていることを意味する。
【００４１】
「アザテトラヒドロキノリン」とは、テトラヒドロキノリンの任意の芳香族CH部分が窒素原子で置換されていることを意味する。
【００４２】
「ベンジルオキシ」とは、ベンジル基が酸素原子を介して親構造に結合していることを意味する。ベンジル部分のフェニル基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択される1〜3個の部分で場合により置換されていてもよい。
【００４３】
「Cx〜Cy」表記は、「x」と「y」の間で数えられる炭素で構成される構造要素を示す。例えば、「C5〜C10ビシクロアルキル」とは5〜10個の炭素で構成される二環式環系を意味し、その場合、環は、融合、スピロ又は架橋の様式で結合している。C5〜C10ビシクロアルキルの例としては、それらに限定されないが、ビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられる。同様に、「C3〜C4シクロアルキル」とは、3〜4個の炭素で構成される単環式環系のサブセットである。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。
【００４５】
「シアノ」とは-CNを指す。
【００４６】
「ジアザインドール」とは、インドールの6員環中の任意の2つの「CH」部分が窒素原子で置換されていることを意味する。
【００４７】
「ジアザインドリン」とは、インドリンの任意の2つの芳香族「CH」部分が窒素原子で置換されていることを意味する。
【００４８】
「ジアザテトラヒドロキノリン」とは、テトラヒドロキノリンの任意の2つの芳香族CH部分が窒素原子で置換されていることを意味する。
【００４９】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、-F、-Cl、-Br、又は-Iを指す。
【００５０】
「ハロアルキル」とは、1〜6個のハロゲン原子の任意の組合せによって置換されているアルキル基を意味する。
【００５１】
「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」とは、酸素原子を介して親構造に結合しているハロアルキル基を意味する。
【００５２】
「ヒドロキシ」とは-OHを指す。
【００５３】
「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。
【００５４】
「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、融合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。
【００５５】
留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。
【００５６】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(式中、nは1〜5であり、Rzはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
【００５７】
「トリテルペン」又は「トリテルペノイド」とは、2つのイソプレン単位をそれぞれベースとしている3つのテルペン単位をベースとした化合物のクラスを意味する。トリテルペンは実に様々な構造で存在し、存在する環の数に応じて大別することができる。本発明のアザ置換トリテルペノイドは、式Iの通り、一般に五環式構造であり、すなわち、5つの環を有し、これらの環のうちの1つ(IUPAC命名慣習法に従って「A」環)が窒素置換されている。コレステロール(4環テルペノイド)に関する以下の構造によって、IUPAC環命名慣習法が例示されている。
【００５８】
【化１２】
2019519571.tif 000014
【００５９】
「テトラヒドロキノリン」とは、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを意味する。
【００６０】
複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
【００６１】
また、例えば式I
【００６２】
【化１３】
2019519571.tif 000015
におけるように、「Y」置換基及びアザ環の窒素に連結している「X」置換基は、他に指示がない限り、両方向性で連結できることが理解される。例えば、-C1〜6アルキルアリール-から選択される「X」とは、(CH2)6であるC1〜6アルキル及びフェニルであるアリールについて例示のように、置換基がすぐ下に示す通りに両方向性で連結できること、を意味する。
【００６３】
【化１４】
2019519571.tif 000016
【００６４】
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
【００６５】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
【００６６】
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めて化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００６７】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
【００６８】
効率性のために、一部の環構造は、環内における員の可変数を伴って示されている。例えば、括弧でくくられた「( )1,2」を有する以下の環状置換基
【００６９】
【化１５】
2019519571.tif 000017
は、単一の炭素基、-(CH2)-、及び2個の炭素基、-(CH2CH2)-の両方を包含することが意図されている。意図された環構造は、
【００７０】
【化１６】
2019519571.tif 000018
として独立して表すことが可能である。
【００７１】
本発明の化合物はまた、「プロドラッグ」も含む。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」とは、用語「プロドラッグエステル」及び用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。
【００７２】
本発明の五環式トリテルペノイド化合物の一般コアの通常の番号付けシステムが、例示的なトリテルペンであるベツリンについて下に示されている。この番号付けシステムは、IUPACの規則に準拠している。
【００７３】
【化１７】
2019519571.tif 000019
【００７４】
本発明の一態様では、その薬学的に許容される塩を含めて、式Iの化合物が提供される。
【００７５】
【化１８】
2019519571.tif 000020
[式中、
nは1又は2であり;
R1はイソプロペニル又はイソプロピルであり;
Xは、Aで置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり、
その場合、Aは、-H、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C2〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ、及び-COOR2から選択される少なくとも1つの要素であり;
あるいは、Xは、単結合、-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルアリール-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニルアリール-、-CO-、-SO2-、-C1〜6アルキルCO-、-C2〜6アルケニルCO-、-COアルキル置換C1〜6アルキル-、-COスピロアルキル置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C2〜6アルケニル-、-COヘテロアリール-、-COアリール-、-COC1〜6アルキルアリール-、-COC1〜6アルキルヘテロアリール-、-COアルキル置換C3〜6シクロアルキル-、-COC2〜6アルケニルアリール-、-COC1〜6アルキル(NHR0)-、-C1〜6アルキル(CONHR0)-、-(COCO)NR0SO2-、-SO2C1〜6アルキル-、-SO2アルキル置換C1〜6アルキル-、-SO2アリール置換C1〜6アルキル-、-SO2C1〜6アルキルアリール-、-SO2C2〜6アルケニルアリール-、-SO2アリール-、-SO2アリールC1〜6アルキル-、-SO2アリールC2〜6アルケニル-、-SO2ヘテロアリール-、-ヘテロアリール-Q0-及びアリール-Q0-から選択され;
Q0は、-C1〜6アルキル、-ハロ、-CF3及び-OC1〜6アルキルから選択され、
R0は、H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-アルキル置換(C1〜6)COOR6、-スピロアルキル置換(C1〜6)COOR6、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)p-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾル、及び-CONHOHから選択され、
その場合、pは、1〜6であり;
あるいは、Yは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-COOR2、-CN、-NO2、-CF3、-SO2、-NR26R27、-CONR26R27、及び-SO2NR26R27から選択される1〜3個の置換基で場合によりさらに置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環から選択され;
あるいは、-X-Yは、
【００７６】
【化１９】
2019519571.tif 000021
から選択され;
R3は、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり;
Zは、-CO-及び-CH2-から選択され;
Wは、-CH2OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR26R27、-CH2NR26R27、-NR4COR6、-NR4C(O)NR4R5、及び-NR4COOR6から選択され;
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、及び-SO2NR2R2から選択され、
その場合、Q1は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7から選択され;
あるいは、R4は、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-置換へテロアリール、-C1〜6アルキル-NR6R7、-C1〜6アルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-C1〜6アルキル-Q'1、C3〜6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3、及び
【００７７】
【化２０】
2019519571.tif 000022
から選択され、
その場合、Q'1は、-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、及び-SO2Raから選択され;
Raは、C1〜6アルキル、NR2R2、
【００７８】
【化２１】
2019519571.tif 000023
であり;
Rbは、-H、-C1〜6アルキル、-COR3、-SO2R3、-SONR3R3であり;
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択され;
但し、R4又はR5のうち一方のみが-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択することができ;
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、及び-OR15から選択され;
その場合、Q2は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、及び-CONHSO2NR2R2から選択され;
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び-COOR3から独立して選択され、
あるいは、R8及びR9は、隣接するNと一緒に、
【００７９】
【化２２】
2019519571.tif 000024
2019519571.tif 000025
から選択される環状体を形成し;
Vは、-CR24R25-、-SO2-、-O-及び-NR12-から選択され;
Mは、-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及び-OHから選択され;
但し、R8又はR9のうち一方のみが-COOR3とすることができ;
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R10及びR11は、隣接するNと一緒に、
【００８０】
【化２３】
2019519571.tif 000026
等の環状体を形成し;
R12は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、及び-SONR24R25から選択され;
R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及びC1〜6置換アルキル-Q3から独立して選択され、
あるいは、R13及びR14は、隣接するNと一緒に、
【００８１】
【化２４】
2019519571.tif 000027
から選択される環状体を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、及び-SO2R3から選択され;
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3から選択され;
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2、及び-COOR3から選択され;
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3、及びアリールから選択され;
R18は、-COOR2及び-C1〜6アルキル-COOR2から選択され;
R19は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3から選択され、
その場合、Q4は、-NR2R2及び-OR2から選択され;
R20及びR21は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6置換アルキル-OR2、及び-COR3から独立して選択され、
あるいは、R20及びR21は、隣接するNと一緒に、
【００８２】
【化２５】
2019519571.tif 000028
から選択される環状体を形成し、
但し、R20又はR21のうち一方のみが-COR3とすることができ;
R22及びR23は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、及び-C1〜6シクロアルキルから独立して選択され、
又はR22及びR23は、隣接するNと一緒に、
【００８３】
【化２６】
2019519571.tif 000029
から選択される環状体を形成し;
R24及びR25は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q5、-C1〜6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールの群から独立して選択され、
並びにQ5は、ハロゲン及びSO2R3.から選択され、
R26及びR27は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び
【００８４】
【化２７】
2019519571.tif 000030
から独立して選択され;
あるいは、
R26及びR27は、隣接するNと一緒に、
【００８５】
【化２８】
2019519571.tif 000031
から選択される環状体を形成する]
【００８６】
本発明の一態様では、R1はイソプロペニルである式Iの化合物が提供される。
【００８７】
本発明の一態様では、Zは-CH2-である式Iの化合物が提供される。
【００８８】
本発明の一態様では、nは1である式Iの化合物が提供される。
【００８９】
本発明の一態様では、nは2である式Iの化合物が提供される。
【００９０】
本発明の一態様では、Xはフェニル、ピリジル、ピルミジニル（pyrmidinyl）、ピラジニル、及びピラダジニルから選択される、式Iの化合物が提供される。
【００９１】
本発明の一態様では、Xはフェニル、ピリジル、及びピルミジニルから選択される、式Iの化合物が提供される。
【００９２】
本発明の一態様では、Xはフェニルである式Iの化合物が提供される。
【００９３】
本発明の一態様では、Yは-COOR2である式Iの化合物が提供される。
【００９４】
本発明の一態様では、Yは-COOHである式Iの化合物が提供される。
【００９５】
本発明の一態様では、Aは-Hである式Iの化合物が提供される。
【００９６】
本発明の一態様では、Xは、-CO-、-COC1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルCO-、-COアリール-、-COヘテロアリール-、-SO2アリール-、及び-SO2ヘテロアリール-から選択される、式Iの化合物が提供される。
【００９７】
本発明の一態様では、R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q1、及び-COR6から選択される、式Iの化合物が提供される。
【００９８】
本発明の一態様では、R5は-Hである式Iの化合物が提供される。
【００９９】
本発明の一態様では、R4は-C1〜6アルキル-Q1である式Iの化合物が提供される。
【０１００】
本発明の一態様では、Q1は-NR8R9である式Iの化合物が提供される。
【０１０１】
本発明の一態様では、R4は-COR6である式Iの化合物が提供される。
【０１０２】
本発明の一態様では、Wは-CH2OR2である式Iの化合物が提供される。
【０１０３】
本発明の一態様では、R2はHである式Iの化合物が提供される。
【０１０４】
本発明の一態様では、Wは-COOR2である式Iの化合物が提供される。
【０１０５】
本発明の一態様では、Wは-COOHである式Iの化合物が提供される。
【０１０６】
本発明の一態様では、Wは-NR4R5である式Iの化合物が提供される。
【０１０７】
本発明の一態様では、Wは-CONR26R27である式Iの化合物が提供される。
【０１０８】
本発明の一態様では、Wは-CH2NR26R27である式Iの化合物が提供される。
【０１０９】
本発明の一態様では、Wは-NR4COR6である式Iの化合物が提供される。
【０１１０】
本発明の一態様では、Wは-NR4C(O)NR4R5である式Iの化合物が提供される。
【０１１１】
本発明の一態様では、Wは-NR4COOR6である式Iの化合物が提供される。
【０１１２】
本発明の一態様では、その薬学的に許容される塩を含めて、式II
【０１１３】
【化２９】
2019519571.tif 000032
の化合物が提供される。
[式中、
R1はイソプロペニル又はイソプロピルであり;
Xは、Aで置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり、
その場合、Aは、-H、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C2〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ、及び-COOR2から選択される少なくとも1つの要素であり;
あるいは、Xは、単結合、-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルアリール-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニルアリール-、-CO-、-SO2-、-C1〜6アルキルCO-、-C2〜6アルケニルCO-、-COアルキル置換C1〜6アルキル-、-COスピロアルキル置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C2〜6アルケニル-、-COヘテロアリール-、-COアリール-、-COC1〜6アルキルアリール-、-COC1〜6アルキルヘテロアリール-、-COアルキル置換C3〜6シクロアルキル-、-COC2〜6アルケニルアリール-、-COC1〜6アルキル(NHR0)-、-C1〜6アルキル(CONHR0)-、-(COCO)NR0SO2-、-SO2C1〜6アルキル-、-SO2アルキル置換C1〜6アルキル-、-SO2アリール置換C1〜6アルキル-、-SO2C1〜6アルキルアリール-、-SO2C2〜6アルケニルアリール-、-SO2アリール-、-SO2アリールC1〜6アルキル-、-SO2アリールC2〜6アルケニル-、-SO2ヘテロアリール-、-ヘテロアリール-Q0-及びアリール-Q0-から選択され;
Q0は、-C1〜6アルキル、-ハロ、-CF3及び-OC1〜6アルキルから選択され、
R0は、H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-アルキル置換(C1〜6)COOR6、-スピロアルキル置換(C1〜6)COOR6、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)p-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾル、及び-CONHOHから選択され、
その場合、pは、1〜6であり;
あるいは、Yは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-COOR2、-CN、-NO2、-CF3、-SO2、-NR26R27、-CONR26R27、及び-SO2NR26R27から選択される1〜3個の置換基で場合によりさらに置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環から選択され;
あるいは、-X-Yは、
【０１１４】
【化３０】
2019519571.tif 000033
から選択され;
R3は、-C1〜6アルキル又はアルキル置換C1〜6アルキルであり;
Zは、-CO-及び-CH2-から選択され;
Wは、-CH2OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR26R27、-CH2NR26R27、-NR4COR6、-NR4C(O)NR4R5、及び-NR4COOR6から選択され;
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、及び-SO2NR2R2から選択され、
その場合、Q1は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7から選択され;
あるいは、R4は、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-置換へテロアリール、-C1〜6アルキル-NR6R7、-C1〜6アルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-C1〜6アルキル-Q'1、C3〜6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3、及び
【０１１５】
【化３１】
2019519571.tif 000034
から選択され、
その場合、Q'1は、-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、及び-SO2Raから選択され;
Raは、C1〜6アルキル、NR2R2、
【０１１６】
【化３２】
2019519571.tif 000035
であり;
Rbは、-H、-C1〜6アルキル、-COR3、-SO2R3、-SONR3R3であり;
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択され;
但し、R4又はR5のうち一方のみが-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択することができ;
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、及び-OR15から選択され;
その場合、Q2は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、及び-CONHSO2NR2R2から選択され;
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び-COOR3から独立して選択され、
あるいは、R8及びR9は、隣接するNと一緒に、
【０１１７】
【化３３】
2019519571.tif 000036
から選択される環状体を形成し;
Vは、-CR24R25-、-SO2-、-O-及び-NR12-から選択され;
Mは、-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及び-OHから選択され;
但し、R8又はR9のうち一方のみが-COOR3とすることができ;
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R10及びR11は、隣接するNと一緒に、
【０１１８】
【化３４】
2019519571.tif 000037
等の環状体を形成し;
R12は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、及び-SONR24R25から選択され;
R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及びC1〜6置換アルキル-Q3から独立して選択され、
あるいは、R13及びR14は、隣接するNと一緒に、
【０１１９】
【化３５】
2019519571.tif 000038
から選択される環状体を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、及び-SO2R3から選択され;
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3から選択され;
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2、及び-COOR3から選択され;
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3、及びアリールから選択され;
R18は、-COOR2及び-C1〜6アルキル-COOR2から選択され;
R19は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3から選択され、
その場合、Q4は、-NR2R2及び-OR2から選択され;
R20及びR21は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6置換アルキル-OR2、及び-COR3から独立して選択され、
あるいは、R20及びR21は、隣接するNと一緒に、
【０１２０】
【化３６】
2019519571.tif 000039
から選択される環状体を形成し、
但し、R20又はR21のうち一方のみが-COR3とすることができ;
R22及びR23は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、及び-C1〜6シクロアルキルから独立して選択され、
又はR22及びR23は、隣接するNと一緒に、
【０１２１】
【化３７】
2019519571.tif 000040
から選択される環状体を形成し;
R24及びR25は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q5、-C1〜6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールの群から独立して選択され、
並びにQ5は、ハロゲン及びSO2R3.から選択され、
R26及びR27は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び
【０１２２】
【化３８】
2019519571.tif 000041
から独立して選択され;
あるいは、
R26及びR27は、隣接するNと一緒に、
【０１２３】
【化３９】
2019519571.tif 000042
から選択される環状体を形成する]
【０１２４】
本発明の一態様では、その薬学的に許容される塩を含めて、式III
【０１２５】
【化４０】
2019519571.tif 000043
の化合物が提供される。
[式中、
R1はイソプロペニル又はイソプロピルであり;
Xは、Aで置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり、
その場合、Aは、-H、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C2〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ、及び-COOR2から選択される少なくとも1つの要素であり;
あるいは、Xは、単結合、-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキルアリール-、-C2〜6アルケニル-、-C2〜6アルケニルアリール-、-CO-、-SO2-、-C1〜6アルキルCO-、-C2〜6アルケニルCO-、-COアルキル置換C1〜6アルキル-、-COスピロアルキル置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C1〜6アルキル-、-COアリール置換C2〜6アルケニル-、-COヘテロアリール-、-COアリール-、-COC1〜6アルキルアリール-、-COC1〜6アルキルヘテロアリール-、-COアルキル置換C3〜6シクロアルキル-、-COC2〜6アルケニルアリール-、-COC1〜6アルキル(NHR0)-、-C1〜6アルキル(CONHR0)-、-(COCO)NR0SO2-、-SO2C1〜6アルキル-、-SO2アルキル置換C1〜6アルキル-、-SO2アリール置換C1〜6アルキル-、-SO2C1〜6アルキルアリール-、-SO2C2〜6アルケニルアリール-、-SO2アリール-、-SO2アリールC1〜6アルキル-、-SO2アリールC2〜6アルケニル-、-SO2ヘテロアリール-、-ヘテロアリール-Q0-及びアリール-Q0-から選択され;
Q0は、-C1〜6アルキル、-ハロ、-CF3及び-OC1〜6アルキルから選択され、
R0は、H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、-アルキル置換(C1〜6)COOR6、-スピロアルキル置換(C1〜6)COOR6、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル、又は-アリール置換C1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)p-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾル、及び-CONHOHから選択され、
その場合、pは、1〜6であり;
あるいは、Yは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-COOR2、-CN、-NO2、-CF3、-SO2、-NR26R27、-CONR26R27、及び-SO2NR26R27から選択される1〜3個の置換基で場合によりさらに置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環から選択され;
あるいは、-X-Yは、
【０１２６】
【化４１】
2019519571.tif 000044
から選択され;
R3は、-C1〜6アルキル又は-アルキル置換C1〜6アルキルであり;
Zは、-CO-及び-CH2-から選択され;
Wは、-CH2OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR26R27、-CH2NR26R27、-NR4COR6、-NR4C(O)NR4R5、及び-NR4COOR6から選択され;
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、及び-SO2NR2R2から選択され、
その場合、Q1は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11及び-SO2R7から選択され;
あるいは、R4は、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-置換へテロアリール、-C1〜6アルキル-NR6R7、-C1〜6アルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-CONR8R9、-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-NR6R7、-(CH2)1〜3-C3〜6シクロアルキル-(CH2)1〜3-NR6R7、-C1〜6アルキル-Q'1、C3〜6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3、及び
【０１２７】
【化４２】
2019519571.tif 000045
から選択され、
その場合、Q'1は、-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、及び-SO2Raから選択され;
Raは、C1〜6アルキル、NR2R2、
【０１２８】
【化４３】
2019519571.tif 000046
であり;
Rbは、-H、-C1〜6アルキル、-COR3、-SO2R3、-SONR3R3であり;
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択され;
但し、R4又はR5のうち一方のみが-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2から選択することができ;
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル-置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR13R14、及び-OR15から選択され;
その場合、Q2は、C3〜10炭素環、置換C3〜10炭素環、C3〜10複素環、置換C3〜10ヘテレオ環、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3、及び-CONHSO2NR2R2から選択され;
R7は、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び-COOR3から独立して選択され、
あるいは、R8及びR9は、隣接するNと一緒に、
【０１２９】
【化４４】
2019519571.tif 000047
から選択される環状体を形成し;
Vは、-CR24R25-、-SO2-、-O-及び-NR12-から選択され;
Mは、-CHR24R25、-NR26R27、-SO2R7、-SO2NR3R3及び-OHから選択され;
但し、R8又はR9のうち一方のみが-COOR3とすることができ;
R10及びR11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル及び-C3〜6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R10及びR11は、隣接するNと一緒に、
【０１３０】
【化４５】
2019519571.tif 000048
等の環状体を形成し;
R12は、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR22R23、-SOR7、及び-SONR24R25から選択され;
R13及びR14は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及びC1〜6置換アルキル-Q3から独立して選択され、
あるいは、R13及びR14は、隣接するNと一緒に、
【０１３１】
【化４６】
2019519571.tif 000049
から選択される環状体を形成し;
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2、及び-SO2R3から選択され;
R15は、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q3、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q3及び-C1〜6置換アルキル-Q3から選択され;
R16は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2、及び-COOR3から選択され;
R17は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3、及びアリールから選択され;
R18は、-COOR2及び-C1〜6アルキル-COOR2から選択され;
R19は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-Q4、-COR3、-COOR3から選択され、
その場合、Q4は、-NR2R2及び-OR2から選択され;
R20及びR21は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6置換アルキル-OR2、及び-COR3から独立して選択され、
あるいは、R20及びR21は、隣接するNと一緒に、
【０１３２】
【化４７】
2019519571.tif 000050
から選択される環状体を形成し、
但し、R20又はR21のうち一方のみが-COR3とすることができ;
R22及びR23は、H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、及び-C1〜6シクロアルキルから独立して選択され、
又はR22及びR23は、隣接するNと一緒に、
【０１３３】
【化４８】
2019519571.tif 000051
から選択される環状体を形成し;
R24及びR25は、独立してH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q5、-C1〜6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールの群からであり、
並びにQ5は、ハロゲン及びSO2R3.から選択され、
R26及びR27は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2、及び
【０１３４】
【化４９】
2019519571.tif 000052
から独立して選択され;
あるいは、
R26及びR27は、隣接するNと一緒に、
【０１３５】
【化５０】
2019519571.tif 000053
から選択される環状体を形成する]
【０１３６】
本発明の一態様では、それらの薬学的に許容される塩を含めて、
【０１３７】
【化５１】
2019519571.tif 000054
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2019519571.tif 000068
から選択される化合物が提供される。
【０１３８】
本発明の一態様では、治療量の式I、II又はIIIの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。
【０１３９】
本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式I、II又はIIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式I、II又はIIIの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される
【０１４０】
医薬組成物及び使用の方法
本明細書に記載及び記述の本発明の化合物は、医薬組成物として一般に与えられる。これらの組成物は、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成されるとともに、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者効果を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含めて、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。
【０１４１】
投与単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000mg供給する組成物が好ましい。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
【０１４２】
液体組成物は、通常、投与単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100mg/mLの単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
【０１４３】
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100mg/kgである。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【０１４４】
本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、それらの薬学的に許容される塩を含めて、治療有効量の式Iの化合物を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。
【０１４５】
本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、免疫調節剤、並びに抗感染剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。他の薬剤は、一般に、治療上使用される量で与えられる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
【０１４６】
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することを指す「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又はHAARTの一部であることを意味する。
【０１４７】
したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表:
【０１４８】
【表１】
2019519571.tif 000069
2019519571.tif 000070
2019519571.tif 000071
2019519571.tif 000072
2019519571.tif 000073
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2019519571.tif 000075
2019519571.tif 000076
にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。
【０１４９】
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、意味のある患者効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、治療上有効な処置の目標としては、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下が挙げられる。
【０１５０】
「患者」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、HIVウイルスに感染しかつ療法に適したヒトを意味する。
【０１５１】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【０１５２】
合成方法
【０１５３】
種々の態様による本発明の化合物は、以下の特定の実施例における以下のスキームのものを含めて、当技術分野で利用可能な種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なる場合もあり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。
【０１５４】
スキームで使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。実施例で使用される一部の特定の化学的な略語は、以下の通り定義される:「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「BOC」はt-ブトキシカルボネート、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HATU」は(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１５５】
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「min」は分又は複数の分、「h」は時間又は複数の時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【実施例】
【０１５６】
以下の実施例は、全体として上に記載の式I、II及びIIIの化合物の典型的な合成を例示するものである。これらの実施例は例示的なものに過ぎず、本開示をいかようにも限定するものではない。試薬及び出発物質は、当業者であれば容易に入手可能である。
【０１５７】
化学
選択された実施例の典型的手順及び特性評価:
特に明記しない限り、溶媒及び試薬は商業的に得て直接使用し、反応は窒素雰囲気中で行った。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル60(0.040〜0.063粒径、EM Scienceサプライ)で実施した。1H NMRスペクトルは、500MHzでBruker DRX-500f(又はBruker AV 400MHz、記載の通り300MHzでBruker DPX-300B又はVarian Gemini 300)で記録した。化学シフトはδTMS=0としてδスケールでppm表示で報告した。以下の内部参照を以下の溶媒中における残留プロトンに対して使用した:CDCl3(δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)、アセティック-d4(酢酸d4)(δH 11.6、2.07)、DMSOミックス又はDMSO-D6_CDCl3((H 2.50及び8.25)(比率75%:25%)、及びDMSO-D6(δH 2.50)。標準頭字語を用いて多重度パターンを記載した:s(一重項)、br. s(幅広の一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、b(幅広)、app(みかけの)。
カップリング定数(J)はヘルツで表示されている。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データを、エレクトロスプレーモードでLC用Micromass Platformを使用して決定した質量分析(MS)データと一緒に、SPD-10AV UV-Vis検出器を使用するShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。
【０１５８】
セクション1-実施例
LC/MS方法
方法1A
開始%B=0、最終%B=100、2分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=5mL/分
波長=220nm
溶媒A=95%水、5%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex Luna C18、10μm、3.0×50mm S10
【０１５９】
方法2A
開始%B=0、最終%B=100、2分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=4.0mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Sunfire C18、5μm、4.6×50mm
【０１６０】
方法3A
開始%B=0、最終%B=100、2分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=4mL/分
波長=220nm
溶媒A=95%水、5%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex Luna C18、10μm、3.0×50mm S10
【０１６１】
方法4A
開始%B=30、最終%B=95、10分間かけて勾配、95%Bで保持
流速=1.2mL/分
検出=ELS検出
溶媒A=水、0.1%TFA
溶媒B=アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Cosmosil PYE 4.6×50mm
【０１６２】
方法5A
開始%B=30、最終%B=95、6分間かけて勾配、95%Bで保持
流速=1.5mL/分
検出=ELS検出
溶媒A=水、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Supelco Ascentis 75×50mm 5μM C18
【０１６３】
方法6A
開始%B=30、最終%B=95、12分間かけて勾配、95%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=10mMの酢酸アンモニウムを含む水
溶媒B=10mMの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル
カラム=Waters Xbridge 4.6×150mm 5μM C18
【０１６４】
分取用HPLC精製方法
方法1
開始%B=10、最終%B=95、22.5分間かけて勾配、95%Bで保持
流速=20.0mL/分
検出=ELS検出
溶媒A=水、10mM水酸化アンモニウム
溶媒B=アセトニトリル、10mM水酸化アンモニウム
カラム=Waters Xbridge 21.2×150mm 5μM C18
【０１６５】
方法2
開始%B=10、最終%B=95、22.5分間かけて勾配、95%Bで保持
流速=20.0mL/分
検出=ELS検出
溶媒A=水、0.1%TFA
溶媒B=アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=Cosmosil PYE 21.2×150mm
【０１６６】
方法3
開始%B=10、最終%B=95、4分間かけて勾配、95%Bで保持
流速=20.0mL/分
検出=ELS検出
溶媒A=水、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Waters Xbridge 21.2×150mm 5μM C18
【０１６７】
方法4
開始%B=10、最終%B=95、22.5分間かけて勾配、95%Bで保持
流速=20.0mL/分
検出=ELS検出
溶媒A=水、0.1%ギ酸
溶媒B=アセトニトリル、0.1%ギ酸
カラム=Cosmosil PYE 21.2×150mm
【０１６８】
キー中間体の調製
((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)ドコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-9a-イル)メタノールの調製。
【０１６９】
【化５２】
2019519571.tif 000077
【０１７０】
段階1. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR,E)-ベンジル9-(ヒドロキシイミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの調製。
メタノール(50mL)中に、WO2011/153315に記載の通り調製した(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.0g、5.51mmol)及び水酸化カリウム(1.545g、27.5mmol)を含む溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.765g、11.01mmol)を、それに続いてトルエン(30mL)を添加した。混合物を15時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、次いでジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固形物として標題生成物(3.03g、5.41mmol、収率98%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (br. s., 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=2.1, 1.2 Hz, 1H), 3.01 (td, J=11.0, 4.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 1.72 - 0.73 (m, 17H).
【０１７１】
段階2. (7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-ベンジル5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-3-オキソ-12-(プロパ-1-エン-2-イル)ドコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-9a-カルボキシレートの調製。
THF(50mL)中に、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR,E)-ベンジル9-(ヒドロキシイミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.0g、5.36mmol)を含む溶液に、水酸化リチウム(0.257g、10.72mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで2-メシチレンスルホニルクロライド(5.86g、26.8mmol)を30分かけて少しずつ添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、60℃に22時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(150mL)で希釈し、エーテル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム90g及びヘキサン中0〜75%酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色泡状物として標題生成物(1.78g、3.02mmol、収率56.4%)を単離した。LCMS: m/e 560.5 (M+H)+, 2.13分 (方法1A).
【０１７２】
段階3. (5aR,7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-3(2H)-オンの調製。
THF(2mL)中に、ベンジル(5aR,7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-3-オキソ-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-9a(1H)-カルボキシレート(0.25g、0.447mmol)を含む溶液に、LAH(THF中1M)(0.893mL、0.893mmol)を滴下添加した。混合物を室温で3.5時間撹拌した。混合物を水で注意深く反応停止させ、飽和塩化アンモニウム水で中和し、エーテル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色固形物として標題化合物(0.095g、0.208mmol、収率47%)を単離した。LCMS: m/e 456.44 (M+H)+, 2.03分 (方法2A).
【０１７３】
段階4. THF(2mL)中に、(7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-ベンジル5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-3-オキソ-12-(プロパ-1-エン-2-イル)ドコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-9a-カルボキシレート(0.25g、0.447mmol)を含む溶液に、LAH(THF中1M溶液)(1mL、1.000mmol)を滴下添加した。混合物を60℃に加熱した。加熱17時間後、混合物を室温に冷却した。追加の1M LAH溶液0.5mLを添加し、混合物を60℃に6時間加熱した。反応物を水を注意深く添加して反応停止させた。混合物をエーテル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに次の段階で使用した。LCMS: m/e 442.4 (M+H)+, 1.36分 (方法2A).
【０１７４】
ベンジル(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,10aR,10bR,12aR,12bR)-5a,5b,8,8,10a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロジシクロペンタ[a,i]フェナントレン-3a(1H)-カルボキシレートの調製。
【０１７５】
【化５３】
2019519571.tif 000078
【０１７６】
段階1:  ベンジル(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR,Z)-10-(ヒドロキシメチレン)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3aH-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの調製。
トルエン(150mL)中に、ベンジル(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3aH-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(10.87g、19.95mmol)を含む溶液に、ピリジン(15.0mL)を、それに続いて水素化ナトリウム(7.0g、175mmol)を添加した(15分かけて少しずつ)。混合物を5分間撹拌し、ギ酸エチル(32.5mL、399mmol)を、それに続いて5滴のメタノールを滴下添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、0.1N HCl(100mL)で注意深く反応停止させた。混合物を水(100mL)でさらに希釈し、ジエチルエーテル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、濃厚な、黄色油状物として標題生成物(11.43g、19.95mmol、収率100%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 14.86 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1H), 3.04 (td, J=10.9, 4.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.82 (s, 6H), 2.01 - 0.74 (m, 19H).
【０１７７】
段階2: 2-((3R,4R,5R,8R,9R,10R,13S,14R,15R)-13-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(カルボキシメチル)-4,9,10-トリメチル-15-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)-2-メチルプロパン酸の調製。
水酸化カリウム(2M溶液)(150mL、299mmol)及びメタノール(50mL)中に、ベンジル(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR,Z)-10-(ヒドロキシメチレン)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3aH-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(11.43g、19.95mmol)を含む懸濁液を、60℃に加熱した。懸濁液に過酸化水素(30%)(61.1mL、599mmol)を滴下添加した。混合物を60℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、1N HClでpH=1に酸性化し、エーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに次の段階で使用した。LC/MS: m/e 591.47 (M-H)-, 1.43分 (方法1A).
【０１７８】
段階3:  ベンジル(3R,4R,5R,8R,9R,10R,13S,14R,15R)-3-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4,9,10-トリメチル-15-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-13H-シクロペンタ[a]フェナントレン-13-カルボキシレートの調製。
前の段階からの粗残渣を、トルエン(100mL)及びメタノール(25mL)に溶解させ、0℃に冷却した。溶液に、TMS-ジアゾメタン(23.94mL、47.9mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。混合物を室温で3時間撹拌した後、これをsat.aq.重炭酸ナトリウム(300mL)で反応停止させ、ジエチルエーテル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに次の段階で直接使用した。LC/MS: m/e 621.48 (M+H)+, 2.28分 (方法1A).
【０１７９】
段階4:  メタノール(200mL)中に、段階3からの生成物(12.39g、19.95mmol)を含む混合物に、水酸化カリウム(22.39g、399mmol)を添加した。混合物を16時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(300mL)で希釈し、エーテル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。濃厚な黄色油状物として、ベンジル(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,10aR,10bR,12aR,12bR)-5a,5b,8,8,10a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロジシクロペンタ[a,i]フェナントレン-3a(1H)-カルボキシレートを単離し、これをさらなる精製をせずに次の段階で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.3, 1.4 Hz, 1H), 3.02 (td, J=11.0, 4.9 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.82 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H), 2.40 - 0.67 (m, 22H).
【０１８０】
((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メタノールの調製。
【０１８１】
【化５４】
2019519571.tif 000079
【０１８２】
段階1:  ベンジル(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,10aR,10bR,12aR,12bR,E)-9-(ヒドロキシイミノ)-5a,5b,8,8,10a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロジシクロペンタ[a,i]フェナントレン-3a(1H)-カルボキシレートの調製。
トルエン(100mL)中に、ベンジル(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,10aR,10bR,12aR,12bR)-5a,5b,8,8,10a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロジシクロペンタ[a,i]フェナントレン-3a(1H)-カルボキシレート(5.3g、9.99mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム(2.80g、49.9mmol)を、それに続いて、ヒドロキシルアミンHCl(1.388g、19.97mmol)を添加した。混合物を、装着された分子篩4Aを収納しているディーンスタークトラップで加熱還流した。加熱3時間後、混合物を室温に冷却した。出発物質は依然として残っていたが、一方、TLCによれば新しいピークが明らかであった。混合物に、1.6gのヒドロキシルアミンHCl及び20mLのMeOHを添加した。混合物をディーンスタークトラップに装着し、加熱還流した。加熱19時間後、混合物を室温に冷却した。TLCによれば、出発物質が依然として残っていることが示された。ディーンスタークトラップは溶媒がなくなり、分子篩を乾燥篩で置き換えた。混合物に、20mLのMeOH及び1.4gのヒドロキシルアミンHClを添加した。混合物を一晩加熱還流した。TLCによれば、出発物質が依然として残っていることが示された。ディーンスタークトラップは溶媒がなくなり、分子篩を乾燥篩で置き換えた。混合物に、20MLのMeOH及び1.4gのヒドロキシルアミンHClを添加した。混合物を一晩再び加熱還流した。TLCによれば、出発物質が依然として残っていることが示された。混合物に、20MLのMeOH及び1.4gのヒドロキシルアミンHClを添加した。混合物を6時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。TLCによれば、出発物質が残っていないことが示された。固形物をろ過により混合物から除去した。ろ液を水(150mL)で分配し、酢酸エチル(3×125mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜20%酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、灰白色泡状物として標題生成物(4.53g、8.30mmol、収率83%)を得た。LC/MS: m/e 546.44 (M+H)+, 2.37分 (方法1A).
【０１８３】
段階2:  ベンジル(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボキシレートの調製。
トルエン(125mL)中に、ベンジル(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,10aR,10bR,12aR,12bR,E)-9-(ヒドロキシイミノ)-5a,5b,8,8,10a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロジシクロペンタ[a,i]フェナントレン-3a(1H)-カルボキシレート(5.2g、9.53mmol)を含む溶液に、2,4,6-トリイソプロピルベンゼン-1-スルホニルクロライド(8.3g、27.4mmol)を、それに続いてDIEA(3.4mL、19.52mmol)及び触媒量の4-DMAP(25mg)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、95℃で油浴中で加熱した。混合物を一晩加熱した後、50mLの0.5N HClで希釈した。有機相を分離し、水で洗浄した。aq.HCl相を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルカラム90gmで精製して、白色固形物として標題化合物4.1gm(79%)を得た。LC/MS: m/e 546.49 (M+H)+, 3.78分 (方法2A); 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.62 (s, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.03 (td, J=10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.43 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.31 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 9H), 1.37 - 1.26 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.79 (s, 3H); 13C NMR (126MHz, CDCl3) δ175.8, 170.8, 150.4, 136.5, 128.6, 128.4, 128.2, 109.9, 65.9, 56.6, 55.4, 51.6, 49.4, 48.5, 47.4, 47.0, 42.5, 40.6, 38.2, 37.0, 36.9, 33.9, 33.1, 32.1, 30.7, 29.7, 25.4, 21.6, 21.2, 20.2, 19.5, 16.8, 15.4, 14.7.
【０１８４】
段階3: 0℃でTHF(90mL)中に、ベンジル(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボキシレート(5a、4.34gm、7.95mmol)を含む溶液に、LiAlH4(2.0gm、52.7mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温に30分間温め、次いで、65℃に48時間さらに温めた。反応混合物を、自由流動性の白色懸濁液が形成されるまで、水酸化ナトリウム20%w/w溶液をゆっくりと添加して反応停止させた。混合物をろ過し、シロップに濃縮した。シロップをクロロホルム中に再溶解させ、次いでシリカゲルのショートベッドに通し、これをイソプロパノール及び塩化メチレンの混合物で洗浄して、濃縮後に、((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メタノール(2.9gm、85%)を得た。LC/MS: m/e 428.24 (M+H)+, 1.87分 (方法3A); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.41 (td, J=10.8, 5.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (ddd, J=13.5, 7.1, 3.0 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.49 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 6H), 1.25 (dd, J=13.3, 3.3 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H),  1.09-1.08 (m, 3H), 1.05 (s, 3H),  1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 150.1, 109.4, 60.1, 55.2, 53.6, 49.6, 48.3, 47.4, 47.4, 42.4, 40.6, 38.7, 36.9, 36.7, 35.6, 33.6, 33.4, 31.4, 29.3, 28.8, 26.6, 24.7, 24.5, 20.1, 19.1, 18.7, 15.6, 15.5, 14.4.
【０１８５】
アミドを合成する一般方法A
【０１８６】
【化５５】
2019519571.tif 000080
【０１８７】
ジクロロメタン(20.0mL)中に、((5aR,7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-9a(1H)-イル)メタノール(450mg、1.02mmol)を含む溶液を含有するバイアルに、ヒューニッヒ塩基(1.78mL、10.19mmol)を添加して、テンプレートのストック溶液を調製した。反応体の酸塩化物(1.019mmol)を含有する個別のバイアルに、テンプレートのストック溶液2.0mLを添加した。各バイアルを密封し、室温で一晩激しく振とうした。分析により、反応物が完全であることが示されたら、反応物を35℃で濃縮した。各残渣を1.0mLのメタノールで希釈し、全ての固形物が溶解するまで超音波処理した。各バイアルに0.401mLの2M炭酸カリウム溶液を添加した。バイアルを60℃に一晩加熱した。この時点での分析によって、ELS検出器を備えた分取用HPLCで精製されたN及びOアルキル化生成物の混合物が示され、そこで、収集を開始した。いくつかの化合物は、上の条件を使用して完全には加水分解されておらず、けん化を完了する加水分解条件にさらに付す必要があった。
【０１８８】
[実施例1]
3-((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)-3-オキソプロパン酸の調製
【０１８９】
【化５６】
2019519571.tif 000081
【０１９０】
3-オキソ-3-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-9a(1H)-イル)メトキシ)プロパン酸及び3-((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)-3-オキソプロパン酸の調製を、アミドを合成する一般方法Aを使用して行った。メチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(0.139g、1.019mmol)を反応体の酸塩化物として使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製し、次いで個々の生成物を分取用HPLC精製方法2を使用して再精製した。LCMS: m/e 528.50 (M+H)+, 7.43分 (方法4A).
【０１９１】
[実施例2]
3-((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)ドコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4-カルボニル)安息香酸の調製
【０１９２】
【化５７】
2019519571.tif 000082
【０１９３】
3-((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)ドコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4-カルボニル)安息香酸の調製を、アミドを合成する一般方法Aを使用して行った。メチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエート(0.202g、1.019mmol)を反応体の酸塩化物として使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 590.55 (M+H)+, 7.79分 (方法4A).
【０１９４】
[実施例3]
4-((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)-4-オキソブタン酸の調製
【０１９５】
【化５８】
2019519571.tif 000083
【０１９６】
4-((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)-4-オキソブタン酸の調製を、アミドを合成する一般方法Aを使用して行った。エチル4-クロロ-4-オキソブタノエート(0.168g、1.019mmol)を反応体の酸塩化物として使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 542.50 (M+H)+, 7.03分 (方法4A).
【０１９７】
[実施例4]
6-((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)-6-オキソヘキサン酸の調製
【０１９８】
【化５９】
2019519571.tif 000084
【０１９９】
6-((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)-6-オキソヘキサン酸の調製を、アミドを合成する一般方法Aを使用して行った。メチル6-クロロ-6-オキソヘキサノエート(0.168g、1.019mmol)を反応体の酸塩化物として使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 570.55 (M+H)+, 7.26分 (方法4A).
【０２００】
アミドを合成する一般方法B
【０２０１】
【化６０】
2019519571.tif 000085
【０２０２】
((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メタノール(0.480g、1.122mmol)及びDCE(24mL)を含有するバイアルに、DIEA(0.588mL)を添加して、テンプレートのストック溶液を調製した。反応体の酸塩化物(1.0当量、一反応あたり0.094mmol)を含有するバイアルに、2.0mLのストック溶液を添加し、混合物を室温で一晩激しく振とうした。反応混合物を濃縮し、次いで2.0mLのDMFで希釈し、超音波処理して混合物を完全に溶解させた。各バイアルに、水酸化リチウム一水和物(10.2当量、39.0mg、0.93mmol)及び水(1mL)を添加した。混合物を室温で2日間振とうし、次いで濃縮した。各混合物をメタノール(1.2mL)及びDMF(0.4mL)で希釈し、激しく振とうした。37%HCl(0.05mL)を添加し、固形物が溶解するまで混合物を超音波処理した。次いで、各混合物を分取用HPLCにより精製した。
【０２０３】
[実施例5]
3-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)安息香酸の調製
【０２０４】
【化６１】
2019519571.tif 000086
【０２０５】
3-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)安息香酸の調製を、アミドを合成する一般方法Bを使用して行った。3-(クロロカルボニル)安息香酸メチルエステルを反応体の酸塩化物として使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法3を使用して精製した。LCMS: m/e 576.34 (M+H)+, 9.02分 (方法6A).
【０２０６】
[実施例6]
2-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2-オキソ酢酸の調製
【０２０７】
【化６２】
2019519571.tif 000087
【０２０８】
2-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2-オキソ酢酸の調製を、アミドを合成する一般方法Bを使用して行った。エチル2-クロロ-2-オキソアセテートを反応体の酸塩化物として使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法3を使用して精製した。LCMS: m/e 500.27 (M+H)+, 7.59分 (方法6A).
【０２０９】
[実施例7]
3-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-3-オキソプロパン酸の調製
【０２１０】
【化６３】
2019519571.tif 000088
【０２１１】
3-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-3-オキソプロパン酸の調製を、アミドを合成する一般方法Bを使用して行った。メチル3-クロロ-3-オキソプロパノエートを反応体の酸塩化物として使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法4を使用して精製した。LCMS: m/e 514.28 (M+H)+, 7.92分 (方法6A).
【０２１２】
[実施例8]
5-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-5-オキソペンタン酸の調製
【０２１３】
【化６４】
2019519571.tif 000089
【０２１４】
DCE(2mL)中に、((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メタノール(0.051g、0.119mmol)を含む混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.104mL、0.595mmol)を、それに続いてメチル4-(クロロホルミル)ブチレート(0.082mL、0.595mmol)を添加した。混合物を17時間撹拌し、次いで1N HCl(5mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣(82mg、0.12mmol)をメタノール(2mL)及び水(1mL)で希釈し、炭酸カリウム(0.083g、0.60mmol)を添加した。混合物を60℃に26時間加熱し、次いで室温で4日間さらに撹拌した。次いで1.5mLの1N NaOHを添加し、混合物を60℃に加熱した。加熱4.5時間後、混合物を室温に冷却し、1N HClで酸性化し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物は溶出せず、そこで、0.1%酢酸を添加した、ジクロロメタン中5〜10%メタノールの勾配でカラムをさらに洗浄した。標題生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して透明で無色のフィルム(0.018g、0.033mmol、収率28%)を得た。LCMS: m/e 542.48 (M+H)+, 1.28分 (方法1A).
【０２１５】
[実施例9]
4-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-4-オキソブタン酸の調製
【０２１６】
【化６５】
2019519571.tif 000090
【０２１７】
段階1.  メチル4-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-4-オキソブタノエートの調製
DCE(2mL)中に、((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メタノール(0.05g、0.117mmol)を含む混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.061mL、0.351mmol)を、それに続いて3-カルボメトキシプロピオニルクロライド(0.015mL、0.123mmol)を添加した。混合物を室温で17時間撹拌し、次いで1N HCl(4mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜30%酢酸エチルの勾配及びシリカゲルカラム12gを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、白色固形物として標題生成物(43.5mg、0.076mmol、収率65.2%)を得た。LCMS: m/e 542.48 (M+H)+, 1.83分 (方法1A).
【０２１８】
段階2. DMF(2mL)中に、4-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-4-オキソブタノエート(32mg、0.059mmol)を含む溶液に、水酸化リチウム一水和物(25mg、0.596mmol)を添加した。混合物を水(1mL)で希釈し、室温で一晩撹拌した。混合物を室温で24.5時間撹拌した後、反応物を1mLの1N HClで反応停止させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム12g上で、0.1%酢酸を含む、ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色泡状物として標題生成物(0.028g、0.053mmol、収率90%)を単離した。LCMS: m/e 528.49 (M+H)+, 1.33分 (方法1A).
【０２１９】
[実施例10]
4-((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)安息香酸の調製
【０２２０】
【化６６】
2019519571.tif 000091
【０２２１】
((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メタノール(0.05g、0.117mmol)を含有するバイアルに、テレフタル酸モノメチルエステルクロライド(0.026g、0.129mmol)を添加した。混合物をDCE(2mL)及びヒューニッヒ塩基(0.061mL、0.351mmol)で希釈し、室温で一晩撹拌した。反応が完了しておらず、そこで、追加のテレフタル酸モノメチルエステルクロライド0.015gを混合物に添加し、それを室温で撹拌した。室温で4.5時間撹拌した後、反応はまだ完了しておらず、そこで、追加のテレフタル酸モノメチルエステルクロライド0.05gを添加し、混合物を50℃に温めた。加熱3時間後、混合物を室温に冷却し、次いで室温で3日間撹拌した。混合物を水(3mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1mL)で希釈した。水酸化リチウム一水和物を添加し、混合物を75℃に加熱した。加熱2時間後、混合物を室温に冷却し、5mLの1N HClで希釈し、次いでジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。灰白色固形物として、標題生成物を熱ジオキサン、メタノール及び水から結晶化させかつ単離した(0.0325g、0.056mmol、収率48%)。LCMS: m/e 576.49 (M+H)+, 2.00分 (方法3A).
【０２２２】
スルホンアミドを合成する一般方法A
【０２２３】
【化６７】
2019519571.tif 000092
【０２２４】
ジクロロエタン(22.0mL)中に、((5aR,7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-9a(1H)-イル)メタノール(440mg、1.00mmol)を含む溶液を含有するバイアルに、ヒューニッヒ塩基(0.517mL、4.00mmol)を添加して、テンプレートのストック溶液を調製した。反応体のスルホニルクロライド(0.095mmol、1.05当量)を含有する個別のバイアルに、テンプレートのストック溶液2.0mLを添加した。各バイアルを密封し、室温で一晩激しく振とうした。分析により、反応物が完全であることが示されたら、反応物を濃縮し、DMF(2.0mL)で希釈し、水酸化リチウム一水和物(39.0mg、0.93mmol)を、それに続いて1.0mLの水を添加した。バイアルを室温で一晩激しく振とうした。混合物を少量のメタノールで希釈し、室温でさらに1日振とうし、次いで濃縮し、メタノール(1.2mL)及びDMSO(0.4mL)で希釈した。混合物を激しく振とうし、50μLの37%HClを添加した。混合物を超音波処理して固形物を溶解させ、分取用HPLCにより精製してスルホンアミド生成物を得た。
【０２２５】
[実施例11]
5-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)フラン-2-カルボン酸の調製
【０２２６】
【化６８】
2019519571.tif 000093
【０２２７】
5-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)フラン-2-カルボン酸の調製を、スルホンアミドを形成する一般方法Aを使用して行った。5-(クロロスルホニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(0.02g)を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 616.38 (M+H)+, 2.92分 (方法5A).
【０２２８】
[実施例12]
(E)-3-(4-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)フェニル)アクリル酸の調製
【０２２９】
【化６９】
2019519571.tif 000094
【０２３０】
(E)-3-(4-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)フェニル)アクリル酸の調製を、スルホンアミドを形成する一般方法Aを使用して行った。(E)-3-(4-(クロロスルホニル)フェニル)アクリル酸(0.0235g)を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 652.47 (M+H)+, 3.05分 (方法5A).
【０２３１】
[実施例13]
3-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)安息香酸の調製
【０２３２】
【化７０】
2019519571.tif 000095
【０２３３】
3-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)安息香酸の調製を、スルホンアミドを形成する一般方法Aを使用して行った。3-(クロロスルホニル)安息香酸(0.021g)を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 626.42 (M+H)+, 2.89分 (方法5A).
【０２３４】
[実施例14]
4-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)安息香酸の調製
【０２３５】
【化７１】
2019519571.tif 000096
【０２３６】
4-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)安息香酸の調製を、スルホンアミドを形成する一般方法Aを使用して行った。4-(クロロスルホニル)安息香酸(0.021g)を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 626.40 (M+H)+, 2.82分 (方法5A).
【０２３７】
[実施例15]
2-(4-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)フェニル)酢酸の調製
【０２３８】
【化７２】
2019519571.tif 000097
【０２３９】
2-(4-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)フェニル)酢酸の調製を、スルホンアミドを形成する一般方法Aを使用して行った。2-(4-(クロロスルホニル)フェニル)酢酸(0.022g)を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 640.45 (M+H)+, 3.06分 (方法5A).
【０２４０】
[実施例16]
5-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)-2-メチル安息香酸の調製
【０２４１】
【化７３】
2019519571.tif 000098
【０２４２】
5-(((7aR,7bR,9aS,12R,12aR,12bR,14aR,14bR)-9a-(ヒドロキシメチル)-5,5,7a,7b,14b-ペンタメチル-12-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロシクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,1-c]アゼピン-4(1H)-イル)スルホニル)-2-メチル安息香酸の調製を、スルホンアミドを形成する一般方法Aを使用して行った。5-(クロロスルホニル)-2-メチル安息香酸(0.022g)を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法1を使用して精製した。LCMS: m/e 640.41 (M+H)+, 2.99分 (方法5A).
【０２４３】
スルホンアミドを合成する一般方法B
【０２４４】
【化７４】
2019519571.tif 000099
【０２４５】
スルホンアミド合成は、上のアミド合成方法Bと同じ反応条件及びテンプレートの同じストック溶液を使用して行った。酸塩化物反応物を使用する代わりに、反応体のスルホニルクロライドを使用してスルホンアミドを調製した。後処理及び精製は、同じ条件に従ってアミドシリーズに沿って行った。
【０２４６】
[実施例17]
3-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)安息香酸の調製
【０２４７】
【化７５】
2019519571.tif 000100
【０２４８】
3-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)安息香酸の調製を、スルホンアミドを合成する一般方法Bを使用して行った。3-(クロロスルホニル)安息香酸を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法4を使用して精製した。LCMS: m/e 612.26 (M+H)+, 9.02分 (方法6A).
【０２４９】
[実施例18]
(E)-3-(4-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)フェニル)アクリル酸の調製
【０２５０】
【化７６】
2019519571.tif 000101
【０２５１】
(E)-3-(4-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)フェニル)アクリル酸の調製を、スルホンアミドを合成する一般方法Bを使用して行った。(E)-3-(4-(クロロスルホニル)フェニル)アクリル酸を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法4を使用して精製した。LCMS: m/e 638.35 (M+H)+, 9.58分 (方法6A).
【０２５２】
[実施例19]
2-(4-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)フェニル)酢酸の調製
【０２５３】
【化７７】
2019519571.tif 000102
【０２５４】
2-(4-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)フェニル)酢酸の調製を、スルホンアミドを合成する一般方法Bを使用して行った。2-(4-(クロロスルホニル)フェニル)酢酸を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法4を使用して精製した。LCMS: m/e 626.33 (M+H)+, 9.24分 (方法6A).
【０２５５】
[実施例20]
4-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)安息香酸の調製
【０２５６】
【化７８】
2019519571.tif 000103
【０２５７】
4-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)安息香酸の調製を、スルホンアミドを合成する一般方法Bを使用して行った。4-(クロロスルホニル)安息香酸を反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法4を使用して精製した。LCMS: m/e 612.28 (M+H)+, 8.94分 (方法6A).
【０２５８】
[実施例21]
3-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)チオフェン-2-カルボン酸の調製
【０２５９】
【化７９】
2019519571.tif 000104
【０２６０】
3-(((6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)スルホニル)チオフェン-2-カルボン酸の調製を、スルホンアミドを合成する一般方法Bを使用して行った。メチル3-(クロロスルホニル)チオフェン-2-カルボキシレートを反応体のスルホニルクロライドとして使用した。当該物質を、分取用HPLC精製方法4を使用して精製した。LCMS: m/e 618.26 (M+H)+, 8.88分 (方法6A).
【０２６１】
セクション2-実施例
LC/MS方法
方法1B
開始%B=20、  最終%B=100、勾配時間=3分
流速=4mL/分
波長=220nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl 4.6×50mm S5
【０２６２】
方法2B
開始%B=20、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=0.8mL/分
波長=254nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5μm
【０２６３】
方法3B
開始%B=0、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=PHENOMENEX-LUNA 2.0×30mm 3μm
【０２６４】
方法4B
開始%B=10、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=PHENOMENEX-LUNA 2.0×30mm 3μm
【０２６５】
方法5B
開始%B=20、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=4mL/分
波長=220nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム3=Xbridge Phenyl 4.6×50mm S5
【０２６６】
方法6B
開始%B=10、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム4=Xbridge C8 2.1×50mm 2.5μm
【０２６７】
方法7B
開始%B=30、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=1ml/分
波長=220nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=Phenomenex-Luna 2.0×30mm 3μm
【０２６８】
方法8B
開始%B=20、最終%B=100、2分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5μM
【０２６９】
方法9B
開始%B=20、最終%B=100、2分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=1.0mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Phenomenex Luna 2.0×30mm 3μM
【０２７０】
方法10B
開始%B=0、最終%B=100、2分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=1.0mL/分
波長=220nm
溶媒A=95%水、5%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex Luna 2.0×30mm C18、3μM
【０２７１】
方法11B
開始%B=0、最終%B=100、4分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Phenomenex C18 2.0×50mm 3μM
【０２７２】
方法12B
開始%B=20、最終%B=100、4分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%メタノール、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Phenomenex C18 2.0×50mm 3μM
【０２７３】
分取用HPLC
このセクション2で調製した全ての化合物を、以下のHPLC方法を使用して精製した。
開始%B=30、最終%B=100、勾配時間=8分
流速=25mL/分
外部検出器としてELSD
溶媒A=95:5 H2O/CH3CN中の10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5:95 H2O/CH3CN中の10mM酢酸アンモニウム
カラム=Xbridge PREP phenyl OBD C18 19×100mm 5μm
【０２７４】
[実施例22]
(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(4-カルボキシフェニル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボン酸の調製
【０２７５】
【化８０】
2019519571.tif 000105
【０２７６】
段階1.  ベンジル(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボキシレートの調製。
密封可能な小チューブ中に含まれる、ベンジル(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボキシレート(66mg、0.121mmol)、4-ヨード安息香酸エチル(36.7mg、0.133mmol)、メタリン酸カリウム(31.4mg、0.266mmol)及びヨウ化銅(I)(0.410μL、0.012mmol)の混合物に、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(2.132mg、0.024mmol)及びトルエン(2mL)を添加した。わずかに濁った緑がかった青色懸濁液を窒素で数回パージし、油浴中に115℃で24時間置いた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及びヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して標題生成物(9.9mg、11.8%)を得た。LC/MS: m/e 694.45 (M+H)+, 4.41分 (方法1B). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 - 7.94 (m, 2H), 7.51 - 7.24 (m, 3H), 5.27 - 5.03 (m, 2H), 4.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 3.03 (td, J=10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 10H), 1.41 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.34 (dd, J=13.5, 3.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
【０２７７】
段階2. 4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)安息香酸の調製
1,4-ジオキサン(2mL)中に、ベンジル(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボキシレート(0.015g、0.022mmol)を含む溶液に、1N NaOH(0.086mL、0.086mmol)を室温で添加した。生じた溶液を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで分取用HPLCにより精製した。標題化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物(14mg、97%)を得た。MS m/e 666.38 (M+H)+, 3.29分 (方法5B).
【０２７８】
段階3. DCE(3.5mL)中に、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4,4,6a,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)安息香酸(14mg、0.021mmol)を含む溶液に、TEA(4.69μL、0.034mmol)、tert-ブチルジメチルシラン(4.89mg、0.042mmol)及び酢酸パラジウム(II)(1.180mg、5.26μmol)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、60℃に加熱した。2.5時間後、混合物を室温に冷却した。LC/MSによれば、反応は完了したことが示された。混合物をセライトのパッドを通してろ過して固形物を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を5mLのTHFで希釈した。混濁溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物(0.152g、0.545mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、LC/MSによれば、反応は完了したことが示された。混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、白色固形物として、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(4-カルボキシフェニル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-2-オキソ-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボン酸(7.0mg、54.9%)を得た。MS m/e 576.36 (M+H)+, 2.94分 (方法5B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 7.94 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.45 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.34 ( m, 1H), 2.99 (td, J=10.7, 4.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.23 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 - 1.00 (m, 15H), 1.24 (s, 3H), 1.21 - 1.15 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 6H).
【０２７９】
[実施例23]
4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の調製
【０２８０】
【化８１】
2019519571.tif 000106
【０２８１】
段階1: (4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒドの調製。
-70℃でジクロロメタン(5.0ml)中にシュウ酸クロライド(0.421ml、0.842mmol)を含む溶液に、ジクロロメタン(5.0ml)中にDMSO(0.075ml、1.052mmol)を含む溶液を滴下添加した。混合物を-50℃に温め、ジクロロメタン(2.0ml)中に((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メタノール(300mg、0.701mmol)を含む溶液を、滴下添加した。混合物を-50℃で15分間撹拌し、次いでEt3N(0.293ml、2.104mmol)を滴加添加し、混合物を室温にゆっくりと温めた。反応混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、H2O(2×50ml)で、それに続いてブライン(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物(305mg)をさらなる精製をせずに使用した。MS m/e 426.24 (M+H)+, 2.32分 (方法2B).
【０２８２】
段階2: 4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の調製。
ジクロロメタン(3.0mL)中の(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(70mg、0.164mmol)及び3,3-ジメチルジヒドロフラン-2,5-ジオン(42.1mg、0.329mmol)に、TEA(0.023mL、0.164mmol)を、それに続いてDMAP(20.09mg、0.164mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後にろ液を蒸発させ、生じる固形物をさらなる精製をせずに次の段階で使用した。MS m/e 554.23 (M+H)+, 2.80分 (方法2B).
【０２８３】
段階3: DCE(2mL)中に、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(91mg、0.164mmol)を含む溶液に、酢酸(0.094μl、1.640μmol)及び4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(63.1mg、0.328mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、この時点で透明となったが、次いで室温で2時間撹拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(174mg、0.820mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を7mLのsat.重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、白色固形物として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(7mg、4.09%)を得た。MS m/e 730.23 (M+H)+, 2.29分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 2.95 (m, 10H), 2.87 - 2.33 (m, 6H), 2.29 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 0.88 (m, 48H).
【０２８４】
[実施例24]
5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸の調製
【０２８５】
【化８２】
2019519571.tif 000107
【０２８６】
段階1: 5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸の調製。
標題化合物を、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率100%で調製したが、反応体として、3,3-ジメチルジヒドロフラン-2,5-ジオンの代わりに4,4-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオンを使用した。MS: m/e 568.12 (M+H)+, 2.79分 (方法2B).
【０２８７】
段階2: 5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸を、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率19.67%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸を使用した。MS: m/e 744.32 (M+H)+, 2.31分(方法2B). 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 3.05 (d, J=8.5 Hz, 8H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.50 - 2.24 (m, 6H), 2.05 - 0.75 (m, 48H).
【０２８８】
[実施例25]
5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2,2-ジメチル-5-オキソペンタン酸。
【０２８９】
【化８３】
2019519571.tif 000108
【０２９０】
段階1: 5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-5-オキソペンタン酸の調製。
標題化合物を、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率11.87%で調製したが、反応体として、3,3-ジメチルジヒドロフラン-2,5-ジオンの代わりに3,3-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオンを使用した。MS: m/e 568.55 (M+H)+, 2.74分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 2.90 (td, J=11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.72 ( s, 3H), 1.97 - 1.61 (m, 6H), 1.48 ( s, 3H), 1.40 ( s, 3H), 1.23 ( s, 6H), 1.00 ( s, 3H), 0.97 ( s, 3H), 0.96 ( s, 3H), 1.56 - 0.89 (m, 16H).
【０２９１】
段階2: 5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2,2-ジメチル-5-オキソペンタン酸を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率21.75%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-5-オキソペンタン酸を使用した。MS: m/e 744.63 (M+H)+, 2.28分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.71 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.42 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.27 (br. s., 1H), 3.05 (d, J=10.3 Hz, 8H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.63 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.43 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.27 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.69 ( s, 3H), 1.48 ( s, 3H), 1.40 ( s, 3H), 1.17 ( s, 6H), 1.06 ( s, 3H), 1.00 ( s, 3H), 0.96 ( s, 3H), 2.06 - 0.90 (m, 26H).
【０２９２】
[実施例26]
2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸の調製
【０２９３】
【化８４】
2019519571.tif 000109
【０２９４】
2-(1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸の調製。
【０２９５】
【化８５】
2019519571.tif 000110
【０２９６】
8-オキサスピロ[4.5]デカン-7,9-ジオン(2.8g、16.65mmol)をメタノール中のナトリウムメトキシド(66.6ml、33.3mmol)に溶解させ、次いで3時間還流に供した。生じる反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水混合物に注ぎ、pH=2に調節した。混合物をエーテル(2×100ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。淡黄色油状物として予想される生成物(2.6g、70%)を単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 2.61 (s, 4H), 1.88 - 1.27 (m, 8H).
【０２９７】
段階1:  メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートの調製。
標題化合物を、tert-ブチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエートを調製する上に記載の手順に従って、収率48.5%で調製したが、反応体として、4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに2-(1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸を使用した。MS: m/e 608.46 (M+H)+, 3.35分 (方法4B). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 1H), 2.90 (td, J=11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.42 (m, 4H), 2.21 - 0.73 (m, 48H).
【０２９８】
段階2:  メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートの調製
標題化合物を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率77.5%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートを使用した。MS: m/e 784.70 (M+H)+, 2.50分 (方法4B).
【０２９９】
段階3: 1,4-ジオキサン(3ml)中に、メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテート(90mg、0.115mmol)を含む溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(0.5ml、0.500mmol)を添加した。反応物を63℃に4時間加熱し、次いで固形水酸化ナトリウム25mgを溶液に添加し、混合物をさらに3時間再び加熱した。混合物を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、白色固形物として、2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸(24mg、27.0%)を得た。MS m/e 770.57 (M+H)+, 2.22分 (方法4B). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 11H), 2.68 - 2.33 (m, 8H), 1.69 ( s, 3H), 1.54 ( s, 3H), 1.42 ( s, 3H), 1.06 ( s, 3H), 0.99 ( s, 3H), 0.98 ( s, 3H), 1.95 - 0.89 (m, 32H).
【０３００】
[実施例27]
2-(3-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)フェニル)酢酸の調製
【０３０１】
【化８６】
2019519571.tif 000111
【０３０２】
段階1: 2-(3-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)フェニル)酢酸の調製
標題化合物を、tert-ブチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエートを調製する上に記載の手順に従って、収率70.7%で調製したが、反応体として、4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに1,3-フェニレンジ酢酸を使用した。MS: m/e 602.39 (M+H)+, 1.69分 (方法4B).
【０３０３】
段階2: 2-(3-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)フェニル)酢酸を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率9.75%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、2-(3-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)フェニル)酢酸を使用した。MS: m/e 778.55 (M+H)+, 2.11分 (方法4B). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.52 (s, 2H),  3.45-3.40 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.09 - 2.85 (m, 11H), 2.66 - 2.32 (m, 4H), 1.99 - 1.74 (m, 5H), 1.68 ( s, 3H), 1.53 ( s, 3H), 1.42 ( s, 3H), 1.02 ( s, 3H), 0.97 ( s, 3H), 0.88 ( s, 3H), 1.73 - 0.84 (m, 19H).
【０３０４】
[実施例28]
4-(3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-3-オキソプロピル)安息香酸の調製
【０３０５】
【化８７】
2019519571.tif 000112
【０３０６】
段階1: 4-(3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-3-オキソプロピル)安息香酸の調製。
標題化合物を、tert-ブチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエートを調製する上に記載の手順に従って、収率70.0%で調製したが、反応体として、4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに4-(2-カルボキシエチル)安息香酸を使用した。MS: m/e 602.39 (M+H)+, 1.85分 (方法4B).
【０３０７】
段階2: 4-(3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-3-オキソプロピル)安息香酸を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率4.2%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、4-(3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-3-オキソプロピル)安息香酸を使用した。MS: m/e 778.55 (M+H)+, 2.16分 (方法4B). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.39 - 2.80 (m, 14H), 2.72 - 2.33 (m, 7H), 2.02 - 1.79 (m, 5H), 1.69 ( s, 3H), 1.48 ( s, 3H), 1.38 ( s, 3H), 1.04 ( s, 3H), 0.96 ( s, 3H), 0.90 ( s, 3H), 1.75 - 0.87 (m, 19H).
【０３０８】
[実施例29]
4-((E)-3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)安息香酸の調製
【０３０９】
【化８８】
2019519571.tif 000113
【０３１０】
段階1: 4-((E)-3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)安息香酸の調製
標題化合物を、tert-ブチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエートを調製する上に記載の手順に従って、収率71.0%で調製したが、反応体として、4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに(E)-4-(2-カルボキシビニル)安息香酸を使用した。MS: m/e 600.37 (M+H)+, 1.85分 (方法4B).
【０３１１】
段階2: 4-((E)-3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)安息香酸を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率20.9%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、4-((E)-3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)安息香酸を使用した。MS: m/e 776.69 (M+H)+, 2.79分 (方法6B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 11H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.75 ( s, 3H), 1.59 ( s, 3H), 1.48 ( s, 3H), 1.17 ( s, 3H), 1.10 ( s, 3H), 1.09 ( s, 3H),1.95 - 1.07 (m, 21H).
【０３１２】
[実施例30]
4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)安息香酸の調製
【０３１３】
【化８９】
2019519571.tif 000114
【０３１４】
段階1:  メチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)ベンゾエートの調製
標題化合物を、tert-ブチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエートを調製する上に記載の手順に従って、収率72.4%で調製したが、反応体として、4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに4-(メトキシカルボニル)安息香酸を使用した。MS: m/e 588.38 (M+H)+, 2.04分 (方法4B).
【０３１５】
段階2:  メチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)ベンゾエートの調製。
標題化合物を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率27.8%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、メチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)ベンゾエートを使用した。MS: m/e 764.50 (M+H)+, 2.23分 (方法4B).
【０３１６】
段階3: 4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)安息香酸を、段階3において、2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸を調製する上に記載の手順に従って、収率25.7%で調製したが、反応体として、メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートの代わりに、メチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-カルボニル)ベンゾエートを使用した。MS: m/e 750.51 (M+H)+, 2.20分 (方法3B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.49-3.45 (m, 9H), 3.30 - 3.12 (m, 4H), 3.01 - 2.82 (m, 3H), 2.65 - 2.44 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.73 ( s, 3H), 1.65 ( s, 3H), 1.54 ( s, 3H), 1.20 ( s, 3H), 1.18 ( s, 3H), 1.08 ( s, 3H),1.89 - 1.03 (m, 21H).
【０３１７】
[実施例31]
4-(((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)メチル)安息香酸の調製
【０３１８】
【化９０】
2019519571.tif 000115
【０３１９】
段階1:  メチル4-(((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)メチル)ベンゾエートの調製。
標題化合物を、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-アリル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド向けに上に記載の手順に従って調製し、精製をせずに使用したが、反応体として、3-ブロモプロパ-1-エンの代わりに、メチル4-(ブロモメチル)ベンゾエートを使用した。MS: m/e 574.56 (M+H)+, 2.35分 (方法2B).
【０３２０】
段階2:  メチル4-(((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)メチル)ベンゾエートの調製。
標題化合物を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って調製し、精製をせずに使用したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、メチル4-(((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)メチル)ベンゾエートを使用した。MS: m/e 750.45 (M+H)+, 1.86分 (方法3B).
【０３２１】
段階3: 4-(((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)メチル)安息香酸を、段階3において、2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸を調製する上に記載の手順に従って、収率16.38%で調製したが、反応体として、メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートの代わりに、メチル4-(((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)メチル)ベンゾエートを使用した。MS: m/e 736.61(M+H)+, 1.73分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.29 - 3.00 (m, 13H), 2.93 (m, 1H), 2.81 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (s, 6H),1.86 - 1.03 (m, 23H).
【０３２２】
[実施例32]
(E)-4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-4-オキソブタ-2-エン酸の調製
【０３２３】
【化９１】
2019519571.tif 000116
【０３２４】
段階1: (E)-4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-4-オキソブタ-2-エン酸の調製。
標題化合物を、tert-ブチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエートを調製する上に記載の手順に従って調製し、精製をせずに使用したが、反応体として、4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりにフマル酸を使用した。MS: m/e 524.25 (M+H)+, 2.64分 (方法4B).
【０３２５】
段階2. (E)-4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-4-オキソブタ-2-エン酸化合物を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率20.9%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、(E)-4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-4-オキソブタ-2-エン酸を使用した。MS: m/e 700.48 (M+H)+, 2.12分 (方法3B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.00 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.62 (dd, J=14.6, 4.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 7H), 3.04 (d, J=3.5 Hz, 4H), 2.83 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H),1.98 - 1.02 (m, 23H).
【０３２６】
[実施例33]
2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)酢酸の調製
【０３２７】
【化９２】
2019519571.tif 000117
【０３２８】
段階1:  メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセテートの調製
標題化合物を、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-アリル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド向けに上に記載の手順に従って調製し、精製をしなかった。反応体として、3-ブロモプロパ-1-エンの代わりにメチル2-ブロモアセテートを使用した。MS: m/e 498.29 (M+H)+, 2.07分 (方法4B).
【０３２９】
段階2:メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセテートの調製。
標題化合物を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率42.1%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセテートを使用した。MS: m/e 674.55 (M+H)+, 1.68分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.70 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (br. s., 2H), 3.13 - 2.98 (m, 9H), 2.93 - 2.51 (m, 7H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.71 ( s, 3H), 1.12 ( s, 3H), 1.05 ( s, 3H), 0.96 ( s, 3H), 0.88 ( s, 3H), 0.84 ( s, 3H), 2.02 - 0.77 (m, 24H).
【０３３０】
段階3. 2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)酢酸を、段階3において、2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸を調製する上に記載の手順に従って、収率44.5%で調製したが、反応体として、メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートの代わりに、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセテートを使用した。MS: m/e 660.46 (M+H)+, 1.45分 (方法4B). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.66 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.73 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.28 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.18 - 2.85 (m, 11H), 2.57 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 1.65 ( s, 3H), 1.37 ( s, 3H), 1.21 ( s, 3H), 1.04 ( s, 3H), 0.96 ( s, 3H), 0.95 ( s, 3H), 1.88 - 0.92 (m, 24H).
【０３３１】
[実施例34]
(E)-エチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ブタ-2-エノエートの調製
【０３３２】
【化９３】
2019519571.tif 000118
【０３３３】
段階1: (E)-エチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ブタ-2-エノエートの調製。
標題化合物を、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-アリル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド向けに上に記載の手順に従って調製し、精製をせずに使用したが、反応体として、3-ブロモプロパ-1-エンの代わりに(E)-エチル4-ブロモブタ-2-エノエートを使用した。MS: m/e 538.34 (M+H)+, 2.12分 (方法4B).
【０３３４】
段階2: (E)-エチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ブタ-2-エノエートの調製。
標題化合物を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率24.5%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、(E)-エチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ブタ-2-エノエートを使用した。MS: m/e 714.63 (M+H)+, 1.88分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.00 (dt, J=15.8, 5.4 Hz, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.22 (五重線, J=7.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J=5.4, 1.9 Hz, 1H), 3.18 - 2.95 (m, 14H), 2.79 - 2.36 (m, 4H), 2.07 - 0.81 (m, 45H).
【０３３５】
段階3. (E)-4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ブタ-2-エン酸を、段階3において、2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸を調製する上に記載の手順に従って、収率26.8%で調製したが、反応体として、メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートの代わりに、(E)-エチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ブタ-2-エノエートを使用した。MS: m/e 686.48(M+H)+, 1.45分 (方法4B). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.11 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.18 - 2.93 (m, 14H), 2.72 - 2.50 (m, 4H), 2.39 (br. s., 1H), 1.69 ( s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.98 - 0.86 (m, 24H).
【０３３６】
[実施例35]
【０３３７】
【化９４】
2019519571.tif 000119
【０３３８】
段階1.  メチル2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセトアミド)-2-メチルプロパノエートの調製
標題化合物を、tert-ブチル4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエートを調製する上に記載の手順に従って、収率78%で調製したが、反応体として、4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸及び(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒドの代わりに、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)酢酸及びメチル2-アミノ-2-メチルプロパノエートを使用した。MS: m/e 759.60 (M+H)+, 1.85分 (方法3B).
【０３３９】
段階2. 2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセトアミド)-2-メチルプロパン酸を、段階3において、2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸を調製する上に記載の手順に従って、収率36.7%で調製したが、反応体として、メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートの代わりに、メチル2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセトアミド)-2-メチルプロパノエートを使用した。LC/MS: m/e 745.57 (M+H)+, 1.73分 (方法3B). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.77 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.45 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 5H), 3.05 (d, J=5.8 Hz, 4H), 2.84 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.68 (t, J=6.5 Hz, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.63 - 1.42 (m, 8H), 1.41 - 1.20 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.20 - 1.10 (m, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
【０３４０】
[実施例36]
2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセトアミド)-2-メチルプロパン酸の調製
【０３４１】
【化９５】
2019519571.tif 000120
【０３４２】
標題化合物を、24-(3-((((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3,4,4,6a,6b,13b-ヘキサメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メチル)(メチル)アミノ)プロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシドを調製する上に記載の手順に従って、収率19.63%で調製したが、反応体として、4-(3-((((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メチル)アミノ)プロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの代わりに、2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)アセトアミド)-2-メチルプロパン酸を使用した。LC/MS: m/e 759.60 (M+H)+, 1.73分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ4.76 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.59 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 5H), 3.04 (m, 6H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.51 (br. s., 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 8H), 1.38 - 1.21 (m, 4H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
【０３４３】
[実施例37]
2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソ酢酸の調製
【０３４４】
【化９６】
2019519571.tif 000121
【０３４５】
段階1:  メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセテートの調製
0℃でジクロロメタン(2mL)中に、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(50mg、0.117mmol)を含む溶液に、メチル2-クロロ-2-オキソアセテート(0.021mL、0.235mmol)を、それに続いてDIEA(0.062mL、0.352mmol)を添加した。生じる溶液を50分間撹拌し、次いで20mlの酢酸エチルで希釈し、H2O(2×10ml)で、それに続いてブライン(10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じる固形物をさらなる精製をせずに使用した。LC/MS: m/e 512.43 (M+H)+, 2.72分 (方法2B).
【０３４６】
段階2:  メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセテートの調製。
標題化合物を、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率55.8%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセテートを使用した。LC/MS: m/e 688.47 (M+H)+, 2.23分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 2H), 3.04 (q, J=6.5 Hz, 10H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (dt, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 6H), 1.70 (s, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.51 - 1.30 (m, 8H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.99 (s, 3H).
【０３４７】
段階3. 2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソ酢酸を、段階3において、2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)酢酸を調製する上に記載の手順に従って、収率93%で調製したが、反応体として、メチル2-(1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソエチル)シクロペンチル)アセテートの代わりに、メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセテートを使用した。LC/MS: m/e 674.57 (M+H)+, 2.10分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 4.77 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.51 (br. s., 4H), 3.46 - 3.35 (br. s., 6H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 3.09 (br. s., 2H), 2.88 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 1.69 - 1.43 (m, 8H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 4H), 1.27 - 1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
【０３４８】
[実施例38]
2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセトアミド)-2-メチルプロパン酸の調製
【０３４９】
【化９７】
2019519571.tif 000122
【０３５０】
段階1:  メチル2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセトアミド)-2-メチルプロパノエートの調製。
2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソ酢酸(50mg、0.074mmol)を0℃でDCM(2mL)に溶解させ、メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート(8.69mg、0.074mmol)を、それに続いてHATU(56.4mg、0.148mmol)及びDIEA(0.039mL、0.223mmol)を添加した。溶液を3時間撹拌し、続いて水による後処理を行った。粗物質を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色泡状物として標題生成物(0.030g、0.039mmol、53%)を単離した。LCMS: m/e 773.6 (M+H)+, 2.13分 (方法8B).
【０３５１】
段階2:  メチル2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセトアミド)-2-メチルプロパノエート(60mg、0.078mmol)を1,4-ジオキサン(1.5mL)に溶解させ、1N水酸化ナトリウム(0.5mL、0.500mmol)を添加した。反応物を24時間撹拌し、次いで分取用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物として、2-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセトアミド)-2-メチルプロパン酸(0.040g、0.053mmol、68%)を得た。LCMS: m/e 759.6 (M+H)+, 2.04分 (方法8B).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 4.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 5H), 3.46 - 3.36 (m, 5H), 3.26 - 3.08 (m, 5H), 2.88 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.51 (td, J=10.5, 5.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.92 - 1.01 (m, 21H).
【０３５２】
[実施例39]
1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセトアミド)シクロプロパンカルボン酸の調製
【０３５３】
【化９８】
2019519571.tif 000123
【０３５４】
段階1:  エチル1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセトアミド)シクロプロパンカルボキシレートの調製。
DCM(2mL)中の、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソ酢酸(40mg、0.059mmol)を0℃に冷却し、エチル1-アミノシクロプロパンカルボキシレート(7.67mg、0.059mmol)を、それに続いてHATU(45.1mg、0.119mmol)及びDIEA(0.031mL、0.178mmol)を添加した。溶液を3時間撹拌し、それに続いて水による後処理を行った。粗生成物を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色泡状物として標題生成物(15mg、0.019mmol、32%)を単離した。LCMS: m/e 785.6 (M+H)+, 2.2分 (方法8B).
【０３５５】
段階2:  エチル1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセトアミド)シクロプロパンカルボキシレート(40mg、0.051mmol)を1,4-ジオキサン(1.5mL)に溶解させ、1N水酸化ナトリウム(0.5ml、0.500mmol)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌し、次いで分取用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物として、1-(2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-2-オキソアセトアミド)シクロプロパンカルボン酸(0.020g、0.026mmol、51%)を得た。LCMS: m/e 757.5 (M+H)+, 1.97分 (方法8B).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ4.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 8H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 3.04 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.51 (td, J=10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.17 (d, J=3.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.91 - 1.04 (m, 24H).
【０３５６】
[実施例40]
6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチノニトリルの調製
【０３５７】
【化９９】
2019519571.tif 000124
【０３５８】
段階1: 6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチノニトリルの調製
密封チューブ中の(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(25.0mg、0.059mmol)、6-フルオロニコチノニトリル(71.7mg、0.587mmol)及び炭酸カリウム(16.23mg、0.117mmol)の混合物に、4滴のDMSOを添加した。チューブを130℃に3時間温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、白色固形物として標題化合物(29mg、94%)を得た。LC/MS: m/e 528.39 (M+H)+, 3.07分 (方法4B).
【０３５９】
段階2: 6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチノニトリルを、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率24.5%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチノニトリルを使用した。LC/MS: m/e 704.50 (M+H)+, 2.45分 (方法2B). 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.04 - 3.06 (m, 8H), 2.88 - 2.69 (m, 3H), 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.45 (td, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.20 (m, 5H), 1.09 (s, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 3H), 0.98 (s, 3H).
【０３６０】
[実施例41及び実施例42]
6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチンアミド
及び
6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチン酸の調製
【０３６１】
【化１００】
2019519571.tif 000125
【０３６２】
エタノール(5mL)中に、6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチノニトリル(53mg、0.075mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム40%w/w溶液(10ml、60mmol)を添加した。混合物を80℃に16時間温め、次いで室温に冷却し、6N HClでpH=4に中和した。混合物をクロロホルムで2回抽出し、次いで合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取用HPLCにより精製した。各生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、白色固形物として2つの標題化合物を得た。
【０３６３】
実施例41:(5mg、8.74%)。MS m/e 722.68 (M+H)+, 1.85分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.27 (br. s, 8H), 3.20 (d, J=9.8 Hz, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.53 (br. s., 1H), 2.15 - 1.93 (m, 4H), 1.93 - 1.72 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 10H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
【０３６４】
実施例42:(45mg、79%)。LC/MS: m/e 723.51 (M+H)+, 2.04分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 1H), 7.62 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (dd, J=6.8, 3.5 Hz, 4H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (dd, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.88 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.53 (td, J=10.5, 5.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.60 - 1.70 (m, 6H), 1.58 - 1.44 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
【０３６５】
[実施例43]
5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピコリノニトリルの調製
【０３６６】
【化１０１】
2019519571.tif 000126
【０３６７】
段階1: 5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピコリノニトリルの調製。
標題化合物を、6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチノニトリルを調製する上に記載の手順に従って、収率29%で調製したが、反応体として、6-フルオロニコチノニトリルの代わりに5-フルオロピコリノニトリルを使用した。LC/MS: m/e 528.53 (M+H)+, 2.80分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.83 - 0.94 (m, 19H).
【０３６８】
段階2: 5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピコリノニトリルを、段階3、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸を調製する上に記載の手順に従って、収率59%で調製したが、反応体として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の代わりに、5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピコリノニトリルを使用した。LC/MS: m/e 704.57 (M+H)+, 2.33分 (方法2B). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 10H), 2.82 - 2.67 (m, 3H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.44 (td, J=11.1, 5.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 7H), 1.69 (s, 3H), 1.60 - 1.36 (m, 8H), 1.36 - 1.17 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.18 - 0.97 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 1.00 (s, 3H).
【０３６９】
[実施例44]
5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピコリン酸の調製
【０３７０】
【化１０２】
2019519571.tif 000127
【０３７１】
標題化合物を、6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチン酸向けに上に記載の手順に従って、収率84%で調製しが、6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ニコチノニトリルの代わりに、5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピコリノニトリルを使用した。LC/MS: m/e 723.53 (M+H)+, 1.78分 (方法4B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.01, 8.8 Hz, 1H), 4.75 (br. s, 1H), 4.63 (br. s, 1H), 4.12 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (br. s, 4H), 3.45 - 3.33 (m, 5H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 3.10 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.96 - 1.69 (m, 7H), 1.72 (s, 3H), 1.69 - 1.39 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.40 - 1.24 (m, 8H), 1.21 - 1.02 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
【０３７２】
[実施例45]
4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸の調製
【０３７３】
【化１０３】
2019519571.tif 000128
【０３７４】
段階1: 2-フルオロ-4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]-ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)ベンゾニトリルの調製
DMSO(0.5ml)中に、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(30mg、0.07mmol)、2,4-ジフルオロベンゾニトリル(196mg、1.40mmol)及びDIPEA(0.062ml、0.35mmol)を含む混合物を、180℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(5ml)で希釈し、EtOAc(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層をH2O(5ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物が得られ、これをさらなる精製をせずに次の段階で使用した。MS m/z 545.47 (M+H)+, 2.53分 (方法7B).
【０３７５】
段階2: 4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2-フルオロベンゾニトリルの調製
DCE(2ml)中に、2-フルオロ-4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]-ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)ベンゾニトリル(38mg、0.070mmol)、4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(13mg、0.070mmol)及びAcOH(8μl、0.140mmol)を含む溶液を、室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74mg、0.35mmol)を添加した。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。LC/MSにより、反応物が不完全であることが示された。追加の4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(13mg、0.070mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74mg、0.35mmol)を添加した。反応を室温で3日間続けた。混合物を5mlの飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物として標題生成物を得た。LC/MS m/z 721.64 (M+H)+, 1.86分 (方法7B).
【０３７６】
段階3: EtOH(1ml)中に、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(10mg、0.014mmol)を含む溶液に、KOH(2ml、0.014mmol)を添加した。生じる混合物を80℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却した。粗混合物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、固形物として収率17%で、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.18 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 7H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 2.86 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.57 - 2..47 (m, 1H), 2.10 - 1.20 (m, 27H), 1.73 (s, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).  LC/MS m/z 740.67 (M+H)+, 1.28分 (方法7B).
【０３７７】
[実施例46]
4-(3-((((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-3-(4-ニトロフェニル)-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メチル)アミノ)プロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの調製
【０３７８】
【化１０４】
2019519571.tif 000129
【０３７９】
段階1: (4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-3-(4-ニトロフェニル)-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒドの調製。
(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(150mg、0.352mmol)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(300mg、2.126mmol)及び炭酸カリウム(97mg、0.705mmol)を密封チューブに添加した。混合物をDMSO(0.6mL)で希釈し、チューブを密封し、120℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜5%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、黄色固形物として標題化合物(0.029g、0.053mmol、15%)を得た。LCMS: m/e 547.4 (M+H)+, 2.30分 (方法4B).
【０３８０】
段階2: DCE(2mL)中に(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-3-(4-ニトロフェニル)-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(40mg、0.073mmol)を含む溶液に、酢酸(8.37μl、0.146mmol)及び4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(28.1mg、0.146mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(78mg、0.366mmol)を添加し、一晩撹拌した。混合物を7mLのsat.重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0%〜5%メタノール/塩化メチレンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色泡状物として、4-(3-((((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-3-(4-ニトロフェニル)-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メチル)アミノ)プロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(0.035g、0.048mmol、66%)を得た。LCMS: m/e 723.6 (M+H)+, 1.76分 (方法9B).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 9H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (dt, J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.02 - 0.94 (m, 26H).
【０３８１】
[実施例47]
4-(3-((((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(4-アミノフェニル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メチル)アミノ)プロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの調製。
【０３８２】
【化１０５】
2019519571.tif 000130
【０３８３】
abs.エタノール(900μL)中に、4-(3-((((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-3-(4-ニトロフェニル)-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メチル)アミノ)プロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(72mg、0.100mmol)を含む溶液に、塩化スズ(II)二水和物(112mg、0.498mmol)を一度に添加した。混合物を70〜72℃に1時間温めた。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩基性水で洗浄し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を0〜7.5%メタノール/ジクロロメタンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、灰白色固形物として標題生成物(0.048g、0.069mmol、69%)を得た。LCMS: m/e 693.7 (M+H)+, 1.63分 (方法3B).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.99 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.05 (d, J=7.0 Hz, 8H), 2.73 (br. s., 4H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.43 (td, J=11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (br. s., 3H), 0.87 (s, 3H), 2.07 - 0.82 (m, 25H).
【０３８４】
[実施例48]
4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)安息香酸の調製
【０３８５】
【化１０６】
2019519571.tif 000131
【０３８６】
段階1: 4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ベンゾニトリルの調製。
0℃に冷却した、4-(3-((((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(4-アミノフェニル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-イル)メチル)アミノ)プロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(48mg、0.069mmol)及び0.1M塩酸(1385μl、0.139mmol)の混合物に、1mlの水中に亜硝酸ナトリウム(5.73mg、0.083mmol)を含む溶液を滴下添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水(14.68mg、0.139mmol)で0℃で中和した。反応混合物を2mlのNH3-NH4Cバッファ(pH=10)中にニッケル(II)シアン化カリウム一水和物(71.7mg、0.277mmol)を含む溶液に添加し、次いで50〜60℃で30分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を0〜3%メタノール/ジクロロメタンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して標題生成物を得た。LCMS: m/e 703.7 (M+H)+, 1.87分 (方法3B).
【０３８７】
段階2:  エタノール(1mL)中に、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ベンゾニトリル(15mg、0.021mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム40%w/w溶液(2mL、12.00mmol)を添加した。混合物を80℃に16時間温め、次いで室温に冷却し、分取用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物として、4-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)安息香酸(0.002g、0.003mmol、14%)を得た。LCMS: m/e 722.7 (M+H)+, 1.73分 (方法3B).
【０３８８】
[実施例49及び実施例50]
2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
及び
2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの調製
【０３８９】
【化１０７】
2019519571.tif 000132
【０３９０】
段階1: (4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒドの調製。
(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(90.0mg、0.211mmol)、5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(374mg、2.114mmol)及び炭酸カリウム(58.4mg、0.423mmol)を小さな圧力容器に添加した。容器を密封し、140℃に2時間温めた。生じた混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、0.1〜3%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮した後、白色固形物として標題生成物(0.095g、0.163mmol、77%)を単離した。LCMS: m/e 582.4及び584.4 (M+H)+, 3.82分 (方法8B).
【０３９１】
段階2: 2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
DMF(2mL)中に(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(95mg、0.163mmol)及びシアン化亜鉛(0.012mL、0.196mmol)を含む混合物に、パラジウムテトラキス(18.84mg、0.016mmol)を添加した。混合物を150℃に12時間加熱し、次いで室温に冷却し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を水で洗浄し、次いで水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を0〜3%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して白色固形物(0.031g、0.059mmol、36%)を得た。LCMS: m/e 529.45 (M+H)+, 3.33分 (方法4B).
【０３９２】
段階3: 2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製。
DCE(2mL)中に、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(10mg、0.019mmol)を含む溶液に、酢酸(2.163μl、0.038mmol)及び4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(7.27mg、0.038mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20.04mg、0.095mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで7mLの飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を0%〜5%メタノール/塩化メチレンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物として標題化合物(10mg、0.014mmol、75%)を得た。LCMS: m/e 705.67 (M+H)+, 2.29分 (方法4B).
【０３９３】
段階4:  エタノール(1mL)中に、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(24mg、0.034mmol)を含む溶液に、KOH40%w/w溶液(2.0mL、12.0mmol)を添加した。混合物を80℃に16時間温め、次いで室温に冷却し、分取用HPLCにより精製した。各単離物を含有する画分を減圧下で濃縮して、以下を用意した。
【０３９４】
実施例49:  白色固形物として、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(0.017g、0.023mmol、69%)を単離した。LCMS: m/e 724.67 (M+H)+, 2.24分 (方法3B).
【０３９５】
実施例50:  フィルムとして、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.003g、4.15μmol、12%)を単離した。LCMS: m/e 723.66 (M+H)+, 2.13分 (方法3B).
【０３９６】
[実施例51]
5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピコリン酸の調製
【０３９７】
【化１０８】
2019519571.tif 000133
【０３９８】
MeOH(5.0mL)中に、5-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピコリン酸(30mg、0.041mmol)を含む混合物に、ホルムアルデヒド(1.3mg、0.041mmol)及び酢酸(2.4μL、0.041mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.6mg、0.041mmol)を添加した。反応をLC/MSによりモニターした。生成物が見られた場合、混合物を分取用HPLCにより精製して、白色泡状物として標題生成物を得た。LCMS: m/e 737.7 (M+H)+, 1.84分 (方法3B).
【０３９９】
[実施例52]
(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(5-カルボキシピリミジン-2-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボン酸の調製
【０４００】
【化１０９】
2019519571.tif 000134
【０４０１】
段階1: (4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(5-シアノピリミジン-2-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボン酸の調製。
t-BuOH(0.75mL)中に、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(25mg、0.047mmol)を含む溶液に、2-メチル-2-ブテン(0.922mL、1.844mmol)を添加した。水(0.75mL)中に、塩化ナトリウム(34.2mg、0.378mmol)及びリン酸一ナトリウム一水和物(67.9mg、0.492mmol)を含む溶液を10分かけて滴下添加した。淡黄色の溶液を室温で30分間撹拌し、この時点で全ての出発物質が消費されていた(TLCによりモニターした)。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配及びシリカゲルカラム4gを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物として標題化合物(22mg、0.040mmol、収率85%)を得た。LCMS: m/e 545.46 (M+H)+, 3.04分 (方法3B).
【０４０２】
段階2:  エタノール(1mL)中に、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(5-シアノピリミジン-2-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボン酸(13mg、0.024mmol)を含む溶液に、水酸化カリウム40%w/w溶液(2.0mL、12.0mmol)を添加した。混合物を80℃に2時間温め、次いで室温に冷却し、分取用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物として、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(5-カルボキシピリミジン-2-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボン酸(0.009g、0.016mmol、67%)を得た。LCMS: m/e 564.48 (M+H)+, 2.84分 (方法3B).
【０４０３】
[実施例53]
2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボン酸の調製
【０４０４】
【化１１０】
2019519571.tif 000135
【０４０５】
段階1: 2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,13aR,13bR)-8a-イソシアナト-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製。
トルエン(8mL)中に、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,13aR,13bR)-3-(5-シアノピリミジン-2-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルボン酸(115mg、0.211mmol)を含む溶液に、トリエチルアミン( 0.059mL、0.422mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.068mL、0.317mmol)を添加した。混合物を1時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を5〜10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物として標題生成物(0.090g、0.166mmol、79%)を得た。LCMS: m/e 542.48 (M+H)+, 4.12分 (方法4B).
【０４０６】
段階2: 2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,13aR,13bR)-8a-アミノ-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル塩酸塩の調製。
THF(300mL)中に、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,13aR,13bR)-8a-イソシアナト-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(90mg、0.166mmol)を含む溶液に、HCl(37%、41mL、496mmol)を添加した。混合物を室温で36時間撹拌した。溶媒を除去して灰白色泡状物として生成物が得られ、これをさらなる精製をせずに次の段階で直接使用した。
【０４０７】
段階3: 2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製。
アセトニトリル(5mL)中に、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-アミノ-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-3H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル塩酸塩(60mg、0.109mmol)、4-(2-クロロエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド塩酸塩(109mg、0.467mmol)、リン酸カリウム(109mg、0.514mmol)及びヨウ化ナトリウム(52.3mg、0.315mmol)を含む混合物を、密封チューブ中で120℃に19時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈し、水(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を0〜40%アセトン/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.035g、0.052mmol、44%)を得た。LCMS: m/e 677.6 (M+H)+, 2.68分 (方法10B).
【０４０８】
段階4:  エタノール(1mL)中に、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(35mg、0.052mmol)を含む懸濁液に、KOH40%w/w溶液(2.0mL、12.0mmol)を添加した。混合物を80℃に3時間温め、次いで室温に冷却し、分取用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、白色固形物として、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(0.020g、0.029mmol、56%)を得た。LCMS: m/e 696.7 (M+H)+, 2.15分 (方法3B).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ8.79 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.27 - 2.76 (m, 12H), 2.22 - 2.00 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.94 - 1.08 (m, 19H), 1.03 (s, 3H)
【０４０９】
[実施例54]
6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリダジン-3-カルボン酸の調製
【０４１０】
【化１１１】
2019519571.tif 000136
【０４１１】
段階1: 6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリダジン-3-カルボニトリルの調製。
(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(50mg、0.117mmol)、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(164mg、1.175mmol)及び炭酸カリウム(32.5mg、0.235mmol)を密封可能な圧力容器に添加し、4滴のDMSOを添加した。容器を密封し、145℃に4時間加熱し、次いで室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固形物として標題生成物(0.025g、0.047mmol、40%)を得た。LCMS: m/e 529.5 (M+H)+, 2.51分 (方法3B)
【０４１２】
段階2: 6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリダジン-3-カルボニトリルの調製。
DCE(2mL)中に、6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(25mg、0.047mmol)を含む溶液に、酢酸(5.41μl、0.095mmol)を、それに続いて4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(18.18mg、0.095mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(50.1mg、0.236mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を7mLのsat.重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。黄色泡状物として粗生成物(0.030g、0.043mmol、90%)を単離し、さらなる精製をせずに次の段階で使用した。LCMS: m/e 705.7 (M+H)+, 2.28分 (方法10B).
【０４１３】
段階3:  エタノール(1mL)中に、6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(24mg、0.034mmol)を含む溶液に、KOH40%w/w溶液(2.0mL、12.0mmol)を添加し、混合物を80℃に3時間温めた。混合物を室温に冷却し、分取用HPLCにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色固形物として、6-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(0.023g、0.032mmol、94%)を得た。LCMS: m/e 724.7 (M+H)+, 2.07分 (方法3B).  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.73 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.47 (br. s., 4H), 3.29 - 3.13 (m, 5H), 2.86 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 1.98 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.96 - 0.96 (m, 21H).
【０４１４】
[実施例55]
3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-4-ヒドロキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオンの調製
【０４１５】
【化１１２】
2019519571.tif 000137
【０４１６】
段階1: (4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒドの調製。
1ドラムバイアルに、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-8aH-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(20.5mg、0.048mmol)及び3,4-ジメトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(26mg、0.183mmol)を、それに続いてメタノール(1.0mL)を添加した。混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3μl、0.017mmol)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、白色固形物として標題化合物(0.022g、0.041mmol、85%)を得た。LCMS: m/e 536.5 (M+H)+, 5.00分 (方法11B).
【０４１７】
段階2: 3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオンの調製。
DCE(2mL)中に、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(21mg、0.039mmol)を含む溶液に、酢酸(4.48μl、0.078mmol)及び4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(15.07mg、0.078mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(41.5mg、0.196mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を7mLのsat.重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに次の段階で使用した。LCMS: m/e 712.6 (M+H)+, 2.38分 (方法8B).
【０４１８】
段階3: 3-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)-4-メトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオンを0.5mlのエタノール(0.5mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(4.70mg、0.118mmol)を、それに続いて水(0.500mL)を添加した。懸濁液を90℃で2時間撹拌した。生じる混合物を後処理せずに分取用HPLCにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、フィルムとして標題生成物(3mg、10.97%)を得た。LCMS: m/e 698.6 (M+H)+, 2.07分 (方法8B). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 4.77 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 10H), 3.03 - 2.78 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.91 - 0.95 (m, 20H).
【０４１９】
[実施例56]
2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)チアゾール-5-カルボン酸の調製
【０４２０】
【化１１３】
2019519571.tif 000138
【０４２１】
段階1:  エチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)チアゾール-5-カルボキシレートの調製。
再封可能な小チューブ内で、DMF(2mL)中に、(4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-8a-カルバルデヒド(40mg、0.094mmol)を含む溶液に、エチル2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(222mg、0.940mmol)記載量の1/3及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(450μL、0.094mmol)記載量の1/2を添加した。溶液を-78℃に冷却し、それに続いて30ミクロンHgに排気した後に窒素でパージした。チューブを密封し、115℃に16時間温めた。臭化物の追加の1/3及び塩基の1/2を添加し、チューブを密封し、125℃での油浴に24時間戻した。臭化物の残りの1/3を添加し、反応を130℃で2日間進行させた。溶媒を40℃で減圧下で除去し、残渣を0〜20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配及びシリカゲルカートリッジ25gを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡いガラス状固形物として標題生成物(0.006g、0.010mmol、11%)を得た。LCMS: m/e 581.5 (M+H)+, 6.76分 (方法12B).
【０４２２】
段階2:  エチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)チアゾール-5-カルボキシレートの調製。
DCE(2mL)中に、エチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-ホルミル-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(3.5mg、6.03)を含む溶液に、酢酸(2当量)及び4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(2当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を7mLのsat.重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜8%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を、それに続いて、0.5〜6%メタノール/ジクロロメタンの勾配を使用する、ピペットカラムにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。LCMS: m/e 757.7 (M+H)+, 2.52分 (方法10B).
【０４２３】
段階3:  ジオキサン(1mL)中に、エチル2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(151μg、0.002mmol)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(0.2mL、0.200mmol)を添加した。混合物を70℃に3時間温め、次いで溶媒を除去した。残った固形物をろ過によって収集し、水で洗浄して、白色固形物として、2-((4aR,6aR,6bR,8aS,11R,11aR,11bR,13aR,13bR)-8a-(((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)-4,4,6a,6b,13b-ペンタメチル-11-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[2,1-f]イソキノリン-3(2H,4H,13bH)-イル)チアゾール-5-カルボン酸(1.0mg、1.372μmol、69%)を得た。LCMS: m/e 729.6 (M+H)+, 2.09分 (方法10B).
【０４２４】
実施例に関する生物学的データ
・「μM」とはマイクロモル濃度を意味し、
・「mL」とはミリリットルを意味し、
・「μl」とはマイクロリットルを意味し、
・「mg」とはミリグラムを意味し、
・「μg」とはマイクログラムを意味する。
【０４２５】
表1に報告の結果を得るために使用した物質及び実験手順を下に記載する。
【０４２６】
HIV細胞培養アッセイ  - MT-2細胞及び293T細胞は、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。MT-2細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎児血清、100μg/mlのペニシリンG及び最大100単位/mlのストレプトマイシンを補ったRPMI1640培地中で増殖させた。293T細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG及び100μg/mlのストレプトマイシンを補ったDMEM培地中で増殖させた。NL4-3のプロウイルスDNAクローンは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。NL4-3由来のnef遺伝子のセクションをウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子に置き換えた組換えNL4-3ウイルスを参照ウイルスとして使用した。さらに、残基Gag P373をP373Sに変換した。簡潔に述べると、組換えウイルスを、NL4-3の変化したプロウイルスクローンをトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)製のLipofectAMINE PLUSを使用して293T細胞で、製造業者の指示書に従って行った。ウイルスを、マーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を使用してMT-2細胞において力価測定した。ルシフェラーゼについては、Promega(Madison、WI)製のDual Luciferaseキットを使用して、製造業者のプロトコールに修正を加えて、定量した。希釈した受動溶解溶液を、再懸濁したLuciferase Assay Reagent及び再懸濁したStop & Glo Substrate(2:1:1比)と予め混合した。50μLの混合物をアッセイプレート上の各吸引型ウエルに添加し、ルシフェラーゼ活性をWallac TriLux(Perkin-Elmer)で直ちに測定した。組換えウイルスに対する阻害剤の抗ウイルス活性を、阻害剤の連続希釈の存在下でNLRluc組換え体を用いて4〜5日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって定量した。化合物のEC50データを表1に示す。
【０４２７】
【表２】
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【０４２８】
本開示は、上記の例示的な実施例に限定されないこと、及び、上記実施例よりも添付の特許請求の範囲を参照して、本実施例は、全ての点で、例示的であり限定的ではないと考えられるべきである。したがって、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内に入る全ての変更が、包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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