(57)【要約】  本発明は、一般式(I)の化合物:  【化１】2019516720.tif 000218(式中: R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びYは、本明細書に定義されている通りである)に関する。該化合物は、肝疾患などの疾病の治療において有用である合成胆汁酸の合成における中間体である。【選択図】なし
2019516720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１】
2019516720.tif 000206
(式中:
【化２】
2019516720.tif 000207
は、炭素-炭素単結合又は二重結合であり;
R1は、ハロ、OR7a、及びNR7aR7bから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
ここで、R7a及びR7bの各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択されるか;
又はR1は、R2と一緒に、エポキシド基を形成し;
R2は、=OもしくはOHもしくは保護されたOHであるか、又はR2は、R1と一緒に、エポキシド基を形成し;
R3は、H、ハロ、又はOHもしくは保護されたOHであり;
【化３】
2019516720.tif 000208
が、炭素-炭素二重結合であるとき、Yは、結合、又は1〜20個の炭素原子を有し、かつ1以上の基R13で任意に置換された、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンリンカー基であり;
【化４】
2019516720.tif 000209
が、炭素-炭素単結合であるとき、Yは、結合、又は1〜20個の炭素原子を有し、かつ1以上の基R13で任意に置換されたアルキレンリンカー基であり;
各々のR13は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基であり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素、又は
b.そのいずれかが、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;又は
c.そのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
各々のR19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、並びにそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から独立に選択され;又は
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
R5は、H又はOH又は保護されたOH基であり;
R6は、=Oである)。
【請求項２】
一般式(IA)の化合物:
【化５】
2019516720.tif 000210
(式中、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
であるか;或いは一般式(I)の化合物が、一般式(IB)の化合物:
【化６】
2019516720.tif 000211
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
もしくは
一般式(IC)の化合物:
【化７】
2019516720.tif 000212
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
もしくは
一般式(ID)の化合物:
【化８】
2019516720.tif 000213
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
もしくは
一般式(IE)の化合物:
【化９】
2019516720.tif 000214
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
である、請求項1記載の化合物、又はこれらのいずれかの塩もしくは同位体変種。
【請求項３】
R1がエチルである、請求項1又は請求項2記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、一般式(IA)又は(IB)の化合物であり、Yが、結合、非置換C1-3アルキレン基、OHで置換されたC1-3アルキレン基、又はC1-3アルケニレン基である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、一般式(IC)、(ID)、又は(IE)の化合物であり、Yが、結合、又は1〜3個の炭素原子を有し、かつ1個もしくは2個のOH基で任意に置換されたアルキレン基である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R4部分に存在するとき、各々のR10及びR11が、独立に:
a.水素、又は
b.そのいずれかが上記のような1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが上記のような1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R4が、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基が、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;又は
R4がNR10R11であるとき、R10がHもしくはC1-4アルキルであり得、R11が、5〜10員ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールであり得る、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R2、R3、及びR5のうちの1つ又は複数が保護されたOH基であるとき、該保護されたOH基が、
i. OC(O)R14(ここで、R14は、基R10である);又は
ii. OSi(R16)3、
を含み、ここで:
存在するとき、R10、R11、及びR16のうちの1つ又は複数が:
a.ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、又はそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基で任意に置換された、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基;(ここで、R19は、請求項1において定義されている通りである);或いは
b. C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、又はN(R19)2で任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基;(ここで、R19は、請求項1において定義されている通りである)
である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
存在するとき、R19が、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又は1以上のフルオロ、クロロ、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチル基で任意に置換されたフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R4が、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、アジド、カルボン酸模倣基、もしくはCH(BR10R11)2であるか、Y及びR4が一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R10及びR11が、請求項1において定義されている通りであり;かつ
該カルボン酸模倣基が、テトラゾール、-C(O)NHSO2R30、及び-NHC(O)NHSO2R30から選択され;ここで、R30が、H、C1-6アルキル、又はベンジルである、
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R4が、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、もしくはアジドであり;
ここで、R10が、H、或いはハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、又はそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、又はC2-10アルキニルであるか;(ここで、R19は、請求項1において定義されている通りである);或いは
R4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基が、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状アセタール基を形成し得るか;或いは
R4がNR10R11であるとき、R10がH又はC1-4アルキルであり、R11が5〜10員ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールであるか;或いは
R4がテトラゾールである、
請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R4が:
Cl、Br、CN、C(O)H、CH(OR10)2、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、CH[C(O)OR10]2、又はテトラゾールであり;ここで、R10が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソ-ブチル、又はt-ブチル
である、
請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R4がアジドである、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、-NH-テトラゾール、-C(O)NHSO2R30、及び-NHC(O)NHSO2R30であり;ここで、R30が、請求項8において定義されている通りである、請求項8記載の化合物。
【請求項１３】
以下のもの:
(6α,7α,20S)-20-(1-ブロモメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸;
(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル;
(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル;
(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラノ-24-ニトリル;
(5β,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラノ-24-ニトリル;
(3α,5β,6β)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラノ-24-ニトリル;
(6α,7α,20R)-20-(1-シアノメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-4-プレグネン-3-オン;
(5β,6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン;
(5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナ-3-オン;
(6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(5β,6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン;
(5β,6β,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン;
(5β,6α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン;
である、請求項1記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
以下のこと:
i.請求項2において定義されているような一般式(ID)の化合物をエピマー化して、請求項2において定義されているような一般式(IE)の化合物を得ること(ここで、該エピマー化反応は、該一般式(ID)の化合物を塩基で処理することを含む);又は
ii.請求項2において定義されているような一般式(IC)の化合物を酸化して、請求項2において定義されているような一般式(ID)の化合物を得ること;又は
iii.請求項2において定義されているような一般式(IB)の化合物を接触水素化により還元して、請求項2において定義されているような一般式(IC)の化合物を得ること;又は
iv.請求項3において定義されているような一般式(IA)の化合物をアルキル化して、請求項2において定義されているような一般式(IB)の化合物を得ること(ここで、該アルキル化は、有機金属試薬による選択的アルキル化である);又は
v.一般式(II)の化合物:
【化１０】
2019516720.tif 000215
(式中、R3、R4、R5、及びYは、一般式(I)において定義されている通りである);
をエポキシ化して、請求項2において定義されているような一般式(IA)の化合物を得ること;又は
vi.側鎖が、カルボン酸、エステル、OH、もしくは保護されたOH基を含む、一般式(I)の化合物の類似体を、該カルボン酸、エステル、OH、もしくは保護されたOHを請求項1において定義されているような基R4に変換することにより、一般式(I)の化合物に変換すること
を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の調製方法。
【請求項１５】
一般式(XXI)の化合物:
【化１１】
2019516720.tif 000216
(式中、R1及びYは、一般式(I)において定義されている通りであり;
R3aは、H、ハロ、又はOHであり;
R4aは、C(O)OR10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10、又はOSO2R10であり;かつ
R5aは、H又はOHである);
の調製方法であって、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を、請求項1において定義されているような側鎖置換基-R4を上で定義されているような基R4aに変換する工程を含む方法によって、一般式(XXI)の化合物に変換することを含み;かつ
ここで、該方法が:
i.請求項2において定義されているような一般式(IA)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;かつ
この類似体をさらに、請求項14に記載の方法によって、請求項2において定義されているような一般式(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物の類似体に変換し;かつ
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
ii.請求項2において定義されているような一般式(IB)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;かつ
この類似体をさらに、請求項14に記載の方法によって、請求項2において定義されているような一般式(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物の類似体に変換し;かつ
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
iii.請求項2において定義されているような一般式(IC)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;かつ
この類似体をさらに、請求項14に記載の方法によって、請求項2において定義されているような一般式(ID)及び(IE)の化合物の類似体に変換し;かつ
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
iv.請求項2において定義されているような一般式(ID)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;かつ
この類似体を、請求項14に記載の方法によって、請求項2において定義されているような一般式(IE)の化合物の類似体に変換し;かつ
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
v.請求項2において定義されているような一般式(IE)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
vi.請求項2において定義されているような一般式(IE)の化合物を、一般式(IF)の化合物:
【化１２】
2019516720.tif 000217
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
に変換し;かつ
該式(IF)の化合物を、該側鎖置換基R4を上で定義されているような置換基R4aに変換することにより、一般式(XXI)の化合物に変換し;かつ
該一般式(I)の化合物のR3及び/又はR5がOH保護基であるとき、該保護基を除去して、R3a及び/又はR5aがOHである一般式(XXI)の化合物を生じさせること
のいずれかを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する胆汁酸誘導体の合成における中間体である化合物に関する。特に、本発明は、オベチコール酸及びその類似体の合成における中間体に関する。さらに、本発明は、これらの中間体を合成する方法並びに本発明の化合物からオベチコール酸及びオベチコール酸類似体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆汁酸は、哺乳動物の胆汁中に見出されるステロイド酸であり、その全てがヒトで見出される、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、及びデオキシコール酸などの化合物を含む。多くの胆汁酸は、ヒトを含む哺乳動物の肝臓及び腸で発現されるファルネソイドX受容体(FXR)の天然リガンドである。
【０００３】
胆汁酸はステロイドの誘導体であり、同じ方法で付番される。以下は、ステロイドの一般的な付番体系及びケノデオキシコール酸中の炭素原子の付番を示している。
【化１】
2019516720.tif 000003
【０００４】
FXRのアゴニストは、原発性胆汁性肝硬変及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む胆汁鬱滞性肝障害の治療において有用であることが分かっている(Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2012, 130, 147-158のJonkerらによる総説を参照されたい)。
【０００５】
もともとはクマの胆嚢から単離された胆汁酸であるウルソデオキシコール酸(UDCA)は、現在、胆汁鬱滞性肝障害の治療において使用されているが、これは、FXRでは不活性であるように思われる。
【０００６】
FXRでのその作用だけでなく、胆汁酸及びその誘導体は、Gタンパク質共役受容体TGR5のモジュレーターでもある。これは、ロドプシン様スーパーファミリーのGタンパク質共役受容体のメンバーであり、FXRの役割を補完する胆汁酸シグナル伝達ネットワークにおいて重要な役割を有する。
【０００７】
胆汁鬱滞性肝障害の治療におけるFXR及びTGR5アゴニストの重要性のために、これらの受容体でアゴニスト活性を有する新しい化合物を開発する試みがなされてきた。1つの特に活性のある化合物は、FXRとTGR5の両方の強力なアゴニストであるオベチコール酸である。オベチコール酸は、WO 02/072598号及びEP1568706号に記載されており、これらはどちらも、コール酸から誘導される7-ケトリトコール酸からのオベチコール酸の調製方法を記載している。オベチコール酸及びその誘導体のさらなる産生方法は、WO 2006/122977号、US 2009/0062256号、及びWO 2013/192097号に記載されており、これらの方法も全て、7-ケトリトコール酸から出発する。
【０００８】
オベチコール酸の産生方法に関する特許公開の数から、この化合物を合成するのは決して簡単ではないことは明白であり、実際、現在使用されている方法は、コール酸から出発して、12工程あり、かつ全収率が低い。
【０００９】
この方法の効率の悪さとコストの高さに加えて、出発材料のコストと入手可能性にも問題がある。オベチコール酸の産生のための現在の出発材料であるコール酸は、ウシ及び他の動物の食肉処理によって通常得られる天然胆汁酸である。これは、コール酸及び他の胆汁酸の入手可能性が食肉処理に利用できるウシの数によって制限されることを意味する。胆汁鬱滞性肝疾患の発生は世界的に増加しているので、オベチコール酸などの合成胆汁酸に対する需要も増加する可能性があり、天然由来の胆汁酸の供給が需要を満たすのに十分であり続けるかどうかは疑問である。
【００１０】
さらに、動物に由来する出発材料の使用は、ウイルス又はプリオンなどの感染性因子による材料の汚染の可能性があり、これを防ぐ対策が講じられなければ、作業員にとって危険である可能性があるだけでなく、最終生成物が汚染される可能性もあり得ることを意味する。
【００１１】
胆汁鬱滞性肝疾患を有する一部の患者は、ウルソデオキシコール酸で治療することができるが、これも天然胆汁酸であり、入手可能性の制限とコストの高さという同じ問題に直面する。
【００１２】
出発材料としての胆汁酸の使用に付随する問題を解決しようとして、本発明者らは、植物ステロールを出発材料として使用する、オベチコール酸などの合成胆汁酸誘導体の合成方法を考案した。
【００１３】
本発明者らは、新規の中間体を経由して進行し、かつ現在の方法よりも顕著に高い収率で最終生成物をもたらす合成胆汁酸の産生方法を開発した。この方法はフレキシブルであり、動物、真菌、及び植物ステロールを含む、種々の異なる出発材料を使用することができる。
【００１４】
出発材料として使用することができる好適な動物ステロールとしては、デオキシコール酸、コール酸が挙げられ、一方、真菌ステロールとしては、エルゴステロールが挙げられる。
【００１５】
植物ステロールは、胆汁酸よりも著しく低い価格で広く入手可能であり、実際、他の方法の廃棄物であることが多い。出発材料として使用することができる好適な植物ステロール及び植物ステロール誘導体としては、3-ケト-ビス-ノルコレノール(別名、20-ヒドロキシメチルプレグナ-4-エン-3-オン)、アンドロステンジオン、アンドロスタジエンジオン、ジヒドロエピアンドロステロン、スチグマステロール、ブラシカステロール、カンペステロール、及びβ-シトステロールが挙げられる。
【００１６】
本発明者らの特許出願第PCT/GB2015/053516号(WO2016/079517号)、PCT/GB2015/053517号(WO2016/079518号)、PCT/GB2015/053518号(WO2016/079519号)、及びPCT/GB2015/053519号(WO2016/079520号)は、該方法における中間体、並びに該中間体を調製する方法及びそれらを所望の生成物に変換する方法に関する。本出願は、WO2016/079517号、WO2016/079518号、WO2016/079519号、及びWO2016/079520号に記載されている化合物の類似体であるさらなる化合物に関する。
【発明の概要】
【００１７】
本発明において、一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種が提供される:
【化２】
2019516720.tif 000004
(式中:
【化３】
2019516720.tif 000005
は、炭素-炭素単結合又は二重結合であり;
R1は、ハロ、OR7a、及びNR7aR7bから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
ここで、R7a及びR7bの各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択されるか;
又はR1及びR2は一緒に、エポキシド基を形成し;
R2は、=OもしくはOHもしくは保護されたOHであるか、又はR2及びR1は一緒に、エポキシド基を形成し;
R3は、H、ハロ、又はOHもしくは保護されたOHであり;
【化４】
2019516720.tif 000006
が、炭素-炭素二重結合であるとき、Yは、結合、又は1〜20個の炭素原子を有し、かつ1以上の基R13で任意に置換された、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンリンカー基であり;
【化５】
2019516720.tif 000007
が、炭素-炭素単結合であるとき、Yは、結合、又は1〜20個の炭素原子を有し、かつ1以上の基R13で任意に置換されたアルキレンリンカー基であり;
各々のR13は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基であり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素、又は
b.そのいずれかが、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;又は
c.そのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;又は
e. R4が、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
各々のR19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、並びにそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から独立に選択され;又は
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
R5は、H又はOH又は保護されたOH基であり;
R6は、=Oである)。
【００１８】
一般式(I)の化合物は、医薬活性化合物、例えば、オベチコール酸及びその誘導体の合成における中間体である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において、明確な言語又は必要な示唆のために、文脈上、別途必要とされる場合を除き、「含む(comprises)」という語、又は「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などのバリエーションは、包括的な意味で、すなわち、本発明の様々な実施態様において、明記された特徴の存在を特定するために使用されるが、さらなる特徴の存在又は追加を除外するためには使用されない。
【００２０】
本明細書に引用される、限定されないが、特許及び特許出願を含む、刊行物は全て、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に記載されているかのように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的かつ個別的に示されるように、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００２１】
本出願において、「C1-20」アルキルという用語は、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐状の完全飽和炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、及びt-ブチルを包含する。他のアルキル基、例えば、C1-12アルキル、C1-10アルキル、C1-6アルキル、又はC1-3アルキルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００２２】
「ヘテロ環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、3〜10個の環原子並びにN、O、S、及びBから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、かつ1以上の=O部分で任意に置換されている非芳香族環状基を指す。ヘテロ環式基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン(例えば、1,3-ジオキソラン)、ジオキサン(例えば、1,3-ジオキサン)、及び環状チオエーテルが挙げられる。この用語は、二環式基及び架橋基、例えば、9-ボラビシクロ(3.3.1)ノナン(9-BBN)も含む。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を指す。
【００２４】
「C1-6ハロアルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有し、かつペルハロ置換まで1以上のハロ原子で置換されている、上で定義されているような直鎖又は分岐状アルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び1,1-ジフルオロエチルが挙げられる。
【００２５】
「C2-20アルケニル」という用語は、2〜20個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。例としては、エテニル、プロパ-1-エニル、ヘキサ-2-エニルなどが挙げられる。他のアルケニル基、例えば、C2-12アルケニル、C2-10アルケニル、C2-8アルケニル、C2-6アルケニル、C2-5アルケニル、C2-4アルケニル、又はC2-3アルケニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００２６】
「C2-20アルキニル」という用語は、2〜20個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。例としては、エチニル、プロパ-1-イニル、ヘキサ-2-イニルなどが挙げられる。他のアルキニル基、例えば、C2-12アルキニル、C2-10アルキニル、C2-8アルキニル、C2-6アルキニル、C2-5アルキニル、C2-4アルキニル、又はC2-3アルキニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分岐状の完全飽和炭化水素鎖を指す。好適には、アルキレンは、C1-20アルキエン(alkyene)、C1-12アルキレン、C1-10アルキレン、C1-8アルキレン、C1-6アルキレン、C1-5アルキレン、C1-4アルキレン、C1-3アルキレン、又はC1-2アルキレンである。アルキレン基の例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、及び-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられる。
【００２８】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。好適には、アルケニレンは、C2-20アルケニレン、C2-12アルケニレン、C2-10アルケニレン、C2-8アルケニレン、C2-6アルケニレン、C2-5アルケニレン、C2-4アルケニレン、又はC2-3アルケニレンである。アルケニレン基の例としては、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2CH=C(CH3)-、及び-CH2CH=C(CH2CH3)-が挙げられる。
【００２９】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。好適には、アルキニレンは、C2-20アルキニレン、C2-12アルキニレン、C2-10アルキニレン、C2-8アルキニレン、C2-6アルキニレン、C2-5アルキニレン、C2-4アルキニレン、又はC2-3アルキニレンである。アルキニレン基の例としては、-C≡C-、-CH2C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2C≡C-CH2CH2-が挙げられる。
【００３０】
「アリール」及び「芳香族」という用語は、6〜14個の環炭素原子(別途規定されない限り)を有し、かつ最大3個の環を含有する、芳香族の性質を有する環状基を指す。アリール基が複数の環を含有する場合、全ての環が芳香性でなければならないわけではない。例としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセニル、並びに部分飽和系、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びインデニルが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、そのうちの少なくとも1個がN、O、及びSから選択されるヘテロ原子である5〜14個の環原子(別途規定されない限り)を有し、かつ最大3個の環を含有する、芳香族の性質を有する環状基を指す。ヘテロアリール基が複数の環を有する場合、全ての環が芳香性でなければならないわけではない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、及びインドレンが挙げられる。
【００３２】
「同位体変種」という用語は、1以上の原子が天然に最も一般的に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換えられているか、又は天然にはあまり一般的に見られない原子質量もしくは質量数を有する原子の割合が増加しているという事実を別にすれば、式(I)に記載されているものと同一である同位体標識化合物を指す(後者の概念は「同位体濃縮」と呼ばれる)。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、天然の又は非天然の同位体であることができる、2H(ジュウテリウム)、3H、11C、13C、14C、18F、123I、又は125Iが挙げられる。
【００３３】
ポリエチレングリコール(PEG)は、線状の形態で、一般式H-[O-CH2-CH2]n-OHを有する、ポリエーテル化合物である。ポリエチレングリコール残基とは、末端Hが、PEGを分子の残りの部分に連結する結合に置き換えられている、PEGである。
超分岐型及び樹状型を含む分岐型も企図されており、これらは当技術分野で一般に公知である。通常、分岐状ポリマーは、中心枝コア部分、及び中心枝コアに連結された複数の線状ポリマー鎖を有する。PEGは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、ペンタエリスリトール、及びソルビトールなどの様々なポリオールへのエチレンオキシドの付加によって調製することができる分岐形態で一般に使用される。中心枝部分は、リジンなどのいくつかのアミノ酸に由来することもできる。分岐状ポリ(エチレングリコール)は、一般形で、R(-PEG-OH)m(式中、Rは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、又はペンタエリスリトールなどのコア部分に由来し、mはアームの数を表す)と表すことができる。マルチアーム型PEG分子、例えば、US 5,932,462号; US 5,643,575号; US 5,229,490号; US 4,289,872号; US 2003/0143596号; WO 96/21469号;及びWO 93/21259号に記載されているものも使用することができる。
【００３４】
PEGポリマーは、例えば、600〜2,000,000Da、60,000〜2,000,000Da、40,000〜2,000,000Da、400,000〜1,600,000Da、800〜1,200,000Da、600〜40,000Da、600〜20,000Da、4,000〜16,000Da、又は8,000〜12,000Daの平均分子量を有し得る。
【００３５】
「保護されたOH」という用語は、任意の好適な保護基で保護されたOH基に関する。
【００３６】
好適な保護基は、例えば、R2及び/又はR3及び/又はR5が保護されたOH基であるとき、R2及び/又はR3及び/又はR5及び/又はR6が、独立に、基OC(O)R14(ここで、R14は、上で定義されているような基R10である)であり得るようなエステルを含む。
【００３７】
シリルエーテルも好適であり、この場合、R2及び/又はR3及び/又はR5は、独立に、基OSi(R16)3であり得、ここで、各々のR16は、独立に:
a.ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2、そのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;又は
b. C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換された6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
各々のR19は、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから独立に選択される。
【００３８】
シリルエーテルは、R2位置でのOHの保護に特に好適である(J. Med. Chem., 2014, 57, 937-954)。この場合、各々のR16が独立にC1-6アルキルであることが特に好適である。シリル保護されたOH基R2の例は、t-ブチルジメチルシリルオキシである。
【００３９】
OHの他の好適な保護基は当業者に周知である(Wuts, PGM及びGreene, TWの文献(2006)、「Greeneの有機合成における保護基(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)」、第4版、John Wiley & Sons社、Hoboken, NJ, USAを参照)。
【００４０】
塩基性条件下で安定である保護基への言及は、この保護基が塩基による処理によって除去することができないことを意味する。
【００４１】
一般式(I)の化合物の適切な塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、及び他の金属塩などの塩基付加塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、並びにPaulekuhnらの文献、J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672にまとめられている及び/又は当業者に公知の他の周知の塩基付加塩が挙げられる。
【００４２】
「カルボン酸模倣基」という用語は、テトラゾール、-SO2-NHR30、C(O)NH-SO2R30、NHC(O)NH-SO2R30を含む、既知のカルボン酸等量式に関するものであり;
ここで、R30は、H、例えば、C1-4アルキル、ハロ、OH、O(C1-4アルキル)、SO2(C1-4アルキル)、SO2-フェニル、又はSO2-トリルで任意に置換された、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又はアリール(例えば、フェニル)である。テトラゾール基は、テトラゾール-5-イル及びテトラゾール-1-イルを含み、例えば、C1-4アルキル、ハロ、OH、O(C1-4アルキル)、SO2(C1-4アルキル)、SO2-フェニル、又はSO2-トリルで任意に置換されている。
【００４３】
そのようなカルボン酸模倣基は当技術分野で周知であり、例えば、「医薬品化学(On Medicinal Chemistry)」; M Stocks、L Alcaraz、E Griffenの文献; Pub: Sci-ink Ltd(2007年4月)で考察されている。
【００４４】
特に好適なカルボン酸模倣基としては、テトラゾール、C(O)NH-SO2R30、及びNHC(O)NH-SO2R30が挙げられ、テトラゾールが特に好適である。
【００４５】
いくつかの場合、一般式(I)の化合物は、一般式(IA)の化合物:
【化６】
2019516720.tif 000008
(式中、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
である。
【００４６】
他の場合、一般式(I)の化合物は、一般式(IB)の化合物:
【化７】
2019516720.tif 000009
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
である。
【００４７】
或いは、一般式(I)の化合物は、一般式(IC)の化合物:
【化８】
2019516720.tif 000010
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
であり得る。
【００４８】
一般式(I)の化合物は、一般式(ID)の化合物:
【化９】
2019516720.tif 000011
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
であり得る。
【００４９】
一般式(I)の化合物は、一般式(IE)の化合物:
【化１０】
2019516720.tif 000012
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
であり得る。
【００５０】
一般式(I)の化合物は、一般式(IF)の化合物:
【化１１】
2019516720.tif 000013
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
に変換することができる。
【００５１】
一般式(IF)の化合物は、側鎖が上で定義されているような置換基R4を有するオベチコール酸の類似体である。
【００５２】
いくつかの好適な一般式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において:
R1は、ハロ、OR7a、又はNR7aR7bから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
ここで、R7a及びR7bの各々は、H又はC1-4アルキルから独立に選択される。
【００５３】
より好適な一般式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において、R1は、ハロ、OR7a、又はNR7aR7bから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり得、ここで、R7a及びR7bは、各々独立に、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルである。
【００５４】
より好適には、R1は、非置換C1-4アルキルである。
【００５５】
特に好適な化合物において、R1はエチルである。
【００５６】
いくつかの一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)の化合物において、Yは結合である。
【００５７】
いくつかの一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)の化合物において、Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
【００５８】
他の一般式(I)の化合物、特に、式(IA)及び(IB)の化合物において、Yは、1〜15個の炭素原子、より好適には、1〜12個、1〜10個、又は1〜8個の炭素原子を有し、かつ上で定義されているような1以上の基R13で任意に置換されたアルキレン又はアルケニレンリンカー基である。通常、各々のR13は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;ここで、R8及びR9の各々は、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルから独立に選択される。
【００５９】
一般式(I)のいくつかのより好適な化合物、特に、式(IA)及び(IB)の化合物において、Yは、結合、又は1〜15個の炭素原子、より好適には、1〜12個、1〜10個、もしくは1〜8個の炭素原子を有する非置換アルキレンもしくはアルケニレンリンカーである。
【００６０】
一般式(I)の他のより好適な化合物、特に、式(IA)及び(IB)の化合物において、Yは、結合、非置換C1-3アルキレン基、OHで置換されたC1-3アルキレン基、又はC1-3アルケニレン基である。例えば、Yは、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-、とりわけ、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-であり得る。
【００６１】
一般式(I)の他の好適な化合物、特に、一般式(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において、Yは、1〜15個の炭素原子、より好適には、1〜12個、1〜10個、又は1〜8個の炭素原子を有し、かつ上で定義されているような1以上の基R13で任意に置換されているアルキレンリンカー基である。通常、各々のR13は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;ここで、R8及びR9の各々は、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルから独立に選択される。
【００６２】
一般式(I)のいくつかのより好適な化合物、特に、一般式(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において、Yは、結合、又は1〜15個の炭素原子、より好適には、1〜12個、1〜10個、もしくは1〜8個の炭素原子を有する非置換アルキレンリンカーである。
【００６３】
一般式(I)の他のより好適な化合物、特に、式(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において、Yは、結合、又は1〜3個の炭素原子を有し、かつ1個もしくは2個のR13基(ここで、R13は、好適には、OHである)で任意に置換されているアルキレン基であり、例えば、Yは、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(OH)-CH2-、とりわけ、-CH2-又は-CH2-CH2-である。
【００６４】
一般式(I)のいくつかの好適な化合物において、Yは、1〜15個の炭素原子、より好適には、1〜12個、1〜10個、又は1〜8個の炭素原子を有し、かつOH基で置換されたアルキレンリンカーである。この場合、OH基は、リンカーYが基Y4-CH(OH)-CH2-(ここで、Y4は、Yについて定義されている通りであるが、炭素原子2個だけ短い)となるように、単一のCH2基によってR4部分から隔てられていてもよい。例えば、Yは、-CH(OH)-CH2-であり得る。
【００６５】
このYリンカーは、R4がCNであるか、又はR4がCH(OR10)(OR11)であるとき、特に好適であり、ここで、R10及びR11は、上で定義されている通りであるが、特に、ここで、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状アセタール基、例えば、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン環を形成する。
【００６６】
一般式(I)のいくつかの好適な化合物において、R3はHである。
【００６７】
一般式(I)の他の好適な化合物において、R3はOHである。
【００６８】
一般式(I)のさらに他の好適な化合物において、R3は保護されたOH基である。R3が保護されたOH基であるとき、それは、塩基による処理によって保護されたOH基がOHに変換されるように、塩基性環境で安定ではない保護されたOH基であり得る。そのような基の例は当技術分野で周知であり、上で定義されているような基OC(O)R14を含み、ここで、R14は、一般式(I)について上で定義されているような基R10である。
【００６９】
一般式(I)の化合物において、R3が水素以外のものであるとき、それは、好適には、「上向きの」位置にある、すなわち、β立体配置にある。
【００７０】
特に好適なR14基は、R10について下で定義されている通りである。
【００７１】
或いは、R3は、塩基性環境で安定である保護されたOH基であり得る。そのような基の例としては、OSi(R16)3が挙げられ、ここで、各々のR16は、独立に:
a.ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2、又はそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、又はC2-20アルキニル;或いは
b.そのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、又はN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリール又は5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
各々のR19は、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから独立に選択される。
【００７２】
好適には、各々のR16は:
a.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基
から独立に選択される。
【００７３】
より好適には、各々のR16は:
a.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6〜10員アリール基
から独立に選択される。
【００７４】
さらにより好適には、各々のR16は、そのどちらかが上記のように任意に置換されているC1-10アルキル又はフェニルから独立に選択される。OSi(R16)3の例としては、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリ-イソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルヘキシルシリル(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSが挙げられる。
【００７５】
一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールである。
【００７６】
R4部分に存在するとき、好適には、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素、又は
b.そのいずれかが上記のような1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが上記のような1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得る。
【００７７】
より好適には、各々のR10及びR11は、独立に、
a.水素、又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル、又は
c.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6〜10員アリール基;
であるか、或いは
e. R4がNR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している窒素と一緒に組み合わさって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し、又はR4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、環状アセタール、特に、1,3-ジオキサンもしくは1,3-ジオキソラン環を形成し;又はR4がBR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合しているホウ素と一緒に組み合わさって、架橋ホウ素含有環、例えば、9-BBNを形成する。
【００７８】
さらに、R4がNR10R11であるとき、R10は、HもしくはC1-4アルキルであり得、R11は、5〜10員ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールであり得る。
【００７９】
アルキル、アルケニル、及びアルキニルR10及びR11基並びにアルキル、アルケニル、及びアルキニルR16基の好適な置換基としては、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、及びそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、又はN(R19)2で任意に置換されている6〜10員アリール又は5〜14員ヘテロアリール基が挙げられ;ここで、R19は、上で定義されている通りである。
【００８０】
これらのR10、R11、及びR16基のより好適な置換基としては、ハロ、OR19、C(O)OR19、N(R19)2、SO3R19、OSO3R19、及び上記のように任意に置換された、より好適には、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、C(O)OH、SO2OH、-NH(C1-4アルキル)、又は-N(C1-4アルキル)2;例えば、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)OH、SO2OH、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノで任意に置換された6〜10員アリール基が挙げられる。
【００８１】
アリール及びヘテロアリールR10、R11、及びR16基の好適な置換基としては、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、又はN(R19)2が挙げられる。
【００８２】
これらのR10、R11、及びR16基のより好適な置換基としては、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、OR19、又はN(R19)2;特に、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、又は-N(C1-4アルキル)2が挙げられる。
【００８３】
アリール及びヘテロアリールR10、R11、及びR16基の置換基の具体的な例としては、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノが挙げられる。
【００８４】
上に示されているように、各々のR19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、1以上のハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキル置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から独立に選択される。
【００８５】
好適には、R19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又は1以上のハロ、C1-4アルキル、もしくはC1-4ハロアルキル置換基で任意に置換された6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基である。
【００８６】
より好適には、R19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又は1以上のハロ、C1-4アルキル、もしくはC1-4ハロアルキル置換基で任意に置換されたフェニルである。
【００８７】
R19の具体的な例としては、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又は1以上のフルオロ、クロロ、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチル基で任意に置換されたフェニルが挙げられる。
【００８８】
好適には、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、アジド、カルボン酸模倣基、もしくはCH(BR10R11)2であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成し、ここで、R10及びR11は、上記の通りである。
【００８９】
他の好適な化合物において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成し、ここで、R10及びR11は、上記の通りである。
【００９０】
より好適には、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11、アジド、もしくはカルボン酸模倣基であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R10及びR11は、上記の通りである。
【００９１】
R4がカルボン酸模倣基であるとき、それは、好適には、テトラゾール基である。他の好適なカルボン酸模倣基は当技術分野で公知であり、C(O)NH-SO2R30及びNHC(O)NH-SO2R30を含み、ここで、R30は、上で定義されている通りである。
【００９２】
他のより好適な化合物において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R10及びR11は、上記の通りである。
【００９３】
いくつかの特に好適な化合物において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はアジドであり;
ここで、R10及びR11は、上記の通りであるが、好適には、各々独立に、H又は上記のように任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニルであるか、或いはR4がNR10R11であるとき、R11は、好適には、ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールでもあり得るか;或いはR4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状アセタール基、特に、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン基を形成し得る。
【００９４】
他の特に好適な化合物において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、又はCH[C(O)OR10]2であり;
ここで、R10は、H又は上記のように任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニルであるか、或いはR4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状アセタール基、特に、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン基を形成し得る。
【００９５】
さらに他の特に好適な化合物において、R4は、カルボン酸模倣基、好適には、テトラゾールである。
【００９６】
いくつかの特に好適な化合物において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、又はCH[C(O)OR10]2であり;ここで、各々のR10及びR11は、独立に、HもしくはC1-4アルキルであるか、又はR10及びR11は、それらが結合している炭素原子及び酸素原子と一緒に、5員もしくは6員環状基を形成する。
【００９７】
R4基の例としては、Cl、Br、CN、C(O)H、CH(OR10)2、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、及びCH[C(O)OR10]2が挙げられ;ここで、R10は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソ-ブチル、又はt-ブチルである。
【００９８】
R4基の他の例としては、アジド及びテトラゾールが挙げられる。
【００９９】
R4基のまたさらなる例としては、-NH-テトラゾール、-C(O)NHSO2R30、及び-NHC(O)NHSO2R30が挙げられ;ここで、R30は、上で定義されている通りのもの、及び上で定義されているように置換されたテトラゾールである。
【０１００】
いくつかの好適な一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において、R5はHである。
【０１０１】
他の好適な一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において、R5はOHである。
【０１０２】
さらに他の好適な一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物において、R5は保護されたOH基である。
【０１０３】
R5が保護されたOH基であるとき、それは、塩基による処理によって保護されたOH基からOHに変換されるように、塩基性環境で安定でない基であり得る。そのような基の例は当技術分野で周知であり、上で定義されているような基OC(O)R14を含み、ここで、R14は、一般式(I)について上で定義されているような基R10である。特に好適なR14基は、R10について上で定義されている通りである。
【０１０４】
或いは、R5は、塩基性環境で安定である保護されたOH基であり得る。そのような基の例としては、OSi(R16)3が挙げられ、ここで、各々のR16は、上で定義されている通りである。
【０１０５】
特に好適なR16基は、上で定義されている通りである。
【０１０６】
具体的な一般式(I)の化合物の例としては、以下のもの:
(6α,7α,20S)-20-(1-ブロモメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸;
(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル;
(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル;
(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラノ-24-ニトリル;
(5β,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラノ-24-ニトリル;
(3α,5β,6β)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラノ-24-ニトリル;
(6α,7α,20R)-20-(1-シアノメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-4-プレグネン-3-オン;
(5β,6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン;
(5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナ-3-オン;
(6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(5β,6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン;
(5β,6β,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン;
(5β,6α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン;
又はこれらの塩が挙げられる。
【０１０７】
以下でより詳細に論じられているように、式(IF)の化合物は、オベチコール酸の類似体及び一般式(XXI)の類似化合物であり、そのような化合物の合成前駆体として使用することができる。
【０１０８】
一般式(IF)の化合物は、一般式(IE)の化合物から、好適な還元剤を用いて、一般式(IE)の化合物を還元すること、並びにR3及び/又はR5が保護されたOHである場合、保護基を任意に除去して、上で定義されているような一般式(IF)の化合物を生じさせる(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る)ことにより調製することができる。
【０１０９】
還元剤は、通常、溶媒、例えば、テトラヒドロフランと水の混合物中で使用することができる水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウムである。通常、この反応は、塩基性条件下で、例えば、強塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、及び約0〜110℃、より一般的には、60〜100℃の温度で実施される。
【０１１０】
一般式(IE)の化合物は、上で定義されているような一般式(ID)の化合物から、エピマー化によって調製することができる。
【０１１１】
エピマー化反応は、好適には、一般式(ID)の化合物を塩基で処理することを含む。一般式(ID)の化合物をアルコール溶媒に溶解させ、任意に水と混合し、塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又はナトリウムアルコキシドもしくはカリウムアルコキシド、通常、エトキシドと接触させることができる。
【０１１２】
一般式(ID)の化合物の化合物において、R3及び/又はR5が、保護されたOH、例えば、基OC(O)R14(ここで、R14は、上で定義されている通りであるが、とりわけ、C1-6アルキル又はフェニルである)である場合、これは、エピマー化工程の間に除去されて、R3及び/又はR5がOHである一般式(IE)の化合物を生じる。その後、塩基性条件で安定である他の保護されたOH基(例えば、基OSi(R16)3、ここで、各々のR16は、独立に、上で定義されている通りであるが、とりわけ、C1-6アルキル又はフェニルである)を除去して、R3及び/又はR5がOHである一般式(IE)の化合物を生じさせることができる。
【０１１３】
一般式(ID)の化合物は、任意の好適な方法を用いて、上で定義されているような一般式(IC)の化合物を酸化することにより調製することができる。
【０１１４】
1つの好適な方法は、デス・マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン)酸化であり、これは、塩素系溶媒、例えば、クロロホルム又はジクロロメタン中、約-5〜40℃、好適には、0〜30℃、例えば、15〜25℃の温度、好適には、室温で実施することができる。
【０１１５】
別の酸化方法は、例えば、酢酸によって提供される、酸性条件下で、次亜塩素酸塩、例えば、次亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化である。反応は、水性溶媒中で、及び0〜15℃の温度、より一般的には、約0〜10℃で実施することができる。
【０１１６】
他の酸化方法としては、重クロム酸ナトリウム、又はより一般的には、三酸化クロムを希硫酸中で用いるジョーンズ反応が挙げられる。この方法は、胆汁酸ヒドロキシル基から対応するケト誘導体へのクリーンな変換に関して信頼性が高いことが知られている(Bortoliniらの文献、J. Org. Chem., 2002, 67, 5802)。或いは、酸化を、TEMPO((2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)オキシ)又はその誘導体を用いて実施することができる。
【０１１７】
一般式(IC)の化合物は、上で定義されているような一般式(IB)の化合物から、還元によって調製することができる。
【０１１８】
反応は、水素化、通常、接触水素化であり得る。接触水素化のための好適な触媒としては、パラジウム/炭素、パラジウム/炭酸カルシウム、パラジウム/酸化アルミニウム、白金/パラジウム、又はラネーニッケル触媒が挙げられる。この反応は、有機溶媒中で実施することができ、該有機溶媒は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール;酢酸エチル;ピリジン;酢酸;シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、アセトニトリル(MeCN)、又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であることができる。有機溶媒は、アセトンもしくは水などの共溶媒と任意に混合することができ、及び/又はトリエチルアミンなどの塩基を添加することもできる。
【０１１９】
触媒及び溶媒の選択は、所要の一般式(IC)の生成物:
【化１２】
2019516720.tif 000014
と一般式(IG)のその異性体:
【化１３】
2019516720.tif 000015
の比に影響を及ぼす。
【０１２０】
それは、反応中間体から生成物への変換速度にも影響を及ぼす。
【０１２１】
より好適には、パラジウム/炭素又はパラジウム/炭酸カルシウム触媒が使用される。通常、触媒中、パラジウムは、マトリックス(ここで、マトリックスは、炭素、炭酸カルシウムなどである)の重量に対して5〜10重量％の量で存在する。
【０１２２】
反応に使用される特に好適な溶媒及び触媒には、パラジウム/炭酸カルシウム触媒を含むDMFとMeCNの混合物並びにパラジウム/炭素触媒を含むDMFが含まれた。
【０１２３】
式(IB)の化合物の水素化は、存在する場合、リンカーY中のアルケン結合も還元することになる。
【０１２４】
一般式(IB)の化合物は、上で定義されているような一般式(IA)の化合物から、有機金属試薬との選択的アルキル化によって調製することができる。
【０１２５】
好適な有機金属試薬としては、式(XXX)のアルキルリチウム化合物
R1-Li (XXX)
(式中、R1は、一般式(I)について定義されている通りである)
と銅(I)塩、特に、ハロゲン化銅(I)、例えば、ヨウ化銅(I)の反応によって形成されるギルマン試薬が挙げられる。
【０１２６】
この反応は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒、ジエチルエーテルなどの他のエーテル、又はこれらの混合物中で実施することができる。
【０１２７】
或いは、付加は、グリニャール試薬R1MgX(ここで、R1は、一般式(I)について定義されている通りであり、Xは、ハライド、例えば、臭化エチルマグネシウムである)を用いて実施することができ、反応は、好適には、亜鉛(II)塩、例えば、塩化亜鉛及び触媒量の銅(I)又は銅(II)塩もしくは錯体、例えば、塩化銅(I)、塩化銅(II)、又は銅(I)もしくは銅(II)アセチルアセトネート(acac)錯体の存在下で実施することができる。
【０１２８】
反応は、有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、THF、2-メチルTHF、メチル tert-ブチルエーテル(tBME)、又はジエチルエーテル中で実施することができる。驚くことに、反応温度は特に重要ではなく、ある場合には、反応を低温で、例えば、約-25〜0℃で実施することができるが、最大約55℃の高温で実施するのにも成功している。
【０１２９】
一般式(IA)の化合物は、式(II)の化合物:
【化１４】
2019516720.tif 000016
(式中、R3、R4、R5、及びYは、一般式(I)において定義されている通りである);
から、例えば、メチルトリオキソレニウム(MTO)、モノペルオキシフタレート(MMPP)、又は3-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)を用いる酸化によって調製することができる。
【０１３０】
MMPPを用いる反応は、有機溶媒、例えば、酢酸エチル中で実施することができ、mCPBAが使用される場合、反応は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、又はトルエン中で実施することができる。好適には、反応は、溶媒の還流温度又はその直下で実施される。
【０１３１】
一般式(II)の化合物は、一般式(III)の化合物:
【化１５】
2019516720.tif 000017
(式中、R3、R4、R5、及びYは、一般式(I)において定義されている通りである);
から、酸化剤、例えば、クロラニルとの反応によって調製することができる。
【０１３２】
反応は、酸性条件下、例えば、酢酸の存在下で、及び有機溶媒、例えば、トルエン中で実施することができる。
【０１３３】
一般式(IA)、(II)、及び(III)の化合物の類似体は公知であり、例えば、Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337のUekawaらの文献には、スチグマステロールからの(22E)-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの合成と、その後の、次式:
【化１６】
2019516720.tif 000018
を有する、(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステルへのその変換が記載されている。Uekawaらの文献には、次に、この化合物から、R3及びR5がHであり、Yが-CH=CH-であり、R4位置の基がC(O)OCH2CH3である一般式(IA)の化合物の類似体である、(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルへの変換が記載されている。
【０１３４】
他の一般式(IA)、(II)、及び(III)の化合物は、類似の方法によって、スチグマステロールと同様のフィトステロールから調製することができる。
【０１３５】
スチグマステロール及び他のフィトステロールは植物ステロールであり、かつ容易に入手可能であるか、又は既知の経路によって調製することができる。
【０１３６】
一般式(III)の化合物は、一般式(IV)の化合物:
【化１７】
2019516720.tif 000019
(式中、R3、R4、R5、及びYは、一般式(I)において定義されている通りである);
から、臭化リチウム、及び塩基、例えば、炭酸リチウムとの反応によって調製することもできる。反応は、溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中で、及び約120〜180℃の温度で実施することができる。
【０１３７】
一般式(IV)の化合物は、例えば、酢酸中の臭素を用いる、一般式(V)の化合物:
【化１８】
2019516720.tif 000020
(式中、R3、R4、R5、及びYは、一般式(I)において定義されている通りである);
の臭素化によって得ることができる。
【０１３８】
一般式(V)の化合物は、一般式(VI)の化合物:
【化１９】
2019516720.tif 000021
(式中、R3、R4、R5、及びYは、一般式(I)において定義されている通りである);
から、通常、クロム系酸化剤又は次亜塩素酸ナトリウムによる酸化によって調製することができる。
【０１３９】
R4位置の基がC(O)OR10bであり、ここで、R10bがC1-6アルキル又はベンジルである一般式(VI)の化合物の類似体は、R4位置の基がC(O)OHである一般式(VI)の化合物の類似体から、通常、酸性条件下での適当なアルコールとの反応による、エステル化によって調製することができる。該類似体は、下記の方法のうちの1つを用いて、基C(O)OR10bを上で定義されているような基R4に変換することにより、一般式(VI)の化合物に変換することができる。
【０１４０】
R4位置の基がC(O)OHであり、R5がHである一般式(VI)の類似体は、一般式(VII)の化合物:
【化２０】
2019516720.tif 000022
(式中、R3及びYは、一般式(I)において定義されている通りであり;
R4aはC(O)OR10bであり、ここで、R10bは、C1-6アルキル又はベンジルであり;かつ
R12は保護基である);
から、塩基性条件下での、及びアルコール溶媒又はグリコール溶媒、例えば、ジエチレングリコール中での、還元剤、通常、ヒドラジンとの反応によって調製することができる。必要な場合、以下でより詳細に論じられているように、側鎖を上で定義されているような所望のR4基に変換することができる。
【０１４１】
R12が塩基性条件で安定である保護基である場合、この反応の後に、保護基R12を除去して、OH基を残す反応が続いてもよい。
【０１４２】
OHの保護基は、上で論じられており、例えば、R12は、基C(O)R14であり得、ここで、R14は、上で定義されている通りであり、特に、C1-6アルキルもしくはベンジルである。シリルエーテルも好適であり、この場合、R12は、基Si(R16)3であり得、ここで、R16は、上で定義されている通りであるが、とりわけ、C1-6アルキル又はフェニルである。OHの他の好適な保護基は当業者に周知である(Wuts, PGM及びGreene, TWの文献(2006)、「Greene有機合成における保護基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」、第4版、John Wiley & Sons社、Hoboken, NJ, USAを参照)。
【０１４３】
特に好適なR12基としては、塩基の存在下で安定ではない基が挙げられるが、それは、これにより、保護基を除去する追加の工程の必要性が取り除かれるからである。塩基性条件下で安定ではない基R12の例は、基C(O)R14であり、ここで、R14は、上で定義されている通りであり、特に、C1-6アルキル又はフェニルである。
【０１４４】
或いは、反応は、一般式(VII)の化合物を、一般式(VIII)の化合物:
R20-NH-NH2 (VIII) 
(式中、R20は、脱離基、例えば、トルエンスルホニル又はメタンスルホニルである);
と反応させて、一般式(IX)の化合物:
【化２１】
2019516720.tif 000023
(式中、R3及びYは、一般式(I)において定義されている通りであり;
R4a及びR12は、一般式(VII)について定義されている通りであり;
R20は、一般式(VIII)について定義されている通りである);
を生じさせ、その後、好適な還元剤と反応させるように、2工程で実施することができる。この反応で使用することができる還元剤の例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物が挙げられる。
【０１４５】
一般式(VII)の化合物は、一般式(X)の化合物:
【化２２】
2019516720.tif 000024
(式中、R3及びYは、一般式(I)において定義されている通りであり、
R4aは、一般式(VII)について上で定義されている通りであり;かつ
R12は、一般式(VII)について上で定義されている通りであり、好適には、-C(O)C1-6アルキルである);
から、酸化剤、例えば、次亜塩素酸ナトリウムとの反応によって調製することができる。
【０１４６】
反応は、酸性条件下、例えば、酢酸の存在下で、及び有機溶媒、例えば、酢酸エチル中で実施することができる。
【０１４７】
一般式(X)の化合物は、一般式(XII)の化合物:
【化２３】
2019516720.tif 000025
(式中、R3及びYは、一般式(I)について定義されている通りであり;
R4aは、一般式(VII)について上で定義されている通りである);
から、保護基R12を導入するのに好適な薬剤との反応によって調製することができる。例えば、R12がC(O)R14であるとき、一般式(XII)の化合物を、カルボン酸無水物又は酸塩化物と、弱塩基、例えば、ピリジンの存在下で反応させ、好適には、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)による触媒作用を受けさせることができる。反応は、溶媒、例えば、酢酸エチル中で実施することができる。
【０１４８】
一般式(XII)の化合物は、一般式(XIII)の化合物:
【化２４】
2019516720.tif 000026
(式中、R3及びYは、一般式(I)について定義されている通りである);
のエステル化と、その後の、エステル基から上で定義されているような基R4への変換によって調製することができる。
【０１４９】
エステル化反応は、一般式(XIII)の酸を、好適なアルコールと、酸性条件下で反応させることにより実施することができる。
【０１５０】
一般式(XIII)の化合物は公知である。例えば、Yが-CH2CH2-であり、R3がHである一般式(XIII)の化合物は、デオキシコール酸であり、これは、いくつかの供給源から容易に入手可能である。
【０１５１】
Y及びR3について異なる値を有する他の化合物を別の出発材料として使用することができる。
【０１５２】
上で定義されているような化合物(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)はいずれも、側鎖カルボン酸、エステル、OH、又は保護されたOH基を上で定義されているような基R4に変換することにより得ることができる。この変換は、既知の方法によって実施することができる。例えば、一般式(XII)の化合物において、エステルをまず還元して、一般式(XIV)のアルコール:
【化２５】
2019516720.tif 000027
(式中、YはY2-CH2-であり、Y2は、それが少なくとも炭素原子1個だけ長さが短いことを除き、Yについて定義されている通りであり;
かつR3は、一般式(I)について上で定義されている通りである)
を生じさせることができる。
【０１５３】
反応は、2以上の工程で実施することができる。第一の工程において、一般式(XII)の化合物のOH基を、塩基、例えば、2,6-ルチジン又はトリエチルアミンの存在下での、一般式(XV)の化合物:
X1-Si(R16)3 (XV) 
(式中、R16は、上で定義されている通りであり、X1は、脱離基、例えば、ハライド、例えば、塩化物又はスルホネート脱離基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、メタンスルホネート(メシレート)、もしくはトルエンスルフェート(トシレート)である);
との反応によって保護することができる。第二の工程において、この反応の生成物を、好適には、水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素リチウムを用いて還元する。この反応は、好適には、有機溶媒、例えば、メタノールとテトラヒドロフランの混合物中で実施される。
【０１５４】
R4がOHである一般式(III)の化合物の類似体は、植物ステロールから調製することもできる。例えば、実施例1のスキーム3は、スチグマステロールからの、オッペナウアー酸化と、その後のオゾン酸化及び水素化ホウ素ナトリウムによる還元による一般式(III)の化合物の調製を例示している。
【０１５５】
或いは、R4位置の基が-OHである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の類似体は、R4がOC(O)R10である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の類似体から、スキーム3及び実施例1の工程C及び実施例7のスキーム8に示されているように、塩基、通常、水酸化ナトリウムとの反応によって調製することができる。
【０１５６】
側鎖Y-OH(Y2-CH2-OH)を有するアルコールは、例えば、塩化オキサリルを、好適には、ジメチルスルホキシド及び塩基、例えば、トリメチルアミンの存在下で用いる酸化によって、側鎖が-Y2-C(O)Hである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物に変換することができる。或いは、酸化は、実施例1及び6のスキーム3及び8に示されているようにデス・マーチンペルヨージナンを用いて、又は次亜塩素酸ナトリウムを用いて実施することができる。
【０１５７】
側鎖が-Y2-C(O)Hである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物において、該側鎖は、例えば、一般式(XVI)の化合物:
Ph3P=CH-Y3-C(O)OR27 (XVI) 
(ここで、Y3は、一般式(I)のリンカーYが部分-Y2-CH2CH2-Y3-(ここで、Y2及びY3は、長さがより短いことを除き、Yについて定義されている通りである)であることができるように、それがより短い炭素鎖を有し得ることを除き、一般式(I)のYについて定義されている通りであり;
R27は、好適には、C1-6アルキル又はベンジルである);
とのオレフィン化反応を用いて伸長させて、側鎖がY2-CH=CH-Y3-C(O)OR27である化合物を生じさせることができる。
【０１５８】
オレフィン化は、約15〜25℃、好適には、室温で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施することができる。この反応は、実施例7のスキーム8に例示されている。
【０１５９】
これらの化合物はさらに、カップリング剤、例えば、1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)の存在下での:
NH2SO2R30
(ここで、R30は、上で定義されている通りである)
との反応によって、R4がカルボン酸模倣基C(O)NHSO2R30(ここで、R30は、上で定義されている通りである)である化合物に変換することができる。
【０１６０】
R4位置の基がOHである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の類似体は、シリル保護基で保護することができる。これは、通常、有機溶媒中、及び塩基、例えば、イミダゾール又はトリエチルアミンの存在下での、上記のような一般式(XV)の化合物との反応によって達成することができる。この反応は、実施例1Dに示されている。
【０１６１】
実施例1のスキーム3に示されているように、R4位置の基がOHである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の類似体は、触媒、例えば、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下でのハロゲン化スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルとの反応によって、R4位置の基が、スルホネート、例えば、メタンスルホネート又はトルエンスルホネートである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の類似体に変換することもできる。或いは、これらは、ハロゲン化剤、例えば、臭素化剤、例えば、実施例1Jに例示されている四臭化炭素又は実施例3Aに例示されているN-ブロモスクシンイミドとの反応によって、R4が、ハロ、例えば、ブロモである、一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物に変換することができる。
【０１６２】
その後、そのようなスルホネート又はハライド化合物は、シアン化物塩、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムとの反応によって、R4がシアノである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物に変換することができる(実施例1I及び実施例5のスキーム6を参照)。或いは、塩基、例えば、n-ブチルリチウムの存在下でのアセトニトリルとの反応は、例えば、側鎖-CH2-O-メタンスルホニル又は-CH2-Brが側鎖-CH2CH2-CNに変換されるように鎖延長反応を引き起こす(実施例4、スキーム5を参照)。
【０１６３】
スルホネート又は臭化物側鎖を有する化合物は、塩基の存在下でのニトロメタンとの反応によって、R4がニトロである化合物に変換することもできる。
【０１６４】
側鎖がY2-C(O)OH又はそのエステルである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物は、ハンスディーカー反応と同様の方法を用いる酢酸銅(II)の存在下でのPhl(OAc)2との反応によって、側鎖がY2-CH=CH2である化合物に変換することができる(J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407及びV.C. Edelszteinらの文献、Tetrahedron 65(2009), 3615-3623を参照)。
【０１６５】
側鎖-Y2-CH=CH2を有する化合物をさらに、例えば、J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407に記載されているように、四酸化オスミウムを用いて酸化して、側鎖が-Y2-CH(OH)-CH2-OHである化合物を生じさせることができる。そのような化合物を、側鎖がY2-CH(OH)-C(O)Hである化合物に酸化することができ、その後、これを、酸触媒、例えば、トルエンスルホン酸の存在下での、1,3-プロパンジオール又は1,2-エタンジオールとの反応によって、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソランとして保護することができる。同様の反応を用いて、等価な環状チオエーテルを調製することができる。
【０１６６】
側鎖-Y-CH=CH2を有する一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物は、通常、パラジウム触媒、好適には、リンドラー触媒上での水素化による、側鎖-Y-C≡CHを有する化合物の還元によって調製することもできる。
【０１６７】
側鎖-Y-C≡CHを有する一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物は、側鎖Y-X(ここで、Xは、ハロ基、特に、ブロモである)を有する化合物から、有機金属試薬、例えば
Li-C≡CH
との反応によって調製することができる。
【０１６８】
上記のように、R4がハロである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物は、R4がOHである対応する化合物(例えば、一般式(XIV)の化合物)から、ハロゲン化反応によって調製することができる。例えば、R4がブロモであるとき、R4がOHである化合物を、臭素化剤、例えば、四臭化炭素、N-ブロモスクシンイミド、又は三臭化リンと反応させることができる。
【０１６９】
側鎖-Y-R4が-CH2-OHである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物は、側鎖が=CH2である化合物に変換することもできる。これは、-CH2-OHである側鎖-Y-R4を有する化合物を、リン酸、硫酸、又はトルエンスルホン酸などの酸と反応させる脱離反応によって達成することができる。同様の反応を用いて、側鎖-Y2-CH2-OHを有する化合物を、側鎖-Y2-C=CH2を有する化合物に変換することができる。或いは、側鎖が=CH2である化合物は、-Y2-CH2-OHをY2-CH(O)に酸化し、その後、これを、オレフィン化反応を用いてアルケンに変換することにより調製することができる。
【０１７０】
側鎖Y-C≡CH、=CH2、又は-Y2-C=CH2を有する一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物を、次式のボラン:
H-BR10R11
と反応させて、側鎖が、それぞれ、-Y-CH2-C(BR10R11)2、-CH2-BR10R11、又は-Y2-CH2-BR10R11である化合物を生じさせることができる。
【０１７１】
側鎖が-CH2-BR10R11又は-Y2-CH2-BR10R11である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物を、例えば、フェノキシ酢酸と反応させて、側鎖が-CH2-C(O)OH又は-Y2-CH2-C(O)OHである対応する化合物を生じさせることができる。
【０１７２】
R4が-CH[C(O)OR10]2である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、R4が、ハロ、例えば、ブロモである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の対応する化合物から、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下での、マロン酸エステルとの反応によって調製することができる。この種の反応は、実施例1のスキーム3に例示されており、一般式(II)の化合物について実施例1Kに記載されている。
【０１７３】
R4がマロン酸エステル-CH[C(O)OR10]2である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物を塩基性又は酸性条件下で加熱して、R4がCH2C(O)OHである化合物、又は塩基性条件が使用されるときは、その塩を生じさせることができる。この反応は、実施例3、スキーム4、及び工程Lに示されている。
【０１７４】
側鎖が-Y-C(O)OHである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物は、酸塩化物を形成させるためのホスゲンとの反応と、その後のジアゾメタンとの反応によって、側鎖が-Y-C(O)-CH2-N2である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物に変換することもできる。
【０１７５】
ジアゾメタンは、従来の方法、例えば、ジエチルエーテル中の水性水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによるN-ニトロソ-N-メチルウレアの処理を用いて、その場で形成させることができる。好適には、ジアゾメタンは、過剰に、通常、酸塩化物と比較して、2当量を超える量で使用される。反応は、通常、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、又はこれらの混合物中で実施される。反応は、約-5〜15℃、通常、0〜10℃の温度で実施される。
【０１７６】
側鎖-Y-C(O)-CH2-N2を有する化合物は、高温で、及び次式のアルコール:
R10a-OH
(式中、R10aは、それがHではないことを除き、一般式(I)のR10について定義されている通りである)の存在下、水性銀化合物、例えば、硝酸銀で処理することができる。最も好適には、R10aは、C1-6アルキル又はベンジルである。これらの条件下で、この化合物は、ウルフ転位を経て、側鎖が-Y-CH2-C(O)OHである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物を生じ、したがって、このシーケンスを用いて、側鎖を延長することができる。
【０１７７】
側鎖がY-C(O)OH、すなわち、Y2CH2CH2C(O)OHである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物は、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸及び無水トリフルオロ酢酸の存在下での、亜硝酸ナトリウムとの反応によって、側鎖が-Y2-CH2-CNである化合物に変換することができる(C. D. Schteingart及びA. T. Hofmannの文献、Journal of Lipid Research,(1988), 29, 1387-1395; Valentina Sepeらの文献、Eur. J. Org. Chem. 2012, 5187-5194)。
【０１７８】
側鎖がY-C(O)Hである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、側鎖が-Y-CH(OR10)(OR11)又は-Y-CH(SR10)(SR11)(ここで、R10及びR11は、それらが結合している原子と一緒に連結して、環状基を形成する)である化合物に変換することができる。これは、側鎖がY-C(O)Hである化合物を、次式の化合物:
HX3-(CH2)p-X3H
(ここで、X3は、OもしくはSであり、pは2〜4であるが、通常、2もしくは3である);
又は例えば、OHもしくはSH基が、スキーム3、実施例1F、及び実施例6のスキーム7の第一工程に示されているようにトリメチルシリルで保護されているそのような化合物の保護されたバージョンと反応させることにより達成することができる。
【０１７９】
側鎖がY2-C(O)Hである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、適当な有機金属試薬、通常、次式のグリニャール試薬:
XMg-CH2-R4c;
(ここで、Xは、ハロ、通常、ブロモであり、R4cは、-CH(OR10)(OR11)、-CH(R10)(OR11)、又はCH(SR10)(SR11)である)との反応によって、側鎖-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)、-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11)、又は-Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11)を有する化合物に変換することもできる。
【０１８０】
この反応の例は、実施例1のスキーム3に示されている。
【０１８１】
側鎖が-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11)である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、酸との反応によって、側鎖が-Y2-CH=CH-C(O)Hである化合物に変換することができる。この後、アルデヒドを酸化して、カルボン酸を生じさせることができ、及び/又はアルキレネン(alkylenene)結合を水素化によって還元して、Yが-Y2-CH2CH2-である飽和した側鎖を生じさせることができる。
【０１８２】
R4が-N3である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、R4が、脱離基、例えば、トルエンスルホニル、メタンスルホニルである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の類似体、又はR4がハロ(例えば、ブロモ)である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の類似体から、アジ化ナトリウムとの反応によって調製することができる。これは、実施例1Gに例示されている。
【０１８３】
R4がNH2である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、実施例1Gに例示されているように、R4がアジドである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の還元によって得ることができる。
【０１８４】
R4が-NHC(O)NHSO2R30である一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、R4がNH2である化合物から、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)又はホスゲンなどの試薬の存在下での、次式の化合物:
NH2SO2R30
(式中、R30は、上で定義されている通りである);
とのカップリング反応を用いて調製することができる。
【０１８５】
R4がテトラゾール-5-イルである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、R4がCNである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物から、US 2016/0145295号に記載されているようなアジドトリメチルシラン/ジブチルスタンナノン又はBu3SnN3との反応によって調製することができる。或いは、R4がCNである該化合物を酸の存在下でアジ化ナトリウムと反応させることができる。例えば、トルエン/DMF中のNaN3/NH4Cl(Organic and Biomolecular Chemistry, 2008, 6, 4108)又はDMF中のNaN3/NEt3・HCl(Brownらの文献; Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12, 3171)。或いは、R4がアジドである一般式(I)の化合物を、還元条件下で、好適なシアン化物化合物、例えば、シアン化トルエンスルホニルと反応させて、R4がテトラゾール-1-イルである化合物を生じさせることができる。
【０１８６】
R4がアミノテトラゾールである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物は、R4位置の基がメタンスルホニルである化合物から、5-アミノテトラゾールとの反応によって調製することができる。
【０１８７】
側鎖が-Y2-C(O)Hである一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物は、還元剤、例えば、水素化物、ホウ水素化物、又はシアノホウ水素化物(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、もしくは水素化シアノホウ素ナトリウム)及び次式のアミン:
H-NR10R11
(ここで、R10及びR11は、上で定義されている通りである)
を用いる還元アミノ化によって、化合物-Y2-CH2-NR10R11に変換することもできる。
【０１８８】
ステロイド型構造を有する化合物、例えば、一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XII)の化合物の側鎖を修飾する他の反応は、引用により組み込まれる、Shingate及びHazraの文献、Chem. Rev. 2014, 114, 6349-6382によって考察されている。
【０１８９】
R4位置の基がエステルである一般式(III)の化合物の類似体への別の経路は、スキーム1に示されている通りであり、このスキームでは、アンドロステンジオンが、R3及びR5がHであり; R4が-C(O)OCH3であり、Yが-CH2CH2-又は-CH=CH-のどちらかである、一般式(V)の化合物に変換される。
【化２６】
2019516720.tif 000028
【０１９０】
側鎖上のエステル基は、上記の方法を用いて、基R4に変換することができる。
【０１９１】
Yがアルケニレン基である一般式(VI)の化合物への別の経路は、Yが結合であり、R4がC(O)Hである一般式(II)の化合物である一般式(IIA)の化合物:
【化２７】
2019516720.tif 000029
(式中、R3及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
のオレフィン化反応、例えば、ホーナー・ワズワース・エモンズ(HWE)オレフィン化を、一般式(XVII)の化合物:
【化２８】
2019516720.tif 000030
(式中、R10は、一般式(I)について定義されている通りである)
を用いて使用することによるものである。
【０１９２】
反応は、標準的なHWE条件下で、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて実施することができる。
【０１９３】
一般式(XVII)の化合物は、容易に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０１９４】
他のオレフィン化反応、例えば、テッベオレフィン化、ウィッティヒ型オレフィン化、又はジュリア・コシエンスキーオレフィン化も、Yがアルケニレン基である一般式(III)の化合物を生じる。これらのオレフィン化反応は、当技術分野の化学者によく知られている。
【０１９５】
一般式(IIA)の化合物は、一般式(XVIII)の化合物
【化２９】
2019516720.tif 000031
(式中、R3及びR5は、一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである)
と、オゾンとの反応によって調製することができる。
【０１９６】
この種の反応の例は、US 2,624,748号に与えられている。
【０１９７】
一般式(XVIII)の化合物は、一般式(XIX)の化合物:
【化３０】
2019516720.tif 000032
(式中、R3及びR5は、一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである);
と、溶媒、例えば、メタノール中の酸との反応によって調製することができる。
【０１９８】
一般式(XIX)の化合物は、オッペナウアー酸化を用いた、一般式(XX)の化合物:
【化３１】
2019516720.tif 000033
(式中、R3及びR5は、一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである)
の酸化によって調製することができる。
【０１９９】
一般式(XX)の化合物から一般式(XVIII)の化合物への変換の例は、Shepherdらの文献、J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1212-1215及びGoldsteinの文献、J. Med. Chem. 1996, 39, 5092-5099によって教示されている。
【０２００】
一般式(XX)の化合物の1つの例は、真菌ステロールであるエルゴステロールであり、下のスキーム2は、エルゴステロールから一般式(II)に類似した化合物(ここで、R3とR5はどちらもHであり、YはCH=CH2であるが、R4はC(O)OR10に置き換えられており、ここで、R10はエチルである)への変換を示している。
【化３２】
2019516720.tif 000034
【０２０１】
この化合物は、側鎖を、例えば、上記のように修飾することにより、一般式(II)の化合物に変換することができる。
【０２０２】
一般式(I)の化合物は、一般式(XXI)の化合物:
【化３３】
2019516720.tif 000035
(式中、R1及びYは、一般式(I)において定義されている通りであり;
R3aは、H、ハロ、又はOHであり;
R4aは、C(O)OR10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10、又はOSO2R10であり;かつ
R5aは、H又はOHである)
の合成前駆体である。
【０２０３】
一般式(XXI)の化合物は、FXR及びTGR5の強力なアゴニストであり、該化合物には、特に、R1がエチルである化合物が含まれる。以下のものも含まれる。
・R4がC(O)OHである化合物、例えば:
・R1がエチルであり、R3aとR5aがどちらもHであり、Yが-CH2CH2-であり、R4aがC(O)OHである式(XXI)の化合物である、オベチコール酸;及び
・R1がエチルであり、R3aとR5aがどちらもHであり、Yが-CH2CH(CH3)-であり、かつR4aがC(O)OHである式(XXI)の化合物;及び
・R1がエチルであり、R3aがHであり、R5aがOHであり、Yが-CH2CH(CH3)-であり、かつR4aがC(O)OHである式(XXI)の化合物。
・R4aがOSO3Hである化合物又はその塩、例えば:
・R1がエチルであり、R3aとR5aがどちらもHであり、Yが-CH2CH2-であり、かつR4aがOSO3Hである式(XXI)の化合物又はその塩;及び
・R1がエチルであり、R3aがHであり、R5aがOHであり、Yが-CH2CH2CH2-であり、かつR4aがOSO3Hである式(XXI)の化合物又はその塩;及び
・R1がエチルであり、R3aがOHであり、R5aがHであり、Yが-CH2CH2-であり、かつR4aがOSO3Hである式(XXI)の化合物又はその塩。
【０２０４】
それゆえ、本発明のさらなる態様において、上で定義されているような一般式(XXI)の化合物の調製方法であって、一般式(I)の化合物の側鎖置換基-R4を上で定義されているような一般式(XXI)の基R4aに変換する工程を含む方法によって、一般式(I)の化合物を一般式(XXI)の化合物に変換することを含む、方法が提供される。
【０２０５】
一般式(I)の化合物のR3及び/又はR5がOH保護基であるとき、この保護基も、本方法の適当な段階で除去して、R3a及び/又はR5aがOHである一般式(XXI)の化合物を生じさせる。
【０２０６】
一般式(I)の化合物の側鎖置換基-R4から一般式(XXI)について上で定義されているような基R4aへの変換は、本方法の任意の段階で起こることができる。例えば、一般式(IA)の化合物を、側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換することができ、この類似体をさらに、一般式(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物の類似体に変換することができ、その後、これらを一般式(IE)〜(IF)の化合物の変換について上で記載されているように還元して、一般式(XXI)の化合物を得ることができる。
【０２０７】
或いは、一般式(IB)の化合物を、側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換することができ、この類似体をさらに、一般式(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物の類似体に変換することができ、その後、これらを一般式(IE)〜(IF)の化合物の変換について上で記載されているように還元して、一般式(XXI)の化合物を得ることができる。
【０２０８】
或いは、一般式(IC)の化合物を、側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換することができ、この類似体をさらに、一般式(ID)及び(IE)の化合物の類似体に変換することができ、その後、これらを一般式(IE)〜(IF)の化合物の変換について上で記載されているように還元して、一般式(XXI)の化合物を得ることができる。
【０２０９】
或いは、一般式(ID)の化合物を、側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換することができ、この類似体をさらに、一般式(IE)の化合物の類似体に変換することができ、その後、これらを一般式(IE)〜(IF)の化合物の変換について上で記載されているように還元して、一般式(XXI)の化合物を得ることができる。
【０２１０】
或いは、一般式(IE)の化合物を、側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換することができ、その後、これを一般式(IE)〜(IF)の化合物の変換について上で記載されているように還元して、一般式(XXI)の化合物を得ることができる。
【０２１１】
或いは、一般式(IE)の化合物を上記の方法によって一般式(IF)の化合物に変換することができ、側鎖置換基-R4を一般式(XXI)について上で定義されているような基R4aに変換することにより、一般式(IF)の化合物を一般式(XXI)の化合物に変換することができる。
【０２１２】
例えば、側鎖が-Y2-C(OH)CH2-CH(OR10)(OR11)である一般式(IF)の化合物、特に、R10及びR11が環状エーテル基を形成するそのような化合物を脱保護して、側鎖が-Y2-C(OH)CH2-C(O)Hである化合物を生じさせることができる。水の脱離は、側鎖-Y2-CH=CH-C(O)Hを有する化合物を生じさせ、この化合物を、一般式(XXI)の化合物である、側鎖-Y2-CH=CH-C(O)OHを有する化合物へと酸化することができる。
【０２１３】
この化合物の水素化は、側鎖二重結合の飽和を引き起こし、側鎖が-Y2-CH2CH2-C(O)OHである一般式(XXI)の化合物を生じさせる。
【０２１４】
側鎖が-Y2-CH2-CNである一般式(IF)の化合物を加水分解して、側鎖が-Y2-CH2-C(O)OHである化合物を生じさせることができる。
【０２１５】
式(XXI)の化合物は、他の一般式(XXI)の化合物から調製することができる。例えば、R4aがC(O)OR10である一般式(XXI)の化合物を、R4aが、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、又はOSO3R10である一般式(XXI)の化合物に変換することができる。
【０２１６】
R4aがSO3R10である一般式(XXI)の化合物は、R4aがC(O)OHである一般式(XXI)の化合物から、WO2008/002573号、WO2010/014836号、及びWO2014/066819号に教示されている方法によって合成することができる。
【０２１７】
したがって、R4aがC(O)OHである式(XXI)の化合物を、C1-6アルカノイルもしくはベンゾイル塩化物又はC1-6アルカン酸無水物と反応させて、OH基を保護することができる。その後、カルボン酸基をOHへと還元するために、保護された化合物を、還元剤、例えば、水素化物、好適には、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムと反応させることができる。アルコール基は、Classonらの文献、J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130に記載されているトリフェニルホスフィン/イミダゾール/ハロゲン法を用いて、ハロゲン、例えば、臭素又はヨウ素に置き換えることができる。その後、ハロゲン化化合物をアルコール溶媒中で亜硫酸ナトリウムと反応させて、SO3-Na+置換基を有する化合物を生じさせることができる。
【０２１８】
R4aがOSO3R10である一般式(XXI)の化合物は、保護されたカルボン酸を上記のように還元することにより得られるアルコールを、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、クロロスルホン酸と反応させて、保護されたトリエチルアミン塩を生じさせることにより得ることができる。保護基は、上記のような塩基加水分解を用いて除去することができる。カルボン酸の還元と、その後の、得られたアルコールと塩化スルホニル酸との反応により、R4がOSO2R10である一般式(XXI)の化合物が得られる。
【０２１９】
R4aがC(O)NR10R11である一般式(XXI)の化合物は、カルボン酸から、加熱を伴う好適な溶媒中での式H-NR10R11のアミンとの反応によって調製することができる。R4aがC(O)NR10R11又はOSO3R10である一般式(XXI)の化合物は、Festaらの文献、J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495に記載されている方法と同様の方法によって調製することもできる。
【０２２０】
側鎖を修飾する方法は、一般式(I)〜(VII)及び(IX)〜(XIII)の化合物にも適用される。
【０２２１】
これから、本発明を、以下の実施例を参照しながら、さらに説明することにする。
(実施例で使用される略語)
【表１】
2019516720.tif 000036
【実施例】
【０２２２】
(実施例1−一般式(II)の化合物の調製)
下のスキーム3は、側鎖が-CH2OHである一般式(III)の化合物の類似体から、側鎖が-CH2OC(O)CH3及び-CH2OHである一般式(II)の化合物の類似体への変換、並びにこの化合物から異なる側鎖を有する他の一般式(II)の化合物へのその後の変換を示している。
【化３４】
2019516720.tif 000037
【０２２３】
スキーム3に示されているように、-CH2OH側鎖を有する一般式(II)類似体は、-CH2-9-ボラビシクロ(3.3.1)ノニル、-CH2CH2CH[B(アルキル)2]2、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2Br、-CH2CH[C(O)OEt]2、-CH2-C≡CH、-CH2-CH=CH2、=CH2、-C(O)H、-CH2NH2、
【化３５】
2019516720.tif 000038
(ここで、Xは、O又はSであり
アルキルはC1-6アルキルであり得、Etはエチルである)
を含む側鎖を有し;かつ-C(O)NHSO2R30及び-NHC(O)NH-SO2R30を含むカルボン酸模倣基も有する一般式(II)の化合物に変換することができる。
【０２２４】
スキーム3に示されている一般式(II)の化合物の合成は、以下に記載されている。
【０２２５】
(A.(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オンの合成)
【化３６】
2019516720.tif 000039
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(HMPO)は、1級アルコール中のNaBH4によるジノルコレンアルデヒド((20S)-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オン)の化学選択的還元により調製することができる(Barry M. Trost、Alvin C. Lavoieの文献、J. Am. Chem. Soc., 1983, 105(15), 5075-5090)。
【０２２６】
(B.(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化３７】
2019516720.tif 000040
HMPO(300g、0.913mol)を反応容器に投入し、その後、撹拌しながら、AcOH(0.9L)及びトルエン(0.3L)を投入した。その後、p-クロラニル(245g、1.00mol)を投入し、反応混合物を110℃に加熱し、この温度で6時間保持した。その後、混合物を5℃に冷却し、その温度で2時間保持した。得られた固体を濾過し、フィルターケーキを予め混合しておいた冷えた3:1のAcOH:トルエン(4×150mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をアセトン(900mL)に溶解させ、その後、温度を30℃未満に維持して、撹拌しながら、3.5％w/wの水性NaOH(3.0L)を滴下で投入した。得られた固体を濾過により回収し、フィルターケーキを予め混合しておいた1:1のアセトン:水(1.5L)で洗浄した。その後、フィルターケーキを、1:1のアセトン:水(600mL)中、20℃でスラリー化させ、濾過し、予め混合しておいた1:1のアセトン:水(1.0L)で洗浄した。固体を、真空下、65〜70℃で乾燥させると、所望の生成物(224g、67％)が褐色の固体として得られた。
【化３８】
2019516720.tif 000041
【０２２７】
(C.(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化３９】
2019516720.tif 000042
(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(25g、67.5mmol)をMeOH(250mL)に懸濁させ、pH 12が達成されるまで、ナトリウムメトキシド(25％w/vのMeOH溶液)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。Finex CS08GH+樹脂を添加して、pHをpH 4に調整した。混合物を濾過し、PhMe(2×250mL)とともに共蒸発させて、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、真空オーブン中、30℃で48時間乾燥させると、所望の生成物(22.15g、99％)が薄茶色の固体として得られた。
【化４０】
2019516720.tif 000043
【０２２８】
(D.(20S)-20-tertブチルジメチルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化４１】
2019516720.tif 000044
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.04mmol)を無水CH2Cl2(10mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。イミダゾール(414mg、6.09mmol)及びTBDMSCl(551mg、3.65mmol)を添加し、反応液を0℃で4時間撹拌した。該反応液を室温に温め、CH2Cl2(10mL)及び水(20mL)を添加した。層を分離し、有機相を、水(20mL)、飽和水性塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜25％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(890mg、66％)が薄黄色の固体として得られた。
【化４２】
2019516720.tif 000045
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+H)+ C28H46O2Siの計算値442.3267、実測値443.3338。
【０２２９】
(E.(20S)-20-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化４３】
2019516720.tif 000046
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(3.01g、9.16mmol)を無水CH2Cl2(60ml)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン(5.83g、13.7mmol)を10分間かけて少しずつ添加し、反応液を室温にゆっくりと温めておき、22時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、10％水性Na2S2O3と2％水性NaHCO3(75ml)の1:1混合物を少しずつ添加した。CH2Cl2(50mL)を添加し、層を分離した。水相をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜25％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.23g、41％)が淡黄色の固体として得られた。
【化４４】
2019516720.tif 000047
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+H)+ C22H30O2計算値326.2246、実測値327.2318。
【０２３０】
(F.(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化４５】
2019516720.tif 000048
アルゴン雰囲気下の(20S)-20-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(3.89g、12mmol)のCH2Cl2(5容量、20mL)溶液に、1,2-ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(2.94mL、12mmol)を添加した。反応混合物を-78℃に冷却し、TMSOTf(108μL、0.6mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水(2×100mL)及び5％水性NaCl(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物(2.42g、55％)が無色の結晶性固体として得られた。
【化４６】
2019516720.tif 000049
【０２３１】
(G.(20S)-20-(1-アミノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化４７】
2019516720.tif 000050
((i)(20S)-トシルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化４８】
2019516720.tif 000051
0℃の(20S)-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.50g、4.58mmol)のピリジン(50mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.79g、9.39mmol)を添加した。反応液を0℃で1時間及び周囲環境で17時間撹拌した。該反応液を1M水性HCl(75mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機相を分離し、水(50mL)、5％水性重炭酸ナトリウム(75mL)、5％水性NaCl(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.59g、72％)が黄色の粉末として得られた。Rf:0.36(3:2、ヘプタン:酢酸エチル);
【化４９】
2019516720.tif 000052
【０２３２】
((ii)(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化５０】
2019516720.tif 000053
DMF(24mL)及び水(59μL)中の(20S)-トシルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.58g、3.27mmol)の懸濁液に、アジ化ナトリウム(273mg、4.20mmol)を添加した。反応液を70℃に加熱し、1時間撹拌した。該反応液を40℃で2％重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で希釈した。層を分離し、有機層を、2％水性重炭酸ナトリウム(50mL)、5％水性NaCl(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.01g、91％収率)が無色の結晶性固体として得られた。Rf:0.54(3:2、ヘプタン:酢酸エチル);
【化５１】
2019516720.tif 000054
【０２３３】
((iii)(20S)-アミノメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化５２】
2019516720.tif 000055
アルゴン雰囲気下の(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(99mg、0.29mmol)及びトリフェニルホスフィン(106mg、0.40mmol)のTHF(1.1mL)溶液に、アセトン(300μL)を添加した。反応混合物を18℃で64時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)及び塩酸水溶液(10mL、2M)で希釈した。水相を水酸化ナトリウム水溶液(6.5mL、2M)でpH 11に塩基性化し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(20S)-アミノメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンがオフホワイト色の粉末(28mg、30％収率)として得られた。Rf 0.23(4:1、CH2Cl2:MeOH);
【化５３】
2019516720.tif 000056
【０２３４】
(H.(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化５４】
2019516720.tif 000057
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.05mmol)のピリジン(10mL)溶液に、DMAP(19mg、0.15mmol)を添加した。MsCl(1.18mL、15.2mmol)を滴加し、反応液を室温で18時間撹拌した。該反応液を氷浴中で冷却し、水(10mL)を滴加した。EtOAc(20mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を2M水性HCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.01g、82％)がオレンジ色の固体として得られた。
【化５５】
2019516720.tif 000058
【０２３５】
(I. (20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化５６】
2019516720.tif 000059
((i)(20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オンの合成)
【化５７】
2019516720.tif 000060
0℃の(20S)-ヒドロキシメチル-4-プレグネン-3-オン(50g、0.15mol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(43.6g、0.17mol)を添加した。N-ブロモスクシンイミド(29.6g、0.17mol)を少しずつ添加し、反応混合物を18℃で撹拌した。18時間後、該反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(19.8g、0.08mol)を添加し、その後、N-ブロモスクシンイミド(13.5g、0.08mol)を少しずつ添加した。混合物を18℃に温めた。2時間後、反応混合物を水(350mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(350mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性重炭酸ナトリウム(350mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性塩化ナトリウム(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(47.1g、79％)が黄色の固体として得られた。
【化５８】
2019516720.tif 000061
【０２３６】
((ii)(20R)-シアノメチル-4-プレグネン-3-オンの合成)
【化５９】
2019516720.tif 000062
(20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(15g、38.1mmol)のDMF(225mL)懸濁液に、シアン化カリウム(7.5g、114mmol)を添加した。懸濁液を80℃で41時間撹拌した後、室温に冷却した。EtOAc(250mL)及び水(500mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(250mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製すると、所望の生成物(9.7g、75％)が白色の固体として得られた。
【化６０】
2019516720.tif 000063
【０２３７】
((iii)(20R)-シアノメチル-4,6-プレグナジエン-3-オンの合成)
【化６１】
2019516720.tif 000064
トルエン(36mL)及び酢酸(0.15mL)中の(20R)-シアノメチル-4-プレグネン-3-オン(9.1g、26.8mmol)の懸濁液に、p-クロラニル(7.2g、39.5mmol)を添加した。混合物を還流状態で90分間加熱した後、室温に冷却させておいた。懸濁液を濾過し、トルエン(25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製した。その後、材料をアセトン(35mL)及びメタノール(23mL)に溶解させ、0.5M水性NaOH(200mL)を滴加した。水(100mL)を添加し、得られた固体を濾過し、水(2×50mL)及び2:1のアセトン:水(2×20mL)で洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、所望の生成物(5.4g、60％)が淡茶色の固体として得られた。
【化６２】
2019516720.tif 000065
【０２３８】
(J.(20S)-20-(1-ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化６３】
2019516720.tif 000066
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.05mmol)の無水CH2Cl2(10mL)溶液に、四臭化炭素(1.52g、4.57mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(1.20g、4.57mmol)を添加し、混合物を還流状態で2時間加熱した。反応液を室温に冷却させておき、水(20mL)を添加した。層を分離し、有機層を、5％水性NaHCO3(20mL)、10％水性NaCl(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜25％アセトン)により精製すると、所望の生成物(980mg、82％)が薄黄色の結晶性固体として得られた。
【化６４】
2019516720.tif 000067
【０２３９】
(K. 23-エトキシホルミル-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステルの合成)
【化６５】
2019516720.tif 000068
水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散液、226mg、5.64mmol)を無水THF(10mL)に懸濁させ、混合物を0℃に冷却した。マロン酸ジエチル(1.17mL、7.68mmol)を滴加し、混合物を0℃で15分間撹拌した。(20S)-20-(ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、2.56mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴加し、反応液を還流状態で18時間加熱した。該反応液を室温に冷却させておき、水(10mL)を添加した。EtOAc(25mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を10％水性NaCl(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜25％アセトン)により精製すると、所望の生成物(1.00g、83％)が透明な油状物として得られた。
【化６６】
2019516720.tif 000069
【０２４０】
(L.(20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化６７】
2019516720.tif 000070
(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(500mg、1.41mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、p-トルエンスルホニルシアニド(282mg、1.55mmol)を添加した。銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体(71mg、0.141mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。トルエン(5mL)を添加し、p-トルエンスルホニルシアニド(128mg、0.708mmol)及び銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体(71mg、0.141mmol)を添加し、混合物を60℃まで24時間加熱した。水(10mL)及びCH2Cl2(30mL)を添加し、層を分離した。有機層を、10％水性Na2S2O3/2％水性NaHCO3(2×20mL)、10％水性NaCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(381mg、50％)が薄黄色の固体として得られた。
【化６８】
2019516720.tif 000071
【０２４１】
(M. N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミドの合成)
【化６９】
2019516720.tif 000072
((i)(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸の合成)
【化７０】
2019516720.tif 000073
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(10g、25.2mmol)をIPA(100mL)に懸濁させ、混合物を60℃に加熱した。0.5M水性NaOH(60mL、30mmol)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、EtOAc(250mL)を添加した。混合物を、2M水性HClを用いてpH 1に酸性化し、さらなるEtOAc(100mL)を添加した。層を分離し、有機層を水(3×100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を加熱しながらEtOAc(200mL)に溶解させ、その後、-20℃まで18時間冷却した。形成された固体を濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。その後、固体を減圧下で乾燥させると、所望の生成物(4.55g、49％)が褐色の固体として得られた。
【化７１】
2019516720.tif 000074
【０２４２】
((ii)N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミドの合成)
【化７２】
2019516720.tif 000075
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸(2.00g、5.43mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、EDCI(1.69g、10.9mmol)及びDMAP(1.33g、10.9mmol)を添加した。シクロプロパンスルホンアミド(1.97g、16.3mmol)を添加し、反応液を室温で22時間撹拌した。水(25mL)を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物を、2M水性HCl(20mL)、10％水性NaCl(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(トルエン中の0〜10％アセトン)により精製すると、所望の生成物(1.68g、66％)がオフホワイト色の固体として得られた。
【化７３】
2019516720.tif 000076
【０２４３】
(N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成)
【化７４】
2019516720.tif 000077
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸(2.00g、5.43mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、EDCI(1.69g、10.9mmol)及びDMAP(1.33g、10.9mmol)を添加した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(3.93g、16.3mmol)を添加し、反応液を室温で22時間撹拌した。水(25mL)を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物を、2M水性HCl(20mL)、10％水性NaCl(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、精製することなく、次の工程で使用した。一部をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化７５】
2019516720.tif 000078
【０２４４】
(O.(20S)-(N-ベンジル)アミノメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化７６】
2019516720.tif 000079
(20S)-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(98mg、0.30mmol)及びベンジルアミン(21μL、0.30mmol)をアルゴン雰囲気下で1,2-ジクロロエタン(1.0mL)に溶解させた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(96mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム水溶液(5％、2mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(10mL)及び水(5mL)で希釈した。水相を分離し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(20S)-(N-ベンジル)アミノメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンがベージュ色の粉末(51mg、41％収率)として得られた。Rf 0.15(EtOAc);
【化７７】
2019516720.tif 000080
【０２４５】
(実施例2−一般式(IA)の化合物の調製)
(A.メチルトリオキソレニウムを用いて、(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルを形成させるための、(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステルのエポキシ化)
【化７８】
2019516720.tif 000081
HFIP(20mL、4容量)及びEtOAc(10mL、2容量)中の(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(5.00g、12.6mmol)の溶液に、MTO(例えば、37mg、0.126mmol)及び3-メチルピラゾール(122μl、1.51mmol)を添加し、混合物を5℃に冷却した。UHP(1.30g、13.9mmol)を少しずつ添加し、混合物を5℃で24時間撹拌した。24時間後、2回目のMTO(37mg、0.126mmol)及びUHP(1.30g、13.9mmol)の添加を行い、反応液を5℃で18時間撹拌した。その後、温度を＜25℃に維持しながら、該反応液を、12％水性NaHSO3(15mL)を少しずつ添加してクエンチした。全ての過酸化物がクエンチされることを保証するために、周囲温度に温めながら、混合物を0.5時間撹拌した。水(12.5mL)及びEtOAc(5mL)を添加し、層を分離した。有機相を、5％水性NaHCO3(20mL)、水(20mL)で洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。粗材料(5.72g)をEtOAc(15mL)から結晶化させた。
【０２４６】
(式(II)の化合物のさらなるエポキシ化反応)
(一般手順A: MTO触媒エポキシ化)
EtOAc(2容量)及びHFIP(4容量)中の一般式(II)の化合物(1当量)及びMTO(1mol％)の溶液に、3-メチルピラゾール(0.12当量)を添加し、混合物を5℃に冷却した。UHP(1.1当量)を添加し、TLC分析により完了とみなされるまで、混合物を18〜50時間撹拌した。その後、反応混合物を、12％水性NaHSO3(3容量)を添加してクエンチし、その後、水(2.5容量)とEtOAc(1容量)に分配した。相を分離し、有機相を5％水性NaHCO3(4容量)及び水(4容量)で洗浄した。減圧下で濃縮した後、粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:EtOAc勾配で溶出)により精製した。
【０２４７】
(B.(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化７９】
2019516720.tif 000082
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(500mg、1.52mmol)を、一般手順Aに従ってMTOを用いてエポキシ化すると、表題化合物(210mg、40％)が薄黄色の固体として得られた。
【化８０】
2019516720.tif 000083
【０２４８】
(C.(6α,7α,20S)-20-(1-ブロモメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(1-ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化８１】
2019516720.tif 000084
(20S)-20-(1-ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(500mg、1.28mmol)を、一般手順Aに従ってMTOを用いてエポキシ化すると、表題化合物(290mg、56％)が薄茶色の固体として得られた。
【化８２】
2019516720.tif 000085
【０２４９】
(D.(6α,7α,20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化８３】
2019516720.tif 000086
(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(500mg、1.24mmol)を、一般手順Aに従ってMTOを用いてエポキシ化すると、表題化合物(460mg、88％)が薄黄色の固体として得られた。
【化８４】
2019516720.tif 000087
【０２５０】
(E.(6α,7α,20S)-20-(1-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(1-tertブチルジメチルシリルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化８５】
2019516720.tif 000088
(20S)-20-(1-tertブチルジメチルシリルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(500mg、1.13mmol)を、一般手順Aに従ってMTOを用いてエポキシ化すると、表題化合物(100mg、19％)が薄茶色の固体として得られた。
【化８６】
2019516720.tif 000089
【０２５１】
(F.(6α,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化８７】
2019516720.tif 000090
生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、200gスケールで調製し、50％収率(105g)で褐色の固体として単離した。
【化８８】
2019516720.tif 000091
【０２５２】
(G.(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例1F)のエポキシ化)
【化８９】
2019516720.tif 000092
(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(3.15g、8.5mmol)及びBHT(57mg、0.26mmol)をアルゴン下でフラスコに投入し、その後、EtOAc(8容量、25mL)及び水(2.5容量、7.9mL)を投入し、混合物を80℃に加熱した。EtOAc(5容量、16mL)中の70％mCPBA(3.69g、15mmol)を10分間かけて滴加し、その後、反応混合物を70℃で1時間撹拌した(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化した)。反応混合物を室温に冷却させておき、1M水性NaOH(3×50mL)及び10％水性Na2S2O3(3×50mL)で洗浄した。過酸化物の陰性検査の後、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製及び真空中、40℃での濃縮により、(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オンが白色の結晶性固体(1.15g)として得られた。
【化９０】
2019516720.tif 000093
【０２５３】
(H.(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化９１】
2019516720.tif 000094
アルゴン雰囲気下、10℃の(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(203mg、0.598mmol)及び3-メチルピラゾール(3μL、0.04mmol)のHFIP(0.8mL)溶液に、MTO(3.2mg、0.013mmol)及びUHP(64mg、0.68mmol)を添加した。反応液を10℃で2時間撹拌し、5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)でクエンチした。該反応液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)及び10％重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc、3:2のヘプタン:EtOAc中のRf＝0.42)により精製すると、所望の生成物(99mg、47％)が白色の粉末として得られた。
【化９２】
2019516720.tif 000095
【０２５４】
(I. N-((6α,7α,22E)-3,24-ジオキソ-6,7-エポキシ-4,22-コラジエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミドを形成させるためのN-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミドのエポキシ化)
【化９３】
2019516720.tif 000096
生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、1gスケールで調製し、68％収率(697mg)でオフホワイト色の固体として単離した。
【化９４】
2019516720.tif 000097
【０２５５】
(J. N-((6α,7α,22E)-3,24-ジオキソ-6,7-エポキシ-4,22-コラジエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドを形成させるためのN-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドのエポキシ化)
【化９５】
2019516720.tif 000098
生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、1gスケールで調製し、5％収率(50mg)で無色の固体として単離した。
【化９６】
2019516720.tif 000099
【０２５６】
(K.(6α,7α,20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化９７】
2019516720.tif 000100
生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、300mgスケールで調製し、33％収率(103mg)で無色の固体として単離した。
【化９８】
2019516720.tif 000101
【０２５７】
(実施例3−マロネート側鎖を有する一般式(I)の化合物を経由した一般式(XXI)の化合物の調製)
一般式(II)の化合物を、上記のように、一般式(IA)の化合物に変換することができ、その後、これらの化合物を、下記の方法によって、一般式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、及び(IF)の化合物に変換することができる。一般式(IF)の化合物を一般的な(XXI)の化合物に変換することができる。
【０２５８】
以下は、下のスキーム4に示されているような、-YR4がCH2OHである一般式(II)の化合物から、-YR4が-CH2CH[C(O)OMe]2である式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物を経由した、R4aがC(O)OHである一般式(XXI)の化合物への変換を例示している。
【化９９】
2019516720.tif 000102
【０２５９】
(A. 23-カルボキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１００】
2019516720.tif 000103
(20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(15g、38.1mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.2g、3.8mmol)、及び炭酸カリウム(26.3g、191mmol)のトルエン(150mL)懸濁液に、マロン酸ジメチル(13.1mL、114mmol)を添加し、反応混合物を80℃で91時間撹拌した。その後、該反応混合物を室温に冷却し、水(150mL)に注いだ。層を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(14.8g、87％)が黄色の固体として得られた。
【化１０１】
2019516720.tif 000104
【０２６０】
(B. 23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１０２】
2019516720.tif 000105
23-カルボキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステル(14.5g、32.7mmol)をトルエン(60mL)及び酢酸(0.19mL、3.3mmol)に懸濁させた。p-クロラニル(8.8g、35.9mmol)を添加し、混合物を還流状態で65分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをトルエン(45mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣(21.6g)を、それ以上精製することなく使用した。ごく一部をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、生成物が得られた。
【化１０３】
2019516720.tif 000106
【０２６１】
(C.(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１０４】
2019516720.tif 000107
23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステル(8.94g、19.5mmol)をHFIP(35.8mL)及びEtOAc(17.9mL)に溶解させ、溶液を10℃に冷却した。MTO(51mg、0.195mmol)及び3-メチルピラゾール(97μL、1.17mmol)を該溶液に投入し、その後、UHP(2.08g、21.4mmol)を2回に分けて5分間かけて投入した。2時間後、さらなるMTO(51mg、0.195mmol)及び3-メチルピラゾール(97μL、1.17mmol)を投入し、溶液を16時間撹拌した。さらなるMTO(51mg、0.195mmol)、3メチルピラゾール(97μL、1.17mmol)、及びUHP(0.38g、3.90mmol)を投入し、溶液を2時間撹拌した。反応液を、5％水性NaHSO3(36mL)を5分間かけて添加してクエンチした。相を分離し、過酸化物の陰性検査が観測されるまで、有機相を5％水性NaHSO3で洗浄した。該有機相を5％水性NaHCO3(40mL)及び水(40mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(7.07g、76％)が白色の結晶性固体として得られた。
【化１０５】
2019516720.tif 000108
【０２６２】
(D.(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１０６】
2019516720.tif 000109
アルゴン下、-15℃のTHF(15.7mL、0.6当量)中の0.5M ZnClのTHF(24mL、4容量)溶液に、TBME(23.6mL、1.8当量)中の1M EtMgBrを20分間かけて滴加した。CuCl(65mg、0.05当量)を一度に添加し、懸濁液を10分間撹拌した。THF(24mL、4容量)に溶解した(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コラネン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(6g)を30分間かけて滴加し、混合物を90分間撹拌した。飽和水性NH4Cl(15mL、2.5容量)を滴加し、混合物を周囲温度に温めた。固体を濾過により除去し、フィルターケーキをEtOAc(2×25mL)で洗浄した。濾液を飽和水性NH4Cl(2×100mL)及び水(2×100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コラネン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルが白色の結晶性固体(55％)として得られた。
【化１０７】
2019516720.tif 000110
【０２６３】
(E.(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１０８】
2019516720.tif 000111
DMF(10.5mL、3容量)及びMeCN(21mL、6容量)中の(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コラネン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(3.5g)の溶液をアルゴンで3回パージし、-15℃に冷却した。5％Pd/CaCO3を一度に添加し、その後、フラスコを水素で3回パージし、18時間撹拌した。該フラスコをアルゴンで3回パージし、懸濁液をWhatman(登録商標) GF/B等級のフィルターパッド(ガラス繊維孔径1μm)に通して濾過し、ケーキをEtOAc(2×50mL)で洗浄した。濾液を水(2×50mL)及び5％水性NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(1.77g、51％)が得られた。
【化１０９】
2019516720.tif 000112
【０２６４】
(F.(5β,6β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１１０】
2019516720.tif 000113
アルゴン下の(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(1.77g)のDCM(45mL、25容量)溶液に、DMP(1.83g、1.2当量)を5分間隔で4回に分けて添加した。30分後、混合物をEtOAc(50mL)と10％水性Na2S2O3/2％水性NaHCO3に分配し、1時間撹拌した。水相をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機相を1M水性NaOH(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(1.54g、87％)が白色の結晶性固体として得られた。
【化１１１】
2019516720.tif 000114
【０２６５】
(G.(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１１２】
2019516720.tif 000115
アルゴン下のMeOH(36mL、25容量)中の(5β,6β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(1.46g)に、NaOMe(324mg、2当量)を添加し、溶液を40℃で16時間撹拌した。AcOH(5mL)を滴加し、溶液を5分間撹拌した。該溶液をEtOAc(100mL)中に取り、5％水性NaCl(2×100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(0.45g、31％)が得られた。
【化１１３】
2019516720.tif 000116
【０２６６】
(H.(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１１４】
2019516720.tif 000117
-20℃のNaBH4(27mg、1当量)のIPA(2.3mL)懸濁液に、(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(350mg)のEtOAc(2.3mL、6.5容量)溶液を10分間かけて添加した。30分後、0.7M H2SO4(2.5mL)を10分間かけて滴加し、溶液を18℃に温めておいた。該溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、有機相を水(3×50mL)及び5％水性NaCl(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(298mg、85％)が得られた。
【化１１５】
2019516720.tif 000118
【０２６７】
(I.(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化１１６】
2019516720.tif 000119
0℃のTHF(20mL、100容量)及び水(5mL、25容量)中の(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(200mg)の溶液に、NaBH4(154mg、10当量)を3回に分けて添加した。溶液を1時間撹拌し、18℃に温めておいた。MeOH/水(10mL、1:1)を滴加し、有機溶媒を真空中で除去した。水溶液に、2M水性HCl(20mL)を滴加した。水溶液をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaHCO3(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(90mg、45％)が得られた。
【化１１７】
2019516720.tif 000120
【０２６８】
(J.(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸の合成)
【化１１８】
2019516720.tif 000121
(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(70mg)のIPA(2mL、28容量)溶液に、0.5M水性NaOH(2mL、28容量)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、水溶液を2M水性H2SO4でpH1に調整した。EtOAc(20mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。水相をEtOAc(10mL)で再抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸が白色の固体(54mg、81％)として得られた。
【化１１９】
2019516720.tif 000122
【０２６９】
(K.(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸の合成)
【化１２０】
2019516720.tif 000123
(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸(25mg)をキシレン(1.25mL、50容量)及びピリジン(250μL、10容量)中に取り、溶液を90分間加熱還流させた。冷却した溶液をEtOAc(20mL)で希釈し、1M水性HCl(3×10mL)で洗浄した。有機相を、水(3×10mL)、5％水性NaCl(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸が白色の固体(19mg、82％)として得られた。
【０２７０】
1H NMR及び13C NMRは、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸の基準試料と一致した。
【０２７１】
(L.(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸の合成)
【化１２１】
2019516720.tif 000124
(5β,6β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(100mg)のIPA(1mL、10容量)溶液に、0.5M水性NaOH(1mL、10容量)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、水溶液を2M水性H2SO4でpH1に調整した。EtOAc(10mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。水相をEtOAc(10mL)で再抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸(100mg、定量的)が白色の固体として得られた。
【化１２２】
2019516720.tif 000125
【０２７２】
(M.(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-24-酸の合成)
【化１２３】
2019516720.tif 000126
(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸(80mg)をキシレン(4mL、50容量)及びピリジン(800μL、10容量)中に取り、溶液を90分間加熱還流した。冷却した溶液をEtOAc(25mL)で希釈し、1M水性HCl(3×10mL)で洗浄した。有機相を、水(3×10mL)、5％水性NaCl(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-24-酸が白色の固体(60mg、83％)として得られた。
【０２７３】
1H NMR及び13C NMRは、WO 2016/079520号の実施例16に記載されているように調製された標的化合物の基準試料と一致した。
【０２７４】
一般式(XXI)の化合物は、一般式(IF)の化合物のマロネート側鎖からカルボン酸基への変換によって、一般式(IF)の化合物から調製することができるが、当業者は、該マロネートからカルボン酸への変換が、上の工程M及びNに記載されているような合成の初期段階で起こり得ること、並びに該カルボン酸基を、必要であれば、例えば、エステルとして保護し得ることを認識しているであろう。
【０２７５】
(実施例4−ニトリル側鎖を有する(側鎖伸長を含む)一般式(I)の化合物を経由した一般式(I)の化合物及び一般式(XXI)の化合物の類似体の調製)
スキーム5は、-YR4がCH2OH変換である一般式(II)の化合物から、-YR4が-CH2CH2-CNである一般式(II)の化合物への、その後、-YR4aがCH2CH2C(O)OHである一般式(XXI)の化合物への変換を示している。反応は、-YR4が-CH2CH2-CNである一般式(IA)、(IB)、(IC)、及び(IE)の化合物を経由して進行する。その後、一般式(IE)の化合物は、3-OH類似体に変換され、その後、側鎖は、-CH2CH2-C(O)OHに変換される。
【化１２４】
2019516720.tif 000127
【０２７６】
(A.(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネンの合成)
【化１２５】
2019516720.tif 000128
(20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(1.00g、2.59mmol)及びエチレングリコール(2.0mL、36.25mmol)のトルエン(30mL)溶液に、pTSA.H2O(9.86mg、0.05mmol)を添加し、ディーン・スターク装置を用いて、混合物を5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、5％水性NaHCO3(30mL)に注いだ。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、精製することなく、次の工程で使用した。試料をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製すると、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネンと(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネンの混合物が68％収率で得られた(Δ5:Δ4の比は、約3.6:1であった)。
【化１２６】
2019516720.tif 000129
【０２７７】
(B. 3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルの合成)
【化１２７】
2019516720.tif 000130
(手順A)
MeCN(26.0mg、0.63mmol)を含むTHF(1.85mL)溶液をアルゴン下で-78℃に冷却し、nBuLi(0.32mL、シクロヘキサン中2M、0.63mmol)を滴下で2分間かけて投入した。この混合物に、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネン(185mg、0.423mmol)を含むTHF(2.15mL)溶液を滴下で30分間かけて投入した。反応混合物を4時間かけて0℃に温めておき、-78℃に冷却し、10％水性NH4Cl(3mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(20mL)及び10％水性NH4Cl(20mL)で希釈し、有機相を分離した。水相をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン:EtOAc(5:1)を溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルを含む画分を49％収率で得た(Δ5:Δ4の比は、約7:1であった)。
【化１２８】
2019516720.tif 000131
【０２７８】
(手順B)
MeCN(2.06mL、39.43mmol)のTHF(34mL)溶液を、滴下で1.2時間かけて、nBuLi(19.72mL、シクロヘキサン中2M、39.43mmol)のTHF(69mL)溶液に、アルゴン下、-60℃で投入した。得られた白色の懸濁液に、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネン(6.9g、15.77mmol)を含むTHF(69mL)溶液を1.2時間かけて滴下で投入した。形成された粘度の高い懸濁液を15分間かけて0℃に温め、水(69mL)を滴下で投入した。層を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(2×100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルを含む画分が得られ、これは、MeCN(質量3.88g)の二重アルキル化由来の成分も含んでいた。
【０２７９】
(C. 3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリルの合成)
【化１２９】
2019516720.tif 000132
3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリル(3.75g、9.43mmol)のEtOH(75mL)溶液に、H2SO4(1mL、濃縮、18.86mmol)の水(7.5mL)溶液を添加した。反応混合物を還流状態で30分間加熱し、室温に冷却した。白色の固体を濾過により除去し、フィルターケーキをEtOH(2×20mL)で洗浄した。ピリジン(3mL)を合わせた洗浄液及び濾液に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、1M水性H2SO4(100mL)、5％水性NaHCO3(100mL)、5％水性NaCl(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(2.36g)が得られた。
【化１３０】
2019516720.tif 000133
【０２８０】
(D. 3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリルの合成)
【化１３１】
2019516720.tif 000134
トルエン(2.25mL)及びAcOH(6.75mL)中の3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル(2.25g、0.64mmol)の溶液に、クロラニル(1.72g、0.70mmol)を添加した。混合物を100℃で45分間加熱し、その後、室温に冷却させておいた。該混合物を濾過し、AcOH:トルエン(3:1、20mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(3×40mL)及びアセトン(3×40mL)から濃縮し、その後、アセトン(6.75mL)に溶解させた。溶液をNaOH(22.5mL、3％w/v)の水溶液に投入し、形成された粘着性のある固体を濾過により回収し、水:アセトン(2×20mL、2:1)で洗浄した。該固体を、ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の固体(1.33g、59％収率)として得られた。
【化１３２】
2019516720.tif 000135
【０２８１】
(E.(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリルの合成)
【化１３３】
2019516720.tif 000136
アルゴン下のEtOAc(2.5mL)及びHFIP(5mL)中の3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリル(1.25g、3.56mmol)の溶液を10℃に冷却した。MTO(8.9mg、0.036mmol)、3-メチルピラゾール(0.017mL、0.213mmol)、及びUHP(0.37g、3.91mmol)を投入し、混合物を2時間撹拌した。追加分のMTO(8.9mg、0.036mmol)、3-メチルピラゾール(0.017mL、0.213mmol)、及びUHP(67mg、0.71mmol)を投入し、混合物を10℃で一晩撹拌した。反応液を、投入される5％水性NaHSO3(15mL)を添加してクエンチし、混合物をEtOAc(20mL)で抽出した。水相を分離し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(0.92g、70％)が得られた。
【化１３４】
2019516720.tif 000137
【０２８２】
(F.(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリルの合成)
【化１３５】
2019516720.tif 000138
0.5M ZnCl2のTHF(4.65mL、2.33mmol)溶液を-15℃に冷却し、1M EtMgBrのTBME(4.65mL、4.65mmol)溶液を1時間かけて滴下で投入した。(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル(0.95g、2.58mmol)のTHF(4.75mL)溶液を得られた混合物に30分間かけて投入した。追加分のTBME(4.65mL、4.65mmol及び2.33mL、2.33mmol)中の1M EtMgBrを、それぞれ、15分後及び20分後に投入した。反応混合物を、飽和水性NH4Cl(2mL)を添加してクエンチし、濾過し、フィルターケーキをTBME(20mL)で洗浄した。濾液を、飽和水性NH4Cl(3×20mL)、5％w/v水性NaCl(2×20mL)で洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリルが37％収率で得られた。
【化１３６】
2019516720.tif 000139
【０２８３】
(G.(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラノ-24-ニトリルの合成)
【化１３７】
2019516720.tif 000140
アルゴン下の(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル(350mg、0.88mmol)のDMF(2.1mL)溶液に、Pd/C(83mg、10％Pd、H2O中45％)を投入した。反応容器をH2でパージし、H2下で一晩撹拌した。Pd/CをPTFEシリンジフィルターに通す濾過により除去し、該フィルターをTBME(6×2mL)ですすいだ。濾液を5％w/v水性NaCl(2×10mL)で洗浄した。水相をTBMEで抽出し、合わせた有機相を油性残渣になるまで濃縮した。ヘプタン中のEtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラノ-24-ニトリルが74％収率で得られた。
【化１３８】
2019516720.tif 000141
【０２８４】
(H.(5β,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラノ-24-ニトリルの合成)
【化１３９】
2019516720.tif 000142
アルゴン下の(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラノ-24-ニトリル(245mg、0.61mmol)のDCM(6.13mL)溶液に、DMP(312mg、0.74mmol)を5分間隔で2回に分けて添加した。得られたピンク色の懸濁液を30分間撹拌し、10％w/v水性Na2S2O3:2％w/v水性NaHCO3(5mL)を添加してクエンチした。水相をTBME(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を5％w/v水性NaCl(20mL)で洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(5β,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラノ-24-ニトリルが88％収率で得られた。
【化１４０】
2019516720.tif 000143
【０２８５】
(I.(3α,5β,6β)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラノ-24-ニトリルの合成)
【化１４１】
2019516720.tif 000144
-20℃に冷却したNaBH4(19mg、0.50mmol)のIPA(0.8mL)懸濁液に、(5β,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラノ-24-ニトリル(200mg、0.50mmol)のEtOAc(1.3mL)溶液を13分間かけて滴下により投入した。0.5M H2SO4(0.5mL)の水(0.8mL)溶液をゆっくりと投入し、反応混合物を15分間にわたって撹拌し、水(10mL)で希釈した。該混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を5％w/v水性NaCl(3×10mL)で洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(3α,5β,6β)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラノ-24-ニトリルが73％収率で得られた。
【化１４２】
2019516720.tif 000145
【０２８６】
(J.(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-24-酸の合成)
【化１４３】
2019516720.tif 000146
MeOH(6mL)、水(6mL)、及びKOH(1.8g、32.14mmol)中の(3α,5β,6β)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラノ-24-ニトリル(130mg、0.33mmol)の混合物を還流状態で7時間にわたって加熱し、周囲環境で16時間撹拌し、その後、還流状態でさらに4時間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、6M HClでpH1に酸性化した。該混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を5％w/v水性NaCl(20mL)で洗浄し、濃縮すると、粗(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-24-酸が82％収率で得られた。1H NMR及び13C NMRは、基準試料の1H NMR及び13C NMRと一致した。
【０２８７】
工程Jの生成物は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元によって、R4'がC(O)OHである一般式(XXI)の化合物に変換することができる。
【０２８８】
当業者であれば理解しているように、スキーム5に示された合成経路は、初期段階でのニトリル基からカルボン酸への変換と、必要であれば、その後の、例えば、エステルとしてのカルボン酸基の保護によって適合させることができる。
【０２８９】
(実施例5−ニトリル側鎖を有する(側鎖伸長を含まない)一般式(I)の化合物を経由した一般式(I)の化合物及び一般式(XXI)の化合物の類似体の調製)
【０２９０】
スキーム6は、側鎖が伸長されない別の経路を示している。
【化１４４】
2019516720.tif 000147
【０２９１】
(A.(20R)-シアノメチル-4-プレグネン-3-オンの合成)
【化１４５】
2019516720.tif 000148
(20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(15g、38.1mmol)のDMF(225mL)懸濁液に、シアン化カリウム(7.5g、114mmol)を添加した。懸濁液を80℃で41時間撹拌した後、室温に冷却した。EtOAc(250mL)及び水(500mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(250mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製すると、所望の生成物(9.7g、75％)が白色の固体として得られた。
【化１４６】
2019516720.tif 000149
【０２９２】
(B.(20R)-シアノメチル-4,6-プレグナジエン-3-オンの合成)
【化１４７】
2019516720.tif 000150
トルエン(36mL)及び酢酸(0.15mL)中の(20R)-シアノメチル-4-プレグネン-3-オン(9.1g、26.8mmol)の懸濁液に、p-クロラニル(7.2g、39.5mmol)を添加した。混合物を還流状態で90分間加熱した後、室温に冷却させておいた。懸濁液を濾過し、トルエン(25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製した。その後、材料をアセトン(35mL)及びメタノール(23mL)に溶解させ、0.5M水性NaOH(200mL)を滴加した。水(100mL)を添加し、得られた固体を濾過し、水(2×50mL)及び2:1のアセトン:水(2×20mL)で洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、所望の生成物(5.4g、60％)が淡茶色の固体として得られた。
【化１４８】
2019516720.tif 000151
【０２９３】
(C.(6α,7α,20R)-20-(1-シアノメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化１４９】
2019516720.tif 000152
(20R)-シアノメチル-4,6-プレグナジエン-3-オン(5.1g、15.1mmol)をHFIP(20mL)及びEtOAc(10mL)に溶解させ、10℃に冷却した。MTO(38mg、1mol％)、3-メチルピラゾール(73μL、6mol％)、及びUHP(1.6g、16.6mmol)を添加し、混合物を10℃で撹拌した。4時間後、MTO(38mg、1mol％)、3-メチルピラゾール(73μL、6mol％)、及びUHP(0.28g、3.0mmol)を添加し、混合物を10℃で撹拌した。さらに17時間後、MTO(38mg、1mol％)、3-メチルピラゾール(73μL、6mol％)、及びUHP(0.28g、3.0mmol)を添加し、混合物を10℃で撹拌した。さらに72時間後、該混合物を5％水性亜硫酸水素ナトリウム(20mL)でクエンチした。混合物を、EtOAc(80mL)、5％水性亜硫酸水素ナトリウム(50mL)、及び5％水性塩化ナトリウム(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(80mL)で抽出し、合わせた有機物を5％水性塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(3.9g、73％)がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１５０】
2019516720.tif 000153
【０２９４】
(D.(6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-4-プレグネン-3-オンの合成)
【化１５１】
2019516720.tif 000154
THF(17mL)を反応容器に投入し、その後、THF(16.8mL)中の0.5M塩化亜鉛を投入し、混合物を-15℃に冷却した。温度を＜-7℃に維持しながら、TBME(16.8mL)中の1M臭化エチルマグネシウムを約1時間かけて滴加した。塩化銅(I)(92mg、0.93mmol)を反応混合物に投入した。(20R)-シアノメチル-6,7-α-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(3.3g、9.3mmol)をTHF(19mL)に溶解させ、温度を＜-7℃に維持しながら、反応混合物に滴下で投入した。添加が完了した後、混合物を-15℃で撹拌した。1時間後、2回目分のTBME(17mL)中の1M臭化エチルマグネシウムを滴加した。混合物を-15℃で撹拌した。さらに30分後、該混合物を飽和水性塩化アンモニウム(3mL)でクエンチし、15℃に温めておいた。沈殿を濾過により除去し、TBME(50mL)ですすいだ。濾液を飽和水性塩化アンモニウム(3×50mL)及び5％水性塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-4-プレグネン-3-オン(3.2g、89％)がオフホワイト色の固体として得られ、これを、それ以上精製することなく使用した。
【化１５２】
2019516720.tif 000155
【０２９５】
(E.(5β,6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オンの合成)
【化１５３】
2019516720.tif 000156
(6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-4-プレグネン-3-オン(3.1g、8.1mmol)をDMF(54.5mL)に溶解させ、10％Pd/Cを投入した(0.79gの水中45％分散液)。混合物を脱気し、水素を充填した。18時間30分後、該混合物を脱気し、アルゴンを充填し、濾過し、TBME(3×60mL)ですすいだ。濾液を再濾過し、TBME(2×50mL)ですすいだ。濾液を5％水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、水相をTBME(100mL)で再抽出した。合わせた有機相を5％水性塩化ナトリウム(2×100mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(5β,6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン(2.5g、80％)がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１５４】
2019516720.tif 000157
【０２９６】
(F.(5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナ-3-オンの合成)
【化１５５】
2019516720.tif 000158
(5β,6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン(2.4g、6.3mmol)をDCM(60.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン(DMP、4.8g、11.3mmol)を1分間かけて添加した。反応混合物を0℃で撹拌した。1時間後、2回目分のDMP(1.6g、3.8mmol)を添加した。2時間後、3回目分のDMP(1.6g、3.8mmol)を添加した。3時間後、4回目分のDMP(0.5g、1.3mmol)を添加した。3時間45分後、混合物を10％水性Na2S2O3/5％水性NaHCO3(120mL)及びTBME(90mL)で希釈し、激しく撹拌した。相を分離し、水相をTBME(60mL)で再抽出した。合わせた有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナ-3-オン(1.8g、75％)がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１５６】
2019516720.tif 000159
【０２９７】
(G.(3α,5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナンの合成)
【化１５７】
2019516720.tif 000160
水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.52mmol)をイソプロパノール(0.8mL)に懸濁させ、-20℃に冷却した。(5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナ-3-オン(200mg、0.52mmol)を酢酸エチル(1.7mL)及びTBME(1.2mL)に溶解させ、冷えたボロヒドリド懸濁液に滴加した。混合物を-20℃で45分間撹拌し、その後、0.7M硫酸(1.4mL)を添加してクエンチし、18℃まで温めておいた。混合物を水(10mL)及びTBME(10mL)で希釈し、相を分離した。水相をTBME(10mL)で再抽出し、合わせた有機抽出物を5％水性塩化ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(3α,5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナン(113mg、56％、10％の3β-OHを含む)が淡黄色のシロップとして得られた。
【化１５８】
2019516720.tif 000161
【０２９８】
(H.(3α,5β,6α)-6-エチル-7-オキソ-24-ノル-リトコール酸の合成)
【化１５９】
2019516720.tif 000162
(3α,5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナン(65mg、0.17mmol)をメタノール(3mL)及び30％w/v水酸化カリウム溶液(3mL)に溶解させ、4日間加熱還流させた。混合物を氷浴中で冷却し、6M塩酸をpH 8(2mL)になるまで添加した。酢酸エチル(10mL)を添加し、その後、6M HClをpH 1(0.5mL)になるまで添加した。混合物を18℃まで温めておき、相を分離した。有機相を5％水性塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、濃縮すると、(3α,5β,6α)-6-エチル-7-オキソ-24-ノル-リトコール酸(69mg、定量的)が淡黄色のシロップとして得られた。
【化１６０】
2019516720.tif 000163
【０２９９】
或いは、工程Hの生成物は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって、R4'がC(O)OHである一般式(XXI)の化合物に変換することができる。
【０３００】
当業者であれば理解しているように、スキーム5に示された合成経路は、初期段階でのニトリル基からカルボン酸への変換と、必要であれば、その後の、例えば、エステルとしてのカルボン酸基の保護によって適合させることができる。
【０３０１】
(実施例6−アルデヒド側鎖を有する一般式(IF)の化合物の調製)
スキーム7は、アルデヒド側鎖を有する一般式(II)の化合物を、アルデヒド側鎖を有する一般式(IF)の化合物に変換する方法を例示している。本方法の第一の工程は、アルデヒドをジオキソラン基として保護することである。その後、一般式(II)の化合物は、スキーム7に示される試薬を用いて、アルデヒドが保護された状態で、順次、一般式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、及び(IF)の化合物に変換される。その後、保護基は、酸による処理によって除去される。
【化１６１】
2019516720.tif 000164
【０３０２】
(A.(6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オンの合成)
【化１６２】
2019516720.tif 000165
THF(3.1mL)中の0.5M ZnCl2とTHF(4容量、4mL)の溶液を-15℃に冷却し、温度を-12℃未満に維持しながら、1M EtMgBrのTBME(4.7mL)溶液を10分間かけて滴加した。その後、CuCl(13mg、0.13mmol)を一度に投入し、その後、温度を-12℃未満に維持しながら、実施例1Fの(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン(1.0g、2.6mmol)のTHF(8容量、8mL)溶液を16分間かけて滴加した。反応液を-15℃で40分間撹拌し(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化し)、周囲温度に温め、飽和水性NH4Cl(2.5容量、2.5mL)を滴加してクエンチした。その後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl(2×50mL)及び水(2×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オンがオフホワイト色の結晶性固体(1.06g)として得られた。
【化１６３】
2019516720.tif 000166
【０３０３】
(B.(5β,6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オンの合成)
【化１６４】
2019516720.tif 000167
5％Pd/CaCO3(90mg、0.2質量当量)をアルゴン下でフラスコに投入し、その後、DMF(3容量、2.25mL)及びMeCN(6容量、84.5mL)中の(6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(450mg、1.1mmol)の溶液を投入した。その後、該フラスコをアルゴンでパージし、周囲温度で撹拌した。24時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、反応混合物をアルゴンでパージし、その後、PTFE 0.45μmフィルターに通して濾過した。該フィルターをEtOAc(2×25mL)で洗浄した。有機相を水(3×25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オンがオフホワイト色の結晶性固体(167mg)として得られた。
【化１６５】
2019516720.tif 000168
【０３０４】
(C.(5β,6β,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオンの合成)
【化１６６】
2019516720.tif 000169
アルゴン下の(5β,6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン(110mg、0.25mmol)のCH2Cl2(25容量、2.75mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(127mg、0.3mmol)を添加した。30分後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、反応混合物をEtOAc及び10％Na2S2O3/2％NaHCO3で希釈し、1時間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相を1M水性NaOH(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮すると、粗(5β,6β,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオンが白色の固体(104mg)として得られた。
【化１６７】
2019516720.tif 000170
【０３０５】
(D.(5β,6α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオンの合成)
【化１６８】
2019516720.tif 000171
(5β,6β,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン(100mg、0.3mmol)のMeOH(20容量)溶液を50℃に温め、水性0.5M NaOH(0.65mmol)を添加した。16時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×10mL)、その後、5％水性NaCl(1×10mL)で洗浄した。合わせた有機相を1M水性NaOH(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮すると、(5β,6α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオンが透明な油状物(80mg)として得られた。
【化１６９】
2019516720.tif 000172
【０３０６】
(E.(3α,5β,6α,20S)- 6-エチル-3-ヒドロキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-7-オンの合成)
【化１７０】
2019516720.tif 000173
IPA(1.6mL)中のNaBH4(80mg、0.2mmol)を-15℃に冷却した。EtOAc(1.6mL)中の(5β,6α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン(80mg、0.2mmol)を10分間かけて滴加した。30分後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、反応液を周囲温度に温め、0.7M水性H2SO4(7容量)を5分間かけて滴加してクエンチした。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、有機相を水(3×5mL)及び5％水性NaCl(1×5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮すると、(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-7-オンが透明な油状物(60mg)として得られた。
【化１７１】
2019516720.tif 000174
【０３０７】
(F.(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナンの合成)
【化１７２】
2019516720.tif 000175
0℃のTHF(5mL)及び水(1.25mL)中の(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-7-オン(60mg、0.14mmol)の溶液に、NaBH4(53mg、1.4mmol)を一度に添加した。2時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、反応液を周囲温度まで温めておき、1:1のMeOH:H2O(2mL)を添加してクエンチし、その後、2M水性H2SO4(1mL)を5分間かけて滴加した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(3×20mL)を洗浄した。水相をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(1×5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮すると、(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナンが透明な油状物(58mg)として得られた。
【化１７３】
2019516720.tif 000176
【０３０８】
(G.(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アールの合成)
【化１７４】
2019516720.tif 000177
MeCN(1mL、17容量)、H2O(0.29mL、5容量)、及びTFA(0.29mL、5容量)中の(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナン(58mg、0.14mmol)を加熱還流した。2時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)、反応混合物を5％水性NaHCO3(30mL)に注ぎ、CH2Cl2(10mL)で希釈した。15分間撹拌した後、相を分離し、水相をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮すると、C20エピマーの混合物としての(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アールが透明な油状物(51mg)として得られた。NMRデータは、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アールの基準試料と一致している。
【０３０９】
その後、アルデヒド側鎖を有する一般式(IF)の化合物を、任意の適切な方法を用いる酸化によって、-YR4aがC(O)OHである一般式(XXI)の化合物に変換することができる。1つのそのような方法において、アルデヒドを、ジョーンズ反応又はKMnO4を用いて、直接酸へと酸化することができる。或いは、鎖伸長が必要とされる場合、オレフィン化反応と、その後の鹸化は、R4aがC(O)OHであるが、Yが実施例7に示されるように伸長されている化合物をもたらす。
【０３１０】
(実施例7−OH及びアルデヒド側鎖を有する一般式(I)の化合物を経由した一般式(XXI)の化合物の調製)
下のスキーム8は、-YR4が-CH2OHである一般式(II)の化合物から-YR4aがCH2CH2C(O)OHである一般式(XXI)の化合物への変換方法を示している。
【化１７５】
2019516720.tif 000178
【０３１１】
(A.(6β,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オンの合成)
【化１７６】
2019516720.tif 000179
0.5M ZnCl2のTHF(20.2mL)溶液をアルゴン下で反応容器に投入し、その後、THF(4容量、26mL)を投入し、-15℃に冷却した。温度を-12℃未満に維持しながら、1M EtMgBrのTBME(27mL)溶液を10分間かけて投入した。その後、CuCl(84mg、0.84mmol)を一度に投入した。温度を-12℃未満に維持しながら、THF(8容量、16mL)中の(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-アセトキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(6.5g、16.8mmol)を反応容器に16分間かけて投入し、反応液を周囲温度に温め、90分間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl(2.5容量、17mL)を滴加してクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を飽和水性NH4Cl(2×50mL)及び5％水性NaCl(2×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。粗(6β,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(6.7g)を、それ以上精製することなく、次の工程に持ち越した。
【化１７７】
2019516720.tif 000180
【０３１２】
(B.(5β,6β,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オンの合成)
【化１７８】
2019516720.tif 000181
5％Pd/CaCO3(274mg、0.2質量当量)をアルゴン下でフラスコに投入した。DMF(3容量、4.1mL)中の(6β,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(1.37g、3.3mmol)を投入し、その後、MeCN(6容量、8.2mL)を投入した。該フラスコをアルゴンでパージし、水素でパージし、RTで撹拌した。24時間後、反応混合物をアルゴンでパージし、Whatman(登録商標) GF/B等級フィルターパッド(ガラス繊維孔径1μm)のフィルターパッドに通して濾過した。固体をEtOAc(2×25mL)で洗浄した。その後、濾液をH2O(3×30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6β,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オンがオフホワイト色の結晶性固体(0.96g、69％)として得られた。
【化１７９】
2019516720.tif 000182
【０３１３】
(C.(5β,6β,20S)-6-エチル-3,7-ジオキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オールアセテート[又は(5β,6β,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン]の合成)
【化１８０】
2019516720.tif 000183
(5β,6β,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン(3.31g、7.9mmol)をアルゴン下でCH2Cl2(25容量、83mL)に溶解させ、0℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン(4.0g、9.5mmol)を5分間かけて小分けして投入した。20分後、反応液を、10％水性Na2SO4/2％水性NaHCO3(20mL)を添加してクエンチし、混合物を20分間撹拌した。溶液をEtOAc(100mL)及びH2O(100mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を、1M水性NaOH(50mL)、その後、5％水性NaCl(50mL)で洗浄し、得られた曇った溶液をシリカプラグに通し、EtOAc(2×100mL)で洗浄した。真空中、40℃での濃縮と、その後のカラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6β,20S)-6-エチル-3,7-ジオキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オールアセテートが白色の結晶性固体(2.39g、73％)として得られた。
【化１８１】
2019516720.tif 000184
【０３１４】
(D.(5β,6α,20S)-6-エチル-3,7-ジオキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オール[又は(5β,6α,20S)-6-エチル-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-3,7-ジオン]の合成)
【化１８２】
2019516720.tif 000185
50℃の(5β,6β,20S)-6-エチル-3,7-ジオキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オールアセテート(1.77g、4.2mmol)のEtOH(12容量、21.5mL)懸濁液に、0.5M水性NaOH(18.9mL、9.45mmol)を滴加した。反応液を50℃で16時間加熱し、その後、周囲温度に冷却し、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。相を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6α,20S)-6-エチル-3,7-ジオキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オールが白色の結晶性固体(1.35g、86％)として得られた。
【化１８３】
2019516720.tif 000186
【０３１５】
(E.(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オール[又は(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-7-オン]の合成)
【化１８４】
2019516720.tif 000187
IPA(6.5容量、9mL)中のNaBH4(136mg、3.6mmol)を-15℃に冷却し、その後、(5β,6α,20S)-6-エチル-3,7-ジオキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(1.35g、0.3.6mmol)のEtOAc(6.5容量、9mL)溶液を10分間かけて滴加した。20分後、反応液を周囲温度に温め、0.7M水性H2SO4(7容量、9.45mL)を10分間かけて滴加してクエンチした。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、有機相をH2O(3×50mL)及び5％水性NaCl(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製及び真空中、40℃での濃縮により、(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オールが白色の結晶性固体(0.83g、61％)として得られた。
【化１８５】
2019516720.tif 000188
【０３１６】
(F.(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(又は(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナン)の合成)
【化１８６】
2019516720.tif 000189
THF(30mL)及び水(7.5mL)中の(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(0.83g、2.2mmol)を0℃に冷却し、NaBH4(830mg、22mmol)を4回に分けて15分間かけて添加した。2時間後、反応液を室温に温め、1:1のMeOH:H2O(15mL)を添加してクエンチし、2M水性H2SO4(11mL)を10分間かけて滴加した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(100mL)で洗浄した。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(3×100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮すると、(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-オールが白色の固体(0.53g、64％)として得られた。
【化１８７】
2019516720.tif 000190
【０３１７】
(G.(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アールの合成)
【化１８８】
2019516720.tif 000191
DMF(50容量、20mL)中の(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(421mg、1.11mmol)を0℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン(473mg、1.12mmol)を小分けして投入した。2.5時間後(TLC、溶離液  7:3のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、反応液を、10％水性NaHSO3/2％水性NaHCO3(5mL)を添加してクエンチし、混合物を10分間撹拌した。該混合物をEtOAc(100mL)及び5％NaCl(5mL)で希釈した。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相を2M水性NaOH(50mL)及び5％水性NaCl(4×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アールが(5β,6α,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-アールとの3:1混合物(白色の泡状物、230mg)として得られた。
【化１８９】
2019516720.tif 000192
【０３１８】
(H.(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-22-コレン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１９０】
2019516720.tif 000193
HWE試薬を、0℃のCH2Cl2(2mL)中のNaOEt(91mg、1.3mmol)へのTEPA(262μL、1.32mmol)の滴加により調製した。反応混合物を0℃の(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アール(199mg、0.528mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に10分間かけて滴加した。反応液を周囲温度に温め、1時間撹拌した(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化した)。混合物をH2O(20mL)及びCH2Cl2(15mL)で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-22-コレン-24-酸エチルエステルが白色の泡状物(158mg)として得られた。単離された生成物は、所望の(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-22-コレン-24-酸エチルエステルと(5β,6α,7α)-6-エチル-7-ジヒドロキシ-3-オキソ-22-コレン-24-酸エチルエステルの4:1混合物である。
【化１９１】
2019516720.tif 000194
【０３１９】
(I.(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸エチルエステル)
【化１９２】
2019516720.tif 000195
10％パラジウム炭(79mg)をアルゴン下でフラスコに投入した。(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-22-コレン-24-酸エチルエステル(135mg、0.312mmol)のEtOAc(51容量、7.0mL)溶液を投入し、H2でパージした。70時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)、反応混合物を0.45μm PTFEフィルターに通して濾過し、該フィルターをEtOAc(10mL)で洗浄した。真空中、40℃での濃縮により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸エチルエステル(134mg)が(5β,6α,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステルとの4:1混合物として得られた。
【化１９３】
2019516720.tif 000196
【０３２０】
(J.(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(オベチコール酸)の合成)
【化１９４】
2019516720.tif 000197
50℃のEtOH(34容量、4mL)中の(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸エチルエステル(118mg、0.272mmol)に、0.5M水性NaOH(1.2mL、0.61mmol)を滴加した。反応混合物を50℃で2.5時間撹拌し(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化し)、その後、0.5M水性NaOH(1mL、0.5mmol)を添加した。1時間後、反応液を3M水性HCl(2mL)でクエンチした。水相を分離し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(108mg、白色の泡状物)が(5β,6α,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸との4:1混合物として得られた。NMRデータは、OCAの基準試料と一致した。
【０３２１】
或いは、工程Eの生成物を、側鎖にアルデヒド置換基を有する7-オキソ中間体を経由して、(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-24-酸に変換することができる。
【０３２２】
(K.(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-アールの合成)
【化１９５】
2019516720.tif 000198
アルゴン下、0℃の(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(0.5g、1.33mmol)のCH2Cl2(100容量、50mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(564mg、1.33mmol)を小分けして20分間かけて投入した。2.5時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、反応液を、10％水性Na2SO4/2％NaHCO3(10mL)を添加してクエンチし、混合物を10分間撹拌した。溶液をEtOAc(100mL)及びH2O(100mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を、1M水性NaOH(50mL)、5％水性NaCl(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-アールが、回収された出発材料(144mg)とともに、不透明な油状物(229mg)として得られた。
【化１９６】
2019516720.tif 000199
【０３２３】
(L.(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-22-コレン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１９７】
2019516720.tif 000200
0℃のNaOEt(43mg、0.63mmol)のCH2Cl2(0.8mL)懸濁液にTEPAを滴加し、溶液を周囲温度に温めた。その後、TEPA/NaOEt混合物を、0℃の(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-アール(195mg、0.52mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に10分間かけて滴加した。反応液を、0℃で1時間、その後、周囲温度で1時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に再冷却し、TEPA/NaOEt混合物のさらなるアリコートを添加した。反応液を0℃で撹拌し、0.5時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、H2O(3容量、0.6mL)を添加し、反応混合物を周囲温度に温めた。溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。水層を分離し、CH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた有機層を5％水性NaCl(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-22-コレン-24-酸エチルエステルが不透明な油状物(130mg)として得られた。
【化１９８】
2019516720.tif 000201
【０３２４】
(M.(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１９９】
2019516720.tif 000202
10％パラジウム炭(53mg)をアルゴン下でフラスコに投入した。EtOAc(5.4mL)に溶解した(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-22-コレン-24-酸エチルエステル(107mg、0.24mmol)を投入し、反応液を、アルゴン、その後、H2でパージした。周囲温度で16時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)、反応混合物を0.45μm PTFEフィルターに通して濾過し、該フィルターをEtOAc(10mL)で洗浄した。真空中、40℃での濃縮により、(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-24-酸エチルエステルが透明な油状物(86mg)として得られた。
【化２００】
2019516720.tif 000203
【０３２５】
(N.(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-24-酸の合成)
【化２０１】
2019516720.tif 000204
50℃の(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(73mg、0.16mmol)のEtOH(1mL)溶液に、0.5M水性NaOH(0.72mL、0.36mmol)を滴加した。反応液を50℃で1時間加熱し(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化し)、2M水性HCl(1mL)を添加してクエンチし、その後、H2O(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-24-酸が油状物(54mg)として得られた。
【化２０２】
2019516720.tif 000205
【０３２６】
実施例1〜7は、一般式(I)の化合物の様々な側鎖YR4をどのようにして相互転換することができるかということ、並びに一般式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、及び(IF)の化合物をどのようにして所要の一般式(XXI)の生成物に変換することができるかということを例示している。
【国際調査報告】
2019516720.tif 000219
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2019516720.tif 000221