(57)【要約】胆汁酸化合物の結晶形態ならびにその調製および使用方法が記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ  Ｋα線を使用しておよそ８．５、１５．８および１６．７°２θ（シータ）でＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有することによって特徴付けられる、化合物１−Ｎａの結晶形態。
【請求項２】
Ｃｕ  Ｋα線を使用しておよそ４．０、８．５、１５．８、１６．７、１７．８および１８．２°２θ（シータ）でＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
Ｃｕ  Ｋα線を使用しておよそ４．０、６．６、７．１、８．５、１１．５、１３．５、１５．８、１６．７、１７．８および１８．２°２θ（シータ）でＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
図３、図７、図１７または図１９に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
約１６５℃〜約１６９℃の開始温度を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
およそ１６５℃または１６７℃の開始温度を有するＤＳＣによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
約３０℃の開始温度を有するＤＳＣによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項８】
およそ２９℃の開始温度を有するＤＳＣによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項９】
約３０℃の第１の開始温度および約１６５℃〜約１６９℃の第２の開始温度を有するＤＳＣによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１０】
およそ２９℃の第１の開始温度およびおよそ１６５℃または１６９℃の第２の開始温度を有するＤＳＣによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１１】
次の単位胞パラメーター：ａ＝およそ８．７Å、ｂ＝およそ２７．０Åおよびｃ＝およそ３４．８Åの直方晶系を有することによって特徴付けられる、化合物１−Ｎａの結晶形態。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜１１の何れか一項に記載の結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＦＸＲの調整を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜１１の何れか一項に記載の結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項１５】
化合物１−Ｎａの結晶形態を調製する方法であって、
（ａ）溶媒中で非晶質化合物１−Ｎａを溶解させて溶液を形成するステップと、
（ｂ）前記溶液を冷却するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）を１回以上にわたって反復するステップと、
（ｆ）ステップ（ｃ）からの生成物をろ過し、かつ真空下で前記生成物を乾燥させるステップと
を含む方法。
【請求項１６】
化合物１−Ｎａの結晶形態を調製する方法であって、
（ａ）溶媒中で非晶質化合物１−Ｎａを溶解させて溶液を形成するステップと、
（ｂ）任意選択により、化合物１−Ｎａを含む前記溶液を冷却するステップと、
（ｃ）前記化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの種晶を前記溶液に添加するステップと、
（ｄ）アセトニトリルを前記溶液に添加するステップと、
（ｅ）前記溶液を冷却するステップと、
（ｆ）真空ろ過下で前記化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを単離するステップと
を含む方法。
【請求項１７】
Ｃｕ  Ｋα線を使用して８．５±０．２°２シータ、１５．８±０．２°２シータおよび１６．７±０．２°２シータでＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１８】
Ｃｕ  Ｋα線を使用して４．０±０．２°２シータ、８．５±０．２°２シータ、１５．８±０．２°２シータ、１６．７±０．２°２シータ、１７．８±０．２°２シータおよび１８．２±０．２°２シータでＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１９】
Ｃｕ  Ｋα線を使用して４．０±０．２°２シータ、６．６±０．２°２シータ、７．１±０．２°２シータ、８．５±０．２°２シータ、１１．５±０．２°２シータ、１３．５±０．２°２シータ、１５．８±０．２°２シータ、１６．７±０．２°２シータ、１７．８±０．２°２シータおよび１８．２±０．２°２シータでＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２０】
直方晶系空間群Ｐ２１２１２１を有することによって特徴付けられる、請求項１１に記載の結晶形態。
【請求項２１】
直方晶系空間群Ｐ２１２１２１を有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、ステロイド、レチノイドおよび甲状腺ホルモンに対する受容体を含むリガンド活性化転写因子の核内受容体ファミリーのメンバーである。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓および副腎で最も多量に発現される。ＦＸＲは、９−ｃｉｓレチノイン酸受容体（ＲＸＲ）とともにヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。一部の天然胆汁酸は、生理的濃度でＦＸＲに結合し、これを活性化する。ＦＸＲリガンドとしての役割を果たす胆汁酸は、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、リトコール酸（ＬＣＡ）およびこれらの胆汁酸のタウリンおよびグリシン抱合体を含む。
【０００２】
胆汁酸は、肝臓で形成され、腸の十二指腸に分泌されるコレステロール代謝産物であり、これらは、食物脂質およびビタミンの可溶化および吸収において重要な役割を有する。殆どの胆汁酸（〜９５％）は、続いて回腸で再吸収され、腸肝循環系を介して肝臓に戻される。肝臓でのコレステロールから胆汁酸への変換は、フィードバック制御下にあり、胆汁酸は、胆汁酸生合成における律速段階を触媒する酵素をコードするチトクロムＰ４５０  ７ａ（ＣＹＰ７ａ）の転写を下方制御する。ＦＸＲが胆汁酸によるＣＹＰ７ａ発現の抑制に関与することを示唆するデータがある。回腸において、胆汁酸は、腸（回腸）胆汁酸結合タンパク質（ＩＢＡＢＰ）、胆汁酸と高親和性で結合する細胞質タンパク質の発現を誘導し、それらの細胞取り込みおよび輸送に関与し得る。現在、ヒト、ラットおよびマウスＩＢＡＢＰ遺伝子プロモーターにおいて保存されるＩＲ−１型反応エレメントに結合するＦＸＲの活性化を通じて、ＩＢＡＢＰ発現におけるそれらの効果を胆汁酸が媒介することを２つのグループが実証している。したがって、ＦＸＲは、胆汁酸およびコレステロールホメオスタシスに関与する標的遺伝子の刺激（ＩＢＡＢＰ）および抑制（ＣＹＰ７ａ）の両方に関与する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防のためにＦＸＲを調整するための新しい化合物および方法が必要とされている。本願は、これらの要求に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本願は、化合物１−Ｎａ
【化１】
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の結晶形態に関する。
【０００５】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα線を使用しておよそ８．５、１５．８および１６．７°２θ（シータ）でＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有することによって特徴付けられる。
【０００６】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、次の単位胞パラメーター：ａ＝およそ８．７Å、ｂ＝およそ２７．０Åおよびｃ＝およそ３４．８Åを有する直方晶系を有することによって特徴付けられる。
【０００７】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、直方晶系空間群Ｐ２１Ｐ２１Ｐ２１を有することによって特徴付けられる。
【０００８】
一態様において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００９】
一態様において、本願は、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（例えば、形態Ａ）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１０】
一態様において、本願は、ＦＸＲ介在性疾患または障害を処置または予防するための、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
一態様において、本願は、ＦＸＲ介在性疾患または障害を処置または予防するための薬剤の製造における、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物の使用に関する。
【００１２】
一態様において、本願は、ＦＸＲの調整を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１３】
一態様において、本願は、ＦＸＲを調整するための、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
一態様において、本願は、ＦＸＲを調整するための薬剤の製造における、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物の使用に関する。
【００１５】
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本願が属する技術分野において当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、文脈から別段の明らかな指示がない限り複数形も含む。本明細書に記載のものと同様のまたは均等な方法および材料が本願の実施および試験において使用され得るものの、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が参照により組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、先行技術であることを許容するものではない。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先する。さらに、材料、方法および実施例は、単なる例示であり、限定するものではない。
【００１６】
次の詳細な説明および特許請求の範囲から本願の他の特性および長所が明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】化合物１−Ｎａの非晶質形態のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図２】化合物１−Ｎａの非晶質形態の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】懸濁を介して形成される化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図４】懸濁を介して形成される１−Ｎａの形態Ａ結晶の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】懸濁を介して形成される化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。
【図６】２５℃／６０％ＲＨで１か月にわたる、懸濁を介して形成される化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの安定性を示す。
【図７】実施例３、５および６で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＸＲＰＤの比較を示す。
【図８】実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。
【図９】実施例６で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ  サーモグラムを示す。
【図１０】実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１１】実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの温度可変（ＶＴ）ＸＲＰＤ分析を示す。
【図１２】実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態Ａに対するＤＶＳ等温プロットを示す。
【図１３】実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態Ａに対するＤＶＳ質量プロットを示す。
【図１４】実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＰＬＭ画像を示す。
【図１５】実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態の電子顕微鏡画像を示す。
【図１６】４０℃で乾燥させた後の実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１７】４０℃で乾燥させた後の実施例５で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＸＲＰＤ分析を示す。
【図１８】キャピラリーデータから測定された、実施例６で形成される化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図１９】化合物１−Ｎａの結晶形態ＡのＸＰＲＤディフラクトグラムを示す。
【図２０】化合物１−ＯＨの結晶形態のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
一態様において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態に関する。
【００１９】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα線を使用しておよそ８．５、１５．８および１６．７°２θ（シータ）でＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【００２０】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα線を使用しておよそ４．０、８．５、１５．８、１６．７、１７．８および１８．２°２θ（シータ）でＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【００２１】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα線を使用しておよそ４．０、６．６、７．１、８．５、１１．５、１３．５、１５．８、１６．７、１７．８および１８．２°２θ（シータ）でＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【００２２】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα線を使用して８．５±０．２°２シータ、１５．８±０．２°２シータおよび１６．７±０．２°２シータでＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【００２３】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα線を使用して４．０±０．２°２シータ、８．５±０．２°２シータ、１５．８±０．２°２シータ、１６．７±０．２°２シータ、１７．８±０．２°２シータおよび１８．２±０．２°２シータでＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【００２４】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα  放射線を使用して４．０±０．２°２シータ、６．６±０．２°２シータ、７．１±０．２°２シータ、８．５±０．２°２シータ、１１．５±０．２°２シータ、１３．５±０．２°２シータ、１５．８±０．２°２シータ、１６．７±０．２°２シータ、１７．８±０．２°２シータおよび１８．２±０．２°２シータでＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【００２５】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、図３、図７、図１７または図１９に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる。
【００２６】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、図７に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる。
【００２７】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、次の単位胞パラメーター：ａ＝およそ８．７Å、ｂ＝およそ２７．０Åおよびｃ＝およそ３４．８Åを伴う直方晶系を有することによって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、８０００〜８３００Å３前後であることによって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、基本的な単位胞の総体積が８１８１．４Å３前後であることによって特徴付けられる。
【００２８】
実施形態の１つにおいて、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａは、他の群よりも直方晶系空間群Ｐ２１２１２１を有する可能性がより高い。
【００２９】
実施形態の１つにおいて、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａは、直方晶系空間群Ｐ２１２１２１を有することによって特徴付けられる。
【００３０】
空間群の決定は、「ポーリー」フィッティング手順を介して行われ、評価され得る。
【００３１】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、約１５９℃〜約１７２℃の開始温度を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、およそ１６５℃〜１６９℃の開始温度を有するＤＳＣによって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、およそ１６７℃の開始温度を有するＤＳＣによって特徴付けられる。
【００３２】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの多形体は、形態Ａであり、形態Ａは、約２７℃〜約３０℃の開始温度を有するＤＳＣによって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、およそ２９℃の開始温度を有するＤＳＣによって特徴付けられる。
【００３３】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、約２７℃〜約３０℃、例えば約２９℃の第１の開始温度および約１５９℃〜約１７２℃、例えば１６５または１６９℃の第２の開始温度を有するＤＳＣによって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、およそ２９℃の第１の開始温度およびおよそ１６５℃〜１６９℃の第２の開始温度を有するＤＳＣによって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、およそ２９℃の第１の開始温度およびおよそ１６７℃の第２の開始温度を有するＤＳＣによって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、およそ２９℃の第１の開始温度およびおよそ１６９℃の第２の開始温度を有するＤＳＣによって特徴付けられる。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態は、形態Ａであり、形態Ａは、図５、図８または図９に示されるものと実質的に同様のＤＳＣパターンによって特徴付けられる。
【００３４】
低温吸熱開始（例えば、２７〜３０℃）は、固形物からの非結晶水の損失に対応する（ＴＧＡを介して示される対応する重量損失により明らかになるとおり、図８および９）。例えば、約２９〜１４０℃で見られ得る非常に広域の吸熱シグナル（図９）は、熱重量分析（ＴＲ）における重量損失と相関する。
【００３５】
一実施形態において、結晶形態Ａは、無水である。
【００３６】
一実施形態において、結晶形態Ａは、溶媒非存在下で熱的に安定である。
【００３７】
一実施形態において、結晶形態Ａは、８０％相対湿度（ＲＨ）未満（例えば、約２５％ＲＨ、約４０％ＲＨ、約５０％ＲＨ、約５０％ＲＨ、約６０％ＲＨまたは約７０％ＲＨ）で中程度に吸湿性である。一実施形態において、形態Ａ多形体は、４０％ＲＨ〜８０％ＲＨで中程度に吸湿性である。
【００３８】
「中程度に吸湿性」は、結晶形態Ａが１０％ｗ／ｗ未満の水を吸収することを示す。一実施形態において、「中程度に吸湿性」は、結晶形態Ａが約９％ｗ／ｗ未満の水を吸収することを示す。一実施形態において、「中程度に吸湿性」は、結晶形態Ａが約８％ｗ／ｗ未満の水を吸収することを示す。一実施形態において、「中程度に吸湿性」は、結晶形態Ａが約７％ｗ／ｗ未満の水を吸収することを示す。一実施形態において、「中程度に吸湿性」は、結晶形態Ａが約６％ｗ／ｗ未満の水を吸収することを示す。一実施形態において、「中程度に吸湿性」は、結晶形態Ａが約５％ｗ／ｗ未満の水を吸収することを示す。一実施形態において、「中程度に吸湿性」は、結晶形態Ａが約４％ｗ／ｗ未満の水を吸収することを示す。一実施形態において、「中程度に吸湿性」は、結晶形態Ａが約０％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの水を吸収することを示す。
【００３９】
一実施形態において、結晶形態Ａは、約８０％ＲＨより高い湿度では潮解性である。
【００４０】
一実施形態において、結晶形態Ａは、溶媒非存在下において無水で熱的に安定であり、約８０％相対湿度（ＲＨ）未満（例えば、約２５％ＲＨ、約４０％ＲＨ、約５０％ＲＨ、約５０％ＲＨ、約６０％ＲＨまたは約７０％ＲＨ）で中程度に吸湿性である。一実施形態において、結晶形態Ａは、溶媒非存在下において無水で熱的に安定であり、約８０％相対湿度（ＲＨ）未満（例えば、約２５％ＲＨ、約４０％ＲＨ、約５０％ＲＨ、約５０％ＲＨ、約６０％ＲＨまたは約７０％ＲＨ）で中程度に吸湿性である。
【００４１】
一実施形態において、結晶形態Ａは、溶媒非存在下において無水で熱的に安定であり、約４０％ＲＨ〜約８０％ＲＨで中程度に吸湿性であるが、より高い湿度（例えば、約８０％ＲＨ超）で潮解性である。
【００４２】
一実施形態において、結晶形態Ａは、約２５℃、約６０％ＲＨで少なくとも２週間安定である。一実施形態において、結晶形態Ａは、約２５℃、約６０％ＲＨで少なくとも１か月安定である。
【００４３】
一態様において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法に関する。一実施形態において、本方法は、
（ａ）加熱ありまたはなしで溶媒中において非晶質化合物１−Ｎａを溶解させて溶液を形成するステップと、
（ｂ）この溶液を冷却するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）を１回以上にわたって反復するステップと、
（ｆ）ステップ（ｃ）からの生成物をろ過し、かつ真空下で生成物を乾燥させるステップと
を含む。
【００４４】
一実施形態において、１つ以上の有機溶媒またはそれらの混合物中で非晶質化合物１−Ｎａを溶解させる。一実施形態において、非晶質化合物１−Ｎａをアセトニトリル中で溶解させる。
【００４５】
一実施形態において、ステップ（ａ）は、化合物１−Ｎａの溶解を促進するために溶媒中で化合物１−Ｎａを加熱することを含む。一実施形態において、ステップａは、溶媒中で化合物１−Ｎａをおよそ２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃または５０℃に加熱することを含む。一実施形態において、ステップａは、溶媒中で化合物１−Ｎａをおよそ３０℃に加熱することを含む。
【００４６】
一実施形態において、ステップ（ｂ）は、化合物１−Ｎａを含む溶液をおよそ１８〜２５℃に冷却することを含む。一実施形態において、ステップ（ｂ）は、化合物１−Ｎａを含む溶液を約２０℃に冷却することを含む。
【００４７】
一実施形態において、ステップ（ｃ）を１回反復する。一実施形態において、３回を超えてステップ（ｃ）を２回反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を３回反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を４回反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を５回反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を６回反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を７回反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を８回反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を９回反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を１０回反復する。一実施形態において、１０回を超えてステップ（ｃ）を反復する。一実施形態において、２０回を超えてステップ（ｃ）を反復する。一実施形態において、ステップ（ｃ）を１３回反復する。
【００４８】
一態様において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法に関する。一実施形態において、本方法は、
（ａ）加熱ありまたはなしで溶媒中において非晶質化合物１−Ｎａを溶解させて溶液を形成するステップと、
（ｂ）任意選択により、化合物１−Ｎａを含む溶液を冷却するステップと、
（ｃ）化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの種晶を溶液に添加するステップと、
（ｄ）アセトニトリルを溶液に添加するステップと、
（ｅ）溶液を冷却するステップと、
（ｆ）真空ろ過下で化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを単離するステップと
を含む。
【００４９】
一実施形態において、１つ以上の有機溶媒またはそれらの混合物中で非晶質化合物１−Ｎａを溶解させる。一実施形態において、非晶質化合物１−Ｎａをアセトニトリル中で溶解させる。一実施形態において、エタノールおよびアセトニトリルの混合液中で非晶質化合物１−Ｎａを溶解させる。
【００５０】
一実施形態において、エタノール：アセトニトリルの比率は、約８０：２０〜約１０：９０である。一実施形態において、エタノール：アセトニトリルの比率は、約８０：２０、約７０：３０、約６０：４０、約５０：５０、約４０：６０、約３０：７０、約２０：８０または約１０：９０である。一実施形態において、エタノール：アセトニトリルの比率は、約６０：４０、約５０：５０、約４０：６０、約３０：７０または約２０：８０である。一実施形態において、エタノール：アセトニトリルの比率は、約４０：６０、約３０：７０または約２０：８０である。一実施形態において、エタノール：アセトニトリルの比率は、約３０：７０である。
【００５１】
一実施形態において、ステップ（ａ）での溶解後の化合物１−Ｎａの濃度は、約０．０１〜０．５Ｍである。一実施形態において、ステップ（ａ）での溶解後の化合物１−Ｎａの濃度は、約０．０１〜０．１Ｍである。一実施形態において、ステップ（ａ）での溶解後の化合物１−Ｎａの濃度は、約０．１〜０．２Ｍである。一実施形態において、ステップ（ａ）での溶解後の化合物１−Ｎａの濃度は、約０．２〜０．３Ｍである。一実施形態において、ステップ（ａ）での溶解後の化合物１−Ｎａの濃度は、約０．３〜０．４Ｍである。一実施形態において、ステップ（ａ）での溶解後の化合物１−Ｎａの濃度は、約０．４〜０．５Ｍである。一実施形態において、ステップ（ａ）での溶解後の化合物１−Ｎａの濃度は、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９または約０．２０Ｍである。一実施形態において、ステップ（ａ）での溶解後の化合物１−Ｎａの濃度は、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９または約０．２０Ｍである。
【００５２】
一実施形態において、ステップ（ａ）での非晶質化合物１−Ｎａの溶解は、約１０〜約４０℃で行われる。一実施形態において、ステップ（ａ）での非晶質化合物１−Ｎａの溶解は、約１５〜約３５℃で行われる。一実施形態において、ステップ（ａ）での非晶質化合物１−Ｎａの溶解は、約２０〜約３０℃で行われる。一実施形態において、ステップ（ａ）での非晶質化合物１−Ｎａの溶解は、およそ２０℃で行われる。一実施形態において、ステップ（ａ）での非晶質化合物１−Ｎａの溶解は、およそ２５℃で行われる。一実施形態において、ステップ（ａ）での非晶質化合物１−Ｎａの溶解は、およそ３０℃で行われる。
【００５３】
一実施形態において、ステップａは、化合物１−Ｎａの溶解を促進するために溶媒中で化合物１−Ｎａを加熱することを含む。一実施形態において、ステップ（ａ）は、溶媒中で化合物１−Ｎａをおよそ２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃または５０℃に加熱することを含む。一実施形態において、ステップ（ａ）は、溶媒中で化合物１−Ｎａをおよそ３０℃に加熱することを含む。
【００５４】
一実施形態において、本願は、任意選択により、化合物１−Ｎａを含む溶液をおよそ２０℃に冷却するステップ（ｂ）を含む、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法に関する。一実施形態において、本願は、化合物１−Ｎａを含む溶液をおよそ２０℃に冷却するステップ（ｂ）を含む、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法に関する。
【００５５】
一実施形態において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法であって、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの種晶が、化合物１−Ｎａを含む溶液に添加されるステップ（ｃ）を含む方法に関する。一実施形態において、溶液に添加される種晶の量は、ステップ（ａ）で溶解される非晶質化合物１−Ｎａの量の約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９または約３．０質量％である。一実施形態において、溶液に添加される種晶の量は、ステップ（ａ）で溶解される非晶質化合物１−Ｎａの量の約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４または約１．５質量％である。一実施形態において、溶液に添加される種晶の量は、ステップ（ａ）で溶解される非晶質化合物１−Ｎａの量の約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９または約１．０質量％である。一実施形態において、溶液に添加される種晶の量は、ステップ（ａ）で溶解される非晶質化合物１−Ｎａの量の約０．３、約０．４、約０．５、約０．６または約０．７質量％である。一実施形態において、溶液に添加される種晶の量は、ステップ（ａ）で溶解される非晶質化合物１−Ｎａの量の約０．４、約０．５または約０．６質量％である。一実施形態において、溶液に添加される種晶の量は、ステップ（ａ）で溶解される非晶質化合物１−Ｎａの量の約０．５質量％である。
【００５６】
一実施形態において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法であって、アセトニトリルが溶液に添加されるステップ（ｄ）を含む方法に関する。一実施形態において、溶液に添加されるアセトニトリルの量と、ステップ（ａ）で使用される溶媒の量との体積比は、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９または約３．０である。一実施形態において、ステップ（ｄ）で溶液に添加されるアセトニトリルの量と、ステップ（ａ）で使用される溶媒の量との体積比は、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５または約２．６である。一実施形態において、溶液に添加されるアセトニトリルの量と、ステップ（ａ）で使用される溶媒の量との体積比は、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４または約１．５である。一実施形態において、溶液に添加されるアセトニトリルの量と、ステップ（ａ）で使用される溶媒の量との体積比は、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３または約１．４である。一実施形態において、溶液に添加されるアセトニトリルの量と、ステップ（ａ）で使用される溶媒の量との体積比は、約１．１、約１．２または約１．３である。一実施形態において、溶液に添加されるアセトニトリルの量と、ステップ（ａ）で使用される溶媒の量との体積比は、約１．２である。
【００５７】
一実施形態において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法であって、溶液を冷却するステップ（ｅ）を含む方法に関する。一実施形態において、約０．１〜０．５℃／分で溶液を約−１５℃〜１５℃に冷却し、この温度でさらに４〜２４時間撹拌する。一実施形態において、溶液を約０．１〜０．５℃／分で約−１０℃〜１０℃に冷却し、この温度でさらに４〜２４時間撹拌する。一実施形態において、溶液を約０．１〜０．５℃／分で約０℃〜１０℃に冷却し、この温度でさらに４〜２４時間撹拌する。一実施形態において、溶液を約０．１〜０．５℃／分で約５℃に冷却し、この温度でさらに４〜２４時間撹拌する。一実施形態において、溶液を約０．１℃／分で約５℃に冷却し、この温度でさらに約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５または約１６時間撹拌する。一実施形態において、溶液を約０．１℃／分で約５℃に冷却し、この温度でさらに約１０、約１１、約１２、約１３または約１４時間撹拌する。一実施形態において、溶液を約０．１℃／分で約５℃に冷却し、この温度でさらに約１１、約１２または約１３時間撹拌する。一実施形態において、溶液を約０．１℃／分で約５℃に冷却し、この温度でさらに約１２時間撹拌する。
【００５８】
一実施形態において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法であって、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａが真空ろ過下で単離されるステップｆを含む方法に関する。
【００５９】
一実施形態において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法であって、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａが真空ろ過下で単離され、かつ次いで任意選択により風乾されるステップｆを含む方法に関する。
【００６０】
一実施形態において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法であって、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａが真空ろ過下で単離され、かつ次いで風乾されるステップｆを含む方法に関する。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａは、真空ろ過下で単離され、かつ次いで１〜１００分間にわたって風乾される。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを約１〜９０分間、約５〜７５分間、約１０〜６０分間、約１５〜４５分間または約２０〜３０分間風乾する。一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを約１０〜６０分間風乾する。
【００６１】
一実施形態において、本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物に関する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「化合物１」という用語は、
【化２】
2019529481.tif 000004
（６α−エチル−３α，７α，２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−硫酸水素塩）を指す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「化合物１−Ｎａ」または「１−Ｎａ」という用語は、
【化３】
2019529481.tif 000005
（６α−エチル−３α，７α，２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−硫酸ナトリウム）または化合物１のナトリウム塩を指す。
【００６４】
実施形態の１つにおいて、化合物１−ＯＨは、化合物１および化合物１−Ｎａの合成における中間体化合物である。
【化４】
2019529481.tif 000006
【００６５】
化合物１−Ｎａおよびその結晶形態Ａに対するデータの検証のために、化合物１または化合物１−ＮａのＣ２３アルコール類似体（トリオール）、すなわち化合物１−ＯＨの結晶形態に対して得られる様々なデータ、例えばＸＲＰＤを使用し得る。
【００６６】
化合物１または化合物１−Ｎａの合成
当技術分野で公知の方法、例えばそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９３２，２４４号明細書および米国特許出願公開第２０１５−０２９１６５３号明細書に記載のものにより、化合物１または化合物１−Ｎａを調製し得る。
【００６７】
保護基の使用を含む、有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な参考書から得られ得る。何らかの１つまたはいくつかの情報源に限定されないものの、認識されている有機合成の参考書としては、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９が挙げられる。
【００６８】
「結晶性多形体」、「結晶多形体」、「結晶形態」、「多形体」または「多形形態」もしくは「結晶形態」という用語は、化合物（例えば、化合物１−Ｎａ）が異なる結晶パッキング配列で結晶化し得る結晶構造を意味し、これらは、全て同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性ならびに溶解度を有する。結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度および他の要因は、１つの結晶形態が支配するようにさせ得る。異なる結晶形態または多形体は、結晶格子での分子の配置または立体構造の結果として、例えば融解温度、融合の熱、可溶性、溶解速度および／または振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有し得る。
【００６９】
結晶形態または多形体により呈される物理的特性の相違は、保存安定性、圧縮率および密度（処方および製品製造で重要）ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティにおける重要な要因）などの薬学的パラメーターに影響を及ぼす。安定性の相違は、化学的反応性（例えば、剤型がある多形体または結晶形態から構成される場合、別の多形体または結晶形態から構成される場合よりも急速に変色するような酸化の差異）または機械的特性（例えば、速度論的に好適な結晶形態または多形体が熱力学的により安定な結晶形態または多形体に転換するため、保存時に錠剤が崩壊する）または両方（例えば、ある多形体の錠剤が高湿度でより分解し易い）の変化からの結果でもあり得る。可溶性／溶解の相違の結果として、極端な場合、いくつかの結晶性または多形性転移の結果として効力が失われ得るか、または他の極端なものとして毒性が生じ得る。さらに、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得、例えば、１つのある結晶形態または多形体は、溶媒和物を形成する可能性がより高いか、またはろ過し、洗浄して不純物不含にすることが困難であり得る（例えば、粒子形状および粒径分布は、結晶形態または多形体間で異なり得る）。
【００７０】
結晶形態または多形体の特徴を評価するための技術としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法（例えば、ＩＲおよびラマン分光法）、ＴＧＡ（熱重量分析）、ＤＴＡ（示差熱分析）、ＤＶＳ（動的水蒸気吸脱着）、固相ＮＭＲ、ホットステージ光学顕微鏡、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子線結晶学および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究ならびに溶解研究が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「非晶質形態」という用語は、物質の非結晶固相型を指す。
【００７２】
「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患または障害の処置または寛解の成功の何らかの徴候を指す。処置することは、例えば、疾患または障害の１つ以上の症状の重症度を軽減または緩和することを含み得るか、またはこれは、疾患または障害の症状を患者が経験する頻度の低下を含み得る。「処置すること」は、身体の一部、例えば細胞、組織または体液（例えば、血液）などの状態を軽減または排除することも指し得る。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「予防すること」という用語は、個体における、または集団における、または身体の一部、例えば細胞、組織もしくは体液（例えば、血液）などにおける疾患または障害の部分的または完全な予防を指す。「予防」という用語は、個体または細胞の処置される集団、個体の組織または体液の全体において疾患または障害の完全な予防に対する要件を確立しない。
【００７４】
「処置または予防する」という用語は、疾患または障害の処置または寛解の幾分かのレベルを生じさせる方法を指すために本明細書で使用され、全体的に疾患または障害の予防を含むが、これらに限定されない、その目的に向けられる一連の結果を企図する。
【００７５】
「治療的有効量」または「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、特定される疾患または状態を処置、寛解もしくは予防するか、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すための医薬品の量を指す。効果は、当技術分野で公知の何らかのアッセイ方法によって検出され得る。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズおよび健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。ある種の状況に対する治療的有効量は、臨床家の技術および判断内である通常の実験により決定され得る。好ましい態様において、処置または予防しようとする疾患または障害は、ＦＸＲ介在性疾患または障害である。
【００７６】
何らかの化合物に対して、治療的有効量は、例えば、新生物細胞の細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタなどの何れかで最初に推定され得る。適切な濃度範囲および投与経路を決定するために動物モデルも使用し得る。次いで、ヒトにおいて有用な用量および投与のための経路を決定するために、このような情報を使用し得る。治療／予防効果および毒性は、標準的な薬学的手順、例えばＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％が致死となる用量）により決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これは、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きい治療指標を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤型、患者の感受性および投与経路を含むが、これらに限定されない様々な要因に依存して変動し得る。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない物質を指し、例えば、この物質は、何らかの顕著な望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含有される組成物の他の成分の何れかとともに有害に相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。
【００７８】
「薬学的に許容可能な希釈剤／賦形剤／担体」は、一般に安全で無毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製することにおいて有用な希釈剤／賦形剤／担体を意味し、獣医学での使用およびヒト薬学の使用に許容可能である。「薬学的に許容可能な希釈剤／賦形剤／担体」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、１つおよび複数の両方のこのような希釈剤／賦形剤／担体を含む。
【００７９】
例えば、薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、毒性学的基準および製造試験の要求される標準に合致しており、および／または米国食品医薬品局により立案されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量の何れかを含有する１つまたは複数の溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固相で溶媒分子の固定モル比を捕捉し、したがって溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、このような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成可能である。本願の化合物１−Ｎａは、水和または非水和（無水）形態の何れかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として、または非溶媒和形態で存在し得る。水和物の非限定例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定例としては、ＤＣＭ（ジクロロメタン）溶媒和物、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）溶媒和物、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶媒和物などが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「非溶媒和」または「脱溶媒和」という用語は、溶媒を含有しない物質の固相形態（例えば、結晶形態、非晶質形態およびメソモルフ（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈ））を指す。
【００８１】
本明細書で使用される場合、化合物は、「安定」であり、ある一定の期間（例えば、１週間、２週間、３週間および４週間）にわたり、分解産物の顕著な量が湿度（例えば、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％および約９５％ＲＨ）、光曝露および／または温度（例えば、約０℃超、例えば約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃および約７０℃）の一定条件下で観察されない。化合物は、分解不純物が出現するか、または既存の不純物の面積％（例えば、ＨＰＬＣにより特徴評価される場合のＡＵＣ）が増加し始める場合、ある一定条件で安定とみなされない。時間の関数としての分解増加の量は、化合物安定性の決定において重要である。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「混合すること」という用語は、組み合わせること、ブレンドすること、かき混ぜること、振盪すること、旋回させることまたは撹拌することを意味する。「かき混ぜること」という用語は、本明細書で使用される場合、混合すること、振盪すること、撹拌することまたは旋回させることを意味し得る。「撹拌すること」という用語は、本明細書で使用される場合、混合すること、振盪すること、かき混ぜることまたは旋回させることを意味し得る。
【００８３】
別段の明確な指示がない限り、「およそ」および「約」という用語は、同義である。一実施形態において、「およそ」および「約」は、引用される量、値または期間±、例えばその値の２０％、±１５％、±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、±１％または±０．５％を指す。別の実施形態において、「およそ」および「約」は、挙げられる量、値または持続時間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％または±２％を指す。また別の実施形態において、「およそ」および「約」は、挙げられる量、値または持続時間±５％を指す。また別の実施形態において、「およそ」および「約」は、挙げられる量、値または持続時間±２％を指す。
【００８４】
ＸＲＰＤピークを引用する場合に「およそ」および「約」という用語が使用されるとき、これらの用語は、引用されるＸ線粉末回折ピーク±０．３°２θ（シータ）、±０．２°２θ（シータ）または±０．１°２θ（シータ）を指す。別の実施形態において、「およそ」および「約」という用語は、挙げられるＸ線粉末回折ピーク±０．２°２θ（シータ）を指す。別の実施形態において、「およそ」および「約」という用語は、挙げられるＸ線粉末回折ピーク±０．１°２θ（シータ）を指す。
【００８５】
温度または温度範囲を引用する場合に「およそ」および「約」という用語が使用されるとき、これらの用語は、引用される温度または温度範囲±５℃、±２℃または±１℃を指す。別の実施形態において、「およそ」および「約」という用語は、引用される温度または温度範囲±２℃を指す。別の実施形態において、「およそ」および「約」という用語は、引用される温度または温度範囲±１℃を指す。
【００８６】
「ＦＸＲが関与する疾患または障害」または「ＦＸＲ介在性疾患または障害」は、ＦＸＲの調整（例えば、ＦＸＲの活性化）が疾患または障害の開始および／もしくは進展に関与し、かつ／または疾患または障害の処置および／もしくは予防において使用され得る、疾患または障害を指す。一実施形態において、「ＦＸＲが関与する疾患または障害」または「ＦＸＲ介在性疾患または障害」は、循環器疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症もしくは高脂血症、慢性肝臓疾患、胃腸疾患、腎臓疾患、代謝性疾患、癌（例えば、結直腸癌、肝細胞癌）または脳卒中などの神経学的兆候または障害である。
【００８７】
一実施形態において、慢性肝臓疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時肝内胆汁うっ滞、非経口栄養法関連の胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖もしくは敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝臓再生、先天性肝臓線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝臓疾患、肝内もしくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスまたはアルファ１−アンチトリプシン不全を指す。
【００８８】
一実施形態において、胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌異常増殖、吸収障害、放射線照射後大腸炎または顕微鏡的大腸炎である。
【００８９】
一実施形態において、腎臓疾患は、糖尿病性ニューロパチー、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎または多発性嚢胞腎である。
【００９０】
一実施形態において、循環器疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症である。
【００９１】
一実施形態において、代謝性疾患は、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病または肥満である。
【００９２】
一般的なタイプの再結晶化手順
一態様において、本願は、化合物１−Ｎａの非晶質形態から化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法に関する。
【００９３】
一実施形態において、本願は、結晶化によって化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを調製する方法に関する。
【００９４】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの結晶化は、緩徐な蒸発条件下で行われ得、例えば化合物１−Ｎａの非晶質形態を適切な溶媒中において約１８〜２７℃、例えば２５℃で溶解させ、次いで約０〜１０℃、例えば５℃で冷却し、ＸＲＰＤによる分析前に約０〜１０℃、例えば５℃においてＮ２気流下で蒸発させるために蓋を外す。
【００９５】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの結晶化は、緩徐冷却条件下で行われ得、例えば化合物１−Ｎａの非晶質形態を関連する溶媒中において約２０〜３５℃、例えば３０℃で溶解させ、続いて約０．０５〜０．３０℃／分、例えば０．１℃／分で約０〜１０℃、例えば５℃に冷却し、この温度で約１０〜３０時間、例えば１６時間かき混ぜる。次に固形物をろ過し、風乾し、ＸＲＰＤにより分析する。
【００９６】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの結晶化は、アンチソルベント添加条件下で行われ得、例えば化合物１−Ｎａの非晶質形態を約２５℃で溶媒系中において溶解させ、次いで、得られた溶液を、溶液が濁るまで、滴下により添加されるアンチソルベント（例えば、アセトニトリルまたはｎ−ヘプタン）で処理する。混濁溶液を約１６時間にわたって約５℃に冷却した。固形物をろ過し、約２０分間にわたって真空ろ過下で乾燥させ、最初にＸＲＰＤにより残渣を分析する。
【００９７】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの結晶化は、純溶媒中での熟成下で行われ得、例えば約５０℃で化合物１−Ｎａの非晶質形態を２つの異なる濃度、約５０ｖｏｌ（２０ｍｇ／ｍＬ）および約２００ｖｏｌ（５ｍｇ／ｍＬ）で適切な溶液中において懸濁する。約２５〜５０℃で約３日間（５〜１５、例えば８ｈサイクル）、成熟チャンバー中で懸濁液を振盪し、次いで室温で１０分間静置する。成熟処理後、試料全ての母液を取り、約５℃に置く。十分な量の全残留固形物をろ過し、ＸＲＰＤにより分析する。
【００９８】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの結晶化は、溶媒混合物中での成熟下で行われ得、例えば、約５０℃で、化合物１−Ｎａの非晶質形態を２つの異なる濃度、約５０ｖｏｌ（２０ｍｇ／ｍＬ）および約２００ｖｏｌ（５ｍｇ／ｍＬ）で適切な溶媒系中で懸濁する。約２５〜５０℃で約３日間（例えば、８時間サイクル）、成熟チャンバー中で懸濁液を振盪し、次いで室温で約１０分間静置した。残留固形物をろ過し、風乾し、ＸＲＰＤにより分析した。
【００９９】
一実施形態において、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの結晶化は、成熟下で行われ得、例えば化合物１−Ｎａの非晶質形態を適切な溶媒（５０ｖｏｌ）中で懸濁する。懸濁液を約０．５℃／分で約３０℃に加熱し、この温度で約１時間かき混ぜる。次いで、懸濁液を約０．２℃／分で約０℃に冷却し、この温度で約１時間にわたって再びかき混ぜた。約８回の加熱／冷却サイクルが完了するまで、この工程を反復した。次に、試料を室温で約１０分間静置する。残留固形物をろ過し、風乾し、ＸＲＰＤにより分析する。
【０１００】
これらの実施例手順および条件は、限定するものではない。
【０１０１】
適用方法
本願は、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１０２】
一態様において、本願は、ＦＸＲ介在性疾患または障害を処置または予防するための、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物に関する。
【０１０３】
一態様において、本願は、ＦＸＲ介在性疾患または障害を処置または予防するための薬剤の製造における、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１０４】
一実施形態において、本開示は、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法に関し、ここで、ＦＸＲ介在性疾患または障害は、循環器疾患または障害、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症もしくは高脂血症、慢性肝臓疾患もしくは障害、胃腸疾患もしくは障害、腎臓疾患もしくは障害、代謝性疾患もしくは障害、癌（例えば、結直腸癌）または神経疾患もしくは障害、例えば脳卒中である。
【０１０５】
一態様において、本願は、ＦＸＲ介在性疾患または障害を処置または予防するための、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物に関し、ここで、ＦＸＲ介在性疾患または障害は、循環器疾患または障害、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症もしくは高脂血症、慢性肝臓疾患もしくは障害、胃腸疾患もしくは障害、腎臓疾患もしくは障害、代謝性疾患もしくは障害、癌（例えば、結直腸癌）または神経疾患もしくは障害、例えば脳卒中である。
【０１０６】
一実施形態において、本開示は、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法に関し、ここで、ＦＸＲ介在性疾患または障害は、慢性肝臓疾患であり、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時肝内胆汁うっ滞、非経口栄養法関連の胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖もしくは敗血症関連の胆汁うっ滞、自己免疫肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝臓再生、先天性肝臓線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝臓疾患、肝内もしくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスまたはアルファ１−アンチトリプシン不全である。
【０１０７】
一実施形態において、本開示は、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法に関し、ここで、ＦＸＲ介在性疾患または障害は、胃腸疾患であり、胃腸疾患または障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌異常増殖、吸収障害、放射線照射後大腸炎または顕微鏡的大腸炎である。
【０１０８】
一実施形態において、本開示は、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法に関し、ここで、ＦＸＲ介在性疾患または障害は、腎臓疾患または障害であり、腎臓疾患または障害は、糖尿病性ニューロパチー、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎または多発性嚢胞腎である。
【０１０９】
一実施形態において、本開示は、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法に関し、ここで、ＦＸＲ介在性疾患または障害は、循環器疾患または障害であり、循環器疾患または障害は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症である。
【０１１０】
一実施形態において、本開示は、ＦＸＲ介在性疾患または障害の処置または予防を、それを必要とする対象において行う方法に関し、ここで、ＦＸＲ介在性疾患または障害は、代謝性疾患または障害であり、代謝性疾患または障害は、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病または肥満である。
【０１１１】
一態様において、本願は、ＦＸＲの調整を、それを必要とする対象において行う（例えば、ＦＸＲを活性化する）方法に関し、この方法は、治療的有効量の化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１１２】
一態様において、本願は、ＦＸＲを調整する（例えば、ＦＸＲを活性化する）ための、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物に関する。
【０１１３】
一態様において、本願は、ＦＸＲを調整する（例えば、ＦＸＲを活性化する）ための薬剤の製造における、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）または化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１１４】
医薬組成物
「医薬組成物」は、対象への投与に適切な形態で活性薬剤（例えば、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ））を含有する処方物である。一実施形態において、本医薬組成物は、バルクまたは単位剤型である。単位剤型は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単ポンプまたはバイアルを含む様々な形態の何れかである。組成物の単位用量の活性成分（例えば、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ））の量は、有効量であり、関与する特定の処置に従って変動する。
【０１１５】
本願は、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、外骨膜に、経口で、経皮的に、肺に、吸入により、頬側に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内で、直腸に、胸膜内に、髄腔内に、鼻腔内に、非経口で、または局所的に投与され得る。
【０１１６】
特に錠剤、コーティング錠、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐薬が腸内投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントが非経口投与に使用され、軟膏、クリームまたは粉末が局所適用に使用される。適切な剤型としては、当技術分野で公知の方法により、例えば以下に記載のように作製され得るカプセル、錠剤、ペレット、ドラジェ、半固形物、粉末、顆粒剤、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、エマルションが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
錠剤：活性成分／および補助剤を混合し、この混合物を圧縮して錠剤にし（直接圧縮）、任意選択により圧縮前に混合物の一部を造粒する。
【０１１８】
カプセル：流動性粉末を得るために活性成分／および補助剤を混合し、任意選択により粉末を造粒し、粉末／顆粒を開口カプセルに充填し、カプセルにキャップを付す。
【０１１９】
半固形（軟膏、ゲル、クリーム）：水性または脂肪性担体中で活性成分を溶解／分散させ、次に補完的な脂肪／水相と水／脂肪相とを混合し、均一化（クリームのみ）する。
【０１２０】
坐薬（直腸および膣）：担体物質中で活性成分を溶解／分散させて、加熱により液化させ（直腸：担体物質は、通常、ワックス；膣：担体、通常、ゲル化剤の加熱溶液である）、この混合物を坐剤形態に成形し、アニーリング処理を行い、型から坐剤を引き抜く。
【０１２１】
エアロゾル剤：プロペラント中で活性成分を分散／溶解させ、この混合物をアトマイザーに詰める。
【０１２２】
非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩の水性溶液およびアルカリ溶液が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与し得る。適切な脂溶性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（本化合物は、ＰＥＧ−４００中で可溶性である）が挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を向上させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含有し得、任意選択により、懸濁液は、安定化剤も含有し得る。吸入スプレーとしての投与の場合、活性成分がプロペラントガスまたはプロペラントガス混合物（例えば、ＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）中で溶解されるかまたは懸濁されるかの何れかのスプレーを使用可能である。ここで、活性成分は、有利には微粒化形態で使用され、この場合、１つ以上のさらなる生理学的に許容可能な溶媒、例えばエタノールが存在し得る。従来の吸入器を用いて吸入溶液を投与し得る。さらに、安定化剤を添加し得る。
【０１２３】
非経口、皮内または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、次の成分を含み得る：滅菌希釈剤、例えば注射のための水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸など；緩衝液、例えば酢酸、クエン酸またはリン酸など、および浸透圧の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。ｐＨは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムなどで調整され得る。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアル中に封入され得る。
【０１２４】
局所または経皮投与のための剤型としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、活性成分を薬学的に許容可能な担体および必要とされる何らかの保存剤、緩衝液またはプロペラントと滅菌条件下で混合する。
【０１２５】
適切な賦形剤は、有機または無機物質であり、これらは、経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適切であり、本開示の生成物と反応せず、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。必要に応じて崩壊剤を添加し得、例えば上述のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋型ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどである。補助剤としては、流動性調整剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
注射可能な使用に適切な医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および滅菌注射のための溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、本組成物は、滅菌性でなければならず、シリンジ易通過性が存在する程度に流動性であるはずである。これは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）および適切なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散の場合に必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適正な流動性が維持され得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の延長吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによってなされ得る。滅菌注射溶液は、上記で列挙した成分の１つまたはその組み合わせとともに適切な溶媒中で必要な量の活性成分を組み込み、必要に応じて続いてろ過し、滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記で列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、既にろ過滅菌したその溶液から活性成分および何らかのさらなる所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥である。本開示の化合物は、例えば、注射調製物の作製のために使用され得る。示される調製物は、安定化され得、かつ／または賦形剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定化剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液物質、着色剤、香味料および／もしくは芳香剤を含有し得る。これらは、必要に応じて１つ以上のさらなる活性化合物、例えば１つ以上のビタミンも含有し得る。
【０１２７】
吸入による投与の場合、活性成分は、適切なプロペラント、例えば二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器、またはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０１２８】
全身投与は、経粘膜的または経皮手段によるものでもあり得る。経粘膜的または経皮投与の場合、浸透させようとする障壁に適切な浸透剤が処方物中で使用される。このような浸透剤は、一般に当技術分野で公知であり、例えば経粘膜的投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜的投与は、鼻腔スプレーまたは坐薬の使用を通じて達成され得る。経皮投与の場合、活性成分は、当技術分野で一般に公知のように、軟膏、サルブ、ゲルまたはクリームに処方される。
【０１２９】
当業者は、例えば、患者の年齢および状態に依存して、投与量に対して通常の変更をなす必要がある場合があることを認識するであろう。投与量は、投与経路にも依存する。
【０１３０】
当業者は、ある種の投与経路の長所を認識するであろう。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康および体重、存在する場合には同時処置の種類、処置頻度および所望の効果の性質に依存する。
【０１３１】
一実施形態において、本願の医薬組成物は、経口投与される。
【０１３２】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容可能な担体を含む。これらは、ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性成分は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、洗口剤としての使用のために流動担体を使用しても調製され得、流動担体中の化合物は、経口で適用、含嗽、喀痰または嚥下される。薬学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント物質が組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、同様の性質の次の成分または化合物の何れかを含有し得る：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトースなど、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなど；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンなど；または香味料、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料など。例えば、経口用組成物は、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に対してまたｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびまたはポリビニルピロリドン；必要に応じてｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘味料と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。
【０１３３】
ドラジェコアは、必要に応じて胃液に耐性がある適切なコーティングとともに提供される。このために、濃縮糖溶液が使用され得、これは、任意選択によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。
【０１３４】
胃液に耐性の剤型コーティングを作製するために、または持続性作用の長所をもたらす剤型（放出調整剤型）を提供するために、錠剤、ドラジェまたは丸剤は、内側の投与成分および外側の投与成分を含み得、後者は、前者を覆う包膜の形態である。この２つの成分は、腸溶相により分離され得、これは、胃での崩壊に抵抗するように作用し、内部成分が十二指腸に未変化のまま移行することまたは放出を遅延させることを可能にする。このような腸溶層またはコーティングに対して様々な物質を使用し得、多くのポリマー酸およびポリマー酸と、セラック、アセチルアルコール、適切なセルロース調製物の溶液、例えばアセチル−セルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの物質との混合物を含むこのような物質が使用される。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組み合わせの特徴を示すために、錠剤またはドラジェコーティングに染料または色素を添加し得る。適切な担体物質は、経腸（例えば、経口）もしくは非経口投与または局所適用に適切である有機または無機物質であり、本開示の化合物と反応せず、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプンなど、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。
【０１３５】
経口で使用され得る他の医薬品としては、ゼラチン製の押し込み型カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールなどから作製される軟密封カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、顆粒剤の形態で活性化合物を含有し得、これをラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択により安定化剤と混合し得る。軟カプセル中において、活性化合物は、脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体中で好ましくは溶解または懸濁される。
【０１３６】
経口投与のために本開示の組成物が組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナツ油などの食用油を用いた風味付けエマルションならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に対する適切な分散剤または懸濁剤としては、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【０１３７】
経口投与のための剤型は、放出調整処方物を含む。「即時放出」という用語は、一般に約６０分以内の比較的短時間での剤型からの化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）の放出として定められる。「放出調整」という用語は、遅延放出、徐放およびパルス放出を含むものと定められる。「パルス放出」という用語は、剤型からの一連の薬物放出として定められる。「持続放出」または「徐放」という用語は、長時間にわたる剤型からの化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）の連続的な放出として定められる。
【０１３８】
投与を容易にし、投与量を均一にするための単位剤型で経口または非経口組成物を処方することが特に有利である。単位剤型は、本明細書で使用される場合、処置しようとする対象に単位投与量として適切な物理的に分離された単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生じさせるために計算される活性成分の所定量を含有する。本願の単位剤型に対する仕様は、活性成分および達成しようとする特定の治療効果の特有の特徴により、およびそれらに直接依存して決定される。
【０１３９】
治療適用において、本願に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択される投与量に影響を与える要因の中でも、その薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態ならびに治療薬を投与する臨床家または実務家の経験および判断に依存して変動する。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）／日の範囲であり得る。実施形態の１つにおいて、１日用量は、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１４０】
当業者は、実施形態の１つにおいて、本組成物または処方物が約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇ化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）／剤型を含むことを容易に認識するであろう。別の実施形態において、本処方物または組成物は、化合物１−Ｎａの結晶形態（すなわち形態Ａ）約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。別の実施形態において、本処方物は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。別の実施形態において、本処方物は、約１ｍｇ〜約３０ｍｇを含む。別の実施形態において、本処方物は、約４ｍｇ〜約２６ｍｇを含む。別の実施形態において、本処方物は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。一実施形態において、本処方物は、約１ｍｇ〜約５ｍｇを含む。一実施形態において、本処方物は、約１ｍｇ〜約２ｍｇを含む。
【０１４１】
医薬品の有効量は、臨床家または他の有資格オブザーバーにより示されるような客観的に識別可能な改善を提供するものである。
【０１４２】
本医薬組成物は、投与に対する説明書とともに容器、キット、パックまたはディスペンサー中に含まれ得る。
【０１４３】
本願のその遊離形態、塩および／または固相形態（例えば、結晶形態Ａ）を含有する医薬組成物は、一般に知られるように、例えば従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ生成、すり潰し、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によって製造され得る。医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性成分の加工を容易にする賦形剤および／または補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して、従来のように処方され得る。当然のことながら、適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【０１４４】
本願の開示される結晶形態または多形体（例えば、形態Ａ）の処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）またはその何れかの以後のバージョンで見られ得る。
【０１４５】
活性成分は、例えば、移植物およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出処方物など、身体からの急速な排出から化合物を保護する薬学的に許容可能な担体とともに調製され得る。酢酸エチレンビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸など、生体分解性、生体適合性ポリマーを使用し得る。
【０１４６】
このような処方物の調製のための方法は、当業者にとって明らかである。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体による感染細胞に標的化されるリポソームを含む）も薬学的に許容可能な担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載のように、当業者にとって公知の方法に従って調製され得る。
【０１４７】
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比率は、別段の断りがない限り重量による。本願の他の特性および長所は、様々な例から明らかである。提供される例は、本願を実施することにおいて有用な様々な構成成分および方法を例示する。実施例は、主張される適用を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本願の実施に有用な他の構成成分および方法を識別および使用し得る。
【実施例】
【０１４８】
実施例１：機器および方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ
Ｃｕ  Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自己試料ポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２次元エリア検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計上でＸ線粉末回折パターンを回収した。Ｘ線オプティクスは、０．３ｍｍの針穴コリメータと組み合わせた単一のＧｏｅｂｅｌ多層膜鏡からなる。認証標準ＮＩＳＴ  １９７６コランダム（平板）を使用して週ごとの性能チェックを行う。
【０１４９】
ビーム広がり、すなわち試料上でのＸ線ビームの有効サイズは、およそ４ｍｍであった。有効２θ（シータ）範囲を３．２°〜２９．７°にする２０ｃｍの試料−検出器距離でθ−θ（シータ−シータ）連続スキャンモードを使用した。一般的には、Ｘ線ビームに試料を１２０秒間曝露した。データ回収のために使用したソフトウェアは、ＸＰ／２０００  ４．１．４３のためのＧＡＤＤＳであり、データを分析し、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用して示した。
【０１５０】
周囲条件：破砕せずに受領したままの粉末を使用して、周囲条件での試料ランを平板検体として調製した。およそ１〜２ｍｇの試料をガラススライド上で軽く押し付けて、平面を得た。
【０１５１】
非周囲条件：非周囲条件下での試料ランを熱伝導化合物とともにシリコン薄片上に載せた。次いで、試料を２０℃／分で適切な温度に加熱し、続いてデータ回収を開始する前に１分間等温で維持した。
【０１５２】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ
Ｃｕ  Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ（シータ）角度計およびＶ４の発散および受光スリット、Ｇｅ単色光分光器およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計上でＸ線粉末回折パターンを回収した。認証Ｃｏｒｕｎｄｕｍ標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を使用して機器の性能チェックを行う。データ回収のために使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であり、データを分析し、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用して示した。
【０１５３】
受領したままの粉末を使用して、周囲条件下で平板検体として試料を試験した。滑らかなゼロバックグラウンド（５１０）シリコン薄片に切り込んだ空洞に試料を穏やかに充填した。分析中に試料をそれ自体の平面で回転させた。データ回収の詳細は、以下のとおりである。
・角度範囲：２〜４２°２θ（シータ）
・ステップサイズ：０．０５°２θ（シータ）
・回収時間：０．５秒／ステップ
【０１５４】
あるいは、透過配置で周囲条件下において試料を実験した。乳棒を用いて乳鉢中でおよそ１０ｍｇの試料を穏やかに粉砕し、ホウケイ酸ガラスキャピラリーに密に充填した。分析中にそのキャピラリーをそれ自体の平面で回転させて、選択配向を最小にする。データ回収の詳細は、以下のとおりである。
・角度範囲：２〜４０°２θ（シータ）
・ステップサイズ：０．０１５７°２θ（シータ）
・回収時間：２．７秒／ステップ
【０１５５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲ
自動サンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ機器上でＮＭＲスペクトルを回収し、ＤＲＸ４００コンソールにより制御した。標準的なＢｒｕｋｅｒ搭載実験を使用して、Ｔｏｐｓｐｉｎ  ｖ１．３で稼働するＩＣＯＮ−ＮＭＲ  ｖ４．０．７を使用して実験を自動化した。非定型的な分光法について、データは、Ｔｏｐｓｐｉｎのみの使用を通じて得た。
【０１５６】
別段の断りがない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６で試料を調製した。ＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔｒｕｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  ２０１２を使用してオフライン分析を行った。
【０１５７】
フーリエ変換−赤外（ＦＴＩＲ）
ユニバーサル減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリーが装着されたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ上でデータを回収した。Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｖ１０．０．１ソフトウェアを使用してデータを回収および分析した。
【０１５８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ上でＤＳＣデータを回収した。サファイヤを使用して熱容量に対する較正を行い、認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度に対する較正を行った。一般的には、針穴アルミニウムパン中において１０℃／分で２５℃から１８０℃に０．５〜３ｍｇの各試料を加熱した。５０ｍＬ／分での乾燥窒素のパージを試料上で維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＴＲＩＯＳ  ｖ３．２．０．３８７７であった。
【０１５９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
２５ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ上でＴＧＡデータを回収した。認証アルメルおよびニッケルを使用して、この機器に対して温度較正を行った。一般的には、５〜１０ｍｇの各試料を予め風袋測定したアルミニウムＤＳＣパン上に載せ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱した。２５ｍＬｌ／分での窒素パージを試料上で維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＴＲＩＯＳ  ｖ３．２．０．３８７７であった。
【０１６０】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
画像捕捉のためのデジタルビデオカメラ付きのＬｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡上で試料を試験した。各試料の少量をガラススライド上に置き、液浸油中で標本にし、スリップガラスで覆い、できる限り個々の粒子を分離させた。適切な拡大率でかつ部分的に偏光させ、λ着色フィルターと連結させて試料を見た。
【０１６１】
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
Ｐｈｅｎｏｍ  Ｐｒｏ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ上でデータを回収した。導電性両面接着テープを使用して、試料の少量をアルミニウムタブ上で標本にした。スパッタコーターを使用して金の薄層を塗布した（２０ｍＡ、１２０秒）。
【０１６２】
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定（ＫＦ）による水分測定
Ｍｅｔｒｏｈｍ８７４Ｏｖｅｎ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ上で１５０℃において、８５１Ｔｉｔｒａｎｏ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒで、Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧオーブン試薬および窒素パージを使用して各試料の水含量を測定した。重量測定した固形試料を密封試料バイアルに導入した。およそ１０ｍｇの試料を滴定ごとに使用し、２つ組測定を行った。Ｔｉａｍｏ  ｖ２．２を使用してデータ回収および分析を行った。
【０１６３】
重量蒸気吸着（ＧＶＳ）
ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ：ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．１．２（またはｖ  １．０．１．３）により制御されるＳＭＳ  ＤＶＳ内部水分吸着分析装置を使用して収着等温線を得た。測定器制御により、試料温度を２５℃に維持した。２００ｍＬ／分の総流速で乾燥および湿潤窒素の混合気流によって湿度を制御した。試料付近に位置した較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０〜１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって相対湿度を測定した。微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって重量変化、％ＲＨの関数としての試料の（マスリラクゼーション）を常に監視した。
【０１６４】
一般的には、周囲条件下で５〜２０ｍｇの試料を風袋測定したメッシュステンレス鋼バスケットに置いた。４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で試料を載せるかまたは取り外した。下記で概説するように水分収着等温線を行った（２スキャンで１回の完全なサイクルとなる）。２５℃、１０％ＲＨ間隔で０〜９０％ＲＨ範囲にわたり標準等温線を行った。ＤＶＳ分析Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．２（または６．１もしくは６．０）を用い、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用してデータ分析を行った。
【０１６５】
【表１】
2019529481.tif 000007
【０１６６】
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
ＩＣ  Ｎｅｔソフトウェアｖ２．３を使用してＭｅｔｒｏｈｍ７６１  Ｃｏｍｐａｃｔ  ＩＣ（陽イオンに対して）上でデータを回収した。正確に重量を測定した試料を保存溶液として適切な溶解液中で調製し、試験前に適宜希釈した。分析しているイオンの既知の濃度の標準溶液との比較によって定量を達成した。
【０１６７】
【表２】
2019529481.tif 000008
【０１６８】
実施例２：化合物１−Ｎａの非晶質形態の特徴評価
化合物１−Ｎａの非晶質形態は、ＸＲＰＤ分析（図１）により示されるような白色粉末である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、化合物の構造と一致した（図２）。化合物の化学量論は、１：０．６（ＡＰＩ：Ｎａ）であると特定された。ＴＧＡ分析から、分解前に５．３％ｗ／ｗ（１．４ｅｑ水）の重量損失が示された。この事象は、２８℃でのＤＳＣサーモグラムで観察される広域吸熱に関連した。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析から、物質が平均２．３％の水（０．６３ｅｑ）を含有することが示された。ＫＦ値とＴＧＡにより観察される重量損失との間の相違は、試料調製中の水分取り込みに起因するものであり得る。この物質は、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨなどのストレス条件で保存された場合、潮解性であることが示された。それにもかかわらず、それは、少なくとも１か月にわたり２５℃／６０％ＲＨで保存した場合、物理的に安定であることが分かった。この物質は、水溶性が高いことが分かった（＞２００ｍｇ／ｍＬ）。
【０１６９】
【表３】
2019529481.tif 000009
【０１７０】
実施例３：懸濁を介した化合物１−Ｎａの形態Ａの結晶化
化合物１−Ｎａの非晶質形態（２０４．８ｍｇ）をアセトニトリル（１０．２ｍＬ、５０ｖｏｌ）中で懸濁した。懸濁液を０．５℃／分で３０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。次に、懸濁液を０．２℃／分で０℃に冷却し、この温度で１時間にわたって再び撹拌した。１３回の加熱／冷却サイクルが完了するまで、この工程を反復した。次に、Ｎ２下で試料をろ過し、真空オーブン（ＲＴ／３ｍｂａｒ）中で４時間乾燥させた。化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを回収した：１４６．７ｍｇ。収率＝７１％。単離物質の特徴評価データを表４にまとめる。
【０１７１】
【表４】
2019529481.tif 000010
【０１７２】
単離物質は、ＸＲＰＤ（図３）により示されるように結晶性であり、ＮＭＲ（図４）により残留溶媒は観察されなかった。ＤＳＣサーモグラムは、ＴＧＡにより観察される重量損失と一致する広域吸熱事象および融解−分解と一致する１５９．５℃で開始する別の吸熱を呈した（図５）。＞６０％ＲＨ条件で保存時の物質の安定性は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１か月間にわたり良好であった（図６）。この物質は、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨでは保存３日未満で潮解した。
【０１７３】
実施例４：溶解を介した化合物１−Ｎａの形態Ａの結晶化
溶解が観察されるまで、化合物１−Ｎａの非晶質形態（２０ｍｇ）を溶媒アリコート（１００μＬ、５ｖｏｌ）（表５）により室温で処理した。化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの種晶（＜１ｍｇ、実施例３）を各溶液に添加した。種晶が溶解したら、アンチソルベント、アセトニトリル（ＡＣＮまたはＭｅＣＮ）のアリコート（２０μＬ、１ｖｏｌ）を添加し、混合物を再び播種した。得られた固形物をろ過し、風乾し、ＸＲＰＤによって分析した。結果を表５に示す。
【０１７４】
【表５】
2019529481.tif 000011
【０１７５】
試験した全ての非水性溶媒から化合物１−Ｎａの形態Ａを得た。アセトンの場合、アンチソルベントの添加を必要とせずに、溶液に種晶を添加すると直ちに結晶化が始まった。エタノールの場合、アセトニトリル６０％比率で混濁溶液が観察され、種晶が懸濁液中に残留した。アンチソルベントの添加の結果、大量の固形物が得られた。
【０１７６】
実施例５：３０℃での溶解を介した化合物１−Ｎａの形態Ａの規模拡大結晶化
エタノール：アセトニトリル３０：７０（６ｍＬ、１２ｖｏｌ）中、３０℃で化合物１−Ｎａの非晶質形態（０．５ｇ）を溶解させた。溶液を急速に２０℃に冷却し、化合物１−Ｎａの形態Ａの種晶（実施例３、２．５ｍｇ、０．５％ｗ／ｗ）を添加した。アセトニトリル（１５％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）とするために、７．２ｍＬ、１４．４ｖｏｌ）を２０℃で滴下により添加した。添加後、試料を０．１℃／分で５℃に冷却し、この温度で１６時間撹拌した。真空ろ過下で固形物を単離し、２０分間にわたり風乾し（ＸＲＰＤにより分析）、３日間、真空オーブンに入れた（ＲＴ／３ｍｂａｒ）。０．３２５ｇの量（収率＝６５％）で化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを回収した。
【０１７７】
実施例６：２０℃での溶解を介した化合物１−Ｎａの形態Ａの規模拡大結晶化
乾燥エタノール：アセトニトリル３０：７０（６ｍＬ、１２ｖｏｌ）中で２０℃において化合物１−Ｎａの非晶質形態（０．５ｇ）を溶解させた。化合物１−Ｎａの形態Ａの種晶（実施例３、２．５ｍｇ、０．５％ｗ／ｗ）を添加した。アセトニトリル（１５％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）とするために、７．２ｍＬ、１４．４ｖｏｌ）をこの温度で滴下により添加した。０．１℃／分で５℃に試料を冷却し、この温度で１６時間撹拌した。真空ろ過下で固形物を単離し、２０分間にわたり風乾し（ＸＲＰＤにより分析）、３日間、真空オーブンに入れた（ＲＴ／３ｍｂａｒ）。０．２７０ｇの量（収率＝５４％）で化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを回収した。
【０１７８】
実施例７：溶液を介した化合物１−Ｎａの形態Ａの規模拡大結晶化の結果
実施例５および６からの単離物質の特徴を調べ、結果を表６にまとめる。
【０１７９】
【表６】
2019529481.tif 000012
【０１８０】
試料のＸＲＰＤ分析から、両方の固形物が形態Ａであったことが示された（図７）。物質の熱分析から同じ熱プロファイルが示された。実施例５（図８）および実施例６（図９）で単離された物質は、ＴＧＡにより測定した場合、室温から約１５０℃でそれぞれ２．３％ｗ／ｗおよび２．７％ｗ／ｗの重量損失を呈した（２．５％ｗ／ｗ平均）。両試料のＤＳＣサーモグラムから、約２９℃で開始する広域吸熱事象が観察されることが示された。１６５．３℃および１６９．４℃（１６７℃平均）で本化合物の融解−分解を調べた。実施例５および６のサーモグラムからのデータ間の小さい相違は、マニュアルインテグレーションに関連すると想定された。この点に対して、両方の物質は、互いに一致しており、さらなる特徴評価は、実施例５からの単離物質に対してのみ行った。
【０１８１】
化合物１−Ｎａの結晶形態Ａ（実施例５）は、ＮＭＲにより少量の残留アセトニトリル（０．４％ｗ／ｗ、０．５ｅｑ）およびエタノール（０．６％ｗ／ｗ、０．６ｅｑ）を呈した（図１０）。ＴＧＡデータと一致して、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析から、試料中の水が２．６％（０．７ｅｑ）であることが分かった。したがって、ＴＧＡおよびＤＳＣで観察された事象は、水の損失（０．７ｅｑ）に主に対応する。
【０１８２】
ＶＴ−ＸＲＰＤ分析から、加熱時に本物質が変化しなかったことが示され、したがって、本物質は、水和物ではなかった（図１１）。
【０１８３】
ＧＶＳによって本物質の吸湿性を調べた。本物質は、４０％〜８０％ＲＨでは中程度の吸湿性プロファイルを示し、水分取り込みが４％ｗ／ｗ（１．１ｅｑ）であり、８０％より高いＲＨでは非常に高い吸湿性プロファイル（２４％水（６．６ｅｑ）取り込み）を示した。この分析中、試料が潮解し、ＧＶＳ後にさらなる分析が行えなかった。４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨのストレス条件下での本物質の安定性試験の結果、これらの条件での３日間の保存後、試料が潮解した。しかし、本物質は、２５℃／６０％ＲＨで保存した場合、少なくとも１か月間安定であることが分かった（図１２および１３）。
【０１８４】
光学顕微鏡下での本物質の観察から、小粒子から構成される固形物が示された。電子顕微鏡（ＳＥＭ）からの画像より、本物質は、大きいラス状で不規則な形状の粒子とともに小さい針状粒子から構成されることが示された（図１４および１５）。
【０１８５】
２５℃での本物質の水溶性は、２００ｍｇ／ｍＬを超えることが分かった。
【０１８６】
本物質のＩＣ分析から、非晶質物質（０．６ｅｑのナトリウム）に対する結果と同じ結果であることが特定された。
【０１８７】
４０℃で乾燥させたアリコート中の残留溶媒の量は、室温で乾燥させた試料と比較した場合、痕跡量まで減少した。ＮＭＲにより、残留アセトニトリル（０．０６％ｗ／ｗ）およびエタノールが検出された（図１６）。また、このアリコートのＸＲＰＤ分析から、この物質が乾燥後に変化しなかったことが示された（図１７）。
【０１８８】
実施例８：高分解能ＸＲＰＤ実験および分析
データ回収
Ｃｕ  Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ（シータ）角度計およびＶ４の発散および受光スリット、Ｇｅ単色光分光器およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、ＢｒｕｋｅｒＤ８回折計において高分解能ＸＲＰＤを回収した。認証Ｃｏｒｕｎｄｕｍ標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を使用してこの機器の性能チェックを行った。データ回収のために使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用してデータを分析および提示した。
【０１８９】
透過配置で周囲条件下において試料を試験した。乳棒を用いて乳鉢中でおよそ１０ｍｇの試料を穏やかに粉砕し、ホウケイ酸ガラスキャピラリーに密に充填した。分析中にそのキャピラリーをそれ自体の平面で回転させて、選択配向を最小にした。データ回収の詳細は以下のとおりである。
・角度範囲：２〜４０°２θ（シータ）
・ステップサイズ：０．０１５７°２θ（シータ）
・回収時間：２．７秒／ステップ
【０１９０】
ＸＲＰＤパターンを図１８に示す。３つの異なる指標付けプログラムによるＸＲＰＤ結果の指標付けは、同様の結果を返し、基本的な単位胞の総体積は、８０００〜８３００Å３前後であり、このことから、次の単位胞パラメーター：ａ＝８．７Å、ｂ＝２７．０Åおよびｃ＝３４．８Å（体積８１８１．４Å３）である直方晶系が示される。
【０１９１】
実施例９：１１ｇの規模での化合物１−Ｎａの形態Ａの規模拡大結晶化
この実験の実験設定には、低温で作動させた場合に凝縮を防ぐ自動リアクター系が含まれた。さらに、乾燥溶媒中および窒素の陽圧下で実験を行った。
【０１９２】
化合物１−Ｎａの非晶質形態（１１．５ｇ）を乾燥エタノール：アセトニトリル（３０：７０）（１３４ｍＬ、１１．６ｖｏｌ）と混合した。混合物を１℃／分で１４℃から３０℃に加熱し、この温度で５分間撹拌した。試料を５℃／分で２０℃に冷却した。２０℃で化合物１−Ｎａの形態Ａの種晶（５８．８９ｍｇ、０．５％ｗ／ｗ）を添加した。アセトニトリル（１５８ｍＬ、１３．７ｖｏｌ）を５５分間にわたり添加した。１２６ｍＬのアセトニトリル（１０．９ｖｏｌ）約１４％エタノールの添加後、沈殿が観察された。試料を０．１℃／分で５℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。窒素気流下で真空ろ過により固形物を単離した。ろ過ケーキをアセトニトリル（１５ｍＬ、１．３ｖｏｌ）で洗浄し、容器の壁から物質を掻き出した。真空オーブン（４０℃／３ｍｂａｒ）中で一晩、固形物を乾燥させた。
【０１９３】
７．９ｇ（収率＝６９％）の量で化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを回収した。結果の特徴評価およびまとめを表７に示す。
【０１９４】
【表７】
2019529481.tif 000013
【０１９５】
実施例１０：移動性スラリーを介した化合物１−Ｎａの形態Ａの結晶化
化合物１−Ｎａの非晶質形態（５０４．４ｍｇ）を乾燥エタノール：アセトニトリル（３０：７０）（６ｍＬ、１２ｖｏｌ）と混合した。試料を最初に３０℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌した。次に、これを３５℃に加熱し、この温度で５分間撹拌した。試料を急速に２０℃に冷却し、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの種晶（４ｍｇ、０．８％ｗ／ｗ）を添加した。アセトニトリル（７．２ｍＬ、１４．４ｖｏｌ）を滴下により添加した。添加中に沈殿が観察された。次いで、試料を０．１℃／分で５℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。この時間後、移動性スラリーが観察された。固形物を真空ろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、窒素気流下で１時間乾燥させた。真空オーブン（４０℃／３ｍｂａｒ）中で一晩、固形物を乾燥させた。１９６．４ｍｇ（収率＝３９％）の量で化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを回収した。単離物質が結晶性であり、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａと一致することが分かった。
【０１９６】
何らかの理論に拘束されるものではないが、アンチソルベントの添加後の移動性スラリーの観察は、このバッチの純度がより高く、水含量がより低いことに起因するものであり得る。
【０１９７】
実施例１１：２０℃でのエタノール／アセトニトリルからの化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの結晶化
２０℃で乾燥エタノール：アセトニトリル３０：７０（６ｍＬ、１２ｖｏｌ）中において化合物１−Ｎａの非晶質形態（０．５ｇ）を溶解させた。次いで、化合物１−Ｎａの結晶形態Ａの種晶（２．５ｍｇ、０．５％ｗ／ｗ）を添加した。この温度でアセトニトリル（１５％ＥｔＯＨとするために、７．２ｍＬ、１４．４ｖｏｌ）を滴下により添加した。０．１℃／分で試料を５℃に冷却し、この温度で１６時間撹拌した。固形物を真空ろ過下で単離し、２０分間にわたり風乾し、（ＸＲＰＤにより分析）、３日間真空オーブンに入れた（ＲＴ／３ｍｂａｒ）。０．２７０ｇ（収率＝５４％）の量で化合物１−Ｎａの結晶形態Ａを回収した。対応するＸＲＰＤディフラクトグラムを図１９に示し、ピークおよびそれらの強度のリストを表８に示す。
【０１９８】
【表８】
2019529481.tif 000014
【０１９９】
実施例１２：化合物１−ＯＨの結晶化
【化５】
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ＤＣＭ中の溶液から緩徐な蒸発によって化合物１−ＯＨの結晶形態の試料を調製した。結晶は、分析に対しておよその寸法が０．３５ｘ０．３０ｘ０．１０ｍｍの板状形態を呈した。化合物１−ＯＨの結晶形態のＸＲＰＤを図２０に示す。ピークおよび強度のリストを表９に示す。
【０２００】
【表９】
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【０２０１】
均等物
当業者は、通常のものを超えない実験を使用して、本明細書で具体的に記載される具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識または確認することが可能であろう。このような均等物は、次の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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