(57)【要約】  β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル（ＩＤＨＰ）の、冠状動脈アテローム性硬化症の予防及び治療のための薬物又は健康補助食品の調製における応用であり、同時に、ＩＤＨＰは、血小板凝集の抑制、血管新生の促進、並びに老人性血管性認知症の予防及び治療のための薬物及び健康補助食品の調製にも適用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの、冠状動脈アテローム性硬化症を予防及び治療するための薬物の調製における応用。
【請求項２】
前記冠状動脈アテローム性硬化症は、脳卒中、冠動脈性心疾患又は心筋梗塞の１種又は複数種であることを特徴とする請求項１に記載の応用。
【請求項３】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの、冠状動脈アテローム性硬化症を予防及び治療するための健康補助食品の調製における応用。
【請求項４】
前記冠状動脈アテローム性硬化症は、脳卒中、冠動脈性心疾患又は心筋梗塞の１種又は複数種であることを特徴とする請求項３に記載の応用。
【請求項５】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの、抗血小板凝集薬物の調製における応用。
【請求項６】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの、抗血小板凝集用健康補助食品の調製における応用。
【請求項７】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの、血管新生促進薬物の調製における応用。
【請求項８】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの、血管新生促進健康補助食品の調製における応用。
【請求項９】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの、老人性血管性認知症を予防及び治療するための薬物の調製における応用。
【請求項１０】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの、老人性血管性認知症を予防及び治療するための健康補助食品の調製における応用。
【発明の詳細な説明】
【相互参照】
【０００１】
本願は、２０１６年１０月０８日に中国特許庁へ提出された、出願番号が２０１６１０８７６７５２．３、発明の名称が「ＩＤＨＰの冠状動脈アテローム性硬化症を予防及び治療するための薬物の調製における応用」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル(ＩＤＨＰ）の新たな応用に関し，具体的には、冠状動脈アテローム性硬化症関連疾患を予防及び治療するための薬物及び健康補助食品の調製におけるＩＤＨＰの応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル（（Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸イソプロピル，ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  β- (３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ) - α-ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ，ＩＤＨＰ）は、発明者がメタボローム解析技術を適用し、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＦＴＩＲ、ＭＳ、ＮＭＲなどの技術的手段を利用し、複方丹参滴丸剤、冠心丹参錠、丹参飲などの複方丹参漢方薬、及び「君薬−使薬」対薬の研究過程中で、多数の代謝産物及びその一連の誘導体からスクリーニング・合成された活性化合物である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明者は、血小板凝集の阻害、血管新生の促進などにおけるＩＤＨＰの作用を探求し、冠状動脈アテローム性硬化症関連疾患を予防及び治療するための新たな薬物及び健康補助食品を開発するために価値がある理論的基礎を提供する。
【０００５】
冠状動脈硬化症は、冠状動脈という血管にアテローム性動脈硬化病変が起こるため、血管内腔の狭窄、閉塞を引き起こし、虚血、低酸素または壊死を起こすことによる疾患であり、冠動脈性心疾患、脳卒中、及び心筋梗塞（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ＭＩ）が多いとしている。冠動脈性心疾患の主な発症機構は、アテローム性動脈硬化プラークの不安定性及び血栓形成と密接に関連し、血小板凝集は、血栓形成の要因であり、抗血小板療法は、冠動脈性心疾患の予防及び治療に重要な作用を奏する。脳卒中とは、脳血管疾患を有する患者が、様々な誘発因子に起因する頭蓋内動脈狭窄、閉塞または破裂を引き起こすので、急性期脳血管障害をもたらすハイリスク疾患を意味し、臨床的に一過性または永続的な脳機能障害として現れ、抗血小板療法は、脳卒中の一次予防・二次予防において重要な役割を果たし、現在、臨床的に認められている３つの主要な治療法（手術、抗凝固、及び血小板凝集抑制）の１つである。同時に、冠状動脈硬化関連性疾患の発生・治療は、さらに血管新生と密接にも関連する。アテローム性動脈硬化プラーク内には病理学的な新生血管が現れることが多く、それらはアテローム性動脈硬化病変の進行を促進し、さらに、プラーク内出血、プラーク破裂、及びそれらの合併症を誘発する。虚血性脳卒中の梗塞部位周辺にある新生血管密度は、虚血性脳卒中患者の生存率に直接関連し、虚血性脳卒中後の血管新生を促進し、虚血半影帯を救うのに役立つ。血管新生は、冠状動脈再潅流および虚血性心筋修復における肝心な過程ともなる。さらに、血管新生の促進は、心筋梗塞の予後に著しく改善されている。発明者は、研究により、ＩＤＨＰがそれぞれＡＤＰ又はコラーゲン誘導性ヒト血小板凝集を有意に阻害し得ることを見出するとともに、ＩＤＨＰが初代ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）での血管新生を有意に促進し得ることを見出し、これは、ＩＤＨＰが冠状動脈アテローム性硬化症の予防及び治療のための薬物を調製するために用いられることを示されている。
【０００６】
発明者は、研究により、ＩＤＨＰがＡＤＰ及びコラーゲン誘導性ヒト血小板凝集を有意に阻害し得ることを見出し、これは、ＩＤＨＰを抗血小板凝集薬物の開発に適用する基礎を築く。
【０００７】
発明者は、研究により、ＩＤＨＰが初代ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）での血管新生を有意に促進し得るとともに、ゼブラフィッシュの節間血管、及び背側縦血管の成長に対して顕著な促進作用を持つことを見出し、これは、ＩＤＨＰが血管新生の促進のための薬物を調製するために適用できることが示された。
【０００８】
ＩＤＨＰは、ヒト血小板凝集を有意に阻害し、血管新生を促進し、血液供給を改善することができるため、老人性血管性認知症を治療できる。
【０００９】
発明者は、マウスへの急性・慢性毒性試験および溶血実験によって、ＩＤＨＰが比較に高い安全性を持つことを見出し、上記の関連する活性研究の知見を組み合わせて、ＩＤＨＰが、冠状動脈アテローム性硬化関連性疾患を予防及び治療するための健康補助食品、抗血小板凝集健康補助食品、血管新生促進健康補助食品、老人性血管性認知症を予防及び治療をための健康補助食品の開発に適用できることが示された。
【００１０】
発明者は、研究により、ＩＤＨＰがヒト内因性物質であることを見出し、さらに、ＩＤＨＰを摂取して生体内の平衡状態を調整することにより、冠状動脈アテローム性硬化症関連性疾患、老人性血管性認知症を予防・保健・治療するための目的を達成することを示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、濃度が異なるＩＤＨＰがヒト臍帯静脈内皮細胞の増殖に与える影響を示す。
【図２】図２は、濃度が異なるＩＤＨＰがヒト臍帯静脈内皮細胞の遊走に与える影響を示す。
【図３】図３は、濃度が異なるＩＤＨＰがヒト臍帯静脈内皮細胞の管腔形成に与える影響を示す。
【図４】図４は、ＩＤＨＰがゼブラフィッシュの節間血管形成に与える影響を示し、ここで、ＡがＰＴＫ  ７８７、Ｂが０．０１μＭ  ＩＤＨＰ、Ｃが０．１μＭ  ＩＤＨＰ、Ｄが１．０μＭ  ＩＤＨＰ、Ｅが１０．０μＭ  ＩＤＨＰ、Ｆが１０ｎＭ  ＶＥＧＦである。
【図５】図５は、ＩＤＨＰがゼブラフィッシュの節間血管形成を促進する測定結果のグラフである。
【図６】図６は、ＩＤＨＰがＡＤＰ及びコラーゲンによって誘導された正常ヒト血小板凝集に与える影響（ｎ＝１６）を示す。
【図７】図７は、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの質量分析である。
【図８】図８は、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの液体クロマトグラフィーを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のＩＤＨＰ化合物は、構造式が下式で表され、その調製方法がＣＮ  ２００４１００２６２０５．３を参照できるが、その文献に記載の範囲に制限されない。
【化１】
2019537561.tif 000002
【００１３】
本発明に係る健康補助食品は、ソフトカプセル、滴丸剤、乳剤、錠剤又はスプレー剤などであってもよい。
【００１４】
実施例１：ＩＤＨＰによるｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の血管新生促進
１．１  ＩＤＨＰによるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖促進−ＣＣＫ−８法
ヒト臍帯静脈内皮細胞は、密度が約２，５００個／ウェルで９６ウェルプレートに播種された。播種２４ｈ後、１００μｌ／ウェルで新鮮な薬物含有培地に交換し、４８ｈ培養を続け、薬物処理終了前の２時間で、暗所の条件下で、１ウェル当たり１０μｌで培養液にＣＣＫ−８試薬を加えた。２ｈ培養を続けた後、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、細胞増殖率を算出した。図１の結果により、ブランク対照群よりも、ＩＤＨＰが１０−９〜１０−７Ｍで血管内皮細胞増殖（Ｐ<０．０１）を有意に促進したことが示された。
【００１５】
１．２  ＩＤＨＰによるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の遊走促進−スクラッチアッセイ
内皮細胞を２４ウェルプレート内のゼラチンでプレコートされたカバーガラスに播種して移動させ、播種密度が約１０５個／ウェルであり、細胞がカバーガラスの壁に付着させて融合させた後、４ｈ血清飢餓させ、実験室で特に作製されたマルチチャンネルの傷つけ手段にて引っ掻き傷を作成し、カバーガラスをＰＢＳで２回洗浄し、６００μｌ／ウェルで薬物含有培地を加え、０時間で対照群において直ちに冷メタノールで固定し、残った群で細胞を１６ｈ培養し続けた後、冷メタノールで固定し、顕微鏡で観察して写真撮影し、統計を行った。結果により（図２）、ＩＤＨＰが１０−１０〜１０−７Ｍでヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の遊走を用量依存的に促進することができることが示された。
【００１６】
１．３  ＩＤＨＰによるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の管腔形成促進−マトリゲル法
ピペットチップ及び９６ウェルプレートを−２０℃で予冷却し、マトリゲルを氷上にセットして融解させ、マトリゲル（６０μＬ／ウェル）を採取し、気泡を形成させないように、予冷却された９６ウェルプレートに加え、氷上に５ｍｉｎ放置し、マトリゲルの液面を水平にした後、細胞培養インキュベーターに３０ｍｉｎ放置して凝固させ、内皮細胞（細胞数５×１０４／ウェル）を採取してマトリゲル含有ウェルに加え、さらに、異なる濃度の薬物を含む新鮮な培地を加え、３７℃で８ｈ培養し、顕微鏡で観察し、１ウェル当たり０、３、６、９時及び正中の合計５つの視野を選択し、管数及び管状構造の完全性を観察して写真撮影し、統計を行った。結果により、Ｃｔｒｌ対照群よりも、ＩＤＨＰが、初代ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の管腔形成を有意に促進できることが示され、ＩＤＨＰがｉｎ  ｖｉｔｒｏで血管新生の促進活性を持つことが明らかになる。
【００１７】
実施例２：ＩＤＨＰによる遺伝子組み換えゼブラフィッシュの血管新生促進
遺伝子組み換えＴｇ（ＶＥＧＦＲ２:ＧＦＰ）ゼブラフィッシュを明期１４ｈ／暗期１０ｈ、２８℃標準条件下で飼育し、卵を使用する時に、健康で性的に成熟したゼブラフィッシュを取り出し、性比（雌雄）が１／１又は１／２の割合で繁殖用タンク内に入れ、翌日９〜１０時で受精卵を取得した。受精卵を消毒して洗浄した後、ゼブラフィッシュ胚の培養液中に移し、２８℃で培養した。
【００１８】
薬物溶液を２４ウェルプレートに加え、慎重に２４ｈｐｆの胚をウェルに転移し、１ウェル当たり８〜１０個であり、培養液で全容積が２ｍｌとなるまでに加えた。ＤＭＳＯの最終濃度が１％以下であることを保証した。２４ｈの薬物処理後、胚を蛍光顕微鏡で観察し、体幹および尾の節間血管の総数を計数し、各投与群における節間血管（ＩＳＶ）の相対発生率を算出した。ＳＰＳＳソフトウェアを使用して群間の分散分析を行った。
【００１９】
結果により示されるように、濃度がそれぞれ０．０１、０．１及び１．０μＭであるＩＤＨＰが、ゼブラフィッシュの節間血管及び背側縦血管の成長に対して顕著な促進作用（図４を参照）があり、血管の総数及び長さは、有意に増加した（表１を参照）。下記公式により相対発生率を算出し、薬物間に良好な用量依存性がある（図５を参照）。
相対発生率（％）＝（投与群の血管全長−ＰＴＫ７８７対照群の血管全長）÷正常対照群の血管全長×１００
【００２０】
【表１】
2019537561.tif 000003
【００２１】
実施例３： ＩＤＨＰによるＡＤＰ及びコラーゲン誘導性ヒト血小板凝集の阻害
志願者から全血を採取して抗凝固剤入り採血管に加え、８００ｇで室温で５ｍｉｎ遠心し、淡黄色の上澄みを取り多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、残りの液を４０００ｇで室温下で１０ｍｉｎ遠心し、上澄みを取り乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。
【００２２】
ＰＰＰでＰＲＰが３×１０５／μＬとなるまでに調整し、調整されたＰＲＰ  ３００μＬを採取し、ＰＢＳ又は異なる濃度のＩＤＨＰ  ３０μＬを加えて血液凝固分析装置に３７℃で３ｍｉｎインキュベートした後、最終濃度が３μｍｏｌ／ＬのＡＤＰ又はコラーゲンを加え、血小板の凝集反応を開始した。比濁法によりＩＤＨＰ及びクロピドグレルによる血小板凝集抑制作用を測定した。図６により、クロピドグレルは、測定された濃度範囲でＡＤＰ誘導性血小板凝集を有意に抑制でき（ｐ<０．００１）、ＡＤＰ又はコラーゲン単独作用群（Ｃｔｒｌ）よりも、ＩＤＨＰはそれぞれＡＤＰ及びコラーゲン誘導性ヒト血小板凝集を有意に抑制でき、且つ、コラーゲン誘導性血小板凝集抑制作用がより顕著であった（Ｐ<０．００１）ことが示された。
【００２３】
実施例４：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル（ＩＤＨＰ）の毒性学的研究
４．１  マウスへの迅速投与による急性毒性試験
マウス６０匹を選択し、雌雄各半分、無作為に６群に分けた。β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを生理食塩水で３．１４５％、２．６８％、２．４％、２％、１．８７５％及び１．６％の６種の濃度である溶液を調製した。各濃度間の間隔は、１：０．９である。動物を１２ｈ絶食させた後、各群にそれぞれ静脈内投与（ｉｖ）し、容積が２０ｍＬ／ｋｇであり、各動物への投与を５秒以内に完了した。６群の用量は、それぞれ６２９ｍｇ／ｋｇ、５３０ｍｇ／ｋｇ、４８０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ及び３２０ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与（ｉｖ）後、動物は、息切れし、心拍が速く、跳躍し、痙攣し、動きが遅くなって、横になった。中毒現象は投与量の増加とともに増加し、死亡した動物は基本的に投与後１ｍｉｎ以内に死亡し、死んでいない動物は１０分後に正常に戻った。死亡したマウスを剖検して肉眼で観察し、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、脳、胃、腸など重要な臓器にいずれも異常がなった。Ｂｌｉｓｓのプロビツト法により測定し、ＬＤ５０が４２４±５８ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間が３７０〜４８６ｍｇ／ｋｇであり、結果は表２に示された。
【００２４】
【表２】
2019537561.tif 000004
【００２５】
有意性指標：Ｇ＝０．１７６０  Ｘ５０＝−０．３７２２  Ｓｘ＝０．０１５８  Ｇが小さく、省略する。
異質性検定：Ｃｈｉ２＝６．９０  Ｃｈｉ２．０５＝９．６４  Ｓｂ＝２．７９９３  異質性なし
回帰式：Ｙ（Ｐｒｏｂｉｔ）＝９．８６８７+１３．０７９５×ｌｏｇ（Ｄ）  ｒ＝０．８７１６
ＬＤ５０＝４２４．４±３９．７（ｍｇ／ｋｇ）
Ｆｅｉｌｌｅｒ異質性補正：Ｓｘ＝０．０２２９  Ｓｂ＝３．６７７８
ＬＤ５０＝４２４．４±５７．９（ｍｇ／ｋｇ）
９５％信頼区間：３７０．４〜４８６．２ｍｇ／ｋｇ
【００２６】
４．２  マウスへの遅速投与による急性毒性試験
試験用マウスは、実験室で１日飼育した後、体重合格者を選択し、無作為に体重及び性別に応じて群分けし、１群当たり１０匹であり、雌雄各半分、予測結果により、全死亡用量が２．４ｇ／ｋｇであった。マウスに尾静脈内投与し、体重に応じて投与量を算出し、投与量が順に２．４ｇ／ｋｇ、２．２ｇ／ｋｇ、２．０ｇ／ｋｇ、１．８ｇ／ｋｇであり、投与速度を算出し、１０分間以内に投与を完成し、投与後にマウスの状態を観察し、マウスの死亡率を１４日以内に記録した。
【００２７】
静脈内投与後で主な中毒症状は、中枢抑制、呼吸不全などの表現であった。死亡は、投与期間に発生することが多く、マウスの死体を解剖して内臓に異常な変化を示さず、１４日間観察し、さらにマウスの死亡率を算出し、Ｂｌｉｓｓのプロビツト法により測定し、ＬＤ５０＝２．０４８ｇ／ｋｇ±０．０８５ｇ／ｋｇ、９５％信頼限界＝１．９６５〜２．１３５ｇ／ｋｇであり、その結果は表３に示された。
【００２８】
【表３】
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【００２９】
４．３溶血試験
ウサギの動脈から採血し、フィブリンを除去し、赤血球を生理食塩水で洗浄した後、２％の赤血球含有生理食塩水溶液を調製した。表４に従って１群当たり試験管４本を並行的に使用して操作した。
【００３０】
【表４】
2019537561.tif 000006
【００３１】
操作終了後、３７±０．５℃の水浴で、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈで各群からそれぞれ１本の試験管を取り出し、３０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心し、赤血球の溶血程度を観察し、同時に光学顕微鏡で赤血球の形態を観察した。
試験結果により示されるように、赤血球の形態が無傷であり、明らかな溶血現象がなく、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルが溶血作用を持たないことが示唆された。
【００３２】
実施例５：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの内因性研究
リパーゼの触媒によりダンシェンスとイソプロパノールからβ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを合成する。
【化２】
2019537561.tif 000007
【００３３】
具体的な実施案は、以下の形態を参照できるが、その形態に制限されない。
ダンシェンス（５．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍｌ）、リパーゼ（５ｍｇ）を３７℃で密閉したシェーカー（２２０回転／分間）で２４時間インキュベートし、反応液１００μｌを採取し、酢酸エチル１００μｌを加え、２０秒振動させ、有機相を採取して液体クロマトグラフィー及び質量分析を行った。質量分析結果（[Ｍ−１]＝２３９．０９６５）は図７に示され、液体クロマトグラフィーの結果は、図８に示された。
【００３４】
液体クロマトグラフィー検出条件は、メタノール：０.２％ギ酸水溶液＝３:７、流速：０．６ｍｌ／分間、クロマトグラフ用カラム：Ｃ１８（ｚｏｒｂａｘ）、２５０ｍｍ、５μｍ、４．６ｍｍ（内径）、カラム温度：２５℃である。
【００３５】
発明者の前期研究との組み合わせにより、ダンシェンスがヒト内因性物質であることを見出し、同時に、リパーゼは、脂肪を含有する動物、植物、及び微生物（例えば、カビ、バクテリアなど）の組織に広く存在し、且つ、人体には、イソプロパノールを含むため、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルがヒト内因性物質であることが明らかになる。
【００３６】
実施例６：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの乳剤
乳剤処方は、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル：１０．０ｇ、ビタミンＥ：３．０ｇ、精製大豆：２００．０ｇ、オレイン酸：１５．０ｇ、精製卵黄レシチン：２５．０ｇ、注射用水：約９００ｍｌ、グリセリン：２．０ｇである。
【００３７】
実施例７：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの滴丸剤
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル：１０．４ｇ、澱粉：６．３ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム：１．８ｇ、ポリエチレングリコール（分子量６０００）：２６．５ｇであり、調製時に、処方量のβ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルとポリエチレングリコール６０００とを採取して８０℃まで加熱して融解させ、澱粉及びカルボキシメチルスターチナトリウムを加え、均一に混合し、流動パラフィンの冷媒中（１〜５℃）に滴下し、１粒重量が４５ｍｇの滴丸を１０００粒作製し、表面の油痕を除去して得られた。
【００３８】
以上、本発明は、その好ましい実施形態を含めて、詳しく説明している。但し、当業者は、本発明に開示している内容を参照し、本発明の精神の実質的範囲において本発明に対して変更及び／又は改良を行うことができ、特許請求の範囲内に入ること理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年7月4日(2019.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、冠状動脈アテローム性硬化症を予防又は治療するための薬物。
【請求項２】
前記冠状動脈アテローム性硬化症は、脳卒中、冠動脈性心疾患又は心筋梗塞の１種又は複数種であることを特徴とする請求項１に記載の薬物。
【請求項３】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、冠状動脈アテローム性硬化症を予防するための健康補助食品。
【請求項４】
前記冠状動脈アテローム性硬化症は、脳卒中、冠動脈性心疾患又は心筋梗塞の１種又は複数種であることを特徴とする請求項３に記載の健康補助食品。
【請求項５】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、抗血小板凝集用薬物。
【請求項６】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、抗血小板凝集用健康補助食品。
【請求項７】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、血管新生促進用薬物。
【請求項８】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、血管新生促進用健康補助食品。
【請求項９】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、老人性血管性認知症を予防又は治療するための薬物。
【請求項１０】
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、老人性血管性認知症を予防するための健康補助食品。
【国際調査報告】
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