(57)【要約】  特定のコルチスタチン誘導体を必要とするヒトを含む宿主へのｉｎ  ｖｉｖｏ投与に有利な特性を有する特定のコルチスタチン誘導体を提供する。これらの新規の種は、有利な薬物動態、低い毒性、低〜中程度のｈＥＲＧ活性、及び／又はそれらをコルチスタチン群の中でヒト投与に優れた候補として際立たせる他の薬理学的特性を有する。【選択図】図１
2019509996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019509996.tif 000029
（式中、
【化２】
2019509996.tif 000030
は、いずれの場合も単結合又は二重結合のいずれかであり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は、
【化３】
2019509996.tif 000031
から選択され、
Ｒ２は、いずれの場合も独立して−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル及びハロアルキルから選択されるか、
又は２つのＲ２置換基が一緒になって縮合炭素環を形成するか、
又は２つのＲ２置換基が一緒になってエポキシドを形成し、
Ｒ３はアルキルであり、
Ｒ４は、いずれの場合も独立して−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル及びハロアルキルから選択されるか、
又は２つのＲ４置換基が一緒になって縮合炭素環を形成するか、
又は２つのＲ４置換基が一緒になってエポキシドを形成し、
Ｒ５は−（ＣＨ２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）（ｙ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル−ＮＲ７Ｒ８及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、
ｙは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アルキル及びハロアルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化４】
2019509996.tif 000032
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化５】
2019509996.tif 000033
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化６】
2019509996.tif 000034
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記構造：
【化７】
2019509996.tif 000035
を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
下記構造：
【化８】
2019509996.tif 000036
を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
下記構造：
【化９】
2019509996.tif 000037
を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記宿主がヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
ウイルスを有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記宿主がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ウイルスがＨＩＶである、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療への請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ウイルスの治療への請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記ウイルスがＨＩＶである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療のための薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
ウイルスの治療のための薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記ウイルスがＨＩＶである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ウイルスの治療に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記ウイルスがＨＩＶである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年２月１９日付で出願された米国仮特許出願第６２／２９７，４９４号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療のためのヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ投与に適した薬理学的特性を有するコルチスタチン類縁体を提供する。
【背景技術】
【０００３】
コルチスタチンファミリーは、２００６年に海綿コルチシウム・シンプレックス（Corticium simplex）から初めて単離された抗血管新生ステロイドアルカロイド群である。例えば、非特許文献１を参照されたい。このファミリーは、初めにＤ環の置換が異なる４つの化合物：コルチスタチンＡ、コルチスタチンＢ、コルチスタチンＣ及びコルチスタチンＤへと分けられた。初期研究により、４つ全ての化合物がヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖の強力な阻害剤であることが示されており、コルチスタチンＡが最も強い抗増殖活性（ＩＣ５０＝１．８ｎＭ）を示す。非特許文献１（Aoki's first work）から現在に至るまで、これらの天然産物は、特に全合成及び新たな生物活性のある合成類縁体の開発における研究の対象であった。
【化１】
2019509996.tif 000003
【０００４】
非特許文献２「メディエーターキナーゼ阻害がＡＭＬにおいてスーパーエンハンサー関連遺伝子を更に活性化する（Mediator Kinase Inhibition Further Activates Super-Enhancer-Associated Genes in AML）」は、コルチスタチンＡによるＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の阻害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）においてスーパーエンハンサー関連遺伝子を活性化することを記載している。スーパーエンハンサー関連遺伝子の活性化はＣＥＢＰＡ、ＩＲＦ８、ＩＲＦ１及びＥＴＶ６を含む幾つかの腫瘍抑制転写因子及び系統制御（lineage-controlling）転写因子の上方調節を引き起こす。さらに、白血病細胞がスーパーエンハンサー関連遺伝子の量に対して感受性があることが示されている。まとめると、これらの観察結果から、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９がＡＭＬ、ひいては同様の機構を介して作用する他の異常細胞増殖の治療にとって薬理学的に適切な標的であることが実証される。
【０００５】
コルチスタチンＡ（ＣＡ）が現在、多くのＲＮＡポリメラーゼＩＩ依存性遺伝子の調節に関与するメディエーター複合体を共活性化する２つのキナーゼであるサイクリン依存性キナーゼ８（ＣＤＫ８）及びサイクリン依存性キナーゼ１９（ＣＤＫ１９）に対して最も選択的な自然発生コルチスタチンファミリーの成員である。コルチスタチンＡを用いてＣＤＫ８及びＣＤＫ１９を阻害することにより、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）成長を軽減し得ることが示されている。
【０００６】
「（＋）−コルチスタチンＡの合成（Synthesis of (+)-Cortistatin A）」と題する非特許文献３は、既にコルチスタチンＡの所望の炭素原子の７０％及び対応する高光学純度の（enantiopure）キラリティーを有するプレドニゾンから出発したコルチスタチンＡの半合成経路を記載している。この合成プロセスは、９−（１０，１９）−ａｂｅｏ−アンドロスタン骨格の構築に高的（isohypsic）（酸化状態保存）カスケードを用い、コルチスタチンＡをおよそ３％の全収率で得るために、これまでに報告されていないアルコール指向二臭素化反応を用いるものであった。この合成は、Ａ環の３−置換アミノ誘導体とともに、「（＋）コルチスタチンＡ及び関連化合物の合成（Synthesis of (+) Cortistatin A and Related Compounds）」と題する特許文献１に記載されている。レトロウイルス複製の阻害へのコルチスタチンの適用が、「レトロウイルス複製の阻害剤（Inhibitors of Retroviral Replication）」と題する特許文献２に記載されている。
【化２】
2019509996.tif 000004
【０００７】
「（＋）−コルチスタチンＡの全合成（Total Synthesis of (+)-Cortistatin A）」と題するNicolaou, et al.による文献である非特許文献４は、薗頭カップリング及び鈴木−宮浦カップリングを用いる、鏡像異性体に富んだ（enantiomerically enriched）二環式エノン（下記に示す）から出発したコルチスタチンＡの全合成経路を記載している。
【化３】
2019509996.tif 000005
【０００８】
「内皮細胞増殖の強力かつ選択的な阻害剤である（＋）−コルチスタチンＡのエナンチオ選択合成（Enantioselective Synthesis of (+)-Cortistatin A, a Potent and Selective Inhibitor of Endothelial Cell Proliferation）」と題するShair, et al.による文献である非特許文献５は、Ｈａｊｏｓ−Ｐａｒｒｉｓｈケトンから２工程で得られた異なる二環式エノン（下記に示す）から出発したコルチスタチンＡのエナンチオ選択合成を記載している。この合成は、渡環エーテル化に加えた高度にジアステレオ選択的なアザ−プリンス環化を用いるものであった。この合成はまた、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ環を、それらのコルチスタチンＡの血管新生抑制活性への寄与について精査することができるように設計された。
【化４】
2019509996.tif 000006
【０００９】
「コルチスタチンＡ、Ｊ、Ｋ及びＬの合成（Synthesis of Cortistatins A, J, K, and L）」と題するMyers et al.による文献である非特許文献６は、コルチスタチンファミリーのＡ、Ｊ、Ｋ及びＬ成員の合成を記載している。この合成は、数工程でコルチスタチンＡ、Ｊ、Ｋ又はＬのいずれかに誘導体化され得るコルチスタチンコアを含む中間体（下記に示す）を特徴とする。この中間体は９工程で合成され、７−イソキノリル有機金属中間体の添加に続く脱保護を含む３又は４工程の手順で最終コルチスタチンへと変換された。
【化５】
2019509996.tif 000007
【００１０】
Flyer, et. al.により出願され、President and Fellows of Harvard Collegeに譲渡された「コルチスタチン類縁体及びその合成（Cortistatin Analogs and Synthesis Thereof）」と題する特許文献３は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは特許文献３に記載される通りである）を有するコルチスタチンＡ、Ｊ、Ｋ及びＬの類縁体並びにその塩、並びにその合成を記載している。
【化６】
2019509996.tif 000008
【００１１】
Shair, et al.により出願され、同様にPresident and Fellows of Harvard Collegeに譲渡された「コルチスタチン類縁体、並びにその合成及び使用（Cortistatin Analogs and Syntheses and Uses Thereof）」と題する特許文献４は、コルチスタチンの更なる類縁体、並びに下記に示す式Ａ及び式Ｅ（ここで、使用される可変部は特許文献４に規定される）を含む式Ｉの様々な下位式の改善されたモジュール合成を記載している。
【化７】
2019509996.tif 000009
【００１２】
Shair, et al.により出願され、President and Fellows of Harvard Collegeに譲渡された「コルチスタチン誘導体による治療のための患者の標的化選択（Targeted Selection of Patients for Treatment with Cortistatin Derivatives）」と題する特許文献５は、概してコルチスタチン誘導体による治療のための患者の選択を記載している。Shair, et al.により出願され、President and Fellows of Harvard Collegeに譲渡された「コルチスタチン類縁体、その合成及び使用（Cortistatin Analogues, Syntheses, and Uses Thereof）」と題する特許文献６は、付加的なコルチスタチン類縁体を記載している。
【００１３】
コルチスタチンＡ及びコルチスタチンＡの類縁体の他の合成的及び生物学的説明は、「（＋）−コルチスタチンＡ及びＪの形式全合成（Formal Total Synthesis of (+)-Cortistatins A and J）」と題する非特許文献７、「ジデヒドロ−コルチスタチンＡはＨＩＶ−１  Ｔａｔ媒介神経炎症を阻害し、Ｔａｔトランスジェニックマウスにおけるコカイン報酬の増強を予防する（Didehydro-Cortistatin A Inhibits HIV-1 Tat Mediated Neuroinflammation and Prevents Potentiation of Cocaine Reward in Tat Transgenic Mice）」と題する非特許文献８、「ビタミンＤ２のＣＤ環フラグメントからのコルチスタチンＡ類縁体の合成研究（Synthetic Studies of Cortistatin A Analog from the CD-ring Fragment of Vitamin D2）」と題する非特許文献９、「天然ステロイドアルカロイドコルチスタチンＡの類縁体は、Ｔａｔ依存性ＨＩＶ転写を強く抑制する（An Analog of the Natural Steroidal Alkaloid Cortistatin A Potently Suppress Tat-dependent HIV Transcription）」と題する非特許文献１０、「容易にアクセス可能な経口で有効なコルチスタチンＡの類縁体の作製（Creation of Readily Accessible and Orally Active Analog of Cortistatin A）」と題する非特許文献１１、「（＋）−コルチスタチンＡの合成研究（Synthetic Studies Toward (+)-Cortistatin A）」と題する非特許文献１２、「海綿からの血管新生抑制ステロイドアルカロイドであるコルチスタチンＡの炭素環コアの合成研究（Synthetic Study of Carbocyclic Core of Cortistatin A, an Anti-angiogenic Steroidal Alkaloid from Marine Sponge）」と題する非特許文献１３、「コルチスタチンＡのコア構造の立体選択的合成（Stereoselective Synthesis of Core Structure of Cortistatin A）」と題する非特許文献１４、「コルチスタチンＡ及び関連構造のスケーラブル合成（Scalable Synthesis of Cortistatin A and Related Structures）」と題する非特許文献１５、「コルチスタチンＡ及びＪの全合成（Total Synthesis of Cortistatins A and J）」と題する非特許文献１６、「コルチスタチンＡのオキサ五環コアの簡便合成（Concise Synthesis of the Oxapentacyclic Core of Cortistatin A）」と題する非特許文献１７、「エニン−エンメタセシスによるコルチスタチンＡ炭素環コアの急速構築に向けた努力（Efforts Toward Rapid Construction of the Cortistatin A Carbocyclic Core via Enyne-ene Metathesis）」と題する非特許文献１８、「（±）−コルチスタチンＡの形式全合成（Formal Total Synthesis of (+-)-Cortistatin A）」と題する非特許文献１９、「コルチスタチンＡはタンパク質キナーゼＲＯＣＫ、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１１の高親和性リガンドである（Cortistatin A is a High-Affinity Ligand of Protein Kinases ROCK, CDK8, and CDK11）」と題する非特許文献２０に記載されている。
【００１４】
「サイクリンＣ発現がアルツハイマー病の発症に関与する（Cyclin C Expression is Involved in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease）」と題するHessel et al.による文献である非特許文献２１は、サイクリンＣがアルツハイマー病（ＡＤ）患者の神経細胞及び星状細胞においてより高度に発現され、したがってＣＤＫ８の特異的な小分子阻害がＡＤ等の変性障害の治療に有益であるとも証明され得ることを示している。
【００１５】
Firestein, et al.により出願された「ＣＤＫ８アンタゴニストを使用する方法（Methods of Using CDK8 Antagonists）」と題する特許文献７及び特許文献８は、様々な癌に対するＣＤＫ８アンタゴニストの使用を記載している。それらの文献に記載される通り、ＣＤＫ８はメディエーター複合体の一部として、非特許文献２２及び非特許文献２３に記載のように転写において保存的機能を有する。ＣＤＫ８は、結腸癌（非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６）及び黒色腫（非特許文献２７）の両方でオンコジーンとして報告されている。ＣＤＫ８は、ヒト結腸腫瘍のサブセットにおいて上方調節及び増幅され、不死化細胞を形質転換することが知られ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結腸癌増殖に必要とされる。同様に、ＣＤＫ８は黒色腫において過剰発現され、増殖に不可欠であることも見出されている（非特許文献２７）。ＣＤＫ８は、ＥＳ多能性及び癌の両方の主要調節因子である幾つかのシグナル伝達経路を調節することが示されている。ＣＤＫ８は、β−カテニン標的遺伝子の発現を促進するか（非特許文献２４）、又はβ−カテニン転写活性の強力な阻害因子であるＥ２Ｆ１を阻害することによってＷｎｔ経路を活性化する（非特許文献２５）。ＣＤＫ８は、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメインをリン酸化し、標的遺伝子としてＮｏｔｃｈエンハンサー複合体を活性化することによってＮｏｔｃｈ標的遺伝子発現を促進する（非特許文献２８）。
【００１６】
コルチスタチンＡの独自の生物学的プロファイル及びコア構造に関する多数の研究にも関わらず、コルチスタチンＡは、その高い毒性及び／又は薬物動態の問題のために薬物候補として好適でない。実際に、コルチスタチンＡ及び或る特定の類縁体の強力なナノモルレベルのＣＤＫ８及びＣＤＫ１９阻害活性にも関わらず、癌又は任意の他の適応症の治療のための臨床試験にまで進んだものはない。例えば、コルチスタチンＡをマウスにＣＤＫ８キナーゼ活性をｉｎ  ｖｉｖｏで完全に阻害する用量で１日１回投与した場合、動物の許容し難い体重減少のために実験を終了する必要がある。さらに、或る特定のコルチスタチン誘導体は、動物において許容し難いｈＥＲＧ活性を生じる。カリウムイオンチャネルの一部であるｈＥＲＧタンパク質は、心臓の鼓動活動を調整する心臓の電気活動に寄与する。電気活動が損なわれると、ＱＴ延長（long QT prolongation）と称される危険な状態が引き起こされる可能性がある。
【００１７】
特許文献４（９１頁の２２４段落）において種として記載される化合物の１つは、化合物Ａ（（３Ｓ，３ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−３−（イソキノリン−７−イル）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，４，７，８，９，１０，１１，１２，１２ｂ−ドデカヒドロ−１０ａ，１２ａ−エポキシベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インデン−９−オール）である。
【化８】
2019509996.tif 000010
【００１８】
化合物Ａが、低いｈＥＲＧ活性（ここで、低いｈＥＲＧ活性は１μＭを超えるＩＣ５０と規定される）、オフターゲット酵素及び受容体に対する高い選択性、並びに低い毒性（顕著な体重減少なし、例えば７日間の投与にわたって１５％未満の体重減少）の組合せを示すため、コルチスタチンＡ類縁体の中でも極めて珍しいことが発見されている。低い毒性により薬物のより高い忍容性がもたらされ、より高レベルでの投与、ひいてはより良好な有効性が可能となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第８，６４２，７６６号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０９６９３４号
【特許文献３】米国特許第９，１２７，０１９号
【特許文献４】国際公開第２０１５／１００４２０号
【特許文献５】国際公開第２０１６／１８２９０４号
【特許文献６】国際公開第２０１６／１８２９３２号
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１３／０２１７０１４号
【特許文献８】国際公開第２０１３／１２２６０９号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Aoki, et al., JACS (2006) 128: 3148-9
【非特許文献２】Shair et al., Nature (2015), 526: 273-276
【非特許文献３】Baran, et al., JACS (2008), 130: 7241-7243
【非特許文献４】Angew. Chem. Int. Ed. (2008), 47: 7310-7313
【非特許文献５】JACS (2008), 130: 16864-16866
【非特許文献６】Nature Chemistry (2010), 2: 886-892
【非特許文献７】Chiu et al., Chemistry (2015), 21: 14287-14291
【非特許文献８】Valente et al., Current HIV Research (2015), 13: 64-79
【非特許文献９】Motomasa et al., Chemical & Pharma. Bulletin (2013), 61: 1024-1029
【非特許文献１０】Valente et al., Cell Host & Microbe (2012), 12: 97-108
【非特許文献１１】Motomasa et al., ACS Med. Chem. Lett. (2012), 3: 673-677
【非特許文献１２】Danishefsky et al., Tetrahedron (2011) 67: 10249-10260
【非特許文献１３】Motomasa et al., Heterocycles (2011), 83: 1535-1552
【非特許文献１４】Motomasa et al., Org. Lett. (2011), 13: 3514-3517
【非特許文献１５】Baran et al., JACS (2011), 133: 8014-8027
【非特許文献１６】Hirama et al., JOC (2011), 76: 2408-2425
【非特許文献１７】Zhai et al., Org. Lett. (2010), 22: 5135-5137
【非特許文献１８】Stoltz et al., Org. Biomol. Chem. (2010), 13: 2915-2917
【非特許文献１９】Sarpong et al., Tetrahedron (2010), 66: 4696-4700
【非特許文献２０】Nicolaou et al., Angewandte Chemie (2009), 48: 8952-8957
【非特許文献２１】Neurobiology of Aging (2003), 24: 427-435
【非特許文献２２】Taatjes, D. J., Trends Biochem Sci 35, 315-322 (2010)
【非特許文献２３】Conaway, R. C. and Conaway, J. W., Curr Opin Genet Dev 21, 225-230 (2011)
【非特許文献２４】Firestein R. et al., Nature 455:547-51 (2008)
【非特許文献２５】Morris E. J. et al., Nature 455:552-6 (2008)
【非特許文献２６】Starr T. K. et al., Science 323:1747-50 (2009)
【非特許文献２７】Kapoor A. et al., Nature 468:1105-9 (2010)
【非特許文献２８】Fryer C. J. et al., Mol Cell 16:509-20 (2004)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９の阻害の腫瘍、癌及びこれらの酵素によって媒介される他の障害の治療における治療的重要性を考えると、本発明の目標は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９を選択的に阻害し、有利な医薬特性を有する化合物を同定することである。
【００２２】
このため、本発明の目的は、同様の経路を介して作用し、ヒト投与及び療法に有利である、腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害及び他の障害を含むＣＤＫ８及びＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療のための新たな化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、コルチスタチン誘導体を必要とするヒトを含む宿主へのｉｎ  ｖｉｖｏ投与に有利な特性を有するコルチスタチン誘導体を提供する。具体的には、これらの新規の誘導体は、有利な薬物動態、低い毒性、及び／又はそれらをコルチスタチン群の中でヒト投与に優れた候補として際立たせる他の薬理学的特性を有する。
【００２４】
本発明の一態様では、式１：
【化９】
2019509996.tif 000011
（式中、
【化１０】
2019509996.tif 000012
は、いずれの場合も単結合又は二重結合のいずれかであり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は、
【化１１】
2019509996.tif 000013
から選択され、
Ｒ２は、いずれの場合も独立して−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル及びハロアルキルから選択され、
Ｒ３はアルキルであり、
Ｒ４は、いずれの場合も独立して−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル及びハロアルキルから選択され、
Ｒ５は−（ＣＨ２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）（ｙ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル−ＮＲ７Ｒ８及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、ここで、ｙは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アルキル及びハロアルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物が提供される。
【００２５】
一実施の形態では、２つのＲ２置換基が一緒になって縮合炭素環を形成することができる。
【００２６】
別の実施の形態では、２つのＲ２置換基が一緒になってエポキシドを形成することができる。
【００２７】
一実施の形態では、２つのＲ４置換基が一緒になって縮合炭素環を形成することができる。
【００２８】
別の実施の形態では、２つのＲ４置換基が一緒になってエポキシドを形成することができる。
【００２９】
式１の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１２】
2019509996.tif 000014
【００３０】
一実施の形態では、腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害を含むＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に有効量の式１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、方法が提供される。
【００３１】
本発明の一態様は、下記に示す化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄを提供する。各化合物はＡ環の３位に独自の置換基を有する。化合物Ｂは２−ヒドロキシアセトアミドを有し、化合物Ｃはアゼチジン−３，３−ジイルジメタノールを有し、化合物Ｄは（３Ｒ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールを有する。
【化１３】
2019509996.tif 000015
【００３２】
一実施の形態では、腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害を含むＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に化合物Ｂ、Ｃ若しくはＤ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び／又は薬学的に許容可能な組成物を任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、方法が提供される。
【００３３】
別の実施の形態では、式１の化合物の重水素化誘導体が提供される。重水素で化合物中の１つ以上の水素を置き換えることができる。一実施の形態では、重水素により、Ａ環の３位の置換基中の１つ以上の位置の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＡ環中の１つ以上の位置の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＢ環中の１つ以上の位置の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＣ環中の１つ以上の位置の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＣ環とＤ環との間の架橋炭素でのメチル基中の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＤ環中の１つ以上の位置の水素を置換する。また別の実施の形態では、重水素によりイソキノリン環中の１つ以上の位置の水素を置換する。
【００３４】
更に別の実施の形態では、化合物Ｂ、化合物Ｃ又は化合物Ｄの重水素化誘導体が提供される。重水素で化合物中の１つ以上の水素を置き換えることができる。例えば、化合物Ｂでは、ヒドロキシアセトアミド中のα水素を重水素に置き換えることができる。例えば、化合物Ｃでは、アゼチジン中の水素を重水素に置き換えることができる。例えば、化合物Ｄでは、（３Ｒ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール中の水素を重水素に置き換えることができる。
【００３５】
本明細書で開示される活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物は、本明細書により詳細に記載されるように、併用療法に使用される１つ以上の付加的な医薬品と組み合わせた又は交互の投与にも有用である。
【００３６】
このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
（ｉ）式１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｉｉ）腫瘍、癌、異常細胞増殖、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害等のＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９と関連する医学的障害の治療に使用される式１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｉｉｉ）化合物Ｂ、Ｃ及びＤ、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｉｖ）腫瘍、癌、異常細胞増殖、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害等のＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９と関連する医学的障害の治療に使用される化合物Ｂ、Ｃ及びＤ、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｖ）式１の重水素化化合物；
（ｖｉ）化合物Ｂ、Ｃ若しくはＤの重水素化誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｖｉｉ）ＨＩＶ等のウイルス感染の治療に使用される式１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶ等のウイルス感染の治療に使用される化合物Ｂ、Ｃ及びＤ、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｉｘ）上記の化合物又は活性化合物の実施の形態を製造に使用することを特徴とする、治療方法において挙げられる障害を治療若しくは予防する、又は概してＣＤＫ８若しくはＣＤＫ１９によって媒介される障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス；
（ｘ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の上記の化合物又は本明細書に記載されるその塩；
（ｘｉ）種々の作用機構を介して本明細書に記載される障害を治療するための上記の化合物；並びに、
（ｘｉｉ）本明細書に記載される化合物を製造する方法。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】様々な濃度の化合物Ｄに曝露した場合の１０日目のＭＯＬＭ−１４成長の用量応答曲線である。ｘ軸はｎＭ単位で測定される化合物Ｄの濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定されるＭＯＬＭ−１４成長である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
Ｉ．  専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３９】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４０】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量の、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
【００４１】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【００４２】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
【００４３】
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超え、ヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分である。
【００４４】
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
【００４５】
安定した活性化合物は、単離することができ、少なくとも１ヶ月の保存期間を有する投薬形態へと配合することができる化合物を指す。活性化合物の安定した製造中間体又は前駆体は、反応又は他の使用に必要とされる期間内に分解しない場合に安定している。安定した部分又は置換基は、使用に必要な期間内に分解、反応又は崩壊しないものである。不安定な部分の非限定的な例は、当業者に一般的に知られ、識別可能なように、不安定な配置のヘテロ原子が組み合わされたものである。
【００４６】
「投薬形態」は活性剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
【００４７】
「医薬組成物」は少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。
【００４８】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。概して、かかる塩は、遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
【００４９】
薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
【００５１】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
【００５２】
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９の変調（を含むが、これに限定されない）による、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は例えば、哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類、ニワトリ等も指す。
【００５３】
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書に記載の本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ生成の条件を変調する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。
【００５４】
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。非限定的な一実施形態では、治療有効量は顕著な増大を予防するのに十分であるか、又は患者の血液、血清若しくは組織中の癌の検出可能レベルを顕著に低減する量である。
【００５５】
「アルキル」は、分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態では、アルキル基は１個〜約１２個の炭素原子、より一般には１個〜約６個の炭素原子又は１個〜約４個の炭素原子を含有する。非限定的な一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含有する。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各々の成員を有するアルキル基を示す。一実施形態では、アルキルは１炭素長、２炭素長、３炭素長、４炭素長、５炭素長、６炭素長、７炭素長、８炭素長、９炭素長又は１０炭素長である。例えば、本明細書で使用されるアルキルという用語は、直鎖又は分岐アルキル基を示す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキル基が任意に置換される。
【００５６】
代替的な実施形態では、「ａｌｋ」を含む用語が使用される場合、「シクロアルキル」又は「炭素環式」が文脈により明らかに除外されない限り、その定義の一部と考えることができる。アルキル、アルコキシ、ハロアルキル等の用語は、文脈により明らかに除外されない限り、環状形態のアルキルを含むと考えることができる。
【００５７】
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルケニル基は任意に置換される。
【００５８】
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキニル基は任意に置換される。
【００５９】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。代替的な実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。代替的な実施形態では、チオアルキル基は任意に置換される。
【００６０】
「アリールアルキル」は、アルキル基を介して付着した本明細書で規定されるアリール基である。アリールアルキル基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１４】
2019509996.tif 000016
【００６１】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−リンカーを介して付着した本明細書で規定されるアリール基である。アリールオキシ基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１５】
2019509996.tif 000017
【００６２】
「アミノ」は−ＮＨ２である。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」、「炭素環式」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香環系中に全ての炭素環原子及び３個〜１４個の環炭素原子を含有し、ヘテロ原子を含有しない飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族でない）基である。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は、３個〜１０個の環炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は、３個〜９個の環炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は、３個〜７個の環炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は、４個〜６個の環炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は、５個又は６個の環炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する。例示的なカルボシクリル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。上述の例で説明するように、或る特定の実施形態では、カルボシクリル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素−炭素二重若しくは三重結合を含有していてもよい。代替的な実施形態では、「カルボシクリル」には、カルボシクリル環が上記に規定されるように１つ以上のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基と縮合し、付着点がカルボシクリル環上にあり、そのような場合に、炭素数が炭素環系中の炭素数を指したままである、環系も含まれる。代替的な実施形態では、炭素環は、いずれの場合も１つ以上の置換基で任意に置換される。或る特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換カルボシクリルである。或る特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換カルボシクリルである。
【００６４】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。
【００６６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのいずれかを示す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系内に６個〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を備える単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカルを指す。幾つかの実施形態では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（例えばフェニル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は付着点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の縮合カルボシクリル又はヘテロシクリル基は、窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を任意に含有し、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成する、４員〜７員又は５員〜７員の飽和した又は部分的に不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル基であってもよい。非限定的な一実施形態では、アリール基はペンダントである。ペンダント環の一例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。代替的な実施形態では、アリール基が上記のように任意に置換される。或る特定の実施形態では、アリール基は非置換アリールである。或る特定の実施形態では、アリール基は置換アリールである。
【００６８】
ＩＩ．  化合物
本発明は、式１：
【化１６】
2019509996.tif 000018
（式中、
【化１７】
2019509996.tif 000019
は、いずれの場合も単結合又は二重結合のいずれかであり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は、
【化１８】
2019509996.tif 000020
から選択され、
Ｒ２は、いずれの場合も独立して−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル及びハロアルキルから選択され、
Ｒ３はアルキルであり、
Ｒ４は、いずれの場合も独立して−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル及びハロアルキルから選択され、
Ｒ５は−（ＣＨ２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ７２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）（ｙ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）（ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル−ＮＲ７Ｒ８及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、ここで、ｙは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アルキル及びハロアルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物を含む。
【００６９】
一実施の形態では、２つのＲ２置換基が一緒になって縮合炭素環を形成することができる。
【００７０】
別の実施の形態では、２つのＲ２置換基が一緒になってエポキシドを形成することができる。
【００７１】
一実施の形態では、２つのＲ４置換基が一緒になって縮合炭素環を形成することができる。
【００７２】
別の実施の形態では、２つのＲ４置換基が一緒になってエポキシドを形成することができる。
【００７３】
式１の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化１９】
2019509996.tif 000021
【００７４】
本発明は、化合物Ｂ、化合物Ｃ、及び化合物Ｄ、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物も含む。
【化２０】
2019509996.tif 000022
【００７５】
ＩＩＩ．  医薬組成物
或る特定の実施形態では、本発明は本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、重水素化誘導体等の同位体類縁体、若しくはプロドラッグと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。或る特定の実施形態では、化合物は有効量、例えば治療有効量又は予防有効量で存在する。
【００７６】
薬学的に許容可能な賦形剤としては、所望の特定の投薬形態に適した溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散液又は懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等が挙げられる。医薬組成物の作用物質の配合及び／又は製造の概論は例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見ることができる。
【００７７】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野で既知の任意の方法によって調製することができる。概して、かかる調製方法は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグ（「有効成分」）と賦形剤及び／又は１つ以上の他の副成分とを合わせる工程と、次いで必要及び／又は所望に応じて、生成物を所望の単回又は複数回投与単位へと成形及び／又は包装する工程とを含む。
【００７８】
医薬組成物は、単回単位用量及び／又は複数の単回単位用量として調製、包装及び／又はバルク販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は所定量の有効成分を含む医薬組成物の個々の量である。有効成分の量は概して、被験体へ投与される有効成分の投与量及び／又はかかる投与量の好都合な割合、例えばかかる投与量の半分又は３分の１に等しい。
【００７９】
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容可能な担体及び／又は任意の付加的な成分の相対量は治療される被験体の独自性、大きさ及び／又は状態に応じて異なり、組成物を投与する経路に更に左右される。例としては、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【００８０】
与えられた医薬組成物の製造に用いられる薬学的に許容可能な賦形剤としては、不活性希釈剤、分散及び／又は造粒剤、表面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／又は油が挙げられる。カカオ脂及び坐剤ワックス等の賦形剤、着色剤、被覆剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤が組成物に存在していてもよい。
【００８１】
希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖等、及びそれらの組合せが挙げられる。
【００８２】
造粒及び／又は分散剤の例としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木質製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、αデンプン（pregelatinized starch）（スターチ１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物等、及びそれらの組合せが挙げられる。
【００８３】
表面活性剤及び／又は乳化剤の例としては、天然乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルクス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸マグネシウムアルミニウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ  ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ  ６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ  ８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ  ４０］、モノステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ  ６０］、トリステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ  ６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ  ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ  ４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ  ３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ  ６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム等、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【００８４】
結合剤の例としては、デンプン（例えばコーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然及び合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ガム、ガディガム、イサポール皮（isapol husks）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びカラマツのアラビノガラクタン）、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール等、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
【００８５】
防腐剤の例としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤及び他の防腐剤が挙げられる。
【００８６】
抗酸化剤の例としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００８７】
キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの塩及び水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸並びにそれらの塩及び水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸並びにそれらの塩及び水和物、リンゴ酸並びにそれらの塩及び水和物、リン酸並びにそれらの塩及び水和物、並びに酒石酸並びにそれらの塩及び水和物が挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀ニトレート、プロピレングリコール及びチメロサールが挙げられる。
【００８８】
抗真菌防腐剤の例としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸が挙げられる。
【００８９】
アルコール防腐剤の例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【００９０】
酸性防腐剤の例としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸が挙げられる。
【００９１】
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ及びＥｕｘｙｌが挙げられる。或る特定の実施形態では、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤である。
【００９２】
緩衝剤の例としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質除去水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール等、及びそれらの組合せが挙げられる。
【００９３】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、マルト、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等、及びそれらの組合せが挙げられる。
【００９４】
天然油の例としては、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリの種（black current seed）、ルリジサ、カデ、カモミール、セイヨウアブラナ、ヒメウイキョウ、ブラジルロウヤシ、トウゴマ、シナモン、カカオ脂、ココナツ、クローバーの葉、コーヒー、トウモロコシ、綿の種、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚、亜麻の種、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカダミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴーの種、メドウフォームの種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの種、カボチャの種、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ（sasquana）、セイバリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ及び小麦胚芽の油が挙げられる。合成油の例としては、ステアリン酸ブチル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
経口及び非経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。有効成分（複数の場合もある）に加えて、液体投薬形態は、例えば水又は他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば綿の種、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマ及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤等のアジュバントが含まれ得る。非経口投与についての或る特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートを、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、ポリマーコンジュゲート（例えばＩＴ−１０１／ＣＬＲＸ１０１）、及びそれらの組合せ等の可溶化剤と混合する。
【００９６】
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる既知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物は非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルション、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液（米国薬局方）及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣習的に用いられている。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【００９７】
注射用配合物は、例えば細菌保持（bacterial-retaining）フィルターを通して濾過するか、又は滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体へと使用前に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【００９８】
有効成分の効果を持続させるために、多くの場合、皮下又は筋肉注射からの有効成分の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液を用いて達成することができる。次いで、有効成分の吸収速度はその溶解速度に応じて異なり、その溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。代替的には、非経口的に投与される形態の遅延吸収は、有効成分を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。
【００９９】
直腸又は膣内投与用の組成物は通例、本発明のコンジュゲートと、常温で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で融解し、有効成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１００】
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。かかる固体投薬形態では、有効成分をクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、幾つかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物等の滑沢剤と混合する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤を含み得る。
【０１０１】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投薬形態は、腸溶コーティング及び医薬品配合技術分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらの固体投薬形態は乳白剤を任意に含んでいても、腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に有効成分（複数の場合もある）を任意に遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【０１０２】
有効成分（複数の場合もある）は、上述の１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投薬形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬品配合技術分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。かかる固体投薬形態では、有効成分をスクロース、ラクトース又はデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混ぜることができる。かかる投薬形態は通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤を含み得る。これらの投薬形態は乳白剤を任意に含んでいても、腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に有効成分（複数の場合もある）を任意に遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物の局所及び／又は経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤及び／又はパッチを挙げることができる。概して、有効成分を滅菌条件下で薬学的に許容可能な担体及び／又は任意の必要な防腐剤及び／又は必要とされ得る緩衝剤と混ぜる。本発明は付加的に、身体への有効成分の制御送達をもたらす追加の利点を有することが多い経皮パッチの使用を企図する。かかる投薬形態は、例えば有効成分を適当な媒体に溶解及び／又は分注することによって調製することができる。代替的又は付加的に、律速膜を設ける及び／又は有効成分をポリマーマトリックス及び／又はゲルに分散させることによって速度を制御することができる。
【０１０４】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用される好適なデバイスには、米国特許第４，８８６，４９９号、同第５，１９０，５２１号、同第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号、同第４，２７０，５３７号、同第５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号及び同第５，４１７，６６２号に記載されるような短針デバイスが含まれる。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号に記載されるような皮膚への針の有効侵入長を制限するデバイス、及びその機能的同等物によって投与することができる。液体ジェット式注射器、及び／又は角質層を貫通し、真皮に達する噴流を生じる針によって液体ワクチンを真皮へと送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば米国特許第５，４８０，３８１号、同第５，５９９，３０２号、同第５，３３４，１４４号、同第５，９９３，４１２号、同第５，６４９，９１２号、同第５，５６９，１８９号、同第５，７０４，９１１号、同第５，３８３，８５１号、同第５，８９３，３９７号、同第５，４６６，２２０号、同第５，３３９，１６３号、同第５，３１２，３３５号、同第５，５０３，６２７号、同第５，０６４，４１３号、同第５，５２０，６３９号、同第４，５９６，５５６号、同第４，７９０，８２４号、同第４，９４１，８８０号、同第４，９４０，４６０号、並びに国際公開第９７／３７７０５号及び国際公開第９７／１３５３７号に記載されている。粉末形態のワクチンを加速して皮膚の外層を通して真皮へと送るために圧縮ガスを用いるバリスティック粉末／粒子送達デバイスが好適である。代替的又は付加的には、従来のシリンジを皮内投与の古典的マントー法に使用することができる。
【０１０５】
局所投与に好適な配合物としては、塗布剤、ローション等の液体及び／又は半液体調製物、クリーム、軟膏及び／又はペースト等の水中油型及び／又は油中水型エマルション、及び／又は溶液及び／又は懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。局所投与可能な配合物は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、有効成分の濃度は溶媒中の有効成分の溶解限度に達していてもよい。局所投与用の配合物は、１つ以上の本明細書に記載の付加的な成分を更に含み得る。
【０１０６】
医薬組成物は口腔を介した経肺投与に好適な配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は、有効成分を含み、直径が約０．５ナノメートル〜約７ナノメートル又は約１ナノメートル〜約６ナノメートルの範囲の乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、粉末を分散させる噴射剤流を指向することができる乾燥粉末リザーバを備えるデバイスを用いた、及び／又は密閉容器内の低沸点噴射剤に溶解及び／又は懸濁した有効成分を含むデバイス等の自己噴射溶媒／粉末分注容器を用いた投与のための乾燥粉末の形態であるのが好都合である。かかる粉末は少なくとも９８重量％の粒子が０．５ナノメートルを超える直径を有し、少なくとも９５数量（by number）％の粒子が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。代替的には、少なくとも９５重量％の粒子が１ナノメートルを超える直径を有し、少なくとも９０数量％の粒子が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は糖等の固体微粉末希釈剤を含むことができ、単位投薬形態で都合よく提供される。
【０１０７】
低沸点噴射剤は概して、沸点が大気圧で６５°Ｆ未満の液体噴射剤を含む。概して、噴射剤は組成物の５０％〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、有効成分は組成物の０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）を占めてもよい。噴射剤は、液体非イオン性及び／又は固体アニオン性界面活性剤及び／又は固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有し得る）等の付加的な成分を更に含み得る。
【０１０８】
経肺送達用に配合された医薬組成物は、溶液及び／又は懸濁液の液滴の形態で有効成分を供給することができる。かかる配合物は、有効成分を含む任意に滅菌された水性及び／又は希釈アルコール溶液及び／又は懸濁液として調製、包装及び／又は販売することができ、任意の噴霧化及び／又は微粒化デバイスを用いて都合よく投与され得る。かかる配合物は、サッカリンナトリウム等の着香料、揮発油、緩衝剤、表面活性剤、及び／又はヒドロキシ安息香酸メチル等の防腐剤を含むが、これらに限定されない１つ以上の付加的な成分を更に含み得る。この投与経路によって供給される液滴は約０．１ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０１０９】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される配合物は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の配合物は、有効成分を含み、平均粒子サイズが約０．２マイクロメートル〜５００マイクロメートルの粗粉末である。かかる配合物は、鼻孔の側に保持される粉末の容器からの鼻腔を通した急速吸入によって投与される。
【０１１０】
経鼻投与用の配合物は、例えば最低で（as little as）約０．１％（ｗ／ｗ）及び最大で（as much as）１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み、１つ以上の本明細書に記載の付加的な成分を含み得る。本発明の医薬組成物は、口腔内投与用の配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は、例えば従来の方法を用いて作製される錠剤及び／又は舐剤の形態であってもよく、例えば０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含有し、その残りは経口で溶解及び／又は崩壊し得る組成物、並びに任意に１つ以上の本明細書に記載の付加的な成分を含んでいてもよい。代わりに、口腔内投与用の配合物は、有効成分を含む粉末及び／又はエアロゾル化及び／又は微粒化溶液及び／又は懸濁液を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化及び／又はエアロゾル化配合物は、分散させた場合に約０．１ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子及び／又は液滴サイズを有し、１つ以上の本明細書に記載の付加的な成分を更に含み得る。
【０１１１】
医薬組成物は、眼内投与用の配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は例えば、例えば水性又は油性液体担体中の有効成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液及び／又は懸濁液を含む点眼剤の形態であり得る。かかる滴剤は緩衝剤、塩、及び／又は１つ以上の本明細書に記載の他の付加的な成分を更に含み得る。他の有用な眼内投与可能な配合物としては、微結晶形態及び／又はリポソーム調製物で有効成分を含む配合物が挙げられる。点耳剤及び／又は点眼剤が本発明の範囲内であることが企図される。
【０１１２】
本明細書で提供される医薬組成物についての記載は主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けたものであるが、かかる組成物が概して非ヒト動物への投与に好適であることが当業者には理解される。組成物を動物への投与に好適なものとするためのヒトへの投与に好適な医薬組成物の変更は良く理解され、通常の知識を有する獣医薬理学者はかかる変更を通常の実験によって設計及び／又は実行することができる。医薬組成物の配合及び／又は製造の概論は例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005に見ることができる。
【０１１３】
また、医薬パック及び／又はキットが本発明に更に包含される。提供される医薬パック及び／又はキットは、提供される組成物及び容器（例えばバイアル、アンプル、ボトル、シリンジ及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の好適な容器）を含み得る。幾つかの実施形態では、提供されるキットは、任意に被験体への投与の調製のための提供される組成物の希釈又は懸濁用の好適な水性担体を含む第２の容器を更に含み得る。幾つかの実施形態では、提供される配合容器及び溶媒容器の内容物を合わせて、少なくとも１つの単位投薬形態を形成する。
【０１１４】
任意に、単一容器は提供される組成物を含有する１つ以上のコンパートメント、及び／又は懸濁若しくは希釈用の適切な水性担体を含み得る。幾つかの実施形態では、単一容器は変更に適切であり得るために、コンパートメント及び／又は個々のコンパートメントの構成要素の組合せを可能とするような物理的変更を受けることができる。例えば、フォイル又はプラスチックバッグは、シールを破く合図が生じた後に２つの個々のコンパートメントの内容物が合わせられるように破られ得る有孔シールによって分離された２つ以上のコンパートメントを含み得る。このため、医薬パック又はキットは、提供される組成物及び懸濁用の適切な溶媒及び／又は適切な水性担体を含むかかるマルチコンパートメント容器を含み得る。
【０１１５】
任意に、かかる本発明のキットは使用説明書を付加的に備える。かかる説明書は概して、例えば投与量及び投与の指示を与え得る。他の実施形態では、説明書は特定の投与用の容器及び／又はシステムの特殊な指示に関する付加的な詳細を更に提供し得る。さらに、説明書は付加的な療法とともに及び／又は組み合わせた使用に関する特殊な指示を提供し得る。
【０１１６】
ＩＶ．  治療方法
一態様では、ヒトを含む宿主におけるＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性によって媒介される障害を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、方法を提供する。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９によって媒介される障害の非限定的な例としては、腫瘍、癌、異常細胞増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害及び自己免疫障害が挙げられる。
【０１１７】
別の態様では、ヒトを含む宿主におけるＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性によって媒介されないが、本明細書に記載される化合物の１つ以上又はそれらの薬学的に許容可能な塩によって媒介される障害を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、方法を提供する。
【０１１８】
或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。別の態様では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、重水素化誘導体等の同位体類縁体、若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【０１１９】
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は、異常細胞増殖に関係する障害である。
【０１２０】
異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍誘導を含む広範な要因の結果として生じ得る。
【０１２１】
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚した鱗屑で覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖の増大に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
【０１２２】
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
【０１２３】
血管増殖性障害としては、血管新生障害及び血管原性障害が挙げられる。血管組織におけるプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が、アテローム性動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
【０１２４】
線維性障害は、細胞外基質の異常形成によることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増大を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こし得る。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増大は、肝炎等のウイルス感染に起因する場合もある。脂質細胞が肝硬変において大きな役割を果たすようである。
【０１２５】
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害としては、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が挙げられる。
【０１２６】
増殖性成分を有する別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
【０１２７】
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、概してベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び炎症が挙げられる。
【０１２８】
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は糖尿病状態である。
【０１２９】
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態はウイルス性疾患である。
【０１３０】
転写サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を含むヒト宿主タンパク質が単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を含む幾つかのウイルスの複製に寄与することが知られている。ＣＤＫ８活性がインターフェロン応答において役割を果たし、これは癌細胞生存においても重要である。コルチスタチンＡによる処理は、ＭＯＬＭ−１４  ＡＭＬ細胞においてインターフェロンγシグナル伝達遺伝子及びインターフェロン応答遺伝子として同定された遺伝子の発現を増大する。ＨＩＶ等のウイルスは、より効果的な複製を可能とするためにインターフェロン誘導を阻止する。さらに、コルチスタチンＡは、ＨＩＶウイルス及びＨＩＶウイルスタンパク質ＴＡＴ−１を阻害することが示されている。
【０１３１】
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は感染である。或る特定の実施形態では、感染は細菌感染である。或る特定の実施形態では、感染は真菌感染である。或る特定の実施形態では、感染は原生動物感染である。或る特定の実施形態では、感染はウイルス感染である。或る特定の実施形態では、ウイルス感染はレトロウイルス感染であり、ウイルスはレトロウイルス、すなわちレトロウイルス科のものである。或る特定の実施形態では、ウイルス感染はレトロウイルス感染であり、ウイルスはレトロウイルス科、及びオルソレトロウイルス亜科、アルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、ガンマレトロウイルス又はレンチウイルス亜科のものである。或る特定の実施形態では、ウイルス感染はレトロウイルス感染であり、ウイルスはレトロウイルス科及びレンチウイルス亜科のものである。レンチウイルス亜科の例示的なウイルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウマ感染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）及びビスナウイルスが挙げられ、これら全てがレンチウイルスの例である。或る特定の実施形態では、ウイルス感染はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染である。企図される他のウイルス感染は単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）による感染である。或る特定の実施形態では、ウイルスはオンコウイルス、すなわち発癌と関連し、及び／又は癌を引き起こすウイルスである。或る特定の実施形態では、ウイルス感染の治療は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性の阻害と関連する。
【０１３２】
或る特定の実施形態では、本発明の化合物、及びその薬学的に許容可能な誘導体若しくは塩、又はこれらの化合物を含有する薬学的に許容可能な配合物はＨＩＶ感染、並びにＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、持続性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳ関連神経学的状態、抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性状態、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病及び日和見感染等の他の関連病態の予防及び治療に有用である。加えて、これらの化合物又は配合物は、抗ＨＩＶ抗体若しくはＨＩＶ抗原に陽性であるか、又はＨＩＶに曝された個体において臨床疾患を予防するか、又はその進行を遅らせるために予防的に使用することができる。
【０１３３】
或る特定の実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体、又はこれらの化合物を含有する薬学的に許容可能な配合物は、ＨＢＶ感染、並びに抗ＨＢＶ抗体陽性及びＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶに起因する慢性肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎及び倦怠感等の他の関連病態の予防及び治療にも有用である。これらの化合物又は配合物は、抗ＨＢＶ抗体若しくはＨＢＶ抗原に陽性であるか、又はＨＢＶに曝された個体において臨床疾患を予防するか、又はその進行を遅らせるために予防的に使用することができる。
【０１３４】
或る特定の実施形態では、病態は免疫応答と関連する。
【０１３５】
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な病的状態を伴い得る免疫応答のほんの２例にすぎない。他には、アトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じ得る：皮膚、眼又は粘膜に関わる掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、裂皮、脱毛、瘢痕化又は体液の滲出。
【０１３６】
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫を介した白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に大きく寄与する。慢性湿疹は、表皮の顕著な過剰増殖とも関連する。免疫を介した白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）等の皮膚以外の部位でも生じる。
【０１３７】
非限定的な一実施形態では、本発明の化合物は接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に局所剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の軽減にも有用であり得る。これらの化合物は、化合物を眼に局所的に投与することによる、涙液減少型ドライアイ状態（免疫介在性角結膜炎等）を、それを患う患者にて治療するのにも使用することができる。
【０１３８】
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は変性障害、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）又はパーキンソン病である。
【０１３９】
別の態様では、β−カテニン経路関連病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、細胞においてβ−カテニン経路を（例えば、β−カテニン標的遺伝子の発現を阻害することによって）調節する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。
【０１４０】
別の態様では、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路関連病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、細胞におけるＳＴＡＴ１活性を（例えば、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路におけるＳＴＡＴ１  Ｓ７２７のリン酸化を阻害し、特定のＳＴＡＴ１関連遺伝子の上方又は下方調節をもたらすことによって）調節する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。
【０１４１】
ＣＤＫ８等の核ＣＤＫは、ＢＭＰ及びＴＧＦ−βにおけるＳＭＡＤ転写活性化及び代謝回転を誘導することが報告されている。例えば、Alarcon et al., Cell (2009) 139:757-769を参照されたい。このため、また別の態様では、ＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路関連病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、細胞においてＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路を（例えば、ＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路においてＣＤＫ８／ＣＤＫ１９リン酸化ＳＭＡＤタンパク質を阻害し、特定のＳＭＡＤタンパク質関連遺伝子の上方又は下方調節をもたらすことによって）調節する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。
【０１４２】
ＣＤＫ８は低酸素応答の調節と関連付けられており、ＨＩＦ−１−Ａ（ＨＩＦ−１−α）標的遺伝子の誘導の役割を果たす。これらの遺伝子は腫瘍の維持及び成長に不可欠なプロセスである、血管新生、解糖、代謝的適応、及び細胞生存に関与する。例えば、Galbraith, et al., Cell 153:1327-1339を参照されたい。このため、一態様では、低酸素症と関連する病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、低酸素損傷を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。また別の態様では、細胞におけるＨＩＦ−１−Ａ（ＨＩＦ−１−α）活性を（例えば、ＨＩＦ−１−α関連遺伝子の発現を阻害することによって）調節する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。
【０１４３】
別の態様では、細胞においてアポトーシスを誘導するためにＢＩＭ発現（例えば、ＢＣＬＣ２Ｌ１１発現）を増大する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｖｏ方法である。細胞におけるＢＣＬ２Ｌ１１発現を厳重に調節する。ＢＣＬ２Ｌ１１はアポトーシス促進タンパク質であるＢＩＭをコードする。ＢＣＬ２Ｌ１１は多くの癌において下方調節され、ＢＩＭは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む多くの癌で阻害され、そのＢＣＬ２Ｌ１１発現の抑制はチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を与え得る。例えば、Ng et al., Nat. Med.(2012) 18:521-528を参照されたい。
【０１４４】
また別の態様では、例えば糖尿病状態（例えば、糖尿病性網膜症）、炎症状態（例えば、関節リウマチ）、黄斑変性、肥満、アテローム性動脈硬化症又は増殖性障害等の血管新生と関連する病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「糖尿病状態」は糖尿病及び糖尿病前症を指す。糖尿病は、身体が十分なインスリンを産生しないか、又は細胞が産生されるインスリンに応答しないために個体が高血糖を有する代謝的疾患群を指す。この高血糖により多尿症（頻尿）、多飲症（口渇感の増大）及び多食症（空腹感の増大）の古典的症状が生じる。幾つかのタイプの糖尿病が存在する。１型糖尿病は身体のインスリン産生不良に起因し、現時点では個体はインスリンを注射するか又はインスリンポンプを身に付ける必要がある。２型糖尿病は細胞がインスリンを適切に使用することができない状態であるインスリン耐性に起因し、絶対的インスリン欠乏を伴う場合もある。妊娠性糖尿病は、これまでに糖尿病と診断されていない妊婦に高血中グルコースレベルが見られる場合に生じる。糖尿病の他の形態としては、インスリン分泌の遺伝的欠陥に起因する先天性糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病、高用量のグルココルチコイドによって誘導されるステロイド糖尿病、及び幾つかの形態の単一遺伝子糖尿病、例えば若年発症成人型糖尿病（mature onset diabetes of the young）（例えばＭＯＤＹ１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）が挙げられる。糖尿病前症は、個体の血中グルコースレベルが正常よりも高いが、糖尿病と診断されるほどには高くない病態を指す。
【０１４６】
全ての形態の糖尿病が長期合併症（本明細書で糖尿病状態の「関連合併症」と称される）のリスクを増大する。これらは通例、何年もたってから発症するが、そうでなければその時点まで診断を受けていない個体における最初の症状となる場合もある。主な長期合併症は血管の損傷に関連する。糖尿病は、虚血性心臓病（狭心症、心筋梗塞）、脳卒中及び末梢血管疾患等の心血管疾患及び大血管疾患のリスクを倍にする。糖尿病は大血管合併症、例えば微小血管の損傷も引き起こす。目の網膜における血管形成に影響を及ぼす糖尿病性網膜症は視覚症状、視力の低下、潜在的には失明をもたらし得る。糖尿病の腎臓に対する影響である糖尿病性腎症は腎組織における瘢痕変化、尿中への少量又は徐々に大量のタンパク質の流出、最終的には透析を必要とする慢性腎疾患をもたらし得る。糖尿病性神経障害は神経系に対する糖尿病の影響であり、最も一般には足にしびれ、刺痛及び疼痛を引き起こすとともに、感覚変化による皮膚損傷のリスクを増大する。脚における血管疾患とともに、神経障害も糖尿病に関連する足の問題、例えば治療が困難であり、切断術が必要となる場合もある糖尿病性足潰瘍のリスクに寄与する。
【０１４７】
或る特定の実施形態では、関連合併症は糖尿病性網膜症である。例えば、或る特定の実施形態では、糖尿病性網膜症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
【０１４８】
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は黄斑変性症である。或る特定の実施形態では、黄斑変性症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
【０１４９】
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は肥満である。本明細書で使用される場合、「肥満」及び「肥満の（obese）」は、世界保健機関によって規定される肥満クラスＩ、肥満クラスＩＩ、肥満クラスＩＩＩ及び前肥満（例えば「過体重」である）を指す。或る特定の実施形態では、肥満を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
【０１５０】
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態はアテローム性動脈硬化症である。或る特定の実施形態では、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
【０１５１】
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は増殖性障害である。或る特定の実施形態では、増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
【０１５２】
例示的な増殖性障害としては、腫瘍（例えば固形腫瘍）、良性新生物、前癌新生物（pre-malignant neoplasms）（上皮内癌）及び悪性新生物（癌）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
癌の例としては、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、脈管肉腫（angiosarcoma）（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺癌（mammary cancer）、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（brain cancer）（例えば髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮筋腫（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼腫瘍（eye cancer）（例えば眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病（例えばＢ細胞  ＡＬＬ、Ｔ細胞  ＡＬＬ）としても知られる急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞  ＡＭＬ、Ｔ細胞  ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞  ＣＭＬ、Ｔ細胞  ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞  ＣＬＬ、Ｔ細胞  ＣＬＬ）；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞  ＨＬ、Ｔ細胞  ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大Ｂ細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のＢ細胞  ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち「ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂ−リンパ芽球性リンパ腫及び原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；並びにＴ細胞  ＮＨＬ、例えば前駆体Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫）；上記のような１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えばウィルムス腫瘍としても知られる腎芽腫、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）、肺癌（例えば気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても知られる特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば１型又は２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば膵臓腺癌（ovarian embryonal carcinoma）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm）（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば陰茎及び陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、精巣胎芽性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、並びに外陰癌（例えば外陰部のパジェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＤＫ８キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、異常なＣＤＫ８キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、異常なＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＤＫ８キナーゼ活性の増大と関連する。或る特定の実施形態では、癌はＣＤＫ１９キナーゼ活性の増大と関連する。
【０１５５】
或る特定の実施形態では、癌は造血器癌（hematopoietic cancer）である。或る特定の実施形態では、造血器癌はリンパ腫である。或る特定の実施形態では、造血器癌は白血病である。或る特定の実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【０１５６】
或る特定の実施形態では、増殖性障害は骨髄増殖性腫瘍である。或る特定の実施形態では、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
【０１５７】
別の実施形態では、障害は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０１５８】
或る特定の実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は本明細書で使用される場合、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊を指す。種々のタイプの固形腫瘍が、それを形成する細胞のタイプから名付けられている。固形腫瘍群の例としては、本明細書で上記される肉腫、癌及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の付加的な例としては、扁平上皮癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本発明の化合物、及びその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態に配合することができる。しかしながら、本明細書に記載の化合物を含む組成物の総一日使用量は、主治医によって正しい医学的判断の範囲内で決定されることを理解されたい。任意の特定の被験体又は生物に対する特定の治療上効果的な用量レベルは、治療される疾患、障害又は病態、及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路及び用いられる特定の化合物の排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医療技術において既知の同様の因子を含む様々な因子に応じて異なる。
【０１６０】
本明細書で提供される化合物及び組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、腟内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム及び／又は滴剤として）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下を含む任意の経路によって；気管内注入、気管支注入及び／又は吸入によって；及び／又は口腔スプレー、鼻腔用スプレー及び／又はエアロゾルとして投与することができる。具体的に企図される経路は経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈注射）、血液及び／又はリンパ液供給を介した局部投与、及び／又は患部への直接投与である。概して、最も適切な投与経路は、作用物質の性質（例えば、胃腸管環境におけるその安定性）、被験体の状態（例えば、被験体が経口投与を耐容し得るか否か）を含む様々な因子に応じて異なる。
【０１６１】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は被験体によって異なり、例えば被験体の種、年齢及び全身状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物（複数の場合もある）の同一性、投与方法等に左右される。所望の投与量は１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日に１回、毎週、２週に１回、３週に１回又は４週に１回を含む、医療供給者によって有用であると定められる任意の頻度を用いて送達することができる。或る特定の実施形態では、所望の投与量を複数回投与（例えば２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回又はそれ以上の投与）を用いて送達することができる。
【０１６２】
或る特定の実施形態では、１日１回以上投与される化合物の有効量は、単位投薬形態当たり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ又は約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇの化合物を含み得る。或る特定の実施形態では、投与に有効な活性剤の量は少なくとも約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ又は約１０００ｍｇを含む。
【０１６３】
或る特定の実施形態では、所望の治療効果を得るために化合物を１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、及び約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）を送達するのに十分な投与量レベルで成人に経口で又は非経口的に１日１回以上投与することができる。
【０１６４】
本明細書に記載の用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与の指針を与えることが理解される。例えば幼児又は青年に投与される量は医師又は当業者により決定され、成人に投与される量以下であり得る。
【０１６５】
本明細書に記載の化合物又は組成物は、１つ以上の付加的な治療活性剤と組み合わせて投与することができることも理解される。化合物又は組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低減及び／又は変更し、それらの排出を阻害し、及び／又は身体内でのそれらの分布を変更する付加的な治療活性剤と組み合わせて投与することができる。用いられる療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し（例えば、化合物を抗炎症剤、抗癌剤等と組み合わせて投与することができる）、及び／又は異なる効果を達成し得る（例えば有害な副作用の制御、例えば制吐剤による嘔吐の制御）ことも理解される。
【０１６６】
化合物又は組成物は、１つ以上の付加的な治療活性剤と同時に、その前に又はその後に投与することができる。概して、各々の作用物質はその作用物質について決定される量及び／又はタイムスケジュールで投与される。この組合せで利用される付加的な治療活性剤を単一の組成物中でとともに投与しても、又は異なる組成物中で別個に投与してもよいことが更に理解される。レジメン中で用いる特定の組合せには、付加的な治療活性剤及び／又は達成すべき所望の治療効果との本化合物の適合性を考慮に入れる。概して、組合せで利用される付加的な治療活性剤は、それらを個別に利用するレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。幾つかの実施形態では、組合せで利用されるレベルは個別に利用されるレベルよりも低くなる。
【０１６７】
付加的な治療活性剤の例としては、小有機分子、例えば薬物化合物（例えば、連邦規制基準（ＣＦＲ）に提示されるように食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質と結び付いた小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン及び細胞が挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態では、付加的な治療活性剤は抗癌剤、例えば放射線療法剤及び／又は１つ以上の化学療法剤である。
【０１６８】
Ｖ．  併用療法
一態様では、少なくとも１つの付加的な治療剤と組み合わせた又は交互の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグの投与を含む治療レジメンが提供される。本明細書で開示される組合せ及び／又は交互は、異常細胞増殖性障害の治療において有益な相加又は相乗効果のために投与することができる。
【０１６９】
本実施形態の一態様では、第２の活性化合物は、限定されないが、チェックポイント阻害剤を含む、免疫調節物質である。本明細書に記載される方法における使用に対するチェックポイント阻害剤はとして、限定されないが、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＴ細胞活性化のＶ−ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７０】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することで、免疫抑制を阻害する、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）から選択されるＰＤ−１チェックポイント阻害剤である。
【０１７１】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することで、免疫抑制を阻害する、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤として、限定されないが、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、及びＢＭＳ−９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。
【０１７２】
この実施形態の一態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に結合して免疫抑制を阻害する、ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤として、限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４、及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられる。
【０１７３】
別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤の例として、限定されないが、ＢＭＳ−９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにデュアルＰＤ−１及びＬＡＧ−３阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられる。この実施形態の更に別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３チェックポイント阻害剤である。具体的なＴＩＭ−３阻害剤として、限定されないが、ＴＳＲ−０２２（Tesaro）が挙げられる。
【０１７４】
別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はＬＡＧ−３標的リガンドである。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はＴＩＭ−３標的リガンドである。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はアロマターゼ阻害剤である。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はプロゲスチン受容体標的リガンドである。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はＣＹＰ３Ａ４標的リガンドである。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はＴＯＲＣ１又はＴＯＲＣ２標的リガンドである。
【０１７５】
具体的な実施形態では、治療レジメンは本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを、少なくとも１つの付加的なキナーゼ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む。一実施形態では、少なくとも１つの付加的なキナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、別のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
【０１７６】
一実施形態では、付加的な活性剤は、小分子ＢＥＴ阻害剤であるＭＫ−８６２８（ＣＡＳ  ２０２５９０−９８−５）（６Ｈ−チエノ（３，２−ｆ）−（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）−（１，４）ジアゼピン−６−アセトアミド，４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）２，３，９−トリチメル，（６Ｓ）である。
【０１７７】
一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグをＰＩｋ３阻害剤と投薬形態で組み合わせる。
【０１７８】
本発明で使用され得るＰＩ３ｋ阻害剤は既知である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ−９８２０、ＧＤＣ−００３２（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム）、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ  ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ  ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペ���ジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン（thiazolidenedione））、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本発明で使用されるＢＴＫ阻害剤は既知である。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド）、ＬＦＭ−Ａ１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＣＧＩ−５６０  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ−４７（１−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）及びＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、ＢＴＫ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。
【０１８０】
一実施形態では、付加的なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、ＴＨＺ１（Ｎ−［３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−４−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］ベンズアミド）等のＣＤＫ７阻害剤である。代替的な実施形態では、付加的なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、フラボピリドール（アルボシジブ）等のＣＤＫ９阻害剤である。
【０１８１】
したがって、一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃを有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８２】
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８３】
本発明で使用されるＳｙｋ阻害剤は既知であり、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ  ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセタノール、ＥＲ−２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグはＳｙｋ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。
【０１８４】
具体的な実施形態では、提供される治療方法は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを少なくとも１つの付加的な化学療法剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む。
【０１８５】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、タンパク質細胞死−１（ＰＤ−１）阻害剤である。ＰＤ−１阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばニボルマブ（BMS）、ペムブロリズマブ（Merck）、ピディリズマブ（CureTech／Teva）、ＡＭＰ−２４４（Amplimmune／GSK）、ＢＭＳ−９３６５５９（BMS）及びＭＥＤＩ４７３６（Roche／Genentech）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグはＰＤ−１阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はペムブロリズマブである。
【０１８６】
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８７】
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１８８】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばBristol-Myers Squibbにより販売されているイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）及びPfizerにより販売されているトレメリムマブが挙げられる。
【０１８９】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、ＢＥＴ阻害剤である。ＢＥＴ阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ  １５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａとしても知られる）、Ｉ−ＢＥＴ  ７６２（ＧＳＫ５２５７６２としても知られる）、ＯＴＸ−０１５（ＭＫ−８２６８、ＩＵＰＡＣ  ６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−アセトアミド，４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，９−トリチメル−としても知られる）、ＴＥＮ−０１０、ＣＰＩ−２０３、ＣＰＩ−０６１０、ＲＶＸ−２０８及びＬＹ２９４００２が挙げられる。一実施形態では、腫瘍又は癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用されるＢＥＴ阻害剤は、ＪＱ１（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート）である。代替的な実施形態では、腫瘍又は癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用されるＢＥＴ阻害剤は、Ｉ−ＢＥＴ  １５１（２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−）である。
【０１９０】
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９１】
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９２】
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ  １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ  １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ  １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ  １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ  １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ  １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ  １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９３】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤はＭＥＫ阻害剤である。本発明で使用されるＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫｌ  １２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ  １９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１  １９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２ヒドロキシエトキシ）−１及び５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、ＭＥＫ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。
【０１９４】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、Ｒａｆ阻害剤である。本発明で使用されるＲａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）及びソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグはＲａｆ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。
【０１９５】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）タンパク質阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン（pogosin）、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、少なくとも１つのＢＣＬ−２阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。一実施形態では、少なくとも１つのＢＣＬ−２阻害剤はＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）である。
【０１９６】
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９７】
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９８】
一実施形態では、治療レジメンは本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ）、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない、少なくとも１つの付加的な化学療法剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物は、腫瘍又は癌治療のために組合せで又は他の化学療法剤と更に組み合わせて被験体に投与することができる。都合がよければ、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物は、治療レジメンを単純化するために別の化学療法剤と同時に投与することができる。幾つかの実施形態では、医薬合剤又は組成物及び他の化学療法剤は、単一の配合物中で提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の使用を他の作用物質との治療レジームにおいて組み合わせる。かかる作用物質としては、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、上記のようなＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、上記のようなＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの組合せ）、上記のようなＢＣＬ−２阻害剤、アポトーシス誘導化合物、ＭＫ−２２０６（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン，８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−）、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２及びミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、ニボルマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ９３６５５８及びＡＭＰ−５１４を含むが、これらに限定されない、上記のようなＰＤ−１阻害剤、若しくはＰ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６及びＫＷ−２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ−３阻害剤、又はそれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＡＳ阻害剤の例としては、レオライシン及びｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３及びＬＤＫ３７８が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物をレトロゾール及び／又はタモキシフェンと組み合わせて投与する。本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる他の化学療法剤としては、それらの抗腫瘍効果に細胞周期活性を必要としない化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
一実施形態では、治療レジメンは、少なくとも１つの付加的な療法と組み合わせた又は交互の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグの投与を含む。第２の療法は免疫療法であり得る。下記でより詳細に述べられるように、組合せ剤は抗体、放射性剤、又は本明細書に記載の活性化合物を罹患若しくは異常増殖性細胞へと指向する他の標的化剤とコンジュゲートすることができる。別の実施形態では、併用又は相乗アプローチを用いた治療の有効性を増大するために、医薬合剤又は組成物を別の医薬又は生物学的作用物質（例えば、抗体）と組み合わせて使用する。一実施形態では、本明細書に記載の癌細胞集団を排除するために、医薬合剤又は組成物を、一般に不活性化自己反応性Ｔ細胞を用いた免疫化を含むＴ細胞ワクチン接種と共に使用することができる。別の実施形態では、医薬合剤又は組成物を、本明細書に記載の内因性Ｔ細胞及び癌細胞上の特異的抗原に同時に結合し、２つのタイプの細胞を連結するように設計された抗体である二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）と組み合わせて使用する。
【０２０１】
一実施形態では、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。幾つかのＭＡｂは癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞により自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆」し、免疫系によるその破壊を誘発する。例えば、ベバシズマブは、腫瘍血管の発生を促進する腫瘍細胞及び腫瘍の微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的化する。ベバシズマブに結合すると、ＶＥＧＦはその細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的化し、トラスツズマブはヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的化する。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的化受容体がそれらの正常成長促進シグナルを送るのを妨げる。これらはまた、アポトーシスを誘発し、免疫系を活性化して、腫瘍細胞を破壊し得る。
【０２０２】
別の群の癌治療用ＭＡｂはイムノコンジュゲートである。免疫毒素又は抗体−薬物コンジュゲートと呼ばれる場合もあるこれらのＭＡｂは、植物若しくは細菌の毒素、化学療法薬又は放射性分子等の殺細胞物質に付着した抗体からなる。抗体は癌細胞の表面上のその特異的抗原を捕まえ、殺細胞物質が細胞により取り込まれる。このように作用するＦＤＡ認可済みのコンジュゲートＭＡｂとして、細胞増殖を阻害する薬物ＤＭ１を、ＨＥＲ−２を発現する転移性乳癌細胞へと送達するためにＨＥＲ−２分子を標的化するａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンが挙げられる。
【０２０３】
二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により癌細胞を認識するように改変されたＴ細胞を用いた免疫療法は、癌細胞の分裂及び非／遅分裂亜集団の両方を除去する可能性があるアプローチである。
【０２０４】
標的抗原を同時に認識し、免疫エフェクター細胞の表面上の受容体を活性化することによる二重特異性抗体は、癌細胞を殺すよう免疫エフェクター細胞を転換する機会をもたらす。別のアプローチは、細胞外抗体を細胞内シグナル伝達ドメインに融合することによるキメラ抗原受容体の生成である。キメラ抗原受容体改変Ｔ細胞は、ＭＨＣとは独立して腫瘍細胞を特異的に殺すことが可能である。
【０２０５】
或る特定の態様では、付加的な療法は別の治療剤、例えば抗炎症剤、化学療法剤、放射線療法剤又は免疫抑制剤である。
【０２０６】
好適な化学療法剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）又はドキソルビシン（アドリアマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ）、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ）、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Novartisにより販売されているＧｌｅｅｖｅｃ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ）及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルシウムロイコボリン、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
好適な免疫抑制剤としては、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ  １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ  ＯＫＴ３）、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ）、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌとして販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ）、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
或る特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物は、別の化学療法剤による治療前、別の化学療法剤による治療中、別の化学療法剤の投与後、又はそれらの組合せで被験体に投与される。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、他の化学療法剤をより高用量（化学療法剤用量強度の増大）又はより高頻度（化学療法剤用量密度の増大）で投与することができるように、選択的な医薬合剤又は組成物を被験体に投与することができる。ドースデンス化学療法は、標準的な化学療法治療計画よりも短い治療間隔で薬物を与える化学療法治療計画である。化学療法用量強度は、単位時間当たりに投与される化学療法剤の単位用量を表す。用量強度は投与する用量、投与の時間間隔又はその両方を変化させることで増大又は減少することができる。
【０２１０】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物は、非ＤＮＡ損傷性の標的化抗腫瘍薬又は造血成長因子剤等の別の作用物質との協調レジメンで投与することができる。造血成長因子の早過ぎる投与が重大な副作用を有し得ることが近年報告されている。例えば、ＥＰＯファミリーの成長因子の使用は動脈性高血圧、脳痙攣（cerebral convulsions）、高血圧性脳症、血栓塞栓症、鉄欠乏、インフルエンザ様症候群及び静脈血栓症と関連付けられている。Ｇ−ＣＳＦファミリーの成長因子は脾臓の腫大及び破裂、呼吸窮迫症候群、アレルギー反応及び鎌状細胞合併症と関連付けられている。本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の投与を、例えば病的細胞がそれ以上成長停止状態にない時点での造血成長因子の適時投与と組み合わせることで、医療関係者が成長因子の量を減少させ、所望の治療利益を達成した上で望ましくない有害作用を最小限に抑えることが可能となる。そのように、一実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤、組成物又は方法の使用を、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（フィルグラスチン（filgrastin））、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）又はレノグラスチムとして販売される）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、例えばモルグラモスチム及びサルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ）として販売される）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、例えばロミプロスチム及びエルトロンボパグとして販売される）、インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂質生成阻害因子又はオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、ｓｔｅｅｌ因子、キット−リガンド又はＫＬ）、並びにエリトロポエチン（ＥＰＯ）及びそれらの誘導体（例えばダルベポエチン、Ｅｐｏｃｅｐｔ、Ｎａｎｏｋｉｎｅ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｐｏｇｉｎ、Ｅｐｒｅｘ及びＰｒｏｃｒｉｔとして販売されるエポエチン−α；例えばＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ、Ｒｅｃｏｒｍｏｎ及びＭｉｃｅｒａとして販売されるエポエチン−β）、エポエチン−δ（例えばＤｙｎｅｐｏとして販売される）、エポエチン−ω（例えばＥｐｏｍａｘとして販売される）、エポエチンζ（例えばＳｉｌａｐｏ及びＲｅａｃｒｉｔとして販売される）、並びに例えばＥｐｏｃｅｐｔ、ＥＰＯＴｒｕｓｔ、Ｅｒｙｐｒｏ  Ｓａｆｅ、Ｒｅｐｏｅｉｔｉｎ、Ｖｉｎｔｏｒ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｒｙｋｉｎｅ、Ｗｅｐｏｘ、Ｅｓｐｏｇｅｎ、Ｒｅｌｉｐｏｅｉｔｉｎ、Ｓｈａｎｐｏｉｅｔｉｎ、Ｚｙｒｏｐ及びＥＰＩＡＯ）を含むが、これらに限定されない造血成長因子の使用と組み合わせる。一実施形態では、医薬合剤又は組成物は造血成長因子の投与前に投与される。一実施形態では、造血成長因子の投与は、ＨＳＰＣに対する医薬合剤又は組成物の効果が消失するようタイミングが計られる。一実施形態では、成長因子を本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の投与の少なくとも２０時間後に投与する。
【０２１１】
所望に応じて、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の複数回用量を、被験体に投与することができる。代替的には、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の単回用量を被験体に与えることができる。
【０２１２】
一実施形態では、本明細書に記載の目的での活性化合物の活性は、罹患若しくは異常増殖性細胞を標的化するか、又はそうでなければ活性、送達、薬物動態若しくは他の有益な特性を増強する作用物質との共役によって増大させることができる。
【０２１３】
選択される本明細書に記載の化合物は、Ｆｖフラグメントとともに又は組み合わせて投与することができる。Ｆｖフラグメントは、ＩｇＧ及びＩｇＭクラス抗体の酵素的切断によって作られる最小フラグメントである。ＦｖフラグメントはＶＨ及びＶＣ領域でできた抗原−結合部位を有するが、ＣＨ１及びＣＬ領域を欠いている。ＶＨ及びＶＬ鎖は、Ｆｖフラグメント中で非共有相互作用によって結び付けられる。
【０２１４】
一実施形態では、選択される本明細書に記載の化合物はＳｃＦｖ、ドメイン抗体、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミニボディ（minibody）、Ｆａｂ２又はＦａｂ３抗体フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントと組み合わせて投与することができる。一実施形態では、抗体フラグメントはＳｃＦｖである。遺伝子操作法により、フレキシブルペプチドによって連結したＶＨ及びＶＬドメインを含むＦｖ型フラグメントである一本鎖可変フラグメント（ＳｃＦｖ）の生成が可能となる。リンカーが少なくとも１２残基長である場合、ＳｃＦｖフラグメントは本質的にモノマーである。Ｖ−ドメインの配向及びリンカー長の操作により、３残基〜１１残基長の異なる形態のＦｖ分子リンカーが生じ、機能的ＦｖドメインへとフォールディングすることができないｓｃＦｖ分子が得られる。これらの分子は第２のｓｃＦｖ分子と会合し、二価ダイアボディを生じることができる。一実施形態では、選択される本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与される抗体フラグメントは二価ダイアボディである。リンカー長が３残基未満である場合、ｓｃＦｖ分子はトリアボディ又はテトラボディへと会合する。一実施形態では、抗体フラグメントはトリアボディである。一実施形態では、抗体フラグメントはテトラボディである。多価ｓｃＦｖは更に２つの標的抗原への結合を有することで、それらの標的抗原に対してそれらの一価対応物よりも大きな機能的結合親和性を有し、抗体フラグメントの解離速度（off-rate）が低減する。一実施形態では、抗体フラグメントはミニボディである。ミニボディは、二価二量体へと集合するｓｃＦｖ−ＣＨ３融合タンパク質である。一実施形態では、抗体フラグメントはＢｉｓ−ｓｃＦｖフラグメントである。Ｂｉｓ−ｓｃＦｖフラグメントは二重特異性である。２つの異なる可変ドメインを有する小型ＳｃＦｖフラグメントを生成することができ、これらのＢｉｓ−ｓｃＦｖ分子が２つの異なるエピトープに同時に結合することが可能となる。
【０２１５】
一実施形態では、選択される本明細書に記載の化合物は、二重特異性二量体（Ｆａｂ２）又は三重特異性二量体（Ｆａｂ３）とともに又は組み合わせて投与される。遺伝学的方法も、二重特異性Ｆａｂ二量体（Ｆａｂ２）及び三重特異性Ｆａｂ三量体（Ｆａｂ３）を作製するために使用される。これらの抗体フラグメントは、２つ（Ｆａｂ２）又は３つ（Ｆａｂ３）の異なる抗原と一度に結合することが可能である。
【０２１６】
一実施形態では、選択される本明細書に記載の化合物を、ｒＩｇＧ抗体フラグメントとともに又は組み合わせて投与する。ｒＩｇＧ抗体フラグメントは、還元型ＩｇＧ（７５０００ダルトン）又は半ＩｇＧを指す。ｒＩｇＧ抗体フラグメントは、単にヒンジ領域ジスルフィド結合のみを選択的に還元した生成物である。幾つかのジスルフィド結合がＩｇＧに生じるが、ヒンジ領域中のものが最もアクセス可能であり、特に２−メルカプトエチルアミン（２−ＭＥＡ）のような穏やかな還元剤による還元が最も容易である。半ＩｇＧは、抗体固定化又は酵素標識化による共役のために標的化され得る露出したヒンジ領域のスルフヒドリル基を標的化する目的で調製されることが多い。
【０２１７】
他の実施形態では、選択される本明細書に記載の活性化合物は、有効性を増大するために、当該技術分野で既知の方法を用いて放射性同位体に連結することができる。癌細胞に対して有用な任意の放射性同位体、例えば、限定されるものではないが、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１９２Ｉｒ、３２Ｐ、９０Ｓｒ、１９８Ａｕ、２２６Ｒａ、９０Ｙ、２４１Ａｍ、２５２Ｃｆ、６０Ｃｏ又は１３７Ｃｓをコンジュゲートに組み込むことができる。
【０２１８】
注目すべきことに、リンカー化学は薬物コンジュゲートの有効性及び忍容性に重要であり得る。チオ−エーテル連結Ｔ−ＤＭ１は、ジスルフィドリンカーバージョンに対する血清安定性を増大し、エンドソーム分解を受けるようであり、細胞毒性薬の細胞内放出をもたらし、それにより有効性及び忍容性を改善する。Barginear, M.F. and Budman, D.R., Trastuzumab-DM1: A review of the novel immune-conjugate for HER2-overexpressing breast cancer, The Open Breast Cancer Journal, 1: 25-30, (2009)を参照されたい。
【０２１９】
本発明に使用することができる、薬物、リンカー化学及び製品開発の標的の種類を論考する初期及び近年の抗体−薬物コンジュゲートの例は、Casi, G. and Neri, D., Antibody-drug conjugates: basic concepts, examples and future perspectives, J. Control Release 161(2):422-428, 2012、Chari, R.V., Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs, Acc. Chem. Rev., 41(1):98-107, 2008、Sapra, P. and Shor, B., Monoclonal antibody-based therapies in cancer: advances and challenges, Pharmacol. Ther., 138(3):452-69, 2013、Schliemann, C. and Neri, D., Antibody-based targeting of the tumor vasculature, Biochim. Biophys. Acta., 1776(2):175-92, 2007、Sun, Y., Yu, F., and Sun, B.W., Antibody-drug conjugates as targeted cancer therapeutics, Yao Xue Xue Bao, 44(9):943-52, 2009、Teicher, B.A., and Chari, R.V., Antibody conjugate therapeutics: challenges and potential, Clin. Cancer Res., 17(20):6389-97, 2011、Firer, M.A., and Gellerman, G.J., Targeted drug delivery for cancer therapy: the other side of antibodies,J. Hematol. Oncol., 5:70, 2012、Vlachakis, D. and Kossida, S., Antibody Drug Conjugate bioinformatics: drug delivery through the letterbox, Comput. Math. Methods Med., 2013; 2013:282398, Epub 2013 Jun 19、Lambert, J.M., Drug-conjugated antibodies for the treatment of cancer, Br. J. Clin. Pharmacol., 76(2):248-62, 2013、Concalves, A., Tredan, O., Villanueva, C. and Dumontet, C., Antibody-drug conjugates in oncology: from the concept to trastuzumab emtansine (T-DM1), Bull. Cancer, 99(12):1183-1191, 2012、Newland, A.M., Brentuximab vedotin: a CD-30-directed antibody-cytotoxic drug conjugate, Pharmacotherapy, 33(1):93-104, 2013、Lopus, M., Antibody-DM1 conjugates as cancer therapeutics, Cancer Lett., 307(2):113-118, 2011、Chu, Y.W. and Poison, A., Antibody-drug conjugates for the treatment of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and leukemia, Future Oncol., 9(3):355-368, 2013、Bertholjotti, I., Antibody-drug conjugate a new age for personalized cancer treatment, Chimia, 65(9): 746-748, 2011、Vincent, K.J., and Zurini, M., Current strategies in antibody engineering: Fc engineering and pH - dependent antigen binding, bispecific antibodies and antibody drug conjugates, Biotechnol. J., 7(12):1444-1450, 2012、Haeuw, J.F., Caussanel, V., and Beck, A., Immunoconjugates, drug-armed antibodies to fight against cancer, Med. Sci., 25(12):1046-1052, 2009、及びGovindan, S.V., and Goldenberg, D.M., Designing immunoconjugates for cancer therapy, Expert Opin. Biol. Ther., 12(7):873-890, 2012による概説に見ることができる。
【０２２０】
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物又は組合せを、本明細書に記載の任意の障害の治療に使用することができる。
【０２２１】
一態様では、本発明の化合物を有効量のヌクレオシド又はヌクレオシド類縁体との組合せ又は組成物で投薬する。ヌクレオシドの非限定的な例としては、アザシチジン、デシタビン、ジダノシン、ビダラビン、ＢＣＸ４４３０、シタラビン、エムトリシタビン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、アシクロビル、エンテカビル、スタブジン、テルビブジン、ジドブジン、イドクスウリジン、トリフルリジン、アプリシタビン、エルブシタビン、アムドキソビル及びラシビルが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物を、ウイルス感染を治療するために有効量のヌクレオシド又はヌクレオシド類縁体との組合せ又は組成物で使用する。代替的な実施形態では、本発明の化合物を、腫瘍又は癌を治療するために有効量のヌクレオシド又はヌクレオシド類縁体との組合せ又は組成物で使用する。一実施形態では、ヌクレオシド類縁体はアザシチジンであり、障害は腫瘍又は癌である。
【０２２２】
一実施形態では、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｃはその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【０２２３】
一実施形態では、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
【実施例】
【０２２４】
ＶＩ．  実例
実施例１．  一般的な合成経路
本発明の化合物は、既知の中間体１からモジュール方式で作製することができる（特許文献４）。
【０２２５】
スキーム１−１：様々なＣ３ケトンのＡ環操作
【化２１】
2019509996.tif 000023
【０２２６】
既知の化合物１に、ＤＭＳＯ中のＮＢＳで処理することによってｉｎ  ｓｉｔｕ臭素化／脱離を行い、共役トリエノン１ａを得る。ジヒドロキシル化条件（例えば、ＯｓＯ４）を適用することにより１ａからジオール１ｂが得られる。塩基性条件（例えば、ＤＢＵ）によりＣ２−ＯＨの熱力学的エピマー化に作用し、トランスジオール１ｃを得る。一方、トリエノン１ａをエポキシ化して（例えば、ｔＢｕＯＯＨ／ＤＢＵ）、化合物１ｄを形成し、エポキシド環を水性媒体中でアリルＣ１位から開環して、トランスジオール１ｅを得ることができる。さらに、熱力学的エピマー化により１ｅからシスジオール１ｆが形成される。
【０２２７】
選択的α−ヒドロキシル化は、キラル配向試薬の存在下で進行する。例えば、化合物１を有機触媒Ｄ−プロリンの存在下でヨードソベンゼンにより処理することで、Ｃ２−β−ＯＨ  １ｇが選択的に生成する。同様に、Ｌ−プロリンによりＣ２−α−ＯＨ  １ｈが得られる。一方、ＮａＨＭＤＳでの脱プロトン化に続くDavisのオキサジリジンの添加によってＣ４−α−ＯＨ  １ｉが選択的に形成される。１ｉの塩基触媒（例えば、ＤＢＵ）熱力学的エピマー化によりＣ４−β−ＯＨ  １ｊが得られる。
【０２２８】
スキーム１−２．３つの異なる化合物へのＣ３ケトン１ａの変換
【化２２】
2019509996.tif 000024
【０２２９】
スキーム２に示されるように、Ｃ３ケトン１ａは３つの化合物に分岐する。例えば、当該技術分野で既知の化合物Ａへのケトン１ａの還元に続く、２−ヨードアセトアミドの脱プロトン化及びアルキル化により、化合物１ａａが得られる。７，７−ジメチル−６，８−ジオキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン及び水素化ホウ素ナトリウムを用いたＴｉ（ＯｉＰｒ）４による還元的アミノ化に続くＨＣｌ処理により、化合物１ａｂの合成が完了する。同じ還元的アミノ化条件を、シス−（３，４−ジオールアセトニド）−ピロリジンをアミン構成単位として用いて行い、化合物１ａｃを得ることができる。
【０２３０】
スキーム１−３．Ｃ１６〜Ｃ１７アルケンの操作及び続くＡ環の修飾
【化２３】
2019509996.tif 000025
【０２３１】
既知の化合物５から、Ｃ１６−Ｃ１７二重結合を３つの異なる経路で修飾する（スキーム３）。ヒドロホウ素化（例えば、ＢＨ３／Ｈ２Ｏ２）又はジヒドロキシル化（例えば、ＯｓＯ４）及びその後のケタール脱保護（例えば、ＨＣｌ）により、それぞれ化合物２及び３が得られる。一方、シモンズ−スミス条件（例えば、Ｅｔ２Ｚｎ／ＣＨ２Ｉ２）によりシクロプロパン化が促進され、続くケタール脱保護により化合物４が得られる。この場合も、スキーム１−１及び１−２において提案される同じ条件を化合物２、３及び４に適用することができる。
【０２３２】
実施例２．代表的な合成経路
略語
ＡＩＢＮ  アゾビスイソブチロニトリル
ＡＵＣ  曲線下面積
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＤＱ  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＴＢＭＰ  ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ  エチル
ｈ、ｈｒ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ  イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ｍＣＰＢＡ  メタクロロ過安息香酸
ＭＭＰＰ  モノペルオキシフタル酸マグネシウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ  室温
ＴＥＡ  トリメチルアミン
ｔＢｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０２３３】
一般的方法
出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。特に指定のない限り、試薬及び溶媒は、民間供給業者から購入してそのまま使用した。
【０２３４】
【化２４】
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スキーム２−１：ケトン１の合成
【０２３５】
６−メトキシ−１−テトラロンから８，９−不飽和メトキシエチレンケトン（化合物６）
２０．０ｇ（１１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の６−メトキシ−１−テトラロンを用いてグリニャール反応を行い、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することなく繰り越した。Saraber et al., Tetrahedron 2006, 62, 1726-1742を参照されたい。グリニャール反応生成物及び２−メチル−１，３−ペンタジエノン（１２．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．０１当量）のキシレン（１４０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（６４．６ｍＬ、１．１３ｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。２時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。トルエン及びエチルエーテルの１：１混合物を添加して固体残渣を溶解し、混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、Torgovのジエンを得た。スペクトルデータは、以前に報告されたものと一致していた。例えば、Soorukram, D.; Knochel, P. Org. Lett. 2007, 9, 1021-1023を参照されたい。Torgovのジエンを文献により既知の文献に基づき８，９−不飽和メトキシエチレンケトン６（１５．０ｇ、３工程で４７％）へと変換した。例えば、Sugahara et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7403-7406を参照されたい。
【０２３６】
８，９−不飽和メトキシエチレンケタール（化合物７）
化合物６（１５．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（２１５ｍＬ）及びエチレングリコール（７２ｍＬ）溶液にシュウ酸（２．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、０．２２当量）を添加した。反応混合物を温めて還流させ、ディーン−スターク装置によって水を捕集した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１５：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，９−不飽和メトキシエチレンケタール化合物７（１５．５ｇ、８９％）を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｔｄ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄｑ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３２７．１９５５、実測値３２７．１９４７。
【０２３８】
エポキシアルコール８及び８ａ
８，９−不飽和エチレンケタール７（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡ（最大７７％、２．４６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温めた。更に５０分後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を順次添加した。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エポキシアルコール８及び８ａ（１．４０ｇ、７５％）を得た。８及び８ａは任意の溶媒中で平衡下にあり、混合物の大部分が８として存在していた。エポキシアルコール８について１Ｈ  ＮＭＲを分析した。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３５９．１８５３、実測値３５９．１８５２。
【０２４０】
８，９及び９，１１−不飽和メトキシエチレンケタール化合物７及び９
ＤＤＱ酸化を２２．０ｇ（８１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエストロンを用いて行い、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することなく繰り越した。例えば、Stephan et al., Steroid. 1995, 60, 809-811を参照されたい。９，１１−不飽和エストロンのベンゼン（３７５ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１１０ｍＬ、１．９９ｍｏｌ、２４．４当量）及びＰＴＳＡ（３．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応混合物を温めて還流させ、ディーン−スターク装置によって水を捕集した。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を適用した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
【０２４１】
エチレンケタール（８，９及び９，１１−不飽和位置異性体の混合物）をアセトン（４２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。Ｍｅ２ＳＯ４（９．３０ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、アセトンを蒸発させた。２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加し（３００ｍＬ）、水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１５：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，９及び９，１１−不飽和メトキシエチレンケタール化合物７及び９の混合物（１６．３ｇ、３工程で６１％、８，９−不飽和位置異性体：９，１１−不飽和位置異性体の約４：５の混合物）を得た。
【０２４２】
９，１１−不飽和異性体については、識別可能なピークのみを割り当てた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｔｄ，Ｊ＝２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３２７．１９５５、実測値３２７．１９５１。
【０２４３】
エポキシアルコール化合物８及び８ａ
８，９及び９，１１−不飽和エチレンケタール化合物７及び９の混合物（１５．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（７００ｍＬ）溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（６８．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ、２．３０当量）及び水（４．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）の混合物でクエンチした。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エポキシアルコール８及び８ａ（８．６０ｇ、５０％）を得た。スペクトルデータは、８，９−不飽和メトキシエチレンケタール６で構成されるエポキシアルコール８及び８ａと一致していた。
【０２４４】
ジオール化合物１０
アンモニアガスを凝縮し（２４０ｍＬ）、この液体アンモニアにＬｉ（３．９０ｇ、５６５ｍｍｏｌ、２５．０当量）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のエポキシアルコール８及び８ａ（８．１０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をカニューレにより投入し（cannulated）、反応物をこの温度で更に１．５時間撹拌した。反応混合物にｔ−ＢｕＯＨ（３２ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）の混合物を−７８℃で添加し、反応物をこの温度で更に２０分間撹拌した。これに続いてベンゼン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を−７８℃で添加した。フラスコを開け、冷却浴を取り外すことによって液体アンモニアを穏やかに蒸発させた。水（２００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２４５】
バーチ還元生成物のＴＨＦ（３００ｍＬ）及びエチレングリコール（７５ｍＬ）溶液にＰＴＳＡ（４３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、水相を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃ→１０：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、ジオール１０（４．６０ｇ、５２％）を得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝３．６７〜３．４２（ｍ，９Ｈ）、３．２５〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．２３〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３２ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４１５．２０９１、実測値４１５．２０７６。
【０２４７】
エノン化合物１１
ジオール１０（４．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−１０℃で一度に添加し、反応混合物を室温まで温めた。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣにより測定されるように、反応が完了した（約３０分）後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１７．３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加した。ＤＭＳＯ（１１５ｍＬ）中のＳＯ３・Ｐｙ（１６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で２０分間予め撹拌し、−４０℃で反応混合物に添加し、これを続いて−１０℃までゆっくりと温めた。４時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製することなく繰り越した。
【０２４８】
酸化生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−４０℃まで冷却し、続いてＤＢＵ（３．９０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）をゆっくりと添加した。１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エノン１１（３．１６ｇ、３工程で８０％）を得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝３．５８〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄｔ，Ｊ＝４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．７，１９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，９．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４１１．１７７８、実測値４１１．１７８６。
【０２５０】
アリルアルコール化合物１２
エノン１１（３．２０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（９．２０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。５分間撹拌した後、反応物を−２０℃まで冷却し、続いてＮａＢＨ４（６２３ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、これを室温まで温めた。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、アリルアルコール１２（２．７２ｇ、８５％）を得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝４．３９〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．３６（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３０ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４１３．１９３５、実測値４１３．１９４２。
【０２５２】
シクロプロパン化合物１３
ＣｌＣＨ２Ｉ（１．９８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ、４．００当量）の１，２−ジクロロエタン（１４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｚｎのジエチルエーテル（１Ｍ、１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を０℃で添加した。５分間撹拌した後、１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）中のアリルアルコール１２（２．６５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応フラスコに０℃で添加した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１→１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シクロプロパン１３（２．５９ｇ、９３％）を得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１〜３．４０（ｍ，８Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．２，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３２ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４２７．２０９１、実測値４２７．２０８８。
【０２５４】
オキサビシクロ［３．２．１］オクタン化合物１４
シクロプロパン１３（２．４５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４．４０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、３．５０当量）をベンゼンにより共沸乾燥させ、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解した。４Å分子篩（３．１ｇ）を添加し、反応フラスコを０℃まで冷却した。トリフル酸無水物（triflic anhydride）のジクロロメタン（１Ｍ、１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を滴加し、氷浴を取り外して、反応フラスコを室温まで温めた。２時間後、反応物をトリエチルアミン（２０ｍＬ）でクエンチした後、セライトパッドを通して濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１  ペンタン：ジエチルエーテル）によって精製して、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン化合物１４（１．４２ｇ、６０％）を得た。Magnus et al., Org. Lett. 2009, 11, 3938-3941も参照されたい。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２９〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜３．７６（ｍ，８Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．５３（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３８７．２１６６、実測値３８７．２１８０。
【０２５６】
モノケトン化合物１５
ビスエチレンケタール１４（１１０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１４．６ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）溶液にＰＴＳＡ（２１．６ｍｇ、８５．２μｍｏｌ、０．３０当量）を添加し、反応混合物を３日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を反応物に順次添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、モノケトン１５（７９．０ｍｇ、８１％）を得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２９〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３４３．１９０９、実測値３４３．１９１９。
【０２５８】
１−クロロイソキノリン付加化合物１６
反応フラスコ内のＣｅＣｌ３（５６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を真空下、１４０℃で２時間加熱した。フラスコにＡｒを充填し、０℃まで冷却した。３０分後、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。次いで、フラスコを室温まで温め、更に１６時間撹拌した。
【０２５９】
１−クロロ−７−ヨードイソキノリンを、Subasinghe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1063-1069に提示される手順に従って合成した。
【０２６０】
ＣｅＣｌ３／ＴＨＦ複合体の溶液に、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の１−クロロ−７−ヨードイソキノリン（３９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した後、室温で１０分間撹拌し、これを−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．６Ｍ、７１６μＬ、１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）溶液を滴加した。反応混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌し、モノケトン１５（７８．５ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）にカニューレにより投入した。更に３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を撹拌反応混合物に添加した後、これを室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−クロロイソキノリン付加物１６（１１５ｍｇ、９７％）を得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１６〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，９．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０〜１．０８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２ＮａＯ４ＮＣｌ［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：５２８．１９１８、実測値５２８．１９２９。
【０２６２】
イソキノリン化合物１７
１−クロロイソキノリン付加物１６（１１５ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。次いで、ピリジン（１８３μＬ、２．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＤＭＡＰ（１３．９ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．５０当量）を溶液に順次添加した。５分後、トリフルオロ酢酸無水物（１５８μＬ、１．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴加し、反応物を更に３０分間撹拌し、その時点でｐＨ７のリン酸緩衝液（１５ｍＬ）を添加し、続いて反応フラスコを室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をショートフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トリフルオロアセチル化生成物を得て、これを迅速に次の工程に使用した。
【０２６３】
トリフルオロアセチル化生成物（１３０ｍｇ、２１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をベンゼンにより共沸乾燥させ、ベンゼン（４．３ｍＬ）に溶解した。ＡＩＢＮ（１０６ｍｇ、６４７μｍｏｌ、３．００当量）を添加し、反応フラスコを凍結ポンプ融解（freeze-pump thaw）プロセス（３サイクル）によって脱気した。Ｂｕ３ＳｎＨ（１．１６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１→３：１→１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、イソキノリン１７（６７．０ｍｇ、２工程で６５％）を得た。Yamashita et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 2408-2425も参照されたい。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２９〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．２４〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．５２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３ＮａＮＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４７８．２３５３、実測値４７８．２３４７。
【０２６５】
ケトン１
イソキノリン１７（１９．０ｍｇ、４１．７μｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（１．４ｍＬ）及び水（３５０μＬ）溶液にＰＴＳＡ（２０．９ｍｇ、８３．４μｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を５５℃まで温めた。１４．５時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２．５ｍＬ）を反応物に順次添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：２→１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ケトン１（１５．０ｍｇ、８７％）を得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、５．４０〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．４１〜２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｔｔ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４１２．２２７１、実測値４１２．２２８８。
【０２６７】
スキーム３−１：中間体１８の合成
【化２５】
2019509996.tif 000027
【０２６８】
ケトン１（２９ｍｇ、７０．５μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）及びｉ−ＰｒＯＨ（５００μＬ）溶液に、トリメチルアミン（４０μＬ、２８１μｍｏｌ、４．００当量）、シス−（３，４−ジオールアセトニド）−ピロリジンＨＣｌ塩（５０．６ｍｇ、２８１μｍｏｌ、４．００当量）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（５２μＬ、１７６μｍｏｌ、２．５０当量）を順次添加し、反応物を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を−２０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（４．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出し、ブライン（１．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１８（１７ｍｇ、４５％）を得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６〜２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．３０〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３６〜１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３５Ｈ４３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：５３９．３２６８、実測値５３９．３２５９。
【０２７０】
スキーム３−１：化合物Ｄの合成
【化２６】
2019509996.tif 000028
【０２７１】
化合物１８（１７ｍｇ）をＭｅＯＨ（１．１３ｍＬ）に溶解し、１２％ＨＣｌ水溶液（２２５μＬ）を室温で添加した。反応混合物を４５℃まで温め、８時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５００μＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨＣｌ３（３×１．５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０：１  ＣＨＣｌ３：２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、化合物Ｄ（１１ｍｇ、７０％）を得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３１〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４９９．２９５５、実測値４９９．２９４５．
【０２７３】
実施例３  細胞成長アッセイ
全ての懸濁細胞を、試験（ｎ＝３）のために５０００細胞／ウェル〜３００００細胞／ウェル、三連でプレーティングした（９６ウェル）。生細胞数を３日後、７日後及び１０日後に、１つのビヒクルウェルからの生細胞を計数し、細胞希釈系列を作成し、２０ｍｌ／ウェルを二連で３８４ウェルプレートに移し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Promega）応答（ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  Ｍ３、Molecular Devices）に対する線形回帰を行うことによって推定した。また、全てのウェルからの細胞を培地中で４倍希釈し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ測定のために二連で移した。３日目及び７日目に、ビヒクルウェルについて得られる細胞密度が初期播種密度と一致するように、全てのウェルについて等容量を新鮮培地及び化合物で分割し戻した（split-back）。７日目及び１０日目については、推定細胞数は分割調整した理論細胞数である。ＨＣＴ１１６を２５０細胞／ウェル、三連でプレーティングした（９６ウェル）。細胞をビヒクル、１ｍＭパクリタキセル又は化合物の存在下でインキュベートした。７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（Promega）応答を測定し、値をビヒクル（１００％成長）及びパクリタキセル（０％成長）に対して正規化した。阻害剤を用いた成長アッセイについては、２回の独立実験で各濃度についてｎ＝３とした。
【０２７４】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2019509996.tif 000038
【国際調査報告】
2019509996.tif 000039
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