(57)【要約】  化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物と、コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層と、サブコーティング層及びコア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリル／メタクリル／エタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも１つのポリマー、セルロース誘導体、並びにポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層と、を含む、固体経口剤形などの放出調節製剤、並びにこの製剤を使用するブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤の投与方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
放出調節固体経口剤形であって、
（ａ）化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物と、
（ｂ）前記コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層と、
（ｃ）前記サブコーティング層及び前記コア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリル／メタクリル／エタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも１つのポリマー、セルロース誘導体、並びにポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層と、を含む、放出調節固体経口剤形。
【請求項２】
前記セルロース誘導体が、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）から選択される、請求項１に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項３】
前記サブコーティング層（ｂ）が、ポリビニルアルコールを含み、前記腸溶性コーティング層（ｃ）が、ポリ（メタクリル酸コエチルアクリレート）コポリマーを含む、請求項１又は２に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項４】
前記ポリビニルアルコールが、着色ポリビニルアルコールである、請求項３に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項５】
前記固体経口剤形が、約１０重量％未満の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を、約２．０以下のｐＨで２時間未満後に放出し、少なくとも約８０重量％の化合物（Ｉ）及び／又は前記その薬学的に許容される塩を、約６．０以下のｐＨで約１５分〜約２時間後に放出し、任意の非放出量の化合物（Ｉ）が、約６．０以上のｐＨで約７．５時間の終わりまでに放出される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項６】
前記コア組成物が、化合物（Ｉ）を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項７】
化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩が、２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エンニトリルの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の混合物の（Ｅ）及び（Ｚ）混合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項８】
化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エンニトリルの（Ｅ）及び（Ｚ）混合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項９】
化合物（Ｉ）及び／又は前記その薬学的に許容される塩の少なくとも約８５重量％が、（Ｅ）異性体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１０】
化合物（Ｉ）及び／又は前記その薬学的に許容される塩の少なくとも約９０重量％が、（Ｅ）異性体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩が、実質的に純粋な非晶質形態である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１２】
前記コア組成物が、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１３】
前記コア組成物が、充填剤、薬物放出調節剤、崩壊剤、及び潤滑剤から選択される少なくとも１種の賦形剤を更に含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１４】
前記充填剤が、セルロース誘導体及び糖分子のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１５】
前記セルロース誘導体が、微結晶セルロースである、請求項１４に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１６】
前記微結晶セルロースが、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１である、請求項１５に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１７】
前記糖分子が、噴霧乾燥マンニトールである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１８】
前記噴霧乾燥マンニトールが、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００ＳＤである、請求項１７に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項１９】
前記薬物放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２０】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲである、請求項１９に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２１】
前記崩壊剤が、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（クロスポビドン）の架橋ホモポリマーである、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２２】
前記クロスポビドンが、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬである、請求項２１に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２３】
前記潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２４】
前記コア組成物の重量で、
約６％〜約２０％の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩と、
約３４％〜約７２％の微結晶セルロースと、
約５％〜約２５％のマンニトールと、
約０％〜約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
約０．５％〜約１．５％の、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマーと、
約０．５％〜約１．５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、を含む、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２５】
前記コア組成物が、前記固体経口剤形の総重量の約８３％〜約９１％の重量である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２６】
前記着色ポリビニルアルコールが、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２７】
前記サブコーティング層が、前記固体経口剤形の約２重量％〜約４重量％の重量である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２８】
前記腸溶性コーティング層の前記ポリ（メタクリル酸コエチルアクリレート）コポリマーが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項２９】
前記腸溶性コーティング層が、可溶化剤及び可塑剤／粘着防止剤を更に含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項３０】
前記可溶化剤が、オレイン酸のポリエトキシル化ソルビタンエステルである、請求項２９に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項３１】
前記可溶化剤が、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）である、請求項２９又は３０に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項３２】
前記可塑剤／粘着防止剤が、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０である、請求項２９に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項３３】
前記腸溶性コーティング層が、前記固体経口剤形の総重量の約６％〜約２０％の重量である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項３４】
前記腸溶性コーティング層が、前記固体経口剤形の総重量で、
約５％〜約１６％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５と、
約１％〜約３％のＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０と、
約０．３％〜約０．８％のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０と、を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項３５】
前記コア組成物が、前記固体経口剤形の総重量の約８０％〜約９１％の重量である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。
【請求項３６】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害を必要とする哺乳動物において、ＢＴＫの阻害を行う方法であって、治療上有効な量の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形で、前記ＢＴＫの阻害を必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）により媒介される疾患の治療を必要とする哺乳動物において、ＢＴＫにより媒介される疾患の治療を行う方法であって、治療上有効な量の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を、請求項１〜３５のいずれか一項
に記載の放出調節固体経口剤形で、前記ＢＴＫにより媒介される疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患が、急性壊死性出血性白質脳炎、急性散在性脳脊髄炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫網膜症、軸索性及びニューロン性ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、脱髄性ニューロパチー、デビック病（視神経脊髄炎）、実験的アレルギー脳脊髄炎、巨細胞動脈炎（側頭動脈炎）、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、慢性メニエール病、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、傍腫瘍性小脳変性症、抹消ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、下肢静止不能症候群、全身硬直症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、横断性脊髄炎、多発性硬化症、自律神経障害、加齢黄斑変性（ウェット型及びドライ型）、角膜移植、脳炎、髄膜炎、血管炎、又は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、狼瘡、ぶどう膜炎、重症筋無力症、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、シェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ疾患、乾癬、天疱瘡、蕁麻疹、又は喘息である、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物（Ｉ）及び／又は前記その薬学的に許容される塩が、１種以上の抗癌剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年６月２９日出願の米国仮出願第６２／３５６，３４５号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton's tyrosine kinase、ＢＴＫ）阻害剤の放出調節製剤及びその投与方法に関する。
【０００３】
このブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、本明細書に開示される化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩である。化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩は、強力なＢＴＫ阻害剤であり、したがって癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患などの疾患の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００４】
治療薬は、経口、局所、静脈、皮下、吸入等のいくつかの異なる経路を介して患者に投与することができる。治療薬の経口投与は、今のところ最も好ましい投与経路であり、他の投与経路を越える複数の利点を提供する。経口送達される薬物は、容易に自己投与され、それにより患者のコンプライアンスが増大し、治療的設定において注入可能又は吸入される治療薬又は送達のための専用の送達デバイスを必要としない。経口投与は、典型的には、複雑なデバイス又は体表面若しくは膜の穿刺を必要としないため、薬物を体内に入れる最も安全な経路である。更に、投与量が容易に制御され、これは吸入療法などの他の投与モードでは困難であり得る。
【０００５】
多数の利点にもかかわらず、一貫した適切な薬物の循環レベルを経口投与により得ることは、とりわけ、不良な水溶性、生物学的流体中の遅い溶解速度、生理学的ｐＨにおける薬物の不良な安定性、不良な生体膜浸透、広範なプレシステミック代謝、及び個体間又は胃腸管系の特定の領域内での不適切な又は一貫しない全身吸収に起因して困難であり得る。更に、薬物吸収は、療法ごとに変化し得、患者が投与の時点で摂食状態であるか若しくは空腹状態であるか、又は薬物が他の薬物治療と同時に摂取されるか否かなどの多くの因子に依存し得る。安全性の観点から、有効性のための総投与量要件を最小化すると共に吸収のばらつきを低減することにより、望ましくない副作用の低減を可能にするはずである。したがって、薬物の効率的かつ一貫した曝露を可能にする、経口薬物の送達のための特定の方法が非常に望ましい。
【０００６】
標的療法は、抗癌剤としてのキナーゼ阻害剤の臨床的成功に起因して、特に腫瘍学の領域において更に注目を集めている。標的療法の開発に対する継続的な課題は、一次標的に対する高い選択性、及び治療の有効性を最大化する長時間の阻害を達成することを含む。共有結合薬物は、薬物の大幅に低減した全身曝露によっても、高い選択性並びに長時間の阻害を達成する能力の向上に起因して、次世代標的療法を設計するための非常に魅力的なアプローチとなった。共有結合薬物は、薬物分子が結合するタンパク質の活性部位における特定のシステイン残基との共有結合相互作用に起因して、高い選択性及び特別な効能を達成する。この共有結合は、薬物の全身的な曝露を長続きさせる作用の持続時間を増大させて、長時間の有効性を更に提供する。マイケル受容体としてアクリルアミド部分を含有する薬物は、一般に、グルタチオンのようなチオールと不可逆的に反応し、また所望の標
的以外のタンパク質、特に超反応性システインを有するタンパク質と不可逆的に反応し得る。
【０００７】
可逆的共有結合薬物分子（すなわち、第２の電子吸引性基と共にマイケル受容体を含有する薬物）は、その薬物が経口投与される場合、不良な生物学的利用能又は遅延した全身吸収を呈する可能性があり、これは低い血漿曲線下面積（area under the curve、ＡＵＣ）及び／又はＣｍａｘ値によって現れ得、インビボで最適以下の有効性をもたらす。この新規クラスの薬物の不良な生物学的利用能は、部分的に、これらの薬物における可逆的共有結合マイケル受容体部分の反応性に起因し得る。したがって、低ｐＨかつ消化性又は代謝性酵素及び他のチオール源の組み合わせが発生する胃への可逆的共有結合薬物を制限することによって、薬物の全身曝露の著しい増加を得ることができる。
【０００８】
更に、不可逆的共有結合性薬剤分子の曝露を制限することはまた、薬物の全身曝露の著しい増加、並びに下痢、悪心、催吐、及びめまいなどの潜在的な有害副作用の低減につながり得る。例えば、不可逆的共有結合薬物分子であるイブルチニブが、十二指腸内投与される場合、生物学的利用能は、ＡＵＣ（Ｄ．Ｍ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、２０１４年１月３日に公開されたＷＯ  ２０１４／００４７０７）によって決定される直接経口投与と比較して、２１％〜１００％まで予想外に向上した。イブルチニブの胃バイパスは、生物学的利用能を向上させ、かつ／又は下痢、悪心、吐き気、催吐、及びめまいなどの本薬物の潜在的な有害副作用を低減するか若しくはまとめて排除するはずである。
【０００９】
更に、システインプロテアーゼ、ムチン、輸送体などの代謝酵素、及びグルタチオンなどの胃内の反応性チオール含有分子の発現はまた、可逆性共有結合マイケル受容体含有薬物の低い経口生物学的利用能に寄与し得る（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｄ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０  Ｊｕｎｅ  １；２（６）：９４９〜９６４及びＰｏｔａｓｈｍａｎ  Ｍ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ  ５２，Ｎｏ．５．Ｐｇｓ．１２３１〜１２４６を参照）。例えば、システインプロテアーゼ、ペプシン、輸送体などの消化酵素、及び胃粘膜内のＣＹＰ酵素などの代謝酵素との組み合わせは、低ｐＨで可逆的及び不可逆的共有結合マイケル受容体の高い化学的かつ／又は代謝的変換をもたらし得る。したがって、低ｐＨかつ消化性又は代謝性酵素及び他のチオール源の組み合わせが発生する胃への可逆的共有結合薬物を回避することによって、これらの薬物の全身曝露の著しい増加を得ることができる。更に、胃への曝露の回避は、下痢及び催吐（一般に嘔吐と呼ばれる）などの、これらの薬物の潜在的な有害副作用を低減するか又はまとめて排除することができる。
【００１０】
したがって、胃への広範な曝露を回避する共有結合薬物分子の放出調節製剤を有することが好ましい。本開示は、そのような有利な製剤を提供する。
【００１１】
化合物（Ｉ）は、Ｔｅｃチロシンキナーゼファミリーのメンバーである、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の可逆的共有結合阻害剤である。ＢＴＫは、Ｂ細胞、マスト細胞、及びマクロファージなどの大部分の造血細胞において発現されるが、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、及び血漿細胞では発現されない。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発達及び活性化において役割を果たす。ヒトＢＴＫ遺伝子における突然変異は、遺伝病のＸ連鎖性無γグロブリン血症（X-linked agammaglobulinemia、ＸＬＡ）を引き起こし、末梢Ｂ細胞の欠如及び低レベルの血清Ｉｇを伴う。ＸＬＡにおいて、一次免疫欠損は、Ｂ細胞特異的である。ＢＴＫを阻害する薬物の開発は、Ｂ細胞関連の血液癌（例えば、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma、ＮＨＬ）及びＢ細胞慢性リンパ球性白血病（B cell chronic lymphocytic leukemia、Ｂ−ＣＬＬ））、並びに自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、疱瘡、ＩＢＤ、狼瘡、及び喘息）の両方の治療において治療的重要性
を有し得る。
【００１２】
自己免疫疾患の治療のために現在開発中の化合物（Ｉ）は、２０１３年９月６日出願のＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５８６１４号の実施例３１に開示されている。
【００１３】
２０１５年１２月２３日出願のＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０００３０３号は、化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩の部位特異的投与について言及している。
【００１４】
２０１５年１２月２３日出願のＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０００５１５号は、可逆的及び不可逆的共有結合キナーゼ阻害剤を小腸に、特に小腸の回腸及び空腸に送達する製剤について言及している。
【発明の概要】
【００１５】
本開示は、以下を含む放出調節固体経口剤形を提供する。
（ａ）化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物。
（ｂ）コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層、並びに
（ｃ）サブコーティング層及びコア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリル／メタクリル／エタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも１つのポリマー、セルロース誘導体、並びにポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層。
【００１６】
本開示はまた、ＢＴＫにより媒介される疾患の治療を必要とする対象において、それを行う方法を提供し、そのような治療を必要とする対象に、本開示の放出調節固体経口剤形を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】コア組成物、サブコーティング層、及び腸溶性コーティング層を含む、本開示の放出調節固体経口剤形の概略である。
【図２】化合物（Ｉ）の放出調節組成物／製剤の性能を最適化するための「設計空間」概念を示す。この「設計空間」は３次元であり、異なる用量、薬物放出調節剤のパーセンテージ、及び薬物放出の領域を制御し、したがって薬物放出時間を遅延させるポリマーコートのパーセンテージを有する。  「設計空間」の８つの角部を示す。  角部１−３０ｍｇ、速放性コア、高速コート、  角部２−３０ｍｇ、徐放性コア、高速コート、  角部３−３０ｍｇ、徐放性コア、低速コート、  角部４−３０ｍｇ、速放性コア、低速コート、  角部５−１００ｍｇ、速放性コア、低速コート、  角部６−１００ｍｇ、速放性コア、高速コート、  角部７−１００ｍｇ、徐放性コア、高速コート、  角部８−１００ｍｇ、徐放性コア、低速コート、
【図３】ｐＨ６の溶解媒体中の「設計空間」の８つの角部全ての溶解プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義：
別途記載のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本出願で使用される全ての未定義の技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解される意味を有する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ａ」又は「ａｎ」は、その実態の１つ以上を指す。例えば、化合物は、別途記載のない限り、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。そのようなものとして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で交換可能に使用され得る。
【００２０】
「約」という用語は、本明細書において、およそ、ほぼその領域内、又はその領域あたりを意味するように使用される。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、記載される数値の上及び下に境界を拡大することによってその範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、記載される値の上及び下に５％の分散で数値を修正するために使用される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、化合物（Ｉ）は、（Ｒ）−２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エネニトリル、（Ｓ）−２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エネニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、若しくは（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物、又は以下の構造を有する２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エネニトリルの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の混合物、
【化１】
2019519581.tif 000003
式中＊Ｃは、立体化学中心である、
又はその薬学的に許容される塩を意味する。
【００２２】
化合物（Ｉ）が、（Ｒ）−２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エネニトリルとして示される場合、対応する（Ｓ）鏡像異性体を不純物として約１重量％未満で含有し得ることは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物（Ｉ）が、２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エネニトリルとして示される場合、混合物中の（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体の量は、約１重量％超であることを意味する。同様の解析は、化合物（Ｉ）が（Ｅ）異性体、（Ｚ）異
性体、又は（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物として示される場合に適用される。化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩はまた、本明細書において、「薬物」、「活性剤」、又は「治療的活性剤」若しくは「ＡＰＩ」を指す場合がある。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」は、家庭用動物（イヌ、ネコ、及びウマなど）並びにヒトを意味する。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００２４】
本明細書で使用される場合「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、その塩が作製される化合物（以下、「親化合物」と称される場合がある）の所望の薬理学的活性を有する酸付加塩を意味する。そのような塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸で形成された塩、又は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸等の有機酸で形成された塩が挙げられる。
【００２５】
「薬学的に許容される担体又は賦形剤」は、薬学的組成物の調製に有用な担体又は賦形剤を意味し、一般に安全であり、生物学的にもその他の点でも望ましくなく、哺乳動物の薬学的使用に許容される担体又は賦形剤を含む。
【００２６】
本明細書で使用される場合、医薬品に適用される「放出調節」は、薬物物質の放出のタイミング及び／又は速度を変化させる薬物物質を指す。放出調節剤形は、薬物放出特性である時間経過及び／又は位置が、治療目的又は便宜的目的を達成するように選択され、溶液、軟膏、又は即時溶解剤形などの従来の剤形によって提供されない製剤である。いくつかの種類の放出調節経口医薬品が認識される。非限定的な例としては、以下が挙げられる。
１．延長放出医薬品。即時放出（従来）剤形として提示される薬物と比較して、投与頻度の少なくとも約２倍の低減を可能にする剤形。延長放出剤形の例としては、制御放出、持続放出、及び長時間作用性医薬品が挙げられる。
２．遅延放出医薬品。投与直後以外の時点で薬物の１つ又は複数の離散部分を放出する剤形。初期部分は、投与直後に放出され得る。腸溶性コーティングされた剤形は、共通の遅延放出製品（例えば、腸溶性コーティングされたアスプリリン及び他のＮＳＡＩＤ製品）である。
３．標的放出医薬品。意図される生理学的作用部位又はその付近で薬物を放出する剤形。標的放出剤形は、即時又は延長放出特性のいずれかを有してもよい。
４．口腔内崩壊錠（Orally disintegrating tablet、ＯＤＴ）。ＯＤＴは、経口投与後に唾液中で速やかに崩壊するように開発された。ＯＤＴは、水を添加することなく使用することができる。この薬物は、唾液中に分散され、少量の水又は水無しで嚥下される。
【００２７】
疾患を「治療すること」又は疾患の「治療」は、以下を含む。
（１）疾患を阻害すること、すなわち疾患若しくはその臨床症状の発達を停止若しくは低減すること、又は
（２）疾患を緩和すること、すなわち疾患若しくはその臨床症状の回帰を引き起こすこと。
【００２８】
「治療上有効な量」は、疾患を治療するための治療を必要とするか、又は必要であると認識される哺乳動物に投与したとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分な化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」とは、化合物（Ｉ）（又はその塩）などの化合物（又はその塩）を指し、当該化合物（又はその塩）の少なくとも約７０重量％が、所与の固体形状として存在する。例えば、「実質的に純粋な非晶質形態の化合物（Ｉ）（又はその塩）の非晶質形態の塩」という語句は、化合物（Ｉ）（又はその塩）の固体形態を指し、化合物（Ｉ）（又はその塩）の約７０重量％超が非晶質形態であり、残りが結晶形態で存在する。一実施形態では、そのような組成物は、化合物（Ｉ）（又はその塩）の少なくとも約８０重量％を非晶質形態で含有する。別の実施形態では、化合物（Ｉ）（又はその塩）の少なくとも約８５重量％は、非晶質形態である。更に別の実施形態では、化合物（Ｉ）（又はその塩）の少なくとも約９０重量％は、非晶質形態である。更に別の実施形態では、化合物（Ｉ）（又はその塩）の少なくとも約９５重量％は、非晶質形態である。更に別の実施形態では、化合物（Ｉ）（又はその塩）の少なくとも約９７重量％又は少なくとも約９８重量％は、非晶質形態である。更に別の実施形態では、化合物（Ｉ）（又はその塩）の少なくとも約９９重量％は、非晶質形態である。固体混合物中の結晶形態及び／又は非晶質形態の相対量は、当該技術分野で周知の方法によって決定され得る。例えば、Ｘ線回折は、固体混合物中の結晶性及び／又は非晶質形態の相対量を定量的に決定するための便利かつ実用的な手段を提供する。混合物中の所与の化合物の回折ピークの強度は、混合物中の対応する粉末の画分に比例するため、Ｘ線回折は定量的な用途に適合可能である。化合物（Ｉ）の全ての塩は非晶質であるが、化合物（Ｉ）（又はその塩）のいずれかの結晶形が混合物中に存在する場合、未知の組成物中の結晶性化合物（Ｉ）（又はその塩）の組成％を決定することができる。好ましくは、化合物（Ｉ）（又はその塩）の固形粉末上で測定を行う。未知の組成物のＸ線粉末回折パターンは、存在する場合、特定の結晶形態の比率％を同定するための化合物（Ｉ）（又はその塩）の、純粋な結晶形態を含有する既知の定量標準と比較してもよい。非晶質形態が、組成物の主要画分である場合、その量を、解析の固体対象の総重量と更に比較してもよい。これは、未知の固体粉末組成物の回折パターンからのピークの相対的強度を、純粋な既知の試料のＸ線回折パターンから誘導された較正曲線と比較することによって行う。化合物（Ｉ）（又はその塩）の結晶形態の純粋な試料からの最も強いピークに対するＸ線粉末回折パターンに基づいて、曲線を較正することができる。較正曲線は、当業者に知られている方法で作成されてもよい。例えば、異なる量の、化合物（Ｉ）（又はその塩）の結晶形態の５つ以上の人工混合物を調製してもよい。非限定例では、そのような混合物は、各結晶形態について約２％、約５％、約７％、約８％、及び約１０％の化合物（Ｉ）（又はその塩）を含有することができる。次いで、標準Ｘ線回折技術を使用して、各人工混合物についてのＸ線回折パターン得る。ピーク位置のわずかなばらつきは、存在する場合、測定されるピークの位置を調整することによって説明することができる。次いで、人工混合物の各々に対する選択された特徴ピーク（複数可）の強度を、結晶形態の既知の重量パーセントに対してプロットする。結果として得られるプロットは、未知の試料中の結晶性形態の化合物（Ｉ）（又はその塩）の量の決定を可能にする較正曲線である。化合物（Ｉ）（又はその塩）の結晶形態及び非晶質形態の未知の混合物について、較正混合物中のこのピークの強度に対する混合物中の選択された特性ピーク（複数可）の強度を用いて、組成物中の所与の結晶形態のパーセンテージを決定することができ、残りは非晶質材料であると決定される。全体結晶化度は、以下のように決定することができる。
結晶化度％＝（Ｃ／Ａ＋Ｃ−Ｂ）×１００
式中、Ｃは結晶ピーク下面積であり、Ａは非晶質ハロ下面積であり、Ｂは空気散乱、蛍光等に起因するバックグラウンドノイズである。
【００３０】
「非晶質形態」は、区別可能な結晶格子を有しない固体を意味し、分子の分子配列は、結晶に特徴的な長距離規則度を欠く。特に、非晶質は、鋭いブラッグ回折ピークを示さない材料を示す。
【００３１】
「セルロース誘導体」又は「多糖誘導体」という用語は、セルロースポリマー又は多糖類を指し、糖類繰り返し単位上のヒドロキシルの少なくとも一部が反応して、エーテル又はエステル結合を形成する。例としては、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びカルボキシアルキルセルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース又はＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本開示の目的のための「親水性」という用語は、水に対して親和性を有する材料に関する。
【００３３】
本開示の目的のための「水溶性」という用語は、約１〜約８のｐＨで水性媒体中に必要な程度まで溶解し、特に限定されない材料に関する。
【００３４】
本開示の目的のための「水膨潤性」という用語は、水中に比較的不溶性であるが、水を吸収することができる材料に関する。
【００３５】
実施形態：
限定されないが、本開示のいくつかの特定の実施形態には以下が含まれる。
【００３６】
実施形態１：放出調節固体経口剤形であって、
（ａ）上記で定義された化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物、
（ｂ）コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層、並びに
（ｃ）サブコーティング層及びコア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリル／メタクリル／エタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも１つのポリマー、セルロース誘導体、及びポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層を含む、放出調節固体経口剤形。
【００３７】
実施形態２：セルロース誘導体が、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethyl cellulose phthalate、ＨＰＭＣＰ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethyl cellulose succinate、ＨＰＭＣＳ）、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate、ＨＰＭＣＡＳ）から選択される、実施形態１に記載の放出調節固体経口剤形。
【００３８】
実施形態３：サブコーティング層（ｂ）が、ポリビニルアルコールを含み、腸溶性コーティング層（ｃ）が、ポリ（メタクリル酸コエチルアクリレート）コポリマーを含む、実施形態Ｉ又は２に記載の放出調節固体経口剤形。
【００３９】
実施形態４：ポリビニルアルコールが、着色ポリビニルアルコールである、実施形態３に記載の放出調節固体経口剤形。
【００４０】
一実施形態では、着色ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol、ＰＶＡ）は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩである。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩは、生産性の高い、水溶性の、ｐＨ非依存型完全乾燥粉末フィルムコーティング系を含有するポリマー、可塑剤、及び顔料であり、高速の活発な放出のための即時崩壊を可能にする。
【００４１】
一実施形態では、本開示の腸溶性コーティング層中に含まれるポリ（メタクリル酸コエ
チルアクリレート）は、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５である。このポリマーは、３０％水性分散液の形態で入手可能なポリ（メタクリル酸コエチルアクリレート１：１コポリマーである。およそ３２０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量及び約３１５ｍｇ  ＫＯＨ／ｇポリマーの酸価を有する。
【００４２】
別の実施形態では、本開示の腸溶性コーティング層中に含まれるポリ（メタクリル酸コエチルアクリレート）は、同様にＥｖｏｎｉｋから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００−５５である。また、固体（白色粉末）の形態であり、およそ３２０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量及び約３１５ｍｇ  ＫＯＨ／ｇポリマーの酸価を有する、ポリ（メタクリル酸コエチルアクリレート１：１コポリマーである。
【００４３】
実施形態５：固体経口剤形が、約１０重量％未満の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を、約２．０以下のｐＨで２時間未満後に放出し、少なくとも約８０重量％の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を、約６．０以下のｐＨで約１５分〜約２時間後に放出し、任意の非放出量の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩が、約６．０以上のｐＨで約７．５時間の終わりまでに放出される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００４４】
実施形態６：コア組成物が、化合物（Ｉ）を含む、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００４５】
実施形態７：化合物（Ｉ）が、２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エンニトリルの（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の混合物の（Ｅ）及び（Ｚ）混合物である、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００４６】
実施形態８：化合物（Ｉ）が、（Ｒ）−２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペント−２−エンニトリルの（Ｅ）及び（Ｚ）混合物である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００４７】
実施形態９：化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約８５重量％が、（Ｅ）異性体である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００４８】
実施形態１０：化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約９０重量％が、（Ｅ）異性体である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００４９】
実施形態１１：化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩が、実質的に純粋な非晶質形態である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００５０】
実施形態１２：コア組成物が、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００５１】
実施形態１３：コア組成物が、充填剤、薬物放出調節剤（「溶解調節剤」又は「溶解助
剤」とも呼ばれる）、崩壊剤、及び潤滑剤から選択される少なくとも１種の賦形剤を更に含む、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００５２】
実施形態１４：充填剤が、セルロース誘導体及び糖分子のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１３に記載の放出調節固体経口剤形。
【００５３】
実施形態１５：セルロース誘導体が、微結晶セルロースである、実施形態１４に記載の放出調節固体経口剤形。
【００５４】
実施形態１６：微結晶セルロースが、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１である、実施形態１５に記載の放出調節固体経口剤形。この材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ及びＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎなどの多数の供給元から入手可能である。この材料の粒径は、およそ５０マイクロメートルである。
【００５５】
実施形態１７：糖分子が、マンニトールである、実施形態１４〜１６のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００５６】
実施形態１８：マンニトールが、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ−Ｐｈａｒｍａなどの多数の供給元から「Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００ＳＤ」として入手可能であり、約１００マイクロメートルの平均粒径を有する噴霧乾燥マンニトールである、実施形態１７に記載の放出調節固体経口剤形。
【００５７】
実施形態１９：薬物放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである（「ヒプロメロース」としても知られる）、実施形態１３〜１８のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００５８】
実施形態２０：ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ
１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  ＣＲである、実施形態１９に記載の放出調節固体経口剤形。この材料は、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能である。文字「Ｋ」は、それがヒプロメロース製品であることを示す。化学製品名に続く「１００」という数字は、２０℃の水中２％濃度で測定して、約１００ミリパスカル秒（ｍＰａ．ｓ）である、その製品の粘度を識別する。「ＬＶ」は、特殊低粘度製品を指し、「ＣＲ」は、制御放出グレードを示す。
【００５９】
実施形態２１：崩壊剤が、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（クロスポビドン）の架橋ホモポリマーである、実施形態１３〜２０のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００６０】
実施形態２２：
クロスポビドンが、ＢＡＳＦのような供給元から入手可能なＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬである、実施形態２１に記載の放出調節固体経口剤形。
【００６１】
実施形態２３：潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、実施形態１３〜２２のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００６２】
実施形態２４：コア組成物の重量で、
約６〜約２０％の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩と、
約３４〜約７２％の微結晶セルロースと、
約５〜約２５％のマンニトールと、
約０〜約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
約０．５〜約１．５％の、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマーと、
約０．５〜約１．５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、を含む、実施形態１３〜２３のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００６３】
実施形態２５：コア組成物が、固体経口剤形の総重量（すなわち、コア組成物＋サブコーティング層＋腸溶性コーティングの重量）の約８３％〜約９１％の重量である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００６４】
実施形態２６：着色ポリビニルアルコールが、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００６５】
実施形態２７：サブコーティング層が、固体経口剤形（すなわち、コア組成物＋サブコーティング層＋腸溶性コーティングの重量）の約２重量％〜約４重量％の重量である、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００６６】
実施形態２８：腸溶性コーティング層のポリ（メタクリル酸コエチルアクリレート）コポリマーが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５である、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００６７】
実施形態２９：腸溶性コーティング層が、可溶化剤及び可塑剤／粘着防止剤を更に含む、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００６８】
実施形態３０：可溶化剤が、オレイン酸のポリエトキシル化ソルビタンエステルである、実施形態２９に記載の放出調節固体経口剤形。
【００６９】
実施形態３１：可溶化剤が、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈのような供給元から入手可能なポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）である、実施形態２９又は３０に記載の放出調節固体経口剤形。ポリソルベート８０は、ポリエトキシル化ソルビタン及びオレイン酸から誘導される。この化合物中の親水基は、ポリオキシエチレン基としても知られているポリエーテルであり、エチレンオキシドのポリマーである。ポリソルベートの命名において、ポリソルベートに続く数値指定は、親油性基、この場合はオレイン酸を指す。ポリソルベート８０の全化学名は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び（ｘ）−ソルビタンモノ−９−オクタデセノエートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）である。
【００７０】
実施形態３２：可塑剤／粘着防止剤が、Ｅｍｅｒｓｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ及びＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓのような供給元から入手可能なＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０である、実施形態２９に記載の放出調節固体経口剤形。ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０は、堅牢な噴霧懸濁剤の調製を容易にする粘着防止剤の２０％エマルジョンである。
【００７１】
実施形態３３：腸溶性コーティング層が、固体経口剤形の総重量（すなわち、コア組成物＋サブコーティング層＋腸溶性コーティングの重量）の約６％〜約２０％の重量である、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００７２】
実施形態３４：腸溶性コーティング層が、固体経口剤形の総重量（すなわち、コア組成物＋サブコーティング層＋腸溶性コーティングの重量）で、
約５〜約１６％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００−５５と、
約１〜約３％のＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０と、
約０．３〜約０．８％のポリソルベート８０と、を含む、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００７３】
実施形態３５：コア組成物が、固体経口剤形の総重量（すなわち、コア組成物＋サブコーティング層＋腸溶性コーティングの重量）の約８０％〜約９１％の重量である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００７４】
実施形態３６：サブコーティング層が、固体経口剤形の総重量（すなわち、コア組成物＋サブコーティング層＋腸溶性コーティングの重量）の約２％〜約４％の重量である、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形。
【００７５】
実施形態３７：ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、治療上有効な量の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形で、そのようなＢＴＫ阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【００７６】
実施形態３８：ＢＴＫにより媒介される疾患の治療を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、治療上有効な量の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の放出調節固体経口剤形で、そのような疾患治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【００７７】
実施形態３９：疾患が、自己免疫疾患、癌、又は炎症性疾患である、実施形態３８に記載の方法。
【００７８】
実施形態４０：疾患が、急性壊死性出血性白質脳炎、急性散在性脳脊髄炎、自己免疫性内耳疾患（autoimmune inner ear disease、ＡＩＥＤ）、自己免疫網膜症、軸索性及びニューロン性ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy、ＣＩＤＰ）、脱髄性ニューロパチー、デビック病（視神経脊髄炎）、実験的アレルギー脳脊髄炎、巨細胞動脈炎（側頭動脈炎）、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、慢性メニエール病、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、傍腫瘍性小脳変性症、抹消ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、下肢静止不能症候群、全身硬直症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、横断性脊髄炎、多発性硬化症、自律神経障害、加齢黄斑変性（ウェット型及びドライ型）、角膜移植、脳炎、髄膜炎、血管炎、又は全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus、ＳＬＥ）である、実施形態３８又は３９に記載の方法。
【００７９】
実施例４１：疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、狼瘡、ぶどう膜炎、重症筋無力症、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、シェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ疾患、乾癬、天疱瘡、蕁麻疹、又は喘息である、実施形態３８又は３９に記載の方法。
【００８０】
実施形態４２：疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、多発性骨髄腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である、実施形態３８又は３９に記載の方法。
【００８１】
実施形態４３：本開示の放出調節固体経口剤形によって治療され得る疾患としては、急性壊死出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎、アディソン病、無γグロブリン血症、円形脱毛症、全身性脱毛症、アミロイドーシス、剛直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（antiphospholipid syndrome、ＡＰＳ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、関節炎、自己免疫血管浮腫、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（autoimmune thrombocytopenic purpura、ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性溶血性貧血、軸索性及びニューロン性ニューロパチー、バロ病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy、ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis、ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、小児脂肪便症、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、クローン病、脱髄性ニューロパチー、ヘルペス状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、糖尿病、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、ドライアイ、自律神経失調症、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、必須混合低温型グロブリン血症、エバンズ症候群、実験的アレルギー脳脊髄炎、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis、ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘーノホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低γグロブリン血症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura、ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパチー、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、若年性関節症、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性皮膚筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（linear IgA disease、ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ループス腎炎を含む狼瘡、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（mixed connective tissue disease、ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、粘膜類天疱瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、睡眠発作、神経性筋強直症、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎、骨関節炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘ��グロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria、ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、天疱瘡尋常性などの天疱瘡、落葉性天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性関節炎、純赤血球無形成症、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫、全身硬直症候群、スチル病、亜急性細菌性心内膜炎（subacute bacterial endocarditis、ＳＢＥ）、スザック症候群、交換性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（thrombocytopenic purpura、ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型自己免疫性多腺性症候群、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（undifferentiat
ed connective tissue disease、ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚病、白斑、外陰部痛、及び狼瘡が挙げられる。
【００８２】
追加の疾患としては、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、ループス腎炎を含む狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、多発血管炎性肉芽腫症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、ドライアイ（シェーグレンドライアイ及び非シェーグレンドライアイを含む）、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アディソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、自己免疫性溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、尋常性天疱瘡及び／又は落葉状天疱瘡などの天疱瘡、水疱性類天疱瘡、加齢性黄斑変性（滲出型及び非新生血管型）、糖尿病性黄斑浮腫、角膜移植、腹部大動脈瘤、粘膜類天疱瘡、及び外陰部痛が挙げられる。
【００８３】
別の実施形態では、自己免疫疾患は、狼瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、シェーグレン症候群、ドライアイ、多発性硬化症、ウェグナー肉芽腫症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、又は慢性関節リウマチである。
【００８４】
別の実施形態では、疾患は、異種免疫病態又は疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎である。別の実施形態では、疾患は、アトピー性皮膚炎である。
【００８５】
更に別の実施形態では、疾患は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、目瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、咽頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、又は外陰部炎である。この態様の別の実施形態では、哺乳動物は、例として、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、尋常性天疱瘡及び／又は落葉状天疱瘡などの天疱瘡、水疱性類天疱瘡、酒さ、及び皮膚、関節、又は他の組織若しくは臓器における瘢痕性乾癬性病変を含む、炎症性皮膚疾患に罹患している。別の実施形態では、炎症性疾患は、喘息又は皮膚炎である。
【００８６】
更に別の実施形態では、疾患は、急性炎症性及び／又は自己免疫疾患を含む、炎症性及び／又は自己免疫疾患であり、第１若しくは第２選択療法又は第１若しくは第２選択維持療法としてコルチコステロイド療法が使用される。一実施形態では、本開示の固体経口剤形は、以下の治療のために使用される。
【００８７】
内分泌障害：一次又は二次副腎皮質不足（ヒドロコルチゾン又はコルチゾンが第一選択である。合成類似体は、該当する場合、ミネラルコルチコイドと併せて使用してもよい。幼児において、ミネラルコルチコイド補充は特に重要である）、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症。
【００８８】
リウマチ障害：乾癬性関節炎、若年性関節リウマチを含む関節リウマチ（選択される症
例は、低用量維持療法を必要とし得る）、強直性脊椎炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、痛風、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎の滑膜炎、外上顆炎における短期投与のための（患者が急性エピソード又は悪化を乗り切るための）補助的療法として。
【００８９】
コラーゲン疾患：全身性紅斑性狼瘡、全身性皮膚筋炎（多発性筋炎）、及び急性リウマチ性心炎の選択された症例の悪化中又は維持療法として。
【００９０】
皮膚病：天疱瘡、ヘルペス状水疱性皮膚炎、重症多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）、剥離性皮膚炎、菌状息肉腫、重度の乾癬、重度の脂漏性皮膚炎。
【００９１】
アレルギー状態：従来の治療の適切な試行に難治性の重度又は無能化アレルギー性病態の制御：季節性又は通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清酔い、薬剤過敏症反応。
【００９２】
眼疾患：アレルギー性角膜限界潰瘍、眼部帯状疱疹、前セグメント炎症、拡散性後部ブドウ膜炎及び脈絡膜炎、交換性眼炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、網脈絡膜炎、視神経炎、虹彩炎及び虹彩毛様体炎などの、眼及びその付属器に関与する重度の急性及び慢性アレルギー及び炎症プロセス。
【００９３】
呼吸器疾患：症候性サルコイドーシス、他の手段によって管理可能でないレフラー症候群、ベリリウム症、適切な抗結核化学療法と併用したときの吸引性肺炎、充実性又は播種性肺結核。
【００９４】
血液学的障害：成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における二次血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）、先天性（赤血球）再生不良性貧血。
【００９５】
新生物性疾患：成人における白血病及びリンパ腫、小児期の急性白血病の緩和管理のため。
【００９６】
浮腫性状態：尿毒症を伴わない特発性型のネフローゼ症候群、又は紅斑性狼瘡に起因するものにおける利尿又はタンパク尿症の緩解を誘導するため。
【００９７】
胃腸疾患：潰瘍性大腸炎、患者が限局性腸炎における疾患の臨界期間を乗り切るため。
【００９８】
種々雑多：適切な抗結核化学療法と併用したときのくも膜下ブロック又は切迫したブロックを伴う結核性髄膜炎、神経学的又は心筋の関与を伴う旋毛虫病。
【００９９】
本開示の固体経口剤形は、コルチコステロイド、非コルチコステロイド、免疫抑制剤、及び／又は抗炎症剤と任意に組み合わせて、上に列挙した疾患の治療に使用することができる。一実施形態では、免疫抑制剤は、インターフェロンα、インターフェロンγ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（例えばリツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、若しくはベルツズマブ、又はそれらのバイオ後発バージョン）、抗ＴＮＦα剤（例えばエンタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリルマブ、アダリムマブ、若しくはセルトリズマブペゴール、又はそれらのバイオ後発バージョン）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ６剤（例えばトシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシリルマブ、又はシルツキシマブ）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（例えばセクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、又はイキセキズマブ）、リガ
ンド又はその受容体に対する抗ＩＬ１剤（例えばリロナセプト、カナキヌマブ、又はアナキンラを伴う）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ２剤（バシリキシマブ又はダクリズマブ）、アレファセプトなどの抗ＣＤ２剤、ムロモナブ−ｃｄ３などの抗ＣＤ３剤、アバタセプト又はベラタセプトなどの抗ＣＤ８０／８６剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体剤、エクリズマブなどの抗Ｃ５剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンα４剤、ベドリズマブなどの抗α４β７剤、シロリムス又はエベロリムスなどの抗ｍＴＯＲ剤、タクロリムスなどの抗カルシノイリン剤、及び抗ＢＡＦＦ−／ＢｌｙＳ剤（例えばベリムマブ、ＶＡＹ７３６、又はブリシビモド）、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、又はベルツズマブ、又はそれらのバイオ後発バージョンである。
【０１００】
更に別の実施形態では、本開示の固体経口剤形によって処置される疾患は癌である。一実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、フィラデルフィア染色体陽性Ｂ−ＡＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。
【０１０１】
更に別の実施形態では、本開示の固体経口剤形によって治療される疾患は、血栓塞栓障害、例えば心筋感染症、血管形成術後の再狭窄、血管形成術後の再狭窄、大動脈バイパス後の再狭窄、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、又は深静脈血栓症である。
【０１０２】
対象が自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー性疾患に罹患しているか、又は罹患の危険性がある場合、本経口剤形の化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩は、以下の治療剤のうちの１種以上を任意の組み合わせで使用することができる。免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、若しくはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、βメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、若しくはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、若しくはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノシクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、若しくはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、β−アゴニスト、テオフィリン、又は抗コリン作用薬。
【０１０３】
対象が、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、血漿細胞骨髄腫）に罹患しているか又は罹患の危険性がある場合、１種以上の他の抗癌剤との任意の組み合わせで、本開示の固体経口剤形により治療することができる。いくつかの実施形態では、抗癌剤の１種以上は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、以下、ゴシフォール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸（all trans-retinoic acid、ＡＴＲ
Ａ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand、ＴＲＡＩＬ）、５−ａｚａ−２’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、微小管形成を増強及び安定化することによって作用する周知の抗癌薬であるＴａｘｏｌ（商標）（「パクリタキセル」とも称される）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）などのＴａｘｏｌ（商標）の類似体のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物はまた、安定化された微小管によりＧ２−Ｍ相中の細胞を捕捉する能力を有することが示されており、本明細書に記載される化合物と組み合わせて癌を治療するために有用であり得る。
【０１０４】
本開示の固形経口剤形と組み合わせて使用するための抗癌剤の更なる例としては、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
【０１０５】
本開示の固体経口剤形と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、以下が挙げられる。アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン（cirolemycin）、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン（fosquidone）、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモフォシン（ilmofosine）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎｌ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミト
カルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスパー（mitosper）、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル（sulofenur）、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシン塩酸塩。
【０１０６】
本開示の固体経口剤形と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、以下が挙げられる。２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニストアルトレタミン、アンバムスチン（ambamustine）、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側化形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子修飾物質、アポトーシス調節物質、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシン、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフラート（breflate）、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン（crambescijin）８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン（cypemycin）、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイ
シンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、ホルフェニメックス（forfenimex）、ホルメスタン、ホストリエシン（fostriecin）、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン（ilmofosine）、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活剤ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレイン、レバミゾール、リアロゾール、線状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキシリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モイグラモスチン、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１系療法、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド類、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節剤、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリス���ン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口用サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫変調物質、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、マイクロ藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロナート、リゾキシン、リボザイム、Ｒ．ｓｕｂ．１１レチナ
ミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、Ｂ１ルビギノン、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣体、セムスチン、老化由来１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、単鎖抗原結合性タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプテートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管活性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン類、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン摸倣物、サイマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチオプルプリンエチル錫、チラパザミン、チタノセン二塩酸塩、トプセンチン、トレミフェン、多能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来の増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ（zilascorb）、及びゾノスタチンスチマラマー。
【０１０７】
本開示の固体経口剤形と組み合わせて用いることができる更に他の抗癌剤としては、アルキル化剤、抗代謝剤、天然産物、又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）、及びトリアゼン（例えば、デカルバジン等）が挙げられる。抗代謝剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、及びプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本開示の固形経口剤形との組み合わせで有用な天然産物の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、及び生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロンα）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本開示の固体経口剤形と組み合わせて用いることができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、及びトリアゼン（デカルバジン等）が挙げられるが、これらに限定されない。抗代謝剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、及びピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン）、及びプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本開示の固体経口剤形との組み合わせで有用なホルモン及びアンタゴニストの例としては、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒ
ドロキシステロンカプロエート、メゲストロールアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられるが、これらに限定されない。癌の治療又は予防のための本明細書に記載される方法及び組成物において使用することができる他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルジン）、及び副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
安定化した微小管に起因するＧ２−Ｍ相において細胞を停止させることによって作用し、本開示のＢＴＫ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤の例としては、以下の市販薬物及び開発中の薬物が挙げられるが、これらに限定されない。エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、ミボブリンイセチオネート（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトリチン（アルトリチンＡ及びアルトリチンＣなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デソキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデソキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ
ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣ１としても知られる）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド（Vitilevuamide）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ
Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知ら
れる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡｌ（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ
ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デサエチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビンなど）、カルバエオシド、カルバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても知られる、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
対象が、血栓塞栓障害（例えば、脳卒中）に罹患しているか又は罹患の危険性がある場合、１種以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組み合わせで、本開示の固体経口剤形により治療することができる。抗血栓塞栓剤の例としては、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノーゲン活性剤）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、及びＢＩＢＲ  １０４８のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本開示の固体経口剤形の追加の任意の成分
親水性材料：
好適な親水性材料は、水溶性又は水膨潤性材料を含む。そのような材料の例としては、塩、糖類、並びにヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びカルボキシアルキルセルロースエステルなどのポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース又はＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及び前述の材料のうちの１種以上を含む組み合わせが挙げられる。親水性
の性質であり、本開示において使用することができるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能な商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）で販売されているものなどの、異なる粘度グレードで販売されている。低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ−１５  ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０  ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  ＬＶ、及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｆ５０  ＬＶで入手可能なものが挙げられ、それらの２重量％水溶液は、それぞれ５ｃＰ、１５ｃＰ、５０ｃＰ、１００ｃＰ、及び５０ｃＰの粘度を有する。中粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍで入手可能なものが挙げられ、それらの２重量％水溶液は、４０００ｃＰの粘度を有する。高粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍで入手可能なものが挙げられ、それらの２重量％水溶液は、それぞれ１５，０００ｃＰ及び１００，０００ｃＰの粘度を有する。このヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、本開示の薬学的組成物中に約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在し得る。
【０１１４】
本開示において使用され得るヒドロキシプロピルセルロースポリマーとしてはまた、例えば、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ  Ｃｏ．から入手可能な商品名Ｋｌｕｃｅｌ（商標）で入手可能なポリマーが挙げられる。商品名Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＪＦ、及びＫｌｕｃｅｌ  ＧＦで入手可能なヒドロキシプロピルセルロースポリマー（それらの２重量％水溶液は、１０００ｃＰ未満の粘度を有する）は、低粘度の親水性ポリマーの例である。商品名Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＥで入手可能なヒドロキシプロピルセルロースポリマー（その２重量％水溶液は、４，０００〜６，５００ｃＰの範囲の粘度を有する）は、中粘度親水性ポリマーである。ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、及びＨＰＣ−Ｍとして販売される入手可能なヒドロキシプロピルセルロースポリマー（その２重量％水溶液は、それぞれ３〜６ｃＰ、６〜１０ｃＰ、及び１５０〜４００ｃＰの粘度を有する）は、低粘度親水性ポリマーの例であり、一方ＨＰＣ−Ｈは、１，０００〜４，０００ｃＰの粘度を有し、中粘度親水性ポリマーの例である。ヒドロキシプロピルセルロースポリマーは、約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在してもよい。
【０１１５】
放出調節剤形を作製するのに適した水膨潤性材料は、胃腸液などの水性流体に曝されたときに膨張することができる化合物である。１種以上の水膨潤性化合物は、コーティング中に存在してもよく、任意に１種以上の薬学的に許容される賦形剤であってもよい。
【０１１６】
水膨潤性物質として使用され得る好適な化合物としては、例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ｌ−ＨＰＣ、架橋ポリビニルピロリドン、例えば、ＰＶＰ−ＸＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（商標）ＣＬ及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）ＸＬ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）及びＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、デンプグリコール酸ナトリウム、例えば、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（商標）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、Ｎｙｍｃｅｌ（商標）ＺＳＢ１０、カルボキシメチルデンプンナトリウム、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、イオン交換樹脂、例えば、Ｄｏｗｅｘ（商標）又はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）製品、微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）製品、デンプン及びプレゼラチン化デンプン、例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００（商標）及びＳｅｐｉｓｔａｂ  ＳＴ２００（商標）、ホルマリン−カゼイン、例えば、Ｐｌａｓ−Ｖｉｔａ（商標）、並びに前述の水膨張性物質のうちの１種以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、親水性材料は、ポリアルキレンオキシド、多糖ガム、及び架橋ポリアクリル酸を含む。非置換エチレンオキシドの線形ポリマーなどの好適なポリアル
キレンオキシドとしては、約１００，０００〜約７，０００，０００Ｄａの分子量を有する、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（米国）からのＰｏｌｙｏｘ（商標）製品が挙げられる。他の有用なポリアルキレンオキシドポリマーは、プロピレンオキシド、又はエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの混合物から作製される。
【０１１８】
天然及び変性（半合成）の両方の多糖類ガムが使用され得る。非限定的な例は、デキストラン、キサンタンガム、ゲランガム、ウェランガム、及びラムザンガムである。
【０１１９】
使用され得る架橋ポリアクリル酸としては、アルキル置換セルロース及びポリアルキレンオキシドポリマーのための上記のものと同様の特性を有するものが挙げられる。有用な架橋ポリアクリル酸としては、（２５℃で１％水溶液について）約４，０００〜約４０，０００ｃＰの粘度を有するものが挙げられる。３つの特定の例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）グレード９７１Ｐ、９７４Ｐ、及び９３４Ｐである（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡ）により販売される）。更なる例は、ＷＡＴＥＲ  ＬＯＣＫ（商標）として知られるポリマーであり、これらはＧｒａｉｎ
Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，Ｉｏｗａ，ＵＳＡ）から入手可能なデンプン／アクリレート／アクリルアミドコポリマーである。
【０１２０】
これらのポリマーの親水性及び水膨潤性は、水の侵入により、経口投与後のサブコートの大きさを膨潤させる。サブコートからの活性剤の放出速度は、主に、水の阻害率と膨潤したポリマーから活性剤が溶解及び拡散する速度に依存し、これは順に、活性剤の可溶性及び溶解速度、活性剤の粒径、及び／又は剤形中の活性剤濃度に関連する。
【０１２１】
好適な「疎水性」材料は、水不溶性の中性又は合成のワックス、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、又はセトステアリルなどの脂肪アルコール、脂肪酸、及びそれらの誘導体であり、脂肪酸エステル、例えば例えばグリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、ステアリン、パルミチン、ラウリン、ミリスチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、綿実油、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリド）、水素化脂肪、炭化水素、通常ワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する材料、並びに前述の材料のうちの１つ以上を含む組み合わせなどが挙げられる。好適なワックスとしては、蜜蝋、Ｇｌｙｃｏｗａｘ（登録商標）（Ｎ，Ｎ’−ジステアロイルエチレンジアミン（Ｌｏｎｚａから））、ヒマシワックス、カルナウバワックス、及びワックス様物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書に記載される固体剤形は、腸溶性コーティングを、すなわち、本明細書に記載される薬学的組成物の経口剤形として含み、これは腸溶性コーティングを利用して、胃腸管の腸において化合物の放出をもたらす。「腸溶性コーティングされた」薬物又は錠剤は、胃内で無傷のままであるが、一旦腸（一実施形態では小腸）に到達すると薬物を溶解し、放出する物質で、すなわち「腸溶性コーティング」でコーティングされた薬物又は錠剤を指す。本明細書で使用される場合、「腸溶性コーティング」は、治療活性剤を剤形又は粒子のいずれかとして収容するポリマー材料又は材料などの材料である。典型的に、腸内での治療活性剤の遅延溶解を達成するように、治療活性剤が剤形から放出される前に、腸溶性コーティング材料の実質的な量又は全量が溶解される。腸溶性コーティングは、例えば、Ｌｏｙｄ，Ｖ．Ａｌｌｅｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｒｓｔ  Ｅｄ．，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５、及びＰ．Ｊ．Ｔａｒｃｈａ，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１において考察されている。腸溶性コーティングを薬学的組成物に適用するための方法は、当該技術分野において周知であり、例えば
、米国特許公開第２００６／００４５８２２号に開示される方法が挙げられる。
【０１２３】
剤形は、他の賦形剤（複数可）任意に混和された化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩（若しくはその任意の実施形態）の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含有する圧縮又は成形又は押出された錠剤であり得（腸溶性コーティングでコーティングされた又はコーティングされていない）、これら自体が腸溶性コーティングでコーティングされているか、あるいは化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩の少なくとも錠剤及び／又は顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、若しくは粒子がコーティングされていることを条件としてコーティングされていない。経口剤形はまた、任意に他の賦形剤（複数可）と混和された化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩（又はその任意の実施形態）のペレット、ビーズ、又は顆粒を含有するカプセルであってもよい。腸溶性コーティングとして本来使用されるコーティングのいくつかの例は、蜜蝋及びグリセリルモノステアレート、蜜蝋、シェラック及びセルロース、セチルアルコール、及びマスチックとシェラック、並びにシェラックとステアリン酸（米国特許第２，８０９，９１８号）、及びポリビニルアセテートとエチルセルロース（米国特許第３，８３５，２２１号）である。より最近では、使用される腸溶性コーティングは、ポリメタクリル酸エステル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ）の中性コポリマー（Ｆ．Ｗ．Ｇｏｏｄｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，ｐ．６４〜７１，Ａｐｒｉｌ，１９８４）、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ）、金属ステアレートを含有するポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｍｅｈｔａらの米国特許第４，７２８，５１２号及び同第４，７９４，００１号を参照）、セルロースアセテートサクシネート、及びヒプロメロースフタレートである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、イオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマー及びその相溶性混合物、並びにそれらの特性のいくつかには以下が含まれるが、それらに限定されない。
シェラック：精製ｌａｃとも呼ばれ、昆虫の樹脂性分泌物から得られる精製製品。このコーティングは、ｐＨ＞７の媒体中に溶解する。
アクリル系ポリマー：アクリル系ポリマーの性能（主に生物学的流体中のそれらの可溶性）は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。好適なアクリル系ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー、及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｓ、及びＲＳ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａによって製造され、Ｅｖｏｎｉｋ（登録商標）として知られる）は、有機溶媒、水性分散液、又は乾燥粉末中に溶解されるものとして入手可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管中に不溶性であるが、透過性であり、主に結腸標的のために使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは、胃内で不溶性であり、腸内で溶解する。
セルロース誘導体：好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。セルロースアセテートフタレート（Cellulose acetate phthalate、ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水系システムであり、＜１μｍの粒子を有する噴霧乾燥ＣＡＰ疑似ラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分としては、プロロニック、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを挙げることができる。他の好適なセルロース誘導体としては、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ，Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＳ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、例えばＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））が挙げられる。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、及びＨＰ−５５ＦグレードなどのＨＰＭＣＰが好
適である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの好適なグレードとしては、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、より高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として、又は水性分散液については微細粉末として提供される。
ポリ酢酸ビニルフタレート（Poly Vinyl Acetate Phthalate、ＰＶＡＰ）：ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性がはるかに低い。上記ポリマー及びそれらのｐＨ依存的可溶性に関する詳細な説明は、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ  Ｋａｒｌ  Ｔｈｏｍａ及びＫａｒｏｌｉｎｅ  Ｂｅｃｈｔｏｌｄによる「Ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｅｄ  ｈａｒｄ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ」という表題の論文に見出すことができる（ｈｔｔｐ：／／ｐｏｐ．ｗｗｗ．ｃａｐｓｕｇｅｌ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／ｌｉｂｒａｒｙ／ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ−ｈａｒｄ−ｇｅｌａｔｉｎ−ｃａｐｓｕｌｅｓ．ｐｄｆ）。
【０１２５】
一実施形態では、腸溶性コーティングは、アクリル酸、メタクリル酸又はエタクリル酸ポリマー又はコポリマー、セルロースアセテート（及びそのコハク酸及びフタル酸誘導体）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、アクリル系樹脂、又はシェラックから作製される。別の実施形態では、ポリマーは、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ、ｐＨ６より上で溶解する）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ、ｐＨ５で崩壊する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、グレードＨＰ５０はｐＨ５で崩壊し、ＨＰ５０は５．５で崩壊する）、メチルアクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００及びＬ１２．５は、約６〜約７の間で崩壊し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−３０及びＬ１００−５５は、５．５超のｐＨで崩壊し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｓ１２．５、及びＦＳ３０Ｄは７超のｐＨで崩壊する）。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、腸溶性コーティングは、可塑剤、及び恐らくは、当該技術分野において周知の着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有することができ、通常は含有する。好適な可塑剤としては、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタレート、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びジブチルフタレートが挙げられる。特に、イオン性カルボン酸アクリル系ポリマーは、通常、約１０重量％〜約２５重量％の可塑剤、特にジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンを含有する。
【０１２７】
流体床若しくはウースターコーター、又はスプレー若しくはパンコーティングなどの従来のコーティング技術を用いてコーティングを適用する。コーティング厚さは、腸管内の所望の送達部位に到達するまで、経口剤形が無傷のまま残ることを確実にするのに十分でなければならない。各腸溶性コーティングについて、可塑剤の量及び当該ポリマー（複数可）の適用量は、機械特性、すなわち、例えばビッカース硬度として例示される腸溶性コーティング層（複数可）の可撓性及び硬度が、錠剤が所望される場合、腸溶性コーティング層（複数可）で被覆されるペレットの酸耐性が、ペレットを錠剤に圧縮する間に著しく減少しないように調整されるよう最適化される。可塑剤の量は、通常、腸溶性被覆層ポリマー（複数可）の約５重量％より上である。一実施形態では、可塑剤の量は、腸溶性コーティング層ポリマー（複数可）の約１５重量％〜５０重量％である。他の実施形態では、可塑剤の量は、腸溶性コーティング層ポリマー（複数可）の約２０重量％〜約５０重量％である。適用される腸溶性コーティングの最大厚さは、通常、加工条件及び所望の溶解プ
ロファイルによって限定されるだけである。
【０１２８】
着色剤、界面活性剤、抗接着剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナバワックス又はＰＥＧ）及び他の添加剤を、可塑剤の他にコーティングに添加して、コーティング材料を可溶化又は分散し、コーティング性能及びコーティング製品を向上させることができる。腸溶性コーティングの溶解を加速させるために、半分の厚さの腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５）のダブルコートを適用してもよく、内部腸溶性コーティングは、約１０％のクエン酸の存在下で約ｐＨ６．０までの緩衝液、続いて標準Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５の最終層を有し得る。典型的な腸溶性コートの厚さの各半分である腸溶性コーティングの２つの層を適用することにより、Ｌｉｕ及びＢａｓｉｔは、単一層として適用され、非緩衝化される同様のコーティング系と比較して、腸溶性コーティングの溶解を加速させることができた（Ｌｉｕ，Ｆ．ａｎｄ  Ｂａｓｉｔ，Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ．１４７（２０１０）２４２〜２４５）。腸溶性コーティングの無損傷は、例えば、マイクロペレット内の薬物の分解により測定され得る。腸溶性コーティングされた剤形又はペレットを、米国特許に記載されるように、最初に胃液中で、別個に腸液中での溶解試験において試験して、その機能を決定することができる。分散剤、着色剤、着色ポリマー（例えば、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤、及び発泡防止剤などの添加剤が、腸溶性コーティング層（複数可）に含まれていてもよい。他の化合物を添加して、膜の厚さを増加させ、酸性胃液の酸感受性物質への拡散を減少させることができる。
【０１２９】
本明細書に開示される製剤は、別途示されない限り、１種以上の薬学的に許容される賦形剤（複数可）、例えば結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、接着防止剤、滑剤、親水性若しくは疎水性ポリマー、遅延剤、安定化剤若しくは安定剤、崩壊剤若しくは超崩壊剤、分散剤、抗酸化剤、発泡防止剤、充填剤、香味剤、着色剤、潤滑剤、吸着剤、保存剤、可塑剤、若しくは甘味剤、あるいは薬物分子（若しくは本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容される塩の、薬学的に使用され得る調製物への処理を容易にするそれらの混合物を含有する。薬学的に許容される賦形剤は、コーティング及び／又はコア内に存在し得る。周知の技術及び賦形剤のいずれかを、適宜、当該技術分野において理解されるように使用することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｒｓｔ  Ｅｄ．，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｂ．Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌ．１〜２  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  １９９０、及びＲ．Ｉ．Ｍａｈａｔｏ，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄ．（Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，２０１２）を参照されたい。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、製剤は、１種以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びにクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム等の緩衝剤を含み得る。そのような酸、塩基、及び緩衝剤は、組成物のｐＨを許容範囲内に維持するのに必要な量で含まれる。
【０１３１】
一部の実施形態では、製剤はまた、１種以上の塩を、組成物の重量オスモル濃度を許容範囲内に維持するのに必要な量で含んでいてもよい。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムカチオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、又は硫酸塩アニオンを有するものを
含む。適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、処理中に発泡を低減するために１種以上の消泡剤を含むことができ、これが水性分散液の凝集、完成フィルム中の気泡をもたらし得るか、又は一般に処理を損ない得る。例示的な消泡剤としては、シリコンエマルジョン及びセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、非チオール抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びトコフェロールなどの１種以上の抗酸化剤を含んでもよい。特定の実施形態では、抗酸化剤は、必要に応じて化学的安定性を高める。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、微生物活性を阻害するために１種以上の保存剤を含んでもよい。好適な保存剤としては、メフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化された二酸化塩素、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、１種以上の結合剤を含んでもよい。結合剤は、粘着性を付与し、例えばアルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ）；微結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニル−ピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；α化デンプン；トラガカント、デキストリン、マルトデキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、及びラクトースなどの糖；アカシア、トラガカント、サイリウムのガティガム粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラビノガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ワックス、アルギン酸ナトリウム等の天然又は合成ガムが挙げられる。
【０１３６】
一般に、粉末充填ゼラチンカプセル製剤には、約１０％〜約７０％の結合剤レベルが用いられる。錠剤製剤中の結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラの締固め、又はそれ自体が適度な結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用によって変化する。当該技術分野における熟練した調合師は、製剤のための結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤中約７０％までの結合剤使用レベルが一般的である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、分散剤及び／又は粘度調節剤を含むことができる。分散剤及び／又は粘度調節剤としては、液体媒体又は造粒法又はブレンド法を介して薬物の拡散及び均質性を制御する物質を含む。いくつかの実施形態では、これらの薬剤はまた、コーティング又は侵食マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、６０、又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、及び炭水化物系分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＲＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨ
ＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、トリエチルセルロース、ヒドロキシエチル−セルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ６８、Ｆ８８、及びＦ１０８、これらはエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）など；並びにポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ（登録商標）９０８としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０８、これはプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの、エチレンジアミンへの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマー（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、若しくは約３３５０〜約４０００、若しくは約７０００〜５４００の分子量を有し得る）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントガム及びアカシアガムなどのガム、グアーガム、キサンタンガム、糖類、セルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギネート、キトサン、及びそれらの組み合わせなどが挙げられる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、１種以上の「希釈剤」を含んでもよく、これらは送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供することができるため、それらを使用して、化合物を安定化することもできる。緩衝化溶液に溶解された塩（ｐＨの制御又は維持を提供することもできる）は、当該技術分野において希釈剤として利用され、リン酸緩衝生理食塩水が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態では、希釈剤は、組成物のバルクを増加させて、圧縮を促進するか、又はカプセル充填のための均質なブレンドのために十分なバルクを生成する。そのような化合物としては、例えば、乳糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶セルロース；二塩基性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム；リン酸カルシウム；無水ラクトース；噴霧乾燥ラクトース；α化デンプン；Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮性糖；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；スクロース系希釈剤；菓子製造人の糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物；デキストラン；加水分解した全粒穀物固形物；アミロース；粉末状セルロース；炭酸カルシウム；グリシン；カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール；ベントナイト等が挙げられる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、製剤は、表面活性剤又は界面活性剤を含有してもよく、それらは親水性／疎水性（水／油）界面に蓄積し、界面の表面張力を低下させることができる長鎖分子である。結果として、それらはエマルジョンを安定化することができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、界面活性剤のＴｗｅｅｎ（登録商標）（ポリオキシエチレンソルベート）ファミリー、界面活性剤のＳｐａｎ（登録商標）（ソルビタン長鎖カルボン酸エステル）ファミリー、界面活性剤のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（エチレン
若しくはプロピレンオオキシドブロックコポリマー）ファミリー、界面活性剤のＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、及びＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）（各ポリグリコール化グリセリド）ファミリー、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、若しくは他の長鎖カルボン酸のソルビタンエステル、ポロキサマー（ポリエチレン−ポリプロピレングリコールブロックコポリマー若しくはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、他のソルビタン若しくはスクロース長鎖カルボン酸エステル、モノ及びジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドのＰＥＧ誘導体、及びそれらの混合物、又は上記のうちの２つ以上の混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤相は、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標））とモノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ８０（登録商標））との混合物を含み得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、胃腸液と接触したときの剤形の溶解及び分散の両方を含む、１種以上の「崩壊剤」を含むことができる。「崩壊」又は「崩壊剤」は、物質の破壊又は崩壊を促進する。崩壊剤の例としては、テンプン、例えばトウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１などのα化デンプン又はＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）若しくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木材製品などのセルロース、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍｅ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、若しくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶなどの粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、アガー、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、浸食促進剤を含み得る。「浸食促進剤」は、胃腸液中の特定の材料の浸食を制御する材料を含む。浸食促進剤は、一般に当業者に知られている。例示的な浸食促進剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が挙げられる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、本明細書において充填剤とも呼ばれる１種以上の充填剤を含んでもよく、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、１種以上の香味剤及び／又は「甘味剤」、例えばアカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルターム、バナナ、ババロアクリームベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリームチョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿あめ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ
、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ジンジャー、グリシレチナート、グリシリザ（リコリス）シロップ、グレープ、グレープフルーツ、ハニー、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリリジナート、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオターム、オレンジ、ペア、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルターム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハニー−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物を含み得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、材料の付着又は摩擦を防止、低減、又は阻害する化合物である、１種以上の潤滑剤及び／又は滑剤を含んでもよい。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フメル酸ステアリルナトリウム、鉱物油などの炭化水素、若しくは水素化ダイズ油などの水素化植物油、高次脂肪酸とそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００）又はメトキシポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム若しくはナトリウム、コロイドシリカ（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が挙げられる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、１種以上の可溶化剤を含んでもよく、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、例えばＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド等の化合物を含む。一実施形態では、可溶化剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及び／又はＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、１種以上の懸濁剤を含んでもよく、ポリビニルピロリドンなどの化合物、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５，又はポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、若しくは約３３５０〜約４０００、若しくは約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガ
ム、グアーガムなどのガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、セルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等が挙げられる。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、製剤はまた、１種以上の界面活性剤を含んでもよく、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ  ６０又は８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、グリセリルモノステアレート、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が挙げられる。いくつかの他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、物理的安定性を向上させるため、又は他の目的のために含まれ得る。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、製剤はまた、１種以上の粘度増強剤を含んでもよく、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコールアルギネート、アカシア、キトサン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、製剤はまた、１種以上の湿潤剤を含んでもよく、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、ナトリウムオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩等の化合物が挙げられる。
【０１５０】
本明細書に記載される固体剤形で使用される賦形剤の間にかなりの重なりが存在することが理解されるべきである。したがって、上に列挙された添加剤は、単に例示的なものとしてとられるべきであり、本明細書に記載される固体剤形に含めることができる賦形剤の種類は限定されない。そのような賦形剤の種類及び量は、所望される特定の特性に従って当業者により容易に決定され得る。
【実施例】
【０１５１】
実施例１
放出調節医薬品の組成物の例
化合物（Ｉ）錠剤は、放出調節経口剤形である。本開示は、「設計空間」概念を用いて、錠剤医薬品の放出調節（modified release、ＭＲ）性能を最適化する。この「設計空間」は３次元であり、異なる用量、薬物放出調節剤のパーセンテージ、及び薬物放出の領域を制御し、したがって薬物放出時間を遅延させるポリマーコートのパーセンテージを有する。
【０１５２】
設計空間の制限は以下のとおりである。
１．可変用量は、３０ｍｇ（低用量、ＤＬ（Ｄ＝用量、Ｌ＝低））〜１００ｍｇ（高用量、ＤＨ（Ｈ＝高））の範囲である。
２．胃内容排出後０．５〜１．５時間の範囲で薬物放出を制御するための薬物放出調節
剤（溶解助剤）。薬物放出調節剤は、ヒプロメロースＫ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶであり、０％（ＤｉｓｓｏｍｏｄはＡＦである。Ｆ＝高速、薬物放出調節剤無し）〜３５％（ＤｉｓｓｏｍｏｄはＡｓである。Ｓ＝低速、３５％の薬物放出調節剤）の間で変化する。及び
３．胃内容排出後に薬物放出を制御するための７％（ＰＦ、Ｆ＝高速）〜１６％（Ｐｓ、Ｓ＝低速）の間の腸溶性ポリマーコート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５）のパーセンテージ。
【０１５３】
化合物（Ｉ）錠剤は、「設計空間」内から選択される単位用量として製造され得る。１００ｍｇより高い用量が必要とされる場合、複数の用量単位が投与され得る。
【０１５４】
設計空間を図２に示す。
【０１５５】
「設計空間」の極値についての組成物詳細に基づいて、表１及び２に示される化合物（Ｉ）薬物物質質量、ヒプロメロースＫ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５は変化し得る。「設計空間」内の任意の中間製剤を製造することができる。製剤の全ての他の成分は、一定のままであるか、又は錠剤の重量を維持する。
【表１】
2019519581.tif 000004
角部１−製剤１、低用量、速放性コア、高速コート
角部２−製剤２、低用量、徐放性コア、高速コート
角部３−製剤３、低用量、除放性コア、低速コート
角部４−製剤４、低用量、速放性コア、低速コート
【表２】
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角部５−製剤５、高用量、速放性コア、低速コート
角部６−製剤６、高用量、速放性コア、高速コート
角部７−製剤７、高用量、徐放性コア、高速コート
角部８−製剤８、高用量、徐放性コア、低速コート
【０１５６】
実施例２
薬物溶解及びｐＨ変更のための一般手順：錠剤を酸培地（ｐＨ２）中に置き、そこに２時間保持する。その後、リン酸緩衝液を添加し、ｐＨを６．０に変更する。このｐＨで錠剤コーティングを溶解する。錠剤が分解され、薬物が放出される。ｐＨ変更前に、すなわち酸培地中で、薬物の約１０％未満が放出される。溶解プロファイルは、ＨＰＬＣを使用して得られる。
【０１５７】
実施例３
角部１製剤（３０ｍｇ、低用量錠剤、速放性コア、高速コート、ＤＬＡＦＰＦ）の溶解プロファイル。ｐＨスイッチ後（ｐＨ２からｐＨ６）、薬物の約８０％を放出するのにおよそ３０分〜およそ４５分かかる。
【０１５８】
実施例４
角部２製剤（３０ｍｇ、低用量錠剤、徐放性コア、高速コート、ＤＬＡＳＰＦ）の溶解プロファイル。ｐＨスイッチ後、薬物の約８０％を放出するのにおよそ１時間かかる。
【０１５９】
実施例５
角部３製剤（３０ｍｇ、低用量錠剤、徐放性コア、低速コート、ＤＬＡＳＰＳ）の溶解プロファイル。ｐＨスイッチ後、薬物の約８０％を放出するのにおよそ１．５時間かかる。
【０１６０】
実施例６
角部４製剤（３０ｍｇ、低用量錠剤、徐放性コア、低速コート、ＤＬＡＦＰＳ）の溶解プロファイル。ｐＨスイッチ後、薬物の約８０％を放出するのにおよそ１．５時間かかる。
【０１６１】
実施例７
角部５製剤（１００ｍｇ、高用量錠剤、速放性コア、低速コート、ＤＨＡＦＰＳ）の溶解プロファイル。ｐＨスイッチ後、薬物の約８０％を放出するのにおよそ４５分かかる。
【０１６２】
実施例８
角部６製剤（１００ｍｇ、高用量錠剤、速放性コア、高速コート、ＤＨＡＦＰＦ）の溶解プロファイル。ｐＨスイッチ後、薬物の約８０％を放出するのにおよそ３０分未満かかる。
【０１６３】
実施例９
角部７製剤（１００ｍｇ、高用量錠剤、徐放性コア、高速コート、ＤＨＡＳＰＦ）の溶解プロファイル。ｐＨスイッチ後、薬物の約８０％を放出するのに２時間未満かかる。
【０１６４】
実施例１０
角部８製剤（１００ｍｇ、高用量錠剤、徐放性コア、高速コート、ＤＨＡＳＰＳ）の溶解プロファイル。ｐＨスイッチ後、薬物の約８０％を放出するのにおよそ２時間かかる。
【０１６５】
実施例１１
図３は、実施例３〜１０に詳細に記載される、化合物（Ｉ）の「設計空間」放出調節錠剤製剤の８つの角部全ての溶解プロファイルを示す。
【０１６６】
実施例１２
化合物（Ｉ）コア錠剤を調製するためのプロトコル：化合物（Ｉ）薬物物質、微結晶セルロースＰＨ１０１、マンニトール１００ＳＤ、及びヒプロメロースＫ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ（必要な場合）を秤量し、好適なサイズの篩を通してスクリーニングする。各々の必要な量を、好適なサイズのブレンダーに移し、機械的に混合する。
【０１６７】
クロスポビドンＣＬを秤量し、好適なサイズの篩を通してスクリーニングする。必要量のクロスポビドンを、上述の好適なサイズの容器に移す。
【０１６８】
このフマル酸ステアリルナトリウムを秤量し、好適なサイズの篩を通してスクリーニングする。必要量を、上述の好適なサイズの容器に移し、機械的に混合する。これは、圧縮のための化合物（Ｉ）放出調節錠剤ブレンドを提供する。
【０１６９】
圧縮のための上述の化合物（Ｉ）放出調節錠剤ブレンドを個々に秤量し、好適な錠剤プレスを使用して、圧縮のための錠剤ダイに移す。これは、化合物（Ｉ）放出調節コア錠剤を提供する。
【０１７０】
このコア錠剤を、容器閉鎖システムに入れる。
【０１７１】
実施例１３
化合物（Ｉ）放出調節プロトタイプ錠剤を調製するためのプロトコル：滅菌水中の必要量のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ黄色を、灌水のために分散させる。均質になるまで撹拌する。これは、サブコーティング懸濁剤を提供する。サブコートは、穿孔コーティングパン内のサブコーティング懸濁液で化合物（Ｉ）コア錠剤に適用される。
【０１７２】
ポリソルベート８０は、灌水のために滅菌水に溶解する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５及びＰｌａｓＡＣＲＹＬを、ポリソルベート溶液に分散させる。混合物を、均質になるまで撹拌する。これは、腸溶性コーティング懸濁液を提供する。
【０１７３】
腸溶性コートは、穿孔コーティングパン内のサビコート化合物（Ｉ）放出調節錠剤に適用される。コーティングされた錠剤は、硬化する。これは、腸溶性コーティングされた化合物（Ｉ）放出調節錠剤を提供する。全ての許容される錠剤を、最終容器閉鎖部に入れ、ラベル付けする。
【０１７４】
前述の開示は、明白性及び理解の目的のために、例証及び実施例によってある程度詳細に説明されている。したがって、上記の説明は、例示的であり、制限的でないことを意図していることを理解されたい。したがって、本開示の範囲は、上記の説明を参照せずとも決定されるべきであるが、代わりにそのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
2019519581.tif 000007
【図３】
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【国際調査報告】
2019519581.tif 000009
2019519581.tif 000010