(57)【要約】ニコチン置換療法製品における使用に好適な組成物は、１以上のタバコ由来ニコチンと通常関連するような混入物及び／又は不純物を実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物を含む。例えば、合成ニコチンは、ニコチン−１'−Ｎ−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、２'，３−ビピリジル、コチニン、アナバシン、及び／又はアナタビンの１以上を実質的に含有しない。組成物は、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤、添加剤及び／又は担体をさらに含む。ニコチン置換療法製品は、経皮ニコチン送達パッチ、ニコチンガム、合成噛みタバコ、合成嗅ぎタバコ及び合成ストリップ（例えば、溶解性合成タバコ）を含む、あらゆるそのような製品を含み得る。加えて、ニコチン中毒を処置する方法は、ニコチン置換組成物を、例えばニコチン置換療法製品を介して使用者に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン置換製品における使用に好適な組成物であって、以下を含む、組成物：
ニコチン−１’−Ｎ−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、コチニン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンの１以上を実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物、並びに
１以上の薬学的に許容し得る賦形剤、添加剤及び／又は担体。
【請求項２】
合成ニコチンが、純粋なＳ−ニコチン、又はＲ−ニコチンとＳ−ニコチンの混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ−ニコチンとＳ−ニコチンの混合物が、Ｒ−ニコチンとＳ−ニコチンのラセミ混合物を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ−ニコチンとＳ−ニコチンの混合物が、Ｒ−ニコチンをＳ−ニコチンより多く含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
非発癌性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
甘味料及び／又は香料をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
甘味料及び／又は香料を実質的に含有しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ニコチン−１’−Ｎ−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、コチニン、アナバシン、及び／又はアナタビンの１以上が、組成物中に、組成物の総重量に対し０．５wt%未満の合計量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
１以上の薬学的に許容し得る賦形剤、添加剤及び／又は溶媒が、水、有機溶媒、樹脂、ポリマー、エラストマー、ガム基材、ｐＨ調整剤、甘味料、香料、充填剤、可塑剤、軟化剤、酸化防止剤、封入剤及び／又は保存料を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
以下を含む、ニコチン置換療法製品：
請求項１に記載の組成物；及び
組成物を霧化するための霧化装置。
【請求項１１】
以下を含む、ニコチン置換療法製品：
請求項１に記載の組成物；
樹脂、ポリマー又はガム基材を含む母材であって、請求項１に記載の組成物が埋め込まれている又は含浸されている、母材；及び
支持体であって、母材及び母材中に埋め込まれた又は含浸された組成物を支持している、支持体。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物；
請求項１に記載の組成物を収容する貯蔵部；
支持体；及び
浸透性膜を含む、ニコチン置換療法製品であって、組成物を収容する貯蔵部が支持体と浸透性膜との間にある、ニコチン置換療法製品。
【請求項１３】
以下を含む、ニコチン置換療法製品：
請求項１に記載の組成物；及び
樹脂、ポリマー又はガム基材を含む担体。
【請求項１４】
可塑剤及び／又は軟化剤をさらに含む、請求項１３に記載のニコチン置換療法製品。
【請求項１５】
ポリマー粒子又は繊維中に含浸された又は埋め込まれた請求項１に記載の組成物を含む、ニコチン置換療法製品。
【請求項１６】
ポリマー粒子又は繊維が水及び／又は唾液に可溶性である、請求項１５に記載のニコチン置換療法製品。
【請求項１７】
ニコチン中毒を処置する方法であって、請求項１に記載のニコチン置換組成物を使用者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
ニコチン置換組成物を投与することが、第一の濃度のニコチン生成物を有する第一のニコチン置換組成物を投与すること、次いで、第二の濃度のニコチン生成物を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含み、第二の濃度が第一の濃度より低い、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ニコチン生成物の少なくとも一部がＲ−ニコチンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ニコチン置換組成物を投与することが、ニコチン生成物中の第一の濃度のＲ−異性体を有する第一のニコチン置換組成物、次いでニコチン生成物中の第二の濃度のＲ−異性体を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含み、Ｒ−異性体の第二の濃度がＲ−異性体の第一の濃度よりも大きい、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月３０日に出願された米国仮出願第６２／２７３，２９６号に対する優先権及びその恩典を主張するものであり、その内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
ニコチン置換療法（ＮＲＴ）製品は、戦略的に投薬される送達形態のニコチンを典型的に含む、デバイス及び組成物である。該製品は、タバコ中毒の中断において使用者を援助するように設計される。多くのニコチン置換療法製品は、タバコ製品への欲求を低下させるように設計されたニコチンの濃度を含む。喫煙中断プログラムは、他のモダリティを使用してタバコ製品を使用することに対する心理学的欲求を低下させながら、これらの療法を使用してタバコ製品からのニコチンの生理学的必要性を置換する。ＮＲＴ製品の使用は、喫煙中断デバイス及び組成物から、使用者の嗜好体験を高める嗜好組成物まで変動し、あるいは、公共の場でのタバコの喫煙と現在関係している社会的に望ましくない活動又は非合法的な活動を最小限に抑える。
【０００３】
ＮＲＴ製品において現在使用されているニコチンは、典型的には、タバコ由来であり、すなわち、タバコの葉から抽出される。ニコチン抽出物は、多くの混入物と一緒にその半純粋形態で単離される。例えば、タバコに由来する典型的なＵＳＰ等級のニコチンは、しばしば、少なくとも以下の混入物：アナバシン；コチニン；ノルニコチン；およびtrans−３’−ヒドロキシコチニン；並びに、公知の発癌性物質である多環芳香族炭化水素を含有する。これらのタバコ由来ニコチン混入物の多くは、癌を含め人体に深刻な病気を引き起こすことが示されている。タバコ由来ニコチンは、純度に関するＵＳＰモノグラフに準拠するレベルまで精製されたとしても、これらの混入物の多くを保持し、したがって、高度に精製されたタバコ由来ニコチンでも消費者にとって問題となり得る。加えて、主として、市販のタバコ由来ニコチン抽出物を利用した製品に特徴的な不快な味及び悪臭特性のため、これらの混入物は、望ましくない消費者向け製品の一因となる。タバコ由来ニコチンのこれらの側面は、スプレー、ストリップ、嗅ぎタバコ（snuff）、噛みタバコ（chew）、又はガムなどのＮＲＴ口腔製品の品質を著しく制限する。混入物は、時として低濃度であるけれども、伝統的なＮＲＴ製品を使用した際に人体に侵入する。
【０００４】
概要
本発明の実施態様によれば、ニコチン置換製品における使用に好適な組成物は、ニコチン−１’−Ｎ−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、コチニン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンの１以上を実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物を含む。前記組成物は、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤、添加剤及び／又は担体をさらに含む。
【０００５】
いくつかの実施態様によれば、ニコチン置換療法製品は、ニコチン置換組成物を含む。いくつかの実施態様において、ニコチン置換療法製品は、組成物を霧化するための霧化装置をさらに含み得る。いくつかの実施態様によれば、ニコチン置換療法製品は、ニコチン置換組成物が埋め込まれた又は含浸された樹脂、ポリマー又はガム基材を含む母材と、母材及び組成物が支持される支持体とをさらに含み得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換療法製品は、組成物を収容する貯蔵部、支持体、及び浸透性膜をさらに含む。いくつかの実施態様によれば、ニコチン置換療法製品は、樹脂、ポリマー又はガム基材をさらに含み得る。ニコチン置換療法製品は、ポリマー粒子又は繊維中に含浸された又は埋め込まれたニコチン置換組成物を含み得る。ポリマー粒子又は繊維は、水及び／又は唾液に可溶性であってよい。
【０００６】
いくつかの実施態様によれば、ニコチン中毒を処置する方法は、ニコチン置換組成物を使用者に投与することを含む。ニコチン置換組成物を投与することは、第一の濃度のニコチン生成物を有する第一のニコチン置換組成物を投与すること、次いで、第二の濃度のニコチン生成物を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含んでよく、ここで、第二の濃度は、第一の濃度よりも低い。いくつかの実施態様において、投与することは、ニコチン生成物中の第一の濃度のＲ−異性体を有する第一のニコチン置換組成物を投与すること、次いで、ニコチン生成物中の第二の濃度のＲ−異性体を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含んでよく、ここで、Ｒ−異性体の第二の濃度は、Ｒ−異性体の第一の濃度よりも大きい。
【０００７】
詳細な説明
本発明の実施態様によれば、ニコチン置換療法製品に好適な組成物（本明細書において、「ニコチン置換組成物」又は「ＮＲＴ組成物」とも称される）は、タバコ由来ニコチン中に通常見いだされるある特定の混入物又は不純物、例えばニコチン−Ｎ’−オキシド（例えば、ニコチン−１’−Ｎ−オキシド）、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンなどを実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物を含む。本明細書において使用される場合、用語「実質的に」は、近似の用語として使用されるものであって、程度の用語として使用されるものではなく、列挙された成分中の偶発的な不純物の可能性を説明することを目的する。例えば、列挙された化合物「を実質的に含有しない」という用語は、列挙された化合物を、添加された量で含まない組成物を指し、かつ、このような成分のいずれかが、組成物の機能又は特性に寄与しない無視しうる量で、単に偶発的な不純物として組成物中に包含されることを指す。対照的に、列挙された化合物「を含有しない」又は「を完全に含有しない」組成物は、測定可能でない量の列挙された化合物を含有する。
【０００８】
いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物は、ニコチン−Ｎ’−オキシド（例えば、ニコチン−１’−Ｎ−オキシド）、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンのいずれか１以上を含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、ニコチン−Ｎ’−オキシド（例えば、ニコチン−１’−Ｎ−オキシド）、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンの２以上の任意の組み合わせを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、ニコチン−Ｎ’−オキシド（例えば、ニコチン−１’−Ｎ−オキシド）、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンの全てを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。
【０００９】
本発明の実施態様の態様によれば、ニコチン置換療法製品に好適な組成物（本明細書において、「ニコチン置換組成物」又は「ＮＲＴ組成物」とも称される）は、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物を含む。いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物は、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンのいずれか１以上を含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンの２以上の任意の組み合わせを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンの全てを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。
【００１０】
例えば、いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物又はＮＲＴ組成物は、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物を含む。いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物は、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンのいずれか１以上を含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンの２以上の任意の組み合わせを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、ニコチリン（例えば、β−ニコチリン）、コチニン、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、アナバシン、及び／又はアナタビンの全てを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。
【００１１】
いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物又はＮＲＴ組成物は、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、コチニン及び／又はアナタビンを含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含むニコチン生成物を含む。いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物は、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、コチニン、及び／又はアナタビンの１以上を含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、コチニン及び／又はアナタビンの２以上を含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。例えば、いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、アナバシン、Ｎ−メチルアナタビン、Ｎ−メチルアナバシン、コチニン及び／又はアナタビンの２以上を含有しない又は実質的に含有しない合成ニコチンを含み得る。
【００１２】
当業者は、本明細書において考察される化合物及び不純物の存在を決定する公知の方法を理解するだろう。しかしながら、これらの不純物が特定の組成物中に存在するかどうかを決定するための好適な技術の１つの非限定的な例は、タバコ由来ニコチン又は天然ニコチン中の主要不純物（例えば、コチニン及びアナタビンを含む）を試験する、ＵＳＰ−ＨＰＬＣ、すなわちＵＳＰ基準に従う高速液体クロマトグラフィーを含む。当業者は、このような技術を容易に実施できるだろうし、かつ、タバコ由来ニコチン中に見いだされる不純物又は混入物のいずれかが検出可能な量で生成していれば該組成物が天然又はタバコ由来ニコチンであることを裏付けていると認識するだろう。
【００１３】
本発明の実施態様に係る合成ニコチンは、そのタバコ由来対応物又は天然対応物とは明確に異なりかつ識別可能である。上に考察される不純物は、本発明の実施態様に係る合成ニコチンをタバコ由来ニコチン又は天然ニコチンと化学的かつ物理的に識別し得る１つの見方である。しかしながら、合成ニコチン対天然ニコチンを識別するための追加の方法を使用してもよい。例えば、天然ニコチンは、生きているタバコ植物に由来するか又は生きているタバコ植物から抽出されるため、その供給源から得られるニコチンは、測定可能な量の放射性同位体、例えば、１４Ｃ、１３Ｃ及びＤを元来含むだろう。Randolph A. Culp et al., “Identification of Isotopically Manipulated Cinnamic Aldehyde and Benzaldehyde,” J. Agric. Food Chem., 1990, 38, 1249-1255; 及び Randolph A. Culp et al., “Determination of Synthetic Components in Flavors by Deuterium/Hydrogen Isotopic Ratios”（本明細書においてまとめて「Culp参考文献」と称される）を参照のこと。その両方の内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる。Culp参考文献に述べられている通り、天然（又は植物由来）源の化合物を同位体分析を通して決定して、１４Ｃのレベル並びに１３Ｃ及びＤの同位体存在度（典型的には、それぞれδ１３Ｃ及びδＤとして報告される）を決定することができる。δ１３Ｃ及びδＤ表示は、同位体存在度、すなわち、より軽い同位体（例えば、１２Ｃ又はＨ）に対するより重い同位体（例えば、１３Ｃ又はＤ）の比を指す。Culp参考文献において考察されている通り、これらの比は、対応する合成化合物対天然由来化合物又は植物由来化合物において測定可能な程度に異なる。つまり、本発明のいくつかの実施態様において、合成ニコチンは、天然又はタバコ由来の対応化合物のものとは異なる同位体存在度（例えば、δ１３Ｃ及びδＤ値）及び／又は１４Ｃレベルを有する。例えば、いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、天然又はタバコ由来の対応化合物のものより低い同位体存在度（例えば、δ１３Ｃ及びδＤ値）及び／又は１４Ｃレベルを有する。例えば、いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、約１０dpm/gC（１分当たりの壊変数／Ｃ１グラム）までの１４Ｃレベルを有し得る。いくつかの実施態様において、例えば、合成ニコチンは、約０．１〜約９dpm/gC、又はいくつかの実施態様において約２〜約８dpm/gC、又は約３〜約８dpm/gCの１４Ｃレベルを有し得る。例えば、いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、約３．５〜約７dpm/gC、又は約４〜約６dpm/gCの１４Ｃレベルを有し得る。対照的に、２０１５年及び現代の１４Ｃ参照基準は、１４．０dpm/gCである。したがって、本発明の実施態様に係る合成ニコチンは、天然ニコチンのものとは有意に異なる１４Ｃレベルを有する（すなわち、１４Ｃ活性についての２０１５年及び現代の参考基準に基づく）。例えば、いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、天然ニコチンの約７２％までの、又は天然ニコチンの約０．５％〜約６５％である１４Ｃレベルを有する。いくつかの実施態様において、例えば、合成ニコチンは、天然ニコチンの約１４％〜約５８％、又は天然ニコチンの約２０％〜約５８％である１４Ｃレベルを有する。例えば、いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、天然ニコチンの約２５％〜約５０％、���は天然ニコチンの約２８％〜約４３％である１４Ｃレベルを有する。
【００１４】
上に言及した通り、炭素の不安定放射性同位体１４Ｃは、その年代に基づいて異なる放射能を有し、例えば、古ければ古いほど放射能が少なくなる。天然ニコチン又はタバコ由来ニコチンの放射能（例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）基準）の合成試料の放射能に対する比較は、ニコチンの供給源の同定手段を提供する。例えば、ニコチンが石油系である場合、その放射能は、ニコチンが天然又はタバコ由来である場合よりも有意に低いだろう。しかしながら、いくつかの合成ニコチンは、生きている植物、例えば、サトウキビ又はトウモロコシから生じる化学物質から生産され得る。タバコ由来のニコチンとこのような糖又はトウモロコシ由来のニコチンとの区別をつけるために、安定な炭素の同位体の量が決定される。サトウキビ及びトウモロコシは、タバコとは異なる綱の植物であるので、これらは、タバコ植物と異なる規模で炭素の重同位体（Ｃ１３）及び水の重同位体（Ｄ２Ｏ）を代謝する。つまり、これらの安定な同位体についての比較測定データが異なる場合、ニコチンがタバコ由来でないと決定することができ；そして、比較測定データが類似している場合、ニコチンがタバコ由来であると決定することができる。例えば、天然ニコチンは、国際標準ＰＤＢ（±σ）に対して３０〜−３２ppm（parts per mil）周辺のδ１３Ｃ（１３Ｃ／１２Ｃ）を有する。対照的に、本発明の実施態様によれば、合成ニコチンは、国際標準ＰＤＢ（±σ）に対して約−２０〜約−２９ppm、又は国際標準ＰＤＢ（±σ）に対して約−２３〜約−２９ppmのδ１３Ｃを有し得る。いくつかの実施態様において、例えば、合成ニコチンは、国際標準ＰＤＢ（±σ）に対して約−２５〜約−２８．５ppm、又は国際標準ＰＤＢ（±σ）に対して約−２６〜約−２８．５ppmのδ１３Ｃを有し得る。つまり、本発明の実施態様に係る合成ニコチンは、天然ニコチンの約６６％〜約９７％、又はニコチンの約７６％〜約９７％であるδ１３Ｃを有し得る。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の実施態様に係る合成ニコチンは、天然ニコチンの約８３％〜約９５％、又はニコチンの約８７％〜約９５％であるδ１３Ｃを有し得る。
【００１５】
加えて、天然ニコチンは、国際標準Ｖ−ＳＭＯＷ（±σ）に対して１７０〜−１７１ppm周辺のδＤ（Ｄ／Ｈ）を有する。対照的に、本発明の実施態様によれば、合成ニコチンは、国際標準Ｖ−ＳＭＯＷ（±σ）に対して約−１４０〜約−１６０ppm、又は国際Ｖ−ＳＭＯＷ（±σ）に対して約−１４５〜約−１６０ppmのδＤを有し得る。いくつかの実施態様において、例えば、合成ニコチンは、国際標準Ｖ−ＳＭＯＷ（±σ）に対して約−１５０〜約−１６０ppm、又は国際標準Ｖ−ＳＭＯＷ（±σ）に対して約−１５２〜約−１５８ppmのδＤを有し得る。つまり、本発明の実施態様に係る合成ニコチンは、天然ニコチンの約８２％〜約９５％、又はニコチンの約８５％〜約９５％であるδＤを有し得る。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の実施態様に係る合成ニコチンは、天然ニコチンの約８８％〜約９５％、又は天然ニコチンの約８９％〜約９３％であるδＤを有し得る。
【００１６】
上に考察される通り、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物又はＮＲＴ組成物は、ニコチン生成物を含む。ニコチン置換組成物は、固体混合物であっても液体混合物であってもよく、そして、これを、ニコチン置換製品、例えば、喫煙中断パッチ又はガムなどに組み込んでよい。いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物は、ニコチン置換組成物の総重量に対し約０．００１wt%〜約２５wt%、例えば、約０．０１wt%〜約１０wt%、又は約０．１wt%〜約１wt%のニコチン生成物を含み得る。
【００１７】
しかしながら、ニコチン置換組成物中のニコチン生成物の総量は、用途に応じて、例えば、ニコチン置換組成物が意図されるニコチン置換製品の種類に応じて変動するだろう。例えば、喫煙中断パッチは、喫煙中断ガムのニコチン置換組成物とは異なる濃度のニコチン生成物を有するニコチン置換組成物を組み込んでよい。加えて、ニコチン置換製品は、使用者のニコチン中毒を処置又は対処するための手段として使用者からニコチンを徐々に引き離すために、変動濃度のニコチン生成物、例えば、漸減する量のニコチン生成物を有する一連の生成物を有する、ニコチン置換組成物を有し得る。いくつかの実施態様において、例えば、使用者は、第一の濃度のニコチン生成物を有する第一のニコチン置換組成物を組み込んだ第一のニコチン置換製品（例えば、ガム又はパッチ）の使用から開始し、次いで、第一の濃度のニコチンよりも低い第二の濃度のニコチン生成物を有する第二のニコチン置換組成物を組み込んだ第二のニコチン置換製品（例えば、ガム又はパッチ）の使用へ移行してよい。また、より低い又はより高い濃度のニコチン生成物を有するあらゆる追加のニコチン置換組成物をこのようなレジメンにおいて使用することができる。したがって、ここで記載されるニコチン濃度が好適な濃度の単なる例にすぎないこと及び本発明の実施態様がこれらの値に限定されないことが理解される。その点を考慮に入れて、いくつかの実施態様において、ニコチン置換製品は、約０．１〜約１０mg／投与、例えば、約０．５〜約８mg／投与、又は約１．５〜約６mg／投与のニコチンの投与量を提供するニコチン置換組成物を含み得る。いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換製品は、約３〜約６mg／投与のニコチンの投与量を提供するニコチン置換組成物を含み得る。
【００１８】
ニコチン置換組成物中に存在するニコチン生成物の少なくとも一部は、合成物である。本明細書において使用される場合、用語「合成（の）」は、同定化合物（例えば、ニコチン）が、タバコの葉などの天然に存在する供給源からニコチンを取り出す／抽出することを含まない化学プロセスを通して、調製されることを意味する。用語「タバコ由来（の）」、「天然（の）」及び「非合成（の）」は、本明細書において互換的に使用され、天然源（例えば、タバコなど）に由来する又はそれから抽出される同定化合物又は組成物を指す。例えば、本明細書において使用される場合、「タバコ由来ニコチン」、「天然ニコチン」及び「非合成ニコチン」は、タバコの葉に由来する又はタバコの葉から抽出されるニコチンを指し、独立した化学合成から生産されるニコチンを包含しない。本発明の実施態様の態様において、合成物であるニコチン生成物の相対的割合は、特に限定されることなく、任意の好適な量であってよい。例えば、ニコチン置換組成物中に存在するニコチン生成物の総量の一部として、合成ニコチンは、約０．１wt%以上、例えば、約０．５wt%以上、約１．０wt%以上、約２０wt%以上、約３０wt%以上、約４０wt%以上、約５０wt%以上、約６０wt%以上、約７０wt%以上、約８０wt%以上、約９０wt%以上、約９５wt%以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上の量で、又は約１００wt%までの正の量（すなわち、０％よりも大きい）で存在し得る。ニコチン置換組成物中のニコチン生成物の１００wt%未満が合成物であるとき、ニコチン生成物の残りの部分は、タバコ由来ニコチンであり得る。
【００１９】
いくつかの実施態様によれば、ニコチン置換組成物中の合成ニコチンは、任意の好適なプロセスによって調製され得るが、その非限定的な例は、米国特許第８，３６７，８３７号、第８，３７８，１１０号及び第８，３８９，７３３号並びに欧州特許第ＥＰ２４８７１７２号（その全ての内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる）に開示されているプロセスを含む。例えば、いくつかの実施態様において、米国特許第８，３６７，８３７号、第８，３７８，１１０号及び第８，３８９，７３３号並びに欧州特許第ＥＰ２４８７１７２号（Divi等）に一般に記載されている通り、１−（ブタ−１−エニル）ピロリジン−２−オンをニコチン酸エステルと縮合させて、１−（ブタ−１−エニル）−３−ニコチノイルピロリジン−２−オンを与えてよく、これを次いで、酸及び塩基で処理してミオサミンを与えてよく、これを還元及びその後のＮ−メチル化によって（Ｒ，Ｓ）−ニコチンへと変換する。この反応スキームの例は、米国特許第８，３６７，８３７号、第８，３７８，１１０号及び第８，３８９，７３３号並びに欧州特許第ＥＰ２４８７１７２号（Divi等）から再現されて、以下に示される。
【００２０】
【化１】
2019502756.tif 000002
【００２１】
いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物中の合成ニコチンは、スキーム１に概説される合成経路によって調製され得る：
【化２】
2019502756.tif 000003
【００２２】
スキーム１に記述される合成経路では、最初に、炭素−炭素結合を形成する縮合を無水条件下で実施する。この縮合では、適切なニコチン酸エステル（１）を好適なＮ−ビニル性（vinylogous）−２−ピロリジノン（２）と、温和な条件下で、好適な脱水溶媒を好適な強塩基、例えば金属水素化物と組み合わせたものを採用して、縮合させる。この縮合は、良好な収率の縮合付加物（その金属塩として）を与える。
【００２３】
いくつかの実施態様において、縮合反応混合物は、ニコチン酸のアルキルエステルをＮ−ビニル−２−ピロリジノン、金属水素化物塩基と好適な脱水溶媒中で組み合わせたものを採用する。いくつかの実施態様において、ニコチン酸アルキルエステルは、短鎖アルキル基を含む（例えば、化合物（１）中のＲ１は、Ｃ１−３、又はいくつかの実施態様においてＣ２であってよい）。いくつかの実施態様において、Ｎ−ビニル性−２−ピロリジノンは、短鎖アルキル基を有するビニル置換基を含み得る。いくつかの実施態様において、化合物（２）中のＲ２は、短鎖（例えば、Ｃ１−１０）アルキル（例えば、メチル、イソプロピルなど）であってよく、又はいくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素（Ｈ）である。いくつかの実施態様において、Ｎ−ビニル性−２−ピロリジノンは、ｎ−ビニル−２−ピロリジノンである。
【００２４】
縮合反応混合物において利用される金属水素化物の、ニコチン酸エステル１部に対する量（相対モル単位）は、約０．１部〜約２．５部、例えば、約１．２部〜約２．１部、又は約１．８部〜約２部である。いくつかの実施態様において、ニコチン酸エステルに対する金属水素化物のモル比は、約１〜４、例えば、約１：２〜約１．６：２、又は約２：２である。いくつかの実施態様において、金属水素化物中の金属は、リチウム、カリウム若しくはナトリウム、例えばカリウム若しくはナトリウム、又はいくつかの実施態様において、ナトリウムであってよい。
【００２５】
縮合反応混合物において利用されるニコチン酸エステルの量（モル当量単位）に対するＮ−ビニル性−２−ピロリジノンの量は、約０．１部〜約１０部、例えば、約０．５部〜約３部、又は約１．０部〜約１．２部であってよい。
【００２６】
縮合反応混合物において利用される溶媒の、ニコチン酸エステル１部（モル当量単位）に対する量は、約１部〜約１５部、例えば、約３部〜約１０部、約４部〜約８部、又は約５部〜約７部であってよい。いくつかの実施態様において、溶媒は、無水であってよい。好適な溶媒の非限定的な例は、芳香族炭化水素又は炭化水素溶媒、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はテトラヒドロフラン誘導体など）、ポリエーテル類（例えば、「グリム」又は「ジグリム」など）、及びそれらの組み合わせを含む。好適な芳香族炭化水素又は炭化水素溶媒の非限定的な例は、アルコール類、トルエン、キシレン類、ベンゼンなどを含む。いくつかの実施態様において、例えば、溶媒は、アルコール、又はアルコールとエーテルの組み合わせである。いくつかの実施態様において、溶媒は、ＴＨＦ、又はＤＭＦとエーテルの混合物、及び／又はＤＭＦと炭化水素若しくは芳香族炭化水素の混合物であってよい。いくつかの実施態様において、溶媒は、トルエン（又はベンゼン）であってよい。エタノール、メタノール及び／又はプロパノールなどのアルコール類を、縮合を触媒するのを手助けするために加えてもよく、アルコール（類）を単に溶媒として使用してもよい。アルコールが縮合における溶媒又は共溶媒として使用されるべき場合、ナトリウム、カリウム又はリチウム金属をニコチン酸エステルに対して化学量論量以下で採用してよい。いくつかの実施態様において、溶媒添加の時間は、温和な泡立ちが維持されるような時間であり、そして、５０℃〜８０℃の間の内部温度が添加プロセス全体を通して維持される。添加の時間は、体積と共に変動するが、数分〜数時間以内で行ってよい。
【００２７】
ニコチン酸エステル及びＮ−ビニル性−ピロリジノンへ溶媒を添加した後、縮合反応混合物は帯緑色になる。この帯緑色の縮合反応混合物を、いくつかの実施態様において不活性雰囲気下で適切な時間、撹拌して、反応を完了させてよい。いくつかの実施態様において、帯緑色の縮合反応混合物を、内部温度約４０℃〜約１１０℃、例えば、約６０℃〜約１００℃、又は約８０℃〜約９５℃に加熱してよい。
【００２８】
ニコチン酸エステルをＮ−ビニル性−２−ピロリジノンと反応させた後、縮合反応混合物は、いくらかの未反応出発物質（すなわち、ニコチン酸エステル、Ｎ−ビニル性−２−ピロリジノン、水素化ナトリウム）と、所望の反応生成物、すなわち、ニコチン酸−Ｎ−ビニル性−２−ピロリジノン付加物（縮合付加物、金属塩としての有機二環式化合物、例えば、１−（１−アルケニル）−３−ニコチノイルピロリジン−２−オン、ここで、アルケニルは、いくつかの実施態様においてエテニルであってよい）である主要縮合生成物、アルコール（金属塩としての）及びいくらかのアルコール（アルコールとしてニコチン酸エステルから置換された）を含む、反応生成物混合物を含有し得る。
【００２９】
縮合反応混合物の作用の結果として生じる反応が完了した後、反応生成物混合物を、酸の溶液に直接注入して（又は注いで）、酸反応混合物を形成してよい。酸溶液は、沸騰した酸溶液であっても、冷たい酸水溶液であってもよい。いくつかの実施態様において、酸は、塩酸水溶液である。いくつかの実施態様において、酸溶液の規定度は、約３〜約１２、例えば、約４〜約７、又は約５〜約６であってよい。
【００３０】
いくつかの実施態様によれば、完了した縮合反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、冷却した縮合反応混合物を冷たい酸溶液に注入することによって、酸反応混合物を調製してよい。酸の量は、縮合反応混合物１部に対して約０．２５部〜約５部、例えば、約０．５部〜約２部、又は約０．７５部〜約１．５部であってよい。
【００３１】
酸反応混合物の反応は、水に可溶性でありかつ有機溶媒に不溶性であるプロトン化した二環式ピリジン−ピロリジノン付加物（すなわち、プロトン化した縮合付加物）が水相（又は層）中に存在し、そして、任意の未反応ピロリジノン出発物質が有機相（又は層）中にある、二相混合物を生成する。撹拌せずに反応物が落ち着くに任せると、水性及び有機性（非水性）の２つの明確に異なる層が形成され、そして、反応の生成物は水層中にあり、次いで、その水層を分離し、さらなる反応又は処理に供する。
【００３２】
酸添加後、水性の層と有機性（非水性）の層を分離し、分離した水層に濃酸を加え、水性反応混合物を形成する。次いで、水性反応混合物を適切な時間加熱還流して、反応を完了させる。
【００３３】
水性反応混合物を形成するために分離した水層に加える濃酸の量は、分離した水層１部に対して、約０．１５部〜約１．５部、例えば、約０．２部〜約０．５部、又は約０．２５部〜約０．５部であってよい。いくつかの実施態様において、濃酸は、１２Ｎの塩酸（濃塩酸［約３７％］）であってよい。
【００３４】
水性反応混合物の反応が完了した後、水性反応混合物は、水、酸及び生成物（すなわち、プロトン化した非環式アミン塩、例えば、プロトン化した３−（４−アミノブタニル−１−オン）−ピリジン）からなる。
【００３５】
水性反応混合物の反応が完了した後、水性反応混合物を−１０℃〜５℃に冷却してよい。次いで、反応を維持する適切なレベルに温度を保ちながら、酸性の水性反応混合物（又は溶液）を強塩基性（例えば、９超のｐＨを有する）にしてよい。この反応の結果は、ミオサミン反応混合物であり、これは、ミオサミン、塩基、水及び水性反応混合物由来の任意の残留未反応物質、並びに反応本来の任意の混入物からなる。得られた塩基性の水性反応混合物を有機溶媒で抽出し、次いで、溶媒を留去して、粗ミオサミンを生成する。いくつかの実施態様において、有機溶媒は、ジクロロメタンであってよい。いくつかの実施態様において、有機溶媒の量は、塩基性の水性反応混合物の量に対して約１部〜約１０部、例えば、塩基性の水性反応混合物に対して約１．５部〜約５部、又は約２部〜約４部であってよい。
【００３６】
いくつかの実施態様において、完了した縮合反応物を温かい塩酸溶液（上記の冷たい酸溶液の代わりに）に直接注入し、不均一の酸反応混合物を生じ得る。不均一の酸反応混合物を、激しい還流を可能にする外部浴を使用して加熱してよく、そして、反応が完了するまで激しい還流を継続してよい。この温かい酸代替物の実施態様において、縮合反応混合物用の溶媒は、トルエン若しくはキシレンであっても、ジグリムなどの高沸点溶媒であってもよい。
【００３７】
粗ミオサミン生成物を粗ノルニコチン生成物へと還元するために、好適な水素化触媒を好適な量で、適切な溶媒の溶液とした粗ミオサミン（３）に加え、ミオサミン反応混合物を形成する。ミオサミンからノルニコチンへの還元を完了するために、ミオサミン反応混合物を、周囲気圧以上であるがピリジン環中の炭素を還元するほど高くない圧力の水素ガス雰囲気に供する。
【００３８】
いくつかの実施態様において、ミオサミン反応混合物用の溶媒は、アルコール溶媒、例えば、エタノール又はイソプロパノールであってよいが、水素化の技術分野において公知の他の溶媒を採用することもできる。溶媒の量は、粗ミオサミン１部に対して約３部〜約９８部、例えば、約４部〜約６０部、又は約５部〜約２０部の溶媒であってよい。いくつかの実施態様において、好適な水素化触媒は、１０％パラジウム炭素を含み得るが、接触水素化の技術分野に一般的な他の触媒を共触媒又は単一触媒のいずれかとして採用してもよい。水素ガスの圧力は、ほぼ周囲気圧〜約１００気圧、例えば、ほぼ周囲気圧〜約７５気圧、又は約１０〜約５０気圧であることができる。
【００３９】
いくつかの実施態様において、ミオサミン反応混合物が、水素化触媒よりも、むしろ還元剤としての水素化ホウ素塩を含み、ミオサミン反応混合物が、水素化ホウ素塩を使用したミオサミンからノルニコチンへの還元を実行するのに好適な、種々の反応条件を経てもよい。
【００４０】
ミオサミン反応混合物の反応の完了は、ノルニコチン（還元生成物）、触媒及び溶媒、並びに任意の未反応出発物質（粗ミオサミン）及び望ましくない反応混入物を含む、粗ノルニコチン反応混合物を生成する。粗ノルニコチン生成物（４）を、粗ノルニコチン反応混合物から公知の抽出法を使用して抽出する。
【００４１】
水、ギ酸及びホルムアルデヒドを粗ノルニコチン（４）生成物に加え、粗ニコチン反応混合物を形成する。粗ニコチン反応混合物を、適切な温度に、粗ニコチンを良好な収率で与えるメチル化反応の完了を可能にする期間加熱する。
【００４２】
粗ニコチン反応混合物の反応の完了時、得られた混合物は、粗ＲＳ−ニコチン生成物、溶媒（水）及び任意の未反応出発物質（ホルムアルデヒド及びギ酸を含む）、並びに反応混入副生成物を含有する。
【００４３】
粗ニコチン反応混合物の生成物、すなわち、粗ＲＳ−ニコチンを、少なくとも１回の高真空蒸留に供すると、純粋（すなわち、９５％超純粋、例えば９７％超純粋、９９％超純粋、又は９９．５％超純粋）なＲＳ−ニコチンを、無色透明の非粘性の液体として、良好な全収率で与え得る。
【００４４】
上記の化学合成に従って生産された合成ニコチンは、タバコの葉に由来する天然ニコチン中に典型的に見いだされるある特定の混入物を実質的に含有しない又は完全に含有しない。いくつかの実施態様において、合成ニコチン中のこれらの混入物の合計量が合成ニコチンの総重量に対し０wt%超０．５wt%未満、例えば０．２wt%未満、０．０１wt%未満、０．００１wt%未満、０．０００１wt%未満、又は０．００００１wt%未満であり得るように、合成ニコチンは、これらの混入物を実質的に含まないものでありうる。上に考察される通り、これらの混入物「を完全に含有しない」又は「を含有しない」とは、合成ニコチンが、これらの混入物を測定可能でない量、すなわち０wt%含む（すなわち含まない）ことを意味する。いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、タバコに由来するニコチン中に見いだされ得るアルカロイド化合物などの混入物を実質的に含有しない又は完全に含有しない。例えば、合成ニコチンは、ニコチン−１’−Ｎ−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、２’，３−ビピリジル、アナバシン、及びアナタビンの１以上又は全てを実質的に実質的に含まない又は完全に含まないものでありうる。これらの混入物は、タバコ由来ニコチンにおける最も一般的な不純物又は混入物の１つであり得るが、他の天然に存在する混入物又は不純物もタバコ由来ニコチン中に存在する場合があり、本発明の実施態様に係る合成ニコチンは、同じくこれらの混入物及び不純物を実質的に含有しない又は完全に含有しない。
【００４５】
しかしながら、本発明の実施態様に係る合成ニコチンは、上に考察される通り、タバコ由来ニコチン中に通常見いだされるある特定の混入物を実質的に含まない又は完全に含まないものでありうる一方で、合成ニコチンは、合成経路から生じるある特定の他の不純物又は混入物を含み得る。このような混入物及び不純物は、本発明の実施態様に係る合成ニコチン中に存在し得るが、これらの不純物は、一般に、タバコ由来又は天然起源のニコチン中に存在しない。実際に、天然起源（又はタバコ由来）のニコチン中に見いだされる混入物／不純物は、本発明の実施態様に係る合成ニコチン中に潜在的に見いだされるものとは大幅に異なる。例えば、本発明の実施態様に係る合成ニコチン中に存在する混入物又は不純物は、ミオサミン、ノルニコチン、水、及び合成スキームの種々の反応において使用される溶媒（上に考察される）の１以上又は全てを含み得る。加えて、いくつかの実施態様において、合成ニコチン中に存在する混入物又は不純物は、１−ケト−５−メチルアミノ、又は１−ヒドロキシ−５−メチルアミノ−２−ピリジンの１以上又は全てを含み得る。本明細書において使用される場合、用語「合成混入物」、「合成不純物」及び同様の用語は、互換的に使用され、本発明の実施態様に係る合成ニコチン中に見いだされるが天然起源（又はタバコ由来）のニコチン中に典型的に見いだされない混入物及び／又は不純物を指す。
【００４６】
例えば、合成ニコチンの総重量に対し、合成ニコチンは、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約５wt%、例えば、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約１wt%、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約０．５wt%のミオサミンを含み得る。いくつかの実施態様において、合成ニコチンの総重量に対し、合成ニコチンは、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約５wt%、例えば、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約３wt%、又は約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約１wt%のノルニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、合成ニコチンの総重量に対し、合成ニコチンは、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約５wt%、例えば、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約３wt%、又は約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約１wt%の溶媒を含み得る。また、いくつかの実施態様において、合成ニコチンの総重量に対し、合成ニコチンは、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約５wt%、例えば、約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約３wt%、又は約０wt%（すなわち、検出不可能な、又は測定不可能な量）〜約１wt%の水を含み得る。
【００４７】
上記のニコチンの合成は、ラセミ混合物、すなわち、ニコチンのＲ異性体及びＳ異性体の５０−５０混合物を生産する。したがって、いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、１：１のＲ−異性体対Ｓ−異性体比を含む。しかしながら、いくつかの実施態様において、Ｒ−異性体対Ｓ−異性体比を、合成ニコチンのさらなる分割を通して操作することができる。例えば、合成ニコチンは、約１：１〜約１：１０００、約１：１．１〜約１：１００、約１：２〜約１：５、約１：４〜約１：９、又は約１：５〜約１：７のＲ−異性体対Ｓ−異性体比を有し得る。いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、約１：１〜約１０００：１、約１．１：１〜約１００：１、約２：１〜約５：１、約４：１〜約９：１、又は約５：１〜約７：１のＲ−異性体対Ｓ−異性体比を含み得る。
【００４８】
いくつかの例示的な実施態様において、例えば、合成ニコチンは、５０：１未満、例えば４５：１以下、４０：１以下、又は３５：１以下のＳ−異性体対Ｒ−異性体比を含む。いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、５０：１未満、例えば４５：１以下、４０：１以下、又は３５：１以下のＲ−異性体対Ｓ−異性体比を含み得る。加えて、いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、Ｒ−異性体を、５wt%超、例えば、７wt%超、又は１０wt%超の量で含み得る。いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、Ｓ−異性体を、５wt%超、例えば、７wt%超、又は１０wt%超の量で含み得る。いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、Ｒ−異性体をＳ−異性体より多く含み、そして、いくつかの実施態様において、合成ニコチンは、Ｓ−異性体をＲ−異性体より多く含む。
【００４９】
合成生成物におけるこのＲ異性体／Ｓ異性体の比は、本発明の実施態様に係る合成ニコチンを天然又はタバコ由来ニコチンと識別するなお別の特徴である。実際に、試料が天然ニコチンを含むか本発明の実施態様に係る合成ニコチンを含むかを決定するために、試料のキラリティーを決定する簡単な試験を実施することができる。試料のキラリティー又は旋光度を決定するための技術は、当業者に公知であり、そして、当業者は、容易に適切な技術を選択し、その技術を実施してキラリティー又は旋光度を決定できるだろう。このような技術の１つの非限定的な例は、キラルカラムを使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。例えば、最初に任意の好適な技術（当業者に公知である）によって試料の旋光度を決定してよく、次いで、試料をキラルカラムに通して、その結果をタバコ由来ニコチン又は天然ニコチンのＵＳＰ標準と比較してよい。
【００５０】
Ｒ異性体及びＳ異性体のラセミ混合物を含有する合成ニコチンを、任意の好適な分割技術によって、Ｒ異性体及びＳ異性体のこれらの相対量を有するように分割してよく、その技術は、当業者に公知である（例えば、結晶化、クロマトグラフィーなど）。加えて、いくつかの実施態様において、合成したニコチンを完全に分割して、純粋なＲ−異性体又は純粋なＳ−異性体のいずれかを生成してよい。本明細書において使用される場合、用語「純粋な」は、合成ニコチンの異性体組成の規定において使用される場合、同定された異性体が９７％超、例えば９８％超、いくつかの実施態様において９９％超のパーセンテージであることを指す。例えば、「純粋なＳ異性体」合成ニコチンは、９７：３超、例えば９８：２超、いくつかの実施態様において９９：１超のＳ異性体対Ｒ異性体比を含むように分割された合成ニコチンを含む。同様に、「純粋なＲ異性体」合成ニコチンは、９７：３超、例えば９８：２超、いくつかの実施態様において９９：１超のＲ異性体対Ｓ異性体比を含むように分割された合成ニコチンを含む。いくつかの実施態様において、しかしながら、純粋なＲ異性体は、Ｒ異性体１００％とＳ異性体０％を含み得、そして、純粋なＳ異性体は、Ｓ異性体１００％とＲ異性体０％を含み得る。
【００５１】
上に述べた通り、任意の好適な分割技術を使用して、合成ニコチン組成物を分割してよく、その技術は、当業者に公知である。分割技術のいくつかの非限定的な例は、Divi等の２０１１年４月６日に出願された米国特許公開第２０１２／０１９７０２２号、Aceto et al., J. Med. Chem., “Optically Pure (+)-Nicotine from (±)-Nicotine and Biological Comparisons with (-)-Nicotine vol. 22, pgs. 174-177 (1979)、及び DeTraglia et al., “Separation of D-(+)-Nicotine from a Racemic Mixture by Stereospecific Degradation of the L-(-) ISOMER with Pseudomonas putida,” Applied and Environmental Microbiology, vol. 39, pgs. 1067-1069 (1980)（その全ての内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる）に記載されているものを含む。例えば、Aceto等に記載されている通り、ラセミ混合物の分割は、Ｄ−酒石酸を使用して成し遂げてよく、そして、DeTraglia等に記載されている通り、分割は、シュードモナス・プチダ（pseudomonas putida）を使用して成し遂げてよい。加えて、いくつかの実施態様において、ラセミ混合物の分割は、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を使用して成し遂げてよい。加えて、Divi等に記載されている通り、ラセミ混合物の分割は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸及びジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用したジアステレオマー塩の形成によって成し遂げて、分離を達成してもよい。
【００５２】
いくつかの実施態様において、しかしながら、ラセミ混合物を、好適な追加量の純粋なＲ異性体又は純粋なＳ異性体とブレンド又は混合してよく、その純粋な異性体は、典型的には、エナンチオ選択的な合成経路を介して調製されるだろう。注目すべきことに、天然起源のニコチン（すなわち、タバコの葉に由来する）は、一般には、検出不可能な又は少量のＲ異性体を有し、そして、典型的には、天然起源のタバコは主にＳ異性体を含む。実際に、天然起源のタバコは、典型的には、５０：１超のＳ異性体対Ｒ異性体比を有する。
【００５３】
上に考察される通り、本発明のいくつかの実施態様によれば、合成ニコチンは、ラセミかそれ以外かにかかわらず、Ｒ異性体及びＳ異性体の混合物を含み得る。当業者によって理解される通り、タバコ由来（又は天然起源の）ニコチンは、典型的には、９５wt%超のＳ異性体を有し、それ故、光学活性である。実際に、標準的な旋光計を使用して測定したとき、タバコ由来ニコチン（９５wt%以上のＳニコチン異性体を有する）は、典型的には１２５°超の負の旋光度を示す。対照的に、本発明の実施態様によれば、合成ニコチンは、Ｒ異性体及びＳ異性体のラセミ（又は１：１）混合物を含み、旋光度を有さないニコチンを生成し得る。加えて、合成ニコチンがＲ異性体及びＳ異性体の非ラセミ混合物を含む本発明の実施態様において、合成生成物は、タバコ由来ニコチンの旋光度とは異なる旋光度を示すだろう（すなわち、一般にはＳ異性体の旋光度とは反対の旋光度を有するＲ異性体の存在が原因で）。
【００５４】
上に考察される通り、タバコ由来（又は天然起源の）ニコチンは、以下の不純物の１以上又は全てを含み得る：ニコチン−１’−Ｎ−オキシド、ニコチリン、ノルニコチリン、２’、３−ビピリジル、コチニン、アナバシン、アナタビン、ノルニコチン、及びミオサミン。例えば、タバコ由来ニコチンは、９９．５wt%のニコチン、０．１wt%のノルニコチン、０．１５wt%のミオサミン及び０．１wt%のコチニンを含み得る。本発明のいくつかの実施態様によれば、上記の通り、ニコチン置換組成物又はＮＲＴ組成物は、上記の合成ニコチンとある量の天然起源の（又はタバコ由来）ニコチンの両方を含み得る。天然起源のニコチンを含むニコチン置換組成物のこれらの実施態様において、タバコ由来ニコチンを構成する組成物の部分は、これらの成分（又は混入物）を、例えば、上記の量で含み得る。しかしながら、当業者によって認識される通り、天然起源のニコチン（又はタバコ由来ニコチン）は、ニコチン置換組成物又はＮＲＴ組成物の一部だけを構成するので、ニコチン置換組成物全体におけるこれらの天然タバコ混入物の量は、上に報告される量よりも有意に低く、天然起源のニコチンをより大きな部分（又は全て）使用した同等の組成物中の量よりも有意に低い。
【００５５】
合成ニコチンと天然起源又はタバコ由来ニコチンの混合物を含む実施態様において、ニコチン置換組成物のニコチン生成物は、合成ニコチンをタバコ由来ニコチンより多く含み得る。例えば、このような混合物において、ニコチン生成物の総重量に対し、ニコチン生成物は、５０wt%以上の合成ニコチン、例えば６０wt%以上の合成ニコチン又は７０wt%以上の合成ニコチンを含み得る。いくつかの実施態様において、例えば、合成ニコチンとタバコ由来ニコチンの混合物を含む実施態様において、ニコチン生成物の総重量に対し、ニコチン置換組成物のニコチン生成物は、８０wt%以上の合成ニコチン、例えば９０wt%以上の合成ニコチン、又は９５wt%以上の合成ニコチンを含み得る。
【００５６】
上に考察されるニコチン生成物（すなわち、合成ニコチン及び／又は天然起源のニコチン）に加えて、ニコチン置換製品又は治療における使用のための組成物（すなわち、ニコチン置換組成物又はＮＲＴ組成物）は、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤、添加剤及び／又は担体（例えば、溶媒）をさらに含んでも、前記から本質的になっても、前記からなってもよい。このような賦形剤、添加剤及び／又は担体（例えば、溶媒）の非限定的な例は、水、有機溶媒、樹脂又はポリマー（例えば、食用又は生体適合性の樹脂又はポリマー）、エラストマー、ガム基材など、甘味料及び／又は香味料、ｐＨ調整剤などを含む。液体ニコチン置換組成物（例えば、電子タバコデバイスを介した吸入を目的としたもの、又はある特定の経皮ニコチン送達パッチ中の貯蔵部に収容されるものなど）中に使用され得る担体又は溶媒の非限定的な例は、水、及びアルコール類、例えば１，２−プロピレングリコール（ＰＧ又はＭＰＧ）、エタノール、酢酸エチル、１−３  プロパンジオール、グリセリン（例えば、ベジタブルグリセリン）などを含む。溶媒は、単一の溶媒を含んでも、２以上の溶媒の組み合わせを含んでもよい。存在する溶媒の量は、組成物が使用されるＮＲＴ製品に基づいて選択され得る。いくつかの実施態様において、例えば、組成物が液体のままである実施態様において、存在する溶媒の量は、組成物の総重量に対し約５０wt%〜約９９．９９wt%、例えば、約７５wt%〜約９９wt%、又は約８５wt%〜約９８wt%であり得る。
【００５７】
いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物が液体である実施態様（例えば、電子タバコデバイスを介して吸入され得る液体組成物、又はニコチンパッチの貯蔵部に収容される液体組成物）において、ニコチン置換組成物は、溶媒として水を含み得る。ニコチン置換組成物中に存在する水の量は、組成物が使用されるＮＲＴ製品に応じて変動し得る。いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物が電子タバコデバイスを介して吸入され得る液体組成物である実施態様において、水は、ニコチン置換組成物の総重量に対し約０．１〜約１０wt%、例えば、約０．５〜約５wt%の量で存在し得る。
【００５８】
いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、溶媒としてグリセリンを含んでよく、そして、グリセリンは、９９％超、例えば９９．５％超、又は９９．９％超の純度を有するKosherベジタブルグリセリンであってよい。グリセリンは、無臭、無色で、わずかな甘みを有し得る。
【００５９】
いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、溶媒としてプロピレングリコールを含んでよく、そして、プロピレングリコールは、ＵＳＰ等級であり、９９％超、例えば９９．５％超、又は９９．９９％超の純度を有し得る。プロピレングリコールは、無臭、無色で、本質的に無味であり得る。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、グリセリン及びプロピレングリコールを含むか、前記から本質的になるか、又は前記からなる溶媒を含み得る。
【００６０】
いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物が樹脂性又はポリマー性経皮ニコチン送達パッチに使用されることが意図される実施態様において、ニコチン置換組成物は、担体として樹脂又はポリマーを含み得る。担体中に収容される、埋め込まれる又は含浸されることが意図されるニコチン置換組成物と適合する限り、あらゆる好適な樹脂又はポリマーを使用してよい。ニコチンパッチは、使用者の皮膚と接触することが意図されるので、樹脂又はポリマーは、皮膚に対して生体適合性でかつ非刺激性の（又は中程度にしか刺激性でない）ものでもあるべきである。好適なこのようなポリマー及び／又は樹脂の非限定的な例は、ポリウレタンポリマー、メタクリラートポリマー、エチレンアクリル酸ポリマーなどを含む。好適なメタクリラートポリマーのいくつかの非限定的な例は、ポリメチルメタクリラート及びポリブチルメタクリラートを含み、そして、好適なポリウレタンの非限定的な例は、ポリエーテル及びポリエステルポリウレタンを含む。当業者によって理解される通り、ポリマー又は樹脂の量は、ニコチン置換組成物の所望の負荷レベルに依存するだろうし、そして、当業者は、容易に適切な量のポリマーを選択して、所望の量のニコチン置換組成物をポリマー母材に含有、埋め込み又はそうでなければ収容できるだろう。
【００６１】
いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物がニコチンガムに使用されることが意図される実施態様において、ニコチン置換組成物は、担体又は溶媒として、ガム基材若しくは類似のポリマー、又はエラストマーを含み得る。担体中に収容される、埋め込まれる又は含浸されることが意図されるニコチン置換組成物と適合する限り、あらゆる好適なガム基材又はポリマーを使用してよい。ニコチンガムは、使用者が噛むことが意図されるので、ガム基材又はポリマーは、食用でかつ生体適合性でもあるべきである。水及び／又は唾液に不溶性である任意の好適なガム基材を使用してよく、そして、このようなガム基材は、当業者に周知である。実際に、当業者は、ニコチンガムにおける使用のための適切なポリマー又はガム基材を容易に選択できるだろう。好適なこのようなポリマー及び／又はガム基材の非限定的な例は、天然及び合成のエラストマー及びゴム、並びにそれらの混合物を含む。好適な天然に存在するポリマーのいくつかの非限定的な例は、例えば、チクル、ジェルトン、ガッタパーチャ、クラウンガム及びそれらの混合物などの植物由来ポリマーを含む。好適な合成エラストマーのいくつかの非限定的な例は、ブタジエン−スチレンコポリマー、イソブチレン及びイソプレンコポリマー（例えば、ブチルゴム）、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、及びそれらの混合物を含む。当業者によって理解される通り、ポリマー又はガム基材の量は、ニコチン置換組成物の所望の負荷レベル及びニコチン置換組成物の所望の放出率（例えば、噛む間の）に依存するだろうし、そして、当業者は、容易に適切な量のポリマー又はガム基材を選択して、所望の量のニコチン置換組成物をポリマー母材に含有、埋め込み又はそうでなければ収容できるだろう。
【００６２】
加えて、任意の好適なエラストマー溶媒を使用してよく、そして、このようなエラストマー溶媒は、当業者に公知である。好適なこのようなエラストマー溶媒の非限定的な例は、ロジン及び樹脂、並びにそれらの混合物を含む。好適なエラストマー溶媒のいくつかの非限定的な例は、ロジン又は修飾ロジン（例えば、水素化、二量体化又は重合ロジン、及びそれらの混合物）のメチル、グリセロール、及びペンタエリトリトールエステルを含む。例えば、エラストマー溶媒は、部分水素化ウッドロジンのペンタエリトリトールエステル、ウッドロジンのペンタエリトリトールエステル、ウッドロジンのグリセロールエステル、部分二量体化ロジンのグリセロールエステル、重合ロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、ウッドロジン及び部分水素化ウッドロジンのグリセロールエステル、並びにロジンの部分水素化メチルエステル、例えば、アルファ−ピネン又はベータ−ピネンのポリマー、並びにポリテルペンを含むテルペン樹脂及びそれらの混合物を含み得る。当業者によって理解される通り、エラストマー溶媒の量は、ニコチン置換組成物の所望の負荷レベル及びニコチン置換組成物の所望の放出率（例えば、噛む間の）に依存するだろうし、そして、当業者は、容易に適切な量のエラストマー溶媒を選択して、所望の量のニコチン置換組成物を担体に含有、埋め込み又はそうでなければ収容できるだろう。
【００６３】
いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物のｐＨを、ｐＨ調整剤としての薬理学的に又は薬学的に許容し得る酸の添加によって調整してよい（例えば、ニコチンガム若しくは電子タバコ液の味覚若しくは体験、又は経皮ニコチン送達パッチの感触若しくは刺激性を改善するために）。いくつかの実施態様において、酸ｐＨ調整剤は、無機酸であり得る。好適な無機酸ｐＨ調整剤の非限定的な例は、以下を含む：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸。いくつかの実施態様において、無機酸は、塩酸及び／又は硫酸（すなわち、無機酸又は無機酸の混合物）を含み得る。
【００６４】
いくつかの実施態様において、酸ｐＨ調整剤は、有機酸であり得る。好適な有機酸の非限定的な例は、以下を含む：乳酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸など。いくつかの実施態様において、例えば、有機酸は、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸及び／又はクエン酸（すなわち、有機酸又は有機酸の混合物）であり得る。例えば、いくつかの実施態様において、有機酸は、クエン酸及び／又は乳酸を含む。
【００６５】
いくつかの実施態様において、酸ｐＨ調整剤は、活性物質との酸付加塩を形成する酸であり得る。また、所望であれば、単一の酸ｐＨ調整剤を使用しても、２以上の酸ｐＨ調整剤の混合物を使用してもよい。実際に、いくつかの酸は、それらを電子タバコ組成物中への包含に望ましいものにする追加の特性を有する。例えば、いくつかの酸は、例えば香味特性又は酸化防止特性などの補助的又は追加的な特性に加えて、ｐＨ調整（又は酸性化）特性を有し得る。このような二重機能の酸のいくつかの非限定的な例は、クエン酸及びアスコルビン酸を含む。
【００６６】
いくつかの実施態様において、ｐＨ調整剤が塩基性であっても、ニコチン置換組成物が、塩基性である追加のｐＨ調整剤を含んでもよい（例えば、酸性ｐＨ調整剤に加えて）。例えば、ニコチン置換組成物のｐＨをより正確に滴定するために、塩基性ｐＨ調整剤が使用され得るか又は求められ得る。したがって、いくつかの実施態様において、ｐＨ調整剤は、薬理学的に許容し得る塩基を含み得る塩基性ｐＨ調整剤を含み得る（又は、さらに含み得る）。好適なこのような塩基の非限定的な例は、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩を含む。いくつかの実施態様において、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩中のアルカリイオンは、ナトリウムであってよい。このような塩基性ｐＨ調整剤が使用される実施態様においては、当業者によって理解される通り、得られた塩（その後、最終医薬製剤中に含有される）が上述した酸ｐＨ調整剤の酸と薬理学的に適合するように注意しなければならない。
【００６７】
当業者によって理解される通り、ｐＨ調整剤（酸か塩基かにかかわらず）の量は、組成物の所望の標的ｐＨ及び出発ｐＨに依存するだろう。実際に、ｐＨの調整及び滴定技術並びに添加量は、十分にこの分野の当業者の知識及び技能の範囲内である。
【００６８】
いくつかの実施態様において、上に考察される通り、ニコチン置換組成物は、薬理学的に又は薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含み得る。賦形剤は、多数の化合物のいずれかを含んでよく、そのいくつかの非限定的な例は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸（上に考察される通りｐＨを調整するために使用することもできる）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体に存在する類似のビタミン又はプロビタミンを含む。
【００６９】
好適な賦形剤の他の非限定的な例は、例えば病原性細菌による汚染から製剤を保護するために加えることができる保存料を含む。当技術分野において公知のものを含む任意の好適な保存料を使用してよい。好適な保存料のいくつかの非限定的な例は、ブチル化ヒドロキシルトルエン、塩化ベンザルコニウム、安息香酸又は安息香酸エステル、例えば安息香酸ナトリウムを含む。いくつかの実施態様において、保存料は、塩化ベンザルコニウムを含み得る。任意の好適な量の保存料を使用してもよく、その量（又は濃度）は、当業者に公知であろう。
【００７０】
好適な賦形剤の追加の非限定的な例は、ニコチン置換組成物の粘性を調整するために加えることができる可塑剤及び軟化剤を含む。いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物がニコチンガムに使用されることが意図される実施態様において、ニコチン置換組成物は、ガムの噛む間の質感及び咬合を改善するために可塑剤及び／又は軟化剤を含み得る。当技術分野において公知のものを含む任意の好適な可塑剤及び／又は軟化剤を使用することができる。しかしながら、ニコチン置換組成物が食品に（例えば、ニコチンガムに）使用されることが意図される実施態様において、可塑剤及び／又は軟化剤は、食用に適し、非毒性であり、かつ生体適合性であるべきである。好適な可塑剤及び／又は軟化剤のいくつかの非限定的な例は、レシチン、モノ−及びジ−グリセリド、ラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、三酢酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、グリセリン、ロウ（例えば、ミツロウなど）、脂肪及び油（例えば、大豆油及び／又は綿実油など）を含む。任意の好適な量の可塑剤及び／又は軟化剤を使用してよく、その量（又は濃度）は、当業者に公知であろう。また、組成物の所望の粘性又は柔軟性は、ニコチン置換組成物の目的の用途に応じて変動し得、そして、当業者は、所望の特性を達成するために、適切な可塑剤及び／又は軟化剤並びにこれらの賦形剤の適切な量を容易に選択できるだろう。
【００７１】
上に考察される通り、脂肪及び油を、可塑剤及び／又は軟化剤としてニコチン置換組成物中に含めることができる。しかしながら、脂肪及び油はまた、有効成分、すなわち、ニコチン生成物を封入又は取り囲む封入剤としてニコチン置換組成物中に含めてもよい。この封入は、均一な生成物の作製を助けることができ、かつ、ニコチン置換組成物の安定性を改善することによって追加された保存期間を提供することができる。封入のための好適なこのような脂肪及び油の非限定的な例は、植物性及び動物性の脂肪及び油、例えば、ステアリン、モノ−ｅ及びジ−グリセリド系脂肪などを含む。いくつかの実施態様において、例えば、封入剤は、ステアリン、菜種油、綿実油、大豆油、中鎖トリグリセリド油、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド系脂肪酸油を含み得る。任意の好適な量の封入剤を使用してよく、その量（又は濃度）は、当業者に公知であろう。また、組成物の所望の特性は、ニコチン置換組成物の目的の用途に応じて変動し得、そして、当業者は、所望の特性を達成するために、適切な封入剤及びこれらの賦形剤の適切な量を容易に選択できるだろう。
【００７２】
好適な賦形剤の他の非限定的な例は、ニコチン置換組成物の特性を調整するために加えることができる充填剤を含む。いくつかの実施態様において、例えば、ニコチン置換組成物がニコチンガムに使用されることが意図される実施態様において、ニコチン置換組成物は、ガムの質感及び咬合並びに噛む性能を改善するために、充填剤を含み得る。また、充填剤を加えて、組成物からのニコチンの放出、及び使用者によるニコチンの吸収を調整してもよい。当技術分野において公知のものを含む任意の好適な充填剤を使用することができる。しかしながら、ニコチン置換組成物が食品に（例えば、ニコチンガムに）使用されることが意図される実施態様において、充填剤は、食用に適し、非毒性であり、かつ生体適合性であるべきである。好適な充填剤のいくつかの非限定的な例は、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム（すなわち、タルク）、リン酸二カルシウム、金属無機塩類（例えば、アルミナ、水酸化アルミニウム、及びケイ酸アルミニウムなど）、及びそれらの混合物を含む。任意の好適な量の充填剤を使用してよく、その量（又は濃度）は、当業者に公知であろう。また、組成物の所望の特性は、ニコチン置換組成物の目的の用途に応じて変動し得、そして、当業者は、所望の特性を達成するために、適切な充填剤及びこれらの賦形剤の適切な量を容易に選択できるだろう。
【００７３】
いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、甘味料及び／又は香味料をさらに含み得る。任意の好適なこのような甘味料及び／又は香味料を使用してよく、そのいくつかの非限定的な例は、糖類、代替糖、糖アルコール類、ペパーミント、メントール、ウィンターグリーン、スペアミント、プロポリス、ユーカリ、シナモン、油などを含む。好適な香料又は甘味料のいくつかの追加の非限定的な例は、果物、タバコそれ自体、蒸留酒、コーヒー及び菓子に由来するものを含む。甘味料及び／又は香料の量は、ニコチン置換組成物の総重量に対し約０wt%（例えば、香料が存在しないか、又は香料を加えない）〜約４０wt%、例えば、約１wt%〜約３０wt%、約５wt%〜約２０wt%、又は約１０wt%〜約１５wt%であり得る。いくつかの実施態様において、甘味料及び／又は香料の量は、ニコチン置換組成物の総重量に対し約１０wt%であり得る。
【００７４】
驚くべきことに、合成ニコチンの一部を含む本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物は、タバコに由来するニコチン（又は天然起源のニコチン）だけをニコチン成分として含む組成物と比較して、神経刺激性を含め人体に対して好適な及び／又は増強された生理活性、並びに好適な及び／又は増強された感覚的魅力（例えば、食感、喉の感じなど）を有することが見いだされた。実際に、喫煙者／吸入器使用者は、合成ニコチンの少なくとも一部を含む本発明の実施態様に係る組成物がタバコに由来するニコチン（又は天然起源のニコチン）だけをニコチン成分として使用した組成物より好ましいことを見いだした。
【００７５】
また、本明細書に記載されるニコチン置換組成物は、タバコ由来ニコチンと関連する混入物をより少なく有するので、甘味料及び／又は香料は、組成物においてより少量（少しでも存在するならば）で済む。特に、タバコ由来ニコチンだけをニコチン成分として含む同等の組成物の苦味及び匂いをマスクするための甘味料及び／又は香料はより少量で済む。いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物は、甘味料及び／又は香料を実質的に含有しない。
【００７６】
より少量の甘味料及び／又は香料（あるいは、甘味料及び／又は香料が実質的にない）を使用することは、ニコチン置換製品にある特定の有益性を提供する。例えば、より少量の甘味料及び／又は香料（あるいは、甘味料及び／又は香料が実質的にない）は、電子タバコデバイスに機械的有益性を提供する。具体的には、より少量の甘味料及び／又は香料の使用は、吸入器のコイル又は加熱エレメント上でのより少ない付着を導く。甘味料及び／又は香料は、ニコチン置換組成物中の他の成分よりも粘着性、油性又はより粘性である傾向があるので、より多量の甘味料及び／又は香料の添加は、コイル（又は加熱エレメント）がニコチン置換組成物を加熱するのをより困難にする。また、甘味料及び／又は香料の粘着性、油性、粘性のために、より多量の甘味料及び／又は香料を有する組成物は、コイル上により多量に積層する傾向があり、それはまた、コイル上への付着を増加させ、コイル（及びデバイス）の可使時間を減少させる。対照的に、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物において、より少量の甘味料及び／又は香料を使用して、コイル上への付着及びコイル上の積層の可能性を低下させる。結果として、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物は、コイル又は加熱エレメントの可使時間、ひいては電子タバコデバイスの寿命を増加させることができる。
【００７７】
加えて、食用であるニコチン置換製品（例えば、ニコチンガム又は他の菓子など）の実施態様において、より少量の甘味料は、製品中の糖の量を低減し、それが製品を多くの消費者又は使用者にとってより魅力的なものにする。実際に、増加した量の甘味料は、ヒトの健康に幾つかの望ましくない影響、例えば体重増加、免疫不全、糖尿病及び他の慢性疾患、並びに多種多様な歯の問題を導き得る。したがって、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物中のより少量の甘味料は、ニコチン中毒を処置するためのより健康的な選択肢をもたらす。また、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物中の低減した量の香料は、多数の使用者に魅力的である香りが強くないより口当たりのよい味の製品を導く。
【００７８】
いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物を静脈内注射してよい。このような実施態様において、注射可能組成物は、担体が静脈内送達に好適な薬学的に許容し得る担体である本明細書に記載されるニコチン置換組成物のいずれかを含んでよく、その薬学的に許容し得る担体は、当業者に周知である。
【００７９】
本発明の実施態様の態様に従って、（１）５０−５０ＲＳ合成ニコチンは、タバコに由来する「Ｓ」ニコチンと同じ又はより良好な感覚的影響を提供する。同様に、（２）ラセミ合成ニコチンは、神経学的に有効であり、多くの場合、タバコ由来（「Ｓ」）ニコチンよりも優れた神経学的効果を示す。また、本発明の実施態様に係る、先に開示の合成ＲＳニコチンと合成又は非合成のタバコ由来ニコチンとのブレンドは、タバコ由来ニコチンだけをニコチン源として有するニコチン置換組成物と比較して、使用者に対して改善された感覚的影響並びに神経学的影響を有する。加えて、ニコチン置換組成物中により少ないタバコアルカロイドを有することは、組成物の保存期間を増加させ、製品の視覚的明瞭さ（例えば、無色又は透明の外観）を維持する。
【００８０】
本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物、とりわけいかなるタバコ由来ニコチン又はその関連不純物も完全に含有しないものは、低減した発癌を有するか、又は発癌性ではない。実際に、合成ニコチンは、Carmella, et al., “Evidence for endogenous formation of tobacco-specific nitrosamines in rats treated with tobacco alkaloids and sodium nitrite,” Carcinogensis, vol. 18, no. 3, pp 587-592 (1997) （その内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる）において考察されている通り発癌性ではない。対照的に、タバコ由来ニコチンは、本明細書において考察される混入物の存在が原因で発癌性である。したがって、いくつかの実施態様において、ニコチン置換組成物（異性体組成に関係なく）は、非発癌性である。
【００８１】
本発明のいくつかの実施態様によれば、ニコチン置換療法製品（ＮＲＴ製品）は、上記のニコチン置換組成物を利用する。任意の好適なＮＲＴ製品は、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物を使用してよく、そのいくつかの非限定的な例は、経皮ニコチン置換送達パッチ（本明細書において、「ニコチンパッチ」又は「経皮ニコチン送達パッチ」とも称される）、ニコチン置換ガム（本明細書において、「ニコチンガム」とも称される）、ニコチン置換噛みタバコ（例えば、従来の噛みタバコと類似の特性を有する組成物）、ニコチン置換嗅ぎタバコ（例えば、従来の嗅ぎタバコと類似の特性を有する組成物）、ニコチン置換ストリップ（例えば、従来の溶解性タバコと類似の特性を有する組成物）、ニコチン置換口腔スプレー、及びニコチン置換組成物を組み込んだローション、香油、膏薬又は他の種類の擦り込み液（rub）を含む。これらのニコチン置換療法製品のいくつかのバリエーションは、当業者に周知であり、そして、本発明の実施態様に係るＮＲＴ製品は、ニコチン源が本明細書に記載されるニコチン置換組成物で置換されている以外は公知の製品と同じである。これらのＮＲＴ製品の各々の構造、機能及び製造法が当業者に周知であるため、当業者は、既存のニコチン源を本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物に容易に置換できるだろう。
【００８２】
例として、本発明の実施態様に係るＮＲＴ製品は、経皮ニコチン置換送達パッチを含む。経皮ニコチン置換送達パッチは、米国特許第４，９４３，４３５号（Baker等）に開示されている標題「Prolonged Activity Nicotine Patch」（その内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる）のパッチと類似の構造及び組成を有し得る。しかしながら、経皮ニコチン置換送達パッチは、該特許文献に記載されている「ニコチン」の代わりに本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物を使用する。例えば、本発明の実施態様に係る経皮ニコチン置換送達パッチは、不浸透性支持層、ニコチン置換組成物層、及び剥離ライナー又はニコチン置換組成物浸透性層のいずれかを含み得る。不浸透性支持層は、ニコチン置換組成物層を支持することができかつニコチン置換組成物が不浸透性支持層を通過する浸透を防止又は最小限に抑える、任意の好適な材料を含み得る。実際に、用語「不浸透性」は、ニコチン置換組成物が、一般に、不浸透性支持層を通過して浸透しないことを伝えることが意図されるが、不浸透性支持層は完全に不浸透性でなくてよく、かつ、いくらかのごく少量のニコチン置換組成物は経時的に該層を通過して浸透し得ることが理解される。不浸透性支持層のための好適な材料は、当業者に周知であり、そして、これらの材料のいずれかを本発明の実施態様に係る経皮ニコチン送達パッチに使用してよい。好適な不浸透性支持層材料のいくつかの非限定的な例は、ポリエステル、アルミ化したポリエステル、金属ホイル、金属化ポリホイル、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン材料を含有する複合ホイル又はフィルムなどを含む。
【００８３】
ニコチン置換組成物層は、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物のいずれかを含んでよく、そして、これは、液体であっても、樹脂性又はポリマー性母材中に埋め込まれてもよい。ニコチン置換組成物が液体として提供されるとき、ニコチン置換組成物層は、ニコチン置換組成物を収容する貯蔵部であってよく、そして、パッチは、ニコチン置換組成物浸透性層を含み得る。ニコチン置換組成物が樹脂性又はポリマー性母材中に埋め込まれているとき、母材は、ニコチン置換組成物層を構成し、そして、パッチは、ニコチン置換組成物層（すなわち、母材）に剥離可能に付着された剥離ライナーを含む。いくつかの実施態様において、しかしながら、ニコチン置換組成物層がニコチン置換組成物を収容する貯蔵部であるとき、パッチは、ニコチン置換組成物浸透性層（又は膜）とニコチン置換組成物浸透性層に剥離可能に付着された剥離ライナーとの両方を含み得る。
【００８４】
ニコチン置換組成物層がニコチン置換組成物を収容する貯蔵部である実施態様において、ニコチン置換組成物は、本明細書に記載される液体形態のニコチン置換組成物のいずれかを含み得る。加えて、ニコチン置換組成物浸透性層は、ニコチン置換組成物を所望の浸透速度で浸透できる任意の好適な材料であってよい。ニコチン置換組成物浸透性層のための好適な材料は、当業者に周知であり、そして、これらの材料のいずれかを本発明の実施態様に係る経皮ニコチン送達パッチに使用してよい。実際に、当業者は、所望の組成物浸透速度及びニコチン置換組成物の成分との適合性に基づいて、ニコチン置換組成物浸透性層のための好適な材料を容易に選択できるだろう。好適なニコチン置換組成物浸透性層材料のいくつかの非限定的な例は、種々のポリエチレン、ポリアミド及びエチレン酢酸ビニルコポリマーを含む。
【００８５】
また、剥離ライナーは、当技術分野において周知であり、そして、経皮ニコチン置換送達パッチの実施態様に関連して任意の好適な剥離ライナー材料を使用してよい。いくつかの実施態様において、例えば、剥離ライナーは、任意の好適なシリコーン剥離ライナーであってよい。
【００８６】
別の例として、本発明の実施態様に係るＮＲＴ製品は、ニコチン置換ガムを含む。ニコチン置換ガムは、米国特許第６，３４４，２２２号（Cherukuri等）に開示されている標題「Medicated Chewing Gum Delivery System for Nicotine」（その内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる）のガムと類似の構造及び組成を有し得る。しかしながら、ニコチン置換ガムは、該特許文献に記載されている「ニコチン」の代わりに本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物を使用する。例えば、本明細書に記載される通り、本発明の実施態様に係るニコチン置換ガムにおける使用のためのニコチン置換組成物は、担体としてのガム基材、ポリマー及び／又はエラストマー溶媒に加えて本明細書に記載されるニコチン生成物を含み得る。ニコチン置換ガムはまた、可塑剤及び／若しくは軟化剤、甘味料及び／又は香料、保存料、ｐＨ調整剤、並びに／又は充填剤を含み得る。
【００８７】
別の例では、本発明の実施態様に係るＮＲＴ製品は、ニコチン置換スプレー（例えば、口腔スプレー）を含む。ニコチン置換スプレーは、スプレー可能、エアロゾル化可能、霧化可能又は噴霧可能な形態の本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物のいずれかを含み得る。例えば、ニコチン置換組成物は、霧化装置、エアロゾル発生器、噴霧器又は他のスプレーデバイスに通すのに好適な粘性を有する液体組成物であってよい。
【００８８】
いくつかの例では、本発明の実施態様に係るＮＲＴ製品は、ニコチン置換噛みタバコ、ニコチン置換嗅ぎタバコ（例えば、吸入可能ニコチン置換製品、例えば、粉剤など）又はニコチン置換ストリップ（例えば、溶解性ニコチン置換製品、例えば、マウスストリップ又は揮発性フィルムとしてのゼラチン化シートなど）を含む。これらのニコチン置換製品は、ポリマー性又は樹脂性担体、例えば、ポリマー又は樹脂の粒子又は繊維を含む担体中に埋め込まれた、含浸された、又はそうでなければ収容された本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物のいずれかを含み得る。ニコチン置換組成物を収容するポリマー性母材を、最初にニコチン置換組成物で含浸するか又は埋め込んで、次いで、従来の噛みタバコ、嗅ぎタバコ又はストリップの物性を模倣するようにさらに加工してよい。例えば、得られた母材を、従来の噛みタバコ、嗅ぎタバコ又はストリップの形状、構造、食感、質感及び噛み具合に似せるように切断、微粉化又はそうでなければ機械的に加工してよい。あるいは、ポリマー又は樹脂を最初に所望の形状、例えば、粒子又は繊維に加工して、次いで、ニコチン置換組成物で含浸するか又は埋め込んでよい。加えて、母材のポリマー（複数）を、融解温度又は軟化温度などの従来の噛みタバコ、嗅ぎタバコ又はストリップの化学特性を模倣するように選択してよく、それによって、ニコチン置換組成物が埋め込まれた母材は、従来の噛みタバコ、嗅ぎタバコ又はストリップと同じ又は類似の口腔体験を有する。任意の好適なポリマー又は樹脂をポリマー又は樹脂母材に使用してよく、これらは、ＮＲＴ製品の種類に応じて異なってもよい。従来のタバコ由来の噛みタバコ及び／又は嗅ぎタバコの特性を模倣するに好適なポリマーのいくつかの非限定的な例は、藻類由来のセルロース材料又はポリマーを含む。
【００８９】
加えて、いくつかの実施態様において、例えば、ＮＲＴ製品が溶解性ニコチン生成物（例えば、ニコチン置換ストリップ、例えばマウスストリップ又は揮発性フィルムとしてのゼラチン化シート）であるとき、ポリマー又は樹脂は、水及び／又は唾液に可溶性であってよい。任意の好適な非タバコポリマーをこの目的に使用してよく、そして、当技術分野において公知の技術と、任意の好適な手段、例えば、加熱又は減圧によって後で除去できる食品等級の溶媒とを使用して、溶解性ニコチン置換製品を製造してよい。
【００９０】
別の例では、本発明の実施態様に係るＮＲＴ製品は、ニコチン置換擦り込み液、例えば、ローション、香油、膏薬、油、軟膏などを含む。ニコチン置換擦り込み液は、使用者の皮膚への外用に好適な任意の形態の本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物のいずれかを含み得る。例えば、ニコチン置換組成物は、皮膚への塗布に好適な担体、例えば、生体適合性の油基材、ロウ基材、ローション基材、香油基材、膏薬基材、軟膏基材などに溶解又は希釈された液体又は固体組成物であってよい。外用の擦り込み液（例えば、ローション、油、香油、膏薬、軟膏など）の種々の成分は、当業者に周知であり、そして、当業者は、所望のＮＲＴ製品のための適切な成分を容易に選択できるだろう。
【００９１】
本発明のいくつかの実施態様によれば、ニコチン中毒を処置する方法は、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物を使用者に投与することを含む。ニコチン置換組成物を、ニコチン置換療法製品を介して投与してよい。加えて、いくつかの実施態様において、投与は、組成物中の第一の濃度のニコチン生成物を有する第一のニコチン置換組成物を投与すること、次いで、組成物中の第二の濃度のニコチン生成物を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含んでよく、ここで、ニコチン生成物の第二の濃度は、ニコチン生成物の第一の濃度よりも低い。また、追加の濃度のニコチン生成物を有する追加のニコチン置換組成物の追加の投与を、第二のニコチン置換組成物の投与の後に投与してよく、ここでニコチンの各追加の濃度は、連続投与毎に低くなる。
【００９２】
以下の実施例の部において考察される通り、ヒトは、ニコチンのＲ異性体及びＳ異性体に対して異なる神経生理学的応答を有し得、それ故、Ｒ異性体及びＳ異性体の種々の混合物に対して異なる神経生理学的応答を有し得る。Ｒ異性体及びＳ異性体の膜受容体結合特性の以下の実施例の部に報告されている違いはまた、精神活性のニューロン経路並びに中毒性応答にも影響を及ぼし得る。実際に、中毒性応答に主に関与している膜結合ニコチン受容体において観察される異なるアッセイ結果は、ニコチンのＲ異性体を中毒に有効な処置、例えば、喫煙中断に有効な手段として使用できることを示唆し得る。加えて、ニコチンのＲ異性体とＳ異性体と間の神経生理学的相違を考慮すると、ニコチン置換組成物中全てＲ異性体、又は異なるレベルのＲ異性体を含むＮＲＴ製品を、活性ニコチン（すなわち、Ｓ異性体）の用量を制御する方法として使用してよい。したがって、本発明のいくつかの実施態様において、ニコチン中毒を処置する方法（又は喫煙中断を促進する方法）は、ニコチン生成物の少なくとも一部がＲ−ニコチンを含む本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物を使用者に投与することを含んでよい。ニコチン置換組成物を、ニコチン置換療法製品を介して投与してよい。加えて、いくつかの実施態様において、投与は、組成物中の第一の濃度のニコチン生成物中のＲ−異性体を有する第一のニコチン置換組成物を投与すること、次いで、組成物中の第二の濃度のニコチン生成物中のＲ−異性体を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含んでよく、ここで、ニコチン生成物中のＲ−異性体の第二の濃度は、ニコチン生成物中のＲ−異性体の第一の濃度よりも大きい。また、追加の濃度のニコチン生成物中のＲ−異性体を有する追加のニコチン置換組成物の追加の投与を、第二のニコチン置換組成物の投与の後に投与してよく、ここでニコチンにおけるＲ−異性体の各追加の濃度は、連続投与毎に大きくなる。ニコチン置換組成物中のＲ異性体の量の段階的増加のこのような処置レジメンによって、Ｒ異性体は、活性（すなわち、Ｓ異性体）ニコチンの用量を制御するのに役立つ。
【００９３】
ニコチン中毒を処置する方法（又は喫煙中断を促進する方法）のいくつかの実施態様がいくらかのＲ−異性体を含む組成物の投与を含んでよいが、これらの方法は、Ｒ−異性体の存在を必要としないことが理解される。実際に、本発明のいくつかの実施態様によれば、ニコチン中毒を処置する（又は喫煙中断を促進する）方法は、ニコチン生成物がＳ−ニコチンだけを含む本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物を使用者に投与することを含む。ニコチン置換組成物を、ニコチン置換療法製品を介して投与してよい。加えて、いくつかの実施態様において、投与は、組成物中の第一の濃度のニコチン生成物中のＳ−異性体を有する第一のニコチン置換組成物を投与すること、次いで、組成物中の第二の濃度のニコチン生成物中のＳ−異性体を有する第二のニコチン置換組成物を投与することを含んでよく、ここで、ニコチン生成物中のＳ−異性体の第二の濃度は、ニコチン生成物中のＲ−異性体の第一の濃度よりも低い。また、追加の濃度のニコチン生成物中のＳ−異性体を有する追加のニコチン置換組成物の追加の投与を、第二のニコチン置換組成物の投与の後に投与してよく、ここでニコチンにおけるＳ−異性体の各追加の濃度は、連続投与毎に低くなる。ニコチン置換組成物中のＳ異性体の量の段階的減少のこのような処置レジメンによって、処置レジメンが進行するにつれてＲ異性体の量を増加させることは、活性（すなわち、Ｓ異性体）ニコチンの用量を制御するのに役立つ。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、説明のためだけに提供されるものであり、本発明の実施態様のいずれかの範囲を限定することを意図するものではない。
【００９５】
合成実施例１−Ｒ，Ｓニコチンの合成
１当量の水素化カリウムを、窒素雰囲気下で、脱水ＴＨＦ中の１−ビニル−２−ピロリジノン（２）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で約２０分間撹拌し、次いで、ニコチン酸エチル（１当量）を加え、そして、得られた混合物をセ氏６５度で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、５％ＨＣｌで酸性化し、次いで、濃ＨＣｌを加え、そして、得られた溶液を４８時間還流した。水酸化ナトリウムでｐＨを１３に調整し、そして、得られた二相溶液の水層及び有機層を、等体積のジクロロメタンを使用して３回分離した。分離からの合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、非晶質物質を与えた。非晶質物質を３部のエタノール中に取り、次いで、パラジウム炭素（約１０％）を加え、そして、得られた混合物を水素圧（２５気圧超）に６時間供した。得られた残留物をより多くのエタノールで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を、最小限の熱にて真空下で蒸発乾固し、次いで、残留物をギ酸／ホルムアルデヒド溶液（１：１）中に取った。得られた混合物を内部温度セ氏９０度に加熱し、この温度で１２時間にわたって維持し、次いで、冷却して、水酸化ナトリウムで１０超のｐＨまで中和し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を与えた。この油状物を真空蒸留して、純粋なＲＳニコチンを与えた。
【００９６】
合成実施例２−Ｒ，Ｓニコチンの合成
１．２当量の水素化ナトリウムを、窒素雰囲気下で、脱水ＴＨＦ／ＤＭＦ（３／１）中の１−ビニル−２−ピロリジノン（２）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で約２０分間撹拌し、次いで、ニコチン酸エチル（１当量）を加え、そして、得られた混合物をセ氏６５度で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、５％ＨＣｌで酸性化し、次いで、濃ＨＣｌを加え、そして、得られた混合物を４８時間還流した。水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整し、次いで、過剰のジクロロメタンを加え、層を分離した。水層を過剰のジクロロメタンで２回抽出し、そして、抽出物を合わせて、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶液を濾過し、そして、減圧を使用して溶媒を除去して、帯褐色の固体を生成した。この固体をエタノール（約５〜約１０部）に溶解し、次いで、０．５部のパラジウム炭素を加え、そして、得られた混合物を水素圧（２５気圧超）に６時間供した。得られた残留物をより多くのエタノールで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を、最小限の熱にて真空下で蒸発乾固し、次いで、残留物を３部のギ酸及び３部のホルムアルデヒド中に取り、そして、得られた溶液を内部温度セ氏約９０〜約９５度に加熱し、この温度で２４時間にわたって維持した。反応物を冷却し、次いで、真空蒸留して、純粋なＲＳニコチンを無色透明の非粘性油状物として生成した。
【００９７】
合成実施例３−Ｒ，Ｓニコチンの合成
１当量の水素化カリウムを、窒素雰囲気下で、脱水ＤＭＦ中の１−ビニル−２−ピロリジノン（２）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で約２０分間撹拌し、次いで、ニコチン酸エチル（１当量）を加え、そして、得られた混合物をセ氏６５度で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、５％ＨＣｌで酸性化し、次いで、４８時間還流した。水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整し、次いで、イソプロパノール中の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液を過剰に加え、そして、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、５％ＨＣｌで反応混合物をｐＨ約３に酸性化し、次いで、約１５分間撹拌した。１０部のジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、１．１当量の炭酸カリウムを加え、次いで、１．１当量のヨウ化メチルを加え、そして、反応混合物を２４時間撹拌し、濾過し、そして、溶媒を除去して油状物を生成し、これを真空蒸留して、純粋なＲＳニコチンを生成した。
【００９８】
合成実施例４−Ｒ，Ｓニコチンの合成
１当量の水素化カリウムを、窒素雰囲気下で、脱水ＴＨＦ中の１−ビニル−２−ピロリジノン（２）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で約２０分間撹拌し、次いで、ニコチン酸エチル（１当量）を加え、そして、得られた混合物をセ氏６５度で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、５％ＨＣｌで酸性化し、次いで、濃ＨＣｌを加え、そして、得られた混合物を４８時間還流した。水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整し、次いで、イソプロパノール中の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液を過剰に加え、そして、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、約１０部のギ酸及び約１０部のホルムアルデヒドを加え、そして、得られた溶液をセ氏約１００度で２４時間撹拌し、冷却し、次いで、水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨを約１２にした。次いで、層を分離し、そして、水層をジクロロメタンで複数回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ  そして、溶媒を除去した。得られた粗油状物を真空蒸留して、純粋なＲＳニコチンを無色透明の非粘性液体として生成した。
【００９９】
合成実施例５−Ｒ，Ｓニコチンの合成
１．２当量の水素化ナトリウム（油中６０％分散物）を、トルエン中の１−ビニル−２−ピロリジノン（２）の撹拌した溶液に加え、次いで、トルエン中のニコチン酸エチル（１当量）の濃縮溶液を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を３時間加熱還流した。この粗反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、過剰の濃塩酸を加え、そして、得られた溶液を内部温度セ氏約８５〜約１１０度に加熱し、この温度で１２時間にわたって維持した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして、上のトルエン層を除去した。酸性水層にｐＨが１２超になるまで水酸化ナトリウムを加え、次いで、ＨＣｌでｐＨを約８に調整した。イソプロパノール中の２．５当量の水素化ホウ素ナトリウム溶液（水酸化ナトリウムで安定化した）を撹拌した溶液に加え、そして、得られた混合物を６時間撹拌した（反応が完了するまで）。次いで、過剰のギ酸及びホルムアルデヒドを加え、そして、得られた混合物を１０時間還流し、次いで、水酸化ナトリウムでｐＨを中性又はわずかに塩基性にし、次いで、溶媒を減圧によって除去し、そして、残留物を真空蒸留して、純粋なＲ，Ｓニコチン（沸点＝セ氏７４〜７６度＠０．５mmHg）を生成した。
【０１００】
合成実施例６−ミオサミンの合成
水素化ナトリウム（１．２５Kg、３１．２mole）を、不活性雰囲気（乾燥窒素又はアルゴンガス）中、トルエン（１０Ｌ）の撹拌した溶液に加え、室温で約１５分間撹拌した。次いで、漏斗添加を介してトルエン１Ｌ中のｎ−ビニルピロリジノン（２kg、１８．０２mole）の溶液を１５分間かけて加え、そして、得られた混合物を周囲温度で約１５分間撹拌した。次いで、トルエン２Ｌ中のニコチン酸エチル（２．５Kg、１６．５６mole）の溶液を２時間かけて少しずつ加えた。穏やかに発泡性の発熱反応混合物は、明るいバラ色に変化し、次いで、発熱反応をそれ自体約６０〜約６５℃で維持したところ明緑色の沈殿が生じた。添加の完了後、反応混合物を内部温度約８５℃に加熱し、この温度で約１６時間にわたって維持し、次いで、室温まで冷却して、帯緑色の不均一混合物を生成した。この帯緑色の不均一混合物はよく流動し、ダイアフラムポンプを使用して１／２”ポリエチレン管を通して送り出すことができる。帯緑色の不均一混合物を約２５０mLずつ６N ＨＣｌの沸騰溶液２５Ｌに加えた。添加は激しい泡立ちを伴ったが、これは、反応混合物のアリコートを温かいＨＣｌへ添加した後数分以内におさまった。全ての反応混合物を加えた後、得られた暗褐色の二相混合物を還流下でもう１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、そして、層を分離した。水層を冷却し、ＮａＯＨ（５０％）を使用して塩基性（すなわち、１０超のｐＨを有する）にし、次いで、ジクロロメタン８Ｌで３回抽出した。次いで、真空蒸留を介して溶媒を除去し（浴の温度は、セ氏約４５度であった）、粗ミオサミンを暗褐色の非粘性油状物として生成した。
【０１０１】
合成実施例７−ノルニコチンの合成
合成実施例６からの総粗ミオサミンをエタノール１６Ｌ中に取った。１０％パラジウム炭素２５０グラムを加え、そして、得られた混合物を水素雰囲気中で１２時間撹拌し、続いてセライトを用いて濾過し、エタノールで洗浄した。減圧によってエタノールを除去して、粗ノルニコチンを暗褐色の非粘性油状物として与えた。
【０１０２】
合成実施例８−Ｒ，Ｓニコチンの合成
ホルムアルデヒド（３７％）２．０Kg及びギ酸（８５％）１．５Kgを、合成実施例７からの粗ノルニコチンに加えた。得られた褐色の溶液を内部温度セ氏８５度に加熱し、この温度で１５時間維持し、次いで、周囲温度まで冷却した。得られた溶液をセ氏約５度に冷却し、次いで、ＮａＯＨの添加によって塩基性にした。次いで、得られた溶液をジクロロメタン８Ｌで３回抽出し、そして、溶媒を減圧によって除去した。高真空蒸留を使用して（すなわち、７５〜７６＠０．５mmHg）純粋なＲ，Ｓ−ニコチンを得て、無色透明の非粘性油状物を生成した（ニコチン酸エチルからの全収率約３１％）。
【０１０３】
合成実施例９−ノルニコチンの合成
合成実施例６からの総粗ミオサミンをメタノール１６Ｌ及び酢酸４Ｌ中に取った。得られた溶液を内部温度セ氏−４０度に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（粒状）７００グラムを１時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を撹拌しながら室温まで放温し、次いで真空蒸留に供して、溶媒の大部分を除去した。得られた液を水２５Ｌに加え、そして、ＮａＯＨで得られた溶液を１０超のｐＨにした。得られた溶液をジクロロメタン１５Ｌで３回抽出し、そして、合わせた抽出物を中真空蒸留に供して、粗ノルニコチンを非粘性の暗褐色の粗油状物として与えた。
【０１０４】
合成実施例１０−Ｒ，Ｓニコチンの合成
トルエン２．５Kg中のＮ−ビニルピロリジノン（４．５kg）の溶液を、トルエン２０Ｌ中の撹拌した懸濁液としての水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）２．５Kgに加えた。得られた混合物を室温で約１５分間撹拌した。トルエン１０Kg中のニコチン酸エチル５Kgを得られた混合物に少しずつかつ一定のゆっくりした液流で加えた（明るい金色）。ニコチン酸エチル−トルエン溶液の添加速度を制御することによって、発熱反応を内部温度約６０℃で制御した。ニコチン酸エチルの約３分の１の添加後、緑色の沈殿物が生じた。添加が完了した後、緑色の不均一混合物を内部温度約８５℃に加熱し、この温度で約１２時間維持した。得られた溶液を、０℃で４N ＨＣｌの予冷溶液３０Ｌに注入し、続いて、約５分間激しく撹拌した。層を分離し、そして、トルエン層を４N ＨＣｌ  ２．５Kgで１回洗浄した。合わせた酸性水層に濃ＨＣｌ  ８Ｌを加え、そして、反応混合物を沸騰するまで加熱し、この温度で約３時間（又は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって決定した場合の反応が完了するまで）維持した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、内部温度がセ氏約３５〜４０度を超えないようにしながら５０％水酸化ナトリウム溶液で中和した。水酸化ナトリウム溶液（５０％）の添加によって、ｐＨが１１〜１３に達するまで（リトマス紙上で青色に変化することによって示される）ｐＨを強塩基性にした。得られた溶液をジクロロメタン１５Ｌで４回抽出し、そして、合わせた抽出物を中真空蒸留に供して、ミオサミンを非粘性の帯褐色の油状物として生成した。
【０１０５】
無水エタノール４０Ｌを粗ミオサミン生成物に加え、そして、得られた溶液を１０％パラジウム炭素２Kgに加えた。得られた混合物を５０atmの水素圧に供した。反応は、１２時間以内に完了した。得られた不均一混合物をセライトに通して濾過し、次いで、エタノール１０Ｌで２回洗浄した。粗ノルニコチン生成物の合わせたエタノール性溶液を、５０℃未満で真空蒸留（２９インチＨｇ）に供し、次いで、暗褐色の粗油状物を水１０Ｌ中に取った。ホルムアルデヒド溶液（３７％）５Ｌとギ酸（８５％）４Ｌとの溶液を得られた溶液に加え、そして、混合物を内部温度９０℃に加熱し、この温度で２０時間維持した。反応混合物を−５℃まで冷却し、次いで、水酸化ナトリウム溶液（５０％）の添加によって塩基性（すなわち、１０超のｐＨ）にした。次いで、塩基性の液をジクロロメタン１５Ｌで３回抽出し、そして、合わせた抽出物を中真空蒸留に供して、粗ＲＳ−ニコチン生成物を暗褐色の油状物として生成した。暗褐色の油状物を２回高真空蒸留して、ＵＳＰ純度試験の要件を満たす純度を有するＲＳ−ニコチンを生成した。
【０１０６】
本発明の実施態様に係る合成ニコチンとタバコ由来ニコチンとの間の相違の研究では、電気生理学に基づくＨＴＳアッセイを使用して、２つのニコチン性ＡＣｈ受容体（ｎＡＣｈＲ）、すなわち、α７及びα４β２に対する異なるニコチン形態の活性を評価及び比較した。このアッセイに供したニコチンの形態は、Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MOから入手可能なＳニコチン、本発明の実施態様に係るＲ異性体及びＳ異性体の合成ＲＳラセミ混合物、本発明の実施態様に係る合成Ｓニコチン、本発明の実施態様に係るＳ異性体７５％及びＲ異性体２５％を含む合成ＲＳ混合物、本発明の実施態様に係る合成Ｒニコチン、本発明の実施態様に係るＳ異性体２５％及びＲ異性体７５％を含む合成ＲＳ混合物、Alchem Laboratories Corporation, Alachua, FLから入手可能なＳニコチン、並びにSigma-Aldrichから入手可能な参照ニコチンを含んだ。アッセイの結果を以下の表１及び２に提供し、受容体の活性化及び阻害の得られたＥＣ５０、ＩＣ５０、Ｅｍａｘ及びヒル勾配値を示す。
【０１０７】
【表１】
2019502756.tif 000004
【０１０８】
【表２】
2019502756.tif 000005
【０１０９】
上の表１及び２から明らかな通り、本発明の実施態様に係る合成Ｒニコチンは、ヒトα７  ｎＡＣｈＲにおいては完全な弱アゴニストであるが、ヒトα４β２  ｎＡＣｈＲにおいては部分アゴニストにすぎないことがわかる。このことは、異なる種類のｎＡＣｈＲにおけるニコチン異性体の選択性を示唆しており、これは、驚くべきことでかつ予想外なことである。例えば、これらの結果は、ニコチンのＲ異性体及びＳ異性体に対する異なる神経生理学的応答、それ故、Ｒ異性体及びＳ異性体の種々の混合物に対する異なる神経生理学的応答を示唆し得る。神経生理学的応答のこれらの相違は、上の表１及び２に報告される異なる感覚的経験に関与し得、そして、Ｒ異性体及びＳ異性体の膜受容体結合特性のこれらの相違はまた、精神活性のニューロン経路並びに中毒性応答にも影響を及ぼし得る。
【０１１０】
本発明の実施態様に係る合成ニコチンとタバコ由来ニコチンとの間の相違の第二の研究では、電気生理学に基づくＨＴＳアッセイを使用して、２つの追加のニコチン性ＡＣｈ受容体（ｎＡＣｈＲ）、すなわち、α６／３β２β３及びα３β４α５に対する異なるニコチン形態の活性を評価及び比較した。このアッセイに供したニコチンの形態は、Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MOから入手可能なＳニコチン、本発明の実施態様に係るＲ異性体及びＳ異性体の合成ＲＳラセミ混合物、本発明の実施態様に係る合成Ｓニコチン、本発明の実施態様に係るＳ異性体７５％及びＲ異性体２５％を含む合成ＲＳ混合物、本発明の実施態様に係る合成Ｒニコチン、本発明の実施態様に係るＳ異性体２５％及びＲ異性体７５％を含む合成ＲＳ混合物、Alchem Laboratories Corporation, Alachua, FLから入手可能なＳニコチン、並びにSigma-Aldrichから入手可能な参照ニコチンを含んだ。アッセイの結果を以下の表３及び４に提供し、受容体の活性化及び阻害の得られたＥＣ５０、ＩＣ５０、Ｅｍａｘ及びヒル勾配値を示す。
【０１１１】
【表３】
2019502756.tif 000006
【０１１２】
【表４】
2019502756.tif 000007
【０１１３】
上の表３及び４から明らかな通り、本発明の実施態様に係る合成Ｒニコチンは、ヒトα６／３β２β３  ｎＡＣｈＲにおいては完全な弱アゴニストであるが、ヒトα３β４α５  ｎＡＣｈＲにおいては部分的な弱アゴニストにすぎないことがわかる。このことは、異なる種類のｎＡＣｈＲにおけるニコチン異性体の選択性を示唆しており、これは驚くべきことでかつ予想外なことである。例えば、α７及びα４β２  ｎＡＣｈＲについての上に考察される結果と同じく、これらの結果は、ニコチンのＲ異性体及びＳ異性体に対する異なる神経生理学的応答、それ故、Ｒ異性体及びＳ異性体の種々の混合物に対する異なる神経生理学的応答を示唆し得る。α７及びα４β２  ｎＡＣｈＲについての結果に関して上に考察される通り、神経生理学的応答のこれらの相違は、異なる感覚的経験に関与し得、そして、Ｒ異性体及びＳ異性体の膜受容体結合特性のこれらの相違はまた、精神活性のニューロン経路並びに中毒性応答にも影響を及ぼし得る。
【０１１４】
上に考察される通り、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物は、ある特定の健康的及び経済的有益性を提供しながらも感覚的経験を改善する合成ニコチン源を含む。例えば、天然又はタバコ由来ニコチンは、典型的には、不快な味を有し、かつ悪臭及び発癌性であるが、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物は、非発癌性であり、かつ、タバコ由来ニコチンに特徴的な不快な味及び匂いを有さない。
【０１１５】
また、タバコ由来ニコチン組成物は、典型的には、タバコの葉からの抽出の副生成物である混入物を含むので、これらの組成物は、合成ニコチン源を組み込んだ本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物よりも早く腐敗し得る。実際に、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物は、それらのタバコ由来対応物又は天然対応物より改善された保存期間又は保存安定性を有する。
【０１１６】
加えて、ある特定の用途のためのタバコ由来ニコチン組成物は、典型的には、タバコ由来ニコチンの不快な味をマスクするために大量の甘味料及び香料を含む一方で、本発明の実施態様に係るニコチン置換組成物は、それほど多くの甘味料及び／又は香料を使用する必要はない。上に考察される通り、甘味料及び／又は香料の量のこの低減は、感覚的経験を改善することができ、かつ、典型的にはタバコ由来ニコチンと関連する健康上の影響を減少させることができる。
【０１１７】
本開示のある特定の例示的実施態様が説明及び記載されているが、当業者は、この明細書に続く特許請求の範囲に定義される通りの本発明の精神及び範囲、並びにその同等物から逸脱することなく、記載の実施態様に対して種々の変化及び改変を加えることができることを認識するだろう。例えば、ある特定の成分は、単数形、すなわち、「１つの（ａ）」香料、「１つの（ａ）」溶媒などで記載され得るが、任意の組み合わせのこれらの成分の１以上を、本開示に従って使用することができる。
【０１１８】
また、ある特定の実施態様は、特定の成分「を含む（comprising）」又は「を含む（including）」として記載されているが、列挙された成分「から本質的になる」又は列挙された成分「からなる」実施態様もまた、本開示の範囲内である。例えば、本発明の実施態様は、合成ニコチンを含むニコチン源を含むとして記載されるが、合成ニコチンから本質的になる又は合成ニコチンからなるニコチン源もまた、本開示の範囲内である。したがって、ニコチン源は、合成ニコチンから本質的になり得る。この文脈において、「から本質的になる」は、ニコチン源中の任意の追加の成分が、味覚又は神経学的効果に関して使用者の体験に顕著に影響を及ぼさないことを意味する。例えば、合成ニコチンから本質的になるニコチン源は、タバコ由来ニコチンと通常関連する本明細書に記載されるあらゆる測定可能な又は検出可能な量の混入物又は不純物を除外し得る。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、全ての数、例えば値、範囲、量又はパーセンテージを表す数は、用語が明らかに出現しない場合であっても、あたかも語「約」から始まるかのように読んでよい。さらに、語「約」は、近似の用語として使用されるもので、程度の用語として使用されることはなく、全て本開示が属する技術分野の当業者に理解される通り、測定、有効数字及び互換性と関連する変動の周辺部を反映する。本明細書に言及される任意の数値範囲は、その中に組み込まれる全ての部分範囲（sub-ranges）を含むことが意図される。複数形は、単数形を包含する（逆もまた同様）。例えば、本開示は「１つの（ａ）」香料又は「１つの（ａ）」溶媒を記載し得るが、このような香料又は溶媒の混合物を使用することもできる。範囲が与えられるとき、その範囲の終点及び／又はその範囲内の数のいずれも本開示の範囲内で組み合わせることができる。用語「を含む（including）」及び類似の用語は、反対のことを指定しない限り、「を含むがそれに限定されない（including but not limited to）」を意味する。
【０１２０】
本明細書に示される数値範囲及びパラメーターが近似であり得るにもかかわらず、実施例に示される数値は、実践的な範囲で正確に報告される。任意の数値は、しかしながら、それらのそれぞれの試験測定に見いだされる標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を元来含有する。語「を含む（comprising）」及びその変形は、本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、本開示を限定して何らかの変形又は追加を除外することはない。
【国際調査報告】
2019502756.tif 000008