(57)【要約】  本発明は、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形、その製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、そのような結晶形から製造される医薬組成物及び医薬としての、特にＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°及び１５．３°におけるピークの存在；又は、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°及び１０．３°におけるピークの存在；又は、
ｃ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、１１．０°及び１６．６°におけるピークの存在；
により特徴づけられる、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項２】
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°、１１．７°、１５．３°及び１９．３°におけるピークの存在；又は、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°、１０．３°、１０．８°及び１５．４°におけるピークの存在；又は、
ｃ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、７．２°、１１．０°、１１．５°及び１６．６°におけるピークの存在；
により特徴づけられる、請求項１に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項３】
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°、５．９°、１１．７°、１５．３°、１６．９°、１９．３°、１９．７°及び２０．７°におけるピークの存在；又は、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°、８．０°、１０．３°、１０．８°、１２．７°、１５．４°、１６．２°、２０．３°及び２１．７°におけるピークの存在；又は、
ｃ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、７．２°、１１．０°、１１．５°、１４．４°、１６．６°、１８．１°、２１．１°及び２２．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられる、請求項１に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°及び１５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°及び１０．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、１１．０°及び１６．
６°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項７】
ａ．  ３３％ＨＣｌ水溶液（５．１ｖｏｌ．）を、ブチル  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシホスホリル）−２−（６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭとＴＨＦの混合物（５．５ｖｏｌ．）中に溶解した溶液に添加し；
ｂ．  ２０〜３０℃の温度にて４〜１２ｈ撹拌し；
ｃ．  ２０〜３０℃の温度にて水（８．２ｖｏｌ．）とＤＣＭ（８．２ｖｏｌ．）を添加し；
ｄ．  層を分離し、ＤＣＭ（８．２ｖｏｌ．）で抽出し；
ｅ．  Ｔｉ＝５０℃にて蒸留により溶媒を除き、アセトン（８．７ｖｏｌ．）を添加し、最終的に７．０ｖｏｌ．の量が残るまでＴｉ＝５０℃にて蒸留により溶媒をさらに除き；ｆ．  Ｔｉ＝５０℃にてアセトン（１８．５ｖｏｌ．）を添加し；
ｇ．  ３０ｍｉｎ以内にＴｉ＝５０℃にて水（０．５ｖｏｌ．）を添加し、Ｔｉ＝５６℃にて３．５ｈ撹拌し；
ｈ．  ２ｈ以内に２０〜３０℃に冷却し、２０〜３０℃にて１．５ｈ撹拌し；そして、
ｉ．  得られた固体残渣を単離する；
ことにより得ることができる、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°及び１５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項７に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の製造方法であって、下記の工程を有する方法：
ａ．  ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩と非極性溶媒（０．５〜３．０ｖｏｌ．）を含む溶液にアセトン（１０〜３０ｖｏｌ．）を４５〜６０℃にて添加し、上記非極性溶媒が（Ｃ１−２）クロロアルカンから選択される工程；
ｂ．  水（０．３〜０．７ｖｏｌ．）を４５〜６０℃にて添加する工程；
ｃ．  上記混合物を、４５〜６０℃の温度から３０℃又はそれ未満の温度まで冷却しながら、少なくとも１ｈ撹拌する工程；及び、
ｄ．  得られた結晶物質を単離する工程。
【請求項１０】
工程ａ．における非極性溶媒の量が１．０〜２．０ｖｏｌ．であり、上記非極性溶媒がジクロロメタンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｃ．において上記混合物を４５℃〜６０℃の温度にて１ｈから４ｈの間撹拌し、次いで、１ｈから２ｈの間に２０℃から３０℃の間の温度に冷却する、請求項９又は１０のい
ずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項１３】
活性成分としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物の製造における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形であって、当該医薬組成物が、活性成分としての４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を含む、上記結晶形。
【請求項１５】
急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性（脳）卒中及び一過性虚血発作からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【請求項１６】
急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性（脳）卒中及び一過性虚血発作からなる群より選択される疾患から選択される疾患の予防又は治療において使用するための４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩であって、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩が、請求項１〜８のいずれか１項に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形から得られる、上記４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性（脳）卒中及び一過性虚血発作からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−３−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（以下、「化合物ＨＣｌ」とも記載する。）の新規な結晶形、その製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル（４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−３−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（以下、「化合物」とも記載する。）を含む医薬組成物であって、「化合物」が「化合物ＨＣｌ」の当該結晶形から得られる上記医薬組成物、「化合物ＨＣｌ」のそのような結晶形から製造される医薬組成物、種々のＰ２Ｙ１２受容体介在疾患及び障害の治療におけるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとしての「化合物ＨＣｌ」の上記結晶形の使用並びに種々のＰ２Ｙ１２受容体介在疾患及び障害の治療におけるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとしての「化合物」の使用であって、「化合物」が「化合物ＨＣｌ」の当該結晶形から得られる上記使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
器官からの及び器官への血液の循環は、酸素、栄養の供給及び異化生成物の処理を担っている。従って、血管の健常性は常に必須である。血管の健常性が損なわれると、損傷部位において効率の高い修復機構が活性化されて修復シールを形成し、血液のさらなる損失を防ぐ。この基本的な生物学的プロセスは止血と定義されている。
【０００３】
血栓症は、止血に関与する１種又は数種の因子の病理的な異常に起因するものであり、血小板血栓形成の制御が失われ、血管の閉塞が起こる。血小板は、それが発見されて以来、止血及び血栓症に関与すると記載されてきた（Ｃｏｌｌｅｒ  ＢＳ、Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．２０１１；９  Ｓｕｐｐｌ  １：３７４−３９５）。より最近になって、閉塞性血小板血栓を伴う動脈硬化病変が虚血性心疾患による死亡例において見つかった（Ｄａｖｉｅｓ  ＭＪら、Ｉｎｔｒａｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ  ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ  ｓｕｄｄｅｎ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｅａｔｈ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９８６；７３：４１８−４２７）。
【０００４】
血小板凝集の阻害は、冠状動脈（Ｊｎｅｉｄ  Ｈら、２０１２  ａｃｃｆ／ａｈａ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ／ｎｏｎ−ｓｔ−ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ（ｕｐｄａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ２００７  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｌａｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ２０１１  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｐｄａｔｅ）：Ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ
ｔｈｅ  ａｍｅｒｉｃａｎ  ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／ａｍｅｒｉｃａｎ  ｈｅａｒｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１２；６０：６４５−６８１；Ｏ’Ｇａｒａ  ＰＴら、２０１３  ａｃｃｆ／ａｈａ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｔ−ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：Ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｍｅｒｉｃａｎ  ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ
ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／ａｍｅｒｉｃａｎ  ｈｅａｒｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２７：ｅ３６２−４２５）、末梢（Ｊａｇｒｏｏｐ  ＩＡら、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ、ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ｂｏｔｈ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．２００４；１５：１１７−１２５；Ｍａｔｓａｇａｓ  Ｍら、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ（３００ｍｇ）
ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｏｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎ  Ａｐｐｌ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ．２００３；９：１１５−１２０）及び脳血管循環（Ｌｉｕ  Ｆら、Ｐ２Ｙ１２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１５；１６：１１４９−１１６５）の動脈硬化性疾患を有する患者において、血栓症の予防に対する効果的な戦略であると認識されている。抗血小板アプローチとしてのＰ２Ｙ１２の阻害は、多くの臨床試験において有効性が検証された。数種のＰ２Ｙ１２アンタゴニストが、急性冠症候群（ＡＣＳ）を有する患者及び経皮的冠動脈インターベーション（ＰＣＩ）を受けた患者において、有害な心血管系事象のリスクを効果的に減少させることが示された（Ｃａｔｔａｎｅｏ  Ｍ、Ｔｈｅ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｐ２Ｙ１２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ
ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ：Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｆｅｃｔｓ．Ｂｌｏｏｄ．２０１１；１１７：２１０２−２１１２；Ｔｈｏｍａｓ  ＭＲら、Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｐ２Ｙ１２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．２０１５；２６：３９２−３９８；Ｗｉｖｉｏｔｔ  ＳＤら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ
ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１５；３８６：２９２−３０２；Ｗａｌｌｅｎｔｉｎ  Ｌ、Ｐ２Ｙ１２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００９；３０：１９６４−１９７７）。現在の治療ガイドラインにおいて、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストはＡＣＳ患者に対する基礎治療となっている（Ｊｎｅｉｄ  Ｈら、２０１２  ａｃｃｆ／ａｈａ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ／ｎｏｎ−ｓｔ−ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ（ｕｐｄａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ２００７  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｌａｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ２０１１  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｐｄａｔｅ）：Ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｍｅｒｉｃａｎ  ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／ａｍｅｒｉｃａｎ  ｈｅａｒｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１２；６０：６４５−６８１；Ｏ’Ｇａｒａ  ＰＴら、２０１３  ａｃｃｆ／ａｈａ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｔ−ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｍｙｏｃａｒ
ｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：Ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｍｅｒｉｃａｎ
ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／ａｍｅｒｉｃａｎ  ｈｅａｒｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２７：ｅ３６２−４２５）。
【０００５】
ＡＤＰ誘発血小板活性化及び凝集を遮断するチエノピリジンファミリーの３種の間接的Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト：すなわち、経口で有効なチクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びプラスグレル（ｐｒａｓｕｇｒｅｌ）が上市された。さらに、代謝による活性化を必要とせず、従って作用のより速やかな発現と消失を示す２種の直接的Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト：すなわち、ヌクレオチドアナログであるチカグレロル（ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ）及びｃａｎｇｒｅｌｏｒが承認を受けた。
【０００６】
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルは、強力で、可逆的な選択的Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである（Ｃａｒｏｆｆ  Ｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５；５８：９１３３−９１５３；ＷＯ２００９／０６９１００）。その塩酸塩は粉末としてｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｍａｎ臨床試験に使用された（Ｂａｌｄｏｎｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１４；３４：８０７−８１８）。
【発明の概要】
【０００７】
「化合物ＨＣｌ」を単相溶媒系において数種の溶媒から結晶化する多くの試みが失敗したにも関わらず、驚くべきことに、特定の異種溶媒系において結晶化が起こることが見い出された。得られた「化合物ＨＣｌ」の結晶形は、薬学的有効成分としての「化合物ＨＣｌ」又は「化合物」の使用可能性の観点から有利な特性を有するであろう。そのような利点は、より高い純度；より良好な貯蔵安定性；より良好な流動特性；より低い吸湿性；製造におけるより良好な再現性（例えば、より良好なろ過パラメータ、形成のより良好な再現性、及び／又はより良好な沈降性）；及び／又は一定したモルフォロジーを含むであろう。「化合物ＨＣｌ」のそのような結晶形は、特定の医薬組成物の製造方法に特に向いているであろう。
【０００８】
図の説明
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、結晶形１における「化合物ＨＣｌ」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、粉末Ｘ線回折ダイアグラムはＣｕ  Ｋα照射に対して示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３０°の範囲の２シータからの、１０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：４．０°（１００％）、５．０（６０％）、５．９°（２３％）、１１．７°（１０％）、１５．３°（１３％）、１９．３°（１５％）、１９．７°（１１％）及び２０．７°（１０％）。
【図２】図２は、結晶形２における「化合物ＨＣｌ」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、粉末Ｘ線回折ダイアグラムはＣｕ  Ｋα照射に対して示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３０°の範囲の２シータからの、１０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：５．２°（１００％）、６．８°（２６％）、８．０°（１４％）、１０．３°（６６％）、１０．８°（６６％）、１２．７°（１０％）、１５．４°（１８％）、１６．２°（１３％）、２０．３°（４０％）、２０．５°（２８％）及び２１．７°（１３％）。
【図３】図３は、結晶形３における「化合物ＨＣｌ」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、粉末Ｘ線回折ダイアグラムはＣｕ  Ｋα照射に対して示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（８−３０°の範囲の２シータからの、１０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：５．５°（１００％）、７．２（４３％）、１１．０°（５１％）、１１．５°（４５％）、１３．０°（１０％）、１４．４°（１５％）、１６．６°（５１％）、１８．１°（３９％）、１８．５°（２７％）、２１．１°（３２％）、２２．０°（３７％）、２３．１°（１７％）、２４．３°（１６％）及び２６．１°（１０％）。  図１〜図３のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータ（２θ）を横軸に、数値を縦軸にプロットする。  いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１〜図３に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物ＨＣｌ」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
【図４】図４は、実施例１Ａから得られる結晶形１の「化合物ＨＣｌ」の２０〜７５％ＲＨの範囲における２５℃での重量測定蒸気吸着挙動（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）（低％ＲＨから高％ＲＨへ、すなわち吸着サイクル）を示す。
【図５】図５は、実施例２から得られる結晶形２の「化合物ＨＣｌ」の２０〜７５％ＲＨの範囲における２５℃での重量測定蒸気吸着挙動（高％ＲＨから低％ＲＨへ、すなわち脱着サイクル）を示す。
【図６】図６は、実施例３Ａから得られる結晶形３の「化合物ＨＣｌ」の２０〜７５％ＲＨの範囲における２５℃での重量測定蒸気吸着挙動（低％ＲＨから高％ＲＨへ、すなわち吸着サイクル）を示す。
【００１０】
図４、５及び６の重量測定蒸気吸着ダイアグラムにおいては、相対湿度（％ＲＨ）を横軸に、質量変化（％ｄｍ、乾燥量基準）を縦軸にプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の詳細な記述
１）  本発明の第１の態様は、
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°及び１５．３°（結晶形１）におけるピークの存在；又は、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°及び１０．３°（結晶形２）におけるピークの存在；又は、
ｃ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、１１．０°及び１６．６°（結晶形３）におけるピークの存在；
により特徴づけられる、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（「化合物ＨＣｌ」）の結晶形に関する。
【００１２】
態様１）に従う結晶形は、塩化水素塩（塩酸塩）の形態の「化合物ＨＣｌ」を含むことが理解されるべきである。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒（特に、非配位及び／又は配位水）を有するかもしれない。配位溶媒（特に、配位水）は、本明細書に
おいて、結晶性溶媒和物（特に、結晶性水和物）についての用語として使用される。疑義を避けるために、本出願において、「結晶性水和物」という用語は、不定比水和物（ｎｏｎ−ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ  ｈｙｄｒａｔｅｓ）を包含する。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。さらに、結晶形は、相対湿度に応じて異なる量の配位水を含むことができ、従って、粉末Ｘ線回折ダイアグラムは相対湿度とともに変化し得ることが理解されるべきである。結晶形１は、特に、約０〜３％の配位及び／又は非配位水を含む。結晶形２は、特に、約５〜１０％の配位及び／又は非配位水を含む。結晶形３は、特に、約２．５〜８％の配位及び／又は非配位水を含む。
【００１３】
２）  別の態様は、
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°、１１．７°、１５．３°及び１９．３°（結晶形１）におけるピークの存在；又は、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°、１０．３°、１０．８°及び１５．４°（結晶形２）におけるピークの存在；又は、
ｃ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、７．２°、１１．０°、１１．５°及び１６．６°（結晶形３）におけるピークの存在；
により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００１４】
３）  別の態様は、
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°、５．９°、１１．７°、１５．３°、１６．９°、１９．３°、１９．７°及び２０．７°（結晶形１）におけるピークの存在；又は、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°、８．０°、１０．３°、１０．８°、１２．７°、１５．４°、１６．２°、２０．３°及び２１．７°（結晶形２）におけるピークの存在；又は、
ｃ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、７．２°、１１．０°、１１．５°、１４．４°、１６．６°、１８．１°、２１．１°及び２２．０°（結晶形３）におけるピークの存在；
により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００１５】
４）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°及び１５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００１６】
５）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°、１１．７°、１５．３°及び１９．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００１７】
６）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°、５．９°、１１．７°、１５．３°、１６．９°、１９．３°、１９．７°及び２０．７°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００１８】
７）  別の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００１９】
８）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°及び１０．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２０】
９）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°、１０．３°、１０．８°及び１５．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２１】
１０）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°、８．０°、１０．３°、１０．８°、１２．７°、１５．４°、１６．２°、２０．３°及び２１．７°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２２】
１１）  別の態様は、図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２３】
１２）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、１１．０°及び１６．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２４】
１３）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、７．２°、１１．０°、１１．５°及び１６．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２５】
１４）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、７．２°、１１．０°、１１．５°、１４．４°、１６．６°、１８．１°、２１．１°及び２２．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２６】
１５）  別の態様は、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２７】
１６）  別の態様は、
ａ．  ３３％ＨＣｌ水溶液（５．１ｖｏｌ．）を、ブチル  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシホスホリル）−２−（６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭとＴＨＦの混合物（５．５ｖｏｌ．）中に溶解した溶液に添加し；
ｂ．  ２０〜３０℃の温度にて４〜１２ｈ撹拌し；
ｃ．  ２０〜３０℃の温度にて水（８．２ｖｏｌ．）とＤＣＭ（８．２ｖｏｌ．）を添加し；
ｄ．  層を分離し、ＤＣＭ（８．２ｖｏｌ．）で抽出し；
ｅ．  Ｔｉ＝５０℃にて蒸留により溶媒を除き、アセトン（８．７ｖｏｌ．）を添加し、最終的に７．０ｖｏｌ．が残るまでＴｉ＝５０℃にて蒸留により溶媒をさらに除き；
ｆ．  Ｔｉ＝５０℃にてアセトン（１８．５ｖｏｌ．）を添加し；
ｇ．  ３０ｍｉｎ以内にＴｉ＝５０℃にて水（０．５ｖｏｌ．）を添加し、Ｔｉ＝５６℃にて３．５ｈ撹拌し；
ｈ．  ２ｈ以内に２０〜３０℃に冷却し、２０〜３０℃にて１．５ｈ撹拌し；そして、
ｉ．  得られた固体残渣を単離する；
ことにより得ることができる、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−
ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（「化合物ＨＣｌ」）の結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
【００２８】
１７）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°及び１５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１６）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００２９】
１８）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°、１１．７°、１５．３°及び１９．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１６）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００３０】
１９）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．０°、５．０°、５．９°、１１．７°、１５．３°、１６．９°、１９．３°、１９．７°及び２０．７°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１６）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００３１】
２０）  別の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１６）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００３２】
２１）  別の態様は、態様１６）の方法により得ることができる、態様４）〜７）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００３３】
２２）  別の態様は、
ａ）  態様４）〜７）のいずれか１つに従う結晶形の「化合物ＨＣｌ」の試料を、ＲＨ＞９０％で約ＲＴにて平衡化し；そして、
ｂ）  得られた試料を約ＲＨ＝４０％で約ＲＴにて平衡化する；
ことにより得ることができる、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩「化合物ＨＣｌ」の結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
【００３４】
特に、最初の平衡化工程は約３日を要し、２番目の平衡化工程は約１日を要する。
【００３５】
２３）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°及び１０．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様２２）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００３６】
２４）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°、１０．３°、１０．８°及び１５．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様２２）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００３７】
２５）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．２°、６．８°、８．０°、１０．３°、１０．８°、１２．７°、１５．４°、１６．２°、２０．３°及び２１．７°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様２２）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００３８】
２６）  別の態様は、図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様２２）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００３９】
２７）  別の態様は、態様２２）の方法により得ることができる、態様８）〜１１）の
いずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００４０】
２８）  別の態様は、
ａ）  態様８）〜１１）のいずれか１つに従う結晶形の「化合物ＨＣｌ」の試料を、乾燥窒素気流中で約ＲＴにて平衡化し；そして、
ｂ）  得られた試料を約ＲＨ＝４０％で約ＲＴにて平衡化する；
ことにより得ることができる、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（「化合物ＨＣｌ」）の結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
【００４１】
特に、最初の平衡化工程は約４００ｍＬ／ｍｉｎの気流において１００ｍｇの試料について約１日を要し、２番目の平衡化工程は約１日を要する。
【００４２】
２９）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、１１．０°及び１６．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様２８）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００４３】
３０）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、７．２°、１１．０°、１１．５°及び１６．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様２８）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００４４】
３１）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．５°、７．２°、１１．０°、１１．５°、１４．４°、１６．６°、１８．１°、２１．１°及び２２．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様２８）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００４５】
３２）  別の態様は、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様２８）に従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００４６】
３３）  別の態様は、態様２８）の方法により得ることができる、態様１２）〜１５）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００４７】
３４）  別の態様は、図４に示す重量測定吸湿プロファイル（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ
ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ）（吸着サイクル）を本質的に示し、上記重量測定吸湿プロファイルは２５℃にて測定される、態様４）〜７）又は１６）〜２１）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００４８】
３５）  別の態様は、図５に示す重量測定吸湿プロファイル（脱着サイクル）を本質的に示し、上記重量測定吸湿プロファイルは２５℃にて測定される、態様８）〜１１）又は２２）〜２７）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００４９】
３６）  別の態様は、図６に示す重量測定吸湿プロファイル（吸着サイクル）を本質的に示し、上記重量測定吸湿プロファイルは２５℃にて測定される、態様１２）〜１５）又は２８）〜３３）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００５０】
３７）  態様１）〜７）のいずれか１つに従う結晶形の「化合物ＨＣｌ」の製造方法であって、下記の工程を有する方法：
ａ．  「化合物ＨＣｌ」と非極性溶媒（０．５〜３．０ｖｏｌ．；「化合物ＨＣｌ」１ｋｇ当たり０．５〜３．０Ｌ）を含む溶液にアセトン（１０〜３０ｖｏｌ．）を４５〜６０
℃にて添加し、上記非極性溶媒が（Ｃ１−２）クロロアルカンから選択される工程；
ｂ．  水（０．３〜０．７ｖｏｌ．）を４５〜６０℃にて添加する工程；
ｃ．  上記混合物を、４５〜６０℃の温度から３０℃又はそれ未満の温度まで冷却しながら、少なくとも１ｈ撹拌する工程；及び、
ｄ．  得られた結晶物質を単離する工程。
【００５１】
３８）  工程ａ．において添加するアセトンの量が約２０ｖｏｌ．である、態様３７）に従う方法。
【００５２】
３９）  工程ａ．における非極性溶媒の量が１．０〜２．０ｖｏｌ．であり、上記非極性溶媒がジクロロメタンである、態様３７）又は３８）のいずれか１つに従う方法。
【００５３】
４０）  工程ｂ．において添加する水の量が０．４〜０．６ｖｏｌ．（特に０．５ｖｏｌ．）である、態様３７）〜３９）のいずれか１つに従う方法。
【００５４】
４１）  工程ｃ．において上記混合物を４５℃〜６０℃の温度にて１ｈから４ｈの間撹拌し、次いで、１ｈから２ｈの間に２０℃から３０℃の間の温度（特に２５℃）に冷却する、態様３７）〜４０）のいずれか１つに従う方法。
【００５５】
４２）  工程ｄ．における上記単離をろ過により行う、態様３７）〜４１）のいずれか１つに従う方法。
【００５６】
４３）  工程ａ．において使用する「化合物ＨＣｌ」と非極性溶媒を含む上記溶液を、下記の工程を有する方法により得る、態様３７）〜４２）のいずれか１つに従う方法：
ａ．  アミドカップリング剤の存在下、（Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸又はその塩（特に、そのナトリウム塩）を、ブチル  （Ｒ）−４−（２−アミノ−３−（ジエトキシホスホリル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートとカップリングする工程；
ｂ．  （Ｃ１−２）クロロアルカン（特にジクロロメタン）；及び
水又は無機塩の水溶液（特に、炭酸水素ナトリウム水溶液）；
を含む溶媒混合物で抽出する工程；
ｃ．  塩酸（ａｑｕｅｏｕｓ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）を添加し、混合物を撹拌する工程；
ｄ．  （Ｃ１−２）クロロアルカン（特にジクロロメタン）；及び
水又は無機塩の水溶液（特に水）；
を含む溶媒混合物で抽出する工程；及び、
ｅ．  （Ｃ１−２）クロロアルカンの量が「化合物ＨＣｌ」１ｋｇ当たり０．５〜３．０Ｌ（特に、１ｋｇ当たり１．０〜２．０Ｌ）になるまで溶媒を除く工程。
【００５７】
従って、上記部分で開示した種々の態様１）〜４３）の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、６＋１、７＋１、８＋１、９＋１、１０＋１、１１＋１、１２＋１、１３＋１、１４＋１、１５＋１、１６、１７＋１６、１８＋１６、１９＋１６、２０＋１６、２１＋４＋１、２１＋５＋１、２１＋６＋１、２１＋７＋１、２２、２３＋２２、２４＋２２、２５＋２２、２６＋２２、２７＋８＋１、２７＋９＋１、２７＋１０＋１、２７＋１１＋１、２８、２９＋２８、３０＋２８、３１＋２８、３２＋２８、３３＋１２＋１、３３＋１３＋１、３３＋１４＋１、３３＋１５＋１、３４＋４＋１、３４＋５＋１、３４＋６＋１、３４＋７＋１、３４＋１６、３４＋１７＋１６、３４＋１８＋１６、３４＋１９＋１６、３４＋２０＋１６、３４＋２１＋４＋１、３４＋２１＋５＋１、３４＋２１＋６＋１、３４＋２１＋７＋１、３５＋８＋１、３５＋９＋１、
３５＋１０＋１、３５＋１１＋１、３５＋２２、３５＋２３＋２２、３５＋２４＋２２、３５＋２５＋２２、３５＋２６＋２２、３５＋２７＋８＋１、３５＋２７＋９＋１、３５＋２７＋１０＋１、３５＋２７＋１１＋１、３６＋１２＋１、３６＋１３＋１、３６＋１４＋１、３６＋１５＋１、３６＋２８、３６＋２９＋２８、３６＋３０＋２８、３６＋３１＋２８、３６＋３２＋２８、３６＋３３＋１２＋１、３６＋３３＋１３＋１、３６＋３３＋１４＋１、３６＋３３＋１５＋１、３７、３８＋３７、３９＋３７、３９＋３８＋３７、４０＋３７、４０＋３８＋３７、４０＋３９＋３７、４０＋３９＋３８＋３７、４１＋３７、４１＋３８＋３７、４１＋３９＋３７、４１＋３９＋３８＋３７、４１＋４０＋３７、４１＋４０＋３８＋３７、４１＋４０＋３９＋３７、４１＋４０＋３９＋３８＋３７、４２＋３７、４２＋３８＋３７、４２＋３９＋３７、４２＋３９＋３８＋３７、４２＋４０＋３７、４２＋４０＋３８＋３７、４２＋４０＋３９＋３７、４２＋４０＋３９＋３８＋３７、４２＋４１＋３７、４２＋４１＋３８＋３７、４２＋４１＋３９＋３７、４２＋４１＋３９＋３８＋３７、４２＋４１＋４０＋３７、４２＋４１＋４０＋３８＋３７、４２＋４１＋４０＋３９＋３７、４２＋４１＋４０＋３９＋３８＋３７、４３＋３７、４３＋３８＋３７、４３＋３９＋３７、４３＋３９＋３８＋３７、４３＋４０＋３７、４３＋４０＋３８＋３７、４３＋４０＋３９＋３７、４３＋４０＋３９＋３８＋３７、４３＋４１＋３７、４３＋４１＋３８＋３７、４３＋４１＋３９＋３７、４３＋４１＋３９＋３８＋３７、４３＋４１＋４０＋３７、４３＋４１＋４０＋３８＋３７、４３＋４１＋４０＋３９＋３７、４３＋４１＋４０＋３９＋３８＋３７、４３＋４２＋３７、４３＋４２＋３８＋３７、４３＋４２＋３９＋３７、４３＋４２＋３９＋３８＋３７、４３＋４２＋４０＋３７、４３＋４２＋４０＋３８＋３７、４３＋４２＋４０＋３９＋３７、４３＋４２＋４０＋３９＋３８＋３７、４３＋４２＋４１＋３７、４３＋４２＋４１＋３８＋３７、４３＋４２＋４１＋３９＋３７、４３＋４２＋４１＋３９＋３８＋３７、４３＋４２＋４１＋４０＋３７、４３＋４２＋４１＋４０＋３８＋３７、４３＋４２＋４１＋４０＋  ３９＋３７、４３＋４２＋４１＋４０＋３９＋３８＋３７；
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２１＋４＋１」は、態様２１）であって、態様４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「２１＋４＋１」は、態様４）及び２１）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。
【００５８】
いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋa２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｃｕ  Ｋa１  ａｎｄ  Ｋa２  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得られたものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／−０．１〜０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値−０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／−０．２°）の間；そして好ましくは当該値−０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／−０．１°）の間と理解されるべきである。
【００５９】
化合物、固体、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、固体、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。
【００６０】
ここに記載される定義は、態様１）〜４３）のいずれか１つに定義されるような主題に対して一律に適用されることが意図されており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語又は表現の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語又は表現のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語又は表現を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００６１】
「（Ｃ１−２）クロロアルカン」という用語は、１又は２個以上の（場合によってはすべての）水素原子が塩素で置換された、１又は２個の炭素原子を有するアルカン基を意味する。例えば、（Ｃ１−２）クロロアルカン基は、１又は２個の炭素原子を有し、１〜６個の（特に２個の）水素原子が塩素で置換されている。（Ｃ１−２）クロロアルカン基の好ましい例は、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタン（特にジクロロメタン）である。
【００６２】
「アミドカップリング剤」という用語は、カルボン酸の−ＣＯＯＨ基とアミンの−ＮＨ２基との間の化学結合（アミド結合）の形成を促進する化合物を意味する。アミドカップリング剤の代表的な例は、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の添加剤の存在下又は非存在下における（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド等の）カルボジイミド；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロ−ホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート等の）ホスホニウム試薬；（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウム  テトラ−フルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウム  ヘキサフルオロホスフェート又は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウム  ヘキサフルオロホスフェート等の）アミニウム試薬；又は２−プロパンホスホン酸無水物であり；好ましくは、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下における１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
【００６３】
「エナンチオマーが富化された」という用語は、本発明の文脈において、特に、「化合物」の（又は「化合物ＨＣｌ」の）少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、「化合物」の（又は「化合物ＨＣｌ」の）一方のエナンチオマーの形態で存在することを意味するものと理解される。「化合物」（又は「化合物ＨＣｌ」）に対するいかなる言及も、エナンチオマーが富化された又は純粋な形態の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（又は、そのＨＣｌ塩）を意味するものと理解される。
【００６４】
「本質的に純粋な」という用語は、本発明の文脈において、特に、「化合物ＨＣｌ」の結晶の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、本発明の結晶形で存在することを意味するものと理解される。
【００６５】
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解されるべきである。
【００６６】
結晶形が、それぞれ図１、２又は３に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、少なくとも当該図に表されるダイアグラムの主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、２０％を超える、特に１０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないこ
とを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
【００６７】
「「化合物ＨＣｌ」の試料の平衡化」の文脈で使用される「平衡化」という用語は、平衡化時間の間、具体的に記載された相対湿度、具体的に記載された気流及び／又は具体的に記載された温度等の特定の条件下に試料を保つ工程を意味し、「平衡化時間」という用語は、試料中の含水量が本質的に一定になるのに必要な時間を意味する。具体的に記載された条件下に試料を２４ｈ保った場合に、含水量の変化が５％未満であれば、含水量は「本質的に一定」である。
【００６８】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表し；最も好ましくはＸである。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ−３℃からＹ＋３℃にわたる間を表し；最も好ましくはＹである。室温は、約２５℃の温度を意味する。
【００６９】
数値範囲を記述するために「間」又は「から（〜）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（〜）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（〜）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００７０】
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（又は、「化合物ＨＣｌ」）は、「化合物」１モル当量当たり約１モル当量のＨＣｌ、特に「化合物」１モル当量当たり０．９８〜１．０２モル当量のＨＣｌ、そしてとりわけ、「化合物」１モル当量当たり１．００モル当量のＨＣｌを含む、「化合物」の塩酸塩を意味するものと理解される。
【００７１】
％ｗ／ｗという表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量百分率を意味する。同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２つの成分の体積比を意味する。
【００７２】
態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形、特に本質的に純粋な結晶形は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７３】
４４）  従って、別の態様は、医薬として使用するための、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶形に関する。
【００７４】
４５）  別の態様は、「化合物」又はその薬学的に許容される塩が、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形から得られる、医薬として使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中
の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００７６】
態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶固体、特に本質的に純粋な結晶固体は、単一成分として、又は「化合物ＨＣｌ」の他の結晶形若しくは非晶質形との混合物として使用してもよい。
【００７７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を見よ。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７８】
４６）  本発明のさらなる態様は、活性成分としての態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を含む医薬組成物に関する。
【００７９】
４７）  本発明のさらなる態様は、活性成分としての「化合物」又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を含む医薬組成物に関し、「化合物」又はその薬学的に許容される塩は、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形から得られる。
【００８０】
４８）  本発明のさらなる態様は、医薬組成物の製造における使用のための、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関し、当該医薬組成物は、活性成分としての「化合物ＨＣｌ」及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を含む。
【００８１】
４９）  本発明のさらなる態様は、医薬組成物の製造における使用のための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、当該医薬組成物は、活性成分としての「化合物」又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を含み、「化合物」は、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形から得られる。
【００８２】
５０）  本発明のさらなる態様は、急性動脈血栓症からなる群より選択される疾患の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療において使用するための態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００８３】
５１）  本発明の好ましい態様は、急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性（脳）卒中（ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ）及び一過性虚血発作からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００８４】
５２）  本発明の最も好ましい態様は、急性冠症候群の予防又は治療において使用するための態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００８５】
５３）  本発明のさらなる態様は、態様５０）〜５２）のいずれか１つに従う疾患から選択される疾患の予防又は治療において使用するための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」又はその薬学的に許容される塩は、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形から得られる。
【００８６】
５４）  本発明のさらなる態様は、急性動脈血栓症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造において使用するための、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００８７】
５５）  本発明の好ましい態様は、急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性（脳）卒中及び一過性虚血発作からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造において使用するための、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００８８】
５６）  本発明の最も好ましい態様は、急性冠症候群の予防又は治療のための医薬組成物の製造において使用するための、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形に関する。
【００８９】
５７）  本発明のさらなる態様は、態様５４）〜５６）のいずれか１つに従う疾患から選択される疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造において使用するための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」又はその薬学的に許容される塩は、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形から得られる。
【００９０】
５８）  本発明のさらなる態様は、急性動脈血栓症からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、態様４６）に従う医薬組成物に関する。
【００９１】
５９）  本発明の好ましい態様は、急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性（脳）卒中及び一過性虚血発作からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、態様４６）に従う医薬組成物に関する。
【００９２】
６０）  本発明の最も好ましい態様は、急性冠症候群の予防又は治療において使用するための、態様４６）に従う医薬組成物に関する。
【００９３】
６１）  本発明のさらなる態様は、態様５８）〜６０）のいずれか１つに従う疾患から選択される疾患の予防又は治療において使用するための、態様４７）に従う医薬組成物に関する。
【００９４】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形又は態様４６）に従う医薬組成物を対象に投与することを有する、本明細書において言及する疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００９５】
本発明はまた、薬学的に活性な量の、「化合物」若しくはその薬学的に許容される塩であって、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う「化合物ＨＣｌ」の結晶形から得られる上記「化合物」若しくはその薬学的に許容される塩、又は、態様４７）に従う医薬組成物を対象に投与することを有する、本明細書において言及する疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【実施例】
【００９６】
実験手順
（前記の部分及びこの項において使用される）略語：
ＡＰ              水層
ａｑ．            水溶液
Ｂｕ              ブチル、例えばｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル
ｃｏｎｃ．        濃縮した
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＥＤＣｌ          １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ              当量
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｆｉｇ            図
ｈ                時間
１Ｈ−ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール一水和物
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＣ            インプロセス制御
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍＷ              ミリワット
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析
Ｎ                規定度
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｐｒｅｐ．        分取用
ＲＨ              相対湿度
ＲＴ              室温
ｓａｔ．          飽和
ｓｅｃ            秒
Ｔｅ              外部温度
Ｔｉ              内部温度
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ｔＲ              保持時間
ＵＰＬＣ          超高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ              紫外線
ｖｏｌ．          出発物質１ｋｇ当たりの溶媒（Ｌ）
ＸＲＰＤ          粉末Ｘ線回折
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。
【００９７】
温度は、摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は、室温（ＲＴ）で行われる。
【００９８】
混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、体積関係で示す（ｖ／ｖ）。
【００９９】
本発明に記載した化合物は、ＵＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣで特徴付ける（保持時間ｔＲは以下に記載した条件を用いてｍｉｎ．で示す。）。
【０１００】
以下の実施例で使用される分析ＵＰＬＣ条件：
ＵＰＬＣ分析は下記の溶出条件を用いて行う：
ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  ＥｘＲＳ（Ｐａｒｔ．Ｎｏ．ＴＡＲ０８Ｓ０３−１００３ＰＴＨ）カラム（１００ｍｍｘ３．０ｍｍ、３μｍ）での分析ＵＰＬＣ；２０ｍＭ酢酸アンモニウム＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＰＦ６緩衝液／アセトニトリル  ９５／５（Ａ）とアセトニトリル／酢酸アンモニウム１０ｍＭ（Ｂ）の１９ｍｉｎにわたる８％から１００％Ｂへの勾配；流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ、２１０ｎｍにおける検出。
【０１０１】
キラル固定相での分析ＨＰＬＣはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５mｍ）カラム上で行う。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、２４７ｎｍで検出を行う、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速における４０℃でのヘキサン／エタノール／ＴＦＡ（８０：２０：０．１  ｖ／ｖ／ｖ）の無勾配混合物である。
【０１０２】
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫα−照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ−線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３〜５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、そして測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データはＫa２除去を適用することなくレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
【０１０３】
重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）分析
測定は、２５℃においてステッピングモードで作動するＩＧＡＳＯＲＰ  Ｍｏｄｅｌ  ＨＡＳ−０３６−０８０吸湿装置（ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（Ｈｉｄｅｎ  Ｉｓｏｃｈｅｍａ、ウォリントン、ＵＫ）で行った。５％のDＲＨステップで、ステップ毎の最大平衡化時間が２４時間である、予め既定された湿度プログラムを開始する前に、試料を開始相対湿度（ＲＨ）で平衡化した。各試料を約２０〜３０ｍｇ使用した。
【０１０４】
Ｉ−化学
（Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸、ブチル  （Ｒ）−４−（２−アミノ−３−（ジエトキシホスホリル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル（「化合物」）は、ＷＯ２００９／０６９１００（実施例２）又はＣａｒｏｆｆ  Ｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５；５８：９１３３−９１５３に記載の手順に従って製造することができる。
【０１０５】
（Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボン酸は、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、ナトリウム  （Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキシレートに変換す
ることができる。
【０１０６】
ＩＩ．  「化合物ＨＣｌ」の結晶形の製造
実施例１Ａ：  結晶形１の「化合物ＨＣｌ」の製造及び特性分析
１５Ｌリアクターに、（Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキシレート（５８４ｇ、１．８２ｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）（２７４ｇ、１．１ｅｑ．）を仕込んだ。水（１３０５ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）を添加した。懸濁液のｐＨは５−６であった。ブチル
（Ｒ）−４−（２−アミノ−３−（ジエトキシホスホリル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６５．７ｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１９６０ｍｌ、３．０ｖｏｌ．）中に溶解した。この溶液を、５〜１０ｍｉｎの間に２０〜３０℃にて反応液に添加した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣｌ）（３８９ｇ、１．２ｅｑ．）を水（１３０５ｍｌ、２．０ｖｏｌ．）中に溶解したものを、１５〜３０ｍｉｎの間に２０〜３０℃にて反応液に添加した。溶液のｐＨは６〜７の間に保たれていた。反応液を２０〜３０℃にて４ｈ撹拌した。ＩＰＣは９３％の変換を示した。反応液を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３２６５ｍｌ、５．０ｖｏｌ．）及び１/２飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３２６５ｍｌ、５．０ｖｏｌ．）で希釈した。層を分離した。有機層を１/２飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３２６５ｍｌ、５．０ｖｏｌ．）で再び洗浄した。層を分離した。ＩＰＣは、ＨＯＢｔが完全に除かれたことを示した。有機層をａｑ．１０％クエン酸（３２６５ｍｌ、５．０ｖｏｌ．）で洗浄した。最低８００ｍｂａｒ及びＴｅ＝７５〜８０℃にて、４０ｍｉｎの間に合計で３．７５Ｌの溶媒を溜去した。残った溶液を２０〜３０℃に冷却した。Ａｑ．３２％ＨＣｌ（３Ｌ、１９ｅｑ．）を、５〜１０ｍｉｎの間に２０〜３０℃にて反応液に添加した。４ｈの撹拌の後、ＩＰＣは加水分解が完了したことを示した。水（５．２Ｌ、８ｖｏｌ．）を２０〜３０℃にて添加した。反応液をＤＣＭ（５．２Ｌ、８ｖｏｌ．）で希釈した。層を分離した。水層を再びＤＣＭで２回抽出した（２ｘ５．２Ｌ、８ｖｏｌ．）。すべてのＤＣＭ層を合わせ、ｐｏｌｙｃａｐ７５ＨＤフィルターを通してろ過した。大気圧及びＴｅ＝７５〜８０℃にて、２ｈの間に合計で１４Ｌの溶媒を溜去した。アセトン（２１．６Ｌ、３３ｖｏｌ．）を、Ｔｅ＝７０〜７５℃にて、反応混合物に還流下にて添加した。微細懸濁液に還流下、水（３２５ｍｌ、０．５ｖｏｌ．）を添加した。薄色の微細懸濁液を還流下１．５ｈ撹拌し、濃白色のスラリーを得た。スラリーを１ｈの間にＴｉ＝２５℃に冷却した（徐々に）。固体生成物をろ過により単離した。フィルターケークをアセトン（４．５Ｌ、７ｖｏｌ．）でリンスし、窒素を通気させることにより乾燥して、７５０ｇ（６９％）の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩を白色の固体として得た。
【０１０７】
【表１】
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【０１０８】
実施例１Ｂ：  結晶形１の「化合物ＨＣｌ」の製造及び特性分析
エナメル被覆リアクターに、水（１０．５Ｌ；１．６ｖｏｌ．）、ナトリウム  （Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキシレート（６．０６ｋｇ；１８．８７ｍｏｌ、１．１２ｅｑ）及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）（２．７１ｋｇ；１７．７０ｍｏｌ；１．０８ｅｑ．）を仕込んだ。得られた白色の懸濁液を２１℃にて６０ｍｉｎ撹拌した。ブチル  （Ｒ）−４−（２−アミノ−３−（ジエトキシホスホリル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．４７ｋｇ、１６．４５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（４１ｋｇ、４６．６Ｌ、７．２ｖｏｌ．）中に溶解した黄色の溶液を、インラインフィルターを介して撹拌タンクに移した。２０℃にて１２ｍｉｎ以内にこの溶液を上記リアクター内に添加した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣｌ）（４．００ｋｇ；２０．８ｍｏｌ；１．２６ｅｑ．）を水（１３．５Ｌ；２．１ｖｏｌ．）中に溶解した溶液を、２０℃にて１３ｍｉｎ以内に添加した。反応液を２０℃にて６４ｈ撹拌した。２０℃にて、ａｑ．３．７％ＮａＨＣＯ３（３２Ｌ；５．０ｖｏｌ．）、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）（３２Ｌ；５．０ｖｏｌ．）を上記リアクターに添加した。混合物を２０℃にて１０分間撹拌した。層分離後の水層（ＡＰ）のｐＨは８〜９であった。上記ＡＰをＤＣＭ（１６Ｌ；２．５ｖｏｌ．）で再び抽出した。有機層を合わせたものをリアクター（総体積＝９４Ｌ）内に仕込み、ａｑ．３．７％ＮａＨＣＯ３（３２Ｌ；５．０ｖｏｌ．）で洗浄した。層分離後のｐＨは１０であった。得られた有機層をａｑ．１０％クエン酸（３２Ｌ；５．０ｖｏｌ．）で洗浄した。ブチル  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシホスホリル）−２−（６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの黄色の溶液を、５５℃にて、５８５ｍｂａｒを下らない圧で濃縮して、最終体積を５．５ｖｏｌ．とした。５２Ｌの溶媒を５ｈ以内に除いた。
【０１０９】
濃縮した有機溶液をａｑ．３３％ＨＣｌ（３３Ｌ；５．１ｖｏｌ．）で処理した。反応混合物を２０〜３０℃にて１２ｈ撹拌した。ＩＰＣは、遊離ホスホネートへの変換が完了したことを示した。２０〜３０℃にて、水（５３Ｌ；８．２ｖｏｌ．）、次いでＤＣＭ（５３Ｌ；８．２ｖｏｌ．）を上記リアクター内に添加した。層を分離した。水層をＤＣＭ（５３Ｌ；８．２ｖｏｌ．）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｔｉ＝５０℃にて、９００ｍｂａｒを下らない圧で濃縮した。７６Ｌの溶媒を除いた。蒸留を中断することなく、アセトン（５６Ｌ；８．７ｖｏｌ．）を除いた。最終的に量が７ｖｏｌ．になるまで蒸留
をＴｉ＝５０℃にて継続した。圧は５００ｍｂａｒを下まわらなかった。上記濃縮溶液をアセトン（１２０Ｌ；１８．５ｖｏｌ．）で希釈した。上記濃縮溶液をＴｉ＝５０℃にて撹拌した。白色の懸濁液が生成した。３０分以内に上記白色の懸濁液を水（３．４Ｌ；０．５ｖｏｌ．）で希釈し、Ｔｉ＝５６℃にて３．５ｈ撹拌した。懸濁液を２ｈ以内に２０〜３０℃に冷却し、この温度にて１．５ｈ撹拌した。濃厚な白色の懸濁液をろ過した。フィルターケークをアセトンで２回洗浄し（２ｘ２４Ｌ；３．７ｖｏｌ．）、フィルター上で乾燥して、７．６７ｋｇの（（Ｒ）−３−（４−（ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド）−３−オキソプロピル）ホスホン酸塩酸塩を得た。
【０１１０】
【表２】
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【０１１１】
実施例２：  結晶形２の「化合物ＨＣｌ」の製造及び特性分析
実施例１Ａに記載の方法により得られた結晶形１の「化合物ＨＣｌ」（１００ｍｇ）を、＞９０％の相対湿度及び室温で３日間平衡化した。次いで、試料を４０％ＲＨ及び室温で１日平衡化して、結晶形２の「化合物ＨＣｌ」を得た。
【０１１２】
【表３】
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【０１１３】
実施例３Ａ：  結晶形３の「化合物ＨＣｌ」の製造及び特性分析
実施例２に記載の方法により得られた結晶形２の「化合物ＨＣｌ」（１００ｍｇ）を、乾燥窒素気流（４００ｍＬ／ｍｉｎ）内で室温にて１日平衡化した。次いで、試料を４０％ＲＨ及び室温で１日平衡化して、結晶形３の「化合物ＨＣｌ」を得た。
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
実施例３Ｂ：  再結晶化による結晶形３の「化合物ＨＣｌ」の製造及び特性分析
エナメル被覆リアクターアセトン（２０Ｌ）でリンスした。４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩（１．７０ｋｇ）、水（１．２８Ｌ、０．７５ｖｏｌ．）及びアセトン（８．５Ｌ、５ｖｏｌ．）を仕込み、混合物をＴｉ＝４０℃に３４ｍｉｎ加熱した。アセトン（１７Ｌ、１０ｖｏｌ．）をさらに４７ｍｉｎにわたって添加した。混合物をＴｉ＝４０℃にて３７ｍｉｎさらに撹拌し、６７ｍｉｎにわたってＴｉ＝２０℃に冷却した。Ｔｉ＝２０℃にて、２ｈ後、懸濁液を２ｈにわたってゆっくりとろ過し、結晶質の固体をアセトンで２回洗浄した（２ｘ１０Ｌ、５．９ｖｏｌ．）。サクションフィルタ上で長時間乾燥することにより、結晶形３の「化合物ＨＣｌ」を得た。
【０１１６】
【表５】
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【図１】
2019529553.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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