(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、基Ｒ２〜Ｒ５、Ａ、Ｘ及びｑは、特許請求の範囲及び明細書中で与えられている意味を有する）、ＣＤＫ８／１９の阻害剤としてのそれらの使用、この種の化合物を含む医薬組成物、及び医薬として（特に、腫瘍性疾患を処置及び／又は予防するための剤として）のそれらの使用を包含する。
2019519523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019519523.tif 000047
［式中、
環系Ａは、Ａ１及びＡ２：
【化２】
2019519523.tif 000048
からなる群より選択され；
Ｒ１Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ及びこれらが結合している原子と一緒に、５〜６員ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
ｑは、０、１又は２という値を有し；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＲ５Ｃ及びＲ５Ｄからなる群より選択され；
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃは、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は１個以上の同一であるか若しくは異なるＲｂ１及び／若しくはＲｃ１により場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し；
各Ｒｂ１は、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価置換基＝Ｏ（しかし、＝Ｏは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない）の中から選択され；
各Ｒｃ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択されるか；又は
Ｒ５ＡはＲ４と一緒に、若しくはＲ５ＣはＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ５Ｂは、水素及びＣ１−４アルキルの中から選択され；
Ｒ５Ｄは、窒素原子を介して結合した３〜１０員窒素含有ヘテロシクリルであって、１個以上の同一であるか又は異なるＲｂ２及び／又はＲｃ２により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し；
各Ｒｂ２は、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２及び二価置換基＝Ｏの中から選択され；
各Ｒｃ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される］
で示される化合物、又はその塩。
【請求項２】
環系Ａが、Ａ１：
【化３】
2019519523.tif 000049
であり；
Ｒ１Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
環系Ａが、Ａ１：
【化４】
2019519523.tif 000050
であり；
Ｒ１Ｂが、水素である、請求項２記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
環系Ａが、Ａ２：
【化５】
2019519523.tif 000051
であり；
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１Ａが、Ｒ１Ｂ及びこれらが結合している原子と一緒に、５〜６員ヘテロアリールを形成する、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
環系Ａが、Ａ２：
【化６】
2019519523.tif 000052
であり；
Ｒ１Ａが、独立して、水素及びヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１Ｂが、水素である、請求項４記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
ｑが、０である、先行する請求項のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
Ｙが、ＣＨである、先行する請求項のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
Ｙが、Ｎである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より選択される、先行する請求項のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＯＲ５Ｃであり；
Ｒ５Ｃが、水素を意味するか、又は１個以上の同一であるか若しくは異なるＲｂ１及び／若しくはＲｃ１により場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し；
各Ｒｂ１が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価置換基＝Ｏ（しかし、＝Ｏは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない）の中から選択され；
各Ｒｃ１が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択されるか；又は
Ｒ５ＣがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンである、先行する請求項のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＯＲ５Ｃであり；
Ｒ５Ｃが、水素若しくはＣ１−６アルキルを意味するか；又は
Ｒ５ＣがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンである、請求項１０記載の化合物、又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂであり；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は１個以上の同一であるか若しくは異なるＲｂ１及び／若しくはＲｃ１により場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し；
各Ｒｂ１が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価置換基＝Ｏ（しかし、＝Ｏは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない）の中から選択され；
各Ｒｃ１が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択されるか；又は
Ｒ５ＡがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ５Ｂが、水素及びＣ１−４アルキルの中から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂであり；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は１個以上の同一であるか若しくは異なるＲｂ１及び／若しくはＲｃ１により場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し；
各Ｒｂ１が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価置換基＝Ｏ（しかし、＝Ｏは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない）の中から選択され；
各Ｒｃ１が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択されるか；又は
Ｒ５ＡがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ５Ｂが、水素及びＣ１−４アルキルの中から選択される、請求項１２記載の化合物、又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｒ５Ｄであり；
Ｒ５Ｄが、窒素原子を介して結合した３〜１０員窒素含有ヘテロシクリルであって、１個以上の同一であるか又は異なるＲｂ２及び／又はＲｃ２により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し；
各Ｒｂ２が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２及び二価置換基＝Ｏの中から選択され；
各Ｒｃ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｒ５Ｄであり；
Ｒ５Ｄが、窒素原子を介して結合した５〜７員窒素含有ヘテロシクリルであって、１個以上の同一であるか又は異なるＲｂ２及び／又はＲｃ２により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し；
各Ｒｂ２が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２及び二価置換基＝Ｏの中から選択され；
各Ｒｃ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される、請求項１４記載の化合物、又はその塩。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
ガンの処置及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
血液ガンの処置及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態を処置及び／又は予防するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩をヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２３】
ガンを処置及び／又は予防するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩をヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２４】
少なくとも１種の請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と少なくとも１種の他の細胞増殖抑制性の及び／又は細胞傷害性の活性物質とを含む医薬製剤。
【請求項２６】
少なくとも１種の他の細胞増殖抑制性の又は細胞傷害性の活性物質の前に、後に又はこれと一緒に投与される、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019519523.tif 000003
［式中、基Ｒ２〜Ｒ５、Ａ、Ｘ及びｑは、特許請求の範囲及び明細書中で与えられている意味を有する］
で示される新しいフェニルピラゾリルアセトアミド化合物及び誘導体、ＣＤＫ８の阻害剤としてのそれらの使用、この種の化合物を含有する医薬組成物、並びに医薬として（特に、腫瘍性疾患を処置及び／又は予防するための剤として）のそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＣＤＫ８／サイクリンＣは、４個のタンパク質（ＣＤＫ８、ＣＣＮＣ、ＭＥＤ１２及びＭＥＤ１３）からなるメディエーター複合体の一部である（非特許文献１、２）。ＣＤＫ８によってリン酸化される多数の基質（例えば、ＡＦＦ４、ＲＮＡ Ｐｏｌ II、ＳＴＡＴ１、Ｈ２、Ｅ２Ｆ１、ＭＡＭＬ１、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ１３、ＭＥＤ１３Ｌ、Ｎｏｔｃｈ及びＳＭＡＤ）が同定されている（非特許文献３、４）。ＣＤＫ８の阻害は、リン酸化の低下、並びに遺伝子特異的な活性化及び抑制に繋がる（非特許文献３）。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９（ＣＤＫ１９の別名は、ＣＤＫ１１である）のキナーゼ及びサイクリン結合ドメインは、９７％の同一性を示し、両方の酵素はほぼ８０％のアミノ酸配列同一性を有する（非特許文献５）。
【０００３】
ＣＤＫ８阻害剤のガン細胞指向性効果は、幾つかの刊行物において主張されていた（非特許文献２、６、７及び８）。β−カテニン過剰活性を伴うＣＤＫ８の高発現又は増幅が、結腸直腸ガンの一部において報告されている（非特許文献６）。ＣＤＫ８は、β−カテニン活性に必要な結腸ガンの腫瘍遺伝子として作用することが報告されており、ｓｈＲＮＡを用いたＣＤＫ８の抑制は増殖を阻害した（非特許文献６）。ＣＤＫ８ノックアウトクローンと一致して、ＣＤＫ８／１９阻害剤は、既知のＣＤＫ８基質のリン酸化を減少させた（非特許文献９）。ＷＮＴ依存性腫瘍におけるＣＤＫ８阻害剤のインビボ活性が発表された（非特許文献８）。化学療法薬と併用したＣＤＫ８阻害剤のコンビナトリアル抗腫瘍効果が、ＣＤＫ８阻害剤によって介在される腫瘍促進パラクリン活性の抑制に起因すると報告された（非特許文献７）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の場合、メディエーター関連キナーゼであるサイクリン依存性キナーゼ８（ＣＤＫ８）及びＣＤＫ１９が、重要なスーパーエンハンサー関連遺伝子の活性化の増大を抑制すると報告された。ＣＤＫ８阻害剤での阻害が、メディエーターキナーゼの阻害をもたらし、ＣＤＫ８感受性ＡＭＬ細胞株におけるスーパーエンハンサー関連遺伝子のアップレギュレーションを誘導し、そして、インビボでの増殖及び抗腫瘍効果の低下に導いた（非特許文献２）。
【０００４】
腫瘍細胞でのＣＤＫ８の直接効果の他に、ＣＤＫ８介在性ＳＴＡＴ１ Ｓｅｒ７２７リン酸化がＮＫ細胞の細胞傷害能を低下させることが現在知られている（非特許文献１０）。シグナル伝達兼転写活性化因子１（ＳＴＡＴ１）は、チロシン７０１のＪＡＫ介在性リン酸化により活性化され、これが二量体化と核移行をもたらす。ＣＤＫ８はセリン７２７でＳＴＡＴ１をリン酸化することが報告されており、セリン７２７でのＳＴＡＴ１のリン酸化の低下により、グランザイムＢ及びパーフォリンの翻訳の増強し、続いて、より多くのグランザイムＢ及びパーフォリン陽性ＮＫ細胞をもたらすことが示された（非特許文献１０）。これと一致して、ＳＴＡＴ１ Ｓ７２７Ａ突然変異マウスモデルは、高活性化ＮＫ細胞及び血液学的疾患に対するＮＫ細胞の細胞傷害性の改善を示し、Ｂ１６−Ｆ１０黒色腫マウスモデルにおける生存率の有意な改善を示した（非特許文献１０）。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ガンに対する宿主免疫において重要な役割を果たす。Ｔ細胞とは対照的に、ＮＫ細胞は、事前の免疫付与又はＭＨＣ拘束なしに、特定の標的細胞を迅速に死滅させる。ＮＫ細胞活性は、サイトカイン、活性化受容体及び阻害性受容体によって厳密に調節される。腫瘍微小環境における既存のＮＫ細胞は、活性化受容体のダウンレギュレーション又は阻害シグナルのアップレギュレーションに起因して、しばしば低応答性であることがよく知られている（非特許文献１１、１２）。幾つかの研究は、腫瘍総量（tumor burden）の低い患者においてＮＫ細胞数が増加することを示している。しかし、ＮＫ細胞介在性の腫瘍サーベイランスは、疾患の進行中に低下する。患者は、より多くのＮＫ細胞数を示すが、機能は損なわれる（非特許文献１１〜１３）。過去数十年間に、多発性骨髄腫（ＭＭ）を処置するためにＮＫ細胞を利用するための幾つかのアプローチが開発されている（非特許文献１４及び１５）。ＮＫ細胞介在性免疫療法は、多発性骨髄腫に限定されず、ＮＫ細胞療法は、他の血液学的ガン（特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））及び固形腫瘍においても現在試験されている（非特許文献１６）。
【０００５】
以下の先行技術文献は、ＣＤＫ８阻害剤としての化合物を開示している：特許文献１〜２０。
【０００６】
上記の文献からの化合物はＣＤＫ８阻害剤として特許請求されているが、これらの大部分は、他のＣＤＫファミリーメンバー（ＣＤＫ１９に加えて）に対する親和性も示す。更に、細胞におけるｐＳＴＡＴ１ Ｓｅｒ７２７レベルの観察されたＣＤＫ８介在性減少は、しばしばわずか中程度である（例えば、特許文献２〜５、１１、１９からの化合物）。更には、これらの化合物の全体的な選択性プロファイルは、しばしば許容し得ない（例えば、特許文献１８及び非特許文献８に開示された化合物は、ＩＣ５０＜１μMでＧＳＫ３ａ及びＧＳＫ３ｂを阻害する；特許文献６〜９、１１）。このあまり高くないキナーゼ選択性は、幾つかの細胞に基づく増殖アッセイ（例えば、ＮＫ−９２細胞、Ａ５４９細胞及びＢ１６−Ｆ１０細胞）において、非特異的（ＣＤＫ８阻害に依存しない）細胞傷害性挙動をもたらす。この非特異的細胞傷害性成分は、処置患者において有害事象を引き起こす可能性があるため、望ましくない。
【０００７】
更には、先行技術のＣＤＫ８阻害剤の好ましくないＤＭＰＫ特性のために、インビボ実験には高用量が必要であるか、又はこれらの実験が実現可能ではないことさえある。結果として、これらのＣＤＫ８阻害剤をヒトに適用できる可能性は低い（特許文献５、１１、１９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／００１３１０号
【特許文献２】国際公開第２０１３／０４０１５３号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１１６７８６号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１２／０７１４７７号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１４／１３４１６９号
【特許文献６】国際公開第２０１４／０２９７２６号
【特許文献７】国際公開第２０１４／１０６６０６号
【特許文献８】国際公開第２０１４／０９０６９２号
【特許文献９】国際公開第２０１４／１５４７２３号
【特許文献１０】国際公開第２０１５／０４９３２５号
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０７２４３５号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／１９４２０１号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／１９４２４５号
【特許文献１４】国際公開第２０１５／１５９９３７号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／１２３９００号
【特許文献１６】国際公開第２０１５／１００４２０号
【特許文献１７】国際公開第２０１４／０６３７７８号
【特許文献１８】国際公開第２０１５／１４４２９０号
【特許文献１９】国際公開第２０１６／００９０７６号
【特許文献２０】国際公開第２０１６／０２６５４９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Kagey MH. et al., 2010 Nature 467(7314):430-5
【非特許文献２】Pelish HE. et al. 2015 Nature 526(7572): 273-276
【非特許文献３】Rzymski T et al. 2015 Biochimica et Biophysica Acta 1854(10 Pt B):1617-29
【非特許文献４】Poss ZC et al. 2016 Cell 15(2):436-50
【非特許文献５】Tsutsui T. 2008 Genes Cell 13(8):817-26
【非特許文献６】Firestein R. et al. 2008 Nature 455(7212):547-51
【非特許文献７】Porter DC et al. 2012 PNAS 109(34):13799-804
【非特許文献８】Dale T et al. 2015 Nature Chemical Biology 11(12):973-80
【非特許文献９】Koehler MF et al.  2016 ACS Medicinal Chemistry Letters 7(3):223-8
【非特許文献１０】Putz EM et al. 2013 Cell Reports 4(3):437-44
【非特許文献１１】Frassanito MA et al. 1997 International Journal of Clinical and Laboratory Research 27(1):48-54
【非特許文献１２】Hejazi M et al. 2015 Heamatologica 100(5):643-52
【非特許文献１３】Benson DM Jr et al. 2015 Clinical Cancer Research 21(18):4055-61
【非特許文献１４】Godfrey J et al. 2012 Leukemia & Lymphoma 53(9):1666-76
【非特許文献１５】Cheng M et al. 2013 Cellular & Molecular Immunology 10(3):230-52
【非特許文献１６】Childs RW et al. 2015 Nature Reviews 14(7):487-98
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９のキナーゼ機能を阻害するために用い得る選択的かつ強力な化合物を提供することである。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の阻害は、ＮＫ細胞におけるＳｅｒ７２７位置でのＳＴＡＴ１のリン酸化の減少をもたらし得、これが、グランザイムＢ及びパーフォリン陽性ＮＫ細胞の発現レベルの増加及び数の増加（即ち、グランザイムＢ及びパーフォリンの分泌の増加）を導くことがある。増加したＮＫ細胞活性は、ガン患者における、腫瘍細胞死滅の増加、腫瘍サーベイランスの改善及び生存期間の延長になり得る。同じ概念はまた、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）のような他の免疫細胞にも適合し得る。更に、ＣＤＫ８阻害剤の直接的なガン細胞指向性効果は、幾つかの適応症に当てはまる（例えば、ＡＭＬ;非特許文献２）。したがって、ＣＤＫ８阻害剤は、血液学的疾患（例えば、ＡＭＬ、ＭＭ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））の処置に、また固形腫瘍の処置にも使用することができる、単剤として、又は免疫系を活性化するための広範囲の抗腫瘍療法若しくは剤との併用のいずれにも、ガン治療に向けた重要なアプローチを提供し得る。
【００１１】
阻害効果及び効力に加えて、本明細書中に開示される化合物は、良好な溶解性、良好に調整されたＤＭＰＫ特性、及びヒトキノームの他のキナーゼに対して優れた選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、式（Ｉ）で示される化合物（基Ｒ２〜Ｒ５、Ａ、Ｘ及びｑは、本明細書中に与えられている意味を有する）が、細胞増殖の制御に関与するＣＤＫ８の阻害剤として作用することがここに見出された。よって、本発明による化合物は、例えば、過剰又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置するために使用し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2019519523.tif 000004
［式中、
［Ａ０］
環系Ａは、Ａ１及びＡ２：
【００１５】
【化３】
2019519523.tif 000005
からなる群より選択され；
Ｒ１Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ及びこれらが結合している原子と一緒に、５〜６員ヘテロアリールを形成し；
［Ｂ０］
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
ｑは、０、１又は２という値を有し；
［Ｃ０］
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
［Ｄ０］
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択され；
［Ｅ０］
Ｒ４は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＲ５Ｃ及びＲ５Ｄからなる群より選択され；
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ及びＲ５Ｃは、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は１個以上の同一であるか若しくは異なるＲｂ１及び／若しくはＲｃ１により場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し；
各Ｒｂ１は、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価置換基＝Ｏ（しかし、＝Ｏは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない）の中から選択され；
各Ｒｃ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択されるか；又は
Ｒ５ＡはＲ４と一緒に、若しくはＲ５ＣはＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ５Ｂは、水素及びＣ１−４アルキルの中から選択され；
Ｒ５Ｄは、窒素原子を介して結合した３〜１０員窒素含有ヘテロシクリルであって、１個以上の同一であるか又は異なるＲｂ２及び／又はＲｃ２により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し；
各Ｒｂ２は、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２及び二価置換基＝Ｏの中から選択され；
各Ｒｃ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される］
で示される化合物、又はその塩に関する。
【００１６】
１つの態様［Ａ１］において、本発明は、
環系Ａが、Ａ１：
【化４】
2019519523.tif 000006
であり；
Ｒ１Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００１７】
別の態様［Ａ２］において、本発明は、
環系Ａが、Ａ１：
【化５】
2019519523.tif 000007
であり；
Ｒ１Ｂが、水素である、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００１８】
別の態様［Ａ３］において、本発明は、
環系Ａが、Ａ２：
【化６】
2019519523.tif 000008
であり；
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１Ａが、Ｒ１Ｂ及びこれらが結合している原子と一緒に、５〜６員ヘテロアリールを形成する、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００１９】
別の態様［Ａ４］において、本発明は、
環系Ａが、式Ａ２：
【化７】
2019519523.tif 000009
であり；
Ｒ１Ａが、独立して、水素及びヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１Ｂが、水素である、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２０】
別の態様［Ｂ１］において、本発明は、
ｑが、０である、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２１】
別の態様［Ｃ１］において、本発明は、
Ｙが、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２２】
別の態様［Ｃ２］において、本発明は、
Ｙが、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２３】
別の態様［Ｄ１］において、本発明は、
Ｒ３が、水素、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２４】
別の態様［Ｄ２］において、本発明は、
Ｒ３が、水素、塩素及びメチルからなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２５】
別の態様［Ｅ１］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＯＲ５Ｃであり；
Ｒ５Ｃが、水素を意味するか、又は１個以上の同一であるか若しくは異なるＲｂ１及び／若しくはＲｃ１により場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し；
各Ｒｂ１が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価置換基＝Ｏ（しかし、＝Ｏは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない）の中から選択され；
各Ｒｃ１が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択されるか；又は
Ｒ５ＣがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンである、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２６】
別の態様［Ｅ２］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＯＲ５Ｃであり；
Ｒ５Ｃが、水素若しくはＣ１−６アルキルを意味するか；又は
Ｒ５ＣがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンである、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２７】
別の態様［Ｅ３］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＯＲ５Ｃであり；
Ｒ５Ｃが、水素又はＣ１−６アルキルを意味する、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２８】
更なる態様［Ｅ４］、［Ｅ５］、［Ｅ６］及び［Ｅ７］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びメチルからなる群より選択される、構造態様［Ｅ０］、［Ｅ１］、［Ｅ２］及び［Ｅ３］を有する式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００２９】
更なる態様［Ｅ８］、［Ｅ９］、［Ｅ１０］及び［Ｅ１１］において、本発明は、
Ｒ４が、水素である、構造態様［Ｅ０］、［Ｅ１］、［Ｅ２］及び［Ｅ３］を有する式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３０】
別の態様［Ｅ１２］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂであり；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は１個以上の同一であるか若しくは異なるＲｂ１及び／若しくはＲｃ１により場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し；
各Ｒｂ１が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価置換基＝Ｏ（しかし、＝Ｏは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない）の中から選択され；
各Ｒｃ１が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択されるか；又は
Ｒ５ＡがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ５Ｂが、水素及びＣ１−４アルキルの中から選択される、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３１】
別の態様［Ｅ１３］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂであり；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又は１個以上の同一であるか若しくは異なるＲｂ１及び／若しくはＲｃ１により場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味し；
各Ｒｂ１が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１及び二価置換基＝Ｏ（しかし、＝Ｏは、非芳香環系における置換基であってもよいに過ぎない）の中から選択され；
各Ｒｃ１が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択されるか；又は
Ｒ５ＡがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ５Ｂが、水素及びＣ１−４アルキルの中から選択される、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３２】
別の態様［Ｅ１４］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂであり；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、若しくはＣ１−６アルキルにより場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味するか；又は
Ｒ５ＡがＲ４と一緒に、Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ５Ｂが、水素及びＣ１−４アルキルの中から選択される、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３３】
別の態様［Ｅ１５］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂであり；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、又はＣ１−６アルキルにより場合により置換されている、Ｃ１−６アルキル及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される基を意味する、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３４】
更なる態様［Ｅ１６］、［Ｅ１７］、［Ｅ１８］及び［Ｅ１９］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びメチルからなる群より選択される、構造態様［Ｅ１２］、［Ｅ１３］、［Ｅ１４］及び［Ｅ１５］を有する式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３５】
更なる態様［Ｅ２０］、［Ｅ２１］、［Ｅ２２］及び［Ｅ２３］において、本発明は、
Ｒ４が、水素である、構造態様［Ｅ１２］、［Ｅ１３］、［Ｅ１４］及び［Ｅ１５］を有する式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３６】
別の態様［Ｅ２４］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｒ５Ｄであり；
Ｒ５Ｄが、窒素原子を介して結合した３〜１０員窒素含有ヘテロシクリルであって、１個以上の同一であるか又は異なるＲｂ２及び／又はＲｃ２により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し；
各Ｒｂ２が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２及び二価置換基＝Ｏの中から選択され；
各Ｒｃ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３７】
別の態様［Ｅ２５］において、本発明は
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｒ５Ｄであり；
Ｒ５Ｄが、窒素原子を介して結合した５〜７員窒素含有ヘテロシクリルであって、１個以上の同一であるか又は異なるＲｂ２及び／又はＲｃ２により場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味し；
各Ｒｂ２が、独立して、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２及び二価置換基＝Ｏの中から選択され；
各Ｒｃ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜１０員ヘテロシクリルの中から選択される、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３８】
別の態様［Ｅ２６］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｒ５Ｄであり；
Ｒ５Ｄが、窒素原子を介して結合した５〜７員窒素含有ヘテロシクリルであって、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されている、ヘテロシクリルを意味する、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００３９】
更なる態様［Ｅ２７］、［Ｅ２８］及び［Ｅ２９］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びメチルからなる群より選択される、構造態様［Ｅ２４］、［Ｅ２５］及び［Ｅ２６］を有する式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００４０】
更なる態様［Ｅ３０］、［Ｅ３１］及び［Ｅ３２］において、本発明は、
Ｒ４が、水素である、構造態様［Ｅ２４］、［Ｅ２５］及び［Ｅ２６］を有する式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００４１】
別の態様［Ｅ３３］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノである、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００４２】
別の態様［Ｅ３４］において、本発明は、
Ｒ４が、水素及びメチルからなる群より選択される、構造態様［Ｅ３３］を有する式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００４３】
別の態様［Ｅ３５］において、本発明は、
Ｒ４が、水素である、構造態様［Ｅ３３］を有する式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩に関する。
【００４４】
上記全ての構造態様［Ａ１］〜［Ａ４］、［Ｂ１］、［Ｃ１］及び［Ｃ２］、［Ｄ１］及び［Ｄ２］、並びに［Ｅ１］〜［Ｅ３５］は、それぞれ対応する態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］、［Ｄ０］及び［Ｅ０］の好ましい実施態様である。本発明による化合物（Ｉ）の様々な分子部分に関連している構造態様［Ａ０］〜［Ａ４］、［Ｂ０］及び［Ｂ１］、［Ｃ０］〜［Ｃ２］、［Ｄ０］〜［Ｄ２］、並びに［Ｅ０］〜［Ｅ３５］は、好ましい化合物（Ｉ）を得るために、組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］において所望のとおり互いに並べ替えられてもよい。各組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］は、本発明による化合物（Ｉ）の個々の実施態様又は一般的な部分集合を表し、そして、定義する。
【００４５】
構造（Ｉ）を有する本発明の好ましい実施態様は、実施例化合物Ｉ−００１〜Ｉ−０１７である。
【００４６】
一般的に定義され及び本明細書中に具体的に開示された全ての合成中間体、並びにそれらの塩も本発明の一部である。
【００４７】
本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝物、誘導体、異性体及びプロドラッグに関する。
【００４８】
例えば、エステル基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、エステルが生理条件下で開裂される潜在的なプロドラッグである。
【００４９】
本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５０】
本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物の共結晶（好ましくは、薬学的に許容し得る共結晶）に関する。
【００５１】
本発明は更に、無機又は有機の酸又は塩基との、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５２】
本発明は、これらに限定されるものではないが、ガンの処置及び／又は予防を含む、ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態の予防及び／又は処置に有用な式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、ヒト又は動物体の処置方法において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態の処置及び／又は予防において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、ヒト又は動物体におけるガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防の方法において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患を処置及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、ガンの処置及び／又は予防において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、ガンを処置及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、ヒト又は動物体におけるガンの処置及び／又は予防の方法において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、血液ガンの処置及び／又は予防において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置及び／又は予防において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、血液ガンの処置及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、ＣＤＫ８のキナーゼ活性の阻害が治療上有益である疾患及び／又は状態を処置及び／又は予防するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩をヒトに投与することを含む、方法に関する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、ガンを処置及び／又は予防するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩をヒトに投与することを含む、方法に関する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と少なくとも１種の他の細胞増殖抑制性の及び／又は細胞傷害性の活性物質とを含む医薬製剤に関する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制性の又は細胞傷害性の活性物質の前に、後に又はこれと一緒に投与される、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制性の又は細胞傷害性の活性物質の前に、後に又はこれと一緒に投与される、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防するための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患の処置及び／又は予防において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の前に、後に又はこれと一緒に投与されるために調製される、細胞増殖抑制性の又は細胞傷害性の活性物質に関する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、ガン、感染症、炎症又は自己免疫疾患を処置及び／又は予防するための方法であって、これを必要とする患者に、少なくとも１種の他の細胞増殖抑制性の又は細胞傷害性の活性物質の前に、後に又はこれと一緒に、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法に関する。
【００７４】
定義
本明細書中で具体的に定義されていない用語は、開示及び文脈に照らして当業者によって与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書中で使用される場合、そうではないと特定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣行が支持される：
【００７５】
ｘ及びｙがそれぞれ自然数（ｘ＜ｙ）を表す接頭辞Ｃｘ−ｙの使用は、直接関連して特定及び言及された、全体としての鎖若しくは環構造又は鎖と環構造との組合せが、最高でｙ個、そして、最低でｘ個の炭素原子からなってもよいことを示す。
【００７６】
１個以上のヘテロ原子を含有する基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（heterocycylalkyl））の員数の表示は、全ての環員若しくは鎖員の総原子数、又は全ての環及び鎖員の総数に関する。
【００７７】
炭素鎖及び炭素環構造の組合せ（例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）からなる基の炭素原子数の表示は、全ての炭素環及び炭素鎖員の総炭素原子数に関する。明らかに、環構造は少なくとも３員を有する。
【００７８】
一般に、２つ以上のサブグループを含む基（例えば、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）では、最後に指定されたサブグループは基の結合点であり、例えば、置換基アリール−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル基に結合したアリール基を意味しており、後者は、その置換基が結合したコア又は基に結合している。
【００７９】
アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を指し、それは、直鎖（非分岐鎖）及び分岐鎖の両方の形態で存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合に一置換又は多置換により、全ての水素担持炭素原子上で起こり得る。
【００８０】
「Ｃ１−５アルキル」という用語は、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００８１】
アルキルの更なる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（sec−ブチル；sec−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（tert−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）、１−デシル（ｎ−デシル）などである。
【００８２】
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどという用語によって、何ら更なる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（ここで、全ての異性体の形態が含まれる）を意味する。
【００８３】
また、上記アルキルに関する定義については、アルキルが、例えば、Ｃｘ−ｙアルキルアミノ又はＣｘ−ｙアルキルオキシのような、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【００８４】
アルキレンという用語もまた、アルキルから誘導することができる。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２個の結合パートナーを必要とする。正式には、第２の原子価は、アルキルの水素原子を脱離することによって生成する。対応する基は、例えば、−ＣＨ３と−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ３と−ＣＨ２ＣＨ２−又は＞ＣＨＣＨ３などである。
【００８５】
「Ｃ１−４アルキレン」という用語は、例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３））２）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００８６】
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
【００８７】
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどという一般用語によって、何ら更なる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する全ての想定される異性体の形態を意味する、即ち、プロピレンは、１−メチルエチレンを含み、そして、ブチレンは、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン及び１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００８８】
また、上記アルキレンに関する定義については、アルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙアルキレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルキレンオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【００８９】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、そして、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒に結合しており、炭素原子は、１個のＣ−Ｃ二重結合の一部にしかなり得ない。少なくとも２個の炭素原子を有する前記と同義のアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２個の水素原子が、正式に脱離され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
【００９０】
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
【００９１】
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどという一般用語によって、何ら更なる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する全ての想定される異性体の形態を意味する、即ち、プロペニルは、プロパ−１−エニル及びプロパ−２−エニルを含み、ブテニルは、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニルなどを含む。
【００９２】
アルケニルは、二重結合に関してcis若しくはtrans、又はＥ若しくはＺ配向で場合により存在し得る。
【００９３】
また、上記アルケニルに関する定義については、アルケニルが、例えば、Ｃｘ−ｙアルケニルアミノ又はＣｘ−ｙアルケニルオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【００９４】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、そして、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒に結合しており、１個の炭素原子は、１個のＣ−Ｃ二重結合の一部にしかなり得ない。少なくとも２個の炭素原子を有する前記と同義のアルキレンにおいて、隣接する炭素原子で２個の水素原子が、正式に脱離され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するアルケニレンが形成される。
【００９５】
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
【００９６】
プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどという一般用語によって、何ら更なる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する全ての想定される異性体の形態を意味する、即ち、プロペニレンは、１−メチルエテニレンを含み、そして、ブテニレンは、１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン及び１，２−ジメチルエテニレンを含む。
【００９７】
アルケニレンは、二重結合に関してcis若しくはtrans、又はＥ若しくはＺ配向で場合により存在し得る。
【００９８】
また、上記アルケニレンに関する定義については、アルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙアルケニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルケニレンオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【００９９】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、そして、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒に結合している。少なくとも２個の炭素原子を有する前記と同義のアルキルにおいて、隣接する炭素原子で各場合に２個の水素原子が、正式に脱離され、自由原子価が飽和されて２個の更なる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
【０１００】
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニルなどである。
【０１０１】
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどという一般用語によって、何ら更なる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する全ての想定される異性体の形態を意味する、即ち、プロピニルは、プロパ−１−イニル及びプロパ−２−イニルを含み、ブチニルは、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルなどを含む。
【０１０２】
炭化水素鎖が少なくとも１個の二重結合及びまた少なくとも１個の三重結合の両方を有する場合、それは、定義上アルキニルのサブグループに属する。
【０１０３】
また、上記アルキニルに関する定義については、アルキニルが、例えば、Ｃｘ−ｙアルキニルアミノ又はＣｘ−ｙアルキニルオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１０４】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、そして少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒に結合している。少なくとも２個の炭素原子を有する前記と同義のアルキレンにおいて、隣接する炭素原子で各場合に２個の水素原子が、正式に脱離され、自由原子価が飽和されて２個の更なる結合を形成する場合、対応するアルキニレンが形成される。
【０１０５】
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
【０１０６】
プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどという一般用語によって、何ら更なる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する全ての想定される異性体の形態を意味する、即ち、プロピニレンは、１−メチルエチニレンを含み、そして、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン及び１，２−ジメチルエチニレンを含む。
【０１０７】
また、上記アルキニレンに関する定義については、アルキニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙアルキニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルキニレンオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１０８】
ヘテロ原子によって、酸素、窒素及びイオウ原子を意味する。
【０１０９】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子によって互いに独立して炭化水素鎖の１個以上の水素原子を置換することによって、先行して定義されるアルキル（アルケニル、アルキニル）から誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が更に置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素担持炭素原子上で起こり得る。
【０１１０】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３などである。
【０１１１】
先行して定義されるハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）からはまた、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語が誘導される。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり二価であり、２個の結合パートナーを必要とする。正式には、第２の原子価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を脱離することにより形成される。
【０１１２】
対応する基は、例えば、−ＣＨ２Ｆと−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ２Ｆと−ＣＨＦＣＨＦ−又は＞ＣＦＣＨ２Ｆなどである。
【０１１３】
上記定義は、対応するハロゲン含有基が、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１１４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【０１１５】
シクロアルキルは、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ−炭化水素環のサブグループから構成される。系は飽和している。二環式炭化水素環において、２個の環は、それらが少なくとも２個の炭素原子を共有するように一緒に結合される。スピロ−炭化水素環において、１個の炭素原子（スピロ原子）は２個の環に共に属する。
【０１１６】
シクロアルキルが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素担持炭素原子上で起こり得る。シクロアルキル自体は、環系の全ての好適な位置を介して置換基として分子に結合し得る。
【０１１７】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
【０１１８】
また、上記シクロアルキルに関する定義については、シクロアルキルが、例えば、Ｃｘ−ｙシクロアルキルアミノ、Ｃｘ−ｙシクロアルキルオキシ又はＣｘ−ｙシクロアルキルアルキルにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１１９】
シクロアルキルの自由原子価が飽和されている場合、脂環式基が得られる。
【０１２０】
よって、シクロアルキレンという用語は、先行して定義されるシクロアルキルから誘導され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり二価であり、２個の結合パートナーを必要とする。正式には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を脱離することにより得られる。対応する基は、例えば、以下：
【化８】
2019519523.tif 000010
である。
【０１２１】
また、上記シクロアルキレンに関する定義については、シクロアルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙシクロアルキレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙシクロアルキレンオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１２２】
シクロアルケニルもまた、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ−炭化水素環のサブグループから構成される。しかし、系は不飽和である、即ち、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。本明細書中に定義されるとおりのシクロアルキルにおいて、隣接する環炭素原子の２個の水素原子が正式に脱離され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するシクロアルケニルが得られる。
【０１２３】
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素担持炭素原子上で起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系の全ての好適な位置を介して置換基として分子に結合し得る。
【０１２４】
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニルなどである。
【０１２５】
また、上記シクロアルケニルに関する定義については、シクロアルケニルが、例えば、Ｃｘ−ｙシクロアルケニルアミノ、Ｃｘ−ｙシクロアルケニルオキシ又はＣｘ−ｙシクロアルケニルアルキルにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１２６】
シクロアルケニルの自由原子価が飽和されている場合、不飽和脂環式基が得られる。
【０１２７】
よって、シクロアルケニレンという用語は、先行して定義されるシクロアルケニルから誘導され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり二価であり、２個の結合パートナーを必要とする。正式には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を脱離することにより得られる。対応する基は、例えば、以下：
【化９】
2019519523.tif 000011
である。
【０１２８】
また、上記シクロアルケニレンに関する定義については、シクロアルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙシクロアルケニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙシクロアルケニレンオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１２９】
アリールは、少なくとも１個の芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を指す。好ましくは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、又は９若しくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２個の６員環、又は５員環を有する１個の６員環）（ここで、第２の環は、芳香族であってもよいか、又は部分飽和であってもよい）を指す。
【０１３０】
アリールが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素担持炭素原子上で起こり得る。アリール自体は、環系の全ての好適な位置を介して置換基として分子に結合し得る。
【０１３１】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。最も好ましいのは、フェニルである。
【０１３２】
また、上記アリールの定義については、アリールが、例えば、アリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１３３】
アリールの自由原子価が飽和されている場合、芳香族基が得られる。
【０１３４】
アリーレンという用語もまた、先行して定義されるアリールから誘導され得る。アリーレンは、アリールとは異なり二価であり、２個の結合パートナーを必要とする。正式には、第２の原子価は、アリールから水素原子を脱離することにより形成される。対応する基は、例えば、以下：
【化１０】
2019519523.tif 000012
【化１１】
2019519523.tif 000013
である。
【０１３５】
また、上記アリーレンに関する定義については、アリーレンが、例えば、ＨＯ−アリーレンアミノ又はＨ２Ｎ−アリーレンオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１３６】
ヘテロシクリルは、先行して定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから、炭化水素環中の互いに独立した１個以上の−ＣＨ２−基が−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−基により置き換えられるか、又は１個以上の＝ＣＨ−基が＝Ｎ−基により置き換えられることにより誘導される環系であって、合計５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、２個の酸素原子の間及び２個のイオウ原子の間、又は酸素とイオウ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在しなければならず、そして、環が全体として化学安定性を有していなければならない、環系を指す。ヘテロ原子は、可能な全ての酸化段階（イオウ→スルホキシド −ＳＯ−、スルホン −ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）に場合により存在してもよい。ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ芳香環は存在しない、即ち、ヘテロ原子は芳香族系の一部ではない。
【０１３７】
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導体化の直接的な結果は、ヘテロシクリルが、飽和又は不飽和の形態で存在し得る、単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環及びスピロ複素環のサブグループから構成されることである。
【０１３８】
不飽和によって、該環系に少なくとも１個の二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されないことを意味する。二環式複素環において、２個の環は、それらが少なくとも２個の（ヘテロ）原子を共有するように一緒に結合されている。スピロ複素環において、１個の炭素原子（スピロ原子）は２個の環に共に属する。
【０１３９】
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素担持炭素及び／又は窒素原子上で起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系の全ての好適な位置を介して置換基として分子に結合し得る。
【０１４０】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼチン（3-dihydroazet）、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシルなどである。
【０１４１】
更なる例は、各水素担持原子を介して結合され得る（水素と交換される）、以下：
【化１２】
2019519523.tif 000014
2019519523.tif 000015
2019519523.tif 000016
に説明される構造である。
【０１４２】
好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員単環式であり、そして、独立して、酸素、窒素及びイオウから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する。
【０１４３】
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
【０１４４】
また、上記ヘテロシクリルの定義については、ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルキルにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１４５】
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和される場合、複素環基が得られる。
【０１４６】
ヘテロシクリレンという用語もまた、先行して定義されるヘテロシクリルから誘導される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり二価であり、２個の結合パートナーを必要とする。正式には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を脱離することにより得られる。対応する基は、例えば、以下：
【化１３】
2019519523.tif 000017
【化１４】
2019519523.tif 000018
である。
【０１４７】
また、上記ヘテロシクリレンの定義については、ヘテロシクリレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロシクリレンアミノ又はＨ２Ｎ−ヘテロシクリレンオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１４８】
ヘテロアリールは、単環式複素芳香環又は少なくとも１個の複素芳香環を有し、対応するアリール又はシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１個以上の炭素原子の代わりに、互いに独立して、窒素、イオウ及び酸素の中から選択される１個以上の同一であるか又は異なるヘテロ原子を含有する多環式環であって、得られる基が化学的に安定でなければならない、多環式環を指す。ヘテロアリールの存在にとっての必要条件は、ヘテロ原子と複素芳香族系である。
【０１４９】
ヘテロアリールが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素担持炭素及び／又は窒素原子上で起こり得る。ヘテロアリール自体は、環系の全ての好適な位置の炭素と窒素の両方を介して置換基として分子に結合し得る。
【０１５０】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
【０１５１】
更なる例は、各水素担持原子を介して結合され得る（水素と交換される）、以下：
【化１５】
2019519523.tif 000019
に説明される構造である。
【０１５２】
好ましくは、ヘテロアリールは５〜６員単環式又は９〜１０員二環式であり、それぞれが、独立して、酸素、窒素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
【０１５３】
また、上記ヘテロアリールの定義については、ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールアルキルにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１５４】
ヘテロアリールの自由原子価が飽和される場合、複素芳香族基が得られる。
【０１５５】
ヘテロアリーレンという用語もまた、先行して定義されるヘテロアリールから誘導することができる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり二価であり、２個の結合パートナーを必要とする。正式には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を脱離することによって得られる。対応する基は、例えば、以下：
【化１６】
2019519523.tif 000020
である。
【０１５６】
また、上記ヘテロアリーレンの定義については、ヘテロアリーレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロアリーレンアミノ又はＨ２Ｎ−ヘテロアリーレンオキシにおけるように、別の（結合された）基の一部である場合にも適用される。
【０１５７】
置換は、対象としている原子に直接結合している水素原子が別の原子又は別の原子団（置換基）によって置き換わることを意味する。開始条件（水素原子の数）に応じて、一置換又は多置換が１個の原子上で起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基の及び置換されるべき原子の許容される原子価が互いに対応し、置換が安定な化合物（即ち、例えば、転位、環化又は脱離によって自然に変換されない化合物）を導く場合にのみ可能である。
【０１５８】
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ２などのような二価置換基は、炭素原子上の置換基のみであり得るが、一方、二価置換基＝Ｏはまた、イオウ上の置換基でもあり得る。一般に、置換は、環系においてのみ二価置換基によって行われ、２個のジェミナル水素原子（即ち、置換前に飽和されている同じ炭素原子に結合している水素原子）の置き換えを必要とする。したがって、二価置換基による置換は、環系の−ＣＨ２−基又はイオウ原子（＝Ｏのみ）でのみ可能である。
【０１５９】
立体化学／溶媒和物／水和物：そうではないと特定されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式又は名称は、互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、並びにこれらのラセミ体、更には別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物又は前記の形態（このような異性体及びエナンチオマーが存在する場合）のいずれかの混合物、更にはこれらの塩（薬学的に許容し得る塩を含む）、並びに遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含むこれらの溶媒和物（例えば、水和物等）を包含するものとする。
【０１６０】
塩：「薬学的に許容し得る」という語句は、本明細書中において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、そして、合理的なベネフィット／リスク比に相応しい、そのような化合物、材料、組成物及び／又は投与形態のことをいうために使用される。
【０１６１】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容し得る塩」とは、親化合物がそれらの酸性塩又は塩基性塩を作ることによって修飾される、開示化合物の誘導体のことをいう。薬学的に許容し得る塩の例は、これらに限定されるものではないが、アミン類のような塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；などを含む。
【０１６２】
例えば、このような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−（ジメチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン（Ｌ−リシン）、プロリン（Ｌ−プロリン）、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリドン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’、２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸（カプリン酸）、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸（カプロン酸）、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸（カプリル酸）、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩を含む。
【０１６３】
塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlorotheophyllinate）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート（estolates）  エシレート（esylates）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsnilates）、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（teoclates）、トルエンスルホン酸塩、トリエトヨージド（triethiodides）、トリフルオロ酢酸塩、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。
【０１６４】
更なる薬学的に許容し得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンにより形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと）。
【０１６５】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を充分量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機希釈剤（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物のような）中で反応させることによって、調製することができる。
【０１６６】
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な、上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
【０１６７】
本発明はまた、本発明による任意の化合物の共結晶、即ち、少なくとも２個の成分（一方は本発明による化合物であり、もう一方は共結晶形成物である）からなる、結晶塩とは対照的に、一方の成分から他方へのプロトン移動のない、独自の結晶構造を形成する結晶形を含む。潜在的な共結晶形成物は、塩／塩形成物について上記に列挙される酸及び塩基である。
【０１６８】
例えば、以下：
【化１７】
2019519523.tif 000021
などの表現において、Ａという文字は、例えば、他の環への該環の結合を示すことを容易にするために、環を指定する機能を有する。
【０１６９】
どの隣接する基に結合するか、及びどの原子価で結合するかを決定することが重要な二価の基については、対応する結合パートナーは、以下：
【化１８】
2019519523.tif 000022
の表現のように、明確化の目的のために必要な場合には括弧内に示される。
【０１７０】
基又は置換基は、対応する基の記号表示（例えば、Ｒａ、Ｒｂなど）を有する多数の代替基／置換基の中からしばしば選択される。そのような基が、分子の異なる部分で本発明による化合物を定義するために繰り返し使用される場合、様々な使用は、互いに完全に独立していると見なされるべきであることが指摘される。
【０１７１】
本発明の目的のための治療有効量は、病気の症状を取り除くことが可能か、又はこれらの症状を予防若しくは軽減することが可能か、或いは処置された患者の生存を延ばすことが可能な物質の量を意味する。
【０１７２】
【表１】
2019519523.tif 000023
2019519523.tif 000024
2019519523.tif 000025
【０１７３】
本発明の特徴及び利点は、その範囲を限定することなく例示として本発明の原理を説明する以下の詳細な実施例から明らかになる。
【０１７４】
本発明による化合物の調製
【０１７５】
一般
そうではないと記載されない限り、全ての反応は、化学実験室で一般に使用される方法を用いて、市販の装置で行われる。空気及び／又は湿度に敏感な出発物質は保護ガスの下に貯蔵され、対応するそれによる反応及び操作は保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行われる。
【０１７６】
本発明の化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）というソフトウェアを用いてＣＡＳの規則によって命名される。化合物が構造式によって及びその命名法によっての両方で表される場合、矛盾が生じた場合には構造式が決め手となる。
【０１７７】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製のイニシエータ／反応器中、又はＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒ中、又はＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ製のＳｙｎｔｈｏｓ ３０００若しくはＭｏｎｏｗａｖｅ ３０００中で、密閉容器（好ましくは、２、５又は２０ｍＬ）中、好ましくは撹拌しながら行われる。
【０１７８】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のガラス上のシリカゲル６０の既製のＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４付）上で行われる。
【０１７９】
本発明による実施例化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、品番１８６００３９７１；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、品番１８６００３９３０）により行われる。化合物は、異なる勾配のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（０．２％ＨＣＯＯＨが水に添加される）（酸性条件）を用いて溶離される。塩基性条件下でのクロマトグラフィーについては、水を以下の処方により塩基性にする：炭酸水素アンモニウム溶液（１５８ｇをＨ２Ｏ １Ｌに）５ｍＬ及び３２％アンモニア（水溶液）２ｍｌをＨ２Ｏで１Ｌにする。
【０１８０】
本発明による中間体及び実施例化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、以下のカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）を有するＪＡＳＣＯ ＳＦＣシステムで行われる。
【０１８１】
中間体化合物の分析ＨＰＬＣ（反応モニタリング）は、Ｗａｔｅｒｓ及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のカラムを用いて行われる。それぞれの場合、分析装置には、質量検出器も設けられている。
【０１８２】
ＨＰＬＣ質量分析法／ＵＶ分光測定法
本発明による実施例化合物を特徴付けるための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ＋は、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー）を用いて得られる。注入ピークで溶離する化合物に、保持時間ｔＲｅｔ＝０が与えられる。
【０１８３】
ＨＰＬＣ法（分取）
分取ＨＰＬＣ１
ＨＰＬＣ：      ３３３及び３３４ポンプ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１
００ｍｍ、品番１８６００３９３０
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ中 １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬ
Ｃ等級）
検出：          ＵＶ／可視−１５５
流量：          ５０ｍＬ／分
勾配：          ０．００〜１．５０分：１．５％ Ｂ
１．５０〜７．５０分：変動
７．５０〜９．００分：１００％ Ｂ
【０１８４】
分取ＨＰＬＣ２
ＨＰＬＣ：      ３３３及び３３４ポンプ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１０
０ｍｍ、品番１８６００３９７１
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等
級）＋０．２％ ＨＣＯＯＨ
検出：          ＵＶ／可視−１５５
流量：          ５０ｍＬ／分
勾配：          ０．００〜１．５０分：１．５％ Ｂ
１．５０〜７．５０分：変動
７．５０〜９．００分：１００％ Ｂ
【０１８５】
ＨＰＬＣ法（分析）
ＬＣＭＳＢＡＳ１
ＨＰＬＣ：      Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ
ＭＳ：          Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム：        Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、３μｍ
、２×２０ｍｍ、品番 ００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ中 ５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／２０ｍＭ ＮＨ３；Ｂ：アセト
ニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：          ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：      １２０〜９００ｍ／ｚ
流量：          １．００ｍＬ／分
カラム温度：    ４０℃
勾配：          ０．００〜２．５０分：５％→９５％ Ｂ
２．５０〜２．８０分：９５％ Ｂ
２．８１〜３．１０分：９５％→５％ Ｂ
【０１８６】
ＦＥＣＢ５
ＨＰＬＣ：      Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：          Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、２．１×５
０ｍｍ
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ中 ５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／１９ｍＭ ＮＨ３；Ｂ：アセト
ニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：          ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：      １０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：          １．２０ｍＬ／分
カラム温度：    ３５℃
勾配：          ０．００〜１．２５分：５％→９５％ Ｂ
１．２５〜２．００分：９５％ Ｂ
２．００〜２．０１分：９５％→５％ Ｂ
【０１８７】
ＦＥＣＢＭ３ＥＳＩ
ＨＰＬＣ：      Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：          Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２．１×５
０ｍｍ
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ中 ５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／１９ｍＭ ＮＨ３；Ｂ：アセト
ニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：          ＭＳ：マルチモードＥＳＩ ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：      １０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：          １．２０ｍＬ／分
カラム温度：    ３５℃
勾配：          ０．００〜１．２５分：５％→１００％ Ｂ
１．２５〜２．００分：１００％ Ｂ
２．００〜２．０１分：１００％→５％ Ｂ
【０１８８】
ＶＡＢ
ＨＰＬＣ：      Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：          Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１
×３０ｍｍ ＸＰ
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ中 ５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／１９ｍＭ ＮＨ３；Ｂ：アセト
ニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：          ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：      １００〜１２００ｍ／ｚ
流量：          １．４０ｍＬ／分
カラム温度：    ４５℃
勾配：          ０．００〜１．００分：５％→１００％ Ｂ
１．００〜１．３７分：１００％ Ｂ
１．３７〜１．４０分：１００％→５％ Ｂ
【０１８９】
ＦＡ−８
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ−Ａｌｌｉａｎｃｅ ２９９６
カラム：        Ｓｙｍｍｅｔｒｙｓｈｉｅｌｄ Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍ
ｍ
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：          ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：      １００〜１２００ｍ／ｚ
流量：          １．００ｍＬ／分
カラム温度：    ２５℃
勾配：          ２．００〜８．００分：２０％→８０％ Ｂ
８．００〜１９．００分：８０％ Ｂ
１９．００〜２０．００分：８０％→２０％ Ｂ
【０１９０】
ＦＳＵＮ２
ＨＰＬＣ：      Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：          Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：          ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：      １０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：          １．２０ｍＬ／分
カラム温度：    ３５℃
勾配：          ０．０分：５％ Ｂ
０．０〜１．５０分：５％→９５％ Ｂ
１．５０〜２．００分：９５％ Ｂ
２．００〜２．０１分：９５％→５％ Ｂ
【０１９１】
ＬＣＭＳ Ａ
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＬＣＭＳ／ＭＳ ＡＰＩ ２０００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ
ｍ）
カラム：        Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ
、５ミクロン
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ中 １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ
等級）
検出：          ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：      １００〜８００ｍ／ｚ
流量：          １．２０ｍＬ／分
カラム温度：    ２５℃
勾配：          ０．０分：１０％ Ｂ
０．０〜１．５０分：１０％→３０％ Ｂ
１．５０〜３．００分：３０％→９０％ Ｂ
３．００〜４．００分：９０％ Ｂ
４．００〜５．００分：９０％→１０％ Ｂ
【０１９２】
ＬＣＭＳ Ｂ
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：        Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ
、５ミクロン
溶媒：          Ａ：Ｈ２Ｏ中 １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ
等級）
検出：          ＭＳ：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：      １００〜８００ｍ／ｚ
流量：          １．２０ｍＬ／分
カラム温度：    ５０℃
勾配：          ０．０１分：５％Ｂ
０．０１〜０．７５分：５％ Ｂ
０．７５〜１．５０分：５％→１５％ Ｂ
１．５０〜３．００分：１５％ Ｂ→９０％ Ｂ
３．００〜４．００分：９０％ Ｂ
４．００〜５．００分：９０％ Ｂ→５％ Ｂ
【０１９３】
本発明による化合物は、一般式の置換基が本明細書中に上述される意味を有する、本明細書中の後述される合成方法によって調製される。これらの方法は、本発明の主題及び特許請求される化合物の範囲をこれらの実施例に限定することのない、本発明の説明として意図される。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは市販されているか、或いは公知の先行技術の化合物若しくは方法、又は本明細書中に記載の方法と同様にして調製され得る。文献に記載されている物質は、公表された合成方法によるか、又はそれと同様に調製される。
【０１９４】
合成経路の一般的反応スキーム及び要約
本発明の化合物（Ｉ）は、Ｓｕｚｕｋｉ反応（J. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072; Org. Lett., 2011, 13, 252-255; J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782）を用いて、Ａ−１とＢ−１、又はＡ−２とＢ−２、又はＣ−１とＤ−１、又はＣ−２とＤ−２のいずれかから出発して合成することができる（スキーム１）。追加の誘導体化工程（例えば、Ｒ５及び／又はＡの位置において、例えば、エステル開裂、アミドカップリング、Ｓｕｚｕｋｉ反応、又は対応するアミン若しくはアルコールへの酸誘導体の還元のような工程）が含まれ得る（スキーム１には図示されていない）。
【０１９５】
【化１９】
2019519523.tif 000026
【０１９６】
ボロン酸誘導体Ａ−２及びハロゲン化物Ａ−１の合成は、スキーム２に示されるか、又は市販されている。二環式ヘテロアリールのＢ−１、Ｂ−２、Ｄ−１及びＤ−２は、スキーム３及び４に示されるように合成されるか、又は市販されている。化合物Ｃ−１及びＣ−２は市販されている。
【０１９７】
ボロン酸誘導体Ａ−２は、ハロゲン化物Ａ−１から出発するＭｉｙａｕｒａホウ素化反応（J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510; J. Org. Chem., 2012, 77, 8678-8688）を介するか、又は出発物質としてアニリンＥ−６を用いてＳａｎｄｍｅｙｅｒホウ素化反応（Angewandte Chemie (Int. Ed.), 2010, 49(10), 1846-1849; J. Org. Chem., 2013, 78(5), 1923-1933）を適用するかのいずれかにより合成することができる。ハロゲン化物Ａ−１は、アニリンＥ−６からＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応（Synthesis, 2007, 2534-2538; J. Am. Chem. Soc., 1957, 79(11): 2942-2948）を用いるか、又は中間体Ｅ−７からＳｕｚｕｋｉ反応（→Ｅ−８）を介した後に、アルキル化反応のいずれかで調製される。Ｅ−１とＣ−１のＳｕｚｕｋｉ反応、又はＥ−１とＥ−２とのＳｕｚｕｋｉ反応とこれに続くＥ−４とのアルキル化反応のいずれかによって、ニトロ誘導体Ｅ−５が得られ、これを、パラジウム担持炭素又はラネーニッケルの存在下、水素雰囲気下でアニリンＥ−６に還元することができる。更に、アニリンＥ−６はまた、Ｅ−９とＣ−２からＳｕｚｕｋｉ反応を適用することによっても合成することができる。
【０１９８】
【化２０】
2019519523.tif 000027
【０１９９】
ボロン酸誘導体ＢＡ１−１及びＢＡ２−１（スキーム３）は、ハロゲン化物ＢＡ１−２及びＢＡ２−２から出発するＭｉｙａｕｒａホウ素化反応（J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510; J. Org. Chem., 2012, 77, 8678-8688）を介して合成することができる。ハロゲン化物ＢＡ１−２及びＢＡ２−２は、市販されているか、又は後述のとおり合成することができる：
【０２００】
ハロゲン化物ＢＡ１−２は、Ｆ−４を用いる環化反応を適用して合成することができる。Ｆ−４は、Ｆ−１から出発して、メトキシアミンとの縮合反応（→Ｆ−２）の後、Ｆ−３とのＳｕｚｕｋｉ反応を実施して合成することができる。
【０２０１】
イソキノリンＦ−５から出発して、求電子芳香族置換反応を介してハロゲンを４位に導入して、ハロゲン化物ＢＡ２−２をもたらすことができる。ＢＡ２−２の６位の残基の修飾が可能である（例えば、対応するアミン又はアルコールへの酸誘導体の還元）。
【０２０２】
【化２１】
2019519523.tif 000028
【０２０３】
ボロン酸誘導体Ｄ−２は、中間体Ｇ−２からＳａｎｄｍｅｙｅｒホウ素化反応（Angewandte Chemie, Int. Ed., 2010, 49(10), 1846-1849; J. Org. Chem., 2013, 78(5), 1923-1933）を介して合成することができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応（J. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072; Org. Lett., 2011, 13, 252-255; J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782）を重要な中間体Ｂ−２（合成は、スキーム３に示される）及びＧ−１に適用すると、中間体Ｇ−２をもたらす。
【０２０４】
ハロゲン化物誘導体Ｄ−１は、中間体Ｇ−２からＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応（Synthesis, 2007, 81-84）を介してか、又はボロン酸誘導体Ｂ−１、二ハロゲン化物Ｅ−７とのＳｕｚｕｋｉ反応を介して合成することができる。
【０２０５】
【化２２】
2019519523.tif 000029
【０２０６】
中間体Ａ−１及びＡ−２の合成
【０２０７】
中間体Ａ−１ａ及びＡ−２ａの合成
【化２３】
2019519523.tif 000030
【０２０８】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールＥ−８ａ（１．００ｇ；４．３９mmol）をＤＭＦ（１５mL）中に溶解して、水素化ナトリウム（１５０mg；５．９４mmol）を加える。反応混合物を３０分間撹拌し、次に、ブロモ酢酸メチルエステルＥ−４ａ（５００μL；５．３９mmol）を２５℃で加える。１８時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートする。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００：０→９０：１０）を用いて精製して、所望の中間体Ａ−１ａを得る。
収率：７２％（９５５mg；３．１７mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５／２９７；ｔＲｅｔ＝０．９１分；ＶＡＢ法
【０２０９】
ビス（ピナコラト）ジボロン（Bis(pinacolato)biboron）（７１０mg；２．８０mmol）及びＫＯＡｃ（１．３７ｇ；１３．９７mmol）をＡ−１ａ（５５０mg；１．８６mmol）のジオキサン（２０mL）中の撹拌溶液に加え、アルゴンで２０分間脱気する。次に、［１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン］ジクロロパラジウム［０］ジクロロメタン（６１mg；０．０７５mmol）を加える。反応混合物を１００℃で１８時間加熱する。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、次に、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートする。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８５：１５）を用いて精製して、所望の中間体Ａ−２ａを得る。
収率：８９％（５７０mg；１．６６mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３；ｔＲｅｔ＝０．９７分；ＶＡＢ法
【０２１０】
中間体Ａ−１ｂ、Ａ−１ｃ及びＡ−２ｂの合成
【化２４】
2019519523.tif 000031
【０２１１】
４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールＥ−８ａ（３．５０ｇ；１５．７０mmol）をＤＭＦ（７０mL）中に溶解してＮ−クロロスクシンイミド（２．５０ｇ；１８．８０mmol）を加える。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートする。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８０：２０）を用いて精製して、所望の中間体Ｅ−８ｂを得る。
収率：６９％（２．８０ｇ；１０．８９mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７／２５９；ＬＣＭＳ Ａ法
【０２１２】
中間体Ｅ−８ｂ（１．９０ｇ；７．３９mmol）をＡＣＮ（１５０mL）中に溶解して、炭酸カリウム（２．５４ｇ；１８．４１mmol）を加える。反応混合物を３０分間撹拌し、次に、ブロモ酢酸メチルエステルＥ−４ａ（１．２４ｇ；８．１６mmol）を２５℃で加える。１８時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートする。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００：０→９０：１０）を用いて精製して、所望の中間体Ａ−１ｂを得る。
収率：６２％（１．５０ｇ；４．５６mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９／３３１；ＬＣＭＳ Ａ法
【０２１３】
中間体Ａ−１ｂ（５００mg；１．５２mmol）をＴＨＦ中のジメチルアミン ２M溶液（５mL；１０mmol）中に溶解して、マイクロ波反応器中で４時間、１４０℃まで加熱する。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（８６５mg；２．２８mmol）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌する。溶媒をエバポレートし、粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を用いて精製して、所望の中間体Ａ−１ｃを得る。
収率：７７％（４００mg；１．１７mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４／３４６；ｔＲｅｔ＝０．９２分；ＶＡＢ法
【０２１４】
ビス（ピナコラト）ジボロン（５０５mg；１．９５mmol）及びＫＯＡｃ（８６５mg；８．７３mmol）を中間体Ａ−１ｃ（４００mg；１．１７mmol）のジオキサン（１０mL）中の撹拌溶液に加え、アルゴンで２０分間脱気する。次に、［１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン］ジクロロパラジウム［０］ジクロロメタン（５１mg；０．０５９mmol）を加える。反応混合物を９５℃で２時間加熱する。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、次に、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートする。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶媒 ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、所望の中間体Ａ−２ｂを得る。
収率：９３％（４２４mg；１．０９mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０／３９２；ｔＲｅｔ＝０．９８分；ＶＡＢ法
【０２１５】
中間体Ａ−２ｃの合成
【化２５】
2019519523.tif 000032
【０２１６】
ハロゲン化物Ｃ−２ａ（５．００ｇ；２０．２４mmol）、（４−アミノフェニル）ボロン酸塩酸塩Ｅ−９ａ（５．２６ｇ；３０．３５mmol）及び炭酸セシウム（７５mg；０．２３mmol）をジオキサン（７５mL）と水（１５mL）との混合物中に懸濁する。反応混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２７mg；１．０１mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（８３１mg；２．０２mmol）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートする。粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の中間体Ｅ−６ａを得る。
収率：６５％（３．４０ｇ；１３．１１mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０；ｔＲｅｔ＝２．５０分；ＬＣＭＳ Ａ法
【０２１７】
ビス（ピナコラト）ジボロン（７３４mg；２．８９mmol）及びtert−ブチルニトリル（３９８mg；３．８６mmol）を、中間体Ｅ−６ａ（５００mg；１．９３mmol）のＡＣＮ（１２mL）中の撹拌溶液に、２５℃、窒素雰囲気下で加える。反応混合物を８０℃で１２時間加熱する。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、次に、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートする。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９５：５→８０：２０）を用いて精製して、所望の中間体Ａ−２ｃを得る。
収率：４９％（３５０mg；０．９５mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１；ｔＲｅｔ＝３．６０分；ＬＣＭＳ Ａ法
【０２１８】
以下の中間体Ａ−２は、Ａ−２ａ〜Ａ−２ｃと同様に合成される。出発物質は市販されている。
【０２１９】
【表２】
2019519523.tif 000033
2019519523.tif 000034
【０２２０】
中間体Ｂ−２の合成
【０２２１】
中間体ＢＡ１−２ａの合成
【化２６】
2019519523.tif 000035
【０２２２】
３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒドＦ−１ａ（５．００ｇ；１８．３１mmol）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムＦ−３ａ（２．５５ｇ；１８．０９mmol）及び炭酸セシウム（１２．００ｇ；３６．０９mmol）を１，２−ジメトキシエタン（７５mL）と水（２５mL）との混合物中に懸濁する。反応混合物をアルゴンでパージして、［１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン］ジクロロパラジウム［０］ジクロロメタン（１５０mg；０．１８mmol）を加え、混合物を２５℃で３０時間撹拌する。この反応混合物にＯ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９０ｇ；８１．００mmol）を加え、混合物を４０℃で５時間撹拌する。溶媒をエバポレートし、粗生成物を炭酸カリウム水溶液に懸濁して、ＤＣＭで３回抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、溶媒をエバポレートする。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて精製して、所望の中間体Ｆ−４ａを得る。
収率：３６％（１．６０ｇ；６．６４mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１／２４３；ｔＲｅｔ＝０．９１分；ＶＡＢ法
【０２２３】
中間体Ｆ−４ａ（１．６０ｇ；６．６４mmol）をジフェニルエーテル（１０mL）中に溶解して、２００℃で２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈して、イオン交換カラム（SCX-2；Macherey Nagel）に付す。カラムをＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄する。次に、粗製の化合物をＭｅＯＨ中に溶解したアンモニアで溶離する。溶媒をエバポレートして、粗生成物ＢＡ１−２ａを、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を用いて精製する。
収率：５０％（６７６mg；３．２４mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０９／２１１；ｔＲｅｔ＝０．６６分；ＶＡＢ法
【０２２４】
中間体ＢＡ２−２ａ及びＢＡ２−２ｂの合成
【化２７】
2019519523.tif 000036
【０２２５】
イソキノリン−６−カルボン酸Ｆ−５ａ（９．００ｇ；５２．０２mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１１．１０ｇ；６２．３６mmol）をＡｃＯＨ（２７０mL）中に懸濁して、反応混合物を９０℃で４時間撹拌する。反応混合物を２０℃まで冷却し、固形物を濾別し、水及びＭｅＯＨで洗浄する。残りの固形物を減圧乾燥して、所望の中間体ＢＡ２−２ａを得る。
収率：６９％（９．００ｇ；３５．７１mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２／２５４；ｔＲｅｔ＝０．７７分；ＶＡＳ法
【０２２６】
中間体ＢＡ２−２ａ（２．５０ｇ；９．９２mmol）をＴＨＦ（６０mL）中に溶解する。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７７ｇ；１０．９３mmol）を溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌する。次に、混合物を０℃まで冷却し、水（４５mL）中に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ；２９．８９mmol）の溶液に加える。反応混合物を２時間撹拌し、次に、水で希釈して、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートする。粗生成物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の中間体ＢＡ２−２ｂを得る。
収率：６４％（１．５０ｇ；６．３０mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８／２４０；ｔＲｅｔ＝２．６８分；ＬＣＭＳ Ａ法
【０２２７】
以下の中間体Ｂ−２は、市販されている出発物質を用いて上記のとおりの手順と同様に合成することができるか、又はそれ自体が市販されている。
【０２２８】
【表３】
2019519523.tif 000037
【０２２９】
中間体Ｄ−１の合成
【０２３０】
中間体ＤＡ２−１ａの合成
【化２８】
2019519523.tif 000038
【０２３１】
ＢＡ２−１ａ（２３４mg；０．８８mmol）、1−ブロモ−４−ヨードベンゼンＥ−７ａ（２５０mg；０．８８mmol）及び炭酸セシウム（１７２７mg；３．７１mmol）をＴＨＦ（２．５mL）と水（０．５mL）との混合物中に懸濁する。反応混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン］ジクロロパラジウム［０］ジクロロメタン（７３mg；０．０９mmol）を加え、混合物を２５℃で４日間撹拌する。溶媒をエバポレートし、粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を用いて精製して、所望の中間体ＤＡ２−１ａを得る。
収率：７４％（１８５mg；０．６５mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４／２８６；ｔＲｅｔ＝１．０４分；ＶＡＢ法
【０２３２】
本発明による式（Ｉ）で示される化合物の調製
【０２３３】
Ｉ−００１及びＩ−００２の合成
【化２９】
2019519523.tif 000039
【０２３４】
４−ブロモイソキノリンＢＡ２−２ｄ（２００mg；０．９４mmol）、Ａ−２ａ（３５０mg；０．９７mmol）及び炭酸セシウム（９５０mg；２．８６mmol）を１，２−ジメトキシエタン（１２mL）と水（４mL）との混合物中に懸濁する。反応混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン］ジクロロパラジウム［０］ジクロロメタン（４０mg；０．０４８mmol）を加え、マイクロ波反応器中、１０５℃で６０分間撹拌する。溶媒をエバポレートして、粗生成物Ｉ−００１を水とＤＣＭとの混合物中に懸濁する。水層を分離して、ｐＨ値をｐＨ１未満になるよう塩酸で調整する。固形物を濾別し、水で洗浄し、そして、減圧で乾燥する。
【０２３５】
Ｉ−００１（１１０mg；０．３３mmol）をＤＣＭ（３mL）中に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１６５μL；１．００mmol）、ＨＡＴＵ（１４３mg；０．３７mmol）及び１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（４５mg；０．３５mmol）を加える。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌する。溶媒をエバポレートして、粗生成物Ｉ−００２を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を用いて精製する。
収率：３０％（１２２mg；０．２８mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０；ｔＲｅｔ＝１．０８分；ＬＣＭＳＢＡＳ１法
【０２３６】
Ｉ−００３の合成
【化３０】
2019519523.tif 000040
【０２３７】
４−ブロモイソキノリンＢＡ２−２ｄ（１５mg；０．０７mmol）、Ａ−２ｄ（３０mg；０．０８mmol）及び炭酸セシウム（７５mg；０．２３mmol）を１，２−ジメトキシエタン（３mL）と水（１mL）との混合物中に懸濁する。反応混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン］ジクロロパラジウム［０］ジクロロメタン（５mg；０．００６mmol）を加え、マイクロ波反応器中、９０℃で３０分間撹拌する。溶媒をエバポレートして、粗生成物Ｉ−００３を、逆相クロマトグラフィー（方法：分取ＨＰＬＣ１）を用いて精製する。
収率：５７％（１４mg；０．０４mmol）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７；ｔＲｅｔ＝１．０３分；ＬＣＭＳＢＡＳ１法
【０２３８】
本発明による以下の化合物（Ｉ）は、市販されている出発物質又は本明細書中に記載されるとおり調製された中間体を用いて、上記されたとおりの手順と同様に合成することができる。
【０２３９】
【表４】
2019519523.tif 000041
2019519523.tif 000042
2019519523.tif 000043
2019519523.tif 000044
2019519523.tif 000045
2019519523.tif 000046
【０２４０】
以下の実施例は、本発明による化合物の生物学的活性を記載するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
【０２４１】
式（Ｉ）で示される化合物は、治療分野におけるこれらの多くの適用可能性によって特徴付けられる。
【０２４２】
培養ヒト腫瘍細胞の増殖に対する阻害効果だけでなく、他の細胞（例えば、内皮細胞など）の増殖に対する阻害効果も関与するこれらの適用について、特に言及すべきである。
【０２４３】
ＣＤＫ８生化学アッセイ：
このアッセイは、ＣＤＫ８キナーゼの結合ポケットと競合的に相互作用する化合物を同定するために使用される。
【０２４４】
Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５ｘを用いてＡｃｃｅｓｓ Ｌａｂｃｙｔｅワークステーション上で、１００％ＤＭＳＯ中の化合物溶液を含むアッセイレディープレート（ＡＲＰ；Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４ ＰＬＵＳ、白色、PerkinElmer）を作製する。１：５段階希釈、デュプリケイトにて１１濃度で、１ウェル当たり化合物溶液 １５０nLを移す。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％とする。
【０２４５】
５nM（最終アッセイ濃度）ＣＤＫ８／サイクリンＣ、２nM（最終アッセイ濃度）ビオチン抗Ｈｉｓタグ抗体及び２nM（最終アッセイ濃度）ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ−ストレプトアビジンを使用前にアッセイ緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、０．０５％ＢＳＡ、１mM ＤＴＴ）中で混合して、室温に保つ。
【０２４６】
このアッセイは、完全自動化ロボットシステム上で実行される。ＣＤＫ８／サイクリンＣ、ビオチン抗Ｈｉｓタグ抗体及びＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ−ストレプトアビジン混合物 １０μLをカラム１〜２４に分注する。アッセイ緩衝液中の１０nM（最終アッセイ濃度）Ｋｉｎａｓｅ Ｔｒａｃｅｒ ２３６溶液 ５μLをカラム１〜２３に加え、アッセイ緩衝液 ５μLをカラム２４に加える。暗くしたインキュベーター内でプレートを室温に保つ。６０分間のインキュベーション時間後、PerkinElmer製のＴＲ−ＦＲＥＴ仕様を用いるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒでシグナルを測定する。
【０２４７】
各プレートは陰性対照（試験化合物の代わりにＤＭＳＯで希釈；ＣＤＫ８／サイクリンＣ、ビオチン抗Ｈｉｓタグ抗体及びＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ−ストレプトアビジン混合物（Ｋｉｎａｓｅ Ｔｒａｃｅｒ ２３６を含む）；カラム２３）１６ウェル、及び陽性対照（試験化合物の代わりにＤＭＳＯで希釈；ＣＤＫ８／サイクリンＣ、ビオチン抗Ｈｉｓタグ抗体及びＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ−ストレプトアビジン混合物（Ｋｉｎａｓｅ Ｔｒａｃｅｒ ２３６を含まない）；カラム２４）１６ウェルを含有する。ＣＤＫ８／サイクリンＣ結合の公知の阻害剤を内部対照として使用する。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティックモデルを用いる、ＭＥＧＡＬＡＢ  ＩＣ５０アプリケーションで算出及び解析される。
【０２４８】
表４は、上記アッセイを用いて決定された実施例化合物のＩＣ５０値を示す。
【０２４９】
ｐＳＴＡＴ１ Ｓｅｒ７２７ Ｓｕｒｅｆｉｒｅアッセイ
このアッセイは、ＮＫ−９２ＭＩ細胞（ATCC CRL-2408）における細胞内ＣＤＫ８活性の尺度としてのＳ７２７でのＳＴＡＴ１のリン酸化を定量する。細胞は、ＭＥＭα（Gibco、22561-054）、１２．５％ＦＣＳ、１２．５％ウマ血清、０．２mM イノシトール、０．０２mM 葉酸、０．１mM メルカプトエタノール中で週に３回、１：２に分けられる。以下のＳｕｒｅｆｉｒｅアッセイ試薬（PerkinElmer）が必要とされる：Ｓｔａｔ１（ｐ−Ｓｅｒ７２７）ＴＧＲＣＵＳ８２９０５、プロテインＡアクセプタービーズ６７６０１３７Ｍ（５mg/mL）及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン被覆ドナービーズ６７６０００２（５mg/mL）。アッセイ試薬の調製は、以下のとおりである：完全なＭｉｎｉ、Ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Roche ＃11836170001）１錠を水（２mL）中に溶解し、−２０℃で保存する。５×溶解緩衝液を水で５倍希釈し、プロテアーゼ阻害剤を加える（４００μL／１０mL 溶解緩衝液）。リン抗体は、希釈緩衝液中で１：５０、次に、反応緩衝液中で１：８８に連続的に希釈される（４４００倍）。使用直前に、活性化緩衝液を反応緩衝液中に５倍希釈し、次に、プロテインＡアクセプタービーズをこのアクセプター混合物中に５０倍希釈する。使用直前に、ストレプトアビジンドナービーズを希釈緩衝液中に３０倍希釈する。ＤＭＳＯ中の化合物の５倍段階希釈を、３８４ Ｌａｂｃｙｔｅ細胞培養プレート中、Ｅｃｈｏ Ａｃｃｅｓｓ ２上で行う。１ウェル当たり生存率＞８０％であるＮＫ−９２ＭＩ細胞（１，０００，０００細胞/mL）６０μLを加える。１ウェル当たりの最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である。３７℃で一晩のインキュベーション後、Ｅｃｈｏ Ａｃｃｅｓｓ ３ Ｅｃｈｏ−Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ヒトＩＦＮβ１ａ、PBL Assay Science）上で１ウェル当たりＩＦＮβ（最終濃度１００U/mL）０．６μLを加える。
【０２５０】
３７℃で１時間のインキュベーション後、培地を除去し、そして、細胞をＰＢＳで２回洗浄する（液体除去の前に１０分間、遠心分離）。次に、溶解緩衝液 １２μL/ウェルを加え、続いて、室温で１０分間振盪しながらインキュベートする。プレートを５分間遠心分離し、次に、１ウェル当たり上清 ４μLを３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに移す。アクセプター混合物 ５μLを各ウェルに加え、室温で２時間インキュベートする。ドナー混合物 ３μLを、薄明かりの下で各ウェルに加え、続いて、暗所で室温、２時間インキュベートする。シグナルは、Ｐｒｏｘｉプレートのための３８４ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ設定を用いて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取られる。
【０２５１】
結果は、以下の手順を用いて計算される：％ＣＴＲＬは、試験化合物の値／陰性対照（ＤＭＳＯ）の値に１００を掛けて計算される。常に１つの陰性対照が存在する。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティックモデルを用いた％ＣＴＲＬ結果から計算される。
【０２５２】
パーフォリン分泌アッセイ
１ウェル当たりＮＫ−９２ＭＩ細胞（ATCC CRL-2408）６００００個を、ＭＥＭα（Gibco、Cat＃ 22561）、１２．５％ＦＢＳ、１２．５％ウマ血清（Gibco、Cat＃ 16050-130）、０．２mM イノシトール（１：２５００）（Sigma、Cat# I7508）、０．０２mM 葉酸（１：５０００）（Sigma、Cat# F8758）、新しい：ＰＢＳ中の０．１mM メルカプトエタノール（１：５５０）（Gibco、Cat# 21985-023；ＰＢＳ：Gibco、Cat# 21985-023）中に、９６ウェルアッセイプレート（Costar、Cat# 3599）内に播種する。阻害剤を全てのサプリメントを含む培地に希釈し、１ウェル当たりの最終容量２００μLを達成するよう細胞に加える。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。２４時間後、アッセイプレートを遠心分離し、上清を市販のパーフォリンＥＬＩＳＡアッセイ（Mabtech AB、Cat# 3465-1HP-10）において使用する。上清 ２５μLをマニュアルに記載されているようにＥＬＩＳＡで使用する。ＥＬＩＳＡアッセイの結果を得るために、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｒｅａｄｅｒが使用される。両方の読み出し形式について、ＭＥＧＡＬＡＢ ＩＣ５０アプリケーションにおいてＩＣ５０値を算出及び解析する。
【０２５３】
本発明によるＣＤＫ８阻害剤は、このアッセイを用いる場合、パーフォリン分泌の増加を示す。
【０２５４】
細胞傷害性アッセイ（細胞増殖性アッセイ）
２つの異なるタイプの増殖アッセイを実施した：２Ｄ及び３Ｄ細胞傷害性又は増殖性アッセイ。細胞傷害性アッセイという用語は、各細胞株（Ａ５４９、ＮＫ９２、Ｂ１６−Ｆ１０、４Ｔ−１及びＣＴ２６ｗｔ）におけるＣＤＫ８の阻害によって抗増殖効果が期待されない場合に使用される。任意に観測される抗増殖効果は、阻害剤のオフターゲット効果により説明可能であるかもしれない。高いＩＣ５０値（例えば、ＩＣ５０＞１００００nM）を達成することが目的である。増殖性アッセイという用語は、ＣＤＫ８阻害剤（例えば、ＭＶ−４−１１Ｂ）での阻害に応答する感受性細胞株についてスクリーニングするために使用される。
【０２５５】
記載された各アッセイにおいて、読み出しは、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Serotec）、Ｐｒｅｓｔｏ Ｂｌｕｅ（Invitrogen）又はＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬のいずれかによって行うことができる。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ又はＰｒｅｓｔｏ Ｂｌｕｅの場合、基質 ２０μLをアッセイの最終日に各ウェルに加え、３７℃で７時間に至るまでインキュベートし、５３１nm励起光を用いるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで蛍光を５９５nm 発光で測定する。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の場合、アッセイの最終日に各ウェルに３０μLを加え、室温（撹拌下）で１０〜３０分間インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで標準ルミネセンス読み出しを用いてルミネセンスを測定する。
両方の読み出し形式について、４パラメータロジスティックモデルを用いるＭＥＧＡＬＡＢ ＩＣ５０アプリケーションにおいてＩＣ５０値を算出及び解析する。
【０２５６】
２Ｄ細胞アッセイをＡ５４９（肺）に、そして、ＮＫ−９２ＭＩ（不死のヒトＮＫ細胞）及びＭＶ−４−１１−Ｂ（ヒトＡＭＬ）の懸濁細胞に使用する。２Ｄアッセイの場合、１日目に細胞株特異培地 １８０μL中で細胞を細胞株特異的密度で平底９６ウェルマイクロタイタープレートに播種する。Ａ５４９細胞（ATCC CCL-185）を、ＲＰＭＩ培地＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１％ピルビン酸ナトリウム、Ｐｅｎｓｔｒｅｐ中で１ウェル当たり２０００細胞の密度で播種し；ＮＫ−９２ＭＩ細胞（CRL-2408）を、ＭＥＭαヌクレオシド不含＋１２．５％ＦＣＳ、２０μM ミオイノシトール、２００μM 葉酸、１００μM β−メルカプトエタノール、１２．５％ウマ血清、Ｐｅｎｓｔｒｅｐ中で１ウェル当たり５０００細胞の密度で播種する。ＭＶＭＩ−４−１１−Ｂ細胞（ATCC CRL-9591）を、ＲＰＭＩ＋２０％ ＦＣＳ、５０μM β−メルカプトエタノール、Ｐｅｎｓｔｒｅｐ中で１ウェルあたり１００００細胞の密度で播種する。播種後２日目に、段階希釈した試験化合物 ２０μLを細胞に加える。化合物を培地＋１％ ＤＭＳＯに、アッセイ中 １０〜１００μMの最終的な開始濃度になるよう希釈する。１：３の希釈係数を有する１２希釈段階が、希釈スキームにおいて使用される。細胞を化合物と共に３日間インキュベートする。全てのアッセイ（３Ｄ、クローン原性、及び２Ｄアッセイ）において、３７℃、加湿したＣＯ２制御インキュベーター内で細胞をインキュベートする。全てのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ、Ｐｒｅｓｔｏ Ｂｌｕｅ及びＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイの評価は、播種後５日目に行われる。
【０２５７】
３Ｄ細胞の細胞傷害性アッセイは、ポリ（２）−ヒドロキシエチルメタクリレート被覆プレート上のＢ１６−Ｆ１０（マウス黒色腫）、４Ｔ１（マウス乳ガン）及びＣＴ２６ｗｔ（マウス大腸ガン）細胞を用いて行われる。被覆は、細胞が表面に付着するのをブロックし、３次元（３Ｄ）構造での細胞の増殖及びクラスター化をもたらす。３Ｄ増殖アッセイの場合、マイクロタイタープレートをポリ（２）−ヒドロキシエチルメタクリレートで被覆した。Ｂ１６−Ｆ１０細胞（ATCC：CRL-6475）若しくはＣＴ２６ｗｔ細胞（CRL-2638）のいずれかの５００細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）中に播種するか、又は４Ｔ１細胞（CRL-2539）を、ＲＰＭＩ培地＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）中に播種して、５日間増殖させる。第１日目に細胞を播種し、１日目に化合物の様々な濃度を加え、６日目にＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Serotec）を加え、蛍光を後述するとおり測定する。
【０２５８】
治療的使用
これらの生物学的特性に起因して、本発明の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、及び上記全ての形態の塩は、ガンのような過剰な又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置するのに好適であり得る。
【０２５９】
これらに限定されるものではないが、例えば、以下のガン、腫瘍及び他の増殖性疾患を、本発明の化合物で処置し得る：
頭頸部のガン／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔（口唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口腔底部、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、口腔咽頭（舌根、扁桃腺、扁桃線毛（tonsillar pilar）、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上部、声門、声門下部、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／ガン；
肺のガン／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮ガン、紡錘細胞ガン、腺ガン、大細胞癌腫、明細胞癌腫、気管支肺胞ガン）、小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞ガン、中間細胞ガン、混合型燕麦細胞ガン）；
縦隔新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、神経節腫、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫（thymolipoma）、胸腺癌腫、胸腺カルチノイドを含む）、間葉腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管周囲細胞腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫、リンパ管筋腫を含む）；
胃腸（ＧＩ）管のガン／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃ガン）、膵臓、肝臓及び胆道系の腫瘍／癌腫／ガン（肝細胞癌腫（ＨＣＣ）（例えば、小児ＨＣＣ、線維層板型ＨＣＣ、混合型ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、ガン肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ）；肝芽腫；胆管癌腫；胆管細胞癌腫；肝嚢胞腺ガン；血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性神経鞘腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、泌尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラビッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管ガン、尿路上皮ガン；尿道、例えば、遠位尿道、尿道球膜、前立腺部；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎を含む）;
精巣のガン／腫瘍／癌腫：例えば、セミノーマ、非セミノーマ、
婦人科ガン／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰、膣、子宮体（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／ガン；
乳房のガン／腫瘍／癌腫：例えば、乳房癌腫（浸潤性乳管、膠様、浸潤性小葉、管状、腺様嚢胞、乳頭、髄様、粘液）、ホルモン受容体陽性乳ガン（エストロゲン受容体陽性乳ガン、プロゲステロン受容体陽性乳ガン）、Ｈｅｒ２陽性乳ガン、三種陰性乳ガン、乳房パジェット病；
内分泌系のガン／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺の腫瘍／癌腫／ガン、甲状腺（甲状腺癌腫／腫瘍；乳頭、濾胞性、組織非形成性、髄様）、副甲状腺（副甲状腺癌腫／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌腫／腫瘍）、下垂体腺（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎、松果体、頸動脈小体、膵島腫瘍、傍神経節、膵臓内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、膵ポリペプチド（ＰＰ）産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、ＧＲＦ産生腫瘍、ＡＣＴＨ産生腫瘍）、カルチノイド腫瘍；
軟部組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周囲細胞腫、滑膜肉腫、腱鞘巨細胞腫、胸膜及び腹膜の孤在性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫、明細胞肉腫、メラニン性神経鞘腫、神経叢肉腫（plexosarcoma）、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性横紋筋様腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍；
骨肉腫：例えば、骨髄腫、網膜肉腫、軟骨肉腫（中枢性、末梢性、明細胞性、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（線維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管周囲細胞腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚ガン：例えば、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、メルケル細胞癌腫、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子型、末端性黒子性、結節型、眼内黒色腫を含む）、光線性角化症、眼瞼ガン；
中枢神経系及び脳の新生物：例えば、星細胞腫（大脳、小脳、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性）、膠芽細胞腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽細胞腫、脈絡叢腫、髄芽腫、髄膜腫、神経鞘腫、血管芽細胞腫、血管腫、血管周囲細胞腫、神経腫、神経節腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経鞘腫）、脊髄腫瘍；
リンパ腫及び白血病：例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ球性リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ−ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病（Ｔ−ＣＬＬ）、Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ−ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽腫、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ球優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節硬化型ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞型ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球減少型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
原発部位不明のガン（ＣＵＰ）；
【０２６０】
体内のそれらの特定の位置／起源により特徴付けられる、上記の全てのガン／腫瘍／癌腫は、原発腫瘍及びそこから誘導される転移性腫瘍の両方を含むことが意図される。
【０２６１】
上記の全てのガン／腫瘍／癌腫は、それらの組織病理学的分類によって更に区別することができる：
上皮ガン、例えば、扁平上皮癌腫（ＳＣＣ）（ｉｎ ｓｉｔｕの癌腫、表在浸潤性、疣状ガン、偽肉腫、未分化性、移行上皮性、リンパ上皮性）、腺癌腫（ＡＣ）（高分化性、粘液腺性、乳頭腺性、多形性巨細胞腺性、腺管性、小細胞性、印環細胞性、紡錘細胞性、明細胞性、燕麦細胞性、膠様性、腺扁平上皮性、粘表皮性、腺様嚢胞性）、粘液性嚢胞腺癌腫、腺房細胞癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、神経内分泌腫瘍（小細胞癌腫、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞ガン；
非上皮ガン、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液学的腫瘍、混合型及び未分化癌腫；
【０２６２】
本発明の化合物は、第１次、第２次、又は任意の更なる方針の処置に照らして、処置レジメンにおいて使用してもよい。
【０２６３】
本発明の化合物は、上記の疾患の予防、短期又は長期の処置に、また、場合によっては放射線療法及び／又は外科手術と併用して使用してもよい。
【０２６４】
当然、上記にはまた、それを必要とする患者に治療上有益な用量を投与することにより上記疾患を処置する種々の方法における本発明の化合物の使用、並びにこのような疾患を治療するための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用、並びに本発明のこのような化合物を含む医薬組成物、並びに本発明のこのような化合物を含む医薬の調製及び／又は製造などが含まれる。
【０２６５】
他の活性物質との併用
本発明の化合物は、それ自体で、又は１種若しくは数種の他の薬理活性物質（最先端の又は標準的な治療の化合物（例えば、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド又は免疫モジュレーター／チェックポイント阻害剤など）など）と併用して使用してもよい。
【０２６６】
本発明による化合物と併用して投与してもよい治療剤（＝細胞増殖抑制性の及び／又は細胞傷害性の活性物質）は、これらに限定されるものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、増殖因子の阻害剤及び／又はその対応する受容体の阻害剤（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）のような増殖因子及び／又はその対応する受容体）を含み、阻害剤は、例えば、（抗）増殖因子抗体、（抗）増殖因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブ及びトラスツズマブなど）；代謝拮抗物質（例えば、葉酸拮抗剤（メトトレキサート、ラルチトレキセドなど）、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン及びゲムシタビンなど）、プリン及びアデノシン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチンなど）、シタラビン（アラＣ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン類（ドキソルビシン、ドキシル（ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン塩酸塩）、ミオセット（myocet）（非ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンなど）、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン及びロムスチンなど）、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチンなど）;及びタキサン類（パクリタキセル、ドセタキセルなど））；血管新生阻害剤（例えば、タスキニモド（tasquinimod））、チューブリン阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン類（エトポシド及びエトポホスなど）、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＫ １阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍ��ＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ １阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えば、ＩＡＰ活性化剤、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＮＧ１／２阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、放射性医薬、プロテアソーム阻害剤、免疫療法剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３結合分子／イムノグロブリン類（例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブなど）））、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、ｔ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥｓ（登録商標））（例えば、ＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９、ＰＳＭＡ×ＣＤ３など））、腫瘍ワクチン及び種々の化学療法剤（例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロン酸（clodronat）、フィルグラスチム（filgrastin）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロン酸及びポルフィマーなど）である。
【０２６７】
最も好ましいのは、ＩＡＰ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、免疫療法剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３結合分子／イムノグロブリン類（例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブなど）））、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、ｔ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥｓ（登録商標））（例えば、ＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９、ＰＳＭＡ×ＣＤ３など）、及び腫瘍ワクチンなどとの併用である。
【０２６８】
２種以上の物質又は成分が併用処置レジメンの一部として使用される場合、これらを同じ投与経路を介して又は異なる投与経路を介して、本質的に同時に（即ち、時を同じくして、同時並行して）又は異なる時点で（例えば、順に、引き続いて、交互に、逐次的に、又は任意の他の種類の代替法によって）投与することができる。
【０２６９】
物質又は成分が同じ投与経路を介して同時に投与される場合、これらを異なる医薬処方物若しくは組成物として、又は複合医薬処方物若しくは組成物の一部として投与してもよい。また、２種以上の活性物質又は成分が併用処置レジメンの一部として使用される場合、各物質又は成分を、化合物又は成分がそれ自体で使用される場合に使用されるのと同量及び同じレジメンで投与してもよく、そのような併用は、相乗効果をもたらしてもよいし、もたらさなくてもよい。しかしながら、２種以上の活性物質又は成分の併用により相乗効果をもたらす場合、依然として所望の治療作用を達成しながら、投与される物質又は成分の１種以上又は全ての量を減らすことも可能であるかもしれない。このことは、例えば、１種以上の物質又は成分をこれらの通常の量で使用する場合に、依然として所望の薬理効果又は治療効果を得ながら、これらの使用に伴う任意の望ましくない副作用を回避、制限又は低減するために有用であるかもしれない。
【０２７０】
当然、上記には、上記の併用パートナーと併用するための本発明の化合物の調製及び調製方法が含まれる。また、本発明の化合物と併用するための上記の併用パートナーの調製及び調製方法も含まれる。
【０２７１】
更に、本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物と上記の疾患及び障害の治療に使用される他の薬物からなる群より選択される１種以上の他の成分、並びに後述されるデバイスを含むキットも包含する。
【０２７２】
処方物
好適な製剤は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、液剤（特に、注射用の（皮下、静脈内、筋肉内）及び注入用の（注入可能）液剤）、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤又は散剤を含む。医薬活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲であるべきであり、即ち、以下に特定される投与量範囲を達成するのに充分な量である。特定される用量は、必要に応じて、１日に数回で投与されてもよい。
【０２７３】
好適な錠剤は、例えば、活性物質を、既知の賦形剤（例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は乳糖など）、崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸など）、結合剤（デンプン又はゼラチンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム又はタルクなど）、放出を遅延させるための剤（カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルなど）、担体、補助剤、界面活性剤）と混合することによって得てもよい。錠剤はまた、幾つかの層を含んでいてもよい。
【０２７４】
被覆錠剤は、錠剤と同様に製造されたコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質（例えば、コリドン（collidone）若しくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖）で被覆することによって適切に調製してもよい。遅延放出を達成するか、又は不適合を防止するために、コアは多くの層から構成されてもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するために、錠剤について上記された賦形剤を場合により使用して、多くの層から構成されてもよい。
【０２７５】
本発明による活性物質又はこれらの組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、甘味剤（サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖など）及び風味増強剤（例えば、風味剤（バニリン又はオレンジ抽出物など））を更に含有してもよい。これらはまた、懸濁補助剤又は増粘剤（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物など）又は保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなど）を含有してもよい。
【０２７６】
注射用及び注入用の液剤は、通常の方法で（例えば、等張剤、保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなど）又は安定剤（エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩など）を添加し、乳化剤及び／又は分散剤を場合により使用して）調製されるが、水を希釈剤として使用する場合、例えば、有機溶媒が溶媒和剤又は溶解補助剤として場合により使用され、そして、注射バイアル若しくはアンプル、又は注入ボトルに移される。
【０２７７】
１種以上の活性物質、又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体（乳糖又はソルビトールなど）と混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することによって調製してもよい。
【０２７８】
好適な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体（中性脂肪若しくはポリエチレングリコール、又はその誘導体など）と混合することによって製造してもよい。
【０２７９】
使用される賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒（パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）など）、担体（例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩）など）、糖類（例えば、甘蔗糖、乳糖及びブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０２８０】
製剤は、通常の方法により、好ましくは経口又は経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与のために、錠剤は、当然、上記の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン（好ましくはバレイショデンプン）、ゼラチンなどの種々の添加剤と一緒に含有してもよい。更には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤を、打錠プロセスのために同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、上記の賦形剤に加えて、活性物質を種々の風味増強剤又は着色剤と合わせてもよい。
【０２８１】
非経口的な使用には、好適な液体担体を含む活性物質の液剤を使用してもよい。
【０２８２】
１日当たり適用可能な式（Ｉ）で示される化合物の投与量範囲は、通常、１mg〜２０００mg（好ましくは、１〜１０００mg）である。
【０２８３】
静脈内使用のための投与量は、様々な注入速度で１mg〜１０００mg（好ましくは、様々な注入速度で５mg〜５００mg）である。
【０２８４】
しかし、時には、体重、投与経路、薬物に対する個別の反応、その処方物の性質、及び薬物が投与される時間又は間隔（１日当たり１回又は複数回投与による連続的又は間欠的処置）に依存して、特定の量から逸脱することが必要な場合があり得る。よって、幾つかの場合には、上記の最小用量よりも少ない使用で充分であり、一方、別の場合には、上限を超えなければならない場合があり得る。大量に投与する場合、１日にわたり、複数回のより少ない投与量に分割することが勧められ得る。
【０２８５】
以下の処方物例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明する：
【０２８６】
医薬処方物の例
Ａ）  錠剤                              １錠当たり
式（Ｉ）による活性物質            １００mg
乳糖                              １４０mg
トウモロコシデンプン              ２４０mg
ポリビニルピロリドン                １５mg
ステアリン酸マグネシウム              ５mg
５００mg
微粉砕された活性物質、乳糖及び一部のトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物を篩にかけ、次に、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけて、一緒に混合する。混合物を打錠して、好適な形状とサイズの錠剤を製造する。
【０２８７】
Ｂ）  錠剤                              １錠当たり
式（Ｉ）による活性物質              ８０mg
乳糖                                ５５mg
トウモロコシデンプン              １９０mg
微結晶性セルロース                  ３５mg
ポリビニルピロリドン                １５mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム  ２３mg
ステアリン酸マグネシウム              ２mg
４００mg
微粉砕された活性物質、トウモロコシデンプンの一部、乳糖、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩にかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水で処理して、顆粒を形成し、これを乾燥して、篩にかける。カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、混ぜ入れ、混合物を打錠して、好適なサイズの錠剤を形成する。
【０２８８】
Ｃ）  錠剤                              １錠当たり
式（Ｉ）による活性物質              ２５mg
乳糖                                ５０mg
微結晶性セルロース                  ２４mg
ステアリン酸マグネシウム              １mg
１００mg
活性物質、乳糖及びセルロースを一緒に混合する。混合物を篩にかけ、次に、水で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥するか、若しくは乾式造粒するか、又は直接ステアリン酸マグネシウムと最終混合するかのいずれかを行い、そして、好適な形状とサイズの錠剤に打錠する。湿式造粒の場合、追加の乳糖又はセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を打錠して、好適な形状とサイズの錠剤を製造する。
【０２８９】
Ｄ）  アンプル液剤
式（Ｉ）による活性物質              ５０mg
塩化ナトリウム                      ５０mg
注射用水                              ５mL
活性物質を、それ自体のｐＨで又は場合によりｐＨ５．５〜６．５で水中に溶解して、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次に、これを滅菌し、溶融により密閉する。アンプルには、活性物質５mg、２５mg及び５０mgが含まれる。 
【国際調査報告】
2019519523.tif 000053
2019519523.tif 000054
2019519523.tif 000055