(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）に従う化合物であって、ＦＰＲ２のモジュレーターとして作用し、ＦＰＲ２によって少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防で使用され得る、化合物に関する。  【化１】2019531347.tif 000106
2019531347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に従う化合物
【化１】
2019531347.tif 000100
（式中、
-  Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４はＣＨ２を表し、または
-  Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ４はＣＨ２を表し、または
-  Ｘ４はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ２はＣＨ２を表し、
及び
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル），ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−６−アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）を表し、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキルを表し、
Ｌは、結合、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−アリール、Ｃ１−６−アルキレン−５員または６員ヘテロアリールを表し、
Ｃ１−６−アルキルは、各場合において互いに独立して、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和であり、
Ｃ１−６アルキレンは、直鎖状及び飽和または不飽和であり、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、またはＳ（Ｏ）２−（５員もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１つ以上の置換基で一置換または多置換され、
アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つまたは２つの置換基で一置換または二置換されている）
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2019531347.tif 000101
【請求項３】
一般式（ＩＩ）に従う、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2019531347.tif 000102
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）に従う、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2019531347.tif 000103
【請求項５】
一般式（ＩＶ）または（Ｖ）に従う、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2019531347.tif 000104
【請求項６】
Ｒ１が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記５員もしくは６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルからなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＦを表し、及び／またはｎが２を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
先行請求項のいずれかに記載の化合物であって、
Ｌが、結合、ＣＨ２、もしくはＣ（Ｏ）を表し、及び／または
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）  Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、またはアリールを表す、前記化合物。
【請求項１０】
先行請求項のいずれかに記載の化合物
（式中、
Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ４はＣＨ２を表し、
または
Ｘ４はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はＣＨ２を表し、
及び
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、またはベンゾチエニルを表し
（このとき、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、及びベンゾチエニルは互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つ以上の置換基で一置換されている）、
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｏ−ＣＨ３，Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒ３はＦを表し、
Ｌは、結合、ＣＨ２、またはＣ（Ｏ）を表し、
Ｒ４は、
Ｈ、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、及びｎ−ヘキシルからなる群から選択されるＣ１−６−アルキル
（このとき、Ｃ１−６−アルキルは、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、及びＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されている）、
ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨからなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−ＯＨ、
ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＯＣＨ３、（ＣＨ２）５ＯＣＨ３、（ＣＨ２）６ＯＣＨ３からなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される３〜６員シクロアルキル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、及びテトラヒドロピロリルからなる群から選択される３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、
Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、あるいは
フェニルを表す）
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（Ｘ）に従う、請求項１及び６〜９のいずれかに記載の化合物。
【化６】
2019531347.tif 000105
【請求項１２】
以下からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物：
１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
３  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
５  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
６  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
８  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１０  トランス−ｅｎｔ１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
１１  トランス−ｅｎｔ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
１２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１６  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−イソブチリル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチル−ブタノイル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア
１９  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア
２０  ｒａｃ−トランス−２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド
２１  ｒａｃ−トランス−メチル＝２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート
２２  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア
２３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２５  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）ウレア
２６  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア
２７  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
２８  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア
２９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３０  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−ヒドロキシプロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３４  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア
３５  ｒａｃ−トランス−メチル＝２−（５−（３−（４−クロロフェニ）ウレイド）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート
３６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３７  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４２  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４３  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４５  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４６  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４７  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア
４８  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア
４９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５１  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５２  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５３  ｒａｃ−トランス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５４  ｒａｃ−トランス−１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレア
５５  ｒａｃ−トランス−１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ウレア
５６  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６１  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６２  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６３  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６４  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６５  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６６  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６７  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６８  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−エチル−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７０  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７１  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
７２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メチルチオ）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−エチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７７  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
７９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８０  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８１  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８３  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８４  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
８６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
８７  ｄｉａ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
８８  ｄｉａ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
８９  ｄｉａ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
９０  ｄｉａ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
９１  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
９２  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む、医薬剤形。
【請求項１４】
ＦＰＲ２によって少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防で使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
炎症性疾患、糖尿病、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、アレルギー状態、リウマチ障害、ＨＩＶ媒介レトロウイルス５型感染、感染疾患、敗血症、心血管障害、線維性障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン媒介疾患、アミロイド媒介障害、及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）からなる群から選択される障害の処置及び／または予防で使用するための、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）に従う化合物であって、
【０００２】
【化１】
2019531347.tif 000003
ＦＰＲ２のモジュレーターとして作用し、ＦＰＲ２によって少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防で使用され得る、化合物に関する。
【０００３】
ＦＰＲ２（別名リポキシンＡ４受容体、ＦＰＲＬ１、ＬＸＡ４Ｒ、ＡＬＸＲ）はＧタンパク質共役受容体ファミリーメンバーであり、エイコサノイドファミリーメンバーのリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）及びその類似体に応答してカルシウム動員を媒介することが示されている（Ｍａｄｄｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，６９７２−６９７８）。この受容体は広く発現され、多数の異なるリガンドに結合することが示されており、このようなリガンドとしては内在性タンパク質（血清アミロイドＡ）細菌産物（ホルミルペプチドのＮ−ホルミル−メチオニン−ロイシル−フェニルアラニン）、他の脂質誘導体（リゾルビンＤ１（ＲｖＤ１）及びその類似体）、ならびに
【０００４】
【化２】
2019531347.tif 000004
及びＨＩＶ（ｇｐ４１及びｇｐ１２０由来のペプチド）を含めたペプチド、その他多数が挙げられる（Ｃｈｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２００６，５８，４６３−４８７；Ｆｒｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｅｒｈａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０１１，４３７，１８５−１９７；Ｍｉｇｅｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，２００６，１７，５０１−５１９）。
【０００５】
ＦＰＲ２リガンドにおける広範囲の抗炎症及び分解促進効果が前臨床モデルで示されている。例えば、ＬＸＡ４または誘導体または安定性の類似体、及びＲｖＤ１または誘導体または安定性の類似体に関するｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、関節炎、喘息、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、大腸炎、角膜損傷、嚢胞性線維症、皮膚炎症、肺及び腎臓の線維症、糸球体腎炎、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、炎症性疼痛、虚血／再灌流傷害、歯周病、腹膜炎、術後疼痛、膵炎、網膜症、ならびに敗血症において実証されている（Ｆｒｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｅｒｈａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０１１，４３７，１８５−１９７；Ｒｏｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５，７６０，４９−６３；Ｙａｔｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｐ．，２０１５，３，ｐｉｉ，ｅ１２６２８）。ＦＰＲ２アゴニストの１７−Ｒ−ＲｖＤ１は、関節炎のＫ／ＢｘＮ血清移行モデルで関節炎の重症度を低減することができ（Ｎｏｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＣＩ  Ｉｎｓｉｇｈｔ，２０１６，１，ｅ８５９２２）、安定性のアゴニストのＢＭＬ−１１１は、コラーゲン誘導関節炎モデルで同様の作用を有する（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，２００８，５７，１５７−１６２）ことが実証されている。肺疾患におけるＦＰＲ２モジュレーターの潜在的な用途が十分に立証されている。喘息に関しては、ＬＸＡ４もしくはＲｖＤ１、またはこれらの安定性の類似体を加えることで喘息症状を改善できることが動物モデルで実証されている（Ｂａｒｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１７４ｒａ２６；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００２，８，１０１８−２３）。また、重症の喘息患者でＬＸＡ４レベルの低減が見られることも実証されている（Ｃｅｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ，２００７，３７，１４９４−１５０１）。肺のＬＸＡ４レベルにおける同様の低減は、ＣＯＰＤを有する患者（Ｖａｃｈｉｅｒ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５，１１５，５５−６０）及び嚢胞性線維症を有する患者（Ｋａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，５，３８８−３９２）で見られた。ＲｖＤ１は、喫煙誘導性気腫をｉｎ  ｖｉｖｏで減弱させ（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｈｒｏｎ．Ｏｂｓｔｒｕｃｔ．Ｐｕｌｍｏｎ．Ｄｉｓ．，２０１６，１１  １１１９−１１２８）、１７−Ｒ−ＲｖＤ１は、好中球性炎症を阻害し肺の修復を促進することにより、肺線維症を減弱させる（Ｙａｔｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｐ．，２０１５，３，ｐｉｉ，ｅ１２６２８）。
【０００６】
これらは、ＦＰＲ２リガンドの抗炎症及び分解促進効果に加え、疼痛機構に及ぼす効果を有することも実証されている。ＬＸＡ４は、動物モデルで痛覚過敏及び骨癌関連疼痛を緩和することが直接的に示されている（Ｆｒｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｅｒｈａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０１１，４３７，１８５−１９７；Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１２，９，２７８）。さらに、ＦＰＲ２アゴニストのＲｖＤ１は、炎症性疼痛、自発痛、ならびに術後疼痛及び外科手術後疼痛を低減することが示されている（Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１，３４，５９９−６０９）。
【０００７】
ＦＰＲ２アゴニストの生物学的特性としては、以下に限定されないが、炎症の制御、痛覚過敏の制御、炎症促進性メディエーターの産生及び／または放出の制御、単球／マクロファージ／小膠細胞／星状細胞／樹状細胞／及び好中球の移動及び活性化の制御、自然リンパ球の活性化、増殖、及び分化の制御、サイトカインの産生及び／または放出の制御、免疫反応の制御、ファゴサイトーシス／エフェロサイトーシスの制御、アポトーシスの制御が挙げられる。さらに、ＦＰＲ２は、免疫応答（例えば、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を通じて誘発される応答）の調整に関与すると考えられている。
【０００８】
ＦＰＲ２のモジュレーターとして活性である化合物は、ＷＯ２０１５／０７９６９２からも知られている。
【０００９】
本発明の目的は、ＦＰＲ２のモジュレーター、好ましくはアクチベーターであり、好ましくは従来技術の化合物に対する優位性を有する新規化合物を提供することであった。この新規化合物は、とりわけ、ＦＰＲ２によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の処置及び／または予防での使用に適しているはずである。
【００１０】
この目的は、特許請求項の主題によって達成された。
【００１１】
驚くべきことに、本発明に従う化合物は、非常に強力なＦＰＲ２受容体のモジュレーターであることが見いだされた。
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）に従う化合物
【００１３】
【化３】
2019531347.tif 000005
（式中、
-  Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４はＣＨ２を表し、または
-  Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ４はＣＨ２を表し、または
-  Ｘ４はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ２はＣＨ２を表し、
及び
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル），ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−６−アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）を表し、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキルを表し、
Ｌは、結合、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−アリール、Ｃ１−６−アルキレン−５員または６員ヘテロアリールを表し、
Ｃ１−６−アルキルは、各場合において互いに独立して、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和であり、
Ｃ１−６アルキレンは直鎖状及び飽和または不飽和であり、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、またはＳ（Ｏ）２−（５員もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１つ以上の置換基で一置換または多置換され、
アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つまたは２つの置換基で一置換または多置換されている）
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩に関する。
【００１４】
好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、遊離化合物の形態で存在する。明細書の目的において、「遊離化合物」とは、好ましくは本発明に従う化合物が塩の形態で存在しないことを意味する。化学物質が遊離化合物として存在するか塩として存在するかを決定する方法は当業者には公知であり、例えば、１４Ｎまたは１５Ｎ固相ＮＭＲ、Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、ＩＲ、ラマン、ＸＰＳがある。プロトン付加の存在を配慮するために、溶液中で記録する１Ｈ−ＮＭＲを使用することもできる。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、本発明に従う化合物は、生理学的に許容される塩の形態で存在する。本明細書の目的において、用語「生理学的に許容される塩」は、好ましくは、本発明に従う化合物及び生理学的に許容される酸または塩基から得られる塩を指す。
【００１６】
本発明に従えば、本発明に従う化合物は、溶媒和物、共結晶、及び多形体を含めた任意の可能な形態で存在することができる。本明細書の目的において、用語「溶媒和物」は、好ましくは、（ｉ）本発明に従う化合物及び／またはその生理学的に許容される塩と（ｉｉ）１つ以上の溶媒の別個の分子等価物との付加物を指す。
【００１７】
さらに、本発明に従う化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の混合物の形態で存在することができる。
一般式（Ｉ）に従う化合物は、少なくとも２個のステレオジェニックな炭素原子を所持し、中心の窒素含有６員ヘテロシクロアルキルに結合しているフェニル部分及びウレア部分の相対的構造配向に従って、立体化学的に区別することができる。
【００１８】
本発明の意味において、用語「ジアステレオマー」は、ジアステレオマー比が好ましくは＞９０：１０、より好ましくは＞９２：８、いっそうより好ましくは＞９５：５、最も好ましくは＞９８：２、とりわけ＞９９：１または＞９９．９：１である化合物を指す。ジアステレオマーは、その物理的及び化学的特性に関して互いに異なる。ジアステレオマー比（ｄｒ）を決定するための方法は、当業者に周知されており、ＮＭＲ法が含まれるが、これに限定されない。
【００１９】
本発明の意味において、用語「エナンチオマー的に純粋な化合物」または「エナンチオマー」は、エナンチオマー過剰率が好ましくは＞９０％ｅｅ、より好ましくは＞９２％ｅｅ、さらにより好ましくは＞９５％ｅｅ、最も好ましくは＞９８％ｅｅ、とりわけ＞９８％ｅｅである化合物を指す。エナンチオマー過剰率を決定するための方法は、当業者に周知されており、光回転散乱、円偏光二色性、キラル補助剤（「シフト試薬」）、またはキラルＨＰＬＣ（キラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィー）、キラルＧＬＣ（キラル固定相を使用するガス−液体クロマトグラフィー）、もしくはキラルＳＦＣ（キラル固定相を使用する超臨界流体クロマトグラフィー）による分離を使用するＮＭＲ法が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
さらに、本発明の意味において、用語「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、２つの対応するエナンチオマーの混合物（化学名内のプレフィックス「ｒａｃ−トランス」または「ｒａｃ−シス」により識別）を指し、この対応するエナンチオマーは、好ましくは３０：７０〜７０：３０、より好ましくは４０：６０〜６０：４０、最も好ましくは４５：５５〜５５：４５、とりわけ５０：５０の比率で混合物中に含まれる。
【００２１】
さらに、本発明の意味において、用語「イソ混合（ｉｓｏ−ｍｉｘ）」は、２つの対応するジアステレオマーの混合物（化学名内のプレフィックス「イソ混合」により識別）を指し、この対応するジアステレオマーは、好ましくは３０：７０〜７０：３０、より好ましくは４０：６０〜６０：４０、最も好ましくは４５：５５〜５５：４５、とりわけ５０：５０の比率で混合物中に含まれる。
【００２２】
絶対立体化学構造の決定は当業者に周知されており、ｘ線回折法が含まれるが、これに限定されない。
【００２３】
本発明の意味において、中央の窒素含有６員ヘテロシクロアルキルに接続しているフェニル及びウレア部分が異なる相対配向、例えば上向きのフェニル部分（「太線の結合」）及び下向きのウレア部分（「破線の結合」）またはその逆を有する化合物は、「トランス」ジアステレオマーと呼ばれ、以下において化学名内のプレフィックス「ｒａｃ−トランス」により識別される。
【００２４】
トランスジアステレオマーは２つの対応するエナンチオマーのラセミ混合物であり、この対応するエナンチオマーは、化学名内のプレフィックス「トランス−ｅｎｔ１」及び「トランス−ｅｎｔ２」を介し識別され、以下に示す一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従うものである。
【００２５】
【化４】
2019531347.tif 000006
以下において、２つの対応するエナンチオマー「トランス−ｅｎｔ１」（化学名内のプレフィックス「トランス−ｅｎｔ１」により識別）及び「トランス−ｅｎｔ２」（化学名内のプレフィックス「トランス−ｅｎｔ２」により識別）のうち、一方は一般式（Ｉａ）に従い、他方は一般式（Ｉｂ）に従う。明確化のため、トランス−ｅｎｔ１及びトランス−ｅｎｔ２のうち、一方は一般式（Ｉａ）に従わなければならず、他方は一般式（Ｉｂ）に従わなければならない。
【００２６】
さらに、本発明の意味において、中央の窒素含有６員ヘテロシクロアルキルに接続しているフェニル及びウレア部分が同じ相対配向、例えば両方とも上向きのフェニル部分及びウレア部分（「太線の結合」）または両方とも下向きのフェニル部分及びウレア部分（「破線の結合」）を有する化合物は、「シス」ジアステレオマーと呼ばれ、以下において化学名内のプレフィックス「ｒａｃ−シス」により識別される。
【００２７】
シスジアステレオマーは２つのエナンチオマーのラセミ混合物であり、このエナンチオマーは、化学名内のプレフィックス「シス−ｅｎｔ１」及び「シス−ｅｎｔ２」を介し識別され、以下に示す一般式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）に従うものである。
【００２８】
【化５】
2019531347.tif 000007
以下において、２つの対応するエナンチオマー「シス−ｅｎｔ１」（化学名内のプレフィックス「シス−ｅｎｔ１」により識別）及び「シス−ｅｎｔ２」（化学名内のプレフィックス「シス−ｅｎｔ２」により識別）のうち、一方は一般式（Ｉｃ）に従い、他方は一般式（Ｉｄ）に従う。明確化のため、シス−ｅｎｔ１及びシス−ｅｎｔ２のうち、一方は一般式（Ｉｃ）に従わなければならず、他方は一般式（Ｉｄ）に従わなければならない。
【００２９】
以下において、用語「ジアステレオマー１」（化学名内のプレフィックス「ｄｉａ１」により識別）及び「ジアステレオマー２」（化学名内のプレフィックス「ｄｉａ２」により識別）のうち、いずれか一方はシスジアステレオマーを指し、他方の対応するジアステレオマーはトランスジアステレオマーを指す。明確化のため、対応するジアステレオマー１及び２のうち、一方はシスでなければならず、他方はトランスでなければならない。
【００３０】
以下において、トランスジアステレオマー及びシスジアステレオマーの混合物、すなわちジアステレオマー１及びジアステレオマー２の混合物は、化学名内のプレフィックス「イソ混合」により識別される。
【００３１】
また、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１個の原子が自然界で支配的に存在する異性体とは異なる対応原子の同位体で置き換えられている同位体異性体や、このような化合物の同位体異性体の任意の混合物も含む。好ましい同位体は２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ及び１４Ｃである。本発明の化合物の同位体異性体は、概して、当業者に公知の従来的手順により調製することができる。
【００３２】
本発明に従えば、用語「Ｃ１−６−アルキル」及び「Ｃ１−４−アルキル」は、好ましくは非環式の飽和または不飽和の脂肪族（すなわち、非芳香族）炭化水素残基を意味し、これは直鎖状（すなわち、非分枝状）であっても分枝状であってもよく、置換されていなくても一置換または多置換（例えば、二置換または三置換）されていてもよく、それぞれが１〜６個（すなわち、１、２、３、４、５、または６個）の炭素原子、１〜４個（すなわち、１、２、３、または４個）の炭素原子を含有する。好ましくは、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−４−アルキルは飽和している。好ましいＣ１−６−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、４−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−２−イル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、３−メチルペンチル、３−メチルペンタ−２−イル、及び３−メチルペンタ−３−イルから選択され、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルから選択される。特に好ましいＣ１−６−アルキル基はＣ１−４−アルキル基から選択される。好ましいＣ１−４−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００３３】
さらに本発明に従えば、用語「Ｃ１−６−アルキレン」及び「Ｃ１−４−アルキレン」は、直鎖状の、好ましくは飽和した脂肪族残基に関するものであり、これは好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）からなる群から、より好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）及びエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）からなる群から、最も好ましくはメチレン−（−ＣＨ２−）から選択される。好ましくは、Ｃ１−６−アルキレンはＣ１−４−アルキレンから選択される。
【００３４】
またさらに本発明に従えば、用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する環式の脂肪族炭化水素を意味し、炭化水素は各場合において、飽和であっても不飽和であってもよく（ただし芳香族ではない）、置換されていなくても一置換または多置換されていてもよい。Ｃ３−６シクロアルキル基は、任意の所望され、かつ可能性のあるシクロアルキル基の環員を介して、それぞれの上位の一般構造に結合していてもよい。また、Ｃ３−６シクロアルキル基は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和の（複素）環式、芳香族、または芳香族複素環系、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール残基と共に縮合していてもよく、各場合においてこれらは置換されていなくても一置換または多置換されていてもよい。さらに、Ｃ３−６シクロアルキル基は、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合において、単一架橋されても多重架橋されてもよい。ただし、好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基はさらなる環系と共に縮合されず、架橋もされない。
【００３５】
好ましいＣ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群、最も好ましくはシクロプロピルから選択される。
【００３６】
本発明に従えば、用語「３〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは、３〜６個、すなわち３、４、５、または６個の環員を有する複素環式脂肪族の、飽和または不飽和の（ただし芳香族ではない）残基を意味し、各場合において、少なくとも１個、適切な場合は２個または３個の炭素原子は互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−４−アルキル）（例えば、Ｎ（ＣＨ３））からなる群から各々選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置き換えられ、環の炭素原子は置換されていなくても一置換または多置換されていてもよい。また、３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環系と共に縮合していてもよい。ただし、好ましくは、３〜６員ヘテロシクロアルキル基はさらなる環系と共に縮合されない。３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、別途示されない限り、任意の所望され、かつ可能性のある複素環脂肪族残基の環員を介して、上位の一般構造に結合していてもよい。好ましい一実施形態において、３〜６員ヘテロシクロアルキル基は炭素原子を介して上位の一般構造に結合している。
【００３７】
好ましい３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、及びテトラヒドロピロリルからなる群から、より好ましくはテトラヒドロピラニル、モルホリニル、及びピロリジニルからなる群から選択される。
【００３８】
本発明に従えば、用語「アリール」は、好ましくは、６〜１４環員、すなわち６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員を有する芳香族炭化水素、好ましくは６〜１０環員、すなわち６、７、８、９、または１０環員を有する芳香族炭化水素を意味し、これにはフェニル及びナフチルが含まれる。各アリール残基は、置換されていなくても一置換または二置換されていてもよい。アリールは、任意の所望され、かつ可能性のあるアリール残基の環員を介して、上位の一般構造に結合していてもよい。また、アリール残基は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環系と共に縮合していてもよく、これらは置換されていなくても一置換または二置換されていてもよい。好ましい一実施形態において、アリールはさらなる環系と共に縮合している。縮合アリール残基の例には、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、及びベンゾジオキサニルがある。好ましくは、アリールはフェニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、イソクロマン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、及びアントラセニルからなる群から選択され、これらの各々は、それぞれ置換されていなくても一置換または二置換されていてもよい。別の好ましい実施形態において、アリールは任意のさらなる環系と共に縮合していない。特に好ましいアリールは、非置換、または一置換もしくは多置換フェニルである。
【００３９】
本発明に従えば、用語「５〜６員ヘテロアリール」は、好ましくは、少なくとも１個、適切な場合は２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する５員または６員の環式芳香族残基を意味し、ヘテロ原子は各々互いに独立して、Ｓ、Ｎ、及びＯの群から選択され、別途示されない限り、ヘテロアリール残基は置換されていなくても一置換または二置換されていてもよい。ヘテロアリール上で置換がある場合、この置換は同じであっても異なっていてもよく、ヘテロアリールの任意の所望され、かつ可能性のある位置にあってもよい。上位の一般構造への結合は、別途示されない限り、任意の所望され、かつ可能性のあるヘテロアリール残基の環員を介して行うことができる。好ましくは、５〜６員ヘテロアリールは複素環の炭素原子を介して上位の一般構造に結合している。また、ヘテロアリールは、最大１４環員を有する二環系または多環系の一部であってもよく、この環系は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香族環系または芳香族複素環系で形成されていてもよく、別途示されない限り、これは置換されていなくても一置換または多置換されていてもよい。好ましい一実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは二環系または多環系、好ましくは二環系の一部である。別の好ましい実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは二環系または多環系の一部ではない。好ましくは、５〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルからなる群から選択される。特に好ましい５〜６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（チオフェニル）、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びベンゾチエニルからなる群から選択される。
【００４０】
用語「Ｃ１−６−アルキル」「Ｃ１−４−アルキル」「Ｃ３−６−シクロアルキル」「３〜６員ヘテロシクロアルキル」及び「Ｃ１−６−アルキレン」に関連し、本発明の意味において、対応する残基または基に対する用語「置換されている」は、各々が互いに独立した１個以上の水素原子における、少なくとも１つの置換基による単一の置換（一置換）または複数の置換（多置換）（例えば、二置換または三置換）、より好ましくは一置換または二置換を指す。複数の置換の場合、すなわち、二置換または三置換残基などの多置換残基の場合、このような残基は、異なる原子上、同じ原子上のいずれで多置換されていてもよく、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じ炭素原子上で三置換されていても、１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合のように二置換されていても、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合のように様々なポイントで置換されていてもよい。複数の置換は、同じ置換基を使用しても異なる置換基を使用しても行うことができる。
【００４１】
用語「フェニル」「アリール」及び「５〜６員ヘテロアリール」に関し、本発明の意味において、用語「置換されている」は、各々が互いに独立した１個または２個の水素原子における、少なくとも１つの置換基による単一の置換（一置換）または二置換を指す。二置換は、同じ置換基を使用しても異なる置換基を使用しても行うことができる。
【００４２】
残基が分子内に複数ある場合、この残基は様々な置換基についてそれぞれ異なる意味を有することができ、例えば、Ｒ２及びＲ４の両方がＣ１−６−アルキルを示す場合、Ｃ１−６−アルキルは、例えばＲ２についてはエチルを表し、Ｒ４についてはメチルを表すことができる。
【００４３】
本発明に従えば、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、またはＳ（Ｏ）２−（５員もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１つ以上の置換基で一置換または多置換されている。好ましいＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、及びＯＣＦ３からなる群から、より好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、及びＣＦ３からなる群から、最も好ましくはＦ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から、とりわけＦから選択される。この実施形態に従えば、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、各々が互いに独立して、置換されていないか、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、及びＣＦ３からなる群から選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており、より好ましくは、置換されていないか、または一置換もしくは二置換されている。好ましくは、Ｃ１−６−アルキレン基は置換されていない。
【００４４】
本発明に従えば、アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つまたは２つの置換基で一置換または二置換されている。好ましいアリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、及びＯ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から、最も好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−フェニルからなる群から、とりわけＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−フェニルからなる群から選択される。この実施形態に従えば、アリール、フェニル、５員または６員ヘテロアリールは、好ましくは、各々が互いに独立して、置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−フェニルからなる群から選択される置換基で一置換または多置換され、より好ましくは、置換されていないか、または一置換もしくは二置換されている。
【００４５】
好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。
【００４６】
【化６】
2019531347.tif 000008
別の好ましい実施形態において、本発明に従う化合物は、一般式（Ｉａ）に従う。さらに別の好ましい実施形態において、本発明に従う化合物は、一般式（Ｉｂ）に従う。
【００４７】
さらなる好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）に従う。
【００４８】
【化７】
2019531347.tif 000009
特に好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う。
【００４９】
本発明に従えば、
-  Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４はＣＨ２を表し、または
-  Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ４はＣＨ２を表し、または
-  Ｘ４はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ２はＣＨ２を表す。
【００５０】
好ましくは、Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣＨ２またはＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ４はＣＨ２を表す。
【００５１】
好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、一般式（ＩＩ）に従う。
【００５２】
【化８】
2019531347.tif 000010
別の好ましい実施形態において、本発明に従う化合物は、一般式（ＩＩＩ）に従う。
【００５３】
【化９】
2019531347.tif 000011
別の好ましい実施形態において、本発明に従う化合物は、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）に従う。
【００５４】
【化１０】
2019531347.tif 000012
好ましい一実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを表し、このとき、５員または６員ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルからなる群から選択される。この実施形態に従えば、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルは各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つまたは２つの置換基で、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＨ、Ｏ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つまたは２つの置換基で、さらにより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、Ｏ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つまたは２つの置換基で、最も好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３ＯＨ、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つまたは２つの置換基で、とりわけＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つまたは２つの置換基で、一置換または二置換され、より好ましくは、置換されていないか、または一置換されている。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、またはピラゾリルを表し、このとき、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、及びピラゾリルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、Ｏ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは二置換され、より好ましくは、置換されていないか、または一置換され、
より好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、またはピラジニルを表し、このとき、好ましくは、Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、及びピラジニルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＨ、Ｏ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは二置換され、より好ましくは、置換されていないか、または一置換され、
最も好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、またはベンゾチエニルを表し、このとき、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、及びベンゾチエニルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは二置換され、より好ましくは、置換されていないか、または一置換されている。
【００５６】
好ましい一実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、またはベンゾチエニルを表し、このとき、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、及びベンゾチエニルは互いに独立して、置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つ以上の置換基で一置換または二置換されている。
【００５７】
本発明に従えば、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル），ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−６−アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）を表し、
好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）を表し、より好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルを表し、いっそうより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルを表し、さらにより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−６−アルキル、非置換Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、またはＳ（Ｏ）２−（非置換Ｃ１−６−アルキル）を表し、なおより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｏ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、またはＳ（Ｏ）２−（非置換Ｃ１−６−アルキル）を表し、最も好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表し、とりわけＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、Ｓ−ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。
【００５８】
特に好ましい一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表す。
【００５９】
本発明に従えば、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキルを表し、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、非置換Ｃ１−６−アルキル、非置換Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（非置換Ｃ１−６−アルキル）、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、またはＯＣＦ３を表し、さらにより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＦ３を表し、最も好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３を表し、とりわけＦを表す。
【００６０】
Ｒ３は、フェニル環における４個の利用可能な炭素原子のいずれとも結合することができる。好ましくは、Ｒ３は、Ｒ２に対するメタ位置（複数可）を占有する。
【００６１】
本発明に従えば、ｎは、０、１、または２を表し、好ましくは、０または２を表す。特に好ましくは、ｎは２を表す。
【００６２】
好ましい一実施形態において、Ｒ３はＦを表し、及び／またはｎは２を表す。
【００６３】
特に好ましくは、本発明に従う化合物は、一般式（Ｘ）に従う。
【００６４】
【化１１】
2019531347.tif 000013
本発明に従えば、Ｌは、結合、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ（ＣＨ３）２を表す。
【００６５】
好ましくは、Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ（ＣＨ３）２を表し、より好ましくは、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ（ＣＨ３）２を表し、最も好ましくは、結合、ＣＨ２、またはＣ（Ｏ）を表す。
【００６６】
さらに、本発明に従えば、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−アリール、Ｃ１−６−アルキレン−５員または６員ヘテロアリールを表し、
このとき、好ましくは、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、またはＳ（Ｏ）２−（５員もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１つ以上の置換基で一置換または多置換され、
より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、及びＯＣＦ３から、さらにより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、及びＣＦ３から、最も好ましくはＦ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣＦ３から、とりわけＦから選択される１つ以上の置換基で一置換または多置換されている。
【００６７】
好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（フェニル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（フェニル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（フェニル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（フェニル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−５員または６員ヘテロアリールを表し、
より好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（フェニル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−フェニル、Ｃ１−６−アルキレン−５員または６員ヘテロアリールを表し、
さらにより好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−フェニルを表し、
最も好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはＣ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルを表し、
とりわけ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、またはＣ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルを表す。
【００６８】
好ましい一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、またはアリール、好ましくはフェニルを表し、このとき、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、及びＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されている。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ４は、
Ｈ、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、及びｎ−ヘキシルからなる群から選択されるＣ１−６−アルキル
（このとき、Ｃ１−６−アルキルは、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、及びＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されている）、
ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨからなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−ＯＨ、
ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＯＣＨ３、（ＣＨ２）５ＯＣＨ３、（ＣＨ２）６ＯＣＨ３からなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される３〜６員シクロアルキル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、及びテトラヒドロピロリルからなる群から選択される３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、
Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、または
フェニル
を表す。
【００７０】
より好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦＣＨ３、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジオキサニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、またはフェニルを表す。
【００７１】
好ましい一実施形態において、
Ｌは、結合、ＣＨ２、もしくはＣ（Ｏ）を表し、及び／または
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、またはアリールを表す。
【００７２】
より好ましくは、
Ｌは、結合、ＣＨ２、またはＣ（Ｏ）を表し、
Ｒ４は、
Ｈ、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、及びｎ−ヘキシルからなる群から選択されるＣ１−６−アルキル
（このとき、Ｃ１−６−アルキルは、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、及びＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されている）、
ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨからなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−ＯＨ、
ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＯＣＨ３、（ＣＨ２）５ＯＣＨ３、（ＣＨ２）６ＯＣＨ３からなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される３〜６員シクロアルキル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、及びテトラヒドロピロリルからなる群から選択される３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、
Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、または
フェニル
を表す。
【００７３】
特に好ましい一実施形態において、
Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ４はＣＨ２を表し、
または
Ｘ４はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はＣＨ２を表し、
及び
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、またはベンゾチエニルを表し
（このとき、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、及びベンゾチエニルは互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つ以上の置換基で一置換されている）、
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｏ−ＣＨ３，Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒ３はＦを表し、
Ｌは、結合、ＣＨ２、またはＣ（Ｏ）を表し、
Ｒ４は、
Ｈ、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、及びｎ−ヘキシルからなる群から選択されるＣ１−６−アルキル
（このとき、Ｃ１−６−アルキルは、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、及びＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されている）、
ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨからなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−ＯＨ、
ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＯＣＨ３、（ＣＨ２）５ＯＣＨ３、（ＣＨ２）６ＯＣＨ３からなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される３〜６員シクロアルキル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、及びテトラヒドロピロリルからなる群から選択される３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、
Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、または
フェニル
を表す）
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩に関する。
【００７４】
好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、以下からなる群：
１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
３  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
５  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
６  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
８  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１０  トランス−ｅｎｔ１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
１１  トランス−ｅｎｔ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
１２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１６  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−イソブチリル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチル−ブタノイル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア
１９  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア
２０  ｒａｃ−トランス−２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド
２１  ｒａｃ−トランス−メチル＝２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−４−（４−ｌメトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート
２２  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア
２３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２５  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）ウレア
２６  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア
２７  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
２８  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア
２９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３０  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−ヒドロキシプロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３４  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア
３５  ｒａｃ−トランス−メチル＝２−（５−（３−（４−クロロフェニ）ウレイド）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート
３６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３７  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４２  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４３  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４５  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４６  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４７  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア
４８  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア
４９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５１  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５２  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５３  ｒａｃ−トランス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５４  ｒａｃ−トランス−１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレア
５５  ｒａｃ−トランス−１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ウレア
５６  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６１  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６２  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６３  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６４  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６５  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６６  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６７  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６８  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−エチル−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７０  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７１  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
７２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メチルチオ）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−エチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７７  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
７９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８０  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８１  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８３  トランス−ｅｎｔ１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８４  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
８６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
８７  ｄｉａ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
８８  ｄｉａ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
８９  ｄｉａ１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
９０  ｄｉａ２−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
９１  トランス−ｅｎｔ１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
９２  トランス−ｅｎｔ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩から選択される。
【００７５】
好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、ＦＰＲ２のモジュレーターであり、より好ましくはＦＰＲ２のアゴニストである。本発明の意味において、用語「ＦＰＲ２のモジュレーター（ＦＰＲ２モジュレーター）」は、好ましくは、それぞれの化合物が、ターゲットエンゲージメントアッセイにおいて、ＦＰＲ２に対するＥＣ５０値を、最大１０μＭ（１０・１０−６ｍｏｌ／Ｌ）、より好ましくは最大１０μＭ、さらにより好ましくは最大５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）、なおさらに好ましくは最大３００ｎＭ、いっそうより好ましくは最大１００ｎＭ、最も好ましくは最大１０ｎＭ、とりわけ最大１ｎＭで示すことを意味する。
【００７６】
化合物のヒトＦＰＲ２またはＦＰＲ１に対する効力（ＥＣ５０）を試験するための好ましいターゲットエンゲージメントアッセイは、本明細書では以下のように説明される。
【００７７】
細胞（ｈＦＰＲ１−Ｇα１５−ＣＨＯまたはｈＦＰＲ２−Ａｑ−ＣＨＯ）を、１０ｍＬのそれぞれの完全培地（Ｆ１２（１×）ＨＡＭ培地；１０％のＨＩ−ＦＢＳ；０．１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、及び０．２ｍｇ／ｍｌのゼオシン［ｈＦＰＲ１のみ］；０．４ｍｇ／ｍｌのジェネティシン及び０．２５ｍｇ／ｍｌのゼオシン［ｈＦＰＲ２−Ａｑのみ］）に懸濁させ、トリパンブルー排除を用いて生存率を確認する。洗浄後、細胞を、３８４ウェルの無菌透明底黒プレートにおいて、４０μ Ｌの完全培地中にウェル当たり１０，０００細胞でプレーティングし、５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃にて１８時間インキュベートする。プレーティング培地を、デカントし穏やかに叩くことによって各ウェルから除去し、その後に３０μＬの０．５×カルシウム５色素溶液（０．５×  ＦＬＩＰＲカルシウム５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ８１８６））；ＨＢＳＳ；２０ｍＭのＨＥＰＥＳ；２．５ｍＭのプロベネシド；０．０２５％のプルロニックＦ−１２７；ｐＨを７．４に調整）を各ウェルに添加し、次にプレートを３７℃にて３０分間インキュベートする。アッセイ用にプレートを室温にて１０分間平衡化させ、その後にＦＬＩＰＲの中に入れる。化合物をＤＭＳＯに溶解し、１１点の半対数（３．１６倍）希釈（２ｍＭ〜２０ｎＭ）で段階希釈する。次に化合物を、アッセイ実施直前に、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ；２０ｍＭのＨＥＰＥＳ；２．５ｍＭのプロベネシド；０．０５％のゼラチン；０．１％のＢＳＡ；ｐＨを７．４に調整）で１：５０希釈する。最後に、化合物を、細胞プレートのそれぞれのウェルに、ＦＬＩＰＲ（例えば、ＦＬＩＰＲ−Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて添加し（最終アッセイ濃度１０μＭ〜１００ｐＭ）、蛍光読取り値を５分間キャプチャーする。化合物の存在下における基礎読取り値からの蛍光の増加を、対照ウェル（化合物を含まないウェル）における増加と比較して、化合物の活性を計算する。化合物のＥＣ５０値は、例えば、Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて決定することができる。
【００７８】
好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、ターゲットエンゲージメントアッセイにおいて、ＦＰＲ２に対し、最大１μＭ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ）、さらにより好ましくは最大５００ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）、なおより好ましくは最大３００ｎＭ、いっそうより好ましくは最大１００ｎＭ、最も好ましくは最大１０ｎＭ、とりわけ１ｎＭまたは最大１００ｐＭ（１０−１２ｍｏｌ／Ｌ）または最大１０ｐＭのＥＣ５０値を示す。
【００７９】
好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、ターゲットエンゲージメントアッセイにおいて、ＦＰＲ２に対し、０．１ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）〜１０００ｎＭ、さらにより好ましくは０．１ｎＭ〜８００ｎＭ、なおより好ましくは０．１ｎＭ〜５００ｎＭ、いっそうより好ましくは０．１ｎＭ〜３００ｎＭ、最も好ましくは０．１ｎＭ〜１００ｎＭ、とりわけ０．１ｎＭ〜１０ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示す。別の好ましい実施形態において、本発明に従う化合物は、ターゲットエンゲージメントアッセイにおいて、ＦＰＲ２に対し、１ｐＭ（１０−１２ｍｏｌ／Ｌ）〜１０００ｎＭ、さらにより好ましくは１ｐＭ〜８００ｎＭ、なおより好ましくは１ｐＭ〜５００ｎＭ、いっそうより好ましくは１ｐＭ〜３００ｎＭ、最も好ましくは１ｐＭ〜１００ｎＭ、とりわけ１ｐＭ〜１０ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示す。
【００８０】
好ましい一実施形態において、本発明に従う化合物は、ＦＰＲ１を活性化しない。この実施形態に従えば、本発明に従う化合物は、ターゲットエンゲージメントアッセイにおいて、ＦＰＲ１に対し、少なくとも１ｎＭ（１０−９ｍｏｌ／Ｌ）、さらにより好ましくは少なくとも５００ｎＭ、なおより好ましくは少なくとも１μＭ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ）、いっそうより好ましくは少なくとも１００μＭ、最も好ましくは少なくとも５００μＭ、とりわけ少なくとも１ｍＭ（１０−３ｍｏｌ／Ｌ）のＥＣ５０値を示す。
【００８１】
好ましくは、本発明に従う化合物は、ターゲットエンゲージメントアッセイにおいて、＞１、より好ましくは＞１０、いっそうより好ましくは＞５０、さらにより好ましくは＞１００、最も好ましくは＞５００、とりわけ＞１０００の（ＦＰＲ２に対するＥＣ５０）／（ＦＰＲ１に対するＥＣ５０）の比率を示す。
【００８２】
好ましくは、本発明に従う化合物は、ヒトＦＰＲ２受容体の非ペプチドモジュレーターとして有用である。より好ましくは、本発明に従う化合物は、ヒトＦＰＲ２受容体のアゴニストとして有用である。
【００８３】
そのため、本発明に従う化合物は、好ましくは、ＦＰＲ２の関与が含まれる疾患のｉｎ  ｖｉｖｏ処置または予防に有用である。
【００８４】
そのため、本発明はさらに、ＦＰＲ２活性のモジュレーションで使用するための本発明に従う化合物に関する。
【００８５】
そのため、本発明の別の態様は、ＦＰＲ２によって少なくとも部分的に媒介され、好ましくはＦＰＲ１の活性化を伴わない障害の処置及び／または予防で使用するための本発明に従う化合物に関する。本発明のさらなる別の態様は、ＦＰＲ２によって少なくとも部分的に媒介され、好ましくはＦＰＲ１の活性化を伴わない障害の処置方法であって、治療有効量の本発明に従う化合物を、必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む、処置方法に関する。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、医薬としての本発明における化合物に関する。
【００８７】
本発明の別の態様は、本発明に従う化合物を含む医薬剤形に関する。好ましくは、医薬剤形は、本発明に従う化合物と、１つ以上の医薬賦形剤、例えば、生理的に許容される担体、添加剤、及び／または補助物質と、任意選択で１つ以上のさらなる薬理学的活性成分とを含む。好適な生理学的に許容される担体、添加剤、及び／または補助物質の例は、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、及び／または結合剤である。これらの物質は当業者に公知である（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照）。
【００８８】
本発明に従う医薬剤形は、好ましくは全身、局所、または局部投与用であり、好ましくは経口投与用である。そのため、本発明に従う医薬剤形は、液体、半固形、または固形の形態、例えば、注入液、ドロップ、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、フィルム、カプセル、膏薬、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤、エアロゾルの形態で、または多粒子形態、例えば、ペレットもしくは顆粒の形態をとることができ、適切な場合、錠剤に圧縮し、カプセルにデカントし、または液体中に懸濁させ、そのようなものとして投与することもできる。
【００８９】
本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、当技術分野で公知の従来的な手段、デバイス、方法、及びプロセスによって調製される。患者に投与されるべき本発明に従う化合物の量は変動し得るものであり、例えば、患者の体重または年齢に依存し、また投与タイプ、適応症、及び障害の重症度にも依存する。好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．０５〜５０ｍｇの本発明に従う化合物が、患者の体重１ｋｇ当たりに投与される。
【００９０】
ＦＰＲ２は、ヒトなどの哺乳類における様々な疾患または障害を修正する可能性を有すると考えられている。このような疾患または障害としては、炎症性疾患、糖尿病、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、アレルギー状態、リウマチ障害、ＨＩＶ媒介レトロウイルス５型感染、感染疾患、敗血症、心血管障害、線維性障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン媒介疾患、アミロイド媒介障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性腸疾患（炎症性腸疾患）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）が挙げられる。さらに、ＦＰＲ２は、免疫応答（例えば、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を通じて誘発される応答）の調整に関与すると考えられている。
【００９１】
そのため、本発明の別の態様は、炎症性疾患、糖尿病、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、アレルギー状態、リウマチ障害、ＨＩＶ媒介レトロウイルス５型感染、感染疾患、敗血症、心血管障害、線維性障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン媒介疾患、アミロイド媒介障害、及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）からなる群から選択される障害の処置及び／または予防で使用するための、本発明に従う化合物に関する。
【００９２】
本発明のさらに別の態様は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性腸疾患（炎症性腸疾患）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、及び多発性硬化症（ＭＳ）からなる群から選択される障害の処置及び／または予防で使用するための、本発明に従う化合物に関する。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、炎症性疾患、糖尿病、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、アレルギー状態、リウマチ障害、ＨＩＶ媒介レトロウイルス５型感染、感染疾患、敗血症、心血管障害、線維性障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン媒介疾患、及びアミロイド媒介障害からなる群から選択される障害の処置方法に関する。
【実施例】
【００９４】
本発明に従う化合物を、以下に記載の方法で生成した。
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｕ＝ブチル；Ｔｆ＝トリフレート；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミド）−ピリジン；ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸アジド；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート］；ＨＦＩＰ＝ヘキサフルオロイソプロパノール；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ＝分；Ｒｔ＝保持時間；ＲＴ＝室温；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ｔｅｒｔ＝３級；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００９５】
以下の分析的ＬＣ／ＭＳ法を使用した。
方法１：
装置名：ＬＣＭＳ／ＭＳ  ＡＰＩ２０００；装置メーカー：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ；ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ；カラム（名称、サイズ、タイプ）：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ（Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５ミクロン）、
溶離剤（溶媒）：Ａチャネル：水中１０ｍＭのアンモニウム；Ｂチャネル：アセトニトリル（有機相）；
二重波長：２２０ｎｍ及び２６０ｎｍ；検出器：ＵＶ；
グラジエント条件：Ａ：緩衝液、水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム；Ｂ  アセトニトリル；
流量：１．２ｍｌ／分；カラム温度：２５℃；注入体積：２μＬ；
ＬＣ−ＭＳグラジエント：移動相：１．５分で９０％［緩衝液］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［緩衝液］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］へ、３．０分でさらに１０％［緩衝液］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］へ、４分までこの移動相組成を保持し、最後に５分で初期条件に戻す。
【００９６】
【表１】
2019531347.tif 000014
【００９７】
質量条件：イオン化技法：ＥＳＩ（電子スプレーイオン化）（ＡＰＩ（大気圧イオン化）源使用）；デクラスタリング電位：１０−７０Ｖ（化合物のイオン化に依存）；質量範囲：１００〜８００ａｍｕ；スキャンタイプ：Ｑ１；極性：＋Ｖｅ；イオン源：ターボスプレー；イオンスプレー電圧：＋５５００（＋ｖｅモード用）；質量源温度：２００℃。
方法２：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １，８μｍ（部品番号１８６００３５３８）２，１×５０ｍｍ；検出：１９０〜４００ｎｍ；カラム温度：８０℃；溶離剤Ａ：水＋０，１％のギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０，１％のギ酸、グラジエント：スタート  ２％のＢ、１分  １００％のＢ、１．０９分  １００％のＢ、１．１１分  ２％のＢ、１．２分  ２％のＢ  ストップ、流量：２，５ｍｌ／分、実行時間：１．２分。
【００９８】
以下において、エナンチオマーが示されている場合に、フェニル部分及びウレア部分が中央の窒素含有６員ヘテロシクロアルキルに波線の
【００９９】
【化１２】
2019531347.tif 000015
によって接続していることがあるが、これは絶対的立体化学が未知であることを示すものとする。このような場合、フェニル部分のウレア部分に対する相対配向は、式の下及び／または化学名内に示されるプレフィックス、すなわち「トランス」または「シス」によって指定される。例えば、以下の式において、プレフィックス「トランス」は、フェニル部分のウレア部分に対する相対配向がトランスであることを示すために使用されている。
【０１００】
【化１３】
2019531347.tif 000016
【０１０１】
キー中間体Ａの合成：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメートの調製
【０１０２】
【化１４】
2019531347.tif 000017
１ａ）：ｒａｃ−トランス−エチル＝１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート
ステップ１：２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０．０ｇ、０．２９０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、２−シアノ酢酸エチル（３９．４ｇ、０．３４８ｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８．４ｍＬ、０．３４８ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を６０℃にて８時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｅ）−エチル＝２−シアノ−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリレート（５０．０ｇ、６４％）を黄色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５）。
【０１０３】
ステップ２：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ溶液（１３５ｍＬ、１．８８ｍｏｌ）中ＬＤＡ（２Ｍ）を−７８℃にて１時間かけて満たした。反応混合物を同じ温度にて３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中（Ｅ）−エチル＝２−シアノ−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリレート（２５．０ｇ、０．６４９ｍｏｌ）を、反応混合物に−７８℃にて１時間かけて滴下添加した。得られた反応混合物を０℃にて４時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ジエチル＝２−シアノ−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート（２４．０ｇ、７２％）を黄色の油として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４）。
【０１０４】
ステップ３：塩化アセチル（２５ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジエチル＝２−シアノ−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート（２４．０ｇ、０．０６７ｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２．４０ｇ）を室温にて満たした。得られた反応混合物を、水素雰囲気（２００ｐｓｉ）の存在下で室温にて２４時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、ジエチル＝２−（アミノメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート塩酸塩［２８．０ｇ（粗製）］を淡黒色の液体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２）。この粗生成物を、精製することなく次のステップに進めた。
【０１０５】
ステップ４：ジエチル＝２−（アミノメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート塩酸塩（２１．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．３ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を７０℃にて２時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、セライトプラグで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−エチル＝４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、８３％）を褐色の油として得た（ＴＬＣシステム：１００％のＥｔＯＨ；Ｒｆ：０．４）。
【０１０６】
ステップ５：ｒａｃ−トランス−エチル＝４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中攪拌溶液に、油中６０％のＮａＨ分散体（１．５０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を０℃にて３０分かけてゆっくりと満たした。反応混合物を同じ温度にて３０分間攪拌した。ベンジルブロミド（９．００ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を反応混合物に０℃にて３０分かけて滴下添加した。得られた溶液を室温にて１６時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−エチル＝１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、７８％）を黄色の油として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．３７ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４４ − ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ − ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１０７】
１ｂ）：キー中間体Ａ
ステップ６：ｒａｃ−トランス−エチル＝１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（２．８０ｇ、０．００６９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、水（３．０ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を７０℃にて８時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＨＣｌ（１Ｍ、ｐＨを２に調整）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ中１０％のＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（２．００ｇ、７７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１０８】
ステップ７：ｒａｃ−トランス−１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（１．５０ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１．６５ｇ、０．００６ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を９０℃にて８時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下でｔ−ＢｕＯＨを除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（０．５０ｇ、２８％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中６０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）。
【０１０９】
ステップ８：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（４．７０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ溶液（１０．６ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）中ＢＨ３・ＤＭＳ（２Ｍ）を０℃にて満たした。得られた溶液を６５℃にて３時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（２．６０ｇ、５７％）を淡黄色の液体として得た。
【０１１０】
ステップ９：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（２．５０ｇ、０．００５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）及び触媒量のＡｃＯＨ中攪拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を室温にてオートクレーブ内で満たした。得られた混合物を、水素雰囲気（２００ｐｓｉ）の存在下で室温にて２４時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として得た１．５０ｇの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、キー中間体Ａ（９５８ｍｇ、５６％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ６．６１ − ６．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ − ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．５６ （ｓ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１１１】
キー中間体Ｂの合成：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメートの調製
【０１１２】
【化１５】
2019531347.tif 000018
ステップ１：ｒａｃ−トランス−エチル＝４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）［キー中間体Ａの合成で記載された合成］のＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、油中６０％のＮａＨ分散体（３．３０ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を０℃にて３０分かけてゆっくりと満たした。反応混合物を同じ温度にて３０分間攪拌した。ｐ−メトキシベンジルブロミド（１０ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ）を反応混合物に０℃にて３０分かけて滴下添加した。得られた溶液を室温にて１６時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−エチル＝４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１４．０ｇ、５１％）を黄色の油として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）。
【０１１３】
ステップ２：ｒａｃ−トランス−エチル＝４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１４．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、水（９０ｍＬ）中水性ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．７１ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を６０℃にて４時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを蒸発させた。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＨＣｌ（１Ｍ、ｐＨを２に調整）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）中１０％のＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（６．００ｇ、４６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１１４】
ステップ３：ｒａｃ−トランス−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（６．００ｇ、０．０１６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．６５ｍＬ、０．０４０ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（７２ｍＬ）中攪拌溶液に、ジフェニルリン酸アジド（５．２４ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を９０℃にて８時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下でｔ−ＢｕＯＨを除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（４．００ｇ、５２％）を淡黄色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）。
【０１１５】
ステップ４：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（５．００ｇ、０．１０４ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）中攪拌溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム（６．９０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の水（６５ｍＬ）中溶液を室温にて満たした。得られた溶液を室温にて１６時間攪拌した。１６時間後、ＴＬＣは出発材料を示す。再び、硝酸第二セリウムアンモニウム（６．９０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の水（６５ｍＬ）中溶液を反応混合物に室温にて添加し、同じ温度にてさらに８時間攪拌した。反応が完了したら、アセトニトリルを濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、ｎ−ヘプタン：ＣＨ２Ｃｌ２（２：１、１０ｍＬ）で粉砕して、キー中間体Ｂ（０．３０ｇ、１０％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ：０．５）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ６．４７ − ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ − ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１１６】
キー中間体Ｃの合成：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメートの調製
【０１１７】
【化１６】
2019531347.tif 000019
３ａ）：ｒａｃ−トランス−エチル＝１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート
ステップ１：４−メトキシベンズアルデヒド（２００ｇ、１．４６９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）中攪拌溶液に、２−シアノ酢酸エチル（１６４ｇ、１．５４３ｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０９ｍＬ、２．８４０ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を６０℃にて８時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に溶解し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｅ）−エチル＝２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）アクリレート（３０５ｇ、９６％）を黄色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５）。
【０１１８】
ステップ２：ＥｔＯＡｃ（１９０ｍＬ、１．９４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ溶液（９４２ｍＬ、１．８８３ｍｏｌ）中ＬＤＡ（２Ｍ）を−７８℃にて１時間かけて満たした。反応混合物を同じ温度にて３０分間攪拌した。ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中（Ｅ）−エチル＝２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）アクリレート（１５０ｇ、０．６４９ｍｏｌ）を、反応混合物に−７８℃にて１時間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃にて４時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１．０Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ジエチル＝２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート（１５５ｇ、７４％）を黄色の油として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４）。
【０１１９】
ステップ３：塩化アセチル（１７３ｍＬ、２．４２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５５Ｌ）中攪拌溶液に、ジエチル＝２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート（１５５ｇ、０．４８５ｍｏｌ）及びＰｔＯ２（５．００ｇ）を室温にて満たした。反応混合物を、水素雰囲気（２００ｐｓｉ）の存在下で室温にて２４時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、ジエチル＝２−（アミノメチル）−３−（４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート塩酸塩［１７０ｇ（粗製）］を淡黒色の液体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２）。
【０１２０】
ステップ４：ジエチル＝２−（アミノメチル）−３−（４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート塩酸塩（１２０ｇ、０．３６３ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｇ、０．９０６ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を７０℃にて２時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）に溶解し、セライトプラグで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−エチル＝４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（５４．０ｇ、５７％）を褐色の油として得た（ＴＬＣシステム：１００％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．４）。
【０１２１】
ステップ５：ｒａｃ−トランス−エチル＝４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（３４．０ｇ、０．１２９ｍｏｌ）のＤＭＦ（３４０ｍＬ）中攪拌溶液に、油中６０％のＮａＨ分散体（６．２０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を０℃にて３０分かけてゆっくりと満たした。反応混合物を同じ温度にて３０分間攪拌した。ベンジルブロミド（２８．７ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を、反応混合物に０℃にて３０分かけて滴下添加した。得られた溶液を室温にて１６時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３×２００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−エチル＝１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１３．０ｇ、３１％）を黄色の油として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ７．３６ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ − ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ − ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７８ − ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ − ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ − ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ − ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１２２】
３ｂ）：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート
ステップ６：ｒａｃ−トランス−エチル＝１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１９．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、水（９０ｍＬ）中水性ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．６４ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を７０℃にて８時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下でＥｔＯＨ及びＴＨＦを除去した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＨＣｌ（１Ｍ、ｐＨを２に調整）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）中１０％のＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７（１５．０ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２３】
ステップ７：ｒａｃ−トランス−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（１５．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１８．４ｍＬ、０．１３３ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１８０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１４．４ｍＬ、０．０６６ｍｏｌ）を室温にて満たした。得られた溶液を９０℃にて８時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下でｔ−ＢｕＯＨを除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（１２．０ｇ、５６％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中６０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ７３６ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ − ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ − ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ − ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ − ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．６２ （９ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１２４】
３ｃ）：キー中間体Ｃ
ステップ８：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（５．００ｇ、０．０１２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ溶液（１２．２ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）中ＢＨ３・ＤＭＳ（２Ｍ）を滴下により０℃にて１０分かけて満たした。反応混合物を６５℃にて３時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（３．８２ｇ、７９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２５】
ステップ９：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（３．８２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２（１．００ｇ）及び触媒量の酢酸（０．３０ｍＬ）をオートクレーブ内で満たした。反応混合物を、Ｈ２雰囲気（２００ｐｓｉ）下で室温にて２４時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、キー中間体Ｃ（２．６０ｇ、８８％）を淡褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２ − ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ − ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ − ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ − ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１２６】
キー中間体Ｄの合成：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメートの調製
【０１２７】
【化１７】
2019531347.tif 000020
アンモニアガス（８００ｍＬ）を、デュワー冷却器を使用することにより−７８℃にて凝縮させた。ナトリウム金属（約６．００ｇ）を、青色が安定するまで溶液に少しずつ満たした。ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（６．００ｇ、０．０１４ｍｏｌ）［キー中間体Ｃの合成で記載されている合成］のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を、反応混合物に−７８℃にて滴下添加し、同じ温度にて１０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）を混合物に−７８℃にて添加し、さらに１０分間攪拌した。固体のＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｇ）を反応混合物に添加し、ゆっくりと室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。全ての純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、キー中間体Ｄ（２．５６ｇ、５５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ −ＶＴ （３４８．２ Ｋ） （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ − ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１２８】
キー中間体Ｅの合成：ｒａｃ−トランス−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸の調製
【０１２９】
【化１８】
2019531347.tif 000021
ステップ１：２−フルオロ―４−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１当量）及びトリメチルホスホノアセテート（５．６２ｍＬ、３８．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＢＵ（６．３ｍＬ、４２．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。溶液を周囲温度にて２４時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製の固体を得た。０から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上での精製により、３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（６ｇ、８８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３０】
ステップ２：ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、１５ｍＬ、７１．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）のメタノール（１２０ｍＬ）中攪拌溶液に、シアノ酢酸メチル（３ｍＬ、３４．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を氷冷条件にて３０分間攪拌した。この溶液に、３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（６．０ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた黄色がかった混合物を室温にて１８時間攪拌した。混合物を、酸性化するまで１Ｎの水性ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で氷冷条件にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を赤みがかった粘性の油として得た。次にこれを、１００〜２００シリカゲル上で０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて精製して、２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタン二酸ジメチルエステル（６．０ｇ、６８％）のジアステレオマー混合物を、黄色がかった粘性の液体として得た。
【０１３１】
ステップ３：２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ペンタン二酸ジメチルエステル（８．０ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１５．６ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次にＮａＢＨ４（６．５４ｇ、１７０．８７ｍｍｏｌ、６．６当量）を０℃にて滴下添加し、室温にて１６時間攪拌した。反応物を１Ｎの水性ＨＣｌでクエンチし、酸性化し、揮発物を除去するために減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物をオフホワイト色の固体として得た。次にこれを、１００〜２００シリカゲル上で４０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて精製して、４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．５ｍ、６２％）のジアステレオマー混合物を、オフホワイト色の固体として得た。
【０１３２】
ステップ４：４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．５ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、５：１）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、１６時間加熱還流した。次にＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、次に１ＮのＨＣｌで０℃にて酸性化して、沈殿物を得た。次に、沈殿物を吸引濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で繰り返し洗浄した。残渣を丸底フラスコに移し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、化合物４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体（２．８ｇ、６５％）として得た。
【０１３３】
キー中間体Ｆの合成：ｒａｃ−トランス−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸の調製
【０１３４】
【化１９】
2019531347.tif 000022
ステップ１：２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、トリメチルホスホノアセテート（５．０３ｍＬ、３４．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＢＵ（５．６５ｍＬ、３７．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。溶液を室温にて２４時間攪拌した。次にこれを真空中で濃縮し、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、そして最後にブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物（Ｅ）−メチル＝３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリレートをオフホワイト色の固体（５．８ｇ、８７％）として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１３５】
ステップ２：ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％、２８．４ｍｌ、１３１．５７ｍｍｏｌ、５当量）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中攪拌溶液に、シアノ酢酸メチル（２．７８ｍＬ、３１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を氷冷条件にて３０分間攪拌した。この溶液に（Ｅ）−メチル  ３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリレート（６．０ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた黄色がかった混合物を室温にて１８時間攪拌した。混合物を、酸性化のため、１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で氷冷条件にてクエンチした。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和水性ブライン（１００ｍＬ）により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を赤みがかった粘性の油として得た。次にこれを、１００〜２００メッシュのシリカゲル上でヘキサンから４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて精製して、ジメチル＝２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート（６．０ｇ、６９％）をジアステレオマー混合物として得た。
【０１３６】
ステップ３：ジメチル＝２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ペンタンジオエート（６．０ｇ、１８．３４ｍｍｏＬ、１当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１１．０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次にＮａＢＨ４（６．０ｇ、１２８．３８ｍｍｏｌ、７．０当量）を０℃にて滴下添加し、室温にて１６時間攪拌した。反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ（約１５０ｍＬ）でクエンチし、酸性化し、次に揮発物を除去するために減圧下で蒸発させた。次に、得られた粗製物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製の固体を無色の固体として得た。次にこれを、１００〜２００メッシュのシリカゲル上で４０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いて精製して、メチル＝４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（２．５ｇ、４５％）をジアステレオマー混合物として得た。
【０１３７】
ステップ４：メチル＝４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（８．７ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、５：１）中攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（１４．０ｇ、１０１．４５ｍｍｏｌ、３．５０当量）を添加し、１６時間加熱還流した。次にＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、次に１ＮのＨＣｌで０℃にて酸性化して、沈殿物を得た。次にこれを濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で繰り返し洗浄した。残渣を丸底フラスコに移し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体（７．０ｇ、８４％）として得た。
【０１３８】
キー中間体Ｇの合成：ｒａｃ−トランス−５−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オンの調製
【０１３９】
【化２０】
2019531347.tif 000023
ステップ１：中間体Ｆ（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）のベンゼン−ＴＨＦ混合物（２０ｍＬ、３：１）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次にＤＰＰＡ（０．５ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温にて添加し、得られた混合物を同じ条件にて２時間攪拌した。次に、ベンジルアルコール（２５０ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、得られた混合物を７０℃にてさらに１６時間再攪拌した。揮発物を減圧下で除去して赤みがかった粗製ゴムを得た。これをＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインにより順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を黄色がかったゴム状の固体として得た。これを１００〜２００シリカゲル上でＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを用いて精製して、ｒａｃ−トランス−ベンジル＝（４−２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、２２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４０】
ステップ２：ｒａｃ−トランス−ベンジル＝（４−２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を脱気（アルゴン、３０分）条件下で室温にて添加した。得られた混合物を、水素で満たしたバルーンを用いて水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で繰り返し洗浄した。収集した有機濾液を減圧下で濃縮して得た黄色がかった粗製物ｒａｃ−トランス−５−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（３８０ｍｇ）を、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
【０１４１】
キー中間体Ｈ及びＩの合成：トランス−ｅｎｔ１−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｈ）及びトランス−ｅｎｔ２−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｉ）の調製
【０１４２】
【化２１】
2019531347.tif 000024
中間体Ｆ（トランスラセミ体）（４．３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＰＰＡ（４．２８ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を９０℃に２４時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で、ＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製して、中間体Ｂ（トランスラセミ体）（１．０５ｇ、約２０％）を白色の固体として得た（ＴＬＣシステム：１００％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４５）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０−７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７−６．８４ （ｄ，  Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７−６．６４ （ｄ，  Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０−４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．１９ （ｍ， ９Ｈ）．
【０１４３】
ラセミ体の中間体Ｂを、キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６）ｍｍ、５μ）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを中間体Ｈ（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：
【０１４４】
【化２２】
2019531347.tif 000025
（約２５約））及び中間体Ｉ（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：
【０１４５】
【化２３】
2019531347.tif 000026
（約２５約））として得た。
【０１４６】
キー中間体Ｊ、Ｋ、及びＬの合成：ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｊ）、トランス−ｅｎｔ１−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｋ）、及びトランス−ｅｎｔ２−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｌ）の調製
【０１４７】
【化２４】
2019531347.tif 000027
中間体Ｅ（１２．０ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８．７ｍＬ、１３４．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＰＰＡ（１２．３ｍＬ、５３．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。１６時間後、揮発物を蒸発させて得た粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上で、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製して、中間体Ｊ（５．２ｇ、約３４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：（１：４）ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ：０．１５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ），  ３．２４−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１４８】
ラセミ体の中間体Ｊを、キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μ）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを中間体Ｋ（第１の溶離エナンチオマー）及び中間体Ｌ（第２の溶離エナンチオマー）として得た。
【０１４９】
キー中間体Ｍ及びＮの合成：トランス−ｅｎｔ１−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｍ）及びトランス−ｅｎｔ２−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｎ）の調製
【０１５０】
【化２５】
2019531347.tif 000028
ステップ１：メチル＝（ジメトキシホスホリル）アセテート（１２．８ｍＬ、７７．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（８．６９ｇ、７７．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温にて添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加し、室温で２時間攪拌した。メチル＝（ジメトキシホスホリル）アセテート（５．８ｍＬ、３５．２１ｍｍｏｌ、０．５）及びＫＯｔＢｕ（３．９５ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ、及び０．５当量）をロット２として添加し、３０分間攪拌した。３時間後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて得た粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上で、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：９）を溶離剤として用いて精製して、（Ｅ）−メチル＝３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリレート（１２．０ｇ、約８６％）を白色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：９）；Ｒｆ：０．５。
【０１５１】
ステップ２：（Ｅ）−メチル＝３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリレート（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、シアノ酢酸メチル（５．９ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次にＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ  ３０％（１３．６ｍＬ、７５．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温にて滴下添加した。添加が完了した後に、得られた反応混合物を２時間加熱還流した。揮発物を減圧下で蒸発させ、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて得た粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上で、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：８）を溶離剤として用いて精製して、ジメチル＝２−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタンジオエート（１０．０ｇ、約６８％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）；Ｒｆ：０．３。
【０１５２】
ステップ３：ラネーニッケル（１５．０ｇ）のエタノール（７００ｍＬ）中懸濁液に、ジメチル＝２−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタンジオエート（７０．０ｇ、１８５．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を、６０ｐｓｉ下のｐａｒシェーカー内で５０℃にて２４時間攪拌した。２４時間後、反応混合物をセライトベッドに通し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄して固体を得た。得られた固体（シス及びトランスの混合物）（４０．０ｇ、１４９．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（５００ｍＬ）に取り込み、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中３０％）（２６．８ｍＬ、１４９．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。水層を水（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて得た粗製化合物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄して、（３Ｓ，４Ｒ）−メチル＝４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート及び（３Ｓ，４Ｒ）−エチル＝４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（トランスラセミ体）の混合物（３６．０ｇ、約５５％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７：３）；Ｒｆ：０．２。
【０１５３】
ステップ４：ｒａｃ−トランス−メチル＝４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート及び（３Ｓ，４Ｒ）−エチル＝４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（３６．０ｇ、１３４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ、２：１：１）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１６．９２ｇ、４０２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温にて３時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出して不純物を除去し、次に水層を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約６）で酸性化し、固体を沈殿させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ｒａｃ−トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（３０．０ｇ、約８７％）として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．１。
【０１５４】
ステップ５：ｒａｃ−トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸（２×１０．０ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６．３８ｍＬ、１１８．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＰＰＡ（１０．８ｍＬ、４７．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。１６時間後、揮発物を蒸発させて得た粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上で、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（トランスラセミ体）（１０．０ｇ、約４０％）を白色の固体として得た。ＴＬＣシステム：（１：４）ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ：０．１５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８−１１．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１５５】
このラセミ体の化合物を、キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μ）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを中間体Ｍ（第１の溶離エナンチオマー）及び中間体Ｎ（第２の溶離エナンチオマー）として得た。
【０１５６】
キー中間体Ｏ及びＰの合成：トランス−ｅｎｔ１−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｏ）及びトランス−ｅｎｔ２−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｐ）の調製
【０１５７】
【化２６】
2019531347.tif 000029
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸から開始して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメートを、中間体Ｍ、Ｎについて記載された合成と同様に合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）．
【０１５８】
このラセミ体の化合物を、キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μ）によりキラル分離にかけて、中間体Ｏ（第１の溶離エナンチオマー）及び中間体Ｐ（第２の溶離エナンチオマー）を得た。
【０１５９】
キー中間体Ｑ及びＲの合成：イソ−ｍｉｘ−ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｑ（ｄｉａ１）及びＲ（ｄｉａ２））の調製
【０１６０】
【化２７】
2019531347.tif 000030
ステップ１：１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中攪拌溶液に、４，４−ジエトキシ−ブチルアミン（１３．６ｇ、６２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（８．６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、１当量）を氷冷条件下で添加し、室温にて１６時間攪拌した。反応の完了後、これを減圧下で濃縮して得た粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（５％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、２−（４，４−ジエトキシ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１７ｇ、９４％収率）を薄い黄色がかった液体として得た。
【０１６１】
ステップ２：２−（４，４−ジエトキシ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２２ｇ、７５．６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（１６０ｍＬ）中攪拌溶液に、１Ｎの水性ＨＣｌ（１４５ｍＬ）を添加し、反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応の完了後、これを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、所望の４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（１３ｇ、９６％収率）を白色の固体として得た。
【０１６２】
ステップ３：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（１８ｇ、８３ｍｍｏｌ、１当量）の水：ＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨ（２６０ｍＬ：１３８ｍＬ：３５ｍＬ）中攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルフィン酸Ｎａ（１４．８ｇ、８３ｍｍｏｌ、１当量）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７ｇ、８３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温にて４８時間攪拌した。反応の完了後、固体を焼結漏斗で濾過し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｇ、７１％収率）を白色の固体として得た。
【０１６３】
ステップ４：乾燥ＣｓＦ（４．８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６５ｍＬ）中攪拌溶液に、［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液を添加し、１５分の期間攪拌し、次にＴＭＳ−ＳｎＢｕ３（７．７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を４時間の期間激しく攪拌した。次に、反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（１０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、所望の［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−トリブチルスタンナニル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、３９％収率）を無色の油として得た。
【０１６４】
ステップ５：［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−トリブチルスタンナニル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（４．１ｇ、８２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、還流下で４５分の期間攪拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４−アミノ−１−トリブチルスタンナニル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、９９％収率）をオフホワイト色の粘着性の固体として得た。
【０１６５】
ステップ６：（４−アミノ−１−トリブチルスタンナニル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）のＤＣＭ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（１当量）を添加し、次にＭＳ  ４Å粉末（１２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間の期間攪拌した。反応の完了後、反応塊を短い層のセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、対応するｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（（４−メトキシベンジリデン）アミノ）−１−（トリブチルスタンニル）ブチル）カルバメートを無色の粘着性の固体として得た（定量的収率）。
【０１６６】
ステップ７：Ｃｕ（ＯＴｆ）２（１当量）のＨＦＩＰ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、２，６−ルチジン（１当量）を添加し、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。得られた青みがかった色の溶液が緑色になった。この溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中対応するｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（（４−メトキシベンジリデン）アミノ）−１−（トリブチルスタンニル）ブチル）カルバメート（１当量）を添加し、反応混合物を室温にて２４時間の期間攪拌した。反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１２％の水性ＮＨ４ＯＨ及びブライン（１：１、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１５分間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（１０％のＥＡ／ヘキサン）により行って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメートの２種の異なるジアステレオ異性体（シス及びトランス）を得た。
中間体Ｑ（ジアステレオ異性体１、極性、２９０ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ（方法１）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０７．３ （正確な質量計算 ＝ ３０６．１９）；Ｒｔ ＝ ３．０７分．
中間体Ｐ（ジアステレオ異性体２、より低い極性、３９５ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ（方法１）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０７．３ （正確な質量計算 ＝ ３０６．１９）；Ｒｔ ＝ ２．７３分．
【０１６７】
キー中間体Ｓ及びＴの合成：イソ−ｍｉｘ−ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（Ｓ（ｄｉａ１）及びＴ（ｄｉａ２））の調製
【０１６８】
【化２８】
2019531347.tif 000031
ステップ１：（４−アミノ−１−トリブチルスタンナニル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）のＤＣＭ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（１当量）を添加し、次にＭＳ  ４Å粉末（１２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間の期間攪拌した。反応の完了後、反応塊を短い層のセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、対応するｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジリデン）アミノ）−１−（トリブチルスタンニル）ブチル）カルバメートを無色の粘着性の固体として得た（定量的収率）。
【０１６９】
ステップ２：Ｃｕ（ＯＴｆ）２（１当量）のＨＦＩＰ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、２，６−ルチジン（１当量）を添加し、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。得られた青みがかった色の溶液が緑色になった。この溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中対応する（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジリデン）アミノ）−１−（トリブチルスタンニル）ブチル）カルバメート（１当量）を添加し、反応混合物を室温にて２４時間の期間攪拌した。反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１２％の水性ＮＨ４ＯＨ及びブライン（１：１、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１５分間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（１０％のＥＡ／ヘキサン）により行って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（２．６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメートの２種の異なるジアステレオ異性体（シス及びトランス）を得た。
中間体Ｓ（ジアステレオ異性体１、極性）：ＬＣ−ＭＳ（方法１）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４３．２ （正確な質量計算 ＝ ３４２．１８）；Ｒｔ ＝ ３．１０分．
中間体Ｔ（ジアステレオ異性体２、より低い極性）：ＬＣ−ＭＳ（方法１）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４３．２ （正確な質量計算 ＝ ３４２．１８）；Ｒｔ ＝ ２．８８分．
【０１７０】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例１）の調製
【０１７１】
【化２９】
2019531347.tif 000032
キー中間体Ｄ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｍ）を０℃にて添加し、室温にて１時間攪拌した。反応塊を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、ｒａｃ−トランス−５−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（０．０７ｇ、粗製）をＨＣｌ塩として得た。
【０１７２】
ｒａｃ−トランス−５−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（０．１８ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次にイソシアン酸４−クロロフェニル（０．１０７ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、有機物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製し、次にＥｔＯＡｃで粉砕して、実施例１（０．１ｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ３７４， 実測値： ３７４ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４−７．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１０−４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６−３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０２−２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４３−２．４０ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０１７３】
ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア（実施例２）の調製
【０１７４】
【化３０】
2019531347.tif 000033
キー中間体Ｃ（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次に塩化アセチル（０．０５６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（０．１７ｇ、７５％）を黄色のゴムとして得た。
【０１７５】
ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｍ）を０℃にて添加し、室温にて１時間攪拌した。反応塊を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、ｒａｃ−トランス−１−（３−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１４ｇ、粗製）をＨＣｌ塩として得た。
【０１７６】
ｒａｃ−トランス−１−（３−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（０．１５ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次にイソシアン酸４−クロロフェニル（０．０８１ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、有機成分をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：２００メッシュ、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例２を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４０２， 実測値： ４０２ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ｄ ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６０ （ｍ， １ Ｈ）．
【０１７７】
ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例３）の調製
【０１７８】
【化３１】
2019531347.tif 000034
ｒａｃ−トランス−５−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次にイソシアン酸４−ブロモフェニル（０．１１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、有機物をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製し、次にＥｔＯＡｃで粉砕して、実施例３（０．１ｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４１８， 実測値： ４１８ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１０−４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１４−３．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０２−２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４３−２．４０ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０１７９】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４）の調製
【０１８０】
【化３２】
2019531347.tif 000035
実施例２（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中攪拌溶液に、ＫＯＨ（０．０５５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を４８時間加熱還流した。反応塊を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、実施例４（０．０４５ｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ３６０， 実測値： ３６０ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１−７．１３ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１８−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−２．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７−２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０−１．６６ （ｍ， １ Ｈ）， １．５４−１．５０ （ｍ， １ Ｈ）．
【０１８１】
ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア（実施例５）の調製
【０１８２】
【化３３】
2019531347.tif 000036
キー中間体Ａ（０．７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７２ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次に塩化アセチル（０．１８ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（０．６５ｇ、８３％収率）を黄色のゴムとして得た。
【０１８３】
ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（０．６５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン中攪拌溶液に、ジオキサン（８ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｍ）を０℃にて添加し、室温にて１時間攪拌した。反応塊を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、ｒａｃ−トランス−１−（３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．５３ｇ、粗製）をＨＣｌ塩として得た。
【０１８４】
ｒａｃ−トランス−１−（３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次にイソシアン酸４−クロロフェニル（０．１４４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、有機成分をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）により精製して、実施例５（０．２７ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４３８， 実測値： ４３８ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００ ℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ｄ ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０−４．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．００−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１５−３．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９０−１．７５ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０１８５】
ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例６）及びｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア（実施例２２）の調製
【０１８６】
【化３４】
2019531347.tif 000037
ｒａｃ−トランス−１−（３−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（０．２７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）［実施例４の合成で記載された合成］のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次にイソシアン酸４−ブロモフェニル（０．１９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、有機物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：２００メッシュ、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例２２（０．２３ｇ、５５％）を白色の固体として得た。
【０１８７】
実施例２２（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＫＯＨ（０．０７６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を４８時間加熱還流した。反応塊を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製し、次にＥｔＯＡｃで粉砕して、実施例６（０．０４５ｇ、２５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４０４， 実測値： ４０４ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１９−３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４−２．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８−２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０−１．６７ （ｍ， １ Ｈ）， １．５７−１．５１ （ｍ， １ Ｈ）．
【０１８８】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７）の調製
【０１８９】
【化３５】
2019531347.tif 000038
キー中間体Ｄ（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、次にＭｅＩ（０．０６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（０．１８ｇ、８７％）を黄色のゴムとして得た。
【０１９０】
ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｍ）を０℃にて添加し、室温にて１時間攪拌した。反応塊を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、ｒａｃ−トランス−５−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）１−メチルピペリジン−２−オン（０．１４ｇ、粗製）をＨＣｌ塩として得た。
【０１９１】
５−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン塩酸塩（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次にイソシアン酸４−クロロフェニル（０．０８５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、有機成分をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７（０．０６８ｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ３８８， 実測値： ３８８ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２２−４．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０−３．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０−２．４２ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０１９２】
ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例８）及びｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア（実施例３４）の調製
【０１９３】
【化３６】
2019531347.tif 000039
ｒａｃ−トランス−１−（３−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）［実施例５の合成で記載された合成］のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次にイソシアン酸４−ブロモフェニル（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、有機物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製して、実施例３４（０．２ｇ、５３％）を白色の固体として得た。
【０１９４】
実施例３４（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＫＯＨ（０．０６３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、４８時間加熱還流した。反応塊を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）により精製し、次にＥｔＯＡｃで粉砕して、実施例８（０．０５５ｇ、３４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４４０， 実測値： ４４０ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１５−３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５−２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７−２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．６５−１．６１ （ｍ， １ Ｈ）；
【０１９５】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例９）の調製
【０１９６】
【化３７】
2019531347.tif 000040
実施例５（０．１ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＫＯＨ（０．０３９ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を４８時間加熱還流した。次に、反応塊を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、有機成分を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製し、次にＥｔ２Ｏで粉砕して、実施例９（０．０４ｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ３９６， 実測値： ３９６ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０２−３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１７−３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９７−２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０−２．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９−２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９５−１．８２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６−１．６２ （ｍ， １ Ｈ）；
【０１９７】
トランス−ｅｎｔ１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（エナンチオマー１）（実施例１０）及びトランス−ｅｎｔ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（エナンチオマー２）（実施例１１）の調製
【０１９８】
【化３８】
2019531347.tif 000041
実施例４を、ＡＤ−Ｈカラム及び溶離剤としてのＭｅＣＮ／ＭｅＯＨを用いて、キラルＳＦＣエナンチオマー分離にかけて、エナンチオマー的に純粋な異性体（実施例１０及び実施例１１）を単離した。
（第１の溶離ピーク）：実施例１０（トランス−ｅｎｔ１）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４０２， 実測値： ４０２ （方法２）．
（第２の溶離ピーク）：実施例１１（トランス−ｅｎｔ２）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４０２， 実測値： ４０２ （方法２）．
【０１９９】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例１２）の調製
【０２００】
【化３９】
2019531347.tif 000042
実施例２（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次にシクロプロピルカルボニルクロリド（０．００７ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ、０．９当量）を０℃にて添加し、１時間攪拌した。次に、反応塊をＤＣＭで希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例１２（０．０３ｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４２８， 実測値： ４２８ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８０−２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００−１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０−１．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２８ （ｍ， １ Ｈ）， １．２０ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−０．７０ （ｍ， ５ Ｈ）．
【０２０１】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例１３）の調製
【０２０２】
【化４０】
2019531347.tif 000043
実施例２（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ヒドロキシ酢酸（０．００６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次にＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、１．４５ｍｍｏＬ、２．３当量）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。次に、反応塊をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例１３（０．０２ｇ、７７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４１８， 実測値： ４１８ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８５ （２， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２１−４．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６−２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０−１．６０ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２０３】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例１４）の調製
【０２０４】
【化４１】
2019531347.tif 000044
実施例２（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（０．０１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。次に、反応塊をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例１４（０．０３５ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４５２， 実測値： ４５２ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６８−１．６２ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２０５】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例１５）の調製
【０２０６】
【化４２】
2019531347.tif 000045
この化合物は、実施例１４と同様に合成した。
ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４４６， 実測値： ４４６ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０−４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３−３．６３ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８４−１．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．５９−１．５６ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２０７】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例１６）の調製
【０２０８】
【化４３】
2019531347.tif 000046
この化合物は、実施例１２と同様に合成した。
ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４７２， 実測値： ４７２ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２−３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７０−３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４７−３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６−２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．８２−１．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６０−１．５０ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０２０９】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−イソブチリル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例１７）の調製
【０２１０】
【化４４】
2019531347.tif 000047
実施例２（０．０５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（７ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次にイソブチリルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、１時間攪拌した。次に、反応塊をＤＣＭで希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例１７（０．０２ｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４３０， 実測値： ４３０ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２−３．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５−２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５−１．８２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６０−１．５０ （ｍ， １ Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０２１１】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチル−ブタノイル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア（実施例１８）の調製
【０２１２】
【化４５】
2019531347.tif 000048
実施例２（０．０５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（７ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次に３−メチル−ブチリルクロリド（０．０１８ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、１時間攪拌した。次に、反応塊をＤＣＭで希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例１８（０．０２ｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４４４， 実測値： ４４４ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０−４．２０ （ｂｒ ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８５−２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７−２．２５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， １．８４−１．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９８−０．９５ （ｍ， ６ Ｈ）．
【０２１３】
ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア（実施例１９）の調製
【０２１４】
【化４６】
2019531347.tif 000049
ｒａｃ−トランス−１−（３−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）［実施例４の合成で記載された合成］のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次に２−クロロ−５−イソシアナトピリジン（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例１９（０．０３ｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４０３， 実測値： ４０３ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２−７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０−４．００ （ｂｒ ｍ， ３ Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７７−２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８３−１．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２１５】
ｒａｃ−トランス−２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例２０）の調製
【０２１６】
【化４７】
2019531347.tif 000050
実施例１（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃にて添加し、１５分間攪拌した。反応混合物に、２−ブロモアセトアミド（０．０２２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、９０℃に４８時間加熱した。反応塊を氷でクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例２０（０．０２２ｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４３１， 実測値： ４３１ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３５−７．１８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０−３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０−３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４−３．１０ （ｍ， ３ Ｈ）．
【０２１７】
ｒａｃ−トランス−メチル＝２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート（実施例２１）の調製
【０２１８】
【化４８】
2019531347.tif 000051
実施例１（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃にて添加し、１５分間攪拌した。反応混合物に、２−ブロモ酢酸メチル（０．０４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、９０℃に４８時間加熱した。反応塊を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例２１（０．０３ｇ、５１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４４６， 実測値： ４４６ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２５−４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５６−３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２ Ｈ）；
【０２１９】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例２３）の調製
【０２２０】
【化４９】
2019531347.tif 000052
キー中間体Ｂ（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｍ）を０℃にて添加し、室温にて１時間攪拌した。次に、反応塊を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、ｒａｃ−トランス−５−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（０．０４ｇ、粗製）をＨＣｌ塩として得た。
【０２２１】
ｒａｃ−トランス−５−アミノ−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次に１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（０．０２１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。次に、反応塊をＨ２Ｏでクエンチし、得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次にペンタンで粉砕して、実施例２３（０．０３５ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４４１０， 実測値： ４１０ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０−３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０９−３．０１ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２２２】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例２４）の調製
【０２２３】
【化５０】
2019531347.tif 000053
キー中間体Ｄ（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．００９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃にて添加し、１５分間攪拌した。反応混合物に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温にて３時間攪拌した。反応塊を氷でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０５ｇ、７８％）を黄色のゴムとして得た。
【０２２４】
ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン中攪拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｍ）を０℃にて添加し、室温にて１時間攪拌した。反応塊を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、ｒａｃ−トランス−５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（０．０５ｇ、粗製）をＨＣｌ塩として得た。
【０２２５】
ｒａｃ−トランス−５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次にイソシアン酸４−クロロフェニル（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応塊をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例２４（０．０３５ｇ、４３％）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４２８， 実測値： ４２８ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４−７．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５７−３．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６−３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ０．４６−０．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．２２ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０２２６】
ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）ウレア（実施例２５）の調製
【０２２７】
【化５１】
2019531347.tif 000054
ｒａｃ−トランス−１−（３−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（０．０５１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）［実施例４の合成で記載された合成］のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次にトリホスゲン（０．０２２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．４当量）を０℃にて添加し、１０分間攪拌した。次に、ピリミジン−５−アミン（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例２５（０．０２５ｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ３７０， 実測値： ３７０ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．７１−８．６８ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０−４．００ （ｂｒ ｍ， ３ Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７９−２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８３−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３−１．６０ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２２８】
ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア（実施例２６）の調製
【０２２９】
【化５２】
2019531347.tif 000055
この化合物は、実施例１９と同様に合成した。
ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ３６９， 実測値： ３６９ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０−４．００ （ｂｒ ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１３−３．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６−２．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８３−１．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６２−１．５７ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２３０】
ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア（実施例２７）の調製
【０２３１】
【化５３】
2019531347.tif 000056
この化合物は、実施例２５と同様に合成した。
ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４３７， 実測値： ４３７ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２−８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０−４．００ （ｂｒ ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４−３．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９５−２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９−２．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８４−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３−１．５８ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２３２】
ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア（実施例２８）の調製
【０２３３】
【化５４】
2019531347.tif 000057
この化合物は、実施例２６と同様に合成した。
ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ３８３， 実測値： ３８３ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｂｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０−４．００ （ｂｒ ｍ， ３ Ｈ）， ３．７６−３．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８３−２．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８３−１．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６２−１．５８ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２３４】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例２９）の調製
【０２３５】
【化５５】
2019531347.tif 000058
キー中間体Ｂ（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（０．００９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃にて添加し、１５分間攪拌した。次に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温にて３時間攪拌した。反応塊を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０４ｇ、７０％）を黄色のゴムとして得た。
【０２３６】
ｒａｃ−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（６ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｍ）を０℃にて添加し、室温にて１時間攪拌した。次に、反応塊を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、ｒａｃ−トランス−５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（０．０３ｇ、粗製）をＨＣｌ塩として得た。
【０２３７】
ｒａｃ−トランス−５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次に４  １−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（０．０１４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。次に、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例２９（０．０２５ｇ、６３％）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４６４， 実測値： ４６４ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６０−３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１２−３．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ０．４８−０．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．２２ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０２３８】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−ヒドロキシプロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例３０）の調製
【０２３９】
【化５６】
2019531347.tif 000059
実施例２（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次にＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。次に、反応塊をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−トランス−１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア（０．０６ｇ、６３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４０】
ｒａｃ−トランス−１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中ＨＣｌ（４Ｍ）を０℃にて添加し、室温にて１時間攪拌した。次に、反応塊を蒸発させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例３０（０．０５ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４３２， 実測値： ４３２ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （１００ ℃， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．１６ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０−４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２−３．６９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．７５−２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５８−２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．５８ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２４１】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例３１）及びｒａｃ−トランス−メチル＝２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート（実施例３５）の調製
【０２４２】
【化５７】
2019531347.tif 000060
実施例２３（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃にて添加し、１５分間攪拌した。次に、２−ブロモ酢酸メチル（０．０７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、９０℃に４８時間加熱した。反応塊を氷でクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例３５（０．０６５ｇ、４０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４３】
実施例３５（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃にて添加し、３０分間攪拌した。反応塊をＨ２Ｏでクエンチし、有機成分をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例３１（０．０２４ｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４５４， 実測値： ４５４ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６０−３．４０ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７−２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０２４４】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例３２）の調製
【０２４５】
【化５８】
2019531347.tif 000061
実施例２１（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃にて添加し、３０分間攪拌した。反応塊をＨ２Ｏでクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例３２（０．０２４ｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値： ４１８， 実測値： ４１８ （方法２）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３０−７．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６０−３．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２４６】
トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例３６）及びトランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例３７）の調製
【０２４７】
【化５９】
2019531347.tif 000062
ラセミ体の実施例９を、キラルＳＦＣ（カラム：ＩＥ）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例３６（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：
【０２４８】
【化６０】
2019531347.tif 000063
（約２５℃））及び実施例３７（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：
【０２４９】
【化６１】
2019531347.tif 000064
（約２５℃））として得た。
【０２５０】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例３８）、トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例３９）、及びトランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４０）の調製
【０２５１】
【化６２】
2019531347.tif 000065
実施例９（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１７０μｌ、１．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、シクロプロピルカルボニルクロリド（５５μｌ、０．６１、１．２当量）を氷冷条件下で滴下添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した（出発材料が消費されるまで）。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を無色のゴム状の固体として得た。これを１００〜２００メッシュのシリカゲル上で０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを用いて精製して、ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（１８０ｍｇ、７６％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， １００℃） ｄ ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１０−３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６−２．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７０−２．６０ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６−１．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．７９−０．７４ （ｍ， ４ Ｈ）；
【０２５２】
ラセミ体の実施例３８を、キラルＳＦＣ（カラム：ＩＢ）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例３９（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：［＋４２．０８°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．５２％の溶液］（約２５℃））及び実施例４０（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：［−４１．０５°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．５１％の溶液］（約２５℃））として得た。
【０２５３】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４１）、トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４２）、及びトランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４３）の調製
【０２５４】
【化６３】
2019531347.tif 000066
中間体Ｅ（２．８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン−ＴＨＦ混合物（７０ｍＬ、６：１）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次にＤＰＰＡ（３．３ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に再冷却し、ｐ−クロロアニリン（６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加し、得られた混合物をさらに４時間再還流した。次に、揮発物を減圧下で除去して、赤みがかった粗製ガムを得た。次に、これをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を赤みがかったゴム状の固体として得た。次に、これを１００〜２００メッシュのシリカゲル上で０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを用いて精製して、ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（６００ｍｇ、１５％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４８ （１ Ｈ， ｓ）， ７．６１ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ）， ７．３４−７．３２ （２ Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２１ （３ Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．７５ （２ Ｈ， ｍ）， ６．１７ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）， ４．１８−４．１４（１ Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３ Ｈ， ｓ）， ３．４０−３．３６ （１ Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．３２ （１ Ｈ， ＤＭＳＯと重複した多重項）， ３．０６−３．０１ （１ Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．４２ （２ Ｈ， ｍ）．
【０２５５】
ラセミ体の実施例４１を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）５μ）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例４２（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：［−５４．４６°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．３６％の溶液］（約２５℃））及び実施例４３（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：［＋５５．３５°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．３３％の溶液］（約２５℃））として得た。
【０２５６】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４４）、ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４５）、及びｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４６）の調製
【０２５７】
【化６４】
2019531347.tif 000067
実施例４１（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（１０ｍＬ、１０５．３ｍｍｏｌ、８２当量）を氷冷条件下で滴下添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１Ｎの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。抽出をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％、３×２５ｍＬ）により行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を無色のゴム状の固体として得た。１００〜２００メッシュのシリカゲル上での０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを用いた精製を行って、ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（３５０ｍｇ、１５％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４０ （１ Ｈ， ｓ）， ７．３１−７．２９ （２ Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．１８ （３ Ｈ， ｍ）， ６．７５−６．７２ （２ Ｈ， ｍ）， ５．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ３．８９−３．８６ （１ Ｈ， ｍ）， ３．７１ （３ Ｈ， ｓ）， ３．２２−３．１８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．０ Ｈｚ）， ２．９９−２．９６ （１ Ｈ， ｍ）， ２．８４−２．７８ （１ Ｈ， ｍ）， ２．６１−２．５６ （１ Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．３２ （１ Ｈ， ｍ）， １．７３−１．７１ （１ Ｈ， ｍ）， １．６１−１．５９ （１ Ｈ， ｍ）．
【０２５８】
ラセミ体の実施例４４を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ（２５０×４．６ｍｍ））によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例４５（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：［−２０．８９°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．２１％の溶液］（約２５℃））及び実施例４６（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：［＋３３．４１°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．２５％の溶液］（約２５℃））として得た。
【０２５９】
ｒａｃ−トランス−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア、ｅｎｔ１−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア（実施例４７）、及びｅｎｔ２−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア（実施例４８）の調製
【０２６０】
【化６５】
2019531347.tif 000068
中間体Ｆ（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）のベンゼン−ＴＨＦ混合物（２０ｍＬ、３：１）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次にＤＰＰＡ（０．５ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温にて添加し、得られた混合物を同じ条件にて２時間攪拌した。次に、ピリジン−４−アミン（２８０ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、得られた混合物を７０℃にてさらに１６時間再攪拌した。揮発物を減圧下で除去して赤みがかった粗製ゴムを得た。次に、これをＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインにより順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を黄色がかったゴム状の固体として得た。これを１００〜２００シリカゲル上でＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを用いて精製して、ｒａｃ−トランス−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア（１８０ｍｇ、２７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２６１】
ラセミ体の混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム名：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；移動相：ヘキサン／ＥＡ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：５０／２５／２５／０．１；流量：１．０ｍＬ／分）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例４７（第１の溶離エナンチオマー；ｔＲ＝６．４分；比旋光度：［＋１．６°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．５８％の溶液］（約２５℃））及び実施例４８（第２の溶離エナンチオマー；ｔＲ＝７．９分；比旋光度：
【０２６２】
【化６６】
2019531347.tif 000069
（約２５℃））として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．８０（１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）， ６．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ４．２５−４．２３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５０−３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）， ２．５０−２．４５ （２Ｈ， ＤＭＳＯと重複した多重項）．
【０２６３】
トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例４９）及びトランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例５０）の調製
【０２６４】
【化６７】
2019531347.tif 000070
ラセミ体の実施例２３を分取ＨＰＬＣ（カラム名：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＥＡ／ＤＥＡ：７０／１５／１５０／０．１；流量：１．０ｍＬ／分）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例４９（第１の溶離エナンチオマー；ｔＲ＝１１．７分；比旋光度：［＋７３．６°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．５８％の溶液］（約２５℃））及び実施例５０（第２の溶離エナンチオマー；ｔＲ＝１３．５分；比旋光度：［−６６．１°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．４１％の溶液］（約２５℃））として得た。
【０２６５】
ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例５１）の調製
【０２６６】
【化６８】
2019531347.tif 000071
ステップ１：５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）のベンゼン−ＴＨＦ混合物（２０ｍＬ、７：１）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次にＤＰＰＡ（０．８６ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温にて添加し、得られた混合物を同じ条件にて２時間攪拌して粗製の２−クロロ−５−イソシアナトチオフェンを得た。次のステップは、この反応混合物を用いて行った。
【０２６７】
ステップ２：黄色がかった粗製物（３８０ｍｇ）中間体Ｇをベンゼン−ＴＨＦ（２０ｍＬ、７：１）に溶解し、これをステップ１に記載のように得られた２−クロロ−５−イソシアナトチオフェンに添加した。得られた混合物を７０℃にてさらに１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去して、赤みがかった粗製のガムを得た。これをＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインにより順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を黄色がかったゴム状の固体として得た。これを、１００〜２００メッシュのシリカゲル上でＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを用いて精製して、所望の生成物を得た。最後に分取ＨＰＬＣにより精製して、ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（５４ｍｇ、２ステップかけて１２％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ９．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１−６．６８ （ｍ，  ３ Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ），  ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２３−４．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４９−３．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３０ ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１１−３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４５−２．４７ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０２６８】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−エチル−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例６９）の調製
【０２６９】
【化６９】
2019531347.tif 000072
４−エチル−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから開始して、ｒａｃ−トランス−４−（４−エチル−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ｆについて記載された合成と同様に合成した。異なるウレア類似体（ＧＰ１、後述参照）の合成についての一般手順に記載された合成手順に従って、実施例６９を合成した（８％収率、オフホワイト色の粉末）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８−７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２７−４．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３−３．４．８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６−３．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０９−３．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９−２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５−１．１１ （ｍ， ３ Ｈ）．
【０２７０】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７０）の調製
【０２７１】
【化７０】
2019531347.tif 000073
４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから開始して、ｒａｃ−トランス−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ｆについて記載された合成と同様に合成した。異なるウレア類似体（ＧＰ１、後述参照）の合成についての一般手順に記載された合成手順に従って、実施例７０を合成した（３８％収率、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９−７．１２ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２９−４．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８−３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５−３．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２−３．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５２−２．４９ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０２７２】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７２）の調製
【０２７３】
【化７１】
2019531347.tif 000074
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドから開始して、４−（４−（メチルチオ）フェニル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ｆについて記載された合成と同様に合成した。異なるウレア類似体（ＧＰ１、後述参照）の合成についての一般手順に記載された合成手順に従って、実施例７２を合成した（４８％収率、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４６ （１Ｈ， ｓ）， ７．５９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３４−７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．１９ （６Ｈ， ｍ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．１０−４．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３−２．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３（３Ｈ， ｓ），  ２．４２−２．４４ （２Ｈ， ｍ）．
【０２７４】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−エチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７３）の調製
【０２７５】
【化７２】
2019531347.tif 000075
４−エチルベンズアルデヒドから開始して、４−（４−エチルフェニル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ｆについて記載された合成と同様に合成した。異なるウレア類似体（ＧＰ１、後述参照）の合成についての一般手順に記載された合成手順に従って、実施例７３を合成した（５３％収率、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５（１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．１６−７．１１（４Ｈ， ｍ）， ６．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．０４−４．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．２８ （１Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．００−２．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．４６−２．３７ （２Ｈ， ｍ）， １．１２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０２７６】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７４）の調製
【０２７７】
【化７３】
2019531347.tif 000076
４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから開始して、４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ｆについて記載された合成と同様に合成した。異なるウレア類似体（ＧＰ１、後述参照）の合成についての一般手順に記載された合成手順に従って、実施例７４を合成した（２２％収率、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４５（１Ｈ， ｓ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３７−７．００ （９Ｈ， ｍ）， ６．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．１３−４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．２４−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５−２．９９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．４３ （２Ｈ， ｍ）．
【０２７８】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７５）の調製
【０２７９】
【化７４】
2019531347.tif 000077
４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドから開始して、４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ｆについて記載された合成と同様に合成した。異なるウレア類似体（ＧＰ１、後述参照）の合成についての一般手順に記載された合成手順に従って、実施例７５を合成した（２２％収率、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ６．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．２３−４．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８（３Ｈ， ｓ）， ３．０８−３．０３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．５０ （１Ｈ， ｍ），  ２．４９−２．４４ （１Ｈ， ｍ）．
【０２８０】
トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７６）及びトランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７７）の調製
【０２８１】
【化７５】
2019531347.tif 000078
ラセミ体の実施例１を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ／＝８０／２０／０．１）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例７６（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：［−４７．３°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．４４％の溶液］（約２５℃））及び実施例７７（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：
【０２８２】
【化７６】
2019531347.tif 000079
（約２５℃））として得た。
【０２８３】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（６−オキソ−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７８）の調製
【０２８４】
【化７７】
2019531347.tif 000080
ベンズアルデヒドから開始して、６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ｆについて記載された合成と同様に合成した。異なるウレア類似体（ＧＰ１、後述参照）の合成についての一般手順に記載された合成手順に従って、実施例７８を合成した（１６％収率、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， １００ ℃） ｄ ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３４−７．２７ （６Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．２１ （３Ｈ， ｍ）， ６．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ４．１３−４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４−２．９９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．４４ （２Ｈ， ｍ）．
【０２８５】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７９）、トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア（実施例８０）、及びトランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア（実施例８１）の調製
【０２８６】
【化７８】
2019531347.tif 000081
実施例７９を、実施例４４について記載された合成と同様に、実施例７８を出発材料として用いて、合成した（収率：４４％、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０−７．２３ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．２０−７．１４ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７８−３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５６−２．４９ （ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ， ２ Ｈ）， ２．２９−２．２４ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３−１．６９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６０−１．５３ （ｍ， １ Ｈ）．
【０２８７】
ラセミ体の実施例７９を、キラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例８０（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：［＋７．８°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．１９％の溶液］（約２５℃））及び実施例８１（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：［−５．９°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．９８％の溶液］（約２５℃））として得た。
【０２８８】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア（実施例８２）、トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア（実施例８３）、及びトランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア（実施例８４）の調製
【０２８９】
【化７９】
2019531347.tif 000082
実施例８２を、実施例３８について記載された合成と同様に合成した（収率：５０％、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， １００℃） ｄ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．１９−７．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２−３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９７ （ＤＭＳＯと重複した多重項， １ Ｈ）， ２．８４−２．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９６−１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．８９−１．８５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３−１．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８０−０．７４ （ｍ， ４ Ｈ）．
【０２９０】
ラセミ体の実施例８２を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ）５μ；移動相：ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：８０／１０／１０／０．１）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例８３（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：［−２７．８°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．５４％の溶液］（約２５℃））及び実施例８４（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：［＋２６．１°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．３４％の溶液］（約２５℃））として得た。
【０２９１】
ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例８５）、トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例８６）、及びトランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア（実施例７１）の調製
【０２９２】
【化８０】
2019531347.tif 000083
実施例８５を、実施例３８について記載された合成と同様に合成した（収率：１５％、オフホワイト色の固体）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， １００℃） ｄ ８．２３ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１−７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．１８ （３Ｈ， ｍ）， ６．７３−６．６９ （２Ｈ， ｍ）， ５．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ４．３８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ３．８９−３．８６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５−２．９９ （１Ｈ， ｍ）， ２．９０（１Ｈ， ＤＭＳＯと重複した多重項）， ２．８０−２．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．９８−１．９２ （１Ｈ，ｍ）， １．８５−１．８２ （１Ｈ，ｍ）， １．６８−１．６２ （１Ｈ，ｍ）， ０．８１−０．７４ （４Ｈ， ｍ）．
【０２９３】
ラセミ体の実施例８５を、キラルＳＦＣ（ＩＥカラム）によりキラル分離にかけて、両方のエナンチオマーを実施例８６（第１の溶離エナンチオマー；比旋光度：［＋２１．６°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．２７％の溶液］（約２５℃））及び実施例７１（第２の溶離エナンチオマー；比旋光度：［−２２−．２°；Ｃ＝ＣＨＣｌ３中０．２１％の溶液］（約２５℃））として得た。
【０２９４】
異なるウレア類似体の合成の一般手順（ＧＰ１）
【０２９５】
【化８１】
2019531347.tif 000084
中間体Ｆ（１当量）のベンゼン／ＴＨＦ（４：１）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を添加し、次にＤＰＰＡ（１．３当量）を室温にて添加し、得られた混合物を同じ条件にて２時間攪拌した。次に、必要とされるアミンＡｒ−ＮＨ２（１．３当量）を添加し、得られた混合物を７０約にてさらに１６時間再攪拌した。次に、揮発物を減圧下で除去して赤みがかった粗製ゴムを得た。次に、これをＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機相を水及びブラインにより順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を黄色がかったゴム状の固体として得た。次に、これを、１００〜２００メッシュのシリカゲル上でＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを用いて精製して、異なるウレア誘導体をオフホワイト色の固体として得た。実施例５２〜５８を、ＧＰ１と同様に合成した（以下の表１参照）。
【０２９６】
【表２】
2019531347.tif 000085
2019531347.tif 000086
2019531347.tif 000087
2019531347.tif 000088
【０２９７】
Ｎ−アルキル化後の脱保護及びウレア形成の一般手順（ＧＰ２）：
【０２９８】
【化８２】
2019531347.tif 000089
ステップ１：中間体Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、またはＯのようなキー中間体（１当量）の乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（１．０当量）を添加し、次に対応するエステルまたはブロミド（１．０当量）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応の完了後、これを氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（２０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の対応するＮ−アルキル化化合物を得た。
【０２９９】
ステップ２：ステップ１の生成物（Ｎ−アルキル化中間体Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、またはＯ）（１当量）の１，４−ジオキサン中攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを添加し、次に室温にて２時間の期間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＬＣ  ＭＳによる監視）、反応混合物を減圧下で蒸発させて得た粗製材料を、ペンタン及びエーテルで粉砕することにより精製して、対応するＨＣｌ塩をオフホワイト色の固体として得た。
【０３００】
ステップ３：ステップ２の生成物（中間体Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、またはＯから誘導されたアミンの対応するＨＣｌ塩）（１当量）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５当量）を添加し、次に１−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼン（１当量）を添加し、室温にて１時間の期間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、氷冷水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の化合物を得た。
【０３０１】
実施例５９〜６８、９１、及び９２はＧＰ２と同様に合成し、実施例６７、６８、９１、及び９２の場合はＧＰ２のステップ１を省略した（以下の表２参照）。
【０３０２】
【表３】
2019531347.tif 000090
2019531347.tif 000091
2019531347.tif 000092
2019531347.tif 000093
2019531347.tif 000094
2019531347.tif 000095
【０３０３】
Ｎ−メチル化後の脱保護及びウレア形成の一般手順（ＧＰ３）：
【０３０４】
【化８３】
2019531347.tif 000096
ステップ１：中間体Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＴ（１当量）の氷冷条件におけるＡＣＮ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３当量）を添加し、次にＭｅＩ（１当量）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応の完了後、これを減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の中間体Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＴのＮ−メチル化誘導体を得た。
【０３０５】
ステップ２：ステップ１の生成物（中間体Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＴのＮ−メチル化誘導体）（１当量）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを添加し、次に室温にて２時間の期間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＬＣ  ＭＳによる監視）、反応混合物を減圧下で蒸発させて得た粗製材料を、ペンタン及びエーテルで粉砕することにより精製して、所望の中間体Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＴから誘導されたアミンのＨＣｌ塩を得た。
【０３０６】
ステップ３：ステップ２の生成物（中間体Ｑ、Ｒ、Ｓ、またはＴから誘導されたアミンのＨＣｌ塩）（１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌液に、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）を添加し、次にイソシアン酸４−クロロフェニル（１当量）を添加し、室温にて２４時間の期間攪拌した。反応の完了後、これをＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて得た粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、対応する最終化合物を得た。
【０３０７】
実施例８７〜９０を、ＧＰ３と同様に合成した（以下の表３参照）。
【０３０８】
【表４】
2019531347.tif 000097
2019531347.tif 000098
【０３０９】
本発明に従う化合物の生物学的活性：
ｈＦＰＲ１−Ｇα１５−ＣＨＯ及びｈＦＰＲ２−Ａｑ−ＣＨＯ細胞における化合物のアゴニスト活性を測定するアッセイ法
６×１０６細胞（ｈＦＰＲ１−Ｇα１５−ＣＨＯまたはｈＦＰＲ２−Ａｑ−ＣＨＯ）を含有するクライオバイアルを３７℃の水浴中で解凍した。細胞を、１５ｍｌの遠心管中の１０ｍｌのそれぞれの完全成長培地（Ｆ１２（１×）ＨＡＭ培地（Ｇｉｂｃｏ；カタログ番号１１７６５）；１０％のＨＩ−ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ；カタログ番号１００８２）；０．１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号１０６８７−０１０）［ｈＦＰＲ１のみ］；０．２ｍｇ／ｍｌのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号Ｒ２５００１）［ｈＦＰＲ１のみ］；０．４  ｍｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ；カタログ番号１０１３１）［ｈＦＰＲ２−Ａｑのみ］；０．２５ｍｇ／ｍｌのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号Ｒ２５００１）［ｈＦＰＲ２−Ａｑのみ］）に懸濁させた。トリパンブルー色素を用いて細胞の生存率を確認した。細胞を洗浄したら、細胞を３８４ウェル無菌透明底黒プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏｏｎｅ  カタログ番号７８１０９１）にプレーティングして、各ウェルが４０μｌ完全成長培地中に１０，０００細胞を含有するようにした。プレートを、５％のＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて１８時間インキュベートした。
【０３１０】
次の日のアッセイ前に、細胞プレーティング培地を、デカントし穏やかに叩くことによってプレートの各ウェルから除去した。３０μｌの０．５×カルシウム５色素溶液（０．５×ＦＬＩＰＲカルシウム５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ  カタログ番号Ｒ８１８６）；ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号１４０２５）；２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｈ０８８７）；２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｐ８７６１）；０．０２５％プルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｐ２４４３）；ｐＨを７．４に調整）を各ウェルに添加した。次に、プレートを３７℃にて３０分間インキュベートした。次に、プレートを室温にて１０分間平衡化させ、その後に３８４ウェルのＦＬＩＰＲの中に入れる。化合物をＤＭＳＯに溶解し、２ｍＭの出発濃度による１１点の半対数（３．１６倍）希釈に従って段階希釈した（最終アッセイ濃度１０μＭ）。上述の各希釈のアリコートを、アッセイ実施直前に、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号１４０２５）；２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｈ０８８７）；２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｐ８７６１）；０．０５％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｇ１８９０）；０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ａ３０５９）；ｐＨを７．４に調整）と混合した。化合物を、アッセイ可能な細胞プレートの各ウェルにＦＬＩＰＲ（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ）を用いて添加し、蛍光読取り値を５分間キャプチャーして、化合物における任意のアゴニスト応答を測定した。化合物の存在下における基礎読取り値からの蛍光読取り値の増加を、対照ウェル（化合物を含まないウェル）における増加と比較して、化合物のアゴニスト活性を計算した。化合物のＥＣ５０値を、Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて決定した。結果は、下記の表４にまとめられている。
【０３１１】
【表５】
2019531347.tif 000099
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月21日(2018.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に従う化合物
【化１】
2019531347.tif 000107
（式中、
−Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４はＣＨ２を表し、または
−Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ４はＣＨ２を表し、または
-Ｘ４はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ２はＣＨ２を表し、
及び
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ１は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル），ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−６−アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）を表し、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキルを表し、
Ｌは、結合、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−６−シクロアルキル）（５員または６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキレン−アリール、Ｃ１−６−アルキレン−５員または６員ヘテロアリールを表し、
Ｃ１−６−アルキルは、各場合において互いに独立して、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和であり、
Ｃ１−６アルキレンは、直鎖状及び飽和または不飽和であり、
ヘテロアリールは、最大１４環員を有する二環系または多環系の一部であってもよく、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル、及び３〜６員ヘテロシクロアルキルは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−６−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、またはＳ（Ｏ）２−（５員もしくは６員ヘテロアリール）から選択される１つ以上の置換基で一置換または多置換され、
アリール、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは、各場合において互いに独立して、置換されていないか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（５員もしくは６員ヘテロアリール）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１つまたは２つの置換基で一置換または二置換されている）
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2019531347.tif 000108
【請求項３】
一般式（ＩＩ）に従う、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2019531347.tif 000109
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）に従う、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2019531347.tif 000110
【請求項５】
一般式（ＩＶ）または（Ｖ）に従う、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2019531347.tif 000111
【請求項６】
Ｒ１が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを表し、前記５員もしくは６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルからなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＦを表し、及び／またはｎが２を表す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
先行請求項のいずれかに記載の化合物であって、
Ｌが、結合、ＣＨ２、もしくはＣ（Ｏ）を表し、及び／または
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）  Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、またはアリールを表す、前記化合物。
【請求項１０】
先行請求項のいずれかに記載の化合物
（式中、
Ｘ２はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ３はＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）を表し、Ｘ１及びＸ４はＣＨ２を表し、
または
Ｘ４はＮ（Ｌ−Ｒ４）を表し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はＣＨ２を表し、
及び
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、またはベンゾチエニルを表し
（このとき、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、及びベンゾチエニルは互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、非置換Ｃ１−６−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、及びＯ−（非置換フェニル）から選択される１つ以上の置換基で一置換されている）、
Ｒ２は、Ｏ−ＣＨ３，Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒ３はＦを表し、
Ｌは、結合、ＣＨ２、またはＣ（Ｏ）を表し、
Ｒ４は、
Ｈ、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、及びｎ−ヘキシルからなる群から選択されるＣ１−６−アルキル
（このとき、Ｃ１−６−アルキルは、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、及びＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されている）、
ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨからなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−ＯＨ、
ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）４ＯＣＨ３、（ＣＨ２）５ＯＣＨ３、（ＣＨ２）６ＯＣＨ３からなる群から選択されるＣ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される３〜６員シクロアルキル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、及びテトラヒドロピロリルからなる群から選択される３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
Ｓ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、
Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシルからなる群から選択されるＳ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル、あるいは
フェニルを表す）
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（Ｘ）に従う、請求項１及び６〜９のいずれかに記載の化合物。
【化６】
2019531347.tif 000112
【請求項１２】
以下からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物：
１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
３  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
５  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
６  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
８  ｒａｃ−トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１０  トランス−ｅｎｔ１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
１１  トランス−ｅｎｔ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
１２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１６  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−イソブチリル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
１８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチル−ブタノイル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア
１９  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア
２０  ｒａｃ−トランス−２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド
２１  ｒａｃ−トランス−メチル＝２−（５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−４−（４−ｌメトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート
２２  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア
２３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
２５  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）ウレア
２６  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア
２７  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
２８  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレア
２９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３０  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−ヒドロキシプロパノイル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
３４  ｒａｃ−トランス−１−（１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレア
３５  ｒａｃ−トランス−メチル＝２−（５−（３−（４−クロロフェニ）ウレイド）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート
３６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３７  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
３９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４１  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４２  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４３  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
４４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４５  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４６  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
４７  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア
４８  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ウレア
４９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５１  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
５２  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５３  ｒａｃ−トランス−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５４  ｒａｃ−トランス−１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレア
５５  ｒａｃ−トランス−１−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ウレア
５６  ｒａｃ−トランス−１−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５７  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
５９  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６０  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６１  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６２  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６３  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６４  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６５  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６６  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６７  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６８  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ウレア
６９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−エチル−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７０  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−ジフルオロメトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７１  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
７２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メチルチオ）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７３  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−エチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７４  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７７  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
７８  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（６−オキソ−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
７９  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８０  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８１  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア、１−（４−クロロフェニル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８２  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８３  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８４  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）ウレア
８５  ｒａｃ−トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
８６  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ウレア
８７  ｄｉａ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
８８  ｄｉａ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
８９  ｄｉａ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
９０  ｄｉａ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
９１  トランス−ｅｎｔ１−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
９２  トランス−ｅｎｔ２−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル）ウレア
の遊離化合物形態、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む、医薬剤形。
【請求項１４】
ＦＰＲ２によって少なくとも部分的に媒介される障害の処置及び／または予防で使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
炎症性疾患、糖尿病、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、アレルギー状態、リウマチ障害、ＨＩＶ媒介レトロウイルス５型感染、感染疾患、敗血症、心血管障害、線維性障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン媒介疾患、アミロイド媒介障害、及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）からなる群から選択される障害の処置及び／または予防で使用するための、請求項１４に記載の化合物。
【国際調査報告】
2019531347.tif 000113
2019531347.tif 000114
2019531347.tif 000115
2019531347.tif 000116