(57)【要約】本発明は、一般式：2019519590.tif 000084を有する新規の化合物（式中Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、本明細書に記載される通りである）、該化合物を含む組成物および該化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし
2019519590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019519590.tif 000078
（式中、
Ｒ１は、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、水素またはヒドロキシＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルまたは水素であり；
Ｒ２が、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｘが、結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；前記ヘテロアリールは、１，２−ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチエニルであり；
Ａが、Ｎであり；
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルである、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ２が、インダゾリル、Ｃ１〜６アルキルインダゾリル、Ｃ１〜６アルコキシチエニル、Ｃ１〜６アルキルチエニルまたはハロチエニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ２が、インダゾリル、メチルインダゾリル、メトキシチエニル、ブロモチエニルまたはクロロチエニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項７】
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン；
（５−メトキシ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］メタノン；
（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−チエニル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メチル−２−チエニル）メタノン；
（４−ブロモ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチル−２−チエニル）メタノン；
（５−クロロ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（１−メチルピラゾール−４−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（１−メチルインダゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（１−メチルピラゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（４−メトキシフェニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（１−エチルピラゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−ブロモ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−ニトロ−２−チエニル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−ナフチル）メタノン；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（６−メトキシピラジン−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
１Ｈ−インダゾール−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−メタノン；
１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；および
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項８】
（１−メチルインダゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノンである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルまたは水素であり；
Ｒ２が、独立して、ハロゲンおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル；または独立して、Ｃ１〜６アルコキシ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１または２個の置換基で置換されたピリジニルであり；
Ａが、ＮまたはＣであり；
Ｘが、結合である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチルである、請求項１、２または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルコキシ、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、およびオキソピペラジニルから選択される１または２個の置換基で置換されたピリジニルである、請求項１、２、９または１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｒ２が、独立して、メトキシ、アゼチジニル、メチルアミノ、メチルスルホニルピペラジニル、ジメチルアミノ、フルオロおよびオキソピペラジニルから選択される１または２個の置換基で置換されたピリジニルである、請求項１、２、９、１０、１１または１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１３】
Ａが、Ｎである、請求項１、２、９、１０、１１または１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１４】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；および
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１５】
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；および
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
（ａ）塩基の存在下における、式（Ａ）
【化２】
2019519590.tif 000079
の化合物の、式（Ｂ）
【化３】
2019519590.tif 000080
の化合物での環化；
（ｂ）塩基の存在下における、式（Ｃ）
【化４】
2019519590.tif 000081
の化合物と、式（Ｄ）
ＮＨＲ３Ｒ４（Ｄ）
の化合物とのカップリング；
（ｃ）カップリング試薬および塩基の存在下における、式（Ｅ）
【化５】
2019519590.tif 000082
の化合物と、式（Ｆ）
【化６】
2019519590.tif 000083
の化合物とのカップリング
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、請求項１〜１５のいずれか一項で定義した通りであり；
Ｌ１は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つは、Ｎであり、他の２つは、ＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と共に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを形成する）
の１つを含む、上記プロセス。
【請求項１７】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＢＶ感染を処置または予防するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＨＢｓＡｇの生産または分泌を阻害するための、またはＨＢＶ  ＤＮＡの生産を阻害するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ＨＢＶ感染を処置または予防するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１６に記載のプロセスに従って製造された、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、ＨＢＶ感染を処置または予防するための方法。
【請求項２５】
前記請求項に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における療法および／または予防に有用な有機化合物に関し、特定にはＨＢＶ感染を処置するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤およびＨＢＶ  ＤＮＡ生産阻害剤に関する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、薬剤活性を有する新規のジヒドロピロロピリミジン、その製造、それを含有する医薬組成物および医薬としてのその可能性のある使用に関する。
【０００３】
本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
2019519590.tif 000003
【０００５】
（式中Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、後述する通りである）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
【背景技術】
【０００６】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープに包まれた部分的に二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂのＨＢＶゲノムは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープおよびＸタンパク質をコードする４つのオーバーラップするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。ＰｏｌのＯＲＦが最長であり、その中にエンベロープのＯＲＦが配置され、一方でＸおよびコアのＯＲＦはＰｏｌのＯＲＦとオーバーラップする。ＨＢＶの生活環は、２つの主要な事象：１）弛緩環状（ＲＣＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の生成、および２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣＤＮＡの生産を含む。宿主細胞に感染する前、ＨＢＶゲノムは、ＲＣＤＮＡとしてビリオン内に存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面上に存在する負電荷を有するプロテオグリカンに非特異的に結合することによって（Schulze, A.、P. GriponおよびS. Urban. Hepatology、46、（2007）、1759〜68）、およびＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の肝細胞のナトリウム−タウロコール酸共輸送体ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体への特異的な結合を介して（Yan, H.ら、J Virol、87、（2013）、7977〜91）宿主細胞に侵入できることが決定されている。一旦ビリオンが細胞に入ったら、ウイルスのコアおよびキャプシド化されたＲＣＤＮＡは、宿主因子により核局在化シグナルを介してＩｍｐβ／Ｉｍｐα核輸送受容体を通り核に輸送される。核の内部で、宿主ＤＮＡの修復酵素は、ＲＣＤＮＡをｃｃｃＤＮＡに変換する。ｃｃｃＤＮＡは、全てのウイルスｍＲＮＡのためのテンプレートとして作用し、そのようなものとして、感染個体におけるＨＢＶの存続に関与する。ｃｃｃＤＮＡから生産された転写物は、２つのカテゴリー、すなわちプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）およびサブゲノムＲＮＡにグループ分けされる。サブゲノム転写物は、３つのエンベロープ（Ｌ、ＭおよびＳ）およびＸタンパク質をコードし、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、およびＰｏｌタンパク質をコードする（Quasdorff, M.およびU. Protzer. J Viral Hepat、17、（2010）、527〜36）。ＨＢＶの遺伝子発現またはＨＢＶのＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶウイルス複製および抗原生産の阻害を引き起こす（Mao, R.ら、PLoS Pathog、9、（2013）、e1003494；Mao, R.ら、J Virol、85、（2011）、1048〜57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶ共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の微小染色体からのｐｇＲＮＡおよびサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによって、ＨＢＶ複製およびウイルスのＨＢｓＡｇ生産を阻害することが示された。（Belloni, L.ら、J Clin Invest、122、（2012）、529〜37；Mao, R.ら、J Virol、85、（2011）、1048〜57）。全てのＨＢＶウイルスのｍＲＮＡは、キャップされ、ポリアデニル化され、次いで翻訳のために細胞質に排出される。細胞質中で、新しいビリオンのアセンブリが開始し、一本鎖ＤＮＡ中間体を介したｐｇＲＮＡのＲＣＤＮＡへの逆転写が始まるように、新生のｐｇＲＮＡがウイルスのＰｏｌによりパッケージ化される。ＲＣＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドが、細胞内脂質ならびにウイルスのＬ、Ｍ、およびＳタンパク質によりエンベロープに包まれ、次いで感染性ＨＢＶ粒子が、細胞内膜で出芽することによって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis、（2005）、25 Suppl 1、9〜19）。興味深いことに、感染性ビリオンを大きく数で上回る非感染性粒子も生産される。これらの空のエンベロープに包まれた粒子（Ｌ、ＭおよびＳ）は、サブウイルス粒子と称される。重要なことに、サブウイルス粒子は感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するため、それらは宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されており、ＨＢＶワクチンに使用されてきた。Ｓ、Ｍ、およびＬエンベロープタンパク質は、３つの異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦから発現される。全ての３つのタンパク質は、それらのＣ末端において、２２６個のアミノ酸配列、すなわちＳドメインを共有する。ＭおよびＬはそれぞれ、追加のプレＳドメイン、プレＳ２およびプレＳ２およびプレＳ１を有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのはＳドメインである（Lambert, C.およびR. Prange. Virol J、（2007）、4、45）。
【０００７】
ウイルス感染の制御は、感染後数分から数時間で応答し、初期のウイルス増殖に作用し慢性および持続感染の発症を制限することができる宿主の自然免疫系の隙のない監視を必要とする。ＩＦＮおよびヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体に基づく処置が現在利用可能であるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、肝硬変および肝細胞癌のリスクがより高い推定３億５０００万人の慢性キャリアの利害にかかわる世界的に重大な健康問題であり続けている。
【０００８】
肝細胞および／または肝臓内の免疫細胞によるＨＢＶ感染に応答する抗ウイルス性サイトカインの分泌が、感染した肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を果たす。しかしながら、慢性感染患者は、ウイルスによって取り込まれた様々な逃避戦略のために弱い免疫応答しか示さず、宿主細胞の認識系とそれに続く抗ウイルス性の応答を打ち消す。
【０００９】
多くの観察から、数々のＨＢＶウイルスタンパク質は、ウイルスの認識シグナル伝達系、それに続いてインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性を妨害することによって、初期の宿主細胞の応答を打ち消し得ることが示された。なかでもＨＢＶの空のサブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰な分泌が、慢性感染患者（ＣＨＢ）で観察される免疫学的な耐性状態の維持に参与する可能性がある。ＨＢｓＡｇおよび他のウイルス抗原への持続的な曝露は、ＨＢＶ特異的なＴ細胞の欠失または進行性の機能障害を引き起こす可能性がある（Nayersinaら、Journal of Immunology（1993）、150、4659〜4671；Kondoら、Journal of Medical Virology（2004）、74、425〜433；Fisicaroら、Gastroenterology、（2010）、138、682〜93）。さらにＨＢｓＡｇは、直接的な相互作用によって単球、樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞の機能を抑制することが報告されている（Op den Brouwら、Immunology、（2009b）、126、280〜9；Woltmanら、PLoS One、（2011）、6、e15324；Shiら、J Viral Hepat.（2012）、19、e26〜33；Kondoら、ISRN Gasteroenterology、（2013）、論文番号935295）。
【００１０】
ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後および処置応答に関する重要なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失およびセロコンバージョンの達成は慢性感染患者ではほとんど観察されないが、療法の究極の目標であり続けている。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体などの現在の療法は、ＨＢＶ  ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることを目的としていない。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体は、長期にわたる療法であっても、自然に観察されるものと同等のＨＢｓＡｇクリアランス率（−１％から−２％の間（between -1%-2%））を実証している（Janssenら、Lancet、（2005）、365、123〜9；Marcellinら、N. Engl. J. Med.、（2004）、351、1206〜17；Busterら、Hepatology、（2007）、46、388〜94）。それゆえに、ＨＢＶ処置のためにＨＢｓＡｇを標的化するという未だ満たされていない医療上の必要性がある（Wieland, S. F.およびF. V. Chisari. J Virol、（2005）、79、9369〜80；Kumarら、J Virol、（2011）、85、987〜95；Woltmanら、PLoS One、（2011）、6、e15324；Op den Brouwら、Immunology、（2009b）、126、280〜9）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Schulze, A.、P. GriponおよびS. Urban. Hepatology、46、（2007）、1759〜68
【非特許文献２】Yan, H.ら、J Virol、87、（2013）、7977〜91
【非特許文献３】Quasdorff, M.およびU. Protzer. J Viral Hepat、17、（2010）、527〜36
【非特許文献４】Mao, R.ら、PLoS Pathog、9、（2013）、e1003494
【非特許文献５】Mao, R.ら、J Virol、85、（2011）、1048〜57
【非特許文献６】Belloni, L.ら、J Clin Invest、122、（2012）、529〜37
【非特許文献７】Locarnini, S. Semin Liver Dis、（2005）、25 Suppl 1、9〜19
【非特許文献８】Lambert, C.およびR. Prange. Virol J、（2007）、4、45
【非特許文献９】Nayersinaら、Journal of Immunology（1993）、150、4659〜4671
【非特許文献１０】Kondoら、Journal of Medical Virology（2004）、74、425〜433
【非特許文献１１】Fisicaroら、Gastroenterology、（2010）、138、682〜93
【非特許文献１２】Op den Brouwら、Immunology、（2009b）、126、280〜9
【非特許文献１３】Woltmanら、PLoS One、（2011）、6、e15324
【非特許文献１４】Shiら、J Viral Hepat.（2012）、19、e26〜33
【非特許文献１５】Kondoら、ISRN Gasteroenterology、（2013）、論文番号935295
【非特許文献１６】Janssenら、Lancet、（2005）、365、123〜9
【非特許文献１７】Marcellinら、N. Engl. J. Med.、（2004）、351、1206〜17
【非特許文献１８】Busterら、Hepatology、（2007）、46、388〜94）
【非特許文献１９】Wieland, S. F.およびF. V. Chisari. J Virol、（2005）、79、9369〜80
【非特許文献２０】Kumarら、J Virol、（2011）、85、987〜95
【非特許文献２１】Woltmanら、PLoS One、（2011）、6、e15324
【非特許文献２１】Op den Brouwら、Immunology、（2009b）、126、280〜9）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、新規の式Ｉの化合物、その製造、本発明に係る化合物に基づく医薬およびそれらの生産、加えてＨＢＶ阻害剤としての、およびＨＢＶ感染を処置または予防するための式Ｉの化合物の使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉ
【００１４】
【化２】
2019519590.tif 000004
【００１５】
（式中、
Ｒ１は、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、水素またはヒドロキシＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で、または組み合わせて、１〜６、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和、直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。より特定には、「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチルである。
【００１７】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、単独で、または組み合わせて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。特定の「Ｃ３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１８】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、単独で、または組み合わせて、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−基を意味し、式中、「Ｃ１〜６アルキル」は上記で定義された通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどである。特定の「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。より特定には、「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシである。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキル基の水素原子の少なくともの１つが同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているＣ１〜６アルキル基を意味する。ハロＣ１〜６アルキルの例としては、モノフルオロ、ジフルオロまたはトリフルオロメチル、エチルまたはプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。特定の「ハロＣ１〜６アルキル」基は、トリフルオロメチルである。
【００２０】
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”の基であって、式中Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである基を意味する。代替として、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と共に、ヘテロＣ３〜７シクロアルキルを形成していてもよい。
【００２１】
用語「カルボニル」は、単独で、または組み合わせて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語「シアノ」は、単独で、または組み合わせて、基−ＣＮを指す。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルを意味し、式中Ｃ１〜６アルキル基は上記で定義された通りである。Ｃ１〜６アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子を有する１価の芳香族複素環式の単環または二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルまたはキノキサリニルが挙げられる。特定の「ヘテロアリール」基は、１，２−ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリルおよびチエニルである。
【００２３】
用語「ハロチエニル」は、ハロゲンで１回、２回または３回置換されたチエニルを意味する。ハロチエニルの例としては、これらに限定されないが、ブロモチエニル、クロロチエニル、フルオロチエニル、ジフルオロチエニルおよびフルオロクロロチエニルが挙げられる。特定の「ハロチエニル」基は、ブロモチエニルおよびクロロチエニルである。
【００２４】
用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
用語「ジアステレオマー」は、２またはそれより多くの不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
【００２５】
本発明に係る化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在していてもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩としては、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などから誘導されたもの、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導されたものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび、水酸化第四級アンモニウムから誘導されたもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。医薬化合物の塩への化学的改変は、製薬化学者にとって、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための周知の技術である。これは例えば、Bastin R.J.ら、Organic Process Research & Development 2000、4、427〜435で説明されている。具体的には、式Ｉの化合物のナトリウム塩が挙げられる。
【００２６】
１つまたは複数のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在していてもよい。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、光学的に活性な酸、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などとの反応によってラセミ混合物から形成される。
【００２７】
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：
【００２８】
【化３】
2019519590.tif 000005
【００２９】
（式中、
Ｒ１は、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、水素またはヒドロキシＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である）
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを提供する。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルまたは水素であり；
Ｒ２が、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または独立して、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、モルホリニル、ニトロ、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｘが、結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで前記フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；前記ヘテロアリールは、１，２−ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチエニルであり；
Ａが、Ｎであり；
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、（ｉｖ）Ｒ１が、メチルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、（ｖ）Ｒ２が、インダゾリル、Ｃ１〜６アルキルインダゾリル、Ｃ１〜６アルコキシチエニル、Ｃ１〜６アルキルチエニルまたはハロチエニルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３４】
本発明のさらなる実施態様は、（ｖｉ）Ｒ２が、インダゾリル、メチルインダゾリル、メトキシチエニル、ブロモチエニルまたはクロロチエニルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、（ｖｉｉ）以下：
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン；
（５−メトキシ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］メタノン；
（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−チエニル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メチル−２−チエニル）メタノン；
（４−ブロモ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチル−２−チエニル）メタノン；
（５−クロロ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（１−メチルピラゾール−４−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（１−メチルインダゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（１−メチルピラゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（４−メトキシフェニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（１−エチルピラゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−ブロモ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−ニトロ−２−チエニル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−ナフチル）メタノン；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（６−メトキシピラジン−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
１Ｈ−インダゾール−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−メタノン；
１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；
１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン；および
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３６】
本発明のさらなる実施態様は、（ｖｉｉｉ）（１−メチルインダゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノンである化合物；またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、（ｉｘ）式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルまたは水素であり；
Ｒ２が、独立して、ハロゲンおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル；または独立して、Ｃ１〜６アルコキシ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１または２個の置換基で置換されたピリジニルであり；
Ａが、ＮまたはＣであり；
Ｘが、結合である、上記化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、（ｘ）Ｒ１が、メチルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、（ｘｉ）Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルコキシ、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、ジＣ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、およびオキソピペラジニルから選択される１または２個の置換基で置換されたピリジニルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様は、（ｘｉｉ）Ｒ２が、独立して、メトキシ、アゼチジニル、メチルアミノ、メチルスルホニルピペラジニル、ジメチルアミノ、フルオロおよびオキソピペラジニルから選択される１または２個の置換基で置換されたピリジニルであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、（ｘｉｉｉ）Ａが、Ｎであり、全ての残りの置換基は本明細書で上述された意味を有する、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、（ｘｉｖ）以下：
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；および
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、（ｘｖ）以下：
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；および
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
【００４４】
合成
本発明の化合物は、あらゆる従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに好適なプロセスに加えてそれらの出発原料は、以下のスキームおよび実施例に提供される。全ての置換基、特定には、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、別段の指定がない限り上記で定義された通りである。さらに、明示的に別段の記載がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における通常の技術を有する者に周知の意味を有する。
【００４５】
化合物Ｉａのための一般的な合成経路（スキーム１）
スキーム１
【００４６】
【化４】
2019519590.tif 000006
【００４７】
式Ｉａの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯまたはトルエンなどの好適な溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、ＲｕｐｈｏｓまたはＢＩＮＡＰなどのリガンド、およびＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基の存在または非存在下で、化合物ＩＩを化合物ＩＩＩとカップリングすることにより、化合物ＩＶが得られる。酸性条件下で化合物ＩＶを脱保護することにより、化合物Ｖが得られる。ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒の非存在または存在下における化合物ＶとＤＭＦＤＭＡとの反応は、中間体ＶＩを生成する。化合物Ｉａは、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅまたはＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下で、中間体ＶＩを化合物ＶＩＩで環化することにより得ることができる。
【００４８】
化合物Ｉｂ−Ａ、Ｉｂ−ＢおよびＩｂ−Ｃのための一般的な合成経路（スキーム２）
スキーム２
【００４９】
【化５】
2019519590.tif 000007
【００５０】
式Ｉｂ−Ａ、Ｉｂ−ＢおよびＩｂ−Ｃの化合物は、スキーム２に従って調製することができ、式中Ｌ１は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と共に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを形成する。
【００５１】
ＤＭＦおよびＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒の存在または非存在下で、Ｖ−ｂをＤＭＦＤＭＡで処理することにより、中間体ＶＩ−ｂが生産される。ＶＩ−ｂの化合物ＶＩＩでの環化により、化合物Ｉｂ−１が得られる。この反応は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、ＮａＯＭｅ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で行うことができる。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの酸で化合物Ｉｂ−１を脱保護することにより、中間体Ｉｂ−２が生成される。ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、化合物Ｉｂ−２をハロピリジンＩｂ−３とカップリングすることにより、化合物Ｉｂ−４およびＩｂ−５が得られる。化合物Ｉｂ−Ａ、Ｉｂ−ＢおよびＩｂ−Ｃは、それぞれＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、化合物Ｉｂ−４またはＩｂ−５を、アミンＮＨＲ３Ｒ４と反応させることにより得ることができる。
【００５２】
化合物Ｉｃのための一般的な合成経路（スキーム３）
スキーム３
【００５３】
【化６】
2019519590.tif 000008
【００５４】
式Ｉｃの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。ＨＡＴＵなどの縮合剤およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でＩｂ−２をＩｃ−１とカップリングすることにより、Ｉｃが得られる。
【００５５】
本発明はまた、以下の工程：
（ａ）塩基の存在下における、式（Ａ）
【００５６】
【化７】
2019519590.tif 000009
【００５７】
の化合物の、式（Ｂ）
【００５８】
【化８】
2019519590.tif 000010
【００５９】
の化合物での環化；
（ｂ）塩基の存在下における、式（Ｃ）
【００６０】
【化９】
2019519590.tif 000011
【００６１】
の化合物と、式（Ｄ）
ＮＨＲ３Ｒ４（Ｄ）
の化合物とのカップリング；および
（ｃ）カップリング試薬および塩基の存在下における、式（Ｅ）
【００６２】
【化１０】
2019519590.tif 000012
【００６３】
の化合物と、式（Ｆ）
【００６４】
【化１１】
2019519590.tif 000013
【００６５】
の化合物とのカップリング
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、上記で定義された通りであり；
Ｌ１は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｗ、ＱおよびＹの１つは、Ｎであり、他の２つは、ＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と共に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを形成する）
のうち１つを含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
工程（ａ）において、塩基は、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅまたはＥｔ３Ｎであってもよく；
工程（ｂ）において、塩基は、例えばＫ２ＣＯ３またはＤＩＥＡであってもよく；
工程（ｃ）において、カップリング試薬は、例えばＨＡＴＵであってもよく；塩基は、例えばＤＩＰＥＡであってもよい、上記プロセスにも関する。
【００６６】
本発明の目的はまた、上記のプロセスに従って製造した場合の式Ｉの化合物である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として使用するための式Ｉの化合物にも関する。
【００６７】
別の実施態様は、本発明の化合物および治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬、加えて、本発明の化合物を使用してこのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、望ましい純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、ガレヌス製剤の投与形態に採用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性である担体と混合することによって製剤化することができる。調合物のｐＨは、主として化合物の具体的な用途および濃度によって決まるが、好ましくは、概して約３から約８の範囲である。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、滅菌されている。本化合物は、例えば、固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵されてもよい。
【００６８】
組成物は、優れた医療行為に見合った様式で、製剤化され、調剤され、投与される。この状況での考察のための要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療技術者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考察によって左右されることとなり、ＨＢｓＡｇを阻害するのに必要な最小の量である。例えば、このような量は、正常細胞にとって、または総じて哺乳動物にとって毒性となる量より少ない量であり得る。
【００６９】
一例において、用量１回当たりの非経口投与される本発明の化合物の医薬的に有効な量は、１日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり、約０．０１〜１００ｍｇ、代替として約０．０１〜１００ｍｇの範囲であると予想され、使用される化合物の典型的な初期の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、経口単位剤形、例えば錠剤およびカプセルなどは、好ましくは、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００７０】
本発明の化合物は、あらゆる好適な手段によって投与することができ、このような手段としては、経口、局所（頬側および舌下など）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外、ならびに鼻腔内が挙げられ、必要に応じて、局所処置の場合、病巣内投与が挙げられる。非経口の注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、または皮下投与が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどのあらゆる便利な投与形態で投与することができる。このような組成物は、医薬配合物において慣例的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性薬剤を含有していてもよい。
【００７２】
典型的な調合物は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者周知である。調合物はまた、１種またはそれより多くの緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、着香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された供給をもたらす、もしくは医薬製品（すなわち、医薬）の製造に役立つ他の公知の添加剤を包含していてもよい。
【００７３】
好適な経口用剤形の例は、約０〜２０００ｍｇの無水ラクトース、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に配合された、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化した成分をまず、一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の器具を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、本発明の化合物、例えば０．１〜１０００ｍｇを、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解させ、必要に応じて、等張化剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。液剤は、例えば０．２マイクロメートルのフィルターを使用してろ過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。
【００７４】
それゆえに、実施態様には、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。さらなる実施態様において、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。
【００７５】
以下の実施例ＡおよびＢは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にそれらの代表例として役立つ。
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成を有する錠剤の生産のための活性成分として、それ自体公知の方式で使用することができる。
【００７６】
錠剤１つ当たり
活性成分                            ２００ｍｇ
微結晶性セルロース                  １５５ｍｇ
コーンスターチ                      ２５ｍｇ
タルク                              ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２０ｍｇ
４２５ｍｇ。
【００７７】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成を有するカプセルを生産するための活性成分として、それ自体公知の方式で使用することができる。
【００７８】
カプセル１つ当たり
活性成分                            １００．０ｍｇ
コーンスターチ                      ２０．０ｍｇ
ラクトース                          ９５．０ｍｇ
タルク                              ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ。
【００７９】
処置の適応症および方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの生産または分泌を阻害し、ＨＢＶの遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の処置または予防に有用である。
【００８０】
本発明は、ＨＢｓＡｇの生産または分泌を阻害するための式Iの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ  ＤＮＡの生産を阻害するための式Iの化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明は、ＨＢＶの遺伝子発現を阻害するための式Iの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染を処置または予防するための式Iの化合物の使用に関する。
本発明の目的は、ＨＢＶ感染に関する疾患の処置または予防において有用な医薬を調製するための式Iの化合物の使用である。
【００８２】
本発明は、特定には、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を調製するための式Iの化合物の使用に関する。
別の実施態様は、ＨＢＶ感染を処置または予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、抱合体または医薬的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を含む。
【実施例】
【００８３】
本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるものと予想される。しかしながらこれらは、本発明の範囲の限定として解釈されないものとする。
本明細書において使用される略語は、以下の通りである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：１リットル当たりのマイクロモル濃度
（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＩＣ５０：最大阻害濃度の半分
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ：モル濃度
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｈｒ：時間
ｍＭ：１リットル当たりのミリモル濃度
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（エレクトロスプレーイオン化）
ｎＭ：１リットル当たりのナノモル濃度
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観察された
ｒｔ：室温
Ｐｄ／Ｃ：活性炭担持パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
δ：化学シフト
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムＮ−オキシド。
【００８４】
一般的な実験条件
中間体および最終的な化合物を、以下の機器の１つを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）バイオタージ（Biotage）ＳＰ１システムおよびクアッド（Quad）１２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）イスコ（ISCO）コンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドおよび孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ６０Å、粒度：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒度：４７〜６０マイクロメートルのシリカゲル；ｉｉｉ）青島海洋化工有限公司（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd）からのＺＣＸ、孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００８５】
中間体および最終的な化合物を、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用した逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
【００８６】
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、アクイティーウルトラパフォーマンス（Acquity Ultra Performance）ＬＣ−３１００マスデテクターまたはアクイティーウルトラパフォーマンスＬＣ−ＳＱデテクターを使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（稼働時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００８７】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に親の質量を示すイオンのみを報告し、別段の指定がない限り引用された質量イオンは陽性質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援の反応を、バイオタージ（Biotage）のイニシエーターシックスティー（Initiator Sixty）またはＣＥＭディスカバリー（CEM Discover）で行った。
【００８８】
ＮＭＲスペクトルを、ブルカー（Bruker）のアドバンス（Avance）４００ＭＨｚを使用して得た。
空気に敏感な試薬を含む全ての反応をアルゴン雰囲気下で実行した。別段の規定がない限り、試薬は、商業的な供給元から入手した状態のままでさらなる精製を行わずに使用された。
【００８９】
調製の実施例
実施例１
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【００９０】
【化１２】
2019519590.tif 000014
【００９１】
工程１：メチル３−（ベンジルアミノ）ブタン酸塩の調製
【００９２】
【化１３】
2019519590.tif 000015
【００９３】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のクロトン酸メチル（２０．０ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１０．７ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物メチル３−（ベンジルアミノ）ブタン酸塩（２０．３ｇ）を無色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【００９４】
工程２：メチル３−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アミノ］ブタン酸塩の調製
【００９５】
【化１４】
2019519590.tif 000016
【００９６】
ＭｅＣＮ（２７５ｍＬ）中のメチル３−（ベンジルアミノ）ブタン酸塩（２０．３ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１９．３ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．１ｇ、１９５．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、メチル３−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アミノ］−ブタン酸塩（２０．５ｇ）を無色の油状物として得た。
【００９７】
工程３：メチル１−ベンジル−２−メチル−４−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【００９８】
【化１５】
2019519590.tif 000017
【００９９】
トルエン（５００ｍＬ）中のメチル３−［ベンジル−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）アミノ］−ブタン酸塩（２０．５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ溶液（９．４ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でゆっくり０℃で添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物にＨＣｌ（１Ｍ、１３５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中）を添加した。室温で４時間撹拌した後、得られた混合物をＮａ２ＣＯ３で中和した。水層を分離し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１．ｖ：ｖで溶出）によって精製して、メチル１−ベンジル−２−メチル−４−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ）を茶色の油状物として得た。
【０１００】
工程４：１−ベンジル−５−メチル−ピロリジン−３−オンの調製
【０１０１】
【化１６】
2019519590.tif 000018
【０１０２】
メチル１−ベンジル−２−メチル−４−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４水溶液（５％、２０．０ｇの濃Ｈ２ＳＯ４および３８０ｍＬの水で調製）の混合物を還流下で２８時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、１−ベンジル−５−メチル−ピロリジン−３−オン（５．４ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０１０３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１０４】
【化１７】
2019519590.tif 000019
【０１０５】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−５−メチル−ピロリジン−３−オン（５．４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２（４０Ｐｓｉ）雰囲気下で、室温で１６時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１、ｖ／ｖで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．９ｇ）を無色の油状物として得た。
【０１０６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０１０７】
【化１８】
2019519590.tif 000020
【０１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で、撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ピリミジン−２−カルボキシミドアミド塩酸塩（１．４５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で、撹拌しながら６０℃で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６２８ｍｇ）を赤色の油状物として得た。
【０１０９】
工程７：５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩の調製
【０１１０】
【化１９】
2019519590.tif 000021
【０１１１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．２６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）およびＥＡ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌ溶液の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、粗生成物５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（２．０２ｇ）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０１１２】
工程８：（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノンの調製
【０１１３】
【化２０】
2019519590.tif 000022
【０１１４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−メチルチアゾール−２−カルボン酸（２８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して、（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン（１７ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (d, 2H), 8.92 - 8.82 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.70 - 5.73 (m, 1H), 5.70 - 4.93 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 339。
【０１１５】
実施例２
（５−メトキシ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１１６】
【化２１】
2019519590.tif 000023
【０１１７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸（３１．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−メトキシ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１７ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.02 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.28 - 5.14 (m, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 3H), 1.63 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 354。
【０１１８】
実施例３
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−［４−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メタノン
【０１１９】
【化２２】
2019519590.tif 000024
【０１２０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボン酸（３９．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−［４−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メタノン（１６ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.01 (d, 2H), 8.95 - 8.87 (m, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.58 - 5.73 (m, 1H), 5.72 - 4.95 (m, 2H), 1.70 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392。
【０１２１】
実施例４
（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１２２】
【化２３】
2019519590.tif 000025
【０１２３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１９ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.06 - 8.80 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.68 (td, 1H), 5.81 - 5.28 (m, 1H), 5.04 - 4.69 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.56 - 1.75 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 366。
【０１２４】
実施例５
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−チエニル）メタノン
【０１２５】
【化２４】
2019519590.tif 000026
【０１２６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸（２５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−チエニル）メタノン（１９ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.99 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.79 (q, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.65 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 324。
【０１２７】
実施例６
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メチル−２−チエニル）メタノン
【０１２８】
【化２５】
2019519590.tif 000027
【０１２９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メチル−２−チエニル）メタノン（１５ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.02 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338。
【０１３０】
実施例７
（４−ブロモ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１３１】
【化２６】
2019519590.tif 000028
【０１３２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（４−ブロモ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（２２ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 5.77 (q, 1H), 5.22 (d, 2H), 1.65 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 402。
【０１３３】
実施例８
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチル−２−チエニル）メタノン
【０１３４】
【化２７】
2019519590.tif 000029
【０１３５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−メチル−２−チエニル）メタノン（１５ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.01 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.78 (q, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.63 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338。
【０１３６】
実施例９
（５−クロロ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１３７】
【化２８】
2019519590.tif 000030
【０１３８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、５６．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（３２．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−クロロ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１１ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.76 (q, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 2H), 1.64 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
【０１３９】
実施例１０
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１４０】
【化２９】
2019519590.tif 000031
【０１４１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチルチアゾール−２−カルボン酸（１５．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１４ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.10 - 8.76 (m, 3H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 6.65 - 5.70 (m, 1H), 5.70 - 4.90 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 6H), 1.72 - 1.63 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 353。
【０１４２】
実施例１１
（１−メチルピラゾール−４−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１４３】
【化３０】
2019519590.tif 000032
【０１４４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（１−メチルピラゾール−４−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１２ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.08 (br d, 2H), 8.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 5.24 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 322。
【０１４５】
実施例１２
（１−メチルインダゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１４６】
【化３１】
2019519590.tif 000033
【０１４７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（１−メチルインダゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１３ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.08 - 8.84 (m, 3H), 8.36 (d, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.66 - 5.80 (m, 1H), 5.70 - 5.01 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 3H), 1.73 - 1.50 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372。
【０１４８】
実施例１３
（１−メチルピラゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１４９】
【化３２】
2019519590.tif 000034
【０１５０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（１−メチルピラゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１３ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.20 - 8.95 (m, 3H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.60 - 5.80 (m, 1H), 5.73 - 5.03 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 322。
【０１５１】
実施例１４
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１５２】
【化３３】
2019519590.tif 000035
【０１５３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（１６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１７ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.35 - 13.26 (m, 1H), 9.16 - 9.06 (m, 1H), 9.03 (d, 2H), 7.89 - 7.27 (m, 5H), 6.81 - 5.73 (m, 1H), 5.72 - 4.95 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
【０１５４】
実施例１５
（４−メトキシフェニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１５５】
【化３４】
2019519590.tif 000036
【０１５６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メトキシ塩化ベンゾイル（１７．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、２０時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（４−メトキシフェニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１４ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.08 (d, 2H), 8.94 (br s, 1H), 7.60 (br d, 2H), 7.52 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.70 (br s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 348。
【０１５７】
実施例１６
（１−エチルピラゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１５８】
【化３５】
2019519590.tif 000037
【０１５９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（１−エチルピラゾール−３−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１７ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.07 (d, 2H), 8.98 - 8.90 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.55 - 5.78 (m, 1H), 5.70 - 4.99 (m, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 1.74 (d, 3H), 1.56 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 336。
【０１６０】
実施例１７
（５−ブロモ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１６１】
【化３６】
2019519590.tif 000038
【０１６２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（２０．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−ブロモ−２−チエニル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.08 - 8.97 (m, 3H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 5.41 (br d, 1H), 5.18 (br d, 1H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 402。
【０１６３】
実施例１８
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−ニトロ−２−チエニル）メタノン
【０１６４】
【化３７】
2019519590.tif 000039
【０１６５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸（１７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−ニトロ−２−チエニル）メタノン（１１ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.11 - 8.96 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 6.05 - 5.60 (m, 1H), 5.55 - 4.95 (m, 2H), 1.72 - 1.40 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369。
【０１６６】
実施例１９
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−ナフチル）メタノン
【０１６７】
【化３８】
2019519590.tif 000040
【０１６８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ナフトエ酸（１７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（２−ナフチル）メタノン（７ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 - 8.91 (m, 3H), 8.37 - 7.97 (m, 4H), 7.80 - 7.57 (m, 4H), 5.81 - 5.57 (m, 1H), 5.41 - 4.65 (m, 2H), 1.82 - 1.18 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 368。
【０１６９】
実施例２０
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１７０】
【化３９】
2019519590.tif 000041
【０１７１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（９ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.17 - 8.95 (m, 3H), 8.67 - 8.48 (m, 2H), 7.77 - 7.29 (m, 3H), 7.08 - 6.66 (m, 1H), 5.74 - 4.91 (m, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
【０１７２】
実施例２１
（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１７３】
【化４０】
2019519590.tif 000042
【０１７４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（１７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（８ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.25 - 8.83 (m, 3H), 7.94 - 7.26 (m, 5H), 6.25 - 5.63 (m, 1H), 5.60 - 4.90 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.73 - 1.38 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 372。
【０１７５】
実施例２２
（６−メトキシピラジン−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１７６】
【化４１】
2019519590.tif 000043
【０１７７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−メトキシピラジン−２−カルボン酸（１５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（６−メトキシピラジン−２−イル）−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（７ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.04 - 8.91 (m, 3H), 8.67 - 8.55 (m, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 6.15 - 5.62 (m, 1H), 5.47 - 4.89 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 1.63 - 1.28 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350。
【０１７８】
実施例２３
１Ｈ−インダゾール−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１７９】
【化４２】
2019519590.tif 000044
【０１８０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１Ｈ−インダゾール−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（５ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.72 (br s, 1H), 9.04 - 8.91 (m, 3H), 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.43 - 5.64 (m, 1H), 5.49 - 4.87 (m, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
【０１８１】
実施例２４
（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−メタノン
【０１８２】
【化４３】
2019519590.tif 000045
【０１８３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−メタノン（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 - 8.90 (m, 3H), 8.84 - 8.72 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.07 (dt, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.53 - 4.97 (m, 2H), 1.55 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
【０１８４】
実施例２５
１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１８５】
【化４４】
2019519590.tif 000046
【０１８６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.54 (s, 1H), 9.10 - 8.91 (m, 3H), 8.54 (br s, 1H), 8.19 (br d, 1H), 7.87 - 7.59 (m, 2H), 5.80 - 5.50 (m, 1H), 5.36 - 4.66 (m, 2H), 1.75 - 1.10 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 375。
【０１８７】
実施例２６
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１８８】
【化４５】
2019519590.tif 000047
【０１８９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（１０ｍｇ）をピンク色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (br d, 1H), 9.13 - 8.97 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 5.55 - 5.16 (m, 2H), 1.65 (br d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 358。
【０１９０】
実施例２７
１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１９１】
【化４６】
2019519590.tif 000048
【０１９２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（１６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（６ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.16 - 8.94 (m, 3H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.32 - 5.72 (m, 1H), 5.64 - 5.01 (m, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 359。
【０１９３】
実施例２８
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン
【０１９４】
【化４７】
2019519590.tif 000049
【０１９５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（実施例１における工程７の生成物、２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸（１７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン（６ｍｇ）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.17 - 8.97 (m, 3H), 8.25 (d, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 3H), 6.62 - 5.70 (m, 1H), 5.68 - 4.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 375。
【０１９６】
実施例２９
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１９７】
【化４８】
2019519590.tif 000050
【０１９８】
工程１：ベンジル１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【０１９９】
【化４９】
2019519590.tif 000051
【０２００】
トルエン（２００ｍＬ）中のベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（paraforaldehyde）（１７ｇ、０．２７４ｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（８６７ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン−スターク装置を用いて還流下で３６時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、ベンジル１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（１５ｇ）を無色の油状物として得た。
【０２０１】
工程２：１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンの調製
【０２０２】
【化５０】
2019519590.tif 000052
【０２０３】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のベンジル１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２下（３０Ｐｓｉ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０ｗｔ．％）の存在下で、室温で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（３ｇ）を無色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０２０４】
工程３：７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンの調製
【０２０５】
【化５１】
2019519590.tif 000053
【０２０６】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（４．４７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（２．２３ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２５ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５８ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で、撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（２．７ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０２０７】
工程４：１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピロリジン−３−オンの調製
【０２０８】
【化５２】
2019519590.tif 000054
【０２０９】
７−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ギ酸（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ：ｖで溶出）によって精製して、１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピロリジン−３−オン（３５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０２１０】
工程５：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０２１１】
【化５３】
2019519590.tif 000055
【０２１２】
１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピロリジン−３−オン（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ピリジン−２−カルボキシミドアミド塩酸塩（２４６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。１HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.93 (s, 3 H), 4.73 (d, 4 H), 6.24 - 6.37 (m, 2 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 341。
【０２１３】
実施例３０
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２１４】
【化５４】
2019519590.tif 000056
【０２１５】
工程１：５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０２１６】
【化５５】
2019519590.tif 000057
【０２１７】
ＥＡ（２０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６２８．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液の混合物を、Ｎ２下で、室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を塩基性樹脂で中和し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４３６．０ｍｇ）を赤色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０２１８】
工程２：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０２１９】
【化５６】
2019519590.tif 000058
【０２２０】
ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシピリジン（４０６．０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９６．０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で５時間加熱した。得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６２．３ｍｇ）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.06 (s, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 7.48 - 7.46 (t, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 5.58 - 5.56 (m, 1 H), 4.93 - 4.80 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 1.70 - 1.68 (d, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 339。
【０２２１】
実施例３１および３２
６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２２２】
【化５７】
2019519590.tif 000059
【０２２３】
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の２，４，６−トリフルオロピリジン（１．９ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．６８ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、撹拌しながら１５０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６４０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
【０２２４】
実施例３１：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.06 (d, 2 H), 8.93 (s, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.05 (d, 2 H), 5.57 (dd, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.80 - 4.94 (m, 2 H), 1.70 (d, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 327。
【０２２５】
実施例３２：６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.07 (d, 2 H), 8.97 (s, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 5.35 (dd, 1 H), 4.93 (dd, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 1.67 (d, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 327。
【０２２６】
実施例３３
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２２７】
【化５８】
2019519590.tif 000060
【０２２８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０２２９】
【化５９】
2019519590.tif 000061
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（３０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で、撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ピリジン−２−カルボキシミドアミド塩酸塩（２．４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、撹拌しながら６０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．２ｇ）を赤色の油状物として得た。
【０２３１】
工程２：５−メチル−２−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０２３２】
【化６０】
2019519590.tif 000062
【０２３３】
ＥＡ（１０ｍＬ、２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液の混合物を、Ｎ２下で、室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を塩基性樹脂と共に室温で４時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、５−メチル−２−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、粗生成物）を茶色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０２３４】
工程３：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０２３５】
【化６１】
2019519590.tif 000063
【０２３６】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−メチル−２−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−メトキシピリジン（１７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で１５時間加熱した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に流し込み、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 - 9.14 (m, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 8.32 (br t, 1 H), 7.82 (br t, 1 H), 5.84 - 5.92 (m, 2 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 4.78 - 4.92 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.14 (br d, 1 H), 1.70 (d, 3 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338。
【０２３７】
実施例３４
１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン
【０２３８】
【化６２】
2019519590.tif 000064
【０２３９】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（７６．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で２０時間加熱した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−ピペラジン−１−イル］エタノン（５ｍｇ）を黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.13 - 8.97 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.93 - 5.81 (dd, 1H), 5.50 (br d, 1H), 4.89 - 4.66 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 8H), 2.05 (s, 3H), 1.62 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 435。
【０２４０】
実施例３５
６−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【０２４１】
【化６３】
2019519590.tif 000065
【０２４２】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３２、１３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１３０℃で２０時間加熱した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（９ｍｇ）を黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.10 - 8.97 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.51 - 5.35 (m, 2H), 4.89 - 4.65 (m, 6H), 4.15 - 4.04 (m, 4H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 406。
【０２４３】
実施例３６
６−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【０２４４】
【化６４】
2019519590.tif 000066
【０２４５】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１３０℃で２０時間加熱した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３ｍｇ）を黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.10 - 8.95 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 3H), 4.85 - 4.64 (m, 6H), 4.12 (m, 4H), 1.57 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 406。
【０２４６】
実施例３７
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン
【０２４７】
【化６５】
2019519590.tif 000067
【０２４８】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、９７．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（１０１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（４８ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.04 - 8.98 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 6.66 (br d, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.75 (d, 3H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338。
【０２４９】
実施例３８
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン
【０２５０】
【化６６】
2019519590.tif 000068
【０２５１】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、９７．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン（４５ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.10 - 8.95 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352。
【０２５２】
実施例３９
６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２５３】
【化６７】
2019519590.tif 000069
【０２５４】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（５６．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05 - 8.98 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 3H), 4.84 - 4.67 (m, 2H), 3.94 (t, 4H), 2.35 (quin, 2H), 1.58 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 364。
【０２５５】
実施例４０
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２５６】
【化６８】
2019519590.tif 000070
【０２５７】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４２．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 - 8.90 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 2H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 378。
【０２５８】
実施例４１
６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２５９】
【化６９】
2019519590.tif 000071
【０２６０】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５１．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 - 8.90 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392。
【０２６１】
実施例４２
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン
【０２６２】
【化７０】
2019519590.tif 000072
【０２６３】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン（２８ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 - 8.92 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 1.51 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 394。
【０２６４】
実施例４３
６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２６５】
【化７１】
2019519590.tif 000073
【０２６６】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５１．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ，）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 - 8.92 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 1.51 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 393。
【０２６７】
実施例４４
６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２６８】
【化７２】
2019519590.tif 000074
【０２６９】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（９８．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１３０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２３ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 - 8.90 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 3.19 - 3.09 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.51 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 471。
【０２７０】
実施例４５
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン
【０２７１】
【化７３】
2019519590.tif 000075
【０２７２】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（実施例３１、６５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（６０．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ，）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中、１３０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン（１３ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05 - 8.97 (m, 3H), 8.20 (br s, 1H), 7.66 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.48 (br d, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.56 (br t, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 407。
【０２７３】
生物学的な実施例
実施例４６  材料および方法
ＨＢＶ細胞株
構成的にＨＢＶを発現する細胞株であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acsら、Proc Natl Acad Sci USA、84、（1987）、4641〜4）を、２００ｍｇ／Ｌの最終濃度で１０％ウシ胎児血清（インビトロジェン（Invitrogen））およびＧ４１８（インビトロジェン）が補充されたＤＭＥＭ＋グルタマックス（Glutamax）−Ｉ培地（インビトロジェン、米国カリフォルニア州カールスバッド）中で培養し、５％ＣＯ２中３７℃で維持した。
【０２７４】
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色の９６−ウェルプレートに細胞１．５×１０４個／ウェルで２連で播種した。細胞を、化合物のＤＭＳＯでの３倍連続希釈液で処理した。全てのウェルにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は１％であり、ＤＭＳＯを非薬物コントロールとして使用した。
【０２７５】
ＨＢｓＡｇの化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（オートバイオダイアグノスティクス（Autobio Diagnostics Co.）、中国鄭州市、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されたＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出のために、５０μＬ／ウェルの培養上清を使用し、ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（オートバイオダイアグノスティクス、中国鄭州市、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量化し、５０μＬの上清をＣＬＩＡアッセイプレートに移し、各ウェルに５０μＬの酵素結合試薬を添加した。プレートを密封し、室温で１時間穏やかにかき混ぜた。上清と酵素の混合物を捨て、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。ＣＬＩＡプレートの右側を下にして吸収用のティッシュペーパー上に置くことによって残留した液体を除去した。各ウェルに、２５μＬの基質ＡおよびＢを添加した。１０分インキュベートした後、ルミノメーター（ミトラ（Mithras）LB９４０マルチモードマイクロプレートリーダー）を使用して輝度を測定した。用量応答曲線を作成し、Ｅ−ワークブックスイート（E-WorkBook Suite）（ＩＤビジネスソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国ギルフォード）を使用することによってＩＣ５０値を外挿した。ＩＣ５０を、ＨＢｓＡｇ分泌が非薬物コントロールと比較して５０％低下した化合物濃度（または馴化培地のｌｏｇ希釈率）と定義した。
【０２７６】
式Ｉに係る化合物を、本明細書に記載されるようなＨＢｓＡｇを阻害するそれらの能力に関して試験した。上記のアッセイで実施例を試験したところ、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。特定の式Ｉの化合物が、０．５０μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。より特定の式Ｉの化合物が、０．１００μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。表１にＨＢｓＡｇアッセイの結果を示す。
【０２７７】
【表１】
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【０２７８】
ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイ
このアッセイは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を採用して、細胞上清中の細胞外のＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を直接測定する。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を９６−ウェルマイクロタイタープレート中で平板培養し、その後、完全培地（ＤＭＥＭ、グルタマックス、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬジェネティシン（Genetycin）、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）で処理した。細胞培養中に観察される「辺縁効果」を低減するために内部ウェルのみを利用し、サンプルの蒸発を最小化するために外部ウェルを完全培地で充填した。１時間後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、様々な濃度（１／３の連続希釈（合計１０の希釈）で観察されたＨＢｓＡｇのＩＣ５０に従って、５μＭ、２μＭまたは０．５μＭで使用された一番高い濃度）の試験化合物で２連で処理した。試験化合物を最初に投与してから６日目に、細胞培養上清を収集し、自動システム（マグナピュア（Magnapure））によってＤＮＡ抽出を実行し、次いでリアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイに使用して、ＨＢＶ  ＤＮＡのコピー数を決定した。ＨＢＶ  ＤＮＡレベル（ＩＣ５０）の減少から抗ウイルス活性を計算した。
【０２７９】
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、ＨＢＶ  ＤＮＡを阻害するそれらの能力に関して試験した。上記のアッセイで実施例を試験したところ、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。特定の式Ｉの化合物が、５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。より特定の式Ｉの化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。表２に、ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイの結果を示す。
【０２８０】
【表２】
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【国際調査報告】
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