(57)【要約】本発明は、有効成分としての式（Ｉ）で示される１，４−ベンゾオキサジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩、および薬理的に許容し得る担体を含有する、ＮＡＦＬＤの予防および治療のための医薬組成物；並びに、上記式（Ｉ）で示される１，４−ベンゾオキサジン化合物などの治療学的に有効な量を予防または治療が必要な患者に投与することを含む、ＮＡＦＬＤの予防および治療の方法、を提供する。2019529477.tif 000014【選択図】  なし
2019529477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として下記式（Ｉ）：
【化１】
2019529477.tif 000011
で示される１，４−ベンゾオキサジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩、および薬理的に許容し得る担体を含む、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、または非アルコール性肝硬変の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項２】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の予防または治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
非アルコール性単純性脂肪肝の予防または治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の予防または治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
非アルコール性肝線維症の予防または治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
非アルコール性肝硬変の予防または治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
非アルコール性の肝線維化の進展の抑制のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
非アルコール性単純性脂肪肝から非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）への進展の抑制のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）から非アルコール性の肝線維症への進展の抑制のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
非アルコール性の肝線維症から非アルコール性の肝硬変への進展の抑制のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
非アルコール性の肝硬変から肝臓癌への進展の抑制のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）から肝臓癌への進展の抑制のための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が１日量として１〜２５ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が１日量として１〜１０ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が１日量として２．５〜１０ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が１日量として２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が１以上の他の薬剤と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
他の薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ビグアナイド系抗糖尿病薬、チアゾリジン系抗糖尿病薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進薬、ビタミン類、エイコサペンタエン酸、脂質異常症治療薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ウルソデオキシコール酸、または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）治療薬の少なくとも１つからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
他の薬剤の少なくとも１つがＣＹＰ３Ａ４阻害剤から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
他の薬剤の少なくとも１つが、ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン、アトルバスタチン、ロバスタチン、ロミタピド、チカグレロル、シロスタゾール、ラノラジン、アミオダロン、ドロネダロン、フルオキセチン、フルボキサミン、シメチジンおよびラニチジンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2019529477.tif 000012
で示される１，４−ベンゾオキサジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の治療学的に有効な量を予防または治療が必要な患者に投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、または非アルコール性肝硬変の予防または治療のための方法。
【請求項２２】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、または非アルコール性肝硬変の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、下記式（Ｉ）：
【化３】
2019529477.tif 000013
で示される１，４−ベンゾオキサジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防及び治療のための医薬組成物、並びに非アルコール性脂肪肝疾患の予防及び治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肥満や生活習慣病に伴うインスリン抵抗性基盤として発症する肝疾患であり、単純な脂肪肝から予後不良の肝硬変にわたる広いスペクトルの肝疾患を包含する。かつて、脂肪肝は、良性かつ非進行性と考えられていた。しかし、Ｌｕｄｗｉｇによる疾患概念の確立（１９８０年）以降、非臨床又は臨床研究のいくつかの成果が蓄積され、その結果、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）や肝硬変へ進展し、最終的には肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスクがあることが明らかにされている。多くの先進国において、ＮＡＦＬＤは、現在慢性肝疾患の最もよくある要因となっており、社会経済的な側面からも、ＮＡＦＬＤは、早期に治療介入の必要性が高い疾患と認識されている（非特許文献１〜２）。
【０００３】
ＮＡＦＬＤの有病率に関する研究報告は多数存在しており、これらの報告によれば、最先進国におけるＮＡＦＬＤの有病率（prevalence）は一般人口の約２０〜４０％と推定されるとする報告（非特許文献３及び４）、およびＮＡＦＬＤ患者の１０〜２０％がＮＡＳＨを患っていると推定されるとする報告（非特許文献３〜５）がある。また、日本人におけるＮＡＦＬＤの有病率を２９．７％とする報告がある（非特許文献６）。これまで実施された長期フォローアップ研究は、ＮＡＦＬＤ患者の長期予後が疾患ステージに相当程度依存することを明らかにしている。例えば、ＮＡＦＬＤ患者全般を対象とする長期（〜１５年）フォローアップ研究によれば、当該患者の死亡率は２６％に達し、これは、同年齢・性別の一般集団と比較して３４〜６９％高かったことが報告されている。また、高度線維化及び肝硬変を患っているＮＡＦＬＤ患者の長期（〜１０年）のフォローアップ研究からプールされたデータによれば、その患者の死亡率は１６％（その６０％が肝臓関連死に該当）であったことが示されている。一方、高度線維化及び肝硬変を患っていないＮＡＦＬＤ患者を対象とする長期（〜１５年）フォローアップ研究では、肝臓関連死は最大で９％程度であったことが示されている。更に、別のフォローアップ研究は、高度線維化または肝硬変を患っていないＮＡＦＬＤ患者の全般死亡率又は肝臓関連死亡率は、脂肪肝のみが観察される患者又は軽度の炎症もしくは細胞傷害のみが観察される患者におけるそれと比べて増大していなかったが、対照的に、ＮＡＳＨ患者は、より高い全般死亡率又は肝臓関連死亡率を示したことも報告されている。肝生検によって観察される肝線維化の存在及びその重症度は、ＮＡＦＬＤ患者における肝臓の長期転帰（long-term outcome）を規定する重要な因子であると考えられている（非特許文献７）。
【０００４】
ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療は生活習慣の改善（食事療法及び運動療法）が中心であり、エビデンスに基づく治療薬は未だ利用可能となっていないものの、しかしながら、ピオグリタゾン（インスリン抵抗性改善薬）による肝細胞傷害及び肝線維化に対する効果、又はビタミンＥの脂肪肝炎に対する効果が報告されている（非特許文献１）。他にＮＡＳＨ治療剤としての可能性が検討されている薬物として、胆汁酸をリガンドとする核内受容体（Farnesoid X受容体）の作動薬であるオベチコール酸（Obeticholic acid）が挙げられる（非特許文献８）。また、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）に作用点を有する薬物（すなわち、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の利用可能性）のＮＡＳＨ治療への適用可能性が報告されている（非特許文献９及び１０）。しかしながら、ＲＡＳとＮＡＳＨの病態改善効果との関係については、まだ不明な点が多い。ＲＡＳとの関係では、選択的アルドステロン拮抗薬（ＳＡＢ）は、動物モデルにおける肝線維化の抑制作用等を示したとの報告がある（非特許文献１１）（当該文献において、試験に用いたＳＡＢの化学構造は明示されていない）。
【０００５】
ＳＡＢとして知られるエプレレノンは、その血中半減期が短く、効果を持続するには多くの投与量が必要となるため、高い血漿中暴露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）に伴う副作用（血清カリウム値の上昇など）発現のリスクが高く、ＮＡＳＨの治療への適応は困難であると推察されている。また、エプレレノンは主にＣＹＰ３Ａ４（シトクロムＰ４５０ ３Ａ４）によって代謝されることから、ＣＹＰ３Ａ４による薬物代謝活性が低下している、肝障害および加齢の患者集団では、副作用発現リスクが高いことが報告されている（非特許文献１２及び非特許文献１３（１４５〜１４７頁、１５０〜１５１頁））。エプレレノンをＣＹＰ３Ａ４阻害剤（具体的には、ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン、アトルバスタチン、ロバスタチン、ロミタピド、チカグレロル、シロスタゾール、ラノラジン、アミオダロン、ドロネダロン、フルオキセチン、フルボキサミン、シメチジンまたはラニチジンなどが挙げられる）と併用する場合には、エプレレノンがＣＹＰ３Ａ４阻害剤と薬物相互作用を起こしてしまうため、エプレレノンの慎重な投与が求められている。加えて、非アルコール性脂肪肝疾患を患っている患者は糖尿病や高脂血症といった合併症を有することが多く、そのため複数の薬剤が併用にて使用される場合が多いことから、非アルコール性脂肪肝疾患の治療剤としては、薬物相互作用等の懸念のない薬剤が求められる。
【０００６】
また、ＮＡＳＨは、脂肪肝・炎症・線維化といった複合要因により進行するため、将来的には、複数の非アルコール性脂肪肝炎治療薬を併用することが想定される。ＮＡＳＨのための治療薬として現在臨床試験中にあるオベチコール酸およびエラフィブラノールは、いずれもＣＹＰ３Ａ４誘導能があることが作用機序から考えられ（非特許文献１４及び１５）、エプレレノンと併用する際にはエプレレノンの投与量の調整が必要になると考えられる。
【０００７】
下記の化合物（Ｉ）については、当該化合物がアルドステロン拮抗作用を有することを開示した文献があるが（特許文献１及び２）、当該文献には、当該化合物が肝繊維化の進展を抑制し、非アルコール性脂肪肝疾患の予防又は治療効果を奏することについて、具体的な記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０８９０３４
【特許文献２】国際公開第２０１４／０２４９５０
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】D. A. Sassら、Digestive Diseases and Sciences 2005; 50(1): 171-180
【非特許文献２】J. K. Dysonら、Frontline Gastroenterology, 2014: 0; 1-10
【非特許文献３】J. D. Browningら、Hepatology 2004; 40: 1387-1395
【非特許文献４】S. Chitturiら、J. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 19: 368-374
【非特許文献５】C. D. Williamsら、Gastroenterology 2011; 140: 124-131
【非特許文献６】Y. Eguchiら、Journal of Gastroenterology, 2012; 47: 586-595
【非特許文献７】C. Dayら、The International Liver Congress 2015, Apr. 22-23, 2015: 93-98
【非特許文献８】B. A. Neuschwanderら、The Lancet 2015: 35: pp.956-965
【非特許文献９】S. Yokohamaら、Hapatology 2004; 40(5), 1222-1225
【非特許文献１０】Y. Tamakiら、J. Gastroenterology 2013, 48: 491-503
【非特許文献１１】R. Noguchiら、International Journal of Molecular Medicine 2010: 26: 407-413
【非特許文献１２】エプレレノン（セララ（登録商標））錠 医薬品インタビューフォーム
【非特許文献１３】New Drug Application for INSPRA (eplerenone) Tablet
【非特許文献１４】L. Adoriniら、Drug Discovery Today 2012, 17: 988-997
【非特許文献１５】M, Thomasら、Mol Pharmacol 2013, 83:709-718
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＮＡＳＨを含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療においては、有効な薬物療法がいまだ確立されていない。したがって、本発明の目的は、そのための新規でかつ有用な治療薬、並びに方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療のための新規な医薬組成物、並びに非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療のための新規な方法を提供する。
【００１２】
本発明は、以下の実施態様を包含する。
［実施態様１］  有効成分として下記式（Ｉ）：
【化１】
2019529477.tif 000003
で示される１，４−ベンゾオキサジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩、および薬理的に許容し得る担体を含む、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、または非アルコール性肝硬変の予防または治療のための医薬組成物。
［実施態様２］  非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の予防または治療剤である、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様３］  非アルコール性単純性脂肪肝の予防または治療剤である、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様４］  非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の予防または治療剤である、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様５］  非アルコール性肝線維症の予防または治療剤である、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様６］  非アルコール性肝硬変の予防または治療剤である、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様７］  非アルコール性の肝線維化の進展の抑制のための、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様８］  非アルコール性単純性脂肪肝から非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）への進展の抑制のための、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様９］  非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）から非アルコール性の肝線維症への進展の抑制のための、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様１０］  非アルコール性の肝線維症から非アルコール性の肝硬変への進展の抑制のための、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様１１］  非アルコール性の肝硬変から肝臓癌への進展の抑制のための、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様１２］  非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）から肝臓癌への進展の抑制のための、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様１３］  医薬組成物が１日量として１〜２５ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様１４］  医薬組成物が１日量として１〜１０ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする、［実施態様１３］に記載の医薬組成物。
［実施態様１５］  医薬組成物が１日量として２．５〜１０ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする、［実施態様１４］に記載の医薬組成物。
［実施態様１６］  医薬組成物が１日量として２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする、［実施態様１５］に記載の医薬組成物。
［実施態様１７］  医薬組成物が１以上の他の薬剤と組み合わせて使用することを特徴とする、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様１８］  他の薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ビグアナイド系抗糖尿病薬、チアゾリジン系抗糖尿病薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進薬、ビタミン類、エイコサペンタエン酸、脂質異常症治療薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ウルソデオキシコール酸、または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）治療薬の少なくとも１つからなる群から選ばれることを特徴とする、［実施態様１７］に記載の医薬組成物。
［実施態様１９］  他の薬剤の少なくとも１つがＣＹＰ３Ａ４阻害剤から選ばれることを特徴とする、［実施態様１］に記載の医薬組成物。
［実施態様２０］  他の薬剤の少なくとも１つが、ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン、アトルバスタチン、ロバスタチン、ロミタピド、チカグレロル、シロスタゾール、ラノラジン、アミオダロン、ドロネダロン、フルオキセチン、フルボキサミン、シメチジンおよびラニチジンからなる群から選ばれることを特徴とする、［実施態様１９］に記載の医薬組成物。
［実施態様２１］  下記式（Ｉ）：
【化２】
2019529477.tif 000004
で示される１，４−ベンゾオキサジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の治療学的に有効な量を予防または治療が必要な患者に投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、または非アルコール性肝硬変の予防または治療のための方法。
［実施態様２２］  非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、または非アルコール性肝硬変の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、下記式（Ｉ）：
【化３】
2019529477.tif 000005
で示される１，４−ベンゾオキサジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の使用。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の医薬組成物は、上記の非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための薬剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＣＤＡＡ食負荷ラットにおける、シリウスレッド陽性面積（Sirius red positive areas)（主要評価項目として）の試験結果を示すグラフである。
【図２】図１は、ＣＤＡＡ食負荷ラットにおける、線維化スコア(Fibrosis development score)（二次評価項目として）の試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書中で使用する用語「非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）」は、通常、肝障害を惹起するほどのアルコール摂取歴がなく、ウィルス性肝炎や自己免疫性肝炎など原因の明らかなものを排除した患者において、肝への脂肪沈着を認める疾患を意味する。
本明細書中で使用する用語「非アルコール性単純性脂肪肝」は、通常、肝細胞への脂肪沈着のみを認める疾患を意味する。
本明細書中で使用する用語「非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）」は、通常、脂肪沈着に加えて、アルコール性肝炎と同様の所見（例えば、炎症、肝細胞壊死、風船様変性及び／又は線維化）を伴う疾患を意味する。
本明細書中で使用する用語「非アルコール性肝線維症」は、通常、進展した肝組織内の繊維化とともに、コラーゲンおよび／または他の細胞外基質の構成成分の過剰産生および／または蓄積を認める疾患を意味する。
本明細書中で使用する用語「非アルコール性肝硬変」は、通常、進展した線維化により肝小葉構造が改築された疾患を意味する。
【００１６】
本明細書中で使用する用語「非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療」は、通常、非アルコール性肝線維症への進展の抑制、非アルコール性単純性脂肪肝から非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）への進展の抑制、ＮＡＳＨから非アルコール性肝線維症への進展の抑制、非アルコール性肝線維症から非アルコール性肝硬変への進展の抑制などを含む。また、本発明における用語「非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療」は、非アルコール性肝硬変から肝臓癌への進展の抑制、および非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）から肝臓癌への進展の抑制を含む。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、後記するＮＡＳＨ動物モデル（ＣＤＡＡ食負荷ラット）において優れた肝線維化抑制効果等を示し、従って非アルコール性脂肪肝疾患の治療剤として有用である。
【００１８】
例えば、ステロイド性ＭＲ拮抗薬（例えば、エプレレノン）を使用する場合、重大な副作用（例えば、女性化乳房、月経異常、勃起不全等）が懸念される。
【００１９】
一方で、本発明の医薬組成物は、上記した重大な副作用の懸念が少なく、本発明の医薬組成物は医薬としての安全性が高い。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、一定の血漿中濃度を長時間維持するという薬物動態上の特徴を有しており、よって、低投与量でも効果が長時間持続し、さらに、低毒性でかつ高い安全性をもって使用することができる。
【００２１】
本発明の医薬組成物の有効成分としての化合物（Ｉ）は、ＵＧＴ酵素（Uridine diphosphate glucuronosyltransferase）によるグルクロン酸抱合が主な代謝経路と推定され、従って、本発明の医薬組成物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＣＹＰ３Ａ４誘導剤と併用することが可能である。また、併用時に化合物（Ｉ）の投与量調節が必要になるほど強い薬物相互作用を示すＵＧＴ阻害剤はない。従って、本発明の医薬組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患を患っている患者に安全に使用することができる。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「化合物（１）」は、下記式（Ｉ）：
【化４】
2019529477.tif 000006
で示され、国際公開第２００７／０８９０３４において知られている。
【００２３】
化合物（Ｉ）は、遊離の形でも、またはそれらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。
【００２４】
本明細書中で使用する用語「薬理的に許容しうる塩」としては、酸との塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および臭化水素酸塩）、および有機酸塩（例えば、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、およびマレイン酸塩）；および、塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）などが挙げられる。
【００２５】
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩または付加物、およびそれらの溶媒和物または水和物等をいずれも含むものである。また、化合物（Ｉ）の結晶多形が存在することが知られており（国際公開第２０１４／０２４９５０）、そして本発明における有効成分（すなわち、化合物（Ｉ））は、当該多形をいずれも包含し得る。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、経口的にも非経口的にも投与することができる。また、その剤形は特に限定されるものではない。
【００２７】
本明細書中で使用する用語「薬理的に許容しうる担体」の例は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤等を挙げられる。該化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩は、薬理的に許容しうる担体と一緒に製剤化されて、慣用の剤形（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、および坐剤）にすることができる。
【００２８】
本発明の医薬組成物の投与量および回数は、は、投与方法、患者の年令、体重、疾患状態などによっても異なるが、経口投与の場合、通常、１〜２５ｍｇ／日、好ましくは１〜１０ｍｇ／日、とりわけ好ましくは２．５〜１０ｍｇ／日である。
【００２９】
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤（第二有効成分）と組合せて使用することができる。
【００３０】
第二有効成分としてのこのような薬剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩタイプＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン等）、ビグアナイド系抗糖尿病薬（例えば、メトホルミン等）、チアゾリジン系抗糖尿病薬（例えば、塩酸ピオグリタゾン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、ボグリボース等）、インスリン分泌促進薬（例えば、ナテグリニド等）、ビタミン類（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ等）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、脂質異常症治療薬（例えば、ベザフィブラート等）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例えば、プラバスタチン、アトルバスタチン等）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、およびＮＡＳＨ治療薬（例えば、オベチコール酸、エラフィブラノール）等が挙げられる。
【００３１】
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を、他の薬剤（例えば、上記第二有効成分）と組合せて使用する場合、その投与形態としては、（i）化合物（Ｉ）と他の薬剤とを単一の投与形態中に包含する製剤（配合剤）、或いは（ii）化合物（Ｉ）を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用が挙げられる。また上記（ii）の場合、それぞれの使用製剤の投与経路及び／または投与時間は同じであっても異なっていてもよい。
【００３２】
本発明の有効成分として使用される化合物（Ｉ）は、例えば公知の方法（例えば、前記特許文献１又は２に記載の方法）に従って製造することができる。
【実施例】
【００３３】
実験例１
方法）
Ｆ３４４系ラット（５週齢；体重６７．５〜８７．５ｇ、日本エスエルシーから購入）の数匹を通常飼料で１５日間飼育（検疫・馴化）し、次いで被験動物として使用した。当該ラットは体重を無作為化因子として、層別無作為化割り付けにより６群に分けた（各群ラット１０匹）。試験化合物（すなわち、前記化合物（Ｉ）又はエプレレノン）は、ビヒクル（０．１％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ製）を含む０．５％カルメロースナトリウム水溶液に懸濁し、得られた懸濁液を使用した（１０ｍL/ｋｇ）。ラットに、ＣＤＡＡ食（choline deficient L-amino acid defined diet）を負荷すると同時に、前記化合物（Ｉ）（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ１日１回、１０週間反復経口投与した（以下、化合物（Ｉ）処理群と呼称する）。また、ＣＤＡＡ食を負荷して前記ビヒクル（１０ｍL/ｋｇ）を投与したラットを「病態群」とし、また、ＣＳＡＡ食（choline sufficient L-amino acid defined diet）を負荷し、かつ前記ベヒクル（１０ｍL/ｋｇ）を投与したラットを「正常群」とした。一方で、「正対照群」のラットには、ＣＤＡＡ食を負荷し、かつエプレレノン（１００ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、１０週間反復経口投与した。
【００３４】
投与終了後、摘出肝臓の中葉から組織を採取し、病理標本を作成した。当該標本のシリウスレッド陽性面積を主要評価項目として、各試験化合物のＮＡＳＨに対する各効果を検討した。また、各群における肝臓病理標本の線維化スコアを二次評価項目とした。
【００３５】
尚、各群における試験化合物及びその投与量は下表１の通りである。
【表１】
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【００３６】
結果）
１）シリウスレッド陽性面積（主要評価項目）
各群のシリウスレッド陽性面積は下記表２および図１に示す。病態群のシリウスレッド陽性面積は、正常群と比べて優位に高い値であった。化合物（Ｉ）処理群（それぞれ、１ｍｇ／ｋｇ処理群，３ｍｇ／ｋｇ処理群、及び１０ｍｇ／ｋｇ処理群）のシリウスレッド陽性面積はいずれも、病態群のそれと比べて優位に低い値であった。化合物（Ｉ）は、エプレレノンをより高い投与量で使用した場合と比べて、最も低い投与量の場合でさえも優位に低い面積を示した。また、正常群のシリウスレッド陽性面積は、病態群のそれと比べて優位に低いことが分かった。
【００３７】
また、本試験におけるエプレレノンの投与量（１００ｍｇ／ｋｇ）を以下説明する。上記投与量を曝露レベルでヒトへ外挿入すると、血清カリウム値の上昇などの副作用により、投与量が長期投与の忍容性が得られない限度投与量を超え、１００ｍｇ／ｋｇの投与量はヒトへの適応は困難と推察される（非特許文献１２（１０、１２、２４及び２５頁）および非特許文献１５（２５頁））。
【表２】
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【００３８】
２）線維化スコア（二次評価項目）
線維化スコアは下表３の基準に従って判定した。各群の線維化スコアは表４および図２に示す。病態群の線維化スコアは、正常群のそれと比べて優位に高い値であった。化合物（Ｉ）処理群（３ｍｇ／ｋｇ処理群及び１０ｍｇ／ｋｇ処理群）の線維化スコアはいずれも、病態群のそれと比べて優位に低い値であった。一方、正対照群（エプレレノン処理群）の線維化スコアは、病態群のそれと比べて優位な差は認められなかった。
【表３】
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【表４】
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【００３９】
上記試験結果から、化合物（Ｉ）は、ＣＤＡＡ食負荷ラットにおける肝臓の繊維化の進展を優位に抑制することは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療のための薬剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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