(57)【要約】本発明はＲＮＡに関連し、特に疾患（特に、腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用される、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、コーディングＲＮＡ、またはそれらの組み合わせに関連する。本発明は、薬学的組成物、およびＲＮＡを含んでいるキットも提供する。さらに、本発明は、ＲＮＡの医療的使用およびＲＮＡを含んでいる組成物も含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用される免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）であって、
上記腫瘍または癌疾患は、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、ｉｓＲＮＡ。
【請求項２】
上記ｉｓＲＮＡは、腫瘍内に投与されるものである、請求項１に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３】
上記ｉｓＲＮＡは、注射によって投与されるものである、請求項２に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４】
上記ｉｓＲＮＡは、ノンコーディングＲＮＡである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５】
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）に示す核酸配列、および／または、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含むものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ：
式（Ｉ）中、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、または、グアノシン（グアニン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、（ウリジン）ウラシル、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｍは、整数であり、かつ、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
式（ＩＩＩ）中、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、または、グアノシン（グアニン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり、好ましくはグアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり、好ましくはウリジン（ウラシル）またはその類似物であり；
Ｎは、約４〜５０個、好ましくは約４〜４０個、より好ましくは約４〜３０個または４〜２０個の核酸の長さの核酸配列であり、各Ｎは、独立して、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物から選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｍは、整数であり、かつ、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｕ、および、ｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ｕ＝０であるときに、ｖ≧１であり、または、ｖ＝０であるときに、ｕ≧１であり；
式（ＩＩＩ）の核酸分子は、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも１５０個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも２００個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも２５０個のヌクレオチドの長さである。
【請求項６】
上記ｉｓＲＮＡは、配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項７】
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されたものであり、
上記ｉｓＲＮＡは、好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のポリマー、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質、カチオン性またはポリカチオン性の多糖、および／または、カチオン性またはポリカチオン性の脂質と共に複合体化されたものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項８】
上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物は、ポリマー担体である、請求項７に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項９】
上記ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分、好ましくは、ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドによって形成されたものであり、
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ（式（Ｖ））に示すペプチド、｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ’）ｘ（Ｃｙｓ）ｙ｝（式（Ｖａ））に示すペプチド、および／または、Ｃｙｓ１｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝Ｃｙｓ２（式（Ｖｂ））に示すペプチドを含む、請求項８に記載のｉｓＲＮＡ：
式（Ｖ）中、
ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝８〜１５であり、
ｌ、ｍ、ｎまたはｏは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選択される任意の数であり、
Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも５０％に相当し、
Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、
ｘは、０、１、２、３、４から選択される任意の数であり、
Ｘａａの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の５０％を超えず；
式（Ｖａ）中、
（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏおよびｘは、式Ｖに規定された通りのものであり、
Ｘａａ’は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ＯｒｎおよびＣｙｓ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０および８１〜９０から選択される任意の数でり、
Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）の全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも１０％に相当し；
式（Ｖｂ）中、
実験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝は、式（Ｖ）に規定されている通りのものであり、また、（準実験的な）式（Ｖ）に示すアミノ酸配列のコアを形成し、
Ｃｙｓ１およびＣｙｓ２は、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘの近位または末端のシステインである。
【請求項１０】
上記ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２またはＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含む、請求項８または９に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１１】
上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物（好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質）に対する上記ｉｓＲＮＡのＮ／Ｐ比率は、約０．１〜１０の範囲であり、上記範囲には、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、および、約０．７〜１．５の範囲が包含されている、請求項７〜１０のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１２】
上記ｉｓＲＮＡは一つ以上の脂質と共に複合体化され、それにより、リポソーム、脂質ナノ粒子、および／またはリポプレックスを形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１３】
上記処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１４】
上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、好ましくは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用される化合物であり、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、請求項１３に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１５】
上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、チェックポイント調節因子またはその断片もしくはバリアントである、請求項１３または１４に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１６】
上記チェックポイント調節因子は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＯＸ４０刺激因子、４−１ＢＢ刺激因子、ＣＤ４０Ｌ刺激因子、ＣＤ２８刺激因子、ＧＩＴＲ刺激因子、それらのチェックポイント調節因子のいずれか一つの断片およびバリアントからなる群から選択される、請求項１５に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１７】
上記チェックポイント調節因子は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、
上記ＰＤ−１阻害剤は、好ましくはＰＤ−１に対するアンタゴニスト抗体、または、当該抗体の断片もしくはバリアントであり
上記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、好ましくはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体、または、当該抗体の断片もしくはバリアントである、請求項１６に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１８】
上記チェックポイント調節因子は、ＣＴＬＡ−４阻害剤であり、好ましくはＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体、または当該抗体の断片もしくはバリアントである、請求項１６に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１９】
上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、インターロイキンであり、好ましくはＩＬ−１２、またはＩＬ−１２の断片もしくはバリアントである、請求項１３または１４に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２０】
上記処置は、少なくとも一つのコーディングＲＮＡの投与、好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡの投与を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２１】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
‐ＩＬ−１２、
‐ＣＤ４０Ｌ、
‐デコイＰＤ−１受容体、
‐ＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体、および、
‐これらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む、少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２２】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０または２１に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２３】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０Ｌアナログ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０または２１に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２４】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体、ＰＤ−１デコイ受容体アナログ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０９または２１に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２５】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体、そのアナログ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０または２１に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２６】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡが、ＣＤ４０Ｌ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡが、ＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
任意で、同じまたは別のコーディングＲＮＡが、デコイＰＤ−１受容体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０または２１に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２７】
上記被験者は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストによる処置を受けていないかまたは受けたことがない被験者であり、
上記使用は、デコイＰＤ−１受容体、その断片、または、そのバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質の投与を含み、あるいは、デコイＰＤ−１受容体、その断片、または、そのバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている核酸配列を含む核酸の投与を含む、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２８】
ＩＬ−１２、その断片、または、そのバリアント含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列；ＣＤ４０Ｌ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列；ＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列；および、任意で、デコイＰＤ−１受容体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列は、別々のコーディングＲＮＡに位置し、好ましくは、別々のｍＲＮＡに位置する、請求項２６または２７に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項２９】
ＩＬ−１２、その断片、または、そのバリアント含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列；ＣＤ４０Ｌ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列；ＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列；および、任意で、デコイＰＤ−１受容体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列のうち、少なくとも二つは、同じコーディングＲＮＡに位置し、当該同じコーディングＲＮＡは、好ましくは、バイシストロン性ＲＮＡまたはマルチシストロン性ＲＮＡである、請求項２６または２７に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３０】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、腫瘍内に投与される、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３１】
上記別々のコーディングＲＮＡは、一緒に調合され、腫瘍内に投与される、請求項２８に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３２】
上記ｉｓＲＮＡは、上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡと一緒に調合される、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３３】
上記共調合物は、腫瘍内に投与される、請求項３２に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３４】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２、好ましくはＩＬ−１２ＡまたはＩＬ−１２Ｂの少なくとも一つ、または、これらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０〜３３のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３５】
上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号３〜８からなる群から選択されるアミノ酸配列、それらの配列のいずれかの断片、または、それらの配列のいずれかのバリアントを含む、請求項３４に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３６】
上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号４４０〜４４５からなる群から選択される核酸配列、それらの配列のいずれかの断片、または、それらの配列のいずれかのバリアントを含む、請求項３４または３５に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３７】
上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、ＩＬ−１２ＡおよびＩＬ−１２Ｂ、、それらのタンパク質のそれぞれの断片、または、それらのタンパク質のそれぞれのバリアントを含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３８】
上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号１０に示すアミノ酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項３７に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３９】
上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号４４７に示す核酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４０】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、好ましくは、配列番号１１に示すアミノ酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項２０〜３９のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４１】
上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号４４８に示す核酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項４０に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４２】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質、好ましくは、ＰＤ−１受容体の細胞外部分、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質、をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０〜４１のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４３】
上記デコイＰＤ−１受容体は、可溶性ＰＤ−１、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドもしくはタンパク質である、請求項４２に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４４】
上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号２に示すアミノ酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項４２または４３に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４５】
上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号４３９に示す核酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４６】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０〜４５のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４７】
上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号６４５および／または６７７に示すアミノ酸配列、これらのアミノ酸配列のいずれかの断片、または、これらのアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む、請求項４６に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４８】
上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号６４６および／または６７８に示す核酸配列、これらの核酸配列のいずれかの断片、または、これらの核酸配列のいずれかのバリアントを含む、請求項４６または４７に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４９】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、腫瘍抗原、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項２０〜４８のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５０】
上記腫瘍抗原は、好ましくは、１Ａ０１＿ＨＬＡ−Ａ／ｍ；１Ａ０２；５Ｔ４；ＡＣＲＢＰ；ＡＦＰ；ＡＫＡＰ４；アルファ−アクチン−＿４／ｍ；アルファ−メチルアシル−コエンザイム＿Ａ＿ラセマーゼ；ＡＮＤＲ；ＡＲＴ−４；ＡＲＴＣ１／ｍ；ＡＵＲＫＢ；Ｂ２ＭＧ；Ｂ３ＧＮ５；Ｂ４ＧＮ１；Ｂ７Ｈ４；ＢＡＧＥ−１；ＢＡＳＩ；ＢＣＬ−２；ｂｃｒ／ａｂｌ；ベータ−カテニン／ｍ；ＢＩＮＧ−４；ＢＩＲＣ７；ＢＲＣＡ１／ｍ；ＢＹ５５；カルレチクリン；ＣＡＭＥＬ；ＣＡＳＰ−８／ｍ；ＣＡＳＰＡ；カテプシン＿Ｂ；カテプシン＿Ｌ；ＣＤ１Ａ；ＣＤ１Ｂ；ＣＤ１Ｃ；ＣＤ１Ｄ；ＣＤ１Ｅ；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２７６；ＣＤ３３；ＣＤ３Ｅ；ＣＤ３Ｚ；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿１；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿６；ＣＤ４；ＣＤ５２；ＣＤ５５；ＣＤ５６；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＤ８Ａ；ＣＤＣ２７／ｍ；ＣＤＥ３０；ＣＤＫ４／ｍ；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ；ＣＥＡ；ＣＥＡＭ６；ＣＨ３Ｌ２；ＣＬＣＡ２；ＣＭＬ２８；ＣＭＬ６６；ＣＯＡ−１／ｍ；コアクトシン（coactosin）様タンパク質；コラーゲン＿ＸＸＩＩＩ；ＣＯＸ−２；ＣＰ１Ｂ１；ＣＳＡＧ２；ＣＴ４５Ａ１；ＣＴ５５；ＣＴ−＿９／ＢＲＤ６；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ａ；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ｂ；ＣＴＣＦＬ；Ｃｔｅｎ；サイクリン＿Ｂ１；サイクリン＿Ｄ１；ｃｙｐ−Ｂ；ＤＡＭ−１０；ＤＥＰ１Ａ；Ｅ７；ＥＦ１Ａ２；ＥＦＴＵＤ２／ｍ；ＥＧＦＲ；ＥＧＬＮ３；ＥＬＦ２／ｍ；ＥＭＭＰＲＩＮ；ＥｐＣａｍ；ＥｐｈＡ２；ＥｐｈＡ３；ＥｒｂＢ３；ＥＲＢＢ４；ＥＲＧ；ＥＴＶ６；ＥＷＳ；ＥＺＨ２；ＦＡＢＰ７；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿１；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿２；ＦＧＦ５；ＦＧＦＲ２；フィブロネクチン；ＦＯＳ；ＦＯＸＰ３；ＦＵＴ１；Ｇ２５０；ＧＡＧＥ−１；ＧＡＧＥ−２；ＧＡＧＥ−３；ＧＡＧＥ−４；ＧＡＧＥ−５；ＧＡＧＥ−６；ＧＡＧＥ７ｂ；ＧＡＧＥ−８＿（ＧＡＧＥ−２Ｄ）；ＧＡＳＲ；ＧｎＴ−Ｖ；ＧＰＣ３；ＧＰＮＭＢ／ｍ；ＧＲＭ３；ＨＡＧＥ；ヘプシン；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ；ＨＬＡ−Ａ２／ｍ；ホメオボックス＿ＮＫＸ３．１；ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５；ＨＰＧ１；ＨＳ７１Ａ；ＨＳ７１Ｂ；ＨＳＴ−２；ｈＴＥＲＴ；ｉＣＥ；ＩＦ２Ｂ３；ＩＬ１０；ＩＬ−１３Ｒａ２；ＩＬ２−ＲＡ；ＩＬ２−ＲＢ；ＩＬ２−ＲＧ；ＩＬ−５；ＩＭＰ３；ＩＴＡ５；ＩＴＢ１；ＩＴＢ６；カリクレイン−２；カリクレイン−３；カリクレイン−４；ＫＩ２０Ａ；ＫＩＡＡ０２０５；ＫＩＦ２Ｃ；ＫＫ−ＬＣ−１；ＬＤＬＲ；ＬＧＭＮ；ＬＩＲＢ２；ＬＹ６Ｋ；ＭＡＧＡ５；ＭＡＧＡ８；ＭＡＧＡＢ；ＭＡＧＥ−Ａ１０；ＭＡＧＥ−Ａ１２；ＭＡＧＥ−Ａ１；ＭＡＧＥ−Ａ２；ＭＡＧＥ−Ａ３；ＭＡＧＥ−Ａ４；ＭＡＧＥ−Ａ６；ＭＡＧＥ−Ａ９；ＭＡＧＥ−Ｂ１０；ＭＡＧＥ−Ｂ１６；ＭＡＧＥ−Ｂ１７；ＭＡＧＥ−Ｂ１；ＭＡＧＥ−Ｂ２；ＭＡＧＥ−Ｂ３；ＭＡＧＥ−Ｂ４；ＭＡＧＥ−Ｂ５；ＭＡＧＥ−Ｂ６；ＭＡＧＥ−Ｃ１；ＭＡＧＥ−Ｃ２；ＭＡＧＥ−Ｃ３；ＭＡＧＥ−Ｄ１；ＭＡＧＥ−Ｄ２；ＭＡＧＥ−Ｄ４；ＭＡＧＥ−＿Ｅ１；ＭＡＧＥ−Ｅ１＿（ＭＡＧＥ１）；ＭＡＧＥ−Ｅ２；ＭＡＧＥ−Ｆ１；ＭＡＧＥ−Ｈ１；ＭＡＧＥＬ２；マンマグロビン＿Ａ；ＭＡＲＴ−１／メラン−Ａ；ＭＡＲＴ−２；ＭＣ１＿Ｒ；Ｍ−ＣＳＦ；メソテリン；ＭＩＴＦ；ＭＭＰ１＿１；ＭＭＰ７；ＭＵＣ−１；ＭＵＭ−１／ｍ；ＭＵＭ−２／ｍ；ＭＹＣＮ；ＭＹＯ１Ａ；ＭＹＯ１Ｂ；ＭＹＯ１Ｃ；ＭＹＯ１Ｄ；ＭＹＯ１Ｅ；ＭＹＯ１Ｆ；ＭＹＯ１Ｇ；ＭＹＯ１Ｈ；ＮＡ１７；ＮＡ８８−Ａ；Ｎｅｏ−ＰＡＰ；ＮＦＹＣ／ｍ；ＮＧＥＰ；ＮＰＭ；ＮＲＣＡＭ；ＮＳＥ；ＮＵＦ２；ＮＹ−ＥＳＯ−１；ＯＡ１；ＯＧＴ；ＯＳ−９；オステオカルシン；オステオポンチン；ｐ５３；ＰＡＧＥ−４；ＰＡＩ−１；ＰＡＩ−２；ＰＡＰ；ＰＡＴＥ；ＰＡＸ３；ＰＡＸ５；ＰＤ１Ｌ１；ＰＤＣＤ１；ＰＤＥＦ；ＰＥＣＡ１；ＰＧＣＢ；ＰＧＦＲＢ；Ｐｉｍ−１＿−キナーゼ；Ｐｉｎ−１；ＰＬＡＣ１；ＰＭＥＬ；ＰＭＬ；ＰＯＴＥＦ；ＰＯＴＥ；ＰＲＡＭＥ；ＰＲＤＸ５／ｍ；ＰＲＭ２；プロステイン；プロテイナーゼ−３；ＰＳＡ；ＰＳＢ９；ＰＳＣＡ；ＰＳＧＲ；ＰＳＭ；ＰＴＰＲＣ；ＲＡＢ８Ａ；ＲＡＧＥ−１；ＲＡＲＡ；ＲＡＳＨ；ＲＡＳＫ；ＲＡＳＮ；ＲＧＳ５；ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１６８；ＲＨＯＣ；ＲＳＳＡ；ＲＵ１；ＲＵ２；ＲＵＮＸ１；Ｓ−１００；ＳＡＧＥ；ＳＡＲＴ−＿１；ＳＡＲＴ−２；ＳＡＲＴ−３；ＳＥＰＲ；ＳＥＲＰＩＮＢ５；ＳＩＡ７Ｆ；ＳＩＡ８Ａ；ＳＩＡＴ９；ＳＩＲＴ２／ｍ；ＳＯＸ１０；ＳＰ１７；ＳＰＮＸＡ；ＳＰＸＮ３；ＳＳＸ−１；ＳＳＸ−２；ＳＳＸ３；ＳＳＸ−４；ＳＴ１Ａ１；ＳＴＡＧ２；ＳＴＡＭＰ−１；ＳＴＥＡＰ−１；サバイビン−２Ｂ；サバイビン；ＳＹＣＰ１；ＳＹＴ−ＳＳＸ−１；ＳＹＴ−ＳＳＸ−２；ＴＡＲＰ；ＴＣＲｇ；ＴＦ２ＡＡ；ＴＧＦＢ１；ＴＧＦＲ２；ＴＧＭ−４；ＴＩＥ２；ＴＫＴＬ１；ＴＰＩ／ｍ；ＴＲＧＶ１１；ＴＲＧＶ９；ＴＲＰＣ１；ＴＲＰ−ｐ８；ＴＳＧ１０；ＴＳＰＹ１；ＴＶＣ＿（ＴＲＧＶ３）；ＴＸ１０１；チロシナーゼ；ＴＹＲＰ１；ＴＹＲＰ２；ＵＰＡ；ＶＥＧＦＲ１；ＷＴ１；およびＸＡＧＥ１からなる群から選択される、請求項４９に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５１】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、腫瘍内に投与されない、請求項４９または５０に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５２】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、皮内、筋肉内、または、皮下に投与される、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５３】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列の核酸配列と比較して、修飾された核酸配列を含む少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記コーディング配列によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列と比較して、修飾されていない、請求項２０〜５２のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５４】
上記少なくとも一つのコーディング配列は、
ａ）配列番号２５〜３０；３６〜４１；４７〜５２；５８〜６３；６９〜７４；８０〜８５；９１〜９６；１０２〜１０７；１１３〜１１８；１２４〜１２９；１３５〜１４０；６０１〜６０６；６１２〜６１７；６２３〜６２８；７１６〜７２５；７２７；１０１８〜１０２１、および１０５９〜１０６２からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号３２；４３；５４；６５；７６；８７；９８；１０９；１２０；１３１；１４２；６０８；６１９；６３０；６３２〜６４４；７２６、および１０５８からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント；
ｂ）配列番号：３３；４４；５５；６６；７７；８８；９９；１１０；１２１；１３２；１４３；６０９；６２０；６３１；７２８〜７３８、および１０２５〜１０２８からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
ｃ）配列番号６４６〜６６０；６６２〜６７６；６７８〜６９２；６９４〜７０５；７０７〜７１５、および１０２９〜１０４１からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、および／または、
ｄ）任意で、配列番号２３；３４；４５；５６；６７；７８；８９；１００；１１１；１２２；１３３；５９９；６１０；６２１；１０２２〜１０２４からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号２４；３５；４６；５７；６８；７９；９０；１０１；１１２；１２３；１３４；６００；６１１；６２２、および１０４３〜１０５４からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、を含む、請求項５３に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５５】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列のＧ／Ｃ含有量と比較して、変更された、好ましくは増加したＧ／Ｃ含有量を有する少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記コーディング配列によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列と比較して、修飾されていない、請求項２０〜５４のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５６】
上記少なくとも一つのコーディング配列は、
ａ）配列番号２５〜３０；８０〜８５；９１〜９６；１０２〜１０７；１１３〜１１８；６０１〜６０６；１２４〜１２９；１３５〜１４０；６１２〜６１７；６２３〜６２８；７１６〜７２５、および７２からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号３２；８７；９８；１０９；１２０；１３１；１４２；６０８；６１９；６３０；６３２；６３６〜６４４、および７２６からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント；
ｂ）配列番号３３；８８；９９；１１０；１２１；１３２；１４３；６０９；６２０；６３１、および７２８〜７３８からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、および／または、
ｃ）配列番号６４６；６５０〜６５８；６６２；６６６〜６７４；６７８；６８２〜６９０；６９４；６９８〜７０５；７０７；７１０、および７１３からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、および／または、
ｄ）任意で、配列番号２３；７８；８９；１００；１１１；１２２；１３３；５９９；６１０、および６２１からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号２４；７９；９０；１０１；１１２；１２３；１３４；６００；６１１、および６２２からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、を含む、請求項５５に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５７】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、５’キャップ構造を含む、請求項２０〜５８のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５８】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、５’−ＵＴＲ因子および／または３’−ＵＴＲ因子を含む、請求項２０〜５７のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５９】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ポリ（Ａ）および／またはポリ（Ｃ）配列を含む、請求項２０〜５８のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項６０】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ヒストンステム−ループ配列を含む、請求項２０〜５９のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項６１】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ａ）配列番号１４６〜１５１；４５１〜４５６；１５７〜１６２；１６８〜１７３；１７９〜１８４；１９０〜１９５；２０１〜２０６；２１２〜２１７；２２３〜２２８；２３４〜２３９；２４５〜２５０；２５６〜２６１、および２６７〜２７２からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号１５３；４５８；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３、２７４；９９２、および５９８からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
ｂ）配列番号１５４；４５９；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４、２７５、および５９６からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
ｃ）配列番号５９４；５９５；８６０〜９２５からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、および／または、
ｄ）任意で、配列番号１４４；４４９；１５５；１６６；１７７；１８８；１９９；２１０；２２１；２３２；２４３；２５４、および２６５からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号１４５；４５０；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６、および５９７からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、を含む、請求項２０〜６０のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項６２】
上記処置は、以下の少なくとも三つのコーディングＲＮＡの投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む、請求項２０〜６１のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ：
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号１５３；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３；２７４；９９２；４５８、および５９８からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号１５４；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４；２７５；４５９、および５９６からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２０〜９２２または９２３〜９２５からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
任意で、第四のコーディングＲＮＡは、配列番号１４５；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６；４５０、および５９７からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含む。
【請求項６３】
上記処置は、以下の少なくとも四つのコーディングＲＮＡの投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む、請求項２０〜６２のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ：
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号１５３；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３；２７４；９９２；４５８、および５９８からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号１５４；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４；２７５；４５９、および５９６からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号５９４および８６０〜８７４からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号５９５および８９０〜９０４からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
任意で、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号１４５；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６；４５０、および５９７からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含む。
【請求項６４】
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ａ）配列番号２７８〜２８３；２８９〜２９４；３００〜３０５；３１１〜３１６；３２２〜３２７；３３３〜３３８；３４４〜３４９；３５５〜３６０；３６６〜３７１；３７７〜３８２；３８８〜３９３；３９９〜４０４、および４６２〜４６７からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９、および９９２からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
ｂ）配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０、および４０７からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
ｃ）配列番号９２６〜９５５からなる群から選択される核酸配列、これらの核酸配列のいずれかの断片、または、これらの核酸配列のいずれかのバリアント、および配列番号９５６〜９８５からなる群から選択される核酸配列、これらの核酸配列のいずれかの断片、または、これらの核酸配列のいずれかのバリアント；または配列番号９８６〜９９１からなる群から選択される核酸配列、これらの核酸配列のいずれかの断片、または、これらの核酸配列のいずれかのバリアント、および／または、
ｄ）任意で、配列番号２７６；２８７；２９８；３０９；３２０；３３１；３４２；３５３；３６４；３７５；３８６；４６０、および３９７からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかバリアント、好ましくは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；４６１；３８７、および３９８からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、を含む、請求項２０〜６３のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項６５】
上記処置は、以下の少なくとも四つのコーディングＲＮＡの投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む、請求項２０〜６４のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ：
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９、および９９２からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０、および４０７からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
任意で、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１、および３９８からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含む。
【請求項６６】
上記ｉｓＲＮＡは、一つ以上のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されたＲＮＡとして投与され、
上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくはｍＲＮＡ）は、フリーのＲＮＡとして投与されるか、または、一つ以上の脂質と共に複合体化されたＲＮＡとして投与され、それにより、リポソーム、脂質ナノ粒子、および／または、リポプレックスを形成する、請求項２０〜６５のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項６７】
上記処置は、化学療法、放射線療法、および／または、外科手術を含む、請求項１〜６６のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項６８】
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から好ましくは選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用される、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）および薬学的に許容される担体および／またはビヒクルを含む、薬学的組成物であって、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、薬学的組成物。
【請求項６９】
上記ｉｓＲＮＡは、請求項１〜１２に記載のｉｓＲＮＡである、請求項６８に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
上記処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分、好ましくは請求項１３〜６２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、請求項６８または６９に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、好ましくは請求項１〜１２のいずれれか１項に記載のｉｓＲＮＡ、または、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の薬学的組成物、ならびに、任意で、用法および用量に関する情報を含む技術的使用説明書を備えている、キットまたはパーツのキットであって、
上記キットまたはパーツのキットは、好ましくは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、
上記薬学的組成物は、腫瘍内に投与される、キットまたはパーツのキット。
【請求項７２】
ｉｓＲＮＡ、好ましくは、請求項１〜１２のいずれか１項にに記載のｉｓＲＮＡ、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の薬学的組成物、または、請求項７１に記載のキットもしくはパーツのキットの、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置のための医薬の製造における使用であって、
上記腫瘍または上記癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、
上記医薬は、腫瘍内投与用のものである、使用。
【請求項７３】
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から好ましくは選択される、腫瘍および癌疾患からなる群から選択される病気を処置または予防する方法であって、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、
上記方法は、ｉｓＲＮＡ、好ましくは請求項１〜１２のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の薬学的組成物、または、請求項７１に記載のキットもしくはパーツのキットを、その投与を必要とする被験者に、好ましくは腫瘍内に、有効量投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡに関連し、特に疾患（特に、腫瘍および／または癌疾患）の処置または予防に使用される、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、コーディングＲＮＡ、またはそれらの組み合わせに関連する。本発明は、薬学的組成物、およびＲＮＡを備えているキットも提供する。さらに、本発明は、ＲＮＡの医療的使用、および、ＲＮＡを含んでいる組成物も含む。
【０００２】
癌疾患（悪性腫瘍としても知られている）とは、侵襲または身体の他の部位への転移の可能性を有する、異常な細胞増殖に関連する一群の疾患である。２０１２年においては、世界中で約１４１０万人の癌の新規患者が発生している（メラノーマ以外の皮膚癌を含まない）。
【０００３】
癌の標準的な処置としては、化学療法、放射線療法、外科手術、および免疫療法が挙げられ、これらの処置は、単独で、または組み合わせて適用される。癌免疫療法は、ワクチン接種、養子細胞免疫療法、免疫チェックポイント遮断、または他の免疫刺激剤もしくは免疫賦活剤によって免疫系を刺激することで、抗腫瘍反応を顕在化することに焦点を当てている。
【０００４】
いくつかのアプローチにおいては、癌または他の腫瘍疾患の処置のために、遺伝子治療および遺伝的ワクチン接種が用いられる。遺伝子治療および遺伝的ワクチン接種は、患者の細胞中または組織中への核酸の導入を基礎とする、分子医学的方法である。その後、導入された上記核酸にコードされている情報が、生体中で処理される。すなわち、最終的に、治療効果のあるペプチドまたはタンパク質が発現する。あるいは、最終的に、上記核酸にコードされている抗原が発現する。
【０００５】
従来の遺伝子治療の方法（遺伝子治療および遺伝的ワクチン接種を含む）は、所望の遺伝情報を細胞中に運搬することを目的として、ＤＮＡ分子の使用を基礎としている。ＤＮＡを細胞内に導入するために、種々の方法が開発されてきた。例えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、ポリブレントランスフェクション、プロトプラスト融合法、エレクトロポレーション法、マイクロインジェクション法、およびリポフェクション法などである。ＤＮＡウイルスも同様に、非常に高いトランスフェクション率を達成するＤＮＡビヒクルとして、使用され得る。ＤＮＡの使用には、ホスト細胞のゲノムのインタクトな遺伝子に、（例えば、組み換えによって）当該ＤＮＡが挿入されるというリスクが必然的に伴う。この場合、影響を及ぼされた遺伝子は、変異を起こして不活性化するおそれがある。あるいは、誤った情報の原因となるおそれがある。ＤＮＡを医薬品として使用することによる他のリスクは、患者に、病原性の抗薬抗体（抗ＤＮＡ抗体）を誘導してしまうリスクである。これは、最終的に、自己免疫有害作用を引き起こすおそれがある。
【０００６】
遺伝子治療剤または遺伝的ワクチンとしてのＲＮＡの使用は、概ね、より安全である。ＲＮＡは、ゲノムに組み込まれて、病原的で望ましくない抗薬抗体の産生を誘導するリスクを伴わないからである。
【０００７】
ｍＲＮＡまたはＲＮＡの一般的な不安定さが、ＲＮＡ発現系に基づく医学的方法の深刻な問題を引き起こし得ることが長らく当然視されてきた。しかし、上記に説明したように、遺伝子治療および遺伝的ワクチン接種において、ＲＮＡ発現系は、ＤＮＡ発現系よりも、かなりの利点を有している。
【０００８】
ＲＮＡの不安定さは、特に、ＲＮＡ分解酵素（リボヌクレアーゼ、ＲＮａｓｅ）に起因する。ＲＮＡを不安定化させる、さらなるプロセスも多数存在する。その中でもＲＮＡとタンパク質との相互作用は、多くの場合、重要な役割を果たしていると思われる。ＲＮＡの安定性を向上させるための手段が、いくつか提案されてきた。その結果、遺伝子治療剤またはＲＮＡワクチンとしての、ＲＮＡの使用が可能となった。
【０００９】
エクスビボにおけるＲＮＡの安定性に関して、欧州特許出願ＥＰ１，０８３，２３２Ａ１は、ＲＮＡ（特にｍＲＮＡ）を、細胞内および生体内に導入する方法を記載している。上記方法において、ＲＮＡは、カチオン性のペプチドまたはタンパク質と複合体を形成している。
【００１０】
ｍＲＮＡは、癌の処置および／または予防のために適用されることが知られている。例えば、国際公開ＷＯ０３／０５１４０１Ａ２は、少なくとも一つのｍＲＮＡを含んでいる、薬学的組成物を記載している。上記ｍＲＮＡは、腫瘍に由来する抗原をコードしている少なくとも一つの領域を含んでおり、また、水性溶媒および好ましくはサイトカイン（例えばＧＭ−ＣＳＦ）と組み合わされている。癌の治療および／または予防に使用するための薬学的組成物が提案されている。
【００１１】
国際公開ＷＯ２００６／００８１５４Ａ１は、腫瘍疾患に対するワクチン接種のためのｍＲＮＡ混合物を開示している。上記ｍＲＮＡ混合物において、少なくとも一種のｍＲＮＡは、少なくとも一種の腫瘍抗原をコードしている領域を含んでいる。また、少なくとも一種の他のｍＲＮＡは、少なくとも一種の免疫原性タンパク質をコードしている領域を含んでいる。それでもなお、癌または腫瘍疾患の効果的な処置に対する要求が、依然として存在している。したがって、本発明の目的は、腫瘍組織および癌細胞が特異的に破壊される、腫瘍疾患の効果的な処置のためのアプローチを提供することにある。
【００１２】
上記目的は、特許請求の範囲に係る発明によって解決される。特に、本発明の基礎となる課題は、腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用するための、ｉｓＲＮＡ、コーディングＲＮＡ、またはそれらの組み合わせによって解決される。上記課題は、本発明のさらなる態様の、薬学的組成物、キットまたはパーツのキット（kit of parts）、および、腫瘍または癌疾患を処置する方法によって解決される。
【００１３】
明確性および可読性のために、以下の定義を与える。これらの定義についてのあらゆる技術的特徴は、本発明のそれぞれの実施形態において記載されている。さらなる定義および説明も、これらの実施形態との関係の中で具体的に記載されている場合がある。
【００１４】
［免疫システム］
免疫システムは、生体を感染から防御し得る。病原体が生体の物理防壁を破り、当該生体に侵入すると、先天的免疫システムは、迅速だが非特異的な応答を与える。この生得的な応答から病原体が逃れた場合、脊椎動物は、第二の防壁である適応免疫システムを備えている。上記免疫システムは、感染の際にその応答を適応させ、上記病原体の認識を向上させる。免疫システムは、病原体の感染に加えて、身体の悪性腫瘍細胞に対しても応答し得る。その後、向上した応答は、上記病原体または腫瘍細胞が排除されるまで（免疫記憶の形態で）持続する。そして、適応免疫システムは、同じ病原体と遭遇するたびに、より迅速かつより強力な攻撃を展開することが可能になる。以上によると、免疫システムには、先天的免疫システムと、適応免疫システムとが包含されている。これら二つは、いずれも、いわゆる体液成分および細胞成分を含んでいる。
【００１５】
［免疫応答］
免疫応答は、通常、（１）腫瘍に由来する抗原に対する適応免疫システムの特異的な応答（いわゆる、特異的免疫応答または適応免疫応答）、または、（２）先天的免疫システムの非特異的応答（いわゆる、非特異的免疫応答または先天的免疫応答）、のいずれかであり得る。
【００１６】
［適応免疫システム］
適応免疫システムは、高度に特殊化した全身性細胞と、病原体の増殖を排除または防止するプロセスと、から構成されている。脊椎動物の免疫システムは、適応免疫応答により、特定の病原体を認識および記憶することが可能となる（免疫性を生じさせることが可能となる）。また、上記病原体と遭遇するたびに、強力な攻撃を展開することが可能となる。上記システムは、非常に適応的である。これは、体細胞超突然変異（体細胞変異の頻度を上昇させるプロセス）、およびＶ（Ｄ）Ｊ再構成（抗原受容体遺伝子セグメントの、不可逆的な遺伝的再構成）に起因している。この機構により、少数の遺伝子から、大量の異なる抗原受容体を生み出すことができる。その後、これらの抗原受容体は、それぞれ、個別のリンパ球上に固有に発現する。遺伝子の再配置は、それぞれの細胞のＤＮＡに不可逆な変化をもたらすため、当該細胞の全ての子孫は、同じ特異性を有する受容体をコードしている遺伝子を受け継いでいる。この特徴は、長期的な特異的免疫性に重要な役割を果たす、記憶Ｂ細胞および記憶Ｔ細胞においても該当する。免疫ネットワーク理論とは、適応免疫システムが如何に機能するかという理論であり、（１）Ｔ細胞およびＢ細胞の受容体の可変領域と、（２）可変領域を有しているＴ細胞およびＢ細胞によって作られる分子との間の相互作用に基礎をおいている。
【００１７】
［適応免疫応答］
適応免疫応答は、通常、抗原特異的であると理解されている。抗原特異性により、特定の抗原、病原体または病原体に感染した細胞に適合した応答を、生じさせることができる。上記の適合した応答を展開する能力は、体内で、「記憶細胞」によって維持されている。万が一、身体に病原体が二回以上感染すると、上述の特異的な記憶細胞を用いて、速やかにこれを排除する。これに関して、適応免疫応答の第一段階は、（１）抗原特異的なナイーブＴ細胞、または、（２）抗原提示細胞により、抗原特異的免疫応答を誘導することのできる異なる免疫細胞の活性化である。この活性化は、リンパ系組織、およびナイーブＴ細胞が定常的に通過する器官において発生する。抗原提示細胞として働くことのできる細胞の種類には、特に、樹状細胞、マクロファージおよびＢ細胞がある。それぞれの細胞が、免疫応答の誘導において、異なる機能を有している。樹状細胞は、ファゴサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスによって抗原を取り込む。また樹状細胞は、例えば外来抗原との接触により刺激され、局所リンパ組織に移動し、そこで成熟樹状細胞に分化する。マクロファージは、粒子状の抗原（細菌など）を取り込み、病原菌または他の適当な刺激によって誘導されて、ＭＨＣ分子を発現する。受容体を介して水溶性タンパク質抗原を結合および吸着するという、Ｂ細胞に固有の能力もまた、Ｔ細胞の誘導に重要であり得る。ＭＨＣ分子上に抗原を提示することによって、Ｔ細胞が活性化され、Ｔ細胞の増加と、強化されたエフェクターＴ細胞への分化とが誘導される。エフェクターＴ細胞の最も重要な機能は、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞によって感染細胞を殺傷すること、および、Ｔｈ１細胞によってマクロファージを活性化させることである。これらは共に、細胞媒介性免疫を構成している。このエフェクターＴ細胞の最も重要な機能に、Ｔｈ２細胞およびＴｈ１細胞の両方によりＢ細胞を活性化して、異なるクラスの抗体を産生させることがある。このようにして、体液性免疫応答が作用する。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体により抗原を認識する。Ｔ細胞受容体は、抗原を直接認識せず、直接結合もしない。その代わり、他の細胞表面のＭＨＣ分子に結合している、短いペプチド断片（例えば、病原体由来のタンパク質抗原の）を認識する。
【００１８】
［細胞性免疫／細胞性免疫応答］
細胞性免疫は、通常、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球の活性化、および、抗原に応答した種々のサイトカインの放出と関係がある。より一般的な点では、細胞性免疫は、抗体と関係がなく、免疫システムの細胞の活性化と関係がある。細胞性免疫応答は、例えば、下記（１）〜（３）によって特徴づけられる。（１）抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球の活性化。抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球は、表面に抗原のエピトープを提示している体細胞（ウイルス感染している細胞、細胞内細菌を伴っている細胞、および腫瘍抗原を提示している癌細胞など）における、アポトーシスを誘導することができる；（２）マクロファージおよびナチュラルキラー細胞の活性化。これによって、上記の細胞は病原体を破壊することができる；（３）細胞を刺激して種々のサイトカインを分泌させること。これらのサイトカインは、適応免疫応答および先天的免疫応答に関わっている、他の細胞の機能に影響を及ぼす。
【００１９】
［体液性免疫／体液性免疫応答］
体液性免疫とは、通常、抗体産生、およびそれに伴う場合のある補助的なプロセスのことを表す。通常、体液性免疫応答は、例えば、Ｔｈ２の活性化およびサイトカイン産生、胚中心の形成およびアイソタイプスイッチ、アフィニティ成熟、ならびに記憶細胞の発生によって特徴づけられ得る。体液性免疫はまた、通常、抗体のエフェクター機能をも指し得る。エフェクター機能は、病原体および毒素の中和、古典的な補体の活性化、ならびに、オプソニンに促進されるファゴサイトーシスおよび病原体の排除、が含まれる。
【００２０】
［先天的免疫システム］
先天的免疫システム（非特異的免疫システムとしても知られる）は、他の生命体による感染から、非特異的な様式で宿主を防衛する、細胞および機構を包含している。これは、先天的システムの細胞は、包括的な様式で病原体を認識し、応答していることを意味する。しかし、適応免疫システムとは異なり、宿主に対して長期的免疫または防御免疫を与えない。先天的免疫システムは、例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）受容体（例えば、トール様受容体（ＴＬＲ））のリガンドによって、または他の補助的な物質によって活性化され得る。上記他の補助的な物質の例としては、リポ多糖、ＴＮＦ−α、ＣＤ４０リガンド、またはサイトカイン、モノカイン、リンフォカイン、インターロイキンもしくはケモカイン、免疫賦活性核酸、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、ＣｐＧ−ＤＮＡ、抗生物質、または抗ウイルス剤がある。通常、先天的免疫システムの応答には、下記（１）〜（５）が含まれる。（１）化学的因子（サイトカインと呼ばれる特殊化した化学的媒体を含む）の産生を通した、免疫細胞の感染部位への誘導；（２）補体カスケードの活性化；（３）特殊化した白血球による、生体内、組織内、血液中およびリンパ液中に存在している外来物質の、同定および除去；（４）抗原提示として知られるプロセスを通じた、適応免疫システムの活性化；および／または（５）病原菌に対する、物理的または化学的バリアとしての働き。
【００２１】
［アジュバント／アジュバント成分］
通常、アジュバントまたはアジュバント成分は、最も広義には、他の薬剤（薬またはワクチンなど）の効果を修飾し得る（例えば増強する）、（例えば薬理的または免疫学的）薬剤または組成物である。本発明との関係においては、慣例的に、「アジュバント／アジュバント成分」とは、免疫原および／または薬学的な有効成分のために、担体または補助的な物質として機能する化合物または組成物を表す。アジュバントは広義に解釈されるべきである。また、アジュバントは、当該アジュバントに組み込まれた、または共に投与された抗原の免疫原性を増加させることのできる物質を、広範に表す。本発明との関係においては、アジュバントは、本発明の有効成分の、特異的な免疫原性効果を増強することが好ましい。通常、「アジュバント」または「アジュバント成分」は同じ意味であり、相互に使用できる。アジュバントは、例えば、免疫賦活剤、抗原送達システム、またはそれらの組み合わせに分類され得る。用語「アジュバント」は、通常、それ自身として免疫を与える物質を含まない、と理解されている。アジュバントは、免疫システムを非特異的に補助して、抗原特異的な免疫応答を増強する（例えば、免疫システムに対する抗原の提示を促進することによって。あるいは、非特異的な先天的免疫応答の誘導によって）。また、好ましくは、アジュバントは、例えば、Ｔｈ２に基づく抗原特異的応答が優勢であるのを、Ｔｈ１に基づく抗原特異応答がより増えるよう変化させることによって（あるいはその逆によって）、例えば抗原特異的免疫応答を調節し得る。したがって、アジュバントは、サイトカインの発現／分泌、抗原提示、免疫応答の種類、などを有利に調節し得る。
【００２２】
［免疫賦活性ＲＮＡ／免疫賦活化ＲＮＡ］
本発明との関係において、免疫賦活性ＲＮＡ／免疫賦活化ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）は、通常、それ自身として先天的免疫応答を誘導可能な、ＲＮＡであり得る。ｉｓＲＮＡは、通常、オープンリーディングフレームを有していない。したがって、ペプチド性の抗原または免疫原を与えるのではなく、先天的免疫応答を誘導する（例えば、特定の種類のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、または他の適切な受容体に対して結合することによって）。したがって、免疫賦活性ＲＮＡ／免疫賦活化ＲＮＡは、ノンコーディングＲＮＡであることが好ましい。しかしながら、勿論、オープンリーディングフレームを有しており、ペプチド／タンパク質（例えば、抗原性機能）をコードしているｍＲＮＡもまた、先天的免疫応答を誘導し得る。
【００２３】
［抗原］
用語「抗原」は、通常、免疫システムによって認識され得る、抗原特異的免疫応答を引き起こす（例えば、適応免疫応答の一環としての、抗体または抗原特異的Ｔ細胞の形成によって）ことのできる物質を表す。抗原は、タンパク質またはペプチドであり得る。これに関して、適応免疫応答の第一段階は、抗原提示細胞による、抗原特異的なナイーブＴ細胞の活性化である。この活性化は、リンパ系組織、およびナイーブＴ細胞が定常的に通過する器官において発生する。三種類の細胞が、抗原提示細胞として働くことができる。すなわち、樹状細胞、マクロファージおよびＢ細胞である。それぞれの細胞が、免疫応答の誘導において、異なる機能を有している。組織の樹状細胞は、ファゴサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスによって抗原を取り込む。また、樹状細胞は感染により刺激され、局所リンパ組織に移動し、そこで成熟樹状細胞に分化する。マクロファージは、粒子状の抗原（細菌など）を取り込み、病原菌によって誘導されて、ＭＨＣクラスＩＩ分子を発現する。受容体を介して水溶性タンパク質抗原を結合および吸収するという、Ｂ細胞に固有の能力は、Ｔ細胞の誘導に重要であり得る。ＭＨＣ分子上に抗原を提示することによって、Ｔ細胞が活性化され、Ｔ細胞の増加と、強化されたエフェクターＴ細胞への分化とが誘導される。エフェクターＴ細胞の最も重要な機能は、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞によって感染細胞を殺傷すること、および、Ｔｈ１細胞によってマクロファージを活性化させることである。これらは共に、細胞媒介性免疫を構成している。このエフェクターＴ細胞の最も重要な機能に、Ｔｈ２細胞およびＴｈ１細胞の両方によりＢ細胞を活性化して、異なるクラスの抗体を産生させることがある。このようにして、体液性免疫応答が作用する。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体により抗原を認識する。Ｔ細胞受容体は、抗原を直接認識せず、直接結合もしない。その代わり、他の細胞表面のＭＨＣ分子に結合している、短いペプチド断片（例えば、病原体のタンパク質抗原の）を認識する。
【００２４】
Ｔ細胞は、二つのクラスに大別され、それぞれ異なるエフェクター機能を有している。二つのクラスは、細胞表面タンパク質である、ＣＤ４およびＣＤ８の発現によって区別される。これら二種類のＴ細胞は、認識するＭＨＣ分子のクラスが異なっている。ＭＨＣ分子には二つのクラス（ＭＨＣクラスＩ分子およびＭＨＣクラスＩＩ分子）があり、構造および身体の組織における発現パターンが異なっている。ＣＤ４＋Ｔ細胞はＭＨＣクラスＩＩ分子に対して結合し、ＣＤ８＋Ｔ細胞はＭＨＣクラスＩ分子に対して結合する。ＭＨＣクラスＩ分子とＭＨＣクラスＩＩ分子とは、細胞間で異なる分布を有しており、これは、それぞれの分子を認識するＴ細胞の異なるエフェクター機能を反映している。ＭＨＣクラスＩ分子は、（例えば病原体、通常はウイルスに由来する）細胞質ペプチドおよび核由来ペプチドを、ＣＤ８＋Ｔ細胞に提示する。そしてＣＤ８＋Ｔ細胞は、特異的に認識するあらゆる細胞を殺傷することに特化した、細胞傷害性Ｔ細胞に分化する。ほぼ全ての細胞がＭＨＣクラスＩ分子を発現しているが、恒常的な発現のレベルは細胞の種類によって異なる。また、ウイルス由来の病原性ペプチドのみがＭＨＣクラスＩ分子によって提示されるのではなく、自己抗原（腫瘍抗原など）もまた、提示される。ＭＨＣクラスＩ分子はペプチドと結合する。上記ペプチドは、細胞質で分解されたタンパク質に由来し、小胞体内に輸送されたものである。感染細胞の表面でＭＨＣクラスＩ−ペプチド複合体を認識するＣＤ８＋Ｔ細胞は、外来性ペプチドを提示しているあらゆる細胞を殺傷することに特化している。そして、ウイルスおよび他の細胞質性病原体に感染した細胞を、身体から駆除する。ＭＨＣクラスＩＩ分子を認識するＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞）の主な機能は、免疫システムの他のエフェクター細胞を活性化させることである。したがって、ＭＨＣクラスＩＩ分子は、通常、Ｂリンパ球、樹状細胞およびマクロファージ（つまり、免疫応答に参加する細胞）に見られるが、他の組織の細胞には見られない。例えば、マクロファージは活性化されて、自身が取り込んだ小胞内の病原体を殺傷する。また、Ｂ細胞は活性化されて、外来分子に対する免疫グロブリンを分泌する。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、小胞体内のペプチドと結合することができない。そのため、ＭＨＣクラスＩＩ分子は、エンドソーム内で分解されたタンパク質由来のペプチドと結合する。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、（１）マクロファージの小胞システムに入った、病原体由来のペプチド、（２）未成熟樹状細胞に取り込まれた、抗原由来のペプチド、または、（３）Ｂ細胞の免疫グロブリン受容体、を捕捉することができる。マクロファージおよび樹状細胞の小胞内に大量に病原体が蓄積した結果、Ｔｈ１細胞の分化が促される。一方、細胞外の抗原は、結果としてＴｈ２細胞の産生を促す。Ｔｈ１細胞は、マクロファージの殺菌作用を活性化させ、Ｂ細胞によるＩｇＧ抗体の産生を誘導する。ＩｇＧ抗体は、細胞外病原体をオプソニン化して、食細胞により取り込ませるために非常に有効である。一方Ｔｈ２細胞は、ナイーブＢ細胞を活性化させてＩｇＭを分泌させることによって、体液性応答を開始させる。そして、オプソニン化能の弱い抗体（例えば、ＩｇＧ１およびＩｇＧ３（マウス）、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４（ヒト）、ならびにＩｇＡおよびＩｇＥ（マウスおよびヒト））の産生を誘導する。
【００２５】
［エピトープ（「抗原決定部位」とも呼ばれる）］
Ｔ細胞のエピトープは、断片（好ましくは、約６〜約２０またはそれ以上のアミノ酸長を有している）を含んでいてよい。上記断片は、例えば、下記（１）または（２）であり得る。（１）処理され、ＭＨＣクラスＩ分子により提示されている断片。好ましくは、約８〜約１０アミノ酸長（例えば、８、９、１０、または１１もしくは１２アミノ酸）の断片；または（２）処理され、ＭＨＣクラスＩＩ分子により提示されている断片。好ましくは、約１３アミノ酸長以上（例えば、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上のアミノ酸長）の断片である。このとき、上述の断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択されてよい。これらの断片は、通常、ペプチド断片およびＭＨＣ分子からなる複合体の形で、Ｔ細胞によって認識される。Ｂ細胞のエピトープは、通常、（本来の）タンパク質またはペプチド抗原の外表面に位置する、断片である。
【００２６】
［ワクチン］
ワクチンは、通常、抗原性物質（好ましくは、疾患の原因物質）由来の化合物を含んでいる組成物であると理解されている。ここで、当該化合物は、一つまたはいくつかの疾患に対して免疫を与えるために使用される。本発明に関して、用語「ワクチン」は、好ましくは、疾患の原因物質からの抗原性物質に由来しない（合成／人工）化合物も指す。ここで、当該化合物は、一つまたはいくつかの疾患に対して免疫を与えるために使用される。例えば、本明細書で用いられる用語「ワクチン」は、有効成分として（合成／人工）化合物を含んでいる組成物を指し得る。当該（合成／人工）化合物としては、（人工）核酸分子、ペプチド、またはタンパク質等が挙げられ、これらは好ましくは疾患の原因物質から得られた抗原性物質に由来しない。ここで、上記化合物は、免疫応答を誘導し、好ましくは先天的免疫応答を誘導する。これに関して、ワクチンは、好ましくはアジュバントおよび／または免疫モジュレーターとして作用する（合成／人工）化合物を有効成分として含んでいてもよい。これに関して、用語「免疫モジュレーター」は、例えば、特定の免疫細胞のシグナル経路に特異的に干渉することによって、免疫反応を増強または阻害する化合物を指す。本発明での意味において、ワクチンは、このような免疫応答（例えば、腫瘍（細胞）に対する免疫応答）を実現するために、身体の適応免疫システムおよび／または先天的免疫システムを促し得る。
【００２７】
［抗原提供ｍＲＮＡ(Antigen-providing mRNA)］
抗原提供ｍＲＮＡは、通常、当該ｍＲＮＡを与えられた細胞または生物によって翻訳されることができる、少なくとも一つのオープンリーディングフレームを有しているｍＲＮＡであり得る。この翻訳の産物は、抗原として（好ましくは免疫原として）機能し得る、ペプチドまたはタンパク質である。上記産物はまた、二つ以上の免疫原から構成される融合タンパク質であり得る。上記融合タンパク質は、例えば、二つ以上のエピトープ、ペプチドまたはタンパク質からなる融合タンパク質である（ここで、上記エピトープ、ペプチドまたはタンパク質は、リンカー配列によって連結されていてよい）。
【００２８】
［バイシストロン性ｍＲＮＡ／マルチシストロン性ｍＲＮＡ］
バイシストロン性ｍＲＮＡ／マルチシストロン性ｍＲＮＡは、通常、二つ（バイシストロン性）またはそれ以上（マルチシストロン性）のコーディング配列（ＣＤＳ；しばしば、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）とも表記される）を有していてもよい。これに関して、コーディング配列／オープンリーディングフレームとは、ペプチドまたはタンパク質に翻訳されることのできる、いくつかのヌクレオチド・トリプレット（コドン）の配列である。このようなｍＲＮＡを翻訳することにより、二種類（バイシストロン性）またはそれ以上（マルチシストロン性）の異なる翻訳産物が得られる（複数のコーディング配列／ＯＲＦが、同一でない場合には）。真核生物における発現については、このようなｍＲＮＡは、例えば、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列を含んでいてもよい。
【００２９】
［５’キャップ構造］
５’キャップは、通常、ｍＲＮＡ分子の５’末端に付加される、修飾ヌクレオチド（キャップアナログ）、特にグアニンヌクレオチドである。５’キャップは、５’−５’−三リン酸結合（ｍ７ＧｐｐｐＮとも言う）用いて、付加されていることが好ましい。５’キャップ構造のさらなる例には、以下が含まれる：グリセリル、逆位デオキシ脱塩基残基（部位）、４’，５’メチレンヌクレオチド、１−（ベータ−Ｄ−エリトロフラノシル）ヌクレオチド、４’−チオヌクレオチド、炭素環状ヌクレオチド、１，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオチド、アルファ−ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、トレオ−ペントフラノシルヌクレオチド、非環状３’，４’−セコヌクレオチド、非環状３，４−ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環状３，５−ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、３’−３’−逆位ヌクレオチド部位、３’−３’−逆位脱塩基部位、３’−２’−逆位ヌクレオチド部位、３’−２’−逆位脱塩基部位、１，４−ブタンジオールホスファート、３’−ホスホロアミダート、ヘキシルホスファート、アミノヘキシルホスファート、３’−ホスファート、３’ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、または、架橋性もしくは非架橋性メチルホスホナート部位。本発明に関して、上述の修飾された５’キャップ構造は、本発明の組成物のｍＲＮＡ配列を修飾するために用いられ得る。本発明に関して用いられ得る、さらなる修飾された５’キャップ構造には、以下がある：ＣＡＰ１（ｍ７ＧｐｐｐＮに隣接しているヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化）、ＣＡＰ２（ｍ７ＧｐｐｐＮから下流に二つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化）、ＣＡＰ３（ｍ７ＧｐｐｐＮから下流に三つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化）、ＣＡＰ４（ｍ７ＧｐｐｐＮから下流に四つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化）、ＡＲＣＡ（アンチ−リバースキャップアナログ（anti-reverse cap analogue））、修飾ＡＲＣＡ（例えば、ホスホチオアート修飾ＡＲＣＡ）、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、および２−アジド−グアノシン。
【００３０】
本発明に関して、５’キャップ構造はまた、ＲＮＡ化学合成によって形成されてもよいし、キャップアナログを用いたＲＮＡインビトロ転写（共転写キャッピング）によって形成されてもよい。あるいは、キャップ構造は、キャッピング酵素（例えば、市販のキャッピングキット）を用いて、インビトロにて形成されてもよい。
【００３１】
［キャップアナログ］
キャップアナログとは、キャップ機能を有している、重合できないジヌクレオチドを表す。キャップ機能とは、ＲＮＡ分子の５’末端に組み込まれたときに、翻訳もしくは局在を促すこと、および／または、当該ＲＮＡ分子の分解を防ぐことである。「重合できない」とは、キャップアナログが、５’末端にのみ組み込まれることを意味する。なぜならば、キャップアナログは５’位の三リン酸を有しておらず、それゆえ、鋳型依存性ＲＮＡポリメラーゼによって３’方向に伸長できないからである。
【００３２】
キャップアナログには、以下の群から選択される化学構造が含まれるが、これらに限定されない：ｍ７ＧｐｐｐＧ、ｍ７ＧｐｐｐＡ、ｍ７ＧｐｐｐＣ；非メチル化キャップアナログ（例えば、ＧｐｐｐＧ）；ジメチル化キャップアナログ（例えば、ｍ２，７ＧｐｐｐＧ）、トリメチル化キャップアナログ（例えば、ｍ２，２，７ＧｐｐｐＧ）、ジメチル化対称キャップアナログ（例えば、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ）、または抗逆方向キャップアナログ（例えば、ＡＲＣＡ；ｍ７，２’ＯｍｅＧｐｐｐＧ、ｍ７，２’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ７，３’ＯｍｅＧｐｐｐＧ、ｍ７，３’ｄＧｐｐｐＧ、およびこれらの三リン酸化誘導体）（Stepinski et al., 2001. RNA 7(10):1486-95）。
【００３３】
また、キャップアナログは、既に記載されている（ＵＳ７，０７４，５９６、ＷＯ２００８／０１６４７３、ＷＯ２００８／１５７６８８、ＷＯ２００９／１４９２５３、ＷＯ２０１１／０１５３４７およびＷＯ２０１３／０５９４７５）。Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換されたジヌクレオチドキャップアナログの合成が、近年記載されている（Kore et al. (2013) Bioorg. Med. Chem. 21(15): 4570-4）。
【００３４】
［タンパク質の断片］
本発明に関して、タンパク質またはペプチドの「断片」とは、通常、本明細書に規定されている一連のタンパク質またはペプチドを包含し得る。ここで、上記タンパク質またはペプチドは、そのアミノ酸配列（またはそれをコードしている核酸分子）に関して、元の（天然の）タンパク質（またはそれをコードしている核酸分子）のアミノ酸配列と比較すると、アミノ末端および／またはカルボキシル末端が切断されている。このような切断は、アミノ酸レベルでも、対応する核酸レベルでも、いずれでも起こりうる。したがって、本明細書に規定されている上記断片に関する配列同一性は、好ましくは、本明細書に規定されているタンパク質またはペプチドの全長、または、上記タンパク質またはペプチドの（コーディング）核酸分子の全長を参照していてよい。抗原に関して、上記断片は、約６〜約２０アミノ酸長、またはそれ以上のアミノ酸長であり得る。例えば、処理され、ＭＨＣクラスＩ分子により提示されている断片であって、好ましくは、約８〜約１０アミノ酸長（例えば、８、９もしくは１０、または６、７、１１もしくは１２アミノ酸）の断片であり得る。あるいは、処理され、ＭＨＣクラスＩＩ分子により提示されている断片であって、好ましくは、約１３アミノ酸長以上（例えば、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上のアミノ酸長）の断片である。このとき、上述の断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択されてよい。これらの断片は、通常、ペプチド断片およびＭＨＣ分子からなる複合体の形で、Ｔ細胞によって認識される。すなわち、上記断片は、通常、それ自体としては認識されない。（例えば抗原に関して、）タンパク質またはペプチドの断片は、当該タンパク質またはペプチドのエピトープを、少なくとも一つ含んでいてもよい。また、タンパク質のドメイン（細胞外ドメイン、細胞内ドメインまたは膜貫通ドメインなど）、および、タンパク質が短縮または切断されたものも、タンパク質の断片に包含されると理解され得る。タンパク質の断片には、タンパク質の機能性断片が含まれることが好ましい。これは、上記断片が、自身が由来する全長タンパク質と同じ効果または機能性を発揮することを意味する。より好ましくは、本明細書に使用されるとき、「断片」は自身が由来するペプチドまたはタンパク質と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である。
【００３５】
［タンパク質のバリアント］
本発明に関して規定されているタンパク質またはペプチドの「バリアント」は、一つ以上の変異（一つ以上の置換、挿入および／または欠失されたアミノ酸など）において元の配列とは異なっているアミノ酸配列を有するものとして、生じうる。これらの断片および／またはバリアントは、天然の全長タンパク質と比較して、同じ生物学的機能または特定の活性（例えば、特定の抗原性の性質）を有していることが好ましい。本発明に関して規定されているタンパク質またはペプチドの「バリアント」は、天然の（すなわち、生理的に変異していない）配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含んでいてよい。特に、これらのアミノ酸配列（およびそれをコードしているヌクレオチド配列）は、本明細書に規定されている「バリアント」の用語に該当する。同じクラスに由来するアミノ酸が、相互に交換される置換を、保存的置換と呼ぶ。上記アミノ酸は、特に、脂肪族の側鎖を有するアミノ酸、正または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸、側鎖に芳香族を有するアミノ酸、または、側鎖が水素結合を形成し得るアミノ酸（例えば、ヒドロキシル基を有する側鎖）である。これは、（１）例えば、極性の側鎖を有するアミノ酸は、同様に極性の側鎖を有する他のアミノ酸によって置換されること、または、（２）例えば、疎水性の側鎖を有するアミノ酸は、同様に疎水性の側鎖を有するアミノ酸によって置換されることを意味する（例えば、セリンがトレオニンによって（トレオニンがセリンによって）、または、ロイシンがイソロイシンによって（イソロイシンがロイシンによって））。特に、三次元構造に変化を及ぼさない配列中の位置において、または、結合部位に影響を及ぼさない配列中の位置においては、挿入および置換があってよい。挿入または欠失による三次元構造の変化は、例えばＣＤスペクトル（円二色性スペクトル）を用いて、容易に決定することができる（Urry, 1985, Absorption, Circular Dichroism and ORD of Polypeptides, in: Modern Physical Methods in Biochemistry, Neuberger et al. (ed.), Elsevier, Amsterdam）。
【００３６】
タンパク質またはペプチドの「バリアント」は、当該タンパク質またはペプチドの１０、２０、３０、５０、７５または１００アミノ酸長に対して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％のアミノ酸同一性を有していてよい。あるいは、より好ましくは、本明細書に使用されるとき、「バリアント」は自身が由来するペプチドまたはタンパク質と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である。
【００３７】
また、本明細書に規定されているタンパク質またはペプチドのバリアントは、核酸分子によってコードされていてもよく、以下の配列をも包含していてもよい。すなわち、コードしている核酸配列のヌクレオチドが、遺伝暗号の縮重に従って交換されているが、上記タンパク質またはペプチドのそれぞれのアミノ酸配列の変化は生じさせない（つまり、当該アミノ酸配列または少なくともその一部は、上述の意味において、元の配列から変化していない）配列をも包含していてもよい。
【００３８】
タンパク質のバリアントは、当該タンパク質の機能性バリアントを包含していることが好ましい。これは、上記バリアントが、自身が由来するタンパク質と同じ効果または機能性を発揮することを意味する。
【００３９】
［配列の同一性］
二つの配列（例えば、本明細書に規定されている核酸配列またはアミノ酸配列。好ましくは、本明細書に規定されているポリマー担体の核酸配列にコードされているアミノ酸配列、またはアミノ酸配列そのもの）が同一である割合を決定する目的で、引き続いて互いに比較するために、当該配列を整列させることができる。したがって、例えば、第一の配列のある位置を、第二の配列の対応する位置と比較してよい。第一の配列のある位置が、同様に、第二の配列のある位置と同じ成分（残基）によって占められているならば、その位置において二つの配列は同一である。もしもそうでないならば、上記二つの配列は、その位置において異なっている。第一の配列と比較して、第二の配列に挿入が発生しているならば、上記第一の配列にギャップを挿入して、さらに整列させることができる。第一の配列と比較して、第二の配列に欠失が発生しているならば、上記第二の配列にギャップを挿入して、さらに整列させることができる。そして、二つの配列が同一である割合は、同じである位置の数を、全ての位置（一方の配列のみによって占められている位置も含む）の数で割った関数である。二つの配列が同一である割合は、数学的アルゴリズムを用いて決定できる。使用できる数学的アルゴリズムの好適な例は、［Karlin et al. (1993), PNAS USA, 90:5873-5877］または［Altschul et al. (1997), Nucleic Acids Res., 25:3389-3402］のアルゴリズムである（ただし、これには限定されない）。上記アルゴリズムは、ＢＬＡＳＴプログラムに統合されている。本発明の配列と一定程度同じである配列は、このプログラムによって特定できる。
【００４０】
［単シストロンｍＲＮＡ］
単シストロンｍＲＮＡは、通常、コーディング配列（オープンリーディングフレーム）を一つだけ含んでいる、ｍＲＮＡであり得る。これに関して、コーディング配列／オープンリーディングフレームとは、ペプチドまたはタンパク質に翻訳されることのできる、いくつかのヌクレオチド・トリプレット（コドン）の配列である。
【００４１】
［核酸］
用語「核酸」は、任意のＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子を意味し、「ポリヌクレオチド」の同義語として用いられる。（１）核酸、または（２）特定のタンパク質および／またはペプチドをコードしている核酸配列について、本明細書のどこで言及されていても、当該核酸または核酸配列は、それぞれ、調節配列も含んでいることが好ましい。調節配列によって、適切な宿主（例えば人間）において、特定のタンパク質またはペプチドをコードしている核酸配列が、発現（すなわち、転写および／または翻訳）することができる。
【００４２】
［ペプチド］
ペプチドとは、アミノ酸モノマーの重合体である。通常、上記モノマーは、ペプチド結合によって連結されている。用語「ペプチド」は、アミノ酸のポリマー鎖の長さを限定しない。本発明のいくつかの実施形態において、ペプチドは、例えば、５０未満のモノマー単位を含んでいてもよい。より長いペプチドのことは、「ポリペプチド」とも呼ぶ。ポリペプチドは、通常、５０〜６００のモノマー単位、より具体的には５０〜３００のモノマー単位を有している。
【００４３】
［薬学的に効果のある量］
本発明に関して、「薬学的に効果のある量」とは、通常、免疫応答を誘導するため、または、所望の治療効果を引き起こすために充分な量として理解される。
【００４４】
［タンパク質］
タンパク質は、通常、ペプチドおよび／またはポリペプチドの一つ以上からなる。また、当該ペプチドおよび／またはポリペプチドは、三次元的な形状に折り畳まれており、生物学的機能を促進する。
【００４５】
［ポリ（Ｃ）配列］
ポリ（Ｃ）配列は、通常、シトシンヌクレオチドの長い配列である。上記配列は、通常は約１０〜約２００個のシトシンヌクレオチドであり、好ましくは約１０〜約１００個のシトシンヌクレオチドであり、より好ましくは約１０〜約７０個、または、より一層好ましくは約２０〜約５０個、または、さらに好ましくは約２０〜約３０個のシトシンヌクレオチドである。ポリ（Ｃ）配列は、好ましくは、核酸に含まれているコーディング領域の、３’に位置していてよい。
【００４６】
［ポリ（Ａ）テール］
ポリ（Ａ）テールは、「３’ポリ（Ａ）テール」または「ポリ（Ａ）配列」とも呼ばれる。ポリ（Ａ）テールは、通常、アデノシンヌクレオチドが最大約４００個のアデノシンヌクレオチドまで単独重合された長い配列で、ｍＲＮＡの３’末端に付加されている。ポリ（Ａ）テールの長さは、例えば、約２５〜約４００個、好ましくは約５０〜約４００個、より好ましくは約５０〜約３００個、より一層好ましくは約５０〜約２５０個、最も好ましくは約６０〜約２５０個のアデノシンヌクレオチドである。本発明に関して、ｍＲＮＡのポリ（Ａ）テールは、ＤＮＡの鋳型から、ＲＮＡインビトロ転写によって生じることが好ましい。あるいは、ポリ（Ａ）配列は、ＤＮＡ先駆体から転写する必要のない従来の化学合成法によって、インビトロで得ることもできる。さらに、ポリ（Ａ）配列またはポリ（Ａ）テールを、酵素によるＲＮＡのポリアデニル化によって生成してもよい。
【００４７】
［安定化核酸］
安定化核酸は、通常、インビボでの分解（例えば、エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼによる分解）、および／または、エクスビボでの分解（例えば、ワクチン投与に先立つ製造プロセス（例えば、投与すべきワクチン溶液の調製過程における）による）に対する抵抗が増加するような、変化を有している。ＲＮＡの安定化は、例えば、５’キャップ構造、ポリ（Ａ）テール、または他の任意のＵＴＲ修飾を与えることによって達成され得る。ＲＮＡの安定化はまた、バックボーン修飾、または、核酸のＧ／Ｃ含有量もしくはＣ含有量の調整によっても達成され得る。他の種々の方法が当該技術分野で知られており、本発明に関して想定され得る。
【００４８】
［担体／ポリマー担体］
本発明に関して、担体とは、通常、他の化合物の輸送および／または複合体形成を促進する、化合物であってよい。上記担体は、上記他の化合物と、複合体を形成していてよい。ポリマー担体とは、ポリマーの形状を成している担体である。
【００４９】
［カチオン性成分］
用語「カチオン性成分」は、通常、下記のｐＨ値において正に帯電している、帯電分子（カチオン）を表す：通常はｐＨ約１〜９、好ましくはｐＨ９未満（例えば５〜９）またはｐＨ８未満（例えば５〜８）またはｐＨ７未満（例えば５〜７）、最も好ましくは生理的なｐＨ値（例えば約７．３〜７．４）。したがって、本発明に係るカチオン性ペプチド、カチオン性タンパク質またはカチオン性ポリマーは、生理的条件において（特にインビボ細胞の生理的食塩水条件において）、正に帯電している。カチオン性ペプチドまたはタンパク質は、他のアミノ酸残基よりも、より多くのカチオン性アミノ酸（例えば、より多くのＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＬｙｓまたはＯｒｎ）を含んでいることが好ましい。特に、アニオン性アミノ酸残基（ＡｓｐまたはＧｌｕなど）よりも、より多くのカチオン性アミノ酸を含んでいることが好ましい。あるいは、カチオン性ペプチドまたはタンパク質は、カチオン性アミノ酸残基によって大部分が形成されている部分を含んでいることが好ましい。「カチオン性」の定義は、「ポリカチオン性」成分にも参照され得る。
【００５０】
［ビヒクル］
ビヒクルとは、個体に対する薬学的組成物またはワクチンの成分の投与を容易にするために、当該薬学的組成物またはワクチンに含ませて、通常用いられ得る物質（例えば担体）である。
【００５１】
［３’非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）］
３’−ＵＴＲは、通常、ｍＲＮＡの一部であって、当該ｍＲＮＡのタンパク質をコードしている領域（すなわちオープンリーディングフレーム）と、ポリ（Ａ）配列との間に位置している。ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲは、アミノ酸配列に翻訳されない。一般的に、３’−ＵＴＲ配列は、遺伝子の発現過程においてそれぞれのｍＲＮＡに転写される遺伝子によって、コードされている。まず、ゲノム配列が転写されて、任意に含まれるイントロンを含んでいる未成熟ｍＲＮＡとなる。その後、未成熟ｍＲＮＡは、成熟過程においてさらにプロセシングされて、成熟ｍＲＮＡとなる。この成熟過程には、５’キャッピングの過程、未成熟ｍＲＮＡをスプライシングして任意に含まれるイントロンを切除する過程、３’末端を修飾する過程（例えば、未成熟ｍＲＮＡの３’末端のポリアデニル化、および任意に含まれる、エンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼによる切断、など）、が含まれる。本発明に関して、成熟ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲに該当する配列は、タンパク質をコードしている領域の終止コドンの３’側に位置しており、当該タンパク質をコードしている領域の終止コドンの３’に隣接していることが好ましい。また、３’−ＵＴＲに該当するｍＲＮＡの配列は、ポリ（Ａ）配列の５’側まで伸長しており、ポリ（Ａ）配列の５’に隣接しているヌクレオチドまで伸長していることが好ましい。ここで、用語「該当する」とは、上記３’−ＵＴＲ配列が、ｍＲＮＡ配列中において３’−ＵＴＲ配列の規定に用いられるようなＲＮＡ配列（または、そのようなＲＮＡ配列に対応するＤＮＡ配列）であり得ることを意味する。本発明に関して、用語「遺伝子の３’−ＵＴＲ」（「アルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ」など）とは、当該遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡ（すなわち、上記遺伝子を転写し、未成熟ｍＲＮＡを成熟させることにより得られるｍＲＮＡ）の、３’−ＵＴＲに該当する配列である。用語「遺伝子の３’−ＵＴＲ」には、当該３’−ＵＴＲのＤＮＡ配列およびＲＮＡ配列が含まれる。
【００５２】
［５’非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）］
５’−ＵＴＲは、通常、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の特定の領域であると理解される。５’−ＵＴＲは、ｍＲＮＡのオープンリーディングフレームの５’に位置している。通常、５’−ＵＴＲは、転写開始点から始まり、オープンリーディングフレームの開始コドンの１ヌクレオチド前で終わる。５’−ＵＴＲは、遺伝子発現を調節するための因子（調節因子とも呼ぶ）を含んでいてもよい。このような調節因子は、例えば、リボソーム結合部位、または５’末端オリゴピリミジン配列（Oligopyrimidine Tract）であり得る。５’−ＵＴＲは、転写後の修飾を受けてもよい（例えば５’キャップの付加により）。本発明に関して、成熟ｍＲＮＡの５’−ＵＴＲに該当する配列は、５’キャップと開始コドンとの間に位置している。５’−ＵＴＲは、５’キャップの３’側に位置するヌクレオチドから（好ましくは、上記５’キャップの３’に隣接するヌクレオチドから）、タンパク質をコードしている領域の開始コドンの５’側に位置するヌクレオチドまで（好ましくは、上記タンパク質をコードしている領域の開始コドンの５’に隣接するヌクレオチドまで）、伸長している配列に該当することが好ましい。成熟ｍＲＮＡの、上記５’キャップの３’に隣接するヌクレオチドは、通常、転写開始点に該当する。ここで、用語「該当する」とは、上記５’−ＵＴＲ配列が、ｍＲＮＡ配列中において５’−ＵＴＲ配列の規定に用いられるようなＲＮＡ配列（または、そのようなＲＮＡ配列に対応するＤＮＡ配列）であり得ることを意味する。本発明に関して、用語「遺伝子の５’−ＵＴＲ」（「ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ」など）とは、当該遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡ（すなわち、上記遺伝子を転写し、未成熟ｍＲＮＡを成熟させることにより得られるｍＲＮＡ）の、５’−ＵＴＲに該当する配列である。用語「遺伝子の５’−ＵＴＲ」には、当該５’−ＵＴＲのＤＮＡ配列およびＲＮＡ配列が含まれる。
【００５３】
［５’末端オリゴピリミジン配列（ＴＯＰ）］
５’末端オリゴピリミジン配列（ＴＯＰ）とは、通常、核酸分子の５’末端領域に位置する、ピリミジンヌクレオチドの連続配列（stretch）である。上記核酸分子の５’末端領域とは、特定のｍＲＮＡ分子の５’末端領域、または機能単位の５’末端領域（例えば、特定の遺伝子の転写領域）などである。上記配列はシチジンから始まり（通常は転写開始点に該当する）、通常は約３〜３０個のピリミジンヌクレオチドの連続配列が続く。ＴＯＰは、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個またはそれ以上のヌクレオチドを含んでいてよい。ピリミジンの連続配列は（したがって５’ＴＯＰは）、ＴＯＰの下流に位置する最初のプリンヌクレオチドから、１ヌクレオチド５’側で終了する。５’末端オリゴピリミジン配列を含んでいるｍＲＮＡを、通常、ＴＯＰ  ｍＲＮＡと呼ぶ。したがって、そのようなｍＲＮＡを産生する遺伝子を、ＴＯＰ遺伝子と呼ぶ。ＴＯＰ配列は、例えば、ペプチド伸長因子およびリボソームタンパク質をコードしている遺伝子およびｍＲＮＡで見つかっている。
【００５４】
［ＴＯＰモチーフ］
本発明に関して、ＴＯＰモチーフとは、上記において規定したような５’ＴＯＰに対応する、核酸配列である。したがって、本発明に関してＴＯＰモチーフは、３〜３０個のヌクレオチド長のピリミジンヌクレオチドの連続配列であることが好ましい。ＴＯＰモチーフは、少なくとも３個のピリミジンヌクレオチドから構成されており、好ましくは少なくとも４個のピリミジンヌクレオチド、好ましくは少なくとも５個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも６個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも７個のヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも８個のピリミジンヌクレオチドから構成されていることが好ましい。このとき、ピリミジンヌクレオチドの連続配列は、５’末端にシトシンヌクレオチドを伴って始まることが好ましい。ＴＯＰ遺伝子およびＴＯＰ  ｍＲＮＡにおいて、ＴＯＰモチーフは、５’末端に転写開始点を伴って始まることが好ましい。また、ＴＯＰモチーフは、上記遺伝子またはｍＲＮＡのＴＯＰの最初のプリンヌクレオチド残基から、１ヌクレオチド５’側で終了することが好ましい。本発明の意味におけるＴＯＰモチーフは、５’−ＵＴＲを表す配列の５’末端、または５’−ＵＴＲをコードしている配列の５’末端、に位置していることが好ましい。たがって、３個以上のピリミジンヌクレオチドの連続配列が、それぞれの配列（本発明のｍＲＮＡ、本発明のｍＲＮＡの５’−ＵＴＲ因子、または、本明細書に記載されているＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列など）の５’末端に位置しているならば、当該連続配列を、本発明の意味における「ＴＯＰモチーフ」と呼ぶことが好ましい。換言すると、３個以上のピリミジンヌクレオチドの連続配列であって、５’−ＵＴＲまたは５’−ＵＴＲ因子の５’末端に位置しておらず、５’−ＵＴＲ内または５’−ＵＴＲ因子内のどこかに位置しているものは、「ＴＯＰモチーフ」と呼ばないことが好ましい。
【００５５】
［ＴＯＰ遺伝子］
ＴＯＰ遺伝子は、通常、５’末端オリゴピリミジン配列の存在によって特徴づけられる。また、ほとんどのＴＯＰ遺伝子は、成長関連の翻訳調節によって特徴づけられる。しかし、組織特異的な翻訳調節を伴うＴＯＰ遺伝子も知られている。上記において規定したように、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、ＴＯＰ遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡの５’−ＵＴＲ配列（５’キャップの３’側に位置するヌクレオチドから、開始コドンの５’側に位置するヌクレオチドまで伸長していることが好ましい）に対応している。ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、通常、開始コドンを全く含んでいない（好ましくは、上流のＡＵＧ（ｕＡＵＧ）または上流のオープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含んでいない）。ここで、上流のＡＵＧおよび上流のオープンリーディングフレームは、通常、翻訳されるべきオープンリーディングフレームの開始コドン（ＡＵＧ）の５’側に存在している、ＡＵＧおよびオープンリーディングフレームであると理解される。一般的に、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、やや短い。ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの長さは、２０ヌクレオチド〜５００ヌクレオチドの間で変化し得る。上記長さは、通常は約２００ヌクレオチド未満であり、好ましくは約１５０ヌクレオチド未満であり、より好ましくは約１００ヌクレオチド未満である。本発明の意味におけるＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの代表例は、国際公開ＷＯ２０１３／１４３７００の、配列番号１〜１３６３、１３９５、１４２１および１４２２に係る配列において、第５位のヌクレオチドから、開始コドン（例えばＡＴＧ）の５’側に隣接するヌクレオチドまで伸長している核酸配列、またはそのホモログもしくはバリアントである（上記開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。これに関して、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの特に好適な断片は、５’−ＴＯＰモチーフを欠失している、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲである。用語「ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ」とは、好ましくは、自然界に存在するＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲを表す。
【００５６】
［ＲＮＡの化学合成］
所定の化学構造を有している比較的短いオリゴヌクレオチド断片の化学合成によって、所望の配列を有している特注のオリゴヌクレオチドが、迅速かつ廉価に入手できる。ＤＮＡおよびＲＮＡの酵素合成は、５’から３’へ向かう方向のみである。これに対し、オリゴヌクレオチドの化学合成には、上記の制限はない（とは言うものの、ほとんどの場合は、逆方向（すなわち３’から５’へ向かう方向）にて行われる）。近年では、上述の製造方法は、（１）ホスホラミダイト法（phosphoramidite method）、および、（２）保護ヌクレオシド（Ａ、Ｃ、ＧおよびＵ）または化学修飾されたヌクレオシドに由来するホスホラミダイト・ビルディングブロック、を用いる固相合成として実施されている。
【００５７】
所望のオリゴヌクレオチドを得るために、ビルディングブロックを、伸長中のオリゴヌクレオチド鎖に対して、固相上で連続的に連結する。上記連結は、完成品の配列に要求される順序で、完全に自動化されたプロセスで行われる。鎖の組み立てが完了すると、固相から溶液中に産物を切り離し、脱保護化し、回収する。副反応が存在するため、合成オリゴヌクレオチドの長さには、実用上の限界がある（最大で約２００ヌクレオチド残基）。なぜならば、合成されるオリゴヌクレオチドの長さと共に、エラーの数が増加するからである。産物は通常、ＨＰＬＣによって分離され、所望のオリゴヌクレオチドを高純度で得る。
【００５８】
化学合成されたオリゴヌクレオチドは、分子生物学および医学において、様々に応用されている。最も広く用いられているのは、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ、ＤＮＡの配列決定用および増幅用のプライマー、分子ハイブリダイゼーションにより相補的ＤＮＡまたはＲＮＡを検出するためのプローブ、変異および制限部位を標的箇所に導入するための道具、および、人工遺伝子の合成用である。
【００５９】
［ＲＮＡインビトロ転写］
用語「ＲＮＡインビトロ転写」または「インビトロ転写」とは、無細胞系（インビトロ）にてＲＮＡを合成するプロセスを表す。ＤＮＡ（特にプラスミドＤＮＡ）が、ＲＮＡ転写物を生成する鋳型として用いられる。適切なＤＮＡ鋳型（本発明に関しては、線形化されたプラスミドＤＮＡ鋳型が好ましい）を、ＤＮＡ依存的にインビトロ転写することによって、ＲＮＡを得てもよい。インビトロ転写を調節するプロモーターは、任意のＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのための、任意のプロモーターであり得る。ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの具体例としては、Ｔ７、Ｔ３およびＳＰ６ＲＮＡポリメラーゼがある。ＲＮＡのインビトロ転写のためのＤＮＡ鋳型は、核酸（特に、インビトロ転写されるべきそれぞれのＲＮＡに対応する、ｃＤＮＡ）のクローニングによって得てもよい。上記ＤＮＡ鋳型は、インビトロ転写のための適切なベクターに（例えば、プラスミドＤＮＡ中に）導入されてもよい。本発明の好ましい実施形態において、ＤＮＡ鋳型は、インビトロ転写される前に、適切な制限酵素によって線形化される。ｃＤＮＡは、ｍＲＮＡの逆転写、または化学合成によって得てもよい。また、インビトロＲＮＡ合成のためのＤＮＡ鋳型は、遺伝子合成によって得てもよい。
【００６０】
インビトロ転写の方法は、周知である（例えば、［Geall et al. (2013) Semin. Immunol. 25(2): 152-159］、［Brunelle et al. (2013) Methods Enzymol. 530:101-14］を参照）。上述の方法において、通常用いられる試薬には、以下が含まれる：
１）プロモーター配列を含む、線形化されたＤＮＡ鋳型。上記ＤＮＡ鋳型は、それぞれのＲＮＡポリメラーゼ（バクテリオファージ型ＲＮＡポリメラーゼなど）に対する、高い結合アフィニティを有している；
２）四種類の塩基（アデニン、シトシン、グアニンおよびウラシル）について、リボヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）；
３）任意で、上記において規定したようなキャップアナログ（例えば、ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ（ｍ７Ｇ））；
４）ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｔ７、Ｔ３またはＳＰ６ＲＮＡポリメラーゼ）。上記ポリメラーゼは、上記線形化されたＤＮＡ鋳型内の、上記プロモーター配列に結合することができる；
５）任意で、リボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）阻害剤。混入した任意のＲＮａｓｅを不活性化させるためのもの；
６）任意で、ピロリン酸（転写を阻害する）を分解するための、ピロホスファターゼ；
７）ポリメラーゼの補助因子であるＭｇ２＋イオンを供給する、ＭｇＣｌ２；
８）適切なｐＨ値を保つための緩衝液。上記緩衝液には、酸化防止剤（例えばＤＴＴ）および／またはポリアミン（スペルミジンなど）を、最適の濃度で含ませることができる。
【００６１】
［ＲＮＡ、ｍＲＮＡ］
ＲＮＡは、リボ核酸(ribonucleic acid)の慣例的な略語である。ＲＮＡは核酸分子である。すなわち、ヌクレオチドモノマーからなるポリマーである。これらのヌクレオチドは、通常、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）モノマー、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）モノマー、グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）モノマーおよびシチジン一リン酸（ＣＭＰ）モノマー、またはそのアナログである。それらのモノマーは、いわゆるバックボーンに沿って、互いに連結されている。バックボーンは、第一のモノマーの糖（すなわちリボース）と、隣接する第二のモノマーのリン酸部分との間の、リン酸ジエステル結合によって形成されている。特定のモノマーの順序（すなわち、糖／リン酸バックボーンに結合している塩基の順序）は、ＲＮＡ配列と呼ばれる。通常、ＲＮＡは、ＤＮＡ配列の転写によって得られ得る（例えば、細胞内で）。真核細胞においては、転写は、通常、核内またはミトコンドリア内で行われる。インビボでは、通常、ＤＮＡが転写されると、いわゆる未成熟ＲＮＡ（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ、前駆体ｍＲＮＡまたはヘテロ核ＲＮＡとも呼ばれる）になる。未成熟ＲＮＡは、いわゆるメッセンジャーＲＮＡ（通常はｍＲＮＡと略記される）にプロセシングを受けねばならない。未成熟ＲＮＡのプロセシング（例えば、真核生物における）には、種々の異なる転写後修飾が含まれる（例えば、スプライシング、５’キャッピング、ポリアデニル化、核外またはミトコンドリア外への輸送、など）。これらの全過程を、ＲＮＡの成熟とも呼ぶ。成熟メッセンジャーＲＮＡは、通常、特定のペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に翻訳され得る、ヌクレオチド配列を提供する。通常、成熟ｍＲＮＡは、５’キャップ、任意で５’−ＵＴＲ、オープンリーディングフレーム、任意で３’−ＵＴＲ、およびポリ（Ａ）テールを含んでいる。
【００６２】
メッセンジャーＲＮＡに加えて、ノンコーディング型のＲＮＡも、いくつか存在する。ノンコーディング型のＲＮＡは、転写および／または翻訳の調節、ならびに免疫賦活に関わりうる。本発明においては、用語「ＲＮＡ」には、周知である任意の種類の一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）分子または二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子が、さらに包含される。そのようなＲＮＡには、ウイルスＲＮＡ、レトロウイルスＲＮＡ、およびレプリコンＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボザイム、アプタマー、リボスイッチ、免疫賦活化ＲＮＡ／免疫賦活性ＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、およびＰｉｗｉ−結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）などがある。
【００６３】
［核酸配列の断片（特にＲＮＡ）］
核酸配列の断片は、ヌクレオチドの連続配列からなり、全長の核酸配列内のヌクレオチドの連続配列と対応している。上記全長の核酸配列は、上記断片の核酸配列の基準となる。また、上記断片は、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より一層好ましくは少なくとも６０％、より一層好ましくは少なくとも７０％、より一層好ましくは少なくとも８０％、より一層好ましくは少なくとも８０％、より一層好ましくは少なくとも８５％、より一層好ましくは少なくとも９０％、より一層好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％または９９％の、全長の核酸配列に相当している。本発明の意味において、このような断片は、全長の核酸配列の機能性断片であることが好ましい。
【００６４】
［核酸配列のバリアント（特にＲＮＡ）］
核酸配列のバリアントとは、核酸配列の基準となっている核酸配列の、バリアントを表す。例えば、バリアント核酸配列は、当該バリアントが由来する核酸配列と比較して、一つ以上のヌクレオチドの欠失、挿入、付加および／または置換を有していてもよい。核酸配列のバリアントは、当該バリアントが由来する核酸配列に対して、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より一層好ましくは少なくとも８０％、より一層好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、同一であることが好ましい。バリアントは、機能性バリアントであることが好ましい。核酸配列の「バリアント」は、連続する１０、２０、３０、５０、７５または１００個のヌクレオチドのヌクレオチド配列に対して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％のヌクレオチド同一性を有していてもよい。
【００６５】
［腫瘍内投与／腫瘍内適用］
用語「腫瘍内投与／腫瘍内適用」は、（１）癌または腫瘍の内部または近隣、および／または（２）癌または腫瘍のすぐ近く、への、薬学的組成物の直接的な送達を表す。したがって、本発明に関して、用語「腫瘍内投与／腫瘍内適用」は通常、局所領域または腫瘍周辺への適用／投与を表す。癌または腫瘍から離れた領域への、複数回の注入も含まれる。さらに、腫瘍内投与／腫瘍内適用には、一つ以上の転移への、薬学的組成物の送達も含まれる。薬を腫瘍内に送達する方法は、公知である（Brincker, 1993. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 15(2):91-8; Celikoglu et al., 2008. Cancer Therapy 6, 545-552）。例えば、従来の針による注射、無針ジェット注射もしくはエレクトロポレーション、またはこれらの組み合わせによって、薬学的組成物を、癌組織または腫瘍組織内に投与することができる。イメージング誘導注入（imaging-guided injection）により、好ましくは、イメージング技術（コンピュータ断層撮影、超音波、ガンマカメライメージング、ポジトロン断層撮影、または磁気共鳴腫瘍イメージング、など）により、薬学的組成物を、腫瘍または癌（組織）内に、高い正確性をもって直接的に注入することができる。さらなる手段は、以下による直接的な腫瘍内注入を含む群から選択されるが、これらに限定されない：内視鏡、気管支鏡、膀胱鏡、大腸内視鏡、腹腔鏡およびカテーテル法。さらに、薬学的組成物は、同方法によって局所領域または腫瘍周辺に注入され得る。腫瘍組織または癌組織は、原発腫瘍の転移を含む。当該転移の対象としては、例えば、リンパ節、皮膚、軟組織、骨、内臓器官、または身体の他の器官が挙げられる。
【００６６】
［デコイ受容体］
デコイ受容体は、特定の成長因子またはサイトカインを、高いアフィニティおよび特異性にて認識する。しかし、デコイ受容体は、構造的に、シグナル伝達ができない、または、シグナル受容体複合体に対するアゴニストの提供ができない。デコイ受容体は、アゴニストおよびシグナル受容体成分に対する、分子トラップとして働く。デコイ受容体（または吸込み受容体(sink receptor)）は、リガンドに結合し、リガンドが正常な受容体に対して結合するのを阻害する受容体である。例えば、ＶＥＧＦＲ−１受容体は、血管内皮成長因子（ＶＧＥＦ）がＶＥＧＦＲ−２に対して結合することを、阻害することができる。
【００６７】
［ドミナント・ネガティブ受容体］
ドミナント・ネガティブ受容体は、ドミナント・ネガティブ（ＤＮ）変異を有している、特定の受容体のバリアントである。その結果、変異ポリペプチドが過剰に発現した場合、野生型受容体の活性を阻害する。第一の態様において、本発明は、腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用するための、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）に関する。特に、腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用するためのｉｓＲＮＡが提供され、当該ｉｓＲＮＡは、腫瘍内に投与される。
【００６８】
発明者らは、本明細書に記載のｉｓＲＮＡの投与（特に、腫瘍内投与）が、腫瘍または癌疾患および関連する病気の処置または予防に用いられ得ることを見出した。ｉｓＲＮＡを用いた腫瘍または癌疾患の処置が、特に腫瘍内投与された場合に、腫瘍のサイズを小さくするのに驚くほど効果的であることが示されている。また、本発明にかかるｉｓＲＮＡを適用することにより、動物モデルの生存率を増加させることができた。さらに、同じ腫瘍の再免疫試験の開始に伴い薬学的組成物による処置を停止した場合であっても、生存した動物を当該再免疫試験から防御することができた。この発見は、腫瘍に対して長期間持続する免疫記憶の発生に基づいている。ｉｓＲＮＡは直接適応免疫応答を誘導しないので、このことを予測することはできなかった。
【００６９】
本明細書に使用されるとき、用語「腫瘍」、「癌」、または「癌疾患」は、悪性疾患を表す。当該悪性疾患は、好ましくは、腺嚢癌腫（腺様嚢胞癌）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨の癌（骨肉腫／悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍（小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、未分化神経外胚葉性テント上腫瘍、視覚路・視床下部神経膠腫（visual pathway and hypothalamic glioma））、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、胃腸管系のカルチノイド腫瘍、未知の原発性の癌、原発性の中枢神経系リンパ腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、結腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群を含む）、結合組織形成性小細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣細胞腫、食道癌、腫瘍のユーイング群におけるユーイング肉腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、生殖腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆のう癌、胃癌、胃腸管系のカルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外、生殖腺外または卵巣の胚細胞腫瘍、妊娠性の栄養膜腫瘍、脳幹の神経膠腫、小児大脳星状細胞腫、小児視覚路・視床下部神経膠腫、胃カルチノイド、毛様細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝）癌、ホジキンリンパ腫、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）関連癌、下咽頭癌、小児視床下部・視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌、口唇癌、口腔癌、脂肪肉腫、肝癌、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性の中枢神経系リンパ腫、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、小児髄芽細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、頭頸部癌、口腔癌、小児多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、多発性骨髄腫（骨髄の癌）、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨の骨肉腫／悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮間質腫瘍）、卵巣生殖細胞腫瘍、悪性の低い潜在性の卵巣腫瘍、膵臓癌、島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔の癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、松果体星状細胞種、松果体胚細胞腫、小児松果体芽細胞腫および未分化神経外胚葉性テント上腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞腫／プラスマ細胞腫／多発性骨髄腫、肺強膜芽細胞腫、原発性中枢神経系白血病、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌（腎臓癌）、腎盂および尿管の癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング群の腫瘍の肉腫、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚肉腫、小腸癌、扁平上皮細胞肉腫、不顕性および原発性を有している転移性扁平上皮頸癌、軟組織肉腫（ＳＴＳ）、小児未分化神経外胚葉性テント上腫瘍、精巣癌（セミノーマおよび非セミノーマ）、咽頭癌、小児胸腺腫、胸腺種および胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、腎盂および尿管の移行細胞癌、妊娠性の栄���膜腫瘍、尿道口癌、子宮内膜性子宮癌、子宮肉腫、膣癌、小児視覚路・視床下部神経膠腫、外陰癌、ならびに小児ウィルムス腫瘍（腎臓癌）からなる群から選択される。
【００７０】
特に、腫瘍内投与（腫瘍周辺の投与または局所領域的投与を含む）（好ましくはイメージング誘導による局所領域的投与）に適した腫瘍または癌の好ましい例としては、前立腺癌、肺癌、乳癌、脳癌、頭頸部癌（口唇癌、口腔癌、または舌癌を含む）、鼻咽頭癌またはリンパ腫、甲状腺癌、胸腺癌、結腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、胆道癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌（黒色腫皮膚癌および非黒色腫皮膚癌）、膀胱癌および尿路上皮（urothel）癌、子宮癌および頸部癌、肛門癌、骨癌、腎臓癌、副腎癌、精巣癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、プラスマ細胞腫、注入可能な孤立性病変を伴う他のホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、腺嚢癌腫、他の唾液腺癌、神経内分泌腫瘍、外陰癌、肉腫（小児肉腫を含む）、陰茎癌リンパ腫、が挙げられる。
【００７１】
好ましくは、腫瘍または癌疾患は、以下からなる群から選択される：乳癌（ホルモン受容体陽性型または陰性型）；黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、または他の形態の悪性皮膚癌；腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、 好ましくは進行性ＡＣＣ；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、 好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ−ＭＦ）；頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性または局所進行性ＨＮＳＣＣ；濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；帯域リンパ腫、好ましくは節性帯域リンパ腫（ｎＭＺＬ）；外套細胞リンパ腫；皮膚原発未分化大細胞リンパ腫（ＰＣ−ＡＬＣＬ）；外陰癌腫、好ましくは外陰扁平上皮細胞肉腫（ＶＳＣＣ）；軟組織肉腫；乳癌；肝細胞癌；結腸直腸癌（ＭＳＩ−高度ＣＲＣを含む）；神経内分泌腫瘍；膵臓癌；胃食道癌；ぶどう膜黒色腫；陰茎癌リンパ腫；唾液腺癌；鼻咽頭癌；肺癌、好ましくは局所進行性または進行性の非小細胞性肺癌、または限られたもしくは広範な疾患の小細胞性肺癌、他の悪性腫瘍の肺転移；中皮腫；尿路上皮癌または膀胱癌；甲状腺癌；食道胃癌；胃癌、食道癌、肝癌；肝転移を伴う悪性腫瘍；卵巣癌；頸部癌；腎臓癌；副腎悪性腫瘍、軟組織肉腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫等の注入可能病変を伴う血液学的悪性腫瘍；孤立性骨髄腫または多発性骨髄腫；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫、好ましくは、皮膚に届く無痛性非ホジキンリンパ腫（ＣＴＣＬ）または注入可能病変を伴う非ホジキンリンパ腫；自身の種々のサブタイプを含む肉腫；Ｉ〜ＩＶグレードの神経膠腫；結腸直腸癌、直腸癌、または肛門癌。特に、本明細書で用いられる用語「腫瘍」、「癌」または「癌疾患」は、以下を指す：基底細胞癌；または黒色腫好ましくは進行性および／または転移性黒色腫；扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは皮膚のＳＣＣ、より好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ；または頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性および／または白金不応性および／または免疫療法不応性ＨＮＳＣＣ；または外陰癌腫もしくは外陰扁平上皮細胞肉腫（ＶＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性ＶＳＣＣ、より好ましくは進行性および／または白金不応性および／または免疫療法不応性ＶＳＣＣ；または腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；または皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫もしくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ−ＭＦ）、好ましくは進行性ＣＴＣＬ−ＭＦ、好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；または濾胞性リンパ腫；または帯域リンパ腫、好ましくは節性帯域リンパ腫（ｎＭＺＬ）；または外套細胞リンパ腫；または皮膚原発未分化大細胞リンパ腫（ＰＣ−ＡＬＣＬ）；または軟組織肉腫（ＳＴＳ）；またはヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）関連癌；または乳癌；または肝細胞癌；または結腸直腸癌（ＭＳＩ−高度ＣＲＣを含む）；または神経内分泌腫瘍；または膵臓���；または胃食道癌；またはぶどう膜黒色腫；または陰茎癌リンパ腫。本発明の特定の実施形態において、本明細書で用いられる用語「腫瘍」、「癌」または「癌疾患」は以下を指す：基底細胞癌；または黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫；扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは皮膚のＳＣＣ、より好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ；または頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性および／または白金不応性および／または免疫療法不応性ＨＮＳＣＣ；または外陰癌腫もしくは外陰扁平上皮細胞肉腫（ＶＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性ＶＳＣＣ、より好ましくは進行性および／または白金不応性および／または免疫療法不応性ＶＳＣＣ；または腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；または皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫もしくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ−ＭＦ）、より好ましくは進行性ＣＴＣＬ−ＭＦ、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＣＴＣＬ−ＭＦ；または濾胞性リンパ腫；または帯域リンパ腫、好ましくは節性帯域リンパ腫（ｎＭＺＬ）；または皮膚原発未分化大細胞リンパ腫（ＰＣ−ＡＬＣＬ）；または軟組織肉腫（ＳＴＳ）；またはヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）関連癌。
【００７２】
好ましい実施形態によれば、本発明はこのように腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用するためのｉｓＲＮＡに関連し、当該腫瘍または癌疾患は以下からなる群から選択される：黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣまたは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、および／または頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性および／または免疫療法不応性、白金不応性ＨＮＳＣＣ、および／または腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣおよび／または皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫。
【００７３】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、腫瘍および／または癌疾患の、処置および／または予防に使用される（好ましくは本明細書に記載の）ｉｓＲＮＡに関連し、当該腫瘍または癌疾患は、以下からなる群から選択される：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ。
【００７４】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍および／または癌疾患の、処置および／または予防に使用される（好ましくは本明細書に記載の）ｉｓＲＮＡに関連し、当該腫瘍または癌疾患は、以下の群から選択される：皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）。当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【００７５】
さらに特に好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍および／または癌疾患の、処置または予防に使用するためのｉｓＲＮＡに関連し、当該腫瘍または癌疾患は、以下からなる群から選択される：進行性黒色腫、好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚の扁平上皮細胞肉腫（ＳＣＣ）、好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、および腺様嚢胞癌（腺嚢癌腫（ＡＣＣ））。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腫瘍および／または癌疾患の、処置または予防に使用するためのｉｓＲＮＡに関連し、当該腫瘍または癌疾患は、以下からなる群から選択される：進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、および腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）。
【００７７】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、進行性黒色腫（好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））の処置に使用される。当該黒色腫は、組織学的に確認されたものであり、好ましくは切除不能および／または転移性の（皮膚の）黒色腫である。より好ましくは、黒色腫は、標準的な療法に対して不応性であり、特に、チェックポイント阻害因子または免疫賦活性剤を用いた免疫療法、標的化された化学療法を用いた免疫療法、または、それらの組み合わせによる免疫療法に対して不応性である。
【００７８】
他の実施形態において、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、進行性ＳＣＣ（好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ））の処置に使用される。当該ＳＣＣは、組織学的に確認されたものであり、好ましくは切除不能および／または転移性のＳＣＣである。より好ましくは、当該ＳＣＣは、標準的な療法に対して不応性であり、または、当該ＳＣＣに対する療法が存在しない。
【００７９】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、局所進行性または進行性のＨＮＳＣＣの処置に使用される。当該ＨＮＳＣＣは、組織学的に確認されたものであり、好ましくは切除不能および／または再発性および／または転移性のＨＮＳＣＣである。より好ましくは、ＨＮＳＣＣは、標準的な療法に対して不応性であり、特に、白金を用いた療法に対して不応性であり、放射線療法に対して不応性であり、またはチェックポイント阻害因子もしくは免疫賦活性剤を用いた免疫療法に対して不応性であり、またはそれらのいずれかの組み合わせに対して不応性である。
【００８０】
さらに好ましい実施形態によれば、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、腺嚢癌腫（ＡＣＣ）の処置に使用される。当該腺嚢癌腫（ＡＣＣ）は、組織学的に確認されたものであり、好ましくは切除不能および／または再発性および／または転移性の腺嚢癌腫（ＡＣＣ）である。より好ましくは、ＡＣＣは、標準的な療法に対して不応性であり、特に、白金を用いた療法に対して不応性であり、放射線療法に対して不応性であり、またはチェックポイント阻害因子もしくは免疫賦活性剤を用いた免疫療法に対して不応性であり、またはそれらのいずれかの組み合わせに対して不応性である。他の実施形態によれば、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫の処置に使用される。当該皮膚Ｔ細胞性リンパ腫は、組織学的に確認されたものであり、好ましくは切除不能および／または再発性および／または転移性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫である。より好ましくは、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫は、標準的な療法に対して不応性であり、特に、白金を用いた療法に対して不応性であり、放射線療法に対して不応性であり、またはチェックポイント阻害因子もしくは免疫賦活性剤を用いた免疫療法に対して不応性であり、またはそれらのいずれかの組み合わせに対して不応性である。
【００８１】
さらなる実施形態によれば、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）の処置に使用される。当該外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）は、組織学的に確認されたものであり、好ましくは切除不能および／または再発性および／または転移性のＶＳＣＣである。より好ましくは、ＶＳＣＣは、標準的な療法に対して不応性であり、特に、白金を用いた療法に対して不応性であり、放射線療法に対して不応性であり、またはチェックポイント阻害因子もしくは免疫賦活性剤を用いた免疫療法に対して不応性であり、またはそれらのいずれかの組み合わせに対して不応性である。
【００８２】
好ましい実施形態において、腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、好ましくは、本明細書に記載の通り、適応免疫応答を補助し得る先天的免疫応答を顕在化させる。
【００８３】
本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、好ましくは、（二本鎖または一本鎖）ＲＮＡのいずれかであってもよく、例えば、本明細書に規定されているコーディングＲＮＡであってもよい。好ましい実施形態において、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、ノンコーディングＲＮＡである。これに関して、用語「ノンコーディング」とは、好ましくは本明細書に記載するように、ｉｓＲＮＡが好ましくはペプチドまたはタンパク質をコードしない事を指し、または、ｉｓＲＮＡが好ましくはコーディング配列を含んでいない事を指す。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、一本鎖、二本鎖、または部分的に二本鎖であるＲＮＡであってもよく、より好ましくは一本鎖ＲＮＡであってもよく、および／または、ｉｓＲＮＡは、環状または直鎖状であるＲＮＡであってもよく、より好ましくは直鎖状のＲＮＡであってもよい。より好ましくは、ｉｓＲＮＡは、（直鎖状の）一本鎖ＲＮＡであってもよい。さらにより好ましくは、ｉｓＲＮＡは、（長い）（直鎖状の）（一本鎖の）ノンコーディングＲＮＡであってもよい。これに関して、インビトロにおいて転写されたＲＮＡである典型的な場合には、ｉｓＲＮＡは、その５’末端に三リン酸を保有していることが特に好ましい。ｉｓＲＮＡは、また、本明細書に規定されているような、短いＲＮＡオリゴヌクレオチドとして存在してもよい。
【００８５】
本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡはさらに、天然または合成されたいずれかのクラスのＲＮＡ分子であって、先天的免疫応答を誘導することが可能であり、好ましくは、抗原によって誘導された適応免疫応答を補助するＲＮＡ分子から選択されてもよい。これに関して、免疫応答は、様々な方法によって発生してもよい。適切な（適応）免疫応答のための実質的な要因は、種々のＴ細胞亜集団の刺激である。Ｔリンパ球は、一般的に、二つの亜集団、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）細胞およびＴヘルパー２（Ｔｈ２）細胞、に分けられ、当該二つの亜集団によって、免疫系は、細胞内の（Ｔｈ１）および細胞外の（Ｔｈ２）病原体（例えば抗原）を、破壊することができる。上記二つのＴｈ細胞集団は、これらによって産生されるエフェクタータンパク質（サイトカイン）の型の点で異なる。したがって、Ｔｈ１細胞は、マクロファージおよび細胞傷害性Ｔ細胞の活性化によって、細胞性免疫応答を援助する。一方、Ｔｈ２細胞は、プラズマ細胞への変換のためのＢ細胞の刺激、および、抗体（例えば抗原に対する）の形成、によって、体液性免疫応答を促進する。それ故に、Ｔｈ１／Ｔｈ２比は、適応免疫応答の誘導および維持において、非常に重要である。本発明に関連して、（適応）免疫応答のＴｈ１／Ｔｈ２比は、好ましくは、細胞性応答（Ｔｈ１応答）へと向かう方向に転換され、それによって、細胞性免疫応答が誘導される。
【００８６】
一実施例によると、先天的免疫システムは、適応免疫応答を補助する場合があり、かつ、先天的免疫システムは、トール様受容体（ＴＬＲ）のリガンドによって活性化されてもよい。ＴＬＲは、高度に保存されたパターン認識受容体（ＰＲＲ）ポリペプチドのファミリーであり、当該パターン認識受容体（ＰＲＲ）ポリペプチドは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識し、かつ、哺乳類における先天的免疫において重要な役割を果たす。現在までに、ＴＬＲ１−ＴＬＲ１３（トール様受容体： ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２またはＴＬＲ１３）と表される、少なくとも１３のファミリーメンバーが同定されている。さらに、多くの特定のＴＬＲリガンドが同定されている。例えば、非メチル化細菌性ＤＮＡおよびその合成類似物（ＣｐＧ  ＤＮＡ）が、ＴＬＲ９のためのリガンドであることが見出された（Hemmi H et al. (2000) Nature 408:740-5; Bauer S et al. (2001) Proc NatlAcadSci USA 98, 9237−42）。さらに、特定のＴＬＲのリガンドが、特定の核酸分子を含むこと、および、ＲＮＡの特定の型が配列非依存性様式または配列依存性様式にて免疫を刺激すること、が報告されている。ここで、これらの様々な免疫賦活性ＲＮＡは、例えば、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、もしくはＴＬＲ８、または、細胞内受容体（ＲＩＧ−１、ＭＤＡ−５など）を刺激してもよい。例えば、Ｌｉｐｆｏｒｄらは、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８を介する作用によって、免疫賦活性剤として、特定のＧ，Ｕ含有オリゴリボヌクオチドを特定した（国際公開公報第ＷＯ０３／０８６２８０号を参照のこと）。Ｌｉｐｆｏｒｄらによって記載されている免疫賦活性Ｇ，Ｕ含有オリゴリボヌクオチドは、ＲＮＡ源（例えば、リボソームＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ、およびウイルスＲＮＡ）を誘導できると考えられている。
【００８７】
好ましくは、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、免疫刺激性であると知られている任意のＲＮＡ配列を含んでいてもよい。当該ＲＮＡ配列は、ＴＬＲ（好ましくはヒトのファミリーメンバーＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０から選択されるか、または、マウスのファミリーメンバーＴＬＲ１〜ＴＬＲ１３から選択され、より好ましくは（ヒトの）ファミリーメンバーＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０から選択され、さらにより好ましくはＴＬＲ７およびＴＬＲ８から選択されるＴＬＲ）のリガンドに相当するＲＮＡ配列および／または当該ＴＬＲのリガンドをコードしているＲＮＡ配列、ＲＮＡに対する細胞内受容体のためのリガンド（例えばＲＩＧ−１またはＭＤＡ−５など）（例えば、Meylan, E., Tschopp, J. (2006). Toll-like receptors and RNA helicases: twoparallel ways to trigger antiviral responses. Mol. Cell 22, 561−569を参照のこと）に相当するＲＮＡ配列、および／または、当該細胞内受容体のためのリガンドをコードしているＲＮＡ配列、または、任意の他の免疫賦活性ＲＮＡ配列、を含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用される免疫賦活性ＲＮＡ分子（のクラス）は、免疫応答を顕在化することが可能である任意の他のＲＮＡを含んでいてもよい。本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）を含んでいてもよいが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ｉｓＲＮＡは、１０００〜５０００個、５００〜５０００個、５〜５０００個、また５〜１０００個、５〜５００個、５〜２５０個、５〜１００個、５〜５０個または５〜の３０個のヌクレオチドを含む長さであり得る。
【００８８】
特に好ましい実施形態では、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の核酸から成る、または当該核酸を含む：
ＧｌＸｍＧｎ（式（Ｉ））
式（Ｉ）中、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、または、グアノシン（グアニン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物（analogue）であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、（ウリジン）ウラシル、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１であるとき、Ｇはグアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物である；
ＣｌＸｍＣｎ（式（ＩＩ））
式（ＩＩ）中、
Ｃは、シチジン（シトシン）、ウリジン（ウラシル）、または、シチジン（シトシン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１であるとき、Ｃは、シチジン（シトシン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、シチジン（シトシン）またはその類似物であり；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１であるとき、Ｃは、シチジン（シトシン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、シチジン（シトシン）またはその類似物である。
【００８９】
ｉｓＲＮＡとして用いられ得る、式（Ｉ）または（ＩＩ）の核酸は、比較的短い核酸分子であってよく、通常は約５〜１００個（しかし特定の実施形態については、１００個のヌクレオチドよりも長くてもよい（例えば、最大２００個のヌクレオチド））、５〜９０個または５〜８０個のヌクレオチド長、好ましくは約５〜７０個のヌクレオチド長、より好ましくは約８〜６０個のヌクレオチド長、より好ましくは約１５〜６０個のヌクレオチド長、より好ましくは２０〜６０個のヌクレオチド長、最も好ましくは３０〜６０個のヌクレオチド長である。本発明の核酸カーゴ複合体の核酸が最大長（例えば１００個のヌクレオチド）を有する場合、ｍは、通常９８以下となる。式（Ｉ）の核酸中のヌクレオチドＧの数は、ｌまたはｎによって決まる。ｌおよびｎは、互いに独立に、それぞれ１〜４０の整数である。ここで、ｌ＝１またはｎ＝１であるとき、Ｇはグアノシンまたはその類似物である。ｌ＞１またはｎ＞１であるとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％は、グアノシンまたはその類似物である。例えば、何ら限定されないが、ｌ＝４またはｎ＝４であるとき、ＧｌまたはＧｎは、例えば、ＧＵＧＵ、ＧＧＵＵ、ＵＧＵＧ、ＵＵＧＧ、ＧＵＵＧ、ＧＧＧＵ、ＧＧＵＧ、ＧＵＧＧ、ＵＧＧＧまたはＧＧＧＧなどであり得る。ｌ＝５またはｎ＝５であるとき、ＧｌまたはＧｎは、例えば、ＧＧＧＵＵ、ＧＧＵＧＵ、ＧＵＧＧＵ、ＵＧＧＧＵ、ＵＧＧＵＧ、ＵＧＵＧＧ、ＵＵＧＧＧ、ＧＵＧＵＧ、ＧＧＧＧＵ、ＧＧＧＵＧ、ＧＧＵＧＧ、ＧＵＧＧＧ、ＵＧＧＧＧまたはＧＧＧＧＧなどであり得る。以下下、同様である。本発明に係る式（Ｉ）の核酸において、Ｘｍに隣接するヌクレオチドは、ウラシルでないことが好ましい。同様に、本発明に係る式（ＩＩ）の核酸中のヌクレオチドＣの数は、ｌまたはｎによって決まる。ｌおよびｎは、互いに独立に、それぞれ１〜４０の整数である。ここで、ｌ＝１またはｎ＝１であるとき、Ｃはシチジンまたはその類似物である。ｌ＞１またはｎ＞１であるとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％は、シチジンまたはその類似物である。例えば、何ら限定されないが、ｌ＝４またはｎ＝４であるとき、ＣｌまたはＣｎは、例えば、ＣＵＣＵ、ＣＣＵＵ、ＵＣＵＣ、ＵＵＣＣ、ＣＵＵＣ、ＣＣＣＵ、ＣＣＵＣ、ＣＵＣＣ、ＵＣＣＣまたはＣＣＣＣなどであり得る。ｌ＝５またはｎ＝５であるとき、ＣｌまたはＣｎは、例えば、ＣＣＣＵＵ、ＣＣＵＣＵ、ＣＵＣＣＵ、ＵＣＣＣＵ、ＵＣＣＵＣ、ＵＣＵＣＣ、ＵＵＣＣＣ、ＣＵＣＵＣ、ＣＣＣＣＵ、ＣＣＣＵＣ、ＣＣＵＣＣ、ＣＵＣＣＣ、ＵＣＣＣＣまたはＣＣＣＣＣなどであり得る。以下、同様である。本発明に係る式（ＩＩ）の核酸において、Ｘｍに隣接するヌクレオチドは、ウラシルでないことが好ましい。式（Ｉ）について、ｌ＞１またはｎ＞１であるとき、上記において規定したように、ヌクレオチドの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または１００％が、グアノシンまたはその類似物であることが好ましい。フランキング配列Ｇ１および／またはＧｎ中の、１００％に満たない残余のヌクレオチドは（グアノシンがヌクレオチドの１００％未満を構成する場合）、上記で規定されるように、ウリジンまたはその類似物である。また、ｌおよびｎは、互いに独立に、それぞれ、２〜３０の整数、より好ましくは２〜２０の整数、さらにより好ましくは２〜１５の整数である。ｌまたはｎの下限は、必要であれば変更することができ、少なくとも１、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、４、５、６、７、８、９または１０である。この規定は、式（ＩＩ）にも対応して適用される。
【００９０】
特に好ましい実施形態によれば、本発明に関してｉｓＲＮＡとして用いられ得る、上記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいずれかに係る核酸は、下記配列番号４７１〜５５４のいずれかからなる核酸配列、または当該核酸配列を含む核酸配列から選択され得る。あるいは、上記の配列のいずれかに対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の配列同一性を有している配列から選択され得る。いくつかの実施形態では、ｉｓＲＮＡは、配列番号４７１〜５５４の核酸配列のいずれか一つからなる核酸配列、当該核酸配列を含む核酸配列、または、それらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントから選択される。
【００９１】
さらに好ましい実施形態では、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、以下の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の核酸から成る、または当該核酸を含む。
【００９２】
（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、式（ＩＩＩ））
式（ＩＩＩ）中、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、または、グアノシン（グアニン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり、好ましくはグアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり、好ましくはウリジン（ウラシル）またはその類似物であり；
Ｎは、約４〜５０個、好ましくは約４〜４０個、より好ましくは約４〜３０個または４〜２０個の核酸の長さの核酸配列であり、各Ｎは、独立して、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物から選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１であるとき、Ｇはグアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｕ、および、ｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ｕ＝０であるときに、ｖ≧１であり、または、ｖ＝０であるときに、ｕ≧１であり；
式（ＩＩＩ）の核酸分子は、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも１５０個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも２００個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも２５０個のヌクレオチドの長さである。
【００９３】
（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａ、式（ＩＶ））
式（ＩＶ）中、
Ｃは、シチジン（シトシン）、ウリジン（ウラシル）、または、シチジン（シトシン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり、好ましくはシチジン（シトシン）またはその類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、上述したヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり、好ましくはウリジン（ウラシル）またはその類似物であり；
Ｎは、互いに独立して、約４〜５０個、好ましくは約４〜４０個、より好ましくは約４〜３０個または４〜２０個の核酸の長さの核酸配列であり、各Ｎは、独立して、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物から選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１であるとき、Ｃは、シチジン（シトシン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、シチジン（シトシン）またはその類似物であり；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１であるとき、Ｃは、シチジン（シトシン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、シチジン（シトシン）またはその類似物である。
【００９４】
ｕ、および、ｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ｕ＝０であるときに、ｖ≧１であり、または、ｖ＝０であるときに、ｕ≧１であり；
本発明に係る式（Ｖ）の核酸分子は、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも１５０個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも２００個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも２５０個のヌクレオチドの長さである。
【００９５】
式（ＩＶ）において、要素Ｎ（すなわち、ＮｕおよびＮｖ）およびＸ（Ｘｍ）、特に上記において規定したようなコア構造に関して、ならびに整数ａ、ｌ、ｍ、ｎ、ｕおよびｖに関して、上記に与えた定義のいずれもが、対応する式（ＩＶ）の要素に同様に適用される。ここで、式（ＩＶ）におけるコア構造は、ＣｌＸｍＣｎによって定められる。境界エレメントＮｕおよびＮｖの定義は、上述のＮｕおよびＮｖについて与えた定義と同一である。
【００９６】
特に極めて好ましい実施形態によれば、核酸分子（好ましくは、式（ＩＩＩ）に係る免疫賦活性ＲＮＡ）は、例えば、配列番号５５５〜５６３の配列のいずれかから選択され得る。あるいは、上記の配列のいずれかに対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の配列同一性を有している配列から選択され得る。好ましくは、本明細書で用いられるｉｓＲＮＡは、配列番号５５５〜５６３のいずれか一つの核酸配列を含んでいるかもしくは当該核酸配列からなり、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含んでいる、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントからなる。
【００９７】
これに関して、配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、１０５５、または１０５６のいずれか一つに対応する免疫賦活性ＲＮＡが、特に好ましい。より好ましくは、本明細書で用いられる免疫賦活性ＲＮＡは、配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、１０５５、または１０５６のいずれか一つの核酸配列を含んでいるかもしくは当該核酸配列からなり、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含んでいる、または、当該断片もしくはバリアントからなる。さらにより好ましくは、免疫賦活性ＲＮＡは、配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、１０５５、または１０５６の核酸配列のいずれか一つに対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の配列同一性を有している核酸配列を含んでいるか、または、当該核酸配列からなる。
【００９８】
特に好ましい実施形態によれば、本明細書で用いられる免疫賦活性ＲＮＡは、配列番号４３３；４３４、または１０１４〜１０１６のいずれか一つの核酸配列を含んでいるかもしくは当該核酸配列からなり、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含んでいる、または、当該断片もしくはバリアントからなる。さらにより好ましくは、免疫賦活性ＲＮＡは、配列番号４３３、４３４、または１０１４〜１０１６のいずれか一つの核酸配列に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の配列同一性を有している核酸配列を含んでいるか、または、当該核酸配列からなる。
【００９９】
特に極めて好ましい別の実施形態によれば、式（ＩＶ）に係る核酸分子は、例えば、配列番号４３３；４３４、または１０１４〜１０１６の配列のいずれかから選択され得る。あるいは、上記の配列のいずれかに対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の配列同一性を有している配列から選択され得る。好ましくは、本明細書で用いられるｉｓＲＮＡは、配列番号４３３；４３４、または１０１４〜１０１６のいずれか一つの核酸配列を含んでいるかもしくは当該核酸配列からなり、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含んでいる、または、当該断片もしくはバリアントからなる。
【０１００】
さらに、コーディングＲＮＡに関して本明細書に記載されている全ての修飾を、ノンコーディングＲＮＡにも適用することができる（適用が可能ならば）。
【０１０１】
本明細書に記載の通り使用されるｉｓＲＮＡは、さらなるいずれのビヒクル、担体、トランスフェクション剤、複合体形成剤とも関連することなく、むき出しのままで投与されてもよい。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、ｉｓＲＮＡのトランスフェクション効率および／または免疫賦活性を向上させるさらなる化合物と共に調合される。このような化合物も、ここでは担体、ビヒクル、トランスフェクション剤、複合体形成剤と称される。好ましくは、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化される。当該カチオン性またはポリカチオン性の化合物としては、好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のポリマー、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質（例えばプロタミン）、カチオン性またはポリカチオン性の多糖、および／またはカチオン性またはポリカチオン性の脂質が挙げられる。特に好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、当該カチオン性またはポリカチオン性の化合物はポリマー担体である。
【０１０３】
このようなカチオン性またはポリカチオン性のポリマー、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質、カチオン性またはポリカチオン性の多糖、カチオン性またはポリカチオン性の脂質、またはポリマー担体は、本発明に関連する核酸（特に、本明細書に記載の使用のためのｉｓＲＮＡ）のビヒクル、担体、トランスフェクション剤、複合体形成剤として有益である。したがって、本発明のさらなる実施形態では、ｉｓＲＮＡが、カチオン性またはポリカチオン性の化合物またはポリマー担体と関連し、または、それらと共に複合体化されることが好ましい。随意的に、カチオン性またはポリカチオン性の化合物および／またはポリマー担体に対するＲＮＡについて、重量比率は、約６：１（ｗ／ｗ）ないし約０．２５：１（ｗ／ｗ）の範囲から、より好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）ないし約０．５：１（ｗ／ｗ）の範囲から、さらにより好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）ないし約１：１（ｗ／ｗ）の範囲から、または、約３：１（ｗ／ｗ）ないし約１：１（ｗ／ｗ）の範囲から、最も好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）ないし約２：１（ｗ／ｗ）の範囲から、選択される。または、随意的に、カチオン性またはポリカチオン性の化合物および／またはポリマー担体に対するＲＮＡの窒素／リン酸塩比率において、約０．１〜１０の範囲で、好ましくは約０．３〜４または０．３〜１の範囲で、最も好ましくは約０．５〜１または０．７〜１の範囲で、さらに最も好ましくは約０．３〜０．９または０．５〜０．９の範囲で、選択される。
【０１０４】
本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡと、カチオン性またはポリカチオン性の化合物との比率は、全てのこれらの成分における窒素／リン酸塩の比率（Ｎ／Ｐ比率）に基づいて計算され得る。本発明に関して、Ｎ／Ｐ比率は、好ましくは、本発明のワクチンに含まれる核酸：カチオン性またはポリカチオン性のペプチドの比率に関して、約０．０１〜４、０．０１〜２、０．１〜２または０．１〜１．５の範囲であり、最も好ましくは、約０．１〜１の範囲である。あるいは、上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物（好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質）に対する上記ｉｓＲＮＡのＮ／Ｐ比率は、約０．１〜１０の範囲であり、当該範囲には、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、および、約０．７〜１．５の範囲が包含されている。このようなＮ／Ｐ比率は、好ましくは、インビボでの良好なトランスフェクション特性を提供し、細胞膜への運搬および細胞膜を介した運搬を提供するように設計される。好ましくは、この目的のために、本明細書で用いるようなカチオン性またはポリカチオン性の化合物および／またはポリマー担体は、ペプチドシーケンスに基づいている。
【０１０５】
カチオン性またはポリカチオン性の化合物は、これに関連する特に好ましい物質であり、プロタミン、ヌクレオリン(nucleoline)、スペルミン、スペルミジン、または他のカチオン性のペプチドまたはタンパク質を含み、例えば、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ポリ−アルギニン、塩基性ポリペプチド、細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）であり、以下のものを含む：ＨＩＶ結合ペプチド、ＨＩＶ−１  Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、Penetratin、ＶＰ２２由来または類縁のペプチド、ＨＳＶ  ＶＰ２２（単純疱疹）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡまたはタンパク質または形質導入ドメイン（ＰＴＤｓ）、ＰｐＴ６２０、プロリンに富むペプチド、アルギニンに富むペプチド、リジンに富むペプチド、ＭＰＧ−ペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、カルシトニンペプチド、Antennapedia由来ペプチド（特にDrosophila antennapedia由来）、ｐＡｎｔｐ、ｐＩｓｌ、ＦＧＦ、ラクトフェリン、Transportan、Buforin-2、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰまたはヒストン。これに関して、プロタミンが特に好ましい。
【０１０６】
さらに、好ましいカチオン性またはポリカチオン性のタンパク質またはペプチドは、以下の全体式（Ｖ）を有する以下のタンパク質またはペプチドから選択され得る：
（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ（式（Ｖ））
ここで、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝８〜１５であり、ｌ、ｍ、ｎまたはｏは、互いと独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選択される任意の数であってよく、ただし、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも５０％に相当することが条件であり、また、Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく、また、ｘは、０、１、２、３、４から選択される任意の数であってよく、ただし、Ｘａａの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の５０％を超えないことが条件であり；これに関して、特に好ましいカチオン性ペプチドは、例えば、Ａｒｇ７、Ａｒｇ８、Ａｒｇ９、Ｈ３Ｒ９、Ｒ９Ｈ３、Ｈ３Ｒ９Ｈ３、ＹＳＳＲ９ＳＳＹ、（ＲＫＨ）４、Ｙ（ＲＫＨ）２Ｒなどである。これに関して、ＷＯ２００９／０３０４８１の開示が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
本発明に用いられるポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成される、ポリマー担体であってよい。
【０１０８】
さらに特に好ましい実施形態によれば、ポリマー担体のカチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質は、上述のような実験に基づいた式（Ｖ）を有し、また、少なくとも一つの−ＳＨ部分を含むか、含むようにさらに修飾され、限定はされないが、一般式Ａｒｇ７（Ｒ７とも称する）、Ａｒｇ９（Ｒ９とも称する）、Ａｒｇ１２（Ｒ１２とも称する）からなるサブグループから選択されてもよい。
【０１０９】
さらに特に好ましい実施形態によれば、ポリマー担体のカチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質は、上述のような式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（Ｖ））に従って規定され、少なくとも一つの−ＳＨ部分を含むか、含むようにさらに修飾される場合、限定はされないが、副式（Ｖａ）から選択されてもよい：
｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ’）ｘ（Ｃｙｓ）ｙ｝式（Ｖａ）
ここで、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏおよびｘは、本明細書に規定されている通りのものであり、また、Ｘａａ’は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ＯｒｎおよびＣｙｓ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、また、ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０および８１〜９０から選択される任意の数であり、ただし、Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、およびＯｒｎ（オルニチン）の全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも１０％に相当することが条件である。
【０１１０】
この実施形態は、以下のような場合に適用されてもよい。すなわち、ポリマー担体のカチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質が、例えば上述のような実験式（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ（式（Ｖ））に従って規定されるときに、上述の意味で−ＳＨ部分のような少なくとも一つのシステインを含むか、少なくとも一つのシステインによって修飾され、それによって、カチオン性成分としてのカチオン性またはポリカチオン性のペプチドが、少なくとも一つのシステインを有し、当該システインは、ポリマー担体の他の成分とジスルフィド結合を形成することができる。例えば、以下の配列のうちの任意のものが含まれ得る：
Ｃｙｓ（Ａｒｇ７）（配列番号：５８１）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ８）（配列番号：５８２）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ９）（配列番号：５８３）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１０）（配列番号：５８４）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１１）（配列番号：５８５）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１２）（配列番号：５８０）（配列番号：５７１）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１３）（配列番号：５８６）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１４）（配列番号：５８７）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１５）（配列番号：５８８）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１６）（配列番号：５８９）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１７）（配列番号：５９０）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１８）（配列番号：５９１）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１９）（配列番号：５９２）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ２０）（配列番号：５９３）。
【０１１１】
別の特に好ましい実施形態によれば、ポリマー担体のカチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質は、上述のような式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（Ｖ））に従って規定されるとき、限定はされないが、副式（Ｖｂ）から選択されてもよい：
Ｃｙｓ１｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝Ｃｙｓ２（式（Ｖｂ））
ここで、実験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（Ｖ））は、本明細書に規定されている通りのものであり、また、（準実験的な）式（Ｖ）に従ってアミノ酸配列のコアを形成し、ここで、Ｃｙｓ１およびＣｙｓ２は、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘの近位または末端のシステインである。例えば、二つのＣｙｓによって挟まれた上述の配列、および、以下の配列のうちの任意のものが含まれ得る：
Ｃｙｓ（Ａｒｇ７）Ｃｙｓ（配列番号：５６６）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ８）Ｃｙｓ（配列番号：５６７）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ９）Ｃｙｓ（配列番号：５６８）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１０）Ｃｙｓ（配列番号：５６９, Ｃｙｓ（Ａｒｇ１１）Ｃｙｓ（配列番号：５７０）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１２）Ｃｙｓ（配列番号：５７９）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１３）Ｃｙｓ（配列番号：５７１）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１４）Ｃｙｓ（配列番号：５７２）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１５）Ｃｙｓ（配列番号：５７３）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１６）Ｃｙｓ（配列番号：５７４）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１７）Ｃｙｓ（配列番号：５７５）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１８）Ｃｙｓ（配列番号：５７６）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１９）Ｃｙｓ（配列番号：５７７）、Ｃｙｓ（Ａｒｇ２０）Ｃｙｓ（配列番号：５７８）。
【０１１２】
この実施形態は、以下のような場合に適用されてもよい。すなわち、ポリマー担体のカチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質が、例えば上述のような実験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（Ｖ））に従って規定されたときに、上述の意味で−ＳＨ部分のような少なくとも二つのシステインで修飾され、それによって、カチオン性成分としての本発明のポリマー担体カーゴ複合体のカチオン性またはポリカチオン性のペプチドが、少なくとも二つの（末端）システインを有し、当該システインは、ポリマー担体の他の成分とジスルフィド結合を形成することができる。
【０１１３】
好ましい実施形態では、ポリマー担体は、ペプチドＣｙｓＡｒｇ１２Ｃｙｓ（ＣＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＣ）（配列番号：５７９）またはＣｙｓＡｒｇ１２（ＣＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲ）（配列番号：５８０）によって形成され、または、これを含み、または、これからなる。いくつかの実施形態では、ポリマー担体化合物は、（Ｒ１２Ｃ）−（Ｒ１２Ｃ）二量体（Ａｒｇ１２Ｃｙｓ−ＣｙｓＡｒｇ１２二量体）によって形成され、または、これを含み、または、これからなり、その中で、二量体（ＣＲ１２（ＣｙｓＡｒｇ１２；配列番号：５８０））における個々のペプチドモノマーは、−ＳＨ基を介して結合している。さらに好ましい実施形態では、ポリマー担体化合物は、（ＷＲ１２Ｃ）−（ＷＲ１２Ｃ）二量体（ＴｒｐＡｒｇ１２Ｃｙｓ−ＣｙｓＡｒｇ１２Ｔｒｐ二量体）によって形成され、または、これを含み、または、これからなり、その中で、二量体（ＷＲ１２Ｃ（ＴｒｐＡｒｇ１２Ｃｙｓ；配列番号：１０１７））における個々のペプチドモノマーは、−ＳＨ基を介して結合している。特定の実施形態によれば、ポリマー担体化合物は（ＣＲ１２）−（ＣＲ１２Ｃ）−（ＣＲ１２）三量体（Ａｒｇ１２Ｃｙｓ−ＣｙｓＡｒｇ１２Ｃｙｓ−ＣｙｓＡｒｇ１２三量体）によって形成され、または、これを含み、または、これからなり、その中で、二量体（ＣＲ１２Ｃ（ＣｙｓＡｒｇ１２Ｃｙｓ；配列番号：５７９）およびＣＲ１２（ＣｙｓＡｒｇ１２；配列番号：５８０））における個々のペプチドモノマーは、−ＳＨ基を介して結合している。特定の実施形態において、ポリマー担体は（Ｒ１２Ｃ）−（Ｒ１２Ｃ）二量体、（ＷＲ１２Ｃ）−（ＷＲ１２Ｃ）二量体、または（ＣＲ１２）−（ＣＲ１２Ｃ）−（ＣＲ１２）三量体からなり、その中で、二量体（例えば、（ＷＲ１２Ｃ））または三量体（例えば、（ＣＲ１２））における個々のカチオン性ペプチド（因子）は、そのシステイン残基の−ＳＨ基を介して結合している。
【０１１４】
別の実施形態によれば、ポリマー担体の少なくとも一つのカチオン性（またはポリカチオン性）の成分は、例えば、これに関連する適切な任意の（非ペプチド性の）カチオン性またはポリカチオン性のポリマーから選択されてもよく、ただし、この（非ペプチド性の）カチオン性またはポリカチオン性のポリマーは、少なくとも一つの−ＳＨ部分を提示するか、提示するように修飾されることが条件であり、当該−ＳＨ部分は、カチオン性またはポリカチオン性のポリマーに対して、本明細書に規定されているようなポリマー担体の他の成分とのジスルフィド結合を提供する。したがって、本明細書に規定されているように、ポリマー担体は、同一または異なるカチオン性またはポリカチオン性のポリマーを含んでいてもよい。
【０１１５】
ポリマー担体のカチオン性成分が（非ペプチド性の）カチオン性またはポリカチオン性のポリマーを含むような特定の場合には、（非ペプチド性の）カチオン性またはポリカチオン性のポリマーのカチオン特性は、カチオン性のポリマーの成分の全電荷に対する、カチオン性の電荷の含有量に基づいて決定されてもよい。好ましくは、本明細書に規定されたような（生理的）ｐＨでの、カチオン性のポリマーにおけるカチオン性の電荷の含有量は、少なくとも１０％、２０％または３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％または７０％、しかしまた、好ましくは少なくとも８０％、９０％、またはさらに９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％、最も好ましくは少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であり、または、約１０％ないし９０％の範囲であっても、より好ましくは約３０％ないし１００％の範囲であっても、さらに好ましくは約５０％ないし１００％の範囲であっても、例えば５０、６０、７０、８０％、９０％または１００％であっても、または、上述の数値のうちの任意の二つによって形成される範囲であってもよい。ただし、カチオン性の全ポリマーの全電荷が（例えば本明細書に規定されたような（生理的）ｐＨでの正電荷および負電荷が）、１００％であることが条件である。
【０１１６】
好ましくは、ポリマー担体の（非ペプチド性の）カチオン性の成分は、カチオン性またはポリカチオン性のポリマーに相当し、典型的には、約０．１または０．５ｋＤａないし約１００ｋＤａ、好ましくは約１ｋＤａないし約７５ｋＤａ、より好ましくは約５ｋＤａないし約５０ｋＤａ、さらにより好ましくは約５ｋＤａないし約３０ｋＤａの分子量、または、約１０ｋＤａないし約５０ｋＤａ、さらにより好ましくは約１０ｋＤａないし約３０ｋＤａの分子量を有している。さらに、（非ペプチド性の）カチオン性またはポリカチオン性のポリマーは、典型的には、少なくとも一つの−ＳＨ部分を示し、当該−ＳＨ部分は、本明細書に規定されたようなポリマー担体の他のカチオン性成分または他の成分のいずれかとの縮合によって、ジスルフィド結合を形成することができる。
【０１１７】
上記に関して、ポリマー担体の（非ペプチド性の）カチオン性の成分は、アクリレート、修飾されたアクリレート（例えば、ｐＤＭＡＥＭＡ（ポリ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレート）））、キトサン、アジリジンまたは（オリゴエチレンイミンまたは修飾されたオリゴエチレンイミンを形成する）２−エチル−２−オキサゾリン、ビスアクリレートとオリゴベータアミノエステルまたはポリアミドアミンを形成するアミンとの反応によって得られるポリマー、または、ポリエステル、ポリカーボネートなどの他のポリマーなどから選択されてもよい。これらの（非ペプチド性の）のカチオン性またはポリカチオン性のポリマーの各分子は、典型的には、少なくとも一つの−ＳＨ部分を示し、当該少なくとも一つの−ＳＨ部分は、化学修飾によって（例えば、イモノチオラン(imonothiolan)、３−チオプロピオン酸の使用、システイン、または、任意のさらなる（修飾された）アミノ酸などの−ＳＨ部分含有アミノ酸の導入によって）、（非ペプチド性の）のカチオン性またはポリカチオン性のポリマーに導入されてもよい。このような−ＳＨ部分は、好ましくは、すでに規定した通りのものである。
【０１１８】
ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、互いに同一であっても、異なっていてもよい。ポリマー担体はまた、さらなる成分を含有することもできる。本発明に用いられるポリマー担体は、カチオン性のペプチド、タンパク質またはポリマーおよび随意的に本明細書に規定されたようなさらなる成分であって、本明細書に記載したようなジスルフィド結合によって架橋された成分、の混合物を含むことが特に好ましい。これに関して、ＷＯ２０１２／０１３３２６の開示が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
これに関して、ジスルフィド架橋によってポリマー担体の基礎を形成するカチオン性成分は、典型的には、この目的に適した、任意のカチオン性またはポリカチオン性のペプチド、タンパク質またはポリマーから選択され、特に、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡを複合体化することができ、それによって好ましくはｉｓＲＮＡを縮合する、任意のカチオン性またはポリカチオン性のペプチド、タンパク質またはポリマーから選択される。カチオン性またはポリカチオン性のペプチド、タンパク質またはポリマーは、好ましくは、直線状の分子である。しかしながら、枝分かれしたカチオン性またはポリカチオン性のペプチド、タンパク質またはポリマーを使用してもよい。
【０１２０】
ジスルフィド架橋された、ポリマー担体の各カチオン性またはポリカチオン性のタンパク質、ペプチドまたはポリマーは、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡを複合体化するために用いられてもよく、これらは、本明細書で述べたようなポリマー担体のカチオン性成分としての少なくとも一つのさらなるカチオン性またはポリカチオン性のタンパク質、ペプチドまたはポリマーとの縮合によってジスルフィド結合を形成することができる、少なくとも一つの−ＳＨ部分（最も好ましくは、少なくとも一つのシステイン残基）、または、−ＳＨ部分を提示する任意のさらなる化学基、を含むものである。
【０１２１】
上記において規定したように、ポリマー担体は、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡを複合体化するために用いられてもよく、当該ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性（またはポリカチオン性）成分によって形成されてもよい。
【０１２２】
このようなポリマー担体と複合体化された核酸（例えば、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡ）の複合体は、本明細書では、「ポリマー担体カーゴ複合体」とも称する。
【０１２３】
これに関して、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、上記において規定したようなポリマー担体によって複合体化されることが特に好ましい。好ましくは、ｉｓＲＮＡ（例えば、式Ｉ〜ＩＶに示すＲＮＡ配列を含んでいるｉｓＲＮＡ、より好ましくは配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６のいずれか一つのＲＮＡ配列を含んでいるかまたはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含んでいるｉｓＲＮＡ、最も好ましくは配列番号４３３、４３４、または１０１４〜１０１６のいずれか一つのＲＮＡ配列を含んでいるかまたはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含んでいるｉｓＲＮＡ）は、式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂに示すジスルフィド架橋されたペプチドを含んでいるかこれによって形成されているポリマー担体、好ましくは、Ｃｙｓ（Ａｒｇ１２）ＣｙｓまたはＣｙｓ（Ａｒｇ１２）によって形成されているポリマー担体と共に複合体化される。このような、特に好ましい実施形態はここでは、「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」とも称する。
【０１２４】
さらに特定の実施形態では、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡを複合体化するために用いられるポリマー担体は、一般式（ＶＩ）に基づくポリマー担体分子から選択され得る：
Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ  式（ＶＩ）
式（ＶＩ）中、
Ｐ１およびＰ３は、互いに異なるかまたは同一であり、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖を表し、Ｐ１およびＰ３の各々は、少なくとも一つの−ＳＨ部分を提示し、成分Ｐ２との、または、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘまたは［（ＡＡ）ｘ］ｚ（このような成分がＰ１とＰ２の間またはＰ３とＰ２の間でリンカーとして用いられる場合）との、および／または、さらなる成分（例えば（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚまたはＬ）との、縮合に基づいて、ジスルフィド結合を形成することができ、上記直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ−２−（メタクリロイロキシ）エチルホスホリルコリン、ポリ（ヒドロキシアルキル  Ｌ−アスパラギン）、ポリ（２−（メタクリロイロキシ）エチルホスホリルコリン）、ヒドロキシエチルスターチ、またはポリ（ヒドロキシアルキル  Ｌ−グルタミン）から、互いに独立して選択され、親水性ポリマー鎖は、約１ｋＤａないし約１００ｋＤａ、好ましくは約２ｋＤａないし約２５ｋＤａ、またはより好ましくは約２ｋＤａないし約１０ｋＤａ、例えば、約５ｋＤａないし約２５ｋＤａ、または５ｋＤａないし約１０ｋＤａの分子量を有し；
Ｐ２は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体について上記において規定したような、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質であり、好ましくは、約３個ないし約１００個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約３個ないし約５０個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約３個ないし約２５個のアミノ酸の長さを有しており、例えば、約３個ないし１０個、５個ないし１５個、１０個ないし２０個、または１５個ないし２５個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約５個ないし約２０個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約１０個ないし約２０個のアミノ酸の長さを有しており；または、
Ｐ２は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体について上記において規定したような、カチオン性またはポリカチオン性のポリマーであり、典型的には、約０．５ｋＤａないし約３０ｋＤａの分子量を有し、約１ｋＤａないし約２０ｋＤａの分子量を含み、さらにより好ましくは、約１．５ｋＤａないし約１０ｋＤａの分子量であり、または、約０．５ｋＤａないし約１００ｋＤａの分子量を有し、約１０ｋＤａないし約５０ｋＤａの分子量を含み、さらにより好ましくは、約１０ｋＤａないし約３０ｋＤａの分子量であり；
各Ｐ２は、少なくとも二つの−ＳＨ部分を提示し、さらなる成分Ｐ２または成分Ｐ１および／またはＰ３と、あるいは、さらなる成分（例えば（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、または［（ＡＡ）ｘ］ｚ）と、縮合して、ジスルフィド結合を形成することができ；
−Ｓ−Ｓ−は、（可逆的な）ジスルフィド結合（読みやすくするために括弧を省略する）であり、ここで、Ｓは、好ましくは、（可逆的な）ジスルフィド結合を形成した硫黄または−ＳＨを有する部分を表す。（可逆的な）ジスルフィド結合は、好ましくは、成分Ｐ１とＰ２との、Ｐ２とＰ２との、または、Ｐ２とＰ３との、または、随意的に、本明細書に規定されたようなさらなる成分（例えば、Ｌ、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚなど）との、−ＳＨ部分の縮合によって形成され、−ＳＨ部分は、これらの成分の構造の一部であってもよく、または、以下に規定されるような修飾によって加えられてもよく；
Ｌは、随意的なリガンドであり、あってもなくてもよく、それぞれ独立して、ＲＧＤ、トランスフェリン、葉酸塩、シグナルペプチドもしくはシグナル配列、局在化シグナルもしくは局在化配列、核局在化シグナルもしくは核局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞貫通ペプチド、（例えばＴＡＴもしくはＫＡＬＡ）、受容体のリガンド（例えばサイトカイン、ホルモン、成長因子など）、小分子（例えば、マンノースもしくはガラクトースのような炭水化物または合成リガンド）、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤もしくはアンタゴニスト（例えばＲＧＤペプチド模倣性の類縁物質）、または、本明細書に規定されたような任意のさらなるタンパク質などから選択されてもよく；
ｎは、整数であり、典型的には、約１ないし５０の範囲から選択され、好ましくは、約１、２または３ないし３０の範囲から選択され、より好ましくは、約１、２、３、４または５ないし２５の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし２０の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし１５の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲から選択され、または、例えば、約４ないし９、４ないし１０、３ないし２０、４ないし２０、５ないし２０または１０ないし２０の範囲、または、約３ないし１５、４ないし１５、５ないし１５または１０ないし１５の範囲、または、約６ないし１１または７ないし１０の範囲を含み、最も好ましくは、ｎは、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲であり、より好ましくは、約１、２、３または４ないし９の範囲、約１、２、３または４ないし８の範囲、または約１、２または３ないし７の範囲である。
【０１２５】
これに関して、ＷＯ２０１１／０２６６４１およびＷＯ２０１２／１１６８１１の開示が参照により本明細書に組み込まれる。親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、典型的には、少なくとも一つの−ＳＨ部分を提示し、ここで、この少なくとも一つの−ＳＨ部分は、成分Ｐ２との反応、または、（以下に規定するようにＰ１とＰ２の間またはＰ３とＰ２の間でリンカーとして用いられる場合の）成分（ＡＡ）もしくは（ＡＡ）ｘとの反応、および、随意的に、さらなる成分（例えば（例えば、二つ以上の−ＳＨ部分が含まれる場合の）Ｌおよび／または（ＡＡ）もしくは（ＡＡ）ｘ）との反応、に基づいてジスルフィド結合を形成することができる。上記の一般式の中の以下の副式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」は、Ｓ、Ｐ１およびＰ３のうちのいずれかが本明細書に規定された通りである場合、典型的には、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のうちの一つの−ＳＨ部分が上記の一般式の成分Ｐ２の一つの−ＳＨ部分と縮合されて、これらの−ＳＨ部分の両方の硫黄がジスルフィド結合−Ｓ−Ｓ−を形成するという状態を表す。これらの−ＳＨ部分は、典型的には、例えば、内部のシステインを介して、または、−ＳＨ部分を有する任意のさらなる（修飾された）アミノ酸もしくは化合物を介して、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれによって提供される。したがって、−ＳＨ部分がシステインによって提供されるならば、副式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」は、「Ｐ１−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ３」と書いてもよく、ここで、用語Ｃｙｓ−Ｃｙｓは、ペプチド結合を介するのではなく、ジスルフィド結合を介して、結合された二つのシステインを表す。この場合、これらの副式での用語「−Ｓ−Ｓ−」は、「−Ｓ−Ｃｙｓ」、「−Ｃｙｓ−Ｓ」または「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」と書いてもよい。これに関して、用語「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」は、ペプチド結合を表すのではなく、ジスルフィド結合を形成する、−ＳＨ部分を介した二つのシステインの結合を表す。したがって、用語「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」は、一般的には、「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−（Ｓ−Ｃｙｓ）−」と理解されてもよく、ここで、この特定の場合には、Ｓは、システインの−ＳＨ部分の硫黄を示す。同様に、用語「−Ｓ−Ｃｙｓ」および「−Ｃｙｓ−Ｓ」は、−ＳＨ含有部分とシステインとの間のジスルフィド結合を示し、これらは、「−Ｓ−（Ｓ−Ｃｙｓ）」および「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−Ｓ」と書いてもよい。あるいは、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれが、少なくとも一つのこのような−ＳＨ部分を有するように、親水性のポリマーＰ１およびＰ３が、好ましくは−ＳＨ部分を有する化合物との化学反応を介して、−ＳＨ部分によって修飾されていてもよい。このような、−ＳＨ部分を有する化合物は、例えば、（追加的な）システイン、または、−ＳＨ部分を有する任意のさらなる（修飾された）アミノ酸であってもよい。このような化合物は、−ＳＨ部分を含むか、本明細書に規定されたような親水性のポリマーＰ１およびＰ３に−ＳＨ部分を導入することが可能な、任意の非アミノ化合物または部分であってもよい。このような非アミノ化合物は、化合物の化学反応または結合を介して、例えば、３−チオプロピオン酸またはチオイモラン(thioimolane)の結合によって、アミド形成（例えばカルボン酸、スルホン酸、アミンなど）によって、Ｍｉｃｈａｅｌ付加（例えばマレイニミド(maleinimide)部分、不飽和カルボニルなど）によって、クリック(click)化学（例えばアジドまたはアルキン）によって、アルケン／アルキンメタテシス(methatesis)（例えばアルケンまたはアルキン）によって、イミンまたはヒドロゾン(hydrozone)形成（アルデヒドまたはケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、Ｇプロテイン）またはＳｎタイプの置換反応を可能にする成分（例えばハロゲンアルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）、または、さらなる成分の結合に利用可能な他の化学部分によって、ポリマー担体の親水性のポリマーＰ１およびＰ３に結合されてもよい。これに関連する特に好ましいＰＥＧ誘導体は、α−メトキシ−ω−メルカプトポリ（エチレングリコール）である。各場合において、例えばシステインの−ＳＨ部分、または、任意のさらなる（修飾された）アミノ酸もしくは化合物の−ＳＨ部分は、親水性のポリマーＰ１およびＰ３の末端または内部の任意の位置に存在していてもよい。本明細書に規定されている通り、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、典型的には、好ましくは一つの末端において、少なくとも一つの−ＳＨ部分を提示するが、二つまたはそれよりも多い−ＳＨ部分を含んでいてもよく、当該−ＳＨ部分は、本明細書に規定されているさらなる成分を追加的に結合させるために用いられてもよい。上記成分は、好ましくは、さらなる機能的なペプチドまたはタンパク質であり、例えば、リガンド、アミノ酸成分（ＡＡ）もしくは（ＡＡ）ｘ、抗体、細胞貫通ペプチド、またはエンハンサーペプチド（例えばＴＡＴもしくはＫＡＬＡ）などである。
【０１２６】
上記において規定したように、リガンド（Ｌ）は、例えば、本発明の担体ポリマーおよびその全部の「カーゴ」（例えば、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡ）を特定の細胞へ方向づけるために、一般式（ＶＩ）に基づくポリマー担体分子に随意的に用いられてもよい。リガンドは、それぞれ独立して、ＲＧＤ、トランスフェリン、葉酸塩、シグナルペプチドもしくはシグナル配列、局在化シグナルもしくは局在化配列、核局在化シグナルもしくは核局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）、（例えばＴＡＴもしくはＫＡＬＡ）、受容体のリガンド（例えばサイトカイン、ホルモン、成長因子など）、小分子（例えば、マンノースもしくはガラクトースのような炭水化物または合成リガンド）、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤もしくはアンタゴニスト（例えばＲＧＤペプチド模倣性の類縁物質）、または、さらに以下に規定するような任意の分子などから選択されてもよい。特に好ましくは細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）であり、これは、エンドソームにおけるｐＨが媒介する立体構造の変化を誘導し、リポソームの脂質層への挿入によって、エンドソームからの（核酸との複合体における）本発明のポリマー担体の改良された放出をもたらす。このようないわゆるＣＰＰまたは運搬のためのカチオン性ペプチドは、限定されないが、プロタミン、ヌクレオリン(nucleoline)、スペルミンまたはスペルミジン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、塩基性ポリペプチド、ポリ−アルギニン、キメラＣＰＰ、例えばTransportanまたはＭＰＧペプチド、ＨＩＶ結合ペプチド、Ｔａｔ、ＨＩＶ−１  Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、オリゴアルギニン、penetratinファミリーのメンバー、例えばPenetratin、Antennapedia由来ペプチド（特にDrosophila antennapedia由来）、ｐＡｎｔｐ、ｐＩｓｌなど、抗菌薬由来ＣＰＰ、例えばＢｕｆｏｒｉｎ−２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＰｐＴＧ２０、プロリンに富むペプチド、Ｌ−オリゴマー、アルギニンに富むペプチド、カルシトニンペプチド、ＦＧＦ、ラクトフェリン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−アルギニン、ヒストン、ＶＰ２２由来または類縁のペプチド、Pestivirus Erns、ＨＳＶ、ＶＰ２２（単純疱疹）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡまたはタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ、ＰｐＴ６２０、プロリンに富むペプチド、アルギニンに富むペプチド、リジンに富むペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、カルシトニンペプチドなどを含んでもよい。これに関して特に好ましくは、通常その細胞膜上にマンノース受容体が存在する、抗原提示細胞を標的とするリガンドとしてのマンノースである。本発明のさらに好ましい実施形態では、随意的なリガンドとしてのガラクトースが、標的肝細胞に対して用いられ得る。このようなリガンドは、以下に規定したような可逆的なジスルフィド結合によって、または、任意の他の可能な化学結合によって、成分Ｐ１および／またはＰ３に結合されてもよい。当該他の可能な化学結合としては、例えば、アミド形成（例えばカルボン酸、スルホン酸、アミンなど）、Ｍｉｃｈａｅｌ付加（例えばマレイニミド(maleinimide)部分、α、β不飽和��ルボニルなど）、クリック(click)化学（例えばアジドまたはアルキン）、アルケン／アルキンメタテシス(methatesis)（例えばアルケンまたはアルキン）、イミンまたはヒドロゾン(hydrozone)形成（アルデヒドまたはケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、Ｇプロテイン）またはＳｎタイプの置換反応を可能にする成分（例えばハロゲンアルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）、または、さらなる成分の結合に利用可能な他の化学部分、が挙げられる。
【０１２７】
本発明の式（ＶＩ）に関連して、成分Ｐ１およびＰ３は、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖を表し、少なくとも一つの−ＳＨ部分を含有し、各成分Ｐ１およびＰ３は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ−２−（メタクリロイロキシ）エチルホスホリルコリン、ポリ（ヒドロキシアルキル  Ｌ−アスパラギン）、またはポリ（ヒドロキシアルキル  Ｌ−グルタミン）から、互いに独立して選択される。Ｐ１およびＰ３は、互いに同一であるかまたは異なる。好ましくは、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、約１ｋＤａないし約１００ｋＤａ、好ましくは約１ｋＤａないし約７５ｋＤａ、より好ましくは約５ｋＤａないし約５０ｋＤａ、さらにより好ましくは約５ｋＤａないし約２５ｋＤａの分子量を有する。さらに、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、典型的には、少なくとも一つの−ＳＨ部分を提示し、この少なくとも一つの−ＳＨ部分は、成分Ｐ２との反応、または、（以下に規定するようなＰ１とＰ２の間もしくはＰ３とＰ２の間でリンカーとして用いられる場合の）成分（ＡＡ）もしくは（ＡＡ）ｘとの反応、および、随意的に、（例えば二つ以上の−ＳＨ部分が含まれる場合の）さらなる成分（例えばＬおよび／または（ＡＡ）もしくは（ＡＡ）ｘ）との反応、に基づいて、ジスルフィド結合を形成することができる。上記の一般式（ＶＩ）の中の以下の副式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」（読みやすくするために括弧を省略する）は、Ｓ、Ｐ１およびＰ３のうちの任意のものが本明細書に規定された通りである場合、典型的には、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のうちの一つの−ＳＨ部分が上記の一般式（ＶＩ）の成分Ｐ２の一つの−ＳＨ部分と縮合されて、これらの−ＳＨ部分の両方の硫黄が、式（ＶＩ）において本明細書に規定されたようなジスルフィド結合−Ｓ−Ｓ−を形成する状態を表す。これらの−ＳＨ部分は、典型的には、例えば、内部のシステインを介して、または、−ＳＨ部分を有する任意のさらなる（修飾された）アミノ酸もしくは化合物を介して、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれによって提供される。したがって、−ＳＨ部分がシステインによって提供されるならば、副式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」は、「Ｐ１−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ３」と書いてもよく、ここで、用語Ｃｙｓ−Ｃｙｓは、ペプチド結合を介するのではなく、ジスルフィド結合を介して、結合された二つのシステインを表す。この場合、これらの副式での用語「−Ｓ−Ｓ−」は、「−Ｓ−Ｃｙｓ」、「−Ｃｙｓ−Ｓ」または「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」と書いてもよい。これに関して、用語「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」は、ペプチド結合を表すのではなく、ジスルフィド結合を形成する、−ＳＨ部分を介した二つのシステインの結合を表す。したがって、用語「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」は、一般的には、「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−（Ｓ−Ｃｙｓ）−」と理解されてもよく、ここで、この特定の場合には、Ｓは、システインの−ＳＨ部分の硫黄を示す。同様に、用語「−Ｓ−Ｃｙｓ」および「−Ｃｙｓ−Ｓ」は、−ＳＨ含有部分とシ��テインとの間のジスルフィド結合を示し、これらは、「−Ｓ−（Ｓ−Ｃｙｓ）」および「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−Ｓ」と書いてもよい。あるいは、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれが、少なくとも一つのこのような−ＳＨ部分を有するように、親水性のポリマーＰ１およびＰ３が、好ましくは−ＳＨ部分を有する化合物との化学反応を介して、−ＳＨ部分によって修飾されていてもよい。このような、−ＳＨ部分を有する化合物は、例えば、（追加的な）システイン、または、−ＳＨ部分を有する任意のさらなる（修飾された）アミノ酸であってもよい。このような化合物は、−ＳＨ部分を含むか、本明細書に規定されたような親水性のポリマーＰ１およびＰ３に−ＳＨ部分を導入することが可能な、任意の非アミノ化合物または部分であってもよい。このような非アミノ化合物は、化合物の化学反応または結合を介して、例えば、３−チオプロピオン酸またはチオイモラン(thioimolane)の結合によって、アミド形成（例えばカルボン酸、スルホン酸、アミンなど）によって、Ｍｉｃｈａｅｌ付加（例えばマレイニミド(maleinimide)部分、α、β 不飽和カルボニルなど）によって、クリック(click)化学（例えばアジドまたはアルキン）によって、アルケン／アルキンメタテシス(methatesis)（例えばアルケンまたはアルキン）によって、イミンまたはヒドロゾン(hydrozone)形成（アルデヒドまたはケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、Ｇプロテイン）またはＳｎタイプの置換反応を可能にする成分（例えばハロゲンアルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）、または、さらなる成分の結合に利用可能な他の化学部分によって、本発明に係るポリマー担体の式（ＶＩ）の親水性のポリマーＰ１およびＰ３に結合されてもよい。これに関連する特に好ましいＰＥＧ誘導体は、α−メトキシ−ω−メルカプトポリ（エチレングリコール）である。各場合において、例えばシステインの−ＳＨ部分、または、任意のさらなる（修飾された）アミノ酸もしくは化合物の−ＳＨ部分は、親水性のポリマーＰ１およびＰ３の末端または内部の任意の位置に存在していてもよい。本明細書に規定されている通り、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、典型的には、好ましくは一つの末端において、少なくとも一つの−ＳＨ部分を提示するが、二つまたはそれよりも多い−ＳＨ部分を含んでいてもよく、当該−ＳＨ部分は、本明細書に規定されているさらなる成分を追加的に結合させるために用いられてもよい。上記成分は、好ましくは、さらなる機能的なペプチドまたはタンパク質であり、例えば、リガンド、アミノ酸成分（ＡＡ）もしくは（ＡＡ）ｘ、抗体、細胞貫通ペプチド、またはエンハンサーペプチド（例えばＴＡＴもしくはＫＡＬＡ）などである。
【０１２８】
一つの好ましい実施形態によれば、このようなさらなる機能的なペプチドまたはタンパク質は、いわゆる細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）、または、運搬のためのカチオン性ペプチドを含んでいてもよい。特に好ましいのはＣＰＰであり、これは、エンドソームにおけるｐＨが媒介する立体構造の変化を誘導し、リポソームの脂質層への挿入によって、エンドソームからの（核酸との複合体における）本発明のポリマー担体の改良された放出をもたらす。このような細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）または運搬のためのカチオン性ペプチドは、限定されないが、プロタミン、ヌクレオリン(nucleoline)、スペルミンまたはスペルミジン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、塩基性ポリペプチド、ポリ−アルギニン、キメラＣＰＰ、例えばTransportanまたはＭＰＧペプチド、ＨＩＶ結合ペプチド、Ｔａｔ、ＨＩＶ−１  Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、オリゴアルギニン、penetratinファミリーのメンバー、例えばPenetratin、Antennapedia由来ペプチド（特にDrosophila antennapedia由来）、ｐＡｎｔｐ、ｐＩｓｌなど、抗菌薬由来ＣＰＰ、例えばＢｕｆｏｒｉｎ−２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＰｐＴＧ２０、プロリンに富むペプチド、Ｌ−オリゴマー、アルギニンに富むペプチド、カルシトニンペプチド、ＦＧＦ、ラクトフェリン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−アルギニン、ヒストン、ＶＰ２２由来または類縁のペプチド、Pestivirus Erns、ＨＳＶ、ＶＰ２２（単純疱疹）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡまたはタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ、ＰｐＴ６２０、プロリンに富むペプチド、アルギニンに富むペプチド、リジンに富むペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、カルシトニンペプチドなどを含んでもよい。
【０１２９】
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、本発明に用いられるポリマー担体の式（ＶＩ）の親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、本明細書に規定されたようなさらなる成分を結合させることができる少なくとも一つのさらなる機能的な部分（例えば、上記において規定したようなリガンド）を含んでもよく、または、例えば、アミド形成（例えばカルボン酸、スルホン酸、アミンなど）によって、Ｍｉｃｈａｅｌ付加（例えばマレイニミド(maleinimide)部分、不飽和カルボニルなど）によって、クリック(click)化学（例えばアジドまたはアルキン）によって、アルケン／アルキンメタテシス(methatesis)（例えばアルケンまたはアルキン）によって、イミンまたはヒドロゾン(hydrozone)形成（アルデヒドまたはケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、Ｇプロテイン）またはＳｎタイプの置換反応を可能にする成分（例えばハロゲンアルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）、または、さらなる成分の結合に利用可能な他の化学部分によって、さらなる成分を結合させることができる機能性を含んでもよい。さらなる機能的な部分は、本明細書に規定されたようなアミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘを含んでいてもよく、ここで、（ＡＡ）は、好ましくは、上記において規定したようなアミノ成分である。上記に関して、ｘは、好ましくは整数であり、約１ないし１００の範囲から、好ましくは約１ないし５０の範囲から、より好ましくは１ないし３０の範囲から、選択されてもよく、さらにより好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ないし３０を含む数から、例えば、約１ないし３０の範囲から、約１ないし１５の範囲から、または、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５を含む数から、選択されてもよく、または、上記の数値のうちの任意の二つによって形成される範囲から選択されてもよい。最も好ましくは、ｘは１である。このようなアミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘは、上述の式（ＶＩ）に従う本発明のポリマー担体のすべての部分に含まれていてもよく、それ故に、式（ＶＩ）に従うポリマー担体の全ての成分に結合されていてもよい。リガンドまたは本発明のポリマー担体の式（ＶＩ）内の各成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎの部分に、アミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘが存在していることが特に好ましい。
【０１３０】
ポリマー担体の全体の式（ＶＩ）に関連して、好ましくは以下のように規定される：
Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｃｙｓ−Ｐ２−Ｃｙｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ
ここで、Ｌ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびｎは、本明細書に規定された通りであり、Ｓは硫黄であり、各Ｃｙｓはジスルフィド結合のための一つの−ＳＨ部分を提供する。
【０１３１】
特定の実施形態によれば、上で規定したような式（ＶＩ）に従うポリマー担体は、上記において規定したような少なくとも一つのアミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘを含んでいてもよい。このようなアミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘは、上述の式（ＶＩ）に従う本発明のポリマー担体のすべての部分に含まれていてもよく、それ故に、式（ＶＩ）に従うポリマー担体の全ての成分に結合されていてもよい。リガンドまたは本発明のポリマー担体の式（ＶＩ）内の各成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎの部分に、アミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘが存在していることが特に好ましい。アミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘは、好ましくは、ジスルフィド結合を介してこの成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘを、本明細書に規定されたような式（ＶＩ）に従うポリマー担体に導入することを可能にする、少なくとも一つの−ＳＨ含有部分を有するか、または、−ＳＨ含有部分によって（例えば末端で）挟まれている。このような−ＳＨ含有部分は、任意の−ＳＨ含有部分（または、もちろん、ジスルフィド結合のうちの一つの硫黄）であってもよく、例えばシステイン残基であってもよい。−ＳＨ含有部分がシステインに相当するような特定の場合には、アミノ酸成分（ＡＡ）ｘは、−Ｃｙｓ−（ＡＡ）ｘ−または−Ｃｙｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｃｙｓ−と読まれてもよく、ここで、Ｃｙｓは、システインを表し、ジスルフィド結合のために必要な−ＳＨ部分を提供する。−ＳＨ含有部分は、成分Ｐ１、Ｐ２またはＰ３に対して上で示したような修飾または反応のうちの任意のものを用いて、アミノ酸成分（ＡＡ）ｘに導入されてもよい。式（ＶＩ）に従うポリマー担体の二つの成分にアミノ酸成分（ＡＡ）ｘが結合されているような特定の場合には、（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘは、少なくとも二つの−ＳＨ部分（例えば少なくとも二つのシステイン）を、好ましくはその末端に含有することが好ましい。これは、（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘが各成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎの一部である場合に特に好ましい。あるいは、任意の可能な化学的付加反応によって、アミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘは、本明細書に規定されているような式（ＶＩ）に従ってポリマー担体に導入される。それ故、アミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘは、少なくとも一つのさらなる機能的な部分であって、本明細書に規定されたようなさらなる成分（例えば、成分Ｐ１またはＰ３、Ｐ２、Ｌ、またはさらなるアミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘなど）を結合させることができる部分、を含む。そのような機能的な部分は、さらなる成分の結合を可能にする機能性、例えば本明細書に規定されているような機能性、例えば、アミド形成（例えばカルボン酸、スルホン酸、アミンなど）によって、Ｍｉｃｈａｅｌ付加（例えばマレイニミド(maleinimide)部分、α、β 不飽和カルボニルなど）によって、クリック(click)化学（例えばアジドまたはアルキン）によって、アルケン／アルキンメタテシス(methatesis)（例えばアルケンまたはアルキン）によって、イミンまたはヒドロゾン(hydrozone)形成（アルデヒドまたはケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、Ｇプロテイン）またはＳｎタイプの置換反応を可能にする成分（例えばハロゲンアルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）、または、さらなる成分の結合に利用可能な他の化学部分から選択されてもよい。
【０１３２】
式（ＶＩ）のポリマー担体中のアミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘは、混合された各アミノ酸成分［（ＡＡ）ｘ］ｚとして存在してもよく、アミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘの数は、整数ｚによってさらに規定される。これに関して、ｚは、約１ないし３０の範囲から選択されてもよく、好ましくは約１ないし１５の範囲から、より好ましくは１ないし１０または１から５、および、さらにより好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５から選択される数から選択され、または、上記の数値のうちの任意の二つによって形成される範囲から選択されてもよい。
【０１３３】
特定かつ特に好ましい実施形態によれば、好ましくはＳ−（ＡＡ）ｘ−Ｓまたは［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］と書かれるアミノ酸成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘは、成分Ｐ２を（特に、上述の式（ＶＩ）のポリマー担体の各成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎにおける成分Ｓ−Ｐ２−Ｓの含有量を）修飾するために用いられてもよい。これは、式（ＶＩ）に従う全部のポリマー担体の含有量において、例えば以下の式（ＶＩａ）によって表されてもよい：
Ｌ−Ｐ１−Ｓ−｛［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ａ［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］ｂ｝−Ｓ−Ｐ３−Ｌ
ここで、ｘ、Ｓ、Ｌ、ＡＡ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、好ましくは、本明細書に規定された通りである。上述の式（ＶＩａ）では、単一の成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］および［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］のうちの任意のものが、副式｛［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ａ［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］ｂ｝内にて任意の順序で生じてもよい。副式｛［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ａ［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］ｂ｝中の単一の成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］および［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］の数は、整数ａおよびｂによって決定され、ａ＋ｂ＝ｎである。ｎは整数であり、式（ＶＩ）に対して上述のように規定される。
【０１３４】
ａは整数であり、典型的には、ｂから独立して、約１ないし５０の範囲から選択されてもよく、好ましくは約１、２または３ないし３０の範囲から選択されてもよく、より好ましくは、約１、２、３、４または５ないし２５の範囲、または、約１、２、３、４または５ないし２０の範囲、または、約１、２、３、４または５ないし１５の範囲、または、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲から選択されてもよく、これは、例えば、約３ないし２０、４ないし２０、５ないし２０または１０ないし２０の範囲、または、約３ないし１５、４ないし１５、５ないし１５または１０ないし１５の範囲、または、約６ないし１１または７ないし１０の範囲を含む。ａは、最も好ましくは、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲であり、より好ましくは、約１、２、３または４ないし９の範囲、より好ましくは、約１、２、３または４ないし８の範囲、または、より好ましくは、約１、２または３ないし７の範囲である。
【０１３５】
ｂは整数であり、典型的には、ａから独立して、約０ないし５０または１ないし５０の範囲から選択されてもよく、好ましくは約０、１、２または３ないし３０の範囲から選択されてもよく、より好ましくは、約０、１、２、３、４または５ないし２５の範囲、または、約０、１、２、３、４または５ないし２０の範囲、または、約０、１、２、３、４または５ないし１５の範囲、または、約０、１、２、３、４または５ないし１０の範囲から選択されてもよく、これは、例えば、約３ないし２０、４ないし２０、５ないし２０または１０ないし２０の範囲、または、約３ないし１５、４ないし１５、５ないし１５または１０ないし１５の範囲、または、約６ないし１１または７ないし１０の範囲を含む。ｂは、最も好ましくは、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲であり、より好ましくは、約１、２、３または４ないし９の範囲、より好ましくは、約１、２、３または４ないし８の範囲、または、より好ましくは、約１、２または３ないし７の範囲である。
【０１３６】
これに関して、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物および／またはポリマー担体によって（好ましくはカチオン性のタンパク質またはペプチドによって）、少なくとも部分的に複合体化されることが特に好ましい。これに関して、ＷＯ２０１０／０３７５３９およびＷＯ２０１２／１１３５１３の開示が参照により本明細書に組み込まれる。この文脈での「部分的に」とは、ＲＮＡのわずか一部が、カチオン性の化合物によって複合体化され、ＲＮＡの残りが、（好ましくは同じ製剤に含まれる）非複合体化形式（「フリー」）であることを意味する。好ましくは、（本発明の組成物中での）「複合体化されたＲＮＡ」対「フリーのＲＮＡ」の比率は、約５：１（ｗ／ｗ）ないし約１：１０（ｗ／ｗ）の範囲、より好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）ないし約１：８（ｗ／ｗ）の範囲、さらにより好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）ないし約１：５（ｗ／ｗ）または１：３（ｗ／ｗ）の範囲から選択され、最も好ましくは、本発明の組成物中での「複合体化されたＲＮＡ」対「フリーのＲＮＡ」の比率は、約１：１（ｗ／ｗ）の比率から選択される。
【０１３７】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは脂質と共に複合体し、それにより、一つ以上のリポソーム、脂質ナノ粒子、および／またはリポプレックスを形成してもよい。
【０１３８】
脂質ベースの処方は、その生体適合性と、大規模製造の容易さとから、ＲＮＡのための最も有望な運搬システムの一つとして認識されてきている。カチオン性の脂質は、ＲＮＡの運搬のための合成物質として広く研究されている。一緒に混合した後、核酸は、カチオン性の脂質によって縮合されて、リポプレックスとして知られている脂質／核酸複合体を形成する。これらの脂質複合体は、ヌクレアーゼの作用から遺伝物質を保護することができ、また、遺伝物質を、負に帯電した細胞膜との相互作用によって細胞に運搬することができる。リポプレックスは、正に帯電した脂質を、生理的なｐＨで、負に帯電した核酸と直接混合することによって、調製できる。
【０１３９】
従来のリポソームは、水性のコアを囲むカチオン性、アニオン性、または中性の（リン）脂質とコレステロールとで構成され得る、脂質二重層からなっている。脂質二重層と水性の空間とは、いずれも、それぞれ、疎水性または親水性の化合物を組み込むことができる。インビボでのリポソームの特性および挙動は、立体的な安定性を与えるために、親水性のポリマーコーティング（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をリポソームの表面に加えること）によって、修飾されることができる。さらに、リポソームは、リガンド（例えば、抗体、ペプチドおよび炭水化物）を、その表面へ、または、結合されたＰＥＧ鎖の末端へ、結合させることによって、特定のターゲッティングのために使用され得る（Front Pharmacol. 2015 Dec 1;6:286）。
【０１４０】
リポソームは、水性の区画を取り囲むリン脂質の二重層からなる、コロイド状の脂質ベースの、および、界面活性剤ベースの、運搬システムである。これらは、球状の小胞（vesicles）として存在してもよく、２０ｎｍから数ミクロンまでのサイズで分布することができる。カチオン性の脂質をベースとしたリポソームは、静電相互作用によって、負に帯電した核酸と複合体化することができ、この結果、生体適合性、低毒性、および、インビボでの臨床応用のために必要な大規模製造の可能性を提供する複合体が得られる。リポソームは、摂取のために血漿膜と融合することができ、リポソームは、一旦細胞の内部でエンドサイトーシス経路を介して処理され、その後、遺伝物質が、エンドソーム／担体から細胞質へと放出される。リポソームが基本的に生物学的膜の類縁物質であることを考えると、リポソームは、長い間、その優れた生体適合性ゆえ、薬剤運搬ビヒクル媒体として認識されてきており、天然および合成のリン脂質のいずれからも調製が可能である（Int J Nanomedicine. 2014; 9:1833-1843）。
【０１４１】
カチオン性のリポソームは、伝統的に、プラスミドＤＮＡ、アンチセンスオリゴ、および、ｓｉＲＮＡ／ヘアピン小分子ＲＮＡ−ｓｈＲＮＡを含めて、オリゴヌクレオチドのための最も一般的に用いられる非ウイルス性運搬システムである。カチオン性の脂質（例えばＤＯＴＡＰ、（１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン）およびＤＯＴＭＡ（Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−アンモニウム  メチル硫酸塩））は、負に帯電した核酸と複合体またはリポプレックスを形成することができ、静電相互作用によってナノ粒子を形成し、インビトロでの高いトランスフェクション効率を提供する。さらに、例えば中性の１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）ベースのナノリポソームが、ＲＮＡ運搬のための中性脂質ベースのナノリポソームとして、開発された（Adv Drug DelivRev. 2014 Feb; 66: 110−116）。
【０１４２】
それゆえ、一つの実施形態において、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、カチオン性の脂質および／または中性脂質と複合体化され、それによって、リポソーム、脂質ナノ粒子、リポプレックスまたは中性の脂質ベースのナノリポソームを形成する。
【０１４３】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡは、脂質製剤として調合される。脂質製剤は、好ましくは、リポソーム、リポプレックス、共重合体（ＰＬＧＡ等）、および脂質ナノ粒子から選択されるが、これらに限定されない。
【０１４４】
ある好ましい実施形態では、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は以下を含む：
（ａ）核酸、
（ｂ）カチオン性脂質、
（ｃ）凝集抑制剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質またはＰＥＧ−修飾された脂質等）、
（ｄ）必要に応じて、非カチオン性脂質（中性脂質等）、および、
（ｅ）必要に応じて、ステロール。
【０１４５】
一実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、（ｉ）少なくとも一つのカチオン性脂質；（ｉｉ）中性脂質；（ｉｉｉ）ステロール、例えば、コレステロール；および（ｉｖ）ＰＥＧ脂質からなる。ここで、モル比はおおよそ以下の通りである：カチオン性脂質が２０〜６０％、中性脂質が５〜２５％、ステロールが２５〜５５％、ＰＥＧ脂質が０．５〜１５％。
【０１４６】
［カチオン性脂質］
脂質ナノ粒子は、好ましくは、脂質ナノ粒子の形成に好適なカチオン性脂質を含む。好ましくは、カチオン性脂質は生理的ｐＨ程度の実効陽電荷を帯びている。
【０１４７】
カチオン性脂質の例としては、以下が挙げられる：Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム塩化物（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム臭化物（ＤＤＡＢ）、１，２−ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン塩化物（ＤＯＴＡＰ）（Ｎ−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩化物および１，２−ジオレイルオキシ−３−トリメチルアミノプロパン塩化物塩としても知られている）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩化物（ＤＯＴＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジオレイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、１，２−ジリノレニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｅｎＤＭＡ）、１，２−ジ−ｙ−リノレニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（γ−ＤＬｅｎＤＭＡ）、１，２−ジリノレイルカルバモイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−Ｃ−ＤＡＰ）、１，２−ジリノレイオキシ−３−（ジメチルアミノ）アセトキシプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＡＣ）、１，２−ジリノレイオキシ−３−モルホリノプロパン（ＤＬｉｎ−ＭＡ）、１，２−ジリノレオイル−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＡＰ）、１，２−ジリノレイルチオ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−Ｓ−ＤＭＡ）、１−リノレオイル−２−リノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−２−ＤＭＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−トリメチルアミノプロパン塩化物塩（ＤＬｉｎ−ＴＭＡ．Ｃｌ）、１，２−ジリノレオイル−３−トリメチルアミノプロパン塩化物塩（ＤＬｉｎ−ＴＡＰ．Ｃｌ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）プロパン（ＤＬｉｎ−ＭＰＺ）、または３−（Ｎ，Ｎ−ジリノレイルアミノ）−１，２−プロパンジオール（ＤＬｉｎＡＰ）、３−（Ｎ，Ｎ−ジオレイルアミノ）−１，２−プロパンジオ（ＤＯＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキソ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシプロパン（ＤＬｉｎ−ＥＧ−ＤＭ  Ａ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）またはその類縁物質、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニル）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＭＣ３）、１，１’−（２−（４−（２−（（２−（ビス（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルアザンジイル）ジドデカン−２−オール（Ｃ１２−２００）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−Ｃ２−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ��、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−Ｍ−Ｃ３−ＤＭＡ）、３−（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＭＣ３エーテル）、４−（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン（ＭＣ４エーテル）、または、上述のもののいずれかの組み合わせ。他のカチオン性脂質としては、Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム臭化物（ＤＤＡＢ）、３Ｐ−（Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）− カルバモイル）コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、 Ｎ−（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ−２−（スペルミンカルボキサミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムトリフルオラセテート（ＤＯＳＰＡ）、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン（ＤＯＧＳ）、１，２−ジレオイル−ｓｎ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジオレオイル−３−ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）、 Ｎ−（１，２−ジミリスチルオキシプロプ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウム臭化物（ＤＭＲＩＥ）、および２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノエチル−［１，３］−ジオキソラン（ＸＴＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、カチオン性脂質の市販の製剤を使用してもよい。当該市販の製剤としては、例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（ＤＯＴＭＡおよびＤＯＰＥを含む；ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ製）、およびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＤＯＳＰＡおよびＤＯＰＥを含む；ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ製）等が挙げられる。
【０１４８】
他の好適なカチオン性脂質は、国際公開番号ＷＯ０９／０８６５５８、ＷＯ０９／１２７０６０、ＷＯ１０／０４８５３６、ＷＯ１０／０５４４０６、ＷＯ１０／０８８５３７、ＷＯ１０／１２９７０９、およびＷＯ２０１１／１５３４９３； 米国特許公開番号２０１１／０２５６１７５、２０１２／０１２８７６０、および２０１２／００２７８０３；米国特許番号８，１５８，６０１；およびLove et al, PNAS, 107(5), 1864-69, 2010に開示されている。他の好適なアミノ脂質としては、別の脂肪酸基および他のジアルキルアミノ基を有するアミノ脂質が挙げられる。当該アミノ脂質としては、そのアルキル置換基が違っている（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、およびＮ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ−）ものが挙げられる。一般的に、飽和アシル鎖が少ないアミノ脂質は、特に、濾過滅菌する目的のために複合体の大きさを約０．３ミクロン未満にする必要がある場合に、より簡単に大きさを調整することができる。炭素鎖長がＣ１４〜Ｃ２２の範囲である不飽和脂肪酸を含むアミノ脂質を使用してもよい。アミノ脂質において、アミノ基と脂肪酸または脂肪アルキル部分とを分離するために、他の足場（scaffold）を使用してもよい。
【０１４９】
さらに好ましい実施形態では、ＬＮＰは、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６に記載の式（ＩＩＩ）に示すカチオン性脂質を含む。これに関して、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６の開示も参照により本願に援用される。
【０１５０】
特定の実施形態において、本発明のアミノまたはカチオン性脂質は、少なくとも一つのプロトン化され得る官能基または脱プロトン化され得る官能基を有し、それにより、当該脂質は、生理的ｐＨ（例えばｐＨ７．４）以下のｐＨで正に帯電し、第二のｐＨ（好ましくは、生理的ｐＨ以上）で中性になる。当然、ｐＨの機能としてのプロトンの付加または除去は平衡プロセスであり、帯電した脂質またはニュートラルな脂質に関する言及は、優勢な種の特性に関する言及であって、全ての脂質が帯電した形態またはニュートラルな形態で存在する必要はないことが、理解されるべきである。二つ以上のプロトン化され得る官能基もしくは脱プロトン化され得る官能基を有する脂質、または、双性イオン性である脂質も、本発明に使用することができる。特定の実施形態において、プロトン化され得る脂質におけるプロトン化され得る官能基のｐＫａは、約４〜約１１の範囲であり、例えば、約５〜約７のｐＫａである。
【０１５１】
粒子中に存在する脂質の総量に対するカチオン性脂質の量は、約２０ｍｏｌ％〜約７０もしくは７５ｍｏｌ％であり、または、約４５〜約６５ｍｏｌ％であり、、または約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、もしくは約７０ｍｏｌ％である。他の実施形態において、脂質ナノ粒子はモル基準で約２５％〜約７５％のカチオン性脂質を含み、例えば、（脂質ナノ粒子中の脂質の総モル数を１００％とした場合に）モル基準で約２０〜約７０％、約３５〜約６５％、約４５〜約６５％、約６０％、約５７．５％、約５７．１％、約５０％、または約４０％のカチオン性脂質を含む。一実施形態では、核酸に対するカチオン性脂質の比率は、約３〜約１５であり、約５〜約１３または約７〜約１１等である。
【０１５２】
［非カチオン性脂質］
非カチオン性脂質は、中性脂質、アニオン性脂質、または両親媒性脂質であってもよい。中性脂質が存在する場合、当該中性脂質は、帯電していないかまたは中性のいずれかの、生理的ｐＨの双性イオン性形態で存在する多数の脂質種のいずれかであってもよい。そのような脂質としては、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、ケファリン、およびセレブロシドが挙げられる。本明細書に記載の粒子に使用される中性脂質の選択は、概して、例えば、脂質粒子のサイズおよび血流における脂質粒子の安定性を考慮して行われる。好ましくは、中性脂質は、二つのアシル基を有する脂質（例えば、ジアシルホスファチジルコリンおよびジアシルホスファチジルエタノールアミン）である。一実施形態では、中性脂質は、炭素鎖長の範囲がＣ１０〜Ｃ２０の飽和脂肪酸を含む。他の実施形態では、炭素鎖長の範囲がＣ１０〜Ｃ２０の一価または二価の不飽和脂肪酸を含む中性脂質が使用される。さらに、飽和および不飽和脂肪酸鎖の混合物を有する中性脂質を使用してもよい。
【０１５３】
好適な中性脂質としては、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸塩（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイル−ホスファチジル−エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ＳＭ、１６−０−モノメチルＰＥ、１６−Ｏ−ジメチルＰＥ、１８−１−トランスＰＥ、１−ステアロイル−２−オレオイル−ホスファチジエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、コレステロール、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の脂質粒子に好適に使用されるアニオン性脂質としては、ホスファチジルグリセロール、カルジオライピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ−ドデカノイルホスファチジルエタノールｏアミン、Ｎ−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、、リシルホスファチジルグリセロール、および、中性脂質に結合した他のアニオン性の修飾物（anionic modifying groups）が挙げらるが、これらに限定されない。
【０１５４】
粒子中に存在する脂質の総量に対する非カチオン性脂質の量は、約５ｍｏｌ％〜約９０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または約９０ｍｏｌ％であってもよい。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、モル基準で約０％〜約１５または４５％の中性脂質を含み、例えば、、約３〜約１２％または約５〜約１０％の中性脂質を含む。例えば、（脂質ナノ粒子中の脂質の総モル数を１００％とした場合に）モル基準で約１５％、約１０％、約７．５％、または約７．１％の中性脂質を含む。
【０１５５】
［ステロール］
好適なステロールはコレステロールである。脂質粒子に対して、ステロールの量は、約１０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％または約２５ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％であってもよい。一実施形態では、脂質粒子に存在する脂質の総量に対するステロールの量は約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または約６０ｍｏｌ％である。他の実施形態において、脂質ナノ粒子はモル基準で約５％〜約５０％のステロールを含み、例えば、（脂質ナノ粒子中の脂質の総モル数を１００％とした場合に）モル基準で約１５％〜約４５％、約２０％〜約４０％、約４８％、約４０％、約３８．５％、約３５％、約３４．４％、約３１．５％、または約３１％のステロールを含む。
【０１５６】
［凝集抑制剤］
凝集抑制剤は、凝集を抑制することが可能な脂質であってもよい。そのような脂質の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に修飾された脂質、モノシアロガングリオシドＧｍｌ、および米国特許第６，３２０，０１７号に記載のようなポリアミドオリゴマー（ＰＡＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第６，３２０，０１７号は、その全部が参照により本願に援用される。帯電していない、親水性の立体バリア部分を有する他の化合物であって、調合中の凝集を防止する他の化合物（ＰＥＧ、Ｇｍｌ、またはＡＴＴＡ等）も、脂質に結合してもよい。ＡＴＴＡ脂質は、例えば、、米国特許第６，３２０，０１７号に記載されており、ＰＥＧ脂質結合物については、例えば、米国特許第５，８２０，８７３号、５，５３４，４９９号、および５，８８５，６１３号に記載されており、当該それぞれの文献は、その全部が参照により本願に援用される。
【０１５７】
凝集抑制剤としては、例えば、ＰＥＧ−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＰＥＧ−ジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−ジアルキルオキシプロピル（ＤＡＡ）、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−セラミド（Ｃｅｒ）、またはそれらの混合物（ＰＥＧ−Ｃｅｒｌ４またはＰＥＧ−Ｃｅｒ２０等）を含むがこれらに限定されないポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質が挙げられる。ＰＥＧ−ＤＡＡ結合物としては、例えば、ＰＥＧ−ジラウリルオキシプロピル（Ｃ１２）、ＰＥＧ−ジミリスチルオキシプロピル（Ｃ１４）、ＰＥＧ−ジパルミチルオキシプロピル（Ｃ１６）、またはＰＥＧ−ジステアリルオキシプロピル（Ｃ１８）が挙げられる。他のペグ化された脂質（pegylated-lipid）としては、ポリエチレングリコール−ジジミリストイルグリセロール（Ｃ１４−ＰＥＧまたはＰＥＧ−Ｃ１４、ここでＰＥＧの平均分子量は２０００Ｄａ）（ＰＥＧ−ＤＭＧ）；（Ｒ）−２，３−ビス（オクタデシルオキシ）プロピル−１−（メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）プロピルカルバメート）（ＰＥＧ−ＤＳＧ）；ＰＥＧ−カルバモイル−１，２−ジミリスチルオキシプロピルアミン（ここで、ＰＥＧの平均分子量は２０００Ｄａ（ＰＥＧ−ｃＤＭＡ）；Ｎ−アセチルガラクトサミン−（（Ｒ）−２，３−ビス（オクタデシルオキシ）プロピル−１−（メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）プロピルカルバメート））（ＧａｌＮＡｃ−ＰＥＧ−ＤＳＧ）；ｍＰＥＧ（ｍｗ２０００）−ジアステアロイルホスファチジル−エタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；およびポリエチレングリコール−ジパルミトイルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＰＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、凝集抑制剤はＰＥＧ−ＤＭＧである。他の実施形態では、凝集抑制剤はＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡである。
【０１５８】
ＰＥＧ修飾された脂質におけるＰＥＧ部分の平均分子量は、約５００〜約８，０００ダルトンの範囲（例えば、約１，０００〜約４，０００ダルトン）であってもよい。ある好ましい実施形態では、ＰＥＧ部分の平均分子量は、約２，０００ダルトンである。
【０１５９】
凝集抑制剤の濃度は、脂質粒子中の脂質の総モル量を１００％とした場合に、約０．１〜約１５ｍｏｌ％の範囲であってもよい。一実施形態では、製剤は、脂質粒子中の脂質の総モル量に対して、約３、２、または１モル％未満のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾された脂質を含む。他の実施形態において、脂質ナノ粒子はモル基準で約０．１％〜約２０％のＰＥＧ修飾された脂質を含み、例えば、（脂質ナノ粒子中の脂質の総モル数を１００％とした場合に）モル基準で約０．５〜約１０％、約０．５〜約５％、約１０％、約５％、約３．５％、約１．５％、約０．５％、または約０．３％のＰＥＧ修飾された脂質を含む。
【０１６０】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、本明細書に記載のｉｓＲＮＡおよび一つ以上のリポソーム、リポプレックス、または脂質ナノ粒子を用いて調合される。一実施形態では、本発明の組成物はリポソームを含む。リポソームは、通常、人工的に作られた小胞であり、主に脂質二重層からなり、栄養剤および医薬製剤の投与において運搬ビヒクル媒体として使用され得る。リポソームは、例えば、以下の異なるサイズを有し得るが、それらに限定されない：直径が数百ナノメートルであり、狭い水性の区画によって分断された一連の同心の二重層を有し得る多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）；５０ｎｍよりも小さい直径であり得る小型単細胞小胞（ＳＵＶ）；および直径が５０〜５００ｎｍの間であり得る大型単ラメラ小胞（ＬＵＶ）。リポソームの設計は、不健康な組織へのリポソームの結合を向上させるために、またはエンドサイトーシス（これに限定されない）等の事象を活性化させるために、オプソニンもしくはリガンドを含んでもよいが、これらに限定されない。リポソームは、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡの運搬、特に、当該ｉｓＲＮＡが本明細書に記載の薬学的組成物として投与される場合の運搬を向上させるために、低ｐＨであってもよく、または高ｐＨであってもよい。
【０１６１】
［脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）］
好ましくは、脂質ナノ粒子はリポソームの構造を有してもよい。リポソームは、通常、水性の内側を包む脂質含有膜を有する構造体である。リポソームは、好ましくは、一つ以上の脂質膜を有する。好ましい実施形態において、リポソームは、単ラメラと称される単層であってもよく、多重ラメラと称される多層であってもよい。核酸（例えば、ＲＮＡ）と共に複合体化される場合、脂質粒子は、好ましくは核酸層間に挟まれたカチオン性脂質二重層からなるリポプレックスであってもよい。リポソームは、さらに、例えば、以下の異なるサイズを有し得るが、それらに限定されない：直径が数百ナノメートルであり、狭い水性の区画によって分断された一連の同心の二重層を有し得る多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）；５０ｎｍよりも小さい直径であり得る小型単細胞小胞（ＳＵＶ）；および直径が５０〜５００ｎｍの間であり得る大型単ラメラ小胞（ＬＵＶ）。特定の実施形態において、リポソームの設計は、不健康な組織へのリポソームの結合を向上させるために、またはエンドサイトーシス（これに限定されない）等の事象を活性化させるために、オプソニンもしくはリガンドを含んでもよいが、これらに限定されない。リポソームは、医薬製剤の運搬を向上させるために、低ｐＨ（例えば、酸性）であってもよく、または高ｐＨ（例えば、塩基性）であってもよい。
【０１６２】
非限定的な例として、合成膜小胞等のリポソームは、米国特許公開番号ＵＳ２０１３０１７７６３８、ＵＳ２０１３０１７７６３７、ＵＳ２０１３０１７７６３６、ＵＳ２０１３０１７７６３５、ＵＳ２０１３０１７７６３４、ＵＳ２０１３０１７７６３３、ＵＳ２０１３０１８３３７５、ＵＳ２０１３０１８３３７３、およびＵＳ２０１３０１８３３７２に記載の方法、装置、およびデバイスによって生成されてもよく、それぞれの文献の内容は、その全部が参照により本願に援用される。好ましい実施形態では、核酸（例えば、本明細書に記載のＲＮＡ）は、リポソームによってカプセル化されてもよく、および／または、当該核酸は水性のコアに収容された上でリポソームによってカプセル化されてもよい（国際公開番号ＷＯ２０１２０３１０４６、ＷＯ２０１２０３１０４３、ＷＯ２０１２０３０９０１、およびＷＯ２０１２００６３７８、ならびに米国特許公開番号ＵＳ２０１３０１８９３５１、ＵＳ２０１３０１９５９６９、およびＵＳ２０１３０２０２６８４参照；それぞれの文献の内容は、その全部が参照により本願に援用される）。
【０１６３】
他の実施形態では、脂質ナノ粒子の中央径（median diameter size）は、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍであり、約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍ等であり、例えば、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。他の実施形態では、核酸は、より小さいＬＮＰを用いて運搬されてもよく、当該ＬＮＰの直径は、約１ｎｍ〜約１００ｎｍ、約１ｎｍ〜約１０ｎｍ、約１〜約２０ｎｍ、約１ｎｍ〜約３０ｎｍ、約１ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１ｎｍ〜約５０ｎｍ、約１ｎｍ〜約６０ｎｍ、約１ｎｍ〜約７０ｎｍ、約１ｎｍ〜約８０ｎｍ、約１ｎｍ〜約９０ｎｍ、約５ｎｍ〜約１００ｎｍ、約５ｎｍ〜約１０ｎｍ、約５〜約２０ｎｍ、約５ｎｍ〜約３０ｎｍ、約５ｎｍ〜約４０ｎｍ、約５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約５ｎｍ〜約６０ｎｍ、約５ｎｍ〜約７０ｎｍ、約５ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５ｎｍ〜約９０ｎｍ、約１０〜約５０ｎｍ、約２０〜約５０ｎｍ、約３０〜約５０ｎｍ、約４０〜約５０ｎｍ、約２０〜約６０ｎｍ、約３０〜約６０ｎｍ、約４０〜約６０ｎｍ、約２０〜約７０ｎｍ、約３０〜約７０ｎｍ、約４０〜約７０ｎｍ、約５０〜約７０ｎｍ、約６０〜約７０ｎｍ、約２０〜約８０ｎｍ、約３０〜約８０ｎｍ、約４０〜約８０ｎｍ、約５０〜約８０ｎｍ、約６０〜約８０ｎｍ、約２０〜約９０ｎｍ、約３０〜約９０ｎｍ、約４０〜約９０ｎｍ、約５０〜約９０ｎｍ、約６０〜約９０ｎｍ、約７０〜約８０ｎｍ、および／または約７０〜約９０ｎｍである。
【０１６４】
一実施形態では、ＲＮＡに対する脂質の重量比率は、少なくとも約０．５：１、１：１、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約４：１、少なくとも約５：１、少なくとも約６：１、少なくとも約７：１、少なくとも約１１：１、少なくとも約２０：１、少なくとも約２５：１、少なくとも約２７：１、少なくとも約３０：１、または少なくとも約３３：１である。一実施形態では、ＲＮＡに対する脂質の重量比率は、約１：１〜約３５：１、約３：１〜約１５：１、約４：１〜約１５：１、または約５：１〜約１３：１、または約２５：１〜約３３：１である。一実施形態では、ＲＮＡに対する脂質の重量比率は、約０．５：１〜約１２：１である。
【０１６５】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡは、腫瘍内（ｉ．ｔ．）に、局所領域的に、または腫瘍周辺に投与される／適用される。本明細書で用いられるとき、用語「腫瘍内投与／腫瘍内適用」は、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ（例えば、本明細書に記載のｉｓＲＮＡを含む組成物／製剤の形態のｉｓＲＮＡ）等の薬学的に活性な有効成分を、腫瘍、腫瘍の隣、および／または腫瘍のすぐ近く（腫瘍周辺）へと直接運搬することを指す。上述の運搬は、周知のいくつかの方法によって行うことが可能であり、当該方法としては、注射（従来の針による注射または無針注射（例えば、ジェット注射）等）、またはエレクトロポレーション法、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。薬を腫瘍内投与する方法は、公知である（例えば、Brincker, 1993. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 15(2):91-8; Celikoglu et al., 2008. Cancer Therapy 6, 545-552参照）。
【０１６６】
本明細書で用いられるとき、用語「腫瘍内」は、腫瘍もしくは癌を有する器官、または腫瘍もしくは癌を有する組織に対して薬学的有効成分を投与することも指し得る。したがって、本明細書で用いられる用語「腫瘍内」は、腫瘍周辺投与または局所領域的投与も含む場合があり、ここで、薬学的有効成分は、好ましくは腫瘍もしくは癌に近接した器官もしくは組織に対して投与され、好ましくは、腫瘍もしくは癌に物理的に直接接触している器官もしくは組織に対して投与される。本発明に関して、腫瘍内投与、局所領域的投与、または腫瘍周辺投与は、好ましくは、表在性腫瘍もしくは表在性癌に対して、または、組織の内部に位置する腫瘍もしくは癌に対して、薬学的有効成分を運搬（すなわち注射による運搬）することを含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、薬学的有効成分（本明細書に記載のＲＮＡ等）の局所領域的投与は、腫瘍もしくは癌に対して、または腫瘍もしくは癌を有する組織もしくは器官に対して血液を送る血管（例えば、肝臓動脈等の動脈または肺静脈等の静脈）に薬学的有効成分を投与することによって、当該腫瘍もしくは癌に対して、または腫瘍もしくは癌を有する組織もしくは器官に対して、薬学的有効成分を運搬することを含む。
【０１６８】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡ等の薬学的有効成分は、腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与（局所領域的投与または腫瘍周辺投与を含む）され、当該投与は、注射技術を含む。ここで、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡ等の薬学的有効成分は、好ましくは、一回分の投薬量が一回の処置毎に注射される。または、腫瘍もしくは癌または腫瘍を有する器官もしくは組織における、同じ領域または別々の領域に、複数回注射することも想定される。また、腫瘍内投与／腫瘍内適用は、好ましくは注射によって、一つ以上の転移に薬学的有効成分を運搬することを含む。薬学的有効成分の投与は、一回の投薬または様々な処置間隔の複数回の投薬処置によって行われ、好ましくは、本明細書に記載のように行われる。
【０１６９】
好ましい実施形態では、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡ等の薬学的有効成分は、注射によって腫瘍内投与（局所領域的投与または腫瘍周辺投与を含む）される。好ましくは、腫瘍内投与は撮像技術を伴い、当該撮像技術によって、投与の精度が向上することが好ましい。より好ましくは、そのような撮像技術は、コンピュータ断層撮影、超音波、ガンマカメライメージング、ポジトロン断層撮影、および磁気共鳴腫瘍イメージングからなる群から選択される。また、腫瘍内投与は、好ましくは腫瘍内直接注入を含んでもよく、当該腫瘍内直接注入は、好ましくは、内視鏡、気管支鏡、膀胱鏡、大腸内視鏡、腹腔鏡、およびカテーテル法からなる群から選択される少なくとも一つの処置を伴う。
【０１７０】
好ましい実施形態では、本明細書に記載の腫瘍および／または癌疾患の処置または予防に使用されるｉｓＲＮＡ等の薬学的有効成分は、注射によって局所領域的に投与される。好ましくは、局所領域的投与は、撮像技術を伴い、当該撮像技術によって投与の精度が向上することが好ましく、当該投与は、本明細書に記載の腫瘍内投与または腫瘍周辺投与であることが好ましい。より好ましくは、そのような撮像技術は、コンピュータ断層撮影、超音波、ガンマカメライメージング、ポジトロン断層撮影、および磁気共鳴腫瘍イメージングからなる群から選択される。また、局所領域的投与は、好ましくは局所領域的直接注入を含んでもよく、当該局所領域的直接注入は、好ましくは、内視鏡、気管支鏡、膀胱鏡、大腸内視鏡、腹腔鏡、およびカテーテル法からなる群から選択される少なくとも一つの処置を伴う。本明細書で用いられるとき、用語「局所領域的投与」は、このように、（好ましくは注射による）薬学的有効成分（例えば、本明細書に記載のＲＮＡ）の腫瘍内投与または腫瘍周辺投与も指す。当該投与は、好ましくは、撮像技術を伴い、当該撮像技術は、好ましくは、内視鏡、気管支鏡、膀胱鏡、大腸内視鏡、腹腔鏡、およびカテーテル法からなる群から選択される少なくとも一つの処置を含む。
【０１７１】
好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または、式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３７または１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、より好ましくは配列番号４３３、４３４または１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）および／または（Ｖｂ）に示すペプチド、および／または、式（ＶＩ）（Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−ＣｙｓまたはＴｒｐ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、
ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０１７２】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または、式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、より好ましくは配列番号４３３、４３４または１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）および／または（Ｖｂ）に示すペプチド、および／または、式（ＶＩ）（Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−ＣｙｓまたはＴｒｐ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、
ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与され、
腫瘍または癌疾患は、好ましくは、黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫；皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ；腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；および頭頸部癌（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣからなる群から選択される。これに関して、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは、進行性黒色腫、好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚の扁平上皮細胞肉腫（ＳＣＣ）、好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、および腺様嚢胞癌（腺嚢癌腫（ＡＣＣ））からなる群から選択される。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、当該腫瘍または癌疾患は、進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ｈｎＳＣＣ）、および腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）からなる群から選択される。
【０１７４】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または、式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、より好ましくは配列番号４３３、４３４；１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）および／または（Ｖｂ）に示すペプチド、および／または、式（ＶＩ）（Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−ＣｙｓまたはＴｒｐ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、
ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
‐外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣからなる群から選択され；または、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択され；
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０１７５】
特定の実施形態において、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、腫瘍または癌疾患の処置に使用するために提供され、好ましくは、本明細書に規定されている処置に使用するために提供される。当該処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含み、そこで、ｉｓＲＮＡは好ましくは腫瘍内投与（腫瘍周辺投与または局所領域的投与を含む）され、好ましくは本明細書に記載のように投与される。特に、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用するためのｉｓＲＮＡを提供する。当該処置は、腫瘍または癌疾患の処置および／または予防（好ましくは本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置および／または予防）に従来使用されている少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含み、そこで、ｉｓＲＮＡは好ましくは腫瘍内投与（腫瘍周辺投与または局所領域的投与を含む）される。本発明に関して、「［腫瘍または癌疾患］の処置および／または予防に従来使用されている薬学的有効成分」というフレーズは、好ましくは標準的な療法による、腫瘍または癌疾患の処置および／または予防に使用される薬学的有効成分を指す。より好ましくは、当該フレーズは、腫瘍または癌疾患の処置および／または予防に好適であると周知されている薬学的有効成分を含む。
【０１７６】
好ましい実施形態によれば、ｉｓＲＮＡは、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用するために提供され、当該処置は、それぞれの疾患の処置および／または予防に従来使用されている少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含み、ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０１７７】
さらにより好ましくは、ｉｓＲＮＡは、以下からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用するために提供される：黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ；最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）；腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ。当該処置は、これらの疾患のいずれかの処置および／または予防に従来使用されている少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の限局性または全身性の同時投与を含み、ｉｓＲＮＡは、好ましくは、腫瘍内に投与される。
【０１７８】
好ましい実施形態によれば、ｉｓＲＮＡは、以下からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用するために提供される：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
上記ｉｓＲＮＡは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され；
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、
上記処置は、これらの疾患のいずれかの処置および／または予防に従来使用されている少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の限局性または全身性の同時投与を含み、ｉｓＲＮＡは、好ましくは、腫瘍内に投与される。
【０１７９】
少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、適切な投与経路または投与技術のいずれかによって投与されてもよく、好ましくは、本明細書に記載の投与経路または投与技術によって投与されてもよく、または、静脈内適用、経口適用、または局所適用によって投与されてもよい。好ましい実施形態では、ｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は共に腫瘍内に投与される。より好ましい実施形態では、ｉｓＲＮＡは腫瘍内に投与され、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は全身的（経口または静脈内または皮下または筋肉内または腹腔内または皮内）に投与される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡと共に調合される。特に好ましい実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡとは別に調合される。
【０１８１】
少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、特定の種類の化合物に限定されない。例えば、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、好ましくは、本明細書に記載のｉｓＲＮＡが使用される、腫瘍または癌疾患の化学療法に従来使用されている化合物であってもよい。好ましくは、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、本明細書に記載のｉｓＲＮＡと組み合わせて使用される、本明細書に記載の化合物である。または、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、好ましくは、治療効果のあるペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗体もしくはデコイ受容体）またはそれらの断片もしくはバリアントである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫および最も好ましくは進行性ｃＭＥＬ）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される：ニボルマブ（Opdivo）、イピリムマブ（ipilimumab）（Winglore, Yervoy）、ペムブロリズマブ（Keytruda）、ダブラフェニブメシラート＋トラメチニブジメチルスルホキシド（Tafinlar ＋ Mekinist）、テモゾロマイド（Astromide, Temodal, Temozolomide）、ベムラフェニブ（Zelboraf）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Pegintron）、アルデスロイキン（Proleukin）、硫酸ブレオマイシン（Bleo, Bleoprim）、カルボプラチン（Paraplatin）、カルマスティン（Becenun, Bicnu）、シスプラチン（Platinol, Cisplatin, Displanor, Nuoxin）、コビメチニブフマル酸塩（Cotellic）、シクロホスファミド（Endoxan）、ダブラフェニブメシラート（Tafinlar）、ダカルバジン（Dacarbazine, DBL Dacarbazine, DTIC, DTIC-Dome, Dacarbazina Mayne, Dacarbazine, Dacarbazina, Detimedac, Dacarb, Celdaz, Dabaz, Dacarzine, Dacarin, Dacmed, Oncodac, Dti, Dacarbazine Sandoz, Fauldacar, Dacarex, Daczin, Arzi, Tiferomed, Acocarb, DTI, Evodazin）、ダクチノマイシン（Cosmegen, Kosmegen, Lyovac Cosmegen）、ジフェニドール塩酸塩（Bleocina, Raamfen, Dimensal）、エピルビシン塩酸塩（Pharmorubicin）、フォテムスチン（Muphoran, Mustoforan, Mustophoran, Fotemustine）、ヒドロキシ尿素（Hydrine, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea, hydroxyurea）、インターフェロンアルファ（Alfanative, Immunex）、インターフェロンアルファ−２ａ（Intermax Alpha, Inron-A, Intefen, Viteron-A, Roferon A, Alferon）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Realfa-2B, Shanferon, Intron A, Viraferon, Alfaron, Lemoron, Liveral, Recombinant Human Interferon alfa-2b, ReliFeron, Fni 2B, Infostat, Altevir, Lanstion）、インターフェロンベータ（Feron）、インターロイキン−２（Inleusin, Recombinant Human Interleukin-2）、イリノテカン塩酸塩（Camptolem）、ロムスチン（Belustine, Lomustine, Moostin）、黒色腫溶解液ワクチン（Melacine）、メルファラン（Alkacel, Alkeran, Melphalan）、メトトレキサート（Methotrexate）、ニボルマブ＋イピリムマブ（ipilimumab）（Opdivo ＋ Yervoy）、シラトロン（Pegintron, シラトロン）、タリモジーン・ラハーパレプベック（Imlygic）、クエン酸タモキシフェン（Tamoxifen）、テモゾロマイド（Emzolam, Temozolomide, Temozolomide LW, Tiloshil, Temolida, Temozod, Temozolomide, Temizole）、トラメチニブジメチルスルホキシド（Mekinist）、硫酸ビンクリスチン（Oncovin, Vincristine Sulfate, Vincristine, Fauldvincri, Eldisine）、（mequinol ＋ tretinoin）（Solage）、ダカルバジン（Dacarbazine）、インターフェロンアルファ（Biaferone, Isiferone）、シスプラチン；ダカルバジン；硫酸ビンデシン、フィブリン、密封材、トレメリムマブ（tremelimumab）、インターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターフェロンアルファ、イミキモド、エタネルセプト, ソラフェニブトシル酸塩；スニチニブリンゴ酸塩、アルデスロイキン、イマチニブメシラート；ニロチニブ、サルグラモスチム、アルデスロイキン、イピリムマブ（ipilimumab）；サルグラモスチム、イピリムマブ（ipilimumab）、パシレオチド、アルデスロイキン；イピリムマブ（ipilimumab）、ベムラフェニブ、メルファラン、セツキシマブ；シスプラチン；シクロホスファミド；ダカルバジ���；ドセタキセル；ドキソルビシン；エトポシド；フルオロウラシル；ゲムシタビン塩酸塩；イリノテカン塩酸塩；オキサリプラチン；パクリタクセル；ペメトレキセド二ナトリウム；テモゾロマイド、インターフェロンアルファ−２ｂ；シラトロン、ブレオマイシン、タリモジーン・ラハーパレプベック、ダブラフェニブメシラート；ダブラフェニブメシラート＋トラメチニブジメチルスルホキシド；トラメチニブジメチルスルホキシド；ベムラフェニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、ダブラフェニブメシラート；トラメチニブジメチルスルホキシド、ダブラフェニブメシラート、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；イピリムマブ（ipilimumab）、ブレオマイシン；非開示化学療法、イピリムマブ（ipilimumab）；ベムラフェニブ、ニボルマブ、ボルテゾミブ；カボザンチニブｓ−リンゴ酸塩；セリチニブ；クリゾチニブ；ダサチニブ；エルロチニブ塩酸塩； エベロリムス；ゲフィチニブ；イマチニブ；ラパチニブジトシラート；ニロチニブ；オラパリブ； パルボシクリブ；パゾパニブ塩酸塩；ラムシルマブ；レゴラフェニブ；ソラフェニブトシル酸塩；スニチニブリンゴ酸塩；トラメチニブジメチルスルホキシド；ボリノスタット、ボルテゾミブ；カボザンチニブｓ−リンゴ酸塩；セリチニブ；クリゾチニブ；ダサチニブ；エルロチニブ塩酸塩；エベロリムス；ゲフィチニブ；イマチニブ；ラパチニブジトシラート；ニロチニブ；オラパリブ；パルボシクリブ；パゾパニブ塩酸塩；ラムシルマブ；レゴラフェニブ；ソラフェニブトシル酸塩；スニチニブリンゴ酸塩；トラメチニブジメチルスルホキシド；ボリノスタット、アミノレブリン酸塩酸塩、ダブラフェニブメシラート；ベムラフェニブ、ペムブロリズマブ、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、フォテムスチン、Ｍ−Ｖａｘ、メルファラン；腫瘍壊死因子アルファ、Ｃａｎｖａｘｉｎ、アルデスロイキン；腫瘍浸潤性リンパ球、インターフェロンアルファ−２ａ、タリモジーン・ラハーパレプベック、アルデスロイキン；シスプラチン；ダカルバジン；フィルグラスチム；インターフェロンアルファ；ビンブラスチン、ベリモゲンアリプラスミド、オブリメルセンナトリウム、転移性黒色腫用のｇｐ１００抗原を標的とするワクチン、テモゾロマイド、ベリモゲンアリプラスミド、ソラフェニブトシル酸塩、ＤＨＡ−パクリタクセル、メルファラン、ビテスペン、シスプラチン；ダカルバジン、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、黒色腫溶解液ワクチン、セレコキシブ、タシスラムナトリウム、パクリタクセルアルブミンバウンド、ソラフェニブトシル酸塩、アルデスロイキン；ヒスタミン二塩酸塩、Ｃａｎｖａｘｉｎ、ソラフェニブトシル酸塩、ＧＭ２−ＫＬＨワクチン＋ＱＳ２１、エレスクロモール；パクリタクセル、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ＢＭＳ−７３４０１９；イピリムマブ（ipilimumab）、アルデスロイキン；シスプラチン；ダカルバジン；フィルグラスチム；ビンブラスチン、アルデスロイキン；シスプラチン；ダカルバジン；インターフェロンアルファ−２ｂ；硫酸ビンブラスチン、ダカルバジン；オブリメルセンナトリウム、ベバシズマブ、オブリメルセンナトリウム、シスプラチン；シタラビン；パクリタクセル；ト��オサルファン、黒色腫用ワクチン、メルファラン；組換え腫瘍壊死因子、ＧＭ２−ＫＬＨワクチン；ＱＳ−２１、黒色腫多価ワクチン＋ＢＣＧワクチン、アルデスロイキン；シスプラチン；ダカルバジン；インターフェロンアルファ；ビンブラスチン、テモゾロマイド、インターフェロンガンマ；メルファラン；腫瘍壊死因子アルファ、黒色腫用細胞免疫療法、レチノール、インターフェロンアルファ−２ａ、コリネバクテリウムグラヌローサムＰ４０、メルファラン、シスプラチン、カルメットゲラン菌ワクチン；シクロホスファミド、アルデスロイキン；シスプラチン；ダカルバジン；インターフェロンアルファ；ビンブラスチン、ラニビズマブ、インターフェロンアルファ、カルメットゲラン菌ワクチン、カルメットゲラン菌ワクチン、メルファラン、インターフェロンアルファ、メゲストロール、インターフェロンアルファ−２、シスプラチン；ダカルバジン、カルメットゲラン菌ワクチン；ダカルバジン、アルデスロイキン；リソフィリン、ダブラフェニブメシラート、シクロホスファミド；ダクチノマイシン；ビンクリスチン、カルメットゲラン菌ワクチン、カルメットゲラン菌ワクチン；ダカルバジン、トラメチニブジメチルスルホキシド、ＰＶ−１０、コレカルシフェロール、マレイン酸チモロール、マシチニブ、フォテムスチン；インターフェロンアルファ−２ｂ、タリモジーン・ラハーパレプベック、亜セレン酸ナトリウム、シスプラチン；ダカルバジン；ビンデシン、イソトレチノイン、シラトロン、フォテムスチン、ｓｅｖｉｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｌ、ダブラフェニブメシラート；トラメチニブジメチルスルホキシド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、アルデスロイキン；イソトレチノイン；ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ダブラフェニブメシラート；トラメチニブジメチルスルホキシド、コビメチニブフマル酸塩；ベムラフェニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ；Ｍ−Ｖａｘ、ニボルマブ、ダカルバジン；パクリタクセル、Ｍ−２００、コレカルシフェロール、ビニメチニブ、メルファラン、サルグラモスチム、ペムブロリズマブ、悪性黒色腫用の遺伝子治療、ｅｌｔｒａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ、ビニメチニブ；エンコラフェニブ、サルグラモスチム；チロシナーゼペプチドワクチン、ペムブロリズマブ；タリモジーン・ラハーパレプベック、自家移植性腫瘍−浸潤性リンパ球、タリモジーン・ラハーパレプベック、ダブラフェニブメシラート；イピリムマブ（ipilimumab）；ニボルマブ；トラメチニブジメチルスルホキシド、アルデスロイキン；シクロホスファミド；フルダラビン； 腫瘍浸潤性リンパ球、ＰＶ−１０、タリモジーン・ラハーパレプベック、ＨＭ−９５５７３、ダブラフェニブメシラート；トラメチニブジメチルスルホキシド、インターフェロンベータ、イピリムマブ（ipilimumab）；ニボルマブ、Ｄａｒｌｅｕｋｉｎ；Ｆｉｂｒｏｍｕｎ、ＬＮ−１４４、ビニメチニブ、エパカドスタット；ペムブロリズマブ、オブリメルセンナトリウム、アガトリモドナトリウム、レナリドミド、インターフェロンアルファ−２ａ；ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ＣＳＦ−４７０、ＨＬＡ  Ａ２／４−１ＢＢリガンドを発現するように修飾された黒色腫ワクチン（転移性黒色腫用の細胞免疫療法）、イピリムマブ（ipilimumab）；ニボルマブ；サルグラモスチム、ＩｍｍｕｎｉＣｅｌｌ（癌およびウイルス感染用の細胞免疫療法）、トラベデルセン、ＢＴＨ−１６７７、トラメチニブジメチルスルホキシド、メルファラン（Melblez）、ＡＳ１５＋ｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３、ビニメチニブ、ビニメチニブ＋エンコラフェニブ、癌およびウイルス感染用の細胞免疫療法、ＣＳＦ−４７０、ダブラフェニブメシラート（Tafinlar）、ダブラフェニブメシラート＋トラメチニブジメチルスルホキシド、Ｄａｒｌｅｕｋｉｎ、エンコラフェニブ、エパカドスタット、マシチニブ、ＰＶ−１０、サルグラモスチム（Leukine）、ｓｅｖｉｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｌ、トラベデルセン、乳癌、黒色腫、および軟部組織肉腫用ワクチン、およびベムラフェニブ（Zelboraf）。
【０１８３】
特に好ましい実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫および最も好ましくは進行性ｃＭＥＬ）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、ＰＤ−１阻害剤であり、好ましくは、拮抗性ＰＤ−１抗体であり、好ましくは、ニボルマブ（Opdivo）およびペムブロリズマブ（Keytruda）からなる群から選択される。
【０１８４】
特定の実施形態において、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される：セツキシマブ（Erbitux）、パクリタクセルアルブミンバウンド（Abraxane）、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）（TS-1）、ドセタキセル（Docetaxel, Doxel, Taxotere, Docetaxel An, Docel, Nanoxel M, Tautax, Docetaxel −AS, Docetaxel-M, Qvidadotax, Relidoce, Taxelo, Oncodocel, Doxotel, Pacancer, Docetrust, Dodetax, Dodabur, Soulaxcin, Taxedol, Docefim, Docetaxel, Ribodocel, Critidoc, Asodoc, Chemodoc, Docelibbs, Docenat, Dincilezan, Dostradixinol, Docefrez, Camitotic, Oncotaxel, Somatixel, Belotaxel, Qvidadotax, Taxceus, Cetadocure, Docetaxel CT, Tevaxter, Docirena, Eurotere, Axtere, Celotax, Taxanit, Drobanos, Cetado, Doxocad, Taxceus, Egidox, Tedocad, Docecad, Docelex, Docetax, Docetaxel, Docetere, Dotax, ,Taxuba, Monotaxel, Taceedo, Detaxl, Docet, Docetaxel, Ferdotax, Wintaxel）、（tegafur ＋ uracil）（Uft, Uft E, Tefudex, Unitoral, Luporal, Tagracil）、フルオロウラシル（5-FU）、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）ＯＤＴ（TS-1 Combination OD）、硫酸ブレオマイシン（Tecnomicina, Cinaleo, Bleomycin, Bloicin-S, Bonar, Bleocin, Bleomycin Sulfate, Bleo, Bleocel, Bleotex, Oncobleo, Bleonco, Bleosol, Lyoble, Bleomycin Sulfate, Blenamax, Bleomycin, Blenoxane, Bleomicina, Bleomycine Bellon, Bleoprim）、カルボプラチン（Carboplatin, Platamine CS, Carbaccord, Carboplatina, Carboplatino, Paraplatin, Carbosin, Tecnocarb, Carbomerck, Paract, Carboplatine CTRS, Carboplatine Intsel Chimos, Carboplatin, Carbokem, Carbotinol, Fauldcarbo, Evocarb, Citoplatina, Platin）、シプロフロキサシン（Hypoflox, Ufexil）、シプロフロキサシン塩酸塩（Ciprofloxacin Pharma, Prodin, Ciproxin）、シスプラチン（Cisplatin, Stritin, Ifapla, Accocit, Unistin, Cancertin, Cisplan, Citoplax, Nuoxin, Placis, Cisplatino, Displanor, Randa, Cispla, Fauldcispla, Briplatin, Platinex, Platinol, Platinex, Riboplatin, Cisplatine, Platistine CS, Platosin, Accocit, Cisplatino）シクロホスファミド（Endoxan, Cyclophosphamide）、ドキシフルリジン（Doxifluridine, May Vladimir）、ドキソルビシン（Doxorubicin Hydrochloride, Adriamycin RDF, Doxorubicin, Doxorubicin PFS）、エピルビシン、塩酸塩（Brecila, Cloridrato De Epirrubicina, Epirubicin, Farmorubicina, Nuovodox, Adnexa, 4-Eppedo, Favicin）、フルオロウラシル（Agicil, Fluorouracil, Fauldfluor, Oncourcil, Flocil, 5 Flucel）、葉酸＋メトトレキサート（Truxofol）、５型ヒトアデノウイルス（組換え）（Oncorine）、ヒドロキシ尿素（Oxyrea, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Ondrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea）、イホスファミド（Holoxan, Ifosfamide EG）、レバミソール（Zirsol）、メトトレキサートメトトレキサート（Tratoben, Methotrexate, Fresexate, Neometho, Fauldmetro, Methotrexate Sodium, Methocel, Hytas, Methaccord, Methofill, Metotrexato, Traxacord, Plastomet, Tevatrex, Metrex, Caditrex, Carditrex, Vibzi, Imutrex, Biotrexate, Methorex, Mexate, Neotrexate, Oncotrex, Remtrex, Trixilem, Hi-Trex, Metorex, Trex, Unitrexate, Ebetrexac, Fauldexato, Lantarel, Maxtrex, Miantrex CS, Rheumatrex, Folex, Folex PFS, Abitrexate, Tevametho, Trexall, Emthexate, Abitrexate, Meadow）、マイトマイシン（Mitomycin C, Mitomycin, Mitonco, Lyomit）、ネダプラチン（Jiebaishu, Aoxianda, Aqupla）、ニメスリド（Nimulid）、ニモツズマブ（Biomab EGFR, Laedemab）、ニトロフラントイン（Furatsilin）、オフロキサシン（Entof）、パクリタクセル（Paclitaxel, Taxol）、硫酸ペプロマイシン（Pepleo）、ピシバニール（Picibanil）、ピラル��シン（Pirarubicin Hydrochloride, Therarubicin, Pinorubin）、グリシジダゾールナトリウム(sodium glycididazole)（CMNa）、テガフール（Utefos, Icarus, Futraful, Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium）、テモポルフィン（Foscan）、トポテカン塩酸塩（Topotecan）、ウベニメクス（Ubenimex）、硫酸ビンブラスチン（Vinblastine, Vblastin）、硫酸ビンクリスチン（Vincristine, Vincristine Sulfate, Vincristin, Sutivin, vindesine sulfate (Eldisine)）、カルボプラチン（Carboplatine Qualimed, Carboplatine, Carboplatino, Carboplatin）、シスプラチン（Cisplatin）、ドセタキセル（Kamdocon, Naltoxater, Docetaxel）、フルオロウラシル（Fluorouracil, Fluorouracile, Fluorouracil）、メトトレキサート（Methotrexate Sodium, Mexate, Mexate Aq, Biometrox, Medsatrexate, Otaxem）、硫酸ビンクリスチン（Oncovin）、フルオロウラシル、スニチニブリンゴ酸塩、アシトレチン、フィブリン密封材、セツキシマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、非開示抗癌剤、ゲフィチニブ、プラバスタチンナトリウム、シロリムス、非開示化学療法、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、シロリムス、フルオロウラシル；非開示タキサン、メチルアミノレブリン酸塩酸塩、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、エルロチニブ塩酸塩、セツキシマブ、イミキモド、非開示漢方薬、アスピリン；マレイン酸エナラプリル、非開示化学療法、セツキシマブ、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；カルボプラチン；シスプラチン、シスプラチン；フルオロウラシル；ニモツズマブ、カルボプラチン；パクリタクセルアルブミンバウンド、シスプラチン；ネダプラチン、ブレオマイシン、ネダプラチン、シスプラチン；パクリタクセル、パクリタクセルアルブミンバウンド、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）、ブレオマイシン；非開示化学療法、アパチニブ；ドセタキセル、非開示免疫賦活性サプリメント、ＢＣＭ−９５、アミノレブリン酸塩酸塩、ネダプラチン、シスプラチン；パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、ｂｅｌａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ−Ｌ、シスプラチン；チラパザミン、シスプラチン；チラパザミン、シスプラチン；ゲムシタビン；パクリタクセル；トポテカン；ビノレルビン、シスプラチン；フルオロウラシル、パニツムマブ、カルボプラチン；ドセタキセル；ゲムシタビン塩酸塩；酒石酸ビノレルビン、アミホスチン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル、カルボプラチン；パクリタクセル、チラパザミン、シスプラチン；エポエチンアルファ、フィギツムマブ、メルファラン；腫瘍壊死因子アルフ（alf）、シスプラチン、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；非開示化学療法、ドセタキセル、コンツスゲン・ラデノベック、シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、ドセタキセル、ヒト乳頭腫ウィルス［血清型１６、１８］（bivalent）ワクチン、イソトレチノイン、シスプラチン；フルオロウラシル、ミソニダゾール、パクリタクセル、パリフェルミン、エンドスタチン、ピロカルピン、シスプラチン；ドセタキセル；フィルグラスチム；フルオロウラシル；パクリタクセル、シスプラチン；ドセタキセル；フィルグラスチム；フルオロウラシル；パクリタクセル、シスプラチン；イリノテカン塩酸塩、シスプラチン；ゲムシタビン、シスプラチン；エピルビシン；フルオロウラシル；非開示化学療法、メチルアミノレブリン酸塩酸塩、カルボプラチン；パクリタクセル、カルボゲン；二酸化炭素；ナイアシンアミド、シスプラチン；フルオロウラシル、タリモジーン・ラハーパレプベック、エポエチンアルファ、シスプラチン；フルオロウラシル；パニツムマブ、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル、アルデスロイキン、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；パクリタクセル、シスプラチン；フルオロウラシル、フルオロウラシル；ロイコボリン；ロバプラチン、シスプラチン、シスプラチン；エチルメルカプタン；イホスファミド；メスナ；ミトラクトール、ドキソルビシン；レバミソール、（tegafur + uracil）、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；ビノレルビン、カルボプラチン；シスプラチン；ゲムシタビン塩酸塩、コリネバクテリウムパルブム；ドキソルビシン、カペシタビン；シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、フルオロウラシル；ロイコボリン；メトトレキサート、ｒＡｄ−ｐ５３、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、ＰＶ−１０、メチルアミノレブリン酸塩酸塩、シスプラチン；フルオロウラシル、パクリタクセル；トポテカン塩酸塩、カルボプラチン；シスプラチン；パクリタクセル、シスプラチン；トポテカン塩酸塩、シスプラチン；エトポシド、ドセタキセル；フルオロウラシル、アスピリン、シスプラチン；ゲムシタビン、ラクトバチラスブレビスＣＤ２、シスプラチン；ドセタキセル、フォスブレタブリントロメタミン、パニツムマブ、フルオロウラシル、パクリタクセル、カルボプラチン；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、フルオロウラシル、エルロチニブ塩酸塩、シスプラチン；非開示化学療法；ビノレルビン、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；カルボプラチン、セツキシマブ、コンツスゲン・ラデノベック、セツキシマブ、メチルアミノレブリン酸塩酸塩、シクロホスファミド、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；シスプラチン、パクリタクセルアルブミンバウンド、カルボプラチン；パクリタクセル、シスプラチン；ゲムシタビン、カペシタビン；シスプラチン、ドセタキセル、Ｚ−１００、シスプラチン；イホスファミド；パクリタクセル、ニモツズマブ、イリノテカン塩酸塩、セレコキシブ；メトトレキサート、Ｎｕｔｒｉｓｏｎ、カルボプラチン；シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、シスプラチン；パクリタクセル、シスプラチン；ドセタキセル；ビノレルビン、パクリタクセル、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；シスプラチン、カルボプラチン；パクリタクセル、メチルアミノレブリン酸塩酸塩、Ａｉｂｉｎ、シスプラチン；フルオロウラシル、ポルフィマーナトリウム、カルボプラチン；シスプラチン；トコトリエノール；ビノレルビン、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；シスプラチン；パクリタクセル、ドセタキセル、イピリムマブ（ipilimumab）、シスプラチン、ＶＢ−４８４７、セレコキシブ；サリドマイド、シスプラチン；エピルビシン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル、フルオロウラシル、カ���ボプラチン；パクリタクセル、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、自家サイトカイン誘導キラー細胞、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、シスプラチン；エピルビシン；フルオロウラシル、ｔｅｒｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ−Ｌ、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、Ｅｌｅｎｔａｌ、シスプラチン；ニモツズマブ；パクリタクセル、エイコサペンタエン酸；非開示栄養補給サプリメント、パルボシクリブ、ペムブロリズマブ（Keytruda）、ニモツズマブ、アパトルセン（apatorsen）、およびダコミチニブ。
【０１８５】
特に好ましい実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、ＰＤ−１阻害剤であり、好ましくは、拮抗性ＰＤ−１抗体であり、好ましくは、ニボルマブ（Opdivo）およびペムブロリズマブ（Keytruda）からなる群から選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される：ニボルマブ、セツキシマブ（Erbitux）、パクリタクセルアルブミンバウンド（Abraxane）、ギメラシル＋オテラシル＋テガフール（TS-1）、ドセタキセル（Docetaxel, Doxel, Taxotere, Docetaxel An, Nanoxel M, Tautax, Docetaxel -AS, Docetaxel-M, Qvidadotax, Relidoce, Taxelo, Oncodocel, Doxotel, Pacancer, Docetrust, Dodetax, Dodabur, Soulaxcin, Taxedol, Docefim, Ribodocel, Critidoc, Asodoc, Chemodoc, Docelibbs, Docenat, Dincilezan, Dostradixinol, Docefrez, Camitotic, Oncotaxel, Somatixel, Belotaxel, Qvidadotax, Taxceus, Cetadocure, Docetaxel CT, Tevaxter, Docirena, Eurotere, Axtere, Celotax, Taxanit, Drobanos, Cetado, Doxocad, Taxceus, Egidox, Tedocad, Docecad, Docelex, Docetax, Docetere, Dotax, Taxuba, Monotaxel, Taceedo, Detaxl, Docet, Ferdotax, Wintaxel, Kamdocon, Naltoxater）、テガフール＋ウラシル（Uft, Uft E, tefudex, Unitoral, Luporal Tagracil）、フルオロウラシル（bn: 5-FU, Fluorouracil, Fluorouracile）、ギメラシル＋オテラシル＋テガフールＯＤＴ（bn TS-1 Combination OD）、硫酸ブレオマイシン（Tecnomicina, Cinaleo, Bleomycin, Bloicin-S, Bonar, Bleocin, Bleo Bleomycin Sulfate, Bleocel, Bleotex, Oncobleo, Bleonco, Bleosol, Lyoble, Bleomycin Sulfate, Blenamax, Blenoxane, Bleomicina Bleomycine Bellon Bleoprim）、カルボプラチン（Carboplatin Platamine CS Carbaccord Carboplatina Carboplatino Paraplatin Carbosin Tecnocarb Carbomerck, Paract, Carboplatine CTRS, Carboplatine Intsel Chimos, Carbokem Carbotinol Fauldcarbo, Evocarb, Citoplatina, Platin, Carboplatine Qualimed, Carboplatine, Carboplatino, Carboplatin）、シプロフロキサシン（Hypoflox, Ufexil）、シプロフロキサシン塩酸塩（Ciprofloxacin Pharma, Prodin, Ciproxin）、シスプラチン（Cisplatin, Stritin, Ifapla, Accocit, Unistin, Cancertin, Cisplan, Citoplax, Nuoxin, Placis, Cisplatino, Displanor, Cisplatine, Randa, Cisplatin, Cispla, Fauldcispla, Briplatin, Platinex, Platinol, Riboplatin, Platistine CS, Platosin, Accocit）、シクロホスファミド（Endoxan, Cyclophosphamide）、ドキシフルリジン（Doxifluridine, May Vladimir, Doxifluridine）、ドキソルビシン（Doxorubicin Hydrochloride, Adriamycin RDF, Doxorubici, Doxorubicin Hydrochloride, Doxorubicin PFS）、エピルビシン塩酸塩（Brecila, Cloridrato De Epirrubicina, Epirubicin, Farmorubicina, Nuovodox, Adnexa, 4- Eppedo, Favicin）、フルオロウラシル（Agicil, Fluorouracil, Fauldfluor, Oncourcil Flocil, 5 Flucel）葉酸＋メトトレキサート（Truxofol）、５型ヒトアデノウイルス（組換え）（Oncorine）、ヒドロキシ尿素（Oxyrea, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Ondrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea）、イホスファミド（Holoxan, Ifosfamide EG）、レバミソール（Zirsol）、メトトレキサート（Tratoben, Methotrexate, Fresexate, Neometho, Fauldmetro, Methotrexate Sodium, Methocel, Hytas, Methaccord, Methofill, Metotrexato, Traxacord, Plastomet, Tevatrex, Metrex, Caditrex, Carditrex, Vibzi, Imutrex, Biotrexate, Methorex, Mexate, Neotrexate, Oncotrex, Remtrex, Trixilem, Hi-Trex, Metorex, Trex, Unitrexate, Ebetrexac, Fauldexato, Lantarel, Maxtrex, Miantrex CS, Rheumatrex, Folex, Folex PFS, Abitrexate, Trexall, Emthexate, Abitrexate, Meadow, Mexate Aq, Biometrox, Otaxem）、マイトマイシン（Mitomycin C, Mitomycin, Mitonco, Lyomit）、ネダプラチン（Jiebaishu, Aoxianda, Aqupla）、ニメスリド（Nimulid）、ニモツズマブ（Biomab EGFR, Laedemab）、ニトロフラントイン（Furatsilin）、オフロキサシン（Entof）、パクリタクセル（Paclitaxel, Taxol）、硫酸ペプロマイ��ン（Pepleo）、ピシバニール（Picibanil）、ピラルビシン（Pirarubicin Hydrochloride, Therarubicin, Pinorubin）、グリシジダゾールナトリウム(sodium glycididazole)（CMNa）、テガフール（Utefos, Icarus, Futraful, Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium）、テモポルフィン（Foscan）、トポテカン塩酸塩（Topotecan）、ウベニメクス（Ubenimex）、硫酸ビンブラスチン（Vinblastine, Vblastin, Vincristine, Vincristine Sulfate, Vincristin, Sutivin, Vincrisan, Eldisine）、硫酸ビンクリスチン（Oncovin）、ゲフィチニブ、エスシタロプラムシュウ酸塩、ｐ５３を活性化する腫瘍学的遺伝子治療、セビメリン塩酸塩、ドセタキセル；レノグラスチム、ボルテゾミブ；ドセタキセル；イリノテカン、カルボプラチン；パクリタクセル、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、ヒト乳頭腫ウィルスワクチン（Vaccination Against Human Papillomavirus Types 16 and 18 and Unvaccinated Controls）、カルボプラチン；シスプラチン；パクリタクセル、非開示表皮成長受容体阻害剤、セツキシマブ、ソラフェニブトシル酸塩；スニチニブリンゴ酸塩、アミホスチン、シスプラチン；デキサメタゾン；ドセタキセル；メトクロプラミド、白金を用いた化学療法、セツキシマブ；ニモツズマブ、ニモツズマブ、ドブタミン塩酸塩；ドペキサミン塩酸塩；エピネフリン；酒石酸水素ノルエピネフリン、セツキシマブ；シスプラチン、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、シスプラチン；パクリタクセル、Ｇｅｎｄｉｃｉｎｅ、Ｄｏｃｅ ｏｎｋｏｖｉｓ（Docetaxel）、ピシバニール、ドセタキセル；ロバプラチン、オキシテトラサイクリン塩酸塩、シスプラチン；マイトマイシン、ブレオマイシン、ニモツズマブ、シスプラチン；フルオロウラシル；ニモツズマブ、セツキシマブ；シスプラチン；シクロホスファミド；ダカルバジン；ドセタキセル；ドキソルビシン；エトポシド；フルオロウラシル；ゲムシタビン塩酸塩；イリノテカン塩酸塩；オキサリプラチン；パクリタクセル；ペメトレキセド二ナトリウム；テモゾロマイド、バレニクリン、アセチルシステイン、ドーパミン；ノルエピネフリン、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）、ニモツズマブ、イコチニブ塩酸塩、Ｋｕｓｈｅｎ（kuh-seng）、カルボキシメチルパキマラン、ＢＣＭ−９５、Ｌａｃｔｏｆｏｓ、ペグフィルグラスチム、メタドン、Ｖａｒａｎａｄｉ ｇｈｒｉｔａ、シスプラチン；パリフェルミン、セツキシマブ、シスプラチン；ラパチニブジトシラート、ゲフィチニブ、ザルツムマブ、エルロチニブ塩酸塩、ベータカロチン；Ｅ−Ｔａｂｓ、ベバシズマブ、レボチロキシン；リオチロニンナトリウム；組換えヒト甲状腺刺激ホルモン、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、ドセタキセル；オトギリソウ、カルボプラチン；シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、Ｂｉａｆｉｎｅ、メトトレキサート、シスプラチン；フルオロウラシル, アルファトコフェロール；イソトレチノイン；組換えインターフェロンアルファ、パニツムマブ、シスプラチン、ブレオマイシン；フルオロウラシル；ロイコボリン；メトトレキサート；ビンクリスチン、ニモツズマブ、パニツムマブ、アミホスチン；フルオロウラシル、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、カペシタビン；シスプラチン；フルオロウラシル、ペメトレキセド二ナトリウム、シスプラチン；ゲムシタビン、トラネキサム酸、カルボプラチン；フルオロウラシル、セファゾリン、エポエチンアルファ、チラパザミン、エルロチニブ塩酸塩、セツキシマブ；ドセタキセル；フルオロウラシル、メゲストロール、コンツスゲン・ラデノベック、セビメリン塩酸塩、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、イソトレチノイン、ポルフィロマイシン、エスシタロプラムシュウ酸塩、ギメラシル＋オテラシル＋テガフール、ＩｎｔｒａＤｏｓｅ（Cisplatin Plus Epinephrine）、ミソニダゾール、チラパザミン、カルボプラチン；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、ゲフィチニブ、エポエチンアルファ、パクリタクセル、ゲフィチニブ、パリフェルミン、ピロカルピン、セレコキシブ、シスプラチン；ドセタキセル；フィルグラスチム；フルオロウラシル；パクリタクセル、シスプラチン；フルオロウラシル；ロイコボリン、シスプラチン；ゲムシタビン；マンニトール、ラクトバチラスブレビスＣＤ２、グルタミン、カルボゲン；ナイアシンアミド、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、カルボゲン；二酸化炭素；ナイアシンアミド、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、可溶性ベータグルカン、コンツスゲン・ラデノベック、ザルツムマブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、スクラルフェート、ドクセピン、メトトレキサート、アミホスチン、カプサイシン、シスプラチン；フルオロウラシル；パニツムマブ、アルデスロイキン、トラネキサム酸、硫酸亜鉛、カルメットゲラン菌［connaught］ワクチン；ブレオマイシン；シクロホスファミド；フルオロウラシル；メトトレキサート、アミホスチン、フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素、バシトラシン；クロトリマゾール；ゲンタミシン、シクロホスファミド；ドキソルビシン、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ、フィルグラスチム、経腸栄養法、ペントキシフィリン、エピルビシン；フルオロウラシル；ロイコボリン；マイトマイシン、ポルフィロマイシン、ブレオマイシン；シスプラチン；メトトレキサート；ビンクリスチン、カルメットゲラン菌ワクチン；イソニアジド；メトトレキサート、フルオロウラシル；ロイコボリン；メトトレキサート、ｒＡｄ−ｐ５３、ＰＶ−１０、白血球インターロイキン、ニモツズマブ、アファチニブジマレイン酸塩、アファチニブジマレイン酸塩；シスプラチン、カルボプラチン；セツキシマブ；フルオロウラシル、セツキシマブ；シスプラチン、ネダプラチン、ドセタキセル；フルオロウラシル、ニモラゾール、ゲムシタビン塩酸塩、アファチニブジマレイン酸塩、ネダプラチン、コンツスゲン・ラデノベック、ラクトバチラスブレビスＣＤ２、セツキシマブ、ニモツズマブ、Ｅ−１０Ａ、シスプラチン；ゲムシタビン、シスプラチン；ロバプラチン、エンドスタチン（組換え）＿ダプソン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン、カルボプラチン；シクロホスファミド；ドセタキセル；ドキソルビシン；パクリタクセル、ニボルマブ、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ、自己幹細胞；カルボプラチン；エトポシド；イホスファミド、ビンフルニン二酒石酸塩、ゲムシタビン、���スプラチン；フルオロウラシル；マイトマイシン、ポルフィロマイシン、Ｏｌｉｍｅｌ、ペムブロリズマブ、ＡｍｉｎｏＰｕｒｅ、ネダプラチン、Ｌｉａｎｇ  Ｇｅ  Ｓａｎ、エイコサペンタエン酸、セレコキシブ；メトトレキサート、シスプラチン；ペムブロリズマブ、（テガフール＋ウラシル）；シスプラチン；エピルビシン；マイトマイシン、デュルバルマブ（durvalumab）；トレメリムマブ（tremelimumab）、次亜塩素酸ナトリウム、セツキシマブ；シスプラチン、シスプラチン；パクリタクセル、アムカセルチブ、カペシタビン、Ｒ−ＴＰＲ−０３３、ＶＢ−４８４７、ガバペンチン、ラルチトレキセド、シスプラチン；フルオロウラシル；ロイコボリン、シスプラチン；ドセタキセル、セレコキシブ、デュルバルマブ（durvalumab）；デュルバルマブ（durvalumab）＋トレメリムマブ（tremelimumab）、ＴＴ−１０、（アルギン酸ナトリウム＋炭酸ナトリウム＋プロポリス＋アロエベラ＋キンセンカ＋蜂蜜＋カモミール）；シスプラチン、ペムブロリズマブ；タリモジーン・ラハーパレプベック、アベルマブ（avelumab）、ニモラゾール、エイコサペンタエン酸、ロバスタチン、デキサメタゾン；エトポシド；ゲムシタビン；ペグアスパラガ
ーゼ、イピリムマブ（ipilimumab）；ニボルマブ、セツキシマブ；シスプラチン；ニボルマブ、カペシタビン；シスプラチン；ドセタキセル、イソトレチノイン、カルボプラチン；シスプラチン；ゲムシタビン；パクリタクセル、エルロチニブ塩酸塩、ＶＢ−４８４７（Proxinium Plus Best Supportive Care）、セレコキシブ；サリドマイド、シスプラチン；フルオロウラシル、クルクミン、セレコキシブ、イミキモド、シスプラチン；シクロホスファミド；エトポシド、ソタテルセプト、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、ヒトエンドスタチン、メラトニン、エピガロカテキン没食子酸塩、シスプラチン；ゲムシタビン、ゲムシタビン；パクリタクセル、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）、エイコサペンタエン酸；非開示栄養補給サプリメント、セレコキシブ；メトトレキサート、ペムブロリズマブ（Keytruda）、アファチニブジマレイン酸塩、セツキシマブ（Erbitux）、デュルバルマブ（durvalumab）、デュルバルマブ（durvalumab）＋トレメリムマブ（tremelimumab）、Ｅ−１０Ａ、エントレクチニブ、白血球インターロイキン（Multikine）、ニモツズマブ、ニボルマブ（Opdivo）、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ（Reolysin）、ＴＴ−１０、ビンフルニン二酒石酸塩（Javlor）、アカラブルチニブ、ＡｌｌｏＶａｘ、およびアルペリシブ。
【０１８７】
特に好ましい実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、ＰＤ−１阻害剤であり、好ましくは、拮抗性ＰＤ−１抗体であり、好ましくは、ニボルマブおよびペムブロリズマブ（Keytruda）からなる群から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される：ニボルマブ、セツキシマブ（Erbitux）、パクリタクセルアルブミンバウンド（Abraxane）、ギメラシル＋オテラシル＋テガフール（TS-1）、ドセタキセル（Docetaxel, Doxel, Taxotere, Docetaxel An, Nanoxel M, Tautax, Docetaxel -AS, Docetaxel-M, Qvidadotax, Relidoce, Taxelo, Oncodocel, Doxotel, Pacancer, Docetrust, Dodetax, Dodabur, Soulaxcin, Taxedol, Docefim, Ribodocel, Critidoc, Asodoc, Chemodoc, Docelibbs, Docenat, Dincilezan, Dostradixinol, Docefrez, Camitotic, Oncotaxel, Somatixel, Belotaxel, Qvidadotax, Taxceus, Cetadocure, Docetaxel CT, Tevaxter, Docirena, Eurotere, Axtere, Celotax, Taxanit, Drobanos, Cetado, Doxocad, Taxceus, Egidox, Tedocad, Docecad, Docelex, Docetax, Docetere, Dotax, Taxuba, Monotaxel, Taceedo, Detaxl, Docet, Ferdotax, Wintaxel, Kamdocon, Naltoxater）、テガフール＋ウラシル（Uft, Uft E, tefudex, Unitoral, Luporal Tagracil）、フルオロウラシル（bn: 5-FU, Fluorouracil, Fluorouracile）、ギメラシル＋オテラシル＋テガフールＯＤＴ（bn TS-1 Combination OD）、硫酸ブレオマイシン（Tecnomicina, Cinaleo, Bleomycin, Bloicin-S, Bonar, Bleocin, Bleo Bleomycin Sulfate, Bleocel, Bleotex, Oncobleo, Bleonco, Bleosol, Lyoble, Bleomycin Sulfate, Blenamax, Blenoxane, Bleomicina Bleomycine Bellon Bleoprim）、カルボプラチン（Carboplatin Platamine CS Carbaccord Carboplatina Carboplatino Paraplatin Carbosin Tecnocarb Carbomerck, Paract, Carboplatine CTRS, Carboplatine Intsel Chimos, Carbokem Carbotinol Fauldcarbo, Evocarb, Citoplatina, Platin, Carboplatine Qualimed, Carboplatine, Carboplatino, Carboplatin）、シプロフロキサシン（Hypoflox, Ufexil）、シプロフロキサシン塩酸塩（Ciprofloxacin Pharma, Prodin, Ciproxin）、シスプラチン（Cisplatin, Stritin, Ifapla, Accocit, Unistin, Cancertin, Cisplan, Citoplax, Nuoxin, Placis, Cisplatino, Displanor, Cisplatine, Randa, Cisplatin, Cispla, Fauldcispla, Briplatin, Platinex, Platinol, Riboplatin, Platistine CS, Platosin, Accocit）、シクロホスファミド（Endoxan, Cyclophosphamide）、ドキシフルリジン（Doxifluridine, May Vladimir, Doxifluridine）、ドキソルビシン（Doxorubicin Hydrochloride, Adriamycin RDF, Doxorubici, Doxorubicin Hydrochloride, Doxorubicin PFS）、エピルビシン塩酸塩（Brecila, Cloridrato De Epirrubicina, Epirubicin, Farmorubicina, Nuovodox, Adnexa, 4- Eppedo, Favicin）、フルオロウラシル（Agicil, Fluorouracil, Fauldfluor, Oncourcil Flocil, 5 Flucel）葉酸＋メトトレキサート（Truxofol）、５型ヒトアデノウイルス（組換え）（Oncorine）、ヒドロキシ尿素（Oxyrea, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Ondrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea）、イホスファミド（Holoxan, Ifosfamide EG）、レバミソール（Zirsol）、メトトレキサート（Tratoben, Methotrexate, Fresexate, Neometho, Fauldmetro, Methotrexate Sodium, Methocel, Hytas, Methaccord, Methofill, Metotrexato, Traxacord, Plastomet, Tevatrex, Metrex, Caditrex, Carditrex, Vibzi, Imutrex, Biotrexate, Methorex, Mexate, Neotrexate, Oncotrex, Remtrex, Trixilem, Hi-Trex, Metorex, Trex, Unitrexate, Ebetrexac, Fauldexato, Lantarel, Maxtrex, Miantrex CS, Rheumatrex, Folex, Folex PFS, Abitrexate, Trexall, Emthexate, Abitrexate, Meadow, Mexate Aq, Biometrox, Otaxem）、マイトマイシン（Mitomycin C, Mitomycin, Mitonco, Lyomit）、ネダプラチン（Jiebaishu, Aoxianda, Aqupla）、ニメスリド（Nimulid）、ニモツズマブ（Biomab EGFR, Laedemab）、ニトロフラントイン（Furatsilin）、オフロキサシン（Entof）、パクリタクセル（Paclitaxel, Taxol）、硫酸ペプロマイシン（Pepleo）、ピシバニー��（Picibanil）、ピラルビシン（Pirarubicin Hydrochloride, Therarubicin, Pinorubin）、グリシジダゾールナトリウム(sodium glycididazole)（CMNa）、テガフール（Utefos, Icarus, Futraful, Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium）、テモポルフィン（Foscan）、トポテカン塩酸塩（Topotecan）、ウベニメクス（Ubenimex）、硫酸ビンブラスチン（Vinblastine, Vblastin, Vincristine, Vincristine Sulfate, Vincristin, Sutivin, Vincrisan, Eldisine）、硫酸ビンクリスチン（Oncovin）、ゲフィチニブ、エスシタロプラムシュウ酸塩、ｐ５３を活性化する腫瘍学的遺伝子治療、セビメリン塩酸塩、ドセタキセル；レノグラスチム、ボルテゾミブ；ドセタキセル；イリノテカン、カルボプラチン；パクリタクセル、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、ヒト乳頭腫ウィルスワクチン（Vaccination Against Human Papillomavirus Types 16 and 18 and Unvaccinated Controls）、カルボプラチン；シスプラチン；パクリタクセル、非開示表皮成長受容体阻害剤、セツキシマブ、ソラフェニブトシル酸塩；スニチニブリンゴ酸塩、アミホスチン、シスプラチン；デキサメタゾン；ドセタキセル；メトクロプラミド、白金を用いた化学療法、セツキシマブ；ニモツズマブ、ニモツズマブ、ドブタミン塩酸塩；ドペキサミン塩酸塩；エピネフリン；酒石酸水素ノルエピネフリン、セツキシマブ；シスプラチン、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、シスプラチン；パクリタクセル、Ｇｅｎｄｉｃｉｎｅ、Ｄｏｃｅ ｏｎｋｏｖｉｓ（Docetaxel）、ピシバニール、ドセタキセル；ロバプラチン、オキシテトラサイクリン塩酸塩、シスプラチン；マイトマイシン、ブレオマイシン、ニモツズマブ、シスプラチン；フルオロウラシル；ニモツズマブ、セツキシマブ；シスプラチン；シクロホスファミド；ダカルバジン；ドセタキセル；ドキソルビシン；エトポシド；フルオロウラシル；ゲムシタビン塩酸塩；イリノテカン塩酸塩；オキサリプラチン；パクリタクセル；ペメトレキセド二ナトリウム；テモゾロマイド、バレニクリン、アセチルシステイン、ドーパミン；ノルエピネフリン、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）、ニモツズマブ、イコチニブ塩酸塩、Ｋｕｓｈｅｎ（kuh-seng）、カルボキシメチルパキマラン、ＢＣＭ−９５、Ｌａｃｔｏｆｏｓ、ペグフィルグラスチム、メタドン、Ｖａｒａｎａｄｉ ｇｈｒｉｔａ、シスプラチン；パリフェルミン、セツキシマブ、シスプラチン；ラパチニブジトシラート、ゲフィチニブ、ザルツムマブ、エルロチニブ塩酸塩、ベータカロチン；Ｅ−Ｔａｂｓ、ベバシズマブ、レボチロキシン；リオチロニンナトリウム；組換えヒト甲状腺刺激ホルモン、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、ドセタキセル；オトギリソウ、カルボプラチン；シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、Ｂｉａｆｉｎｅ、メトトレキサート、シスプラチン；フルオロウラシル, アルファトコフェロール；イソトレチノイン；組換えインターフェロンアルファ、パニツムマブ、シスプラチン、ブレオマイシン；フルオロウラシル；ロイコボリン；メトトレキサート；ビンクリスチン、ニモツズマブ、パニツムマブ、アミホスチン；フルオロウラシル、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、カペシタビン；シスプラチン；フルオロウラシル、ペメトレキセド二ナトリウム、シスプラチン；ゲムシタビン、トラネキサム酸、カルボプラチン；フルオロウラシル、セファゾリン、エポエチンアルファ、チラパザミン、エルロチニブ塩酸塩、セツキシマブ；ドセタキセル；フルオロウラシル、メゲストロール、コンツスゲン・ラデノベック、セビメリン塩酸塩、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、イソトレチノイン、ポルフィロマイシン、エスシタロプラムシュウ酸塩、ギメラシル＋オテラシル＋テガフール、ＩｎｔｒａＤｏｓｅ（Cisplatin Plus Epinephrine）、ミソニダゾール、チラパザミン、カルボプラチン；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、ゲフィチニブ、エポエチンアルファ、パクリタクセル、ゲフィチニブ、パリフェルミン、ピロカルピン、セレコキシブ、シスプラチン；ドセタキセル；フィルグラスチム；フルオロウラシル；パクリタクセル、シスプラチン；フルオロウラシル；ロイコボリン、シスプラチン；ゲムシタビン；マンニトール、ラクトバチラスブレビスＣＤ２、グルタミン、カルボゲン；ナイアシンアミド、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、カルボゲン；二酸化炭素；ナイアシンアミド、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、可溶性ベータグルカン、コンツスゲン・ラデノベック、ザルツムマブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、スクラルフェート、ドクセピン、メトトレキサート、アミホスチン、カプサイシン、シスプラチン；フルオロウラシル；パニツムマブ、アルデスロイキン、トラネキサム酸、硫酸亜鉛、カルメットゲラン菌［connaught］ワクチン；ブレオマイシン；シクロホスファミド；フルオロウラシル；メトトレキサート、アミホスチン、フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素、バシトラシン；クロトリマゾール；ゲンタミシン、シクロホスファミド；ドキソルビシン、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ、フィルグラスチム、経腸栄養法、ペントキシフィリン、エピルビシン；フルオロウラシル；ロイコボリン；マイトマイシン、ポルフィロマイシン、ブレオマイシン；シスプラチン；メトトレキサート；ビンクリスチン、カルメットゲラン菌ワクチン；イソニアジド；メトトレキサート、フルオロウラシル；ロイコボリン；メトトレキサート、ｒＡｄ−ｐ５３、ＰＶ−１０、白血球インターロイキン、ニモツズマブ、アファチニブジマレイン酸塩、アファチニブジマレイン酸塩；シスプラチン、カルボプラチン；セツキシマブ；フルオロウラシル、セツキシマブ；シスプラチン、ネダプラチン、ドセタキセル；フルオロウラシル、ニモラゾール、ゲムシタビン塩酸塩、アファチニブジマレイン酸塩、ネダプラチン、コンツスゲン・ラデノベック、ラクトバチラスブレビスＣＤ２、セツキシマブ、ニモツズマブ、Ｅ−１０Ａ、シスプラチン；ゲムシタビン、シスプラチン；ロバプラチン、エンドスタチン（組換え）＿ダプソン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン、カルボプラチン；シクロホスファミド；ドセタキセル；ドキソルビシン；パクリタクセル、ニボルマブ、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ、自己幹細胞；カルボプラチン；エトポシド；イホスファミド、ビンフルニン二酒石酸塩、ゲムシタビン、シスプラチン；フルオロウ���シル；マイトマイシン、ポルフィロマイシン、Ｏｌｉｍｅｌ、ペムブロリズマブ、ＡｍｉｎｏＰｕｒｅ、ネダプラチン、Ｌｉａｎｇ  Ｇｅ  Ｓａｎ、エイコサペンタエン酸、セレコキシブ；メトトレキサート、シスプラチン；ペムブロリズマブ、（テガフール＋ウラシル）；シスプラチン；エピルビシン；マイトマイシン、デュルバルマブ（durvalumab）；トレメリムマブ（tremelimumab）、次亜塩素酸ナトリウム、セツキシマブ；シスプラチン、シスプラチン；パクリタクセル、アムカセルチブ、カペシタビン、Ｒ−ＴＰＲ−０３３、ＶＢ−４８４７、ガバペンチン、ラルチトレキセド、シスプラチン；フルオロウラシル；ロイコボリン、シスプラチン；ドセタキセル、セレコキシブ、デュルバルマブ（durvalumab）；デュルバルマブ（durvalumab）＋トレメリムマブ（tremelimumab）、ＴＴ−１０、（アルギン酸ナトリウム＋炭酸ナトリウム＋プロポリス＋アロエベラ＋キンセンカ＋蜂蜜＋カモミール）；シスプラチン、ペムブロリズマブ；タリモジーン・ラハーパレプベック、アベルマブ（avelumab）、ニモラゾール、エイコサペンタエン酸、ロバスタチン、デキサメタゾン；エトポシド；ゲムシタビン；ペグアスパラガーゼ、イピリムマブ（ipil
imumab）；ニボルマブ、セツキシマブ；シスプラチン；ニボルマブ、カペシタビン；シスプラチン；ドセタキセル、イソトレチノイン、カルボプラチン；シスプラチン；ゲムシタビン；パクリタクセル、エルロチニブ塩酸塩、ＶＢ−４８４７（Proxinium Plus Best Supportive Care）、セレコキシブ；サリドマイド、シスプラチン；フルオロウラシル、クルクミン、セレコキシブ、イミキモド、シスプラチン；シクロホスファミド；エトポシド、ソタテルセプト、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、ヒトエンドスタチン、メラトニン、エピガロカテキン没食子酸塩、シスプラチン；ゲムシタビン、ゲムシタビン；パクリタクセル、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）、エイコサペンタエン酸；非開示栄養補給サプリメント、セレコキシブ；メトトレキサート、ペムブロリズマブ（Keytruda）、アファチニブジマレイン酸塩、セツキシマブ（Erbitux）、デュルバルマブ（durvalumab）、デュルバルマブ（durvalumab）＋トレメリムマブ（tremelimumab）、Ｅ−１０Ａ、エントレクチニブ、白血球インターロイキン（Multikine）、ニモツズマブ、ニボルマブ（Opdivo）、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ（Reolysin）、ＴＴ−１０、ビンフルニン二酒石酸塩（Javlor）、アカラブルチニブ、ＡｌｌｏＶａｘ、およびアルペリシブ。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される：ニボルマブ、セツキシマブ（Erbitux）、パクリタクセルアルブミンバウンド（Abraxane）、ギメラシル＋オテラシル＋テガフール（TS-1）、ドセタキセル（Docetaxel, Doxel, Taxotere, Docetaxel An, Nanoxel M, Tautax, Docetaxel -AS, Docetaxel-M, Qvidadotax, Relidoce, Taxelo, Oncodocel, Doxotel, Pacancer, Docetrust, Dodetax, Dodabur, Soulaxcin, Taxedol, Docefim, Ribodocel, Critidoc, Asodoc, Chemodoc, Docelibbs, Docenat, Dincilezan, Dostradixinol, Docefrez, Camitotic, Oncotaxel, Somatixel, Belotaxel, Qvidadotax, Taxceus, Cetadocure, Docetaxel CT, Tevaxter, Docirena, Eurotere, Axtere, Celotax, Taxanit, Drobanos, Cetado, Doxocad, Taxceus, Egidox, Tedocad, Docecad, Docelex, Docetax, Docetere, Dotax, Taxuba, Monotaxel, Taceedo, Detaxl, Docet, Ferdotax, Wintaxel, Kamdocon, Naltoxater）、テガフール＋ウラシル（Uft, Uft E, tefudex, Unitoral, Luporal Tagracil）、フルオロウラシル（bn: 5-FU, Fluorouracil, Fluorouracile）、ギメラシル＋オテラシル＋テガフールＯＤＴ（bn TS-1 Combination OD）、硫酸ブレオマイシン（Tecnomicina, Cinaleo, Bleomycin, Bloicin-S, Bonar, Bleocin, Bleo Bleomycin Sulfate, Bleocel, Bleotex, Oncobleo, Bleonco, Bleosol, Lyoble, Bleomycin Sulfate, Blenamax, Blenoxane, Bleomicina Bleomycine Bellon Bleoprim）、カルボプラチン（Carboplatin Platamine CS Carbaccord Carboplatina Carboplatino Paraplatin Carbosin Tecnocarb Carbomerck, Paract, Carboplatine CTRS, Carboplatine Intsel Chimos, Carbokem Carbotinol Fauldcarbo, Evocarb, Citoplatina, Platin, Carboplatine Qualimed, Carboplatine, Carboplatino, Carboplatin）、シプロフロキサシン（Hypoflox, Ufexil）、シプロフロキサシン塩酸塩（Ciprofloxacin Pharma, Prodin, Ciproxin）、シスプラチン（Cisplatin, Stritin, Ifapla, Accocit, Unistin, Cancertin, Cisplan, Citoplax, Nuoxin, Placis, Cisplatino, Displanor, Cisplatine, Randa, Cisplatin, Cispla, Fauldcispla, Briplatin, Platinex, Platinol, Riboplatin, Platistine CS, Platosin, Accocit）、シクロホスファミド（Endoxan, Cyclophosphamide）、ドキシフルリジン（Doxifluridine, May Vladimir, Doxifluridine）、ドキソルビシン（Doxorubicin Hydrochloride, Adriamycin RDF, Doxorubici, Doxorubicin Hydrochloride, Doxorubicin PFS）、エピルビシン塩酸塩（Brecila, Cloridrato De Epirrubicina, Epirubicin, Farmorubicina, Nuovodox, Adnexa, 4- Eppedo, Favicin）、フルオロウラシル（Agicil, Fluorouracil, Fauldfluor, Oncourcil Flocil, 5 Flucel）葉酸＋メトトレキサート（Truxofol）、５型ヒトアデノウイルス（組換え）（Oncorine）、ヒドロキシ尿素（Oxyrea, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Ondrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea）、イホスファミド（Holoxan, Ifosfamide EG）、レバミソール（Zirsol）、メトトレキサート（Tratoben, Methotrexate, Fresexate, Neometho, Fauldmetro, Methotrexate Sodium, Methocel, Hytas, Methaccord, Methofill, Metotrexato, Traxacord, Plastomet, Tevatrex, Metrex, Caditrex, Carditrex, Vibzi, Imutrex, Biotrexate, Methorex, Mexate, Neotrexate, Oncotrex, Remtrex, Trixilem, Hi-Trex, Metorex, Trex, Unitrexate, Ebetrexac, Fauldexato, Lantarel, Maxtrex, Miantrex CS, Rheumatrex, Folex, Folex PFS, Abitrexate, Trexall, Emthexate, Abitrexate, Meadow, Mexate Aq, Biometrox, Otaxem）、マイトマイシン（Mitomycin C, Mitomycin, Mitonco, Lyomit）、ネダプラチン（Jiebaishu, Aoxianda, Aqupla）、ニメスリド（Nimulid）、ニモツズマブ（Biomab EGFR, Laedemab）、ニトロフラントイン（Furatsilin）、オフロキサシン（Entof）、パクリタクセル（Paclitaxel, Taxol）、硫酸ペプロマイシン（Pepleo）、ピシバニール（Picibanil）、ピラルビシン（Pirarubicin Hydrochloride, Therarubicin, Pinorubin）、グリシジダゾールナトリウム(sodium glycididazole)（CMNa）、テガフール（Utefos, Icarus, Futraful, Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium）、テモポルフィン（Foscan）、トポテカン塩酸塩（Topotecan）、ウベニメクス（Ubenimex）、硫酸ビンブラスチン（Vinblastine, Vblastin, Vincristine, Vincristine Sulfate, Vincristin, Sutivin, Vincrisan, Eldisine）、硫酸ビンクリスチン（Oncovin）、ゲフィチニブ、エスシタロプラムシュウ酸塩、ｐ５３を活性化する腫瘍学的遺伝子治療、セビメリン塩酸塩、ドセタキセル；レノグラスチム、ボルテゾミブ；ドセタキセル；イリノテカン、カルボプラチン；パクリタクセル、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、ヒト乳頭腫ウィルスワクチン（Vaccination Against Human Papillomavirus Types 16 and 18 and Unvaccinated Controls）、カルボプラチン；シスプラチン；パクリタクセル、非開示表皮成長受容体阻害剤、セツキシマブ、ソラフェニブトシル酸塩；スニチニブリンゴ酸塩、アミホスチン、シスプラチン；デキサメタゾン；ドセタキセル；メトクロプラミド、白金を用いた化学療法、セツキシマブ；ニモツズマブ、ニモツズマブ、ドブタミン塩酸塩；ドペキサミン塩酸塩；エピネフリン；酒石酸水素ノルエピネフリン、セツキシマブ；シスプラチン、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、シスプラチン；パクリタクセル、Ｇｅｎｄｉｃｉｎｅ、Ｄｏｃｅ ｏｎｋｏｖｉｓ（Docetaxel）、ピシバニール、ドセタキセル；ロバプラチン、オキシテトラサイクリン塩酸塩、シスプラチン；マイトマイシン、ブレオマイシン、ニモツズマブ、シスプラチン；フルオロウラシル；ニモツズマブ、セツキシマブ；シスプラチン；シクロホスファミド；ダカルバジン；ドセタキセル；ドキソルビシン；エトポシド；フルオロウラシル；ゲムシタビン塩酸塩；イリノテカン塩酸塩；オキサリプラチン；パクリタクセル；ペメトレキセド二ナトリウム；テモゾロマイド、バレニクリン、アセチルシステイン、ドーパミン；ノルエピネフリン、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）、ニモツズマブ、イコチニブ塩酸塩、Ｋｕｓｈｅｎ（kuh-seng）、カルボキシメチルパキマラン、ＢＣＭ−９５、Ｌａｃｔｏｆｏｓ、ペグフィルグラスチム、メタドン、Ｖａｒａｎａｄｉ ｇｈｒｉｔａ、シスプラチン；パリフェルミン、セツキシマブ、シスプラチン；ラパチニブジトシラート、ゲフィチニブ、ザルツムマブ、エルロチニブ塩酸塩、ベータカロチン；Ｅ−Ｔａｂｓ、ベバシズマブ、レボチロキシン；リオチロニンナトリウム；組換えヒト甲状腺刺激ホルモン、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、ドセタキセル；オトギリソウ、カルボプラチン；シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、Ｂｉａｆｉｎｅ、メトトレキサート、シスプラチン；フルオロウラシル, アルファトコフェロール；イソトレチノイン；組換えインターフェロンアルファ、パニツムマブ、シスプラチン、ブレオマイシン；フルオロウラシル；ロイコボリン；メトトレキサート；ビンクリスチン、ニモツズマブ、パニツムマブ、アミホスチン；フルオロウラシル、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、カペシタビン；シスプラチン；フルオロウラシル、ペメトレキセド二ナトリウム、シスプラチン；ゲムシタビン、トラネキサム酸、カルボプラチン；フルオロウラシル、セファゾリン、エポエチンアルファ、チラパザミン、エルロチニブ塩酸塩、セツキシマブ；ドセタキセル；フルオロウラシル、メゲストロール、コンツスゲン・ラデノベック、セビメリン塩酸塩、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタクセル、イソトレチノイン、ポルフィロマイシン、エスシタロプラムシュウ酸塩、ギメラシル＋オテラシル＋テガフール、ＩｎｔｒａＤｏｓｅ（Cisplatin Plus Epinephrine）、ミソニダゾール、チラパザミン、カルボプラチン；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、ゲフィチニブ、エポエチンアルファ、パクリタクセル、ゲフィチニブ、パリフェルミン、ピロカルピン、セレコキシブ、シスプラチン；ドセタキセル；フィルグラスチム；フルオロウラシル；パクリタクセル、シスプラチン；フルオロウラシル；ロイコボリン、シスプラチン；ゲムシタビン；マンニトール、ラクトバチラスブレビスＣＤ２、グルタミン、カルボゲン；ナイアシンアミド、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、カルボゲン；二酸化炭素；ナイアシンアミド、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、可溶性ベータグルカン、コンツスゲン・ラデノベック、ザルツムマブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、スクラルフェート、ドクセピン、メトトレキサート、アミホスチン、カプサイシン、シスプラチン；フルオロウラシル；パニツムマブ、アルデスロイキン、トラネキサム酸、硫酸亜鉛、カルメットゲラン菌［connaught］ワクチン；ブレオマイシン；シクロホスファミド；フルオロウラシル；メトトレキサート、アミホスチン、フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素、バシトラシン；クロトリマゾール；ゲンタミシン、シクロホスファミド；ドキソルビシン、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ、フィルグラスチム、経腸栄養法、ペントキシフィリン、エピルビシン；フルオロウラシル；ロイコボリン；マイトマイシン、ポルフィロマイシン、ブレオマイシン；シスプラチン；メトトレキサート；ビンクリスチン、カルメットゲラン菌ワクチン；イソニアジド；メトトレキサート、フルオロウラシル；ロイコボリン；メトトレキサート、ｒＡｄ−ｐ５３、ＰＶ−１０、白血球インターロイキン、ニモツズマブ、アファチニブジマレイン酸塩、アファチニブジマレイン酸塩；シスプラチン、カルボプラチン；セツキシマブ；フルオロウラシル、セツキシマブ；シスプラチン、ネダプラチン、ドセタキセル；フルオロウラシル、ニモラゾール、ゲムシタビン塩酸塩、アファチニブジマレイン酸塩、ネダプラチン、コンツスゲン・ラデノベック、ラクトバチラスブレビスＣＤ２、セツキシマブ、ニモツズマブ、Ｅ−１０Ａ、シスプラチン；ゲムシタビン、シスプラチン；ロバプラチン、エンドスタチン（組換え）＿ダプソン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン、カルボプラチン；シクロホスファミド；ドセタキセル；ドキソルビシン；パクリタクセル、ニボルマブ、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ、自己幹細胞；カルボプラチン；エトポシド；イホスファミド、ビンフルニン二酒石酸塩、ゲムシタビン、シスプラ���ン；フルオロウラシル；マイトマイシン、ポルフィロマイシン、Ｏｌｉｍｅｌ、ペムブロリズマブ、ＡｍｉｎｏＰｕｒｅ、ネダプラチン、Ｌｉａｎｇ  Ｇｅ  Ｓａｎ、エイコサペンタエン酸、セレコキシブ；メトトレキサート、シスプラチン；ペムブロリズマブ、（テガフール＋ウラシル）；シスプラチン；エピルビシン；マイトマイシン、デュルバルマブ（durvalumab）；トレメリムマブ（tremelimumab）、次亜塩素酸ナトリウム、セツキシマブ；シスプラチン、シスプラチン；パクリタクセル、アムカセルチブ、カペシタビン、Ｒ−ＴＰＲ−０３３、ＶＢ−４８４７、ガバペンチン、ラルチトレキセド、シスプラチン；フルオロウラシル；ロイコボリン、シスプラチン；ドセタキセル、セレコキシブ、デュルバルマブ（durvalumab）；デュルバルマブ（durvalumab）＋トレメリムマブ（tremelimumab）、ＴＴ−１０、（アルギン酸ナトリウム＋炭酸ナトリウム＋プロポリス＋アロエベラ＋キンセンカ＋蜂蜜＋カモミール）；シスプラチン、ペムブロリズマブ；タリモジーン・ラハーパレプベック、アベルマブ（avelumab）、ニモラゾール、エイコサペンタエン酸、ロバスタチン、デキサメタゾン；エトポシド；ゲムシタビン；ペグアスパラガーゼ、イ
ピリムマブ（ipilimumab）；ニボルマブ、セツキシマブ；シスプラチン；ニボルマブ、カペシタビン；シスプラチン；ドセタキセル、イソトレチノイン、カルボプラチン；シスプラチン；ゲムシタビン；パクリタクセル、エルロチニブ塩酸塩、ＶＢ−４８４７（Proxinium Plus Best Supportive Care）、セレコキシブ；サリドマイド、シスプラチン；フルオロウラシル、クルクミン、セレコキシブ、イミキモド、シスプラチン；シクロホスファミド；エトポシド、ソタテルセプト、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、ヒトエンドスタチン、メラトニン、エピガロカテキン没食子酸塩、シスプラチン；ゲムシタビン、ゲムシタビン；パクリタクセル、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）、エイコサペンタエン酸；非開示栄養補給サプリメント、セレコキシブ；メトトレキサート、ペムブロリズマブ（Keytruda）、アファチニブジマレイン酸塩、セツキシマブ（Erbitux）、デュルバルマブ（durvalumab）、デュルバルマブ（durvalumab）＋トレメリムマブ（tremelimumab）、Ｅ−１０Ａ、エントレクチニブ、白血球インターロイキン（Multikine）、ニモツズマブ、ニボルマブ（Opdivo）、ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ（Reolysin）、ＴＴ−１０、ビンフルニン二酒石酸塩（Javlor）、アカラブルチニブ、ＡｌｌｏＶａｘ、およびアルペリシブ。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、外陰癌（好ましくは、外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術または化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術または化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ）の処置および／または予防に従来使用されている化合物であり、当該化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される：マイトマイシン−Ｃ２、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、パクリタクセル、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、ニボルマブ、硫酸ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ｂｌｅｎａｍａｘ、ｔｅｖａｂｌｅｏ、ｏｎｃｏｂｌｅｏ、ｂｌｅｏ、ｂｌｏｉｃｉｎ−Ｓ）、５−フルオロウラシル（5-FU）、ガーダシル９（ヒト乳頭腫ウイルス（９価）ワクチン）、オミガナン五塩酸塩、アリセルチブ、ＩＳＡ−１０１（１６型ＨＰＶウイルスのＥ６およびＥ７腫瘍形成タンパク質に由来する合成ペプチド１３個分の長さ（アミノ酸２５〜３５個分の長さ））、ＰＤＳ−０１０１、Ｖｉｃｏｒｙｘ（Ｐ１６＿３７−６３ワクチン）、ＴＡ−ＣＩＮ（１６型ＨＰＶ由来のカプシドタンパク質Ｌ２、Ｅ６、およびＥ７を含んでいる融合タンパク質ワクチン）、および１６型ヒト乳頭腫ウイルスのＥ６ペプチドワクチン。
【０１９１】
いくつかの実施形態によれば、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、治療効果のあるペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗体もしくはデコイ受容体もしくはサイトカイン）またはそれらの断片もしくはバリアントである。上記治療効果のあるペプチドもしくはタンパク質またはそれらの断片もしくはバリアントは、そのままで提供されてもよく、または、治療効果のあるペプチドもしくはタンパク質またはそれらの断片もしくはバリアントをコードしている核酸（例えば、本明細書に記載のＲＮＡ）の形態で提供されてもよい。治療効果のあるペプチドまたはタンパク質（例えば、抗体、デコイ受容体、またはサイトカイン）は、シグナルペプチド、例えば、分泌シグナルペプチドを含むことがさらに好ましい。そのようなシグナルペプチドは一続きであり、通常、約１５〜３０個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、コードされたペプチドのＮ末端に位置するが、これらに限定されない。本明細書に規定されているシグナルペプチドは、好ましくは、治療効果のあるペプチドもしくはタンパク質またはそれらの断片もしくはバリアントの、特定の細胞膜または特定の細胞区画（好ましくは、細胞表面、細胞質膜、小胞体（ＥＲ）、またはエンドソーム−リソソーム区画）における局在を可能にする。
【０１９２】
特定の実施形態において、シグナルペプチドは、国際公開ＷＯ２０１７／０８１０８２に記載の配列番号：１〜１１１５および配列番号：１７２８に示すアミノ酸配列から選択されてもよく、それらの配列のいずれかの断片またはバリアントであってもよい。核酸レベルでは、そのようなアミノ酸配列をコードするいずれかの核酸配列（例えば、ＲＮＡ配列）が選択されてもよい。これに関して、ＷＯ２０１７／０８１０８２の開示は参照により本願に援用される。
【０１９３】
本明細書に規定されているようなシグナルペプチド配列の例は、古典的ＭＨＣ分子または非古典的ＭＨＣ分子のシグナル配列（例えば、ＭＨＣ  Ｉ分子およびＭＨＣ  ＩＩ分子のシグナル配列、例えば、ＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１のシグナル配列）、本明細書に規定されているようなサイトカインまたは免疫グロブリンのシグナル配列、本明細書に規定されているような免疫グロブリンまたは抗体の不変鎖のシグナル配列、Ｌａｍｐ１、タパシン、Ｅｒｐ５７、カルレティキュリン、カルネキシンおよびさらなる膜関連タンパク質のシグナル配列、小胞体（ＥＲ）に関連したタンパク質のシグナル配列、またはエンドソーム−リソソーム区画に関連したタンパク質のシグナル配列（またはそれらの配列のフラグメントもしくはバリアント）を含むが、これらに限定されない。本発明に関して、ＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１のシグナル配列、またはその断片もしくはバリアントが特に好ましい。
【０１９４】
好ましい実施形態によれば、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、ＨＬＡ−Ａ２、ＨｓＰＬＡＴ、ＨｓＥＰＯ、ＨｓＡＬＢ、ＩｇＥ、ＨｓＣＤ５、ＨｓＩＬ２、ＨｓＣＴＲＢ２、ヒト免疫グロブリン重鎖、ヒト免疫グロブリン軽鎖、ＧｐＬｕｃ、マウス免疫グロブリンカッパ、ＮｒＣｈｉｔ１、ＣｌＬｐ１．１、ＮｇＮｅｐ１、ＨｓＡｚｕ１、ＨｓＣＤ３３、ＶｃＣｔｘＢ、ＨｓＣＳＴ４、ＨｓＩｎｓ−ｉｓｏ１、ＨｓＳＰＡＲＣ、Ｈ１Ｎ１（Netherlands2009）、ＦＶ、ＭＨＣＩＩ、またはＪＥＶに由来するシグナル配列（またはその断片もしくはバリアント）を含む治療効果のあるペプチドもしくはタンパク質またはそれらの断片もしくはバリアントである。
【０１９５】
さらに好ましくは、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、治療効果のあるペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗体もしくはデコイ受容体もしくはサイトカイン）またはそれらの断片もしくはバリアントであり、配列番号：７３９〜７６９のいずれか一つに示すアミノ酸配列を含んでいるかもしくは当該アミノ酸配列からなり、またはそれらのアミノ酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント含んでいるかもしくは当該断片もしくはバリアントからなる。好ましくは、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、配列番号：７３９〜７６９のいずれか一つと同一であるか、または少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含んでいるかまたは当該アミノ酸配列からなる治療効果のあるペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗体もしくはデコイ受容体もしくはサイトカイン）またはそれらの断片もしくはバリアントである。
【０１９６】
特に好ましい実施形態によれば、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、チェックポイント調節因子またはサイトカインである。
【０１９７】
負の調節Ｔ細胞表面分子は、活性型Ｔ細胞においてアップレギュレートされることでこれらの活性を弱め、それにより、腫瘍細胞を死滅させる上記活性型Ｔ細胞の効果を低減させることが見出された。これらの抑制分子は、Ｔ細胞共刺激分子ＣＤ２８とのホモロジーのため、負の共刺激分子と呼ばれた。これらのタンパク質（免疫チェックポイントタンパク質とも呼ばれる）は、複数の経路（初期活性化シグナルの弱化、正の共刺激に対する競合、および抗原提示細胞の直接阻害等）において機能する（Bour-Jordan et al., 2011. Immunol Rev. 241(1):180-205）。
【０１９８】
本発明に関して、チェックポイント調節因子は、通常、分子であり、当該分子としては、タンパク質（例えば、抗体）、ドミナント・ネガティブ受容体、デコイ受容体、またはリガンド、またはその断片もしくはバリアントなどが挙げられ、当該分子は、免疫チェックポイントタンパク質の機能を調節し、例えば、チェックポイント阻害因子（もしくは、抑制性チェックポイント分子）の活性を阻害もしくは低減させたり、チェックポイント刺激因子（もしくは、刺激性チェックポイント分子）の活性を刺激もしくは増強したりする。したがって、本明細書に規定されるチェックポイント調節因子は、チェックポイント分子の活性に影響を与える。
【０１９９】
これに関して、抑制性チェックポイント分子は、チェックポイント阻害因子として定義され、同義で使用できる。さらに、刺激性チェックポイント分子は、チェックポイント刺激因子として定義され、同義で使用できる。
【０２００】
好ましくは、上記チェックポイント調節因子は、アゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、リガンド、ドミナント・ネガティブ受容体、およびデコイ受容体、またはこれらの組み合わせから選択される。
【０２０１】
ｍＲＮＡコード抗体を生成するためおよび使用するための方法は、当該技術分野において知られている（例えば、ＷＯ２００８／０８３９４９またはＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０２２６）。
【０２０２】
本発明に関して、チェックポイント調節因子によって阻害され得る、好ましい抑制性チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３／ＨＡＶＣＲ２、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＣＤ１６０、ＣＤ１５５、ＧＡＬ９、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１およびＶＩＳＴＡである。
【０２０３】
本発明に関して、チェックポイント調節因子によって刺激され得る、好ましい刺激性チェックポイント分子は、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０およびＣＤ７０である。
【０２０４】
好ましい実施形態によれば、ｉｓＲＮＡは、本明細書に記載のように使用するためのものであり、当該使用は、追加の薬学的有効成分として、以下からなる群から選択されるチェックポイント調節因子を含む：ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ−阻害剤、ＯＸ４０刺激因子、４−１ＢＢ刺激因子、ＣＤ４０Ｌ刺激因子、ＣＤ２８刺激因子、およびＧＩＴＲ刺激因子。
【０２０５】
好ましい実施形態によれば、本明細書で用いられるチェックポイント調節因子は、ＰＤ−１経路のメンバーを標的とする。ＰＤ−１経路のメンバーは、通常、ＰＤ−１シグナルに関連するタンパク質である。一方で、このメンバーには、ＰＤ−１の上流のＰＤ−１シグナルを誘導するタンパク質が含まれ、これらのメンバーは、例えば、ＰＤ−１のリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２、ならびにシグナル伝達受容体ＰＤ−１である。他方で、このメンバーには、ＰＤ−１受容体の下流のシグナル伝達タンパク質が含まれる。本発明に関して、ＰＤ−１経路のメンバーとして特に好ましくは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２である。
【０２０６】
本発明に関して、本明細書中、ＰＤ−１経路アンタゴニスト（またはＰＤ−１阻害剤）は、好ましくは、ＰＤ−１経路シグナル（好ましくは、ＰＤ−１受容体に介されるシグナル）を弱めることができる化合物として定義される。したがって、上記ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ−１経路シグナルに拮抗できる、ＰＤ−１経路の任意のメンバーに対する任意のアンタゴニストであってもよい。
【０２０７】
好ましい実施形態では、本願で使用されるチェックポイント調節因子は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、当該ＰＤ−１阻害剤は好ましくはＰＤ−１に対するアンタゴニスト抗体であり、当該ＰＤ−Ｌ１阻害剤は好ましくはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体である。
【０２０８】
これに関して、当該アンタゴニストは、本明細書に規定されるように、ＰＤ−１経路の任意のメンバーを標的とする（好ましくは、ＰＤ−１受容体であるＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する）アンタゴニスト抗体であってもよい。そのようなアンタゴニスト抗体は、核酸によってコードされていてもよい。また、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ１リガンドの活性を阻害するＰＤ−１受容体の断片であってもよい。Ｂ７−１またはその断片は、同様に、ＰＤ１に拮抗するリガンドとして作用してもよい。さらに、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ−１に結合できるが（例えば、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１またはＢ７−ＤＬとの相互作用を阻害することによって（ＷＯ２０１４／１２７９１７；ＷＯ２０１２０６２２１８））ＰＤ−１シグナルを抑えることができるアミノ酸配列を含むタンパク質（または、当該アミノ酸配列をコードする核酸）であってもよい。
【０２０９】
特に好ましくは、抗ＰＤ１抗体であるニボルマブ（ＭＤＸ−１１０６／ＢＭＳ−９３６５５８／ＯＮＯ−４５３８）、(Brahmer et al., 2010. J Clin Oncol. 28(19):3167-75;PMID: 20516446）；ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、（Berger et al., 2008. Clin Cancer Res. 14(10):3044-51; PMID: 18483370）；ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ ９００４７５）；ＡＭＰ−２２４およびＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）である。
【０２１０】
また、特に好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、ＭＤＸ−１１０５／ＢＭＳ−９３６５５９（Brahmer et al. 2012. N Engl J Med. 366(26):2455-65; PMID: 22658128）；アテゾリズマブ（atezolizumab）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６）；デュルバルマブ（durvalumab）（ＭＥＤＩ４７３６）；およびアベルマブ（avelumab）（ＭＳＢ００１０７１８）である。
【０２１１】
さらに好ましい実施形態において、チェックポイント調節因子は、デコイ受容体（例えば、可溶性の受容体）である。好ましくは、上記デコイ受容体は、水溶性ＰＤ１受容体である。より好ましくは、デコイ受容体は、ＰＤ−１受容体の可溶性バリアントであるか、または、ＰＤ−１受容体の断片もしくはバリアントであり、当該ＰＤ−１受容体は、哺乳動物に由来し、好ましくは、例えば、ヤギ、畜牛（cattle）、ブタ、イヌ、ネコ、ロバ、ウマ、サル、類人猿、齧歯類動物（マウス、ハムスター、ウサギ、またはラット等）を含む群から選択される哺乳動物に由来し、最も好ましくはヒトに由来するが、これらに限定されない。さらにより好ましくは、デコイ受容体はＰＤ−１受容体の可溶性バリアントであるかまたはＰＤ−１受容体の断片もしくはバリアントであり、当該ＰＤ−１受容体は、配列番号：１に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、当該アミノ酸配列の断片もしくはバリアントを含む。特に好ましい実施形態では、チェックポイント調節因子として本願に使用されるデコイ受容体は、可溶性ＰＤ−１受容体であり、当該可溶性ＰＤ−１受容体は、配列番号：２に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、当該アミノ酸配列の断片もしくはバリアントを含む。
【０２１２】
他の実施形態によれば、本願で使用されるチェックポイント調節因子は、ＯＸ４０刺激因子である。ＯＸ４０は、ＴＮＦＲ受容体スーパーファミリーのメンバーであり、抗原活性型哺乳類ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球の表面に発現される。ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ；ｇｐ３４、ＡＣＴ−４−Ｌ、およびＣＤ２５２としても知られる）は、ＯＸ４０受容体に特異的に相互作用するタンパク質である。用語「ＯＸ４０Ｌ」には、完全なＯＸ４０リガンド、水溶性ＯＸ４０リガンド、および、第二の部分（例えばタンパク質ドメイン）に共有結合しているＯＸ４０リガンドの機能的活性部分を含んでいる融合タンパク質、が含まれる。また、ＯＸ４０Ｌの定義には、天然のＯＸ４０Ｌからアミノ酸配列が改良されているバリアントであって、ＯＸ４０受容体に特異的に結合する能力を保持しているバリアントが含まれる。ＯＸ４０Ｌの定義には、ＯＸ４０の生物学的活性を高めるバリアントもさらに含まれる。ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０の生物学的活性（例えば、ＯＸ４０を介したシグナル伝達）を誘導するかまたは高める分子である。本明細書中、好ましくは、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に特異的に結合できる結合分子として定義される。したがって、上記ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に結合し、ＯＸ４０シグナルを刺激できる任意のアゴニストであってもよい。これに関して、上記ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に結合しているアゴニスト抗体であってもよい。
【０２１３】
ＯＸ４０アゴニストおよび抗ＯＸ４０モノクローナル抗体は、ＷＯ１９９５／０２１２５１、ＷＯ１９９５／０１２６７３、およびＷＯ１９９５／２１９１５に記載される。特に好ましくは、抗ＯＸ４０抗体９Ｂ１２（ヒトＯＸ４０の細胞外ドメインに対するマウス抗ＯＸ４０モノクローナル抗体（Weinberg et al., 2006. J. Immunother. 29(6):575-585））である。
【０２１４】
他の実施形態では、本明細書で用いられるチェックポイント調節因子は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗Ｖｉｓｔａ、抗Ｔｉｍ−３、抗ＴＩＧＩＴ、抗ＬＡＧ−３、および抗ＢＴＬＡからなる群から選択されるアンタゴニスト抗体である。
【０２１５】
好ましくは、チェックポイント調節因子として用いられ得る抗ＣＴＬＡ４抗体は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に対する抗体である。ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞の細胞内に主に発現される。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介したナイーブＴ細胞への、効果があるかまたは長く続く刺激の後、ＣＴＬＡ−４は、細胞表面に運搬され、免疫シナプスに集中する。その後、ＣＴＬＡ−４は、ＣＤ８０／ＣＤ８６に対してＣＤ２８と競合し、Ａｋｔシグナルの効果によってＴＣＲシグナルを下方制御する。ゆえに、ＣＴＬＡ−４は、シグナルを弱めるもの（signal dampener）として生理学的に機能する（Weber, J. 2010. Semin. Oncol. 37(5):430-9）。
【０２１６】
好ましい実施形態では、ｉｓＲＮＡは本明細書に記載の通りに使用されるためのものであり、当該使用は、追加の薬学的有効成分として、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト（好ましくはＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体（抗ＣＴＬＡ４抗体））を含む。本明細書で用いられる用語「ＣＴＬＡ４アンタゴニスト」は、ＣＴＬＡ４の生理的機能を中和するあらゆる化合物（抗体等）を含む。本発明に関して、用語「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、ＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体（または当該抗体の機能性断片もしくは機能性バリアント）を指す場合があり、または、当該アンタゴニスト抗体（またはその機能性断片）をコードしている核酸（好ましくはＲＮＡ）を指す場合もある。抗ＣＴＬＡ４抗体の機能性断片またはバリアントは、好ましくはＣＴＬＡ４アンタゴニストとして作用する。より好ましくは、用語「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、ＣＴＬＡ４に対するモノクローナル抗体（またはそのような抗体の機能性断片もしくは機能性バリアント）を指し、またはＣＴＬＡ４に対するモノクローナル抗体（またはそのような抗体の機能性断片もしくは機能性バリアント）をコードしている核酸を指す。本明細書で用いられる用語「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、重抗体鎖または軽抗体鎖のそれぞれを指す場合があり、両方の抗体鎖（重鎖および軽鎖）を指す場合もあり、またはそれらの鎖のいずれか一つの断片もしくはバリアントを指す場合もある。好ましくは、本明細書で用いられる抗ＣＴＬＡ４抗体の断片またはバリアントは、機能性断片または機能性断片バリアントであり、好ましくは、本明細書に記載の断片またはバリアントである。
【０２１７】
特に好ましくは、抗ＣＴＬＡ−４抗体であるイピリムマブ（ipilimumab）(Yervoy（登録商標））、トレメリムマブ（tremelimumab）およびＡＧＥＮ−１８８４である。本明細書で用いられる抗ＣＴＬＡ４抗体は、さらに好ましくは、ＢＭＳ７３４０１６；ＢＭＳ−７３４０１６；ＢＭＳ７３４０１６；ＭＤＸ０１０；ＭＤＸ１０１；ＭＤＸ−０１０；ＭＤＸ−１０１；ＭＤＸ−ＣＴＬＡ−４；ＭＤＸ−ＣＴＬＡ４；ＭＤＸ０１０；Winglore；およびYervoy、またはそれらの抗体のいずれか一つの機能性断片もしくは機能性バリアントを含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態によれば、本明細書で用いられるチェックポイント調節因子は、ＣＴＬＡ４アンタゴニストであり、好ましくは抗ＣＴＬＡ４抗体である。ここで、抗ＣＴＬＡ４抗体は、好ましくは、通常それぞれが「重鎖」および「軽鎖」と称される二種類のポリペプチド鎖を含む。好ましい実施形態では、重鎖は、配列番号６４５、８３２、６６１、または８３３のいずれか一つに示すアミノ酸配列を含むか当該アミノ酸配列からなり、またはそれらのアミノ酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含むか当該断片もしくはバリアントからなり、好ましくは、配列番号６４５に示すアミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントを含むか当該アミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントからなる。重鎖は、好ましくは、配列番号６４５、８３２、６６１、または８３３のいずれか一つ、好ましくは配列番号６４５と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含むか当該アミノ酸配列からなる。軽鎖は、好ましくは、配列番号６７７、８３４、６９３、または７０６のいずれか一つに示すアミノ酸配列を含むか当該アミノ酸配列からなり、またはそれらのアミノ酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含むか当該断片もしくはバリアントからなり、好ましくは、配列番号６７７に示すアミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントを含むか当該アミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントからなる。より好ましくは、軽鎖は、配列番号６７７、８３４、６９３、または７０６のいずれか一つ、好ましくは配列番号６７７と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含むか当該アミノ酸配列からなる。好ましい実施形態では、このように、抗ＣＴＬＡ４抗体は、上述した重鎖および軽鎖、またはそれらの鎖のそれぞれの断片もしくはバリアントを含む。最も好ましくは、抗ＣＴＬＡ４抗体は、重鎖および軽鎖、またはその断片もしくはバリアントを含み、重鎖、またはその断片もしくはバリアントは、配列番号６４５に示すアミノ酸配列を含むか当該アミノ酸配列からなり、または当該アミノ酸配列の断片もしくはバリアントを含むか当該断片もしくはバリアントからなり、軽鎖、またはその断片もしくはバリアントは、配列番号６７７に示すアミノ酸配列を含むか当該アミノ酸配列からなり、または当該アミノ酸配列の断片もしくはバリアントを含むか当該断片もしくはバリアントからなる。
【０２１９】
さらなる実施形態によれば、本明細書で用いられるチェックポイント調節因子は、表１に示す少なくとも一つの抗体またはその断片もしくはバリアントである。
【０２２０】
【表１】
2019526556.tif 000002
2019526556.tif 000003
【０２２１】
好ましい実施形態によれば、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、サイトカインである。
【０２２２】
より好ましくは、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントである。さらにより好ましくは、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、ＩＬ−１２類縁物質またはその断片もしくはバリアントである。最も好ましくは、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、ＩＬ−１２受容体と結合し、好ましくはＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を活性化させる化合物（ペプチドもしくはタンパク質、変異ペプチドもしくは変異タンパク質、結合ヘテロダイマー、抗体（好ましくはＲＮＡによってコードされた抗体）、または人工結合ドメイン等）である。好ましい実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、ＩＬ−１２受容体アゴニストである。
【０２２３】
天然のＩＬ−１２は、通常、二つの別々の遺伝子であるＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）およびＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）によってコードされたヘテロ二量体性サイトカインである。天然のヘテロダイマーは、ｐ７０とも称される。本発明に関して、用語「ＩＬ−１２」は、天然の形態のヘテロ二量体性ＩＬ−１２、単量体ＩＬ−１２Ａ、単量体ＩＬ−１２Ｂ、そのいずれかの断片またはバリアント（ＩＬ−１２Ａまたはその断片もしくはバリアントとＩＬ−１２Ｂまたはその断片もしくはバリアントとの融合体等）からなるか当該物質を含むタンパク質を指す。当該タンパク質は、ＩＬ−１２ＡまたはＩＬ−１２Ｂとは関連していないアミノ酸配列も含んでもよい。例えば、本明細書で用いられる用語「ＩＬ−１２」は、ＩＬ−１２Ａまたはその断片もしくはバリアントおよびＩＬ−１２Ｂまたはその断片もしくはバリアントを含むタンパク質も含む。ここで、ＩＬ−１２Ａまたはその断片もしくはバリアントは、リンカーによってＩＬ−１２Ｂまたはその断片もしくはバリアントと共有結合している。当該リンカーは、好ましくはＩＬ−１２ＡまたはＩＬ−１２Ｂとは関連していないアミノ酸配列である。より好ましくは、リンカーはペプチドリンカーまたはタンパク質リンカーであり、好ましくは配列番号９に示すアミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドリンカーまたはタンパク質リンカーである。さらに、用語「ＩＬ−１２」は、ＩＬ−１２Ａまたはその断片もしくはバリアントがＩＬ−１２Ｂまたはその断片もしくはバリアントに直接連結しており、好ましくは共有結合により連結しており、より好ましくはペプチド結合により連結しているタンパク質も含む。さらに、本明細書で用いられる用語「ＩＬ−１２」または「ＩＬ−１２類縁物質」は、ＩＬ−１２受容体と結合し、好ましくはＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を活性化させるあらゆる化合物（ペプチドもしくはタンパク質、変異ペプチドもしくは変異タンパク質、結合ヘテロダイマー、抗体（好ましくはＲＮＡによってコードされた抗体）、または人工結合ドメイン等）も含む。したがって、本明細書で用いられる用語「ＩＬ−１２」または「ＩＬ−１２類縁物質」は、ＩＬ−１２受容体アゴニストとして機能する化合物（ペプチドまたはタンパク質等）も含む。
【０２２４】
本明細書で用いられるとき、本明細書に規定されているＩＬ−１２の断片またはバリアントは、好ましくは、ＩＬ−１２受容体に特異的に結合可能であり、より好ましくは、ＩＬ−１２受容体アゴニストとして機能可能である。
【０２２５】
好ましい実施形態によれば、本発明に関して使用されるＩＬ−１２は、哺乳動物に由来し、好ましくは、例えば、ヤギ、畜牛（cattle）、ブタ、イヌ、ネコ、ロバ、ウマ、サル、類人猿、齧歯類動物（マウス、ハムスター、ウサギ、またはラット等）を含む群から選択される哺乳動物に由来し、最も好ましくはヒトに由来するが、これらに限定されない。さらにより好ましくは、本明細書で用いられるＩＬ−１２は、配列番号３〜８に示すアミノ酸配列のいずれか一つと同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、それらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。またはもしくはさらに、本明細書で用いられるＩＬ−１２は、配列番号９に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、その断片もしくはバリアントを含む。特に好ましい実施形態では、本明細書で用いられるＩＬ−１２は、配列番号１０に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、その断片もしくはバリアントを含む。
【０２２６】
別の実施形態では、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントである。ＣＤ４０Ｌ（「ＣＤ４０リガンド」、「ＣＤ４０ＬＧ」、または「ＣＤ１５４」としても知られている）は、主に活性Ｔ細胞および活性Ｂ細胞において発現する。ＣＤ４０Ｌは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）において通常発現するＣＤ４０と結合する。ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌの相互作用は、体液および細胞性免疫応答の発達において中心的役割を果たす。本明細書で用いられるとき、用語「ＣＤ４０Ｌ」は、天然ＣＤ４０Ｌタンパク質またはその断片もしくはバリアントを指し、当該断片もしくはバリアントは、好ましくはＣＤ４０に特異的に結合可能である。
【０２２７】
好ましい実施形態によれば、本発明に関して使用されるＣＤ４０Ｌは、哺乳動物に由来し、好ましくは、例えば、ヤギ、畜牛（cattle）、ブタ、イヌ、ネコ、ロバ、ウマ、サル、類人猿、齧歯類動物（マウス、ハムスター、ウサギ、またはラット等）を含む群から選択される哺乳動物に由来し、最も好ましくはヒトに由来するが、これらに限定されない。さらにより好ましくは、本明細書で用いられるＣＤ４０Ｌは、配列番号１１に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、その断片もしくはバリアントを含む。
【０２２８】
特に好ましい実施形態によれば、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、腫瘍抗原であり、好ましくは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５９５２５に記載の配列番号１〜５０４；４５５８〜４５６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含むいずれかの腫瘍抗原から選択される腫瘍抗原である。
【０２２９】
好ましい実施形態では、本発明は、このように、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供する。ここで、当該処置は、少なくとも一つの腫瘍抗原、好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡをコードしている（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡの投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５９５２５に記載の配列番号５０５〜４０３３；４５６１〜４５９１からなる群から選択される核酸配列、または当該核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含む。
【０２３０】
より好ましくは、腫瘍抗原は、１Ａ０１＿ＨＬＡ−Ａ／ｍ；１Ａ０２；５Ｔ４；ＡＣＲＢＰ；ＡＦＰ；ＡＫＡＰ４；アルファ−アクチン−＿４／ｍ；アルファ−メチルアシル−コエンザイム＿Ａ＿ラセマーゼ；ＡＮＤＲ；ＡＲＴ−４；ＡＲＴＣ１／ｍ；ＡＵＲＫＢ；Ｂ２ＭＧ；Ｂ３ＧＮ５；Ｂ４ＧＮ１；Ｂ７Ｈ４；ＢＡＧＥ−１；ＢＡＳＩ；ＢＣＬ−２；ｂｃｒ／ａｂｌ；ベータ−カテニン／ｍ；ＢＩＮＧ−４；ＢＩＲＣ７；ＢＲＣＡ１／ｍ；ＢＹ５５；カルレチクリン；ＣＡＭＥＬ；ＣＡＳＰ−８／ｍ；ＣＡＳＰＡ；カテプシン＿Ｂ；カテプシン＿Ｌ；ＣＤ１Ａ；ＣＤ１Ｂ；ＣＤ１Ｃ；ＣＤ１Ｄ；ＣＤ１Ｅ；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２７６；ＣＤ３３；ＣＤ３Ｅ；ＣＤ３Ｚ；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿１；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿６；ＣＤ４；ＣＤ５２；ＣＤ５５；ＣＤ５６；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＤ８Ａ；ＣＤＣ２７／ｍ；ＣＤＥ３０；ＣＤＫ４／ｍ；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ；ＣＥＡ；ＣＥＡＭ６；ＣＨ３Ｌ２；ＣＬＣＡ２；ＣＭＬ２８；ＣＭＬ６６；ＣＯＡ−１／ｍ；コアクトシン（coactosin）様タンパク質；コラーゲン＿ＸＸＩＩＩ；ＣＯＸ−２；ＣＰ１Ｂ１；ＣＳＡＧ２；ＣＴ４５Ａ１；ＣＴ５５；ＣＴ−＿９／ＢＲＤ６；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ａ；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ｂ；ＣＴＣＦＬ；Ｃｔｅｎ；サイクリン＿Ｂ１；サイクリン＿Ｄ１；ｃｙｐ−Ｂ；ＤＡＭ−１０；ＤＥＰ１Ａ；Ｅ７；ＥＦ１Ａ２；ＥＦＴＵＤ２／ｍ；ＥＧＦＲ；ＥＧＬＮ３；ＥＬＦ２／ｍ；ＥＭＭＰＲＩＮ；ＥｐＣａｍ；ＥｐｈＡ２；ＥｐｈＡ３；ＥｒｂＢ３；ＥＲＢＢ４；ＥＲＧ；ＥＴＶ６；ＥＷＳ；ＥＺＨ２；ＦＡＢＰ７；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿１；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿２；ＦＧＦ５；ＦＧＦＲ２；フィブロネクチン；ＦＯＳ；ＦＯＸＰ３；ＦＵＴ１；Ｇ２５０；ＧＡＧＥ−１；ＧＡＧＥ−２；ＧＡＧＥ−３；ＧＡＧＥ−４；ＧＡＧＥ−５；ＧＡＧＥ−６；ＧＡＧＥ７ｂ；ＧＡＧＥ−８＿（ＧＡＧＥ−２Ｄ）；ＧＡＳＲ；ＧｎＴ−Ｖ；ＧＰＣ３；ＧＰＮＭＢ／ｍ；ＧＲＭ３；ＨＡＧＥ；ヘプシン；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ；ＨＬＡ−Ａ２／ｍ；ホメオボックス＿ＮＫＸ３．１；ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５；ＨＰＧ１；ＨＳ７１Ａ；ＨＳ７１Ｂ；ＨＳＴ−２；ｈＴＥＲＴ；ｉＣＥ；ＩＦ２Ｂ３；ＩＬ１０；ＩＬ−１３Ｒａ２；ＩＬ２−ＲＡ；ＩＬ２−ＲＢ；ＩＬ２−ＲＧ；ＩＬ−５；ＩＭＰ３；ＩＴＡ５；ＩＴＢ１；ＩＴＢ６；カリクレイン−２；カリクレイン−３；カリクレイン−４；ＫＩ２０Ａ；ＫＩＡＡ０２０５；ＫＩＦ２Ｃ；ＫＫ−ＬＣ−１；ＬＤＬＲ；ＬＧＭＮ；ＬＩＲＢ２；ＬＹ６Ｋ；ＭＡＧＡ５；ＭＡＧＡ８；ＭＡＧＡＢ；ＭＡＧＥ−Ａ１０；ＭＡＧＥ−Ａ１２；ＭＡＧＥ−Ａ１；ＭＡＧＥ−Ａ２；ＭＡＧＥ−Ａ３；ＭＡＧＥ−Ａ４；ＭＡＧＥ−Ａ６；ＭＡＧＥ−Ａ９；ＭＡＧＥ−Ｂ１０；ＭＡＧＥ−Ｂ１６；ＭＡＧＥ−Ｂ１７；ＭＡＧＥ−Ｂ１；ＭＡＧＥ−Ｂ２；ＭＡＧＥ−Ｂ３；ＭＡＧＥ−Ｂ４；ＭＡＧＥ−Ｂ５；ＭＡＧＥ−Ｂ６；ＭＡＧＥ−Ｃ１；ＭＡＧＥ−Ｃ２；ＭＡＧＥ−Ｃ３；ＭＡＧＥ−Ｄ１；ＭＡＧＥ−Ｄ２；ＭＡＧＥ−Ｄ４；ＭＡＧＥ−＿Ｅ１；ＭＡＧＥ−Ｅ１＿（ＭＡＧＥ１）；ＭＡＧＥ−Ｅ２；ＭＡＧＥ−Ｆ１；ＭＡＧＥ−Ｈ１；ＭＡＧＥＬ２；マンマグロビン＿Ａ；ＭＡＲＴ−１／メラン−Ａ；ＭＡＲＴ−２；ＭＣ１＿Ｒ；Ｍ−ＣＳＦ；メソテリン；ＭＩＴＦ；ＭＭＰ１＿１；ＭＭＰ７；ＭＵＣ−１；ＭＵＭ−１／ｍ；ＭＵＭ−２／ｍ；ＭＹＣＮ；ＭＹＯ１Ａ；ＭＹＯ１Ｂ；ＭＹＯ１Ｃ；ＭＹＯ１Ｄ；ＭＹＯ１Ｅ；ＭＹＯ１Ｆ；ＭＹＯ１Ｇ；ＭＹＯ１Ｈ；ＮＡ１７；ＮＡ８８−Ａ；Ｎｅｏ−ＰＡＰ；ＮＦＹＣ／ｍ；ＮＧＥＰ；ＮＰＭ；ＮＲＣＡＭ；ＮＳＥ；ＮＵＦ２；ＮＹ−ＥＳＯ−１；ＯＡ１；ＯＧＴ；ＯＳ−９；オステオカルシン；オステオポンチン；ｐ５３；ＰＡＧＥ−４；ＰＡＩ−１；ＰＡＩ−２；ＰＡＰ；ＰＡＴＥ；ＰＡＸ３；ＰＡＸ５；ＰＤ１Ｌ１；ＰＤＣＤ１；ＰＤＥＦ；ＰＥＣＡ１；ＰＧＣＢ；ＰＧＦＲＢ；Ｐｉｍ−１＿−キナーゼ；Ｐｉｎ−１；ＰＬＡＣ１；ＰＭＥＬ；ＰＭＬ；ＰＯＴＥＦ；ＰＯＴＥ；ＰＲＡＭＥ；ＰＲＤＸ５／ｍ；ＰＲＭ２；プロステイン；プロテイナーゼ−３；ＰＳＡ；ＰＳＢ９；ＰＳＣＡ；ＰＳＧＲ；ＰＳＭ；ＰＴＰＲＣ；ＲＡＢ８Ａ；ＲＡＧＥ−１；ＲＡＲＡ；ＲＡＳＨ；ＲＡＳＫ；ＲＡＳＮ；ＲＧＳ５；ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１６８；ＲＨＯＣ；ＲＳＳＡ；ＲＵ１；ＲＵ２；ＲＵＮＸ１；Ｓ−１００；ＳＡＧＥ；ＳＡＲＴ−＿１；ＳＡＲＴ−２；ＳＡＲＴ−３；ＳＥＰＲ；ＳＥＲＰＩＮＢ５；ＳＩＡ７Ｆ；ＳＩＡ８Ａ；ＳＩＡＴ９；ＳＩＲＴ２／ｍ；ＳＯＸ１０；ＳＰ１７；ＳＰＮＸＡ；ＳＰＸＮ３；ＳＳＸ−１；ＳＳＸ−２；ＳＳＸ３；ＳＳＸ−４；ＳＴ１Ａ１；ＳＴＡＧ２；ＳＴＡＭＰ−１；ＳＴＥＡＰ−１；サバイビン−２Ｂ；サバイビン；ＳＹＣＰ１；ＳＹＴ−ＳＳＸ−１；ＳＹＴ−ＳＳＸ−２；ＴＡＲＰ；ＴＣＲｇ；ＴＦ２ＡＡ；ＴＧＦＢ１；ＴＧＦＲ２；ＴＧＭ−４；ＴＩＥ２；ＴＫＴＬ１；ＴＰＩ／ｍ；ＴＲＧＶ１１；ＴＲＧＶ９；ＴＲＰＣ１；ＴＲＰ−ｐ８；ＴＳＧ１０；ＴＳＰＹ１；ＴＶＣ＿（ＴＲＧＶ３）；ＴＸ１０１；チロシナーゼ；ＴＹＲＰ１；ＴＹＲＰ２；ＵＰＡ；ＶＥＧＦＲ１；ＷＴ１；およびＸＡＧＥ１からなる群から選択される。
【０２３１】
好ましい実施形態では、腫瘍抗原（好ましくは本明細書に規定されている腫瘍抗原）は、少なくとも一つのコーディングＲＮＡの形態で提供され、好ましくは、本明細書に規定されているように、腫瘍抗原またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、少なくとも一つのコーディングＲＮＡの形態で提供される。腫瘍抗原またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。または、上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、皮内投与、筋肉内投与、または皮下投与されてもよい。
【０２３２】
好ましい実施形態では、本願に使用される少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、コーディングＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡである。したがって、特定の実施形態によれば、本発明は本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、さらに、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、当該ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内（例えば、局所領域的）に投与される。特に好ましい実施形態では、コーディングＲＮＡ（好ましくはｍＲＮＡ）は、腫瘍内（例えば、局所領域的）に投与される。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ｉｓＲＮＡと共に腫瘍内（例えば、局所領域的）に投与される。
【０２３３】
好ましい実施形態では、本願に使用される少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、コーディングＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡである。したがって、特定の実施形態によれば、本発明は本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、さらに、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、当該ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。特に好ましい実施形態では、コーディングＲＮＡ（好ましくはｍＲＮＡ）は、腫瘍内に投与される。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ｉｓＲＮＡと共に腫瘍内に投与される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡと共に調合される。特に好ましい実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ｉｓＲＮＡとは別に調合され、少なくとも一つのコーディングＲＮＡおよびｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内（例えば、局所領域的）に投与される。
【０２３５】
好ましい実施形態によれば、ｉｓＲＮＡは少なくとも一つのコーディングＲＮＡと共に調合され、当該共調製物は、好ましくは腫瘍内（例えば、局所領域的）に投与される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡと共に調合される。特に好ましい実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ｉｓＲＮＡとは別に調合され、少なくとも一つのコーディングＲＮＡおよびｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０２３７】
好ましい実施形態によれば、ｉｓＲＮＡは少なくとも一つのコーディングＲＮＡと共に調合され、当該共調製物は、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０２３８】
好ましい実施形態によれば、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、追加の薬学的有効成分として本明細書に記載のペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つを含んでいる少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードする。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、および、
−デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つを含んでいる少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードし、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、もしくはデコイＰＤ−１受容体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。さらにより好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、
−デコイＰＤ−１受容体、好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体、および、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つを含んでいる少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードし、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体、もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２３９】
あるいは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、および、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つを含んでいる少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードし、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２４０】
好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または、式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３４、１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）および／または（Ｖｂ）に示すペプチド、および／または、式（ＶＩ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−ＣｙｓまたはＴｒｐ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、
ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与され、
上記腫瘍または癌疾患の処置は、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、および、
−デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは、少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、もしくはデコイＰＤ−１受容体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２４１】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または、式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、１０５５または１０５６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）および／または（Ｖｂ）に示すペプチド、および／または、式（ＶＩ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−ＣｙｓまたはＴｒｐ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、
ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与され、
腫瘍または癌疾患は、好ましくは、黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））；皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、または他の形態の悪性皮膚癌）；腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）；および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）からなる群から選択され；
上記腫瘍または癌疾患の処置は、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、および、
−デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは、少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、もしくはデコイＰＤ−１受容体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２４２】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または、式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、または１０５５もしくは１０５６、より好ましくは配列番号４３３、４３４、または１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）および／または（Ｖｂ）に示すペプチド、および／または、式（ＶＩ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−ＣｙｓまたはＴｒｐ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、
ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内投与（腫瘍周辺投与または局所領域的投与を含む）され、
上記腫瘍または癌疾患の処置は、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、および、
−必要に応じて、デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは、少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体、もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２４３】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または、式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、好ましくは配列番号４３３、４３４、または１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）および／または（Ｖｂ）に示すペプチド、および／または、式（ＶＩ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−ＣｙｓまたはＴｒｐ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、
ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内投与（腫瘍周辺投与または局所領域的投与を含む）され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣからなる群から選択され；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択され；
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり；
上記腫瘍または癌疾患の処置は、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、および、
−必要に応じて、デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードする少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは、少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体、もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２４４】
本発明の好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の癌または腫瘍疾患の処置または予防は、被験者が、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを用いた処置を受けていないかまたは受けたことがない場合に、本明細書に記載のデコイＰＤ−１受容体を投与することを含む。患者が、抗ＰＤ−１処置および／または抗ＰＤ−Ｌ１処置（例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を受けていないかまたは受けたことがない場合、少なくとも一つのｍＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体をコードすることが特に好ましい。
【０２４５】
他に、被験者がＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを用いた処置を受けているかまたは受けたことがある場合、本願で想定している癌または腫瘍疾患の処置または予防は、好ましくは、本明細書に記載のデコイＰＤ−１受容体の投与を含まず、または、デコイＰＤ−１受容体をコードする核酸またはその断片もしくはバリアントの投与を含まない。
【０２４６】
好ましい実施形態によれば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを用いた処置を受けているかまたは受けたことがある被験者における腫瘍または癌疾患の処置は、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、および、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは、少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２４７】
さらに好ましい実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを用いた処置を受けていないかまたは受けたことがない被験者における腫瘍または癌疾患の処置は、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、および、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、および、
−デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは、少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＴＬＡ４抗体、もしくはデコイＰＤ−１受容体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２４８】
好ましい実施形態によれば、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されているＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ペプチドもしくはタンパク質、変異ペプチドもしくは変異タンパク質、結合ヘテロダイマー、抗体（好ましくはＲＮＡによってコードされた抗体）、またはＩＬ−１２類縁物質またはその断片もしくはバリアントを含む人工結合ドメインをコードする。好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号３〜８のいずれか一つに示すアミノ酸、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。コードされたペプチドまたはタンパク質は、好ましくは、配列番号９に示すアミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントを含んでもよい。より好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号１０に示すアミノ酸またはその断片もしくはバリアントを含む。最も好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号３〜８に示すアミノ酸配列のいずれか一つと同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、それらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。特に好ましい実施形態では、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号１０に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、その断片もしくはバリアントを含む。
【０２４９】
さらに好ましい実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号１４〜１９もしくは２１または配列番号４４０〜４４５もしくは４４７のいずれか一つに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４４０〜４４５または４４７のいずれか一つに示す核酸配列を含み、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号１４〜１９もしくは２１または配列番号４４０〜４４５もしくは４４７、好ましくは、配列番号４４０〜４４５または４４７のいずれか一つに示す核酸配列のいずれか一つと同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一である核酸配列を含み、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
【０２５０】
または、さらに、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号２０または４４６に示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４４６にに示す核酸配列を含み、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号２０または４４６、好ましくは配列番号４４６に示す核酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一である核酸配列を含み、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
【０２５１】
特に好ましい実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号２１または配列番号４４７、好ましくは配列番号４４７に示す核酸配列を含み、またはその断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号２１または配列番号４４７、好ましくは配列番号４４７に示す核酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一である核酸配列を含み、またはその断片もしくはバリアントを含む。
【０２５２】
他の実施形態によれば、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードする。好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号１１に示すアミノ酸またはその断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号１１に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、その断片もしくはバリアントを含む。
【０２５３】
さらに好ましい実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号２２または配列番号４４８、好ましくは配列番号４４８に示す核酸配列を含み、またはその断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号２２または配列番号４４８、好ましくは配列番号４４８に示す核酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一である核酸配列を含み、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
【０２５４】
別の実施形態によれば、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、より好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体またはその（本明細書に規定されている）断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードする。好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号２または配列番号１０４２のいずれか一つに示すアミノ酸、またはその断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号２または配列番号１０４２に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、その断片もしくはバリアントを含む。
【０２５５】
さらに好ましい実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、デコイＰＤ−１受容体（より好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号１３または配列番号４３９、好ましくは配列番号４３９に示す核酸配列を含み、またはその断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体（より好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）または（本明細書に規定されている）その断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号１３または配列番号４３９、好ましくは配列番号４３９に示す核酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一である核酸配列を含み、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
【０２５６】
別の実施形態によれば、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、より好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体またはその（本明細書に規定されている）断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードする。好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号１のいずれか一つに示すアミノ酸、またはその断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号１に示すアミノ酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるアミノ酸配列を含み、または、その断片もしくはバリアントを含む。
【０２５７】
さらに好ましい実施形態では、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体（より好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）または（本明細書に規定されている）その断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号１２または配列番号４３８、好ましくは配列番号４３８に示す核酸配列を含み、またはその断片もしくはバリアントを含む。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体（より好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）または（本明細書に規定されている）その断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号１２または配列番号４３８、好ましくは配列番号４３８に示す核酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一である核酸配列を含み、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
【０２５８】
好ましい実施形態によれば、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に記載のＣＴＬＡ４アンタゴニストを含むペプチドまたはタンパク質をコードする。好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体または（本明細書に規定されている）その断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、当該断片またはバリアントは、好ましくは機能性断片または機能性バリアントである。より好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体または（本明細書に規定されている）その断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号６４６〜６６０、６６２〜６７６、６７８〜６９２、６９４〜７０５、または７０７〜７１５のいずれか一つ、好ましくは配列番号６４６〜６６０、６７９〜６９２、または７１０〜７１５のいずれか一つに示す核酸配列を含み、または、それらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含む。さらにより好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体または（本明細書に規定されている）その断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、配列番号６４６〜６６０、６６２〜６７６、６７８〜６９２、６９４〜７０５、または７０７〜７１５、好ましくは配列番号６４６〜６６０、６７９〜６９２、または７１０〜７１５のいずれか一つに示す核酸配列と同一であるか少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一である核酸配列を含む。
【０２５９】
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体の重鎖またはその断片もしくはバリアント、および抗ＣＴＬＡ４抗体の軽鎖またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードすることがさらに好ましく、重鎖、軽鎖、またはその断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２６０】
好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体の重鎖またはその断片もしくはバリアントおよび抗ＣＴＬＡ４抗体の軽鎖またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードし、
上記重鎖またはその断片もしくはバリアントは、配列番号６４６〜６６０、６６２〜６７６、または７１０〜７１５のいずれか一つ、好ましくは配列番号６４６〜６６０のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントによってコードされ、
上記軽鎖またはその断片もしくはバリアントは、配列番号６７８〜６９２、６９４〜７０５、７０７〜７０９、または７１０〜７１５のいずれか一つ、好ましくは配列番号６７８〜６９２のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントによってコードされる。
【０２６１】
ここで、重鎖および軽鎖、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、それぞれ、好ましくは一つの同じコーディングＲＮＡによって、または異なるコーディングＲＮＡによって、コードされる。
【０２６２】
好ましい実施形態によれば、本発明は本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡに関連し、当該使用は、追加の薬学的有効成分として、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含み、当該抗ＣＴＬＡ４抗体は（別々または一緒に調合される）二つの別々のＲＮＡの形態で提供され、
抗ＣＴＬＡ４抗体の重鎖またはその断片もしくはバリアントは、配列番号６４６〜６６０、６６２〜６７６、または７１０〜７１５のいずれか一つ、好ましくは配列番号６４６〜６６０のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含むか、当該核酸配列または断片もしくはバリアントからなる、ＲＮＡによってコードされ、
抗ＣＴＬＡ４抗体の軽鎖またはその断片もしくはバリアントは、配列番号６７８〜６９２、６９４〜７０５、７０７〜７０９、または７１０〜７１５のいずれか一つ、好ましくは配列番号６７８〜６９２のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含むか、当該核酸配列または断片もしくはバリアントからなる、別のＲＮＡによってコードされる。
【０２６３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載するように使用されるｉｓＲＮＡに関連し、当該使用は、追加の薬学的有効成分として、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含み、当該抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントはＲＮＡの形態で提供され、一つのＲＮＡが抗ＣＴＬＡ４抗体の重鎖またはその断片もしくはバリアントおよび抗ＣＴＬＡ４抗体の軽鎖またはその断片もしくはバリアントの両方をコードし、当該ＲＮＡは、好ましくは、配列番号７１０〜７１２、７１３〜７１５のいずれか一つに示す核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含んでいるかまたは当該断片もしくはバリアントからなる。
【０２６４】
本発明は、さらに、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、および、
−必要に応じて、デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも二つのペプチドまたはタンパク質をコードし、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体、もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２６５】
本発明に関して、本明細書で用いられる抗ＣＴＬＡ４抗体は、（成熟）抗ＣＴＬＡ４抗体、またはその断片もしくはバリアントが、好ましくは、少なくとも二つのペプチドまたはタンパク質、つまり、重鎖またはその断片もしくはバリアントおよび軽鎖またはその断片もしくはバリアントを含んでいても、「（一つの）ペプチドまたはタンパク質」（単数形）として記載される場合がある。
【０２６６】
このように、特定の実施形態において、腫瘍または癌疾患の処置は、少なくとも二つの、好ましくは、二つ、三つ、または四つのペプチドもしくはタンパク質、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントをコードしている、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、好ましくは少なくとも二つ、三つ、四つ、または五つのコーディングＲＮＡの投与を含み、好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡを被験者に投与した時に、上記少なくとも二つのペプチドもしくはタンパク質、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントの発現に至る。
【０２６７】
特に好ましい実施形態によれば、腫瘍または癌疾患の処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも二つまたは三つのコーディングＲＮＡの投与を含み、それぞれのコーディングＲＮＡは、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、および、
−必要に応じて、デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の内、それぞれ異なる一つをコードし、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体、もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２６８】
他の実施形態では、腫瘍または癌疾患の処置は、（一つまたは複数の追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡの投与を含み、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、および、
−必要に応じて、デコイＰＤ−１受容体、好ましくは 可溶性ＰＤ−１受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される、少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質、好ましくは二つ、三つ、または四つのペプチドまたはタンパク質をコードしているバイシストロン性ＲＮＡまたはマルチシストロン性ＲＮＡであり、
ここで、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体、もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０２６９】
これに関して、驚くべきことに、発明者らは本明細書に規定した二つ、好ましくは三つ、または四つのペプチドまたはタンパク質の組み合わせの発現が、特に、本明細書に記載のｉｓＲＮＡと組み合わさることで、腫瘍または癌疾患の処置に特に有益であることを見出した。
【０２７０】
好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、ＩＬ１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２７１】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２７２】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２７３】
好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２７４】
好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２７５】
好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２７６】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２７７】
その実施形態では、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、およびＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列は、好ましくは、別々のコーディングＲＮＡに位置してもよく、好ましくは、別々のｍＲＮＡに位置してもよい。または、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、およびＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列の少なくとも二つは、同じコーディングＲＮＡに位置し、好ましくは、バイシストロン性ＲＮＡまたはマルチシストロン性ＲＮＡに位置する。
【０２７８】
特定の好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体（好ましくは本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体）またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該抗ＣＴＬＡ４抗体（好ましくは本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体）またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２７９】
この実施形態は、患者がＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を用いた処置を受けているかまたは受けたことがある場合に特に好ましい。
【０２８０】
特定の好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体（好ましくは本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体）またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該抗ＣＴＬＡ４抗体（好ましくは本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体）またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２８１】
この実施形態は、患者がＰＤ−１アンタゴニストまたはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト（抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を用いた処置を受けていないかまたは受けたことがない場合に特に好ましい。
【０２８２】
これらの実施形態では、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアント含んでいるか、または当該ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、必要に応じて、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該デコイＰＤ−１受容体（好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドもしくはタンパク質をコードしているコーディング配列、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列は、好ましくは、別々のコーディングＲＮＡに位置してもよく、好ましくは、別々のｍＲＮＡに位置してもよい。あるいは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアント含んでいるか、または当該ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該デコイＰＤ−１受容体（好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドもしくはタンパク質をコードしているコーディング配列、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列の少なくとも二つのコーディング配列は、同じコーディングＲＮＡに位置し、好ましくは、バイシストロン性ＲＮＡまたはマルチシストロン性ＲＮＡに位置する。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、
少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体（好ましくは本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体）またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該抗ＣＴＬＡ４抗体（好ましくは本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体）またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
【０２８４】
これらの実施形態では、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列は、好ましくは、別々のコーディングＲＮＡに位置してもよく、好ましくは、別々のｍＲＮＡに位置してもよい。あるいは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列、および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含んでいるか、または当該抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列の少なくとも二つのコーディング配列は、同じコーディングＲＮＡに位置し、好ましくは、バイシストロン性ＲＮＡまたはマルチシストロン性ＲＮＡに位置する。
【０２８５】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、少なくとも一つの腫瘍抗原またはその断片もしくはバリアントをコードする。好ましくは、コーディング配列は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５９５２５に記載の配列番号５０５〜４０３３；４５６１〜４５９１からなる群から好ましくは選択される少なくとも一つの核酸配列を含み、または、当該核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含む。
【０２８６】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む：
ａ）配列番号１４〜１９または配列番号４４０〜４４５または４４７からなる群、好ましくは配列番号４４０〜４４５または４４７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２１または配列番号４４７、好ましくは配列番号４４７に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号２２または配列番号４４８、好ましくは配列番号４４８に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号６４６〜６６０または６６２〜６７６のいずれか一つ、好ましくは配列番号６４６〜６６０のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および配列番号６７８〜６９２、６９４〜７０５、または７０７〜７０９のいずれか一つ、好ましくは配列番号６７８〜６９２のいずれか一つに示す核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
または、
配列番号７１０〜７１２または７１３〜７１５のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号１３または配列番号４３９、好ましくは配列番号４３９に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント。
【０２８７】
一実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡまたはｉｓＲＮＡは、修飾されたＲＮＡの形態であってもよく、本明細書に規定されているいずれかの修飾を、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡまたはｉｓＲＮＡに導入することができる。好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列の核酸配列と比較して、修飾された核酸配列を含む少なくとも一つのコーディング配列を含み、当該コーディング配列によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列と比較して、修飾されていない。本明細書に規定される修飾は、好ましくは、本願で用いられる少なくとも一つのコーディングＲＮＡを安定化に導く。
【０２８８】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、このように、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む：
ａ）配列番号１４〜１９；４４０〜４４５；４４７；２５〜３０；３６〜４１；４７〜５２；５８〜６３；６９〜７４；８０〜８５；９１〜９６；１０２〜１０７；１１３〜１１８；１２４〜１２９；１３５〜１４０；６０１〜６０６；６１２〜６１７；６２３〜６２８；７１６〜７２５；７２７；１０１８〜１０２１、および１０５９〜１０６２、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号：２１；４４７；３２；４３；５４；６５；７６；８７；９８；１０９；１２０；１３１；１４２；６０８；６１９；６３０；６３２〜６４４；７２６、および１０５８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号：２２；４４８；３３；４４；５５；６６；７７；８８；９９；１１０；１２１；１３２；１４３；６０９；６２０；６３１；７２８〜７３８、および１０２５〜１０２８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｃ）配列番号６４６〜６６０；６６２〜６７６、または１０２９〜１０３６のいずれか一つ、好ましくは配列番号６４６〜６６０のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および配列番号６７８〜６９２、６９４〜７０５；７０７〜７０９、または１０３７〜１０４１のいずれか一つ、好ましくは配列番号６７８〜６９２のいずれか一つに示す核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号７１０〜７１２または７１３〜７１５のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号：１２；４３８；２３；３４；４５；５６；６７；７８；８９；１００；１１１；１２２；１３３；５９９；６１０；６２１、および１０２２〜１０２４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号：１３、４３９；２４；４３９；３５；４６；５７；６８；７９；９０；１０１；１１２；１２３；１３４；６００；６１１；６２２、および１０４３〜１０５４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０２８９】
好ましい実施形態では、本発明は、このように、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む：
ａ）配列番号２５〜３０；３６〜４１；４７〜５２；５８〜６３；６９〜７４；８０〜８５；９１〜９６；１０２〜１０７；１１３〜１１８；１２４〜１２９；１３５〜１４０；６０１〜６０６；６１２〜６１７；６２３〜６２８；７１６〜７２５；７２７；１０１８〜１０２１、および１０５９〜１０６２、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号３２；４３；５４；６５；７６；８７；９８；１０９；１２０；１３１；１４２；６０８；６１９；６３０；６３２〜６４４；７２６、および１０５８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号３３；４４；５５；６６；７７；８８；９９；１１０；１２１；１３２；１４３；６０９；６２０；６３１；７２８〜７３８；１０２５〜１０２８、および１０２５〜１０２８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｃ）配列番号６４６〜６６０；６６２〜６７６、または１０２９〜１０３６のいずれか一つ、好ましくは配列番号６４６〜６６０のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および配列番号６７８〜６９２、６９４〜７０５；７０７〜７０９、または１０３７〜１０４１のいずれか一つ、好ましくは配列番号６７８〜６９２のいずれか一つに示す核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号７１０〜７１２または７１３〜７１５のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号２３；３４；４５；５６；６７；７８；８９；１００；１１１；１２２；１３３；５９９；６１０；６２１；１０２２〜１０２４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２４；３５；４６；５７；６８；７９；９０；１０１；１１２；１２３；１３４；６００；６１１；６２２、および１０４３〜１０５４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０２９０】
これに関して、本明細書で用いられるコーディングＲＮＡは、本明細書に記載のＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントをコードしている（野生型または修飾された）核酸配列を含む少なくとも一つのコーディング配列を含み、好ましくは、配列番号２０；３１；４２；５３；６４；７５；８６；９７；１０８；１１９；１３０；１４１；４４６；６０７；６１８または６２９のいずれかに示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含んでもよい。
【０２９１】
したがって、一実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、「安定化ＲＮＡ」として提供されてもよく、当該安定化ＲＮＡとは、インビボでの分解（例えば、エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼによる）に対して本質的に耐性を有するＲＮＡということである。そのような安定化は、例えば、本明細書で用いる少なくとも一つのコーディングＲＮＡの修飾されたリン酸バックボーンによって影響され得る。本発明に関連するバックボーンの修飾は、ＲＮＡに含まれるヌクレオチドのバックボーンのリン酸が化学的に修飾される修飾である。これに関して好ましく使用され得るヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオアート修飾リン酸バックボーン、好ましくは、硫黄原子によって置換されているリン酸バックボーンに含まれるリン酸酸素のうちの少なくとも一つを含む。安定化ＲＮＡは、例えば、アルキルホスホネートおよびアリールホスホネートなどの、例えば、非イオン性ホスファートアナログをさらに含んでもよく、ここで、帯電したホスホネート酸素は、アルキル基もしくはアリール基またはホスホジエステルおよびアルキルホスホトリエステルによって置換されており、ここで、帯電した酸素残基が、アルキル化された形態で存在している。いかなる限定も意味することなく、そのようなバックボーンの修飾は、一般的に、メチルホスホナート、ホスホロアミダートおよびホスホロチオアート（例えば、シチジン−５’−Ｏ−（１−チオリン酸））からなる群からの修飾を含む。
【０２９２】
以下に記載される特定の修飾は、本明細書に規定される少なくとも一つのコーディングＲＮＡを「安定化する」ことができることが好ましい。
【０２９３】
［化学修飾］
本明細書で用いる用語「ＲＮＡ修飾」は、糖修飾または塩基修飾だけでなく、バックボーン修飾を含む化学修飾を指し得る。
【０２９４】
これに関して、本明細書に規定される修飾ＲＮＡは、例えば、バックボーン修飾、糖修飾または塩基修飾などの、ヌクレオチドアナログ／修飾を含み得る。本発明に関連するバックボーン修飾とは、本明細書に規定されるＲＮＡに含まれるヌクレオチドのバックボーンのリン酸塩が化学的に修飾されるという修飾である。本発明に関連する糖修飾とは、本明細書に規定されるＲＮＡのヌクレオチドの糖の化学修飾のことである。さらに、本発明に関連する塩基修飾とは、ＲＮＡのヌクレオチドの塩基部位の化学修飾のことである。これに関して、ヌクレオチドアナログまたは修飾は、転写および／または翻訳に適用可能なヌクレオチドアナログから選択されることが好ましい。
【０２９５】
［糖修飾］
本明細書に記載の修飾ＲＮＡに組み込まれ得る修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチドは、糖部位において修飾され得る。例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）は多数の異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で修飾または置換され得る。「オキシ」−２’ヒドロキシル基修飾の例としては、アルコキシまたはアリールオキシ（−ＯＲ、例えば、Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖）；ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ；２’ヒドロキシルが、例えば、同じリボース糖の４’炭素へのメチレン架橋によって連結されている「固定」核酸（locked nucleic acids：ＬＮＡ）；およびアミノ基（アミノ基（例えばＮＲＲ）がアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノであり得る、−Ｏ−アミノ）あるいはアミノアルコキシを含むが、これらに限定されない。
【０２９６】
「デオキシ」修飾は、水素、アミノ（例えばＮＨ２；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、またはアミノ酸）を含み得る。あるいは、当該アミノ基はリンカーを介して糖に結合することができ、ここで、当該リンカーは一つ以上のＣ原子、Ｎ原子、およびＯ原子を含む。
【０２９７】
糖グループはまた、リボース中の対応する炭素の配置と反対の立体化学的配置を備える一つ以上の炭素を含み得る。したがって、修飾ＲＮＡは、例えば、糖としてアラビノースを含有するヌクレオチドを含み得る。
【０２９８】
［バックボーン修飾］
リン酸バックボーンは、修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチド（本明細書に記載の修飾ＲＮＡに組み込まれていてもよい）においてさらに修飾されてもよい。バックボーンのリン酸基は、一つ以上の酸素原子を異なる置換基に置換することによって修飾され得る。さらに、修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチドは、修飾されていないリン酸部分の、本明細書に記載の修飾リン酸塩による全置換を含んでもよい。修飾リン酸基の例としては、ホスホロチオアート、ホスホロセレネート類、ボランホスファート類、ボランホスファートエステル類、水素ホスホネート類、ホスホロアミデート類、アルキルまたはアリールホスホネート類およびホスホトリエステル類を含むが、これらに限定されない。ホスホロジチオアートは、硫黄によって置換される両端非リンク酸素を有する。ホスファートリンカーはまた、リンク酸素の、窒素（架橋ホスホロアミデート類）、硫黄（架橋ホスホロチオアート類）および炭素（架橋メチレンホスホネート）への置換によっても修飾され得る。
【０２９９】
［塩基修飾］
修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチド（本明細書に記載の修飾ＲＮＡに組み込まれていてもよい）は、核酸塩基部位においてさらに修飾されてもよい。ＲＮＡ中に見受けられる核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、シトシンおよびウラシルを含むが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載のヌクレオシドおよびヌクレオチドは、主溝面上が化学的に修飾されてもよい。いくつかの実施形態では、主溝の化学修飾は、アミノ基、チオール基、アルキル基、ハロゲン基を含み得る。
【０３００】
本発明の特に好ましい実施形態では、ヌクレオチドアナログ／修飾は、好ましくは２−アミノ−６−クロロプリンリボシド−５’−三リン酸、２−アミノプリン−リボシド−５’−三リン酸、２−アミノアデノシン−５’−三リン酸、２−アミノ−２’−デオキシシチジン−三リン酸、２−チオシチジン−５’−三リン酸、２−チオウリジン−５’−三リン酸、２’−フルオロチミジン−５’−三リン酸、２’−Ｏ−メチルイノシン−５’−三リン酸、４−チオウリジン−５’−三リン酸、５−アミノアリルシチジン−５’−三リン酸、５−アミノアリルウリジン−５’−三リン酸、５−ブロモシチジン−５’−三リン酸、５−ブロモウリジン−５’−三リン酸、５−ブロモ−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−ブロモ−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、５−ヨードシチジン−５’−三リン酸、５−ヨード−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−ヨードウリジン−５’−三リン酸、５−ヨード−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、５−メチルシチジン−５’−三リン酸、５−メチルウリジン−５’−三リン酸、５−プロピニル−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−プロピニル−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、６−アザシチジン−５’−三リン酸、６−アザウリジン−５’−三リン酸、６−クロロプリンリボシド−５’−三リン酸、７−デアザアデノシン−５’−三リン酸、７−デアザグアノシン−５’−三リン酸、８−アザアデノシン−５’−三リン酸、８−アジドアデノシン−５’−三リン酸、ベンズイミダゾール−リボシド−５’−三リン酸、Ｎ１−メチルアデノシン−５’−三リン酸、Ｎ１−メチルグアノシン−５’−三リン酸、Ｎ６−メチルアデノシン−５’−三リン酸、Ｏ６−メチルグアノシン−５’−三リン酸、プソイドウリジン−５’−三リン酸、またはプロマイシン−５’−三リン酸、キサントシン−５’−三リン酸から選択される塩基修飾から選択される。特に好ましいのは、５−メチルシチジン−５’−三リン酸、７−デアザグアノシン−５’−三リン酸、５−ブロモシチジン−５’−三リン酸、およびプソイドウリジン−５’−三リン酸から成る塩基修飾ヌクレオチドの群から選択された、塩基修飾のためのヌクレオチドである。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ピリジン−４−一リボヌクレオシド、５−アザ−ウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオウリジン、４−チオ−プソイドウリジン、２−チオ−プソイドウリジン、５−ヒドロキシウリジン、３−メチルウリジン、５−カルボキシメチルウリジン、１−カルボキシメチル−プソイドウリジン、５−プロピニル−ウリジン、１−プロピニル−プソイドウリジン、５−タウリノメチルウリジン、１−タウリノメチル−プソイドウリジン、５−タウリノメチル−２−チオウリジン、１−タウリノメチル−４−チオ−ウリジン、５−メチル−ウリジン、１−メチル−プソイドウリジン、４−チオ−１−メチルプソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、２−メトキシウリジン、２−メトキシ−４−チオ−ウリジン、４−メトキシ−プソイドウリジン、および４−メトキシ−２−チオ−プソイドウリジンを含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは５−アザ−シチジン、プソイドイソシチジン、３−メチルシチジン、Ｎ４−アセチルシチジン、５−ホルミルシチジン、Ｎ４−メチルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、１−メチル−プソイドシチジン、ピロロ−シチジン、ピロロ−プソイドイソシチジン、２−チオ−シチジン、２−チオ−５−メチル−シチジン、４−チオ−プソイドシチジン、４−チオ−１−メチル−プソイドシチジン、４−チオ−１−メチル−デアザ−プソイドシチジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラリン、２−メトキシ−シチジン、２−メトキシ−５−メチル−シチジン、４−メトキシ−プソイドイソシチジン、および４−メトキシ−１−メチル−プソイドイソシチジンを含む。
【０３０３】
他の実施形態において、修飾ヌクレオチドは２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノプリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メチルアデノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、Ｎ６−（ｃｉｓ−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６（ｃｉｓ−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、Ｎ６−グリシニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６−ジメチルアデノシン、７−メチルアデニン、２−メチルチオ−アデニン、および２−メトキシ−アデニンを含む。
【０３０４】
他の実施形態において、修飾ヌクレオチドはイノシン、１−メチル−イノシン、ワイオシン、ワイブトシン、７−デアザ−グアノシン、７−デアザ−８−アザ−グアノシン、６−チオ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアノシン、７−メチル−グアノシン、６−チオ−７−メチル−グアノシン、７−メチルイノシン、６−メトキシ−グアノシン、１−メチルグアノシン、Ｎ２−メチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、１−メチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアノシン、およびＮ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアノシンを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、ヌクレオチドは主溝面上が修飾されていてもよく、ウラシルのＣ−５における水素の、メチル基またはハロゲン基との置換を含んでいてもよい。
【０３０６】
特定の実施形態において、修飾ヌクレオチドは５’−Ｏ−（１−三リン酸）−アデノシン、５’−Ｏ−（１−三リン酸）−シチジン、５’−Ｏ−（１−三リン酸）−グアノシン、５’−Ｏ−（１−三リン酸）−ウリジンまたは５’−Ｏ−（１−三リン酸）−プソイドウリジンである。
【０３０７】
さらに特定の実施形態において、本明細書に記載の修飾ＲＮＡは、６−アザ−シチジン、２−チオ−シチジン、α−チオ−シチジン、プソイド−イソ−シチジン、５−アミノアリル−ウリジン、５−ヨードウリジン、Ｎ１−メチル−プソイドウリジン、５，６−ジヒドロウリジン、α−チオ−ウリジン、４−チオ−ウリジン、６−アザ−ウリジン、５−ヒドロキシ−ウリジン、デオキシ−チミジン、５−メチル−ウリジン、ピロロ−シチジン、イノシン、α−チオ−グアノシン、６−メチル−グアノシン、５−メチル−シチジン、８−オキソ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、Ｎ１−メチル−アデノシン、２−アミノ−６−クロロ−プリン、Ｎ６−メチル−２−アミノ−プリン、プソイド−イソ−シチジン、６−クロロ−プリン、Ｎ６−メチル−アデノシン、α−チオ−アデノシン、８−アジド−アデノシン、７−デアザ−アデノシンから選択されるヌクレオシド修飾を含み得る。
【０３０８】
［脂質修飾］
さらなる実施形態によれば、本明細書に規定される修飾ＲＮＡは、脂質修飾を含み得る。そのような脂質修飾ＲＮＡは、典型的には、本明細書に規定されているＲＮＡを含み、好ましくは本明細書に記載のコーディングＲＮＡを含む。本明細書に規定されるそのような脂質修飾ＲＮＡは、典型的には、そのＲＮＡと共有結合する少なくとも一つのリンカー、およびそれぞれのリンカーと共有結合する少なくとも一つの脂質をさらに含む。あるいは、脂質修飾ＲＮＡは本明細書に規定されている少なくとも一つのＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載のコーディングＲＮＡ）、およびそのＲＮＡと（リンカーなしに）共有結合する少なくとも一つの（二官能性）脂質を含む。三つめの実施形態によれば、脂質修飾ＲＮＡは、本明細書に規定されるＲＮＡ分子（好ましくは本明細書に記載のコーディングＲＮＡ）、そのＲＮＡと共有結合する少なくとも一つのリンカー、およびそれぞれのリンカーと共有結合する少なくとも一つの脂質、ならびにそのＲＮＡと（リンカーなしに）共有結合する少なくとも一つの（二官能性）脂質を含む。これに関して、脂質修飾は直線状ＲＮＡ配列の両末端に存在することが特に好ましい。
【０３０９】
［Ｇ／Ｃ含有量の最適化］
本発明の特に好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは修飾される。好ましくは、ＲＮＡは、修飾されることによって、および好ましくはその少なくとも一つコーディング領域のＧ（グアノシン）／Ｃ（シトシン）含有量が増加することによって、安定化される。それに関して、コーディング領域のＲＮＡのＧ／Ｃ含有量が、その特定の野生型コーディング配列（つまり対応する修飾されていないＲＮＡ）のコーディング領域のＧ／Ｃ含有量と比較して増加する。しかしながら、ＲＮＡのコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、特定の野生型／修飾されていないＲＮＡのコードされたアミノ酸配列と比較して修飾されない。
【０３１０】
本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのＧ／Ｃ含有量の修飾は、Ｇ（グアノシン）／Ｃ（シトシン）含有量が増加したＲＮＡ配列は、Ａ（アデノシン）／Ｕ（ウラシル）含量が増加したＲＮＡ配列よりも通常安定しているという事実に基づいている。したがって、コーディング配列のコドンまたは全ＲＮＡのコドンは、翻訳されたアミノ酸アミノ酸配列が好ましくは維持されつつ、含有するＧ／Ｃヌクレオチドの量が増加するように野生型のコーディング配列またはＲＮＡと比較して異なっていてもよい。いくつかのコドンは一つの同一のアミノ酸をコードするという事実（いわゆる、遺伝暗号の縮重）に関して、安定性に最も優れたコドンを決定すること（いわゆる、選択的なコドンの利用）ができる。少なくとも一つのＲＮＡによってコードされるアミノ酸によっては、その野生型配列と比較して、ＲＮＡ配列の修飾について様々な可能性が存在する。ＧまたはＣヌクレオチドのみを含有するコドンによってコードされたアミノ酸の場合、コドンの修飾は必要ない。したがって、プロリン（Ｐｒｏ）（ＣＣＣまたはＣＣＧ）、アルギニン（Ａｒｇ）（ＣＧＣまたはＣＧＧ）、アラニン（Ａｌａ）（ＧＣＣまたはＧＣＧ）およびグリシン（Ｇｌｙ）（ＧＧＣまたはＧＧＧ）のコドンは、ＡまたはＵが存在しないため、修飾の必要がない。対照的に、Ａおよび／またはＵヌクレオチドを含有するコドンは、Ａおよび／Ｕを含有しないコドンであって、同じアミノ酸をコードする他のコドンへの置換によって修飾され得る。これらの例として、プロリンのコドンは、ＣＣＵまたはＣＣＡからＣＣＣまたはＣＣＧに修飾でき、アルギニンのコドンは、ＣＧＵまたはＣＧＡまたはＡＧＡまたはＡＧＧからＣＧＣまたはＣＧＧに修飾でき、アラニンのコドンは、ＧＣＵまたはＧＣＡからＧＣＣまたはＧＣＧに修飾でき、グリシンのコドンは、ＧＧＵまたはＧＧＡからＧＧＣまたはＧＧＧに修飾できる。他の場合、ＡまたはＵヌクレオチドがコドンから排除できずとも、Ａおよび／またはＵヌクレオチドの含有量がより少ないコドンを使用することによって、ＡおよびＵの含有量を低下させることができる。これらの例として、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）のコドンは、ＵＵＵからＵＵＣに修飾でき、ロイシン（Ｌｅｕ）のコドンは、ＵＵＡ、ＵＵＧ、ＣＵＵまたはＣＵＡからＣＵＣまたはＣＵＧに修飾でき、セリン（Ｓｅｒ）のコドンは、ＵＣＵまたはＵＣＡまたはＡＧＵからＵＣＣ、ＵＣＧまたはＡＧＣに修飾でき、チロシン（Ｔｙｒ）のコドンは、ＵＡＵからＵＡＣに修飾でき、システイン（Ｃｙｓ）のコドンは、ＵＧＵからＵＧＣに修飾でき、ヒスチジン（Ｈｉｓ）のコドンは、ＣＡＵからＣＡＣに修飾でき、グルタミン（Ｇｌｎ）のコドンは、ＣＡＡからＣＡＧに修飾でき、イソロイシン（Ｉｌｅ）のコドンは、ＡＵＵまたはＡＵＡからＡＵＣに修飾でき、スレオニン（Ｔｈｒ）のコドンは、ＡＣＵまたはＡＣＡからＡＣＣまたはＡＣＧに修飾でき、アスパラギン（Ａｓｎ）のコドンは、ＡＡＵからＡＡＣに修飾でき、リジン（Ｌｙｓ）のコドンは、ＡＡＡからＡＡＧに修飾でき、バリン（Ｖａｌ）のコドンは、ＧＵＵまたはＧＵＡからＧＵＣまたはＧＵＧに修飾でき、アスパラギン酸（Ａｓｐ）のコドンは、ＧＡＵからＧＡＣに修飾でき、グルタミン酸（Ｇｌｕ）のコドンは、ＧＡＡからＧＡＧに修飾でき、終止コドンＵＡＡは、ＵＡＧまたはＵＧＡに修飾できることが挙げられる。一方、メチオニン（Ｍｅｔ）（ＡＵＧ）およびトリプトファン（Ｔｒｐ）（ＵＧＧ）のコドンの場合、配列の修飾はできない。上記に列挙した置換体は、単独で用いてもよく、または、その特定の野生型ｍＲＮＡ（すなわち、オリジナル配列）と比較して本発明の組成物の少なくとも一つのｍＲＮＡのＧ／Ｃ含有量を増加させる全ての可能な組み合わせで用いてもよい。したがって、例えば、野生型配列に存在するスレオニンの全てのコドンを、ＡＣＣ（またはＡＣＧ）に修飾してもよい。しかしながら、好ましくは、例えば、上記置換体の可能な組み合わせとして以下のものが用いられる：
オリジナル配列（野生型ｍＲＮＡ）においてスレオニンをコードする全てのコドンをＡＣＣ（またはＡＣＧ）にした置換、および、
セリンをコードする全てのオリジナルコドンをＵＣＣ（またはＵＣＧまたはＡＧＣ）にした置換；オリジナル配列においてイソロイシンをコードする全てのコドンをＡＵＣにした置換、および、
リジンをコードする全てのオリジナルコドンをＡＡＧにした置換、および、
チロシンをコードする全てのオリジナルコドンをＵＡＣにした置換；オリジナル配列においてバリンをコードする全てのコドンをＧＵＣ（またはＧＵＧ）にした置換、および、
グルタミン酸をコードする全てのオリジナルコドンをＧＡＧにした置換、および、
アラニンをコードする全てのオリジナルコドンをＧＣＣ（またはＧＣＧ）にした置換、および、
アルギニンをコードする全てのオリジナルコドンをＣＧＣ（またはＣＧＧ）にした置換；
グリシンをコードする全てのオリジナルコドンをＧＧＣ（またはＧＧＧ）にした置換、および、
アスパラギンをコードする全てのオリジナルコドンをＡＡＣにした置換、および、
フェニルアラニンをコードする全てのオリジナルコドンをＵＵＣにした置換、および、
システインをコードする全てのオリジナルコドンをＵＧＣにした置換、および、
ロイシンをコードする全てのオリジナルコドンをＣＵＧ（またはＣＵＣ）にした置換、および、
グルタミンをコードする全てのオリジナルコドンをＣＡＧにした置換、および、
プロリンをコードする全てのオリジナルコドンをＣＣＣ（またはＣＣＧ）にした置換、および、
ヒスチジンをコードする全てのオリジナルコドンをＣＡＣにした置換、および、
アスパラギン酸をコードする全てのオリジナルコドンをＧＡＣにした置換、および、
終止コドンをコードする全てのオリジナルコドンをＵＧＡ（またはＵＡＧ）にした置換；など。
【０３１１】
好ましくは、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのコーディング領域のＧ／Ｃ含有量は、野生型ＲＮＡのコーディング領域のＧ／Ｃ含有量と比較して、少なくとも７％、より好ましくは少なくとも１５％、特に好ましくは少なくとも２０％増加している。特定の実施形態によれば、本明細書に規定されているタンパク質もしくはペプチドまたはその断片をコードする領域、またはそのバリアントをコードする領域、または野生型ＲＮＡ配列もしくはコーディング配列の全配列における置換可能なコドンの、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９０％、９５％またはさらに１００％を置換することによって、これらの配列のＧ／Ｃ含有量を増加させる。これに関して、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのＧ／Ｃ含有量を、特にコーディング領域において、野生型配列と比較して最大（すなわち、置換可能なコドンの１００％）に増加させることが特に好ましい。
【０３１２】
本発明によれば、少なくとも一つのコーディングＲＮＡのコーディング配列のさらに好ましい修飾は、翻訳効率が細胞におけるｔＲＮＡの発生頻度の違いによっても決定されるという発見に基づく。したがって、いわゆる「レアコドン」が本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡの少なくとも一つのコーディング領域に多めに存在する場合、対応する修飾された少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、比較的「頻出」するｔＲＮＡをコードするコドンが存在する場合よりも、著しく低い程度に翻訳される。本発明によれば、本明細書に記載の修飾された少なくとも一つのコーディングＲＮＡにおいて、上記に規定されたペプチドまたはタンパク質の一つをコードする領域は、細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列の少なくとも一つのコドンを、細胞において比較的頻出し、比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を運ぶｔＲＮＡをコードするコドンに交換するように、野生型ＲＮＡの対応する領域と比較して、修飾されている。この修飾により、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡの少なくとも一つのコーディング領域の配列は、頻出して存在するｔＲＮＡが利用可能なコドンを挿入するように修飾されている。言い換えれば、本発明によれば、この修飾により、細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列の全てのコドンは、それぞれの場合において、細胞において比較的頻出し、それぞれの場合において、比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を運ぶｔＲＮＡをコードするコドンに交換可能である。どのｔＲＮＡが細胞において比較的頻出するか、および、反対に、どのｔＲＮＡが細胞において比較的まれに存在するかについては、当業者にとって公知である：例えば、Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6):660-666を参照。特定のアミノ酸のために、最も頻出するｔＲＮＡを用いるコドン（例えば、（ヒト）細胞において最も頻出するｔＲＮＡを用いるＧｌｙコドン）が特に好ましい。本発明によれば、本明細書に記載の修飾された少なくとも一つのコーディングＲＮＡにおいて、「頻出」コドンと、増加した（特に最大化した）一連のＧ／Ｃ含有量とが、そのＲＮＡのコーディング領域によりコードされたタンパク質のアミノ酸配列を修飾することなく、結びつくことが好ましい。この好ましい実施形態は、本明細書に記載の少なくとも一つの（修飾された）コーディングＲＮＡの、特に効率的な翻訳と安定化との実現を可能にする。本明細書に記載の修飾された少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（増加したＧ／Ｃ含有量、ｔＲＮＡの交換）の判定は、ＷＯ０２／０９８４４３で説明されているコンピュータプログラムを使用して行うことができる。当該開示内容は、その全ての範囲が本発明に含まれる。このコンピュータプログラムを使用することで、細胞中で可能な限り頻繁に発生するｔＲＮＡをコードしているコドン、修飾されていない配列と比較して好ましくは修飾されていない、少なくとも一つの修飾コーディングＲＮＡによってコードされているアミノ酸配列、の使用を組み合わせて、最大限のＧ／Ｃ含有量が生じるように、任意で所望のコーディングＲＮＡのヌクレオチド配列が、遺伝コードの援助、またはその変性の性質の援助により修飾され得る。あるいは、オリジナル配列と比較して、Ｇ／Ｃ含有量のみを、またはコドンの使用のみを、修飾することも可能である。また、Visual Basic 6.0（development environment used: Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 with Servicepack 3）のソースコードも、ＷＯ０２／０９８４４３に記載されている。本発明のさらに好ましい実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのリボソーム結合部位の環境におけるＡ／Ｕ含有量は、その特定の野生型ＲＮＡのリボソーム結合部位の環境におけるＡ／Ｕ含有量と比較して、増加している。この修飾（リボソーム結合部位周辺で増加したＡ／Ｕ含有量）は、少なくとも一つのＲＮＡへのリボソーム結合の効率を上昇させる。リボソーム結合部位（コザック配列：ＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＵＧＧ（配列番号：４２９）、ＡＵＧは開始コドンを形成する）へのリボソームの効果的な結合もまた、少なくとも一つのコーディングＲＮＡの効率的な翻訳の効果を有する。本発明のさらなる実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、潜在的に不安定化させる配列エレメントに関して修飾されてもよい。特に、このＲＮＡのコーディング領域ならびに／または５’および／もしくは３’非翻訳領域は、特定の野生型ＲＮＡと比較して修飾されていてもよい。この時、当該領域は不安定化配列エレメントを含まず、また、修飾された少なくとも一つのコーディングＲＮＡのコードされたアミノ酸配列は、その特定の野生型ＲＮＡと比較して修飾されていないことが好ましい。例えば、真核生物のＲＮＡの配列において、不安定化配列エレメント（ＤＳＥ）が発生し、これに対して、シグナルタンパク質が結合し、ＲＮＡの酵素分解をインビボで調節することが知られている。修飾された少なくとも一つのコーディングＲＮＡをさらなに安定化させるために、必要に応じて、本明細書に規定されているタンパク質またはペプチドをコードする領域において、野生型ＲＮＡの対応する領域と比較して一つ以上の上述の修飾を実施してもよく、これにより、不安定化配列エレメントがその領域に含まれないかまたは実質的に含まれないようにすることができる。本発明によれば、非翻訳領域（３’−ＵＴＲおよび／または５’−ＵＴＲ）に存在するＤＳＥも、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡから、上述の修飾によって除去され得る。上記不安定化配列は、例えば、ＡＵリッチ配列（ＡＵＲＥＳ）であり、当該ＡＵリッチ配列は、多くの不安定なＲＮＡの３’−ＵＴＲセクションにおいて生じる（Caput etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83: 1670 to 1674）。したがって、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡが上記不安定化配列を含まないように、野生型ＲＮＡと比較して修飾されている。また、これは、存在し得るエンドヌクレアーゼによって認識されるそれらの配列モチーフ、例えば、配列ＧＡＡＣＡＡＧにも適用される。当該配列モチーフは、トランスフェリン受容体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲセグメントに含まれる（Binder et al., EMBO J. 1994, 13: 1969 to 1980）。これらの配列モチーフも、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡからは除去されていることが好ましい。
【０３１３】
好ましい実施形態では、本発明は、このように、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む：
ａ）配列番号２５〜３０；８０〜８５；９１〜９６；１０２〜１０７；１１３〜１１８；６０１〜６０６；１２４〜１２９；１３５〜１４０；６１２〜６１７；６２３〜６２８；７１６〜７２５；７２７；１０１８〜１０２１、および１０５９〜１０６２、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号３２；８７；９８；１０９；１２０；１３１；１４２；６０８；６１９；６３０；６３２；６３６〜６４４；７２６、および１０５８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号３３；８８；９９；１１０；１２１；１３２；１４３；６０９；６２０；６３１；７２８〜７３８、および１０２５〜１０２８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｃ）配列番号６４６、６５０〜６５８、６６２、６６６〜６７４、または１０２９〜１０３６のいずれか一つ、好ましくは配列番号６４６または６５０〜６５８のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および配列番号６７８、６８２〜６９０、６９４、６９８〜７０５、７０７、または１０３７〜１０４１のいずれか一つ、好ましくは配列番号６７８または６８２〜６９０のいずれか一つに示す核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号７１０または７１３に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号２３；７８；８９；１００；１１１；１２２；１３３；５９９；６１０；６２１および１０２２〜１０２４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２４；７９；９０；１０１；１１２；１２３；１３４；６００；６１１；６２２；１０４３、および１０４７〜１０５４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０３１４】
［ヒトコドン使用への適応］
本発明によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのさらに好ましい修飾は、同じアミノ酸をコードするコドンが異なる頻度で生じるという発見に基づく。本発明によれば、本明細書に記載の修飾された少なくとも一つのコーディングＲＮＡにおいて、上記の規定されたペプチドまたはタンパク質（コーディング配列）の少なくとも一つをコードする領域は、野生型ＲＮＡの対応する領域と比較して修飾されることが好ましい。ここで、当該修飾は、同じアミノ酸をコードするコドンの頻度が、ヒトコドンの使用（例えば、表２に示す）において示されるコドンの自然発生頻度に相当するように行われる。
【０３１５】
これは、例えば、本発明に係るコードされたタンパク質のアミノ酸配列におけるアミノ酸であるアラニン（Ａｌａ）の場合、コドン「ＧＣＣ」は０．４０の頻度で使用され、コドン「ＧＣＴ」は０．２８の頻度で使用され、コドン「ＧＣＡ」は０．２２の頻度で使用され、コドン「ＧＣＧ」は０．１０の頻度で使用される等のように野生型コーディング配列を適応させるということを意味する（表２参照）。
【０３１６】
【表２】
2019526556.tif 000004
2019526556.tif 000005
【０３１７】
好ましい実施形態では、本発明は、このように、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む：
ａ）配列番号４７〜５２および５８〜６３からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号５４；６５および６３４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号５５〜６６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｃ）配列番号６４８、６５９、６６４、または６７５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号６４８または６５９に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および、配列番号６８０、６９１、６９６、または７０８のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは、配列番号６８０または６９１に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
または、
配列番号７１１または７１４に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号４５および５６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号４６〜５７および１０４５からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０３１８】
［コドンの最適化］
本発明の特に好ましい実施形態によれば、細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのコーディング領域の野生型配列の全てのコドンは、それぞれの場合において、細胞において比較的頻出し、それぞれの場合において、比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を運ぶｔＲＮＡをコードするコドンに交換されることが好ましい。したがって、最も頻出するコドンは、それぞれのコードされたアミノ酸に用いられることが特に好ましい（表２参照；最も頻出するコドンにはアスタリスクを付す）。
【０３１９】
これは、例えば、本発明に係るコードされたペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に存在するアミノ酸であるアラニン（Ａｌａ）の場合、最も頻出するヒトコドン「ＧＣＣ」が常に当該アミノ酸に用いられるように野生型コーディング配列を適応させること、あるいは、アミノ酸であるシステイン（Ｃｙｓ）の場合、最も頻出するヒトコドン「ＴＧＣ」が常に当該アミノ酸に用いられるように野生型配列を適応させること、などを意味する。
【０３２０】
好ましい実施形態では、本発明は、このように、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む：
ａ）配列番号６９〜７４のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号７６および６３５に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号７７に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント；
ｃ）配列番号６４９、６６０、６６５、または６７６のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは、配列番号６４９または６６０に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号６８１、６９２、６９７、または７０９のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号６８１または６９２に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
または、
配列番号７１２または７１５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号６７に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント、より好ましくは、配列番号６８または１０４６に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント。
【０３２１】
［Ｃ−エンリッチ］
他の実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのコーディングＲＮＡのコーディング領域）のＣ含有量を増加させることによって修飾されてもよい。
【０３２２】
本発明の特に好ましい実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのコーディング領域のＣ含有量は、その特定の野生型ＲＮＡ（すなわち、修飾されていないｍＲＮＡ）のコーディング領域のＣ含有量と比較して、変更されている、好ましくは、増加している。少なくとも一つのコーディングＲＮＡによってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、特定の野生型ＲＮＡによってコードされたアミノ酸配列と比較して、修飾されていない。
【０３２３】
本発明の好ましい実施形態において、修飾ＲＮＡは、シトシン含有量が理論上最大のシトシン含有量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、もしくは８０％、または少なくとも９０％になるように修飾され、あるいはさらに、シトシン含有量が最大のシトシン含有量になるように修飾される。
【０３２４】
さらに好ましい実施形態において、「シトシン含有量の最適化が可能である」、ＲＮＡの野生型配列のコドンの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％は、野生型配列に存在するシトシン含有量よりも高いシトシン含有量を有するコドンによって置換される。
【０３２５】
さらに好ましい実施形態において、野生型コーディング配列のいくつかのコドンは、細胞において比較的まれなｔＲＮＡのコドンが細胞において比較的頻出するｔＲＮＡのコドンに交換されるように、さらに修飾されてもよい。ただしこの場合、比較的頻出するｔＲＮＡの置換されたコドンが、オリジナルの野生型コドンの比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を有していることを条件とする。好ましくは、シトシンを含まないコドンのみによってコードされたアミノ酸をコードするコドンを除き、または、同じ数のシトシンを含む二つのコドンによってコードされたグルタミン（Ｇｌｎ）を除き、比較的まれなｔＲＮＡの全てのコドンが細胞において比較的頻出するｔＲＮＡのコドンによって置換される。
【０３２６】
本発明のさらに好ましい実施形態において、修飾ＲＮＡは、アミノ酸配列を変更せずに維持しつつ、細胞において比較的頻出するｔＲＮＡをコードするコドンによって、シトシン含有量が理論上最大のシトシン含有量の少なくとも８０％または少なくとも９０％になるように修飾され、あるいはさらに、シトシン含有量が最大のシトシン含有量になるように修飾される。
【０３２７】
遺伝暗号の自然に発生する縮退のために、一つよりも多いコドンが、特定のアミノ酸をコードし得る。したがって、２０種類の自然界に存在するアミノ酸のうち１８種類は、１つよりも多いコドン（トリプトファン（Ｔｒｙｐ）およびメチオニンを除く）によって、例えば２つのコドン（例えば、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸）によって、３つのコドン（例えば、イソロイシン）によって、４つのコドン（例えば、アラニン（Ａｌ）、グリシン、プロリン）によって、または、６つのコドン（例えばロイシン、アルギニン、セリン）によってコードされる。しかしながら、同一のアミノ酸をコードするコドンは、インビボ条件下での頻度と等しい頻度で使用されるとは限らない。それぞれの単一の生体によって、典型的なコドン使用プロファイルが確立される。
【０３２８】
本発明に関連して用いられる用語「シトシン含有量最適化コドン」は、同じアミノ酸をコードする他のコドンよりもシトシンの量が少ないコドンを指す。したがって、同じアミノ酸をコードしかつシトシン数がより多い他のコドン、によって置換され得る任意の野生型コドンは、シトシンを最適化可能である（Ｃ最適化可能）と考えられる。野生型コーディング領域内において、Ｃ最適化可能な野生型コドンを特定のＣ最適化されたコドンによって置換する任意のそのような置換によって、その全体Ｃ含有量が増加し、Ｃエンリッチな修飾されたＲＮＡ配列が反映される。Ｃ最大化されたＲＮＡ配列は、潜在的にＣ最適化可能な全てのコドンに対して、Ｃ最適化されたコドンを含んでいる。したがって、理論上置換可能なＣ最適化可能なコドンの１００％または全てが、そのような条件下で、Ｃ最適化されたコドンによってコーディング領域の全長にわたり実際に置換される。
【０３２９】
これに関して、シトシン含有量を最適化可能なコドンは、同じアミノ酸をコードする他のコドンよりも含有するシトシンの数が少ない。
【０３３０】
アミノ酸であるアラニンをコードするコドンＧＣＧ、ＧＣＡ、ＧＣＵは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＧＣＣに交換されてもよく、および／または、
システインをコードするコドンＵＧＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＵＧＣに交換されてもよく、および／または、
アスパラギン酸をコードするコドンＧＡＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＧＡＣに交換されてもよく、および／または、
フェニルアラニンをコードするコドンＵＵＵは、同じアミノ酸をコードするＵＵＣに交換されてもよく、および／または、
グリシンをコードするコドンＧＧＧ、ＧＧＡ、ＧＧＵは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＧＧＣに交換されてもよく、および／または、
ヒスチジンをコードするコドンＣＡＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＣＡＣに交換されてもよく、および／または、
イソロイシンをコードするコドンＡＵＡ、ＡＵＵは、いずれも、コドンＡＵＣに交換されてもよく、および／または、
ロイシンをコードするＵＵＧ、ＵＵＡ、ＣＵＧ、ＣＵＡ、ＣＵＵは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＣＵＣに交換されてもよく、および／または、
アスパラギンをコードするコドンＡＡＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＡＡＣに交換されてもよく、および／または、
プロリンをコードするコドンＣＣＧ、ＣＣＡ、ＣＣＵは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＣＣＣに交換されてもよく、および／または、
アルギニンをコードするコドンＡＧＧ、ＡＧＡ、ＣＧＧ、ＣＧＡ、ＣＧＵは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＣＧＣに交換されてもよく、および／または、
セリンをコードするコドンＡＧＵ、ＡＧＣ、ＵＣＧ、ＵＣＡ、ＵＣＵは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＵＣＣに交換されてもよく、および／または、
スレオニンをコードするコドンＡＣＧ、ＡＣＡ、ＡＣＵは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＡＣＣに交換されてもよく、および／または、
バリンをコードするコドンＧＵＧ、ＧＵＡ、ＧＵＵは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンＧＵＣに交換されてもよく、および／または、
チロシンをコードするコドンＵＡＵは、同じアミノ酸をコードするコドンＵＡＣに交換されてもよい。
【０３３１】
上記例のいずれにおいても、交換されたコドン１つにつき、シトシンの数が１増加する。コーディング領域の（Ｃ最適化可能コドンに対応する）Ｃ最適化されていない全てのコドンの交換によって、Ｃ最大化されたコーディング配列が得られる。本発明に関して、Ｃ最適化されていないコドンは、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、コーディング領域内において、野生型配列のＣ最適化されたコドンによって置換される。
【０３３２】
いくつかのアミノ酸について、Ｃ最適化されたコドンに置換されたＣ最適化可能なコドンの割合は、７０％未満であることが好ましい。一方、他のアミノ酸については、コーディング領域の全てのＣ最適化可能な野生型コドンの内、Ｃ最適化の全体の割合が少なくとも７０％になるように、置換されたコドンの割合は７０％よりも高いことが好ましい。
【０３３３】
好ましくは、本発明のＣ最適化されたＲＮＡにおいて、いずれかの特定のアミノ酸について、Ｃ最適化可能な野生型コドンの少なくとも５０％がＣ最適化されたコドンに置換される。例えば、修飾されたＣエンリッチＲＮＡはいずれも、上述したアミノ酸（アラニン、システイン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリンおよびチロシン）のいずれか一つをコードするＣ最適化可能な野生型コドンの位置において、好ましくは少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％Ｃ最適化されたコドンを含んでいる。
【０３３４】
これに関して、シトシン含有量を最適化可能ではないアミノ酸であって、少なくとも二つのコドンによってコードされたアミノ酸をコードするコドンは、さらなる選択工程なしに用いられ得る。しかしながら、細胞（例えばヒト細胞）において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列のコドンは、細胞において比較的頻出するｔＲＮＡをコードするコドンに交換され、それにより、両コドンが同じアミノ酸をコードし得る。したがって、グルタミン酸をコードする比較的まれなコドンＧＡＡは、同じアミノ酸をコードする、比較的頻出するコドンＧＡＧに交換されてもよく、および／または、
リジンをコードする比較的まれなコドンＡＡＡは、同じアミノ酸をコードする比較的頻出するコドンＡＡＧに交換されてもよく、および／または、
グルタミンをコードする比較的まれなコドンＣＡＡは、同じアミノ酸をコードする比較的頻出するコドンＣＡＧに交換される。
【０３３５】
これに関して、一つのコドンによってのみコードされるアミノ酸であるメチオニン（ＡＵＧ）およびトリプトファン（ＵＧＧ）は、それぞれ、交換されないままである。終止コドンはシトシン含有量が最適化されていないが、比較的まれな終止コドンであるアンバーやオーカー（ＵＡＡ、ＵＡＧ）は、比較的頻出する終止コドンであるオパール（ＵＧＡ）に交換され得る。
【０３３６】
上記に列挙した置換は明らかに単独で用いられるが、野生型ＲＮＡ配列と比較して修飾されたＲＮＡのシトシン含有量を最適化する目的のために、全ての可能な組み合わせで用いられてもよい。
【０３３７】
したがって、ペプチドまたはタンパク質をコードする修飾ＲＮＡの領域は、少なくとも二つ以上のコドン（その内の一つは一つの追加シトシンを含む）によってコードされたアミノ酸のように、野生型ＲＮＡのコーディング領域と比較して変更されてもよい。そのようなコドンは、一つの追加シトシンを含むＣ最適化されたコドンに交換されてもよく、それにより、アミノ酸は野生型配列と比較して変更されない。
【０３３８】
好ましい実施形態では、本発明は、このように、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡ）の投与を含み、少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む：
ａ）配列番号３６〜４１のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号４３および６３３に示す核酸、またはその断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号４４に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号６４７または６６３に示す核酸配列、好ましくは配列番号６４７に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、配列番号６７９または６９５に示す核酸配列、好ましくは配列番号６７９に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号３４に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号３５および１０４４に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント。
【０３３９】
さらなる実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくは、以下の構造因子の少なくとも一つを含んでいる：５’−非翻訳領域因子（ＵＴＲ因子）および／または３’−非翻訳領域因子、特に、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列、または、その断片、ホモログ、もしくはバリアントに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる５’−ＵＴＲ因子、あるいは、安定なｍＲＮＡを提供する遺伝子に由来し得る、または、そのホモログ、断片、もしくはテールに由来し得る５’−ＵＴＲ因子および／または３’−ＵＴＲ因子；ヒストンステム−ループ構造、好ましくはその３’非翻訳領域におけるヒストンステム−ループ；５’キャップ構造；ポリ−Ａテール（ポリ（Ａ）配列）；またはポリ（Ｃ）配列。
【０３４０】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、少なくとも一つの５’−ＵＴＲ因子または少なくとも一つの３’−ＵＴＲ因子を含んでいる。これに関して、ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、任意の自然界に存在する遺伝子の５’−ＵＴＲまたは３’−ＵＴＲに由来する核酸配列であるか、または、遺伝子の５’−ＵＴＲまたは３’−ＵＴＲの断片、ホモログもしくはバリアントに由来する核酸配列である。好ましくは、本発明に使用される５’−ＵＴＲ因子または３’−ＵＴＲ因子は、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのコーディング領域に対して非相同なものである。たとえ自然界に存在する遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子または３’−ＵＴＲ因子が好ましいとしても、合成的に設計されたＵＴＲ因子もまた、本発明に関して使用されてもよい。
【０３４１】
特に好ましい実施形態において、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、少なくとも一つの５’−非翻訳領域因子（５’−ＵＴＲ因子）を含んでおり、当該５’−非翻訳領域因子は核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列であるか、または、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの断片、ホモログもしくはバリアントに由来する核酸配列である。
【０３４２】
５’−ＵＴＲ因子は、上記において規定したように、ＴＯＰモチーフまたは５’−ＴＯＰを含んでいないことが、特に好ましい。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子の核酸配列は、当該核酸配列が由来する遺伝子もしくはｍＲＮＡの、開始コドン（例えばＡ（Ｕ／Ｔ）Ｇ）の上流の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０番目に位置するヌクレオチドを伴う当該核酸配列の３’末端において終了する。したがって、５’−ＵＴＲ因子は、タンパク質をコードしている領域のいずれの部分も含んでいない。したがって、好ましくは、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡのタンパク質をコードしている部分のみが、コーディング領域によって提供される。
【０３４４】
ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列は、好ましくは真核生物のＴＯＰ遺伝子に由来し、好ましくは植物または動物のＴＯＰ遺伝子に由来し、より好ましくは脊索動物のＴＯＰ遺伝子に由来し、さらにより好ましくは脊椎動物のＴＯＰ遺伝子に由来し、最も好ましくは哺乳類のＴＯＰ遺伝子（ヒトＴＯＰ遺伝子など）に由来する。
【０３４５】
例えば、５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる５’−ＵＴＲ因子から選択され、当該核酸配列は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００（その開示が参照により本願に援用される）の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１および配列番号１４２２からなる群から選択される核酸配列に由来し、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１および配列番号１４２２のホモログから選択される核酸配列に由来し、それらのバリアントから選択される核酸配列に由来し、または、好ましくは対応するＲＮＡ配列から選択される核酸配列に由来する。用語「特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１および配列番号１４２２のホモログ」は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１および配列番号１４２２に基づく配列と相同である、人類以外の種の配列を指す。
【０３４６】
好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１および配列番号１４２２から選択される核酸配列において、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１および配列番号１４２２のホモログから選択される核酸配列において、それらのバリアントから選択される核酸配列において、または対応するＲＮＡ配列において、５位のヌクレオチド（すなわち、配列において５番目に位置するヌクレオチド）から、開始コドン（当該開始コドンは、配列の３’末端に位置する）の５’側に隣接するヌクレオチド（例えばＡＴＧ配列の５’側に隣接するヌクレオチド）にかけて伸びている核酸配列に由来する。５’−ＵＴＲ因子が、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１および配列番号１４２２から選択される核酸配列において、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１および配列番号１４２２のホモログから選択される核酸配列において、それらのバリアントから選択される核酸配列において、または、対応するＲＮＡ配列において、５’−ＴＯＰの３’側に隣接するヌクレオチドから、開始コドン（当該開始コドンは、配列の３’末端に位置する）の５’側に隣接するヌクレオチド（例えばＡＴＧ配列の５’側に隣接するヌクレオチド）にかけて伸びている核酸配列に由来することが特に好ましい。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、５’−ＵＴＲ因子は、ＷＯ２０１６／１０７８７７に記載のいずれかの５’−ＵＴＲ因子であってもよい。これに関して、５’−ＵＴＲ因子／配列に関するＷＯ２０１６／１０７８７７の開示は、参照により本願に援用される。特に好ましい５’−ＵＴＲ因子は、特許出願ＷＯ２０１６／１０７８７７に記載の配列番号２５〜３０および配列番号３１９〜３８２に示す核酸配列であり、または、それらの配列の断片もしくはバリアントである。これに関して、５’−ＵＴＲ因子は、特許出願ＷＯ２０１６／１０７８７７に記載の配列番号２５〜３０および配列番号３１９〜３８２に示す核酸配列に該当するＲＮＡ配列を含むかまたは当該ＲＮＡ配列からなることが特に好ましい。
【０３４８】
特定の実施形態において、５’−ＵＴＲ因子は、ＷＯ２０１７／０３６５８０に記載のいずれかの５’−ＵＴＲ因子であってもよい。これに関して、５’−ＵＴＲ因子／配列に関するＷＯ２０１７／０３６５８０の開示は、参照により本願に援用される。特に好ましい５’−ＵＴＲ因子は、特許出願ＷＯ２０１７／０３６５８０に記載の配列番号１〜１５１に示す核酸配列であり、または、それらの配列の断片もしくはバリアントである。これに関して、５’−ＵＴＲ因子は、特許出願ＷＯ２０１７／０３６５８０に記載の配列番号１〜１５１に示す核酸配列に該当するＲＮＡ配列を含むかまたは当該ＲＮＡ配列からなることが特に好ましい。
【０３４９】
特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、リボソームタンパク質をコードしているＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列であるか、または、リボソームタンパク質をコードしているＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲのバリアントに由来する核酸配列である。例えば、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の、配列番号６７、１７０、１９３、２４４、２５９、５５４、６５０、６７５、７００、７２１、９１３、１０１６、１０６３、１１２０、１１３８、および１２８４〜１３６０、のいずれかに基づく核酸配列の５’−ＵＴＲに由来するか、対応するＲＮＡ配列の５’−ＵＴＲに由来するか、本明細書に記載のような、それらのホモログまたはそれらのバリアントの５’−ＵＴＲに由来し、好ましくは５’−ＴＯＰモチーフを欠いている。上述されているように、５位から、ＡＴＧ（当該ＡＴＧは、配列の３’末端に位置している）の５’側に隣接するヌクレオチドにかけて伸びている配列は、上記配列の５’−ＵＴＲに相当する。
【０３５０】
好ましくは、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、リボソームラージタンパク質（ＲＰＬ）をコードしているＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列であるか、または、リボソームラージタンパク質（ＲＰＬ）をコードしているＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲのホモログもしくはバリアントに由来する核酸配列である。例えば、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の、配列番号６７、２５９、１２８４〜１３１８、１３４４、１３４６、１３４８〜１３５４、１３５７、１３５８、１４２１および１４２２のいずれかに基づく核酸配列の５’−ＵＴＲに由来するか、対応するＲＮＡ配列の５’−ＵＴＲに由来するか、本明細書に記載のような、それらのホモログまたはそれらのバリアントの５’−ＵＴＲに由来し、好ましくは５’−ＴＯＰモチーフを欠いている。
【０３５１】
特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子の５’−ＵＴＲに由来し、好ましくは脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子に由来し、より好ましくは哺乳類のリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子に由来し、最も好ましくはヒトリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子に由来する核酸配列であるか、または、リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子の５’−ＵＴＲのバリアントに由来し、好ましくは脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子に由来し、より好ましくは哺乳類のリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子に由来し、最も好ましくはヒトリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子に由来する核酸配列であり、ここで、好ましくは、当該５’−ＵＴＲ因子は、上記遺伝子の５’−ＴＯＰを含んでいない。
【０３５２】
５’−ＵＴＲ因子のための好ましい配列は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３６８に相当する。
【０３５３】
したがって、特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、上述の核酸配列（当該核酸配列は配列番号４０８に基づく（当該配列番号４０８は、５’末端オリゴピリミジン配列：GGCGCTGCCTACGGAGGTGGCAGCCATCTCCTTCTCGGCATCを欠いているヒトリボソームタンパク質ラージ３２の５’−ＵＴＲであり、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３６８に相当する））に対して、または、好ましくは対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約２０％の、好ましくは少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。あるいは、少なくとも一つの５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列の断片を含んでいるかまたは当該核酸配列の断片からなり、当該核酸配列は、配列番号４０９に基づく核酸配列に対して、またはより好ましくは対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。ここで、好ましくは、当該断片は、上述されているような断片であり、すなわち、５’−ＵＴＲの完全長の少なくとも２０％などに相当する、ヌクレオチドの連続配列（continuous stretch）である。
【０３５４】
好ましくは、上記断片は、少なくとも約２０個のヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０個のヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０個のヌクレオチド以上、の長さを有している。好ましくは、上記断片は、本明細書に記載のような、機能性断片である。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、５’−ＵＴＲ因子を含んでおり、当該５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、ＲＰＳＡ、ＲＰＳ２、ＲＰＳ３、ＲＰＳ３Ａ、ＲＰＳ４、ＲＰＳ５、ＲＰＳ６、ＲＰＳ７、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１１、ＲＰＳ１２、ＲＰＳ１３、ＲＰＳ１４、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ１５Ａ、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２０、ＲＰＳ２１、ＲＰＳ２３、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２５、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ２７Ａ、ＲＰＳ２８、ＲＰＳ２９、ＲＰＳ３０、ＲＰＬ３、ＲＰＬ４、ＲＰＬ５、ＲＰＬ６、ＲＰＬ７、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＬ８、ＲＰＬ９、ＲＰＬ１０、ＲＰＬ１０Ａ、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１４、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２３Ａ、ＲＰＬ２４、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ２９、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３２、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３５、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３６Ａ、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ３８、ＲＰＬ３９、ＲＰＬ４０、ＲＰＬ４１、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＬＰ３、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＥＦ１Ｄ、ＥＥＦ１Ｇ、ＥＥＦ２、ＥＩＦ３Ｅ、ＥＩＦ３Ｆ、ＥＩＦ３Ｈ、ＥＩＦ２Ｓ３、ＥＩＦ３Ｃ、ＥＩＦ３Ｋ、ＥＩＦ３ＥＩＰ、ＥＩＦ４Ａ２、ＰＡＢＰＣ１、ＨＮＲＮＰＡ１、ＴＰＴ１、ＴＵＢＢ１、ＵＢＡ５２、ＮＰＭ１、ＡＴＰ５Ｇ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＮＭＥ２、ＵＱＣＲＢから選択されるか、または、それらのホモログもしくはバリアントから選択される、哺乳類などの脊椎動物のＴＯＰ遺伝子（例えばヒトＴＯＰ遺伝子）の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列である。ここで、好ましくは、５’−ＵＴＲ因子は、ＴＯＰモチーフ、または、上記遺伝子の５’−ＴＯＰを含んでいない。またここで、任意に、５’−ＵＴＲ因子は、５’末端オリゴピリミジン配列（ＴＯＰ）の下流の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０番目に位置するヌクレオチドを伴う、当該５’−ＵＴＲ因子の５’末端から始まる。またここで、さらに任意に、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子は、当該５’−ＵＴＲ因子が由来する遺伝子の開始コドン（Ａ（Ｕ／Ｔ）Ｇ）の上流の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０番目に位置するヌクレオチドを伴う、当該５’−ＵＴＲ因子の３’末端において終了する。
【０３５６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは５’−ＵＴＲ因子を含み、当該５’−ＵＴＲ因子は、以下からなる群から選択される遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる：Ｍｐ６８（６．８ｋＤａミトコンドリアプロテオリピド）、Ｎｏｓｉｐ（一酸化窒素シンターゼ結合タンパク質）、ＨＳＤ１７Ｂ４（ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４）、Ｒｐｌ３１（６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１）、ＴＵＢＢ４Ｂ（チューブリンベータ−４Ｂ鎖）、ＡＴＰ５Ａ１（ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ミトコンドリア））、およびＮｄｕｆａ４．１（シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＮＤＵＦＡ４）、またはこれらの遺伝子のいずれかのバリアント。当該遺伝子またはそのバリアントは、好ましくは、脊椎動物遺伝子であり、より好ましくは哺乳類遺伝子であり、さらにより好ましくはヒトの遺伝子である。
【０３５７】
さらに好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは５’−ＵＴＲ因子を含み、当該５’−ＵＴＲ因子は、以下からなる群から選択される遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる：Ｍｐ６８（６．８ｋＤａミトコンドリアプロテオリピド）、Ｎｏｓｉｐ（一酸化窒素シンターゼ結合タンパク質）、ＨＳＤ１７Ｂ４（ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４）、Ｒｐｌ３１（６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１）、ＴＵＢＢ４Ｂ（チューブリンベータ−４Ｂ鎖）、ＡＴＰ５Ａ１（ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ミトコンドリア））、Ｎｄｕｆａ４．１（シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＮＤＵＦＡ４）、リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、リボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、リボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、アンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、およびＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（アシッドセラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）、またはこれらの遺伝子のいずれかのバリアント。当該遺伝子またはそのバリアントは、好ましくは、脊椎動物遺伝子であり、より好ましくは哺乳類遺伝子であり、さらにより好ましくはヒトの遺伝子である。
【０３５８】
さらに特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、（ｉ）リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、リボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、リボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、ヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、アンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、もしくはＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（アシッドセラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）に、または、それらのバリアントに由来する核酸配列であり、（ｉｉ）好ましくは、脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、脊椎動物のリボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、脊椎動物の、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、脊椎動物のヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、脊椎動物のアンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、脊椎動物のシトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、もしくは脊椎動物のＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（アシッドセラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）に、または、それらのバリアントに由来する核酸配列であり、（ｉｉｉ）より好ましくは、哺乳類のリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、リボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、リボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、哺乳類の、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、哺乳類のヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、哺乳類のアンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、哺乳類のシトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、もしくは哺乳類のＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（アシッドセラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）に、または、それらのバリアントに由来する核酸配列であり、（ｉｖ）最も好ましくは、ヒトのリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、ヒトのリボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、ヒトのリボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、ヒトの、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、ヒトのヒドロキシステロイド（１７−ベータ）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、ヒトのアンドロゲン誘導１遺伝子（ＡＩＧ１）、ヒトのシトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、もしくはヒトのＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（アシッドセラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）に、または、それらのバリアントに由来する核酸配列である。ここで、好ましくは、５’−ＵＴＲ因子は、上記遺伝子の５’−ＴＯＰを含んでいない。
【０３５９】
したがって、特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３６８、もしくは配列番号１４１２〜１４２０に基づく核酸配列に対して、または対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。あるいは、少なくとも一つの５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列の断片を含んでいるかまたは当該核酸配列の断片からなり、当該核酸配列は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３６８、または、配列番号１４１２〜１４２０に基づく核酸配列に対して、少なくとも約２０％の、好ましくは少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。ここで、好ましくは、当該断片は、上述されているような断片であり、すなわち、５’−ＵＴＲの完全長の少なくとも２０％などに相当するヌクレオチドの連続配列である。好ましくは、上記断片は、少なくとも約２０個のヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０個のヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０個のヌクレオチド以上、の長さを有している。好ましくは、上記断片は、本明細書に記載のような、機能性断片である。
【０３６０】
特に好ましい実施形態によれば、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、配列番号８３８、８４０、８４２、８４４、８４６、８４８、８５０、または１００４〜１０１３のいずれか一つに基づく核酸配列に対して、または対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。あるいは、少なくとも一つの５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列の断片を含んでいるかまたは当該核酸配列の断片からなり、当該核酸配列は、配列番号８３８、８４０、８４２、８４４、８４６、８４８、８５０、または１００４〜１０１３のいずれか一つに基づく核酸配列に対して、少なくとも約２０％の、好ましくは少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。ここで、好ましくは、当該断片は、上述されているような断片であり、すなわち、５’−ＵＴＲの完全長の少なくとも２０％などに相当するヌクレオチドの連続配列である。好ましくは、上記断片は、少なくとも約２０個のヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０個のヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０個のヌクレオチド以上、の長さを有している。好ましくは、上記断片は、本明細書に記載のような、機能性断片である。
【０３６１】
さらに好ましい実施形態では、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、配列番号８３８、８４０、８４２、８４４、８４６、８４８、または８５０のいずれか一つに基づく核酸配列に対して、または対応するＲＮＡ配列に対して（好ましくは配列番号８３９、８４１、８４３、８４５、８４７、８４９、および８５１から選択される配列番号に基づくＲＮＡ核酸配列に対して）、少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。あるいは、少なくとも一つの５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列の断片を含んでいるかまたは当該核酸配列の断片からなり、当該核酸配列は、配列番号８３８、８４０、８４２、８４４、８４６、８４８、または８５０のいずれか一つに基づく核酸配列に対して、少なくとも約２０％の、好ましくは少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。ここで、好ましくは、当該断片は、上述されているような断片であり、すなわち、５’−ＵＴＲの完全長の少なくとも２０％などに相当するヌクレオチドの連続配列である。好ましくは、上記断片は、少なくとも約２０個のヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０個のヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０個のヌクレオチド以上、の長さを有している。好ましくは、上記断片は、本明細書に記載のような、機能性断片である。
【０３６２】
したがって、特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、配列番号４１０に基づく核酸配列（当該配列番号４１０は、５’末端オリゴピリミジン配列：GCGGCTCGGCCATTTTGTCCCAGTCAGTCCGGAGGCTGCGGCTGCAGAAGTACCGCCTGCGGAGTAACTGCAAAGを欠いているＡＴＰ５Ａ１の５’−ＵＴＲであり、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１４１４に相当する）（ＡＴＰ５Ａ１の５’−ＵＴＲは、５’末端オリゴピリミジン配列を欠いている）に対して、または、好ましくは対応するＲＮＡ配列（配列番号４１１）に対して、少なくとも約２０％の、好ましくは少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。あるいは、少なくとも一つの５’−ＵＴＲ因子は、核酸配列の断片を含んでいるかまたは当該核酸配列の断片からなり、当該核酸配列は、（特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の）配列番号２６に基づく核酸配列に対して、またはより好ましくは対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。ここで、好ましくは、当該断片は、上述されているような断片であり、すなわち、５’−ＵＴＲの完全長の少なくとも２０％などに相当する、ヌクレオチドの連続配列である。好ましくは、上記断片は、少なくとも約２０個のヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０個のヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０個のヌクレオチド以上、の長さを有している。好ましくは、上記断片は、本明細書に記載のような、機能性断片である。
【０３６３】
さらに好ましい実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、さらに、少なくとも一つの３’−ＵＴＲ因子を含んでおり、当該３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、脊索動物の遺伝子、好ましくは脊椎動物の遺伝子、より好ましくは哺乳類の遺伝子、最も好ましくはヒトの遺伝子、の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列であるか、または、脊索動物の遺伝子、好ましくは脊椎動物の遺伝子、より好ましくは哺乳類の遺伝子、最も好ましくはヒトの遺伝子、の３’−ＵＴＲのバリアントに由来する核酸配列である。
【０３６４】
用語「３’−ＵＴＲ因子」は、３’−ＵＴＲもしくは３’−ＵＴＲのバリアントに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる、核酸配列を指す。本発明の意味において、３’−ＵＴＲ因子は、ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲを意味してもよい。したがって、本発明の意味において、好ましくは、３’−ＵＴＲ因子は、ｍＲＮＡの、好ましくは人工ｍＲＮＡの、３’−ＵＴＲであってもよく、または、３’−ＵＴＲ因子は、ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲのための転写鋳型であってもよい。したがって、３’−ＵＴＲ因子は、好ましくは、ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲに相当する核酸配列、好ましくは人工ｍＲＮＡ（例えば、遺伝子工学的に生成されたベクターコンストラクトの転写によって得られたｍＲＮＡ）の３’−ＵＴＲに相当する核酸配列である。好ましくは、３’−ＵＴＲ因子は、３’−ＵＴＲの機能を実現するか、または、３’−ＵＴＲの機能を実現する配列をコードする。
【０３６５】
好ましくは、本発明のｍＲＮＡは、増大された半減期を有するｍＲＮＡ（当該ｍＲＮＡは安定なｍＲＮＡを提供する）に関わる遺伝子を誘導でき得る３’−ＵＴＲ因子（例えば、以下に規定されており、かつ以下に記載されているような３’−ＵＴＲ因子）を含んでいる。好ましくは、３’−ＵＴＲ因子は、遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列であるか、または上記遺伝子のホモログ、断片もしくはバリアントに由来する核酸配列であり、当該遺伝子は、好ましくは、安定なｍＲＮＡをコードする。
【０３６６】
特に好ましい実施形態において、３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、および、コラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子等のコラーゲンアルファ遺伝子、からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列であるか、または、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００（その開示が参照により本願に援用される）の配列番号１３６９〜１３９０に基づく、アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、および、コラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子等のコラーゲンアルファ遺伝子、からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲのバリアントに由来する核酸配列である。特に好ましい実施形態において、３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、アルブミン遺伝子、好ましくは脊椎動物のアルブミン遺伝子、より好ましくは哺乳類のアルブミン遺伝子、最も好ましくはヒトのアルブミン遺伝子、最も好ましくは、配列番号４２０（当該配列番号４２０は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３６９に相当する）に基づくヒトのアルブミン遺伝子、の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列である。ｍＲＮＡ配列は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、ジェンバンク（GenBank）の寄託番号ＮＭ＿０００４７７．５に基づくヒトのアルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列であるか、または、それらの断片もしくはバリアントに由来する核酸配列である。
【０３６７】
これに関して、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３６９〜１３９０に基づく核酸配列に由来する、または、それらの断片、ホモログもしくはバリアントに由来する、対応するＲＮＡ配列を含んでいる３’−ＵＴＲ因子を含んでいることが特に好ましい。
【０３６８】
最も好ましい３’−ＵＴＲ因子は、配列番号４２２または４２４（当該配列番号４２２または４２４は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３７６に相当する）に基づくヒトのアルブミン遺伝子（アルブミン７  ３’−ＵＴＲ）の断片に由来する核酸配列を含んでいる。
【０３６９】
これに関して、本発明の組成物の少なくとも一つのＲＮＡの３’−ＵＴＲ因子は、配列番号４２３または４２５に基づく核酸配列に対応するＲＮＡ配列を含んでいるか、または当該対応するＲＮＡ配列からなることが、特に好ましい。
【０３７０】
別の特に好ましい実施形態において、３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、α−グロビン遺伝子、好ましくは脊椎動物のα−またはβ−グロビン遺伝子、より好ましくは哺乳類のα−またはβ−グロビン遺伝子、最も好ましくはヒトのα−またはβ−グロビン遺伝子、の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列であり、当該ヒトのα−またはβ−グロビン遺伝子は、配列番号４１２（当該配列番号４１２は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３７０（人類のヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）の３’−ＵＴＲ）に相当する）に基づくか、または、配列番号４１４（当該配列番号４１４は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３７１（人類のヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）の３’−ＵＴＲ）に相当する）に基づくか、および／または、配列番号４１６（当該配列番号４１６は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３７２（人類のヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）の３’−ＵＴＲ）に相当する）に基づいている。
【０３７１】
例えば、３’−ＵＴＲ因子は、配列番号４１８（当該配列番号４１８は、特許出願ＷＯ２０１３／１４３７００の配列番号１３９３に相当する）に基づく、α−グロビン遺伝子の３’−ＵＴＲの中心であるα複合体結合部分、を含んでいるか、または、当該中心である当該α複合体結合部分、から構成されてもよい。
【０３７２】
これに関して、本発明の組成物のＲＮＡの３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列に対応するＲＮＡ配列を含んでいるか、または、当該対応するＲＮＡ配列からなり、当該核酸配列は、配列番号４１９に相当するか、上述のものに相当するか、または、それらのホモログ、断片もしくはバリアントに相当する、ことが特に好ましい。
【０３７３】
用語「［・・・］遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列」は、好ましくは、［・・・］遺伝子の３’−ＵＴＲ配列またはその一部分に基づいている核酸配列を指し、例えば、アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、もしくは、コラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子等のコラーゲンアルファ遺伝子、の３’−ＵＴＲに基づいている核酸配列を指し、好ましくはアルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ配列またはその一部分に基づいている核酸配列を指す。この用語は、３’−ＵＴＲ配列の全体（すなわち遺伝子の３’−ＵＴＲ配列の完全長）に相当する配列を含み、かつ、遺伝子（例えばアルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、もしくは、コラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子等のコラーゲンアルファ遺伝子等、好ましくはアルブミン遺伝子）の３’−ＵＴＲ配列の断片に相当する配列を含む。
【０３７４】
用語「［・・・］遺伝子の３’−ＵＴＲのバリアントに由来する核酸配列」は、好ましくは、遺伝子の３’−ＵＴＲ配列のバリアントに基づいている核酸配列を指し、例えば、上述されているような、アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、もしくは、コラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子等のコラーゲンアルファ遺伝子、の３’−ＵＴＲのバリアントに基づいている核酸配列、または、それらの一部分に基づいている核酸配列を指す。この用語は、遺伝子の３’−ＵＴＲのバリアントの全体の配列（すなわち遺伝子のバリアント３’−ＵＴＲ配列の完全長）に相当する配列を含み、かつ、遺伝子のバリアント３’−ＵＴＲ配列の断片に相当する配列を含む。これに関して、断片は、好ましくは、バリアント３’−ＵＴＲの完全長におけるヌクレオチドの連続配列に相当する、ヌクレオチドの連続配列からなり、これは、バリアント３’−ＵＴＲの完全長の、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％、に相当する。本発明の意味において、バリアントのそのような断片は、好ましくは、本明細書に記載されているようなバリアントの機能性断片である。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、３’−ＵＴＲ因子は、ＷＯ２０１６／１０７８７７に記載のいずれかの３’−ＵＴＲ因子であってもよい。これに関して、３’−ＵＴＲ因子／配列に関するＷＯ２０１６／１０７８７７の開示は、参照により本願に援用される。特に好ましい３’−ＵＴＲ因子は、特許出願ＷＯ２０１６／１０７８７７に記載の配列番号１〜２４および配列番号４９〜３１８であり、または、それらの配列の断片もしくはバリアントである。これに関して、３’−ＵＴＲ因子は、特許出願ＷＯ２０１６／１０７８７７に記載の配列番号１〜２４および配列番号４９〜３１８に示す核酸配列に該当するＲＮＡ配列を含むかまたは当該ＲＮＡ配列からなることが特に好ましい。
【０３７６】
特定の実施形態において、３’−ＵＴＲ因子は、ＷＯ２０１７／０３６５８０に記載のいずれかの３’−ＵＴＲ因子であってもよい。これに関して、３’−ＵＴＲ因子／配列に関するＷＯ２０１７／０３６５８０の開示は、参照により本願に援用される。特に好ましい３’−ＵＴＲ因子は、特許出願ＷＯ２０１７／０３６５８０に記載の配列番号１５２〜２０４に示す核酸配列であり、または、それらの配列の断片もしくはバリアントである。これに関して、３’−ＵＴＲ因子は、特許出願ＷＯ２０１７／０３６５８０に記載の配列番号１５２〜２０４に示す核酸配列に該当するＲＮＡ配列を含むかまたは当該ＲＮＡ配列からなることが特に好ましい。
【０３７７】
一実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる少なくとも一つの３’−ＵＴＲ因子をさらに含む：４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９（ＲＰＳ９）、プロテアソームサブユニットベータ３（ＰＳＭＢ３）、カスパーゼ１（ＣＡＳＰ１）、およびシトクロムｃオキシダーゼサブユニット６Ｂ１（ＣＯＸ６Ｂ１）、またはこれらの遺伝子のいずれかのバリアント。当該遺伝子またはそのバリアントは、好ましくは、脊椎動物遺伝子であり、より好ましくは哺乳類遺伝子であり、さらにより好ましくはヒトの遺伝子である。
【０３７８】
特に好ましい実施形態では、３’−ＵＴＲ因子は、以下からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる：アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、およびコラーゲンアルファ遺伝子（コラーゲンアルファ１（Ｉ）遺伝子、好ましくは本明細書に記載のもの、等）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９遺伝子（ＲＰＳ９）、プロテアソームサブユニットベータ３遺伝子（ＰＳＭＢ３）、カスパーゼ１遺伝子（ＣＡＳＰ１）、およびシトクロムｃオキシダーゼサブユニット６Ｂ１遺伝子（ＣＯＸ６Ｂ１）、またはこれらの遺伝子のいずれかのバリアント。当該遺伝子またはそのバリアントは、好ましくは、脊椎動物遺伝子であり、より好ましくは哺乳類遺伝子であり、さらにより好ましくはヒトの遺伝子である。
【０３７９】
さらに好ましい実施形態では、３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、配列番号８５２、８５４、８５６、または８５８のいずれか一つに基づく核酸配列に対して、または対応するＲＮＡ配列に対して（好ましくは配列番号８５３、８５５、８５７、および８５９から選択される配列番号に基づくＲＮＡ核酸配列に対して）、少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。あるいは、少なくとも一つの３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列の断片を含んでいるかまたは当該核酸配列の断片からなり、当該核酸配列は、配列番号８５２、８５４、８５６、または８５８のいずれか一つに基づく核酸配列に対して、少なくとも約２０％の、好ましくは少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。ここで、好ましくは、当該断片は、上述されているような断片であり、すなわち、３’−ＵＴＲの完全長の少なくとも２０％などに相当するヌクレオチドの連続配列である。好ましくは、上記断片は、少なくとも約２０個のヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０個のヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０個のヌクレオチド以上、の長さを有している。好ましくは、上記断片は、本明細書に記載のような、機能性断片である。
【０３８０】
特に好ましい実施形態によれば、３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、当該核酸配列は、配列番号８５２、８５４、８５６、８５８、４１２、４１４、４１６、４１８、４２０、４２２、または４２４のいずれか一つに基づく核酸配列に対して、または対応するＲＮＡ配列に対して、少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。あるいは、少なくとも一つの３’−ＵＴＲ因子は、核酸配列の断片を含んでいるかまたは当該核酸配列の断片からなり、当該核酸配列は、配列番号８５２、８５４、８５６、８５８、４１２、４１４、４１６、４１８、４２０、４２２、または４２４のいずれか一つに基づく核酸配列に対して、少なくとも約２０％の、好ましくは少なくとも約４０％の、好ましくは少なくとも約５０％の、好ましくは少なくとも約６０％の、好ましくは少なくとも約７０％の、より好ましくは少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の、さらにより好ましくは少なくとも約９５％の、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の、同一性を有している。ここで、好ましくは、当該断片は、上述されているような断片であり、すなわち、３’−ＵＴＲの完全長の少なくとも２０％などに相当するヌクレオチドの連続配列である。好ましくは、上記断片は、少なくとも約２０個のヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０個のヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０個のヌクレオチド以上、の長さを有している。好ましくは、上記断片は、本明細書に記載のような、機能性断片である。
【０３８１】
好ましくは、少なくとも一つの５’−ＵＴＲ因子および少なくとも一つの３’−ＵＴＲ因子は、相乗的に作用し、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡからのタンパク質産生を増加させる。
【０３８２】
好ましい実施形態では、したがって、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、少なくとも一つの５’−ＵＴＲ因子（好ましくは本明細書に記載のもの）、および少なくとも一つの３’−ＵＴＲ因子（好ましくは本明細書に記載のもの）を含む。特に好ましい５’−ＵＴＲ因子、３’−ＵＴＲ因子、およびそれらの各組み合わせを、以下の表Ａにまとめる。ここで、５’−ＵＴＲ因子および３’−ＵＴＲ因子は、好ましくは本明細書に記載のものである。
【０３８３】
【表３】
2019526556.tif 000006
【０３８４】
好ましい実施形態によれば、表Ａの列１（「５’−ＵＴＲ因子」）に示し、本明細書に記載した５’−ＵＴＲ因子は、本明細書で用いられる少なくとも一つのコーディングＲＮＡにおいて、表Ａの列４（「３−ＵＴＲ因子」）における同じ行に示し、本明細書に記載した３’−ＵＴＲ因子と組み合わされる。例えば、本明細書に記載の、Ｍｐ６８遺伝子またはそのバリアントに由来する５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは、本明細書に記載の、ＲＰＳ９遺伝子またはそのバリアントに由来する３’−ＵＴＲ因子と組み合わされてもよい。より好ましくは、表Ａの列２（「配列番号：ＲＮＡ」）に示す配列番号のＲＮＡ配列または表Ａの列３（「配列番号：ＤＮＡ」）に示す配列番号のＤＮＡ配列、または当該ＲＮＡもしくはＤＮＡ配列の断片もしくはバリアントを含む５’−ＵＴＲ因子は、表Ａの同じ行の３’−ＵＴＲ因子、すなわち、好ましくは、表Ａの同じ行における列５（「配列番号：ＲＮＡ」）に示す配列番号のＲＮＡ配列、または表Ａの同じ行における列６（「配列番号：ＤＮＡ」）に示す配列番号のＤＮＡ配列、または当該ＲＮＡ配列もしくはＤＮＡ配列の断片もしくはバリアントを含む３’−ＵＴＲ因子と組み合わされてもよい。例えば、本明細書で用いられる少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、本明細書に規定されている、配列番号８４１に示す核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、またはその断片もしくはバリアントを含んでいるかまたは当該断片もしくはバリアントからなる５’−ＵＴＲ因子と、本明細書に規定されている、配列番号８５３に示す核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、またはその断片もしくはバリアントを含んでいるかまたは当該断片もしくはバリアントからなる３’−ＵＴＲ因子と、を含んでもよい。
【０３８５】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、ｉｓＲＮＡまたは本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、いわゆる「５’キャップ」構造の付加によって修飾されてもよく、当該「５’キャップ」構造は、好ましくは、本明細書に記載されているようなＲＮＡを安定させる。５’キャップは、構成要素であり、通常は修飾ヌクレオチドの構成要素であり、概して、成熟ｍＲＮＡの５’末端に「キャップ」をする。５’キャップは、一般的には、修飾ヌクレオチドによって形成されてもよく、特に、グアニンヌクレオチドの誘導体によって形成されてもよい。好ましくは、５’キャップは、５’末端に対して５’−５’−三リン酸結合を介して連結される。５’キャップは、メチル化されてもよく、例えばｍ７ＧｐｐｐＮであってもよい。７ＧｐｐｐＮにおいて、Ｎは、５’キャップを保有する核酸の、５’末端のヌクレオチドであり、通常、ｍＲＮＡの５’末端である。ｍ７ＧｐｐｐＮは、ポリメラーゼＩＩによって転写されたｍＲＮＡ中に天然に存在する５’キャップ構造であり、それ故に、ｍ７ＧｐｐｐＮは、好ましくは、これに関して、修飾ＲＮＡにおいて含まれる修飾とは見なされない。したがって、本発明の修飾ＲＮＡは、５’キャップとしてｍ７ＧｐｐｐＮを含んでいてもよいが、さらに、当該修飾ＲＮＡは、通常、本明細書に規定されているような修飾を少なくともさらに一つ、含んでいる。
【０３８６】
５’キャップ構造のさらなる例には、以下が含まれる：グリセリル、逆位デオキシ脱塩基残基（部位）、４’，５’メチレンヌクレオチド、１−（ベータ−Ｄ−エリトロフラノシル）ヌクレオチド、４’−チオヌクレオチド、炭素環状ヌクレオチド、１，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオチド、アルファ−ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、トレオ−ペントフラノシルヌクレオチド、非環状３’，４’−セコヌクレオチド、非環状３，４−ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環状３，５−ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、３’−３’−逆位ヌクレオチド部位、３’−３’−逆位脱塩基部位、３’−２’−逆位ヌクレオチド部位、３’−２’−逆位脱塩基部位、１，４−ブタンジオールホスファート、３’−ホスホロアミダート、ヘキシルホスファート、アミノヘキシルホスファート、３’−ホスファート、３’ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、または、架橋性もしくは非架橋性メチルホスホナート部位。これらの修飾５’キャップ構造は、これに関して、少なくとも一つの修飾として見なされる。
【０３８７】
特に好ましい修飾５’キャップ構造は、ＣＡＰ１（ｍ７Ｇに隣接するヌクレオチドのリボースのメチル化）、ＣＡＰ２（ｍ７Ｇの下流の２番目のヌクレオチドのリボースのさらなるメチル化）、ＣＡＰ３（ｍ７Ｇの下流の３番目のヌクレオチドのリボースのさらなるメチル化）、ＣＡＰ４（ｍ７Ｇの下流の４番目のヌクレオチドのリボースのメチル化）、ＡＲＣＡ（アンチ−リバースキャップアナログ（anti-reverse cap analogue））、修飾ＡＲＣＡ（例えば、ホスホチオアート修飾ＡＲＣＡ）、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、および２−アジド−グアノシンである。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくはポリ（Ａ）および／またはポリ（Ｃ）配列を含む。
【０３８９】
特に好ましい実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、上述されているようなペプチドまたはタンパク質、またはその断片もしくはバリアント、を少なくとも一つコードしているコーディング領域に加えて、ポリ−Ａテールとも呼ばれているポリ（Ａ）配列を、好ましくは当該ＲＮＡの３’末端に、含んでいる。ポリ（Ａ）配列が存在する場合、そのようなポリ（Ａ）配列は、約２５〜約４００個のアデノシンヌクレオチドの配列、好ましくは約５０〜約４００個のアデノシンヌクレオチドの配列、より好ましくは約５０〜約３００個のアデノシンヌクレオチドの配列、さらにより好ましくは約５０〜約２５０個のアデノシンヌクレオチドの配列、最も好ましくは約６０〜約２５０個のアデノシンヌクレオチドの配列、を含んでいる。これに関して、用語「約」は、当該用語「約」が付されている（複数の）値の±１０％の偏差、を指す。このポリ（Ａ）配列は、好ましくは、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡに含まれるコーディング領域の３’に位置する。
【０３９０】
好ましくは、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡにおけるポリ（Ａ）配列は、ＲＮＡインビトロ転写によるＤＮＡ鋳型に由来する。あるいは、ポリ（Ａ）配列は、必ずしもＤＮＡ先駆体から転写されることなく、化学合成の一般的な方法によってインビトロにおいて得られてもよい。さらに、ポリ（Ａ）配列、またはポリ（Ａ）テールは、当該技術分野で知られている、市販のポリアデニル化キットおよび対応するプロトコルを使用する、少なくとも一つのＲＮＡの酵素的なポリアデニル化によって、生成されてもよい。
【０３９１】
あるいは、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、任意に、ポリアデニル化シグナルを含んでいる。当該ポリアデニル化シグナルは、特異的なタンパク質因子（例えば、切断ポリアデニル化特異因子（ＣＰＳＦ）、切断促進因子（ＣｓｔＦ）、切断因子ＩおよびＩＩ（ＣＦ  ＩおよびＣＦ  ＩＩ）、ポリ（Ａ）ポリメラーゼ（ＰＡＰ））によって、（転写された）ＲＮＡに対してポリアデニル化を伝達するシグナルとして、本明細書中に定義される。これに関して、コンセンサスポリアデニル化シグナルは、好ましくは、ＮＮ（Ｕ／Ｔ）ＡＮＡコンセンサス配列を含んでいる。特に好ましい態様において、ポリアデニル化シグナルは、以下の配列の一つを含んでいる：ＡＡ（Ｕ／Ｔ）ＡＡＡまたはＡ（Ｕ／Ｔ）（Ｕ／Ｔ）ＡＡＡ（ここで、ウリジンは通常ＲＮＡにおいて存在し、チミジンは通常ＤＮＡにおいて存在する）。
【０３９２】
さらに好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、少なくとも１０個のシトシン、好ましくは少なくとも２０個のシトシン、より好ましくは少なくとも３０個のシトシンの配列（いわゆる「ポリ（Ｃ）配列」）によって修飾され得る。特に、ＲＮＡは、一般的に約１０〜２００個のシトシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００個のシトシンヌクレオチド、より好ましくは約１０〜７０個のシトシンヌクレオチド、またはさらにより好ましくは約２０〜５０個もしくはさらに２０〜３０個のシトシンヌクレオチド、のポリ（Ｃ）配列を含んでいてもよい。このポリ（Ｃ）配列は、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡに含まれる、好ましくはコーディング領域の３’側、より好ましくは任意のポリ（Ａ）配列の３’側、に位置する。
【０３９３】
特に好ましい実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ヒストンステム−ループ配列／構造を含んでいる。そのようなヒストンステム−ループ配列は、好ましくは、ＷＯ２０１２／０１９７８０（その開示が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているようなヒストンステム−ループ配列から選択される。
【０３９４】
本発明の範囲内において使用されることに適したヒストンステム−ループ配列は、好ましくは、以下の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の少なくとも一つから選択され：
式（ＶＩＩ）（ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列）：
【０３９５】
【化１】
2019526556.tif 000007
【０３９６】
式（ＶＩＩＩ）（ステム境界エレメントを有するステム−ループ配列）：
【０３９７】
【化２】
2019526556.tif 000008
【０３９８】
式中、
ステム１またはステム２の境界エレメントＮ１−６は、１〜６個の、好ましくは２〜６個の、より好ましくは２〜５個の、さらにより好ましくは３〜５個の、最も好ましくは４〜５個または５個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］は、ステム２のエレメントと逆相補的、または、部分的に逆相補的であり、かつ、５〜７個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここでＮ０−２は、０〜２個の、好ましくは０〜１個の、より好ましくは１個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ここでＮ３−５は、３〜５個の、好ましくは４〜５個の、より好ましくは４個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでＧは、グアノシンまたはその類似物であり、ステム２におけるその相補的なヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置き換えられている条件の下で、任意にシチジンまたはその類似物によって置換されてもよく；
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］は、ステム１およびステム２のエレメントの間に位置しており、かつ、３〜５個のヌクレオチド、より好ましくは４個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここで、それぞれのＮ０−４は、別のＮ０−４から独立して、０〜４個の、好ましくは１〜３個の、より好ましくは１〜２個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；ならびに、
ここで、Ｕ／Ｔは、ウリジン、または任意でチミジンであり；
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］は、ステム１のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ、５〜７個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここでＮ３−５は、３〜５個の、好ましくは４〜５個の、より好ましくは４個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ここでＮ０−２は、０〜２個の、好ましくは０〜１個の、より好ましくは１個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；ならびに、
ここでＣは、シチジンまたはその類似物であり、ステム１におけるその相補的なヌクレオシドであるグアノシンがシチジンによって置換されている条件の下で、任意でグアノシンまたはその類似物によって置換されてもよく；
ここで、
ステム１およびステム２は、互いに、逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、当該塩基対の形成は、例えば、ヌクレオチドＡおよびＵ／ＴもしくはＧおよびＣのワトソン−クリック塩基対形成によって、または、非ワトソン−クリック塩基対形成（例えば、ゆらぎ塩基対形成、逆ワトソン−クリック塩基対形成、フーグスティーン型塩基対形成、逆フーグスティーン型塩基対形成）によって、ステム１およびステム２の間で生じ得る。または、ステム１およびステム２は、互いに、部分的に逆相補的配列である塩基対の形成が可能である。ここで、一方のステムにおける一つ以上の塩基が、他方のステムの逆相補的な配列における相補的な塩基を有していないことに基づいて、不完全な塩基対形成がステム１およびステム２の間で生じる場合がある。
【０３９９】
本発明の第一の態様のさらに好ましい実施形態によれば、本発明の組成物の配列の少なくとも一つのｍＲＮＡは、以下の特定の式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩＩａ）の少なくとも一つに基づくヒストンステム−ループ配列を少なくとも一つ含んでいてもよい：
式（ＶＩＩａ）（ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列）：
【０４００】
【化３】
2019526556.tif 000009
【０４０１】
式（ＶＩＩＩａ）（ステム境界エレメントを有するステム−ループ配列）：
【０４０２】
【化４】
2019526556.tif 000010
【０４０３】
式中、
Ｎ、Ｃ、Ｇ、ＴおよびＵは上記において規定した通りである。
【０４０４】
第一の態様のさらに特に好ましい実施形態によれば、本発明の組成物の配列の少なくとも一つのｍＲＮＡは、以下の特定の式（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｂ）の少なくとも一つに基づくヒストンステム−ループ配列を少なくとも一つ含んでいてもよい：
式（ＶＩＩｂ）（ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列）：
【０４０５】
【化５】
2019526556.tif 000011
【０４０６】
式（ＶＩＩＩｂ）（ステム境界エレメントを有するステム−ループ配列）：
【０４０７】
【化６】
2019526556.tif 000012
【０４０８】
式中、
Ｎ、Ｃ、Ｇ、ＴおよびＵは上記において規定した通りである。
【０４０９】
特に好ましいヒストンステム−ループ配列は、配列番号４２６に基づく配列である。
【０４１０】
より好ましいステム−ループ配列は、配列番号４２７に基づく核酸配列に対応するＲＮＡ配列である。
【０４１１】
別の特に好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、さらに、または代替的に、分泌シグナルペプチドをコードしてもよい。そのようなシグナルペプチドは一続きであり、通常、約１５〜３０個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、コードされたペプチドのＮ末端に位置するが、これらに限定されない。本明細書に規定されているようなシグナルペプチドは、好ましくは、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡによってコードされている抗原、抗原性タンパク質、または抗原性ペプチドの、規定された細胞内区画、好ましくは、細胞表面、小胞体（ＥＲ）またはエンドソーム−リソソーム区画、への運搬を可能にする。本明細書に規定されているような分泌シグナルペプチド配列の例は、古典的ＭＨＣ分子または非古典的ＭＨＣ分子の分泌シグナル配列（例えば、ＭＨＣ  Ｉ分子およびＭＨＣ  ＩＩ分子のシグナル配列、例えば、ＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１のシグナル配列）、本明細書に規定されているようなサイトカインまたは免疫グロブリンのシグナル配列、本明細書に規定されているような免疫グロブリンまたは抗体の不変鎖のシグナル配列、Ｌａｍｐ１、タパシン、Ｅｒｐ５７、カルレティキュリン、カルネキシンおよびさらなる膜関連タンパク質のシグナル配列、または、小胞体（ＥＲ）もしくはエンドソーム−リソソーム区画に関連したタンパク質のシグナル配列を含むが、これらに限定されない。特に好ましくは、ＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１のシグナル配列が本発明に使用されてもよい。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡは、好ましくは５’から３’へ向かう方向に、以下の要素を含む：
ａ）５’キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）ＩＬ−１２、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは本明細書に記載の可溶性ＰＤ−１受容体）、ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＴＬＡ４抗体、および／または腫瘍抗原、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つをコードしている少なくとも一つのコーディング配列、
ｃ）α−グロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む３’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号４１８に示す核酸配列に該当するＲＮＡ配列を含むかまたは当該ＲＮＡ配列のホモログ、断片、もしくはバリアントを含む３’−ＵＴＲ因子、
ｄ）ポリ（Ａ）テールであって、好ましくは１０個〜２００個、１０個〜１００個、４０個〜８０個、または５０個〜７０個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ（Ａ）テール、
ｅ）ポリ（Ｃ）テールであって、好ましくは１０個〜２００個、１０個〜１００個、２０個〜７０個、２０個〜６０個、または１０個〜４０個のシトシンヌクレオチドからなるポリ（Ｃ）テール、
ｆ）ヒストンステム−ループであって、好ましくは配列番号４２７に示すＲＮＡ配列を含むヒストンステム−ループ。
【０４１３】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下を含む：
ａ）配列番号１４６〜１５１；１５７〜１６２；１６８〜１７３；１７９〜１８４；１９０〜１９５；２０１〜２０６；２１２〜２１７；２２３〜２２８；２３４〜２３９；２４５〜２５０；２５６〜２６１および２６７〜２７２からなる群から選択される核酸配列、それらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号１５３；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３、２７４；９９２、および５９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｂ）配列番号１５４；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４、２７５、および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号８６０〜８７４、８７５〜８８９、または５９４のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号５９４に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号８９０〜９０４、９０５〜９１９、または５９５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号５９５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号９２０〜９２２または９２３〜９２５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号１４４；１５５；１６６；１７７；１８８；１９９；２１０；２２１；２３２；２４３；２５４および２６５からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号１４５；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６および５９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０４１４】
さらなる実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下を含む：
ａ）配列番号１４６〜１５１；４５１〜４５６；１５７〜１６２；１６８〜１７３；１７９〜１８４；１９０〜１９５；２０１〜２０６；２１２〜２１７；２２３〜２２８；２３４〜２３９；２４５〜２５０；２５６〜２６１および２６７〜２７２からなる群から選択される核酸配列、それらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号１５３；４５８；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３、２７４；９９２、および５９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｂ）配列番号１５４；４５９；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４、２７５、および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号８６０〜８７４、８７５〜８８９、または５９４のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号５９４に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号８９０〜９０４、９０５〜９１９、または５９５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号５９５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号９２０〜９２２または９２３〜９２５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号１４４；４４９；１５５；１６６；１７７；１８８；１９９；２１０；２２１；２３２；２４３；２５４および２６５からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号１４５；４５０；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６および５９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０４１５】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下を含む：
ａ）配列番号４５１〜４５６；１５７〜１６２；１６８〜１７３；１７９〜１８４；１９０〜１９５；２０１〜２０６；２１２〜２１７；２２３〜２２８；２３４〜２３９；２４５〜２５０；２５６〜２６１および２６７〜２７２からなる群から選択される核酸配列、それらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３、２７４；９９２、および５９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｂ）配列番号４５９；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４、２７５、および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号８６０〜８７４、８７５〜８８９、または５９４のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号５９４に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号８９０〜９０４、９０５〜９１９、または５９５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号５９５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号９２０〜９２２または９２３〜９２５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号１４４；４４９；１６６；１７７；１８８；１９９；２１０；２２１；２３２；２４３；２５４および２６５からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号１４５；４５０；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６および５９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０４１６】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置（好ましくはｉｓＲＮＡの腫瘍内投与を含む処置）に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの（追加の薬学的有効成分としての）本明細書に記載のコーディングＲＮＡの投与を含み、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡの投与を含み、
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号１５３；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３；２７４；９９２および５９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号１５４；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４；２７５および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号８６０〜８７４、または５９４のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、好ましくは配列番号５９４に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号８９０〜９０４、または５９５のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、好ましくは配列番号５９５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
必要に応じて、第四のコーディングＲＮＡは、配列番号１４５；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６および５９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、および第四のコーディングＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０４１７】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置（好ましくはｉｓＲＮＡの腫瘍内投与を含む処置）に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの（追加の薬学的有効成分としての）本明細書に記載のコーディングＲＮＡの投与を含み、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡの投与を含み、
ａ）第一のコーディングＲＮＡは、配列番号１５３；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３；２７４；９９２および５９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｂ）第二のコーディングＲＮＡは、配列番号１５４；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４；２７５および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｃ）第三のコーディングＲＮＡは、配列番号８６０〜８７４、または５９４のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、好ましくは配列番号５９４に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号８９０〜９０４または５９５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号５９５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
ｄ）必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号１４５；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６および５９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０４１８】
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置（好ましくはｉｓＲＮＡの腫瘍内投与を含む処置）に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの（追加の薬学的有効成分としての）本明細書に記載のコーディングＲＮＡの投与を含み、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡの投与を含み、
ａ）第一のコーディングＲＮＡは、配列番号１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３；２７４；９９２および５９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｂ）第二のコーディングＲＮＡは、配列番号１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４；２７５および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｃ）第三のコーディングＲＮＡは、配列番号８６０〜８７４、または５９４のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、好ましくは配列番号５９４に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号８９０〜９０４または５９５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号５９５に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
ｄ）必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６および５９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０４１９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡは、好ましくは５’から３’への方向に、以下の要素を含む：
ａ）５’キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる５’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号４０８に示す核酸配列に該当するＲＮＡ配列を含むかまたは当該ＲＮＡ配列のホモログ、断片、もしくはバリアントを含む５’−ＵＴＲ因子、
ｃ）ＩＬ−１２、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは本明細書に記載の可溶性ＰＤ−１受容体）、ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＴＬＡ４抗体、および／または腫瘍抗原、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つをコードしている少なくとも一つのコーディング配列、
ｄ）α−グロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む３’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号４１８に示す核酸配列に該当するＲＮＡ配列を含むかまたは当該ＲＮＡ配列のホモログ、断片、もしくはバリアントを含む３’−ＵＴＲ因子、および／または、
アルブミン遺伝子に由来する核酸配列を含む３’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号４２２または４２４に示す核酸配列に該当するＲＮＡ配列を含むかまたは当該ＲＮＡ配列のいずれかのホモログ、断片、もしくはバリアントを含む３’−ＵＴＲ因子、
ｅ）ポリ（Ａ）テールであって、好ましくは１０個〜２００個、１０個〜１００個、４０個〜８０個、または５０個〜７０個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ（Ａ）テール、
ｆ）ポリ（Ｃ）テールであって、好ましくは１０個〜２００個、１０個〜１００個、２０個〜７０個、２０個〜６０個、または１０個〜４０個のシトシンヌクレオチドからなるポリ（Ｃ）テール、
ｇ）ヒストンステム−ループであって、好ましくは配列番号４２７に示すＲＮＡ配列を含むヒストンステム−ループ。
【０４２０】
好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下を含む：
ａ）配列番号２７８〜２８３；２８９〜２９４；３００〜３０５；３１１〜３１６；３２２〜３２７；３３３〜３３８；３４４〜３４９；３５５〜３６０；３６６〜３７１；３７７〜３８２；３８８〜３９３；３９９〜４０４および４６２〜４６７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｂ）配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号９２６〜９４０または９４１〜９５５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号９２６〜９４０に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号９５６〜９７０または９７１〜９８５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号９５６〜９７０に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号９８６〜９８８または９８９〜９９１に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号２７６；２８７；２９８；３０９；３２０；３３１；３４２；３５３；３６４；３７５；３８６；４６０および３９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；４６１；３８７および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０４２１】
他の実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下を含む：
ａ）配列番号２８９〜２９４；３００〜３０５；３１１〜３１６；３２２〜３２７；３３３〜３３８；３４４〜３４９；３５５〜３６０；３６６〜３７１；３７７〜３８２；３８８〜３９３および３９９〜４０４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｂ）配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号９２６〜９４０または９４１〜９５５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号９２６〜９４０に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号９５６〜９７０または９７１〜９８５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号９５６〜９７０に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号９８６〜９８８または９８９〜９９１に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０４２２】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下を含む：
ａ）配列番号２７８〜２８３；２８９〜２９４；３００〜３０５；３１１〜３１６；３２２〜３２７；３３３〜３３８；３４４〜３４９；３５５〜３６０；３６６〜３７１；３７７〜３８２；３８８〜３９３；３９９〜４０４および４６２〜４６７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｂ）配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号９２６〜９４０または９４１〜９５５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号９２６〜９４０に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号９５６〜９７０または９７１〜９８５のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号９５６〜９７０に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または、
配列番号９８６〜９８８または９８９〜９９１に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号２７６；２８７；２９８；３０９；３２０；３３１；３４２；３５３；３６４；３７５；３８６；４６０および３９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；４６１；３８７および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０４２３】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置（好ましくはｉｓＲＮＡの腫瘍内投与を含む処置）に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの（追加の薬学的有効成分としての）本明細書に記載のコーディングＲＮＡの投与を含み、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡの投与を含み、
ａ）第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｂ）第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｃ）第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
ｄ）必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み；
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０４２４】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置（好ましくはｉｓＲＮＡの腫瘍内投与を含む処置）に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの（追加の薬学的有効成分としての）本明細書に記載のコーディングＲＮＡの投与を含み、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡの投与を含み、
ａ）第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｂ）第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｃ）第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
ｄ）必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０４２５】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置（好ましくはｉｓＲＮＡの腫瘍内投与を含む処置）に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、当該処置は、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの（追加の薬学的有効成分としての）本明細書に記載のコーディングＲＮＡの投与を含み、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡの投与を含み、
ａ）第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｂ）第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｃ）第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
ｂ）必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み；
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０４２６】
好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡに関連し、当該処置は、（追加の薬学的有効成分としての）本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡの投与を含み、当該ｉｓＲＮＡは、一つ以上のカチオン性またはポリカチオン性の化合物（好ましくは、本明細書に記載のポリマー担体）と複合体化されたＲＮＡとして投与され、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（より好ましくはｍＲＮＡ）は、フリーのＲＮＡとして投与される。
【０４２７】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡを提供し、
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、１０５５、または１０５６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、より好ましくは配列番号４３３、４３４；１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記ｉｓＲＮＡはカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡはより好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）、および／または（Ｖｂ）に示すペプチドおよび／または式（ＶＩ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２、Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓ、またはＴｒｐ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、
ｉｓＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、以下からなる群から選択される：
‐黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
‐皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
‐外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
上記腫瘍または癌疾患は、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択され；
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり；
腫瘍または癌疾患の処置は、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの（追加の薬学的有効成分としての）本明細書に記載のコーディングＲＮＡの投与を含み、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡの投与を含み、
ａ）第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｂ）第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
ｃ）第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
ｄ）必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは腫瘍内に投与される。
【０４２８】
本発明のさらなる態様によれば、ｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡの組み合わせが提供され、当該少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、および抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードする。
【０４２９】
本発明の組み合わせにおけるｉｓＲＮＡは、好ましくは、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡに関する本明細書に記載のｉｓＲＮＡである。本発明の組み合わせにおける少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくは、本明細書に記載のコーディングＲＮＡであり、より好ましくは、追加の薬学的有効成分として使用される少なくとも一つのコーディングＲＮＡに関する本明細書に記載のコーディングＲＮＡである。さらに、または代替的に、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、少なくとも一つの腫瘍抗原、好ましくは本明細書に規定されている腫瘍抗原、またはその断片もしくはバリアントをコードしてもよい。
【０４３０】
好ましい実施形態では、組み合わせは、ｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡを含み、当該ｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、一緒にまたは別々に調合され、好ましくは本明細書に記載のように調合される。
【０４３１】
それらが含まれる製剤とは別に、ｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくは、同時に投与されてもよい。または、組み合わせにおけるｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、時間をずらして投与されてもよい。
【０４３２】
本明細書で用いられる「組み合わせて投与される」、「一緒に投与」または「同時投与」との表現は、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ等の一つの薬学的有効成分が被験者に投与されるのが、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ等の少なくとも一つの追加の薬学的有効成分を同じ被験者に投与する前、同時または後であるような状況を指す。薬学的有効成分の投与の時間間隔は、その特定の薬学的に活性な成分の性質と生物学的効果とに依存しており、医師によって決定され得る。好ましくは、時間間隔は、約４８時間未満、より好ましくは約２４時間未満、１２時間、６時間、４時間、２時間、１時間、最も好ましくは約３０分未満、１５分または５分である。特に好ましい実施形態では、「組み合わせて投与される」との表現は、薬学的有効成分の同時投与を指し、すなわち、少なくとも二つの化合物の同時投与、または、典型的には５分未満の時間フレーム以内の少なくとも二つの化合物の投与を指す。「組み合わせて投与される」との表現は、薬学的有効成分が、互いに物理的に接触している状態、または一緒に調合されている状態のみを指すわけではない。本明細書で用いられる「組み合わせて投与される」との表現は、薬学的有効成分とは別に投与されること（例えば、二つの別々の注射）を含む。または、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ等の薬学的有効成分は、当該有効成分と少なくとも一つの追加の薬学的有効成分（少なくとも一つのコーディングＲＮＡ等）とを投与前に混合し、当該混合物を被験者に投与することによって、組み合わせて投与されてもよい。
【０４３３】
本明細書で用いられる「組み合わせて投与される」、「一緒に投与」または「同時投与」との表現は、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ等の一つの薬学的有効成分が被験者に投与されるのが、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ等の少なくとも一つの追加の薬学的有効成分を同じ被験者に投与する前、同時または後である、より好ましくは後であるような状況をさらに含む。いくつかの実施形態では、薬学的有効成分の投与の時間間隔は、少なくとも一分、二分、三分、四分、五分、六分、七分、八分、九分、十分、十五分、二十分、または三十分である。特定の実施形態において、、ｉｓＲＮＡは、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡを投与した少なくとも一分後、二分後、三分後、四分後、五分後、六分後、七分後、八分後、九分後、十分後、十五分後、二十分後、または三十分後に投与される。
【０４３４】
本発明の組み合わせにおけるｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくは同じ部位または異なる部位に投与され、好ましくは注射によって投与される。最も好ましくは、組み合わせにおける少なくとも一つのｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくは両方が、腫瘍内に投与され、好ましくは本明細書に記載するように投与される。
【０４３５】
別の一態様では、本発明は、ｉｓＲＮＡと、医薬として使用される本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡと、の組み合わせを提供する。本発明はさらに、ｉｓＲＮＡと、医薬の製造に用いられる少なくとも一つのコーディングＲＮＡと、の組み合わせを提供する。
【０４３６】
一実施形態によれば、本明細書に記載の組み合わせは、腫瘍および癌疾患、感染症、アレルギー、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の処置または予防に使用するために提供される。好ましい実施形態では、本明細書に記載の組み合わせは、腫瘍または癌疾患、好ましくは本明細書に規定されている腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用するために提供される。特に好ましい実施形態によれば、上記組み合わせは、以下の処置または予防において使用するためのものである：黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））；皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、または他の形態の悪性皮膚癌）；腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）；および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）。あるいは、上記組み合わせは、以下の処置または予防に使用するためのものである：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０４３７】
好ましくは、本明細書に記載の組み合わせは、本明細書に記載の疾患の処置または予防に使用するためのものであり、当該処置または予防は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含み、好ましくは、本明細書に記載の少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む。好ましい実施形態において、上記組み合わせは、以下の処置または予防に使用するためのものである：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり；
上記処置または予防は少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含み、当該少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、上述の疾患のいずれかの処置または予防に従来使用されている化合物であり、好ましくは、これに関して本明細書に記載された化合物である。
【０４３８】
特に好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の組み合わせは、以下の処置または予防に使用するためのものである：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり；
上記処置または予防は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与を含み、好ましくは本明細書に記載のＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与を含み、より好ましくはＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体の投与を含む。
【０４３９】
さらに好ましい実施形態では、本明細書に記載の組み合わせは、以下の処置または予防に使用するためのものである：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり；
上記処置または予防は、抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を含み、好ましくは本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を含む。
【０４４０】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のコーディングＲＮＡに関する。本発明のコーディングＲＮＡは、通常、本発明に基づいて使用されるｉｓＲＮＡに対して本明細書に記載の追加の薬学的有効成分としても使用され得る少なくとも一つのコーディングＲＮＡに関して本明細書に記載された構成のいずれか一つによって特徴づけられる。特に、本発明のコーディングＲＮＡは、ＩＬ１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、抗ＣＴＬＡ４抗体、および腫瘍抗原、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントからなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つを含むペプチドまたはタンパク質をコードする。
【０４４１】
好ましい実施形態によれば、本発明のコーディングＲＮＡは、ＩＬ１２、ＣＤ４０Ｌ、およびデコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、またはそれらのタンパク質の断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードする。例えば、上述のペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディングＲＮＡは、三つのオープンリーディングフレームを含むマルチシストロン性ＲＮＡであり、それぞれのオープンリーディングフレームは、ＩＬ１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、抗ＣＴＬＡ４抗体、および腫瘍抗原、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントからなる群から選択される別々のペプチドまたはタンパク質をコードする。
【０４４２】
さらなる態様では、本発明は、腫瘍および癌疾患、感染症、アレルギー、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の処置または予防に使用するための本発明のコーディングＲＮＡに関する。好ましい実施形態では、本明細書に記載のコーディングＲＮＡは、腫瘍または癌疾患、好ましくは本明細書に規定されている腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用するために提供される。特に好ましい実施形態によれば、上記コーディングＲＮＡは、以下の処置または予防において使用するためのものである：黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））；皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、または他の形態の悪性皮膚癌）；腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）；および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）。さらに好ましい実施形態では、コーディングＲＮＡは、以下の処置または予防に使用するためのものである：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０４４３】
本発明のコーディングＲＮＡは、好ましくは、本明細書に記載の疾患の処置または予防に使用するために提供され、好ましくは、以下の疾患の処置または予防に使用するために提供される：黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））；皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、または他の形態の悪性皮膚癌）；腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）；および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）；
コーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、またはデコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、上記処置または予防は、第二のコーディングＲＮＡおよび／または第三のコーディングＲＮＡの投与を含み、当該第二または第三のコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０ＬまたはデコイＰＤ−１受容体（好ましくは、可溶性ＰＤ−１受容体）またはそれらの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、それにより、コーディングＲＮＡによってコードされたペプチドまたはタンパク質は、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、またはデコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）またはその断片もしくはバリアントも共に含む。ここで、上記コーディングＲＮＡと、第二コーディングＲＮＡおよび／または第三のコーディングＲＮＡとは、好ましくは、本明細書に記載のコーディングＲＮＡである。
【０４４４】
本発明のコーディングＲＮＡは、好ましくは、本明細書に記載の疾患の処置または予防に使用するために提供され、好ましくは、以下の疾患の処置または予防に使用するために提供される：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり；
コーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、または抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのペプチドまたはタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドもしくはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、上記処置または予防は、第二のコーディングＲＮＡ、第三のコーディングＲＮＡ、および／または第四のコーディングＲＮＡの投与を含み、当該第二のコーディングＲＮＡ、第三のコーディングＲＮＡ、または第四のコーディングＲＮＡは、ＩＬ１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、または抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、それにより、コーディングＲＮＡによってコードされたペプチドまたはタンパク質は、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントも共に含む。ここで、上記コーディングＲＮＡと、第二のコーディングＲＮＡ、第三のコーディングＲＮＡ、または第四のコーディングＲＮＡとは、好ましくは、本明細書に記載のコーディングＲＮＡである。
【０４４５】
特定の実施形態において、コーディングＲＮＡは、本明細書に記載の疾患の処置または予防に使用するために提供され、当該処置または予防はさらに、化学療法、放射線療法、および／または外科手術を含む。好ましい実施形態によれば、上記処置または予防は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む。さらに好ましい実施形態では、上記処置または予防は、以下の疾病の処置に従来使用されている化合物の投与を含む：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり；
好ましくは、これに関して本明細書に記載された化合物の投与を含む。より好ましくは、上記処置または予防は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤＬ１阻害剤、好ましくはＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体の投与を含む。特に好ましい実施形態では、上記処置または予防は、ｉｓＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載のｉｓＲＮＡ）の投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、上記処置または予防は、以下の疾病の処置に従来使用されている化合物の投与を含む：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり；好ましくは、これに関して本明細書に記載された化合物の投与を含む。より好ましくは、上記処置または予防は、抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を含む。特に好ましい実施形態では、上記処置または予防は、ｉｓＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載のｉｓＲＮＡ）の投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む。
【０４４７】
本明細書に記載するように使用されるコーディングＲＮＡは、好ましくは、腫瘍内に投与される。特に好ましい実施形態では、本明細書に記載するように使用されるコーディングＲＮＡは、腫瘍内に投与される。
【０４４８】
さらなる態様では、本発明は、ｉｓＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載のｉｓＲＮＡ）、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ）、またはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物を提供し、当該薬学的組成物は、薬学的に許容される担体および／またはビヒクルを含む。
【０４４９】
好ましくは、薬学的組成物は、腫瘍内使用（好ましくは腫瘍組織への注入による）のために調製されている。本発明の薬学的組成物の注入可能な無菌の形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤を用いて、当該技術分野で知られている手法にしたがって調合され得る。
【０４５０】
薬学的に許容される担体は、通常、ｉｓＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載のｉｓＲＮＡ）、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ）、または本明細書に記載のそれらの組み合わせを含む組成物の液体基剤または非液体基剤を含む。組成物が液体形態にて準備される場合、担体は、典型的に、発熱物質を含まない水、等張性塩水、緩衝化（水性）溶液（例えば、リン酸塩、クエン酸塩などの緩衝化溶液）である。注入緩衝液は、特定の基準媒質を基準にして、高張性、等張性または低張性であり得る（すなわち緩衝液は、特定の基準媒質を基準にして、より高い塩分、等しい塩分またはより低い塩分を有し得る）。ここで、上述した塩は、浸透性または他の濃度作用による細胞の損傷を導かないそのような濃度で使用され得ることが好ましい。基準媒質は、例えば、「インビボ」法に見られる液体（例えば、血液、リンパ液、細胞質液もしくは他の体液）、または、例えば「インビトロ」法における基準媒質として使用され得る液体（例えば、一般的な緩衝液または液体）である。そのような一般的な緩衝液または液体は、当業者に知られている。リンゲル−乳酸液は、液体基剤として特に好ましい。
【０４５１】
しかし、処置される患者への投与に好適な、適合性の固体または液体の充填剤または希釈剤またはカプセル化化合物の一つ以上が、本発明に係る薬学的組成物に同様に使用され得る。本明細書に使用されるとき、用語「適合性」は、本発明の薬学的組成物の成分が、薬学的組成物の薬学的有効性を典型的な使用条件のもとで実質的に低下させるような相互作用を生じない様式において、本発明の薬学的組成物の成分と混合可能であることを意味する。
【０４５２】
本発明の薬学的組成物は、当該薬学的組成物の成分の投与および摂取を容易にするためのさらなる成分を含み得る。そのようなさらなる成分は、適切な担体もしくはビヒクル、任意の免疫応答を補助するためのさらなるアジュバント、抗菌剤および／または抗ウイルス剤であり得る。
【０４５３】
本発明の薬学的組成物のさらなる成分は、免疫グロブリン（好ましくはＩｇＧ）、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、多クローン性の（複数の）血清などから選択され得る免疫療法剤であり得る。好ましくは、そのようなさらなる免疫療法剤は、ペプチド／タンパク質として提供され得る、または核酸（好ましくは、ＤＮＡまたはＲＮＡ、より好ましくはｍＲＮＡ）によってコードされ得る。
【０４５４】
本発明の薬学的組成物は、「安全かつ有効な量」の、本発明の薬学的組成物の成分（特に、ｉｓＲＮＡ、本明細書に規定されているコーディングＲＮＡ、または本明細書に規定されているそれらの組み合わせ）を典型的に含んでいる。本明細書に使用されるとき、「安全かつ有効な量」は、疾患（好ましくは腫瘍疾患または癌疾患）の改善を有意に誘導するために十分な、本明細書に規定されるような（複数の）ＲＮＡ分子の量を意味する。しかし、同時に、「安全かつ有効な量」は、重篤な副作用を回避し、かつ利点およびリスクの間における実用的な関係を許容するために、十分に少ない。これらの限界の決定は、通常、賢明な医療判断の範囲内において行われる。
【０４５５】
本発明の薬学的組成物は、ヒト医療および動物医療を目的として（好ましくはヒト医療を目的として）、概して薬学的組成物として使用され得る。
【０４５６】
他の特に好ましい態様によれば、本明細書に記載の薬学的組成物は、ワクチンとして提供または使用され得る。典型的に、そのようなワクチンは、薬学的組成物について、上記において規定されている通りである。好ましくは、そのようなワクチンは、典型的に、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、または本明細書に記載のそれらの組み合わせを含む。ワクチンはまた、薬学的組成物について本明細書に規定されるような、薬学的に許容される、担体、アジュバントおよび／またはビヒクルも含み得る。ワクチンに特に関連して、薬学的に許容される担体の選択は、原則として、本発明のワクチンが投与される方法によって決定される。ワクチンは、好ましくは、腫瘍組織内に局所的に投与され得る。
【０４５７】
ワクチンは、必要に応じて、その免疫原性または免疫賦活性能を増強するために、一つ以上の補助的な物質をさらに含有し得る。薬学的組成物について規定されるような補助的な物質または添加物として、アジュバントが特に好ましい。
【０４５８】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、本明細書に記載のｉｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡを含む本明細書に記載の組み合わせを含み、または本明細書に記載の薬学的組成物もしくはワクチン、またはそれらの成分および、必要に応じて、当該成分の投与方法および用量に関する情報を含む技術的使用説明書を含む、キットまたはパーツのキット（kit of parts）に関する。
【０４５９】
ｉｓＲＮＡおよび／または少なくとも一つのコーディングＲＮＡの他に、キットは、薬学的に許容されるビヒクル、アジュバントおよび少なくとも一つのさらなる成分（例えば、本明細書に規定されるような薬学的に活性なさらなる成分／化合物）、ならびに投与のための手段および技術的な指示書を、さらに含んでもよい。組成物の成分（特に、ｉｓＲＮＡまたは本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ）および考えられるさらなる成分は、凍結乾燥状態にて提供され得る。そして、好ましい実施形態において、キットの使用前に、所定量（例えば、与えられた技術的指示書に記載されているような量）の準備したビヒクルを、凍結乾燥成分に加える。
【０４６０】
特に好ましい実施形態では、キットは、ｉｓＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載のポリマー担体によって凍結乾燥状態で複合体化されたｉｓＲＮＡ）、凍結乾燥状態の本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、さらに、薬学的に許容されるビヒクル、アジュバント、および少なくとも一つのさらなる成分（例えば、本明細書に規定されている薬学的に活性なさらなる成分／化合物）、ならびに投与手段および技術的使用説明書を含んでもよい。好ましくは、キットは、ｉｓＲＮＡ（好ましくは本明細書に記載のポリマー担体によって凍結乾燥状態で複合体化されたｉｓＲＮＡ）と、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、抗ＣＴＬＡ４抗体、および／または本明細書に記載の腫瘍抗原、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントをコードしている凍結乾燥状態の少なくとも三つの、好ましくは少なくとも四つまたは五つのコーディングＲＮＡと、再構成用の液体（例えば、リンゲル乳酸塩溶液または水）と、を含む。
【０４６１】
本発明はさらに、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、本明細書に記載のそれらの組み合わせ、またはそれぞれ、本明細書に規定されている薬学的組成物、またはワクチン、またはキットもしくはパーツのキット（kit of parts）の、いくつかの用途および使用に関する。本発明の主な態様として、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、本明細書に記載のそれらの組み合わせもしくはそれぞれ、薬学的組成物、またはキットもしくはパーツのキット（kit of parts）は、医薬として用いられてもよく、好ましくは、本明細書に記載の疾患の処置または予防用の医薬、より好ましくは腫瘍または癌疾患の処置用の医薬、最も好ましくは以下の疾病の処置用の医薬として用いられてもよい：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０４６２】
本発明は、このように、医薬の製造に使用される、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、本明細書に記載のそれらの組み合わせ、またはそれぞれ、本明細書に規定されている薬学的組成物、またはワクチン、またはキットもしくはパーツのキット（kit of parts）を提供する。これに関して、好ましくは、処置は腫瘍内使用（特に腫瘍組織内への注入）によって行われる。他の態様によれば、本発明は、上述した本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、本明細書に記載のそれらの組み合わせもしくはそれぞれ、薬学的組成物、またはワクチン、またはキットもしくはパーツのキット（kit of parts）（これらは、腫瘍または癌疾患（好ましくは本明細書に記載の腫瘍または癌疾患）の処置のための腫瘍内使用（投与）を特に目的とする医薬の調製に使用される）の、第二の医療用途に関する。
【０４６３】
一態様において、本発明は、病気を処置または予防する方法を提供し、当該方法は、それを必要とする被験者に、有効量の本明細書に記載の医薬、好ましくは本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、本明細書に記載のそれらの組み合わせもしくはそれぞれ、薬学的組成物、またはワクチンを投与（好ましくは腫瘍内投与）することを含む。より好ましくは、上記方法は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患を処置または予防するための方法であり、最も好ましくは、以下からなる群から選択される病気を処置または予防するための方法である：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
上記病気は、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択され、当該病気は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０４６４】
本発明は、このように、本明細書において医薬と規定されている、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、本明細書に記載のそれらの組み合わせ、またはそれぞれ、本明細書に規定されている薬学的組成物、またはワクチン、またはキットもしくはパーツのキット（kit of parts）を提供する。したがって、本明細書で用いられる用語「医薬」は、通常、本明細書に記載のｉｓＲＮＡ、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、本明細書に記載のそれらの組み合わせ（好ましくは、投与可能なように調合されたもの、例えば、液体製剤）、またはそれらのそれぞれ、本明細書に規定されている薬学的組成物、またはワクチン、またはキットもしくはパーツのキット（kit of parts）を指す。これに関して、本明細書に記載のｉｓＲＮＡおよび／または少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、凍結乾燥状態で提供され、（例えば、周知のまたは本明細書に記載の適当なビヒクル（リンゲル乳酸塩溶液または水等）を添加することにより）投与前に再度可溶化されることが好ましい。
【０４６５】
本明細書に記載の医薬は、従来の針による注射または無針ジェット注射によって腫瘍組織内に投与され得る。好ましい実施形態において、医薬は、ジェット注射によって投与される。ジェット注射とは針を使わない注射法を指し、当該注射法では、組成物および、任意に、さらなる好適な賦形剤を含んでいる液体がオリフィスを通して押し出され、それにより、哺乳類の皮膚を貫通可能な高圧の超微細な液体流を生じる。原則として、当該液体流によって、皮膚に穴（それを通って液体流が標的組織（すなわち腫瘍組織）に押し込まれる）が形成される。本発明によれば、ジェット注射は、本明細書に記載の医薬の腫瘍内使用のために使用され得る。
【０４６６】
上記医薬は、従来の針による注射または無針ジェット注射によって、腫瘍組織の隣接部および／または当該腫瘍組織の近接部に投与され得る。好ましい実施形態において、上記医薬は、ジェット注射によって、腫瘍組織の隣接部および／または当該腫瘍組織の近接部に投与され得る。本発明によれば、ジェット注射は、腫瘍内使用（腫瘍組織の隣接部および／または近接部における使用）のために（特に、上記医薬の注入のために）使用され得る。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、医薬は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、経鼻に、頬側に、経腟に、または埋め込みリザーバを介して、投与され得る。本明細書で用いられる用語「非経口」としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、リンパ節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、頭蓋内、経皮、皮内、肺内、腹腔内、心臓内、動脈内、および舌下注射または注入技術が挙げられる。さらなる特に好ましい投与経路は、皮内注射および筋肉内注射である。好ましくは、投与は、撮像技術、好ましくは本明細書に記載の撮像技術を含む。より好ましくは、医薬は、局所領域的に投与され、好ましくは、本明細書に記載のように投与される。さらにより好ましくは、医薬は局所領域的に投与され、当該投与は、撮像技術、好ましくは本明細書に記載の撮像技術を含む。
【０４６８】
さらなる実施形態によれば、疾患、好ましくは本明細書に記載の腫瘍または癌疾患の処置または予防は、本明細書に記載のｉｓＲＮＡを含む少なくとも一つの薬学的組成物の投与と、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡを含む少なくとも一つのさらなる薬学的組成物の投与とを含み、当該各薬学的組成物は、同じ経路で投与されてもよく、異なる経路で投与されてもよい。より好ましくは、各薬学的組成物は同じ経路で投与され、好ましくは、腫瘍内投与され、例えば、腫瘍内または腫瘍周辺に注射される。
【０４６９】
特定の実施形態によれば、医薬は、一回の投薬または複数回の投薬で患者に投与され得る。特定の実施形態において、医薬は、一回の投薬（その後、二回目の投薬、任意に、それに続く三回目、四回目、（またはそれ以上）の投薬等がともなう投薬）として患者に投与され得る。
【０４７０】
好ましくは、一回分の用量の医薬は、少なくとも２５μｇのｉｓＲＮＡおよび／またはコーディングＲＮＡを含む。または、一回分の用量の医薬は、少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００μｇの本明細書に記載のｉｓＲＮＡおよび／またはコーディングＲＮＡを含んでもよい。より具体的には、単回用量に含まれているｉｓＲＮＡおよび／またはコーディングＲＮＡの量は、典型的に、少なくとも１００μｇまたは２００μｇ、好ましくは２００μｇ〜１０００μｇ、より好ましくは３００μｇ〜８５０μｇ、より一層好ましくは３００μｇ〜７００μｇである。医薬が二種類以上のＲＮＡを含む場合、上記値は、好ましくは、各一種類のＲＮＡの量を指す。
【０４７１】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、腫瘍または癌疾患、好ましくは以下からなる群から選択される疾患の処置に使用される本明細書に記載のｉｓＲＮＡを提供する：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
上記疾患は、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択され、当該疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０４７２】
好ましくは、上記処置は、カチオン性またはポリカチオン性の化合物によって複合体化された本明細書に記載のｉｓＲＮＡの投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む。好ましい実施形態において、上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、または式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、１０５５、または１０５６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、好ましくは配列番号４３３、４３４または１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、上記ｉｓＲＮＡはカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡは好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記ｉｓＲＮＡはより好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式（Ｖ）、（Ｖａ）、および／または（Ｖｂ）に示すペプチドおよび／または式（ＶＩ）に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２またはＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含み、より好ましくは、上記ｉｓＲＮＡは、配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、好ましくは、配列番号４３３に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含み、当該ｉｓＲＮＡは本明細書に記載のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されており、好ましくは、ジスルフィド架橋されたペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓと共に複合体化されている。最も好ましくは、ｉｓＲＮＡは配列番号４３３に示すＲＮＡ配列またはその断片もしくはバリアントからなり、当該ｉｓＲＮＡは、ジスルフィド架橋されたペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓと共に複合体化されている。
【０４７３】
上記処置は、好ましくは、上述したｉｓＲＮＡ（または当該ｉｓＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）を、以下からなる群から選択される疾患を患う被験者に腫瘍内投与することを含む：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
上記疾患は、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択され、当該疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０４７４】
好ましい実施形態では、処置を受ける被験者は、進行性および／または転移性黒色腫、切除不能および／または進行性ＳＣＣ、切除不能および／または進行性腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、切除不能および／または進行性または皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または進行性および／または白金不応性ＨＮＳＣＣを患う。好ましくは、被験者は、注射可能な腫瘍病変を有する。より好ましくは、被験者は、他の処置の選択肢を持たない。
【０４７５】
より好ましくは、上記処置は、上述したｉｓＲＮＡ（または当該ｉｓＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）を、進行性黒色腫（好ましくは進行性皮膚黒色腫）を患う被験者であって、チェックポイント阻害因子、好ましくは本明細書に記載のチェックポイント阻害因子を用いて処置されている被験者に腫瘍内投与することを含む。最も好ましくは、被験者は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、好ましくは本明細書に記載のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、より好ましくはＰＤ−１に対するアンタゴニスト抗体またはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体を用いて処置される。
【０４７６】
上記処置は、好ましくは、一回分の用量の上述したｉｓＲＮＡ（または当該ｉｓＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）を、被験者に一回または繰り返し腫瘍内投与することを含む。これに関して、一回分の用量は、好ましくは、２０μｇ〜５００μｇ、より好ましくは５０μｇ〜３５０μｇの上述したｉｓＲＮＡを含む。好ましい実施形態では、一回分の用量は、少なくとも２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または少なくとも２５０μｇの上述したｉｓＲＮＡを含む。最も好ましくは、一回分の用量は、約２５μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、または約１５０μｇの上述したｉｓＲＮＡを含む。
【０４７７】
上記処置は、一回分の用量の上述したｉｓＲＮＡ（または当該ｉｓＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）を被験者に繰り返し腫瘍内投与することを含んでもよく、好ましくは、一回分の用量が少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回以上被験者に投与され、二回の投与（それぞれが一回分の用量）の間隔は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間である。二回の投与（それぞれが一回分の用量）の間隔は、処置を通じて、一定であってもよく、異なっていてもよい。例えば、上記処置は、一回分の用量を週に１回４週間腫瘍内投与し、続いて、２週間に１回、一回分の用量を好ましくは３〜８回さらに投与する。
【０４７８】
他の実施形態によれば、上記処置は、上述したｉｓＲＮＡ（または当該ｉｓＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）を、腫瘍または癌疾患、好ましくは以下からなる群から選択される疾患を患う被験者に腫瘍内投与することを含む：乳癌（ホルモン受容体陽性型または陰性型）；黒色腫（好ましくは 進行性および／または転移性黒色腫）；皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ）または他の形態の悪性皮膚癌；腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）；頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）；唾液腺癌；鼻咽頭癌；肺癌または他の悪性腫瘍の肺転移；中皮腫；膀胱癌；甲状腺癌；食道および胃癌；肝癌；肝転移を伴う悪性腫瘍；卵巣癌；頸部癌；腎臓癌；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫等の注入可能病変を伴う血液学的悪性腫瘍；孤立性骨髄腫または多発性骨髄腫；ホジキン病；注入可能病変を伴う非ホジキンリンパ腫；自身の様々なサブタイプを含む肉腫；Ｉ〜ＩＶグレードの神経膠腫；結腸直腸癌、直腸癌、および肛門癌、より好ましくは、以下からなる群から選択される疾患：黒色腫（好ましくは 進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは 皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、または他の形態の悪性皮膚癌）、腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）。上記処置はさらに、本明細書に規定されている少なくとも一つのコーディングＲＮＡの投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む。上記実施形態において、上記処置は、したがって、好ましくは本明細書に記載の本発明に係る組み合わせの投与を含む。
【０４７９】
上記実施形態において、ｉｓＲＮＡは、好ましくは上述したｉｓＲＮＡであり、少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、好ましくは、ＩＬ−１２、デコイＰＤ−１受容体（好ましくは可溶性ＰＤ−１受容体）、ＣＤ４０Ｌ、または抗ＣＴＬＡ４抗体、または本明細書に記載のそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアント、を含む少なくとも一つのペプチドもしくはタンパク質をコードしている本明細書に記載のｍＲＮＡである。
【０４８０】
より好ましくは、上記処置は、上述したｉｓＲＮＡ（または当該ｉｓＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）の腫瘍内投与を含み、さらに、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの本明細書に記載のコーディングＲＮＡ、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡを投与（好ましくは腫瘍内投与）することを含み、
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。ここで、第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
【０４８１】
さらにより好ましくは、上記処置は、上述したｉｓＲＮＡ（または当該ｉｓＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）の腫瘍内投与を含み、さらに、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの本明細書に記載のコーディングＲＮＡ、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡを投与（好ましくは腫瘍内投与）することを含み、
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。ここで、第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
【０４８２】
最も好ましくは、上記処置は、上述したｉｓＲＮＡ（または当該ｉｓＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）の腫瘍内投与を含み、さらに、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの本明細書に記載のコーディングＲＮＡ、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのｍＲＮＡを投与（好ましくは腫瘍内投与）することを含み、
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。ここで、第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
【０４８３】
したがって、上記処置は、好ましくは、以下を含む：
ｉｓＲＮＡの腫瘍内投与であって、上記ｉｓＲＮＡは、配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、好ましくは、配列番号４３３に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含み、当該ｉｓＲＮＡは本明細書に記載のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されており、好ましくは、ジスルフィド架橋されたペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓと共に複合体化されている、ｉｓＲＮＡの腫瘍内投与、および、
少なくとも五つのコーディングＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、ここで、
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
【０４８４】
別の実施形態によれば、上記処置は、以下を含む：
ｉｓＲＮＡの腫瘍内投与であって、上記ｉｓＲＮＡは、配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、１０５５５または１０５６に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、好ましくは、配列番号４３３に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含み、当該ｉｓＲＮＡは本明細書に記載のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されており、好ましくは、ジスルフィド架橋されたペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓと共に複合体化されている、ｉｓＲＮＡの腫瘍内投与、および、
少なくとも五つのコーディングＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、ここで、
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
【０４８５】
最も好ましくは、上記処置は、好ましくは、以下を含む：
ｉｓＲＮＡの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与であって、上記ｉｓＲＮＡは、配列番号４３３〜４３７、１０１４〜１０１６、１０５５または１０５６に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、好ましくは、配列番号４３３に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含み、当該ｉｓＲＮＡは本明細書に記載のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されており、好ましくは、ジスルフィド架橋されたペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓと共に複合体化されている、ｉｓＲＮＡの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、および、
少なくとも五つのコーディングＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、ここで、
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングＲＮＡは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
【０４８６】
上記実施形態では、ｉｓＲＮＡ、ｉｓＲＮＡの投与計画、およびｉｓＲＮＡの投与は、好ましくは、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡに関して上述した通りである。
【０４８７】
上述したようにｉｓＲＮＡと同時に投与される少なくとも一つのコーディングＲＮＡの投与計画および投与は、腫瘍または癌疾患の処置に使用されるｉｓＲＮＡに関して上述した投与計画および投与と同一であることが好ましい。上記処置は、したがって、好ましくは、一回分の用量の本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（または当該ＲＮＡを含む薬学的組成物、それぞれ）を、被験者に一回または繰り返し腫瘍内投与することを含む。これに関して、一回分の用量は、好ましくは、２０μｇ〜５００μｇ、より好ましくは５０μｇ〜３５０μｇの上述した少なくとも一つのコーディングＲＮＡを含む。好ましい実施形態では、一回分の用量は、少なくとも２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、または少なくとも２５０μｇの上述した少なくとも一つのコーディングＲＮＡを含む。最も好ましくは、一回分の用量は、約２５μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、または約１５０μｇの本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングＲＮＡを含む。より好ましくは、上記処置は、少なくとも三つの上述したコーディングＲＮＡの投与を含み、一回分の用量は、上述した量のそれぞれのコーディングＲＮＡを含む。上記処置は、好ましくは、上述した一回分の用量を繰り返し投与することを含む。好ましくは、上記用量の少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、上述したｉｓＲＮＡと同時に投与され、好ましくは、これに関して記載したスケジュールに従って投与される。
【０４８８】
特に好ましい実施形態では、ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、癌または腫瘍の患者であり、当該患者は、癌の標準的な処置を受けているかまたは受けた患者であってもよい。好ましくは、患者は、標準的な処置を受けた後に、部分奏効または安定に達している。
【０４８９】
癌の標準的な処置としては、処置される特定の癌または腫瘍の種類によって、化学療法、放射線、化学放射線および外科手術（これらの処置は、個々にまたは組み合わせて、使用される）が挙げられる。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、腫瘍または癌疾患の患者であってもよく、好ましくは、本明細書に規定されている腫瘍または癌疾患の患者であってもよく、より好ましくは、以下からなる群から選択される疾患の患者である：黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ））または他の形態の悪性皮膚癌、腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）。当該患者は、化学療法（例えば、第一選択または第二選択の化学療法）、放射線療法、化学放射線（化学療法および放射線療法の組み合わせ）、キナーゼ阻害剤、抗体療法および／またはチェックポイント調節因子（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤）を受けた、または受けている患者であってもよく、または、以上に特定される処置の一つ以上を受けた後に部分奏効または安定に達している患者であってもよい。
【０４９１】
特定の実施形態によれば、ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、以下からなる群から選択される疾患を患っている被験者である：黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ））または他の形態の悪性皮膚癌、腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）。当該被験者は、好ましくは腫瘍内投与によって、本明細書に記載のこれらの疾患のいずれかに従来使用されている化合物を接種したか接種している被験者であってもよい。
【０４９２】
より好ましくは、ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、以下からなる群から選択される疾患を患っている被験者である：黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ））、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ、最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ））または他の形態の悪性皮膚癌、腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）。当該被験者は、チェックポイント調節因子を接種したか接種している。
【０４９３】
いくつかの実施形態によれば、ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、以下から選択される腫瘍または癌疾患を患っている患者であってもよい：
−黒色腫、好ましくは進行性および／または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）；
−皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）、好ましくは切除不能および／または進行性の皮膚のＳＣＣ、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、さらにより好ましくは切除不能および／または進行性ｃＳＣＣ；
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性ＨＮＳＣＣ、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性ＨＮＳＣＣまたは白金不応性進行性ＨＮＳＣＣ；
−腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、好ましくは進行性ＡＣＣ；
−皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣ；または、
上記腫瘍または癌疾患は、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）から選択され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０４９４】
より好ましくは、ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患を患っている患者であり、当該患者は、化学療法（例えば、第一選択または第二選択の化学療法）、放射線療法、化学放射線（化学療法および放射線療法の組み合わせ）、キナーゼ阻害剤、抗体療法および／またはチェックポイント調節因子（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤）を受けた、または受けている患者であるか、または、以上に特定される処置の一つ以上を受けた後に部分奏効または安定に達している患者である。より好ましくは、被験者は、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患を患っている患者であり、当該患者は、好ましくは腫瘍内投与によって、本明細書に記載のこれらの疾患のいずれかに従来使用されている化合物を接種したか接種している患者であり、より好ましくは、好ましくは腫瘍内投与によってチェックポイント調節因子を接種しているか接種した患者である。
【０４９５】
ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、好ましくは、黒色腫（好ましくは進行性および／または転移性黒色腫）を患っており、好ましくは腫瘍内投与によって、以下の処置の少なくとも一つを受けたかまたは受けている：
−チェックポイント調節因子単剤療法（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはイピリムマブ（ipilimumab）等）；
−チェックポイント調節因子併用療法（ニボルマブおよびイピリムマブ（ipilimumab）等）；
−ダブラフェニブおよびトラメチニブ、またはベムラフェニブおよびコビメチニブを含む併用療法、またはベムラフェニブもしくはダブラフェニブを使用する単剤療法；
−高用量ＩＬ−２処置；
−イマチニブ；
−化合物（ダカルバジン、テモゾロマイド、パクリタクセル、アルブミン結合パクリタクセル、カルボプラチン／パクリタクセル等）を用いた細胞傷害性処置；
−化合物（ビンブラスチンおよび／またはニトロソウレアおよび／またはＩＬ−２および／またはインターフェロンアルファ２ｂと共に用いるかまたはそれらを用いないデカルバジン（Decarbazine）および／またはテモゾロマイドおよび／またはカルボプラチン等）を用いた生物化学療法。
【０４９６】
ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、好ましくは、頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）（好ましくは進行性ＨＮＳＣＣ）を患っており、好ましくは腫瘍内投与によって以下の処置の少なくとも一つを受けたかまたは受けた患者である：
−一つの物質（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタクセル、ドセタキセル、５−ＦＵ、メトトレキセート、セツキシマブ、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビン、アファチニブ）を用いた処置；
−以下の物質等を組み合わせて用いた処置；
カルボプラチンおよび輸液投与５−ＦＵ；
５−ＦＵおよびヒドロキシ尿素；
シスプラチンおよびパクリタクセル；
シスプラチンおよび輸液投与５−ＦＵ；
シスプラチンおよび５−ＦＵ；
カルボプラチンおよびパクリタクセル；
シスプラチン、続けてシスプラチンおよび５−ＦＵ；
ドセタキセルおよびシスプラチンおよび５−ＦＵ；
パクリタクセルおよびシスプラチンおよび輸液投与５−ＦＵ；
ドセタキセルおよびシスプラチン；
シスプラチンおよびエピルビシンおよびパクリタクセル；
シスプラチンまたはカルボプラチンおよび５−ＦＵおよびセツキシマブ；
シスプラチンまたはカルボプラチンおよびドセタキセルまたはパクリタクセル；
シスプラチンおよびセツキシマブ；
シスプラチンおよびドセタキセルおよびセツキシマブ；
シスプラチンおよびパクリタクセル セツキシマブ；
カルボプラチンおよびセツキシマブ；
シスプラチンおよびゲムシタビン；
ゲムシタビンおよびビノレルビン。
【０４９７】
ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、好ましくは、皮膚の扁平上皮癌（ＳＣＣ）（好ましくは切除不能および／または進行性ＳＣＣ）を患っており、好ましくは腫瘍内投与によって以下の処置の少なくとも一つを受けたかまたは受けた患者である：
−５−ＦＵ；
−シスプラチン；
−シスプラチンおよび５−ＦＵ；
−インターフェロンアルファ；
−シス−レチノイン酸；
−インターフェロンアルファおよびシス−レチノイン酸およびシスプラチン；
−セツキシマブ；
−ビスモデギブ；
−シスプラチンおよび５−ＦＵおよびセツキシマブ；
−イミキモド；
−光線力学的療法（アミノレブリン酸、ポルフィマーナトリウム）；
強力な寒冷療法（crytotherapy）
−電気乾燥法；
−ジクロフェナック；
−ケミカルピール（トリクロロ酢酸）；
−寒冷療法および５−ＦＵおよびイミキモド；
−レチノイド（アシトレチン、イソトレチノイン）；
−カルシニューリン阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシン、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、デフォロリムス）；
−シスプラチンおよび／またはカルボプラチンおよび／または５−ＦＵおよび／またはパクリタクセルおよび／またはドセタキセル。
【０４９８】
ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、好ましくは、腺嚢癌腫（ＡＣＣ）（好ましくは進行性ＡＣＣ）を患っており、好ましくは腫瘍内投与によって、（薬剤を単一または組み合わせて用いた）以下の処置の少なくとも一つを受けたかまたは受けた被験者である：
−放射線療法；
−シスプラチン；
−パクリタクセル；
−ミトキサントロン；
−ドキソ−／エピルビシン；
−メトトレキサート；
−ビノレルビン；
−外部ビーム放射線療法。
【０４９９】
ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、好ましくは、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは進行性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）または菌状息肉腫サブタイプＴ細胞リンパ腫を患っており、好ましくは腫瘍内投与によって、（薬剤を単一または組み合わせて用いた）以下の処置の少なくとも一つを受けたかまたは受けた被験者である：
−コルチコステロイド；
−カルマスティン；
−ナイトロジェンマスタード（塩酸メクロレタミン）；
−ベキサロテン；
−タキサロテン（Taxarotene）ゲル；
−イミキモド；
−光線療法；
−電子線療法（ＴＳＥＢＴ）；
−アレムツズマブ；
−レチノイド；
−インターフェロン；
−ボリノスタット；
−ロミデプシン；
−体外循環式光化学療法（extracorporeak photopheresis）（ＥＣＰ）；
−メトトレキサート；
−リポソームドキソルビシン；
−ゲムシタビン；
−ペントスタチン；
−テモゾロマイド；
−プララトレキサート；
−同種細胞移植（allogenic cell transplant）。
【０５００】
ｉｓＲＮＡ、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、それらの組み合わせ、または上記ＲＮＡを含む薬学的組成物もしくはワクチンを接種している被験者は、好ましくは、外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）、より好ましくは進行性ＶＳＣＣ、さらにより好ましくは外科手術または化学療法に対して不応性のＶＳＣＣ、最も好ましくは外科手術または化学療法に対して不応性の進行性ＶＳＣＣを患っており、好ましくは腫瘍内投与によって、（薬剤を単一または組み合わせて用いた）以下の処置の少なくとも一つを受けたかまたは受けた被験者である：
−マイトマイシン−Ｃ２；
−シスプラチン；
−カルボプラチン；
−ビノレルビン；
−パクリタクセル；
−チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ）；
−ニボルマブ；
−硫酸ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ｂｌｅｎａｍａｘ、ｔｅｖａｂｌｅｏ、ｏｎｃｏｂｌｅｏ、ｂｌｅｏ、ｂｌｏｉｃｉｎ−Ｓ）；
−５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；
−ガーダシル９（ヒト乳頭腫ウイルス（９価）ワクチン）；
−オミガナン五塩酸塩；
−アリセルチブ；
−ＩＳＡ−１０１（１６型ＨＰＶウイルスのＥ６およびＥ７腫瘍形成タンパク質に由来する合成ペプチド１３個分の長さ（アミノ酸２５〜３５個分の長さ））；
−ＰＤＳ−０１０１；
−Ｖｉｃｏｒｙｘ（Ｐ１６＿３７−６３ワクチン）；
−ＴＡ−ＣＩＮ（１６型ＨＰＶ由来のカプシドタンパク質Ｌ２、Ｅ６、およびＥ７を含んでいる融合タンパク質ワクチン）；および
‐１６型ヒト乳頭腫ウイルスのＥ６ペプチドワクチン。
【０５０１】
さらに、本発明および本発明の好ましい実施形態を以下の項目に記載する：
１．腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用される免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）であって、好ましくは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用される免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）であって、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である。
【０５０２】
２．上記ｉｓＲＮＡは腫瘍内投与（腫瘍周辺投与または局所領域的投与を含む）される、項目１のｉｓＲＮＡ。
【０５０３】
３．上記ｉｓＲＮＡは注射によって投与される、項目２のｉｓＲＮＡ。
【０５０４】
４．上記ｉｓＲＮＡは、ノンコーディングＲＮＡである、上記項目のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５０５】
５．上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）に示す核酸配列を含み、
式（Ｉ）中、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、または、グアノシン（グアニン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、（ウリジン）ウラシル、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１であるとき、Ｇはグアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
上記ｉｓＲＮＡは、式（ＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）に示す核酸配列を含み、
式（ＩＩ）中、
Ｃは、シチジン（シトシン）、ウリジン（ウラシル）、または、シチジン（シトシン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１であるとき、Ｃは、シチジン（シトシン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、シチジン（シトシン）またはその類似物であり；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１であるとき、Ｃは、シチジン（シトシン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、シチジン（シトシン）またはその類似物であり；
上記ｉｓＲＮＡは、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、
式（ＩＩＩ）中、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、または、グアノシン（グアニン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり、好ましくはグアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり、好ましくはウリジン（ウラシル）またはその類似物であり；
Ｎは、約４〜５０個、好ましくは約４〜４０個、より好ましくは約４〜３０個または４〜２０個の核酸の長さの核酸配列であり、各Ｎは、独立して、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物から選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１であるとき、Ｇはグアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｕ、および、ｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ｕ＝０であるときに、ｖ≧１であり、または、ｖ＝０であるときに、ｕ≧１であり；
式（ＩＩＩ）の核酸分子は、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも１５０個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも２００個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも２５０個のヌクレオチドの長さであり、および／または、
上記ｉｓＲＮＡは、式（ＩＶ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含み、
式（ＩＶ）中、
Ｃは、シチジン（シトシン）、ウリジン（ウラシル）、または、シチジン（シトシン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり、好ましくはシチジン（シトシン）またはその類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、上述したヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり、好ましくはウリジン（ウラシル）またはその類似物であり；
Ｎは、互いに独立して、約４〜５０個、好ましくは約４〜４０個、より好ましくは約４〜３０個または４〜２０個の核酸の長さの核酸配列であり、各Ｎは、独立して、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物から選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１であるとき、Ｃは、シチジン（シトシン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、シチジン（シトシン）またはその類似物であり；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１であるとき、Ｃは、シチジン（シトシン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、シチジン（シトシン）またはその類似物である。
【０５０６】
ｕ、および、ｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ｕ＝０であるときに、ｖ≧１であり、または、ｖ＝０であるときに、ｕ≧１であり；
本発明に係る式（Ｖ）の核酸分子は、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも１５０個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも２００個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも２５０個のヌクレオチドの長さである、上記項目のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５０７】
６．上記ｉｓＲＮＡは、配列番号４３３〜４３７または１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、好ましくは、配列番号４３３、４３４、または１０１４〜１０１６のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含む、上記項目のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５０８】
７．上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、当該カチオン性またはポリカチオン性の化合物は、好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のポリマー、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質（例えば、プロタミン）、カチオン性またはポリカチオン性の多糖、および／またはカチオン性またはポリカチオン性の脂質である、上記項目のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５０９】
８．上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物は、ポリマー担体である、項目７のｉｓＲＮＡ。
【０５１０】
９．上記ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分、好ましくは、ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドによって形成され、
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、
（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ（式（Ｖ））に示すペプチドを含み、
ここで、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝８〜１５であり、ｌ、ｍ、ｎまたはｏは、互いと独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選択される任意の数であってよく、ただし、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも５０％に相当することが条件であり、また、Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく、また、ｘは、０、１、２、３、４から選択される任意の数であってよく、ただし、Ｘａａの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の５０％を超えないとすることが条件であり；
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、
｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ’）ｘ（Ｃｙｓ）ｙ｝（式（Ｖａ））に示すペプチドを含み、
ここで、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏおよびｘは、式Ｖに規定された通りのものであり、また、Ｘａａ’は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ＯｒｎおよびＣｙｓ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、また、ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０および８１〜９０から選択される任意の数であり、ただし、Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）の全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも１０％に相当することが条件であり；
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、
Ｃｙｓ１｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝Ｃｙｓ２（式（Ｖｂ））に示すペプチドを含み、
ここで、実験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝は式（Ｖ）に規定されている通りのものであり、また、（準実験的な）式（Ｖ）に示すアミノ酸配列のコアを形成し、ここで、Ｃｙｓ１およびＣｙｓ２は、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘの近位または末端のシステインであり、および／または、
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、
Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ（式（ＶＩ））に示す化合物を含み、
式中、
Ｐ１およびＰ３は、互いに異なるかまたは同一であり、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖を表し、Ｐ１およびＰ３の各々は、少なくとも一つの−ＳＨ部分を提示し、成分Ｐ２との、または、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘまたは［（ＡＡ）ｘ］ｚ（このような成分がＰ１とＰ２の間またはＰ３とＰ２の間でリンカーとして用いられる場合）との、および／または、さらなる成分（例えば（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚまたはＬ）との、縮合に基づいて、ジスルフィド結合を形成することができ、上記直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ−２−（メタクリロイロキシ）エチルホスホリルコリン、ポリ（ヒドロキシアルキル  Ｌ−アスパラギン）、ポリ（２−（メタクリロイロキシ）エチルホスホリルコリン）、ヒドロキシエチルスターチ、またはポリ（ヒドロキシアルキル  Ｌ−グルタミン）から、互いに独立して選択され、親水性ポリマー鎖は、約１ｋＤａないし約１００ｋＤａ、好ましくは約２ｋＤａないし約２５ｋＤａ、またはより好ましくは約２ｋＤａないし約１０ｋＤａ、例えば、約５ｋＤａないし約２５ｋＤａ、または５ｋＤａないし約１０ｋＤａの分子量を有し、
Ｐ２は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体について上記において規定したような、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質であり、好ましくは、約３個ないし約１００個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約３個ないし約５０個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約３個ないし約２５個のアミノ酸の長さを有しており、例えば、約３個ないし１０個、５個ないし１５個、１０個ないし２０個、または１５個ないし２５個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約５個ないし約２０個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約１０個ないし約２０個のアミノ酸の長さを有しており、
または、Ｐ２は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体について上記において規定したような、カチオン性またはポリカチオン性のポリマーであり、典型的には、約０．５ｋＤａないし約３０ｋＤａの分子量を有し、約１ｋＤａないし約２０ｋＤａの分子量を含み、さらにより好ましくは、約１．５ｋＤａないし約１０ｋＤａの分子量であり、または、約０．５ｋＤａないし約１００ｋＤａの分子量を有し、約１０ｋＤａないし約５０ｋＤａの分子量を含み、さらにより好ましくは、約１０ｋＤａないし約３０ｋＤａの分子量であり、
各Ｐ２は、少なくとも二つの−ＳＨ部分を提示し、さらなる成分Ｐ２または成分Ｐ１および／またはＰ３と、あるいは、さらなる成分（例えば（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、または［（ＡＡ）ｘ］ｚ）と、縮合して、ジスルフィド結合を形成することができ、
−Ｓ−Ｓ−は、（可逆的な）ジスルフィド結合（読みやすくするために括弧を省略する）であり、ここで、Ｓは、好ましくは、（可逆的な）ジスルフィド結合を形成した硫黄または−ＳＨを有する部分を表す。（可逆的な）ジスルフィド結合は、好ましくは、成分Ｐ１とＰ２との、Ｐ２とＰ２との、または、Ｐ２とＰ３との、または、随意的に、本明細書に規定されたようなさらなる成分（例えば、Ｌ、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚなど）との、−ＳＨ部分の縮合によって形成され、−ＳＨ部分は、これらの成分の構造の一部であってもよく、または、以下に規定されるような修飾によって加えられてもよく、
Ｌは、随意的なリガンドであり、あってもなくてもよく、それぞれ独立して、ＲＧＤ、トランスフェリン、葉酸塩、シグナルペプチドもしくはシグナル配列、局在化シグナルもしくは局在化配列、核局在化シグナルもしくは核局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞貫通ペプチド、（例えばＴＡＴもしくはＫＡＬＡ）、受容体のリガンド（例えばサイトカイン、ホルモン、成長因子など）、小分子（例えば、マンノースもしくはガラクトースのような炭水化物または合成リガンド）、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤もしくはアンタゴニスト（例えばＲＧＤペプチド模倣性の類縁物質）、または、本明細書に規定されたような任意のさらなるタンパク質などから選択されてもよく、
ｎは、整数であり、典型的には、約１ないし５０の範囲から選択され、好ましくは、約１、２または３ないし３０の範囲から選択され、より好ましくは、約１、２、３、４または５ないし２５の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし２０の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし１５の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲から選択され、または、例えば、約４ないし９、４ないし１０、３ないし２０、４ないし２０、５ないし２０または１０ないし２０の範囲、または、約３ないし１５、４ないし１５、５ないし１５または１０ないし１５の範囲、または、約６ないし１１または７ないし１０の範囲を含み、最も好ましくは、ｎは、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲であり、より好ましくは、約１、２、３または４ないし９の範囲、約１、２、３または４ないし８の範囲、または約１、２または３ないし７の範囲である、項目８のｉｓＲＮＡ。
【０５１１】
１０．上記ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２またはＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含む、項目８または９のｉｓＲＮＡ。
【０５１２】
１１．上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物（好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質）に対する上記ｉｓＲＮＡのＮ／Ｐ比率は、約０．１〜１０の範囲であり、当該範囲には、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、および、約０．７〜１．５の範囲が包含されている、項目７〜１０のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５１３】
１２．上記ｉｓＲＮＡは一つ以上の脂質と共に複合体化され、それにより、リポソーム、脂質ナノ粒子、および／またはリポプレックスを形成する、上記項目のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５１４】
１３．上記処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、上記項目のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５１５】
１４．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、好ましくは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用される化合物であり、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、項目１３のｉｓＲＮＡ。
【０５１６】
１５．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、チェックポイント調節因子またはその断片もしくはバリアントである、項目１３または１４のｉｓＲＮＡ。
【０５１７】
１６．上記チェックポイント調節因子は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＯＸ４０刺激因子、４−１ＢＢ刺激因子、ＣＤ４０Ｌ刺激因子、ＣＤ２８刺激因子、およびＧＩＴＲ刺激因子、またはそれらのチェックポイント調節因子のいずれか一つの断片もしくはバリアントからなる群から選択される、項目１５のｉｓＲＮＡ。
【０５１８】
１７．上記チェックポイント調節因子は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、上記ＰＤ−１阻害剤は好ましくはＰＤ−１に対するアンタゴニスト抗体であり、上記ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体であり、または、チェックポイント調節因子は、上記抗体の断片もしくはバリアントである、項目１６のｉｓＲＮＡ。
【０５１９】
１８．上記チェックポイント調節因子は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、好ましくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはその断片もしくはバリアントである、項目１６のｉｓＲＮＡ。
【０５２０】
１９．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、インターロイキン、好ましくはＩＬ−１２、またはその断片もしくはバリアントである、項目１３または１４のｉｓＲＮＡ。
【０５２１】
２０．上記処置は、少なくとも一つのコーディングＲＮＡ、好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡの投与を含む、項目１〜１９のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５２２】
２１．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
−ＩＬ−１２、
−ＣＤ４０Ｌ、
−デコイＰＤ−１受容体、および、
−抗ＣＴＬＡ４抗体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０のｉｓＲＮＡ。
【０５２３】
２２．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質、またはＩＬ−１２類縁物質を含むペプチドもしくはタンパク質またはその断片もしくはバリアント、をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５２４】
２３．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５２５】
２４．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５２６】
２５．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５２７】
２６．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５２８】
２７．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５２９】
２８．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５３０】
２８．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、少なくとも一つの腫瘍抗原またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５３１】
２９．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５３２】
３０．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５３３】
３１．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５３４】
３２．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５３５】
３３．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
必要に応じて、同じまたは別のコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０または２１のｉｓＲＮＡ。
【０５３６】
３４．上記被験者は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストによる処置を受けていないかまたは受けたことがない被験者であり、上記使用は、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質の投与を含み、または、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている核酸配列を含む核酸（好ましくは、コーディングＲＮＡ、より好ましくはｍＲＮＡ）の投与を含む、項目１〜３３のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５３７】
３５．上記被験者は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストによる処置を受けているかまたは受けたことがある被験者であり、上記使用は、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質の投与を含まない、または、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている核酸配列を含む核酸（好ましくは、コーディングＲＮＡ、より好ましくはｍＲＮＡ）の投与を含まない、項目１〜３４のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５３８】
３６．ペプチドまたはタンパク質をコードしているそれぞれのコーディング配列は、別々のコーディングＲＮＡに位置しており、好ましくは別々のｍＲＮＡに位置している、項目３３のｉｓＲＮＡ。
【０５３９】
３７．ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも二つの上記コーディング配列は、同じコーディングＲＮＡ、好ましくはバイシストロン性ＲＮＡまたはマルチシストロン性ＲＮＡである同じコーディングＲＮＡに位置している、項目３３のｉｓＲＮＡ。
【０５４０】
３８．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、腫瘍内に投与される、項目２０〜３７のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５４１】
３９．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、皮内、筋肉内、または皮下に投与される、項目２０〜３８のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５４２】
４０．上記別々のコーディングＲＮＡは、一緒に調合され、腫瘍内に投与される、項目３６のｉｓＲＮＡ。
【０５４３】
４１．上記ｉｓＲＮＡは、少なくとも一つのコーディングＲＮＡと一緒に調合される、項目２０〜４０のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５４４】
４２．上記共調製物は、腫瘍内に投与される、項目３７のｉｓＲＮＡ。
【０５４５】
４３．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２、好ましくはＩＬ−１２ＡまたはＩＬ−１２Ｂの少なくとも一つ、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０〜４２のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５４６】
４４．上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号３〜８からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む、項目４３のｉｓＲＮＡ。
【０５４７】
４５．上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号４４０〜４４５からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む、項目４３または４４のｉｓＲＮＡ。
【０５４８】
４６．上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、ＩＬ−１２ＡおよびＩＬ−１２Ｂまたはそれらのタンパク質のそれぞれの断片もしくはバリアントを含む、項目４３〜４５のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５４９】
４７．上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号１０に示すアミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントを含む、項目４６のｉｓＲＮＡ。
【０５５０】
４８．上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号４４７に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含む、項目４３〜４７のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５５１】
４９．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、好ましくは、配列番号１１に示すアミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントを含む、項目２０〜４８のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５５２】
５０．上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号４４８に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含む、項目４９のｉｓＲＮＡ。
【０５５３】
５１．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質、好ましくは、ＰＤ−１受容体の細胞外部分またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０〜５０のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５５４】
５２．上記デコイＰＤ−１受容体は、可溶ＰＤ−１またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドもしくはタンパク質である、項目５１のｉｓＲＮＡ。
【０５５５】
５３．上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号２または１０４２に示すアミノ酸配列またはその断片もしくはバリアントを含む、項目５１または５２のｉｓＲＮＡ。
【０５５６】
５４．上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号４３９に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含む、項目５１〜５３のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５５７】
５５．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０〜５４のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５５８】
５６．上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号６４５および／または６７７に示すアミノ酸配列、またはそれらのアミノ酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む、項目５５のｉｓＲＮＡ。
【０５５９】
５７．上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号６４６および／または６７８に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む、項目５５または５６のｉｓＲＮＡ。
【０５６０】
５８．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、少なくとも一つの腫瘍抗原、または腫瘍抗原の断片もしくはバリアントを含むペプチドもしくはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目２０〜５７の何れかのｉｓＲＮＡ。
【０５６１】
５９．上記腫瘍抗原は、好ましくは、１Ａ０１＿ＨＬＡ−Ａ／ｍ；１Ａ０２；５Ｔ４；ＡＣＲＢＰ；ＡＦＰ；ＡＫＡＰ４；アルファ−アクチン−＿４／ｍ；アルファ−メチルアシル−コエンザイム＿Ａ＿ラセマーゼ；ＡＮＤＲ；ＡＲＴ−４；ＡＲＴＣ１／ｍ；ＡＵＲＫＢ；Ｂ２ＭＧ；Ｂ３ＧＮ５；Ｂ４ＧＮ１；Ｂ７Ｈ４；ＢＡＧＥ−１；ＢＡＳＩ；ＢＣＬ−２；ｂｃｒ／ａｂｌ；ベータ−カテニン／ｍ；ＢＩＮＧ−４；ＢＩＲＣ７；ＢＲＣＡ１／ｍ；ＢＹ５５；カルレチクリン；ＣＡＭＥＬ；ＣＡＳＰ−８／ｍ；ＣＡＳＰＡ；カテプシン＿Ｂ；カテプシン＿Ｌ；ＣＤ１Ａ；ＣＤ１Ｂ；ＣＤ１Ｃ；ＣＤ１Ｄ；ＣＤ１Ｅ；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２７６；ＣＤ３３；ＣＤ３Ｅ；ＣＤ３Ｚ；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿１；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿６；ＣＤ４；ＣＤ５２；ＣＤ５５；ＣＤ５６；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＤ８Ａ；ＣＤＣ２７／ｍ；ＣＤＥ３０；ＣＤＫ４／ｍ；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ；ＣＥＡ；ＣＥＡＭ６；ＣＨ３Ｌ２；ＣＬＣＡ２；ＣＭＬ２８；ＣＭＬ６６；ＣＯＡ−１／ｍ；コアクトシン（coactosin）様タンパク質；コラーゲン＿ＸＸＩＩＩ；ＣＯＸ−２；ＣＰ１Ｂ１；ＣＳＡＧ２；ＣＴ４５Ａ１；ＣＴ５５；ＣＴ−＿９／ＢＲＤ６；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ａ；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ｂ；ＣＴＣＦＬ；Ｃｔｅｎ；サイクリン＿Ｂ１；サイクリン＿Ｄ１；ｃｙｐ−Ｂ；ＤＡＭ−１０；ＤＥＰ１Ａ；Ｅ７；ＥＦ１Ａ２；ＥＦＴＵＤ２／ｍ；ＥＧＦＲ；ＥＧＬＮ３；ＥＬＦ２／ｍ；ＥＭＭＰＲＩＮ；ＥｐＣａｍ；ＥｐｈＡ２；ＥｐｈＡ３；ＥｒｂＢ３；ＥＲＢＢ４；ＥＲＧ；ＥＴＶ６；ＥＷＳ；ＥＺＨ２；ＦＡＢＰ７；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿１；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿２；ＦＧＦ５；ＦＧＦＲ２；フィブロネクチン；ＦＯＳ；ＦＯＸＰ３；ＦＵＴ１；Ｇ２５０；ＧＡＧＥ−１；ＧＡＧＥ−２；ＧＡＧＥ−３；ＧＡＧＥ−４；ＧＡＧＥ−５；ＧＡＧＥ−６；ＧＡＧＥ７ｂ；ＧＡＧＥ−８＿（ＧＡＧＥ−２Ｄ）；ＧＡＳＲ；ＧｎＴ−Ｖ；ＧＰＣ３；ＧＰＮＭＢ／ｍ；ＧＲＭ３；ＨＡＧＥ；ヘプシン；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ；ＨＬＡ−Ａ２／ｍ；ホメオボックス＿ＮＫＸ３．１；ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５；ＨＰＧ１；ＨＳ７１Ａ；ＨＳ７１Ｂ；ＨＳＴ−２；ｈＴＥＲＴ；ｉＣＥ；ＩＦ２Ｂ３；ＩＬ１０；ＩＬ−１３Ｒａ２；ＩＬ２−ＲＡ；ＩＬ２−ＲＢ；ＩＬ２−ＲＧ；ＩＬ−５；ＩＭＰ３；ＩＴＡ５；ＩＴＢ１；ＩＴＢ６；カリクレイン−２；カリクレイン−３；カリクレイン−４；ＫＩ２０Ａ；ＫＩＡＡ０２０５；ＫＩＦ２Ｃ；ＫＫ−ＬＣ−１；ＬＤＬＲ；ＬＧＭＮ；ＬＩＲＢ２；ＬＹ６Ｋ；ＭＡＧＡ５；ＭＡＧＡ８；ＭＡＧＡＢ；ＭＡＧＥ−Ａ１０；ＭＡＧＥ−Ａ１２；ＭＡＧＥ−Ａ１；ＭＡＧＥ−Ａ２；ＭＡＧＥ−Ａ３；ＭＡＧＥ−Ａ４；ＭＡＧＥ−Ａ６；ＭＡＧＥ−Ａ９；ＭＡＧＥ−Ｂ１０；ＭＡＧＥ−Ｂ１６；ＭＡＧＥ−Ｂ１７；ＭＡＧＥ−Ｂ１；ＭＡＧＥ−Ｂ２；ＭＡＧＥ−Ｂ３；ＭＡＧＥ−Ｂ４；ＭＡＧＥ−Ｂ５；ＭＡＧＥ−Ｂ６；ＭＡＧＥ−Ｃ１；ＭＡＧＥ−Ｃ２；ＭＡＧＥ−Ｃ３；ＭＡＧＥ−Ｄ１；ＭＡＧＥ−Ｄ２；ＭＡＧＥ−Ｄ４；ＭＡＧＥ−＿Ｅ１；ＭＡＧＥ−Ｅ１＿（ＭＡＧＥ１）；ＭＡＧＥ−Ｅ２；ＭＡＧＥ−Ｆ１；ＭＡＧＥ−Ｈ１；ＭＡＧＥＬ２；マンマグロビン＿Ａ；ＭＡＲＴ−１／メラン−Ａ；ＭＡＲＴ−２；ＭＣ１＿Ｒ；Ｍ−ＣＳＦ；メソテリン；ＭＩＴＦ；ＭＭＰ１＿１；ＭＭＰ７；ＭＵＣ−１；ＭＵＭ−１／ｍ；ＭＵＭ−２／ｍ；ＭＹＣＮ；ＭＹＯ１Ａ；ＭＹＯ１Ｂ；ＭＹＯ１Ｃ；ＭＹＯ１Ｄ；ＭＹＯ１Ｅ；ＭＹＯ１Ｆ；ＭＹＯ１Ｇ；ＭＹＯ１Ｈ；ＮＡ１７；ＮＡ８８−Ａ；Ｎｅｏ−ＰＡＰ；ＮＦＹＣ／ｍ；ＮＧＥＰ；ＮＰＭ；ＮＲＣＡＭ；ＮＳＥ；ＮＵＦ２；ＮＹ−ＥＳＯ−１；ＯＡ１；ＯＧＴ；ＯＳ−９；オステオカルシン；オステオポンチン；ｐ５３；ＰＡＧＥ−４；ＰＡＩ−１；ＰＡＩ−２；ＰＡＰ；ＰＡＴＥ；ＰＡＸ３；ＰＡＸ５；ＰＤ１Ｌ１；ＰＤＣＤ１；ＰＤＥＦ；ＰＥＣＡ１；ＰＧＣＢ；ＰＧＦＲＢ；Ｐｉｍ−１＿−キナーゼ；Ｐｉｎ−１；ＰＬＡＣ１；ＰＭＥＬ；ＰＭＬ；ＰＯＴＥＦ；ＰＯＴＥ；ＰＲＡＭＥ；ＰＲＤＸ５／ｍ；ＰＲＭ２；プロステイン；プロテイナーゼ−３；ＰＳＡ；ＰＳＢ９；ＰＳＣＡ；ＰＳＧＲ；ＰＳＭ；ＰＴＰＲＣ；ＲＡＢ８Ａ；ＲＡＧＥ−１；ＲＡＲＡ；ＲＡＳＨ；ＲＡＳＫ；ＲＡＳＮ；ＲＧＳ５；ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１６８；ＲＨＯＣ；ＲＳＳＡ；ＲＵ１；ＲＵ２；ＲＵＮＸ１；Ｓ−１００；ＳＡＧＥ；ＳＡＲＴ−＿１；ＳＡＲＴ−２；ＳＡＲＴ−３；ＳＥＰＲ；ＳＥＲＰＩＮＢ５；ＳＩＡ７Ｆ；ＳＩＡ８Ａ；ＳＩＡＴ９；ＳＩＲＴ２／ｍ；ＳＯＸ１０；ＳＰ１７；ＳＰＮＸＡ；ＳＰＸＮ３；ＳＳＸ−１；ＳＳＸ−２；ＳＳＸ３；ＳＳＸ−４；ＳＴ１Ａ１；ＳＴＡＧ２；ＳＴＡＭＰ−１；ＳＴＥＡＰ−１；サバイビン−２Ｂ；サバイビン；ＳＹＣＰ１；ＳＹＴ−ＳＳＸ−１；ＳＹＴ−ＳＳＸ−２；ＴＡＲＰ；ＴＣＲｇ；ＴＦ２ＡＡ；ＴＧＦＢ１；ＴＧＦＲ２；ＴＧＭ−４；ＴＩＥ２；ＴＫＴＬ１；ＴＰＩ／ｍ；ＴＲＧＶ１１；ＴＲＧＶ９；ＴＲＰＣ１；ＴＲＰ−ｐ８；ＴＳＧ１０；ＴＳＰＹ１；ＴＶＣ＿（ＴＲＧＶ３）；ＴＸ１０１；チロシナーゼ；ＴＹＲＰ１；ＴＹＲＰ２；ＵＰＡ；ＶＥＧＦＲ１；ＷＴ１；およびＸＡＧＥ１からなる群から選択される、項目５８のｉｓＲＮＡ。
【０５６２】
６０．上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５９５２５の配列番号１〜５０４；４５５８〜４５６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む、項目５８または５９のｉｓＲＮＡ。
【０５６３】
６１．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡの少なくとも一つのコーディング配列は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５９５２５の配列番号５０５〜４０３３；４５６１〜４５９１からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む、項目５８〜６０のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５６４】
６２．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、腫瘍内に投与されない、項目５８〜６１のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５６５】
６３．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、皮内、筋肉内、または皮下に投与される、項目５８〜６２のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５６６】
６４．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列の核酸配列と比較して、修飾された核酸配列を含む少なくとも一つのコーディング配列を含み、当該コーディング配列によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列と比較して、修飾されていない、項目２０〜６３のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５６７】
６５．上記少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む、項目６４のｉｓＲＮＡ：
ａ）配列番号２５〜３０；３６〜４１；４７〜５２；５８〜６３；６９〜７４；８０〜８５；９１〜９６；１０２〜１０７；１１３〜１１８；１２４〜１２９；１３５〜１４０；６０１〜６０６；６１２〜６１７；６２３〜６２８；７１６〜７２５；７２７；１０１８〜１０２１、および１０５９〜１０６２、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号３２；４３；５４；６５；７６；８７；９８；１０９；１２０；１３１；１４２；６０８；６１９；６３０；６３２〜６４４；７２６、および１０５８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号：３３；４４；５５；６６；７７；８８；９９；１１０；１２１；１３２；１４３；６０９；６２０；６３１；７２８〜７３８、および１０２５〜１０２８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号６４６〜６６０；６６２〜６７６；６７８〜６９２；６９４〜７０５；７０７〜７１５、および１０２９〜１０４１からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号２３；３４；４５；５６；６７；７８；８９；１００；１１１；１２２；１３３；５９９；６１０；６２１および１０２２〜１０２４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２４；３５；４６；５７；６８；７９；９０；１０１；１１２；１２３；１３４；６００；６１１；６２２、および１０４３〜１０５４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０５６８】
６６．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列のＧ／Ｃ含有量と比較して、変更された、好ましくは増加したＧ／Ｃ含有量を有する少なくとも一つのコーディング配列を含み、当該コーディング配列によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、野生型ＲＮＡに該当するコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列と比較して、修飾されていない、項目２０〜６５のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５６９】
６７．上記少なくとも一つのコーディング配列は、以下を含む、項目６６のｉｓＲＮＡ：
ａ）配列番号２５〜３０；８０〜８５；９１〜９６；１０２〜１０７；１１３〜１１８；６０１〜６０６；１２４〜１２９；１３５〜１４０；６１２〜６１７；６２３〜６２８；７１６〜７２５；７２７および１０１８〜１０２１、および１０５９〜１０６２、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号３２；８７；９８；１０９；１２０；１３１；１４２；６０８；６１９；６３０；６３２；６３６〜６４４および７２６、および１０５８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント；
ｂ）配列番号３３；８８；９９；１１０；１２１；１３２；１４３；６０９；６２０；６３１；７２８〜７３８、および１０２５〜１０２８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号６４６；６５０〜６５８；６６２；６６６〜６７４；６７８；６８２〜６９０；６９４；６９８〜７０５；７０７；７１０；７１３および１０２９〜１０４１からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号２３；７８；８９；１００；１１１；１２２；１３３；５９９；６１０；６２１および１０２２〜１０２４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２４；７９；９０；１０１；１１２；１２３；１３４；６００；６１１；６２２および１０４３〜１０５４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０５７０】
６８．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、５’キャップ構造を含む、項目２０〜６７のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５７１】
６９．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、５’−ＵＴＲ因子および／または３’−ＵＴＲ因子を含む、項目２０〜６８のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５７２】
７０．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ポリ（Ａ）および／またはポリ（Ｃ）配列を含む、項目２０〜６９のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５７３】
７１．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ヒストンステム−ループ配列を含む、項目２０〜７０のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５７４】
７２．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下を含む、項目２０〜７１のいずれかのｉｓＲＮＡ：
ａ）配列番号１４６〜１５１；４５１〜４５６；１５７〜１６２；１６８〜１７３；１７９〜１８４；１９０〜１９５；２０１〜２０６；２１２〜２１７；２２３〜２２８；２３４〜２３９；２４５〜２５０；２５６〜２６１および２６７〜２７２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号１５３；４５８；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３、２７４；９９２および５９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｂ）配列番号１５４；４５９；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４、２７５、および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｃ）配列番号５９４；５９５；８６０〜９２５からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号１４４；４４９；１５５；１６６；１７７；１８８；１９９；２１０；２２１；２３２；２４３；２５４および２６５からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号１４５；４５０；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６および５９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０５７５】
７３．上記処置は、以下の少なくとも三つのコーディングＲＮＡの投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む、項目２０〜７２のいずれかのｉｓＲＮＡ：
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号１５３；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３；２７４；９９２；４５８；５９８；３２；４３；５４；６５；７６；８７；９８；１０９；１２０；１３１；１４２；６０８；６１９；６３０；６３２〜６４４；７２６および１０５８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号３３；４４；５５；６６；７７；８８；９９；１１０；１２１；１３２；１４３；６０９；６２０；６３１；７２８〜７３８；１０２５〜１０２８；１５４；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４；２７５；４５９および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２０〜９２２；９２３〜９２５；６４６〜６６０；６６２〜６７６；６７８〜６９２；６９４〜７０５；７０７〜７１５または１０２９〜１０４１からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
必要に応じて、第四のコーディングＲＮＡは、配列番号１４５；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６；４５０；５９７；２４；３５；４６；５７；６８；７９；９０；１０１；１１２；１２３；１３４；６００；６１１；６２２および１０４３〜１０５４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
【０５７６】
７４．上記処置は、以下の少なくとも四つのコーディングＲＮＡの投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む、項目２０〜７３のいずれかのｉｓＲＮＡ：
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号１５３；１６４；１７５；１８６；１９７；２０８；２１９；２３０；２４１；２５２；２６３；２７４；９９２；４５８および５９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号１５４；１６５；１７６；１８７；１９８；２０９；２２０；２３１；２４２；２５３；２６４；２７５；４５９および５９６からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号５９４および８６０〜８７４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号５９５および８９０〜９０４からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号１４５；１５６；１６７；１７８；１８９；２００；２１１；２２２；２３３；２４４；２５５；２６６；４５０および５９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
【０５７７】
７５．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、以下を含む、項目２０〜７４のいずれかのｉｓＲＮＡ：
ａ）配列番号２７８〜２８３；２８９〜２９４；３００〜３０５；３１１〜３１６；３２２〜３２７；３３３〜３３８；３４４〜３４９；３５５〜３６０；３６６〜３７１；３７７〜３８２；３８８〜３９３；３９９〜４０４および４６２〜４６７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
ｂ）配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｃ）配列番号９２６〜９５５からなる群から選択される核酸配列；またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号９５６〜９８５からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント；または配列番号９８６〜９９１からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および／または、
ｄ）必要に応じて、配列番号２７６；２８７；２９８；３０９；３２０；３３１；３４２；３５３；３６４；３７５；３８６；４６０および３９７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；４６１；３８７および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
【０５７８】
７６．上記処置は、以下の少なくとも四つのコーディングＲＮＡの投与（好ましくは腫瘍内投与）を含む、項目２０〜６５のいずれかのｉｓＲＮＡ：
第一のコーディングＲＮＡは、配列番号２８５；２９６；３０７；３１８；３２９；３４０；３５１；３６２；３７３；３８４；３９５；４０６；４３０；４６９および９９２からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングＲＮＡは、配列番号２８６；２９７；３０８；３１９；３３０；３４１；３５２；３６３；３７４；３８５；３９６；４７０および４０７からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングＲＮＡは、配列番号９２６〜９４０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
第四のコーディングＲＮＡは、配列番号９５６〜９７０からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および／または、
必要に応じて、第五のコーディングＲＮＡは、配列番号２７７；２８８；２９９；３１０；３２１；３３２；３４３；３５４；３６５；３７６；３８７；４６１および３９８からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
【０５７９】
７７．上記ｉｓＲＮＡは、一つ以上のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されたＲＮＡとして投与され、上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡ（より好ましくはｍＲＮＡ）は、フリーのＲＮＡとして投与されるか、または、一つ以上の脂質と共に複合体化され、それにより、リポソーム、脂質ナノ粒子、および／またはリポプレックスを形成するＲＮＡとして投与される、項目２０〜７６のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５８０】
７８．上記処置は、化学療法、放射線療法、および／または外科手術を含む、項目１〜７７のいずれかのｉｓＲＮＡ。
【０５８１】
７９．皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用される、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）および薬学的に許容される担体および／またはビヒクルを含む、薬学的組成物であって、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、上記薬学的組成物は、腫瘍内に投与される。
【０５８２】
８０．上記ｉｓＲＮＡは、項目１〜１２に規定するｉｓＲＮＡである、項目７９の薬学的組成物。
【０５８３】
８１．上記処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分、好ましくは項目１３〜６８のいずれかに規定する少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、項目７９または８０の薬学的組成物。
【０５８４】
８２．免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、好ましくは項目１〜１２に規定するｉｓＲＮＡ、または項目７９〜８１のいずれかに規定する薬学的組成物、ならびに、必要に応じて、用法および用量に関する情報を含む技術的使用説明書を含む、キットまたはパーツのキット（kit of parts）であって、
上記キットまたはパーツのキット（kit of parts）は、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、
上記薬学的組成物は、腫瘍内に投与される。
【０５８５】
８３．ＩｓＲＮＡ、好ましくは、項目１〜１２のいずれかに規定するｉｓＲＮＡ、項目７９〜８１のいずれかに規定する薬学的組成物、または項目８２に規定するキットもしくはパーツのキット（kit of parts）の、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置のための医薬の製造における使用であって、上記腫瘍または上記癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、上記医薬は、腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、好ましくは腫瘍内投与用のものである。
【０５８６】
８４．皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される病気を処置または予防する方法であって、上記病気は、好ましくは、進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、上記方法は、ｉｓＲＮＡ、好ましくは項目１〜１２のいずれかに規定するｉｓＲＮＡ、項目７９〜８１のいずれかに規定する薬学的組成物、または項目８２に規定するキットもしくはパーツのキット（kit of parts）を、その投与を必要とする被験者に、好ましくは腫瘍内に、有効量投与することを含む、方法。
【０５８７】
８５．ＩｓＲＮＡおよび少なくとも一つのコーディングＲＮＡの組み合わせであって、上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体、抗ＣＴＬＡ４抗体、および／または腫瘍抗原、またはこららのタンパク質のそれぞれの断片もしくはバリアントを含む少なくとも一つのペプチドもしくはタンパク質をコードする、組み合わせ。
【０５８８】
８６．上記ｉｓＲＮＡは、項目４〜１２のいずれかに規定するｉｓＲＮＡである、項目８５の組み合わせ。
【０５８９】
８７．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、項目１３〜７８のいずれかに規定するコーディングＲＮＡである、項目８５または８６の組み合わせ。
【０５９０】
８８．上記ｉｓＲＮＡおよび上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、一緒にまたは別々に調合される、項目８５〜８７のいずれかの組み合わせ。
【０５９１】
８９．上記ｉｓＲＮＡおよび上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、同時に投与される、項目８５〜８８のいずれかの組み合わせ。
【０５９２】
９０．上記ｉｓＲＮＡおよび上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、同じ部位に投与される、項目８５〜８９のいずれかの組み合わせ。
【０５９３】
９１．腫瘍および癌疾患、感染症、アレルギー、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の処置または予防に使用される、項目８５〜９０のいずれかの組み合わせ。
【０５９４】
９２．上記組み合わせは、腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用するためのものである、項目９１の組み合わせ。
【０５９５】
９３．上記組み合わせは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用するためのものであり、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、項目９２の組み合わせ。
【０５９６】
９４．上記組み合わせは、腫瘍内に投与される、項目９３の組み合わせ。
【０５９７】
９５．上記処置または予防は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、項目９３または９４の組み合わせ。
【０５９８】
９６．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、項目１４〜１８に規定する化合物である、項目９５の組み合わせ。
【０５９９】
９７．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、好ましくは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体、またはその断片もしくはバリアントである、項目９６の組み合わせ。
【０６００】
９８．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはその断片もしくはバリアントである、項目９６の組み合わせ。
【０６０１】
９９．ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、デコイＰＤ−１受容体、抗ＣＴＬＡ４抗体、および／または腫瘍抗原、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含む少なくとも一つのペプチドもしくはタンパク質を含むタンパク質をコードしているコーディングＲＮＡ。
【０６０２】
１００．項目１３〜７８のいずれかに規定するコーディングＲＮＡである、項目９９のコーディングＲＮＡ。
【０６０３】
１０１．皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用されるコーディングＲＮＡであって、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、項目９９または１００のコーディングＲＮＡ。
【０６０４】
１０２．上記コーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目１０１のコーディングＲＮＡ。
【０６０５】
１０３．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目９９〜１０２のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６０６】
１０４．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目９９〜１０３のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６０７】
１０５．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、および、
デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目９９〜１０４のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６０８】
１０６．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、および、
少なくとも一つの腫瘍抗原またはその断片もしくはバリアントをコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目９９〜１０５のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６０９】
１０７．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目９９〜１０６のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６１０】
１０８．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、および、
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目９９〜１０７のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６１１】
１０９．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目９９〜１０８のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６１２】
１１０．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、
ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、
ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目９９〜１０９のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６１３】
１１１．上記処置または予防は、第二のコーディングＲＮＡおよび／または第三のコーディングＲＮＡの投与を含み、
上記コーディングＲＮＡは、ＩＬ−１２またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記第二のコーディングＲＮＡは、ＣＤ４０Ｌまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記第三のコーディングＲＮＡは、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目９９〜１１０のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６１４】
１１２．上記処置または予防は、さらに、第四のコーディングＲＮＡの投与を含み、上記第四のコーディングＲＮＡは、デコイＰＤ−１受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目１１１のコーディングＲＮＡ。
【０６１５】
１１３．上記第二のＲＮＡ、第三のＲＮＡ、および／または第四のＲＮＡは、項目１３〜７８のいずれかに規定するコーディングＲＮＡである、項目１１１または１１２のコーディングＲＮＡ。
【０６１６】
１１４．上記処置または予防は、ｉｓＲＮＡの投与を含む、項目１０１〜１１３のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６１７】
１１５．上記ｉｓＲＮＡは、項目４〜１２のいずれかに規定するｉｓＲＮＡである、項目１１４のコーディングＲＮＡ。
【０６１８】
１１６．上記少なくとも一つのコーディングＲＮＡは、腫瘍内に投与される、項目１０１〜１１５のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６１９】
１１７．上記処置または予防は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分、好ましくは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に従来使用されている化合物の投与を含み、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、項目１０１〜１１６のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６２０】
１１８．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、項目１４〜３３のいずれかに規定する化合物である、項目１１７のコーディングＲＮＡ。
【０６２１】
１１９．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、好ましくは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体、またはその断片もしくはバリアントである、項目１１７または１１８のコーディングＲＮＡ。
【０６２２】
１２０．上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはその断片もしくはバリアントである、項目１１７〜１１９のいずれかのコーディングＲＮＡ。
【０６２３】
［図面の簡単な説明］
以下に示されている実施例および図面は、単に例示的なものであり、本発明をさらに説明している。これらの図面および実施例は、それらに本発明が限定されると解釈されるべきではない。
【０６２４】
［図１］パネル（Ａ）は、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡ、およびｍＲＮＡによってコードされた可溶性ＰＤ−１を用いた腫瘍内処置後のＣＴ２６腫瘍を有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの、腫瘍増殖の中央値の分析を示す。これらの化合物のそれぞれの組み合わせ（コントロール群を含む）を、図面に示すように試験した。実験は、実施例１に記載の通り行った。
【０６２５】
パネル（Ｂ）は、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡ、およびｍＲＮＡによってコードされた可溶性ＰＤ−１を用いた腫瘍内処置後のＣＴ２６腫瘍を有しているマウスの生存率を示す。これらの化合物のそれぞれの組み合わせ（コントロール群を含む）を、図面に示すように試験した。実験は、実施例１に記載の通り行った。カプランマイヤー生存曲線が示されている。
【０６２６】
［図２］ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを用いた腫瘍内処置後、および抗ＰＤ−１抗体の腹腔内処置後の、ＣＴ２６腫瘍を有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの生存率を示す。これらの化合物のそれぞれの組み合わせ（コントロール群を含む）を、図面に示すように試験した。実験は、実施例２に記載の通り行った。カプランマイヤー生存曲線が示されている。
【０６２７】
［図３］ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡを単独で用いた腫瘍内処置と比較した、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡ、およびｍＲＮＡによってコードされたＣＤ４０Ｌを用いた腫瘍内処置後の、ＣＴ２６腫瘍を有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの生存率を示す。これらの化合物のそれぞれの組み合わせ（コントロール群を含む）を、図面に示すように試験した。実験は、実施例３に記載の通り行った。カプランマイヤー生存曲線が示されている。
【０６２８】
［図４］最初の腫瘍接種から１１３日後に、同一遺伝子型ＣＴ２６結腸癌細胞をＢａｌｂ／Ｃマウスに再接種した後の、腫瘍増殖の中央値の分析を示す。マウスには、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ単独での腫瘍内処置、または抗ＰＤ１処置を組み合わせた当該処置を、前もって施した。これらの化合物のそれぞれの組み合わせ（コントロール群を含む）を、図面に示すように試験した。実験は、実施例４に記載の通り行った。
【０６２９】
［図５］最初の腫瘍接種から１１３日後に、同一遺伝子型ＣＴ２６結腸癌細胞をＢａｌｂ／Ｃマウスに再接種した後の、腫瘍増殖の中央値の分析を示す。マウスには、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ単独での腫瘍内処置、または、ＣＤ４０ＬをコードしているｍＲＮＡおよびｍＲＮＡによってコードされたＩＬ−１２を組み合わせた当該処置を、前もって施した。これらの化合物のそれぞれの組み合わせ（コントロール群を含む）を、図面に示すように試験した。実験は、実施例５に記載の通り行った。
【０６３０】
［図６］免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ（ｓｏｌＰＤ１）、およびＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）を、チェックポイント阻害因子抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて用いた腫瘍内処置後のＣＴ２６腫瘍を有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの、腫瘍増殖の中央値の分析を示す。実験は、実施例７に記載の通り行った。
【０６３１】
［図７］免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ（ｓｏｌＰＤ１）、およびＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）を、抗ＣＴＬＡ４チェックポイント抗体と組み合わせて用いてＣＴ２６腫瘍を両脇腹に有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの一つの病変を腫瘍内処置した後の、未処置の病変における腫瘍増殖の中央値の分析を示す。実験は、実施例８に記載の通り行った。
【０６３２】
［図８］パネル（Ａ）は、免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを用いて腫瘍内処置し、ＯＶＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）を皮内に（ｉ．ｄ．）予防接種をした後の、または、抗ＰＤ１チェックポイント阻害因子（腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与）およびＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅまたは緩衝液を非特異的コントロールとして組み合わせた当該腫瘍内処置および予防接種後の、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍Ｂａｌｂ／Ｃマウスの腫瘍増殖の中央値の分析を示す。実験は、実施例１０に記載の通り行った。
【０６３３】
パネル（Ｂ）は、免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを用いて腫瘍内処置し、ＯＶＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）を皮内に（ｉ．ｄ．）予防接種をした後の、または、チェックポイント阻害因子抗ＰＤ１（腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与）およびＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅまたは緩衝液を非特異的コントロールとして組み合わせた当該腫瘍内処置および予防接種後の、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍マウスの生存率を示す。実験は、実施例１０に記載の通り行った。カプランマイヤー生存曲線が示されている。
【０６３４】
［図９］パネル（Ａ）は、免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔおよびＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡを用いて腫瘍内処置し、ＯＶＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）および（非特異的コントロールとして）ＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅまたは緩衝液を皮内に（ｉ．ｄ．）予防接種した後の、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍Ｂａｌｂ／Ｃマウスの腫瘍増殖の中央値の分析を示す。実験は、実施例１１に記載の通り行った。
【０６３５】
パネル（Ｂ）は、免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔおよびＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡを用いて腫瘍内処置し、ＯＶＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）および（非特異的コントロールとして）ＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅまたは緩衝液を皮内に（ｉ．ｄ．）予防接種した後の、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍マウスの生存率を示す。実験は、実施例１１に記載の通り行った。カプランマイヤー生存曲線が示されている。
【０６３６】
［図１０］パネル（Ａ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、５時間後のＩＬ１２の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。実験は、実施例１３に記載の通り行った。
【０６３７】
パネル（Ｂ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、２４時間後のＩＬ１２の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。実験は、実施例１３に記載の通り行った。
【０６３８】
［図１１］パネル（Ａ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、５時間後のｓｏｌＰＤ１の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。実験は、実施例１３に記載の通り行った。
【０６３９】
パネル（Ｂ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、２４時間後のｓｏｌＰＤ１の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。実験は、実施例１３に記載の通り行った。
【０６４０】
［図１２］パネル（Ａ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、５時間後の抗ＣＴＬＡ４抗体の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。実験は、実施例１３に記載の通り行った。
【０６４１】
パネル（Ｂ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、２４時間後の抗ＣＴＬＡ４抗体の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。実験は、実施例１３に記載の通り行った。
【０６４２】
［図１３］ＦＡＣＳ分析によって分析した、トランスフェクションＡ３７５細胞における２４時間後のＣＤ４０ＬＧの膜結合翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。実験は、実施例１３に記載の通り行った。
【０６４３】
［実施例］
以下に示す実施例は単に例示的なものであり、本発明をさらに説明している。これらの実施例は、それらに本発明が限定されると解釈されるべきではない。
【０６４４】
ＤＮＡ構成物、ｍＲＮＡ構成物、および免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）の調製
１．ＤＮＡ構成物およびＲＮＡ構成物の調製
【０６４５】
【表４】
2019526556.tif 000013
【０６４６】
アルブミン−３’−ＵＴＲに由来する安定化配列、アデノシン６４個の連続配列（ポリ（Ａ）配列）、シトシン３０個の連続配列（ポリ（Ｃ）配列）、およびヒストンステムループによって、ＩＬ−１２（ＧＣ）、可溶性ＰＤ−１（ＧＣ）（ｓｏｌＰＤ１）、ＣＤ４０Ｌ（ＧＣ）、および二つの抗ＣＴＬＡ４抗体鎖の構成物を調製した。野生型コーディング配列と比較してそれぞれのコーディング配列のＧＣ含有量を増加させるインシリコのアルゴリズムを使用して、安定化のためのＧＣ最適化配列を導入することにより野生型をコードしているＤＮＡ配列を修飾し、大部分のＤＮＡ配列を調製した。ヒトＩＬ−１２、ヒト可溶性ＰＤ−１受容体、ヒトＣＤ４０Ｌ、およびヒト抗ＣＴＬＡ４抗体を発現するｍＲＮＡを、対応するヒトコーディング配列を用いて、類似の方法で、調製した。
【０６４７】
本実施例のために、ノンコーディング免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）Ｒ２０２５をコードしているＤＮＡ配列を調製し、当該ＤＮＡ配列を、続くＲＮＡインビトロ転写反応に使用した。
【０６４８】
２．ＲＮＡインビトロ転写
上記の第一節に従って調製したそれぞれのＤＮＡプラスミドを、Ｔ７ポリメラーゼを使用して、インビトロにて転写した。ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、可溶性ＰＤ−１、および抗ＣＴＬＡ４抗体をコードしている構成物のＲＮＡインビトロ転写反応を、ＣＡＰ類似物（ｍ７ＧｐｐｐＧ）の存在下において行った。ｉｓＲＮＡ  Ｒ２０２５を、ＣＡＰ類似物を用いないで調製した。続いて、ＲＮＡを、Ｐｕｒｅ  Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ（登録商標）（ＣｕｒｅＶａｃ、テュービンゲン、ドイツ；ＷＯ２００８／０７７５９２）を用いて精製した。
【０６４９】
３．ポリマーカーゴ複合体（「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」）の調製
ポリマー担体のカチオン性成分として、以下のカチオン性ペプチドを使用した：配列番号５７９または配列番号５８０に示す（Ｃｙｓ−Ａｒｇ１２−ＣｙｓまたはＣＲ１２Ｃ）。
【０６５０】
ポリマー担体カーゴ複合体の合成のために、上記の第一節において規定されているようなＲＮＡ配列Ｒ２０２５を有するＲＮＡ分子を、上記において規定したようなカチオン性ＣＲ１２Ｃペプチド成分と混合した。特定量のＲＮＡを、以下に示したような質量比にて、それぞれのカチオン性成分と混合し、それによって複合体を形成させた。ポリマー化しているカチオン性成分を本発明に従って使用した場合には、カチオン性成分のポリマー化は、核酸カーゴの複合体形成と同時に行われた。その後、得られた溶液を、水を用いて最終体積５０μｌに調節し、３０分間室温で培養した。さらなる詳細は、ＷＯ２０１２０１３３２６に記載されている。
【０６５１】
「ペプチド：ＲＮＡ」の質量比は、「１：３．７」であった。担体としてのジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドＣＲ１２Ｃと核酸カーゴとしての免疫賦活性Ｒ２０２５とを用いて、ポリマー担体カーゴ複合体を形成した。このポリマー担体カーゴ複合体Ｒ２０２５／ＣＲ１２Ｃ（Ｒ２３９１）を、以下の実施例においてアジュバントとして使用した（「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」と称する）。
【０６５２】
４．投与のためのＲＮＡの調製
ＩＬ−１２ｍＲＮＡ（Ｒ１３２８）、可溶性ＰＤ−１ｍＲＮＡ（Ｒ３９７１）、およびＣＤ４０ＬｍＲＮＡ（Ｒ３５７１）を、乳酸リンゲル（ＲｉＬａ）液に入れて投与した。むき出しのｍＲＮＡおよびポリマー担体カーゴ複合体「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」（Ｒ２３９１）の共調製物もまた、注入前に両方の成分を直接的に混合した後、乳酸リンゲル（ＲｉＬａ）に入れて投与した。
【０６５３】
実施例１：免疫賦活性ＲＮＡ（「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」）ならびに、可溶性ＰＤ−１をコードしているｍＲＮＡおよびおよびＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡを用いた腫瘍内処置
Ｂａｌｂ／ｃマウス（表４参照）に、マウス１匹あたり１×１０６のＣＴ２６細胞（結腸癌細胞株）を（１００μｌの体積のＰＢＳで）、右側の脇腹に、実験の０日目に、皮下に（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍接種してから９日後に、マウスを腫瘍の大きさに従って選別し、約５０ｍｍ３の平均腫瘍体積を有する群を得た。腫瘍内（ｉ．ｔ．）治療を９日目に開始し、当該腫瘍内治療を、週に２回、３週間続けた。マウスに、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ（２５μｇのＲ２３９１）、ｍＲＮＡによってコードされたＩＬ−１２（２５μｇのＲ２７６３）、およびｍＲＮＡによってコードされた可溶性ＰＤ−１（Ｒ３９７１）の組み合わせ（表２のグループＡ）、または、ｍＲＮＡによってコードされたＩＬ−１２（２５μｇのＲ２７６３）単独（表２のグループＢ）、または、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ（２５μｇのＲ２３９１）単独（表２のグループＣ）を注射した。注射処理による抗腫瘍効果を対照として確認するため、緩衝液（ＲｉＬａ、表４のグループＤ）を、それぞれのマウスに注射した。
【０６５４】
腫瘍の大きさを、カリパスを使用して三次元的に測定することによって、腫瘍増殖を監視した。腫瘍体積は、以下の式に従って計算した：
【０６５５】
【数１】
2019526556.tif 000014
【０６５６】
実験の９、１１、１４、１７および２１日目に、マウスに、以下の表４に示すＲＮＡを、腫瘍内に（ｉ．ｔ．）注射した。腫瘍内注射の体積は５０μｌであった。
【０６５７】
表４に、本実施例において用いられた処置をまとめる。ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔならびにＩＬ−１２および可溶性ＰＤ−１をコードしているｍＲＮＡ構成物を、腫瘍内に（ｉ．ｔ．）投与した。ＣＴ２６腫瘍を接種したマウスにおいて、生存率および腫瘍増殖の中央値を調べた。
【０６５８】
【表５】
2019526556.tif 000015
【０６５９】
腫瘍接種および本発明の組成物の投与
表４に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。腫瘍増殖の中央値を、上述の式に従って決定した。実験の結果を図１に示す。図１Ａは、腫瘍増殖に対する本発明の組成物の効果を示し、図１Ｂは、生存に対する本発明の組成物の効果を示す。
【０６６０】
結果
図１Ａの結果は、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡおよび可溶性ＰＤ−１をコードしているｍＲＮＡを含んでいる本発明の組成物が、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔとの組み合わせ（表４中のグループＡ）において、他の処置（表４中のグループＢ〜Ｄ）と比較して、腫瘍体積中央値を大きく減少させたことを示す。さらに、図１Ｂの結果は、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡおよび可溶性ＰＤ−１をコードしているｍＲＮＡを含んでいる本発明の組成物が、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔとの組み合わせ（表４中のグループＡ）において、他の処置（表４中のグループＢ〜Ｄ）と比較して、腫瘍接種したマウスの生存を大幅に増加させたことを示す。
【０６６１】
実施例２：チェックポイント阻害因子抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて、免疫賦活性ＲＮＡ（「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」）を用いた処置
表５に、本実施例において用いられた処置をまとめる。ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ（腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与）に加えて、チェックポイント阻害因子抗ＰＤ−１（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）をＣＴ２６腫瘍を接種したマウスに腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、生存率を分析した。
【０６６２】
【表６】
2019526556.tif 000016
【０６６３】
腫瘍接種および本発明の組成物の投与
先の実験（実施例１参照）と同様に、腫瘍接種を行った。表５に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図２に示す。
【０６６４】
結果
図２は、抗ＰＤ−１抗体の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与と組み合わせて、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ（登録商標）（Ｒ２３９１）を用いた腫瘍内（ｉ．ｔ．）処置（表５中のグループＣ）によって、チェックポイント阻害因子抗ＰＤ−１抗体のみを受けた関連するコントロール群（表５中のグループＤ）と比較して生存マウスが増加し、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔおよびコントロール抗体（抗ハムスターＩｇＧ、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を用いた処置（表５中のグループＢ）と比較して生存率が増加した、という結果を示す。
【０６６５】
実施例３：免疫賦活性ＲＮＡ（「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」）およびＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）をコードしているｍＲＮＡおよびＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡを用いた腫瘍内処置
表６に、本実施例において用いられた処置をまとめる。ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔならびにＩＬ−１２およびマウスＣＤ４０ＬをコードしているｍＲＮＡ構成物を、腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与した。ＣＴ２６腫瘍を接種したマウスにおいて、生存率を解析した。
【０６６６】
【表７】
2019526556.tif 000017
【０６６７】
腫瘍接種および本発明の組成物の投与
先の実験（実施例１参照）と同様に、腫瘍接種を行った。表６に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図３に示す。
【０６６８】
結果
図３の結果は、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡおよびＣＤ４０ＬをコードしているｍＲＮＡを含んでいる本発明の組成物が、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔとの組み合わせ（表６中のグループＡ）において、他の処置（表６中のグループＢ〜Ｃ）と比較して、腫瘍接種したマウスの生存中央値を大幅に増加させたことを示す。
【０６６９】
実施例４：免疫賦活性ＲＮＡ（「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」）および全身性抗ＰＤ−１処置と組み合わせた腫瘍内処置による全身性抗腫瘍記憶反応の誘導
表７に、本実施例において用いられた処置をまとめる。最初の処置後、原発ＣＴ−２６腫瘍が完全に根絶したマウスに再接種を行うことによって、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ（腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与）およびチェックポイント阻害因子抗ＰＤ−１（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を用いた全身処置を評価し、生存率を分析した。
【０６７０】
【表８】
2019526556.tif 000018
【０６７１】
本発明の組成物の投与後の腫瘍再接種
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの右側の脇腹にＣＴ−２６腫瘍細胞を皮下（ｓ．ｃ．）注射することにより初回の腫瘍接種を行った。一方、初回の腫瘍接種から１１３日後に、左側の脇腹に１×１０６同一遺伝子型ＣＴ２６結腸癌細胞の再接種を行った。ナイーブ動物への接種を、コントロールとした。ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔのみを腫瘍内投与した動物では、原発腫瘍の腫瘍根絶の割合（１０マウス中３体）が、全身性抗ＰＤ−１と腫瘍内ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔとを組み合わせたマウスでの割合（９マウス中７体）と比較して低いことがわかった。実験の結果を図４に示す。
【０６７２】
結果
図４の結果は、初回の腫瘍が根絶した全てのマウスは、全身性記憶反応の誘導を示す二回目の腫瘍接種に対して、完全に防御されていたことを示す。全身性記憶反応は、腫瘍内ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ処置のみによっても誘導された。適応免疫応答を誘導するワクチンが投与されなかったので、全身性記憶反応の誘導は顕著である。従って、本発明のｉｓＲＮＡ、特に、全身性抗ＰＤ−１処置と組み合わせた本発明のｉｓＲＮＡ投与は、予期し得なかった全身性免疫応答を誘導するのに充分であった。
【０６７３】
実施例５：ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）をコードしているｍＲＮＡおよびＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡを組み合わせた腫瘍内処置による全身性抗腫瘍記憶反応の誘導
表８に、本実施例において用いられた処置をまとめる。処置後、原発ＣＴ−２６腫瘍が完全に根絶したマウスに再接種を行うことによって、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔならびにＩＬ−１２およびマウスＣＤ４０ＬをコードしているｍＲＮＡ構成物（腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与）を評価し、生存率を分析した。
【０６７４】
【表９】
2019526556.tif 000019
【０６７５】
本発明の組成物の投与後の腫瘍再接種
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの右側の脇腹にＣＴ−２６腫瘍細胞を皮下（ｓ．ｃ．）注射することにより初回の腫瘍接種を行った。ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ単独の腫瘍内処置またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）をコードしているｍＲＮＡおよびＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡを用いた処置と組み合わせたＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの腫瘍内処置の後、初回の腫瘍接種から１１３日後に、左側の脇腹に１×１０６同一遺伝子型ＣＴ２６結腸癌細胞の再接種を行った。ナイーブ動物への接種を、コントロールとした。ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔのみを腫瘍内投与した動物では、原発腫瘍の腫瘍根絶の割合（１０マウス中３体）が、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）をコードしているｍＲＮＡおよびｍＲＮＡによってコードされたＩＬ−１２と腫瘍内ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔとを組み合わせたマウスでの割合（１０マウス中５体）と比較して低いことがわかった。実験の結果を図５に示す。
【０６７６】
結果
図５の結果は、初回の腫瘍が根絶した全てのマウスは、全身性記憶反応の誘導を示す二回目の腫瘍接種に対して、完全に防御されていたことを示す。全身性記憶反応は、腫瘍内ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ処置のみによっても誘導された。
【０６７７】
実施例６：進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ｈｎＳＣＣ）、または腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）の患者におけるＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ（ＣＶ８１０２）の腫瘍内使用の第Ｉ／ＩＩ相試験
パート１
進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ｈｎＳＣＣ）、または腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）の患者における、全身性抗ＰＤ−１処置を用いた／用いなかったＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの腫瘍内投与に関する第Ｉ相、非盲検、コーホートベース用量漸増・拡大試験。
【０６７８】
ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの腫瘍内注入：皮膚、皮下、または直接切開による明視化もしくは撮像誘導（超音波）を用いて臨床的に特定することにより注射が可能となる、接触しやすいリンパ節病変に、ＣＶ８１０２を投与する。
【０６７９】
スケジュール：患者は、次の選択治療の開始を必要とする程疾患が進行した場合または許容出来ない毒性が生じた場合を除き、ＣＶ８１０２の腫瘍内投与を最高で８回受ける。
【０６８０】
前半の５回の投与は、週１回の間隔で行う（１日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目）。コーホートＣおよびＤにおける抗ＰＤ−１処置を受ける患者に対して、抗ＰＤ−１処置の日にＣＶ８１０２処置を開始し、２９日目の後、スケジュール通りに抗ＰＤ−１処置を行う。
【０６８１】
続く３回のＣＶ８１０２の投与は、２週間に一度の間隔で行う（コーホートＡおよびＢ）。試験コーホートＣおよびＤにおける抗ＰＤ−１処置を受ける患者に対して、抗ＰＤ−１処置のスケジュールに従って、２９日目の後のＣＶ８１０２投与を抗ＰＤ−１投与の日に行う；すなわち、ニボルマブを投与されている患者に、２週間に一度、ＣＶ８１０２を投与し；ペムブロリズマブを投与されている患者に、３週間に一度、ＣＶ８１０２を投与する。
【０６８２】
パートＡ：単一物質ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの用量漸増
試験のパートＡでは、用量漸増による過剰用量の調節と共に、２パラメータベイズロジスティック回帰モデルを使用する。進行性、ｃＭＥＬ、ｃＳＣＣ、ｈｎＳＣＣ、またはＡＣＣの少なくとも１人（開始用量レベル）または２人（他のいずれかの用量レベル）の患者のコーホートには、最大耐量（ＭＴＤ）を同定し、推奨量（ＲＤ）を決定するまで、用量を漸増させながらＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを腫瘍内投与する処置を施す。パートＡには、最低７人の患者が含まれるようにする。
【０６８３】
パートＡにおける開始用量は、２５μｇのＲＮＡｄｊｕｖａｎｔである。その他の用量レベルを、下記表９に示す。
【０６８４】
【表１０】
2019526556.tif 000020
【０６８５】
試験対象患者基準
コーホートＡ
組織学的に進行性（切除不能または転移性）ｃＭＥＬまたはｃＳＣＣであると確認され、認可された標準的な療法では効果が無かった、または標準的な療法が示されていない患者
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
少なくとも一つの選択の療法中／後の進行
または
組織学的に確認された再発性または転移性ｈｎＳＣＣ
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
放射線学的に記録された進行（少なくとも一つの選択の療法中／後の新しい病変または進行性病変についての記録）。
【０６８６】
または
組織学的または細胞学的的に確認されたＡＣＣ
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
放射線学的に記録された進行；少なくとも一つの選択の療法中／後
パートＢ：拡大コーホート
パートＡの完了後、進行性ｃＳＣＣまたはＡＣＣの患者を、先に規定した推奨量で別々の拡大コーホートに登録することで、これらの患者群に腫瘍内投与したＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの耐容性および安全性をさらに特徴づけ、また、抗腫瘍活性の予備証拠を収集した。パートＢは、各拡大コーホートにつき、１０人までの患者を登録する。
【０６８７】
試験対象患者基準
コーホートＢ
拡大コーホートＢ１およびＢ２
組織学的に進行性（切除不能／転移性）ｃＳＣＣ（Ｂ１）またはＡＣＣ（Ｂ２）であると確認され、標準的な療法では効果が無かった、または標準的な療法が示されていない患者
治療用局所領域的処置が適用不可
少なくとも一つの選択の療法中／後の進行（ＡＣＣに必要な放射線学的記録）
パートＣ：進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者における抗ＰＤ−１療法と組み合わせたＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの用量漸増
パートＣは、現在抗ＰＤ−１療法を受けている、進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者を登録する。患者は、ＲＮＡｊｕｖａｎｔを適用する前に、抗ＰＤ−１療法の少なくとも１２週後は疾患が安定または緩徐進行性でなければならない。少なくとも２人の患者のコーホートは、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの用量を漸増させながら連続的処置される。用量漸増ならびにＭＴＤおよびＲＣＤ（「推奨組み合わせ用量」）の決定は、過剰用量の調節と共に５パラメータベイズロジスティック回帰モデルを使用することによって誘導した。
【０６８８】
パートＣにおける用量漸増は、パートＡにおける少なくともＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの３つの用量が評価されるとすぐに開始する。パートＣにおける開始用量は、パートＣを開始した時に、パートＡから許容可能であると判断された最高用量レベルから、一つ下の用量レベルである（表９参照）。
【０６８９】
試験対象患者基準
コーホートＣおよびＤ
コーホートＣおよびＤ１における、組織学的に確認された進行性（切除不能または転移性）ｃＭＥＬ
製品概要（ＳＰＣ）に基づき現在標準的な抗ＰＤ−１療法を受けている
抗ＰＤ−１療法の少なくとも１２週後における試験医師の疾患の評価が安定または緩徐進行性である
試験医師の判断では、抗ＰＤ−１療法の継続によって臨床的利益が見込めるため、現在の抗ＰＤ−１療法を続けるという意思がある
コーホートＣおよびＤ２における、組織学的に確認された再発性または転移性ｈｎＳＣＣ
ＳＰＣに基づき現在標準的な抗ＰＤ−１療法を受けている
抗ＰＤ−１療法の少なくとも１２週後における疾患が、下記に規定するように安定または緩徐進行性である：
ｉｒＲＥＣＩＳＴにおいて安定である
試験医師の判断では、臨床的利益が見込めるため、現在の抗ＰＤ−１療法を続けるという意思がある
パートＤ：進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者における抗ＰＤ−１療法と組み合わせたＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの拡大コーホート
パートＣにおいて一旦ＲＣＤ（「推奨組み合わせ用量」）が設定されると、拡大パートＤは、ＰＤ−１アンタゴニストを用いた処置を受けている進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者（パートＣの有資格者条件を参照）をさらに登録することで、耐容性および安全性をさらに特徴づけ、併用療法の抗腫瘍活性を評価する。パートＤは、約２１人の患者を登録する。
【０６９０】
パート２（別の臨床試験として行ってもよい）
進行性悪性黒色腫、皮膚の扁平上皮細胞肉腫（ＳＣＣ）、腺嚢癌腫（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または頭頸部の扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）の患者における、全身性抗ＰＤ−１処置を用いた／用いなかったＲＮＡｄｊｕｖａｎｔおよびＲＮＡｒｔの腫瘍内投与に関する第Ｉ相、非盲検、コーホートベース用量漸増・拡大試験。
【０６９１】
第Ｉ相臨床試験のパート２では、パート１を繰り返し行うが、ＲＮＡｒｔおよびＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを組み合わせた固定の用量を調べる。用量漸増方法論および臨床的適応を含むコーホートの定義は、パート１と同様である。詳細については、前述の章を参照ください。
【０６９２】
しかしながら、パート２では、パート１および／または２の研究設計の変更に繋がり得る、パート１から得られた情報を考慮する。ＲＮＡｒｔは、ＩＬ−１２、ＰＤ−１デコイ受容体、およびＣＤ−４０Ｌをコードする最適化されたＲＮＡに基づく３個の化合物を含む。
【０６９３】
実施例７：免疫賦活性ＲＮＡ（「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」）およびＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）をコードしているｍＲＮＡおよび可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ（ｓｏｌＰＤ１）をチェックポイント阻害因子抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて用いた腫瘍内処置
表１０に、本実施例において用いられた処置をまとめる。チェックポイント阻害因子抗ＣＴＬＡ４抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローン９Ｈ１０）を組み合わせたＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ、およびＣＤ４０Ｌを、ＣＴ２６腫瘍接種したマウスに腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与し、腫瘍増殖の中央値を分析した。
【０６９４】
【表１１】
2019526556.tif 000021
【０６９５】
腫瘍接種および本発明の組成物の投与
先の実験（実施例１参照）と同様に、腫瘍接種を行った。表１０に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図６に示す。
【０６９６】
結果
図６の結果は、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ、およびＣＤ４０Ｌを含んでいる本発明の組成物が、チェックポイント阻害因子抗ＣＴＬＡ４抗体との組み合わせ（表１０中のグループＡ）において、腫瘍体積中央値を大きく減少させたことを示す。
【０６９７】
実施例８：免疫賦活性ＲＮＡ（「ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ」）およびＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）をコードしているｍＲＮＡおよび可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ（ｓｏｌＰＤ１）をチェックポイント阻害因子抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせて用いた腫瘍内処置のアブスコパル効果
腫瘍接種および本発明の組成物の投与：Ｂａｌｂ／ｃマウスに、マウス１匹あたり１ｘ１０６のＣＴ２６細胞（結腸癌細胞株）を（１００μｌの体積のＰＢＳで）、右側の脇腹に、実験の０日目に、皮下に（ｓ．ｃ．）注射した。５日目、実験マウスの左側の脇腹に１ｘ１０６のＣＴ２６細胞を（１００μｌの体積のＰＢＳで）皮下（ｓ．ｃ．）に注射し、本発明の組成物のアブスコパル効果（未処置の腫瘍に対する効果）を観察した。実施例７の表１０に、本実施例において用いられた処置をまとめる。抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害因子を組み合わせたＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ、およびＣＤ４０Ｌを、ＣＴ２６腫瘍を有するマウス（の右側の脇腹）に腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与し、未処置の腫瘍（左側の脇腹）の腫瘍増殖の中央値を分析した。
【０６９８】
実施例７の表１０に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。未処置の腫瘍（左側の脇腹）の腫瘍増殖の中央値を分析した。実験の結果を図７に示す。
【０６９９】
結果
ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ、およびＣＤ４０リガンドをコードしているｍＲＮＡを組み合わせた抗ＣＴＬＡ４抗体を用いたある病変の腫瘍内処置によって、全身性の効果が誘導され、未処置の腫瘍の腫瘍増殖が阻害された。
【０７００】
実施例９：免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）をコードしているｍＲＮＡ、ＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡ、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ（ｓｏｌＰＤ１）、および抗ＣＴＬＡ４抗体を抗ＰＤ１抗体（腹腔内（ｉ．ｐ．）投与）と組み合わせて用いた腫瘍内処置
腫瘍接種および本発明の組成物の投与
先の実験（実施例１参照）と同様に、腫瘍接種を行う。表１１に示した計画表に基づき、マウスに注射をする。
【０７０１】
表１１に、本実施例において用いられる処置をまとめる。ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、ＣＤ４０ＬをコードしているｍＲＮＡ、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ、ＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡ、ＣＤ４０ＬをコードしているｍＲＮＡ、およびチェックポイント阻害因子抗ＣＴＬＡ４抗体をコードしているｍＲＮＡを、チェックポイント阻害因子抗ＰＤ１抗体と組み合わせて、ＣＴ２６腫瘍接種したマウスに腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与するし、腫瘍増殖の中央値および生存率を分析する。
【０７０２】
【表１２】
2019526556.tif 000022
【０７０３】
実施例１０：免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）および抗原（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）をコードしているｍＲＮＡを抗ＰＤ１抗体（腹腔内（ｉ．ｐ．）投与）と組み合わせて皮内に（ｉ．ｄ．）投与した腫瘍内処置
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側の脇腹に、３ｘ１０５のＥ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍細胞を皮下（ｓ．ｃ．）接種した。処置は、平均腫瘍サイズの３０ｍｍ３で開始した。抗ＰＤ１抗体（腹腔内（ｉ．ｐ．）投与）と組み合わせて、マウスに免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを用いた腫瘍内（ｉ．ｔ．）処置を施し、皮内に（ｉ．ｄ．）ＯＶＡ  ＲＮＡｃｔｉｖｅ（オボアルブミンをコードしているｍＲＮＡ）を予防接種した。ホタル（Photinus pyralis）ルシフェラーゼをコードしているｍＲＮＡ（ＰｐＬｕｃ）または緩衝液を、非特異的コントロールとして使用した。実験の７、１１、１４、１７および２０日目のマウスに、下記の表１２に基づいて処置を施した。腫瘍増殖の中央値および生存率を分析した。
【０７０４】
【表１３】
2019526556.tif 000023
【０７０５】
腫瘍接種および本発明の組成物の投与
表１２に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図８に示す。
【０７０６】
結果
図８の結果は、腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与された免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）が、腫瘍抗原オボアルブミンをコードしているｍＲＮＡ（ＯＶＡ）との組み合わせならびに抗ＰＤ１抗体との組み合わせによって、他の処置（表１２中のグループＢ〜Ｅ）と比較して、腫瘍増殖を大幅に減少させたことを示す。注目すべきことには、図８の結果は、チェックポイント阻害因子ＰＤ１抗体およびｍＲＮＡワクチン接種（ＯＶＡ、皮内（ｉ．ｄ．）投与）と組み合わせた免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔが、他の処置（表１３中のグループＢ〜Ｅ）と比較して、完全な腫瘍の寛解を誘導し、腫瘍接種したマウスの生存を著しく増加させたことを示す。
【０７０７】
実施例１１：免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）および腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与されたＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡを皮内（ｉ．ｄ．）投与された抗原をコードしているｍＲＮＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）と組み合わせた腫瘍内処置
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側の脇腹に、３ｘ１０５のＥ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍細胞を皮下（ｓ．ｃ．）接種した。処置は、平均腫瘍サイズの３０ｍｍ３で開始した。ＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡ（腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与）と組み合わせて、マウスに免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを用いた腫瘍内（ｉ．ｔ．）処置を施し、皮内に（ｉ．ｄ．）腫瘍抗原オボアルブミンをコードしているｍＲＮＡ（ＯＶＡ  ＲＮＡｃｔｉｖｅ）を予防接種した。ホタル（Photinus pyralis）ルシフェラーゼをコードしているｍＲＮＡ（ＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅ）または緩衝液を、非特異的コントロールとして使用した。実験の７、１１、１４、１７および２０日目のマウスに、下記の表１３に基づいて処置を施した。腫瘍増殖の中央値および生存率を分析した。
【０７０８】
【表１４】
2019526556.tif 000024
【０７０９】
腫瘍接種および本発明の組成物の投与
表１３に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図９に示す。
【０７１０】
結果
図９の結果は、ＯＶＡ  ＲＮＡｃｔｉｖｅの皮内ワクチン接種と組み合わせた免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）およびＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡの腫瘍内処置が、他の処置（表１３のグループＢ〜Ｅ）と比較して、腫瘍体積中央値を大幅に減少させたことを示す。さらに、図９の結果は、免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）およびＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡを含む本発明の組成物が、ｍＲＮＡワクチン接種（ＯＶＡ  ＲＮＡｃｔｉｖｅ）との組み合わせにおいて、他の処置（表１３のグループＢ〜Ｅ）と比較して、腫瘍接種したマウスの生存を大幅に増加させたことを示す。
【０７１１】
実施例１２：進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ｈｎＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、外陰扁平上皮細胞肉腫（ＶＳＣＣ）、または皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫サブタイプ（ＣＴＣＬ−ＭＦ）の患者におけるＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ（ＣＶ８１０２）の腫瘍内使用の第Ｉ／ＩＩ相試験
パート１
進行性皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ｈｎＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、外陰扁平上皮細胞肉腫（ＶＳＣＣ）、または皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫サブタイプ（ＣＴＣＬ−ＭＦ）の患者における、全身性抗ＰＤ−１処置を用いた／用いなかったＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの腫瘍内投与に関する第Ｉ相、非盲検、コーホートベース用量漸増・拡大試験。
【０７１２】
ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの腫瘍内注入皮膚、皮下、または直接切開による明視化もしくは撮像誘導（超音波）を用いて臨床的に特定することにより注射が可能となる、接触しやすいリンパ節病変に、ＣＶ８１０２を投与する。
【０７１３】
スケジュール：患者は、次の選択治療の開始を必要とする程疾患が進行した場合または許容出来ない毒性が生じた場合を除き、ＣＶ８１０２の腫瘍内投与を最高で８回受ける。
【０７１４】
前半の５回の投与は、週１回の間隔で行う（１日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目）。コーホートＣおよびＤにおける抗ＰＤ−１処置を受ける患者に対して、抗ＰＤ−１処置の日にＣＶ８１０２処置を開始し、２９日目の後、スケジュール通りに抗ＰＤ−１処置を行う。
【０７１５】
続く３回のＣＶ８１０２の投与は、２週間に一度の間隔で行う（コーホートＡおよびＢ）。試験コーホートＣおよびＤにおける抗ＰＤ−１処置を受ける患者に対して、抗ＰＤ−１処置のスケジュールに従って、２９日目の後のＣＶ８１０２投与を抗ＰＤ−１投与の日に行う；すなわち、ニボルマブを投与されている患者に、２週間に一度、ＣＶ８１０２を投与し；ペムブロリズマブを投与されている患者に、３週間に一度、ＣＶ８１０２を投与する。
【０７１６】
パートＡ：単一物質ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの用量漸増
試験のパートＡでは、用量漸増による過剰用量の調節と共に、２パラメータベイズロジスティック回帰モデルを使用する。進行性、ｃＭＥＬ、ｃＳＣＣ、ｈｎＳＣＣ、またはＡＣＣの少なくとも１人（開始用量レベル）または２人（他のいずれかの用量レベル）の患者のコーホートには、最大耐量（ＭＴＤ）を同定し、推奨量（ＲＤ）を決定するまで、用量を漸増させながらＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを腫瘍内投与する処置を施す。パートＡには、最低７人の患者が含まれるようにする。
【０７１７】
パートＡにおける開始用量は、２５μｇのＲＮＡｄｊｕｖａｎｔである。その他の用量レベルを、下記表１４に示す。
【０７１８】
【表１５】
2019526556.tif 000025
【０７１９】
試験対象患者基準
コーホートＡ
組織学的に進行性（切除不能または転移性）ｃＭＥＬまたはｃＳＣＣであると確認され、認可された標準的な療法では効果が無かった、または標準的な療法が示されていない患者
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
少なくとも一つの選択の療法中／後の進行
または
組織学的に確認された再発性または転移性ｈｎＳＣＣ
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
放射線学的に記録された進行（少なくとも一つの選択の療法中／後の新しい病変または進行性病変についての記録）。
【０７２０】
または
組織学的または細胞学的的に確認されたＡＣＣ
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
放射線学的に記録された進行；少なくとも一つの選択の療法中／後
または
組織学的に確認された再発性または転移性ＶＳＣＣ
外科手術、治癒目的の放射線療法または化学放射線療法が適用不可である
標準的な全身性治療の志願者ではない
または
再発性または不応性ＣＴＣＬ、菌状息肉腫（ＭＦ）サブタイプ
標準的な病期分類システムに基づく診断
ＣＤ３０＋大細胞の形質転換がないＭＦであり、内蔵関与の形跡がない
前の少なくとも一つの処置後、再発性、不応性、または進行性である
パートＢ：拡大コーホート
パートＡの完了後、進行性ｃＳＣＣ、ＡＣＣ、ＶＳＣＣ、またはＣＴＣＬ−ＭＦの患者を、先に規定した推奨量で別々の拡大コーホートに登録することで、これらの患者群に腫瘍内投与したＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの耐容性および安全性をさらに特徴づけ、また、抗腫瘍活性の予備証拠を収集した。パートＢは、各拡大コーホートにつき、１０人までの患者を登録する。
【０７２１】
試験対象患者基準
コーホートＢ
拡大コーホートＢ１、Ｂ２
組織学的に進行性（切除不能／転移性）ｃＳＣＣ（Ｂ１）またはＡＣＣ（Ｂ２）であると確認され、標準的な療法では効果が無かった、または標準的な療法が示されていない患者
治療用局所領域的処置が適用不可
少なくとも一つの選択の療法中／後の進行（ＡＣＣに必要な放射線学的記録）
拡大コーホートＢ３
組織学的に確認された再発性または転移性ＶＳＣＣ
外科手術、治癒目的の放射線療法または化学放射線療法が適用不可である
標準的な全身性治療の志願者ではない
拡大コーホートＢ４
再発性または不応性ＣＴＣＬ、菌状息肉腫（ＭＦ）サブタイプ
標準的な病期分類システムに基づく診断
ＣＤ３０＋大細胞の形質転換がないＭＦであり、内蔵関与の形跡がない
前の少なくとも一つの処置後、再発性、不応性、または進行性である
パートＣ進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者における抗ＰＤ−１療法と組み合わせたＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの用量漸増
パートＣは、現在抗ＰＤ−１療法を受けている、進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者を登録する。患者は、ＲＮＡｊｕｖａｎｔを適用する前に、抗ＰＤ−１療法の少なくとも１２週後は疾患が安定または緩徐進行性でなければならない。少なくとも２人の患者のコーホートは、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの用量を漸増させながら連続的処置される。用量漸増ならびにＭＴＤおよびＲＣＤ（「推奨組み合わせ用量」）の決定は、過剰用量の調節と共に５パラメータベイズロジスティック回帰モデルを使用することによって誘導した。
【０７２２】
パートＣにおける用量漸増は、パートＡにおける少なくともＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの３つの用量が評価されるとすぐに開始する。パートＣにおける開始用量は２５μｇである（表１４参照）。
【０７２３】
試験対象患者基準
コーホートＣおよびＤ
コーホートＣおよびＤ１における、組織学的に確認された進行性（切除不能または転移性）ｃＭＥＬ
製品概要（ＳＰＣ）に基づき現在標準的な抗ＰＤ−１療法を受けている
抗ＰＤ−１療法の少なくとも１２週後における試験医師の疾患の評価が安定または緩徐進行性である
試験医師の判断では、抗ＰＤ−１療法の継続によって臨床的利益が見込めるため、現在の抗ＰＤ−１療法を続けるという意思がある
コーホートＣおよびＤ２における、組織学的に確認された再発性または転移性ｈｎＳＣＣ
ＳＰＣに基づき現在標準的な抗ＰＤ−１療法を受けている
抗ＰＤ−１療法の少なくとも１２週後における疾患が、下記に規定するように安定または緩徐進行性である：
ｉｒＲＥＣＩＳＴにおいて安定である
安定という評価は、１日目の前の少なくとも１２週の期間中、疾患が５％以下減少する事（疾患の測定可能寸法における≦５％の退行と定義する）を要件とする
試験医師の判断では、臨床的利益が見込めるため、現在の抗ＰＤ−１療法を続けるという意思がある
パートＤ：進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者における抗ＰＤ−１療法と組み合わせたＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの拡大コーホート
パートＣにおいて一旦ＲＣＤ（「推奨組み合わせ用量」）が設定されると、拡大パートＤは、ＰＤ−１アンタゴニストを用いた処置を受けている進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者（パートＣの有資格者条件を参照）をさらに登録することで、耐容性および安全性をさらに特徴づけ、併用療法の抗腫瘍活性を評価する。パートＤは、約２１人の患者を登録する。
【０７２４】
パート２（別の臨床試験として行う）
経皮的に接触可能な固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者における、全身性抗ＰＤ−１処置を用いた／用いなかったＲＮＡｄｊｕｖａｎｔおよびＲＮＡｒｔの腫瘍内投与に関する第Ｉ相、非盲検、コーホートベース用量漸増・拡大試験。
【０７２５】
基本的に、ＲＮＡｒｔ＋ＲＮａｄｊｕｖｎａｔの第Ｉ相臨床試験の設計は、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔの第Ｉ相研究の設計に対応する（パート１）。耐量の組み合わせの範囲は、最初に、用量漸増手順を用いて調べられる（コーホートＡ）。ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、可溶性ＰＤ−１、および二本鎖の抗ＣＴＬＡ−４をコードしている５個のＲＮＡ化合物を含むＲＮＡｒｔは段階的に増加され、一方、ＲＮＡＤｊｕｖｎａｔは固定の用量（２５μｇ）に維持される。ＲＮＡｒｔおよびＲＮａｄｊｕｖｎａｔは、同じ腫瘍病変に同時に与えられる。用量漸増方法論は、パート１、コーホートＡ（ベイズ用量漸増アプローチ）と同様である。投与スケジュールは、上述したＲＮＡＤｊｕｖａｎｔのスケジュールに対応する（すなわち、週に５回、その後さらに、２週に１回の頻度で３回の注射）。
【０７２６】
用量漸増パート（コーホートＡ）は、パート１に記載の徴候を含み、さらに、下記の追加の徴候を含む：
以下に該当する患者：
進行性、再発性、または転移性の外陰扁平上皮細胞肉腫、子宮頸癌、または腟癌を含む、ヒト乳頭腫ウイルスに関連する進行性腫瘍の患者である
外科手術、治癒目的の放射線療法または化学放射線療法が適用不可である
標準的な全身性治療の志願者ではない
または
濾胞性低度非ホジキンリンパ腫
処置を受けたことが無いか、または前の少なくとも一つの処置の後、再発したかもしくは不応性である
積極活動療法を必要としない（無症候性、監視待機患者）
または
節性帯域Ｂ細胞リンパ腫
処置を受けたことが無いか、または前の少なくとも一つの処置の後、再発したかもしくは不応性である
積極活動療法を必要としない（無症候性、監視待機患者）
または
原発性皮膚未分化大型細胞リンパ腫
前の少なくとも一つの処置後、再発性、不応性、または進行性であるか、または、他の治療選択肢が無い
または
組織学的に確認された進行性、再発性、または転移性成体軟組織肉腫
外科手術または他の治癒目的処置の選択肢が適用不可である
少なくとも一つの前の選択全身性療法、または、既知の標準的全身性療法が無い、肉腫の組織学的サブタイプ
または
組織学的に確認された、皮膚の進行性（切除不能または転移性）基底細胞癌
治癒目的の他の処置選択肢の外科手術がいずれも適用不可（amendable）である
全身性療法の志願者ではない。
【０７２７】
コーホートＢ：拡大コーホート
徴候については、パート１の拡大コーホートＢを参照してください。
【０７２８】
コーホートＣ：進行性ｃＭＥＬ、ＨＮＳＣＣ、またはｃＳＣＣの患者における抗ＰＤ−１療法と組み合わせたＲＮＡｒｔ＋ＲＮＡＤｊｕｖａｎｔの用量漸増
ＲＮＡＤｊｕｖａｎｔの第Ｉ相研究と同様に、パートＣは、進行性ｃＭＥＬまたはＨＮＳＣＣの患者を登録する。コーホートＣの開始時に、進行性ｃＳＣＣの処置に抗ＰＤ−１抗体（antobidy）が認可されるか否かによって、ｃＳＣＣの患者もこのコーホートに登録される。患者は、ＲＮＡｒｔ＋ＲＮＡｊｕｖａｎｔを適用する前に、抗ＰＤ−１療法の少なくとも１２週後は疾患が安定または緩徐進行性でなければならない。ＩＬ−１２、ＣＤ４０Ｌ、および二本鎖の抗ＣＴＬＡ−４をコードしている４個のＲＮＡ化合物を含むＲＮＡｒｔは段階的に増加され、一方、ＲＮＡｄｊｕｖｎａｔは固定の用量（２５μｇ）に維持される。用量漸増方法論については、パート１のコーホート（Dohort）Ｃを参照してください。
【０７２９】
試験対象患者基準
コーホートＣおよびＤ
パート１のコーホートＣおよびＤに記載した徴候を含む。抗ＰＤ−１抗体の認可状況によって、下記の患者がこれらのコーホートに登録される：
組織学的に確認された進行性（切除不能または転移性）ｃＳＣＣ
製品概要（ＳＰＣ）に基づき現在標準的な抗ＰＤ−１療法を受けている
抗ＰＤ−１療法の少なくとも１２週後における試験医師の疾患の評価が安定または緩徐進行性である
試験医師の判断では、抗ＰＤ−１療法の継続によって臨床的利益が見込めるため、現在の抗ＰＤ−１療法を続けるという意思がある。
【０７３０】
実験１３：Ａ３７５ヒト黒色腫細胞における単一ＲＮＡｒｔ構成物の発現
Ａ３７５細胞を、５００００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレートに播種した。２４時間後、ＲＮＡ：リポフェクタミン＝１：２の定数比で指示量のＲＮＡおよびリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、細胞をトランスフェクションした。５時間後、上澄みを回収し、１ｍｌの新鮮培地を加えた。さらに２４時間の培養後、上澄みを再び回収した。ＩＬ１２、ｓｏｌＰＤ１、および抗ＣＴＬＡ４抗体の翻訳ｍＲＮＡ産物を、上記上澄みにおいて測定した。
【０７３１】
１：１０、１：１００、および１：１０００に希釈した上澄みを用いて、メーカーのプロトコルに基づくヒトＩＬ−１２ｐ７０のＤｕｏＳｅｔ  Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ：ＤＹ１２７０によって、上澄み中のヒトＩＬ１２の含有量を測定した（図１０参照）。
【０７３２】
１：１０、１：１００、および１：１０００に希釈した上澄みを用いて、メーカーのプロトコルに基づくヒトＰＤ１のＤｕｏＳｅｔ  Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ：ＤＹ１０８６によって、ヒトＰＤ１のＥＬＩＳＡを二回行った（図１１参照）。
【０７３３】
１：１０、１：１００、および１：１０００に希釈した上澄みを用いて、標準のためのリツキシマブ抗体（ヤギ抗ヒトＩｇＧ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ．Ｎｏ：２０４４−０１、ｃ＝１ｍｇ／ｍｌ、１：１０００）およびヤギ抗ヒトＩｇＧビオチン（Ｄｉａｎｏｖａ、Ｃａｔ．Ｎｏ：１０９０６５０８８−０１、１：２００００）で、ヒト抗ＣＴＬＡ４  ＩｇＧ１のＥＬＩＳＡを二回行った（図１２参照）。
【０７３４】
膜結合を検出するために、ＣＤ４０ＬＧタンパク質Ａ３７５細胞を１３００００細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種した。２４時間後、ＲＮＡ：リポフェクタミン＝１：２の定数比で指示量のＲＮＡおよびリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、細胞をトランスフェクションした。２４時間の培養後、細胞を回収し、ＣＤ１５４抗ヒトＡＰＣ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて細胞表面染色を行った。最後に、細胞表面におけるＣＤ４０ＬＧの発現をフローサイトメトリーによって分析した（図１３参照）。
【０７３５】
【表１６】
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【図面の簡単な説明】
【０７３６】
【図１】パネル（Ａ）は、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡ、およびｍＲＮＡによってコードされた可溶性ＰＤ−１を用いた腫瘍内処置後のＣＴ２６腫瘍を有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの、腫瘍増殖の中央値の分析を示す。パネル（Ｂ）は、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡ、およびｍＲＮＡによってコードされた可溶性ＰＤ−１を用いた腫瘍内処置後のＣＴ２６腫瘍を有しているマウスの生存率を示す。
【図２】ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを用いた腫瘍内処置後、および抗ＰＤ−１抗体の腹腔内処置後の、ＣＴ２６腫瘍を有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの生存率を示す。
【図３】ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡを単独で用いた腫瘍内処置と比較した、ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ、ＩＬ−１２をコードしているｍＲＮＡ、およびｍＲＮＡによってコードされたＣＤ４０Ｌを用いた腫瘍内処置後の、ＣＴ２６腫瘍を有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの生存率を示す。
【図４】最初の腫瘍接種から１１３日後に、同一遺伝子型ＣＴ２６結腸癌細胞をＢａｌｂ／Ｃマウスに再接種した後の、腫瘍増殖の中央値の分析を示す。
【図５】最初の腫瘍接種から１１３日後に、同一遺伝子型ＣＴ２６結腸癌細胞をＢａｌｂ／Ｃマウスに再接種した後の、腫瘍増殖の中央値の分析を示す。
【図６】免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ（ｓｏｌＰＤ１）、およびＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）を、チェックポイント阻害因子抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせて用いた腫瘍内処置後のＣＴ２６腫瘍を有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの、腫瘍増殖の中央値の分析を示す。
【図７】免疫賦活性ＲＮＡ（ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔ）、可溶性ＰＤ１をコードしているｍＲＮＡ（ｓｏｌＰＤ１）、およびＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）を、抗ＣＴＬＡ４チェックポイント抗体と組み合わせて用いてＣＴ２６腫瘍を両脇腹に有しているＢａｌｂ／Ｃマウスの一つの病変を腫瘍内処置した後の、未処置の病変における腫瘍増殖の中央値の分析を示す。
【図８】パネル（Ａ）は、免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを用いて腫瘍内処置し、ＯＶＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）を皮内に（ｉ．ｄ．）予防接種をした後の、または、抗ＰＤ１チェックポイント阻害因子（腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与）およびＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅまたは緩衝液を非特異的コントロールとして組み合わせた当該腫瘍内処置および予防接種後の、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍Ｂａｌｂ／Ｃマウスの腫瘍増殖の中央値の分析を示す。パネル（Ｂ）は、免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔを用いて腫瘍内処置し、ＯＶＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）を皮内に（ｉ．ｄ．）予防接種をした後の、または、チェックポイント阻害因子抗ＰＤ１（腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与）およびＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅまたは緩衝液を非特異的コントロールとして組み合わせた当該腫瘍内処置および予防接種後の、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍マウスの生存率を示す。
【図９】パネル（Ａ）は、免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔおよびＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡを用いて腫瘍内処置し、ＯＶＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）および（非特異的コントロールとして）ＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅまたは緩衝液を皮内に（ｉ．ｄ．）予防接種した後の、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍Ｂａｌｂ／Ｃマウスの腫瘍増殖の中央値の分析を示す。パネル（Ｂ）は、免疫賦活性ＲＮＡｄｊｕｖａｎｔおよびＩＬ１２をコードしているｍＲＮＡを用いて腫瘍内処置し、ＯＶＡ（ＲＮＡｃｔｉｖｅ）および（非特異的コントロールとして）ＰｐＬｕｃ  ＲＮＡｃｔｉｖｅまたは緩衝液を皮内に（ｉ．ｄ．）予防接種した後の、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ腫瘍マウスの生存率を示す。
【図１０】パネル（Ａ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、５時間後のＩＬ１２の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。パネル（Ｂ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、２４時間後のＩＬ１２の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。
【図１１】パネル（Ａ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、５時間後のｓｏｌＰＤ１の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。パネル（Ｂ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、２４時間後のｓｏｌＰＤ１の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。
【図１２】パネル（Ａ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、５時間後の抗ＣＴＬＡ４抗体の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。パネル（Ｂ）は、ＲＮＡトランスフェクションＡ３７５細胞の上清中の、２４時間後の抗ＣＴＬＡ４抗体の翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。
【図１３】ＦＡＣＳ分析によって分析した、トランスフェクションＡ３７５細胞における２４時間後のＣＤ４０ＬＧの膜結合翻訳ｍＲＮＡ産物を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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