(57)【要約】高純度のアセスルファムカリウムを製造するための改良された方法。一態様においては、本方法は、溶媒、例えばジクロロメタンと、環化剤、例えば三酸化イオウを接触させて環化剤組成物を形成する工程；及び、アセトアセタミド塩を前記組成物中の前記環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程を含む。接触時間は６０分未満である。本方法はまた、環状三酸化イオウ付加体組成物から、非塩素化、例えば非塩素化アセスルファムカリウム、及び３５ｗｐｐｍ未満、好ましくは５ｗｐｐｍ未満の５−ハロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成することも含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
（ａ）溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成する工程；
（ｂ）アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；及び
（ｃ）前記環状三酸化イオウ付加体から、非塩素化アセスルファムカリウム及び３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；
を含み；
工程（ａ）の開始から工程（ｂ）の開始までの接触時間は６０分未満である上記方法。
【請求項２】
前記形成する工程が、
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成すること；
前記アセスルファム−Ｈ組成物中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること；及び
前記粗アセスルファムカリウム組成物から前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記接触時間が１５分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記接触時間が５分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記粗アセスルファムカリウム組成物が３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記精製アセスルファムカリウム組成物が、前記粗アセスルファムカリウム組成物中に存在する５−クロロ−アセスルファムカリウムの少なくとも９０重量％を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記加水分解が、前記環状三酸化イオウ付加体に水を加えて加水分解反応混合物を形成することを含み、前記加水分解反応混合物の温度を−３５℃〜０℃の範囲の温度に維持する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成すること；及び
前記アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成すること；
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの重金属を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記環化剤組成物が、クロロメチルクロロスルフェート、メチル−ビス−クロロスルフェート、及びこれらの混合物から選択される１重量％未満の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応を、３５分未満の、反応物質の供給の開始から反応物質の供給の終了までの環化反応時間の間行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比が少なくとも１：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記環化剤組成物を１５℃未満の温度に冷却することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記環化剤が三酸化イオウを含み、前記溶媒がジクロロメタンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法から製造される精製アセスルファムカリウム組成物。
【請求項２０】
非塩素化アセスルファムカリウム；
０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウム；及び
０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの重金属；
を含む、請求項１９に記載の精製アセスルファムカリウム組成物。
【請求項２１】
精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程；
前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程；
ジクロロメタンと三酸化イオウを反応させて環化剤組成物を形成する工程；
前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；及び
前記アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；及び
粗アセスルファムカリウム組成物から、非塩素化アセスルファムカリウム及び１０ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；
を含み、
工程（ａ）の開始から工程（ｂ）の開始までの接触時間は１０分未満である上記方法。
【請求項２２】
前記環化剤組成物を１５℃未満の温度に冷却することを更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
非塩素化アセスルファムカリウム、及び３５ｗｐｐｍ未満、好ましくは０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含むアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２４】
３７ｗｐｐｍ未満、好ましくは１ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を更に含む、請求項２３に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２５】
０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物、及び／又は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの少なくとも１種類の重金属を更に含む、請求項２３に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１種類の重金属が、水銀、鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２７】
前記水銀が１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍの量で存在する、請求項２６に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【請求項２８】
前記鉛が１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍの量で存在する、請求項２６に記載のアセスルファムカリウム組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１６年９月２１日出願の米国仮特許出願６２／３９７，５４０（その開示事項はその全部を参照として本明細書中に包含する）に関連し、それに対する優先権を主張する。
【０００２】
[0002]本発明は、概して、アセスルファムカリウム、及びアセスルファムカリウムを製造する方法に関する。より具体的には、本発明は高純度のアセスルファムカリウムを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]アセスルファムカリウムは非常に強い甘味を有しており、多くの食品関連用途において甘味料として用いられている。従来のアセスルファムカリウム製造プロセスにおいては、スルファミン酸とアミン、例えばトリエチルアミンを反応させて、トリアルキルアンモニウムアミドスルファミン酸塩のようなアミドスルファミン酸塩を形成する。次に、アミドスルファミン酸塩をジケテンと反応させてアセトアセタミド塩を形成する。アセトアセタミド塩を、環化、加水分解、及び中和してアセスルファムカリウムを形成することができる。米国特許５，７４４，０１０及び９，０２４，０１６においては、代表的なアセスルファムカリウム製造プロセスが開示されている。
【０００４】
[0004]通常は、アセトアセタミド塩中間体は、無機又は有機溶媒中において三酸化イオウと反応させることによって環化して、環状三酸化イオウ付加体を形成する。この反応において通常用いられる溶媒は、ハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒、例えばジクロロメタンのような有機溶媒である。この反応によって形成される付加体を、続いて加水分解し、次に水酸化カリウムで中和してアセスルファムカリウムを形成する。
【０００５】
[0005]従来法によって製造されるアセスルファムカリウム及び中間体組成物は、５−クロロ−アセスルファムカリウムのような望ましくない不純物を含む。しばしば、政府規制又は顧客のガイドラインによって種々の不純物の含量に関する限界値が設定される。結晶化のような標準的な精製手順を用いて所望の非塩素化アセスルファムカリウムから５−クロロ−アセスルファムカリウムを分離することは、これらの類似した化学構造及び特性のために困難であることが判明しており、消費者の不満及び規制基準を満足できない事態がもたらされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許５，７４４，０１０
【特許文献２】米国特許９，０２４，０１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0006]合成中における５−クロロ−アセスルファムカリウムの形成を減少又は排除する、高純度アセスルファムカリウム組成物を製造するための改良された方法に対する必要性が存在する。
【０００８】
[0007]ここで議論する全ての参照文献は、参照として本明細書中に包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
[0008]本出願は、精製アセスルファムカリウム組成物(finished acesulfame potassium composition)を製造する方法であって、溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成する工程；アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；及び、環状三酸化イオウ付加体から、非塩素化アセスルファムカリウム及び３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウム、例えば０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；を含む上記方法を開示する。接触工程の開始から反応工程の開始までの接触時間は６０分未満である。精製アセスルファムカリウム組成物の形成には、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成すること；アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること；及び、粗アセスルファムカリウム組成物から精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること；を含ませることができる。精製アセスルファムカリウム組成物は、０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み得る。幾つかの場合においては、接触時間は１５分未満であり、粗アセスルファムカリウム組成物は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。一態様においては、接触時間は５分未満であり、粗アセスルファムカリウム組成物は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。精製アセスルファムカリウム組成物は、粗アセスルファムカリウム組成物中に存在する５−クロロ−アセスルファムカリウムの少なくとも９０重量％を含み得る。幾つかの場合においては、加水分解は、環状三酸化イオウ付加体に水を加えて加水分解反応混合物を形成することを含み、加水分解反応の温度は−３５℃〜０℃の範囲の温度に維持する。精製アセスルファムカリウム組成物は、０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物、及び／又は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの重金属を含み得る。好ましくは、本方法は、スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程；及び、アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程；を更に含む。環化剤は、クロロメチルクロロスルフェート、メチル−ビス−クロロスルフェート、及びこれらの混合物から選択される１重量％未満の化合物を含み得る。反応は、３５分未満の、反応物質の供給の開始から反応物質の供給の終了までの環化反応時間の間行う。環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比は少なくとも１：１であってよい。本方法には、環化剤組成物を１５℃未満の温度に冷却することを更に含ませることができる。好まし��は、環化剤は三酸化イオウを含み、溶媒はジクロロメタンを含む。一態様においては、本方法は、スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程；アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程；ジクロロメタンを三酸化イオウと接触させて環化剤組成物を形成する（及び場合によっては、環化剤組成物を１５℃未満の温度に冷却する）工程；アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；アセスルファム−Ｈを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び１０ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；を含み、工程（ａ）の開始から工程（ｂ）の終了までの接触時間は１０分未満であってよい。本出願はまた、ここに記載する方法によって製造されるアセスルファムカリウムの粗組成物、中間組成物、及び精製組成物、例えば非塩素化アセスルファムカリウム、０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウム、及び０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの重金属を含む精製アセスルファムカリウム組成物も記載する。
【００１０】
[0009]下記において、添付の図面を参照して本発明を詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】[0010]図１は、本発明の一態様によるアセスルファムカリウム製造プロセスのプロセスフローシートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
序論：
[0011]アセスルファムカリウムを製造するための従来のプロセスは、スルファミン酸とアミンを酢酸の存在下で反応させてアミドスルファミン酸塩を形成することを含む。次に、アミドスルファミン酸塩をアセトアセチル化剤、例えばジケテンと反応させて、アセトアセタミド塩を形成する。アセトアセタミド塩を、環化剤、例えば三酸化イオウと反応させて、環状三酸化イオウ付加体を形成する。次に、環状三酸化イオウ付加体を従来の手段によって加水分解及び中和して、アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する。この組成物を水相及び有機相に相分離する。アセスルファムカリウムの大部分は水相中に分離される。本明細書において用いる「粗アセスルファムカリウム組成物」という用語は、（更なる精製を行っていない）中和反応の最初の生成物又は相分離工程から形成される水相を指す。粗アセスルファムカリウム組成物は、少なくとも５重量％のアセスルファムカリウムを含む。場合によっては、粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、下記において議論する「中間アセスルファムカリウム組成物」及び／又は「精製アセスルファムカリウム組成物」を形成することができる。
【００１３】
[0012]従来のアセスルファムカリウム組成物は、幾つかの望ましくない不純物、中でも５−クロロ−アセスルファムカリウム及びアセトアセタミドを含むことが示されている。精製アセスルファムカリウム組成物中におけるこれらの化合物に関する含量限界は、しばしば業界の純度基準、及び／又はアセスルファムカリウムを甘味料として用いる特定の最終製品に関して定められている基準によって定められる。幾つかの場合においては、これらの不純物に関する限界は政府規制によって定められる。殆どの用途に関して、高いアセスルファムカリウム純度レベルが好ましい。５−クロロ−アセスルファムカリウムの化学構造は非塩素化アセスルファムカリウムのものと類似しているので、結晶化のような標準的な精製手順を用いて５−クロロ−アセスルファムカリウムを分離することは、困難であることが判明している。
【００１４】
[0013]理論によって縛られないが、ここで、環化剤をアセトアセタミド塩と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成することは、５−クロロ−アセスルファムカリウム不純物を形成する副反応も伴う可能性があることが見出された。
【００１５】
[0014]しかしながら、特定の反応パラメーターを用いることによって、５−クロロ−アセスルファムカリウムの形成、又はその前駆体である５−クロロ−アセスルファム−Ｈの形成を有利に減少又は排除することができる。特に、ここで、下記で議論するように接触時間を制限することによって、アセスルファムカリウムの粗組成物、中間組成物、及び／又は精製組成物中における５−クロロ−アセスルファムカリウムの形成が驚くほど減少又は排除されることが見出された。更に、これらのアセスルファムカリウム組成物中における減少した不純物レベルによって、更なる精製工程の必要性が減少又は排除されて、プロセス全体の改良された効率がもたらされる。
【００１６】
[0015]環化剤、溶媒、及び場合によっては他の成分の接触によって、塩素／塩化物含有化合物が形成される可能性があると考えられている。代表的な環化剤／溶媒反応生成物としては、塩素／塩化物含有化合物、例えばクロロスルフェートのようなハロゲン含有化合物が挙げられる。これらの化合物は、次に反応して、アセスルファム前駆体の酸であるアセスルファム−Ｈ（時には甘味料酸(sweetener acid)と呼ばれる）、又はその前駆体、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートを塩素化する可能性がある。接触時間を制限することによって、（より長い接触時間を用いる場合に形成される量と比べて）より少ない量の塩素／塩化物含有化合物（例えばクロロスルフェート）が形成される。即ち、ここで、より短い接触時間は、塩素／塩化物含有化合物、例えばクロロスルフェートの形成を遅延させることが示された。より短い接触時間の結果として、一態様においては、ここで議論するように、環化剤組成物は、低い塩素／塩化物含有化合物の含量、例えば低いクロロスルフェート含量を有することができる。塩素／塩化物含有化合物を減少又は排除することによって、ここで議論するようにより高純度の粗アセスルファムカリウム組成物の形成が直接的に導かれ、これによりアセスルファムカリウムの中間組成物又は精製組成物を形成するためのその後の処理操作が簡単になる。本方法はまた、低い５−クロロ−アセスルファムカリウム含量を有するアセスルファムカリウムの中間組成物及び精製組成物の形成も有利に導く。
【００１７】
[0016]ここで、本明細書において用いる更なる具体的な用語を規定する。本明細書において用いる「接触時間」とは、環状三酸化イオウ付加体が形成される前に溶媒が環化剤と接触する時間を指す。而して、接触時間は、溶媒の少なくとも一部が環化剤の少なくとも一部と接触して環化剤／溶媒混合物（環化剤組成物）を形成する時点で開始され、接触時間は、アセトアセタミド塩が環化剤組成物中の環化剤と最初に接触する時点で終了する。
【００１８】
[0017]本明細書において用いる「滞留時間」とは、処理する組成物（又は流れ）、例えば粗アセスルファムカリウム組成物を特定の処理操作中に保持する時間を指す。滞留時間は、処理する組成物を処理操作に導入する時点で開始され、滞留時間は、（処理によって形成される）得られる組成物が処理操作から排出される時点で終了する。１つの特定の例として、濃縮操作、例えば蒸発に関する滞留時間とは、粗アセスルファムカリウム組成物を蒸発器に導入する時点から、中間アセスルファムカリウム組成物が蒸発器から排出されるまでの時間を指す。他の例として、分離操作、例えば結晶化に関する滞留時間とは、粗アセスルファムカリウム組成物を結晶化装置に導入する時点から、中間アセスルファムカリウム組成物が結晶化装置から排出されるまでの時間を指す。
【００１９】
[0018]本明細書において用いる「環化反応時間」とは、アセトアセタミド塩の供給の開始からアセトアセタミド塩の供給の終了までの時間を指す。幾つかの場合においては、示されている場合、環化反応時間には、アセトアセタミド塩の供給の終了後の更なる時間、例えば追加の５分間又は追加の１分間を含めることができる。
【００２０】
[0019]本明細書において用いる「５−クロロ−アセスルファムカリウム」とは、次の分子を指す。
【００２１】
【化１−１】
2019529546.tif 000002
【００２２】
[0020]本明細書において用いる「アセトアセタミド」とは、次の分子を指す。
【００２３】
【化１−２】
2019529546.tif 000003
【００２４】
[0021]本明細書において用いる「アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸」とは、下記に示す分子を指す。幾つかの場合においては、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸は、アセスルファムカリウム又はアセスルファム−Ｈの分解生成物であってよい。本明細書において用いる「アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸」という用語はまた、アセトアセタミド−Ｎ−スルファミン酸の塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩、及び他のアルカリ金属塩も包含する。
【００２５】
【化１−３】
2019529546.tif 000004
【００２６】
[0022]「中間アセスルファムカリウム組成物」とは、粗アセスルファムカリウム組成物の濃縮、例えば粗アセスルファムカリウム組成物からの水の除去によって得られる組成物を指す。この中間アセスルファムカリウム組成物は、中間アセスルファムカリウム組成物の全重量を基準として少なくとも１０重量％のアセスルファムカリウムを含み、粗アセスルファムカリウム組成物のものよりも高いアセスルファムカリウムの重量％を有する。
【００２７】
[0023]「精製アセスルファムカリウム組成物」とは、中間アセスルファムカリウム組成物の分離、例えば結晶化及び／又は濾過によって（好ましくは直接的に）得られる組成物を指し、例えば精製アセスルファムカリウム組成物を得るために、好ましくは中間アセスルファムカリウム組成物の分離後に更なるプロセス工程は行わない。精製アセスルファムカリウム組成物は、精製アセスルファムカリウム組成物の全重量％を基準として少なくとも１５重量％のアセスルファムカリウムを含み、中間アセスルファムカリウム組成物のものよりも高いアセスルファムカリウムの重量％を有する。
【００２８】
[0024]本明細書において用いる「ｗｐｐｍ」及び「ｗｐｐｂ」は、それぞれ重量１００万分率又は重量１０億分率を意味する。これらは、それぞれの組成物の全重量、例えば粗アセスルファムカリウム組成物全体又は精製アセスルファムカリウム組成物全体の全重量を基準とする。
【００２９】
アセスルファムカリウムの形成（接触時間）：
[0025]高い純度レベルを示すアセスルファムカリウムを製造する方法をここに記載する。一態様においては、この方法は、溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成する工程、及びアセトアセタミド塩を（環化剤組成物中の）環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程を含む。重要なことは、接触時間は６０分未満である。このプロセスはまた、環状三酸化イオウ付加体組成物から精製アセスルファムカリウム組成物を形成することも含む。
【００３０】
[0026]溶媒と環化剤との接触時間は広範囲に意図される。幾つかの態様においては、接方法としては、溶媒を環化剤に加えること、環化剤を溶媒に加えることが挙げられる。成分は、容器に供給、例えば同時に供給することができる。これらの成分の添加／混合及び／又は共供給（場合によって同時）が意図される。
【００３１】
[0027]アセトアセタミド塩と環化剤との反応は、２つの反応物質を接触させることによって行うことができる。反応物質は、容器に供給、例えば同時に供給することができる。一態様においては、アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の環化剤に加えることができる。環化剤組成物中の環化剤をアセトアセタミド塩に加えることができる。また、反応物質の添加／混合及び／又は共供給（場合によって同時）も意図される。一態様においては、環化剤組成物を容器内に収容することができ、アセトアセタミド塩を環化剤組成物に加える、例えば環化剤組成物に滴加することができる。
【００３２】
[0028]幾つかの態様においては、接触時間は、６０分未満、例えば４５分未満、３０分未満、１５分未満、１０分未満、８分未満、５分未満、３分未満、又は１分未満である。一態様においては、溶媒と環化剤を混合して、直ちにアセトアセタミド塩と反応させる。範囲に関しては、接触時間は、１秒〜６０分、例えば１秒〜４５分、１秒〜３０分、１秒〜１５分、１秒〜１０分、１分〜４５分、１分〜３０分、１分〜１５分、１分〜１０分、１０秒〜４５分、１０秒〜３０分、３０秒〜３０分、１分〜１０分、３分〜１０分、又は５分〜１０分の範囲であってよい。接触時間は、少なくとも１秒、例えば少なくとも５秒、少なくとも３０秒、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、又は少なくとも３０分であってよい。
【００３３】
[0029]ここで議論するように接触時間を制限することによって、より少ない環化剤／溶媒反応生成物、例えばクロロスルフェートが形成される。例えば、環化剤組成物は、低い環化剤／溶媒反応生成物の含量、例えば低いクロロスルフェート含量を有することができる。例えば、環化剤組成物は、１重量％未満、例えば０．７５重量％未満、０．５重量％未満、０．２５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、又は０．０１重量％未満の環化剤／溶媒反応生成物を含み得る。範囲に関しては、環化剤組成物は、１ｐｐｍ〜１重量％、例えば１０ｐｐｍ〜１重量％、１０ｐｐｍ〜０．７５重量％、１０ｐｐｍ〜０．５重量％、１０ｐｐｍ〜０．２５重量％、１００ｐｐｍ〜０．７５重量％、１００ｐｐｍ〜０．５重量％、又は１００ｐｐｍ〜０．２５重量％の環化剤／溶媒反応生成物を含み得る。これらの範囲及び限界は、概して環化剤／溶媒反応生成物、及び概して特定の反応生成物、例えばクロロメチルクロロスルフェート、メチル−ビス−クロロスルフェート、及びこれらの組合せに適用される。
【００３４】
[0030]代表的なクロロスルフェートとしては、クロロメチルクロロスルフェート及びメチル−ビス−クロロスルフェートが挙げられる。これらの反応生成物は、塩素含有溶媒を用いる場合に形成される可能性がある。一態様においては、環化剤組成物は、１重量％未満、例えば０．７５重量％未満、０．５重量％未満、０．２５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、又は０．０１重量％未満のクロロメチルクロロスルフェート及び／又はメチル−ビス−クロロスルフェートを含む。一態様においては、環化剤組成物は、１重量％未満、例えば０．７５重量％未満、０．５重量％未満、０．２５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、又は０．０１重量％未満のクロロメチルクロロスルフェートを含む。一態様においては、環化剤組成物は、１重量％未満、例えば０．７５重量％未満、０．５重量％未満、０．２５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、又は０．０１重量％未満のメチル−ビス−クロロスルフェートを含む。
【００３５】
[0031]一態様においては、溶媒及び環化剤を第１の容器、例えば第１の反応器内で混合して環化剤組成物を形成し、これを場合によっては冷却することができる。次に、環化剤組成物を第２の反応器内のアセトアセタミド塩に加えることができる。一態様においては、第１の容器は、溶媒と環化剤を混合する前に例えば３５℃より低い温度に冷却する。幾つかの場合においては、環化剤及び溶媒を個々に冷却し、次にアセトアセタミド塩との反応に供し、場合によっては次に更なる冷却を行う。一態様においては、溶媒と環化剤を接触させる前に第１の容器それ自体を例えば１５℃より低い温度に冷却し、それによって溶媒及び環化剤を冷却して、これを第１の容器に加えることができる。幾つかの場合においては、環化剤及び溶媒は個々に冷却し、次に混合してアセトアセタミド塩と一緒に反応に供する。
【００３６】
[0032]幾つかの場合においては、本方法は、１重量％未満の環化剤／溶媒反応生成物、例えばクロロメチルクロロスルフェート及び／又はメチル−ビス−クロロスルフェートを含む環状三酸化イオウ付加体組成物を用意する工程；及び環状三酸化イオウ付加体組成物からアセスルファムカリウム組成物を形成する工程を含む。環状三酸化イオウ付加体組成物の用意は、環状三酸化イオウ付加体組成物が求められている環化剤／溶媒反応生成物の含量を有する限りにおいて広く変化させることができる。環状三酸化イオウ付加体組成物は、場合によってはここに記載する任意の方法を用いて形成される。
【００３７】
[0033]幾つかの態様においては、環化剤組成物は低い温度で用意するか、及び／又は冷却して低い温度を有する冷却された環化剤組成物を生成させる。冷却、又は低温の環化剤組成物を用意することは、任意の種々の異なる冷却技術によって行うことができる。例えば、冷却工程は、１以上の熱交換器、冷却ユニット、空冷ユニット、水冷ユニット、又は液体窒素若しくは他の極低温材料のような冷却媒体を用いることによって行うことができる。熱交換器を用いる場合には、水／グリコール混合物が好ましい交換媒体であり、食塩水が好適な代替物である。
【００３８】
[0034]幾つかの態様においては、環化剤組成物は、１５℃未満、例えば１２℃未満、１１℃未満、１０℃未満、８℃未満、５℃未満、３℃未満、１℃未満、又は０℃未満の温度で用意するか、又はかかる温度に冷却する。範囲に関しては、環化剤組成物は、−２０℃〜１５℃、例えば−１５℃〜１５℃、−１０℃〜１２℃、−８℃〜１０℃、又は−８℃〜５℃の範囲の温度に冷却する。幾つかの態様においては、冷却工程によって、（与えられた）環化剤組成物の温度を、例えば少なくとも２℃、少なくとも３℃、少なくとも５℃、少なくとも１０℃、少なくとも１５℃、少なくとも２０℃、又は少なくとも２５℃低下させる。
【００３９】
[0035]一態様においては、環化剤のみ（例えば溶媒なし）を冷却し、次に冷却された環化剤を溶媒と混合して環化剤組成物を形成し、これを次にアセトアセタミド塩と反応させる。即ち、幾つかの場合においては、溶媒（存在する場合）は環化剤を冷却するのと同じように冷却しなくてもよい。他の態様においては、環化剤と混合する前に溶媒を冷却して環化剤組成物を形成し、場合によっては次に得られる環化剤組成物の更なる冷却を行う。
【００４０】
[0036]幾つかの場合においては、冷却は複数の冷却工程によって実施する。例えば、溶媒を第１の温度に冷却し、次に環化剤と混合して環化剤組成物を形成することができ、これを次に第１の温度よりも低い第２の温度に更に冷却する。幾つかの態様においては、環化剤を第１の温度に冷却し、溶媒を第２の温度に冷却し、冷却された環化剤及び冷却された溶媒を混合し、場合によっては第１及び第２の温度よりも低い第３の温度に冷却する。これらの冷却スキームは単に例示であり、冷却工程の範囲を限定することは意図しない。
【００４１】
[0037]また、環化反応時間を最小にすると、不純物、例えば５−クロロ−アセスルファムカリウムのような有機不純物の形成が減少又は排除されることも見出された。幾つかの態様においては、環化反応は、３５分未満、例えば３０分未満、２５分未満、２０分未満、１５分未満、又は１０分未満の環化反応時間の間行う。範囲に関しては、環化反応は、１秒〜３５分、例えば１０秒〜２５分、３０秒〜１５分、又は１分〜１０分の範囲の環化反応時間の間行うことができる。
【００４２】
[0038]環状三酸化イオウ付加体を１以上の工程にかけて精製アセスルファムカリウム組成物を形成することができる。幾つかの場合においては、精製アセスルファムカリウム組成物の形成は、環状三酸化イオウ付加体（の少なくとも一部）を加水分解して、アセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成し、アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して粗アセスルファムカリウム組成物を形成することを含む。
【００４３】
[0039]粗アセスルファム組成物を処理して、中間アセスルファムカリウム組成物、及び（それに続いて）精製アセスルファム組成物を形成することができ、この処理操作には１以上の濃縮及び／又は分離操作を含めることができる。
【００４４】
[0040]例えば、処理操作には、粗アセスルファムカリウム組成物を濃縮して、水流及び中間アセスルファムカリウム組成物を形成すること；及び次に中間アセスルファムカリウム組成物を、例えば濾過及び／又は結晶化によって分離して、アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成することを含ませることができる。
【００４５】
アセスルファムカリウム組成物：
[0041]粗アセスルファムカリウム組成物は、ここで議論したように、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成し、アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して、粗アセスルファムカリウム組成物を形成することによって形成される。中和工程の生成物を、水相及び有機相に相分離する。粗アセスルファムカリウム組成物は、水相から（更なる精製を行わないで）得ることができる。粗アセスルファムカリウム組成物は、好ましくは、アセスルファムカリウム、例えば非塩素化アセスルファムカリウム、及び３５ｗｐｐｍ未満、例えば３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、又は１ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。幾つかの場合においては、粗アセスルファムカリウム組成物は、５−クロロ−アセスルファムカリウムを含まず、例えば５−クロロ−アセスルファムカリウムを実質的に含まない（検出できない）。範囲に関しては、粗アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、例えば１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜２．７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１９ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み得る。
【００４６】
[0042]通常は最終消費者の使用のために好適である精製アセスルファムカリウム組成物は、ここで議論したように粗アセスルファムカリウム組成物を処理して不純物を除去することによって形成される。この精製アセスルファムカリウム組成物は、好ましくは、アセスルファムカリウム、例えば非塩素化アセスルファムカリウムと、３５ｗｐｐｍ未満、例えば３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、又は１ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムの混合物を含む。幾つかの場合においては、精製アセスルファムカリウム組成物は、５−クロロ−アセスルファムカリウムを含まず、例えば５−クロロ−アセスルファムカリウムを実施的に含まない（検出できない）。範囲に関しては、精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、例えば１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｂ、１ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜２．７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１９ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み得る。より短い接触時間によって５−クロロ−アセスルファムカリウムの形成が減少又は排除されて、低い５−クロロ−アセスルファムカリウム含量を有する粗アセスルファムカリウム組成物及び精製アセスルファムカリウム組成物の両方が得られる。
【００４７】
[0043]幾つかの態様においては、精製アセスルファムカリウム組成物は、アセスルファムカリウム、及び３３ｗｐｐｍ未満、例えば３２ｗｐｐｍ未満、３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、１ｗｐｐｍ未満、０．８ｗｐｐｍ未満、０．５ｗｐｐｍ未満、又は０．３ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミドを含む。幾つかの場合においては、精製アセスルファムカリウム組成物は、アセトアセタミドを含まず、例えばアセトアセタミドを実質的に含まない（検出できない）。範囲に関しては、精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜３３ｗｐｐｍ、例えば１０ｗｐｐｂ〜３２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜３ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍのアセトアセタミドを含み得る。幾つかの場合においては、精製アセスルファムカリウム組成物中には、上述の量のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸も存在する可能性がある。これらの不純物は、例えばここで議論する特定の粗アセスルファムカリウム組成物の処理中に、副反応、並びにアセスルファムカリウム及びアセスルファム−Ｈ分子の分解によって形成される可能性がある。
【００４８】
[0044]アセスルファムカリウムの粗組成物及び／又は精製組成物（並びに任意の中間組成物）中の５−クロロ−アセスルファムカリウム含量は、ヨーロッパ薬局方ガイドライン（２０１７）に基づき、薄層クロマトグラフィーに関するヨーロッパ薬局方ガイドライン（２０１７）（ＨＰＬＣに適合している）に基づいて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定することができる。特定の測定方法は、CBM-20 Shimadzuコントローラーを有し、CC250/4.6 Nucleodur 100-3C18ec（２５０×４．６ｍｍ）MACHEREY NAGELカラムを装備したShimadzu製のLC SystemsＨＰＬＣユニットを用いる。（２４３ｎｍの波長における）検出のために、Shimadzu SPD-M20Aフォトダイオードアレイ検出器を用いることができる。分析は、２３℃のカラム温度において行うことができる。溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（場合によっては、３．４ｇ／Ｌ及び全溶液の６０％）、及びアセトニトリル（場合によっては、３００ｍＬ／Ｌ及び全溶液の４０％）の水溶液を用いることができる。溶離は均一濃度溶離であってよい。全溶離液の全体的な流量は約１ｍＬ／分であってよい。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行うことができる。
【００４９】
[0045]アセスルファムカリウムの粗組成物、中間組成物、又は精製組成物中のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び／又はアセトアセタミドの含量は、薄層クロマトグラフィーに関するヨーロッパ薬局方ガイドライン（２０１７）（ＨＰＬＣに適合している）に基づいて、ＨＰＬＣ分析によって測定することができる。特定の測定方法は、CBM-20 Shimadzuコントローラーを有し、IonPac NS1((５μｍ）１５０×４ｍｍ）分析カラム及びIonPac NG1保護カラム（３５×４．０ｍｍ）を装備したShimadzu製のLC SystemsＨＰＬＣユニットを用いる。（２７０ｎｍ及び２８０ｎｍの波長における）検出のために、Shimadzu SPD-M20Aフォトダイオードアレイ検出器を用いることができる。分析は、２３℃のカラム温度において行うことができる。第１の溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（３．４ｇ／Ｌ）、アセトニトリル（３００ｍＬ／Ｌ）、及び水酸化カリウム（０．８９ｇ／Ｌ）の水性混合物を用いることができ；第２の溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（３．４ｇ／Ｌ）、及び水酸化カリウム（０．８９ｇ／Ｌ）の水性混合物を用いることができる。溶離は、次の第２の溶離液フロープロファイルにしたがって、勾配モードで行うことができる。
【００５０】
・０〜３分：８０％（ｖ／ｖ）で一定；
・３〜６分：５０％（ｖ／ｖ）に直線状に減少；
・６〜１５分：５０％（ｖ／ｖ）で一定；
・１５〜１８分：０％に直線状に減少；
・１８〜２２分：０％で一定；
・２２〜２４分：８０％（ｖ／ｖ）に直線状に増加；
・２４〜３５分：８０％（ｖ／ｖ）で一定。
溶離液の全流量は、約１．２ｍＬ／分であってよい。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行うことができる。
【００５１】
[0046]上述したように、粗アセスルファムカリウム組成物は、上述の溶媒と環化剤とを接触させて環化剤組成物を形成すること（環状三酸化イオウ付加体組成物形成反応）；及び（例えば、加水分解、中和、及び処理によって）環状三酸化イオウ付加体から精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること；によって形成される。好ましい態様においては、接触時間は、６０分未満、例えば４５分未満、３０分未満、１５分未満、１０分未満、８分未満、５分未満、３分未満、又は１分未満（場合によっては、１秒〜６０分、例えば１秒〜４５分、１秒〜３０分、１秒〜１５分、１秒〜１０分、１分〜４５分、１分〜３０分、１分〜１５分、１分〜１０分、１０秒〜４５分、１０秒〜３０分、３０秒〜３０分、１分〜１０分、３分〜１０分、又は５分〜１０分の範囲）であってよく；粗アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、例えば１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜２．７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１９ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウム（場合によっては、３５ｗｐｐｍ未満、例えば３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、又は１ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウム）を含み得；精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、例えば１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１ｗｐｐｂ〜２．７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１９ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウム（場合によっては、３５ｗｐｐｍ未満、例えば３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、又は１ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウム）を含み得る。
【００５２】
[0047]特定の態様においては、接触時間は１５分未満であり、粗アセスルファムカリウム組成物は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。
【００５３】
[0048]他の特定の態様においては、接触時間は５分未満であり、粗アセスルファムカリウム組成物は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。
【００５４】
[0049]他の特定の態様においては、接触時間は１秒〜１０分の範囲であり、粗アセスルファムカリウム組成物は１ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は１ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。
【００５５】
[0050]他の特定の態様においては、接触時間は１秒〜１０分の範囲であり、粗アセスルファムカリウム組成物は１ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は１ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。
【００５６】
[0051]他の特定の態様においては、接触時間は１秒〜３０分の範囲であり、粗アセスルファムカリウム組成物は１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。
【００５７】
[0052]アセスルファムカリウム組成物（粗組成物及び／又は精製組成物）は、幾つかの場合においては他の不純物を含む可能性がある。代表的な不純物としては、中でもアセトアセタミド、アセトアセタミドスルホネート、及びアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸が挙げられる。アセスルファムカリウム組成物（粗組成物及び／又は精製組成物）はまた、重金属も含む可能性がある。有機不純物及び／又は重金属は、それぞれのアセスルファムカリウム組成物（粗組成物又は精製組成物）の全重量を基準として１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、例えば１００ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの範囲の量で存在し得る。重金属は、比較的高い密度、例えば３ｇ／ｃｍ３より高く、又は７ｇ／ｃｍ３より高い密度を有する金属として定義される。代表的な重金属としては、鉛及び水銀が挙げられる。幾つかの場合においては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、例えば１００ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの範囲の量の水銀を含み得る。限界値に関しては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、２５ｗｐｐｍ未満、例えば２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、又は５ｗｐｐｍ未満の水銀を含み得る。幾つかの場合においては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、例えば１００ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、５００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの範囲の量の鉛を含み得る。限界値に関しては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、２５ｗｐｐｍ未満、例えば２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、又は５ｗｐｐｍ未満の鉛を含み得る。幾つかの場合においては、膜プロセスによって水酸化カリウムが形成される場合には、得られる粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、存在したとしても非常に低いレベルの水銀、例えば１０ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、１ｗｐｐｍ未満、５００ｗｐｐｂ未満、又は１００ｗｐｐｂ未満の水銀を有し得る。
【００５８】
[0053]幾つかの態様においては、アセスルファムカリウム組成物（粗組成物、中間組成物、及び／又は精製組成物）は、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸、例えば３７ｗｐｐｍ未満、例えば３５ｗｐｐｍ未満、３０ｗｐｐｍ未満、２５ｗｐｐｍ未満、２０ｗｐｐｍ未満、１５ｗｐｐｍ未満、１２ｗｐｐｍ未満、１０ｗｐｐｍ未満、７ｗｐｐｍ未満、５ｗｐｐｍ未満、３ｗｐｐｍ未満、１ｗｐｐｍ未満、０．８ｗｐｐｍ未満、０．５ｗｐｐｍ未満、又は０．３ｗｐｐｍ未満のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み得る。幾つかの場合においては、精製アセスルファムカリウム組成物は、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を実質的に含まず、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含まない。範囲に関しては、精製アセスルファムカリウム組成物は、１ｗｐｐｂ〜３７ｗｐｐｍ、例えば１０ｗｐｐｂ〜３５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１２ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜７ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍ、１０ｗｐｐｂ〜３ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１５ｗｐｐｍ、１００ｗｐｐｂ〜１０ｗｐｐｍ、又は１００ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含み得る。アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸は副反応によって形成される可能性がある。上述の温度（及び場合によっては接触時間）のパラメーターを用いるとまた、アセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸の低い量も与えられる。
【００５９】
[0054]幾つかの態様においては、粗アセスルファムカリウム組成物を処理して精製アセスルファムカリウム組成物を得る。しかしながら、幾つかの場合においては、おそらくは５−クロロ−アセスルファムカリウムとアセスルファムカリウムとの化学的類似性のために、処理工程によって５−クロロ−アセスルファムカリウムを除去することができない。驚くべきことに、ここに開示するプロセス工程を用いることによって、粗アセスルファムカリウム組成物の精製前に、反応スキーム中において不純物の減少又は排除が有利に与えられる。したがって、５−クロロ−アセスルファムカリウムを除去するのに粗アセスルファムカリウム組成物の精製に頼る必要性が有益に減少する。幾つかの態様においては、アセスルファムカリウム組成物（粗組成物及び／又は精製組成物）は、粗アセスルファムカリウム組成物中に存在する５−クロロ−アセスルファムカリウムの少なくとも９０％、例えば少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％を含む。
【００６０】
中間反応パラメーター：
[0055]高純度のアセスルファムカリウムを製造するための反応を下記においてより詳細に記載する。
【００６１】
アミドスルファミン酸塩形成反応：
[0056]第１の反応工程においては、スルファミン酸とアミンを反応させてスルファミン酸塩を形成する。アミンとしてトリエチルアミンを用いてトリエチルアンモニウムスルファミン酸塩を生成させる代表的な反応スキームを、下記の反応（１）において示す。
【００６２】
【化１−４】
2019529546.tif 000005
【００６３】
[0057]第１の反応混合物中には酢酸も存在し、下記の反応（２）において示されるように、これがアミン、例えばトリエチルアミンと反応してアンモニウムアセテート、例えばトリエチルアンモニウムアセテートが形成される。
【００６４】
【化２】
2019529546.tif 000006
【００６５】
[0058]これらの反応において用いるアミンは広く変化してよい。好ましくは、アミンはトリエチルアミンを含む。一態様においては、アミンは、トリメチルアミン、ジエチルプロピルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、エチルジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ベンジルジメチルアミン、ピリジン、置換ピリジン類、例えばピコリン、ルチジン、コリジン、又はメチルエチルピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデス−７−エン、１，４−ジアザビシクロオクタン、テトラメチルヘキサメチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルプロピレンジアミン、テトラメチルブチレンジアミン、１，２−ジモルホリルエタン、ペンタメチルジエチルトリアミン、ペンタエチルジエチレントリアミン、ペンタメチルジプロピレントリアミン、テトラメチルジアミノメタン、テトラプロピルジアミノメタン、ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、ヘキサメチルトリプロピレンテトラミン、ジイソブチレントリアミン、トリイソプロピレントリアミン、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００６６】
アセトアセタミド塩形成反応：
[0059]反応（１）において形成されたら、スルファミン酸塩をアセトアセチル化剤と反応させて、アセトアセタミド塩、好ましくはアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を形成する。好ましくは、アセトアセチル化剤はジケテンを含むが、ジケテンと共にか又はジケテンを用いないで他のアセトアセチル化剤を用いることができる。
【００６７】
[0060]一態様においては、得られるアセトアセタミド塩は次式（３）に対応する。
【００６８】
【化３】
2019529546.tif 000007
【００６９】
式中、Ｍ＋は適当なイオンである。好ましくは、Ｍ＋は、アルカリ金属イオン又はＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、有機基又は水素、好ましくはＨ、又はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び／又はアラルキルであってよい。好ましい態様においては、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はアルキル、例えばエチルである。
【００７０】
[0061]アセトアセタミド塩を形成するための代表的な反応スキームは、反応物質としてトリアルキルアンモニウムアミドスルファミン酸塩及びジケテンを用いて、下記の反応（４）において示すようにアセトアセタミドトリエチルアンモニウム塩を生成させる。
【００７１】
【化４】
2019529546.tif 000008
【００７２】
[0062]一態様においては、反応は、触媒（広く変化してよい）の存在下で行う。幾つかの態様においては、触媒は１種類以上のアミン及び／又はホスフィンを含む。好ましくは、触媒はトリエチルアミンを含む。幾つかの場合においては、トリメチルアミンは触媒及び反応物質の両方として働く。
【００７３】
[0063]アミドスルファミン酸塩形成反応及びアセトアセタミド塩形成反応を別々の反応器内で行う一態様においては、第２の反応混合物は、アミドスルファミン酸塩、ジケテン、及び触媒、例えばトリエチルアミンを含む。好ましくは、触媒を第１の反応から第２の反応の反応混合物に繰り越す。次に、第２の反応混合物を、アセトアセタミド塩を形成するのに有効な条件にかける。
【００７４】
[0064]一態様においては、第２の反応混合物の組成は第１の反応混合物の組成と同様であってよい。好ましい態様においては、アミドスルファミン酸塩形成反応の反応生成物が、第２の反応混合物のアミドスルファミン酸塩成分を与える。上述の成分に加えて、第２の反応混合物は、第１の反応からの反応副生成物、又は未反応の出発物質を更に含む可能性がある。
【００７５】
[0065]一態様においては、アセトアセチル化剤、例えばジケテンの量は、少なくとも供給される反応物質のアミドスルファミン酸塩と等モル量でなければならない。一態様においては、このプロセスは過剰のジケテンを用いることができるが、過剰の量は好ましくは３０モル％未満、例えば１０モル％未満である。より大きな過剰量も意図される。
【００７６】
[0066]アミドスルファミン酸塩形成反応及び／又はアセトアセタミド塩形成反応は、有機溶媒を用いることができる。好適な不活性有機溶媒としては、反応において出発物質、環化剤、最終生成物、及び／又は触媒と望ましくない形態で反応しない任意の有機溶媒が挙げられる。溶媒は、好ましくはアミドスルファミン酸塩を少なくとも部分的に溶解する能力を有する。代表的な有機溶媒としては、好ましくは４個以下の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トリクロロフルオロエチレン；脂肪族ケトン、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するもの、例えばアセトン、メチルエチルケトン；脂肪族エーテル、好ましくは４又は５個の炭素原子を有する環式脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；低級脂肪族カルボン酸、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するもの、例えば酢酸、プロピオン酸；脂肪族ニトリル、好ましくはアセトニトリル；炭酸及び低級脂肪族カルボン酸のＮ−アルキル置換アミド、好ましくは５個以下の炭素原子を有するアミド、例えばテトラメチル尿素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン；脂肪族スルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド、及び脂肪族スルホン、好ましくはスルホランが挙げられる。
【００７７】
[0067]特に好ましい溶媒としては、ジクロロメタン（塩化メチレン）、１，２−ジクロロエタン、アセトン、氷酢酸、及びジメチルホルムアミドが挙げられ、ジクロロメタン（塩化メチレン）が特に好ましい。溶媒は、単独か又は混合物のいずれかで用いることができる。一態様においては、溶媒はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒であり、好ましくは溶媒はジクロロメタンである。クロロホルム及びテトラクロロメタンも代表的な溶媒である。
【００７８】
[0068]一態様においては、アセトアセタミド塩形成反応は、−３０℃〜５０℃、例えば０℃〜２５℃の範囲の温度で行う。反応圧は広く変化させることができる。好ましい態様においては反応は大気圧で行うが、他の圧力も意図される。反応時間は、好ましくは０．５時間〜１２時間、例えば１時間〜１０時間の範囲で広く変化させることができる。一態様においては、反応は、アミドスルファミン酸塩を導入してジケテンを計量投入することによって行う。他の態様においては、反応は、ジケテンを導入してアミドスルファミン酸塩を計量投入することによって行う。反応は、ジケテン及びアミドスルファミン酸を導入して触媒を計量投入することによって行うことができる。
【００７９】
[0069]形成されたら、場合によってはそれぞれの反応生成物を１以上の精製工程にかける。例えば、溶媒を、例えば蒸留によって反応生成物から分離することができ、残渣（主としてアセトアセタミド−Ｎ−スルホネート）を、例えばアセトン、酢酸メチル、又はエタノールのような好適な溶媒から再結晶することができる。
【００８０】
[0070]一般的に言うと、スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程、アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程、及びジクロロメタンと三酸化イオウを反応させて環化剤組成物を形成する工程は、順不同で行う。これらの工程のそれぞれは、互いに独立して行うことができる。幾つかの場合においては、これらの工程は、これらを環化反応、例えばアセトアセタミド塩を三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する反応の前に行う限りにおいて任意の順番で行うことができる。
【００８１】
環化及び加水分解：
[0071]アセトアセタミド塩を、溶媒の存在下において、環化剤、例えば環化剤組成物中の環化剤と反応させて、環状三酸化イオウ付加体、及び幾つかの場合においては不純物を含む環状（三酸化イオウ）付加体組成物を形成する。幾つかの場合においては、環状三酸化イオウ付加体形成反応の前に冷却工程を行う。一態様においては、環化は、少なくとも等モル量の環化剤を用いることによって行う。環化剤は、不活性の無機又は有機溶媒中に溶解することができる。環化剤は、一般にモル過剰、例えばアセトアセタミド塩の全モル数を基準として２０倍以下過剰量、又は１０倍以下過剰量で用いる。環化剤として三酸化イオウを用いる代表的な環化反応を下記の反応（５）において示す。
【００８２】
【化５】
2019529546.tif 000009
【００８３】
[0072]一態様においては、環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比は、少なくとも１：１、例えば少なくとも２：１、又は少なくとも５：１である。一態様においては、環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比は、１：１〜２５：１、例えば１：１〜１０：１、２：１〜１０：１、又は５：１〜１０：１の範囲である。
【００８４】
[0073]環化剤は、アセトアセタミド塩の閉環を開始する任意の化合物であってよい。三酸化イオウが好ましい環化剤であるが、他の環化剤の使用が意図される。
[0074]好適な不活性無機又は有機溶媒は、三酸化イオウ、或いは反応の出発物質又は最終生成物と望ましくない形態で反応しない液体である。好ましい有機溶媒としては、好ましくは４個以下の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン（ジクロロメタン）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トリクロロフルオロエチレン；炭酸と低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールとのエステル；好ましくは４個以下の炭素原子を有するニトロアルカン、特にニトロメタン；アルキル置換ピリジン類、好ましくはコリジン；及び脂肪族スルホン、好ましくはスルホランが挙げられるが、これらに限定されない。環化反応のために特に好ましい溶媒としては、ジクロロメタン（塩化メチレン）、１，２−ジクロロエタン、アセトン、氷酢酸、及びジメチルホルムアミドが挙げられ、ジクロロメタン（二塩化メチレン）が特に好ましい。他の溶媒、例えばここで言及した他の溶媒も溶媒として好適である可能性がある。溶媒は、単独か又は混合物のいずれかで用いることができる。一態様においては、溶媒はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒であり、好ましくは溶媒はジクロロメタンである。このプロセスは、これらの溶媒を単独か又はその混合物で用いることができる。
【００８５】
[0075]幾つかの場合においては、環化剤組成物中の溶媒は、（１）濃硫酸、（２）液体二酸化イオウ、又は（３）不活性有機溶媒から選択することができる。
[0076]好ましい態様においては、アセトアセタミド塩形成反応及び環化反応の両方において同じ溶媒を用いる。１つの利益として、アセトアセタミド塩形成反応において得られる溶液を、アセトアセタミド塩形成反応生成物を単離することなく、環化において直ちに用いることができる。
【００８６】
[0077]一態様においては、環化反応のための反応温度は、−７０℃〜１７５℃、例えば−４０℃〜６０℃の範囲である。反応を行う圧力は広く変化させることができる。一態様においては、反応は、０．０１ＭＰａ〜１０ＭＰａ、例えば０．１ＭＰａ〜５ＭＰａの範囲の圧力で行う。好ましくは、反応は大気圧で行う。
【００８７】
[0078]アセトアセタミド塩を環化反応器に導入することができ、環化剤組成物、例えば場合によっては溶媒中の環化剤の溶液を反応器中に計量投入することができる。好ましい態様においては、両方の反応物質（アセトアセタミド塩及び環化剤）を同時に反応器中に供給する。一態様においては、まず環化剤組成物を反応器中に導入し、アセトアセタミド塩を加える。好ましくは、環化剤組成物の少なくとも一部を反応器中に導入し、次に、好ましくは上記に記載の温度を維持しながら、アセトアセタミド塩及び（更なる）環化剤を連続的か又は何回かに分けて計量投入する。
【００８８】
[0079]アセトアセタミド塩を反応器に導入することができ、環化剤組成物を反応器中に計量投入することができる。好ましい態様においては、両方の反応物質を同時に反応器中に供給する。一態様においては、まず環化剤組成物を反応器中に導入し、アセトアセタミド塩を加える。好ましくは、環化剤組成物の少なくとも一部を反応器中に導入し、次に、好ましくは上記に記載の温度を維持しながら、アセトアセタミド塩及び（更なる）環化剤を連続的か又は何回かに分けて計量投入する。
【００８９】
[0080]環状三酸化イオウ付加体組成物からの粗アセスルファムカリウム組成物の形成は、幾つかの態様においては、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを中和して粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；及び粗アセスルファムカリウム組成物からアセスルファムカリウム組成物を形成する工程；を含む。
【００９０】
[0081]環状三酸化イオウ付加体は、通常の手段によって、例えば水を用いて加水分解することができる。而して、形成工程に、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程を含ませることができる。アセスルファム−Ｈは甘味料酸と呼ばれる。
【００９１】
[0082]代表的な加水分解反応スキームを下記の反応（６）において示す。
【００９２】
【化６】
2019529546.tif 000010
【００９３】
[0083]水を加えることによって相分離が引き起こされる。加水分解によって形成される甘味料酸のアセスルファム−Ｈ（６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン２，２−ジオキシド）の大部分、例えば少なくとも６０重量％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％は、有機相中に存在する。甘味料酸の残りは水相中に存在し、これは抽出して、場合によっては有機相中の甘味料酸に加えることができる。反応媒体としてジクロロメタンを用いる場合には、例えば三酸化イオウを基準としてモル過剰の水又は氷を、環状三酸化イオウ付加体／三酸化イオウ溶液に加えることができる。
【００９４】
[0084]幾つかの場合においては、加水分解工程は、水を環状三酸化イオウ付加体に加えることを含む。好ましい態様においては、水とアセトアセタミド塩との重量比は、１．３：１より高く、例えば１．５：１より高く、１．７：１より高く、２：１より高く、又は２．２：１より高い。これらの比を用いることによって、中和された粗アセスルファムカリウム組成物中におけるアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸及び／又はアセトアセタミドの形成の減少をもたらすことができ、例えば粗アセスルファムカリウム組成物がここで議論する量のアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を含むようにすることができる。
【００９５】
[0085]驚くべきことに、加水分解反応に最初に水を供給する温度、並びに反応パラメーター、例えば温度が、不純物の生成、例えば有機物の生成、又は５−クロロ−アセスルファムカリウムの生成に対して有益な効果を有する可能性があることが見出された。より低い温度、例えば約−３５℃より低い温度、又は−２２℃より低い温度においては、氷が反応混合物中に蓄積する傾向がある。この氷が融解するにつれて、更なる反応の開始が引き起こされて、温度が速やかに上昇した。この温度の上昇は、驚くべきことに、非常により高いレベルの不純物を含む生成物をもたらした。幾つかの場合においては、加水分解は、環状三酸化イオウ付加体に加水分解水を加えて加水分解反応混合物を形成すること、及び、この混合物を反応させてアセスルファム−Ｈ組成物を形成することを含む。幾つかの態様においては、加水分解反応混合物の温度、又は加水分解水を反応器に供給する温度を、−３５℃より高く、例えば−３０℃より高く、−２５℃より高く、−２４℃より高く、−２３℃より高く、−２２℃より高く、−２１．５℃より高く、−２１℃より高く、又は−２０℃より高い温度に維持する。範囲に関しては、加水分解反応混合物の温度、又は加水分解水を反応器に供給する温度は、場合によっては−３５℃〜０℃、例えば−３０℃〜−５℃、−２０℃〜−５℃、−３０℃〜−２０℃、−２５℃〜−２１℃、又は−２５℃〜−２１．５℃の範囲の温度に維持する。
【００９６】
[0086]水を加えた後、反応溶媒、例えばジクロロメタンを蒸留によって除去することができ、或いは有機相中に残留するアセスルファム−Ｈをより好適な溶媒で抽出することができる。好適な溶媒は、硫酸に対して十分に安定で、満足できる溶解能力を有するものである。他の好適な溶媒としては、炭酸のエステル、例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、及び炭酸エチレン、又は有機モノカルボン酸のエステル、例えばギ酸イソプロピル及びギ酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、及び酢酸ネオペンチル、或いはジカルボン酸のエステル又は水と非混和性のアミド、例えばテトラブチル尿素が好適である。酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチルが特に好ましい。
【００９７】
[0087]有機相を合わせて、例えばＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。アルカリ水溶液を有機相に適当に加えることによって、抽出において繰り越された硫酸を除去することができる。この目的のために、水相において到達するｐＨが、抽出剤及び水の同じ二相系中の同じ濃度の純粋な６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン２，２−ジオキシドのものに相当するようになるまで、アルカリ希水溶液を有機相に加えることができる。
【００９８】
中和：
[0088]アセスルファム−Ｈの中和によって、アセスルファム−Ｈの非毒性の塩、例えばアセスルファムカリウムが生成する。一態様においては、中和は、アセスルファム−Ｈを適当な塩基、例えば水酸化カリウム、特に膜法で製造された水酸化カリウムと反応させることによって行う。他の好適な塩基としては、例えばＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、及びカリウムアルコラートが挙げられる。中和剤として水酸化カリウムを用いる代表的な反応スキームを下記の反応（７）において示す。
【００９９】
【化７】
2019529546.tif 000011
【０１００】
[0089]幾つかの場合においては、中和は低いｐＨレベルで行うか又はかかるｐＨレベルに維持し、これによって有利なことに、不純物、例えばアセトアセタミド塩の形成の減少又は排除を更にもたらすことができる。この文脈において、「行う」とは、中和工程を低いｐＨレベルにおいて開始することを意味し、「維持」とは、工程を、中和工程全体にわたってｐＨが低いｐＨ範囲内に確実に維持されるように行うことを意味する。一態様においては、中和工程は、１０．０より低く、例えば９．５より低く、９．０より低く、８．５より低く、８．０より低く、７．５より低く、７．０より低く、又は６．５より低いｐＨで行うか、又はかかるｐＨに維持する。範囲に関しては、中和工程は、好ましくは、６．０〜１０．０の間、例えば６．５〜９．５の間、７．０〜９．０の間、又は７．５〜８．５の間のｐＨにおいて行うか、又はかかるｐＨに維持する。
【０１０１】
[0090]幾つかの場合においては、中和工程中のｐＨは、アセスルファム−Ｈ及び中和剤（及び更には溶媒）を含む中和反応混合物の成分を操作することによって所望の範囲内に維持することができる。例えば、中和反応混合物の組成物には、１重量％〜９５重量％、例えば１０重量％〜８５重量％、又は２５重量％〜７５重量％の中和剤；及び１重量％〜９５重量％、例えば１０重量％〜８５重量％、又は２５重量％〜７５重量％のアセスルファム−Ｈを含ませることができる。これらの濃度範囲は、中和剤及びアセスルファム−Ｈの混合物（溶媒を含まない）を基準とする。
【０１０２】
[0091]一態様においては、カリウム塩基水溶液を用いて、アセスルファム−Ｈを中和して、精製された有機抽出相から直接抽出することができる。次に、アセスルファムカリウムを、適当な場合には溶液の蒸発後に結晶形態で沈澱析出させ、これはまた精製のために再結晶することができる。
【０１０３】
[0092]一態様においては、このプロセスは、小規模バッチプロセス又は実験室スケールのプロセスではない。例えば、精製アセスルファムカリウム組成物を製造するための本発明方法は、バッチあたり少なくとも５０グラム、例えばバッチあたり少なくとも１００グラム、バッチあたり少なくとも５００グラム、バッチあたり少なくとも１キログラム、又はバッチあたり少なくとも１０キログラムの精製アセスルファムカリウム組成物を生産することができる。速度に関しては、本発明方法は、１時間あたり少なくとも５０グラム、例えば１時間あたり少なくとも１００グラム、１時間あたり少なくとも５００グラム、１時間あたり少なくとも１キログラム、又は１時間あたり少なくとも１０キログラムの精製アセスルファムカリウム組成物を生産することができる。
【０１０４】
[0093]図１は、ここに記載した方法にしたがう代表的なアセスルファムカリウムプロセス１００を示す。プロセス１００は、アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２、及びアセトアセタミド塩形成反応器１０４を含む。図１は２つの中間体形成反応のための別々の反応器を示しているが、他の構成、例えば一反応器プロセスは本方法の意図の範囲内である。スルファミン酸供給ライン１０６を通して、スルファミン酸をアミドスルファミン酸塩形成反応器１０２に供給する。アミン供給ライン１０８を通して、１種類以上のアミン、好ましくはトリエチルアミンをアミドスルファミン酸塩形成反応器１０２に供給する。スルファミン酸及び１種類又は複数のアミンに加えて、酢酸も（供給ライン１１０を通して）アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２に供給する。アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２内で得られる反応混合物は、上記で議論した通りである。アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２内において、スルファミン酸とアミンを（酢酸の存在下で）反応させて粗アミドスルファミン酸塩組成物を生成させて、ライン１１２を通して反応器１０２から排出する。示してはいないが、アミドスルファミン酸塩形成反応器１０２内に、反応溶媒、例えばジクロロメタンも存在させることができる。
【０１０５】
[0094]ライン１１２内の粗アミドスルファミン酸塩組成物を、アセトアセタミド塩形成反応器１０４に送る。供給ライン１１４を通して、ジケテンをアセトアセタミド塩形成反応器１０４に供給する。アセトアセタミド塩形成反応器１０４内において、アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させて粗アセトアセタミド塩組成物を生成させ、ライン１１８を通して反応器１０４から排出する。示しはいないが、アセトアセタミド塩形成反応器１０４内にジクロロメタンも存在させることができる。
【０１０６】
[0095]供給ライン１２１及び１２３を通して、環化剤（二酸化イオウ）及び溶媒（ジクロロメタン）を容器１１９に供給する。容器１１９は、好ましくは、その中で（上記で議論した）環化剤組成物が形成される冷却容器である。ライン１２５を通して、環化剤組成物を容器１１９から排出する。
【０１０７】
[0096]ライン１１８を通して、粗アセトアセタミド塩組成物を環化反応器１２０に送る。また、（ライン１２５を通して）冷却された環化剤組成物も環化反応器１２０に送る。ライン１２５は、好ましくは、ここで議論した材料で、且つここで議論した滞留時間を容易にするような寸法及び形状で形成される。環化反応器１２０内において、ライン１１８内の粗アセトアセタミド塩組成物中のアセトアセタミド塩を環化して、ライン１２４を通して環状三酸化イオウ付加体流を排出する。
【０１０８】
[0097]ライン１２４内の環状三酸化イオウ付加体は、加水分解反応器１２６に送る。水供給ライン１２８を通して水を加水分解反応器１２６に供給する。加水分解反応器１２６内において、環状三酸化イオウ付加体を加水分解して粗アセスルファム−Ｈ組成物を生成させ、これをライン１３０を通して加水分解反応器１２６から排出して、相分離ユニット１３２に送る。相分離ユニット１３２によって、ライン１３０の内容物を、有機相１３４及び水相１３６に分離する。有機相１３４は、主要量のライン１３０内のアセスルファム−Ｈ、及び溶媒、例えば塩化メチレンを含む。水相１３６は、ライン１３７を通して排出され、これはトリエチルアンモニウムスルフェート、並びに場合によっては硫酸及び少量のアセスルファム−Ｈを含む。この水相は、更に精製して、アセスルファム−Ｈ及び／又はトリエチルアンモニウムスルフェートを分離及び／又は回収することができる。回収されたアセスルファム−Ｈは、有機相からのアセスルファムと合わせることができる（図示せず）。
【０１０９】
[0098]有機相１３４を相分離ユニット１３２から排出し、これは（ライン１４０を通して）抽出カラム１３８に送る。水供給ライン１４２を通して水を抽出カラム１３８に供給する。水によってライン１４０の内容物から残留スルフェートを抽出し、精製されたアセスルファム−Ｈ組成物をライン１４４を通して抽出カラム１３８から排出する。抽出されたスルフェートはライン１４５を通して抽出カラム１３８から排出する。
【０１１０】
[0099]有機相を相分離ユニット１３２から排出して、（ライン１４０を通して）抽出カラム１３８に送る。水供給ライン１４２を通して水を抽出カラム１３８に供給する。水によってライン１４０の内容物から残留スルフェートを抽出し、精製されたアセスルファム−Ｈ流をライン１４４を通して抽出カラム１３８から排出する。抽出されたスルフェートはライン１４５を通して抽出カラム１３８から排出する。
【０１１１】
[0100]ライン１４４内の精製されたアセスルファム−Ｈ組成物は、中和ユニット１４６に送る。また、中和ユニット１４６に（ライン１４８を通して）水酸化カリウムも供給する。水酸化カリウムによって精製されたアセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈが中和されて、アセスルファムカリウム、ジクロロメタン、水、水酸化カリウム、及び不純物、例えば５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む生成物が生成し、これをライン１５０を通して中和ユニット１４６から排出する。この生成物は、粗アセスルファムカリウム組成物とみなすことができる。
【０１１２】
[0101]ライン１５０内の生成物は、相分離ユニット１６０に送る。相分離ユニット１６０は、ライン１５０内の生成物を有機相１６２及び水相１６４に分離する。水相１６４は、主要量のライン１５０内のアセスルファムカリウム及び若干の不純物を含む。有機相１６２は、水酸化カリウム、ジクロロメタン、及び水を含み、これらの成分を回収するために更に処理することができる。水相１６４（更なる処理を行っていない）は、粗アセスルファムカリウム組成物とみなすことができる。水相１６４は、場合によっては処理して精製アセスルファムカリウム組成物を形成することができる。
【０１１３】
[0102]水相１６４は、ライン１６６を通して処理ユニット１５６に送る。処理ユニット１５６内において、水相１６４を処理して精製アセスルファムカリウム組成物（販売することができる製品）を得る（流れ１５２を通して排出するように示されている）。精製アセスルファムカリウム組成物に加えて、ジクロロメタン及び水酸化カリウムを分離することができる。これらの成分は、ライン１５４を通して処理ユニット１５６から排出する。流れ１５４の内容物は、回収及び／又はプロセスに再循環することができる。
【０１１４】
[0103]粗アセスルファムカリウム生成物流は、アセスルファムカリウム、ジクロロメタン、水、及び水酸化カリウムを含む。ライン１５０内の粗アセスルファムカリウム生成物流は、更なる処理に送って精製されたアセスルファムカリウムを回収することができる。これは流れ１５２を通して排出するように示されている。精製されたアセスルファムカリウムに加えて、流れ１５４によって示されるように、ジクロロメタン及び水酸化カリウムを粗アセスルファムカリウム生成物流から分離することができる。流れ１５４の内容物は、回収及び／又はプロセスに再循環することができる。
【０１１５】
[0104]本発明はまた次の形態に関する。
[0105]形態１：精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
（ａ）溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成する工程；
（ｂ）アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；及び
（ｃ）前記環状三酸化イオウ付加体から、非塩素化アセスルファムカリウム及び３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；
を含み；
工程（ａ）の開始から工程（ｂ）の開始までの接触時間は６０分未満である上記方法。
【０１１６】
[0106]形態２：前記形成する工程が、
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈを含むアセスルファム−Ｈ組成物を形成すること；及び
前記アセスルファム−Ｈ組成物中の前記アセスルファム−Ｈを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること；及び
前記粗アセスルファムカリウム組成物から前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること；
を含む、形態１の方法。
【０１１７】
[0107]形態３：前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0108]形態４：前記接触時間が１５分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１８】
[0109]形態５：前記接触時間が５分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１１９】
[0110]形態６：前記粗アセスルファムカリウム組成物が３５ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0111]形態７：前記精製アセスルファムカリウム組成物が、前記粗アセスルファムカリウム組成物中に存在する５−クロロ−アセスルファムカリウムの少なくとも９０重量％を含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２０】
[0112]形態８：前記加水分解が、環状三酸化イオウ付加体に水を加えて加水分解反応混合物を形成することを含み、前記加水分解反応混合物の温度を−３５℃〜０℃の範囲の温度に維持する、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２１】
[0113]形態９：前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物を含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0114]形態１０：スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成すること；及び
前記アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成すること；
を更に含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２２】
[0115]形態１１：前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２３】
[0116]形態１２：前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物を含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0117]形態１３：前記精製アセスルファムカリウム組成物が０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの重金属を含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２４】
[0118]形態１４：前記環化剤組成物が、クロロメチルクロロスルフェート、メチル−ビス−クロロスルフェート、及びこれらの混合物から選択される１重量％未満の化合物を含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２５】
[0119]形態１５：前記反応を、３５分未満の、反応物質の供給の開始から反応物質の供給の終了までの環化反応時間の間行う、上記の形態のいずれかの方法。
[0120]形態１６：前記環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比が少なくとも１：１である、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２６】
[0121]形態１７：前記環化剤組成物を１５℃未満の温度に冷却することを更に含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0122]形態１８：前記環化剤が三酸化イオウを含み、前記溶媒がジクロロメタンを含む、上記の形態のいずれかの方法。
【０１２７】
[0123]形態１９：形態１〜１８のいずれかの方法から製造されるか又は製造することができるか、或いは得ることができるか又は得られる精製アセスルファムカリウム組成物。
[0124]形態２０：非塩素化アセスルファムカリウム；
０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウム；及び
０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの重金属；
を含む、形態１９の精製アセスルファムカリウム組成物。
【０１２８】
[0125]形態２１：精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程；
前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程；
ジクロロメタンと三酸化イオウを反応させて環化剤組成物を形成する工程；
前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程；
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Ｈ組成物を形成する工程；及び
前記アセスルファム−Ｈを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び１０ｗｐｐｍ未満の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程；
を含み、
工程（ａ）の開始から工程（ｂ）の開始までの接触時間は１０分未満である上記方法。
【０１２９】
[0126]形態２２：前記環化剤組成物を１５℃未満の温度に冷却することを更に含む、形態２１の方法。
[0127]形態２３：非塩素化アセスルファムカリウム、及び３５ｗｐｐｍ未満、好ましくは０．００１ｗｐｐｍ〜２．７ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムを含むアセスルファムカリウム組成物。
【０１３０】
[0128]形態２４：３７ｗｐｐｍ未満、好ましくは１ｗｐｐｂ〜５ｗｐｐｍのアセトアセタミド−Ｎ−スルホン酸を更に含む、形態２３のアセスルファムカリウム組成物。
[0129]形態２５：０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの有機不純物、及び／又は０．００１ｗｐｐｍ〜５ｗｐｐｍの少なくとも１種類の重金属を更に含む、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
【０１３１】
[0130]形態２６：前記少なくとも１種類の重金属が、水銀、鉛、及び両方からなる群から選択される、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
[0131]形態２７：前記水銀が１ｗｐｐｂ〜２０ｗｐｐｍの量で存在する、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
【０１３２】
[0132]形態２８：前記鉛が１ｗｐｐｂ〜２５ｗｐｐｍの量で存在する、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
【実施例】
【０１３３】
実施例１：
[0133]液体三酸化イオウ及びジクロロメタンを連続的に供給し、接触させて（環化剤組成物を形成し）、それぞれ１２２０ｋｇ／時及び８０００ｋｇ／時でスタティックミキサー中に投入して冷却した。冷却された環化剤組成物の温度は１１℃であった。混合物をスタティックミキサー中に５分未満保持し、次に環化反応器中に供給した。したがって、接触時間は５分未満であった。環化反応器内で、三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物を、ジクロロメタン中のアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩（アセトアセタミド塩）の溶液と反応させた。得られた環化生成物を加水分解及び後処理して、（非塩素化）アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を得た。上記で議論したＨＰＬＣ装置及び技術を用いて、５−クロロ−アセスルファムカリウム含量に関する試験を行った。特に、ＨＰＬＣ分析は、CBM-20 Shimadzuコントローラーを有し、CC250/4.6 Nucleodur 100-3 C18 ec（２５０×４．６ｍｍ）MACHEREY NAGELカラムを装備したShimadzu製のLC SystemsＨＰＬＣユニットを用いて行った。（２４３ｎｍの波長における）検出のために、Shimadzu SPD-M20Aフォトダイオードアレイ検出器を用いた。分析は、２３℃のカラム温度において行った。溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート（３．４ｇ／Ｌ及び全溶液の６０％）、及びアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）（３００ｍＬ／Ｌ及び全溶液の４０％）の水溶液を用いた。溶離は均一濃度（イソクラティック）溶離であった。全溶離液の全体的な流量は約１ｍＬ／分であった。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行った。１ｗｐｐｍの検出限界では、５−クロロ−アセスルファムカリウムは検出されなかった。
【０１３４】
比較例Ａ：
[0134]ジクロロメタン中の５２８ミリモルの三酸化イオウを調製し、２０℃において２０日間貯蔵した。この三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物を撹拌容器に供給した。ジクロロメタン中の１００ミリモルのアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を、撹拌容器中に３０分間連続的に供給することによって三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物と反応させた。接触時間は２０日であった。２分間更に撹拌した後、５０ｍＬの水を加えることによって反応混合物を加水分解し、ここに記載するように後処理した。上記で議論したＨＰＬＣ装置及び技術を用いて、５−クロロ−アセスルファムカリウム含量に関する試験を行った。粗アセスルファムカリウムは４９６０ｗｐｐｍの５−クロロ−アセスルファムカリウムの不純物含量を有していた。
【０１３５】
実施例２並びに比較例Ｂ及びＣ：
[0135]１００ミリモルの純度９９．５％のスルファミン酸を、還流を行いながら、フラスコ内の５０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁した。連続撹拌下において、１０５ミリモルのトリメチルアミンを約３分以内に加えた。この時間中に、酸／塩基発熱反応のために温度が約４２℃（ジクロロメタンの沸点）まで上昇した。この反応混合物を、フラスコ内に固体の沈澱が見られなくなるまで、更に約１５分間撹拌した。次に、第１の反応混合物に１０ミリモルの酢酸を加えて、更に約１５分間撹拌した。この時点で、酢酸添加の７分以内に１１０ミリモルのジケテンを滴加して第２の反応混合物を形成した。ジケテンの全部を第２の反応混合物に加えて、約１５分間の反応時間の後、この第２の反応混合物を冷却した。得られた冷却された第２の反応混合物は、約３０％のアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を含んでいた。必要に応じて、冷却した第２の反応混合物の更なるバッチを調製した。このアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を下記に議論するように用いた。
【０１３６】
[0136]フラスコ内において約１５重量％の三酸化イオウと約８５重量％のジクロロメタンを互いと接触させることによって、三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物（環化剤組成物）を調製した。
【０１３７】
[0137]実施例２並びに比較例Ｂ及びＣのそれぞれに関して、反応フラスコ（メカニカルスターラー、温度計、及び供給容器を取り付けた４口丸底フラスコ）を、イソプロパノール及びドライアイスの混合物を含む冷却浴中に配置した。約２００ｇのアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩溶液、及び約５７７ｇの三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物を計量した。環化反応を開始する前に、この組成物を種々の時間保持した。それぞれの例に関する接触時間を表１に示す。
【０１３８】
【表１】
2019529546.tif 000012
【０１３９】
[00138]それぞれの例に関して、フラスコをイソプロパノール及びドライアイスの混合物を含む冷却浴中に配置した。まず、三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物全体の約１５重量％（約８７ｇ）を、メカニカルスターラーによる連続撹拌下で反応フラスコに供給した。反応フラスコ内容物の温度が（冷却バッチによって）−３５℃に達した時点で、三酸化イオウ／ジクロロメタン組成物の残り、及びアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩溶液の全部を反応フラスコ中に供給した。環状三酸化イオウ付加体の形成前、例えばアセトアセタミド−Ｎ−スルホネートトリエチルアンモニウム塩溶液を反応フラスコに供給する前に溶媒が環化剤と接触した時間は、１時間未満であった。供給速度は、供給／環化反応中において反応フラスコの内容物の温度が−２５℃〜−３５℃の間に維持されるように制御した。反応物質を供給した後、反応を更に約１分間進行させた。次に、冷却浴を取り外した。
【０１４０】
[0139]約１分後、反応フラスコ内容物の温度は約−２２℃に達した。この時点で、脱イオン水を反応フラスコに供給することによって、加水分解を開始した。水は１０分間にわたって供給した。加水分解反応は発熱性であった。水は、温度が−２０℃〜−５℃の間に維持されるようにゆっくりと加えた。水を加えた後、反応混合物を室温に到達させた。
【０１４１】
[0140]加水分解生成物を、分液漏斗によって相分離した。より重質の有機甘味料酸−ジクロロメタン相（アセスルファム−Ｈ組成物）を分離して取り出し、残留した水相は廃棄した。
【０１４２】
[0141]アセスルファム−Ｈ組成物中のアセスルファム−Ｈを、１０％水酸化カリウム溶液で中和した。中和は２５℃±１℃で行った。水酸化カリウムの添加は２０分以内に完了した。
【０１４３】
[0142]中和工程が完了した後、分液漏斗を用いて更なる相分離を行って、アセスルファムカリウム（及び若干の不純物）を含む水相、及び有機相を得た。水相は粗アセスルファムカリウム組成物とみなされる。水相を、不純物、例えば５−クロロアセスルファムカリウムに関して分析した。５−クロロ−アセスルファムカリウム含量に関する試験は、上記で議論したＨＰＬＣ装置及び技術を用いて行った。残りのジクロロメタン相は廃棄した。
【０１４４】
[0143]実施例１及び２並びに比較例Ａ〜Ｃの不純物分析の結果を表２に示す。
【０１４５】
【表２】
2019529546.tif 000013
【０１４６】
[0144]実施例において示されるように、５−クロロ−アセスルファムカリウム含量は接触時間によって影響を受けた。１時間より長い接触時間を用いた場合（比較例Ａ〜Ｃ）は、粗アセスルファムカリウム組成物中に相当量の５−クロロ−アセスルファムカリウムが存在していた。重要なことに、接触時間を１時間より短く（実施例２）、例えば５分より短く（実施例１）維持すると、粗アセスルファムカリウム組成物は遙かにより少ない量の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含んでいた。
【０１４７】
[0145]精製アセスルファムカリウム組成物を形成するためには、粗アセスルファム組成物の僅かで簡単な更なる処理しか必要でなかった。
[0146]Rotavapor中、減圧において約５０％の水を粗アセスルファムカリウム組成物から蒸発除去した。得られた濃縮されたアセスルファムカリウム組成物は中間アセスルファムカリウム組成物とみなされ、これを次に＋５℃の冷蔵庫内で冷却して、主としてアセスルファムカリウムを含む粗結晶を沈澱させた。
【０１４８】
[0147]次に、この粗結晶を十分な水中に溶解し、この得られた溶液を７０℃に加熱した。次に、溶液に活性炭粉末を加えた。次に、（活性炭が加えられた）溶液を濾過した。
[0148]濾過によって得られた濾液を室温に冷却して、主としてアセスルファムカリウムを含む結晶を形成した。これらの結晶を十分な水中に溶解し、水浴中で７０℃に加熱した。
【０１４９】
[0149]結晶及び活性炭のこの溶液に活性炭を加えた。次に、この溶液を濾過した。濾液を室温に冷却すると、アセスルファムカリウムの白色の結晶が形成された。これらの結晶は精製アセスルファムカリウム組成物とみなされる。
【０１５０】
[0150]上記で議論したＨＰＬＣ装置及び技術を用いて、５−クロロ−アセスルファムカリウム含量に関する試験を行った。精製アセスルファムカリウム組成物の結晶は、同量（又は僅かに少ない量）の５−クロロ−アセスルファムカリウムを含んでいた。
【０１５１】
[0151]処理工程は、５−クロロ−アセスルファムカリウム含量の著しい減少を示さなかった。クロロ−アセスルファムカリウムの化学構造がアセスルファムカリウムのものと類似しているので、結晶化のような標準的な精製手順を用いるクロロ−アセスルファムカリウムの分離は有効でないと考えられる。この分析は、ここに記載した粗アセスルファム組成物の形成を導く工程中に５−クロロ−アセスルファムカリウムの生成を減少／排除することの重要性を示している。
【０１５２】
[0152]本発明を詳細に記載したが、発明の精神及び範囲内の修正は当業者に容易に明らかになるであろう。上記の議論、当該技術における関連する知識、並びに背景及び詳細な説明に関連して上記で議論した参照文献（これらの開示事項は全て参照として本明細書中に包含する）を考慮すると。更に、上記及び／又は添付の特許請求の範囲において示されている本発明の複数の形態並びに種々の態様及び種々の特徴の複数の部分を、完全か又は部分的に結合又は交換することができることを理解すべきである。当業者に認められるように、種々の態様の上記の記載においては他の態様を示すこれらの態様を他の態様と適当に組み合わせることができる。更に、当業者であれば、上記の記載は例示のみの目的であり、本発明を限定することは意図しないことを認識するであろう。
【図１】
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【国際調査報告】
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