(57)【要約】  本発明は、滲出性加齢黄斑変性の患者における持続性浮腫の処置方法に関する。特に、本発明は、硝子体内抗血管内皮成長因子剤での前処置に対する不適当な応答が見られた対象における、硝子体内シロリムスでのウェット型加齢黄斑変性の処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの対象における滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置方法であって、
滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量の液体製剤をヒトの対象に投与する工程を含み、
前記液体製剤は、約１〜１０％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、
前記ヒトの対象は、以前の硝子体内抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）処置にもかかわらず、滲出性ＡＭＤによる持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫に罹患している、方法。
【請求項２】
前記効果的な量の液体製剤は、２００〜９００μｇのシロリムスを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記効果的な量の液体製剤は、４００〜４８０μｇのシロリムスを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記以前の硝子体内抗ＶＥＧＦ処置は、過去３〜７か月の間に少なくとも３回の前投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはそのＶＥＧＦ結合断片での処置を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ベニシズマブを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ラニビズマブを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、アフリベルセプを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ペガプタニブを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、５０歳以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、５０〜６４歳である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、６５〜７４歳である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、７５歳以上である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−１５マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与する工程が、少なくとも２ヶ月の間に、２ヶ月毎に一度行われ、滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の２回目の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−３０マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与する工程が、少なくとも４ヶ月の間に、２ヶ月毎に一度行われ、滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の３回目の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−４０マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記処置した眼の視力が、前記液体製剤の投与後約１ヶ月（±１週間）までに、安定したままであるか、向上している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
滲出性ＡＭＤの前記処置により、処置した眼の網膜下高輝度物質が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
滲出性ＡＭＤの前記処置により、処置した眼の漿液性網膜下解離厚が薄くなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩、約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００および約４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記効果的な量の液体製剤は約４４０μｇのシロリムスを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量の抗ＶＥＧＦ剤をヒトの対象に投与する工程を含み、
前記抗ＶＥＧＦ剤は、前記液体製剤の投与後、１〜５週間において投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記効果的な量の液体製剤は、２００〜９００μｇのシロリムスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記効果的な量の液体製剤は、４００〜４８０μｇのシロリムスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記以前の硝子体内抗ＶＥＧＦ処置は、過去３〜７か月の間に少なくとも３回の前投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはそのＶＥＧＦ結合断片での処置を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ベニシズマブを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ラニビズマブを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、アフリベルセプを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ペガプタニブを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、５０歳以上である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が、５０〜６４歳である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、６５〜７４歳である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、７５歳以上である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−１５マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−４５マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
前記処置した眼の視力が、前記液体製剤の投与後約１ヶ月（±１週間）までに、安定したままであるか、向上している、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
前記処置した眼の視力が、前記抗ＶＥＧＦ剤の投与後約１ヶ月（±１週間）までに、安定したままであるか、向上している、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
滲出性ＡＭＤの前記処置により、処置した眼の網膜下高輝度物質が減少する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４１】
滲出性ＡＭＤの前記処置により、処置した眼の漿液性網膜下解離厚が薄くなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項４２】
前記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩、約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００および約４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記効果的な量の液体製剤は約４４０μｇのシロリムスを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項４３】
滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量の抗ＶＥＧＦ剤を前記ヒトの対象に投与する工程をさらに含み、
前記液体製剤および前記抗ＶＥＧＦ剤の両方は少なくとも２回投与され、
前記抗ＶＥＧＦ剤は７〜９週間毎に投与され、
前記液体製剤は、前記抗ＶＥＧＦ剤の投与後、３〜５週間毎に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記液体製剤および前記抗ＶＥＧＦ剤の両方が、少なくとも３回投与される、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滲出性加齢黄斑変性の患者における持続性浮腫の処置方法に関する。特に、本発明は、硝子体内抗血管内皮成長因子での前処置に対する不適当な応答が見られた対象における、硝子体内シロリムスでのウェット型加齢黄斑変性の処置に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は２０１６年５月２５日に出願した米国仮出願第６２／３４１，５４３号の利益を主張し、参照によりその全文が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、米国において、６５歳以上の人々の深刻な失明の主な原因である（Rein et al., Arch Ophthalmology, 127:533-540, 2009）。進行ＡＭＤが原因の深刻な失明の大部分は、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の発症に関連する。血管新生型ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤ）は、網膜下空間への脈絡膜血管の成長により特徴づけられる。これらの欠陥は、体液および血液を漏出させる傾向があり、これにより、網膜浮腫および中心部失明につながる。
【０００４】
加齢黄斑変性処置試験の比較：LUCENTIS（商標）-AVASTIN（商標）試験（ＣＡＴＴ）データは、血管新生型ＡＭＤに罹患している患者において黄斑の解剖学的平坦化を実現することが難しいことを実証した（NCT00593450）。端的に言えば、２つの血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（ラニビズマブおよびベバシズマブ）処置の効果をＣＡＴＴにより比較した。ベバシズマブ群およびラニビズマブ群の両方において、所定の毎月の処置の１年の後、約５０％の対象は、網膜内体液および／または網膜下体液の光干渉断層撮影を続けた（CATT Research Group, New Engl J Med, 364:1897-1908, 2011）。これらの構造に体液が残っている場合、再処置は視力を安定させるため、概して必要である。さらに、持続性網膜内体液に罹患している対象は、一般に、抗ＶＥＧＦ処置の結果として、視力があまり向上しない（Jaffe et al., Ophthalmology, 120:1860-1870, 2013）。
【０００５】
それゆえ、当該分野において、血管新生型ＡＭＤに罹患している対象における網膜内浮腫を減少するための処置計画および薬品が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Rein et al., Arch Ophthalmology, 127:533-540, 2009
【非特許文献２】CATT Research Group, New Engl J Med, 364:1897-1908, 2011
【非特許文献３】Jaffe et al., Ophthalmology, 120:1860-1870, 2013
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、滲出性加齢黄斑変性の患者における持続性浮腫の処置方法に関する。特に、本発明は、硝子体内抗血管内皮成長因子剤での前処置に対する不適当な応答が見られた対象における、硝子体内シロリムスでのウェット型加齢黄斑変性の処置に関する。
【０００８】
本発明は、ヒトの対象における滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置方法を提供し、該方法は、滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量の液体製剤をヒトの対象に投与する工程を含み、前記液体製剤は、約１〜１０％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記ヒトの対象は、以前の硝子体内抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）処置にもかかわらず、滲出性ＡＭＤによる持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫に罹患している。いくつかの実施形態において、前記効果的な量の液体製剤は、２００〜９００μｇのシロリムスまたは４００〜４８０μｇのシロリムスを含む。いくつかの実施形態において、以前の硝子体内抗ＶＥＧＦ処置は、過去３〜７か月の間、または、過去５か月の間に少なくとも３回の前投与を含む。いくつかの実施形態において、前記抗ＶＥＧＦ処置は、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはそのＶＥＧＦ結合断片での処置を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、前記抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、前記抗ＶＥＧＦ処置は、ベバシズマブ，ラニビズマブ，アフリベルセプ，ペガプタニブおよびこれらの組み合わせからなる群の１または複数を含む。いくつかの実施形態において、前記対象が、５０歳以上である。これらの実施形態のいくつかにおいて、前記対象が５０〜６４歳、６５〜７４歳または７５歳以上である。いくつかの実施形態において、滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−１５マイクロである処置した眼において浮腫が低減する。いくつかの好ましい実施形態において、前記投与する工程が、少なくとも２ヶ月の間に、２ヶ月毎に一度行われ、滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の２回目の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−３０マイクロである処置した眼において浮腫が低減する。いくつかの実施形態において、前記投与する工程が、少なくとも４ヶ月の間に、２ヶ月毎に一度行われ、滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の３回目の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−４０マイクロである処置した眼において浮腫が低減する。いくつかの実施形態において、前記処置した眼の視力が、前記液体製剤の投与後約１ヶ月（±１週間）までに、安定したままであるか、向上している。いくつかの実施形態において、滲出性ＡＭＤの前記処置により、処置した眼の網膜下高輝度物質が減少する。いくつかの実施形態において、滲出性ＡＭＤの前記処置により、処置した眼の漿液性網膜下解離厚が薄くなる。いくつかの好ましい実施形態において、前記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩、約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００および約４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記効果的な量の液体製剤は約４４０μｇのシロリムスを含む。
【０００９】
さらに、本発明は、ヒトの対象における滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置方法を提供し、該方法は、滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量の液体製剤をヒトの対象に投与する工程、および、滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量の抗ＶＥＧＦ剤をヒトの対象に投与する工程を含み、前記液体製剤は、約１〜１０％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記ヒトの対象は、以前の硝子体内抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）処置にもかかわらず、滲出性ＡＭＤによる持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫に罹患しており、前記抗ＶＥＧＦ剤は、前記液体製剤の投与後、１〜５週間において投与される。いくつかの実施形態において、前記効果的な量の液体製剤は、２００〜９００μｇのシロリムスまたは４００〜４８０μｇのシロリムスを含む。いくつかの実施形態において、以前の硝子体内抗ＶＥＧＦ処置は、過去３〜７か月の間に少なくとも３回の前投与を含む。いくつかの実施形態において、前記抗ＶＥＧＦ剤は、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはそのＶＥＧＦ結合断片を含む。いくつかの実施形態において、前記抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、前記抗ＶＥＧＦ剤は、ベバシズマブ，ラニビズマブ，アフリベルセプ，ペガプタニブまたはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、前記対象が、５０歳以上である。これらの実施形態のいくつかにおいて、前記対象が５０〜６４歳、６５〜７４歳または７５歳以上である。いくつかの実施形態において、滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記液体製剤の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−１５マイクロである処置した眼において浮腫が低減する。いくつかの実施形態において、滲出性ＡＭＤの前記処置により、前記抗ＶＥＧＦ剤の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−４５マイクロである処置した眼において浮腫が低減する。いくつかの実施形態において、前記処置した眼の視力が、前記液体製剤の投与後約１ヶ月（±１週間）までに、安定したままであるか、向上している。いくつかの実施形態において、前記処置した眼の視力が、前記抗ＶＥＧＦ剤の投与後約１ヶ月（±１週間）までに、安定したままであるか、向上している。いくつかの実施形態において、滲出性ＡＭＤの前記処置により、処置した眼の網膜下高輝度物質が減少する。いくつかの実施形態において、滲出性ＡＭＤの前記処置により、処置した眼の漿液性網膜下解離厚が薄くなる。いくつかの好ましい実施形態において、前記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩、約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００および約４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記効果的な量の液体製剤は約４４０μｇのシロリムスを含む。いくつかの好ましい実施形態において、前記液体製剤および前記抗ＶＥＧＦ剤の両方は少なくとも２回投与され、前記抗ＶＥＧＦ剤は７〜９週間毎に投与され、前記液体製剤は、前記抗ＶＥＧＦ剤の投与後、３〜５週間毎に投与される。い���つかの実施形態において、前記液体製剤および前記抗ＶＥＧＦ剤の両方が、少なくとも３回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、シロリムス処置群の対象および抗ＶＥＧＦ処置群の対象における、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の測定により決定された視力の平均変化を示す。
【図２】図２は、シロリムス処置群の対象および抗ＶＥＧＦ処置群の対象における、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）により決定された中心窩網膜厚（ＣＳＴ）の平均変化を示す。
【図３】図３は、シロリムス処置群の対象および抗ＶＥＧＦ処置群の対象における、実施例１の試験の完了時の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の測定により決定された視力の平均変化を示す。
【図４】図４は、シロリムス処置群の対象および抗ＶＥＧＦ処置群の対象における、実施例１の試験の完了時の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）により決定された中心窩網膜厚（ＣＳＴ）の平均変化を示す。
【図５】図５は、併用（シロリムス＋抗ＶＥＧＦ）群および単一療法（抗ＶＥＧＦのみ）処置群の対象における、実施例２の試験の一部として最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の測定により決定された視力の平均変化を示す。
【図６】図６は、併用（シロリムス＋抗ＶＥＧＦ）群および単一療法（抗ＶＥＧＦのみ）処置群の対象における、実施例２の試験の一部として光干渉断層撮影（ＯＣＴ）により決定された中心窩網膜厚（ＣＳＴ）の平均変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、滲出性加齢黄斑変性の患者における持続性浮腫の処置方法に関する。特に、本発明は、硝子体内抗血管内皮成長因子剤での前処置に対する不適当な応答が見られた患者における、硝子体内シロリムスでのウェット型加齢黄斑変性に関する。実施例１に記載されるように、抗ＶＥＧＦ前処置にも関わらず持続性浮腫に罹患している対象が硝子体内シロリムス（ラパマイシン）で処置された際、重要な解剖学的改善が見られた。さらに、実施例２に記載されるように、抗ＶＥＧＦ前処置にも関わらず持続性浮腫に罹患している対象が硝子体内シロリムス（ラパマイシン）および硝子体内抗ＶＥＧＦ剤で処置された際、改善が見られた。
【００１２】
具体的には、本開示は、ヒトの対象における滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤまたはＡＲＭＤ）の処置方法であって、滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量の液体製剤をヒトの対象に投与する工程を含み、前記液体製剤は、約１〜１０％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記ヒトの対象は、以前の硝子体内抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）処置にもかかわらず、滲出性ＡＭＤによる持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫に罹患している、方法を提供する。滲出性ＡＭＤは、血管新生型ＡＭＤまたはウェット型ＡＭＤとも知られており、活動性脈絡膜血管新生に伴って生じる。漏出または黄斑の増加が蛍光眼底血管造影において観察される場合、および、体液（浮腫）が光干渉断層撮影（ＯＣＴ）において検出される場合にＣＮＶが確認され得る。いくつかの実施形態において、前記方法は、滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量の抗ＶＥＧＦ剤を前記ヒトの対象に投与する工程をさらに含み、前記抗ＶＥＧＦ剤は、前記液体製剤の投与後、１〜５週間において投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、前記効果的な量の液体製剤は、約２００〜約９００μｇの用量のシロリムスを含む。すなわち、前記効果的な量の液体製剤は、下限値が上限値よりも小さいという条件で、約２００μｇ以上，約３００μｇ以上，約４００μｇ以上，約５００μｇ以上，約６００μｇ以上，約７００μｇ以上または約８００μｇ以上であり（下限値）；約９００μｇ以下，約８００μｇ以下，約７００μｇ以下，約６００μｇ以下，約５００μｇ以下，約４００μｇ以下または約３００μｇ以下である（上限値）。
【００１４】
本開示の液体製剤は、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。すなわち、前記液体製剤は、下限値が上限値よりも小さいという条件で、約１．０％以上，約１．５％以上，約２．０％以上，約２．５％以上，約３．０％以上，約３．５％以上，約４．０％以上，約４．５％以上，約５．０％以上，約５．５％以上，約６．０％以上，約６．５％以上，約７．０％以上，約７．５％以上，約８．０％以上，約８．５％以上または約９％以上のシロリムスを含み（下限値）、約１０％以下，約９．５％以下，約９．０％以下，約８．５％以下，約８．０％以下，約７．５％以下，約７．０％以下，約６．５％以下，約６．０％以下，約５．５％以下，約５．０％以下，約４．５％以下，約４．０％以下，約３．５％以下，約３．０％以下，約２．５％以下または約２．０％以下のシロリムスを含む（上限値）。
【００１５】
好ましい実施形態において、前記液体製剤は、シロリムスが溶媒に溶解している液体溶液である。例示的な溶媒は、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）であり、さらに、エタノールを含んでいてもよい。任意の事象において、前記液体製剤は、消毒され、好ましくは、単用容器（例えば、バイアルまたはシリンジ）にて提供される。
【００１６】
本開示の方法は、ＯＣＴで測定される、処置した眼におけるベースラインよりも浮腫を低減させるのに効果的である。いくつかの実施形態において、浮腫の低減は、約−１５マイクロ〜約−１０５マイクロである。すなわち、浮腫の低減は、下限値が上限値よりも小さいという条件で、約−１５マイクロ，約−３０マイクロ，約−４５マイクロ，約−６０マイクロ，約−７５マイクロまたは約−９０マイクロであり（下限値）；約−１０５マイクロ，約−９０マイクロ，約−７５マイクロ，約−６０マイクロ，約−４５マイクロまたは約−３０マイクロである（上限値）。いくつかの実施形態において、浮腫の低減は、シロリムスを含む効果的な量の液体製剤の投与後１週間〜５週間において決定される。いくつかの実施形態において、前記液体製剤の１回以上（例えば、ｎ＋１回）の用量は、一定期間後投与される。いくつかの実施形態において、浮腫の低減は、第１用量、第２用量および／または、もしあれば、さらなる用量の投与後１週間〜５週間において決定される。いくつかの好ましい実施形態において、浮腫の低減は、前記液体製剤の少なくとも１回の用量の投与後３週間〜５週間において決定される。
【００１７】
〔定義〕
本明細書中および添付の請求項で使用される場合、特に示されない限りは、単数形の表現（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は複数形を包含する。例えば、賦形剤は、１以上の賦形剤を含む。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「含む」は、非限定的であり、このような実施形態はさらなる要素を含んでいてもよいことを示している。一方、用語「からなる」は、限定的であり、このような実施形態は、（トレース不純物を除き）さらなる要素を含んでいない。用語「本質的にからなる」は、部分的に限定的であり、このような実施形態は、このような実施形態の基本的な特徴を実質的に変えない要素をさらに含んでいてもよい。本明細書中に開示されている態様および実施形態は、「含む」実施形態は、「からなる」実施形態および「本質的にからなる」実施形態を包含すると理解される。
【００１９】
数値に関して本明細書中で使用される場合、用語「約」は、その数値の９０％〜１１０％を包含する（例えば、約２０μＬの液体製剤は、１８μＬ〜２２μＬの数値の液体製剤を指す）。
【００２０】
用語「個体」および「対象」は、哺乳類（好ましくは、ヒト）を指す。
【００２１】
用語「抗ＶＥＧＦ剤」は、ＶＥＧＦの生物学的活性を阻害できる化合物を指す。いくつかの実施形態において、抗ＶＥＧＦ剤は、ベバシズマブ（AVASTIN（商標）としてGenentech, Inc., South San Francisco, CAより売り出されている）またはラニビズマブ（LUCENTIS（商標）としてGenentech, Inc., South San Francisco, CAより売り出されている）等の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＶＥＧＦ剤は、ペガプタニブ（MACUGEN（商標）としてEyetech Inc., Palm Beach Gardens, FLより売り出されている）等のペジル化抗ＶＥＧＦアプタマーである。いくつかの実施形態において、抗ＶＥＧＦ剤は、アフリベルセプ（EYLEA（商標）としてRegeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NJより売り出されている）等の組換えＶＥＧＦ受容体である。
【００２２】
用語「硝子体内ＶＥＧＦ処置」は、眼疾患（例えば、滲出性加齢黄斑変性）の徴候または症状を緩和するための、対象の眼のガラス質へのＶＥＧＦ阻害剤の投与を指す。硝子体内投与により投与され得るＶＥＧＦ阻害剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプ、ペガプタニブ、ベバシラニブ（bevasiranib）、ｓｉＲＮＡ−０２７およびＡＬＮ−ＶＰＳ０２を含むが（例えばAmadio et al., Pharm Res, 103:253,269, 2016を参照のこと）、これらに限定されない。
【００２３】
本願明細書に記載される物質（例えば、シロリムス）の「効果的な量」は、具体的に提示される目的を達成するのに十分な量である。「効果的な量」は、前記提示される目的に関して経験的に決定されてもよい。物質の「効果的な量」または物質の「十分な量」は、所望の生物学的効果（例えば、有益な臨床効果を含む有益な効果）を出すのに十分な量である。処置の方法に関する用語「効果的な量」は、対象（例えば、ヒト等の哺乳類）における疾患または障害を「処置する」ために効果的な物質の量を指す。物質の「効果的な量」または物質の「十分な量」は、１以上の用量で投与されてもよい。
【００２４】
用語疾患を「処置すること」または疾患の「処置」は、プロトコールを実行することを指し、疾患の徴候または症状を軽減するために個体（ヒトまたは他の哺乳類）に１以上の薬剤を投与することを含んでいてもよい。それゆえ、「処置すること」または「処置」は、徴候または症状の完全な軽減を要求しないし、治癒を要求しない。具体的には、個体への緩和効果のみを有するプロトコールを含む。本明細書中で使用される際、および当該技術分野において汎用されるように、「処置」は、有益な効果または所望の効果（臨床効果を含む）を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床効果は、一以上の症状の軽減または改善、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の蔓延の阻害、疾患の進行の遅延または減速、疾患の状態の改善または緩和、回復（部分的であっても完治であってもよい）を含み、これらは、検知できるものであっても、検知できないものであってもよく、これらに限定されない。疾患または障害を「緩和する」とは、予測される治療を受けていない結果に比べて、疾患または障害の程度および／または望ましくない臨床的顕在化が低減し、および／または、疾患または障害の進行の時間経過が、遅くなることを意味する。さらに、緩和および処置は、単用量の投与では必ずしも起こらないが、一連の用量の投与によってしばしば起こる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「処置した眼の視力が安定したままである」は、前記液体製剤の投与後約１ヶ月（±１週間）までにベースラインの値（前処置）の±２ＢＣＶＡ  ＥＴＤＲＳ  文字維持している視力を指す。本明細書中で使用される場合、用語「処置した眼の視力が向上する」は、前記液体製剤の投与後約１ヶ月（±１週間）までにベースラインの値（前処置）の２ＢＣＶＡ  ＥＴＤＲＳ  文字以上上昇している視力を指す。
【実施例】
【００２６】
略語：ＡＭＤ（加齢黄斑変性）；ＢＣＶＡ（最高矯正視力）；ＢＬ（ベースライン）；ＣＮＶ（脈絡膜血管新生）；ＣＳＴ（中心窩網膜厚）；ＥＴＤＲＳ（早期治療糖尿病性網膜症検査）；ＥＹＬ（ＥＹＬＥＡ（商標），Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NYにより売り出されている硝子体内投与用アフリベルセプ）；ＩＯＰ（眼圧）；ＩＶＴ（硝子体内）；ＯＣＴ（光干渉断層撮影）；ＳＲＬ（シロリムス）；Ｔｘ（処置）およびＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）。
【００２７】
以上の開示は、明確さおよび理解の目的のため説明図および実施例を用いていくらか詳細に記載されるが、いくらかの変更および改良が行われてもよいことは当業者にとって明らかである。それゆえ、説明および実施例は、開示の範囲を限定すると解釈されてはならない。
【００２８】
〔実施例１〕
滲出性ＡＭＤの処置用の抗ＶＥＧＦに対するシロリムス
本試験は、以前の硝子体内抗ＶＥＧＦ処置にもかかわらず、持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫と共に滲出性ＡＭＤに罹患している対象における、シロリムス（ラパマイシン）の硝子体内投与の安全性および有効性を決定するために行われた。本試験は、６ヶ月にわたる８回の定期訪問の無作為単一施設盲検試験であった。
【００２９】
試験集団。ベースラインの時点で５０歳以上である３０人のヒトの患者を、以下の適用基準および除外基準に沿って募集した。両方の眼が適用基準／除外基準の全てを満たしている場合、ベースラインにおけるＢＣＶＡが悪い方の眼を試験眼として選択した。両方の眼が適用基準／除外基準の全てを満たしており、両方の眼でＢＣＶＡ値が同じ場合、右眼を試験眼として選択した。
【００３０】
眼科試験適用基準：
（ｉ）試験眼において、包括的なＢＣＶＡが５〜６５(２０／８００〜２０／５０)である；
（ｉｉ）ＡＭＤに続く脈絡膜血管新生を有する；
（ｉｉｉ）過去５か月において少なくとも３回の硝子体内抗ＶＥＧＦ前注射にも関わらず持続性浮腫である；
（ｉｖ）禁忌を示さない、少なくとも４週間の抗ＶＥＧＦ経過投与；および
（ｖ）優れた質の写真イメージングを可能とする澄んだ透光体および適切な瞳孔拡張。
【００３１】
眼科試験除外基準：
（ｉ）試験眼における直近の硝子体内抗ＶＥＧＦ注射のときから、ＯＣＴにより測定された中心窩網膜厚が１００マイクロ以上薄い；
（ｉｉ）無水晶体症；
（ｉｉｉ）試験眼において、毛様体偏平部硝子体切除術歴がある；
（ｉｖ）過去３ヶ月において試験眼における大きな眼科手術歴があり、過去３０日以内において試験眼における任意の眼科手術歴がある；
（ｖ）結果を混乱させ得る、滲出性ＡＭＤ以外の大きな眼疾患歴または症状歴がある；
（ｖｉ）制御されない緑内障（ベースラインでの眼圧降下薬での処置にも関わらず眼圧＞２１ｍｍＨｇ）；
（ｖｉｉ）活性眼感染または眼球周辺感染、もしくは悪性腫瘍がない；および
（ｖｉｉｉ）大きな網膜上膜を有する。
【００３２】
処置。全身性抗ＶＥＧＦ薬を禁じた。未試験眼の治療はいつでも許された。
【００３３】
試験処置（第１群）。４４０μgのシロリムス（Santen Inc., Emeryville, CA）の硝子体内投与をベースライン、２ヶ月後および４ヶ月後にて行った。端的に言えば、２％（ｗ／ｗ）のシロリムス、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む２０μＬの液体溶液を与えた。硝子体内偽投与は、１ヶ月後、３ヶ月後および５ヶ月後において行った。
【００３４】
比較処置（第２群）。患者／治験者の選択ごとに、抗ＶＥＧＦの硝子体内投与（ペガプタニブ，アフリベルセプ，ベバシズマブまたはラニビズマブ）をベースラインおよびその後は臨床基準に沿って毎月行った。硝子体内偽注射は、１ヶ月後またはその後の訪問において再処置基準を満たさなかったときに行った。
【００３５】
投与。抗生物質点眼薬の前注射を認めた。医師の判断に従い、下外側硝子体内投与部位を推奨した。注射針は、視軸への注射を避けるために水平正中線を避けて、眼球の中心に向かって角膜輪部の後部の３．５〜４．０ｍｍに挿入された。別の強膜部位は、その後の各注射で使用された。偽注射を行う場合、シリンジの先端（針または薬なし）は、結膜に対してそっと押しつけられた。眼圧および視神経頭部の潅流の両方は、注射後、適切に観察および管理された。注射後の抗生物質点眼薬は認められた。
【００３６】
表１−１に眼科処置のスケジュールを提示する。対象は、毎月の各訪問に対して±１週間の時間が与えられた。特記されない限り、前記処置は、処置した眼および未処置の眼の両方に行われた。
【００３７】
【表１】
2019516769.tif 000002
再処置基準。持続性網膜下浮腫、網膜内浮腫または活動性ＣＮＶが存在する限り、両方の処置群の対象が毎月再処置を受けた。
【００３８】
ベースラインでの訪問。以下の処置が行われた：
屈折矯正後のＥＴＤＲＳ法を用いる、標準ＢＣＶＡ；
細隙灯生体顕微鏡検査法，倒像検眼鏡検査およびＩＯＰを含むすべての眼科検査；
ハイデルベルグＯＣＴイメージング；
拡張型カラー眼底撮影；
ハイデルベルグ自己蛍光イメージング；
ハイデルベルグ蛍光眼底血管造影；および
指定の硝子体内注射を行う。
【００３９】
１週間後の訪問は、有害事象、薬物治療の変更および医療処置についての問い合わせを盛り込んだ。以下の処置が行われた：
屈折矯正後のＥＴＤＲＳ法を用いる、標準ＢＣＶＡ；
細隙灯生体顕微鏡検査法，倒像検眼鏡検査およびＩＯＰを含むすべての眼科検査；
ハイデルベルグＯＣＴイメージング。
【００４０】
１ヶ月後、２ヶ月後、３ヶ月後、４ヶ月後および５ヶ月後の訪問は、有害事象、薬物治療の変更および医療処置についての問い合わせを盛り込んだ。以下の処置が行われた：
屈折矯正後のＥＴＤＲＳ法を用いる、標準ＢＣＶＡ；
細隙灯生体顕微鏡検査法，倒像検眼鏡検査およびＩＯＰを含むすべての眼科検査；
ハイデルベルグＯＣＴイメージング；および
プロトコールに沿った指定の硝子体内投与（または偽投与）を行う。
【００４１】
６ヶ月後（終了時）の訪問は、有害事象、薬物治療の変更および医療処置についての問い合わせを盛り込んだ。以下の処置が行われた：
屈折矯正後のＥＴＤＲＳ法を用いる、標準ＢＣＶＡ；
細隙灯生体顕微鏡検査法，倒像検眼鏡検査およびＩＯＰを含むすべての眼科検査；
ハイデルベルグＯＣＴイメージング；
拡張型カラー眼底撮影；
ハイデルベルグ自己蛍光イメージング；
ハイデルベルグ蛍光眼底血管造影。
【００４２】
第１の有効性エンドポイントは、ハイデルベルグＯＣＴにおけるＣＳＴにより測定されたベースラインから６ヶ月後までの浮腫の変化を含む。
【００４３】
第２の有効性エンドポイントは、
ベースラインから６ヶ月後までのＢＣＶＡの変化；
ベースラインから６ヶ月後までの網膜内浮腫および網膜下浮腫の変化；
網膜下高輝度物質（ＳＲＨＭ）および漿液性網膜下解離（ＰＥＤ）厚を含む、ＣＮＶ病変成分の変化；
第１群において介護処置の標準に救済された対象の数；および
網膜下体液の体積に基づき噴出ＣＮＶを制御する必要がある注射の数を含む。
【００４４】
データ解析。前記試験のデータ解析は、すべての対象が、６ヶ月後における訪問を終了した時または、前記試験を早期中断した時に行われる。単変量解析および多変量解析の両方が行われる。
【００４５】
連続型変数は平均および標準偏差でまとめられ、中央値は最小値および最大値でまとめられ、カテゴリー関数は頻度および百分率でまとめられる。標準パラメータおよび統計的検定は、第１のエンドポイントおよび第２のエンドポイントの評価のために行われる。具体的には、ＣＳＴの平均変化、６ヶ月後（および他の時点）における各群の網膜下体液および網膜内体液の存在の手動での決定、ベースラインと６ヶ月後との間のＢＣＶＡの変化および各群で必要とされる抗ＶＥＧＦ注射の数が測定される。
【００４６】
結果。図２および図４に示すように、第１群の対象において、ベースラインから６ヶ月後までの浮腫の低減の第１のエンドポイントを達成し、前記試験は成功した。第１群の対象は、硝子体内抗ＶＥＧＦでの前処置後に硝子体内シロリムスで処置された。特に、６ヶ月後まで通して試験を完了した第１群の対象は、ベースラインから３〜６ヶ月後まで（２回のシロリムス処置）で約−３０〜−４０の浮腫の平均低減が見られた。一方、６ヶ月後まで通して試験を完了した第２群の対象は、ベースラインから３〜６ヶ月後まで（４，５または６回以下のシロリムス処置）で約０〜＋２０の浮腫の平均増加が見られた。さらに、図１および図３に示すように、第１群の対象の視力の平均変化は、ベースラインから３〜６ヶ月後までにおいて第２群と似ていた。それゆえ、以前に硝子体内抗ＶＥＧＦ処置を受けたにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤが原因の持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫に伴う滲出性ＡＭＤに罹患している対象は、硝子体内シロリムスでの処置から明らかに利益を得ている。
【００４７】
〔実施例２〕
滲出性ＡＭＤの処置用の抗ＶＥＧＦに対するシロリムス＋抗ＶＥＧＦ
本試験は、血管新生型ＡＭＤが原因の持続性浮腫に罹患している対象における、抗ＶＥＧＦ処置のみに対するシロリムス（ラパマイシン）および添加の抗ＶＥＧＦの硝子体内投与の安全性および有効性を決定するために行われた。本試験は、６ヶ月にわたる１１回の定期訪問の無作為単一施設盲検試験であった。
【００４８】
試験集団。ベースラインの時点で５０歳以上である２０人のヒトの患者を、以下の適用基準および除外基準に沿って募集した。両方の眼が適用基準／除外基準の全てを満たしている場合、ベースラインにおいて視力の向上が最も見込まれる（ＢＣＶＡが悪い）眼を試験眼として選択した。両方の眼が適用基準／除外基準の全てを満たしており、両方の眼でＢＣＶＡ値が同じ場合、右眼を試験眼として選択した。
【００４９】
眼科試験適用基準：
（ｉ）試験眼において、包括的なＢＣＶＡが５〜６５(２０／８００〜２０／５０)である；
（ｉｉ）ＡＭＤに続く脈絡膜血管新生を有する；
（ｉｉｉ）過去５か月において少なくとも３回の硝子体内抗ＶＥＧＦ前注射にも関わらず持続性浮腫である；
（ｉｖ）禁忌を示さない、少なくとも４週間の抗ＶＥＧＦ経過投与；および
（ｖ）優れた質の写真イメージングを可能とする澄んだ透光体および適切な瞳孔拡張。
【００５０】
眼科試験除外基準：
（ｉ）試験眼における最後の介護訪問の標準のときから、ＯＣＴにより測定された中心窩網膜厚が１００マイクロ以上薄い；
（ｉｉ）無水晶体症；
（ｉｉｉ）試験眼において、毛様体偏平部硝子体切除術歴がある；
（ｉｖ）過去３ヶ月において試験眼における大きな眼科手術歴があり、過去３０日以内において試験眼における任意の眼科手術歴がある；
（ｖ）結果を混乱させ得る、滲出性ＡＭＤ以外の大きな眼疾患歴または症状歴がある；
（ｖｉ）制御されていない緑内障（ベースラインでの眼圧降下薬での処置にも関わらず眼圧＞２１ｍｍＨｇ）；
（ｖｉｉ）活性眼感染または眼球周辺感染、もしくは悪性腫瘍がない；および
（ｖｉｉｉ）大きな網膜上膜を有する。
【００５１】
処置。全身性抗ＶＥＧＦ薬を禁じた。未試験眼の治療はいつでも許された。
【００５２】
試験処置（第１群）。ＳＲＬ（シロリムス）の硝子体内投与を、ベースライン、４週間後、１２週間後、３０週間後、２８週間後において行った。ＥＹＬ（アフリベルセプ）の硝子体内注射を１週間後、８週間後、１６週間後、２４週間後および３２週間後において行った。２４週間後および３２週間後では、直近の訪問から、視力のスコアが５文字以上下がっており、ＯＣＴ  ＣＳＴが５０マイクロ以上上昇していなければ、ＥＹＬ注射を保留した。
【００５３】
比較処置（第２群）。ＥＹＬ（アフリベルセプ）の硝子体内投与を、ベースライン、８週間後、１６週間後、２４週間後および３２週間後において行った。処置の割り当てのために患者の盲検を維持するため、硝子体内偽注射を、１週間後、４週間後、１２週間後、２０週間後および２８週間後において行った。
【００５４】
ＳＲＬ注射：２０μＬの液体溶液は、２％（ｗ／ｗ）のシロリムス、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含んでいる。各用量は、４４０μｇのシロリムスを含んでいた。シロリムス溶液は、参天製薬株式会社（Emeryville, CA）から入手した。
【００５５】
ＥＹＬ注射：５０μＬの液体溶液は、アフリベルセプ（４０ｍｇ／ｍｌ）、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、４０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０３％のポリソルベート２０および５％のスクロースを含んでいる。各用量は、２ｍｇのアフリベルセプを含んでいた。アフリベルセプ溶液は、Regeneron Pharmaceuticals, Inc.（Tarrytown, NY）から入手した。
【００５６】
投与。抗生物質点眼薬の前注射を認めた。医師の判断に従い、下外側硝子体内投与部位を推奨した。注射針は、視軸への注射を避けるために水平正中線を避けて、眼球の中心に向かって角膜輪部の後部の３．５〜４．０ｍｍに挿入された。別の強膜部位は、その後の各注射で使用された。偽注射を行う場合、シリンジの先端（針または薬なし）は、結膜に対してそっと押しつけられた。眼圧および視神経頭部の潅流の両方は、注射後、適切に観察および管理された。注射後の抗生物質点眼薬は認められた。
【００５７】
表２−１に眼科処置のスケジュールを提示する。対象は、毎月の各訪問に対して±１週の時間が与えられた。略語：＊（試験眼のみ）；ｓｈ（偽注射）。
【００５８】
【表２】
2019516769.tif 000003
再処置基準：持続性網膜下浮腫、網膜内浮腫または活動性脈絡膜血管新生が存在する限り、各スケジュールされた訪問において両方の処置群の対象が毎月再処置（または偽処置）を受けた。
【００５９】
救済基準：
（ｉ）２回の連続した訪問において１０文字低下しているか、ケアの標準に行った訪問において１５文字低下している、試験群の対象；
（ｉｉ）５文字の低下に関連し、ケアの標準に行った、５０マイクロ以上厚い中心網膜厚；および
（ｉｉｉ）新たな出血の存在、出血の悪化、新たな余剰中心体液、またはケアの標準に行くという治験医の裁量。
【００６０】
ベースラインでの訪問。以下の処置が行われた：
屈折矯正後のＥＴＤＲＳ法を用いる、標準ＢＣＶＡ；
細隙灯生体顕微鏡検査法，倒像検眼鏡検査およびＩＯＰを含むすべての眼科検査；
ハイデルベルグＯＣＴイメージング；
拡張型カラー眼底撮影；
ハイデルベルグ蛍光眼底血管造影；および
指定の硝子体内注射を行う。
【００６１】
１週間後の訪問は、有害事象、薬物治療の変更および医療処置についての問い合わせを盛り込んだ。以下の処置が行われた：
屈折矯正後のＥＴＤＲＳ法を用いる、標準ＢＣＶＡ；
細隙灯生体顕微鏡検査法，倒像検眼鏡検査およびＩＯＰを含むすべての眼科検査；
ハイデルベルグＯＣＴイメージング；および
指定の硝子体内注射または偽注射を行う。
【００６２】
４週間後、８週間後、１２週間後、１６週間後、２０週間後、２４週間後、２８週間後および３２週間後の訪問は、有害事象、薬物治療の変更および医療処置についての問い合わせを盛り込んだ。以下の処置が行われた：
屈折矯正後のＥＴＤＲＳ法を用いる、標準ＢＣＶＡ；
細隙灯生体顕微鏡検査法，倒像検眼鏡検査およびＩＯＰを含むすべての眼科検査；
ハイデルベルグＯＣＴイメージング；および
プロトコールに沿った指定の硝子体内投与（または偽投与）を行う。
【００６３】
３６週間後（終了時）の訪問は、有害事象、薬物治療の変更および医療処置についての問い合わせを盛り込んだ。以下の処置が行われた：
屈折矯正後のＥＴＤＲＳ法を用いる、標準ＢＣＶＡ；
細隙灯生体顕微鏡検査法，倒像検眼鏡検査およびＩＯＰを含むすべての眼科検査；
ハイデルベルグＯＣＴイメージング；
拡張型カラー眼底撮影；および
ハイデルベルグ蛍光眼底血管造影。
【００６４】
第１の有効性エンドポイントは、ハイデルベルグＯＣＴにおけるＣＳＴにより測定されたベースラインから３６週間後までの浮腫の変化を含んだ。
【００６５】
第２の有効性エンドポイントは、
ベースラインから３６週間後までのＢＣＶＡの変化；
ベースラインから３６週間後までの網膜内浮腫および網膜下浮腫の変化；
網膜下高輝度物質および漿液性網膜下解離厚を含む、ＣＮＶ病変成分の変化；および
網膜下体液の体積に基づき噴出ＣＮＶを制御する必要がある注射の数を含んだ。
【００６６】
データ解析。前記試験のデータ解析は、すべての対象が、６週間後における訪問を終了した時または、前記試験を早期中断した時に行われる。単変量解析および多変量解析の両方が行われる。
【００６７】
【表３】
2019516769.tif 000004
結果。併用群の１０人中２人の患者が２４週間後において偽注射を受け、併用群の１０人中４人の患者が３２週間後において偽注射を受けた。それゆえ、ＳＲＬの投与により、滲出性ＡＭＤに関連した浮腫を制御するために抗ＶＥＧＦ処置が必要な患者は、併用群の対象の４０％に減少した。また、図５に示すように、単一療法群（＋０．８文字）よりも、併用群において視力がかなり向上した（＋２．５文字）。さらに、図６に示すように、単一療法群と比較して、併用群において４週間後および１２週間後において、浮腫の著しい低減が観察された。しかし、その後の時点で併用群において観察された浮腫の低減は、単一療法群において観察された低減とは、著しくは異なっていなかった。単一療法群の１０人中１人の患者が、かなり高いベースラインＯＣＴ  ＣＳＴ値（６４６マイクロ）を示した。これは、２０人の試験対象の中で向上が最も見込まれることを意味した。単一療法群におけるこの外れ値および、２４週間後および３６週間後におけるＥＹＬ注射の保留の決定により、試験過程にわたっての（特に最終週における）併用群の優位性の欠如につながったと考えられる。
【図１】
2019516769.tif 000005
【図２】
2019516769.tif 000006
【図３】
2019516769.tif 000007
【図４】
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【図５】
2019516769.tif 000009
【図６】
2019516769.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月27日(2018.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの対象における滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するための液体製剤であって、
前記液体製剤は、滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって効果的な量をヒトの対象に投与されるものであり、
前記液体製剤は、約１〜１０％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、
前記ヒトの対象は、以前の硝子体内抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）処置にもかかわらず、滲出性ＡＭＤによる持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫に罹患している、液体製剤。
【請求項２】
以前の硝子体内抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）処置にもかかわらず罹患している滲出性ＡＭＤによる、ヒトの対象における持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫を処置するための液体製剤であって、
前記液体製剤は、持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫を処置するため、硝子体内投与によって効果的な量をヒトの対象に投与されるものであり、
前記液体製剤は、約１〜１０％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、液体製剤。
【請求項３】
２００〜９００μｇのシロリムスを含む、請求項１または２に記載の液体製剤。
【請求項４】
４００〜４８０μｇのシロリムスを含む、請求項１または２に記載の液体製剤。
【請求項５】
前記以前の硝子体内抗ＶＥＧＦ処置は、過去３〜７か月の間に少なくとも３回の前投与を含む、請求項１または２に記載の液体製剤。
【請求項６】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはそのＶＥＧＦ結合断片での処置を含む、請求項５に記載の液体製剤。
【請求項７】
前記抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項５に記載の液体製剤。
【請求項８】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ベニシズマブを含む、請求項５に記載の液体製剤。
【請求項９】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ラニビズマブを含む、請求項５に記載の液体製剤。
【請求項１０】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、アフリベルセプを含む、請求項５に記載の液体製剤。
【請求項１１】
前記抗ＶＥＧＦ処置は、ペガプタニブを含む、請求項５に記載の液体製剤。
【請求項１２】
持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫の前記処置により、前記液体製剤の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−１５マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項２に記載の液体製剤。
【請求項１３】
前記投与が、少なくとも２ヶ月の間に、２ヶ月毎に一度行われ、持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫の前記処置により、前記液体製剤の２回目の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−３０マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項２に記載の液体製剤。
【請求項１４】
前記投与が、少なくとも４ヶ月の間に、２ヶ月毎に一度行われ、持続性網膜内浮腫または持続性網膜下浮腫の前記処置により、前記液体製剤の３回目の投与後、約１ヶ月（±１週間）での光干渉断層撮影により測定された中心窩網膜厚が少なくとも約−４０マイクロである処置した眼において浮腫が低減する、請求項２に記載の液体製剤。
【請求項１５】
約２％（ｗ／ｗ）のシロリムスまたはその薬学的に許容可能な塩、約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００および約４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記効果的な量の液体製剤は約４４０μｇのシロリムスを含む、請求項１または２に記載の液体製剤。
【請求項１６】
滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって前記ヒトの対象に投与される効果的な量の抗ＶＥＧＦ剤を含み、
前記抗ＶＥＧＦ剤は、前記液体製剤の投与後、１〜５週間において投与される、請求項１または２に記載の液体製剤。
【請求項１７】
滲出性ＡＭＤを処置するため、硝子体内投与によって前記ヒトの対象に投与される効果的な量の抗ＶＥＧＦ剤をさらに含み、
前記液体製剤および前記抗ＶＥＧＦ剤の両方は少なくとも２回投与され、
前記抗ＶＥＧＦ剤は７〜９週間毎に投与され、
前記液体製剤は、前記抗ＶＥＧＦ剤の投与後、３〜５週間毎に投与される、請求項１または２に記載の液体製剤。
【請求項１８】
前記液体製剤および前記抗ＶＥＧＦ剤の両方が、少なくとも３回投与される、請求項１７に記載の液体製剤。
【国際調査報告】
2019516769.tif 000011