(57)【要約】アルツハイマー病（ＡＤ）及び／または脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）などの脳アミロイドーシスの処置及び／または予防のための新規の化合物ならびに方法が本明細書に記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＡ：
2019502679.tif 000022
によって表される構造を有する化合物であって、前記化合物が２−アセトアミド−１，２−ジデオキシノジリマイシンまたは２−アセトアミド−１，２−ジデオキシガラクトノジリマイシンではないという条件で、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｘ１、Ｘ２は、独立してＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＯＮＨ−、ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯＮＨ−から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、前記化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ４はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４はベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、
2019502679.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩまたはＩＩＡ：
2019502679.tif 000024
によって表される構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｘ＝ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＯＮＨ−、ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯＮＨ−であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、前記化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ４はＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４はベンジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、以下の構造：
2019502679.tif 000025
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
2019502679.tif 000026
によって表される構造を有する化合物であって、前記化合物がＮ−アセチル−グルコサミンチアゾリンではないという条件で、
式中、Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、前記化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ４はＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４はベンジルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、
2019502679.tif 000027
2019502679.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ａ．請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と、
ｂ．少なくとも１つの薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病及び／または脳アミロイド血管症を発症するリスクがある患者またはそれと診断された患者のアルツハイマー病及び／または脳アミロイド血管症を予防及び／または処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
有効量の前記化合物の前記投与は、ＧＭ２及びＧＡ２から選択される１つ以上のガングリオシドのプロセシングを増加させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
β−ヘキソサミニダーゼの活性を高めるための方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
ａ．請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と、
ｂ．アルツハイマー病及び／または脳アミロイド血管症を処置及び／または予防するために前記化合物を使用するための指示と、
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概してアルツハイマー病及び／または脳アミロイド血管症などのヒト脳アミロイドーシスの処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、最も大きな社会経済的医療負担の１つである。アルツハイマー病は、進行性認知症によって特徴づけられ、さらに神経原線維変化（ＮＦＴ）及び老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ（ｓｅｎｉｌｅ）ｐｌａｑｕｅ）の存在によって病理組織学的に特徴づけられる。斑はアミロイド−ベータ（Ａβ）と呼ばれるタンパク質から成り、もつれはタウと呼ばれるタンパク質で作られる。
【０００３】
アミロイド斑及びＮＦＴはともに、アルツハイマー病（ＡＤ）の特徴である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びプレセニリンの変異がアルツハイマー病の早期発症型につながり、ＡＰＰのプロセシングも孤発性ＡＤの発病に重要な役割を果たす可能性があるという仮説を裏付ける。さらに、「アミロイド仮説」は、いくらかの毒性型のＡβの蓄積が脳に有害であることを予想している。ＡＰＰは、α−及びβ−セクレターゼ経路によってプロセシングされ得る。今まで、疾患の進行を遅らせるＡＤ療法を開発するための大半の研究努力は、γ−セクレターゼ及びβ−セクレターゼならびにＡβペプチドを形成するＡＰＰの代謝の阻害または神経保護ｓＡＰＰαペプチドの産生を増加させると同時にＡβ産生を低減するためのα−セクレターゼプロセシングの活性化に焦点を当てている。一つにはインビボにおけるβ−セクレターゼ活性の低下と脳におけるＡβペプチドの減少との間に非直線関係があるようであるため、特異的なβ−セクレターゼ阻害剤を開発することは難しかった。さらなる問題は大半の阻害剤の低い脳透過性であり、さらにγ−セクレターゼは、ＡＰＰに加えてノッチレセプターを含む多数の他の基質をプロセシングするため、γ−セクレターゼ阻害剤はノッチ阻害に関連した深刻なＧＩ副作用で悩ませてきた。さらに、γ−セクレターゼ活性の不足は神経変性の原因となることが示されており、プレセニリン１（γ−セクレターゼ複合体の活性部位を含むγ−セクレターゼ複合体の構成要素）の変異が原因の常染色体優性早期発症型アルツハイマー病と関連する可能性もある。
【０００４】
アルツハイマー病を処置することを目標とする努力の大半は、ＡＤの症状を低減することに焦点を当ててきた。特に、ＡＤ患者の前脳の冒されたニューロンにおけるコリンアセチルトランスフェラーゼの濃度低下の特定は、シナプス間隙におけるアセチルコリンの加水分解を阻害し、シナプスにおけるアセチルコリンのレベルを延長することを目標とする処置につながった。この戦略は、神経伝達物質レベルの少なくとも部分的な修正をもたらしたが、その治療的恩恵は小さなものであった。
【０００５】
さらに、ＡＤはタウオパチーとして分類される。タウオパチーは、タウの凝集及びＮＦＴの形成を促進するタウの異常な過剰リン酸化が原因である。タウ及びＡＰＰの変異はともに認知症の原因となるため、一方または両方がＡＤの疾患進行をもたらす可能性もある。ＡＰＰの変化したプロセシングにつながる変異がＡＤの原因となることは十分に理解されている。現在、アルツハイマー病の進行を遅らせるための認可された療法は存在しない。したがって、さらに有益なＡＤ処置が依然として必要とされている。開発中の大半の療法は、ＡＰＰ代謝を変えること（例えば、β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼ阻害）またはタウ凝集を妨げることに焦点を当てているが、本発明は、１つ以上のガングリオシダーゼ及び／またはシアリダーゼと結合し、それにより、ｓＡＰＰαの産生を増加させ、Ａβ及び高リン酸化型タウの産生を低減する薬理学的シャペロンを使用した処置を提供する。
【０００６】
同様に、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）は、中枢神経系の血管、特に軟髄膜及び皮質の動脈の壁におけるアミロイド沈着を特徴とする障害である。ＣＡＡは主に高齢者に孤発性の状態として生じ、その発生率は年齢の増加と関連づけられる。これらの孤発性ＣＡＡ症例はＡβの沈着によるものであり、ＡＰＰのタンパク質分解切断から生じる。遺伝型のＣＡＡは、一般に家族性であり、孤発性ＣＡＡよりも深刻で発症が早い。ＣＡＡはまた、最近、ＡＤの発症の潜在的な原因と認識された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
β−ヘキソサミニダーゼ（β−ｈｅｘ）を標的とする薬理学的シャペロンが、アルツハイマー病（ＡＤ）及び／または脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）などの脳アミロイドーシスの処置及び／または予防への使用を含む多くの利益を有する可能性があることがわかった。β−ｈｅｘに対する薬理学的シャペロンである、及び／またはβ−ｈｅｘに対するシャペロンである化合物の合成に使用することができる新規の化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明の一態様は、式ＩまたはＩＡ：
2019502679.tif 000002
によって表される構造を有する化合物であって、化合物が２−アセトアミド−１，２−ジデオキシノジリマイシンまたは２−アセトアミド−１，２−ジデオキシガラクトノジリマイシンではないという条件で、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｘ１、Ｘ２は、独立してＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＯＮＨ−、ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯＮＨ−から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはベンジルである。特定の実施形態において、本化合物は、
2019502679.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから成る群から選択される。
【００１０】
本発明の別の態様は、式ＩＩまたはＩＩＡ：
2019502679.tif 000004
によって表される構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｘ＝ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＯＮＨ−、ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯＮＨ−であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはベンジルである。特定の実施形態において、本化合物は、以下の構造：
2019502679.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する。
【００１２】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ：
2019502679.tif 000006
によって表される構造を有する化合物であって、化合物がＮ−アセチル−グルコサミンチアゾリンではないという条件で、
式中、Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはベンジルである。特定の実施形態において、本化合物は、
2019502679.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから成る群から選択される。
【００１４】
本発明の別の態様は、上記化合物のいずれかによる化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。さらに別の態様において、本発明は、医薬組成物を生成する方法に関する。１つ以上の実施形態において、本方法は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体に式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによって表される構造を有する化合物を添加することを含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、アルツハイマー病（ＡＤ）及び／または脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）などの脳アミロイドーシスを予防及び／または処置する方法に関する。１つ以上の実施形態において、本方法は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによって表される構造を有する治療有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、有効量の化合物の投与は、ＧＭ２及びＧＡ２から選択される１つ以上のガングリオシドのプロセシングを増加させる。
【００１６】
本発明の別の態様は、β−ヘキソサミニダーゼの活性を高めるための方法であって、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによって表される構造を有する化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによって表される構造を有する化合物と、アルツハイマー病及び／または脳アミロイド血管症を処置及び／または予防するために化合物を使用するための説明書とを含むキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書において一般に使用される用語は、本発明の文脈内及び各用語が使用される特定の文脈において当該技術分野におけるその通常の意味を有する。本発明及び本発明をどのように作製し、使用するかを説明する際の追加の手引きを実務者に提供するために、特定の用語を以下または本明細書の別の場所において述べる。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「薬理学的シャペロン」または時に「特異的な薬理学的シャペロン」（「ＳＰＣ」）という用語は、タンパク質、特に酵素と特異的に結合する分子を指し、１つ以上の以下の効果を有する：（ｉ）タンパク質（野生型及び変異タンパク質の両方）の安定した分子立体構造の形成を増大させること；（ｉｉ）小胞体（ＥＲ）から別の細胞部位、好ましくは本来の細胞部位へのタンパク質の適切な輸送を増大させる、すなわち、タンパク質のＥＲが関係する分解を妨げること；（ｉｉｉ）高次構造的に不安定なタンパク質、すなわち、ミスフォールドしたタンパク質の凝集を防ぐこと；（ｉｖ）タンパク質の少なくとも部分的な野生型の機能、安定性、及び／または活性を回復または増大させること；及び／または（ｖ）突然変異タンパク質を持つ細胞の表現型または機能を改善すること。したがって、薬理学的シャペロンは、タンパク質と特異的に結合し、結果としてそのタンパク質の適切なフォールディング、輸送、非凝集、及び／または活性をもたらす分子である。本発明の状況において、特異的な薬理学的シャペロンは、酵素の基質または基質の類似体もしくは誘導体である。
【００２０】
野生型活性／量を、インビボにおいて及び／またはＥＲＴに対する同時処方に対して増加させてもよい。突然変異体は、小胞体などによりインビボにおいて安定化／増大される場合もある。同じ患者の突然変異及び野生型両タンパク質は、（Ｘ連鎖疾患の場合など）両方が存在する場合に安定化され得る。したがって、本発明の１つ以上の実施形態は、酵素（組換え型または天然／突然変異体）及び異なる種類の投与（組換え型との同時処方、組換え型との同時投与、内因的に産生された突然変異酵素に対する単剤療法、及び上記の任意の組み合わせ）の増強に関する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「基質」という用語は、酵素が作用する（すなわち、改変する）分子を指す。本発明によると、この用語は、ヒトの介入によって改変されていない酵素の天然の基質または生理的基質を指す。
【００２２】
「β−ヘキソサミニダーゼ」（β−Ｈｅｘ）という用語は、β−ヘキソサミニダーゼＡ、β−ヘキソサミニダーゼＢ及びβ−ヘキソサミニダーゼＳを含む酵素の３つすべてのアイソフォームを含む。β−ヘキソサミニダーゼは、ＧＭ２ガングリオシドを異化し、その欠陥は常染色体劣性のライソゾーム蓄積障害、テイ・サックス病及びサンドホフ病を引き起こす。β−ヘキソサミニダーゼＡはα−サブユニット及びβ−サブユニット（αβ）から構成され、β−ヘキソサミニダーゼＢは２つのβ−サブユニット（ββ）から構成され、β−ヘキソサミニダーゼＳは２つのα−サブユニット（αα）から構成される。本明細書中で開示されている化合物及び方法は、酵素の１つのアイソフォームのみ、２つのアイソフォームまたは３つすべてのアイソフォームに対して作用する場合もある。
【００２３】
「治療有効用量」及び「有効量」という用語は、治療反応をもたらすのに十分な特異的な薬理学的シャペロンの量を指す。治療反応は、使用者（例えば、臨床医）が療法に対して有効な反応と認識するであろう、前述の症状及び代用臨床マーカーを含むあらゆる反応であってもよい。したがって、治療反応は、一般に疾患または障害、例えば、ライソゾーム蓄積症の疾患または障害に対して当該技術分野において知られている症状、例えば、神経学的症状などの１つ以上の症状の改善であろう。
【００２４】
「薬学的に許容される」という語句は、生理学的に許容され、ヒトに投与されたときに一般に不都合な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。好ましくは、本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物、特にヒトへの使用に対して連邦または州政府の規制当局によって認可されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方において列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水及び油などの滅菌した液体であってもよい。水または生理食塩水ならびにデキストロース及びグリセロール水溶液が、好ましくは特に注射可能な溶液に関して担体として利用される。適した医薬担体は、Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版、またはその他の版に記載されている。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、約６から約１４個の範囲で炭素原子を有する芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルを指す。「アリールアルキル」という用語は、アルキル基と直接結合した、上で定義したアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、及び−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５を指す。
【００２６】
化合物
本発明の一態様は、式ＩまたはＩＡ：
2019502679.tif 000008
2019502679.tif 000009
によって表される構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｘ１、Ｘ２は、独立してＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＯＮＨ−、ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯＮＨ−から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、化合物に関する。
【００２７】
特定の実施形態において、式ＩまたはＩＡの化合物は、２−アセトアミド−１，２−ジデオキシノジリマイシン（ＡｄＤＮＪ）ではなく、及び／または２−アセトアミド−１，２−ジデオキシガラクトノジリマイシン（ＡｄＤＧＪ）ではない。
【００２８】
本発明の実施形態はまた、式ＩまたはＩＡの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはベンジルである。特定の実施形態において、本化合物は、
2019502679.tif 000010
2019502679.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから成る群から選択される。
【００３０】
本発明の別の態様は、式ＩＩまたはＩＩＡ：
2019502679.tif 000012
2019502679.tif 000013
によって表される構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｘ＝ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＯＮＨ−、ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯＮＨ−であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、化合物に関する。
【００３１】
本発明の実施形態はまた、式ＩＩまたはＩＩＡの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはベンジルである。特定の実施形態において、本化合物は、以下の構造：
2019502679.tif 000014
を有するか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００３３】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ：
2019502679.tif 000015
によって表される構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ３、Ｒ４は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され、
ｎ＝０〜８であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２は、独立してＨ、ＯＲ４、Ｆから選択される、化合物に関する。
【００３４】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｎ−アセチルグルコサミンチアゾリンではない。
【００３５】
本発明の実施形態はまた、式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはベンジルである。特定の実施形態において、本化合物は、
2019502679.tif 000016
2019502679.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから成る群から選択される。
【００３７】
合成
本発明の別の態様は、上記化合物を生成する方法に関する。下記スキームＩは、式Ｉ及びＩＡの例となる化合物に関する予測的合成を提供する。
スキームＩ
2019502679.tif 000018
2019502679.tif 000019
【００３８】
上記スキームＩに基づいて、当業者は、さまざまな適切な出発化合物を選択することによって式Ｉ及びＩＡによる化合物を生成することができる。
【００３９】
下記スキームＩＩは、式ＩＩ及びＩＩＡの例となる化合物に関する予測的合成を提供する。
スキームＩＩ
2019502679.tif 000020
【００４０】
上記スキームＩＩに基づいて、当業者は、さまざまな適切な出発化合物を選択することによって式ＩＩ及びＩＩＡによる化合物を生成することができる。
【００４１】
下記スキームＩＩＩは、式ＩＩＩの例となる化合物に関する予測的合成を提供する。
2019502679.tif 000021
【００４２】
上記スキームＩＩＩに基づいて、当業者は、さまざまな適切な出発化合物を選択することによって式ＩＩＩによる化合物を生成することができる。
【００４３】
組成物／製剤
本発明のその他の態様は、本明細書に記載される任意の化合物を含む組成物／製剤に関する。したがって、本発明の１つ以上の実施形態は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによる任意の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物あるいは製剤に関する。本医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを少なくとも１つの薬学的に許容される担体に添加することによって調製することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、本明細書中で開示されている化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む。薬学的に許容される塩としては、無機塩基から誘導した塩、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎ；有機塩基の塩、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン；アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールのようなキラル塩基、天然アミノ酸の塩、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン；非天然型アミノ酸、例えば、Ｄ−異性体または置換アミノ酸；グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルから選択される置換グアニジン、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩が挙げられる。塩としては、適切な場合には酸付加塩を挙げることができ、それらは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモアート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸、ケトグルタル酸塩である。一実施形態において、本明細書中で開示の化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００４５】
「溶媒和物」は、化合物の１つ以上の溶媒分子との物理的結合を指す。この物理的結合は、イオン結合及び共有結合の程度の変化を伴い、水素結合を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することができることになる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。適した溶媒和物のその他の非限定例としては、アルコール（例えば、エタノラート、メタノラートなど）が挙げられる。
【００４６】
プロドラッグは、インビボで活性な形態に変換される化合物である（例えば、参照によって本明細書に組み込まれるＲ．  Ｂ．  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，  １９９２，  “Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ”，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８を参照）。さらに、プロドラッグの解説は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に示され、その両方をそれへの参照によって本明細書に組み込んだものとする。プロドラッグは、体内分布（例えば、一般にプロテアーゼの反応部位に入らないであろう化合物を可能にするため）または特定の化合物に関する薬物動態を変えるために使用することができる。例えば、カルボン酸基は、例えば、メチル基またはエチル基によりエステル化され、エステルが得られる。エステルが対象に投与されると、エステルは、酵素的もしくは非酵素的、還元的、酸化的、または加水分解的に切断され、陰性基が現れる。陰性基は、切断されて、中間化合物が現れる部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）によりエステル化され、その中間化合物がその後、分解して、活性化合物が得られる。
【００４７】
プロドラッグの例及びその使用は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製過程においてその場で、または精製した化合物を適した誘導体化剤と別々に反応させることによって調製することができる。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下におけるカルボン酸を用いた処理によりエステルに変換することができる。切断可能なアルコールプロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換の、分岐または直鎖低級アルキルエステル部分、（例えば、エチルエステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、もしくはメトキシ置換基による）置換アリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物は、任意の投与経路に適切なように製剤化することができ、例えば、経口的に錠剤もしくはカプセル剤もしくは液剤の形態、または注射用の滅菌水溶液が挙げられる。化合物が経口投与用に製剤化される場合、錠剤またはカプセル剤は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製することができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングされてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよく、または使用前に水もしくは別の適切なビヒクルにより構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別処理した植物油）；あるいは保存料（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物を用いて従来の手段によって調製することができる。液体調製物は、必要に応じて緩衝塩、香味料、着色料、または甘味料も含んでよい。経口投与用調製物は、化合物の制御されたまたは持続する放出をもたらすよう適切に製剤化されてもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態において、投与経路は、皮下である。その他の投与の経路は、経口であってもよく、または静脈内、動脈内、腹腔内、点眼、筋肉内、頬側、直腸内、経膣、眼窩内、脳内、皮内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、くも膜下腔内、大槽内、関節内、肺内、鼻腔内、経粘膜、経皮、または吸入を含む非経口であってもよい。
【００５０】
本発明の１つ以上の実施形態において、本化合物は、神経細胞で効果を発揮するために化合物が血液脳関門を通過することができるよう、全身分布または取り込みを可能にする剤形で投与される。全身分布または取り込みを可能にするそのような剤形は、経口であっても、または非経口であってもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、血液脳関門の通過を含む全身に分布してもよい。
【００５１】
例えば、非経口／注射可能な使用に適した化合物の医薬製剤としては、一般に滅菌水溶液（水溶性の場合）、または分散液及び滅菌した注射可能な溶液もしくは分散液の即時の調製のための滅菌粉末が挙げられる。あらゆる場合において、この形態は、滅菌されていなければならず、容易に注射可能である程度に流体でなければならない。これは、製造及び保管条件下において安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、適したそれらの混合物、または植物油を含有する溶媒あるいは分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などによってもたらされてもよい。多くの場合、これは、等張化剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むのが妥当であろう。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に使用することによってもたらされてもよい。
【００５２】
滅菌した注射可能な溶液は、適切な溶媒中の必要とされる量の化合物を、上で挙げたさまざまなその他の成分と混合し、必要な場合、それに続いてろ過または最終滅菌を行うことによって調製される。一般に、分散液は、さまざまな滅菌活性成分を、ベースの分散媒及び上で挙げたものの必要なその他の成分を含む滅菌したビヒクルに混ぜ込むことによって調製される。滅菌した注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好適な方法は、予め滅菌ろ過したその溶液由来の活性成分と、任意の付加的な所望の成分の粉末を得る真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【００５３】
本製剤は、賦形剤を含んでもよい。本製剤に含まれてもよい薬学的に許容される賦形剤は、緩衝剤、例えば、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、及び炭酸水素緩衝剤、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質；タンパク質、例えば、血清アルブミン、コラーゲン、及びゼラチン；塩、例えば、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ、及び塩化ナトリウム；リポソーム；ポリビニルピロリドン；糖、例えば、デキストラン、マンニトール、ソルビトール、及びグリセロール；プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００）；グリセロール；グリシンまたはその他のアミノ酸；ならびに脂質である。本製剤と使用するための緩衝系としては、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸水素緩衝剤、及びリン酸緩衝剤が挙げられる。リン酸緩衝剤が一般的に使用される賦形剤である。
【００５４】
本製剤はまた、非イオン界面活性剤を含んでもよい。非イオン界面活性剤の例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、オクチルα−グルコシド、オクチルβ−グルコシド、Ｂｒｉｊ３５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、及びＴｗｅｅｎ２０が挙げられる。
【００５５】
キット及び処置の方法
本発明のその他の態様は、本明細書に記載されている任意の化合物を含む組成物及びキットに関する。したがって、本発明の１つ以上の実施形態は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによる任意の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物あるいは製剤に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによる任意の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの２つ以上の任意の組み合わせを有する容器と、アルツハイマー病及び／またはＣＡＡを予防及び／または処置するためにそれを使用するための説明書とを含むキットに関する。
【００５７】
本発明のさらに別の態様は、アルツハイマー病及び／または脳アミロイド血管症を予防及び／または処置する方法であって、治療有効量の上で述べた任意の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、有効量の化合物の投与は、ＧＭ２及びＧＡ２から選択される１つ以上のガングリオシドのプロセシングを増加させる。
【００５８】
本発明のさらに別の態様は、β−ヘキソサミニダーゼの活性を高めるための方法であって、治療有効量の上で述べた任意の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００５９】
治療薬（複数可）は、経口投与されてもよく、または静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、点眼、筋肉内、頬側、直腸内、経膣、眼窩内、脳内、皮内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、髄腔内、大槽内、関節内、肺内、鼻腔内、経粘膜、経皮投与、もしくは吸入による投与を含む非経口投与されてもよい。好適な一実施形態において、治療薬（複数可）は、経口投与される。
【００６０】
治療薬（複数可）の投与は、製剤のボーラス投与の定期的な注射であってもよく、または外部（例えば、ｉ．ｖ．バッグ）もしくは内部（例えば、生体侵食性植込錠）のリザーバーからの静脈内もしくは腹腔内投与によって投与されてもよい。例えば、それぞれが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，４０７，９５７号及び同第５，７９８，１１３号を参照。肺内送達方法及び装置については、例えば、それぞれが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５４，００７号、同第５，７８０，０１４号、及び同第５，８１４，６０７号に記載されている。その他の有用な非経口送達システムとしては、エチレン・ビニルアセタートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、ポンプ送達、カプセル化細胞送達、リポソーム送達、針送達注射、無針注射、ネブライザー、エアロゾライザー、エレクトロポレーション、及び経皮パッチが挙げられる。無針注入デバイスが、その明細書が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，８７９，３２７号、同第５，５２０，６３９号、同第５，８４６，２３３号及び同第５，７０４，９１１号に記載されている。これらの方法を使用して上記の任意の製剤を投与することができる。
【００６１】
皮下注射は、自己投与を可能にすると同時に結果として静脈内投与と比較して延長された血漿中半減期ももたらす利点を有する。さらに、補充可能な注射ペン及び無針注射デバイスなどの患者の利便性のために設計されたさまざまなデバイスが、本明細書において述べられている本発明の製剤とともに使用されてもよい。
【００６２】
適した医薬調製物は、単位剤形である。そのような剤形では、調製物は、適切な量、例えば、基質除去を最大にするなどの所望の目的を達成する有効量の活性構成成分を含有する適切な大きさの単位用量にさらに分割される。
【００６３】
言及した障害を予防または処置するための有効な治療薬（複数可）の量は、個々の場合に応じて本明細書及び本明細書中の例に手引きされ当業者が決定することができる。治療薬（複数可）の投与の量及び回数は、患者の年齢、状態及び大きさならびに障害を発症するリスクまたは処置対象の言及した障害の症状の重症度などの要素を考慮した主治医（医師）の判断に従って調節されることになる。
【００６４】
本発明の治療薬（複数可）は、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。少なくとも１つの他の治療薬との本発明の治療薬（複数可）の投与は、逐次または同時の投与を包含するものと解釈される。一実施形態において、本治療薬は、個別の剤形として投与される。別の実施形態において、２つ以上の治療薬が同じ剤形として同時に投与される。
【００６５】
本明細書全体をとおして「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」または「ある実施形態」の言及は、その実施形態に関連して記載されている特定の特徴、構造、材料、または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体をとおしてさまざまな場所における「１つ以上の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「一実施形態において」または「ある実施形態において」などの語句の出現は、必ずしも本発明の同じ実施形態を言及している訳ではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、任意の適した様式で１つ以上の実施形態において組み合わされてもよい。
【００６６】
本明細書において本発明を、特定の実施形態を参照して記載してきたが、これらの実施形態は、単に本発明の原理及び用途の説明のためのものであると解釈されるべきである。本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、本発明の方法及び装置にさまざまな改変及び変形を行えることは当業者には明白であろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲内及びそれらの均等物の改変物及び変形物を含むことが意図される。
【国際調査報告】
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