(57)【要約】  本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態（Ｉ）の式（Ｉ）【化１】2019529453.tif 000128の化合物、本発明の化合物を製造する方法、及びその治療的な使用を提供する。本発明は、薬理活性のある薬剤と医薬組成物との組み合わせをさらに提供する。
2019529453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）
【化１】
2019529453.tif 000126
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立に選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、及び
Ｒ４は、任意選択によりＲ５で１回又は２回以上置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、任意選択によりヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで独立に１回又は２回以上置換されている５員又は６員の複素環式非芳香環から選択され；ここで、Ｒ４は、４−ヒドロキシシクロヘキシル又はテトラヒドロフランではなく；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環であって、Ｒ６で１回又は２回以上置換されている４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環を形成し；
Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノから独立に選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される）
の化合物。
【請求項２】
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ−１）
【化２】
2019529453.tif 000127
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、メチル、クロロ、フルオロ、又はメトキシから選択され；及び
Ｒ２は、メチル又はクロロから選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｒ５で１回又は２回置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキルである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｒ６で１回、２回、又は３回置換されている４員、５員、又は６員の複素環を形成する、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜３又は６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
５−（２−クロロ−４−（（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ベンジル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
５−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
メソ−５−（４−（（３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；及び
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
メソ−５−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；及び
（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、１種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
持続放出製剤の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
注射のために製剤されている、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
微粒子製剤の形態であり、且つ１種以上のポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、１種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
腱の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
腱及び／又は靭帯損傷の治療のための医薬品の製造における、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダゾール化合物、腱及び／又は靭帯損傷を治療するためのその使用、並びに前記化合物を使用して腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
腱及び靭帯は、筋を骨に、且つ骨を骨に結合することにより、筋骨格系の必須な部分をそれぞれ構成する。腱と靭帯との両方は、同じ分化プロセスにより生じる（Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１  Ｏｃｔ；１２８（１９）：３８５５−６６）。いくつかの具体的な成長因子及び転写因子は、発生及び修復プロセス中に腱発生（ｔｅｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）に関与することが見出されたが、腱の病理の詳細な理解は、依然としてその黎明期にある。
【０００３】
腱の生物学の総説（Ｄｕｐｒｅｚ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，１１，２２３−２３３）は、現在までの腱の生物学においてなされた進歩をまとめ、腱損傷の有効な治療が依然として必要とされていることを強調している。
【０００４】
現在まで、腱断裂の標準治療は、手術であるが、腱の変性に理学療法が利用されている。
【０００５】
細胞療法及び多血小板血漿は、腱損傷の臨床試験に現在行われている手法のなかにある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
腱及び靭帯損傷を治療するのに有用である化合物を開発する必要がある。そのような化合物は、特に腱及び靭帯の修復のために、とりわけ腱及び靭帯損傷の治療に応用されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、スクレラキシス遺伝子発現の誘導因子である化合物、その薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、及びその組み合わせを提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
【０００８】
本発明の種々の実施形態が本明細書に記載される。
【０００９】
特定の態様内において、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）：
【化１】
2019529453.tif 000003
の化合物が本明細書に提供される。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の、本明細書に定義される通りの遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）の定義による化合物と、１種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の、本明細書に定義される通りの遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）の定義による化合物と、１種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ、とりわけ薬学的組み合わせを提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、対象の腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法であって、治療上有効な量の、本明細書に定義される通りの遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）の定義による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）の定義による化合物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）の定義による化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）の定義による化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、腱及び／又は靭帯損傷の治療のための医薬品の製造における、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）の定義による化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】実施例９３（Ｄ）に記載されるエクスビボ線維束アッセイにおける、実施例３２の化合物（「試験化合物」）で得られたグラフ形態の破断応力データを示す。
【図１Ｂ】実施例９３（Ｄ）に記載されるエクスビボ線維束アッセイにおける、実施例３２の化合物（「試験化合物」）で得られたグラフ形態のヤング率データを示す。
【図２Ａ】ＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４、１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０中の実施例３２の化合物の微粒子製剤（Ｆ＝１〜５）の経時的な累積放出前半の図を示し、番号は、表４の組成物番号を指す。
【図２Ｂ】ＰＢＳ緩衝剤ｐＨ７．４、１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０中の実施例３２の化合物の微粒子製剤（Ｆ＝６〜１２）の経時的な累積放出前半の図を示し、番号は、表４の組成物番号を指す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
したがって、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）
【化２】
2019529453.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立に選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、及び
Ｒ４は、任意選択によりＲ５で１回又は２回以上置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、任意選択によりヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで独立に１回又は２回以上置換されている５員又は６員の複素環式非芳香環から選択され；ここで、Ｒ４は、４−ヒドロキシシクロヘキシル又はテトラヒドロフランではなく；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環であって、Ｒ６で１回又は２回以上置換されている４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環を形成し；
Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノから独立に選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される）
の化合物を提供する。
【００１９】
特記されない限り、用語「本発明の化合物」又は「本発明の複数の化合物」は、式（Ｉ）又はその部分式（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）の化合物及びその塩、並びに全立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、異性体内部付加生成物及び同位体標識された化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。
【００２０】
本明細書では、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜３つの炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。用語「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」は、それに応じて解釈されるものとする。Ｃ１〜Ｃ３アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）がある。
【００２１】
本明細書では、用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル」は、Ｒａが、先に定義されたＣ１〜３アルキルである式−Ｒａ−ＯＨのラジカルを指す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルの例には、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピルがあるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書では、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６つの炭素原子の飽和単環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル」は、それに応じて解釈されるものとする。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある。
【００２３】
本明細書では、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、Ｒａが、先に一般的に定義されたＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルである式−ＯＲａのラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシがあるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００２５】
本明細書では、用語「ハロゲンＣ１〜Ｃ３アルキル」又は「ハロＣ１〜Ｃ３アルキル」は、先に定義された１つ以上のハロラジカルで置換された、先に定義されたＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルを指す。ハロゲンＣ１〜Ｃ３アルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、及び１−ブロモメチル−２−ブロモエチルがあるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書では、用語「メソ」は、少なくとも２つの立体中心を含む非光学活性な異性体を指す。
【００２７】
本明細書では、Ｒ４に言及される際の用語「Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環式非芳香環」は、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員の飽和若しくは不飽和環であって、環は、環炭素原子により分子の残りの部分に結合している、５員の飽和若しくは不飽和環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員の飽和若しくは不飽和環であって、環は、環炭素原子により分子の残りの部分に結合している、６員の飽和若しくは不飽和環を指し、テトラヒドロピラン、ピロリジンがあるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書では、Ｒ３及びＲ４が結合しているＮ原子と一緒のＲ５及びＲ６に言及される際の用語「Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員のＮ含有飽和又は不飽和環を指し、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンがあるが、これらに限定されない。好ましくは、それは、ピロリジンである。
【００２９】
本明細書では、用語「任意選択により１回又は２回以上置換されている」は、好ましくは、１回、２回、又は３回を意味する。
【００３０】
本明細書では、「腱」は、筋を骨に結合し、伸張に耐えることができる結合組織を指す。好ましくは、腱は、アキレス腱又は腱板の腱を指す。
【００３１】
本明細書では、「靭帯」は、骨を骨に結合する結合組織を指す。
【００３２】
本明細書では、用語１つ又は複数の「腱損傷」には、急性及び慢性の両方の損傷がある。急性損傷は、例えば、部分的又は完全な腱の断裂につながる外傷性事象の結果である。慢性損傷は、腱の断裂なしに腱変性につながるものである。急性損傷は、慢性損傷に加えて起こることがあり、変性した腱のその後の部分的又は完全な断裂が起こる可能性がある。
【００３３】
本明細書では、用語１つ又は複数の「靭帯損傷」には、急性及び慢性の両方の損傷がある。急性損傷は、例えば、部分的又は完全な靭帯の断裂につながる外傷性事象の結果である。慢性損傷は、靱帯の断裂なしに靭帯変性につながるものである。急性損傷は、慢性損傷に加えて起こることがあり、変性した靭帯のその後の部分的又は完全な断裂が起こる可能性がある。
【００３４】
本明細書では、用語「腱発生」は、腱又は靭帯組織の発生を指す。腱発生は、スクレラキシス遺伝子発現、テノモジュリン遺伝子発現及び／又はＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）の誘導により達成され得る。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ−１）
【化３】
2019529453.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである）
の化合物に関する。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩ）
【化４】
2019529453.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、
ｍは、０、１、又は２であり、及び
ｘは、１又は２である）
の化合物に関する。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、
Ｒ５が、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立に選択され；
ｍが、０又は１であり；及び
ｘが、１又は２である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−１）
【化５】
2019529453.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、及び
各Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立に選択される）
の化合物に関する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩＩ）
【化６】
2019529453.tif 000008
（式中
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；
ｐは、０、１、又は２であり、及び
ｙは、１、２、又は３である）
の化合物に関する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩＩ−１）
【化７】
2019529453.tif 000009
（式中
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシルから独立に選択され；及び
ｙは、１、２、又は３である）
の化合物に関する。
【００４１】
本発明の種々の列挙される実施形態が本明細書に記載される。各実施形態に明示される特徴が他の明示される特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を与え得ることが認識されるであろう。
【００４２】
実施形態１．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）
【化８】
2019529453.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立に選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、及び
Ｒ４は、任意選択によりＲ５で１回又は２回以上置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、任意選択によりヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで独立に１回又は２回以上置換されている５員又は６員の複素環式非芳香環から選択され；ここで、Ｒ４は、４−ヒドロキシシクロヘキシル又はテトラヒドロフランではなく、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環であって、Ｒ６で１回又は２回以上置換されている４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環を形成し；
Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノから独立に選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される）
の化合物。
【００４３】
実施形態２．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の、実施形態１による式（Ｉ−１）
【化９】
2019529453.tif 000011
の化合物。
【００４４】
実施形態３．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の、実施形態１又は２による式（ＩＩ）
【化１０】
2019529453.tif 000012
（式中、ｍは、０、１、又は２であり、及びｘは、１又は２である）
の化合物。
【００４５】
実施形態４．Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜３のいずれかによる化合物。
【００４６】
実施形態５．ｍは、０又は１である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態３又は４のいずれか１つによる化合物。
【００４７】
実施形態６．ｘは、１である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態３〜５のいずれか１つによる化合物。
【００４８】
実施形態７．ｘは、２である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態３〜５のいずれか１つによる化合物。
【００４９】
実施形態８．Ｒ３は、Ｈである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜７のいずれかによる化合物。
【００５０】
実施形態９．Ｒ３は、メチルである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜７のいずれかによる化合物。
【００５１】
実施形態１０．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の、実施形態１による式（ＩＩＩ）
【化１１】
2019529453.tif 000013
（式中、ｐは、０、１、又は２であり、及びｙは、１、２、又は３である）
の化合物。
【００５２】
実施形態１１．ｐは、０である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１０による化合物。
【００５３】
実施形態１２．ｐは、１である、遊離形態又は薬学的に許容できる形態の実施形態１０による化合物。
【００５４】
実施形態１３．ｐは、２である、遊離形態又は薬学的に許容できる形態の実施形態１０による化合物。
【００５５】
実施形態１４．ｙは、１である、遊離形態又は薬学的に許容できる形態の実施形態１０〜１３のいずれかによる化合物。
【００５６】
実施形態１５．ｙは、２である、遊離形態又は薬学的に許容できる形態の実施形態１０〜１３のいずれかによる化合物。
【００５７】
実施形態１６．ｙは、３である、遊離形態又は薬学的に許容できる形態の実施形態１０〜１３のいずれかによる化合物。
【００５８】
実施形態１７．Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１、２、及び１０〜１６のいずれかによる化合物。
【００５９】
実施形態１８．Ｒ１は、メチルである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の先行する実施形態のいずれかによる化合物。
【００６０】
実施形態１９．Ｒ１は、クロロである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜１７のいずれかによる化合物。
【００６１】
実施形態２０．Ｒ１は、メトキシである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜１７のいずれかによる化合物。
【００６２】
実施形態２１．Ｒ１は、フルオロである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜１７のいずれかによる化合物。
【００６３】
実施形態２２．Ｒ２は、メチルである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜２１のいずれかによる化合物。
【００６４】
実施形態２３．Ｒ２は、クロロである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜２１のいずれかによる化合物。
【００６５】
実施形態２４．５−（２−クロロ−４−（（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ベンジル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール；
１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
５−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
５−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
メソ−５−（４−（（３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；及び
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１による化合物。
【００６６】
実施形態２５．（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
メソ−５−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；及び
（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１による化合物。
【００６７】
実施形態２６．治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の先行する実施形態のいずれか１つによる化合物と、１種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【００６８】
実施形態２７．治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜２５のいずれか１つによる化合物と、１種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ。
【００６９】
実施形態２８．医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜２５のいずれか１つによる化合物。
【００７０】
実施形態２９．腱損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜２５のいずれか１つによる化合物。
【００７１】
実施形態３０．腱損傷は、腱部分断裂である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の、実施形態２９による使用のための化合物。
【００７２】
実施形態３１．腱損傷は、腱完全断裂である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の、実施形態２９による使用のための化合物。
【００７３】
実施形態３２．腱損傷は、腱変性である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２９による使用のための化合物。
【００７４】
実施形態３３．腱は、アキレス腱である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２９〜３２のいずれかによる使用のための化合物。
【００７５】
実施形態３４．腱は、腱板の腱である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２９〜３２のいずれかによる使用のための化合物。
【００７６】
実施形態３５．靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜２６のいずれか１つによる化合物。
【００７７】
実施形態３６．靭帯損傷は、靭帯部分断裂である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態３５による使用のための化合物。
【００７８】
実施形態３７．靭帯損傷は、靭帯完全断裂である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態３５による使用のための化合物。
【００７９】
実施形態３８．靭帯損傷は、靭帯変性である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態３５による使用のための化合物。
【００８０】
実施形態３９．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールである、実施形態２８〜３８のいずれかによる使用のための化合物。
【００８１】
実施形態４０．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールである、実施形態２８〜３８のいずれかによる使用のための化合物。
【００８２】
実施形態４１．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールである、実施形態２８〜３８のいずれかによる使用のための化合物。
【００８３】
出発物質及び手順の選択により、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体の形態でも、ラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物としても存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、及び光学的に純粋な形態を含む、そのような可能性のある異性体の全てを含むものとする。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することも、従来の技法を利用して分割することもできる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置でもＺ配置でもあり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス配置も、トランス配置も有し得る。全互変異性形態も含まれるものとする。
【００８４】
本明細書では、用語１つ又は複数の「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、とりわけ「薬学的に許容できる塩」を含む。用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物の生物学的な効果及び性質を保持し、典型的には、生物学的に又は他の点で望ましくないことがない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似の基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
【００８５】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成できる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。
【００８６】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機塩基又は有機塩基により形成できる。
【００８７】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される。特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩がある。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンがある。
【００８８】
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、又はトロメタミン塩形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００９０】
本明細書に与えられるあらゆる式は、標識されていない形態並びに同位体標識された形態の化合物を表すことも意図される。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていること以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位元素がある。本発明は、本明細書に定義される種々の同位体標識された化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位元素、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含む。そのような同位体標識された化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技法、又は患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆ化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知である従来の技法により、又は添付される実施例に記載のものに類似のプロセスにより、以前に利用された非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して調製できる。
【００９１】
さらに、より重い同位元素、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的な利点、例えばインビボ半減期の増大又は用量要件の減少、又は治療指数の改善を与え得る。これに関連して、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本明細書での用語「同位体濃縮係数」は、明示された同位元素の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（指定された各重水素原子での５２．５％重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）の指定された各重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
【００９２】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯによるものがある。
【００９３】
本発明の化合物、すなわち水素結合のドナー及び／又はアクセプターとして作用することができる基を含む式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成体と共に共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、公知の共結晶形成手順により調製できる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華（ｃｏ−ｓｕｂｌｉｍｉｎｇ）、同時融解、又は溶解状態で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成体と結晶化条件下で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することがある。好適な共結晶形成体には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものがある。このため、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び例えばクエン酸などの有機酸を含む共結晶を提供する。
【００９４】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる担体」は、当業者に知られている通り、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料など及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。従来の担体が有効成分と不適合性でない限り、治療薬又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００９５】
本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、対象の生物学的又は医学的な反応を引き出す、例えば症状を改善し、病態を緩和する本発明の化合物の量を指す。
【００９６】
本明細書では、用語「対象」は、ヒトを指す。
【００９７】
本明細書では、用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の減少若しくは抑制、又は生物学的な活性若しくはプロセスのベースライン活性の著しい減少を指す。
【００９８】
本明細書では、疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐化、又は停止、又は減少させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者により認識されないことがあり得るものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和又は改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、又は両方による疾患又は障害の調節を指す。
【００９９】
本明細書では、対象は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又は生活の質の点で治療から利益を得るであろう場合、そのような治療を「必要としている」。
【０１００】
本明細書では、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書において特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数との両方を網羅すると解釈されるものとする。
【０１０１】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で特記されない限り、又は別の方法で文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる好適な順番で実施できる。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に説明することのみを意図するものであり、別の方法で請求項に記載される本発明の範囲に限定を設けない。
【０１０２】
本発明の化合物の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミであるか、又はエナンチオマー的に濃縮され、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−配置又は（Ｓ）−配置の少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−形態でも、トランス−（Ｅ）−形態でも存在し得る。
【０１０３】
したがって、本明細書では、本発明の化合物は、回転異性体、配座異性体、互変異性体、又はその混合物の形態において、例えば実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、又はその混合物として存在し得る。
【０１０４】
生じる異性体のあらゆる混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【０１０５】
最終生成物又は中間体の生じたあらゆるラセミ体は、公知の方法により、例えば光学活性な酸又は塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割できる。特に、塩基性部分をそのように利用して、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割できる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０１０６】
さらに、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得られることもあり、或いはその結晶化に使用された他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本質的に又は故意に、薬学的に許容できる溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、医薬分野で通常使用されているものであり、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられるスキームに従って調製できる。
【化１２】
2019529453.tif 000014
【０１０８】
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が本明細書に定義される通りであり、Ｘ１がハロゲン、例えばクロロ、又はボロン酸誘導体である式（Ｉ−３）の化合物を、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が本明細書に定義される通りであり、Ｘ２がハロゲン又はボロン酸誘導体である式（Ｉ−２）の化合物と好適な溶媒、例えばジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、又はアセトニトリルなど、及び好適な触媒、好ましくはパラジウム系触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、若しくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）など、又は好適な触媒／リガンド系、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）及びトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）などの存在下でカップリングすることにより、スキーム１に従って調製できる。
【０１０９】
Ｘ２がボロン酸誘導体、例えばボロン酸ピナコラートなどであり、Ｘ１がハロゲンである場合、カップリングは、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はリン酸カリウムなどの存在下で実施できる。Ｘ２がハロゲン、例えばブロミドなどであり、Ｘ１がハロゲンである場合、カップリングは、スタンナン、例えばヘキサメチル二スズなどの存在下で実施できる。
【０１１０】
Ｘ１がボロン酸ピナコラートなどのボロン酸誘導体であり、Ｘ２がハロゲン、例えばブロモである場合、カップリングは、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はリン酸カリウムなど、及び好適な触媒、好ましくはパラジウム系触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、若しくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）など、又は好適な触媒／リガンド系、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）及びトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）などの存在下で実施できる。
【０１１１】
式（Ｉ−３）及び（Ｉ−２）の化合物は、さらに以下のスキーム及び実施例に記載の通り得ることができる。
【化１３】
2019529453.tif 000015
【０１１２】
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従っても調製できる。
【０１１３】
工程１：Ｒ１が本明細書に定義される通りである式（Ｉ−４）の化合物は、Ｒ１が本明細書に定義される通りであり、Ｘ３がハロゲン、例えばブロモである式（Ｉ−６）の化合物を例えばビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素化剤により、好適な溶媒、例えばジオキサンなどの中で好適な塩基、例えば酢酸カリウムなどの存在下において処理することにより得ることができる。
【０１１４】
工程２：ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が本明細書に定義される通りである式（Ｉ−５）の化合物は、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が本明細書に定義される通りであり、Ｘ２がハロゲン、例えばブロモである式（Ｉ−２）の化合物を、Ｒ１が本明細書に定義される通りである式（Ｉ−４）の化合物と好適な溶媒、例えばジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン、好適な塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム、及び好適な触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下でカップリングすることにより得ることができる。
【０１１５】
工程３：ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が本明細書に定義される通りである式（Ｉ−５）の化合物をヒドラジン含有溶液により、好適な溶媒、例えばエタノール中で処理することにより得ることができる。
【０１１６】
Ｒ１が本明細書に定義される通りであり、Ｘ３がハロゲン、例えばブロモである式（Ｉ−６）の化合物は、当業者に公知である手順により得ることができる。
【化１４】
2019529453.tif 000016
【０１１７】
ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が本明細書に定義される通りであり、Ｘ２がハロゲン、例えばブロモなどである式（Ｉ−２）の化合物は、ｎ及びＲ２が本明細書に定義される通りであり、Ｘ２がハロゲン、例えばブロモなどである式（ＩＩＩ−１）の化合物を、Ｒ３及びＲ４が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−２）の化合物と好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの存在下において、好適な溶媒、例えばジクロロメタン又はピリジンなどの中でカップリングすることにより得ることができる。
【０１１８】
いくつかの場合、Ｒ３及びＲ４基の追加の修飾は、式（ＩＩＩ−１）の化合物を式（ＩＩＩ−２）の化合物とカップリングした後に実施できる。これらの反応は、アルコール酸化、カルボニル還元、及びカルボニルへのグリニャール付加などの有機金属反応を含み得る。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の調製のプロセスであって、
ａ）本明細書に定義される式（Ｉ−３）の化合物を、本明細書に定義される式（Ｉ−２）の化合物とカップリングする工程；及び
ｃ）そのように得られた遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物を回収する工程
を含むプロセスに関する。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の調製のプロセスであって、
ａ）本明細書に定義される式（Ｉ−５）の化合物をヒドラジンにより処理する工程；
ｄ）そのように得られた遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物を回収する工程
を含むプロセスに関する。
【０１２１】
本明細書に定義される式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）の化合物は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。そのため、一態様において、本発明は、式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）の化合物又はその塩に関する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）の化合物又はその塩の使用に関する。
【０１２２】
本発明は、本プロセスのあらゆる変形形態をさらに含むが、そのようなプロセスでは、その任意の段階で得られる中間生成物が出発物質として使用されて、残りの工程が実施されるか、又は出発物質が反応条件下においてインサイチュで形成されるか、又は反応成分がその塩若しくは光学的に純粋な物質の形態で使用される。
【０１２３】
本発明の化合物及び中間体は、一般的に当業者に公知である方法に従って互いに転化することができる。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩形態と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなど、少なくとも２種の薬学的に許容できる担体を含む。本発明の目的では、他に指定されない限り、溶媒和物及び水和物は、一般に組成物であると考えられる。好ましくは、薬学的に許容できる担体は、滅菌されている。医薬組成物は、腱内、靱帯内、腱周囲、又は靱帯周囲投与など、特定の投与経路のために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は、液体形態（非限定的に溶液、懸濁液、又はエマルションを含む）に作り上げることができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作にかけることができ、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、若しくは緩衝剤、並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤などの補助剤を含み得る。
【０１２５】
特定の注射用組成物は、水性等張性溶液又は懸濁液である。前記組成物は、滅菌されており、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御する塩及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含み得る。さらに、それは、他の治療上価値のある物質も含み得る。前記組成物は、従来の混合、造粒、又はコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％又は約１〜５０％の有効成分をそれぞれ含む。イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）及びエタノールは、本発明の化合物を含む注射用製剤に使用できる。
【０１２６】
本発明は、さらなる特定の実施形態において、有効成分（原薬）としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、１種以上のポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）とを含む微粒子製剤（特に注射のための）の形態の持続放出製剤にも関する。
【０１２７】
原薬は、ここで、２種以上の異なるポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）からなる生分解性ポリマーマトリックスに組み込まれる。ＰＬＧＡは、１００：０〜０：１００、好ましくは７５：２０〜２０：７５、より好ましくは５０：５０のラクチド：グリコリドモノマー比を有する。
【０１２８】
好ましくは、ＰＬＧＡ又は複数のＰＬＧＡは、約１０〜７０ｋＤａの範囲の分子量を有する。
【０１２９】
好ましくは、微粒子製剤は、５０：５０のモル比から７５：２５のモル比までにおいて、０．１５〜０．６０ｄＬ／ｇの範囲の固有粘度で、エステル又は酸の末端基を有するＤＬ−ラクチドとグリコリドのコポリマーであり、分岐鎖又は直鎖又は組み合わせの両方のコポリマーを原薬に加えて含む。微粒子に組み込まれる原薬は、好ましくは、１０％〜４２％（ｗ／ｗ）である。微粒子は、好ましくは、５〜１００ミクロンの大きさの平均質量範囲に製剤される。微粒子の集団は、２２ゲージ又はそれより大きいニードルにより送達されるように製剤される。
【０１３０】
非限定的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、若しくはプロキサマー（ｐｌｏｘａｍｅｒ）、又はこれらの２つ若しくは全部の組み合わせなどの追加の賦形剤が微粒子製剤に加えられて、等張性が達成され、注射針通過性が促進され得る。
【０１３１】
微粒子製剤は、以下の方法工程（ａ）〜（ｅ）に従って製造できる：
（ａ）原薬を、有機溶媒又は溶媒混合物を含むポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー有機溶液に溶解させて、薬物溶液を製造すること；
（ｂ）原薬−ＰＬＧＡ溶液を処理して、例えば加熱室を利用して、１０，０００ｐｐｍ以下、例えば１００〜５０００ｐｐｍの量でそれが残るように溶媒を除去し、且つそれを、ポリビニルアルコールなどの適切な乳化剤を、例えば１重量％など０．５〜２重量％の量で含む水相に加えることにより、生じた溶液をミクロ液滴中に乳化すること；
（ｃ）真空ろ過又は好ましくは遠心分離を利用して、好ましくは制御放出又は持続放出微粒子を収集すること；
（ｄ）好ましくは、第２の乾燥工程を利用して、残存溶媒を除去し、特に凍結乾燥すること；及び
（ｅ）好ましくは、収集された制御放出又は持続放出微粒子を、ふるい、例えば１５０ミクロンのふるいを利用してふるい分けること。
【０１３２】
工程（ａ）の微粒子の調製に使用される特定の有機溶媒は、例えば、単独又は組み合わせたジクロロメタン（ＤＣＭ）及び酢酸エチル（ＥＡ）であり、例えば、ＤＣＭ／ＥＡ混合物中のＤＣＭの体積比率は、５％〜５０％の範囲であり得る。
【０１３３】
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理学的性質、例えば実施例に与えられるインビトロ及びエクスビボ試験に示される通り、例えばスクレラキシス、テノモジュリンなどの腱マーカー及び／又はコラーゲンタイプ１ａ２などの下流細胞外マトリックス（ＥＣＭ）遺伝子の誘導などを示し、したがって、療法のために又は研究試薬として、例えばツール化合物として使用するために適用される。
【０１３４】
特に興味深い本発明の化合物は、本明細書に記載される生物学的アッセイで良好な効力を有する。別の態様において、それらは、好都合な安全性プロファイルを有するべきである。別の態様において、それらは、好都合な薬物動態的性質を有するべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定であり、非吸湿性であり、容易に製剤される形態であろう。
【０１３５】
本発明の化合物は、スクレラキシス誘導性を有することが見出された。スクレラキシスは、腱細胞特異的転写因子である。文献に基づき、スクレラキシスは、腱細胞分化経路の早期に作用するようであり、それは、腱細胞前駆細胞（腱幹細胞）とインビボでの腱細胞の成熟の両方のマーカーである。そのため、理論により拘束されることは望まないが、これらの性質は、本発明の化合物が腱及び／又は靭帯損傷を治療するのに有用であり得ることを示すと考えられる。
【０１３６】
スクレラキシスの誘導は、実施例に記載されるインビトロ及びエクスビボアッセイにより測定できる。
【０１３７】
好ましい本発明の化合物は、テノモジュリン及び／又はＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）誘導性も有する。テノモジュリン（Ｔｎｍｄ）遺伝子は、腱細胞中に豊富にあり、腱発生と関連することが示された一方、腱Ｉ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）の増加は、腱発生分化に続発し、適切な治癒に必要であると考えられる。そのため、理論により拘束されることは望まないが、これらの性質は、本発明の化合物が腱及び／又は靭帯損傷を治療するのに有用であり得ることを示すと考えられる。
【０１３８】
テノモジュリン及びＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）の誘導は、実施例に記載されるエクスビボアッセイにより測定できる。
【０１３９】
スクレラキシス誘導因子としての活性を考慮すると、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物は、腱及び／又は靭帯損傷など、スクレラキシスタンパク質の活性により媒介され、且つ／又はスクレラキシスの誘導に反応性である（特に治療上有益な方法を意味する）病態の治療に有用である。
【０１４０】
そのため、本発明の化合物は、腱及び／又は靭帯損傷の治療に有用であり得る。それらは、腱変性につながり得る慢性腱損傷の治療に有用であり得る。それらは、腱変性の治療にも有用であり得る。それらは、腱の部分又は完全断裂など、急性腱損傷の治療にも有用であり得る。それらは、靭帯変性につながり得る慢性靭帯損傷の治療に有用であり得る。それらは、靭帯変性の治療にも有用であり得る。それらは、靭帯の部分又は完全断裂など、急性靭帯損傷の治療に有用であり得る。腱及び靭帯の部分又は完全断裂は、ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）又は超音波など、当業者に公知である技法により決定できる。
【０１４１】
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、療法は、スクレラキシスの誘導により治療され得る疾患のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから選択され、好適には腱及び／又は靭帯損傷、より好適には腱及び／又は靭帯の部分断裂、腱及び／又は靭帯の完全断裂、腱及び／又は靭帯の変性である。
【０１４２】
腱及び靭帯損傷は、技量のある医師によりＭＲＩ（磁気共鳴画像法）及び超音波などの技法を利用して特定され得る。
【０１４３】
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、療法に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる実施形態において、療法は、スクレラキシスの誘導により治療され得る疾患のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから選択され、好適には腱及び／又は靭帯損傷、より好適には腱及び／若しくは靭帯の部分断裂、腱及び／若しくは靭帯の完全断裂、又は腱及び／若しくは靭帯の変性である。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、スクレラキシスの誘導により治療される疾患を治療する方法であって、治療上許容できる量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上述のリストから選択され、好適には腱及び／又は靭帯損傷、より好適には腱及び／若しくは靭帯の部分断裂、腱及び／若しくは靭帯の完全断裂、又は腱及び／若しくは靭帯の変性である。
【０１４５】
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品の製造のための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬品は、スクレラキシスの誘導により治療され得る疾患の治療のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから選択され、好適には腱及び／又は靭帯損傷、より好適には腱及び／若しくは靭帯の部分断裂、腱及び／若しくは靭帯の完全断裂、又は腱及び／若しくは靭帯の変性である。
【０１４６】
本発明の一実施形態において、腱損傷の治療に使用するための１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１４７】
本発明の一実施形態において、靭帯損傷の治療に使用するための１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１４８】
本発明の一実施形態において、腱部分断裂、腱完全断裂、又は腱変性の治療に使用するための１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１４９】
本発明の一実施形態において、靭帯部分断裂、靭帯完全断裂、又は靭帯変性の治療に使用するための１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５０】
本発明の一実施形態において、腱損傷の治療に使用するための（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５１】
本発明の一実施形態において、靭帯損傷の治療に使用するための（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５２】
本発明の一実施形態において、腱部分断裂、腱完全断裂、又は腱変性の治療に使用するための（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５３】
本発明の一実施形態において、靭帯部分断裂、靭帯完全断裂、又は靭帯変性の治療に使用するための（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５４】
本発明の一実施形態において、腱損傷の治療に使用するための（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５５】
本発明の一実施形態において、靭帯損傷の治療に使用するための（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５６】
本発明の一実施形態において、腱部分断裂、腱完全断裂、又は腱変性の治療に使用するための（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５７】
本発明の一実施形態において、靭帯部分断裂、靭帯完全断裂、又は靭帯変性の治療に使用するための（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールが提供される。
【０１５８】
本発明の一実施形態において、腱は、アキレス腱である。別の実施形態において、腱は、腱板の腱である。
【０１５９】
さらに、スクレラキシス及び他の腱関連遺伝子（テノモジュリン及びコラーゲン）の誘導因子としての表１に示される化合物も腱及び／又は靭帯損傷の治療に有用であり得る。
【０１６０】
そのため、一実施形態において、本発明は、腱及び／又は靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の表１の化合物に関する。
【０１６１】
【表１】
2019529453.tif 000017
【０１６２】
【表２】
2019529453.tif 000018
【０１６３】
【表３】
2019529453.tif 000019
【０１６４】
【表４】
2019529453.tif 000020
【０１６５】
【表５】
2019529453.tif 000021
【０１６６】
【表６】
2019529453.tif 000022
【０１６７】
表１に示される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２阻害剤としての生化学活性も示す。
【０１６８】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２活性を測定するために利用されるアッセイは、以下に説明される：基質ペプチドリン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルは、組換え型ヒトＪａｋ１（ａａ８６６−１１５４）、Ｊａｋ２（ａａ８０８−１１３２）、Ｊａｋ３（ａａ８１１−１１２４）及びＴｙｋ２（ａａ８８８−１１８７）のための構成（ｓｅｔ−ｕｐ）であった。記載されるアッセイに利用される技術は、電場中での基質及び生成物の分離及び定量化に基づいている。キナーゼ反応の過程で、ペプチド基質は、キナーゼによりリン酸化される。リン酸残基の移動は、２つの追加の負電荷の導入も起こし、したがって、リン酸化されていないペプチドと比べてホスホペプチドの正味の電荷が変化する。この電荷の変化のため、リン酸化されたペプチドと、リン酸化されていないペプチドとは、電場中で異なる速度で移動する。
【０１６９】
応用された方法では、この分離は、１２試料の同時分析のための複雑なキャピラリーシステムを含むチップの内部で起こる（「１２−シッパーチップ（ｓｉｐｐｅｒ  ｃｈｉｐ）」、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＵＳＡ）。キャピラリーシステム中のペプチドの検出及び定量化を可能にするために、ペプチドは、蛍光標識（フルオレセイン）を保持する。この標識により、ペプチドは、装置レーザー及び検出システム（ＬＣ３０００、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、蛍光強度によって定量化され得る。
【０１７０】
アッセイは、３８４ウェルのローボリュームマイクロタイターアッセイプレートで最終反応体積９μｌにおいて実施された。用量反応曲線は、３ｎＭの各キナーゼを、２μＭの各酵素に特異的な蛍光標識された基質ペプチド（Ｊａｋ１及びＪａｋ３基質ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ−ＮＨ２、Ｊａｋ２及びＴｙｋ２基質５（６）−カルボキシフルオレセイン−Ａｈｘ−ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ）と共に、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭβ−グリセロールリン酸、ＭｇＣｌ２の特定の濃度（Ｊａｋ１  １２ｍＭ、Ｊａｋ２及びＴｙｋ２  ９ｍＭ、Ｊａｋ３  １．５ｍＭ）及び４５μＭ  ＡＴＰ中において、６０分間３０℃で、ＤＭＳＯ中に希釈した化合物の存在下又は非存在下でインキュベートすることにより生成させた。キナーゼ反応は、１５μｌのＳＴＯＰバッファ（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．０１５％Ｂｒｉｊ３５を加えることにより停止された。
【０１７１】
キナーゼ反応が停止したプレートを、読み取りのためにＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００ワークステーション（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＵＳＡ）に移した。リン酸化されたペプチドの相対量ｒは、基質ピークの高さ、ｓ及び生成物ピークの高さ、ｐを利用して計算された：ｒ＝ｐ／（ｐ＋ｓ）。
【０１７２】
表１に示されるその生化学活性を考慮すると、理論により拘束されることは望まないが、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２の阻害は、腱及び／又は靭帯損傷に対して有益な作用を有し得ることが仮定される。
【０１７３】
したがって、一実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＪＡＫ１阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＪＡＫ１阻害剤化合物の使用に関する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＪＡＫ２阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＪＡＫ２阻害剤化合物の使用に関する。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＪＡＫ３阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＪＡＫ３阻害剤化合物の使用に関する。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＴＹＫ２阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＴＹＫ２阻害剤化合物の使用に関する。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤化合物の使用に関する。
【０１７８】
ＪＡＫ阻害剤としての公知の活性を考慮すると、表２に示される以下の化合物も腱及び／又は靭帯損傷の治療に有用であり得る。そのため、一実施形態において、本発明は、腱及び／又は靭帯損傷の治療に使用するための遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の表２の化合物に関する。
【０１７９】
【表７】
2019529453.tif 000023
【０１８０】
【表８】
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【０１８１】
【表９】
2019529453.tif 000025
【０１８２】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に、又はその前に、又はその後に投与できる。本発明の化合物は、他の薬剤と同じ又は異なる投与経路により別々にも、他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒にも投与できる。治療剤は、例えば、治療上の活性があり、本発明の化合物と組み合わされて患者に投与されると治療活性を増大させる化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、又は核酸である。
【０１８３】
一実施形態において、本発明は、療法における、同時の、別の、又は連続的な使用のための併用製剤としての、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態において、療法は、腱及び／又は靭帯損傷の治療である。併用製剤として提供される製品には、遊離形態若しくは薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を共に同じ医薬組成物中に含む組成物又は別々な形態、例えばキットの形態の遊離形態若しくは薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤がある。
【０１８４】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、上述の通り、薬学的に許容できる担体を含み得る。
【０１８５】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別の医薬組成物であって、その少なくとも一方は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されている瓶、又は分割されているフォイルパケットなど、前記組成物を別々に保有する手段を含む。
【０１８６】
本発明の併用療法において、本発明の化合物と他の治療剤とは、同じ製造者によっても、異なる製造者によっても製造及び／又は製剤され得る。さらに、本発明の化合物と他の治療剤とは、（ｉ）医師への合剤の公開前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば本発明の化合物と他の治療剤との連続投与中に合わされて併用療法にされることがある。
【０１８７】
したがって、本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬品は、別の治療剤との投与のために調製されている、使用を提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷のための別の治療剤の使用であって、医薬品は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物と共に投与される、使用も提供する。
【０１８８】
本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法に使用するための遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物であって、別の治療剤との投与のために調製されている式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法に使用するための別の治療剤であって、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物との投与のために調製されている別の治療剤も提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物であって、別の治療剤と共に投与される式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法に使用するための別の治療剤であって、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物と共に投与される別の治療剤も提供する。
【０１８９】
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの有効成分、又は約１〜５００ｍｇ、又は約１〜２５０ｍｇ、又は約１〜１５０ｍｇ、又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１〜５０ｍｇの有効成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療上有効な用量は、対象、体重、年齢、及び個々の病態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技量を有する医師、臨床医、又は獣医は、障害又は疾患を予防、治療、又はその進行を阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定できる。
【０１９０】
先に挙げられた用量の性質は、好都合には、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離された器官、組織、及びその標本を使用するインビトロ及びインビボ試験で明らかである。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビトロでも、腱周囲又は腱内のいずれかで、例えば懸濁液として又は水溶液中でインビボでも適用できる。インビトロの用量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効な量は、投与経路に応じて約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１９１】
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、本発明に対する限定であると解釈されないものとする。温度は、セルシウス度で与えられる。特記されない場合、蒸発は、全て減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（約２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当技術分野の従来のものである。
【０１９２】
本発明の化合物の合成に利用される全出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知である有機合成方法により製造できる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知である有機合成方法により製造できる。
【実施例】
【０１９３】
略語
δ  ケミカルシフト
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ．  水溶液
ＡＰＩ−ＭＳ  大気圧イオン化質量分析法
ＤＣＭ  塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ−ｄ６  ジメチルスフロキシド−ｄ６
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥＳＩ−ＭＳ  エレクトロスプレーイオン化質量分析法
ＦＩＡ−ＭＳ  フローインジェクション分析質量分析法
ｈ  時間
ＨＢＳＳ  ハンクス平衡塩液
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
Ｌ  リットル
ＬｉＡｌＨ４  水素化アルミニウムリチウム
Ｍ  モラー
ｍｇ  ミリグラム
ｍＭ  ミリモラー
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ＭＷ  マイクロ波
Ｎ  規定
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＣｙ３  トリシクロヘキシルホスフィン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｐｐｍ  百万分率
ＲＴ  室温
ｓａｔ．ａｑ．  飽和水溶液
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔＲ  保持時間
ＵＰＬＣ−ＭＳ  超高速液体クロマトグラフィー質量分析法
【０１９４】
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ方法
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃のオーブン。流量：０．９ｍＬ／分。勾配：１．３５分で１０％から９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで０．３０分間、次いで１０％Ｂで０．３５分間；Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０３５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計範囲：１００−１０００Ｄａ。
【０１９５】
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃のオーブン。流量：０．９ｍＬ／分。勾配：１．３５分で１０％から１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０．６０分間、次いで１０％Ｂで０．０５分間；Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０３５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計範囲：１００−１０００Ｄａ。
【０１９６】
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃のオーブン。流量：１．０ｍＬ／分。勾配：１．４０分で５％から９８％Ｂ、次いで０．４０分間９８％Ｂ、０．１０分で９８％から５％Ｂ、０．１０分間５％Ｂ；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計範囲：１００−１２００Ｄａ。
【０１９７】
分取クロマトグラフィー方法
方法１：分取逆相ＨＰＬＣ
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５又は２５４５バイナリポンプ
Ｗａｔｅｒｓ  ２４８８  ＵＶ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＱＤＡ、ＺＱ、又は３１００質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７オートサンプラー／フラクションコレクター
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５メイクアップフローポンプ
【０１９８】
カラム：１０μｍ  １９×５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ５ｕ  Ｃ１８
流量：１００ｍＬ／分
ランタイム：４．２５分
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
【０１９９】
方法２：分取逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰＣＣ）
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム
カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、１５ｇ又は５０ｇ充填済みカラム、２０〜４０μｍ粒径、１０ｎｍ平均細孔径
移動相：水及びアセトニトリル
【０２００】
方法３：シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム
カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ順相シリカゲル、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、又は８０ｇ充填済みカラム、２０〜４０μｍ粒径、６ｎｍ平均細孔径
移動相：ジクロロメタン中０〜２０％メタノール；ヘキサン又はヘプタン中０〜１００％酢酸エチル；ヘキサン又はヘプタン中０〜１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）。
【０２０１】
中間体
中間体１：２−クロロ−６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．１３３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８１２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（５２３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（１５ｍＬ）との混合物に窒素を注入し、密封したバイアル中において１１０℃で２時間、撹拌しながら、マイクロ波照射下で加熱した。２回の反復した反応混合物を合わせ、ろ過し、濃縮して、生じた残渣をさらに精製も分析もせずに使用した。中間体Ｉの正体は、中間体５への転化により立証した。
【０２０２】
中間体２：６−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ番号１２５５２０７−４６−６）（１０００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１７８０ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１４６ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２回の短時間の真空／窒素ガスによるバックフィルサイクルにより脱気し、次いで密封したバイアル中において１１０℃で２時間、撹拌しながらマイクロ波照射下で加熱した。冷却した混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層をヘキサンで希釈し、次いでシリカゲルに通してろ過すると、黄色のろ液を与え、それを濃縮した。残渣をさらに精製も分析もせずに使用した。中間体２の正体を中間体６への転化により立証した。
【０２０３】
中間体３：２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
標記化合物は、２−クロロ−６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体１）に類似の方法で、３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルの代わりに使用して調製した。粗製の残渣をさらに精製も分析もせずに使用した。中間体３の正体を中間体７への転化により立証した。
【０２０４】
中間体５：４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
粗製の２−クロロ−６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体１）（１．２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び抱水ヒドラジン（１．０７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４３ｍＬ）溶液を８０℃で１時間温めた。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
中間体６：４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体２）（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液にヒドラジン（０．６０１ｍＬ、１９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で６時間加熱し、次いで冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を回収し、水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．４２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体７：４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
標記化合物は、４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）に類似の方法で、２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体３）を２−クロロ−６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体１）の代わりに使用して調製した。
【０２０７】
２つの別々な反応生産物をＦＣＣによる精製のために合わせると、標記化合物４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを与え、副生成物４−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを分離した。標記化合物：（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
中間体８：４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
工程１：２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の０℃のトリフルオロメタンスルホン酸（１００ｍＬ）溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１２．４ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）により処理し、混合物を放置して室温に温め、３日間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷によりクエンチし、６Ｍ  ＫＯＨにより塩基性にして、生じた固体をろ過により回収した。フィルターケーキを酢酸エチルに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物をろ過した。ろ液を濃縮すると、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルと３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルのおよそ１：１混合物を与え、それを精製も分析もせずに次の工程に使用した。
【０２０９】
工程２：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルと３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルの上記粗製混合物（６．７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ合わせて）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．１４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．２９ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、及びＳｉｌｉａｃａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（２．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２９１ｍｌ）溶液を窒素により脱気して、９５℃で２４時間温めた。冷却した反応混合物をろ過し、次いで抱水ヒドラジン（７．０８ｍｌ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で５時間温めた。冷却した反応混合物にセライトを加え、混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを与え、副生成物４−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを分離した。標記化合物：（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体９：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタノール（２４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（６．５ｍｌ）溶液を４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）により処理し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた生成物をＦＣＣにより精製すると標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
中間体１０：（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
中間体１１：メソ−（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジフルオロピロリジン
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法でメソ−（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．９１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体１２：（Ｒ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
中間体１３：（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用して調製した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。標記化合物を黄色の固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｃ）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４０．０／３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
中間体１４：（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
中間体１５：（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体１６：１−（（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール（ジアステレオマー混合物）
工程１：（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボアルデヒド
（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２、以下を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．７ｍＬ）溶液をデス・マーチンペルヨージナン（２９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）により室温で処理し、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。セライトを加え、混合物を濃縮した。残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）エタノール
（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（体積：４．５ｍｌ）溶液をメチルマグネシウムブロミド溶液（３．０Ｍ、１８１μｌ、０．５４２ｍｍｏｌ）により処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、相分離器に通した。ＤＣＭ層を濃縮し、ＦＣＣにより精製すると、標記化合物をジアステレオマーの混合物として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体１７：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のピリジン（３．５ｍｌ）溶液を４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）により処理し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
中間体１８：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（Ｓ）−（ピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．０２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体１９：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（Ｓ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．８５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
中間体２０：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（ＣＡＳ番号７７１４７３−９０−６）（２５８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（７．４ｍｌ）溶液を４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＣＡＳ番号７７２５６−９３−０）（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）により処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体２１：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（Ｓ）−アゼチジン−２−イル）メタノールを使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体２２：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（Ｓ）−（ピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体２３：（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．７８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
中間体２４：（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．４１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体２５：１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン
ピリジン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に３，３−ジメチルアゼチジン（５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで連続的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過された有機層を真空下で濃縮すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．６９分。ＡＰＩ−ＭＳ  ３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体２６：１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
標記化合物は、（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体１４）に類似の方法で調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．４６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体２７：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体２８：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で３，３−ジフルオロアゼチジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．９８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
中間体２９：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３，３−ジフルオロピペリジン
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で３，３−ジフルオロピペリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．９９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
中間体３０：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３，３−ジフルオロピロリジン
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で３，３−ジフルオロピロリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．９６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体３１：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で３−メチルアゼチジン−３−オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体３２：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルピロリジン−３−オール
工程１：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オン
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法でピロリジン−３−オンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程２：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルピロリジン−３−オール
１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液をメチルマグネシウムブロミド溶液（３．０Ｍ、８８μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）により処理し、放置して室温まで温め、３時間撹拌した。追加のメチルマグネシウムブロミド溶液（３．０Ｍ、８８μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、相分離器に通した。ＤＣＭ層を濃縮し、ＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体３３：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピペリジン
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４，４−ジフルオロピペリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ２．０３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体３４：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−シアノピペリジン
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−シアノピペリジンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．７６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体３５：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−アゼチジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法でアゼチジン−３−オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体３６：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法でアゼチジン−３−カルボニトリルを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体３７：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法でピペリジン−４−オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体３８：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１７）に類似の方法で（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体３９：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１７）に類似の方法で（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
中間体４１：４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体４３：４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で１−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
中間体４４：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で−（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体４５：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
中間体４６：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体４７：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
工程１：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．５ｍＬ）溶液をクロロギ酸メチル（２２５μｌ、２．９１ｍｍｏｌ）により処理し、溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＬｉＡｌＨ４溶液（１．０Ｍ、７．３ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）により処理し、６０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を水、１Ｎ  ＮａＯＨ、及び水により処理し、混合物をろ過した。生じた溶液を濃縮し、残渣をさらに精製せずに使用した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ０．３９分；ＡＰＩ−ＭＳ  １１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程２：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
粗製の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロペンタノール（１６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（７．３ｍＬ）溶液を４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）により処理し、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．９５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体４８：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリルを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
中間体４９：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブタン−１−オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体５０：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
中間体５１：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体５２：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
中間体５３：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２５６】
中間体５４：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１ｓ，３ｓ）−３−アミノシクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体５５：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１ｓ，３ｓ）−３−アミノシクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
中間体５６：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリルを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
中間体５７：４−ブロモ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
中間体５８：４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．７２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
中間体５９：４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
中間体６０：４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体８０）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物をヨウ化メチル（０．０３７ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）により処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を窒素気流下で一晩濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに吸収させ、ろ過し、直接ＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．７１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体６１：４−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
工程１：４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（３−オキソシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で３−アミノシクロブタノンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程２：４−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（３−オキソシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の０℃の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液をシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（０．５Ｍ、０．３１ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）により処理し、撹拌し、放置して１６時間かけてゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで希釈し、相分離器に通した。ＤＣＭ層を濃縮し、ＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２６５】
中間体６２：４−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体８２）に類似の方法で、工程２でエチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３７０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２６６】
中間体６３：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（中間体４７）に類似の方法で、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタノールを（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノールの代わりに工程１で使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．９０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体６４：４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６１）に類似の方法で、工程２でフェニルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．７３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２６８】
中間体６５：４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリルを使用して調製すると、標記化合物を与えた（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体６６：４−ブロモ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミンを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体６７：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（Ｓ）−４，４−（ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体６８：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体６９：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体６８）に類似の方法で４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（Ｓ）−４，４−（ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体７０：Ｎ−（３−ベンジル−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６１）に類似の方法で、工程２でベンジルマグネシウムクロリドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．７４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４３２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２７４】
中間体７１：（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体７２：（Ｒ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）に類似の方法で（Ｒ）−４，４−（ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１：
５−（２−クロロ−４−（（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１５】
2019529453.tif 000026
４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．４ｍｇ、７．３μｍｏｌ）の溶液を高真空により排気し、次いで窒素ガスで置換した。脱気したＤＭＥ／水（４：１、２ｍｌ）をフラスコに加え、混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物をセライトに通してろ過し、次いで反応混合物をＲＰＣＣ（方法２）により精製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．５２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例２：
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化１６】
2019529453.tif 000027
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体１３）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．２４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例３：
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化１７】
2019529453.tif 000028
工程１：２’，４−ジフルオロ−４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体２６）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用し、６−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体２）を４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）の代わりに使用して調製した。粗製の反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮すると標記化合物を与え、それをさらに精製も分析もせずに使用した。反応生成物の正体は、工程２での１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オールへのその転化により立証した。
【０２７９】
工程２：１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
２’，４−ジフルオロ−４’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（工程１で調製）（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液にヒドラジン（０．０２５ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を２時間還流した。冷却した反応混合物を直接ＲＰＣＣ（方法２）により精製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．２０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例４：
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化１８】
2019529453.tif 000029
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体１５）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。ろ過した反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。初期の生成物をメタノールに吸収させ、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．のｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂に通した。溶出液を真空下で濃縮すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．２５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例５：
（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化１９】
2019529453.tif 000030
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体２４）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。ろ過した反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。初期の生成物をメタノールに吸収させ、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．のｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂に通した。溶出液を真空下で濃縮すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ａ）ｔＲ１．２５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例６：
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化２０】
2019529453.tif 000031
４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体１４）（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（４．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．２ｍｇ、６．８μｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ジオキサン／水（６：１、３．４ｍｌ）との混合物に窒素を注入し、１５０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を直接ＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例７：
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化２１】
2019529453.tif 000032
標記化合物は、実施例６に類似の方法で、（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体１５）を（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体１４）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例８：
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化２２】
2019529453.tif 000033
標記化合物は、実施例６に類似の方法で、（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体１３）を（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体１４）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．５８（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．４０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例９：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2019529453.tif 000034
４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（−、０．０４０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．３μｌ、８．８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．３ｍｇ、３．６６μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（６：１、５．５ｍｌ）を窒素により脱気し、１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．０２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例１０：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−イル）メタノール
【化２４】
2019529453.tif 000035
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−イル）メタノール（中間体２１）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１１：
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−オール
【化２５】
2019529453.tif 000036
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−アゼチジン−３−オール（中間体３５）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．１２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１２：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2019529453.tif 000037
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５５）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．１１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例１３：
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール
【化２７】
2019529453.tif 000038
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（中間体３１）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例１４：
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール
【化２８】
2019529453.tif 000039
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール（中間体３７）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．８，８．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１５
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2019529453.tif 000040
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４５）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．０，７．３，６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１６：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2019529453.tif 000041
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４４）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｑ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄｑ，Ｊ＝１９．４，１１．４，１０．５Ｈｚ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１７：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2019529453.tif 000042
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４６）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例１８：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2019529453.tif 000043
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４１）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．２８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１９：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化３３】
2019529453.tif 000044
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｑｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，７．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例２０：
（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化３４】
2019529453.tif 000045
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、（Ｒ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１２）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例２１：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2019529453.tif 000046
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４３）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例２２：
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
【化３６】
2019529453.tif 000047
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル（中間体３６）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例２３：
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化３７】
2019529453.tif 000048
標記化合物は、実施例９に類似の方法で、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−シアノピペリジン（中間体３４）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｑ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６，８．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．４２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例２４：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2019529453.tif 000049
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５９）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例２５：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2019529453.tif 000050
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６５）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．１７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例２６：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2019529453.tif 000051
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４８）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例２７：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2019529453.tif 000052
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−シアノシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５６）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例２８：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化４２】
2019529453.tif 000053
４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）（３１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１ｍｇ、４．３μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、４：１ジオキサン／水（５ｍｌ）との混合物に窒素を注入し、１５０℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物をセライトに加え、濃縮し、ＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｑ，Ｊ＝１７．５，７．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例２９：
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2019529453.tif 000054
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４１）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，１．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，１２．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例３０：
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2019529453.tif 000055
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５５）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｐ，Ｊ＝９．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例３１：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2019529453.tif 000056
４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３３９ｍｇ、１．８３１μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）と、ジオキサン／水（４：１、０．７ｍｌ）との混合物に窒素を注入し、次いで１５０℃で１時間加熱した。セライトを加え、混合物を濃縮し、次いで残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．４１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例３２：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化４６】
2019529453.tif 000057
４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２０）（２９８ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）と、ジオキサン／水（４：１、１５ｍｌ）との混合物に窒素を注入し、次いで１５０℃でマイクロ波照射下において１時間加熱した。反応混合物をセライトに加え、次いで濃縮した。セライトに吸着された残渣をＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。
【０３０９】
９００ｍｇのクロマトグラフにかけた生成物と４５ｍｌのイソプロピルアルコールとの混合物を還流に加熱した。生じた溶液に１８０ｍｌの水を加えると、白色の沈殿物が形成した。混合物を９０℃に加熱すると、溶液は透明になった。混合物を放冷して室温にして、次いで−２０℃のフリーザー内に４時間配置した。次いで、混合物を室温で２０時間静置すると、その間に沈殿物が形成した。沈殿物を回収すると、標記化合物を灰白色の結晶性の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔｄ，Ｊ＝５．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｐ，Ｊ＝１１．０，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例３３：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール
【化４７】
2019529453.tif 000058
４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）（１０．０２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２０）（１４．９４ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と、ジオキサン／水（４：１、３６６ｍｌ）との混合物にアルゴンを注入し、次いで４時間還流した。冷却した反応混合物にセライトを加え、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０−１００％［３：１酢酸エチル：エタノール］／ＤＣＭ勾配）により精製した。次いで、粗精製生成物の混合物をＲＰＣＣ（方法２）にかけると、主生成物（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノールを白色の非晶質固体として、及び（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノールを少量の生成物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例３４：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2019529453.tif 000059
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体５４）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．１１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例３５：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2019529453.tif 000060
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５０）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．１２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例３６：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2019529453.tif 000061
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５２）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．１１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例３７：
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2019529453.tif 000062
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例３８：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化５２】
2019529453.tif 000063
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１８）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例３９：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2019529453.tif 000064
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３８）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例４０：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2019529453.tif 000065
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５３）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．１２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例４１：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化５５】
2019529453.tif 000066
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体８）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用して、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，１３．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．４，１５．９，６．２Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例４２：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化５６】
2019529453.tif 000067
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝１１．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例４３：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2019529453.tif 000068
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６６）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例４４：（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化５８】
2019529453.tif 000069
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体７）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例４５：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2019529453.tif 000070
標記化合物は、実施例１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５７）を１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジメチルアゼチジン（中間体２５）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．２２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例４６：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化６０】
2019529453.tif 000071
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体７）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１７）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．９，１４．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例４７：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化６１】
2019529453.tif 000072
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．０，１３．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例４８：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2019529453.tif 000073
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５１）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。加熱はマイクロ波照射により実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，１１．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例４９：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2019529453.tif 000074
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６２）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例５０：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2019529453.tif 000075
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６１）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例５１：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ベンジル−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2019529453.tif 000076
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、Ｎ−（３−ベンジル−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体７０）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例５２：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2019529453.tif 000077
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６４）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例５３：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化６７】
2019529453.tif 000078
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１７）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．５，１３．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例５４：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化６８】
2019529453.tif 000079
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２０）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例５５：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2019529453.tif 000080
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３９）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例５６：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化７０】
2019529453.tif 000081
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１７）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．０，１３．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．４０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例５７：
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化７１】
2019529453.tif 000082
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルピロリジン−３−オール（中間体３２）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例５８：４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド及び実施例５９：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2019529453.tif 000083
工程１：４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−オキソシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５１）（１０４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をデス・マーチンペルヨージナン（１９８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）により処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣにより精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．６３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
工程２：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド及び４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（ジアステレオマーの混合物）
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−オキソシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液をメチルマグネシウムブロミド溶液（３．０Ｍ、９８μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）により処理し、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物形成（Ｍ−１８及びＭ＋２３としてのマス）を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、相分離器に通した。ＤＣＭ層を濃縮し、ＦＣＣにより精製すると、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（多量）及び４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（少量）を分離できない混合物としておよそ２：１の比で与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．５９分（多量）及び１．６９分（少量）；ＡＰＩ−ＭＳ  ３７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３７】
工程３：４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド及び４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、工程２の４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（多量）と４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（少量）との混合物を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。
【０３３８】
実施例５８：４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（少量の生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例５９：４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（多量の生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例６０：
１−（（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール
【化７３】
2019529453.tif 000084
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、１−（（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）エタン−１−オール（中間体１６）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例６１：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化７４】
2019529453.tif 000085
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体７）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例６２：
１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール
【化７５】
2019529453.tif 000086
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール（中間体２７）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例６３：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2019529453.tif 000087
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（中間体６０）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において１時間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．４４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例６４：
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2019529453.tif 000088
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３９）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．５２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例６５：
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2019529453.tif 000089
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体８）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．４５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例６６：
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2019529453.tif 000090
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．５３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例６７：
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2019529453.tif 000091
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体５８）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．５５分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例６８：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
2019529453.tif 000092
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体５８）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、マイクロ波照射下において１５０℃で３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．４９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例６９：
４−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８２】
2019529453.tif 000093
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３８）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃で加熱しマイクロ波照射下で３０分間加熱して調製した。ＦＣＣの後、生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法１）によりさらに精製し、それに続いて生じた生成物をＶａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．のｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂に通すと、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．３９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例７０：
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化８３】
2019529453.tif 000094
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体８）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例７１：
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2019529453.tif 000095
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体７）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５，２．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例７２：
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2019529453.tif 000096
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体７）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３９））を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例７３：
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2019529453.tif 000097
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体８）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４１）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｔｔ，Ｊ＝１３．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例７４：
４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2019529453.tif 000098
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体８）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３８）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例７５：
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2019529453.tif 000099
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体７）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４１）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｑ，Ｊ＝４．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．９，８．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．７，５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例７６：
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2019529453.tif 000100
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体７）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３８）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｑｔ，Ｊ＝７．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例７７：
５−（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化９０】
2019529453.tif 000101
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３，３−ジフルオロピロリジン（中間体３０）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．８４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例７８：
５−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化９１】
2019529453.tif 000102
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン（中間体２８）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．７８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５９】
実施例７９：
５−（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化９２】
2019529453.tif 000103
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（中間体２９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，６．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．８８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例８０：
５−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化９３】
2019529453.tif 000104
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピペリジン（中間体３３）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，７Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．８８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例８１：
（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化９４】
2019529453.tif 000105
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（中間体２３）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．５３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例８２：
メソ−５−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化９５】
2019529453.tif 000106
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、メソ−（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジフルオロピロリジン（中間体１１）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．２，１１．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．６４分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例８３：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2019529453.tif 000107
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（中間体６３）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において３０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例８４：
４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2019529453.tif 000108
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（中間体４７）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝３．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．６，１３．０，１２．２，８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例８５：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化９８】
2019529453.tif 000109
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体８）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２０）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｐ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例８６：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化９９】
2019529453.tif 000110
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体８）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１７）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用し、１５０℃でマイクロ波照射下において２０分間加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｑ，Ｊ＝１７．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．５，１６．６，１３．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例８７：
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化１００】
2019529453.tif 000111
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体７１）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、マイクロ波照射下で加熱して調製した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ）ｔＲ１．２０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例８８：
（Ｒ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化１０１】
2019529453.tif 000112
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、（Ｒ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体７２）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、マイクロ波照射下で加熱して調製した。ＦＣＣによる精製と、それに続くｉＰｒＯＨ／水（７：１）からの結晶化とは、標記化合物を薄茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，３．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例８９：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化１０２】
2019529453.tif 000113
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体６９）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．８，１０．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３８分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例９０：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化１０３】
2019529453.tif 000114
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体６８）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６６（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．３７（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．３７分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例９１：
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化１０４】
2019529453.tif 000115
標記化合物は、実施例２８に類似の方法で、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体６）を４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（中間体５）の代わりに使用し、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体６７）を（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体２２）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．４１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例９２：
（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化１０５】
2019529453.tif 000116
標記化合物は、実施例３１に類似の方法で、（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１０）を４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９）の代わりに使用し、マイクロ波照射下で加熱して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｔ，Ｊ＝５３．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔｑ，Ｊ＝９．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｔｄ，Ｊ＝４２．８，９．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ，方法Ｂ）ｔＲ  １．２２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例９３−インビトロ、エクスビボ、及びインビボアッセイ
（Ａ）ＳＣＸ−ＬＵＣインビトロアッセイ
スクレラキシス（Ｓｃｘ）は腱細胞特異的転写因子である。文献に基づき、Ｓｃｘは、腱細胞分化経路の早期に作用するようである。Ｓｃｘコーディング領域の上流の１．５ｋｂの長さのゲノム配列をｐＧｒｅｅｎＦｉｒｅ１レンチウイルスレポーターコンストラクト中にクローニングした。このコンストラクトを使用して、Ｓｃｘ転写活性化時にルシフェラーゼを発現する安定発現株をＴＴ−Ｄ６不死化細胞中に作成した。
【０３７４】
本発明の化合物による処理後のスクレラキシス（Ｓｃｘ）遺伝子の転写活性化を決定するために、マウス不死化ＴＴ−Ｄ６  Ｓｃｘ−ルシフェラーゼ（ＳｃｘＬ）細胞株を、最初に白色のソリッドボトム３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８９１６３−Ｇ）中で１ｎｇ／ｍｌ  ＴＧＦβ１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、カタログ番号１００−２１）を補った５０μｌ培地（Ａｌｐｈａ  ＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ；Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１２５７１０４８及び１５１４０１２２）中に６，０００細胞／ウェルの密度で播種した。次いで、細胞を本発明の化合物の段階希釈物（１：３）又はＤＭＳＯのみにより４日間３７℃で処理した。インキュベーション期間後、培地を除去し、２０μｌ  Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６２０）をウェルに加えた。直ちにルシフェラーゼルミネセンスを５０ｍｓの積分でＳｐｒｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５Ｅプレートリーダーで読み取った。
【０３７５】
結果を以下の表に示す。
【０３７６】
（Ｂ）エクスビボアッセイ
腱発生分化を、腱発生の遺伝子と細胞外マトリックス遺伝子の両方のｍＲＮＡレベルを調べてエクスビボで測定した。スクレラキシス（Ｓｃｘ）遺伝子とテノモジュリン（Ｔｎｍｄ）遺伝子との両方は、腱細胞に豊富にあり、腱発生と関連していることが示されている一方、腱Ｉ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）の増加は、腱発生分化に続発し、適切な治癒に必要である。
【０３７７】
本発明の化合物による刺激後のエクスビボ遺伝子発現の変化を決定するために、腱の線維束を最初におよそ２〜３月齢の雄性スプラーグドーリーラットの尾から除いた。腱の線維束をハンクス平衡塩液（ＨＢＳＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＧＥカタログ番号ＳＨ３０２６８．０１）中で洗浄してから、２．５ｃｍ長さの片に切った。次に、１ウェルあたり２つの腱の線維束片を化合物の段階希釈物（１：２）又はＤＭＳＯのみと共に、１ｍｌの間葉系幹細胞増殖培地（ＭＳＣＧＭ、Ｌｏｎｚａ、カタログ番号ＰＴ−３００１）を含む４８ウェル組織培養プレートに配置した。次いで、腱の線維束を３７℃で４日間細胞培養インキュベーター中において刺激した。インキュベーション期間後、ＲＮｅａｓｙ  ９６  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１８１）を使用して、腱の線維束からＲＮＡを単離した。次いで、ＱｕａｎｔａのｑＳｃｒｉｐｔ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＶＷＲ、カタログ番号１０１４１４−１０６）及びサーモサイクラープロトコル：２５℃５分間、４２℃４５分間、８５℃５分間、４℃で保持を利用して、ｃＤＮＡをＲＮＡから合成した。ＳＹＢＲグリーン（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号０４７０７５１６００１）を使用し、以下のサイクリングプロトコル：９５℃で１０分間のプレインキュベーション、それに続いて９５℃で１０秒間の４５の増幅サイクル、６０℃で１０秒及び７２℃で２０秒を利用して、ｑＰＣＲ反応をＲｏｃｈｅ  Ｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ  ４８０  ＩＩ（ソフトウェアバージョン：１．５．０  ＳＰ３、Ｒｏｃｈｅカタログ番号０５０１５２４３００１）中で実施した。最後に、３種のハウスキーピング遺伝子（Ｇａｄｐｈ、Ｂ−アクチン、及び３６ｂ４）の平均を利用するΔΔＣｔ法を利用して、遺伝子発現データを計算した。
【０３７８】
【表１０】
2019529453.tif 000117
【０３７９】
結果を以下の表（表３）に示し、本発明の化合物を示す。Ｓｃｘ−Ｌｕｃアッセイには、ＥＣ５０値を、ＳｐｒｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５Ｅプレートリーダーで読み取ったルシフェラーゼルミネセンスを利用して得た。
【０３８０】
エクスビボアッセイには、３種のハウスキーピング遺伝子の平均を利用して計算した各遺伝子のΔΔＣｔ値を利用して、ＥＣ５０計算を実施した。
【０３８１】
【表１１】
2019529453.tif 000118
【０３８２】
【表１２】
2019529453.tif 000119
【０３８３】
【表１３】
2019529453.tif 000120
【０３８４】
【表１４】
2019529453.tif 000121
【０３８５】
化合物４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−３−オールは、上述のアッセイにおいて１０μＭを超えるＥＣ５０を示した。
【０３８６】
上記表に示されたデータは、本発明の化合物がスクレラキシス、テノモジュリン、及びＩ型コラーゲン（ｃｏｌ１ａ２）の誘導因子としての活性を有することを示し、化合物が腱及び／又は靭帯損傷の治療に有用であることを示唆している。
【０３８７】
（Ｃ）インビボアッセイ
動物を、手術の３日後、注射により腱周囲領域の皮膚の下に送達された１０μｌのビヒクル中の１ｍｇの実施例３２の化合物により処置した。腱を処置の２５日後に収集した。強いアルシアンブルー染色を、時間と共にさらに骨化する軟骨内組織形成に典型的なビヒクル処置群の病変に見ることができた。実施例３２の化合物による処置は、軟骨形成及び骨形成分化系列に向けた異常な分化により起こる不適切な治癒のいくつかを阻止することが可能であった。Ｄｅｆｉｎｉｅｎｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアをアルシアンブルー陽性部分の定量的な画像解析に使用した。２ｍｍの病変を含む連続段階切片を定量化に使用した。
【０３８８】
【表１５】
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【０３８９】
上記表の結果は、本発明の化合物が、損傷部位で軟骨内骨形成により可視化された異常な細胞外マトリックス沈着により起こる不適切な治癒を防ぐことにより、腱及び／又は靭帯損傷の治療に有用であることを示唆する。
【０３９０】
（Ｄ）エクスビボ線維束アッセイ：
試料調製
骨格成熟ラット（スプラーグドーリー、雌、３０〜５０週齢）から尾を除き、氷上に保存した。およそ４０ｍｍの長さのセグメントを尾の中央部から切り取った。ラットの尾の線維束（ｎ＝１２）をセグメントから慎重に抜き取った。次いで、線維束を無作為に３群、新鮮（ｎ＝４）、ビヒクル（ｎ＝４）、及び（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（以下では試験化合物Ａ）処置（ｎ＝４）に選択した。生体力学的性質を新鮮な群からの抽出の直後に測定した。ビヒクル及び試験化合物Ａ群の試料を、６ウェルプレート（２線維束／ウェル）中でＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、カタログ番号：３１３３１０９３）、Ｎ２サプリメント（１×濃度、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、カタログ番号：１７５０２０４８）、アスコルビン酸（３００μｇ／ｍｌ、Ｗａｋｏカタログ番号：０１３−１０６４１）及びＰｅｎ−ｓｔｒｅｐ（１％、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、カタログ番号：１５１４０１２２）からなる２ｍｌ／ウェルの血清不含組織培地中に配置した。試験化合物群に１μＭ試験化合物Ａをウェルに加えた。等量のＤＭＳＯをビヒクル群に加えた。両方の群を３７℃で４週間インキュベートした。培地を週に１回新しくした。
【０３９１】
機械試験
試料を、ＰＢＳで満たした特注の環境試験チャンバー中で標準的な一軸材料試験機（ＥｌｅｃｔｒｏＰｕｌｓ  Ｅ３０００、５０Ｎロードセル、Ｉｎｓｔｒｏｎ、ＵＳ）を使用して機械試験のために締め付けた。試料を、ひだ（肉眼に見える線維束の波打ち）が消失する位置にプレロードし、グリップ間の距離に基づく初期の長さ（Ｌ０）を記録した。線維束の画像を、直交する視点から２つのテレセントリックレンズ（ＦＡＢＲＩＭＥＸ  Ｔ８０  １．０Ｌ、Ｆａｂｒｉｍｅｘ  ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してとり、各検体の楕円体断面積を特性化した。試料を０．０２５％Ｌ０／秒の一定のひずみ速度で破断までそらした（ｒａｍｐｅｄ）。試料の長さ及び対応する力を記録して、公称応力及びひずみを計算した。ヤング率を応力−ひずみ曲線の直線領域から計算した。最大応力に達した点で破断応力を得た。
【０３９２】
結果：
ロードしていない状態で、腱変性は、このように腱構造の形態変化及び生体力学的性質（破断応力及びヤング率）の減少により示される通りインビトロで観察される。試験化合物Ａは、腱の構造と及び生体力学的性質の両方を１か月まで維持することにより変性を予防できた。詳細な結果を図１に示す（図中、試験化合物は、試験化合物Ａである）。
【０３９３】
実施例９４：微粒子製剤
５０：５０モル比（７５：２５モル比まで）において、約１０〜７０ｋＤａの範囲の分子量で０．１５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度において、エステル又は酸の末端基を有するＤＬ−ラクチドとグリコリドのコポリマーであって、分岐鎖の又は直鎖又は２つのコポリマーの組み合わせを（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（以下で試験化合物Ａ）に加えて含む微粒子製剤を製剤した。
【０３９４】
微粒子に組み込まれる試験化合物Ａの総量は、１０％〜４２％（ｗ／ｗ）であった。微粒子は、５〜１００ミクロンの大きさの平均質量範囲に製剤された。微粒子の集団を、２２ゲージ又はより大きいニードルにより送達するためにシリンジ中に製剤した（表４を参照されたい）。微粒子の調製に使用した有機溶媒は、単独又は組み合わせたジクロロメタン（ＤＣＭ）及び酢酸エチル（ＥＡ）であり、例えば、ＤＣＭとＥＡの比は、５％〜５０％（ｖ／ｖ）であった。
【０３９５】
微粒子の製造に利用された方法は、最初に、工程（ａ）で試験化合物ＡをＤＣＭ、ＤＥＡ、又は両方の中のそれぞれのポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）溶液と混合して試験化合物Ａの溶液を製造した（表４の実施例において、１．７ｍｌの酢酸エチル中に４００ｍｇのＰＬＧＡ）。次いで、溶液を、工程（ｂ）において、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを使用して３０秒間（１１，０００ｒｐｍ）均質化しながら、３．５ｍｌの１％ＰＶＡ（ｐＨ７．４、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）緩衝液）を有機相に加えることにより乳化した。形成されたエマルションを３６．５ｍｌの同じ１％ＰＶＡに軽く撹拌しながら（５００ｒｐｍ）希釈した。エマルションを、一晩ドラフトチャンバー下で（真空なし）加熱チャンバーを利用して（９時間で２２℃から６０℃、再び２２℃に冷却）撹拌して（３００ｒｐｍ）、有機溶媒の残りを除いた。
【０３９６】
次いで、生じた液滴を、工程（ｃ）で遠心分離を利用して回収した。粒子を、１０００ｒｐｍを２分間利用して遠心分離し、上清を除いた。次に、４０ｍｌの蒸留水を加え、それに続いてボルテックスにかけた。この洗浄プロセスを３回繰り返した。
【０３９７】
さらなる工程（ｄ）において、次いで生じた微粒子を、Ｃｈｒｉｓｔ（登録商標）凍結乾燥機（温度−６０℃及び圧力０．２００ミリバール）を利用して一晩凍結乾燥させた。
【０３９８】
最後に、工程（ｅ）において、得られた微粒子を、１５０ミクロンのふるいを利用してふるいにかけ、微粒子製剤を得た。
【０３９９】
【表１６】
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【０４００】
ＰＬＧＡは、以下の通り詳述される。
【０４０１】
【表１７】
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【０４０２】
微粒子に組み込んだ１ｍｇの試験化合物Ａを、上述の工程（ｅ）の材料を利用して３７℃の２１ｍｌのＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０に移すと、インビトロで１〜２日の期間にわたり約５〜１０％の薬物の初期の放出（バースト）を与え、それに続いて１４〜３０日の期間にわたり薬物の定常状態放出を与えた（図２Ａ及び２Ｂを参照されたい）。
【０４０３】
インビボで、微粒子は、ラットモデルで３週間にわたって試験化合物Ａの放出を延長できた。腱の近くに注射した後、腱機能の著しい改善が、画像化により測定されたこのラット部分腱切除術モデルにおいて観察された。
【０４０４】
勾配法を利用して、放出された試料から試験化合物Ａを検出した。移動相Ａは、９５％水及び５％アセトニトリルであり、移動相Ｂは、５％水及び９５％アセトニトリルであり、両方とも０．０５％トリフルオロ酢酸を含んでいた。カラム（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）温度を３０℃に設定し、試験化合物Ａを最大波長２２０ｎｍで検出し、保持時間は、ＵＰＬＣ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）及びｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェアを利用して５．８分であった。試験化合物Ａ標準をアセトニトリル／水５０／５０の混合物中に調製した。溶媒を混合する勾配法に関しては、下記を参照されたい。
【０４０５】
【表１８】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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