(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、すべての可変基は明細書において定義されるとおりである）およびかかる新規ないずれの化合物をも含む組成物を提供する。これらの化合物は、医薬として使用され得る、ＡＰＪアゴニストである。2019509319.tif 000263
2019509319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019509319.tif 000237
［式中：
ａｌｋは、Ｃ１−６アルキレン（０〜５個のＲｅで置換）であり；
環Ｂは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および６員のヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０〜３個のＲｅで置換）、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択される：ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、炭素原子およびそれと結合する基は、ピリミジン環と結合する炭素原子を除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、およびＣ１−５アルキルより独立して選択され：
Ｒ４は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子とを含む、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、０−５個のＲ５で置換され；
Ｒ５は、各々、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（ハロゲンおよびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい）を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化２】
2019509319.tif 000238
より選択される、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々、ＯＨ、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ５ａが、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（ハロゲンおよびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化３】
2019509319.tif 000239
［式中：
環Ｂは
【化４】
2019509319.tif 000240
より独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化５】
2019509319.tif 000241
より選択される、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々、ＯＨ、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ５ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される、請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、５〜６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化６】
2019509319.tif 000242
より選択される、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々独立して、ＯＨ、
【化７】
2019509319.tif 000243
より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａが、各々、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される、
請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019509319.tif 000244
［式中：
環Ｂは
【化９】
2019509319.tif 000245
より独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、５〜６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ５は、各々独立して、ＯＨ、
【化１０】
2019509319.tif 000246
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａは、各々、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される、請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＤ３より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、５〜６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１１】
2019509319.tif 000247
を形成し；
Ｒ５が、各々、−ＯＨ、Ｆ、およびＣｌより各々独立して選択され；
Ｒ５ａが、各々、
【化１２】
2019509319.tif 000248
より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａが、各々、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される、
請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、各々、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）；Ｃ２−４アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、５〜６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され：
Ｒ４が、−（ＣＨＲ７）１−４−Ｒ６、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＲ６、および−（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびアリールより独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化１３】
2019509319.tif 000249
［式中：
Ｒ１は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル（０〜２個のＲｅで置換）、および５〜６員のヘテロアリール（０〜２個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、各々、
【化１４】
2019509319.tif 000250
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される、請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、共にＣＨ２ＣＨ３であるか、または共にＯＣＨ３であり；
Ｒ２が
【化１５】
2019509319.tif 000251
より独立して選択され；
Ｒ５が、各々独立して、
【化１６】
2019509319.tif 000252
より選択され；
Ｒ８が、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択される、
請求項８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｖ）：
【化１７】
2019509319.tif 000253
［式中：
環Ｂは
【化１８】
2019509319.tif 000254
より独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル（０〜２個のＲｅで置換）、および５〜６員のヘテロアリール（０〜２個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、各々、
【化１９】
2019509319.tif 000255
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒｅ’は、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−２アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される、請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＶＩ）：
【化２０】
2019509319.tif 000256
［式中：
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２１】
2019509319.tif 000257
より独立して選択され；
Ｒ５は、各々、
【化２２】
2019509319.tif 000258
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒｅ’は、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−２アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される、請求項１０に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2019509319.tif 000259
［式中：
Ｒ１は、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、および−ＯＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル（０〜２個のＲｅで置換）、および５〜６員のヘテロアリール（０〜２個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化２４】
2019509319.tif 000260
より選択される、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、
【化２５】
2019509319.tif 000261
より選択され；
Ｒ５ａは
【化２６】
2019509319.tif 000262
であり；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
例示としての実施例に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬的に許容される担体と、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
療法にて用いるための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
心臓血管疾患の治療法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
心臓血管疾患が、冠動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心臓肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、そのすべての内容が本明細書に組み込まれる、２０１６年３月２４日付け出願の米国仮出願番号６２／３１２,７８０の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＡＰＪアゴニストである、新規な１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシアミド、およびそのアナログ、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患および関連する病態の治療または予防のために用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
心不全（ＨＦ）および関連性のある合併症は、合衆国だけで推定５,７００,０００人の患者がおり、先進国における健康上の大きな負担となっている（Roger, V.L.ら、Circulation, 125（1）: e2-e220（2012））。過去２０年間でかなりの進歩があったにも拘わらず、その予後は、診断した５年以内の生存率はわずかに約５０％と、未だに極めて悪いままである（Roger, V.L.ら、JAMA, 292（3）: 344-350（2004））。生存率が低いことに加えて、生活の質を損なうこと、および再入院は、新しい治療の選択肢を開発することに対して明らかに満たされていない医療ニーズがある。
【０００４】
ＨＦは、体内の器官の代謝要求を満たすように、心臓が血液および酸素を十分な供給量で送達出来ないことにより特徴付けられる臨床的症候群である。ＨＦに付随する主な徴候として、肺水腫による息切れ、疲労、運動に対する耐性の減少および下肢の浮腫が挙げられる。ＨＦの病因は、複数の危険因子および可能性のある原因が絡み合って、極めて複雑である。
【０００５】
ＨＦの病因の中で、その主な原因は、冠動脈疾患および心虚血であり、急性心筋梗塞、内因性心筋症、および管理不良の慢性高血圧である。ＨＦは、急性的に発症するか（心筋梗塞後の機能障害）、または長期間の不適応な心臓組織リモデリング、肥大および心機能障害により特徴付けられる（例えば、管理不良の長期に及ぶ高血圧による）慢性の症状としてのいずれかでありうる。心室機能不全の診断基準および型によれば、ＨＦは２つの大きな群、「駆出率の低下」したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）あるいは「駆出率を保持」したＨＦ（ＨＦｐＥＦ）に分類される。両方共に同様の徴候および症候を伴うが、心室機能障害の型が異なる（Borlaug, B.A.ら、Eur. Heart J., 32（6）: 670-679（2011））。
【０００６】
ＡＰＪ受容体（ＡＰＬＮＲ）およびその内因性ペプチドリガンドのアペリンは、心血管機能の重要なモジュレーターとして、およびＨＦにおける治療的介入のための候補体として関係付けられた（参考文献として、Japp, A.G.ら、Biochem. Pharmacol., 75（10）: 1882-1892（2008）を参照のこと）。
【０００７】
前臨床疾患モデルおよびヒト心不全患者から由来の証拠を積み重ね、アペリンとＡＰＪの作用がＨＦのセッティングにおける有益なものとして関連付けられた。ApelinまたはＡＰＪ遺伝子を欠くマウスは筋細胞収縮性の障害を示した（Charo, D.N.ら、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297（5）: H1904-H1913（2009））。Apelinノックアウト（ＫＯ）マウスは、横大動脈狭窄（ＴＡＣ）のモデルにおいて、時間の経過と共に進行性心機能不全を発現させ、ＨＦに対してより感受的である（Kuba, K.ら、Circ. Res., 101（4）: e32-42（2007））。慢性的ＨＦにおける機能損傷は心臓に長期にわたって負担を強いた結果であり、最終的に、心臓の働きの減少に至る、心肥大、炎症の強化および間質性線維症により明らかにされる、不適応な心臓リモデリングと関連付けられる。
【０００８】
アペリンの急性投与は、標準条件下のげっ歯動物にて、また心不全のモデルにおいて心拍出量を増大させた（Berry, M.F.、Circulation, 110（11 Suppl. 1）: II187-II193（2004））。心拍出量の増大は、心筋収縮性が正に増加した、ならびに動脈および静脈床における末梢血管耐性が減少した結果である（Ashley, E.A.、Cardiovasc. Res., 65（1）: 73-82（2005））。血管耐性の減少は心臓における前負荷および後負荷の低下をもたらし、かくして仕事量をより少なくする（Cheng, X.ら、Eur. J. Pharmacol., 470（3）: 171-175（2003））。げっ歯動物の実験と同様に、アペリンの健康なヒト対象および心不全の患者への急性注入は、心拍出量の増大および末梢および冠状動脈の血管拡張応答の増大と同様の血液動態応答を示した（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【０００９】
アペリンの変力作用に内在する作用機序は十分には理解されていないが、心拍数の増加を欠くため、臨床的に使用されるβ１−アドレナリン作用性アゴニスト（ドブタミン）と異なるのは明らかである。アペリンの血管拡張作用は、主に、内皮酸化窒素シンターゼ経路を介して媒介される（Tatemoto, K.、Regul. Pept., 99（2-3）: 87-92（2001））。アペリンは低酸素状態下で誘発され、血管形成を促進し、鬱血性再灌流モデルにおいて梗塞の大きさを制限することが明らかとされた（Simpkin, J.C.、Basic Res. Cardiol, 102（6）: 518-528（2007））。
【００１０】
アペリンの急性投与を評価する上記の実験に加えて、数種の実験は、明らかに、ＨＦの多数の慢性げっ歯動物モデル（アンジオテンシンＩＩモデル、ＴＡＣモデルおよびラットＤａｈｌ塩感受性モデルを含む）において、アペリンの長期投与の有益な効果を示した（Siddiquee, K.ら、J. Hypertens., 29（4）: 724-731（2011）；Scimia, M.C.ら、Nature, 488（7411）: 394-398（2012）；Koguchi, W.ら、Circ. J., 76（1）: 137-144（2012））。これらの実験において、長期に及ぶアペリン注入は、心臓肥大および心筋線維化を減少させ、心仕事量の改善と関連付けられた。
【００１１】
遺伝的証拠はまた、APJ遺伝子の多型性がＨＦのよりゆっくりとした進行と関連付けられることをはっきりさせた（Sarzani, R.ら、J. Card. Fail., 13（7）: 521-529（2007））。大事なことは、APJの発現およびアペリンがＨＦの進行をかなり弱め、あるいは変えることができる一方で、アペリンの心血管性血行力学的効果が、ＨＦを発症し、標準的なケア療法を受けている、患者において持続されることである（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【００１２】
要約すれば、ＡＰＪ受容体の作用がＨＦにおいて心臓保護の役割を果たし、ＨＦ患者に利益をもたらす可能性があることを示す証拠が有意な量で存在する。アペリンは循環における半減期が極めて短く、そのことがその治療有用性を制限し、それ故に、内因性ＡＰＪアゴニストであるアペリンの有益な効果を維持または強化しながら、薬物動態およびシグナル伝達特性の改善されたＡＰＪ受容体アゴニストに対する要求がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ＡＰＪアゴニストとして有用である、１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシアミド、およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、心不全、冠動脈性疾患、心筋症、糖尿病および関連する症状（急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、肺高血圧、冠攣縮性狭心症、脳血管痙攣、虚血／再灌流障害、狭心症、腎疾患、代謝症候群およびインスリン耐性症を含むが、これらに限定されない）などのＡＰＪに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において使用されてもよい。
【００１７】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、ＡＰＪに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の製造用に使用されてもよい。
【００１９】
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００２０】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．発明の化合物
第１の態様において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2019509319.tif 000003
［式中：
ａｌｋは、Ｃ１−６アルキレン（０〜５個のＲｅで置換）であり；
環Ｂは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および６員のヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０〜３個のＲｅで置換）、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択される：ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、炭素原子およびそれと結合する基は、ピリミジン環と結合する炭素原子を除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、およびＣ１−５アルキルより独立して選択され：
Ｒ４は、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子とを含む、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、０−５個のＲ５で置換され；
Ｒ５は、各々、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より各々独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（所望により、ハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい）を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００２２】
第２の態様において、本開示は、第１の態様の範囲内にある、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化２】
2019509319.tif 000004
より選択される、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ５ａが、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（所望によりハロゲンおよびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００２３】
第３の態様において、本開示は、第１または第２の態様の範囲内にある、式（ＩＩ）：
【化３】
2019509319.tif 000005
［式中：
環Ｂは
【化４】
2019509319.tif 000006
より独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化５】
2019509319.tif 000007
より選択される、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６は、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００２４】
第４の態様において、本開示は、第１、第２および第３のいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル；およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化６】
2019509319.tif 000008
より選択される、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々独立して、ＯＨ、
【化７】
2019509319.tif 000009
より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａが、各々、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００２５】
第５の態様において、本開示は、第１または第２の態様の範囲内にある、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019509319.tif 000010
［式中：
環Ｂは
【化９】
2019509319.tif 000011
より独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜１個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０〜１個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ５は、各々独立して、ＯＨ、
【化１０】
2019509319.tif 000012
より選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａは、各々、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００２６】
第６の態様において、本開示は、第１、第２および第３のいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＤ３より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル；およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１１】
2019509319.tif 000013
を形成し；
Ｒ５が、各々、ＯＨ、Ｆ、およびＣｌより各々独立して選択され；
Ｒ５ａが、各々、
【化１２】
2019509319.tif 000014
より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａが、各々、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００２７】
第７の態様において、本開示は、第１、第２および第３のいずれかの態様の範囲内にある、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＤ３ −ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）；Ｃ２−４アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され：
Ｒ４が、−（ＣＨＲ７）１−４−Ｒ６、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＲ６、および−（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびアリールより独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００２８】
第８の態様において、本開示は、第１、第２および第３のいずれかの態様の範囲内にある、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲ６で置換）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲ６で置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲ６で置換）より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００２９】
第９の態様において、本開示は、例示としての実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本開示は、第８の態様の範囲内にある、下位群のいずれかの化合物より選択される、化合物を提供する。
【００３１】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
ａｌｋが、Ｃ１−６アルキレン（０〜５個のＲｅで置換）であり；
環Ｂが、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および６員のヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ１が、各々、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル（０〜３個のＲｅで置換）、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択される：ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、炭素原子およびそれと結合する基は、ピリミジン環と結合する炭素原子を除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、およびＣ１−５アルキルより独立して選択され：
Ｒ４が、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子とを含む、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、０−５個のＲ５で置換され；
Ｒ５が、各々、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ５ａが、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（所望によりハロゲンおよびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（所望によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい）を形成し；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００３２】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）１−４ＮＨＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１３】
2019509319.tif 000015
より選択される、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ５ａが、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（所望によりハロゲンおよびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；ならびに
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００３３】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
環Ｂが
【化１４】
2019509319.tif 000016
より独立して選択され；
Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１５】
2019509319.tif 000017
より選択される、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲ６、および−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ５ａが、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ６、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０〜５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００３４】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル （０〜３個のＲｅで置換）、５〜６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１６】
2019509319.tif 000018
より選択される、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々独立して、ＯＨ、
【化１７】
2019509319.tif 000019
より選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａが、各々、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００３５】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
環Ｂが
【化１８】
2019509319.tif 000020
より独立して選択され；
Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、５〜６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ５が、各々独立して、ＯＨ、
【化１９】
2019509319.tif 000021
より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａが、各々、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００３６】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびＯＣＤ３より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ２−５アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、５〜６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化２０】
2019509319.tif 000022
を形成し；
Ｒ５が、各々、ＯＨ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ５ａが、各々、
【化２１】
2019509319.tif 000023
より独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０〜５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００３７】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、各々、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）；Ｃ２−４アルケニル、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、５〜６員のヘテロアリール（０〜３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され：
Ｒ４が、−（ＣＨＲ７）１−４−Ｒ６、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＲ６、および−（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６より独立して選択され；
Ｒ６が、各々、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−アリール、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および −（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびアリールより独立して選択され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０〜３個のＲｅで置換）、フェニル（０〜３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０〜５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０〜５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜５個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物を提供する。
【００３８】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＩＶ）：
【化２２】
2019509319.tif 000024
［式中：
Ｒ１は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、およびＯＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル（０〜２個のＲｅで置換）、および５〜６員のヘテロアリール（０〜２個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、各々、
【化２３】
2019509319.tif 000025
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００３９】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、共にＣＨ２ＣＨ３であるか、または共にＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、
【化２４】
2019509319.tif 000026
より独立して選択され；
Ｒ５が、各々独立して、
【化２５】
2019509319.tif 000027
より選択され；
Ｒ８が、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒｅが、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択される、
化合物を提供する。
【００４０】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（Ｖ）：
【化２６】
2019509319.tif 000028
［式中：
環Ｂは
【化２７】
2019509319.tif 000029
より独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル（０〜２個のＲｅで置換）、および５〜６員のヘテロアリール（０〜２個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、各々、
【化２８】
2019509319.tif 000030
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒｅ’は、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−２アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００４１】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＶＩ）：
【化２９】
2019509319.tif 000031
［式中：
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３０】
2019509319.tif 000032
より独立して選択され；
Ｒ５は、各々、
【化３１】
2019509319.tif 000033
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒｅ’は、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−２アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００４２】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）：
【化３２】
2019509319.tif 000034
［式中：
Ｒ１は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、およびＯＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル（０〜２個のＲｅで置換）、および５〜６員のヘテロアリール（０〜２個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化３３】
2019509319.tif 000035
より選択される、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、
【化３４】
2019509319.tif 000036
より選択され；
Ｒ５ａは
【化３５】
2019509319.tif 000037
であり；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００４３】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＶＩＩＩ）：
【化３６】
2019509319.tif 000038
［式中：
Ｒ１は、共にＣ１−２アルキルであるか、または共に−ＯＣ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル（０〜２個のＲｅで置換）、および５〜６員のヘテロアリール（０〜２個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ５は、各々、
【化３７】
2019509319.tif 000039
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００４４】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（ＩＸ）：
【化３８】
2019509319.tif 000040
［式中：
環Ｂは
【化３９】
2019509319.tif 000041
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＯＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化４０】
2019509319.tif 000042
より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化４１】
2019509319.tif 000043
を形成し；
Ｒ５は、各々、
【化４２】
2019509319.tif 000044
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒｅは、各々、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００４５】
もう一つ別の式（ＩＸ）の実施態様において、環Ｂは
【化４３】
2019509319.tif 000045
であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＯＣ１−３アルキルより独立して選択され；他の可変基は式（ＩＸ）にて定義されるとおりである。
【００４６】
もう一つ別の式（ＩＸ）の実施態様において、環Ｂは
【化４４】
2019509319.tif 000046
であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＯＣ１−３アルキルより独立して選択され；他の可変基は式（ＩＸ）にて定義されるとおりである。
【００４７】
もう一つ別の式（ＩＸ）の実施態様において、環Ｂは
【化４５】
2019509319.tif 000047
であり；Ｒ１は共にＣＨ２ＣＨ３であるか、または共にＯＣＨ３であり；Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化４６】
2019509319.tif 000048
を形成し；他の可変基は式（ＩＸ）にて定義されるとおりである。
【００４８】
もう一つ別の式（ＩＸ）の実施態様において、環Ｂは
【化４７】
2019509319.tif 000049
であり；Ｒ１は共にＣＨ２ＣＨ３であるか または共にＯＣＨ３であり；Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化４８】
2019509319.tif 000050
を形成し；Ｒ５ａが
【化４９】
2019509319.tif 000051
であり；他の可変基は式（ＩＸ）にて定義されるとおりである。
【００４９】
もう一つ別の態様において、本開示は、式（Ｘ）：
【化５０】
2019509319.tif 000052
［式中：
環Ｂは
【化５１】
2019509319.tif 000053
より独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、およびＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５２】
2019509319.tif 000054
より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化５３】
2019509319.tif 000055
を形成し；
Ｒ５は、各々、
【化５４】
2019509319.tif 000056
より独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０〜３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０〜３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０〜３個のＲｅで置換）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒｅ’は、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−２アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００５０】
もう一つ別の式（Ｘ）の実施態様において、環Ｂは
【化５５】
2019509319.tif 000057
であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮより独立して選択され；Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化５６】
2019509319.tif 000058
を形成し；他の可変基は式（Ｘ）にて定義されるとおりである。
【００５１】
もう一つ別の式（Ｘ）の実施態様において、環Ｂは
【化５７】
2019509319.tif 000059
であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮより独立して選択され；Ｒ３およびＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化５８】
2019509319.tif 000060
を形成し；Ｒ５ａは
【化５９】
2019509319.tif 000061
であり；他の可変基は式（Ｘ）にて定義されるとおりである。
【００５２】
もう一つ別の態様において、本発明は、
２−ブチル−５−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１）；
（Ｒ）−２−ブチル−１−（２,６−ジシクロプロピルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３）；
（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４）；
（Ｒ）−１−（２,６−ビス（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（５）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）−５−（（Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（７）；
（Ｒ）−２−（ブタ−３-エン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン・ジアステレオマー１およびジアステレオマー２（８）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシメチル）−５−（３−（ｐ−トリル）アゼチジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（９）；
２−（シクロプロポキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１０）；
（Ｒ）−２−（シクロプロポキシメチル）−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１１）；
（Ｒ）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシメチル）−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１２）；
２−（シクロプロポキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１３）；
（Ｒ）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−イソペンチル−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１４）；
２−（シクロプロポキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１５）；
（Ｓ）−２−（ブタ−３-エン−１−イル）−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１６）；
（Ｒ）−３−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシメチル）−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１７）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシメチル）−５−（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１８）；
２−（シクロプロポキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−（ｏ−トリル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１９）；
（Ｒ）−２−（シクロブトキシメチル）−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２０）；
５−（３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（シクロプロポキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２１）；
５−（３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（シクロプロポキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２２）；
（Ｒ）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２３）；
（Ｓ）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−イソペンチル−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２４）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−（３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２５）；
５−（３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２６）；
（Ｒ）−２−（ブタ−３-エン−１−イル）−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２７）；
５−（３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（シクロプロピルメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２８）；
（Ｓ）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２９）；
（Ｒ）−２−シクロペンチル−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０）；
【００５３】
（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３１）；
（Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３２）；
（Ｓ）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−２−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３３）；
（Ｓ）−２−シクロペンチル−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３４）；
（Ｒ）−２−（ブタ−３-エン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３５）；
（Ｓ）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−２−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３６）；
（Ｒ）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−２−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４０）；
２−ブチル−５−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４１）；
２−［（tert−ブトキシ）メチル］−５−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４２）；
２−ブチル−５−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４３）；
２−［（tert−ブトキシ）メチル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４４）；
２−ブチル−５−［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４５）；
２−ブチル−５−［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４６）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４７）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４８）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４９）；
２−［（tert−ブトキシ）メチル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５０）；
２−［（tert−ブトキシ）メチル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５１）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５２）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５３）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５４）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５５）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５６）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５７）；
ベンジル  Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル］カルバマート（５８）；
５−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５９）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル｝−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（６０）；
【００５４】
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（６１）；
ベンジル  Ｎ−［（３Ｒ）−１−［２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル］カルバマート（６２）；
５−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（６３）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（６４）；
２−［２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（６５）；
２−ブチル−５−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（６６）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−｛３−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボニル｝−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（６７）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（６８）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−｛４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（６９）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７０）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７１）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７２）；
５−（３−ベンジルピロリジン−１−カルボニル）−２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７３）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７４）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７５）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７６）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７７）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７８）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（７９）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８０）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８１）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８２）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８３）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８４）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８５）；
２−ブチル−３−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８６）；
２−ブチル−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８７）；
２−ブチル−５−［３−（３−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボニル］−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８８）；
２−ブチル−３−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（８９）；
２−ブチル−３−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９０）；
【００５５】
２−ブチル−３−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９１）；
５−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９２）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９３）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９４）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９５）；
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９６）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９７）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９８）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−５−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル｝−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（９９）；
２−（シクロプロポキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１００）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−５−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル｝−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１０１）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１０２）；
２−（シクロプロポキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１０３）；
１−［２,６−ビス（２Ｈ３）メトキシフェニル］−２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１０４）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１０５）；
１−［２,６−ビス（２Ｈ３）メトキシフェニル］−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１０６）；
４−｛１−［１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（１０７）；
４−｛１−［１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（１０８）；
１−［２,６−ビス（２Ｈ３）メトキシフェニル］−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１０９）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１０）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（４−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル］−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１１）；
２−ブチル−３−（４,６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１２）；
２−ブチル−３−（４,６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１３）；
２−ブチル−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１４）；
２−ブチル−５−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１５）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１６）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１７）；
２−ブチル−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１８）；
２−ブチル−５−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１９）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２０）；
【００５６】
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２１）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２２）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−（１−フェニルエチル）−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２３）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２４）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２５）；
２−ブチル−３−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２６）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２７）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２８）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１２９）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３０）；
２−ブチル−３−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３１）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３２）；
２−ブチル−３−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３３）；
２−ブチル−３−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３４）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３５）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−（１−フェニルエチル）−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３６）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３７）；
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝エチル］ベンゾニトリル（１３８）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１３９）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４０）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４１）；
２−ブチル−３−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４２）；
２−ブチル−３−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４３）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３−［（１Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４４）；
２−ブチル−３−［（１Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４５）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４６）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３−［（１Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４７）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３−［１−（ピリジン−４−イル）エチル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１４８）；
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝エチル］ベンゾニトリル（１４９）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３−（プロパン−２−イル）−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５０）；
【００５７】
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５１）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５２）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５３）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５４）；
２−ブチル−３−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５５）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５６）；
２−ブチル−３−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５７）；
２−ブチル−３−［（１Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５８）；
２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−３−（プロパン−２−イル）−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５９）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６０）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６１）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６２）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６３）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６４）；
２−｛１−［１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（１６５）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６６）；
２−｛１−［１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（１６７）；
２−（２−シクロプロピルエチル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６８）；
２−（２−シクロプロピルエチル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６９）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７０）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７１）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル］−２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７２）；
２−（２−シクロプロピルエチル）−５−｛４−［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７３）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７４）；
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７５）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７６）；
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７７）；
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７８）；
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１７９）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８０）；
【００５８】
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８２）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８３）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８４）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８５）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８６）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８７）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８８）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１８９）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９０）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９２）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９３）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９４）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９５）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９６）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９７）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９８）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１９９）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２００）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２０１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２０２）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２０３）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２０４）；
１−（（Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル）−５−（３−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２０５）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２０６）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２０７）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２０８）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２０９）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１０）；
【００５９】
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１１）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１２）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１３）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１４）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１５）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１６）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１７）；
５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１８）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２１９）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２０）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−５−［３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２１）；
５−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２２）；
５−［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２３）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２４）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２５）；
２−（シクロプロピルメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２６）；
５−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−２−（シクロプロピルメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２７）；
５−［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（シクロプロピルメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２８）；
５−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２２９）；
２−（シクロプロピルメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３０）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３１）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３２）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３３）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３４）；
５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３５）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３６）；
２−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（２３７）；
２−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３８）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２３９）；
２−｛１−［１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（２４０）；
【００６０】
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２４１）；
２−｛１−［１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（２４２）；
２−｛１−［２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（２４３）；
５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２４４）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２４５）；
５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２４６）；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２４７）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２４８）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２４９）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５１）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５２）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５３）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５４）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５５）；
５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５６）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５７）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５８）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２５９）；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６０）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６１）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６２）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６３）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（３−クロロフェニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６４）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６５）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６６）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６７）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６８）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２６９）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７０）；
【００６１】
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７１）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７２）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７３）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７４）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７５）；
５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７６）；
５−［４−（２,３−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７７）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７８）；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２７９）；
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８０）；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８１）；
５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８２）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８３）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８４）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８５）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８６）；
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８７）；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８８）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２８９）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９０）；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９１）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９２）；
５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９３）；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９４）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９５）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９６）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［２−（プロパン−２−イル）−１,３−チアゾール−４−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９７）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９８）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−（プロパン−２−イル）−１,３−チアゾール−４−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（２９９）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［２−（プロパン−２−イル）−１,３−チアゾール−４−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３００）；
【００６２】
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０１）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０２）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０３）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０４）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０５）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０６）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０７）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０８）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３０９）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１０）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジエチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１１）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１２）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２,６−ジエチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１３）；
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１４）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１５）；
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１６）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１７）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１８）；
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３１９）；
１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２０）；
５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２１）；
５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２２）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２３）；
５−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２４）；
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２５）；
５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２６）；
１−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２７）；
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２,６−ジエチルフェニル）−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２８）；
６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−２−プロピル−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３２９）；
６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−５−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−２−プロピル−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３３０）；
【００６３】
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル（３３１）；
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル（３３２）；
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル（３３３）；
３−［（１Ｓ）−１−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル（３３４）；
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル（３３５）；
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル（３３６）；
３−［（Ｓ）−｛２−ブチル−５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝（シクロプロピル）メチル］ベンゾニトリル（３３７）；
３−［（Ｓ）−｛２−ブチル−５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝（シクロプロピル）メチル］ベンゾニトリル（３３８）；
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル（３３９）；
２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）プロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４０）；
２−ブチル−５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４１）；
２−ブチル−５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−３−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４２）；
２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４３）；
２−ブチル−５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４４）；
２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４５）；
２−ブチル−５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４６）；
２−ブチル−３−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４７）；
２−ブチル−３−［（１Ｓ）−１−（３,５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４８）；
２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３４９）；
２−ブチル−５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３５０）；
３−［（Ｓ）−｛２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝（シクロプロピル）メチル］ベンゾニトリル（３５１）；
２−ブチル−５−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン（３５２）；
５‐［３‐（２,６‐ジフルオロフェニル）ピロリジン‐１‐カルボニル］‐１‐（２,６‐ジメトキシフェニル）−２‐（エトキシメチル）‐６‐ヒドロキシ‐１,４‐ジヒドロピリミジン−４−オン（３５３）；
５‐［３‐（２,６‐ジフルオロフェニル）ピロリジン‐１‐カルボニル］‐１‐（２,６‐ジメトキシフェニル）‐２‐（エトキシメチル）‐６‐ヒドロキシ‐１,４‐ジヒドロピリミジン‐４−オン（３５４）；
２−ブチル−５−（４−（２,３−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３５５）；
２−ブチル−５−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３５６）；
２−ブチル−５−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３５７）；
２−ブチル−５−（３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３５８）；
２−ブチル−５−（３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３５９）；
５−（３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３６０）；
【００６４】
５−（３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３６１）；
２−（１−（１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３６２）；
２−（１−（１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３６３）；
２−（１−（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３６４）；
２−（１−（２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３６５）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３６６）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３６７）；
２−（１−（２−（tert−ブトキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３６８）；
２−（１−（２−（tert−ブトキシメチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３６９）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７０）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７１）；
５−（３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７２）；
２−ブチル−５−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７３）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７４）；
５−（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７５）；
（Ｓ）−５−（３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７６）；
５−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７７）；
５−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７８）；
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３７９）；
２−ブチル−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８０）；
２−ブチル−５−（４−（４−（tert−ブチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８１）；
２−ブチル−５−（４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８２）；
２−ブチル−５−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８３）；
２−ブチル−５−（４−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８４）；
２−ブチル−５−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８５）；
２−ブチル−５−（４−（２−クロロ−３,５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８６）；
２−ブチル−５−（４−（２,３−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８７）；
２−ブチル−５−（４−（２,３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３８８）
より選択される化合物を提供する。
【００６５】
本発明はその精神または本質から逸脱することなく別の特定の形態に具現化され得る。本発明はまた、本明細書に記載される発明の別の態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさって本発明のさらなる実施態様を記載すると理解される。さらには、実施態様の任意の要素（個々の可変な定義を含む）は任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載するものとする。本発明はまた、式Ｉの化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩と、それ用の医薬的に許容れる担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００６６】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示のＡＰＪ  ｈｃＡＭＰアッセイを用いて、ＥＣ５０値が＜１０μＭであり、好ましくはＲＣ５０値が＜５μＭであり、より好ましくはＲＣ５０値が＜１μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.５μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.１μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.０１μＭである。
【００６７】
もう一つ別の態様において、本発明は、本願にて具現化される化合物のいずれかの下位群のリストより選択される化合物を提供する。
【００６８】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＡである、下位群より選択される化合物を提供する。
【００６９】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＢである、下位群より選択される化合物を提供する。
【００７０】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＣである、下位群より選択される化合物を提供する。
ＩＩ．  発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００７１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供する。
【００７４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００７５】
発明はさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびジギタリス化合物であるところの医薬組成物を提供する。
【００７６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪまたはアペリン活性に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００７７】
本発明に従って予防、調節または治療され得る、ＡＰＪおよびアペリンの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、心不全、例えば急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満が挙げられる。
【００７８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症、肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＤＨＦなどの心不全の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病および肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００８１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００８２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、肺高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００８３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、急性冠動脈症候群および心虚血の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００８４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００８５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００８６】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２治療剤を投与し、ここでその第１治療剤が本発明の化合物であるところの方法を提供する。好ましくは、第２治療剤は、例えば、β−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ドブタミン）などの変力剤より選択される。
【００８８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００８９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００９０】
所望であれば、本発明の化合物は、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与されてもよい、１または複数の他の型の心血管作動剤および／または１または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明のＡＰＪアゴニストと所望により組み合わせて利用されてもよい他の型の心血管作動剤は、さらなる薬理学的利益を産むのに、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与される、１、２、３種またはそれ以上の心血管作動剤であってもよい。
【００９１】
本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは、１〜３種の以下の治療剤：抗高血圧剤、ＡＣＥ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン作動性受容体遮断剤、利尿剤、ニトラートなどの血管弛緩剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗肥満剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤より選択されるさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【００９２】
もう一つ別の実施態様において、医薬組成物の併用、併用方法または併用使用において用いられるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、心不全の治療における次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤より選択される。
【００９３】
本発明はその精神および本質的特性から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の構成要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の構成要素は任意の実施態様のありとあらゆる別の構成要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載することも意図される。
【００９４】
ＩＩＩ．  化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００９５】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４〜Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
【００９６】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルを包含する。
【００９７】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００９８】
「炭化水素鎖」なる語が用いられる場合、それは、特記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を包含するものとする。
【００９９】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【０１００】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例もまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
【０１０１】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【０１０２】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１０４】
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【０１０５】
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、およびナフチルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第15版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（2007）に記載されている。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【０１０６】
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいう。
【０１０７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
【０１０８】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１０９】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【０１１０】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１１１】
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【０１１２】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【０１１３】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【０１１４】
本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１１５】
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【０１１６】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１１７】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ｎ＝０−４、およびｍ＝０−４）等などの正に帯電した種類を表すのに使用される。
【０１１８】
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【０１１９】
本明細書にて使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試剤、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定している、有機合成の分野においてアミン基を保護するのに公知ないずれの基も意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley（2007）およびThe Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, 第3巻, Academic Press, New York（1981）（その内容は出典明示により本明細書に組み込まれる）に列挙されるものを包含する。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、以下の：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
【０１２０】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【０１２１】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１２２】
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１２３】
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
【０１２４】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２５】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【０１２６】
本明細書で用いられる場合に、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物を修飾することでその酸または塩基塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）から調製される塩を包含する。
【０１２７】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含む親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２８】
加えて、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, 第47巻, Wiley-VCH（2011）
【０１２９】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【０１３０】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版, 再版（2006））；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載されている。
【０１３１】
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその原子核内に１個の陽子と中性子を有し、通常の水素の質量の２倍である。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表されうる。本明細書中の「重水素化」なる語は、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合する、１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられていることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【０１３２】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬用化合物と標的とするタンパク質または受容体との結合能の測定における標体および試剤としての用途、あるいはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための用途がある。
【０１３３】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となるであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１３４】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は水性と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１３５】
【表１】
2019509319.tif 000062
【表２】
2019509319.tif 000063
【０１３６】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて、調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて知られる合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に理解されるようにそれに変形を加えることで合成され得る。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、これに限定されない。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存する官能基が提案されている変形と調和しなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択するとの、一の判断を求めることとなるであろう。
【０１３７】
本発明の新規な化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。また、下記の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件は、当業者によって容易に理解されるような、その反応にとって標準的な条件であるように選択されると理解すべきである。反応条件に適合する置換基に対する制限は当業者に自明であり、その場合には別法を用いなければならない。
【０１３８】
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される典型的な方法、ならびに関連する刊行物に記載の当業者によって使用される操作により調製されてもよい。これらの反応についての典型的な試薬および操作は下記および実施例の記載より明らかである。下記の方法における保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい（例えば、Wuts, P.G.M.ら、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、第４版、Wiley（2007）を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的方法は、Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY（1991）；Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. 第6版, Wiley & Sons, New York, NY（2007）；Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II、第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY（2004）；Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc., New York, NY（1999）およびその中の参考文献にて認められる。
【０１３９】
当業者であれば、分子中のピリドンが、互変異性化して、次式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である）にて示されるように、そのケトおよびエノール形態となりうることを理解しうるため、この開示は、構造式がその一方だけを示すものであったとしても、可能性のあるあらゆる互変異性体に及ぶものとする。
【化６０】
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【０１４０】
分析性ＬＣＭＳ方法の記載：
方法Ａ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１４１】
方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１４２】
方法Ｃ：カラム：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）  ３μｍ  Ｃ１８（２.０ｘ３０ｍｍ）；移動相Ａ：１０：９０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１４３】
方法Ｄ：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１４４】
一般的スキーム
スキーム１
【化６１】
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【０１４５】
工程１は、ルイス酸（ＡｌＭｅ３またはＴＭＳＯＴＦなど）の存在下、式Ｇ１ａの化合物を式Ｇ１ｂのニトリルでアシル化することによる、式Ｇ１ｃの化合物の調製を記載する。好ましい溶媒は（トルエン等などの）非プロトン性溶媒である。
【０１４６】
工程２は、式１ｃの化合物を、塩基と共にまたは無しで、メタントリカルボン酸トリエチルを用いて縮合することによる、式Ｇ１ｄのピリミジン化合物の調製を記載する。好ましい塩基は第３アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）およびアルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド等など）である。縮合はまた、１,２−ジクロロエタンなどの好ましい溶媒中、ＴＭＳＣｌで達成されてもよい。
【０１４７】
工程３は、式Ｇ１ｄの化合物のエステルをアミド（ＮＲ３Ｒ４）に変換することによる、式（Ｉ）の化合物の調製を記載する。式Ｇ１ｄの化合物の、式（Ｉ）の化合物への変換は、ルイス酸（例えば、ＡｌＭｅ３またはＺｒ（ＯｔＢｕ）４）の存在下、トルエンなどの溶媒中、カップリング剤（例えば、ＨＯＡｔ）を添加して、または添加するこなく、アミン（ＮＲ３Ｒ４）より達成され得る。
【０１４８】
ＩＶ．  生物学
ＡＰＪ受容体は１９９３年にオーファンＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）として見つかったものであり、その後で、その内因性リガンドとしてのアペリンペプチドを認識することが判明した。それはＧＰＣＲのクラスＡに属し、古典的７回膜貫通ドメイン構造を有し、アンジオテンシンＡＴ１受容体と最も大きな配列相同性を示した（参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ＡＰＪは多種多様な末梢組織およびＣＮＳにて発現され、相対的に胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて高発現能を有する（Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005））。アペリンペプチドはウシの胃抽出液にて最初に同定され、これまでＡＰＪ受容体の内因性リガンドおよびアゴニストとして知られるに過ぎない（Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476（1998））。アペリン遺伝子の組織発現はＡＰＪ発現パターンと酷似しており、「アペリン−ＡＰＪシステム」を参照して例示されることが多い、自己分泌または傍分泌マナーにて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は７７個のアミノ酸の先駆体ペプチドをコードし、それは切断されて分泌される成熟ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解切断を受けてより短いＣ−末端フラグメントを形成する。アペリン−３６、−１７および−１３は主たる活性形態を表し、アペリン−１３のピログルタミン酸化形態が心臓組織中に存在する最も安定し、かつ最も豊富な形態である（Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54（3）: 598-604（2009））。アペリンは循環中の半減期が極めて短く、５分未満であると推定される（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【０１４９】
ＡＰＪ受容体の活性化は、Ｇｉタンパク質とのカップリングを示す、フォルスコリン刺激のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを百日咳毒素感受的方法にて阻害することが知られている。ｃＡＭＰアッセイにおけるアペリンの結合親和性およびＥＣ５０値はナノモル以下の範囲にあると報告されている（参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ｃＡＭＰ阻害に加えて、ＡＰＪ受容体の活性化も、β−アレスチン動員、受容体内在化、および細胞外調節性キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化をもたらす（参考文献として、Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005）を参照のこと）。これらのシグナル伝達機構のいずれがアペリンの下流にある生理的作用の調節に貢献するか今のところ明らかではない。ＡＰＪ受容体がＡＴ１受容体と相互作用することが明らかにされた。アペリンはＡＴ１と結合せず、アンジオテンシンＩＩはＡＰＪと結合しないが、アペリンのある生理学的作用が、少なくとも部分的に、アンジオテンシンＩＩの機能的拮抗作用およびＡＴ１受容体経路を介して媒介されると仮定された（Chun, A.J.ら、J. Clin. Invest., 118（10）: 3343-3354（2008））。
【０１５０】
以下に例として挙げられるが、それに限定されることを意図としない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）薬物の血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の易罹病性を低減する因子；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含む、有害な副作用の可能性を低減する因子；および（ｈ）改善された治療指数において、既知のＨＦ治療剤と比べて、有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい。
【０１５１】
本明細書中で用いられる「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０１５２】
本明細書にて使用される「対象」なる語は、ＡＰＪアゴニストを用いる治療より潜在的に利益を受け得る、ヒトまたはヒト以外のいずれの有機体をもいう。典型的な対象は、心不全およびその後遺症、狭心症、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管新生再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満または内毒素血症、卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、および／または脂質異常症を発症する危険因子のある年齢のヒトを包含する。
【０１５３】
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１５４】
本明細書中で用いられる「予防」または「防止」は、臨床性病態の発生確率を下げることを目的とした、哺乳類、特にヒトでの無症候性病態の予防的処置にまで及ぶ。患者は、一般的集団と比べて、臨床性病態に罹患する危険性を増加させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的病態を発症していない対象における処置と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的病態の２回目の出現を防止するものとして定義される。
【０１５５】
本明細書にて使用される「リスク軽減」は、臨床性疾患状態の発生の出現率を下げる治療法を包含する。一次および二次予防療法は、それ自体がリスク軽減の例である。
【０１５６】
「治療的に効果的な量」は、ＡＰＪを調整するために、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために、単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量をいう。
【０１５７】
Ａ．  アッセイ方法
細胞内ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
ヒトＡＰＪ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離し、ｃＡＭＰ均一性時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）アッセイ緩衝液（シスバイオ（Cisbio）；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、３８４ウェルアッセイプレート（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）；カタログ番号６００８２８９）にて行われた。化合物を０.２ｎＭ  ＩＢＭＸおよび２μＭのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを５０００個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後で、ｃＡＭＰ  Ｄ２試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてＥｕＫ抗体（シスバイオ；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）を加え、６０分間インキュベートした。蛍光発光割合を蛍光光度計を用いて測定した。細胞内ｃＡＭＰ濃度（ホルスコリン介在性ｃＡＭＰ産生の化合物刺激性阻害）を既知のｃＡＭＰ濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するＳ字型濃度応答曲線に適合させることによりＥＣ５０値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性ｃＡＭＰレベルの最大達成可能な阻害（Ｙｍａｘ）を、１００％であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−１３（（Ｐｙｒ１）アペリン−１３）ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして表した。
【０１５８】
下記に開示される実施例を上記のＡＰＪインビトロアッセイにて試験し、ヒトＡＰＪ環状ＡＭＰ（ｈｃＡＭＰ）活性を有することが判明した。各化合物のＥＣ５０値を実施例に記載の最後に示す。
【０１５９】
本発明の化合物はＡＰＪ受容体のアゴニストとしての活性を有し、かくしてＡＰＪ活性に付随する疾患の治療において用いることができる。従って、本発明の化合物は、限定されないが、心不全、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群およびその後遺症、高血圧、肺高血圧、脳血管障害、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満を治療すること、防止すること、またはその進行を遅らせることを含め、種々の症状および障害を治療するのに哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。
【０１６０】
上記されるアッセイにより測定される本発明の代表的な化合物の生物学的活性を各実施例の最後に示す。ＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効力範囲は次のとおり：Ａ＝０.０１−１０ｎＭ；Ｂ＝１０.０１−１００ｎＭ；Ｃ＝１００.０１−３００ｎＭである。
【０１６１】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤）、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段；舌下的手段；頬側的手段；皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等）によるなどの、非経口的手段；吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段；クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段；あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１６２】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体を意味する。
【０１６３】
医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（2巻）、第22版, Pharmaceutical Press（2012）において見受けられる。
【０１６４】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、周知の因子に応じて変化するであろう。
【０１６５】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注にわたって約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に付き単回投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
【０１６６】
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な製剤学的基準に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）と混合して投与される。
【０１６７】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において配合されるであろう。
【０１６８】
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１６９】
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
【０１７０】
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の治療剤、例えば、心不全の治療に使用される薬剤、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
【０１７１】
本発明の化合物は、他のＡＰＪアゴニスト、あるいは上記の障害の治療において有用な１または複数の他の適切な治療剤（心不全の治療剤、抗高血圧剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗レチノパシー剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗鬱血剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、末梢動脈疾患の治療剤を含む）と組み合わせて利用されてもよい。
【０１７２】
本発明の化合物は、心不全および冠動脈疾患を治療するための、１または複数の、好ましくは１ないし３種の次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤、およびβ−受容体アゴニスト、抗高脂血症剤、血漿中のＨＤＬを増加させる剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニアシナミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤（アニオン交換樹脂など）または第四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール）、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体より選択される、さらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１７３】
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次の抗糖尿剤を組み合わせて使用されてもよい。実験は第２薬剤をその治療レジメンに適用することにより糖尿病および高脂質血漿の制御がさらに改善され得ることを示す。抗糖尿剤の例として、限定されないが、スルホニル尿素（クロルプラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）および関連するインスリン感作剤、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、およびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤；デヒドロエピアンドステロン（ＤＨＥＡまたはその共役硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチンなど）、ＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログ（エキセナチドなど）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリクイドンおよびナテグリニドなど）、インスリン、ならびに心不全およびアテローム性動脈硬化症を治療するのに上記される治療剤が挙げられる。
【０１７４】
本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピン、マジンドール、フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、β３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療に使用される別の薬剤は、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体調整剤、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニン、およびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。
【０１７５】
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
【０１７６】
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
【０１７７】
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０１７８】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
【０１７９】
本発明の化合物は、ＡＰＪ受容体およびアペリン活性に関する試験またはアッセイにおいて、標準または参考となる化合物として、例えば、品質基準または管理として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＡＰＪおよびアペリン、または抗心不全活性の関与する薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて供給されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性の化合物と比較するために、一のアッセイにおいて対照として使用され得る。特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、このことは実験者に該アッセイが適切になされたことを確証させ、比較するための基準を提供するであろう。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、ＡＰＪおよびアペリンの関与する診断アッセイにおいて用いられてもよい。
【０１８１】
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物がＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害（上と同義）の治療および／または予防に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含んでいてもよい。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０１８２】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０１８３】
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
【０１８４】
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
【０１８５】
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。
【０１８６】
ＶＩ．  実施例
次の実施例は、例示として、本発明の範囲の一部および特定の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣用的意義を有する。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび別の方法を用いて、調製し、単離し、かつ特徴付けられるか、あるいはそれらを用いて調製されてもよい。
【０１８７】
実施例１
２−ブチル−５−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化６２】
2019509319.tif 000066
【０１８８】
化合物１ａ．  ２−（２,６−ジメトキシフェニル）酢酸エチル
ペンタンニトリル（３１０ｍｇ、３.７ミリモル）および２−メトキシ−６−メチルアニリン（５１８ｍｇ、３.４０ミリモル）の室温でのトルエン（１３ｍＬ）中溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中溶液（１.７ｍＬ、３.４ミリモル）を０℃で添加した。その反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をロッシェル塩の飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、室温で３０分間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋０.５％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、化合物１ａ（４５０ｍｇ、５６％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝０.６５分、ｍ／ｚ＝２３７.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ６.８８（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８−３.８９（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，６Ｈ）、２.３３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.８４−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）
【０１８９】
化合物１ｂ．  ２−ブチル−１−（２、６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１ａ（５００ｍｇ、２.１ミリモル）およびメタントリカルボン酸トリエチル（５９０ｍｇ、２.５ミリモル）のトルエン（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器にて、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製し、化合物１ｂ（１７０ｍｇ、２２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝０.８７分、ｍ／ｚ＝３７７.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３９（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，６Ｈ）、２.４９−２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２９−１.１２（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９０】
化合物１ｃ．  ５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン
【化６３】
2019509319.tif 000067
【０１９１】
化合物１ｄ．  ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチル
３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチル（市販物、１０６ｍｇ、０.３６０ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（７６ｍｇ、０.４０ミリモル）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１.１０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０.０２２ミリモル）のジオキサン（２.４ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中混合物を脱気処理に付し、９０℃で１４時間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出に供し、１ｄ（５０ｍｇ、０.１８ミリモル、収率５０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６２−８.４１（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.６０−６.３２（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.４９（ｍ，２Ｈ）、４.４１−４.２７（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.４５（ｍ，９Ｈ）
【０１９２】
化合物１ｅおよび１ｆ．  ３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
１ｄ（５３０ｍｇ、１.９０ミリモル）および５％Ｒｈ／Ｃ（３９０ｍｇ、０.１９０ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下（バルーン）で４時間攪拌した。該混合物をセライト（Celite）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、つづいてキラルＳＦＣ分取性ＨＰＬＣに付して、化合物１ｅ（異性体１と称する、１１０ｍｇ、収率２１％；ピーク１保持時間＝１１.８７）（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＩＰＡ／０.１％ＤＥＡ／９０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；波長：２２０ｎｍ）を、そして化合物１ｆ（異性体２と称する、１１８ｍｇ、収率２２％；ピーク２保持時間＝１３.２４）（キラルパックＩＣ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＩＰＡ／０.１％ＤＥＡ／９０％ＣＯ２；流れ条件：２.０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；波長：２２０ｎｍ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０.９６分、ｍ／ｚ＝２８３.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.２９（ｍ，５Ｈ）、２.３４−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.４４（ｍ，９Ｈ）
【０１９３】
化合物１ｃ．  ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチル（ＨＣｌ塩）
化合物１ｅ（１１０ｍｇ、０.３８ミリモル）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１.０ｍＬ、４.０ミリモル）を室温で５時間攪拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過で集め、化合物１ｃ（８９ｍｇ、０.３５ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０.４７分、ｍ／ｚ＝１８３.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.８３−６.５６（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｓ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、２.７７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.８５−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.１４（ｍ，１Ｈ）
【０１９４】
実施例１．  ２−ブチル−５−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物１ｂ（１５ｍｇ、０.０４０ミリモル）、化合物１ｃ（１０ｍｇ、０.０４０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２１ｍＬ、０.１２ミリモル）の混合物をＥｔＯＨ（０.５ｍＬ）に溶かし、１６０℃で１.５時間加熱した。実施例１を分取性ＨＰＬＣに付して単離した（５.３ｍｇ、１０マイクロモル、収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８.５５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.９２−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.２７（ｍ，２Ｈ）、６.８３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.９９−３.４５（ｍ，５Ｈ）、２.５１（ｂｒ.ｓ.，６Ｈ）、２.２２（ｂｒ.ｓ.，４Ｈ）、１.４２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.２２−１.１０（ｍ，２Ｈ）、０.７０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ保持時間＝０.７８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３.３；（ＢＥＨ  Ｃ１８、１.５ｘ５０ｍｍ、流速  ２ｍＬ／分、２−９８％ＡＣＮ／水／０.２％ＴＦＡで１分間勾配）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲：Ａ
【０１９５】
実施例２
（Ｒ）−２−ブチル−１−（２,６−ジシクロプロピルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化６４】
2019509319.tif 000068
【０１９６】
実施例２ａ．  ２,６−ジシクロプロピルアニリン
２,６−ジブロモアニリン（０.５０ｇ、２.０ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（０.７０ｇ、８.０ミリモル）、リン酸カリウム（１.７ｇ、８.０ミリモル）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０.１１ｇ、０.４０ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）および水（２ｍｌ）中混合物を窒素で脱気処理に付し、次に酢酸パラジウム（０.１２ｇ、０.５２ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物２ａ（２４０ｍｇ、６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）保持時間＝０.８０分、ｍ／ｚ＝１７４.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.８４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１−６.６２（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｔｔ，Ｊ＝８.３、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９９−０.９１（ｍ，４Ｈ）、０.６４−０.５３（ｍ，４Ｈ）
【０１９７】
実施例２．  （Ｒ）−２−ブチル−１−（２,６−ジシクロプロピルフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
実施例２は、化合物１の記載と同様の操作に従って、化合物２ａより透明な油として調製された（収率３９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間＝１.０５分、ｍ／ｚ＝４９８.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ｄ  ７.３７−７.１１（ｍ，６Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５−３.２２（ｍ，４Ｈ）、２.３９−２.２４（ｍ，３Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、１.４３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.３１−１.１７（ｍ，３Ｈ）、０.９１−０.５７（ｍ，１１Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ効能範囲：Ａ
【０１９８】
実施例３
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化６５】
2019509319.tif 000069
【０１９９】
化合物３ａ．  ２−エトキシアセトアミド
２−エトキシ酢酸（１.５ｇ、１４ミリモル）の０℃で攪拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（８.６５ｍＬ、１７.３ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（２滴）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。アンモニア（２０.６ｍＬ、１４４ミリモル）（７Ｍ／ＭｅＯＨ）を注意して加え、該反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶かし、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物３ａ（１.０ｇ、６７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６.５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２００】
化合物３ｂ．  ２−エトキシアセトニトリル
化合物３ａ（１.０ｇ、９.７ミリモル）の０℃で攪拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１.５７ｍＬ、１９.４ミリモル）を、つづいてＴＦＡＡ（６.８５ｍＬ、４８.５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を該反応混合物に、ｐＨ＝８が得られるまで、注意して添加した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、化合物３ｂ（０.８０ｇ、９７％）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.２４（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０１】
化合物３ｃ．  Ｎ−（２,６−ジメトキシフェニル）−２−エトキシアセトイミドアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、４.７０ｍｌ、９.４０ミリモル）を、氷浴にて冷却しながら、２,６−ジメトキシアニリン（１.２ｇ、７.８ミリモル）および化合物３ｂ（０.８０ｇ、９.４ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に滴下して加えた。滴下終了後、該反応混合物を１１０℃に加熱し、この温度で１４時間攪拌した。反応混合物を冷却させ、ロッシェル塩の飽和溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１２０ｇ）カラムに加え、０.５％ＴＥＡ／ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを０−２０％で溶出し、化合物３ｃ（１.１ｇ、５７％）を褐色の液体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３９.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.０１（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３２（ｓ，２Ｈ）、４.８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４.３１（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，６Ｈ）、３.６２−３.７３（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.３３（ｍ，３Ｈ）
【０２０２】
実施例３．
実施例３は、化合物１の記載と同様の操作に従って、化合物３ｃより無色のフィルムとして調製された（１.２ｍｇ、１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間＝１.１５分、ｍ／ｚ＝５０５.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，６Ｈ）、３.３３（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ効能範囲：Ａ
【０２０３】
実施例４
（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルエチル）−１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化６６】
2019509319.tif 000070
【０２０４】
化合物４ａ．  ４−メチルベンゼンスルホン酸２−シクロプロピルエチル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の０℃での２−シクロプロピルエタノール（０.９８ｇ、１１ミリモル）およびピリジン（２.４ｍＬ、３０ミリモル）に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２２ｇ、１１ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、その混合物を１４時間にわたっって室温にて加温させた。該反応混合物を水およびＥｔ２Ｏで希釈し、相を分離した。その有機相を水、１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物４ａ（２.０ｇ、７４％）を無色透明な油として得た。化合物４ａを次の工程にさらに精製することなく用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４１.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.５６−１.４５（ｍ，２Ｈ）、０.７０−０.５７（ｍ，１Ｈ）、０.４４−０.３２（ｍ，２Ｈ）、０.０４−０.１０（ｍ，２Ｈ）
【０２０５】
化合物４ｂ．  ３−シクロプロピルプロパンニトリル
化合物４ａ（１.０ｇ、４.２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（０.６０ｇ、１３ミリモル）およびＴＢＡＩ（０.０６ｇ、０.２ミリモル）を加え、該反応混合物を９０℃で１４時間攪拌した。該反応混合物を室温にまで冷却させ、Ｅｔ２Ｏおよびブラインで希釈し、相を分離させた。有機相を１０％水性ＬｉＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物４ｂ（０.３９ｇ、９９％）を無色透明な油として得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）  δ  ２.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４−１.４６（ｍ，２Ｈ）、０.６２−０.７４（ｍ，１Ｈ）、０.３４−０.４５（ｍ，２Ｈ）、−０.０５−０.０４（ｍ，２Ｈ）
【０２０６】
化合物４ｃ．  ３−シクロプロピル−Ｎ−（２,６−ジメトキシフェニル）プロパンイミドアミド
化合物４ｂ（０.３７ｇ、３.９ミリモル）および２,６−ジメトキシアニリン（０.５ｇ、３ミリモル）の０℃でのトルエン（５ｍＬ）中混合物に、トリメチルアルミニウムのヘキサン中２Ｍ溶液（２ｍｌ、４ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温にまで加温させ、１１０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却させ、ロッシェル塩飽和水溶液およびＥｔＯＡｃでクエンチさせた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０.５％ＴＥＡで溶出して精製し、化合物４ｃ（０.３５ｇ、収率４４％）を橙色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４９.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）  δ  ７.０１（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９−２.４８（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.６７（ｍ，２Ｈ）、０.７８−０.９３（ｍ，１Ｈ）、０.４４（ｓ，２Ｈ）、０.０２−０.１６（ｍ，２Ｈ）
【０２０７】
実施例４．
実施例４は、実施例１の記載と同様の操作に従って、化合物４ｃより無色のフィルム（１５ｍｇ、５９％）として調製された。ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間＝１.４２分、ｍ／ｚ＝４９０.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７.２２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.２１（ｍ，４Ｈ）、６.７０−６.８３（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.８８（ｍ，１４Ｈ）、２.２７−２.３６（ｍ，３Ｈ）、２.１２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.９９（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.８５、１５.４４Ｈｚ，６Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ効能範囲A.
【０２０８】
実施例５
（Ｒ）−１−（２,６−ビス（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化６７】
2019509319.tif 000071
【０２０９】
化合物５ａ．  １,３−ジ［２Ｈ３］メトキシ−２−ニトロベンゼン
２−ニトロベンゼン−１,３−ジオール（１.７５、１１.０ミリモル）のアセトン（１７５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル−ｄ３（４.９ｇ、３４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３.１ｇ、２３ミリモル）を添加した。該反応混合物を６５℃で１４時間攪拌した。室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物５ａ（１.４ｇ、６６％）を明黄色の泡沫体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９０.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２１０】
化合物５ｂ．  ２,６−ジ［２Ｈ３］メトキシアニリン
化合物５ａ（１.４ｇ、７.５ミリモル）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合液中溶液に、鉄（２.５ｇ、４５ミリモル）を少しずつ加え、該反応混合物を９０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、氷上に注ぎ、固形Ｎａ２ＣＯ３を添加して注意して塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物５ｂ（１.２ｇ、９７％）を暗色の固体として得た。化合物５ａはさらに精製することなく用いられた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６０.４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１１】
化合物５ｃ．  Ｎ−（２,６−ジ［２Ｈ３］メトキシフェニル）ペンタンイミドアミド
化合物４ｂ（１.２ｇ、７.２ミリモル）およびペンタンニトリル（０.７２ｇ、８.６ミリモル）の０℃でのトルエン（１１ｍＬ）中混合物に、ヘキサン中２Ｍトリメチルアルミニウム（４.３ｍＬ、８.６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ロッシェル塩飽和水溶液およびＥｔＯＡｃでクエンチさせた。相を分離し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０.５％ＴＥＡで溶出して精製し、化合物５ｃ（１.１ｇ、６４％）を橙色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）  δ  ７.０１（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２−２.３４（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１２】
化合物５ｄ．  ２−ブチル−１−（２,６−ジ［２Ｈ３］メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
化合物５ｃ（０.３５ｇ、１.４ミリモル）およびメタントリカルボン酸トリエチル（０.５０ｇ、２.２ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液をマイクロ波反応容器にて１５５℃で１５分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物５ｄ（０.１８ｇ、３３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８３.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）  δ  ７.８８（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.５６−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１３】
実施例５．  （Ｒ）−１−（２,６−ビス（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物５は、実施例１に記載の一般的操作により調製された（２１ｍｇ、８３％ ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１.４４分、ｍ／ｚ＝４８４.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７.２２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.２１（ｍ，４Ｈ）、６.７０−６.８３（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.８８（ｍ，１４Ｈ）、２.２７−２.３６（ｍ，３Ｈ）、２.１２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.９９（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.８５、１５.４４Ｈｚ，６Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ効能範囲：Ａ
【０２１４】
実施例６．  ２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）−５−（（Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化６８】
2019509319.tif 000072
【０２１５】
化合物６ａ．  ペンタンイミド酸エチル・塩酸塩
ペンタンニトリル（９ｍＬ、９０ミリモル）／ＥｔＯＨ（５９.９ｍＬ、１０３０ミリモル）を氷浴で０℃に冷却した。ＡｃＣｌ（４８.６４ｍＬ、６８５.０ミリモル）を３時間にわたって滴下して加えた。添加終了後、該反応混合物を室温で１４時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、残りのＨＣｌを除去した。固体をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）に懸濁させ、４℃で１４時間貯蔵した。化合物６ａ（１４ｇ、８５ミリモル、収率９９％）は濾過により白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.６４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５−１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１６】
化合物６ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）ペンタンイミドアミド
化合物６ａ（１.３５ｇ、８.１５ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（０.９１８ｇ、６.７９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を０℃ないし室温で１４時間攪拌し、つづいてアンモニア／ＭｅＯＨ（１４.５５ｍＬ、１０２.０ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、分取性ＨＰＬＣに付して精製した。化合物６ｂを含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して化合物６ｂ（７１０ｍｇ、３.２５ミリモル、収率４７.９％）を無色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２９−７.０５（ｍ，５Ｈ）、４.４１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.２３−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８３（ｔｄ，Ｊ＝７.４、２.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２１７】
化合物６ｃ．  （Ｓ）−２−ブチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（１−フェニルプロピル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
化合物６ｂ（７１０ｍｇ、３.２５ミリモル）、メタントリカルボン酸トリエチル（１.２４１ｍＬ、５.８５ミリモル）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応容器にて１６０℃で１時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、４０ｇのＩＳＣＯカラムにロードし、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで３０分間溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して化合物６ｃ（５８０ｍｇ、１.２７ミリモル、収率３９.０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５９.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４、３３３Ｋ）  δ  ７.４３−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，３Ｈ）、６.２６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４３−４.３０（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.５１（ｍ，３Ｈ）、２.４７−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ，４Ｈ）、１.２６−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、メタノール−ｄ４、３３３Ｋ）  δ  １７１.０、１６９.５、１６２.５、１４０.７、１３０.１、１２８.７、１２７.７、９３.０、６２.９、６０.３、３６.１、３０.４、３０.３、２５.７、２３.３、１４.６、１３.９、１１.５
【０２１８】
化合物６. ２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）−５−（（Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
化合物６ｃ（５０ｍｇ、０.１３９ミリモル）および（Ｒ）−３−フェニルピロリジン・ＨＣｌ（３３.３ｍｇ、０.１８１ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０７３ｍＬ、０.４１８ミリモル）を加えた。該混合物をマイクロ波反応容器にて１６０℃で１時間攪拌した。その粗試料をＭｅＯＨで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（４注入）：フェノメネックス・アキシア・ルナ（Phenomenex AXIA Luna）７５ｘ３０ｍｍ  ５μ：Ａ：１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＴＦＡ：Ｂ：９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＴＦＡ；波長：２５４ｎｍ；流速：４０ｍＬ／分；勾配時間：１０分間；０〜１００％Ｂに付して精製した。化合物６（３１ｍｇ、０.０６７ミリモル、収率４８.４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１.７５分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、３３３Ｋ）  δ  ７.４０−７.０８（ｍ，１０Ｈ）、６.１１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.８８−３.０９（ｍ，５Ｈ）、２.８１−２.２２（ｍ，５Ｈ）、２.００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.５８−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.８４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１９】
実施例７
１−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化６９】
2019509319.tif 000073
【０２２０】
化合物７ａ．  Ｎ−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−メチルニコチンイミドアミド
２,６−ジメトキシアニリン（０.５１ｇ、３.３ミリモル）および５−メチルニコチノニトリル（０.３９ｇ、３.３ミリモル）の０℃でのトルエン（１０ｍｌ）中溶液に、ＴＭＳ−ＯＴｆ（１.２ｍｌ、６.５ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、１１０℃で２日間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して褐色の油を得た。該残渣をシリカゲル（４０ｇ）カラムに加え、０−１００％のＤＣＭ中１％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃで溶出した。フラクションを集め、化合物７ａ（０.６５ｇ、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，６Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）
【０２２１】
化合物７ｂ．  １−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
化合物７ａ（７５ｍｇ、０.２８ミリモル）およびメタントリカルボン酸トリエチル（９６ｍｇ、０.４２ミリモル）のＥｔ３Ｎ（１.５ｍＬ、１１ミリモル）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（０.５３ｍＬ、４.２ミリモル）を０℃で添加した。該混合物を１０分間攪拌し、１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を０.１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）カラムに加え、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで、次に０−１００％のＤＣＭ中１％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃで溶出した。フラクションを集め、化合物７ｂ（１００ｍｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，６Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）
【０２２２】
実施例７．  １−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物７ｂ（１２ｍｇ、０.０２９ミリモル）および化合物７ｃ（異性体１）（６.７ｍｇ、０.０３８ミリモル）のトルエン（１ｍｌ）中の攪拌した混合物に、トリメチルアルミニウム（０.０２９ｍｌ、０.０５８ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって５−４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、実施例７（３.７ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１.３７分、ｍ／ｚ＝５４３.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２７−８.２９（ｍ，１Ｈ）、８.１３−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.９６−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.８９−６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.５３−６.６１（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.８５（ｍ，６Ｈ）、３.６５−３.７０（ｍ，３Ｈ）、３.３７−３.６３（ｍ，５Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.１１−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.９２−２.０２（ｍ，１Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ効能範囲：Ａ
【０２２３】
実施例８
（Ｒ）−２−（ブタ−３-エン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；ジアステレオマー１およびジアステレオマー２
【化７０】
2019509319.tif 000074
【０２２４】
化合物８ａ．  Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ペンタ−４−エンイミドアミド
トリメチルアルミニウム（６.６ｍｌ、１３ミリモル）を、氷浴にて冷却しながら、２−メトキシ−６−メチルアニリン（１.５ｇ、１１ミリモル）およびペンタ−４−エンニトリル（１.１ｇ、１３ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に滴下して加えた。添加終了後、該反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ロッシェル塩の飽和溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１２０ｇ）カラムに加え、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０−２０％の０.５％Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭで溶出した。フラクションを集め、化合物８ａ（２.４ｇ、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１９.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ６.９３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４−６.０６（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.５３−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）
【０２２５】
化合物８ｂ．  ２−（ブタ−３-エン−１−イル）−６−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
化合物８ａ（１５ｍｇ、０.０６９ミリモル）、酢酸（７.９μｌ、０.１４ミリモル）およびメタントリカルボン酸トリエチル（３２ｍｇ、０.１４ミリモル）のトルエン（１ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応容器にて１４０℃で１０５分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）カラムに加え、ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。フラクションを集め、化合物８ｂ（２４ｍｇ、収率１００％）を透明な液体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５９.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３３（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７−５.７５（ｍ，１Ｈ）、４.９３−４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.２９−２.４８（ｍ，４Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２６】
実施例８および実施例８’’が、化合物１の記載と同様の操作に従って、化合物８ｂより調製された。残渣を、分取性ＬＣ／ＭＳを介し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０μＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０μＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて精製した。最初に溶出するフラクションを集め、その立体化学より実施例８（１１ｍｇ、３３％）であると決定された。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１.３６分、ｍ／ｚ＝４６０.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.２１−７.４１（ｍ，６Ｈ）、６.９５−７.０８（ｍ，２Ｈ）、５.６７−５.７６（ｍ，１Ｈ）、４.８７−４.９８（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３.８１（ｍ，５Ｈ）、３.２７−３.４７ （３Ｈ）、２.１８−２.３４（ｍ，５Ｈ）、１.９０−２.０６（ｍ，４Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ効能範囲：Ａ
【０２２７】
次に溶出するフラクションを集め、その立体化学から、実施例８’’（３.４ｍｇ、１１％）であると決定された。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１.３７分、ｍ／ｚ＝４６０.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.２０−７.４１（ｍ，６Ｈ）、６.９５−７.０７（ｍ，２Ｈ）、５.６５−５.７７（ｍ，１Ｈ）、４.８８−４.９７（ｍ，２Ｈ）、３.６３−３.７９（ｍ，５Ｈ）、３.２８−３.５２（３Ｈ）、２.１９−２.３４（ｍ，５Ｈ）、１.８９−２.０６（ｍ，４Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ効能範囲：Ａ
【０２２８】
実施例９．  １−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシメチル）−５−（３−（ｐ−トリル）アゼチジン−１−カルボニル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化７１】
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【０２２９】
化合物９ａ．  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、２.３１ミリモル）のトルエン（２３ｍｌ）中溶液に、イミダゾール（４７２ｍｇ、６.９３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１.２１ｇ、４.６２ミリモル）およびヨウ素（８７９ｍｇ、３,４６ミリモル）を連続して加え、該反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を合わせ、その複合物を、褐色が消えなくなるまで、ヨウ素で処理し、該混合物を室温で一夜攪拌した。そのＥｔ２Ｏ溶液を無色になるまでＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液で処理し、相を分け、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、化合物９ａ（５９４ｍｇ、収率９１％）を無色透明な油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）  δ：４.５７（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.１８−４.２６（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）
【０２３０】
化合物９ｂ．  ３−（ｐ−トリル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
化合物９ａ（１００ｍｇ、０.３５ミリモル）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２−テトラメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（３.６１ｍｇ、０.０２１０ミリモル）および０.０５Ｍ塩化コバルト（ＩＩ）／ＴＨＦ（０.３５ｍｌ、０.０１８ミリモル）の０℃での溶液に、０.５Ｍ臭化ｐ−トリルマグネシウム（０.８４８ｍｌ、０.４２４ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を室温に冷却させ、１４時間攪拌した。該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。そのＥｔ２Ｏ層を合わせ、その複合体をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、化合物９ｂ（７２ｍｇ、収率８２％）を無色透明な油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４９.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）  δ：７.０１−７.２２（ｍ，４Ｈ）、４.１６−４.３２（ｍ，２Ｈ）、３.８１−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）
【０２３１】
化合物９ｃ．  ３−（ｐ−トリル）アゼチジン
化合物９ｂ（７１.５ｍｇ、０.２８９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１６５ｍｇ、１.４５ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物９ｃ（７６ｍｇ、収率１００％）を黄色の油として得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１４８.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）  δ：７.０６−７.２２（ｍ，４Ｈ）、４.２３−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.０７−４.２２（ｍ，３Ｈ）、２.２１−２.３３（ｓ，３Ｈ）
【０２３２】
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０２３３】
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【０２３４】
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【０２３５】
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０２３６】
【表２３】
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【表２５】
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【表２７】
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【０２３７】
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【０２３８】
【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【０２３９】
【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【０２４０】
【表４３】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【０２４１】
【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０２４２】
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【０２４３】
【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【０２４４】
【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【０２４５】
【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【０２４６】
【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【０２４７】
【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【０２４８】
【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【０２４９】
【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【０２５０】
【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【０２５１】
【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
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【０２５２】
【表１０１】
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【表１０２】
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【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【０２５３】
【表１０６】
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【表１０７】
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【表１０８】
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【表１０９】
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【表１１０】
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【０２５４】
【表１１１】
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【表１１２】
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【表１１３】
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【表１１４】
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【表１１５】
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【０２５５】
【表１１６】
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【表１１７】
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【表１１８】
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【表１１９】
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【表１２０】
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【０２５６】
【表１２１】
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【表１２２】
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【表１２３】
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【表１２４】
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【表１２５】
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【０２５７】
【表１２６】
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【表１２７】
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【表１２８】
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【表１２９】
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【表１３０】
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【０２５８】
【表１３１】
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【表１３２】
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【表１３３】
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【表１３４】
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【表１３５】
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【０２５９】
【表１３６】
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【表１３７】
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【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【０２６０】
【表１４１】
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【表１４２】
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【表１４３】
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【表１４４】
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【表１４５】
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【０２６１】
【表１４６】
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【表１４７】
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【表１４８】
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【表１４９】
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【表１５０】
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【０２６２】
【表１５１】
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【表１５２】
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【表１５３】
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【表１５４】
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【表１５５】
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【０２６３】
【表１５６】
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【表１５７】
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【表１５８】
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【表１５９】
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【表１６０】
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【０２６４】
【表１６１】
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【表１６２】
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【表１６３】
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【国際調査報告】
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