(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種の有効成分を徐放放出するための製剤を開示し、ここで、前記製剤は、少なくとも１種の有効成分、少なくとも１種のマトリックス又はコーティング形成天然化合物／成分、及び少なくとも１種の硬化剤を含む。本発明の製剤は、酸を更に含み得る。
2019523275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．０．１〜９９％の範囲内の少なくとも１種の有効成分と、
ｂ．２〜９８％の範囲内の少なくとも１種のマトリックス形成又はコーティング形成天然化合物と、
ｃ．１〜９０％の範囲内の少なくとも１種の硬化剤と
を含む、少なくとも１種の有効成分を徐放／持続／制御放出するための組成物。
【請求項２】
前記有効成分が、医薬品、植物化学物質、栄養補助食品、植物化学物質含有成分、ビタミン、金属、植物性抽出物、動物性抽出物、食品成分、飲料成分、獣医用薬物、獣医用補助食品、獣医用添加物、農産物成分、及び農業成分を含む群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記マトリックス形成またはコーティング形成天然化合物が、オレオレジン、使用済みオレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、レジン、ロジン、脂質、脂肪、脂肪酸、脂肪酸留出物、脂肪酸残基、パームステアリン、スラッジ油、脂肪酸誘導体、廃液、母液、ワックス、又は食品及び農業産業の副産物を含む群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記硬化剤が、金属水酸化物、金属酸化物、金属塩化物、及び金属炭酸塩、又はそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記硬化剤が、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）２）、酸化鉄（ＦｅＯ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、又はそれらの組合せを含む群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記硬化剤が、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、又はそれらの組合せから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
更に酸を含み得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記酸が、プロピオン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、アジピン酸、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、及びそれらの組合せの群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の有効成分を徐放／持続／制御放出するための組成物を製造する方法であって、
ａ．所望量のマトリックス／コーティング形成天然化合物を反応容器に添加する工程；
ｂ．前記有効成分の粉末又は顆粒を前記反応容器に添加する工程；
ｃ．前記有効成分を均一に分配させるために工程（ｂ）の前記反応器の内容物を混合する工程；
ｄ．前記硬化剤を工程（ｃ）の溶液に添加し、５〜６０分間混合し、前記内容物をステンレス鋼トレイに移す工程；
ｅ．工程（ｅ）の内容物を硬化させて固体塊状物を得る工程；
ｆ．工程（ｆ）で得られた前記固体塊状物を粉砕及び篩分する工程；
ｇ．工程（ｇ）の粉砕された塊状物に所望の賦形剤を添加する工程；並びに
ｈ．工程（ｈ）の粉砕された塊状物を所望の剤形に充填する工程；
を含む、方法。
【請求項１０】
ａ．請求項９の工程（ａ）の前記マトリックス／コーティング形成天然化合物を適切な温度に加熱する工程、及び
ｂ．所望量の前記酸を請求項９の工程（ａ）の前記反応容器に添加し、適切な温度で加熱し続ける工程
を更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ａ．コーティング装置を洗浄し、所望量の顆粒有効成分を添加する工程；
ｂ．予熱された液体もしくは半固体のマトリックス／コーティング形成成分と任意に前記酸のプレミックスを工程（ａ）の前記コーティング装置中に添加または噴霧する工程；
ｃ．顆粒有効成分上にプレミックスを均一に分配させるために工程（ｂ）の内容物を混合する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記内容物を混合しながら前記硬化剤を添加又は噴霧する工程；
ｅ．前記有効成分を包埋するマトリックス複合体で均一にコーティングされた易流動性顆粒を得るために工程（ｄ）の前記内容物を混合する工程、
ｆ．有効成分を包埋するマトリックス複合体で二重コーティングされた易流動性顆粒を得るために工程（ａ）〜（ｅ）を繰り返す工程；並びに
ｇ．工程（ｅ）及び／又は工程（ｆ）の前記コーティングされた易流動性顆粒を所望の剤形に充填する工程；
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の徐放性マトリックス組成物を製造する方法。
【請求項１２】
天然又は合成着色剤を使用して最終生成物に所望の色を付与することができる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記マトリックス形成又はコーティング形成天然化合物が、オレオレジン、使用済みオレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、レジン、ロジン、脂質、脂肪、脂肪酸、脂肪酸留出物、脂肪酸残基、パームステアリン、スラッジ油、脂肪酸誘導体、廃液、母液、ワックス、又は食品及び農業産業の副産物を含む群から選択される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸が、プロピオン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、アジピン酸、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、及びそれらの組合せの群から選択される有機酸又は無機酸である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記硬化剤が、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）２）、酸化鉄（ＦｅＯ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、又はそれらの組合せから選択される金属水酸化物又は金属酸化物又は金属塩化物又は金属炭酸塩である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ａ．尿素；
ｂ．天然コーティング成分、及び
ｃ．硬化剤
を含む、尿素徐放性製剤。
【請求項１７】
有機酸又は無機酸を更に含み得る、請求項１５に記載の徐放性製剤。
【請求項１８】
前記有機酸が、プロピオン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、アジピン酸、酢酸の群から選択される、請求項１６に記載の徐放性製剤。
【請求項１９】
前記天然コーティング成分が、固体、半固体、又は液体であり得る、請求項１７に記載の徐放性製剤。
【請求項２０】
前記天然コーティング成分が、オレオレジン、使用済みオレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、レジン、ロジン、脂質、脂肪、脂肪酸、脂肪酸留出物、脂肪酸残基、パームステアリン、スラッジ油、脂肪酸誘導体、廃液、母液及び／若しくはワックス（植物ワックス及び／若しくは動物ワックス）、又は食品及び農業産業の副産物を含む群から選択され、前記脂肪及び脂肪酸は、水素化又は非水素化のいずれであってもよい、請求項１８に記載の徐放性製剤。
【請求項２１】
前記硬化剤が、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）２）、酸化鉄（ＦｅＯ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、又はそれらの組合せから選択される金属水酸化物又は金属酸化物又は金属塩化物又は金属炭酸塩である、請求項１５に記載の徐放性製剤。
【請求項２２】
前記硬化剤が、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、又はそれらの組合せである、請求項２０に記載の徐放性製剤。
【請求項２３】
前記製剤を製造する方法が、
ａ．顆粒尿素を、清潔で乾燥されたコーティング容器に添加し、５〜１００ＲＰＭで容器を始動させる工程；
ｂ．５〜１００ＲＰＭで混合しながら、前記コーティング容器内で尿素顆粒を５０℃に加熱する工程；
ｃ．所望量の予熱された天然コーティング成分（コーティング材料）を添加し、温度が約４６℃に下がるまで混合し続ける工程
ｄ．水酸化カルシウムを前記容器の内容物に添加し、それをよく混合してコーティングされた尿素の易流動性顆粒を得る工程；
ｅ．最終的なコーティングされた尿素を適切な包装材料に包装する工程
を含み、ここで、前記コーティング容器は、パンコーター、プラネタリーミキサー、又は他の任意の適切なミキサーであり得る、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
【請求項２４】
任意に天然又は合成着色剤を使用して最終顆粒に色を付与することができる、請求項１６から２３のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の有効成分を徐放放出又は持続放出又は制御放出するための組成物に関する。より具体的には、本発明は、マトリックス形成天然化合物及び硬化剤を含む徐放性封入マトリックスを含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口薬物送達は、薬物送達のための実績のある経路であり、今日使用されている薬物の大部分の送達にとって非常に効果的且つ経済的であることが証明されている。より頻繁な薬物投与を必要とする疾患の場合、好ましい経口剤形は徐放放出錠剤又は持続放出錠剤である。持続放出製剤は、薬物がゆっくりと着実に血流中に放出される形で錠剤が胃腸管内で経時的に薬物を放出するように設計されている。
【０００３】
従来、持続放出錠剤は、有効成分が不溶性物質のマトリックスに包埋されるように処方されており、溶解する薬物が体内に吸収され得る前にそのマトリックスの孔を通ってまず外に出て行かなければならない。マトリックスは、疎水性マトリックス又は親水性マトリックス又は脂質マトリックス又は金属マトリックス又は生分解性マトリックスであり得る。これらの従来の持続放出製剤に使用されるマトリックスの大半は本質的に合成である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬用途のために天然化合物を使用することは魅力的である。なぜなら、それらの化合物は、経済的であり、容易に入手可能であり、無毒であるからである。それらの化合物は、化学修飾が可能であり、潜在的に生分解性であり、ほぼ例外なく生体適合性でもある。更に、天然ポリマーは、環境又は人間又は動物に悪影響を及ぼさない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明者らは、医薬有効成分、機能性食品有効成分、及び栄養性有効成分を徐放放出又は持続放出又は制御放出するための持続放出マトリックスを形成するために使用される合成ポリマーの有望な代替物として、多数の植物又は動物から調達される天然化合物又は天然化合物含有成分を使用する可能性を探求する。
【０００６】
一態様において、本発明は、少なくとも１種の有効成分、少なくとも１種のマトリックス形成天然化合物又は天然化合物含有成分、少なくとも１種の硬化剤、及び任意に少なくとも１種の酸を含む徐放放出性又は持続放出性又は制御放出性マトリックス組成物を提供する。
【０００７】
マトリックス形成天然化合物又は天然化合物含有成分は、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、ロジン、脂質、脂肪、遊離脂肪酸、脂肪酸留出物、脂肪酸残基、スラッジ油、脂肪酸誘導体、廃液、母液、及び／又はワックスから選択され得る。硬化剤は、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属塩化物、金属キレート、及び／又は金属リン酸塩から選択される。酸は、有機酸又は無機酸から任意に選択され得る。
【０００８】
有効成分は、医薬品、生物製剤、機能性食品、栄養補助食品、獣医用薬物、獣医用補助食品、獣医用添加物、食品補助食品、食品添加物、又は農業用成分から選択され得る。
【０００９】
別の態様において、本発明は、持続放出マトリックス組成物の調製方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１７の製剤から８時間にわたって放出された尿素の量を表すグラフを示す図である。
【図２】実施例２に開示された製剤から８時間にわたって放出されたルテインの量を表すグラフを示す図である。
【図３】実施例４に開示された製剤から８時間にわたって放出されたカフェインの量を表すグラフを示す図である。
【図４】実施例５に開示された製剤から８時間にわたって放出されたビタミンＢ６（ピリドキシン）の量を表すグラフを示す図である。
【図５】実施例６に開示された製剤から８時間にわたって放出されたビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を表すグラフを示す図である。
【図６】実施例７に開示された製剤から８時間にわたって放出されたゼアキサンチンの量を表すグラフを示す図である。
【図７】実施例８に開示された製剤から８時間にわたって放出されたシリマリンの量を表すグラフを示す図である。
【図８】実施例９に開示された製剤から８時間にわたって放出されたクロロゲン酸の量を表すグラフを示す図である。
【図９】実施例１０に開示された製剤から８時間にわたって放出されたバコシドの量を表すグラフを示す図である。
【図１０】実施例１１に開示された製剤から８時間にわたって放出されたポリコサノールの量を表すグラフを示す図である。
【図１１】実施例１２に開示された製剤から８時間にわたって放出されたアスタキサンチンの量を表すグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明：
本発明は、有効成分、マトリックス形成若しくはコーティング形成天然化合物又は天然化合物含有成分、硬化剤、及び任意に酸を含む徐放性組成物を記載する。
【００１２】
本発明のために、「硬化剤」及びその複数形の用語は、金属酸化物、金属水酸化物、金属炭酸塩、金属塩化物、及び金属リン酸塩を包含する。
【００１３】
この意図のために、「天然化合物」という用語は、天然源由来の成分を含有する天然化合物も包含する。
【００１４】
一実施形態において、マトリックス形成天然化合物は、オレオレジン、使用済みオレオレジン（ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ  ｓｐｅｎｔ）、オレオガムレジン、ガムレジン、レジン、ロジン、脂質、脂肪、脂肪酸、脂肪酸留出物、廃液、母液、及び／又はワックス、あるいは食品及び農業産業の副産物から選択される。
【００１５】
上記の実施形態によれば、オレオレジン、オレオガムレジン、ガムレジン、脂肪酸留出物、ワックス、又はロジンは、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、ボスウェリア・セラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）、バコパ・モンニエリ（Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ）、マリーゴールド（Ｍａｒｉｇｏｌｄ）、ジンジャー（Ｇｉｎｇｅｒ）、グリチリザ・グラブラ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ）、シナモン種（Ｃｉｎｎａｍｏｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、テルミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）、スクテラリア・バイカレンシス（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）、パイナス・パイナスター（Ｐｉｎｕｓ  ｐｉｎａｓｔｅｒ）（Ｍａｒｉｔｉｍｅ  ｐｉｎｅ  ｂａｒｋ）、ユーテルペ・オレラセア（Ｅｕｔｅｒｐｅ  ｏｌｅｒａｃｅａ）、アカシア・カテキュー（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ）、シリブム・マリアヌム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、ウィスクム・アルブム（Ｖｉｓｃｕｍ  ａｌｂｕｍ）、プニカ・グラナトゥム（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）（Ｇｒｅｅｎ  Ｔｅａ）、グリーンコーヒービーン（Ｇｒｅｅｎ  ｃｏｆｆｅｅ  ｂｅａｎ）、コンミフォラ（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ）（Ｍｕｋｕｌ）、カシア・フィスツラ（Ｃａｓｓｉａ  ｆｉｓｔｕｌａ）、カシア・パパイヤ（Ｃａｒｉｃａ  ｐａｐａｙａ）、センテラ・アジアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）、シナモムム・ゼイラニクム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｚｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、シッサスクアドラングラリス（Ｃｉｓｓｕｓ  ｑｕａｄｒａｎｇｕｌａｒｉｓ）、クロロフィトゥム・ツベローサム（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｔｕｍ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、クルクマ・ゼドアリア（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｚｅｄｏａｒｉａ）、クルクマ・キサントリーザ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ）、エンブリカ・オフィシナリス（Ｅｍｂｌｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ユーゲニア・ジャンボラナ（Ｅｕｇｅｎｉａ  ｊａｍｂｏｌａｎａ）、ユリコマ・ロンギフォリア根（Ｅｕｒｙｃｏｍａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ  Ｒｏｏｔ）、ガルシニア・カンボジア（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ）、ガルシニア・マンゴスタナ（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｍａｎｇｏｓｔａｎａ）、ギムネマ・シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）、インディゴフェラ・ティンクトリア（Ｉｎｄｉｇｏｆｅｒａ  ｔｉｎｃｔｏｒｉａｌ）、モモルディカ・カランティア果実（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ  Ｆｒｕｉｔ）（Ｃｈａｍｏｍｉｌｅ）、モリンダ・シトリフォリア（Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ）、モリンダ・オレイフェラ（Ｍｏｒｉｎｇａ  ｏｌｅｉｆｅｒａ）、ムクナ・プルリエン（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）、ピペル・ニグルム果実（Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ  Ｆｒｕｉｔ）、フィランサス・ニルリ（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｎｉｒｕｒｉ）、サラシア・オブロンガ（Ｓａｌａｃｉａ  ｏｂｌｏｎｇａ）、サラシア・レティクラタ（Ｓａｌａｃｉａ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ）、スフェランサス・インディカス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ  ｉｎｄｉｃｕｓ）、���ダ・コルディフォリア（Ｓｉｄａ  ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）、タゲテス・エレクタフラワー（Ｔａｇｅｔｅｓ  ｅｒｅｃｔａ  Ｆｌｏｗｅｒ）、タマリンドス・インディカ（Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  ｉｎｄｉｃａ）、テルミナリア・アルジュナ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ａｒｊｕｎａ）、テルミナリア・チェブラ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ）、トリビュラス・テレストリス（Ｔｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、トリゴネラ・フォエヌム−グラエクム（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ  ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃｕｍ）、トリファラ（Ｔｒｉｐｈａｌａ）、アシュワガンダ（Ａｓｈｗａｇａｎｄｈａ）、レスベラトロール（Ｒｅｓｖｅｒａｒｏｌ）、ヒペリシン（Ｈｕｐｅｒｉｃｉｎ）、アサイー（Ａｃａｉ）、ビルベリー（Ｂｉｌｂｅｒｒｙ）、ラズベリー（Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ）、クランベリー（Ｃｒａｎｂｅｒｒｙ）、グレープシード（Ｇｒａｐｅ  Ｓｅｅｄ）、モナゴスティーン（Ｍｏｎａｇｏｓｔｅｅｎ）、ノニ（Ｎｏｎｉ）、オリーブ（Ｏｌｉｖｅ）、ポメグラネート（Ｐｏｍｅｇｒａｎａｔｅ）、ビート根（Ｂｅｅｔ  ｒｏｏｔ）、コーパルレジン（Ｃｏｐａｌ  ｒｅｓｉｎ）、コミフォラミルラレジン（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ  ｍｙｒｒｈａ  ｒｅｓｉｎ）、松油（Ｐｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ）、パーム脂肪酸留出物（ｐａｌｍ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｅ）、ヒマワリ脂肪酸留出物（ｓｕｎｆｌｏｗｅｒ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｅ）、ヤシ油スラッジ（ｃｏｃｏｎｕｔ  ｏｉｌ  ｓｌｕｄｇｅ）、ヤシ油脂肪酸留出物（ｃｏｃｏｎｕｔ  ｏｉｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｅ）、ライスワックス（ｒｉｃｅ  ｂｒａｎ  ｗａｘ）、石油ワックス（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｗａｘ）、パラフィンワックス（ｐａｒａｆｆｉｎ  ｗａｘ）等から選択される植物の粗製又は分別された抽出物／副産物であるが、これらに限定されない。
【００１６】
好ましくは、マトリックス形成天然化合物は、ターメリックオレオレジン、ボスウェリアオレオガムレジン、使用済みターメリックオレオレジン、脂肪酸留出物、植物ワックスワックス、ライスワックス、ヒマワリ油ワックス、カルナバワックス、シェラックワックス等から選択されるワックスから単独で又は組み合わせて選択される。従って、ターメリックオレオレジン中の非クルクミノイド成分は５％〜１００％の範囲内である。更に、ターメリックオレオレジンは、ターメリックオレオレジン、使用済みターメリックオレオレジン、又は母液から選択することができるが、これらに限定されない。
【００１７】
マトリックス形成天然化合物は、精製された、半精製された若しくは粗製の抽出物又は副産物のいずれかであり得る。
【００１８】
上記の実施形態によれば、脂質成分は、石油精製所及び植物化学精製産業の副産物、例えば使用済みオレオレジン、脂肪酸、遊離脂肪酸留出物、パーム脂肪酸留出物、脂肪酸残基、スラッジ油、脂肪酸誘導体、廃液、母液、パームステアリン、オメガ３脂肪酸、水素化植物油、植物ワックス、及び他の脂質成分等から選択されるが、これらに限定されない。
【００１９】
次の実施形態において、硬化剤は、金属水酸化物、金属酸化物、金属塩化物、及び金属炭酸塩、例えば水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）／酸化カルシウム、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）／酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）／酸化亜鉛（ＺｎＯ）及び水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）２）／酸化鉄（ＦｅＯ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）／炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）／炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、リン酸二カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選択されるが、これらに限定されない。最も好ましい硬化剤は、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）及び水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）であり、単独で又は組み合わせて使用される。
【００２０】
マトリックス形成天然化合物は、硬化剤及び任意に酸と反応すると硬質マトリックスを形成する。硬化しながら、マトリックスは有効成分を包埋し、その結果、有効成分の徐放放出又は持続放出がもたらされる。あるいはマトリックスをまずコーティングし、続いて硬化剤で有効成分をコーティングすることもできる。
【００２１】
任意の実施形態において、徐放放出性又は持続放出性又は制御放出性組成物は、プロピオン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、塩酸、及びリン酸から選択される酸を含有するが、これらに限定されない。
【００２２】
更なる実施形態において、本発明の持続放出性マトリックス組成物は、任意に、コハク酸、マレイン酸、フミン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、酢酸、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等の緩衝剤を包含するがこれらに限定されないｐＨ調整剤を含有し得る。マトリックスのｐＨによる安定性の問題がある場合は、酸をマトリックスに添加して安定性を高めることができる。
【００２３】
一実施形態において、持続放出性組成物中で、持続放出性マトリックスの濃度は５〜９９％の範囲内であり、且つ有効成分の濃度は１〜９０％の範囲内である。
【００２４】
一実施形態において、有効成分は、固体（粉末、顆粒、結晶）、半固体、又は液体の形態であり、且つ医薬品、植物化学物質、植物化学物質含有成分、栄養補助食品、天然抽出物、ビタミン、金属、動物性抽出物、食品成分、飲料成分、農産物成分、及び農業成分から選択されるが、これらに限定されない。
【００２５】
医薬成分は、パラセタモール、イブプロフェン、コレセバラム等のあらゆる形態の有効医薬成分、ドキシサイクリン等の抗生物質、及び治療上の便益を達成するために又は関連する毒性を低減するために持続放出プロファイルを必要とする薬物から選択されるが、これらに限定されない。
【００２６】
植物化学物質含有成分は、ポリフェノール、フェノール酸、フラボノイド、テルペン、セスキテルペン、テルピノイド、植物ステロール、タンニン、アルカロイド、カロテン、プテロスチルベン、ケトン、キノン、アミノ酸、ペプチドを単独で又は組み合わせて含有する溶媒抽出物から選択されるが、これらに限定されない。
【００２７】
植物化学物質は、ポリフェノール、フェノール酸、フラボノイド、テルペン、テルピノイド、植物ステロール、タンニン、アルカロイド、カロテン、プテロスチルベン、キノン、アミノ酸、ペプチドのいずれかから単独で又は組み合わせて選択されるが、これらに限定されない。
【００２８】
植物化学物質は、あらゆる疎水性及び親水性天然化合物、ルテイン、カフェイン、レスベラトロール、ベルベリン、９５％クルクミノイド、ギンゲロール、バコシド、ボスウェル酸、クロロゲン酸、キサントフィル、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、フコキサンチン、ケルセチン、ポリコサノール、シリマリン、バイカリン、ピクノジェノール、コエンザイムＱ１０、トコフェロールのいずれかから単独で又は組み合わせて選択されるが、これらに限定されない。
【００２９】
ビタミンは、水溶性及び脂溶性ビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ７、葉酸のいずれかから単独で又は組み合わせで選択されるが、これらに限定されない。
【００３０】
金属は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、セレン、クロム、マンガン、ヨウ素、コバルト、銅、リン、及びそれらの塩のいずれかから単独で又は組み合わせて選択されるが、これらに限定されない。
【００３１】
前記有効成分は、ＭＳＭ、アミノ酸、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、アルファリポ酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ＭＣＴ、コリン、ナイアシン、Ｌ−アルギニン、アセチル、Ｌ−カルニチン、グルタチオンから選択される。
【００３２】
前記獣医用成分は、酪酸ナトリウム、ヨウ素、尿素、リジン、メチオニン、あらゆる微量金属及び他の金属、ビタミン、薬物のいずれかから単独で又は組み合わせて選択されるが、これらに限定されない。
【００３３】
前記農業成分は、尿素、農薬、殺虫剤、金属、及び肥料から選択されるが、これらに限定されない。
【００３４】
一実施形態では、有効成分は、持続放出性マトリックスに可溶化するか、マトリックスに均一に懸濁するか、又はマトリックスで一重／二重コーティングするかのいずれかであってよく、好ましくは、有効成分は、マトリックス形成天然化合物から形成されたマトリックスに包埋される。
【００３５】
別の実施形態において、組成物は、薬学的、栄養補助食品及び食品認可の賦形剤、例えば湿潤剤、分散剤、滑剤、流動性向上剤、保存剤、安定剤、ｐＨ安定剤、酸化防止剤等を含有する。
【００３６】
上記の実施形態によれば、徐放放出性又は持続放出性又は制御放出性マトリックスは、水溶液又は生体液中での膨潤又は侵食又は緩徐溶解又は受動溶解又は微生物作用によって有効成分を放出する。好ましくは、徐放放出を必要とする有効成分は、徐放放出性又は持続放出性又は制御放出性組成物を製造する過程の間にマトリックスに包埋又はコーティングされる。前記粉末状又はコーティングされた組成物を水中に添加すると、マトリックスの膨潤のために有効成分がゆっくりと水中に放出される。
【００３７】
上記の実施形態によれば、徐放放出を必要とする有効成分は、プロセス中に持続放出性マトリックスでコーティングされ、ここで、コーティングは、単一又は複数であり得る。コーティングは、任意のコーティング装置を使用して行うことができる。
【００３８】
別の実施形態において、持続放出性マトリックスを使用して有効成分をコーティングすることができ、ここで、コーティングは単一又は二重コーティングであり得る。
【００３９】
更なる実施形態において、本発明の組成物は、ヒト、動物、及び植物の病気の健康、予防、及び治療並びに健康的な生活習慣の管理のために使用される。
【００４０】
一実施形態において、本発明の組成物は、固体、液体、懸濁液、及び半固体の医薬、栄養補助食品及び獣医用製剤、経口用製剤、局所用製剤、眼科用製剤、耳用製剤、経口懸濁液、ＩＶ、ＩＭ、坐剤等に処方することができる。
【００４１】
一実施形態において、本発明の組成物は、生物学的利用能を改善し、治療効果を改善し、用量、投与頻度を減らして患者の服薬遵守を高める等の治療上及び安全上の便益のために他の技術と組み合わせることができる。
【００４２】
他の実施形態において、本発明は、本発明の持続放出性製剤の製造方法を提供する。この実施形態による方法は、以下の工程を含む：
１．必要量のオレオレジン／オレオガムレジン若しくはガムレジン若しくはレジン、使用済み物（ｓｐｅｎｔ）、留出物、脂肪酸、ワックス、脂質成分の形態のマトリックス形成天然化合物又は上記マトリックスの説明で挙げたもののうちの１つを反応容器に添加する工程；
２．任意に混合物を加熱する工程；
３．任意に有機酸を添加する工程；
４．有効成分を粉末又は顆粒のいずれかで添加する工程；
５．有効成分を均一に分配させるために工程（４）の溶液を混合する工程；
６．工程（５）の溶液に、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、及び金属リン酸塩等の硬化剤を添加する工程；
７．固体塊状物を得るために工程（６）の溶液又は内容物を混合し硬化させる工程；
８．工程（７）の固体塊状物を粉砕し篩分する工程；
９．任意に賦形剤を添加する工程；並びに
１０．異なる剤形にするか、又はＨＤＰＥ容器若しくは適切な包装材料に充填する工程。
【００４３】
有効成分が本質的に顆粒（１．５ｍｍを上回る）である実施形態において、本発明の方法は以下の工程を含む：
１．コーティング装置を洗浄し、必要量の有効成分を添加する工程；
２．液体若しくは半固体のマトリックス形成成分、例えばオレオレジン／オレオガムレジン又はガムレジン又はレジン／脂質／脂肪／脂肪酸／脂肪酸留出物／ワックス／使用済み物と任意に有機酸の予熱されたプレミックスを工程（１）のコーティング装置中に添加／噴霧する工程；
３．有効成分上に工程（２）からのプレミックスを均一に分配させるためによく混合する工程；
４．混合しながら金属水酸化物／酸化物／炭酸塩／リン酸塩をゆっくりと添加／噴霧する工程；
５．よく混合して、有効成分を包埋するマトリックス複合体でコーティングされた易流動性顆粒を得る工程；
６．二重コーティングの場合には、工程（１）〜（５）を繰り返す工程；
７．異なる剤形に充填するか、ＨＤＰＥ容器に充填するか、又は適切な包装材料に充填する工程。
【００４４】
上記の実施形態のいずれかに従って、本発明の組成物は、反応器、シグマミキサー、ミキサー、従来のコーティング装置、造粒機、ペレタイザー、抽出器、粉末噴霧装置等を使用することによって調製することができる。
【実施例】
【００４５】
実施例１：ルテイン持続放出性製剤の組成
【表１】
2019523275.tif 000003
【００４６】
ルテイン持続放出性製剤の製造方法：
１．反応容器にターメリックオレオレジン／使用済み物（液体抽出物）を添加する工程；
２．任意に工程（１）からの反応器中の内容物を加熱する工程；
３．必要量のプロピオン酸を工程（２）に添加する工程；
４．均一な溶液を得るために１０分間混合する工程；
５．ルテイン（有効成分）を添加する工程；
６．ルテインを均一に分配させるために工程（５）の内容物を混合する工程；
７．水酸化マグネシウムを工程（６）の溶液に添加する工程；
８．混合し、ＳＳトレイに移し、それを乾燥させて固形塊状物を得る工程；
９．工程（８）の固体塊状物を粉砕し篩分する工程；
１０．沈降シリカ及び他の賦形剤を添加する工程；
１１．ＨＤＰＥ容器又はカプセルに充填する工程。
【００４７】
実施例２：ルテイン持続放出性製剤の組成
【表２】
2019523275.tif 000004
【００４８】
ルテインの持続放出：
ルテインの溶解は、ルテイン製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、ルテイン含量について分析した。ルテイン製剤の溶出試験結果を以下にまとめた。
【００４９】
ルテイン−ＨＰＬＣ分析：
移動相：ヘキサン及び酢酸エチル（３：１）
標準溶液：移動相中で１５０μｇ／ｍＬのＵＳＰルテインＲＳ
サンプル溶液：試験から１．０％のサンプルストック１ｍＬを移し、窒素流下で蒸発乾固させる。１ｍＬの移動相を添加し、超音波処理して溶解させる。
検出器：４４６ｎｍのＵＶ−Ｖｉｓ
カラム：４．６ｍｍ×２５ｃｍ
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入サイズ：１０μＬ
【００５０】
得られた結果のグラフを図２に示す。
【００５１】
実施例３：バコパ持続放出性製剤の組成
【表３】
2019523275.tif 000005
【００５２】
バコパ・モンニエリ持続放出性製剤の製造方法：
１．反応容器にターメリックオレオレジン／使用済み物（液体抽出物）を添加する工程；
２．任意に工程（１）からの反応器中の内容物を加熱する工程；
３．必要量のプロピオン酸を工程（２）に添加する工程；
４．均一な溶液を得るために１０分間混合する工程；
５．バコパ抽出物（有効成分）を添加する工程；
６．バコパ抽出物を均一に分配させるために工程（５）の内容物を混合する工程；
７．水酸化マグネシウムを工程（６）の溶液に添加する工程；
８．混合し、ＳＳトレイに移し、それを乾燥させて固形塊状物を得る工程；
９．工程（８）の固体塊状物を粉砕し篩分する工程；
１０．沈降シリカ及び他の賦形剤を添加する工程；
１１．ＨＤＰＥ容器又はカプセルに充填する工程。
【００５３】
実施例４：カフェイン持続放出性製剤の組成
【表４】
2019523275.tif 000006
【００５４】
カフェインの持続放出：
カフェインの溶解は、カフェイン製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、カフェイン含量について分析した。カフェイン製剤の溶出試験結果を以下にまとめた。
【００５５】
カフェイン−ＨＰＬＣ分析：
移動相：アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及び緩衝液（２５：２０：９５５）。氷酢酸でｐＨ４．５に調節する。
緩衝液：０．８２ｇ／Ｌの無水酢酸ナトリウム
標準液：２５ｍｌの移動相に溶解された０．５ｍｇのＵＳＰカフェイン
検出器：ＵＶ−２７５ｎｍ
カラム：４．６ｍｍ×１５ｃｍ
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入サイズ：１０μＬ
【００５６】
そのようにして得られた結果のグラフを、図３に示されるグラフとしてプロットする。
【００５７】
実施例５：ビタミンＢ６（ピリドキシン）持続放出性製剤の組成
【表５】
2019523275.tif 000007
【００５８】
ビタミンＢ６の持続放出：
ビタミンＢ６の溶解は、ビタミンＢ６製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、ビタミンＢ６含量について分析した。ビタミンＢ６製剤の溶出試験結果を以下にまとめた。
【００５９】
ビタミンＢ６−ＨＰＬＣ分析：
移動相：１０００ｍＬのメスフラスコにおいて、氷酢酸１０ｍＬ、１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム０．６ｇ、及び水７００ｍＬを混合する。氷酢酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ３．０に調節する。メタノール２３５  ｍＬを添加し、水で希釈して体積を合わせる。
【００６０】
標準溶液：移動相中で５ｍｇ／ｍＬのｐ−ヒドロキシ安息香酸溶液。移動相中でＵＳＰ塩酸ピリドキシンＲＳの０．５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製する。この溶液１０．０ｍＬ及び内部標準１．０ｍＬを１００ｍＬのメスフラスコに移し、移動相で希釈する。
検出器：ＵＶ−２８０ｎｍ
カラム：４．６ｍｍ×１５ｃｍ
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入サイズ：１０μＬ
【００６１】
そのようにして得られた結果のグラフを、図４に示されるグラフとしてプロットする。
【００６２】
実施例６：ビタミンＣ（アスコルビン酸）持続放出性製剤の組成
【表６】
2019523275.tif 000008
【００６３】
ビタミンＣの持続放出：
ビタミンＣの溶解は、ビタミンＣ製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、ビタミンＣ含量について分析した。ビタミンＣ製剤の溶出試験結果を以下にまとめた。
【００６４】
ビタミンＣ−ＨＰＬＣ分析：
移動相：水中で２．０４ｇ／Ｌの一塩基性リン酸カリウム。リン酸でｐＨ３．０に調節する。
標準溶液：希釈剤中で０．２５ｍｇ／ｍＬのＵＳＰアスコルビン酸ＲＳ
希釈剤：水１０００ｍＬあたり０．５６ｇのエデト酸二ナトリウム二水和物及び２．０４ｇの一塩基性リン酸カリウム。リン酸でｐＨ３．０に調節する。
検出器：ＵＶ−２４５ｎｍカラム：
４．６ｍｍ×１５ｃｍ；
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５μＬ
【００６５】
そのようにして得られた結果のグラフを、図５に示されるグラフとしてプロットする。
【００６６】
実施例７：ゼアキサンチン持続放出性製剤の組成
【表７】
2019523275.tif 000009
【００６７】
ゼアキサンチンの持続放出：
ゼアキサンチンの溶解は、ゼアキサンチン製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、ゼアキサンチン含量について分析した。ゼアキサンチン製剤の溶出試験結果を以下にまとめた。
【００６８】
ゼアキサンチン−ＨＰＬＣ分析：
移動相：ヘキサン及び酢酸エチル（３：１）
標準溶液：移動相中で１５０μｇ／ｍＬのＵＳＰゼアキサンチン
サンプル溶液：総カロテノイド含量のために試験から１．０％のサンプルストック１ｍＬを移し、窒素流下で蒸発乾固させる。１ｍＬの移動相を添加し、超音波処理して溶解させる。
検出器：４４６ｎｍのＵＶ−Ｖｉｓ
カラム：４．６ｍｍ×２５ｃｍ
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
【００６９】
そのようにして得られた結果のグラフを、図６に示されるグラフとしてプロットする。
【００７０】
実施例８：シリマリン（マリアアザミ抽出物）持続放出性製剤の組成
【表８】
2019523275.tif 000010
【００７１】
シリマリンの溶解は、シリマリン製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、シリマリン含量について分析した。
【００７２】
そのようにして得られた結果のグラフを、図７に示されるグラフとしてプロットする。
【００７３】
実施例９：クロロゲン酸持続放出性製剤の組成
【表９】
2019523275.tif 000011
【００７４】
クロロゲン酸の溶解は、クロロゲン酸製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、クロロゲン酸含量について分析した。
【００７５】
そのようにして得られた結果のグラフを、図８に示されるグラフとしてプロットする。
【００７６】
実施例１０：バコシド持続放出性製剤の組成
【表１０】
2019523275.tif 000012
【００７７】
バコシドの溶解は、バコシド製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、バコシド含量について分析した。
【００７８】
そのようにして得られた結果のグラフを、図９に示されるグラフとしてプロットする。
【００７９】
実施例１１：ポリコサノール持続放出性製剤の組成
【表１１】
2019523275.tif 000013
【００８０】
ポリコサノールの溶解は、ポリコサノール製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、ポリコサノール含量について分析した。
【００８１】
そのようにして得られた結果のグラフを、図１０に示されるグラフとしてプロットする。
【００８２】
実施例１２：アスタキサンチン持続放出性製剤の組成
【表１２】
2019523275.tif 000014
【００８３】
アスタキサンチンの溶解は、アスタキサンチン製剤を水中１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、５０ｒｐｍで連続的に撹拌することによって行った。サンプルを一定間隔（０、１、２、３、４、５、及び８時間）で回収し、アスタキサンチン含量について分析した。
【００８４】
そのようにして得られた結果のグラフを、図１１に示されるグラフとしてプロットする。
【００８５】
実施例１３：尿素持続放出性マトリックス製剤の組成
【表１３】
2019523275.tif 000015
【００８６】
尿素持続放出性製剤の製造方法：
１．反応容器にターメリックオレオレジン／使用済み物（液体抽出物）を添加する工程；
２．任意に工程（１）からの反応器中の内容物を加熱する工程；
３．必要量のプロピオン酸を工程（２）に添加する工程；
４．均一な溶液を得るために１０分間混合する工程；
５．尿素（顆粒又は粉末）を添加する工程；
６．尿素を均一に分配させるために工程（５）の内容物を混合する工程；
７．水酸化マグネシウムを工程（６）の溶液に添加する工程；
８．混合し、ＳＳトレイに移し、それを乾燥させて固形塊状物を得る工程；
９．工程（８）の固体塊状物を粉砕し篩分する工程；
１０．沈降シリカ及び他の賦形剤を添加する工程；
１１．ＨＤＰＥ容器又はカプセルに充填する工程。
【００８７】
実施例１４：ボスウェリア持続放出性製剤の組成
【表１４】
2019523275.tif 000016
【００８８】
ボスウェリア・セラタ抽出物持続放出性製剤の製造方法：
１．反応容器にターメリックオレオレジン（液体抽出物）を添加する工程；
２．任意に工程（１）からの反応器中の内容物を加熱する工程；
３．必要量のプロピオン酸を工程（２）に添加する工程；
４．均一な溶液を得るために１０分間混合する工程；
５．ボスウェリア・セラタ抽出物（有効成分）を添加する工程；
６．ボスウェリア・セラタ抽出物を均一に分配させるために工程（５）の内容物を混合する工程；
７．水酸化マグネシウムを工程（６）の溶液に添加する工程；
８．混合し、ＳＳトレイに移し、それを乾燥させて固形塊状物を得る工程；
９．工程（８）の固体塊状物を粉砕し篩分する工程；
１０．沈降シリカ及び他の賦形剤を添加する工程；
１１．ＨＤＰＥ容器又はカプセルに充填する工程。
【００８９】
実施例１５：尿素持続放出性製剤の組成
【表１５】
2019523275.tif 000017
【００９０】
コーティング装置による徐放性尿素製剤の製造方法：
１．コーティング装置に尿素顆粒を添加し、機械を始動させる工程；
２．使用済みターメリックオレオレジンとプロピオン酸のプレミックスを工程（１）のコーティング装置中にゆっくりと添加又は噴霧する工程；
３．工程（２）から均一に分配させるためによく混合する工程；
４．混合しながら水酸化マグネシウムをゆっくりと添加／噴霧する工程；
５．よく混合して、易流動性のコーティングされた顆粒を得る工程；
６．任意に賦形剤を添加する工程；
７．異なるＨＤＰＥ容器に充填するか、又は適切な包装材料に充填する工程。
【００９１】
実施例１６：尿素持続放出性製剤の組成
【表１６】
2019523275.tif 000018
【００９２】
コーティング装置による徐放性尿素製剤の製造方法：
１．コーティング装置に尿素顆粒を添加し、機械を始動させる工程；
２．予熱された脂肪酸留出物を工程（１）にゆっくりと添加又は噴霧する工程；
３．工程（２）から均一に分配させるためによく混合する工程；
４．混合しながら水酸化カルシウムをゆっくりと添加／噴霧する工程；
５．よく混合して、易流動性のコーティングされた顆粒を得る工程；
６．篩分して過剰の水酸化カルシウムを除去する工程；
７．異なるＨＤＰＥ容器に充填するか、又は適切な包装材料に充填する工程。
【００９３】
実施例１７：
尿素持続放出性製剤の組成：二重コーティングされた尿素製剤
【００９４】
工程ａ：第１のコーティング
【表１７】
2019523275.tif 000019
【００９５】
徐放性尿素製剤の製造方法：
１．コーティング装置に尿素顆粒を添加し、機械を始動させる工程；
２．予熱されたライスワックス／ＰＦＡＤ／パームステアリン／脂肪酸残基を工程（１）にゆっくりと添加又は噴霧する工程；
３．工程（２）から均一に分配させるためによく混合する工程；
４．混合しながら水酸化カルシウムをゆっくりと添加／噴霧する工程；
５．よく混合して、易流動性のコーティングされた顆粒を得る工程；
６．篩分して過剰の水酸化カルシウムを除去する工程；
７．異なるＨＤＰＥ容器に充填するか、又は適切な包装材料に充填する工程。
【００９６】
工程ｂ：第２のコーティング
【表１８】
2019523275.tif 000020
【００９７】
１．コーティング装置に単一コーティングされた尿素顆粒を添加し、機械を始動させる工程；
２．予熱されたライスワックス／ＰＦＡＤ／パームステアリン／脂肪酸残基を工程（１）にゆっくりと添加又は噴霧する工程；
３．工程（２）から均一に分配させるためによく混合する工程；
４．混合しながら水酸化カルシウムをゆっくりと添加／噴霧する工程；
５．よく混合して、易流動性のコーティングされた顆粒を得る工程；
６．篩分して過剰の水酸化カルシウムを除去する工程；
７．異なるＨＤＰＥ容器に充填するか、又は適切な包装材料に充填する工程。
【００９８】
最終組成
【表１９】
2019523275.tif 000021
【００９９】
実施例１８：実施例１７からの生成物（製剤ＯＬＶＰ−０１）についての尿素放出結果
オプチゲン（Ｏｐｔｉｇｅｎ）と比較した、二重被覆された尿素からの尿素放出：既知量の尿素生成物を既知量の水中に添加し、標準化されたＵＶ−可視分光光度計法を用いて水中への尿素放出をある期間にわたって分析した。
【０１００】
得られた結果を図１のグラフの形でプロットする。
【０１０１】
実施例１９：ベルベリン持続放出性製剤の組成
【表２０】
2019523275.tif 000022
【０１０２】
実施例２０：メチルコバラミン持続放出性製剤の組成
【表２１】
2019523275.tif 000023
【０１０３】
実施例２１：葉酸持続放出性製剤の組成
【表２２】
2019523275.tif 000024
【０１０４】
実施例２２：マグネシウム持続放出性製剤の組成
【表２３】
2019523275.tif 000025
【０１０５】
実施例２３：カルシウム持続放出性製剤の組成
【表２４】
2019523275.tif 000026
【０１０６】
実施例２４：鉄持続放出性製剤の組成
【表２５】
2019523275.tif 000027
【０１０７】
実施例２５：プテロスチルベン持続放出性製剤の組成：
【表２６】
2019523275.tif 000028
【図１】
2019523275.tif 000029
【図２】
2019523275.tif 000030
【図３】
2019523275.tif 000031
【図４】
2019523275.tif 000032
【図５】
2019523275.tif 000033
【図６】
2019523275.tif 000034
【図７】
2019523275.tif 000035
【図８】
2019523275.tif 000036
【図９】
2019523275.tif 000037
【図１０】
2019523275.tif 000038
【図１１】
2019523275.tif 000039
【国際調査報告】
2019523275.tif 000040
2019523275.tif 000041
2019523275.tif 000042