(57)【要約】  本発明は、以下の式Ｉを有する化合物、2019526565.tif 000060またはそのような化合物、そのような化合物を含有する化粧品または医薬組成物の製造方法、その脱色剤、ライトニング剤、漂白剤またはホワイトニング剤としての使用、並びに色素沈着障害の治療するための使用、特に皮膚への局所適用による使用。
2019526565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物、
【化１】
2019526565.tif 000049
またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物、特にエナンチオマ-またはエナンチオマ-の混合物、より具体的にラセミ混合物。
（ただし、
Ｒ１は、水素原子、ＯＨ、ＯＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、またはＯＳＯ３Ｒ１２であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、ＯＳＯ３Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＲ３３、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、互いに独立して、水素原子、ＯＨ、ＯＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２またはＯＳＯ３Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-アリ-ル基であり、
Ｒ６、Ｒ１６およびＲ２６は、互いに独立して、Ｏ-保護基；または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル、5〜7員ヘテロサイクロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（5〜7員ヘテロシクロアルキル）-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記基がハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の基により場合によって置換されており、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７およびＲ２８は、互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル、5〜7員ヘテロサイクロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（5〜7員ヘテロサイクロアルキル）-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記基がハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の基により場合によって置換されており、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２９およびＲ３０は、互いに独立して、水素原子；N-保護基；または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル、5〜7員ヘテロサイクロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（5〜7員ヘテロサイクロアルキル）-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記基がハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の基により場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ３３およびＲ３４は、互いに独立して、N-保護基；または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル、5〜7員ヘテロサイクロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）-アルキル-アリ-ルまたは（Ｃ１-Ｃ６）-アルキル-ヘテロアリ-ル基であり、前記基がハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基により場合によって置換されている。）
【請求項２】
下記式Ｉａを有する化合物である、請求項１に記載の化合物、
【化２】
2019526565.tif 000050
または、その化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物、特にエナンチオマ-またはエナンチオマ-の混合物、より具体的にラセミ混合物。
（ただし、
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、請求項１に記載のとおりであり、
Ｒ２ａは、ＯＨ、ＯＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、またはＯＳＯ３Ｒ２２であり、
Ｒ１３〜Ｒ２２は、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項３】
下記式Ｉｂを有する化合物である、請求項１に記載の化合物、
【化３】
2019526565.tif 000051
または、その化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは任意の割合の立体異性体の混合物、特にエナンチオマ-またはエナンチオマ-の混合物、より具体的にラセミ混合物。
（ただし、
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、請求項１に記載のとおりであり、
Ｒ２ｂはＮＨ２、ＮＨＲ３３、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３３およびＲ３４は請求項１に記載のとおりである。）
【請求項４】
Ｒ１は、水素原子、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、より具体的に、水素原子、ＯＨまたはＯＲ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載される化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨ、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０である、より具体的にＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨまたはＯＲ１６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載される化合物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、互いに独立して、水素原子、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８、またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０である、好ましくは、水素原子、ＯＨまたはＯＲ２６である、請求項１〜５のいずれか一項に記載される化合物。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくも一つは水素原子以外の基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物。
【請求項８】
Ｘ３が水素原子以外の基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ水素原子であり、Ｘ３は水素原子以外の基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ水素原子であり、
Ｘ３はＯＨまたはＯＲ２６であり、特にＯＨであり、
Ｒ１はＨ、ＯＨまたはＯＲ６であり、特にＨまたはＯＨであり、
Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨまたはＯＲ１６であり、特にＮＨ２またはＯＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３３およびＲ３４は、互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ルまたはアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２９およびＲ３０は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ルまたはアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
下記
【化４】
2019526565.tif 000052
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その化粧品的にまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記
【化５】
2019526565.tif 000053
から選択される、請求項１２に記載の化合物、その化粧品的にまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤を含む化粧品または医薬組成物。
【請求項１５】
脱色剤、ライトニング剤、漂白剤またはホワイトニング剤としての、特に皮膚用の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の化粧品使用。
【請求項１６】
薬物として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
色素沈着障害の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
色素沈着障害が、レンチゴもしくはメラズマなどの色素沈着過剰であり、特に太陽への過剰暴露、炎症、損傷、火傷、医薬品、またはホルモン変化に起因する、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
化合物の製造方法であって、
下記式ＩＩの化合物
【化６】
2019526565.tif 000054
を下記ＩＩＩの化合物
【化７】
2019526565.tif 000055
と反応させるステップと、
（ただし、
Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ３Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘはそれぞれ請求項１に記載のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１およびＲ２であり、場合によって保護された形であり、Ｒは脱離基、特にトリフレ-トなどのスルホネ-トである）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および/またはＸ５の基が保護された形にある場合にそれらを脱保護するステップと、
場合によって、前記ステップで得られた式Ｉの化合物を塩化して、式Ｉの化合物の化粧品的にまたは薬学的に許容される塩を得るステップと、を含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２０】
下記式ＸＩの化合物のケトン官能基をフッ素化するステップと、
【化８】
2019526565.tif 000056
（ただし、
式中、Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ３Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは、それぞれ請求項１に記載のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１およびＲ２であり、場合によって、保護された形である）
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および/またはＸ５の基が保護された形にある場合にそれらを脱保護するステップと、
前記ステップで得られた式Ｉの化合物を場合によって塩化して、式Ｉの化合物の化粧品的にまたは薬学的に許容される塩を得るステップと、を含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
下記式ＸＶの化合物のアルデヒド官能基を酸化するステップと、
【化９】
2019526565.tif 000057
（ただし、
式中、Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは、それぞれ請求項１に記載のＸ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１およびＲ２であり、場合によって保護された形である）
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４および/またはＸ５の基が保護された形にある場合にそれらを脱保護するステップと、
前記ステップで得られた式Ｉの化合物を場合によって塩化して、式Ｉの化合物の化粧品的にまたは薬学的に許容される塩を得るステップと、を含み、
Ｘ３＝ＯＨである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
式ＸＶの化合物が、下記式ＸＶＩの化合物
【化１０】
2019526565.tif 000058
（ただし、
式中Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ４ＸおよびＸ５Ｘは前記のとおりである）
を下記式ＸＩＶの化合物
【化１１】
2019526565.tif 000059
（ただし、
式中Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは前記のとおりである）
と反応させることによって調製される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載の発明は、新規な二フッ素化化合物、それらの化粧品および医薬品用途における使用、ならびにそれらの製造方法に関する。このような化合物は、脱色剤、ライトニング剤、漂白剤またはホワイトニング剤として、ならびに好ましくない色素沈着の治療のために特に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
有効で安全な皮膚ライトニング製品の必要性により、コウジ酸、グリコ-ル酸、アゼライン酸、カテキン、ヒドロキノン、アルブチン、およびもっと最近のデオキシアルブチンなどの多くのライトニング剤が開発されている。これらは肌を明るくするか、または色素沈着障害を治療するために開発された。これらの化合物は、皮膚および毛髪の色を提供するメラニン色素の形成を触媒するチロシナ-ゼの阻害剤として作用する。例えば、長時間の日光曝露、ホルモンの変化、または医学的治療の結果を生じる、メラニンの非常に重要な生産は、皮膚の色素沈着過多を引き起こす可能性がある（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２００９,１０,４０６６-４０８７）。
【０００３】
チロシナ-ゼ阻害剤は、色素沈着過剰の治療の化粧品において重要になってきた。
【０００４】
アルブチン（グリコシル化形態のヒドロキノン）、デオキシアルブチン（ヒドロキシル部分を含まない合成形態のアルブチン）またはその誘導体（例えば、国際公開２０１３／１０３８７４に記載されている）などのヒドロキノンの誘導体は非常に魅力的な化合物である。
【０００５】
しかしながら、アセタ-ル官能基の開裂はヒドロキノンの放出をもたらし、これは可能性のある副作用のために化粧品用途では制限されている（Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１３、７７、１１２７-１１３０；ＩｎｄｉａｎＪ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．Ｌｅｐｒｏｌ．２０１０,７６,３-６）．
【０００６】
ヒドロキノンのより安定な誘導体（国際公開第２０１２／１６０２１８号）が開発されているが、アルブチンのようなそのような化合物は、標的作用部位、すなわちメラニン細胞への皮膚浸透性が低いという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１０３８７４号
【特許文献２】国際公開第２０１２／１６０２１８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２００９,１０,４０６６-４０８７
【非特許文献２】Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１３,７７,１１２７-１１３０
【非特許文献３】ＩｎｄｉａｎＪ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．Ｌｅｐｒｏｌ．２０１０,７６,３-６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
だからこそ、すでに提供されているものよりも効率的で安全な新しい脱色剤やライトニング剤の開発が、依然として重要な目標である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、炭素環式部分の異なる位置に存在するヒドロキシル基および／またはアミノ基を有する新規の二フッ素化誘導体は改善された有効性、安全性および透過性を有するが、より短い化学合成プロセスでアクセス可能であり、それらの製造コストを低減することを可能にすることが発見された。
【００１１】
したがって、本発明は、以下の式Ｉを有する化合物、またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物、特にエナンチオマ-またはエナンチオマ-の混合物、より具体的にはラセミ混合物に関する。
【化１】
2019526565.tif 000003
（ただし、Ｒ１は水素原子、ＯＨ、ＯＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、またはＯＳＯ３Ｒ１２であり、
Ｒ２はＯＨ、ＯＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、ＯＳＯ３Ｒ２２、ＮＨ２、ＮＨＲ３３、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は互いに独立して、水素原子、ＯＨ、ＯＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、またはＯＳＯ３Ｒ３２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-アリ-ル基であり、
Ｒ６、Ｒ１６およびＲ２６は互いに独立して、Ｏ-保護基；または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル、5〜7員ヘテロサイクロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（5〜7員ヘテロサイクロアルキル）-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記の基がハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の基により場合によって置換されており、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２７およびＲ２８は、互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル、5〜7員ヘテロサイクロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（5〜7員ヘテロサイクロアルキル）-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記の基がハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の基により場合によって置換されており、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２９およびＲ３０は、互いに独立して、水素原子； N-保護基；または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル、5〜7員ヘテロサイクロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（5〜7員ヘテロサイクロアルキル）-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記の基がハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の基により場合によって置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ３３およびＲ３４は互いに独立して、N-保護基；または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３-Ｃ７）サイクロアルキル、5〜7員ヘテロサイクロアルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）-アルキル-アリ-ルまたは（Ｃ１-Ｃ６）-アルキル-ヘテロアリ-ル基、前記の基がハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基により場合によって置換されている。）
【００１２】
本発明で使用される用語について下記のとおりに説明する。
本発明で使用される「化粧品的にまたは薬学的に許容される」は、化粧品または医薬組成物の調製に有用であるものに関し、これは一般に無毒性で安全であり、医薬および化粧品用途に許容される。
【００１３】
「化粧品的にまたは薬学的に許容される塩」は、本明細書で記載されるように、化粧品的にまたは薬学的に許容され、元の化合物の医薬的および化粧品的性質並びに活性を有する塩に関する。
【００１４】
これは、下記のものであり得る：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；あるいは、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファ-スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコ-ル酸、ヒドロキシナフトエ酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル-Ｌ-酒石酸、酒石酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸で形成される酸付加塩、および
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えばＮａ＋、Ｋ＋またはＬｉ＋）、アルカリ土類金属イオン（Ｃａ２＋またはＭｇ２＋など）またはアルミニウムイオンで置換されている場合に形成される塩；または有機または無機塩基と配位結合する場合に形成され塩。許容される有機塩基としては、ジエタノ-ルアミン、エタノ-ルアミン、Ｎ-メチルグルカミン、トリエタノ-ルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【００１５】
化粧品的にまたは薬学的に許容される塩は特に塩酸塩であり得る。
【００１６】
「立体異性体」は立体配置の立体異性体を意味し、幾何異性体および光学異性体を含む。
【００１７】
Ｅ／Ｚ異性体またはシス-トランス異性体とも呼ばれる幾何異性体は、シスまたはトランス配置とも呼ばれるＺまたはＥ配置を有することができる二重Ｃ＝Ｃ結合上の置換基の異なる位置から生じる。
【００１８】
光学異性体は、４つの異なる置換基（潜在的に孤立電子対を含む）を含む原子（炭素原子または硫黄原子など）上の置換基または孤立電子対の空間における異なる位置から生じる。したがって、この原子はキラル中心または非対称中心である。したがって、互いに鏡像ではない光学異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である光学異性体は「エナンチオマ-」と呼ばれる。
【００１９】
キラル化合物の２つのエナンチオマ-の等モル混合物は、ラセミ（racemate）混合物またはラセミ（racemic）混合物と呼ばれる。
【００２０】
「（Ｃ１-Ｃ６）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルなどを含む（ただし、これらに限定されない）１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００２１】
「（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘキセニルを含む（ただし、これらに限定されない）、直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００２２】
「（Ｃ２-Ｃ６）アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含む、直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００２３】
「Ｃ１-Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ｎ-ペントキシ、ｎ-ヘキソキシなどを含む（ただし、これらに限定されない）、酸素原子を介して分子に結合した上記（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００２４】
「（Ｃ３-Ｃ７）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む（ただし、これらに限定されない）、３〜７個の炭素原子を有する炭化水素環を意味する。
【００２５】
「（Ｃ３-Ｃ７）シクロアルキル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル」は、上記に定義した（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合した上記に定義した（Ｃ３-Ｃ７）シクロアルキル基を意味する。有利には、（Ｃ３-Ｃ７）シクロアルキル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル部分と、メチルまたはエチル部分とを含む。
【００２６】
「アリ-ル」は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ１つまたは複数の縮合環、例えば、フェニルまたはナフチル基を含む芳香族炭化水素基を意味する。
【００２７】
「アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル」は、上記（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合した上記アリ-ル基を意味する。特に、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基はベンジル基である。
【００２８】
「（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-アリ-ル」は、上記アリ-ル基を介して分子に結合した上記（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を意味する。特に、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-アリ-ル基はメチル-フェニル基である。
【００２９】
「５〜７員ヘテロシクロアルキル」は、５〜７員を有し、１つ以上、特に１または２つなどの１〜３つの炭素原子がそれぞれ窒素、酸素、硫黄原子、好ましくは窒素または酸素原子で置換されている飽和炭化水素環を意味する。それは例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはアゼパニル基であり得る。
【００３０】
「（５〜７員ヘテロシクロアルキル）-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル」とは、上記（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合した上記５〜７員ヘテロシクロアルキル基を意味する。（５〜７員ヘテロシクロアルキル）-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基は、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはアゼパニル部分と、メチルまたはエチル部分とを含むことができる。
【００３１】
「ヘテロアリ-ル」は、１個以上、特に１個または２個の縮合環を含み、環の原子が１個以上、有利には１〜４個、より好ましくは１または２個からなる窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、芳香族基を意味し、好ましくは５〜１０員を有する。ヘテロアリ-ル基は、特にチエニル、フラニル、ピロリル、インドリルなどであり得る。
【００３２】
「ヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル」は、上記（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合している上記に定義したヘテロアリ-ル基を意味する。ヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基は、例えば、チエニル、フラニル、ピロリルまたはインドリル部分と、メチルまたはエチル部分とを含むことができる。
【００３３】
「トリアルキルシリル」は、同一または異なるＡｌｋ１、Ａｌｋ２およびＡｌｋ３が上記（Ｃ１-Ｃ６）-アルキル基である-ＳｉＡｌｋ１Ａｌｋ２Ａｌｋ３基を意味する。例えば、それはトリメチルシリルまたはトリエチルシリル基であり得る。
【００３４】
「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子を意味する。
【００３５】
「保護基」は、他の保護されていない反応部位で化学反応を選択的に実行することを可能にするように多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする化学基を意味する。
【００３６】
「Ｏ-保護基」とは、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基（ＯＨ）を保護する置換基、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ例えばｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  またはｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ．」に開示されている保護基である。Ｏ-保護基によって保護されたヒドロキシル基は、例えば、エ-テル、エステル、カ-ボネ-ト、アセタ-ルなどであり得る。特に、Ｏ-保護基は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ-ブチルまたは２、２、２-トリクロロエチルなどの１個以上（特に１〜３個）のハロゲン原子（塩素原子など）で場合によって置換された（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり得る。１、２-トリクロロエチル；ベンジルなどのアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ここで、アリ-ル部分は、ベンジル（Ｂｎ）またはｐ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）などの１つまたはいくつかのメトキシ基で任意に置換されている；トリフェニルメチル（トリチル-Ｔｒとも呼ばれる）、（４-メトキシフェニル）ジフェニルメチル（メトキシトリチル-ＮＭＴとも呼ばれる）またはビス-（４-メトキシフェニル）フェニルメチル（ジメトキシトリチル-ＤＭＴとも呼ばれる）などの式-ＣＡｒ１Ａｒ２Ａｒ３のトリチル誘導体；式ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＧＰ２またはＣＨ２ＣＨ２ＳＲＧＰ２（特にＣＨ２ＣＨ２ＯＲＧＰ２）の置換メチル基、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、２-メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２-（トリメチルシリル）エトキシメチルまたはメチルチオメチル；式-ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＧＰ２または-ＣＨ２ＣＨ２ＳＲＧＰ２（特に-ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＧＰ２）の置換エチル基、例えばエトキシエチル（ＥＥ）；式-ＳｉＲＧＰ３ＲＧＰ４ＲＧＰ５のシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）およびｔ-ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）；アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（ＰｉｖまたはＰｖ）若しくはベンゾイル（Ｂｚ）などの式-ＣＯ-ＲＧＰ６のカルボニル化基、またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）または９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの式-ＣＯ２-ＲＧＰ７のカルボニル化基；テトラヒドロピラニル
【化２】
2019526565.tif 000004
またはテトラヒドロフラニル
【化３】
2019526565.tif 000005
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２  および  Ａｒ３は、互いに独立して、場合によって１個以上のメトキシ基で置換されるフェニルなどのアリ-ルを意味する；ＲＧＰ２は、場合によってアリ-ル（フェニルなど）、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ（メトキシなど）またはトリアルキルシリル基（ＳｉＭｅ３など）で置換された（Ｃ１-Ｃ６）アルキル（メチルまたはエチルなど）である；ＲＧＰ３、ＲＧＰ４およびＲＧＰ５は、互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはアリ-ル（フェニルなど）基である；ＲＧＰ６およびＲＧＰ７は、互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、アリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたは９-フルオレニルメチル基である）。具体的に、それはメチル、ベンジル、アセチルまたはメトキシメチル基である。より具体的には、それはベンジル基であり得る
【００３７】
「Ｎ-保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対してアミン官能基（特に第一級アミン官能基）を保護することを意図した基を意味する。一般的に使用されるＮ-保護基は、「“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ例えばｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  またはｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ」に開示されている。Ｎ-保護基によって保護されたアミン官能基は、カルバメ-ト、アミド、スルホンアミド、Ｎ-アルキル誘導体、アミノアセタ-ル誘導体、Ｎ-ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体またはＮ-ヘテロ原子誘導体であり得る。特に、Ｎ-保護基はホルミルであり得る；場合によってｐ-メトキシフェニル（ＰＭＰ）などの１つ以上のメトキシ基で置換されたフェニルなどのアリ-ル；ベンジルなどのアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ここで、アリ-ル部分はベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）または３、４-ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）などの１つ以上のメトキシ基で場合によって置換されている；アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（ＰｉｖまたはＰｖ）、ベンゾイル（Ｂｚ）またはｐ-メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）などの-ＣＯ-ＲGP1；ｔ-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）または９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの-ＣＯ２-ＲＧＰ１；フェニルスルホニル、トシル（ＴｓまたはＴｏｓ）または２-ニトロベンゼンスルホニル（ｎｏｓｙ-ＮｏsまたはＮｓとも呼ばれる）などの-ＳＯ２-ＲＧＰ１、ここで、ＲＧＰ１は、ＦまたはＣｌなどの１個以上のハロゲン原子で場合によって置換された（Ｃ１-Ｃ６）アルキルである；アリルなどの（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル；フェニルなどのアリ-ル、ここで、ＯＭｅ（メトキシ）およびＮＯ２（ニトロ）の中から選択される１以上の基で場合によって置換されている；ベンジルなどのアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ここで、アリ-ル部分は１個以上のメトキシ基で場合によって置換されている；または９-フルオレニルメチル基である。特に、それはｔ-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９-フルオレニルメチルオキシカルボニル基であり得る。
【００３８】
第１の特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、以下の式Ｉａを有する化合物、またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物、特にエナンチオマ-またはエナンチオマ-の混合物、より具体的にはラセミ混合物である。
【化４】
2019526565.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は上記または下記のとおりであり、Ｒ２ａはＯＨＯＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、またはＯＳＯ３Ｒ２２であり、Ｒ１３〜Ｒ２２は上記または下記のとおりである。したがって、Ｒ２ａは、Ｒ２基であり、ただし、Ｒ２＝ＯＨ、ＯＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、またはＯＳＯ３Ｒ２２。
【００３９】
第２の特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、以下の式Ｉｂを有する化合物、
【化５】
2019526565.tif 000007
またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物、特にエナンチオマ-またはエナンチオマ-の混合物、より具体的にはラセミ混合物である。
式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は上記または下記のとおりであり、Ｒ２ｂはＮＨ２、ＮＨＲ３３、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、ただし、Ｒ３３およびＲ３４は上記または下記でのとおりである。したがって、Ｒ２ｂは、Ｒ２基であり、ただし、Ｒ２＝ＮＨ２、ＮＨＲ３３、またはＮＲ３３Ｒ３４。
【００４０】
有利には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、互いに独立して、水素原子、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８、またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、好ましくは水素原子、ＯＨまたはＯＲ２６である。
【００４１】
特に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つ、好ましくは、Ｘ３は、水素原子以外の基、例えば、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８、または  ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、特にＯＨまたはＯＲ２６などである。
【００４２】
より具体的には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ水素原子であり、Ｘ３は水素原子以外の基、すなわちＯＨ、ＯＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、またはＯＳＯ３Ｒ３２であり、特に、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、特にＯＨまたはＯＲ２６である。
【００４３】
有利には、Ｒ１は水素原子、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；より具体的には、水素原子、ＯＨまたはＯＲ６である。
【００４４】
有利には、Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨ、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり、特にＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨまたはＯＲ１６であり、より具体的には、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＲ１６であり、例えば、ＮＨ２またはＯＨである。Ｒ２はＯＨ、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり、より具体的には、ＯＨまたはＯＲ１６であり、例えばＯＨである。
【００４５】
特定の実施形態によれば、
Ｒ１は水素原子、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨ、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり、特に、ＯＨ、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０である。
【００４６】
他の特定の実施形態によれば、：
Ｒ１は水素原子、ＯＨまたはＯＲ６であり、
Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨまたはＯＲ１６；より具体的にはＮＨ２、ＯＨまたはＯＲ１６であり、特にＯＨまたはＯＲ１６である。
【００４７】
特定の実施形態によれば、Ｒ１は水素原子でない。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態では、
ＯＲＸ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５は同一で水素原子である。
ＯＲＸ３はＯＨ、ＯＳｉＲ２３Ｒ２４Ｒ２５、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、またはＯＳＯ３Ｒ３２であり、
Ｒ１は水素原子、ＯＨ、ＯＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、またはＯＳＯ３Ｒ１２であり、
Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨ、ＯＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、またはＯＳＯ３Ｒ２２であり、特に、ＯＨ、ＯＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、またはＯＳＯ３Ｒ２２である。
【００４９】
本発明の他の好ましい実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５同一で水素原子であり、
Ｘ３はＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＯＣＯ２Ｒ２８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、
Ｒ１は水素原子であり、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨ、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；特にＯＨ、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０である。
【００５０】
本発明のより好ましい実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５は同一で水素原子であり、
Ｘ３はＯＨまたはＯＲ２６、例えばＯＨであり、
Ｒ１は水素原子、ＯＨまたはＯＲ６、例えばＨまたはＯＨであり、
Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＲ３３、ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＨまたはＯＲ１６であり、
より具体的には、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＲ１６であり、特にＯＨまたはＯＲ１６であり、例えばＯＨである。
【００５１】
特に有利な実施形態によれば、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５は、同一で水素原子であり、
Ｘ３、Ｒ１およびＲ２同一でＯＨである。
【００５２】
別の特に有利な実施形態によれば、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５は同一で水素原子であり、
Ｘ３およびＲ２は同一でＯＨであり、
Ｒ１は水素原子である。
【００５３】
別の特に有利な実施形態によれば、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５は同一では水素原子であり、
Ｘ３はＯＨであり、
Ｒ２はＮＨ２であり、
Ｒ１は水素原子である。
【００５４】
特に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１およびＲ２の上記定義において、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記の基がハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の基により場合によって置換されている。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２９およびＲ３０は互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、この基はハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の基により場合によって置換されている。
Ｒ３３およびＲ３４は互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル、ヘテロアリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記の基はハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１つ以上の基により場合によって置換されている。
【００５５】
より具体的には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１およびＲ２の上記定義において、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ルまたはアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記基はハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の基により場合によって置換されている。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２９およびＲ３０は互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ルまたはアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記基はハロゲン原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基および（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の基により場合によって置換されている。
Ｒ３３およびＲ３４は互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ルまたはアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、前記基がハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１つ以上の基により場合によって置換されている。
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１およびＲ２の上記定義において、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３３およびＲ３４は互いに独立して、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ルまたはアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２９およびＲ３０は互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ルまたはアリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基である。
【００５６】
以下から選択することができる、本発明による化合物、
【化６】
2019526565.tif 000008
及びその化粧品的又は薬学的に許容される塩。
【００５７】
本発明による化合物は、以下のものから有利に選択することができる：
例示された化合物７、８、１５、１６、１６ａ、１６ｂ、２１、２６ａ、２６ｂ、２８ａ、２８ｂ及びその化粧品的又は薬学的に許容される塩、特に例示された化合物７、８、１５、１６及びその化粧品的又は薬学的に許容される塩。
好ましくは、例示された化合物８、１６、１６ａ、１６ｂ、２８ａ、２８ｂ及びその化粧品的又は薬学的に許容される塩、特に例示された化合物８、１６及びその化粧品的又は薬学的に許容される塩から選択される。
【００５８】
化粧品的にまたは薬学的に許容される塩の例は、それぞれ２８ａおよび２８ｂの塩酸塩である化合物２７ａおよび２７ｂである。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
【００６０】
式Ｉの化合物を調製するための特定の方法はスキ-ム１に記載されている。 
【化７】
2019526565.tif 000009
【００６１】
式Ｉの化合物、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２は上記のとおりであり、Ｒ２およびフェニルオキシ置換基はシス配置であり、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物間の求核置換により製造できる。
【化８】
2019526565.tif 000010
Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ３Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１ＸおよびＲ２ＸはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５であり、Ｒ１およびＲ２は上記のとおりであり、場合によって保護された形であり、Ｒは脱離基である。
【００６２】
本発明で使用される「脱離基」という用語は、求核置換反応の間に求核剤で置換することができる化学基であり、この場合、求核剤はアルコ-ル、すなわち基ＯＨを有する分子である。そのような脱離基は特にスルホネ-トであり得る。スルホネ-トは特に-ＯＳＯ２-ＲＬＧ基であり、ここでＲＬＧは（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリ-ル、アリ-ル-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-アリ-ル基であり、前記基は場合によって、フッ素原子などの１つ以上のハロゲン原子で置換されている。スルホネ-トは、特にメシレ-ト（ＣＨ３-Ｓ（Ｏ２）Ｏ-）、トリフレ-ト（ＣＦ３-Ｓ（Ｏ）２Ｏ-）またはトシレ-ト（ｐ-Ｍｅ-Ｃ６Ｈ４-Ｓ（Ｏ）２Ｏ-）であり、特にトリフレ-トであり得る。
【００６３】
求核置換は、例えばジメチルホルムアミド中で、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどの塩基の存在下で、優先的にはＫ２ＣＯ３で実現することができる。
【００６４】
Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ３Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１Ｘ、およびＲ２Ｘのうちの少なくとも１つが保護された形である場合、１つ以上の脱保護ステップが必要であり得る。脱保護の条件は当業者に周知である（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、  ２００７、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、  Ｈｏｂｏｋｅｎ、  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）。
【００６５】
保護基は特にＯＨ基であることができ、これは上記定義の任意のＯ-保護基、特にベンジル基で保護することができる。保護された基は、ＮＨ２基であり得、これは上記定義の任意のＮ保護基、特にＣｂｚ基で保護され得る。
【００６６】
式ＩＩの化合物は市販されているかまたは周知の合成方法を用いて製造される。
【００６７】
式ＩＩＩの化合物は、当業者に周知の方法によりヒドロキシル基を良好な脱離基Ｒに変換することにより化合物ＩＶから得ることができる。
【００６８】
式ＩＶの化合物は、水素化条件下で化合物Ｖから調製することができる。この場合、触媒として、特に溶媒として酢酸エチル中で、水素および炭素上のパラジウムを使用することによって二重結合を還元することができる。反応はトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
【００６９】
式Ｖの化合物は、ジエン化合物ＶＩから閉環メタセシス（ＲＣＭ）によって生成することができる。反応は、グラブス触媒（好ましくは第二世代）の存在下で、特に溶媒としてのトルエン中で行うことができる。
【００７０】
式ＶＩの化合物は、金属の存在下でカルボニル化合物ＶＩＩに３-ブロモ-３、３-ジフルオロプロペンを加えることによって形成することができる。例えば、金属はインジウム、亜鉛、カドミウムまたは錫であり得る。特に、金属はインジウムである。このステップは、溶媒としてテトラヒドロフラン／水（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ）中で行うことができる。
【００７１】
式Ｉの化合物を調製するための別の方法はスキ-ム２に記載されている。
【化９】
2019526565.tif 000011
【００７２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２が上記定義された式Ｉの化合物を、式ＸＩの化合物のフッ素化反応によって得ることができる。
【化１０】
2019526565.tif 000012
式中、Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ３Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは上記のとおりである。
フッ素化剤は、例えばＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファ-トリフルオリド）であり得る。フッ素化反応はジクロロメタン中で実施することができる。
【００７３】
Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ３Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘのうちの少なくとも１つが保護された形である場合、１つ以上の脱保護ステップが必要であり得る。脱保護の条件は当業者に周知である（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、  ２００７、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、  Ｈｏｂｏｋｅｎ、  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）。
【００７４】
式ＸＩの化合物は、例えばデスマ-チン試薬などの酸化条件下で、特にジクロロメタン中で式Ｘの化合物を酸化することによって製造することができる。
【００７５】
式Ｘの化合物は、ヒドロホウ素化-酸化の順序によって化合物ＩＸから製造することができる。そのような反応は当業者に周知である。
【００７６】
式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と上記式ＩＩの化合物との間のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって得ることができる。そのような反応は当業者に周知である。
【００７７】
式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、当業者に知られている方法で調製することができる。
【００７８】
Ｘ３＝ＯＨを有する式Ｉの化合物を調製するための別の方法はスキ-ム３に記載されている。
【化１１】
2019526565.tif 000013
【００７９】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１は上記のとおりであり、Ｒ２はＯＨ、ＯＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）２、またはＯＳＯ３Ｒ２２であり、ならびにＲ２およびフェニルオキシ置換基はトランス配置であり、式ＸＶの芳香族アルデヒドの酸化によって調製することができる。
【化１２】
2019526565.tif 000014
式中、Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは上記のとおりである。
【００８０】
酸化は、ｍ-ＣＰＢＡおよびＮａＯＨの作用下でＤａｋｉｎ反応を使用することによって実施することができる。
【００８１】
Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１Ｘ、およびＲ２Ｘの少なくとも１つが保護された形である場合、１つ以上の脱保護ステップが必要であり得る。脱保護の条件は当業者に周知である（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、  ２００７、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、  Ｈｏｂｏｋｅｎ、  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）。
【００８２】
式ＸＶの化合物は、式ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩの化合物との間の芳香族求核置換によって得ることができる。
【化１３】
2019526565.tif 000015
【００８３】
求核置換は、例えばジメチルホルムアミド中およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実現することができる。
【００８４】
式ＸＶＩの化合物は市販されているかまたは周知の合成方法で製造される。
【００８５】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩのエポキシド化合物の開環によって生成することができる。この反応は、芳香族アルコ-ルおよびエルビウム（ＩＩＩ）トリフレ-トなどのルイス酸の存在下で行うことができる。
【００８６】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物の二フッ素化反応によって形成することができる。フッ素化剤はＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファ-トリフルオリド）であり得る。
【００８７】
式ＸＩＩの化合物は市販されているかまたは周知の合成方法で製造される。
【００８８】
式Ｉの化合物を調製するための別の方法はスキ-ム４に記載されている。
【化１４】
2019526565.tif 000016
【００８９】
式Ｉの化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１が上記のとおりであり、Ｒ２がＮＨ２、ＮＨＲ３３、またはＮＲ３３Ｒ３４およびＲ２であり、フェニルオキシ置換基がシス配置である式Ｉの化合物である）は、式ＩＩの化合物と式ＸＶＩＩの化合物との間の求核置換によって得られることができる。
式中、Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ３Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１Ｘは上記のとおりであり、
Ｒはスルホネ-ト（例えばトリフレ-ト）などの脱離基であり、
Ｒ２Ｘは、上記のとおりに、場合によって保護された形のＲ２である。
Ｘ１Ｘ、Ｘ２Ｘ、Ｘ３Ｘ、Ｘ４Ｘ、Ｘ５Ｘ、Ｒ１Ｘ、およびＲ２Ｘのうちの少なくとも１つが保護された形である場合、１つ以上の脱保護ステップが必要であり得る。脱保護の条件は当業者に周知である（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、  ２００７、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、  Ｈｏｂｏｋｅｎ、  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）。
【００９０】
式ＸＶＩＩの化合物は、当業者に周知の方法により、ヒドロキシル基を良好な脱離基Ｒ（例えば、トリフレ-トなどスルホネ-ト）に変換することにより、化合物ＸＶＩから得ることができる。
【００９１】
式ＸＶＩの化合物は、式ＸＩＩＩのエポキシド化合物の開環によって生成することができる。この反応は、例えばアミンおよびトリメチルアルミニウムの存在下で実現することができる。
【００９２】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物の二フッ素化反応によって形成することができる。フッ素化剤はＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファ-トリフルオリド）であり得る。
【００９３】
望ましくない反応を防ぐために、保護および脱保護ステップを上記４つのステップの間に使用することができる。これらのステップは当業者にはよく知られている。
【００９４】
式Ｉの化合物の化粧品的にまたは薬学的に許容される塩を調製するために、最終的な塩化ステップを両方のステップで実施することができる。そのような反応は式Ｉの化合物を適切な酸または塩基、特に上記とおりのものと混合することによって、実施できる。
【００９５】
本発明に記載の化合物は、当業者に周知の方法、例えば抽出、溶媒の蒸発、沈殿または結晶化とそれに続く濾過によって、反応媒体から分離することができる。
【００９６】
化合物は、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ-、高速液体クロマトグラフィ-、再結晶または蒸留によって精製することができる。
【００９７】
本発明はまた、少なくとも１つの本発明による化合物および少なくとも１つの化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤を含む化粧品または医薬組成物、より詳細には化粧品または皮膚科用組成物に関する。
【００９８】
このような組成物は、特にヒトの皮膚などの皮膚に局所的に塗布することを特に目的としている。
【００９９】
したがって、そのような組成物は、ロ-ション、フォ-ム、ゲル、分散液、懸濁液、スプレ-、セラム、クリ-ム、エマルジョン、ミルク、およびオイルまたはマスクの形態であり得る。
【０１００】
本発明の組成物は酸化防止剤、エモリエント剤、保湿剤（humectants）、増粘剤、芳香剤、防腐剤、顔料もしくは着色剤、または乳白剤などの１種以上の添加剤を含むことができる。そのような添加剤は当業者にとって慣用のものである。
【０１０１】
これらの添加剤の例は、以下およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、  ｅｄｓ．  Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  ＭｃＥｗｅｎ  （Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ、  Ｔｏｉｌｅｔｒｙ、  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃ．、  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、  Ｄ．Ｃ．、  ７＠ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、  １９９７）に記載されている。
【０１０２】
酸化防止剤は、組成物中に含まれるかまたは組成物と接触する酸化剤から組成物の成分を保護するために使用することができる。酸化防止剤の例には、アスコルビルパルミテ-ト、ブチル化ヒドロキシアニソ-ル、ブチル化ヒドロキシトルエン、カリウムプロピルガレ-ト、オクチルガレ-ト、ドデシルガレ-ト、フェニル-α-ナフチルアミン、およびα-トコフェロ-ルなどのトコフェロ-ルが含まれる。        
【０１０３】
エモリエント剤は、皮膚を柔らかくしそして滑らかにする薬剤である。エモリエント剤の例には、ジメチコンおよびその誘導体などのシロキサンなどのシロキサン、微結晶ワックス、ポリエチレン、ひまし油、ココアバタ-、ベニバナ油、コ-ン油、オリ-ブ油、タラ肝油、ア-モンド油、パ-ム油、スクアレン、および大豆油などのトリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、エトキシル化グリセリド、脂肪酸、脂肪酸のアルキルエステル、脂肪酸のアルケニルエステル、脂肪アルコ-ル、脂肪アルコ-ルエ-テル、エ-テル-エステル、ラノリンおよびラノリンの誘導体、多価アルコ-ルエステル蜜蝋などのワックスエステル、植物性ワックス、リン脂質、ステロ-ル、イソプロピルパルミテ-トまたはグリセリルステアレ-トが含まれる。
【０１０４】
保湿剤は、皮膚の水分を増やし維持するために使用されます。保湿剤の例には、プロピレングリコ-ル、ブチレングリコ-ル、ポリエチレングリコ-ル（ＰＥＧ-４〜ＰＥＧ-３２など）、グリセロ-ル（グリセリンとも呼ばれる）、ソルビト-ル、キシリト-ル、マルチト-ル、マンニト-ル、ポリデキストロ-ス、ヒアルロン酸およびその塩（ナトリウムまたはカリウム塩など）、尿素、アロエベラ、蜂蜜などが含まれる。
【０１０５】
増粘剤は組成物の粘度および厚さを増すために使用される。増粘剤の例には、セチルアルコ-ル、ステアリルアルコ-ル、ミリスチルアルコ-ル、カルナバワックス、またはステアリン酸などの脂質増粘剤；ヒドロキシエチルセルロ-スなどのセルロ-ス誘導体、グア-ガム、ロ-カストビ-ンガム、キサンタンガム、またはゼラチンなどの天然由来の増粘剤；シリカ、ベントナイト、またはケイ酸マグネシウムアルミニウムなどの鉱物増粘剤；カルボマ-などの合成増粘剤；ＮａＣｌなどのイオン性増粘剤である。
【０１０６】
芳香剤または芳香剤の例には、ペパ-ミント、ロ-ズオイル、ロ-ズウォ-タ-、アロエベラ、クロ-ブオイル、メント-ル、樟脳、ユ-カリオイル、および他の植物抽出物が含まれる。組成物から特定の臭いを除去するために、マスキング剤を使用することができる。
【０１０７】
防腐剤を使用して組成物を分解から保護することができる。防腐剤の例には、フェノキシエタノ-ル、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコ-ル、およびそれらの混合物、例えばリキパ-ル油が含まれる。しかしながら、本発明の組成物は防腐剤を含まなくてもよい。
【０１０８】
顔料または着色剤は、白色組成物を得るなどのために組成物の色を変えるために使用される
【０１０９】
酸化チタンなどの乳白剤は、それを不透明にするために、透明または透明な組成物で使用される。したがって、本発明は、乳白剤の使用に応じて透明または不透明であり得る。
【０１１０】
本発明は、特に脱色剤、ライトニング剤、漂白剤またはホワイトニング剤としての、より詳細にはヒトの皮膚などの皮膚のための、本発明による化合物の化粧品用途に関する。
【０１１１】
本発明は、特に、脱色、ライトニング、漂白またはホワイトニングの組成物として、より具体に、ヒトの皮膚などの皮膚に局所的に適用することを目的とし、本発明による化粧品組成物の化粧品使用に関する。
【０１１２】
本発明はまた、特にヒトの皮膚などの皮膚を脱色、明色、漂白またはホワイトニングすることを目的した化粧品組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１１３】
本発明は、特にヒトの皮膚などの皮膚のための、脱色剤、ライトニング剤、漂白剤またはホワイトニング剤として使用するための本発明による化合物に関する。
【０１１４】
本発明はまた、有効量の本発明による化合物または本発明による化粧品組成物を、それを必要としている人に適用することによって、人間の皮膚などの皮膚を脱色、ライトニング、漂白またはホワイトニングする方法に関する。
【０１１５】
本発明はまた、特に色素沈着障害の治療において、より具体的にはヒトの皮膚などの皮膚への局所適用による、薬物としての使用のための本発明による化合物に関する。
【０１１６】
本発明はまた、特に色素沈着障害の治療において、特にヒトの皮膚などの皮膚への局所適用による、薬物としての使用のための、本発明による医薬組成物、特に皮膚用組成物に関する。
【０１１７】
本発明はまた、特に色素沈着障害の治療を目的とした、特にヒトの皮膚などの皮膚への局所適用を目的とした医薬組成物、特に皮膚用組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１１８】
本発明はまた、色素沈着障害の治療のための、より具体的にはヒトの皮膚などの皮膚への局所適用による、本発明による化合物の使用に関する。
【０１１９】
本発明はまた、ヒトの皮膚などの皮膚の色素沈着障害を、それを必要とする人の皮膚上に本発明による化合物または医薬組成物、特に皮膚用組成物の有効量を適用することによって治療する方法に関する発明。
【０１２０】
色素沈着障害は、より具体的には、レンチゴもしくはメラズマなどの色素沈着過剰症であり、特に、日光への過剰曝露、炎症、傷害、火傷、薬品、ホルモン変化に起因する。
【０１２１】
本発明を説明するために、化合物調製の例を以下に記載する。例示のリストは限定的なものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】１．１２ｍＭの化合物８のヒトチロシナ-ゼの動態の阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
実施例
以下の略語が実施例において使用されている。
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファ-トリフルオリド
ＤＢＵ：１、８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ-７-エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレ-イオン化
ｍＣＰＢＡ：メタ-クロロペルオキシ安息香酸
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔ：室温
ｓａｔ．ａｑ：飽和水溶液
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１２４】
１．本発明による化合物の製造
中間体化合物２の合成
【化１５】
2019526565.tif 000017
不活性雰囲気下で、亜鉛（３２．８ｇ、５０１．９ｍｍｏｌ、５当量）を化合物１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、１０１３９-１０１４２に記載されているように調製した）の溶液（４５．６ｇ、１００．４ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。エタノ-ル（１．４Ｌ）／水（７０．２ｍＬ）／ＡｃＯＨ（３５．１ｍＬ）の混合物中。混合物を還流温度で１時間撹拌した。次に混合物を綿で濾過して亜鉛を除去した。綿を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色がかった油状物として中間体化合物２（２９．６ｇ、９９％）を得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  ３．８（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）；  ４．２（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；  ４．４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）；  ４．６-４．７（ｍ、２Ｈ）；  ４．８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）；  ５．３-５．４（ｍ、２Ｈ）；  ６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）；  ７．３-７．４（ｍ、１０Ｈ）；  ９．７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）．
【０１２６】
中間体化合物３の合成
【化１６】
2019526565.tif 000018
不活性雰囲気下で、３-ブロモ-３、３-ジフルオロプロペン（１２．３ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ  （５５．４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ  （２０３ｍＬ）（２０３ｍＬ）およびインジウム（１３．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）中の中間化合物２（２９．６ｇ、９９．７ｍｍｏｌ、１当量）の冷却された不均一溶液（１０℃）に加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次に、２Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ７５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜７３：１７）によって精製して、中間体化合物３（１５．９ｇ、４３％）を無色の油状物として得た。
【０１２７】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３９２．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、３９７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：  -１０８．２（ｄ、Ｊ＝２５１Ｈｚ、１Ｆ）；  -１１３．４（ｄ、Ｊ＝２５１Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１２８】
中間体化合物４の合成
【化１７】
2019526565.tif 000019
不活性雰囲気下で、Ｇｒｕｂｂｓ’ＩＩ触媒（２．０９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、８％）を、トルエン（１６４ｍＬ）中の中間化合物３（１１．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１当量）の脱気溶液に加えた。混合物を１時間還流下で撹拌し、酢酸エチルで洗浄したＳｉＯ２パッドで濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ３４０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜８０：２０）で精製し、褐色の固体として中間体化合物４（５．９ｇ、５８％）を得た。
【０１２９】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ３６４．２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：  -１０２．４（ｄ、Ｊ＝２７４Ｈｚ、１Ｆ）；  -１０５．２（ｄ、Ｊ＝２７４Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１３０】
中間体化合物５の合成
【化１８】
2019526565.tif 000020
Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて１０％Ｐｄ  ／  Ｃ（０．１８４ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、６％）を酢酸エチル（７２ｍＬ）中の中間化合物４（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、ミリポア０．４５μｍで濾過し、そして濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＺＩＰ  ４５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜７０：３０）で精製して、中間体化合物５（８３８ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。
【０１３１】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ３６６．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、３８７．１［Ｍ＋Ｋ］＋．
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：  -１０６．４（ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ、１Ｆ）；  -１１６．３（ｂｒｄ、１Ｆ）．
【０１３２】
中間体化合物６の合成
【化１９】
2019526565.tif 000021
不活性雰囲気下で、ピリジン（０．６３ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ、４当量）、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．２９ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ、４当量）をジクロロメタン（１７．９ｍＬ）中の活性化合物５（６７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）の冷却溶液（０℃）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粗製中間体化合物６（８８９ｍｇ）を暗色残渣として得た。中間体化合物６をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０１３３】
１９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：  -１０４．５（ｄｔ、Ｊ＝２４６Ｈｚ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｆ）；  -１１５．５（ｄ、Ｊ＝２４６Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１３４】
中間体化合物７の合成
【化２０】
2019526565.tif 000022
Ｋ２ＣＯ３（０．６７３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびベンジルオキシフェノ-ル（１．１４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、３．５当量）を不活性雰囲気下でＤＭＦ（３．９ｍＬ）に溶解し、この懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．５６ｍＬ）中の中間体化合物６（０．７８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、混合物を１１０℃に一晩加熱した。次いで水を加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、暗色油状物を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＺＩＰ  １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜８７：１３）によって精製して、黄色がかった油として中間体化合物７（５７５ｍｇ、６７％）を得た。
【０１３５】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ５４８．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋、５５３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、５６９．２［Ｍ＋Ｋ］＋．
【０１３６】
中間体化合物８の合成
【化２１】
2019526565.tif 000023
１０％Ｐｄ／Ｃ（１２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１０％）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中化合物７（６３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）溶液に加えた。次に、１Ｎ  ＨＣｌ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し（Ｈ-ＰＴＦＥ  ０．４５μｍ）、そして濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ２５ｇ、ジクロロメタン／メタノ-ル１００：０〜９０：１０）によって精製して、化合物８（２２２ｍｇ、７１％）を得た。
【０１３７】
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ-）：  ２５９．１［Ｍ-Ｈ］-．
１９Ｆｄｅｃ  （ＭｅＯＤ、２８２．５ＭＨｚ）：  -１０４．７（ｂｒｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ、１Ｆ）；  -１０６．８（ｂｒｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１３８】
中間体化合物９の合成
【化２２】
2019526565.tif 000024
０℃でＤＣＭ（７０ｍＬ）中のラセミ体のシクロヘキサ-２-エノ-ル（１．０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、３．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．７５当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の残渣として中間体化合物９（３６０ｍｇ、３３％）を得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  １．００-２．００  （ｍ、６Ｈ）；  ３．３２  （ｓ、１Ｈ）；  ３．３５  （ｓ、１Ｈ）；  ４．０１  （ｓ、１Ｈ）．
【０１４０】
中間体化合物１０の合成
【化２３】
2019526565.tif 000025
５５℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間化合物９（３６０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮａＨ（２０４ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ、２．７当量）およびＢｎＢｒ（０．３７７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１当量）中の懸濁液に加えた。５５℃で４時間加熱した後、氷を混合物にゆっくり加え、それを次にＥｔ２Ｏで２回抽出した。次いで合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＺＩＰ  ５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜７０：３０）によって精製して、１０（４１３ｍｇ、６４％）を黄色の液体として得た。
【０１４１】
Ｍａｓｓ  （ＩＣ＋）：  ２０５．２．
【０１４２】
中間体化合物１１の合成
【化２４】
2019526565.tif 000026
不活性雰囲気下でトルエン（１２．６ｍＬ）中の中間化合物１０（４１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ-ト（ＴＭＳＯＴｆ）（０．３８ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いて２、６-ルチジン（１．１７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、ＤＢＵ（１．５０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。次いで反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し、そして合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。  粗製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＺＩＰ  ３０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜７０：３０）によって精製して、黄色の液体として中間体化合物１１（３３５ｍｇ、８２％）を得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  １．５４-２．６０  （ｍ、４Ｈ）；  ２．３９  （ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）；  ３．６５  （ｍ、１Ｈ）；  ４．２２  （ｂｒｓ、１Ｈ）；  ４．５９  （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、ＯＣＨＨＰｈ）；  ４．６３  （ｍ、１Ｈ）；  ４．６８  （ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨＰｈ）；  ３．４６  （ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝）；  ５．８２  （ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝）；  ７．２６-７．３７  （ｍ、５Ｈ、ＨＡｒ）．
【０１４４】
中間体化合物１２の合成
【化２５】
2019526565.tif 000027
不活性雰囲気下でｐ-ベンジルオキシフェノ-ル（３４８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）および１、１’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（４３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）をトルエン（４．５３ｍＬ）中の中間化合物１１（２９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｐ（ｎＢｕ）３（０．４５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。次いで混合物を濃縮し、粗製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜７０：３０）によって精製して、中間体化合物１２（３８２ｍｇ、７０％）を黄色油として得た。
【０１４５】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ４０４．２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋；  ４０９．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；  ４２５．１  ［Ｍ＋Ｋ］＋．
【０１４６】
中間体化合物１３の合成
【化２６】
2019526565.tif 000028
０℃に冷却したＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の中間化合物１２（５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり加えた。次いで混合物を室温で２０時間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３０％ｗ／ｖ、０．４５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、３０当量）、水（０．１９ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ、７０当量）およびＮａＯＨ（水中２Ｍ、０．５９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、８当量）を連続して加えた。次いで混合物を室温でさらに３時間撹拌した。水を混合物に加え、それを次に酢酸エチルで３回抽出した。次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０１４７】
粗製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＺＩＰ  １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５〜６０：４０）によって精製して、中間体化合物１３（２２ｍｇ、３７％）を無色の油として得た。
【０１４８】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ４２２．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【０１４９】
中間体化合物１４の合成
【化２７】
2019526565.tif 000029
デスマ-チンペルヨ-ジナン（３４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（０．１６ｍＬ）中の中間化合物１３（２２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。  反応混合物を室温で２時間撹拌した。  次いでＮａＯＨ（水中１Ｍ）を混合物に加え、それを次にＤＣＭで３回抽出した。  次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。  粗製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ-（ＡＩＴ  ４ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９３：７〜４０：６０）によって精製して、無色の油として中間体化合物１４（１２ｍｇ、５５％）を得た。
【０１５０】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ４２０．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【０１５１】
中間体化合物１５の合成
【化２８】
2019526565.tif 000030
不活性雰囲気下、ＤＣＭ（０．９４ｍＬ）中の中間化合物１４（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＡＳＴ（０．４２ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭを加えた。次いで希釈溶液をＮａＨＣＯ３の冷水溶液に注いだ。混合物を５分間撹拌した後、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰ-Ｓｉｌ  １０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１〜９０：１０）によって精製して、化合物１５（７７ｍｇ、５２％）を黄色油状物として得た。
【０１５２】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ４４７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１５３】
中間体化合物１６の合成
【化２９】
2019526565.tif 000031
不活性雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．３当量）を酢酸エチル（１ｍＬ）中の化合物１５（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。次いで混合物を水素雰囲気（１０バ-ル）下で一晩撹拌した。混合物を濾過し（ミリポア０．４５μｍ以上）、フィルタ-を酢酸エチルで洗浄した。濾液を最後に濃縮して、定量的収率で白色固体として化合物１６を得た。
【０１５４】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ-）：  ２４３．１［Ｍ-Ｈ］-．
１９Ｆｄｅｃ  （ＭｅＯＤ、２８２．５ＭＨｚ）：  -１００．０  （ｄ、Ｊ＝２４６Ｈｚ、１Ｆ）；  -１１３．９（ｄ、Ｊ＝２４６Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１５５】
化合物１６は、以下の２つのエナンチオマ-１６ａおよび１６ｂのラセミ混合物として得られた。
【化３０】
2019526565.tif 000032
【０１５６】
中間体化合物１８の合成
【化３１】
2019526565.tif 000033
不活性雰囲気下、室温で、乾燥ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の７-オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン-２-オン（１当量、１．９２ｇ、１．７ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（５当量、１３．５ｇ、１０．３ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、氷と水の混合物に注いだ。次いで有機層をシリカゲルのプラグを通して濾過した。ＤＣＭを、大気圧下で４５℃から減圧下で８５℃までゆっくりと蒸留により除去した。黄色がかった液体として化合物１８（１．９４ｇ、８６％）を得た。
【０１５７】
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：-９６．５（ｄ、Ｊ＝２６３Ｈｚ、１Ｆ）；-１００．２（ｄ、Ｊ＝２６３Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１５８】
中間体化合物１９の合成
【化３２】
2019526565.tif 000034
トリス（トリフルオロメタンスルホン酸）エルビウム（１０％、０．４７ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）をベンジルアルコ-ル（９３５μＬ、８．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）中の化合物１８（１当量、１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、続いてＤＣＭを混合物に加え、前記混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；ＡＩＴ  １２０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜７０：３０）により精製して、黄色がかった固体として化合物１９（９３５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
【０１５９】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ２６０．１  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：  -１０４．１  （ｄ、Ｊ＝２４１Ｈｚ、１Ｆ）；  -１１８．０  （ｂｒｄ、Ｊ＝２４１Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１６０】
中間体化合物２０の合成
【化３３】
2019526565.tif 000035
Ｋ２ＣＯ３（６当量、２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．８３ｍＬ）中の化合物１９（１当量、６５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および４-フルオロベンズアルデヒド（３当量、１０１ｍｇ、０．０８８１ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１３０℃に３日間加熱した。水と塩水（ｂｒｉｎｅ）を加えてＫ２ＣＯ３を溶解させ、混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、帯黄色の液体を得た。粗製物質の分析は、いくらかの残存化合物１９を示したため、その化合物は同じ条件下で反応に再び酸化した。混合物を一晩撹拌し、上記記載したことと同じ後処理を行った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＺＩＰ（登録商標）１０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜７０：３０）によって精製して、化合物２０（７３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、７９％）を得た。        
【０１６１】
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：  -１０１．８  （ｄ、Ｊ＝２４７Ｈｚ、１Ｆ）；  -１１４．２  （ｂｒｄ、Ｊ＝２４７Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１６２】
中間体化合物２１の合成
【化３４】
2019526565.tif 000036
不活性雰囲気下で化合物２０（１当量、７２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３．４７ｍＬ）中のｍ-ＣＰＢＡ（３．５当量、１６３ｍｇ、０．２９１ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して黄色がかった残渣を得て、残渣をメタノ-ル（０．８６６ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ（５当量、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２に調整し、混合物を濾過した。濾液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗化合物２１（６４ｍｇ、９２％、ｍＣＰＢＡ残基を含有する）を得た。
【０１６３】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ-）：  ３３３．１  ［Ｍ-Ｈ］-；  ３７９．１  ［Ｍ＋ＨＣＯＯ］-；  ３９３．１  ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］-．
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：-１０４．２  （ｂｒｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ、１Ｆ）；-１１８．２  （ｂｒｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１６４】
中間体化合物１６の合成
【化３５】
2019526565.tif 000037
炭素上のパラジウム（１０％ｗ％、０．３当量、６０．２ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４ｍＬ）中の化合物２１（１当量、６３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を水素圧下（１０バ-ル）で一晩撹拌した。混合物をミリポア０．４５μｍで濾過し、黒色固体をＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＺＩＰ（登録商標）１０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５〜３５：６５）で精製して、化合物１６（２０ｍｇ、０．０８１９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０１６５】
１９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ、２８２．５ＭＨｚ）：-１００．０（ｄ、Ｊ＝２４６Ｈｚ、１Ｆ）；-１１３．９（ｄ、Ｊ＝２４６Ｈｚ、１Ｆ）．
【０１６６】
化合物１６は、以下の２つのエナンチオマ-１６ａおよび１６ｂのラセミ混合物として得られた。
【化３６】
2019526565.tif 000038
【０１６７】
化合物２２ａおよび２２ｂの合成
【化３７】
2019526565.tif 000039
不活性雰囲気で乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７-オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン-２-オン（１当量、０．５ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（５当量、３．０２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を氷水にゆっくり注ぎ入れ、層を分離した。有機層をシリカゲルのプラグを通して濾過した（最小量のＤＣＭで溶出した）。ジフルオロエポキシド１８を含有する濾液を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（１．０５当量、２Ｍ、２．５９ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、（Ｒ）-（＋）-１-フェニルエチルアミン（１．１５当量、０．７４ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、一晩還流した。次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液を混合物に加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；ＡＩＴ  ２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：８０〜７：９３）により精製して、黄色がかった固体として化合物２２ａ（４２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３３％）および化合物２２ｂ（２４４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
【０１６８】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ２５６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：
２２ａ：-１０３．８（ｄ、Ｊ＝２３９Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）；-１２０．０  （ｄ、Ｊ＝２４０Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）．
２２ｂ：-１０３．８  （ｄ、Ｊ＝２３８Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）；  -１１９．８  （ｄ、Ｊ＝２３８Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）．
【０１６９】
化合物２３ａおよび２３ｂの合成
【化３８】
2019526565.tif 000040
活性炭上のパラジウム（０．２５当量、２０％炭素上５０％水で湿った２．６６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１．４当量、１Ｍ、２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０２ｍＬ）中の２２ａ（１当量、５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にミリポア０．４５μｍで濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと共蒸発させて、粗２３ａ（４．０３ｇ、１０８％）を白色の固体として得た。
同じ条件下で２２ｂ（１当量、３．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）から粗２３ｂ（２．７８ｇ、１０４％）を得た。
【０１７０】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：１５２．１  ［Ｍ-ＨＣｌ＋Ｈ］＋
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８２．５ＭＨｚ）：-１０６．１  （ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）；-１２１．８  （ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）．
【０１７１】
化合物２４ａおよび２４ｂの合成
【化３９】
2019526565.tif 000041
不活性雰囲気下でクロロギ酸ベンジル（１．４６当量、４．４６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３当量、５．４１ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を、エタノ-ル（９７．４ｍＬ）中の２３ａ（１当量、４．０３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に連続して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に水を混合物に加え、エタノ-ルを蒸発により除去した。水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗２４ａ（６．６５ｇ、１０９％）を帯黄色油状物として得た。
【０１７２】
同じ条件下で２３ｂ（１当量、２．７８ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）から粗２４ｂ（４．７４ｇ、１１２％）を得た。
【０１７３】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ２８６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；３０３．２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋；５８８．３  ［２Ｍ＋ＮＨ４］＋．
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８５．５ＭＨｚ）：-１０５．１  （ｄ、Ｊ＝２４３Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）；  -１１８．２  （ｂｒｄ、Ｊ＝２４３Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）．
【０１７４】
化合物２５ａおよび２５ｂの合成
【化４０】
2019526565.tif 000042
不活性雰囲気下で０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（１７２mL）中の２４ａ（１当量、６．６５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２１．９当量、４１．３ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）および無水トリフリック酸（３．２７当量、１２．７ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＨＣｌ（水中１．５Ｍ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；Ｍａｃｈｅｒｅｙ  ２００ｇ、９８：２〜６３：３７のシクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２５ａ（４．６３ｇ、３つのステップで５７％）を黄色がかった固体の形態で得た。
２５ｂ（４．２１ｇ、３つのステップで７１％）を２４ｂ（１当量、４．７４ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）から同じ条件下で得た。
【０１７５】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ４３５．１  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、２８５．５ＭＨｚ）：  -７４．５  （ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＣＦ３）；  -１０２．３  （ｄ、Ｊ１＝２４６Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）；  -１１５、５  （ｄ、Ｊ＝２４６Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）．
【０１７６】
化合物２６ａおよび２６ｂの合成
【化４１】
2019526565.tif 000043
不活性雰囲気下でＫ２ＣＯ３（３当量、４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシフェノ-ル（３．５当量、７．７７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２６．６ｍＬ）に溶解し、この懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（１０．７ｍＬ）中の２５ａ（１当量、４．６３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を１３０℃に３時間加熱した。次に水を、酢酸エチルで３回抽出した混合物に加えた。合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ-（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；ＳＮＡＰ  ３４０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９７：３〜５５：４５）によって精製した。残っているｐ-ベンジルオキシフェノ-ルを除去するために２回の精製が必要であった。２６ａ（７４６ｍｇ、２０％）が褐色油の形で得られた。
【０１７７】
２５ｂ（４．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から同じ条件下で２６ｂ（１．６３ｇ、４８％）を得た。フラッシュクロマトグラフィ-による精製は１回だけ必要であった。
【０１７８】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：３３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８５．５ＭＨｚ）：-１０１．１  （ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）；-１１７．０（ｄ、Ｊ＝２４２Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）．
【０１７９】
化合物２８ａおよび２８ｂの合成
【化４２】
2019526565.tif 000044
活性炭上のパラジウム（０．１当量、２０％炭素上５０％水で湿った、１１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  １Ｎ（１．４当量、１Ｍ、３．１３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５．７ｍＬ）中の２６ａ（１当量、７４５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にミリポア０．４５μｍで濾過した。固体残渣をメタノ-ルで洗浄し、そして濾液を濃縮して、粗２７ａ（７４３ｍｇ、１１９％）を白色の固体として得た。次いでこの固体をメタノ-ルに溶解し、そしてAmberlite（登録商標）ＩＲＡ-６７を、ｐＨが７を超えるまで添加した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、２８ａ（２８９ｍｇ、２つステップで５４％）を白色の固形物として得た。
２６ｂ（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から同じ条件下で２８ｂ（１４０ｍｇ、２つのステップで５８％）を得た。
【０１８０】
Ｍａｓｓ  （ＥＳＩ＋）：  ２４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１９Ｆｄｅｃ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ、２８５．５ＭＨｚ）：  -１０１．４  （ｄ、Ｊ＝２４３Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）；  -１１７．４  （ｂｒｄ、Ｊ＝２４３Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ２）．
【０１８１】
２．  生物活性
ヒトチロシナ-ゼ阻害剤としての化合物８のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性
化合物８の有効性は、ヒトチロシナ-ゼのｉｎ-ｔｕｂｏの阻害によって評価され、先行技術の化合物デオキシアルブチンと比較された。
【０１８２】
方法
アッセイは、Ｆｅｌｄａｎ  Ｉｎｃ（Ｃａｎａｄａ）からのすぐに使えるキット：ＨｕｍａｎＬｉｋｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙキット（ｒｅｆ  Ａ０２１-ａ-００１  Ｋｉｔ）を用いて実施した。
【０１８３】
製造業者の使用説明書に記載されているようにプロトコルを実施した。手短に言えば、このキットは、異なる阻害剤の存在下でのヒトチロシナ-ゼ活性の測定を目的とする。このキットは、４９０ｎｍで吸収するＬ-チロシンのド-パクロ-ム複合体への変換を測定する。アッセイの時間経過は２０分であり、その後結果が分析され比較される。
【０１８４】
結果
化合物８およびデオキシアルブチンは１．１２ｍＭの最終濃度で試験された。４９０ｎｍで測定された吸光度を表１に示し、図１に時間の関数としてプロットした。
【０１８５】
【表１】
2019526565.tif 000045
【０１８６】
さらに、各化合物について、チロシナ-ゼ阻害剤としての効力を以下の式を用いて計算した。
【数１】
2019526565.tif 000046
【０１８７】
結果が表２に示されている。
【表２】
2019526565.tif 000047
これらの試験条件において、化合物８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのヒトチロシナ-ゼ阻害に対して、デオキシアルブチンよりも３．４倍優れた有効性を示した。
【０１８８】
ヒト表皮メラニン細胞におけるメラニン合成の阻害に対する化合物８、１６および２８ａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果
方法
ヒトメラニン細胞は、メラニン合成の増加を誘導するためにＬ-チロシンによって刺激され、ホワイトニング剤が添加されたときにこの合成の阻害を測定することができる。
【０１８９】
生物学的モデル：軽く着色された正常ヒト表皮メラニン細胞（ＮＨＥＭ）を、ＰＭＡを含まないＨＭＧＳ-２を補充した培地Ｍ２５４中で培養した。インスリン５μｇ／  ｍｌ；ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ；ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ；ゲンタマイシン２５  μｇ／ｍｌ（インキュベ-タ-：３７℃、５％ＣＯ２）。
【０１９０】
培養および処理：メラニン細胞を２４ウェルプレ-トに播種し、培地中で２４時間培養した。次いで、培地を、試験化合物を含むかまたは含まない（刺激された対照）誘導培地（１ｍＭのＬチロシン）の存在下で培養培地と交換した。次いで、７２時間および１６８時間のインキュベ-ション後に、細胞を２回の処理更新で２４０時間インキュベ-トした。刺激なしの対照を並行して実施した。すべての実験条件はｎ＝３で実施した。
【０１９１】
メラニンアッセイ：インキュベ-ションの終わりに、培養上清を除去し、メラニンを０．５ＮのＮａＯＨ溶液を用いる細胞溶解によって抽出した。各実験点の光学密度（ＯＤ）を４０５ｎｍで測定し、メラニン量を、メラニン標準を用いて計算した（標準曲線０．３９〜１００μｇ／ｍｌメラニン）。結果はμｇ／ｍｌのメラニンで示した。
【０１９２】
結果
試験した濃度：
メラニン合成の潜在的な阻害を評価するために使用されるべきより高い非細胞傷害性濃度を決定するために、化合物をＮＨＥＭ培養物上で異なる濃度で予め試験した。決定された濃度は全ての化合物（化合物８、１６および２８ａ）について３００μＭであった。結果は表３に示されている。
【表３】
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【０１９３】
試験条件において、Ｌ-チロシン刺激はメラニンの合成を最大２２．９μｇ／ｍｌまで増加させた（刺激なしの対照における７．６μｇ／ｍｌと比較して）。
試験した化合物２８ａ、８および１６は、メラニン合成をそれぞれ１０．２μｇ／ｍｌ、９．３μｇ／ｍｌおよび８．１μｇ／ｍｌに減少させることによって高い阻害効果を示した。
【図１】
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【国際調査報告】
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