(57)【要約】  本発明は、少なくとも一つの組成分と非晶質溶液のための少なくとも一つのポリマーとの混合およびホットメルティングのための押出機（３）と；非晶質固溶体のためのポリマーとの組成分の混合物のメルティングがもたらす半固形ビーズを切断するための押出機（３）の下流に取り付けられた切断装置（１）とを含む、固形製剤の連続製造のための装置に関し、切断装置が切断装置によって供される固形製剤を成形するための成形システム（２）と組み合わされる。
2019537466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
連続的に固形製剤を調製するための装置であって：
−少なくとも一つの組成分と少なくとも一つの非晶質溶液のためのポリマーとの混合およびホットメルティングのための押出機（３）と；
−非晶質固溶体のためのポリマーとの組成分の混合物を溶融させることがもたらす半固形棒を切断するための、押出機（３）の下流に取り付けられた切断装置（１）とを含み、；
前記切断装置（１）が切断システムによって吐出される固形製剤を成形するためのシステム（２）とともに構成され、
切断装置（１）がナイフ（５）の作動システムを含み、前記作動システムが二つの先端位置、切断前の初期位置（Ａ）と切断後の最終位置（Ｃ）との間のナイフ（５）の往復動作を作動させる交互ピストンを持つモータ（７）と関連していることを特徴とする、
装置。
【請求項２】
切断装置（１）が押出機（３）のダイ（４）上に取り付けられることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項３】
制御された温度で固形製剤を作り出すために棒の表面へ向けられた冷却システムとともに切断装置（１）も配置されることを特徴とする、請求項１または２記載の装置。
【請求項４】
棒の表面冷却のためのシステムが、押出機（３）のダイ（４）の下流に配置される送風システムを含むことを特徴とする、請求項３記載の装置。
【請求項５】
棒の表面冷却のためのシステムが、ダイ（４）の開口部（８）に集中している開口（２０）が提供される環状エアジェット（２１）を含むことを特徴とする、請求項３記載の装置。
【請求項６】
作動システムのナイフ（５）が摺動アーム（１１）に沿ってナイフ（５）を押し返すために配置される圧縮ばね（１２）とともに摺動アーム（１１）上に取り付けられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の装置。
【請求項７】
固定されたスピンドル（１３）を含み、スピンドル（１３）を中心に摺動アーム（１１）が旋回する、請求項６記載の装置。
【請求項８】
作動システムが、ナイフ（５）が切断前の初期位置（Ａ）へのその復帰動作中に棒（８）を回避することをできるようにする肩部（１８）が提供される歯止め（１５）を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の装置。
【請求項９】
歯止め（１５）が、スピンドル（１６）を中心に止め具（１７）まで旋回するように配置されることを特徴とする、請求項８記載の装置。
【請求項１０】
ナイフ（５）が、切断前の位置（Ａ）までナイフ（５）が復帰する間に、歯止め（１５）の肩部（１８）に摺動するために配置されるカム（１４）を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の装置。
【請求項１１】
ナイフの往復動作が０．１〜１m/sの頻度で行われることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の装置。
【請求項１２】
成形システムが、０°〜２０°の角度のずれを持つ二つの同方向回転アルキメディアンスクリューを含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の装置。
【請求項１３】
成形システムが、加熱成形システムであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の装置。
【請求項１４】
混合物が熱可塑性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の装置。
【請求項１５】
混合物が組成分と、そのガラス転移温度（Ｔｇ）が２００℃未満かつポリマーの劣化温度より少なくとも５０℃低い水溶性ポリマーとを含み、混合物のメルティングが２５０℃未満の温度であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項記載の装置。
【請求項１６】
低い水溶解性を持つ有効物質を含む経口固形製剤を作り出すための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の装置の使用。
【請求項１７】
イトラコナゾールを含む経口固形製剤を作り出すための、請求項１６記載の装置の使用。
【請求項１８】
食品サプリメントを含む経口固形製剤を作り出すための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の装置の使用。
【請求項１９】
食品サプリメントがクルクミンであることを特徴とする、請求項１８記載の装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品利用のためのまたは食品サプリメントのための固形製剤の連続製造のための装置に関する。より詳細には、本装置は、低い水溶解性によって特徴付けられるbiopharmaceutics classification系（ＢＣＳ）のＢＣＳクラスIIの有効物質を含む経口固形製剤の連続製造に好適である。
【０００２】
ＢＣＳクラスＩＩの有効成分のように、食品サプリメント、より詳細には植物抽出物、例えば、クルクミンおよびベルべリンも水溶解性の問題を呈する。
【０００３】
その両方が本発明では組成分とも呼ばれる有効物質のまたは食品サプリメントの低いバイオアベイラビリティを克服するために、当業者は、非晶質固溶体と呼ばれる単相系を形成するために、非晶質固体ポリマーマトリックス中の組成分の分散に精通している。
【０００４】
「非晶質固溶体」は、系が至るところで化学的にかつ物理的に均一または均質であるように組成分が分子レベルでマトリックス中に分散される、固体状態にある系を意味する。
【０００５】
固体状のこれらの非晶質固体分散体は、一般的に、熱間押出のバッチ法によって調製される。
【０００６】
ＣＡ２２０９９４３では、Zetlerは、少なくとも一つの薬学的に許容されるポリマーと従来の賦形剤を伴うまたは伴わない少なくとも一つの有効物質とを混合し溶融させることによって作り出される、ホットメルティングによる経口固形製剤の調製を記載する。経口固形製剤の成形は、押出に付け加えて、二つの追加工程で行われる。切断システムと組み合わされる光学システムは、棒または押出物が測定され、所望の長さの円筒形状に分割されることをできるようにする。これらの円筒形状は、コンベアベルト上に運ばれ、次に、後続の工程で凹形状の顎部材を手段として半固形または塑性状態で丸み付けられる。様々な機能を持つ一連の装置は、それ故に、成形プロセス、特に押出物を丸み付けるための顎部材の利用を具現化するために必要である。これらの顎部材を未だ半固形状態にある錠剤上に適用することは、固形製剤の最終形状に対して欠点を有する。実際には、固形製剤の丸み付けは、切断システムへの溶融塊の部分的付着および結果として生じる材料の損失がもたらす表面凸凹を克服することができない。
【０００７】
本発明は、これらの問題を克服する、固形製剤の連続製造のための装置に関する。本発明による装置は、例として、溶媒、好ましくは、水性溶媒中の低い溶解性を持つ有効成分または食品サプリメントであることができる組成分を含む非晶質系を調製するために必要な均一な固体分散体の製造をできるようにする。
【０００８】
装置は、得られる経口固形製剤からの組成分の溶出およびそのバイオアベイラビリティを改善することを可能にする。これは、経口固形製剤中のより低い濃度の組成分および医薬品用途または食品サプリメントとしての用途に対してより好適な濃度をもたらす。
【０００９】
本発明は、従来の押出プロセスの間、固形製剤の形状、組成物および安定性の不完全さを克服することも可能にする。
【００１０】
本発明による装置は、全製造速度で、しかし好ましくは、少なくとも１経口製剤毎秒の速い速度で完全に均一かつ安定している、固形製剤の連続製造をできるようにする。
【００１１】
装置は、振動分光法に基づくプロセス解析工学（ＰＡＴ）の可能な具現化によって、重要な製造パラメータのリアルタイム監視もできるようにする。製品のこのオンライン解析は、迅速、非破壊的かつ無溶媒であり、製造パラメータのための連続フィードバックをできるようにする。
【００１２】
本発明による連続装置は、押出機またはホットニーダーと、連続直接成形システム、好ましくは、加熱成形システムとの組み合わせを含む。
【００１３】
従来の押出機またはニーダーは、非晶質溶液のためのポリマーとの少なくとも一つの組成分の混合物のホットメルティング、加えて、例えば、経口投与のために好適な一定質量および形状の単要素で供されることができる溶融塊の連続吐出を可能とする。
【００１４】
本発明による押出機は、単軸スクリュー押出機、噛合スクリュー押出機、任意でニーディングディスクを備えた、いくつかの同方向回転または異方向回転スクリューを持つ押出機であってもよい。当業者は、本発明によるプロセスおよび装置に適用されるエネルギーが使用される押出機のタイプまたはスクリュー機器構成のタイプに依存することを理解する。押出機内の組成分を溶融、混合、溶解させるために必要なエネルギーの一部は、加熱要素によって供されることができる。しかしながら、押出機内の材料の摩擦およびせん断は、実質的な量のエネルギーを混合物に供し、非晶質溶液のためのポリマーまたは複数のポリマーと組成分または複数の組成分の非晶質均質溶融塊の形成を促進することもできる。
【００１５】
二軸スクリュー押出機の場合、エンドレススクリューの回転速度は、好ましくは、５０〜３００毎分回転数である。押出部内の温度およびダイの温度は、好ましくは、５０〜２５０℃の範囲内である。
【００１６】
本発明の好ましい形態では、装置は、有効物質または食品サプリメントが導入され、非晶質溶液のための少なくとも一つの熱可塑性ポリマー、好ましくは、得られる混合物のホットメルティングのための水溶性熱可塑性ポリマーと混合されるホットメルティング押出機を使用する。メルティングは、室温を超える温度までかつ非晶質溶液のためのポリマー、とりわけ水溶性熱可塑性ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）の近くに混合物を加熱することを伴う。押出機は、メルティング前に組成分を非晶質溶液のためのポリマーと混合する工程あるいはメルティングと同時に混合する工程のために使用されることができる。概して、得られる溶融塊は、組成分または複数の組成分を非晶質マトリックス中に効率的に分散するために、均一化された高温である。溶融塊は、半固形またはペースト状である。
【００１７】
非晶質溶液のために選択されるポリマーは、好ましくは、水溶性ポリマーであり、好ましくは、そのガラス転移温度（Ｔｇ）に関して一定の基準を満たさなければならない：
１．それが固体状であるように、室温（Ｔroom）を超えるＴｇ
２．ポリマーの劣化温度（すなわち、その化学的性質の変化の温度）よりも少なくとも５０℃低いのＴｇ
３．押出温度（すなわち、溶融塊の温度）が２５０℃未満となるように、２００℃未満であるＴｇ。
【００１８】
非晶質溶液のためのポリマー、とりわけ先に定義したようにＴｇを有する水溶性熱可塑性ポリマーは、室温で機械的に安定している固体分散体の調製をできるようにし、非晶質固体分散体または溶液が追加処理なしで製剤として使用されることができるようにする。
【００１９】
非晶質溶液のためのポリマーは、例として、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーもしくはコポリマー、とりわけＮ−ビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のホモポリマーもしくはコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーもしくはプロピオン酸ビニル、またはポリビニルカプロラクタムの鎖でグラフト化されたポリエチレングリコールと酢酸ポリビニルとのコポリマーまたはそれらの任意の組み合わせである。
【００２０】
非晶質溶液のためのポリマーは、セルロースエステルもしくはセルロースエーテル、とりわけメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース類、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、とりわけヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロースもしくはコハク酸、とりわけ酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸もしくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの任意の組み合わせであることもできる。
【００２１】
非晶質溶液のためのポリマーは、高分子量のポリアルキレンオキシド、例えば、エチレンオキシドもしくはポリプロピレンオキシドまたはエチレンオキシドのもしくはプロピレンオキシドのコポリマーまたはそれらの任意の組み合わせであることもできる。
【００２２】
最後に、非晶質溶液のための水溶性ポリマーは、ポリアクリレートもしくはポリメタクリレート、例えば、メタクリル酸／アクリル酸エチル、メタクリル酸／メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチルのコポリマー、コポリマーのメタクリル酸／２‐ジメチルアミノエチル、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリアクリルアミド、酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分加水分解酢酸ビニル（部分けん化「ポリビニルアルコール」とも呼ばれる）、ポリビニルアルコールまたはそれらの任意の組み合わせであることもできる。
【００２３】
所期の用途に依存して、非晶質溶液のためのポリマー、とりわけ水溶性ポリマーは、経口製剤のための医薬品の品等または食品サプリメントのために食品業界によって要求される純度基準を満たす品等である。当業者は、これらの基準に準拠するための関連法規定を参照する。
【００２４】
非晶質溶液のための熱可塑性ポリマーは、好ましくは、医薬品用途のための経口製剤の場合はポリビニルカプロラクタムと酢酸ポリビニルとのコポリマーでグラフト化されたポリ（エチレングリコール）および食品用途のための経口製剤の場合はポリ（メタクリル酸ブチル−ｃｏ−（２‐ジメチルアミノエチル）メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチルポリマーである。
【００２５】
非晶質溶液または溶融塊もしくは棒は、半固形溶融状態にあるポリマーマトリックスとの組成分の混合物を押出ダイを通じて前進させる押出機スクリューの動きによって得られることができる。
【００２６】
本発明の好ましい形態によると、装置は、押出された棒から開始する適切な固形製剤を吐出するための、押出機の下流に配置される切断装置を含む。切断装置は、好ましくは、それ自体が「成形」システム上に配置される棒冷却システムと組み合わされる。
【００２７】
棒の表面冷却のためのシステムは、第一に切断装置への、次に成形システムへの、部分的であっても、その付着のリスクを限定することを可能にする。切断装置へのこの付着の減少は、押出機ダイの吐出表面の特定の階段状設計によって、さらに強化されることができる。
【００２８】
それが押出機ダイを出る際に溶融塊もしくは棒を冷却するためのこのシステムを、固形製剤を成形するためのシステムと組み合わせることは、それ故に、この付着がもたらす固形製剤の凸凹および付着に関連した材料の可能な過剰または損失を防止するのに役立つ。
【００２９】
切断装置は、モータ、好ましくはリニアによって動く作動システムを含む。作動システムは、棒切断手段の動作の速度が押出物を瞬時に切断し、切断手段への付着なしで、それを押出機から切り離すに十分に速いように、特別に設計される。本装置は、当業者が精通している回転ナイフシステムよりもはるかに高速である。
【００３０】
好ましくは、切断手段の速度およびモータの作動の頻度は、それぞれ、毎秒０．１〜１ｍ、好ましくは０．３ｍ毎秒、少なくとも一つの固形製剤毎秒の頻度に設定される。本発明の作動システムは、棒を断ち切り、次に、その復帰動作の間、それを切り離す、切断手段の迅速な往復運動をできるようにするように開発された。切断手段の復帰動作は、ダイの開口部を一回りする特定の特徴を有し、棒が切断された後でそれに触れないようにする。
【００３１】
特定の態様では、本発明は、医薬品の品等の水溶性熱可塑性ポリマー中にＢＣＳクラスIIの少なくとも一つの有効物質の固体分散体を含む経口固形製剤を調製する装置の使用に関する。
【００３２】
この使用のために、医薬品の品等の水溶性ポリマーは、そのガラス転移温度（Ｔｇ）に関して一定の基準を満たさなければならない：
１）それが固体状であるように、室温（Ｔroom）を超えるＴｇ；
２）押出プロセスの間のポリマーの劣化を防止するために、ポリマーの劣化温度（Ｔdegradation）よりも少なくとも５０℃低いＴｇ；
３）押出温度、すなわち、溶融塊の温度が２５０℃未満となるように、２００℃未満であるＴｇ。
【００３３】
本発明の好ましい形態では、装置の使用は、ＢＣＳクラスIIの有効物質としてイトラコナゾールを含む経口固形製剤の調製に関する。
【００３４】
イトラコナゾール（ｃｉｓ−４｛４−（４−（４（（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４イル）メトキシ）フェニル）−１−ピペラジンイル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−２（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの名称でも知られる）は、ピペラジン基を持つトリアゾール抗真菌剤である。イトラコナゾールは、ミリリットル当たり１ミクログラム未満の非常に低い水溶解性を有する。それは、低い溶解性および消化管を介して高い透過性を持つＢＣＳクラスIIの例である。
【００３５】
本発明のもう一つの特定の形態では、装置の使用は、例えば、植物抽出物またはこれらのサプリメントの任意の組み合わせのような食品サプリメントのクラスに属する化合物を含む固形経口製剤の調製に関する。食品サプリメントは、例えば、クルクマという植物から抽出されたクルクミンまたはジフェルロイルメタンであり、ターメリックとも呼ばれる。
【００３６】
本発明による装置およびその使用は、ここで、本発明の特定の態様における図および非限定的な例で図示される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明による装置の概要図であり、下流の押出機（図示せず）を持つ本発明による装置の概要図を示す。
【図２】本発明による装置の概要図であり、押出機（３）のダイの開口部（８）と連携している切断装置（１）および二つの同方向回転アルキメディアンスクリューからなる成形システム（２）が現れているカバーの分解図で、本発明による装置を図示する。着脱自在の加熱システムは、成形システムの二つのアルキメディアンスクリュー上に取り付けられる。
【図３】切断装置の側面図を示す。
【図４】切断装置の概要正面図を示す。
【図５ａ】作動機構の図示であり、切断手段またはナイフの初期位置を示す。
【図５ｂ】作動機構の図示であり、棒を切断する前のナイフの位置を示す。
【図５ｃ】作動機構の図示であり、切断後のナイフを示す。
【図５ｄ】作動機構の図示であり、棒を一周する切断手段またはナイフに関与する歯止めの肩部の概要を示す。
【図５ｅ】作動機構の図示であり、棒を一周するナイフの下方向および上方向動作の間の、その摺動アーム内でのナイフの動作を示す。
【図６】環状エアジェットを手段として、棒の表面を冷却するためのシステムを図示する。
【図７ａ】二つのアルキメディアンスクリューを手段として押出物を成形するためのシステムを図示する。
【図７ｂ】スクリューのわずかなアキシャルオフセットおよびギャップ角度によって固形製剤上に引き起こされる回転の軸を図示する。
【図８】各成形スクリューをカバーする加熱部および冷却部を図示する加熱成形システムにおける断面を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
図３は、リニアモータ（７）によって作動される作動機構（６）を手段として、ダイ（４）から開始する溶融塊の切断部品を示す。ダイは、得られる適切な固形製剤に依存して直径０．５〜１５mm、好ましくは、有効物質を含む固形製剤のために６mmの円形開口部（８）を有する、押出機（３）に接続された円筒部品である。ダイの吐出表面は、二つの階段状平面（９および１０）で作成されている。第一の平面（９）は、ダイの開口部（８）の上方に位置する。この平面は、ナイフ（５）と摺動接触しており、ナイフの作動により棒のきれいな切断もできるようにする。ダイの開口部の下で、第一の平面と平行だがダイの開口部に対して奥まっている第二の平面（１０）は、ナイフが切断された棒を排出できるようにする。この配置は、切断された棒がダイに付着することを防止し、したがって、その切り離しおよびアルキメディアンスクリューのギャップに向かう落下を容易にする。図３は、アルキメディアンスクリューのギャップに向かう固形製剤の放出の瞬間の移動の末端（Ｃ）におけるナイフ（５）の位置を示す。
【００３９】
ナイフ（５）の作動システム（６）は、ダイ（４）の開口部（８）の上方に位置する初期位置（Ａ）へ復帰する、すなわち次の固形製剤を切る準備をする動作が、連続的に押出された棒と接触しないように特別に設計されている。この目的のために、ナイフ（５）は、摺動アーム（１１−図４）上に、ナイフ（５）をその前の位置の最大まで押す圧縮ばね（１２）とともに取り付けられる。摺動アーム（１１）がそのスピンドル（１３）を中心に上方向に旋回してナイフを切断前の初期位置（Ａ）に復帰させるとき、ナイフ（５）と一体になったカム（１４）は、スピンドル（１６）を中心に旋回する歯止め（１５）にぶつかる。
【００４０】
図５は、作動機構および切断装置の動作を図示する。
【００４１】
実際には、ナイフ（５）の上方向動作の間、歯止め（１５）は、止め具（１７）により旋回することができない。歯止め（１５）は、それ故に、ナイフ（５）をそのスライド（１１）内に動作させ、そのばね（１２）を圧縮する。位置（Ｂ）へのナイフのこの後退動作は、図５ｅに図示されるように、それが押出された棒と接触することを回避できるようにする。十分な上方向移動の後、カム（１４）は、歯止めの肩部（１８−図５ｃおよびｄ）により、歯止め（１５）ともはや接触していない。ナイフのばね（１２）は、後者をスライド（１１）内で前に押して、それをその切断前の位置（Ａ）に復帰させる。
【００４２】
新たな切断作業を始めるためのナイフ（５）の下方向動作の間、カム（１４）は、歯止め（１５）の上面（１９）にぶつかる。後者は、次に、反時計方向に旋回することができ、それは止め具（１７）によって制約されない。歯止め（１５）は、引っ込み、したがって、ナイフ（５）が次の棒の切断作業のためにその切断後の位置（Ｃ）まで自由に降下できるようにする。
【００４３】
リニアモータ（７−図３）は、加速のためにおよび作動の頻度のために調整されることができる。これらの二つの設定は、切断の長さおよび、それにより、明示された目的に対応する重量を成し遂げるために、棒吐出温度によって変えられる必要な切断力への、および押出の速度への適応をできるようにする。後者は、一般的に、数百mgの変化が可能な５００mgのオーダーである。
【００４４】
棒がダイ（４）を出てナイフ（５）による切断への準備ができるとき、それは、一方でナイフ上への、他方で二つのアルキメディアンスクリュー上への付着のリスクを限定するためにわずかな表面冷却を要する。棒の表面冷却は、ダイ（４）の反対側に後者と同心に位置付けられた環状送風システム（２１）によって実行される。このシステムは、図６に示される。それは、共通のマニホールド（２１）を介して連通している一連の８つの小開口（２０）を含む。８つの開口は、ダイ（８）の出口に集中している。
【００４５】
経口製剤は、好ましくはステンレス鋼で作成された二つの同方向回転アルキメディアンスクリューによって成形される（図７ａ）。
【００４６】
二つのスクリューは同一である。スクリューの長さは４００〜１０００mm、好ましくは５５０mmであり、直径は３０〜１００mmであり、好ましくは５０mmであり、ピッチは２〜２０mmであることができ、ペレットのサイズに依存するが、好ましくは１４mmである。段の深さは、１〜１０mmの間で変えられるが、好ましくは３．６mmである。段の形状は、ほぼ球形の固形製剤を作り出すことを可能にする。二つのスクリューの相対的な角度位置およびその結果として互いに対する段の軸線上のオフセットは、スクリューの軸に平行な主回転軸に加えて固形製剤上に回転軸を生じさせるように調整することができる。引き起こされるこれらの二次的な回転は、球形の生成に好都合な動作を固形製剤上に生む（図７ｂ）。それらは、棒の切断からの痕を取り除き、したがって、経口製剤の摂取のために禁じられるいかなる表面の粗さも排除するのに役立つ。通常、二つのスクリューの相対的な角度位置は、０°〜２０°の間で異なる。
【００４７】
しかしながら、この粗さをすっかり取り除くことは難しく、図８は、スクリューと接触する固形製剤の迅速な冷却を限定するために成形システムの第一の部分の上方に取り付けられ、例えば赤外線ヒーター（２４）によって得られる７０〜１５０℃の温度まで加熱するためのシステム（２２）を図示する。この加熱システムにより、初期成形期において固形製剤の増加した展性が確保される。室温の空気の注入によって得られる冷却部（２５）は、スクリューの移動の末端においてそれらがシステムから放出される瞬間に固形製剤の十分な固形一貫性を達成するために、この加熱部の下流に提供される。
【００４８】
加熱部（２２）は、上外側カバーおよびスクリュー下カバー（２３）を用いて側壁によって隔てられる。加熱部の内側で、二つのＩＲヒーター（２４）は、アルキメディアンスクリューの上方に設置される。空気冷却部（２５）は、移動可能かつ調整可能な壁（２６）によって加熱部から隔てられる。冷却部内の冷却は、スクリュー間のギャップを介して空気を吸引し、それを周囲に吐出するファン（２７）によって提供される。
【００４９】
実施例１：イトラコナゾールを含む経口固形製剤を調製するための装置の使用
【００５０】
２５wt%のイトラコナゾール、１１００００g/molの分子量を持つ７２．５wt%の医薬品の品等の水溶性ポリマーsoluplus（ポリビニルカプロラクタムと酢酸ポリビニルとのコポリマーでグラフト化されたポリ（エチレングリコール）および固形製剤から開始する有効物質のより容易な溶出のための２．５％のAcDisol超崩壊剤（重炭酸ナトリウムおよびポロキサマー）を含む１５０ｇのプレミックスは、供給システムを使用して、６rpmの速度で押出機に供給される。水溶性ポリマーとのイトラコナゾールの混合物は、５５０mmの長さを持ち１５０rpmの速度で回転する二つの回転スクリューが提供される押出機内で１５５℃の温度まで加熱される。温度勾配は、以下の温度：０−０−１４０−１５０−１６０℃で五つの加熱部に分けられる加熱システムによって、押出機の全バーにわたって混合物に適用される。押出機を出る非晶質塊の温度は、９０℃であり、２atmの圧力の気流冷却システムによって制御される。
【００５１】
押出物は、次に、先に記載した切断装置によって０．３m/sの速度で、かつ、リニアモータによって毎秒１経口固形製剤の頻度で、半固形経口剤型で吐出される。
【００５２】
熱成形後に得られる固形製剤は、欧州薬局方によって規定された５％未満という基準に準拠する、３％の相対的な標準偏差を持つ３９２ｇの質量を有する。有効物質の平均含有量は、薬局方の１５％未満という基準に準拠する１．５％の標準偏差を持つ９８mgである。得られる球体は、ナイフによる切断と関連している顕著な痕をもはや有しない。
【００５３】
実施例２；食品サプリメント、クルクミンを含む経口固形製剤を調製するための装置の使用
【００５４】
（Bioextract社からの）１５、２５または３５wt%のクルクミン、および、後者の結晶形態から開始する非晶質化によってクルクミンの溶解性を増加させるためにｐＨ＜５で溶解できる食品グレードの８５、７５または６５wt%のEudraguard EPO（ポリ（メタクリル酸ブチル−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチルポリマーを含み、４７０００g/molの分子量）を含む１５０ｇのプレミックスは、供給システムを使用して、４rpmの速度で押出機に供給される。Eudragard EPO熱可塑性ポリマーとのクルクミンの混合は、５５０mmの長さを持ち、１００rpmの速度で回転する二つの同方向回転スクリューが提供される押出機内で１５５℃の温度で実施される。
【００５５】
温度勾配は、以下の温度：０−０−１４０−１５０−１６０℃で五つの加熱部に分けられる加熱システムによって、全押出機バレルにわたって混合物に適用される。押出機を出る非晶質塊の温度は９０℃であり、２atmの圧力の気流冷却システムによって制御される。
【００５６】
押出物は、次に、先に記載した切断装置によって０．３m/sの速度で、かつ、往復ピストンが提供されるリニアモータによって毎秒１経口固形製剤の頻度で、半固形経口剤型で吐出される。
【００５７】
熱成形後に得られる固形製剤は、５％未満の相対的な標準偏差を持つ５００ｍｇの質量を有する。平均クルクミン含有量は、７５mg（１５％のクルクミンの場合）、１２５mg（２５％のクルクミンの場合）または５％未満の標準偏差を持つ１７５mgである。得られる球体は、ナイフによる切断と関連している顕著な痕をもはや有しない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図５ｅ】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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