(57)【要約】  本発明は、化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物；前記化学式１の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤；及び化学式２及び化学式３で表示される化合物の反応から化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物：
【化１】
2019529337.tif 000083
前記化学式１において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
Ｘは、ハロゲンまたは−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル基、Ｒ５が１つ以上置換されたフェニル基（ここで、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基を示す）またはヘテロ環基（ここで、ヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含む５員または６員飽和または不飽和環を示す）を示す。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基を示し、
ｎは、０または１の整数を示し、
Ｘは、Ｃｌまたは、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル基、Ｒ５が１つ以上置換されたフェニル基（ここで、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を示す）、または、
【化２】
2019529337.tif 000084
からなる基から選択されるヘテロ環基を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基を示し、
ｎは、０または１の整数を示し、
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、メチル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはトリフルオロメチル基を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリネート；
４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリン酸；
エチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
イソプロピル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
イソブチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メトキシベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−ブロモベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−フルオロベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
リチウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
ナトリウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
エチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
イソプロピル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
イソブチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−メトキシベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−ブロモベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−フルオロベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）ピコリネート；
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリネート；
３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリン酸；及び
農薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物。
【請求項５】
請求項１ないし４のうち、いずれか１項の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤。
【請求項６】
前記除草剤は、栽培作物に対する選択性を有し、広葉雑草の除去のための雑草発生前（ｐｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）または発生後（ｐｏｓｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）処理用であることを特徴とする請求項５に記載の除草剤。
【請求項７】
前記栽培作物は、とうもろこし、小麦または稲であり、前記広葉雑草は、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミまたはヤエムグラであることを特徴とする請求項６に記載の除草剤。
【請求項８】
有効成分とする化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物、または該混合物０．１〜９９．９重量％；及び
界面活性剤、固体希釈剤または液体希釈剤のうちから選択された１つ以上の添加剤０．１〜９９．９重量％を含むことを特徴とする除草剤組成物：
【化３】
2019529337.tif 000085
前記化学式１において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
Ｘは、ハロゲンまたは−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル基、Ｒ５が１つ以上置換されたフェニル基（ここで、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基を示す）またはヘテロ環基（ここで、ヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含む５員または６員飽和または不飽和環を示す）を示す。
【請求項９】
前記除草剤組成物は、水和剤、懸濁剤、乳剤、乳濁剤、微濁剤、液剤、分散性液剤、顆粒水和剤、粒剤、粉剤、液状水和剤、水面浮上性粒剤及び錠剤のうちから選択されたいずれか１つの剤形として製剤化されることを特徴とする請求項８に記載の除草剤組成物。
【請求項１０】
前記有効成分以外にさらにアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣａｓｅ）阻害剤；アセト乳酸シンターゼ（ＡＬＳ）阻害剤；オーキシン除草剤；オーキシン輸送阻害剤；カロテノイド生合成阻害剤；５−エノールピルビルシキメート−３−ホスフェートシンターゼ（ＥＳＰＳ）阻害剤；グルタミンシンテターゼ阻害剤；脂質生合成阻害剤；有糸分裂阻害剤；プロトポルフィリノーゲンＩＸオキシダーゼ阻害剤；光合性阻害剤；相乗作用剤；成長物質；細胞壁生合成阻害剤；及び公知除草剤からなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の除草剤組成物。
【請求項１１】
下記化学式２及び化学式３で表示される化合物の反応から下記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法：
【化４】
2019529337.tif 000086
【化５】
2019529337.tif 000087
【化６】
2019529337.tif 000088
前記化学式１、２または３において、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１における定義と同一である。
【請求項１２】
塩基条件下で、前記化学式２で表示した、６番位置がビニルまたはアリル基で置換された化合物；及び前記化学式３で表示したブロモオキシム化合物；を反応させる段階である下記反応式１を含むことを特徴とする請求項１１に記載の化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法。
【化７】
2019529337.tif 000089
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非芳香族ヘテロ環であるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物と除草剤としての該用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
除草剤は、作物保護剤のうち、農作物には被害を与えず、雑草の発生を抑制するか、雑草を殺す薬剤を言い、このような除草剤は、構造群によって、アミノ酸除草剤、スルホニルウレア除草剤、イミダゾリノン除草剤、トリアジン除草剤、アセトアミド除草剤、ジニトロアニリン除草剤、アリールオキシフェノキシプロピオネート除草剤、ウレア除草剤、カルバメート除草剤、バイピリジル除草剤、ピリジン除草剤、フェノキシ酢酸除草剤、ジフェニルエーテル除草剤、シクロヘキサンジオン除草剤などに分類される。
【０００３】
前記除草剤群のうち、ピリジン除草剤は、ピクロラム（Ｐｉｃｌｏｒａｍ）、フルロキシピル（Ｆｌｕｒｏｘｙｐｙｒ）、クロピラリド（Ｃｌｏｐｙｒａｌｉｄ）、アミノピラリド（Ａｍｉｎｏｐｙｒａｌｉｄ）、トリクロピル（Ｔｒｉｃｌｏｐｙｒ）などが主に使用されており、小麦、とうもろこし、砂糖黍、稲、果物及び野菜、牧草など多様な作物に対して使用されているが、処理薬量が高く、除草活性物質の生産過程が複雑で、生産単価が高く、新たなピリジン除草剤の研究開発が続けて必要な状況である。
【０００４】
多数のピリジン化合物及び該除草活性特性が当業者に開示されているが、一例とし、アメリカ公開特許第２０１５−０１６４０７４号に、４−アミノ−６−（ハロ置換アルキル）−ピコリン酸及び該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第２０１４−０２７４６９５号に、４−アミノ−６−（ヘテロサイクリック）ピコリネートと６−アミノ−２−（ヘテロサイクリック）ピリミジン−４−カルボキシレート及び該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第２０１４−０２７４６９６号に、４−アミノ−６−（４−置換フェニル）−ピコリネート及び６−アミノ−２−（４−置換フェニル）−ピリミジン−４−カルボキシレートと該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第２０１４−０２７４７０２号に、４−アミノ−６−（ヘテロサイクリック）ピコリネートと６−アミノ−２−（ヘテロサイクリック）ピリミジン−４−カルボキシレートと該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第２０１４−０２７４７０３号に、新規な４−アミノ−６−（ピリジルと２−置換フェニル）−ピコリネートと６−アミノ−２−（ピリジルと２−置換フェニル）−ピリミジン−４−カルボキシレートと該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第２０１４−０２７４７０１号に、４−アミノ−６−（ヘテロサイクリック）ピコリネートと６−アミノ−２−（ヘテロサイクリック）ピリミジン−４−カルボキシレートと該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第２０１５−０１３３３０１号に、３−アルコキシ、チオアルキルとアミノ−４−アミノ−６−（置換）ピコリネートと該除草剤としての用途が開示されているが、本発明のイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び除草剤としての該用途については開示されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記のような要求によって導出されたものであって、本発明は、化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物が、栽培作物に対する選択性があって、小麦、とうもろこし及び稲などの有用作物には薬害を与えず、広葉雑草の除去のための雑草発生前後の優秀な除草効果があることを確認することで、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物を提供する。
【０００７】
【化１】
2019529337.tif 000002
【０００８】
前記化学式１において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
Ｘは、ハロゲンまたは−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル基、Ｒ５が１つ以上置換されたフェニル基（ここで、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基を示す）またはヘテロ環基（ここで、ヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含む５員または６員飽和または不飽和環を示す）を示す。
【０００９】
また、本発明は、前記化学式１の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤を提供する。
【００１０】
また、本発明は、有効成分として前記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物、または該混合物０．１〜９９．９重量％；及び
界面活性剤、固体希釈剤または液体希釈剤のうちから選択された１つ以上の添加剤０．１〜９９．９重量％を含むことを特徴とする除草剤組成物を提供する。
【００１１】
また、本発明は、下記化学式２及び化学式３で表示される化合物の反応から下記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
【化２】
2019529337.tif 000003
【００１３】
【化３】
2019529337.tif 000004
【００１４】
【化４】
2019529337.tif 000005
【００１５】
前記化学式１、２または３において、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記化学式１で定義した通りである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物；前記化学式１の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤；及び化学式２及び化学式３で表示される化合物の反応から化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法に関するものであって、栽培作物に対する選択性を有しているので、小麦、とうもろこし及び稲などの有用作物には薬害を与えず、広葉雑草の除去のための雑草発生前後の優秀な除草効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、下記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物に関する。
【００１８】
【化５】
2019529337.tif 000006
【００１９】
前記化学式１において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
Ｘは、ハロゲンまたは−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル基、Ｒ５が１つ以上置換されたフェニル基（ここで、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基を示す）またはヘテロ環基（ここで、ヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含む５員または６員飽和または不飽和環を示す）を示すことが望ましく、
さらに望ましくは、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基を示し、
ｎは、０または１の整数を示し、
Ｘは、Ｃｌまたは、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル基、Ｒ５が１つ以上置換されたフェニル基（ここで、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシ基を示す）または、
【００２０】
【化６】
2019529337.tif 000007
【００２１】
からなる基から選択されるヘテロ環基を示し、
さらに望ましくは、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基を示し、
ｎは、０または１の整数を示し、
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、メチル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはトリフルオロメチル基を示す。
【００２２】
前記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物のうち、さらに望ましい化合物は、下記の通りである：
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリネート；
４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリン酸；
エチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
イソプロピル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
イソブチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メトキシベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−ブロモベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−フルオロベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
リチウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
ナトリウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
エチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
イソプロピル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
イソブチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−メトキシベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−ブロモベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−フルオロベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）ピコリネート；
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリネート；
３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリン酸；及び
農薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物。
【００２３】
前記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の農薬学的に許容可能な塩は、例えば、金属塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが含まれる。
【００２４】
望ましい金属塩の一例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩またはバリウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミウム塩などが含まれる。望ましい有機塩基との塩は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が含まれる。望ましい無機酸との塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸または燐酸などとの塩が含まれる。望ましい有機酸との塩は、ホルム酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、タルタル酸、マレイン酸、クエン酸、スクシン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が含まれる。望ましい塩基性アミノ酸との塩は、アルギニン、リシンまたはオルニチンなどとの塩が含まれる。望ましい酸性アミノ酸との塩は、アスパラギン酸またはグルタミン酸などとの塩が含まれる。
【００２５】
また、本発明は、前記化学式１の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤に関する。
【００２６】
前記除草剤は、栽培作物に対する選択性を有し、広葉雑草の除去のための雑草発生の前（ｐｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）処理用であってもよい。
【００２７】
前記除草剤は、栽培作物に対する選択性を有し、広葉雑草の除去のための雑草発生後（ｐｏｓｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）処理用であってもよい。
【００２８】
前記栽培植物は、とうもろこし、小麦または稲であることが望ましいが、これに限定されるものではなく、前記広葉雑草は、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミまたはヤエムグラであることが望ましいが、これに限定されるものではない。
【００２９】
また、本発明は、有効成分とする化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物、または該混合物０．１〜９９．９重量％；及び界面活性剤、固体希釈剤または液体希釈剤のうちから選択された１つ以上の添加剤０．１〜９９．９重量％を含むことを特徴とする除草剤組成物に関する。
【００３０】
【化７】
2019529337.tif 000008
【００３１】
前記化学式１において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはベンジル基を示し、
Ｒ２は、Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基を示し、
ｎは、０〜３の整数を示し、
Ｘは、ハロゲンまたは−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３またはＲ４は、独立し、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基、またはＣ（Ｏ）メチル基を示す）を示し、
Ｙは、ＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたはＮを示し、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシカルボニル基、Ｒ５が１つ以上置換されたフェニル基（ここで、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基を示す）またはヘテロ環基（ここで、ヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含む５員または６員飽和または不飽和環を示す）を示す。
【００３２】
前記除草剤組成物は、水和剤、懸濁剤、乳剤、乳濁剤、微濁剤、液剤、分散性液剤、顆粒水和剤、粒剤、粉剤、液状水和剤、水面浮上性粒剤及び錠剤のうちから選択されたいずれか１つの剤形として製剤化されることが望ましいが、これらに限定されない。
【００３３】
前記除草剤組成物の有効成分以外に、さらにアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣａｓｅ）阻害剤；アセト乳酸シンターゼ（ＡＬＳ）阻害剤；オーキシン除草剤；オーキシン輸送阻害剤；カロテノイド生合成阻害剤；エノールピルビルシキメート３−ホスフェートシンターゼ（ＥＳＰＳ）阻害剤；グルタミンシンテターゼ阻害剤；脂質生合成阻害剤；有糸分裂阻害剤；プロトポルフィリノーゲンＩＸオキシダーゼ阻害剤；光合性阻害剤；相乗作用剤；成長物質；細胞壁生合成阻害剤；及び公知除草剤からなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含むことができる。
【００３４】
また、本発明は、下記化学式２及び化学式３で表示される化合物の反応から下記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法を提供する。
【００３５】
【化８】
2019529337.tif 000009
【００３６】
【化９】
2019529337.tif 000010
【００３７】
【化１０】
2019529337.tif 000011
【００３８】
前記化学式１、２または３において、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記化学式１で定義した通りである。
【００３９】
本発明による製造方法は、下記反応式１に示されたところのように下記化学式２に表示される６番位置がビニルまたはアリル基で置換された化合物を塩基条件下で下記化学式３で表示されるブロモオキシム化合物と反応させて目的する前記化学式１で表示される化合物を得る方法である。
【００４０】
【化１１】
2019529337.tif 000012
【００４１】
前記反応式１において、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記化学式１で定義した通りである。
【００４２】
前記反応式１において、塩基は、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などが使用され、溶媒は、水と有機溶媒との混合物または有機溶媒単独で使用される。この際、使用可能な有機溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、エチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）などがある。反応温度は、４０〜８０℃で進めることが望ましい。反応終了後には、有機溶媒に希釈して水洗した後、乾燥及び濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
【００４３】
以下、実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明する。これら実施例は、単に本発明をさらに具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらによって制限されないということは、当該技術分野で通常の知識を有する者にとって自明なものである。
【実施例】
【００４４】
本実施例を通じて合成された前記化学式１で表示される化合物は、下記表１に開示しており、下記表１に開示された化合物は、当業者によく知られた合成法を用いるか、応用して、通常の当業者ならば、誰でも容易に合成することができる。
【００４５】
【表１−１】
2019529337.tif 000013
【００４６】
【表１−２】
2019529337.tif 000014
【００４７】
【表１−３】
2019529337.tif 000015
【００４８】
【表１−４】
2019529337.tif 000016
【００４９】
【表１−５】
2019529337.tif 000017
【００５０】
【表１−６】
2019529337.tif 000018
【００５１】
【表１−７】
2019529337.tif 000019
【００５２】
【表１−８】
2019529337.tif 000020
【００５３】
【表１−９】
2019529337.tif 000021
【００５４】
【表１−１０】
2019529337.tif 000022
【００５５】
【表１−１１】
2019529337.tif 000023
【００５６】
【表１−１２】
2019529337.tif 000024
【００５７】
【表１−１３】
2019529337.tif 000025
【００５８】
【表１−１４】
2019529337.tif 000026
【００５９】
【表１−１５】
2019529337.tif 000027
【００６０】
【表１−１６】
2019529337.tif 000028
【００６１】
実施例１．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００６２】
【化１２】
2019529337.tif 000029
【００６３】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−ビニルピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリネート（１０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解した後、常温でカリウムビニルトリフルオロボラート（５．７０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８３ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。以後、前記反応液で約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流撹拌させた。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮させ、前記殘渣を酢酸エチルと水で三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９９％の収率で目的化合物（９．６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．８１（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９（ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２（ｓ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
ジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解した２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（１０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）反応液にＮ−クロロスクシンイミド（３２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加して１１０℃に加熱した後、１時間還流撹拌し、再び常温に冷やした。前記反応液をフィルタリングした濾液にメチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−ビニルピコリネート（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７０％の収率で目的化合物（２３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．７７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．８１（ｔ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１（ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３  Ｈ）
３段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（７３０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（１．３ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６７％の収率で目的化合物（４３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ６．９９（ｓ，  １Ｈ），  ５．７４（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【００６４】
【化１３】
2019529337.tif 000030
【００６５】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶けているメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）溶液に水（０．５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（２１５ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ７．０９（ｓ，  １Ｈ），  ５．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例３．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００６６】
【化１４】
2019529337.tif 000031
【００６７】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−ビニルピコリネート（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）に溶かした後、０℃でフェニルイソシアネート（０．２８ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（９３μＬ、１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した後、９０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７０％の収率で目的化合物（２５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（０．４２ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。１０％メタノール／ジクロロメタンで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して３８％の収率で目的化合物（７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．００（ｓ，  １Ｈ），  ５．５８（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１（ｓ，  ３Ｈ）
実施例４．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【００６８】
【化１５】
2019529337.tif 000032
【００６９】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶けているメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、水（０．２５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（３２ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ６．９５（ｓ，  １Ｈ），  ５．６０（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２（ｓ，  ３Ｈ）
実施例５．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００７０】
【化１６】
2019529337.tif 000033
【００７１】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−ビニルピコリネート（３．５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした後、ジブロモアルドキシム（４．１８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２．８９ｇ、３４．３６ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８１％の収率で目的化合物（４．２ｇ）を得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．７４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．７２（ｔ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３（ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（３．５４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した後、０℃でＢＦ３−ＯＥｔ２（５．１６ｍＬ、４１．８２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱して還流反応させた。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９２％の収率で目的化合物（２．８６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ５．６４（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例６．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【００７３】
【化１７】
2019529337.tif 000034
【００７４】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶けているメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（２．５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）溶液に、水（１０ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（３７６ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（２．２ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ６．９４（ｓ，  １Ｈ），  ５．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例７．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００７５】
【化１８】
2019529337.tif 000035
【００７６】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−ビニルピコリネート（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かした後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドールブロマイド（４０６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２４８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５３％の収率で目的化合物（２２８ｍｇ）を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．８９（ｄｄ，  Ｊ＝１１．６，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（１７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（０．２８ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。１０％メタノール／ジクロロメタンで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８６％の収率で目的化合物（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ５．８７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．６３（ｍ，  ２Ｈ）
実施例８．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【００７８】
【化１９】
2019529337.tif 000036
【００７９】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶けているメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、水（０．５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（１４．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（７７ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ５．８４（ｄｄ，  Ｊ＝１１．６，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．８，  １１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．８，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例９．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００８０】
【化２０】
2019529337.tif 000037
【００８１】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
ピバルアルデヒドオキシム（１９１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、０℃でＮ−クロロスクシンイミド（２７３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加して３５℃で反応させた。ピバルアルデヒドオキシムが消えることを確認した後、反応液を０℃に低めてメチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−ビニルピコリネート（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（３３０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した後、３０℃で１８時間反応させた。反応終了後、水とジクロロメタンで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６８％の収率で目的化合物（３８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９２（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．６１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３（ｄｄ，  Ｊ＝１６．９，  １０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７（ｄｄ，  Ｊ＝１６．９，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ），  １．２４（ｓ，  ９Ｈ）
２段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（０．５４ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して９３％の収率で目的化合物（２６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９８（ｓ，  １Ｈ），  ５．５４（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  １０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  ５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１８（ｓ，  ９Ｈ）
実施例１０．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【００８２】
【化２１】
2019529337.tif 000038
【００８３】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶けているメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（１９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液に、水（１ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（１６３ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．９０（ｓ，  １Ｈ），  ５．５７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２０（ｓ，  ９Ｈ）
実施例１１．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００８４】
【化２２】
2019529337.tif 000039
【００８５】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−ビニルピコリネート（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をベンゼン（６ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）で溶解した後、０℃でニトロメタン（０．１７ｍＬ．３．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、トリメチルシリルクロリド（０．６ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。６０℃で２時間加熱還流反応させた後、フィルタリングした。フィルタリングした濾液は、減圧濃縮後にジエチルエーテルに溶解させて再度フィルタリングした。その濾液にパラトルエンスルホン酸（６５．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。反応終了後、反応物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、酢酸エチルで三回繰り返して抽出した有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７７％の収率で目的化合物（６１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２０（ｓ，  １Ｈ），  ５．６０（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２（ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．１，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７（ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ７．１，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（０．１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して９２％の収率で目的化合物（０．１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３１（ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｓ，  １Ｈ），  ５．４０（ｄｄ，  Ｊ＝１１．３，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４（ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．４，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９（ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．８，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例１２．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００８６】
【化２３】
2019529337.tif 000040
【００８７】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリネート（１０ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解した後、常温でカリウムトリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ボラート（８．４４ｇ、５７．０２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．９ｍＬ、５７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この殘渣を酢酸エチルと水で三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９２％の収率で目的化合物（９．４２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８７（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ピコリネート（５ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶かした後、ジブロモアルドキシム（５．６６ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）、水（６ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（３．９１ｇ、４６．５２ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７０％の収率で目的化合物（５．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８（ｓ，  ３Ｈ）
３段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した後、０℃でＢＦ３−ＯＥｔ２（０．４３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱して還流反応させた。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９２％の収率で目的化合物（２４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０（ｓ，  １Ｈ），  ５．０５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ）
実施例１３．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【００８８】
【化２４】
2019529337.tif 000041
【００８９】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶けているメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−６−イル）メチル）ピコリネート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液に、水（０．５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌する。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（８８ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ）
実施例１４．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００９０】
【化２５】
2019529337.tif 000042
【００９１】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
ジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解した２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（１１９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）反応液にＮ−クロロスクシンイミド（３５８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加して１１０℃に加熱した後、１時間還流撹拌し、再び常温に冷やした。この反応液をフィルタリングした濾液にメチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ピコリネート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２３５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７０％の収率で目的化合物（２７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３（ｄ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０（ｄ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（２．４７ｍＬ、３４．６７ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）精製して７６％の収率で目的化合物（９９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０８（ｓ，  １Ｈ），  ４．８７（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｄ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ）
実施例１５．メチル４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリネートの製造
【００９２】
【化２６】
2019529337.tif 000043
【００９３】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−６−イル）メチル）ピコリネート
ジメトキシエタン（１０ｍＬ）に溶解した２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（２４９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）反応液にＮ−クロロスクシンイミド（７４５ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加して１１０℃に加熱した後、１時間還流撹拌し、再び常温に冷やした。この反応液をフィルタリングした濾液にメチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−アリルピコリネート（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（３９１ｍｇ）を添加した後、８０℃で１６時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して４７％の収率で目的化合物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．１３−５．２８（ｍ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−３．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−６−イル）メチル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−６−イル）メチル）ピコリネート（２３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（０．４ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７６％の収率で目的化合物（１４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８（ｓ，  １Ｈ），  ５．０４−５．２２（ｍ，  １Ｈ），  ４．８５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−３．１６（ｍ，  ３Ｈ）
実施例１６．４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリン酸の製造
【００９４】
【化２７】
2019529337.tif 000044
【００９５】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶けているメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−６−イル）メチル）ピコリネート（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、水（０．５ｍＬ）にとかしたリチウムヒドロキシド（１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（８０ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．８７（ｓ，  １Ｈ），  ５．０３−５．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．１８（ｍ，  ３Ｈ）
実施例１７．エチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００９６】
【化２８】
2019529337.tif 000045
【００９７】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１０９μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で２時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７６％の収率で目的化合物（２０９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９６（ｓ，  １Ｈ），  ５．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．４６（ｑ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）
実施例１８．イソプロピル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【００９８】
【化２９】
2019529337.tif 000046
【００９９】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）にイソプロピルアルコール（０．１４ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、チタンイソプロポキシド（５４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間加熱して還流撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６９％の収率で目的化合物（１９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９３（ｓ，  １Ｈ），  ５．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ６Ｈ）
実施例１９．イソブチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１００】
【化３０】
2019529337.tif 000047
【０１０１】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルプロパン（９４μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で２時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６０％の収率で目的化合物（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９６（ｓ，  １Ｈ），  ５．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１８（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０（ｍ，  １Ｈ），  １．０２（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ）
実施例２０．ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１０２】
【化３１】
2019529337.tif 000048
【０１０３】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．１６ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間反応させた。反応終了後、塩水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９０％の収率で目的化合物（４０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．４２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６（ｓ，  １Ｈ），  ５．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９８（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２１．４−メチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１０４】
【化３２】
2019529337.tif 000049
【０１０５】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルクロリド（１８０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６６％の収率で目的化合物（２２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１（ｓ，  １Ｈ），  ５．６８（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．５９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ）
実施例２２．４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１０６】
【化３３】
2019529337.tif 000050
【０１０７】
ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（４２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７１％の収率で目的化合物（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ５．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２３．４−メトキシベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１０８】
【化３４】
2019529337.tif 000051
【０１０９】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（３０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して４３％の収率で目的化合物（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３（ｓ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２４．４−ブロモベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１１０】
【化３５】
2019529337.tif 000052
【０１１１】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジルブロミド（３３９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６３％の収率で目的化合物（２５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｓ，  １Ｈ），  ５．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５（ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２５．４−フルオロベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１１２】
【化３６】
2019529337.tif 000053
【０１１３】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジルブロミド（２７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６０％の収率で目的化合物（４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｓ，  １Ｈ），  ５．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２６．フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１１４】
【化３７】
2019529337.tif 000054
【０１１５】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした後、フェノール（０．１３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイミドヒドロクロリド（２７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２６％の収率で目的化合物（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２（ｓ，  １Ｈ），  ５．７７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２７．リチウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１１６】
【化３８】
2019529337.tif 000055
【０１１７】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶けている４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、水（０．５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌した。反応終了後、酸性化過程なしに溶媒を減圧濃縮して白色固体の目的化合物（４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．７８（ｓ，  １Ｈ），  ５．６１（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １．１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２８．ナトリウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１１８】
【化３９】
2019529337.tif 000056
【０１１９】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶けている４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、水（０．５ｍＬ）に溶かしたナトリウムヒドロキシド（７．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌した。反応終了後、酸性化過程なしに溶媒を減圧濃縮して白色固体の目的化合物（５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．９０（ｓ，  １Ｈ），  ５．２６（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６（ｄｄ，  Ｊ＝１５．６，  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１５．６，  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２９．エチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネートの製造
【０１２０】
【化４０】
2019529337.tif 000057
【０１２１】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で２時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９７％の収率で目的化合物（１０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９６（ｓ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．４２（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）
実施例３０．イソプロピル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネートの製造
【０１２２】
【化４１】
2019529337.tif 000058
【０１２３】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（４４μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で２時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７２％の収率で目的化合物（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９４（ｓ，  １Ｈ），  ５．６５（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２（ｍ，  １Ｈ），  ５．００（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  ６Ｈ）
実施例３１．イソブチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネートの製造
【０１２４】
【化４２】
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【０１２５】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルプロパン（３２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。常温で２時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９２％の収率で目的化合物（６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９５（ｓ，  １Ｈ），  ５．６５（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１８（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９（ｍ，  １Ｈ），  １．０２（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ６Ｈ）
実施例３２．ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１２６】
【化４３】
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【０１２７】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．１１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。常温で２時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８２％の収率で目的化合物（２１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４−７．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３（ｓ，  １Ｈ），  ５．６１（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例３３．４−メチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネートの製造
【０１２８】
【化４４】
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【０１２９】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルクロリド（６２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で４時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９３％の収率で目的化合物（１２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ５．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８８（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ）
実施例３４．４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネートの製造
【０１３０】
【化４５】
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【０１３１】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（７２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６７％の収率で目的化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ５．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８８（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例３５．４−メトキシベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネートの製造
【０１３２】
【化４６】
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【０１３３】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（６３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５８％の収率で目的化合物（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９（ｓ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例３６．４−ブロモベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネートの製造
【０１３４】
【化４７】
2019529337.tif 000064
【０１３５】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジルブロミド（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７６％の収率で目的化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｓ，  １Ｈ），  ５．６５（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例３７．４−フルオロベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネートの製造
【０１３６】
【化４８】
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【０１３７】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルブロミド（３５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７７％の収率で目的化合物（６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４（ｓ，  １Ｈ），  ５．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例３８．フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１３８】
【化４９】
2019529337.tif 000066
【０１３９】
１段階）フェニル４−アセトアミド−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート
４−アセトアミド−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリン酸（３９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした後、フェノール（０．１９ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイミドヒドロクロリド（４１２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して４９％の収率で目的化合物（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），  ８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．４５（ｍ，２Ｈ），  ７．２８（ｍ，３Ｈ），  ５．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
フェニル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（２５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した後、０℃でＢＦ３−ＯＥｔ２（０．３２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱して還流反応させた。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８９％の収率で目的化合物（２０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｍ，２Ｈ），  ７．３０（ｍ，３Ｈ），  ７．０３（ｓ，１Ｈ），  ５．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例３９．メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレートの製造
【０１４０】
【化５０】
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【０１４１】
１段階）２，５，６−卜リクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
１０℃で５−クロロ−２，４−ダイヒドロキシ−６−メトキシカルボキシルピリミジン（３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）（５５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に低めた後、Ｎ，Ｎ’−ジエチルアニリン（３．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。再び常温に徐々に昇温しつつ撹拌した後、加熱して１８時間還流撹拌した。反応終了後、反応物を常温に下げた後、ホスホリルクロリド（ＰＯＣｌ３）を蒸溜して除去し、残余ホスホリルクロリド（ＰＯＣｌ３）をクエンチング（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）させるために、反応物を氷水に注いた。クエンチングが終われば、エーテルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８３％の収率で目的化合物（２．９５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０４（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）６−アミノ−２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
２，５，６−卜リクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した後、０℃で３０％アンモニア水（０．０４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。反応終了後、フィルタリングして濾液を濃縮する。ヘキサンで洗浄してカラムクロマトグラフィー精製過程なしに９９％収率で目的化合物（９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ）
３段階）６−アミノ−５−クロロ−２−ビニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
６−アミノ−２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させた後、常温でカリウムトリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ボラート（９０５ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この濾液を酢酸エチルと水で３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６９％の収率で目的化合物（６６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １０．４５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １．９２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．４５，  １．２９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ）
４段階）メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
６−アミノ−５−クロロ−２−ビニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（６６５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶かした後、ジブロモアルドキシム（７５８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（６５４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６４％の収率で目的化合物（６７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３８（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４０．６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸の製造
【０１４２】
【化５１】
2019529337.tif 000068
【０１４３】
６−アミノ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した後、水（１ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌する。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（９３ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ５．５３（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４１．メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレートの製造
【０１４４】
【化５２】
2019529337.tif 000069
【０１４５】
１段階）メチル６−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
６−アミノ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）とクロロホルム（１ｍＬ）に溶解した後、酢酸無水物（Ａｃ２Ｏ）（０．１０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）と触媒量の硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を常温で添加した後、６０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６０％の収率で目的化合物（２０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２８（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
６−アセチルアミノ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）にジオキサンに溶けている４Ｍ塩酸（２．４ｍＬ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに９９％の収率で目的化合物（１０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．２８（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１１．５，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４２．６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸の製造
【０１４６】
【化５３】
2019529337.tif 000070
【０１４７】
６−アミノ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解した後、水（０．２５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌する。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（３０ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ５．６１（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４３．メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）ピコリネートの製造
【０１４８】
【化５４】
2019529337.tif 000071
【０１４９】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した後、ヨードメタン（０．１４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（Ｃｓ２ＣＯ３）（２９２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を常温で添加した。８０℃まで加熱して１５時間還流撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６９％の収率で目的化合物（９４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００（ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  ３Ｈ）
実施例４４．メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリネートの製造
【０１５０】
【化５５】
2019529337.tif 000072
【０１５１】
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）ピコリネート（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した後、ヨードメタン（１１μＬ）、セシウムカーボネート（Ｃｓ２ＣＯ３）（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を常温で添加した。８０℃まで加熱して１６時間還流撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９８％の収率で目的化合物（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０６（ｓ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３（ｓ，  ６Ｈ）
実施例４５．３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリン酸の製造
【０１５２】
【化５６】
2019529337.tif 000073
【０１５３】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶けているメチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリネート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、水（０．５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（３８ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０８（ｓ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．９，  ７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８（ｓ，  ６Ｈ）
実施例４６．メチル４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【０１５４】
【化５７】
2019529337.tif 000074
【０１５５】
１段階）メチル４−アセトアミド−３，５，６−トリクロロピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，５，６−トリクロロピコリネート（４．１ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（６５ｍＬ）とクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した後、酢酸無水物（Ａｃ２Ｏ）（１．８ｍＬ、１９．２６ｍｍｏｌ）と触媒量の硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を常温で添加した後、６０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８７％の収率で目的化合物（４．１５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−６−ビニルピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，５，６−トリクロロピコリネート（４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させた後、常温でカリウムトリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ボラート（２．７０ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に下げてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この濾液を酢酸エチルと水で３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７５％の収率で目的化合物（２．９３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０Ｈｚ，  １０．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３（ｄ，  Ｊ＝１７．０５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８（ｄ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ）
３段階）メチル４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
ジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解した２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（７３９ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）反応液にＮ−クロロスクシンイミド（２．２２ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を添加して１１０℃に加熱した後、１時間還流撹拌して、再び常温に冷やす。この反応液をフィルタリングした濾液にメチル４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−６−ビニルピコリネート（２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、水に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（１．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７０％の収率で目的化合物（１．７８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ６．１７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ）
４段階）メチル４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（１．６ｍＬ、２１．８２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８７％の収率で目的化合物（７７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．１０（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４７．４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【０１５６】
【化５８】
2019529337.tif 000075
【０１５７】
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後、水（０．５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌する。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（１４２ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．１６（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４８．メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネートの製造
【０１５８】
【化５９】
2019529337.tif 000076
【０１５９】
１段階）メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート
メチル４−アミノ−３，６−ジクロロピコリネートをアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶解した後、セレクトフルオル（１２．０ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃に加熱して７時間反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６９％の収率で目的化合物（３．７４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アセトアミド−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート
メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート（３．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）とクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した後、酢酸無水物（Ａｃ２Ｏ）（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）と触媒量の硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を常温で添加した後、６０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７１％の収率で目的化合物（２．７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ）
３段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート（２．６３ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解した後、常温でカリウムトリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ボラート（１．８９ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この殘渣を酢酸エチルと水で３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９５％の収率で目的化合物（２．４４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．０，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ）
４段階）メチル４−アセトアミド−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロ−５−フルオロピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピコリネート（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かした後、ジブロモアルドキシム（５５８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（３８５ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して４５％の収率で目的化合物（３２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．００（ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ８．３，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ）
５段階）メチル４−アセトアミド−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロ−５−フルオロピコリネート
メチル４−アセトアミド−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロ−５−フルオロピコリネート（３１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に４モルの濃度でジオキサンに溶解されている塩酸（５．９ｍＬ）を常温で添加した後、４０℃に加熱して１８時間撹拌した。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８７％の収率で目的化合物（２４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３（ｓ，  １Ｈ），  ６．０５（ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ８．４，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１−３．５３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．３０（ｓ，  ３Ｈ）
６段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネート
メチル４−アセトアミド−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロ−５−フルオロピコリネート（１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（０．２４ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６９％の収率で目的化合物（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．３，  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．  ４２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  １１．３Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４９．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリン酸の製造
【０１６０】
【化６０】
2019529337.tif 000077
【０１６１】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネート（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後、水（０．５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（６．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌する。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（４０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．００（ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ８．７，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ）
製剤
本発明による前記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物は、除草剤として有用に使用することができる。したがって、本発明は、前記化学式１で表示される化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物を活性成分として含む除草剤を権利範囲として含む。
【０１６２】
本発明の除草剤は、植物全体または植物の一部に処理され、本発明において、「植物」は、所望するか、あるいは所望しない野生植物または作物（天然作物含む）のような全ての植物及び植物個体群を意味する。「作物」は、植物育種家保証によって保護可能であるか、保護不可能である植物品種及び遺伝子移植（ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ）植物を含み、通常の育種及び最適化方法によって、生物工学的及び組換え方法によって、またはこれらの方法を組み合わせて得られる植物であってもよい。「植物の一部」とは、植物の全ての地上及び地下部分、並びに器官、例えば、芽、葉、花及び根を意味し、例えば、葉、ニードル（ｎｅｅｄｌｅｓ）、幹（ｓｔａｌｋ）、樹幹（ｔｒｕｎｋ）、花、子実体、果物、種子、根、塊茎及び根茎が含まれる。また、植物の一部は、栄養及び生殖繁殖物質、例えば、苗木、塊茎、根茎、挿木及び種子を含む．本発明の除草剤を、植物全体または植物の一部に処理することは、直接または通常の処理方法、例えば、噴射（ｓｐｒａｙ）、土壌混和（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、浸漬（ｓｏａｋｉｎｇ）、塗布（ｃｏａｔｉｎｇ）、または薫蒸（ｆｕｍｉｇａｔｉｏｎ）などによって処理される。
【０１６３】
前記化学式１で表示される化合物を活性成分として含む除草剤組成物を製造しようとする場合、農薬の製剤化に、通常的に使用する担体、界面活性剤、希釈剤、分散剤、補助剤などを配合して液相（ｌｉｑｕｉｄ）または固相（ｓｏｌｉｄ）の各種形態に製剤化して使用することができる。これら製剤は、直接使用しても、適切な媒体に希釈して処理してもよい。噴霧体積量は、ヘクタール（ｈａ）当たり数百リットルないし数千リットルまで使用することができる。
【０１６４】
本発明の除草剤組成物は、前記化学式１で表示される化合物及び該農薬学的に許容可能な塩のうちから選択された１種または２種以上を活性成分として０．１〜９９．９重量％；及び界面活性剤、固体または液体希釈剤から選択された１種以上の添加剤０．１〜９９．９重量％を含むことができる。また、本発明の除草剤組成物は、水和剤、懸濁剤、乳剤、乳濁剤、微濁剤、液剤、分散性液剤、顆粒水和剤、粒剤、粉剤、液状水和剤、水面浮上性粒剤または精製などに製剤化される。
【０１６５】
下記表２には、本発明の除草剤組成物を構成する活性成分と添加剤として界面活性剤と希釈剤の含量を製剤種別に区分して例示したところ、本発明による除草剤組成物の組成比が下記表２によって限定されるものではない。
【０１６６】
【表２】
2019529337.tif 000078
【０１６７】
本発明の除草剤組成物中に含まれる活性成分の含量は、用途によって調節され、活性成分に比べて、界面活性剤をさらに高い比率で使用せねばならない場合もある。
【０１６８】
本発明の除草剤組成物に含まれる界面活性剤は、界面活性の大きい物質であり、分子のうち、親水性及び親油性分子団を有する両親媒性物質であって、洗浄力、分散力、乳化力、可溶化力、湿潤力、殺菌力、気泡力及び浸透力などに優れるので、活性成分が効率よく薬効を発現するように湿潤、崩壊、分散、乳化させる作用を行う。前記界面活性剤としては、（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）ベンゼンスルホナート、（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）ナフタレンスルホナート、ジ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）ナフタレンスルホナート、ジ（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）スルホサクシネート、リグニンスルホン酸、ナフタレンスルホサクシネートホルマリン縮合物、（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、ポリオキシエチレン（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）フェニルスルホナートのようなスルホナートのナトリウム塩またはカルシウム塩；（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）サルフェート、ポリオキシエチレン（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）サルフェート、ポリオキシエチレン（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）フェニルサルフェートのようなサルフェートのナトリウム塩またはカルシウム塩；ポリオキシアルキレンサクシネートのようなサクシネートのナトリウム塩またはカルシウム塩；などの陰イオン性界面活性剤が含まれる。また、前記界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）エーテル、ポリオキシエチレン（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）フェニルエーテル、ポリオキシエチレン（Ｃ８〜Ｃ１２アルキル）フェニルポリマーのような非イオン性界面活性剤が含まれる。前記界面活性剤は、単独または２種以上を混合して使用することができ、本発明で使用される界面活性剤は、前記例示的に列挙された化合物に限定されない。
【０１６９】
本発明の除草剤組成物に含まれる希釈剤は、性状によって固体希釈剤と液体希釈剤とに分類される。固体希釈剤として、吸収力の高い希釈剤は、水和剤を作るとき、特に好ましい。液体希釈剤と溶剤は、０℃でも相分離が起こらず、安定したものが好ましい。液体希釈剤としては、水、トルエン、キシレン、石油エーテル、植物性オイル、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、酸無水物、アセトニトリル、アセトフェノン、酢酸アミル、２−ブタノン、ブチリンカーボネート、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、酢酸のアルキルエステル、ジアセトンアルコール、１，２−ジクロロプロパン、ジエタノールアミン、ｐ−ジエチルベンゼン、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ジプロキシトール、アルキルピロリドン、酢酸エチル、２−エチルヘキサノール、エチレンカーボネート、１，１，１−トリクロロエタン、２−ヘプタノン、α−ピネン、ｄ−リモネン、乳酸エチル、エチレングリコール、エチレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールメチルエーテル、γ−ブチロラクトン、グリセロール、グリセロールアセテート、グリセロールジアセテート、グリセロールトリアセテート、ヘキサデカン、ヘキシレングリコール、酢酸イソアミル、イソボルニルアセテート、イソオクタン、イソホロン、イソプロピルベンゼン、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、ラウリルアミン、メシチルオキシド、メトキシプロパノール、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルラウレート、メチルオクタノエート、オレイン酸メチル、メチレンクロリド、ｍ−キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクチルアミン、オクタデカン酸、オクチルアミンアセテート、オレイン酸、オレイルアミン、ｏ−キシレン、フェノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、プロピオン酸、プロピルラクテート、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピレングリコールメチルエーテル、ｐ−キシレン、トルエン、トリエチルホスフェート、トリエチレングリコール、キシレンスルホン酸、パラフィン、鉱油、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、酢酸エチル、酢酸アミル、ブチルアセテート、プロピレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び高分子量アルコール、例えば、アミルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘキサノール、オクタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどが使用される。固体希釈剤としては、滑石、二酸化チタン、ロウ石粘土、シリカ、アタパルジャイト粘土、珪藻土、石灰岩、炭酸カルシウム、ベントナイト、カルシウムモンモリロナイト、綿実殻、小麦粉（ｗｈｅａｔｍｅａｌ）、黄な粉、軽石、木粉、くるみ殻、リグニンなどが使用される。
【０１７０】
また、本発明の除草剤組成物を製剤化する際には、泡生成、ケーキ化、腐食発生、微生物繁殖などを防止するために、少量のその他添加剤を加えてもよい。製剤化方法は、通常の方法によって行った。液剤の場合、構成成分を、ただ混合さえすればよく、微細固相組成物は、ハンマまたは流動製粉機で混合粉砕すれば良い。懸濁剤は、湿式製粉機に混和処理して製造し、粒剤は、活性物質を粒剤担体上に噴霧して製造する。
【０１７１】
本発明による化合物を用いた代表的製剤の製造例は、下記の通りである。
【０１７２】
製剤１：水和剤
下記成分を完全に混合し、液体界面活性剤を固体成分上に噴霧しつつ、混合した。ハンマミルで粉砕して粒子サイズが１００μｍ以下になるようにした。
−活性化合物２０重量％
−ドデシルフェノールポリエチレングリコールエーテル２重量％
−リグニンスルホン酸ナトリウム４重量％
−シリコンアルミン酸ナトリウム６重量％
−モンモリロナイト６８重量％
製剤２：水和剤
下記成分を混合し、粒子サイズが２５μｍ以下になるまでハンマミルで粉砕した後、包装した。
−活性化合物８０重量％
−アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム２重量％
−リグニンスルホン酸ナトリウム２重量％
−合成無定形シリカ３重量％
−カオリナイト１３重量％
製剤３：乳剤
下記成分を混ぜて均一に溶解して乳剤にした。
−活性化合物３０重量％
−シクロヘキサノン２０重量％
−ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル１１重量％
−アルキルベンゼンスルホン酸カルシウム４重量％
−メチルナフタレン３５重量％
製剤４：粒剤
下記成分を均一に混合粉砕した後、この混合物１００重量部に、水２０重量部を加えて混合し、押出式造粒機を使用して１４〜３２メッシュの粒剤として加工した後、乾燥して粒剤を製造した。
−活性化合物５重量％
−ナトリウムラウリルアルコール硫酸エステル塩２重量％
−リグニンスルホン酸ナトリウム５重量％
−カルボキシメチルセルロース２重量％
−硫酸カリウム１６重量％
−石膏７０重量％
本発明の製剤は、実際の使用においては、適当な濃度に希釈して散布した。
【０１７３】
用途
本発明によるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物は、土壌処理及び茎葉処理時に、稲、小麦、とうもろこしに対して、高い選択性を示し、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミ、ヤエムグラのような雑草を選択的に防除する効果が卓越なので、小麦、とうもろこし及び稲作に特に有用である。
【０１７４】
本発明の除草剤組成物は、活性成分を基準にヘクタール（ｈａ）当り１０ｇないし１ｋｇまで使用することができ、望ましくは、５０ｇないし２００ｇであるが、これに限定するものではない。薬量の選択は、雑草発生量や生育程度、製剤などの要素によって決定することができる。
【０１７５】
また、本発明の除草剤組成物は、活性成分として、前記化学式１の化合物を単独で含むが、必要に応じては、農薬として活性を有すると公知された通常の活性成分を共に使用してもよい。本発明の除草剤組成物に共に使用される公知の活性成分は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＣＣａｓｅ）、アセト乳酸シンターゼ阻害剤（ＡＬＳ）、オーキシン除草剤、オーキシン輸送阻害剤、カロテノイド生合成阻害剤、５−エノールピルビルシキメート−３−ホスフェートシンターゼ（ＥＳＰＳ）阻害剤、グルタミンシンテターゼ阻害剤、脂質生合成阻害剤、有糸分裂阻害剤、プロトポルフィリノーゲンＩＸオキシダーゼ阻害剤、光合性阻害剤、相乗作用剤、成長物質、細胞壁生合成阻害剤及び公知除草剤からなる群から選択される１つ以上の除草活性化合物と混合して使用することも有用である。
【０１７６】
前記アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣａｓｅ）阻害剤は、シクロヘキセノンオキシムエーテルとして、アロキシジム、クレトジム、クロプロキシジム、シクロキシジム、セトキシジム、トラルコキシジム、ブトロキシジム、クレホキシジムまたはテプラロキシジム、フェノキシフェノキシプロピオン酸エステルとして、メタミホップ、シハロホップ−ブチル、ジクロホップ−メチル、フェノキサプロプ−エチル、フェノキサプロプ−Ｐ−エチル、フェンチアプロプ−エチル、フルアジホップ−ブチル、フルアジホップ−Ｐ−ブチル、ハロキシホップ−エトキシエチル、ハロキシホップ−メチル、ハロキシホップ−Ｐ−メチル、イソキサピリホップ、プロパキザホップ、キザロホップ−エチル、キザロホップ−Ｐ−エチルまたはキザロホップ−テフリルを使用することができる。
【０１７７】
前記アセト乳酸シンターゼ（ＡＬＳ）阻害剤は、イミダゾリノンとして、イマザピル、イマザキン、イマザメタベンズメチル、イマザモックス、イマザピック、イマゼタピルまたはイマザメタピル、ピリミジルエーテルとして、ピリチオバック−酸、ピリチオバック−ナトリウム、ビスピリバック−ナトリウムまたはピリベンズオキシム、スルホンアミドとして、フロラスラム、フルメトスラムまたはメトスラム、スルホニルウレアとして、アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロン−メチル、クロリムロン−エチル、クロルスルフロン、シノスルフロン、シクロスルファムロン、エタメトスルフロン−メチル、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、ハロスルフロン−メチル、イマゾスルフロン、メトスルフロン−メチル、ニコスルフロン、プリミスルフロン−メチル、プロスルフロン、ピラゾスルフロン−エチル、リムスルフロン、スルホメツロン−メチル、チオフェンスルフロン−メチル、トリアスルフロン、トリベヌロン−メチル、トリフルスルフロン−メチル、スルホスルフロン、フルセトスルフロンまたはヨードスルフロンを使用することができる。
【０１７８】
前記オーキシン除草剤は、ピリジンカルボン酸として、クロピラリドまたはピクロラム、２，４−Ｄまたはベナゾリンを使用することができる。
【０１７９】
前記オーキシン輸送阻害剤としては、ナフタラムまたはジフルフェンゾピルを使用し、前記カロテノイド生合成阻害剤ちすては、ベンゾフェナプ、クロマゾン、ジフルフェニカン、フルオロクロリドン、フルリドン、ピラゾリネート、ピラゾキシフェン、イソキサフルトール、イソキサクロルトール、メソトリオン、スルコトリオン（クロロメスロン）、ケトスピラドックス、フルルタモン、ノルフルラゾンまたはアミトロールを使用することができる。
【０１８０】
前記５−エノールピルビルシキメート−３−ホスフェートシンターゼ（ＥＳＰＳ）阻害剤としては、グリホサートまたはスルホサートを使用し、前記グルタミンシンテターゼ阻害剤としては、ビラナホス（ビアラホス）またはグルホシネート−アンモニウムを使用することができる。
【０１８１】
前記脂質生合成阻害剤は、アニルリドとして、アニロホスまたはメフェナセット、クロロアセトアニルリドとして、ジメテナミド、Ｓ−ジメテナミド、アセトクロール、アラークロール、ブタクロール、ブテナクロール、ジエタチル−エチル、ジメタクロール、メタザクロール、メトラクロール、Ｓ−メトラクロール、プレチラクロール、プロパクロール、プリナクロール、テルブクロール、テニルクロールまたはキシラクロール、チオウレアとして、ブチレート、シクロエート、ジアレート、ジメピペレート、ＥＰＴＣ、エスプロカルブ、モリネート、ペブレート、プロスルホカルブ、チオベンカルブ（ベンチオカルブ）、トリアレートまたはベルノレート、ベンフレセートまたはパーフルイドンを使用することができる。
【０１８２】
前記有糸分裂阻害剤は、カルバメートとして、アスラム、カルベタミド、クロルプロファム、オルベンカルブ、プロナミド（プロピザミド）、プロファムまたはチオカルバジル、ジニトロアニリンとして、ベネフィン、ブトラリン、ジニトラミン、エタルフルラリン、フルクロラリン、オリザリン、ペンジメタリン、プロジアミンまたはトリフルラリン、ピリジンとして、ジチオピルまたはチアゾピル、ブタミホス、クロルタル−ジメチル（ＤＣＰＡ）またはマレイン酸ヒドラジドを使用することができる。
【０１８３】
前記プロトポルフィリノーゲンＩＸオキシダーゼ阻害剤は、ジフェニルエーテルとして、アシフルオルフェン、アシフルオルフェン−ナトリウム、アクロニフェン、ビフェノックス、クロルニトロフェン（ＣＮＰ）、エトキシフェン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン−エチル、ホメサフェン、フリルオキシフェン、ラクトフェン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェンまたはオキシフルオルフェン、オキサジアゾールとして、オキサジアルギルまたはオキサジアゾン、サイクリックイミドとして、アザフェニジン、ブタフェナシル、カルフェントラゾン−エチル、シニドン−エチル、フルミクロラック−ペンチル、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルプロパシル、フルチアセト−メチル、スルフェントラゾンまたはチジアジミン、ピラゾールとして、ピラフルフェン−エチルを使用することができる。
【０１８４】
前記光合性阻害剤は、プロパニル、ピリデートピリダホール、ベンゾチアジアジノンとして、ベンタゾン、ジニトロフェノルとして、ブロモフェノキシム、ジノセブ、ジノセブ−アセテート、ジノテルブまたはＤＮＯＣ、ジピリジレンとして、シペルクアト−クロリド、ジフェンゾクアト−メチルサルフェート、ジクアトまたはパラクアト−ジクロリド、ウレアとして、クロルブロムロン、クロロトルロン、ジフェノクスロン、ジメフロン、ジウロン、エチジムロン、フェニュロン、フルオメトロン、イソプロツロン、イソウロン、リヌロン、メタベンズチアズロン、メタゾール、メトベンズロン、メトクスロン、モノリヌロン、ネブロン、シデュロンまたはテブチウロン、フェノールとして、ブロモックシニルまたはアイオキシニル、クロリダゾン、トリアジンとして、アメトリン、アトラジン、シアナジン、デスメトリン、ジメタメトリン、ヘキサジノン、プロメトン、プロメトリン、プロパジン、シマジン、シメトリン、テルブメトン、テルブトリン、テルブチラジンまたはトリエタジン、トリアジノンとして、メタミトロンまたはメトリブジン、ウラシルとして、ブロマシル、レナシルまたはテルバシル、ビスカルバメートとして、デスメジファムまたはフェンメジファムを使用することができる。
【０１８５】
前記相乗作用剤は、オキシランとして、トリジファンを使用し、前記成長物質は、アリールオキシアルカン酸として、２，４−ＤＢ、クロメプロップ、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ（２，４−ＤＰ−Ｐ）、フルオルオキシピル、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ−Ｐまたはトリクロピル、ベンゾ酸として、クロルアムベンまたはジカムバ、キノリンカルボン酸として、キンクロラックまたはキンメラックを使用し、前記細胞壁合成阻害剤としては、イソキサベンまたはジクロベニルを使用することができる。
【０１８６】
前記公知除草剤は、ジクロロプロピオン酸として、ダラポン、ジヒドロベンゾフランとして、エトフメセート、フェニル酢酸として、クロルフェナック（フェナック）、またはアジプロトリン、バルバン、ベンスリド、ベンズチアズロン、ベンゾフルオル、ブミナホス、ブチダゾール、ブツロン、カフェンストロール、クロルブファム、クロルフェンプロップ−メチル、クロロクスロン、シンメチリン、クミルロン、シクルロン、シプラジン、シプラゾール、ジベンジルロン、ジプロペトリン、ジムロン、エグリナジン−エチル、エンドタール、エチオジン、フルカバゾン、フルオルベントラニル、フルポキサム、イソカルバミド、イソプロパリン、カルブチレート、メフルイジド、モニュロン、ナプロパミド、ナプロアニリド、ニトラリン、オキサシクロメホン、フェニソファム、ピペロホス、プロシアジン、プロフルラリン、ピリブチカルブ、セクブメトン、スルファレート（ＣＤＥＣ）、テルブカルブ、トリアジフラム、トリアフェナミド、またはトリメツロン及びそれらの環境にやさしい塩を使用することができる。
【０１８７】
本発明による化合物は、双子葉の有害植物に対して顕著な除草活性を有する。具体的に、前記化合物によって防除される雑草植物の幾つかの代表例を挙げられるが、特定の種に限定されない。
【０１８８】
本発明の除草剤によって、殺草処理される雑草種を具体的に例示すれば、下記の通りである。
【０１８９】
双子葉雑草種としては、チャガヤツリ、カヤツリグサ、香附子、ミズガヤツリ、マツバイ、ホタルイ、クログワイ、ミクリなどに代表される莎草科雑草；タカサブロウ、メナモミ、トキンソウ、ノボロギク、ヨモギ、アメリカセンダングサ、セイヨウタンポポ、ヒメジョオン、ヒメムカシヨモギ、ハキダメギク、キツネアザミ、オニタビラコ、カワラヨモギ、センダングサ、コメナモミ、オオブタクサ、ニガナ、イヌヤクシソウ、アキノノゲシ、キダチコンギク、アレジアザミ、タンポポ、ブタクサ、キクイモ、ダンドボロギクなどの菊科雑草；ナギナタコウジュ、ケナシイヌゴマ、イヌコウジュ、メハジキなどのシン科雑草；エノキグサ、オオニシキソウ、コニシキソウなどのトウダイグサ科雑草；トキワハゼ、アゼナなどのゴマノハグサ科雑草；イヌホオズキ、テリミノイヌホオズキなどのナス科雑草；イヌビユ、アマランサスなどのヒユ科雑草；カタバミソウ、オッタチカタバミなどのカタバミ科雑草；
ヨーロッパイチゲフウロ、ゲンノショウコなどのイチゲフウロ科雑草；銀盞花、イチビなどのアオイ科雑草；カナムグラ、アサなどのアサ科雑草；チョウジタデ、メマツヨイグサなどのアカバナ科雑草；スベリヒユなどのスベリヒユ科雑草；スギナなどのトクサ科雑草；カラスビシャクなどのサトイモ科雑草；ヤブジラミなどのセリ科雑草；ザクロソウなどのザクロソウ科雑草；ツユクサなどのツユクサ科雑草；ツルマンネングサなどのベンケイソウ科雑草；クサノオウなどのケシ科雑草；ガガイモなどのガガイモ科雑草；スミレなどのスミレ科雑草；ウシハコベなどのナデシコ科雑草；アオミズなどのイラクサ科雑草；タビラコなどのムラサキ科雑草；オオバコなどのオオバコ科雑草；オキジムシロなどのバラ科雑草；コナギなどのミズアオイ科雑草などが含まれる。
【０１９０】
試験例１．雑草発生前（Ｐｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）処理除草活性試験
表面積３００ｃｍ２の方形プラスチックポットに、砂質壤土と配合床土を１：１で混合した土壌を充填し、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミなど４種の雑草を播種した。同様に作られた１つのポットには、とうもろこし、小麦、稲など３種の作物種子を播種した。ポットに灌水して１日後、薬剤を散布した。散布は、Ｔｅｅｊｅｔ  ８００２ＥＶＳ（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．，ＵＳＡ）ノズルが装着されたｔｒａｃｋ  ｓｐｒａｙｅｒ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｐｒａｙｅｒ，ＵＳＡ）を利用し、散布量は、１０００Ｌ／ｈａに調整した。散布溶液は、各実施例の物質または対照物質をアセトンに溶解させた後、同量の０．１％（ｖ／ｖ）ツイン２０水溶液を加えて調剤した。散布薬量は、２００ｇ／ｈａにした。ポットは、昼間２５〜３０℃、夜間１５〜２５℃に保持される温室に置き、定期的に灌水した。試験物質または対照物質散布２〜３週後に、各雑草及び作物に対する薬効と薬害を０〜１０（０：効果なし、１０：完全枯死）ｓｃａｌｅで逹観評価し、その結果は、下記表３に開示した。本発明による化学式１で表示される化合物は、稲、小麦、とうもろこしに高い選択性を示し、雑草に強力な除草活性を示した。
【０１９１】
【表３】
2019529337.tif 000079
【０１９２】
ＺＥＡＭＸ：とうもろこし、ＴＲＺＡＷ：小麦、ＯＲＹＳＡ：稲、ＩＰＯＡＮ：留紅草、ＡＢＵＴＨ：イチビ、ＡＥＳＩＮ：クサネム、ＸＡＮＳＴ：オナモミ
作物及び雑草のポットを前記表３の試験方法と同様に製作するが、雑草は、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミなど３種を対象にした。以下、処理及び逹観評価方法は、同様にし、その結果は、下記表４に開示した。本発明による化学式１で表示される化合物は、稲、小麦、とうもろこしに高い選択性を示し、雑草に強力な除草活性を示した。
【０１９３】
【表４】
2019529337.tif 000080
【０１９４】
ＺＥＡＭＸ：とうもろこし、ＴＲＺＡＷ：小麦、ＯＲＹＳＡ：稲、ＩＰＯＡＮ：留紅草、ＡＢＵＴＨ：イチビ、ＡＥＳＩＮ：クサネム、ＸＡＮＳＴ：オナモミ
試験例２．雑草発生後（Ｐｏｓｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）処理除草活性試験
作物及び雑草のポットを上の試験例１と同様な方法で製作した後、２週間作物（チャ）と雑草が約３葉期に至ったとき、上と同じ方法で試験物質と対照物質とをそれぞれ散布した。散布薬量は、２００ｇ／ｈａにした。試験物質または対照物質散布２〜３週後に、各雑草及び作物に対する薬効と薬害を、０〜１０（０：効果なし、１０：完全枯死）ｓｃａｌｅで逹観評価した。その結果は、下記表５に開示した。
【０１９５】
本発明による化学式１で表示される化合物は、稲、小麦、とうもろこしに高い選択性を示し、雑草に強力な除草活性を示した。
【０１９６】
【表５】
2019529337.tif 000081
【０１９７】
ＺＥＡＭＸ：とうもろこし、ＴＲＺＡＷ：小麦、ＯＲＹＳＡ：稲、ＩＰＯＡＮ：留紅草、ＡＢＵＴＨ：イチビ、ＡＥＳＩＮ：クサネム、ＸＡＮＳＴ：オナモミ
作物及び雑草のポットを、前記表５の試験方法と同じ方法で製作するが、雑草は、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミなど４種を対象にした。散布薬量は、作物に対しては２００ｇ／ｈａ、雑草に対しては５０ｇ／ｈａにした。以下、処理及び逹観評価方法は、同様にし、その結果は、下記表６に開示した。本発明による化学式１で表示される化合物は、稲、小麦、とうもろこしに高い選択性を示し、雑草に強力な除草活性を示した。
【０１９８】
【表６】
2019529337.tif 000082
【０１９９】
ＺＥＡＭＸ：とうもろこし、ＴＲＺＡＷ：小麦、ＯＲＹＳＡ：稲、ＩＰＯＡＮ：留紅草、ＡＢＵＴＨ：イチビ、ＡＥＳＩＮ：クサネム、ＸＡＮＳＴ：オナモミ
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月26日(2019.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
前記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物のうち、さらに望ましい化合物は、下記の通りである：
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリネート；
４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリン酸；
エチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
イソプロピル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
イソブチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メトキシベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−ブロモベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−フルオロベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
リチウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
ナトリウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
エチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
イソプロピル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
イソブチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−メトキシベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−ブロモベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−フルオロベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）ピコリネート；
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリネート；
３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリン酸；及び
農薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−ビニルピコリネート（３．５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした後、ジブロモホルムアルドキシム（４．１８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２．８９ｇ、３４．３６ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８１％の収率で目的化合物（４．２ｇ）を得た
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
１段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリネート（１０ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解した後、常温でカリウムトリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ボラート（８．４４ｇ、５７．０２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．９ｍＬ、５７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この殘渣を酢酸エチルと水で三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９２％の収率で目的化合物（９．４２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８７（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ピコリネート（５ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶かした後、ジブロモホルムアルドキシム（５．６６ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）、水（６ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（３．９１ｇ、４６．５２ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７０％の収率で目的化合物（５．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８（ｓ，  ３Ｈ）
３段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した後、０℃でＢＦ３−ＯＥｔ２（０．４３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱して還流反応させた。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９２％の収率で目的化合物（２４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０（ｓ，  １Ｈ），  ５．０５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５（ｓ，  ３Ｈ）
実施例１３．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（４２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７１％の収率で目的化合物（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ５．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．５，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２３．４−メトキシベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジルブロミド（２７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間反応後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６０％の収率で目的化合物（４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｓ，  １Ｈ），  ５．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例２６．フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネートの製造
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
１段階）２，５，６−卜リクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
１０℃で５−クロロ−２，４−ダイヒドロキシ−６−メトキシカルボキシルピリミジン（３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）（５５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に低めた後、Ｎ，Ｎ’−ジエチルアニリン（３．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。再び常温に徐々に昇温しつつ撹拌した後、加熱して１８時間還流撹拌した。反応終了後、反応物を常温に下げた後、ホスホリルクロリド（ＰＯＣｌ３）を蒸溜して除去し、残余ホスホリルクロリド（ＰＯＣｌ３）をクエンチング（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）させるために、反応物を氷水に注いた。クエンチングが終われば、エーテルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８３％の収率で目的化合物（２．９５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０４（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）６−アミノ−２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル２，５，６−卜リクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した後、０℃で３０％アンモニア水（０．０４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。反応終了後、フィルタリングして濾液を濃縮する。ヘキサンで洗浄してカラムクロマトグラフィー精製過程なしに９９％収率で目的化合物（９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ）
３段階）６−アミノ−５−クロロ−２−ビニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
６−アミノ−２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させた後、常温でカリウムトリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ボラート（９０５ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この濾液を酢酸エチルと水で３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６９％の収率で目的化合物（６６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １０．４５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １．９２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．４５，  １．２９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ）
４段階）メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
６−アミノ−５−クロロ−２−ビニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（６６５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶かした後、ジブロモホルムアルドキシム（７５８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（６５４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６４％の収率で目的化合物（６７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３８（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．４，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４０．６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸の製造
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
１段階）メチル４−アセトアミド−３，５，６−トリクロロピコリネート
メチル４−アミノ−３，５，６−トリクロロピコリネート（４．１ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（６５ｍＬ）とクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した後、酢酸無水物（Ａｃ２Ｏ）（１．８ｍＬ、１９．２６ｍｍｏｌ）と触媒量の硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を常温で添加した後、６０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８７％の収率で目的化合物（４．１５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−６−ビニルピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，５，６−トリクロロピコリネート（４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させた後、常温でカリウムビニルトリフルオロボラート（２．７０ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に下げてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この濾液を酢酸エチルと水で３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７５％の収率で目的化合物（２．９３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０Ｈｚ，  １０．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３（ｄ，  Ｊ＝１７．０５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８（ｄ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ）
３段階）メチル４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
ジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解した２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（７３９ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）反応液にＮ−クロロスクシンイミド（２．２２ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を添加して１１０℃に加熱した後、１時間還流撹拌して、再び常温に冷やす。この反応液をフィルタリングした濾液にメチル４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−６−ビニルピコリネート（２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、水に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（１．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７０％の収率で目的化合物（１．７８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ６．１７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ）
４段階）メチル４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（１．６ｍＬ、２１．８２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８７％の収率で目的化合物（７７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．１０（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．０Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４７．４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸の製造
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
１段階）メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート
メチル４−アミノ−３，６−ジクロロピコリネートをアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶解した後、セレクトフルオル（１２．０ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃に加熱して７時間反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６９％の収率で目的化合物（３．７４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ）
２段階）メチル４−アセトアミド−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート
メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート（３．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）とクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した後、酢酸無水物（Ａｃ２Ｏ）（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）と触媒量の硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を常温で添加した後、６０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７１％の収率で目的化合物（２．７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ）
３段階）メチル４−アセトアミド−３−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピコリネート
メチル４−アセトアミド−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート（２．６３ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解した後、常温でカリウムビニルトリフルオロボラート（１．８９ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に約１時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この殘渣を酢酸エチルと水で３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９５％の収率で目的化合物（２．４４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １１．０，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ）
４段階）メチル４−アセトアミド−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロ−５−フルオロピコリネート
メチル４−アセトアミド−３−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピコリネート（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かした後、ジブロモホルムアルドキシム（５５８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）に溶かした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（３８５ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１８時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して４５％の収率で目的化合物（３２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．００（ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ８．３，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ）
５段階）メチル４−アセトアミド−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロ−５−フルオロピコリネート
メチル４−アセトアミド−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロ−５−フルオロピコリネート（３１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に４モルの濃度でジオキサンに溶解されている塩酸（５．９ｍＬ）を常温で添加した後、４０℃に加熱して１８時間撹拌した。反応終了後、水と酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８７％の収率で目的化合物（２４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３（ｓ，  １Ｈ），  ６．０５（ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ８．４，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１−３．５３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．３０（ｓ，  ３Ｈ）
６段階）メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネート
メチル４−アセトアミド−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロ−５−フルオロピコリネート（１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した後、０℃でアセチルクロリド（０．２４ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６９％の収率で目的化合物（８８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．３，  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．  ４２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  １１．３Ｈｚ，  １Ｈ）
実施例４９．４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリン酸の製造
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネート（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後、水（０．５ｍＬ）に溶かしたリチウムヒドロキシド（６．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌する。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物（４０ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．００（ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．１，  ８．７，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５（ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  １１．１Ｈｚ，  １Ｈ）
製剤
本発明による前記化学式１で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物は、除草剤として有用に使用することができる。したがって、本発明は、前記化学式１で表示される化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物を活性成分として含む除草剤を権利範囲として含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリネート；
４−アミノ−６−（（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−クロロピコリン酸；
エチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
イソプロピル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
イソブチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メトキシベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−ブロモベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−フルオロベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
リチウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
ナトリウム４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
エチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
イソプロピル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
イソブチル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−メチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−トリフルオロメチルベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−メトキシベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−ブロモベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
４−フルオロベンジル４−アミノ−６−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−３−クロロピコリネート；
フェニル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−２−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）ピコリネート；
メチル３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリネート；
３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリネート；
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）ピコリン酸；
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリネート；
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）−５−フルオロピコリン酸；及び
農薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群から選択されたいずれか１つの化合物。
【国際調査報告】
2019529337.tif 000090
2019529337.tif 000091
2019529337.tif 000092
2019529337.tif 000093