(57)【要約】  リファキシミンを含む固体分散体及び医薬組成物並びにその使用法を本明細書で提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
リファキシミンを約３３重量％〜約３５重量％と、
ＨＰＭＣ−ＡＳを約３３重量％〜約３５重量％と、
ポロキサマー４０７を約３重量％〜約５重量％と、
クロスカルメロースナトリウムを約４重量％〜約１４重量％と、
微結晶セルロースを約１０重量％〜約１９重量％と、
コロイド状二酸化ケイ素を約０．１５重量％〜約０．２５重量％と、
ステアリン酸マグネシウムを約０．４５重量％〜約０．５５重量％と、を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約１２重量％〜約１４重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約１３％の量で存在する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記微結晶セルロースが、約１０重量％〜約１２重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記微結晶セルロースが、約１１重量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約４重量％〜約６重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約５重量％の量で存在する、請求項１又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記微結晶セルロースが、約１７重量％〜約１９重量％の量で存在する、請求項１、６、及び７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記微結晶セルロースが、約１８重量％の量で存在する、請求項１及び６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ポロキサマー４０７が、約４％の量で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記コロイド状二酸化ケイ素が、約０．２０重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．５０重量％の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記リファキシミンが、約３４％の量で存在する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＨＰＭＣ−ＡＳが、約３４％の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リファキシミンの総量が約８０ｍｇである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物であって、
リファキシミンを約１６重量％〜約１８重量％と、
ＨＰＭＣ−ＡＳを約１６重量％〜約１８重量％と、
ポロキサマー４０７を約１重量％〜約２重量％と、
クロスカルメロースナトリウムを約４重量％〜約１０重量％と、
微結晶セルロースを約４９重量％〜約５５重量％と、
コロイド状二酸化ケイ素を約０．１５重量％〜約０．２５重量％と、
ステアリン酸マグネシウムを約０．４５重量％〜約０．５５重量％と、を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約８重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約９重量％の量で存在する、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記微結晶セルロースが、約４９重量％〜約５１重量％の量で存在する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記微結晶セルロースが、約５１重量％の量で存在する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約４重量％〜約６重量％の量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約５重量％の量で存在する、請求項１６又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記微結晶セルロースが、約５３重量％〜約５５重量％の量で存在する、請求項１６、２１、及び２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記微結晶セルロースが、約５４重量％の量で存在する、請求項１６及び２１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
コロイド状二酸化ケイ素が、約０．２０重量％の量で存在する、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．５０重量％の量で存在する、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記リファキシミンが、約１７重量％の量で存在する、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記ＨＭＰＣ−ＡＳが、約１７重量％の量で存在する、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
リファキシミンの総量が４０ｍｇである、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、即時放出性又は持続的長期放出性である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、持続的長期放出性である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
被験者において肝疾患の合併症と関連した入院までの時間を短縮する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物を前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記肝疾患の合併症が、ＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、及びＨＲＳのうちの１つ以上から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
被験者において難治性腹水の発症までの時間を短縮する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物を前記被験者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
肝疾患の発生率は、上昇しており、主要な健康上の心配であり続ける。硬変は、少なくとも米国において慢性肝疾患（ＣＬＤ）の多くの主な原因であり、死因の第１２位である。１９９８〜２００６のＮａｔｉｏｎｗｉｄｅ  Ｉｎｐａｔｉｅｎｔ  Ｓａｍｐｌｅ（ＮＩＳ）データベースからのデータを使用して、硬変合併症の死亡率は、腹水、肝性脳症（ＨＥ）、静脈瘤出血、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）に対してそれぞれ約８％、１８％、１０％、及び４５％であると推定された。例えば、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．２０１１；８：１５７３〜１５８１を参照されたい。同様に、その他の試験では、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）による患者の院内死亡率は、１０〜５０％に及ぶことを実証した。例えば、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９３  Ｆｅｂ；１７（２）：２５１〜７；Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，２００４  Ｍａｙ；４０（５）：８２３〜３０を参照されたい。
【０００２】
硬変及びその合併症の管理は、疾患重症度に基づき、合併症を発症したかどうかに関わりない（すなわち、非代償性疾患）。食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、腹水、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、ＨＥ又は肝腎症候群（ＨＲＳ）の発症は、予後に深刻な影響を与える。ＥＶＢ、腹水、ＳＢＰ、及びＨＥへの現在の医学療法にもかかわらず、これらの合併症のうちの１つを発症している代償性疾患の患者は、５年生存率２０％〜５０％を有する（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９８７；９３：２３４〜２４１；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９７；１１２：４６３〜４７２）。ＳＢＰ又はＨＲＳを発症している患者の生存率は、特に低い。ＳＢＰについては、半分未満が１年生存することができ、Ｉ型ＨＲＳの患者の中央生存率は、２週間未満である（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９３；１０４：１１３３〜８；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９３；１０５：２２９〜２３６）。
【０００３】
硬変合併症を防ぐためのリファキシミンの使用は、複数行の臨床的かつ実験的な証拠によって支持されている。例えば、リファキシミンは、顕性ＨＥの再発リスク低減のために２０１０年３月に米国食品医薬品局によって承認されたもので、ＨＥ関連及びあらゆる原因による入院の減少を伴い、有害事象（ＡＥ）割合の増加又は生存の減少を伴わないでＨＥ再発から保護することが示されており（例えば、Ｃｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．ＩＥＥＥ  Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｓｏｃ．２０１３  ２１８４〜２１８７を参照されたい）、感染症、抗生物質使用、及び腹水などの他の硬変合併症の全体的な割合を低減するか又は維持し（上記Ｃｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．ＩＥＥＥ  Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｓｏｃ．を参照されたい）、より高い生存、及び静脈瘤出血、ＨＥ、ＳＢＰ、又はＨＲＳ発症のより低いリスクと独立して関連付けられた（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２８（３）；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１２を参照されたい）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ  Ｉｎｐａｔｉｅｎｔ  Ｓａｍｐｌｅ（ＮＩＳ）データベース、１９９８〜２００６
【非特許文献２】Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．２０１１；８：１５７３〜１５８１
【非特許文献３】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９３  Ｆｅｂ；１７（２）：２５１〜７
【非特許文献４】Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，２００４  Ｍａｙ；４０（５）：８２３〜３０
【非特許文献５】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９８７；９３：２３４〜２４１
【非特許文献６】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９７；１１２：４６３〜４７２
【非特許文献７】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９３；１０４：１１３３〜８
【非特許文献８】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９３；１０５：２２９〜２３６
【非特許文献９】Ｃｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．ＩＥＥＥ  Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｓｏｃ．２０１３  ２１８４〜２１８７
【非特許文献１０】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２８（３）；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
リファキシミンの治療効果、及び肝疾患の継続的拡大を考慮すると、代替的処方、代替的処方の発見及びリファキシミンの使用が残る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、リファキシミンの固体分散体を含む特定の医薬組成物が、入院までの時間を効果的に短縮し、肝疾患の合併症と関連する全死因死亡を防ぐことが発見されている。例えば、図３及び図４を参照されたい。
【０００７】
リファキシミンの固体分散体を含む特定の医薬組成物が、難治性腹水を発症するまでの時間を短縮することも発見された。例えば、表４３を参照されたい。
【０００８】
本開示は、これらの医薬組成物並びにそれらの製造方法及び肝疾患の合併症に関連した治療的使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】リファキシミン固体分散体を含む処方を用いたＩＴＴ（治療意図）集団の治療群による肝硬変合併症のうちのいずれかに関する入院までの時間の分布に対するカプランマイヤー推定を提示する。
【００１０】
【図２】リファキシミン固体分散体を含む処方を用いたＩＴＴ集団の治療群による全死因死亡までの時間の分布に対するカプランマイヤー推定を提示する。
【００１１】
【図３】リファキシミン固体分散体を含む処方を用いたＩＴＴ集団の治療群による肝硬変合併症のうちのいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間の分布に対するカプランマイヤー推定を提示する。
【００１２】
【図４】リファキシミン固体分散体を含む処方を用いたＰＰ（ｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）集団の治療群による肝硬変合併症のうちのいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間の分布に対するカプランマイヤー推定を提示する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書では、リファキシミン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートサクシナート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）を含む固体分散体を提供する。
定義
【００１４】
用語「固体分散体」は、すなわち、本明細書で使用される場合、リファキシミンの分散体及び固体形態の不活性担体マトリクスを指す。すなわち、リファキシミンは、相同的に不活性担体と混合される。不活性マトリクスは、一般的に親水性であり（例えば、ＨＰＭＣ−ＡＳのようなポリマー）、結晶性又は非結晶性であってもよい。固体分散体の諸特性に影響を与える調整方法が必ずしも必要とは限らないが、むしろ分散体の内容の分子配列が必要であることが理解されよう。したがって、そのようにするという表現又はプロセスの制約の取り込みがない限り、固体分散体は、製造されるプロセスによって制限されない。用語「固体分散体」、「可溶性固体分散体」、及び略語「ＳＤ」又は「ＳＤＤ」は、互換的に使用され、それぞれ、開示されたリファキシミンの固体分散体を指す。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、用語「被験者」及び「患者」は、互換的に使用されてもよく、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、乳牛、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの治療を必要とする哺乳類を意味する。典型的には、被験者は、治療を必要とするヒトである。
【００１６】
「治療有効量」という言葉は、被験者に治療効果を提供するための被験者への単回投与又は複数回投与の際に、有効なリファキシミンの固体分散体を含む組成物の量を指す。
【００１７】
「肝性脳症」すなわち省略表現で「ＨＥ」は、ＨＥと診断された異常な精神状態として定義され、またＣｏｎｎスコアのグレード≧２への（すなわち、０又は１から≧２への）増加として定義される。
【００１８】
「食道静脈瘤出血」すなわち省略表現で「ＥＶＢ」は、１）内視鏡検査時に食道若しくは胃静脈瘤から出血すること、又は２）胃中に血液がはっきりわかる多数の静脈瘤の存在、及び内視鏡検査中に観察された出血について他に識別できる原因がないこと、として定義される臨床的に重要な胃腸の出血の発生として定義され、次の基準のうちの少なくとも１つ以上が存在する：ｉ）入院後第１の４８時間を通して２ｇ／ｄＬ超のヘモグロビンの低下、ｉｉ）入院の２４時間以内に血液２単位以上の輸血の必要性、ｉｉｉ）１００ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、又はｉｖ）入院時脈拍数１００拍／分超。
【００１９】
「特発性細菌性腹膜炎すなわち省略表現で「ＳＢＰ」は、腹水における多核白血球（ＰＭＮ）２５０個／ｍｍ３超、及び／又は単独菌培養陽性として定義される。
【００２０】
「肝腎症候群」（ＨＲＳ）は、ｉ）利尿剤の使用中止及びアルブミンによる容量拡張を実施して少なくとも２日後に改善がない状態での血清中クレアチニン（＞１．５ｍｇ／ｄＬ）の漸進的上昇、ｉｉ）実質腎臓疾患がないこと、ｉｉｉ）乏尿症、ｉｖ）ショックがないこと、及びｖ）現在又は最近（無作為化前３ヶ月以内）腎毒性薬剤による治療を受けていないこととして定義される。
【００２１】
「医学的難治性腹水の発症までの時間」は、ｉ）減塩食及び極量の利尿剤（例えば、１日あたりスピロノラクトンを最大４００ｍｇ及びフロセミドを１６０ｍｇ）、又はｉｉ）極量の利尿剤の副作用に耐えることができないために利尿剤、のいずれによってもこれ以上有効に管理できない腹水として定義される。
【００２２】
本開示において、数値が用語「約」によって変更されたとき、正確な数値もまた、開示されているものと見なされる。
組成物
【００２３】
第１の実施形態では、本開示は、リファキシミン及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散体を提供する。
【００２４】
第２の実施形態では、本開示は、リファキシミン及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散体を提供し、ＨＰＭＣ−ＡＳは、約１０重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％約１２重量％〜約３８重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１６重量％〜約３４重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約３５重量％、約３３重量％〜約３５重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１３重量％〜約１８重量％、約１６重量％〜約１８重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約４６重量％〜約４９重量％、約４６重量％、約４７重量％、又は約４８重量％の量で存在する。１つの代替形態では、固体分散体内に存在するＨＰＭＣ−ＡＳの量は、約４６重量％〜約４９重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約３３重量％〜約３５重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約１６重量％〜約３４重量％、約１６重量％〜約１８重量％、約１６重量％、約１７重量％、又は約１８重量％である。別の代替形態では、固体分散体内に存在するＨＰＭＣ−ＡＳの量は、ＨＰＭＣ−ＡＳが約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約１６重量％、約１７重量％、又は約１８重量％である。更に別の代替形態では、固体分散体内に存在するＨＰＭＣ−ＡＳの量は、約４６重量％、約４７重量％、又は約４８重量％である。
【００２５】
第３の実施形態では、固体分散体は、等量のリファキシミン及びポリマーを含む。したがって、例えば、固体分散体は、リファキシミン及びＨＰＭＣ−ＡＳを約１０重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１２重量％〜約３８重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１６重量％〜約３４重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約３５重量％、約３３重量％〜約３５重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１３重量％〜約１８重量％、約１６重量％〜約１８重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約４６重量％〜約４９重量％、約４６重量％、約４７重量％、又は約４８重量％含む。別の態様では、固体分散体は、リファキシミン及びＨＭＰＣ−ＡＳを約４６重量％〜約４９重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約３３重量％〜約３５重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約１６重量％〜約３４重量％、約１６重量％〜約１８重量％、約１６重量％、約１７重量％、又は約１８重量％含む。別の態様では、固体分散体は、リファキシミン及びＨＰＭＣ−ＡＳを約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約１６重量％、約１７重量％、又は約１８重量％含む。更に別の態様では、固体分散体は、リファキシミン及びＨＰＭＣ−ＡＳを約４６重量％、約４７重量％、又は約４８重量％含む。
【００２６】
第４の実施形態では、リファキシミン及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散体は、ポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７）を更に含み、固体分散体内に存在する残りの成分及び量は、第２又は第３の実施形態に記載されているとおりである。
【００２７】
第５の実施形態では、リファキシミン及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散体は、約０．５重量％〜約７重量％、約０．５重量％〜約５重量％、約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４重量％、約２重量％〜約４重量％、約４重量％〜約６重量％、約３重量％〜約５重量％、約２重量％〜約４重量％、約１重量％〜約２重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約５．５重量％、又は約６重量％の量でポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７）を更に含み、固体分散体内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、又は第４の実施形態に記載されているとおりである。１つの代替形態では、固体分散体は、ポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７）を約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．７重量％、又は約６重量％含み、固体分散体内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、又は第４の実施形態に記載されているとおりである。更に別の代替形態では、リファキシミンの固体分散体は、ポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７）を約５重量％、約５．５重量％、又は約６重量％を含み、固体分散体内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、又は第４の実施形態に記載されているとおりである。
【００２８】
第６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、又は第５の実施形態のうちのいずれか１つの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
第７の実施形態では、クロスカルメロースナトリウム（架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム）と共に第１、第２、第３、第４、又は第５の実施形態のうちのいずれか１つの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
第８の実施形態では、医薬組成物の成分の総量（重量％）に基づいて、約２重量％〜約１５重量％、約３重量％〜約１４重量％、約４重量％〜約１４重量％、約２重量％〜約１３重量％、約３重量％〜約１３重量％、約４重量％〜約１３重量％、約１１重量％〜約１４重量％、約１２重量％〜約１４重量％、約４重量％〜約１０重量％、約１２重量％、約１２．５重量％、約１３重量％、約１３．５重量％、約４重量％〜約６重量％、約５重量％、約８％〜約１０重量％、又は約９重量％の量で、クロスカルメロースナトリウムと共に第１、第２、第３、第４、又は第５の実施形態のうちのいずれか１つの固体分散体を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、又は第７の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。１つの代替形態では、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の成分の総量（重量％）に基づいて、約４重量％〜約１４重量％、約１２重量％〜約１４重量％、約１３重量％、約４重量％〜約６重量％、約５重量％、約８％〜約１０重量％、又は約９重量％の量で存在し、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、又は第７の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。別の代替形態では、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の成分の総量（重量％）に基づいて、約１３重量％、約５重量％、又は約９重量％であるリファキシミンの量で存在し、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、又は第７の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。
【００３１】
第９の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、微結晶セルロースを更に含み、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。
【００３２】
第１０の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、医薬組成物の成分の総量（重量％）に基づいて、約５重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約５５重量％、約５重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１３重量％、約１０重量％〜約１２重量％、約１０重量％〜約１９重量％、約１１重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１７重量％〜約１９重量％、約１８重量％、約４０重量％〜約６０重量％、約４５重量％〜約５５重量％、約４９重量％〜約５５重量％、約４９重量％〜約５１重量％、約５３重量％〜約５５重量％、約５０重量％、又は約５４重量％の量で存在する微結晶セルロースを更に含み、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。
【００３３】
第１１の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を更に含み、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、又は第１０の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。
【００３４】
第１２の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、医薬組成物の成分の総量（重量％）に基づいて、約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％、又は約０．２重量％の量で存在するコロイド状二酸化ケイ素を更に含み、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、又は第１１の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。
【００３５】
第１３の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムを更に含み、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、又は第１２の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。
【００３６】
第１４の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、医薬組成物の成分の総量（重量％）に基づいて、約０．３重量％〜約０．６重量％、約０．４重量％〜約０．６重量％、約０．４５重量％〜約０．５５重量％、約０．４５重量％、約０．４７重量％、又は約０．４９重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムを更に含み、医薬組成物内に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、又は第１３の実施形態を含み、その中に記載されるとおりである。
【００３７】
第１５の実施形態では、リファキシミンを約３３重量％〜約３５重量％；ＨＰＭＣ−ＡＳを約３３重量％〜約３５重量％；ポロキサマー４０７を約３重量％〜約５重量％；クロスカルメロースナトリウムを約４重量％〜約１４重量％；微結晶セルロースを約１０重量％〜約１９重量％；コロイド状二酸化ケイ素を約０．１５重量％〜約０．２５重量％；及びステアリン酸マグネシウムを約０．４５重量％〜約０．５５重量％含む医薬組成物を提供する提供する。
【００３８】
第１６の実施形態では、第１５の実施形態に従って、クロスカルメロースナトリウムが約１２重量％〜約１４重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。あるいは、第１５の実施形態に従って、クロスカルメロースナトリウムが約１３％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００３９】
第１７の実施形態では、第１５又は第１６の実施形態に従って、微結晶セルロースが約１０重量％〜約１２重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。あるいは、第１５又は第１６の実施形態に従って、微結晶セルロースが約１１重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００４０】
第１８の実施形態では、第１５の実施形態に従って、クロスカルメロースナトリウムが約４重量％〜約６重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。あるいは、第１５の実施形態に従って、クロスカルメロースナトリウムが約５重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００４１】
第１９の実施形態では、第１５又は第１８の実施形態に従って、微結晶セルロースが約１７重量％〜約１９重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。あるいは、第１５又は第１８の実施形態に従って、微結晶セルロースが約１８重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００４２】
第２０の実施形態では、第１５、第１６、第１７、第１８、又は第１９の実施形態に従って、ポロキサマー４０７が約４％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００４３】
第２１の実施形態では、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、又は第２０の実施形態に従って、コロイド状二酸化ケイ素が約０．２０重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００４４】
第２２の実施形態では、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、又は第２１の実施形態に従って、ステアリン酸マグネシウムが約０．５０重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００４５】
第２３の実施形態では、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、又は第２２の実施形態に従って、リファキシミンが約３４％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００４６】
第２４の実施形態では、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、又は第２３の実施形態に従って、ＨＰＭＣ−ＡＳが約３４％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００４７】
第２５の実施形態では、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３の実施形態、又は第２４の実施形態に従って、リファキシミンの総量が約８０ｍｇである医薬組成物を提供する。
【００４８】
第２６の実施形態では、
リファキシミンを約１６重量％〜約１８重量％；ＨＰＭＣ−ＡＳを約１６重量％〜約１８重量％；ポロキサマー４０７を約１重量％〜約２重量％；クロスカルメロースナトリウムを約４重量％〜約１０重量％；微結晶セルロースを約４９重量％〜約５５重量％；コロイド状二酸化ケイ素を約０．１５重量％〜約０．２５重量％；及びステアリン酸マグネシウムを約０．４５重量％〜約０．５５重量％含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
第２７の実施形態では、第２６の実施形態に従って、クロスカルメロースナトリウムが約８重量％〜約１０重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。あるいは、第２６の実施形態に従って、クロスカルメロースナトリウムが約９重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５０】
第２８の実施形態では、第２６、又は第２７の実施形態に従って、微結晶セルロースが約４９重量％〜約５１重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。あるいは、第２６、又は第２７の実施形態に従って、微結晶セルロースが約５１重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５１】
第２９の実施形態では、第２６の実施形態に従って、クロスカルメロースナトリウムが約４重量％〜約６重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。あるいは、第２６の実施形態に従って、クロスカルメロースナトリウムが約５重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５２】
第３０の実施形態では、第２６、又は第２９の実施形態に従って、微結晶セルロースが約５３重量％〜約５５重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。あるいは、第２６、又は第２９の実施形態に従って、微結晶セルロースが約５４重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５３】
第３１の実施形態では、第２６、第２７、第２８、第２９、又は第３０の実施形態に従って、コロイド状二酸化ケイ素が約０．２０重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５４】
第３２の実施形態では、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、又は第３１の実施形態に従って、ステアリン酸マグネシウムが約０．５０重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５５】
第３３の実施形態では、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、又は第３２の実施形態に従って、リファキシミンが約１７重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５６】
第３４の実施形態では、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、又は第３３の実施形態に従って、ＨＭＰＣ−ＡＳが約１７重量％の量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５７】
第３５の実施形態では、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、又は第３４の実施形態に従って、リファキシミンの総量が４０ｍｇである医薬組成物を提供する。
【００５８】
第３６の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、錠剤の形態である。
【００５９】
第３７の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、錠剤の形態であり、即時放出性又は持続的長期放出性である。１つの代替形態では、医薬組成物は、持続的長期放出錠剤である。
【００６０】
第３８の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、フィルムコートされている。コーティングは、当業者に既知であり、即時放出又は持続放出コーティングであってもよい。フィルムコーティングの例は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標）によるＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ  ８５Ｆ９０６１４である。
【００６１】
本開示に含まれる他の固体分散体及び医薬組成物は、以下の実例セクションに記載される。
使用、処方、及び用法用量の形態
【００６２】
他の実施形態に従って、本開示は、開示された固体分散体その医薬組成物を使用して、例えば、初期の代償不全を有する被験者において肝硬変の合併症を防ぐ方法に関する。
【００６３】
また、固体分散体及びその医薬組成物を使用して、例えば、初期の代償不全も有し得る肝硬変を有する被験者において全死因死亡を防ぐ方法も本明細書で提供する。
【００６４】
また、固体分散体及びその医薬組成物を使用して、肝疾患の合併症（例えば、肝硬変合併症）と関連した入院までの時間を短縮する（例えば、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上による入院までの時間を短縮するなど）の方法も本明細書で提供する。
【００６５】
また、固体分散体及びその医薬組成物を使用して、肝疾患の合併症（例えば、肝硬変合併症）と関連した入院を防ぐ（例えば、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上による入院までの時間を短縮するなど）の方法も本明細書で提供する。
【００６６】
また、固体分散体及びその医薬組成物を使用して、肝疾患の合併症（例えば、肝硬変合併症）と関連した全死因死亡までの時間を短縮する（例えば、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上による全死因死亡までの時間を短縮するなど）の方法も本明細書で提供する。
【００６７】
また、固体分散体及びその医薬組成物を使用して、肝疾患の合併症（例えば、肝硬変合併症）と関連した全死因死亡を防ぐ（例えば、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上による全死因死亡までの時間を短縮するなど）の方法も本明細書で提供する。
【００６８】
固体分散体及びその医薬組成物を使用して、例えば、初期の非代償性肝硬変又は肝硬変合併症（ＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、又はＨＲＳなど）を有する被験者において難治性腹水を発症するまでの時間を短縮する方法を更に提供する。
【００６９】
本明細書の固体分散体及び組成物で使用され得る好適な剤形として、カプセル、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ、ビーズレット、ペレット、顆粒、粒体、及び粉末が挙げられるが、これらに限定されない。好適な剤形は、例えば、腸溶コーティングを使用してコーティングされていてもよい。いくつかの実施形態では、固体分散体及び組成物は、錠剤、カプレット、又はカプセルとして製剤化される。一実施形態では、固体分散体及び組成物は、錠剤として製剤化される。
【００７０】
提供される組成物は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の抑制薬が、これらの組成物を受容する患者に投与され得るように製剤化されてもよい。任意の特定の患者に対する具体的な用量及び治療レジメンは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄の割合、薬剤の組み合わせ、治療を行う医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含むさまざまな要因に依存することも理解されたい。組成物中の提供される分散体の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。一態様では、提供される組成物の投与量は、４０ｍｇである。別の態様では、提供される組成物中のリファキシミンの投与量は、８０ｍｇである。
【実施例】
【００７１】
実例
固体分散体の一般的な調製
【００７２】
本明細書に記載される固体分散体は、溶解及び溶媒蒸発によることを含む多数の方法により調製され得る。本発明の固体分散体はまた、Ｃｈｉｏｕ  ＷＬ，Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ  Ｓ：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７１；６０：１２８１〜１３０２；Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ  ＡＴＭ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ：ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｍｉｓｅｓ，ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ，ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９９；８８：１０５８〜１０６６；Ｌｅｕｎｅｒ  Ｃ，Ｄｒｅｓｓｍａｎ  Ｊ：「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０００；５０：４７〜６０；及びＶａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ  Ｔ，Ｓａｒｍｅｎｔｏ  Ｂ，Ｃｏｓｔａ  Ｐ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ａｓ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ」，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００７；１２：１０６８〜１０７５に記載された手順に従って調製され得、それらの全ては全体にわたり参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
一態様では、例えば、リファキシミン、ポリマー及びメタノールなどの成分は、混合され、次に噴霧乾燥される。例示的な条件が、下の表１に要約されている。
【００７４】
例示的な噴霧乾燥プロセスパラメータとして、例えば次が挙げられる。
●噴霧乾燥器−例えば、ＰＳＤ１、
●単一又は多流体ノズル：例えば、Ｎｉｒｏの二流体ノズル、
●ノズル開口−０．１〜１０ｍｍ、
●入口ガス温度−７５〜１５０±５℃、
●プロセスガス流（ｍｍＨ２Ｏ）−２０〜７０、好ましくは４４、
●アトマイジングガス圧−０．７〜１バール、
●供給速度−２〜７ｋｇ／時、
●出口温度−３０〜７０±３℃、
●溶液温度−２０〜５０℃、及び
噴霧乾燥後２０〜６０℃で、約２〜７２時間真空乾燥。
【００７５】
【表１】
2019529494.tif 000002
（ａ）：リファキシミン対ＨＰＭＣ−ＡＳの重量による近似比率。
（ｂ）：流量は、３０％ポンプで推定される。
【００７６】
代表的なバッチ処方が表２に提供される。
【００７７】
【表２】
2019529494.tif 000003
ａ乾燥プロセス中に除去された；乾燥及び噴霧用のプロセスガス；製品に組み込まれない
【００７８】
混合／カプセル化手順
【００７９】
８０ｍｇ及び４０ｍｇ即時及び持続的長期放出の成分及び組成物の表が、下の表３に示されている。
【００８０】
【表３】
2019529494.tif 000004
【００８１】
臨床的データ
【００８２】
表３に記載した組成物を使用して、次のデータを得た。
【００８３】
初期の非代償性肝硬変を有する被験者におけるリファキシミンＳＳＤ錠剤の有効性（初期の代償不全を有する被験者における肝硬変の合併症又は全死因死亡の入院の予防）及び安全性についてフェーズ２、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照、平行多施設共同の試験評価を実施した。ＳＢＰ、ＥＶＢ、又はＨＲＳを以前に経験していない、腹水を確認された被験者が本試験に登録された。被験者は、１〜２１日のスクリーニング期間、２４週の治療期間、及び２週の追跡期間を完了した。スクリーニング期間を正常に完了した約４２０人の被験者を、６つの治療群のうちの１つに１：１：１：１：１：１配分で無作為化し、治療期間を開始した。全治療を、１日１回就寝前に実施した。１日目（ベースライン）、２、４、８、１２、１６、２０、及び２４週目（治療終了［ＥＯＴ］）時に診療所来院中に、有効性及び安全性の評価を実施した。全被験者は、最終安全性評価のために２６週目（又は該当する場合、早期終了時）に試験終了（ＥＯＳ）の来院を完了した。
組み入れ基準
【００８４】
被験者は、彼／彼女が次の基準の全てを満たす場合に、本試験の組み入れの対象となった。
１．被験者は、年齢が≧１８才であった。
２．被験者は、男性又は女性であった。
妊娠（生殖）の可能性がある女性は、スクリーニング時に陰性血清妊娠検査を受ける必要があり、試験への彼女らの参加を通して、許容可能な避妊方法を使用することに同意する必要があった。許容可能な避妊方法としては、ダブルバリア法（コンドームと殺精子用ゼリー又はペッサリーと殺精子剤）、ホルモン法（例えば、経口避妊薬、貼付剤、又はメドロキシプロゲステロン酢酸エステル）、又は確認された不具合率が年間１％未満の避妊リング（ＩＵＤ）を含んだ。禁欲又は精管切除したパートナー（複数可）は、治験責任医師の裁量で許容可能な避妊方法と見なすことができた。注意：外科的に不妊化された（例えば、子宮摘出又は左右両側の卵管結紮）又は閉経後（月経の完全停止＞１年）であった女性は、「妊娠の可能性がある女性」と見なされなかった。
３．被験者は、画像診断又は理学的診察（注意：グレード１腹水を有する被験者は、本試験で認められた）のいずれかによって、肝硬変と診断され、腹水が確認されたが、次の硬変合併症のうちのいずれもまだ経験していなかった：
・ＥＶＢ−臨床的に重要な胃腸の出血
・ＳＢＰ−腹水における多核白血球（ＰＭＮ）細胞２５０個／ｍｍ３超、及び／又は単独菌培養陽性
・腹水の存在下での腎不全−血清中クレアチニンが０．５ｍｇ／ｄＬだけ（１．５ｍｇ／ｄＬ超まで）上昇し、腹水が診察、画像で確認され、及び／又は腹水の治療に利尿剤が許可されている
・医学的難治性腹水の発症。
４．被験者は、ＭＥＬＤスコアが≧１２、ＭＥＬＤＮａスコアが≧１２、又はＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｂ分類（スコア＝７〜９）であった。
５．被験者は、本試験の要件を理解することができ、全試験手順を遵守する意思があった。
６．被験者は、インフォームドコンセント用紙の専門用語を理解し、インフォームドコンセント用紙に署名することができ、署名する意思があった。
７．該当する場合、被験者は、被験者に対して継続する監視を提供し得、試験の実施中に被験者に応対できる身近な家族又は他の個人的な付き合いを有した。
除外基準
【００８５】
被験者は、次の基準のいずれかが適用された場合に、本試験の組み入れの対象とならなかった。
１．被験者は、インフォームドコンセント（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ．）に署名する前の過去２４ヶ月以内に管理されない大うつ病又は管理された若しくは管理されない精神障害を含む、治験責任医師の考えでは、本試験の完了を阻み、試験結果の解析に干渉し、又は本試験において被験者の参加に悪影響を及ぼしたであろう主要な精神疾患の履歴を有した。
２．被験者は、インフォームドコンセント（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ．）に署名する前の過去３ヶ月以内にアルコール中毒又は薬物乱用の履歴を有した。
３．被験者は、原発性硬化性胆管炎が確認された（注意：原発性胆汁性硬変を有する被験者は、本試験では許可された）。
４．被験者は、スクリーニングの２週間以内に予防的静脈瘤絞扼術を受けたか、又は試験中に予防的静脈瘤絞扼術を受けるように予定された（注意：以前に予防的静脈瘤絞扼術を受けた被験者は、本試験に参加することを許可された）。
５．被験者は、現在経口又は非経口の抗生物質を服用している感染症と診断された。
６．被験者は、重大な血液量減少又は精神機能に影響を与え得る何らかの電解質異常を有した（例えば、血清ナトリウム＜１２５ｍＥｑ／Ｌ、血清カルシウム＞１０ｍｇ／ｄＬ）。
７．被験者は、血清カリウム濃度＜２．５ｍＥｑ／Ｌによって定義される重篤な低カリウム血症を有した。
８．被験者は、≦８ｇ／ｄＬのヘモグロビン濃度により定義される貧血症であった。
９．被験者は、≧１．５ｍｇ／ｄＬのクレアチニンを有する腎不全であった。
注意：治験責任医師の裁量で、被験者をスクリーニング失敗（所定の全ての他の組み入れ／除外基準がそれぞれ満たされる／満たされない）と見なす前に、組み入れ／除外基準に関する臨床検査を一度繰り返すことができた。
１０．被験者は、腸閉塞症の存在を示したか、又は炎症性腸疾患を有する。
１１．被験者は、治験責任医師の考えでは不完全に管理された１型又は２型糖尿病であったか、又はスクリーニングの前の過去３ヶ月以内、又はスクリーニング来院時にＨｂＡ１ｃ＞１２％を有した。
１２．被験者は、発作性疾患の履歴を有した。
１３．被験者は、無作為化の３０日以内の治療又は医療の変更を必要とした疾患状態の悪化により分類された不安定な心血管又は肺疾患を有した。
１４．被験者は、過去５年以内に活動性悪性腫瘍を有した（例外：皮膚の基底細胞癌、又は女性の場合、外科的に切除されたその位置での子宮頸癌）。
１５．被験者は、肝細胞癌（ＨＣＣ）を有した。注意：αフェトプロテイン（ＡＦＰ）濃度をスクリーニング時に測定した。ＡＦＰが２００ｎｇ／ｍＬ超である場合は、被験者を本試験への参加から除外した。ＡＦＰが正常上限を上回りかつ≦２００ｎｇ／ｍＬであった場合は、断層像又は超音波検査技術を使用してＨＣＣを除外する必要があった。
１６．被験者は、被験者に悪影響を及ぼす条件若しくは状況を有したか、又は治療若しくは来院の不履行を起こす恐れがあった、臨床的データの解釈に影響を及ぼす恐れがあった、ないしは別の方法で被験者の本試験への参加に禁忌を示す恐れがあった。
１７．女性の場合、被験者は、妊娠していた又は妊娠のリスクがあった又は哺乳期であった。
１８．無作為化の６週間以内の周知の水痘、眼部帯状ヘルペス、又は他の重篤なウイルス感染。
１９．周知のヒト免疫不全（ＨＩＶ）感染。
２０．被験者は、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、卵及び寄生虫、並びに／又はクロストリジウム−ディフィシレ菌について検便が陽性であった。
注意：検便の結果は、無作為化の前に陰性であると確認される必要があった。
２１．被験者は、結核症感染の履歴を有した、及び／又は結核症感染の治療を受けていた。被験者が以前に結核抗原について皮膚テストが陽性であった場合、被験者は、対象となるには現在胸部レントゲンが陰性であるべきであり、事前の治療を受けることはできなかった。
２２．被験者は、本試験の管理、投与、又はサポートに直接関係した場所の従業員であった、又はその身内であった。
２３．被験者は、リファキシミン、リファンピン、リファマイシン抗菌剤、又はリファキシミンＳＳＤの成分のうちのいずれかに対する過敏症の履歴を有した。
２４．被験者は、任意の治験的製品若しくは装置を使用した、又は無作為化の前３０日以内に別のリサーチ試験に参加した。
２５．被験者は、来院１（スクリーニング）の３０日以内に解決しなかった、確認された顕性ＨＥエピソード（Ｃｏｎｎスコア≧２）を有した。
治療法
【００８６】
以下のとおりの６つの治療群が存在した。組成成分は、上の表３に示されている。全治療は、ｑｈｓに（毎日就寝前に）経口で投与されるべきものであった。治療の期間は、２４週間であった。
治療Ａ：リファキシミンＳＳＤ４０ｍｇ  ｑｈｓ（ＩＲ（即時放出）錠剤）
治療Ｂ：リファキシミンＳＳＤ８０ｍｇ  ｑｈｓ（ＩＲ錠剤）
治療Ｃ：リファキシミンＳＳＤ４０ｍｇ  ｑｈｓ（ＳＥＲ（持続的長期放出）錠剤）
治療Ｄ：リファキシミンＳＳＤ８０ｍｇ  ｑｈｓ（ＳＥＲ錠剤）
治療Ｅ：リファキシミンＳＳＤ８０ｍｇ  ｑｈｓ（ＩＲ錠剤）＋リファキシミン８０ｍｇ  ｑｈｓ（ＳＥＲ錠剤）
治療Ｆ：プラシーボｑｈｓ
一次有効性エンドポイント
【００８７】
２４週の治療期間を通して、試験の一次有効性エンドポイントは、以下までの時間であった：
●全死因死亡、又は
●次の肝疾患の合併症のうちの１つと関連した入院：
○ＨＥ−ＨＥと診断された異常な精神状態であり、Ｃｏｎｎスコアのグレード≧２への（すなわち、０又は１から≧２への）増加として定義した。
○ＥＶＢ−臨床的に重要な胃腸の出血の発生は、以下のように定義した：
■内視鏡検査時に食道若しくは胃静脈瘤から出血すること、又は
■胃中に血液がはっきりわかる多数の静脈瘤の存在、及び内視鏡検査中に観察された出血について他に識別できる原因がないこと。
■更に、次の基準のうちの１つ以上が存在する必要があった：
●入院後第１の４８時間を通して２ｇ／ｄＬ超のヘモグロビンの低下、
●入院の２４時間以内に血液２単位以上の輸血の必要性、
●１００ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、又は
●入院時脈拍数１００拍／分超。
注意：静脈瘤出血エピソードを更に定義するためにＢａｖｅｎｏ  ＩＶ基準もまた使用した。
○ＳＢＰ−腹水におけるＰＭＮ細胞２５０個／ｍｍ３超、及び／又は単独菌培養陽性。
○ＨＲＳは、以下のように定義した：
■利尿剤の使用中止及びアルブミンによる容量拡張を実施して少なくとも２日後に改善がない状態での血清中クレアチニン（＞１．５ｍｇ／ｄＬ）の漸進的上昇、
■実質腎臓疾患がないこと、
■乏尿症、
■ショックがないこと、及び
■現在又は最近（無作為化前３ヶ月以内）腎毒性薬剤による治療を受けていないこと。
重要な二次有効性エンドポイント
【００８８】
本試験の重要な二次有効性エンドポイントは、２４週の治療期間を通して一次エンドポイント又は全死因死亡の個々の成分のそれぞれに関する全体入院率であった。
他の二次エンドポイント
【００８９】
本試験の他の二次エンドポイントは、次のとおりであった：
●一次エンドポイントの個々の成分それぞれについて第１の入院又は全死因死亡までの時間。
●２４週の治療期間を通じたあらゆる原因による入院率。
●２４週の治療期間を通じた肝硬変死亡率。
●次のいずれによってもこれ以上有効に管理できない腹水として定義された、医学的難治性腹水の発症までの時間：
○減塩食及び極量の利尿剤（１日あたりスピロノラクトンを最大４００ｍｇ及びフロセミドを１６０ｍｇ）、又は
○極量の利尿剤の副作用に耐えることができないために利尿剤。
●全ての他の感染に関する２４週の治療期間を通じた入院。
●ＨＲＳに起因しなかった、かつ次により証明される腎機能の（４８時間未満にわたる）急激な低下によって定義された急性腎障害（ＡＫＩ）の結果としての入院：
○血清中クレアチニンの上昇、（≧０．３ｍｇ／ｄＬ（≧２６．４μｍｏｌ／Ｌ）の血清中クレアチニンの絶対的増加又は≧５０％の血清中クレアチニンの増加率のいずれかを伴う）、及び
○尿排出量の減少（６時間を超えて＜０．５ｍＬ／ｋｇ／時として定義された）。
●４、８、１２、１６、２０、及び２４週目におけるヘルスアウトカムの指標の変化（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＬＤＱ＿、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＧＳＲＳ）、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ  Ｂｕｒｄｅｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＣＢＩ）、Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ（ＥＳＳ））。
●肝障害、腎臓機能障害、及び併用薬剤を含む要因の影響を評価するリファキシミン及び２５−デスアセチルリファキシミンの薬物動態。
●臨界交照数（ＣＦＦ）を被験者ごとに評価した。特化したＣＦＦ計器を使用して、ＣＦＦを評価した。
●２、４、８、１２、１６、２０、及び２４週目における血中アンモニア濃度のベースラインからの変化。
●２、４、８、１２、１６、２０、及び２４週目におけるＭＥＬＤ（末期肝疾患モデル）及びＭＥＬＤＮａ（末期肝疾患ナトリウムモデル）スコアのベースラインからの変化。
●２、４、８、１２、１６、２０、及び２４週目におけるＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアのベースラインからの変化。
薬剤濃度測定
【００９０】
リファキシミン及び代謝産物濃度データを業界用ＦＤＡガイダンスで推奨されるＦｕｌｌ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ＰＫ  Ｓａｍｐｌｉｎｇデザインに従って収集した：母集団薬物動態。
被験者の内訳
【００９１】
合計５１８人の被験者を本試験で無作為化し、そのうち４０８人（７８．８％）が本試験を完了した：
●６４人の被験者は、４０ｍｇ  ｑｈｓ  ＩＲ群、
●６３人の被験者は、８０ｍｇ  ｑｈｓ  ＩＲ群、
●６８人の被験者は、４０ｍｇ  ｑｈｓ  ＳＥＲ群、
●６８人の被験者は、４０ｍｇ  ｑｈｓ  ＳＥＲ群、７
●２人の被験者は、８０ｍｇ  ｑｈｓ  ＳＥＲ群、
●６６人の被験者は、併用ＩＲ／ＳＥＲ群、及び
●７５人の被験者は、プラシーボ群であった。
【００９２】
合計で、１０９人（２１．０％）の被験者が、早期に試験を中止し、８０ｍｇ  ｑｈｓ  ＩＲ群（３０．４％）において最大の中止数を観察した。本試験で報告された早期中止の最も多い理由は、「被験者による中止」であり、これは無作為化された全被験者のうちの早期中止４４人（８．５％）を占めた。その後に、全ての無作為化された被験者のうちの早期中止２１人（４．１％）を占める、「死亡」が続いた。全治療群のうち、８０ｍｇ  ｑｈｓ  ＩＲ群は、本試験からの最も多数の早期中止（合計で２８人の被験者）を経験し、「被験者による中止」が早期中止の最も多い理由として報告された（ｎ＝９）。
解析したデータセット
【００９３】
次の２つのデータセットを解析した：ＩＴＴ集団及びＰＰ集団。
●ＩＴＴ集団は、試験薬剤を少なくとも１回服用した全ての無作為化された被験者として定義された。
●ＰＰ集団は、組み入れ基準３若しくは４を満たさなかった又は除外基準１を満たす人を除外した、ＩＴＴ集団内の全被験者として定義された。
●安全性集団は、試験薬剤を少なくとも１回服用した全ての無作為化された被験者を含んだ。
【００９４】
ベースライン特性及び有効性の解析を、ＩＴＴ集団で実施した。一次有効性解析もまた、感度分析としてＰＰ集団で実施した。
有効性の解析
【００９５】
一次有効性エンドポイントは、全死因死亡又は次の肝疾患の合併症のうちの１つと関連付けられた入院までの時間であった：２４週の治療期間を通してＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、又はＨＲＳが、ＩＴＴ集団で行なわれた。
【００９６】
一次エンドポイントに指定された肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間の一次解析は、解析領域によって層別ログランク検定（有意水準０．０５での両側検定）を利用した。
【００９７】
ログランク検定を利用して一対の治療群比較（リファキシミンＳＳＤ群のそれぞれ対プラシーボ）も実施した。
【００９８】
更に、カプランマイヤー法を使用して、各治療群について第２８、５６、８４、１１２、１４０、及び１６８日目に肝硬変合併症のいずれかのための入院又は全死因死亡を経験する被験者の比率を推定した。
【００９９】
一次有効性エンドポイントの他の解析には、感度分析（ＰＰ集団を使用した一次有効性エンドポイント解析）及び事前指定したサブグループ解析が挙げられる。
肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間
【０１００】
一次有効性エンドポイントは、全死因死亡又は次の肝疾患の合併症のうちの１つと関連付けられた入院までの時間であった：２４週の治療期間を通してＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、又はＨＲＳ。死亡以外の理由で初期に終了した被験者には、無作為化から約２４週間連絡を取って、被験者が一次エンドポイントを経験したか判定した。被験者の死亡の場合は、被験者の介護者（該当する場合）に連絡した。
【０１０１】
肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間を、本試験薬剤の第１回目の服用の日と肝硬変合併症のいずれかに関する第１回の入院又は全死因死亡の日との間の期間として定義した。
【０１０２】
死亡せずに又はＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、若しくはＨＲＳの肝硬変合併症の定義を満たさずに２４週の治療期間全体を完了した被験者は、最終来院の日に打ち切りとした（最終連絡日）。死亡以外の理由で２４週の治療期間の終了前に早期に中止した被験者には、硬変合併症、入院、又は死亡の情報をとらえるために追跡の電話によって毎月連絡を取った。一次エンドポイントを満たさなかった被験者は、最終連絡日に打ち切りとした。
一次有効性解析
【０１０３】
一次解析は、どの群においても最長２４週間までの肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間において、全体的な統計的有意差を実証しなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれか対プラシーボの全体的治療比較効果は、統計的に有意でなかった（層別ログランクｐ＝０．８０６２）（表４）。図１は、ＩＴＴ集団の治療群による肝硬変合併症のうちのいずれかに関する入院までの時間の分布に対するカプランマイヤー推定を提示する。カプランマイヤー推定に基づいて、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群は、全治療群のうちの最も高い生存率を提示し、併用ＩＲ／ＳＥＲ治療群は、最も低い生存率を有したが、この効果は、統計的に有意でなかった（ログランクｐ＝０．２２６２）。図２は、ＩＴＴ集団の治療群による全死因死亡までの時間の分布に対するカプランマイヤー推定を提示する。カプランマイヤー推定に基づいて、プラシーボ群は、最も高い生存率を提示し、続けてＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群があり、併用ＩＲ／ＳＥＲ治療群は、最も低い生存率を有したが、この効果は、統計的に有意でなかった（ログランクｐ＝０．７５７３）。図３は、ＩＴＴ集団の治療群による肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間の分布に対するカプランマイヤー推定を提示する。カプランマイヤー推定に基づいて、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群は、最も高い生存率を提示し、併用ＩＲ／ＳＥＲ治療群は、最も低い生存率を有したが、この効果は、統計的に有意であった（ログランクｐ＝０．０４２０）。
ＰＰ集団に基づく支持解析
【０１０４】
ＰＰ集団に基づく一次有効性解析の結果は、ＩＴＴ集団に基づく一対比較と一致しなかった（表４）。ＰＰ集団での一次解析は、最長２４週間までの肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間における統計的有意差を実証し、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群対プラシーボを支持した（層別ログランクｐ＝０．０４６４）。残りの有効な治療群とプラシーボとの間に他の統計的に有意な一対比較は観察されなかった（表５）。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれか対プラシーボの全体的治療比較効果は、統計的に有意でなかった（層別ログランクｐ＝０．９８７９）。図４ＰＰ集団の治療群による肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間の分布に対するカプランマイヤー推定を提示する。カプランマイヤー推定に基づいて、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群は、最も高い生存率を提示し、併用ＩＲ／ＳＥＲ治療群は、最も低い生存率を有したが、この効果は、統計的に有意であった（ログランクｐ＝０．０１８２）。
【０１０５】
【表４】
2019529494.tif 000005
【０１０６】
【表５】
2019529494.tif 000006
【０１０７】
一次有効性エンドポイントの事前指定したサブグループ解析
ベースラインＭＥＬＤカテゴリ
【０１０８】
一次有効性解析での被験者のベースラインＭＥＬＤカテゴリの影響を評価した。ベースラインＭＥＬＤサブグループを、≦１０、１１〜１８、１９〜２４、又は≧２５のＭＥＬＤスコアに分類した。一対比較対プラシーボは、サブグループのいずれにおいても統計的に有意でなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれか対プラシーボの全体的治療比較効果は、統計的に有意でなかった（ＭＥＬＤスコア≦１０：層別ログランクｐ＝０．８４８６；ＭＥＬＤスコア：１１〜１８  層別ログランクｐ＝０．７９３７；ＭＥＬＤスコア１９〜２４：層別ログランクｐ＝０．３１５４；及びＭＥＬＤスコア≧２５：層別ログランクｐ＝該当なし［１人の被験者からの１イベント］）。
ベースラインＭＥＬＤＮａカテゴリ
【０１０９】
一次有効性解析での被験者のベースラインＭＥＬＤＮａカテゴリの影響を評価した。ベースラインＭＥＬＤＮａサブグループを、≦１０、１１〜１８、１９〜２４、又は≧２５のＭＥＬＤＮａスコアに分類した。一対比較対プラシーボは、サブグループのいずれにおいても統計的に有意でなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれか対プラシーボの全体的治療比較効果は、統計的に有意でなかった（ＭＥＬＤＮａスコア≦１０：層別ログランクｐ＝０．３２００；ＭＥＬＤＮａスコア：１１〜１８層別ログランクｐ＝０．９３６８；ＭＥＬＤＮａスコア１９〜２４：層別ログランクｐ＝０．２６０８；及びＭＥＬＤＮａスコア≧２５：層別ログランクｐ＝該当なし［（４人の被験者からの３イベント））。
ベースラインＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類
【０１１０】
一次有効性解析での被験者のベースラインＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類の影響を評価した。ベースラインＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類サブグループを、クラスＡ、クラスＢ、又はクラスＣに分類した。一対治療比較対プラシーボは、サブグループのいずれにおいても統計的に有意でなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれか対プラシーボの全体的治療比較効果は、統計的に有意でなかった（クラスＡ：層別ログランクｐ＝該当なし（ゼロイベント）；クラスＢ：層別ログランクｐ＝０．７９４２、及びクラスＣ：層別ログランクｐ＝０．９５１６）。
ベースラインＣｏｎｎスコア
【０１１１】
一次有効性解析での被験者のベースラインＣｏｎｎスコアの影響を評価した。ベースラインＣｏｎｎスコアサブグループを、０、１、又は２に分類した。表６は、ベースラインＣｏｎｎスコアによる一次有効性エンドポイントの解析を提示する。ＰＰ集団の結果と一致して、肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間において統計的有意差が、Ｃｏｎｎスコアサブグループ０内で観察され、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群対プラシーボを支持した（層別ログランクｐ＝０．０４６０）。この統計的有意性は、Ｃｏｎｎスコアサブグループ１又は２内で（サブグループ２は、２人の被験者からの１イベントを有したが）明らかでなかった。
【０１１２】
リファキシミンＳＳＤ治療のいずれか対プラシーボの全体的治療比較効果は、任意のサブグループに関して統計的に有意でなかった（Ｃｏｎｎスコア０：層別ログランクｐ＝０．８９１５；Ｃｏｎｎスコア１：層別ログランクｐ＝０．８２５１；Ｃｏｎｎスコア２：該当なし［２人の被験者からの１イベント］）。
【０１１３】
【表６】
2019529494.tif 000007
ＩＲ＝即時放出；ＩＴＴ＝ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ；ｑｈｓ＝１日１回就寝前；ＳＥＲ＝持続的長期放出；ＳＳＤ＝固体可溶性分散体。
１２４週目で打ち切られた被験者の数（被験者は、イベントを経験しないで、２４週目に本試験に登録された）。
２Ｐ値は、層別ログランク検定を使用して得られた。
３解析領域により層別化された（試験センターは、米国のセンター及びロシアのセンターの２つの領域内でグループ化されている）
【０１１４】
肝硬変の第１の診断からの時間
【０１１５】
一次有効性解析での被験者の肝硬変の第１の診断からの時間の影響を評価した。肝硬変の第１の診断からの時間サブグループを、＜９４７日間、又は≧９４７日間に分類した。表７は、肝硬変の第１の診断からの時間による一次有効性エンドポイントの解析を提示する。肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間においてほぼ統計的有意差が、≧９４７日間サブグループ内で観察され、ＰＰ及びベースラインＣｏｎｎスコア０集団のように、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群対プラシーボを支持した（層別ログランクｐ＝０．０５１７）。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれか対プラシーボの全体的治療比較効果は、統計的に有意でなかった（肝硬変の第１の診断からの時間：＜９４７日間層別ログランクｐ＝０．３９６１；肝硬変の第１の診断からの時間：≧９４７日間層別ログランクｐ＝０．５６８９）。
【０１１６】
【表７】
2019529494.tif 000008
【０１１７】
最長２４週（１７０日）までの医学的難治性腹水の発症までの時間
【０１１８】
最長２４週（１７０日）までの医学的難治性腹水の発症までの時間の解析を表８に提示する。
【０１１９】
最長２４週までの医学的難治性腹水の発症までの時間において統計的有意差が、ＩＲ４０ｍｇ  ｑｈｓ治療群対プラシーボを支持し（層別ログランクｐ＝０．０３０８）かつＳＥＲ４０ｍｇ  ｑｈｓ治療群対プラシーボを支持して（層別ログランクｐ＝０．０２０２）、観察された。他に一対治療比較対プラシーボは、統計的に有意でなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれか対プラシーボの全体的治療比較は、統計的に有意でなかった。
【０１２０】
【表８】
2019529494.tif 000009
【０１２１】
有効性の結論
【０１２２】
最長２４週間までの肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間の分布のカプランマイヤー推定に基づいて、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ及び併用ＩＲ／ＳＥＲ  ｑｈｓ治療群が最も高い及び最も低い生存率をそれぞれ有することを支持する統計的に有意な効果があった。
【０１２３】
ＰＰ集団での一次解析は、最長２４週間までの肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間における統計的有意差を実証し、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群対プラシーボを支持した。最長２４週間までの肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間の分布のカプランマイヤー推定はまた、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ及び併用ＩＲ／ＳＥＲ  ｑｈｓ治療群が最も高い及び最も低い生存率をそれぞれ有することを支持して統計的に有意であった。
【０１２４】
二次解析では、最長２４週までの医学的難治性腹水の発症までの時間において、ＩＲ４０ｍｇ  ｑｈｓ及びＳＥＲ４０ｍｇ  ｑｈｓ治療群対プラシーボを支持する統計的有意差があった。ＥＳＳトータルスコアのベースラインからの変化について統計的に有意な効果があった、ベースラインに関して統計的に有意な治療対プラシーボ効果が４週目に２５パーセンタイルで観察された（ｐ＜０．０００１）、ＩＲ４０ｍｇ  ｑｈｓ治療群がベースラインから最も大きな減少を提示した。
【０１２５】
これらの試験は、一次解析について、最長２４週間までの全体的な肝硬変合併症のいずれかに関する入院又は全死因死亡までの時間は、ＳＥＲ８０ｍｇ  ｑｈｓ治療群対プラシーボを支持した。二次解析では、統計的に有意な好ましい効果がＩＲ４０ｍｇ  ｑｈｓ治療群において最も一貫して観察され、並びに併用ＩＲ／ＳＥＲ  ｑｈｓ及びＳＥＲ４０ｍｇ  ｑｈｓ治療群においても発生が観察された。
【０１２６】
本出願を通して記載した（文献の参照、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）全ての参照の内容は、これによって、全体にわたり参照により明示的に本明細書に援用される。特に定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に一般に知られている意味と一致する。
【図１】
2019529494.tif 000010
【図２】
2019529494.tif 000011
【図３】
2019529494.tif 000012
【図４】
2019529494.tif 000013
【国際調査報告】
2019529494.tif 000014
2019529494.tif 000015