(57)【要約】  マラリアを治療または予防するための化合物、組成物およびその使用方法が本明細書で提供される。【選択図】図３８
2019523779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化１】
2019523779.tif 000136
（式中、Ｒ２１は置換されていてもよいＣ３〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである）。
【請求項２】
Ｒ２１がＣ３〜Ｃ３０アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２１がＣ６〜Ｃ３０アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２１がＣ６〜Ｃ２５アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２１がＣ１５〜Ｃ２５アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２１が
【化２】
2019523779.tif 000137
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（ｉ）油；および
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化３】
2019523779.tif 000138
（式中、
Ｒ１１は親油性部分である）
を含む医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１１が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ１１が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルである、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ１１がＣ７〜Ｃ３０アルキルである、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ１１が
【化４】
2019523779.tif 000139
または
【化５】
2019523779.tif 000140
である、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１１がＣ２〜Ｃ３０アルケニルである、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１１がＣ３〜Ｃ３０アルケニルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ１１がＣ６〜Ｃ３０アルケニルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ１１がＣ６〜Ｃ２５アルケニルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ１１がＣ１５〜Ｃ２５アルケニルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ１１が
【化６】
2019523779.tif 000141
である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記油が植物油である、請求項７から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記油がトウモロコシ油、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、パーム油、ベニバナ油、大豆油、綿実油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物から選択される、請求項７から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記油がゴマ油である、請求項７から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ超である、請求項７から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約１００ｍｇ／ｍＬ超である、請求項７から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ超である、請求項７から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
対象のマラリアを治療または予防する方法であって、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が皮下または筋肉内注射によって投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、持続放出または制御放出に有効である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項７から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物に含まれる前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、約５〜約２０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
請求項７から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物に含まれる前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、投与後最小約３０日の期間にわたって前記医薬組成物から放出される、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項７から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物に含まれる前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、約１３週間にわたって少なくとも約１０００ｎＭの前記対象の血漿中トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均濃度を提供する速度で前記医薬組成物から放出される、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
追加の抗マラリア薬を投与するステップをさらに含む、請求項２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記追加の抗マラリア薬がアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、プリマキン、ピロナリジン、ハロファントリンまたはＥＬＱ−３００から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
プラスモジウム属種を死滅させるまたはその成長を阻害する方法であって、前記種を有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項３４】
前記プラスモジウム属種が熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはサルマラリア原虫である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全てが全体が参照により組み込まれる、２０１６年６月２０日に出願された米国特許出願番号第６２／３５２４５５号の利益を主張するものである。
マラリアは、アフリカ、アジアおよびアメリカの熱帯および亜熱帯地域で広がっている感染症である。２０１０年、世界保健機関（ＷＨＯ）は、２億１９００万件以上のマラリア症例が報告されており、この疾患による死者が６６万人〜１２０万人であると推定した（Ｎａｙｙａｒ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１２：４８８−４９６，２０１２）。
【０００２】
マラリアは、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）型に属する寄生原生動物（単細胞微生物群）によって引き起こされる、ヒトおよび他の動物の蚊媒介感染症である。マラリアは、寒け、発熱、疲労、頭痛および悪心を含む軽度から重度の症状が最初に現れる。その後の症状には、重度の貧血および血液凝固が含まれ、これらが脳損傷および他の合併症および死につながり得る。プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の５つの種（熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）およびサルマラリア原虫（Ｐ．ｋｎｏｗｌｅｓｉ））がヒトに感染することができるが、マラリア死の大部分は熱帯熱マラリア原虫および三日熱マラリア原虫によって引き起こされる。症状は通常、噛まれてから１０〜１５日後に始まる。適切に治療されないと、数ヶ月後に疾患を再発することがある。最近感染症を生き延びた人では、再感染は通常、より軽度の症状を引き起こす。この部分的耐性は、その人がマラリアに継続的に曝されていない場合、数ヶ月から数年にわたって消滅する。プラスモジウム原虫の５つの種がヒトに感染することができ、疾患の最も重大な形態は熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）によって引き起こされる。三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）および四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ）によって引き起こされるマラリアは、ヒトにおいて一般的に致死的ではない軽度の病気を引き起こす。第５の種、サルマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉ）は、マカクでマラリアを引き起こすが、ヒトにも感染することができる人畜共通感染症である。蚊が感染した人に刺すと、マラリア原虫を含有する少量の血液が採取される。これらは蚊の中で発育し、約１週間後、蚊が次の血液の食事をとると、蚊の唾液が刺されている人に入り、原虫が注入される。肝臓で２週間〜数ヶ月（時には数年）の期間を過ごした後、マラリア原虫は赤血球内で増殖し始め、発熱および頭痛を含む症状を引き起こす。重度の症例では、この疾患が悪化して幻覚、昏睡および死に至る。
【０００３】
マラリアを治療するために多種多様な抗マラリア薬が利用可能である。過去５年間で、流行国における熱帯熱マラリア原虫感染症の治療は、アルテミシニン誘導体を含有する薬物の組み合わせの使用によって変わってきた。重度のマラリアは、静脈内もしくは筋肉内キニーネ、または次第に、アルテミシニン誘導体アーテスネートで治療されている。マラリア流行国への旅行者のマラリアを予防するために（予防）、いくつかの薬物も利用可能である。いくつかの抗マラリア薬、特にクロロキンに耐性が発達している。
【０００４】
マラリア伝染は、安価な蚊帳および昆虫忌避剤の頒布、または家の中で殺虫剤を散布することおよび蚊が卵を産む溜り水を排水することなどの蚊の防除策によって、蚊の刺咬を防ぐことによって減らすことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎａｙｙａｒ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１２：４８８−４９６，２０１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化１】
2019523779.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ２１は置換されていてもよいＣ３〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである）
が本明細書に記載される。
【０００８】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ３〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ６〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ６〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ１５〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は
【化２】
2019523779.tif 000004
【０００９】
であり得る。
【００１０】
（ｉ）油；および
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化３】
2019523779.tif 000005
【００１１】
（式中、
Ｒ１１は親油性部分である）
を含む医薬組成物も本明細書に記載される。
【００１２】
式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１はＣ７〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１は、Ｒ１１は
【化４】
2019523779.tif 000006
【００１３】
であるであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１はＣ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１はＣ３〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１はＣ６〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１はＣ６〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１はＣ１５〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、Ｒ１１は、Ｒ１１は
【化５】
2019523779.tif 000007
【００１４】
あり得る。
【００１５】
式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、油は植物油であり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、油はトウモロコシ油、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、パーム油、ベニバナ油、大豆油、綿実油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物から選択され得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、油はゴマ油であり得る。
【００１６】
式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は約５０ｍｇ／ｍＬ超であり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は約１００ｍｇ／ｍＬ超であり得る。式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は約２００ｍｇ／ｍＬ超であり得る。
【００１７】
対象のマラリアを治療または予防する方法であって、式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物は皮下または筋肉内注射によって投与され得る。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物は持続放出または制御放出に有効であり得る。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物に含まれる式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、約５〜約２０ｍｇ／日の用量で投与され得る。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物に含まれる式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、投与後最小約３０日の期間にわたって医薬組成物から放出され得る。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物に含まれる式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、約１３週間にわたって少なくとも約１０００ｎＭの前記対象の血漿中トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均濃度を提供する速度で医薬組成物から放出される。マラリアを治療または予防する方法において、本方法は、追加の抗マラリア薬を投与するステップをさらに含み得る。マラリアを治療または予防する方法において、追加の抗マラリア薬はアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、プリマキン、ピロナリジン、ハロファントリンまたはＥＬＱ−３００から選択される。
【００１８】
プラスモジウム属種を死滅させるまたはその成長を阻害する方法であって、前記種を有効量の式（ＩＶ）の化合物と接触させるステップを含む方法が本明細書に記載される。プラスモジウム属種を死滅させるまたはその成長を阻害する方法において、プラスモジウム属種は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはサルマラリア原虫である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物２のＰＯまたはＩＭ投与後のＥＬＱ−３００の曝露を示す図である。
【図２Ａ】化合物２（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後の１４日目におけるスポロゾイト曝露後の保護％を示す図である。
【図２Ｂ】化合物２（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後のマウスにおけるＥＬＱ−３００の曝露を示す図である。
【図３Ａ】化合物２（ゴマ油中３．７２ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後のラットにおけるＥＬＱ−３００の曝露を示す図である。
【図３Ｂ】化合物２（２０ｍｇ／ｍＬ、３％ＴＰＧＳ、１％ＨＰＭＣ  Ｅ５懸濁液）のＩＭ投与後のイヌにおけるＥＬＱ−３００および化合物２の血漿曝露を示す図である。
【図４Ａ】化合物２、４、８、９および１０（３ｍｇ／ｋｇ、ゴマ油中１．５ｍｇ／ｍＬ）のＩＭ投与後のマウスにおけるＥＬＱ−３００の曝露を示す図である。
【図４Ｂ】化合物１２、１３、１４、１６、１７および１８（３ｍｇ／ｋｇ、ゴマ油中１．５ｍｇ／ｍＬ）のＩＭ投与後のマウスにおけるＥＬＱ−３００の曝露を示す図である。
【図５】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＡの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図６】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＢの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図７】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ（第１の調製物）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図８】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ（第１の調製物）のＤＳＣを示す図である。
【図９】スケールアップした結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ（第１のスケールアップバッチ）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１０】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第２のスケールアップバッチ（第２のスケールアップバッチ）の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１１】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ（第２のスケールアップバッチ）のＤＳＣを示す図である。
【図１２】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１３Ａ】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩのＤＳＣを示す図である。
【図１３Ｂ】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩのＴＧＡを示す図である。
【図１４】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１５Ａ】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶのＤＳＣを示す図である。
【図１５Ｂ】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶのＴＧＡを示す図である。
【図１６】結晶性ＥＬＱ−３００−形態Ｖの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図１７Ａ】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＶのＤＳＣを示す図である。
【図１７Ｂ】結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＶのＴＧＡを示す図である。
【図１８】２つのＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液に対するゴマ油中化合物２および１３のＩＭ投与後のＥＬＱ−３００の曝露における比較を示す図である。
【図１９Ａ】３つのＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液（１００ｍｇ／ｍＬ  Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ）のＩＭ注射後のＥＬＱ−３００の曝露を示す図である。
【図１９Ｂ】３つのＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液（１００ｍｇ／ｍＬ  ３％ＴＰＧＳ）のＩＭ注射後のＥＬＱ−３００の曝露を示す図である。
【図２０】２つのＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液（４ｍｇ／ｋｇ）に対するゴマ油中化合物２（４ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後のＥＬＱ−３００の曝露における比較を示す図である。
【図２１】化合物２７、化合物２８およびアトバコンのＰＯまたはＩＭ投与後のアトバコンの曝露を示す図である。
【図２２Ａ】化合物２７（１６．６、５０および１５０ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後１５日目におけるスポロゾイト曝露後の保護％を示す図である。
【図２２Ｂ】化合物２７（１６．６、５０および１５０ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後のマウスにおけるアトバコンの曝露を示す図である。
【図２３】結晶性アトバコン−形態Ｉの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２４Ａ】結晶性アトバコン−形態ＩのＤＳＣを示す図である。
【図２４Ｂ】結晶性アトバコン−形態ＩのＴＧＡを示す図である。
【図２５】結晶性アトバコン−形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２６Ａ】結晶性アトバコン−形態ＩＩのＤＳＣを示す図である。
【図２６Ｂ】結晶性アトバコン−形態ＩＩのＴＧＡを示す図である。
【図２７】２つのアトバコン−形態ＩＩ懸濁液（２００ｍｇ／ｍＬ  Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ）のＩＭ注射後のアトバコンの曝露を示す図である。
【図２８】結晶性ピロナリジン−形態Ｉの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図２９Ａ】結晶性ピロナリジン−形態ＩのＤＳＣを示す図である。
【図２９Ｂ】結晶性ピロナリジン−形態ＩのＴＧＡを示す図である。
【図３０】結晶性ピロナリジン−形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図３１Ａ】結晶性ピロナリジン−形態ＩＩのＤＳＣを示す図である。
【図３１Ｂ】結晶性ピロナリジン−形態ＩＩのＴＧＡを示す図である。
【図３２】結晶性ピロナリジン−形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図３３Ａ】結晶性ピロナリジン−形態ＩＩＩのＤＳＣを示す図である。
【図３３Ｂ】結晶性ピロナリジン−形態ＩＩＩのＴＧＡを示す図である。
【図３４】結晶性ピロナリジン−形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図３５Ａ】結晶性ピロナリジン−形態ＩＶのＤＳＣを示す図である。
【図３５Ｂ】結晶性ピロナリジン−形態ＩＶのＴＧＡを示す図である。
【図３６】結晶性ピロナリジン−形態Ｖの特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図３７】結晶性ピロナリジン−形態ＶのＤＳＣを示す図である。
【図３８】ゴマ油中化合物３３のＩＭ投与後のアトバコンのラット曝露を示す図である。
【図３９】化合物３５のＩＭ投与後のＥＬＱ−３００のラット曝露を示す図である。
【図４０】化合物２（８および２４ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後のＥＬＱ−３００の曝露を示す図である。
【図４１】結晶性化合物２の特徴的なＸ線回折パターンを示す図である。
【図４２Ａ】結晶性化合物２のＤＳＣを示す図である。
【図４２Ｂ】結晶性化合物２のＴＧＡを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
季節性マラリアの化学的予防（ＳＭＣ）は、３〜５９月齢の小児において、マラリア死亡率および罹患率を最大７５％低下させる有効な戦略であった。最も高いマラリア伝染の季節（３〜４ヶ月）にわたって与えられる繰り返しの毎月の投与として提供されるとすると、季節全体にわたって継続的適用範囲を確保し、患者のコンプライアンスを簡素化して９５％以上の標的有効性目標で化学予防を最大化するために単回経口または注射可能用量が好ましいだろう。多くの治療法が開発中であるが、持続可能な期間にわたり高レベルの保護を提供する広く利用可能な単回投与治療を生み出す課題が依然として残っている。
【００２１】
アトバコンの誘導体、承認された抗マラリア化合物を含む、またはＥＬＱ−３００の誘導体を含む新たな製剤が本明細書で開示される。これらの誘導体を含むデポー製剤などの新たな徐放性製剤が研究されている。ＥＬＱ−３００、アトバコンまたはピロナリジンの新たな結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む新たな懸濁液製剤が本明細書で開示される。アトバコンの結晶性誘導体のナノ粒子もしくは微粒子を含む、またはＥＬＱ−３００の結晶性誘導体を含む新たな懸濁液製剤も本明細書で開示される。マラリアを治療または予防する方法であって、これらの新たな製剤の１つを、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法が本明細書で開示される。
【００２２】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対のことが指定されない限り、以下の用語は以下に示される意味を有する。
【００２３】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００２４】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００２５】
「アルキル」は、完全に飽和しており、１〜３０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。１〜３０個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大３０個の炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ３０アルキルと呼ばれ、同様に、例えば最大１２個の炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（および本明細書で定義される他の部分）も同様に表される。アルキル基には、それだけに限らないが、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アルキルおよびＣ７〜Ｃ２０アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル、ウンデカニル、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサンなどが含まれる。代表的なアルキル基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）ブチル）などが含まれる。代表的な直鎖アルキル基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが含まれる。アルキルは
【化６】
2019523779.tif 000008
【００２６】
または
【化７】
2019523779.tif 000009
【００２７】
（式中、各ｐおよびｑは独立に、０〜１８である）であり得る。明細書において特に明記しない限り、アルキル基は以下の置換基の１つまたは複数によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒａ）２の１つまたは複数で置換されていてもよい。アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＨ２の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００２８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。最大３０個の炭素原子を含むアルケニルはＣ２〜Ｃ３０アルケニルと呼ばれ、同様に、例えば最大１２個の炭素原子を含むアルケニルはＣ２〜Ｃ１２アルケニルである。他の数の炭素原子を含むアルケニル（および本明細書で定義される他の部分）も同様に表される。アルケニル基には、それだけに限らないが、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ７〜Ｃ２０アルケニルが含まれる。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合しており、例えばエテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。アルケニルは
【化８】
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【００２９】
または
【化９】
2019523779.tif 000011
【００３０】
（式中、各ｎおよびｍは独立に、０〜１８である）であり得る。明細書において特に明記しない限り、アルケニル基は以下の置換基の１つまたは複数によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。アルケニルは、オキソ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒａ）２の１つまたは複数で置換されていてもよい。アルケニルは、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＨ２の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００３１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。最大３０個の炭素原子を含むアルキニルはＣ２〜Ｃ３０アルキニルと呼ばれ、同様に、例えば最大１２個の炭素原子を含むアルキニルはＣ２〜Ｃ１２アルキニルである。他の数の炭素原子を含むアルキニル（および本明細書で定義される他の部分）も同様に表される。アルキニル基には、それだけに限らないが、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ４〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１２アルキニルおよびＣ７〜Ｃ２０アルキニルが含まれる。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合している、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルである。明細書において特に明記しない限り、アルキニル基は以下の置換基の１つまたは複数によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。アルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒａ）２の１つまたは複数で置換されていてもよい。アルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＨ２の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００３２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残りと基を連結する直鎖または分岐二価炭化水素鎖、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は単結合を通して分子の残りに結合しており、単結合を通して基に結合している。分子の残りおよび基とのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素を介する。アルキレンは１〜８個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）。アルキレンは１〜５個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）。アルキレンは１〜４個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）。アルキレンは１〜３個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）。アルキレンは１〜２個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）。アルキレンは１個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ１アルキレン）。アルキレンは５〜８個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキレン）。アルキレンは２〜５個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン）。アルキレンは３〜５個の炭素原子を含み得る（例えば、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン）。明細書において特に明記しない限り、アルキレン鎖は以下の置換基の１つまたは複数によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒａ）２の１つまたは複数で置換されていてもよい。アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＨ２の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００３３】
「アミノアルキル」は、式−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）２または−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｃ（式中、各Ｒｃは独立に、上に定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどであり；各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）の基を指す。
【００３４】
「アルコキシ」は式−ＯＲａ（式中、Ｒａは定義されるアルキル基である）の基を指す。本明細書において特に明記しない限り、アルコキシ基は、アルキルについて上に記載されるように置換されていてもよい。
【００３５】
「アリール」は、水素、６〜３０個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系から誘導される基を指す。アリール基は、縮合（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、アリールは芳香環原子を介して結合している）または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る。アリール基には、それだけに限らないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリール基が含まれる。明細書において特に明記しない限り、アリール基は以下の置換基の１つまたは複数によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個または複数のハロ基で置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（１個または複数のアルキル基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、あるいは同じ窒素原子に結合した２個のＲａが合わさってヘテロシクロアルキルを形成しており、各Ｒｂは独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は特に指示しない限り非置換である）。アリールは、ハロゲン、アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒａ）２の１つまたは複数で置換されていてもよい。アリールは、ハロゲン、メチル、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＨ２の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００３６】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリール（式中、アリールは上で定義される通りである）の酸素原子を介して結合した基を指す。
【００３７】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリール（式中、Ｒｃは、上で定義されるアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである）の基を指す。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように置換されていてもよい。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されるように置換されていてもよい。
【００３８】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、２〜２０個の炭素原子を含む、飽和または不飽和の、縮合（アリール環またはヘテロアリール環と縮合している場合、シクロアルキルは非芳香環原子を介して結合している）または架橋環系を含み得る安定な非芳香族の単環式または多環式炭素環式環を指す。シクロアルキルには、それだけに限らないが、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４シクロアルキルＣ２〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルキルおよびＣ７〜Ｃ２０シクロアルキルが含まれる。単環式シクロアルキルまたは炭素環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルまたは炭素環には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナンおよびビシクロ［３．３．２］デカンおよび７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが含まれる。明細書において特に明記しない限り、シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル、置換されていてもよいアラルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は特に指示しない限り非置換である）から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒａ）２の１つまたは複数で置換されていてもよい。シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＨ２の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００３９】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｃ−シクロアルキル（式中、Ｒｃは、上記で定義されるアルキレン鎖である）の基を指す。アルキレン鎖およびシクロアルキル基は、上で定義されるように置換されていてもよい。
【００４０】
「縮合」は、存在する環構造に縮合している、本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクロアルキル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる存在する環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置き換えられていてもよい。
【００４１】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子と水素原子と１個または２個のＯ、ＮおよびＳ（窒素または硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい）から選択されるヘテロ原子とからなる、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）直鎖または分岐の炭化水素鎖アルキル基を指す。１個または複数のヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りの部分と、それが結合している断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよい。ヘテロアルキルは単結合によって分子の残りに結合している。明細書において特に明記しない限り、ヘテロアルキル基は以下の置換基の１つまたは複数によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。ハロゲンはクロロまたはフルオロを指し得る。ハロゲンはフルオロを指し得る。
【００４３】
「ハロアルキル」は、１個または複数の上で定義されるハロ基によって置換された、上で定義されるアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。本明細書において特に明記しない限り、ハロアルキル基は置換されていてもよい。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、同様に、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、定義されるハロアルキル基である）の基を指す。本明細書において特に明記しない限り、ハロアルコキシ基は、以下に記載されるように置換されていてもよい。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、２〜２３個の炭素原子と１〜８個の窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子とを含む安定な３〜２４員非芳香環基を指す。ヘテロシクロアルキルには、それだけに限らないが、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよびＣ７〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキルが含まれる。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、縮合（アリール環またはヘテロアリール環と縮合している場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子を介して結合している）または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得；ヘテロシクロアルキル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は酸化されていてもよく；窒素原子は四級化されていてもよく；ヘテロシクロアルキル基は部分的または完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、それだけに限らないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、それだけに限らないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を含む炭水化物の全ての環形態も含む。特に注記しない限り、ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではない。明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル、置換されていてもよいアラルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は特に指示しない限り非置換である）から選択される以下の置換基の１つまたは複数によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒａ）２の１つまたは複数で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＨ２の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクロアルキル（式中、Ｒｃは、上記で定義されるアルキレン鎖である）の基を指す。ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルアルキル基のヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上で定義されるように置換されていてもよい。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクロアルキル（式中、Ｒｃは上で定義されるアルキレン鎖である）の酸素原子を介して結合した基を指す。ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルアルコキシ基のヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上で定義されるように置換されていてもよい。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、１〜６個の窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子と、少なくとも１個の芳香環とを含む５〜１４員環系基を指す。ヘテロアリールは５員ヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールは６員ヘテロアリールであり得る。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、縮合（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、ヘテロアリールは芳香環原子を介して結合している）または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得；ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は酸化されていてもよく；窒素原子は四級化されていてもよい。例としては、それだけに限らないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キイヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。明細書において特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル、置換されていてもよいアラルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は特に指示しない限り非置換である）から選択される以下の置換基の１つまたは複数によって置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒａ）２の１つまたは複数で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＨ２の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００４９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有し、ヘテロアリール基と分子の残りの部分の結合点がヘテロアリール基中の窒素原子を介する、上で定義されるヘテロアリール基を指す。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に記載されるように置換されていてもよい。
【００５０】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基と分子の残りの部分の結合点がヘテロアリール基中の炭素原子を介する、上で定義されるヘテロアリール基を指す。Ｃ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に記載されるように置換されていてもよい。
【００５１】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは上で定義される通りである）の酸素原子を介して結合した基を指す。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリール（式中、Ｒｃは上で定義されるアルキレン鎖である）の基を指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義されるように置換されていてもよい。
【００５３】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリール（式中、Ｒｃは上で定義されるアルキレン鎖である）の酸素原子を介して結合した基を指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義されるように置換されていてもよい。
【００５４】
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。本明細書に示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例としては以下が挙げられる：
【化１０】
2019523779.tif 000012
【００５５】
「任意の」または「〜されていてもよい」は、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに記載が事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリール基が置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、この記載は、置換アリール基と置換を有さないアリール基の両方を含む。「置換されていてもよい」および「置換または非置換」および「非置換または置換」は、本明細書において互換的に使用される。
【００５６】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩は、任意のおよび全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図する。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
【００５７】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも他の点でも望ましくないことがなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される塩を指す。また、有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等ならびに例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで形成される塩も含まれる。よって、代表的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩、グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）参照）も企図される。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。
【００５８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にも他の点でも望ましくないことがない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成され得る。無機塩基から誘導される塩には、それだけに限らないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、それだけに限らないが、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれる。上記のＢｅｒｇｅらを参照されたい。
【００５９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の意味を有することが明らかな場合を除き、複数指示対象を含む。よって、例えば、「薬剤」への言及は複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は１つまたは複数の細胞（または複数の細胞）およびそれらの等価物への言及を含む。
【００６０】
分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性について範囲が本明細書で使用される場合、範囲の全ての組み合わせおよび部分組み合わせならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。
【００６１】
数字または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及された数値または数値範囲が実験的変動内の（または統計的な実験誤差内の）近似であることを意味し、よって、数値または数値範囲は、明言される数または数値範囲の１％〜１０％変化する。
【００６２】
「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の一定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される物質の任意の組成、組成物、方法または工程の実施形態が、記載される特徴「からなる」または「から本質的になる」ことを除外することを意図していない。
【００６３】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、哺乳（Ｍａｍｍａｌｉａｎ）綱の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー）、および他の類人猿およびサル種；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；飼育動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；実験動物（ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む）などが挙げられる。非哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、鳥類、魚類などが挙げられる。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物がヒトである。
【００６４】
「ナノ粒子」という用語は、ナノメートル範囲の粒子を指す。粒子のサイズは、皮下または筋肉内注射による投与が損なわれるまたはもはや不可能である最大サイズ未満であるべきである。前記最大サイズは、例えば、針の直径もしくは大きな粒子に対する身体の有害反応、またはその両方によって課される制限に依存する。
【００６５】
「微粒子」という用語は、マイクロメートル範囲の粒子を指す。粒子のサイズは、皮下または筋肉内注射による投与が損なわれるまたはもはや不可能である最大サイズ未満であるべきである。前記最大サイズは、例えば、針の直径もしくは大きな粒子に対する身体の有害反応、またはその両方によって課される制限に依存する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、状態を「治療すること」または状態（例えば、マラリア）の「治療」とは、臨床結果などの有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい結果には、それだけに限らないが、検出可能であろうとなかろうと、１つまたは複数の症状または状態の緩和または改善；疾患、障害または状態の程度の減少；疾患、障害または状態の安定化された（すなわち、悪化しない）状態；疾患、障害または状態の広がりの予防（例えば、肝臓を越えたプラスモジウム属感染症の広がりの予防、全身性疾患の予防、マラリアの症候性段階の予防、および／またはプラスモジウム属感染症の確立の予防）；疾患、障害または状態の進行の遅延または緩徐化；疾患、障害または状態の改善または緩和；および（部分的であろうと全体的であろうと）寛解が含まれる。疾患、障害、または状態を「緩和すること」とは、治療が存在しない場合の程度または時間経過と比較して、疾患、障害または状態の程度および／または望ましくない臨床症状が軽減される、ならびに／あるいは進行の時間経過が遅くなるまたは長くなることを意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「予防する」とは、マラリアの開始の防止および／またはマラリアの重症度または強度の低下を含む。
【００６８】
化合物
式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体：
【化１１】
2019523779.tif 000013
【００６９】
（式中、
Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり；但し、Ｒ３はエチルではなく；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルである）
が本明細書に記載される。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体：
【化１２】
2019523779.tif 000014
【００７１】
（式中、
Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ａは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいは２個のＲ１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ２は置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は置換されていてもよいＣ５〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルであり；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ５〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである）
が本明細書に記載される。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得る。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１ａはそれぞれ水素であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１ａはそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、１つのＲ１ａはＣ１〜Ｃ６アルキルであり得、１つのＲ１ａは水素であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、１つのＲ１ａはハロゲンであり得、１つのＲ１ａは水素であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ７〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１〜Ｃ２５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ７〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は
【化１３】
2019523779.tif 000015
【００７４】
または
【化１４】
2019523779.tif 000016
【００７５】
であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は
【化１５】
2019523779.tif 000017
【００７６】
であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ７〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１５〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ１５〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１はＣ２０〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ７〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１５〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ１５〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は置換Ｃ２０〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は
【化１６】
2019523779.tif 000018
【００７７】
（式中、Ｒ５はＨまたはメチルであり；ｎは０〜１８であり；ｍは０〜１８であり；但し、Ｒ５がＨである場合、ｎ＋ｍは１８未満である、またはＲ５がメチルである場合、ｎ＋ｍは１７未満である）であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは２であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは５であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは６であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは７であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは８であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは９であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１２であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１５であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１６であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１７であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｎは１８であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは２であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは５であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは６であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは７であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは８であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは９であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１２であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１５であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１６であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１７であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｍは１８であり得る。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり得、Ｒ１は
【化１７】
2019523779.tif 000019
【００７９】
または
【化１８】
2019523779.tif 000020
【００８０】
であり得る。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は置換されていてもよいＣ５〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は置換されていてもよいＣ５〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３はＣ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３はＣ５〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３はＣ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３はＣ１１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３はＣ５〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は置換Ｃ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は置換Ｃ５〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は置換Ｃ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は置換Ｃ１１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は置換Ｃ５〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は置換Ｃ６〜Ｃ１６アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は
【化１９】
2019523779.tif 000021
【００８２】
（式中、Ｒ６はＨまたはメチルであり；ｐは０〜１８であり；ｑは０〜１８であり；但し、Ｒ６がＨである場合、ｐ＋ｑは１８未満である、またはＲ６がメチルである場合、ｐ＋ｑは１７未満である）であり得；但し、Ｒ３はエチルではない。式（Ｉ）の化合物において、ｐは０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは２であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは５であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは６であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは７であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは８であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは９であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１２であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１５であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１６であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１７であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｐは１８であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは２であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは５であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは６であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは７であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは８であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは９であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１１であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１２であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１３であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１４であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１５であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１６であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１７であり得る。式（Ｉ）の化合物において、ｑは１８であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり得、Ｒ３は
【化２０】
2019523779.tif 000022
【００８３】
または
【化２１】
2019523779.tif 000023
【００８４】
であり得る。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得る。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換されていてもよいＣ５〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換されていてもよいＣ５〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ５〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ１１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ５〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ１５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４はＣ１５〜Ｃ２５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換Ｃ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換Ｃ５〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換Ｃ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換Ｃ１１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換Ｃ５〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換Ｃ１５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり得、Ｒ４は置換Ｃ１５〜Ｃ２５アルキルであり得る。
【００８７】
式（ＩＩ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体：
【化２２】
2019523779.tif 000024
【００８８】
（式中、
Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり；
Ｒ７は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルである）
が本明細書に記載される。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体：
【化２３】
2019523779.tif 000025
【００９０】
（式中、
Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり；
Ｒ７は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７ａは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいは２個のＲ７ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルであり；
Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである）
が本明細書に記載される。
【００９１】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得る。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得る。
【００９２】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７ａはそれぞれ水素であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７ａはそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、１つのＲ７ａはＣ１〜Ｃ６アルキルであり得、１つのＲ７ａは水素であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、１つのＲ７ａはハロゲンであり得、１つのＲ７ａは水素であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ２５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１〜Ｃ７アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ７〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ１〜Ｃ２５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ７〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は
【化２４】
2019523779.tif 000026
【００９３】
または
【化２５】
2019523779.tif 000027
【００９４】
であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は
【化２６】
2019523779.tif 000028
【００９５】
であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ７〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１５〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ１５〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７はＣ２０〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ７〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ１５〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ１５〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は置換Ｃ２０〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は
【化２７】
2019523779.tif 000029
【００９６】
（式中、Ｒ５はＨまたはメチルであり；ｎは０〜１８であり；ｍは０〜１８であり；但し、Ｒ５がＨである場合、ｎ＋ｍは１８未満である、またはＲ５がメチルである場合、ｎ＋ｍは１７未満である）であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは２であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは３であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは４であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは５であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは６であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは８であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは９であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１１であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１２であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１３であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１４であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１５であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１６であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１８であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは２であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは３であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは４であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは５であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは６であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは８であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは９であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１１であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１２であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１３であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１４であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１５であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１６であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｍは１８であり得る。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり得、Ｒ７は
【化２８】
2019523779.tif 000030
【００９８】
または
【化２９】
2019523779.tif 000031
【００９９】
であり得る。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得る。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９はＣ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９はＣ５〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９はＣ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９はＣ１１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９はＣ５〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は置換Ｃ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は置換Ｃ５〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は置換Ｃ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は置換Ｃ１１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は置換Ｃ５〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は置換Ｃ６〜Ｃ１６アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は
【化３０】
2019523779.tif 000032
【０１０２】
（式中、Ｒ６はＨまたはメチルであり；ｐは０〜１８であり；ｑは０〜１８であり；但し、Ｒ６がＨである場合、ｐ＋ｑは１８未満である、またはＲ６がメチルである場合、ｐ＋ｑは１７未満である）であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは２であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは３であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは４であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは５であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは６であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは８であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは９であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１１であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１２であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１３であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１４であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１５であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１６であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｐは１８であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは２であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは３であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは４であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは５であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは６であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは８であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは９であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１０であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１１であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１２であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１３であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１４であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１５であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１６であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１７であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、ｑは１８であり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり得、Ｒ９は
【化３１】
2019523779.tif 000033
【０１０３】
または
【化３２】
2019523779.tif 000034
【０１０４】
であり得る。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得る。
【０１０６】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０はＣ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０はＣ５〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０はＣ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０はＣ１１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０はＣ５〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０はＣ１５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０はＣ１５〜Ｃ２５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換Ｃ５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換Ｃ５〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換Ｃ５〜Ｃ１０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換Ｃ１１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換Ｃ５〜Ｃ１５アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換Ｃ１５〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり得、Ｒ１０は置換Ｃ１５〜Ｃ２５アルキルであり得る。
【０１０７】
式（ＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化３３】
2019523779.tif 000035
【０１０８】
（式中、
Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり；
Ｒ７は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７ａは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいは２個のＲ７ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルであり；
Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである）
が本明細書に記載される。
【０１０９】
式（ＩＩ）の結晶性化合物は、結晶性（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体であり得る。
【０１１０】
（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレートの結晶形態は、以下の特性の少なくとも１つを有し得る：
（ａ）図４１に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｂ）約１４．４±０．１°２θ、約１５．１±０．１°２θ、約１７．７±０．１°２θ、約１８．１±０．１°２θ、約２２．３±０．１°２θおよび約２２．６±０．１°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｃ）図４２Ａに示されるのと実質的に同じＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）約９９．５℃にピークを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
【０１１１】
（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレートの結晶形態は、約１９．０°±０．１°２θ、約２０．３°±０．１°２θ、約２１．２°±０．１°２θ、約２６．７°±０．１°２θおよび約２９．２°±０．１°２θに特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し得る。
【０１１２】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体：
【化３４】
2019523779.tif 000036
【０１１３】
（式中、
Ｒ１１は親油性部分である）
が本明細書に記載される。
【０１１４】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり得る。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ７〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ７〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ１〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ７〜Ｃ３０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ７〜Ｃ２０アルキルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は
【化３５】
2019523779.tif 000037
【０１１６】
または
【化３６】
2019523779.tif 000038
【０１１７】
であり得る。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ３〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ６〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ６〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ１５〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ２〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ２〜Ｃ１５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ６〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＣ６〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ６〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ６〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ１５〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ２〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ６〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は置換Ｃ６〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は
【化３７】
2019523779.tif 000039
【０１１９】
であり得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は１〜１０個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は１〜６個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は４〜８個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は４〜６個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は２〜８個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は２〜６個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は２個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は３個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は４個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は５個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は６個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は１個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は２個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は３個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は４個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は５個の二重結合を含み得る。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１は６個の二重結合を含み得る。
【０１２０】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体：
【化３８】
2019523779.tif 000040
【０１２１】
（式中、Ｒ２１は置換されていてもよいＣ３〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである）
が本明細書に記載される。
【０１２２】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ３〜Ｃ３０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３０アルキニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ３〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ６〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ６〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１はＣ１５〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は置換Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は置換Ｃ６〜Ｃ３０アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は置換Ｃ６〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は置換Ｃ１５〜Ｃ２５アルケニルであり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は
【化３９】
2019523779.tif 000041
【０１２３】
であり得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は１〜１０個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は１〜６個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は４〜８個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は４〜６個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は２〜８個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は２〜６個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は２個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は３個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は４個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は５個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は６個以上の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は１個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は２個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は３個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は４個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は５個の二重結合を含み得る。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２１は６個の二重結合を含み得る。
【０１２４】
式（ＩＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化４０】
2019523779.tif 000042
【０１２５】
（式中、
Ｒ１１は親油性部分である）
が本明細書に記載される。
【０１２６】
ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態：
【化４１】
2019523779.tif 000043
【０１２７】
ＥＬＱ−３００（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン）
が本明細書に記載される。ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ＥＬＱ−３００−形態ＩＡであり得る。ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ＥＬＱ−３００−形態ＩＢであり得る。ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ＥＬＱ−３００−形態ＩＩであり得る。ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩであり得る。ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ＥＬＱ−３００−形態ＩＶであり得る。ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ＥＬＱ−３００−形態Ｖであり得る。
【０１２８】
アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態：
【化４２】
2019523779.tif 000044
【０１２９】
アトバコン（トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン）
が本明細書に記載される。
【０１３０】
アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、アトバコン−形態Ｉであり得る。アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、アトバコン−形態ＩＩであり得る。
【０１３１】
ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態：
【化４３】
2019523779.tif 000045
【０１３２】
ピロナリジン（４−［（７−クロロ−２−メトキシ−ピリド［３，２−ｂ］キノリン−１０−イル）アミノ］−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール）
が本明細書に記載される。
【０１３３】
ピロナリジンの結晶形態は、ピロナリジン塩から得ることができる。ピロナリジン塩は、パモ酸ピロナリジン、ベンゼンスルホン酸ピロナリジン、パルミチン酸ピロナリジン、ピロナリジンナフタレート、安息香酸ピロナリジン、エデト酸ピロナリジン、エジシル酸ピロナリジン、ピロナリジンエストレート、ナフタレンスルホン酸ピロナリジン、メシル酸ピロナリジン、ステアリン酸ピロナリジンまたは吉草酸ピロナリジンであり得る。ピロナリジン塩はパモ酸ピロナリジンであり得る。
【０１３４】
ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態Ｉであり得る。ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態ＩＩであり得る。ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態ＩＩＩであり得る。ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態Ｖであり得る。ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態Ｖであり得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物が表１に提供される構造を有する。
【表１】
2019523779.tif 000046
2019523779.tif 000047
2019523779.tif 000048
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物が表２に提供される構造を有する。
【表２】
2019523779.tif 000049
2019523779.tif 000050
2019523779.tif 000051
【０１３７】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載される化合物から出発して、公知の有機合成技術に従って調製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ、ベルギー）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ、英国）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、英国）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、英国）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、英国）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、英国）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、英国）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ、ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ、ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、ドイツ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ、ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ、中国）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）およびＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ、中国）を含む標準的な商業的供給業者から得られる。
【０１３８】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製を記載する論文への言及を提供する適切な参考文献および専門書には、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；ＴＬＧｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２が含まれる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製を記載する論文への言及を提供する追加の適切な参考文献および専門書には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，ＴＷＧ“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒ��ｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓが含まれる。
【０１３９】
特定のおよび類似の反応物質はまた、ほとんどの公共図書館および大学図書館ならびにオンラインデータベース（さらなる詳細についてはアメリカ化学会、ワシントンＤ．Ｃ．に連絡することができる）で入手可能なアメリカ化学会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される公知の化学物質の索引によって特定される。公知であるが、カタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学合成会社によって調製されてもよく、標準的な化学物質供給会社（例えば、上に列挙されるもの）の多くがカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の医薬塩の調製および選択についての参考文献は、Ｐ．ＨＳｔａｈｌ＆ＣＧＷｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１４０】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の二重結合を有することができる。本明細書に提示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能な互変異性体を含む。
【０１４１】
状況によっては、本明細書に記載される化合物は１つまたは複数のキラル中心を有し、各中心はＲ立体配置またはＳ立体配置に存在する。本明細書に記載される化合物は３つのキラル中心を有することができ、各中心はＲ立体配置またはＳ立体配置に存在する。本明細書に記載される化合物は４つのキラル中心を有することができ、各中心はＲ立体配置またはＳ立体配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらの対応する混合物を含み得る。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製ステップ、組み合わせまたは相互変換から生じるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物が、本明細書に記載される用途に有用である。本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製され得る。解離性複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）が好ましい場合がある。ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有することができ、これらの非類似性を利用することによって分離される。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって、分割剤と共に回収することができる。
【０１４２】
標識化合物
本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在し得る。本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含み得る。本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてのこのような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含み得る。よって、本明細書に開示される化合物は、１つまたは複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書中に列挙されるものと同一である同位体標識化合物を含み得る。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本明細書に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内である。一定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または投与量要求の減少から生じる一定の治療上の利点をもたらす。同位体標識化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、任意の適切な方法によって調製することができる。
【０１４３】
本明細書に記載される化合物は、それだけに限らないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識することができる。
【０１４４】
薬学的に許容される塩
本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容される塩として存在し得る。本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含み得る。本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてのこのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含み得る。
【０１４５】
本明細書に記載される化合物は、酸性または塩基性基を有するので、いくつかの無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成し得る。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、またはその遊離形態の精製化合物を適切な酸もしくは塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって、調製され得る。
【０１４６】
溶媒和物
本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、医薬組成物としてのこのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
【０１４７】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどによる結晶化の工程中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成される、または溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される工程の間に都合よく調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、それだけに限らないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって都合よく調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【０１４８】
多形
本明細書に記載される化合物は、多形としても知られている結晶形態であり得る。多形は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の因子が、単結晶形態を支配し得る。
【０１４９】
結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＡであり得る。結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＢであり得る。結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＩであり得る。結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩであり得る。結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＶであり得る。結晶形態はＥＬＱ−３００−形態Ｖであり得る。
【０１５０】
結晶形態は式（ＩＩ）の結晶性化合物であり得る。結晶形態は結晶性６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルプロピオネートであり得る。結晶形態は結晶性６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルエチルカーボネートであり得る。結晶形態は結晶性（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルオキシ）メチルブチレートであり得る。
【０１５１】
結晶形態はアトバコン−形態Ｉであり得る。結晶形態はアトバコン−形態ＩＩであり得る。
【０１５２】
結晶形態は式（ＩＩＩ）の結晶性化合物であり得る。結晶形態は結晶性結晶性３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルデカノエートであり得る。
【０１５３】
結晶形態はピロナリジン−形態Ｉであり得る。結晶形態はピロナリジン−形態ＩＩであり得る。結晶形態はピロナリジン−形態ＩＩＩであり得る。結晶形態はピロナリジン−形態ＩＶであり得る。結晶形態はピロナリジン−形態Ｖであり得る。
【０１５４】
医薬組成物
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化され得る。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用される調製物への加工を容易にする１種または複数の薬学的に許容される不活性成分を用いて、慣用的様式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｔｗｅｎｔｙｆｉｒｓｔ  Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２０１２）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見られ、このような開示について参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、医薬組成物で投与され得る。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書に開示される化合物は、筋肉内または皮下注射を介した投与のためのデポー製剤として製剤化され得る。本明細書に開示される化合物、例えば結晶性ＥＬＱ−３００（ＥＬＱ−３００−形態ＩＡ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＢ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＶまたはＥＬＱ−３００−形態Ｖ）、式（ＩＩ）の結晶性化合物、結晶性アトバコン（アトバコン−形態Ｉまたはアトバコン−形態ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の結晶性化合物、または結晶性ピロナリジン（ピロナリジン−形態Ｉ、ピロナリジン−形態ＩＩ、ピロナリジン−形態ＩＩＩ、ピロナリジン−形態ＩＶまたはピロナリジン−形態Ｖ）は、筋肉内または皮下注射を介した投与のための懸濁剤として製剤化され得る。
【０１５６】
デポー製剤
デポー製剤は、数週間、例えば少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間週またはそれ以上、治療上有効である有効成分の効率的な、十分耐容性の、持続または遅延放出組成物である。デポー製剤は、数日間、例えば少なくとも約５日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１５日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約２５日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約３５日間、少なくとも約４０日間、少なくとも約４５日間、少なくとも約５０日間、少なくとも約５５日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約６５日間、少なくとも約７０日間、少なくとも約７５日間、少なくとも約８０日間、少なくとも約８５日間、少なくとも約９０日間、少なくとも約９５日間、少なくとも約１００日間、少なくとも約１０５日間、少なくとも約１１０日間、少なくとも約１１５日間、少なくとも約１２０日間またはそれ以上、治療上有効である有効成分の効率的な、十分耐容性の、持続または遅延放出組成物である。
【０１５７】
本明細書に記載される活性剤に加えて、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤、懸濁化剤およびこれらの組み合わせを含む追加の成分が本発明のデポー製剤に使用され得る。
【０１５８】
デポー製剤は、本明細書に開示される化合物および適切な疎水性物質を含み得る。適切な疎水性物質はモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドであり得る。適切な疎水性物質は油であり得る。油は生体適合性油であり得る。油は鉱油であり得る。油はヒマシ油であり得る。油は植物油であり得る。植物油はトウモロコシ油、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、パーム油、ベニバナ油、大豆油、綿実油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物から選択され得る。油はゴマ油であり得る。油は、天然植物油の全エステル化および／または加水分解および／または分画によって得られる半合成植物油、例えば、植物油から誘導される脂肪酸トリグリセリド、例えばカプリル酸、カプリン酸、リノール酸またはコハク酸のトリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０、８１２、８１８、８２０、８２９の商品名で販売されている）、植物油から誘導されるプロピレングリコールおよび脂肪酸のエステル、例えばプロピレングリコールおよびカプリル酸およびカプリン酸のエステル（Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８４０の商品名で販売されている）ならびにこれらの混合物であり得る。
【０１５９】
デポー製剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体および油を含み得る。油中の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約６０ｍｇ／ｍＬ未満、約７０ｍｇ／ｍＬ未満、約８０ｍｇ／ｍＬ未満、約９０ｍｇ／ｍＬ未満または約１００ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ超、約３０ｍｇ／ｍＬ超、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約６０ｍｇ／ｍＬ超、約７０ｍｇ／ｍＬ超、約８０ｍｇ／ｍＬ超、約９０ｍｇ／ｍＬ超、約１００ｍｇ／ｍＬ超、約１５０ｍｇ／ｍＬ超または約２００ｍｇ／ｍＬ超であり得る。
【０１６０】
式（ＩＩ）の化合物は、約１２週間の期間にわたって少なくとも約１μＭの６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（ＥＬＱ−３００）平均血漿濃度をもたらす速度でデポー製剤から放出され得る。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン平均血漿濃度は、約１２週間、約１１週間、約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間または約１週間の期間にわたって少なくとも約９００ｎＭ、少なくとも約８００ｎＭ、少なくとも約７００ｎＭ、少なくとも約６００ｎＭ、少なくとも約５００ｎＭ、少なくとも約４００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約２００ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約９５ｎＭ、少なくとも約９０ｎＭ、少なくとも約８５ｎＭ、少なくとも約８０ｎＭ、少なくとも約７５ｎＭ、少なくとも約７０ｎＭ、少なくとも約６５ｎＭ、少なくとも約６０ｎＭ、少なくとも約５５ｎＭ、少なくとも約５０ｎＭ、少なくとも約４５ｎＭ、少なくとも約４０ｎＭ、少なくとも約３５ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約２５ｎＭまたは少なくとも約２０ｎＭであり得る。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン平均血漿濃度は、式（ＩＩ）の化合物を投与して約４週間の期間にわたって少なくとも約１００ｎＭであり得る。
【０１６１】
デポー製剤は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体および油を含み得る。油中の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約６０ｍｇ／ｍＬ未満、約７０ｍｇ／ｍＬ未満、約８０ｍｇ／ｍＬ未満、約９０ｍｇ／ｍＬ未満または約１００ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ超、約３０ｍｇ／ｍＬ超、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約６０ｍｇ／ｍＬ超、約７０ｍｇ／ｍＬ超、約８０ｍｇ／ｍＬ超、約９０ｍｇ／ｍＬ超、約１００ｍｇ／ｍＬ超、約１５０ｍｇ／ｍＬ超または約２００ｍｇ／ｍＬ超であり得る。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、約１３週間の期間にわたって少なくとも約５μＭのトランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（アトバコン）平均血漿濃度をもたらす速度でデポー製剤から放出され得る。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、約１３週間の期間にわたって、約１２週間、約１１週間、約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間または約１週間の期間にわたって少なくとも約５μＭ、少なくとも約４．５μＭ、少なくとも約４μＭ、少なくとも約３．５μＭ、少なくとも約３μＭ、少なくとも約２．５μＭ、少なくとも約２μＭ、少なくとも約１．５μＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約９００ｎＭ、少なくとも約８００ｎＭ、少なくとも約７００ｎＭ、少なくとも約６００ｎＭ、少なくとも約５００ｎＭ、少なくとも約４００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約２００ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約９５ｎＭ、少なくとも約９０ｎＭ、少なくとも約８５ｎＭ、少なくとも約８０ｎＭ、少なくとも約７５ｎＭ、少なくとも約７０ｎＭ、少なくとも約６５ｎＭ、少なくとも約６０ｎＭ、少なくとも約５５ｎＭ、少なくとも約５０ｎＭ、少なくとも約４５ｎＭ、少なくとも約４０ｎＭ、少なくとも約３５ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約２５ｎＭまたは少なくとも約２０ｎＭであり得る。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与して約４週間の期間にわたって少なくとも約１００ｎＭであり得る。
【０１６３】
式（ＩＩＩ）の化合物は３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノエートであり得、約１３週間の期間にわたって少なくとも約２μＭのトランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（アトバコン）平均血漿濃度をもたらす速度でデポー製剤から放出され得る。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、少なくとも約１３週間、約１２週間、約１１週間、約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間または約１週間の期間にわたって少なくとも約２μＭ、約１．９μＭ、約１．８μＭ、約１．７μＭ、約１．６μＭ、約１．５μＭ、約１．４μＭ、約１．３μＭ、約１．２μＭ、約１．１μＭ、約１μＭ、少なくとも約９００ｎＭ、少なくとも約８００ｎＭ、少なくとも約７００ｎＭ、少なくとも約６００ｎＭ、少なくとも約５００ｎＭ、少なくとも約４００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約２００ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約９５ｎＭ、少なくとも約９０ｎＭ、少なくとも約８５ｎＭ、少なくとも約８０ｎＭ、少なくとも約７５ｎＭ、少なくとも約７０ｎＭ、少なくとも約６５ｎＭ、少なくとも約６０ｎＭ、少なくとも約５５ｎＭ、少なくとも約５０ｎＭ、少なくとも約４５ｎＭ、少なくとも約４０ｎＭ、少なくとも約３５ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約２５ｎＭまたは少なくとも約２０ｎＭであり得る。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノエートを投与して約１３週間の期間にわたって少なくとも約１０００ｎＭであり得る。
【０１６４】
ナノ粒子または微粒子懸濁液
本明細書に開示される化合物は、ナノ粒子または微粒子懸濁液として製剤化され得る。本明細書に記載される医薬懸濁液は、本明細書に開示される結晶性化合物のナノ粒子または微粒子、および適切な賦形剤を含む。
【０１６５】
ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍまたは約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍに及ぶサイズを有する超顕微鏡的固体粒子である。本明細書に記載されるナノ粒子の平均粒径は、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、または約８００ｎｍ未満、または約７００ｎｍ未満、または約６００ｎｍ未満、または約５００ｎｍ未満、または約４００ｎｍ未満、または約３００ｎｍ未満、または約２００ｎｍ未満、または約１００ｎｍ未満であり得る。平均粒径の下限は、約１００ｎｍほどの低さであり得る、または約５０ｎｍほどの低さであり得る。平均粒径は、約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、または約５０ｎｍ〜約５００ｎｍ、または約５０ｎｍ〜約４００ｎｍ、または約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ、または約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、または約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍ、または約１５０ｎｍ〜約２２０ｎｍ、または１００〜２００ｎｍ、または約１５０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲にあり得る、例えば、約１００ｎｍ、約１３０ｎｍまたは約１５０ｎｍであり得る。
【０１６６】
微粒子は、約１μｍ〜約１０００μｍに及ぶサイズを有する固体粒子である。本明細書に記載される微粒子の平均粒径は、約１０００μｍ未満、または約９００μｍ未満、または約８００μｍ未満、または約７００μｍ未満、または約６００μｍ未満、または約５００μｍ未満、または約４００μｍ未満、または約３００μｍ未満、または約２００μｍ未満、または約１００μｍ未満、または約９０μｍ未満、または約８０μｍ未満、または約７０μｍ未満、または約６０μｍ未満、または約５０μｍ未満、または約４０μｍ未満、または約３０μｍ未満、または約２０μｍ未満、または約１０μｍ未満、または約５μｍ未満、または約２μｍ未満であり得る。平均粒径の下限は、約１０μｍほどの低さであり得る、または約５μｍほどの低さであり得る。平均粒径は、約１μｍ〜約１００μｍ、または約１μｍ〜約５０μｍ、または約１μｍ〜約４０μｍ、または約１μｍ〜約３０μｍ、または約１μｍ〜約２０μｍ、または約１μｍ〜約１０μｍ、または約１μｍ〜約５μｍの範囲にあり得る、例えば、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍまたは約５μｍであり得る。ナノ粒子または微粒子懸濁液は、数週間、例えば少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間週またはそれ以上、治療上有効である有効成分の持続または遅延放出組成物であり得る。ナノ粒子または微粒子懸濁液は、数日間、例えば少なくとも約５日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１５日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約２５日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約３５日間、少なくとも約４０日間、少なくとも約４５日間、少なくとも約５０日間、少なくとも約５５日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約６５日間、少なくとも約７０日間、少なくとも約７５日間、少なくとも約８０日間、少なくとも約８５日間、少なくとも約９０日間、少なくとも約９５日間、少なくとも約１００日間、少なくとも約１０５日間、少なくとも約１１０日間、少なくとも約１１５日間、少なくとも約１２０日間またはそれ以上、治療上有効である有効成分の効率的な、十分耐容性の、持続または遅延放出組成物である。
【０１６７】
活性剤に加えて、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤、懸濁化剤およびこれらの組み合わせを含む追加の成分が本発明のナノ粒子または微粒子懸濁液に使用され得る。懸濁液は懸濁化剤および界面活性剤を含み得る。最も一般的には、界面活性剤は極性頭部基に従って分類される。非イオン性界面活性剤はその頭部に荷電基を有さない。イオン性界面活性剤の頭部は正味正電荷または負電荷を有する。電荷が負である場合、界面活性剤はより具体的にはアニオン性と呼ばれる；電荷が陽性である場合、カチオン性と呼ばれる。界面活性剤が２つの反対に荷電した基を有する頭部を含有する場合、これは双性イオン性と呼ばれる。アニオン性界面活性剤は、その頭部に硫酸、スルホン酸、リン酸およびカルボン酸などのアニオン性官能基を含有する。顕著なアルキル硫酸塩には、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＬＳまたはＳＤＳ）および関連するアルキルエーテル硫酸塩ラウレス硫酸ナトリウム（ラウリルエーテル硫酸ナトリウムまたはＳＬＥＳ）およびミレス硫酸ナトリウムが含まれる。他には、ドキュセート（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）、パーフルオロオクタンスルホネート（ＰＦＯＳ）、パーフルオロブタンスルホネート、アルキル−アリールエーテルホスフェート、アルキルエーテルホスフェートが含まれる。カチオン性界面活性剤には、ｐＨ依存性の第一級、第二級または第三級アミン、例えばオクテニジン二塩酸塩；および永久帯電四級アンモニウム塩、例えば臭化セトリモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウムおよび臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム（ＤＯＤＡＢ）が含まれる。双性イオン性（両性）界面活性剤は、同じ分子に結合したカチオン性中心とアニオン性中心の両方を有する。カチオン性部分は、第一級、第二級もしくは第三級アミンまたは第四級アンモニウムカチオンに基づく。アニオン性部分は、より可変性であり得、スルタイン（ｓｕｌｔａｉｎｅｓ）ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）およびコカミドプロピルヒドロキシスルタインのように、より可変であり、スルホネートを含むことができる。コカミドプロピルベタインなどのベタインはアンモニウムを含むカルボキシレートを有する。最も一般的な生物学的双性イオン性界面活性剤は、アミンまたはアンモニウムを含むリン酸アニオンを有する、例えばリン脂質ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリンおよびスフィンゴミエリンである。非イオン性界面活性剤には、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールおよびにオレイルアルコールが含まれる。ポリエチレングリコールアルキルエーテル（例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル）、ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド）、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（例えば、ノノキシノール−９）、グリセロールアルキルエステル（例えば、グリセリルラウレート）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（例えば、ポリソルベート、すなわちポリソルベート２０およびポリソルベート８０）、ソルビタンアルキルエステル（例えば、Ｓｐａｎｓ）、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールのブロックおよびポリプロピレングリコールのブロックを含むトリブロックコポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール））（例えば、ポロキサマー）およびポリエトキシ化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）も非イオン性界面活性剤として使用される。懸濁液は約０．１重量％〜約１０重量％の界面活性剤を含み得る。懸濁液は約０．５重量％〜約５重量％の界面活性剤を含み得る。懸濁液は約１重量％〜約４重量％の界面活性剤を含み得る。懸濁液は約２重量％〜約４重量％の界面活性剤を含み得る。懸濁液は約３重量％の界面活性剤を含み得る。懸濁液は非イオン性界面活性剤を含み得る。非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールを含み得る。非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールのブロックおよびポリプロピレングリコールのブロックを含むトリブロックコポリマー、例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）であり得る。非イオン性界面活性剤はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８であり得る。非イオン性界面活性剤はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）であり得る。非イオン性界面活性剤はビタミンＥ誘導体などのビタミン誘導体であり得る。非イオン性界面活性剤はビタミンＥスクシネートとポリエチレングリコールとのエステル化生成物であり得る。非イオン性界面活性剤はビタミンＥスクシネートとポリエチレングリコール１０００とのエステル化生成物であり得る。非イオン性界面活性剤はＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートであり得る非イオン性界面活性剤はＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）であり得る。懸濁液はアニオン性界面活性剤を含み得る。アニオン性界面活性剤はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であり得る。懸濁液は懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約０．１重量％〜約１０重量％の懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約０．５重量％〜約５重量％の懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約０．５重量％〜約２重量％の懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約０．５重量％〜約１．５重量％の懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約１重量％の懸濁化剤を含み得る。懸濁化剤は、アカシア、寒天、アルギン酸、ベントナイト、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セルロースまたはセルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース）、カラゲナン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、カオリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルチトール、中鎖トリグリセリド、微結晶セルロース、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、アルギン酸カリウム、ポビドン、プロピレングリコールアルギネート、ゴマ油、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビタンエステル、スクロース、トラガカントおよびキサンタンガムから選択され得る。懸濁化剤はセルロース誘導体であり得る。懸濁液はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み得る。懸濁液はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）の１つまたは複数を含み得る。懸濁液はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の１つまたは複数を含み得る。懸濁液はＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み得る。
【０１６８】
本明細書に記載されるナノ粒子または微粒子は、機械的手段による微粒子化／粒径減少／ナノ化によって調製することができる。ナノ粒子または微粒子は乾式粉砕によって調製することができる。ナノ粒子または微粒子は湿式粉砕によって調製することができる。
【０１６９】
医薬懸濁液は、結晶性６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体（例えば、ＥＬＱ−３００−形態ＩＡ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＢ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＶまたはＥＬＱ−３００−形態Ｖ）を含み得る。医薬懸濁液はＥＬＱ−３００−形態ＩＩを含み得る。懸濁液中の結晶性６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約６０ｍｇ／ｍＬ未満、約７０ｍｇ／ｍＬ未満、約８０ｍｇ／ｍＬ未満、約９０ｍｇ／ｍＬ未満または約１００ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。
【０１７０】
いくつかの態様では、６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンが、約１２週間の期間にわたって少なくとも約３μＭの６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（ＥＬＱ−３００）平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン平均血漿濃度は、約１２週間、約１１週間、約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間または約１週間の期間にわたって少なくとも約３μＭ、少なくとも約２．５μＭ、少なくとも約２μＭ、少なくとも約１．５μＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約９００ｎＭ、少なくとも約８００ｎＭ、少なくとも約７００ｎＭ、少なくとも約６００ｎＭ、少なくとも約５００ｎＭ、少なくとも約４００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約２００ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約９５ｎＭ、少なくとも約９０ｎＭ、少なくとも約８５ｎＭ、少なくとも約８０ｎＭ、少なくとも約７５ｎＭ、少なくとも約７０ｎＭ、少なくとも約６５ｎＭ、少なくとも約６０ｎＭ、少なくとも約５５ｎＭ、少なくとも約５０ｎＭ、少なくとも約４５ｎＭ、少なくとも約４０ｎＭ、少なくとも約３５ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約２５ｎＭまたは少なくとも約２０ｎＭであり得る。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン平均血漿濃度は、約４週間の期間にわたって少なくとも約５００ｎＭであり得る。
【０１７１】
医薬懸濁液は、結晶性トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体（例えば、アトバコン−形態Ｉまたはアトバコン−形態ＩＩ）を含み得る。医薬懸濁液はアトバコン−形態ＩＩを含み得る。懸濁液中の結晶性トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約６０ｍｇ／ｍＬ未満、約７０ｍｇ／ｍＬ未満、約８０ｍｇ／ｍＬ未満、約９０ｍｇ／ｍＬ未満または約１００ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。
【０１７２】
いくつかの態様では、トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンが、約１２週間の期間にわたって少なくとも約５μＭのトランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（アトバコン）平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、約１２週間、約１１週間、約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間または約１週間の期間にわたって少なくとも約５μＭ、少なくとも約４．５μＭ、少なくとも約４μＭ、少なくとも約３．５μＭ、少なくとも約３μＭ、少なくとも約２．５μＭ、少なくとも約２μＭ、少なくとも約１．５μＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約９００ｎＭ、少なくとも約８００ｎＭ、少なくとも約７００ｎＭ、少なくとも約６００ｎＭ、少なくとも約５００ｎＭ、少なくとも約４００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約２００ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約９５ｎＭ、少なくとも約９０ｎＭ、少なくとも約８５ｎＭ、少なくとも約８０ｎＭ、少なくとも約７５ｎＭ、少なくとも約７０ｎＭ、少なくとも約６５ｎＭ、少なくとも約６０ｎＭ、少なくとも約５５ｎＭ、少なくとも約５０ｎＭ、少なくとも約４５ｎＭ、少なくとも約４０ｎＭ、少なくとも約３５ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約２５ｎＭまたは少なくとも約２０ｎＭであり得る。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、約４週間の期間にわたって少なくとも約３μＭであり得る。
【０１７３】
医薬懸濁液は、結晶性（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルオキシ）メチルブチレート（化合物２）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含み得る。懸濁液中の結晶性（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルオキシ）メチルブチレートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約６０ｍｇ／ｍＬ未満、約７０ｍｇ／ｍＬ未満、約８０ｍｇ／ｍＬ未満、約９０ｍｇ／ｍＬ未満または約１００ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。
【０１７４】
いくつかの態様では、（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルオキシ）メチルブチレートが、約１２週間の期間にわたって少なくとも約３μＭの６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（ＥＬＱ−３００）平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン平均血漿濃度は、約１２週間、約１１週間、約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間または約１週間の期間にわたって少なくとも約３μＭ、少なくとも約２．５μＭ、少なくとも約２μＭ、少なくとも約１．５μＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約９００ｎＭ、少なくとも約８００ｎＭ、少なくとも約７００ｎＭ、少なくとも約６００ｎＭ、少なくとも約５００ｎＭ、少なくとも約４００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約２００ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約９５ｎＭ、少なくとも約９０ｎＭ、少なくとも約８５ｎＭ、少なくとも約８０ｎＭ、少なくとも約７５ｎＭ、少なくとも約７０ｎＭ、少なくとも約６５ｎＭ、少なくとも約６０ｎＭ、少なくとも約５５ｎＭ、少なくとも約５０ｎＭ、少なくとも約４５ｎＭ、少なくとも約４０ｎＭ、少なくとも約３５ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約２５ｎＭまたは少なくとも約２０ｎＭであり得る。
【０１７５】
医薬懸濁液は、式（ＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含み得る。懸濁液中の式（ＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約６０ｍｇ／ｍＬ未満、約７０ｍｇ／ｍＬ未満、約８０ｍｇ／ｍＬ未満、約９０ｍｇ／ｍＬ未満または約１００ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。
【０１７６】
いくつかの態様では、式（ＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、約１２週間の期間にわたって少なくとも約３μＭの６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（ＥＬＱ−３００）平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン平均血漿濃度は、約１２週間、約１１週間、約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間または約１週間の期間にわたって少なくとも約３μＭ、少なくとも約２．５μＭ、少なくとも約２μＭ、少なくとも約１．５μＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約９００ｎＭ、少なくとも約８００ｎＭ、少なくとも約７００ｎＭ、少なくとも約６００ｎＭ、少なくとも約５００ｎＭ、少なくとも約４００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約２００ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約９５ｎＭ、少なくとも約９０ｎＭ、少なくとも約８５ｎＭ、少なくとも約８０ｎＭ、少なくとも約７５ｎＭ、少なくとも約７０ｎＭ、少なくとも約６５ｎＭ、少なくとも約６０ｎＭ、少なくとも約５５ｎＭ、少なくとも約５０ｎＭ、少なくとも約４５ｎＭ、少なくとも約４０ｎＭ、少なくとも約３５ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約２５ｎＭまたは少なくとも約２０ｎＭであり得る。
【０１７７】
医薬懸濁液は、式（ＩＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含み得る。懸濁液中の式（ＩＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約６０ｍｇ／ｍＬ未満、約７０ｍｇ／ｍＬ未満、約８０ｍｇ／ｍＬ未満、約９０ｍｇ／ｍＬ未満または約１００ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。
【０１７８】
いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、約１２週間の期間にわたって少なくとも約５μＭのトランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（アトバコン）平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、約１２週間、約１１週間、約１０週間、約９週間、約８週間、約７週間、約６週間、約５週間、約４週間、約３週間、約２週間または約１週間の期間にわたって少なくとも約５μＭ、少なくとも約４．５μＭ、少なくとも約４μＭ、少なくとも約３．５μＭ、少なくとも約３μＭ、少なくとも約２．５μＭ、少なくとも約２μＭ、少なくとも約１．５μＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約９００ｎＭ、少なくとも約８００ｎＭ、少なくとも約７００ｎＭ、少なくとも約６００ｎＭ、少なくとも約５００ｎＭ、少なくとも約４００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約２００ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約９５ｎＭ、少なくとも約９０ｎＭ、少なくとも約８５ｎＭ、少なくとも約８０ｎＭ、少なくとも約７５ｎＭ、少なくとも約７０ｎＭ、少なくとも約６５ｎＭ、少なくとも約６０ｎＭ、少なくとも約５５ｎＭ、少なくとも約５０ｎＭ、少なくとも約４５ｎＭ、少なくとも約４０ｎＭ、少なくとも約３５ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約２５ｎＭまたは少なくとも約２０ｎＭであり得る。
【０１７９】
治療法および治療連隊
マラリアを治療または予防する方法が本明細書に記載される。
【０１８０】
マラリアを治療または予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。
【０１８１】
マラリアを治療または予防する方法であって、油および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。式（ＩＩ）の化合物は（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレートであり得る。
【０１８２】
マラリアを治療または予防する方法であって、油および式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。式（ＩＩＩ）の化合物は３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノエートであり得る。
【０１８３】
マラリアを治療または予防する方法であって、６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンの結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＡであり得る。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンの結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＢであり得る。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンの結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＩであり得る。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンの結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩであり得る。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンの結晶形態はＥＬＱ−３００−形態ＩＶであり得る。６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オンの結晶形態はＥＬＱ−３００−形態Ｖであり得る。
【０１８４】
マラリアを治療または予防する方法であって、式（ＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。式（ＩＩ）の結晶性化合物は結晶性６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルプロピオネートであり得る。式（ＩＩ）の結晶性化合物は６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルエチルカーボネートであり得る。式（ＩＩ）の結晶性化合物は（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルオキシ）メチルブチレートであり得る。
【０１８５】
マラリアを治療または予防する方法であって、トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンの結晶形態はアトバコン−形態Ｉであり得る。トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンの結晶形態はアトバコン−形態ＩＩであり得る。
【０１８６】
マラリアを治療または予防する方法であって、式（ＩＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。式（ＩＩＩ）の結晶性化合物は結晶性３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルデカノエートであり得る。
【０１８７】
マラリアを治療または予防する方法であって、４−（７−クロロ−２−メトキシベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１０−イルアミノ）−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。４−（７−クロロ−２−メトキシベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１０−イルアミノ）−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態Ｉであり得る。４−（７−クロロ−２−メトキシベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１０−イルアミノ）−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態ＩＩであり得る。４−（７−クロロ−２−メトキシベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１０−イルアミノ）−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態ＩＩＩであり得る。４−（７−クロロ−２−メトキシベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１０−イルアミノ）−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態ＩＶであり得る。４−（７−クロロ−２−メトキシベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−１０−イルアミノ）−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態Ｖであり得る。
【０１８８】
前記方法のいずれかのいくつかの実施形態では、マラリアが薬剤耐性である（例えば、マラリアが、クロロキン、キニーネ、ピリメタミン、スルファドキシン、メフロキン、アルテメテル、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコンまたはこれらの任意の組み合わせに対して耐性である）。マラリアは肝臓ステージであり得る。
【０１８９】
本明細書に記載される化合物は、前記方法のいずれかにおいて有用であり得、理論に拘束されるものではないが、マラリアを引き起こす寄生原生動物（例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、サルマラリア原虫）の成長を阻害するまたは死滅させる能力を通して望ましい効果を発揮すると考えられる。マラリアの治療には、肝臓を越えたプラスモジウム属感染症の広がりの予防、全身性疾患の予防、マラリアの症候性段階の予防、および／または感染症の確立の予防などの原因予防が含まれ得る。マラリアの治療は、治癒（例えば、三日熱マラリア原虫または四日熱マラリア原虫）を達成することを意図した治療、例えば根治（すなわち、肝臓からのヒプノゾイトの除去）のための治療を指し得る。本方法は、肝臓からの本明細書に記載されるマラリア原因原虫の感染の広がりの予防を含み得る。
【０１９０】
本明細書に記載される１種または複数の化合物を含有する医薬組成物および医薬懸濁液は、予防的および／または治療的治療のために投与され得る。一定の治療用途では、医薬組成物および医薬懸濁液は、マラリアに既に罹患している患者に、マラリアの症状の少なくとも１つを治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、ならびに薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。治療上有効量は、それだけに限らないが、用量漸増および／または用量範囲の臨床試験を含む方法によって決定されてもよい。
【０１９１】
予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する医薬組成物および医薬懸濁液は、マラリアに感受性である、またはそうでなければマラリアを発症するリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防上有効量または用量」と定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用する場合、この使用のための有効量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、ならびに薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。一態様では、予防的治療が、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、治療する疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験しており、現在寛解中である哺乳動物に投与して、疾患または状態の症状の再発を予防することを含む。
【０１９２】
患者の状態が改善しない一定の実施形態では、医師の裁量により、化合物の投与が、患者の疾患または状態の症状を改善または制御もしくは制限するために、慢性的に、すなわち、患者の寿命の持続期間全体を含む長期間にわたって投与される。
【０１９３】
患者の状態が改善する一定の実施形態では、投与される薬物の用量を一時的に減少させる、または一定の時間の間一時的に停止する（すなわち、「休薬日」）。具体的な実施形態では、薬物日の長さが、単なる例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日または２８日超を含む２日〜１年である。休薬日の用量減少は、単なる例として、１０％〜１００％、例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％である。
【０１９４】
いったん患者の状態の改善が起こったら、必要に応じて維持用量を投与する。その後、具体的な実施形態では、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が維持されるレベルまで減少させる。しかしながら、一定の実施形態では、患者が症状の再発時に長期的に間欠的治療を必要とする。
【０１９５】
このような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主の素性（例えば、体重、性別）などの因子に応じて変化するが、例えば投与される具体的な薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。
【０１９６】
しかしながら、一般に、成人の治療に使用される用量は、典型的には１日当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の治療に使用される用量は、１日当たり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇである。医薬組成物または医薬懸濁液は、約９０日間、１日当たり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇを送達するように製剤化され得る。医薬組成物または医薬懸濁液は、約９０日間、約８０日間、約７０日間、約６０日間、約５０日間、約４０日間、約３０日間、約２０日間または約１０日間、１日当たり約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４ｍｇ、約４．１ｍｇ、約４．２ｍｇ、約４．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．６ｍｇ、約４．７ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．９ｍｇ、約５ｍｇ、約５．１ｍｇ、約５．２ｍｇ、約５．３ｍｇ、約５．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．６ｍｇ、約５．７ｍｇ、約５．８ｍｇ、約５．９ｍｇ、約６ｍｇ、約６．１ｍｇ、約６．２ｍｇ、約６．３ｍｇ、約６．４ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約６．７ｍｇ、約６．８ｍｇ、約６．９ｍｇ、約７ｍｇ、約７．１ｍｇ、約７．２ｍｇ、約７．３ｍｇ、約７．４ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．６ｍｇ、約７．７ｍｇ、約７．８ｍｇ、約７．９ｍｇ、約８ｍｇ、約８．１ｍｇ、約８．２ｍｇ、約８．３ｍｇ、約８．４ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．６ｍｇ、約８．７ｍｇ、約８．８ｍｇ、約８．９ｍｇ、約９ｍｇ、約９．１ｍｇ、約９．２ｍｇ、約９．３ｍｇ、約９．４ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．６ｍｇ、約９．７ｍｇ、約９．８ｍｇ、約９．９ｍｇまたは約１０ｍｇを送達するように製剤化され得る。医薬組成物または医薬懸濁液は、約１２０日間、１日当たり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇを送達するように製剤化され得る。医薬組成物または医薬懸濁液は、約１２０日間、約１１５日間、約１１０日間、約１０５日間、約１００日間、約９５日間、約９０日間、約８５日間、約８０日間、約７５日間、約７０日間、約６５日間、約６０日間、約５５日間、約５０日間、約４５日間、約４０日間、約３５日間、約３０日間、約２５日間、約２０日間、約１５日間または約１０日間、１日当たり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇを送達するように製剤化され得る。
【０１９７】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩に適した投与量が、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇである。一態様では、投与量が、約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇまたは約１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１９８】
１日投与量または剤形中の活性剤の量は、個々の治療レジメンに関するいくつかの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いくても高くてもよい。種々の実施形態では、１日投与量および単位用量を、それだけに限らないが、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の必要条件、治療される疾患または状態の重症度、および専門家の判断に応じて、変化させる。
【０１９９】
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、それだけに限らないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性効果と治療効果の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。一定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを、ヒトを含む哺乳動物における使用のための治療上有効１日投与量範囲および／または治療上有効単位投与量の製剤化に使用する。本明細書に記載される化合物の１日投与量は、毒性が最小であるＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり得る。一定の実施形態では、１日投与量範囲および／または単位投与量が、使用される剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する。
【０２００】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性が、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、アジュバント自体は最小限の治療利益を有するが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的治療利益が増強される）。または、患者が経験する利益を、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加させることができる。他の薬剤は追加の抗マラリア薬であり得る。追加の抗マラリア薬はアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、プリマキン、ピロナリジン、ハロファントリンまたはＥＬＱ−３００であり得る。
【０２０１】
いずれにしても、治療される疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体的利益が２つの治療剤の相加的となり得る、または患者が相乗効果を体験し得る。
【０２０２】
軽減が求められている１つまたは複数の状態を治療、予防または改善するための投薬レジメンは、種々の因子（例えば、患者が罹患している疾患、障害または状態；患者の年齢体重、性別、食事および医学的状態）に従って修正される。したがって、場合によっては、実際に使用される投薬レジメンは変化し、本明細書に示される投薬レジメンから逸脱する。
【０２０３】
本明細書に記載される併用療法では、同時投与される化合物の投与量が、使用される共薬物の種類、使用される具体的な薬物、治療される疾患または状態などに応じて変化する。さらなる実施形態では、１種または複数の他の治療剤と同時投与される場合、本明細書で提供される化合物が、１種または複数の他の治療剤と同時に投与される、または逐次的に投与される。
【０２０４】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに併用療法は、疾患または状態の発生の前、間または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物が、予防剤として使用され、疾患または状態の発生を防止するために、状態または疾患を発症する傾向のある対象に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物が、症状の開始の間または開始後可能な限り早く対象に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物が、疾患または状態の開始が検出または疑われた後実施可能な限り速やかに、疾患の治療に必要な期間、投与される。治療に必要な長さは様々であり、治療の長さは各対象の具体的ニーズに合わせて調整される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有する製剤が、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年間投与される。
【０２０５】
［実施例］
以下の実施例は、例示目的でのみ提供され、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。
【０２０６】
［実施例１］
化合物１〜５、７〜１１および３５を調製するための一般的手順。
【０２０７】
６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）および無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）をバイアルに添加し、引き続いて適切なクロロメチルエステル（３当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌させた。その後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーすると、所望の生成物（溶離液ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）が白色固体として得られた。
【０２０８】
［実施例２］
化合物１２〜１９を調製するための一般的手順。
【０２０９】
６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（１当量）およびＮａＨ（２当量）の無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、適切なクロロホルメートを添加した（２当量）。次いで、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーすると、所望の生成物（溶離液ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）が白色固体として得られた。
【０２１０】
［実施例３］
化合物２０〜３３を調製するための一般的手順。
【０２１１】
トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（１当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）の無水ＣＨ３ＣＮ（０．１Ｍ）中懸濁液に、適切な酸塩化物（３．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。完了したら、反応物を周囲温度に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーすると、所望の生成物（溶離液ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１９：１）が黄色固体として得られた。
【０２１２】
分析データを表３に示す。
【表３】
2019523779.tif 000052
2019523779.tif 000053
2019523779.tif 000054
【０２１３】
［実施例５］
ゴマ油製剤
ゴマ油（１０μＬ）を化合物（１０ｍｇ）に分注した。混合物をボルテックスし、超音波処理し、加温して（ヒートガンを使用して）溶解を助けた。ゴマ油混合物を室温に冷却した後、化合物の溶解度を判定した。化合物が完全に溶解していない場合、追加のゴマ油を少量ずつ添加した。
【０２１４】
［実施例６］
固体状態の特徴付けのための一般的な方法および材料
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
Ｎｉｋｏｎ  ＬＶ１００  ＰＬＭ（Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、米国）を使用して、粉砕された結晶性化合物懸濁液中の大きな結晶（典型的には５μｍより大きいサイズ）の存在を調べた。試験懸濁液の１滴を顕微鏡スライド上に塗り、交差偏光子下での検査のためにカバースリップで覆った。
【０２１５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
化合物の全ての結晶形態のＸ線粉末回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折計で得た。分析のために、単結晶シリコンＸＲＰＤパン上に試験材料を置いた。機器の仕様および設定は以下の通りである：
管：Ｃｕ：Ｋ−α（λ＝１．５４１７９Å）。
【０２１６】
発生機：電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ。
【０２１７】
スキャン範囲：４〜４０°。
【０２１８】
試料回転速度：１５ｒｐｍ。
【０２１９】
走査速度：１０°／分。
【０２２０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｑ２０００  ＤＳＣを使用してＤＳＣデータを取得した。０．５〜１ｍｇで秤量した試料を、ピンホールを有するアルミニウムパンに密閉した。このパンを熱量計セルのサンプル位置に配置した。空のパンを基準位置に置いた。試料を３０℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱するように加熱プログラムを設定した。実行が完了したら、ＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓを使用してデータを分析した。
【０２２１】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ  Ｑ５０００  ＴＧＡを使用してＴＧＡデータを取得した。２〜５ｍｇで秤量した試料を開放白金パンに入れ、２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。実行が完了したら、ＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓを使用してデータを分析した。
【０２２２】
粒度分布測定
粉砕した結晶性化合物懸濁液の粒度分布を、Ｎｉｃｏｍｐ  Ｚｅｔａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ＆Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  ３８０（Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、米国）によって測定した。試験懸濁液の１滴を脱イオン水で所望の光散乱強度（典型的には３００〜７００ｋＨｚ）に希釈し、セル容積の１／３〜２／３まで試料セルに添加した。試料セルを、セル台座に５分間放置して、温度平衡を可能にした。機器パラメータの設定は以下の通りである：
強度セットポイント：３００ｋＨｚ。
【０２２３】
固定角度：９０°。
【０２２４】
温度：２３℃。
【０２２５】
液体粘度：０．９３３ＣＰ。
【０２２６】
液体屈折率：１．３３３。
【０２２７】
ＨＰＬＣ法
懸濁液中の結晶性化合物の濃度を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００および１２６０を用いて測定し、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
【表４】
2019523779.tif 000055
【０２２８】
［実施例７］
ＥＬＱ−３００結晶形態の合成
ＥＬＱ−３００結晶形態を調製し、ＤＳＣ、ＸＲＰＤおよびＴＧＡを介して特徴付けた。原材料の２つの異なる結晶形態が特定され、形態ＩＡおよび形態ＩＢと命名した。ＥＬＱ−３００の４つの新たな結晶形態が特定され、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態Ｖと命名した。図５は結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＡの特徴的なＸ線回折パターンを示す。図６は結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＢの特徴的なＸ線回折パターンを示す。
【０２２９】
表４は、結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＡの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を示す。
【表５】
2019523779.tif 000056
2019523779.tif 000057
【０２３０】
表５は、結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＢの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を示す。
【表６】
2019523779.tif 000058
【０２３１】
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第１の調製物および特徴付け
全ての操作は、特に明記しない限り、室温、１８〜２３℃で行った。ＥＬＱ−３００−形態ＩＡ  ３７ｍｇをＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（１：１）５ｍＬに完全に溶解した。溶液を２００ｒｐｍで撹拌し、ヘキサン１５ｍＬを溶液に約０．５分間にわたって添加した。ヘキサンの添加後に沈殿が観察され、懸濁液を２００ｒｐｍで３時間撹拌し続けた。試料を１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。得られた生成物をＸＲＰＤおよびＤＳＣによって特徴付けると、新たな結晶形態であることが示され、これをＥＬＱ−３００形態ＩＩと命名した。図７は結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶形態ＩＩの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表６に示す。図８は結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩのＤＳＣを示す。
【表７】
2019523779.tif 000059
2019523779.tif 000060
【０２３２】
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第１のスケールアップおよび特徴付け
全ての操作は、特に明記しない限り、室温、１８〜２３℃で行った。ＥＬＱ−３００−形態ＩＡ  １８８．６４ｍｇをＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（１：１）１５ｍＬに完全に溶解した。溶液を２００ｒｐｍで撹拌し、ヘキサン４５ｍＬを溶液に約１分間にわたって添加した。ヘキサンの添加後に沈殿が観察され、懸濁液を２００ｒｐｍで３時間撹拌し続けた。試料を１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。得られた生成物をＸＲＰＤによって特徴付けて、結晶形態ＩＩの形成を確認し、結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第１のスケールアップバッチと命名した。図９はスケールアップした結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ（第１のスケールアップバッチ）の特徴的なＸ線回折パターンを示す。スケールアップした結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ（第１のスケールアップバッチ）の特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表７に示す。
【表８】
2019523779.tif 000061
【０２３３】
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第２のスケールアップおよび特徴付け
全ての操作は、特に明記しない限り、室温、１８〜２３℃で行った。ＥＬＱ−３００−形態ＩＢ  １．２ｇをＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（１：１）１００ｍＬに完全に溶解した。溶液を２００ｒｐｍで撹拌し、ヘキサン２９０ｍＬを溶液に約３分間にわたって添加した。ヘキサンの添加後に沈殿が観察され、懸濁液を２００ｒｐｍで２日間撹拌し続けた。試料を１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。得られた生成物をＸＲＰＤおよびＤＳＣによって特徴付けて、結晶形態ＩＩの形成を確認し、結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第２のスケールアップバッチと命名した。図１０は結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第２のスケールアップバッチの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶形態ＩＩの第２のスケールアップバッチの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表８に示す。図１１は結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第２スケールアップバッチ（第２のスケールアップバッチ）のＤＳＣを示す。
【表９】
2019523779.tif 000062
【０２３４】
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩおよびＥＬＱ−３００−形態ＩＶ
溶媒としてＴＨＦを使用するスラリー法によって結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩを調製すると、ＤＳＣによりこれが溶媒和物であることが示された。１００℃で５分間加熱した後、結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩは新たな結晶形態に転移し、これを結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶと命名した。
【０２３５】
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩの調製および特徴付け
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＡ約３０ｍｇを、１．５ｍＬ密閉ガラスバイアル中のＴＨＦ０．３ｍＬに懸濁した。バイアルをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒに入れ、５０℃、７００ｒｐｍで７２時間振盪した。バイアルを遠心分離して固体を回収した。ＸＲＰＤは、単離された固体が新たなＸＲＰＤパターンを有することを示した。よって、湿った固体を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、得られた乾燥生成物をＸＲＰＤおよびＤＳＣによって特徴付けて、新たな結晶形態の形成を確認し、これをＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩと命名した。図１２は結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表９に示す。結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡをそれぞれ図１３Ａおよび図１３Ｂに示す。
【表１０】
2019523779.tif 000063
【０２３６】
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶの調製および特徴付け
ＴＨＦ中スラリーから得られた結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩを１００℃に加熱し、５分間温度を維持し、得られた生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより特徴付けると、新たな結晶形態であることが示され、これを結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶと命名した。図１４は結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１０に示す。結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＶのＤＳＣおよびＴＧＡをそれぞれ図１５Ａおよび図１５Ｂに示す。
【表１１】
2019523779.tif 000064
2019523779.tif 000065
【０２３７】
結晶性ＥＬＱ−３００−形態Ｖの調製および特徴付け
溶媒としてＮＭＰを使用するスラリー法によって、結晶形Ｖを調製した。結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＡ約４８ｍｇを、１．５ｍＬ密閉ガラスバイアル中のＮＭＰ０．２ｍＬに懸濁した。バイアルをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒに入れ、３７℃、７００ｒｐｍで２４時間振盪した。バイアルを遠心分離して固体を回収した。ＸＲＰＤは、単離された固体が新たなＸＲＰＤパターンを有することを示した。よって、ＮＭＰを除去するためにエタノール０．５ｍＬを湿った固体に添加した。試料を１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を除去した。沈殿した固体を３０℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。得られた生成物は新たな結晶形態であることが示され、これをＥＬＱ−３００形態Ｖと命名した。
【０２３８】
図１６は結晶性ＥＬＱ−３００−形態Ｖの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶形態Ｖの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１１に示す。結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＶのＤＳＣおよびＴＧＡをそれぞれ図１７Ａおよび図１７Ｂに示す。
【表１２】
2019523779.tif 000066
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【０２３９】
［実施例８］
ＥＬＱ−３００結晶形懸濁液の調製および特徴付け
湿式粉砕法を使用して懸濁液を調製した。結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩを粉砕のための原材料として選択し、２種の製剤の懸濁液を調製した：
（ａ）１％（ｗ／ｖ）Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８（フレーク）−０．２％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ、Ｒｉｃｈｊｏｉｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）；および
（ｂ）３％（ｗ／ｖ）Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【０２４０】
ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液を、それぞれ１５ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬの２つの濃度で調製した。
【０２４１】
１５ｍｇ／ｍＬのＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液の調製
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第１スケールアップバッチを使用して１５ｍｇ／ｍＬのＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液を調製した。得られた結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ約３０ｍｇを３０ｍＬ高密度ポリエチレンボトルに秤量した。懸濁ビヒクル、すなわち１％（ｗ／ｖ）Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８−０．２％（ｗ／ｖ）ＳＬＳまたは３％（ｗ／ｖ）ＴＰＧＳ  １．２ｍＬを添加した。直径０．８ｍｍのジルコニウムビーズ（ＹＴＺ（登録商標）Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉａ、Ｎｉｋｋａｔｏ  Ｃｏ．、日本）２．４ｍＬをメスシリンダーを用いて添加した。ボトルをＵＳ  Ｓｔｏｎｅｗａｒｅローラーミキサー上に置き、圧延速度を２２０ｒｐｍに設定した。
【０２４２】
粉砕期間を２日とし、粉砕懸濁液１滴をＮｉｃｏｍｐ  Ｚｅｔａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ＆Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  ３８０による粒度分布測定のために脱イオン水で希釈した。懸濁液を、得られた生成物が５μｍより大きい粒子を含有するかどうかを見るためにＰＬＭの下でも調べた。粒子の大部分が５μｍよりも小さい場合、懸濁液を１ｍＬピペットを用いて回収した。懸濁液中のＥＬＱ−３００−形態ＩＩの濃度をＨＰＬＣによって測定した。懸濁液をそれらの対応する製剤ビヒクルで１５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にさらに希釈し、ＰＫ試験前に室温で密閉ガラスバイアル中に保存した。懸濁液の目視検査により、製品が短時間ボルテックスまたは水浴超音波処理後に均質で、注射可能であり、容易に再懸濁可能であり、筋肉内注射による前臨床ＰＫ試験に適していることが示された。懸濁液を粒子サイザーおよびＨＰＬＣによって投与日に特徴付けて、粒径およびＡＰＩ濃度の点で室温で保存した後でも試料が安定したままであることを確認した。
【０２４３】
１００ｍｇ／ｍＬのＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液の調製
結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの第２のスケールアップバッチを、１００ｍｇ／ｍＬの水性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液を調製するために使用した。最初に、ＥＬＱ−３００−Ｆｏｒｍ  ＩＩ懸濁液の標的濃度を２００ｍｇ／ｍＬに設定した。結晶性ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ約２５０ｍｇを３０ｍＬ高密度ポリエチレンボトルに秤量した。懸濁ビヒクル、すなわち１％（ｗ／ｖ）Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８−０．２％（ｗ／ｖ）ＳＬＳまたは３％（ｗ／ｖ）ＴＰＧＳ  １ｍＬを添加した。直径０．８ｍｍのジルコニウムビーズ（ＹＴＺ（登録商標）Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉａ、Ｎｉｋｋａｔｏ  Ｃｏ．、日本）２ｍＬをメスシリンダーを用いて添加した。ボトルをＵＳ  Ｓｔｏｎｅｗａｒｅローラーミキサー上に置き、圧延速度を２２０ｒｐｍに設定した。粉砕の２日後、両方の粉砕ビヒクルに懸濁した結晶が固体ペーストを形成した。よって、余分な粉砕媒体（約１ｍＬ）を各試料に添加して、連続粉砕のための液体形態を得た。試料を７２時間粉砕し、生成物を上記のＮｉｃｏｍｐ  Ｚｅｔａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ＆Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  ３８０、ＰＬＭおよびＨＰＬＣによって特徴付けた。懸濁液をＰＫ試験のためにそれらの対応する製剤ビヒクルで１００ｍｇ／ｍＬの最終濃度にさらに希釈した。懸濁液の目視検査により、製品が短時間ボルテックスまたは水浴超音波処理後に均質で、注射可能であり、容易に再懸濁可能であり、筋肉内注射による前臨床ＰＫ試験に適していることが示された。懸濁液を粒子サイザーおよびＨＰＬＣによって投与日に特徴付けて、粒径およびＡＰＩ濃度の点で室温で保存した後でも試料が安定したままであることを確認した。
【０２４４】
［実施例９］
アトバコン結晶形態の合成
アトバコンの多形スクリーニングにより、２つの安定した形態を特定した。原形態は、長さが５ｍｍもある様々な形状の大きな結晶を特徴とする（アトバコン形態Ｉ）。アセトン：１，４−ジオキサン（１：１）からの原ＡＰＩの蒸発によって第２の多形を特定した。この結晶形態を、アトバコン−形態ＩＩと命名し、ＰＬＭによって特徴付けると、小さな針状であることが分かった。
【０２４５】
結晶性アトバコン形態Ｉの特徴付け
結晶性アトバコン−形態ＩをＸＲＰＤおよびＤＳＣによって特徴付けた。図２３は結晶性アトバコン−形態Ｉの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性アトバコン−形態Ｉの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１２に示す。図２４Ａは結晶性アトバコン−形態ＩのＤＳＣを示す。図２４Ｂは結晶性アトバコン−形態ＩのＴＧＡを示す。
【表１３】
2019523779.tif 000068
2019523779.tif 000069
【０２４６】
結晶性アトバコン形態ＩＩの調製および特徴付け
結晶性アトバコン−形態ＩＩを、溶媒蒸発法によって調製した。全ての操作は、特に明記しない限り、室温、１８〜２３℃で行った。アトバコン−形態Ｉ  ３００ｍｇを４０ｍＬガラスバイアルに秤量し、アセトンと１，４−ジオキサンの混合物（体積比１：１）９ｍＬを添加した。短時間のボルテックスまたは超音波処理（約５〜１０秒間）も使用すると、アトバコン−形態Ｉは容易に完全に溶解した。バイアルを、室温で通風室で一晩溶媒を蒸発させるためにピンホールを有するアルミ箔片で覆った。得られた固体を３０℃の真空オーブンで一晩さらに乾燥させ、次いで、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けた。生成物は新たな結晶形態であることが示され、これを結晶性アトバコン−形態ＩＩと命名した。図２５は結晶性アトバコン−形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性アトバコン−形態ＩＩの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１３に示す。図２６Ａは結晶性アトバコン−形態ＩＩのＤＳＣを示す。図２６Ｂは結晶性アトバコン−形態ＩＩのＤＳＣを示す。
【表１４】
2019523779.tif 000070
【０２４７】
［実施例１０］
アトバコン結晶形態懸濁液の調製および特徴付け
湿式粉砕法を使用して結晶性アトバコン懸濁液を調製した。２００ｍｇ／ｍＬの標的濃度で１％（ｗ／ｖ）Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８（Ｆｌａｋｅ）−０．２％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ、Ｒｉｃｈｊｏｉｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用して、結晶性アトバコン−形態Ｉとアトバコン−形態ＩＩの両方を、粉砕および懸濁液のための原料として使用した。しかしながら、回収された懸濁液中に長さ約５ｍｍの大きな棒状結晶が観察されたため、結晶性アトバコン−形態Ｉは、懸濁液調製には適していなかった（これは、オストワルド熟成理論によって説明され得る）。対照的に、２００ｍｇ／ｍＬの結晶性アトバコン形態ＩＩのナノ懸濁液はうまく調製され、ＰＫ試験に使用された。
【０２４８】
結晶性アトバコン−形態ＩＩを使用した２００ｍｇ／ｍＬナノ懸濁液の調製
結晶性アトバコン−形態ＩＩを使用して、２００ｍｇ／ｍＬのナノ懸濁液を調製した。得られた結晶性アトバコン−形態ＩＩ約２００ｍｇを３０ｍＬ高密度ポリエチレンボトルに秤量した。懸濁ビヒクル、すなわち１％（ｗ／ｖ）Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８−０．２％（ｗ／ｖ）ＳＬＳ  ０．８ｍＬを添加した。直径０．８ｍｍのジルコニウムビーズ（ＹＴＺ（登録商標）Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉａ、Ｎｉｋｋａｔｏ  Ｃｏ．、日本）１．６ｍＬをメスシリンダーを用いて添加した。ボトルをＵＳ  Ｓｔｏｎｅｗａｒｅローラーミキサー上に置き、圧延速度を２２０ｒｐｍに設定した。粉砕期間を３日とし、粉砕懸濁液１滴をＮｉｃｏｍｐ  Ｚｅｔａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ＆Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  ３８０による粒度分布測定のために脱イオン水で希釈した。懸濁液を、得られた生成物が５μｍより大きい粒子を含有するかどうかを見るためにＰＬＭの下でも調べた。粒子の大部分が５μｍよりも小さい場合、懸濁液を１ｍＬピペットを用いて回収した。懸濁液中のアトバコン−形態ＩＩの濃度をＨＰＬＣによって測定した。懸濁液を１％（ｗ／ｖ）Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８−０．２％（ｗ／ｖ）ＳＬＳで２００ｍｇ／ｍＬの最終濃度にさらに希釈した。最終生成物を室温で１．５ｍＬ密閉ガラスバイアルに保存し、ＰＫ試験前に光から保護した。懸濁液の目視検査により、製品が短時間ボルテックスまたは水浴超音波処理後に均質で、注射可能であり、容易に再懸濁可能であり、筋肉内注射による前臨床ＰＫ試験に適していることが示された。懸濁液を粒子サイザーおよびＨＰＬＣによって投与日に特徴付けて、粒径およびＡＰＩ濃度の点で室温で保存した後でも試料が安定したままであることを確認した。
【０２４９】
［実施例１１］
ピロナリジン結晶形態の合成
ピロナリジンの４つの新たな結晶形態を表１４に要約し、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態Ｖと命名した。
【表１５】
2019523779.tif 000071
【０２５０】
結晶性ピロナリジン−形態Ｉの特徴付け
結晶性ピロナリジン−形態ＩをＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けた。図２８は結晶性ピロナリジン−形態Ｉの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性ピロナリジン−形態Ｉの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１５に示す。図２９Ａは結晶性ピロナリジン−形態ＩのＤＳＣを示す。図２９Ｂは結晶性ピロナリジン−形態ＩのＴＧＡを示す。
【表１６】
2019523779.tif 000072
【０２５１】
結晶性ピロナリジン−形態ＩＩ、ピロナリジン−形態ＩＩＩおよびピロナリジン−形態ＩＶの調製ならびに特徴付け結果
異なる溶媒を使用するスラリー法によって、ピロナリジンの結晶形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶを調製した（詳細は表１４に要約する）。結晶性ピロナリジン−形態Ｉ約３０ｍｇを１．５ｍＬ密閉ガラスバイアル中の各溶媒０．２ｍＬに懸濁した。バイアルをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒに入れ、４０℃、７００ｒｐｍで４８時間振盪した。ＡＰＩ固体を遠心分離によって回収すると、これが新たな結晶形態であることが示された。よって、湿った固体を３０℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、得られた乾燥生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けた。
【０２５２】
エタノール中スラリーから得られた新たな結晶形態をピロナリジン−形態ＩＩと命名した。図３０は結晶性ピロナリジン−形態ＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性ピロナリジン−形態ＩＩの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１６に示す。図３１Ａは結晶性ピロナリジン−形態ＩＩのＤＳＣを示す。図３１Ｂは結晶性ピロナリジン−形態ＩＩのＴＧＡを示す。
【表１７】
2019523779.tif 000073
【０２５３】
ＩＰＡ、アセトン、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサン中スラリーの後、結晶性ピロナリジン−形態Ｉは別の新しい結晶形態に転移し、これをピロナリジン−形態ＩＩＩと命名した。図３２は結晶性ピロナリジン−形態ＩＩＩの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶形態ＩＩＩの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１７に示す。図３３Ａは結晶性ピロナリジン−形態ＩＩＩのＤＳＣを示す。図３３Ｂは結晶性ピロナリジン−形態ＩＩＩのＴＧＡを示す。
【表１８】
2019523779.tif 000074
2019523779.tif 000075
【０２５４】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ、３：１）、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ、３：１）、アセトン：Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ、１：２）およびＩＰＡ：Ｈ２Ｏ  ｖ：ｖ、１：１）中のスラリー後に得られた乾燥結晶は、ピロナリジンの形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩとは異なる結晶形態を示し、これを結晶性ピロナリジン−形態ＩＶと命名した。図３４は結晶性ピロナリジン−形態ＩＶの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶形態ＩＶの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１８に示す。図３５Ａは結晶性ピロナリジン−形態ＩＶのＤＳＣを示す。図３５Ｂは結晶性ピロナリジン−形態ＩＶのＴＧＡを示す。
【表１９】
2019523779.tif 000076
2019523779.tif 000077
【０２５５】
結晶性ピロナリジン−形態Ｖの調製および特徴付け結果
加熱および冷却法によって、結晶性ピロナリジン−形態Ｉから結晶性ピロナリジン−形態Ｖを調製した。結晶性ピロナリジン−形態Ｉ  約１０ｍｇを開放白金パンに入れ、ＴＡ  Ｑ５０００  ＴＧＡによって加熱した。試料を２５℃から１２０℃まで１０℃／分の速度で加熱するように加熱プログラムを設定し、１２０℃で５分間維持した。この後、粉末を室温に冷却させた。得られた固体をＸＲＰＤおよびＤＳＣによって特徴付けると、新たな結晶形態であることが示され、これを結晶性ピロナリジン−形態Ｖと命名した。図３６は結晶性ピロナリジン−形態Ｖの特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性ピロナリジン−形態Ｖの特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表１９に示す。図３７は結晶性ピロナリジン−形態ＶのＤＳＣを示す。
【表２０】
2019523779.tif 000078
【０２５６】
［実施例１２］
薬物動態試験
ＰＯ
１．動物
承認された販売業者（ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ、上海、中国またはＳＩＰＰＲ−Ｂ＆Ｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．、上海、中国）から動物（雄ＣＤ−１マウス、７〜９週齢）を得た。
【０２５７】
順化／隔離：到着後、動物を、獣医スタッフまたは他の関係者のメンバーによって健康全般について評価した。試験に入る前に少なくとも３日間、動物を順化させた。
【０２５８】
動物飼育：動物は、馴化の間は群飼育し、試験中は個々に飼育した。動物の室内環境を制御した（目標条件：温度１８〜２６℃、相対湿度３０〜７０％、人工光１２時間および暗闇１２時間）。温度および相対湿度を毎日監視した。
【０２５９】
動物を、投与の少なくとも１２時間前に絶食させた。全ての動物は、投薬の４時間後に、認定されたげっ歯類食餌（カタログ番号Ｍ０１−Ｆ、ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｌ．Ｌｔｄ．、上海、中国）を自由に入手できた。
【０２６０】
水を動物に自由に与える前にオートクレーブ処理した。水の定期分析を行った。
【０２６１】
２．製剤
ＰＯ製剤
適切な量の試験化合物を正確に秤量し、適切な体積のビヒクルと混合して、透明な溶液または均一な懸濁液を得た。水浴中でのボルテックスまたは超音波処理がしばしば必要とされた。製剤を投与日に調製した。製剤を調製した後４時間以内に動物に投与した。各製剤の２つの２０μＬアリコートを製剤溶液の各々から取り出し、１．５ｍＬのポリプロピレンマイクロ遠心チューブに移し、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる用量確認を行った。
【０２６２】
３．投与
ＰＯ投与製剤を施設ＳＯＰ後に経口経管栄養によって投与した。
【０２６３】
４．試料回収
ＰＯ群については、各時点で伏在静脈から血液約３０μＬを採取した。全ての血液試料を抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡ（０．５Ｍ）２μＬを含有するマイクロ遠心チューブに移し、血漿処理まで濡れた氷上に置いた。
【０２６４】
５．血液／血漿処理
採血の３０分以内に約４℃、３０００ｇ、１５分間の遠心分離によって血液試料を血漿処理した。血漿試料をポリプロピレンチューブに保存し、ドライアイスで急速凍結し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０±１０℃に保った。
【０２６５】
６．試料分析
投与製剤濃度検証
・製剤のアリコートを、各投与製剤の中央位置で２連で回収した。
【０２６６】
・投与製剤試料中の試験化合物の濃度を、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
【０２６７】
生物分析法および試料分析
・対応する生体マトリックスにおける試験化合物の定量のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、非ＧＬＰコンプライアンス下で開発された。
【０２６８】
・ＬＬＯＱを含む方法には、８つの非ゼロ較正標準による検量線を適用した。
【０２６９】
・低濃度、中濃度および高濃度からなるＱＣ試料の設置を方法に適用した。
【０２７０】
・ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、試験試料分析を較正標準のセットおよびＱＣ試料の２つのセットで同時に行った（試料数が４８超の場合、ＱＣ試料の２つのセットを用いた２つの検量線を適用する）。
【０２７１】
・判定基準：
線形性：最低６つの較正標準を、血漿中のそれらの公称値の±２０％以内となるよう逆算した。
【０２７２】
精度：６つのＱＣ試料のうち最小で４つが、血漿中のそれらの公称値の±２０％以内となるよう逆算した。
【０２７３】
特異性：単一のブランクマトリックスにおける平均計算濃度は、ＬＬＯＱの０．５倍となるべきである。
【０２７４】
感受性：ＬＬＯＱ標的：１〜３ｎｇ／ｍＬ。
【０２７５】
キャリーオーバー：最高標準注入直後の単一のブランクマトリックスにおける平均計算キャリーオーバー濃度は≦ＬＬＯＱとなるべきである。キャリーオーバーが基準を満たせなかった場合、キャリーオーバーの割合は社内の生物分析ＳＯＰに従って推定すべきである。
【０２７６】
７．データ分析
血漿濃度対時間データを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウェアプログラムを用いて非コンパートメントアプローチによって分析した。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＭＲＴ（０−ｔ）、ＭＲＴ（０−ｉｎｆ）、％Ｆおよび血漿濃度対時間プロファイルのグラフを報告する。
【０２７７】
ＩＭ／ＳＣ
１．動物
承認された販売業者（ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ、上海、中国またはＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．、上海、中国）からラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、雄、７〜９週齢）を得た。
【０２７８】
順化／隔離：到着後、動物を、獣医スタッフまたは他の関係者のメンバーによって健康全般について評価した。試験に入る前に少なくとも３日間、動物を順化させた。
【０２７９】
動物飼育：動物は、馴化の間は群飼育し、試験中は個々に飼育した。動物の室内環境を制御した（目標条件：温度１８〜２６℃、相対湿度３０〜７０％、人工光１２時間および暗闇１２時間）。温度および相対湿度を毎日監視した。
【０２８０】
動物を、投与の少なくとも１２時間前に絶食させた。全ての動物は、投薬の４時間後に、認定されたげっ歯類食餌（カタログ番号Ｍ０１−Ｆ、ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｌ．Ｌｔｄ．、上海、中国）を自由に入手できた。水を動物に自由に与える前にオートクレーブ処理した。水の定期分析を行った。
【０２８１】
２．投与製剤
製剤をＰＤＳから直接得る。
【０２８２】
各製剤の２つの２０μＬアリコートを製剤溶液の各々から取り出し、１．５ｍＬのポリプロピレンマイクロ遠心チューブに移し、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる用量確認を行う。
【０２８３】
３．投与
ＩＭ／ＳＣ投与のために、投与製剤を施設ＳＯＰ後に筋肉内／皮下注射によって投与した。
【０２８４】
４．試料回収
各時点で伏在静脈から血液約２００μＬを採取した。全ての血液試料を抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡ（０．５Ｍ）４μＬを含有するマイクロ遠心チューブに移し、血漿処理まで濡れた氷上に置いた。
【０２８５】
５．血液／血漿処理
採血の３０分以内に約４℃、３０００ｇ、１５分間の遠心分離によって血液試料を血漿処理した。血漿試料をポリプロピレンチューブに保存し、ドライアイスで急速凍結し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０±１０℃に保つ。
【０２８６】
６．試料分析
投与製剤濃度検証
・清澄溶液については、１試料を各投与製剤の中央で回収し；懸濁液については、３つの試料を各投与溶液の上部、中央、下部から回収した。
【０２８７】
・ＬＣ／ＵＶ法を展開し、１標準溶液を調製した。
【０２８８】
・投与製剤溶液および標準溶液試料中の試験物質のピーク面積を、ＬＣ／ＵＶ法によって決定した
・判定基準：製剤溶液のピーク面積は標準溶液のピーク面積の８０％〜１２０％の範囲内であった。
【０２８９】
生物分析法および試料分析
・対応する生体マトリックスにおける試験化合物の定量のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、非ＧＬＰコンプライアンス下で開発された。
【０２９０】
・ＬＬＯＱを含む方法には、８つの非ゼロ較正標準による検量線を適用した。
【０２９１】
・低濃度、中濃度および高濃度からなるＱＣ試料の設置を方法に適用した。
【０２９２】
・ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、試験試料分析を較正標準のセットおよびＱＣ試料の２つのセットで同時に行った（試料数が４８超の場合、ＱＣ試料の２つのセットを用いた２つの検量線を適用する）。
【０２９３】
・判定基準：
線形性：最低６つの較正標準を、血漿中のそれらの公称値の±２０％以内となるよう逆算した。
【０２９４】
精度：６つのＱＣ試料のうち最小で４つが、血漿中のそれらの公称値の±２０％以内となるよう逆算した。
【０２９５】
特異性：単一のブランクマトリックスにおける平均計算濃度は、ＬＬＯＱの０．５倍となるべきである。
【０２９６】
感受性：ＬＬＯＱ標的：１〜３ｎｇ／ｍＬ。
【０２９７】
キャリーオーバー：最高標準注入直後の単一のブランクマトリックスにおける平均計算キャリーオーバー濃度は≦ＬＬＯＱとなるべきである。キャリーオーバーが基準を満たせなかった場合、キャリーオーバーの割合は社内の生物分析ＳＯＰに従って推定すべきである。
【０２９８】
７．データ分析
血漿濃度対時間データを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウェアプログラムを用いて非コンパートメントアプローチによって分析する。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＭＲＴ（０−ｔ）、ＭＲＴ（０−ｉｎｆ）、％Ｆおよび血漿濃度対時間プロファイルのグラフを報告する。
【０２９９】
表２０はＰＯおよびＩＭ投与後の化合物２のＰＫデータを示す。グラフを図１に示す。
【表２１】
2019523779.tif 000079
【０３００】
表２１は３つの用量（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）での化合物２のＩＭ投与後のＥＬＱ−３００の平均血漿濃度を示す。表２２は１４日目（スポロゾイト曝露前）の全動物におけるＥＬＱ−３００血漿濃度を示す。所与の群の動物間で曝露はあまり変化しない。Ｃトラフは、感染から保護されている動物で約８３±３２ｎＭである。グラフを図２Ａおよび図２Ｂに示す。
【表２２】
2019523779.tif 000080
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【表２３】
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【０３０１】
表２３は筋肉内注射された化合物２（１００％ゴマ油中３．７２ｍｇ／ｋｇ）についてのラットＰＫデータを示す。表２４は化合物２のＩＭ投与後のＥＬＱ−３００の平均血漿濃度を示す。化合物２のラットＩＭ  ＰＫは、ＥＬＱ−３００血漿レベルが２〜４週目に約７０ｎＭであり、１日目に有意にバーストし、１〜２週目に濃度が有意に低下する、最初の月の遅い放出を実証した。グラフを図３Ａに示す。
【表２４】
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【表２５】
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【０３０２】
表２４Ａは筋肉内注射された結晶性化合物２（２０ｍｇ／ｍＬ、３％ＴＰＧＳ、１％ＨＰＭＣ  Ｅ５懸濁液）のイヌＰＫデータを示す。化合物２をイヌにおいて１０ｍｇ／ｋｇ（注射量：０．５ｍＬ／ｋｇ）で投与した。この物質を、３％ＴＰＧＳおよび１％ＨＰＭＣ  Ｅ５中に２０ｍｇ／ｍＬ懸濁液として製剤化した。化合物２の血漿曝露は試験期間中低かったが、検出可能であった。ＥＬＱ−３００の血漿濃度は、化合物２の血漿濃度よりも数桁高いままであった。ＥＬＱ−３００の半減期は化合物２の半減期の約２倍であった（それぞれ２０５および１２４）。さらに、ＥＬＱ−３００のクリアランスは非常に低いままであった（０．２３ｍＬ／分／ｋｇ）。グラフを図３Ｂに示す。
【表２６】
2019523779.tif 000085
【０３０３】
表２５は化合物２、８、９、１０、１２、１６、１７および１８（１００％ゴマ油中３ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｍＬ）の投与後のＥＬＱ−３００血漿濃度を示す。グラフを図４Ａおよび図４Ｂに示す。
【表２７】
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【０３０４】
表２６は、１００％ゴマ油中化合物２および化合物１３（１．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後のＥＬＱ−３００平均血漿濃度と比較した、２つの異なる製剤のＥＬＱ−３００−形態ＩＩの懸濁液（１５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後のＥＬＱ−３００平均血漿濃度を示す。グラフを図１８に示す。
【表２８】
2019523779.tif 000087
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【０３０５】
表２７は、６つの異なるＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液（１００ｍｇ／ｍＬ）
のＩＭ投与後のマウスＰＫデータを示す。ＩＭ１＝Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）４ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ２＝Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）１２ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ３＝Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）３６ｍｇ／ｋｇ。ＩＭ４＝ＴＰＧＳ４ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ５＝ＴＰＧＳ１２ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ６＝ＴＰＧＳ３６ｍｇ／ｋｇ。Ｄｏｅｓｅ比例（最大１３日間）が２つのビヒクルで観察される。グラフを図１９Ａおよび図１９Ｂに示す。
【表２９】
2019523779.tif 000089
【０３０６】
表２８はゴマ油中化合物２（４ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与と比較した、２つの異なるＥＬＱ−３００−形態ＩＩ懸濁液（４ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ投与後のマウスＰＫデータを示す。グラフを図２０に示す。
【表３０】
2019523779.tif 000090
2019523779.tif 000091
【０３０７】
表２９はアトバコンのＰＯ投与と比較した化合物２７（ゴマ油中）のＩＭおよびＰＯ投与後の平均アトバコン血漿濃度を示す。グラフを図２１に示す。
【表３１】
2019523779.tif 000092
【０３０８】
表３０は３つの異なる用量（１６．７、５０、および１５０ｍｇ／ｋｇ）での化合物２７のＩＭ投与後の平均アトバコン血漿および肝臓濃度を示す。表３１は１６．７ｍｇ／ｋｇ群の動物による血漿濃度を示す。グラフを図２２Ａおよび図２２Ｂに示す。
【表３２】
2019523779.tif 000093
【表３３】
2019523779.tif 000094
2019523779.tif 000095
【０３０９】
表３２はゴマ油中に製剤化された２つの異なる投与量（２０および６０ｍｇ／ｋｇ）での化合物３３のＩＭラット投与後の平均アトバコン濃度を示す。表３３は１３週目の肝臓および脳の曝露を示す。グラフを図３８に示す。
【表３４】
2019523779.tif 000096
【表３５】
2019523779.tif 000097
【０３１０】
表３４はゴマ油中に製剤化された２つの異なる投与量（１０．５および３０ｍｇ／ｋｇ）での化合物３５のＩＭラット投与後の平均ＥＬＱ−３００濃度を示す。グラフを図３９に示す。
【表３６】
2019523779.tif 000098
2019523779.tif 000099
【０３１１】
表３５は２つの異なる投与量（８および２４ｍｇ／ｋｇ）での結晶性化合物２のＩＭラット投与後の平均ＥＬＱ−３００濃度を示す。表３６は化合物２の重要なインビトロＡＤＭＥを示す。グラフを図４０に示す。
【表３７】
2019523779.tif 000100
【表３８】
2019523779.tif 000101
【０３１２】
［実施例１３］
（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イルオキシ）メチルブチレート（化合物２）の固体状態特徴付け
図４１は化合物２の特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性化合物２の特徴的な反射および対応するｄ−間隔を表３７に示す。図４２（Ａ）は結晶性化合物２のＤＳＣを示し、図４２Ｂは結晶性化合物２のＴＧＡを示す。
【表３９】
2019523779.tif 000102
2019523779.tif 000103
2019523779.tif 000104
【０３１３】
結晶性化合物２を、１〜５０μｍの粒度範囲を示したＰＬＭによっても特徴付けた。
【０３１４】
［実施例１４］
化合物２のミクロ懸濁液の調製および特徴付け
２つの化合物２ミクロ懸濁液を調製した。
【０３１５】
１．  １６７．２７ｍｇ／ｍＬの化合物２のミクロ懸濁液の調製および特徴付け
湿式粉砕法によって化合物２のミクロ懸濁液を調製した。化合物２  約２４０ｍｇを、粉砕ジャー内の３％（ｗ／ｖ）ＴＰＧＳ−１％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ  Ｅ５の１ｍＬに添加した。直径０．８ｍｍのジルコニウムビーズ（ＹＴＺ（登録商標）Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉａ、Ｎｉｋｋａｔｏ  Ｃｏ．、日本）２ｍＬをメスシリンダーを用いて添加した。粉砕ジャーを遊星ミルに入れた。粉砕は各サイクル８００ｒｐｍの回転速度で１時間行い、懸濁液を３回の粉砕サイクル後に回収した。
【０３１６】
回収した懸濁液は約０．１〜０．２ｍＬであった。大量の損失は、粉砕ビーズ上の試料残留物によるものであった。ＰＬＭは、ほとんどの粒子が５μｍ未満のサイズであることを示した。ＨＰＬＣによって測定した懸濁液中の化合物２の濃度は１６７．２７ｍｇ／ｍＬであった。最終生成物を室温で１．５ｍＬ密閉ガラスバイアルに保存し、ＰＫ試験前に光から保護した。懸濁液の目視検査により、製品が短時間ボルテックスまたは水浴超音波処理後に均質で、注射可能であり、容易に再懸濁可能であり、筋肉内注射に適していることが示された。
【０３１７】
２．  ２５９．６２ｍｇ／ｍＬの化合物２のミクロ懸濁液の調製および特徴付け
湿式粉砕法によって化合物２のミクロ懸濁液を調製した。化合物２  約１．６ｇを、粉砕ジャー内の３％（ｗ／ｖ）ＴＰＧＳ−１％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ  Ｅ５の４ｍＬに添加した。直径０．８ｍｍのジルコニウムビーズ（ＹＴＺ（登録商標）Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉａ、Ｎｉｋｋａｔｏ  Ｃｏ．、日本）４ｍＬをメスシリンダーを用いて添加した。粉砕ジャーを遊星ミルに入れた。粉砕は各サイクル８００ｒｐｍの回転速度で１時間行い、懸濁液を３回の粉砕サイクル後に回収した。
【０３１８】
回収した懸濁液は約２．８ｍＬであり、ほとんど粒子はサイズが１μｍ〜５μｍであった。ＨＰＬＣによって測定した懸濁液中の化合物２の濃度は２５９．６２ｍｇ／ｍＬであった。回収したミクロ懸濁液を室温で１．５ｍＬ密閉ガラスバイアルに保存し、ＰＫ試験前に光から保護した。懸濁液の目視検査により、製品が短時間ボルテックスまたは水浴超音波処理後に均質で、注射可能であり、容易に再懸濁可能であり、筋肉内注射による前臨床ＰＫ試験に適していることが示された。
【０３１９】
本発明の好ましい態様を本明細書に示し、説明してきたが、このような態様が単なる例示として提供されることが当業者に自明であろう。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更および置換が思い浮かぶだろう。本明細書に記載される本発明の態様に対する種々の代替物が、本発明の実施において採用され得ることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がこれにより網羅されることが意図される。
【０３２０】
結晶性式（ＩＩＩ）を含む医薬懸濁液を対象とする実施形態
実施形態１：式（ＩＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
2019523779.tif 000105
【０３２１】
（式中、
Ｒ１１は親油性部分である）
の結晶性化合物のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液。
【０３２２】
実施形態２：Ｒ１１が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０３２３】
実施形態３：Ｒ１１が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルである、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０３２４】
実施形態４：Ｒ１１がＣ１〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０３２５】
実施形態５：Ｒ１１がＣ１〜Ｃ３０アルキルである、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０３２６】
実施形態６：Ｒ１１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０３２７】
実施形態７：Ｒ１１がＣ７〜Ｃ３０アルキルである、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０３２８】
実施形態８：Ｒ１１がＣ７〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０３２９】
実施形態９：Ｒ１１が
【化４４】
2019523779.tif 000106
【０３３０】
または
【化４５】
2019523779.tif 000107
である、実施形態１から８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３３１】
実施形態１０：Ｒ１１がＣ２〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０３３２】
実施形態１１：Ｒ１１が
【化４６】
2019523779.tif 000108
【０３３３】
である、実施形態１０に記載の医薬組成物。
【０３３４】
実施形態１２：式（ＩＩＩ）の化合物が、
【化４７】
2019523779.tif 000109
【０３３５】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
である、実施形態１に記載の医薬懸濁液。
【０３３６】
実施形態１３：式（ＩＩＩ）の化合物が、
【化４８】
2019523779.tif 000110
【０３３７】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
である、実施形態１に記載の医薬懸濁液。
【０３３８】
実施形態１４：ナノ粒子のサイズが約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３３９】
実施形態１５：ナノ粒子のサイズが約１００ｎｍである、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４０】
実施形態１６：微粒子のサイズが約１μｍ〜約１０μｍである、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４１】
実施形態１７：微粒子のサイズが約１μｍ〜約５μｍである、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４２】
実施形態１８：界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤、懸濁化剤およびこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４３】
実施形態１９：界面活性剤をさらに含む、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４４】
実施形態２０：懸濁化剤をさらに含む、実施形態１から１９のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４５】
実施形態２１：Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびこれらの任意の組み合わせをさらに含む、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４６】
実施形態２２：Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４７】
実施形態２３：式（ＩＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４８】
実施形態２４：式（ＩＩＩ）の結晶性化合物の濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ超である、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３４９】
実施形態２５：対象のマラリアを治療または予防する方法であって、実施形態１から２４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液を対象に投与するステップを含む、方法。
【０３５０】
実施形態２６：医薬懸濁液が皮下または筋肉内注射によって投与される、実施形態２５に記載の方法。
【０３５１】
実施形態２７：医薬懸濁液が持続放出または制御放出に有効である、実施形態２５に記載の方法。
【０３５２】
実施形態２８：追加の抗マラリア薬を投与するステップをさらに含む、実施形態２５から２７のいずれか１つに記載の方法。
【０３５３】
実施形態２９：追加の抗マラリア薬がアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、プリマキン、ピロナリジン、ハロファントリンまたはＥＬＱ−３００から選択される、実施形態２８に記載の方法。
【０３５４】
結晶性アトバコンを含む医薬懸濁液を対象とする実施形態
実施形態１：アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液。
【０３５５】
実施形態２：アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態がアトバコン−形態Ｉまたはアトバコン−形態ＩＩである、実施形態１に記載の医薬懸濁液。
【０３５６】
実施形態３：アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態が、以下の特性の少なくとも１つを有するアトバコン−形態ＩＩである、実施形態２に記載の医薬懸濁液：
（ａ）図２５に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｂ）約７．０±０．１°２θ、約９．３±０．１°２θ、約１４．３±０．１°２θ、約１４．９±０．１°２θ、約１８．６±０．１°２θ、約１９．３±０．１°２θ、約２０．１±０．１°２θ、２２．８±０．１°２θ、２３．４±０．１°２θおよび２４．４±０．１°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
実施形態４：アトバコン−形態ＩＩの結晶形態が以下の特性の少なくとも１つを有する、実施形態３に記載の医薬懸濁液：
（ａ）図２６Ａに示されるのと実質的に同じＤＳＣサーモグラム；または
（ｂ）約２１９．９℃にピークを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
【０３５７】
実施形態５：ナノ粒子のサイズが約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３５８】
実施形態６：ナノ粒子のサイズが約１００ｎｍである、実施形態１から５のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３５９】
実施形態７：微粒子のサイズが約１μｍ〜約１０μｍである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３６０】
実施形態８：微粒子のサイズが約１μｍ〜約５μｍである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３６１】
実施形態９：界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤、懸濁化剤およびこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１から８のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３６２】
実施形態１０：界面活性剤をさらに含む、実施形態１から９のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３６３】
実施形態１１：懸濁化剤をさらに含む、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３６４】
実施形態１２：Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびこれらの任意の組み合わせをさらに含む、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３６５】
実施形態１３：Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３６６】
実施形態１４：結晶性アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３６７】
実施形態１５：結晶性アトバコンの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ超である、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３６８】
実施形態１６：対象のマラリアを治療または予防する方法であって、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の医薬懸濁液を対象に投与するステップを含む、方法。
【０３６９】
実施形態１７：医薬懸濁液が皮下または筋肉内注射によって投与される、実施形態１６に記載の方法。
【０３７０】
実施形態１８：医薬懸濁液が持続放出または制御放出に有効である、実施形態１７に記載の方法。
【０３７１】
実施形態１９：追加の抗マラリア薬を投与するステップをさらに含む、実施形態１０から１８のいずれか１つに記載の方法。
【０３７２】
実施形態２０：追加の抗マラリア薬がアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、プリマキン、ピロナリジン、ハロファントリンまたはＥＬＱ−３００から選択される、実施形態１９に記載の方法。
【０３７３】
結晶性ピロナリジンを含む医薬懸濁液を対象とする実施形態
実施形態１：ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液。
【０３７４】
実施形態２：ピロナリジンの薬学的に許容される塩がパモ酸ピロナリジン、ベンゼンスルホン酸ピロナリジン、パルミチン酸ピロナリジンまたはピロナリジンナフタレートである、実施形態１に記載の医薬懸濁液。
【０３７５】
実施形態３：ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態がピロナリジン−形態Ｉ、ピロナリジン−形態ＩＩ、ピロナリジン−形態ＩＩＩ、ピロナリジン−形態ＩＶまたはピロナリジン−形態Ｖである、実施形態１または２に記載の医薬懸濁液。
【０３７６】
実施形態４：ナノ粒子のサイズが約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３７７】
実施形態５：ナノ粒子のサイズが約１００ｎｍである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３７８】
実施形態６：微粒子のサイズが約１μｍ〜約１０μｍである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３７９】
実施形態７：微粒子のサイズが約１μｍ〜約５μｍである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３８０】
実施形態８：界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤、懸濁化剤およびこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１から７のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３８１】
実施形態９：界面活性剤をさらに含む、実施形態１から８のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３８２】
実施形態１０：懸濁化剤をさらに含む、実施形態１から９のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３８３】
実施形態１１：Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびこれらの任意の組み合わせをさらに含む、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３８４】
実施形態１２：Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３８５】
実施形態１３：結晶性ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８６】
実施形態１４：結晶性ピロナリジンの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ超である、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３８７】
実施形態１５：対象のマラリアを治療または予防する方法であって、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液を対象に投与するステップを含む、方法。
【０３８８】
実施形態１６：医薬懸濁液が皮下または筋肉内注射によって投与される、実施形態１５に記載の方法。
【０３８９】
実施形態１７：医薬懸濁液が持続放出または制御放出に有効である、実施形態１５に記載の方法。
【０３９０】
実施形態１８：追加の抗マラリア薬を投与するステップをさらに含む、実施形態１５から１７のいずれか１つに記載の方法。
【０３９１】
実施形態１９：追加の抗マラリア薬がアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、プリマキン、ピロナリジン、ハロファントリンまたはＥＬＱ−３００から選択される、実施形態１８に記載の方法。
【０３９２】
結晶性ＥＬＱ−３００を含む医薬組成物を対象とする実施形態
実施形態１：ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液。
【０３９３】
実施形態２：ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態がＥＬＱ−３００−形態ＩＡ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＢ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＩ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＩＩ、ＥＬＱ−３００−形態ＩＶまたはＥＬＱ−３００−形態Ｖである、実施形態１に記載の医薬懸濁液。
【０３９４】
実施形態３：ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態が、以下の特性の少なくとも１つを有するＥＬＱ−３００−形態ＩＩである、実施形態２に記載の医薬懸濁液：
（ａ）図９に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｂ）約７．６±０．１°２θ、約１２．７±０．１°２θ、約２０．４±０．１°２θ、約２３．０±０．１°２θ、約２５．６±０．１°２θ、約２８．２±０．１°２θ、約３０．８±０．１°２θ、約３３．５±０．１°２θ、約３６．１°２θおよび約３８．８±０．１°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。
【０３９５】
実施形態４：ＥＬＱ−３００−形態ＩＩの結晶形態が以下の特性の少なくとも１つを有する、実施形態３に記載の医薬懸濁液：
（ａ）図１１に示されるのと実質的に同じＤＳＣサーモグラム；または
（ｂ）約２９７．５℃にピークを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
【０３９６】
実施形態５：ナノ粒子のサイズが約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３９７】
実施形態６：ナノ粒子のサイズが約１００ｎｍである、実施形態１から５のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３９８】
実施形態７：微粒子のサイズが約１μｍ〜約１０μｍである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０３９９】
実施形態８：微粒子のサイズが約１μｍ〜約５μｍである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４００】
実施形態９：界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤、懸濁化剤およびこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１から８のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４０１】
実施形態１０：界面活性剤をさらに含む、実施形態１から９のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４０２】
実施形態１１：懸濁化剤をさらに含む、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４０３】
実施形態１２：Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびこれらの任意の組み合わせをさらに含む、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４０４】
実施形態１３：Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４０５】
実施形態１４：Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）をさらに含む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４０６】
実施形態１５：Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８をさらに含む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４０７】
実施形態１６：結晶性ＥＬＱ−３００またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４０８】
実施形態１７：結晶性ＥＬＱ−３００の濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ超である、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４０９】
実施形態１８：対象のマラリアを治療または予防する方法であって、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の医薬懸濁液を対象に投与するステップを含む、方法。
【０４１０】
実施形態１９：医薬懸濁液が皮下または筋肉内注射によって投与される、実施形態１８に記載の方法。
【０４１１】
実施形態２０：医薬懸濁液が持続放出または制御放出に有効である、実施形態１９に記載の方法。
【０４１２】
実施形態２１：追加の抗マラリア薬を投与するステップをさらに含む、実施形態１８から２０のいずれか１つに記載の方法。
【０４１３】
実施形態２２：追加の抗マラリア薬がアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、プリマキン、ピロナリジン、ハロファントリンまたはＥＬＱ−３００から選択される、実施形態２１に記載の方法。
【０４１４】
式（Ｉ）の化合物を対象とする実施形態
実施形態１：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化４９】
2019523779.tif 000111
【０４１５】
（式中、
Ｒは−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ａは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいは２個のＲ１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ２は置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は置換されていてもよいＣ５〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルであり；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ５〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである）。
【０４１６】
実施形態２：Ｒが−Ｃ（Ｒ１ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１である、実施形態１に記載の化合物。
【０４１７】
態様３：各Ｒ１ａが水素である、実施形態１または２に記載の化合物。
【０４１８】
実施態様４：Ｒ１が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１９】
実施形態５：Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２０】
実施形態６：Ｒ１がＣ７〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２１】
実施形態７：Ｒ１が
【化５０】
2019523779.tif 000112
【０４２２】
または
【化５１】
2019523779.tif 000113
【０４２３】
である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２４】
実施形態８：Ｒ１が
【化５２】
2019523779.tif 000114
【０４２５】
である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２６】
実施形態９：Ｒ１がＣ２〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２７】
実施形態１０：Ｒ１がＣ２〜Ｃ６アルケニルである、実施形態９に記載の化合物。
【０４２８】
実施形態１１：Ｒ１がＣ７〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態９に記載の化合物。
【０４２９】
実施形態１２：Ｒ１が
【化５３】
2019523779.tif 000115
【０４３０】
または
【化５４】
2019523779.tif 000116
【０４３１】
である、実施形態９に記載の化合物。
【０４３２】
実施形態１３：Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である、実施形態１に記載の化合物。
【０４３３】
実施形態１４：Ｒ３がＣ５〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１３に記載の化合物。
【０４３４】
実施形態１５：Ｒ３がＣ５〜Ｃ１０アルキルである、実施形態１４に記載の化合物。
【０４３５】
実施形態１６：Ｒ３がＣ１１〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１４に記載の化合物。
【０４３６】
実施形態１７：Ｒ３が
【化５５】
2019523779.tif 000117
【０４３７】
または
【化５６】
2019523779.tif 000118
【０４３８】
である、実施形態１４に記載の化合物。
【０４３９】
実施形態１８：Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４である、実施形態１に記載の化合物。
【０４４０】
実施形態１９：Ｒ４がＣ５〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１８に記載の化合物。
【０４４１】
実施形態２０：Ｒ４がＣ５〜Ｃ１０アルキルである、実施形態１８に記載の化合物。
【０４４２】
実施形態２１：Ｒ４がＣ１１〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１８に記載の化合物。
【０４４３】
（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレートの結晶形態を対象とする実施形態
実施形態１：（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレート：
【化５７】
2019523779.tif 000119
【０４４４】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態。
【０４４５】
実施形態２：（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレートの結晶形態が以下の特性の少なくとも１つを有する：
（ａ）図４１に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｂ）約１４．４±０．１°２θ、約１５．１±０．１°２θ、約１７．７±０．１°２θ、約１８．１±０．１°２θ、約２２．３±０．１°２θおよび約２２．６±０．１°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｃ）図４２Ａに示されるのと実質的に同じＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）約９９．５℃にピークを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム
実施形態１の結晶形態。
【０４４６】
実施形態３：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが約１９．１°±０．１°２θ、約２０．３°±０．１°２θ、約２１．２°±０．１°２θ、約２６．７°±０．１°２θおよび約２９．２１°±０．１°２θに特徴的なピークをさらに含む、実施形態２に記載の結晶形態。
【０４４７】
式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を対象とする実施形態
実施形態１：
（ｉ）油；および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化５８】
2019523779.tif 000120
【０４４８】
（式中、
Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり；
Ｒ７は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７ａは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいは２個のＲ７ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルであり；
Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである）
を含む医薬組成物。
【０４４９】
実施形態２：Ｒ’が−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０４５０】
実施形態３：各Ｒ７ａが水素である、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０４５１】
実施態様４：Ｒ７が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５２】
実施形態５：Ｒ７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５３】
実施形態６：Ｒ７がＣ７〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５４】
実施形態７：Ｒ７が
【化５９】
2019523779.tif 000121
【０４５５】
または
【化６０】
2019523779.tif 000122
【０４５６】
である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５７】
実施形態８：Ｒ７が
【化６１】
2019523779.tif 000123
【０４５８】
である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５９】
実施形態９：Ｒ７がＣ２〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４６０】
実施形態１０：Ｒ７がＣ２〜Ｃ６アルケニルである、実施形態９に記載の医薬組成物。
【０４６１】
実施形態１１：Ｒ７がＣ７〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態９に記載の医薬組成物。
【０４６２】
実施形態１２：Ｒ７が
【化６２】
2019523779.tif 000124
【０４６３】
または
【化６３】
2019523779.tif 000125
【０４６４】
である、実施形態９または１１に記載の医薬組成物。
【０４６５】
実施形態１３：Ｒ’が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０４６６】
実施形態１４：Ｒ９が置換されていてもよいＣ５〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０４６７】
実施形態１５：Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０４６８】
実施形態１６：Ｒ９がＣ７〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０４６９】
実施形態１７：Ｒ９がＣ５〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０４７０】
実施形態１８：Ｒ９がＣ５〜Ｃ１０アルキルである、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０４７１】
実施形態１９：Ｒ９がＣ１１〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０４７２】
実施形態２０：Ｒ９が
【化６４】
2019523779.tif 000126
【０４７３】
または
【化６５】
2019523779.tif 000127
【０４７４】
である、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０４７５】
実施形態２１：Ｒ’が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０４７６】
実施形態２２：Ｒ１０が置換されていてもよいＣ５〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【０４７７】
実施形態２３：Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【０４７８】
実施形態２４：Ｒ１０がＣ７〜Ｃ２０アルキルである、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【０４７９】
実施形態２５：Ｒ１０がＣ５〜Ｃ２０アルキルである、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【０４８０】
実施形態２６：Ｒ１０がＣ５〜Ｃ１０アルキルである、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【０４８１】
実施形態２７：Ｒ１０がＣ１１〜Ｃ２０アルキルである、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【０４８２】
実施形態２８：油が植物油である、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４８３】
実施形態２９：油がトウモロコシ油、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、パーム油、ベニバナ油、大豆油、綿実油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物から選択される、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４８４】
実施形態３０：油がゴマ油である、実施形態１から２９に記載の医薬組成物。
【０４８５】
実施形態３１：式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ超である、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４８６】
結晶性式（ＩＩ）を含む薬学的懸濁液を対象とする実施形態
実施形態１：式（ＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体：
【化６６】
2019523779.tif 000128
【０４８７】
（式中、
Ｒ’は−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり；
Ｒ７は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ７ａは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
あるいは２個のＲ７ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０アルキニルである）
のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液。
【０４８８】
実施形態２：Ｒ’が−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７である、実施形態１に記載の医薬懸濁液。
【０４８９】
実施形態３：各Ｒ７ａが水素である、実施形態１または２に記載の医薬懸濁液。
【０４９０】
実施態様４：Ｒ７が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４９１】
実施形態５：Ｒ７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４９２】
実施形態６：Ｒ７がＣ７〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４９３】
実施形態７：Ｒ７が
【化６７】
2019523779.tif 000129
【０４９４】
または
【化６８】
2019523779.tif 000130
【０４９５】
である、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４９６】
実施形態８：Ｒ７が
【化６９】
2019523779.tif 000131
【０４９７】
である、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４９８】
実施形態９：Ｒ７がＣ２〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０４９９】
実施形態１０：Ｒ７がＣ２〜Ｃ６アルケニルである、実施形態９に記載の医薬懸濁液。
【０５００】
実施形態１１：Ｒ７がＣ７〜Ｃ３０アルケニルである、実施形態９に記載の医薬懸濁液。
【０５０１】
実施形態１２：Ｒ７が
【化７０】
2019523779.tif 000132
【０５０２】
または
【化７１】
2019523779.tif 000133
【０５０３】
である、実施形態９のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０５０４】
実施形態１３：Ｒ’が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である、実施形態１に記載の医薬懸濁液。
【０５０５】
実施形態１４：Ｒ９が置換されていてもよいＣ５〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ４〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである、実施形態１３に記載の医薬懸濁液。
【０５０６】
実施形態１５：Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１３に記載の医薬懸濁液。
【０５０７】
実施形態１６：Ｒ９がＣ７〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１３に記載の医薬懸濁液。
【０５０８】
実施形態１７：Ｒ９がＣ５〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１３に記載の医薬懸濁液。
【０５０９】
実施形態１８：Ｒ９がＣ５〜Ｃ１０アルキルである、実施形態１３に記載の医薬懸濁液。
【０５１０】
実施形態１９：Ｒ９がＣ１１〜Ｃ２０アルキルである、実施形態１３に記載の医薬懸濁液。
【０５１１】
実施形態２０：Ｒ９が
【化７２】
2019523779.tif 000134
【０５１２】
または
【化７３】
2019523779.tif 000135
【０５１３】
である、実施形態１３に記載の医薬懸濁液。
【０５１４】
実施形態２１：Ｒ’が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である、実施形態１に記載の医薬懸濁液。
【０５１５】
実施形態２２：Ｒ１０が置換されていてもよいＣ５〜Ｃ３０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３０アルキニルである、実施形態２１に記載の医薬懸濁液。
【０５１６】
実施形態２３：Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態２１に記載の医薬懸濁液。
【０５１７】
実施形態２４：Ｒ１０がＣ７〜Ｃ２０アルキルである、実施形態２１に記載の医薬懸濁液。
【０５１８】
実施形態２５：Ｒ１０がＣ５〜Ｃ２０アルキルである、実施形態２１に記載の医薬懸濁液。
【０５１９】
実施形態２６：Ｒ１０がＣ５〜Ｃ１０アルキルである、実施形態２１に記載の医薬懸濁液。
【０５２０】
実施形態２７：Ｒ１０がＣ１１〜Ｃ２０アルキルである、実施形態２１に記載の医薬懸濁液。
【０５２１】
実施形態２８：式（ＩＩ）の化合物が（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である、実施形態２１に記載の医薬懸濁液。
【０５２２】
実施例２９：結晶性（（６−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）キノリン−４−イル）オキシ）メチルブチレートが以下の特性の少なくとも１つを有する：
（ａ）図４１に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｂ）約１４．４±０．１°２θ、約１５．１±０．１°２θ、約１７．７±０．１°２θ、約１８．１±０．１°２θ、約２２．３±０．１°２θおよび約２２．６±０．１°２θに特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；または
（ｃ）図４２Ａに示されるのと実質的に同じＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）約９９．５℃にピークを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム
実施形態２８に記載の医薬懸濁液。
【０５２３】
実施形態３０：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが約１９．１°±０．１°２θ、約２０．３°±０．１°２θ、約２１．２°±０．１°２θ、約２６．７°±０．１°２θおよび約２９．２°±０．１°２θに特徴的なピークをさらに含む、実施形態２９に記載の医薬懸濁液。
【０５２４】
実施形態３１：微粒子のサイズが約１μｍ〜約１０μｍである、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０５２５】
実施形態３２：微粒子のサイズが約１μｍ〜約５μｍである、実施形態１から３１のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０５２６】
実施形態３３：界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤、懸濁化剤およびこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１から３２のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０５２７】
実施形態３４：界面活性剤をさらに含む、実施形態１から３３のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０５２８】
実施形態３５：懸濁化剤をさらに含む、実施形態１から３４のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０５２９】
実施形態３６：Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびこれらの任意の組み合わせをさらに含む、実施形態１から３５のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０５３０】
実施形態３７：Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む、実施形態１から３６のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【０５３１】
実施形態３８：式（ＩＩ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３２】
実施形態３９：式（ＩＩ）の結晶性化合物の濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ超である、実施形態１から３８のいずれか１つに記載の医薬懸濁液。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【国際調査報告】
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