(57)【要約】本明細書では、抗菌化合物  組成物、医薬組成物、その使用および調製の方法が開示される。一部の実施形態は、ボロン酸誘導体、および治療剤、例えばβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）としてのそれらの使用に関する。本明細書に記載される一部のさらなる実施形態は、治療有効量の本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は、追加の医薬をさらに含むことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩもしくはＩＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１２９】
2019527196.tif 000142
［式中、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍは、０または１の整数であり、
（ａ）
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｂ）
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｃ）
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｄ）
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｅ）
ＲａおよびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｔ−Ｇであり、
ｔは、０または１の整数であり、
Ｇは、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ａは、１つまたは複数のＲ１２によってそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルチオール、Ｃ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、ＣＮ、スルフィニル、スルホニル、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および
【化１３０】
2019527196.tif 000143
からなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、スルフヒドリル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄ、および−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ６−（ＣＨ２）ｑＫからなる群から選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ９−からなる群から選択され、
Ｙ３は、−ＯＨ、−ＳＨ、および−ＮＨＲ９からなる群から選択され、
Ｙ４は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
Ｙ５は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｇ−からなる群から選択されるか、またはＹ５は存在せず、
Ｙ６は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｆ−からなる群から選択され、
Ｋは、Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；Ｓ−スルホンアミド；Ｎ−スルホンアミド；−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ；−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ；−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）；−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール；ならびにＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各ｐおよびｑは、独立に、０または１である］。
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリールおよび
【化１３１】
2019527196.tif 000144
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒの前記３〜７員のヘテロシクリルが、
【化１３２】
2019527196.tif 000145
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒの前記３〜７員のヘテロシクリルが、
【化１３３】
2019527196.tif 000146
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１０およびＲ１１が、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項３から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩａもしくはＩＩａの構造を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１３４】
2019527196.tif 000147
。
【請求項１１】
式ＩｂもしくはＩＩｂの構造を有する、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１３５】
2019527196.tif 000148
［式中、各Ｊ、Ｌ、Ｍは、独立に、ＣＲ１２またはＮ（窒素）である］。
【請求項１２】
式ＩｃもしくはＩＩｃの構造を有する、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１３６】
2019527196.tif 000149
。
【請求項１３】
各Ｊ、ＬおよびＭが、ＣＲ１２である、請求項１１または１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊ、ＬおよびＭの少なくとも１つが、Ｎである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｍが、Ｎである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される環または環系を形成する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリルを形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、シクロプロピル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、テトラヒドロフラニルまたはジヒドロフラニルを形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩｄもしくはＩＩｄの構造を有する、請求項１８もしくは１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１３７】
2019527196.tif 000150
［式中、シクロプロピル部分
【化１３８】
2019527196.tif 000151
は、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されている］。
【請求項２１】
式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、ＩＩｄ−１もしくはＩＩｄ−２の構造を有する、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１３９】
2019527196.tif 000152
。
【請求項２２】
Ｒ１が、水素またはＣ１〜６ヒドロキシアルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、水素である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリルを形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているシクロプロピルを形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、水素である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、水素である、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒが、Ｈである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７が、−ＯＨである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ２が、−Ｏ−である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙ３が、−ＯＨである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙ４が、−ＯＨである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙ５が、存在せず、ｔが、０であり、Ｒ５が、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
【化１４０】
2019527196.tif 000153
【化１４１】
2019527196.tif 000154
【化１４２】
2019527196.tif 000155
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式ＩＩＩもしくはＩＶの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１４３】
2019527196.tif 000156
［式中、
（ａ）
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
ｍは、０または１の整数であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成するか、あるいは
（ｂ）
ｍは、１であり、
ＲａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成し、
各Ｒ２およびＲｂは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｔ−Ｇであり、
ｔは、０または１の整数であり、
Ｇは、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ａは、１つまたは複数のＲ１２によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される環系であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルチオール、Ｃ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、ＣＮ、スルフィニル、スルホニル、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および
【化１４４】
2019527196.tif 000157
からなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルチオール、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、スルフヒドリル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄ、および−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ６−（ＣＨ２）ｑＫからなる群から選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ９−からなる群から選択され、
Ｙ３は、−ＯＨ、−ＳＨ、および−ＮＨＲ９からなる群から選択され、
Ｙ４は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
Ｙ５は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｇ−からなる群から選択されるか、またはＹ５は、存在せず、
Ｙ６は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｆ−からなる群から選択され、
Ｋは、Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；Ｓ−スルホンアミド；Ｎ−スルホンアミド；−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ；−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ；−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）；−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール；ならびにＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各ｐおよびｑは、独立に、０または１である］。
【請求項３８】
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリールおよび
【化１４５】
2019527196.tif 000158
から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＩＩａもしくはＩＶａの構造を有する、請求項３７または３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１４６】
2019527196.tif 000159
［式中、各Ｊ、Ｌ、Ｍは、独立に、ＣＲ１２またはＮである］。
【請求項４０】
式ＩＩＩｂもしくはＩＶｂの構造を有する、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１４７】
2019527196.tif 000160
。
【請求項４１】
各Ｊ、ＬおよびＭが、ＣＲ１２である、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルである、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が、水素である、請求項３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒが、Ｈである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７が、−ＯＨである、請求項３７から４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙ２が、−Ｏ−である、請求項３７から４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｙ３が、−ＯＨである、請求項３７から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙ４が、−ＯＨである、請求項３７から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１２が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシである、請求項３７から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
【化１４８】
2019527196.tif 000161
からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
式Ｖの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１４９】
2019527196.tif 000162
［式中、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍは、０または１の整数であり、
ｒは、０または１の整数であり、
（ａ）
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｂ）
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｃ）
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｄ）
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｅ）
ＲａおよびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｔ−Ｇであり、
ｔは、０または１の整数であり、
Ｇは、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ６は、必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲおよびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および
【化１５０】
2019527196.tif 000163
からなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ９−からなる群から選択され、
Ｙ５は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｇ−からなる群から選択されるか、またはＹ５は存在せず、
各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成する］。
【請求項５３】
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリールおよび
【化１５１】
2019527196.tif 000164
から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
式Ｖａの構造を有する、請求項５２もしくは５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１５２】
2019527196.tif 000165
。
【請求項５５】
式Ｖｂの構造を有する、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１５３】
2019527196.tif 000166
。
【請求項５６】
ＲａおよびＲｂの両方が、Ｈである、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される環または環系を形成する、請求項５２から５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリルを形成する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているシクロプロピルを形成する、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ｒが、１であり、ＲｈおよびＲｉの両方が、Ｈである、請求項５２から５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲであり、ｎが、０である、請求項５２から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
式Ｖｃの構造を有する、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１５４】
2019527196.tif 000167
［式中、前記シクロプロピル部分
【化１５５】
2019527196.tif 000168
は、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されている］。
【請求項６３】
式Ｖｃ−１もしくはＶｃ−２の構造を有する、請求項６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１５６】
2019527196.tif 000169
。
【請求項６４】
Ｙ２が、−Ｏ−である、請求項５２から６３のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７が、−ＯＨである、請求項５２から６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
式ＶＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１５７】
2019527196.tif 000170
［式中、
ｒは、０または１の整数であり、
（ａ）
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
ｍは、０または１の整数であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成するか、あるいは
（ｂ）
ｍは、１であり、
ＲａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成し、
各Ｒ２およびＲｂは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｔ−Ｇであり、
ｔは、０または１の整数であり、
Ｇは、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ６は、必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲおよびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および
【化１５８】
2019527196.tif 000171
からなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ９−からなる群から選択され、
Ｙ５は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｇ−からなる群から選択されるか、またはＹ５は、存在せず、
各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲｈおよびＲｉは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成する］。
【請求項６７】
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリールおよび
【化１５９】
2019527196.tif 000172
から選択される、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
式ＶＩａの構造を有する、請求項６６もしくは６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１６０】
2019527196.tif 000173
。
【請求項６９】
ＲａおよびＲｂの両方が、Ｈである、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
ｒが、１であり、ＲｈおよびＲｉの両方が、Ｈである、請求項６６から６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲであり、ｎが、０である、請求項６６から７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
式ＶＩｂの構造を有する、請求項７１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【化１６１】
2019527196.tif 000174
。
【請求項７３】
Ｙ２が、−Ｏ−である、請求項６６から７２のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ７が、−ＯＨである、請求項６６から７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
前記薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩である、請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
治療有効量の請求項１から７６のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７８】
追加の医薬をさらに含む、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記追加の医薬が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記追加の医薬が、β−ラクタム抗菌剤である、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記β−ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、ＣＸＡ−１０１、ＲＷＪ−５４４２８、ＭＣ−０４，５４６、ＭＥ１０３６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、ＲＷＪ−４４２８３１、ＲＷＪ−３３３４４１、およびＲＷＪ−３３３４４２からなる群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記β−ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム、およびパニペネムからなる群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記β−ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６、およびカルモナムからなる群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
細菌感染を処置する方法であって、請求項１から７６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項８５】
前記被験体に、追加の医薬を投与するステップをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記追加の医薬が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または抗アレルギー剤である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記追加の医薬が、β−ラクタム抗菌剤である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記β−ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、ＣＸＡ−１０１、ＲＷＪ−５４４２８、ＭＣ−０４，５４６、ＭＥ１０３６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、ＲＷＪ−４４２８３１、ＲＷＪ−３３３４４１、およびＲＷＪ−３３３４４２からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記β−ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム、およびパニペネムからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記β−ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６、およびカルモナムからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項８４から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記感染が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａホモロジー群、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓからなる群から選択される細菌を含む、請求項８４から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記感染が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、およびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓからなる群から選択される細菌を含む、請求項８４から９２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本願は、化学および医学の分野に関する。より詳細には、本願は、ボロン酸抗菌化合物、組成物、それらの調製および治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連分野の説明
抗生物質は、この５０年間、感染症の処置における有効なツールとなってきた。１９８０年代後期までの抗生物質治療の発展によって、先進国では細菌感染がほぼ完全に制御された。しかし、抗生物質使用の圧力に応答して、多重耐性機序が拡大しており、抗細菌治療の臨床的な有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、大規模病院およびケアセンターで特によく見られるものになってきた。耐性株増加の結果には、罹患率および死亡率の上昇、患者の入院の長期化、ならびに処置費用の増大が含まれる。
【０００３】
様々な細菌が、β−ラクタム不活化酵素、すなわち、様々なβ−ラクタム抗生物質の有効性に対抗するβ−ラクタマーゼを進化させてきた。β−ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づいて４つのクラス、すなわちＡｍｂｌｅｒクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤにグループ分けすることができる。クラスＡ、ＣおよびＤの酵素には、活性部位セリンβ−ラクタマーゼが含まれ、それほど頻繁には遭遇しないクラスＢ酵素は、Ｚｎ依存性である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質の化学分解を触媒して、β−ラクタム抗生物質を不活化する。一部のβ−ラクタマーゼは、様々な細菌株および種内およびその間で伝達され得る。菌耐性の急速な拡大および多重耐性株の進化によって、β−ラクタム処置という利用可能な選択肢が大きく制限される。
【０００４】
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉなどのクラスＤのβ−ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、新たな多剤耐性の脅威となっている。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株は、Ａ、ＣおよびＤクラスβ−ラクタマーゼを発現する。ＯＸＡファミリーなどのクラスＤのβ−ラクタマーゼは、カルバペネム型のβ−ラクタム抗生物質、例えばＭｅｒｃｋ製のＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の活性カルバペネム構成成分であるイミペネムを破壊するのに特に有効である（Montefour,  K.ら、Crit.  Care  Nurse  ２００８年、２８巻、１５頁；Perez,  F.ら、Expert  Rev.  Anti  Infect.  Ther.  ２００８年、６巻、２６９頁；Bou,  G.;  Martinez-Beltran,  J.、Antimicrob.  Agents  Chemother.  ２０００年、４０巻、４２８頁、２００６年、５０巻、２２８０頁；Bou,  G.ら、J.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  ２０００年、４４巻、１５５６頁）。これは、細菌感染を処置および防止するためにそのカテゴリーの薬物を有効に使用することに対して、差し迫った脅威をもたらしてきた。実際、分類されたセリン系β−ラクタマーゼの数は、１９７０年代に１０未満であったものから３００を超える変異体へと爆発的に増加した。これらの問題によって、セファロスポリンの５つの「世代」の開発が促進された。スペクトルが拡大したセファロスポリンは、最初に診療に導入されたとき、蔓延しているクラスＡのβ−ラクタマーゼ、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１による加水分解に抵抗した。しかし、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１における単一アミノ酸置換の進化による耐性株の発展によって、スペクトルが拡大したβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型が出現した。
【０００５】
近年、イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネムを含むカルバペネムクラスの抗菌剤ならびに他のβ−ラクタム抗生物質を加水分解する、新しいβ−ラクタマーゼが進化してきた。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスＡ、ＢおよびＤに属する。しかし現在、主にＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにおけるＫＰＣ型のクラスＡカルバペネマーゼが、他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉでも報告された。ＫＰＣカルバペネマーゼは、最初、１９９６年にノースカロライナで記録されたが、それ以来、米国で広く伝播してきた。これは、ニューヨーク市地域で特に問題となってきており、大規模病院内での拡大が数件報告され、患者の罹患が報告されている。これらの酵素は、近年、フランス、ギリシャ、スウェーデン、英国でも報告されており、ドイツでの大流行が近年報告されている。カルバペネムでの耐性株の処置は、転帰不良と関連するおそれがある。
【０００６】
亜鉛依存性のクラスＢメタロ−β−ラクタマーゼは、主にＶＩＭ、ＩＭＰおよびＮＤＭ型によって代表される。ＩＭＰおよびＶＩＭ産生Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、それぞれ、最初に１９９０年代に日本で観測され、２００１年に南ヨーロッパで観察された。ＩＭＰ陽性株は、依然として日本で頻繁に見られ、中国およびオーストラリアでも院内での大流行を引き起こしてきた。しかし、世界の他の地域でのＩＭＰ産生Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの伝播は、いくらか制限されると思われる。ＶＩＭ産生腸内細菌は、地中海諸国で頻繁に単離されて、ギリシャでは蔓延しているおそれがある。ＶＩＭ産生株の単離は、北ヨーロッパおよび米国ではまだ少ない。全く対照的に、ＮＤＭ産生Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ単離株の特徴は、それらの発生地であるインド亜大陸から西ヨーロッパ、北米、オーストラリアおよび極東に急速に伝播してきたことである。さらに、ＮＤＭ遺伝子は、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の様々な種へと急速に拡大している。
【０００７】
プラスミド発現クラスＤカルバペネマーゼは、ＯＸＡ−４８型に属する。ＯＸＡ−４８産生Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、最初、２００１年にトルコで検出された。中東および北アフリカは、依然として感染の主要な中心地である。しかし近年、ＯＸＡ−４８型産生生物が、インド、セネガルおよびアルゼンチンで単離されたことにより、世界的に広がる可能性が示唆される。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の細菌におけるＯＸＡ−４８の単離によって、ＯＸＡ−４８の拡大の潜在可能性が明確に示されている。
【０００８】
これらのカルバペネマーゼのいずれかを産生する株のカルバペネムでの処置は、転帰不良と関連するおそれがある。
【０００９】
カルバペネムに対するβ−ラクタマーゼ媒介性耐性の別の機序には、ベータ−ラクタマーゼの過剰産生と合わさった透過性または排出機序の組合せが含まれる。一例は、ａｍｐＣベータ−ラクタマーゼの過剰産生と合わさったポリン欠損によって、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにおいてイミペネムに対する耐性が生じることである。ａｍｐＣ  β−ラクタマーゼの過剰産生と合わさった排出ポンプ過剰発現によっても、メロペネムなどのカルバペネムに対して耐性が生じるおそれがある。
したがって、β−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）の改善が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Montefour,  K.ら、Crit.  Care  Nurse  ２００８年、２８巻、１５頁
【非特許文献２】Perez,  F.ら、Expert  Rev.  Anti  Infect.  Ther.  ２００８年、６巻、２６９頁
【非特許文献３】Bou,  G.;  Martinez-Beltran,  J.、Antimicrob.  Agents  Chemother.  ２０００年、４０巻、４２８頁、２００６年、５０巻、２２８０頁
【非特許文献４】Bou,  G.ら、J.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  ２０００年、４４巻、１５５６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
要旨
本明細書に記載される一部の実施形態は、式ＩもしくはＩＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2019527196.tif 000002
［式中、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍは、０または１の整数であり、
（ａ）
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｂ）
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｃ）
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｄ）
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｅ）
ＲａおよびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｔ−Ｇであり、
ｔは、０または１の整数であり、
Ｇは、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ａは、１つまたは複数のＲ１２によってそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルチオール、Ｃ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、ＣＮ、スルフィニル、スルホニル、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および
【化２】
2019527196.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、スルフヒドリル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄ、および−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ６−（ＣＨ２）ｑＫからなる群から選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ９−からなる群から選択され、
Ｙ３は、−ＯＨ、−ＳＨ、および−ＮＨＲ９からなる群から選択され、
Ｙ４は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
Ｙ５は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｇ−からなる群から選択されるか、またはＹ５は存在せず、
Ｙ６は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｆ−からなる群から選択され、
Ｋは、Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；Ｓ−スルホンアミド；Ｎ−スルホンアミド；−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ；−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ；−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）；−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール；ならびにＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各ｐおよびｑは、独立に、０または１である］に関する。
【００１２】
本明細書に記載される一部の実施形態は、式ＩＩＩもしくはＩＶの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
2019527196.tif 000004
［式中、
（ａ）
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
ｍは、０または１の整数であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環または環系を形成するか、あるいは
（ｂ）
ｍは、１であり、
ＲａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
各Ｒ２およびＲｂは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｔ−Ｇであり、
ｔは、０または１の整数であり、
Ｇは、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ａは、１つまたは複数のＲ１２によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される環系であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルチオール、Ｃ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、ＣＮ、スルフィニル、スルホニル、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および
【化４】
2019527196.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルチオール、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、スルフヒドリル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄ、および−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ６−（ＣＨ２）ｑＫからなる群から選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ９−からなる群から選択され、
Ｙ３は、−ＯＨ、−ＳＨ、および−ＮＨＲ９からなる群から選択され、
Ｙ４は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
Ｙ５は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｇ−からなる群から選択されるか、またはＹ５は、存在せず、
Ｙ６は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｆ−からなる群から選択され、
Ｋは、Ｃ−アミド；Ｎ−アミド；Ｓ−スルホンアミド；Ｎ−スルホンアミド；−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ；−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ；−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）；−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール；ならびにＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドからなる群から選択される０〜２個の置換基により必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各ｐおよびｑは、独立に、０または１である］に関する。
【００１３】
本明細書に記載される一部のさらなる実施形態は、式Ｖの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
2019527196.tif 000006
［式中、
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍは、０または１の整数であり、
ｒは、０または１の整数であり、
（ａ）
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｂ）
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｃ）
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｄ）
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは
（ｅ）
ＲａおよびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｔ−Ｇであり、
ｔは、０または１の整数であり、
Ｇは、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ６は、必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲおよびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および
【化６】
2019527196.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ９−からなる群から選択され、
Ｙ５は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｇ−からなる群から選択されるか、またはＹ５は存在せず、
各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成する］に関する。
【００１４】
本明細書に記載される一部の実施形態は、式ＶＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化７】
2019527196.tif 000008
［式中、
ｒは、０または１の整数であり、
（ａ）
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
ｍは、０または１の整数であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成するか、あるいは
（ｂ）
ｍは、１であり、
ＲａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成し、
各Ｒ２およびＲｂは、独立に、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｙ５−（ＣＨ２）ｔ−Ｇであり、
ｔは、０または１の整数であり、
Ｇは、Ｈ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜１０アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜７カルボシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（３〜１０員のヘテロシクリル）Ｃ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択され、
Ｒ６は、必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲおよびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、および
【化８】
2019527196.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＯＨ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、および−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ９からなる群から選択され、
各Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ９−からなる群から選択され、
Ｙ５は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−、および−ＮＲｇ−からなる群から選択されるか、またはＹ５は、存在せず、
各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立に、Ｈ、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、および必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲｈおよびＲｉは、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成する］に関する。
【００１５】
本明細書に記載される一部のさらなる実施形態は、治療有効量の本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は、追加の医薬をさらに含むことができる。
【００１６】
本明細書に記載される一部の追加の実施形態は、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、細菌感染を処置する方法に関する。一部の実施形態では、この方法は、被験体に追加の医薬を投与するステップをさらに含み、例えば、追加の医薬は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または抗アレルギー剤から選択することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
実施形態の詳細な説明
式ＩまたはＩＩの化合物
一部の実施形態では、抗微生物剤および／または抗微生物剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を含有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、前述の式ＩまたはＩＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。式ＩまたはＩＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリールおよび
【化９】
2019527196.tif 000010
から選択される。
【化１０】
2019527196.tif 000011
【００１８】
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物はまた、式ＩａもしくはＩＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化１１】
2019527196.tif 000012
。
【００１９】
一部の実施形態では、式ＩａまたはＩＩａの化合物はまた、式ＩｂもしくはＩＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化１２】
2019527196.tif 000013
［式中、各Ｊ、Ｌ、Ｍは、独立に、ＣＲ１２またはＮ（窒素）から選択される］。
【００２０】
一部の実施形態では、ｍは、０であり、式ＩｂまたはＩＩｂの化合物はまた、式ＩｃもしくはＩＩｃの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化１３】
2019527196.tif 000014
。
【００２１】
一部の実施形態では、式ＩｃまたはＩＩｃの化合物は、式Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、ＩＩｃ−１もしくはＩＩｃ−２の構造によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、様々な立体異性形態である
【化１４】
2019527196.tif 000015
。
【００２２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される環または環系を形成する。このような一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリルを形成する。一部のさらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、シクロプロピル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、テトラヒドロフラニルまたはジヒドロフラニルを形成する。一部の特定の実施形態では、式ＩｃまたはＩＩｃの化合物はまた、式ＩｄもしくはＩＩｄの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化１５】
2019527196.tif 000016
［式中、シクロプロピル部分
【化１６】
2019527196.tif 000017
は、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されている］。一実施形態では、
【化１７】
2019527196.tif 000018
は、１つのＲ５で置換されている。別の実施形態では、
【化１８】
2019527196.tif 000019
は、２つのＲ５で置換されている。
【００２３】
一部の実施形態では、式ＩｄまたはＩＩｄの化合物は、式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、ＩＩｄ−１もしくはＩＩｄ−２の構造によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、様々な立体異性形態である
【化１９】
2019527196.tif 000020
。
【００２４】
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、例えばＣ１〜６ヒドロキシアルキルである。
【００２５】
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００２６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃの化合物の一部の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリルおよび３〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環または環系を形成する。このような一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリルを形成する。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているシクロプロピルを形成する。他の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル、例えば、酸素、窒素または硫黄からなる群から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクリルを形成する。このような一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。このような一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００２７】
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物の一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。このような一部の実施形態では、Ｒは、ＨまたはＣ１〜９アルキルである。他の一部の実施形態では、Ｒは、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキルである。このような一部の実施形態では、３〜７員のヘテロシクリルは、
【化２０】
2019527196.tif 000021
【化２１】
2019527196.tif 000022
である。一部のさらなる実施形態では、Ｒは、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキルである。このような一部の実施形態では、３〜７員のヘテロシクリルは、
【化２２】
2019527196.tif 000023
である。さらに一部のさらなる実施形態では、Ｒは、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である。このような一部の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。さらに一部のさらなる実施形態では、Ｒは、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００２８】
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨである。
【００２９】
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物の一部の実施形態では、Ｙ２は、−Ｏ−である。
【００３０】
本明細書に記載される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物の一部の実施形態では、Ｙ３は、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｙ４は、−ＯＨである。
【００３１】
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物の一部の実施形態では、Ｙ５は、存在せず、ｔは、０であり、Ｒ５は、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｎ−スルホンアミド、−ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＳＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｄ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＲｃ（＝ＮＲｅ）、−ＮＲｆＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３Ｒｃ、および−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＯＲｄからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。
【００３２】
本明細書に記載される式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄの化合物の一部の実施形態では、各Ｊ、ＬおよびＭは、ＣＲ１２である。このような一部の実施形態では、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシである。他の一部の実施形態では、式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄのＪ、ＬおよびＭの少なくとも１つは、Ｎ（窒素）である。このような一実施形態では、Ｍは、窒素である。
【００３３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物は、表１の
【化２３】
2019527196.tif 000024
【化２４】
2019527196.tif 000025
ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００３４】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩から選択される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、
【化２５】
2019527196.tif 000026
からなる群から選択される構造を有するナトリウム塩である。
式ＩＩＩまたはＩＶの化合物
【００３５】
一部の実施形態では、抗微生物剤および／または抗微生物剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を含有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、前述の式ＩＩＩまたはＩＶの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。式ＩＩＩまたはＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリールおよび
【化２６】
2019527196.tif 000027
から選択される。
【化２７】
2019527196.tif 000028
【００３６】
一部の実施形態では、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物はまた、式ＩＩＩａもしくはＩＶａの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化２８】
2019527196.tif 000029
［式中、各Ｊ、Ｌ、Ｍは、独立に、ＣＲ１２またはＮ（窒素）から選択される］。
【００３７】
一部の実施形態では、ｍは、０であり、式ＩＩＩａまたはＩＶａの化合物はまた、式ＩＩＩｂもしくはＩＶｂの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化２９】
2019527196.tif 000030
。
【００３８】
本明細書に記載される式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルから選択される。
【００３９】
本明細書に記載される式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００４０】
本明細書に記載される式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一部の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成する。このような一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリルを形成する。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているシクロプロピルを形成する。
【００４１】
本明細書に記載される式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。このような一部の実施形態では、Ｒは、ＨまたはＣ１〜９アルキルである。他の一部の実施形態では、Ｒは、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜８アルコキシアルキルである。このような一部の実施形態では、３〜７員のヘテロシクリルは、
【化３０】
2019527196.tif 000031
【化３１】
2019527196.tif 000032
である。一部のさらなる実施形態では、Ｒは、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３〜７カルボシクリル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜８アルコキシアルキルである。このような一部の実施形態では、３〜７員のヘテロシクリルは、
【化３２】
2019527196.tif 000033
である。さらに一部のさらなる実施形態では、Ｒは、ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である。このような一部の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。さらに一部のさらなる実施形態では、Ｒは、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００４２】
本明細書に記載される式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨである。
【００４３】
本明細書に記載される式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｙ２は、−Ｏ−である。
【００４４】
本明細書に記載される式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一部の実施形態では、Ｙ３は、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｙ４は、−ＯＨである。
【００４５】
本明細書に記載される式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一部の実施形態では、各Ｊ、ＬおよびＭは、ＣＲ１２である。このような一部の実施形態では、Ｒ１２は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシから選択される。他の一部の実施形態では、Ｊ、ＬおよびＭの少なくとも１つは、Ｎ（窒素）である。一実施形態では、Ｍは、Ｎである。
【００４６】
一部の実施形態では、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物は、表１の
【化３３】
2019527196.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００４７】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩から選択される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
式Ｖの化合物
【００４８】
一部の実施形態では、抗微生物剤および／または抗微生物剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を含有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、前述の式Ｖの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。式Ｖの化合物の一部の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリールおよび
【化３４】
2019527196.tif 000035
から選択される。
【化３５】
2019527196.tif 000036
【００４９】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物はまた、式Ｖａの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化３６】
2019527196.tif 000037
。
【００５０】
一部の実施形態では、ｍは、１であり、式Ｖａの化合物はまた、式Ｖｂの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化３７】
2019527196.tif 000038
。
【００５１】
式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物の一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方が、Ｈである。
【００５２】
本明細書に記載される式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５によりそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ３〜７カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成する。このような一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリルを形成する。一実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されているシクロプロピルを形成する。
【００５３】
本明細書に記載される式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物の一部の実施形態では、ｒは、１であり、ＲｈおよびＲｉの両方が、Ｈである。
【００５４】
本明細書に記載される式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲであり、ｎは、０である。このような一部の実施形態では、化合物はまた、式Ｖｃの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化３８】
2019527196.tif 000039
［式中、シクロプロピル部分
【化３９】
2019527196.tif 000040
は、１つまたは複数のＲ５により必要に応じて置換されている］。一例では、
【化４０】
2019527196.tif 000041
は、１つのＲ５で置換されており、化合物はまた、式Ｖｄの構造によって表される
【化４１】
2019527196.tif 000042
。
【００５５】
一部の実施形態では、式Ｖｃの化合物は、式Ｖｃ−１もしくはＶｃ−２の構造によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、様々な立体異性形態である
【化４２】
2019527196.tif 000043
。
【００５６】
本明細書に記載される式Ｖ、Ｖａ、ＶｂまたはＶｃの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨである。
【００５７】
本明細書に記載される式Ｖ、Ｖａ、ＶｂまたはＶｃの化合物の一部の実施形態では、Ｙ２は、−Ｏ−である。
式ＶＩの化合物
【００５８】
一部の実施形態では、抗微生物剤および／または抗微生物剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を含有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、前述の式ＶＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。式ＶＩの化合物の一部の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６〜１０アリール、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６〜１０アリールおよび
【化４３】
2019527196.tif 000044
から選択される。
【化４４】
2019527196.tif 000045
【００５９】
一部の実施形態では、ｍは、１であり、式ＶＩの化合物はまた、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化４５】
2019527196.tif 000046
。  
【００６０】
式ＶＩまたはＶＩａの化合物の一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方が、Ｈである。
【００６１】
式ＶＩまたはＶＩａの化合物の一部の実施形態では、ｒは、１であり、ＲｈおよびＲｉの両方が、Ｈである。
【００６２】
本明細書に記載される式ＶＩまたはＶＩａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲであり、ｎは、０である。このような一部の実施形態では、化合物はまた、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される
【化４６】
2019527196.tif 000047
。
【００６３】
本明細書に記載される式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨである。
【００６４】
本明細書に記載される式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物の一部の実施形態では、Ｙ２は、−Ｏ−である。
【００６５】
本明細書に記載される例示的な化合物は、以下の表１に示される。
【表１−１】
2019527196.tif 000048
【表１−２】
2019527196.tif 000049
【表１−３】
2019527196.tif 000050
【００６６】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩から選択される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、二ナトリウム塩を含むナトリウム塩である。
【００６７】
本明細書で開示される化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、これらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むこのような異性体の混合物として存在することができる。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当技術分野の実務者に周知の様々な方法を施用することによって達成される。別段指定されない限り、このようなあらゆる異性体およびそれらの混合物は、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書で開示される化合物は、１つまたは複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。別段指示されない限り、このようなあらゆる形態は、任意の多形体を含む本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書で開示される化合物の一部は、水と共に溶媒和物を形成することができ（すなわち水和物）、または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。別段指定されない限り、このような溶媒和物は、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。
【００６８】
当業者は、動態学的な場合でも、本明細書に記載されるいくつかの構造が、他の化学構造によって適正に表され得る化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを認識する。当業者は、このような構造が、このような化合物（複数可）の試料のごく一部のみを表し得ることを認識する。このような化合物は、図示される構造の範囲内にあるとみなされるが、このような共鳴形態または互変異性体は、本明細書では示されない。
【００６９】
一部の実施形態では、ホウ素エステルが容易に交換されることにより、本明細書に記載される化合物は、代替形態に変換され得るか、または代替形態と平衡状態で存在することができる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、これらの形態の１つまたは複数との組合せで存在することができる。例えば、以下に示される通り、本明細書で開示される化合物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの構造を有する環式ボロン酸モノエステルで、または式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄの構造を有するボロン酸として非環式形態で存在することができ、または媒体に応じてこの２つの形態の混合物として存在することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの構造を有する環式ボロン酸モノエステルとして環式形態で、または式ＩＶ、ＩＶａおよびＩＶｂの構造を有するボロン酸として非環式形態で存在することができ、または媒体に応じてこの２つの形態の混合物として存在することができる。環式ボロン酸モノエステルと非環式形態のボロン酸の間の例示的な均衡式を、以下に示す。
【化４７】
2019527196.tif 000051
【００７０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、環式の二量体形態、三量体形態、または四量体形態で存在することができる。例えば、式ＩＩの化合物は、二量体形態（ＩＩ−Ａ）、三量体形態（ＩＩ−Ｂ）、または四量体形態（ＩＩ−Ｃ）で存在することができる
【化４８】
2019527196.tif 000052
。
定義
【００７１】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照されるあらゆる特許、特許出願、公開出願および他の刊行物は、別段記載されない限りそれらの全体が参照によって組み込まれる。本明細書の用語に関して複数の定義が存在する場合、別段記載されない限り、このセクションの定義が優先する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。別段指定されない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。「または」または「および」の使用は、別段記載されない限り「および／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定するものではない。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、特許請求の範囲の移行句であろうと本文であろうと、制限がない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有している」または「少なくとも含む」という句と同義であると解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、方法の文脈で使用される場合、その方法が、記載のステップを少なくとも含むが、追加のステップを含むことができることを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が、化合物、組成物、またはデバイスの文脈で使用される場合、その化合物、組成物、またはデバイスは、記載の特色または構成成分を少なくとも含むが、追加の特色または構成成分も含むことができることを意味する。
【００７２】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に体系化する目的のものであり、記載される主題を制限するものと解釈されるべきではない。
【００７３】
本明細書で使用される場合、一般的な有機的略語は、以下の通り定義される。
Ａｃ  アセチル
ａｑ．  水溶液
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｚ  ベンゾイル
ＢＯＣまたはＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
℃  温度（摂氏）
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ  酢酸エチル
ＥＳＢＬ  スペクトルが拡大したβ−ラクタマーゼ
Ｅｔ  エチル
ｇ  グラム
ｈまたはｈｒ  時間
ＨＡＴＵ  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉＰｒ  イソプロピル
ｍまたはｍｉｎ  分
ＭＥＣＮ  アセトニトリル
ｍＬ  ミリリットル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＥ  石油エーテル
ＰＧ  保護基
Ｐｈ  フェニル
ｒｔ  室温
ＴＢＤＭＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｅｒｔ、ｔ  第三級
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
μＬ  マイクロリットル
【００７４】
本明細書で使用される場合、「Ｃａ〜Ｃｂ」または「Ｃａ〜ｂ」（「ａ」および「ｂ」は、整数である）は、特定の基における炭素原子の数を指す。すなわち、この基は、「ａ」〜「ｂ」個（両端を含む）の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するあらゆるアルキル基を指し、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。
【００７５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、元素周期表の第７族の放射安定性原子の任意の１つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和している（すなわち、二重結合または三重結合を含有していない）直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することができる（本明細書で出現する場合にはいつでも、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等の、２０個を含む２０個までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「アルキル」という用語の出現も包含する）。アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。このアルキル基は、「Ｃ１〜４アルキル」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、それらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲ（Ｒは、先に定義されるアルキルである）、例えば「Ｃ１〜９アルコキシ」を指し、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれるが、それらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、式−ＳＲ（Ｒは、先に定義されるアルキルである）、例えば「Ｃ１〜９アルキルチオ」等を指し、これには、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト等が含まれるが、それらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を含有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「アルケニル」という用語の出現も包含する。アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルであってもよい。アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルであってもよい。このアルケニル基は、「Ｃ２〜４アルケニル」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ２〜４アルケニル」は、アルケニル鎖中に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２，−ジエニル、およびブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニル等が含まれるが、それらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を含有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「アルキニル」という用語の出現も包含する。アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルであってもよい。アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキニルであってもよい。このアルキニル基は、「Ｃ２〜４アルキニル」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ２〜４アルキニル」は、アルキニル鎖中に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イル、および２−ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル等が含まれるが、それらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖骨格中に、１つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素を含有する、直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアルキル」という用語の出現も包含する。ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであってもよい。このヘテロアルキル基は、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」または類似の名称で呼ぶことができる。ヘテロアルキル基は、１つまたは複数のヘテロ原子を含有することができる。単なる例として、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在し、鎖骨格中に１つまたは複数のヘテロ原子がさらに存在することを示す。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、２つの結合点を介して分子の残りに結合している炭素および水素だけを含有する、分枝状または直鎖の完全に飽和しているジラジカル化学基（すなわち、アルカンジイル）を意味する。アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されないアルキレンという用語の出現も包含する。アルキレン基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキレンであってもよい。アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンであってもよい。このアルキレン基は、「Ｃ１〜４アルキレン」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ１〜４アルキレン」は、アルキレン鎖中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１−メチル−エチレン、ブチレン、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，２−ジメチル−エチレン、および１−エチル−エチレンからなる群から選択される。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素および水素だけを含有し、２つの結合点を介して分子の残りに結合している少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有している、直鎖または分枝状のジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、２〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されないアルケニレンという用語の出現も包含する。アルケニレン基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニレンであってもよい。アルケニレン基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニレンであってもよい。このアルケニレン基は、「Ｃ２〜４アルケニレン」または類似の名称で呼ぶことができる。単なる例として、「Ｃ２〜４アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン−１，１−ジイル、プロペニレン、プロペン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−メチル−エテニレン、ブタ−１−エニレン、ブタ−２−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレン、ブテン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、１−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−エチル−エテニレン、１，２−ジメチル−エテニレン、１−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペニレン、３−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペン−１，１−ジイル、および２，２−ジメチル−エテン−１，１−ジイルからなる群から選択される。
【００８４】
「芳香族」という用語は、共役パイ電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族（例えばフェニル）および複素環式芳香族基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち隣接する原子対を共有する環）基を含み、ただし、環系全体は芳香族である。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素だけを含有する、芳香環または環系（すなわち、２個の隣接する炭素原子を共有する、２個またはそれよりも多い縮合環）を指す。アリールが環系である場合、系中のすべての環は、芳香族である。アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「アリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。このアリール基は、「Ｃ６〜１０アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または類似の名称で呼ぶことができる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、ＲＯ−およびＲＳ−（Ｒは、先に定義されるアリールである）、例えば「Ｃ６〜１０アリールオキシ」または「Ｃ６〜１０アリールチオ」等を指し、これにはフェニルオキシが含まれるが、それに限定されない。
【００８７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基、例えば「Ｃ７〜１４アラルキル」等であり、これには、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、およびナフチルアルキルが含まれるが、それらに限定されない。ある場合には、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に、１つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素を含有する、芳香環または環系（すなわち、２個の隣接する原子を共有する、２個またはそれよりも多い縮合環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中のすべての環は、芳香族である。ヘテロアリール基は、５〜１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数）を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環員または５〜７個の環員を有する。このヘテロアリール基は、「５〜７員のヘテロアリール」、「５〜１０員のヘテロアリール」または類似の名称で呼ぶことができる。ヘテロアリール環の例として、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル（isoquinlinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８９】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基である。その例として、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキルが挙げられるが、それらに限定されない。ある場合には、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子だけを含有する非芳香環式環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２個またはそれよりも多い環は、縮合、架橋またはスピロ結合方式で一緒に連結することができる。カルボシクリルは、任意の飽和度を有することができ、ただし環系中の少なくとも１つの環は、芳香族ではない。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基は、３〜２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「カルボシクリル」という用語の出現も包含する。カルボシクリル基は、３〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基は、３〜６個の炭素原子を有するカルボシクリルであってもよい。このカルボシクリル基は、「Ｃ３〜６カルボシクリル」または類似の名称で呼ぶことができる。カルボシクリル環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、ビシクロ（bicycle）［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、およびスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９１】
「（カルボシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているカルボシクリル基、例えば「Ｃ４〜１０（カルボシクリル）アルキル」等であり、これには、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が含まれるが、それらに限定されない。ある場合には、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和しているカルボシクリル環または環系を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、環系中の環が芳香族ではない、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味する。一例は、シクロヘキセニルである。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、非芳香族の環式環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ結合方式で一緒に連結することができる。ヘテロシクリルは、任意の飽和度を有することができ、ただし環系中の少なくとも１つの環は、芳香族ではない。ヘテロ原子（複数可）は、環系中の非芳香環または芳香環のいずれかに存在することができる。ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数）を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロシクリル」という用語の出現も包含する。ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を有する中程度のサイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、３〜６個の環員を有するヘテロシクリルであってもよい。このヘテロシクリル基は、「３〜６員のヘテロシクリル」または類似の名称で呼ぶことができる。好ましい６員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、ＮまたはＳの１〜３個から選択され、好ましい５員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例として、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９５】
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロシクリル基である。例として、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。非限定的な例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。
【００９７】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【００９８】
「Ｃ−カルボキシ」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。非限定的な例として、カルボキシル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。
【００９９】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【０１００】
「シアナト」基は、「−ＯＣＮ」基を指す。
【０１０１】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【０１０２】
「チオシアナト」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。
【０１０３】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【０１０４】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１０５】
「スルホニル」基は、「−ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１０６】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１０７】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１０８】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１０９】
「Ｎ−アミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１１０】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１１１】
「Ｎ−カルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１１２】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール（aC6-10  ryl）、５〜１０員のヘテロアリール、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１１３】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択される。
【０１１４】
「アミノ」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書で定義される通り、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜７カルボシクリル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリルから選択される。非限定的な例として、遊離アミノ（すなわち、−ＮＨ２）が挙げられる。
【０１１５】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合しているアミノ基を指す。
【０１１６】
「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基、例えば「Ｃ２〜８アルコキシアルキル」等を指す。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、置換されている基は、置換されていない親基から誘導され、ここで、１つまたは複数の水素原子は、別の原子または基で交換されている。別段指定されない限り、基が「置換されている」とみなされる場合、その基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、３〜１０員のヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、３〜１０員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、アリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシにより必要に応じて置換されている）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、およびオキソ（＝Ｏ）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。基が「必要に応じて置換されている」と説明されるいかなる場合にも、その基は、前述の置換基で置換されていてよい。
【０１１８】
ある特定のラジカルの命名慣習は、文脈に応じてモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残りの部分に対して２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであると理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして特定される置換基には、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−等のジラジカルが含まれる。他のラジカル命名慣習は、そのラジカルが、「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示す。
【０１１９】
２個のＲ基が、「それらが結合する原子と一緒になって」、環（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環）を形成するとされる場合、その原子および２個のＲ基の集合単位が、記載される環であることを意味する。環は、個々に解釈される場合には、各Ｒ基の定義によって別段制限されない。例えば、以下の部分構造
【化４９】
2019527196.tif 000053
が存在し、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ１およびＲ２が、水素またはアルキルから選択され得るか、あるいはその部分構造が、構造
【化５０】
2019527196.tif 000054
（式中、環Ａは、図示されている窒素を含有するヘテロアリール環である）を有することを意味する。
【０１２０】
同様に、２個の「隣接する」Ｒ基が、「それらが結合する原子と一緒になって」、環を形成するとされる場合、その原子、介在する結合、および２個のＲ基の集合単位が、記載される環であることを意味する。例えば、以下の部分構造
【化５１】
2019527196.tif 000055
が存在し、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合する原子と一緒になって、アリールもしくはカルボシクリル（carbocylyl）を形成する場合、Ｒ１およびＲ２が、水素またはアルキルから選択され得るか、あるいはその部分構造が、構造
【化５２】
2019527196.tif 000056
（式中、Ａは、図示されている二重結合を含有するアリール環またはカルボシクリルである）を有することを意味する。
【０１２１】
置換基がジラジカル（すなわち、分子の残りの部分に対して２つの結合点を有する）として図示される場合はいつでも、別段指定されない限り、置換基が任意の配向性立体配置に結合し得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化５３】
2019527196.tif 000057
と図示される置換基には、Ａが、分子の左端の結合点で結合するように配向される置換基、ならびにＡが、分子の右端の結合点で結合するように配向される場合の置換基が含まれる。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、化学基の「イソスター」は、同じまたは類似の特性を呈する他の化学基である。例えば、テトラゾールは、テトラゾールおよびカルボン酸の両方が非常に異なる分子式を有する場合でも、カルボン酸の特性を模倣するので、カルボン酸のイソスターである。テトラゾールは、カルボン酸に対する多くの可能なイソスター置換え物の１つである。企図される他のカルボン酸イソスターには、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ、および−ＣＯＮＲＣＮ（Ｒは、本明細書で定義される通り、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクリルから選択される）が含まれる。さらに、カルボン酸イソスターは、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含有する５〜７員の炭素環または複素環を含み得るが、前記環構造の原子のいずれも、１つまたは複数の位置において必要に応じて置換される。以下の構造は、企図される炭素環式および複素環式イソスターの非限定的な例である。前記環構造の原子は、１つまたは複数の位置において、先に定義されるＲにより必要に応じて置換され得る。
【化５４】
2019527196.tif 000058
【０１２３】
カルボキシルイソスターに化学置換基を付加する場合、その化合物がカルボキシルイソスターの特性を保持することも企図される。カルボキシルイソスターが、先に定義されるＲから選択される１つまたは複数の部分により必要に応じて置換されている場合、置換および置換位置は、化合物のカルボン酸イソスターの特性を排除しないように選択されることが企図される。同様に、炭素環式または複素環式カルボン酸イソスター上の１つまたは複数のＲ置換基の配置は、このような置換基（複数可）が化合物のカルボン酸イソスターの特性を損なうおそれがある場合、その化合物のカルボン酸イソスターの特性を維持するか、またはそれに不可欠である１つまたは複数の原子における置換ではないことも企図される。
【０１２４】
本明細書で具体的に例示されない他のカルボン酸イソスターも企図される。
【０１２５】
「被験体」は、本明細書で使用される場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、または鳥類、例えばニワトリ、ならびに任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【０１２６】
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって哺乳動物には、具体的には、類人猿（チンパンジー、サル、モンキー）およびヒトを含む霊長類、牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、豚、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス  モルモット等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１２７】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合性がない場合を除き、治療組成物におけるその使用が企図される。さらに、当技術分野で一般に使用されるものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物に様々な構成成分を含めることに関する考察は、例えば、Gilmanら（編）（１９９０年）；Goodman  and  Gilman's:  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、第８版、Pergamon  Pressに記載されている。
【０１２８】
治療効果は、疾患または状態の症状の１つまたは複数をある程度軽減し、疾患または状態の治癒を含む。「治癒」とは、疾患または状態の症状が排除されることを意味する。しかし、治癒が得られた後も、ある一定の長期間にわたってまたは永久的な作用（広範な組織損傷など）が存在する場合がある。
【０１２９】
「処置する」、「処置」または「処置すること」は、本明細書で使用される場合、予防／または治療目的のために化合物または医薬組成物を被験体に投与することを指す。「予防的処置」という用語は、疾患または状態の症状をまだ呈していないが、特定の疾患または状態に罹患しやすいか、またはそのリスクがある被験体を処置し、その処置によって、患者がその疾患または状態を発症する可能性を低減することを指す。「治療的処置」という用語は、疾患または状態に既に罹患している被験体に処置を行うことを指す。
【０１３０】
本明細書で開示される化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、これらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むこのような異性体の混合物として存在することができる。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当技術分野の実務者に周知の様々な方法を施用することによって達成される。別段指定されない限り、このようなあらゆる異性体およびそれらの混合物は、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書で開示される化合物は、１つまたは複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。別段指示されない限り、このようなあらゆる形態は、任意の多形体を含む本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書で開示される化合物の一部は、水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。別段指定されない限り、このような溶媒和物は、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。
【０１３１】
当業者は、動態学的な場合でも、本明細書に記載されるいくつかの構造が、他の化学構造によって適正に表され得る化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを認識する。当業者は、このような構造が、このような化合物（複数可）の試料のごく一部のみを表し得ることを認識する。このような化合物は、図示される構造の範囲にあるとみなされるが、このような共鳴形態または互変異性体は、本明細書では示されない。
【０１３２】
記載される化合物には、同位体が存在し得る。化合物構造において表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在することが明確に開示され得るか、またはそのように理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素の任意の同位体であってよく、これには、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）が含まれるが、それらに限定されない。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈によって別段明示されない限り、あらゆる潜在的に可能な同位体形態を包含する。
【０１３３】
「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、一部の状況において親薬物よりも容易に投与できるので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば経口投与により生体利用可能であり得るが、親薬物は生体利用可能でない。プロドラッグは、医薬組成物における溶解度が親薬物よりも改善されている場合がある。プロドラッグの一例は、それに限定されるものではないが、水溶性が移動性にとって有害となる細胞膜を横切って通過するのを促進するが、次に、水溶性が有益である細胞の内側に入ると、活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解されるエステル（「プロドラッグ」）として投与される、化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を露呈させる酸性基に結合された、短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、例えばDesign  of  Prodrugs(H.Bundgaard編、Elsevier、１９８５年）に記載されている。
【０１３４】
「プロドラッグエステル」という用語は、生理的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかの付加によって形成される、本明細書で開示される化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例として、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を含む当技術分野で公知の他のこのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えばT.  HiguchiおよびV.  Stella、「Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems」、第１４巻、A.C.S.  Symposium  Series、American  Chemical  Society（１９７５年）、および「Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design:  Theory  and  Application」、E.  B.  Roche編、Pergamon  Press:  New  York、１４〜２１頁（１９８７年）（カルボキシル基を含有する化合物に対するプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している）に見出すことができる。前述の参考文献のそれぞれは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」には、生物学的環境への化合物の導入時に産生される活性種が含まれる。
【０１３６】
「溶媒和物」は、溶媒と、本明細書に記載される化合物、代謝産物またはその塩の相互作用によって形成された化合物を指す。適切な溶媒和物は、水和物を含めた薬学的に許容される溶媒和物である。
【０１３７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指し、これらは、医薬における使用にとって生物学的に、またはその他の方式でも望ましいものである。多くの場合、本明細書の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれと類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれ、特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが含まれる。多くのこのような塩は、１９８７年９月１１日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎらのＷＯ８７／０５２９７（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている通り、当技術分野で公知である。本明細書で開示される化合物の薬学的に許容される塩基付加塩のいくつかの例は、式Ｉ’、Ｉａ’、Ｉｂ’、Ｉｃ’、Ｉｄ’、ＩＩ’、ＩＩａ’、ＩＩｂ’、ＩＩｃ’またはＩＩｄ’の構造を有する
【化５５】
2019527196.tif 000059
【化５６】
2019527196.tif 000060
（式中、
【化５７】
2019527196.tif 000061
およびＲのそれぞれは、独立に、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウム（ammodium）カチオン（ＮＨ４＋）から選択され得る）。
【０１３８】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩基付加塩のいくつかの他の例は、式ＩＩＩ’、ＩＩＩａ’、ＩＩＩｂ’、ＩＶ’、ＩＶａ’またはＩＶｂ’の構造を有する
【化５８】
2019527196.tif 000062
（式中、
【化５９】
2019527196.tif 000063
およびＲのそれぞれは、独立に、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）から選択され得る）。
【０１３９】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩基付加塩のいくつかの他の例は、式Ｖ’、Ｖａ’、Ｖｂ’またはＶｃ’の構造を有する
【化６０】
2019527196.tif 000064
（式中、
【化６１】
2019527196.tif 000065
およびＲのそれぞれは、独立に、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）であり得る）。
調製方法
【０１４０】
本明細書で開示される化合物は、下記の方法によって、またはこれらの方法の改変によって合成され得る。方法論を改変するやり方には、中でも、当業者に公知の温度、溶媒、試薬等が含まれる。一般に、本明細書で開示される化合物の調製のための方法のいずれかの最中、関心の対象となっている分子のいずれかに対して感受性または反応性がある基を保護することが必要とされ、かつ／または望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば共にそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry（J.F.W.  McOmie編、Plenum  Press、１９７３年）、およびP.G.M.  Green、T.W.  Wutts、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis(第３版）Wiley、New  York（１９９９年）に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、その後の好都合な段階で除去することができる。適用可能な化合物を合成するのに有用な化学合成変換は当技術分野で公知であり、それには、例えば共にそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、R.  Larock、Comprehensive  Organic  Transformations、VCH  Publishers、１９８９年、またはL.  Paquette編、Encyclopedia  of  Reagents  for  Organic  Synthesis、John  Wiley  and  Sons、１９９５年に記載されているものが含まれる。本明細書に示され、記載される経路は、単に例示的なものであり、特許請求の範囲をいかなる方式でも制限しないことが企図され、また制限すると解釈されるべきものでもない。当業者は、開示される合成の改変を認識し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考案することができ、このようなあらゆる改変および代替経路は、特許請求の範囲内にある。
【０１４１】
以下のスキームにおいて、酸素原子の保護基は、必須の合成ステップとのそれらの適合性、ならびに全体的な合成スキームとの導入ステップおよび脱保護ステップの適合性に合わせて選択される（P.G.M.  Green、T.W.  Wutts、Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版）Wiley、New  York（１９９９年））。ボロン酸誘導体に特異的な保護基および／または立体配向性（sterodirecting）基の取扱いは、それら全体が参照によってすべて本明細書に組み込まれる、ボロン酸化学の最近の概説：D.G.  Hall（編）、Boronic  Acids.  Preparation  and  Application  in  Organic  Synthesis  and  Medicine、Wiley  VCH（２００５年）、ならびにそれより以前の概説：Matteson,  D.  S.（１９８８年）、Asymmetric  synthesis  with  boronic  esters、Accounts  of  Chemical  Research、２１巻（８号）、２９４〜３００頁、およびMatteson,  D.  S.（１９８９年）、Tetrahedron、４５巻（７号）、１８５９〜１８８５年）に記載されている。後者の概説論文は、以下の合成スキームに用いられるボロネートの次にハロメチン官能基を立体選択的に挿入するための方法論も記載している。
【０１４２】
標準的な酸触媒型脱保護に加えて、フッ化物（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Yuen,  A.  K.  L.、およびHutton,  C.  A.（２００５年）、Tetrahedron  Letters、４６巻（４６号）、７８９９〜７９０３頁）または過ヨウ素酸酸化（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Coutts,  S.  J.ら（１９９４年）、Tetrahedron  Letters、３５巻（２９号）、５１０９〜５１１２頁）を使用する、ボロン酸保護基および／または立体配向性基を除去するための特別な方法も、本明細書で開示される化合物の調製において用いることができる。
【０１４３】
新しいキラル中心の立体特異的導入のためにピナンジオールまたは他のジオールに基づくキラル補助基を用いる戦略において、ボロン酸中間体に対する化学初期段階は、キラルボロン酸エステルに対して実施することができ、あるいは非キラルボレート／ボロネート中間体を、初期段階で使用した後、立体選択が必要とされるステップの前にキラルジオールとエステル交換することができる。
式Ｉ、ＩＩＩおよびＶの化合物の調製のための例示的な合成スキーム
【０１４４】
以下の実施例スキームは、読者の指針のために提供され、本明細書に包含される化合物を作製するための例示的な方法をまとめて示すものである。さらに、本明細書に記載される化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者に容易に明らかである。別段指定されない限り、すべての変数は、先に定義される通りである。
【０１４５】
ＲがＨである式ＩＸの化合物（式Ｉの化合物の実施形態）は、公知の反応によって組み立てることができるスキーム１〜４に図示される通り、非常に重要な中間体Ｉ−３、ＩＩ−５、ＩＩＩ−３およびＩＶ−１から調製することができる（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Boronic  Acids:  Preparations  and  Applications  in  Organic  Synthesis,  Medicine  and  Materials、D.  G.  Hall編、Wiley-VCH、Weinheim、２０１１年）。
スキーム１
【化６２】
2019527196.tif 000066
【０１４６】
式ＩＸの化合物は、式Ｉ−１の保護されたアリールまたはヘテロアリール前駆体から出発して、Ｚ−ビニルボロネート（Ｉ−３）を経由した後、シクロプロパン化および脱保護を行うことによって作製することができる。式Ｉ−３の化合物は、Ｉ−２（Ｘはハロゲンである）から得ることができ、Ｉ−２は、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry（J.F.W.  McOmie編、Plenum、１９７３年、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）、およびその全体が参照によって本明細書に組み込まれるProtecting  Groups  in  Organic  Synthesis、P.G.M.  Wutts、T.W.  Green、Wiley、New  York、１９９９年）に記載されているものなどの、Ｚ−ハロアルケンを形成する公知の方法（Tetrahedron  Lett.、２００１年、４２巻、３８９３〜３８９６頁）を用いることにより、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のための従来の保護基を用いて作製することができる。式Ｉ−２のアリール化合物を、利用可能な周知の方法によってホウ素化し（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるChem.  Rev.  ２０１０年、１１０巻、８９０〜９３１頁）、所望のキラル補助基を用いてボロン酸エステルを形成すると、式Ｉ−３の中間体が得られる。あるいは、ビニルボロネート誘導体Ｉ−３は、式Ｉ−５のアセチレン誘導体を介して作製することもでき、Ｉ−５は、薗頭反応などにおけるアセチレンカップリングによって式Ｉ−１の化合物から作製することができる。式Ｉ−５のフェニルアセチレン誘導体は、末端アルキンへのピナコールボランの付加を、水素化ルテニウムピンサー錯体によって触媒することによって、Ｚ−ビニルボロネート（Ｉ−３）に変換することができる（J.  Am.  Chem.  Soc.、２０１２年、１３４巻、１４３４９〜１４３５２頁）。１，８−ジアミノナフタレンボランによるアルキンのＣｕ触媒型Ｚ−選択的ヒドロホウ素化も、末端アルキン（Ｉ−５）から式Ｉ−３の化合物を作製するために利用することができる（Org.  Lett.、２０１６年、１８巻、１３９０〜１３９３頁）。式Ｉ−５の末端アセチレンは、銀触媒型のヒドロホウ素化条件下で式Ｉ−６の化合物に選択的に変換することができる（Tetrahedron、２０１４年、７０巻、５８１５〜５８１９頁）。このような式Ｉ−６のアルキニルボロネートは、ジシクロヘキシルボランを用いるヒドロホウ素化を介して、ｃｉｓ−アルケニルピナコールボロネート（Ｉ−３）に立体選択的に還元することができる（J.  Org.  Chem.、２００８年、７３巻、６８４１〜６８４４頁）。
【０１４７】
式Ｉ−３の化合物からＩ−４の化合物へのシクロプロパン化は、パラジウムまたはＺｎ媒介型カルベン付加によって得ることができる（J.  Am.  Chem.  Soc.、２０１５年、１３７巻、１３１７６〜１３１８２頁）。このような変換を行って、Ｉ−４の化合物を高度にエナンチオ選択的に得ることもできる（Tetrahedron、２００８年、６４巻、７０４１〜７０９５頁；Eur.  J.  Org.  Chem.  ２０００年、２５５７〜２５６２頁）。あるいは、ジメチルオキソスルホニウムメチリドを、エノンと反応させて１，４−付加した後に閉環すると、やはりシクロプロパン誘導体が得られる（Tetrahedron  Lett.、２００３年、４４巻、３６２９〜３６３０頁）。保存することができるホスフェートカルベノイド（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ２Ｉ（J.  Org.  Chem.、２０１０年、７５巻、１２４４〜１２５０頁；Org.  Process  Res.  Dev.、２０１６年、２０巻、７８６〜７９８頁）は、このようなＩ−３からＩ−４へのシクロプロパン化において利用することができる。マロン酸メチルエステルから誘導されたヨードニウムイリドも、Ｒｈ触媒型シクロプロパン化における高い反応性のために利用することができる（Org.  Lett.、２０１２年、１４巻、３１７〜３１７３頁）。
【０１４８】
式Ｉ−４の化合物のピナンエステル保護基およびサリチル酸保護基の同時の脱保護は、希ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸で処理して、構造ＩＸの所望の化合物を得ることによって達成することができる。この変換は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０６４４１４に開示されている通り、ＢＣｌ３またはＢＢｒ３で処理することによって達成することもできる。あるいは、脱保護は、希酸の存在下でイソブチルボロン酸とのエステル交換を介して（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０６４４１３に開示されている）、または他の公知の方法を介して（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるJ.  Org.  Chem.（２０１０年）、７５巻、４６８〜４７１頁）行うことができる。アルキルピナコリルボロン酸エステルを脱保護するためには、ジエタノールアミンとエステル交換した後、加水分解する２ステップ手順も公知である（J.  Org.  Chem.、２０１１年、７６巻、３５７１〜３５７５頁）。ＺがＤＡＮ（１，８−ジアミノナフタレン）保護ボラミド（boramide）である式Ｉ−４の化合物は、穏やかな酸性条件を利用して脱保護することができる（J.  Am.  Chem.  Soc.  ２００７年、１２９巻、７５８〜７５９頁）。
スキーム２
【化６３】
2019527196.tif 000067
【０１４９】
代替の順序では、式ＩＸの化合物は、スキーム２に示される通り、中間体ＩＩ−３およびＩＩ−４から収束手法を介して作製することができる。Ｙが脱離基である式ＩＩ−４のサリチル酸誘導体を、根岸条件下でＩＩ−３のレフォルマトスキー試薬を用いてカップリング反応させると、式ＩＩ−５の中間体が得られる（その全体が参照によってそれぞれ本明細書に組み込まれるTetrahedron、２０１４年、１５０８〜１５１５頁；J.  Org.  Chem.、２０１３年、７８巻、８２５０〜８２６６頁）。Ｙが−Ｂ（ＯＨ）２である式ＩＩ−４の中間体は、ＩＩ−３とのパラジウム媒介型の鈴木タイプクロスカップリングを受けると（J.  Org.  Chem.、１９９６年、６１巻、８７１８〜８７１９頁）、式ＩＩ−５の化合物の化合物を生じる。ＩＩ−３の中間体は、ＩＩ−２の脱炭酸によって作製することができ（その調製は、ＷＯ２０１１１５４９５３に開示されている）、ＩＩ−２は、対応するカルボン酸からＣ−Ｈ挿入を介して（Angew.  Chem.  Int.  Ed.、２０１６年、５５巻、７８５〜７８９頁）、またはｃｉｓ−ビニルボロネート前駆体のシモンズ−スミス反応を介して（Eur.  J.  Org.  Chem.  ２０００年、２５５７〜２５６２頁）、作製することができる。式ＩＩ−５の中間体は、スキーム１に記載される条件下で、式ＩＸの化合物にさらに変換することができる。
スキーム３
【化６４】
2019527196.tif 000068
【０１５０】
別の例では、式ＸＩの化合物（式Ｖの化合物の実施形態）は、スキーム３に示される通り、アセチレン中間体ＩＩＩ−２から、ホウ素化の後、シクロプロパン化を介して作製することができる。式ＩＩＩ−１のアルコールは、文献から公知の様々なやり方によって、両方のキラル形態で作製することができる。このようなＩＩＩ−１の保護されたアルコールは、ジケトンの選択的な還元によって、３，５−ジヒドロキシペンタノエート（ｍ＝１）（J.  Org.  Chem.、２０００年、６５巻、７７９２〜７７９９頁）または３，６−ジヒドロキシペンタノエート（ｍ＝２）（Org.  Biomol.  Chem.、２０１１年、９巻、４８２３〜４８３０頁）中間体を得ることによって作製することができる。式ＩＩＩ−２のアセチレン中間体は、ＩＩＩ−１の中間体を酸化させた後、コーリー−フックス法を行うことによって作製することができる（Org.  Synth.  ２００５年、８１巻、１頁）。あるいは、ＩＩＩ−１のアルデヒドは、ジメチル−１−（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートで処理することによって、ＩＩＩ−２に変換することもできる（J.  Am.  Chem.  Soc.、２００３年、１２５巻、３７１４〜３７１５頁）。このようなＩＩＩ−２のアセチレン中間体は、スキーム１で前述されている通り、ホウ素化、シクロプロパン化および脱保護の順序を介して、ＸＩの化合物にさらに変換することができる。
スキーム４
【化６５】
2019527196.tif 000069
【０１５１】
式ＩＶ−２の化合物（式ＩＩＩの化合物の実施形態）、ＩＶ−４の化合物（式Ｉの化合物の実施形態）、およびＩＶ−６の化合物（式Ｉの化合物の実施形態）は、スキーム４に示される通り、式ＩＶ−１の適切に保護されたビニルボロネート中間体（スキーム１で調製される）から調製することができる。式ＩＶ−１の誘導体は、スキーム１に前述されている条件下で脱保護することによって、ＩＶ−２のビニルボロネートに直接変換することができる。式ＩＶ−１の中間体を、ジアゾアセテートで処理して（Tetrahedron、２００８年、６４巻、７０４１〜７０９５頁）、シクロプロパン化した後、選択的にエステルを脱保護すると、式ＩＶ−３のカルボン酸中間体を得ることができる。このようなカルボン酸は、アミド形成を受けた後、脱保護すると、式ＩＶ−４のアミド類似体を生じる（Org.  Process  Res.  Dev.、２０１６年、２０巻、１４０〜１７７頁）。ＩＶ−３のカルボン酸は、クルチウス転位を介してカルバメート（ＩＶ−５）に変換することができる（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるChem.  Rev.  １９８８年、８８巻、２９７〜３６８頁；Org.  Lett.、２００５年、４１０７〜４１１０頁；Eur.  J.  Org.  Chem.  ２００９年、５９９８〜６００８頁）。ＩＶ−５の中間体は、カルバメートを選択的に加水分解した後、適切にアミドを形成すると、式ＩＶ−６の化合物を生じる。式ＩＶ−５の化合物は、加水分解によって、Ｙ５が−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−である式ＩＸの化合物に変換することもできる。
スキーム５
【化６６】
2019527196.tif 000070
【０１５２】
式Ｖ−３の中間体は、スキーム５に示される通り調製することができる。Ｖ−３は、式ＩＸの化合物の調製において使用することができる。このような式Ｖ−３の中間体は、Ｘ’がトリフレート基またはブロモ基またはヨード基であるＶ−２から合成することができる。Ｖ−３のボロネートの合成は、宮浦ホウ素化反応を介して、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）をアリールハロゲン化物とクロスカップリングさせることによって達成され得る（J.  Org.  Chem.、１９９５年、６０巻、７５０８〜７５１０頁）。パラジウムおよび他の遷移金属によって触媒される、アリールハロゲン化物と末端アセチレンのカップリングを、薗頭クロスカップリング反応を介して達成すると、式Ｖ−３のアセチレンを得ることができる（Chem.  Soc.  Rev.、２０１１年、４０巻、５０８４〜５１２１頁）。Ｘ’がブロモ基またはヨード基で置換されている化合物は、適切に保護された市販の２，５−ヒドロキシ−安息香酸誘導体から得ることができる（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるJ.  Med.  Chem.、２００３年、４６巻、３４３７〜３４４０頁）。Ｖ−２の中間体は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／１０６９９５に記載されている方法によって、Ｚ’がフルオロまたはＯＲ’またはＳＲ’である式Ｖ−１の誘導体のカルボキシル化を介して調製することもできる。
プロドラッグの合成
【０１５３】
Ｒがプロドラッグ部分である式ＩＸの化合物は、様々なカルボン酸プロドラッグの様々な公知の方法によって合成することができる（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Prodrugs:  Challenges  and  Rewards、V.  J.  Stellaら編、Springer、New  York、２００７年）。これらのプロドラッグには、置換または非置換アルキルエステル、（アシルオキシ）アルキル（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるSynthesis  ２０１２年、４４巻、２０７頁）、［（アルコキシカルボニル）オキシ］メチルエステル（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ１００９７６７５）、または（オキソジオキソリル）メチルエステル（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるJ.  Med.  Chem.  １９９６年、３９巻、３２３〜３３８頁）が含まれるが、それらに限定されない。このようなプロドラッグは、Ｒ＝Ｈである式ＶＩ−１の化合物から、酸を用いるか、もしくはアルコール（ＲＯＨ）が存在する状態において中性条件下で（例えば、カルボジイミドカップリング）処理することによって、または適切な塩基が存在する状態で、Ｘが脱離基であるＲＸを用いて塩基促進型エステル化を介して作製することができる。
スキーム６
【化６７】
2019527196.tif 000071
【０１５４】
プロドラッグを調製するための、例示的であるが非限定的なある一般合成スキームを、スキーム６に示す。Ｒが水素である式ＶＩ−１のボロン酸は、クロロ／ブロモ置換プロドラッグ部分と反応して、Ｒがプロドラッグ部分である式ＩＸのプロドラッグを形成することができる。プロドラッグ部分Ｒの例は、−Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜９アルキル、−ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜９アルキル、および
【化６８】
2019527196.tif 000072
であってよい。
スキーム７
【化６９】
2019527196.tif 000073
【０１５５】
あるいは、スキーム７に示される通り、Ｚが、ピナコールもしくはピナンジオールのボロン酸エステル、または１，８−ジアミノナフタレンのボラミド（boramide）（J.  Am.  Chem.  Soc.、２００７年、１２９巻、７５８頁）または対応するテトラフルオロボレート（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるChem.  Rev.  ２００８年、１０８巻、２８８〜３２５頁））である、式ＶＩＩ−１のボロン酸誘導体を、プロドラッグの導入のために利用することもでき、それらを最終プロドラッグに変換することができる。このようなカルボン酸（ＶＩＩ−１）は、ＯＲ’の選択的脱保護によって式Ｉ−４の化合物から作製することができる。プロドラッグ基は、Ｒ’がＲである式Ｉ−１の化合物において、順序の初期で導入することもできる。プロドラッグが初期の中間体に導入されるこのような順序は、フェノール保護基およびボロン酸エステル基を除去するための最終的な脱保護条件下で、エステルが安定である場合だけ実行可能である。
投与および医薬組成物
【０１５６】
化合物は、治療上有効な投与量で投与される。本明細書に記載される化合物について、まだヒト投与レベルが最適化されていないが、一般に１日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇもしくはそれを超える値、約０．５ｍｇ／ｋｇもしくはそれを下回る値〜約７０ｍｇ／ｋｇ、体重１ｋｇ当たり約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または体重１ｋｇ当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであってよい。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与については、投与量範囲は、１日約１７ｍｇ〜１日約８０００ｍｇ、１日約３５ｍｇもしくはそれ未満〜１日約７０００ｍｇもしくはそれよりも多くてよく、１日約７０ｍｇ〜１日約６０００ｍｇ、１日約１００ｍｇ〜１日約５０００ｍｇ、または１日約２００ｍｇ〜約３０００ｍｇであってよい。投与される活性化合物の量は、当然のことながら、処置を受ける被験体および病状、罹患重症度、投与の方式およびスケジュール、ならびに処方医師の判断に応じて変わることになる。
【０１５７】
本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、それらに限定されるものではないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内または眼内を含めた、類似の有用性を提供する薬剤に許容される投与方法のいずれかを介して行うことができる。経口および非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症の処置において通例である。
【０１５８】
前述の通り有用な化合物は、これらの状態の処置に使用するための医薬組成物に製剤化することができる。その全体が参照によって組み込まれるRemington's  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２１版、Lippincott  Williams  &  Wilkins（２００５年）に開示されているものなどの、標準医薬製剤化技術が使用される。したがって、一部の実施形態は、（ａ）安全な治療有効量の本明細書に記載される化合物（エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形、およびそれらの溶媒和物を含む）、またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含む、医薬組成物を含む。
【０１５９】
前述の通り有用な選択された化合物に加えて、一部の実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合性がない場合を除き、治療組成物におけるその使用が企図される。さらに、当技術分野で一般に使用されるものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物に様々な構成成分を含めることに関する考察は、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGilmanら（編）（１９９０年）；Goodman  and  Gilman's:  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、第８版、Pergamon  Pressに記載されている。
【０１６０】
薬学的に許容される担体またはその構成成分として働くことができる物質のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体滑沢剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えばＴＷＥＥＮＳ；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香味剤；打錠用薬剤、安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝液である。
【０１６１】
対象化合物と併用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に、化合物を投与するやり方によって決定される。
【０１６２】
本明細書に記載される組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、適正な医療業務に従って、動物、好ましくは哺乳動物被験体に単回投与で投与するのに適した化合物の量を含有する組成物である。しかし、単一剤形または単位剤形の調製は、その剤形が１日１回または治療過程当たり１回投与されることを暗示するものではない。このような剤形は、１日１回、２回、３回またはそれよりも多く投与されることが企図され、ある期間（例えば、約３０分間から約２〜６時間）にわたって注入として投与するか、または持続注入として投与することができ、治療過程中に１回より多く投与することができるが、単一投与は特に除外されない。当業者は、製剤化が治療過程全体を具体的に企図するものでなく、このような決定が、製剤分野ではなく処置分野の当業者に任されることを認識する。
【０１６３】
前述の通り有用な組成物は、投与のための様々な経路、例えば経口、経鼻、直腸、局所（経皮を含む）、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口投与の経路に適した、様々な形態のいずれかであってよい。当業者は、経口および経鼻組成物が、利用可能な方法論を使用して作製され、吸入によって投与される組成物を含むことを理解する。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野で周知の様々な薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体には、例えば、固体または液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロープ（hydrotropies）、表面活性剤、およびカプセル封入物質が含まれる。化合物の阻害活性を実質的に妨害しない、必要に応じた薬学的に活性な材料が含まれ得る。化合物と併用される担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための材料の実際量を提供するのに十分な量である。本明細書に記載される方法において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、すべて参照によって本明細書に組み込まれる以下の参考文献：Modern  Pharmaceutics、第４版、第９章および第１０章（BankerおよびRhodes編、２００２年）；Liebermanら、Pharmaceutical  Dosage  Forms:  Tablets（１９８９年）、およびAnsel、Introduction  to  Pharmaceutical  Dosage  Forms  第８版（２００４年）に記載されている。
【０１６４】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤およびバルク散剤などの固体形態を含めた様々な経口剤形を使用することができる。錠剤は、圧縮、錠剤粉砕、腸溶コーティング、糖コーティング、フィルムコーティング、または多重圧縮を施すことができ、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤（flow-inducing  agent）、および融解剤を含有する。液体経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤および香味剤を含有する、非発泡性顆粒から再構成された水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が含まれる。
【０１６５】
経口投与のための単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。錠剤は、典型的に、不活性希釈剤として、薬学的に適合性のある従来のアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロース；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（croscarmelose）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む。二酸化ケイ素などの流動化剤は、粉末混合物の流動特性を改善するために使用することができる。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤は、外観のために添加することができる。甘味料および香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよびフルーツフレーバーは、チュアブル錠剤のための有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的に、先に開示されている１つまたは複数の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択は、味、費用および保存安定性などの大して重要ではない二次的考察に応じて決まり、当業者によって容易に行われ得る。
【０１６６】
経口組成物はまた、液体溶液、エマルジョン、懸濁液等を含む。このような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび懸濁液のための担体の典型的な構成成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液については、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、典型的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、先に開示されている甘味剤、香味剤および着色剤などの１つまたは複数の構成成分を含有することもできる。
【０１６７】
このような組成物はまた、対象化合物が、所望の局所施用の近くの胃腸管において、または所望の作用を長引かせるために様々な時間に放出されるように、従来の方法によって、典型的にｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングされ得る。このような剤形には、典型的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびセラックの１つまたは複数が含まれるが、それらに限定されない。
【０１６８】
本明細書に記載される組成物は、必要に応じて他の薬物活性剤を含むことができる。
【０１６９】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物には、舌下、頬側および経鼻剤形が含まれる。このような組成物は、典型的に、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール；ならびに結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの１つまたは複数を含む。先に開示されている流動化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および香味剤も含まれ得る。
【０１７０】
眼への局所使用に合わせて製剤化される液体組成物は、眼に局所投与できるように製剤化される。可能な限り快適性が最大化されるべきであるが、時として製剤上の考察（例えば薬物安定性）によって、最適に満たない快適性が余儀なくされる場合がある。快適性を最大化することができない場合、液体は、眼への局所使用について患者が容認できるように製剤化されるべきである。さらに、眼に許容される液体は、単回使用のためにパッケージされるか、または複数回使用にわたって汚染を防止するための保存剤を含有すべきである。
【０１７１】
眼施用については、溶液または医薬は、しばしば主要なビヒクルとして生理学的食塩水溶液を使用して調製される。眼のための溶液剤は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持されるべきである。製剤はまた、従来の薬学的に許容される保存剤、安定剤および界面活性剤を含有することができる。
【０１７２】
本明細書で開示される医薬組成物において使用することができる保存剤には、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀（phenylmercuric）、アセテートおよび硝酸フェニル水銀が含まれるが、それらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ  ８０である。同様に、本明細書で開示される眼のための調製物において、様々な有用なビヒクルが使用され得る。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が含まれるが、それらに限定されない。
【０１７３】
必要に応じてまたは好都合な場合には、浸透圧調整剤を添加することができる。浸透圧調整剤には、それらに限定されるものではないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または眼に許容される任意の他の適切な浸透圧調整剤が含まれる。
【０１７４】
得られる調製物が眼に許容される限り、ｐＨを調整するための様々な緩衝液および手段が使用され得る。多くの組成物に関して、ｐＨは、４〜９の間である。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。これらの製剤のｐＨを必要に応じて調整するために、酸または塩基を使用することができる。
【０１７５】
同様に、眼に許容される抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、それらに限定されない。
【０１７６】
眼のための調製物に含まれ得る他の賦形剤構成成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、その代わりにまたはそれと併せて、他のキレート剤を使用してもよい。
【０１７７】
局所使用については、本明細書で開示される化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤または懸濁剤等が用いられる。局所製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系および皮膚軟化薬から構成され得る。
【０１７８】
静脈内投与については、本明細書に記載される化合物および組成物は、食塩水またはブドウ糖溶液などの薬学的に許容される希釈剤に溶解または分散され得る。所望のｐＨを達成するために、それらに限定されるものではないが、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸を含めた適切な賦形剤が含まれ得る。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨの範囲は、２〜８、または好ましくは４〜７の範囲である。抗酸化剤賦形剤には、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素およびＥＤＴＡが含まれ得る。最終的な静脈内組成物に見出される適切な賦形剤の他の非限定的な例として、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびに炭水化物、例えばブドウ糖、マンニトールおよびデキストランを挙げることができる。許容されるさらなる賦形剤は、共にそれら全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Powellら、Compendium  of  Excipients  for  Parenteral  Formulations、PDA  J  Pharm  Sci  and  Tech  １９９８年、５２巻、２３８〜３１１頁およびNemaら、Excipients  and  Their  Role  in  Approved  Injectable  Products:  Current  Usage  and  Future  Directions、PDA  J  Pharm  Sci  and  Tech  ２０１１年、６５巻、２８７〜３３２頁に記載されている。静菌性または静真菌性溶液を得るために、それらに限定されるものではないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールを含めた抗微生物剤も含まれ得る。
【０１７９】
静脈内投与のための組成物は、滅菌水、食塩水または水中のブドウ糖などの適切な希釈剤で投与直前に再構成されるもう１つの固体の形態で、介護者に提供され得る。他の実施形態では、組成物は、すぐに非経口投与できる溶液で提供される。さらに他の実施形態では、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書に記載される化合物と別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態では、この組合せを、混合物として介護者に提供することができ、または介護者が、投与前に２つの薬剤を混合することができ、またはこの２つの薬剤を個別に投与することができる。
【０１８０】
本明細書に記載される活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物、および処置される状態に依存して決まり、適切な用量の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。
処置方法
【０１８１】
本発明の一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物およびこの化合物を含む組成物を用いて細菌感染を処置する方法を含む。一部の方法は、本明細書に記載される化合物、組成物、医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、被験体は、動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）であってよい。一部の実施形態では、細菌感染は、本明細書に記載される細菌を含む。前述のことから理解される通り、細菌感染を処置する方法は、細菌感染のリスクがある被験体において細菌感染を防止するための方法を含む。
【０１８２】
一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。
【０１８３】
さらなる実施形態は、化合物の組合せを、それを必要とする被験体に投与することを含む。組合せは、本明細書に記載される化合物、組成物、医薬組成物を、追加の医薬と共に含むことができる。
【０１８４】
一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物および／または医薬組成物を、追加の医薬と共投与することを含む。「共投与」とは、２つまたはそれよりも多い薬剤が、いつまたはどのように実際に投与されるかにかかわらず、患者の血流中に同時に見出され得ることを意味する。一実施形態では、これらの薬剤は、同時に投与される。このような一実施形態では、組合せによる投与は、これらの薬剤を単一剤形に合わせることによって達成される。別の実施形態では、これらの薬剤は、逐次的に投与される。一実施形態では、これらの薬剤は、同じ経路、例えば経口経路を介して投与される。別の実施形態では、これらの薬剤は、異なる経路を介して投与され、例えば一方は経口投与され、他方は静脈内（ｉ．ｖ．）投与される。
【０１８５】
追加の医薬の例として、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤が挙げられる。
【０１８６】
好ましい実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物または医薬組成物と、β−ラクタムなどの抗菌剤の組合せを含む。このようなβ−ラクタムの例として、アモキシシリン、アンピシリン（例えば、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（例えば、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムが挙げられる。
【０１８７】
好ましい実施形態は、β−ラクタム、例えばセフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム（Apapenem）、およびパニペネムを含む。
【０１８８】
追加の好ましい実施形態は、β−ラクタム、例えばアズトレオナム、チゲモナム、およびカルモナムを含む。
【０１８９】
一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物および／または医薬組成物と、追加の薬剤の組合せを含み、追加の薬剤は、モノバクタムを含む。モノバクタムの例として、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、カルモナムおよびタブトキシンが挙げられる。このような一部の実施形態では、化合物、組成物および／または医薬組成物は、クラスＡ、ＣまたはＤベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物または医薬組成物を、１つまたは複数の追加の薬剤と共投与することを含む。
【０１９０】
一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物および／または医薬組成物と、追加の薬剤の組合せを含み、追加の薬剤は、クラスＢベータラクタマーゼ阻害剤を含む。クラスＢベータラクタマーゼ阻害剤の一例として、ＭＥ１０７１が挙げられる（Yoshikazu  Ishiiら、「In  Vitro  Potentiation  of  Carbapenems  with  ME1071,  a  Novel  Metallo-β-Lactamase  Inhibitor,  against  Metallo-β-lactamase  Producing  Pseudomonas  aeruginosa  Clinical  Isolates.」Antimicrob.  Agents  Chemother.  doi:10.1128/AAC.01397-09（２０１０年７月））。一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物または医薬組成物を、１つまたは複数の追加の薬剤と共投与することを含む。
【０１９１】
一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物および／または医薬組成物と、追加の薬剤の組合せを含み、追加の薬剤は、クラスＡ、Ｂ、ＣまたはＤベータラクタマーゼ阻害剤を含む１つまたは複数の薬剤を含む。一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物または医薬組成物を、１つまたは複数の追加の薬剤と共投与することを含む。
適応症
【０１９２】
本明細書に記載される化合物およびこの化合物を含む組成物は、細菌感染を処置するために使用することができる。本明細書に記載される化合物、組成物および方法を用いて処置することができる細菌感染は、広範囲の細菌を含み得る。例示的な生物として、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性および嫌気性細菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａおよび他の生物が挙げられる。
【０１９３】
細菌感染のさらなる例として、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏ���ｄｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓが挙げられる。
【０１９４】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために含まれる。実施例は、当然のことながら、本発明を特に制限するものと解釈されるべきではない。特許請求の範囲内でのこれらの実施例の変形は、当業者の理解範囲内にあり、本明細書に記載され、特許請求される本発明の範囲に含まれるとみなされる。読者は、当業者が本開示を備え、網羅的な実施例なしに本発明を調製し、使用できることを認識する。以下の実施例によって、本発明をさらに説明するが、これらは単に例示目的で使用され、限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１９５】
一般手順
本明細書に記載される環式ボロン酸エステル誘導体を調製するために使用される材料は、公知の方法によって作製され得るか、または商業的に利用可能である。一般に、例えばそれぞれその全体が参照によって組み込まれるＵＳ７２７１１８６およびＷＯ２００９０６４４１４に記載されている手順を含めて、本明細書で特許請求される化合物に関する前駆体および官能基を調製するための方法は、文献に記載されていることが、当業者には明らかである。これらの反応では、それら自体が当業者に公知であるが、より詳細には言及されていない変形を使用することも可能である。文献および本開示を提供された当業者は、いずれの化合物も調製できる備えが十分に整っている。
【０１９６】
有機化学分野の技術者は、さらなる指示なしに操作を容易に行うことができ、すなわち、これらの操作を行うことは、十分に当業者の範囲および実務内にあると認識される。これらの操作には、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子性および求核性両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化、ならびにけん化等が含まれる。これらの操作は、例えばMarch  Advanced  Organic  Chemistry（Wiley）、CareyおよびSundberg、Advanced  Organic  Chemistry（それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる）等の標準書に論じられている。
【０１９７】
当業者は、他の官能基を、分子において遮蔽または保護し、したがって望ましくない任意の副反応を回避し、かつ／または反応収率を増大する場合、ある特定の反応が最良の状態で行われることを、容易に理解する。当業者によって、このような収率の増大を達成し、または望ましくない反応を回避するための保護基がしばしば利用される。これらの反応は、文献に見出され、やはり十分に当業者の範囲内にある。これらの操作の多くの例は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、例えばT.  GreeneおよびP.  Wuts  Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis、第４版、John  Wiley  &  Sons（２００７年）に見出すことができる。
【０１９８】
以下の実施例スキームは、読者の指針のために提供され、本明細書に例示される化合物を作製するための好ましい方法を示すものである。これらの方法は、限定的なものではなく、これらの化合物を調製するために他の経路を用いることができることが明らかである。このような方法には、具体的には、コンビナトリアルケミストリーを含めた固相に基づくケミストリーが含まれる。当業者は、文献および本開示を前提としたそれらの方法によって、これらの化合物を調製できる備えが十分に整っている。以下に図示される合成スキームで使用される化合物番号は、単に具体的スキームのために付されることを意味し、本願の他のセクションにおける同じ番号として解釈されるべきではなく、またはそれらと混同されるべきではない。
【０１９９】
本明細書で使用される商標は、単に例示的なものであり、本発明の時点で使用される例示的な材料を反映している。当業者は、ロット、製造方法等の変更が予期されることを認識する。したがって、実施例、および実施例において使用される商標は、非限定的であり、制限することを企図されないが、当業者が本発明の実施形態の１つまたは複数を実施するためにどのように選択できるかを、単に例示するものである。
（実施例１）
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１’）
【化７０】
2019527196.tif 000074
ステップ１：１Ｂの合成
【０２００】
臭素（１４．０６ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、２，６−ジメトキシ安息香酸（１Ａ）（５０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）懸濁液に８時間にわたってゆっくり添加した。室温で一晩撹拌した後、薄いオレンジ色のスラリーを加熱し、溶媒（臭化メチル、臭化水素およびＣＨ２Ｃｌ２）の一部を、大気圧で蒸留によって除去した（蒸留総体積１００ｍＬ）。エタノール（１５０ｍＬ）を添加し、残留ＣＨ２Ｃｌ２を大気圧で蒸留して飛ばし、浴温度を９０℃にゆっくり上昇させた。蒸留が完了したら（１時間）、不均一な混合物を室温に冷却した。室温で１時間撹拌した後、スラリーを０℃に冷却した。０℃で２時間撹拌した後、固体を濾過によって収集した。濾液を再循環させて、フラスコおよび撹拌棒をすすいだ。固体を、０℃においてエタノールですすぎ（２×５０ｍＬ）、風乾させ、次に高真空下で乾燥させて、１Ｂを白色の微小な針状物として得た（５８．２３ｇ、８５．９％）。
ステップ２：１Ｃの合成
【０２０１】
トリフルオロ酢酸無水物（１１．２５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ、２当量）を充填した１０ｍＬのシリンジおよびアセトン（１７ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ、５．７当量）を充填した２０ｍＬのシリンジを、シリンジポンプを介して、透明な１Ｂ（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液に、７０℃で２４時間にわたって同時に添加した。１時間後、出発材料が結晶化し始めた。ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加すると、透明な溶液が得られた。７０℃でさらに１時間経過した後、溶液は、わずかに不均一になった。添加完了時、ＨＰＬＣは、生成物対出発材料８９：１１を示した。７０℃で一晩撹拌した後、その比は９２：８になった。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、パッドおよびフラスコを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）ですすいだ。透明な黒色の濾液を、濃縮乾固させた。固体を、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、生成物の溶解度を改善するため）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した（５０ｍＬおよび３０ｍＬ）。褐色／黒色の溶液を濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、混合物を加熱還流させた。ヘプタン（３×１０ｍＬ）を添加し、混合物を還流させた（最後にヘプタンを添加した後、生成物が結晶化し始めた）。不均一な混合物を１５分間還流させ、室温に冷却した。室温で２時間および０℃で２時間撹拌した後、固体を濾過によって収集した。濾液を再循環させて、フラスコをすすいだ。固体を、０℃において３：１のヘプタン／酢酸エチル（２×１０ｍＬ）ですすぎ、風乾させ、次に高真空下で乾燥させて、１Ｃを淡褐色の粉末として得た（８．８３ｇ、７６％）。
ステップ３：化合物１Ｄの合成
【０２０２】
化合物１Ｃ（８．６１ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、アクリル酸（３．１ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１２．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（９１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、固体を、０．２ＮのＨＣｌおよびＤＣＭで洗浄して、化合物１Ｄ（５．３ｇ、６４％）を濁った白色の固体として得た。これは十分に純粋である。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ7.70-7.64  (m,  2H),  6.63  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.29  (d,  J  =16.2  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  1.65  (s,  6H).
ステップ４：化合物１Ｅの合成
【０２０３】
化合物１Ｄ（５．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（２００ｍＬ）懸濁液に、臭素液体（１．１ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を０℃において５分間で滴下添加した。反応溶液を０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体は、粗製化合物１Ｅ（８．２ｇ、９９％）であり、それを、精製なしに次のステップで直接使用した。
ステップ５：化合物１Ｆの合成
【０２０４】
化合物１Ｅ（８．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃において２分間で滴下添加した。得られた反応混合物を、室温までゆっくり加温し、８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮し、クロマトグラフィーによって（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物１Ｆ（３．２ｇ）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ8.23  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.44  (d,  J  =8.4  Hz,  1H),  3.99  (s,  3H),  1.72  (s,  6H).
ステップ６：化合物１Ｇの合成
【０２０５】
ジオキサン（１５ｍＬ）中、化合物１Ｆ（６２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（（＋）ピナンジオラト）ジボロン（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、６０℃において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物１Ｇ（６０５ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  413
ステップ７：化合物１Ｈの合成
【０２０６】
化合物１Ｇ（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ジアゾメタン（５ｍＬ、新しく作製、エーテル中約０．２〜０．３Ｍ）を、−１０℃において１５分間でゆっくり添加した。溶液を室温までゆっくり加温し、２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物１Ｈ（７０ｍｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  427
ステップ８：化合物１’の合成
【０２０７】
ジオキサン（１．５ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中、化合物１Ｈ（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＳ（２００ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（８０ｍｇ）を順番に添加した。得られた黄色の透明な溶液を、室温で２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残留物を水／ＭｅＣＮに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）。得られた固体（２６ｍｇ）をＭｅＣＮ／水に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（０．２２ｍＬ）でｐＨ＝９．５に調整した。凍結乾燥後、得られた化合物１の粗製ナトリウム塩を、水０．６ｍＬに溶解させ、アセトン（１．１ｍＬ）を滴下添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を、アセトン中１０％水で２回洗浄して、化合物１のナトリウム塩（２４ｍｇ）を白色の固体として得た。1H  NMR  (D2O,  300  MHz):  δ6.83  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.15  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.50  (s,  3H),  1.60-1.48  (m,  1H),  0.60-0.46  (m,  1H),  0.06  -0.10  (m,  2H).  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  217
（実施例２）
（１ａＳ，７ｂＲ）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物２’）
【化７１】
2019527196.tif 000075
ステップ１：化合物２Ａの合成
【０２０８】
ジオキサン（１５ｍＬ）中、化合物１Ｆ（９４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（（−）ピナンジオラト）ジボロン（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、６０℃において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物２Ａ（５６０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  413.
ステップ２：化合物２Ｃの合成
【０２０９】
Ｅｔ２Ｚｎ（１１．０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、１１．０ｍｍｏｌ、８．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ジヨードメタン（１．４４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、１２当量）を、−７８℃において窒素雰囲気下で、３分間で滴下添加した。得られた白色の混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、化合物２Ａ（５６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を５分間で滴下添加した。溶液を、室温まで６時間でゆっくり加温し、３０時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって簡単に精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、２つの異性体（２Ｂおよび２Ｃ）の混合物（５１０ｍｇ、ＮＭＲ／ＨＰＬＣによって、約１：３の比率の２つの異性体が示された）を黄色の油状物として得た。混合物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、３Ｃを白色の固体として得た（１５４ｍｇ）。ESI-MS:  [M+H]+:  427.
ステップ３：化合物２’の合成
【０２１０】
ジオキサン（３．０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（３．０ｍＬ）中、化合物２Ｃ（２１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＳ（３００ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（１５０ｍｇ）を順番に添加した。得られた黄色の透明な溶液を、室温で２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残留物を水／ＭｅＣＮに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、化合物２の遊離酸（７４ｍｇ）を白色の固体として得た。得られた固体（７４ｍｇ）をＭｅＣＮ／水に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（０．５８ｍＬ）でｐＨ＝９．５に調整した。凍結乾燥後、得られた化合物２の粗製ナトリウム塩を、水１．５ｍＬに溶解させ、アセトン（４．５ｍＬ）を滴下添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を、アセトン中１０％水で２回洗浄して、化合物２’（８２ｍｇ）を白色の固体として得た。1H  NMR  (D2O,  300  MHz):  δ6.85  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.19  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.53  (s,  3H),  1.62-1.55  (m,  1H),  0.64-0.55  (m,  1H),  0.12-0.050  (m,  2H).  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  217.
（実施例３）
（１ａＲ，７ｂＳ）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物３’）
【化７２】
2019527196.tif 000076
ステップ１：化合物３Ｂの合成
【０２１１】
Ｅｔ２Ｚｎ（１３．６ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、１３．６ｍｍｏｌ、８．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ジヨードメタン（１．６９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、１２当量）を、−７８℃において窒素雰囲気下で、３分間で滴下添加した。得られた白色の混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、化合物１Ｇ（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を５分間で滴下添加した。溶液を、室温まで６時間でゆっくり加温し、３０時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって簡単に精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物３Ａおよび３Ｂの２つの異性体の混合物（６７０ｍｇ、ＮＭＲ／ＨＰＬＣによって、約１：３の比率の２つの異性体が示された）を黄色の油状物として得た。混合物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、純粋な３Ｂ３３０ｍｇを白色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  427.３Ｂの絶対配置は、単結晶Ｘ線分析によって定義付けた。
ステップ２：化合物３’の合成
【０２１２】
ジオキサン（４．０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（４．０ｍＬ）中、化合物３Ｂ（２４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＳ（３００ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（１８０ｍｇ）を順番に添加した。得られた黄色の透明な溶液を、室温で２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残留物を水／ＭｅＣＮに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、遊離酸化合物３（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。得られた固体（８０ｍｇ）をＭｅＣＮ／水に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（０．６２ｍＬ）でｐＨ＝９．５に調整した。凍結乾燥後、得られた化合物３の粗製ナトリウム塩を、水１．５ｍＬに溶解させ、アセトン（４．５ｍＬ）を滴下添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を、アセトン中１０％水で２回洗浄して、化合物３’（８４ｍｇ）を白色の固体として得た。1H  NMR  (D2O,  300  MHz):  δ6.86  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  3.53  (s,  3H),  1.64-1.55  (m,  1H),  0.64-0.55  (m,  1H),  0.13-0.05  (m,  2H).  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  217.
（実施例４）
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物４’）
【化７３】
2019527196.tif 000077
ステップ１：化合物４Ａの合成
【０２１３】
化合物４Ａを、実施例１のステップ２に記載される通り、ＴＦＡ脱保護の後、イソプロピリデン保護によって、Ｂｏｃ−ｔ−ブチルエステル中間体から調製した（既にＷＯ２０１５／１７９３０８に開示されている）。
ステップ２：化合物４Ｂの合成
【０２１４】
化合物４Ａ（１６．０ｇ、５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、アクリル酸（６．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（２４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６５１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．７７ｇ、５．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、固体を０．２ＮのＨＣｌおよびＤＣＭで洗浄して、黄色の固体を得た。固体を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で再結晶化して、化合物４Ｂ（８．２ｇ、５３％）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz):  δ8.01  (dd,  1H),  7.78  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  7.00  (dd,  1H),  6.57  (d,  J=16.0  Hz,  1H),  1.80  (s,  6H).
ステップ３：化合物４Ｃの合成
【０２１５】
化合物４Ｂ（８．２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（３００ｍＬ）懸濁液に、臭素液体（１．８ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を０℃において５分間で滴下添加した。反応溶液を０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体は、粗製化合物４Ｃ（１４．７ｇ）であり、それを、精製なしに次のステップで直接使用した。
ステップ４：化合物４Ｄの合成
【０２１６】
化合物４Ｃ（１４．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃において２分間で滴下添加した。得られた反応混合物を、室温までゆっくり加温し、８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮し、クロマトグラフィーによって（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物４Ｄ（５．５ｇ）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  δ8.20  (dd,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.88  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  1.75  (s,  6H).
ステップ５：化合物４Ｅの合成
【０２１７】
ジオキサン（１５ｍＬ）中、化合物４Ｄ（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（（＋）ピナンジオラト）ジボロン（１．２４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（４５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、６０℃において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物４Ｅ（２４０ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  401.
ステップ６：化合物４Ｆの合成
【０２１８】
化合物４Ｅ（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ジアゾメタン（６ｍＬ、新しく作製、エーテル中約０．２〜０．３Ｍ）を、−１０℃において１５分間でゆっくり添加した。溶液を室温までゆっくり加温し、２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物４Ｆ（２４０ｍｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  415.
ステップ７：化合物４’の合成
【０２１９】
ジオキサン（１．５ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中、化合物４Ｆ（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＳ（２５０ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を順番に添加した。得られた黄色の透明な溶液を、室温で２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残留物を水／ＭｅＣＮに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＴＦＡ）。得られた固体（２８ｍｇ）をＭｅＣＮ／水に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（０．２７ｍＬ）でｐＨ＝９．５に調整した。凍結乾燥後、化合物４の粗製ナトリウム塩を水１．０ｍＬに溶解させ、アセトン（８．０ｍＬ）を滴下添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を、アセトン中１０％水で２回洗浄して、化合物４’（２６ｍｇ）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR(D2O,  300  MHz):  δ6.87  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  1.65-1.56  (m,  1H),  0.67-0.57  (m,  1H),  0.14-0.03  (m,  2H).  F  NMR(D2O,  300  MHz):  δ-124.9.  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  205.
（実施例５）
１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物５’）
【化７４】
2019527196.tif 000078
ステップ１：化合物５Ａの合成
【０２２０】
化合物１Ｇ（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨウ化ナトリウム（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．８当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液に、ＴＭＳ−ＣＦ３（０．６５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１０当量）を６５℃において６時間でゆっくり添加した。さらに１２時間後、反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜１／１）、化合物５Ａ（４０ｍｇ、２０％）を黄色の油状物として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  463.
ステップ２：化合物５’の合成
【０２２１】
ジオキサン（０．７ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（０．７ｍＬ）中、化合物５Ａ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＳ（８０ｍｇ）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（３０ｍｇ）を順番に添加した。得られた黄色の透明な溶液を、室温で２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残留物を水／ＭｅＣＮに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）。得られた固体（１０ｍｇ）をＭｅＣＮ／水に溶解させ、１ＮのＮａＯＨでｐＨ＝９．５に調整した。凍結乾燥後、ナトリウム塩としての化合物５’（１１ｍｇ）を、黄色の固体として得た。1H  NMR(D2O,  300  MHz):  δ6.86  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.26  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  2.37  (t,  J  =  10.8  Hz,  1H),  1.05-0.92  (m,  1H).  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  253.
（実施例６）
（７Ｒ，１０Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−７，１０−メタノジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］オキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物６’）
【化７５】
2019527196.tif 000079
ステップ１：化合物６Ａの合成
【０２２２】
封止管に入れたＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＰＰｈ３（６４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（８．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を、室温において窒素雰囲気下で３０分間撹拌した後、化合物１Ｃ（３．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ノルボルナジエン（２．２５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４．６５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜８：１）、化合物６Ａ（８００ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  427.
ステップ２：化合物６’の合成
【０２２３】
ジオキサン（４ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中、化合物６Ａ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（１４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発乾固させた。残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／４ｍＬ）に溶解させ、２ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整した。すべてのダイマーがモノマーに移行するまで、反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、中性条件）、化合物６’（１３ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  287.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  6.95  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.37  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.82-3.74  (m,  2H),  3.67  (s,  3H),  2.62  (s,  1H),  2.20  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.47-1.43  (m,  1H),  1.36-1.24  (m,  1H),  0.91-0.89  (m,  1H).
（実施例７）
（７Ｒ，１０Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−７，１０−メタノジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］オキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物７’）
【化７６】
2019527196.tif 000080
ステップ１：化合物７Ａの合成
【０２２４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、化合物６Ａ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、炭素上の１０％）の混合物を、ＬＣ−ＭＳによって出発材料の消失が示されるまで、水素雰囲気下（１気圧）で室温において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させて、化合物７Ａ（５６０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  429.
ステップ２：化合物７’の合成
【０２２５】
ジオキサン（４ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中、化合物７Ａ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（１４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発乾固させた。残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／４ｍＬ）に溶解させ、２ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整した。すべてのダイマーがモノマーに移行するまで、反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、中性条件）、化合物７’（３２ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  289.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  6.80  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J  =  2,  8.4  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  2.71  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.12  (s,  1H),  1.95  (s,  1H),  1.41-1.38  (m,  2H),  1.34-1.31  (m,  1H),  1.30-1.26  (m,  2H),  0.76  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  0.68  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H).
（実施例８）
３−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物８）
【化７７】
2019527196.tif 000081
ステップ１：８Ａの合成
【０２２６】
７／３の１−プロパノール（propano）／水（１００ｍＬ）中、アリール臭化物１Ｃ（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロボレート（１１．２ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４ｍｇ、０．４ｍｏｌ％）の不均一な混合物を、アルゴンで室温において脱気した。Ｅｔ３Ｎ（１４．６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物１００℃で加熱した。オレンジ色の不均一な反応混合物は、７０℃に達したら、わずかに濁った薄琥珀色に変化した。オレンジ色／琥珀色の反応混合物を５０℃に冷却した。水（６０ｍＬ）およびＥＡ（６０ｍＬ）を添加した。二相性のオレンジ色の反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５（２ｇ）で濾過した。フラスコおよびパッドを、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を分割した。有機層を水（６０ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮乾固させた。オレンジ色の固体を、３／７の１−プロパノール／水（８０ｍＬ）に溶かし、９０℃で加熱した。二相性溶液を得た。プロパノール（６ｍＬ）を添加して、均質な溶液を得た。冷却すると、６０℃で二相性混合物が得られた。種を添加し、混合物を５０℃に冷却し、不均一な混合物を得た。５０℃で１時間撹拌した後、スラリーを室温に冷却し、次に０℃で撹拌した。０℃で２時間撹拌した後、固体を濾過によって収集した。濾液を再循環させてフラスコをすすぎ、ケーキを、冷却した７／３のプロパノール／水（２×２０ｍＬ）ですすぎ、風乾させ、次に高真空下で乾燥させて、８Ａを灰色の固体として得た（１２．３０ｇ、収率７５．４％）。
ステップ２：８Ｂの合成
【０２２７】
化合物８ＡのＤＣＭ溶液に、溶液がわずかに青色に変化するまで、−７８℃でＯ３を発泡させた。窒素をその中で発泡させると、色が消えた。無色溶液にジメチルスルフィド（３ｍＬ）を添加し、室温まで６時間でゆっくり加温した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８Ｂを得た。
ステップ３：化合物８Ｃの合成
【０２２８】
トリフェニルホスフィン（１．３３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、フルオロトリブロモメタン（１．３７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加した。５分後、化合物８Ｂ（９２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた透明な溶液に、ジエチル亜鉛溶液（５．０ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、５ｍｍｏｌ、１．３当量）を１０分間でゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物８Ｃ（８００ｍｇ、６２％）をわずかに黄色の油状物として得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ7.83  (t,  1H),  6.65-6.58  (m,  1H  +  1H  (異性体１から)),  6.15  (d,  1H  (異性体２から)),  3.95  (s,  3H).
ステップ４：化合物８Ｅの合成
【０２２９】
化合物８Ｃ（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）および化合物８Ｄ（０．５９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（１．０６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、−７８℃において窒素雰囲気下で、５分間にわたって滴下添加した。得られた溶液を、室温まで３時間でゆっくり加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって簡単に精製して（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）、化合物８Ｅの２つの異性体の混合物（５２０ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  379.
ステップ５：化合物８の合成
【０２３０】
ジオキサン（６．０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（６．０ｍＬ）中、化合物８Ｅ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で３時間撹拌すると、ＬＣＭＳによって出発材料の消失が示された。混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、ＭｅＣＮを添加すると、透明な溶液が得られた。溶液を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、化合物８の遊離酸（２８ｍｇ）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR  (D2O+CD3CN,  300  MHz):  δ7.70  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  20.1  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.10  (s,  3H).  19F  NMR  (D2O  +  CD3CN,  300  MHz):  δ-135.47  (d).  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  221.
（実施例９）
２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（化合物９）
【化７８】
2019527196.tif 000082
ステップ１：化合物９Ａの合成
【０２３１】
ジオキサン（２ｍＬ）中、化合物１Ｆ（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、６５℃において窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物９Ａ（２９ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  361.
ステップ２：化合物９の合成
【０２３２】
ジオキサン（０．５ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中、化合物９Ａ（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物をｐＨ＝３に調整し、水／ＭｅＣＮに溶解させた。溶液を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、化合物９の遊離酸（３．６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz):  δ7.74  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H).  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  203.
（実施例１０）
２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸（化合物１０）
【化７９】
2019527196.tif 000083
ステップ１：１０Ｂの合成
【０２３３】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、化合物１０Ａ（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（４．２ｇ、３４ｍｍｏｌ、０．３当量）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３７．８ｇ、１７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによって、モニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）、化合物１０Ｂ（３１ｇ、９８％）を淡黄色の油状物として得た。
ステップ２：１０Ｃの合成
【０２３４】
化合物１０Ｂ（３４ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（７５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、−７８℃で滴下添加した。得られた溶液を、室温までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによって、モニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）、化合物１０Ｃ（２１．８ｇ、６４％）を淡黄色の油状物として得た。
ステップ３：１０Ｄの合成
【０２３５】
化合物１０Ｃ（２１．８ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１１０ｍＬ）を室温で添加した。この温度で１６時間経過した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１０：１）、化合物１０Ｄ（１３．９ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
ステップ４：１０Ｅの合成
【０２３６】
化合物１０Ｄ（１４．７ｇ、６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（９５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（６５ｍＬ）を０℃で添加した後、アセトン（５０．６ｍＬ）およびＴＦＡＡ（６５ｍＬ）を同時にゆっくり添加した。１００℃において窒素雰囲気下で１６時間経過した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１０：１）、化合物１０Ｅ（７．７ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：１０Ｆの合成
【０２３７】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、化合物１０Ｅ（７．５４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、アクリル（accrylic）酸（３．１８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６６２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（１．８１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＴＥＡ（８．９ｇ、８８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ２（３×）でフラッシュし、次に１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサン中２０％ＥＡで洗浄して、粗製化合物１０Ｆ（４．４ｇ、６０％）を褐色の固体として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
ステップ６：１０Ｇの合成
【０２３８】
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中、化合物１０Ｆ（４．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｂｒ２（３．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で１０分間にわたって添加し、この温度で２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。得られた粗製化合物１０Ｇ（７．２ｇ、９９％）は、褐色の固体であり、それを次のステップで直接使用した。
ステップ７：１０Ｈの合成
【０２３９】
化合物１０Ｇ（７．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．５９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下添加し、室温で１６時間撹拌した後、蒸発乾固させた。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜５：１）、化合物１０Ｈ（３．０ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。
ステップ８：１０Ｉの合成
【０２４０】
ジオキサン（１５ｍＬ）中、化合物１０Ｈ（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（５６０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、Ｎ２（３×）でフラッシュし、６５℃で３時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜５：１）、化合物１０Ｉ（２４０ｍｇ、２２％）を淡黄色の油状物として得た。ESI-MS:  [M+H  ]+:  383.
ステップ９：１０Ｊの合成
【０２４１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、化合物１０Ｉ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ＣＨ２Ｎ２（Ｅｔ２Ｏ１５ｍＬ中で新しく作製、約６ｍｍｏｌ）を、−１５℃で１時間にわたってゆっくり添加した。混合物を、室温までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させて、化合物１０Ｊ（２００ｍｇ、９６％）を淡黄色の油状物として得た。ESI-MS:  [M+H  ]+:  397.
ステップ１０：１０の合成
【０２４２】
化合物１０Ｊ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、３ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。３０℃で３時間経過した後、得られた混合物に、ＴＥＳ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（６ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８）、１０（２０ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  7.62  (dd,  J  =  1.2,  1.6  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.89  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.33-2.27  (m,  1H),  1.23-1.17  (m,  1H),  0.68  -  0.54  (m,  2H).  ESI-MS:  [M+MeCN+H]+:  246.
（実施例１１）
２−ヒドロキシ−７−メトキシ−スピロ［３Ｈ−１，２−ベンゾオキサボリニン−４，１’−シクロプロパン］−８−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１１’）
【化８０】
2019527196.tif 000084
ステップ１：１１Ａの合成
【０２４３】
ジオキサン（８０ｍＬ）中、化合物１Ｃ（１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン（１８．７ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（１０．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８５℃で窒素雰囲気下において１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによって、モニタリングした。混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１００：０〜５：１）、化合物１１Ａ（８．０７ｇ、６０％）をわずかに黄色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  387.
ステップ２：１１Ｂの合成
【０２４４】
１，１−ジブロモシクロプロパン化合物（４．４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、２．１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、−１１０℃で３０分間にわたってゆっくり添加し、この温度で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、化合物１１Ａ（４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、反応混合物に２０分間にわたって添加した。−１１０℃で２時間経過した後、反応混合物を室温までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１００：０〜１０：１）、化合物１１Ｂ（２．０ｇ、４５％）をわずかに黄色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  427.
ステップ３：１１Ｃの合成
【０２４５】
化合物１１Ｂ（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ２ＩＣｌ（２．０７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で添加した。−７８℃で２時間経過した後、反応混合物を室温までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１００：０〜１０：１）、化合物１１Ｃ（３８０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ESI-MS:  [M+H]+:  441.
ステップ４：化合物１１’の合成
【０２４６】
化合物１１Ｃ（１９０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に、３ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、得られた混合物に、ＴＥＳ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ／水に再溶解させ、３ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整した。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、中性）、二ナトリウム塩化合物１１’（４０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  6.45  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.19  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  0.68  (t,  2H),  0.56  (t,  2H),  0.45  (s,  2H).  ESI-MS:  [M+H]+:  249.
（実施例１２）
（１ａＳ，７ｂＲ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１２’）
【化８１】
2019527196.tif 000085
ステップ１：１２Ａおよび１２Ｂの合成
【０２４７】
化合物４Ｄ（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジアゾメタン（２００ｍＬ、新しく作製、エーテル中約０．２Ｍ、１０当量）を、−２０℃において２時間でゆっくり添加した。溶液を室温までゆっくり加温し、１２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）、化合物１２Ａおよび１２Ｂの混合物（１．９６ｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。２つの異性体を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、１２Ａ（６５０ｍｇ、３１％）および１２Ｂ（７５０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。
【０２４８】
1H  NMR(CDCl3,  400  MHz)  for  12A:  δ  7.37-7.33  (m,  1H),  6.73  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.02  (dd,  J  =  1.6,  1.6  Hz,  1H),  2.27-2.24  (m,  1H),  2.15-2.08  (m,  1H),  2.05-2.00  (m,  1H),  1.87  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  1.76  (s,  3H),  1.74  (s,  3H),  1.29-1.21  (m,  2H),  1.19  (s,  3H),  1.17-1.13  (m,  1H),  1.07  (s,  3H),  0.69  (s,  3H),  0.56-0.53  (m,  1H),  0.52-0.49  (m,  1H).  ESI-MS:  [M+H]+:  415.
【０２４９】
1H  NMR(CDCl3,  400  MHz)  for  12B:  δ  7.32-7.25  (m,  1H),  6.72  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.00  (dd,  J  =  1.6,  1.6  Hz,  1H),  2.28-2.24  (m,  1H),  2.17-2.14  (m,  1H),  1.86-1.81  (m,  2H),  1.75  (s,  8H),  1.62  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  1.21-1.19  (m,  1H),  1.18  (s,  3H),  1.17  (s,  3H),  1.16-1.13  (m,  1H),  0.72  (s,  3H),  0.53-0.47  (m,  2H).  ESI-MS:  [M+H]+:  415.
ステップ２：１２’の合成
【０２５０】
ジオキサン（４ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（１．０５ｍＬ、２当量）中、化合物１２Ａ（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で０．５時間撹拌すると、ＬＣ−ＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＳ（１ｍＬ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（３２０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２当量）を順番に添加した。得られた黄色の透明な溶液を、室温で０．５時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残留物を水／ＭｅＣＮに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＴＦＡ）、化合物１２の遊離酸（１３２ｍｇ）を、凍結乾燥（lyophilizatio）後に白色の固体として得た。それをＭｅＣＮ／水に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（１．０２ｍＬ）でｐＨ＝９．５に調整した。凍結乾燥後、粗製ナトリウム塩を、水２．０ｍＬに溶解させ、アセトン（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトンで２回洗浄して、二ナトリウム塩化合物１２’（１４６ｍｇ）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR(D2O,  300  MHz):  δ6.87  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  1.65  -  1.56  (m,  1H),  0.67  -  0.57  (m,  1H),  0.14  (m,  2H).  19F  NMR(D2O,  300  MHz):  δ-124.9.  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  205.
（実施例１３）
（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１３’）
【化８２】
2019527196.tif 000086
【０２５１】
ジオキサン（４ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（１．２ｍＬ、２当量）中、化合物１２Ｂ（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で０．５時間撹拌すると、ＬＣＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＳ（１ｍＬ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（３６９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）を順番に添加した。得られた黄色の透明な溶液を、室温で０．５時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残留物を水／ＭｅＣＮに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＴＦＡ）、化合物１３の遊離酸（１６０ｍｇ）を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。それをＭｅＣＮ／水に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（１．３８ｍＬ）でｐＨ＝９．５に調整した。凍結乾燥後、粗製ナトリウム塩を水２．０ｍＬに溶解させ、アセトン（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトンで２回洗浄して、二ナトリウム塩化合物１３’（１４５ｍｇ）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR  (D2O,  300  MHz):  δ6.87  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  1.65  -  1.56  (m,  1H),  0.67  -  0.57  (m,  1H),  0.14  (m,  2H).  19F  NMR  (D2O,  300  MHz):  δ-124.9.  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  205.
【０２５２】
あるいは、化合物１３’は、以下のスキームに示される通り、エナンチオ選択的なシクロプロパン化法を利用して合成することができる。
【化８３】
2019527196.tif 000087
ステップ１：１３Ａの合成
【０２５３】
中間体１３Ａを、実施例９のステップ１に記載される方法を使用して、４Ｄから調製した。
ステップ２：１３Ｂの合成
【０２５４】
化合物１３Ａ（２３．５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（６７５ｍＬ）および水（４１ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム水溶液（３０４ｍＬ、水中１Ｍ、４．５当量）を添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム（４３．４ｇ、２０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を、４０℃まで加熱し、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって１３Ａの消失が示されるまで（普通は、２４時間かかる）、この温度で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を約２５０ｍＬに濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗製化合物１３Ｂ（１２．０ｇ）を、黄色の固体として得、それを、精製なしに次のステップで直接使用した。ESI-MS:  [M+H]+:  267.
ステップ３：１３Ｄの合成
【０２５５】
粗製化合物１３Ｂ（１２．０ｇ、約４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、１３Ｃ（１１．０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＭｇＳＯ４（１２ｇ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、窒素雰囲気下で濾過した。濾液にさらなる１３Ｃ（４．６ｇ、２３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた１３Ｄの溶液を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ESI-MS:  [M-S4+H]+:  267.
ステップ４：１３Ｅの合成
【０２５６】
ジエチル亜鉛溶液（３６０ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ溶液、８．０当量）を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）に−７８℃で添加した後、ジヨードメタン（４４ｍＬ、１２当量）を滴下添加した。得られた白色の混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した後、１３Ｄの溶液（約４５ｍｍｏｌ、先のステップからのジクロロメタン溶液、−７８℃に予冷）を、カニューレを介して窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌し、室温まで４時間にわたってゆっくり加温した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（約１Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗製化合物１３Ｅを黄色の固体として得、それを、精製なしに次のステップで直接使用した。ESI-MS:  [M-S4+H]+:  281.
ステップ５：１２Ｂの合成
【０２５７】
粗製化合物１３Ｅ（約４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（約１５０ｍＬ）溶液に、（＋）−ピナンジオール（２３．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）、化合物１２Ｂ（１２．１ｇ、約９０％純度および約９３％ｄｅ）を黄色の固体として得た。生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルにおいて再結晶化させることによってさらに精製して、純粋な１２Ｂ６．８ｇ（＞９９％純度および＞９９％ｄｅ）を得た。1H  NMR(CDCl3,  400  MHz)  for  12B:  δ  7.32-7.25  (m,  1H),  6.72  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.00  (dd,  J  =  1.6,  1.6  Hz,  1H),  2.28-2.24  (m,  1H),  2.17-2.14  (m,  1H),  1.86-1.81  (m,  2H),  1.75  (s,  8H),  1.62  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  1.21-1.19  (m,  1H),  1.18  (s,  3H),  1.17  (s,  3H),  1.16-1.13  (m,  1H),  0.72  (s,  3H),  0.53-0.47  (m,  2H).
ステップ６：化合物１３’の合成
【０２５８】
ジオキサン（８ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ、６当量）中、化合物１２Ｂ（８３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で３時間撹拌すると、ＬＣ−ＭＳによって出発材料の消失が示された。反応混合物を、６ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（８１５ｍｇ、８ｍｍｏｌ、４当量）を順番に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって直接精製して（Ｃ１８、移動相としてのアセトニトリルおよび水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、化合物１３の遊離酸（３１０ｍｇ）を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。それをＭｅＣＮ／水に溶解させ、１ＮのＮａＯＨでｐＨ＝９．５に調整した。凍結乾燥後、粗製ナトリウム塩を水０．５ｍＬに溶解させ、アセトン（２５ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトンで２回洗浄して、１３’（１４６ｍｇ）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR  (D2O,  300  MHz):  δ6.87  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  1.65  -  1.56  (m,  1H),  0.67  -  0.57  (m,  1H),  0.14  (m,  2H).  19F  NMR  (D2O,  300  MHz):  δ-124.9.  ESI-MS:  [M-H2O+H]+:  205.
（実施例１４）
４，４−ジヒドロキシスピロ［５−オキサ−４−ボラヌイダビシクロ［４．４．０］デカ−１（６），７，９−トリエン−２，１’−シクロプロパン］−７−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１４’）
【化８４】
2019527196.tif 000088
ステップ１：１４Ａの合成
【０２５９】
化合物１０Ｅ（１０ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン（１５．２ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．９ｇ、３．５４６ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（２５０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（７．０ｇ、７１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を、６５℃において窒素雰囲気下で３時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、１００：１〜１０：１）、化合物１４Ａ（２．９ｇ、２１％）を得た。
ステップ２：１４Ｃの合成
【０２６０】
化合物１４Ｂ（２．８ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、−１１０℃に冷却し、次にｎ−ＢｕＬｉ（４．２ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、−１１０℃で３０分間撹拌した。次に、化合物１４Ａ（２．５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、室温において窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、５：１〜１０：１）、化合物１４Ｃ（８８０ｍｇ、３５％）を得た。
ステップ３：１４Ｄの合成
【０２６１】
化合物１４Ｃ（８８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＣＨ２ＩＣｌ（２．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、−７８℃に冷却した。溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくり添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を、室温において窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、５：１〜１０：１）、化合物１４Ｄ（１１０ｍｇ、２５％）を得た。
ステップ４：化合物１４’の合成
【０２６２】
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ／３ｍＬ）中、化合物１４Ｄ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２ＮのＮａＯＨ（０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物に、ＴＦＡ／ＴＥＳ（４ｍＬ／１ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（４８．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌した。溶液を１ＮのＮａＯＨでｐＨ約１０に調整した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１４’（４ｍｇ、１５％）を得た。LC-MS:  260[M+ACN+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.63  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.41-6.24  (m,  1H),  0.85-0.76  (m,  2H),  0.69-0.64  (m,  2H),  0.56-0.51  (m,  2H).
（実施例１５）
８−フルオロ−４，４−ジヒドロキシ−スピロ［５−オキサ−４−ボラヌイダビシクロ［４．４．０］デカ−１（６），７，９−トリエン−２，１’−シクロプロパン］−７−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１５’）
【化８５】
2019527196.tif 000089
ステップ１：化合物１５Ａの合成
【０２６３】
ジオキサン（２００ｍＬ）中、化合物４Ａ（７．０ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン（１０．９ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．０８ｇ、２．５４４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（５．０ｇ、５０．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、６５℃において窒素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、１００：１〜１０：１）、化合物１５Ａ（３．０ｇ、３１％）を得た。
ステップ２：化合物１５Ｂの合成
【０２６４】
化合物１５Ａ（３．１９ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−１１０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．８ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、−１１０℃で３０分間撹拌した。次に、化合物１４Ｂ（３．０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、室温において窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１５Ｂ（１．０ｇ、３０％）を得た。
ステップ３：化合物１５Ｃの合成
【０２６５】
化合物１５Ｂ（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ２ＩＣｌ（１．７３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．３ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくり添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を、室温において窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１５Ｃ（１００ｍｇ、１２％）を得た。
ステップ４：化合物１５’の合成
【０２６６】
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ／３ｍＬ）中、化合物１５Ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２ＮのＮａＯＨ（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。次に、混合物に、ＴＦＡ／ＴＥＳ（４ｍＬ／１ｍＬ）およびｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（４６．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌した。混合物に、１ＮのＮａＯＨを添加して、混合物をｐＨ約１０に調整し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１５’（６ｍｇ、１１％）を得た。LC-MS:  278  [M+ACN+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.75  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  0.75-0.79  (m,  2H),  0.64-0.69  (m,  2H),  0.61-0.55  (m,  2H).
（実施例１６）
（１ａＲ，７ｂＳ）−２，２−ジヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１６’）
【化８６】
2019527196.tif 000090
ステップ１：化合物１６Ａおよび１６Ｂの合成
【０２６７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、化合物１０Ｉ（２．９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、−１５℃でジアゾメタン（２００ｍＬ）を滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１６Ａ（８６０ｍｇ、２８％）および化合物１６Ｂ（９５０ｍｇ、３１％）を得た。
ステップ２：化合物１６の合成
【０２６８】
化合物１６Ｂ（９５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、０．５ＮのＮａＯＨを添加して、ｐＨ１２に調整した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（４８０ｍｇ、４．６ｍｏｌ、２．０当量）を添加し、３ＮのＨＣｌを使用してｐＨ約２に調整した。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥させて、遊離酸を得、それをＡＣＮ／水に溶解させた。溶液を、０．５ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ９に調整した。混合物に、アセトン／水（５０ｍＬ／２ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１６’（３４４ｍｇ、６３％）を得た。LC-MS:  246  [M+  ACN  +H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.23  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.53-6.47  (m,  1H),  1.78-1.70  (m,  1H),  0.86-0.78  (m,  1H),  0.41-0.36  (m,  1H),  0.34-0.28  (m,  1H).
（実施例１７）
５−（２−フルオロエトキシ）−２，２−ジヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１７’）
【化８７】
2019527196.tif 000091
ステップ１：化合物１７Ｂの合成
【０２６９】
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中、化合物１７Ａ（８．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトン（４．９ｍＬ、６７．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＤＭＡＰ（３１６ｍｇ、２．５９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、０℃で塩化チオニル（４．８５ｍＬ、６７．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温において窒素雰囲気下で２３時間撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、３０：１）、化合物１７Ｂ（７．１ｇ、７０％）を得た。
ステップ２：化合物１７Ｃの合成
【０２７０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物１７Ｂ（３．１ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−フルオロ−１−ヨード−エタン（２．６９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（４．２７ｇ、３１ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温において窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。次に、水を添加し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物１７Ｃ（３．９ｇ、１００％）を得た。
ステップ３：化合物１７Ｄの合成
【０２７１】
化合物１７Ｃ（３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液に、臭素（０．９２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を６５℃で０．５時間撹拌した。次に、反応物を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、５：１）、化合物１７Ｄ（４．６ｇ、８９％）を得た。
ステップ４：化合物１７Ｅの合成
【０２７２】
化合物１７Ｄ（４．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、アクリル酸（１．６８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐ（Ｏ−トリル）３（５３２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびトリエチルアミン（４．８７ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、１００℃において窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄し、０．２ＮのＨＣｌを使用してｐＨ４〜５に調整した。混合物を濾過して固体を収集し、それを乾燥させて、化合物１７Ｅ（３．１ｇ、７７％）を得た。
ステップ５：化合物１７Ｆの合成
【０２７３】
化合物１７Ｅ（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、臭素（０．５４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製化合物１７Ｆ（５．０ｇ）を得た。
ステップ６：化合物１７Ｇの合成
【０２７４】
化合物１７Ｆ（５．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＰＥ：ＥＡ＝１：１で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、３０：１〜７：１）、化合物１７Ｇ（２．３６ｇ、６４％）を得た。
ステップ７：化合物１７Ｈの合成
【０２７５】
ジオキサン（３０ｍＬ）中、化合物１７Ｇ（２．４６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｎ２で脱気した。次に、混合物に、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン（３．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸カリウム（２．１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を５８℃で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１７Ｈ（３７０ｍｇ、１２％）を得た。
ステップ８：化合物１７Ｉの合成
【０２７６】
化合物１７Ｈ（３７０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−３０℃でジアゾメタン（１０ｍＬ、３．３３２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を−３０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、１：１）、化合物１７Ｉ（３４０ｍｇ、８９％）を得た。
ステップ９：化合物１７’の合成
【０２７７】
化合物１７Ｉ（３４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．７４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に、ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（１５１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＡＣＮ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）を添加した。溶液をｐＨ２〜３に調整し（３ＮのＨＣｌ）、室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ｐＨ約１０に調整した（１ＮのＮａＯＨ）。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（中性条件）、１７’（９４ｍｇ、４７％）を得た。LC-MS:  267[M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.06  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.35  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  4.75-4.55  (m,  2H),  4.22-4.13  (m,  2H),  1.85-1.76  (m,  1H),  0.91-0.80  (m,  1H),  0.37-0.28  (m,  2H).
（実施例１８）
（１ａＳ，７ｂＲ）−２，２−ジヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１８’）
【化８８】
2019527196.tif 000092
【０２７８】
化合物１６Ａ（８６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、０．５ＮのＮａＯＨを添加して、ｐＨ１２に調整した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、ｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２（４８０ｍｇ、４．６ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。３．０ＮのＨＣｌを使用して、溶液をｐＨ約２に調整し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、遊離酸を得た。酸をＡＣＮ／水に溶解させ、０．５ＮのＮａＯＨを溶液に添加して、ｐＨ９に調整した。混合物に、アセトン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／２ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。固体を収集し、乾燥させて、化合物１８’（３４０ｍｇ、６９％）を得た。LC-MS:  246  [M+ACN+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.22  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.52-6.48  (m,  1H),  1.79-1.71  (m,  1H),  0.86-0.79  (m,  1H),  0.42-0.35  (m,  1H),  0.33-0.26  (m,  1H).
（実施例１９）
５，６−ジフルオロ−２，２−ジヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物１９’）
【化８９】
2019527196.tif 000093
ステップ１：化合物１９Ｂの合成
【０２７９】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、化合物１９Ａ（２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４０．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（９４０ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を、室温において窒素雰囲気下で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、１：０〜１０：１）、化合物１９Ｂ（２８ｇ、７９％）を得た。
ステップ２：化合物１９Ｃの合成
【０２８０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、化合物１９Ｂ（８．４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ジイソプロピルアミン（４．１ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１７．５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、１．２当量）から調製したＬＤＡを添加した。混合物を、室温において窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、１００：０〜１００：１）、化合物１９Ｃ（５．３ｇ、６３％）を得た。
ステップ３：化合物１９Ｄの合成
【０２８１】
化合物１９Ｃ（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４．３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびジイソプロピルアミン（４６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、室温で４時間撹拌した。次に、反応物を濃縮して残留物を得、それを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ）、化合物１９Ｄ（５．０ｇ、７１％）を得た。
ステップ４：化合物１９Ｅの合成
【０２８２】
化合物１９Ｄ（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、精製して、化合物１９Ｅ（７４５ｍｇ、２３％）を得た。
ステップ５：化合物１９Ｆの合成
【０２８３】
化合物１９Ｅ（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１３３ｍｇ、６０％、１．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に臭化ベンジル（２９９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＰＥ：ＥＡ＝１：１で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって、精製して、化合物１９Ｆ（１００ｍｇ、２９％）を得た。
ステップ６：化合物１９Ｇの合成
【０２８４】
化合物１９Ｆ（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、アクリル酸（０．１９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４．７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐ（Ｏ−トリル）３（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物１９Ｇ（３６９ｍｇ、７５％）を得た。
ステップ７：化合物１９Ｈの合成
【０２８５】
クロロホルム（２０ｍＬ）中、化合物１９Ｇ（２．３３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃で臭素（０．３１ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮して、粗製化合物１９Ｈ（２．３３ｇ、７３％）を得た。
ステップ８：化合物１９Ｉの合成
【０２８６】
化合物１９Ｈ（２．３３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、３：１）、化合物１９Ｉ（１．７３ｇ、９４％）を得た。
ステップ９：化合物１９Ｊの合成
【０２８７】
ジオキサン（２０ｍＬ）中、化合物１９Ｉ（１．６８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン（１．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（１．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を５９℃で１．５時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって、精製して、化合物１９Ｊ（４０８ｍｇ、２２％）を得た。
ステップ１０：化合物１９Ｋの合成
【０２８８】
化合物１９Ｊ（４０８ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−４０℃でジアゾメタン（２０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、−４０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、化合物１９Ｋ（３７９ｍｇ、９０％）を得た。
ステップ１１：化合物１９’の合成
【０２８９】
化合物１９Ｋ（３７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１Ｍ、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリルおよび水（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、遊離酸（２８．７ｍｇ）を得、それを、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１ＮのＮａＯＨ（２．０当量）で室温において２時間処理した。混合物を分取ＨＰＬＣによって再び精製して、１９’（２８．２ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。LC-MS:  282  [M+MeCN+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.05-6.93  (m,  1H),  1.85-1.76  (m,  1H),  0.91-0.83  (m,  1H),  0.48-0.31  (m,  2H).
（実施例２０）
（１ａＳ，７ｂＲ）−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［６，７］オキサボリニノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物２０’）
【化９０】
2019527196.tif 000094
ステップ１：化合物２０Ｂの合成
【０２９０】
化合物２０Ａ（１００．０ｇ、０．７１９ｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１．５Ｌ）溶液に、濃硫酸（１２０ｍＬ、２．１５７ｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を、一晩加熱還流させた（８３℃）。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（１．５Ｌ）で希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８．５に調整し、次にＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２０Ｂ（９４ｇ、８５％）をわずかに青色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.61  (s,  1H),  8.28  (dd,  J  =  4.1,  1.4  Hz,  1H),  7.42  (dd,  J  =  8.5,  4.2  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J  =  8.5,  1.5  Hz,  1H),  4.05  (s,  3H)
ステップ２：化合物２０Ｃの合成
【０２９１】
化合物２０Ｂ（１１４ｇ、０．７４５ｍｏｌ、１．０当量）の水（８Ｌ）溶液に、１０℃で臭素（１１４．６ｍＬ、２．２３５ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２×８Ｌ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製化合物２０Ｃ（１８６ｇ、８１％）をわずかに黄色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.35  (s,  1H),  7.56  (s,  1H),  4.06  (s,  3H).
ステップ３：化合物２０Ｄの合成
【０２９２】
化合物２０Ｃ（１８６ｇ、０．６３１ｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（５１４．３ｇ、１．５７８ｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液に、０℃で臭化ベンジル（８９．１ｍＬ、０．７５７ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、それを、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）、化合物２０Ｄ（１９９ｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.88  (s,  1H),  7.52  -7.50  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  7.43  -7.37  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  5.13  (s,  2H),  3.92  (s,  3H).
ステップ４：化合物２０Ｅの合成
【０２９３】
化合物２０Ｄ（１９９ｇ、０．４９９ｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．８ｇ、０．０２５ｍｏｌ、０．０５当量）およびギ酸ナトリウム（３７．３ｇ、０．５４９ｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液を、窒素中８０℃で加熱し、一晩撹拌した。セライトパッドを介して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＥＡ／ＰＥ（１：３：３：３、２×２Ｌ）と粉砕し、母液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）、化合物２０Ｅ（７８ｇ、４９％）をわずかに黄色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.25  -8.20  (m,  1H),  7.68  -7.65  (m,  1H),  7.49  (m,  2H),  7.37  -7.30  (m,  2H),  7.22  -7.20  (m,  3.0  Hz,  1H),  5.16  -  4.99  (m,  2H),  3.89  -3.88  (m,  3.0  Hz,  3H).
ステップ５：化合物２０Ｆの合成
【０２９４】
化合物２０Ｅ（７８ｇ、０．２４３ｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液に、アクリル酸化合物（２６．３ｇ、０．３６４ｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．２７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、０．０４当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（４．４４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびトリエチルアミン（１５２ｍＬ、１．０９ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ２中で１００℃において一晩撹拌した。反応をＴＬＣによって、モニタリングした。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。固体をＰＥ：ＥＡ：ＭｅＯＨ＝３：３：１（２×）で洗浄し、濾過した。固体を乾燥させて、化合物２０Ｆ（６０．２ｇ、７９％）を濁った白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.43  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.96  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  16.2  Hz,  1H),  7.40  -7.37  (m,  5H),  6.77  (d,  J  =  16.1  Hz,  1H),  4.96  (s,  2H),  3.85  (s,  3H).
ステップ６：化合物２０Ｇの合成
【０２９５】
化合物２０Ｆ（６０．２ｇ、０．１９２ｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１．０Ｌ）溶液に、５℃で臭素（１９．７ｍＬ、０．３８４ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。次に、溶媒を減圧下で除去して、粗製化合物２０Ｇ（８７ｇ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
ステップ７：化合物２０Ｈの合成
【０２９６】
粗製化合物２０Ｇ（８７ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．０Ｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（７６．８ｍＬ、０．５５２ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１〜１５：１〜７：１）、化合物２０Ｈ（１３．２ｇ、２つのステップで１９％）を褐色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.50  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.96  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.43  -7.37  (m,  5H),  7.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.01  (s,  2H),  3.96  (s,  3H).
ステップ８：化合物２０Ｉの合成
【０２９７】
ジオキサン（１５０ｍＬ）中、臭化物２０Ｈ（１４．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．３ｇ、６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、酢酸カリウム（８．４ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回充填し、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜２：１およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）、ボロン酸エステル２０Ｉ（１４．６ｇ、８７％）を褐色の油状物として得た。
ステップ９：化合物２０Ｊの合成
【０２９８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２０Ｉ（４．７５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および（＋）−ピナンジオール（４．０８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：２）、化合物２０Ｊ（４．０ｇ、７５％）を淡黄色の油状物として得た。
ステップ１０：化合物２０Ｋおよび２０Ｌの合成
【０２９９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、化合物２０Ｊ（４．０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸パラジウム（６０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、０．０３当量）の混合物に、−１０℃（氷水塩浴）でジアゾメタン溶液（エーテル中０．３０Ｍ、１５０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、５．０当量）を３０分間にわたって滴下添加した。褐色の透明な溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：２）、シクロプロパン化（cyclopropannulated）異性体混合物（３．３７ｇ、８２％）を黄色の油状物として得た。ジアステレオ異性体混合物の一部を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、２５０×２１ｍｍ、アセトニトリルおよび水の両方において０．１％ギ酸）、異性体２０Ｋおよび純粋な異性体２０Ｌを得た。
ステップ１１：化合物２０’の合成
【０３００】
２０Ｋ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（０．０８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体残留物を得、それをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。溶液に、室温で３ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびイソブチルボロン酸（１１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、２５０×２１ｍｍ、アセトニトリルおよび水の両方において０．１％ギ酸）、遊離酸化合物２０（３４ｍｇ、９４％）を得た。アセトニトリル／水（１：２、５ｍＬ）中、酸生成物（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、０．１ＮのＮａＯＨ（３．５ｍＬ）で処理し、４時間撹拌し、凍結乾燥させて、ナトリウム塩化合物２０’（５０．６ｍｇ）を濁った白色の固体として得た。LC-MS:  206  [M+1]+.  1H  NMR  (300  MHz,  D2O)  δ  7.54  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  1.82  -  1.75  (m,  1H),  0.96  -  0.87  (m,  1H),  0.45-0.28  (m,  2H).
（実施例２１）
（１ａＲ，７ｂＳ）−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［６，７］オキサボリニノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物２１’）
【化９１】
2019527196.tif 000095
【０３０１】
化合物２０Ｌ（４２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（０．２６４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、２時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、それをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液に、室温で３ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）およびイソブチルボロン酸（２００ｍｇ、２．０当量）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、アセトニトリルおよび水に溶解させ、凍結乾燥させて、粗製生成物を黄褐色の固体として得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｃ１８、２５０×２１ｍｍ、アセトニトリルおよび水の両方において０．１％ギ酸）、遊離酸化合物２１（１７５ｍｇ、９４％）を得た。アセトニトリル／水（１：２、１５ｍＬ）中、酸生成物（１７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（０．８５ｍＬ）で処理し、２時間撹拌し、凍結乾燥させて、粗製ナトリウム塩を淡黄色の固体として得た。黄色の固体を水（２．２ｍＬ）に溶解させた。溶液にアセトン（２０ｍＬ）を添加した。アセトン溶液をデカントし、固体をアセトン（３×）で洗浄した。水／アセトン洗浄プロセスを反復して、純粋な生成物であるナトリウム塩化合物２１’（１５０ｍｇ、７８％）を、真空中で乾燥させた後に得た。LC-MS:  206  [M+1]+.  1H  NMR  (300  MHz,  D2O)  δ  7.46  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  1.75  -  1.65  (m,  1H),  0.88  -  0.78  (m,  1H),  0.36-0.18  (m,  2H).
（実施例２２）
２，２−ジヒドロキシ−１ａ−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−１，７ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物２２’）
【化９２】
2019527196.tif 000096
ステップ１：化合物８Ａの合成
【０３０２】
ジオキサン（６００ｍＬ）中、化合物１Ｃ（６０．０ｇ、０．２１０ｍｏｌ、１．０当量）、カリウムビニルトリフルオロボレート（４２．２ｇ、０．３１５ｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ、０．１当量）、およびトリエチルアミン（８７．７ｍＬ、０．６２９ｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素中９５℃に一晩加熱した。ＴＬＣによって、１Ｃが残っていないことが示された。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、それを、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝２：１：１）、化合物８Ａ（４３ｇ、８７％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.80  (dd,  J  =  17.6,  11.4  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.66  (d,  J  =  17.7  Hz,  1H),  5.41  -  5.11  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  1.71  (d,  J  =  8.9  Hz,  6H).
ステップ２：化合物８Ｂの合成
【０３０３】
化合物８Ａ（２３ｇ、０．０９８ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、溶液の色が青色に変化するまで、−７８℃でオゾンを発泡させた。反応混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣによって、８Ａが残っていないことが示された。反応混合物に、ＰＰｈ３（１５ｇ、０．０５７ｍｏｌ、０．６当量）を添加し、室温に加温し、０．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによって、モニタリングした。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得、それを、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝３：１：１）、化合物８Ｂ（１５ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.22  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.05  (s,  3H),  1.79  (s,  6H).
ステップ３：化合物２２Ａの合成
【０３０４】
化合物８Ｂ（１５ｇ、０．０６４ｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（３５ｇ、０．１１５ｍｏｌ、１．８当量）を窒素中で添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得、それを、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）、化合物２２Ａ（６．０ｇ、３６％）を黄色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.73  -  9.61  (m,  1H),  7.83  -  7.72  (m,  1H),  7.64  -  7.54  (m,  1H),  6.78  -  6.62  (m,  2H),  4.09  -  3.96  (m,  3H),  1.86  -  1.72  (m,  6H).
ステップ４：化合物２２Ｂの合成
【０３０５】
化合物２２Ａ（６．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、−７８℃において窒素中で臭素（１．１７ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。溶液を０．５時間撹拌した。トリエチルアミン（３．８ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得、それを、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３００：１）、化合物２２Ｂ（６．２ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.34  (s,  1H),  8.76  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.06  (s,  1H),  6.79  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.05  (s,  3H),  1.77  (d,  J  =  16.3  Hz,  6H).
ステップ５：化合物２２Ｃの合成
【０３０６】
化合物２２Ｂ（６．２ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．６９ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１．０当量）を０℃において窒素中で添加し、反応混合物を０．５時間撹拌すると、ＴＬＣによって、２２Ｂが残っていないことが示された。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、それを、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）、化合物２２Ｃ（５．７ｇ、９２％）を白色の発泡性固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.10  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.68  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.42  (s,  2H),  3.98  (d,  J  =  1.8  Hz,  3H),  1.72  (d,  J  =  1.8  Hz,  6H).
ステップ６：化合物２２Ｄの合成
【０３０７】
化合物２２Ｃ（４．５ｇ、０．０１３ｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（２．１ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ、２．０当量）のＡＣＮ（４５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＳＯＴｆ（３．６ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ、１．２当量）を窒素中で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ＴＬＣによって、２２Ｃが残っていないことが示された。次に、溶媒を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、それを、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝７：１）、化合物２２Ｄ（５．６ｇ、９３％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.14  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  6.67  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.39  (s,  2H),  3.98  (s,  3H),  1.71  (s,  6H),  0.96  (s,  9H),  0.14  (s,  6H).
ステップ７：化合物２２Ｅの合成
【０３０８】
窒素中、乾燥ジオキサン（６０ｍＬ）中、化合物２２Ｄ（５．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ、１．０当量）、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン（６．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１．５当量）およびＫＯＡｃ（３．６ｇ、０．０３７ｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０ｇ、０．００１ｍｏｌ、０．１当量）の混合物。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、２２Ｄが残っていないことが示された。次に、混合物を濾過し、濾液をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、それを、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）、化合物２２Ｅ（５．５ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  6.55  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.42  (s,  2H),  4.28  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  3.95  (s,  3H),  2.28  (dd,  J  =  33.7,  22.5  Hz,  2H),  2.03  (s,  1H),  1.90  (s,  2H),  1.70  (s,  6H),  1.36  (s,  3H),  1.16  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  0.94  (s,  15H),  0.11  (s,  6H).
ステップ８：化合物２２Ｆの合成
【０３０９】
化合物２２Ｅ（２００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−２０℃において窒素中でＣＨ２Ｎ２（エーテル中０．２７７Ｍ、１９．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、それを分取ＴＬＣによって、精製して（ＰＥ／ＥＡ＝３．５：１）、化合物２２Ｆ（９０ｍｇ、４３．９％）無色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.30  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  4.04  (t,  J  =  10.7  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.89  (s,  1H),  3.59  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H)  ,  2.20  -  2.13  (m,  1H),  2.08  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.01  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  1.84  (s,  1H),  1.76  (s,  1H),  1.70  (s,  6H),  1.59  (s,  1H),  1.27  (dd,  J  =  10.9,  6.9  Hz,  3H),  1.16  (s,  1H),  1.14  (s,  1H),  0.89  (s,  12H),  0.70  (d,  J  =  4.3  Hz,  3H),  0.50  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  0.06  (d,  J  =  5.8  Hz,  6H).
ステップ９：化合物２２Ｇの合成
【０３１０】
化合物２２Ｆ（８５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液に、ＫＨＦ２（７６ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、７当量）を添加し、３０℃で５時間撹拌し、次に室温で１日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を分取ＨＰＬＣによって精製して（中性条件下）、化合物２２Ｇ（３０ｍｇ、６２．５％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.34  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.69  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.73  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.38  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  1.82  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.72  (s,  6H),  1.33  (t,  J  =  5.0  Hz,  1H),  0.88  (dd,  J  =  8.1,  4.3  Hz,  1H).
ステップ１０：化合物２２’の合成
【０３１１】
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中、化合物２２Ｇ（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３ＭのＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を分取ＨＰＬＣによって精製して（中性条件下）、化合物２２’（９．５ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.88  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.23  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.95  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  3.70  (s,  3H),  3.07  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  1.48  (dd,  J  =  7.7,  3.9  Hz,  1H),  0.53  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H).
（実施例２３）
（３ａＳ，９ｂＳ）−４，４−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，３ａ，９ｂ−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−６−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物２３’）
【化９３】
2019527196.tif 000097
ステップ１：化合物２３Ｂの合成
【０３１２】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、化合物２３Ａ（１５．０ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）、１Ｃ（５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、０．６当量）、Ｋ３ＰＯ４（１８．５ｇ、８７．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、７５℃において窒素雰囲気下で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、５：１）、化合物２３Ｂ（１．１ｇ、２２％）を得た。
ステップ２：化合物２３Ｃの合成
【０３１３】
化合物２３Ｂ（４４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）化合物（６５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、１：１）、化合物２２Ｃ（３６７ｍｇ、５７％）を得た。
ステップ３：化合物２３Ｄの合成
【０３１４】
化合物２３Ｃ（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン化合物（３２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＫＯＡｃ（３１２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。その反応物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥＡ、１：１）、化合物２３Ｄ（３１０ｍｇ、８１％）を得た。
ステップ４：化合物２３Ｅの合成
【０３１５】
化合物２３Ｄ（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮して、粗製化合物２３Ｅ（９０ｍｇ）を得た。
ステップ５：化合物２３’の合成
【０３１６】
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中、化合物２３Ｅ（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３．０ＮのＮａＯＨを添加して、溶液をｐＨ９〜１０に調整した。混合物を室温で１２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２３’（１７．１ｍｇ、２９％）を得た。LC-MS:  265  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  6.83  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.35  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.01-3.94  (m,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.61-3.52  (m,  1H),  3.41-3.28  (m,  1H),  1.55-1.42  (m,  1H).
（実施例２４）
４，４−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−６−カルボン酸の二ナトリウム塩（化合物２４’）
【化９４】
2019527196.tif 000098
ステップ１：化合物２４Ａの合成
【０３１７】
化合物２３Ｄ（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）溶液に、ＫＨＦ２（２０３ｍｇ、２．６１ｍｏｌ、７．０当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２４Ａ（２５ｍｇ、２１％）を得た。
ステップ２：化合物２４’の合成
【０３１８】
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中、化合物２４Ａ（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３．０ＮのＮａＯＨを添加して、混合物をｐＨ１０に調整した。混合物を室温で１２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２４’（２０ｍｇ、５２％）を得た。LC-MS:  263[M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  6.69  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.33  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.98-4.92  (m,  2H),  4.86-4.81  (m,  2H),  3.75  (s,  3H).
（実施例２５）
クロロメチルカーボネートプロドラッグ前駆体を調製するための一般手順
【化９５】
2019527196.tif 000099
【０３１９】
撹拌したクロロギ酸クロロメチル（５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）でアルコール（５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、ＴＬＣプレートによってモニタリングした。出発材料が完全に消費された後、溶媒を除去して残留物を得、それを、シリカ−ゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩化物プロドラッグ前駆体を得た。
【０３２０】
以下のプロドラッグ前駆体を、前述の一般手順を使用して合成した。
【化９６】
2019527196.tif 000100
【０３２１】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.72  (s,  2H),  4.32  (q,  J  =  9.0  Hz,  2H),  1.14  (t,  J  =  9.0  Hz,  3H).
【化９７】
2019527196.tif 000101
【０３２２】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.72  (s,  2H),  4.74-4.62  (m,  1H),  1.98-1.92  (m,  2H),  1.81-1.69  (m,  2H),  1.42-1.25  (m,  5H).
【化９８】
2019527196.tif 000102
【０３２３】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.73  (s,  2H),  5.21-4.92  (m,  1H),  4.92-4.88  (m,  2H),  4.73-4.69  (m,  2H).
【化９９】
2019527196.tif 000103
【０３２４】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.76  (s,  2H),  4.69  (s,  2H),  4.26  (dd,  J  =15.0,  and  6.0  Hz,  2H),  1.30  (t,  J  =  9.0  Hz,  3H).
【化１００】
2019527196.tif 000104
【０３２５】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.73  (s,  2H),  4.37  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.64  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.39  (s,  3H).
【化１０１】
2019527196.tif 000105
【０３２６】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.73  (s,  2H),  4.90-4.81  (m,  2H),  3.97-3.90  (m,  2H),  2.04-1.98  (m,  2H),  1.80-1.74  (m,  2H).
【化１０２】
2019527196.tif 000106
【０３２７】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.74  (s,  2H),  4.43  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.31  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.09  (s,  3H).
【化１０３】
2019527196.tif 000107
【０３２８】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.77  (s,  2H),  4.81  (s,  2H),  3.02  (s,  3H),  2.98  (s,  3H).
クロロメチルアシルオキシエステルプロドラッグ前駆体を調製するための一般手順
【化１０４】
2019527196.tif 000108
【０３２９】
十分に撹拌した酸（５．０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５．１ｍｍｏｌ）  テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．５ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（５０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、クロロメタンスルホニル塩化物（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＴＬＣプレートによってモニタリングした。出発材料が完全に消費された後、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中１０％ＤＣＭの溶出剤を用いて精製して、生成物を得た。
【０３３０】
以下のプロドラッグ前駆体を、前述の一般手順を使用して合成した。
【化１０５】
2019527196.tif 000109
【０３３１】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.71  (s,  2H),  4.47-4.41  (m,  1H),  3.68-3.60  (m,  2H),  2.25-2.21  (m,  2H),  2.10  (s,  3H).
【化１０６】
2019527196.tif 000110
【０３３２】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)δ  5.71  (s,  2H),  4.01-3.91  (m,  1H),  3.46-3.38  (m,  2H),  3.38-3.25  (m,  2H),  1.95-1.71  (m,  4H).
【化１０７】
2019527196.tif 000111
【０３３３】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.75  (s,  2H),  4.67  (s,  2H),  2.12  (s,  3H).
【化１０８】
2019527196.tif 000112
【０３３４】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.77  (s,  2H),  4.11  (s,  2H),  3.47  (s,  3H);
化合物１３のプロドラッグを調製するための一般手順
【化１０９】
2019527196.tif 000113
【０３３５】
１０ｍＬのフラスコを真空下でフレームドライし、窒素で再充填し、室温に冷却した。フラスコに、化合物１３（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）、およびヨウ化カリウム（２２４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）を充填した。反応フラスコを真空下に置き、窒素で３回再充填した。シリンジを介して、窒素中で無水ＤＭＦ（２ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加した後、新しく調製した塩化物（０．９０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を、窒素バルーンの下で５０℃において１２時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣによってモニタリングした。出発材料が消費された後、混合物を室温に冷却した。アセトニトリル（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、透明な溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
【０３３６】
以下のプロドラッグを、前述の一般手順を使用して合成した。
【０３３７】
イソプロポキシカルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物２５）：
【化１１０】
2019527196.tif 000114
LCMS:  676.0  [2M+1]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.34  (dd,  J  =  8.4  and  6.3  Hz,  1H),  6.74  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.99  (d,  J =  5.4  Hz,  1H),  5.86  (d,  J =  5.7  Hz,  1H),  4.98-4.92  (m,  1H),  2.28-2.21  (m,  1H),  1.37-1.30  (m,  8H),  0.69-0.61  (m,  1H),  0.48-0.43  (m,  1H);  19F  NMR  (282  MHz,  CDCl3)  δ  -117.4.
【０３３８】
ブタノイルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物２６）：
【化１１１】
2019527196.tif 000115
LCMS:  340.0  [M+H2O]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.27  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.67  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.94  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  5.87  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  2.41-2.36  (m,  2H),  2.30-2.17  (m,  1H),  1.73-1.61  (m,  2H),  1.30-1.25  (m,  1H),  0.94  (t,  J =  7.5  Hz,  3H),  0.67-0.57  (m,  1H),  0.46-0.38  (m,  1H);  19F  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.6.
【０３３９】
シクロプロポキシカルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物２７）：
【化１１２】
2019527196.tif 000116
LCMS:  338.0  [M+  H2O]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.14  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.53  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.79  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  5.69  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  2.30-2.17  (m,  1H),  1.78-1.60  (m,  1H),  1.16-1.00  (m,  2H),  1.00-0.85  (m,  2H),  0.58-0.60  (m,  1H),  0.48-0.42  (m,  1H);  19F  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.6.
【０３４０】
アセトキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物２８）：
【化１１３】
2019527196.tif 000117
LCMS:  317.0  [M+Na]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.14  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.53  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.79  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  5.69  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  2.30-2.17  (m,  1H),  2.17  (s,  3H),  1.30-1.25  (m,  1H),  0.58-0.60  (m,  1H),  0.48-0.42  (m,  1H);  19NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.4.
【０３４１】
エトキシカルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物２９）：
【化１１４】
2019527196.tif 000118
LCMS:  646.7  [2M-H]-;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.14  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.53  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.79  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  5.69  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  4.08  (q,  J =  6.0  Hz,  1H),  2.04-1.98  (m,  1H),  1.41  (t,  J  =  3.0  Hz,  3H),  1.20-1.12  (m,  1H),  0.51-0.41  (m,  1H),  0.27-0.21  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.2.
【０３４２】
シクロヘキサオキシカルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３０）：
【化１１５】
2019527196.tif 000119
LCMS:  754.7  [2M-H]-;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.33  (dd,  J1  =15.0  Hz,  J2  =  8.7  Hz,  1H),  6.72  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.98  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  5.87  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.72-4.65  (m,  1H),  2.25-2.19  (m,  2H),  1.76-1.73  (m,  2H),  1.56-1.45  (m,  3H),  1.42-1.20  (m,  4H),  0.67-0.61  (m,  1H),  0.48-0.43  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.6.
【０３４３】
［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３１）：
【化１１６】
2019527196.tif 000120
LCMS:  308.0  [M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.34  (dd,  J  =  8.4  and  6.5  Hz,  1H),  6.71  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.39  (d,  J =  13.8  Hz,  1H),  4.24  (d,  J =  13.8  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  3.01  (s,  3H),  2.21-2.15  (m,  1H),  1.37-1.30  (m,  1H),  0.69-0.61  (m,  1H),  0.48-0.43  (m,  1H);  19F  NMR  (282  MHz,  CDCl3)  δ  -117.4.
【０３４４】
オキセタン−３−イルオキシカルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３２）：
【化１１７】
2019527196.tif 000121
LCMS:  351.0  [M-H2O]-;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.36  (dd,  J1  =15.0  Hz,  J2  =  8.7  Hz,  1H),  6.74  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.00  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  5.90  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  5.51-5.44  (m,  1H),  4.94-4.89  (m,  1H),  4.79-4.70(m,  1H),  2.04-1.98  (m,  1H),  1.41  (t,  J  =  3.0  Hz,  3H),  1.20-1.12  (m,  1H),  0.51-0.41  (m,  1H),  0.27-0.21  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.6.
【０３４５】
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３３）：
【化１１８】
2019527196.tif 000122
LCMS:  352.0  [M+H2O]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.34  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.73  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.08  (s,  2H),  2.22  (s,  3H),  2.30-2.17  (m,  1H),  1.41-1.31  (m,  1H),  0.67-0.58  (m,  1H),  0.46-0.38  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.5.
【０３４６】
１−エトキシカルボニルオキシエチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３４）：
【化１１９】
2019527196.tif 000123
LCMS:  356.0  [M+  H2O]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.34-7.27  (m,  1H),  6.73-6.68  (m,  1H),  6.12-5.96  (m,  1H),  4.27-4.23  (m,  2H),  2.22-2.17  (m,  1H),  1.36  (t,  J  =  6.0  Hz,  3H),  1.41-1.31  (m,  1H),  0.67-0.58  (m,  1H),  0.46-0.38  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.6,  -117.8.
【０３４７】
（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）カルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３５）：
【化１２０】
2019527196.tif 000124
LC-MS:  382.8  [M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.33  (dd,  J1  =6.0,  J2  =  3.0  Hz,  1H),  6.73  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.59  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  5.53  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  4.41  (s,  2H),  4.29-4.22  (m,  2H),  2.26-2.21  (m,  1H),  1.38-1.33  (m,  1H),  1.30  (t,  J =  3.0  Hz,  3H),  0.68-0.63  (m,  1H),  0.49-0.45  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.8.
【０３４８】
２−メトキシエトキシカルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３６）：
【化１２１】
2019527196.tif 000125
LCMS:  355.0  [M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.34  (dd,  J1  =6.0,  J2  =  3.0  Hz,  1H),  6.73  (t,  J  =9.3  Hz,  1H),  5.99  (d,  J  =6.0  Hz,  1H),  5.89  (d,  J  =6.0  Hz,  1H),  4.39-4.36  (m,  2H),  3.66-3.64  (m,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.03-1.97  (m,  1H),  1.40-1.33  (m,  1H),  0.66-0.60  (m,  1H),  0.47-0.43  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -116.6.
【０３４９】
テトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３７）：
【化１２２】
2019527196.tif 000126
LCMS:  759.7  [2M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.34  (dd,  J1  =15.0  Hz,  J2  =  8.7  Hz,  1H),  6.73  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.99  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  5.89  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.91-4.86  (m,  1H),  3.98-3.89  (m,  2H),  3.58-3.51  (m,  2H),  2.25-2.19  (m,  1H),  2.03-1.97  (m,  2H),  1.83-1.71  (m,  2H),  1.40-1.33  (m,  1H),  0.68-0.62  (m,  1H),  0.47-0.44  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.6.
【０３５０】
［（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボニル］オキシメチル（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボキシレート（化合物３８）：
【化１２３】
2019527196.tif 000127
LCMS:  392.1  [M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.14  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.53  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.79  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  5.69  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  4.53-4.49  (m,  1H),  3.70-3.60  (m,  1H),  3.58-3.54  (m,  1H),  2.30-2.32  (m,  1H),  2.21-2.01  (m,  4H),  2,12  (s,  3H),  1.30-1.25  (m,  1H),  0.58-0.60  (m,  1H),  0.48-0.42  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -119.3.
【０３５１】
テトラヒドロピラン−４−カルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物３９）：
【化１２４】
2019527196.tif 000128
LCMS:  728.0  [2M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.33  (dd,  J1  =6.0,  J2  =  3.0  Hz,  1H),  6.73  (t,  J  =  Hz,  1H),  5.59  (d,  J =  6.0  Hz,  1H),  5.53  (d,  J =  6.0  Hz,  1H),  3.95-3.91  (m,  2H),  3.46-3.37  (m,  2H),  2.64-2.59  (m,  1H),  2.26-2.21  (m,  1H),  1.72-1.60  (m,  4H),  1.38-1.33  (m,  1H),  0.67-0.58  (m,  1H),  0.46-0.38  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -114.6.
【０３５２】
２−アセトキシエトキシカルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物４０）：
【化１２５】
2019527196.tif 000129
LCMS:  763.90[2M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.14  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.53  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.79  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  5.69  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  4.41  (t,  J =  3.9  Hz,  1H),  4.32  (t,  J =  3.9  Hz,  1H),  2.30-2.17  (m,  1H),  1.30-1.25  (m,  1H),  0.58-0.60  (m,  1H),  0.48-0.42  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -116.9.
【０３５３】
［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エトキシ］カルボニルオキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物４１）：
【化１２６】
2019527196.tif 000130
LCMS:  399.05  [M+H2O]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.31  (dd,  J1  =6.0,  J2  =  3.0  Hz,  1H),  6.71  (t,  J  =9.3  Hz,  1H),  6.03  (d,  J  =12.0  Hz,  1H),  5.94  (d,  J  =12.0  Hz,  1H), 4.81  (s,  2H), 3.02  (s,  3H),  2.98  (s,  3H),  2.23-2.17  (m,  1H),  1.40-1.33  (m,  1H),  0.66-0.60  (m,  1H),  0.47-0.43  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -118.2.
【０３５４】
（２−アセトキシアセチル）オキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物４２）
【化１２７】
2019527196.tif 000131
LCMS:  703.90  [2M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.33  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.72  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.01  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  5.94  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  4.70  (s,  1H),  2.21  (s,  3H),  2.23-2.19  (m,  1H),  1.41-1.31  (m,  1H),  0.67-0.58  (m,  1H),  0.46-0.38  (m,  1H).  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -117.8.
【０３５５】
（２−メトキシアセチル）オキシメチル（１ａＲ，７ｂＳ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン−４−カルボキシレート（化合物４３）：
【化１２８】
2019527196.tif 000132
LCMS:  647.7  [2M+H]+;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.33  (t,  J =  6.0  Hz,  1H),  6.72  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.04  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  6.01  (d,  J =  3.0  Hz,  1H),  4.11  (s,  3H),  3.47  (s,  2H),  2.30-2.17  (m,  1H),  1.35-1.34  (m,  2H),  0.67-0.58  (m,  1H),  0.46-0.38  (m,  1H);  19F  NMR  (CDCl3,  282  MHz)  δ  -116.9.
（実施例２６）
アズトレオナムの増強
【０３５６】
β−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）の効力およびスペクトルを、用量滴定増強アッセイにおいて、様々なβ−ラクタマーゼの発現に起因してアズトレオナムに対して抵抗性がある様々な細菌株を使用して、それらのアズトレオナム増強活性を評価することによって決定した。アズトレオナムは、モノバクタム抗生物質であり、クラスＡまたはＣ（クラスＢまたはＤではない）に属する大部分のベータラクタマーゼによって加水分解される。増強効果を、阻害濃度未満（sub-inhibitory  concentration）のアズトレオナムが存在する状態で、成長を阻害するＢＬＩ化合物の能力として観測した。試験株のＭＩＣは、６４μｇ／ｍＬ〜＞１２８μｇ／ｍＬで変わった。アズトレオナムは、試験培地中、４μｇ／ｍＬで存在していた。化合物を、４０μｇ／ｍＬまでの濃度で試験した。このアッセイでは、化合物の効力を、４μｇ／ｍＬのアズトレオナム（ＭＰＣ＠４）が存在する状態で、細菌の成長を阻害するのに必要なＢＬＩの最小濃度として記録した。表２に、クラスＡ（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ）、およびクラスＣベータラクタマーゼを過剰発現する様々な株について、アズトレオナムを増強するＢＬＩの効力（ＭＰＣ＠４）をまとめる。株ごとのアズトレオナムのＭＩＣも示す。
【表２】
2019527196.tif 000133
（実施例２７）
チゲモナムの増強
【０３５７】
選択されたβ−ラクタマーゼ阻害剤を、モノバクタム系チゲモナムを増強するそれらの能力についても試験した。増強効果を、阻害濃度未満のチゲモナムが存在する状態で、成長を阻害するＢＬＩ化合物の能力として観測した。試験株のＭＩＣは、１６μｇ／ｍＬ〜＞６４μｇ／ｍＬで変わった。チゲモナムは、試験培地中、４μｇ／ｍＬで存在していた。化合物を、４０μｇ／ｍＬまでの濃度で試験した。このアッセイでは、化合物の効力を、４μｇ／ｍＬのアズトレオナム（ＭＰＣ＠４）が存在する状態で、細菌の成長を阻害するのに必要なＢＬＩの最小濃度として記録した。表３に、クラスＡ（ＥＳＢＬ）、およびクラスＣベータラクタマーゼを過剰発現する様々な株について、チゲモナムを増強するＢＬＩの効力（ＭＰＣ＠４）をまとめる。株ごとのチゲモナムのＭＩＣも示す。
【表３】
2019527196.tif 000134
（実施例２８）
ビアペネムの増強
【０３５８】
β−ラクタマーゼ阻害剤を、クラスＡ（ＫＰＣ）およびクラスＤ（ＯＸＡ−４８）カルバペネマーゼを産生する株に対して、カルバペネム系ビアペネムを増強するそれらの能力についても試験した。増強効果を、阻害濃度未満のビアペネムが存在する状態で、成長を阻害するＢＬＩ化合物の能力として観測した。試験株のビアペネムのＭＩＣは、１６〜３２μｇ／ｍＬであった。ビアペネムは、試験培地中、１μｇ／ｍＬで存在していた。化合物を、４０μｇ／ｍＬまでの濃度で試験した。このアッセイでは、化合物の効力を、１μｇ／ｍＬのビアペネム（ＭＰＣ＠１）が存在する状態で、細菌の成長を阻害するのに必要なＢＬＩの最小濃度として記録した。表４に、クラスＡ（ＫＰＣ）、およびクラスＤ（ＯＸＡ−４８）カルバペネマーゼを過剰発現する２つの株について、ビアペネムを増強するＢＬＩの効力（ＭＰＣ＠１）をまとめる。株ごとのビアペネムのＭＩＣも示す。
【表４】
2019527196.tif 000135
（実施例２９）
メロペネムの増強
【０３５９】
β−ラクタマーゼ阻害剤を、クラスＤ（ＯＸＡ−２３およびＯＸＡ−７２）カルバペネマーゼを産生するＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対して、カルバペネム系メロペネムを増強するそれらの能力についても試験した。増強効果を、阻害濃度未満のメロペネムが存在する状態で、成長を阻害するＢＬＩ化合物の能力として観測した。試験株のメロペネムのＭＩＣは、３２〜＞６４μｇ／ｍＬであった。メロペネムは、試験培地中、８μｇ／ｍＬで存在していた。化合物を、２０μｇ／ｍＬまでの濃度で試験した。このアッセイでは、化合物の効力を、８μｇ／ｍＬのメロペネム（ＭＰＣ＠８）が存在する状態で、細菌の成長を阻害するのに必要なＢＬＩの最小濃度として記録した。表５に、ＯＸＡ−７２およびＯＸＡ−２３カルバペネマーゼを過剰発現する２つの株について、メロペネムを増強するＢＬＩの効力（ＭＰＣ＠８）をまとめる。株ごとのメロペネムのＭＩＣも示す。
【表５】
2019527196.tif 000136
（実施例３０）
阻害活性
【０３６０】
精製したクラスＡ、ＣおよびＤ酵素の阻害のＫｉ値を、レポーター基質としてニトロセフィンを使用して分光光度的に決定した。精製した酵素を、反応緩衝液中で様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で１０分間インキュベートした。ニトロセフィンを添加し、基質切断プロファイルを、４９０ｎｍで１０秒間ごとに１０分間記録した。これらの実験結果を、表６に提示する。これらの実験によって、記載される化合物が、様々なβ−ラクタマーゼに対して広範な活性を有する阻害剤であることが確認された。
【表６】
2019527196.tif 000137
【０３６１】
精製したクラスＢ酵素ＮＤＭ−１およびＩＭＰ−１の阻害のＫｉ値を、レポーター基質としてイミペネムを使用して分光光度的に決定した。精製した酵素を、反応緩衝液中で様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で１０分間インキュベートした。イミペネムを添加し、基質切断プロファイルを、２９４ｎｍで３０秒間ごとに３０分間、３７℃で記録した。これらの実験結果を、表７に提示する。これらの実験によって、記載される化合物が、メタロ−ベータ−ラクタマーゼのカルバペネマーゼ活性を阻害する能力を有することがさらに確認された。
【表７】
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（実施例３１）
ＢＬＩのＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭ依存性排出
【０３６２】
ＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭ排出ポンプによるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからのＢＬＩの排出も評価した。ＫＰＣ−２をコードする遺伝子を発現するプラスミドを、それぞれＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭを過剰発現するか、またはＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭが欠如している、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの２つの株ＰＡＭ１０３２およびＰＡＭ１１５４に導入した。両方の株は、ＫＰＣ−２の発現に起因して、ビアペネムに対して抵抗性になった。ビアペネムは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにおける排出によって影響を受けず、両方の株は、３２μｇ／ｍｌの同じビアペネムＭＩＣを有していた。これらの株においてビアペネムを増強するＢＬＩの効力を、決定した。効力を、ビアペネムのＭＩＣを３２μｇ／ｍｌから０．５μｇ／ｍｌまで６４分の１に低減するＢＬＩの能力、またはＭＰＣ６４と定義した。ＰＡＭ１０３２／ＫＰＣ−２（排出能を有する）およびＰＡＭ１１５４／ＫＰＣ−２（排出能が欠損している）におけるＢＬＩごとのＭＰＣ６４値の比を決定して、表８に示される通り、排出指数（ＥＩ）を作製した。
【表８】
2019527196.tif 000139
【０３６３】
これらの実験によって、記載の化合物が、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭ排出ポンプによって様々な度合いに影響を受けること、およびＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭ媒介性排出を克服することが可能であることが実証された。
（実施例３２）
ヒト血清における化合物１３のプロドラッグの安定性
【０３６４】
１３のいくつかのプロドラッグに関する加水分解速度を、ヒト血清およびヒト肝ミクロソームにおけるそれらの安定性を測定することによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。
【０３６５】
すべての血清安定性実験を、試験化合物１０μＬを９５：５ｖ／ｖの水：アセトニトリル中５００μｇ／ｍＬ（１０×最終濃度）に等分して１．５ｍＬのエッペンドルフ管に入れることによって実施した。各管を、特定の時点：０分、５分、１０分または３０分に割り当てた。次に、個別の管に入れたヒト血清（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎｓ）と共に、管を水浴中で３７℃に加温した。使用した血清のロットごとの血清エステラーゼ活性を、無関係のエステルプロドラッグを対照としてアッセイすることによって確立した。反応を開始させるために、血清９０μＬを、反復チップピペットを使用してすべての時点で管に添加し、それによって試験化合物の最終濃度を５０μｇ／ｍＬにし、アセトニトリルの最終濃度を０．５％ｖ／ｖにした。各時点において、内部標準として２５μｇ／ｍＬのジクロフェナクを含有する同体積の冷却アセトニトリルを添加することによって、反応を停止させ、血清タンパク質を沈殿させた。混合物をボルテックスし、次に、１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。次に上清５０μＬを、ガラスインサートを含有するアンバーガラスＨＰＬＣバイアル中、水１００μＬと合わせ、この混合物１０．０μＬを、ＨＰＬＣに注入した。
【０３６６】
血清安定性実験のための試料分析を、２８６ｎｍにおける吸光度（８ｎｍバンド幅）をモニタリングするように設定したダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００バイナリポンプＨＰＬＣを使用して実施した。分離は、５μｍの粒子を伴うＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ２．１×５０ｍｍカラムおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉガードカラムで、移動相Ａについては水中０．１％トリフルオロ酢酸および移動相Ｂについてはメタノール中０．１％トリフルオロ酢酸を用いて、流量４００μＬ／分を使用して達成した。初期条件は、８０％移動相Ａ、２０％移動相Ｂであり、１０分において８０％Ｂまでの１分当たり６％のグラジエントを用いた後、初期条件で再平衡化した。試料を、特異性を確保するために適切なブランクと一緒に分析した。
【０３６７】
クロマトグラムを、活性な薬物（化合物１３）の外観についてチェックして、試験化合物が活性物に確実に変換されるようにした。活性化速度を、以下の通り試験化合物の濃度をモニタリングすることによって決定した。分析物のピーク面積を、内部標準のピーク面積によって割って、面積比を得た。時点ごとの面積比を、時点０の面積比によって割って、各時点において残った百分率を得た。時間に対して残った百分率の自然対数を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用してプロットし、直線趨勢線にフィットさせた。試験化合物ごとの半減期を、自然対数２を趨勢線の勾配によって割ることによって推定した。試験化合物ごとに残った百分率および算出された半減期を、以下の表９に提示する。
【表９】
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（実施例３３）
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における化合物１３のプロドラッグの安定性
【０３６８】
すべてのミクロソーム安定性実験を、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭのｐＨ７．４リン酸カリウム緩衝液で試験化合物を２．００μＭ（２×最終濃度）に希釈することによって実施した。次に、この溶液５０μＬを、４つの特定の時点：０分、５分、１０分または３０分について１つの時点当たり２つの１．５ｍＬのエッペンドルフ管に、等分にして入れた。一方、ヒト肝ミクロソーム（ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＬＬＣ）の２０．０ｍｇ／ｍＬ溶液を、１．００ｍｇ／ｍＬ（２×最終濃度）に希釈した。使用したミクロソームのロットごとのエステラーゼ活性を、無関係のエステルプロドラッグを対照としてアッセイすることによって確立した。次に、時点ごとの両方のエッペンドルフ管および希釈した肝ミクロソームを、水浴で３７℃に加温した。他の補因子依存性酵素（例えばＣＹＰ４５０酵素）によって媒介される反応とは対照的に、加水分解性反応だけが確実に生じ得るように、補因子（例えばＮＡＤＰＨ）は添加しなかった。
【０３６９】
反応を開始させるために、希釈したヒト肝ミクロソーム５０μＬを、反復チップピペットを使用してすべての時点で管に添加し、それによって試験化合物の最終濃度を１．００μＭにし、ヒト肝ミクロソームの最終濃度を０．５００ｍｇ／ｍＬにした。各時点において、内部標準として２５０ｎｇ／ｍＬの無関係のエステルプロドラッグを含有する１０：４５：４５ｖ／ｖ／ｖの水：メタノール：アセトニトリル２００μＬを添加することによって、反応を停止させ、タンパク質を沈殿させた。得られた混合物をボルテックスし、１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次に上清１００μＬを９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳで分析するための準備として、水５００μＬと合わせた。
【０３７０】
ミクロソーム安定性実験のための試料分析を、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ３２００  ＱＴｒａｐ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００バイナリポンプＨＰＬＣを伴うＬＥＡＰ  ＰＡＬオートサンプラーで、２０．０μＬの注入を使用して実施した。分離は、５μｍの粒子を伴うＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ２．１×５０ｍｍカラムおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉガードカラムで、移動相Ａについては水中０．１％ギ酸および移動相Ｂについてはアセトニトリル中０．１％ギ酸を用いて、流量４００μＬ／分を使用して達成した。グラジエントを、必要に応じて調整して、所望の分割時間および実施時間を得た。検出はポジティブモードで行い、ソースパラメータおよび親−娘イオン選択基準を、化合物ごとに必要に応じて選択して、適切な検出限界および信号対雑音比を達成した。試料を、特異性を確保するために適切なブランクと一緒に分析した。
【０３７１】
プロドラッグごとの加水分解速度を、以下の通り試験化合物の濃度をモニタリングすることによって決定した。分析物のピーク面積を、内部標準のピーク面積によって割って、面積比を得た。各時点における２つの複製物のそれぞれの面積比を、時点０の面積比によって割って、各時点において残った百分率を得た。すべての複製物について、時間に対して残った百分率の自然対数を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用してプロットし、直線趨勢線にフィットさせた。試験化合物ごとの半減期を、自然対数２を趨勢線の勾配によって割ることによって推定した。試験化合物ごとに残った百分率および算出された半減期を、以下の表１０に提示する。
【表１０】
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【国際調査報告】
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