(57)【要約】本開示は、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器、医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させるための方法、並びにファウリング及び／又は血栓形成を減少させるために基材をコーティングする方法に関する。本開示の特定の実施形態は、超分岐ポリグリセロールコーティングを有する金属基材を含む、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器を提供する。【選択図】  図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
超分岐ポリグリセロールコーティングを有する金属基材を含む、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器。
【請求項２】
前記超分岐ポリグリセロールコーティングが、前記金属基材上でのグリシドールモノマーの重合を含む反応によって形成されているコーティングを含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
前記超分岐ポリグリセロールコーティングが、前記金属基材を、実質的に純粋なグリシドールを含む溶液、又は少なくとも９６％のグリシドールを含む溶液に曝すことによって形成されている、請求項１又は２に記載の医療機器。
【請求項４】
前記グリシドールモノマーの前記重合が、前記グリシドールモノマーの開環反応を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項５】
前記コーティングが、プラズマ処理によって活性化された前記金属基材上に形成されている、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項６】
前記コーティングが、不活性及び／又は非堆積ガスの存在下でのプラズマ処理によって活性化された前記金属基材上に形成されている、請求項５に記載の医療機器。
【請求項７】
前記プラズマ処理が、ラジオ波誘導プラズマ処理を含む、請求項５又は６に記載の医療機器。
【請求項８】
前記コーティングが、前記金属基材上に直接形成されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項９】
前記金属基材が、鋼合金、ニッケルチタン合金又はコバルトクロム合金を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項１０】
前記医療機器が、血管ステント又は血管カニューレを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項１１】
前記血管ステントが、冠状動脈ステントである、請求項１０に記載の医療機器。
【請求項１２】
使用中に、前記医療機器が、前記医療機器への細胞及び／又はタンパク質の付着の減少、前記医療機器への血小板の付着の減少、前記医療機器による血小板の活性化の減少、並びに前記医療機器上でのフィブリン形成の減少から選択される１つ又は複数の特徴を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項１３】
動脈若しくは静脈の狭窄、アンギナ、動脈瘤から選択される状態の予防及び／若しくは処置のため、又は動脈若しくは静脈の修復若しくは支持のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医療機器の使用。
【請求項１４】
対象における血管の状態を処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医療機器を使用して、前記血管の状態を処置するステップを含む、方法。
【請求項１５】
前記血管の状態が、動脈若しくは静脈の狭窄、アンギナ、動脈瘤、又は動脈若しくは静脈の修復若しくは支持を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
金属基材を含む医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させる方法であって、前記金属基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングするステップを含む、方法。
【請求項１７】
前記金属基材をコーティングする前記ステップが、前記金属基材上でのグリシドールモノマーの重合を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記金属基材をコーティングする前記ステップが、前記金属基材を、実質的に純粋なグリシドールを含む溶液、又は少なくとも９６％のグリシドールを含む溶液に曝すことを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記グリシドールモノマーの前記重合が、前記グリシドールモノマーの開環反応を含む、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記コーティングするステップが、プラズマ処理による前記金属基材の活性化を含む、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記コーティングするステップが、不活性及び／又は非堆積ガスの存在下でのプラズマ処理による前記金属基材の活性化を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記プラズマ処理が、ラジオ波誘導プラズマ処理を含む、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記コーティングするステップが、前記金属基材上への直接の前記コーティングの形成を含む、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記医療機器が、血管ステント又は血管カニューレを含む、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記血管ステントが、鋼合金ステント、ニッケルチタン合金ステント又はコバルトクロム合金ステントである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ファウリング及び／又は血栓形成の減少が、１つ又は複数の表面への細胞及び／又はタンパク質の付着の減少、１つ又は複数の表面への血小板の付着の減少、１つ又は複数の表面による血小板の活性化の減少、並びに１つ又は複数の表面上でのフィブリン形成の減少のうちの１つ又は複数を含む、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
金属基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングする方法であって、前記金属基材上で超分岐ポリグリセロールを形成するためにグリシドールモノマーを重合し、それによって、前記基材を前記超分岐ポリグリセロールでコーティングするステップを含む、方法。
【請求項２８】
前記金属基材を、実質的に純粋なグリシドールを含む溶液、又は少なくとも９６％のグリシドールを含む溶液に曝すステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記グリシドールモノマーの前記重合が、前記グリシドールモノマーの開環反応を含む、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
プラズマ処理による前記金属基材の活性化を含む、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
不活性及び／又は非堆積ガスの存在下でのプラズマ処理による前記金属基材の活性化を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記プラズマ処理が、ラジオ波誘導プラズマ処理を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
プラズマ活性化された前記金属基材上への直接のコーティングの形成を含む、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記プラズマ処理が、１０Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記プラズマ処理が、１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の方法によってコーティングされた金属基材。
【請求項３７】
請求項３６に記載のコーティングされた金属基材を含む、医療機器。
【請求項３８】
金属基材上に超分岐ポリグリセロールコーティングを形成する方法であって、グリシドールモノマーの重合に前記金属基材を曝し、それによって、前記金属基材上に超分岐ポリグリセロールコーティングを形成するステップを含む、方法。
【請求項３９】
前記金属基材を、実質的に純粋なグリシドールである溶液、又は少なくとも９６％のグリシドールを含む溶液に曝すステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記グリシドールモノマーの前記重合が、前記グリシドールモノマーの開環反応を含む、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
プラズマ処理による前記金属基材の活性化を含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
不活性及び／又は非堆積ガスの存在下でのプラズマ処理による前記金属基材の活性化を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記プラズマ処理が、ラジオ波誘導プラズマ処理を含む、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記金属基材上への直接のコーティングの形成を含む、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記プラズマ処理が、１０Ｗ以上の出力を使用する処理を含む、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記プラズマ処理が、１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
請求項３８〜４６のいずれか一項に記載の方法に従って製造された、超分岐ポリグリセロールでコーティングされた金属及び／又は金属合金基材。
【請求項４８】
抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器を製造する方法であって、前記医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させるために、前記機器中で、超分岐ポリグリセロールでコーティングされた金属基材を使用するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【優先権の主張】
【０００１】
[001]本出願は、２０１６年３月１７日に出願されたオーストラリア仮特許出願第２０１６９０１００８号に基づく優先権を主張し、その内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【分野】
【０００２】
[002]本開示は、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器、医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させるための方法、並びにファウリング及び／又は血栓形成を減少させるために基材をコーティングする方法に関する。
【背景】
【０００３】
[003]いくつかの医療機器の使用における重要な検討事項は、機器がインビボで使用される場合に、機器がどのような影響を受けるか、特に、機器が組織及び流体と接触する場合に、機器がどのような影響を受けるかということである。このような検討事項は、機器の性能及び／又は寿命に対して重要であるだけでなく、医療機器の使用が、当該機器を装着した患者にどのような影響を与え得るかという理由のためでもある。
【０００４】
[004]例えば、ステントは、多くの状態を処置するために、一般的に使用されている医療機器である。冠状動脈ステントは、狭窄又は閉塞した冠状動脈への血流を改善するために、血管形成術中に使用される。ステントはまた、末梢動脈疾患によって引き起こされる、腹部、脚及び腎臓の動脈のアテローム硬化性狭窄を処置する末梢動脈血管形成術のため、並びに動脈瘤の処置における補助のために、使用される。典型的には、ステントは、可撓性金属合金などの可撓性材料で作成される。
【０００５】
[005]しかしながら、ステントは、処置の様式として極めて有効である一方で、多くの欠点及び／又は危険性に悩まされている。例えば、金属／金属合金ステントの使用は、ステント血栓症の危険性がある。冠状動脈ステントの使用の場合において、ステント血栓症は、心筋梗塞及び死亡が発生する危険性が高いので、主要な臨床的影響を有する。
【０００６】
[006]金属／金属合金ステントは、血栓の形成をもたらし得る、血小板粘着及び血小板活性化を誘導するので、通常、抗血小板療法がステント埋め込み後に処方され、いくつかの場合において、このような療法は、ステントの寿命の間、維持される。
【０００７】
[007]加えて、ステント及び他の医療機器の、ファウリング、タンパク質の蓄積に抵抗する能力、並びに／又は血小板付着及び／若しくは血小板活性化を減少させる能力は、これらの使用可能寿命に対して、またステントの場合においては、それらの再狭窄に抵抗する能力に対しても、重要な影響を有し得る。
【０００８】
[008]カニューレ及びカテーテルなどの他の種類の医療機器も、それらの有効性、寿命及び使用の危険性に影響を及ぼす、ファウリング並びに／又は血栓形成の影響に悩まされ得る。
【０００９】
[009]したがって、改善された性質を有する医療機器を提供する、特に、血栓性及び／又は耐ファウリングが減少した機器を提供する必要性が依然として存在している。
【概要】
【００１０】
[0010]本開示は、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器、医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓生成物を減少させるための方法、並びにファウリング及び／又は血栓形成を減少させるために基材をコーティングする方法に関する。
【００１１】
[0011]本開示の特定の実施形態は、超分岐ポリグリセロールコーティングを有する金属基材を含む、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器を提供する。
【００１２】
[0012]本開示の特定の実施形態は、超分岐ポリグリセロールコーティングを有する金属基材を含む、抗ファウリング及び／又は抗血栓ステントを提供する。
【００１３】
[0013]本開示の特定の実施形態は、金属基材を含む医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させる方法であって、金属基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングするステップを含む、方法を提供する。
【００１４】
[0014]本開示の特定の実施形態は、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器を製造する方法であって、医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させるために、機器中で、超分岐ポリグリセロールでコーティングされた金属基材を使用するステップを含む、方法を提供する。
【００１５】
[0015]本開示の特定の実施形態は、金属基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングする方法であって、金属基材上で超分岐ポリグリセロールを形成するグリシドールモノマーを重合し、それによって、基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングするステップを含む、方法を提供する。
【００１６】
[0016]本開示の特定の実施形態は、金属基材上に超分岐ポリグリセロールコーティングを形成する方法であって、グリシドールモノマーの重合に金属基材を曝し、それによって、金属基材上に超分岐ポリグリセロールコーティングを形成するステップを含む、方法を提供する。
【００１７】
[0017]他の実施形態は、本明細書に記載される。
【００１８】
[0018]特定の実施形態を、以下の図面によって説明する。以下の説明は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本記載に関して限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、血小板が豊富な血漿中で培養された、直径９０μｍのワイヤーを有するコーティングなしの３１６ステンレス鋼（ＳＳ）メッシュ（パネルＡ）、及びＨＰＧグラフト化ＳＳメッシュ（パネルＢ）を使用した結果を示す。
【図２】図２は、血小板が豊富な血漿（「ＰＲＰ」）で培養された、カテーテルから取り出し後に洗浄されていない、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｍａｒｉｓ  Ｐｌｕｓニッケル−チタン（ニチノール）自己拡張型ステント（パネルＡ）、及びＨＰＧグラフト化した同型ステント（パネルＢ）の結果を示す。
【図３】図３は、カテーテルからＰＲＰに直接移された、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＳＥニッケル−チタン（ニチノール）電解研磨自己拡張型ステント（パネルＡ）、及びＨＰＧグラフト化した同型ステント（パネルＢ）を示す。
【図４】図４は、バルーンカテーテルの手動での拡張後に、カテーテルからＰＲＰに直接移された、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ａｓｓｕｒａｎｔ  Ｃｏｂａｌｔバルーン拡張型コバルト−クロム合金ステント（パネルＡ）、及びＨＰＧグラフト化した同型ステント（パネルＢ）を示す。
【図５】図５は、静止状態下でヘパリン添加全血とともにインキュベートされたＨＰＧグラフト化ＳＳプレート（パネルＣ）及び２ｄｙｎｅ／ｃｍ２で１０分間流動させたＨＰＧグラフト化ＳＳプレート（パネルＤ）と、静止状態下でヘパリン添加全血とともにインキュベートされたコーティングなしのステンレス鋼（ＳＳ）プレート（パネルＡ）及び２ｄｙｎｅ／ｃｍ２で１０分間流動させたコーティングなしのステンレス鋼（ＳＳ）プレート（パネルＢ）とを比較した結果を示す。
【図６】図６は、ヘパリン添加血液を３７℃で２時間流動させた後、ａ）ＨＰＧグラフト化ニチノールステントとｂ）コーティングなしのニチノールステントの抗血栓能を比較した、エクスビボのチャンドラーループアッセイを示す。コーティングなしのニチノールステントから回収された、生じた凝血塊がｃ）において見られ得るが、ＨＰＧグラフト化ステントにおいては、実質的な凝固は形成されなかった。
【図７】図７は、ヘパリン添加ヒト全血（０．５Ｕ／ｍＬヘパリン）中、３７℃にて流動下で２．５時間後、７ｍｍ長さのＣｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｚｉｌｖｅｒステント片及びＨＰＧグラフト化Ｚｉｌｖｅｒステント片の代表的な写真を示す。写真ａ）は、対照ステントを左にＨＰＧグラフト化ステントを右に、エクスビボのチャンドラーループアッセイからのステント片の取り出し直後に撮られた。写真ｂ）及びｃ）は、対照ステントが、ステントの外側に広がった凝血塊から切り取られ、対照及びＨＰＧグラフト化ステントの両方をＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４）で軽くすすいで、液体血液を除去した後に撮られた。
【図８】図８は、ヘパリン添加ヒト全血（０．５Ｕ／ｍＬヘパリン）中、３７℃にて流動下で１時間後、４０ｍｍ長さのＣｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｚｉｌｖｅｒステント片及びＨＰＧグラフト化Ｚｉｌｖｅｒステント片の代表的な写真を示す。写真ａ）は、対照ステントを左にＨＰＧグラフト化ステントを右に、エクスビボのチャンドラーループアッセイからのステント片の取り出し直後に撮られた。写真ｂ）、ｃ）及びｄ）は、対照及びＨＰＧグラフト化ステントの両方をＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４）で軽くすすいで、液体血液を除去した後に撮られた。
【詳細な説明】
【００２０】
[0027]本開示は、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器、医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓生成物を減少させるための方法、並びに基材をコーティングしてファウリング及び／又は血栓形成を減少させるための方法に関する。
【００２１】
[0028]本開示の特定の実施形態は、減少したファウリング性及び／又は減少した血栓性を有する医療機器を提供する。
【００２２】
[0029]本開示の特定の実施形態は、超分岐ポリグリセロールコーティングを有する金属基材を含む、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器を提供する。
【００２３】
[0030]特定の実施形態において、機器は、減少したファウリング性を有する。特定の実施形態において、機器は、抗ファウリング機器である。
【００２４】
[0031]本明細書で使用される「抗ファウリング」という用語は、未処理の医療機器と比較して、血小板、細胞及び／又は他の細胞物質（タンパク質など）のうちの１つ又は複数の結合が減少した、医療機器を指す。
【００２５】
[0032]特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールでの金属基材のコーティングは、基材への血小板の結合を減少させ、基材への血小板の付着を減少させ、及び／又は基材による血小板の活性化を減少させる。
【００２６】
[0033]特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールのコーティングは、基材のファウリングを、超分岐ポリグリセロールコーティングを有さない医療機器と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、減少させる。
【００２７】
[0034]特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールのコーティングは、血小板の結合／付着を、超分岐ポリグリセロールコーティングを有さない医療機器と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、減少させる。
【００２８】
[0035]特定の実施形態において、機器は、減少した血栓性を有する。特定の実施形態において、機器は、抗血栓機器である。
【００２９】
[0036]本明細書で使用される「抗血栓」という用語は、未処理の医療機器と比較して、凝固を引き起こす能力が減少し、及び／又は凝固の速度が減少した、医療機器を指す。機器と関連する凝固の減少は、機器内で形成される凝固に限定されず、機器の使用と関連する他の凝固も含むことは明らかである。
【００３０】
[0037]特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールのコーティングは、医療機器と関連する凝固及び／又は血栓形成を、超分岐ポリグリセロールコーティングを有さない医療機器と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、減少させる。
【００３１】
[0038]特定の実施形態において、使用中に、医療機器は、超分岐ポリグリセロールコーティングを有さない医療機器と比較して、血栓形成の減少、ファウリングの減少、細胞及び／又はタンパク質の付着の減少、血小板の結合／付着の減少、血小板の活性化の減少、並びにフィブリン形成の減少から選択される、１つ又は複数の特徴を含む。
【００３２】
[0039]特定の実施形態において、医療機器は、ステント、カニューレ、カテーテル、ガイドワイヤー、弁を含む。他の種類の医療機器も企図される。
【００３３】
[0040]特定の実施形態において、医療機器はステントである。特定の実施形態において、医療機器は、冠状動脈ステントなどの血管ステントである。
【００３４】
[0041]特定の実施形態において、医療機器は、血管留置における使用のための医療機器を含む。特定の実施形態において、医療機器は、血管ステント又は血管カニューレを含む。
【００３５】
[0042]特定の実施形態において、医療機器はステントであり、ステントは、自己拡張型ステント又はバルーン拡張型ステントである。他の種類のステントも企図される。
【００３６】
[0043]本明細書で使用される「金属基材」という用語は、純金属、金属合金、又は１つ若しくは複数の金属及び／若しくは他の材料の混合物などの金属材料を含む基材を指す。例えば、金属基材は、全体が金属若しくは金属合金で構成されてもよく、又は一部分の金属材料、及び１つ若しくは複数の他の材料で構成されてもよい。
【００３７】
[0044]特定の実施形態において、金属基材は、実質的に純粋な金属を含む。金属の例としては、チタン、ニッケル、コバルト、クロム、ニオブ及びタンタルが挙げられる。他の種類の金属も企図される。医療機器における使用のための金属を製造するための方法は、本分野において公知である。
【００３８】
[0045]特定の実施形態において、金属基材は、金属合金を含む。金属合金の例としては、鋼合金、ニッケル含有合金、チタン含有合金、コバルト含有合金、又はクロム含有合金が挙げられる。特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金、ニッケルチタン合金又はコバルトクロム合金を含む。他の種類の合金も企図される。医療機器における使用のための金属合金を製造するための方法は、本分野において公知である。
【００３９】
[0046]特定の実施形態において、医療機器は、鋼合金、ニチノール合金又はコバルトクロム合金を含むステントである。特定の実施形態において、医療機器は、ステンレス鋼ステント、ニチノールステント又はコバルトクロムステントである。
【００４０】
[0047]特定の実施形態において、金属基材は、アルミニウム基材以外の基材を含む。特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金基材以外の基材を含む。
【００４１】
[0048]本明細書で使用される「超分岐ポリグリセロール」という用語は、ヒドロキシル末端基を有する分岐脂肪族ポリエーテルを指す。この用語が、一部のヒドロキシル末端基が、適切な基に誘導化され及び／又は置き換えられた分岐ポリエーテルも含むことは明らかである。
【００４２】
[0049]特定の実施形態において、金属基材は、１つ若しくは複数の他のコーティングを有する、又は超分岐ポリグリセロール及び別のポリマーなどの１つ若しくは複数の他の材料を含むコーティングを有する。
【００４３】
[0050]特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、金属基材上のグリシドールモノマーの重合を含む反応によって形成されるコーティングを有する。
【００４４】
[0051]特定の実施形態において、グリシドールモノマーの重合は、グリシドールモノマーの開環反応を含む。超分岐ポリグリセロールを製造するための他の合成方法も企図される。
【００４５】
[0052]特定の実施形態において、コーティングは、モノマーの単一の（非反復の）反応合成を含む反応によって形成される。特定の実施形態において、コーティングは、モノマーの複数の（反復の）反応合成を含む反応によって形成される。
【００４６】
[0053]特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、溶媒の存在下で金属基材をグリシドールモノマーに曝すことを含まない反応によって形成される。特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、実質的に溶媒の不存在下で、金属基材をグリシドールモノマーに曝すことを含む反応によって形成される。特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、金属基材を、実質的に希釈されていないグリシドールモノマーに曝すことによって形成される。特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、金属基材を、実質的に純粋なグリシドールに曝すことによって形成される。特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、金属基材を、実質的に溶媒なしのグリシドールに曝すことによって形成される。特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、金属基材を、少なくとも９０％のグリシドール、少なくとも９５％のグリシドール、少なくとも９６％のグリシドール、少なくとも９７％のグリシドール、少なくとも９８％のグリシドール、又は少なくとも９９％のグリシドールを含む溶液に曝すことによって形成される。本明細書で使用される「溶媒」という用語は、グリシドールを溶解し、化学的に不活性であってもよく又はそうでなくてもよい、物質を指す。
【００４７】
[0054]特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、金属基材を、実質的に純粋なグリシドールを含む溶液、又は少なくとも９６％のグリシドールを含む溶液に曝すことによって形成される。
【００４８】
[0055]特定の実施形態において、コーティングは、活性化された金属基材上に形成される。金属基材の活性化のための方法は、本分野において公知である。特定の実施形態において、コーティングは、プラズマ処理によって活性化された金属基材上に形成される。特定の実施形態において、コーティングは、プラズマ活性化された金属基材上に形成される。
【００４９】
[0056]プラズマ改質表面を形成するための、基材のプラズマ処理のための方法は、本分野において公知である。プラズマ処理の例としては、ラジオ波誘導プラズマ処理、コロナプラズマ処理、グロー放電プラズマ処理、プラズマ浸漬イオン注入、低圧プラズマ処理及び大気圧プラズマ処理が挙げられる。他の種類のプラズマ処理も企図される。
【００５０】
[0057]特定の実施形態において、コーティングは、ガスの存在下でのプラズマ処理によって活性化された金属基材上に形成される。ガスの例は、酸素、アルゴン、亜酸化窒素、テトラフルオロメタン及び空気のうちの１つ又は複数を含む。他のガスも企図される。
【００５１】
[0058]特定の実施形態において、コーティングは、１つ又は複数の非堆積及び／又は不活性ガスの存在下でのプラズマ処理によって活性化された金属基材上に形成される。非堆積及び／又は不活性ガスの例としては、アルゴン、及びヘリウム又はネオンなどの他の希ガスが挙げられる。
【００５２】
[0059]特定の実施形態において、コーティングは、基材を化学的に改質しないガスでのプラズマ処理によって活性化された金属基材上に形成される。
【００５３】
[0060]特定の実施形態において、コーティングは、酸素の存在下でのプラズマ処理によって活性化された金属基材上に形成される。
【００５４】
[0061]特定の実施形態において、プラズマ処理は、ラジオ波誘導プラズマ処理を含む。
【００５５】
[0062]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上、２０Ｗ以上、５０Ｗ以上、又は１００Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。
【００５６】
[0063]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ〜５００Ｗ、１０Ｗ〜１００Ｗ、２０Ｗ〜５００Ｗ、２０Ｗ〜１００Ｗ、５０Ｗ〜５００Ｗ、５０Ｗ〜１００Ｗ、又は１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。
【００５７】
[0064]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以上、５．０×１０−３ｂａｒ以上、８．０×１０−３ｂａｒ以上、１．０×１０−２ｂａｒ以上、２．０×１０−２ｂａｒ以上、又は５．０×１０−２ｂａｒの圧力の使用を含む。
【００５８】
[0065]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以下、５．０×１０−３ｂａｒ以下、８．０×１０−３ｂａｒ以下、１．０×１０−２ｂａｒ以下、２．０×１０−２ｂａｒ以下、又は５．０×１０−２ｂａｒ以下の圧力の使用を含む。
【００５９】
[0066]特定の実施形態において、コーティングは、少なくとも２ｎｍ、少なくとも３ｎｍ、少なくとも４ｎｍ、少なくとも５ｎｍ、少なくとも６ｎｍ、少なくとも７ｎｍ、少なくとも８ｎｍ、少なくとも９ｎｍ、少なくとも１０ｎｍ、又は少なくとも２０ｎｍの厚さを有する。コーティングの厚さを測定するための方法は本分野において公知であり、例えば、コーティングの厚さを測定するためのエリプソメトリーを使用する方法がある。
【００６０】
[0067]特定の実施形態において、コーティングは、２ｎｍ〜２０ｎｍ、３ｎｍ〜２０ｎｍ、４ｎｍ〜２０ｎｍ、５ｎｍ〜２０ｎｍ、６ｎｍ〜２０ｎｍ、７ｎｍ〜２０ｎｍ、８ｎｍ〜２０ｎｍ、９ｎｍ〜２０ｎｍ、１０ｎｍ〜２０ｎｍ、１１ｎｍ〜２０ｎｍ、１２ｎｍ〜２０ｎｍ、１３ｎｍ〜２０ｎｍ、１４ｎｍ〜２０ｎｍ、１５ｎｍ〜２０ｎｍ、１６ｎｍ〜２０ｎｍ、１７ｎｍ〜２０ｎｍ、１８ｎｍ〜２０ｎｍ、又は１９〜２０ｎｍから選択される厚さを有する。
【００６１】
[0068]特定の実施形態において、コーティングは、５ｎｍ〜１０ｎｍ、６ｎｍ〜１０ｎｍ、７ｎｍ〜１０ｎｍ、８ｎｍ〜１０ｎｍ、９ｎｍ〜１０ｎｍ、５ｎｍ〜９ｎｍ、６ｎｍ〜９ｎｍ、７ｎｍ〜９ｎｍ、８ｎｍ〜９ｎｍ、５ｎｍ〜８ｎｍ、６ｎｍ〜８ｎｍ、７ｎｍ〜８ｎｍ、５ｎｍ〜７ｎｍ、６ｎｍ〜７ｎｍ、又は５ｎｍ〜６ｎｍから選択される厚さを有する。
【００６２】
[0069]特定の実施形態において、コーティングは、金属基材上に直接形成される。特定の実施形態において、コーティングは、プラズマ活性化された金属基材上に直接形成される。
【００６３】
[0070]特定の実施形態において、金属基材は、プラズマ処理によって活性化され、コーティングは、活性化された金属基材上に形成される。
【００６４】
[0071]特定の実施形態において、コーティングは、金属基材上に間接的に形成される。
【００６５】
[0072]特定の実施形態において、コーティングは、機能化された金属基材上に形成される。特定の実施形態において、金属基材は機能化され、コーティングは機能化された金属基材上に形成される。基材又は表面の機能化のための方法は、本分野において公知である。機能化された基材又は表面上でのポリマー又は他の材料の形成のための方法は、本分野において公知である。
【００６６】
[0073]本開示の特定の実施形態は、例えば、動脈若しくは静脈の狭窄、アンギナ、動脈瘤から選択される状態を予防及び／若しくは処置するため、又は動脈若しくは静脈を修復若しくは支持するための、本明細書に記載の医療機器の使用を提供する。他の状態又は医療機器の使用も企図される。
【００６７】
[0074]本明細書に記載したように、特定の実施形態において、医療機器はステントである。
【００６８】
[0075]本開示の特定の実施形態は、超分岐ポリグリセロールコーティングを有する金属基材を含む、抗ファウリング及び／又は抗血栓ステントを提供する。
【００６９】
[0076]ステントの例は、本明細書に記載される。特定の実施形態において、ステントは、冠状動脈ステントである。
【００７０】
[0077]本開示の特定の実施形態は、例えば、血管の状態を処置するための、本明細書に記載のステントの使用を提供する。
【００７１】
[0078]本開示の特定の実施形態は、ステントの導入から利益を得る対象における血管の状態を処置する方法であって、本明細書に記載のステントを使用して、血管の状態を処置するステップを含む、方法を提供する。
【００７２】
[0079]特定の実施形態において、血管の状態は、動脈若しくは静脈の狭窄、アンギナ、動脈瘤、又は動脈若しくは静脈の修復若しくは支持を含む。他の状態も企図される。ステントを使用して、このような状態を処置するための方法は、本分野において公知である。
【００７３】
[0080]本開示の特定の実施形態は、医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させる方法を提供する。
【００７４】
[0081]本開示の特定の実施形態は、金属基材を含む医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させる方法であって、金属基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングするステップを含む、方法を提供する。
【００７５】
[0082]特定の実施形態において、ファウリング及び／又は血栓形成の減少は、基材への細胞及び／又はタンパク質の付着の減少、基材への血小板の付着の減少、基材による血小板の活性化の減少、並びに基材上でのフィブリン形成の減少のうちの１つ又は複数を含む。
【００７６】
[0083]特定の実施形態において、本方法は、超分岐ポリグリセロールコーティングを有さない医療機器と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の、ファウリングの減少をもたらす。
【００７７】
[0084]特定の実施形態において、本方法は、コーティングされていない金属基材と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の、金属基材のファウリングの減少をもたらす。
【００７８】
[0085]特定の実施形態において、本方法は、超分岐ポリグリセロールコーティングを有さない医療機器と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の、医療機器と関連する凝固及び／又は血栓形成の減少をもたらす。
【００７９】
[0086]特定の実施形態において、本方法は、コーティングされていない金属基材と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の、金属基材と関連する凝固及び／又は血栓形成の減少をもたらす。
【００８０】
[0087]医療機器は、本明細書において記載される通りである。特定の実施形態において、医療機器は、ステント、カニューレ、カテーテル、ガイドワイヤー、弁を含む。他の種類の医療機器も企図される。
【００８１】
[0088]特定の実施形態において、医療機器は、血管留置における使用のための医療機器を含む。特定の実施形態において、医療機器は、血管ステント又は血管カニューレを含む。特定の実施形態において、医療機器は、冠状動脈ステントなどのステントである。
【００８２】
[0089]金属基材は、本明細書において記載される通りである。特定の実施形態において、金属基材は、実質的に純粋な金属を含む。金属の例としては、チタン、ニッケル、コバルト、クロム、ニオブ及びタンタルが挙げられる。他の種類の金属も企図される。医療機器における使用のための金属を製造するための方法は、本分野において公知である。
【００８３】
[0090]特定の実施形態において、金属基材は、金属合金を含む。金属合金の例としては、鋼合金、ニッケル含有合金、チタン含有合金、コバルト含有合金、又はクロム含有合金が挙げられる。特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金、ニッケルチタン合金又はコバルトクロム合金を含む。他の種類の合金も企図される。医療機器における使用のための金属合金を製造するための方法は、本分野において公知である。
【００８４】
[0091]特定の実施形態において、医療機器は、鋼合金ステント、ニッケルチタン合金ステント又はコバルトクロム合金ステントである。
【００８５】
[0092]特定の実施形態において、金属基材は、アルミニウム基材以外の基材を含む。特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金基材以外の基材を含む。
【００８６】
[0093]コーティング、及びコーティングを形成するための方法の例としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。
【００８７】
[0094]特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、１つ若しくは複数の他のコーティングでコーティングするステップ、又は超分岐ポリグリセロール及び別のポリマーなどの１つ若しくは複数の他の材料でコーティングするステップを含む。
【００８８】
[0095]特定の実施形態において、金属基材のコーティングは、金属基材上のグリシドールモノマーの重合を含む。
【００８９】
[0096]特定の実施形態において、グリシドールモノマーの重合は、グリシドールモノマーの開環反応を含む。他の合成方法も企図される。
【００９０】
[0097]特定の実施形態において、金属基材のコーティングは、金属基材の活性化を含む。特定の実施形態において、金属基材のコーティングは、プラズマ処理による金属基材の活性化を含む。
【００９１】
[0098]特定の実施形態において、金属基材のコーティングは、ガスの存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。ガスの例は、酸素、アルゴン、亜酸化窒素、テトラフルオロメタン及び空気のうちの１つ又は複数を含む。
【００９２】
[0099]特定の実施形態において、金属基材のコーティングは、１つ又は複数の非堆積及び／又は不活性ガスの存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。
【００９３】
[00100]特定の実施形態において、金属基材のコーティングは、酸素の存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。
【００９４】
[00101]特定の実施形態において、プラズマ処理は、ラジオ波誘導プラズマ処理を含む。他の種類のプラズマ処理も企図される。
【００９５】
[00102]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上、２０Ｗ以上、５０Ｗ以上、又は１００Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。
【００９６】
[00103]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ〜５００Ｗ、１０Ｗ〜１００Ｗ、２０Ｗ〜５００Ｗ、２０Ｗ〜１００Ｗ、５０Ｗ〜５００Ｗ、５０Ｗ〜１００Ｗ、又は１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。
【００９７】
[00104]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以上、５．０×１０−３ｂａｒ以上、８．０×１０−３ｂａｒ以上、１×１０−２ｂａｒ以上、２．０×１０−２ｂａｒ以上、又は５．０×１０−２ｂａｒ以上の圧力の使用を含む。
【００９８】
[00105]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以下、５．０×１０−３ｂａｒ以下、８．０×１０−３ｂａｒ以下、１×１０−２ｂａｒ以下、２．０×１０−２ｂａｒ以下、又は５．０×１０−２ｂａｒ以下の圧力の使用を含む。
【００９９】
[00106]特定の実施形態において、金属基材のコーティングは、金属基材上への直接のコーティングの形成を含む。特定の実施形態において、コーティングは、プラズマ活性化された基材上に直接形成される。
【０１００】
[00107]特定の実施形態において、金属基材は、プラズマ処理によって活性化され、コーティングは、活性化された基材上に形成される。
【０１０１】
[00108]特定の実施形態において、金属基材は、アルゴンなどの不活性及び／又は非堆積ガスの存在下でのプラズマ処理によって活性化される。
【０１０２】
[00109]特定の実施形態において、金属基材は、基材を化学的に改質しないガスでのプラズマ処理によって活性化される。
【０１０３】
[00110]特定の実施形態において、コーティングは、基材上に間接的に形成される。
【０１０４】
[00111]特定の実施形態において、コーティングは、機能化された基材上に形成される。特定の実施形態において、基材は機能化され、コーティングは機能化された基材上に形成される。基材の機能化のための方法は、本分野において公知である。機能化された基材上でのポリマー又は他の材料の形成のための方法は、本分野において公知である。
【０１０５】
[00112]特定の実施形態において、本方法は、溶媒の存在下で金属基材をグリシドールモノマーに曝すステップを含まない。特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、実質的に溶媒の不存在下で、金属基材を、グリシドールモノマーに曝すステップを含む反応によって形成される。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、希釈されていないグリシドールモノマーに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に純粋なグリシドールに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に溶媒なしで、グリシドールに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、少なくとも９０％のグリシドール、少なくとも９５％のグリシドール、少なくとも９６％のグリシドール、少なくとも９７％のグリシドール、少なくとも９８％のグリシドール、又は少なくとも９９％のグリシドールを含む溶液に曝すステップを含む。
【０１０６】
[00113]特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に純粋なグリシドールを含む溶液、又は少なくとも９６％のグリシドールを含む溶液に曝すステップを含む。
【０１０７】
[00114]特定の実施形態において、本方法は、少なくとも２ｎｍ、少なくとも３ｎｍ、少なくとも４ｎｍ、少なくとも５ｎｍ、少なくとも６ｎｍ、少なくとも７ｎｍ、少なくとも８ｎｍ、少なくとも９ｎｍ、少なくとも１０ｎｍ、又は少なくとも２０ｎｍの厚さを有するコーティングを形成するステップを含む。コーティングの厚さを測定するための方法は、本分野において公知であり、例えば、コーティングの厚さを測定するためにエリプソメトリーを使用する方法がある。
【０１０８】
[00115]特定の実施形態において、本方法は、２ｎｍ〜２０ｎｍ、３ｎｍ〜２０ｎｍ、４ｎｍ〜２０ｎｍ、５ｎｍ〜２０ｎｍ、６ｎｍ〜２０ｎｍ、７ｎｍ〜２０ｎｍ、８ｎｍ〜２０ｎｍ、９ｎｍ〜２０ｎｍ、１０ｎｍ〜２０ｎｍ、１１ｎｍ〜２０ｎｍ、１２ｎｍ〜２０ｎｍ、１３ｎｍ〜２０ｎｍ、１４ｎｍ〜２０ｎｍ、１５ｎｍ〜２０ｎｍ、１６ｎｍ〜２０ｎｍ、１７ｎｍ〜２０ｎｍ、１８ｎｍ〜２０ｎｍ、又は１９〜２０ｎｍから選択される厚さを有するコーティングを形成するステップを含む。
【０１０９】
[00116]特定の実施形態において、本方法は、５ｎｍ〜１０ｎｍ、６ｎｍ〜１０ｎｍ、７ｎｍ〜１０ｎｍ、８ｎｍ〜１０ｎｍ、９ｎｍ〜１０ｎｍ、５ｎｍ〜９ｎｍ、６ｎｍ〜９ｎｍ、７ｎｍ〜９ｎｍ、８ｎｍ〜９ｎｍ、５ｎｍ〜８ｎｍ、６ｎｍ〜８ｎｍ、７ｎｍ〜８ｎｍ、５ｎｍ〜７ｎｍ、６ｎｍ〜７ｎｍ、又は５ｎｍ〜６ｎｍから選択される厚さを有するコーティングを形成するステップを含む。
【０１１０】
[00117]本開示の特定の実施形態は、本明細書に記載の方法を使用して医療機器をコーティングすることによって製造された、ファウリング及び／又は血栓形成が減少した医療機器を提供する。
【０１１１】
[00118]本開示の特定の実施形態は、超分岐ポリグリセロールでコーティングされた金属基材を含む、医療機器を提供する。
【０１１２】
[00119]本開示の特定の実施形態は、金属基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングする方法を提供する。
【０１１３】
[00120]本開示の特定の実施形態は、金属基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングする方法であって、金属基材上で超分岐ポリグリセロールを形成するためにグリシドールモノマーを重合し、それによって、金属基材を超分岐ポリグリセロールでコーティングするステップを含む、方法を提供する。
【０１１４】
[00121]特定の実施形態において、金属基材のコーティングは、基材のファウリングの減少、基材と関連する血栓形成の減少、コーティングされた基材への細胞及び／又はタンパク質の付着の減少、基材への血小板の付着の減少、基材による血小板の活性化の減少、並びに基材上でのフィブリン形成の減少、並びに低レベルの補体活性化から選択される１つ又は複数の特徴を含む、血管留置などのインビボの留置中での使用における基材をもたらす。
【０１１５】
[00122]特定の実施形態において、金属基材は、医療機器の一部を形成する。医療機器は本明細書において記載されるものである。コーティングされた金属基材の他の使用も企図される。
【０１１６】
[00123]特定の実施形態において、コーティングされた金属基材は、血管留置における使用のための医療機器において使用される。特定の実施形態において、医療機器は、冠状動脈ステントなどのステントである。
【０１１７】
[00124]金属基材は、本明細書において記載される。
【０１１８】
[00125]特定の実施形態において、金属基材は、実質的に純粋な金属を含む。金属の例としては、チタン、ニッケル、コバルト、クロム、ニオブ及びタンタルが挙げられる。他の種類の金属も企図される。医療機器における使用のための金属を製造するための方法は、本分野において公知である。
【０１１９】
[00126]特定の実施形態において、金属基材は、金属合金を含む。金属合金の例としては、鋼合金、ニッケル含有合金、チタン含有合金、コバルト含有合金、又はクロム含有合金が挙げられる。特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金、ニッケルチタン合金又はコバルトクロム合金を含む。他の種類の合金も企図される。医療機器における使用のための金属合金を製造するための方法は、本分野において公知である。
【０１２０】
[00127]特定の実施形態において、金属基材は、アルミニウム基材以外の基材を含む。特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金基材以外の基材を含む。
【０１２１】
[00128]コーティング、及び金属基材上にコーティングを形成するための方法は、本明細書に記載される通りである。
【０１２２】
[00129]特定の実施形態において、本方法は、金属基材上に１つ若しくは複数の他のコーティングを形成するステップ、又は超分岐ポリグリセロール及び別のポリマーなどの１つ若しくは複数の他の材料で金属基材上にコーティングを形成するステップを含む。
【０１２３】
[00130]特定の実施形態において、グリシドールモノマーの重合は、グリシドールモノマーの開環反応を含む。他の合成方法も企図される。
【０１２４】
[00131]特定の実施形態において、本方法は、金属基材の活性化を含む。金属基材を活性化するための方法は、本分野において公知である。特定の実施形態において、本方法は、プラズマ処理による金属基材の活性化を含む。プラズマ改質表面を形成する基材のプラズマ処理のための方法は、本分野において公知である。
【０１２５】
[00132]特定の実施形態において、本方法は、ガスの存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。ガスの例は、酸素、アルゴン、亜酸化窒素、テトラフルオロメタン及び空気のうちの１つ又は複数を含む。
【０１２６】
[00133]特定の実施形態において、本方法は、１つ又は複数の不活性及び／又は非堆積ガスの存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。非堆積及び／又は不活性ガスの例としては、アルゴン、及び他の希ガス、例えばヘリウム又はネオンが挙げられる。
【０１２７】
[00134]特定の実施形態において、金属基材は、基材を化学的に改質しないガスでのプラズマ処理によって活性化される。
【０１２８】
[00135]特定の実施形態において、本方法は、酸素の存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。
【０１２９】
[00136]特定の実施形態において、プラズマ処理は、ラジオ波誘導プラズマ処理を含む。他の種類のプラズマ処理も企図される。
【０１３０】
[00137]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上、２０Ｗ以上、５０Ｗ以上、又は１００Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。
【０１３１】
[00138]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ〜５００Ｗ、１０Ｗ〜１００Ｗ、２０Ｗ〜５００Ｗ、２０Ｗ〜１００Ｗ、５０Ｗ〜５００Ｗ、５０Ｗ〜１００Ｗ、又は１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。
【０１３２】
[00139]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以上、５．０×１０−３ｂａｒ以上、８．０×１０−３ｂａｒ以上、１×１０−２ｂａｒ以上、２．０×１０−２ｂａｒ以上、又は５．０×１０−２ｂａｒの圧力の使用を含む。
【０１３３】
[00140]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以下、５．０×１０−３ｂａｒ以下、８．０×１０−３ｂａｒ以下、１×１０−２ｂａｒ以下、２．０×１０−２ｂａｒ以下、又は５．０×１０−２ｂａｒ以下の圧力の使用を含む。
【０１３４】
[00141]特定の実施形態において、本方法は、金属基材上での直接のグリシドールモノマーの重合を含む。特定の実施形態において、本方法は、プラズマ活性化された金属基材上での直接のコーティングの形成を含む。
【０１３５】
[00142]特定の実施形態において、方法は、プラズマ処理によって活性化された金属基材上でのグリシドールモノマーの重合を含む。
【０１３６】
[00143]特定の実施形態において、本方法は、金属基材上での間接的なグリシドールモノマーの重合を含む。
【０１３７】
[00144]特定の実施形態において、本方法は、機能化された金属基材上でのグリシドールモノマーの重合を含む。
【０１３８】
[00145]基材の機能化のための方法は、本分野において公知である。機能化された基材上でのポリマー又は他の材料の形成のための方法は、本分野において公知である。
【０１３９】
[00146]特定の実施形態において、本方法は、溶媒の存在下で金属基材をグリシドールモノマーに曝すステップを含まない。特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、実質的に溶媒の不存在下で、金属基材を、グリシドールモノマーに曝すステップを含む反応によって、形成される。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、希釈されていないグリシドールモノマーに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に純粋なグリシドールに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に溶媒なしで、グリシドールに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、少なくとも９０％のグリシドール、少なくとも９５％のグリシドール、少なくとも９６％のグリシドール、少なくとも９７％のグリシドール、少なくとも９８％のグリシドール、又は少なくとも９９％のグリシドールを含む溶液に曝すステップを含む。
【０１４０】
[00147]特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に純粋なグリシドールを含む溶液、又は少なくとも９６％のグリシドールを含む溶液に曝すステップを含む。
【０１４１】
[00148]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上、２０Ｗ以上、５０Ｗ以上、又は１００Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。
【０１４２】
[00149]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ〜５００Ｗ、１０Ｗ〜１００Ｗ、２０Ｗ〜５００Ｗ、２０Ｗ〜１００Ｗ、５０Ｗ〜５００Ｗ、５０Ｗ〜１００Ｗ、又は１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。
【０１４３】
[00150]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。
【０１４４】
[00151]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以上、５．０×１０−３ｂａｒ以上、８．０×１０−３ｂａｒ以上、１×１０−２ｂａｒ以上、２．０×１０−２ｂａｒ以上、又は５．０×１０−２ｂａｒの圧力の使用を含む。他の圧力も企図される。
【０１４５】
[00152]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以下、５．０×１０−３ｂａｒ以下、８．０×１０−３ｂａｒ以下、１×１０−２ｂａｒ以下、２．０×１０−２ｂａｒ以下、又は５．０×１０−２ｂａｒ以下の圧力の使用を含む。
【０１４６】
[00153]特定の実施形態において、本方法は、少なくとも２ｎｍ、少なくとも３ｎｍ、少なくとも４ｎｍ、少なくとも５ｎｍ、少なくとも６ｎｍ、少なくとも７ｎｍ、少なくとも８ｎｍ、少なくとも９ｎｍ、少なくとも１０ｎｍ、又は少なくとも２０ｎｍの厚さを有するコーティングを形成するステップを含む。コーティングの厚さを測定するための方法は、本分野において公知であり、例えば、コーティングの厚さを測定するためにエリプソメトリーを使用する方法がある。
【０１４７】
[00154]特定の実施形態において、本方法は、２ｎｍ〜２０ｎｍ、３ｎｍ〜２０ｎｍ、４ｎｍ〜２０ｎｍ、５ｎｍ〜２０ｎｍ、６ｎｍ〜２０ｎｍ、７ｎｍ〜２０ｎｍ、８ｎｍ〜２０ｎｍ、９ｎｍ〜２０ｎｍ、１０ｎｍ〜２０ｎｍ、１１ｎｍ〜２０ｎｍ、１２ｎｍ〜２０ｎｍ、１３ｎｍ〜２０ｎｍ、１４ｎｍ〜２０ｎｍ、１５ｎｍ〜２０ｎｍ、１６ｎｍ〜２０ｎｍ、１７ｎｍ〜２０ｎｍ、１８ｎｍ〜２０ｎｍ、又は１９〜２０ｎｍから選択される厚さを有するコーティングを形成するステップを含む。
【０１４８】
[00155]特定の実施形態において、本方法は、５ｎｍ〜１０ｎｍ、６ｎｍ〜１０ｎｍ、７ｎｍ〜１０ｎｍ、８ｎｍ〜１０ｎｍ、９ｎｍ〜１０ｎｍ、５ｎｍ〜９ｎｍ、６ｎｍ〜９ｎｍ、７ｎｍ〜９ｎｍ、８ｎｍ〜９ｎｍ、５ｎｍ〜８ｎｍ、６ｎｍ〜８ｎｍ、７ｎｍ〜８ｎｍ、５ｎｍ〜７ｎｍ、６ｎｍ〜７ｎｍ、又は５ｎｍ〜６ｎｍから選択される厚さを有するコーティングを形成するステップを含む。
【０１４９】
[00156]本開示の特定の実施形態は、本明細書に記載の方法によってコーティングされた金属基材を提供する。
【０１５０】
[00157]本開示の特定の実施形態は、本明細書に記載のようなコーティングされた金属基材を含む医療機器を提供する。
【０１５１】
[00158]本開示の特定の実施形態は、金属基材上に超分岐ポリグリセロールコーティングを形成する方法を提供する。
【０１５２】
[00159]本開示の特定の実施形態は、金属基材上に超分岐ポリグリセロールコーティングを形成する方法であって、グリシドールモノマーの重合に金属基材を曝し、それによって、金属基材上に超分岐ポリグリセロールコーティングを形成するステップを含む、方法を提供する。
【０１５３】
[00160]特定の実施形態において、金属基材上でのコーティングの形成は、基材のファウリングの減少、基材と関連する血栓形成の減少、コーティングされた基材への細胞及び／又はタンパク質の付着の減少、基材への血小板の付着の減少、基材による血小板の活性化の減少、並びに基材上でのフィブリン形成の減少から選択される１つ又は複数の特徴を含む、血管留置などのインビボでの使用における基材をもたらす。
【０１５４】
[00161]特定の実施形態において、金属基材は、医療機器の一部を形成する。医療機器は本明細書において記載されるものである。特定の実施形態において、医療機器は、血管留置における使用のための医療機器を含む。特定の実施形態において、医療機器は、冠状動脈ステントなどのステントである。
【０１５５】
[00162]金属基材は、本明細書において記載される。特定の実施形態において、金属基材は、実質的に純粋な金属を含む。金属の例としては、チタン、ニッケル、コバルト、クロム、ニオブ及びタンタルが挙げられる。他の種類の金属も企図される。医療機器における使用のための金属を製造するための方法は、本分野において公知である。
【０１５６】
[00163]特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金、ニッケル含有合金、チタン含有合金、コバルト含有合金又はクロム含有合金を含む。特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金、ニッケルチタン合金（例えば、ニチノール）又はコバルトクロム合金を含む。他の種類の金属基材も企図される。
【０１５７】
[00164]特定の実施形態において、金属基材は、アルミニウム基材以外の基材を含む。特定の実施形態において、金属基材は、鋼合金基材以外の基材を含む。
【０１５８】
[00165]コーティング、及びコーティングを形成するための方法の例は、本明細書に挙げられる。
【０１５９】
[00166]特定の実施形態において、本方法は、金属基材上で１つ若しくは複数の他のコーティングを形成するステップ、並びに／又は超分岐ポリグリセロール及び別のポリマーなどの１つ若しくは複数の他の材料で金属基材上にコーティングを形成するステップを含む。
【０１６０】
[00167]特定の実施形態において、グリシドールモノマーの重合は、グリシドールモノマーの開環反応を含む。他の合成方法も企図される。
【０１６１】
[00168]特定の実施形態において、本方法は、金属基材の活性化を含む。特定の実施形態において、本方法は、プラズマ処理による金属基材の活性化を含む。プラズマ改質表面を形成する基材のプラズマ処理のための方法は、本分野において公知である。
【０１６２】
[00169]特定の実施形態において、本方法は、ガスの存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。ガスの例は、酸素、アルゴン、亜酸化窒素、テトラフルオロメタン及び空気のうちの１つ又は複数を含む。
【０１６３】
[00170]特定の実施形態において、本方法は、アルゴンなどの不活性及び／又は非堆積ガスの存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。
【０１６４】
[00171]特定の実施形態において、本方法は、基材を化学的に改質しないガスでのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。例えば、アルゴンなどの不活性ガスの存在下でのプラズマ重合は、重合を開始し得る荷電したフリーラジカル種を生成させることによって基材を改質するが、酸素の存在下でのプラズマ重合は、基材中に重合を開始し得る荷電した酸素種を生成させる。
【０１６５】
[00172]特定の実施形態において、本方法は、酸素の存在下でのプラズマ処理による金属基材の活性化を含む。
【０１６６】
[00173]特定の実施形態において、プラズマ処理は、ラジオ波誘導プラズマ処理を含む。他の種類のプラズマ処理も企図される。
【０１６７】
[00174]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上、２０Ｗ以上、５０Ｗ以上、又は１００Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ以上の範囲の出力を使用する処理を含む。
【０１６８】
[00175]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１０Ｗ〜５００Ｗ、１０Ｗ〜１００Ｗ、２０Ｗ〜５００Ｗ、２０Ｗ〜１００Ｗ、５０Ｗ〜５００Ｗ、５０Ｗ〜１００Ｗ、又は１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。特定の実施形態において、プラズマ処理は、１００Ｗ〜５００Ｗの範囲の出力を使用する処理を含む。
【０１６９】
[00176]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以上、５．０×１０−３ｂａｒ以上、８．０×１０−３ｂａｒ以上、１×１０−２ｂａｒ以上、２．０×１０−２ｂａｒ以上、又は５．０×１０−２ｂａｒの圧力の使用を含む。
【０１７０】
[00177]特定の実施形態において、プラズマ処理は、１．０×１０−３ｂａｒ以下、５．０×１０−３ｂａｒ以下、８．０×１０−３ｂａｒ以下、１×１０−２ｂａｒ以下、２．０×１０−２ｂａｒ以下、又は５．０×１０−２ｂａｒ以下の圧力の使用を含む。
【０１７１】
[00178]特定の実施形態において、本方法は、金属基材上での直接のグリシドールモノマーの重合を含む。特定の実施形態において、本方法は、プラズマ活性化された金属基材上への直接のコーティングの形成を含む。
【０１７２】
[00179]特定の実施形態において、本方法は、プラズマ処理によって活性化された金属基材上でのグリシドールモノマーの重合を含む。
【０１７３】
[00180]特定の実施形態において、本方法は、金属基材上での間接的なグリシドールモノマーの重合を含む。
【０１７４】
[00181]特定の実施形態において、本方法は、機能化された金属基材上でのグリシドールモノマーの重合を含む。
【０１７５】
[00182]基材の機能化のための方法は、本分野において公知である。機能化された基材上でのポリマー又は他の材料の形成のための方法は、本分野において公知である。
【０１７６】
[00183]特定の実施形態において、本方法は、溶媒の存在下で金属基材をグリシドールモノマーに曝すステップを含まない。特定の実施形態において、超分岐ポリグリセロールコーティングは、実質的に溶媒の不存在下で、金属基材を、グリシドールモノマーに曝すステップを含む反応によって、形成される。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、希釈されていないグリシドールモノマーに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に純粋なグリシドールに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に溶媒なしで、グリシドールに曝すステップを含む。特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、少なくとも９０％のグリシドール、少なくとも９５％のグリシドール、少なくとも９６％のグリシドール、少なくとも９７％のグリシドール、少なくとも９８％のグリシドール、又は少なくとも９９％のグリシドールを含む溶液に曝すステップを含む。
【０１７７】
[00184]特定の実施形態において、本方法は、金属基材を、実質的に純粋なグリシドールを含む溶液、又は少なくとも９６％のグリシドールを含む溶液に曝すステップを含む。
【０１７８】
[00185]本開示の特定の実施形態は、本明細書に記載の方法によって製造された、超分岐ポリグリセロールでコーティングされた金属基材を提供する。
【０１７９】
[00186]本開示の特定の実施形態は、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器を製造する方法を提供する。
【０１８０】
[00187]本開示の特定の実施形態は、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器を製造する方法であって、医療機器と関連するファウリング及び／又は血栓形成を減少させるために、医療機器中で、超分岐ポリグリセロールでコーティングされた金属基材を使用するステップを含む、方法を提供する。
【０１８１】
[00188]本開示の特定の実施形態は、抗ファウリング及び／又は抗血栓医療機器を製造する方法であって、金属基材を含む医療機器を超分岐ポリグリセロールでコーティングするステップを含む、方法を提供する。
【０１８２】
[00189]ファウリングを評価するための方法は、本分野において公知であり、例えば、光学顕微鏡法による付着物（例えば、タンパク質、細胞、血小板）についての材料の可視化が挙げられる。
【０１８３】
[00190]凝固又は血栓形成を評価するための方法は、本分野において公知であり、例えば、凝固／血栓の存在についてのインプラント材料の評価、及び／又は本明細書に記載のようなインビトロの研究が挙げられる。
【０１８４】
[00191]本開示を、以下の実施例によってさらに説明する。以下の説明は、詳細な実施形態を説明することのみを目的とし、上記の説明に関して限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【０１８５】
実施例１−金属基材上への超分岐ポリグリセロールのグラフト化
[00192]方法論
[00193]グリシドール（Ｓｉｇｍａ、９６％）を真空下にて６０℃で蒸留し、必要になるまで、密封した１．５ｍＬのエッペンドルフチューブ中において−２０℃で保管した。
【０１８６】
[00194]金属基材（ステンレス鋼３１６、ニチノール及びコバルト−クロム合金）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で１０分間、次いで新たなＤＣＭ中でさらに５分間超音波処理して、有機汚染物質を除去した。
【０１８７】
[00195]きれいな基材を、窒素ガス流下で乾燥し、酸素ガスのラインが内部に取り付けられたプラズマクリーナーの真空チャンバーの中央に配置した。基材を、石英結晶棚に直接配置するか、又はチャンバーの中央にステントを位置調整することを目的に構成されたステンレス鋼ワイヤフレームからぶら下げた。真空チャンバーを、純酸素で断続的にパージしながら、２．０×１０−２ｍｂａｒ以下の圧力まで吸引して、チャンバー内の大気汚染物質が最小限になることを確実にした。
【０１８８】
[00196]所望の圧力に達したら、最大出力（１８ＷのＲＦ出力）で２０分間、ラジオ波（ＲＦ）誘導プラズマを起こした。
【０１８９】
[00197]プラズマ処理後、チャンバーを純酸素で再度満たし、試料を、蒸留されたグリシドール中に直接移した。次いで、試料を１００℃で２４時間までインキュベートした。
【０１９０】
[00198]インキュベーションの後、未反応のグリシドールを除去し、試料を、１００％のエタノールで３回洗浄し、次いで、１００％のエタノールに少なくとも２４時間浸漬した。
【０１９１】
[00199]上記に記載のプロセスは、超分岐ポリグリセロールによる、ステンレス鋼３１６、ニチノール及びコバルト−クロム合金のコーティングをもたらした。基材は、有機溶媒なしのラジオ波（ＲＦ）誘導プラズマプロセスにより活性化された。純粋な（溶媒なし）グリシドール中に活性化された基材を直ぐに浸漬することにより、表面から直接モノマーの開環重合を開始した。
【０１９２】
[00200]得られたＸＰＳデータは、形成されたコーティングが１０ｎｍ未満の厚さを有することを示した。
【０１９３】
[00201]希釈されていないグリシドールを使用して、基材上へ超分岐ポリグリセロール（ＨＰＧ）をグラフト化するプロセスは、基材のコーティングの速度のさらなる改善をもたらすことも見出された。例えば、希釈されていないグリシドールを使用する本明細書に記載の方法は、１００℃、３時間で、１０ｎｍ超のステンレス鋼上のコーティングの成長をもたらす。このデータは、グリシドールの希釈が、コーティングプロセスに有害であることを実証する。コーティングの成長の速度の改善は、他の利点の中でも、商業的製造における利点を提供する。
【０１９４】
[00202]任意の金属基材からの超分岐ポリグリセロール（ＨＰＧ）のグラフト化のプロセスは、工業スケールで容易に実施することができ、関連する医療機器を加工するための既存の製造ラインに挿入することができるグリーンケミストリープロセスを提供する。希釈されていないグリシドールの使用はまた、有機溶媒の廃棄物を除去する必要性をなくし、未反応のグリシドールを再利用することができ（例えば、再蒸留による再精製）、モノマーの浪費の減少をもたらす。
【０１９５】
実施例２−金属基材上への超分岐ポリグリセロールのグラフト化は抗ファウリング性及び抗血栓性をもたらす
[00203]方法論
[00204]血小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）を、健康な非喫煙者の成人によって提供されたヒト全血から分離した。全血を、１ｍＬのＡＣＤ（クエン酸デキストロース）溶液Ｂを含有するＢＤバキュテナーに集め、次いでプラスチックの遠心管に移した。全血を、ブレーキをかけずに、２５０ｇで１５分間回転させた。ＰＲＰを、上清の頂部から採取した（血小板数＝１億９３百万細胞／ｍＬ、白血球＝１３２万細胞／ｍＬ）。
【０１９６】
[00205]ＨＰＧグラフト化された、ステンレス鋼、ニチノール及びコバルトクロムのステントを、対照と一緒に、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、次いで、新たに分離したＰＲＰ中、３７℃、５％ＣＯ２で、２時間インキュベートした。
【０１９７】
[00206]インキュベーションの後、ステントを、温めたＰＢＳで軽く３回洗浄し、パラホルムアルデヒド溶液（ＰＢＳ中４％）を用いて、２０分間固定した。固定されたステントをＰＢＳで３回洗浄し、ＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル）及びＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）（１：２０００、ＰＢＳ中、ｐＨ７．４）を用いて、３７℃で２０分間染色し、次いで、ＰＢＳで３回、及び脱イオン水で３回洗浄した。
【０１９８】
[00207]基材をＺｅｉｓｓ  ７１０共焦点顕微鏡で撮像した。
【０１９９】
[00208]結果
[00209]コーティングなしのステンレス鋼メッシュ上のＨＰＧコーティングの効果を最初に調べた。
【０２００】
[00210]図１は、直径９０μｍのワイヤーを有するコーティングなしの３１６ステンレス鋼（ＳＳ）メッシュ（パネルＡ）、及びＨＰＧグラフト化ＳＳメッシュ（パネルＢ）を使用した結果を示す。
【０２０１】
[00211]血小板は、コーティングなしのＳＳに多くの数が付着することが明らかに観察されたが、ＨＰＧグラフト化ＳＳは、ほぼ完全に血小板なしのままであった。これらの研究は、ＨＰＧ修飾ステンレス鋼メッシュが、血小板の付着を大きく減少させたことを示した。
【０２０２】
[00212]次に、ニチノール拡張型ステント上のＨＰＧの効果を調べた。
【０２０３】
[00213]図２は、カテーテルから取り出し後に洗浄されていない、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｍａｒｉｓ  Ｐｌｕｓニッケル−チタン（ニチノール）自己拡張型ステント（パネルＡ）、及びＨＰＧグラフト化した同型ステント（パネルＢ）を示す。
【０２０４】
[00214]未修飾の市販のステントは、著しい血小板付着及び血小板活性化を、明らかに示した。これは、表面上での「繊維」の形成によって明らかにされ、このことは、上記で論じたように、凝固カスケードを通じて活性化された血小板によるフィブリン動員の結果である。
【０２０５】
[00215]以上のように、ＨＰＧグラフト化ニチノールステントは、血小板活性化の兆候がなく、血小板付着の大きな減少を示した。
【０２０６】
[00216]図３は、カテーテルからＰＲＰに直接移された、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＳＥニッケル−チタン（ニチノール）電解研磨自己拡張型ステント（パネルＡ）、及びＨＰＧグラフト化した同型ステント（パネルＢ）を示す。
【０２０７】
[00217]未修飾の市販のステントは、血小板付着及び血小板活性化を、明らかに示した。Ｍａｒｉｓ  Ｐｌｕｓステントと同様に、これは、血小板の拡散及び表面上での「繊維」の形成によって明らかにされ、このことは、凝固カスケードを通じて活性化された血小板によるフィブリン動員の結果である。
【０２０８】
[00218]ＨＰＧグラフト化ステントは、血小板活性化の兆候がなく、血小板付着の大きな減少を示した。
【０２０９】
[00219]次に、コバルトクロム拡張型ステント上のＨＰＧの効果を調べた。
【０２１０】
[00220]図４は、バルーンカテーテル上での手動での拡張後にカテーテルからＰＲＰに直接移された、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ａｓｓｕｒａｎｔ  Ｃｏｂａｌｔのバルーン拡張型コバルト−クロム合金ステント（パネルＡ）、及びＨＰＧグラフト化した同型ステント（パネルＢ）を示す。
【０２１１】
[00221]未修飾の市販のコバルト−クロム合金ステントは、血小板付着及び血小板活性化を明らかに示した。Ｍａｒｉｓ  Ｐｌｕｓステント及びＣｏｍｐｌｅｔｅ  ＳＥニチノールステントと同様に、これは、血小板の拡散及び表面上での「繊維」の形成によって明らかにされ、このことは、凝固カスケードを通じて活性化された血小板によるフィブリン動員の結果である。
【０２１２】
[00222]ＨＰＧグラフト化コバルト−クロムステントは、血小板活性化の兆候がなく、血小板付着の大きな減少を示した。
【０２１３】
[00223]これらの結果は、様々な異なる金属合金基材のＨＰＧコーティングが、基材と関連する血小板付着及び血小板活性化における著しい減少を提供することを実証する。
【０２１４】
実施例３−ステンレス鋼基材上の超分岐ポリグリセロールのグラフト化は、静止状態及び流動状態下での血球付着の減少をもたらす
[00224]我々は、次に、静止状態又は流動状態下での血球付着に対する、ステンレス鋼基材上のＨＰＧグラフト化の効果を調べた。
【０２１５】
[00225]図５は、静止状態下でヘパリン添加全血とともにインキュベートされたＨＰＧグラフト化ＳＳプレート（パネルＣ）、及び２ｄｙｎｅ／ｃｍ２で１０分間流動させたＨＰＧグラフト化ＳＳプレート（パネルＤ）と、静止状態下でヘパリン添加全血とともにインキュベートされたコーティングなしのステンレス鋼（ＳＳ）プレート（パネルＡ）、及び２ｄｙｎｅ／ｃｍ２で１０分間流動させたコーティングなしのステンレス鋼（ＳＳ）プレート（パネルＢ）と、を比較した結果を示す。
【０２１６】
[00226]血液が表面を横切って流動した場合、血球の付着は、コーティングなしのＳＳ上で大きく増加したように見えた。
【０２１７】
[00227]逆に、ＨＰＧグラフト化基材は、静止及び流動状態下の両方で、血球付着の大きな減少を示した。
【０２１８】
[00228]議論
[00229]医療機器の金属合金表面の表面へＨＰＧを付けるプロセスは、血液製剤に曝される場合に、材料の生体適合性に顕著な改善を提供した。ＨＰＧでコーティングされた基材は、ファウリングの大きな減少、並びに血小板付着及び血小板活性化の大きな減少を実証した。
【０２１９】
[00230]血小板の付着及び活性化を防ぐことによって、血栓形成の危険性は大きく減少する。副作用の減少を伴うこのような特性を提供し、長期安定性を示すコーティングは、長い間求められていたが、これまで実現されていなかった。本明細書に記載の技術は、ステント、カニューレ、カテーテル、ガイドワイヤー及び弁などの、金属／金属合金表面が曝される幅広い医療機器に適用可能である。
【０２２０】
[00231]臨床に関連する金属／金属合金の生体適合性を増加させるためのＨＰＧの使用は、多くの他の利点をも提供する。
【０２２１】
[00232]まず、本技術の適用の容易さ及び幅広い適合性は、グラフト化プロセスが既存の製造プロセスに組み込まれるという商業的観点から非常に有利である。活性化及びグラフト化ステップからの有機溶媒の除去も非常に有利である。
【０２２２】
[00233]加えて、ＨＰＧの酸化安定性及び熱安定性は、インビボでの長期性能に必要な、追加の安定性を提供する可能性を有する。
【０２２３】
実施例４−カテーテル電解研磨ニチノールステントと、アルゴンを使用してＨＰＧグラフト化した同型ニチノールステントとを比較する、チャンドラーループ実験
[00234]直径６ｍｍのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＳＥの腸骨の自己拡張型ステントを、カテーテルから取り外し、４つのストラット片に切断した。ステント片を、ＤＣＭ中で１０分間、次いで、新たなＤＣＭ中でさらに５分間、超音波処理した。乾燥したステント片を、アルゴンプラズマを用いて、２．０×１０−２ｍｂａｒ以下で２０分間処理した。次いで、真空チャンバーをアルゴンで再度満たし、ステント片を、蒸留されたグリシドール中に直接置き、１００℃で３時間インキュベートした。過剰のグリシドールを除去し、試料を１００％のエタノールで３回洗浄した。次いで、ステント片を１００％のエタノール中で４週間保管した。
【０２２４】
[00235]２つのＨＰＧグラフト化ステント片を、ＭｉｌｌｉＱ水中で５分間、３回洗浄し、次いで、６．３５ｍｍの内径を有する７６ｃｍの長さのＴｙｇｏｎ  ＮＤ−１００−６５チューブのいずれかの端に挿入した。ステントを、チューブのそれぞれの端から１５ｍｍ押した。対照のステント片を、第２の直径７ｍｍのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＳＥの腸骨の自己拡張型ステントから切断し、ＭｉｌｌｉＱ水中で５分間、３回洗浄し、次いで、第２の長さのチューブに挿入した。
【０２２５】
[00236]６０ｍＬの全血を、ＰＢＳ中のヘパリン２８．３μＬ（５ｍｇ／ｍＬ、０．５単位／ｍＬ）を入れたシリンジに採取した。ここで使用したヘパリンの量は、血栓形成に抵抗又は防止するステントの能力を比較することができるように、実験の間に、血液凝固を遅らせるが、完全には防止しないように設計した。
【０２２６】
[00237]２０ｍＬのヘパリン添加血液は、ステントを含有しない第３のチューブと一緒に、ステントを含有するチューブに迅速に注入した。チューブを、ポリプロピレン（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）製のＬｕｅｒコネクターを使用してループに形成し、４ｒｐｍ（約８０ｍＬ／分の流速）で３７℃にて２時間回転させた。
【０２２７】
[00238]チューブを開け、血液を流し出した。ステントを含有するチューブの部分を、外科用メスで切り取り、撮像した。血栓を、カテーテルステントを外した対照の両方の内部から及び同じチューブのコネクターの内部から、取り出した。
【０２２８】
[00239]血栓は、ＨＰＧグラフト化ステント中又はＨＰＧグラフト化ステントを含有するループ中のどこにも形成されなかった。血栓は、ステントを含有していない対照のループのコネクターにおいて形成され、これは、ステントを含有する他の２つと比較して、より少ない体積の血液、したがって空気と血液のより高い比に起因し得る。２つのチューブからの血栓を撮像した。血栓の取り出し後、ステントの周囲のチューブを縦方向に切断し、ステントを取り出し、ＰＢＳ中で軽く洗浄し、ＰＢＳ中４％のパラホルムアルデヒドで固定した。
【０２２９】
[00240]結果を図６に示す。パネルａ）は、チャンドラーループアッセイの後のＨＰＧグラフト化ニチノールステント上の内腔を表す。測定可能な量の血栓を、当該内腔から取り出すことはできなかった。パネルｂ）は、同じチャンドラーループアッセイ後のコーティングなしのニチノールステント対照を表し、１つのステントの内腔は、血栓によって完全に塞がれていたが、他のステントは、より少なく、まだ測定可能な量の血栓を含有していたことを示す。パネルｃ）は、パネルｂ）における対照ステントから取り出された血栓を表す。
【０２３０】
[00241]このデータは、血栓形成を誘導する条件下、未修飾のニチノールステントと比較した場合、ＨＰＧグラフト化ニチノールステントの改善された開存性を実証する。このデータは、ステントのコーティングが、ステントと関連する血栓形成の減少、及びステント中の閉塞性血栓の形成の減少をもたらすという事実を支持する。
【０２３１】
実施例５−コーティングされたステントについての、チャンドラーループ並びに好中球及び補体の活性化
[00242]ステント調製及びチャンドラーループアッセイ
[00243]ＨＰＧグラフト化ステントを、アルゴンプラズマ中で２０分間活性化することによって、最初に改質し、次いで、蒸留された純粋なグリシドール中、１００℃で２４時間インキュベーションし、メタノールで３回洗浄し、使用までメタノール中で保管した。ＨＰＧグラフト化ステントを、使用前に、メタノール中で１か月まで保管した。
【０２３２】
[00244]ＨＰＧグラフト化された、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｚｉｌｖｅｒステント片及び対照のＣｏｏｋ  ｍｅｄｉｃａｌ  Ｚｉｌｖｅｒ（ニチノール）ステント片を、滅菌水で３回、１時間にわたって洗浄した。次いで、ステント片を、滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４）で３回、３０分間にわたって洗浄した。
【０２３３】
[00245]内径が６．３５ｍｍのＴｙｇｏｎ  ＮＤ−１００−６５チューブを、それぞれのチューブの体積が１０ｍＬになるように、滅菌状態下で２つの長さに切断した。ＨＰＧグラフト化Ｚｉｌｖｅｒステント片及び対照Ｚｉｌｖｅｒステント片を、別々のチューブ内に載置し、適切にラベルを付けた。それぞれのチューブは、ループ全体にわたって内径が維持されるように、ループに形成され、ジョイントで外部スリーブを使用して閉じられた。これは、血液がチューブを通って移動するので、乱流を防止するために重要であった。２０ｍＬの全血を、様々な年齢の健康な男性及び女性のドナーから採取した。血液を、１ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の０．５Ｕ／ｍＬのヘパリンを予め充填した２０ｍＬシリンジに、直接採取した。シリンジ中の血液を、繰り返し反転することによって静かに混合して、ヘパリンの完全な分散を確実にした。血液の採取の２分以内に、１０ｍＬを、空気を逃がすベントとして使用される２６ゲージ針を有する１９ゲージ針を通して、ステント片を含有するそれぞれのループに注入した。次いで、血液が充填されたチューブを、せん断速度７０／秒又は１２５／秒のいずれかで、３７℃にて１時間〜３時間の間、回転させた。次いで、チューブを切断して開け、内容物を評価のためにペトリ皿に注いだ。ステント及び凝血塊を、液体の血液から取り出し、秤量し、ＰＢＳですすぎ、写真撮影した。
【０２３４】
[00246]補体及び好中球アッセイ
[00247]補体及び好中球アッセイのために、以下の変更を、チャンドラーループアッセイに適用した。全血を、ヘパリンリチウムを含有する９ｍＬのＶａｃｕｅｔｔｅチューブに入れた。これらのチューブの１つを、自然血液の対照として保持し、室温で、ゆっくりと振とうしながら維持した。残りのチューブを合わせ、ステント片を含有するループに注入した。ステントを含有していない１つのループにも血液を充填して、血液に対してチューブ自体が有する任意の影響を測定した。ループを３７℃で１時間回転させ、次いで、液体の血液をそれぞれのループから取り出し、チャンドラーループから取り出されてから１時間以内に試験した。
【０２３５】
[00248]データを図７に示し、これは、ヘパリン添加ヒト全血（０．５Ｕ／ｍＬヘパリン）中、３７℃にて流動下で２．５時間後の、７ｍｍ長さのＣｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｚｉｌｖｅｒニチノールステント片及びＨＰＧグラフト化Ｚｉｌｖｅｒステント片のそれぞれの写真を示す。
【０２３６】
[00249]対照ステントは、ステントを完全に閉塞し、しばしばステントの外側にはみ出す、大きな凝血塊を一貫して形成した。ＨＰＧグラフト化ステントは、一貫して、対照と同じ条件下で、凝血塊の形成をほとんど又は全く示さなかった。図７において実証された結果は、ＨＰＧグラフト化ニチノールステントが、コーティングなしのニチノールＺｉｌｖｅｒステントと比較した場合に、血栓形成の可能性が非常に低いことを示す。
【０２３７】
[00250]写真ａ）は、対照ステントを左にＨＰＧグラフト化ステントを右に、エクスビボのチャンドラーループアッセイからのステント片の取り出し直後に撮られた。写真ｂ）及びｃ）は、対照ステントが、ステントの外側に広がった凝血塊から切り取られた後、対照及びＨＰＧグラフト化ステントの両方をＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４）中で軽くすすいで、液体血液を除去した後に撮られた。
【０２３８】
[00251]図８は、ヘパリン添加ヒト全血（０．５Ｕ／ｍＬヘパリン）中、３７℃にて流動下で１時間後の、４０ｍｍ長さのＣｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｚｉｌｖｅｒステント片及びＨＰＧグラフト化Ｚｉｌｖｅｒステント片のそれぞれの写真を示す。写真ａ）は、対照ステントを左にＨＰＧグラフト化ステントを右に、エクスビボのチャンドラーループアッセイからのステント片の取り出し直後に撮られた。写真ｂ）、ｃ）及びｄ）は、対照及びＨＰＧグラフト化ステントの両方をＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４）中で軽くすすいで、液体血液を除去した後に撮られた。
【０２３９】
[00252]臨床的に妥当な長さの対照ステントは、ステントを完全に閉塞し、しばしばステントの外側にはみ出す、大きな凝血塊を一貫して形成した。臨床的に妥当な長さのＨＰＧグラフト化ステントは、一貫して、対照と同じ条件下で、凝血塊の形成をほとんど又は全く示さなかった。図８において実証された結果は、ＨＰＧグラフト化ニチノールステントが、コーティングなしのニチノールＺｉｌｖｅｒステントと比較した場合に、血栓形成の可能性が非常に低いことを示す。
【０２４０】
[00253]表１に、ＤＨＲ及びＣＨ５０アッセイからの結果を、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｚｉｌｖｅｒニチノールステント上の血小板数と一緒にまとめる。
【０２４１】
[00254]ドナーの血液を、ヘパリンリチウムを含有する９ｍＬのＶａｃｕｅｔｔｅチューブに採取した。１つのチューブ（自然血液）を、室温でゆっくりとした振とう運動をしながら放置し、残りのチューブは合わせた後、３つのプラスチックチューブのループに充填するために使用した。１つのループ（対照血液）は、ステントなしで血液だけを含有し、他の２つのループは、コーティングなしの対照ステント又はＨＰＧコーティングステントのいずれかを含有した。ループを３７℃で１時間回転させ、次いで、液体の血液をそれぞれのループから取り出し試験した。
【０２４２】
[00255]ジヒドロローダミン（ＤＨＲ）−１２３酸化バーストアッセイは、好中球における酸化バーストを測定するためのフローサイトメトリー試験である。好中球活性化についてのＤＨＲアッセイは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）で測定され、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）を使用する人為的に活性化された対照を使用し、これは、極度の炎症事象からの活性化のレベルを表す。このアッセイは、ＳＡ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙに委託され、ＳＡ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙの認可された診断手順によって行われた。結果は、コーティングなしのニチノールＺｉｌｖｅｒステント又はＨＰＧグラフト化Ｚｉｌｖｅｒステントのいずれについても、著しい好中球活性化がないことを示す。
【０２４３】
[00256]ＣＨ５０アッセイは、補体活性化についてのスクリーニングアッセイとして考えることができ、これは、古典経路及び膜攻撃経路の成分の、減少、不在及び／又は不活動に対して感受性である。ＣＨ５０アッセイは、補体成分の減少によって、補体活性化を測定する。このアッセイは、ＳＡ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙに委託され、ＳＡ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙの認可された診断手順によって行われた。結果は、コーティングなしのニチノールＺｉｌｖｅｒステント又はＨＰＧグラフト化Ｚｉｌｖｅｒステントのいずれについても、補体活性化が観察されなかったことを示す。
【０２４４】
[00257]ＤＨＲ−平均蛍光強度（ＭＦＩ）で測定された好中球活性化についての試験；Ｃｔｌ＝ＤＨＲ＋ＰＭＡ、これは、極度の炎症事象からの活性化のレベルを表す。
【０２４５】
[00258]ＣＨ５０−補体成分の減少による補体活性化の測定；コーティングされていないＺｉｌｖｅｒステント又はＨＰＧコーティングＺｉｌｖｅｒステントのいずれについても、好中球活性化又は補体活性化は観察されなかった。
【０２４６】
[00259]表１に、ＤＨＲ及びＣＨ５０アッセイからの結果を、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｚｉｌｖｅｒニチノールステントでの血流からの血小板数と一緒にまとめる。
【０２４７】
[00260]これらのアッセイからの結果は、臨床グレードのコーティングなしのニチノールＺｉｌｖｅｒステント及びＨＰＧグラフト化Ｚｉｌｖｅｒステントの間で、好中球活性化又は補体活性化において相違がないことを示す。したがって、ニチノールステントに適用する場合、ＨＰＧコーティングの追加が、好中球活性化又は補体活性化を引き起こさないと結論付けることができる。血小板数も、ＨＰＧコーティングが、血液中の血小板数の大きな減少をもたらさず、したがって、血小板が、ステント表面に付着していないことを示す。
【０２４８】
【表１】
2019509874.tif 000003
【０２４９】
実施例６−ＨＰＧでコーティングされたステントの製造
[00261]ＨＰＧ合金ステントの製造のために、最初に、選択された金属／金属合金（例えば、ニチノール製、又はコバルトクロム合金製）の丸いワイヤーを準備することができる。ワイヤーは、クラウンを有するマンドレル上にクラウン配列で巻き付けられる前に、正弦曲線状に形成され、ステントの端部を直角にすることができる。次いで、ステント中の融合点をレーザー融合することができる。次いで、ステントを電解研磨して、研磨された円形ストラットの表面領域を提供し、低プロファイルのために、巻き付けて圧着することができる。
【０２５０】
[00262]次いで、ステントを、ジクロロメタン中で１０分間、超音波処理に付し、続いて、新しいジクロロメタン中で５分間、さらに超音波処理を行うことができる。
【０２５１】
[00263]次いで、きれいなステントを、窒素ガス流下で乾燥し、酸素ガスのラインが内部に取り付けられたプラズマクリーナーの真空チャンバーの中央に配置することができる。真空チャンバーを、純アルゴンでパージしながら、２．０×１０−２ｍｂａｒ未満の圧力まで吸引して、チャンバー内の大気汚染物質が最小限になることを確実にする。所望の圧力に達したら、最大出力（１８ＷのＲＦ出力）で２０分間、ラジオ波（ＲＦ）誘導プラズマを使用することができる。
【０２５２】
[00264]プラズマ処理の後、次いで、チャンバーを純アルゴンで再度満たし、ステントを、蒸留されたグリシドール中に直接移し、次いで、１００℃で２４時間までインキュベーションして、ＨＰＧでステントをコーティングすることができる。
【０２５３】
[00265]インキュベーションの後、ステントを、１００％のエタノールで３回洗浄し、次いで、使用又は保管前に、１００％のエタノールに少なくとも２４時間浸漬することができる。
【０２５４】
実施例７−冠状動脈形成術のためのＨＰＧでコーティングされたステントの使用
[00266]金属合金ステントを、実施例１若しくは４に記載のようにして、ＨＰＧでコーティングすることができ、又はＨＰＧでコーティングされたステントは、実施例６に記載のようにして、製造することができる。
【０２５５】
[00267]血管形成術におけるステントの使用のための手術は、本分野において公知である。ＨＰＧでコーティングされたステントの使用のための手術の例を以下に記載する。
【０２５６】
[00268]手術の前に、医師は、ステント手術中に形成する凝血塊の減少を助けるために、手術の数日前に、アスピリン及び／又は他の薬物を患者に与えることができる。
【０２５７】
[00269]冠状動脈形成術を行うために、コーティングされたステントを、カテーテルによって、冠状動脈に挿入することができる。ステント手術は、典型的には、血管造影検査で開始し、すべての閉塞部の数及び正確な位置を決定する。どの閉塞部が処置を必要とするかを決定した後、医師は、コーティングされたステントを挿入する。
【０２５８】
[00270]Ｘ線の誘導により、医師は、カテーテルを通して、細いワイヤーを冠状動脈内の処置部位に進めて、閉塞部を貫通させ、ステント送達システムのためのサポートを提供する。
【０２５９】
[00271]すでに配置されたワイヤーに沿って、小さい収縮したバルーンを閉塞部に進める。バルーンが閉塞部の内部に入ると、バルーンを膨張させて、プラークを冠状動脈の壁に押し込み、動脈の開口部を広げる。
【０２６０】
[00272]次に、コーティングされたステントが取り付けられた別の収縮したバルーンを、閉塞部に進める。コーティングされたステントが閉塞部の内部に入ると、バルーンを膨張させ、それによって、バルーンを取り囲むステントが拡張する。コーティングされたステントは、動脈壁に接触して所定の位置に固定され、動脈が開いた状態を保持するのを助ける足場を形成する。
【０２６１】
[00273]ステントが完全に拡張した後、さらなるＸ線イメージングを行って、ステントが完全に開いているか、どの程度血流が改善したかを決定する。医師は、ステントが血管壁に接触してしっかりと押し付けられていることを確実にするために、バルーンをさらに複数回膨張させることができる。
【０２６２】
[00274]医師が、コーティングされたステントが完全に開いて、適切な血流が戻ったことを確信したら、バルーンカテーテル、ガイドワイヤー及びガイドカテーテルは取り除かれる。
【０２６３】
[00275]ＨＰＧでコーティングされたステントは、ステントの導入と関連する血栓形成の改善を提供すると予想される。
【０２６４】
[00276]ＨＰＧでコーティングされたステントの使用はまた、コーティングなしの金属／金属合金ステントと比較して、手術後に、患者に投与することが必要な抗凝固剤の用量、タイミング及び／又は期間の減少を提供することができる。コーティングされたステントはまた、ステントの作用の有効性及び／又は寿命の改善を提供することができる。
【０２６５】
[00277]本開示は、特定の実施形態を参照して説明したが、本開示が、多くの他の形態で具体化することができることは認識されよう。本明細書に記載された開示は、具体的に記載されたもの以外の変形及び改変が許容可能であることも認識されよう。本開示は、すべてのこのような変形及び改変を含むと理解されるべきである。本開示はまた、本明細書で言及され又は本明細書に示された、すべてのステップ、特徴、組成物及び化合物を、個々に又は集合的に含み、並びに、任意の２つ若しくはそれ以上のステップ又は特徴の任意の組み合わせ及びすべての組み合わせを含む。
【０２６６】
[00278]また、本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がすでに他のことを示さない限り、複数の態様を含むことに留意すべきである。
【０２６７】
[00279]本明細書の全体を通して、文脈が他のことを必要としない限り、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」という用語、又は「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」若しくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変化形は、記述された要素若しくは整数又は要素若しくは整数の群を含むが、任意の他の要素若しくは整数又は要素若しくは整数の群を除外しない、という意味を含むと理解されよう。
【０２６８】
[00280]本明細書における任意の先行技術への言及は、この先行技術が、任意の国における共通の一般的な知識の一部を形成することの承認又は任意の形式の示唆ではなく、このように理解するべきではない。
【０２６９】
[00281]本明細書で使用される標題は、読者の参照の容易さのためにのみ含まれ、本開示又は特許請求の範囲の全体にわたって見出される主題を限定するために使用されるべきではない。標題は、特許請求の範囲又は特許請求の範囲の限定を解釈するのに使用されるべきではない。
【０２７０】
[00282]本明細書に提供される記載は、共通の特徴及び特性を共有し得るいくつかの実施形態に関連する。１つの実施形態の１つ又は複数の特性は、他の実施形態の１つ又は複数の特性と組み合わせることができると理解されるべきである。加えて、実施形態の単一の特性又は特性の組み合わせは、追加的な実施形態を構成することができる。
【０２７１】
[00283]本明細書に記載のすべての方法は、本明細書において他に指示がない限り、又は文脈によって明らかに相反しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に提供される、任意及びすべての例、又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、他の主張がない限り、実施形態の例をより良く説明するためのものであって、特許請求の範囲に係る発明の範囲を限定するものではないことを、単に意図する。本明細書中の言語は、任意の特許請求の範囲に係るものではない要素を必須として示すものとして、解釈されるべきではない。
【０２７２】
[00284]将来の特許出願は、例えば、本出願に基づく優先権を主張することによって、分割のステータスを請求することによって、及び／又は継続のステータスを請求することによって、本出願に基づいて出願することができる。以下の特許請求の範囲は、例としてのみ提供され、任意のこのような将来の出願において特許請求することができる範囲を限定することを意図するものではないと理解されるべきである。特許請求の範囲は、本開示の理解を制限する（又は本開示の他の理解を排除する）と考えるべきではない。特性は、後日、請求項の例に追加することができ又は請求項の例から省くことができる。
【図１Ａ】
2019509874.tif 000004
【図１Ｂ】
2019509874.tif 000005
【図２Ａ】
2019509874.tif 000006
【図２Ｂ】
2019509874.tif 000007
【図３Ａ】
2019509874.tif 000008
【図３Ｂ】
2019509874.tif 000009
【図４Ａ】
2019509874.tif 000010
【図４Ｂ】
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【図５】
2019509874.tif 000012
【図６】
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【図７】
2019509874.tif 000014
【図８】
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【国際調査報告】
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2019509874.tif 000017
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