(57)【要約】  抗インフルエンザウイルス化合物、そのインフルエンザウイルスに係る薬物の調製における使用が開示されている。具体的に、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩が開示されている。2019529386.tif 000110【選択図】無
2019529386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2019529386.tif 000085
式中、Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキルチオ基、５〜６員環のヘテロアリール基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｔ１はＮ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ２はＮ又はＣ（Ｒ２）から選ばれ、
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基から選ばれ、
Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000086
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−から選ばれ、
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
2019529386.tif 000087
、
2019529386.tif 000088
から選ばれ、
前記５〜６員環のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基における「ヘテロ」はＮ、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−から選ばれ、
以上の何れの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。
【請求項２】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000089
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）−から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000090
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アゼチジン基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピロリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピペラジニル−（ＣＨ２）−、モルホリニル−（ＣＨ２）−、ピロリジル−（ＣＨ２）−から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000091
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
2019529386.tif 000092
から選ばれることを特徴とする、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000093
から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキルチオ基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものである
2019529386.tif 000094
から選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１は
2019529386.tif 000095
から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものである
2019529386.tif 000096
から選ばれることを特徴とする、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は
2019529386.tif 000097
から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１は
2019529386.tif 000098
から選ばれることを特徴とする、請求項８又は１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｔ２はＮ、ＣＨ又はＣ（Ｆ）から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔから選ばれることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３から選ばれることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造単位
2019529386.tif 000099
は
2019529386.tif 000100
から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
2019529386.tif 000101
から選ばれ、Ｒ１、Ｒ３が請求項１〜１７のように定義されることを特徴とする、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下のものから選ばれる下式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2019529386.tif 000102
2019529386.tif 000103
2019529386.tif 000104
2019529386.tif 000105
【請求項２０】
2019529386.tif 000106
2019529386.tif 000107
2019529386.tif 000108
2019529386.tif 000109
から選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、抗インフルエンザウイルス薬における使用。
【発明の詳細な説明】
【相関出願の引用】
【０００１】
本願は、２０１６年０９月０５日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０１６１０８０４１０１．３号の中国発明特許出願、及び２０１６  年１２  月２８日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０１６１１２３８７５９．９号の中国発明特許出願が、ここでその内容全体を引用の形態で本明細書に合わせたことを要求する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は抗インフルエンザウイルス化合物、及びそのインフルエンザウイルスの治療に関連する薬物の調製における使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
インフルエンザウイルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ、ＩＦＶ）は人類や動物がインフルエンザに罹ることを引き起こすセグメント化された一本鎖アンチセンスＲＮＡウイルスである。インフルエンザが大流行することにより、無数の人がいなくなり、しかも社会的パニックと社会的不安定を引き起こす。
【０００４】
インフルエンザの大流行は、生産力と医療リソースを失う直接費、及び予防措置の間接費を発生させる。米国においては、延１年で１００億ドルの損失をもたらす。未来、インフルエンザが大流行するのは数千億ドルの直接費と間接費を発生させるという見通しである。さらに、予防費用も非常に高いため、大流行する可能性のあるＨ５Ｎ１型鳥インフルエンザに対応するために、世界諸国の政府は数十億ドルをかけ、薬物やワクチンの購入、及び災害演習と国境管制の強化に用いられる。
【０００５】
現在、インフルエンザの治療経路はワクチン接種及び抗インフルエンザウイルスによる化学療法と化学予防を含む。抗インフルエンザウイルス剤もインフルエンザの治療に用いることができる。例えばオセルタミビル（タミフル）というノイラミニダーゼ阻害薬は、Ａ型インフルエンザウイルスに対して顕著な治療効果を上げた。しかし、臨床観察によると、同種類のノイラミニダーゼ阻害薬への耐性ウイルス株が生じることを発見した。抗インフルエンザウイルス分野において、臨床上は新しいメカニズムがある抗インフルエンザウイルス薬を必要とする。それは独立して使用し、あるいは販売された他のメカニズムの抗インフルエンザウイルス薬と併用することにより、Ａ型インフルエンザウイルスを予防して治療しなければならない。
【０００６】
下記の化合物はＷＯ２０１０１４８１９７において報告されている。
2019529386.tif 000003
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
2019529386.tif 000004
【０００８】
式中、Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキルチオ基、５〜６員環のヘテロアリール基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる。
Ｔ１はＮ又はＣＨから選ばれる。
Ｔ２はＮ又はＣ（Ｒ２）から選ばれる。
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基から選ばれる。
Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000005
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものである：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−から選ばれる。
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
2019529386.tif 000006
、
2019529386.tif 000007
から選ばれる。
前記５〜６員環のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基における「ヘテロ」はＮ、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−から選ばれる。
以上の何れの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。
【０００９】
本発明の一態様において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000008
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−から選ばれる。
【００１０】
本発明の一態様において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000009
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アゼチジン基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピロリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピペラジニル−ＣＨ２−、モルホリニル−ＣＨ２−、ピロリジル−ＣＨ２−から選ばれる。
【００１１】
本発明の一態様において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000010
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
2019529386.tif 000011
から選ばれる。
【００１２】
本発明の一態様において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000012
から選ばれる。
【００１３】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキルチオ基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものである
2019529386.tif 000013
から選ばれる。
【００１４】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は
2019529386.tif 000014
から選ばれる。
【００１５】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれる。
【００１６】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものである：
2019529386.tif 000015
から選ばれる。
【００１７】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は
2019529386.tif 000016
から選ばれる。
【００１８】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は
2019529386.tif 000017
から選ばれる。
【００１９】
本発明の一態様において、前記Ｔ２はＮ、ＣＨ又はＣ（Ｆ）から選ばれる。
【００２０】
本発明の一態様において、前記Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基から選ばれる。
【００２１】
本発明の一態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔから選ばれる。
【００２２】
本発明の一態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３から選ばれる。
【００２３】
本発明の一態様において、前記構造単位
2019529386.tif 000018
は
2019529386.tif 000019
から選ばれる。
【００２４】
本発明の一態様において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000020
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００２５】
本発明の一態様において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000021
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アゼチジン基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピロリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピペラジニル−ＣＨ２−、モルホリニル−ＣＨ２−、ピロリジル−ＣＨ２−から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００２６】
本発明の一態様において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000022
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
2019529386.tif 000023
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００２７】
本発明の一態様において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000024
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００２８】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキルチオ基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００２９】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものである
2019529386.tif 000025
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３０】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は
2019529386.tif 000026
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３１】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３２】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものである
2019529386.tif 000027
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３３】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は
2019529386.tif 000028
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３４】
本発明の一態様において、前記Ｒ１は
2019529386.tif 000029
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３５】
本発明の一態様において、前記Ｔ２はＮ、ＣＨ又はＣ（Ｆ）から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３６】
本発明の一態様において、前記Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３７】
本発明の一態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３８】
本発明の一態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００３９】
本発明の一態様において、前記構造単位
2019529386.tif 000030
は
2019529386.tif 000031
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
【００４０】
本発明の一態様において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
2019529386.tif 000032
から選ばれる。
なかでも、Ｒ１、Ｒ３は上述のように定義される。
【００４１】
本発明の別の実施の態様は、前記各変数が任意に組合せられたものである。
【００４２】
本発明は、以下のものから選ばれる下式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
2019529386.tif 000033
2019529386.tif 000034
2019529386.tif 000035
【００４３】
本発明は、以下のものから選ばれる下式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
2019529386.tif 000036
2019529386.tif 000037
2019529386.tif 000038
2019529386.tif 000039
【００４４】
本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の、抗インフルエンザウイルス薬の調製における使用をさらに提供する。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の化合物は主にＡ型インフルエンザウイルスによるインフルエンザ、及び高病原性鳥インフルエンザウイルスによるインフルエンザを予防し治療するために用いられ、従来の臨床上の薬物に比べ、安全性が高く、経口生体利用度に優れ、且つ従来の臨床上の薬物に対して耐性があるＡ型インフルエンザウイルス株に対して依然として顕著な抗ウイルス活性の潜在力を有する。
【００４６】
［相関定義］
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は以下の意味を有するものである。一つの特定の用語又は句は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。ここで用いられる「薬学的に許容される」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過大な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させるのに適している妥当な利益／リスク比と釣り合ったそれらの化合物、薬剤、材料、組成物、賦形剤、及び／又は剤型をいう。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明において見出される特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒性の酸又は塩基から調製される本発明に係る化合物の塩を言う。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態を十分な量の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又は同様の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態を十分な量の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導される無機酸塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マイレン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸とメタンスルフォン酸等のような有機酸から誘導される有機酸塩が挙げられる。さらに、アルギニン等のようなアミノ酸の塩、及びクルクロン酸等のような有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）も挙げられる。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基または酸の塩のどちらかに変換することを可能にする、塩基性および酸性双方の官能基を含有する。
【００４８】
好ましくは、従来のやり方で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより化合物の中性形態を再度生成する。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの一部の物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。
【００４９】
本明細書に用いられる「薬学的に許容される塩」は本発明に係る化合物の誘導体に属する。なかでも、酸又は塩基と塩を生成することで前記親化合物を改質させることができる。薬学的に許容される塩の例には、塩基例えばアミンの無機酸塩又は有機酸塩、酸基例えばカルボン酸のアルカリ金属塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩又は親化合物の第４級アンモニウム塩、例えば無毒性の無機酸又は有機酸によって形成される塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸と有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、エタノール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マイレン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サルチル酸、ステアリン酸、ホリナートカルシウム、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、ガロタンニン酸、酒石酸とｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
【００５０】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含有する親化合物から通常の化学的方法で合成される。一般的に、このような塩の調製方法では、水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの遊離酸又は遊離塩基の形の化合物と化学量論的に適切な塩基又は酸との反応により調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。
【００５１】
塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物はさらにプロドラッグの形態がある。本明細書に説明される化合物のプロドラッグは生理条件下で化学変化を起こしやすく本発明の化合物に転換される。なお、プロドラッグは生体内において化学的又は生化学的に本発明の化合物に変換されることが可能である。
【００５２】
本発明のある化合物は、非溶媒和された形態、又は水和形態を含む、溶媒和された形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、全て本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
本発明のある化合物は、不斉炭素（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は全て本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
特に断りのない限り、ウェッジ結合と点線結合（
2019529386.tif 000040
）でステレオセンターの絶対配置を表し、
2019529386.tif 000041
でステレオセンターの相対配置を表す。本明細書に記載の化合物がエチレン性二重結合又は他の幾何非対称中心を含有する場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性の形態は、何れも本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
本発明の化合物は特定の幾何又は立体異性体の形態として存在し得る。本発明で想定されるこのような化合物の全ては、シス異性体とトランス異性体、（−）−と（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−と（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーが多く含まれる混合物を含む。これらの混合物は全て本発明の範囲内に属する。アルキル基等の置換基に別の不斉炭素原子が存在し得る。全ての異性体及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
不斉合成もしくはキラル試薬又は他の従来技術で光学活性の（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体及びＤ異性体とＬ異性体を調製できる。本発明の化合物の特定のエナンチオマーを所望する場合、不斉合成により調製し、又は不斉補助基により誘導体化し、得られたジアステレオマー混合物を分離させ、補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基のような塩基性官能基を有する場合、またはカルボキシル基のような酸性官能基を有する場合には、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩が形成され、続いて当分野でよく知られている常法によりジアステレオマーを分割した後、純粋なエナンチオマーが回収される。なお、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は通常クロマトグラフィーで完成される。前記クロマトグラフィーはキラル固定相により、任意に化学誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバメートが生成される）。
【００５７】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１つまたは複数の原子に、天然には存在しない比率の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ），ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識してもよい。放射性であるか否かにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションが全て本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
「薬学的に許容される担体」とは、本発明の有効量の活性物質を送達でき、活性物質の生物活性を乱さず、宿主又は患者に毒副作用がない何れの制剤又は担体媒体をいう。代表的な担体は、水、油、野菜とミネラル、クリームベース、洗剤基質、軟膏基質等を含む。これらの基質は、懸濁剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤等を含む。それらの制剤は化粧品分野又は一部の薬物分野の技術者に周知である。担体の他の情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照でき、前記文献の内容は引用により本明細書に取り込まれる。
【００５９】
「賦形剤」は通常、効果的な薬物組成物の調製に要求される担体、希釈剤及び／又は媒体をいう。
【００６０】
薬物又は薬理活性剤について、「有効量」又は「治療上の有効量」とは、非毒性ではあるが、所望の治療効果を達成するのに十分な薬物又は薬剤の量をいう。本発明中の経口剤形について、組成物における活性物質の「有効量」とは、当該組成物における他の活性物質と併用される時に所期の効果を達成するために必要とされる使用量をいう。有効量の決定は、対象によって異なり、対象の年齢、一般的健康状態にも、具体的な活性物質にも依存する。個別のケースで適切な有効量は当業者によって通常試験に応じて決定される。
【００６１】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」は化学的な実体に関し、目標の乱れ、疾患又は障害を効果的に治療することができる。
【００６２】
「任意」又は「任意に」とは、その後に説明される事件又は状況は可能であるが、必ずしも現れる必要がないことを意味する。それに、前記説明は、その中に記載される事件又は状況が発生する具合及び前記事件又は状況が発生しない具合を含む。
【００６３】
「置換された」とは特定の原子における何れか一つ又は複数の水素原子が置換基に置換されたことをいう。特定の原子の価数が正常であり置換された化合物が安定していれば、重水素と水素の改変体を含んでもよい。置換基がケトン基（即ち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトンの置換が芳香族基に発生することはない。「任意に置換された」とは、置換されても、置換されていなくてもよいことをいう。特に断りのない限り、置換基の種類と数は化学的に実現できれば適宜採用できる。
【００６４】
何れの変数、例えばＲが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、いずれの場合においてもその定義は全て独立している。このため、例えば、１つの基が０〜２個のＲに置換された場合、前記基が任意に２つ以下のＲに置換され、いずれの場合においてもＲが全て独立に選択される。なお、置換基及び／又はその改変体の組合せは、このような組合せでなければ安定した化合物が生成しない場合のみに許容される。
【００６５】
連結基の数が０である場合、例えば−（ＣＲＲ）０−である場合、前記連結基が単結合であることを表す。
【００６６】
その中の一つの変数が単結合から選ばれる場合、それに接続される二つの基が直接接続されることを表す。例えばＡ−Ｌ−ＺにおいてＬが単結合を表す場合、前記構造が実際的にＡ−Ｚであることを表す。
【００６７】
置換基が一つ欠損する場合、前記置換基は存在しないことを表す。例えばＡ−ＸにおいてＸが欠損する場合、前記構造は実際的にＡであることを表す。一つの置換基が一つの環における二つの原子に交差接続できる場合、この置換基がこの環における任意の原子に接続できる。挙げられた置換基に、どの原子を介して化学式に含まれるが具体的に言及されない化合物に接続されるかを特定しない場合、こうした置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。置換基及び／又はその改変体の組合せは、このような組合せでなければ安定した化合物が生成しない場合のみに許容される。例えば構造単位
2019529386.tif 000042
又は
2019529386.tif 000043
は、それがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおけるいずれかの位置に置換されてもよいことを表す。
【００６８】
特に断りのない限り、「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ちヘテロ原子を含有する原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含む。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００６９】
特に断りのない限り、「環」は、置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、架橋環、スピロ環、縮合環又は橋かけ環を含む。環における原子の数は通常環員数として定義される。例えば、「５〜７員環」とは取り囲んで配列される５〜７個の原子をいう。特に断りのない限り、前記環は、１〜３個のヘテロ原子を任意に含む。このため、「５〜７員環」とは、例えばフェニル基、ピリジル基及びピペリジニル基が挙げられる。別の態様において、「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニル基とピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。「環」は少なくとも一つの環を含有する環系をさらに含み、そのうちのそれぞれの「環」は、全て独立して前記定義に該当する。
【００７０】
特に断りのない限り、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を安定して含有する単環、ビシクロ環又はトリシクロ環を意味する。それらは飽和、一部不飽和又は不飽和（芳香族）のものであってもよく、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの環ヘテロ原子とを含む。なかでも、前記何れのヘテロ環は一つのベンゼン環に縮合されビシクロ環を形成してもよい。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である。）。窒素原子は置換もしくは無置換であってもよい（即ちＮ又はＮＲであり、なかでも、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である。）。前記ヘテロ環は、何れのヘテロ原子又は炭素原子のペンダント基に付着して安定した構造を形成することができる。生成した化合物が安定する場合、本明細書に記載のヘテロ環は炭素サイト又は窒素サイトに置換を行うことが可能である。ヘテロ環中の窒素原子が任意に４級化される。一つの好ましい実施形態では、ヘテロ環にＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しない。別の好ましい実施形態では、ヘテロ環にＳ及びＯ原子の総数が１を超えない。本明細書に用いられるように、「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５員、６員、７員の単環もしくはビシクロ環又は７員、８員、９員もしくは１０員のビシクロヘテロ環基の芳香環を意味し、炭素原子と、独立してＮ、ＯとＳから選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は置換もしくは無置換であってもよい（即ちＮ又はＮＲであり、なかでも、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である。）。窒素と硫ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である。）。なお、芳香族ヘテロ環におけるＳとＯ原子の総数は１を超えない。橋かけ環もヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（即ちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が隣接しない二つの炭素原子又は窒素原子に接続される時に、橋かけ環が形成される。好ましい橋かけ環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子と一つの炭素−窒素結合が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、橋は常に単環をトリシクロ環に変換させる。橋かけ環において、環における置換基が橋に現れてもよい。
【００７１】
ヘテロ環化合物の例には、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドレニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインダゾリル基、イソインドリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基及びキサンテニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮環とスピロ環化合物をさらに含む。
【００７２】
特に断りのない限り、「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等）そのものは、又は別の置換基の一部として直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭化水素原子団又はその組合せを表し、アルキル基のような完全飽和のものであってもよく、アルケニル、アルキニル、アリールのような一価又は多価不飽和のものであってもよく、一置換又は多置換のものであってもよく、メチルのような一価のもの、メチレンのような二価のもの、又はメチンのような多価のものであってもよく、二価又は多価の原子団を含み、所定の数の炭素原子を有してもよい（例えばＣ１−Ｃ１２は、１〜１２の炭素を表し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１とＣ１２から選ばれる。Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１とＣ１２から選ばれる。）。「炭化水素基」は、脂肪炭化水素基と芳香炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記脂肪炭化水素基は、鎖状と環状を含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記芳香炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレン等のような６〜１２員の芳香炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、「炭化水素基」は、直鎖又は分岐鎖の原子団もしくはそれらの組合せを表し、完全飽和のものであってもよく、一価又は多価不飽和のものであってもよく、二価と多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の原子団の同族体又は異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有する。その例は、ビニル、２−プロぺニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエン）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高級の同族体と異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
特に断りのない限り、「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）そのものは、又は別の用語と組み合わせて安定した直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素原子団もしくはその組合せを表し、一定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子から構成される。一実施形態において、「ヘテロアルキル」そのものは、又は別の用語と組み合わせて安定した直鎖、分岐鎖の炭化水素原子団又はその組成物を表し、一定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子から構成される。一つの実施の形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる。なかでも、窒素と硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に４級化される。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、前記炭化水素基が分子の他の部分に付着する位置を含むヘテロ炭化水素基の何れの内部位置に位置することができるが、「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」と「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は常用の表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の他の部分に結合されるそれらのアルキル基を言う。例は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３と-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。二つ以下のヘテロ原子は連続的なもの、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３であってもよい。
【００７４】
特に断りのない限り、「シクロ炭化水素基」、「ヘテロ環炭化水素基」又はアリール、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等のようなその下位概念そのものは、又は他の用語と組み合わせて環化される「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ表示する。なお、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルのようなヘテロ炭化水素基又はヘテロ環炭化水素基から言えば、ヘテロ原子は前記ヘテロ環が分子の他の部分に付着する位置を占めることができる。シクロ炭化水素基の例には、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロ環基の非限定的な例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニルと２−ピペラジニルが挙げられる。
【００７５】
特に断りのない限り、「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表示するためのものであり、−ＣＨ２Ｆのような一置換のもの又は−ＣＦ３のような多置換のものであってもよく、メチルのような一価のもの、メチレンのような二価のもの又はメチンのような多価のものであってもよい。アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ−プロピルとイソプロピルのようなプロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のようなブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基のようなペンチル基等が挙げられる。
【００７６】
特に断りのない限り、「アルケニル基」は、鎖の何れのサイトに一つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。アルケニル基の例はビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル等が挙げられる。
【００７７】
特に断りのない限り、「アルキニル基」は、鎖の何れのサイトに一つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等が挙げられる。
【００７８】
特に断りのない限り、シクロアルキル基は、いかなる安定した環状又は多環式炭化水素基を含む。何れの炭素原子は飽和のものであり、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。これらのシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロペンタン等挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
特に断りのない限り、シクロアルケニル基は、いかなる安定した環状又は多環式炭化水素基を含む。前記炭化水素基は環の何れのサイトに一つ又は複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。これらのシクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
特に断りのない限り、シクロアルキニル基は、いかなる安定した環状又は多環式炭化水素基を含む。前記炭化水素基は環の何れかのサイトに一つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。
【００８１】
特に断りのない限り、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」そのものは、又は別の置換基の一部としてフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。なお、「ハロゲン化アルキル基」とは、モノハロゲン化アルキル基と多ハロゲン化アルキル基を含むことが意図される。例えば、「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルと３−ブロモプロピル等を含むことが意図されるが、これらのみに限定されない。特に断りのない限り、ハロゲン化アルキル基の例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチルが挙げられるが、これらのみに限定されない。
【００８２】
「アルコキシ基」とは、酸素橋を介して接続される特定の数の炭素原子を有する前記アルキルを表す。特に断りのない限り、Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシ及びＣ６アルコキシを含む。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びＳ−ペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
特に断りのない限り、「アリール基」は、高度不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよく、単環又は多環（例えば１〜３つの環、そのうちの少なくとも一つの環は芳香族のものである）であってもよく、それらが縮合し、又は共有結合する。「ヘテロアリール基」」とは１〜４のヘテロ原子を含有するアリール基、又は環をいう。一実施の形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、なかでも、窒素と硫黄原子が任意に酸化され、窒素原子が任意に４級化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の他の部分に結合されてもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニル−オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノキサリル基、キノリニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フラニル基、３−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリニル基、５−イソキノリニル基、２−キノキサリル基、５−キノキサリル基、３−キノリニル基及び６−キノリニル基が挙げられる。前記いずれかのアリールとヘテロアリール環系の置換基は以下に記載される許容できる置換基から選ばれる。
【００８４】
特に断りのない限り、アリール基がアリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基のような他の用語と併用される時に、以上のように定義されるアリール基とヘテロアリール環を含む。このため、「アラルキル基」とは、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等のようなアリール基に付着されるアルキル基のそれらの原子団を含むことが意図される。メチレンのような中の炭素原子が例えば、酸素原子によって置換されたそれらのアルキル基、例えばフェノキシメチル、２−ピリジロキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等を含む。
【００８５】
「離脱基」とは、他の官能基又は原子によって親核置換反応のような置換反応を介して置換されてもよい官能基又は原子をいう。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート基；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート基、トルエンスルホネート基、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基等のようなスルホネート基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等のようなアシルオキシ基を含む。
【００８６】
「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」又は「メルカプト基の保護基」が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アミノ基の保護基」とは、アミノ基の窒素サイトにおける副反応を阻止することに好適に利用できる保護基をいう。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミル基；アルカノイル基（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）と９−フルオレンメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）とｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止することに好適に利用できる保護基をいう。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル基、エチル基とｔ−ブチル基のようなアルキル基。アルカノイル基（例えばアセチル基）のようなアシル基；ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレンメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）とｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本発明の化合物は、以下に挙げられる具体的な実施の態様、他の化学合成法と組み合わせて形成される実施の態様、及び当業者に周知である等価の置き換え方式を含む、当業者に周知である複数の合成方法により調製することができる。好ましい実施の態様は、本発明の実施例が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００８８】
本発明に用いられる溶剤は市販品として入手できる。本発明は以下の略語を用いる。ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＣＢｚはアミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル基を表し、ＢＯＣはアミノ基の保護基であるｔ−ブチルカルボニルを表し、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し、ＣＳ２は二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドを表し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し、ｍｐは融点を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表す。
【００８９】
化合物は手動で名付けられ、又はＣｈｅｍＤｒａｗ(R)ソフトウェアで名付けられ、市販化合物はベンダー名を用いる。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
以下では実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明を限定することを意図しない。本明細書ではすでに本発明を詳細に説明し、さらにその具体的な実施例形態を開示している。当業者にとって、本発明の精神及び原則から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に対して行われるいくつかの変更及び改良は明らかである。
【００９１】
対照例１：セグメントＢＢ−１
2019529386.tif 000044
合成経路：
2019529386.tif 000045
【００９２】
［ステップ１：化合物ＢＢ−１−２の合成］
０°Ｃで化合物ＢＢ−１−１（１００ｇ、１ｍｏｌ）をクロロホルム（１Ｌ）に溶解し、１，４−シクロヘキサジエン（４．３２ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応液を室温で一晩撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた固体をメタノール（３００ｍＬ）で撹拌し、濾過した。濾過ケークをメタノールで（１００ｍＬ）洗浄し、真空乾燥によって化合物ＢＢ−１−２（１４８ｇ、０．８３ｍｏｌ、収率８３％）を得た。
［ステップ２：化合物ＢＢ−１−３の合成］
−２０°Ｃで、化合物ＢＢ−１−２（２０ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）及びキニーネ（４３．７ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解し、無水メタノール（４．３２ｇ、１３４．７  ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、該混合物を−１５ｏＣで２時間撹拌した。その後、反応液を室温で一晩反応し、大量の白い固体を析出した。水（１００  ｍＬ）を反応液に加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊３）で抽出し、併せた有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ＊２）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で一回に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物ＢＢ−１−３（２４ｇ）を得た。
［ステップ３：化合物ＢＢ−１−４の合成］
−１５ｏＣで、ｔｅｒｔ−アミルオキシカリウム（２０．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）をトルエン（３２０ｍＬ）に溶解し、化合物ＢＢ−１−３（２４ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、反応液を−２０ｏＣで３時間撹拌する。反応液の中に硫酸水溶液（３Ｍ、８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を併せ、それぞれ水（１００ｍＬ＊３）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２００：１０：１）で精製し、ＢＢ−１−４（１６ｇ、７６．１１ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を得た。
［ステップ４：化合物ＢＢ−１−５の合成］
室温で化合物ＢＢ−１−４（１６ｇ、７６．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０．００ｍＬ）溶液の中にトリエチルアミン（１１．５５ｇ、１１４．１７ｍｍｏｌ、１５．８２ｍＬ）及びジフェニルリン酸アジド（２５．１３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、１９．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、９０ｏＣで１時間反応し、ベンジルアルコール（１６．４６ｇ、１５２．２２ｍｍｏｌ、１５．８３  ｍＬ）を反応液の中に加え、９０ｏＣで２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、それぞれ飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（リグロイン：酢酸エチル１０：１〜５：１）で精製した。生成物を調製分離し、ラセミ化合物（１５ｇ）を得た。（ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝１５：１）で２回再結晶化し、化合物ＢＢ−１−５（４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋１］。
［ステップ５：化合物ＢＢ−１の合成］
室温で化合物ＢＢ−１−５（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．００ｍＬ）及びテトラメチレンオキシド（２０ｍＬ）溶液の中にパラジウム炭素（１０％、０．２ｇ）を加えた。水素（５０ｐｓｉ）で、混合物を４０ｏＣで１２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥し、粗生成物の化合物ＢＢ−１（１．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．９２（ｍ、１０Ｈ）。
【００９３】
対照例２：セグメントＢＢ−２
2019529386.tif 000046
合成経路：
2019529386.tif 000047
【００９４】
［ステップ１：化合物ＢＢ−２−２の合成］
窒素雰囲気で、−１６°Ｃ〜−１２°Ｃで化合物ＢＢ−２−１（９２．１０ｇ、５１６．８９ｍｍｏｌ）及びキニーネ（１８４．４６ｇ、５６８．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４Ｌ）溶液の中に無水エタノール（５３ｍＬ）を滴下した。該混合物を−１６°Ｃ〜−１２°Ｃで１２時間撹拌し、大量の白い固体を析出した。反応液を濾過し、濾過ケークを乾燥し、化合物ＢＢ−２−２（１６０．００ｇ、２９１．６１ｍｍｏｌ、収率５６．４２％）を得た。
［ステップ２：化合物ＢＢ−２−３の合成］
室温で化合物ＢＢ−２−２（１６０．００ｇ、２９１．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（９００．００ｍＬ）溶液の中に塩酸（９７．２ｍＬ、６Ｍ）を加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を静置分離し、水相をトルエン（５５０．００ｍＬ）で一回抽出し続け、有機相を併せた。−２０°Ｃでｔｅｒｔ−アミルオキシカリウム（４２．３ｇ）をトルエン（４００ｍＬ）に溶解して該有機相に滴下したのは、３０分間がかかった。第２ロットのｔｅｒｔ−アミルオキシカリウム（９．８ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解して該有機相に滴下した。窒素雰囲気で、該混合液を−２０°Ｃで３時間撹拌した。温度を−２０に保持するように反応し、塩酸（１００ｍＬ、６Ｍ）で焼入れし且つ酢酸（８ｇ）を加えた。−５°Ｃまで昇温するように反応し且つ塩酸（６０ｍＬ、２Ｍ）を加えた。約−５°Ｃの程度で４５分間撹拌した。その後、約２０°Ｃの程度まで昇温するように１５分間撹拌した。混合液を静置し、水相を除去し、有機相に水（３５ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した後に１５分間を静置し、水相を除去した。緩衝溶液（１３５ｍＬ）（２２．０５ｇオルトリン酸ナトリウム、３．６ｇ第二リン酸ナトリウムを４０５ｍＬ水に溶解する）を該有機相中に加え、１５分間撹拌し、１５分間静置し、水相を除去し、三回洗浄した。有機相を回転乾燥し、ｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）を加え且つ４０°Ｃで３０分間静置し、０−５°Ｃまで冷却するように１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥し、三回繰り返して結晶し、化合物ＢＢ−２−３（２８．００ｇ、１２４．８６ｍｍｏｌ、収率４３．０８％）を得た。
［ステップ３：化合物ＢＢ−２−４の合成］
室温で化合物ＢＢ−２−３（２５．００ｇ、１１１．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（３００．００ｍＬ）溶液の中にトリエチルアミン（２７．０７ｇ、２６７．５５ｍｍｏｌ、３７．０８ｍＬ）を加えた。反応液を９５°Ｃまで加熱し且つジフェニルリン酸アジド（３０．３７ｇ、１１０．３７ｍｍｏｌ、２３．９１ｍＬ）を加えた。混合物を９５°Ｃで１時間撹拌した。ベンジルアルコール（１２．０６ｇ、１１１．４８ｍｍｏｌ、１１．６０  ｍＬ）を反応液の中に加え、窒素雰囲気で、９５ｏＣで１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、化合物ＢＢ−２−４（３２．００ｇ、７２．０８ｍｍｏｌ、収率６４．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．２８−７．４２（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．３９（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４６−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９９−１．３５（ｍ、７Ｈ）。
［ステップ４：化合物ＢＢ−２の合成］
窒素雰囲気で、室温で化合物ＢＢ−２−４（３１．００ｇ、９４．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３００．００ｍＬ）及びテトラメチレンオキシド（２００ｍＬ）溶液の中にパラジウム炭素（１０％、５ｇ）を加えた。水素で３回置換した。その後、混合物を水素（５０ｐｓｉ）で１２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥し、粗生成物の化合物ＢＢ−２（１８．３０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｂｒｄ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．６１（ｍ、８Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９５】
対照例３：セグメントＢＢ−３
2019529386.tif 000048
合成経路：
2019529386.tif 000049
【００９６】
［ステップ１：化合物ＢＢ−３−２の合成］
化合物ＢＢ−３−１（１８．００ｇ、１６０．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の硫酸溶液（１００．００ｍＬ、２ｍｏｌ）中にヨウ素酸カリウム（１７．１８ｇ、８０．２９ｍｍｏｌ、１７．１８ｍＬ）を加えた。該混合物を撹拌しながら１００°Ｃまで加熱した。ヨウ化カリウム（１４．６６ｇ、８８．３１ｍｍｏｌ）を水（４０．００ｍＬ）に溶解し、該混合液の中に滴下し且つ１００°Ｃで１時間撹拌し続けた。反応液を室温まで冷却し且つ飽和炭酸ナトリウム溶液で中性まで調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で三回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、化合物ＢＢ−３−２（１８．００ｇ、７５．１８ｍｍｏｌ、収率４６．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．０［Ｍ＋１］。
［ステップ２：化合物ＢＢ−３−３の合成］
室温で化合物ＢＢ−３−２（１８．００ｇ、７５．６３ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１４．８６ｇ、１５１．２６ｍｍｏｌ、２０．９３ｍＬ）のテトラメチレンオキシド（２５０．００ｍＬ）溶液の中にヨウ化第一銅（６９６．１８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２．９６ｇ、２２６．８９ｍｍｏｌ、３１．４５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、粗生成物の化合物ＢＢ−３−３（１７．００ｇ、８１．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９．００［Ｍ＋１］。
［ステップ３：化合物ＢＢ−３−４の合成］
室温で化合物ＢＢ−３−３（１７．００ｇ、８１．６１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（２００．００ｍＬ）溶液の中に水素化ナトリウム（３．９２ｇ、９７．９３ｍｍｏｌ、６０％）をゆっくりして加えた。混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を該反応液の中にゆっくりして加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）で三回抽出し、有機相を併せた。飽和食塩水（１００ｍＬ）で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、化合物ＢＢ−３−４（９．３０ｇ、５８．４８ｍｍｏｌ、収率７１．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３６．８［Ｍ＋１］。
［ステップ４：化合物ＢＢ−３−５の合成］
−１０°Ｃで化合物ＢＢ−３−４（７．４０ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００．００ｍＬ）中にＮ−ブロモスクシンイミド（９．６７ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０°Ｃで１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を該反応液の中に滴下した。混合物を濾過し、固体を回転乾燥し、化合物ＢＢ−３−５（１１．５０ｇ、４４．３４ｍｍｏｌ、収率８１．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１７．０［Ｍ＋１］。
［ステップ５：化合物ＢＢ−３−６の合成］
０ｏＣで化合物ＢＢ−３−５（９．８０ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ）のテトラメチレンオキシド（１５０．００ｍＬ）溶液の中に水素化ナトリウム（２．１９ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ、６０％）を滴下した。反応液を１５°Ｃで３０分間撹拌した。トルエンスルフォクロリド（１０．４３ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）を該反応液の中に加え、反応液を１５°Ｃで１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応液の中に滴下し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で三回抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）で精製し、化合物ＢＢ−３−６（１５．００ｇ、４０．６３ｍｍｏｌ、収率８９．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０．７［Ｍ＋１］。
［ステップ６：化合物ＢＢ−３の合成］
室温で化合物ＢＢ−３−６（１５．００ｇ、４０．６３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１２．３８ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０．００ｍＬ）溶液の中に化合物酢酸カリウム（５．９８ｇ、６０．９４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１．３２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気で、混合物を４０°Ｃで１２時間撹拌した。粗生成物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を塩水（５０ｍＬ）で二回洗浄した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝１：０〜２０：１）で精製し、化合物ＢＢ−３（４．８０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率１６．５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９７-８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８４-７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．０［Ｍ＋１］。
【００９７】
対照例４：セグメントＢＢ−４
2019529386.tif 000050
合成経路：
2019529386.tif 000051
【００９８】
［ステップ１：化合物ＢＢ−４−２の合成］
化合物ＢＢ−４−１（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のブロモホルム（５ｍＬ）溶液の中に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０°Ｃで１時間撹拌した。その後、９０°Ｃで１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−２０％酢酸エチル／リグロイン）で精製し、化合物ＢＢ−４−２（３００．００ｍｇ、収率７０．５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：１１．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．８８、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．５１、７．２８Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ２：化合物ＢＢ−４−３の合成］
化合物ＢＢ−４−２（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液の中にトリチルクロリド（４２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５°Ｃで１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル （５０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和食塩水（１５ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／リグロイン）で精製し、化合物ＢＢ−４−３（３５０ｍｇ、収率５４．９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．２５、２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．０１、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ３：化合物ＢＢ−４の合成］
化合物ＢＢ−４−３（３５０ｍｇ、７６３．６６ｕｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液の中に酢酸カリウム（２２５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２８ｍｇ、３８．１８ｕｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気で、混合物を１００°Ｃで２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、その後、濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／リグロイン）で精製し、ＢＢ−４（３００ｍｇ、収率７７．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００９９】
対照例５：セグメントＢＢ−５
2019529386.tif 000052
合成経路：
2019529386.tif 000053
【０１００】
［ステップ１：化合物ＢＢ−５の合成］
−７０ｏＣで化合物ＢＢ−５−２（２０１．０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をテトラメチレンオキシド溶液（３．００ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気で、Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４０９．６５ｕＬ）を加えた。窒素雰囲気で、反応液を１５分間撹拌した。その後、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１００．００ｍｇ、５９８．９１ｕｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．００ｍＬ）溶液を滴下し、３時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液で焼入れし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を減圧濃縮した。粗生成物をテトラメチレンオキシド（２ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１４９．５５ｍｇ、６５８．８０ｕｍｏｌ）のテトラメチレンオキシド（１ｍＬ）溶液を加え、２０ｏＣで５時間反応した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム（リグロイン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ＢＢ−５（８０．００ｍｇ、収率４７．１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．３８、４．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０１】
対照例６：セグメントＢＢ−６
2019529386.tif 000054
合成経路：
2019529386.tif 000055
【０１０２】
［ステップ１：化合物ＢＢ−６−２の合成］
室温で化合物２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３５０．００ｍｇ、２．１０ｍｍｌ）をアセトニトリル（５．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）に溶解した。それぞれ硝酸銀（７１３．４５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸（６４９．１５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０°Ｃまで昇温させた。その後、過硫酸アンモニウム（９５８．４４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を８０°Ｃで一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）を加え、フロックを濾過した。有機層をそれぞれ水（３０ｍＬ＊３）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（リグロイン：酢酸エチル１：０〜１０：１）で精製し、化合物ＢＢ−６−２（２６０ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１．４８−１．６０（ｍ、４Ｈ）。
［ステップ２：化合物ＢＢ−６の合成］
室温で化合物ＢＢ−６−２（１００．００ｍｇ、４４４．４０ｕｍｏｌ）をテトラメチレンオキシド（５ｍＬ）に溶解した。それぞれＢＢ−２（９２．０５ｍｇ、４６６．６３ｕｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２．３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０°Ｃまで昇温させて一晩反応した。反応液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（リグロイン：酢酸エチル１０：１〜３：１）で精製し、化合物ＢＢ−６（１４９．００ｍｇ、収率７９．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．０（Ｍ＋１＋）。
【０１０３】
対照例６におけるステップ１〜２の合成方法に示すとおり、下表における各対照実施例を合成する。
2019529386.tif 000056
【０１０４】
実施例１：
2019529386.tif 000057
合成経路：

2019529386.tif 000058
【０１０５】
［ステップ１：化合物１−２の合成］
化合物１−１（１００ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ）及び４−ピリジルボロン酸（４１ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ）のテトラメチレンオキシド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液の中にリン酸三カリウム（１１７．２０ｍｇ、５５２．１４ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５°Ｃで１２時間撹拌した。その後、５０°Ｃで２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、その後、濾過した。濾液の中に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で三回抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル／リグロイン）で精製し、化合物１−２（３０．００ｍｇ、収率２６．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ２：化合物１−３の合成］
化合物１−２（３０ｍｇ、７４ｕｍｏｌ）と化合物ＢＢ−３（３７ｍｇ、８９ｕｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の溶液の中にリン酸三カリウム（３１．４６ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（３ｍｇ、４ｕｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７ｍｇ、１５ｕｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気で、混合物を８０°Ｃで１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過した。濾液の中に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８ｍＬ＊３）で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル／リグロイン）で精製し、黄色の固体化合物１−３（２０ｍｇ、収率４０．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ３：化合物ＷＸ−２３０の合成］
化合物１−３（２０．００ｍｇ、３０．３６ｕｍｏｌ）のテトラメチレンオキシド（１．００ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）の溶液の中にＮａＯＨ（６．０７ｍｇ、１５１．８０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を５０°Ｃで１２時間撹拌した。濃縮してテトラメチレンオキシドを除去し、１ＭＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。粗生成物を精製し、化合物ＷＸ−２３０（１０ｍｇ、収率６４．２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ９．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、２Ｈ）、８．７７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、３Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８１−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例１におけるステップ１〜３の合成方法に示すとおり、下表における各実施例を合成する。
2019529386.tif 000059
2019529386.tif 000060
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【０１０７】
実施例２：
2019529386.tif 000066
合成経路：
2019529386.tif 000067
【０１０８】
［ステップ１：化合物２−２の合成］
室温で化合物２−１（５００．００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をテトラメチレンオキシド（８．００ｍＬ）に溶解した。−４０ｏＣでナトリウムメチルメルカプチド（１７３．８２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１５８．０２ｕＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−４０ｏＣで１時間撹拌した後に室温まで昇温するように一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物の化合物２−２（４９０．００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＦＯＲＭ−ｄ）δ２．６５（ｓ、３Ｈ）。
［ステップ２：化合物２−３の合成］
氷浴で化合物ＢＢ−１（４００．００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び化合物２−２（４６４．４７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラメチレンオキシド（６．００ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．４１ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、反応液を５５ｏＣで７２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチルＥｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ＝１００：１〜５：１）で精製し、化合物２−３（５００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率６１．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ３：化合物２−４の合成］
化合物２−３（４０．００ｍｇ、１１１．１６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＢＢ−３（４６．２７ｍｇ、１１１．１６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）及び水（８００．００ｕＬ）に溶解した。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１０．１８ｍｇ、１１．１２ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０．６０ｍｇ、２２．２３ｕｍｏｌ、０．２０ｅｑ）及びリン酸三カリウム（４７．１９ｍｇ、２２２．３２ｕｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気で、混合物を８０ｏＣで１０時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（１５ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を薄層クロマトグラフィー板（リグロイン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物２−４（４０．００ｍｇ、３９．７６ｕｍｏｌ、収率３５．７７％）を得た。
［ステップ４：化合物ＷＸ−１３９の合成］
化合物２−４（４０．００ｍｇ、６５．１８ｕｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）、テトラメチレンオキシド（１．００ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液の中に水酸化リチウム一水和物（１３．６７ｍｇ、３２５．９０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を５０°Ｃで１２時間撹拌した。濃縮してテトラメチレンオキシドを除去し、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えることによってｐＨ＝５まで調整した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、生成物を精製し、化合物ＷＸ−１３９（１６．００ｍｇ、２８．１７ｕｍｏｌ、収率４３．２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．５９−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９８-２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．５９（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋１］。
【０１０９】
実施例２におけるステップ１〜４の合成方法に示すとおり、下表における各実施例を合成する。
2019529386.tif 000068
2019529386.tif 000069
【０１１０】
実施例３：
2019529386.tif 000070
合成経路：
2019529386.tif 000071
【０１１１】
［ステップ１：化合物３−２の合成］
室温で化合物３−１（３００．００ｍｇ、８２８．２０ｕｍｏｌ） 及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−  ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２０６．７８ｍｇ、９９３．８４ｕｍｏｌ）をテトラメチレンオキシド（４．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解した。それぞれリン酸三カリウム（３５１．６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２６．９９ｍｇ、４１．４１ｕｍｏｌ）を加え、反応液を４０°Ｃで一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、その後、濾過した。濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム（１０〜３０％酢酸エチル／リグロイン）で精製し、化合物３−２（１５０ｍｇ、収率４４．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｂｒｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．７６（ｍ、１１Ｈ）、１．４４（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．２９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ２：化合物３−３の合成］
室温で化合物３−２（１５０．００ｍｇ、３６７．７６ｕｍｏｌ）とＢＢ−４（２２３．０３ｍｇ、４４１．３１ｕｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解した。それぞれリン酸三カリウム（１５６．１３ｍｇ、７３５．５２ｕｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１６．８４ｍｇ、１８．３９ｕｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５．０６ｍｇ、７３．５５ｕｍｏｌ）を加え、反応液を８０°Ｃで一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、その後、濾過した。濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム（１５〜３０％酢酸エチル／リグロイン）で精製し、化合物３−３（１６０．００ｍｇ、２１３．０９ｕｍｏｌ、収率５７．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ３：化合物３−４の合成］
室温で化合物３−３（１６０．００ｍｇ、２１３．０９ｕｍｏｌ）を塩化メチレン（３．００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４８５．９３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５°Ｃで一晩反応した。反応液を減圧濃縮し、残留物の中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム（２０〜９０％酢酸エチル／リグロイン）で精製し、化合物３−４（６０．００ｍｇ、収率５５．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ４：化合物ＷＸ−２６４の合成］
室温で化合物３−４（６０．００ｍｇ、１１７．９９ｕｍｏｌ）をテトラメチレンオキシド（２．００ｍＬ）及び水（５００．００ｕＬ）に溶解した。加入水酸化ナトリウム（２３．６０ｍｇ、５８９．９５ｕｍｏｌ）を加えた。反応液を６０°Ｃで一晩反応した。反応液を減圧濃縮し、その後、１Ｍ  ＨＣｌを加えることによってｐＨ＝６まで調整し、化合物ＷＸ−２６４（５０．００ｍｇ、収率８８．２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．８９、８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８２−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
実施例３におけるステップ１〜３の合成方法に示すとおり、下表における各実施例を合成する。
2019529386.tif 000072
【０１１３】
実施例４：
2019529386.tif 000073
合成経路：
2019529386.tif 000074
【０１１４】
［ステップ１：化合物４−２の合成］
０°Ｃで化合物４−１（２５．００ｇ、１４９．７３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）に溶解した。シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、５００．１０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。その後、反応液を０°Ｃまで冷却し、それぞれトリエチルアミン（１５．１５ｇ、１４９．７３ｍｍｏｌ、２０．７５ｍＬ）のテトラメチレンオキシド（３０ｍＬ）溶液及びヨウ素（３８．００ｇ、１４９．７３ｍｍｏｌ）のテトラメチレンオキシド（３０ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液の中に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、それぞれ水（３００ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた生成物をシリカゲルカラム（リグロイン）で精製し、化合物４−２（８ｇ、収率２５．８％）を得た。
［ステップ２：化合物４−３の合成］
化合物ＢＢ−２（４５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び化合物４−２（４５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をテトラメチレンオキシド（５．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８４１．３５ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５ｏＣで３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、化合物４−３（４６０．００ｍｇ、収率５７．６％）を得た。
［ステップ３：化合物４−４の合成］
室温で化合物４−３（４６０．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＢＢ−４（１．０５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）に溶解し、それぞれリン酸三カリウム（７９６．３４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１１４．５１ｍｇ、１２５．０５ｕｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１９ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）を加え、反応液を８０°Ｃで一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、その後に濾過した。濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム（リグロイン：酢酸エチル＝２０：１〜３：１）で精製し、化合物４−４（６００ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ４：化合物４−５の合成］
室温で化合物４−４（６００．００ｍｇ、８４４．１１ｕｍｏｌ）を塩化メチレン（６．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（９６２．４５ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（９８１．５３ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間反応した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム（リグロイン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製し、化合物４−５（３５０．００ｍｇ、収率８７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ５：化合物ＷＸ−２１６の合成］
室温で化合物４−５（１６０．００ｍｇ、３４１．５２ｕｍｏｌ）をジオキサン（３．００ｍＬ）及び水（５００．００ｕＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１３６．６１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０°Ｃで１時間反応した。反応液を減圧濃縮し、その後、１Ｍ  ＨＣｌを加えることによってｐＨ＝５まで調整し、固体を析出し、濾過し、濾過ケークを水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ＷＸ−２１６（５５．４ｍｇ、収率３６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．４９−８．５８（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８０−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．０３−１．１１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１１５】
実施例４におけるステップ３〜５の合成方法に示すとおり、ＢＢ−６〜ＢＢ−１０で下表における各実施例を合成する。
2019529386.tif 000075
2019529386.tif 000076
【０１１６】
実施例５：
2019529386.tif 000077
合成経路：
2019529386.tif 000078
【０１１７】
［ステップ１：化合物５−２の合成］
室温条件で５−１（１０．３０ｇ、１５３．５８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３０ｇ、１１８．１４ｍｍｏｌ）のテトラメチレンオキシド（１５０ｍＬ）懸濁液の中にジ−μ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）二イリジウム（Ｉ）（３．１３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及び２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン  （９８４．１４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気で、反応液を９０℃まで昇温して１２時間反応した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物５−２（４．８ｇ、収率：２１％）を得た。
［ステップ２：化合物５−３の合成］
室温条件で化合物１−１（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び化合物５−１（２．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のテトラメチレンオキシド（２０．００ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］  パラジウム（ＩＩ）（３３７．６１ｍｇ、５１８．００μｍｏｌ）及び無水リン酸三カリウム（３．３ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気で、反応液を５０℃まで昇温して１２撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー板（リグロイン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、化合物５−３（３８０．００ｍｇ、収率１７．１８％）を得た。
［ステップ３：化合物５−４の合成］
室温条件で５−３（３８０．００ｍｇ、９６７．２７ｕｍｏｌ）及びＢＢ−４（９７７．７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の懸濁液の中に無水リン酸三カリウム（６１５．９７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９２．２２ｍｇ、１９３．４５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（８８．５７ｍｇ、９６．７３ｕｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気で、反応液を８０℃まで昇温して１２時間撹拌した。反応液の中に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を併せ且つ飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、５−４（０．８８ｇ、収率６０％）を得た。
［ステップ４：化合物５−５の合成］
室温条件で化合物５−４（８８０．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０．００ｍＬ）溶液の中にトリエチルシラン（２７９．０７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１３６．８３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８−９まで調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、併せた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物５−５（３６０．００ｍｇ、収率５７．１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＯＬＯＦＯＲＭ-ｄ１）δ８．３９−８．５５（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９５-２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１６−２．４５（ｍ、１７Ｈ）。
［ステップ５：ＷＸ−３５９、ＷＸ−３６０の合成］
室温条件で５−５（１８０．００ｍｇ、３６４．７３μｍｏｌ）をテトラメチレンオキシド（２．００ｍＬ）に溶解し、トリメチル（ポタシオオキシ）シラン（２３３．９６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応液を４０℃で１２時間反応した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ５まで調整した。液体クロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０＊３０５ｕ；ｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％−５２％、８ｍｉｎ）で分離し、化合物ＷＸ−３５９（３０．００ｍｇ、収率：１４．１９％、残し時間＝０．８０８ｍｉｎ）及び化合物ＷＸ−３６０（４０．００ｍｇ、収率１８．９３％ｙｉｅｌｄ、残し時間＝０．８１４ｍｉｎ）を得た。
【０１１８】
2019529386.tif 000079
【０１１９】
実施例６：
2019529386.tif 000080
合成経路：
2019529386.tif 000081
【０１２０】
［ステップ１：化合物６−２の合成］
室温で化合物２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｇ、５．９９ｍｍｌ）をアセトニトリル（５．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）に溶解し、それぞれ硝酸銀（２．０３ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（２．１９ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０°Ｃまで昇温させた。その後、過硫酸アンモニウム（２．７３ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を８０°Ｃで一晩反応し、その後、１００°Ｃまで加熱して１２時間反応した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬ＊３）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（リグロイン：酢酸エチル１：０至１０：１）で精製し、化合物６−２（１２１ｍｇ、収率８．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＯＬＯＦＯＲＭ−ｄ１）δ２．９８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９８（ｍ、１Ｈ）。
［ステップ２：化合物６−３の合成］
化合物ＢＢ−２（１４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び化合物６−２（１２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をテトラメチレンオキシド（３．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０ｏＣで１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー（リグロイン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、化合物６−３（１３２．００ｍｇ、収率６５．６％）を得た。
［ステップ３：化合物６−４の合成］
室温で化合物６−３（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＢＢ−４（１９５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解し、それぞれリン酸三カリウム（１３６．６７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１４．７ｍｇ、１６ｕｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３０．６９ｍｇ、６４．３８ｕｍｏｌ）を加え、反応液を８０°Ｃで２時間反応した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／リグロイン＝５％−１５％）で精製し、化合物６−４（１５０ｍｇ、収率６２．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．４（Ｍ＋２３＋）。
［ステップ４：化合物６−５の合成］
室温で化合物６−４（１５０．００ｍｇ、２００．８６ｕｍｏｌ）を塩化メチレン（３．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２２９．０２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１１６．７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩反応した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム（酢酸エチル／リグロイン＝１０％−３０％）で精製し、化合物６−５（５０．００ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
［ステップ５：化合物ＷＸ−２９７の合成］
室温で化合物６−５（５０．００ｍｇ、９９．１１ｕｍｏｌ）をジオキサン（２．００ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１９．８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０°Ｃで１時間反応した。反応液を減圧濃縮し、その後、１Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝５まで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、ＷＸ−２９７（３０ｍｇ、収率６０．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．５７−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７８−２．０６（ｍ、７Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．６０（ｍ、２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１２１】
［生物部分］
［インフルエンザウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）実験］
化合物の５０パーセント有効濃度（ＥＣ５０）値のテストは、化合物がインフルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ，  ＩＦＶ）に対する抗ウイルス活性を評価するためのものである。
【０１２２】
細胞変性効果実験は、化合物がウイルス感染細胞への保護効果を測定することによって化合物の抗ウイルス活性を反映するためのものである。
【０１２３】
インフルエンザウイルスＣＰＥ実験：
ＭＤＣＫ細胞（ＡＴＣＣ、番号ＣＣＬ−３４）を２，０００−３，０００細胞／ウェルの密度で黒い３８４ウェル細胞培養用プレート中に接種した。その後、３７℃で５％  ＣＯ２インキュベータの中に置いて一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ５５５非接触型ナノリットル音波ピペットシステムで希釈し、且つ細胞ウェル内（３倍希釈、８個の濃度テストポイント）に加えた。その後、インフルエンザウイルスＡ／Ｗｅｉｓｓ／４３（Ｈ１Ｎ１）株（ＡＴＣＣ、番号ＶＲ−９６）を一ウェルあたりの１−２  ９０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ９０）で細胞培養ウェルの中に加えた。培地中のＤＭＳＯ最終濃度が０．５％になった。ウイルス対照ウェル（ＤＭＳＯとウイルスを加えるが化合物を加えない）及び細胞対照ウェル（ＤＭＳＯを加えるが化合物とウイルスを加えない）を設定した。細胞板を３７℃で５％  ＣＯ２インキュベータの中に置いて５日間培養した。５日間培養した後、細胞生存率キットＣＣＫ８で細胞活性を検出した。素データは、化合物の抗ウイルス活性を算出するためのものである。
【０１２４】
化合物抗ウイルス活性は、化合物がウイルスによる細胞変性効果への抑制率（％）で表す。下記の式から算出した。
2019529386.tif 000082
【０１２５】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアで化合物の抑制率に対して非線形フィット分析を行い、化合物のＥＣ５０値を得た。実験の結果を表１に示す。
2019529386.tif 000083
結論：インフルエンザウイルス複製の細胞レベル阻害試験において、本発明の化合物は、積極的な役割を果たす。
【０１２６】
実験例２：インビボ薬効に関連する研究
化合物のＡ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１マウス感染モデルにおける薬効の評価
【０１２７】
点鼻によってマウスにＡ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１（Ｖｉｒａｐｕｒ社、番号：Ｆ１００３Ａ）を感染させ、感染後の３６時間に化合物で処理し始め、経口投薬し、７日間連続し、１日２回。マウスの体重変化及び活着率を観察することにより、化合物の該モデルにおける抗Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１の作用を評価する。
【０１２８】
実験について、６−７週齢、雌性、ＳＰＦレベルのＢＡＬＢ／ｃマウス（上海霊暢生物科技有限公司）を選んだ。マウスはＢＳＬ−２アニマルルームに届き、最低３日間適応した後に実験を行い始めた。当該感染日を実験の０日目に設定した。マウスにペントバルビタールナトリウム（７５  ｍｇ／ｋｇ，  １０  ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内注射した。動物が深麻酔の状態にはいった後、点鼻によって体積が５０ｕｌであるＨ１Ｎ１  Ａ／ＷＳＮ／３３ウイルスを感染させた。１日目〜７日目、一日あたり１０  ｍｇ／ｋｇ  （投薬体積１０ｍｌ／ｋｇ）のテストすべき化合物を経口投与し、１日２回。一回目の投薬時間は感染後の３６時間である。毎日マウスの状態を観察し、且つマウスの体重及び活着率を記録した。１４日目、すべての生き残った動物に安楽死をした。
【０１２９】
動物の活着率及び体重の降下率のテスト結果を、下表に示す。化合物ＷＸ−２３１は、９日目に動物の体重降下率が１２．９％、活着率が１００％に達するように保護することを実現できた。化合物ＷＸ−２１６は、９日目に動物の体重降下率が４．８％、活着率が１００％に達するように保護することを実現できた。ＷＸ−２７９は９日目に動物の体重降下率が２８．７％、活着率が１００％に達するように保護することを実現できた。ＷＸ−２９０は、９日目に動物の体重降下率が２７．６％、活着率が４０％に達するように保護することを実現できた。ＷＸ−２９７は、９日目に動物の体重降下率が２７．３％、活着率が１００％に達するように保護することを実現できた。ＷＸ−３５１は、９日目に動物の体重降下率が３５．３％、活着率が１００％に達するように保護することを実現できた。実験の結果を表−２に示す。
2019529386.tif 000084
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月13日(2019.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2019529386.tif 000111
式中、Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキルチオ基、５〜６員環のヘテロアリール基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｔ１はＮ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ２はＮ又はＣ（Ｒ２）から選ばれ、
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基から選ばれ、
Ｒはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000112
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−から選ばれ、
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
2019529386.tif 000113
、
2019529386.tif 000114
から選ばれ、
前記５〜６員環のヘテロアリール基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基における「ヘテロ」はＮ、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−から選ばれ、
以上の何れの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。
【請求項２】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000115
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、３〜６員環のヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）−から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000116
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アゼチジン基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピロリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピペラジニル−（ＣＨ２）−、モルホリニル−（ＣＨ２）−、ピロリジル−（ＣＨ２）−から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000117
から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
2019529386.tif 000118
から選ばれることを特徴とする、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
2019529386.tif 000119
から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキルチオ基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−５シクロアルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものである
2019529386.tif 000120
から選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１は
2019529386.tif 000121
から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１は１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものである
2019529386.tif 000122
から選ばれることを特徴とする、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は
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から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１は
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から選ばれることを特徴とする、請求項８又は１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｔ２はＮ、ＣＨ又はＣ（Ｆ）から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨから選ばれ、又は、１つ、２つ又は３つのＲもしくはＲ’に置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔから選ばれることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３から選ばれることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造単位
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は
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から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
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から選ばれ、Ｒ１、Ｒ３が請求項１〜１７のように定義されることを特徴とする、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下のものから選ばれる下式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
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【請求項２０】
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から選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、抗インフルエンザウイルス薬における使用。
【国際調査報告】
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