(57)【要約】  本発明は、中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置するための方法を提供する。本発明の方法は、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤、例えば抗ＩＬ−４Ｒ抗体の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、疾患が全身療法（例えば、シクロスポリンＡ）で制御されない、またはこのような療法が得策ではない患者における重度のＡＤを処置するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
そう痒を低減する、またはアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、または少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターを改善する方法であって、
（ａ）中程度から重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、該患者は、全身性免疫抑制剤への不十分な応答または不耐性の病歴を有するか、および／または全身性免疫抑制剤での療法が得策ではない、工程；および
（ｂ）治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
患者は：
（ｉ）患者が、４のベースラインにおける医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアを有すること；
（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；
（ｉｉｉ）患者が、全身療法の候補であること；
（ｉｖ）患者が、外用ＡＤ療法で制御不能な疾患を有すること；
（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと；
（ｖｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、紫外線（ＵＶ）光療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；ならびに
（ｖｉｉ）患者が、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与の前またはその時に、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される疾患もしくは障害を有するかまたはそれを有すると診断されていること
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の特徴を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性コルチコステロイド、およびインターフェロン−ガンマからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
患者は、以前にＣＳＡに曝露されておらず、医療上の禁忌、ＣＳＡまたは賦形剤に対する過敏症、ＣＳＡとの併用が禁止された付随的な薬物療法の使用、ＣＳＡによって誘発された腎臓損傷に対する感受性の増加、ＣＳＡによって誘発された肝臓傷害に対する感受性の増加、および重篤な感染症のリスクの増加からなる群から選択される状態のためにＣＳＡ療法が得策ではない、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者は、以前にＣＳＡに曝露されており、不耐性、許容できない毒性、不十分な応答、患者の体重１ｋｇ当たり５ｍｇ／日より高い用量でＣＳＡが必要なこと、および１年を超える持続時間にわたりＣＳＡ投与が必要なことからなる群から選択される状態のためにＣＳＡ療法が得策ではない、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、約５０〜約６００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、初回用量で、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量で投与され、各二次用量は、直前の用量の１から４週間後に投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
初回用量は、約５０〜約６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
各二次用量は、約２５〜約４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
初回用量は、約６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、約３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
各二次用量は、直前の用量の１週間後に投与される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は：
（ａ）湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）スコアにおけるベースラインからの少なくとも７５％の減少；
（ｂ）そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおけるベースラインからの少なくとも４５％の減少；
（ｃ）アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）スコアにおけるベースラインからの少なくとも５０％の減少；
（ｄ）医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおけるベースラインからの２ポイント以上の減少；および
（ｅ）ＮＲＳスコアのベースラインからの３ポイント以上の減少
からなる群から選択されるＡＤ関連パラメーターの改善をもたらす、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、包括的個人徴候スコア（ＧＩＳＳ）、患者向け湿疹尺度（ＰＯＥＭ）、患者評価式の病院不安およびうつ病スケール（ＨＡＤＳ）、および患者報告式の皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連のアウトカムにおける改善をもたらす、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、患者における再燃または増悪の回数を減少させる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、皮下投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、第２の治療剤または療法と組み合わせて投与され、該第２の治療剤または療法は、外用コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、およびエモリエント剤からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）は、低い効力のＴＣＳ、中程度の効力のＴＣＳ、および高い効力のＴＣＳからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者に投与されるＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後、徐々に低減される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者に投与されるＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後、４週間で、少なくとも約２０％低減される、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
患者に投与されるＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後、４週間で、約５０％低減される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒαに結合し、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と、１型または２型ＩＬ−４受容体との相互作用を妨げる抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩＬ−４およびＩＬ−１３と、１型および２型ＩＬ−４受容体の両方との相互作用を予防する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、請求項７、２５、および２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、該ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項７、２５、および２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＡＭＧ３１７またはＭＥＤＩ９３１４である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、
（ａ）中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、該患者は：
（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；
（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；
（ｉｉｉ）患者が、６歳から１８歳の間であること；
（ｉｖ）患者が、外用ＡＤ療法で制御不能な疾患を有すること；
（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと；
（ｖｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、紫外線（ＵＶ）光療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；ならびに
（ｖｉｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有すること
からなる群から選択される特性を有する、工程；および
（ｂ）治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項３４】
患者は、重度のＡＤを有し、６歳から１１歳の間であり、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有し、外用ＡＤ療法で制御不能な疾患を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量は、患者の体重１ｋｇ当たり１、２、３、４、または５ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の１〜４週間後に投与される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
各用量は、約２０〜約６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各用量は、直前の用量の１〜４週間後に投与される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、（ｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから３０％より多くの低減；（ｉｉ）そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減；および（ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１２週目までの、０または１のＩＧＡスコアが達成されるようなＩＧＡスコアにおけるベースラインからの低減からなる群から選択される作用をもたらす、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、抗細菌性の治療剤、および閉塞性気道疾患のための治療剤からなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒαに結合し、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と、１型または２型ＩＬ−４受容体との相互作用を妨げる抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩＬ−４およびＩＬ−１３と、１型および２型ＩＬ−４受容体の両方との相互作用を予防する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、該ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものである、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＡＭＧ３１７またはＭＥＤＩ９３１４である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
中程度から重度のＡＤを有する患者における、そう痒の低減、またはアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の処置または少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターの改善におけるインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の使用であって、該患者は、全身性免疫抑制剤への不十分な応答または不耐性の病歴を有するか、および／または全身性免疫抑制剤での療法が得策ではない、前記使用。
【請求項４９】
中程度から重度のＡＤを有する患者における、そう痒を低減する、またはアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、または少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターを改善するための医薬の製造における、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の使用であって、該患者は、全身性免疫抑制剤への不十分な応答または不耐性の病歴を有するか、および／または全身性免疫抑制剤での療法が得策ではない、前記使用。
【請求項５０】
中程度から重度のＡＤを有する患者における、そう痒を低減する、またはアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、または少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターを改善するための医薬組成物であって、該患者は、全身性免疫抑制剤への不十分な応答または不耐性の病歴を有するか、および／または全身性免疫抑制剤での療法が得策ではなく、該組成物は、治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項５１】
中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の処置または中程度から重度または重度のＡＤを有する患者におけるＡＤ関連パラメーターの改善における、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の使用。
【請求項５２】
中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、または中程度から重度または重度のＡＤを有する患者におけるＡＤ関連パラメーターを改善するための医薬の製造における、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の使用。
【請求項５３】
中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、または中程度から重度または重度のＡＤを有する患者におけるＡＤ関連パラメーターを改善するための医薬組成物であって、治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項５４】
中程度から重度のＡＤを有する患者における、そう痒の低減、または少なくとも１つのアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメーターの改善におけるインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の使用であって、該患者は、全身療法の候補である、前記使用。
【請求項５５】
中程度から重度のＡＤを有する患者における、そう痒を低減する、または少なくとも１つのアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメーターを改善するための医薬の製造におけるインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の使用であって、該患者は、全身療法の候補である、前記使用。
【請求項５６】
中程度から重度のＡＤを有する患者における、そう痒を低減する、または少なくとも１つのアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメーターを改善するための医薬組成物であって、該患者は、全身療法の候補であり、該組成物は、治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列の記述
本出願は、配列表を含有し、配列表は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１７年９月１１日に作成され、ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔ＿２９．ＴＸＴと名付けられ、１０．９キロバイトのサイズを有する。
【０００２】
本発明は、アトピー性皮膚炎を処置するための方法に関する。より具体的に、本発明は、それを必要とする対象におけるインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、強烈なそう痒（すなわち、痒み）、乾燥症（皮膚の乾燥）、および湿疹病変を特徴とする慢性／再発性の炎症性皮膚疾患であり、その特徴としては、紅斑、浸潤／丘疹形成、痂皮形成を伴う毛細血管出血、表皮剥離、および苔癬化が挙げられる。これはしばしば、他のアトピー性障害、例えばアレルギー性鼻炎および喘息と関連する。重度の疾患は、数々の要因：高い社会経済的なコストにつながる主要な心理的問題、顕著な睡眠不足、および生活の質（ＱＯＬ）の悪化によって深刻な問題となる可能性がある。推測で成人の２％から１０％が、ＡＤに罹っている（非特許文献１）。
【０００４】
ＡＤの病態生理は、炎症、環境因子、遺伝学および皮膚バリアの機能不全の間の複雑な相互作用の影響を受ける。
【０００５】
ＡＤは、幼児期において最も一般的な炎症性皮膚疾患である（非特許文献２）。この疾患は通常、早期乳児期や幼児期中に存在するが、成人期まで持続したり、または成人期に始まったりすることもある（非特許文献３）。先進工業国では、この疾患は、子供の１５から３０％、および成人の２から１０％に影響を与える（非特許文献１）。幼児期における喘息およびアレルギーの国際研究（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）のフェーズ１は、オーストラリア、英国、および北欧で２０％もの１年間の罹患率を示した（非特許文献４）。しばしばＡＤは、アトピーマーチ（あるアトピー性疾患から別のアトピー性疾患への進行）の第１段階を構成する。およそ６０％までのＡＤ患者が、喘息またはアレルギー性鼻炎または食物アレルギーを併発している（非特許文献５）。
【０００６】
外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）は、圧倒的に最も高頻度でＡＤ患者に処方される薬物クラスである。しかしながら、ＴＣＳの長期適用は、皮膚萎縮、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、および全身吸収に関連するリスク（例えば、視床下部下垂体軸の作用、クッシング病など）のために推奨されない。外用カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）は、短期間の処置として一般的に有効かつ安全であるが、皮膚の悪性腫瘍およびリンパ腫のリスク増加の懸念のために、規制当局は、その処方情報において外用タクロリムスおよびピメクロリムスの長期安全性に関する警告の必要性を促してきた。いずれかの外用療法の長い期間にわたる、または大きい表面積への繰り返しの適用も、患者のコンプライアンス低下を引き起こす。第１世代の抗ヒスタミン剤は、そう痒の急性の対症処置のために広く処方されているが、その有効性は限定的であり、その原因の大部分はその鎮痛作用にある。経口免疫抑制剤（非特許文献６）およびグルココルチコイドは効果的であるが、時には重度の毒性および副作用を伴うことから、その使用は短期および／または間欠的療法に限定される。子供のＡＤ処置において、全身性薬剤は承認されていない。全ての全身性薬剤は、適用外使用であり（シクロスポリン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、全身性コルチコステロイド）、使用の証拠的根拠はない。これらの薬剤は全て、長期間使用される場合、患者を重篤な感染症に罹りやすくする広範な免疫抑制作用を有し、悪性腫瘍の高いリスクを有する。他の報告されたこれらの薬剤による顕著な副作用としては、胃炎、発育阻害、糖尿病、体重の増加、高血圧、骨粗しょう症および副腎抑制（コルチコステロイド）、腎毒性、高血圧、振戦、多毛症、頭痛、歯肉増殖症（シクロスポリン）、胃腸障害、潰瘍性口内炎、骨髄抑制、肝毒性および肺線維症（メトトレキセート）、超過敏反応、肝臓酵素の上昇および白血球減少症（アザチオプリン）が挙げられる。さらに、最初のうちは疾患が全身性薬剤で制御される患者のうちの大多数が、療法が中止されたら再発を起こす（非特許文献７；非特許文献８）。
【０００７】
シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）は、体液性および細胞性免疫応答の両方に影響を及ぼす効能のある免疫抑制剤であり、一部の地域では最新の重度ＡＤのための療法である。これは、感染に対する感受性を増加させ、がんの免疫監視を減少させる。他の一般的に認められた毒性としては、高血圧ならびに腎臓および肝臓の機能不全が挙げられる。加えて、ＣＳＡは、他の一般的に使用される薬と相互作用することにより、その代謝および作用に影響を及ぼす可能性がある。患者の疾患は、特に全身性グルココルチコイドの投与後に処置が中止された場合、ぶり返すことが多い（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）阻害剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＩＬ−５阻害剤（例えば、メポリズマブ）、およびＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、エファリズマブ）などの生物学的薬剤は、臨床試験において全体的に効果がなかった。それゆえに、ＡＤの代替処置に関する、具体的には、全身療法の候補である患者における重度のＡＤの代替処置に関する重要な未だ満たされていない医療上の必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｉｅｂｅｒ  ２００８、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５８：１４８３〜９４
【非特許文献２】Ｉｌｌｉら、２００４、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１３：９２５〜３１
【非特許文献３】Ｋａｙら、１９９４、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３０：３５〜９
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓら、１９９９、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０３：１２５〜３８
【非特許文献５】Ｈｏｎｇら、２０１２、Ｅｎｖｔ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２７：ｅ２０１２００６
【非特許文献６】Ｓｃｈｍｉｔｔら、２００７、ＪＥＡＤＶ２１：６０６〜６１９
【非特許文献７】Ｇｒａｎｌｕｎｄら、１９９５、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３２：１０６〜１１２
【非特許文献８】Ｓｃｈｍｉｔｔら、２００９、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６２：６６１〜８
【非特許文献９】Ｓｃｈｍｉｔｔら、２００９、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｃｏｍｐｉｌａｔｉｏｎ：１〜８
【非特許文献１０】Ｓｃｈｒａｍ  ２０１２、Ａｌｌｅｒｇｙ  ６７：９９〜１０６
【非特許文献１１】Ａｋｈａｖａｎ  ２００８、Ｓｅｍｉｎ  Ｃｕｔａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｕｒｇ  ２００８；２７：１５１〜１５５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の特定の態様によれば、中程度から重度のＡＤおよび重度のＡＤを包含するアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置、予防および／またはその症状の重症度を低減するための方法が提供される。本発明の特定の実施態様は、全身療法（全身性免疫抑制剤を包含する）による処置への耐性を有するかまたは全身療法により十分に制御されない重度のＡＤを有する患者を処置するための方法に関する。一部の実施態様において、本発明は、全身性治療剤での処置にもかかわらず制御不能な重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。一部の実施態様において、本発明は、全身性治療剤（例えば、全身性免疫抑制剤）での処置が医学上得策ではない重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。本発明の方法は、治療有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む医薬組成物の１つまたはそれ以上の用量を対象またはそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用療法（例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。
【００１０】
特定の実施態様において、全身性治療剤は、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、経口コルチコステロイド、およびインターフェロン−ガンマからなる群から選択される免疫抑制剤である。
【００１１】
特定の実施態様において、本発明は、重度のＡＤを処置する、または患者における少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターを改善する方法であって、治療有効量のＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与すること、およびＡＤ関連パラメーターにおける改善を決定することを含む、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、医師による包括的評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＩＧＡ）；アトピー性皮膚炎の病変体表面積（Ｂｏｄｙ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ＢＳＡ）；湿疹面積および重症度指標（Ｅｃｚｅｍａ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ：ＥＡＳＩ）；アトピー性皮膚炎評価スコア（Ｓｃｏｒｉｎｇ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ＳＣＯＲＡＤ）；５−Ｄそう痒スケール；およびそう痒数値評価スケール（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ  Ｎｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＮＲＳ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターにおける改善をもたらす。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、包括的個人徴候スコア（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｓｉｇｎｓ  Ｓｃｏｒｅ：ＧＩＳＳ）、患者向け湿疹尺度（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｅｃｚｅｍａ  Ｍｅａｓｕｒｅ：ＰＯＥＭ）、患者評価式の病院不安およびうつ病スケール（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ：ＨＡＤＳ）および患者報告式の皮膚疾患の生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ：ＤＬＱＩ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連のアウトカムにおける改善をもたらす。
【００１２】
特定の態様によれば、本発明は、重度のＡＤを有する患者を処置するための、またはＡＤを有する患者における少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、患者は：（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉｉ）患者が、全身療法の候補であること；（ｉｖ）患者が、外用ＡＤ療法で制御不能な疾患を有すること；（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと；（ｖｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、紫外線（ＵＶ）光療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；ならびに（ｖｉｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特質を有するか、またはそのような特質に基づき選択される、方法を提供する。本方法は、この態様によれば、治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、投与は、以下の作用：（ａ）ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから７０％より多くの低減；（ｂ）第１の用量の投与後の２週目からの、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減；（ｃ）第１の用量の投与後の２週目もの早期における、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインからの４ポイント以上の低減；（ｄ）患者が０または１のＩＧＡを達成し（「解消」または「ほぼ解消」）、０から４のＩＧＡスケールでベースラインから２ポイント以上低減していること；（ｅ）患者の生活の質における改善の１つまたはそれ以上をもたらす。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用療法（例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。
【００１３】
特定の態様によれば、本発明は、重度のＡＤを有する患者におけるそう痒を処置または低減するための方法であって、患者は、全身療法の候補である、方法を提供する。本方法は、これらの態様によれば、重度のＡＤと診断された患者を選択する工程であって、患者は、全身性免疫抑制剤に対して耐性であるか、不十分な応答性を有するか、または不耐性である、工程；およびＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量それを必要とする患者に投与する工程を含む。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、単独療法として投与される。他の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用療法（例えば外用コルチコステロイドまたは外用カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから７０％より多くの低減、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインからの４ポイント以上の低減、および／または０から４のＩＧＡスケールでベースラインから２ポイント以上の低減をもたらす。
【００１４】
特定の態様によれば、本発明は、重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。本方法は、これらの態様によれば、重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者はこれまでに、シクロスポリンＡ、ＩｇＥ阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、ＣＤ１１ａ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、抗生物質、ＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体、例えばデュピルマブ）、全身性免疫抑制剤、外用コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤および光線療法からなる群から選択される治療で処置されたことがある、工程；およびＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１５】
特定の実施態様において、本発明は、重度のＡＤを有する患者における外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）への依存性を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む、方法を包含する。特定のさらなる実施態様において、中程度の効力のまたは高い効力のＴＣＳは、ＩＬ−４Ｒ阻害剤と同時に投与される。１つのさらなる実施態様において、ＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与の際に、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％徐々に低減される。
【００１６】
特定の態様によれば、本発明は、再燃またはＡＤの増悪を低減するための方法であって、重度のＡＤを有する患者を選択する工程、およびＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、患者は、難治性ＡＤを有するか、または全身性治療剤（例えば、全身性免疫抑制剤）での療法後に再発を起こしている。
【００１７】
特定の態様によれば、本発明は、ＡＤを処置する、またはそう痒を低減する、またはＡＤ関連パラメーターを改善する方法であって、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者はこれまでに、５週間より前、８週間より前、１３週間より前、または２０週間より前にＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体、例えばデュピルマブ）で処置されたことがある、工程、およびそれを必要とする患者を、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量で再処置する工程であって、再処置は、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから７０％より多くの低減、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインからの４ポイント以上の低減、および／または０から４のＩＧＡスケールでベースラインから２ポイント以上の低減をもたらす、工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量は、約５０〜６００ｍｇを含み、直前の用量の１、２、３または４週間後に投与される。
【００１８】
特定の態様によれば、本発明は、ＡＤを有する患者におけるＡＤを処置する、または少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターを改善する方法であって、（ａ）ＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、：（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉｉ）患者が、６歳から１８歳の間であること；（ｉｖ）患者が、外用ＡＤ療法で制御不能な疾患を有すること；（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと；（ｖｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；ならびに（ｖｉｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程；および（ｂ）治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量は、患者の体重１ｋｇ当たり１、２、３、４または５ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の１〜４週間後に投与される。
【００１９】
特定の実施態様によれば、本発明の方法は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、初回用量として約１０ｍｇから約６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与すること、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量を投与することを含み、各二次用量は、２５から４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む。特定の実施態様において、初回用量および１つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、約１０ｍｇから約６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、６００ｍｇの初回用量、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量で投与され、各二次用量は、３００ｍｇを含む。本発明のこの態様によれば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、例えば、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回または４週毎に１回の投与頻度で対象に投与してもよい。一実施態様において、各二次用量は、直前の用量の１週間後に投与される。一実施態様において、各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される。特定の実施態様において、本発明の方法は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤をそれを必要とする対象に投与することを含み、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、対象の体重１ｋｇ当たり約１〜１０ｍｇを含む。特定の実施態様において、それを必要とする対象は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量が投与され、各用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１、２、４、５または１０ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の１〜４週間後に投与される。
【００２０】
本発明の方法に関して使用できる例示的なＩＬ−４Ｒ阻害剤としては、例えば、ＩＬ−４Ｒまたはそのリガンド（ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３）の低分子量の化学的な阻害剤、またはＩＬ−４Ｒまたはそのリガンドを標的化する生物学的薬剤が挙げられる。特定の実施態様によれば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒのα鎖に結合し、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、またはＩＬ−４およびＩＬ−１３の両方によるシグナル伝達をブロックする抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント）である。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１／２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列の対中に相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。本発明の方法に関して使用できる１つのこのようなタイプの抗原結合タンパク質は、抗ＩＬ−４Ｒα抗体、例えばデュピルマブである。
【００２１】
一部の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、対象に、皮下、静脈内、または腹腔内投与される。
【００２２】
特定の実施態様において、本発明は、患者における中程度から重度または重度のＡＤを処置する、またはそう痒を低減するための、医薬品の製造における本発明のＩＬ−４Ｒ阻害剤の使用であって、患者は、特定の実施態様において全身療法（例えば、全身性免疫抑制剤）の候補であり、患者は、全身療法に対して耐性であるかまたは不耐性であるか、または患者にとって安全性および健康上のリスクに加えて最適下限の効能のために全身療法が得策ではない、使用を提供する。特定の実施態様において、本発明は、重度のＡＤを有する患者における外用コルチコステロイドへの依存性を低減するための、医薬品の製造における本発明のＩＬ−４Ｒ阻害剤の使用を提供する。特定の実施態様において、本発明は、重度のＡＤを有する患者における重度のＡＤを処置する、またはそう痒を低減するための方法におけるＩＬ−４Ｒ阻害剤の使用であって、ＩＬ−４Ｒ阻害剤がそれを必要とする対象に投与される、使用を提供する。特定の実施態様において、本発明は、重度のＡＤを有する対象における外用コルチコステロイドへの依存性を低減するための方法におけるＩＬ−４Ｒ阻害剤の使用であって、ＩＬ−４Ｒ阻害剤がそれを必要とする対象に投与される、使用を提供する。
【００２３】
本発明の他の実施態様は、次の詳細な説明の総論から明らかになると予想される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明を説明する前に、本発明は、記載された特定の方法および実験条件に限定されず、そのような方法および条件は変更が可能であることを理解されたい。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様のみを説明することを目的としており、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、それにより限定されることを意図しないことも理解されたい。
【００２５】
別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、用語「約」は、特定の列挙された数値に関して使用される場合、その値が、列挙された値から１％以下で変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、表現「約１００」は、９９および１０１ならびにその間にある全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を包含する。本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」などは、一時的または永続的のいずれかで症状を軽減したり、症状の原因をなくしたりすること、または指定された障害または状態の症状の出現を予防したり、もしくは遅延させたりすることを意味する。
【００２６】
本明細書に記載されたものに類似した、またはそれらと同等なあらゆる方法および材料を本発明の実施において使用できるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書で述べられた全ての公報は、参照によって本明細書に組み入れ、それら全体が記載されたものとする。
【００２７】
重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法
本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を包含する。本明細書で使用される場合、表現「それを必要とする対象」は、アトピー性皮膚炎の１つまたはそれ以上の症状または徴候を呈示する、および／またはアトピー性皮膚炎と診断されているヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００２８】
「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、本明細書で使用される場合、強烈なそう痒（例えば、重度の痒み）および鱗状の乾燥した湿疹性の病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アトピー性皮膚炎」としては、これらに限定されないが、表皮バリアの機能不全、アレルギー（例えば、特定の食物、花粉、カビ、チリダニ、動物などに対するアレルギー）、放射線への曝露、および／または喘息によって引き起こされるかまたはそれに関連するＡＤが挙げられる。本発明は、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。「中程度から重度のＡＤ」は、本明細書で使用される場合、強烈なそう痒を起こす広範にわたる皮膚病変を特徴とし、これは、持続的の細菌、ウイルスまたは真菌感染を合併することが多い。中程度から重度のＡＤはまた、患者における慢性ＡＤも包含する。多くのケースにおいて、慢性病変は、皮膚の肥厚化したプラーク、苔癬化および繊維状の丘疹を包含する。また中程度から重度のＡＤに罹患した患者は、一般的に、体の皮膚の２０％より多くが罹患しているか、または目、手および体の折り目も含めた皮膚領域の１０％が罹患している。中程度から重度のＡＤはまた、外用コルチコステロイドでの頻繁な処置を必要とする患者に存在するものともみなされる。また患者が、外用コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性または難治性である場合、その患者も、中程度から重度のＡＤを有すると称される場合もある。
【００２９】
特定の好ましい実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、重度のＡＤを有する患者を指す。「重度のＡＤ」は、本明細書で使用される場合、中程度の効力および高い効力のＴＣＳならびに／または免疫抑制剤療法での処置に対して難治性の慢性的な再発性ＡＤを指す。重度のＡＤは、体表面積の２０％より多くが、慢性の強烈なそう痒を起こす病変に罹患していることも特徴とする。特定の実施態様において、この用語は、効能のある外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）での処置を支持するＥｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄの基準（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄら、２０１４、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８〜３５１）に従って、慢性ＡＤを指す。特定の実施態様において、この用語は、全身性コルチコステロイドおよび／または非ステロイド系免疫抑制剤での処置への耐性を有する慢性ＡＤを有する患者を包含する。また重度のＡＤを有する患者は、疾患の頻繁な増悪または再燃を示す場合もある。特定の実施態様において、用語「重度のＡＤ」は、医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアが４の患者を指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「再燃」は、「増悪」とも称され、これは、療法の漸増を引き起こす徴候および／または症状の増加を指し、ここで療法の漸増とは、免疫抑制剤療法（例えば、シクロスポリンＡ）の用量の増加、より高い効力のＴＣＳクラスへのスイッチ、または別の経口免疫抑制薬の開始であり得る。特定の実施態様において、本発明は、重度のＡＤを有する患者における再燃または増悪の回数を低減する方法であって、治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を包含する。
【００３１】
特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、全身性免疫抑制剤での処置に対して耐性であるか、非応答性であるか、または不十分な応答性を有する対象を包含する。本発明は、全身性免疫抑制剤での処置に対して耐性であるか、非応答性であるか、または不十分な応答性を有する対象または患者におけるＡＤを処置する方法を包含する。用語「全身性免疫抑制剤に対して耐性であるか、非応答性であるか、または不十分な応答性を有する」は、本明細書で使用される場合、ＡＤを有する対象または患者において、全身性免疫抑制剤で処置したが免疫抑制剤が治療作用を有さないことを指す。一部の実施態様において、この用語は、患者のコンプライアンス低下、ならびに／または毒性作用および副作用、ならびに／または投与された免疫抑制剤によるＡＤの症状を低減する、緩和する、または減少させる効果がないことを指す。一部の実施態様において、この用語は、全身性免疫抑制剤による処置に対して難治性の、中程度から重度のＡＤまたは重度のＡＤに罹っている患者を指す。一部の実施態様において、この用語は、免疫抑制剤での処置にもかかわらず制御不能なＡＤを有する患者を指す。一部の実施態様において、「全身性免疫抑制剤に対して耐性であるか、非応答性であるか、または不十分な応答性を有する」患者は、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターの改善を示さない場合もある。ＡＤ関連パラメーターの例は、本明細書の他所に記載される。例えば、全身性免疫抑制剤での処置は、そう痒または湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）スコアまたは体表面積（ＢＳＡ）スコアの減少をもたらさない場合もある。一部の実施態様において、この用語は、全身性免疫抑制剤で処置されたが、それ以降に再発したか、および／またはＡＤの増悪または再燃の増加を示す、重度のＡＤを有する患者を指す。特定の実施態様において、この用語は、患者に対する安全性および健康上のリスクに加えて最適下限の効能のために免疫抑制剤療法が得策ではない、重度のＡＤを有する患者を指す。一部の実施態様において、本発明は、初期に全身性免疫抑制剤で１カ月以上で処置されたが、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターにおける減少を示さない患者における中程度から重度のＡＤまたは重度のＡＤを処置する方法を包含する。例えば、本発明の方法は、全身性免疫抑制剤で処置されており、１０％以上の体表面積（ＢＳＡ）スコアまたは３以上の医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアを有する、慢性的な再発性ＡＤを有する患者を処置するのに使用することができる。
【００３２】
特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、重度のＡＤを有する患者であって、その疾患がＴＣＳで適切に制御できない患者、経口免疫抑制剤で適切に制御されないか、それに対して不耐性である患者、または免疫抑制剤での処置が、その時点で、以下に従って医師により医学上望ましくないとみなされた場合の患者を包含する：
（Ａ）これまでに、免疫抑制剤に曝露されていないこと（このような患者は、その時点で、以下の理由からこのような処置の候補ではない）：
・医療上の禁忌；
・免疫抑制剤の活性物質または賦形剤への過敏症；
・免疫抑制剤に干渉する薬物療法の同時の使用；または
・免疫抑制剤によって誘発された腎臓損傷に対する感受性の増加、重篤な感染症のリスクの増加など。
または
（Ｂ）これまでに、免疫抑制剤に曝露されており、このような患者は、以下の理由から免疫抑制剤を継続または再開すべきではない場合：
・以前の不耐性および／または許容できない毒性
・不十分な応答、これは、最長６週間の高用量（５ｍｇ／ｋｇ／日）の後に維持用量（２から３ｍｇ／ｋｇ／日）に漸減させた免疫抑制剤におけるＡＤの再燃、または維持用量で最短３カ月の後の再燃と定義される。再燃は、療法の漸増を引き起こす徴候および／または症状の増加と定義され、ここで療法の漸増とは、免疫抑制剤用量の増加、より高い効力のＴＣＳクラスへのスイッチ、または別の経口免疫抑制薬の開始であり得る；または
・処方情報で特定されたものを超える用量または持続時間で免疫抑制剤を要すること。
【００３３】
特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、全身療法の候補である、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を包含する。用語「全身療法」は、本明細書で使用される場合、治療剤（例えば、経口投与されるコルチコステロイド）および他の免疫抑制剤または免疫調節剤が全身投与されることを指す。本発明の文脈において、用語「全身性免疫抑制剤」としては、これらに限定されないが、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性または経口コルチコステロイド、およびインターフェロン−ガンマが挙げられる。特定の実施態様において、この用語はまた、免疫生物学的物質、例えば腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ）、ＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、抗ＣＤ１１ａ抗体、例えばエファリズマブ）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）も包含する。全身性免疫抑制剤などの全身療法は、再燃の短期間の処置のために、または疾患を制御するための一時的な手段として使用することができるが、その使用は、顕著な副作用、例えば、子供の成長遅延、クッシング症候群、高血圧、グルコース不耐性、ミオパチー、骨壊死、緑内障および白内障によって限定される。全身性免疫抑制剤の使用はまた、ぶり返し現象のリスクも有しており、その場合、疾患の症状は、処置の中断後に著しく悪化する可能性がある。特定の実施態様において、用語「全身療法」、「全身性治療剤」および「全身性免疫抑制剤」は、本開示にわたり同義的に使用される。
【００３４】
特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、定期的な免疫抑制剤での処置に加えて、６カ月より長く、１年より長く、２年より長く、約５年より長く、約７年より長く、または約１０年より長く、１回またはそれ以上のＴＣＳが投与された、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を包含する。特定の実施態様において、用語「それを必要とする対象」は、これまでに、シクロスポリンＡ、ＩｇＥ阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、ＣＤ１１ａ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、ＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体、例えばデュピルマブ）、抗生物質、全身性免疫抑制剤、外用コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤および光線療法からなる群から選択される治療で処置されたことがある、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を包含する。患者は、ＴＣＳおよび／または免疫抑制剤の有害な副作用を最小化するかまたは回避することを希望する場合がある。本発明は、患者における中程度から重度または重度のＡＤを処置する方法であって、ＴＣＳと同時に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含み、投薬量は、ＴＣＳの有害な副作用が最小化または予防されるように調整される、方法を包含する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者におけるＴＣＳへの依存性を低減する方法であって、効能のあるＴＣＳと同時に、治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含み、患者が使用するＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤が投与されない患者と比較して約５０％低減される、方法を包含する。特定の実施態様において、本発明は、中程度から重度または重度のＡＤを有する患者におけるＴＣＳへの依存性を低減する方法であって、効能のあるＴＣＳと同時に、治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含み、患者が使用するＴＣＳの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤での処置の前に患者が使用する量と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％低減される、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤およびＴＣＳの投与は、単独療法と比較して、ＡＤの処置において相加または相乗的な活性をもたらす。
【００３５】
用語「ＴＣＳ」は、本明細書で使用される場合、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩおよびグループＩＶの外用コルチコステロイドを包含する。世界保健機関の解剖治療分類法によれば、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較したその活性に基づいて、弱い（グループＩ）、中程度に効能のある（グループＩＩ）および効能のある（グループＩＩＩ）および非常に効能のある（グループＩＶ）と分類される。グループＩＶ  ＴＣＳ（非常に効能のある）は、ヒドロコルチゾンの最大６００倍の効能があり、その例としては、プロピオン酸クロベタゾールおよびハルシノニドが挙げられる。グループＩＩＩ  ＴＣＳ（効能のある）は、ヒドロコルチゾンの５０から１００倍もの効能があり、その例としては、これらに限定されないが、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、フランカルボン酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニゾロンが挙げられる。グループＩＩ  ＴＣＳ（中程度に効能のある）は、ヒドロコルチゾンの２から２５倍もの効能があり、その例としては、これらに限定されないが、酪酸クロベタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。グループＩ  ＴＣＳ（軽度）は、ヒドロコルチゾンを包含する。
【００３６】
重度のＡＤを有する患者は、ＡＤを処置するために中程度の効力のまたは高い効力のＴＣＳを処方されることが多い。このような処置は、例えば、２カ月より長い、３カ月より長い、４カ月より長い、５カ月より長い、または６カ月より長い可能性がある。従来技術においてＴＣＳでの処置は有害な副作用を引き起こすことが公知である。特定の態様において、本発明は、重度のＡＤを有する患者における、ＴＣＳの使用またはＴＣＳへの依存性を低減する、および／もしくはＴＣＳの有害な副作用を低減する方法であって、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、中程度の効力のまたは高い効力のＴＣＳと組み合わせて投与され、ここで投与されるＴＣＳの量は、患者の重度のＡＤが処置されるように、および／または１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターが顕著に改善されるように、同様に、ＴＣＳによる副作用および毒性が最小化されるかもしくは予防されるように、徐々に低減される。特定の実施態様において、本発明は、ＴＣＳまたは免疫抑制剤の低減または中止の際のぶり返しのリスクを低減するかまたはなくす方法であって、バックグラウンド療法で制御不能な重度のＡＤを有する患者を選択すること、およびＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を包含する。特定のさらなる実施態様において、患者は、初期において、同時に投与されるバックグラウンド療法と組み合わせてＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量が投与され；それに続いて徐々にバックグラウンド療法が低減される。特定の実施態様において、バックグラウンド療法は、ＴＣＳ、カルシニューリン阻害剤、全身性免疫抑制剤およびエモリエント剤からなる群から選択される治療剤を含む。一実施態様において、重度のＡＤを有する患者は、初期において全身性免疫抑制剤で処置され、ここで全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンＡである。特定の実施態様において、バックグラウンド療法の量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤が投与されない患者と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％低減される。
【００３７】
本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメーターを改善することによって重度のＡＤを処置するための方法であって、重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、全身性免疫抑制剤療法に対して耐性であるか、不十分な応答性を有するか、または不耐性である、工程、およびＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法を包含する。一実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物は、効能のあるＴＣＳと組み合わせて投与される。
【００３８】
「ＡＤ関連パラメーター」の例としては：（ａ）医師による包括的評価（ＩＧＡ）；（ｂ）アトピー性皮膚炎の病変体表面積（ＢＳＡ）；（ｃ）湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）；（ｄ）ＳＣＯＲＡＤ；（ｅ）５−Ｄそう痒スケール；および（ｆ）そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）が挙げられる。「ＡＤ関連パラメーターにおける改善」は、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄそう痒スケール、またはＮＲＳの１つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、用語「ベースライン」は、ＡＤ関連パラメーターに関して、本発明の医薬組成物を投与する前または投与したときの対象に関するＡＤ関連パラメーターの数値を意味する。
【００３９】
ＡＤ関連パラメーターが「改善された」かどうかを決定するために、パラメーターは、ベースライン時に、および本発明の医薬組成物投与後の１つまたはそれ以上のタイムポイントで定量化される。例えば、ＡＤ関連パラメーターは、本発明の医薬組成物での最初の処置後の、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目に；または１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、もしくはそれより長い期間の最後に測定することができる。処置開始後の特定のタイムポイントにおけるパラメーターの値と、ベースライン時におけるパラメーターの値との差を使用して、ＡＤ関連パラメーターが「改善」された（例えば、減少した）かどうかを確認することができる。ＡＤ関連パラメーターは、その全体を本明細書に組み入れる米国特許公報第２０１４００７２５８３号に記載されている。本発明の文脈において、「それを必要とする対象」は、例えば、処置前に、例えばＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５Ｄ−そう痒、および／またはＮＲＳスコアなどの１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターの上昇を呈示する（または呈示していた）対象を包含していてもよい。例えば、本発明の方法は、３以上または４以上のＩＧＡ；または１０％より多くのＢＳＡを有する患者に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含む。
【００４０】
一態様によれば、本発明は、中程度から重度または重度のＡＤを処置する、またはそう痒を低減する、またはＡＤ関連パラメーターを改善する方法であって、（１）中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、：（ａ）患者が、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）に対する不十分な応答または不耐性の確認された病歴を有する；（ｂ）患者が、４以上のベースラインにおけるピークのそう痒ＮＲＳを有すること；（ｃ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｄ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；および（ｅ）患者が、喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、膨疹、アレルギーおよび環境のアレルゲンからなる群から選択される並行する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程；および（２）治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は：（ｉ）ＥＡＳＩにおけるベースラインからの７０％より多くの減少；（ｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ＥＡＳＩにおけるベースラインからの約７５％の減少；（ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１６週目までの、そう痒ＮＲＳにおけるベースラインからの５０％より多くの減少；（ｉｖ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ピークのそう痒ＮＲＳにおける４ポイント以上の改善；（ｖ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１６週目までの、ＩＧＡスコアにおける２ポイントの改善；（ｖｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１６週目までの、０または１のＩＧＡスコアが達成されるようなＩＧＡにおけるベースラインからの減少；（ｖｉｉ）再燃または増悪の回数における低減；および（ｖｉｉｉ）皮膚感染の発生率における低減；および（ｖｉｉ）例えば、皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）または他のあらゆる本明細書で開示された患者報告式のアウトカムによって決定されるような、生活の質の改善からなる群から選択される作用をもたらす。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント（例えばデュピルマブ）である。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。特定の実施態様において、第２の治療剤は、外用コルチコステロイドおよび外用カルシニューリン阻害剤からなる群から選択される。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量は、５０〜６００ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の１週間または２週間後に投与される。一実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体の各用量は、３００ｍｇを含み、各用量は、週１回または２週毎に１回投与される。特定の具体的な実施態様において、１つまたはそれ以上の用量は、６００ｍｇを含む第１の用量、それに続く１つまたはそれ以上の二次用量を含み、ここで各二次用量は、３００ｍｇを含み、各二次用量は、直前の用量の１週間または２週間後に投与される。
【００４１】
一態様によれば、本発明は、中程度から重度の、または重度のＡＤを有する患者における、ＡＤを処置する、またはそう痒を低減する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、患者はこれまでに、ＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体、例えばデュピルマブ）で処置されたことがある、方法を包含する。特定の実施態様において、患者はこれまでに、４週間より前に、８週間より前に、１２週間より前に、または２０週間より前にデュピルマブで処置されたことがある。特定の実施態様において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤での先行の処置を、４週間より前に、８週間より前に、または１２週間より前に中断している患者における、中程度から重度または重度のＡＤを処置する方法を包含する。本方法は、この態様によれば、それを必要とする患者をＩＬ−４Ｒ阻害剤で再処置することを含み、ここで再処置は、患者の疾患が処置されるか、または少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターが改善されるようにＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を投与することを含む。特定の実施態様において、患者の再処置は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与の際に、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから７０％より多くの低減、および／またはそう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減スコアをもたらす。
【００４２】
特定の実施態様において、本発明の方法は、１つまたはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカー（例えば、ＩｇＥ）の上昇したレベルを示す患者を処置するのに使用することができる。ＡＤ関連バイオマーカーは、その全体を本明細書に組み入れる米国特許公報第２０１４００７２５８３号に記載されている。例えば、本発明の方法は、ＩｇＥまたはＴＡＲＣまたはペリオスチンの上昇したレベルを有する患者に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を投与することを含む。本発明の文脈において、「それを必要とする患者」は、例えば、処置前に、例えばＩｇＥおよび／またはＴＡＲＣなどの１つまたはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカーの上昇したレベルを呈示する（または呈示していた）対象を包含していてもよい。特定の実施態様において、「それを必要とする対象」は、よりＡＤになりやすいか、またはＡＤ関連バイオマーカーの上昇したレベルを示す可能性がある集団のサブセットを包含していてもよい。
【００４３】
一部の実施態様において、本明細書に記載の方法は、１歳以下の子供における重度のＡＤを処置するのに使用することができる。例えば、本発明の方法は、１カ月未満、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月または１２カ月未満の乳児を処置するのに使用することができる。他の実施態様において、本発明は、１８歳以下の子供および／または青年を処置する方法を包含する。例えば、本発明の方法は、１７歳未満、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳、９歳、８歳、７歳、６歳、５歳、４歳、３歳、または２歳未満の子供または青年を処置するのに使用することができる。
【００４４】
特定の態様によれば、本発明は、中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、（ａ）中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は：（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉｉ）患者が、６歳から１８歳の間であること；（ｉｖ）患者が、外用ＡＤ療法で制御不能な疾患を有すること；（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと；（ｖｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；および（ｖｉｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程；ならびに（ｂ）治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は：（ｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから３０％より多くの低減；（ｉｉ）そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減；および（ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１２週目までの、０または１のＩＧＡスコアが達成されるようなＩＧＡスコアにおけるベースラインからの低減からなる群から選択される治療作用をもたらす。特定の実施態様において、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、抗細菌性の治療剤、ならびに閉塞性気道疾患のための治療剤、肺の障害および／またはアレルギー反応からなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて投与される。
【００４５】
インターロイキン−４受容体阻害剤
本発明の方法は、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ−４Ｒ阻害剤」（本明細書では「ＩＬ−４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ−４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ−４Ｒブロッカー」、「ＩＬ−４Ｒαブロッカー」などとも称される）は、ＩＬ−４ＲαまたはＩＬ−４Ｒリガンドに結合するかまたはそれと相互作用し、１型および／または２型ＩＬ−４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減弱するあらゆる薬剤である。ヒトＩＬ−４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４Ｒのα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４Ｒのα鎖およびＩＬ−１３Ｒのα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４と相互作用し、それにより刺激されるが、２型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４およびＩＬ−１３の両方と相互作用し、それらにより刺激される。したがって、本発明の方法で使用できるＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４媒介シグナル伝達、ＩＬ−１３媒介シグナル伝達、またはＩＬ−４媒介シグナル伝達とＩＬ−１３媒介シグナル伝達の両方をブロックすることによって機能する可能性がある。したがって本発明のＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と１型または２型受容体との相互作用を防ぐことができる。
【００４６】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、低分子量のＩＬ−４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ−４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ」分子）、「レセプターボディ」（例えば、ＩＬ−４Ｒ要素のリガンド結合ドメインを含む操作された分子）、およびヒトＩＬ−４Ｒαと特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合フラグメントが挙げられる。本明細書で使用される場合、ＩＬ−４Ｒ阻害剤としてはさらに、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と特異的に結合する抗原結合タンパク質も挙げられる。
【００４７】
抗ＩＬ−４Ｒα抗体およびその抗原結合フラグメント
本発明の特定の例示的な実施態様によれば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントである。用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合によって相互連結した、４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、加えてその多量体（例えば、ＩｇＭ）を包含する。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＨＣＶＲまたはＶＨと略記される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域にさらに細かく分類できる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成されており、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される。本発明の様々な実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体（またはそれらの抗原結合部位）のＦＲは、ヒト生殖細胞系配列と同一であってもよいし、または天然にもしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２またはそれより多くのＣＤＲのサイドバイサイドの分析に基づき定義することができる。
【００４８】
用語「抗体」はまた、本明細書で使用される場合、完全抗体分子の抗原結合フラグメントも包含する。抗体の「抗原結合部位」、抗体の「抗原結合フラグメント」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、あらゆる天然に存在する、酵素的に入手可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を包含する。抗体の抗原結合フラグメントは、あらゆる好適な標準的な技術、例えばタンパク質分解による消化、または抗体の可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術を使用して、例えば完全抗体分子から誘導することができる。このようなＤＮＡは、公知であるか、および／または例えば商業的な供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーなど）から容易に入手することも可能であり、または合成することもできる。ＤＮＡは、配列決定して、化学的に、または分子生物学技術を使用することによって操作することができ、例えば、１つまたはそれ以上の可変および／または定常ドメインを好適な配置に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を入れる、アミノ酸を修飾する、付加するまたは欠失させることなどが可能である。
【００４９】
抗原結合フラグメントの非限定的な例としては：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の高度可変領域を模擬するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）、または拘束性ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の操作された分子、例えばドメイン特異的な抗体、単一ドメイン抗体、ドメインが欠失した抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば１価ナノボディ、２価ナノボディなど）、小モジュール免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で使用される場合、表現「抗原結合フラグメント」のなかに包含される。
【００５０】
抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むと予想される。可変ドメインは、あらゆるサイズまたはアミノ酸組成を有していてもよく、一般的に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列と隣接するかまたはそれと共にフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含むと予想される。ＶＬドメインに付随してＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶＨおよびＶＬドメインは、あらゆる好適な配置で互いに存在していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有していてもよい。代替として、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体のＶＨまたはＶＬドメインを含有していてもよい。
【００５１】
特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有していてもよい。本発明の抗体の抗原結合フラグメント中で見出される可能性がある可変および定常ドメインの非限定的な例示的な配置としては：（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上記で列挙した例示的な配置のいずれかを含む可変および定常ドメインのあらゆる配置において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよいし、または完全または部分的なヒンジまたはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメイン間にフレキシブルなまたはややフレキシブルな連結をもたらす、少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれより多くの）アミノ酸からなっていてもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、互いに、および／または１つまたはそれ以上の単量体のＶＨまたはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合によって）非共有結合で会合した、上記で列挙した可変および定常ドメイン配置のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでいてもよい。
【００５２】
用語「抗体」はまた、本明細書で使用される場合、多重特異性を有する（例えば、二重特異性の）抗体も包含する。多重特異性抗体または抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むと予想され、ここで各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合することが可能である。あらゆる多重特異性抗体の様式を、当業界において利用可能な慣例的な技術を使用して、本発明の抗体または抗体の抗原結合フラグメントに関する使用に適合させることができる。例えば、本発明は、二重特異性抗体の使用を含む方法であって、免疫グロブリンの１つのアームは、ＩＬ−４Ｒαまたはそのフラグメントに特異的であり、免疫グロブリンの他のアームは、第２の治療標的に特異的であるか、または治療成分にコンジュゲートしている、方法を包含する。本発明に関して使用可能な例示的な二重特異性様式としては、これらに限定されないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディの二重特異性様式、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ融合、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）−Ｉｇ、クアドローマ、ノブ−イントゥー−ホール、共通の軽鎖（例えば、ノブ−イントゥー−ホールを含む共通の軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ（Ｄｕｏｂｏｄｙ）、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）−ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性様式が挙げられる（例えば、前述の様式の総論に関して、Ｋｌｅｉｎら、２０１２、ｍＡｂｓ  ４：６、１〜１１、およびそこで引用された文献を参照）。二重特異性抗体はまた、例えばペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもでき、その場合、直交性の化学反応性を有する天然にはないアミノ酸を使用して、部位特異的な抗体−オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、次いでこれを、既定の組成、原子価および幾何学的配置を有する多量体の複合体に自己集合させる。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日を参照］）。
【００５３】
本発明の方法で使用される抗体は、ヒト抗体であってもよい。用語「ヒト抗体」は、本明細書で用いられる場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する抗体を包含することが意図される。本発明のヒト抗体は、それにもかかわらず、例えばＣＤＲ中、特定にはＣＤＲ３中に、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を包含していてもよい。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、別の哺乳類種、例えばマウスの生殖細胞系由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化された抗体を包含することは意図されない。
【００５４】
本発明の方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で用いられる場合、組換え手段によって製造、発現、作製または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞（以下でさらに説明される）にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（以下でさらに説明される）から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５を参照）、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含む他のあらゆる手段によって製造、発現、作製または単離された抗体を包含することが意図される。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施態様において、このような組換えヒト抗体は、インビトロでの変異誘発（またはヒトＩｇ配列に関するトランスジェニック動物が使用される場合、インビボでの体細胞変異誘発）に供されることから、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列由来でありそれに関連するが、インビボにおけるヒト抗体の生殖細胞系レパートリー中に天然に存在しない可能性がある配列である。
【００５５】
特定の実施態様によれば、本発明の方法で使用される抗体は、ＩＬ−４Ｒαと特異的に結合する。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的な条件下で比較的安定な抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当業界において周知であり、その例としては、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本発明の文脈で使用される場合、ＩＬ−４Ｒαと「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満または約０．０５ｎＭ未満のＫＤでＩＬ−４Ｒαまたはその部分と結合する抗体を包含する。しかしながら、ヒトＩＬ−４Ｒαと特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば他の（非ヒト）種由来のＩＬ−４Ｒα分子への交差反応性を有する可能性がある。
【００５６】
本発明の特定の例示的な実施態様によれば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、米国特許第７，６０８，６９３号に記載の抗ＩＬ−４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗ＩＬ−４Ｒα抗体、またはその抗原結合フラグメントである。特定の例示的な実施態様において、本発明の方法に関して使用できる抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施態様によれば、抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。一部の実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。特定の例示的な実施態様によれば、本発明の方法は、配列番号３−配列番号４−配列番号５−配列番号６−配列番号７−配列番号８のＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗ＩＬ−４Ｒ抗体、またはその生物学的に同等なものの使用を含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む。一部の実施態様において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、「デュピルマブ」と称されそのようなものとして当業界において公知の完全ヒト抗ＩＬ−４Ｒ抗体である。特定の例示的な実施態様によれば、本発明の方法は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものの使用を含む。用語「生物学的に同等なもの」は、本明細書で使用される場合、類似の実験条件下で、単回用量または複数回用量のいずれかで同じモル用量で投与される場合、吸収の速度および／または程度がデュピルマブのそれらと有意差を示さない薬学的に等価なものまたは薬学的な代替物である、抗ＩＬ−４Ｒ抗体もしくはＩＬ−４Ｒ結合タンパク質またはそれらのフラグメントを指す。本発明の文脈において、この用語は、それらの安全性、純度および／または効力においてデュピルマブと臨床的に意味のある差を有さない、ＩＬ−４Ｒに結合する抗原結合タンパク質を指す。
【００５７】
本発明の方法に関して使用できる他の抗ＩＬ−４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７と称されそのようなものとして当業界において公知の抗体（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８〜７９６）、またはＭＥＤＩ９３１４、または米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号、米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号、もしくは米国特許第８，８７７，１８９号に記載の抗ＩＬ−４Ｒα抗体のいずれかが挙げられる。
【００５８】
本発明の方法に関して使用される抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、ｐＨ依存性の結合特徴を有していてもよい。例えば、本発明の方法で使用するための抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで低減したＩＬ−４Ｒαへの結合を呈示してもよい。代替として、本発明の抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨでその抗原への強化された結合を呈示してもよい。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ未満のｐＨ値を包含する。本明細書で使用される場合、表現「中性ｐＨ」は、約７．０から約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を包含する。
【００５９】
特定の場合において、「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで低減したＩＬ−４Ｒαへの結合」は、中性ｐＨでＩＬ−４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値に対する酸性ｐＨでＩＬ−４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値の比率を単位として表される（または逆もまた同様）。例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本発明の目的に関して、抗体またはその抗原結合フラグメントが約３．０またはより大きい酸性／中性のＫＤ比率を呈示する場合、「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで低減したＩＬ−４Ｒαへの結合」を呈示するとみなすことができる。特定の例示的な実施態様において、本発明の抗体または抗原結合フラグメントの酸性／中性のＫＤ比率は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０であってもよいし、またはそれより大きくてもよい。
【００６０】
ｐＨ依存性の結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨで低減した（または強化された）特定の抗原への結合に関して抗体の集団をスクリーニングすることによって得ることができる。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変によって、ｐＨ依存性特徴を有する抗体を得ることができる。例えば、抗原結合ドメインの（例えば、ＣＤＲ内の）１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することによって、中性ｐＨと比べて酸性ｐＨで抗原結合が低減した抗体を得ることができる。本明細書で使用される場合、表現「酸性ｐＨ」は、６．０またはそれより低いｐＨを意味する。
【００６１】
医薬組成物
本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を患者に投与することを含む方法であって、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、医薬組成物中に含有されている、方法を包含する。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な移動、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、  Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、オイル、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）を含有する小胞（例えばＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水の吸収ペースト、水中油型および油中水型乳剤、乳剤、カーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１も参照されたい。
【００６２】
本発明の方法に従って患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には体重または体表面積に従って計算される。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続時間を調整することができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる；例えば、患者の進行を定期的な評価によってモニターし、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量を種間で概算することは、当業界において周知の方法を使用して実行することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。本発明に関して使用できる抗ＩＬ４Ｒ抗体の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他所で開示される。
【００６３】
ＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物を投与するのに使用できる様々な送達系が公知であり、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへのカプセル化、突然変異ウイルスを発現することが可能な組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスが挙げられる（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２を参照）。投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹膜内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、あらゆる便利な経路によって、例えば点滴またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収によって投与してもよいし、他の生物活性薬剤と共に投与してもよい。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達することができる。加えて、皮下送達に関して、本発明の医薬組成物を送達することにおいてペン型送達デバイスの適用が容易である。このようなペン型送達デバイスは、再使用できるものであってもよいし、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは、一般的に、医薬組成物を含有する入れ替え可能なカートリッジを利用する。カートリッジ中の医薬組成物の全てが投与されカートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと入れ替えることができる。次いでペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスでは、入れ替え可能なカートリッジはない。そうではなく、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物で充填されている。リザーバ中の医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
【００６５】
多数の再使用可能なペン型および自己注射器送達デバイスが、本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される。例として、いくつか例を挙げれば、これらに限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てのペン型送達デバイスの例として、いくつか例を挙げれば、これらに限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられる。
【００６６】
特定の状況において、医薬組成物は、制御放出システムで送達することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照）。別の実施態様において、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（編）、１９７４、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施態様において、制御放出システムは、組成物の標的の近位に設置することができ、したがって、全身用量の画分のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、第２巻、１１５〜１３８頁を参照）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３による総論で論じられている。
【００６７】
注射製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を挙げることができる。これらの注射製剤は、公知の方法によって製造することができる。例えば、注射製剤は、例えば、慣習的に注射剤に使用される滅菌水性媒体または油性媒体中に、上述される抗体またはその塩を溶解させること、懸濁すること、または乳化することによって製造することができる。注射剤のための水性媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などと組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが採用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて使用することができる。このようにして製造された注射剤は、適切なアンプル中に充填することができる。
【００６８】
有利には、上述した経口または非経口の使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合させた単位用量の剤形に製造される。このような単位用量の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【００６９】
本発明に関して使用することができる抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号に開示されている。
【００７０】
投与レジメン
本発明は、週約４回、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、８週毎に１回、１２週毎に１回の投与頻度で、または治療応答が達成される限りそれより低い頻度で、ＩＬ−４Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法を包含する。抗ＩＬ−４Ｒ抗体の投与を含む特定の実施態様において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量での週１回の投与が採用される。抗ＩＬ−４Ｒ抗体の投与を含む特定の実施態様において、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量での２週毎に１回の投与が採用される。
【００７１】
本発明の特定の実施態様によれば、所定の期間にわたりＩＬ−４Ｒ阻害剤の複数の用量が対象に投与されてもよい。本発明のこの態様による方法は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の複数の用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与すること」は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量が、異なるタイムポイントで、例えば、予め決定されたインターバル（例えば、数時間、数日、数週または数カ月）で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、患者に、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の単一の初回用量、それに続いてＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の二次用量、場合によりそれに続いてＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の三次用量を逐次的に投与することを含む方法を包含する。
【００７２】
用語「初回用量」、「二次用量」、および「三次用量」は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースラインの用量」とも称される）であり；「二次用量」は、初回用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回、二次、および三次用量は全て、同じ量のＩＬ−４Ｒ阻害剤を含有していてもよいが、一般的に、投与頻度に応じて互いに異なっていてもよい。しかしながら、特定の実施態様において、初回、二次および／または三次用量に含有されるＩＬ−４Ｒ阻害剤の量は、処置の経過中において互いに異なる（例えば、必要に応じて多くまたは少なく調整される）。特定の実施態様において、初回用量は、第１の量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、第２の量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。一部の実施態様において、抗体またはそのフラグメントの第１の量は、第２の量の抗体またはその抗原結合フラグメントの１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、または５倍である。特定の実施態様において、１つまたはそれ以上の（例えば、１、２、３、４、または５つの）用量は、「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、それに続いてより低い頻度で後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。例えば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇの負荷用量で、それに続いて約２５ｍｇから約４００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、それを必要とする患者に投与されてもよい。一実施態様において、初回用量および１つまたはそれ以上の二次用量はそれぞれ、１０ｍｇから６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤、例えば、１００ｍｇから４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を包含する。
【００７３】
１つの例示的な本発明の実施態様において、各二次および／または三次用量は、直前の用量の１から１４週（例えば、１週、１週半、２週、２週半、３週、３週半、４週、４週半、５、５週半、６週、６週半、７週、７週半、８週、８週半、９週、９週半、１０週、１０週半、１１週、１１週半、１２週、１２週半、１３週、１３週半、１４週、１４週半、またはそれより多くの週）の後に投与される。語句「直前の用量」は、本明細書で使用される場合、一連の複数回投与におけるその次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ−４Ｒ阻害剤の用量であって、その間に介在する用量がないことを意味する。
【００７４】
本発明のこの態様による方法は、あらゆる数のＩＬ−４Ｒ阻害剤の二次および／または三次用量を患者に投与することを含んでいてもよい。例えば、特定の実施態様において、１つのみの単一の二次用量が患者に投与される。他の実施態様において、２つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ、またはそれより多くの）二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施態様において、１つのみの単一の三次用量が患者に投与される。他の実施態様において、２つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ、またはそれより多くの）三次用量が患者に投与される。
【００７５】
複数の二次用量を含む実施態様において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各二次用量は、直前の用量の１から６週間後に患者に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各三次用量は、直前の用量の２から４週間後に患者に投与されてもよい。代替として、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、レジメンの経過中に変更してもよい。
【００７６】
本発明の方法は、特定の実施態様によれば、外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）をＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体）と組み合わせて対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、表現「と組み合わせて」は、ＴＣＳが、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の前に、その後に、またはそれと並行して投与されることを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、ＩＬ−４Ｒ阻害剤およびＴＣＳの逐次投与または同時投与も包含する。
【００７７】
例えば、ＴＣＳが、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の「前に」投与される場合、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与から、７２時間より長い期間、約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与することができる。ＩＬ−４Ｒ阻害剤の「後に」投与される場合、ＴＣＳは、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与から、約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、または７２時間より長い期間後に投与することができる。ＩＬ−４Ｒ阻害剤と「並行する」投与は、ＴＣＳが、別個の剤形で、ＩＬ−４Ｒ阻害剤投与から５分未満以内に（ＩＬ−４Ｒ阻害剤投与の前に、その後に、またはそれと同時に）対象に投与されるか、またはＴＣＳとＩＬ−４Ｒ阻害剤の両方を含む単一の組み合わされた投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【００７８】
投薬
本発明の方法に従って対象に投与されるＩＬ−４Ｒ阻害剤の量（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体）は、一般的に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」は、（ａ）１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーター（本明細書の他所に記載した通り）における改善；および／または（ｂ）アトピー性皮膚炎の１つまたはそれ以上の症状または徴候における検出可能な改善の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ−４Ｒ阻害剤の量を意味する。本発明の文脈において、「治療有効量」は、（ａ）ＥＡＳＩにおけるベースラインからの少なくとも７０％の減少；（ｂ）そう痒における少なくとも３０％の低減；（ｃ）ＩＧＡにおけるベースラインからの２ポイント以上の減少；（ｄ）ＮＲＳにおけるベースラインからの４ポイント以上の減少；（ｅ）スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の皮膚定着における減少；（ｆ）ＩｇＥまたはＴＡＲＣなどのＡＤ関連バイオマーカーのレベルにおける低減；（ｇ）ＴＣＳの使用における少なくとも２０％の低減；および／または（ｈ）再燃またはＡＤの増悪の数における低減の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ−４Ｒ阻害剤の量を包含する。
【００７９】
抗ＩＬ−４Ｒ抗体のケースにおいて、免疫学的に有効な量は、約０．０５ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体であり得る。特定の実施態様において、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体が対象に投与される。
【００８０】
個々の用量中に含有されるＩＬ−４Ｒ阻害剤の量は、対象の体重１キログラム当たりの抗体のミリグラムの単位（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表すことができる。例えば、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０００１から約１００ｍｇの用量で対象に投与されてもよい。
【００８１】
選択された実施態様
実施態様１において、本発明は、重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する方法であって、（ａ）重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、全身性免疫抑制剤療法に対して耐性であるか、不十分な応答性を有するか、または不耐性であり、および／または前記療法が得策ではない、工程；および（ｂ）それを必要とする患者に、インターロイキン４受容体（ＩＬ−４Ｒ）阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む方法を包含する。
【００８２】
実施態様２において、本発明は、療法が、患者に対する安全性および健康上のリスクに加えて最適下限の効能のために得策ではない、実施態様１に記載の方法を包含する。
【００８３】
実施態様３において、本発明は、全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性コルチコステロイド、およびインターフェロン−ガンマからなる群から選択される、実施態様１または２に記載の方法を包含する。
【００８４】
実施態様４において、本発明は、全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）である、実施態様３に記載の方法を包含する。
【００８５】
実施態様５において、本発明は、患者は、以前にＣＳＡに曝露されておらず、医療上の禁忌、ＣＳＡまたは賦形剤に対する過敏症、ＣＳＡとの併用が禁止された付随的な薬物療法の使用、ＣＳＡによって誘発された腎臓損傷に対する感受性の増加、ＣＳＡによって誘発された肝臓傷害に対する感受性の増加、および重篤な感染症のリスクの増加からなる群から選択される状態のためにＣＳＡ療法が得策ではない、実施態様４に記載の方法を包含する。
【００８６】
実施態様６において、本発明は、患者は、以前にＣＳＡに曝露されており、不耐性、許容できない毒性、不十分な応答、患者の体重１ｋｇ当たり５ｍｇ／日より高い用量でＣＳＡが必要なこと、および１年を超える持続時間にわたりＣＳＡ投与が必要なことからなる群から選択される状態のためにＣＳＡ療法が得策ではない、実施態様４に記載の方法を包含する。
【００８７】
実施態様７において、本発明は、患者はこれまでに、シクロスポリンＡ、ＩｇＥ阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、ＣＤ１１ａ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、抗生物質、外用コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤および光線療法からなる群から選択される治療剤で処置されたことがある、実施態様１〜３のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【００８８】
実施態様８において、本発明は、そう痒を処置または低減する方法であって、（ａ）重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、全身性免疫抑制剤療法に対して耐性であるか、不十分な応答性を有するか、または不耐性である、工程；および（ｂ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００８９】
実施態様９において、本発明は、全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性コルチコステロイド、およびインターフェロン−ガンマからなる群から選択される、実施態様８に記載の方法を包含する。
【００９０】
実施態様１０において、本発明は、全身性免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）である、実施態様８または９に記載の方法を包含する。
【００９１】
実施態様１１において、本発明は、患者は、重度のＡＤを有する、実施態様８〜１０のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【００９２】
実施態様１２において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、患者のそう痒におけるベースラインからの少なくとも３０％の低減をもたらす、実施態様８〜１１のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【００９３】
実施態様１３において、本発明は、重度のＡＤを処置する方法であって、（ａ）重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は、これまでに、シクロスポリンＡ、ＩｇＥ阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、ＣＤ１１ａ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、抗生物質、ＩＬ−４Ｒ阻害剤、デュピルマブ、全身性免疫抑制剤、外用コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤および光線療法からなる群から選択される治療で処置されたことがある、工程；および（ｂ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００９４】
実施態様１４において、本発明は、患者は、治療に対して耐性であるか、不十分な応答性を有するか、または不耐性である、実施態様１３に記載の方法を包含する。
【００９５】
実施態様１５において、本発明は、療法は、患者に対する安全性および健康上のリスクに加えて最適下限の効能のために得策ではない、実施態様１３または１４に記載の方法を包含する。
【００９６】
実施態様１６において、本発明は、１つまたはそれ以上の用量は、５０〜６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、実施態様１〜１５のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【００９７】
実施態様１７において、本発明は、１つまたはそれ以上の用量は、３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、実施態様１〜１５のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【００９８】
実施態様１８において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量は、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、または４週毎に１回投与される、実施態様１６または１７に記載の方法を包含する。
【００９９】
実施態様１９において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、初回用量で、それに続いて１つまたはそれ以上の二次用量で投与される、実施態様１〜１５のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１００】
実施態様２０において、本発明は、初回用量は、５０〜６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、２５〜４００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、実施態様１９に記載の方法を包含する。
【０１０１】
実施態様２１において、本発明は、初回用量は、６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各二次用量は、３００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含む、実施態様２０に記載の方法を包含する。
【０１０２】
実施態様２２において、本発明は、各二次用量は、直前の用量の１週間後に投与される、実施態様１９または２０に記載の方法を包含する。
【０１０３】
実施態様２３において、本発明は、各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される、実施態様１９または２０に記載の方法を包含する。
【０１０４】
実施態様２４において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、（ａ）湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）スコアにおけるベースラインからの少なくとも７５％の減少；（ｂ）そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおけるベースラインからの少なくとも３０％の減少；（ｃ）アトピー性皮膚炎の病変体表面積（ＢＳＡ）スコアにおけるベースラインからの少なくとも２５％の減少；（ｄ）医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおけるベースラインからの２ポイント以上の減少；および（ｅ）ＮＲＳスコアのベースラインからの３ポイント以上の減少からなる群から選択される少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターにおける改善をもたらす、実施態様１〜２３のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１０５】
実施態様２５において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、包括的個人徴候スコア（ＧＩＳＳ）、患者向け湿疹尺度（ＰＯＥＭ）、患者評価式の病院不安およびうつ病スケール（ＨＡＤＳ）および患者報告式の皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連のアウトカムにおける改善をもたらす、実施態様１〜２４のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１０６】
実施態様２６において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、患者における再燃または増悪の回数を減少させる、実施態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１０７】
実施態様２７において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、皮下投与される、実施態様１〜２６のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１０８】
実施態様２８において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、第２の治療剤と同時に投与される、実施態様１〜２７のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１０９】
実施態様２９において、本発明は、第２の治療剤は、外用コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、およびエモリエント剤からなる群から選択される、実施態様２８に記載の方法を包含する。
【０１１０】
実施態様３０において、本発明は、外用コルチコステロイドは、低い効力のＴＣＳ、中程度の効力のＴＣＳおよび高い効力のＴＣＳからなる群から選択される、実施態様２９に記載の方法を包含する。
【０１１１】
実施態様３１において、本発明は、患者によって使用される外用コルチコステロイドの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後、徐々に低減される、実施態様３０に記載の方法を包含する。
【０１１２】
実施態様３２において、本発明は、患者によって使用される外用コルチコステロイドの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後４週間で少なくとも約２０％低減される、実施態様３１に記載の方法を包含する。
【０１１３】
実施態様３３において、本発明は、患者によって使用される外用コルチコステロイドの量は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後４週間で約５０％低減される、実施態様３１または３２に記載の方法を包含する。
【０１１４】
実施態様３４において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、ＩＬ−４Ｒαに結合し、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と、１型または２型ＩＬ−４受容体との相互作用を妨げる抗体またはその抗原結合フラグメントである、実施態様１〜３３のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１１５】
実施態様３５において、本発明は、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩＬ−４およびＩＬ−１３と、１型および２型ＩＬ−４受容体の両方との相互作用を予防する、実施態様３４に記載の方法を包含する。
【０１１６】
実施態様３６において、本発明は、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、実施態様３４または３５に記載の方法を包含する。
【０１１７】
実施態様３７において、本発明は、抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、実施態様３４または３５に記載の方法を包含する。
【０１１８】
実施態様３８において、本発明は、ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、実施態様３７に記載の方法を包含する。
【０１１９】
実施態様３９において、本発明は、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施態様３６または３７に記載の方法を包含する。
【０１２０】
実施態様４０において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的に同等なものである、実施態様１〜３８のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１２１】
実施態様４１において、本発明は、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ９３１４またはＡＭＧ３１７である、実施態様３４に記載の方法を包含する。
【０１２２】
実施態様４２において、本発明は、中程度から重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、（ａ）中程度から重度または重度のＡＤを有する患者を選択する工程であって、患者は：（ｉ）患者が、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉ）患者が、３以上のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有すること；（ｉｉｉ）患者が、６歳から１８歳の間であること；（ｉｖ）患者が、外用ＡＤ療法で制御不能な疾患を有すること；（ｖ）患者が、外用ＡＤ療法への不十分な応答の確認された病歴を有するか、または有害な副作用もしくは安全性のリスクのために、患者にとって外用療法が得策ではないこと；（ｖｉ）患者が、これまでに、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、皮膚科学的な治療剤、全身性グルココルチコイド、非ステロイド系全身性免疫抑制剤、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、紫外線療法、および光線療法からなる群から選択される薬物療法または手順で処置されたことがあること；ならびに（ｖｉｉ）患者が、食物アレルギー、喘息、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、ハウスダストアレルギー、およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される併存する疾患または障害を有することからなる群から選択される特性を有する、工程；および（ｂ）治療有効量のＩＬ−４Ｒ阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を包含する。
【０１２３】
実施態様４３において、本発明は、患者は、重度のＡＤを有し、６歳から１１歳の間であり、４のベースラインにおけるＩＧＡスコアを有し、外用療法で制御不能な疾患を有する、実施態様４２に記載の方法を包含する。
【０１２４】
実施態様４４において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、実施態様３４〜４１のいずれか一項に記載の抗ＩＬ−４Ｒ抗体である、実施態様４２または４３に記載の方法を包含する。
【０１２５】
実施態様４５において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の各用量は、患者の体重１ｋｇ当たり１、２、３、４または５ｍｇを含み、各用量は、直前の用量の１〜４週間後に投与される、実施態様４２〜４４のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１２６】
実施態様４６において、本発明は、各用量は、２０〜６００ｍｇのＩＬ−４Ｒ阻害剤を含み、各用量は、直前の用量の１〜４週間後に投与される、実施態様４２〜４４のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１２７】
実施態様４７において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤の投与は、（ｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の２週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから３０％より多くの低減；（ｉｉ）そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから５０％より多くの低減；および（ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒ阻害剤の第１の用量の投与後の１２週目までの、０または１のＩＧＡスコアが達成されるようなＩＧＡスコアにおけるベースラインからの低減からなる群から選択される作用をもたらす、実施態様４２〜４６のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【０１２８】
実施態様４８において、本発明は、ＩＬ−４Ｒ阻害剤は、外用コルチコステロイド、外用カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン、エモリエント剤、抗細菌性の治療剤、および閉塞性気道疾患のための治療剤からなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて投与される、実施態様４２〜４７のいずれか一項に記載の方法を包含する。
【実施例】
【０１２９】
以下の実施例は、当業者にどのように本発明の方法および組成物を作製および使用するかの十分な開示と説明が提供されるように記載されたものであり、発明者らが発明と考えているものの範囲を限定することは意図されない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関する精度を保証する努力がなされてきたが、ある程度の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指定がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏度であり、圧力は大気圧であるかまたはそれに近い。
【実施例１】
【０１３０】
シクロスポリンＡで適切に制御されないまたはそれに対して不耐性であるか、またはこの処置が医学上望ましくない場合の重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する成人患者における抗ＩＬ−４Ｒ抗体の臨床試験
これは、３２週の二重盲検のランダム化プラセボ対照並行群間比較研究であり、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）が、十分な効能を実証されていないこと、許容できない副作用を有していたこと、またはＣＳＡの開始が医学上望ましくないことのいずれかを有する重度のＡＤを有する成人に投与されるデュピルマブの効能、安全性および忍容性を確認するためのものである。
【０１３１】
デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列の対；ならびに配列番号３〜８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、完全ヒト抗ＩＬ−４Ｒ抗体である。
【０１３２】
この研究は、２週のスクリーニング期間、２週の中程度の効力のＴＣＳの標準化期間、１６週の処置期間、および１２週の安全性追跡調査期間を含む。この研究は、これまでにＴＣＳに対する不十分な応答も実証されたこれらの患者におけるデュピルマブ処置を評価するためになされる。全ての患者が、この重度の集団の標準的治療処置を反映するために、バックグラウンドの同時療法として同時の中程度の効力のＴＣＳを受けた。
【０１３３】
研究の目的
研究の第一の目的は、経口ＣＳＡで適切に制御されないか、もしくはそれに対して不耐性であるか、またはこの処置がその時点で医学上望ましくない場合の重度のＡＤを有する成人患者において、同時の外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）と共に投与されるプラセボと比較した、デュピルマブの２用量レジメンの効能を評価することである。
【０１３４】
研究の第二の目的は、経口ＣＳＡで適切に制御されないか、またはそれに対して不耐性であるか、またはこの処置がその時点で医学上望ましくない場合の重度のＡＤを有する成人患者において、ＴＣＳと同時に投与されるプラセボと比較した、デュピルマブの２用量レジメンの安全性および忍容性を評価することである。
【０１３５】
研究設計
この研究は、２週のスクリーニング期間、２週の中程度の効力のＴＣＳの標準化期間、１６週の処置期間、および１２週の安全性追跡調査期間を含む。この研究は、これまでにＴＣＳに対する不十分な応答も実証されたこれらの重度のＡＤを有する患者におけるデュピルマブ処置を評価するためになされる。全ての患者が、この重度の集団の標準的治療処置を反映するために、バックグラウンドの同時療法として同時の中程度の効力のＴＣＳを受けた。
【０１３６】
インフォームドコンセントを提供した後、患者を、スクリーニング来院時の研究の適格性について評価した。患者は、ランダム化の前に、−２８日目から−１５日目の間にスクリーニングを受けた。この２週のスクリーニング期間中、ＴＣＳ処置は、医師の裁量でなされた。
【０１３７】
−１４日目から始めて、全ての患者が標準化したＴＣＳ処置レジメンを開始させ、標準化した中程度の効力のレジメンを処置期間の最後（１６週目）まで継続した。１２週の経過観察期間中、患者は、耐えられないＡＤ疾患活動性のために、医師の裁量でＴＣＳを受け続けることができた。
【０１３８】
患者はまた、モイスチャライザーを、ランダム化（ベースライン／１日目）の直前に少なくとも連続７日間、少なくとも１日２回適用することも必要であり、研究の間中、少なくとも１日２回を継続した。
【０１３９】
ベースライン時（１日目）の適格基準を満たし続けている患者は、評価を受け、１：１：１の比率でランダム化されて、週１回（ｑｗ）または２週毎に１回（ｑ２ｗ）のいずれかで、デュピルマブ３００ｍｇの皮下（ＳＣ）注射（１日目の６００ｍｇのＳＣ負荷用量の後）、または負荷用量のためのプラセボを含めて適合する注射可能なプラセボを受けた。デュピルマブが投与されない週（ｑ２ｗレジメンで）の間、患者は、注射可能なプラセボを受けた。盲検化を維持するために、全ての患者は、１日目から１６週目（処置期間）の各週に注射（活性またはプラセボ）を受けた。
【０１４０】
患者を、１）疾患重症度のベースラインの評価（医師による包括的評価［ＩＧＡ］３対ＩＧＡ４）、および２）これまでにＣＳＡに曝露されていないという確認された病歴と、その時点でＣＳＡ処置の候補ではないこと、または継続または再開すべきではないこれまでのＣＳＡ曝露によって階層化した。
【０１４１】
処置期間の最後に、安全性に関して、患者を追加の１２週間追跡調査した。
【０１４２】
研究集団
重度のＡＤを有する成人、男性および女性の患者は、その疾患がＴＣＳで適切に制御できない患者、経口ＣＳＡで適切に制御されないか、またはそれに対して不耐性である患者、またはＣＳＡ処置が、その時点で、以下に従って医師により医学上望ましくないとみなされた場合の患者であり得る：
（Ａ）これまでに、ＣＳＡに曝露されていないこと（このような患者は、その時点で、以下の理由からＣＳＡ処置の候補ではない）：
・医療上の禁忌；
・ＣＳＡの活性物質または賦形剤への過敏症；
・ＣＳＡに干渉する薬物療法の同時の使用；または
・ＣＳＡによって誘発された腎臓損傷に対する感受性の増加、重篤な感染症のリスクの増加など。
または
（Ｂ）これまでに、ＣＳＡに曝露されており、このような患者は、以下の理由から、ＣＳＡを継続または再開すべきではない：
・以前の不耐性および／または許容できない毒性
・不十分な応答、これは、最長６週間の高用量（５ｍｇ／ｋｇ／日）の後に維持用量（２から３ｍｇ／ｋｇ／日）に漸減させたＣＳＡにおけるＡＤの再燃、または維持用量で最短３カ月の後の再燃と定義される。再燃は、療法の漸増を引き起こす徴候および／または症状の増加と定義され、ここで療法の漸増とは、ＣＳＡ用量の増加、より高い効力のＴＣＳクラスへのスイッチ、または別の経口免疫抑制薬の開始であり得る；または
・処方情報で特定されたものを超える用量または持続時間でＣＳＡを要すること。
【０１４３】
試験対象患者基準：患者は、研究への組み入れに適格であるために、以下の基準を満たす必要があった：
（１）効能のあるＴＣＳでの処置が指示された重度の慢性ＡＤを有する（米国皮膚科学会の合意基準［Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄら、２０１４、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８〜３５１］に従って）、１８歳またはそれ以上の男性または女性；
（２）スクリーニングおよびベースラインの来院時における湿疹面積重症度指標（ＥＡＳＩ）スコアが２０以上であること（Ｌｅｓｈｅｍら、２０１５、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｄ．１３６６２［印刷に先行して電子出版された］）。最初のスクリーニング来院時のＥＡＳＩスコアが１８または１９のいずれかである場合、最初のスクリーニングの４８時間以内にＥＡＳＩスコアの１回の再評価が許容される；
（３）スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるＩＧＡスコアが３以上（０から４のＩＧＡスケールで）；
（４）スクリーニングおよびベースラインの来院時におけるＡＤ関与の体表面積（ＢＳＡ）が１０％以上；
（５）以下のいずれかの医師による確認された病歴：
（Ａ）これまでに、ＣＳＡに曝露されておらず、その時点で、以下の理由からＣＳＡ処置の候補ではない：
・医療上の禁忌（例えば、薬物療法時における制御不能な高血圧）、もしくは
・禁止された同時の薬物療法（例えば、スタチン、ジゴキシン、マクロライド系抗生物質、バルビツール薬、抗発作薬、非ステロイド性抗炎症薬、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、セイヨウオトギリソウなど）の使用、もしくは
・ＣＳＡによって誘発された腎臓損傷（クレアチニンの上昇）および肝臓傷害（機能試験値の上昇）に対する感受性の増加、もしくは
・重篤な感染症のリスクの増加、もしくは
・ＣＳＡ活性物質または賦形剤への過敏症、または
（Ｂ）これまでに、ＣＳＡに曝露されており、以下の理由からＣＳＡ処置を継続または再開すべきではない場合：
・不耐性および／または許容できない毒性（例えば、クレアチニンの上昇、肝機能試験値の上昇、制御不能な高血圧、感覚異常、頭痛、吐き気、多毛症など）、もしくは
・ＣＳＡに対する不十分な応答（最長６週間の高用量［５ｍｇ／ｋｇ／日］の後に維持用量［２から３ｍｇ／ｋｇ／日］に漸減させたＣＳＡにおけるＡＤの再燃、または維持用量で最短３カ月の後の再燃と定義される）。再燃は、療法の漸増を引き起こす徴候および／または症状の増加と定義され、ここで療法の漸増とは、用量の増加、より高い効力のＴＣＳクラスへのスイッチ、または別の全身性非ステロイド系免疫抑制薬の開始であり得る；もしくは
・処方情報で特定されたものを超える５ｍｇ／ｋｇ／日より高い用量または持続時間（＞１年）でＣＳＡを要すること；
（６）ＴＣＳでの処置に対して不十分な応答の確認された近年の（スクリーニング来院前の６カ月以内の）病歴。
注釈：不十分な応答は、少なくとも２８日間または製品の処方情報により推奨された最大持続時間（例えば、極めて高い効能のあるＴＣＳの場合、１４日）のどちらか短い方の期間にわたり適用された、中程度からより高い効力のＴＣＳの１日１回のレジメン（必要に応じて±ＴＣＩ）での処置にもかかわらず、寛解または低い疾患活動性状態（０＝解消から２＝軽度のＩＧＡに匹敵）を達成し維持できないことと定義される；
（７）外用エモリエント剤（モイスチャライザー）の安定な用量を、ベースラインの来院の直前に少なくとも連続７日間、１日２回適用されたこと；
（８）診療施設への来院および研究関連の手順に応じる意思がありそれが可能であること；
（９）署名されたインフォームドコンセントを提出すること；および
（１０）研究関連の質問票を理解し全ての記入が可能であること。
【０１４４】
除外基準：以下の基準のいずれかを満たす患者を研究から除外した：（１）先行のデュピルマブ臨床研究への参加；（２）スクリーニング前の８週間以内または５半減期（既知の場合）以内のいずれか長い方における被験薬での処置；（３）コルチコステロイドまたは研究で使用されるＴＣＳ製品に含有される他のあらゆる成分に対する過敏症および／または不耐性；（４）スクリーニング前の４週間以内における、全身性ＣＳＡ、全身性コルチコステロイド、または光線療法、およびスクリーニング前の８週間以内における、アザチオプリン（ＡＺＡ）、メトトレキセート（ＭＴＸ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、またはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤；（５）スクリーニング来院前の１週間以内におけるＴＣＩでの処置；（６）以下のような生物製剤での処置：（ａ）スクリーニング来院前の６カ月以内、またはリンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方における、これらに限定されないが、リツキシマブなどのあらゆる細胞枯渇剤；（ｂ）スクリーニング来院前の５半減期（既知の場合）または１６週間以内のいずれか長い方における、他の生物製剤；（７）ベースラインの来院時に、総表面病変の３０％以上が、中程度の効力のＴＣＳで安全に処置できない薄皮の領域（例えば、顔、頸部、間擦領域、生殖器領域、皮膚萎縮の領域）にあること；（８）スクリーニング期間中の、処方箋が必要なモイスチャライザー、またはセラミド、ヒアルロン酸、尿素、もしくはフィラグリン分解産物などの添加剤を含有するモイスチャライザーでのＡＤ処置の開始（患者は、スクリーニング来院前に開始されている場合、このようなモイスチャライザーの安定な用量の使用を継続することができる）；（９）スクリーニング来院の４週間以内における日焼けブース／パーラーの定期的な使用（１週間当たり２回より多くの訪問）；（１０）研究処置中のあらゆる禁止された薬物療法および手順の計画または予想された使用；（１１）スクリーニング来院前の１２週間以内における生きた（弱毒化した）ワクチンでの処置；（１２）スクリーニング来院前の２週間以内における、全身性抗生物質、抗ウイルス剤、駆虫薬、抗原虫薬、または抗真菌剤での処置を必要とする活動性慢性または急性感染症、またはスクリーニング来院前の１週間以内における表皮の感染症。注釈：患者は、感染症が回復してから２週間後すぐに、スポンサーのメディカルモニターの許可を得て再スクリーニングすることができる；（１３）免疫抑制の既知のまたは疑いのある病歴、例えば、感染症が回復したかどうかにかかわらず、医師の判断により、侵襲性日和見感染（例えば、結核［ＴＢ］、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の病歴など；または異常に高頻度の、再発性の、または長期の感染；（１４）以下のＴＢ基準のいずれか１つの存在：（ａ）スクリーニング来院時における陽性のツベルクリン皮膚試験；（ｂ）スクリーニング来院時における陽性の血液ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）−ＴＢまたはＴ−スポット試験；または（ｃ）先行のＴＢ感染と一致する結果（例えば、これらに限定されないが、根尖瘢痕、根尖の線維症、または複数の石灰化肉芽腫など）を伴う、スクリーニング時またはスクリーニング来院前の３カ月以内における胸部Ｘ線（後前面および側面像）（放射線医学的な報告が利用可能でなければならない）。これは、非乾酪性の肉芽腫を包含しない。注釈：これらの３つのＴＢ試験はいずれも、規制当局または倫理委員会によって必要なときのみ地域のガイドラインに従って国別に実行される；（１５）スクリーニング時におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の病歴または陽性のＨＩＶ血清反応；（１６）スクリーニング来院時における陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、またはＣ型肝炎抗体（ＨＣＶ  Ａｂ）；（１７）ベースライン時における、研究薬物中止の基準として列挙されたいずれかの条件の存在；（１８）研究の評価に干渉する可能性がある皮膚特徴の存在；（１９）完全に処置された子宮頸の上皮内癌、完全に処置され回復した非転移性扁平上皮または皮膚の基底細胞癌を除いた、スクリーニング来院前の５年以内における悪性腫瘍の病歴；（２０）ランダム化の前に臨床的および（必要に応じて）実験的評価によって活動性感染が除外されない限り、活動性内部寄生生物感染の診断；内部寄生生物感染の疑いまたはその高いリスク；（２１）スクリーニング来院の２年以内におけるアルコールまたは薬物乱用の病歴；（２２）医師の判断において研究への患者の参加に悪影響を与えると予想される重度の併存する疾患。例としては、これらに限定されないが、期待寿命が短い患者、制御不能な糖尿病を有する患者（ヘモグロビンＡ１ｃ［ＨｂＡ１ｃ］≧９％）、心臓血管に関する状態を有する患者（例えば、ニューヨーク心臓協会の分類に従ってステージＩＩＩまたはＩＶの心不全）、重度の腎臓の状態（例えば、透析患者）、肝胆道の状態（例えば、チャイルド−ピューのクラスＢまたはＣ）、神経学的状態（例えば、脱髄疾患）、活動性の主要な自己免疫疾患（例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎など）、神経炎症性疾患、他の重度の内分泌学的な、胃腸の、代謝の、肺の、またはリンパの疾患が挙げられる。この基準で除外される患者の個別の理由は研究文書に記載される（チャートノート、症例報告書［ＣＲＦ］など）；（２３）医師の意見において、新しいおよび／または理解が不十分の疾患を示唆する可能性がある他のあらゆる医学的または精神状態（スクリーニング時の重要な実験値の異常を含む）は、この臨床試験への参加の結果として研究患者に不当なリスクをもたらす可能性があり、患者の参加を信頼できなくする可能性があり、または研究の評価に干渉する可能性がある。この基準で除外される患者の個別の理由は研究文書に記載される（チャートノート、ＣＲＦなど）；（２４）研究への患者の参加中の計画または予想された主要な外科手術；（２５）患者が、調査チームのメンバーまたは患者の近親者であること；（２６）妊娠したもしくは授乳中の女性、または研究中に妊娠または授乳する予定がある女性；および（２７）生殖能があり性的に活発な場合、十分な避妊を使用する意思がない女性。
【０１４５】
研究処置
研究薬物：患者は、１６週の処置期間中、デュピルマブ３００ｍｇのｑｗ  ＳＣ注射（１日目の６００ｍｇの負荷用量後）、またはデュピルマブ３００ｍｇのｑ２ｗ  ＳＣ注射（１日目の６００ｍｇの負荷用量後）のいずれかを受けた。デュピルマブが投与されない週（ｑ２ｗレジメンで）の間、患者は、注射可能なプラセボを受けた。
【０１４６】
プラセボ：患者は、１６週の処置期間中に、適合させたプラセボ（１日目のプラセボの「負荷用量」後）の注射を週１回受けた。
【０１４７】
バックグラウンド処置
外用コルチコステロイド：−１４日目から始めて、全ての患者は、以下のガイドラインに従って、標準化したレジメンを使用してＴＣＳでの処置を受ける必要があった：
・活動性病変を有する領域に中程度の効力のＴＣＳ１日１回を適用すること。
・低い効力のＴＣＳが、薄皮の領域（顔、頸部、間擦、および生殖器領域、皮膚萎縮の領域など）に、または中程度の効力のＴＣＳでの継続された処置が安全ではないとみなされる領域に１日１回使用されるべきである。
・局所または全身性のＴＣＳ毒性の徴候に関して患者をモニターし、必要に応じて処置を止めること。
【０１４８】
患者は、中程度の効力の場合、トリアムシノロンアセトニド０．１％クリームまたはフルオシノロンアセトニド０．０２５％軟膏を使用し、低い効力の場合、ヒドロコルチゾン１％クリームを使用することが推奨される。患者がこれらのステロイドのいずれかとの耐性の問題を有する場合、または一部の国でそれが市販されていない場合、それを研究参照マニュアルに記載される一覧からの同じ効力を有する製品で代用してもよい。ＴＣＳで処置された領域に、モイスチャライザーは、ＴＣＳが適用されないときに１日１回のみ適用されるべきである（すなわち、１日の間に同じ領域にモイスチャライザーとＴＣＳを同時に使用しない）。例えば、午後にＴＣＳを適用した場合、午後にＴＣＳで処置された領域にモイスチャライザーを使用すべきではないが、午前中にその領域に適用される。モイスチャライザーは、ＴＣＳで処置されていない領域に、午前と午後に１日２回適用すべきである。
【０１４９】
研究中に使用される外用製品のタイプ、量、頻度、および効力は、自宅で、患者により薬物療法日記に記録される。患者は、１６週目までに、各診療施設への来院時にＴＣＳチューブを戻し、これらのチューブの重さを現場スタッフによって量り、使用されたＴＣＳの実際の量を決定する。１２週の安全性経過観察期間中、チューブの重さを量ることはもはや必要でなくなる。
【０１５０】
１６週のプラセボ対照の研究処置期間中、中程度の効力のＴＣＳの投与頻度は、４週毎に１回、以下のプロトコールで特定された漸減アルゴリズムにより、症状に基づき（ＩＧＡスコア）調整される：
【０１５１】
２９日目（４週目）に：＊１日１回（ｑｄ）投与の患者が０のＩＧＡを達成する場合、患者は、５７日目（８週目）まで１日おき（ｑｏｄ）の投与にスイッチし；＊ｑｄ投与の患者が０のＩＧＡを達成しない場合、患者は、５７日目（８週目）までｑｄの投与を維持した。
【０１５２】
５７日目（８週目）に：＊ｑｄ投与の患者が０のＩＧＡを達成する場合、患者は、８５日目（１２週目）までｑｏｄ投与にスイッチし；＊ｑｄ投与の患者が０のＩＧＡを達成しない場合、患者は、８５日目（１２週目）までｑｄの投与を維持し；＊ｑｏｄ投与の患者が０のＩＧＡを維持する場合、患者は、８５日目（１２週目）まで週２回の投与にスイッチし；＊ｑｏｄ投与の患者が０のＩＧＡを維持しない場合、患者は、８５日目（１２週目）までｑｄの投与にスイッチした。
【０１５３】
８５日目（１２週目）に：＊ｑｄ投与の患者が０のＩＧＡを達成しない場合、患者は、１１３日目（１６週目）までｑｄの投与を維持し；＊ｑｄ投与の患者が０のＩＧＡを達成する場合、患者は、１１３日目（１６週目）までｑｏｄ投与にスイッチし；＊ｑｏｄ投与の患者が０のＩＧＡを維持する場合、患者は、１１３日目（１６週目）まで週２回の投与にスイッチし；＊週２回の投与の患者が０のＩＧＡを維持する場合、患者は、１１３日目（１６週目）まで週２回の投与を維持し；＊週２回の投与の患者が０のＩＧＡを維持しない場合、患者は、１１３日目（１６週目）までｑｏｄ投与にスイッチした。
【０１５４】
エモリエント剤：全ての患者は、モイスチャライザー（エモリエント剤）を、ランダム化（ベースライン／１日目）の直前に少なくとも連続７日間、少なくとも１日２回適用し、研究の間中（全３２週間）継続することが必要であった。しかしながら、皮膚乾燥の十分な評価を可能にするために、モイスチャライザーは、各診療施設への来院前の少なくとも８時間、このような評価のために指示された非病変皮膚の領域上に適用すべきではない。全てのタイプのモイスチャライザーが許容されるが、患者は、スクリーニング期間中または研究中に、処方箋が必要なモイスチャライザーまたは添加剤を含有するモイスチャライザーでの処置を開始させなくてもよい。患者は、スクリーニング来院前に開始されている場合、安定な用量の処方箋が必要なモイスチャライザーまたは添加剤を含有するモイスチャライザーの使用を継続してもよい。
【０１５５】
救済処置
医学上必要な場合（すなわち、耐えられないＡＤの症状を制御するために）、ＡＤの救済処置を研究患者に提供してもよく、このような処置は、少なくとも７日の外用処置後に適切に応答しない患者に対して、高い効力のＴＣＳから開始して、必要な場合、全身薬物療法に漸増させるものである。
【０１５６】
研究エンドポイント
研究における一次エンドポイントは、１６週目における湿疹面積および７５の重症度指標（ＥＡＳＩ）（ベースラインから７５％以上の改善）を有する患者の比率である。
【０１５７】
二次エンドポイントは、以下の通りである：
【０１５８】
効能：・以前にＣＳＡを使用していた患者に関して、１６週目における７５のＥＡＳＩ（ベースラインから７５％以上の改善）を有する患者の比率；・１６週目における、０または１のＩＧＡ（５ポイントのスケールで）およびベースラインからの２ポイント以上の低減を有する患者の比率；・そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）におけるベースラインから１６週目までの変化のパーセント；・１６週目における、そう痒ＮＲＳが３以上の改善（低減）を有する患者の比率；・ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから１６週目までの変化のパーセント；・体表面積（ＢＳＡ）パーセントにおけるベースラインから１６週目までの変化；・アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）におけるベースラインから１６週目までの変化のパーセント；・１６週目における５０のＳＣＯＲＡＤ（ベースラインから５０％以上の改善）を有する患者の比率；・包括的個人徴候スコア（ＧＩＳＳ）（紅斑、浸潤／丘疹形成、表皮剥離、苔癬化）におけるベースラインから１６週目までの変化のパーセント；・皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）におけるベースラインから１６週目までの変化；・患者向け湿疹尺度（ＰＯＥＭ）におけるベースラインから１６週目までの変化；・病院不安およびうつ病スケール（ＨＡＤＳ）におけるベースラインから１６週目までの変化；・そう痒ＮＲＳにおけるベースラインから２週目までの変化のパーセント；・１６週目までのＴＣＳの平均週１回の用量。
【０１５９】
安全性および忍容性：・処置中の期間にわたるベースラインからの全身処置を必要とする皮膚感染の処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率；・処置中の期間にわたるベースラインからの処置中に発生した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）の発生率；・処置中の期間にわたるベースラインからの処置中止に至るＴＥＡＥの発生率；・処置中の期間にわたるベースラインからのＴＥＡＥの全体的な発生率。
【０１６０】
手順および評価
全体的な安全性は、ＴＥＡＥ、バイタルサイン、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、および臨床的な安全性の実験室試験のモニター／評価によって評価される。
【０１６１】
他の尺度としては、薬物動態（ＰＫ）評価、デュピルマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）出現の可能性、および調査試験が挙げられる。
【０１６２】
効能手順
研究中に様々なパラメーターを収集して、ＡＤ重症度の尺度、ＡＤの同時処置の使用、および患者によって報告されたＡＤ症状の尺度およびＱＯＬなどのデュピルマブの効能／有効性を評価する。効能は、そう痒ＮＲＳ、そう痒分類尺度、ＰＯＥＭ、ＨＡＤＳ、ＤＬＱＩ、欧州生活の質−５項目法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ：ＥＱ−５Ｄ）、疾患の患者全般評価、処置の患者全般評価、喘息管理質問票（Ａｓｔｈｍａ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ＡＣＱ−５）、副鼻腔アウトカム試験（Ｓｉｎｏ−Ｎａｓａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｔｅｓｔ：ＳＮＯＴ−２２）、病気休暇／学校の休みの日数の評価、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＡＤ関与のＢＳＡ、ＧＩＳＳおよびＳＣＯＲＡＤを使用して評価される。
【０１６３】
そう痒ＮＲＳ、そう痒分類尺度、ＰＯＥＭ、ＨＡＤＳ、ＤＬＱＩ、欧州生活の質−５項目法（ＥＱ−５Ｄ）、疾患の患者全般評価、処置の患者全般評価、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＡＤ関与のＢＳＡ、ＧＩＳＳおよびＳＣＯＲＡＤは、その全体を本明細書に組み入れる米国公開特許公報第２０１４００７２５８３号に記載されている。
【０１６４】
Ｊｕｎｉｐｅｒの喘息管理質問票：ＪｕｎｉｐｅｒのＡＣＱの５項目質問法は、喘息管理を評価するための認可された質問票である。質問票は、喘息の病歴を有し、（参加国で認可された翻訳が利用できるかどうかに基づき）質問票の提示に使用される言語を流暢に話す患者のサブセットにのみ適用される。
【０１６５】
副鼻腔アウトカム試験：ＳＮＯＴ−２２は、ＱＯＬに対する慢性鼻副鼻腔炎の影響を評価するための認可された質問票である。質問票は、鼻粘膜および／または副鼻腔の慢性炎症状態（例えば、慢性鼻炎／鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎）を有し、質問票の提示に使用される言語を流暢に話す患者のサブセットにのみ適用される。
【０１６６】
病気休暇／学校の休みの日数の評価：学校に採用または登録された患者は、最後の研究評価から、病気休暇／学校の休みの日数を報告することが求められる。
【０１６７】
包括的個人徴候スコア：ＡＤの病変（紅斑、浸潤／丘疹形成、表皮剥離、および苔癬化）の個人の要素は、ＥＡＳＩ重症度格付け基準を使用して４ポイントのスケール（０＝なし〜３＝重度）で包括的に格付けされる（すなわち、それぞれ解剖学的な領域によってではなく全身に関して評価される）。
【０１６８】
探索的バイオマーカー試験
この研究で分析されるバイオマーカーは、ＴＡＲＣおよび血清総ＩｇＥである。これらは、ＡＤ関連バイオマーカーおよびデュピルマブ処置に対する応答のさらなる理解のための探索的評価である。胸腺および活性化制御ケモカインおよび総ＩｇＥは、Ｔｈ２活性のマーカーであり、ＩＬ−４／１３シグナル伝達の下流である。これらの分析物は、薬物のＴｈ２活性および薬力学的作用の尺度として評価される。これらの結果は、薬物レベルでのデュピルマブ活性のモデリングに使用することもできる。胸腺および活性化制御ケモカインのレベルはまた、ＡＤの疾患活動性および重症度とも密接に関連していたことから、効能の探索的マーカーとして評価される。これらのマーカーはまた、処置応答の予測において、それらの潜在的価値に関しても評価することができる。
【０１６９】
安全性の評価
有害事象および重篤な有害事象をモニターすることによって安全性を研究の間中評価した。
【０１７０】
有害事象（ＡＥ）は、医薬品が投与された対象または臨床調査対象におけるあらゆる不都合な医療上の出来事である。それゆえに、ＡＥは、医薬（調査）製品に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、あらゆる予後不良のおよび予期せぬ徴候（異常な検査所見を含む）、一時的に医薬品の使用に関連する症状または疾患であり得る。またＡＥは、一時的に研究薬物の使用に関連する既存の状態のあらゆる悪化（すなわち、頻度および／または強度のあらゆる臨床的に有意な変化）；医師が臨床的に有意とみなした異常な検査所見；およびあらゆる不都合な医療上の出来事も包含する。
【０１７１】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、好ましくないあらゆる医療上の出来事であり、いずれかの用量で死に至るもの；生命を脅かすもの；治療のための入院または入院期間の延長が必要であるもの；永続的なまたは顕著な能力障害／機能不全をもたらすもの；先天異常／先天性欠陥であるもの；または重要な医学的事象であるものである。
【０１７２】
結果
研究期間の最後に、デュピルマブ投与は、経口シクロスポリンＡで適切に制御されないか、またはそれに対して不耐性であるか、またはこの処置がその時点で医学上望ましくない場合の重度のＡＤを有する患者において、重度および／または難治性ＡＤを含むＡＤを処置することが予測される。デュピルマブで処置された患者は、プラセボと比較して、少なくとも１つのＡＤ関連パラメーターにおける有意な改善を示す。デュピルマブで処置された患者は、プラセボより最大５０％少ないＴＣＳを使用する。
【０１７３】
ベースラインの人口統計およびベースラインの疾患の特徴は処置グループ間で類似していた（表１）。
【０１７４】
【表１】
2019529560.tif 000002
【０１７５】
プラセボと比較して、両方のデュピルマブ用量レジメン（３００ｍｇのｑｗ＋ＴＣＳ；３００ｍｇのｑ２ｗ＋ＴＣＳ）は、ＡＤ、そう痒、生活の質および精神的健康の客観的徴候における改善を反映する複数の臨床アウトカムにわたりロバストな効能を実証した。両方のデュピルマブ用量レジメンに関して、１６週目における一次エンドポイントが達成された。プラセボ＋ＴＣＳと比較して、デュピルマブｑ２ｗ＋ＴＣＳは、そう痒数値評価スケール；睡眠不足に関するアトピー性皮膚炎評価スコアの視覚的アナログスケール；患者向け湿疹尺度；および皮膚疾患の生活の質指標によって測定したところ、患者によって報告された痒み、睡眠、皮膚症状、生活の質（ＱｏＬ）および健康状態を顕著に改善した。表２に、ＳＡＰで特定されたエンドポイントの階層におけるエンドポイントに関する一次および二次効能結果を示す。
【０１７６】
【表２】
2019529560.tif 000003
【０１７７】
エンドポイントの順番を、ＳＡＰにおける事前に特定された階層試験の順番で追跡した。ＡＥ関連のエンドポイントを除き全ての二次エンドポイントが５％の有意水準で統計学的に有意であった。
【０１７８】
表３は、患者報告式のアウトカムおよびベースライン値に対する改善の一部を要約する。
【０１７９】
【表３】
2019529560.tif 000004
【０１８０】
【表４】
2019529560.tif 000005
【０１８１】
安全性：デュピルマブに加えて同時のＴＣＳでの処置は、十分な忍容性が認められ、１６週の処置期間中に許容できる安全性プロファイルを実証した。表４に、１６週の処置期間中の選択されたＡＥを要約する。
【０１８２】
【表５】
2019529560.tif 000006
【０１８３】
研究中に死亡は起こらなかった。処置中に有害事象（ＴＥＡＥ）が発生した患者のパーセンテージは全ての処置グループにわたり類似していた。重篤な有害事象は、処置グループ間で均一に分布していた（各グループ中２つの事象）。組み合わされたデュピルマブで処置されたグループにおいて、プラセボと比較して重度のＴＥＡＥはほとんどなかった。デュピルマブでの処置は、感染率を増加させず、感染および侵襲における有害事象は全ての処置グループにおいて同等の率で生じた。組み合わされたデュピルマブで処置されたグループでは、プラセボと比較して皮膚感染もより少なかった。デュピルマブで処置されたグループにおいて、結膜炎の発生率がより高く、３００ｍｇのＱＷグループより３００ｍｇのＱ２Ｗグループで、より多くの事象が起こった。唯一の事象は強度において重度であり、結膜炎のＡＥのための処置を中止した患者はいなかった。注射部位反応はデュピルマブグループにおいてより多くよく見られ、３００ｍｇのｑ２ｗグループより３００ｍｇのｑｗグループにおいてより高い率であった；重度のＩＳＲは見られなかった。
【０１８４】
結論
このデュピルマブ＋ＴＣＳ対プラセボ＋ＴＣＳの１６週の研究において、１６週目におけるＥＡＳＩ−７５の一次効能エンドポイントは、両方のデュピルマブ用量レジメンに関して満足できるものであった。１６週目におけるＥＡＳＩ−７５の応答率は、プラセボ＋ＴＣＳグループにおいて２９．６％、デュピルマブ３００ｍｇのｑ２ｗ＋ＴＣＳ、およびデュピルマブ３００ｍｇのｑｗ＋ＴＣＳそれぞれにおいて６２．６％、および５９．１％であった。全ての事前に特定された主要な二次および他の二次効能エンドポイントは、デュピルマブ３００ｍｇのｑｗ＋ＴＣＳグループに関して、皮膚感染の発生率のエンドポイントまでも満足できるものであった。
【０１８５】
同時にＴＣＳを使用したデュピルマブは、許容できる安全性プロファイルで全般的に十分な耐性を示した。
【０１８６】
ＣｓＡに対する不耐性または不十分な応答の病歴を有するか、またはＣｓＡでの処置がそれ以外の理由で医学上得策ではない患者において、デュピルマブおよび同時のＴＣＳは、ＴＣＳ単独と比較して、許容できる安全性プロファイルで、患者報告式の痒み、睡眠、皮膚症状、およびＱｏＬを顕著に改善した。
【実施例２】
【０１８７】
中程度から重度または重度のＡＤを有する小児集団におけるデュピルマブの薬物動態、安全性および効能：フェーズ２ａの臨床試験からの結果
この実施例は、中程度から重度のＡＤを有する青年（１２〜１７歳）および外用薬物療法によって制御不能な重度のＡＤを有する子供（６〜１１歳）を包含するフェーズ２ａの多施設非盲検漸増用量逐次コホート研究（ＮＣＴ０２４０７７５６）を記載する。患者は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇの単回投与の皮下のデュピルマブと８週間の経過観察、それに続いて４回の週１回の２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇの用量を受けた。
【０１８８】
研究の目的
研究の第一の目的は、中程度から重度のＡＤ（１２歳以上１８歳未満の青年）または重度のＡＤ（６歳以上１２歳未満の子供）を有する小児患者におけるデュピルマブの安全性およびＰＫを特徴付けることであった。研究の第二の目的は、中程度から重度のＡＤ（１２歳以上１８歳未満の青年）または重度のＡＤ（６歳以上１２歳未満の子供）を有する小児患者におけるデュピルマブの免疫原性および効能を調査することであった。
【０１８９】
研究設計
これは、外用処置によって適切に制御されない中程度から重度のＡＤ（１２歳以上１８歳未満の青年）または重度のＡＤ（６歳以上１２歳未満の子供）を有する小児患者における皮下投与される（ＳＣ）デュピルマブの単回投与および反復用量の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、および効能を調査するフェーズ２ａの多施設非盲検漸増用量逐次コホート研究として実行された。
【０１９０】
２つの逐次漸増ＳＣ用量コホート：３００ｍｇの最大用量までの用量コホート１（２ｍｇ／ｋｇ）および用量コホート２（４ｍｇ／ｋｇ）を計画した。各用量コホートにおいて、およそ３６から４０人の患者が、２つの年齢のサブセット：サブセットＡ（１２歳以上１８歳未満の青年）およびサブセットＢ（６歳以上１２歳未満の子供）に登録されるように計画された。登録および研究投与を、コホート１Ａ（２ｍｇ／ｋｇ、若年層の年齢のサブセット）から開始し、順次、コホート１Ｂ（２ｍｇ／ｋｇ、子供の６歳以上１２歳未満のサブセット）、コホート２Ａ（４ｍｇ／ｋｇ、若年層の年齢のサブセット）、およびコホート２Ｂ（４ｍｇ／ｋｇ、子供の６歳以上１２歳未満サブセット）に進めた；前のコホートからのデータの安全性の調査は、次のコホートに進む前に実行した。
【０１９１】
この研究は、スクリーニング期間（−３５日目から−１日目）、ベースラインの来院、パートＡ（単回投与処置とそれに続く８週のやや密集したＰＫサンプリング期間を包含する）、およびパートＢ（４週の反復用量処置期間［４回の週１回の用量］とそれに続く８週の経過観察期間を包含する）からなっていた。
【０１９２】
患者は、研究処置を継続しながら、必要に応じて同時の薬物療法（禁止された薬物療法を除く）を受けた。処置の使用頻度およびタイプを記録した。医学上必要な場合、研究患者に救済処置を提供した。救済処置は、医学上適切な場合、救済を全身薬物療法に拡大させる前に、より集中的な外用処置（薬物療法および／または手順）を行うことを包含していた。パートＡ（単回投与処置および８週のやや密集したＰＫサンプリング期間）中に全身性コルチコステロイドまたは全身性非ステロイド系免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど）での救済を受けた患者は、このような救済処置を、パートＢの開始の前（すなわち、研究処置の反復用量の投与を開始する前）の少なくとも２週間中止することが必要であった；反復用量の処置期間中にこれらの救済処置のいずれかを受けた患者は、研究薬物を中止した。
【０１９３】
用量漸増：コホート１Ａから投与を開始した。コホート１Ａに登録された最初の８人の患者の全てを少なくとも２週間観察したら、次のコホート（１Ｂ）に進み、２週目（１５日目）の安全性評価を完了させ、データを再調査した。コホート１Ａおよび／または１Ｂに登録された最初の２０人の患者の全てを少なくとも２週間観察したら、コホート２Ａで用量を漸増させ、２週目（１５日目）の安全性評価を完了させ、データを再調査した。コホート２Ａに登録された最初の８人の患者の全てを少なくとも２週間観察したら、次のコホート（２Ｂ）に進み、２週目（１５日目）の安全性評価を完了させ、データを再調査した。
【０１９４】
研究集団
研究集団は、外用薬物療法で適切に制御されなかった中程度から重度のＡＤ（ベースライン時に１２歳以上１８歳未満の青年）または重度のＡＤ（ベースライン時に６歳以上１２歳未満の子供）を有する小児患者を包含していた。
【０１９５】
試験対象患者基準：患者は、研究への組み入れに適格であるために、以下の基準を満たす必要があった：（１）ベースライン時に６歳以上１８歳未満の男性または女性；（２）スクリーニングの少なくとも１年前に確立された米国皮膚科学会の基準に従ったＡＤの診断（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄら、２０１４、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８〜５１）；（３）外用ＡＤ薬物療法での外来患者処置の十分な経過に対する不十分な応答の最近の病歴（スクリーニング来院前の６カ月以内）が確認された患者、または外用ＡＤ療法がそれ以外の理由で（例えば、副作用または安全性のリスクのために）得策ではない患者。注釈：本開示の目的に関して、不十分な応答は、中程度から高い効力のＴＣＳのレジメン（必要に応じて±ＴＣＩ）で少なくとも２８日間処置したにもかかわらず、寛解または低い疾患活動性の状態（医師による包括的評価［ＩＧＡ］が０＝解消から２＝軽度に匹敵する）を達成および維持できなかったことを示す。可能性のある処置の利益より重要である可能性がある副作用または安全性のリスクには、処置に対する不耐性、超過敏反応、顕著な皮膚萎縮、および全身吸収に関する副作用が含まれていた。許容できる文書調査には、ＴＣＩの処方有りまたは無しのＴＣＳおよび処置アウトカムを記録した同時のチャートノート、または患者を処置する医師とのコミュニケーションに基づく医師の文書調査が含まれていた。文書調査が不十分であった場合、患者が上記で述べた規定された処置の長さでの中程度からより高い効力のＴＣＳ（±ＴＣＩ）で効果がないことが示された後、可能性のある患者を再スクリーニングすることも可能であった。（４）ベースライン時におけるＩＧＡ：ａ．１２歳以上１８歳未満の青年においてＩＧＡ＝３または４；ｂ．６歳以上１２歳未満の子供においてＩＧＡ＝４；（５）少なくとも１０％の体表面積（ＢＳＡ）がベースライン時におけるＡＤ病変の影響を受けていたこと。注釈：この試験対象患者基準は、ＡＤの影響を受けたＢＳＡはベースライン時に実行される評価に基づくべきであるということを明確にするために、元の基準から改変された。（６）診療施設への来院および研究関連の手順に応じる意思がありそれが可能であること；（７）親／介護者または法定後見人が、（８）親または法定後見人が、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならないという研究の要件を理解できること。７歳以上（または地域の規制および要件に従ってＩＲＢ／ＩＥＣにより決定された年齢を超える）の患者は、研究に登録するためのインフォームドアセントも提供しなければならず、別個のＩＡＦまたはＩＣＦのいずれかに署名し日付を入れなければならなかった；および（９）親または法定後見人／患者は、必要に応じて、研究関連の質問票を理解し全ての記入が可能でなければならなかった。
【０１９６】
除外基準：以下の基準のいずれかを満たした患者を研究から除外した：（１）ベースラインの来院前の８週間以内または５半減期（既知の場合）以内のいずれか長い方における被験薬での処置；（２）ベースラインの来院前の２週間以内における以下の処置：ａ．全身性コルチコステロイド、ｂ．免疫抑制／免疫修飾薬（例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−ガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリンまたはメトトレキセート）、ｃ．ＡＤのための光線療法；（３）以下のような生物製剤での処置：ａ．これに限定されないが、ベースラインの来院前の６カ月以内またはリンパ球が正常に戻るまでのいずれか長い方におけるリツキシマブなどのあらゆる細胞枯渇剤、ｂ．５半減期以内（既知の場合）またはベースラインの来院前の４カ月以内のいずれか長い方における他の生物製剤；（４）研究処置中のあらゆる禁止された薬物療法および手順の計画または予想された使用；（５）ベースラインの来院前の３カ月以内における生きた（弱毒化した）ワクチンでの処置；（６）ベースラインの来院前の４週間以内における、全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫薬、もしくは抗真菌剤での処置を必要とする活動性慢性または急性感染症、またはベースラインの来院前の１週間以内における表皮の感染症；（７）既知のまたは疑いのある免疫不全、例えば、感染症が回復したかどうかにかかわらず、侵襲性日和見感染（例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の病歴など、またはそれ以外の、免疫機能が低減した状態を示唆する異常な頻度または長い持続時間の回帰感染；（８）ヒト免疫不全ウイルス感染の既知の病歴；（９）スクリーニング時におけるＢ型またはＣ型肝炎での活動性感染、またはスクリーニング時に報告されたＢ型またはＣ型肝炎での活動性感染の前病歴；（１０）スクリーニング期間中における正常値上限（ＵＬＮ）の３倍より多くの、長期の（２週間以上間をあけた繰り返しの試験によって確認された）トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）の上昇；（１１）ベースライン時における、研究処置中止の基準として列挙されたいずれかの条件の存在；（１２）研究の評価に干渉する可能性がある皮膚の共存症の存在；（１３）完全に処置された子宮頸の上皮内癌および完全に処置され回復した非転移性扁平上皮または皮膚の基底細胞癌を除いた、ベースラインの来院前の５年以内における悪性腫瘍の病歴；（１４）ベースラインの来院前の１２カ月以内における臨床的な内部寄生状態（すなわち、蠕虫感染）の病歴、または蠕虫感染の高いリスク、例えば、後で行われる医学的評価（例えば、検便、血液試験など）によって寄生体の感染／侵襲の可能性が除外されない限り、内部寄生が流行している地域内での居留またはそのような地域への最近の旅行（ベースラインの来院前の１２カ月以内における）であって、ここでそのような環境は、寄生体への曝露（例えば、田舎またはスラム地域への長期滞在、水道の欠如、非加熱の、加熱が不十分な、またはそれ以外の汚染の可能性がある食物の消費、保有者および媒介体との密接な接触など）に等しい；（１５）スクリーニング来院前の２年以内におけるアルコールまたは薬物乱用の病歴；（１６）研究への患者の参加に悪影響を与えると予想される重度の併存する疾患。例としては、これらに限定されないが、期待寿命が短い患者、制御不能な糖尿病を有する患者（ヘモグロビンＡ１ｃ≧９％）、心臓血管に関する状態を有する患者（例えば、ニューヨーク心臓協会の分類に従ってステージＩＩＩまたはＩＶの心不全）、重度の腎臓の状態（例えば、透析患者）、肝胆道の状態（例えば、チャイルド−ピューのクラスＢまたはＣ）、神経学的状態（例えば、脱髄疾患）、活動性の主要な自己免疫疾患（例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎など）、および他の重度の内分泌学的な、胃腸の、代謝の、肺の、またはリンパの疾患が挙げられる；（１７）新しいおよび／または理解が不十分の疾患を示唆したスクリーニング時の重要な実験値の異常を含む他のあらゆる医学的または精神状態は、この臨床試験への参加の結果として研究患者に不当なリスクをもたらす可能性があり、患者の参加を信頼できなくする可能性があり、または研究の評価に干渉する可能性があった；（１８）研究への患者の参加中の計画された主要な外科手術；（１９）患者が、調査チームのメンバーまたは患者の近親者であった；および（２０）妊娠している、授乳中である、または研究中に妊娠または授乳する予定であった女性患者、または研究期間の間中および研究薬物の最後の用量から１２０日後まで十分な避妊方法を使用する意思がない妊娠の可能性がある女性患者。
【０１９７】
研究処置
滅菌デュピルマブ薬物製品１５０ｍｇ／ｍＬを、水性緩衝化ビヒクル、ｐＨ５．０中に提供した。これを、引き出し可能な２．０ｍＬの体積または３００ｍｇのデュピルマブを含む２．５ｍＬ（１５０ｍｇ／ｍＬ）を含有する５ｍＬのバイアル中に供給した。医師または他の資格を有する研究員によって研究薬物が以下の用量および投与スケジュールでＳＣ投与された：
・用量コホート１の場合：パートＡにおける単回用量として１日目に２ｍｇ／ｋｇ、次いで、パートＢにおける反復用量として１日目から３週目に週１回。
・用量コホート２の場合：パートＡにおける単回用量として１日目に４ｍｇ／ｋｇ、次いで、パートＢにおける反復用量として１日目にから３週目に週１回。
【０１９８】
２回連続した週に同じ部位に注射されないように、研究薬物の皮下注射部位を、異なる腹部の四分の一区（へそおよびウエストの領域は回避）、大腿上部、および上腕の間で変更するようにした。起こり得る注射部位反応の十分な評価を可能にするために、正常に見える皮膚の領域のみに研究薬物を投与するようにした。
【０１９９】
一次および二次エンドポイント
一次的な目的は、６歳以上１８歳未満の小児ＡＤ患者におけるデュピルマブのＰＫプロファイルを特徴付けることであった。
二次エンドポイントは以下の通りであった：
・  ＴＥＡＥの発生率
・  湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）におけるベースラインからの変化のパーセント
・  アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）スコアにおけるベースラインからの変化のパーセント
・  そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）におけるベースラインからの変化のパーセント
・  ０または１のＩＧＡスコアを有する患者のパーセンテージ
・  ＡＤに罹患したＢＳＡの％におけるベースラインからの変化。
【０２００】
研究の変数および手順
安全性および忍容性を、バイタルサイン、身体検査、臨床的な実験室試験、および臨床評価によって評価した。インフォームドコンセント／アセントの時からそれらの最後の研究来院までに経験した全ての有害事象（ＡＥ）をモニターするために、患者に質問した。デュピルマブレベルのアッセイのために血清サンプルを収集し、デュピルマブの濃度データを使用してＰＫパラメーターを計算した。ＡＤＡのアッセイ、および探索的分析のために、血清サンプルを収集した。ＡＤの程度および重症度を測定するそう痒ＮＲＳ、ＳＣＯＲＡＤ、およびＥＡＳＩ、ならびにＡＤの全体的な重症度を評価するＩＧＡを使用して、特定の診療施設への来院時の研究中における効能を評価した。
【０２０１】
結果
（Ａ）ベースラインにおける疾患の特徴
この研究には、中程度から重度のＡＤを有する１２歳以上１８歳未満の若年層患者（ベースラインにおける３または４のＩＧＡスコア）および重度のＡＤを有する６歳以上１２歳未満の子供（ベースラインにおける４のＩＧＡスコア；各年齢グループに関しては試験対象患者基準を参照）が登録された。それゆえに、ベースライン時における疾患の特徴は、２つの年齢グループ間で異なっていた。
【０２０２】
１２歳以上１８歳未満の若年層患者：特定された年齢範囲内のＡＤを有すると診断された若年層患者の比率は、全般的に、各用量コホートにおける患者の大部分が５歳より前に診断された用量コホート間で類似していた（表１）。ＡＤの平均持続時間も用量コホート間で類似していた。予想通りに、各用量コホート内のより高い年齢のサブセット中の患者は、それより若い患者より長いＡＤの持続時間を有していた。全てのＡＤ評価の平均ベースライン値は、中程度から重度のＡＤと一致した。ベースライン時における平均ＥＡＳＩスコア、平均そう痒ＮＲＳスコア、平均ＢＳＡおよびＳＣＯＲＡＤスコアの差はわずかであり、非ランダム化グループにおいて予測されたものと一致していた（表５）。まとめると、ベースラインにおける疾患の特徴は、２つの用量コホート間で同等であった。
【０２０３】
【表６】
2019529560.tif 000007
【０２０４】
６歳以上１２歳未満の患者：特定された年齢範囲内のＡＤを有すると診断された６歳以上１２歳未満の患者の比率は、全般的に、各用量コホートにおける患者の大部分が５歳より前に診断された用量コホート間で類似していた（表２）。ＡＤの平均持続時間も用量コホート間で類似していた。予想通りに、各用量コホート内のより高い年齢のサブセット中の患者は、それより若い患者より長いＡＤの持続時間を有していた。全てのＡＤ評価の平均ベースライン値は、重度／中程度のＡＤと一致した。ベースライン時における平均ＥＡＳＩスコアの差、平均そう痒ＮＲＳスコア、平均ＢＳＡおよびＳＣＯＲＡＤスコアは、わずかであり、非ランダム化グループで予想されたものと一致した（表６）。まとめると、ベースラインにおける疾患の特徴は、２つの用量コホート間で同等であった。
【０２０５】
【表７】
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【０２０６】
（Ｂ）病歴
病歴を、一般質問票を使用して評価し、特定のアトピー性疾患の病歴を、広範なアトピーの病歴を引き出す的を絞った質問票を使用して収集した。
【０２０７】
１２歳以上１８歳未満の若年層患者：全ての若年層患者（１００％）において、一般質問票を使用したところ少なくとも１つの病歴が見出された。全患者の３０％以上において報告された最も一般的な非ＡＤのＭｅｄＤＲＡ  ＰＴは、食物アレルギー（４５．０％）、喘息（４５．０％）、ハウスダストアレルギー（３５．０％）、季節性アレルギー（３５．０％）、アレルギー性鼻炎（３５．０％）、および動物に対するアレルギー（３０．０％）であった。１１人（２７．５％）の患者にアレルギー性結膜炎の病歴があった。
【０２０８】
特定のアトピー性疾患質問票に基づいて、アトピー性／アレルギー性状態の家族歴を有する患者の比率は２つの用量コホート間で類似していた。患者の家族歴における最も一般的なアトピー性／アレルギー性状態は、ＡＤであった（全体で３７．５％）。２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおける患者の家族歴における最も一般的なアトピー性／アレルギー性状態はＡＤであったが（５０．０％）、それに対して４ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは他のアレルギーであった（３０．０％）。ＡＤ以外の最も一般的な現状におけるアトピー性／アレルギー性状態は他のアレルギーであった（全体で６０．０％；２ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは５５．０％、および４ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは６５．０％）。まとめると、全ての患者の３０．０％が、現状におけるアレルギー性結膜炎の病歴を示し、３７．５％が、現状における喘息の病歴を有しており、これらはどちらも、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいてより高い比率の患者で報告された。全ての患者の５パーセントが、現在のところ回復したアトピー性／アレルギー性状態を有していた。最も一般的な現在のところ回復したアトピー性／アレルギー性状態は喘息であった。これは、両方の用量コホートで類似の頻度であったことが報告された。
【０２０９】
６歳以上１２歳未満の患者：全ての６歳以上１２歳未満の患者（１００％）において、一般質問票を使用したところ少なくとも１つの病歴が見出された。全患者の３０％以上で報告された最も一般的な非ＡＤのＭｅｄＤＲＡ  ＰＴは、食物アレルギー（６７．６％）、アレルギー性鼻炎（５１．４％）、ハウスダストアレルギー（４８．６％）、喘息（４３．２％）、および季節性アレルギー（３５．１％）であった。９人（２４．３％）の患者にアレルギー性結膜炎の病歴があった。全般的に、病歴は用量コホート間で類似していた。用量コホート間の差には、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおける、食物アレルギー（７３．７％、６１．１％）、牛乳アレルギー（１５．８％、５．６％）、およびアレルギー性結膜炎（３１．６％、１６．７％）の、それぞれ２ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高い発生率が包含されていた。動物に対するアレルギー（３８．９％、５．３％）、真菌アレルギー（１６．７％、５．３％）、およびアレルギー性鼻炎（６１．１％、４２．１％）の発生率は、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、それぞれ４ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。
【０２１０】
特定のアトピー性疾患質問票に基づいて、アトピー性／アレルギー性状態の家族歴を有する患者の比率は、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。患者の家族歴における最も一般的なアトピー性／アレルギー性状態は、ＡＤであった（全体で３２．４％）。２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおける患者の家族歴における最も一般的なアトピー性／アレルギー性状態はアレルギー性鼻炎であったが（３３．３％）、それに対して４ｍｇ／ｋｇの用量コホートではＡＤであった（３６．８％）。ＡＤ以外の最も一般的な現状におけるアトピー性／アレルギー性状態は、他のアレルギーおよび食物アレルギーであった（それぞれ全体で６４．９％）。現状における食物アレルギーの発生率は、４ｍｇ／ｋｇの用量コホート（７３．７％）において、２ｍｇ／ｋｇの用量コホート（５５．６％）より高かった。まとめると、全ての患者の２１．６％が、現状におけるアレルギー性結膜炎の病歴を示し、４３．２％が、現状における喘息の病歴を有しており、これらは両方、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいてより高い比率の患者で報告された。
【０２１１】
（Ｃ）以前の薬物療法／手順
先行の薬物療法／手順を、研究薬物の第１の投与の前になされた薬物療法または実行された手順と定義した。
【０２１２】
１２歳以上１８歳未満の若年層患者：全ての若年層患者は、少なくとも１回の先行の薬物療法を受けた。最も一般的に使用された（全ての患者の５０％以上）治療クラスによる先行の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤（９７．５％）、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤（６７．５％）、および他の皮膚用製剤（６７．５％）であった。先行の薬物療法の使用は、全般的に２つの用量コホート間で類似していた。コルチコステロイドの皮膚用製剤は、効能のあるもの（グループＩＩＩ；全体で８７．５％の患者）、弱いもの（グループＩ；全体で３５．０％の患者）、中程度に効能のあるもの（グループＩＩ；全体で２７．５％の患者）、および非常に効能のあるもの（グループＩＶ；１２．５％）を包含していた。合計７人（１７．５％）の若年層患者が、全身性グルココルチコイドの使用の過去を有していた。１３人の患者が、シクロスポリンおよびアザチオプリンを包含する先行の非ステロイド系全身性免疫抑制剤の使用を報告した。９人（２２．５％）の若年層患者が、少なくとも１回の先行の手順を報告した。１人より多くの患者における最も一般的に報告された先行の手順が、紫外線（ＵＶ）光療法（全体で７．５％の患者）および光線療法（全体で５．０％の患者）であった。
【０２１３】
６歳以上１２歳未満患者：全ての６歳以上１２歳未満の患者は、少なくとも１回の先行の薬物療法を受けた。最も一般的に使用された（全ての患者の５０％以上）治療クラスによる先行の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤（９７．３％）、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤（９１．９％）、エモリエント剤および保護剤（７０．３％）、ならびに他の皮膚用製剤（７０．３％）であった。先行の薬物療法の使用は、全般的に２つの用量コホート間で類似していた。コルチコステロイドの皮膚用製剤は、効能のあるもの（グループＩＩＩ；全体で８３．８％の患者）、中程度に効能のあるもの（グループＩＩ；全体で４３．２％の患者）、弱いもの（グループＩ；全体で２９．７％の患者）、および非常に効能のあるもの（グループＩＶ；１０．８％）を包含していた。先行の全身性グルココルチコイドの使用が、１１人（２９．７％）の患者で報告された。１０人の患者が、シクロスポリンおよびアザチオプリンを包含する先行の非ステロイド系全身性免疫抑制剤の使用を報告した。７人（１８．９％）患者が、少なくとも１回の先行の手順を報告した。全体で１人より多くの患者により報告された先行の手順は、紫外線療法（全体で１０．８％の患者）および光線療法（全体で５．４％の患者）を包含していた。
【０２１４】
（Ｄ）同時の薬物療法および手順
１２歳以上１８歳未満の若年層患者：ほとんどの若年層患者（９７．５％）が、研究全体の間に少なくとも１回の同時の薬物療法を受けた。研究全体にわたり最も一般的に（全体で２５％以上の患者）使用された治療クラスによる同時の薬物療法は、コルチコステロイド皮膚用製剤（７５．０％）、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤（６７．５％）、エモリエント剤および保護剤（４５．０％）、他の皮膚用製剤（４２．５％）、ならびに閉塞性気道疾患のための薬物（２７．５％）であった。まとめると、患者の７７．５％が、研究中にＡＤのための同時の処置を使用し、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは患者の８５．０％であり、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは患者の７０．０％であった。あらゆるＴＣＳの使用は、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。両方の用量コホートで最も一般的に使用されたＴＣＳは、効能のある（グループＩＩＩ）ＴＣＳであった。ＴＣＩの使用も、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。タクロリムスが、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたＴＣＩであった。いずれかの同時のＡＤ薬物療法を使用した若年層患者の数は、パートＢの期間中より（１１［２７．５％］）パートＡの期間（３１［７７．５％］）中でより高かった。青年におけるＴＣＳおよびＴＣＩの使用は、パートＡの期間中、両方の用量コホートで、パートＢの期間と比較してより高かった。全身性コルチコステロイドの使用は低く、パートＡとパートＢとで同等であった。
【０２１５】
６歳以上１２歳未満患者：ほとんどの６歳以上１２歳未満の患者（９７．３％）が、研究全体の間に少なくとも１回の同時の薬物療法を受けた。研究全体にわたり最も一般的に（全体で２５％以上の患者）使用された治療クラスによる同時の薬物療法は、全身性の使用のための抗ヒスタミン剤（８９．２％）、コルチコステロイド皮膚用製剤（８９．２％）、エモリエント剤および保護剤（７５．７％）、他の皮膚用製剤（４８．６％）、共存症として喘息との重複を表す場合がある閉塞性気道疾患のための薬物（４０．５％）、および全身性の使用のための抗菌剤（２７．０％）であった。まとめると、６歳以上１２歳未満の患者の９１．９％が、研究中にＡＤのための同時の処置を使用し、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは患者の８８．９％であり、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートでは患者の９４．７％であった。いずれのＴＣＳの使用も用量コホート間で類似しており、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたＴＣＳは、効能のある（グループＩＩＩ）ＴＣＳであった。ＴＣＩの使用は、２ｍｇ／ｋｇの用量コホートにおいて、４ｍｇ／ｋｇの用量コホートより高かった。タクロリムスが、両方の用量コホートで最も一般的に使用されたＴＣＩであった。いずれかの同時のＡＤ薬物療法の使用を必要とした６歳以上１２歳未満の患者の数は、パートＢの期間中より（１０［２７％］）パートＡの期間（３３［８９．２％］）中でより高かった。ＴＣＳおよびＴＣＩの使用も、両方の用量コホートで、パートＢの期間中よりパートＡの期間中でより高かった。６歳以上１２歳未満のグループにおいて、パートＡまたはパートＢのいずれの期間中でも全身性免疫抑制剤の使用は必要ではなかった。
【０２１６】
（Ｅ）効能
４０人の青年／３８人の子供（平均湿疹面積および重症度指標［ＥＡＳＩ］±ＳＤ＝３１．７±１６．００／３５．９±１７．２２）を登録した；２２．５％の青年／１６．２％の子供が、１回以上以前の全身処置に応答しなかった。デュピルマブの薬物動態プロファイルは、成人（標的介在薬の性質）と類似していた。成人と比較して新しい安全性シグナルは検出されなかった。
【０２１７】
若年層患者グループにおいて、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇのいずれかの単回用量として投与されたデュピルマブは、２週目で患者における疾患活動性の顕著で急速な低減を誘導した（ＥＡＳＩスコアにおいて、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの用量それぞれでベースラインから３４％および５１％の低減）。デュピルマブの繰り返しの週１回の用量は、両方の用量コホートの患者において疾患の重症度のさらなる改善をもたらした。１２週目に、若年層の２ｍｇ／４ｍｇコホートにおいて、ベースラインにおけるＥＡＳＩが６６．４％／６９．７％、ピークのそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）が３０．８％／３７．６％顕著に改善され；１０％／３５％が医師包括的評価（ＩＧＡ）０〜１を達成した。
【０２１８】
２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇのいずれかの単回用量として投与されたデュピルマブは、２週目で患者における疾患活動性の顕著で急速な低減を誘導した（ＥＡＳＩスコアにおいて、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの用量それぞれでベースラインから３７％および３３％の低減）。デュピルマブの繰り返しの週１回の用量は、両方の用量コホートの患者において疾患の重症度のさらなる改善をもたらした。１２週目に、子供の２ｍｇ／４ｍｇコホートにおいて、ベースラインにおけるＥＡＳＩが７６．２％／６３．４％、ピークのそう痒ＮＲＳが４１．６％／３９．６％顕著に改善され；１６．７％／２１．１％が０〜１のＩＧＡを達成した。
【０２１９】
まとめると、研究された両方の用量レジメンは、両方の小児の年齢のグループにおいて顕著な臨床上の利益を示した。２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇデュピルマブの単回用量は、両方の年齢のグループでＡＤの徴候および症状における急速な低減をもたらした。繰り返しの週１回の用量は、両方の年齢のグループにおいて単回用量より改善されたより永続的な応答を提供した。この臨床応答は、ベースライン時に高い疾患活動性を有し、それらの疾患の全ての承認された利用可能な療法が失敗していた患者で見られた。
【０２２０】
結論
４週間にわたり２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの単回および繰り返しの週１回の用量として投与されたデュピルマブは、この研究に組み入れられた両方の小児の年齢のグループで一般的に安全であり十分な耐性を示した。ＡＤを有する小児患者において、デュピルマブの薬物動態プロファイルは、成人と一致した；デュピルマブは、類似の安全性プロファイルを有する成人の臨床試験で観察された速度より速く、臨床上の利益（痒みの改善など）を提供した。
【実施例３】
【０２２１】
処置の中断はデュピルマブの効能または長期安全性に影響を与えなかった：フェーズ３の非盲検試験
臨床の場では、処置の中断が起こる可能性がある。この研究の目的は、デュピルマブの長期安全性および効能に対する処置の中断の作用を示すことである。
【０２２２】
この実施例は、３年までのデュピルマブ処置の現行の多施設非盲検試験（ＮＣＴ０１９４９３１１）の中間分析を提供する。中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する成人を、先行のデュピルマブ試験への参加の後に登録した。デュピルマブ未投与患者（これまでに曝露されていない）および再処置された（親の研究と非盲検研究との間の間隔は１３週より長い）患者における５２週目［Ｗｋ］における安全性および効能を評価した。
【０２２３】
この分析では、１，４９１人の処置された患者のうち、１１６人の未投与患者および２９０人の再処置患者が包含されていた（５２週の前に終えたまたはやめた患者を包含する）。未投与および再処置患者は、それぞれ、４３２．５および３７１．０件の有害事象／１００人年（ｐａｔｉｅｎｔ  ｙｅａｒ）（ＡＥ／１００ＰＹ）、１１．７および５．４件の重篤なＡＥ／１００ＰＹ、ならびに２．６％および２．８％のＡＥによる処置中断を示した；死亡はなかった。５２週において、４９．１％／５０．７％の未投与／再処置患者は、０または１の医師による包括的評価スコアを有し、７３．３％／８０．７％がＥＡＳＩ−７５（親の研究のベースラインから）を達成した；５２週におけるピークのそう痒数値評価スケールスコアは、未投与および再処置患者において、親の研究のベースラインから６４．９％および６０．６％減少した。まとめると、５２週より前の全てのタイムポイントにおける効能評価は、グループ間で類似の結果を示した。
【０２２４】
結論として、３カ月を超えるデュピルマブ処置の中断は、中程度から重度のＡＤを有する成人において、未処置患者と比較して、安全性または効能エンドポイントに対して作用がなかった。
【実施例４】
【０２２５】
シクロスポリンでの全身処置の候補であったアトピー性皮膚炎を有する成人患者におけるデュピルマブの効能および安全性：１年の試験からのサブグループ分析
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、長期にわたる全身療法を必要とする数十年続く可能性がある慢性炎症性皮膚疾患である。シクロスポリン（ＣｓＡ）は、迅速で広範な免疫抑制作用を提供するが、その長期使用は、高血圧ならびに腎臓および肝臓の機能不全などの安全性の懸念のために制限される。デュピルマブは、インターロイキン（ＩＬ）−４受容体アルファに対して向けられた完全ヒトモノクローナル抗体であり、２型サイトカインであるＩＬ−４およびＩＬ−１３を阻害する。デュピルマブの長期安全性および効能を、フェーズ３の臨床試験（ＮＣＴ０２２６０９８６）で調査した。
【０２２６】
この実施例は、中程度から重度のＡＤおよび外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）に対する不十分な応答の病歴を有する成人における、１年の二重盲検ランダム化プラセボ対照並行群間研究を記載する。患者を、３：１：３（デュピルマブ３００ｍｇを、週１回［ｑｗ］、２週毎に１回［ｑ２ｗ］、またはプラセボ）にランダム化した。患者は、同時の低いおよび／または中程度の効力のＴＣＳを受け、ＴＣＳは、臨床応答に基づいて漸減および中止することが可能であった。外用カルシニューリン阻害剤は、ＴＣＳが得策ではないとみなされた領域に使用することができた。
【０２２７】
ここで本発明者らは、集団の２つの患者サブセット：ＣｓＡに対する不十分な応答または不耐性の確認された病歴を有するか、またはＡＤの重症度に基づきＣｓＡを考慮されていたが、禁忌または不適切であるとしてＣｓＡ処置を受けなかった患者（ＣｓＡ不適格、ｎ＝１２６）、および残りのＣｓＡ適格サブセットの患者（ｎ＝４９７）において、デュピルマブ対プラセボの効能および安全性を比較した。
【０２２８】
ＣｓＡ不適格患者は、湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）によって評価したところ、平均して、ＣｓＡ適格患者より重度の疾患を有していた（平均ベースライン±ＳＤのＥＡＳＩスコアが、３６．９±１３．０９対３１．５±１２．６６であった；名目上のｐ＜０．００１［事後分析］）。両方のサブセットの５２週目において、デュピルマブ処置は、ＥＡＳＩにおける７５％の改善を達成した患者の比率（ＣｓＡ不適格：プラセボで１８．６％、デュピルマブｑ２ｗ／ｑｗで５２．４％／５０．０％；ＣｓＡ適格：プラセボで２２．４％、デュピルマブｑ２ｗ／ｑｗで６９．１％／６７．０％）を増加させた。デュピルマブ処置はまた、５２週目でピークのそう痒数値評価スケールにおける４ポイント以上の改善を達成した患者の比率も増加させた（ＣｓＡ不適格：プラセボで１２．３％、デュピルマブｑ２ｗ／ｑｗで４２．９％／３５．６％；ＣｓＡ適格：プラセボで１３．０％、デュピルマブｑ２ｗ／ｑｗで５３．８％／３９．７％）。処置グループは、処置中に発生した類似の有害事象（ＴＥＡＥ）率を有していた（ＣＳＡ不適格：８８．５％、９１．７％／８８．５％；ＣＳＡ適格：８８．３％、８７．２％／８１．７％）。
【０２２９】
さらなる分析において、５２週におけるデュピルマブ対プラセボ（ＰＢＯ）の効能および安全性を、集団の２つの患者（ｐｔ）サブセット：初期にＣｓＡで処置されたがＣｓＡに対する応答が不十分であるかまたは不耐性であった患者（サブセットＡ；ｎ＝１１４）、および残りの研究集団の患者（サブセットＢ；ｎ＝５０９）で比較した。サブセットＡの患者は、湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）によって評価したところ、平均して、サブセットＢの患者より重度の疾患を有していた（平均ベースライン±ＳＤのＥＡＳＩスコアが、３７．０±１２．７０対３１．６±１２．７７であった；名目上のｐ＜０．０００１［事後分析］）。両方のサブセットの５２週目において、デュピルマブ処置は、ＥＡＳＩにおける７５％の改善を達成した患者の比率；およびピークのそう痒数値評価スケールにおける４ポイント以上の改善を達成した患者の比率を増加させた（表７）。処置グループは、処置中に発生した類似の有害事象（ＴＥＡＥ）率を有していた（サブセットＡ：８８．９％、９０．９％／８７．０％；サブセットＢ：８３．５％、８７．５％／８２．２％）。
【０２３０】
【表８】
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【０２３１】
最も一般的なＴＥＡＥは、上気道感染症、鼻咽頭炎、結膜炎、ＡＤの増悪、および注射部位反応であった。
【０２３２】
結論として、ＣｓＡに対する不十分な応答または不耐性の確認された病歴に関係なく、さらに、これらの患者がベースライン時に疾患活動性を顕著に増加させていたとしても、デュピルマブでの長期にわたる処置は、ＡＤの徴候および症状を顕著に改善した。同様に、デュピルマブは、ＣｓＡ適格患者におけるＡＤの徴候および症状も改善した。
【実施例５】
【０２３３】
シクロスポリンでの処置の候補であったアトピー性皮膚炎を有する成人患者におけるデュピルマブの効能および安全性：２つのフェーズ３のランダム化試験のプールされた二次サブグループの分析
導入：外用処置に対して難治性のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する患者（ｐｔ）は、全身処置の候補である。シクロスポリン（ＣｓＡ）は、この適応に承認されている；しかしながら、その臨床的使用は、主として高血圧ならびに腎臓および肝臓の機能不全などの安全性の懸念のために制限される。デュピルマブは、完全ヒト抗インターロイキン（ＩＬ）−４受容体アルファモノクローナル抗体であり、ＩＬ−４およびＩＬ−１３の両方のシグナル伝達を強く阻害する。デュピルマブは、中程度から重度のＡＤを有する患者を用いた２つの同じように設計されたフェーズ３の試験（ＮＣＴ０２２７７７４３およびＮＣＴ０２２７７７６９）において許容できる安全性プロファイルを有しながら、ＡＤアウトカムを改善することが報告されている。
【０２３４】
目的および方法：プールされた集団における２つのサブセット：ＣｓＡに対する不十分な応答または不耐性の確認された病歴を有するか、またはＡＤの重症度に基づきＣｓＡを考慮されていたが、禁忌または不適切であるとしてＣｓＡ処置を受けなかった患者（ＣｓＡ不適格、ｎ＝２８８）、および残りのＣｓＡ適格サブセットの患者（ｎ＝１０９１）において、デュピルマブ対プラセボの効能および安全性を評価するためのものである。疾患が外用薬物療法によって適切に制御されなかった、または外用処置が医学上得策ではない中程度から重度のＡＤを有する患者（Ｎ＝１３７９）は、ランダム化されて、１６週間にわたり２週毎に１回（ｑ２ｗ）または週１回（ｑｗ）でプラセボ（ＰＢＯ）またはデュピルマブ３００ｍｇの皮下注射を受けた。
【０２３５】
結果：ＣｓＡ不適格患者は、湿疹面積および重症度指標によって評価したところ、平均して、ＣｓＡ適格患者より重度の疾患を有していた（ＥＡＳＩ；平均ベースライン±ＳＤのＥＡＳＩスコアが、３６．１±１４．５４対３２．１±１３．３５であった；名目上のｐ＜０．０００１）。両方のサブセットにおいて、デュピルマブ処置は、ＥＡＳＩにおける７５％の改善に至った患者；０〜１の医師による包括的評価を達成した患者；またはピークのそう痒数値評価スケールにおいて４ポイント以上の改善を報告した患者の比率を増加させた（表８）。これらの研究における処置中に発生した最も一般的な有害事象は、鼻咽頭炎、ＡＤの増悪、および注射部位反応であった。両方のサブセットにおいて、細菌性結膜炎（ＣｓＡ不適格１．１％、ＰＢＯで３．８％／４．２％、デュピルマブｑ２ｗ／ｑｗ；ＣｓＡ適格０．３％、０．６％／１．１％）および結膜炎の割合（ＣｓＡ不適格２．３％、１．９％／４．２％；ＣｓＡ適格０．３％、５％／３．３％）は、デュピルマブグループにおいて、ＰＢＯグループより数値的に高かった。
【０２３６】
【表９】
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【０２３７】
さらなる分析において、デュピルマブ対プラセボの効能および安全性を、プールされた集団の２つのサブセット：ＣｓＡに対する不十分な応答または不耐性の確認された病歴を有していた患者（サブセットＡ；ｎ＝２５５）、および残りの研究集団の患者（サブセットＢ；ｎ＝１１２４）において比較した。サブセットＡの患者は、湿疹面積および重症度指標によって評価したところ、平均して、サブセットＢの患者より重度の疾患を有していた（ＥＡＳＩ；平均ベースライン±ＳＤのＥＡＳＩスコアが、３７．２±１４．６９対３２．０±１３．２９であった；名目上のｐ＜０．０００１）。両方のサブセットにおいて、デュピルマブ処置は、ＥＡＳＩにおける７５％の改善に至った患者（表５）；０〜１の医師による包括的評価を達成した患者（表９）；またはピークのそう痒数値評価スケールにおいて４ポイント以上の改善を報告した患者（表９）の比率を増加させた。
【０２３８】
【表１０】
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【０２３９】
結論：１６週のデュピルマブ単独療法は、ＣｓＡでの処置に適格ではない両方の患者において、加えてＣｓＡ処置に適格な患者においても、ＡＤの徴候および症状を顕著に改善する（これらの患者がベースライン時に疾患活動性を顕著に増加させていたとしても）。
【実施例６】
【０２４０】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者での長期にわたるフェーズ３の研究におけるデュピルマブの薬物動態
この実施例は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人におけるデュピルマブの効能および安全性を評価するために実行された２つの長期にわたるフェーズ３の研究からの薬物動態（ＰＫ）データを提供する。
【０２４１】
方法：臨床試験は、３：１：３のプラセボ、デュピルマブ３００ｍｇ、２週毎に１回（ｑ２ｗ）およびデュピルマブ３００ｍｇ、週１回（ｑｗ）にランダム化された７４０人の成人患者における、皮下のデュピルマブと同時の外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）の５２週のランダム化多施設二重盲検プラセボ対照試験（ＮＣＴ０２２６０９８６）であった；デュピルマブにランダム化された患者は、６００ｍｇの負荷用量を受けた。デュピルマブ３００ｍｇのｑｗの非盲検延長研究（ＮＣＴ０１９４９３１１）は、先行の研究に参加した患者で継続中であり、最大６８週間処置された１０７６人の患者からの結果も報告される。この実施例は、様々なタイムポイントで血液サンプルからの血清で測定され、記述統計を使用して分析された機能的なデュピルマブ濃度を記載する。
【０２４２】
結果：ランダム化研究において、血清中のデュピルマブの平均の機能的な濃度は、２週目から１６週目にかけて増加し、ｑ２ｗおよびｑｗ処置グループにおいてそれぞれ８０ｍｇ／Ｌおよび１８５ｍｇ／Ｌが達成された。その結果が、ＴＣＳを受けていない患者からの公開されたデータと一致したことから、同時の使用はデュピルマブのＰＫに影響を与えないことが示唆される。定常状態の濃度を、処置の残りで維持した。５２週の試験のｑｗグループにおける濃度は、非盲検延長研究において、２０週目から６８週目にかけて類似していた。
【０２４３】
結論：血清中のデュピルマブの平均の機能的な濃度は、両方の研究で一致していたことから、長期処置中にＰＫにおける時間依存性の変化がないことが示唆される。
【実施例７】
【０２４４】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者でのフェーズ３の確認研究におけるデュピルマブの薬物動態
この実施例は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人におけるデュピルマブ単独療法の効能および安全性を評価するために実行された２つのフェーズ３の研究からの薬物動態（ＰＫ）データを記載する。
【０２４５】
方法：研究は、１３７９人の成人患者におけるデュピルマブ皮下投与の多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照研究であった；それぞれの持続時間は１６週間であった（ＮＣＴ０２２７７７４３およびＮＣＴ０２２７７７６９）。患者を、１：１：１のプラセボ、デュピルマブ３００ｍｇ、週１回（ｑｗ）、およびデュピルマブ３００ｍｇ、２週毎に１回（ｑ２ｗ）にランダム化した；デュピルマブにランダム化した患者は、６００ｍｇの負荷用量を受けた。ここでは、様々な薬物動態学的なタイムポイントで血液サンプルからの血清で測定され、記述統計を使用して分析された機能的なデュピルマブ濃度を提供する。
【０２４６】
結果：血清中のデュピルマブの平均の機能的な濃度は、２週目から１６週目にかけて増加し、デュピルマブ３００のｑ２ｗおよびデュピルマブ３００のｑｗ処置グループでそれぞれ約７５ｍｇ／Ｌおよび１８０ｍｇ／Ｌが達成され、１６週目での比率（ｑｗ：ｑ２ｗ）は２．４であった。１２週目における平均Ｃｔｒｏｕｇｈ値から、デュピルマブのＣｔｒｏｕｇｈ値は、両方の用量レジメンで１２から１６週目で定常状態になったことが指示された。６００ｍｇの負荷用量は、ｑ２ｗ用量で定常状態への迅速なアプローチを可能にし、１２週目のＣｔｒｏｕｇｈの約８０％を４週目までに達成することを可能にする。ｑｗ用量の場合、１２週目のＣｔｒｏｕｇｈの約６７％が４週目までに達成された。
【０２４７】
結論：フェーズ３の研究におけるデュピルマブの薬物動態プロファイルは、初期フェーズの臨床研究と一致し、１６週目におけるＣｔｒｏｕｇｈの比率は、研究されたｑ２ｗおよびｑｗレジメンの場合の相当する用量に近かった。
【実施例８】
【０２４８】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者でのシトクロムＰ４５０基質の薬物動態に対するデュピルマブの作用：非盲検のフェーズＩ試験
この研究は、５種のＣＹＰアイソフォーム特異的な基質のＰＫに対するデュピルマブの作用、加えて非盲検フェーズ１試験（ＮＣＴ０２６４７０８６）におけるデュピルマブの安全性および効能を評価した。
【０２４９】
方法：中程度から重度のＡＤを有する成人は、１および３６日目に、ミダゾラム、オメプラゾール、Ｓ−ワルファリン、カフェイン、およびメトプロロール（それぞれＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、およびＣＹＰ２Ｄ６によって代謝された）からなる経口カクテルを受けた。８日目に、６００ｍｇの負荷用量としてデュピルマブを皮下投与し、続いて１５日目から５０日目に３００ｍｇの週１回の用量を投与した。ＰＫパラメーターには、１日目におよび３６日目に測定されたＡＵＣｌａｓｔ（ゼロ時間から最後の定量可能な濃度の時間までの血漿濃度−時間曲線下の面積）およびＣｍａｘ（最大の観察された血漿濃度）の相乗平均比率（ＧＭＲ）が包含され、一方で効能評価には、湿疹面積および重症度指標（ＥＡＳＩ）スコア（スケール０〜７２）の変化が包含されていた。
【０２５０】
結果：合計１４人の患者を、研究に登録し（ベースラインにおける平均ＥＡＳＩスコア［ＳＤ］＝２９．２［１４．２］）、１３人が研究を終えた。ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ両方のＧＭＲおよび９０％信頼区間（表１０）から、ミダゾラム、オメプラゾール、Ｓ−ワルファリンまたはカフェインのＰＫに対する有意義なデュピルマブの作用はないことが示される。メトプロロール曝露におけるわずかな増加に基づいて、デュピルマブによるＩＬ−４／ＩＬ−１３シグナル伝達の遮断は、ＣＹＰ２Ｄ６の活性に対して、臨床的な関連性はほとんどないかないとみなされる小さい数値的作用を有する可能性がある。合計３人の患者は、少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を有していた；処置の中止に至った１つの重篤なＡＥ（全身性炎症反応症候群）があった。平均ＥＡＳＩ（ＳＤ）スコアは、３５および５０日目にそれぞれ５９．３％（３７．６）および８７．２％（１３．４）減少した。
【０２５１】
【表１１】
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【０２５２】
結論：この研究から、ＩＬ−４Ｒαを介したデュピルマブによるＩＬ−４／ＩＬ−１３シグナル伝達の遮断は、中程度から重度のＡＤを有する成人患者において、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２またはＣＹＰ２Ｄ６の活性に対する有意義な作用はないことが示された。以前の研究と一致して、デュピルマブは、許容できる安全性プロファイルを有し、ＡＤを有する患者に実質的な臨床上の利益を提供した。
【０２５３】
本発明は、本明細書に記載された具体的な実施態様によって範囲を限定されないものとする。実際に、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、前の記載および添付の図面の説明から当業者には明らかになると予想される。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【配列表】
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【国際調査報告】
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