(57)【要約】  式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを開示する。そのような化合物をＰＡＲ４阻害剤として用いる方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は血小板凝集の阻害または防止において有用であり、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次予防に有用である。2019527215.tif 000244
2019527215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）：
【化１】
2019527215.tif 000236
［式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）ｎＯ（フェニル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ１−３アルキルチオ、またはＣ１−３フルオロアルキルチオであり；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３フルオロアルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）（ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５−ないし６−員のヘテロアリール、および５−ないし７−員のヘテロシクリルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、シクロプロピル、および−ＣＮより独立して選択される０〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３は
【化２】
2019527215.tif 000237
であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、または−ＣＮであり；
環Ｂは、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、３ないし７員のシクロアルキル、あるいは窒素、酸素または硫黄原子を有する５ないし７員のヘテロサイクルであり、ここで該シクロアルキルおよびヘテロサイクルは０−４個のＲｄで置換され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、あるいは５または６員のヘテロアリール（１〜３個の窒素原子および０−１個の酸素または硫黄原子を含有する）であり、該フェニルまたはヘテロアリールは０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７は、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲａＲａ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシフルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｃ、およびＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アミノアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−ヒドロキシフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｃ１−４フルオロアルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４ヒドロキシフルオロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、シクロプロピル、またはハロゲンであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；
２個のＲｂは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロシクロ環（１〜２個の窒素原子および０−１個の酸素または硫黄原子を含有する）を形成し；
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｃ、またはＳ（Ｏ）２Ｒａであり；および
ｎは１〜３である］
で示される化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、またはジフルオロメチルであり；
Ｒ３が
【化３】
2019527215.tif 000238
であり；
Ｒ４がＨまたはＦであり；
環Ｂが、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルであり、その各々が０−３個のＲｄで置換され；
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；
Ｒ６が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、これらの各々が０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキルＣ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＰＯ３−２であり；
Ｒ８がＨまたはＦであり；
Ｒ９がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＨＦ２であり；
ＲａがＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
ＲｃがＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり；および
ＲｄがＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ３が
【化４】
2019527215.tif 000239
であり；
Ｒ４がＨまたはＦであり；
環Ｂが、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらの各々が０−２個のＲｄで置換され；
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；
Ｒ６が、ピリジニル、またはピリミジニルであり、これらの各々が０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ−ＰＯ３−２、ＣＨ２Ｏ−ＰＯ３−２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＰＯ３−２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＰＯ３−２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−ＰＯ３−２、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−ＰＯ３−２であり；
Ｒ８がＨまたはＦであり；
Ｒ９がＨであり；および
ＲｄがＦまたはメチルである、
請求項１または２に記載化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項４】
Ｒ３が
【化５】
2019527215.tif 000240
である、請求項１−３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化６】
2019527215.tif 000241
で示される、請求項１−４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項６】
式：
【化７】
2019527215.tif 000242
で示される、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ４がＦであり；
環Ｂが、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらの各々が０−２個のＲｄで置換され；
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；
Ｒ６がピリジニルまたはピリミジニルであり、これらの各々が０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ９がＨであり；および
Ｒｄが、Ｈ、メチル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである、
請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項８】
Ｒ３が
【化８】
2019527215.tif 000243
である、請求項１−５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである、
請求項１−８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項１０】
実施例１〜実施例１０４より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは塩。
【請求項１１】
医薬的に許容される担体、および請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を単独で、またはもう一つ別の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の治療法または血栓塞栓性障害の一次予防法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が、心臓動脈血管血栓塞栓性障害、心臓静脈血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択されるところの、治療法または一次予防法。
【請求項１３】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が人工物の表面に曝され、血栓形成を促進する医療用移植片、デバイスおよび操作よりもたらされる血栓症からなる群より選択されるところの、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
血小板凝集を阻害または防止するための方法であって、それを必要とする対象に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年７月１４日付け出願の米国仮特許出願番号６２／３６２，０７１（そのすべての内容が本明細書に組み込まれる）について、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に従って優先権を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、血小板凝集の阻害剤として有用な二環式ヘテロアリール置換の化合物に関する。本明細書において、二環式ヘテロアリール置換の化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法が提供される。本発明はさらに、血栓塞栓性障害の防止または治療において有用な本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成五糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。
【０００４】
現行の抗血小板治療薬には、出血する危険性が増加すること、ならびに効能が部分的であること（心血管リスクの減少が相対的に２０ないし３０％の範囲であること）を含め、限界がある。かくして、広範な血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ効果的な経口または非経口用抗血栓剤を見つけ、開発することが依然として重要な目標である。
【０００５】
アルファ−トロンビンは血小板凝集および脱顆粒の最も強力でかつ既知の活性化因子である。血小板の活性化はアテローム血栓性血管閉塞と因果関係にある。トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）と称されるＧタンパク質結合受容体を切断することで、血小板を活性化する。ＰＡＲは、Ｎ−末端細胞外ドメインに存在するその固有の隠れたリガンドであって、タンパク質分解切断によりその実体が明らかにされ、その後の受容体との分子内結合によりシグナル伝達を誘発するリガンドを提供する（連結配位子機構；Coughlin, S.R.、Nature, 407：258-264（2000））。タンパク質分解活性化で新たに形成されるＮ−末端の配列を模倣する合成ペプチドは受容体切断とは無関係のシグナル伝達を誘発しうる。血小板がアテローム血栓性事象での中心的存在である。ヒト血小板は少なくとも２つのトロンビン受容体（一般に、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４と称される）を発現する。ＰＡＲ１の阻害剤は広く研究されており、ボラパキサルおよびアトパキサルを含め、数種の化合物が後期臨床試験に入っている。最近では、ＡＣＳ患者のトレーサー（TRACER）フェーズＩＩＩ試験にて、ボラパキサルが心血管事象を有意に減少させることなく、大出血のリスクを有意に増加させた（Tricoci, P.ら、N. Eng. J. Med., 366（1）：20-33（2012）。かくして、効能が大きく、出血の副作用が小さい、新たな抗血小板剤を見出すことに対する要求がなお存在する。
【０００６】
ＰＡＲ４阻害剤の前臨床試験について初期のレポートがいくつかある。Lee, F-Y.らは、「新規な抗血小板剤としての１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾール類似体の合成（Synthesis of １-Benzyl-3-（5’-hydroxymethyl-2’-furyl）indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents）」、J. Med. Chem., 44（22）：3746-3749（2001）の要約にて、
【化１】
2019527215.tif 000003
で示される化合物が「プロテアーゼ活性化受容体４型（ＰＡＲ４）依存性血小板活性化の選択的かつ強力な阻害剤であることが判明した」と開示する。化合物５８は、Wu, C-C.ら、「ＹＤ−３によるプロテアーゼ活性化受容体４に依存する血小板活性化の選択的阻害（Selective inhibition of protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3）」, Thromb. Haemost., 87：1026-1033（2002）において、ＹＤ−３とも言われている。Chen, H.S.ら、「４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸エチル（ＹＤ−３）誘導体の合成および血小板活性（Synthesis and platelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol 3-yl)benzoate (YD-3) derivatives）」、J. Bioorg. Med. Chem., 16：1262-1278（2008）も参照のこと。
【０００７】
ＥＰ１１６６７８５Ａ１およびＥＰ０６６７３４５は、血小板凝集の阻害剤として有用である種々のピラゾール誘導体を開示する。
【０００８】
ＰＣＴ公開公報のＷＯ  ２０１３／１６３２７９、ＷＯ  ２０１３／１６３２４４、およびＷＯ  ２０１３／１６３２４１は、血小板凝集の阻害剤として有用である、種々のＰＡＲ４アンタゴニストを開示する。
【０００９】
血小板凝集の阻害剤として有用な化合物に対する要求が依然として残っている。
【００１０】
本発明者らはＰＡＲ４阻害剤として強力な活性を有する化合物を見出した。これら化合物の薬物能に重要である、望ましい効能、安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用である化合物が提供される。
【発明の概要】
【００１１】
本発明に係る二環式ヘテロアリール置換の化合物が、ガンマ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイにおいて、血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが見出された。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）ないし（ＩＶ）：
【化２】
2019527215.tif 000004
［式中、種々の基は本明細書中にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその塩、医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体またはプロドラッグを提供する。
【００１３】
従って、本発明は、ＰＡＲ４アンタゴニストであり、血小板凝集の選択的阻害剤として有用である、二環式ヘテロアリール置換の化合物（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む）を提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
【００１５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００１８】
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１９】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）：
【化３】
2019527215.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−（ＣＨ２）ｎＯ（フェニル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ１−３アルキルチオ、またはＣ１−３フルオロアルキルチオであり；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３フルオロアルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）（ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５−ないし６−員のヘテロアリール、および５−ないし７−員のヘテロシクリルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、シクロプロピル、または−ＣＮより独立して選択される０〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３は
【化４】
2019527215.tif 000006
であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、または−ＣＮであり；
環Ｂは、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、３ないし７員のシクロアルキル、あるいは窒素、酸素または硫黄原子を有する５ないし７員のヘテロサイクルであり、ここで該シクロアルキルおよびヘテロサイクルは０−４個のＲｄで置換され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、あるいは５または６員のヘテロアリール（１〜３個の窒素原子および０−１個の酸素または硫黄原子を含有する）であり、該フェニルまたはヘテロアリールは０−２個のＲ７で置換されるか、またはフェニルは０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７は、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲａＲａ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシフルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｃ、およびＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アミノアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−ヒドロキシフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｃ１−４フルオロアルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル−Ｏ−ＰＯ３−２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４ヒドロキシフルオロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、シクロプロピル、またはハロゲンであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；
２個のＲｂは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロシクロ環（１〜２個の窒素原子および０−１個の酸素または硫黄原子を含有する）を形成し；
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｃ、またはＳ（Ｏ）２Ｒａであり；および
ｎは１〜３である］
で示される、少なくとも１つの化合物またはその塩を提供する。
【００２１】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその塩であって、ここで
Ｒ１が、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、またはジフルオロメチルであり；
Ｒ３が
【化５】
2019527215.tif 000007
であり；
Ｒ４がＨまたはＦであり；
環Ｂが、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルであり、その各々が０−３個のＲｄで置換され；
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；
Ｒ６が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、これらの各々が０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキルＣ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−ＰＯ３、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＰＯ３、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−ＰＯ３であり；
Ｒ８がＨまたはＦであり；
Ｒ９がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＨＦ２であり；
ＲａがＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
ＲｃがＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ヒドロキシアルキルであり；および
ＲｄがＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである、
化合物またはその塩を提供する。
【００２２】
本発明の第３の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩であって、ここで
Ｒ１が、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ３が
【化６】
2019527215.tif 000008
であり；
Ｒ４がＨまたはＦであり；
環Ｂが、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらの各々が０−２個のＲｄで置換され；
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；
Ｒ６が、ピリジニル、またはピリミジニルであり、これらの各々が０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ−ＰＯ３−２、ＣＨ２Ｏ−ＰＯ３−２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＰＯ３−２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＰＯ３−２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−ＰＯ３−２、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−ＰＯ３−２であり；
Ｒ８がＨまたはＦであり；
Ｒ９がＨであり；および
ＲｄがＦまたはメチルである、
化合物またはその塩を提供する。
【００２３】
本発明の第４の態様は、Ｒ３が
【化７】
2019527215.tif 000009
である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００２４】
本発明の第５の態様は、
【化８】
2019527215.tif 000010
である、式（Ｉ）の化合物、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００２５】
本発明の第６の態様は、
【化９】
2019527215.tif 000011
である、式（Ｉ）の化合物、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００２６】
本発明の第７の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、または第６の態様のいずれかの化合物、あるいはその塩であって、ここで
Ｒ１が、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ４がＦであり；
環Ｂが、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらの各々が０−２個のＲｄで置換され；
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；
Ｒ６がピリジニルまたはピリミジニルであり、これらの各々が０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ７がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒｄが、Ｈ、メチル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである、
化合物またはその塩を提供する。
【００２７】
本発明の第８の態様は、
Ｒ３が
【化１０】
2019527215.tif 000012
である、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、または第６の態様のいずれかの化合物、あるいはその塩を提供する。
【００２８】
本発明の第９の態様は、
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、または第６の態様のいずれかの化合物、あるいはその塩を提供する。
【００２９】
本発明の第１０の態様は、実施例１−１０４の化合物、またはその塩を提供する。
【００３０】
本発明の第１１の態様は、式（Ｉ）：
【化１１】
2019527215.tif 000013
で示されるか、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３１】
本発明の第１２の態様は、式（ＩＩ）：
【化１２】
2019527215.tif 000014
で示されるか、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３２】
本発明の第１３の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2019527215.tif 000015
で示されるか、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３３】
本発明の第１４の態様は、式（ＩＶ）：
【化１４】
2019527215.tif 000016
で示されるか、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３４】
本発明の第１５の態様は、
Ｒ３が
【化１５】
2019527215.tif 000017
である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３５】
本発明の第１６の態様は、
Ｒ３が
【化１６】
2019527215.tif 000018
である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３６】
本発明の第１７の態様は、
環Ｂが、２個の炭素原子が一緒になり、それを通して結合した、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、その各々が０−２個のＲｄで置換される、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、または第６の態様のいずれかの化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３７】
本発明の第１８の態様は、
Ｒ６がピリジニルまたはピリミジニルであり、その各々が０−２個のＲ７で置換される、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、または第６の態様のいずれかの化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３８】
本発明の第１９の態様は、
Ｒ６がピリミジニルであり、０−２個のＲ７で置換される、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、または第６の態様のいずれかの化合物、あるいはその塩を提供する。
【００３９】
本発明の第２０の態様は、
Ｒ６がピリジニルであり、０−２個のＲ７で置換される、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の、または上記したいずれかの態様の化合物、または第６の態様のいずれかの化合物、あるいはその塩を提供する。
【００４０】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる態様および／または実施態様は、いずれかの他の態様および／または実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載しうると理解される。また、該実施態様の各々個々の要素はいずれかの実施態様から由来のありとあらゆる他の要素と組み合わさって、さらなる実施態様を記載することも理解されるものとする。
【００４１】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むと、当業者によってより容易に理解され得る。明瞭にするために、別個の実施態様に関連して上記および下記される本発明の特定の特徴を合わせ、単一の実施態様を形成してもよいことを理解すべきである。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載されるように、発明の種々の特徴はまた、そのサブコンビネーションを形成するために組み合わされてもよい。本明細書にて典型的または好ましいものとして同定される実施態様は例示的であり、限定することを意図としない。
【００４２】
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
【００４３】
本明細書にて使用される場合の「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の２またはそれ以上の化合物を包含する。
【００４４】
特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子はいずれも原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと考えらえる。
【００４５】
本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれている特許、特許出願、および／または特許出願の刊行物のいずれに記載されている定義にも優先する。
【００４６】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を下記に列挙する。これらの定義は、個々に、またはより大きな基の部分として、いずれであっても、（特定の場合に限定されると特記されない限り）それらが明細書を通して使用されるものとして、該用語に適用される。
【００４７】
明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択されてもよい。
【００４８】
該分野にて使用される慣例に従って、
【化１７】
2019527215.tif 000019
は、本明細書の構造式において、基または置換基がコアまたは骨格構造と連結する点である、結合手を示すように使用される。
【００４９】
本明細書で使用される場合の「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩをいう。
「シアノ」なる語は基−ＣＮをいう。
「アミノ」なる語は基−ＮＨ２をいう。
【００５０】
本明細書で使用される場合の「アルキル」なる語は、例えば、１ないし１２個の炭素原子、１ないし６個の炭素原子、および１ないし４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字がある場合、その下付き文字は特定の基が有する炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換される、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を包含する。
【００５２】
本明細書で使用される場合の「アミノアルキル」なる語は、１またはそれ以上のアミノ基で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４アミノアルキル」は、１または複数のアミノ基で置換される、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。アミノアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３を包含する。
【００５３】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
【００５４】
「ヒドロキシ−デューテロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換され、１または複数の重水素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。ヒドロキシ−デューテロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＤ２ＯＨおよび−ＣＨ（ＣＤ３）２ＯＨを包含する。
【００５５】
「ヒドロキシ−フルオロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換され、１または複数のフッ素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。ヒドロキシ−フルオロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＦ２ＯＨおよび−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨを包含する。
【００５６】
本明細書で使用される場合の「アルキレン」なる語は、一般式：−（ＣＨ２）ｎ、（式中、ｎは１ないし１０である）で示される二価のアルキル基をいう。限定されないが、例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「Ｃ１−６アルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキレン基を意味する。さらに、例えば、「Ｃ０−４アルキレンは、結合手、ならびに１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキレン基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される場合の「デューテロアルキレン」なる語は、１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられているところのアルキレン基をいう。例えば、「Ｃ１−６デューテロアルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のデューテロアルキレン基を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキレン」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換されるアルキレン基をいう。例えば、「Ｃ１−６フルオロアルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のフルオロアルキレン基を意味する。
【００５９】
「アルケニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なかかる基として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。
【００６０】
「アルキニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なかかる基として、エチニルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」なる語は、炭素原子の飽和環より１個の水素原子を取り除くことによって非芳香族単環または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「Ｃ」の後に下付きで数字がある場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が有する炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００６２】
「フルオロシクロアルキル」なる語は、１または複数の水素原子がフルオロ基と置き換えられているところのシクロアルキル基をいう。
【００６３】
「シクロアルキルアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して、親分子の一部に結合するシクロアルキル基をいう。例えば、「（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）」は、結合手またはＣ１−２アルキレンを通して、親分子の一部に結合するＣ３−６シクロアルキル基を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の一部に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００６５】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を包含するものとする。
【００６６】
「ヒドロキシアルコキシ」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した上記のヒドロキシアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ヒドロキシアルコキシ基を包含するものとする。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「シクロアルコキシ」なる語は、酸素原子を通して親分子の一部と結合したシクロアルキル基、例えば、シクロプロポキシ基（−Ｏ（シクロプロピル））をいう。
【００６８】
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルコキシ」なる語は、アルコキシ基を通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）」は、Ｃ１−３アルコキシ基を通して親分子の一部と結合したＣ１−６アルコキシ基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）」はＣ１−３アルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３アルコキシ基を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される場合の「フルオロアルコキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して結合したフルオロアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−２フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−２フルオロアルコキシ基を意味する。
【００７１】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ−フルオロアルキレン」なる語は、フルオロアルキレンを通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）」は、Ｃ１−３フルオロアルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３アルコキシを意味する。
【００７２】
本明細書で使用される場合の「デューテロアルコキシ−デューテロアルキレン」なる語は、デューテロアルキレン基を通して親分子の一部と結合したデューテロアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）」はＣ１−３デューテロアルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３デューテロアルコキシを意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合の「アルキルチオ」なる語は、硫黄原子を介して親分子の一部と結合したアルキル基、例えば、メチルチオ基（−ＳＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルキルチオ」は、１ないし３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される場合の「アリール」なる語は、芳香族環と結合する１つの水素を取り外すことにより、芳香族環を含有する分子から誘導される基をいう。アリール基の代表例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、および１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−５−イルを包含する。そのアリール環は、置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
【００７５】
本明細書で使用される場合の「ベンジル」なる語は、１の水素原子がフェニル基により置き換えられているところのメチル基をいう。そのフェニル環は、置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
【００７６】
「アリールオキシ」なる語は、酸素基を通して結合したアリール基をいう。
本明細書で使用される場合の「フェノキシ」なる語は、酸素基を通して結合したフェニル基（−Ｏ−フェニル）をいう。そのフェニル環は、置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）をいう。
【００７７】
「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」なる語は互換的に使用されてもよく、非芳香族の３ないし７員の単環基および６ないし１１員の二環基をいい、ここで該環の少なくとも１つは少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するそのような基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらには該環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環基で完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合してもよい。ヘテロシクロ環は置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
【００７８】
代表的な単環式ヘテロサイクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルを包含する。代表的な二環式ヘテロシクロ基はキニクリジニルを包含する。
【００７９】
「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の５または６員の単環基、ならびに９または１０員の二環基であって、該環の少なくとも１つにおいて少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含有する。。二環基で完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環または三環であるヘテロアリールは少なくとも１つの完全な芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環は芳香族であっても芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基はいずれかの環の利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合してもよい。ヘテロアリール環系は置換されていなくても、あるいは１または複数の置換基を含有してもよい。
【００８０】
代表的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルを包含する。
【００８１】
代表的な二環式ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルを包含する。
【００８２】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールオキシ」なる語は、酸素基を通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリール基をいう。
【００８３】
「アリールアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合した、アリール基をいう。例えば、「アリール（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合した、アリール基をいう。
【００８４】
「ヘテロアリールアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリール基をいう。例えば、「ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通してしたヘテロアリール基をいう。
【００８５】
「アリールオキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したアリールオキシ基をいう。例えば、「アリールオキシ−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合したアリールオキシ基をいう。
【００８６】
「ヘテロアリールオキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したヘテロアリールオキシ基をいう。例えば、「ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリールオキシ基をいう。
【００８７】
本発明の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥操作を利用して該化合物を非晶質固体として提供し得る。
【００８８】
さらには、本発明の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）ないし（ＩＶ）の化合物と、１または複数の有機または無機溶媒のいずれかの溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。ある場合には、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて知られている。
【００８９】
加えて、式（Ｉ）ないし（ＩＶ）の化合物は、その調製の後に、単離し、精製して、式（Ｉ）ないし（ＩＶ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（実質的に純粋な）組成物を得ることができ、次にそれを本明細書に記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）ないし（ＩＶ）の化合物も、本発明の一部として本明細書に記載されるものと考えられる。
【００９０】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、および／または他の問題または合併症がなく、利益／リスクの合理的割合と整合性があって、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形をいうのに利用される。
【００９１】
式（Ｉ）ないし（ＩＶ）の化合物は、その酸または塩基塩であってもよい。本明細書で使用されるように、「医薬的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体であって、その親化合物がその酸または塩基塩を製造することで修飾される、誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩基塩を包含する。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の慣用的な非毒性塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる慣用的な非毒性の塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸より誘導される塩；および酢酸、プロピオン酸、スクシン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸等などの有機酸より調製される塩が挙げられる。他の医薬的に許容されない塩の形態は、該化合物の製造および／または精製にて利用されるかもしれない。
【００９２】
本発明の塩および医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中にて、または有機溶媒中にて、あるいはその２種類の混合液中にて反応させることにより調製され得る；一般に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。適当な塩のリストが、Allen, L.V., Jr.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012) にて記載されており、その開示を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
【００９３】
「安定した化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離し、効能のある治療剤に処方して活性であるのに十分に頑強である化合物を示すものとする。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。
【００９４】
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般例であり、制限することを目的としないで、水素の同位体として、重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃである。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的技法により、あるいはさもなければ利用される標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用い、本明細書に記載の方法と同様の方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基を包含する。
【００９５】
生物学
「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル化を阻害する血小板凝集の阻害剤を意味する。典型的には、ＰＡＲ４活性は、対照細胞でのかかる活性と比べて、用量依存的に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％まで下げられる。対照細胞は該化合物で処理されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、本明細書に記載の方法（例えば、ＰＡＲ４発現細胞でのカルシウム動員、血小板凝集、例えば、カルシウム動員、ｐ−セレクチンまたはＣＤ４０Ｌ放出を測定する血小板活性化アッセイ、あるいは血栓形成および止血モデル）を含め、当該分野にて標準的ないずれかの方法により測定される。ある実施態様において、血小板の活性化は、血小板細胞質における変化により、血小板細胞膜の変化により、血小板により放出される分析物のレベルにおける変化により、血小板の形態における変化により、全血の流れまたは攪拌の中で血小板の血栓または血小板凝集体を形成する能力により、関連リガンド（例えば、フォン・ヴィレブランド因子、コラーゲン、フィブリノーゲン、他の細胞外マトリックスタンパク質、いずれかのタンパク質の合成フラグメント、またはそれらのいずれかの組み合わせ）より誘導される静的表面に付着する血小板の能力により、血小板の形状の変化により、あるいはそれらのいずれかの組み合わせによって測定される。一の実施態様において、血小板の活性化は、血小板によって放出される１または複数の分析物のレベルにおける変化により測定される。例えば、血小板によって放出される１または複数の分析物は、Ｐ−セレクチン（ＣＤ６２ｐ）、ＣＤ６３、ＡＴＰ、またはそれらのいずれかの組み合わせとすることができる。特定の実施態様において、血小板は、フィブリノーゲンまたはＧＰＩＩｂＩＩＩａ抗体の血小板との結合のレベルによって測定される。他の実施態様において、血小板の活性化は、血小板の活性化に対する血管拡張剤刺激のリンタンパク質（ＶＡＳＰ）のリン酸化度により測定される。さらにもう一つ別の実施態様において、血小板−白血球の凝集体のレベルにより測定される。ある実施態様において、血小板の活性化はプロテオミクスプロファイリングにより測定される。「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語はまた、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物を包含する。
【００９６】
好ましくは、本発明の化合物は、（下記の）ＰＡＲ４  ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、約１０μＭの、好ましくは１μＭ以下の、より好ましくは１００ｎＭ以下の、さらにより好ましくは１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。本発明の化合物についてのＰＡＲ４  ＦＬＩＰＲアッセイのデータを表に示す。
【００９７】
ある実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、好ましくは実施例の一つから、より好ましくは実施例１〜１０４から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物を単独で、またはもう一つ別の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００９８】
ある実施態様において、本発明は、もう一つ別の治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、そのさらなる治療剤が、抗血小板剤またはその組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤は、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストおよび／またはアスピリンである。好ましくは、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストはクロピドグレル、チカグレロールまたはプラスグレルである。もう一つ別の好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、抗凝血剤またはその組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗凝血剤は、ＦＸａ阻害剤、トロンビン阻害剤、またはＦＸＩａ阻害剤である。好ましくは、ＦＸａ阻害剤はアピキサバン、リバロキサバン、またはエドキサバンである。好ましくは、トロンビン阻害剤はダビガトランである。
【００９９】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数の以下のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体と活性である薬物の濃度を上げる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を下げる因子；（ｇ）選択性ｖｓ.他の生物学的標的を含む、有害な副作用の可能性を低減する因子；（ｈ）出血する傾向の小さな治療指数の改善、および（ｉ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知の抗血小板剤と比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すことが望ましい。
【０１００】
本明細書で使用される時の「患者」なる語はすべての哺乳動物種を包含する。
本明細書で使用される時の「対象」なる語は、ＰＡＲ４アンタゴニストを用いる処理から利益を受ける可能性のあるいずれのヒトまたはヒト以外の生物をもいう。典型的な対象として、心血管疾患についての危険因子を有するどのような年齢のヒトも、あるいは心血管疾患の１のエピソードを既に経験した患者が挙げられる。共通する危険因子は、限定されないが、年齢、男性であること、高血圧、喫煙または喫煙の経歴、トリグリセリドが高いこと、総合コレステロールまたはＬＤＬコレステロールが高いことを包含する。
【０１０１】
ある実施態様において、対象は二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。本明細書で使用する時の「二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー」なる語は、対象が血小板またはその先駆体でＰＡＲ１およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する典型的な対象として、ヒト、ヒト以外の霊長類、およびモルモットが挙げられる。
【０１０２】
他の実施態様において、対象は二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。本明細書で使用する時の「二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー」なる語は、対象が血小板またはその先駆体でＰＡＲ３およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する典型的な対象として、齧歯動物およびウサギが挙げられる。
【０１０３】
本明細書にて用いられる場合、「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１０４】
本明細書中で用いられる場合、「予防」または「防止」は、臨床的疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的として、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の防止処置に及ぶ。患者は、防止治療のために、一般的集団と比べて、臨床的な疾患状態に罹患する危険性を増大させることが分かっている因子に基づいて選択される。「予防」治療は（ａ）一次防止および（ｂ）二次防止に分類できる。一次防止は、未だ臨床的疾患状態を発症していない対象における処置と定義され、それに対して二次防止は、同じまたは類似の臨床的疾患状態の２回目の発症を防止するものとして定義される。
【０１０５】
本明細書中で用いられ場合の「リスクの軽減」は、臨床的疾患状態の発症率を低下させる治療に及ぶ。一次および二次防止の治療それ自体がリスク軽減の例である。
【０１０６】
「治療上の有効量」は、ＰＡＲ４を阻害および／または拮抗するように、および／または本明細書に列挙示される障害を防止もしくは治療するように単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで防止または治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量をいう。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合の「血栓症」なる語は、血管により供給される組織にて虚血または梗塞を惹起し得る、血管内での血栓の形成または出現をいう。本明細書で用いられる場合の「塞栓形成」なる語は、血流によりその堆積部位に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。本明細書で使用される場合の「血栓塞栓形成」なる語は、血流によりその起源部位から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合の「血栓塞栓性障害」なる語は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。本明細書で使用される場合の「血栓塞栓性障害」なる語はまた、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露する操作による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置、および人工心臓もしくは心臓チャンバー、ならびに血管移植片である。操作は、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析を包含する。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
【０１１０】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
【０１１１】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
【０１１２】
本明細書で使用される場合の「脳卒中」なる語は、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。
【０１１３】
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことに留意する。血栓塞栓性障害は、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、がん、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
【０１１４】
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病を包含する。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０１１５】
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症を包含する。
【０１１６】
真性糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験におけるこれまでの異常、妊娠真性糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群を包含する。
【０１１７】
血栓症は、様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓がん、乳がん、脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連付けられる。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプのがんの頻度を反映することが示唆された（Levitan,N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285-291 (1999)；Levine M.ら、N.Engl.J.Med., 334 (11)：677-681 (1996)；Blom,J.W.ら、JAMA, 293 (6)：715-722 (2005)）。即ち、男性において血栓症に付随する最も多いがんは前立腺がん、大腸がん、脳がんおよび肺がんであり、女性においては、乳がん、卵巣がん、および肺がんである。がん患者において観察される静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は有意である。異なる腫瘍型の間でのＶＴＥ速度の違いは、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクのあるがん患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）がんの段階（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗がん療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を防止するために腫瘍の進行した患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは一般的な臨床的業務である。多くの低分子量ヘパリン製剤がこれらの症状用にＦＤＡで認可されている。
【０１１８】
本明細書で使用される場合の「医薬組成物」なる語は、少なくとも１つの治療的または生物学的に活性な薬剤を含有し、患者に投与するのに適するいずれの組成物も意味する。これらの製剤はいずれも当該分野にて周知の方法および許容された方法により調製され得る。例えば、Gennaro, A.R.編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.（2000）を参照のこと。
【０１１９】
本発明は、ＰＡＲ４に結合し、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害する化合物（本明細書において「ＰＡＲ４アンタゴニスト」または「治療用化合物」と称される）を含む、医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０１２０】
医薬組成物は当該分野において既知の方法を用いて投与される。好ましくは、該化合物は、経口的に、経直腸的に、経鼻的に、吸入により、局所的に、または非経口的に、例えば、皮下的に、腹腔内に、筋肉内に、および静脈内に投与される。該化合物は、所望により、血栓塞栓性障害を治療するための治療薬のカクテルの成分として処方されてもよい。１の実施態様において、医薬組成物は経口的に投与される。
【０１２１】
本明細書に記載の治療用化合物は慣用的方法を利用して医薬組成物に処方される。例えば、ＰＡＲ４アンタゴニストは経口投与用のカプセルまたは錠剤に処方される。カプセルは、ゼラチンまたはセルロースなどの標準的ないずれの医薬的に許容される材料を含有してもよい。錠剤は治療用化合物と固形担体または滑沢剤との混合物を圧縮することで慣用的操作に従って処方されてもよい。固形担体の例として、澱粉および糖、ベントナイトが挙げられる。化合物は、結合剤、例えば、ラクトースまたはマンニトール、慣用的な充填剤、および錠剤化剤を含有する、ハード殻錠剤またはカプセルの形態にて投与される。他の製剤は、軟膏、坐剤、ペースト、スプレー、パッチ、クリーム、ゲル、吸収性スポンジ、または泡沫体を包含する。かかる製剤は当該分野にて周知の方法を用いて生成される。本発明の組成物はまた、静脈内、皮下、筋肉内、および腹腔内などの非経口投与にも有用である。非経口投与に適する製剤の例として、活性成分の等張生理食塩水中、５％グルコース溶液中、または他の標準的な医薬的に許容される賦形剤中水溶液が挙げられる。ＰＶＰまたはシクロデキストリンなどの標準的可溶化剤も治療用化合物をデリバリーするための医薬賦形剤として利用される。
【０１２２】
ＰＡＲ４アンタゴニストの好ましい用量は、生物学的に活性な用量である。生物学的に活性な用量は、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害し、抗血栓形成作用を有するであろう用量である。望ましくは、ＰＡＲ４アンタゴニストは、ＰＡＲ４の活性を、未処理の対照レベルよりも下で、少なくとも、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％以上低下させる能力を有する。ＰＡＲ４の血小板中レベルは、例えば、受容体結合アッセイ、血小板凝集、血小板活性化アッセイ（例えば、ＦＡＣＳによるｐ−セレクチン発現）、ＰＡＲ切断感受的抗体を用いるウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡ解析を含め、当該分野にて公知のいずれかの方法により測定される。あるいはまた、ＰＡＲ４の生物学的活性は、ＰＡＲ４により惹起される細胞シグナル伝達を評価することにより測定される（例えば、カルシウム動員または他の第２メッセンジャーアッセイ）。
【０１２３】
ある実施態様において、ＰＡＲ４化合物の効果的な量は、好ましくは、約１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満である。より好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療的に効果的な量は５ｍｇ／ｋｇ未満である。最も好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療的に効果的な量は１ｍｇ／ｋｇ未満である。効果的な用量は、当業者により理解されるように、投与経路および賦形剤の利用に応じて変化する。
【０１２４】
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性は種々のインビトロアッセイにて測定され得る。代表的なアッセイを以下に示す。
【０１２５】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）アッセイは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニスト活性を測定するための、代表的なインビトロアッセイである。このアッセイにおいては、細胞内カルシウム動員がＰＡＲ４アゴニストによりＰＡＲ４発現細胞にて誘導され、カルシウム動員をモニター観察する。
【０１２６】
ＡＹＰＧＫＦは既知のＰＡＲ４アゴニストである。別のＰＡＲ４アゴニストが、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。ＷＯ２０１３／１６３２７９の実施例Ｂに示されるように、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２がＦＬＩＰＲアッセイにてＰＡＲ４アゴニストであると確認された。約１８０種の化合物のＩＣ５０値のサイド・バイ・サイド比較をＡＹＰＧＫＦ  ｖｓ．  Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を用いて行った。結果は２つのアッセイの間に強い相関関係のあることを示した。加えて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＥＣ５０が、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＡＹＰＧＫＦのＥＣ５０よりも１０倍低い、改善されたアゴニスト活性を有する。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は当業者に周知の方法を用いて合成され得る。
【０１２７】
ＦＬＩＰＲアッセイは、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を発現する細胞株において、アゴニスト活性またはＰＡＲ１アンタゴニスト活性を試験するためのカウンタースクリーンとしても使用され得る。ＰＡＲ１アンタゴニスト活性は、該化合物の、ＰＡＲ１アゴニストペプチドＳＦＬＬＲＮまたは他のＰＡＲ１アゴニストペプチドにより誘発されるカルシウム動員の阻害能により試験され得る。
【０１２８】
本発明の化合物は、下記に示されるように、ガンマ−トロンビンにより誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。ガンマ−トロンビンは、ＰＡＲ１ともはや相互作用しない、アルファ−トロンビンのタンパク質分解生成物であり、ＰＡＲ４を選択的に切断し、活性化する（Soslau, G.ら、「糖タンパク質Ｉｂによって媒介されるトロンビン誘発の血小板凝集の独特な経路（Unique pathway of thrombin - induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib）」、J. Biol. Chem., 276：21173-21183（2001））。血小板凝集は９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて、または標準的な血小板凝集計を用いてモニター観察され得る。凝集アッセイを利用して、化合物の、ＰＡＲ４アゴニストペプチド、ＰＡＲ１アゴニストペプチド、ＡＤＰ、またはトロンボキサンアナログＵ４６６１９により誘発される血小板凝集を阻害することについてその選択性を試験することもできる。
【０１２９】
本発明の化合物は、下記に示されるように、アルファ−トロンビンによって誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。アルファ−トロンビンはＰＡＲ１とＰＡＲ４の両方を活性化する。本発明の選択的ＰＡＲ４アンタゴニストの血小板凝集阻害能は、標準的な光学血小板凝集測定装置を用いて、測定され得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、下記に示されるように、組織因子によって誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。このアッセイにおける条件は血栓を形成する間の生理学的事象を模倣する。このアッセイにおいて、ヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）での血小板凝集は組織因子およびＣａＣｌ２を添加することで始まる。組織因子、外因系凝固カスケードの開始剤がヒト動脈硬化性プラークにおいて非常に多く存在する。血液がアテローム性動脈硬化部位で組織因子に曝されると、トロンビンのロバストな生成がもたらされ、閉塞性血栓の形成が誘発される。
【０１３１】
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性はまた、種々のインビボアッセイにて測定され得る。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの抗血栓剤としての効能を試験するための血栓形成および止血のモデルを提供しうる典型的な哺乳類として、限定されないが、モルモットおよび霊長類が挙げられる。関連する効能のモデルとして、限定されないが、電気誘発性頸動脈血栓形成、ＦｅＣｌ３誘発性頸動脈血栓形成、および動静脈シャント血栓形成が挙げられる。腎臓にて出血する時間、腎出血時間および他の出血時間を測定する実験を用いて本発明に記載の抗血栓剤の出血のリスクを評価することができる。
【０１３２】
アッセイ
材料
１）ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは既知のアフィニティの高いＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである。（Reference：Seiler, S.M., 「トロンビン受容体アンタゴニスト（Thrombin receptor antagonists）」, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22（3）：223-232（1996））。ＰＡＲ４アゴニストペプチドであるＡＹＰＧＫＦおよびＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を合成した。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＦＬＩＰＲアッセイにて（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について８μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて６０μＭのＥＣ５０値）、および洗浄血小板凝集アッセイ（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について０.９μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて１２μＭのＥＣ５０値）にて、改善されたＰＡＲ４アゴニスト活性を示した。
【０１３３】
２）ＰＡＲ４発現細胞
ＰＡＲ４を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＰＡＲ４（Ｆ２Ｒ２３）ｃＤＮＡ発現ベクターをトランスフェクトする標準的方法によって産生し、ＰＡＲ４タンパク質発現またはｍＲＮＡ発現に基づいて選択した。これらの細胞がＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発の細胞内カルシウム上昇に対して機能的応答を示すことをＦＬＩＰＲ（登録商標）（Fluorometric Imaging Plate Reader；Molecular Devices Corp.）を用いて明らかにした。これらの細胞はまた、内因性ＰＡＲ１を発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激に対してカルシウムシグナルを惹起しうる。従って、その同じ細胞はＰＡＲ１に拮抗する選択性および両方の受容体に対するアゴニスト活性を測定するのにも使用された。ＨＥＫ２９３  ＰＡＲ４クローン１.２Ａからの細胞（ＢＭＳ  Ａｒｃｔｉｃ  ＩＤ３８３９４０）を増殖させてカルシウム動員実験に用いた。
【０１３４】
３）多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製
ヒト血液を血液（９ｍｌ）に付き１ｍｌの割合で３.８％クエン酸ナトリウム中に集め、ソルバール（Sorvall）（登録商標）ＲＴ６０００Ｂ遠心分離機で室温（ＲＴ）にて１５分間にわたって９００の毎分回転数（ｒｐｍ）で遠心分離に付した。ＰＲＰを集め、凝集アッセイに用いた。レフルダン（Refludan）（Berlex Labs, Wayne, NJ）、組換えヒルジンを１単位／ｍＬの最終濃度で試料に加え、残りのアルファ−トロンビン汚染により誘発されるＰＡＲ１活性化を選択的に防止した。残りの血液試料を室温で５分間にわたって２５００ｒｐｍで遠心分離に付し、血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を集めた。
【０１３５】
４）洗浄血小板（ＷＰ）の調製
ヒト血液を血液（１０ｍｌ）に付き１.４ｍｌの割合でＡＣＤ（８５ｍＭ  クエン酸トリナトリウム、７８ｍＭクエン酸、１１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、ｐＨ４．４）中に集めた。１７０ｇで１４分間遠心分離に付すことでＰＲＰを単離し、１３００ｇで６分間遠心分離に付すことで血小板をさらにペレット状にした。１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有するＡＣＤ（１０ｍｌ）で血小板を１回洗浄した。血小板をタイロード緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１.０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４）に約２．５ｘ１０８／ｍｌで再懸濁させた。
【０１３６】
ＰＡＲ４発現性ＨＥＫ２９３細胞でのＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウム動員アッセイをＨＥＫ２９３細胞にて用い、ＰＡＲ４アンタゴニスト、アゴニスト作用およびＰＡＲ１に拮抗する選択性を測定した。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４を発現する細胞にて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２誘発の細胞内カルシウム動員をモニター観察することにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性についてのカウンタースクリーンも行った。簡単には、ＰＡＲ１／ＰＡＲ４発現のＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活化ＴＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、および１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Zeocin）を含有するＤＭＥＭ（Life Technology, Grand Island, NY）中、３７℃にて５％ＣＯ２と共に培養した。実験の前に、細胞を、黒色の３８４ウェルのピュアコートアミン（Purecoat Amine）透明底部プレート（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA）に１００００細胞／ウェルで３０μＬの成長培地に一夜置き、加湿チャンバーにて３７℃で５％ＣＯ２と共に一夜インキュベートした。化合物を添加する前に、細胞培地を４０μｌの１Ｘカルシウムおよびマグネシウム含有のハンク平衡生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む）および１：１０００希釈の蛍光性カルシウムインジケータ（Cordex Biosolutions, Gaithersburg, MD）と交換した。３７℃で３０分間インキュベートし、さらに室温で３０分間インキュベートし、平衡時間を経過した後、（１Ｘ  ＨＢＳＳ緩衝液中に希釈した）２０μＬの試験化合物を様々な濃度で、０.１７％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度で添加した。蛍光強度の変化を機能的薬物スクリーニングシステム（Functional Drug Screening System）（FDSS, Hamamatsu, Japan）を用いて測定し、アゴニスト活性を決定した。次に、細胞を室温で３０分間インキュベートし、つづいてアンタゴニスト活性の測定のために２０μｌのアゴニストペプチドを添加した。ＰＡＲ４アゴニストペプチド（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）およびＰＡＲ１アゴニストペプチド（ＳＦＦＬＲＲ）を規定通りに試験し、該アッセイにおける適切な応答をＥＣ５０値（ＰＡＲ４アゴニストペプチドについては約５μＭおよびＰＡＲ１アゴニストペプチドについては約２μＭ）で確保した。化合物の強度は１１点の濃度応答曲線より誘導された。
【０１３７】
ガンマトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
本発明の化合物の、ガンマトロンビンによって誘発される血小板凝集の阻害能を、９６ウェルのマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて試験した。簡単に言えば、９０μＬのＰＲＰまたは洗浄血小板を３倍で連続して希釈した試験化合物と共に３７℃で５分間プレインキュベートし、それをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１００倍ストック溶液として調製した。１０μＬのガンマトロンビン（Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT）を添加し、５０−１００ｎＭの最終濃度で凝集が始まり、それを日々滴定して、８０％の血小板凝集を達成した。次にプレートをスペクトラマックス（登録商標）プラスプレートリーダー（Spectra Max R Plus Plate Reader）に３７℃で置いた。血小板凝集を動態解析モードを用いて４０５ｎｍの波長でモニター観察した。最初のデータを収集する時点の前に、プレートを１０秒間震盪し、完全に混合させた。その後で１０秒毎に合計で７分間にわたってデータを収集した。データはソフトマックス（SoftMax）（登録商標）５.４.１ソフトウェアを用いて収集し、解析するのにマイクロソフトエクセルに転送した。アゴニスト単独で７５％の血小板の活性化を達成する時点での光学密度（ＯＤ）値を解析するのに用いた。何ら処置していないＰＲＰ試料からのＯＤ値をＯＤ最大とし、血小板不含のＰＰＰ試料からのＯＤ値をＯＤ最小とした。血小板凝集の阻害（ＩＰＡ）は、式：
【数１】
2019527215.tif 000020
に基づいて算定された。試験化合物のＩＣ５０値は、％ＩＰＡ値をワン−サイト濃度応答式：
【数２】
2019527215.tif 000021
に、３２ビットのエクセル（登録商標）バージョン２ビルド３０（ID Business Solutions Limited）に適合するＸＬを用いて、適合させることにより算定された。
【０１３８】
凝集アッセイはまた、ＰＡＲ１に対してＳＦＦＬＲＲを、コラーゲン受容体に対してコラーゲン（Chrono-Log、Havertown, PA）を、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２に対してＡＤＰを、およびトロンボキサン受容体に対してＵ４６６１９（Cayman Chemical、Ann Arbor, MI）を用いることで、他の血小板受容体に対する化合物の選択性を試験した。
【０１３９】
アルファトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ４アンタゴニストの、アルファトロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、ヒト洗浄血小板を用いて試験され得る。アンタゴニストを洗浄血小板と一緒に２０分間プレインキュベートする。１.５ｎＭのアルファトロンビン（Haematologic Technologies、Essex Junction, VT）を、１０００ｒｐｍの攪拌速度の洗浄血小板（３００μｌ）に添加することで凝集を開始させる。光学凝集測定装置（Optical Aggregometer）（Chrono-Log、Havertown, PA）を用いて血小板凝集をモニター観察し、６分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定する。ＩＣ５０値はベヒクル対照を０％阻害として用いて計算される。
【０１４０】
組織因子誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストの、内因性トロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、組織因子を用いる凝集アッセイにて試験され得る。ＣａＣｌ２および組換えヒト組織因子を添加することにより凝集が始まり、それが血漿中の血液凝固経路を活性することでトロンビンの生成がもたらされる。コーン・トリプシン阻害剤（Haematologic Technologies、Essex Junction, VT）などの抗凝血剤を５０μｇ／ｍｌで、およびＰＥＦＡＢＬＯＣ（登録商標）ＦＧ（Centerchem、Norwalk, CT）もサンプルに加え、実験の間のフィブリン血塊形成を防止した。血小板凝集を光学凝集測定装置またはインピーダンス凝集測定装置を含む標準的な装置類を用いてモニター観察する。
【０１４１】
カニクイザル電解傷害誘発性頸動脈血栓症モデル
この研究には健康なカニクイザルが使用される。これらのサルは他の薬物動態学研究および薬力学的研究から退いており、少なくとも４週間のウォッシュ・アウト期間を設けた。研究を行う日には、実験する１ないし２時間前に、化合物またはベヒクルを経口投与させた。次に、０.２ｍｇ／ｋｇのアトロピン、５ｍｇ／ｋｇのテラゾール（TELAZOL）（チレタミン／ゾラゼパム）および０.１ｍｇ／ｋｇのヒドロモルフォンを筋肉内投与することによりサルを落ち着かせ、気管内チューブが容易に配置されるようにする。静脈内カテーテルを左腕頭静脈に入れて流体を投与し、脱水を防止する。次に、動物に吸入麻酔薬、イソフルラン（１−５％で効果がある）および酸素を投与し、換気し、サーモスタット制御の加熱パッド上に置き、体温を３７℃に維持した。イソフルランおよび酸素の吸入を通して全身麻酔が手術レベルで維持される。左上腕動脈にカニューレを挿入し、血圧および心拍数を記録する。血圧および心拍数をモニター観察し、正常なバイタルサインを維持する。サルにおける頸動脈血栓症モデルは、Wongらによって記載されるように、ウサギ動脈血栓症モデルに基づくものであった（Wong, P.C.ら、「非ペプチド因子Ｘａ阻害剤：ＩＩ. 電気的に誘発された頸動脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓性評価（Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis）、J. Pharmacol. Exp. Ther., 295: 212-218 (2002))。サル血栓症モデルは、最近になって、Wongらにより報告された（Wong, P.C.ら、「Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニストのＭＲＳ２５００はカニクイザルにおいて頸動脈血栓症を防止する（The P2Y1 receptor antagonist MRS2500 prevents carotid artery thrombosis in cynomolgus monkeys）、J. Thromb. Thrombolysis, 41：514-521 (2016))。血栓症は外部ステンレス−スチールの双極性電極を用いて頸動脈を１０ｍＡで５分間電気刺激することによって誘発される。適切な大きさのTRANSONICフロープローブと、TRANSONIC血管周囲フローメーター（TS420 Model、Transonic Systems Inc., Ithaca, NY）を用いて頸動脈血流を測定する。それは９０分間にわたって連続的に記録され、血栓誘発性閉塞をモニター観察する。積分頸動脈血流（integrated carotid blood flow）は流量−時間曲線下面積によって測定される。それは全制御頸動脈血流の割合として表され、それが制御血流が９０分間にわたって連続的に維持されているかどうかの結果となる。加えて、損傷した動脈から血栓を除去し、秤量紙上で２回ブロットし、残りの流体を除去して秤量する。
【０１４２】
以下の表は、ＰＡＲ４  ＦＬＩＰＲアッセイにて試験した、本発明の種々の化合物を用いて得られた結果を示す。
【表１】
2019527215.tif 000022
【表２】
2019527215.tif 000023
【表３】
2019527215.tif 000024
【表４】
2019527215.tif 000025
【表５】
2019527215.tif 000026
【０１４３】
表に示されるデータ値は２桁の有効数字で報告されている。
【０１４４】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。該反応混合物は、使用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換に適合する必要のあることは有機合成の分野における当業者によって理解される。このことは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、一の特定のプロセスのスキームを他のスキームの中から選択する判断を要求することとなる。
【０１４５】
この分野における合成経路の計画にて別に主として考慮することは、本発明の化合物にある反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。多くの変形を熟練者に示す信頼できる文献が、Wutsら（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience（2006））である。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、スキーム１に示される、式Ｉｂのアリールボロン酸と、ハライドＲ３−Ｘとのパラジウム触媒のクロスカップリングより製造され得る。
【０１４７】
スキーム１
【化１８】
2019527215.tif 000027
【０１４８】
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンの位置特異的合成がスキーム２に示される。保護オルト−ニトロアニリンＩｅをブロモ酢酸メチルでアルキル化し、化合物Ｉｆを得る。化合物Ｉｆの脱保護、および化合物Ｉｇの還元は、環化をもたらし、化合物Ｉｈを生じさせる。化合物Ｉｈは、式Ｉｉのキノキサリン−２−オンに酸化され、それはオキソホスホラスハライドで中間体のＩｊに変換され得る。化合物ＩｊにあるハライドはＲ１基を含有する求核基と置き換えられ、化合物Ｉａとなり、その式Ｉａの化合物は、スズキ−ミヤウラ反応を介して対応する式Ｉｂのボロン酸に変換され得る。中間体Ｉｉはまた、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下にて、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの縮合反応に供することによりＩｋに変換され得る。ジフルオロアルコキシ基はＲ１基を含有する求核基と置き換えられ、化合物Ｉａにされてもよい。
スキーム２
【化１９】
2019527215.tif 000028
【０１４９】
２−ハロベンゾチアゾールＸＸＩの合成がスキーム３にて示される。適宜置換されたアニリンＸＩＸより開始し、チオシアナートの付加および酸化的環化を介して、２−アミノベンゾチアゾールＸＸを形成する。次にサンドマイヤー化学反応を利用して所望の２−ハロベンゾチアゾールＸＸＩを生成する。その生成したＸＸＩを用い、スズキクロスカップリングを介して、ボロン酸Ｉｂとで、構造式ＸＸＩＩａで示される式Ｉの種々の化合物が製造される。ベンゾチアゾール以外の二環式Ｒ３基を含有する化合物を調製するための中間体は、商業的に入手可能であるか、あるいは当業者によって製造され得、スキーム３にて示されるように、クロスカップリング化学反応を介して組み込まれ得る。
【０１５０】
スキーム３
【化２０】
2019527215.tif 000029
【０１５１】
シス−２−ハロベンゾチアゾール環状ジオール中間体の合成がスキーム３において示される。適宜置換された２−ハロベンゾチアゾールを環状アルファ−ハロケトンと反応させることで合成を開始し、環状ケトンが形成され、それをＬ−セレクトライド（L-Selectride）によってシス−ヒドロキシ環状エーテルの中間体に還元する。
スキーム３
【化２１】
2019527215.tif 000030
【０１５２】
トランス−２−ハロベンゾチアゾール環状ジオール中間体の合成がスキーム４において示される。適宜置換された２−ハロベンゾチアゾールを環状エポキシドと反応させることで合成を開始し、トランス−ヒドロキシエーテルの中間体ＩＶｃを形成する。
スキーム４
【化２２】
2019527215.tif 000031
【０１５３】
いくつかの例の化合物の合成をスキーム５に示す。適当な環状ジオールの中間体Ｖａとボロン中間体Ｖｂとで開始し、Ｐｄ触媒のクロスカップリングにより、ビアリール中間体のＶｃを形成する。これらの化合物はホスゲンと反応してクロロホルマートＶｄを形成し、それはアミンと反応することでカルバマートＶｅに変換される。
スキーム５
【化２３】
2019527215.tif 000032
【０１５４】
上記のスキームにおいて記載される「Ｒ」基は、例示として記載されるものであり、必ずしも他のどこかで記載かつ請求される「Ｒ」基と対応するものではない。
【０１５５】
一般的方法
以下の方法は、特記される場合を除き、実施例にて使用された。
生成物は、ディスカバリー（Discovery）ＶＰソフトウェアを実行する、島津分析性ＨＰＬＣシステムで次の方法：
方法Ａ：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分にて溶出
方法Ｂ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍ）を、４分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｃ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｄ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  Ｃ１８カラム （４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ、ＵＶ２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｅ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１分で０％Ｂから１００％Ｂとする、勾配時間  １.５分間
方法Ｆ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１分で０％Ｂから５０％Ｂとする、勾配時間  １.５分間
方法Ｇ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１分で５０％Ｂから１００％Ｂとする、勾配時間  １.５分間
の１つを用いて逆相分析性ＨＰＬＣを実施することにより解析された。
【０１５６】
逆相分取性ＨＰＬＣは、ディスカバリーＶＰソフトウェアを実行する、島津分取性ＨＰＬＣシステムで次の方法：
方法Ａ：フェノメネックス（登録商標）アキシア・ルナ（Axia Luna）５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ７５ｍｍカラムを１０分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配で４０ｍＬ／分にて溶出する（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）
方法Ｂ：ＹＭＣサンファイアー（Sunfire）５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラムを１０分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配で４０ｍＬ／分にて溶出する（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）
方法Ｃ：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍカラム、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍＬ／分
方法Ｄ：ウェーター・エックスブリッジ（Water XBridge）Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍカラム、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流速：２０ｍＬ／分
方法Ｅ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム  ４０ｍＬ／分で１０分間の勾配で１００％Ａから１００％Ｂとする（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）
方法Ｆ：フェノメネックス（登録商標）ルナ  5μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍカラム  ４０ｍＬ分で１０分間の勾配で１００％Ａから１００％Ｂとする（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）
方法Ｇ： ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸；流速：２０ｍＬ／分
の１つを用いて実施された。
【０１５７】
ＬＣＭＳクロマトグラムは、ディスカバリーＶＰソフトウェアを実行する島津ＨＰＬＣシステムを、マスリンクス（MassLynx）バージョン３.５ソフトウェアを実行するウォーターズ（Waters）ＺＱ質量分析計とカップリングさせ、次の方法を用いて得られた：
方法Ａ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで１分間保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ３μ  Ｃ１８（２）（２.０ｘ３０ｍｍ）：流速は５ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｂ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで１分間保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ５μ  Ｃ１８（４.５ｘ３０ｍｍ）：流速は４ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｃ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、 ０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂを１分間にわたって保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ３μ  Ｃ１８（２）（２.０ｘ３０ｍｍ）：流速は１ｍｌ／分であり；ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｄ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂを１分間にわたって保持する。カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ  ３μ  Ｃ１８（２）（４.５ｘ３０ｍｍ）：流速は５ｍｌ／分であり；ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｅ：ウォーターズ・エックスブリッジ  ４.６ｘ５０ｍｍ、５μｍ  Ｃ１８を用い、流速１.２ｍＬ／分で８分間にて水中３０−９５％アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡとし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｆ：フェノメネックス（登録商標）オニックス・モノリティック（Onyx Monolithic）４.６ｘ１００ｍｍ  ５μｍ  Ｃ１８を用い、流速２.０ｍＬ／分で１０分間にて水中１０−９５％メタノール＋０.１％ＴＦＡとし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。.
方法Ｇ：
ウォーターズ・エックスブリッジ  ２.１ｘ５０ｍｍ、５μｍ  Ｃ１８を用い、流速１.０ｍＬ／分で６分間にて水中５−９５％アセトニトリル、１０ｍＭの修飾剤とし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｈ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で２から９８％Ｂとする。
方法Ｉ：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で２から５２％Ｂとする。
方法Ｊ:ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長  ２２０ｎｍ；流速  ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で４８から９８％Ｂとする。
方法Ｋ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｌ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５８】
加えて、次のＨＰＬＣ直交条件を用いて化合物の純度をチェックした：
方法Ａ：２つの解析性ＬＣ／ＭＳ注入を用いて最終純度を測定した。注入条件１：線形勾配：溶媒Ａ（５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い；１０分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで５分間保持する：カラム：サンファイアー  Ｃ１８  ３.５μｍ（４.６ｘ１５０ｍｍ）：流速は２ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。注入条件２：線形勾配：溶媒Ａ（５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い；１０分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで５分間保持する：エックスブリッジ・フェニル（Xbridge Phenyl）３.５μｍ（４.６ｘ１５０ｍｍ）：流速は２ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｂ：２つの解析性ＬＣ／ＭＳ注入を用いて最終純度を測定した。注入１の条件：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；注入２の条件：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５９】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。該反応は、使用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換に適合する必要のあることは有機合成の分野における当業者によって理解される。このことは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、一の特定のプロセスのスキームを他のスキームの中から選択する判断を要求することとなる。
【０１６０】
この分野における合成経路の計画にて別に主として考慮することは、本発明の化合物にある反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。多くの変形を熟練者に示す信頼できる文献が、Wutsら（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience（2006））である。
【０１６１】
中間体Ｉ−０１
ｒａｃ−シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンタノール
【化２４】
2019527215.tif 000033
【０１６２】
中間体Ｉ−０１Ａ：２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンタノン
【化２５】
2019527215.tif 000034
２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１６８ｍｇ、０.６７７ミリモル）（中間体Ｉ−１９）、２−クロロシクロペンタノン（１２０ｍｇ、１.０１６ミリモル）、および炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１.３５４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をシリカゲルカラム（２４ｇ）にロードし、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去し、２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンタノン（２０８ｍｇ、０.６３０ミリモル、収率９３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７−４.６０（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.２７−２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.８９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３１.７９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３０.０および３３２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
中間体Ｉ−０１：
中間体Ｉ−０１Ａ（５７８ｍｇ、１.７５１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。この溶液に、L-Selectride（２.１０１ｍＬ、２.１０１ミリモル）を−７８℃で滴下して加えた。３時間攪拌した後、該混合物を室温までの加温に供し、１４滴の水性水酸化ナトリウム（水性、２Ｎ）および１０滴の３５％過酸化水素を該混合物に加え、その混合物を酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して油を得た。残りの油をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  サイズカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.５０−１.３４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３１.６８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３２.０および３３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
中間体Ｉ−０２
ｒａｃ−シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキサノール
【化２６】
2019527215.tif 000035
【０１６５】
中間体Ｉ−０２Ａ：２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキサノン
【化２７】
2019527215.tif 000036
中間体Ｉ−０２Ａ（１.１ｇ、３.２ミリモル、収率８０％）は、Ｉ−０１Ａについて記載される操作を介して２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１.０ｇ、４.０３ミリモル）（Ｉ−１９）および２−クロロシクロヘキサノン（１.０６９ｇ、８.０６ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.００Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、４.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.６８、５.２８Ｈｚ）、２.５９−２.７２（１Ｈ，ｍ）、２.４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.５６、４.８４Ｈｚ）、１.９８−２.２３（３Ｈ，ｍ）、１.６８−１.９３（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −１３１.７３（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４３.９および３４５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
中間体Ｉ−０２：
中間体Ｉ−０２（２０１ｍｇ、０.５８１ミリモル、収率９５％）は、Ｉ−０１について記載されるのと同じ操作を介してＩ−０２Ａより黄色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.４９−１.３２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３１.６８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４６.０および３４８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
中間体Ｉ−０３
ｒａｃ−トランス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンタノール
【化２８】
2019527215.tif 000037
Ｉ−１９（１００ｍｇ、０.４０３ミリモル）および６−オキサビシクロ［３.１.０］ヘキサン（１ｍＬ、０.４０３ミリモル）をバイアルにて混合した。Ｋ２ＣＯ３（５５.７ｍｇ、０.４０３ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃で一夜攪拌した。その翌日に、該反応物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  シリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。溶媒を除去し、Ｉ−０３（４８.５ｍｇ、０.１４６ミリモル、収率３６.２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１−４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.０９（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.６３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３２.６８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３２.０および３３４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
中間体Ｉ−０４
ｒａｃ−シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノール
【化２９】
2019527215.tif 000038
【０１６９】
中間体Ｉ−０４Ａ：２−ブロモ−４,４−ジフルオロシクロヘキサノン
【化３０】
2019527215.tif 000039
４,４−ジフルオロシクロヘキサノン（５ｇ、３７.３ミリモル）をＣＨＣｌ３（６０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。Ｂｒ２（２.０１７ｍｌ、３９.１ミリモル）／ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を反応溶液に滴下して加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。該反応をＴＬＣ（１０分で、臭素の色は消え、該反応物は透明な黄色の溶液に変化した）で追跡した。次に、泡立ちが発生しなくなるまで、ＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液を該反応物に攪拌しながらゆっくりと添加した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してＩ−０４Ａ（８.４０ｇ、３９.４ミリモル、収率１０６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.７０（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.２２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −１０１.０１、−９４.８８（２Ｆ，ｍ）
【０１７０】
中間体Ｉ−０４Ｂ：２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノン
【化３１】
2019527215.tif 000040
Ｉ−０４Ａ（２.０６１ｇ、９.６７ミリモル）を２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１.２ｇ、４.８４ミリモル）（中間体Ｉ−１９）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した。Ｋ２ＣＯ３（１.００３ｇ、７.２６ミリモル）を加えた。該混合物を５０℃で６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは少量の出発材料が残ったことを示した。別の０.４当量の２−ブロモ−４,４−ジフルオロシクロヘキサノン（０.４１２ｇ、１.９３５ミリモル）を添加した。該混合物を５０℃でさらに１時間攪拌した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの水を添加することで該反応物を希釈した。分離を行った後、水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲル（８０）カラムに加え、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。溶媒を所望のフラクションから除去し、Ｉ−０４Ｂ（１.８１ｇ、４.７６ミリモル、収率９８％）を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８０.０および３８２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
中間体Ｉ−０４：
Ｉ−０４Ｂを無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。L-Selectride（１６.７９ｍＬ、１６.７９ミリモル／ＴＨＦ）を滴下して加えた。該混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次に該反応物を室温までゆっくりと加温させた。同時に、４０滴のＮａＯＨ（水性、２Ｎ）を、つづいて２０滴の３５％Ｈ２Ｏ２（水性）を該反応物に滴下して加えた。次に１００ｍＬのＥｔＯＡｃ、および５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）を該反応物に添加した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲル（２２０ｇ）カラムに加え、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。溶媒を所望のフラクションから除去し、Ｉ−０４（４.８ｇ、１２.５６ミリモル、収率７９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.７８Ｈｚ）、７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４８Ｈｚ）、４.４１（１Ｈ，ｍ）、４.２１−４.２８（１Ｈ，ｍ）、４.０５−４.１８（１Ｈ，ｍ）、２.３６−２.５２（２Ｈ，ｍ）、２.１３（２Ｈ，ｓ）、１.８５−２.０４（１Ｈ，ｍ）、１.６４−１.８１（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −１０８.３８〜−８４.１６（２Ｆ，ｍ）、−１３１.４７（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８１.９および３８４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
中間体Ｉ−０５
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノール
【化３２】
2019527215.tif 000041
【０１７３】
中間体Ｉ−０６
（１Ｓ,２Ｒ）−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノール
【化３３】
2019527215.tif 000042
中間体Ｉ−０４（６８６ｍｇ、１.８ミリモル）をキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により分離し、Ｉ−０５（１７０ｍｇ、２４.８％、ピーク２、保持時間：９.５３分間、＞９９％ｅｅ）およびＩ−０６（１６５ｍｇ、２４％、ピーク１、保持時間：７.９６分間、＞９９％ｅｅ）を得た：カラム：Chiralcel OJ-H、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；流れ条件：１００ｍＬ／分間、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍｌのＭｅＯＨ中に約２７ｍｇで含め０.６ｍＬを注入。Ｉ−０６の絶対立体化学が、Flack法を用いる変則的分散シグナルより、ｘ線回折によって割り当てられた。
【０１７４】
中間体Ｉ−０７
ｒａｃ−シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブタノール
【化３４】
2019527215.tif 000043
【０１７５】
中間体Ｉ−０７Ａ：２−ブロモシクロブタノン
【化３５】
2019527215.tif 000044
シクロブタノン（３.０ｇ、４２.８ミリモル）をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、Ｂｒ２（２.２０５ｍＬ、４２.８ミリモル）／ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を滴下して加えた。添加後、該反応物を室温までの加温に供し、室温で一夜攪拌した。その翌日に、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加し、該混合物を１０分間攪拌し、次に層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を精製することなく次の工程に用いた（５.９ｇ、３９.５ミリモル、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.０７−４.９４（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.１９（ｍ，１Ｈ）
【０１７６】
中間体Ｉ−０７Ｂ：２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブタノン
【化３６】
2019527215.tif 000045
Ｉ−０７Ｂ（０.８１０ｇ、２.５６ミリモル、収率６３.６％）は、Ｉ−０４Ｂについて記載される操作を介して、Ｉ−０７ＡおよびＩ−１９より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７−５.１９（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２８（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３２.２９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１６.０および３１７.８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
中間体Ｉ−０７：
中間体Ｉ−０７（０.５４ｇ、１.６９７ミリモル、収率６６.２％）は、Ｉ−０４について記載される操作を介して、Ｉ−０７Ｂ（０.８１ｇ、２.５６ミリモル）より白色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８６−４.７５（ｍ，１Ｈ）、４.６１−４.４９（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３２.８６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１８.０および３２０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
中間体Ｉ−０８
シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブタノール  エナンチオマー１
【化３７】
2019527215.tif 000046
【０１７９】
中間体Ｉ−０９
シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブタノール  エナンチオマー２
【化３８】
2019527215.tif 000047
Ｉ−０７（７４０ｍｇ、１.８ミリモル）をキラルＳＦＣにより分離し、Ｉ−０８（ピーク１、２４３ｍｇ、３３％、保持時間：８.３８分間、＞９９％ｅｅ）およびＩ−０９（ピーク２、２６１ｍｇ、３５％、保持時間：１３.１４分間、＞９９％ｅｅ）を得た。カラム：Chiralcel AD−H、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分間、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮ（４：１）中に３５ｍｇで含め１ｍＬを注入
【０１８０】
中間体Ｉ−１０
ｒａｃ−シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール
【化３９】
2019527215.tif 000048
【０１８１】
中間体Ｉ−１０Ａ：（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）トリイソプロピルシラン
【化４０】
2019527215.tif 000049
シクロペンタ−３−エノール（２.１ｇ、２４.９７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした。ＴＩＰＳ−Ｃｌ（１０.５８ｍＬ、４９.９ミリモル）を、つづいてイミダゾール（３.４０ｇ、４９.９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２日間攪拌した。白色の固体を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ ｇ  シリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。溶媒を除去し、（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（４.９２ｇ、２０.４６ミリモル、収率８２％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ５.６７（２Ｈ，ｓ）、４.６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.６３Ｈｚ）、２.６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.９７、６.８２Ｈｚ）、２.２０−２.４５（２Ｈ，ｍ）、１.００−１.１３（２１Ｈ，ｍ）
【０１８２】
中間体Ｉ−１０Ｂ：シス−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１,２−ジオール
【化４１】
2019527215.tif 000050
（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（４.９ｇ、２０.４６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）／水（６ｍｌ）に溶かした。ＮＭＯ（２.８８ｇ、２４.５５ミリモル）を、つづいて四酸化オスミウム（１.６０５ｍｌ、０.２０５ミリモル）を加えた。該混合物を室温で一夜攪拌した。（ＴＬＣを用いて反応を追跡した。）その翌日に、５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび４０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水性）飽和溶液を添加することで該反応物を希釈した。５分間攪拌した後、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した（注意：生成物は昇華する）。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。溶媒を除去し、シス−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１,２−ジオール（４.８６ｇ、１７.７１ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４.５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６.７７、３.３３Ｈｚ）、４.３０（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.２０（２Ｈ，ｓ）、１.９８−２.１０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９８（２Ｈ，ｍ）、０.９６−１.１４（２１Ｈ，ｍ）
【０１８３】
中間体Ｉ−１０Ｃ：トリイソプロピル（（シス−（３ａ,６ａ）−２−フェニルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）オキシ）シラン
【化４２】
2019527215.tif 000051
Ｉ−１０Ｂ（２.１８ｇ、７.９４ミリモル）の室温でのＤＣＭ（３５ｍＬ）中の攪拌溶液に、（ジメトキシメチル）ベンゼン（１.７８８ｍＬ、１１.９１ミリモル）およびピリジン  ４−メチルベンゼンスルホナート（ＰＰＴＳ）（０.７９４ミリモル）を添加した。該溶液を室温で４時間攪拌した。次に該反応混合物ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。溶媒を除去し、トリイソプロピル（（シス−（３ａ,６ａ）−２−フェニルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）オキシ）シラン（３.０３ｇ、８.３６ミリモル、収率１０５％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.５０−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，３Ｈ）、５.６１（ｓ，１Ｈ）、４.７６−４.６５（ｍ，３Ｈ）、２.３２（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.０１（ｍ，２１Ｈ）
【０１８４】
中間体Ｉ−１０Ｄ：シス−（３ａ,６ａ）−２−フェニルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−オール
【化４３】
2019527215.tif 000052
Ｉ−１０Ｃ（３.０ｇ、８.２７ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。ＴＢＡＦ（１２.４１ｍＬ、１２.４１ミリモル）溶液を添加した。該混合物を加熱して１時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル（８０ｇ）カラムに加え、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望のフラクションを集め、蒸発させてシス−（３ａ,６ａ）−２−フェニルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−オール（１.４６ｇ、７.０８ミリモル、収率８６％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.４５−７.５１（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.４４（３Ｈ，ｍ）、５.６２（１Ｈ，ｓ）、４.７１−４.７４（２Ｈ，ｍ）、４.６８（１Ｈ，ｓ）、２.３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.３１、５.９４Ｈｚ）、１.６０−１.７５（３Ｈ，ｍ）
【０１８５】
中間体Ｉ−１０Ｅ：シス−（３ａ,６ａ）−２−フェニルジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５（４Ｈ）−オン
【化４４】
2019527215.tif 000053
Ｉ−１０Ｄ（１.４６ｇ、７.０８ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（１.７８４ｇ、２１.２４ミリモル）を、つづいてDess−Martinペルヨージナン（３.６０ｇ、８.５０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。次に該反応物を３０ｍＬのＤＣＭおよび３０ｍＬのＮａＳ２Ｏ３（水性）飽和水溶液を添加することで希釈した。１０分間攪拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲル（８０ｇ）カラムに加え、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去し、シス−（３ａ,６ａ）−２−フェニルジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５（４Ｈ）−オン（１.１０ｇ、５.３９ミリモル、収率７６％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.７４Ｈｚ）、７.３８−７.４２（３Ｈ，ｍ）、５.８８（１Ｈ，ｓ）、４.９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.８８Ｈｚ）、２.６３−２.６８（４Ｈ，ｍ）
【０１８６】
中間体Ｉ−１０Ｆ：シス−（３ａ,６ａ）−５,５−ジフルオロ−２−フェニルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］ジオキソール
【化４５】
2019527215.tif 000054
Ｉ−１０Ｅ（１.２９ｇ、６.３２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、DeoxoFluor（３.４９ｍＬ、１８.９５ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で４２時間攪拌した。次に５ｍＬの水をゆっくりと添加し、該混合物を５分間攪拌した。該反応物を３０ｍＬのＤＣＭおよび３０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。溶媒を除去してシス−（３ａ,６ａ）−５,５−ジフルオロ−２−フェニルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］ジオキソール（１.０４ｇ、４.６０ミリモル、収率７２.８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７.５０−７.５８（２Ｈ，ｍ）、７.３７−７.４５（３Ｈ，ｍ）、５.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.６６Ｈｚ）、４.７３−４.８５（２Ｈ，ｍ）、２.４９−２.６６（２Ｈ，ｍ）、２.２３−２.４４（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：−８６.８７〜−９０.１５（ｍ，１Ｆ）、−９２.３８〜−９７.０６（ｍ，１Ｆ）
【０１８７】
中間体Ｉ−１０Ｇ：シス−４,４−ジフルオロシクロペンタン−１,２−ジオール
【化４６】
2019527215.tif 000055
Ｉ−１０Ｆ（１.０４ｇ、４.６０ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０.４８９ｇ、０.４６０ミリモル）を添加した。脱気処理に付した後、その反応混合物をＨ２（１ａｔｍ）を用いて室温で１８時間処理した。その翌日に、触媒をセライトパッドを用いて濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させてシス−４,４−ジフルオロシクロペンタン−１,２−ジオール（６２８ｍｇ、４.５５ミリモル、収率９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４.１２−４.３６（２Ｈ，ｍ）、２.２４−２.５３（４Ｈ，ｍ）、１.３９−２.０７（２Ｈ，ｂｒ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：−８１.５８〜−８７.３２（ｄｄ，２Ｆ）
【０１８８】
中間体Ｉ−１０Ｈ：シス−４,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）シクロペンタノール
【化４７】
2019527215.tif 000056
Ｉ−１０Ｇ（２４２ｍｇ、１.７５２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（１７７ｍｇ、１.５７７ミリモル）を数回に分けて添加した。３０分間攪拌した後、１,２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２５１ｍｇ、１.５７７ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温で２４時間攪拌した。その翌日に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶かし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラム（２４ｇ）に加え、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。所望のフラクションを蒸発させてシス−４,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）シクロペンタノール（２９１ｍｇ、１.０５０ミリモル、収率５９.９％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.８９−８.１７（２Ｈ，ｍ）、７.０２−７.１６（１Ｈ，ｍ）、５.１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.８４Ｈｚ）、４.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０６Ｈｚ）、４.４２−４.６２（１Ｈ，ｍ）、２.４９−２.９２（４Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −８９.３０〜−８１.３５（２Ｆ，ｍ）、−１２７.７６（１Ｆ，ｓ）
【０１８９】
中間体Ｉ−１０Ｉ：シス−２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール
【化４８】
2019527215.tif 000057
Ｉ−１０Ｈ（２９０ｍｇ、１.０４６ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。脱気処理に付した後、該混合物をＨ２（１ａｔｍ）で３時間処理し、それをＰｄ−Ｃ（５５.７ｍｇ、０.０５２ミリモル）を用いて触媒作用に付した。次に触媒をセライトで濾過した。濾過ケーキを少量のＭｅＯＨで洗浄し、該溶液を蒸発させてシス−２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール（２５９ｍｇ、１.０４６ミリモル、収率１００％）を粗生成物として得、精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.５５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
中間体Ｉ−１０Ｊ：シス−２−（（２−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール
【化４９】
2019527215.tif 000058
Ｉ−１０Ｉ（５３ｍｇ、０.２１４ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、チオシアン酸アンモニウム（１９.５８ｍｇ、０.２５７ミリモル）を添加した。該混合物を、すべてのＮＨ４ＳＣＮが溶解するまで、室温で１０分間攪拌し、つづいて三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（１００ｍｇ、０.２５７ミリモル）／ＡＣＮ（１ｍｌ）を添加した。該溶液は黄色に変化し、多量の固体が沈殿し、次に経時的に徐々に白色に変色した。該混合物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性、１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲル（１２ｇ）カラムに加え、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望のフラクションから溶媒を除去し、シス−２−（（２−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール（２３ｍｇ、０.０７６ミリモル、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
中間体Ｉ−１０：
亜硝酸tert−ブチル（１１.６９ｍｇ、０.１１３ミリモル）を臭化銅（ＩＩ）（２５.３ｍｇ、０.１１３ミリモル）／乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）にＮ２下で添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。シス−２−（（２−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール（２３ｍｇ、０.０７６ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中懸濁液を該反応物にピペットを用いてゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および１０ｍＬの０.５Ｍ  ＨＣｌ（水性）で希釈した。分離を行った後、該有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲル（１２ｇ）カラムに加え、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望のフラクションから溶媒を除去し、シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール（１２ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率４３.１％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.７８Ｈｚ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、４.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８４Ｈｚ）、４.４５−４.５５（１Ｈ，ｍ）、２.４０−２.７１（５Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｐｐｍ  −８８.８６〜−８０.２２（２５５Ｆ，ｍ）、−１３１.５８（１６５Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６７.９および３６９.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
中間体Ｉ−１１
（シス）−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール エナンチオマー１
【化５０】
2019527215.tif 000059
【０１９３】
中間体Ｉ−１２
（シス）−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンタノール エナンチオマー２
【化５１】
2019527215.tif 000060
Ｉ−１０（８２ｍｇ、０.２２ミリモル）はキラルＳＦＣにより分離され、Ｉ−１１（ピーク１、保持時間：８.００分間、１６ｍｇ、２０％、＞９９％ｅｅ）およびＩ−１２（ピーク２、保持時間：９.４６分間、１８ｍｇ、２４％、＞９９％ｅｅ）が得られた：カラム：Chiralpak ID、２０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２；流れ条件：４５ｍＬ／分間、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍＬのＭｅＯＨ中に１１ｍｇを０.５ｍＬ
【０１９４】
中間体Ｉ−１３
ｒａｃ−シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジメチルシクロペンタノール
【化５２】
2019527215.tif 000061
【０１９５】
中間体Ｉ−１３Ａ：ジメチル  ３,３−ジメチルペンタンジオアート
【化５３】
2019527215.tif 000062
３,３−ジメチルペンタン二酸（４ｇ、２４.９７ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、−５℃で冷却した。塩化チオニル（４ｍＬ、５４.８ミリモル）を滴下して加えた。添加した後、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。次にメタノールを真空下の室温で除去し、残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（水性）溶液を攪拌しながら添加した。５分間攪拌した後、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してジメチル  ３,３−ジメチルペンタンジオアート（４.５ｇ、２３.９１ミリモル、収率９６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ３.６６（６Ｈ，ｓ）、２.４３（４Ｈ，ｓ）、１.１２（６Ｈ，ｓ）
【０１９６】
中間体Ｉ−１３Ｂ：（（４,４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１,２−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）
【化５４】
2019527215.tif 000063
ナトリウム（０.６６０ｇ、２８.７ミリモル、予め小片に切断されている）を、予め乾燥させた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中、無水トルエン（５０ｍＬ）に分散させた。、還流温度で、ＴＭＳ−Ｃｌ（４.０７ｍＬ、３１.９ミリモル）をシリンジを介して速やかに添加した。次にＩ−１３Ａ（１ｇ、５.３１ミリモル）／無水トルエン（１０ｍＬ）を該反応物に１５分間にわたって添加した。該混合物を一夜還流させた。その翌日に、室温に冷却した後、その反応混合物をセライトパッドに通した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。次に有機溶液を合わせ、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を８０ｇ  シリカゲルカラムにロードした。該生成物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。所望のフラクションを集め、蒸発させて（（４,４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１,２−ジイル）ビス（オキシ））ビス（トリメチルシラン）（１.０４ｇ、３.８２ミリモル、収率７１.８％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.０７（５Ｈ，ｓ）、１.０９（７Ｈ，ｓ）、０.１９（１８Ｈ，ｓ）
【０１９７】
中間体Ｉ−１３Ｃ：２−ヒドロキシ−４,４−ジメチルシクロペンタノン
【化５５】
2019527215.tif 000064
Ｉ−１３Ｂ（１.０４ｇ、３.８２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（０.３８２ｍＬ、１Ｍ）水溶液を添加した。該混合物を３時間還流させた。１当量のＮａ２ＣＯ３固体を加えた。その混合物を室温で５分間攪拌した。次に該反応物を３０ｍＬのＤＣＭおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−ヒドロキシ−４,４−ジメチルシクロペンタノン（１９９ｍｇ、１.５５３ミリモル、収率４０.７％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４.２２−４.３４（１Ｈ，ｍ）、２.２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３.３６、１.５１Ｈｚ）、２.１０（１Ｈ，ｓ）、２.０５（１Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｓ）、１.１７（３Ｈ，ｓ）
【０１９８】
中間体Ｉ−１３Ｄ：４,４−ジメチル−２−オキソシクロペンチル  メタンスルホナート
【化５６】
2019527215.tif 000065
メシル−Ｃｌ（０.２８８ｍＬ、３.７０ミリモル）を、２−ヒドロキシ−４,４−ジメチルシクロペンタノン（２３７ｍｇ、１.８４９ミリモル）の、Ｎ２下で０℃に冷却した、無水ピリジン（４ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。該混合物を０℃で３時間攪拌した。次に該反応物を３０ｍＬのＤＣＭを添加することで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬｘ２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４,４−ジメチル−２−オキソシクロペンチル  メタンスルホナート（３２２ｍｇ、１.５６１ミリモル、収率８４％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５.０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.６８、９.０２Ｈｚ）、３.２１（３Ｈ，ｓ）、２.３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１５、８.７５、１.８７Ｈｚ）、２.１６−２.３３（２Ｈ，ｍ）、１.９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.９８、１０.１２Ｈｚ）、１.２４（３Ｈ，ｓ）、１.１６（３Ｈ，ｓ）
【０１９９】
中間体Ｉ−１３Ｅ：２−クロロ−４,４−ジメチルシクロペンタノン
【化５７】
2019527215.tif 000066
４,４−ジメチル−２−オキソシクロペンチル  メタンスルホナート（２４１ｍｇ、１.１６８ミリモル）をエーテル（４ｍＬ）に溶かした。テトラブチル塩化アンモニウム・水和物（１３８３ｍｇ、４.６７ミリモル）を添加した。該混合物を２５℃で一夜攪拌した。その翌日に、該反応物を２０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび１５ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−クロロ−４,４−ジメチルシクロペンタノン（１０１ｍｇ、０.６８９ミリモル、収率５９.０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４.１０−４.２０（１Ｈ，ｍ）、２.２３−２.３２（１Ｈ，ｍ）、２.１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３０Ｈｚ）、１.８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.４２、１０.１２Ｈｚ）、１.０９（３Ｈ，ｓ）、０.９６（３Ｈ，ｓ）
【０２００】
中間体Ｉ−１３Ｆ：２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジメチルシクロペンタノン
【化５８】
2019527215.tif 000067
２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（５０ｍｇ、０.２０２ミリモル）を、２−クロロ−４,４−ジメチルシクロペンタノン（１００ｍｇ、０.６８２ミリモル）と、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０.８０６ミリモル）を加えた。該混合物を６０℃で５時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することで希釈し、１５ｍＬの水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  カラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。所望するフラクションを集め、蒸発させて２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジメチルシクロペンタノン（２０ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率２７.７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.７８Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、４.７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６９Ｈｚ）、２.３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.３１、８.４７Ｈｚ）、２.３２（２Ｈ，ｓ）、２.０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.２０、９.０２Ｈｚ）、１.２８（３Ｈ，ｓ）、１.１９（３Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −１３１.８０（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５８.０および３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
中間体Ｉ−１３：
中間体Ｉ−１３（２０ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率１００％）は、Ｉ−０４について記載されるのと同じ操作を介して中間体Ｉ−１３Ｆ（２０ｍｇ、０.０５６ミリモル）より得られた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０.０および３６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
中間体Ｉ−１４
ｒａｃ−シス−５−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２,２−ジメチルシクロペンタノール
【化５９】
2019527215.tif 000068
【０２０３】
中間体Ｉ−１４Ａ：５−クロロ−２,２−ジメチルシクロペンタノン
【化６０】
2019527215.tif 000069
２,２−ジメチルシクロペンタノン（１.０ｇ、８.９２ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（０.７９７ｍＬ、９.８１ミリモル）をゆっくりと添加した。添加後、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、その反応混合物を２０ｍＬのＤＣＭを添加することで希釈し、３０ｍＬのＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液／氷中に注いだ。１０分間攪拌した後、該混合物を分離漏斗に移した。層を分離し、有機相を２０ｍＬのＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５−クロロ−２,２−ジメチルシクロペンタノン（１.４６ｇ、９.９６ミリモル、収率１１２％）を得、それを精製することなく次の工程に用いた。
【０２０４】
中間体Ｉ−１４Ｂ：５−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２,２−ジメチルシクロペンタノン
【化６１】
2019527215.tif 000070
Ｉ−１４Ｂ（７８ｍｇ、０.２１８ミリモル、収率４０.６％）は、Ｉ−０１Ａについて記載される操作を介して、Ｉ−１９（１３３ｍｇ、０.５３６ミリモル）およびＩ−１４Ａ（１.４ｇ、９.５５ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｄｄ，Ｊ＝９.２、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１、１０.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ、６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３１.７１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５８.０および３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
中間体Ｉ−１４：
Ｉ−１４（３６ｍｇ、０.１００ミリモル、収率４９.７％）は、Ｉ−０１と同じ操作に従って、Ｉ−１４Ｂ（０.０７２ｇ、０.２０１ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ）、７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６６Ｈｚ）、４.７７−４.８４（１Ｈ，ｍ）、４.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ）、３.７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.２８Ｈｚ）、２.０９−２.２３（１Ｈ，ｍ）、１.７２−１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.５８−１.７１（１Ｈ，ｍ）、１.３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５４、９.２４、６.３８Ｈｚ）、１.０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３２.９９（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０.０および３６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
中間体Ｉ−１５
ｒａｃ−シス−４−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−オール
【化６２】
2019527215.tif 000071
【０２０７】
中間体Ｉ−１５Ａ：トランス−４−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−オール
【化６３】
2019527215.tif 000072
攪拌棒を装着したしたバイアルにおいて、Ｉ−１９（３００ｍｇ、１.２０９ミリモル）を、炭酸カリウム（２５１ｍｇ、１.８１４ミリモル）と、３,６−ジオキサビシクロ［３.１.０］ヘキサン（２ｍＬ、１.２０９ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。該混合物を１００℃で１時間攪拌した。該反応物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄して濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  カラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去し、トランス−４−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−オール（２０７ｍｇ、０.６１９ミリモル、収率５１.２％）を白色の固体として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.２７（ｓ，１Ｆ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝９.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３４.０および３３５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
中間体Ｉ−１５Ｂ：４−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン
【化６４】
2019527215.tif 000073
Ｉ−１５Ａ（２０２ｍｇ、０.６０４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁させ、Dess−Martinペルヨージナン（３８５ｍｇ、０.９０７ミリモル）を用いて室温で１８時間処理した。次に該反応物を１５ｍＬのＤＣＭを添加することで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性、１０ｍＬｘ２）溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去し、４−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１８３ｍｇ、０.５５１ミリモル、収率９１％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.９、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４−４.０８（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.８、７.４Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.１５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３１.９および３３４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
中間体Ｉ−１５：
Ｉ−１５（１７８ｍｇ、０.５３３ミリモル、収率９７％）は、Ｉ−０１について記載されるのと同じ操作に従って、Ｉ−１５Ｂ（１８２ｍｇ、０.５５ミリモル）より白色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.６、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝９.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３２.８８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３４.０および３３５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
中間体Ｉ−１６
ｒａｃ−シス−３−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化６５】
2019527215.tif 000074
中間体Ｉ−１６：
Ｉ−１６は、白色の固体を得るためにＩ−１４について記載されるのと同じ操作に従って、市販のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンより製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｄｔ，Ｊ＝６.６、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.５５（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３１.１８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４８.０および３４９.８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
中間体Ｉ−１７
ｒａｃ−シス−tert−ブチル  ３−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【化６６】
2019527215.tif 000075
【０２１２】
中間体Ｉ−１７Ａ：tert−ブチル  ３−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化６７】
2019527215.tif 000076
商業的に入手可能なtert−ブチル  ３−クロロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５６５ｍｇ、２.４１９ミリモル）を、Ｉ−１９（５００ｍｇ、２.０１６ミリモル）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した。Ｋ２ＣＯ３（８３６ｍｇ、６.０５ミリモル）を該反応物に添加した。該混合物を６０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去し、tert−ブチル  ３−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（７７９ｍｇ、１.７４９ミリモル、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４５.０および４４７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
中間体Ｉ−１７：
Ｉ−１７Ａ（７７９ｍｇ、１.７４９ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。L-Selectride（１.７４９ｍＬ、１.７４９ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を−７８℃で２時間攪拌した。次に該反応物を室温までの加温に供した。同時に、該反応物をＮＨ４Ｃｌ（水性）飽和溶液をゆっくりと添加することによりクエンチさせ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することで希釈した。分離を行った後、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（６３４ｍｇ、１.４ミリモル、収率８１％）を精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４７.０および４４９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
中間体Ｉ−１８
トランス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキサノール
【化６８】
2019527215.tif 000077
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｉ−１９（２００ｍｇ、０.８０６ミリモル）を７−オキサビシクロ［４.１.０］ヘプタン（１ｍＬ、０.８０６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０.９６７ミリモル）と混合した。該混合物を１００℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ、および２０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。溶媒を除去し、Ｉ−１８（３５ｍｇ、０.１０１ミリモル、収率１２.５４％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４５.９および３４８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
中間体Ｉ−１９
２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
【化６９】
2019527215.tif 000078
【０２１６】
中間体Ｉ−１９Ａ：５−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化７０】
2019527215.tif 000079
３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２.１ｇ、１４.８８ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、チオシアン酸アンモニウム（１.４７２ｇ、１９.３４ミリモル）を添加した。該混合物を、すべてのＮＨ４ＳＣＮが溶けるまで、室温で１０分間攪拌し、つづいて三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（５.８０ｇ、１４.８８ミリモル）を添加した。該反応溶液は直ちに黄色に変色し、多量の固体が沈殿し、時間の経過と共に、徐々に白色になった。該反応物を二夜攪拌した。次に大部分の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を該混合物に加え、３０分間にわたって激しく攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を集め、トルエンと共に２回コエバポレーションに供し、残りの水を除去した。ついで該固体をＨＶＡＣを用いて（高真空で）乾燥させ、中間体のＩ−１９Ａ（３.１６ｇ、１５.９４ミリモル、収率１０７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３７.９２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.５５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
中間体Ｉ−１９Ｂ：２−ブロモ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール
【化７１】
2019527215.tif 000080
亜硝酸tert−ブチル（１.６８６ｇ、１６.３５ミリモル）を臭化銅（ＩＩ）（３.６５ｇ、１６.３５ミリモル）／乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）にＮ２下で添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。Ｉ−１９Ａ（２.１６ｇ、１０.９ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳはクリーンな反応を示した。該反応物を真空下濃縮して略乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および５０ｍＬの０.５Ｍ  ＨＣｌ（水性）で希釈した。分離を行った後、有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬｘ２）、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル上に乾燥ロードし、精製（８０ｇ  シリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）した。溶媒を除去し、Ｉ−１９Ｂ（１.４２ｇ、５.４２ミリモル、収率４９.７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６２.０、２６４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
中間体Ｉ−１９：
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、Ｉ−１９Ｂ（５０２ｍｇ、１.９１５ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に０℃で溶かした。三臭化ホウ素溶液（５.７５ｍＬ、５.７５ミリモル）を０℃にて５分間にわたって注意して滴下して加えた。添加する間に多量の白色固体が沈殿した。該反応物を室温までの加温に供し、次に一夜攪拌した。その翌日に、該反応物を氷中に注ぎ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いてそのフラスコを洗浄した。該混合物を１０分間攪拌し、次に層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してＩ−１９（４６８ｍｇ、１.８８７ミリモル、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.４８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３５.０５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４８.０、２４９.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
中間体Ｉ−２０
（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ボロン酸
【化７２】
2019527215.tif 000081
【０２２０】
中間体Ｉ−２０Ａ：tert−ブチル  Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
【化７３】
2019527215.tif 000082
２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロアニリン（９.６ｇ、４１.６ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０.５０８ｇ、４.１６ミリモル）を、つづいてＢｏｃ２Ｏ（２２.６７ｇ、１０４ミリモル）を固体として添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空操作で除去した。該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジ（２セパレートカラム）に充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで４分間、次にヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２０Ａ（１７.１２ｇ、３９.７ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８０−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３０.０および２３２.０（Ｍ−２Ｂｏｃ）＋
【０２２１】
中間体Ｉ−２０Ｂ：tert−ブチル  （２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）カルバマート
【化７４】
2019527215.tif 000083
中間体Ｉ−２０Ａ（１７.１ｇ、３９.６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.１１ｍＬ、７９ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１.０時間攪拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを添加することでクエンチさせ、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−２０Ｂ（１２.８８ｇ、収率８８％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３１.０および２３３.０（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
【０２２２】
中間体Ｉ−２０Ｃ：メチル  ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート
【化７５】
2019527215.tif 000084
中間体Ｉ−２０Ｂ（１２ｇ、２６.３ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かし、水浴で冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３（２５.８ｇ、７９ミリモル）を加えた。その暗褐色の溶液を室温で１０分間攪拌し、次に２−ブロモ酢酸メチル（４.３７ｍＬ、４７.６ミリモル）を滴下して加えた。ブロモ酢酸メチルの添加後、褐色は黄色に色あせた 該混合物を室温で１.０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチさせた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、３３０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５分間にわたってヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出し、次にヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃにて１２分間の勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２０Ｃ（１５.２ｇ、３７.７ミリモル、収率９５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は回転異性体の混合物を示した：δ  ７.７５−７.６７（ｍ，２Ｈ）、４.６１−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.７６および３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４８および２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.５５および１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.７０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.０および３０５.０（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
【０２２３】
中間体Ｉ−２０Ｄ：メチル  ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
【化７６】
2019527215.tif 000085
中間体Ｉ−２０Ｃ（１５.２ｇ、３７.７ミリモル）に、ジオキサン中４.０Ｎ  ＨＣｌ（４７.１ｍｌ、１８８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で追い出し、中間体Ｉ−２０Ｄ（１３.６ｇ、４０.１ミリモル、収率１０６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.８８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.１および３０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
中間体Ｉ−２０Ｅ：５−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化７７】
2019527215.tif 000086
水浴を用いて冷却した１Ｌフラスコ中、中間体Ｉ−２０Ｄ（１３.６ｇ、４０.１ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１３.３５ｍＬ、１６０ミリモル）を、つづいて塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３６.１ｇ、１６０ミリモル）を添加した。混合物を６８℃で２.５時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。粗製物を水（１００ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配し、そのｐＨを４.０Ｎ  ＮａＯＨ（約９０ｍＬ）で中性に調整した。形成した白色の沈殿物は、濾過による取り出しが極めて困難である、非常に細かな粒子であった。その混合物を分離漏斗に移した。有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ）およびブライン（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−２０Ｅ（８.３６ｇ、３４.７ミリモル、収率８７％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.３７（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝１.１、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４１.０および２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
中間体Ｉ−２０Ｆ：５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オール
【化７８】
2019527215.tif 000087
１Ｌフラスコ中の中間体Ｉ−２０Ｅ（６.７ｇ、２７.８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に、３０％過酸化水素（２８.４ｍＬ、２７８ミリモル）を、つづいて４.０Ｎ  ＮａＯＨ（２０.８４ｍＬ、８３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５分間攪拌し、次に６０℃で穏やかに加熱した。１５分間加熱した後、反応混合物は激しく熱を放出するようになり、それは反応の開始を示唆する。加熱浴を取り外し、混合物が完全に透明になるまで攪拌を３０分間続けた。水浴を用いて室温に冷却した後、ＭｅＯＨを真空操作で除去した。該混合物を次に氷冷しながら２.０Ｎ  ＨＣｌで（ｐＨ２−３に）中和した。沈殿物を形成し、それを濾過で集め、水で洗浄し、減圧下の空気中で１.０時間、次に真空下にて６０℃で２.０時間、そして高真空下で乾燥させて中間体Ｉ−２０Ｆ（６.５５ｇ、２７.４ミリモル、収率９９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３９.０および２４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
中間体Ｉ−２０Ｇ：５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン
【化７９】
2019527215.tif 000088
中間体Ｉ−２０Ｆ（７.４ｇ、２６.９ミリモル）および炭酸カリウム（１８.５６ｇ、１３４ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を１００℃で５分間加熱した。ナトリウム  ２−クロロ−２,２−ジフルオロアセタート（１６.４０ｇ、１０７.６ミリモル）を一度に加え、該混合物を１００℃で１０分間攪拌した。該混合物は黄色のスラリーから褐色に変化した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を少量のクロロホルム／トルエンに溶かし、３３０ｇ  ＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中５％ジクロロメタンで３分間、次に５−７０％ＤＣＭ／ヘキサンで４０分間（１２分間の勾配時間）溶出して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２０Ｇ（６.０ｇ、２０.７６ミリモル、収率７７％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，ＪＨＦ＝７１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −８９.８２（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８９.０および２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
中間体Ｉ−２０Ｈ：５−ブロモ−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン
【化８０】
2019527215.tif 000089
中間体Ｉ−２０Ｇ（３.１３ｇ、１０.８３ミリモル）を室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.３Ｍナトリウムメトキシド（７.５５ｍＬ、３２.５ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールを真空下で除去した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ  ＨＣｌ（３０.０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−２０Ｈ（２.７ｇ、１０.６７ミリモル、収率９９％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、３０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝１.７１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５３.０および２５５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
中間体Ｉ−２０：
攪拌棒を装着した密封した管において、Ｉ−２０Ｈ（２.５４ｇ、１０.０４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（５.１０ｇ、２０.０７ミリモル）、および酢酸カリウム（１.９７０ｇ、２０.０７ミリモル）を１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で混合した。Ｎ２を１０分間通気して脱気処理に付した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０.４１０ｇ、０.５０２ミリモル）を添加した。該管を密封し、１２０℃で１２０分間加熱した。室温に冷却した後、該反応物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ、つづいて１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水性）の飽和溶液を添加することで希釈した。室温で１５分間攪拌した後、沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄した。次に濾過ケーキを集め、凍結乾燥させてＩ−２０（１.８５ｇ、８.４９ミリモル、収率８５％）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１８.８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
中間体Ｉ−２１
２−ブロモ−６−フルオロ−５−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン
【化８１】
2019527215.tif 000090
【０２３０】
中間体Ｉ−２１Ａ：Ｎ−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
【化８２】
2019527215.tif 000091
５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０.１００ｇ、０.７０４ミリモル）のアセトン（１ｍＬ）中溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０.１０４ｍＬ、０.７７４ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３時間攪拌させた。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体Ｉ−２１Ａ（０.２１５ｇ、０.７０４ミリモル、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １２.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５４（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
中間体Ｉ−２１Ｂ：１−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）チオ尿素
【化８３】
2019527215.tif 000092
中間体Ｉ−２１Ａ（０.２１５ｇ、０.７０４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０.５Ｍ）（２.１１２ｍＬ、１.０５６ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体を集めて中間体Ｉ−２１Ｂ（０.０９ｇ、０.４４７ミリモル、収率６３.５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
【０２３２】
中間体Ｉ−２１Ｃ：６−フルオロ−５−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化８４】
2019527215.tif 000093
中間体Ｉ−２１Ｂ（０.０７８ｇ、０.３３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（０.１５１ｇ、０.３８８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌させた。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その反応混合物を分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ａを用いて精製し、中間体Ｉ−２１Ｃ（０.０２８ｇ、０.１４１ミリモル、収率３６.３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２００.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
中間体Ｉ−２１：
臭化銅（ＩＩ）（０.０５５ｇ、０.２４７ミリモル）および亜硝酸ｔ−ブチル（０.０２９ｍＬ、０.２４７ミリモル）をＭｅＣＮ（０.５８２ｍＬ）に溶かし、１０分間攪拌させた。中間体Ｉ−２１Ｃ（０.０２９ｇ、０.１４６ミリモル）をＭｅＣＮ（０.８７３ｍＬ）に溶かし、銅溶液を添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２１（０.０３５ｇ、０.１３３ミリモル、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
中間体Ｉ−２２
２−アミノ−６−フルオロチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−オール・２臭化水素酸塩
【化８５】
2019527215.tif 000094
中間体Ｉ−２１Ｃ（０.５００ｇ、２.５１０ミリモル）を酢酸中ＨＢｒ（１.７０４ｍＬ、１５.０６ミリモル）に溶かし、該反応物を１３０℃で３時間攪拌した。該反応物を減圧下で濃縮して中間体Ｉ−２２（０.４２２ｇ、１.２１６ミリモル、収率４８.５％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
中間体Ｉ−２３
（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）ボロン酸
【化８６】
2019527215.tif 000095
中間体Ｉ−２０Ｇ（３.８５ｇ、１３.３２ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（５.０７ｇ、１９.９８ミリモル）、酢酸カリウム（３.２７ｇ、３３.３ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（０.４３５ｇ、０.５３３ミリモル）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を、圧力容器にて、アルゴンを１０分間通気することにより脱気処理に付した。圧力容器を密封し、９０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、室温で１０分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエンにロード、１２０ｇ  シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中５％〜１００％ＥｔＯＡｃ（１％ＭｅＯＨを含有する）とする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して２.５ｇの粗生成物を得た。該粗生成物をアセトニトリルでトリチュレートした。その沈殿物を濾過で集め、１.０ｇの所望の生成物を得た。濾液を蒸発させ、分取性ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Phenomenex Luna AXIA カラム（３０ｍｍｘ７５ｃｍ、５ｍ）をＵＶ検出器（２２０ｎｍに設定）と一緒に装着）に付して精製した。勾配方法（１０分間にわたって３０−１００％Ｂとし；次に２分間にわたって１００％Ｂとする：流速：４０ｍＬ／分；溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡおよび溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ；ＲＴ＝６分間）を用いて分離を行った。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させてさらなる生成物（１.０ｇ）を得た。生成物を合わせ、中間体Ｉ−２３（２.０ｇ、７.８７ミリモル、収率５９.１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８８（ｓ，２Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｔ，ＪＨＦ＝７１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２５.００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
中間体Ｉ−２４
７−クロロ−２−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化８７】
2019527215.tif 000096
【０２３７】
中間体Ｉ−２４Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロアニリン
【化８８】
2019527215.tif 000097
４−クロロ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、５７.９ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液を氷浴で０℃に冷却した。臭素（３.２８ｍＬ、６３.７ミリモル）を滴下して加え、該混合物を室温で１時間攪拌し、次に氷水に注いだ。その沈殿した固体を濾過し、水で数回で洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃに再び溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して表記化合物（１４.６６ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５０.９および２５２.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
中間体Ｉ−２４Ｂ：tert−ブチル  Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
【化８９】
2019527215.tif 000098
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２４Ａ（５ｇ、１９.８８ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。ＤＭＡＰ（０.２４３ｇ、１.９８８ミリモル）を、つづいてジ−tert−ブチル  ジカルボナート（１１.５４ｍＬ、４９.７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して精製し、表記化合物（８.２ｇ、１８.１ミリモル、９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７.９７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５０.９および２５２.９（Ｍ＋Ｈ−２Ｂｏｃ）＋
【０２３９】
中間体Ｉ−２４Ｃ：tert−ブチル  （２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）カルバマート
【化９０】
2019527215.tif 000099
中間体Ｉ−２４Ｂ（８.２ｇ、１８.１５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２.８０ｍＬ、３６.３ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水性３０ｍＬ）を該混合物に添加した。室温で１０分間攪拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表記化合物（６.３２ｇ、１８.０ミリモル、９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５０.９および２５２.９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０２４０】
中間体Ｉ−２４Ｄ：メチル  ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
【化９１】
2019527215.tif 000100
中間体Ｉ−２４Ｃ（６.３２ｇ、１８.０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４.６４ｇ、４４.９ミリモル）を添加した。２−ブロモ酢酸メチル（５.５０ｇ、３６.０ミリモル）を滴下して加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬの水を添加して希釈した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄して濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して精製し、表記化合物（７.５５ｇ、１７.８ミリモル、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９２−７.８１（ｍ，２Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６６.９および３６８.９（Ｍ＋Ｈ−５６）＋
【０２４１】
中間体Ｉ−２４Ｅ：メチル  ２−（（２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート・ＴＦＡ塩
【化９２】
2019527215.tif 000101
中間体Ｉ−２４Ｄ（５.６ｇ、１３.２２ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１０.１８ｍＬ、１３２ミリモル）を用いて室温で一夜処理した。その翌日に、溶媒を除去し、該粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２３.０および３２４.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
中間体Ｉ−２４Ｆ：５−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化９３】
2019527215.tif 000102
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２４Ｅ（６.０ｇ、１８.５５ミリモル）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（４.６４ｍＬ、５５.６ミリモル）を添加し、つづいてＳｎＣｌ２（１４.０７ｇ、７４.２ミリモル）を加えた。その反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。その翌日に、室温に冷却した後、さらに別の２当量のＳｎＣｌ２を反応混合物に添加した。６０℃で２時間経過した後、その反応混合物を室温に冷却し；その沈殿物を濾過し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて白色の固体を所望の生成物として得た。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に１５０ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬの水との間に分配した。次に、４Ｍ  ＮａＯＨ（水性）を加え、そのｐＨを１２に調整した。固体をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してさらなる生成物を得た。材料を合わせ、５−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３.５５ｇ、１３.５８ミリモル、収率７３.２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５３（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５−６.６６（ｍ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６１.０および２６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
中間体Ｉ−２４Ｇ：５−ブロモ−７−クロロキノキサリン−２−オール
【化９４】
2019527215.tif 000103
攪拌棒を装着した１Ｌの丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２４Ｆ（３.８４ｇ、１４.７ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させ、Ｈ２Ｏ２（１５.００ｍＬ、１４７ミリモル、水中３０％）を添加し、つづいて４Ｎ  ＮａＯＨ（１１.０１ｍＬ、４４.１ミリモル）を加えた。該混合物を室温で５分間攪拌し、次に６０℃で１５分間加熱した。加熱具を取り外し、その反応混合物を室温で週末の間攪拌した。さらに別の５ｍＬのＨ２Ｏ２を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。該反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを加え、そのｐＨ値を２−３に調整し、つづいて２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。振盪および分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ x２）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去し、表記化合物（２.５１ｇ、９.７０ミリモル、６６％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５８.９および２６０.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
中間体Ｉ−２４Ｈ：５−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシキノキサリン
【化９５】
2019527215.tif 000104
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２４Ｇ（１.６０ｇ、６.１７ミリモル）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ミリモル）に懸濁させ、該混合物を２時間還流させた。過剰量のＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を真空下で３０分間乾燥させ、褐色の固体を得た。この褐色の固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、無水Ｋ２ＣＯ３（１.７０４ｇ、１２.３３ミリモル）を加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次に２時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残渣を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  シリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、中間体Ｉ−２４Ｈ（１.０２ｇ、３.７３ミリモル、収率６０.５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８３（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７３.０および２７５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
中間体Ｉ−２４：
攪拌棒を装着したマイクロ波バイアルにおいて、中間体Ｉ−２４Ｈ（３３０ｍｇ、１.２０７ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（４６０ｍｇ、１.８１０ミリモル）、および酢酸カリウム（２９６ｍｇ、３.０２ミリモル）を１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）と混合した。Ｎ２を１０分間通気して脱気処理に付した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４９.３ｍｇ、０.０６０ミリモル）を加えた。該バイアルを密封し、マイクロ波によって１２０℃で６０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカゲルカラム、１０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配とし、１００％ＥｔＯＡｃで１０分間とする）に付して精製し、中間体Ｉ−２４（２９３ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３９.１（Ｍ＋Ｈ−８２）＋
【０２４６】
中間体Ｉ−２５
３−メトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−６−カルボニトリル
【化９６】
2019527215.tif 000105
【０２４７】
中間体Ｉ−２５Ａ：８−ブロモ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
【化９７】
2019527215.tif 000106
中間体Ｉ−２５Ａは、中間体Ｉ−２４について記載される経路を介して、４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルより合成された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｉ、ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５２.０および２５３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
中間体Ｉ−２５Ｂ：８−ブロモ−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
【化９８】
2019527215.tif 000107
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２５Ａ（３９４ｍｇ、１.５６３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、二酸化マンガン（１３５９ｍｇ、１５.６３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは出発材料が残っていることを示した。さらに別の１０当量の二酸化マンガン（１３５９ｍｇ、１５.６３ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、固体を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＨＶＡＣで乾燥させ、表記化合物（１００ｍｇ、０.４００ミリモル、収率２５.６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４８.０および２５０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
中間体Ｉ−２５：
中間体Ｉ−２５は、中間体Ｉ−２４について記載される経路を介して、中間体Ｉ−２５Ｂより２工程で合成された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝０.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３０.１  ボロン酸の（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
中間体Ｉ−２６
（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）ボロン酸
【化９９】
2019527215.tif 000108
【０２５１】
中間体Ｉ−２６Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロアニリン
【化１００】
2019527215.tif 000109
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０.８２ｇ、４９.９ミリモル）およびＮＣＳ（８.３２ｇ、６２.３ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、該溶液を氷水中に注いだ。黄色の沈殿物を濾過で集め、水で洗浄した。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して表記化合物（１１.５４ｇ、４５.９ミリモル、収率９２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０２５２】
中間体Ｉ−２６Ｂ：tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
【化１０１】
2019527215.tif 000110
中間体Ｉ−２６Ｂ（１１.７５ｇ、８７％）は、中間体Ｉ−２０Ａと同じ操作を介して、中間体Ｉ−２６Ａ（７.５２ｇ、２９.９ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，１８Ｈ）
【０２５３】
中間体Ｉ−２６Ｃ：tert−ブチル  （４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル）カルバマート
【化１０２】
2019527215.tif 000111
中間体Ｉ−２６Ｃ（５.２ｇ、１４.８ミリモル、９８％）は、中間体Ｉ−２０Ｂと同じ操作を介して、中間体Ｉ−２６Ｂ（６.８ｇ、１５.０ミリモル）より褐色のワックス状固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.００（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）
【０２５４】
中間体Ｉ−２６Ｄ：メチル  ２−（（４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート
【化１０３】
2019527215.tif 000112
中間体Ｉ−２６Ｄ（５.４ｇ、１２.８ミリモル、８７％）は、中間体Ｉ−２０Ｃと同じ操作を介して、中間体Ｉ−２６Ｃ（５.２ｇ、１４.８ミリモル）より黄色の油として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.８５（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１−３.６７（ｍ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２３.０および３２５.０（Ｍ＋Ｈ−１００）＋
【０２５５】
中間体Ｉ−２６Ｅ：メチル  ２−（（４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
【化１０４】
2019527215.tif 000113
中間体Ｉ−２６Ｅ（４.１５ｇ、１２.８ミリモル、１００％）は、中間体Ｉ−２０Ｄと同じ操作を介して、中間体Ｉ−２６Ｄ（５.４４ｇ、１２.８ミリモル）より褐色の油として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２３.１および３２５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
中間体Ｉ−２６Ｆ：７−ブロモ−５−クロロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０５】
2019527215.tif 000114
中間体Ｉ−２６Ｆ（３.０２ｇ、１１.５５ミリモル、７３％）は、中間体Ｉ−２０Ｅと同じ操作を介して、中間体Ｉ−２６Ｅ（５.１ｇ、１５.８ミリモル）より白色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５４（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６１.０および２６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
中間体Ｉ−２６Ｇ：７−ブロモ−５−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０６】
2019527215.tif 000115
中間体Ｉ−２６Ｇ（３.４０ｇ、１３.１０ミリモル、７０％）は、中間体Ｉ−２０Ｅと同じ操作を介して、中間体Ｉ−２６Ｆ（４.８５ｇ、１８.５ミリモル）よりオフホワイトの固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５９.１および２６１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
中間体Ｉ−２６Ｈ：７−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシキノキサリン
【化１０７】
2019527215.tif 000116
中間体Ｉ−２６Ｈ（２.１３ｇ、７.７９ミリモル、８６％）は、中間体Ｉ−２０Ｈと同じ操作を介して、中間体Ｉ−２６Ｇ（２.３４ｇ、９.０２ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７３.１および２７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
中間体Ｉ−２６Ｉ：５−クロロ−２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン
【化１０８】
2019527215.tif 000117
攪拌棒を装着したバイアルに、中間体Ｉ−２６Ｈ（０.７ｇ、２.５６ミリモル）、カリウム  ビニルトリフルオロボラート（０.３７７ｇ、２.８２ミリモル）、炭酸セシウム（１.６６８ｇ、５.１２ミリモル）、（Ｓ）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（０.１５９ｇ、０.２５６ミリモル）およびジアセトキシパラジウム（０.０２９ｇ、０.１２８ミリモル）を添加した。真空とし、Ｎ２を再び充填する工程を３回行った後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、Ｎ２を該溶液に１０分間吹き込んだ。該バイアルを密封し、室温で１０分間攪拌し、次に８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２分間にわたって０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとし、６分間にわたって５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする、４０ ｇ  シリカゲルカラム）に付して精製し、表記化合物（４７０ｍｇ、２.１３０ミリモル、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２１.１
【０２６０】
中間体Ｉ−２６Ｊ：８−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−カルバルデヒド
【化１０９】
2019527215.tif 000118
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２６Ｉ（４７０ｍｇ、２.１３０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）／水（６ｍＬ）に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（１３６７ｍｇ、６.３９ミリモル）および四酸化オスミウム（水中４重量％）（０.２７１ｍＬ、０.０４３ミリモル）で処理した。該混合物を室温で４時間攪拌し、次に反応混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性、３ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、表記化合物（４５７ｍｇ、２.０５３ミリモル、収率９６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.１７（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２３.２
【０２６１】
中間体Ｉ−２６Ｋ：（８−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）メタノール
【化１１０】
2019527215.tif 000119
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２６Ｊ（４２１ｍｇ、１.８９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８２ｍｇ、４.１６ミリモル）と混合した。該混合物を６０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水に溶かした。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して表記化合物（０.４１５ｇ、１.８４７ミリモル、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２５.２
【０２６２】
中間体Ｉ−２６：
マイクロ波管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８.９ｍｇ、０.０５３ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、０.２１４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（８１４ｍｇ、３.２１ミリモル）、および酢酸カリウム（３１５ｍｇ、３.２１ミリモル）を充填した。該管に蓋をし、次にエバキュエートし、アルゴンで３回埋め戻した。中間体Ｉ−２６Ｋ（２４０ｍｇ、１.０６８ミリモル）／１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）をシリンジを通して加え、つづいて該反応混合物をＮ２で１０分間フラッシュさせた。その反応混合物をマイクロ波反応器において１１０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃ、次に０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、中間体Ｉ−２６（１２１ｍｇ、０.５１７ミリモル、収率４８.４％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３５.２
【０２６３】
中間体Ｉ−２７
５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
【化１１１】
2019527215.tif 000120
【０２６４】
中間体Ｉ−２７Ａ：２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
【化１１２】
2019527215.tif 000121
マイクロ波バイアルに、中間体Ｉ−２３（８０ｍｇ、０.３１４ミリモル）、中間体Ｉ−１９（６５ｍｇ、０.２６２ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（１７.１２ｍｇ、０.０２１ミリモル）を充填した。トルエン（１６３８μｌ）、ＥｔＯＨ（５４６μｌ）および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１９７μｌ、０.３９３ミリモル）の混合溶媒を次に添加し、得られた溶液をアルゴンで１０分間スパージし、その後で密封し、次にマイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、その後で濃縮してＩＳＣＯ（２４ｇ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分間）に付して精製し、中間体Ｉ−２７Ａ（９５ｍｇ、０.２５２ミリモル、収率９６％）を暗黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝７１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
中間体Ｉ−２７：
中間体Ｉ−２７Ａ（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中０.５Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液（０.５３０ｍＬ、０.２６５ミリモル）を添加した。１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせた。有機相を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２７（１８ｍｇ、０.０５３ミリモル、収率９９％）を黄色の固体として得た。この材料はさらに精製することなく使用された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ）  δ  ８.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）
【０２６６】
中間体Ｉ−２８
３−メトキシ−６−メチル−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【化１１３】
2019527215.tif 000122
【０２６７】
中間体Ｉ−２８Ａ：メチル  ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンゾアート
【化１１４】
2019527215.tif 000123
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸（３.８ｇ、１６.５ミリモル）をＭｅＯＨ（３３.０ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（３.６２ｍＬ、４９.６ミリモル）を注意して滴下して加え、該反応物を６５℃で加熱した。８日間攪拌した後、該反応物を真空下で濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃに再び溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２８Ａ（３.３８ｇ、１３.９ミリモル、８４％）を橙色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４４／２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
中間体Ｉ−２８Ｂ：（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール
【化１１５】
2019527215.tif 000124
中間体Ｉ−２８Ａ（３.３８ｇ、１３.８ミリモル）をＴＨＦ（４６.２ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素リチウム（０.６０３ｇ、２７.７ミリモル）を加え、該反応物を５０℃に加熱した。１時間後、該反応物を水で希釈し、３０分間攪拌した。水素化ホウ素リチウムのすべてがすべて溶解したわけではなく、それで濃ＨＣｌを注意して加え、プロセスのクエンチをスピードアップさせた。該反応物を次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２８Ｂ（２.８５ｇ、１３.２ミリモル、９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１６／２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
中間体Ｉ−２８Ｃ：２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド
【化１１６】
2019527215.tif 000125
中間体Ｉ−２８Ｂ（２.８５ｇ、１３.２ミリモル）をＣＨＣｌ３（８８ｍＬ）に溶かした。二酸化マンガン（６.８８ｇ、７９ミリモル）を加え、該反応物を４０℃に加熱した。一夜加熱した後、該反応物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２８Ｃ（２.７２ｇ、１２.７ミリモル、９６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１４／２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
中間体Ｉ−２８Ｄ：３−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−６−メチルキノリン
【化１１７】
2019527215.tif 000126
中間体Ｉ−２８Ｃ（２.７２ｇ、１２.７ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（１.９１ｇ、１２.７ミリモル）、およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、２８.０ｍＬ、１３.９８ミリモル）をＭｅＯＨ（５０.８ｍＬ）に溶かし、加熱して還流させた。一夜加熱した後、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、真空下で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇ  シリカゲルカラム、４１分間にわたってヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−２８Ｄ（１.８６ｇ、５.６７ミリモル、４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２８／３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
中間体Ｉ−２８Ｅ：８−ブロモ−６−メチルキノリン−３−オール
【化１１８】
2019527215.tif 000127
中間体Ｉ−２８Ｄ（１.８６ｇ、５.６７ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（５.８８ｇ、３９.７ミリモル）をＤＣＭ（１１３ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（ヘプタン中１Ｍ、１４.７ｍＬ、１４.７ミリモル）を加え、該反応物をゆっくりと室温までの加温に供した。一夜攪拌した後、該反応物をヘプタンおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによれば水層は未だに生成物を含有した。水層をｐＨが約７になるまでＮａＯＨで中和し、多量の沈殿物を形成した。その沈殿物を吸引濾過で集め、中間体Ｉ−２８Ｅ（８２９ｍｇ、３.４８ミリモル、６２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
中間体Ｉ−２８Ｆ：８−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルキノリン
【化１１９】
2019527215.tif 000128
中間体Ｉ−２８Ｅ（２００ｍｇ、０.７２８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２.１８ミリモル）、およびヨウ化メチル（９１μｌ、１.４６ミリモル）をアセトン（７.２９ｍＬ）に溶かし、密封した管中にて５０℃に加熱した。一夜加熱した後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２８Ｆ（２０７ｍｇ、０.８２ミリモル、１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５２／２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
中間体Ｉ−２８：
中間体Ｉ−２８Ｆ（１８３ｍｇ、０.７２６ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（３６９ｍｇ、１.４５ミリモル）、酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１.８２ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４７.４ｍｇ、０.０５８ミリモル）をＨＩＶＡＣで１５分間貯蔵し、次に乾燥１,４−ジオキサン（７.２６ｍＬ）に溶かし、アルゴンを通気することで１５分間脱気処理に付した。該反応物をマイクロ波にて１３０℃で４０分間加熱した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇ  シリカゲルカラム、１９分間にわたってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とし、次にＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨとする）に付して精製し、中間体Ｉ−２８（１０８ｍｇ、０.３６ミリモル、５０％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１８.０（ボロン酸で観察、Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
中間体Ｉ−２９
６−クロロ−３−メトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
中間体Ｉ−２９は、中間体Ｉ−２８について記載される操作を介して、メチル  ２−アミノ−５−クロロベンゾアートより製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３８.０（ボロン酸で観察、Ｍ＋Ｈ）＋
【化１２０】
2019527215.tif 000129
【０２７５】
中間体Ｉ−３０
２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリミジン−５−アミン
【化１２１】
2019527215.tif 000130
【０２７６】
中間体Ｉ−３０Ａ：２−（（５−ニトロピリミジン−２−イル）オキシ）エタノール
【化１２２】
2019527215.tif 000131
【０２７７】
２−クロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、６.２７ミリモル）をエチレングリコール（８ｍｌ、１４３ミリモル）と混合し、ＤＩＥＡ（３.２８ｍｌ、１８.８１ミリモル）を添加した。該混合物を８０℃で２０分間攪拌し、次に３０ｍＬの氷水に注いだ。４０ｍＬのＥｔＯＡｃを該混合物に加え、つづいて２０ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌを添加した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）を用いて水層を抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＩ−３０Ａを定量的収量にて黄色の油として得た。該生成物をさらに精製することなく先に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.３３（ｓ，２Ｈ）、４.７３−４.５１（ｍ，２Ｈ）、４.０８−３.９６（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２７８】
中間体Ｉ−３０Ｂ：２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５−ニトロピリミジン
【化１２３】
2019527215.tif 000132
Ｉ−３０Ａ、（１.２３ｇ、６.６４ミリモル）をtert−ブチルクロロジメチルシラン（２.００３ｇ、１３.２９ミリモル）とＤＣＭ（２０ｍｌ）中で混合した。イミダゾール（０.９０５ｇ、１３.２９ミリモル）を該反応混合物に加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。固体を濾過し、濾過ケーキを少量のＤＣＭで洗浄した。濾液を３０ｇのシリカゲルと混合し、蒸発乾固させ、精製用のシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  カラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、濃縮してＩ−３０Ｂ、（１.７３ｇ、５.７８ミリモル、収率８７％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９.３０（２Ｈ，ｓ）、４.６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.５０、４.６２Ｈｚ）、４.０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.６１、４.７３Ｈｚ）、０.８８（９Ｈ，ｓ）、０.０９（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３００.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
中間体Ｉ−３０：
Ｉ−３０Ｂ（１.７３ｇ、５.７８ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かした。湿式Ｐｄ−Ｃ（０.３０７ｇ、０.２８９ミリモル、１０重量％）を次に該溶液に添加した。該混合物を次にエバキュエーションおよび水素での埋め戻し（３ｘ）に供し、該混合物を１ａｔｍのＨ２の下で室温にて７時間攪拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、それを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、Ｉ−３０、（１.５３ｇ、５.６８ミリモル、収率９８％）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.０５（２Ｈ，ｓ）、４.３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ）、３.９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６１Ｈｚ）、１.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０６Ｈｚ）、０.８９（９Ｈ，ｓ）、０.０８（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
中間体Ｉ−３１
（Ｒ）−２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリミジン−５−アミン
【化１２４】
2019527215.tif 000133
この中間体は、下記のＩ−３２について記載されるのと同じ方法にて、（Ｒ）−エチル  ２−ヒドロキシプロパノアートより製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９７（ｓ，２Ｈ）、４.２０−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.０１−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ）、０.８１（ｓ，９Ｈ）、０.０１（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
中間体Ｉ−３２
（Ｓ）−２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリミジン−５−アミン
【化１２５】
2019527215.tif 000134
【０２８２】
中間体Ｉ−３２Ａ：（Ｓ）−エチル  ２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノアート
【化１２６】
2019527215.tif 000135
エチル  （Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノアート（１.５０ｇ、１２.７０ミリモル）、イミダゾール（２.２当量）およびＴＢＳ−Ｃｌ（２.０当量）をＤＣＭ（０.１Ｍ）に溶かした。該反応物を室温で１８時間攪拌させた。その反応混合物を次に１.５Ｍジカリウムホスファート溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｉ−３２Ａ（２.３ｇ、９.９０ミリモル、収率７８％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４.３５−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）、０.９１（ｓ，９Ｈ）、０.１０（ｓ，３Ｈ）、０.０７（ｓ，３Ｈ）
【０２８３】
中間体Ｉ−３２Ｂ：（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール
【化１２７】
2019527215.tif 000136
Ｉ−３２Ａ（２.２ｇ、９.４７ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、該溶液を−７８℃に冷却した。その反応混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３.６７ｍｌ、２３.６７ミリモル）を加え、その反応混合物を室温までの加温に供し、室温で３時間攪拌し、その後で飽和Rochelle塩でクエンチさせた。そのクエンチした反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してＩ−３２Ｂを定量的収量にて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３.８７−３.７７（ｍ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ）、０.８２（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
【０２８４】
中間体Ｉ−３２Ｃ：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリミジン
【化１２８】
2019527215.tif 000137
トリフェニルホスフィン（２.８８ｇ、１０.９８ミリモル）をＴＨＦ（１４３ｍｌ）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。 ＤＩＡＤ（１.９４１ｍｌ、９.９８ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で５分間攪拌させた。Ｉ−３２Ｂ（１.９ｇ、９.９８ミリモル）を該反応混合物に加え、その反応混合物をを０℃で１０分間攪拌させた。５−ブロモピリミジン−２−オール（１.５ｇ、８.５７ミリモル）を次に反応混合物に添加し、それをゆっくりと室温までの加温に供し、室温で７２時間攪拌した。その反応混合物を次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、その後で８０ｇ  シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配で３０分間溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、濃縮してＩ−３２Ｃ（１.９ｇ、５.４７ミリモル、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５２（ｓ，２Ｈ）、４.３４−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，１Ｈ）、４.１５−４.０５（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ）、０.８７（ｓ，９Ｈ）、０.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ、５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
中間体Ｉ−３２Ｄ：（Ｓ）−２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリミジン−５−アミン
【化１２９】
2019527215.tif 000138
Ｉ−３２Ｃ（１.０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.１当量）、ＢＩＮＡＰ（０.２当量）、炭酸セシウム（１.２当量）およびジフェニルメタニミン（１.１当量）を含有するバイアルに、トルエン（０.５Ｍ）を添加した。該バイアルを密封し、エバキュエーションおよびアルゴンでの埋め戻しを３回行い、その反応混合物を１０５℃で１８時間加熱した。その反応混合物を次にＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、その後でシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｉ−３２Ｄ（収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９５（ｓ，２Ｈ）、７.７８−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.１６−７.０６（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.１１（ｍ，２Ｈ）、４.０８−４.０１（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ、３Ｈ）、０.８７（ｓ，９Ｈ）、０.０５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
中間体Ｉ−３２：
Ｉ−３２Ｄ（１.９ｇ、４.２４ミリモル）を９０：１０：０.１ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ（１４ｍｌ）に溶かし、該溶液を室温で１５分間攪拌し、次に１.５Ｍリン酸二カリウム溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、８０ｇ  シリカゲルカートリッジに充填し、それを塩化メチレン中０−１５％ＭｅＯＨの勾配で３０分間溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮してＩ−３２（２１０ｍｇ、０.７４１ミリモル、収率１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９２（ｓ，２Ｈ）、４.９３（ｓ，２Ｈ）、４.１６−３.８３（ｍ，Ｊ＝７.４、５.６Ｈｚ、３Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１.０１分間、ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
実施例００１
（１Ｒ,２Ｓ）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１３０】
2019527215.tif 000139
【０２８８】
実施例００１Ａ：（１Ｒ,２Ｓ）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキサノール
【化１３１】
2019527215.tif 000140
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、Ｉ−０５（１８３ｍｇ、０.４７９ミリモル）をＩ−２０（１５７ｍｇ、０.７１８ミリモル）と１,４−ジオキサン（２.５ｍＬ）中で混合した。Ｎａ２ＣＯ３溶液（水性、１.５ｍＬ、２Ｍ）を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１９.５５ｍｇ、０.０２４ミリモル）を添加した。該混合物を９０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。溶媒を除去し、実施例００１Ａ（１６３ｍｇ、０.３４３ミリモル、収率７１.６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
実施例００１Ｂ：（１Ｒ,２Ｓ）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル  カルボノクロリダート
【化１３２】
2019527215.tif 000141
実施例００１Ａ（１６３ｍｇ、０.３４３ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、ホスゲンのトルエン中溶液（２.４４７ｍｌ、３.４３ミリモル）で処理し、ピリジン（２７.１ｍｇ、０.３４３ミリモル）による触媒作用に供した。該反応物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、溶媒を除去した。残渣をＨＶＡＣで乾燥させ、粗製物として次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
実施例００１Ｃ：（１Ｒ,２Ｓ）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１３３】
2019527215.tif 000142
実施例００１Ｂ（１８.８３ｍｇ、０.０３５ミリモル）／無水ＤＣＭ（１ｍＬ）を中間体Ｉ−３０（１４.１４ｍｇ、０.０５３ミリモル）およびピリジン（５.６６μｌ、０.０７０ミリモル）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。次にその反応混合物をシリカゲルカラム（１２ｇ  シリカ）にロードし、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、蒸発させてシス−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（１８ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率６６.７％）を表記化合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.３６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７７１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
実施例００１：
実施例００１Ｃ（１８ｍｇ、０.０２３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ溶液（０.４６７ｍＬ、０.４６７ミリモル）を用いて室温で３０分間処理した。次に２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの水を添加することで反応物を希釈した。分離を行った後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を分取性ＬＣ／ＭＳに次の条件：カラム：ウォーターズ（Waters）エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて表記化合物（８.２ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ  ｐｐｍ  ８.６５（２Ｈ，ｓ）、８.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）、８.５６（１Ｈ，ｓ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.４４Ｈｚ）、７.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９８、０.８８Ｈｚ）、７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、６.７９（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.４４（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.１２Ｈｚ）、４.５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１７、３.６３Ｈｚ）、４.１４（３Ｈ，ｓ）、３.９６−４.０４（２Ｈ，ｍ）、２.６６（３Ｈ，ｓ）、２.５８（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.２４−２.３６（１Ｈ，ｍ）、２.０２−２.１９（２Ｈ，ｍ）、１.８１−１.９４（１Ｈ，ｍ）、１.２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  −９５.９０〜−８０.９２（２Ｆ，ｍ）、−１３２.４４（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
実施例００２〜０１４
次のさらなる実施例は、実施例００１および上記の実施例について記載される方法を用いて、対応する環状ジオールおよびアニリン中間体より、製造され、単離かつ特徴付けられた。
【０２９３】
【表６】
2019527215.tif 000143
【表７】
2019527215.tif 000144
【表８】
2019527215.tif 000145
【表９】
2019527215.tif 000146
【表１０】
2019527215.tif 000147
【０２９４】
実施例０１５
（１Ｒ、２Ｓ）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１３４】
2019527215.tif 000148
実施例０１５は、実施例００１および上記の実施例について記載される方法を用いて、中間体のＩ−２０の代わりにＩ−２８を利用して、製造され、単離かつ特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９.７７−１０.０１（１Ｈ，ｍ）、８.７８（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.５９（３Ｈ，ｍ）、８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ）、７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３６Ｈｚ）、５.３４（１Ｈ，ｍ）、４.８９（１Ｈ，ｍ）、４.２３（２Ｈ，ｍ）、３.９８（３Ｈ，ｓ）、３.６７（２Ｈ，ｍ）、２.６０（３Ｈ，ｓ）、２.５４（３Ｈ，ｍ）、２.１３（３Ｈ，ｍ）、１.９４（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ｐｐｍ  −９６.８２〜−８５.７５（２Ｆ，ｍ）、−１３３.４６（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５６.２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
実施例０１６
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキシル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１３５】
2019527215.tif 000149
実施例０１６は、実施例００１および上記の実施例について記載される方法を用いて、中間体のＩ−２０の代わりにＩ−２９を利用して、製造され、単離かつ特徴付けられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９.８６−９.９９（１Ｈ，ｍ）、８.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８６Ｈｚ）、８.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ）、８.５８（２Ｈ，ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１４Ｈｚ）、７.９３−８.０６（２Ｈ，ｍ）、５.３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.９２（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６１Ｈｚ）、４.２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ）、４.００（３Ｈ，ｓ）、３.６２−３.７１（２Ｈ，ｍ）、２.５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）、２.０３−２.２１（３Ｈ，ｍ）、１.８４−２.００（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ｐｐｍ  −８８.５１〜−９０.３６（２Ｆ，ｍ）、−１３３.０５（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
実施例０１７
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキシル（２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１３６】
2019527215.tif 000150
実施例０１７は、実施例００１および上記の実施例について記載される方法を用いて、中間体のＩ−２０の代わりにＩ−２９を利用して、製造され、単離かつ特徴付けられた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−７.８９（ｍ，２Ｈ）、５.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.６２−２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −８９.３０〜−８６.２７（１Ｆ，ｍ）、−９６.３１〜−９２.８８（１Ｆ，ｍ）、−１３３.０４（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
実施例０１８
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキシル（２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１３７】
2019527215.tif 000151
実施例０１８Ａ：（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノール
【化１３８】
2019527215.tif 000152
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、Ｉ−０５（２５ｍｇ、０.０６５ミリモル）をＩ−２３（１９.９４ｍｇ、０.０７８ミリモル）と１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中で混合した。Ｎａ２ＣＯ３（０.５ｍｌ、１.０００ミリモル）の水溶液を、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（５.３４ｍｇ、６.５４マイクロモル）を添加した。該混合物を９０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、その有機相を取り出し、蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  シリカカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。所望のフラクションを蒸発させて０１８Ａ（２８ｍｇ、０.０５５ミリモル、収率８４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
実施例０１８Ｂ：（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノール
【化１３９】
2019527215.tif 000153
ＴＨＦ（２ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）に、ＮａＨ（５.３２ｍｇ、０.１３３ミリモル、６０％）をゆっくりと添加した。泡立ちが止んでから、中間体０１８Ａ（３４ｍｇ、０.０６６ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を１５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて中間体の０１８Ｂ（２５ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率７７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９９】
実施例０１８Ｃ：（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキシル  カルボノクロリダート
【化１４０】
2019527215.tif 000154
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、中間体０１８Ｂ（２５ｍｇ、０.０５１ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ホスゲン（０.３６４ｍＬ、０.５１１ミリモル）／トルエンで処理した。ピリジン（８.２６μｌ、０.１０２ミリモル）を加えた。該混合物を室温で１８時間攪拌した。その翌日に、溶媒を除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
実施例０１８：
攪拌棒を装着したバイアルにて、中間体０１８Ｃ（２２.５ｍｇ、０.０４１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした。２−メチルピリミジン−５−アミン（１７.７９ｍｇ、０.１６３ミリモル）を、つづいてピリジン（０.０１６ｍＬ、０.２０４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例０１８（８.０ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率３１.４％）を表記化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.８３（２Ｈ，ｓ）、８.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６５Ｈｚ）、８.４９（１Ｈ，ｓ）、７.８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.２８Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ，ｓ）、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、５.４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.５６（３Ｈ，q、Ｊ＝６.９７Ｈｚ）、２.７１（３Ｈ，ｓ）、２.６２−２.６３（３Ｈ，ｍ）、２.５１−２.５９（１Ｈ，ｍ）、２.３６−２.５１（１Ｈ，ｍ）、２.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.３１Ｈｚ）、２.０６（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１.５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）  δ  ｐｐｍ  −１００.３４〜−７２.９９（２Ｆ，ｍ）、−１３２.４５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２５.１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
実施例０１９
（１Ｒ,２Ｓ）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（２−（２−（ホスホノオキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１４１】
2019527215.tif 000155
【０３０２】
実施例０１９Ａ：（１Ｒ,２Ｓ）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（２−（２−（（ビス（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ホスホリル）オキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１４２】
2019527215.tif 000156
実施例００１（３６２ｍｇ、０.５５１ミリモル）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中懸濁液に、 ビス−（２−（トリメチルシリル）エチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（０.４１６ｍＬ、１.６５４ミリモル）を、つづいて１Ｈ−テトラゾール（１１６ｍｇ、１.６５４ミリモル）を室温で添加した。３０分後、該反応物を０℃に冷却し、過酸化水素（０.５３６ｍＬ、５.５１ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温までの加温に供し、該溶液をクリーンアップした。３０分後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲル（４０ｇ）カラム（１％ＴＥＡ／ヘキサンで予めフラッシュさせた）に加え、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。フラクションを集め、蒸発させて実施例０１９Ａ（３０１ｍｇ、０.３２１ミリモル、収率５８.３％）を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.４０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：９３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
実施例０１９：
中間体０１９Ａ（３００ｍｇ、０.３２０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで該溶媒を除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ、方法Ｂに付して精製した。フラクションを集め、蒸発させ、凍結乾燥させ、実施例０１９（１２０ｍｇ、０.１６０ミリモル、収率４９.９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.７４（１Ｈ，ｓ）、８.６１（２Ｈ，ｂｒｓ）、８.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ）、８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１４Ｈｚ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６６Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、５.３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.７９−５.０３（１Ｈ，ｍ）、４.３７（２Ｈ，ｂｒｓ）、４.０９（５Ｈ，ｓ）、３.３４（７Ｈ，ｂｒｓ）、２.０２−２.２９（３Ｈ，ｍ）、１.６９−１.９９（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −９８.１５〜−８３.９１（２Ｆ，ｍ）、−１３３.１８（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７３６.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
実施例０２０
ｒａｃ−（シス）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（２−（２−（ホスホノオキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１４３】
2019527215.tif 000157
【０３０５】
実施例０２０Ａ：２−（（２−アミノ−６−フルオロチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノン
【化１４４】
2019527215.tif 000158
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２２（２００ｍｇ、０.５７６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、２.３０５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次に２−クロロ−４,４−ジフルオロシクロヘキサノン（４８６ｍｇ、２.８８ミリモル）を添加した。該混合物を７０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ  シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付して精製した。溶媒を除去し、実施例０２０Ａ（１４６ｍｇ、０.４６０ミリモル、収率８０％）を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
実施例０２０Ｂ：２−（（２−クロロ−６−フルオロチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノン
【化１４５】
2019527215.tif 000159
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、塩化銅（ＩＩ）（９３ｍｇ、０.６９０ミリモル）および亜硝酸tert−ブチル（７１.２ｍｇ、０.６９０ミリモル）を無水アセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、１０分間攪拌させた。実施例０２０Ａ（１４６ｍｇ、０.４６０ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、それに銅溶液の混合物を添加した。４時間攪拌した後、該反応物をＥｔＯＡｃを添加することで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去して実施例０２０Ｂ（６３ｍｇ、０.１８７ミリモル、収率４０.７％）を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０７】
実施例０２０Ｃ：ｒａｃ−シス−２−（（２−クロロ−６−フルオロチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロヘキサノール
【化１４６】
2019527215.tif 000160
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、実施例０２０Ｂ（６３ｍｇ、０.１８７ミリモル）をＮ２下で無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。L-Selectride（０.１８７ｍｌ、０.１８７ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を−７８℃で３時間攪拌した。次に該反応物を室温までの加温に供し、５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗実施例０２０Ｃ（５９ｍｇ、０.１７４ミリモル、収率９３％）を油として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
実施例０２０Ｄ：ｒａｃ−シス−４,４−ジフルオロ−２−（（６−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）シクロヘキサノール
【化１４７】
2019527215.tif 000161
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、実施例０２０Ｃ（５９ｍｇ、０.１７４ミリモル）をＩ−２０と１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。Ｎａ２ＣＯ３（０.５ｍＬ、２Ｍ）水溶液を加え、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（７.１１ｍｇ、８.７１マイクロモル）を添加した。該混合物を１００℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（１０ｍＬｘ２）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２シリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃで５分間保持する）に付して精製した。所望のフラクションから溶媒を除去し、実施例０２０Ｄ（２９ｍｇ、０.０６１ミリモル、収率３４.９％）を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
実施例０２０：
実施例０２０Ｄ（２９ｍｇ、０.０６１ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、ホスゲン（０.４３４ｍｌ、０.６０９ミリモル）を用い、室温で４日間処理した。次に溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした。２−メチルピリミジン−５−アミン（２６.６ｍｇ、０.２４３ミリモル）を添加し、つづいてピリジン（０.０２５ｍｌ、０.３０４ミリモル）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ｄで精製し、乾燥させて実施例０２０（５.５ｍｇ、０.００８ミリモル、１４.５％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６４（２Ｈ，ｍ）、８.５６（１Ｈ，ｓ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）、８.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.６８Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｓ）、５.６５（１Ｈ，ｍ）、５.３６（１Ｈ，ｍ）、４.０４（３Ｈ，ｓ）、２.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.７３Ｈｚ）、２.５７（３Ｈ，ｓ）、２.４３（３Ｈ，ｓ）、２.１６（３Ｈ，ｍ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −８８.９（２Ｆ，ｍ）、−１３９.８１（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４８３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１２.３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
実施例０２１
ｒａｃ−シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンタノール
【化１４８】
2019527215.tif 000162
実施例０２１（５５７ｍｇ、１.３０９ミリモル、収率６４.０％）は、実施例００１Ａについて記載される操作を介して、Ｉ−２０（４９１ｍｇ、２.２５２ミリモル）およびＩ−０１（６８０ｍｇ、２.０４７ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３２.５３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
実施例０２２
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１４９】
2019527215.tif 000163
【０３１２】
実施例０２２Ａ：（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンタン−１−オール
【化１５０】
2019527215.tif 000164
実施例０２２Ａ（１８５ｍｇ、０.４３５ミリモル、収率３３.２％、ピーク１、保持時間 １０.４７分間）が、実施例０２１（５５７ｍｇ、１.３０９ミリモル）をキラル分離（装置：Berger Multigram II SFC；カラム：Chiralpak IA、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２；流れ条件：４５ｍＬ／分間、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ）に付すことで得られた。割り当てられたキラリティは、この中間体を別の経路でキラル合成することにより実証された。（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル  アセタートから出発し、Ｉ−０９とのミツノブ（Mitsunobu）反応に、つづいてＩ−２０とスズキ（Suzuki）クロスカップリング反応に供し、それに伴ってアセタート保護基を除去し、実施例０２２Ａのサンプルを得、それはキラルＨＰＬＣ保持時間を含め、あらゆる点で実施例０２１をキラル分離することで得られるものと同じであった。
【０３１３】
実施例０２２Ｂ：（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  カルボノクロリダート
【化１５１】
2019527215.tif 000165
実施例０２２Ｂは、実施例００１Ｂについて記載される操作を介して、実施例０２２Ａより製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
実施例０２２：
実施例０２２は、実施例００１Ｃについて記載される操作を介して、実施例０２２Ｂより製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.２５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.００−４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −７８.５（ｍ，２Ｆ）、−１３３.２８（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
実施例０２３〜０３８
以下のさらなる実施例は、０２２０について、上記の実施例について記載される方法を用いて、対応する環状ジオールおよびアニリン中間体から製造され、単離かつ特徴付けられた。
【０３１６】
【表１１】
2019527215.tif 000166
【表１２】
2019527215.tif 000167
【表１３】
2019527215.tif 000168
【表１４】
2019527215.tif 000169
【表１５】
2019527215.tif 000170
【表１６】
2019527215.tif 000171
【０３１７】
実施例０４０
ｒａｃ−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−（（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【０３１８】
【化１５２】
2019527215.tif 000172
実施例０２１（８.０ｍｇ、０.０１９ミリモル）のアセトニトリル（０.５ｍＬ）およびヨウ化メチル（５００μｌ、８.００ミリモル）中溶液を、酸化銀（３５０ｍｇ、１.５１０ミリモル）の存在下、密封した管にて６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応物を２ｍＬのＤＣＭを添加することで希釈し、固体を濾過で除去し、濾液を濃縮した。該残渣を逆相分取性ＨＰＬＣ、方法Ｃに付して精製し、実施例０４０（０.９ｍｇ、０.００２ミリモル、収率１０％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.１０−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、４.９３（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.６６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４０.１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
実施例０４１
ｒａｃ−トランス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンタノール
【化１５３】
2019527215.tif 000173
実施例０４１（７.３ｍｇ、０.０１７ミリモル、１８％）は、実施例００１Ａについて記載される操作を介して、Ｉ−０３（３０.５ｍｇ、０.０９２ミリモル）およびＩ−２０（２０ｍｇ、０.０９２ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５９（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｓ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.２４−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
実施例０４２
ｒａｃ−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−（（トランス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１５４】
2019527215.tif 000174
実施例０４２（１.８ｍｇ、０.００４ミリモル、２４％）は、実施例０４０の操作に従って、実施例０４１（７.０ｍｇ、０.０１６ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.９８−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８−１.６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.８５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４０.１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
実施例０４３
ｒａｃ−トランス−２−（（５−フルオロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンタノール
【化１５５】
2019527215.tif 000175
実施例０４３（１.３ｍｇ、０.００３ミリモル、１１％）は、実施例００１Ａについて記載される操作に従って、Ｉ−０３（８.５ｍｇ、０.０２６ミリモル）およびＩ−２６（６ｍｇ、０.０２６ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.０２−７.８８（ｍ，４Ｈ）、５.７４−５.５８（ｍ，１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ、３Ｈ）、４.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.６１（ｍ，３Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.７８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４２.１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
実施例０４４
ｒａｃ−シス−２−（（５−フルオロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  ピリジン−３−イルカルバマート
【化１５６】
2019527215.tif 000176
【０３２３】
実施例０４４Ａ：（１Ｓ,２Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  ピリジン−３−イルカルバマート
【化１５７】
2019527215.tif 000177
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、Ｉ−０１（７５ｍｇ、０.２２６ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ホスゲン（１.６１１ｍＬ、２.２５８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＶＡＣで２０分間乾燥させた。粗製物のクロロホルマートをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした。ＤＩＥＡ（０.１００ｍＬ、０.５７０ミリモル）を、つづいてピリジン−３−アミン（４２.９ｍｇ、０.４５６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で週末にわたって攪拌した。次の月曜日に、その反応混合物をシリカゲルカラム（１２ｇ）にロードし、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去して実施例０４４Ａ（２４ｍｇ、０.０５９ミリモル、収率５１.６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３０−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.９３−４.８０（ｍ，１Ｈ）、２.２１−１.９７（ｍ，５Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３１.９７（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４２.１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
実施例０４４：
実施例０４４（１.１ｍｇ、０.００２ミリモル、収率１１％）は、実施例００１Ａについて記載される操作により、実施例０４４Ａ（８.４ｍｇ、０.０２１ミリモル）およびＩ−２６（４ｍｇ、０.０１５ミリモル）より製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.６３２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
実施例０４５
ｒａｃ−シス−２−（（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート
【化１５８】
2019527215.tif 000178
【０３２６】
実施例０４５Ａ：８−（５−フルオロ−６−（（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メトキシキノキサリン−６−カルボニトリル
【化１５９】
2019527215.tif 000179
実施例０４５Ａ（２１ｍｇ、０.０４６ミリモル、収率３８.４％）は、実施例００１について記載される操作に従って、中間体Ｉ−０１（４０ｍｇ、０.１２０ミリモル）およびＩ−２５（５２.４ｍｇ、０.１６９ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１３２.５３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２７】
実施例０４５Ｂ：シス−２−（（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  カルボノクロリダート
【化１６０】
2019527215.tif 000180
実施例０４５Ａ（２０.０ｍｇ、０.０４６ミリモル）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）をホスゲン（０.３２７ｍＬ、０.４５８ミリモル）を用いて室温で８時間処理した。溶媒を除去し、残渣を精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
実施例０４５：
実施例０４５（２.５ｍｇ、０.００４ミリモル、収率１７％）は、実施例００１Ｃについて記載される方法によって、実施例０４５Ｂ（１２.５ｍｇ、０.０２５ミリモル）および５−アミノニコチノニトリル（１４.８９ｍｇ、０.１２５ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.８９（１Ｈ，ｓ）、８.７５（１Ｈ，ｓ）、８.６９（１Ｈ，ｓ）、８.５０（１Ｈ，ｓ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）、８.０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ）、５.２６（１Ｈ，ｍ）、５.０９（１Ｈ，ｍ）、４.１１（３Ｈ，ｓ）、２.２２（１Ｈ，ｍ）、２.１０（１Ｈ，ｍ）、１.８４−２.０２（３Ｈ，ｍ）、１.６９（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３２.７３（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
実施例０４６
ｒａｃ−シス−２−（（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１６１】
2019527215.tif 000181
実施例０４６（２.２ｍｇ、０.００４ミリモル、収率１５％）は、実施例００１Ｃについて記載される方法により、実施例０４５Ｂ（１２.４７ｍｇ、０.０２５ミリモル）および２−メチルピリミジン−５−アミン（１３.６４ｍｇ、０.１２５ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.７９−９.９４（１Ｈ，ｍ）、８.８９（１Ｈ，ｓ）、８.７６（１Ｈ，ｓ）、８.６０（２Ｈ，ｓ）、８.４９（１Ｈ，ｓ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ）、５.２５（１Ｈ，ｍ）、５.０５（１Ｈ，ｍ）、４.１０（３Ｈ，ｓ）、２.３６（３Ｈ，ｓ）、２.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.４１Ｈｚ）、２.０１−２.１６（１Ｈ，ｍ）、１.７８−１.９９（３Ｈ，ｍ）、１.６８（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３２.８６（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.１５１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
実施例０４７
メチル  ５−（（（（（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）ピコリナート
【化１６２】
2019527215.tif 000182
実施例０４７（７７.７ｍｇ、０.１２３ミリモル、収率８５％）は、実施例００１について記載される方法によって、実施例０２２Ａ（６０ｍｇ、０.１４５ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.１８（１Ｈ，ｓ）、８.７１（１Ｈ，ｓ）、８.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ）、８.５３（１Ｈ，ｓ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１４Ｈｚ）、７.７６−７.９４（４Ｈ，ｍ）、５.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.１８Ｈｚ）、５.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８４Ｈｚ）、４.１０（３Ｈ，ｓ）、３.７２（３Ｈ，ｓ）、２.６３（３Ｈ，ｓ）、２.１７−２.２９（１Ｈ，ｍ）、２.０９（１Ｈ，ｍ）、１.８４−２.０２（３Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.３９（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
実施例０４８
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバマート
【化１６３】
2019527215.tif 000183
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、実施例０４７（１１ｍｇ、０.０１８ミリモル）をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶かした。メタナミン（０.５ｍＬ、０.０１８ミリモル）／メタノールを加えた。該混合物を６０℃に加熱し、２０時間攪拌した。その翌日に、溶媒を除去し、残渣を逆相分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ｄを用いて精製し、実施例０４８（６.９ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率６３％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.０１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６４（１Ｈ，ｓ）、８.５０（１Ｈ，ｓ）、８.４７（１Ｈ，ｓ）、８.３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）、７.８１−７.８９（２Ｈ，ｍ）、７.７５−７.８０（２Ｈ，ｍ）、５.２３（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.０６（３Ｈ，ｓ）、３.１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.２７Ｈｚ）、２.５９（３Ｈ，ｓ）、２.１９（１Ｈ，ｂｒｍ）、２.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.２１Ｈｚ）、１.９１（２Ｈ，ｂｒｍ）、１.６９（１Ｈ，ｂｒｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.４８（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
実施例０４９
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （６−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバマート
【化１６４】
2019527215.tif 000184
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、実施例０４７（１０ｍｇ、０.０１７ミリモル）をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶かした。アンモニア（１ｍＬ、７.００ミリモル）／メタノール（７Ｎ）を加えた。該混合物を６０℃で２０分間加熱した。その翌日に、溶媒を除去し、残渣を逆相分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ｄを用いて精製し、実施例０４９（５.２ｍｇ、０.００９ミリモル、収率５３％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６２（１Ｈ，ｓ）、８.５２（１Ｈ，ｓ）、８.４４（１Ｈ，ｓ）、７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）、７.７８−７.９０（４Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）、７.３１（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.２５（１Ｈ，ｍ）、５.０３（１Ｈ，ｍ）、４.０４（３Ｈ，ｓ）、２.５７（３Ｈ，ｓ）、２.１８（１Ｈ，ｍ）、１.９９−２.１３（１Ｈ，ｍ）、１.８２−１.９８（２Ｈ，ｍ）、１.６７（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.４８（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
実施例０５０
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバマート
【化１６５】
2019527215.tif 000185
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、実施例０４７（１１ｍｇ、０.０１８ミリモル）をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶かし、ジメチルアミン（０.５ｍＬ、１.０００ミリモル）／ＭｅＯＨを添加した。塩化マグネシウム（８.６８ｍｇ、０.０９１ミリモル）を加え、６０℃に加熱し、２０時間攪拌した。その翌日に、溶媒を除去し、残渣をＤＭＦに溶かした。固体を濾過し、粗生成物を逆相分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ｄを用いて精製し、実施例０５０（６.２ｍｇ、０.０１０ミリモル、収率５５％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６４（１Ｈ，ｓ）、８.５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.４６（１Ｈ，ｓ）、７.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、７.８３−７.９２（２Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、５.２７（１Ｈ，ｍ）、５.０４（１Ｈ，ｍ）、４.０５（３Ｈ，ｓ）、２.９１（３Ｈ，ｓ）、２.８３（３Ｈ，ｓ）、２.５８（３Ｈ，ｓ）、２.２２（１Ｈ，ｍ）、２.１１（１Ｈ，ｍ）、１.８４−２.０２（３Ｈ，ｍ）、１.６９（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.４３（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
実施例０５１
メチル  ５−（（（（（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボキシラート
【化１６６】
2019527215.tif 000186
実施例０５１（１７ｍｇ、０,０２８ミリモル、収率４２％）は、実施例００１について記載される方法により、実施例０２２Ａ（２８ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびメチル  ５−アミノピリミジン−２−カルボキシラート（１７.０７ｍｇ、０.１１１ミリモル）より黄色の固体として製造された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −１３３.４５（１Ｆ，ｓ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.９８（２Ｈ，ｓ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、８.５１（１Ｈ，ｓ）、７.７３（２Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.２５−５.３０（１Ｈ，ｍ）、４.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ）、４.１３（３Ｈ，ｓ）、３.９８（３Ｈ，ｓ）、２.６４（３Ｈ，ｓ）、１.９５−２.２２（５Ｈ，ｍ）、１.６６−１.７９（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
実施例０５２
（１Ｒ,２Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （２−カルバモイルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１６７】
2019527215.tif 000187
実施例０５２（１４.５ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率９５％）は、実施例０４９について記載される方法により、実施例０５１（１５ｍｇ、０.０２５ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.２７−１０.４８（１Ｈ，ｍ）、８.８８（２Ｈ，ｓ）、８.７４（１Ｈ，ｓ）、８.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ）、８.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.４４Ｈｚ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.８８Ｈｚ）、７.６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.１８Ｈｚ）、５.０７（１Ｈ，ｍ）、４.０９（３Ｈ，ｓ）、２.６３（３Ｈ，ｓ）、２.０５−２.２９（２Ｈ，ｍ）、１.９４（３Ｈ，ｂｒｓ）、１.６０−１.７７（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.６０（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
実施例０５３
ｒａｃ−トランス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１６８】
2019527215.tif 000188
【０３３７】
実施例０５３Ａ：ｒａｃ−トランス−２−（（２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１６９】
2019527215.tif 000189
Ｉ−１８（３４ｍｇ、０.０９８ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ホスゲン（０.７０４ｍＬ、０.９８２ミリモル）を用いて室温で一夜処理した。その翌日に、溶媒を除去し、残渣を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、６−メトキシピリジン−３−アミン（２５.９ｍｇ、０.２０９ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、つづいてピリジン（４.２２μｌ、０.０５２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。次にその反応混合物をシリカゲルカラム（１２ｇ）にロードし、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去して実施例０５３Ａ（１９ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率８１％）を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５１.８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
実施例０５３：
実施例０５３（９.７ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率３９％）は、実施例００１Ａについて記載される方法により、実施例０５３Ａ（１９ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびＩ−２０（１３.８ｍｇ、０.０６３ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.３６−９.５７（１Ｈ，ｍ）、８.７０（１Ｈ，ｓ）、８.５４（１Ｈ，ｓ）、８.１４（１Ｈ，ｍ）、８.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｓ）、７.７０（１Ｈ，ｍ）、６.７２（１Ｈ，ｍ）、４.８５−４.９７（１Ｈ，ｍ）、４.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.６６Ｈｚ）、４.０７（３Ｈ，ｓ）、３.７４（３Ｈ，ｂｒｓ）、２.６１（３Ｈ，ｓ）、２.２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ）、１.７２（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.３３−１.６１（４Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.１７（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.６１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
実施例０５４
ｒａｃ−トランス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１７０】
2019527215.tif 000190
実施例０５４（２.３ｍｇ、０.００４ミリモル、収率９％）は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１８より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.８３（１Ｈ，ｍ）、８.７２（１Ｈ，ｓ）、８.６８（１Ｈ，ｍ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、４.８７−５.０７（１Ｈ，ｍ）、４.５３（１Ｈ，ｍ）、４.０９（３Ｈ，ｓ）、２.６３（３Ｈ，ｓ）、２.５６（３Ｈ，ｓ）、２.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.８２Ｈｚ）、２.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.３４−１.６４（４Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.１５（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
実施例０５５
ｒａｃ−シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル  ピリジン−３−イルカルバマート
【化１７１】
2019527215.tif 000191
【０３４１】
実施例０５５Ａ：シス−２−（（２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル  カルボノクロリダート
【化１７２】
2019527215.tif 000192
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、Ｉ−０２（２００ｍｇ、０.５７８ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、ホスゲン（４.１２ｍＬ、５.７８ミリモル）を用いて室温で一夜処理し。その翌日に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＶＡＣで２日間にわたって乾燥させた。該粗生成物を次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
実施例０５５Ｂ：シス−２−（（２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル  ピリジン−３−イルカルバマート
【化１７３】
2019527215.tif 000193
攪拌棒を装着したバイアルにて、実施例０５５Ａ（０.０７８ｇ、０.１９２ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした。ＤＩＥＡ（０.１６８ｍＬ、０.９６０ミリモル）を、つづいてピリジン−３−アミン（０.０７２ｇ、０.７６８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、後処理することなく、その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  シリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。所望のフラクションより溶媒を除去し、実施例０５５Ｂ（０.０３７ｇ、０.０８８ミリモル、収率４５.７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０８（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３１−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.６９（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３１.１７（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
実施例０５５：
実施例０５５（１１.２ｍｇ、０.０２ミリモル、収率５９％）は、実施例００１Ａについて記載される方法によって、実施例０５５Ｂ（１４.０５ｍｇ、０.０３３ミリモル）およびＩ−２０（１０ｍｇ、０.０３３ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９（ｂｒｍ，２Ｈ）、１.６６（ｂｒｍ，２Ｈ）、１.４８（ｂｒｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.３０（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.１８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６０.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
実施例０５６
ｒａｃ−シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル  ピリジン−４−イルカルバマート
【化１７４】
2019527215.tif 000194
実施例０５６（７.８ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率４１％）は実施例０５５について記載される方法によって製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.１１（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.１２（ｂｒｍ，１Ｈ）、４.８１（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.１１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｂｒｍ，２Ｈ）、１.６６（ｂｒｍ，２Ｈ）、１.４８（ｂｒｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.３１（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６０.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
実施例０５７
ｒａｃ−シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１７５】
2019527215.tif 000195
実施例０５７（８.６ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率４２％）は実施例０５５について記載される方法によって製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、６.４７（ｓ，１Ｈ）、５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１３２.４９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
実施例０５８
シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル  ピリジン−３−イルカルバマート（エナンチオマー１）
【化１７６】
2019527215.tif 000196
【０３４７】
実施例０５９
シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロヘキシル  ピリジン−３−イルカルバマート（エナンチオマー２）
【化１７７】
2019527215.tif 000197
実施例０５５（１０.６ｍｇ、０.０１９ミリモル）をキラルＳＦＣ（PIC Solution 200 SFC、Chiralpak IAカラム、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、４０％ＥｔＯＨ／６０％ＣＯ２；４５ｍＬ／分間、１５０バール、４０℃、２２０ｎｍ）に付して分離し、実施例０５８（ピーク１、５.１ｍｇ、０.００９ミリモル、保持時間：１０.７分間、＞９９％ｅｅ）および実施例０５９（ピーク２、４.８ｍｇ、０.００８ミリモル、保持時間 ：１２.９分間、＞９９％ｅｅ）を生成物として得た。
【０３４８】
実施例０５８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.３１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
実施例０５９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，２Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｍ，１Ｈ）、４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.３１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
実施例０６０
シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブタノール（ホモキラル）
【化１７８】
2019527215.tif 000198
実施例６０（８４ｍｇ、０.２０４ミリモル、収率７６％）は、実施例００１Ａについて記載される方法によって、Ｉ−０９（８６ｍｇ、０.２７０ミリモル）およびＩ−２０（８８ｍｇ、０.４０５ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.２８−２.０７（ｍ，３Ｈ）、１.９３（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.７５（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
実施例０６１
ｒａｃ−シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１７９】
2019527215.tif 000199
実施例０６１（５.６ｍｇ、０.１０ミリモル、３５％）は、実施例０５５について記載される方法によって、Ｉ−０７およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.８６−１０.００（１Ｈ，ｍ）、８.７１（１Ｈ，ｓ）、８.５９（２Ｈ，ｓ）、８.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２２Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ）、７.７７−７.８６（２Ｈ，ｍ）、５.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.６６Ｈｚ）、５.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.０５Ｈｚ）、４.０８（３Ｈ，ｓ）、２.６３（３Ｈ，ｓ）、２.３９−２.４５（１Ｈ，ｍ）、２.３５（３Ｈ，ｂｒｓ）、２.２０−２.３２（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３８.９１（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４７.３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
実施例０６２
シス−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブチル  （２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（ホモキラル）
【化１８０】
2019527215.tif 000200
【０３５３】
実施例０６２は、実施例００１について記載される方法によって、Ｉ−０８およびＩ−３１より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.７８（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６９（１Ｈ，ｓ）、８.５２（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.４３（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.９０Ｈｚ）、７.８０（２Ｈ，ｂｒｓ）、５.４４（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.０８（３Ｈ，ｓ）、３.９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、３.８２（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ）、２.６２（３Ｈ，ｓ）、２.４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.１９−２.３１（２Ｈ，ｍ）、１.０４（３Ｈ，ｂｒｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.８１（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
実施例０６３〜０７３は、実施例００１について、上記の実施例について記載される方法を用いて、対応する環状ジオールおよびアニリン中間体から製造され、単離かつ特徴付けられた。
【０３５５】
【表１７】
2019527215.tif 000201
【表１８】
2019527215.tif 000202
【表１９】
2019527215.tif 000203
【表２０】
2019527215.tif 000204
【０３５６】
実施例０７４
シス−２−（（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブチル  （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（ホモキラル）
【化１８１】
2019527215.tif 000205
【０３５７】
実施例０７４Ａ：シス−２−（（２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブチル  カルボノクロリダート
【化１８２】
2019527215.tif 000206
Ｉ−０８（８０ｍｇ、０.２５１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ホスゲン（１.７９５ｍＬ、２.５１ミリモル）を用いて室温で１８時間処理した。その翌日に、溶媒を除去し、残渣をＨＶＡＣで１時間乾燥させた。該粗生成物を次の工程に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
実施例０７４Ｂ：シス−２−（（２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブチル  （２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１８３】
2019527215.tif 000207
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−３０（０.１３５ｇ、０.５０２ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０.０６１ｍＬ、０.７５３ミリモル）と混合した。該混合物に、実施例０７４Ａ（０.０８４ｇ、０.２５１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温で３時間攪拌した。次に溶媒を除去し、残渣を精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
実施例０７４Ｃ：シス−２−（（２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロブチル  （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１８４】
2019527215.tif 000208
実施例０７４Ｂ（０.１４２ｇ、０.２５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４.００ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは部分的な反応物を示した。該反応物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、溶媒を除去し、該生成物を精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
実施例０７４：
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、実施例０７４Ａ（１１.３７ｍｇ、０.０２５ミリモル）を１,４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした。Ｉ−２８（１１.２２ｍｇ、０.０３８ミリモル）を添加し、つづいてＮａ２ＣＯ３（０.３０ｍＬ、０.６００ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.０４２ｍｇ、２.５００マイクロモル）を加えた。該混合物を８０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却した後、該反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）によって希釈した。分離を行った後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を逆相分取性ＨＰＬＣ、方法Ｄに付して精製し、実施例０７４（５.０ｍｇ、０.００８ミリモル、収率３４％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.６９−９.８７（１Ｈ，ｍ）、８.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ）、８.５８（１Ｈ，ｓ）、８.４６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ）、７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.０５Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、５.４４（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.０７（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.９９（３Ｈ，ｓ）、３.５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、３.３７（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.６１（３Ｈ，ｓ）、２.１９−２.４６（４Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３４.３９〜−１３３.９４（１Ｆ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
実施例０７５〜０８３
以下のさらなる実施例は、実施例０７４について、上記の実施例について記載される方法を用いて、対応する環状ジオールおよびボロン酸／エステル中間体から製造され、単離かつ特徴付けられた。
【０３６２】
【表２１】
2019527215.tif 000209
【表２２】
2019527215.tif 000210
【表２３】
2019527215.tif 000211
【表２４】
2019527215.tif 000212
【表２５】
2019527215.tif 000213
【０３６３】
実施例０８４
（シス）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジメチルシクロペンチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート エナンチオマー１
【化１８５】
2019527215.tif 000214
【０３６４】
実施例０８５
（シス）−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジメチルシクロペンチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート エナンチオマー２
【化１８６】
2019527215.tif 000215
実施例０８３（７ｍｇ、０.０１２ミリモル）を、キラルＳＦＣ（Waters Berger MGII SFC、Chiralpak IB、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン カラム；３５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／６５％ＣＯ２、８５ｍＬ／分間、１５０バール、４０℃、２２０ｎｍ）に付して分離した。
【０３６５】
（保持時間：７.４１分間）で溶出した、第１立体異性体が実施例０８４である：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.６７（２Ｈ，ｓ）、８.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.４４Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、６.５６（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.９６Ｈｚ）、４.９５−５.０３（１Ｈ，ｍ）、４.１４（３Ｈ，ｓ）、２.６６（３Ｈ，ｓ）、２.６０（３Ｈ，ｓ）、１.９４−２.１３（４Ｈ，ｍ）、１.２７（３Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −１３３.３４（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
（保持時間：１１.４７分間）で溶出した、第２立体異性体が実施例０８５である：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.６７（２Ｈ，ｓ）、８.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.４４Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、６.５７（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.２８−５.５２（１Ｈ，ｍ）、４.９９（１Ｈ，q、Ｊ＝４.７７Ｈｚ）、４.１４（３Ｈ，ｓ）、２.６５（３Ｈ，ｓ）、２.６０（３Ｈ，ｓ）、１.９４−２.１３（４Ｈ，ｍ）、１.２６（３Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −１３３.３５（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
実施例０８６
ｒａｃ−シス−４−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１８７】
2019527215.tif 000216
実施例０８６は、実施例００１について記載される方法によって、Ｉ−１５およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.１４−９.９８（ｍ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，２Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｑ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝９.６、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.９、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９.８、７.６、４.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.７８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６３.１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６８】
実施例０８７
ｒａｃ−シス−４−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル  （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１８８】
2019527215.tif 000217
実施例０８７は、実施例００１について記載される方法によって、Ｉ−１５およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７８.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６９】
実施例０８８
ｒａｃ−シス−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１８９】
2019527215.tif 000218
実施例０８８は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１６およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.５８（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，４Ｈ）、２.１５（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９２.０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７０】
実施例０８９
ｒａｃ−シス−３−（（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１９０】
2019527215.tif 000219
実施例０８９は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１６およびＩ−２５より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３−８.０５（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３２.２８（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
実施例０９０
ｒａｃ−トランス−ベンジル ３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【化１９１】
2019527215.tif 000220
窒素雰囲気下、Ｉ−２７（７２ｍｇ、０.２１１ミリモル）をベンジル  ６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１８５ｍｇ、０.８４４ミリモル）と一緒にＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。無水Ｃｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０.３１６ミリモル）を添加した。該混合物を８０℃で６時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ  シリカ）に付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製した。所望のフラクションを集め、溶媒を除去して実施例０９０（１７７ｍｇ、０.３１６ミリモル、収率１５０％）を黄色の固体として得、それは未反応の出発材料をいくらか含有する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ）、８.５６（１Ｈ，ｓ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.４４Ｈｚ）、７.７８（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、７.３１−７.４３（５Ｈ，ｍ）、５.１８（２Ｈ，ｂｒｓ）、４.７８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.５８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.１４（３Ｈ，ｓ）、３.８２−３.９９（２Ｈ，ｍ）、３.８０（１Ｈ，ｓ）、３.６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９.８１、１１.８８Ｈｚ）、２.６６（３Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  −１４０.５９〜−１２８.８６（１Ｆ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
実施例０９１
ｒａｃ−シス−tert−ブチル  ３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４−（（（２−メチルピリミジン−５−イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９２】
2019527215.tif 000221
実施例０９１は、実施例００１について記載される方法によって、Ｉ−１７およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７２−８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.３２−３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.１４−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.３６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
実施例０９２
ｒａｃ−シス−tert−ブチル  ３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９３】
2019527215.tif 000222
実施例０９２は、実施例００１について記載される方法によって、Ｉ−１７およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３３.３０（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｍ、ＲＴ＝２.６７７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６９１.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
実施例０９３
ｒａｃ−シス−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−４−イル  （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１９４】
2019527215.tif 000223
実施例０９２（３７ｍｇ、０.０５４ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５００μｌ、６.４９ミリモル）を用いて室温で１時間処理した。次に溶媒を除去し、該残渣を逆相分取性ＨＰＬＣ、方法Ｄに付して精製し、実施例０９３（２.５ｍｇ、０.００４ミリモル、収率８％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.５３（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６３（１Ｈ，ｓ）、８.４８（１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）、７.６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、５.１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.７９（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.０４（４Ｈ，ｓ）、３.２４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.５１Ｈｚ）、２.９２−３.０１（１Ｈ，ｍ）、２.８１（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.５４（６Ｈ，ｓ）、１.９７−２.１１（１Ｈ，ｍ）、１.８０−１.８８（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３２.４４（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.７５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９０.４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７５】
実施例０９４
ｒａｃ−シス−１−アセチル−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−４−イル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１９５】
2019527215.tif 000224
実施例０９４Ａ：シス−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−４−イル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１９６】
2019527215.tif 000225
攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、実施例０９１（１３６ｍｇ、０.２０１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を用いて室温で３０分間処理した。次に溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＶＡＣで２時間乾燥させて粗生成物を得、それを精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
実施例０９４：
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、実施例０９４Ａ（３５ｍｇ、０.０５１ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０.０１２ｍＬ、０.１５２ミリモル）を添加し、つづいてＡｃ２Ｏ（４.７９μｌ、０.０５１ミリモル）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、該残渣を逆相分取性ＨＰＬＣ、方法Ｄに付して精製し、実施例０９４（１１.７ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率３７％）を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.９６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１８.３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７７】
実施例０９５
ｒａｃ−シス−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１９７】
2019527215.tif 000226
攪拌棒を装着したバイアルにおいて、実施例０９４Ａ（１３ｍｇ、０.０２３ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させ、塩化メタンスルホニル（１２.９４ｍｇ、０.１１３ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０３２ｍＬ、０.１８１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を逆相分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ｄを用いて精製し、実施例０９５（５.２ｍｇ、０.００８ミリモル、収率３５％）を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.９６（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.１２Ｈｚ）、８.４９（１Ｈ，ｓ）、８.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ）、７.７８（１Ｈ，ｓ）、５.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ）、４.９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.０５（３Ｈ，ｓ）、３.６９−３.８３（１Ｈ，ｍ）、３.２０−３.３４（１Ｈ，ｍ）、２.９７（３Ｈ，ｓ）、２.５９（３Ｈ，ｓ）、２.３９（３Ｈ，ｓ）、２.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.４６Ｈｚ）、２.０１（１Ｈ，ｂｒｓ）、１.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８０Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３２.６９（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.０３１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６５４.２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
実施例０９６
ｒａｃ−シス−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−１−（２,２,２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化１９８】
2019527215.tif 000227
実施例０９６は実施例０９５の製造のための反応における副生成物として単離された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２７２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
実施例０９７
ｒａｃ−シス−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート）
【化１９９】
2019527215.tif 000228
実施例０９７は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１０およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.０２（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.７５（１Ｈ，ｓ）、８.６３（２Ｈ，ｓ）、８.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１４Ｈｚ）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６６Ｈｚ）、７.８５（１Ｈ，ｓ）、５.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ）、５.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.６２Ｈｚ）、４.１０（３Ｈ，ｓ）、２.８２−２.９９（１Ｈ，ｍ）、２.７１−２.８１（１Ｈ，ｍ）、２.６４（３Ｈ，ｓ）、２.５４−２.６２（２Ｈ，ｍ）、２.３９（３Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −８５.２８〜−７８.９０（２Ｆ，ｍ）、−１３３.４２（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
実施例０９８
ｒａｃ−シス−２−（（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−４,４−ジフルオロシクロペンチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化２００】
2019527215.tif 000229
実施例０９８は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１０および中間体Ｉ−２９より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８８−８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６２−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.４１−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１２（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −８２.５６〜−８４.４０（ｍ，２Ｆ）、−１３３.５３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６１６.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８１】
実施例０９９
（シス）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（ホモキラル）
【化２０１】
2019527215.tif 000230
実施例０９９は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１２およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，２Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、５.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −８１.１８〜−８５.０１（ｍ，２Ｆ）、−１３３.３６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２７１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９７.１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
実施例１００
（シス）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（ホモキラル
【化２０２】
2019527215.tif 000231
実施例０９９は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１１およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６４（１Ｈ，ｓ）、８.５６（２Ｈ，ｓ）、８.４６（１Ｈ，ｓ）、７.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）、５.３９−５.５５（１Ｈ，ｍ）、５.３０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.０４（３Ｈ，ｓ）、２.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.４８Ｈｚ）、２.６６−２.７８（１Ｈ，ｍ）、２.５８（２Ｈ，ｍ）、２.５４（３Ｈ，ｓ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −８４.２９〜−８１.５３（２Ｆ，ｍ）、−１３３.５３〜−１３３.２５（１Ｆ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２７０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８３】
実施例１０１
（シス）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（ホモキラル）
【化２０３】
2019527215.tif 000232
実施例１０１は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１２、Ｉ−２０および中間体Ｉ−３０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、５.４９（ｍ，１Ｈ）、５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
実施例１０２
（シス）−４,４−ジフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）シクロペンチル  （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート ホモキラル
【化２０４】
2019527215.tif 000233
実施例１０２は、実施例０５３について記載される方法によって、Ｉ−１１、Ｉ−２０および中間体Ｉ−３０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｍ，３Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｍ，１Ｈ）、５.２９（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −８１.４３〜−８４.１２（ｍ，２Ｆ）、−１３３.２３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６５.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３８５】
実施例１０３
ｒａｃ−シス−５−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２,２−ジメチルシクロペンタノール
【化２０５】
2019527215.tif 000234
実施例１０３は、実施例００１Ａについて記載される方法によって、Ｉ−１４およびＩ−２０より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.７０（１Ｈ，ｓ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、７.８８−７.９７（２Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ，ｓ）、４.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.７１Ｈｚ）、４.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８０Ｈｚ）、４.０７（３Ｈ，ｓ）、３.７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.３４Ｈｚ）、２.６１（３Ｈ，ｓ）、２.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）、１.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.１９Ｈｚ）、１.５９−１.７２（１Ｈ，ｍ）、１.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.６６、６.５６Ｈｚ）、１.０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ） ；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｍ、ＲＴ＝２.７１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５４.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
実施例１０４
ｒａｃ−シス−５−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２,２−ジメチルシクロペンチル  （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
【化２０６】
2019527215.tif 000235
実施例１０４（１０.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率３２％）は、実施例０５５について記載される操作を介して、実施例１０３（２８ｍｇ、０.０５４ミリモル）より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.８４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６３（１Ｈ，ｓ）、８.５８（２Ｈ，ｂｒｓ）、８.４５（１Ｈ，ｓ）、７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ，ｓ）、５.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.４１Ｈｚ）、４.８３（１Ｈ，ｂｒｓ）、４.０２（３Ｈ，ｓ）、２.５６（３Ｈ，ｓ）、２.４６（３Ｈ，ｂｒｓ）、２.３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８０Ｈｚ）、１.８６（１Ｈ，ｂｒｓ）、１.７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１.４４−１.５６（１Ｈ，ｍ）、１.０５−１.１５（６Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３３.６８（１Ｆ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８９.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【国際調査報告】
2019527215.tif 000245
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2019527215.tif 000247