(57)【要約】  本発明は、所定の濃度の19Ｆ同位体を用いて磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）システムを較正するためのキット及び本発明のキットを用いてＭＲＩシステムを較正するための装置に関する。さらに、本発明は、本発明のキットを使用するＭＲＩシステムを較正する方法及びＭＲＩシステムの較正に使用される所定の濃度の19Ｆ同位体を含む構成要素に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）システムを較正するためのキットであって、
前記キットは２つ以上の構成要素を含み、
前記構成要素の２つ以上は所定の濃度の19Ｆ同位体及びマトリックス材料を有し、
前記19Ｆ同位体は、前記マトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化された造影剤に由来し、
前記濃度の２つ以上は互いに異なり、
前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来するキット。
【請求項２】
前記19Ｆ同位体は半フッ素化アルカンまたはパーフルオロオクチルブロミド（ＰＦＯＢ）に由来する請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記19Ｆ同位体は式（１）の半フッ素化化合物に由来し、
ｘは１から８の整数であり、
ｙは２から１０の整数である先行する請求項の１つ以上に記載のキット。
【化１】
2019510594.tif 000005
【請求項４】
前記フッ素化造影剤は液体の形状で、前記２つ以上の構成要素において存在する先行する請求項の１つ以上に記載のキット。
【請求項５】
フッ素化造影剤の前記量が、少なくとも１つの構成要素において、前記構成要素の総重量に基づいて、少なくとも１０重量％である先行する請求項の１つ以上に記載のキット。
【請求項６】
前記マトリックスは、シリコン含有化合物、特に有機シリコン化合物から選択される先行する請求項の１つ以上に記載のキット。
【請求項７】
ＭＲＩ測定における外部基準としての請求項１から６の１つ以上に記載のキットの使用。
【請求項８】
ａ）２つ以上の構成要素の提供であって、前記構成要素の２つ以上は所定の濃度の19Ｆ同位体とマトリックス材料を有し、前記19Ｆ同位体は前記マトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化された造影剤に由来し、前記濃度の２つ以上は互いに異なり、前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する、２つ以上の構成要素の提供と、
ｂ）キットを得るために前記構成要素を組み立てる。
とのステップを含む請求項１から６の１つ以上に記載のキットの製造方法。
【請求項９】
前記構成要素の２つ以上が、
ｉ）マトリックス材料の供給、
ｉｉ）19Ｆ同位体を含むフッ素化造影剤の供給であって、前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する、19Ｆ同位体を含むフッ素化造影剤の供給、
ｉｉｉ）ステップｉ）とｉｉ）の成分の混合
により得られる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｉｉｉ）の混合物を硬化させるステップをさらに含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｉｉｉ）の混合物をカプセルに封入するステップをさらに含む請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｉ）組織試料の中の19Ｆ同位体の濃度を検出する検出器コイルであって、その検出器コイルはＭＲＩシステムの一部である検出器コイル、
ｉｉ）２つ以上の構成要素を含むキットであって、前記構成要素の２つ以上は所定の濃度の19Ｆ同位体とマトリックス材料を有し、前記19Ｆ同位体は前記マトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化された造影剤に由来し、前記濃度は互いに異なり、前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する、２つ以上の構成要素を含むキット、
ｉｉｉ）19Ｆフッ素化造影剤により処理された、検査される組織試料、
との構成要素を含むＭＲＩシステムを較正するための装置であって、
前記キットと検査される前記組織試料は両方とも同時に前記検出コイルによりスキャンされる領域に存在するＭＲＩシステムを較正するための装置。
【請求項１３】
前記キットが前記組織試料に対して定位置に固定される請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
２つ以上の構成要素を含むキットの提供であって、前記２つ以上の構成要素のそれぞれは所定の濃度の19Ｆ同位体とマトリックス材料を有し、前記19Ｆ同位体は前記マトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化された造影剤に由来し、前記濃度は互いに異なり、前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する、２つ以上の構成要素を含むキットの提供と、
検査される試料組織の提供であって、前記試料組織は検査の前に19Ｆフッ素化造影剤（Ｂ）により処理されている、検査される試料組織の提供と、
ＭＲＩシステムの一部である検出コイルの提供と、
前記検出コイルによってスキャンされる領域に前記キットと前記試料組織を配置し、
前記検出コイルによって、前記キットと前記試料組織の中の前記19Ｆ同位体により生成される信号を同時に検出し、
前記キットの前記19Ｆ同位体の前記信号を数値的に評価し、
前記キットの前記検出された19Ｆ同位体の既知の濃度に基づいて前記システムの較正を行うとのステップを含むＭＲＩシステムの較正方法。
【請求項１５】
前記システムの較正は、前記キットの、それぞれの19Ｆ同位体の所定の濃度を基準にして行われる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記キットの19Ｆ同位体の前記所定の濃度を基準にして、試料組織の19Ｆ同位体の前記濃度を測定するステップをさらに含む請求項１４と１５の１つまたはその両方に記載の方法。
【請求項１７】
前記フッ素化造影剤（Ｂ）は、Ｆ６Ｈ８などの半フッ素化化合物と、前記半フッ素化化合物と２０℃で混和する中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む水性エマルジョンの形態である請求項１４から１６の１つ以上に記載の方法。
【請求項１８】
所定の濃度の19Ｆ同位体を含む造影剤とマトリックス材料を含む構成要素であって、
前記造影剤はマトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化され、
前記19Ｆ同位体は部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する構成要素。
【請求項１９】
前記フッ素化造影剤は式（Ｉ）の半フッ素化化合物であって、ｘは１から８の整数であり、ｙは２から１０の整数である請求項１８に記載の構成要素。
【化２】
2019510594.tif 000006
【請求項２０】
請求項１から６の１つ以上に記載のキット、請求項１２と１３の１つまたはその両方に記載の装置または請求項１４から１７の１つ以上に記載の方法における、請求項１８と１９の１つまたは両方に記載の構成要素の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あらかじめ規定された19Ｆ同位体の濃度を基準（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）にして磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）システムを較正するためのキット及び本発明のキットを用いてＭＲＩシステムを較正するための装置に関する。さらに、本発明は、本発明のキットを使用するＭＲＩシステムを較正する方法及びＭＲＩシステムの較正に使用される所定の濃度の19Ｆ同位体を含む構成要素（ｅｎｔｉｔｙ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性疾患は、世界中の罹患率及び死亡率の圧倒的に重大な原因である。多くの場合、（主に病原体によって引き起こされる）急性炎症性疾患のための有効な診断法及び治療法があるが、慢性炎症性疾患の診断は、通常困難であり、その治療は対症療法的措置に限られる。心エコー検査、コンピューター断層撮影法及び核磁気共鳴分光法などの非侵襲的イメージング法は、詳細な解剖学的情報を提供するので、臓器の機能を評価するための有益な手段である。しかし、言及した方法のいずれによっても、現在まで、高度の空間分解能で炎症プロセスを明確に検出することは可能ではなかった。
【０００３】
近年、炎症性疾患の検出における造影剤としてのフッ素化化合物の使用が医療分野において注目されている。当初はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）により検出できる18Ｆ標識グルコース（18Ｆ―ｌａｂｅｌｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ）などの18Ｆ標識化合物（18Ｆ―ｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）に限定されていたが、現在の焦点は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）により検出できる19Ｆ含有化合物へとシフトしている。さらなる利点として、19Ｆ含有化合物は、より容易に入手可能であり、放射性であるとの欠点に悩まされることもない。
【０００４】
ＭＲＩによる（人間の）身体における炎症プロセスの検出は、フルオロカーボンのようなフッ素化化合物が単球／マクロファージによって取り込まれ、そのような方法によって細胞が特異的に標識される（ｌａｂｅｌｅｄ）という現象に基づいている。造影剤とも呼ばれるフッ素化化合物は、このように、通常、炎症部位におけるマクロファージの濃度の増加を特徴とする炎症組織に蓄積する。患者による忍容性が高く、感染組織への選好を示す適切な造影剤に多くの注目が集まっている。
【０００５】
米国特許出願公開第２００９／０２８００５５号明細書は、イメージング法を使用する診断目的でのパーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロオクタン、パーフルオロデカリン又はパーフルオロ−１５−クラウン−５−エーテルなどのフルオロカーボンの使用を開示している。
【０００６】
現場での集中的な研究の主題である別の態様は、イメージング方法そのものである。特に、均一な磁場と、得られた画像の品質が改善されることの提供は集中的な研究の焦点であった。
【０００７】
米国特許第５，８６５，１７７号明細書は、高周波（ＲＦ）パルスがＲＦコイルから生体に印加され、そこから取得した核磁気共鳴（ＮＭＲ）信号を再構成してＭＲＩ画像を取得する磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）診断装置であって、その装置はＭＲＩ診断のための空間を画定するガントリーと、ガントリーの内部かつＲＦコイルの外側に配置されるＲＦシールドと、ＲＦシールドによるＲＦ送信時または受信時にＲＦ磁界の分布を補正するための手段を有し、その磁界補正手段（ｔｈｅ  ｆｉｅｌｄ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ  ｍｅａｎｓ）は、シールドの内部位置する生体とＲＦコイルの間にある装置について言及する。
【０００８】
米国特許出願２００８／０２９７１５１号明細書は、ベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅ）の安定かつ均一な分散を可能とし、1Ｈ／19Ｆ信号の測定されたパラメータの調整を達成する磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）ファントムと、ファントムを使用した性能確認を開示する。ファントムはパーフルオロカーボンか超常磁性酸化鉄粒子の少なくとも一方を備えるゲルを具備する。
【０００９】
国際公開第２０１１／０２９９１０号は、患者の身体部分の画像における幾何学的ひずみの測定及び補正についての較正ファントム及び方法に言及する。その較正ファントムは所定のパターンで配置された複数の別個の検出素子を含み、各検出素子は医療イメージングシステムにより視認可能な生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）を含む。
【００１０】
米国特許第８，４００，１５１号明細書は、ボアと、ボアに取り付けられたボディコイル（ｂｏｄｙ  ｃｏｉｌ）と、患者マットと、患者マットに取り付けられた複数のローカルコイル（ｌｏｃａｌ  ｃｏｉｌ）と、複数のアップコンバーター（ｕｐｃｏｎｖｅｒｔｅｒｓ）を含むアップコンバージョンステージ（ｕｐｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｓｔａｇｅ）と、プロセシングステージ（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｓｔａｇｅ）を含む磁気共鳴イメージングシステムの較正のための方法を提供する。
【００１１】
米国特許第５，２２７，７２７号明細書は、非導電性繊維またはゴムの成形シート、ＰＶＡゲルシートまたはＰＡＲゲルシートなどの高分子化合物を含む部材が、少なくとも１つの送信コイルと受信コイルと被検体との間に入ることを特徴とする高周波磁場分布（ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｉｅｌｄ）を調整する方法に言及する。
【００１２】
米国特許出願公開２００９／００７４６７３号明細書は、ＭＲＩによって細胞を追跡するための細胞標識（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌａｂｅｌｓ）の組成物及び製造方法を開示する。
【００１３】
これまでの技術は、得られた画像の分解能及び品質を向上させるために均一な磁場を提供することに焦点を当てている。しかし、ＭＲＩイメージングによって炎症組織の場所を見つけ出す（ｌｏｃａｌｉｚｅ）ことは別にして、例えば、マクロファージにより取り込まれる造影剤の量を定量的に決定することなどによって、炎症そのものの程度及び重症度に関する情報を得られることも望ましい。今日知られているイメージング方法は、得られた画像を分析することにより標的組織（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ）に到達した造影剤の量の定量化を可能にしない。本発明は、とりわけ前記欠点に対処するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／０２８００５５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８６５，１７７号明細書
【特許文献３】米国特許出願２００８／０２９７１５１号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１１／０２９９１０号
【特許文献５】米国特許第８，４００，１５１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，２２７，７２７号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開２００９／００７４６７３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、ＭＲＩイメージングによって所定の炎症プロセスの炎症の程度を定量的に測定するための方法を提供することである。
【００１６】
驚くべきことに、炎症の程度は、19Ｆ含有造影剤で処理された炎症組織から得られるＭＲＩ信号と、所定の濃度の19Ｆ同位体を有する１つ以上の基準試料（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｓａｍｐｌｅｓ）に由来する信号を比較することにより測定することができる。本発明の過程において、炎症組織中に存在する造影剤の量は、得られたＭＲＩ信号の強度に対応し、これはさらに所定の濃度の19Ｆ同位体に由来する信号と関係づけることができることがわかった。しかし、炎症の程度の評価を可能にする信頼性のある比較可能なデータを得るためには、診断方法に使用されるＭＲＩシステムの正確な較正曲線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）を提供することが重要である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の実施形態は、独立請求項に反映される。好ましい実施形態は従属請求項に反映される。
【００１８】
したがって、本発明の第１実施形態は、ＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）システムの較正のためのキットであって、キットは２つ以上の構成要素を含み、２つ以上の構成要素は所定の濃度の19Ｆ同位体を有し、２つ以上の濃度は互いに異なる。
【００１９】
好ましい実施形態において、構成要素の濃度は、より高い濃度を有する構成要素に基づいて少なくとも０．００１ｍｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも０．０１ｍｍｏｌ％、特に０．１ｍｍｏｌ％異なる。
【００２０】
驚くべきことに、炎症組織に蓄積した造影剤の量は本発明のキットを用いることにより定量的に測定できることがわかった。所定の濃度の19Ｆ同位体を有する構成要素から導かれる信号はＭＲＩシステムを較正する方法として役立つ。このようにして定量された信号は、通常、炎症部位で大量に発見されるマクロファージの活動に直接関連すると考えられる分析組織（ａｎａｌｙｚｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ）中の19Ｆ同位体の濃度を測定する基準として使用することができる。
【００２１】
改善された結果は、磁場の変動を避けることで鋭く画定された信号（ｓｈａｒｐｌｙ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｓｉｇｎａｌｓ）が生成され得る場合に得られた。したがって、好ましい実施形態では、本発明のキットのそれぞれの構成要素中の19Ｆ同位体の所定の濃度は一定である。
【００２２】
ＭＲＩシステムの信頼性の高い正確な較正曲線を得るために、所定の19Ｆ同位体濃度に由来する様々な基準信号が使用されるべきである。したがって、本発明の実施形態は、キットの構成要素の数が３以上、好ましくは５以上であることが好ましい。このような正確で定量的な測定が提供されることができ、ひいては深くそして実証された診断が可能となる。
【００２３】
上述のとおり、フッ素化造影剤は、炎症プロセスに関係する疾患のＭＲＩ診断での使用に特に適していることが判明した。本発明によるキットの好ましい実施形態において、19Ｆ同位体はフッ素化造影剤に由来する。
【００２４】
ＭＲＩイメージングなどの造影剤を使用する診断方法では、診断方法により引き起こされる副作用とストレスをできるだけ小さく抑えることが特に重要である。特に、造影剤の不耐性による付加的な副作用を避けるべきである。したがって、さらに好ましい実施形態では、フッ素化造影剤は、部分フッ素化炭素化合物（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、パーフルオロ炭素化合物（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、直鎖状、環式または多環式のフッ素化アルカン、ビス（パーフルオロアルキル）アルカン、パーフルオロエーテル、パーフルオロアミン、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択される。本発明の好ましい態様において、キットの各構成要素は同じフッ素化造影剤を含む。
【００２５】
特に、少なくとも１つの構成要素、好ましくはすべての構成要素が半フッ素化（ｓｅｍｉｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）造影剤、特に半フッ素化アルカンを含むキットにより優れた結果が達成される。
【００２６】
特定の好ましい実施形態においては、フッ素化造影剤は式（Ｉ）の半フッ素化化合物である。
【化１】
2019510594.tif 000002
【００２７】
ｘは１から８の整数であり、ｙは２から１０の整数である。
【００２８】
驚くべきことに、フッ素化造影剤が式（Ｉ）の半フッ素化化合物である場合、マクロファージによるフッ素化造影剤の取り込み及び血流中のその分布が改善すると同時に、患者の副作用が減少しうることがわかった。
【００２９】
本発明のキットの特に好ましい実施形態では、フッ素化造影剤はパーフルオロヘキシルオクタン（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｈｅｘｙｌｏｃｔａｎｅ）（Ｆ６Ｈ８）である。
【００３０】
検出され得る信号を生成するため、19Ｆ同位体はＭＲＩシステムの磁場によって励起され得る（ｅｘｃｉｔｅｄ）ように、ある程度の運動を行えるべきである。したがって、ＭＲＩシステムの検出器によって検出され得る信号を生成するのに十分なフレキシビリティ（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）を19Ｆ同位体が有するキットの実施形態が好ましい。
【００３１】
良好な適合性を示し、医学的に不活性（すなわち、医療環境で使用される場合には有害でない）であることとは別に、19Ｆ同位体の供給源（ｓｏｕｒｃｅ）は同位体のある程度のフレキシビリティも許容するべきである。造影剤が液体の形状であるときに、信号の正確さに関する最高の結果が達成されることがわかった。したがって、フッ素化造影剤が液体、好ましくは油の形状で２つ以上の構成要素において存在するキットの実施形態が好ましい。特に好ましいフッ素化造影剤は室温（２５℃）で液体である。
【００３２】
正確な基準信号を得るには均一な磁場が不可欠である。これに関して、本発明によるキットの各構成要素内にフッ素化造影剤を均一に分布させることによって、磁場の局所的な歪み（ｌｏｃａｌ  ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎｓ）を避けることができることがわかった。その結果、好ましい実施形態では、フッ素化造影剤は、各構成要素内に均一に分布している。あるいは、構成要素はカプセル化（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）されてもよい。そのとき、フッ素化造影剤はカプセル内に均一に分布する。
【００３３】
本発明の目的のため均一に分布するとは、造影剤が所定のマトリックス材料（ｍａｔｒｉｘ  ｍａｔｅｒｉａｌ）内に均一に分布していることを意味する。好ましくは、１つの構成要素内の局所濃度は０．０１％以上、より好ましくは０．１％以上、特に１から１．５％の差異がない。
【００３４】
驚くべきことに、各構成要素中の造影剤の量が各構成要素の総重量に基づいて、少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％である場合、信号の品質及び分解能について最良の結果が得られることがわかった、好ましい実施形態では、構成要素は、構成要素の総重量に基づいて、１５から９５重量％、より好ましくは２０重量％から８５重量％、特に好ましくは２５から７５重量％、特に３０から７０重量％のフッ素化造影剤を含む。もしその量が１０重量％よりも低いと、信号を検出することが困難になることがある。その量が高すぎると、過飽和（ｏｖｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）のリスクがある。
【００３５】
所定の濃度の19Ｆ同位体を含む構成要素の容易な取り扱いを提供するために、19Ｆ同位体の供給源、例えばフッ素化造影剤がマトリックス材料に埋め込まれてもよい。したがって、２つ以上の構成要素がマトリックス材料をさらに含む実施形態が好ましい。
【００３６】
好ましくは、フッ素化造影剤は、２つ以上の構成要素のマトリックス材料に、少なくとも部分的に埋め込まれる。
【００３７】
マトリックス材料は、好ましくは、ポリシロキサン、ポリオレフィン、シリコンオイル、中鎖トリグリセリド、ポリオルガノシロキサン、ゼラチン、シリコンゴムキャスティング化合物（ｓｉｌｉｃｏｎ  ｒｕｂｂｅｒ  ｃａｓｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、シリコン樹脂溶液（ｓｉｌｉｃｏｎ  ｒｅｓｉｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、２成分シロキサン（ｔｗｏ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｉｌｏｘａｎｅ）及び２成分シリコン（ｔｗｏ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｉｌｉｃｏｎ）及びシリコンと適切な触媒からなる群から選択される。
【００３８】
適切な触媒は、例えば、過酸化物（ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ）、イオン触媒（ｉｒｏｎ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ）、金属触媒（ｍｅｔａｌ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ）、特に貴金属触媒（ｐｒｅｃｉｏｕｓ  ｍｅｔａｌ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ）及び金属錯体触媒（ｍｅｔａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ）からなる群から選択されてもよい。
【００３９】
マトリックス材料は、好ましくは、シリコン含有化合物、特に有機シリコン化合物から選択される。あるいは、フッ素化造影剤は、ゼラチンにカプセル化されてもよく、プラスチックまたはガラスに包装されてもよい。
【００４０】
本発明によるキットが含む２つ以上の構成要素は、例えば互いに物理的に接続されることによって、統合された一体型のシステム（ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｏｎｅ−ｐｉｅｃｅ  ｓｙｓｔｅｍ）を形成してもよい。
【００４１】
特に診断においては、各患者は異なり、異なる治療を必要とする。したがって、較正を可能な限り正確にするために、例えば、所定の濃度の19Ｆ同位体を適用することによって、各患者の個別のニーズに応じて本発明のキットを調製することができることが望ましい。さらに、キット全体を交換する必要なく、１つの所定の濃度の19Ｆ同位体を他のものに交換できることが望ましい。したがって、好ましい実施形態では、本発明によるキットは、２つ以上の構成要素を非破壊的な方法で組み立てて、再組立てすることができるように設計されている。
【００４２】
好ましい実施形態では、２つ以上の構成要素は、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、カプセル（ｃａｐｓｕｌｅｓ）、チューブ（ｔｕｂｅｓ）、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅ）、クレードルシステム（ｃｒａｄｌｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ）またはパッド（ｐａｄ）の形態である。このようにして、構成要素は、最も便利な方法で取り替えられ（ｒｅｐｌａｃｅｄ）及び／または交換（ｅｘｃｈａｎｇｅｎｄ）されることができる。
【００４３】
好ましい実施形態では、本発明のキットに含まれる２つ以上の構成要素は、１つ以上の担体（ｃａｒｒｉｅｒ（ｓ））の上に位置する。好ましくは、２つ以上の構成要素は同じ担体の上に位置する。
【００４４】
さらに好ましい実施形態では、本発明によるキットは２つ以上の構成要素と１つ以上の担体を非破壊的な方法で組み立て、解体する（ｄｉｓｓｅｍｂｌｅｄ）ことができるように設計される。
【００４５】
担体上に配置された構成要素は、ＭＲＩシステムの較正プロセスにおいて本発明のキットを容易に取り扱うことを可能にすると同時に、必要とされる個々の要求にキットを適合させる際の高いフレキシビリティを可能にする。しかしながら、磁場との担体の推論及びイメージング手順に対する望ましくない副作用を避けるために注意を払わなければならない。したがって、本発明のキットの好ましい実施形態では、担体はＭＲＩ不活性材料から作られる。材料自体がイメージングプロセスに干渉したり、得られる画像にアーチファクト（ａｒｔｉｆａｃｔｓ）を引き起こしたりしない限り、様々な材料、例えば、ガラス、セラミックス、プラスチックまたは金属が使用されてもよい。
【００４６】
好ましい実施形態では、担体はパッドの形態であり、２つ以上の構成要素は錠剤、好ましくは非圧縮錠剤（ｎｏｎ―ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）の形態である。しかしながら、他の幾何学的形態（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ  ｆｏｒｍｓ）の組み合わせも可能である。本発明の１つの好ましい実施形態では、構成要素は、硬化したマトリックス材料（ｃｕｒｅｄ  ｍａｔｒｉｘ  ｍａｔｅｒｉａｌ）内に、好ましくは均一に分布したフッ素化造影剤を含む。
【００４７】
本発明の過程において、驚くべきことに、担体が磁場との不干渉（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）を確実にするだけでなく、本発明のキットの耐久性を高める物理的特性を有する場合、特に担体がシリコン含有（Ｓｉ含有）材料から作られている場合、特に高品質の測定が得られることがわかった。好ましい実施形態では、担体はＩＳＯ８６８にしたがって、１５から５５、好ましくは２０から５０、より好ましくは２５から４５の範囲と測定されるショア硬さ（Ｓｈｏｒｅ  ｈａｒｄｎｅｓｓ）を有する。
【００４８】
さらに好ましい態様においては、担体の材料は、ＩＳＯ２７８１にしたがい２３℃の測定において、０．２５から１．７５ｇ／ｃｍ3、好ましくは０．５から１．５ｇ／ｃｍ3、さらに好ましくは０．９から１．２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度を有してもよい。特に好ましい担体材料はシリコン含有材料である。
【００４９】
本発明のキットの物理的大きさ（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）は、主に、担体上に置かれる２つ以上の構成要素を収容するのに十分でなければならない担体によって決定される。好都合なことに、構成要素は、容易な取り扱い及び高い分解能の画像を確実にするためにキットに近接している患者の利便性を可能にするために、幾分小さく保たれる。好ましい実施形態では、２つ以上の構成要素の最大の長手方向の伸長部分（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）は、それぞれ、２から５０ｍｍ、さらに好ましくは４から３０ｍｍ、特に６から２０ｍｍまたは７から１５ｍｍ、特に８から１２ｍｍ、例えば、９から１１ｍｍの範囲にある。
【００５０】
上記のとおり、本発明のキットはＭＲＩシステムの較正に使用されるものである。したがって、本発明のさらなる主題（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、ＭＲＩ測定における外部基準（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ）としての本発明のキットの使用である。特に、ＭＲＩ測定は、イメージングプロセスが19Ｆ同位体の核磁気共鳴の測定に基づく炎症プロセスの診断的検出に使用される。
【００５１】
本発明のキットは、心筋梗塞や脳卒中などの梗塞症の周辺の炎症反応、心筋炎、脳炎、髄膜炎などの臓器の炎症、多発性硬化症、クローン病などの胃腸菅の炎症、動脈硬化、特に不安定プラークなどの血管の炎症などの炎症プロセスの検出や膿瘍及び関節炎の検出に特に有用である。
【００５２】
診断検出は、特に、心筋、動脈を含む循環器の非侵襲的イメージング手順、脳卒中や腫瘍などの神経学で発見された血管系の炎症性及び変性プロセスに繋がる、心筋梗塞、心筋炎、アテローム性動脈硬化症及び血栓症のような疾患プロセスにおいて生じる炎症反応、
血栓症、炎症、サルコイドーシスなどの呼吸器科学、腫瘍、クローン病などの炎症性腸疾患などの胃腸病学、高安動脈炎（Ｔａｋａｙａｓｕ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）などの血管の自己免疫疾患などのリウマチ学に基づく。
【００５３】
本発明のさらなる主題は、以下のステップを含む本発明のキットの製造方法である。
ａ）  ２つ以上の構成要素を提供し、その構成要素は所定の濃度の19Ｆ同位体を有し、その２つ以上の濃度は互いに異なり、そして、
ｂ）  キットを得るために構成要素を組み立てる。
【００５４】
キットの製造方法のより好ましい実施形態では、２つ以上の構成要素は、
ｉ）マトリックス材料を供給し、
ｉｉ）19Ｆ同位体を含むフッ素化造影剤を供給し、そして、
ｉｉｉ）ステップｉ）とｉｉ）の成分を混合する
ことによって得ることができる。
【００５５】
好ましい実施形態では、フッ素化造影剤は室温（２５℃）で液体である。
【００５６】
ステップｉ）のマトリックス材料は、好ましくは、シリコン含有化合物、有機シリコン化合物、ポリシロキサン、ポリオレフィン、シリコンオイル、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ポリオルガノシロキサン、ゼラチン、シリコンゴムキャスティング化合物、シリコン樹脂溶液、２成分シロキサン及び２成分シリコンからなる群から選択される。驚くべきことに、上記の群から選択されたマトリックス材料は、ＭＲＩ測定において検出される信号を生成するのに必要とされる19Ｆ同位体のフレキシビリティを妨げないことがわかった。さらなる利点として、これらの物質は人の健康や自然環境に対して、すでに知られたリスクを引き起こさない。
【００５７】
いくつかの実施形態では、キットは固体であることが望ましい。したがって、好ましい実施形態では、本発明による方法は、ステージｉｉｉ）の混合物を硬化させるステップをさらに含む。硬化は当業者に知られている任意の方法、例えば熱的あるいは化学的に行うことができる。しかしながら、硬化の条件はフッ素化造影剤の劣化を避けるため、フッ素化造影剤と適合性があるように注意する必要がある。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ステップｉｉｉ）の混合物、すなわちフッ素化造影剤とマトリックス材料は室温で液体であることが望ましい。したがって、別の実施形態では、本発明の方法は、ステップｉｉｉ）の混合物をカプセルに封入するステップをさらに含む。カプセルの外殻（ｓｈｅｌｌ）はＭＲＩ不活性の材料、例えばゼラチンを含む材料で作られる。
【００５９】
上述のとおり、本発明の目的はＭＲＩイメージングによって所定の炎症プロセスの炎症の程度を定量的に測定する手段を提供することである。
【００６０】
その目的を解決する１つの方法は、２つ以上の構成要素を含むキットを使用するＭＲＩシステムの較正のための装置であって、２つ以上の構成要素は所定の濃度の19Ｆ同位体を有し、その濃度は互いに異なる。
【００６１】
したがって、本発明の別の主題は以下の構成要素を含むＭＲＩシステムを較正するための装置である。
ｉ）組織試料の中の19Ｆ同位体の濃度を検出する検出器コイルであって、その検出器コイルはＭＲＩシステムの一部である検出器コイル
ｉｉ）２つ以上の構成要素を含むキットであって、その２つ以上の構成要素は所定の濃度の19Ｆ同位体を有し、その濃度は互いに異なるキット
ｉｉｉ）19Ｆフッ素化造影剤により処理された、検査される組織試料
【００６２】
キットと検査される組織試料は両方とも同時に、検出器コイルによりスキャンされる領域に存在する。
【００６３】
例えば、キット及び／または組織試料の移動または滑りによって引き起こされるイメージングプロセス中の妨害を避けるため、キットは、好ましくは、組織試料に対して定位置に固定される。これは、例えば、キットを組織試料に取り付けたり、両者をラック（ｒａｃｋ）などの支持システムの上で互いに近接して固定したりすることにより行うことができる。
【００６４】
本発明の装置は特に19Ｆ同位体の核磁気共鳴を測定することに基づくイメージングプロセスに適している。これらのイメージングプロセスでは19Ｆ同位体が刺激されて、その後検出コイルにより検出される信号を生成する。蓄積されたデータはスキャンされた領域のデジタルイメージを生成するために使われることができる。
【００６５】
本発明の装置に使用されるキットは好ましくは本発明のキットである。
【００６６】
本発明の目的を達成するさらなる手段は、所定の濃度の19Ｆ同位体により生成された基準信号の助けによるＭＲＩシステムの較正のための方法である。
【００６７】
ＭＲＩシステムを較正する本発明の方法は、以下のステップを含む。
・２つ以上の構成要素を含むキットであって、２つ以上の構成要素は所定の濃度の19Ｆ同位体を有し、濃度は互いに異なるキットを提供する
・検査の前にフッ素化造影剤（Ｂ）で処理された、検査される組織試料を提供する
・ＭＲＩシステムの一部である検出コイルを提供する。
・検出コイルによってスキャンされる領域にキットと試料組織を配置する
・検出コイルによって、キットと試料組織の中の19Ｆ同位体により生成される信号を同時に検出する
・キットの19Ｆ同位体の信号を数値的に評価する
・キットの検出された19Ｆ同位体の既知の濃度に基づいてシステムの較正を行う
【００６８】
19Ｆ同位体の特定の濃度に対応する、キットの19Ｆ同位体により生成される信号の強度は、検査される組織試料に存在する19Ｆ同位体により生成される信号の基準として用いられる。キットの19Ｆ同位体の所定の濃度のため、信号の強度は、検査される組織試料の19Ｆ同位体の濃度の測定の基準として用いられることができる。組織試料の19Ｆ同位体の濃度は、次に、炎症の程度の指標として役立つ。臨床研究は炎症組織におけるマクロファージの活性の増大を示した。19Ｆ同位体を含むフッ素化造影剤は、マクロファージによって貪食され（ｐｈａｇｏｃｙｔｉｚｅｄ）、それによって特異的に標識されると考えられる。したがって、組織中の19Ｆ同位体の濃度が高いほど、より炎症が重症であると考えられる。したがって、本発明の方法は、19Ｆ同位体の所定の濃度に対応する基準信号と比較することで定量的に炎症組織の19Ｆ同位体の濃度を測定することにより、炎症の重症度の推定を可能にする。
【００６９】
上記に照らして、より好ましい実施形態では、本発明の方法は、キットの19Ｆ同位体の所定の濃度を基準にして、試料組織の19Ｆ同位体の濃度を測定するステップをさらに含む。
【００７０】
驚くべきことに、また、好都合なことに、測定は、同じオフセット周波数（ｏｆｆｓｅｔ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ）により、同時に１つの測定のみで行うことができることがわかった。先行技術で知られている方法は、最初に患者又は組織に適用される造影剤の定量化を行うことと続いてＭＲＴによる測定を行うことを必要とする。
【００７１】
好ましくは、本発明の方法におけるＭＣＴ測定に用いられるオフセット周波数は６から１４Ｈｚの範囲である。例えば、Ｆ６Ｈ８には、７．０７Ｈｚのオフセット周波数が用いられる。
【００７２】
較正方法と使用されるシステムの正確性を確実にするために、システムの較正は、キットの19Ｆ同位体の所定の濃度のそれぞれを基準として行うことが望ましい。
【００７３】
驚くべきことに、２つ以上の構成要素の19Ｆ同位体の濃度が個別に評価されると、測定の正確さが向上することがわかった。したがって、異なる構成要素の19Ｆ同位体の異なる濃度による信号が個別に評価される実施形態が望ましい。
【００７４】
キットと試料組織に存在する19Ｆ同位体は、最新技術で知られている、様々な適切な化合物から生じてもよい。しかし、より好ましい実施形態では、キットの19Ｆ同位体はフッ素化造影剤（Ａ）から生じてもよい。組織試料の19Ｆ同位体はフッ素化造影剤（Ｂ）から生じてもよい。
【００７５】
フッ素化造影剤（Ａ）と（Ｂ）は、好ましくは、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロ炭素化合物、直鎖状、環式または多環式のフッ素化アルカン、ビス（パーフルオロアルキル）アルカン、パーフルオロエーテル、パーフルオロアミン、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から個別に選択される。
【００７６】
フッ素化造影剤（Ａ）とフッ素化造影剤（Ｂ）は同じでもよいし異なっていてもよい。
【００７７】
キットの各構成要素のフッ素化造影剤（Ａ）の濃度は、各測定の個別の必要性に応じて選択されてもよい。どのケースでも、フッ素化造影剤（Ａ）が各構成要素内に均一に分散している実施形態が望ましい。
【００７８】
検査される組織試料は検査の前にフッ素化造影剤（Ｂ）により処理される。患者の特定の身体部分または臓器が検査される場合、フッ素化造影剤（Ｂ）が検査の前に患者に投与されて患者の血流中に分布させられる。フッ素化造影剤（Ｂ）の性質と患者の代謝に応じて、フッ素化造影剤（Ｂ）が標的組織にたどり着くためのインキュベーション期間（ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）が考慮されるべきこともある。
【００７９】
好ましい実施形態では、フッ素化造影剤（Ｂ）は、エマルジョン、好ましくは水性エマルジョンの形態であって、フッ素化造影剤、特に上述のフッ素化造影剤、２０℃でフッ素化造影剤と混和する中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、乳化剤を含む。適切なエマルジョンは、例えば、特許出願ＷＯ２０１５／０４４３１２とＥＰ２７８３７０３に記載されている。
【００８０】
特に好ましいのは、Ｆ６Ｈ８などの式（Ｉ）の半フッ素化化合物と、フッ素化化合物と２０℃で混和する中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む水性エマルジョンである。
【００８１】
特に好ましい実施形態では、本発明の方法に用いられるキットは、本発明のキットである。
【００８２】
さらに好ましい実施形態は、イメージング手順を用いた診断的検出における本発明の方法の使用であって、イメージングプロセスは19Ｆ同位体の核磁気共鳴の測定に基づく。
【００８３】
本発明の目的を解決するためのさらなる手段は、ＭＲＩシステムの較正に使用されることができる所定の濃度の19Ｆ同位体を含む構成要素である。
【００８４】
したがって、さらなる主題は、所定の濃度の19Ｆ同位体を含む造影剤とマトリックス材料を含む構成要素であり、造影剤がマトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化される構成要素である。
【００８５】
構成要素は本発明のキット、本発明の装置、本発明のＭＲＩシステムの較正の方法において使用されることに適している。
【００８６】
本発明の構成要素に含まれる19Ｆ同位体は、好ましくは、ＭＲＩシステムの検出器により検出される信号を生成するのに十分なフレキシビリティを有する。したがって、マトリックス材料はそれに応じて選ばれるべきである。
【００８７】
好ましくは、マトリックス材料は、シリコンオイル、消化性ポリマー、ポリシロキサン、ポリオルガノシロキサン、シリコンゴムキャスティング化合物、シリコン樹脂溶液、２成分シロキサン及び２成分シリコンからなる群より選択される。好ましくは、消化性ポリマーはゼラチンと中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）からなる群より選択される。これらの材料は19Ｆ同位体の動きを妨げず、したがって、ＭＲＩ測定において要求される、検出可能なフレキシビリティを可能にすることがわかった。
【００８８】
驚くべきことに、マトリックス材料がオイル、特にシリコンオイルの形態であると、19Ｆ同位体は特に良好に検出されることがわかった。
【００８９】
好ましい実施形態では、フッ素化造影剤はシリコンオイルに溶解される。好ましくは、フッ素化造影剤は部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロ炭素化合物、直鎖状、環式または多環式のフッ素化アルカン、ビス（パーフルオロアルキル）アルカン、パーフルオロエーテル、パーフルオロアミン、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択される。
【００９０】
特に好ましい実施形態では、フッ素化造影剤は式（Ｉ）の半フッ素化化合物である。
【化２】
2019510594.tif 000003
【００９１】
ｘは１から８の整数であり、ｙは２から１０の整数である。
【００９２】
特に好ましい実施形態では、フッ素化造影剤はパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）である。
【００９３】
本発明の構成要素は、キット、特に本発明のキット、または、例えば、代替品として別個に使用することができる。さらに、構成要素が本発明のキットの一部として使用されるならば、異なる濃度の19Ｆ同位体を有する１つ以上の構成要素が個別のケースの必要性に応じて個別に組み立てられてもよい。
【００９４】
したがって、さらなる主題は、本発明のキット、本発明の装置または本発明の方法における本発明の構成要素の使用である。
【００９５】
本発明を以下の実施例を参照してより詳細に説明する。しかし、実施例は本発明の趣旨（ｓｐｉｒｉｔ）を限定するものとして理解されるべきものではないことは明らかである。
【００９６】
以下の実施例は、19Ｆ同位体の供給源としてＦ６Ｈ８（フルオロンゲーエムベーハー（Ｆｌｕｏｒｏｎ  ＧｍｂＨ）、ドイツ）及び基材と触媒からなるセットに由来する２成分シリコンであるＳＦ００  ２ｋ―Ｓｉｌｉｋｏｎ（シリコンファブリック（Ｓｉｌｉｋｏｎｆａｂｒｉｋ）、ドイツ）を使用して用意された。各成分の量（ａｍｏｕｎｔ）を表１に示す。
【００９７】
【表１】
2019510594.tif 000004
【００９８】
第１のステップでは、シリコンの２つの成分である基材と触媒をスナップ式蓋菅（ｓｎａｐ−ｏｎ  ｌｉｄ  ｔｕｂｅ）に入れ（ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ）、マグネチックスターラー（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｒｒｅｒ）を用いて１０００ｒｐｍで攪拌した。一方、それぞれの濃度に達するために必要なＦ６Ｈ８の量は、ピペットにより加えられた。その後、混合物を１．５ｍｌ試験管に移し、混合物が硬化するまで１３０００ｒｐｍ及び２０℃において遠心分離した。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】図１はそれぞれパッドと錠剤の例示的な形態における本発明のキットと本発明の構成要素を示す。
【図２】図２は患者とＭＲＩシステムに関するパッドの形態の本発明のキットの概略図を示し、略語Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは異なる濃度の19Ｆ同位体を備えるパッドの単一の構成要素を示す。
【図１】
2019510594.tif 000007
【図２】
2019510594.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月25日(2018.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）システムを較正するためのキットであって、
前記キットは２つ以上の構成要素を含み、
前記構成要素の２つ以上は所定の濃度の19Ｆ同位体及びマトリックス材料を有し、
前記19Ｆ同位体は、前記マトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化された造影剤に由来し、
前記濃度の２つ以上は互いに異なり、
前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来するキット。
【請求項２】
前記19Ｆ同位体は半フッ素化アルカンに由来する請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記19Ｆ同位体は式（１）の半フッ素化化合物に由来し、
ｘは１から８の整数であり、
ｙは２から１０の整数である先行する請求項の１つ以上に記載のキット。
【化１】
2019510594.tif 000009
【請求項４】
前記フッ素化造影剤は液体の形状で、前記２つ以上の構成要素において存在する先行する請求項の１つ以上に記載のキット。
【請求項５】
フッ素化造影剤の前記量が、少なくとも１つの構成要素において、前記構成要素の総重量に基づいて、少なくとも１０重量％である先行する請求項の１つ以上に記載のキット。
【請求項６】
前記マトリックス材料は、シリコン含有化合物、特に有機シリコン化合物から選択される先行する請求項の１つ以上に記載のキット。
【請求項７】
ＭＲＩ測定における外部基準としての請求項１から６の１つ以上に記載のキットの使用。
【請求項８】
ａ）２つ以上の構成要素の提供であって、前記構成要素の２つ以上は所定の濃度の19Ｆ同位体とマトリックス材料を有し、前記19Ｆ同位体は前記マトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化された造影剤に由来し、前記濃度の２つ以上は互いに異なり、前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する、２つ以上の構成要素の提供と、
ｂ）キットを得るために前記構成要素を組み立てる。
とのステップを含む請求項１から６の１つ以上に記載のキットの製造方法。
【請求項９】
前記構成要素の２つ以上が、
ｉ）マトリックス材料の供給、
ｉｉ）19Ｆ同位体を含むフッ素化造影剤の供給であって、前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する、19Ｆ同位体を含むフッ素化造影剤の供給、
ｉｉｉ）ステップｉ）とｉｉ）の成分の混合
により得られる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｉｉｉ）の混合物を硬化させるステップをさらに含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｉｉｉ）の混合物をカプセルに封入するステップをさらに含む請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｉ）組織試料の中の19Ｆ同位体の濃度を検出する検出器コイルであって、その検出器コイルはＭＲＩシステムの一部である検出器コイル、
ｉｉ）２つ以上の構成要素を含むキットであって、前記構成要素の２つ以上は所定の濃度の19Ｆ同位体とマトリックス材料を有し、前記19Ｆ同位体は前記マトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化された造影剤に由来し、前記濃度は互いに異なり、前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する、２つ以上の構成要素を含むキット、
ｉｉｉ）19Ｆフッ素化造影剤により処理された、検査される組織試料、
との構成要素を含むＭＲＩシステムを較正するための装置であって、
前記キットと検査される前記組織試料は両方とも同時に前記検出コイルによりスキャンされる領域に存在するＭＲＩシステムを較正するための装置。
【請求項１３】
前記キットが前記組織試料に対して定位置に固定される請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
２つ以上の構成要素を含むキットの提供であって、前記２つ以上の構成要素のそれぞれは所定の濃度の19Ｆ同位体とマトリックス材料を有し、前記19Ｆ同位体は前記マトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化された造影剤に由来し、前記濃度は互いに異なり、前記19Ｆ同位体は、部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する、２つ以上の構成要素を含むキットの提供と、
検査される試料組織の提供であって、前記試料組織は検査の前に19Ｆフッ素化造影剤（Ｂ）により処理されている、検査される試料組織の提供と、
ＭＲＩシステムの一部である検出コイルの提供と、
前記検出コイルによってスキャンされる領域に前記キットと前記試料組織を配置し、
前記検出コイルによって、前記キットと前記試料組織の中の前記19Ｆ同位体により生成される信号を同時に検出し、
前記キットの前記19Ｆ同位体の前記信号を数値的に評価し、
前記キットの前記検出された19Ｆ同位体の既知の濃度に基づいて前記システムの較正を行うとのステップを含むＭＲＩシステムの較正方法。
【請求項１５】
前記システムの較正は、前記キットの、それぞれの19Ｆ同位体の所定の濃度を基準にして行われる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記キットの19Ｆ同位体の前記所定の濃度を基準にして、試料組織の19Ｆ同位体の前記濃度を測定するステップをさらに含む請求項１４と１５の１つまたはその両方に記載の方法。
【請求項１７】
前記フッ素化造影剤（Ｂ）は、Ｆ６Ｈ８などの半フッ素化化合物と、前記半フッ素化化合物と２０℃で混和する中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む水性エマルジョンの形態である請求項１４から１６の１つ以上に記載の方法。
【請求項１８】
所定の濃度の19Ｆ同位体を含む造影剤とマトリックス材料を含む構成要素であって、
前記造影剤はマトリックス材料に少なくとも部分的に埋め込まれ及び／またはカプセル化され、
前記19Ｆ同位体は部分フッ素化炭素化合物、パーフルオロアルキルブロミド及びパーフルオロアルキルクロリドからなる群から選択されるフッ素化造影剤に由来する構成要素。
【請求項１９】
前記フッ素化造影剤は式（Ｉ）の半フッ素化化合物であって、ｘは１から８の整数であり、ｙは２から１０の整数である請求項１８に記載の構成要素。
【化２】
2019510594.tif 000010
【請求項２０】
請求項１から６の１つ以上に記載のキット、請求項１２と１３の１つまたはその両方に記載の装置または請求項１４から１７の１つ以上に記載の方法における、請求項１８と１９の１つまたは両方に記載の構成要素の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
担体上に配置された構成要素は、ＭＲＩシステムの較正プロセスにおいて本発明のキットを容易に取り扱うことを可能にすると同時に、必要とされる個々の要求にキットを適合させる際の高いフレキシビリティを可能にする。しかしながら、磁場との担体の干渉及びイメージング手順に対する望ましくない副作用を避けるために注意を払わなければならない。したがって、本発明のキットの好ましい実施形態では、担体はＭＲＩ不活性材料から作られる。材料自体がイメージングプロセスに干渉したり、得られる画像にアーチファクト（ａｒｔｉｆａｃｔｓ）を引き起こしたりしない限り、様々な材料、例えば、ガラス、セラミックス、プラスチックまたは金属が使用されてもよい。
【国際調査報告】
2019510594.tif 000011
2019510594.tif 000012
2019510594.tif 000013