(57)【要約】  本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ式（Ｉ）の医薬品、及び具体的には癌、炎症性障害、代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害など疾患の予防又は処置のための前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。【化１】2019502714.tif 000555
2019502714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、又は薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物であって、
【化１】
2019502714.tif 000544
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
又はＲ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化２】
2019502714.tif 000545
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化３】
2019502714.tif 000546
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
ＹはＣＲ４を表し、
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
又はＲ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化４】
2019502714.tif 000547
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ｂはＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素を表し；
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
又はＲ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及びＨｅｔ１ａから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表し；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂは、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのハロ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化５】
2019502714.tif 000548
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、前記１つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
ここで、（ｂ−１）は、１又は２つの−ＯＨ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ３ｂはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化６】
2019502714.tif 000549
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；及び
Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、請求項１又は２に定義されるような１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ６ｂはＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素を表し；
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表し；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｃはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂは、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化７】
2019502714.tif 000550
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、前記１つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ３ｂはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化８】
2019502714.tif 000551
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は、請求項１又は２に定義されるような１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素を表し；
Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｈｅｔ１ａ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１７ａは水素を表し；
Ｒ１７ｂは、１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は、請求項１又は２に定義されるような１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｈｅｔ１ａ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１７ａは水素を表し；
Ｒ１７ｂは、１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；Ｃ１−６アルキル；及びＨｅｔ１ａから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキルで、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表し；
Ｒ１５ａはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表す
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３はＨｅｔ１ｄを表す
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表す
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２はメチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表す
ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は水素である、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；及び
Ｒ７は水素を表す
ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【化９】
2019502714.tif 000552
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物、その互変異性体及び立体異性型、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物は、
【化１０】
2019502714.tif 000553
【化１１】
2019502714.tif 000554
から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
癌の予防又は処置に使用するための請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
癌の予防又は処置に使用するための請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法であって、前記温血動物に、有効な量の請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、及び具体的には、癌（具体的には、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む特定のＢ細胞悪性腫瘍）、炎症性障害、肥満症及び糖尿病を含む代謝障害、並びに自己免疫障害などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害など疾患の予防又は処置のための前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、及び具体的には癌及び炎症性疾患などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。核因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、付着、アポトーシス、及び発癌に含まれる様々な遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化及びタンパク質分解を含む一連の事象により、しっかりと制御されたシグナル経路である。ＮＩＫは、ＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／トレオニンキナーゼである。２つのＮＦ−κＢシグナル経路として、標準のものと非標準のものがある。ＮＩＫは、ＩＫＫαをリン酸化する非標準のシグナル経路に不可欠であり、これによりｐ１００の部分的なタンパク質分解が引き起こされ；ｐ５２は遊離され、その後、ＲｅｌＢでヘテロ二量体化して、核へと移動し、遺伝子発現を媒介する。非標準の経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンホトキシンβ受容体リガンド、及びアポトーシスのＴＮＦ関連弱誘導因子（ＴＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｅａｋ  ｉｎｄｕｃｅｒ）（ＴＷＥＡＫ）などほんの一握りのリガンドにより活性化され、ＮＩＫは、このようなリガンドによる経路の活性化に必要とされることが示されている。その重大な役割のため、ＮＩＫ発現はしっかりと調節される。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質レベルは非常に低く、これは、様々なＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ２とＴＲＡＦ３）との相互作用によるものであり、前記因子はユビキチンリガーゼであり且つ結果としてＮＩＫの分解をもたらす。非標準の経路がリガンドにより刺激されると、活性化された受容体はＴＲＡＦのために競合し、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を分離し、それによりＮＩＫのレベルを増大させると考えられる。（Ｔｈｕ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆ．  Ｒ．  ２０１０，  ２１，  ２１３−２２６）。
【０００３】
癌細胞中のＮＦ−κＢシグナル経路の遮断により、細胞が増殖を止め、死滅し、及び他の抗癌治療の作用に対し更に敏感となり得ることが、研究により示された。ＮＩＫの役割は、血液悪性腫瘍と固形腫瘍の両方の病因に示されている。
【０００４】
ＮＦ−κＢ経路は、標準及び非標準の経路の係合を引き起こす様々な多様な遺伝的異常により、多発性骨髄腫において調節異常となる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，  １２，  １１５−１３０；  Ｋｅａｔｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，  １２，  １３１−１４４；  Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，  １１５，  ３５４１−３５５２）。骨髄腫患者サンプルは頻繁に、ＮＩＫ活性のレベルを増大させた。このことは、染色体増幅、転位（ＴＲＡＦ結合ドメインを失ったＮＩＫタンパク質を結果としてもたらす）、突然変異（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）、又はＴＲＡＦ機能喪失変異が原因となる場合がある。研究者は、ミエローマ細胞株が増殖のためにＮＩＫに依存し得ることを示しており；このような細胞株において、ＮＩＫ活性がｓｈＲＮＡ又は化合物阻害の何れかにより下げられる場合、このことは、ＮＦ−κＢシグナル伝達の失敗及び細胞死の誘発に繋がる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ２００７）。
【０００５】
同様の方式において、ＴＲＡＦの突然変異及びＮＩＫの増大したレベルも、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者のサンプルの中に見られる。再び、ＨＬ患者由来の細胞株の増殖は、ｓｈＲＮＡ及び化合物の両方によるＮＩＫ機能の阻害に影響されやすい（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ，  ２０１２，  ＤＯＩ  １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。
【０００６】
ＮＩＫレベルはまた、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞において増強され、ｓｈＲＮＡでのＮＩＫの標的化はインビボでのＡＴＬの増殖を減らした（Ｓａｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２００８，  １１１，  ５１１８−５１２９）。粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫の中で再発性転位ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）により作り出されたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合腫瘍性タンパク質は、アルギニン３２５にてＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のタンパク質分解性の切断を誘発することが実証された。ＮＩＫ切断は、キナーゼ活性を保持し且つプロテアソームの分解（ＴＲＡＦ結合領域の損失による）に耐性のある、Ｃ末端ＮＩＫ断片を生成する。この短縮されたＮＩＫの存在は、構成的な非標準のＮＦ−κＢシグナル伝達、Ｂ細胞付着の増強、及びアポトーシス抵抗性に繋がる。故に、ＮＩＫ阻害剤は、難治性のｔ（１１；１８）−陽性のＭＡＬＴリンパ腫のための新たな処置方法を表すことができる（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，  ３３１，  ４６８−４７２）。
【０００７】
ＮＩＫは、自発性のＢリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用によるＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の構成的な活性化により、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞の中で異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株及び患者の腫瘍サンプルにおけるＮＩＫの蓄積は、構成的なＮＩＫキナーゼ活性化がおそらく、異常なリンパ腫腫瘍細胞の増殖に関与する重大なシグナル伝達機構であることを示唆した。増殖のアッセイは、ＧＣＢ及びＡＢＣ様のＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＩＫキナーゼタンパク質発現を阻害するためにｓｈＲＮＡを使用することが、インビトロでのリンパ腫細胞の増殖を減少させ、このことはＤＬＢＣＬ増殖における重要な役割を持つものとしてＮＩＫ誘発性のＮＦ−κＢ経路の活性化に関係することを示した（Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，  １１７，  ２００−２１０）。より最近では、ＴＲＡＦ３における機能喪失変異も、ヒト及びイヌのＤＬＢＣＬにおいて特徴づけられた（Ｂｕｓｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５，  １２５，  ９９９−１００５）。
【０００８】
最近では、非標準のＮＦｋＢシグナル経路（ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＮＩＫ、ＢＩＲＣ３）における同様の突然変異が、イブルチニブに耐性のあるマントル細胞リンパ腫の細胞株に見出された（Ｒａｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１４，  １，  ８７−９２）。
【０００９】
腫瘍細胞増殖におけるＮＩＫの言及された役割は血液細胞（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｅｌｌ）に制限されないため、ＮＩＫタンパク質のレベルが幾つかの膵癌細胞株において安定させられるという報告が存在し、及び血液細胞に見られるように、これら膵臓癌株はＮＩＫ  ｓｉＲＮＡ処置の影響を受けやすい（Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏ．  ２００９，  ３８８，  ９６−１０１）。ＮＦ−κＢの構成的な活性化は優先的に、特定の株において上昇したＮＩＫタンパク質レベルを含む、基底様の（ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）サブタイプ乳癌細胞株の増殖に関係する。黒色腫性の腫瘍において、ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ分析は、良性の組織と比較した時にＮＩＫ発現において統計的に有意な上昇が存在することを明らかにした。更に、ｓｈＲＮＡ技術は、ＮＩＫをノックダウンするために使用され、結果として生ずるＮＩＫが枯渇した黒色腫細胞株は、マウス異種移植モデルにおいて、増殖の減少、アポトーシスの増大、細胞周期進行の遅延、及び腫瘍増殖の低下を示した（Ｔｈｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１２，  ３１（２０），  ２５８０−９２）。豊富な証拠により、ＮＦ−κＢが頻繁に非小細胞肺癌の組織標本及び細胞株において構成的に活性化されることが示された。ＲＮＡｉによるＮＩＫの枯渇は、アポトーシスを誘発し、足場非依存性のＮＳＣＬＣ細胞増殖の効果に影響を及ぼした。
【００１０】
加えて、研究により、ＮＦ−κΒが炎症に関与する多くの遺伝子の発現を制御すること、及び、ＮＦ−κＢシグナル伝達が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、及びその他などの多くの炎症性疾患において慢性的に活性であることが見出されることが、示されている。故に、ＮＩＫを阻害し、それによりＮＦ−κＢシグナル経路を減少させることが可能な医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置のための治療上の利益を備え得る。
【００１１】
調節異常のＮＦ−κＢ活性は結腸の炎症及び癌に関連し、Ｎｌｒｐ１２が不足したマウスは大腸炎及び大腸炎関連の結腸癌の影響を大いに受けやすいことが示された。この文脈において、研究（ｗｏｒｋ）により、ＮＬＲＰ１２は、その相互作用及びＮＩＫとＴＲＡＦ３の調節によるＮＦ−κＢ経路の負の制御因子として、且つ、炎症及び炎症関連の腫瘍形成に関連した重要な経路のチェックポイントとして機能することが示された。
【００１２】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの疾患における炎症性刺激に反応して分泌される。結腸上皮細胞及びマウス胎児線維芽細胞の一連の実験において、ＴＮＦ−αは、アポトーシスと炎症の両方を媒介し、ＮＦ−κＢ活性化の非標準の経路を介して炎症性カスケードを刺激し、核ＲｅｌＢ及びｐ５２の増大を引き起こす。ＴＮＦ−αは、ＮＩＫと相互に作用するＴＲＡＦのユビキチン化を誘発し、それによりホスホ−ＮＩＫのレベルの増大を引き起こした（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ２８５，  ３９５１１−３９５２２）。
【００１３】
炎症反応は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の主要な要素であり、そのため、グラム陰性細菌の分類不可能なインフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）による感染後の疾患を悪化させる際にＮＩＫが重大な役割を果たすことが示されている（Ｓｈｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ  ２００１，  ９８，  ８７７４−８７７９）。同様に、たばこの煙（ＣＳ）は、多数の活性酸素／窒素種、反応的なアルデヒド、及びキノンを含有しており、これらは、ＣＯＰＤ及び肺癌などの慢性炎症性肺疾患の病因の最も重要な原因の一部であると考えられる。ＮＩＫ及びｐ−ＩＫＫαのレベルの増大は、喫煙者及びＣＯＰＤ患者の肺末梢部に観察された。加えて、内因性のＮＩＫは、炎症促進性遺伝子のプロモーター部位へと動員されることで、ヒストンの翻訳後修飾を誘発し、それによりＣＳ又はＴＮＦαに応じて遺伝子発現特性を修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，  ６（８）：  ｅ２３４８８．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。ストレスに対する細胞の反応を調節する遺伝子を識別するためにヒトのドラッガブルゲノムｓｉＲＮＡライブラリを調べるために、ｓｈＲＮＡスクリーンが、酸化ストレスで誘発された細胞死（ＣＯＰＤのモデルとして）のインビトロのモデルに使用された。ＮＩＫは、慢性肺疾患における上皮のアポトーシスを調節するために潜在的な新しい治療標的として、このスクリーンにおいて識別された遺伝子の１つであった（Ｗｉｘｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ２０１０，  ２４，  ３１０−３１８）。
【００１４】
糖尿病の個体は、炎症に関連した様々な付加的な症状発現に悩まされることもある。１つのそのような合併症は循環器疾患であり、ｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／β、及びｐＩκＢ−αのレベルの上昇が糖尿病の大動脈組織に存在することが示されている（Ｂｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２０１０，  ８６，  ８４４−８５３）。同様の方式において、ＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を含む機構を介して腎臓の近位の管状の上皮細胞の炎症促進性反応を調節すると示されている。このことは、腎尿細管上皮細胞における糖尿病誘発性炎症を調節する際のＮＦ−κＢの非標準の経路活性化の役割を示唆している（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．  ２０１１，  １−９）。同じ群は、ＮＩＫが非標準のＮＦ−κＢ経路活性化において重要な役割を果たし、インビトロで骨格筋のインスリン抵抗性を誘発させたことを示し、このことは、ＮＩＫが、肥満症及び２型糖尿病における炎症に関連したインスリン抵抗性の処置のための重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，  １５２，  ３６２２−３６２７）。
【００１５】
ＮＦ−κＢは、関節リウマチ（ＲＡ）における自己免疫病及び骨破壊の両方の重要な成分である。機能性のＮＩＫを欠くマウスは、末梢リンパ節、不完全なＢ細胞とＴ細胞を有しておらず、ＮＦ−κＢリガンドで刺激された破骨細胞形成の受容体アクチベーターを損なっている。Ａｙａ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００５，  １１５，  １８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを使用して炎症性関節炎のマウスモデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルは、予め形成された抗体により開始され、レシピエントにおいて無傷の好中球と補体系のみを必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋対照のものと同等の炎症を有していたが、それらは、著しく少ない関節周囲の破骨細胞形成及び少ない骨侵食を示した。対照的に、Ｎｉｋ−／−マウスは、抗原に誘導される関節炎（ＡＩＡ）に対して完全に耐性があり、これは、リンパ節ではなく無傷の抗原提示及びリンパ球機能を必要とする。加えて、Ｒａｇ２−／−マウスへのＮｉｋ＋／＋脾細胞又はＴ細胞の移動はＡＩＡに対する感受性を与え、一方でＮｉｋ−／−細胞の移動は感受性を与えなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ  Ｔ細胞受容体及びＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスに生成される、関節炎の遺伝的に自発性の形態にも耐性があった。基本条件において、且つ炎症性刺激に応じて、ＮＩＫの構成的な活性化が破骨細胞形成及び骨吸収の増強を促進することを実証するために、同じ群は、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）を欠いたＮＩＫのＯＣ−系列発現を伴う遺伝子組み換えマウスを使用した（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１０，  ５（１１）：  ｅ１５３８３．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１５３８３）。故に、この群は、ＮＩＫが炎症性関節炎の免疫破壊的及び骨破壊的な成分において重要であり、このような疾患のための可能な治療標的を表すとの結論を下された。
【００１６】
Ｔ細胞におけるＮＩＫのレベルの取り扱いには治療的価値があるかもしれないことも、仮定された。Ｔ細胞におけるＮＩＫ活性の減少は、標準のＮＦ−κＢ活性化の阻害剤が行うものと同じくらい激しく免疫系に損害を与えることなく、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）及び移植拒絶反応のような自己免疫反応及びアロ反応（ａｌｌｏｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）を著しく改善し得る。
【００１７】
ＷＯ２００３０３０９０９は、癌の処置におけるキナーゼ阻害剤としての使用のための二環式環によりＮ−置換された２−及び４−アミノピリミジンの調製を記載している。
ＷＯ２００２０７９１９７は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及び他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な、４−アリールで置換した２−ピリミジンアミン及び２−ピリジンアミンを記載している。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、その互変異性型及び立体異性型、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
【００１９】
【化１】
2019502714.tif 000003
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；
Ｃ１−４アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；
−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；
又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
又はＲ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【００２０】
【化２】
2019502714.tif 000004
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【００２１】
【化３】
2019502714.tif 000005
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【００２２】
本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２３】
加えて、本発明は、薬物としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物、及び、癌、炎症性傷害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物に関する。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物に関する。
【００２５】
具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
【００２６】
本発明はまた、癌、炎症性障害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における使用のために追加の医薬品と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物の使用に関する。
【００２７】
更に、本発明は、本発明に係る医薬組成物を調製するプロセスに関し、薬学的に許容可能な担体は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物とよく混合されていることを特徴としている。
【００２８】
本発明はまた、癌、炎症性障害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における同時、別個、又は連続的な使用のための組み合わされた調製物として、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物と、追加の医薬品とを含む生成物に関する。
【００２９】
加えて、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法に関し、該方法は、本明細書に定義されるような、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物、或いは本明細書で定義されるような医薬品又は組み合わせを前記動物に投与する工程を含む。本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受ける場合がある。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。
【００３１】
接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘとｙは整数である場合）は、本明細書で使用されるように、与えられた群における炭素原子の数を指す。故に、Ｃ１−６アルキル群は１〜６の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル群は３〜６つの炭素原子を含んでいる。
【００３２】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの１〜４つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表す。
【００３３】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、Ｃ１−４アルキル及びｎ−ペンチルについて定義される群、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表す。
【００３４】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、２〜６つの炭素原子を含み、且つ、限定されないがエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどの炭素炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。
【００３５】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、２〜６つの炭素原子を含み、且つ炭素炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。
【００３６】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、群又はその一部として本明細書で使用されるように、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどの３〜６つの炭素原子を有している環式の飽和炭化水素ラジカルを表す。
【００３７】
一般に、用語「置換される」は、本発明で使用される場合は常に、他に示されていない又は文脈から明らかでない限り、１つ以上の水素、具体的には１〜４つの水素、より具体的には１〜３つの水素、好ましくは１又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、通常の原子価を超過しない場合、「置換される」を用いた表現に示される原子又はラジカル上で、示された基からの選択により置き換えられること、及び、置換の結果、化学的に安定した化合物、即ち、反応混合物からの純度の有用な程度までの単離、及び治療薬への製剤を耐えるほど十分に強健な化合物がもたらされることを示すことを意味する。
【００３８】
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定した化合物を結果としてもたらす場合にのみ許容可能である。「安定した化合物」は、反応混合物からの純度の有用な程度までの単離、及び治療薬への製剤を耐えるほど十分に強健な化合物を示すことを意味する。
【００３９】
当業者は、用語「随意に置換した」は、「随意に置換した」を用いた表現で示される原子又はラジカルが置換される又は置換されない場合があることを意味していることを、理解している（このことは、置換又は非置換それぞれを意味する）。
【００４０】
２つ以上の置換基は、ある部分に存在するとき、可能な場合、及び他に示されない或いは文脈から明らかでない限り、その部分において同じ原子上で水素を置き換え、或いは異なる原子上で水素原子を置き換える場合がある。
【００４１】
他に示されない或いは文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基は、例えば、Ｒ１８の定義に使用されるような飽和ヘテロシクリル基又は５員芳香環において、環炭素原子又は環ヘテロ原子上で任意の水素原子を置き換える場合がある（例えば、窒素原子上の水素は置換基により置き換えられる場合がある）ことは、当業者に明白である。
【００４２】
Ｃ（Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）はカルボニル部分を表す。
【００４３】
Ｓ（＝Ｏ）２又はＳＯ２はスルホニル部分を表す。
【００４４】
当業者は、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキルは
【００４５】
【化４】
2019502714.tif 000006
に相当することを理解している。
【００４６】
本発明の文脈内に、「飽和した」は、特に指定されない場合には「完全に飽和した」を意味する。
【００４７】
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄは、他に指定されない場合、適切なものとして利用可能な環の炭素又は窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合がある。
【００４８】
１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環は、Ｒ１８の定義において言及されるように、他に指定されない場合、利用可能な環の炭素又は窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合がある。
【００４９】
飽和した環式部分が１つの置換基により２つの環炭素原子上で置換される場合、合計２つの炭素結合置換基（ｃａｒｂｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）が飽和した環式部分に存在する（１つの置換基は各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００５０】
飽和した環式部分が２つの置換基により２つの環炭素原子上で置換される場合、合計４つの炭素結合置換基が飽和した環式部分に存在する（２つの置換基は各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００５１】
飽和した環式部分が２つの置換基により３つの環炭素原子上で置換される場合、合計６つの炭素結合置換基が飽和した環式部分に存在する（２つの置換基は各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
【００５２】
飽和した環式部分が置換基により２つの環Ｎ原子上で置換される場合、合計２つのＮ結合置換基が飽和した環式部分に存在する（１つの置換基は各Ｎ原子上にある）ことは、明らかである。
【００５３】
飽和した環式部分は、可能な場合、他に示されない又は文脈から明らかでない限り、炭素原子とＮ原子の両方の上に置換基を持つ場合があることが、明らかである。
【００５４】
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表すＲ３は、他に示されない又は文脈から明らかでない限り、炭素原子とＮ原子の両方の上に置換基を持つ場合があることも、明らかである。
【００５５】
本発明の文脈内では、二環式の飽和ヘテロシクリル基は、縮合した、スピロの、及び架橋した飽和複素環を含む。
【００５６】
縮合した二環式基は、２つの原子及びこれら原子間の結合を共有する２つの環である。
【００５７】
スピロの二環式基は、単一の原子にて結合される２つの環である。
【００５８】
架橋した二環式基は、２より多くの原子を共有する２つの環である。
【００５９】
Ｎ結合の６〜１１員の縮合した二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００６０】
【化５】
2019502714.tif 000007
を含む。
【００６１】
Ｎ結合の６〜１１員のスピロ二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００６２】
【化６】
2019502714.tif 000008
を含む。
【００６３】
Ｎ結合の６〜１１員の架橋した二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
【００６４】
【化７】
2019502714.tif 000009
を含む。
【００６５】
当業者は、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄの定義も、Ｃ結合の二環式（利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される）を含むことを理解している。
【００６６】
上記で言及される例証された二環式の飽和ヘテロシクリル基は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得ることを、理解されたい。
【００６７】
（Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄの定義におけるような）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の制限されない例は、以下に示される：
【００６８】
【化８】
2019502714.tif 000010
【００６９】
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７０】
利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合され、且つ、（Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８の定義におけるように）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の制限されない例は、以下に示される：
【００７１】
【化９】
2019502714.tif 000011
【００７２】
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７３】
（（ｂ−１）と（ｃ−１）の定義におけるように）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含む、Ｎ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の制限されない例は、以下に示される：
【００７４】
【化１０】
2019502714.tif 000012
【００７５】
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７６】
Ｒ１８の定義において言及されるような１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環の制限されない例は、以下に示される：
【００７７】
【化１１】
2019502714.tif 000013
【００７８】
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに係る炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
【００７９】
（Ｒ３の定義におけるような）１又は２つのＮ原子を含む６員のヘテロ芳香環の制限されない例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり；具体的な制限されない例は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−ピリミジニル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、又は２−ピラジニルであり；それらの各々は、実施形態の何れかに従い随意に置換され得る。
【００８０】
置換基が化学構造により表わされる場合は常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部への付着の結合を表す。
【００８１】
環系へと書かれる線（「−−−」など）は、結合が適切な環原子の何れかに結合され得ることを示す。
【００８２】
任意の変形が任意の構成要素において１回より多く生じると、それぞれの定義は独立したものとなる。
【００８３】
任意の変形が任意の式（例えば式（Ｉ））において１回より多く生じると、それぞれの定義は独立したものとなる。
【００８４】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように、動物、好ましくは哺乳動物（例えばネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくは、処置、観察、又は実験の対象である又はそれらの対象となったヒトを指す。
【００８５】
用語「治療上有効な量は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患又は障害の症状の緩和又は逆転を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的或いは医学的な反応を誘発させる、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００８６】
用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、加えて、特定の量で特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に結果として生じる任意の生成物を包含するように意図されている。
【００８７】
用語「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患の進行を遅くし、中断し、阻止し、又は停止させることが存在し得る全てのプロセスを指すように意図されているが、全ての症状の総合的な排除を必ずしも示すものではない。
【００８８】
用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明に係る化合物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物を含むことを意味する。
【００８９】
本明細書で使用されるように、実線としてのみ示され、実線のくさび型又は破線のくさび型の結合としては示されず、或いは１つ以上の原子の周囲に特定の構成（例えばＲ、Ｓ）を有すると示される結合を持つ化学式は、それぞれの可能な立体異性体、或いは２つ以上の立体異性体の混合物を考慮する。
【００９０】
以前及び以下における、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その互変異性体及び立体異性型を含むことを意味する。
【００９１】
用語「立体異性体」、「立体異性型」、又は「立体化学に異性体の形態」は、以前及び以下において互換的に使用される。
【００９２】
本発明は、純粋な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物の何れかとして、本発明の化合物の立体異性体を全て含んでいる。
【００９３】
エナンチオマーは、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００９４】
アトロプ異性体（又はアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒｓ））は、大規模な立体障害により、単結合の周りの制限回転から結果として生じる、特定の空間的な構成を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体の形態は全て、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【００９５】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーでない立体異性体であり、即ち、それらは鏡像として関連づけられない。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ又はＺの配置に存在し得る。
【００９６】
二価の環式の飽和又は部分的に飽和したラジカルの置換基は、シス配置又はトランス配置の何れかを持ち；例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含む場合、置換基はシス配置又はトランス配置に存在し得る。
【００９７】
それ故、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。
【００９８】
それら全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００９９】
絶対配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇのシステムに従い指定される。
【０１００】
不斉原子における構成は、Ｒ又はＳの何れかにより特定される。その絶対配置が知られていない分解された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）又は（−）により明示することができる。例えば、その絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）又は（−）により明示することができる。
【０１０１】
特異的な立体異性体が識別されると、これは、前記立体異性体が実質的になく、即ち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更に好ましくは５％未満、具体的には２％未満、及び最も好ましくは１％未満の他の立体異性体に関連することを意味する。故に、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定されると、これは化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定されると、これは化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定されると、これは化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【０１０２】
式（Ｉ）に係る化合物の幾つかは、それらの互変異性型にも存在し得る。そのような形態は、存在する限りにおいては、上記式（Ｉ）において明確に示されないが、本発明の範囲内に含まれると意図される。単一の化合物は立体異性型及び互変異性型の両方に存在し得ることになる。
【０１０３】
薬学的に許容可能な付加塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段、例えば、溶媒、又は随意に塩が溶けることができない培地において、遊離酸又は遊離塩基の形態と適切な酸又は塩基の１以上の同等物との反応により、そしてその後の標準の技術（例えば、真空内、凍結乾燥、又は濾過による）を使用した前記溶媒又は培地の除去により、形成され得る。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することにより調製され得る。
【０１０４】
薬学的に許容可能な付加塩は、上記又は下記に言及されるように、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成することができる、治療上活性な非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むことを意味する。
【０１０５】
適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；或いは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態へと変換され得る。
【０１０６】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物も、適切な有機塩基及び無機塩基での処理により、それらの非毒性の金属付加塩又はアミン付加塩形態へと変換され得る。
【０１０７】
適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ塩及び土類アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩など、有機塩基を含む塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンなどの一級、二級、及び三級の脂肪族及び芳香族のアミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及び、例えばアルギニンやリジンなどのアミノ酸を含む塩を含んでいる。反対に、塩形態は、酸での処理により遊離酸形態へと変換され得る。
【０１０８】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態、同様にその塩も含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば水和物やアルコラートなどである。
【０１０９】
後述のプロセスにおいて調製されるような本発明の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従い互いに分離され得るエナンチオマーの混合物、具体的にはエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的に異性体の形態はまた、反応が立体特異的に生じると仮定して、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的に異性体の形態から由来し得る。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異性体の調製方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合良く利用する。
【０１１０】
１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数（或いは、自然に見出される最も豊富なもの）を有する原子により置換されるという事実を除けば、本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一の本発明の同位体的に標識化した化合物を包含する。
【０１１１】
本明細書で特定されるような任意の特定の原子又は要素の全ての同位体及び同位体の混合物は、天然存在度又は同位体的に豊富な形態の何れかで、自然発生又は合成的に産生される、本発明の化合物の範囲内で考慮される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒなどである。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【０１１２】
特定の同位体的に標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識したもの）は、化合物において、及び基質組織分布のアッセイに役立つ。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）の同位体は、それらの調製と検出能の容易さのために役立つ。更に、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性から結果として生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少）を与え、従って、幾つかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの同位体を放出するポジトロンは、基質受容体の占有率を調べるためのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。
【０１１３】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１４】
【化１２】
2019502714.tif 000014
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１５】
【化１３】
2019502714.tif 000015
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１１６】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１７】
【化１４】
2019502714.tif 000016
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１１８】
【化１５】
2019502714.tif 000017
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１１９】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
又はＲ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２０】
【化１６】
2019502714.tif 000018
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２１】
【化１７】
2019502714.tif 000019
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１２２】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２３】
【化１８】
2019502714.tif 000020
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２４】
【化１９】
2019502714.tif 000021
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１２５】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２６】
【化２０】
2019502714.tif 000022
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２７】
【化２１】
2019502714.tif 000023
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１２８】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１２９】
【化２２】
2019502714.tif 000024
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３０】
【化２３】
2019502714.tif 000025
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１３１】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３２】
【化２４】
2019502714.tif 000026
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３３】
【化２５】
2019502714.tif 000027
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１３４】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
又はＲ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）から成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３５】
【化２６】
2019502714.tif 000028
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３６】
【化２７】
2019502714.tif 000029
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１３７】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
又はＲ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）から成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３８】
【化２８】
2019502714.tif 000030
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１３９】
【化２９】
2019502714.tif 000031
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１４０】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５はハロ、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、Ｈｅｔ７、及びＨｅｔ８は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１４１】
【化３０】
2019502714.tif 000032
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、前記Ｎ原子は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＨｅｔ７から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ８；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１４２】
【化３１】
2019502714.tif 000033
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１４３】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；Ｒ２１；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを表し、ここで１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニルは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによりＮ−原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇはそれぞれ独立して、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、及びＨｅｔ１ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１４４】
【化３２】
2019502714.tif 000034
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１４５】
【化３３】
2019502714.tif 000035
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１４６】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂはＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素を表し；
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
又はＲ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及びＨｅｔ１ａから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表し；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂは、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのハロ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１４７】
【化３４】
2019502714.tif 000036
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、前記１つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
ここで、（ｂ−１）は、１又は２つの−ＯＨ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ３ｂはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１４８】
【化３５】
2019502714.tif 000037
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１４９】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４又はＮを表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、ハロ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルキニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２を表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１５０】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表し；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表し；Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２を表し；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表し；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２０ａとＲ２０ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
ｐは１又は２を表す。
【０１５１】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂはＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素を表し；
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表し；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｃはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂは、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１５２】
【化３６】
2019502714.tif 000038
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、前記１つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ３ｂはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１５３】
【化３７】
2019502714.tif 000039
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１５４】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｂはＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
Ｒ８ａは水素を表し；
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表し；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｃはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂは、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｃを表し；
Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ３ｂはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１５５】
【化３８】
2019502714.tif 000040
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１５６】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素を表し；
Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｈｅｔ１ａ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１７ａは水素を表し；
Ｒ１７ｂは、１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１５７】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素又はハロを表し；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ａは水素を表し；
Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１７ａは水素を表し；
Ｒ１７ｂは、１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１５８】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｈｅｔ１ａ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｈｅｔ１ａは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１７ａは水素を表し；
Ｒ１７ｂは、１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１５９】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ａは水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒ１７ａは水素を表し；
Ｒ１７ｂは、１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１６０】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；Ｃ１−６アルキル；及びＨｅｔ１ａから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキルで、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表し；
Ｒ１５ａはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表す。
【０１６１】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表し；
Ｒ１５ａはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表す。
【０１６２】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３はＨｅｔ１ｄを表す。
【０１６３】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合がある。
【０１６４】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１８は
【０１６５】
【化３９】
2019502714.tif 000041
であり、
ここで、ＮＨ部分はＣ１−４アルキルで置換され；
Ｈｅｔ１ｄは１−モルホリニルを表し；
Ｒ１３はＨｅｔ１ｄを表す。
【０１６６】
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
ＹはＣＲ４を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
及びここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１８は
【０１６７】
【化４０】
2019502714.tif 000042
であり、
ここで、ＮＨ部分はＣ１−４アルキルで置換される。
【０１６８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、
Ｒ５は−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１を表す。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な付加塩、並びに溶媒和物、或いは他の実施形他の何れかで言及されるようなその亜群に関連し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、ＹはＣＲ４又はＮを表し、特にＹはＣＲ４を表し；及び
ここで、以下の制限の１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ６ｂはＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
（ｂ）Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；
（ｃ）Ｒ８ａは水素を表し；
（ｄ）Ｒ８ｂはＣ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
（ｅ）Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
（ｆ）Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
特に、Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；Ｒ２１；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
（ｇ）Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表し；
（ｈ）Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｒ２１は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表し；
（ｊ）Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
特に、Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｃはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｋ）Ｈｅｔ１ｂは、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのハロ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
特に、Ｈｅｔ１ｂは、利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｈｅｔ１ｂは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｌ）Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１７０】
【化４１】
2019502714.tif 000043
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、前記１つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
ここで、（ｂ−１）は、１又は２つの−ＯＨ置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
特にＨｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１７１】
【化４２】
2019502714.tif 000044
（ｂ−１）は、１つの追加のＮ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、前記１つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
（ｍ）Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
（ｎ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表し；
特に、Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表し；
（ｏ）Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｃを表し；
（ｐ）Ｈｅｔ３ａとＨｅｔ３ｂはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０１７２】
【化４３】
2019502714.tif 000045
（ｃ−１）は、Ｏ及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｑ）Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表し；
（ｒ）Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；
特に、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な付加塩、並びに溶媒和物、或いは他の実施形他の何れかで言及されるようなその亜群に関連し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、ＹはＣＲ４又はＮを表し、特にＹはＣＲ４を表し；及び
ここで、以下の制限の１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
（ｂ）Ｒ５は−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；
（ｃ）Ｒ６ａは水素を表し；
（ｄ）Ｒ６ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｅ）Ｒ７は水素を表し；
（ｆ）Ｒ３は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｈｅｔ１ａ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含む６員ヘテロ芳香環を表し；
（ｇ）Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
（ｈ）Ｈｅｔ１ａは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表し；
（ｊ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｋ）Ｒ１２は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｌ）Ｒ１７ａは水素を表し；
（ｍ）Ｒ１７ｂは、１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な付加塩、並びに溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかで言及されるようなその亜群に関連し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換される、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ＹはＣＲ４又はＮを表し、特にＹはＣＲ４を表し；及び
ここで、以下の制限の１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
（ｂ）Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
（ｃ）Ｒ４は水素を表し；
（ｄ）Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表し；特に、Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
（ｅ）Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表し；特に、Ｒ７は水素を表し；
（ｆ）Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；及びＨｅｔ１ａから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
特に、Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ；Ｃ１−６アルキル；及びＨｅｔ１ａから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
（ｇ）Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
（ｈ）Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び１つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
特に、Ｈｅｔ１ａ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキルで、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表し；特に、Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表し；
（ｊ）Ｒ１５ａはＣ１−４アルキルを表し；
（ｋ）Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は１つの−Ｏ−Ｃ１−４アルキル置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表し；特に、Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表す。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な付加塩、並びに溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかで言及されるようなその亜群に関連し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換される、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ＹはＣＲ４又はＮを表し、特にＹはＣＲ４を表し；及び
ここで、以下の制限の１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
（ｂ）Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
（ｃ）Ｒ４は水素を表し；
（ｄ）Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
（ｅ）Ｒ７は水素を表し；
（ｆ）Ｒ３は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、ここで前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルは、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
（ｇ）Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表し；ここで、前記５員芳香環は、１つのＣ１−４アルキル置換基で随意に置換される場合があり；
（ｈ）Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロ及びＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｉ）Ｒ１３はＨｅｔ１ｄを表す。
【０１７６】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’）の化合物と命名される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０１７７】
【化４４】
2019502714.tif 000046
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
特に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
より具体的に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
ここで、他の全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０１７８】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’’）の化合物と命名される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０１７９】
【化４５】
2019502714.tif 000047
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
特に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
より具体的に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；
Ｒ７は水素を表し；
ここで、他の全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０１８０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、
Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２はメチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表す。
【０１８１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、
Ｒ１はメチルを表し；
Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨを表す。
【０１８２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルを表し、それらの各々は、他の実施形態の何れかに従い随意に置換される場合があり；
特に、Ｒ３は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−ピリミジニル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、又は２−ピラジニルを表し、それらの各々は、他の実施形態の何れかに従い随意に置換される場合がある。
【０１８３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３はピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルを表し、それらの各々は、他の実施形態の何れかに従い随意に置換される場合があり；
特に、Ｒ３は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−ピリミジニル、４−ピリミジニル、又は４−ピリダジニルを表し、それらの各々は、他の実施形態の何れかに従い随意に置換される場合がある。
【０１８４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかに従い、１、２、又は３つの置換基で置換される１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表すが、但し置換基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；及び−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からは選択されない。
【０１８５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかに従い随意に置換される２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表すが、但し炭素原子上の置換基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；及び−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からは選択されない。
【０１８６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ４は水素又はフルオロである。
【０１８７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ４は水素である。
【０１８８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ７は水素を表す。
【０１８９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、
Ｒ５は−ＯＲ７を表し；及び
Ｒ７は水素を表す。
【０１９０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表す。
【０１９１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される。
【０１９２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は
【０１９３】
【化４６】
2019502714.tif 000048
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１９４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は
【０１９５】
【化４７】
2019502714.tif 000049
を表し、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０１９６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は
【０１９７】
【化４８】
2019502714.tif 000050
を表し、それぞれＣ１−４アルキルによりＮＨ上で置換される。
【０１９８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキルによりＮＨ上で置換される
【０１９９】
【化４９】
2019502714.tif 000051
を表す。
【０２００】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２０１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はテトラヒドロフラニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２０２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して
【０２０３】
【化５０】
2019502714.tif 000052
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２０４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、Ｈｅｔ１ａは
【０２０５】
【化５１】
2019502714.tif 000053
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２０６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、及び、Ｈｅｔ１ｃは
【０２０７】
【化５２】
2019502714.tif 000054
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２０８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、及び、Ｈｅｔ１ｄは
【０２０９】
【化５３】
2019502714.tif 000055
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２１０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２１１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して
【０２１２】
【化５４】
2019502714.tif 000056
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２１３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して
【０２１４】
【化５５】
2019502714.tif 000057
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２１５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ａは
【０２１６】
【化５６】
2019502714.tif 000058
を表し、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２１７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ｃは
【０２１８】
【化５７】
2019502714.tif 000059
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２１９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ｄは
【０２２０】
【化５８】
2019502714.tif 000060
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２２１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表し、それぞれの実施形態の何れかに従い炭素原子上で随意に置換される。それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２２２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、及び、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔはそれぞれ独立して、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はテトラヒドロフラニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２２３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、及び、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して
【０２２４】
【化５９】
2019502714.tif 000061
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２２５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔはそれぞれ独立して、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルを表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２２６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して
【０２２７】
【化６０】
2019502714.tif 000062
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２２８】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｇは
【０２２９】
【化６１】
2019502714.tif 000063
を表し、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２３０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｅは
【０２３１】
【化６２】
2019502714.tif 000064
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２３２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、及び、Ｈｅｔ１ｂは
【０２３３】
【化６３】
2019502714.tif 000065
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２３４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表し、及び、Ｈｅｔ１ｂは
【０２３５】
【化６４】
2019502714.tif 000066
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２３６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ４はピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、又は１，１−ジオキシドチオピラニルを表し；それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２３７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ２は
【０２３８】
【化６５】
2019502714.tif 000067
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２３９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、及び、Ｈｅｔ２は、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される、
【０２４０】
【化６６】
2019502714.tif 000068
を表し、特に、窒素原子上の水素は、Ｃ１−４アルキルと置き換えられる。
【０２４１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して
【０２４２】
【化６７】
2019502714.tif 000069
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２４３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表す。
【０２４４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、ＹはＣＲ４を表し；及び、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表す。
【０２４５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表す。
【０２４６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、ＹはＣＲ４を表し；及び、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表す。
【０２４７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、ここで、Ｈｅｔ３ａは
【０２４８】
【化６８】
2019502714.tif 000070
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２４９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、Ｒ３は、他の実施形態の何れかで言及されるように随意に置換された１又は２つのＮ原子を含有する６員芳香族複素環を表し、及び、Ｈｅｔ３ｂは
【０２５０】
【化６９】
2019502714.tif 000071
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２５１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ５は
【０２５２】
【化７０】
2019502714.tif 000072
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い随意に置換される。
【０２５３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ６は
【０２５４】
【化７１】
2019502714.tif 000073
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２５５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｆは
【０２５６】
【化７２】
2019502714.tif 000074
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
【０２５７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８はそれぞれ独立して
【０２５８】
【化７３】
2019502714.tif 000075
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子上で随意に置換される。
【０２５９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及びここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
【０２６０】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表し：
【０２６１】
【化７４】
2019502714.tif 000076
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
【０２６２】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し；又は、Ｈｅｔ１ｃとＨｅｔ１ｄがＮ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合、Ｈｅｔ１ｃとＨｅｔ１ｄはまた、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む、Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し；
ここで、前記ｎ４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記Ｎ結合の６〜１１員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＨとＯ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環のＮ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
【０２６３】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、ＹはＣＲ４を表す。
【０２６４】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ−ｘ）の化合物と命名される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０２６５】
【化７５】
2019502714.tif 000077
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０２６６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、ＹはＮを表す。
【０２６７】
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ−ｙ）の化合物と命名される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
【０２６８】
【化７６】
2019502714.tif 000078
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
【０２６９】
実施形態において、本発明は、一般的な反応スキームに定義されるような式（Ｉ）の亜群に関する。
【０２７０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物３、４、６、１０、３３、５０、５９、６５、９３、１０３、１１５、１２４、１４０、４ｉ、７ｉ、及び１３ｉ、それらの互変異性体及び立体異性型、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
【０２７１】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物３、４、６、１０、３３、５０、５９、６５、９３、１０３、１１５、１２４、１４０、４ｉ、７ｉ、及び１３ｉから成る群から選択される。
【０２７２】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物の何れか、それらの互変異性体及び立体異性型形態、及び遊離塩基、任意の薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
【０２７３】
上記に示された実施形態の可能な組み合わせ全て本発明の範囲内に包含されると考慮される。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈が他に示していない限り他の全てのセクションにおけるように、式（Ｉ）に対する言及は、本明細書で定義されるような他の全ての亜群及びその例をも含む。
【０２７５】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型例の一般的な調製物は、以下及び具体例において記載され、且つ、市販で入手可能な又は当業者により共通して使用される標準の合成プロセスにより調製される出発物質から一般的に調製されている。以下の模式図は、単に本発明の例を表すことだけを目的とするものであり、本発明の制限を目的とするものではない。
【０２７６】
代替的に、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者により共通して使用される標準の合成プロセスと組み合わされる、以下の一般的な模式図に記載されるように、類似した反応プロトコルにより調製され得る。
【０２７７】
当業者は、ＹがＣＲ４である式（Ｉ）の化合物に関する以下の模式図に例示される機能化反応も、ＹがＮである化合物について実行され得ることを理解する。当業者は、例えば限定されるものではないが、模式図２及び模式図１８の工程３と４にこれが適用されることを理解する。
【０２７８】
模式図に記載される反応において、このことが常に明確に示されているとは限らないが、反応性の官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシの基）の保護は、反応におけるそれらの望まれない関与を回避するために、最終産物においてこれらが望まれる場合に必要な場合があることを、当業者は理解している。例えば、模式図６において、ピリミジニル上のＮＨ部分は、ｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護され得る。一般に、従来の保護基は標準的技法に従って使用され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、都合のよい後の段階で取り除かれてもよい。このことは具体例に例示される。
【０２７９】
当業者は、模式図に記載される反応において、不活性雰囲気下、例えばＮ２ガス雰囲気などの下で反応を実行することが望ましい或いは必要となる場合があることを理解している。
【０２８０】
反応のワークアップ（例えばクエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の産物を単離し且つ精製するのに必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷やすことが必要な場合があることは、当業者に明白である。
【０２８１】
当業者は、撹拌しながらの反応混合物の加熱が反応結果を向上させ得ることを理解している。幾つかの反応において、全反応時間を短くするために従来の加熱の代わりに、マイクロ波加熱が使用され得る。
【０２８２】
当業者は、以下の模式図に示される別の一連の化学反応も結果として式（Ｉ）の望ましい化合物をもたらし得ることを理解している。
【０２８３】
当業者は、以下の模式図に示される中間体と最終の化合物が、当業者に周知の方法に従い更に官能基化され得ることを理解している。
【０２８４】
以下の一般的な模式図において、１又は２つのＮ原子を含有するＣ結合６員芳香族複素環であるＲ３は、
【０２８５】
【化７７】
2019502714.tif 000079
として表わされる。
【０２８６】
模式図１
一般に、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉａ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１の反応に従い調製することができる。模式図１において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２８７】
模式図１において、以下の反応条件が適用される：
【０２８８】
【化７８】
2019502714.tif 000080
１：例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの適切なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの適切な触媒、及び例えばヘプタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度。
【０２８９】
模式図２
一般に、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び本発明の範囲に係る他の置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含有するＣ結合６員ヘテロ芳香環であり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｂ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図２の反応に従い調製することができる。模式図２において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図２の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２９０】
模式図２において、以下の反応条件が適用される：
【０２９１】
【化７９】
2019502714.tif 000081
１：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば７０℃などの適切な温度；
３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば３時間などの時間で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０２９２】
模式図２−ｉ
一般に、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び本発明の範囲に係る他の置換基で随意に置換される２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｂ−ｉ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図２−ｉの反応に従い調製することができる。模式図２−ｉにおいて、Ｘは、（範囲に従い）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子上で随意の置換基として定義され、ハロ１はＣｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図２−ｉの他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２９３】
模式図２−ｉは以下に示され、上記模式図２について言及したのと同じ反応条件が適用される：
【０２９４】
【化８０】
2019502714.tif 000082
【０２９５】
模式図３
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｃ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図３の反応に従い調製することができる。模式図３において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図３の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２９６】
模式図３において、以下の反応条件が適用される：
【０２９７】
【化８１】
2019502714.tif 000083
１：例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの適切なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの適切な触媒、及び例えばヘプタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度；
７：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば６時間などの時間で、例えば還流などの適切な温度。
【０２９８】
模式図４
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されるＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＣＲ４であり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び本発明の範囲に係る他の置換基で随意に置換される、１又は２つのＮ原子を含有するＣ結合６員ヘテロ芳香環であり、且つ、本明細書で式（Ｉｄ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図４の反応に従い調製することができる。模式図４において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図４の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０２９９】
模式図４において、以下の反応条件が適用される：
【０３００】
【化８２】
2019502714.tif 000084
１：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば７０℃などの適切な温度；
３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
５：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば６時間などの時間で、例えば還流などの適切な温度。
【０３０１】
模式図４−ｉ
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されるＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３が炭素原子上で−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び本発明の範囲に係る他の置換基で随意に置換される２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｄ−ｉ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図４−ｉの反応に従い調製することができる。模式図４−ｉにおいて、Ｘは、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルのＮ原子上で随意の置換基として定義され、ハロ１はＣｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図４−ｉの他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３０２】
模式図４−ｉは以下に示され、上記模式図４について言及したのと同じ反応条件が適用される：
【０３０３】
【化８３】
2019502714.tif 000085
【０３０４】
模式図５
一般に、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｃであり、Ｒ６ｂがＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルであるＲ６ｂａであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｅ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図５の反応に従い調製することができる。模式図５において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図５の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３０５】
模式図５において、以下の反応条件が適用される：
【０３０６】
【化８４】
2019502714.tif 000086
１：試薬として塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば−７８℃などの適切な温度；
２：例えば酢酸などの適切な酸、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤、及び例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０３０７】
模式図６
一般に、Ｒ２が１つのＯＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ａが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１であり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｇ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図６の反応に従い調製することができる。模式図６において、ＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルなどの適切な保護基を表す。模式図６の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３０８】
模式図６において、以下の反応条件が適用される：
【０３０９】
【化８５】
2019502714.tif 000087
１：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度、及び随意にその後、例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒において例えば塩酸などの適切な酸を使用した脱保護の工程；
２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、などの適切な温度。
【０３１０】
模式図７
一般に、Ｒ２が１つのＯＲ７ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｂがＣ１−４アルキルであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｈ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図７の反応に従い調製することができる。模式図７において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表し；Ｗは、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表す。模式図７の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３１１】
模式図７において、以下の反応条件が適用される：
【０３１２】
【化８６】
2019502714.tif 000088
１：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
４：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０３１３】
模式図８
一般に、Ｒ２が１つのＯＲ７ｃで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｃがＣ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ又はＣ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｉ）と式（Ｉｊ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図８の反応に従い調製することができる。模式図８において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表し；Ｗ２は、例えばメシル又はトシルなどの脱離基を表す。模式図８の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３１４】
模式図８において、以下の反応条件が適用される：
【０３１５】
【化８７】
2019502714.tif 000089
１：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤、及び例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば５５℃などの適切な温度；
３：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの適切な温度；
４：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
５：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１２０℃などの適切な温度；
６：例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば５℃などの適切な温度；
７：例えば８０℃などの適切な温度、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒；
８：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０３１６】
模式図９
一般に、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、及び、本明細書で式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の中間体は、以下の模式図９の反応に従い調製することができる。模式図９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表す。模式図９の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３１７】
模式図９において、以下の反応条件が適用される：
【０３１８】
【化８８】
2019502714.tif 000090
１：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４５℃などの適切な温度；
２：例えば６５℃などの適切な温度、及び例えばメタノールなどの適切な溶媒；
３：（ＸＬＩＸａ）の場合、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン、及び例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；（ＸＬＩＸｂ）の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
４：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
５：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば約６０℃などの適切な温度；
６：例えばＮ−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４０℃などの適切な温度；代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
【０３１９】
模式図１０
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、及び、本明細書で式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の中間体は、以下の模式図１０の反応に従い調製することができる。模式図１０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表し；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表す。模式図１０の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３２０】
模式図１０において、以下の反応条件が適用される：
【０３２１】
【化８９】
2019502714.tif 000091
１：（ＸＬＩＸｃ）の場合、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン、及び例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；（ＸＬＩＸｄ）の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの適切な温度；
２：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば８５℃などの適切な温度；
３：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば約６０℃などの適切な温度；
４：例えばＮ−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、例えば４０℃などの適切な温度。代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
【０３２２】
模式図１１
一般に、Ｒ２が模式図１１に示されるとおりであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｋ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１１の反応に従い調製することができる。模式図１１において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３２３】
模式図１１において、以下の反応条件が適用される：
【０３２４】
【化９０】
2019502714.tif 000092
１：例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒；
２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０３２５】
模式図１２
一般に、Ｒ２が模式図１２に示されるとおりであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｌ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１２の反応に従い調製することができる。模式図１２において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１２の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３２６】
模式図１２において、以下の反応条件が適用される：
【０３２７】
【化９１】
2019502714.tif 000093
１：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、ナトリウムジヒドロゲノホスファート、及び蒸留水の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０３２８】
模式図１３
一般に、Ｒ２が模式図１３に示されるとおりであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｍ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１３の反応に従い調製することができる。模式図１３において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１３の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３２９】
模式図１３において、以下の反応条件が適用される：
【０３３０】
【化９２】
2019502714.tif 000094
１：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、ナトリウムジヒドロゲノホスファート、及び蒸留水の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えば０℃などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒（「ＡｌＤ４Ｌｉ」は重水素化リチウムアルミニウムを意味する）；
４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度。
【０３３１】
模式図１４
一般に、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ６ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、及び式（Ｉｐ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１４の反応により調製することができる。模式図１４において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１４の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３３２】
模式図１４において、以下の反応条件が適用される：
【０３３３】
【化９３】
2019502714.tif 000095
１：例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒において、例えば酢酸などの適切な酸の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０３３４】
模式図１５
一般に、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａがＣ１−４アルキルであり、Ｒ６ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、及び式（Ｉｓ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１５の反応により調製することができる。模式図１５において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表す。模式図１５の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３３５】
模式図１５において、以下の反応条件が適用される：
【０３３６】
【化９４】
2019502714.tif 000096
１：例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒において、例えば酢酸などの適切な酸の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
３：例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒において、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０３３７】
模式図１６
一般に、Ｒ２が１つのＯＲ７ｄで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｄが−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−Ｐ（＝Ｏ）−（ＯＨ）２であり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｔ）と式（Ｉｕ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１６の反応に従い調製することができる。模式図１６の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３３８】
模式図１６において、以下の反応条件が適用される：
【０３３９】
【化９５】
2019502714.tif 000097
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、例えば室温などの適切な温度；
２：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えばテトラゾールなどの適切な試薬の存在下、例えばメタ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤の存在下；
３：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えば塩酸などの適切な酸の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０３４０】
模式図１７
一般に、全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである式（ＸＩＩ）の中間体は、以下の模式図１７の反応により調製することができる。
【０３４１】
模式図１７において、以下の反応条件が適用される：
【０３４２】
【化９６】
2019502714.tif 000098
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、−５℃から５℃の範囲の適切な温度；
２：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、及び例えばテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）などの適切な溶媒の存在下で、６５℃から７０℃の範囲の適切な温度；
３：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む酢酸パラジウム又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、４５℃から５０℃の範囲の適切な温度。
【０３４３】
模式図１８
一般に、Ｒ２が１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ５がフルオリンであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｖ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１８の反応に従い調製することができる。模式図１８の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３４４】
模式図１８において、以下の反応条件が適用される：
【０３４５】
【化９７】
2019502714.tif 000099
１：例えば室温などの適切な温度で、例えばジエチルアミノサルファートトリフルオリドなどの適切なフッ素化試薬、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下。
【０３４６】
模式図１９
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＮであり、及び、本明細書で式（Ｉｗ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図１９の反応に従い調製することができる。模式図１９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図１９の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３４７】
模式図１９において、以下の反応条件が適用される：
【０３４８】
【化９８】
2019502714.tif 000100
１：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒において、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下；
２：８０℃などの適切な温度で、例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば炭酸水素ナトリウム（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）などの適切な塩基の存在下；
３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下で、例えば０℃、室温、又は還流などの適切な温度；
４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０３４９】
模式図２０
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され及び随意に本発明の範囲に係る他の置換基で置換される、本発明の範囲に係る環系（模式図２０で
【０３５０】
【化９９】
2019502714.tif 000101
として表わされる）であり、ＹがＣＲ４であり、且つ、本明細書で式（Ｉｄａ）、（Ｉｄｂ）、及び（Ｉｄｃ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図２０の反応に従い調製することができる。模式図２０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表し、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表す。模式図２０の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
【０３５１】
模式図２０において、以下の反応条件が適用される：
【０３５２】
【化１００】
2019502714.tif 000102
１：随意にマイクロ波活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば１２０℃などの適切な温度；
２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下で、例えば６０℃などの適切な温度；
３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば室温などの適切な温度。
【０３５３】
模式図２１
一般に、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＣＲ４であり、及び、本明細書で式（Ｉｃ）の化合物と命名される他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図２１の反応に従い調製することができる。模式図２１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い又は上記のように定義される。
【０３５４】
模式図２１において、以下の反応条件が適用される：
【０３５５】
【化１０１】
2019502714.tif 000103
１：例えばｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下で、例えば９０℃などの適切な温度。
【０３５６】
適切な官能基が存在する場合、それらの調製に使用される様々な式の化合物又は中間体は、縮合、置換、酸化、還元、又は切断反応を利用する、１つ以上の標準の合成法により更に誘導体化され得ることが認識される。特定の置換の手法は、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含んでいる。
【０３５７】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従い互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラルの酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態へと変換され得る。前記ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的又は分別結晶化により後に分離され、エナンチオマーはアルカリによってそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。純粋な立体化学的に異性体の形態はまた、反応が立体特異的に生じると仮定して、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的に異性体の形態から由来し得る。
【０３５８】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔の官能性（例えば第一級又は第二級アミン）の保護が必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔の官能性の性質及び調製方法の状態に依存して変動する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含んでいる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基の概要及びそれらの使用については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７を参照。
【０３５９】
薬理学
本発明の化合物はＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られるＮＩＫ）を阻害することが見出された。本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受ける場合がある。それ故、本発明に係る化合物、及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患の処置又は予防に役立つ場合がある。具体的に、本発明に係る化合物及びその医薬組成物、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置に役立つ場合がある。具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫、特定の実施形態ではマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
【０３６０】
処置（又は阻害）され得る癌の例は、限定されないが、癌種、例えば、膀胱、胸、結腸（例えば結腸腺癌及び結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓、尿路上皮、子宮、表皮、肝臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道、頭頸部、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば外分泌腺の膵臓癌）、胃、胃腸管の（胃としても知られる）癌（例えば胃腸間質性腫瘍）、子宮頚、子宮内膜、甲状腺、前立腺、又は皮膚（例えば扁平上皮癌又は隆起性皮膚線維肉腫）の癌腫；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫；骨髄系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、又は前骨髄性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；肝細胞癌、間充織由来の腫瘍（例えばユーイング肉腫）、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（多形性神経膠芽腫など）、シュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）；甲状腺濾胞癌；又はカポジ肉腫を含む。
【０３６１】
処置（又は阻害）され得る癌の特定の例は、非標準のＮＦκＢシグナル経路における（例えば、ＮＩＫ（ＭＡＰ３Ｋ１４）、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ２、ＢＩＲＣ２、又はＢＩＲＣ３遺伝子における）突然変異を伴う、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は慢性リンパ性白血病などのＢ細胞悪性腫瘍を含む。
【０３６２】
従って、本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関する。
【０３６３】
本発明はまた、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
【０３６４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼ機能障害に関連する障害の処置、予防、改善、制御、又はそのリスクの低減、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害により影響を受ける又は促進される処置又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物に関する。
【０３６５】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼ機能障害に関連する障害の処置、予防、改善、制御、又はそのリスクの低減、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害により影響を受ける又は促進される処置又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
【０３６６】
本発明はまた、以前に言及した疾患の何れか１つの処置又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物に関する。
【０３６７】
本発明はまた、以前に言及した疾患の何れか１つを処置又は予防する際の使用のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物に関する。
【０３６８】
本発明はまた、以前に言及した疾患の何れか１つの処置又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の使用に関する。
【０３６９】
本発明の化合物は、以前に言及した疾患の何れか１つの処置又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。
【０３７０】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の有用性の観点では、以前に言及した疾患の何れか１つに悩むヒトを含む温血動物を処置する方法が提供される。
【０３７１】
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の投与、即ち、全身又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０３７２】
それ故、本発明はまた、必要とする患者に本発明に係る治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む、以前に言及した疾患の何れか１つの処置の方法に関する。
【０３７３】
当業者は、本発明の治療上有効な量の化合物は治療活性を持つのに十分な量であること、且つ、この量はとりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態に依存して変動することを認識する。一般的に、本明細書に言及される障害を処置するための治療薬として投与される本発明の化合物の量は、主治医によりその場ごとに決定される。
【０３７４】
そのような疾患の処置における当業者は、以下に提示された試験結果から治療上有効な毎日の量を決定することができる。治療上有効な毎日の量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから５０ｍｇ、より具体的には体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから２５ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇから約１ｍｇである。特定の治療上効果的な毎日の量は、体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから４０ｍｇである。特定の治療上有効な毎日の量は、体重１ｋｇにつき１ｍｇ、体重１ｋｇにつき２ｍｇ、体重１ｋｇにつき４ｍｇ、又は体重１ｋｇにつき８ｍｇ／ｋｇでもよい。治療効果を達成するために必要とされる本発明に係る化合物の量はまた、本明細書で有効成分と称され、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、及び処置される特定の障害又は疾患により、個々の場合に応じて変動し得る。処置方法はまた、１日当たり１〜４つの摂取間のレジメンにて有効成分を投与する工程を含み得る。これらの処置方法において、本発明に係る化合物は、好ましくは投与前に製剤される。本明細書で以下に記載されるように、適切な医薬製剤は、周知且つ容易に利用可能な成分を使用して、既知の手順により調製される。
【０３７５】
本発明はまた、本明細書に言及される障害を予防又は処置するための組成物を提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む。
【０３７６】
有効成分は単独で投与することは可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と一緒に、本発明に係る化合物を含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分に適合可能であり、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。
【０３７７】
本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０，  ｓｅｅ  ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  Ｐａｒｔ  ８  ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されるものなどの方法を使用して、薬学の分野で周知の方法により調製され得る。治療上有効な量の特定の化合物は、塩基形態又は付加塩形態において有効成分として、薬学的に許容可能な担体との密な混合で組み合わせられ、これは、投与に望まれる調製の形態に依存して種々様々な形態を取る場合がある。
これら医薬組成物は、好ましくは経口、経皮、又は非経口投与などの全身投与；或いは吸入、鼻スプレー、目薬、或いはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介した局所投与に適切な単一の投薬形態であることが望ましい。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する際、通常の医薬媒体の何れかが利用される場合があり、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、及び溶液などの経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコールなど：或いは、粉末、丸剤、カプセル、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体である。投与の容易さにより、錠剤とカプセルは最も都合のよい経口投薬単位形態を表し、その場合、固形医薬担体が確実に利用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むが、例えば溶解度を補助するための他の成分が含まれる場合もある。注入可能な溶液は、例えば、担体が食塩水、グルコース溶液、又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含むように調製され得る。注入可能な懸濁液も、適切な液体担体、懸濁化剤などが利用され得る場合に調製される場合がある。経皮投与に適した組成物において、担体は、浸透促進剤及び／又は適切な湿潤性薬剤を随意に含み、少ない割合で任意の天然の適切な添加剤と随意に組み合わされ、前記添加剤は皮膚に対して任意の重度の悪影響を引き起こさない。前記添加剤は、皮膚への投与を促進し、及び／又は望ましい組成物の調製に役立ち得る。これら組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、又は軟膏として様々な方法で投与され得る。
【０３７８】
投与のしやすさ及び投与量の均一性のために、投薬ユニット形態で前述の医薬組成物を製剤することが、特に都合が良い。本明細書と請求項に使用されるような投薬ユニット形態は、単一の投薬として適切な物理的に別個のユニットを指し、各ユニットは、必要とされる医薬担体と関連した望ましい治療効果を生むと予測された予め定めた量の有効成分を含んでいる。そのような投薬ユニット形態の例は、錠剤（分割錠又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェーハ、注入可能な溶液又は懸濁液、茶さじ量、食さじ量など、及びそれらの分割された複数のもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）である。
【０３７９】
本化合物は、経口、経皮的、又は非経口投与などの全身投与；又は、吸入、鼻スプレー、目薬、或いはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介した局所投与のために使用され得る。化合物は好ましくは経口で投与される。投与の正確な用量及び頻度は、当業者に周知なように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の疾病、処置される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身健康状態、同様に、個人が摂取し得る他の薬物治療に依存する。更に、前記有効な毎日の量は、処置される被験体の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低減又は増加され得ることが、明白である。
【０３８０】
本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される場合がある。併用療法は、本発明に係る化合物及び１つ以上の追加の治療薬を含む１つの医薬用量製剤の投与、同様に、それ自体の別個の医薬用量製剤における本発明に係る化合物及び各追加の治療薬の投与を含む。例えば、本発明に係る化合物及び治療薬は、錠剤又はカプセルなど単一の経口投薬組成物において一緒に患者へ投与され、或いは各薬剤は別個の経口投薬製剤において投与され得る。
【０３８１】
それ故、本発明の実施形態は、第１の有効成分として本発明に係る化合物、及び更なる有効成分として１つ以上の薬剤を含む生成物を指し、より具体的には、癌に悩む患者の処置における同時、別個、又は連続の使用のために組み合わされた調製物として、１つ以上の抗癌剤又はアジュバントを含むものを指す。
【０３８２】
従って、前述の疾病の処置のために、本発明の化合物は、癌治療において１つ以上の他の薬剤（治療薬とも称される）、より具体的には他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせて、都合良く利用される場合がある。抗癌剤又はアジュバント（治療における支持剤）の例は、以下を含むがこれらに限定されない：
−白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンと随意に組み合わせたシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（ＴＭ））、ドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド、又はテニポシド；
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビン；
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば随意にメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わせられる、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブルスファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド；
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば随意にデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと随意に組み合わせられる、ダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｉｌｉｎ）；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンＡ；
−グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ）、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト、或いはエストロゲン合成の選択的エストロゲン受容体モジュレーター又は阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン、レトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、テストラクトン、及びボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸及びレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）などの分化誘導薬、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン；
−葉酸代謝拮抗薬、例えばペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム）；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、サイトシンアラビノサイド、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導薬及び抗血管新生薬、例えばＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７、又はデカン酸；
−チューブリン結合薬、例えばコンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、キシノスタット、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、Ｖｅｌｃａｄｅ（ＭＬＮ−３４１）、又はボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、又はメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、デキサメタゾン）；
−ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
−サリドマイド、レナリドミド；
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３ミメティクス、例えばＡＢＴ−１９９；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はそのアナログ（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；−ステロイド系シトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０３８３】
本発明に係る１つ以上の他の薬剤及び化合物は、何れかの順で同時に又は連続して（例えば、別個或いは単一の組成物中で）投与される場合がある。後者の場合、２つ以上の化合物は、都合のよい効果又は相乗効果が確実に達成されるのに十分な期間内、量、及び様式で、投与される。投与の好ましい方法と順序、及び組成物の各成分のためのそれぞれの投与量とレジメンは、投与される本発明の特定の他の薬剤及び化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、及び処置される特定の宿主に依存することが、認識される。投与の最適な方法と順序、及び投与量とレジメンは、従来の方法を使用して、且つ本明細書で立案される情報を考慮して、当業者により容易に決定され得る。本発明に係る化合物と１つ以上の他の抗癌剤との重量比は、組み合わせて与えられた時、当業者により決定される場合がある。前記比率、及び投与の正確な用量と頻度は、当業者に周知なように、使用される本発明に係る化合物と他の抗癌剤、処置される特定の疾病、処置される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間、及び全身健康状態、投与の形態、同様に、個人が摂取し得る他の薬物治療に依存する。更に、有効な毎日の量は、処置される被験体の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低減又は増加され得ることが、明白である。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との特定の重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、より具体的には１／５〜５／１、また更に具体的には１／３〜３／１の範囲に及ぶ場合がある。
【０３８４】
白金配位化合物は、１平方メートルの体表面積につき１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の用量及びカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３８５】
タキサン化合物は、１平方メートルの体表面積につき５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量及びドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３８６】
カンプトテシン化合物は、１平方メートルの体表面積につき０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量及びトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３８７】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１平方メートルの体表面積につき３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量及びテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３８８】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、１平方メートルの体表面積につき２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には治療の経過につきビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量、及びビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３８９】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１平方メートルの体表面積につき２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につき５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量、及びカペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３９０】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤は、１平方メートルの体表面積につき１００〜２００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきシクロホスファミドでは１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ２の用量、カルムスチンでは約１５０〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、及びロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３９１】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１平方メートルの体表面積につき１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量、及びイダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
【０３９２】
抗エストロゲン物質は、特定の薬剤と処置される疾病に依存して、約１〜１００ｍｇの用量で毎日都合良く投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で１日２回、都合良く経口投与され、治療効果を達成且つ維持するのに十分な時間にわたり治療を継続する。トレミフェンは、約６０ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与され、治療効果を達成且つ維持するのに十分な時間にわたり治療を継続する。アナストロゾールは、約１ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。ドロロキシフェンは、約２０−１００ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。エキセメスタンは、約２５ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。
【０３９３】
抗体は、１平方メートルの体表面積につき約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又は異なる場合には当該技術分野で知られるように都合良く投与される。トラスツズマブは、１平方メートルの体表面積につき１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には処置の経過につき２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。これらの用量は、例えば処置の経過につき１回、２回、又はそれ以上投与され、これは例えば７、１４、２１、又は２８日ごとに繰り返される場合がある。
【０３９４】
以下の実施例は本発明を更に例示する。
【実施例】
【０３９５】
本発明の化合物を調製する様々な方法が、以下の実施例に例示される。注記されない限り、出発物質は全て、商業上の供給者から得られ、更に精製することなく使用されるものとした。以降、用語「ＡＣＮ」又は「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「Ａｒ」はアルゴンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「ＡＣＮ」又は「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「Ｂｏｃ２Ｏ」はジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩を意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＣＭＢＰ」は（シアノメチレン）トリブチルホスホランを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＥＡ」又は「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤｉＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ｄｐｐｆ」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］を意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」又は「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味し、「ｅｅ」は鏡像体過剰率を意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」は２−メチル−テトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＮＨ２」はモノメチルアミンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｓＣｌ」は塩化メタンスルホニルを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ｏ／ｎ」は一晩を意味し、「ＯＲ」は旋光を意味し、「Ｐｄ／Ｃ  １０％」は炭素を１０％充填しているパラジウムを意味し、「Ｐｄ−１１８」はジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ」はＤＣＭを含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２」はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ」又は「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ」は炭素上のパラジウム水酸化物を意味し、「Ｐｓｉ」はポ���ド毎平方インチ（圧力）を意味し、「Ｐｙｂｒｏｐ」はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「Ｔ」は温度を意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＴＢＤＭＳ」又は「ＳＭＤＢＴ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＥＡ」又は「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＣＶ」はカラム体積を意味し、「Ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ｍｉｎ」又は「ｍｎ」は分を意味し、「μＷ」はマイクロ波を意味し、「ｅｑｕｉｖ．」は当量を意味し、「Ｍ．Ｐ．」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｖ／ｖ」は量／量％を意味する。
【０３９６】
立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、ラセミ混合物が得られたことを意味する。
【０３９７】
ＴＢＤＭＳなどの保護基は、例えばＴＨＦなどの様々な溶媒においてＴＢＡＦにより慣例的に取り除かれ得ることが、当業者に周知である。同様に、ＢＯＣの保護基の除去の条件は当業者に周知であり、一般的に、例えばＤＣＭなどの溶媒にはＴＦＡを、例えばジオキサンなどの溶媒にはＨＣｌを含んでいる。
【０３９８】
有機質層が実験プロトコルの終わりに得られた幾つかの場合には、例えばＭｇＳＯ４などの典型的な乾燥剤で、或いは共沸蒸留により、有機質層を乾燥すること、及び、次の反応工程に出発物質として生成物を使用する前に溶媒を蒸発させることが必要となることを、当業者は理解する。
【０３９９】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製：
【０４００】
【化１０２】
2019502714.tif 000104
【０４０１】
ＤＣＭ（３Ｌ）中の２，４−ジブロモ−６−シアノアニリン（２００．００ｇ、７２４．８２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１７．７１ｇ、１４４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４７４．５８ｇ、２．１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。粗製混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）とブライン（２×１Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３２３ｇの中間体１（５６％の収率、黄色固形物、ＬＣ／ＭＳにより評価された８６％の純度）を得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４０２】
中間体２の調製
【０４０３】
【化１０３】
2019502714.tif 000105
【０４０４】
ＭｅＯＨ（６Ｌ）中の中間体１（６２０．００ｇ、１．３０ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５３９．０２ｇ、３．９０ｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶かし、有機質層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて１／８の溶媒を得て、濾過し、固形物を集め、減圧下で乾燥して、３００ｇの中間体２（６０％の収率、黄色固形物）を得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４０５】
中間体３の調製：
【０４０６】
【化１０４】
2019502714.tif 000106
【０４０７】
中間体２（１００．００ｇ、２６５．９３ｍｍｏｌ）、２−（（（ｔｅｒｔ−ジメチル−シラニル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（８０．７２ｇ、３９８．９０ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスファン（１０７．６１ｇ、５３１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１４７．６１ｇ、５８５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の下で液滴で加え、０℃で１時間、次いで２５℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を石油エーテル（３Ｌ）で粉砕し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（６Ｌ）に溶かし、水（２×２Ｌ）とブライン（２×２Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。３つの反応（各１００ｇ）を平行して実行した。結果として生じる残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、３５０ｇの中間体３（７８％の収率、黄色の油）を得た。
【０４０８】
中間体３ａの調製：
【０４０９】
【化１０５】
2019502714.tif 000107
【０４１０】
トリエチルアミン（１９６．３ｍＬ；１．４０８ｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１Ｌ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ジメチル−シラニル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（１１４ｇ、５６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。メタンスルホニルクロリド（５６．０ｍＬ；７０４．２ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍｌ＊２）で抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から５／１までの石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、５０ｇの中間体３ａ（３２％；淡黄色の油）を得た。
【０４１１】
中間体３の代替的な調製：
中間体２（１４０ｇ；３７２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３Ｌ）に溶かした。中間体３ａ（１０４．４ｇ；３７２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２８．６ｇ；９３０．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（５．５８ｇ；３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１Ｌ）に溶かし、酢酸エチル（１Ｌ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空度下で濃縮し、粗製生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から４０／１までの石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、１８０ｇの中間体３（８６％；透明の油）を得た。
【０４１２】
中間体４及び中間体４’の調製：
【０４１３】
【化１０６】
2019502714.tif 000108
【０４１４】
ＤＭＦ（１．２６Ｌ）中の中間体３（１２０．００ｇ、２１４．１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４５．６７ｇ、５５６．７６ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３７．８６ｇ、５５６．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８１ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）、及び塩化テトラエチルアンモニウム（４４．３５ｇ、２６７．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空下で脱気し、Ａｒで３回パージして、８５℃で２時間撹拌した。結果として生じる反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、固形物をＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４Ｌ）に溶かし、水（２×２Ｌ）とブライン（２×２Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、中間体４及び４’の混合物を得た。（各々１００−１２０ｇの中間体３上での）３つの反応を平行して実行し、それにより、中間体４と中間体４’（３８：６２）との合計１６０ｇの混合物を得た。
【０４１５】
中間体４の代替的な調製：
【０４１６】
【化１０７】
2019502714.tif 000109
【０４１７】
ＣＨ３ＣＮ（１．６０Ｌ）中の中間体４及び４’の混合物に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２１２．２０ｇ、１．１９ｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル（２Ｌ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）とブライン（２×１Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で蒸発し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下での乾燥により濃縮して、１１０．００ｇの中間体４（５６％の収率、黄色の油、ＬＣ／ＭＳにより評価された９７％の純度）を得た。
【０４１８】
中間体４Ｒの代替的な調製：
【０４１９】
【化１０８】
2019502714.tif 000110
【０４２０】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体４’Ｒ（１０．０ｇ）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．７５ｅｑ．）を加え、混合物を２０℃で２４−２８時間撹拌し、ＨＰＬＣにより転換をモニタリングした。完全転換の後、５％のＮａＨＣＯ３水溶液を加え（２５０ｍＬ）、混合物を３０分間撹拌した。その後、トルエン（２５０ｍＬ）を加え、室温で３０分の撹拌後、混合物を沈降させ、層を分離した。有機質層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次の反応工程に直接使用した（転換率９９．６％）。
【０４２１】
中間体４’の代替的な調製Ａ：
【０４２２】
【化１０９】
2019502714.tif 000111
【０４２３】
ＤＭＦ（２Ｌ）中の中間体３（２９５．００ｇ、４７３．７０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０１．０５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム二水和物（１２８．１５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）複合体（１９．３４ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１６４．６０ｇ、５９２．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２の下、加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、固形物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶かし、有機質層を水（２Ｌ）とブライン（２Ｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黒色の油として粗製生成物を得た。この残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜１０：１の勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、１５５ｇの中間体４’（７０％の収率、黄色の油）を得た。
【０４２４】
中間体４’の代替的な調製Ｂ：
【０４２５】
【化１１０】
2019502714.tif 000112
【０４２６】
中間体５８３（５０．０ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶かした。ギ酸ナトリウム無水物（２．６ｅｑ．）、酢酸ナトリウム（２．６ｅｑ．）、塩化テトラエチルアンモニウム（１．２５ｅｑ．）、及び酢酸パラジウム（０．０５ｅｑ．）を加えた。混合物を窒素で脱気し（３回）、次に完全な転換が生じるまで（ＨＰＬＣによりモニタリングされるおよそ２４時間）、４５−５０℃で暖めた。次いで水（３５０ｍＬ）、その後にヘプタン（３５０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、相分離の後、水層をヘプタン（３５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで珪藻土パッド（２５ｇ；珪藻土）上で濾過した。濾液を１００−１５０ｍＬに濃縮し、２時間にわたり−１０〜−５℃に冷却し、濾過して、３７．６ｇの中間体４’を得た。シリカゲルパッド上で母液を濾過して不純物を取り除き、その後に濾液を−１０℃に冷却し、追加量の中間体４’を結晶化させることにより、追加量の中間体４’を再生することができる。
【０４２７】
中間体４’Ｒの調製：
【０４２８】
【化１１１】
2019502714.tif 000113
【０４２９】
中間体４’のキラルのクロマトグラフィー分離（カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５ｃｍ＊２５ｃｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ：８０／２０；流量：６０．０ｍＬ／分；波長（Ｗａｖｅｌｅｎｇｈｔ）：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃）から、中間体４’Ｒを得た。
【０４３０】
中間体４Ｒ及び中間体４Ｓの調製：
【０４３１】
【化１１２】
2019502714.tif 000114
【０４３２】
中間体４（５００ｇ）を、正常相キラル分離（固定相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０００グラム  １０マイクロオーム、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、均一濃度の８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＨ）を介して精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、２６６ｇの中間体４Ｒ（５３％の収率、ｅｅ＞９８％）及び２２５ｇの中間体４Ｓ（４５％の収率、ｅｅ＞９８％）を得た。
【０４３３】
代替的に、中間体４（１０ｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のｉＰｒＯＨ）により精製した。純粋な分画を集め、蒸発乾固することで、４．３ｇの中間体４Ｒ（４３％の収率、ｅｅ＝１００％）及び４．５ｇの中間体４Ｓ（４５％の収率、ｅｅ＝１００％）を得た。
【０４３４】
実施例Ａ２
中間体５の調製：
【０４３５】
【化１１３】
2019502714.tif 000115
【０４３６】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体４（１２７．００ｇ、２３４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４．５０ｇ、２９３．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６９．１１ｇ、７０４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（８．５９ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で、８５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（５００ｍＬ）とに分割し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層と水層を分離した。有機質層を水（３００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、６００ｍＬ）の混合物に溶かし、フラッシュシリカゲルのプラグに通して濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、３Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、１２５ｇの粗製の中間体５（褐色油）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４３７】
中間体５Ｒの調製：
【０４３８】
【化１１４】
2019502714.tif 000116
【０４３９】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体４Ｒ（２０．００ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．２０ｇ、５１．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２．２０ｇ、１２４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）複合体（１．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下で、８５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分割し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層と水層を分離した。有機質層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、２００ｍＬ）の混合物に溶かし、フラッシュシリカゲルのプラグに通して濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混合物（９０：１０、１Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、２５ｇの粗製の中間体５Ｒ（褐色油）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４４０】
中間体６の調製：
【０４４１】
【化１１５】
2019502714.tif 000117
【０４４２】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体５（１６０．００ｇ、３０２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（７６．３０ｇ、９０８．１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（６７．６４ｇ、５４５．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．５０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下で加えた。反応混合物をＮ２の下、８０℃で撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（８００ｍＬ）とに分割し、混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層と水層を分離した。有機質層を水（８００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜１０：１の勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、１００ｇの中間体６（２工程で７１％の収率、黄色固形物）を得た。
【０４４３】
中間体６Ｒ及び中間体６Ｓの調製：
【０４４４】
【化１１６】
2019502714.tif 000118
【０４４５】
中間体６（５２．００ｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％のＣＯ２、４０％のＭｅＯＨ）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、２５ｇの中間体６Ｒ（４８％の収率）と２５．１ｇの中間体６Ｓ（４８％の収率）を得た。
【０４４６】
中間体６Ｒ（５０．１０ｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８７．５％のＣＯ２、１２．５％のＭｅＯＨ）により更に精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発して、４９．１０ｇの中間体６Ｒを得た。
【０４４７】
中間体６Ｒの代替的な調製Ａ：
【０４４８】
【化１１７】
2019502714.tif 000119
【０４４９】
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体５Ｒ（２５．００ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１０．５０ｇ、１２５．７２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（９．３６ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下で加えた。反応混合物物をＮ２の下で、８０℃で撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分割し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。結果として生じる残留物を、２５ｇの中間体５Ｒ上で実行された反応から生じる他の３つのバッチと組み合わせた。残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜１０：１の勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、６３ｇの中間体６Ｒ（２工程にわたり７０％の収率、黄色固形物）を得た。
【０４５０】
中間体６Ｒの代替的な調製Ｂ：
【０４５１】
【化１１８】
2019502714.tif 000120
【０４５２】
トルエン（４００ｍＬ）中の中間体４Ｒ（５０．０ｇ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３ｅｑ．）、酢酸カリウム（３．０ｅｑ．）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｅｑ．）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、１２−１４時間にわたり９０℃に加熱した。後に、混合物を室温に冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）で洗浄したセライトパッド上で濾過した。濾液を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでシリカパッド（１０ｇ）上で濾過して、４９ｇの中間体５Ｒを含むトルエン溶液を得た。この溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（１．５ｅｑ．）、ＮａＨＣＯ３（３．０ｅｑ．）、水（２５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｅｑ．）を加えた。窒素で３回脱気した後、混合物を９０℃で撹拌し、ＨＰＬＣにより転換をモニタリングした。完全転換（２４−４８時間）の後、混合物を室温に冷却し、セライトパッド上で濾過して、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層に、シリカチオールを除去したレジン（ｓｉｌｉｃａ  ｔｈｉｏｌ  ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ  ｒｅｓｉｎ）（１０ｇ；金属を除去するために使用される樹脂）を加え、混合物を９０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。約１００ｍＬのイソプロパノール溶液が残るまで、溶媒を繰り返しの蒸留により完全にイソプロパノールへと切り替えた。溶液を５０℃に暖め、２５０ｍＬのメタノールを加えた。５０℃で４時間の撹拌後、混合物を４時間で０℃に冷却し、１６時間同じ温度で保持し、最後に濾過して、２６ｇの中間体６Ｒを得た。
【０４５３】
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートして、中間体６Ｒでは代替的な方法Ａと記載される類似した方法を使用することにより調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
【０４５４】
【表１】
2019502714.tif 000121
【０４５５】
実施例Ａ３
中間体７Ｒの調製：
【０４５６】
【化１１９】
2019502714.tif 000122
【０４５７】
三つ首の丸底フラスコにおいて、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）（２００ｇ）を室温で、トルエン（６４０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（４５．００ｇ、８７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、機械的撹拌の下で６時間還流させた（槽の温度１２５℃）。その後、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）を濾過し、ＴＨＦとＥｔＯＡｃで連続的に洗浄し、濾液を蒸発乾固させ、３７．２ｇの粗製の中間体７Ｒを得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４５８】
中間体７Ｒの代替的な調製：
【０４５９】
【化１２０】
2019502714.tif 000123
【０４６０】
ＴＦＡ（１３５ｍＬ、１．７６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（２０．００ｇ、３８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で（５０分にわたり）液滴で加えた。反応混合物を０℃より下で１５分間撹拌し、次いで砕いた氷とＫ２ＣＯ３の飽和水溶液の混合物に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）の後、有機質層を組み合わせ、Ｋ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物（１７．４０ｇ）を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％のＮＨ４ＯＨ、０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、０．２％のＮＨ４ＯＨ、２％のＭｅＯＨ、９８％のＤＣＭまでの勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、１２．１ｇの中間体７Ｒ（７５％の収率）を得た。
【０４６１】
中間体７の調製：
【０４６２】
【化１２１】
2019502714.tif 000124
【０４６３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体７（１．５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ、９１．５０ｍｍｏｌ）を０−５℃で加え、０−５℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。粗製生成物を、砕かれた氷とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）の後、有機質層を組み合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％のＮＨ４ＯＨ、０％のＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、０．１％のＮＨ４ＯＨ、２％のＭｅＯＨ、９８％のＤＣＭまでの勾配）により精製した。望ましい分画を集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、５２４ｍｇの中間体７（６５％の収率）を得た。
【０４６４】
実施例Ａ４
中間体３３１の調製：
【０４６５】
【化１２２】
2019502714.tif 000125
【０４６６】
Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体２（１０．００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−プロペン−１−オール（４．５０ｍＬ、５３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の下でＥｔＯＨ／氷の槽により、−５℃の内部温度に冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１３．３０ｍＬ、５３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、Ｍｅ−ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（１４．８０ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分にわたり液滴で加えた。溶液をこの温度で５分以上撹拌し、次いで冷却槽を取り除き、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０％の水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（２０ｇ）をヘプタンで取り上げ、不溶性物質を濾過により取り除いた。濾液を２０ｍＬに濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８８：１２の勾配）により精製した。純粋な分画を集め、蒸発乾固して、１０．８０ｇの中間体３３１（９４％の収率）を得た。
【０４６７】
中間体３３２及び中間体３３２’の調製：
【０４６８】
【化１２３】
2019502714.tif 000126
【０４６９】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体３３１（１０．８０ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５．３５ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４．４４ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）、及び塩化テトラエチルアンモニウム（５．２０ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒの流れの下、１０分間超音波処理により脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６３．００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、次に、結果として生じるオレンジ色の懸濁液を８５℃（ブロック温度（ｂｌｏｃｋ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ））で４時間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、次いでセライト（登録商標）のプラグに通して濾過した。有機質層をデカントし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（８．３ｇ、中間体３３２と３３２’の混合物）を、ＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）に溶かし、ＮＢＳ（４．４７ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間、５５℃（ブロック温度）に加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をヘプタン／ＤＣＭで取り上げた。沈殿物を濾過し（１ｇの誘導体）、濾液（１０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２０ｇ、ＤＣＭでの注入、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０の勾配）により精製した。純粋な分画を集め、蒸発乾固して、４ｇの中間体３３２（４５％の収率）を得た。
【０４７０】
中間体３３３の調製：
【０４７１】
【化１２４】
2019502714.tif 000127
ジクロロメタン（２４３．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と複合体した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の中間体３３２（２．０９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を、水で洗浄し、有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤｉＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過し、乾燥して、１．８５ｇの中間体３３３（７８％の収率）を得た。
【０４７２】
中間体３３４の調製：
【０４７３】
【化１２５】
2019502714.tif 000128
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の中間体３３３（１．１２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリジン（５０２．００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３ ２Ｍ（４．２０ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ））の溶液の脱気した懸濁液を、１８時間８５℃に加熱した。反応混合物を、ＤＣＭと飽和したＮａＨＣＯ３水溶液との間で分割した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（２ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から５０：５０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、９３３ｍｇの中間体３３４（８６％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく８５％の純度）を得た。
【０４７４】
実施例Ａ５
中間体３４３の調製：
【０４７５】
【化１２６】
2019502714.tif 000129
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および蒸留水（２．５ｍＬ）中の中間体５（３．８９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（１．０７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８１ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物を、氷へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２４０ｇ、１５−４０μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から０：１までの勾配）によって精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発させて、１．９２ｇの中間体３４３（７３％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０４７６】
【表２】
2019502714.tif 000130
【０４７７】
実施例Ａ６
中間体３７２の調製：
【０４７８】
【化１２７】
2019502714.tif 000131
中間体４（４．００ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８１ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（１Ｍ、１６．６０ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ溶液を加えた。４時間室温で撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、有機相を、水で２回、ブラインで１回洗浄し、無水のＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、黄色の油を提供した。残留物（４．５ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８：０２０から５０：５０までの勾配）によって精製した。・生成物を含有している分画を組み合わせ、蒸発させ、２．５４ｇの中間体３７２（８３％の収率、白色粉末）を提供した。
【０４７９】
中間体３７３の調製：
【０４８０】
【化１２８】
2019502714.tif 000132
乾燥したＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体３７２（２．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）および臭化酢酸エチル（７２２．８０μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。
その後、５分間撹拌した後に、（鉱油中で６０％分散した）ＮａＨ（２６１．４０ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間０℃で撹拌した。反応物を、Ｅｔ２ＯとＮａＨＣＯ３水溶液の混合物上へと注いだ。有機質層を、デカントし、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から５０：５０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、２．０４ｇの中間体３７３（８２％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９５％の純度）を得た。
【０４８１】
中間体３７４の調製：
【０４８２】
【化１２９】
2019502714.tif 000133
ＮａＢＨ４（２５０．４０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４ｍＬ）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合物中の中間体３７３（２．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に小分けにして加え、反応混合物を４５分間５５℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水上へと注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から５０：５０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、８１０ｍｇの中間体３７４（４５％の収率）を得た。
【０４８３】
中間体３７５および中間体３７５’の調製：
【０４８４】
【化１３０】
2019502714.tif 000134
Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３７４（１．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム塩（７１５．９０ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。ジクロロメタン（２９８．６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と複合体した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、混合物を、Ｎ２でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、中間体３７５’との混合物中の２．７６ｇの中間体３７５（７５：２０、定義されない不純物の＋５％）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０４８５】
中間体３７６の調製：
【０４８６】
【化１３１】
2019502714.tif 000135
Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）および蒸留水（６．５ｍＬ）の混合物中の中間体３７５（１．６７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（６５２．００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で脱気した。ジクロロメタン（２３８．８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と複合体した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を、１８時間８５℃で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物（２．４ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０から０：１００までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、１．１ｇの中間体３７６（６８％の収率）を得た。
【０４８７】
実施例Ａ７
中間体３８７の調製：
【０４８８】
【化１３２】
2019502714.tif 000136
丸底フラスコにおいて、中間体３７２（６６５．００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．２９ｍＬ）中で希釈した。その後、（鉱油中で６０％分散した）ＮａＨ（７９．７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を黄色にした。その後、メタンスルホン酸メチル（１．８４ｍＬ、２１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間室温で撹拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌの希釈溶液を加え、水層をＤＣＭで２回抽出し、組み合わせた層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。真空内での溶媒の濾過および慎重な除去後、残留物（８００ｍｇ、黄色の油）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から８０：２０までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、収集し、蒸発乾固して、５７３ｍｇの中間体３８７（８３％の収率、無色の油）を得た。
【０４８９】
中間体３８８の調製：
【０４９０】
【化１３３】
2019502714.tif 000137
Ｎ２を、Ｍｅ−ＴＨＦ（０．５０５ｍＬ）中の中間体３８７（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（４１．６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へと泡立たせた。ジクロロメタン（５．３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３８．６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と複合した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で脱気し、一晩８５℃で加熱した。反応物を室温に冷却した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過した。有機質層を、デカントし、水で２回と、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、次の工程でそのまま使用した（ＬＣ／ＭＳに基づく７９％の純度）。
【０４９１】
中間体３８９の調製：
【０４９２】
【化１３４】
2019502714.tif 000138
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体３８８（０．７７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２．６８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（３９９．６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０３．３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、排除し、Ｎ２で３回パージし、その後、一晩８０℃に加熱した。混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分割し、有機質層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物（１．１５ｇ、褐色油）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から８０：２０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、２７３ｍｇの中間体３８９（３７％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく７９％の純度）を得た。
【０４９３】
実施例Ａ８
中間体８の調製：
【０４９４】
【化１３５】
2019502714.tif 000139
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体６（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−メトキシピリジン（４３．３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８．１０ｍｇ、３０．００μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８４．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５１ｍｇ、３０．００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で３０分間加熱した。反応混合物を１時間９５℃で撹拌したままにした。その後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで続けて洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、暗褐色油として２３５ｍｇの中間体８を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０４９５】
【表３−１】
2019502714.tif 000140
【０４９６】
【表３−２】
2019502714.tif 000141
【０４９７】
【表３−３】
2019502714.tif 000142
【０４９８】
【表３−４】
2019502714.tif 000143
【０４９９】
【表３−５】
2019502714.tif 000144
【０５００】
【表３−６】
2019502714.tif 000145
【０５０１】
【表３−７】
2019502714.tif 000146
【０５０２】
【表３−８】
2019502714.tif 000147
【０５０３】
【表３−９】
2019502714.tif 000148
【０５０４】
【表３−１０】
2019502714.tif 000149
【０５０５】
【表３−１１】
2019502714.tif 000150
【０５０６】
【表３−１２】
2019502714.tif 000151
【０５０７】
【表３−１３】
2019502714.tif 000152
【０５０８】
【表３−１４】
2019502714.tif 000153
【０５０９】
【表３−１５】
2019502714.tif 000154
【０５１０】
【表３−１６】
2019502714.tif 000155
【０５１１】
【表３−１７】
2019502714.tif 000156
【０５１２】
【表３−１８】
2019502714.tif 000157
【０５１３】
【表３−１９】
2019502714.tif 000158
【０５１４】
【表３−２０】
2019502714.tif 000159
【０５１５】
【表３−２１】
2019502714.tif 000160
【０５１６】
【表３−２２】
2019502714.tif 000161
【０５１７】
【表３−２３】
2019502714.tif 000162
【０５１８】
【表３−２４】
2019502714.tif 000163
【０５１９】
【表３−２５】
2019502714.tif 000164
【０５２０】
【表３−２６】
2019502714.tif 000165
【０５２１】
【表３−２７】
2019502714.tif 000166
【０５２２】
実施例Ａ９
中間体１２の調製：
【０５２３】
【化１３６】
2019502714.tif 000167
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体６（４４５．００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、中間体１１（２２０．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０．００ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２７．００ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８４４．００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を、１時間３０分８５℃で加熱した。反応混合物をＭＷ封管に移した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．００ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１４．００ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、［固定されたホールド時間］０−４００Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、２０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上へと注いだ。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０％のＭｅＯＨ、４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタンから、２％のＭｅＯＨ、５８％のＥｔＯＡｃ、４０％のヘプタンまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して３９０ｍｇの中間体１２（６３％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく８１％の純度）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０５２４】
【表４−１】
2019502714.tif 000168
【０５２５】
【表４−２】
2019502714.tif 000169
【０５２６】
【表４−３】
2019502714.tif 000170
【０５２７】
【表４−４】
2019502714.tif 000171
【０５２８】
【表４−５】
2019502714.tif 000172
【０５２９】
【表４−６】
2019502714.tif 000173
【０５３０】
【表４−７】
2019502714.tif 000174
【０５３１】
【表４−８】
2019502714.tif 000175
【０５３２】
実施例Ａ１０
中間体１４の調製：
【０５３３】
【化１３７】
2019502714.tif 000176
封管において、乾燥した１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の中間体７（４００．００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１６８．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９４２．００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．００ｍｇ、９６．４０μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６０．００ｍｇ、９６．４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、２時間９５℃で撹拌した。反応混合物を、（２０ｍｇの中間体７から）別のバッチと組み合わせ、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離した。有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、液噴射（ＤＣＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から８０：２０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、真空下で濃縮して、４２０ｍｇの中間体１４（７７％の収率、黄色の固形物）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０５３４】
【表５−１】
2019502714.tif 000177
【０５３５】
【表５−２】
2019502714.tif 000178
【０５３６】
【表５−３】
2019502714.tif 000179
【０５３７】
【表５−４】
2019502714.tif 000180
【０５３８】
【表５−５】
2019502714.tif 000181
【０５３９】
【表５−６】
2019502714.tif 000182
【０５４０】
【表５−７】
2019502714.tif 000183
【０５４１】
【表５−８】
2019502714.tif 000184
【０５４２】
【表５−９】
2019502714.tif 000185
【０５４３】
【表５−１０】
2019502714.tif 000186
【０５４４】
【表５−１１】
2019502714.tif 000187
【０５４５】
【表５−１２】
2019502714.tif 000188
【０５４６】
実施例Ａ１１
中間体２０の調製：
【０５４７】
【化１３８】
2019502714.tif 000189
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体６（３００．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，５−ジクロロピリジン（２３７．００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６９．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。その後（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）塩化フェネチルアミン（４７．００ｍｇ、５８．２０μｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１．００ｍｇ、５８．２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、１８時間９５℃で撹拌した。ＡｃＯＥｔおよび水で抽出を実行した。有機質層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、４５０ｍｇの中間体２０（定量的収率、黒い固形物）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０５４８】
【表６】
2019502714.tif 000190
【０５４９】
実施例Ａ１２
中間体１３の調製：
【０５５０】
【化１３９】
2019502714.tif 000191
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（５７６．００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１２（３９０．００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＥｔ２Ｏで取り込み、沈殿物を、濾過し、乾燥して、２７４ｍｇの中間体１３（８４％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９８％の純度）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０５５１】
【表７−１】
2019502714.tif 000192
【０５５２】
【表７−２】
2019502714.tif 000193
【０５５３】
【表７−３】
2019502714.tif 000194
【０５５４】
【表７−４】
2019502714.tif 000195
【０５５５】
【表７−５】
2019502714.tif 000196
【０５５６】
【表７−６】
2019502714.tif 000197
【０５５７】
【表７−７】
2019502714.tif 000198
【０５５８】
実施例Ａ１３
中間体５９の調製：
【０５５９】
【化１４０】
2019502714.tif 000199
ＴＢＡＦ（シリカゲル上、１．５ｍｍｏｌ／ｇ）（２．２２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体５８（３３５．００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、濾紙に通して濾過し、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上へと注いだ。有機質層を、デカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３から９２：８までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、１９６ｍｇの中間体５９（７２％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０５６０】
【表８−１】
2019502714.tif 000200
【０５６１】
【表８−２】
2019502714.tif 000201
【０５６２】
【表８−３】
2019502714.tif 000202
【０５６３】
実施例Ａ１４
中間体１８の調製：
【０５６４】
【化１４１】
2019502714.tif 000203
ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１７（１．４０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間３０分室温で撹拌した。混合物を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で塩基化した。抽出をＤＣＭで実行した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、液噴射（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、１５ＣＶで１００：０から０：１００までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、真空下で濃縮して、４８０ｍｇの中間体１８（６８％の収率、黄色の固形物）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０５６５】
【表９−１】
2019502714.tif 000204
【０５６６】
【表９−２】
2019502714.tif 000205
【０５６７】
【表９−３】
2019502714.tif 000206
【０５６８】
【表９−４】
2019502714.tif 000207
【０５６９】
【表９−５】
2019502714.tif 000208
【０５７０】
【表９−６】
2019502714.tif 000209
【０５７１】
【表９−７】
2019502714.tif 000210
【０５７２】
【表９−８】
2019502714.tif 000211
【０５７３】
【表９−９】
2019502714.tif 000212
【０５７４】
【表９−１０】
2019502714.tif 000213
【０５７５】
【表９−１１】
2019502714.tif 000214
【０５７６】
【表９−１２】
2019502714.tif 000215
【０５７７】
【表９−１３】
2019502714.tif 000216
【０５７８】
【表９−１４】
2019502714.tif 000217
【０５７９】
【表９−１５】
2019502714.tif 000218
【０５８０】
【表９−１６】
2019502714.tif 000219
【０５８１】
実施例Ａ１５
中間体２９２の調製：
【０５８２】
【化１４２】
2019502714.tif 000220
封管において、ＳｉＯ２（４０−６３μｍ）（１．００ｇ、５当量（ｗｔ））を、トルエン（２ｍＬ）中の中間体２９１（２００．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間還流させた。セライト（登録商標）を加え、結果として生じる混合物を真空内で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、グレース（ｇｒａｃｅ）８０ｇ、乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、勾配：１０ＣＶで７０：３０から３０：７０）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、蒸発乾固して、１６０ｍｇの中間体２９２（９４％の収率、白い固形物）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０５８３】
【表１０−１】
2019502714.tif 000221
【０５８４】
【表１０−２】
2019502714.tif 000222
【０５８５】
【表１０−３】
2019502714.tif 000223
【０５８６】
実施例Ａ１６
中間体３３５の調製：
【０５８７】
【化１４３】
2019502714.tif 000224
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３３４（７３．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−メトキシピリジン（２６．１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１．８３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８５．７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を、１時間８５℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分割し、ＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。この残留物（８９ｍｇ、定量的収率、ＬＣ／ＭＳに基づく７３％の純度）を、更なる精製なしで次の工程で使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０５８８】
【表１１−１】
2019502714.tif 000225
【０５８９】
【表１１−２】
2019502714.tif 000226
【０５９０】
実施例Ａ１７
中間体３４４の調製：
【０５９１】
【化１４４】
2019502714.tif 000227
１，４−ジオキサン（６．３ｍＬ）中の中間体３４３（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−メトキシピリジン（８１．５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．７０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４０．８８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を一緒に加え、結果として生じる混合物を、［固定されたホールド時間］０−４００Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、２０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯ２、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から０：１までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を混合し、溶媒を蒸発させて、０．４０８ｇの中間体３４４（１００％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９２％の純度）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０５９２】
【表１２−１】
2019502714.tif 000228
【０５９３】
【表１２−２】
2019502714.tif 000229
【０５９４】
実施例Ａ１８
中間体３４５の調製：
【０５９５】
【化１４５】
2019502714.tif 000230
ＴＦＡ（０．８２ｍＬ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体３４４（４４３．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で加えた。反応混合物を１時間５℃で撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し（５０ｍＬ）、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上へと注いだ。ＤＣＭ／ＭｅＯＨをさらに加えた（８０：２０、２００ｍＬ）。有機質層を、デカントし、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００：０：０から０：９８：２までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、０．２４８ｇの中間体３４５（６７％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０５９６】
【表１３−１】
2019502714.tif 000231
【０５９７】
【表１３−２】
2019502714.tif 000232
【０５９８】
【表１３−３】
2019502714.tif 000233
【０５９９】
実施例Ａ１９
中間体３６０の調製：
【０６００】
【化１４６】
2019502714.tif 000234
乾燥した３ネックの丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）を充填し、これを−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（２．５５ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を加えて、その後ＤＭＳＯ（０．７３ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液中の中間体３５９（１．６６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、液滴で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（３．５２ｍＬ、２０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を継続し、その後、混合物を、５時間にわたって室温まで温めた。ＮＨ４Ｃｌの希釈溶液を加え、水層をＤＣＭで２回抽出し、組み合わせた層をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空内での溶媒の濾過および慎重な除去後、１．７３ｇの中間体３６０を得た（ＬＣ／ＭＳに基づく１４％の純度、黄色の固形物）。
【０６０１】
中間体３６５の調製：
【０６０２】
【化１４７】
2019502714.tif 000235
ジクロロエタン（８．３ｍＬ）中の中間体３６０（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．３０ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１４１．００μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７．２０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、週末の間に室温で撹拌した。飽和したＮａＨＣＯ３溶液を加え、水層をＤＣＭで抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物（４２０ｍｇ、無色の油）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から６０：４０までの勾配）によって精製した・生成物を含有している分画を蒸発させて、１３９ｍｇの中間体３６５（６４％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９８％の純度、無色の油）を提供した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０６０３】
【表１４−１】
2019502714.tif 000236
【０６０４】
【表１４−２】
2019502714.tif 000237
【０６０５】
実施例Ａ２０
中間体３６４の調製：
【０６０６】
【化１４８】
2019502714.tif 000238
０℃でのＤＣＭ（０．６４ｍＬ）中の中間体３６３（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＬ−ＢＯＣ−アラニン（７９．６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２３．５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３２．００μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．３４ｍｇ、１９．１０μｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、週末にわたって室温で撹拌した。有機質層を、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、紫色の油を提供した。残留物（３００ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から６０：４０までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、蒸発させて、２７０ｍｇの中間体３６４（定量的収率、白色粉末）を提供した。
【０６０７】
実施例Ａ２１
中間体３７１の調製：
【０６０８】
【化１４９】
2019502714.tif 000239
ＣＨ３ＣＮ（３．１ｍＬ）中の中間体３７０（６３０．００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．１０３ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（８８．００μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％のＤＣＭから、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．５％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、収集し、蒸発乾固し、無色の油として３つのバッチ（バッチ１：４２ｍｇ、バッチ２：１５ｍｇ、バッチ３：７２７ｍｇ）を得た。バッチ３を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００％のヘプタン、０％のＥｔＯＡｃ、１％のＭｅＯＨから、０％のヘプタン、１００％のＥｔＯＡｃ、１％のＭｅＯＨまでの勾配）によって他の時間に精製した。生成物を含有している分画を集め、蒸発乾固して、４５７ｍｇの中間体３７１（６８％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく８６％の純度、黄色の油）および７９ｍｇの中間体３７１（１２％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９３％の純度、白色粉末）を提供した。
【０６０９】
実施例Ａ２２
中間体３７７の調製：
【０６１０】
【化１５０】
2019502714.tif 000240
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体３７６（３３９．００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−アミン（１８９．２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．５０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３．７０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７４４．８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を、［固定されたホールド時間］０−４００Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、３０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上へと注いだ。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンから、１％のＭｅＯＨ、６０％のＥｔＯＡｃから、３９％のヘプタンまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して３５０ｍｇの中間体３７７（８６％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９５％の純度）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０６１１】
【表１５】
2019502714.tif 000241
【０６１２】
中間体３７８の調製：
【０６１３】
【化１５１】
2019502714.tif 000242
ＭｓＣｌ（４１．００μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３７７（２３７．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４８．００μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に５℃での液滴で加え、反応混合物を１時間この温度で撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水を加えた。有機質層を、ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）に通して濾過し、蒸発乾固して、２９８ｍｇの中間体３７８（定量的収率）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６１４】
【表１６】
2019502714.tif 000243
【０６１５】
中間体３７９の調製：
【０６１６】
【化１５２】
2019502714.tif 000244
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の中間体３７８（２７０．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１．９０ｍＬ、２２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間８０℃で加熱した。反応混合物を、精密検査のために（５５ｍｇの中間体３７８から）別のバッチで集めた。結果として生じる粗製混合物を、ＤＣＭで希釈し、水上へと注いだ。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、２８２ｍｇの中間体３７９（９２％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９８％の純度）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６１７】
【表１７−１】
2019502714.tif 000245
【０６１８】
【表１７−２】
2019502714.tif 000246
【０６１９】
実施例Ａ２３
中間体３９０の調製：
【０６２０】
【化１５３】
2019502714.tif 000247
１，４−ジオキサン（６．７０ｍＬ）中の中間体３８９（０．２７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３６．１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−クロロピコリン（１３９．２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。
その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４０．５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、９時間９０℃で撹拌した。抽出をＥｔＯＡｃおよび水で実行した。有機質層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黒油を得た。残留物（４５０ｍｇ）を、シリカゲル（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０％のＥｔＯＡｃ、１００％のヘプタンから、６０％のＥｔＯＡｃ、４０％のヘプタン、１％のＭｅＯＨまでの勾配）上で精製した。生成物を含有している分画を、収集し、蒸発乾固して、２０１ｍｇの中間体３９０（５９％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９５％の純度、黄色の油）を得た。
【０６２１】
実施例Ａ２４
中間体９の調製：
【０６２２】
【化１５４】
2019502714.tif 000248
２−プロパノール（５ｍｌ）中の６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．５０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノールアミン（２７７．００μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間［固定されたホールド時間］０−４００Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、３０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４６０ｍｇの中間体９（７６％の収率）を得て、これを更なる精製なしで次の工程で直接使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６２３】
【表１８】
2019502714.tif 000249
【０６２４】
中間体１０の調製：
【０６２５】
【化１５５】
2019502714.tif 000250
ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中の中間体９（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（７０５．００ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、［固定されたホールド時間］０−４００Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、３０分間８５℃で加熱した。反応を、中間体９（１．００、４．４０ｍｍｏｌ；３．００ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の同じ量で３回実行した。反応混合物を、組み合わせ、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０％のＭｅＯＨ、３０％のＥｔＯＡｃ、７０％のヘプタンから、２％のＭｅＯＨ、４８％のＥｔＯＡｃ、５０％のヘプタンまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、１．９ｇの中間体１０（５５％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６２６】
【表１９】
2019502714.tif 000251
【０６２７】
中間体１１の調製：
【０６２８】
【化１５６】
2019502714.tif 000252
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および蒸留水（９ｍＬ）中の中間体１０（５００．００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４０９．００ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）および鉄粉末（５３４．００ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間７５℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。溶液を１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上に注いだ。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、４５６ｍｇの中間体１１を得て、これを次の工程でそのまますぐに使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０６２９】
【表２０−１】
2019502714.tif 000253
【０６３０】
【表２０−２】
2019502714.tif 000254
【０６３１】
【表２０−３】
2019502714.tif 000255
【０６３２】
【表２０−４】
2019502714.tif 000256
【０６３３】
【表２０−５】
2019502714.tif 000257
【０６３４】
【表２０−６】
2019502714.tif 000258
【０６３５】
【表２０−７】
2019502714.tif 000259
【０６３６】
実施例Ａ２５
中間体３５の調製：
【０６３７】
【化１５７】
2019502714.tif 000260
ＮａＨ（鉱油中で６０％分散した）（２６９．００ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（４７６．００μＬ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で小分けにして加えた。反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１．１５ｇの中間体３５（定量的収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６３８】
【表２１】
2019502714.tif 000261
【０６３９】
実施例Ａ２６
中間体４４の調製：
【０６４０】
【化１５８】
2019502714.tif 000262
中間体４３（３８５．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０．５ｍＬ）中で希釈し、白金（５５３．００ｍｇ、１４２．００μｍｏｌ）およびＺｎＢｒ２（６４．００ｍｇ、２８４．００μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１７時間室温でＨ２（１バール）雰囲気下で水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２９０ｍｇの中間体４４（８５％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９５％の純度）を得た。
【０６４１】
実施例Ａ２７
中間体５４の調製：
【０６４２】
【化１５９】
2019502714.tif 000263
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（８６９．００μＬ、１０．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３３．５ｍＬ）中で希釈した。その後、溶液を０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１０．００ｍＬ、１０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−フルオロ−３−ニトロピリジン（１．５０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応混合物を一晩撹拌して、温度を室温に達するようにした。反応混合物を、（１００ｍｇの２−フルオロ−３−ニトロピリジンから）別のバッチで混合し、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２．０３ｇの中間体５４（９１％の収率）を得て、これを更なる処理なしで次の工程で直接使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６４３】
【表２２−１】
2019502714.tif 000264
【０６４４】
【表２２−２】
2019502714.tif 000265
【０６４５】
【表２２−３】
2019502714.tif 000266
【０６４６】
【表２２−４】
2019502714.tif 000267
【０６４７】
【表２２−５】
2019502714.tif 000268
【０６４８】
実施例Ａ２８
中間体１００の調製：
【０６４９】
【化１６０】
2019502714.tif 000269
ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（２．００ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１．２０ｍＬ、１５．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８１ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で週末にかけて撹拌した。追加の２−メトキシエタノール（１．２０ｍＬ、１５．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩８０℃で加熱した。反応混合物を、氷へと注ぎ、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、２．１５ｇの中間体１００（８６％の収率）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６５０】
【表２３】
2019502714.tif 000270
【０６５１】
実施例Ａ２９
中間体１３８の調製：
【０６５２】
【化１６１】
2019502714.tif 000271
シュレンク（Ｓｈｌｅｎｃｋ）反応器において、１，４−ジオキサン（４４ｍＬ）および蒸留水（９ｍＬ）中の６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．２３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３．３８ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で脱気した。ジクロロメタン（４３４．００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と複合した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、混合物を、Ｎ２下で再び脱気し、４時間８０℃で加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで展開し（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）、セライト（登録商標）のパッド上で濾過した。ケーキを、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。層を分離し、有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、褐色の固形物を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：９５：５から６０：４０）によって精製して、９２２ｍｇの中間体１３８（７４％の収率、黄色の固形物）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０６５３】
【表２４】
2019502714.tif 000272
【０６５４】
中間体１３９の調製：
【０６５５】
【化１６２】
2019502714.tif 000273
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、２０８．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体１３８（９２２．００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、一晩撹Ｈ２雰囲気（Ｐａｔｍ）下において室温で拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、濾液を真空内で蒸発させて、８００ｍｇの中間体１３９（９８％の収率、白色固形物）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０６５６】
【表２５−１】
2019502714.tif 000274
【０６５７】
【表２５−２】
2019502714.tif 000275
【０６５８】
【表２５−３】
2019502714.tif 000276
【０６５９】
【表２５−４】
2019502714.tif 000277
【０６６０】
実施例Ａ３０
中間体１４６の調製：
【０６６１】
【化１６３】
2019502714.tif 000278
ジ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（１４３．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８９．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）と蒸留水（４ｍＬ）の混合物中の２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（７７０．００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（７６７．００ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の脱気した（Ｎ２）溶液に加えた。その後、反応混合物を、１８時間１００℃で加熱し、室温に冷却し、水上へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＤＣＭ、７０：３０から２０：８０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、１９０ｍｇの中間体１４６（２４％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６６２】
【表２６】
2019502714.tif 000279
【０６６３】
実施例Ａ３１
中間体１５４の調製：
【０６６４】
【化１６４】
2019502714.tif 000280
シュレンク反応器において、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（８２０．００μＬ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２１ｍＬ、１５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で脱気し、ジクロロメタン（４３４．００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で複合した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。混合物を、Ｎ２で再び脱気し、一晩１００℃で撹拌した。混合物を真空内で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびブライン中に取り込み、セライト（登録商標）のパッド上で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、有機質層をブラインで洗浄した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、黒い固形物を得た。残留物（２．４ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、勾配：７０％のヘプタン、２７％のＥｔＯＡｃ、３％のＭｅＯＨから、４０％のヘプタン、５４％のＥｔＯＡｃ、６％のＭｅＯＨまで）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、蒸発乾固して、５６６ｍｇの中間体１５４（４３％の収率、黄色の固形物）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６６５】
【表２７】
2019502714.tif 000281
【０６６６】
実施例Ａ３２
中間体１７４の調製：
【０６６７】
【化１６５】
2019502714.tif 000282
ＮａＨ（鉱油中で６０％分散した）（１１１．００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥した２−メトキシエタノール（６ｍＬ）にゆっくり加えた（混合物中で泡立たせる）。混合物を１０分間０℃で撹拌し、その後、２−メトキシエタノール（１ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５０．００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、液滴で加えた（黄色呈色）。混合物を１時間０℃で撹拌した。混合物を、水でクエンチし、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびブラインを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、オレンジ油を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：９５：５から７０：３０まで）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、真空内で濃縮して、４１０ｍｇの中間体１７４（７８％の収率、無色の液体）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６６８】
【表２８−１】
2019502714.tif 000283
【０６６９】
【表２８−２】
2019502714.tif 000284
【０６７０】
実施例Ａ３３
中間体１８７の調製：
【０６７１】
【化１６６】
2019502714.tif 000285
封管において、ＤＭＦ（１４．６ｍＬ）中の中間体１８６（８００．００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（３４１．００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、純度９３％）およびＫ３ＰＯ４（８６２．００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８３．００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２１４．００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、１６時間１５０℃で撹拌した。混合物を真空内で蒸発させた。残留物をＤＣＭおよび水で希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出し、層を分離した。組み合わせた有機質層を、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色油を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ３水溶液）、勾配：１００：０から８０：２０まで）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、真空下で蒸発させて、３３０ｍｇの中間体１８７（３５％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６７２】
【表２９】
2019502714.tif 000286
【０６７３】
中間体１８８の調製：
【０６７４】
【化１６７】
2019502714.tif 000287
ＭｅＯＨ（５．７０ｍＬ）中の中間体１８７（３１０．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（７８５．００ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．６９ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッド上で濾過し、濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）および水で希釈した。水層を、Ｋ２ＣＯ３粉末で飽和し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で２回抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２６０ｍｇの中間体１８８（９５％の収率、褐色油）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６７５】
【表３０】
2019502714.tif 000288
【０６７６】
実施例Ａ３４
中間体１９１の調製：
【０６７７】
【化１６８】
2019502714.tif 000289
密閉したガラス器具において、乾燥したＣＨ３ＣＮ（７．４０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．７０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、メチルプロパルギルエーテル（０．３１ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．６３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。その後、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（４８．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１７７．００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、２時間９５℃で撹拌した。抽出をＥｔＯＡｃおよび水で実行し、層を分離した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色油を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から５０：５０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、蒸発乾固して、４４０ｍｇの中間体１９１（５３％の収率、浅黄色の固形物）を得た。
【０６７８】
実施例Ａ３５
中間体２１０の調製：
【０６７９】
【化１６９】
2019502714.tif 000290
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５−アミノ−６−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル（ｐｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（５００．００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−プロピルブロミド／ＴＨＦ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）中のビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０）（１２９．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の予め混合された脱気した溶液に加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、有機質層を、デカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０までの勾配）によって精製した。・純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、３１１ｍｇの中間体２１０（７６％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６８０】
【表３１】
2019502714.tif 000291
【０６８１】
実施例Ａ３６
中間体２１４の調製：
【０６８２】
【化１７０】
2019502714.tif 000292
密閉した容器において、５−アミノ−６−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル（５．００ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（４．５０ｍＬ、５３．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．８０ｍＬ、７５．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で希釈した。反応混合物を脱気し（Ｎ２バブリング）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８８６．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９６７．００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で脱気し、２時間室温で撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、Ｅｔ２ＯとびＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から４０：６０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、２．８１ｇの中間体２１４（６１％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０６８３】
【表３２−１】
2019502714.tif 000293
【０６８４】
【表３２−２】
2019502714.tif 000294
【０６８５】
実施例Ａ３７
中間体２２５の調製：
【０６８６】
【化１７１】
2019502714.tif 000295
シュレンク反応器において、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と蒸留水（１２．５ｍＬ）の混合物中の中間体２２４（１．６０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．２４ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリド、ＤＣＭ複合体（４７５．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、Ｋ２ＣＯ３（２．３９ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で再びパージし、一晩８０℃で撹拌した。混合物を、（２０ｍｇの中間体２２４から）他のバッチと組み合わせ、セライト（登録商標）のパッド上で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空内で蒸発させて、黒いゴムを得た。残留物（３．１ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７０：３０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、真空下で濃縮して、９１６ｍｇの中間体２２５（６６％の収率、黄色の液体）を得た。
【０６８７】
実施例Ａ３８
中間体２３０の調製：
【０６８８】
【化１７２】
2019502714.tif 000296
ＭｅＯＨ（１１．８ｍＬ）中の中間体２２９（５２７．００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｏＣｌ２（７９．５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分間室温で撹拌し、その後、０℃に冷却した。ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中のＮａＢＨ４（４６３．００ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を、１０分間０℃で撹拌し、その後、室温に温め、３０分間撹拌した。粗製混合物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、褐色油を得た。残留物（６２９ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０））、９０：１０から５０：５０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、蒸発乾固して、３３４ｍｇの中間体２３０（６２％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく７８％の純度、褐色油）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０６８９】
【表３３】
2019502714.tif 000297
【０６９０】
実施例Ａ３９
中間体２４６の調製：
【０６９１】
【化１７３】
2019502714.tif 000298
１，４−ジオキサン（１１２ｍＬ）と蒸留水（２８ｍＬ）の混合物中の中間体１８６（２．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３．８８ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３００．９０ｍｇ、４６１．６０μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２でパージし、１５時間９０℃で撹拌した。混合物を、蒸発させ、抽出し、その後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５−４０μｍ、１２０ｇ、ＤＣＭ中の液体添加、移動相：ＤＣＭ）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、蒸発乾固して、１．８５ｇの中間体２４６（７６％の収率、浅黄色の固形物）を得た。
【０６９２】
実施例Ａ４０
中間体２７１の調製：
【０６９３】
【化１７４】
2019502714.tif 000299
マイクロ波バイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｖｉａｌ）において、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中の３−アミノ−２−ブロモ−５−メチルピリジン（５００．００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（６８９．００μＬ、６．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９４．６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１２ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２でパージし、３０分間［固定されたホールド時間］０−４００Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を使用して、１４０℃で加熱した。この反応を、各々５００ｍｇの３−アミノ−２−ブロモ−５−メチルピリジンからの２つのバッチにおいて実行した。これらの２つのバッチを、組み合わせ、真空内で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび水中に取り込んだ。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出した。水層を、Ｋ２ＣＯ３で飽和し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で２回抽出した。組み合わせた有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、褐色の固形物を得た。残留物（２．２ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））、７０：３０から１５：８５までの勾配）によって精製した。純粋な分画を組み合わせて、８１５ｍｇの中間体２７１（７１％の収率、黄色の固形物）を得た。
【０６９４】
実施例Ａ４１
中間体２７７の調製：
【０６９５】
【化１７５】
2019502714.tif 000300
【０６９６】
反応を２つのバッチにおいて実行した。封管において、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２７６（５００．００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（１．０２ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４２７．００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．４０ｍｇ、５０．８０μｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（３１．５０ｍｇ、７６．２０）を加えた。その後、混合物を、Ｎ２で再びパージし、１時間３０分１３０℃で加熱した。この反応を、それぞれ５００ｍｇの中間体２７６から２つのバッチにおいて実行した。室温に冷却した後、２つのバッチを、組み合わせ、０℃に冷却し、ＨＣｌの３Ｎ水溶液でクエンチした。溶液を、室温に温め、１０分間撹拌し、その後、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液で中和した。ＥｔＯＡｃを加え、有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、淡褐色の油を得て、これを結晶化した。残留物（１．１４ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、液噴射（ＤＣＭ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、蒸発乾固して、８５４ｍｇの中間体２７７（８２％の収率、黄色の固形物）を得た。
【０６９７】
中間体２７８の調製：
【０６９８】
【化１７６】
2019502714.tif 000301
Ｎ２下における−７８℃でのＭｅ−ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の臭化メチルマグネシウム（１３．１０ｍＬ、４１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ−ＴＨＦ（３５ｍＬ）（８５４．００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）中の中間体２７７をゆっくり加えた。溶液を、室温に温め、１８時間撹拌し、その後、水でゆっくりクエンチしたＥｔＯＡｃを加え、有機質層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、黄色の油を得た。残留物（９６８ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１０ｇ、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０））、勾配：９０：１０からヘプタン７０：３０まで）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、真空下で濃縮して、黄色の油を得た。残留物（６４８ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ、勾配：１００：０から９５：５まで）によって精製した。純粋な分画を、組み合わせ、真空下で濃縮して、２１８ｍｇの中間体２７８（２３％の収率、ＮＭＲに基づく９７％の純度、浅黄色の油）を得た。この中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０６９９】
実施例Ａ４２
中間体２９３の調製：
【０７００】
【化１７７】
2019502714.tif 000302
フラスコに、メチル−６−クロロ−５−ニトロニコチナート（２．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２４．００ｍｇ、４６１．７０μｍｏｌ）およびＣｕＩ（８７．９０ｍｇ、４６１．７０μｍｏｌ）を充填した。系を、排除し、ＴＥＡ（４４ｍＬ）およびＤＭＦ（８８ｍＬ）の付加の前にＮ２で３回充填し、結果として生じる溶液を、１０分間Ｎ２で脱気した。その後、シクロプロピルアセチレン（１．５６ｍＬ、１８．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＤＣＭ、５０：５０から０：１００までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、真空下で濃縮して、１．３ｇの中間体２９３（５８％の収率、褐色の固形物）を得た。
【０７０１】
実施例Ａ４３
中間体２９５の調製：
【０７０２】
【化１７８】
2019502714.tif 000303
Ｍｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２９４（５００．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中に１Ｍ）（１３．６０ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間５０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空内で濃縮した。残留物を、ＨＣｌの１Ｎ水溶液でゆっくり酸性化した（ｐＨ＝４まで）。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３／１）で抽出した（４回）。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３２２ｍｇの中間体２９５（６９％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９８％の純度、ベージュ色の粉末）を得た。
【０７０３】
中間体２９６の調製：
【０７０４】
【化１７９】
2019502714.tif 000304
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体２９５（３２２．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３８．００μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）、メチルアミン（３．１２ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（登録商標）（１．６７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２４時間室温で撹拌し、その後、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、蒸発乾固して、２８２ｍｇの中間体２９６（８２％の収率、白色固形物）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０７０５】
【表３４】
2019502714.tif 000305
【０７０６】
実施例Ａ４４
中間体３０５の調製：
【０７０７】
【化１８０】
2019502714.tif 000306
ＣＨ３ＣＮ（１４０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチルインダゾール−３−アミン（２．００ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．６２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の固形物を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、真空下で濃縮して、２．８８ｇの中間体３０５（９３％の収率、オレンジ色の粉末）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０７０８】
【表３５】
2019502714.tif 000307
【０７０９】
実施例Ａ４５
中間体３１１および中間体３１２の調製：
【０７１０】
【化１８１】
2019502714.tif 000308
１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）およびＦ（９ｍＬ）中の中間体３０９／３１０（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．１０ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気した。ジクロロメタン（４０４．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と複合した、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を、［固定されたホールド時間］０−４００Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、１５分間１２０℃で加熱した。混合物を、氷へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発させて、０．３３８ｇの中間体３１２（２８％の収率）および０．３３８ｇの中間体３１１（２８％の収率）を得た。
【０７１１】
中間体３１３の調製：
【０７１２】
【化１８２】
2019502714.tif 000309
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の触媒としてのＲａＮｉ（０．０５５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を有する中間体３１１（０．３３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、１．５バールのＨ２下において一晩室温で水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、０．２９８ｇの中間体３１３（１００％の収率）を得た。
【０７１３】
実施例Ａ４６
中間体３３７の調製：
【０７１４】
【化１８３】
2019502714.tif 000310
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１００．００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（Ｈ２Ｏ中に４０％、１３４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を１時間室温で撹拌した。沈殿物を、濾過によって収集し、ＥｔＯＨで洗浄し、１時間５０℃で高真空下において乾燥して、９４ｍｇの中間体３３７（９０％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく４７％の純度、オフホワイト固形物）を得た。
【０７１５】
実施例Ａ４７
中間体３３８の調製：
【０７１６】
【化１８４】
2019502714.tif 000311
中間体３３７（９４．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（７０．１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中に一緒に加え、結果として生じる混合物を、３０分間Ｎ２下において５０℃で加熱した。反応物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１０３ｍｇの中間体３３８（９３％の収率、黄色の固形物）を得た。
【０７１７】
実施例Ａ４８
中間体４１５の調製：
【０７１８】
【化１８５】
2019502714.tif 000312
Ｎ２下での乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（２６６．７６μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％分散した）（１４８．０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。この懸濁液を、０℃でＮ２下において乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（７００．００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。混合物を２時間０℃で撹拌した。混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで展開した。層を分離し、有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させて、オレンジ油を得た。残留物（１．１ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から５０：５０までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を、組み合わせ、蒸発乾固して、５７０ｍｇの中間体４１５を得て、これを静置後に（ｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）結晶化させた（６８％の収率、黄色の油）。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０７１９】
【表３６】
2019502714.tif 000313
【０７２０】
実施例Ａ４９
中間体４４５の調製：
【０７２１】
【化１８６】
2019502714.tif 000314
ＴＨＦ（２．６ｍＬ；３．８４ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ １．５Ｍを、Ｍｅ−ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−メチル−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン（４２０ｍｇ；３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で液滴で加えた。３０分後、２−フルオロ−５−メチル−３−ニトロピリジン（５００ｍｇ；３．２０ｍｍｏｌ）を、素速く加え、反応混合物を、室温に温め、一晩室温で撹拌した。ＴＨＦ（８５４μＬ；１．２８ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ １．５Ｍを０℃で加え、混合物を５時間室温で撹拌した。反応混合物を、氷水、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、７３３ｍｇの粗製物を得た。粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、１２ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．３％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を蒸発させて、５４４ｍｇの中間体４４５（６４％の収率、黄色の固形物）を得た。中間体４４５のキラル分離を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０ｘ２０ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ２、３０％のＭｅＯＨ）によって実行した。純粋な分画を収集し、溶媒を蒸発させて、２５４ｍｇの中間体４４６（３０％の収率、黄色の固形物）および２６２ｍｇの中間体４４７（３１％の収率、黄色の固形物）を得た。
【０７２２】
【表３７】
2019502714.tif 000315
【０７２３】
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。キラルＳＦＣは、随意に、当業者によって容易に達成され得る固定相及び／又は移動相いずれかに対するわずかな修正とともに、ジアステレオ異性体の分離に使用され得る。
【０７２４】
【表３８−１】
2019502714.tif 000316
【０７２５】
【表３８−２】
2019502714.tif 000317
【０７２６】
【表３８−３】
2019502714.tif 000318
【０７２７】
実施例Ａ５０
中間体４４８の調製：
【０７２８】
【化１８７】
2019502714.tif 000319
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）および蒸留水（１．５ｍＬ）中の中間体４４６（２５０ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ；３．７４ｍｍｏｌ）および鉄粉末（２６１ｍｇ；４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間７５℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液とＤＣＭの混合物上へと注ぎ、その後、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、２０４ｍｇの粗製物（オレンジ油）を得た。粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．２％のＮＨ４ＯＨから、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．５％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を蒸発させて、１６０ｍｇの中間体４４８（７２％の収率、黄色の油）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。キラルＳＦＣは、随意に、当業者によって容易に達成され得る固定相及び／又は移動相いずれかに対する適切な選択とともに、ジアステレオ異性体の分離に使用され得る。
【０７２９】
【表３９−１】
2019502714.tif 000320
【０７３０】
【表３９−２】
2019502714.tif 000321
【０７３１】
【表３９−３】
2019502714.tif 000322
【０７３２】
【表３９−４】
2019502714.tif 000323
【０７３３】
実施例Ａ５１
中間体５４７の調製：
【０７３４】
【化１８８】
2019502714.tif 000324
中間体４８４（０．１６０ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％ ｗ／ｗ、０．０６０ｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を用いてＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）において大気圧および室温で水素化した。２時間後、触媒をセライト（登録商標）上で濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、１６０ｍｇの中間体５４７（１００％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０７３５】
【表４０−１】
2019502714.tif 000325
【０７３６】
【表４０−２】
2019502714.tif 000326
【０７３７】
実施例Ａ５２
中間体５４２の調製：
【０７３８】
【化１８９】
2019502714.tif 000327
中間体５４１およびジオキサン（５ｍＬ）を含有している丸底フラスコにおいて、ＨＣｌ（６．３ｍＬ）を加え、反応物を一晩室温で撹拌したままにした。粗製物を真空内で濃縮した後、飽和したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機質層を、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下で濃縮し、粗製物を得て、これを、［ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ７５：２５］で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体５４２（１８７ｍｇ；８７％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０７３９】
【表４１】
2019502714.tif 000328
【０７４０】
実施例Ａ５３
中間体４６０の調製：
【０７４１】
【化１９０】
2019502714.tif 000329
ＴＦＡ（４．２ｍＬ；５４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３８ｍＬ）中の中間体４５９（１．９２ｇ；５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に５℃で液滴で加え、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、氷水、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液およびＤＣＭで希釈した。混合物をＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。層を分離し、有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒をで蒸発させた。残留物を、並列実験からの残留物と組み合わせ、溶媒を蒸発させ、黄色の油として合計１．４８ｇの中間体４６０を得た。生成物を精製なしで続く反応に使用した。
【０７４２】
実施例Ａ５４
中間体４５２の調製：
【０７４３】
【化１９１】
2019502714.tif 000330
ホルムアルデヒド（１０ｍＬ；１３４．２１ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（５４ｍＬ）中のトランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（９５０ｍｇ；６．７１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（７６８μＬ；１３．４２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．５６ｇ；１６．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を、５℃で飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化し、溶媒を蒸発させた。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。その後、水層をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。有機質層を、組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、淡褐色の揮発性油として４４５ｍｇの中間体４５２を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０７４４】
【表４２】
2019502714.tif 000331
【０７４５】
実施例Ａ５５
中間体５４３の調製：
【０７４６】
【化１９２】
2019502714.tif 000332
ＭｅＯＨ（８ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ）中の中間体５４２の溶液に、ホルムアルデヒド（１２４μＬ）を加え、その後、ギ酸（２８８μＬ、０．００７６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０２ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間継続した。その後、反応混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の付加によって慎重にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機質層を、蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１ ３０％］によって精製して、中間体５４３（１２１ｍｇ；５９％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０７４７】
【表４３】
2019502714.tif 000333
【０７４８】
実施例Ａ５６
中間体４８８の調製：
【０７４９】
【化１９３】
2019502714.tif 000334
封管において、ＡｃＯＨ（５．５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１６ｍＬ；２．８０ｍｍｏｌ）中の中間体４８７（０．５００ｇ；１．９９ｍｍｏｌ）、（エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．４１ｍＬ；２．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．１７５ｇ；２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩６０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機質層を、デカントし、乾固するまで蒸発させて、０．４５５ｇの粗製中間体４８８を得た。この粗製物を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相、９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから、９４％のＤＣＭ、６％のＭｅＯＨ、０．６％のＮＨ４ＯＨまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、組み合わさった収率の２９５ｍｇ（５１％）の中間体４８８を得た。
【０７５０】
実施例Ａ５７
中間体４７１の調製：
【０７５１】
【化１９４】
2019502714.tif 000335
封管において、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロピリジン（４６３ｍｇ；３．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン（９９１ｍｇ；６．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ；９．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、水とブラインの混合物上へと注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、黄色の油として７５０ｍｇの粗製生成物を得た。粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；勾配：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨまで）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を蒸発させて、２つの分画：２８７ｍｇの黄色の油（４０％の収率）および３６５ｍｇの黄色の固形物（５１％の収率）での中間体４７１を得た。
【０７５２】
実施例Ａ５８
中間体４７４の調製：
【０７５３】
【化１９５】
2019502714.tif 000336
テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１６７ｍｇ；０．１４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３ ２Ｍ（４ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ−５−ピコリン（５００ｍｇ；２．８９７ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸ピナコールエステル（５１６μＬ；３．０４２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。混合物を４時間１００℃で撹拌した。その後、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機質層を、デカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１２ｇ；移動相：１０％のＥｔＯＡｃ、９０％のヘプタンから、２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンまでの勾配）によって精製した。望ましい分画を、収集し、蒸発乾固して、４０３ｍｇの中間体４７４（８５％の収率）を得た。
【０７５４】
中間体４７５の調製：
【０７５５】
【化１９６】
2019502714.tif 000337
封管において、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４７４（４０３ｍｇ；２．４５５ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（８２１ｍｇ；７．３６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３６ｍＬ；９．８１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流させた。反応混合物を、蒸発乾固し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：３％のＭｅＯＨ、９７％のＤＣＭから、５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を、収集し、蒸発乾固して、４１０ｍｇの中間体４７５（７０％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０７５６】
【表４４】
2019502714.tif 000338
【０７５７】
実施例Ａ５９
中間体４７８の調製：
【０７５８】
【化１９７】
2019502714.tif 000339
溶液１Ｍ ＴＨＦ（５．４ｍＬ；５．４０ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムを、０℃およびＮ２流量下でＭｅ−ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の４−アミノ−５−メチルピリジン−２−カルボン酸塩メチルエステルＨＣｌ塩（３００ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を、氷水とともに０℃に冷却し、その後、冷却したＮａＯＨ ３Ｎの溶液および氷水を、０℃での液滴で続けて加えた。該物質を、処置のために並発反応からの物質と組み合わせた。ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物をセライト（登録商標）の短いパッド上で濾過した。セライト（登録商標）をＡｃＯＥｔで洗浄し、水を加えた。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機質層を、水、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、オレンジ油として８０ｍｇの中間体４７８を得た。ＮａＣｌ固形物を水層に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。生成物が水層において存続することが分かったため、これを蒸発乾固し、残留物を５０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）の溶液で取り込んだ。混合物を、５分間室温で撹拌し、その後、濾過した。ケーキを、同じ方法でさらに２回処理し、その後、すべての有機画分を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残留物を、最初に分離された８０ｍｇと組み合わせて、蒸発後に褐色の固形物として３９１ｍｇの粗製中間体４７８を得た。粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯ４、Ｇｒａｃｅ、１２ｇ、溶出剤：９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ、０．４％のＮＨ４ＯＨから、９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨまで）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を蒸発させて、白色固形物として６９ｍｇの中間体４７８（２８％の収率）を得た。
【０７５９】
実施例Ａ６０
中間体４８０の調製：
【０７６０】
【化１９８】
2019502714.tif 000340
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−メチル−５−ニトロピリジン（４．３０ｇ；２５．５７ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸ｔｅｒｔ‐ブチル（４．５０ｍＬ；３１．３７ｍｍｏｌ）を、撹拌し、−２０℃で冷却した。その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．８０ｇ；６０．６０ｍｍｏｌ）を、この混合物に小分けにして加えた（温度を−１４℃未満に維持）。付加の完了後、この反応物を１時間室温で撹拌した。水およびＨＣｌ ３Ｎ水溶液を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機質層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させて、７．３５ｇの中間体４８０（１００％の収率）を得た。
【０７６１】
中間体４８１の調製：
【０７６２】
【化１９９】
2019502714.tif 000341
室温で、ＴＦＡ（３．５０ｍＬ；４５．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の中間体４８０（１．００ｇ；３．５４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。この反応物を１時間１００℃で撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させて、８６３ｍｇの中間体４８１（１００％の収率）を得た。
【０７６３】
中間体４８２の調製：
【０７６４】
【化２００】
2019502714.tif 000342
ＤＭＦ（２．９０ｍＬ）中の中間体４８１（０．８６０ｇ；３．８０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３粉末（０．３５０ｇ；２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間９０℃で撹拌し、その後、室温まで冷却した。反応物を氷と水の混合物上へと注ぎ、この混合物を１５分間撹拌した。沈殿物を、濾過し、乾固するまで乾燥して、４８５ｍｇの中間体４８２（７０％の収率）を得た。
【０７６５】
中間体４８３の調製：
【０７６６】
【化２０１】
2019502714.tif 000343
ＣＨ３ＣＮ（７．２０ｍＬ）中の中間体４８２（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ヨウ化ナトリウム（１２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．１４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩８０℃で撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機質層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。粗製物を、ジエチルエーテル中に取り込み、粉砕し、濾過した。この沈殿物を、乾固するまで乾燥して、７０ｍｇの中間体４８３（７６％の収率）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０７６７】
中間体４８４の調製：
【０７６８】
【化２０２】
2019502714.tif 000344
トルエン（４．１０ｍＬ）およびＣＭＰＢ（０．６６ｍＬ；２．５２ｍｍｏｌ）中の中間体４８３（０．２４１ｇ；１．４３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（０．１９８ｇ；１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間［固定されたホールド時間］０−８５０Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ａｎｔｏｎ Ｐａｒｒ ｍｏｎｏｗａｖｅ ３００）を使用して、１１０℃で封管中で撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。粗製物を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、２４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相、勾配：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．２％のＮＨ４ＯＨから、９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨまで）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、１２５ｍｇの中間体４８４（３３％の収率）を得た。（生成物を、並列実験からの別のバッチと組み合わせ、続く反応にそのまま使用した。）
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０７６９】
【表４５−１】
2019502714.tif 000345
【０７７０】
【表４５−２】
2019502714.tif 000346
【０７７１】
実施例Ａ６１
中間体５１３の調製：
【０７７２】
【化２０３】
2019502714.tif 000347
室温で、ＮａＨ（鉱油中の６０％の分散）（２６４ｍｇ；６．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の中間体４８０（１．２０ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）の混合物に小分けにして加えた。その後、２−ヨードプロパン（０．５５ｍＬ；５．５０ｍｍｏｌ）を、この混合物に加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機質層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から６０：４０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、０．９８４ｇの中間体５１３（７１％の収率）を得た。
【０７７３】
中間体５１４の調製：
【０７７４】
【化２０４】
2019502714.tif 000348
ＴＦＡ（２．４０ｍＬ；３１．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．５０ｍＬ）中の中間体５１３（０．９８０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応を２時間１１０℃で撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させ、９８４ｍｇの中間体５１４（１００％の収率）を得た。
【０７７５】
中間体５１５の調製：
【０７７６】
【化２０５】
2019502714.tif 000349
ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ；７．２４ｍｍｏｌ）中の中間体５１４（０．９８ｇ；３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間９０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。この混合物を氷／水の混合物上へと注ぎ、ＨＣｌ ３Ｎ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機質層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。この粗製物を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を、乾固するまで蒸発させ、０．４７６ｇの中間体５１５（５８％の収率）を得た。
【０７７７】
中間体５１３の調製：
【０７７８】
【化２０６】
2019502714.tif 000350
中間体５１５（０．４７ｇ；２．１１ｍｍｏｌ）を、Ｈ２の大気圧で触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ、０．１２ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を用いてＥｔＯＡｃ（４．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）において室温で水素化した。一晩後、触媒をセライト（登録商標）上で濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、０．４０２ｇの中間体５１６（９８％の収率）を得た。
【０７７９】
実施例Ａ６２
中間体４９５の調製：
【０７８０】
【化２０７】
2019502714.tif 000351
Ｎ２雰囲気下での１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（６．３ｍＬ；１２．６ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−５−メチル−３−ニトロピリジン（１ｇ；４．６１ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２．４２ｇ；６．９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１６０ｍｇ；０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間１００℃で撹拌し、加熱した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から９５／５までの勾配）によって精製した。望ましい分画を収集し、乾固するまで濃縮して、０．９８８ｇの中間体４９５（９７％の収率）を得た。
【０７８１】
実施例Ａ６３
中間体４９９の調製：
【０７８２】
【化２０８】
2019502714.tif 000352
封管において、Ｎ２流量下でのｎ−プロパノール（１５．８ｍＬ）中の中間体４９８（１．５ｇ；０．０６５ｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１．２２ｇ；０．００９ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０６．４ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９０４ｍＬ；０．００６５ｍｏｌ）を、３時間１２０℃で加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、４０ｇ、溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：９５／５から９０／１０）によって精製した。純粋な分画を混合し、溶媒を蒸発させ、黄色の油として０．３１７ｇ（２２％）の純粋な中間体４９９、および不純な第２の分画を得て、これを、再びシリカゲル上のクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、４０ｇ、溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：９５／５）によって精製した。純粋な分画を混合し、蒸発させて、中間体４９９（２４０ｍｇ；１３％の収率）の第２の純粋なバッチを得た。３５％の組み合わせた収率。
【０７８３】
中間体５００の調製：
【０７８４】
【化２０９】
2019502714.tif 000353
封管において、エタノール（１０．６９ｍＬ）中の中間体４９９（０．３１７ｇ；１．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０２１ｍＬ；７．１３ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジン塩酸塩（５３５ｍｇ；７．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間１００℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭと飽和したＮａＨＣＯ３溶液との間で分割した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体５００（０．４３１ｍｇ）を得て、これを更なる処理なしで続く反応で直接使用した。
【０７８５】
実施例Ａ６４
中間体５０３の調製：
【０７８６】
【化２１０】
2019502714.tif 000354
水（４．００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５４２ｇ；６．９１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＫ３ＰＯ４（４．４０ｇ；２０．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（７９８．７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．５０ｇ；６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下において一晩８０℃で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機質層を、水（１５ｍＬ）その後ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ 勾配：１００：０から３１：６９まで、その後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ 勾配：１００：０から９０：１０まで）によって精製した。望ましい分画を収集し、溶媒を真空下で濃縮乾固し、黄色の油として９００ｍｇ（５６％の収率）の中間体５０３を得た。
【０７８７】
中間体５０４の調製：
【０７８８】
【化２１１】
2019502714.tif 000355
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体５０３（０．９０ｇ；３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｗｔ．％、０．１０ｇ）を用いて室温（２０ｐｓｉ）で水素化した。Ｈ２（４当量）の取り込み後、混合物を３０℃で一晩撹拌した。触媒をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を蒸発させ、黒油として６５０ｍｇの中間体５０４（８１％の収率）を得た。
【０７８９】
実施例Ａ６５
中間体５１０の調製：
【０７９０】
【化２１２】
2019502714.tif 000356
封管において、３−アミノ−２−ブロモ−５−メチルピリジン（２ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）、メチルプロパルギルエーテル（２．７１ｍＬ；３２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．５９ｍＬ；３２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６４ｍＬ）中で希釈した。反応混合物を脱気し（Ｎ２バブリング）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７５ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４０９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩５０℃で撹拌した。反応混合物を、水上へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ；移動相：２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンから、１００％のＥｔＯＡｃ、０％のヘプタンまでの勾配）によって精製した。純粋な分画を収集し、蒸発乾固して、１．４５ｇの中間体５１０（７７％の収率）を得た。
【０７９１】
中間体５１１の調製：
【０７９２】
【化２１３】
2019502714.tif 000357
ＭｅＯＨ中の中間体５１０（１．４５ｇ、８．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２４２．８５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の存在下において室温での２バールのＨ２下で水素化した。混合物をセライト（登録商標）を介して濾過した。濾液にＭｅＯＨを再び加えた。混合物を、一晩室温で２バールのＨ２下で水素化した。混合物をセライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を蒸発させて、１．３２５ｇの中間体５１１（８９％の収率）を得た。
【０７９３】
実施例Ａ６６
中間体５２１の調製：
【０７９４】
【化２１４】
2019502714.tif 000358
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（２．８ｇ；１１．７９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（１．４０ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間１１０℃で撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出：ＤＣＭ／石油エーテル１／１）によって精製した。望ましい分画を、収集し、濃縮し、黄色の固形物として１．１０ｇの中間体５２１（５１％の収率）を得た。
【０７９５】
中間体５２２の調製：
【０７９６】
【化２１５】
2019502714.tif 000359
Ｈ２ＳＯ４ ｃｃ（５ｍＬ）中の中間体５２１（１．０１ｇ；５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０分間１２０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した。水（１．８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９９６．２ｍｇ；１４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間−５℃で液滴で加えた。結果として生じる混合物を、室温に温め、３０分間撹拌した。その後、混合物を６０分間８０℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、氷／水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３＊１５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固形物として１．１１ｇの中間体５２２（１００％の収率）を得た。
【０７９７】
中間体５２３の調製：
【０７９８】
【化２１６】
2019502714.tif 000360
中間体５２２（１．１０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（３．１０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５１ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間室温で撹拌した。メチルアミン塩酸塩（０．９２ｇ；１３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製した。望ましい分画を、収集し、濃縮し、固形物として６７０ｍｇの中間体５２３（５７％の収率）を得た。
【０７９９】
中間体５２４の調製：
【０８００】
【化２１７】
2019502714.tif 000361
【０８０１】
中間体５２３（０．６７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２４．０ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）中に溶解した。鉄（０．８７ｇ；１５．５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．６６ｇ；３１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間還流させた。混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、固形物として０．４２８ｇの中間体５２４（７４％の収率）を得た。
【０８０２】
実施例Ａ６７
中間体５２７の調製：
【０８０３】
【化２１８】
2019502714.tif 000362
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン−４−アミン（２．７０ｇ；１４．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．３８ｇ；４３．３０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン複合体（１．１８ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩一酸化炭素の雰囲気（０．５ＭＰａ）下において８０℃で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空内で蒸発させて、２．４ｇの粗製物を得た。粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ＭｅＯＨ ５：１）によって精製した。望ましい分画を真空内で蒸発させ、褐色の固形物として１．５３ｇの中間体５２７（６４％の収率）を得た。
【０８０４】
中間体５２８の調製：
【０８０５】
【化２１９】
2019502714.tif 000363
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）におけるＴＨＦ（５１．００ｍＬ；１０２ｍｍｏｌ）中の中間体５２７（１．５３ｇ；９．２１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン２Ｍの溶液を、一晩６０℃で撹拌した。混合物を真空内で蒸発させて、１．５０ｇの粗製物を得た。粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製した。望ましい分画を真空内で蒸発させ、褐色の固形物として１．１７ｇの中間体５２８（７７％の収率）を得た。
【０８０６】
実施例Ａ６８
中間体５３１の調製：
【０８０７】
【化２２０】
2019502714.tif 000364
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン−４−アミン（７５０ｍｇ；４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージした。シアン化銅（Ｉ）（１．０８ｇ；１２．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、再びＮ２でパージし、３時間［固定されたホールド時間］０−４００Ｗの範囲の電力出力を有する１つの単一モードの電子レンジ（Ｐａｒｒ）を使用して、１８０℃で加熱した。反応混合物を、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ上へと注いだ。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。セライト（登録商標）のケーキを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で３回洗浄し、濾過し、溶媒を蒸発させ、緑色の固形物として８２ｍｇの粗製物を得た。粗製物を、精製のために並発反応からの粗製物と組み合わせた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、４ｇ、固形沈殿物（セライト（登録商標））；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０：４０）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を蒸発させ、オフホワイト固形物として７３ｍｇの中間体５３１（１０％の収率）を得た。
【０８０８】
実施例Ａ６９
中間体５３３の調製：
【０８０９】
【化２２１】
2019502714.tif 000365
０℃およびＮ２下で、ＴＨＦ（２２．２ｍＬ；２２．２０ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム１Ｍを、Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル５−アミノ−６−ニコチン酸メチル（１．００ｇ；５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。反応混合物を、３０分間０℃で撹拌し、その後、３時間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、氷水（５９０μＬ）を加え、その後、ＮａＯＨ ３Ｎ（５９０μＬ）の冷却した溶液および氷水（１．７７ｍＬ）を、０℃での液滴で続けて加えた。ＤＣＭを加え、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を蒸発させ、白色固形物として５７９ｍｇの中間体５３３（７６％の収率）を得た。
【０８１０】
実施例Ａ７０
中間体５３５の調製：
【０８１１】
【化２２２】
2019502714.tif 000366
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の３−アミノ−２−メチルピリジン−５−カルボン酸（４００ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９０６μＬ；５．２６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．４４８ｍｌ；３．９４ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（登録商標）（（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（２．８２ｇ；６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌した。混合物を真空内で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭで結晶化し、濾過し、乾燥して、０．５３ｇの中間体５３５（８６％の収率）を得た。
【０８１２】
実施例Ａ７１
中間体５３７の調製：
【０８１３】
【化２２３】
2019502714.tif 000367
ＭｅＯＨ（２．１０ｍＬ；１１．０４ｍｍｏｌ）中の３０ｗｔ％の溶液、ナトリウムメトキシド（２．１０ｍＬ；１１．０４ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシドの溶液に加えた。反応混合物を２時間還流で加熱した。反応物を室温まで冷却し、水およびＤＣＭを加えた。混合物をＤＣＭで５回抽出した。有機質層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、赤色の固形物として３２８ｍｇの粗製物を得た。粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、４ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ 勾配 １００：０：０から９９：１：０．１まで）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を蒸発させ、黄色の固形物として９８ｍｇの中間体５３７（１０％の収率）を得た。
【０８１４】
中間体５３８および５３８’の調製：
【０８１５】
【化２２４】
2019502714.tif 000368
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体５３７（９７ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ．、２４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間圧力反応容器（３バールのＨ２）において室温で水素化した。反応混合物の水素化を一晩継続した。触媒をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。セライト（登録商標）をＭｅＯＨで洗浄した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ．、２４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を濾過した溶液に加え、反応混合物を一晩＋４時間もう１回水素化した。濾過し、新鮮な触媒（Ｐｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ．、２４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ））を再充填し、一晩の水素化をさらに２回繰り返した。触媒をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。セライト（登録商標）をＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させ、浅黄色の油として中間体５３８と５３８’の６２ｍｇの混合物（８５％の収率）を得た。
【０８１６】
実施例Ａ７２
中間体５５３の調製：
【０８１７】
【化２２５】
2019502714.tif 000369
塩化チオニル（９．４６ｍＬ、１３０．２８８）を、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のＤＬ−プロリンの溶液に液滴で加え、氷浴槽中で冷却した。反応混合物を、室温に達するようにし、その後、１６時間還流するまで加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ中で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３およびブラインの水溶液で洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で除去して、中間体５５３を得た。
【０８１８】
中間体５５４の調製：
【０８１９】
【化２２６】
2019502714.tif 000370
３Ａモレキュラーシーブ（１．００ｇ）を用いるＴＨＦ：ＭｅＯＨ ９：１（６９．００ｍＬ）中の中間体５５３（１．００ｇ；６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（４．２１ｍＬ；２０．９５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４．７９ｍＬ；８３．８１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ；２０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間６５℃に加熱した。懸濁液を、濾過し、濃縮した。粗製物を、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で除去して、１．０７ｇの中間体５５４（８４％の収率、無色の油）を得た。
【０８２０】
中間体５５５の調製：
【０８２１】
【化２２７】
2019502714.tif 000371
水素化ホウ素リチウム（６３０ｍｇ、２８．９２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体５５４（１．０６、５．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で撹拌した。反応混合物を一晩５５℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチした。１０％のＮａＯＨ溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で除去し、無色の油として中間体５５５を得た（６７８ｍｇ、８３％の収率）。
【０８２２】
実施例Ａ７３
中間体５６９の調製：
【０８２３】
【化２２８】
2019502714.tif 000372
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の中間体５２２（３００ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＭＦ（触媒的な液滴（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｒｏｐ））を加えた。溶液に、０℃で塩化オキサリル（０．１８８ｍＬ；２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間室温で撹拌した。反応物を濃縮し、黄色の油として３２７ｍｇの中間体５６９（１００％の収率）を得た。
【０８２４】
中間体５７０の調製：
【０８２５】
【化２２９】
2019502714.tif 000373
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のピロリジンおよびＥｔ３Ｎ（０．６２ｍＬ；４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で中間体５６９（３２７ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間室温で撹拌した。反応物に水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、有機相を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製した。純粋な分画を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。水層を濃縮し、黄色の固形物として２３０ｍｇの中間体５７０（６１％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０８２６】
【表４６】
2019502714.tif 000374
【０８２７】
中間体５７１の調製：
【０８２８】
【化２３０】
2019502714.tif 000375
中間体５７０（３８０ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１６．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中で懸濁した。鉄（４１３ｍｇ；７．４１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７９２ｍｇ；１４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させた。混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製した。純生成物を含有している組み合わせた分画を濃縮し、黄色の固形物として２６０ｍｇの中間体５７１（７８％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０８２９】
【表４７】
2019502714.tif 000376
【０８３０】
実施例Ａ７４
中間体５７４の調製：
【０８３１】
【化２３１】
2019502714.tif 000377
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（ＲＳ）−Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシピロリジン（５．００ｇ、２６．７０４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．５５ｇ、６６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．８３ｇ、３２．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間室温で撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機質層を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純生成物を含有している分画を組み合わせ、濃縮し、透明な油として７．０ｇの中間体５７４（８７％の収率）を得た。
【０８３２】
中間体５７５の調製：
【０８３３】
【化２３２】
2019502714.tif 000378
４０ｍＬのＤＣＭ中の中間体５７４の溶液に、０℃で２０ｍＬのＴＦＡを加えた。溶液を２時間０℃で撹拌した。反応物にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ｐＨ＝８まで塩基化した。反応物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機質層を濃縮し、黄色の油として４．００ｇの中間体５７５（定量的収率）を得た。生成物を、更なる精製なしで続く反応に使用した。
【０８３４】
実施例Ａ７５
中間体５７９の調製：
【０８３５】
【化２３３】
2019502714.tif 000379
中間体５７８を室温でＴＢＡＦ（１Ｍ）において撹拌した。反応物を濃縮して、１６０ｍｇの中間体５７９（９２％の収率）を得た。
【０８３６】
実施例Ａ７６
中間体５８０の調製：
【０８３７】
【化２３４】
2019502714.tif 000380
ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ；１４．５０ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトン中の３−アミノ−２−メトキシピリジン（１．５０ｇ；１２．０８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．８１ｇ；１２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温に温め、１２時間窒素下で撹拌した。混合物を蒸発させて、３．００ｇの粗製物（黄色の固形物）を得た。この粗製物を、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル、１００：０から２０：８０までの勾配）による更なる精製のために２回の並発反応からの粗製物と組み合わせた。望ましい分画を収集し、溶媒を除去し、黄色の固形物として７８０ｍｇの中間体５８０（２７％の収率）を得た。
【０８３８】
中間体５８１の調製：
【０８３９】
【化２３５】
2019502714.tif 000381
１，４−ジオキサン（１２．００ｍＬ）中の中間体５Ｒ（９８８ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）、中間体５８０（４００ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．７４ｍＬ；７．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３７ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間８０℃で撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で４回抽出した。有機質層を、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．２ｇの粗製物を得た。この粗製物を、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル、１００：０から０：１００までの勾配）による更なる精製のために２回の並発反応からの粗製物と組み合わせた。望ましい分画を収集し、溶媒を除去し、黄色の固形物として３３０ｍｇの中間体５８１（２４％の収率）を得た。
【０８４０】
実施例Ａ７７
中間体５８２の調製：
【０８４１】
【化２３６】
2019502714.tif 000382
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（３０．０ｇ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）を加え、混合物を１時間−５℃から５℃で撹拌した。その後、ＴＨＦ（８５．０ｇ）中の中間体３ａの溶液を液滴で加え、混合物を、ＨＰＬＣによる転換をモニタリングして２−４時間撹拌した。その後、水（２１０ｍＬ）を液滴で加え、混合物を濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。ヘプタン（３００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。相分離の後、有機質層を、水（２１０ｍＬ）で洗浄し、２−３体積量まで濃縮し、シリカゲル（６０ｇ）のパッドに通して濾過し、ヘプタン（３００ｍＬ）でパッドを洗浄して、６３．３ｇの中間体５８２を得た。
【０８４２】
中間体５８３の調製：
【０８４３】
【化２３７】
2019502714.tif 000383
乾燥したＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体５８２（５０．０ｇ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．５当量）を加え、温度を６５−７０℃に調節した。その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２当量）を加え、混合物を、ＨＰＬＣによる転換をモニタリングして２時間撹拌した。水（３５０ｍＬ）を加え、混合物を３５０−４００ｍＬに濃縮した。ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、ｐＨを、２０％のＡｃＯＨ水溶液の付加によって４−６に調整した。層を分離し、水（３５０ｍＬ）を加えた。８％のＮａＨＣＯ３水溶液での７−８へのｐＨ調整後、層を分離し、有機質層を、水（３５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、６４ｇ（定量的）の中間体５８３を得た。
【０８４４】
実施例Ａ７８
中間体１３ｉの調製：
【０８４５】
【化２３８】
2019502714.tif 000384
密封容器において、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体７Ｒ（２１４．００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。中間体１２ｉ（１７５．００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３６．０２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を続けて加え、懸濁液を各々の付加後に脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．５８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３２．１１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、３時間１２０℃（予め加熱する浴槽）で撹拌し、室温に冷却し、冷氷上へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、デカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、２５ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５から９０：１０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を収集し、蒸発乾固して、２３４ｍｇの中間体１３ｉ（７５％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく８９％の純度）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０８４６】
【表４８−１】
2019502714.tif 000385
【０８４７】
【表４８−２】
2019502714.tif 000386
【０８４８】
【表４８−３】
2019502714.tif 000387
【０８４９】
【表４８−４】
2019502714.tif 000388
【０８５０】
【表４８−５】
2019502714.tif 000389
【０８５１】
実施例Ａ７９
中間体２６ｉの調製：
【０８５２】
【化２３９】
2019502714.tif 000390
Ｍｅ−ＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体６Ｒ（０．４５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、中間体２５（２５１．９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９．６１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５４．４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８５３．８８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２でパージし、２時間８５℃で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、（５０ｍｇの中間体６Ｒからの）別のバッチと組み合わせ、セライト（登録商標）のパッド上で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空内で蒸発させて、褐色の泡を得た。残留物（８４９ｍｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から５０：５０までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を組み合わせ、蒸発乾固して、６２９ｍｇの中間体２６ｉ（９３％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９４％の純度、オフホワイトの泡）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０８５３】
【表４９−１】
2019502714.tif 000391
【０８５４】
【表４９−２】
2019502714.tif 000392
【０８５５】
【表４９−３】
2019502714.tif 000393
【０８５６】
実施例Ａ８０
中間体２７ｉの調製：
【０８５７】
【化２４０】
2019502714.tif 000394
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２６ｉ（６０９．００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間室温で撹拌した。混合物を、（６１６ｍｇの中間体２６ｉからの）別のバッチと組み合わせた。混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液へと注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させた。残留物（５５０ｍｇ、オレンジ色の泡）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、セライト（登録商標）上の乾燥添加、移動相：勾配：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５％から、ヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）４０％まで）によって精製した。生成物を含有している分画を組み合わせ、真空下で濃縮して、４２９ｍｇの中間体２７ｉ（８１％の収率、オフホワイトの泡）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。参照された方法に対する最も関連する小さな偏差は、列「収率（％）」における追加情報として示される。
【０８５８】
【表５０−１】
2019502714.tif 000395
【０８５９】
【表５０−２】
2019502714.tif 000396
【０８６０】
【表５０−３】
2019502714.tif 000397
【０８６１】
実施例Ａ８１
中間体３８ｉの調製：
【０８６２】
【化２４１】
2019502714.tif 000398
Ｍｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体３７ｉ（８７６．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２．１０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間室温で撹拌して、沈殿させた。沈殿物を濾過し、ＭｅＴＨＦで洗浄し、乾燥して、１５０ｍｇの中間体３８ｉ（２２％）を得た。濾液をＤＣＭで展開し、濃縮して、赤色の溶液を得た。それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ３０μｍ、８０ｇ、Ｍｅ−ＴＨＦ／ＤＣＭの混合物での液噴射、移動相：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、２０ＣＶで１００：０から９５：５までの勾配）によって精製した。生成物を含有している分画を組み合わせ、蒸発乾固して、追加の４３９ｍｇの中間体３８ｉ（６５％の収率、浅黄色の固形物）を得た。
【０８６３】
実施例Ａ８２
中間体８ｉの調製：
【０８６４】
【化２４２】
2019502714.tif 000399
封管において、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．８０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水とブラインの混合物上へと注ぎ、その後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機質層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から６０：４０までの勾配）によって精製した。純粋な分画を収集し、蒸発乾固して、１．６８ｇの中間体８ｉ（８３％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく９４％の純度）を得た。
【０８６５】
中間体９ｉの調製：
【０８６６】
【化２４３】
2019502714.tif 000400
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（８．６４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体８ｉ（１．３５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭ）によって精製した。純粋な分画を収集し、蒸発乾固した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏの混合物で取り込み、沈殿物を濾過し、乾燥して、５３５ｍｇの中間体９ｉ（６２％の収率）を得た。
下記の表における中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似方法を使用することによって調製した。
【０８６７】
【表５１】
2019502714.tif 000401
【０８６８】
中間体１０ｉの調製：
【０８６９】
【化２４４】
2019502714.tif 000402
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９ｉ（３００．０볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣鎼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧뺹鯥鞁臣膀볯邼볯趽뷯꺁룤鎖뷤醼볯覽볯馼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀戼㹲许꣨꺁ꇨꮁ臣醁苣궸雩鎽苣膀臣貂臣貂臣몇駧ꦉ돨讁苣몇駧鞁臣麡볤릖돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰〴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯醼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯颼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯邼뷯袼볯邼볯躼볯邼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃苣뎃볯ꎼ뷯ꦡ볯醼볯閼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ볯鞼볯隼볯邼볯캐겼胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀냥ꆮ臣誁臣ꚁ볯芙雩蒂뗦閁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣醼볯螽胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯膀볯邼볯骼볯讁苣馼볯骼볯邼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钴닧ꪁ裥뮔苣躏鯩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣膀볯邼볯趽뷯꺁룤鎖뷤醼볯覽볯閼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀戼㹲许꣨꺁ꇨꮁ臣醁苣궸雩鎽苣膀臣貂臣貂臣몇駧ꦉ돨讁苣몇駧鞁臣麡볤릖돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰〴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰〴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯钽볯ꢼ볯馼뷯겼볯ꢁ鋨馕냦袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤꺁룤鎖뷤醼볯覽볯銼볯钼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀觩覲鳦袼볯颼볯躼볯醼뷯螽胣閼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯銼볯躼볯邼뷯螽胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩颼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀戼㹲鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯꺁菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁臣芀鳦龩돨꒱苣膀볯邼볯꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣ꦡ鿥隌臣膀菣ꮂ菣袃臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣銼볯螽胣뮧该뢛볯閼볯꺁볯薽볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀鋨몙매몛臣ꚁ볯鞼볯趽뷯꺁룤鎖뷤醼볯覽볯鞼볯薼臣躏軧膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ鿥ꖁ臣馼볯薼臣钴뫥覼苣鞾臣芀戼㹲许꣨꺁ꇨꮁ臣醁苣궸雩鎽苣膀臣貂臣貂臣몇駧ꦉ돨讁苣몇駧鞁臣麡볤릖돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣芏藧閁苣龁雦閳臣뺯臣讂鳦节雩ꎀ臣讂냥閁臣辁럥꾁胣鞈胣躏軧袼볯覼胣ꮁ臣醁苣붿諥薃ꃥꢁ臣ꚁꓧ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲓牢ਾ룤鎖뷤醼볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯ꎼ뷯袼볯钼볯躼볯钼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤馼볯閼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꖼ볯袼볯钼볯躼볯鞼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ볯莄臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼裥鎖볯莄臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯銼뷯겼볯뒰뫦늶臣袂臣꒼볯궼苣ꂊ臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣莽뷯銽뷯趽뷯芽뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯誸臣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣膀볯鎼볯趽뷯꺁룤鎖뷤醼볯覽볯颼볯薼臣躏軧膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ鿥ꖁ臣颼볯薼臣钴뫥覼苣鞾臣膀臣貂苣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯钼戼㹲궸雩鎽볯颼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥ꦸ臣꺁볯궼볯袼볯鎼뷯겼볯궸臣閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯閼볯螽胣銼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥꺼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯銼뷯膀볯銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩隼볯莄臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼裢钼볯캐趽胣醼볯邼뷯膀꟧開鯧₸该超볯颃菣뾂菣込볯钽볯ꆼ뷯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯邼볯邼臣覂볯込볯邼볯銼볯뺁臣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钴닧ꪁ裥뮔苣랷郥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣膀볯躼볯钼볯螽臣궸雩鎽볯颼뷯袼볯颼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ룤風臣ꢡ臣誁臣讂룤鎖뷤銂胣鶁苣麁苣꺁蟥몙觧ꪳ臣覂蟥몙臣ꚁꇩ벼雦閳苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀迥ꞅ臣貂臣릖돦ꮁ꿥馁苣肜苣ꊖ胩馁苣辰臣ꪁ臥꺷臣膀裥貀迥螎볯薼볯趀臣誁臣讂뿨ꂊ菦놠臣鞁臣몤臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯閼戼㹲궸雩鎽볯钼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥ꦸ臣꺁볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯隼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣꺼뷯ꦼ볯閼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뻥袼볯銈菣궃菣ꢂ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃볯邼볯颼볯螽胣閼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩隼볯莄臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣袼郥薀볯邼뷯螽臣銼裢銃菣궃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃臣覂臣覼볯ꒁ臣隻臣邃菣膃臣蒵臣袐苣鮁胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯꺁菣莃菣誸臣뺿臩鞁臣芀苣벃苣銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ듦蒵臣膀뿦늶苣龜ꧧ薆臣뢒駧閁臣ꚁ胣邤觨릲苣鞾臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼裢钼볯캐趽胣閼볯螽胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯誸臣뺹蟧뮷諥膀꟧開鯧₸该超볯颃菣뾂菣馼볯薼胣ꖼ뷯꾼볯莽볯궼뷯꾼볯袼볯骼볯覼볯邼볯讁苣膀菣鞃苣뎃볯邼볯膀볯钽볯ꆼ뷯込볯薽볯ꢼ볯馼볯醼볯閼볯薼臣ꞁ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣ꚁ臣讂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁胣뢒駧뺹鯥鞁臣膀볯鞼볯趽뷯꺁룤鎖뷤銼볯覽볯鞼볯薼臣躏軧膀苣것菣뢂觨꺁苣ꂃ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯隼戼㹲궸雩鎽볯鎼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꿥視臣龁苣ꦃ苣ꢙ藥ꮁ臣蒁臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궇賥ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯閼볯趽볯膀볯鎼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣뮂菣뎃볯钼볯趽볯覼룤ꞁ룥袇臣龁胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯馼볯螽胣醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂뫦늶臣ꂊ臣膀럦袐觧銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯鞼駦鎖苩膵臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣뒰臣貸蟩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣銼鯥붊蟥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣蒵臣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦馕觧袼볯躼볯銼뷯膀ꓨ늉臣议闧ꦉ볯銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯₨醼볯銈볯邼볎뷯膀볯銼볯螽胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯誸臣뺹蟧뮷諥膀꟧開鯧₸该超볯꒼볯궼볯邼볯薼臣覂胣꒼볯궼볯邼볯膀볯薽볯ꢼ볯讼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯薼臣ꞁ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣ꚁ臣讂裥뮔苣蒵臣袐苣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣醼볯隼볯螽臣궸雩鎽볯鎼뷯袼볯閼볯꺁迥螎胣蒻觨꺁鯥ꊽ觧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯钼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽裢뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼臣뢒闧뒰볯鞼볯鞼뷯겼볯꺁럦袐觧궸臣궸雩鎽볯鎼뷯袼볯邼볯躼볯邼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣겼뷯꾼볯肸냦貒觧袼볯隼볯躼볯邼뷯螽胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯隼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯ꎼ뷯袼苣꾂菣骃菣膃菣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ룤ꮁ볯궼볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ볯邤觨릲볯銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼裢钼볯캐趽胣銼볯螽胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯誸臣뺹蟧뮷諥膀꟧開鯧₸该超볯꒼볯궼볯邼볯薼臣覂胣꒼볯궼볯邼볯膀볯薽볯ꢼ볯ꆼ뷯꾼볯袼볯邼볯醼볯覼볯邼볯뺁臣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂뗧뾁郥辂臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣鎼볯邼뷯螽臣궸雩鎽볯钼뷯袼볯醼볯꺁迥螎胣邤觨꺁鯥ꊽ觧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯閼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†냥ꆮ臣誁臣ꚁ胣궸雩鎽볯钼뷯袼볯颼볯躼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢂菣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤ꞁ룥袇臣龁胣鶁臣貾胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ볯鞼볯鎼볯钼볯캐겼胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂볯隼駦鎖볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁胣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣붣鋥鞁臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁꇥ몟賥鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩돨꒱苣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼裢钼볯캐趽胣銼볯螽胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯誸臣뺹蟧뮷諥膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ胣醼볯邼볯邼臣覂볯閼볯醼볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣ꚁ臣讂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧袼ꓨ늉닦覼苣膀蛥뎁苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣醼볯銈볯邼볎뷯膀볯钼뷯膀苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼룤꺁매ꖇ럦ꂊ胣뮧该뢛볯颃菣뾂菣込볯钽볯ꆼ뷯膀볯邼볯颼볯讁苣邼볯醼볯邼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀뗦蒻觨꺁鯥ꊽ觧袼볯馼볯覼臣鞁臣颼볯趽뷯꺁룤鎖뷤钼볯覽苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲗牢ਾ룤鎖뷤隼볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈴㰱愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯醼뷯겼볯궸臣ꚧꫥꢁ臣ꚁ菣趃菣讃菣놂菣袼볯鞼뷯螽볯銂铧蒁苣궸雩鎽볯隼뷯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣醼볯閼菣벃菣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣誁臣ꚁ룤ꦙ껥ꦸ臣뒰듧隌臣龁胣ꚧꫥ銂뿦躁臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣ꚁ胣邼볯钼볯醼뷯꺁룤鎖뷤隼볯覽苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲘牢ਾ룤鎖뷤鞼볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈴㰲愯㰾䐯噉ਾ ꒮룦ꞁ臣뒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯醼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣钽볯閽볯ꮼ볯鞼볯閼뷯膀볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃볯颼볯鞼뷯겼胣馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯銂蟦膿뛦ꮁ諥袁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣ꦸ苣龁胣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀냦袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣膀냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ薆臣뢒駧閁臣ꚁ胣鞲ꏨ隌郥ꦉ苣鞾臣芀닧붣볯醼볯螽볯궸雩鎽苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇觥骼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯鎼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀鳦뺁臣蒁裥뮔苣龜ꧧ薆臣뢒駧閁臣膀ꓨ늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣龔裦ꦉ볯醼볯躼볯螽臣궸雩鎽볯閼뷯袼迥螎볯钼볯閼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯隼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†냦袼볯趽볯覼臣袂臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢鲃菣뎃藩钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯醼볯螽胣閼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯鎼뷯膀볯閼볯钼뷯趽뷯貽볯膀룤鎖뷤鞼볯袼볯躼볯螽胣閼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽裢醼볯颼볯鎼볯钼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣誁臣ꚁ룤ꦙ볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣膀냦袼볯邼뷯겼볯뢁臣ꢳ臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣膀냦袼볯閼뷯겼볯誁苣뎁臣꺁뻥隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇觥骼볯邼볯込볯讁苣邼볯醼볯邼臣ꞁ臣뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣鮼볯邼볯込볯讁苣鞼볯込볯邼臣ꞁ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯궼뷯꾼볯袼볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀鳦뺁臣蒁裥뮔苣躏鯩鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ뿦꺸매몛臣膀믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯邼볯趽뷯袼볯醼볯꺁迥螎볯꺁룤鎖뷤鞼볯覽苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯鞼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯閼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤鞼볯覽볯颼볯邼뷯螽胣銼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣ꚧꫥꢁ臣ꚁ볯蒽볯꾼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꎼ볯醼볯邼뷯螽볯銂铧蒁臣꒮룦袼볯邼뷯鎽뷯覼臣뒰듧隌臣龁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钼뷥辇볯꺁迥誂뻨뾁뻥膀럦袐觧銂胣鎼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀꟨銪苣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鋨몙臣鮁胣銻닦ꢁ臣ꚁ铧邈觧銂뻥龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀볯邼볯趽뷯꺁룤鎖뷤鞼볯覽臣覂臣ꖈ臣邃菣膃臣蒵臣袐苣鮁臣芀껦馕觧銂胣ꮂ菣ꂃ룤꺁裥随ꯩ龀뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣骼볯閽뷯膽볯袽뷯貽뷯₌볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵閼뷯趽胣ꆝ믤骼뫦몇觥ꆼ볯뒰볯讼볯躼볯閼볯꺁냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣ꊂ뷯込뷯覼볯뚺蟥ꒉ볯骼볯薽볯꺼裢骼볯袼볯颼볯覼臣袂臣ꊼ볯醼볯薼볯讁苣讖꟥鞁臣ꆼ볯袼볯颼볯覼臣袂臣ꊼ볯钼볯薼볯뺁臣芀该超駦鎖볯蚈볯醼볯鮼볯邼볯薼臣ꊼ菣벃菣覃駦鎖볯蚈볯銼볯閼볯膵蟩袼뷯貽볯蚈볯銼볯芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣뒰뇥銂蟥邵매ꖇ臣ꚁ매몛臣膀믩늉臣릲臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀볯邼볯趽뷯袼볯隼볯颼볯꺁迥螎볯꺁룤鎖뷤鞼볯覽苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲙牢ਾ룤鎖뷤鞼볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯銼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤鞼볯覽볯閼뷯膀볯颼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯ꖼ볯袼볯躼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯ꎼ뷯銼볯蒽뷯邽뷯覼볯꒼볯궼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ볯꾼볯邼볯閼볯낼뷯覼臣낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣颼볯莄臣릒详鞁臣芀戼㹲랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣龜ꧧ薆臣뢒駧閁臣ꚁ胣鞲ꏨ隌郥ꦉ苣鞾臣芀닧붣賥袐觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥ꒉ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込藩뢅苣膃菣骼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣鮜臣鞁臣蚈铧銂鳧목蛥ꞁ鋨몙臣鮁胣邤觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ賥袐觧銂뻥龁胣궸雩鎽볯馼뷯膀볯躼볯钼뷯膀迥螎볯馼볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯邼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤鞼볯覽볯邼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼뷯꾼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀룤ꦙ껥ꦸ臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목蛥ꞁ鋨몙臣鮁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鮜臣鞁臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀룤鎖뷤颼볯覽胣颼볯邼볯邼뷯螽胣躏軧馼볯躼볯薼胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤颼볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꚼ볯鎼볯趽볯覼臣誁臣讂볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯膀볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯馽뷯銽뷯邽볯钼볯馼뷯膀볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯궸臣궸雩鎽볯邼뷯袼볯躼볯螽胣鎼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯薽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣뒰볯隼볯趽볯覼苣趏뿥랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목蛥ꞁ鋨몙臣鮁臣膀볯躼볯螽臣鞲ꏨ隌郥ꦉ苣鞾臣芀껦馕觧銂胣颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꮂ菣ꂃ볯ꊼ뷯鎽뷯辽뷯₎볯銽뷯薽뷯₎볯꒼볯₳볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵鎼볯ₐ볯閽ꆝ믤骼뫦몇觥ꆼ볯뒰볯邼볯邼볯薼臣ꢼ볯貽볯銈볯ꎼ볯鮼뫦몇觥ꊼ볯궼뷯ꎼ볯銈볯ꆼ볯醼볯邼볯覼臣袂臣ꊼ볯邼볯覼臣覂雩讧臣ꚁ볯骼볯邼볯誁苣뎁볯袼볯邼볯覼臣ꞁ胣뺋藩芙雩袼裥覼볯銼胣醼볯邼볯꺁볯鮼菣벃菣覃駦鎖볯蚈볯銼볯銼볯膵蟩袼뷯貽볯蚈볯銼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣鮜臣鞁臣蚈铧銂迥蚛臣膀鳧목蛥ꞁ鋨몙臣鮁胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鮜臣鞁臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀룤鎖뷤颼볯覽胣邼볯閼볯螽胣躏軧鞼볯躼볯薼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯邼戼㹲궸雩鎽볯钼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯鮼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯趽볯鮼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣鎼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯醼뷯겼볯醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣趆臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯颼駦鎖믤誸鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧뺹鯥鞁臣膀볯邼볯趽뷯袼볯馼볯覼臣궸雩鎽볯钼뷯銂뻥龁胣뒛臣讂닧붣臣鞁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯醼戼㹲궸雩鎽볯銼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼볯趽볯覼苣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯鎼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣閼蓢ꞁ뛦뒻臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩閼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣랰臣醼볯薼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦꺁럦袐觧誸臣ꢁ돦蒁臣芀룤뚺胦ꦉ돨銂뿦躁臣膀냦膀臣꺁뻥ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁臣膀볯躼볯鎼뷯꺁룤鎖뷤馼볯覽볯颼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲒牢ਾ룤鎖뷤醼볯鎼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뮂菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤醼볯銼뷯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃볯钼볯銼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯閼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂鋨몙臣鮁臣膀볯躼볯鞼뷯袼닧붣铧邈觧覼臣궸雩鎽볯邼볯覽苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲓牢ਾ룤鎖뷤醼볯銼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤醼볯醼뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣ꚧꫥꢁ臣ꚁ볯蒽볯ꎼ볯閼볯趽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ껥ꦸ볯醼볯邽뷯覽볯ꞁ냦ꂴ賥鞁臣芀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯鎽蟩膀볯颼駦鎖볯꺁迥誂뻨뾁뻥膀꟨銪苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鋨몙臣鮁臣膀볯銼볯趽뷯꺁믩릲볯骮蟩蒚迥螎볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯钼戼㹲궸雩鎽볯邼볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌴㰲愯㰾䐯噉ਾ 膰껧ꮁ臣醁苣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯颼볯馼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯늼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯辽뷯薽뷯膽뷯銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯醼볯醼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯ꦼ볯ꆼ볯袼볯钼볯銼뷯螽†볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯閼볯趽뷯₇銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣뮼鯥骮臣貂臣鮃菣ꮃ菣芙雩붼볯銈볯邼볯랼臣蒯鯥꺁鯩鮊蟥鮊苣覜臣讂볯ꒁ臣颍룤ꊃ菣覃臣뮛귥것菣뢂볯ꊼ뷯辽뷯膽뷯薽ꦼ뷯覽뷯覽뷯钽뷯銽ꖼ볯낼隼볯覼苣뾽铧鞁臣膀볯邼裥鎖볯銼볯莄臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀냦ꢁ볯钽볯ꆼ뷯ꢁ臣鎖臣蚈觥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣蚈鯩鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯邼뷯膀菣鞃苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽馼볯込볯邼臣覂볯込볯邼볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣ꚁ臣讂裥뮔苣랷郥鞁胣뚺ꫥ銂뿦꺸臣ꚁ胣邼볯閼볯颼뷯꺁룤鎖뷤醼볯颼뷯袼볯鎼볯꺁迥螎胣겼볯궼볯馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤醼볯馼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼볯躼볯閼볯趽볯鮼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯궼볯颼볯隼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯邼볯覽볯閼볯颼뷯螽볯邼볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣閼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩閼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯薼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦誸臣ꢁ돦蒁臣芀鯦ꪁ苣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯銂諥袁臣袼볯邼볯銼볯鮼볯邼볯趽볯覼胣覜ꧦꪳ뇥銂菣ꮂ菣袃臣膀볯邼볯꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣膀뿦躁臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣邼볯钼볯钼뷯꺁룤鎖뷤醼볯馼뷯袼볯邼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꊼ볯肜뗧蒚臣隌郥ꦉ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ껥붖뻤ꊼ볯㲑牢ਾ賥袐觧醼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌴㰴愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯鎼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯袼볯鎼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯鎼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀뫦늶苣龜ꧧ薆臣莿룧鞁胣趁苣蒁臣뒼볯ꆼ볯鎼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ볯芙雩릒详鞁胣뚺뛦銂鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯銼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣뒛臣讂볯邼蓢ꞁ臣鎼볯蚈臣릒详貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣뒰臣꺁雩ꞁ裥늉臣膀鳦龩돨꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯邼뷯膀꟧開鯧骼苣꾂菣颃苣떂菣込볯钽볯ꆼ뷯膀볯邼볯骼볯讁苣邼볯醼볯邼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣ꊖ胩馁苣蚈铧銂胩邵臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣议闧ꦉ苣膀돨辇臣袂苣ꪇ该뺲ꏨ랂苣蚃菣袼뷯膽뷯鎽蒽뷯銽뷯莽뷯薽뷯₄뷯閽뷯辽邽뷯銽뷯蚽뷯莽뷯钽뷯辽뷯₎뷯馽뷯钽뷯趽볯ꮁ臣覂臣ꚁ胣钼볯趽뷯꺁賥袐觧醼볯鎼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼戼㹲隌郥ꦉ볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼볯躼볯鎼뷯겼胣隼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤醼볯袼볯鞼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯芙雩閼蓢ꞁ鋦貋臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯邼볯꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶룤뢁臣ꢳ臣ꂁ胣뒛臣讂볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ苣ꂊ臣龁볯颼볯骼볯邼볯銼볯邼뷯겼볯芀鳦龩돨꒱苣螃苣뎃菣鞁胣醼볯薼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ볯銼볯邼뷯螽볯銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼뷯讼볯螽臣몛뷥袲껦ꦉ胣뮧该뢛볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯込볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼胣邼볯銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣銼볯꺁볯薽볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼臣覂胣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯꺁볯ꎼ볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ볯醼볯邼뷯螽볯銂胣趆臣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼뷯讼볯螽臣몛뷥袲껦ꦉ胣뮧该뢛볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯込볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼胣邼볯钼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣钼볯꺁볯薽볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼臣覂胣醼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯閼볯꺁볯ꎼ볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯ꞁ迥誂뻨뾁胣袲껦ꦉ苣膀뿦躁臣膀매ꖇ臣ꚁ胣醼볯醼뷯螽臣隌郥ꦉ볯袼볯钼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣궼볯낼볯鶼볯鎼볯莄볯ꮼ볯芀戼㹲ꎻ鯦蒚臣膀臣꺁賥袐觧꾁胣뒼볯ꆼ볯꒼볯궼볯醼볯醼胣隽볯隽볯꺁럦袐觧꺁뷤ꢔ臣袂臣ꚁ苣鞾苣貂뻥讂胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧鎼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌴㰶愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯閼뷯겼볯ꢁ볯ꚼ볯袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤꺁룤鎖뷤醼볯袼볯閼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣銼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣붣鋥鞁臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯袼볯閼볯閼볯꺁럦袐觧궸臣ꢳ臣ꂁ胣覜ꧦꪳ뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒臣龁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鳧목蛥ꞁ鋨몙臣鮁臣膀믩릲苣鞾臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼裢钼볯캐趽胣醼볯邼뷯膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯궼뷯꾼볯袼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯覼胣馼볯骼볯讁苣馼볯骼볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣ꚁ臣讂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁胣뢒駧뺹鯥鞁臣膀볯邼뷯螽臣馃菣뢂菣늉臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀臣꺁鯥ꊽ觧銂胣ꖼ뷯꾼볯讁苣趆뗧뚙臣龁胣겂菣릂菣ꪃ菣袃룤꺁뿦躁뻥膀鯥ꊽ觧銂胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ薆臣뺹蟧鞁臣膀볯馼뷯螽臣隌郥ꦉ볯袼볯ꖷ꣧ꮁ苣龁臣ꚁ볯鞼볯꺁迥螎胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷥ꦉ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧钼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯ꢁ볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤꺁룤鎖뷤醼볯袼볯馼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣膀ꏩ貒臣龁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣ꦡ鿥隌臣龁胣붊蟥銂볯ꎼ볯ꞁ껥財臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鋨몙臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼裢钼볯캐趽胣颼볯螽胣꒼볯궼룤꺁뛦뒙냥膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯궼뷯꾼볯袼볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦覼볯膀볯閼볯뚼臣醼볯邼볯邼臣覂볯钼볯隼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂뗧뾁郥辂臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣钼볯趽뷯꺁賥袐觧钼볯鎼럥讨臣辂臣ꎁ臣醼볯薼臣躏軧膀럦蒻觨꺁鯥ꊽ觧覼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯銼볯鞼蓢袼볯뎼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧醼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼볯躼볯隼뷯겼볯銂胣꒼볯궼볯閼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯馼볯銼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣閼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣醼駦鎖볯莄臣릒详鞁胣꒼볯궼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯薼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦誸臣ꢁ돦蒁臣芀鯦ꪁ苣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯銂諥袁臣袼볯邼볯銼볯膀볯邼볯趽볯覼胣覜ꧦꪳ뇥銂菣ꮂ菣袃臣膀볯邼볯꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯邼뷯讼볯螽臣몛뷥袲껦ꦉ胣뮧该뢛볯颃菣뾂菣込볯钽볯ꆼ뷯込볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼胣隼볯薼臣颃菣뾂菣膀볯躼볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯颼볯閼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯讁苣膀볯薼臣颃菣뾂菣膀볯躼볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯隼볯閼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯뺁臣膀臣꺁뻥膀볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯膀볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯薼臣꒼볯궼臣覂胣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ臣뺯臣讂胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯꺁볯ꎼ볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣钼볯趽뷯꺁賥袐觧醼볯袼볯颼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣궼볯낼볯鶼볯鎼볯莄볯ꮼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯邼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꆼ볯鎼볯馼볯趽볯覼苣膀볯莄臣ꊂ菣것菣袼볯醼뷯겼볯ꮁ苣誂껥骮臣鮁臣꒼볯궼룤꺁룤鎖뷤醼볯钼볯隼볯銼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣늶믦ꞁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣醼볯薼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂菣ꮂ菣袃臣膀뷯袽뷯辽뷯膽뷯辽뷯蒽볯뮙賩蚕꣦覼臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣銼볯螽胣뮧该뢛볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯込볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼胣邼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣閼볯꺁볯薽볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼臣覂胣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯꺁볯ꎼ볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讁苣邵駦隌臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣膀매ꖇ臣ꚁ胣銼볯鎼뷯螽臣隌郥ꦉ볯邼볯钼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯銼볯銼蓢袼볯뎼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧閼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣膀볯莄臣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤醼볯隼볯銼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣늶믦ꞁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣醼볯薼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣趸뫦Ꞁ觧ꪳ苣뺿臩鞁臣芀鳦龩돨꒱苣螃苣뎃菣鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂룤뚺胦ꦉ돨ꞁ迥蚛臣龁胣랷郥ꦉ苣膀볯钽볯ꢼ룤ꞁ蟦膿臣膀볯閼裥鎖뛨뎟돦ꚇ郧鞁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣膀매ꖇ臣ꚁ胣醼볯颼뷯螽臣隌郥ꦉ볯馼볯隼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯銼볯钼蓢袼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧隼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣膀볯莄臣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤銼볯醼볯鎼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣늶믦ꞁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣醼볯薼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂菣ꮂ菣袃臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣邵駦隌臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣膀매ꖇ臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣銼볯螽胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯膀볯邼볯骼볯讁苣馼볯醼볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯讁苣邵駦隌臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣膀매ꖇ臣龁胣议闧ꦉ볯醼볯隼뷯螽볯銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯钼뷯膀꟧開鯧骼볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯膀볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ胣閼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽胣钼볯薼臣颃菣뾂菣覼臣袂臣ꚁ臣覂臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀鋨몙매몛臣龁胣견볯꺁뿦늶苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣銼볯螽胣뮧该뢛볯邼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯膀볯邼볯꺁菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣蚈铧銂迥蚛臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣랷郥鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣随苣벾苣ꂁ胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁臣膀볯閼볯趽뷯꺁賥袐觧隼볯袼볯钼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣궼볯낼볯鶼볯閼볯莄볯ꮼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯钼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼볯躼볯邼뷯겼볯ꢁ볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤꺁룤鎖뷤钼볯邼볯钼볯颼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣鎼볯蚈雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣膀ꏩ貒臣龁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣ꦡ鿥隌臣龁胣붊蟥銂볯ꎼ볯ꞁ껥財臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀鋨몙臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯₨醼볯銈볯邼볎뷯膀볯邼뷯膀볯ꎼ볯ꞁ臣늶駥蒰胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯袼볯薽볯ꢼ볯醼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯覼胣醼볯ꎼ볯ꞁ볯邼볯骼볯讁苣馼볯骼볯邼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂뗧뾁郥辂臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣붙觨몛뷥ꦉ苣鞾臣芀껦馕觧袼볯醼볯趽뷯覼苣膀蛥뎁苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ†볯閼裢钼볯캐趽胣颼볯螽胣꒼볯궼臣꺁뛦뒙냥膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯궼뷯꾼볯袼볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦覼볯膀볯邼볯뚼臣馼볯骼볯讁苣馼볯骼볯邼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂뗧뾁郥辂臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣붙觨몛뷥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲议闧ꦉ볯銼볯钼뷯螽볯銂胣蚀鯧袼鯥骮鯧骼볯銈볯銽뷯蒽뷯薽裢ꎼ볯颼胣醼볯캐趽胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣뮧该뢛볯邼볯銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯鎼냦뚺뛦込볯薽볯ꢼ胣隼볯骼볯邼臣覂볯骼볯邼볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣閁苣ꮁ닧붣臣龁胣뺯뇨꺁裥뮔苣뢒駧閁臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯뒰볯醼볯钼胣隽볯隽볯꺁볯趽볯꺁럦袐觧궸臣뚺꟨鞁胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯醼볯趽뷯꺁賥袐觧醼볯邼볯鎼볯薼臣躏軧膀駧늉鯥ꊽ觧覼苣鞾臣芀戼㹲许꣨꺁ꇨꮁ臣醁苣隌郥ꦉ苣膀臣貂臣貂臣몇駧ꦉ돨讁苣몇駧鞁臣麡볤릖돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣龁胣芏藧閁苣龁雦閳臣뺯臣讂鳦节雩ꎀ臣讂냥閁臣辁럥꾁胣鞈胣躏軧袼볯覼胣ꮁ臣醁苣붿諥薃ꃥꢁ臣ꚁꓧ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㐴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㐴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼裢颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯㲓牢ਾ賥袐觧鎼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯銈볯ꢼ볯袼볯鎼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯钼볯钼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤ꮁ볯궼볯袼볯躼볯隼뷯겼胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ†볯閼裢钼볯캐趽胣銼볯螽胣늶駥蒰胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯込볯醼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯膀볯邼볯骼볯讁苣颼볯骼볯邼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣龁볯뢒駧ꪁ臣覼胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂鋨몙매몛臣ꚁ胣邤觨꺁鯥ꊽ觧銂뻥龁胣鶁臣貾胣몛뷥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯讁苣趆뗧뚙賥鞁胣겂菣릂菣ꪃ菣袃룤ꞁ뿦躁臣膀볯钽볯ꢼ臣鞴뗦鞁臣芀鯥ꊽ觧銂迥蚛臣膀苣閃菣꾃苣袃鯥ꊽ觧銂뻥龁胣鎁臣몛뷥ꦉ臣鶁臣뺿뛦銂뗧뾁郥辂臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣议闧ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷥ꦉ볯銂胣꒼볯뎼볯込볯薽볯ꢼ볯閼볯骼볯邼볯꺁럦袐觧ꞁ迥誂뻨鎂臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀苣閃菣꾃苣袃鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ裥뮔볯袼볯颼뷯螽볯銂뻥龁胣뺿뛦銂胣늼볯銈볯낼볯ꎼ볯몛껥뢛볯뢼裢ꊼ뷯覽뷯螽뷯銈볯醼볯ₘ볯캕趽鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣뮧该뢛볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼볯뒰뫦늶볯邼볯閼볯覼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯膀볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯鎼냦뚺뛦袼볯躼볯薼볯膀볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣覂胣銼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼볯뒰뫦늶볯邼볯閼볯覼胣鞼볯薼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣ꚁ臣讂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁胣莿룧뺹鯥鞁胣鞁苣閃菣꾃苣袃鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ裥뮔볯袼볯隼뷯螽볯銂뻥龁胣蚈铧ꆼ臣ꊼ볯馼볯趽뷯誁苣뎁볯隼뷯螽볯銂뗧뾁郥辂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯ꖼ뷯꾼볯袼볯邼볯閼볯覼臣랷郥ꦉ臣貸蟩鞁胣醼볯蚈雩薶鿩ꊳ蟥蚐臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀鯥ꊽ觧銂뻥龁胣鎁臣몛뷥ꦉ苣膀볯钽볯ꢼ臣覂蛥邵駦隌臣膀苣ꦃ苣閃菣莃菣誸臣뺿臩鞁胣ꖼ뷯꾼볯ꞁ볯麛臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣銼鯥鞴뗦鞁臣芀鯥ꊽ觧銂迥蚛臣膀볯隼駦鎖볯邼蓢ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣醼볯銼뷯螽臣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷥ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀볯钽볯ꢼ臣覂蛥邵駦隌臣膀苣ꦃ苣閃菣莃菣誸臣뒛軦놆뿦躁臣膀볯钽볯ꢼ臣醼鯥誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣몛뷥ꦉ苣躏鯩鞁胣醼볯芙雩閼볯莄臣뺹蟧鞁臣膀볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯袼볯鞼볯꺁迥螎胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷥ꦉ볯銂뻥龁胣궼볯骼볯閼볯莄볯꒼볯ꎼ볯ઉ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧钼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤醼볯袼볯颼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뒼볯ꆼ볯袼볯ꢼ볯궸臣醼볯覼볯醼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣醼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯₨醼볯銈볯邼볎뷯膀볯銼볯螽胣뒼볯ꚼ볯꒼볯궼臣랷郥ꦉ룤꺁뛦뒙냥膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯膀볯閼볯뚼臣醼볯邼볯邼臣覂볯邼볯醼볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣ꚁ臣讂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁胣뢒駧뺹鯥鞁臣膀駧늉鯥ꊽ觧銂뻥龁胣议闧ꦉ볯醼볯钼뷯螽볯銂胣ꖼ뷯꾼볯궸臣뚺꟨鞁胣鶁臣貾鳧목蛥ꞁ볯鎼鯥覼鋨몙臣鮁胣龜ꧧ薆臣閼볯莄臣뺹蟧鞁臣膀볯鎼볯趽뷯꺁賥袐觧钼볯鎼볯薼臣躏軧膀駧늉鯥ꊽ觧覼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯銼볯邼蓢袼볯뎼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧鎼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤ꮁ볯궼볯袼볯躼볯钼뷯겼胣閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯薽裢뒼볯ꚼ볯馼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤醼볯鎼볯鎼볯邼볯螽胣钼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ鿥ꖁ臣鞼볯薼臣钴뫥覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽臣醼볯薼臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꢁ臣鎖臣蚈觥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣蚈鯩鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧袼볯躼볯閼뷯覼苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼鯥骮鯧骼룤辦觥ꪁ鳩몇臣龁苣ꪃ苣颼볯螽胣뮧该뢛볯邼볯銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼胣銼볯꺁볯薽볯ꢼ臣覂胣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯뺁臣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂럦袐臣膀뿦꺸臣ꚁ胣銼臣꺁菣莃菣袼菣莃菣醼볯醼볯鞼볯螽臣袂臣邃菣膃볯骼볯躼볯閼뷯覼苣鞾臣芀菣莃菣醼苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼鯥骮鯧骼룤辦觥ꪁ鳩몇臣龁苣ꪃ苣颼볯螽胣뮧该뢛볯邼볯銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼胣銼볯꺁볯薽볯ꢼ臣覂胣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯뺁臣覼臣袂臣ꚁ蛥뎁닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂럦袐臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ볯颼볯钼뷯螽볯銂볯钽볯ꢼ볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ臣随苣벾臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣膀매ꖇ臣ꚁ胣颼볯颼뷯螽臣隌郥ꦉ볯鎼볯钼볯薼臣躏軧膀裥뮔볯覼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯醼볯颼蓢袼볯뎼볯覼胣㲂牢ਾ菣莃菣銼苣膀蛥뎁苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼鯥骮鯧骼룤辦觥ꪁ鳩몇臣龁苣ꪃ苣颼볯螽胣뮧该뢛볯邼볯銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼胣銼볯꺁볯薽볯ꢼ臣覂胣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯뺁臣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂럦袐臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ볯閼볯隼뷯螽볯銂볯钽볯ꢼ볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ臣随苣벾苣ꂁ胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁臣膀볯鎼볯趽뷯꺁賥袐觧鎼볯袼볯颼볯꺁迥螎胣蚈铧ꊼ볯銂뻥龁胣鶁臣貾胣蚈铧ꆼ臣袂臣ꊼ苣랷郥鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣随苣벾臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁臣膀볯钼볯趽뷯꺁賥袐觧鎼볯袼볯隼볯꺁迥螎胣붙觨몛뷥ꦉ볯銂뻥龁胣뺿뛦銂胣邃菣膃볯꺁뿦躁臣覂铧颁苣뺿뛦ꢁ뗧뾁郥辂臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ볯鎼볯钼뷯螽볯銂胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣随苣벾臣膀苣궂菣ꮃ볯ꚼ볯袼鯥骮鯧骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣閼볎뷯膀볯閼볯쎐鎼볯趽뷯膀꟧開鯧骼볯閼볯꺁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銼볯薼臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯薼臣覽볯銽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣蚈铧銂럦袐臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ볯銼볯鞼뷯螽볯銂胣ꖈ臣邃菣膃볯醼볯醼볯螽臣궸雩鎽볯邼볯誸臣龮ꇨ鞁臣趏뿥讁苣龔臣讂볯銼볯趽뷯覼臣랷郥鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣随苣벾苣ꂁ胣뺿뛦銂뿦躁臣膀매ꖇ臣ꚁ胣붿諥꺁볯隼볯趽뷯꺁賥袐觧鎼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧閼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽裢뒼볯ꚼ볯钼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤醼볯銼볯銼볯邼볯螽胣鎼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뒼볯ꆼ볯袼볯ꢼ볯궸臣醼볯覼볯颼볯邼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣鎼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣醼볯薼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣膀냦ꞁ볯麛胣誁苣뎁ꏩ貒臣龁볯膽볯貽뫦늶臣銼鯥鞴뗦鞁臣芀鳦龩돨꒱苣螃苣뎃菣鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂胣ꖼ뷯꾼볯ꞁ闦麛迥誂뻨뾁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼룤ꞁ뛨뎟돦ꚇ郧鞁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁臣膀볯躼볯醼뷯꺁賥袐觧閼볯袼볯馼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣궼볯낼볯鶼볯钼볯莄볯꒼볯ꎼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯鎼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯銈볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤鎼볯馼볯銼볯鞼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤ꮁ볯궼볯銂諥袁臣袼볯閼볯躼볯邼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯芀뫦늶苣膀볯颼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣貾볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤ꮁ볯궼볯袼볯醼볯躼볯邼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뫦늶苣膀볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾鳧목蛥ꞁ鋨몙臣鮁臣膀苣것菣뢂닦銂뻥龁胣议闧ꦉ볯钼볯钼뷯螽볯銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼裢钼볯캐趽胣銼볯螽胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯誸臣뺹蟧뮷諥膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ胣醼볯邼볯邼臣覂볯邼볯醼볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣ꚁ臣讂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁胣뢒駧뺹鯥鞁臣膀駧늉鯥ꊽ觧銂뻥龁胣议闧ꦉ볯醼볯颼뷯螽볯銂볯ꎼ볯궸臣뢇뿦鞁胣몛뷥ꦉ苣膀苣ꦃ苣閃菣莃菣誸臣뺿臩鞁胣龜ꧧ薆臣뺹蟧鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷥ꦉ볯閼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣醼볯銼뷯螽臣隌郥ꦉ볯鎼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯醼볯閼蓢袼볯뎼볯覼胣㲂牢ਾ룤風臣ꢡ臣誁臣讂賥袐觧銂胣鶁苣麁苣꺁蟥몙觧ꪳ臣覂蟥몙臣ꚁꇩ벼雦閳苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀迥ꞅ臣貂臣릖돦ꮁ꿥馁苣肜苣ꊖ胩馁苣辰臣ꪁ臥꺷臣膀裥貀迥螎볯薼볯趀臣誁臣讂뿨ꂊ菦놠臣鞁臣몤臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㔴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼裢鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼裢馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯㲔牢ਾ賥袐觧隼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㠴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢼ볯貽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣鎼볯覼볯醼볯颼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯薽볯ꢼ볯颼볯隼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤銼볯袼볯钼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銽뷯ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣貿韦膀跥ꪁ苣뒼볯꒼볯뎼苣ₒ雩芣臣袼뷯貽뷯膽뷯薽뷯覼胣趏뿥ꦉ苣隼볯莄臣钼駦鎖뷧蒁臣芀볯芙雩貾胣趏뿥銂臣벁뗧辂苣鮁臣貁胣뺹臣讁볯ꊼ뷯莽铧邈觧貁臣ꂁ껦ꎁ臣蒁臣龁苣膀迥鲿觧銂胩ꮜ臣辂臣誂뷯钽臣꺽臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뺁臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯邼볯뒰뫦늶臣ꢳ臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂胣螃苣뎃菣鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧袼볯颼볯趽뷯膀믩늉臣覲鳦覼苣袼볯醼볯趽뷯꺁룤鎖뷤銼볯讁苣覼裥꺁菣莃菣ꞁ鯩膂胣ꊂ苣ꦃ菣뎼볯ꎼ볯몛껥뢛볯ꎼ볯ꆼ볯꾼†볯캖趽†볯閼볯쎐銼볯躼볯趽뷯膀꟧開鯧骼볯邼볯꺁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銼볯薼臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯薼臣覽볯銽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼苣讻臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂鋨몙臣鮁胣醼볯馼뷯螽臣붙觨覲鳦銂뻥龁胣鎁臣몛뷥ꦉ苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤ꞁ迥誂룤銁苣鎁臣ꞁ胣醼볯閼뷯螽臣隌郥ꦉ볯袼볯颼볯꺁迥螎胣붙觨몛뷥ꦉ볯銂뻥龁胣궼볯骼볯钼볯莄볯ꮼ볯ઉ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꢡ룤꺁賥袐觧꾁胣鶁苣麁苣꺁蟥몙觧ꪳ臣覂苣뾂菣袃臣讂ꇩ벼臣龁雦閳苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㠴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼戼㹲隌郥ꦉ볯醼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㠴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꆼ볯袼苣ꪃ苣늂菣醼볯閼뷯趽뷯貽볯螽룤꺁볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣궼뷯銈볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯鎼볯銼볯颼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯颼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀듧ꞁ뿦躁臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯邼볯뒰뫦늶臣ꢳ臣ꂁ胣覜ꧦꪳ뇥銂菣ꮂ菣袃臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀매ꖇ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣銼볯螽胣뮧该뢛볯颃菣뾂菣込볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽胣銼볯꺁볯薽볯ꢼ胣钼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽胣隼볯薼臣颃菣뾂菣讁苣膀볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯膀볯邼볯꺁菣鞃苣뎃臣ꞁ臣뺋藩覼胣钴닧ꪁ铧蚈苣蚛苣ꚁ胣뺹蟧馁苣뺁臣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣覂뗧뚙賥鞁胣뺿臩鞁胣뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀볯鞼뷯螽臣隌郥ꦉ볯醼볯钼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯鎼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㠴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꆼ볯袼苣ꪃ苣늂菣醼볯閼뷯趽뷯貽볯螽룤꺁볯袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣궼뷯銈볯ꢼ볯袼볯钼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯邼볯袼볯醼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣醼볯薼냦뚺뛦ꮁ돦蒁臣芀鳦龩돨꒱苣膀菣ꮂ菣袃臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣銼볯螽胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯膀볯邼볯骼볯讁苣馼볯骼볯邼臣ꞁ臣뺋藩覼胣钴닧ꪁ铧蚈苣蚛苣ꚁ胣뺹蟧馁苣뺁臣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯込볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讁苣邵駦隌臣膀곦ꮁ닦뾮觧銂뿦躁臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣醼볯颼뷯螽臣隌郥ꦉ볯鎼볯閼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯醼볯鎼蓢袼볯뎼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꢡ룤꺁賥袐觧꾁胣鶁苣麁苣꺁蟥몙觧ꪳ臣覂苣뾂菣袃臣讂ꇩ벼臣龁雦閳苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣龁胣肨迥閁苣龁雦閳臣뺯臣讂鳦节雩ꎀ臣讂냥閁臣辁럥꾁胣貀迥螎볯薼볯趀臣鞈臣誁臣讂뿨ꂊ菦놠臣鞁臣몤臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㠴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㠴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㠴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼戼㹲隌郥ꦉ볯鞼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㤴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯銂胣꒼볯궼볯閼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯鎼볯袼볯馼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣늶믦ꞁ諥袁胣랷郥ꦉ苣銽뷯ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯钼뷯꺁볯覽裢낼볯ꎼ胣뮧该뢛볯궼뷯꾼볯ꮁ臣蒁臣꒼볯궼볯銼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ胣邼볯讁苣醼볯薼臣ꞁ臣궼뷯꾼볯꺁该超볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣蒻觨꺁닦銂뻥龁胣议闧ꦉ볯醼볯邼뷯螽볯銂胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯銈뷯銽뷯蒽뷯薽胣醼볯쎙銼볯邼뷯趽胣ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀꟧開鯧骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼臣醼볯薼臣覂볯颼볯뺁臣꺁胣邼볯醼볯₅꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯ꮁ苣誂鯦ꮁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ胣銼볯趽뷯꺁鳦뺁臣蒁賥袐觧袼볯颼볯꺁迥螎胣붙觨몛뷥ꦉ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꢡ룤꺁賥袐觧꾁胣鶁苣麁苣꺁蟥몙觧ꪳ臣覂苣뾂菣袃臣讂ꇩ벼臣龁雦閳苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣龁胣肨迥閁苣龁雦閳臣뺯臣讂鳦节雩ꎀ臣讂냥閁臣辁럥꾁胣貀迥螎볯薼볯趀臣鞈臣誁臣讂뿨ꂊ菦놠臣鞁臣몤臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯㲗牢ਾ賥袐觧醼볯醼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㤴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯閼볯閼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯钼볯袼볯钼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꆼ볯袼볯ꢼ볯궸臣醼볯覼볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣醼볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ볯뢒駧ꆄ臣覼鯧ꖎ닧붣臣龁볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯₨醼볯銈볯邼볎뷯膀볯銼볯螽胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯膀볯邼볯骼볯讁苣馼볯骼볯뺁臣꺁该超볯芀듧讲臣뮔裥銂럦袐臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袂臣ꚁ迥誂룤銁胣뺿臩鞁臣뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀볯躼볯銼볯螽臣隌郥ꦉ볯邼볯袼볯隼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧醼볯鎼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯钼볯鞼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯閼볯袼볯醼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꆼ볯袼볯ꢼ볯궸臣醼볯覼볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣醼볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣龁볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯₨醼볯銈볯邼볎뷯膀볯銼볯螽胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯膀볯邼볯骼볯讁苣馼볯骼볯뺁臣꺁该超볯芀듧讲臣뮔裥銂럦袐臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袂臣ꚁ迥誂룤銁胣뺿臩鞁臣뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀볯邼볯趽뷯꺁賥袐觧醼볯鎼볯隼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯銼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤鎼볯隼볯閼볯躼볯邼뷯螽胣馼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤꺁볯궼볯袼볯躼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯颼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣袼鋨몙蓧鞁臣覼鯧ꖎ닧붣臣龁볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯₨醼볯銈볯邼볎뷯膀볯邼뷯膀뛦鎽돦ꖅ볯뒼볯ꚼ볯꒼볯궼볯膀꟧開鯧뺋藩骼볯閼볯뚼臣誁臣ꚁ볯邼볯骼볯讁苣馼볯骼볯邼臣ꞁ臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯袼볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦覼볯芀铧邈觧銂郥肂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁臣뢒駧뺹鯥鞁臣膀볯醼뷯螽臣隌郥ꦉ볯銼볯袼볯馼볯꺁迥螎胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷥ꦉ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꢡ룤꺁賥袐觧꾁胣鶁苣麁苣꺁蟥몙觧ꪳ臣覂苣뾂菣袃臣讂ꇩ벼臣龁雦閳苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯㲘牢ਾ賥袐觧醼볯閼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꆼ볯袼苣ꪃ苣늂菣醼볯閼뷯趽뷯貽볯螽룤꺁볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣궼뷯銈볯ꢼ볯袼볯銼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯閼볯袼볯鞼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣馴臣뺿臩鞁胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣醼볯薼냦뚺뛦ꮁ돦蒁臣芀鳦龩돨꒱苣螃苣뎃菣鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뺹蟧馁苣뺁臣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯钼뷯膀꟧開鯧骼菣鞃苣뎃볯궼뷯꾼볯込볯钽볯ꆼ뷯膀볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯膀볯邼볯꺁菣鞃苣뎃臣覂胣銼볯꺁볯薽볯ꢼ胣隼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽胣钼볯薼臣颃菣뾂菣뺁臣꺁该超볯芀듧讲臣뮔裥銂鯩膂臣膀매ꖇ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讁苣邵駦隌臣膀뿦躁臣膀매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣醼볯鎼뷯螽臣隌郥ꦉ볯邼볯袼볯銼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꢡ룤꺁賥袐觧꾁胣鶁苣麁苣꺁蟥몙觧ꪳ臣覂苣뾂菣袃臣讂ꇩ벼臣龁雦閳苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ閁苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㤴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼戼㹲隌郥ꦉ볯邼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꚼ볯袼볯躼볯醼볯趽볯覼苣꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯隼볯袼볯鎼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣閼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩ꢁ볯邼裥鎖胣閼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鞲ꏨꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣醼볯薼냦뚺뛦ꮁ돦躁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥馁苣鎁臣ꞁ胣蒻觨꺁닧ꮜ苣鞾臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼鯥ꊽ臣袲鷧ꦉ볯蒽뷯邽뷯鎽뷯钽†뷯辽뷯覽뷯覼胣趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯邼뷯膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ胣醼볯邼볯邼臣覂볯邼볯醼볯뺁臣꺁该超볯芀듧讲臣뮔裥銂鯩膂胣뢒駧뺹鯥閁臣讂臣ꢁ臣膀볯颼뷯螽臣붙觨覲鳦銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣随苣誸臣讂臣ꢁ臣膀볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯邼볯袼볯鎼볯꺁迥螎胣붙觨覲鳦覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯醼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꚼ볯袼볯鞼볯캒겼볯銂볯ꎼ볯袼볯躼볯醼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯鞼볯袼볯閼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥꾁껥蚺臣ꚁ臣ꪁ臣ꎁ臣芀뿨ꂊ臣뒼볯ꆼ볯鎼볯邼볎볯覼苣閼蓢ꞁ諥袁臣芀닧붣럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯邼볯뒰뫦늶臣ꢳ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鋨몙매몛臣讂臣ꢁ臣膀苣것菣뢂觨꺁닧ꮜ苣鞾臣芀껦馕觧袼볯邼볯趽뷯覼苣ꖈ臣邃菣膃볯鞼볯趽뷯꺁룤鎖뷤鎼볯醼룤ꞁ껥財臣貂臣趏뿥讁苣龔臣讂볯邼볯趽뷯覼臣蒵臣袐苣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣钼볯螽胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣醼볯邼볯꺁볯ꎼ볯讁苣馼볯薼臣꒼볯궼†볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯뺁臣꺁该超볯芀铧邈觧銂郥肂裥뮔苣蚛苣膀鋨몙매몛臣鮁苣鎁臣ꞁ胣蒖臣ꪂ菣뎃苣늉臣覲鳦銂뻥龁胣议闧ꦉ볯銼볯邼뷯螽볯銂胣蚀鯧袼鯥骮鯧骼볯銈볯銽뷯蒽뷯薽裢ꎼ볯颼胣閼볎뷯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀꟧開鯧骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯銼볯覼볯궼뷯꾼볯膀볯邼볯钼볯讁苣銼볯骼볯邼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥肂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁臣莿룧馁苣鎁臣ꞁ胣蒻觨꺁닧ꮜ苣鞾臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣讂껦馕觧袼볯颼뷯螽볯銂胣蚀鯧袼鯥骮鯧骼볯銈볯銽뷯蒽뷯薽裢ꎼ볯颼胣閼볎뷯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯隼뷯込뷯膀뷯ꢼ볯鎼볯閼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼胣鞼볯骼볯閼臣覂볯閼볯隼볯뺁臣꺁该超볯ꮁ苣誂蛥뎁닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂뗧뾁郥辂臣ꚁ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣膀럦蒻觨꺁닧ꮜ苣鞾臣芀껦馕觧袼볯钼뷯螽볯銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ迥誂룤銁臣膀苣뢅ꇥꢁ臣ꚁ볯醼뷯螽臣蒻觨꺁닧ꮜ苣鞾臣芀臣龁臣ꎁ臣膀껦馕觧銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀냦ꢁ볯膽볯貽룤ꮁ볯ꚺ돦躁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥馁苣鎁臣ꞁ胣붙觨覲鳦銂뻥龁胣议闧ꦉ볯钼볯趽뷯覼苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣随苣誸臣讂臣ꢁ臣膀볯颼뷯螽臣隌郥ꦉ볯醼볯袼볯鎼볯꺁迥螎胣붙觨覲鳦覼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯銼볯鎼蓢芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 许꣨꺁ꇨ궸臣隌郥ꦉ臣膀臣貂臣貂臣몇駧ꦉ돨讁苣릂苣벃菣馁苣麡볤鞁臣릖돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣貂臣芀꣨誏臣貂臣릖돦ꮁ꿥馁苣肜苣ꊖ胩馁苣辰臣ꪁ臥꺷臣膀胣躏軧袼볯覼胣꺁裥ꮁ臣醁苣붿諥薃ꃥꢁ臣ꚁꓧ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰〵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰〵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯邼戼㹲隌郥ꦉ볯醼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ뷯袼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤꺁볯궼볯袼볯躼볯颼뷯겼胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤鎼볯馼볯醼볯钼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂뷯钽臣낕韦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뺁臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯邼볯뒰뫦늶臣ꢳ臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꪳ뇥銂菣ꮂ菣袃臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀매ꖇ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁苣鎁臣ꞁ胣ꪂ菣뎃苣늉臣覲鳦銂뻥龁胣议闧ꦉ볯鎼볯邼뷯螽볯銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣銼볯螽胣몛뷥袲껦ꦉ胣뮧该뢛†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯膀볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯膀볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯薼臣꒼볯궼臣覂胣邼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣閼볯꺁볯薽볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼臣ꞁ臣뺋藩覼胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂鯩膂胣뢒駧뺹鯥閁臣讂臣ꢁ臣膀蓧늉臣릲苣鞾臣芀껦馕觧袼볯邼뷯螽볯銂胣蚀鯧袼鯥骮鯧骼볯銈볯銽뷯蒽뷯薽裢ꎼ볯颼胣閼볎뷯膀볯邼韃볯閼볯趽뷯膀꟧開鯧骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯銼볯覼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯膀볯閼볯鎼볯讁苣銼볯骼볯閼臣ꞁ臣뺋藩覼臣袂苣뒛臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥肂铧蚈苣蒵臣袐苣鮁臣膀매ꖇ臣讂臣ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ볯銼볯趽뷯膀믩늉臣릲볯銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ迥誂룤銁臣膀볯鞼뷯螽臣隌郥ꦉ볯醼볯袼볯隼볯꺁迥螎胣蒻觨꺁닦覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲑牢ਾ賥袐觧醼볯馼臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰〵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣袼볯邼볯邼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤閼볯鎼볯銼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣랂菣ꮂ苣ꮃ볯銼볯鎼뷯螽볯鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯醼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯芽뷯覽뷯螽뷯₅醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼†볯閽룤꺁裥随ꯩ龀뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁볯뮧该뢛볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯趽볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꆼ볯꺼†뷯込뷯覼볯閼볯隼볯讁苣隼볯骼볯閼臣ꞁ臣뺋藩膀뷯込뷯覼胣钴닧ꪁ铧蚈苣蚛苣膀뫦銪苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣龁胣뒰뇥銂蟥邵매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼볯趽뷯꺁賥袐觧醼볯馼볯銼볯薼臣躏軧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯銼戼㹲隌郥ꦉ볯颼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꮃ苣뎃볯醼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯鞼볯꺁鋦貋뫦늶臣膀뷯钽臣랂菣ꮂ苣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩膀볯邼볯銈볯邼볯莄臣릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣龁胣鞲ꏨꦉ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯馽뷯薽뷯螽뷯₉ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵醼볯閽뷯誸臣蚈迥颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣袼꟧開鯧骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯ꎼ볯₮隽볯隽볯銼볯薼臣覂볯钼볯뺁臣꺁该超胣隽볯隽볯芀듧讲臣뮔裥銂鯩膂胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀냦꒱苣趇뗧뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯颼볯袼볯颼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯鎼戼㹲隌郥ꦉ볯颼볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯袼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯颼볯袼볯邼볯趽뷯鮼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣뒼볯ꆼ볯鎼볯캔겼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂鋨몙臣鮁胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鎼볯邼뷯螽臣鞲ꏨꦉ돨銂뻥龁胣鎁臣ꦉ돨銂胣ꚸꇨ馁苣趏뿥讁苣龔臣龁닧붣觧ꢁ뗧뾁郥辂臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣膀苣ꦃ菣誸臣蚈迥颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣骼볯銽뷯趽뷯鎽뷯貽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵醼볯閽뷯芀꟧開鯧骼냦袼볯躼볯閼볯꺁苣뎃菣讃苣뒰藩隌觧隽볯隽볯込볯ꎼ볯膀볯閼볯鎼볯讁苣鎼볯込볯閼臣ꞁ臣뺋藩芀该超駦鎖볯趽뷯躽볯颼볯醼볯邼볯꺁볯꺁뿤膌駦鎖볯趽뷯躽볯銼볯膵蟩袼뷯貽볯趽뷯躽볯鎼볯芀듧讲臣뮔裥銂鯩膂胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ许臣蒂藥閁臣龁胣议苣꺁냦꒱苣趇뗧뺹蟧閁臣讂臣ꢁ臣膀믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銼볯趽뷯꺁賥袐觧醼볯醼볯鞼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲔牢ਾ賥袐觧醼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤꺁볯궼볯袼볯鞼볯躼볯鞼뷯겼胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯薽裢뒼볯ꚼ룤꺁룤鎖뷤醼볯覽볯銼볯钼볯邼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ볯钽볯ꆼ뷯꺁볯邼볯꺁냦뚺뛦銂諥袁臣芀鳦龩돨꒱苣螃苣뎃菣鞁胣뒰胣ꆬ臣ꞁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙매몛臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯閼뷯膀꟧開鯧꒼볯궼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣邼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣閼볯꺁볯薽볯ꢼ胣馼볯薼臣꒼볯궼臣覂胣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯邼볯꺁볯ꎼ볯뺁臣꺁该超볯芀듧讲臣뮔裥銂鯩膂臣膀매ꖇ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ迥誂룤銁胣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺹蟧馁苣鎁臣ꞁ胣醼볯醼뷯螽臣궸雩鎽볯覽볯隼볯薼臣躏軧覼苣鞾臣芀볯躼볯躼볯醼볯馼蓢袼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧钼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽裢뒼볯ꚼ볯醼볯颼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤銼볯覽볯醼볯鞼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤꺁볯궼볯袼볯躼볯颼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂뷯钽臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁胣蒻觨꺁苣ꂃ苣鞾臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣醼볯銈볯邼볎뷯膀볯螽胣莽뷯貽뷯钽뷯袼駧늌闥馨볯誸臣뺹蟧뮷諥膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ胣馼볯骼볯讁苣馼볯骼볯뺁臣꺁该超볯芀铧邈觧銂郥肂裥뮔苣蒵臣袐苣鮁臣龜ꧧ许臣莿룧馁苣鎁臣ꞁ胣隼볯趽뷯꺁賥袐觧钼뷯袼볯閼볯꺁迥螎胣붙觨몛뷥ꦉ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧鞼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽裢뒼볯ꚼ볯颼볯銼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯閼뷯袼볯隼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯袼볯ꢼ볯궸臣醼볯覼볯邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣銽뷯ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목蛥ꞁ鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧袼볯醼볯趽뷯膀苣것菣뢂觨꺁菣ꦂ菣ꂃ볯銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣醼볯銈볯邼볎뷯膀볯邼뷯膀볯ꎼ볯ꞁ뛦鎽럦ꂊ胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯膀볯馼볯醼臣覂볯钼볯隼臣ꞁ臣뺋藩覼胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣뺹蟧馁苣뺁臣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ볯鎼볯馼뷯螽胣붙觨몛뷥ꦉ볯銂鳧목룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ볯閼볯莄胣醼볯芙雩覼胣銼볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯覽볯鞼볯薼臣躏軧膀駧늉鯥ꊽ觧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯鎼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽裢뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤閼볯覽볯鎼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤꺁볯궼볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ†볯閼裢钼볯캐趽胣銼볯螽胣莽뷯貽뷯钽뷯袼駧늌闥馨볯誸臣뺹蟧뮷諥膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯讼볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦覼胣馼볯骼볯讁苣颼볯骼볯閼臣ꞁ臣뺋藩覼胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣뺹蟧馁苣뺁臣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣뚌觨꺁鯥ꊽ觧覼苣ꖼ뷯꾼볯讁苣趆뗧뚙臣膀苣ꦃ苣閃菣莃菣誸臣뺿臩鞁胣ꖼ뷯꾼볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣몛뷥ꦉ苣蚛苣膀룦Ꞝ룤ꞁ볯隼駦鎖볯邼蓢ꞁ매ꖇ臣膀볯钼뷯螽臣隌郥ꦉ볯鎼뷯袼볯醼볯꺁迥螎胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷥ꦉ볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧銼볯覽臣銼볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 궼뷯銈볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤隼볯覽볯钼볯醼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯袼볯ꢼ볯궸臣醼볯覼볯邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣銽뷯ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ薆臣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣膀裥随볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣袼룤辦觥ꪁ볯覽볯ꢼ胣醼볯銈볯邼볎뷯膀볯邼뷯膀볯銽뷯莽뷯膀꟧開鯧뺋藩骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯邼臣覂볯颼볯醼볯뺁臣覼胣钴닧ꪁ铧蚈苣랷郥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦馕觧銂볯薽볯꺼臣ꊂ苣袃菣讁苣邵駦隌臣膀뿦躁臣膀매ꖇ臣讂臣ꢁ臣膀볯躼볯閼볯螽臣隌郥ꦉ볯颼뷯袼볯钼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 邼볯銼뷯꺁賥袐觧醼볯覽苣膀苣ꦃ菣뎼볯ꎼ苣讻臣ꚁ닧붣臣龁볯몛껥뢛볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯莽뷯貽†볯ꪼ裢ꢼ†볯캕趽†볯閼볯颽볯邼뷯趽胣뮧该뢛볯鞼볯薼臣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯閼볯꺁볯钽볯ꢼ볯邼볯鎼볯꺁뷯낼뷯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼볯芀듧讲臣蚈铧銂鋨몙臣鮁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袂苣随苣誸臣覂胣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁胣閼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯覽볯醼볯薼볯ꢁ볯閼뷯螽臣隌郥ꦉ볯鎼뷯袼볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 许꣨꺁ꇨ궸臣隌郥ꦉ臣膀臣貂臣貂臣몇駧ꦉ돨讁苣릂苣벃菣馁苣麡볤鞁臣릖돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣貂臣芀꣨誏臣貂臣릖돦ꮁ꿥馁苣肜苣ꊖ胩馁苣辰臣ꪁ臥꺷臣膀胣躏軧袼볯覼胣꺁裥ꮁ臣醁苣붿諥薃ꃥꢁ臣ꚁꓧ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰ㄵ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯閼戼㹲隌郥ꦉ볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뺹蟧鞁臣꒼볯궼볯ꊂ菣것菣ꞁ껥骮賥閁苣龁볯袼볯馼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯颼뷯袼볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣뒼볯ꆼ볯醼볯隼볯趽볯膀볯醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣鎼볯蚈雩銽뷯ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶臣ꢳ臣膀볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯馼볯骼볯邼胣隼韃볯邼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣龁鳦龩돨꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣龁胣뺹臣讁臣莽뷯貽뷯钽뷯袼駧늌闥馨볯銂諥袁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣讂臣ꢁ臣膀매ꖇ럦ꂊ觧銂뻥龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯趸ꛨ螉臣랂菣ꮂ胣鎼볯캐趽胣颼볯螽胣뺹蟧뮷諥膀꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ胣銼볯ꎼ볯ꮁ臣蒁臣醼볯邼볯邼臣覂볯閼볯閼臣ꞁ臣뺋藩覼胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣뢒駧뺹鯥閁臣讂臣ꢁ臣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀껦馕觧銂菩蚈髧ꮁ볯钽볯ꢼ臣覂蛥邵駦鞁臣袼껥ꢅ臣꾏뫦隌苣꾏菨ꮁ臣ꪁ臣ꎁ臣銼볯邼뷯겼臣蒂뗦馁苣ꖼ뷯꾼볯鮼臣貂믤誸볯钽볯ꢼ臣ꂊ臣覂苣ꪁ臣ꎁ臣覼胣뢇뿦늶臣銽뷯ꮁ苣ꎁ臣誂蛥膂臣貾胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁苣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁胣钼駦鎖ꯩ龜ꧧ许臣膀볯邼蓢ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀껦馕觧袼볯鞼볯趽뷯膀駧늉鯥ꊽ觧覼苣뒛臣銼볯芙雩颫鳧목룤ꞁ胣閼볯莄臣뺹蟧鞁胣醼볯鞼뷯螽臣隌郥ꦉ볯覽볯鎼볯薼臣躏軧膀駧늉鯥ꊽ觧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲖牢ਾ賥袐觧銼볯覽볯뢂菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃臣誁臣讂苣릂ꯧ鎽賥ꚭ볯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁賥袐觧銼뷯袼볯躼볯隼볯螽볯邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯膀苣붂藩뢅볯邼볯邼볯颼볯趽볯鮼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯馼볯螽볯邼볯鞼볯閼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯隼볯趽볯鮼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣醼볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣뚺뛦銂냦뢁돦躁胣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣鶁臣貾菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯膀볯邼뷯鮼꟧開鯧骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯邼胣馼볯込볯覼胣钴닧ꪁ铧蚈苣蚛苣ꚁ胣뢒駧뺹鯥馁苣鎁臣ꞁ胣邼볯銼볯颼뷯銂뻥龁胣鎁臣蚈铧銂胣蚀鯧銂믤鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯骮룥龜볯림볯ꎼ裢膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯膽뷯钽裢ꎼ볯颼胣醼볯캐趽†볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼볯趽뷯膀꟧開鯧骼볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾邼볯銼볯膀볯邼볯꺁볯ꎼ볯讁苣膀볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢†볯躼볯薼胣醼볯邼볯꺁볯ꎼ볯뺁臣꺁该超볯芀듧讲臣蚈铧銂鯩膂臣膀鋨몙매몛臣鮁苣鎁臣ꞁ胣邼볯邼볯颼뷯꺁賥袐觧銼볯覽볯钼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꊼ볯鞼戼㹲隌郥ꦉ볯鞼뷯꺁ꫨ붣볯ચ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁胣궸雩鎽볯銼뷯袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀룤鎖뷤醼볯覽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯ꦼ볯ꆼ볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯钼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣랰냦ꮁ돦躁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀鳦龩돨꒱苣螃苣뎃菣鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣莽뷯貽뷯钽뷯袼駧늌闥馨볯꺁菣莃菣誸臣뺿臩鞁胣뢒駧馁苣鎁臣ꞁ胣醼볯邼뷯螽臣邤觨릲苣鞾臣芀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯覽뷯钽뷯螽뷯膀볯꺼볯낼†볯貽뷯銽뷯₁閼볯螽볯뺋藩骼볯颼볯꺁볯ꎼ볯膀볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯讁苣膀볯閼볯꺁볯ꎼ볯膀볯薼臣궼뷯꾼볯膀볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯뺁臣覼胣钴닧ꪁ铧蚈苣蚛苣ꚁ胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣鎁臣ꞁ볯隼뷯螽臣蒻觨꺁닦銂뻥龁胣鎁臣蚈铧銂胩뢛臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯骮룥龜볯림볯ꎼ裢膽뷯钽뷯鎽†볯銽뷯膽뷯钽裢ꎼ볯颼胣醼볯캐趽†볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼볯趽뷯膀꟧開鯧骼볯閼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾邼볯銼볯膀볯閼볯꺁볯ꎼ볯讁苣膀볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢†볯躼볯薼胣醼볯邼볯꺁볯ꎼ볯뺁臣꺁该超볯芀듧讲臣뮔裥銂鯩膂臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣讂臣ꢁ臣隼볯趽뷯꺁믩늉臣릲苣鞾臣芀臣꺁裥뮔苣ꆼ볯꺼臣覂蛥邵駦隌臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣隼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯覽볯銼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯낼볯骼볯邼볯莄볯ꮼ뷯蚽뷯薽뷯覼胣궼볯낼볯骼볯馼볯莄볯꒼볯ꎼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 许꣨꺁ꇨ궸臣隌郥ꦉ臣膀臣貂臣貂臣몇駧ꦉ돨讁苣릂苣벃菣馁苣麡볤鞁臣릖돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣貂臣芀꣨誏臣貂臣릖돦ꮁ꿥馁苣肜苣ꊖ胩馁苣辰臣ꪁ臥꺷臣膀胣躏軧袼볯覼胣꺁裥ꮁ臣醁苣붿諥薃ꃥꢁ臣ꚁꓧ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲘牢ਾ賥袐觧鎼볯覽臣뾪ꏨ骼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 궼뷯銈볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁룤鎖뷤醼볯馼뷯袼볯隼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯袼볯ꢼ볯궸臣醼볯覼볯邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣銽뷯ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裥随볯ꎼ臣袂臣ꚁ볯뢒駧ꆄ臣覼鯧ꖎ닧붣臣龁볯趸ꛨ螉臣뎼뷯꾼볯₨醼볯銈볯邼볎뷯膀볯銼볯螽胣뮧该뢛该超볯醼볯邼볯邼臣覂볯閼볯閼臣ꞁ臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂럦袐臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣ꊂ苣袃菣ꢁ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讁苣邵駦隌臣膀매ꖇ臣讂臣ꢁ臣膀볯躼볯鞼볯螽苣鞾臣芀臣꺁裥뮔苣蚀鯧ꮁ苣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯骮룥龜볯뢼裢ꊼ뷯覽뷯螽뷯銈볯醼볯膀볯캕趽†볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼볯趽뷯膀꟧開鯧骼볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾邼볯銼볯膀볯邼볯꺁볯ꎼ볯讁苣膀볯邼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾邼볯銼볯膀볯邼볯꺁볯ꎼ볯뺁臣꺁该超볯芀듧讲臣뮔裥銂럦袐臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣誁臣ꚁ蟦膿臣膀뿦躁臣ꚁ매ꖇ臣鮁苣鎁臣ꞁ胣邼볯邼볯螽臣隌郥ꦉ볯醼뷯袼볯鎼볯꺁迥螎볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ裥邞髧ꪁ菩蚈戼㹲겼볯궼볯袼뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣込돨辇裥邞돦覼戼㹲 鶁苣麁苣꺁雦閳臣螌껥閁苣讂苣蚁臣겼볯鶃菣鞃胣肃苣ꪂ菣覃裢ꊂ菣ꒂ볯꒼볯꒼볯芁苣蒁臣떼볯鲤蟥ꢙ胣誁苣뎁胣ꮂ菣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ胣颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꢼ볯겼볯覼룦骮苣財臣龁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀뿨ꂊ臣鲤蟥ꢙ臣ꮐ臣貂臣袼믤许臣릖돦꺁ꇨ銂迥ꞅ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꮂ菣ꂃ臣覂臣膵苣꾁ꓥ鞰鳥ꒂ苣뎃뫦ꞁ꟦邈臣貂臣ꪳ蟩蚈黦袨볯궼볯覼臣讁臣貂臣芀賥袐觧꺁郥꺛룤꺁菣躃苣ꒂ苣袃菣莃苣蚈귥辇볯궼볯覼臣릉껥銂迥붃臣馁苣ꒂ苣뎃苣鞾苣龁苣ꮁ胣뾪闦꺁菣ꦃ菣벃苣袼뻤袁臣膀苣궂菣뎃꿧늛胣麻闧芙雩ꪁ臣覼苣궨껥馁苣鎁臣꾁뷥궥胨꺁鿧颭臣蒯鯥薆臣芁苣芀菣벃苣躏鯩꾁臩螈臣붂菣袃苣Ꞃ苣銂铧蒁臣財苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ臣鶁臣龮꣩꺁뿤膌駦鎖볯늼뷯覼臣ꒂ苣뎃臣袂臣ꚁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀苣鞁菣벃苣꺁ꇨꞁ闧ꪁ苣袂臣ꮁ賦骮臣貂臣蒁臣蒁ꃥ袐胣놠釥閁苣龁裥邭苣ꪂ菣꾁胣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鞃菣袃菣隌裥邭볯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵袼蓨鞃菣袃菣隌裥邭볯ꮁ鯧鎽臣讂胣隌郥ꦉ臣뒛軦ꒂ苣뎃賥ꞁ臣ꪁ臣뒠郥膀믤ꂊ觧꺁苣ꒂ菣꾁賦骮臣貂苣袼臣뺁苣뮼볯讼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯궼볯ꢼ볯꾼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰臣ꦁ볯芀ꓨ낕臣貐뷤鎽菣뾂菣뎃볯ꊼ뷯膀볯貽臣ꦁ볯銂鳦馁苣蚈귥ꮁ臣蒁臣꾁胣놠釥閁苣龁胥꾁鳦躽臣貐뷤鎽돨辇臣ꒁ臣ꚁ뻥覂苣龁胥ꞁ臣讂胣馁臣ꚁ臣邵黦꾁뷤ꢔ臣貂臣릖돦ꮁ룤겈臣ꊖ뿤馁苣龮꣩꺁룤몢껥Ꞁ苣뒼臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†믤许胣貀볯놼볯趀臣꾁跥肸臣鮛ꗦ邭ꓦ몇駥膀胣늼볯趀臣꾁껥ꦸ胣貀볯ꖼ볯趀臣꾁黦让苣膃菣랂菣궂苣뎃볯랂菣ꮂ菣ꒂ菣ꪃ菣覃胣貀볯뎼볯趀臣꾁ꯩ랼뫥랂菣ꮂ胣貀볯ꆼ볯趀臣꾁菣ꒂ苣벃菣ꊂ菣ꒂꓦ몇駥銂蓦뎑臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖趞苧袼볯뎼볯膀볯膀볯낼볯邼胣袏臣랼볯뎼裢銼볯覼戼㹲 骤臣꺁賥袐觧ꮁ雩鞁臣膀黨릂볯궼볯覼臣꒼볯ꎼ볯袼볯薽뷯钽뷯薽뷯銈볯辽뷯薽뷯辽볯銂铧蒁臣ꒈ껥閁苣龁胣趞苧꾁볯邼蓢込裥꺁룦ꚺ该超臣겸껥閁苣龁胣肜ꯩꦸ뫥꾁볯閼볯莄臣芁臣龁胣ꒀ臣钃菣꾂胥ꞁ臣讂胣ꢡ臣꾁볯뎼볯ꢁꓧ閁苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ辁臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣趞苧꾁胣骷뷥꺁룦ꚺ该超苣馂臣龁菣莃菣鞃菣벃菣膀苣ꦃ苣覃铧鶃苣뎃苣벃胣誁苣뎁釦辰뫥꺁룦ꚺ鯧鮛臣覂臣讂胣ꮼ뷯蚽뷯薽뷯鮃菣袃菣뎃菣袼裥邞ꇨꞁ臣袼볯覼臣몤臣貂苣覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 骤臣꺁賥袐觧ꮁ臣蒁臣膀黨릂臣膀蟨開黨릂룦骮ꏨ꺽볯궼뷯貽뷯覽뷯螽†볯辽뷯躽뷯ₔꆼ뷯邽뷯銽뷯钽뷯鎽볯랼볯뎼裢銼볯袼裥邞ꇨꞁ臣랼볯뎼裢銼볯ꞁꓧ閁苣龁볯ꞁ뻥覂苣龁胣趞苧꾁胣꒮룦讁苣릂苣벃菣鞁臣鎼볯邼蓢꺁鳦Ꞥ胥뺁臣膀볯蚈臣龁苣閼蓢꺁룦ꚺ该超臣겸껥閁苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ辁臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣趞苧꾁胣궼뷯钽뷯貽뷯銽†볯辽뷯薽뷯辽†볯낼볯邼ꏨ꺽볯蚈黦ꢡ臣꾁볯낼볯邼臣몤臣貂臣覼臣鞾苣貂臣芀黨릂臣膀볯邼蓢袼뻥ꆁ駦鎖볯邼꟧覼臣覂苣뾂菣袃臣ꚁ볯邼볯莄臣肜ꓥꒀ臣ꞁ胣醼裥芁臣誂볯邼蓢꺁룦ꚺ该超臣겸껥閁苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ臣誁臣ꚁ胣貀볯슮趀臣隌郥ꦉ臣ꪕ迥銂蓦뎑臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㈵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖꺼볯늼戼㹲 꺼볯늼껥鎨臣膀蛥ꢃ臣趇냦ꂴ菣莃苣銂铧蒁苣ꢁ臣节臣蚀룤趇藥뒳볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵꺼†볯뢼볯覼菣궃菣隃菣莃菣銂ꏨ馂臣龁볯銽뷯讽뷯銽†볯隽뷯躽뷯薽†볯邼볯ₐꦼ볯ꦼ苣뾽铧鞁臣膀臣讂臣꾁胣薆菩趇냦ꂴ菣莃苣銂铧蒁苣ꢁ臣节臣₫骽该超臣蚀뫤趇藥뒳볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯膀볯ꖼ볯覼菣궃菣隃菣莃菣銂ꏨ馂臣膀臣ꒁ菣궃菣뎃臣꾁볯邼볯궼볯骽臣誏臣궂듧ꮁ臣醼볯邼볯ꢼ뷯ꞁ뷤開臣讂釥늛룦ꚺ臣ꊼ뷯閽뷯薽뷯ₒꆼ뷯膽뷯莽뷯₅꒼볯뢼†볯邼볯蚈藥袨苣뾽铧鞁臣財苣貂臣芀賥ꚭ苣閃菣꾁볯캈覼臣뺙룤蚈軧袼뷯邽뷯覼臣놠釥閁苣讂胣ꪼ胥꾁볯骽臣ꢡ臣貂苣芀戼㹲隌郥ꦉ볯骼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚₴颼볯鞼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯閼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝銼볯閼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₕ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌銼†볯覼볯₌钼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌鎼†볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯钼볯ₗ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌閼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₒ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌醼†볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧钼볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯邼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝銼볯邼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯閼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯馼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯钼볯ₓ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌閼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌醼†볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌鎼볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧隼볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯邼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯醼볯ₘ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯銼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯馼볯ₕ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯颼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯钼볯ₕ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯钼†볯骽볯₌閼볯鎼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧醼볯骼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚₴颼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯邼볯ₔ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯馼볯ₑ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯銼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌钼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌鎼†볯覼볯₌鎼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†裢ₒ鎼볯隼볯ₐ袼뷯貼†볯ₔꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯钼†볯骽볯₌钼볯鞼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₔ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼†볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₒ袼뷯貼†볯ₔꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧醼볯鎼볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝鎼볯颼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯鎼볯ₓ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌銼†볯覼볯₌鞼볯馼볯ₔ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯颼볯ₔ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯邼볯ₐ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝鞼볯钼†볯骽볯₌閼볯銼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌閼볯邼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌鎼†볯覼볯₌鎼볯隼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ鎼볯钼볯ₗ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯₌뚺ꫥ钃菣꾂臣袂苣ꢃ裥蒚臣趸飦궞臣芁苣覼볯₌鎼볯鎼볯ₔ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼†볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧鎼볯骼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚₴颼볯閼볯ₕ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝鞼볯馼†볯骽볯₌醼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯邼볯ₗ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯鎼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯颼볯ₐ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝钼볯鞼†볯骽볯₌醼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鞼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯邼볯ₒ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝鞼볯鞼†볯骽볯₌钼볯馼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌閼볯邼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝钼볯鞼†볯骽볯₌銼†볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯ₒꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯颼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯钼볯ₔ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯钼†볯骽볯₌閼볯鎼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯銼볯ₙ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌钼†볯覼볯₌醼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯芀戼㹲隌郥ꦉ볯醼볯骼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚₴颼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯邼볯ₒ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝隼볯醼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯颼볯ₒ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝钼볯鞼†볯骽볯₌醼볯銼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯邼볯ₓ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝鞼볯馼†볯骽볯₌閼볯邼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯馼볯ₖ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯鎼볯隼†볯骽볯₌隼볯馼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯銼볯ₑ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯貼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌鎼†볯覼볯₌醼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯芀戼㹲隌郥ꦉ볯邼볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯隼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯隼볯ₑ袼뷯貼†볯ₒꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯邼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌钼볯馼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯閼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯钼볯ₔ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯钼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯₌뚺ꫥ钃菣꾂臣袂苣ꢃ裥蒚臣趸飦궞臣芁苣覼볯₌鎼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌鎼†볯覼볯₌醼볯銼볯ₗ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯芀戼㹲隌郥ꦉ볯馼볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯鎼†裢ₒ颼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ₒꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯邼볯ₖ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯隼볯ₓ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯馼볯ₒ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₑꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₘ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯₌뚺ꫥ钃菣꾂臣袂苣ꢃ裥蒚臣趸飦궞臣芁苣覼볯₌銼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧隼볯骼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚₴馼볯醼볯ₕ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯馼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯閼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鞼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯邼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₙꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌钼볯馼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯颼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯钼볯ₔ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₗꢼ뷯貼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₘ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯₌뚺ꫥ钃菣꾂臣袂苣ꢃ裥蒚臣趸飦궞臣芁苣覼볯₌鎼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌鎼†볯覼볯₌銼볯馼볯ₗ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₒꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯醽볯₌ꪼ†볯₝隼볯隼†볯骽볯₌銼†볯覼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧馼볯骼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚₴颼볯馼볯ₘ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯钼볯ₙ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌銼†볯覼볯₌颼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯馼볯ₐ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯銼†裢ₒ鞼볯鎼볯ₘ袼뷯貼†볯ₒꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯钼볯ₒ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯躼볯ₓꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†裢ₒ鎼볯鎼볯ₗ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯₌뚺ꫥ钃菣꾂臣袂苣ꢃ裥蒚臣趸飦궞臣芁苣覼볯₌鎼볯銼볯ₐ銈†볯躼볯銼†볯趽볯₌醼†볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯邼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝钼볯邼†볯骽볯₌鎼†볯覼볯₌銼볯閼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧醼볯钼볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯隼볯ₓ袼뷯銽†뷯貼†볯ₒꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝钼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯閼볯ₗ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌醼†볯覼볯₌钼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯閼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₐ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌鎼†볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧醼볯邼볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯閼볯邼†볯ꢼ뷯貼†볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴邽뷯趽†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼†볯覼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌醼†볯覼†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ볯閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼†볯躼볯鞼†볯蒽볯₌ꪼ볯醼볯鎼†볯骽볯₌醼†볯覼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼†볯覼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼†볯覼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ볯閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼†볯躼볯邼†볯钽볯₌ꪼ볯閼볯钼†볯骽볯₌醼†볯覼†볯躼볯馼†裢ₒ钼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯ₕꢼ볯₉鎼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯鶼볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯₉鎼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌鎼†볯覼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯₉鎼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯鶼볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯₉銼볯颼볯ₙ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌醼†볯覼†볯躼볯颼†裢ₒ醼볯馼볯ₕ袼뷯貼†볯ₔꢼ볯₉醼볯銼볯ₗ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯芀戼㹲隌郥ꦉ볯覽볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯醼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯閼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₓ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌銼†볯覼볯₌鞼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌隼볯颼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌銼†볯覼볯₌閼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌鎼†볯覼볯₌鎼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯钼볯ₖ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌ꪼ†볯₝閼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌醼볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯钼†볯鎽볯₌鎼†볯覼볯₌醼볯鎼볯ₐ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯芀戼㹲隌郥ꦉ볯覽볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯馼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₑ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌銼†볯覼볯₌鞼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌钼볯邼볯ₓ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌銼†볯覼볯₌鎼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯閼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ₔꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌醼†볯覼†볯躼볯邼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌ꪼ†볯₝閼볯邼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌醼볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯邼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝隼볯閼†볯骽볯₌銼†볯覼볯₌銼볯钼볯ₑ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌钼†볯覼볯₌銼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯ₓꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣㲂牢ਾ賥袐觧醼볯覽볯㲚牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌颼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯隼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝閼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯钼볯ₘ袼뷯貼†볯ₑꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝閼볯鎼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯醼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯閼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌ꪼ†볯₝閼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼†볯躼볯邼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯隼†볯骽볯₌ꪼ†볯₝閼볯隼†볯骽볯₌醼†볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₓ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯貼†뫦銪菣벃苣ꮁ苣誂菩蚈髧ꮁ룤躘黧ꞁ臣讂볯貼†볯躼볯醼†볯鎽볯₌鎼†볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯늼戼㹲 讗藥ꚺ臣膀뻤袁臣膀볯钼볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽胣ꆼ뷯钽뷯邽뷯貽†볯뚼†蟨開韦覅꣨袼볯閽뷯辽뷯邽뷯₈늼뷯鎽뷯膽뷯莽뷯₈ꆼ뷯膽뷯馽뷯覽뷯膽뷯覼胣뺁臣꾁볯銈볯邼볯邼볯ꪼ뷯鎽뷯辽볯ꪁ臣꺁韦覅꣨ꞁ룦骮臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钯韦覅뫥袼볯늼볯骼볯캻붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰츾㲸猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢믎⼼畳㹢볯袼볯邼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵츾覼볯袼뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵貽볯㲉牢ਾ†뇎볯겸껥閁苣龁韦覅뫥覼臣꾁胣뒛럧辁藥貁돨辇뿦ꚺ뷯ꢁ뗧꾷闩貽臣ꎧ臣袂臣ꚁ鯥ꊻ臣鮁苣貂苣銧뫥ꞁ臣讂胣莿뫥꾁볯邼볯趽볯鎽臣誂臣낂菣ꂃ臣芁苣膀뗧꾷闩貽臣螃苣ꆃ菣袃菣ꞁꇨ鞁胣醼볯邼볯邼菣랂菣벃菣ꮃ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 츠꾁룦ꚺ볯莄볯ꞁ臣誂胣캁꾁뷤ꢔ臣貂臣覅臣ꊳ闩ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†觧떮臣骮苣꺁臣蒁駩誂胣ꦸ뫥꾁볯邼蓢ꞁ臣誂胣誃菣ꪃ苣ꂃ볯骷臣뾽铧閁苣讂볯閼볯馼菣躃菣벃菣ꮃ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꾼볯螃菣뾂볯뚺ꫥ骼볯궼볯袼裥떮臣骮苣꺁臣蒁駩誂볯鮼룦ꚺ볯骼볯邼蓢袼裥떮臣骮苣꺁臣蒁駩誂볯鮼돦랕볯閼볯馼뷯趽볯貀볯辽뷯莽胣ꢁ臣醼볯邼뷯겼뷥龁苣꺁苣ꦃ菣ꞁ臣떂菣鞃菣꺁뿦ꚺ苣辄釥鞁胣貀볯늼胣ꢁ臣讗藥ꚺ볯钯韦覅뫥覼苣辄釥鞁胣貀볯辽볯꺼뷯躼胣ꢁ臣隌郥ꦉ臣낕苣辄釥馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯ꚼ볯銈볯뎼雦閳戼㹲 뎼볯ꎼ룦骮臣膀뫤뢅賥궂듧袼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢁ铦ꪳ觥銂胩钁臣讂臣膂臣邃苣誃菣鶃菣鞃胣ꪂ菣袃苣뎃菣ꦃ菣膀苣ꦃ菣ꪂ菣隃菣膀鳦Ꞥ볯邼볯邃菣ꮃ臣邀臣讂ꯩꞜ菣궃菣뮂菣銂ꏨ馂臣龁菣ꒂ苣벃菣ꊂ菣ꒂꓦ몇駥ꮁ苣ꎁ臣讧裦閁苣龁裥邞髧ꪁ뛨ꢇ闧膵뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯ꎼ볯랂苣蚃菣銂뷤ꢔ臣ꚁꇨ辂苣龁胣ꪳ蟩蚈黦袨볯궼볯覼臣讧裦閁苣ꚁ臣讂ꃥ袐胣ꮂ菣ꂃ臣覂臣膵뷤貁볯궼볯覼臣讁臣貂臣芀賥袐觧꺁郥꺛룤꺁菣躃苣ꒂ苣袃菣莃苣蚈귥辇볯궼볯覼臣릉껥銂迥붃臣馁苣ꒂ苣뎃苣鞾苣龁苣ꮁ胣뾪闦꺁菣ꦃ菣벃苣袼뻤袁臣膀苣궂菣뎃꿧늛胣麻闧芙雩ꪁ臣覼苣궨껥馁苣鎁臣꾁뷥궥胨꺁鿧颭臣蒯鯥薆臣芁苣芀菣벃苣躏鯩꾁臩螈臣붂菣袃苣Ꞃ苣銂铧蒁臣財苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖겖郧ꚭ髧ꪁ菩蚈戼㹲龔觧ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꆼ戼㹲蒵臣鮏臣銃菣꺼볯銈뷯膽뷯邽뷯ꊼ裢颪駧궂菣벃苣袼볯ꦼ볯込볯ꆼ볯鎼볯醼볯覼듦Ꞁ볯ꆼ뷯邽뷯膽볯莽뷯薽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼볯꺁蟨놷菣뎃藩隌臣뮘껥㲳牢ਾ†볯ꦼ볯込볯ꆼ볯鎼볯醼볯ꪇ럥ꪃ菣뢅賥뮴胦꾁볯貽뷯袽뷯뎼뷯銽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯袼뇎뷯莽뷯薽뷯躽볯閃苣벃菣莃菣袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯覼苣뾽铧鞁臣겸껥閁苣龁胣ꚩ꣩閁苣龁賥袐觧銂臣릁臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯궼볯꾼볯ꮁ뫦讁臣膀苣莃苣ꒂ럧鶡뛦궸臣閁苣ꪁ苣貸蟩銂ꇨꎁ臣芀鳦芵臣꒼볯뎼볯莿뫥꾁苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ볯薼볯隽볯隽볯ꞁ臣ꎁ臣芀苣莃苣ꒂ럧鶡뛦꾁胣醼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯袼苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣鮛藩뢅볯膀볯趽볯꺁볯뒼볯袼苣膃苣袃菣ꒂ菣벃菣覼胣邼볯醼뷯궼臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵膀볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯邼볯薼臣뒼뷯薽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼볯邼苣ꮐ苣閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣邽볯鞼볯閼臣芁臣龁胣ꊂ菣뮂苣銂볯颼볯꺁苣Ꞃ菣꺁볯貽뷯袽뷯邽뷯膽뷯薽뷯袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯覼臣財臣龁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣隌郥ꦉ胣銼볯캕궼臣ꊂ菣躃苣뎃裢閼胢銈볯ꪃ菣뢅볯ꆼ볯낼볯膀臣袂臣邼볯銼뷯궼臣꺼볯ꮼ볯궼볯낼볯ꮼ볯钼臣覂臣ꎁ臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꾁볯뎼볯ꞁ苣낂믤醁臣龁볯ꦼ볯込볯ꆼ볯鎼볯醼볯떅듧꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁ꟥膂苣貂胣銼볯莄臣醼駦鎖껥財臣貂胣鞊裢鮃苣鮃裢ꦼ볯ꮼ†볯薽뷯醼볯隼볯醼볯邼諦鎽苣ꮐ苣鲁귦邃菣閃苣벃臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣芵뫤鞁臣芀볯躽볯覽뷯覽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼볯閽뷯钽뷯貽뷯芽뷯貽†볯貽뷯钽뷯₅늼뷯膽뷯薽뷯袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯覼苣뾽铧鞁臣궪臣随苣趉臣膀菣궃菣ꒂ菣ꆼ迥릮뷤ꢁ苣ꮃ苣膃苣뎃뻤躸뷤꺁菣벃苣銂諥袁臣芀ꧧ꺁苣뎃菣ꮃ苣ꮐ苣Ꚃ苣ꮃ臣鞾苣貂臣ꆿ迥銂믤꺁臣릁臣꺁苣Ꞃ菣讁苣閼臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꾁胣뺯藧뺯볯辽뷯㲇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢賥袐觧莿뫥꺁볯뮘껥ꮁ볯鞭뷥늛럧銂臩袐臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂뇦骮臣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龔觧ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꊼ戼㹲겼볯隼볯袼볯ꦼ볯뮧ꇨꞀ臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨覼듧麃臣낼裢ꦼ볯ꮼ뇎菣馃菣ꮁ꿥馁苣隌郥ꦉ臣릊黦㲜牢ਾ†ꧨ鎨臣貂臣隌郥ꦉ苣馁臣ꚁ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯꒼볯뎼볯覼臣뚺臣鞁胣릟鳥ꞁ臣覂臣讂룥袇苣財臣龁胣肜뗧꺁볯궼볯꾼뿦ꚺ臣내菨ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣醼볯袼뷯込뷯覼臣芁臣龁胣銃菣겼볯隼볯내菨袼볯뒼볯ꎼ볯銂胣Ꞽ뷯閽뷯膽볯膽뷯ꢁ볯邼볯Ꚃ苣躃藥股룦袼볯ꆼ볯覼苣鲣뛨鞁臣늼볯궼볯₩醼볯钼볯릟鳥ꞁ鿥誤臣龁胣내菨꾁胣뾹苣鮁臣閼볯꺁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢ꓥ鞰룤膀볯鞼蓢ꞁ볯趽뷯鎽臣誂볯躼볯颽볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰듧麃胣醼뷯貽뷥龁苣醼뷯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵내菨꺁꿥ꚺ臣ꎅ뻤蒚臣궶賦閁苣龁胣躽꿥ꚺ苣鞾苣龁苣ꮁ듧麃苣蚈觥閁臣ꚁ볯놀雩ꮁ볯ꚺ뛧ꎻ臣龁胣銼볯캕貽臣醼볎뷯込뷯貽臣蒵臣鮏臣銃菣ꊼ듧麃듦Ꞁ賥ꂛ귥袼볯ꆼ볯ꚼ볯ꊼ볯馽볯込볯꺼볯뎼볯醼볯ꊼ볯ꮁ諥袁臣膀苣Ꞃ菣鎽臣誂볯閼볎뷯꺁蟩ꞁ鿥난볯趽뷯鎽臣誂볯颽볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰臣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃볯꺼뷯躽뷯₃醼볯鞼볯邼볯覼臣내菨銂鋦꺨臣龁胣궒꣧鞁臣내菨銂볯钼駦鎖胣뾹苣鮁臣閼볯꺁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢ꓥ鞰룤膀볯鞼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀賥겖鏥誁苣뎁볯뺁臣꾁뫦銪苣ꂊ臣ꚁ볯銼볯캐貽볯膀볯銼볯캐貽臣肜뗧ꢔ蟩ꮁ臣龁胣銼駦鎖臣ꚇ뷧貾胣ꒂ菣궂菣馃菣뾂臣覂菣것菣袃苣随苣꒙臣膀듧麃뫦ꎧ臣膀볯邼볎뷯꺁볯颽뫦ꎧ菣莃菣ꆂ菣꺁럦ꂊ臣膀臣꺁뻥꺁胣醼볯蚈雩钼蓢ꞁ臣鞃菣벃菣꾌鯧龩룤ꞁ臣꾌鯧ꮁ苣ꎁ臣钁裦閁苣龁胣鎁臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣芵苣誂臣膀뫦ꎧ臣龁듧麃苣钼蓢ꞁ볯邼裥꺁볯邼볯颽臣螽臣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁胣뚺꟨ꎔ觧꾁胣鞊苣떂苣鞊뷤ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣ꆃ苣릂苣벃菣꺁菣것菣袃蛥ꞁ껥財臣貂臣떂菣覃苣莃菣超雧겸껥閳臣袂臣ꚁ볯銈볯ꮼ볯캫것菣ꮃ臣ꒁ臣ꚁꧨꆾ臣貂臣芀껥鎨蛥ꞁ胣蒐蟥꺽臣邵黦꾁볯ꒁ臣螤ꏨ鞁臣Ꚃ苣ꮃ臣뎹鷥ꞁ臣ꎁ臣芀뷥鶈臣릂苣ꪃ菣讃菣낂鯧蒚臣龁苣ꮁ胣隌郥ꦉ臣颼苧貸蟩늛럧袼胩骶髧ꪁ볯骼볯貸蟩覼苣뾽铧鞁臣ꚩ꣩閁苣龁胣蒐껥鎨臣ꒁ臣ꚁ胣뺯藧袼볯Ꞽ볯鎼볯ꢁ볯ꆼ볯ꚼ苣ꮐ苣貁ꧨ鎨雨銂郥뺁臣蒁볯ꢁ胣隃菣뎃苣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃볯궼볯醼볯銼臣ꊼ볯ꚼ볯膀臣袂臣醼볯캐궼臣ꆼ볯뎼볯銼볯醼볯鞼苣ꮐ臣膀跥蚈臣뮘껥銂룤袁苣鎁臣貁鿧覂苣ꚁ臣讂ꧨ鎨뿦ꚺ볯銂맥財臣ꚁ껥財臣龁胣隃菣뎃苣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃胥銂臣릁臣꺁꿥ꞅ臣떂菣鞃菣꺁胥讁苣閼臣龁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣뎼귥ꊽ臣늛럧銂胣뺯藧낼裢ꦼ볯ꮼ뇎菣馃菣뺯볯辽뷯醼볯隌郥ꦉ뿦ꚺ臣薼飩뎮臣鞃菣莃菣ꮁ臩袐臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龔觧ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꎼ戼㹲ꪼ볯꺼裢鎼볯꺼볯ꮼ꟧財胦覼臣袂臣ꮼ볯뎼볯銼裢ꊼ볯袼볯ꦼ볯₫랼볯覼臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨내菨ꮁ꿥馁苣鞊ꋥ隮胦뮴胦꺁裥骮戼㹲 ꚩ꣩閁苣龁賥袐觧銂臣릁臣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯궼볯꾼볯ꮁ뫦讁臣膀鿥난臣閁苣ꪁ苣貸蟩銂ꇨꎁ臣芀鳦芵臣꒼볯뎼볯莿뫥꾁듧麃ꋥ隮苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ볯躼볯薼볯隽볯隽볯ꞁ臣ꎁ臣芀铧颭軧꾁볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯銈볯貽뷯내菨龔귥螎苣莃苣ꒂ苣莃菣袼볯銽뷯趽뷯螽뷯覼苣뾽铧鞁臣閩뻤閁苣龁胣銃菣ꪼ볯꺼裢鎼臣ꮼ볯뎼볯銼裢ꊼ볯꺁듧麃볯꒼볯궼볯覼苣膀볯趽볯꺁볯銈苣ꮃ苣龃菣ꢁ볯邼볯Ꚃ苣躃藥股룦袼볯ꆼ볯覼苣鲣뛨鞁臣늼볯궼볯₩醼볯钼볯릟鳥ꞁ鿥誤臣龁胣내菨銂맦覂臣龁볯薼臣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵Ꞥ냦궸胣鎼볯莄臣뢇뿦늶듧麃臣鞁臣ꎅ뻤蒚臣궶賦鞁臣芀듧麃苣놀臣貺뫥邼볯銼뷯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵込뷯貽臣궒꣧蚯뫥ꞁ뛧ꎻ臣鮁臣芀듧麃苣銻臣蒵맧릟ꓩꦉ臣ꚇ뷧閁苣龁볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ臣蒁臣궒꣧鞁臣袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯覼胣뎹鷦릟ꓩꮁ뷤ꢔ臣貂臣蚯뫥꾁胣醼볯閼볎뷯꺁鿥난臣ꢅ铧辇臣誁臣ꚁ胣醼苣Ꞃ菣鎽臣誂볯閼볯邼볯袼볯ꪼ볯鎼볯讁苣銼볯邼볯邼볯ꮼ볯뎼볯銼볯궼볯꺁듧麃臣ꞁ꟦薀臣芁臣龁胣뮌雨膓臣袂臣込臣龁臣뚺ꫥ銂諥袁臣袼볯閼볎뷯覼볯閼볯캐貽臣肜뗧ꢔ蟩ꮁ臣龁胣馼볯芙雩꺁蟥꺽뻥膀菣것菣袃苣ꒂ菣궂菣馃菣뾂臣覂迥誂駩趁胣蒴볯邼裥鎖胣꒮룦ꮁ맥ꆡ賥馁苣芀볯閼볎뷯꺁볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯銈볯貽뷯ꚩ雨銂郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀臣꺁뻥膀臣貂苣ꮢꛨ鞁臣袼볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯ₒ뒼뷯邽뷯薽뷯貽볯膀볯邼裥鎖菣것菣袃賦ꪛꧦꞁ賦ꪛ臣鮁臣芀駧覅臣ꢼ볯뎼†볯辽뷯莽뷯閽뷯钽볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯ꞁ룦骮臣貂臣芀껥鎨蛥ꞁ胣蒐蟥꺽臣邵黦꾁볯ꒁ臣螤ꏨ鞁臣Ꚃ苣ꮃ臣뎹鷥ꞁ臣ꎁ臣芀뷥鶈臣릂苣ꪃ菣讃菣낂鯧蒚臣龁苣ꮁ胣隌郥ꦉ臣馼苧貸蟩늛럧袼胩骶髧ꪁ볯骼볯貸蟩覼苣뾽铧鞁臣ꚩ꣩閁苣龁胣蒐껥鎨臣ꒁ臣ꚁ胣뺯藧袼雨銂郥뺁臣蒁볯ꢁ胣隃菣뎃苣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃볯隌郥ꦉ臣뮷諥芙臣궪臣貂臣내菨銂郥肂볯꾁맥財臣ꚁ껥財臣貂臣芀菣ꦃ菣꾂臣ꒀ臣馁臣ꚁ臣뺯藧ꢁ苣뎃菣ꮃ臣ꒀ臣覂볥讁苣龁胣蒐苣뎃菣ꮃ臣ꒁ臣ꚁ胣내菨邈闩袼鯧뺯髧ꪁ藥꺁跥趽臣覼臣뎹鷥ꒀ臣膀꿥ꞅ臣내菨邈闩ꮁ雩馁苣뎹鷥ꒀ臣늉郥ꢁ臣ꚁꇨ閁苣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꊂ菣뮂苣궸臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣螃菣뾂臣ꢡ볯ꞁ迦鮾臣貂苣袼ꇨ궸臣ꒀ臣隌郥ꦉ臣馁臣ꚁ臣邃菣膃臣꺁臣릁臣꺁룦骮胥ꮁ雩馁苣뎹鷥閁苣龁胥ꞁ臣讂볯貀뷯躼뷯趀臣袨껧閁苣ꚁ臣ꪁ臣鎁臣銂蓦뎑臣讂볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖袺꣨蒚臣蒵裦ꦉ臣设戼㹲 鎁苣覂臣设臣辂臣ꎁ臣뾽铧閁苣讂苣蚁臣貀鳦릊裦蚈胣袼뷯躼뷯躼볯ꢁ臣膀믤辄臣銺ꓥ낕胦鎽臣讂臣꾁ꯧ鎽闧Ꞁ黥膀臣讂臣꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣뮷諥ꦡ臣讂臣꾁뫦銪鋥ꦉ苣ꮐ苣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧ꮁ雩鞁胣ꢁ苣辂臣膀뻤벨臣貂臣隌郥ꦉ臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ雩馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣붣觥꺁菣랂菣꺁믤ꢡ뻤꾁믤许臣ꢁ臣誂臣芁苣骼戼㹲醼볯ꂌ觥㲤牢ਾ鳦릊裦蚈†볯鲀볯邼뷯螽戼㹲ꪃ菣뢅뫤ꮂ菣랂苣ꂃ†볯邼뷯螽戼㹲ꦃ苣袃菣릂†볯邼뷯螽戼㹲醻鿧₳醼볯趽뷯㲇牢ਾ苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ†볯趽뷯㲇牢ਾ臣莂臣蒁苣螃菣鞃菣₳붿諥꺁듧銼볯邼뷯螽戼㹲銼볯뢇뿦늶戼㹲 뒰胦뢇뿦늶臣膀郥龃菣ꪃ菣袃菣貁볯鲀볯趽뷯꺁鳦릊裦蚈胣閼볯趽뷯꺁苣ꮃ菣궂苣ꮃ菣膃菣뮂菣궃菣릂菣袃菣Ꚃ菣膀볯趽뷯꺁껥꾁ꛩ뢅菣袃菣Ꚃ菣膀볯邼볯趽뷯꺁苣ꮃ菣袃菣ꮃ胣誁苣뎁뿨ꂊ臣蒴볯趽뷯꺁냦銂郥肂苣蚁臣膀뗧ꎏ諦躸臣龁苣ꮁꫨ붣臣貂苣芀戼㹲鎼볯ꢳ냥꾏菨㲽牢ਾ†鷩貵迥蒵裦ꦉ臣膀볯躼볯薼볯膽볯貽뫦늶臣膀臣讂臣꾁냦궸臣醼볯릮蟩薼臣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣ꮁ볯躼볯薼볯趇蟩込껥辇볯꺁鳦릊裦蚈苣릒详馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ붣臣貂苣芀戼㹲钼볯龻蛨㲏牢ਾ鳦릊裦蚈†볯鲀볯邼볯邼뷯螽戼㹲릂菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣₫鎼뷯㲇牢ਾ菣躃菣뎃†볯螽戼㹲붙臣뎟닦₹醼볯螽戼㹲뒰†뿨ꂊ臣蒴볯邼볯螽㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣设臣誁臣ꚁ胣覜諥邈裥꾁胣겜駧躘臣讁臣讂賥袐觧꺁臣骁苣讁臣貐臣辇臣膀臣誂苣醁胣设꣨閁苣龁賥袐觧꺁臣骁苣讁臣貐臣辇臣随苣뾛臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈰ㄷ⸴楴≦㈾㄰㔹㈰ㄷ⸴楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〵㜲㐱琮晩㸢〲㤱〵㜲㐱琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬