(57)【要約】  新規のアリール化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにグラム陰性感染症の治療のためのそれらの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
2019529338.tif 000080
（式（Ｉ））
［式中；
Ｖは、Ｗに共有結合され；
Ｗは、Ｚに共有結合され；
Ｖは、６員環の芳香族環であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
該Ｗまたは各Ｗは、独立して、以下の群：
Ｃ２〜４アルキル基；Ｃ２〜４置換アルキル基；ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＥ−アルケン；ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＺ−アルケン；Ｃ２−アルキン；
から選択され、
該Ｚまたは各Ｚは、独立して、以下の群：
【化２】
2019529338.tif 000081
から選択され、
この場合、Ｗｎは、Ｗ１、Ｗ２、あるいは該Ｗまたは各Ｗのうちの１つであり；
Ｗ１、Ｗ２、および該Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化３】
2019529338.tif 000082
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化４】
2019529338.tif 000083
のアルキルアミン；
から選択され、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、
【化５】
2019529338.tif 000084
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、から選択され；
この場合、ｍは１〜８であり；
該残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のそれぞれは、独立して、
群Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されたハロゲン：Ｃ１〜８アルキル；式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのアルキルカルボン酸；式−Ｃ（Ｓ）ＯＨのチオカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＨのアルキルチオカルボン酸；式−Ｃ（Ｏ）ＯＲａのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａのアルキルエステル；式−Ｃ（Ｓ）ＯＲａのチオエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａのアルキルチオエステル；式−Ｃ（Ｓ）ＳＲａのジチオエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＳＲａのアルキルジチオエステル；式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルアミド；式−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂのチオアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂのアルキルチオアミド；式−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈのアルキルアルデヒド；−Ｃ（Ｓ）Ｈのチアール；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｈのアルキルチアール；式−Ｃ（Ｏ）Ｒａのケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａのアルキルケトン；式−Ｃ（Ｓ）Ｒａのチオケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａのアルキルチオケトン；
下記の式：
【化６】
2019529338.tif 000085
のうちの１つのアセタール；
下記の式：
【化７】
2019529338.tif 000086
のうちの１つのアルキルアセタール；
下記の式：
【化８】
2019529338.tif 000087
のうちの１つのアルキルジチオアセタール；
式−ＮＲａＲｂのアミン；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂのアルキルアミン；式−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアンモニウム塩；式−（ＣＨ２）ｎＮ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアルキルアンモニウム塩；式−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルアミド；式−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂのチオアミド；
下記の式：
【化９】
2019529338.tif 000088
のうちの１つのアルキルチオアミド；
下記の式：
【化１０】
2019529338.tif 000089
のうちの１つのイミン；
下記の式：
【化１１】
2019529338.tif 000090
のうちの１つのアルキルイミン；
下記の式：
【化１２】
2019529338.tif 000091
のグアニジン；
下記の式：
【化１３】
2019529338.tif 000092
のアルキルグアニジン；
下記の式：
【化１４】
2019529338.tif 000093
のアミジン；
下記の式：
【化１５】
2019529338.tif 000094
のアルキルアミジン；
式−ＣＮのニトリル（シアノ）；式−（ＣＨ２）ｎＣＮのアルキルニトリル；式−Ｎ＋Ｃ−のイソニトリル；式−（ＣＨ２）ｎＮ＋Ｃ−のアルキルイソニトリル；式−ＯＣＮのシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣＮのアルキルシアネート；式−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｃ＝Ｏのアルキルイソシアネート；式−ＳＣＮのチオシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＳＣＮのアルキルチオシアネート；式−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｃ＝Ｓのアルキルイソチオシアネート；式−Ｎ＝ＮＨのアゾ；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝ＮＨのアルキルアゾ；式−ＮＯ２のニトロ；式−（ＣＨ２）ｎＮＯ２のアルキルニトロ；式−Ｏ−Ｎ＝Ｏのニトリット；式−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｎ＝Ｏの亜硝酸アルキル；式−Ｎ＝Ｏのニトリソ；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｏのアルキルニトリソ；
下記の式：
【化１６】
2019529338.tif 000095
のＮ末端ペプチド配列；
下記の式：
【化１７】
2019529338.tif 000096
のＣ末端ペプチド配列；
下記の式：
【化１８】
2019529338.tif 000097
のＮ末端ペプチドアルキル配列；
下記の式：
【化１９】
2019529338.tif 000098
のＣ末端ペプチドアルキル配列；
式−ＰＲａＲｂのホスフィン；式−（ＣＨ２）ｎＰＲａＲｂのアルキルホスフィン；−Ｐ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のホスホニウム塩；
式−（ＣＨ２）ｎＰ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアルキルホスホニウム塩；式−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂのホスフィンオキシド；式−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）ＲａＲｂのアルキルホスフィンオキシド；式−Ｏ−Ｐ（ＯＲａ）ＯＲｂのホスフィット；式−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｐ（ＯＲａ）ＯＲｂの亜リン酸アルキル；式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のホスフェート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のリン酸アルキル；式−ＯＰＲａＲｂまたは−Ｐ（Ｒａ）ＯＲｂのうちの一方のホスフィニット；式−（ＣＨ２）ｎＯＰＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｒａ）ＯＲｂのうちの一方のアルキルホスフィニット；式−ＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のホスフィネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（Ｒａ）（ＯＲｂ）のうちのアルキルホスフィネート；式−ＯＰ（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のホスフィニット；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のアルキルホスフィニット；式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちのホスホネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のアルキルホスホネート；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのサルフェート；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルサルフェート；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのスルホン；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルスルホン；式−Ｓ（Ｏ）Ｒａのスルホキシド；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａのアルキルスルホキシド；式−Ｓ（Ｏ）ＯＲａのスルフィン酸；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ＯＲａのアルキルスルフィン酸；式−Ｓ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｒｂまたは−Ｎ＝ＳＲａＲｂのうちの一方のスルフィミン；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ＝ＳＲａＲｂのうちの一方のアルキルスルフィミン；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲａＲｂのスルホンアミド；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルスルホンアミド；式−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸；式−（ＣＨ２）ｎＢ（ＯＨ）２のアルキルボロン酸；式−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のボロン酸エステル；式−（ＣＨ２）ｎＢ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のアルキルボロン酸エステル；
下記の式：
【化２０】
2019529338.tif 000099
のセミカルバゾン；
下記の式：
【化２１】
2019529338.tif 000100
のアルキルセミカルバゾン；
下記の式：
【化２２】
2019529338.tif 000101
のチオセミカルバゾン；
下記の式：
【化２３】
2019529338.tif 000102
のアルキルチオセミカルバゾン；
式−Ｎ（Ｒａ）ＣＮのシアンイミド（ｃｙａｎｉｍｉｄｅ）；式−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＮのアルキルシアンイミド；式−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＮＨ２のヒドラゾン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒａ）＝Ｎ−ＮＨ２のアルキルヒドラゾン；式−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＯＨのオキシム；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒａ）＝Ｎ−ＯＨのアルキルオキシム；式−Ｎ（Ｒａ）ＮＯ２のニトラミン；式−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＮＯ２のアルキルニトラミン；
下記の式：
【化２４】
2019529338.tif 000103
のニトロネート；
下記の式：
【化２５】
2019529338.tif 000104
のアルキルニトロネート；
下記の式：
【化２６】
2019529338.tif 000105
のニトロン；
下記の式：
【化２７】
2019529338.tif 000106
のアルキルニトロン；
式−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａのカーボネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａのアルキルカーボネート；式−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂのうちの一方のカルバメート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂのうちの一方のアルキルカルバメート；式−ＳＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）ＳＲｂの１つまたは複数のジチオカルバメート；式−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）ＳＲｂの１つまたは複数のアルキルジチオカルバメート；式−ＣＲｒＲｓＲｔの置換メタン；式−（ＣＨ２）ｎＣＲｒＲｓＲｔのアルキル置換メタン；式−ＯＨのヒドロキシル；式−（ＣＨ２）ｎＯＨのアルキルヒドロキシル；式−ＯＲａのエーテル；式−（ＣＨ２）ｎＯＲａのアルキルエーテル；式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂのアルキルアミド；式−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルエステル；フェニル；式−（ＣＨ２）ｎＰｈのアルキルフェニル；式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）のビニル；式−（ＣＨ２）ｎＣ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）のアルキルビニル；窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から３個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和複素環、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和複素環、１つまたは２つの二重結合を含み、ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む５員の飽和複素環、１つから３つの二重結合を含み、ならびに環サイズに応じて、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む６員環、
から選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒｐｅｐは、結果としてアミノ酸の形成を生じる任意の基であり；Ｘはハロゲンであり；ｎ＝１〜４であり；
ならびに、Ｒｒ、Ｒｓ、およびＲｔは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンから選択され、この場合、Ｒｒ、Ｒｓ、またはＲｔのうちの少なくとも１つはハロゲンであり；Ｇ−はアニオンであり；
ならびに、Ｗ１、Ｗ２、またはＷの任意の１つにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれも、群：
下記の式：
【化２８】
2019529338.tif 000107
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化２９】
2019529338.tif 000108
のアルキルアミン；
から選択されず、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化３０】
2019529338.tif 000109
、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれも、群：
群Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されたハロゲン：式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘのアルキルハロゲン；式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのアルキルカルボン酸；式−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルエステル；式−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈのアルキルアルデヒド；式−Ｃ（Ｏ）Ｒａのケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａのアルキルケトン；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのサルフェート；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルサルフェート；式−ＣＮのニトリル（シアノ）；式−（ＣＨ２）ｎＣＮのアルキルニトリル；式−ＮＯ２のニトロ；式−（ＣＨ２）ｎＮＯ２のアルキルニトロ；式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルアミド；式−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルアミド；から選択され得ず、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；Ｘはハロゲンであり；ｎ＝１〜４である］化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ１、Ｗ２、および前記Ｗもしくは各Ｗのそれぞれにおける、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、独立して、以下の群：
下記の式：
【化３１】
2019529338.tif 000110
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化３２】
2019529338.tif 000111
のアルキルアミン；
から選択され、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化３３】
2019529338.tif 000112
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｗ１、Ｗ２、および前記Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおける、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの２つ以上は、独立して、以下の群：
下記の式：
【化３４】
2019529338.tif 000113
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化３５】
2019529338.tif 000114
のアルキルアミン；
から選択され、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化３６】
2019529338.tif 000115
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８である、
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれも、以下の群：
下記の式：
【化３７】
2019529338.tif 000116
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化３８】
2019529338.tif 000117
のアルキルアミン；
から選択されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５、あるいはそれらのそれぞれに対してオルト位またはパラ位に位置された電子吸引基ではなく、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化３９】
2019529338.tif 000118
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８である、
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれも、以下の群：
下記の式：
【化４０】
2019529338.tif 000119
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化４１】
2019529338.tif 000120
のアルキルアミン；
から選択されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５、あるいはそれらのそれぞれに対してメタ位に位置された電子供与基ではなく、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化４２】
2019529338.tif 000121
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８である
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化４３】
2019529338.tif 000122
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化４４】
2019529338.tif 000123
のアルキルアミン；
から選択されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５、あるいはそれらのそれぞれに対してオルト位またはパラ位に位置された電子供与基であり、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化４５】
2019529338.tif 000124
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８である、
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化４６】
2019529338.tif 000125
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化４７】
2019529338.tif 000126
のアルキルアミン；
から選択されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５、あるいはそれらのそれぞれに対してメタ位に位置された電子吸引基であり、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化４８】
2019529338.tif 000127
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８である、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
前記電子吸引基は、以下の群：
群Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されたハロゲン：式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘのアルキルハロゲン；式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのアルキルカルボン酸；式−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルエステル；式−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈのアルキルアルデヒド；式−Ｃ（Ｏ）Ｒａのケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａのアルキルケトン；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのサルフェート；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルサルフェート；式−ＣＮのニトリル（シアノ）；式−（ＣＨ２）ｎＣＮのアルキルニトリル；式−ＮＯ２のニトロ；式−（ＣＨ２）ｎＮＯ２のアルキルニトロ；式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルアミド；式−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルアミド；
から選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、Ｘはハロゲンであり、ｎ＝１〜４である、
請求項４または７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
前記電子供与基は、以下の群：
式−ＮＲａＲｂのアミン；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂのアルキルアミン；式−ＰＲａＲｂのホスフィン；式−（ＣＨ２）ｎＰＲａＲｂのアルキルホスフィン；式−ＯＨのヒドロキシル；式−（ＣＨ２）ｎＯＨのアルキルヒドロキシル；式−ＯＲａのエーテル；式−（ＣＨ２）ｎＯＲａのアルキルエーテル；式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂのアルキルアミド；式−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルエステル；フェニル；式−（ＣＨ２）ｎＰｈのアルキルフェニル；式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）のビニル；式−（ＣＨ２）ｎＣ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）のアルキルビニル；下記の式：
【化４９】
2019529338.tif 000128
のグアニジン；
下記の式：
【化５０】
2019529338.tif 000129
のアルキルグアニジン；
下記の式：
【化５１】
2019529338.tif 000130
のアミジン；および、
下記の式：
【化５２】
2019529338.tif 000131
のアルキルアミジン；
から選択され
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され、Ｘはハロゲンであり；ｎ＝１〜４である、
請求項５または６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｗ１、Ｗ２のそれぞれならびに前記Ｗまたは各Ｗは同一である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｗ１、Ｗ２のそれぞれならびに前記Ｗまたは各Ｗは、独立して、群：Ｃ２〜４アルキル基；ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＥ−アルケン；ならびに、ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＺ−アルケン、から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｗ１、Ｗ２のそれぞれならびに前記Ｗまたは各Ｗは、独立して、群：ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＥ−アルケン；ならびに、ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＺ−アルケン、から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｗ１、Ｗ２、および前記Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化５３】
2019529338.tif 000132
のアルキルアミン
から選択され；
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化５４】
2019529338.tif 000133
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８である、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｗ１、Ｗ２、および前記Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化５５】
2019529338.tif 000134
のアルキルアミン
から選択され；
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８である、
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｗ１、Ｗ２、および前記Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化５６】
2019529338.tif 000135
のアルキルアミン
から選択され；
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される、
請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１、Ｗ２、および前記Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化５７】
2019529338.tif 000136
のアルキルアミン
から選択され；
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される、
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｗ１、Ｗ２、および前記Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化５８】
2019529338.tif 000137
のアルキルアミン
から選択され；
この場合、ｍは１〜４である、
請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｗ１、Ｗ２、および前記Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化５９】
2019529338.tif 000138
のアルキルアミン
から選択され；
この場合、ｍは１である、
請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｖはフェニル環である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
各Ｚはフェニル環である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
下記の構造式：
【化６０】
2019529338.tif 000139
を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
下記の構造式：
【化６１】
2019529338.tif 000140
を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象者に投与するステップを含む、該対象者におけるグラム陰性菌感染症を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ１からＲ５のいずれも、
下記の式：
【化６２】
2019529338.tif 000141
のアンモニウム塩；
下記の式：
【化６３】
2019529338.tif 000142
のアルキルアンモニウム塩；
下記の式：
【化６４】
2019529338.tif 000143
のホスホニウム塩；または、
下記の式：
【化６５】
2019529338.tif 000144
のアルキルホスホニウム塩；
ではない、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
細菌感染症または、それを必要とする対象者の疾患の治療または予防のための医薬品の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該細菌感染症または疾患が、グラム陰性菌によって生じる、使用。
【請求項２６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩の治療有効量と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む製剤。
【請求項２７】
それを必要とする対象者におけるグラム陰性菌感染症を治療または予防する方法における使用のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該方法が、該対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、該細菌感染症または疾患が、グラム陰性菌によって生じる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
細菌感染症または、それを必要とする対象者の疾患の治療または予防のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該細菌感染症または疾患が、グラム陰性菌によって生じる、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のアリール化合物に関する。より詳細には、本発明は、新規のアリール化合物ならびに、細菌感染症またはグラム陰性菌による疾患を治療するための抗菌薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
重症または致命的な疾患の原因となる、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の有病率における増加の結果として、抗菌性を有する化合物は、近代において非常に魅力的な関心対象である。さらに、いくつかの抗菌製剤に耐性を有する菌株の出現の増加も存在している。
【０００３】
新規の抗菌性化合物は、これらのタイプの治療抵抗性細菌に対して非常に有効である可能性を秘めている。抗菌製剤に今まで晒されたことのない病原体は、当該治療に対してほとんど、または全く抵抗性を有し得ない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
背景技術における上記の説明は、本発明の理解を促進することのみを目的としている。当該説明は、言及される材料のいずかが本出願の優先日において一般的な知識の一部であることまたは一部であったことを確認または承認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化１】
2019529338.tif 000002
［式中、
Ｖは、Ｗに共有結合され；
Ｗは、Ｚに共有結合され；
Ｖは、６員環の芳香族環であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
当該Ｗまたは各Ｗは、独立して、以下の群：
Ｃ２〜４アルキル基；Ｃ２〜４置換アルキル基；ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＥ−アルケン；ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＺ−アルケン；Ｃ２−アルキン、から選択され、
当該Ｚまたは各Ｚは、独立して、以下の群：
【化２】
2019529338.tif 000003
から選択され
この場合、Ｗｎは、Ｗ１、Ｗ２、あるいは当該Ｗまたは各Ｗのうちの１つであり；
ここで、
Ｗ１、Ｗ２、ならびに当該Ｗまたは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化３】
2019529338.tif 000004
のアルキルホスフィン、
下記の式：
【化４】
2019529338.tif 000005
のアルキルアミン、
から選択され、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、
【化５】
2019529338.tif 000006
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８であり；
残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のそれぞれは、独立して、
群Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン；Ｃ１〜８アルキル；式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのアルキルカルボン酸；式−Ｃ（Ｓ）ＯＨのチオカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＨのアルキルチオカルボン酸；式−Ｃ（Ｏ）ＯＲａのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａのアルキルエステル；式−Ｃ（Ｓ）ＯＲａのチオエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａのアルキルチオエステル；式−Ｃ（Ｓ）ＳＲａのジチオエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＳＲａのアルキルジチオエステル；式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルアミド；式−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂのチオアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂのアルキルチオアミド；式−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈのアルキルアルデヒド；−Ｃ（Ｓ）Ｈのチアール；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｈのアルキルチアール；式−Ｃ（Ｏ）Ｒａのケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａのアルキルケトン；式−Ｃ（Ｓ）Ｒａのチオケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａのアルキルチオケトン；
下記の式：
【化６】
2019529338.tif 000007
のうちの１つのアセタール；
下記の式：
【化７】
2019529338.tif 000008
のうちの１つのアルキルアセタール；
下記の式：
【化８】
2019529338.tif 000009
のうちの１つのアルキルジチオアセタール；
式−ＮＲａＲｂのアミン；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂのアルキルアミン；式−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアンモニウム塩；式−（ＣＨ２）ｎＮ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアルキルアンモニウム塩；式−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルアミド；式−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂのチオアミド；
下記の式：
【化９】
2019529338.tif 000010
のうちの１つのアルキルチオアミド；
下記の式：
【化１０】
2019529338.tif 000011
のうちの１つのイミン；
下記の式：
【化１１】
2019529338.tif 000012
のうちの１つのアルキルイミン；
下記の式：
【化１２】
2019529338.tif 000013
のグアニジン；
下記の式：
【化１３】
2019529338.tif 000014
のアルキルグアニジン；
下記の式：
【化１４】
2019529338.tif 000015
のアミジン；
下記の式：
【化１５】
2019529338.tif 000016
のアルキルアミジン；
式−ＣＮのニトリル（シアノ）；式−（ＣＨ２）ｎＣＮのアルキルニトリル；式−Ｎ＋Ｃ−のイソニトリル；式−（ＣＨ２）ｎＮ＋Ｃ−のアルキルイソニトリル；式−ＯＣＮのシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣＮのアルキルシアネート；式−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｃ＝Ｏのアルキルイソシアネート；式−ＳＣＮのチオシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＳＣＮのアルキルチオシアネート；式−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｃ＝Ｓのアルキルイソチオシアネート；式−Ｎ＝ＮＨのアゾ；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝ＮＨのアルキルアゾ；式−ＮＯ２のニトロ；式−（ＣＨ２）ｎＮＯ２のアルキルニトロ；式−Ｏ−Ｎ＝Ｏのニトリット；式−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｎ＝Ｏの亜硝酸アルキル；式−Ｎ＝Ｏのニトリソ；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｏのアルキルニトリソ；
下記の式：
【化１６】
2019529338.tif 000017
のＮ末端ペプチド配列；
下記の式：
【化１７】
2019529338.tif 000018
のＣ末端ペプチド配列；
下記の式：
【化１８】
2019529338.tif 000019
のＮ末端ペプチドアルキル配列；
下記の式：
【化１９】
2019529338.tif 000020
のＣ末端ペプチドアルキル配列；
式−ＰＲａＲｂのホスフィン；式−（ＣＨ２）ｎＰＲａＲｂのアルキルホスフィン；−Ｐ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のホスホニウム塩；式−（ＣＨ２）ｎＰ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアルキルホスホニウム塩；式−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂのホスフィンオキシド；式−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）ＲａＲｂのアルキルホスフィンオキシド；式−Ｏ−Ｐ（ＯＲａ）ＯＲｂのホスフィット；式−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｐ（ＯＲａ）ＯＲｂの亜リン酸アルキル；式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のホスフェート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のリン酸アルキル；式−ＯＰＲａＲｂまたは−Ｐ（Ｒａ）ＯＲｂのうちの一方のホスフィニット；式−（ＣＨ２）ｎＯＰＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｒａ）ＯＲｂのうちの一方のアルキルホスフィニット；式−ＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のホスフィネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（Ｒａ）（ＯＲｂ）のうちのアルキルホスフィネート；式−ＯＰ（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のホスフィニット；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のアルキルホスフィニット；式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちのホスホネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のアルキルホスホネート；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのサルフェート；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルサルフェート；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのスルホン；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルスルホン；式−Ｓ（Ｏ）Ｒａのスルホキシド；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａのアルキルスルホキシド；式−Ｓ（Ｏ）ＯＲａのスルフィン酸；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ＯＲａのアルキルスルフィン酸；式−Ｓ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｒｂまたは−Ｎ＝ＳＲａＲｂのうちの一方のスルフィミン；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ＝ＳＲａＲｂのうちの一方のアルキルスルフィミン；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲａＲｂのスルホンアミド；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルスルホンアミド；式−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸；式−（ＣＨ２）ｎＢ（ＯＨ）２のアルキルボロン酸；式−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のボロン酸エステル；式−（ＣＨ２）ｎＢ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のアルキルボロン酸エステル；
下記の式：
【化２０】
2019529338.tif 000021
のセミカルバゾン；
下記の式：
【化２１】
2019529338.tif 000022
のアルキルセミカルバゾン；
下記の式：
【化２２】
2019529338.tif 000023
のチオセミカルバゾン；
下記の式：
【化２３】
2019529338.tif 000024
のアルキルチオセミカルバゾン；
式−Ｎ（Ｒａ）ＣＮのシアンイミド（ｃｙａｎｉｍｉｄｅ）；式−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＮのアルキルシアンイミド；式−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＮＨ２のヒドラゾン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒａ）＝Ｎ−ＮＨ２のアルキルヒドラゾン；式−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＯＨのオキシム；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒａ）＝Ｎ−ＯＨのアルキルオキシム；式−Ｎ（Ｒａ）ＮＯ２のニトラミン；式−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＮＯ２のアルキルニトラミン；
下記の式：
【化２４】
2019529338.tif 000025
のニトロネート；
下記の式：
【化２５】
2019529338.tif 000026
のアルキルニトロネート；
下記の式：
【化２６】
2019529338.tif 000027
のニトロン；
下記の式：
【化２７】
2019529338.tif 000028
のアルキルニトロン；
式−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａのカーボネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａのアルキルカーボネート；式−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂのうちの一方のカルバメート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂのうちの一方のアルキルカルバメート；当該式−ＳＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）ＳＲｂの１つまたは複数のジチオカルバメート；式−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）ＳＲｂの１つまたは複数のアルキルジチオカルバメート；式−ＣＲｒＲｓＲｔの置換メタン；式−（ＣＨ２）ｎＣＲｒＲｓＲｔのアルキル置換メタン；式−ＯＨのヒドロキシル；式−（ＣＨ２）ｎＯＨのアルキルヒドロキシル；式−ＯＲａのエーテル；式−（ＣＨ２）ｎＯＲａのアルキルエーテル；式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂのアルキルアミド；式−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルエステル；フェニル；式−（ＣＨ２）ｎＰｈのアルキルフェニル；式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）のビニル；式−（ＣＨ２）ｎＣ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）のアルキルビニル；窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から３個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和複素環、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和複素環、１つまたは２つの二重結合を含み、ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む５員の飽和複素環、１つから３つの二重結合を含み、ならびに環サイズに応じて、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む６員環、
から選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒｐｅｐは、結果としてアミノ酸の形成を生じる任意の基であり；Ｘはハロゲンであり；ｎ＝１〜４であり；
ならびに、Ｒｒ、Ｒｓ、およびＲｔは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンから選択され、この場合、Ｒｒ、Ｒｓ、またはＲｔのうちの少なくとも１つはハロゲンであり；Ｇ−はアニオンであり；
ならびに、Ｗ１、Ｗ２、またはＷの任意の１つにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれも、群：下記の式：
【化２８】
2019529338.tif 000029
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化２９】
2019529338.tif 000030
のアルキルアミン、
から選択されず、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化３０】
2019529338.tif 000031
、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；この場合、ｍは１〜８であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれも、群：
群Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されたハロゲン：式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘのアルキルハロゲン；式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのアルキルカルボン酸；式−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルエステル；式−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈのアルキルアルデヒド；式−Ｃ（Ｏ）Ｒａのケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａのアルキルケトン；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのサルフェート；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルサルフェート；式−ＣＮのニトリル（シアノ）；式−（ＣＨ２）ｎＣＮのアルキルニトリル；式−ＮＯ２のニトロ；式−（ＣＨ２）ｎＮＯ２のアルキルニトロ；式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルアミド；式−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルアミド；から選択され得ず、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｘはハロゲンであり；ｎ＝１〜４である］の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本発明の化合物は、抗菌活性を有し、したがって、グラム陰性菌感染症の治療または予防にとって有用である。したがって、本発明はさらに、本明細書において説明される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象者に投与するステップを含む、当該対象者におけるグラム陰性菌感染症を治療または予防する方法も提供する。
【０００７】
本発明はさらに、細菌感染症または、それを必要とする対象者の疾患の治療または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、当該細菌感染症または疾患が、グラム陰性菌によって生じる、使用を提供する。
【０００８】
本発明は、それを必要とする対象者におけるグラム陰性菌感染症を治療または予防する方法であって、当該対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、当該細菌感染症または疾患が、グラム陰性菌によって生じる、方法、における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
本発明のさらなる特徴は、そのいくつかの非限定的な実施形態についての以下の記述においてより完全に説明される。この説明は、本発明を例示する目的のみのために含まれる。それは、上記において提示された、広い要約、開示、または本発明の説明に対する制限として理解されるべきではない。説明は、添付の図面を参照しながら為されるであろう。
【図１】図１は、ヘッククロスカップリング手法による、目標の化合物の合成のための一般的経路を提供する図である。
【図２】図２は、式（Ｉ）による化合物の構造を提供する図である。
【図３】図３は、式（Ｉ）による化合物の構造を提供する図である。
【図４Ａ】図４Ａは、式（Ｉ）による化合物の構造を提供する図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、式（Ｉ）による化合物の構造を提供する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
化合物
本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化３１】
2019529338.tif 000032
［式中；
Ｖは、Ｗに共有結合され；
Ｗは、Ｚに共有結合され；
Ｖは、６員環の芳香族環であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
当該Ｗまたは各Ｗは、独立して、以下の群：
Ｃ２〜４アルキル基；Ｃ２〜４置換アルキル基；ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＥ−アルケン；ＶおよびＺが１位および２位である、Ｃ２のＺ−アルケン；Ｃ２−アルキン；
から選択され、
当該Ｚまたは各Ｚは、独立して、以下の群：
【化３２】
2019529338.tif 000033
から選択され、
この場合、Ｗｎは、Ｗ１、Ｗ２、あるいは当該Ｗまたは各Ｗのうちの１つであり；
ここで、
Ｗ１、Ｗ２、および当該Ｗもしくは各Ｗのうちの少なくとも１つにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、以下の群：
下記の式：
【化３３】
2019529338.tif 000034
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化３４】
2019529338.tif 000035
のアルキルアミン；
から選択され、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、
【化３５】
2019529338.tif 000036
、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、から選択され；この場合、ｍは１〜８であり；
残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のそれぞれは、独立して、
群Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されたハロゲン：Ｃ１〜８アルキル；式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのアルキルカルボン酸；式−Ｃ（Ｓ）ＯＨのチオカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＨのアルキルチオカルボン酸；式−Ｃ（Ｏ）ＯＲａのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａのアルキルエステル；式−Ｃ（Ｓ）ＯＲａのチオエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａのアルキルチオエステル；式−Ｃ（Ｓ）ＳＲａのジチオエステル；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＳＲａのアルキルジチオエステル；式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルアミド；式−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂのチオアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂのアルキルチオアミド；式−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈのアルキルアルデヒド；−Ｃ（Ｓ）Ｈのチアール；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｈのアルキルチアール；式−Ｃ（Ｏ）Ｒａのケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａのアルキルケトン；式−Ｃ（Ｓ）Ｒａのチオケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａのアルキルチオケトン；下記の式：
【化３６】
2019529338.tif 000037
のうちの１つのアセタール；
下記の式：
【化３７】
2019529338.tif 000038
のうちの１つのアルキルアセタール；
下記の式：
【化３８】
2019529338.tif 000039
のうちの１つのアルキルジチオアセタール；
式−ＮＲａＲｂのアミン；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂのアルキルアミン；式−Ｎ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアンモニウム塩；式−（ＣＨ２）ｎＮ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアルキルアンモニウム塩；式−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルアミド；式−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂのチオアミド；
下記の式：
【化３９】
2019529338.tif 000040
のうちの１つのアルキルチオアミド；
下記の式：
【化４０】
2019529338.tif 000041
のうちの１つのイミン；
下記の式：
【化４１】
2019529338.tif 000042
のうちの１つのアルキルイミン；
下記の式：
【化４２】
2019529338.tif 000043
のグアニジン；
下記の式：
【化４３】
2019529338.tif 000044
のアルキルグアニジン；
下記の式：
【化４４】
2019529338.tif 000045
のアミジン；
下記の式：
【化４５】
2019529338.tif 000046
のアルキルアミジン；
式−ＣＮのニトリル（シアノ）；式−（ＣＨ２）ｎＣＮのアルキルニトリル；式−Ｎ＋Ｃ−のイソニトリル；式−（ＣＨ２）ｎＮ＋Ｃ−のアルキルイソニトリル；式−ＯＣＮのシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣＮのアルキルシアネート；式−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｃ＝Ｏのアルキルイソシアネート；式−ＳＣＮのチオシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＳＣＮのアルキルチオシアネート；式−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネート；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｃ＝Ｓのアルキルイソチオシアネート；式−Ｎ＝ＮＨのアゾ；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝ＮＨのアルキルアゾ；式−ＮＯ２のニトロ；式−（ＣＨ２）ｎＮＯ２のアルキルニトロ；式−Ｏ−Ｎ＝Ｏのニトリット；式−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｎ＝Ｏの亜硝酸アルキル；式−Ｎ＝Ｏのニトリソ；式−（ＣＨ２）ｎＮ＝Ｏのアルキルニトリソ；
下記の式：
【化４６】
2019529338.tif 000047
のＮ末端ペプチド配列；
下記の式：
【化４７】
2019529338.tif 000048
のＣ末端ペプチド配列；
下記の式：
【化４８】
2019529338.tif 000049
のＮ末端ペプチドアルキル配列；
下記の式：
【化４９】
2019529338.tif 000050
のＣ末端ペプチドアルキル配列；
式−ＰＲａＲｂのホスフィン；式−（ＣＨ２）ｎＰＲａＲｂのアルキルホスフィン；−Ｐ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のホスホニウム塩；式−（ＣＨ２）ｎＰ＋ＲａＲｂＲｃＧ−のアルキルホスホニウム塩；式−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂのホスフィンオキシド；式−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）ＲａＲｂのアルキルホスフィンオキシド；式−Ｏ−Ｐ（ＯＲａ）ＯＲｂのホスフィット；式−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｐ（ＯＲａ）ＯＲｂの亜リン酸アルキル；式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のホスフェート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のリン酸アルキル；式−ＯＰＲａＲｂまたは−Ｐ（Ｒａ）ＯＲｂのうちの一方のホスフィニット；式−（ＣＨ２）ｎＯＰＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｒａ）ＯＲｂのうちの一方のアルキルホスフィニット；式−ＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のホスフィネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（Ｒａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（Ｒａ）（ＯＲｂ）のうちのアルキルホスフィネート；式−ＯＰ（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のホスフィニット；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のアルキルホスフィニット；式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちのホスホネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）または−（ＣＨ２）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のうちの一方のアルキルホスホネート；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのサルフェート；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルサルフェート；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのスルホン；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルスルホン；式−Ｓ（Ｏ）Ｒａのスルホキシド；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａのアルキルスルホキシド；式−Ｓ（Ｏ）ＯＲａのスルフィン酸；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ＯＲａのアルキルスルフィン酸；式−Ｓ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｒｂまたは−Ｎ＝ＳＲａＲｂのうちの一方のスルフィミン；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ＝ＳＲａＲｂのうちの一方のアルキルスルフィミン；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲａＲｂのスルホンアミド；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルスルホンアミド；式−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸；式−（ＣＨ２）ｎＢ（ＯＨ）２のアルキルボロン酸；式−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のボロン酸エステル；式−（ＣＨ２）ｎＢ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）のアルキルボロン酸エステル；
下記の式：
【化５０】
2019529338.tif 000051
のセミカルバゾン；
下記の式：
【化５１】
2019529338.tif 000052
のアルキルセミカルバゾン；
下記の式：
【化５２】
2019529338.tif 000053
のチオセミカルバゾン；
下記の式：
【化５３】
2019529338.tif 000054
のアルキルチオセミカルバゾン；
式−Ｎ（Ｒａ）ＣＮのシアンイミド（ｃｙａｎｉｍｉｄｅ）；式−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＮのアルキルシアンイミド；式−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＮＨ２のヒドラゾン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒａ）＝Ｎ−ＮＨ２のアルキルヒドラゾン；式−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＯＨのオキシム；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒａ）＝Ｎ−ＯＨのアルキルオキシム；式−Ｎ（Ｒａ）ＮＯ２のニトラミン；式−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＮＯ２のアルキルニトラミン；
下記の式：
【化５４】
2019529338.tif 000055
のニトロネート；
下記の式：
【化５５】
2019529338.tif 000056
のアルキルニトロネート；
下記の式：
【化５６】
2019529338.tif 000057
のニトロン；
下記の式：
【化５７】
2019529338.tif 000058
のアルキルニトロン；
式−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａのカーボネート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａのアルキルカーボネート；式−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂのうちの一方のカルバメート；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂのうちの一方のアルキルカルバメート；当該式−ＳＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）ＳＲｂの１つまたは複数のジチオカルバメート；式−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）ＳＲｂの１つまたは複数のアルキルジチオカルバメート；式−ＣＲｒＲｓＲｔの置換メタン；式−（ＣＨ２）ｎＣＲｒＲｓＲｔのアルキル置換メタン；式−ＯＨのヒドロキシル；式−（ＣＨ２）ｎＯＨのアルキルヒドロキシル；式−ＯＲａのエーテル；式−（ＣＨ２）ｎＯＲａのアルキルエーテル；式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂのアルキルアミド；式−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルエステル；フェニル；式−（ＣＨ２）ｎＰｈのアルキルフェニル；式−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）のビニル；式−（ＣＨ２）ｎＣ＝Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）のアルキルビニル；窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から３個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和複素環、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和複素環、１つまたは２つの二重結合を含み、ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む５員の飽和複素環、１つから３つの二重結合を含み、ならびに環サイズに応じて、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個から５個のヘテロ原子を含む６員環；
から選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒｐｅｐは、結果としてアミノ酸の形成を生じる任意の基であり；Ｘはハロゲンであり；ｎ＝１〜４であり；
ならびに、Ｒｒ、Ｒｓ、およびＲｔは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンから選択され、この場合、Ｒｒ、Ｒｓ、またはＲｔのうちの少なくとも１つはハロゲンであり；Ｇ−はアニオンであり；
ならびに、Ｗ１、Ｗ２、またはＷの任意の１つにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれも、群：
下記の式：
【化５８】
2019529338.tif 000059
のアルキルホスフィン；
下記の式：
【化５９】
2019529338.tif 000060
のアルキルアミン；
から選択されず、
この場合、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、群：
【化６０】
2019529338.tif 000061
、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、この場合、ｍは１〜８であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれも、群：
群Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されたハロゲン：式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘのアルキルハロゲン；式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのアルキルカルボン酸；式−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂのエステル；式−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルエステル；式−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈのアルキルアルデヒド；式−Ｃ（Ｏ）Ｒａのケトン；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａのアルキルケトン；式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのサルフェート；式−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒａのアルキルサルフェート；式−ＣＮのニトリル（シアノ）；式−（ＣＨ２）ｎＣＮのアルキルニトリル；式−ＮＯ２のニトロ；式−（ＣＨ２）ｎＮＯ２のアルキルニトロ；式−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのアルキルアミド；式−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアミド；式−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂのアルキルアミド；
から選択され得ず、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルから選択され；Ｘはハロゲンであり；ｎ＝１〜４である］の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
理論によって束縛されることを望むわけではないが、式（Ｉ）の化合物の活性は、実質的に、辺縁のＷ環上のアルキルアミンおよびアルキルホスフィンのＲ基における孤立電子対の局在化に依存すると考えられる。ホスフィンおよびアミンに固有の共役結合配置は、アルキル部分を含めることによって避けられる。全ての辺縁のＷ環は、アルキルアミンまたはアルキルホスフィンのＲ基によって置換される必要がないとは思われないが、その一方で、本発明者らは、非置換の環上のある特定の官能基、特に電子吸引基、が当該化合物の活性を打ち消すことを観察した。
【００１２】
さらに、理論によって束縛されることを望むわけではないが、孤立電子対の局在化は、当該アルキルアミンまたはアルキルホスフィン基に対する電子吸引基または電子供与基の適切な位置決めによってさらに強化され得、それは、本発明の化合物の活性をさらに高めると考えられる。
【００１３】
Ｒｐｅｐは、好ましくは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンから、独立して選択される１つまたは複数のα−アミノ酸で構成されるペプチドを有する。
【００１４】
本発明の目的のための薬学的に許容される塩は、無毒性のカチオン塩およびアニオン塩を含む。例としては、これらに限定されるわけではないが、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ならびにアンモニウム、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムなどの塩基に由来するもの、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、ｍｅｙａｔｅ、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモン酸塩（エンボン酸塩）、エストリン酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸、フマル酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、グルセプト酸、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエトヨウ化物、乳酸塩、パノ酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００１５】
本発明の化合物は、ＰＣＴ／ＡＵ２０１０／００１７０９およびＰＣＴ／ＡＵ２０１６／０９５００３（仮出願ＡＵ２０１５９０３２８４に基づく）において開示されるものなどの合成方法を使用して作り出すことができる。
【００１６】
抗生物質の使用
本発明の化合物は、抗菌活性を有し、したがって、グラム陰性菌感染症の治療または予防にとって有用である。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を対象者に投与するステップを含む、当該対象者におけるグラム陰性菌感染症を治療または予防する方法も提供する。
【００１７】
好ましくは本発明の化合物を使用することができるグラム陰性菌の例としては、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アルコバクター種（Ａｒｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ブラキスピラ・アアルボルギ（Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ａａｌｂｏｒｇｉ）、ブラキスピラ・ピロシコリ（Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ）、カーディオバクテリウム・ホミニス（Ｃａｒｄｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、サイトロバクター・フレウンディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、コクシエラ・バーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、エシェリキア・ファグソニイ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ）、壊死杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、多形性紡錘菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｕｍ）、ヘモフィラス・フェリス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｆｅｌｉｓ）、ヘモフィラス・ヘモリティカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、ヘモフィラス・ピットマニアエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐｉｔｔｍａｎｉａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キンガエ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ）、クレブシエラ・エデワルドシイ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｅｄｗａｒｄｓｉｉ）、肺炎かん菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ種（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヒト結膜炎菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｌａｃｕｎａｔａ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ペンネリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・ルテオラ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｌｕｔｅｏｌａ）、ロッキー山紅斑熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）（非毒素産生性）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃ）���およびペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、が挙げられる。
【００１８】
式（Ｉ）の抗生物質は、スチリルベンゼンベースの誘導体である抗生物質の新しいクラスに属する。この世代の抗生物質は、新規の非常に需要の多い細菌性標的である、大コンダクタンス機械受容イオンチャネル（Ｍｅｃｈａｎｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｆ  Ｌａｒｇｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ：ＭｓｃＬ）に対する活性を示した。ＭｓｃＬは、高度に保存された膜貫通タンパク質であり、全ての細菌（グラム陰性菌を含む）において見出されるが、ヒトゲノムでは見出されず、そのことが、これを理想的な薬物標的にしている。当該チャネルは、高い浸透圧環境での溶解から細菌細胞を救うことを担っている。それは、開口して、細菌に浸透圧調節物質を放出させ、それにより、内部の圧力を下げることによって、高い膨圧に対応する。スチリルベンゼンベースの抗生物質は、これらのチャネルの開く閾値を下げ、それらの開口時間を延ばし、それが、重要な浸透圧調節物質および他の生体分子の損失を引き起こし、結果として、当該細菌を弱らせる。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を対象者に投与するステップであって、
式（Ｉ）におけるＲ１からＲ５のいずれもが、
下記の式：
【化６１】
2019529338.tif 000062
のアンモニウム塩；
下記の式：
【化６２】
2019529338.tif 000063
のアルキルアンモニウム塩；
下記の式：
【化６３】
2019529338.tif 000064
のホスホニウム塩；または、
下記の式：
【化６４】
2019529338.tif 000065
のアルキルホスホニウム塩
ではない、ステップ
を含む、当該対象者におけるグラム陰性菌感染症を治療または予防する方法を提供する。
【００２０】
これらの化合物は、毒性であり得、ならびに抗生物質治療法としての使用にとって好適ではあり得ないと考えられる。しかしながら、非インビボでの使用、例えば、グラム陰性菌の汚染を除去するために表面に噴霧するなどのためにこれらの化合物を使用することは可能である。
【００２１】
医薬品の製造
本発明はさらに、
細菌感染症または、それを必要とする対象者の疾患の治療または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、当該細菌感染症または疾患が、グラム陰性菌によって生じる、使用を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、それを必要とする対象者におけるグラム陰性菌感染症を治療または予防する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、当該方法が、当該対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、当該細菌感染症または疾患が、グラム陰性菌によって生じる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【００２３】
製剤
本発明の化合物は、投与のための製剤として作製することができる。
【００２４】
したがって、本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む製剤も提供する。当該製剤は、好ましくは、グラム陰性菌による感染症を治療または予防するであろう。
【００２５】
本発明の正確な製剤は、様々な商業的および科学的基準により変わるであろう。１種または複数種の有効成分を含む医薬製剤の調製方法は、一般的に、当技術分野において既知である。そのような製剤は、概して、使用される送達の様式に対して製剤化され、通常、１種または複数種の薬学的に許容される担体を含むであろう。
【００２６】
概して、好適な担体、賦形剤、および希釈剤の例としては、これらに限定されるわけではないが、水、塩水、エタノール、デキストロース、グリセロール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油、またはそれらの組み合わせが挙げられる。当該製剤には、追加的に、潤滑剤、ｐＨ緩衝剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁液剤、保存剤、甘味付け剤または風味付け剤を含ませることができる。
【００２７】
（ａ）局所投与
当該医製剤は、局所投与に適合させることができる。これに関して、様々な局所送達システムが、好ましい処置計画に応じて本発明の製剤を投与するために適切であり得る。局所用製剤は、本発明の化合物を水性または非水性担体に溶解させるかまたはそれらと混合することによって製造され得る。概して、任意の液体、クリーム、またはゲル、あるいは当該製剤中に導入され得る化合物または任意の他の有効成分とほとんど反応しない、非刺激性の同様の物質が、好適である。局所投与に適合する担体を含み、好ましくは水よりも高い動粘度を有する、適切な非噴霧可能な粘性の半固体形態または固体形態も用いることができる。
【００２８】
好適な製剤は、当業者に周知であり、そのようなものとして、これらに限定されるわけではないが、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、散剤、塗布剤、軟膏、エアゾール剤、経皮パッチなどであり、これらは、所望の場合、殺菌され、または助剤、例えば、防腐剤、安定化剤、乳化剤、湿潤剤、香料、着色剤、臭気調整剤、天然ゴムなどの増粘剤などと混合される。特に好ましい局所用製剤は、軟膏剤、クリーム剤、またはゲル剤を含む。
【００２９】
軟膏剤は、一般的に、（１）油性基剤、すなわち、不揮発性油または炭化水素、例えば、白色ワセリンまたは鉱油など、からなるもの、または、
（２）吸収性基剤、すなわち、無水物質または水を吸収することができる物質、例えば、脱水ラノリンなど、からなるもの、のどちらかを使用して調製される。通例では、基剤が油性または吸水性のどちらの形態であるかに従って、所望の濃度を可能にする量の有効成分が加えられる。
【００３０】
クリーム剤は、油／水エマルションである。それらは、典型的には不揮発油、炭水化物および同様のもの、ワックス、石油、鉱油および同様のものを含む油相（内部相）と、水および任意の水溶性物質、例えば、添加された塩など、を含む水相（連続相）とからなる。当該２つの相は、乳化剤、例えば、ラウリル亜硫酸ナトリウムなどの表面活性剤など；親水性コロイド、例えば、アカシアコロイドクレー、ビーガムおよび同様のもの、の使用によって安定化される。エマルションの形成において、当該化合物を、所望の濃度を達成するための量において加えることができる。
【００３１】
ゲル剤は、油性基剤、水、またはエマルション−懸濁基剤から選択される基剤を含む。当該基剤に、当該基剤中にマトリックスを形成してその粘度を増加させるゲル化剤が加えられる。ゲル化剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマーなどである。通例では、当該化合物は、所望の濃度において、ゲル化剤の添加の前に当該製剤に加えられる。
【００３２】
局所用製剤に組み入れられる化合物の量は重要ではなく、濃度は、当該製剤の即座の適用を可能にするのに十分な範囲内であるべきであり、それにより、有効量の当該組成物が送達される。
【００３３】
（ｂ）経口製剤
当該医薬製剤は、経口送達に適合させることができる。これに関して、当該化合物は、治療有効濃度の当該化合物の送達を促進するように適合された経口製剤として投与することができる。
【００３４】
当該化合物の有効投薬量は、経口により投与される場合、希釈剤、好ましくは水、を考慮しなければならない。当該製剤は、好ましくは０．０５重量％から約１００重量％、より好ましくは約１０重量％から約８０重量％の有効成分を含有する。当該製剤が摂取される場合、望ましくは、それらは、空腹時に摂取される。
【００３５】
本明細書において、使用のために想到されるのは、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤またはロゼンジ剤、カシェ剤またはペレット剤などの経口用固体剤形である。さらに、本発明の製剤を製剤化するために、リポソームまたはプロテイノイドカプセル封入も使用することができる。リポソームカプセル封入を使用してもよく、当該リポソームは、様々なポリマーから誘導体化することができる。概して、当該製剤は、当該化合物と、胃環境に対する保護および腸内での生物学的に活性な材料の放出を可能にする不活性成分とを含む。
【００３６】
放出場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、または回腸）、または大腸であり得る。当業者は、胃では溶解しないが十二指腸または腸の他の場所において当該材料を放出するような、利用可能な製剤を有する。好ましくは、当該放出は、当該製剤の保護によって、または胃環境を越えての、例えば、腸などにおける、当該化合物の放出によって、胃環境への有害作用を避けるであろう。
【００３７】
完全な胃環境耐性を確保するために、少なくともｐＨ５．０まで不浸透性のコーティングが使用され得る。腸溶コーティングとして使用される、より一般的な不活性成分の例は、酢酸セルローストリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ、およびセラックである。これらのコーティングは、混合フィルムとして使用してもよい。
【００３８】
胃に対する保護を意図されないコーティングまたはコーティングの混合物も、錠剤に使用することができる。これは、糖コーティング、または当該錠剤をより飲み込み易くするコーティングを含み得る。カプセル剤は、乾式治療薬、すなわち散剤、の送達のため硬質シェル（例えば、ゼラチン）からなり得、液体形態の場合には、軟質ゼラチンシェルが使用され得る。カシェ剤のシェル材料は、濃デンプンまたは他の食用紙であり得る。丸剤、ロゼンジ剤、成形錠剤、または粉薬錠剤に対しては、湿式塊化法（moist  massing  technique）を使用することができる。
【００３９】
当該製剤は、不活性材料によって希釈または増量してもよい。これらの希釈剤は、炭水化物、とりわけ、マンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、変性デキストラン、およびデンプンを含み得る。カルシウム三リン酸塩、炭酸マグネシウム、および塩化ナトリウムなど、ある特定の無機塩もフィラーとして使用することができる。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ  １５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、およびＡｖｉｃｅｌｌである。
【００４０】
固体剤形の場合、当該化合物の製剤は、崩壊剤を含ませられ得る。崩壊剤として使用される材料としては、これらに限定されるわけではないが、デンプンをベースとする市販の崩壊剤のＥｘｐｌｏｔａｂなどのデンプンが挙げられる。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン（ｕｌｔｒａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピー、酸カルボキシメチルセルロース、天然の海綿、およびベントナイトは全て使用することができる。崩壊剤の別の形態は、不溶性カチオン交換樹脂である。崩壊剤および結合剤として粉末ゴムを使用してもよく、これらは、寒天、カラヤ、トラガカントなどの粉末ゴムを含み得る。アルギン酸およびそのナトリウム塩も、崩壊剤として有用である。
【００４１】
結合剤は、当該製剤を一緒に保持して硬質錠剤を形成するために使用することができ、そのようなものとして、天然物由来の材料、例えば、アカシア、トラガカント、デンプン、およびゼラチンが挙げられる。他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は両方とも、当該化合物を粒状化するためにアルコール溶液において使用することができる。
【００４２】
当該製剤を処理する際の粘着を防ぐために、当該製剤中に減摩剤を含ませてもよい。当該化合物と金型壁との間の層として滑沢剤を使用してもよく、当該滑沢剤は、これらに限定されるわけではないが、ステアリン酸、例えば、そのマグネシウム塩およびカルシウム塩など、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油、およびワックスを含み得る。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、およびカルボワックス４０００および６０００などの可溶性滑沢剤も使用することができる。
【００４３】
製剤化の際の当該製剤の流動性を改善し、圧縮時の再構成を促進し得るために、流動促進剤を加えてもよい。当該流動促進剤は、デンプン、タルク、焼成シリカ、および水和シリコアルミネートを含み得る。
【００４４】
当該化合物の溶解を促進するために、湿潤剤として界面活性剤を加えてもよい。界面活性剤は、アニオン性洗剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびスルホン酸ジオクチルナトリウムなど、を含み得る。カチオン性洗剤が使用される場合もあり、それらは、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムを含み得る。界面活性剤として当該製剤中に含ませることができる可能性のある非イオン性洗剤のリストは、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０、および６０、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート４０、６０、６５、および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。これらの界面活性剤は、単独において、または様々な比率の混合物として、当該製剤中に存在し得る。
【００４５】
制御放出性製剤が望ましくあり得る。当該化合物は、拡散または浸出のどちらかによる放出を可能にする不活性マトリックス、すなわち、ガム、に組み入れることができる。遅延分解性マトリックスに、当該製剤を組み入れることもできる。制御徐放性製剤の別の形態は、オロス治療システム（Ｏｒｏｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ａｌｚａ社）に基づく方法によるものであり、すなわち、当該製剤は、浸透圧効果により単一の小さな開口部を通って水が入って当該組成物を外に押し出すことを可能にする半透過性膜に封入される。いくつかの腸溶性コーティング剤も、遅延放出効果を有する。
【００４６】
最適なフィルムコーティングを提供するために、材料のミックスが使用される場合もある。フィルムコーティングは、パンコーター（ｐａｎ  ｃｏａｔｅｒ）または流動床または圧縮コーティングによって実施することができる。
【００４７】
当該化合物は、約１ｍｍの粒子サイズの粒剤またはペレット剤の形態の微細マルチ粒子として、当該製剤中に含ませることができる。カプセル剤投与のための材料における製剤は、散剤、軽く圧縮したプラグ、さらには錠剤であり得る。当該化合物は、圧縮によって調製することができる。
【００４８】
（ｃ）注射可能な製剤
当該化合物は、非経口送達用にも製剤化することができる。注射可能用途にとって好適な医薬形態は、滅菌された水溶液剤（水溶性の場合）または分散液剤と、滅菌注射可能溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌された散剤とを含む。あるいは、本発明の化合物は、リポソーム中に封入し、細胞膜を越えてそれらの輸送を支援するために、注射可能な溶液剤において送達してもよい。当該溶液剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液剤の場合には必要とされる粒子径の保持によって、ならびに界面活性剤の使用によって、維持され得る。当該注射可能な製剤の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン、の当該製剤での使用により達成され得る。
【００４９】
滅菌注射溶液は、上記に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒中に必要量の有効化合物を組み入れ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することにより調製され得る。概して、分散液剤は、当該化合物を、基本的分散媒体と他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に組み入れることによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好適な方法は、当該化合物および任意の所望の追加的成分の粉末を、事前に滅菌濾過したそれらの溶液から生成する、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【００５０】
したがって、本発明はさらに、密封容器における単位剤形において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、注射可能で安定な無菌製剤も提供する。当該化合物または塩は、対象への注入にとって好適な液体製剤を形成するために、好適な薬学的に許容される担体によって再構成することができる凍結乾燥形態において提供され得る。当該単位剤形は、典型的には、約１０ｍｇから約１０グラムの当該化合物またはその塩を含む。当該化合物または塩が、実質的に水難溶性である場合、十分な量の生理学的に許容される乳化剤を、水性担体中に当該化合物または塩を乳化するのに十分な量において用いることができる。そのような有用な乳化剤の１つはホスファチジルコリンである。
【００５１】
（ｄ）エアゾール剤
吸入によるエアゾール剤としての投与にとって好適な医薬製剤も提供される。これらの製剤は、所望の化合物またはその塩あるいは当該化合物または塩の複数の固体粒子による溶液剤または懸濁液剤を含む。当該所望の製剤は、小さなチャンバー内に位置されて噴霧され得る。噴霧は、当該化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成するために、圧縮空気によってまたは超音波エネルギーによって実施され得る。
【００５２】
当該固体粒子は、当技術分野において既知の任意の適切な方法、例えば、微粒子化など、において固体化合物を処理することによって得ることができる。任意の所望のサイズの液滴を生成させるために、市販の噴霧器も利用可能である。
【００５３】
当該液滴または固体粒子は、約０．５マイクロメートルから約５マイクロメートル、好ましくは約１マイクロメートルから約２マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有するべきである。最も好ましくは、当該固体粒子または液滴のサイズは、約１マイクロメートルから約２マイクロメートルであろう。そのような粒子または液滴は、市販の噴霧器によって、または当業者に既知の他の手段によって投薬することができる。
【００５４】
エアゾール剤としての投与に好適な当該医薬製剤が液体状態の場合、当該製剤は、水を含む担体中に、水溶性形態の当該化合物またはその塩を含むであろう。噴霧されたときに所望のサイズ範囲内の液体の形成を引き起こすのに十分なまでに当該製剤の表面張力を下げる界面活性剤が存在していてもよい。
【００５５】
（ｅ）粘膜送達
経口（例えば、経口腔、経舌下）、経直腸、経膣、経鼻、または他の粘膜表面を介した投与にとって好適である医薬製剤も提供される。
【００５６】
そのような製剤は、フリーズドライウェハ、柔軟なポリマーフィルム、速崩壊性錠剤、噴霧可能な溶液剤などの形態であり得る。そのような送達は、好ましくは、胃器官を介した経口送達の初回通過の影響を回避する。
【００５７】
（ｆ）他の薬剤
さらに、当該医薬製剤は、他の薬剤も含んでもよい。例えば、保存料、助溶媒、表面活性剤、油類、保湿剤、皮膚軟化剤、キレート化剤、染料、安定化剤、または酸化防止剤を用いることができる。用いることができる水溶性保存料としては、これらに限定されるわけではないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、重硫酸ナトリウム、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、エチルアルコール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ  ８０であり得る。他の好適な添加剤としては、滑沢剤およびスリップ剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、およびベントナイトなど；崩壊を促進する物質、例えば、デンプンまたは架橋ポリビニルピロリドンなど；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、または直鎖状ポリビニルピロリドンなど；ならびに乾燥結合剤、例えば、微結晶性セルロースなど、が挙げられる。
【００５８】
使用することができる他のビヒクルとしては、これらに限定されるわけではないが、ポリビニルアルコール、ポピドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、精製水などが挙げられる。張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｏｒ）、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グリセリンなど、を含ませてもよい。酸化防止剤としては、これらに限定されるわけではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどが挙げられる。
【００５９】
当該製剤中における当該化合物の効能、有効用量、製剤、禁忌症、販売会社なども、入手可能であるかまたは当業者に既知である。これらの試薬は、約０．００１重量％から約５重量％、好ましくは約０．０１重量％から約２重量％の個別の量において存在し得る。
【００６０】
電解質、例えば、これらに限定されるわけではないが、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなど、も当該製剤中に含ませてもよい。
【００６１】
さらに、当該製剤は、微生物防腐剤（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）を含有してもよい。有用な微生物防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが挙げられる。当該微生物保存料は、典型的には、当該製剤が多投薬用途（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ  ｕｓｅ）用に設計されたバイアル瓶に入れられる場合に用いられる。
【００６２】
使用することができる賦形剤は、無機または有機のどちらかの全ての生理学的に許容される固体不活性物質である。無機物質は、例えば、塩化ナトリウム；炭酸塩類、例えば、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム；酸化アルミニウム；ケイ酸；アルミナ；沈殿またはコロイド状二酸化ケイ素；およびリン酸塩である。有機物質は、例えば、糖；セルロース；食料品および飼料、例えば、粉ミルク、動物性粉末、穀粉、細切り穀物（ｓｈｒｅｄｄｅｄ  ｃｅｒｅａｌ）、およびデンプンなどである。
【００６３】
最後に、本発明の製剤が、本明細書において説明されるような複数の化合物を含み得ることは、理解されるであろう。
【００６４】
全般的
当業者は、本明細書において説明される本発明が、明確に説明されるもの以外の変更および修正を受け入れることができることを理解するであろう。本発明がそのような変更および修正の全てを包含することは、理解されるべきである。本発明はさらに、本明細書において言及されるかまたは示された工程、特徴、製剤、および化合物の全てを個別にまたは集合的に包含し、ならびに当該工程または特徴のあらゆる組み合わせまたは任意の２つ以上も包含する。
【００６５】
本発明は、本明細書において説明される特定の実施形態によってその範囲を限定されることなく、それらの実施形態は、例示目的のみを意図される。機能的に同等の製造物、製剤、および方法は、明確に、本明細書において説明される本発明の範囲内である。
【００６６】
本明細書において引用される全ての刊行物（特許、特許出願、雑誌記事、実験マニュアル、書籍、または他の文書など）の開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。いずれの参照も、先行技術を構成するとも、または本発明に関連する分野に従事する人の共通の一般知識の一部であるとも、認められるものではない。
【００６７】
本文において引用される各文書、参考文献、特許出願、または特許は、明確に、参照によりその全体が本明細書に組み入れられ、それらは、読者によって本明細書の一部として読まれ、本明細書の一部と見なされるべきであることを意味する。本明細書において引用される当該文書、参考文献、特許出願、または特許が繰り返されないのは、単に簡潔さの理由のためである。
【００６８】
本明細書においてまたは参照によって本明細書に組み入れられた任意の文書において言及される任意の製品のための製造元の取扱説明書、説明、製品仕様書、および製品シートは、参照により本明細書に組み入れられ、ならびに、本発明の実施において用いることができる。
【００６９】
本明細書において使用される場合、用語「由来する（ｄｅｒｉｖｅｄ）」および「に由来する（ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ）」は、特定の完全体が、必ずしも直接ではないにしても、当該特定の源から得ることができることを示すと見なされるべきである。
【００７０】
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明確にそうでないことが示されていない限り、複数の指示対象を包含する。
【００７１】
本明細書全体を通じて、文脈がそうでないことを必要としない限り、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、言及された整数または整数の群を含むが他の整数または整数の群も除外しないことを意味するものと理解される。
【００７２】
実施例以外において、またはそうでないことが示されている場合を除いて、本明細書および特許請求の範囲において使用される、成分の量および反応条件などを表す全ての数字は、全ての例において用語「約」によって修飾されているものと理解されるべきである。したがって、特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲に記述される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変わり得る概算値である。したがって、「約８０％」は、「約８０％」および「８０％」も意味する。少なくとも各数値パラメータは、有効数字の数および通常の丸め手法を考慮して解釈されるべきである。
【００７３】
本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメータは概算値であるが、特定の実施例において説明される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いかなる数値も、本質的に、それぞれの試験測定に見出される標準偏差の結果として生じる誤差を含む。
【００７４】
本明細書において使用される選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明内に見出され得、ならびに全体に適用され得る。そうでないことが定義されない限り、本明細書において使用される全ての他の科学的および技術的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００７５】
以下の実施例は、上記の本発明の利用法をより十分に説明するために、ならびに本発明の様々な態様を実施するために想到される最良の様式を説明するために役立つ。これらの方法は、いずれにおいて本発明の真の範囲を限定するものではなく、むしろ、例示目的のために提示されるものと理解すべきである。
【実施例】
【００７６】
実施例１
ブロス微量希釈によるＭＩＣ
試験物品の抗菌能は、臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって記載されるアッセイ条件下において、インビトロでのブロス微量希釈アッセイを使用して測定した。このアッセイにおいて、最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：ＭＩＣ）は、微生物のインビトロでの可視的成長を完全に阻害する、薬剤の最も低い濃度として定義される。当該試験物質を、１００％のＤＭＳＯに溶解させ、超音波処理またはボルテックスによって完全に懸濁させ、合計で１１の試験濃度のために、同じ容器において２倍連続滴定によって希釈した。各希釈物の４μＬの一定分量を、９６ウェルプレートのウェルにおいて、有機体懸濁液によって播種した１９６μＬのブロス培地（細菌数：２〜８×１０５コロニ形成単位／ｍＬ最終）に加えた。最終的な量は、各ウェルにおいて２００μＬであり、最終的なＤＭＳＯ濃度は２パーセントであった。３６℃で１日のインキュベート後、最小発育阻止濃度を定義するために、試験プレートを目視によって調べて、増殖または完全な増殖阻害についてウェルをスコア化した。各試験物質をデュプリケートにおいて評価し、結果を、二重反復試験として報告した。ビヒクル−コントロールおよび活性基準薬剤を、それぞれ、ブランクおよび陽性コントロールとして使用した。試験した微生物は、アシネトバクター・バウマンニイ（ＡＴＣＣ  １７９７８）、エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ  ２９２１２）、エンテロコッカス・フェシウムＶａｎＡ（ＡＴＣＣ  ７００２２１）、大腸菌（ＡＴＣＣ  ２５９２２）、大腸菌排出欠損ＤＥＬ−ｔｏｌＣ（ＪＷ５５０３）、インフルエンザ菌（ＡＴＣＣ  ４９２４７）、クレブシエラ・ニューモニエ（ＡＴＣＣ  ４３８１６）、シュードモナス・エルジノーサ（ＡＴＣＣ  ２７８５３）、シュードモナス・エルジノーサＭＤＲ（ＮＴＵＨ−９７４）、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ  ２９２１３）、黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ  ３３５９１）、およびストレプトコッカス・ニューモニエ（ＡＴＣＣ  ４６９１９）であった。Ｈ．インフルエンザを、ヘモフィルステスト寒天培地（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｄｉｕｍ）において培養し、Ｓ．ニューモニエは、５％のウマ溶血液を添加したカチオン調節ミューラーヒントンブロスＩＩ（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  ＩＩ）において培養した。全ての他の微生物は、カチオン調節ミューラーヒントンブロスＩＩにおいて培養した。
【００７７】
下記の結果における化合物１は図２に示されており、化合物２は図３に示されている。両方の化合物は、グラム陰性菌に対して活性である。理論に束縛されることを望むわけではないが、これは、化合物１は局在化した正電荷を有し、化合物２は、窒素上に、環へと容易に非局在化できず、当該窒素を塩基性にする、孤立電子対を有するためである。
【表１】
2019529338.tif 000066
【００７８】
実施例２
（化合物の試験）
試験物品の抗菌能は、臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって記載されるアッセイ条件下において、インビトロでのブロス微量希釈アッセイを使用して測定した。このアッセイにおいて、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、微生物のインビトロでの可視的成長を完全に阻害する、薬剤の最も低い濃度として定義される。当該試験物質を、１００％のＤＭＳＯに溶解させ（以下に記載のない限り）、超音波処理またはボルテックスによって完全に懸濁させ、合計で１１の試験濃度のために、同じ容器において２倍連続滴定によって希釈した。各希釈物の４μＬの一定分量を、９６ウェルプレートのウェルにおいて、有機体懸濁液によって播種した１９６μＬのブロス培地（細菌数：２〜８×１０５コロニ形成単位／ｍＬ最終）に加えた。最終的な量は、各ウェルにおいて２００μＬであり、最終的なＤＭＳＯ濃度は２パーセントであった。培地、インキュベート時間、および温度は、試験方法の表に一覧する。インキュベート後、最小発育阻止濃度を定義するために、試験プレートを目視によって調べて、増殖または完全な増殖阻害についてウェルをスコア化した。各試験物質をデュプリケートにおいて評価し、結果を、下記において、二重反復試験として報告した。ビヒクル−コントロールおよび活性基準薬剤を、それぞれ、ブランクおよび陽性コントロールとして使用した。
【００７９】
試験する化合物の構造を図４に提供する。
【表２】
2019529338.tif 000067
【００８０】
以上のように、上記のＮ含有化合物は、実施例１において説明した化合物１および２に相当する化合物１２および１３を除いて、有効ではなかった。１つのアルキルアミンを有する化合物１４、１５、および１６さえも有効ではなかった。
実施例３
合成
【表３】
2019529338.tif 000068
【表４】
2019529338.tif 000069
【表５】
2019529338.tif 000070
【表６】
2019529338.tif 000071
【表７】
2019529338.tif 000072
【表８】
2019529338.tif 000073
【表９】
2019529338.tif 000074
【表１０】
2019529338.tif 000075
【表１１】
2019529338.tif 000076
【表１２】
2019529338.tif 000077
【表１３】
2019529338.tif 000078
【表１４】
2019529338.tif 000079
【図１】
2019529338.tif 000145
【図２】
2019529338.tif 000146
【図３】
2019529338.tif 000147
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2019529338.tif 000149
【国際調査報告】
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