(57)【要約】  本明細書中の実施形態は、式（Ｉ）により表される化合物、塩、代謝産物、プロドラッグまたは溶媒を伴うその水和物の局所処方物およびベースを対象とする。この化合物はＰＤＥ４阻害剤であり、この局所処方物は、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、湿疹、熱傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態の何れかに関連するそう痒またはそれらの組み合わせなどであるが限定されない皮膚状態を処置するために使用され得る。
2019519543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所処方物であって、有効量の式（Ｉ）
【化１】
2019519543.tif 000012
（式中、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換されるＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノを表す）により表される化合物、その塩またはその水和物と、
溶媒およびベースと、を含み、約３０重量％超の溶媒を含む、局所処方物。
【請求項２】
前記ベースが、前記局所処方物の約０．００１重量％〜約１０重量％未満の量である、請求項１に記載の局所処方物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）により表される化合物が、前記局所処方物の約０．２重量％〜約０．９重量％の量である、請求項１に記載の局所処方物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）により表される化合物が、前記局所処方物の約０．５重量％の量である、請求項１に記載の局所処方物。
【請求項５】
吸収促進剤、浸出防止剤、水またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の局所処方物。
【請求項６】
前記浸出防止剤が、２つ以上の浸出防止剤である、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項７】
前記浸出防止剤の総量が前記局所処方物の約４０重量％超である、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項８】
前記吸収促進剤が、前記局所処方物の約５重量％〜約２０重量％の量である、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項９】
前記溶媒および吸収促進剤の合計が、前記局所処方物の約３５重量％〜約７０重量％である、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項１０】
前記ベースが、ペトロラタム、パラフィン、流動パラフィン、微結晶ワックス、カルナウバろう、白色蜜ろうおよび任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の局所処方物。
【請求項１１】
前記溶媒が、約２００〜約６００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、オレイン酸および任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の局所処方物。
【請求項１２】
前記溶媒が約２００〜約６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項１に記載の局所処方物。
【請求項１３】
前記溶媒が、約４００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項１に記載の局所処方物。
【請求項１４】
前記吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、フタル酸ジエチルおよび任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項１５】
前記浸出防止剤が、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸、オレイン酸、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、脂肪酸のグリセロールエステルおよび任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項１６】
前記浸出防止剤が、約３６００〜約４４００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項１７】
前記浸出防止剤が、約４０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項１８】
前記脂肪酸のグリセロールエステルが、モノステアリン酸グリセロール４０〜５５、モノグリセリドおよびジグリセリド、ステアリン酸モノ、ジまたはトリグリセロール、イソステアリン酸ジグリセリル、ポリリシノレイン酸ヘキサグリセリルおよび任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の局所処方物。
【請求項１９】
前記２つ以上の浸出防止剤が、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよび脂肪酸のグリセロールエステルである、請求項６に記載の局所処方物。
【請求項２０】
前記溶媒が、約５０重量％の量であり、前記ベースが約４．４重量％の量であり、前記浸出防止剤が約３３重量％の量であり、前記吸収促進剤が約１０重量％の量である、請求項５に記載の局所処方物。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）により表される化合物が、
【化２】
2019519543.tif 000013
である、請求項１〜２０の何れか一項に記載の局所処方物。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項１に記載の局所処方物を投与することを含む、対象において皮膚状態を処置する方法。
【請求項２３】
前記皮膚状態が、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、熱傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態の何れかに関連するそう痒および任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記局所処方物中の前記式（Ｉ）により表される化合物が：
【化３】
2019519543.tif 000014
である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、全体の内容が参照により本明細書によって組み込まれる、２０１６年６月７日提出の米国仮特許出願第６２／３４７，００６号明細書、２０１７年１月２４日提出の同第６２／４４９，７５３号明細書、２０１７年４月２１日提出の同第６２／４８８，４９５号明細書の優先権を主張する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本明細書中の実施形態は、式（Ｉ）により表される化合物、その塩またはその水和物と、溶媒と、ベースと、を含み：
【化１】
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（式中、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換されるＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノを表す）、約３０重量％超の溶媒を含む局所処方物を対象とする。いくつかの実施形態において、本局所処方物は、約１０％未満のベースを含む。いくつかの実施形態において、本局所処方物は、吸収促進剤、浸出防止剤、水、薬学的に許容可能な賦形剤またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態において、本局所処方物は、２つ以上の浸出防止剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本浸出防止剤の総量は約４０％超である。いくつかの実施形態において、本局所処方物は、約５重量％〜約２０重量％の吸収促進剤を含む。いくつかの実施形態において、溶媒および吸収促進剤の合計は３５〜７０重量％である。
【０００３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は、構造：
【化２】
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を有する、メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）である。
【０００４】
いくつかの実施形態において、ベースは、ペトロラタム、パラフィン、流動パラフィン、微結晶ワックス、カルナウバろう、白色蜜ろうおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０００５】
いくつかの実施形態において、溶媒は、２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、オレイン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は吸収促進剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は浸出防止剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸、オレイン酸、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、脂肪酸のグリセロールエステルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、脂肪酸のグリセロールエステルは、Ｇｅｌｅｏｌ（商標）（モノステアリン酸グリセロール４０−５５；モノグリセリドおよびジグリセリドＮＦ）、モノステアリン酸グリセロール、イソステアリン酸ジグリセリルおよびポリリシノレイン酸ヘキサグリセリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、２つ以上の浸出防止剤が使用され得る。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよび脂肪酸のグリセロールエステルである。いくつかの実施形態において、脂肪酸のグリセロールエステルはモノステアリン酸グリセロールである。いくつかの実施形態において、脂肪酸のグリセロールエステルはＧｅｌｅｏｌ（商標）である。縛られることを望むものではないが、本局所処方物中で、ジステアリン酸グリセリルならびにモノステアリン酸グリセロールを含むＧｅｌｅｏｌ（商標）を使用することによって、より良好な乳化剤が生み出され得ると考えられる。
【０００９】
本明細書中のいくつかの実施形態は、本明細書中の実施形態による局所処方物中で１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよび脂肪酸のグリセロールエステルを混合することを含む、局所処方物中の液体成分の浸出を防ぐための方法を対象とする。
【００１０】
本発明の性質および長所をより詳細に理解するために、添付の図面に関連して次の詳細な説明を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本明細書中の実施形態の局所処方物の塗布から２４時間後に各ドナーの角質層から回収した本明細書中の実施形態の式（Ｉ）の化合物の平均量（μｇ）を示す。
【図２】図２は、本明細書中の実施形態の局所処方物の適用から２４時間後に各ドナーの表皮から回収した本明細書中の実施形態の式（Ｉ）の化合物の平均量（μｇ）を示す。
【図３】図３は、本明細書中の実施形態の局所処方物の塗布から２４時間後に各ドナーに対して真皮から回収した本明細書中の実施形態の式（Ｉ）の化合物の平均量（μｇ）を示す。
【図４】図４は、実施例２で使用したプロトコールの予定表を示す。
【図５】図５は、正常な皮膚とアトピー性皮膚炎病変がある皮膚との、ヘマトキシリンおよびエオシン染色を示す。ＤＮＣＢ誘導皮膚における、表皮過形成、過角化、潰瘍および免疫細胞浸潤に留意すること。
【図６】図６は、アトピー性皮膚炎皮膚病変に対して予防的（左）または治療的（右）に処置した皮膚切片の、４０ｘ拡大率でのヘマトキシリンおよびエオシン染色を示す。
【図７】図７は、予防的（上）および治療的（下）試験からの選択サイトカインデータを示す。取り上げたサイトカインは、ＩＬ−６（左）、ＩＬ−１７（中央）およびＴＮＦ−α（右）である。各試験の第１５日に皮膚試料からデータを回収し、ＬＵＭＩＮＥＸパネルにおいて実験作業を行った。
【図８】図８は、予防的（上）および治療的（下）試験における引っ掻きアッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本組成物および方法を記載する前に、本発明は、記載される特定の工程、処方物、組成物または方法に限定されず、これらは変化し得ることを理解されたい。本記載で使用する用語は、特定のバージョンまたは実施形態を記載するためのみであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されたい。別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術および科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施形態の実施または試験において本明細書中に記載のものと同様または同等のあらゆる方法および材料を使用し得るが、好ましい方法、装置および材料をここで記載する。本明細書中で言及される全ての刊行物はその全体が参照により組み込まれる。本明細書のいかなる記載も、本発明が、先行発明に基づくこのような開示に先行する権利を有さないとの承認と解釈されるべきではない。
【００１３】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤（本明細書中で以後、ＰＤＥ４阻害剤と略記）は、酵素ホスホジエステラーゼの作用を抑制する薬物であり、環状ＡＭＰ（本明細書中で以後、ｃＡＭＰと略記）を分解し、結果として、細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させて、平滑筋を弛緩させ、炎症細胞の活性化を抑制する効果を有する。一部のＰＤＥ４阻害剤は、局所製品として使用される場合、皮膚に吸収されにくい。したがって、吸収特性を改善するために、処方物中で化合物または吸収促進剤を溶解させるための大量の溶媒など液体成分を含むことが必要であり得ることがある。しかし、これにより、処方物からの液体構成要素の相分離および浸出が起こり得る。したがって、本開示の目的は、ＰＤＥ４阻害剤の吸収を高め、その結果として構成要素の浸出を引き起こさない局所処方物を提供することである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物
本明細書中の実施形態は、式（Ｉ）により表される化合物、その塩またはその水和物を開示する。
【化３】
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（式中、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換されるＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノを表す）。
【００１５】
式（Ｉ）により表される化合物の例としては、メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸塩酸塩；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルテレフタルアミド；エチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタルアミド；プロピルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸；イソプロピルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル］−Ｎ’−エチルテレフタルアミド；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−プロピルテレフタルアミド；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルテレフタルアミド；メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸；エチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸；プロピルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸；イソプロピルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルイソフタルアミド；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−エチルイソフタルアミド；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−プロピルイソフタルアミド；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルイソフタルアミド；Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸２−メトキシエチルエステル；およびＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタルアミド酸２−メトキシエチルエステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は、構造：
【化４】
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を有するメチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）である。本化合物およびこのような化合物を作製する方法は、その全体がそれぞれ参照により本明細書によって組み込まれる米国特許第７，９３９，５４０号明細書および同第８，５３０，６５４号明細書においてさらに記載される。
【００１６】
光学異性体−−ジアステレオマー−−幾何異性体−互変異性体。本明細書中に記載の化合物は、不斉中心を含有し得、したがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心保を保持する場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本明細書中の実施形態は、実質的に純粋な分離されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物ならびにジアステレオマーの混合物としての全てのこのような可能な立体異性体を含む。本処方物は、ある一定の位置での絶対的な立体化学なく示される。本明細書中の実施形態は、このような処方物および薬学的に許容可能なその塩の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば、適切な溶媒から分別再結晶によって分離され、このようにして得られたエナンチオマー対は、従来の手段によって、例えば、分割剤としての、またはキラルＨＰＬＣカラム上での、光学活性の酸または塩基の使用によって、個々の立体異性体に分離され得る。さらに、この一般式の化合物の何れかの鏡像異性体またはジアステレオマーが、光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を使用して立体特異的合成によって得られ得る。本明細書中に記載の実施形態は、幾何異性体、光学異性体、立体異性体または互変異性体および異性体混合物など、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物の全ての異性体を含む。本明細書中の実施形態は、ラセミ形態および光学活性形態の両方を含む。実施形態は、単一の結晶形態またはそれらの混合物をさらに含む。さらに、本明細書中の実施形態は、本化合物の非結晶形態、無水物および水和物形態も含む。さらに、本明細書中の実施形態は、本明細書中で開示される化合物の代謝産物、塩、水和物およびプロドラッグも含む。
【００１７】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本願において、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状鎖アルキル基を意味するために使用される。Ｃ１〜６アルキルの具体例としては、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉ−プロピル）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−ブチル）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−ブチル（ｓ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２，−ジメチル−１−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチルおよび２，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられ得る。実施形態としては、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉ−プロピル）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−ブチル）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）または２−ブチル（ｓ−ブチル）などが挙げられ得る。一部の実施形態はメチルおよびエチルを含み得る。
【００１８】
「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、本願において、上で定義される「Ｃ１〜６アルキル」が結合するオキシ基を意味するために使用される。Ｃ１〜６アルコキシの具体例としては、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−１−プロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、１−ペントキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、２−メチル−１−ブトキシ、３−メチル−１−ブトキシ、２−メチル−２−ブトキシ、３−メチル−２−ブトキシ、２，２−ジメチル−１−プロポキシ、１−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、２−メチル−１−ペントキシ、３−メチル−１−ペンチルオキシ、４−メチル−１−ペントキシ、２−メチル−２−ペントキシ、３−メチル−２−ペントキシ、４−メチル−２−ペントキシ、２−メチル−３−ペンチルオキシ、３−メチル−３−ペンチルオキシ、２，３−ジメチル−１−ブトキシ、３，３−ジメチル−１−ブトキシ、２，２−ジメチル−１−ブトキシ、２−エチル−１−ブトキシ、３，３−ジメチル−２−ブトキシ、２，３−ジメチル−２−ブトキシなどが挙げられ得る。一部の実施形態は、Ｃ１〜３アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシおよび２−プロポキシなどを含み得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜３アルコキシはメトキシである。さらに、Ｒの定義中の「Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換されるＣ１〜６アルコキシ」の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシおよびエトキシエトキシが挙げられ得る。
【００１９】
本願中の「Ｃ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノ」の例としては、アミノ、上述のＣ１〜６アルキル（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）で置換されるモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなど）などが挙げられ得る。
【００２０】
いくつかの実施形態は、アミノ、モノ−Ｃ１〜３アルキルアミノおよびジＣ１〜３アルキルアミノを含み得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノとしては、アミノおよびモノメチルアミノが挙げられ得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物の塩としては、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基性塩、有機塩基性塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、無機酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩またはリン酸塩から選択され得る。いくつかの実施形態において、有機酸塩としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、塩はメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩であり得る。
【００２２】
いくつかの実施形態において、無機塩基性塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、有機塩基性塩としては、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられ得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、酸性アミノ酸塩としては、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、塩基性アミノ酸塩としては、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられ得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の作製方法
式（Ｉ）により表される化合物は、例えば以下に記載の方法によって作製され得る。
【化５】
2019519543.tif 000007
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表す）。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を作製する方法、本明細書中の実施形態の化合物（Ｉ−１）を作製するために、化合物（Ａ−３）を、塩基存在下または非存在下で不活性溶媒中の酸塩化物である化合物（Ｂ−２）と反応させることを含む方法。
【００２６】
化合物（Ａ−３）は、国際公開第９９／３７６２２号パンフレット中の作製例７により作製され得る。化合物（Ｂ−２）、既知の化合物、市販化合物または、当業者により一般に行われる方法によって市販の化合物から容易に作製され得る化合物を使用し得る。化合物（Ｂ−２）の例としては、４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルなどが挙げられ得る。化合物（Ｂ−２）は、化合物（Ａ−３）のモル当量の１〜１０倍、好ましくは１〜２倍の量で使用され得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、溶媒としては、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなど；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素など；有機塩基、例えばピリジン、２−、３−または４−ピコリンなど；水；またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、溶媒としては、テトラヒドロフランまたはピリジンが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、反応溶媒はポリエチレングリコールであり得る。
【００２８】
いくつかの実施形態において、反応塩基としては、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなど；および有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられ得る。好ましい例はピリジンである。いくつかの実施形態において、反応塩基は、化合物（Ａ−３）のモル当量の１〜１０倍、好ましくは１〜４倍の量で使用され得る。反応温度は、使用する反応溶媒および試薬に依存する。いくつかの実施形態において、反応温度は一般に約−３０℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。反応時間は、使用する反応溶媒および反応温度に依存する。いくつかの実施形態において、反応時間は約０．５〜約２００時間である。いくつかの実施形態において、反応時間は約１〜約１００時間である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物を作製する方法は、化合物（Ｉ−１）を加水分解し、必要に応じてエステル化するかまたはアミド化することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物が遊離形態から得られる場合、このような遊離形態は、一般的な方法に従い、塩または水和物に変換され得る。さらに、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物が塩または水和物の形態で得られる場合、これらの化合物は、一般的な方法に従い、遊離形態に変換され得る。
【００３０】
局所処方物
本明細書中の実施形態は、式（Ｉ）により表される化合物、その塩、その誘導体またはその水和物と、溶媒と、ベースと、を含む局所処方物：
【化６】
2019519543.tif 000008
（式中、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換されるＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノを表す）を対象とし、この局所処方物は約３０重量％超の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本局所処方物は約１０％未満のベースを含む。いくつかの実施形態において、本局所処方物は、約５重量％〜約２０重量％の吸収促進剤を含む。いくつかの実施形態において、溶媒および吸収促進剤の合計は３５〜７０重量％である。いくつかの実施形態において、本局所処方物は、吸収促進剤、浸出防止剤、水、薬学的に許容可能な賦形剤またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＰＤＥ４阻害剤である。しかし、式（Ｉ）により表される化合物またはその塩またはその水和物は、局所処方物として使用する場合、皮膚吸収特性が不十分であり得る。本明細書中で開示される局所処方物の代表的な長所は、本明細書中の実施形態の処方物が、処方物からの構成要素の浸出を防ぎ、それによって処方物の安定性を向上させながら、式（Ｉ）により表される化合物、塩、プロドラッグ、代謝産物またはその水和物の吸収特性を改善することである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、軟膏製剤、ゲル製剤、クリーム製剤、パッチ製剤、眼用の軟膏製剤、坐薬製剤などであり得る。いくつかの実施形態において、本局所処方物は軟膏製剤である。
【００３３】
本発明による局所処方物中の有効成分は、式（Ｉ）により表される化合物、その塩、その類似体、その誘導体またはその水和物である：
【化７】
2019519543.tif 000009
（式中、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換されるＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノを表す）。いくつかの実施形態において、有効成分はメチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）：
【化８】
2019519543.tif 000010
である。
【００３４】
いくつかの実施形態は、有効成分に加えて溶媒およびベースを含む局所処方物を対象とする。有効成分およびベースを混合することによって局所製品が処方される場合、皮膚吸収特性が不十分になり得ると考えられる。溶媒を添加することによって、本発明の局所処方物中の有効成分の皮膚吸収性が改善され得る。
【００３５】
局所処方物に対して一般的に使用される何れの溶媒も使用し得、これには、２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、オレイン酸またはそれらの組み合わせが含まれるが限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒は２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸」または「ＲＶＴ−５０１」という用語は、Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミック（ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｍｉｃ）メチルエステル、メチル４−［（３−［６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］フェニル）カルバモイル］ベンゾエートおよびメチル４−［（｛３−［６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエートを含む、本化合物の代替名も指すものとする。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーを指す。適切なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有し得るか、または１個以上のヒドロキシル基が低級アルキル、例えばメチル基でエーテル化され得る。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も適切である。名称中のダッシュ後の数は、ポリマーの平均分子量を指す。いくつかの実施形態において、２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールの平均分子量は約２００〜約６００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は約４００である。適切なポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール−２００、ポリエチレングリコール−３００、ポリエチレングリコール−４００およびポリエチレングリコール−６００が挙げられるが限定されない。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール−４００である。適切なポリエチレングリコールとしては、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）Ｓｅｎｔｒｙシリーズ（Ｄｏｗより入手可能）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）シリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇより入手可能）、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦより入手可能）およびＰｌｕｒｉｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦより入手可能）が挙げられるが限定されない。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールは、平均分子量試験の結果として約２００〜約６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指す。いくつかの実施形態において、２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約５００、約２００〜約４００、約３００〜約６００、約３００〜約５００、約３００〜約４００またはこれらの範囲の何れか内の値である。いくつかの実施形態において、溶媒は、平均分子量試験の結果として３８０〜４２０の平均分子量を有するポリエチレングリコール４００である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ベースは、局所処方物中で一般に使用される何れかのベースであり得る。いくつかの実施形態において、ベースは、ペトロラタム、スクアラン、パラフィン、流動パラフィン、微結晶ワックス、カルナウバろう、白色蜜ろうなどを含むが限定されない油性ベースであり得る。いくつかの実施形態において、ベースはペトロラタムである。本明細書中で使用される場合、ペトロラタムは、一般的には石油から得られる半固形飽和炭化水素の混合物を意味する。いくつかの実施形態において、ペトロラタムは、白色ペトロラタム、鉱物油、ペトロラタムゼリー、黄色ペトロラタム、アンバーペトロラタム、バソリメント（ｖａｓｏｌｉｍｅｎｔ）、コスモリン（ｃｏｓｍｏｌｉｎｅ）、サクソリン（ｓａｘｏｌｉｎｅ）、スタノリン（ｓｔａｎｏｌｉｎｅ）、バシリン（ｖａｓｉｌｉｎｅ）、コールドタール（ｃｏｌｄ  ｔａｒ）またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ベースは白色ペトロラタムである。いくつかの実施形態において、ベースは米国薬局方（ＵＳＰ）白色ペトロラタムである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、吸収促進剤および／または浸出防止剤をさらに含む。吸収促進剤を添加することによって、有効成分の皮膚吸収性をさらに改善し得ると考えられる。さらに本明細書中の実施形態の局所処方物からの成分（特に溶媒および吸収促進剤）の浸出は、浸出防止剤を添加することによって防ぎ得、したがって安定性改善が達成され得ると考えられる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、吸収促進剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、局所処方物中で一般的に使用される何れかの吸収促進剤であり得る。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、フタル酸ジエチルまたはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、吸収促進剤はミリスチン酸イソプロピルである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、浸出防止剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は、局所処方物中で一般的に使用される何れかの浸出剤であり得る。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸、オレイン酸、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、脂肪酸のグリセロールエステル、他の同様の物質またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸のグリセロールエステルは、モノステアリン酸グリセロール、イソステアリン酸ジグリセリル、ポリリシノレイン酸ヘキサグリセリルまたは他の同様の物質またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸のグリセロールエステルはモノステアリン酸グリセロールである。いくつかの実施形態において、モノステアリン酸グリセロールは、商品名Ｇｅｌｅｏｌ（商標）モノおよびジグリセリドＮＦで販売されるモノステアリン酸グリセロール４０−５５である。疑義を避けるために、本明細書中で使用される場合、「モノステアリン酸グリセロール」という用語は、「モノステアリン酸グリセリン」と交換可能であり得る。
【００４３】
いくつかの実施形態において、２つ以上の浸出防止剤を使用し得る。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよび脂肪酸のグリセリルエステルである。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびモノステアリン酸グリセロールである。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびモノステアリン酸グリセロールまたは他の同様の物質である。溶媒、特に２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールの浸出は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを使用することにより防ぎ得ると考えられる。さらに、吸収促進剤、特に、ミリスチン酸イソプロピルの浸出は、モノステアリン酸グリセロールまたはＧｅｌｅｏｌ（商標）または他の同様の物質を使用することにより防ぎ得ると考えられる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、分子量１０００〜５００００を有するポリエチレングリコールは、平均分子量試験の結果として１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指す。いくつかの実施形態において、１０００〜５００００の分子量を有するポリエチレングリコールの平均分子量は、約１０００〜約５００００、約１０００〜約４５０００、約１０００〜約４００００、約１０００〜約３００００、約１０００〜約２５０００、約１０００〜約２００００、約１０００〜約１５０００、約１０００〜約１００００、約１０００〜約５０００またはこれらの範囲の何れか内の値である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、３５０００、４００００、４５０００、５００００またはこれらの値の何れか２つの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４０００である。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は、平均分子量試験の結果として３６００〜４４００の平均分子量を有するポリエチレングリコール４０００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール−４０００はＵＳＰポリエチレングリコール４０００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール−４０００は日本薬局方ポリエチレングリコール４０００である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は水をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、本局所処方物は精製水であり得る。有効成分の分解は水を添加することによって抑制され得ると考えられる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、着色剤、香味料、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、使用性改善剤（ｕｓａｂｉｌｉｔｙ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、薬学的に許容可能な賦形剤またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。
【００４７】
いくつかの実施形態において、着色剤は、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、ベータ−カロテン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキまたはそれらの組み合わせから選択され得る。いくつかの実施形態において、香味料は、ココア粉末、ハッカ油、メントール、レモン油、ボルネオール、ケイヒ末、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウムまたはそれらの組み合わせから選択され得る。
【００４８】
いくつかの実施形態において、保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【００４９】
いくつかの実施形態において、抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、トコフェロール、リコペン、緑茶、コーヒーチェリー、レスベラトロール、グレープシード、ナイアシンアミド、ゲニステイン、フェルラ酸、イデベノン、コエンザイムＱ１０、レチノール、ビタミンＡ、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、アルファリポ酸、亜鉛、銅、ベータ−カロテンまたはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
【００５０】
いくつかの実施形態において、安定化剤としては、アスコルビン酸、エデト酸塩、エリトルビン酸、トコフェロールなどまたはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、使用性改善剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などまたはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、有効成分は、約０．００１重量％〜約１０重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、有効成分は、約０．００１重量％〜約５重量％、約０．００１重量％〜約１重量％、約０．００１重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．５重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．４重量％〜約０．６重量％、約０．３重量％〜約０．７重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．２重量％〜約０．５重量％またはこれらの範囲の何れか内の値の量であり得る。いくつかの実施形態において、有効成分は、約０．００１重量％、約０．０１重量％、約０．０３重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約３．０重量％もしくは約５重量％またはこれらの値の何れか２つの範囲の量であり得る。
【００５３】
いくつかの実施形態において、溶媒は約３０重量％を超える量であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、約３０重量％〜約６０重量％を超える量であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、約３５重量％〜約６０重量％、約３５重量％〜約５５重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約６０重量％または約４０重量％〜約５５重量％、約４０重量％〜約５０重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％もしくは約６５重量％またはこれらの値の何れか２つの範囲の量であり得る。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ベースは約１０重量％未満の量であり得る。いくつかの実施形態において、ベースは約０．００１重量％〜約１０重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、ベースは、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約２．５重量％〜約１０重量％または約４重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約７重量％、約０．５重量％〜約７重量％、約１重量％〜約７重量％、約２．５重量％〜約７重量％または約４重量％〜約７重量％、約４重量％〜約５重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、ベースは、約０．１重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％もしくは約１０重量％またはこれらの値の何れか２つの範囲の量であり得る。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、約５重量％〜約２０重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％もしくは約２０重量％またはこれらの値の何れか２つの範囲の量であり得る。
【００５５】
いくつかの実施形態において、浸出防止剤の総量は、約２０重量％〜約５０重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、浸出防止剤の総量は、約２５重量％を超える量であり得る。いくつかの実施形態において、浸出防止剤の総量は、約２５重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約３０重量％〜約５０重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、浸出防止剤の総量は、約２５重量％、約３０重量％、約３３重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％もしくは約５０重量％またはこれらの値の何れか２つの範囲の量であり得る。
【００５６】
いくつかの実施形態において、水は、約０．１重量％〜約５重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、水は、約０．３％〜約４％、約０．３％〜約３％、約０．５％〜約３％または約０．５％〜約２％の量であり得る。いくつかの実施形態において、水は、約０．１重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約４．５重量％もしくは約５重量％またはこれらの値の何れか２つの範囲の量であり得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、溶媒および吸収促進剤の量は、約４０重量％〜約７０重量％である。いくつかの実施形態において、溶媒および吸収促進剤の量は、約４０重量％〜約６５重量％、約４０重量％〜約６０重量％、約４０重量％〜約５５重量％または約４０重量％〜約５０重量％の量であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒および吸収促進剤の量は、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約４０重量％、約６０重量％、約６５重量％もしくは約７０重量％またはこれらの値の何れか２つの範囲の量であり得る。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、下記表１で開示される処方物から選択され得る。いくつかの実施形態において、本局所処方物は、下記表１で開示されるような、処方物Ｃ１、処方物Ｃ２、処方物Ｃ３または処方物Ｃ４から選択され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中の実施形態の方法で使用される局所処方物は、有効量の式（Ｉ）により表される化合物、その塩、その類似体またはその水和物（式中、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換されるＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノを表す）と、溶媒と、ベースと、を含み得、本局所処方物は約３０重量％超の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、ベースは、本局所処方物の約０．００１重量％〜約１０重量％未満の量である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は、本局所処方物の約０．２重量％〜約１重量％の量である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は、本局所処方物の約０．２重量％〜約０．６重量％の量である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は本局所処方物の約０．５重量％の量である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、吸収促進剤、浸出防止剤、水、薬学的に許容可能な賦形剤またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態において、浸出防止剤は２つ以上の浸出防止剤である。いくつかの実施形態において、浸出防止剤の総量は本局所処方物の約４０重量％超である。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、本局所処方物の約５重量％〜約２０重量％の量である。いくつかの実施形態において、溶媒および吸収促進剤の合計は、本局所処方物の３５重量％〜７０重量％である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は、メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ベースは、ペトロラタム、パラフィン、流動パラフィン、微結晶ワックス、カルナウバろう、白色蜜ろうおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、溶媒は、２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、オレイン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、浸出防止剤は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸、オレイン酸、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、脂肪酸のグリセリルエステルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、脂肪酸のグリセリルエステルは、商品名Ｇｅｌｅｏｌ（商標）で販売されるモノステアリン酸グリセロール４０−５５（モノグリセリドおよびジグリセリドＮＦ）、モノステアリン酸グリセロール、イソステアリン酸ジグリセリルおよびポリリシノレイン酸ヘキサグリセリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、２つ以上の浸出防止剤は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよび脂肪酸のグリセリルエステルである。いくつかの実施形態において、溶媒は約５０重量％の量であり、ベースは約４．４重量％の量であり、浸出防止剤は約３３重量％の量であり、吸収促進剤は約１０重量％の量である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、１日１回、１日２回、週に２回、毎週、週に３回、２週間ごとに、１日おきに、毎月、２か月ごとに、３か月ごとに、または、所望の臨床結果を達成するために、パッケージまたは医師により指示されるように、投与され得る。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本明細書中の実施形態の局所処方物は、局所処方物に対する一般的な製造方法に従い製造され得る。例として軟膏を使用した場合、代表的な方法は次のとおりであり得る：最初に、有効成分である、式（Ｉ）により表される化合物、その塩またはその水和物を７０℃〜８０℃で加熱することにより溶媒中で溶解させる（溶液Ｉ）。その間に、吸収促進剤および浸出防止剤および他の成分を必要に応じてベースに添加し、７０℃〜８０℃で加熱することにより溶解させる。次に、溶液Ｉおよび水を必要に応じて得られた混合物に添加し、混合物を７０℃〜８０℃でおよそ３分間撹拌する。混合物がおよそ３２℃（ヒト皮膚表面温度前後）に冷めるまで混合を維持し、軟膏を完成させる。抗酸化剤を必要に応じて溶媒に添加し得る。
【００６８】
本局所処方物を使用する方法
本明細書中の実施形態は、本明細書中の実施形態の局所処方物を使用して皮膚状態を処置する方法も対象とする。いくつかの実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書中に記載の実施形態の局所処方物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本局所処方物は局所投与される。いくつかの実施形態において、皮膚状態は、例えばアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、湿疹、熱傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎またはそれらの組み合わせなどであるが限定されない皮膚炎から選択され得る。いくつかの実施形態において、皮膚状態は、上記状態の何れかに関連するそう痒であり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本明細書中の実施形態の方法で使用される局所処方物は、下記表１で開示される処方物である。いくつかの実施形態において、本明細書中の実施形態の方法で使用される局所処方物は、下記表１で開示されるような処方物Ｃ１、処方物Ｃ２、処方物Ｃ３または処方物Ｃ４から選択される処方物である。いくつかの実施形態において、本明細書中の実施形態の方法で使用される局所処方物は、有効量の式（Ｉ）により表される化合物、その塩またはその水和物（式中、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシで任意に置換されるＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアミノを表す）と、溶媒とベースと、を含み得、本局所処方物は約３０重量％超の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、ベースは、本局所処方物の約０．００１重量％〜約１０重量％未満の量である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は、本局所処方物の約０．００１重量％〜約５重量％、約０．００１重量％〜約１重量％、約０．００１重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．５重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．４重量％〜約０．６重量％、約０．３重量％〜約０．７重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．２重量％〜約０．５重量％、これらの値の何れか２つの間の範囲または前述の範囲内の何れかの値の量である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は、約０．００１重量％、約０．０１重量％、約０．０３重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．７５重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約３．０重量％もしくは約５重量％またはこれらの値の何れか２つの範囲の量であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は約０．２％の量である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は約０．５％の量である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本局所処方物は、吸収促進剤、浸出防止剤、水またはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態において、本局所処方物は、着色剤、香味料、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、薬学的に許容可能な賦形剤、使用性改善剤またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、浸出防止剤は２つ以上の浸出防止剤である。いくつかの実施形態において、浸出防止剤の総量は本局所処方物の約４０重量％超である。いくつかの実施形態において、吸収促進剤は本局所処方物の約５重量％〜約２０重量％の量である。いくつかの実施形態において、溶媒および吸収促進剤の合計は本局所処方物の３５重量％〜７０重量％である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物は、メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）により表される化合物はＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸塩酸塩である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ベースは、ペトロラタム、パラフィン、流動パラフィン、微結晶ワックス、カルナウバろう、白色蜜ろうおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、溶媒は、２００〜６００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、オレイン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、浸出防止剤は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸、オレイン酸、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、脂肪酸のグリセリルエステルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、脂肪酸のグリセリルエステルは、商品名Ｇｅｌｅｏｌ（商標）で販売されるモノステアリン酸グリセロール４０−５５（モノグリセリドおよびジグリセリドＮＦ）、モノステアリン酸グリセロール、イソステアリン酸ジグリセリルおよびポリリシノレイン酸ヘキサグリセリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、この２つ以上の浸出防止剤は、１０００〜５００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよび脂肪酸のグリセリルエステルである。いくつかの実施形態において、溶媒は約５０重量％の量であり、ベースは約４．４重量％の量であり、浸出防止剤は約３３重量％の量であり、吸収促進剤は約１０重量％の量である。
【００７８】
投与しようとする式（Ｉ）の化合物の量は、治療的に有効である量である。投与しようとする投与量は、処置されている対象、例えば処置される特定の動物の特徴、齢、体重、健康、もしあれば、併用する処置のタイプおよび処置頻度に依存し、当業者により（例えば臨床医により）容易に決定され得る。
【００７９】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という単数形は、内容から明らかに別段示されない限り、複数の参照物を含むことも留意されたい。したがって、例えば「浸出防止剤」に対する言及は、当業者にとって公知の１つ以上の浸出防止剤およびその同等物などに対する言及である。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、「約」という用語は、それが一緒に使用される数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００８１】
「投与すること」は、治療薬と組み合わせて使用される場合、標的組織にまたは標的組織上に直接治療薬を投与すること、または治療薬を患者に投与し、それにより、治療薬が、それが標的化される組織に良い影響を与えることを意味する。したがって、本明細書中で使用される場合、「投与すること」という用語は、エラスチン消化と組み合わせて使用される場合、標的組織にまたは標的組織上にエラスチン消化をもたらす；例えば静脈内注射により患者に対してエラスチン消化を全身的にもたらし、それにより治療薬を標的組織に到達させる；標的組織へそのコード配列の形態で（例えばいわゆる遺伝子治療技術により）エラスチン消化をもたらすことが挙げられ得るが限定されない。処方物を「投与すること」は、注射、局所投与によって、または他の公知の技術と組み合わせた何れかの方法によって遂行され得る。このような組み合わせ技術には、加熱、照射および超音波が含まれる。
【００８２】
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトおよび非ヒト脊椎動物、例えば野生、家畜および農場動物などが挙げられるが限定されない。
【００８３】
「改善する」という用語は、本発明が、外観、形態、特徴および／またはそれが提供される、適用される、または投与される組織の物理的な属性の何れかを変化させることを伝えるために使用される。変化は、形式上、次のもの：皮膚の外観改善；疾患症状の軽減、の何れか単独で、または組み合わせて、示され得る。
【００８４】
「阻害する」という用語は、症状の発症を防ぐための、症状を緩和する、または疾患、状態または障害を除去する本発明の化合物の投与を含む。
【００８５】
「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤または賦形剤が処方物の他の成分と適合性であり、その受容者に有害であってはならないことを意味する。薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の選択は、関心のある疾患または医学的状態の処置計画に対するその安定性により決定され得、その全体が参照により本明細書によって組み込まれるＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１１ｔｈ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ；２００５などの標準的な参考書を参照し得る。
【００８６】
別段の指示がない限り、「皮膚」という用語は、真皮および表皮からなり、皮下組織上にある、身体の外側の外皮または覆いを意味する。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「治療薬」という用語は、患者の望ましくない状態または疾患を処置する、それと対抗する、和らげる、予防する、または改善するために利用される薬剤を意味する。一部において、本発明の実施形態は、癌の処置または細胞増殖低下を対象とする。
【００８８】
組成物の「治療的有効量」または「有効量」は、所望の効果を達成するために、すなわち、細胞の活性化、遊走または増殖を阻害する、阻止する、または逆転させるために計算される所定の量である。本方法により企図される活性は、適切な場合、医学的な治療的および／または予防的処置の両方を含む。治療的および／または予防的効果を得るために本発明に従い投与される化合物の具体的な用量は、当然ではあるが、例えば投与される化合物、投与経路および処置される状態を含む、その症例を取り囲む特定の状況により決定される。本化合物は、広い投与量範囲にわたり有効であり、例えば１日あたりの投与量は、通常、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲、より一般的には０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内に入る。しかし、投与される有効量は、処置しようとする状態、投与しようとする化合物の選択および選択される投与経路を含む関連する状況に照らして医師により決定され、したがって上記投与量範囲が、何ら本発明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。治療的有効量の本発明の化合物は、一般的には、生理的に耐容性がある賦形剤組成物中で投与される場合に、組織中の有効な全身濃度または局所濃度を達成するのに十分であるような量である。
【００８９】
「処置する」「処置される」または「処置すること」という用語は、本明細書中で使用される場合、治療的処置および予防的または予防処置の両方を指し、目的は、望ましくない生理的状態、障害もしくは疾患を防ぐ、または遅延させる（減らす）こと、または有益な、もしくは所望の臨床結果を得ることである。本発明の目的のために、有益であるかまたは所望の臨床結果としては、症状の緩和；状態、障害または疾患の程度の低下；状態、障害または疾患の状況の安定化（すなわち悪化なし）；発症遅延または状態、障害または疾患の進行の遅延；状態、障害または疾患の状況の緩和；および状態、障害または疾患の、検出可能または非検出可能の何れであれ、軽快（部分的であれ、または全体的であれ）、または改良もしくは改善が挙げられるが限定されない。処置としては、過度なレベルの副作用なく臨床的に意義のある反応を誘発することが挙げられる。処置にはまた、処置を受けなかった場合の予想される生存期間と比較した場合の生存期間延長も含まれる。
【００９０】
本発明および使用される方法および材料を示す実施形態は、次の非限定例を参照することによりさらに理解され得る。
【実施例】
【００９１】
実施例１：皮膚浸透試験
この試験は、ヒト死体皮膚でのインビトロＦｒａｎｚ有限用量モデル（Ｆｒａｎｚ  ｆｉｎｉｔｅ  ｄｏｓｅ  ｍｏｄｅｌ）を用いて、４つの処方物および１つの薬物溶液からのヒト死体皮膚への、およびこれを横断する、有効成分、メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）の浸透を評価するために設計した。リン酸緩衝食塩水；ｐＨ７．４±０．１を受容液（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｍｅｄｉａ）として使用した。ポジティブディスプレイスメント式ピペットを使用して各細胞に１０μＬ／ｃｍ２の個々の処方物を１回与えた。用量適用後の予め選択した時間に、フランツセルの試料採取アームを通じて受容液の５００μＬアリコートを取り出し、等体積の新鮮な受容液と交換した。ガラス棒を使用して処方物を均一に広げて、皮膚の表面領域全体を被覆した。試験の最後に、セルを分解し、各セルから皮膚を慎重に取り出した。各皮膚切片を０．５ｍＬの抽出溶液（受容液）で２回洗浄して、未吸収の処方物を皮膚表面から回収した。ピンセットを用いて皮膚を慎重に表皮および真皮に分離した。各表皮および真皮バイアルに、ホモジナイズ溶液（リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４）を添加した。ビーズホモジナイザー（ＯＭＮＩ  Ｂｅａｄ  Ｒｕｐｔｏｒ  ２４．）を使用して組織をホモジナイズした。
【００９２】
【表１】
2019519543.tif 000011
【００９３】
この試験の目的は、４つの処方物（Ｂ、Ｃ１、Ｃ２およびＣ３）および１つの薬物溶液（Ｃ４）からの、ヒト死体皮膚への、およびこれを横断する、メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）の浸透を評価することであった。この結果から、ＰＥＧ−４００溶液（Ｃ４）からのメチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）の最大浸透が示された。この試験において陽性対照としてＣ４を使用したので、これは予想された。試験した全ての処方物について、薬物レベルが２４時間で受容液中の定量限界を下回った。ドナー１からの結果から、Ｃ１がＢ、Ｃ２およびＣ３と比較してより高い浸透性を有することが示唆された。しかし、ドナー２の結果から、この３つの処方物がほぼ等しい浸透性を有することが示唆された。全体的に、ドナー１は、ドナー２と比較してより高い浸透傾向を示した。ドナー１がドナー２よりも視覚的により痩せて見えたことに留意した。さらに、２つの強度、０．２％と０．５％との間で用量反応は観察されなかった。両ドナーにおいてより高い浸透性を有するというＣ１の同様の傾向が観察されなかったので、処方物Ｂ、Ｃ１、Ｃ２およびＣ３は角質層（図１）、表皮（図２）および真皮（図３）へのほぼ等しい浸透性を有したと結論付けられ得る。
【００９４】
実施例２：アトピー性皮膚炎の処置
第４、７、１０および１３日に耳の背側皮膚および背中にジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）を繰り返し塗布することによって、８〜１２週齢の特定病原体除去（ＳＰＦ）雌ＮＣ／Ｎｇａマウス（ｎ＝８匹／群）においてアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を誘発した。ＮＣ／Ｎｇａマウスは、アトピー性皮膚炎に対する確立されたマウスモデルである。Ｓｕｔｏら、ＮＣ／Ｎｇａ  ｍｉｃｅ：ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ；Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９；１２０  Ｓｕｐｐｌ  １：７０−５；およびＧａｏら、Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ＮＣ／Ｎｇａ  ｍｉｃｅ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００４  Ｓｅｐ；２７（９）：１３７６−８１を参照。
【００９５】
予防試験および治療試験を行った：
１．予防試験：第１〜１４日に、０．２％処方物（Ｃ１）、０．５％処方物（Ｃ２）、ＲＶＴ−５０１プラセボ、タクロリムスプラセボ、０．１％タクロリムスまたは処置なし（ＡＤ対照）、またはＡＤの偽誘発。
２．治療試験：第８〜１４日に、０．２％処方物（Ｃ１）、０．５％処方物（Ｃ２）、有効成分プラセボ、タクロリムスプラセボ、０．１％タクロリムスまたは処置なし（ＡＤ対照）。図４参照。
【００９６】
両試験において、第２、８、１１、１４日に引っ掻きアッセイを行った。第１５日に組織病理学およびサイトカイン分析のために皮膚試料を回収した。偽誘発対ＤＮＣＢ誘発マウス皮膚の組織病理学からアトピー性皮膚炎の明らかな存在が示される。図５参照。
【００９７】
ＡＤ関連病態について第１５日に皮膚切片を調べた。０．５％処方物（Ｃ２）または０．１％タクロリムスでの予防的処置によって、顕微鏡レベルでＤＮＣＢにより誘発されるＡＤ病変が軽減された。図６、左カラム参照。治療的処置として、０．５％処方物（Ｃ２）および０．１％タクロリムスでは、ＡＤ病変の重症度が軽減する傾向があった。図６、右カラム参照。
【００９８】
各試験の終了時にサイトカイン分析のために皮膚切片を回収して、これらの免疫調節物質が様々な処置によってどのように影響を受けたかを調べた。メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）の予防的投与によって、用量依存的にＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＫＣ、ＭＩＰ−１αおよびＴＮＦ−αが顕著に減少した。さらに、０．５％処方物（Ｃ２）によってＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１βが減少した。治療的に、Ｉｌ−１βは、メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）処置で顕著な用量依存的減少を示した。０．５％処方物（Ｃ２）での顕著な減少は、ＩＬ−３、エオタキシン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＫＣ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびＴＮＦ−αでも見られた。治療薬として、０．１％タクロリムスによって、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１３、エオタキシン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＫＣ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＮＦ−αが顕著に減少した。これらの炎症性サイトカインおよびケモカインの減少は、０．５％処方物（Ｃ２）および０．１％タクロリムスでの両試験における組織病理学を介して見られるように、免疫細胞浸潤を軽減するのに寄与すると思われる。図７参照。
【００９９】
全ての処置群が、予防試験において、プラセボと比較して、引っ掻きにおいて顕著な軽減を示す。治療薬として、０．１％タクロリムスは、第１４日に引っ掻きにおいて顕著な軽減を示した。図８参照。
【０１００】
結論：予防試験から、有効成分プラセボ対照およびＡＤ対照動物と比較した場合、ＲＶＴ−５０１  ０．５％処方物（Ｃ２）が皮膚潰瘍を顕著に軽減させ、皮膚構造を維持したことが示された。ＲＶＴ−５０１プラセボと比較した場合、ＲＶＴ−５０１  ０．５％処方物（Ｃ２）によって、Ｄ１４引っ掻き事象、耳の肥厚、ＡＤ皮膚病変スコアおよび複数のＡＤ関連の炎症促進性サイトカインも顕著に軽減し；これらは全て、０．２％〜０．５％処方物（それぞれＣ１およびＣ２）からの用量依存的な反応を反映すると思われた。治療試験から、有効成分プラセボに対して、ＡＤ皮膚病変スコアの顕著な低下が示され、これは、用量依存的と思われ、ＲＶＴ−５０１  ０．５％処方物（Ｃ２）で潰瘍が軽減され、耳の厚さが低下する傾向があったが、これらの後者の変化は、統計学的有意性には達しなかった。確立されたマウスＡＤ病変の治療的処置は、ＡＤ関連炎症促進性サイトカインの顕著な低下も明らかにしたが、これらの効果は、予防的処置第１４日ほど顕著ではなかった。
【０１０１】
まとめると、予防的に投与されたＲＶＴ−５０１  ０．５％処方物（Ｃ２）および０．１％タクロリムスにより、引っ掻き、顕微鏡的皮膚組織病理学および炎症性サイトカインの顕著な軽減が観察された。治療的に投与したＲＶＴ−５０１  ０．５％処方物（Ｃ２）で有意性の傾向が見られ、より長い処置が可能であるモデルにおいて達成され得ている。したがって、局所メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタルアミド酸（ＲＶＴ−５０１）は、アトピー性皮膚炎に有効な処置であると思われる。
【０１０２】
ある一定のその好ましい実施形態を参照して非常に詳細に本発明を記載してきたが、他のバージョンが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および範囲は本明細書内に含有される記載および好ましいバージョンに限定されるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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