(57)【要約】
2019510043.tif 000411本出願は、式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩に関し、これらは、がん等の疾患の治療に有用なＴＡＭキナーゼの阻害剤である。
2019510043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019510043.tif 000395
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルコキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｂであり、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＣｙＲ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ１は、結合、ＣｙＡ１、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ２は、結合、ＣｙＡ２、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ３は、結合、ＣｙＡ３、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＯＲｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２、またはＮＲｆであり、
各Ｒｆは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから独立して選択され、
ＣｙＡ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ３は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＲ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
ＣｙＣは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、前記５〜６員のヘテロアリーレンは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び５〜６員のヘテロアリーレンは、各々任意に、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、前記Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、前記５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）前記５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）前記６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、前記６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３ＯＲｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＯＲｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒｅ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒ１２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
１）Ａ１−Ａ２−Ａ３は、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のうちの１つが結合である場合にＹ−Ｙではなく、Ｙ−Ｙ−Ｙでもないこと、及び
２）Ａ３が−Ｙ−または−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−の場合、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルコキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｂであり、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＣｙＲ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ１は、結合、ＣｙＡ１、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ２は、結合、ＣｙＡ２、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ３は、結合、ＣｙＡ３、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＯＲｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２、またはＮＲｆであり、
各Ｒｆは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから独立して選択され、
ＣｙＡ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ３は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＲ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
ＣｙＣは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、前記５〜６員のヘテロアリーレンは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び５〜６員のヘテロアリーレンは、各々任意に、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、前記Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、前記５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）前記５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）前記６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、前記６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３ＯＲｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＯＲｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒｅ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒ１２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
１）Ａ１−Ａ２−Ａ３は、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のうちの１つが結合である場合にＹ−Ｙではなく、Ｙ−Ｙ−Ｙでもないこと、及び
２）Ａ３が−Ｙ−または−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−の場合、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ａ２−Ａ３−ＲＡである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣｙＡ３−ＲＡである、請求項１、２、及び５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＣｙＡ３が、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、請求項１、２、５、及び６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＣｙＡ３が、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、ＲＡ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項１、２、及び５〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＣｙＡ３が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、ＲＡ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項１、２、及び５〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ＣｙＡ３が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、ＲＡ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項１、２、及び５〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ＣｙＡ３が、
【化２】
2019510043.tif 000396
であり、ここで、ＣｙＡ３−１、ＣｙＡ３−２、及びＣｙＡ３−３は、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項１、２、及び５〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル、エチル、
【化３】
2019510043.tif 000397
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ＲＡが、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、ＲＡが窒素原子に結合する場合、ＲＡはＣＮでも、ＯＲａ１でも、ＮＲｃ１Ｒｄ１でもない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ＲＡが、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から選択される１つの置換基で置換され、ＲＡが窒素原子に結合する場合、ＲＡはＣＮでもＯＲａ１でもない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
各Ｒ１１が、独立してＯＲａ３である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
各Ｒ１１が、独立してＯＨまたはＯＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
ＣｙＡ３が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）から独立して選択されるＲＡで置換される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
ＣｙＡ３が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及びＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）から独立して選択されるＲＡで置換される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が
【化４】
2019510043.tif 000398
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が
【化５】
2019510043.tif 000399
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２がＨである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ３がＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
ＣｙＢが、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、前記Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、前記５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）前記５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）前記５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、前記５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
ＣｙＢが、４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜６員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、前記５〜６員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
ＣｙＢが、
【化６】
2019510043.tif 000400
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、ＣｙＢ−３、及びＣｙＢ−１０は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
各ＲＢが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
各ＲＢが、独立して、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジニル、２−ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、シクロヘキシル、３−シアノフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、３−シアノフェニル、ＣＨ２ＣＮ、チアゾール−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、オキサゾール−２−イル、ＣＣＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（４−フルオロ−フェニル）である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
各ＲＢが、独立して、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（４−フルオロ−フェニル）である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
ＣｙＢが、
【化７】
2019510043.tif 000401
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、ＣｙＢ−３、及びＣｙＢ−１０は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２−ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、前記Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、各々任意に、Ｒｇ基から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各Ｒａ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
各Ｒｇは、独立してハロから選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
ＣｙＢが、
【化８】
2019510043.tif 000402
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、及びＣｙＢ−３は、各々任意に、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立して選択される１、２、または３つの基で置換される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
ＣｙＢが、
【化９】
2019510043.tif 000403
であり、ここで、ＣｙＢ−２及びＣｙＢ−３は、各々任意に、未置換のフェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び２−ピリジニルから独立して選択される１、２、または３つの基で置換される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
ＣｙＣが、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
ＣｙＣが、
【化１０】
2019510043.tif 000404
であり、ここで、前記フェニレン環の前記ＲＣ基は、式Ｉのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環に対してオルトである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
各ＲＣが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
各ＲＣがＦである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１が、
【化１１】
2019510043.tif 000405
であり、
ＲＡは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）であり、
ＣｙＢは、
【化１２】
2019510043.tif 000406
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、及びＣｙＢ−３は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、２−ピリジニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＯＣＨ２ＣＨ３であり、
ＣｙＣは、１つのＲＣ基で任意に置換されるフェニレンであり、
ＲＣは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）前記Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であるか、（２）前記Ａ１は結合であり、Ａ２は結合もしくは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、ＲＡの前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または（３）Ａ１はＣｙＡ１であり、Ａ２は結合もしくはＣ（Ｏ）であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡはＨであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ１は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、前記４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記Ｃ３−７シクロアルキル、６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、１、２、３、または４つのＣ１−６アルキルで置換され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、前記５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ハロ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロ及びＣ１−４アルキルから選択され、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びフェニルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）前記Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または（２）前記Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、前記４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、５〜６員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、前記Ｎ及びＳは、任意に酸化され、前記５〜６員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2019510043.tif 000407
を有する請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
式（ＩＩａ１）もしくは式（ＩＩａ２）：
【化１４】
2019510043.tif 000408
を有する請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
式（ＩＩｂ１）もしくは式（ＩＩｂ２）：
【化１５】
2019510043.tif 000409
を有する請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
式（ＩＩｇ１）もしくは式（ＩＩｇ２）：
【化１６】
2019510043.tif 000410
を有する請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
以下から選択される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−シアノシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−シアノシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−シアノシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−シアノシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−シアノシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−シアノシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−シアノシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−シアノシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
メチル４−［４−アミノ−５−（４−｛［（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
メチル４−｛４−アミノ−５−［４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
メチル４−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
メチル４−｛４−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
【請求項４４】
以下から選択される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
【請求項４５】
以下から選択される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（エチル（メチル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（エチル（メチル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（エチル（メチル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
【請求項４６】
以下から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（６−（ジメチルカルバモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−（３−（３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−シクロヘキシル−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（モルホリノメチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５’−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−（３−シアノフェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−６−ブロモ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−（シアノメチル）−５’−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５’−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−５−（チアゾール−４−イル）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６’−メチル−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−メチル−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−５−ピリミジン−２−イル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−５−ピリミジン−２−イル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−６−メチル−５−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ３−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、
５−アセチル−Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−６−オキソ−１−フェニル−２−ピリジン−３−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−６−シクロプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−シクロプロピル−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
【請求項４７】
以下から選択される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩：
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５’−フルオロ−５，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−（シアノメチル）−６−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−メチル−５−（オキサゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−（ジフルオロメチル）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−ブロモ−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−５−シアノ−６−（エトキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１’−シクロプロピル−２’−メチル−４’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−シクロプロピル−２，２’−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４９】
ＴＡＭキナーゼの阻害方法であって、前記ＴＡＭキナーゼを、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５０】
ＡＸＬ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法であって、前記ＡＸＬ及びＭＥＲキナーゼを、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５１】
患者におけるがんの治療方法であって、前記患者に対して、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／３１４，０６６号、２０１６年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３６２，９３４号、２０１６年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／４３８，７５０号の優先権を主張する。当該仮出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、ＴＡＭキナーゼのピロロトリアジン阻害剤に関し、１つの実施形態では、ＡＸＬ及びＭＥＲキナーゼの阻害剤に関する。これらは、がん等の疾患の治療、及びそれに関連する医薬組成物に有用である。
【背景技術】
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞表面タンパク質であり、シグナルを細胞外環境から細胞質及び細胞核に伝達し、生存、成長、増殖、分化、接着、及び移動等の細胞事象を制御する。
【０００４】
ＴＡＭサブファミリーは、Ｔｙｒｏ３、ＡＸＬ、及びＭｅｒを含む３つのＲＴＫからなる（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，  ７６９−７８５；Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １００，  ３５−８３）。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメイン及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。２つのリガンド、すなわち、成長停止特異的６（ＧＡＳ６）及びプロテインＳ（ＰＲＯＳ１）が、ＴＡＭキナーゼについて同定されている。ＧＡＳ６は、３つのＴＡＭキナーゼすべてに結合し、これらを活性化することができるが、ＰＲＯＳ１は、Ｍｅｒ及びＴｙｒｏ３のリガンドである（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，  ７６９−７８５）。
【０００５】
ＡＸＬ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、ＪＴＫ１１、及びＴＹＲＯ７としても知られる）は、もともと、慢性骨髄性白血病患者のＤＮＡ由来の形質転換遺伝子として同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１，  ５０１６−５０３１；Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，  ７６９−７８５；Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １００，  ３５−８３）。ＧＡＳ６はＡＸＬに結合し、続いてＡＸＬチロシンキナーゼの自己リン酸化及び活性化を誘導する。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ、ＰＬＣ−ＰＫＣを含めたいくつかの下流シグナル伝達経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １３，  ２１４１−２１４８；Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １００，  ３５−８３）。
【０００６】
ＭＥＲ（ＭＥＲＴＫ、ＥＹＫ、ＲＹＫ、ＲＰ３８、ＮＹＫ、及びＴＹＲＯ１２としても知られる）は、もともと、リンパ芽球様発現ライブラリからリンタンパク質として同定された（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １０，  ２３４９−２３５９；Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，  ７６９−７８５；Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １００，  ３５−８３）。ＧＡＳ６及びＰＲＯＳ１は両方とも、Ｍｅｒに結合し、Ｍｅｒキナーゼのリン酸化及び活性化を誘導することができる（Ｌｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。ＡＸＬと同様に、ＭＥＲの活性化もまた、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ及びＲａｆ−ＭＡＰＫを含む下流シグナル伝達経路を伝達する（Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １００，  ３５−８３）。
【０００７】
ＴＹＲＯ３（ＤＴＫ、ＳＫＹ、ＲＳＥ、ＢＲＴ、ＴＩＦ、ＥＴＫ２としても知られる）は、もともと、ＰＣＲに基づくクローニング研究によって同定された（Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ６，  ６９１−７０，  １９９１；Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，  ７６９−７８５；Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １００，  ３５−８３）。両リガンド、すなわち、ＧＡＳ６及びＰＲＯＳ１は、ＴＹＲＯ３に結合し、これを活性化することができる。ＴＹＲＯ３活性化の下流のシグナル伝達経路は、ＴＡＭ  ＲＴＫの中では最も研究されていないが、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ及びＲａｆ−ＭＡＰＫ経路の両方が関与していると思われる（Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １００，  ３５−８３）。ＡＸＬ、ＭＥＲ、及びＴＹＲＯ３は、がん細胞において過剰発現することが見出されている。
【０００８】
従って、がんの治療におけるＴＡＭキナーゼの調節のための化合物及びそれらの使用方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
１つの態様において、本出願は、式Ｉ：
【化１】
2019510043.tif 000003
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩に関し、式中、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＣｙＣ、及びＣｙＢは、本明細書に記載される通りである。
【００１０】
本出願はさらに、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１１】
本出願はまた、ＴＡＭキナーゼの阻害方法、ならびに、１つの実施形態では、ＡＸＬ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法を提供し、これらは、１つ以上のＴＡＭキナーゼを本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む。
【００１２】
本出願はまた、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本出願はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための薬剤の製造用の本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
本出願は、とりわけ、式Ｉ：
【化２】
2019510043.tif 000004
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルコキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｂであり、該Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＣｙＲ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ１は、結合、ＣｙＡ１、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ２は、結合、ＣｙＡ２、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ３は、結合、ＣｙＡ３、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＯＲｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２、またはＮＲｆであり、
各Ｒｆは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから独立して選択され、
ＣｙＡ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ３は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＲ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
ＣｙＣは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、該５〜６員のヘテロアリーレンは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び５〜６員のヘテロアリーレンは、各々任意に、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、該５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）該５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）該６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、該６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３ＯＲｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＯＲｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒｅ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒ１２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。ただし：
１）Ａ１−Ａ２−Ａ３は、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のうちの１つが結合である場合にＹ−Ｙではなく、Ｙ−Ｙ−Ｙでもないこと、及び
２）Ａ３が−Ｙ−または−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−の場合、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されることを条件とする。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルコキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｂであり、該Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＣｙＲ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ１は、結合、ＣｙＡ１、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ２は、結合、ＣｙＡ２、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ３は、結合、ＣｙＡ３、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＯＲｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２、またはＮＲｆであり、
各Ｒｆは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから独立して選択され、
ＣｙＡ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ３は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＲ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
ＣｙＣは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、該５〜６員のヘテロアリーレンは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び５〜６員のヘテロアリーレンは、各々任意に、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、該５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）該５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）該６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、該６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３ＯＲｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＯＲｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒｅ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒ１２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。ただし：
１）Ａ１−Ａ２−Ａ３は、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のうちの１つが結合である場合にＹ−Ｙではなく、Ｙ−Ｙ−Ｙでもないこと、及び
２）Ａ３が−Ｙ−または−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−の場合、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されることを条件とする。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ａ１は結合である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ａ２は結合である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ａ３は結合である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ＲＡはＣ１−６アルキルである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、メチルまたはエチルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ａ１は結合である。例えば、Ｒ１は、Ａ２−Ａ３−ＲＡである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ａ１は結合であり、Ａ２は結合であり、Ａ３はＣｙＡ３である。例えば、Ｒ１は、ＣｙＡ３−ＲＡである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つは、結合ではない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つは、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、または−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−である。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つは、−Ｃ１−６アルキレン−または−Ｙ−である。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つは、−Ｃ１−６アルキレン−である。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つは、メチレンである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ａ２−Ａ３−ＲＡである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣｙＡ３−ＲＡである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、ＲＡ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、ＲＡ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換されるＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換されるシクロヘキシル及びシクロプロピルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換される４〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、もしくは４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換されるピペリジニルまたはモルホリニルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換される５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換されるピリジルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、ＲＡ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、ピペリジニル、ピリジル、モルホリニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で置換される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換されるピペリジニルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換されるシクロヘキシルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ３基で任意に置換されるモルホリニルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、
【化３】
2019510043.tif 000005
であり、ここで、ＣｙＡ３−１、ＣｙＡ３−２、及びＣｙＡ３−３は、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ａ１は結合であり、Ａ２は結合であり、Ａ３は結合であり、ＲＡは、メチルもしくはエチルであるか、または、Ａ１は結合であり、Ａ２は結合であり、Ａ３は、
【化４】
2019510043.tif 000006
から選択されるＣｙＡ３−ＲＡである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。ただし、ＲＡが窒素原子に結合する場合、ＲＡはＣＮでも、ＯＲａ１でも、ＮＲｃ１Ｒｄ１でもない。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から選択される１つの置換基で置換される。ただし、ＲＡが窒素原子に結合する場合、ＲＡはＣＮでもＯＲａ１でもない。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、イソプロピルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、及びメチルスルホニルから選択され、該Ｃ１−３アルキルは、任意に、ＯＨまたはＯＣＨ３基で置換される。ただし、ＲＡが窒素原子に結合する場合、ＲＡはＣＮでもＯＨでもない。
【００４６】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、及びＣ（Ｏ）［モルホリン−４−イル］から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＯＲａ３である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＯＨまたはＯＣＨ３である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）から独立して選択されるＲＡで置換される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択されるＲＡで置換される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、及びＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）から独立して選択されるＲＡで置換される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＣｙＡ３は、ピペリジニル、ピリジル、モルホリニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択される１、２、３、または４つの基で置換される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ａ１は結合であり、Ａ２はＣｙＡ２であり、Ａ３は−Ｙ−であり、ＲＡはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、−Ｙ−はＣ（Ｏ）であり、ＣｙＡ２は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル）である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化５】
2019510043.tif 000007
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化６】
2019510043.tif 000008
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化７】
2019510043.tif 000009
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化８】
2019510043.tif 000010
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化９】
2019510043.tif 000011
である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００５８】
好ましい実施形態では、ＣｙＢは、アミド基のＮＨと水素結合を形成する。例えば、ＣｙＢ基がオキソ基を有する場合、該ＣｙＢは、アミド基のＮＨとカルボニル基を介して水素結合を形成することができる。同様に、ＣｙＢは、アミド基のＮＨと水素結合を形成することができる電子供与性の置換基で置換することができる。以下は、説明に役立つ実例であり、ここで、Ｗは、電子供与基、例えば、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である：
【化１０】
2019510043.tif 000012
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、該５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）該５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）該５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、該５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、該５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）該５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）該５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、該５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜６員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜６員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜６員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、４〜１０員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、オルト位の１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成する。該オルト位とは、該ＣｙＢ基を−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣｙＣ−リンカーに結合している環形成原子に直接隣接した環形成炭素原子を指す。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化１１】
2019510043.tif 000013
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、ＣｙＢ−３、ＣｙＢ−４、ＣｙＢ−５、ＣｙＢ−６、及びＣｙＢ−７は、各々任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化１２】
2019510043.tif 000014
であり、ここで、ＣｙＢ−８、ＣｙＢ−９、ＣｙＢ−１０、ＣｙＢ−４、及びＣｙＢ−１１は、各々任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化１３】
2019510043.tif 000015
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、ＣｙＢ−３、ＣｙＢ−８、ＣｙＢ−９、ＣｙＢ−１０、ＣｙＢ−４、及びＣｙＢ−１１は、各々任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されるＣｙＢ−１である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されるＣｙＢ−２である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されるＣｙＢ−３である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されるＣｙＢ−４である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されるＣｙＢ−５である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されるＣｙＢ−６である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されるＣｙＢ−７である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化１４】
2019510043.tif 000016
である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢはＣｙＢ−１ａである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢはＣｙＢ−２ａである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢはＣｙＢ−３ａである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢはＣｙＢ−４ａである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢはＣｙＢ−５ａである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢはＣｙＢ−６ａである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢはＣｙＢ−７ａである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されるＣ３−１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢはシクロプロピルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、シクロプロピル、
【化１５】
2019510043.tif 000017
であり、該シクロプロピル、ＣｙＢ−１、及びＣｙＢ−２は、各々任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化１６】
2019510043.tif 000018
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、ＣｙＢ−３、及びＣｙＢ−１０は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化１７】
2019510043.tif 000019
であり、ここで、ＣｙＢ−１及びＣｙＢ−２は、各々任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化１８】
2019510043.tif 000020
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、ＣｙＢ−３、ＣｙＢ−４、及びＣｙＢ−５は、各々任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化１９】
2019510043.tif 000021
であり、ここで、ＣｙＢ−１及びＣｙＢ−２は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２０】
2019510043.tif 000022
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、及びＣｙＢ−３は、各々任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２１】
2019510043.tif 000023
であり、ここで、ＣｙＢ−１は、任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２２】
2019510043.tif 000024
であり、ここで、ＣｙＢ−２は、任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２３】
2019510043.tif 000025
であり、ここで、ＣｙＢ−３は、任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２４】
2019510043.tif 000026
であり、ここで、ＣｙＢ−１及びＣｙＢ−２は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、該フェニルは、任意に、Ｒｇ基から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各Ｒａ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
各Ｒｇは、独立してハロから選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２５】
2019510043.tif 000027
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、ＣｙＢ−３、及びＣｙＢ−１０は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２−ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、各々任意に、Ｒｇ基から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各Ｒａ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
各Ｒｇは、独立してハロから選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２６】
2019510043.tif 000028
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、及びＣｙＢ−３は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、該フェニルは、任意に、Ｒｇ基から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各Ｒａ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
各Ｒｇは、独立してハロから選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２７】
2019510043.tif 000029
であり、ここで、ＣｙＢ−１及びＣｙＢ−２は、各々任意に、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立して選択される１、２、または３つの基で置換される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２８】
2019510043.tif 000030
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、及びＣｙＢ−３は、各々任意に、未置換のフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立して選択される１、２、または３つの基で置換される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化２９】
2019510043.tif 000031
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、及びＣｙＢ−３は、各々任意に、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化３０】
2019510043.tif 000032
であり、ここで、ＣｙＢ−２及びＣｙＢ−３は、各々任意に、未置換のフェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び２−ピリジニルから独立して選択される１、２、または３つの基で置換される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化３１】
2019510043.tif 000033
であり、ここで、ＣｙＢ−２は、任意に、未置換のフェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び２−ピリジニルから独立して選択される１、２、または３つの基で置換される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化３２】
2019510043.tif 000034
であり、ここで、ＣｙＢ−３は、任意に、未置換のフェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び２−ピリジニルから独立して選択される１、２、または３つの基で置換される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化３３】
2019510043.tif 000035
であり、ここで、ＣｙＢ−３は、未置換のフェニル及びＣＨ（ＣＨ３）２で置換される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化３４】
2019510043.tif 000036
であり、ここで、ＣｙＢ−３は、ピリジニル（例えば、２−ピリジニル、３−ピリジニル、及び４−ピリジニル）及びＣＨ（ＣＨ３）２で置換される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジニル、２−ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、シクロヘキシル、３−シアノフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、３−シアノフェニル、ＣＨ２ＣＮ、チアゾール−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、オキサゾール−２−イル、ＣＣＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（４−フルオロ−フェニル）である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、２，５−ジフルオロフェニル、３−ピリジニル、２−ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、シクロヘキシル、３−シアノフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、３−シアノフェニル、ＣＨ２ＣＮ、チアゾール−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、オキサゾール−２−イル、ＣＣＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（４−フルオロ−フェニル）である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（４−フルオロ−フェニル）である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（４−フルオロ−フェニル）である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（４−フルオロ−フェニル）である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、もしくは４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−ピリジニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、もしくは４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、未置換のフェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、または２−ピリジニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニルまたは４−フルオロ−フェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、未置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、４−フルオロ−フェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ピリジニル（例えば、２−ピリジニル）である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニルまたはＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、未置換のフェニルまたはＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、４−フルオロ−フェニルまたはＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、４−フルオロ−フェニルまたはＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、３−フルオロ−フェニルまたはＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、３−フルオロ−フェニルまたはＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、２−フルオロ−フェニルまたはＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して、２−フルオロ−フェニルまたはＣＨ２ＣＨ３である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
【化３５】
2019510043.tif 000037
であり、ここで、フェニレン環のＲＣ基は、式Ｉのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環に対してオルトである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、ハロまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、各ＲＣはＦである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
【化３６】
2019510043.tif 000038
であり、ここで、ＲＣは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、該フェニル環は、該ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環に左側の結合部位で結合する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
【化３７】
2019510043.tif 000039
であり、ここで、ＲＣはＦであり、該フェニル環は、該ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環に左側の結合部位で結合する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３８】
2019510043.tif 000040
であり、
ＲＡは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）であり、
ＣｙＢは、
【化３９】
2019510043.tif 000041
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、及びＣｙＢ−３は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、２−ピリジニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＯＣＨ２ＣＨ３であり、
ＣｙＣは、１つのＲＣ基で任意に置換されるフェニレンであり、
ＲＣは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４０】
2019510043.tif 000042
であり、
ＲＡは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
ＣｙＢは、
【化４１】
2019510043.tif 000043
であり、ここで、ＣｙＢ−１及びＣｙＢ−２は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−Ｆ−フェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＯＣＨ２ＣＨ３であり、
ＣｙＣは、１つのＲＣ基で任意に置換されるフェニレンであり、
ＲＣは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４２】
2019510043.tif 000044
であり、
ＲＡは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）であり、
ＣｙＢは、
【化４３】
2019510043.tif 000045
であり、ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、及びＣｙＢ−３は、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、未置換のフェニル、４−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、ＣＨ２（フェニル）、ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＯＣＨ２ＣＨ３であり、
ＣｙＣは、１つのＲＣ基で任意に置換されるフェニレンであり、
ＲＣは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、例えば、ＣｙＡ、及びＣｙＢのヘテロアリール基は、任意にオキソで置換されてカルボニルを形成する。例えば、ＣｙＢの５〜１０員のヘテロアリール基は、オキソで置換されてカルボニルを形成することができ、これには、２−ピリドン、例えば、
【化４４】
2019510043.tif 000046
等の基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、置換ピリドン（例えば、置換２−ピリドン）、例えば、
【化４５】
2019510043.tif 000047
を含むことができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では：（１）Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または、（２）Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、各ＲＡは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１基で置換される。ただし、ＲＡが窒素原子に結合する場合、ＲＡはＣＮでもＯＲａ１でもなく、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＢは、７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンまたは２−ピリドン環であり、これは、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲＢ基で置換され、
各ＲＢは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１２基で置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、該フェニルは、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲｇ基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ハロであり、
各Ｒａ４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＣｙＣは、１つのＲＣ基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロまたはＣ１−４アルキルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では：（１）Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはメチルもしくはエチルであるか、または、（２）Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３−ＲＡは、
【化４６】
2019510043.tif 000048
から選択され、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、及びメチルスルホニルから選択され、該Ｃ１−３アルキルは、任意に、ＯＨまたはＯＣＨ３基で置換される。ただし、ＲＡが窒素原子に結合する場合、ＲＡはＣＮでもＯＨでもなく、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＢは、７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンまたは２−ピリドン環であり、これは、任意に、ＲＢ基で置換され、
各ＲＢは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１２基で置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＨから選択され、該フェニルは、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲｇ基で置換され、
各ＲｇはＦであり、
ＣｙＣは、
【化４７】
2019510043.tif 000049
であり、ここで、ＲＣはＦであり、該フェニル環は、該ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環に左側の結合部位で結合する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３−ＲＡは、
【化４８】
2019510043.tif 000050
であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１−３アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−（メチル）（エチル）アミノカルボニル、及びＣ（Ｏ）［モルホリン−４−イル］から選択され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＢは、７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンまたは２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン環であり、これは、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲＢ基で置換され、
各ＲＢは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１２基で置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロから選択され、
ＣｙＣは、未置換のフェニレンである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩａ）：
【化４９】
2019510043.tif 000051
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩａ）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩａ１）もしくは式（ＩＩａ２）：
【化５０】
2019510043.tif 000052
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩａ１）及び式（ＩＩａ２）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｂ１）もしくは式（ＩＩｂ２）：
【化５１】
2019510043.tif 000053
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｂ１）及び式（ＩＩｂ２）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｃ１）もしくは式（ＩＩｃ２）：
【化５２】
2019510043.tif 000054
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｃ１）及び式（ＩＩｃ２）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｄ１）もしくは式（ＩＩｄ２）：
【化５３】
2019510043.tif 000055
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｄ１）及び式（ＩＩｄ２）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｅ１）：
【化５４】
2019510043.tif 000056
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｅ１）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｆ１）もしくは式（ＩＩｆ２）：
【化５５】
2019510043.tif 000057
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｆ１）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｇ１）もしくは式（ＩＩｇ２）：
【化５６】
2019510043.tif 000058
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｇ１）及び式（ＩＩｇ２）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｇ３）、式（ＩＩｇ４）、式（ＩＩｇ５）：
【化５７】
2019510043.tif 000059
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｇ３）、式（ＩＩｇ４）、及び式（ＩＩｇ５）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りであり、ｔは、０、１、２、３、または４である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｈ１）：
【化５８】
2019510043.tif 000060
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｈ１）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｉ１）：
【化５９】
2019510043.tif 000061
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩｉ１）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、もしくは式（ＶＩＩＩａ）：
【化６０】
2019510043.tif 000062
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、及び式（ＶＩＩＩａ）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩＩｂ）、もしくは式（ＶＩＩＩｂ）：
【化６１】
2019510043.tif 000063
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩＩｂ）、及び式（ＶＩＩＩｂ）の可変要素は、式（Ｉ）で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルコキシアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｂであり、該Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＣｙＲ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ１は、結合、ＣｙＡ１、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ２は、結合、ＣｙＡ２、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ａ３は、結合、ＣｙＡ３、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−、及び−Ｃ１−２アルキレン−Ｙ−Ｃ１−２アルキレン−から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＯＲｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２、またはＮＲｆであり、
各Ｒｆは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから独立して選択され、
ＣｙＡ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ３は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＲ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
ＣｙＣは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、該５〜６員のヘテロアリーレンは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び５〜６員のヘテロアリーレンは、各々任意に、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、該５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）該５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）該５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、該５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３ＯＲｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＯＲｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン、フェニル−Ｃ１−３アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒｅ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒ１２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
ただし：
１）Ａ１−Ａ２−Ａ３は、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のうちの１つが結合である場合にＹ−Ｙではなく、Ｙ−Ｙ−Ｙでもないこと、及び
２）Ａ３が−Ｙ−または−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−の場合、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されることを条件とする。
【０１２６】
いくつかの実施形態では：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、
Ａ１は、結合、ＣｙＡ１、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、及び−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
Ａ２は、結合、ＣｙＡ２、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、及び−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
Ａ３は、結合、ＣｙＡ３、−Ｙ−、−Ｃ１−３アルキレン−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−、及び−Ｙ−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ（Ｏ）であり、
ＣｙＡ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ２は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ３は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ＣｙＣは、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり、該５〜６員のヘテロアリーレンは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び５〜６員のヘテロアリーレンは、各々任意に、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、該５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、ここで：（ａ）該５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または（ｂ）該６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２で置換され、該６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＯＲｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３ＯＲｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＯＲｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒ１２から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合したＮ原子とともに、Ｒｇから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。ただし：
１）Ａ１−Ａ２−Ａ３は、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のうちの１つが結合である場合にＹ−Ｙではなく、Ｙ−Ｙ−Ｙでもないこと、及び
２）Ａ３が−Ｙ−または−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−の場合、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されることを条件とする。
【０１２７】
いくつかの実施形態では：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ａ１は、結合、−Ｙ−、及び−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
Ａ２は、結合、−Ｙ−、及び−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
Ａ３は、結合、ＣｙＡ３、−Ｙ−、及び−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ（Ｏ）であり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ３は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され、
ＣｙＣは、フェニレンであり、該フェニレンは、任意に、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、該５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該６〜１０員のアリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールは、さらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｂ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、フェニル−Ｃ１−４アルキレン、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレン、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。ただし：
１）Ａ１−Ａ２−Ａ３は、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のうちの１つが結合である場合にＹ−Ｙではなく、Ｙ−Ｙ−Ｙでもないこと、及び
２）Ａ３が−Ｙ−または−Ｃ１−３アルキレン−Ｙ−の場合、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されることを条件とする。
【０１２８】
いくつかの実施形態では：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ａ１は、結合及び−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
Ａ２は、結合及び−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
Ａ３は、結合、ＣｙＡ３、及び−Ｃ１−３アルキレン−から選択され、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各５〜６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＡ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＡ３は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択され、
ＣｙＣは、フェニレンであり、該フェニレンは、任意に、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＣは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−３ハロアルコキシから選択され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、該５〜１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜１０員のヘテロアリールの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該５〜１０員のヘテロアリールは、さらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮまたはＯＲａ３から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ４から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒｂ１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びフェニルから選択され、その各々は、任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキレンから選択され、該Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びフェニル−Ｃ１−４アルキレンは、各々任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｂ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Ｒｇから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各Ｒｇは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では：
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であるか、（２）該Ａ１は結合であり、Ａ２は結合もしくは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、ＲＡの該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されるか、または（３）Ａ１はＣｙＡ１であり、Ａ２は結合もしくはＣ（Ｏ）であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡはＨであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ１は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該Ｃ３−７シクロアルキル、６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、１、２、３、または４つのＣ１−６アルキルで置換され、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ハロ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロ及びＣ１−４アルキルから選択され、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または（２）該Ａ１は結合であり、Ａ２は結合もしくは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、ＲＡの該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各６員のヘテロアリール及び４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、ＲＢから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜１０員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ＯＲａ２、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロ及びＣ１−４アルキルから選択され、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、各々任意に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または（２）該Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、５〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、ＲＢから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されるか、または、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜１０員のヘテロアリールはさらに、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または（２）該Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、５〜６員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜６員のヘテロアリールはさらに、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または（２）該Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、５〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または（２）該Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、ここで、５〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、ＲＢから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換されか、または、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜１０員のヘテロアリールはさらに、ＲＢから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または（２）該Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、５〜６員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つの環形成ヘテロ原子を有し、該Ｎ及びＳは、任意に酸化され、該５〜６員のヘテロアリールはさらに、任意に、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであるか、または（２）該Ａ１及びＡ２は各々結合であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、Ｃ３−７シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、ここで、５〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、ＲＢから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意に置換され、各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、該Ｃ１−６アルキル及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、フェニル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では：Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１もしくはＣ１−６アルキルであるか、（２）該Ａ１は結合であり、Ａ２は結合もしくは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換されるか、（３）Ａ１はＣｙＡ１であり、Ａ２はＹであり、ＹはＣ（Ｏ）であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡはＨであるか、または（４）Ａ１は結合であり、Ａ２はＣｙＡ２であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
ＣｙＢは、５〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、５〜１０員のヘテロシクロアルキルの少なくとも１つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該５〜１０員のヘテロシクロアルキルは、ＲＢから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、
各ＲＢは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
【化６２】
2019510043.tif 000064
であり、
ここで、ＣｙＢ−１、ＣｙＢ−２、ＣｙＢ−３、ＣｙＢ−８、ＣｙＢ−９、ＣｙＢ−１０、ＣｙＢ−４、及びＣｙＢ−１１は、各々任意に、１、２、または３つの独立して選択されるＲＢ基で置換され、
Ｒ１は、Ａ１−Ａ２−Ａ３−ＲＡであり、（１）該Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々結合であり、ＲＡはＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１もしくはＣ１−６アルキルであるか、（２）該Ａ１は結合であり、Ａ２は結合もしくは−Ｃ１−３アルキレン−であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、もしくはＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換されるか、（３）Ａ１はＣｙＡ１であり、Ａ２はＹであり、ＹはＣ（Ｏ）であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡはＨであるか、または（４）Ａ１は結合であり、Ａ２はＣｙＡ２であり、Ａ３はＣｙＡ３であり、ＲＡはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
ＣｙＡ３は、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つの環形成ヘテロ原子を有し、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
各ＲＢは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され、
ＣｙＣは、ＲＣから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各ＲＣは、独立して、ハロであり、
各Ｒ１１は、独立して、ＯＲａ３またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、及びＯＲａ４から選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
代替的に、同じＮ原子に結合したＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合したＮ原子とともに、６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、
各Ｒａ３及びＲａ４は、独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１３９】
さらに、明確にするために別々の実施形態の中に記載される本発明のある特定の特徴は、組み合わせて単一の実施形態に提供することもできることが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の中に記載される本発明の様々な特徴は、別々に提供することも、任意の適切な小結合で提供することもできる。
【０１４０】
本明細書の様々な箇所において、本明細書に提供する化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、かかる群及び範囲の成員のありとあらゆる個々の小結合を含むことを特に意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、特に、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを意図している。
【０１４１】
特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）を指している。別段の指示がない限り、これらの環は、当該原子の結合価が超過しない限り、任意の環員で結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合され得るが、アゼチジン−３−イル環は、３位で結合される。
【０１４２】
ｎが整数である場合の「ｎ員の」という用語は、通常、ある部分の環形成原子数を表し、この場合、環形成原子数はｎである。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
【０１４３】
本明細書に提供する可変要素が２回以上現れる化合物については、各可変要素は、該可変要素を定義する群から独立して選択される異なる部分であってよい。例えば、ある構造が、同時に同じ化合物に存在する２つのＲ基を有して記載される場合、これら２つのＲ基は、Ｒを定義する群から独立して選択される異なる部分を表すことができる。別の例では、任意に複数の置換基が、構造：
【化６３】
2019510043.tif 000065
で指定される場合、置換基Ｒは、該環にｐ回出現することができ、Ｒは、出現ごとに異なる部分であり得ることを理解されたい。各Ｒ基は、（ＣＨ２）ｎの水素原子の一方または両方を含め、環原子に結合した任意の水素原子を置換してもよいことを理解されたい。さらに、上記の例では、可変要素Ｑは、水素を含むように定義されるものとし、例えば、ＱがＣＨ２、ＮＨ等といわれる場合、上記の例におけるＲ等の任意の浮遊置換基は、Ｑ可変要素の水素、及び当該環の任意の他の非可変構成要素における水素を置換することができる。
【０１４４】
本明細書で使用される、「任意に置換される」という表現は、未置換であることまたは置換されることを意味する。置換基は独立して選択され、置換は、化学的に可能な任意の位置においてでよい。本明細書で使用される、「置換される」という表現は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。単一の二価の置換基、例えば、オキソは、２つの水素原子を置き換えることができる。所定の原子における置換は、結合価によって限定されることを理解されたい。
【０１４５】
本定義を通じて、「Ｃｎ−ｍ」という用語は、端点を含めた範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ１−４、Ｃ１−６等が挙げられる。
【０１４６】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、直鎖でも分岐でもよいｎ〜ｍ個の炭素を有する飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の高級同族体が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。
【０１４７】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルケニル」という用語は、１つ以上の二重炭素間結合を有し、かつｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。
【０１４８】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキニル」は、１つ以上の三重炭素間結合を有し、かつｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。
【０１４９】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、ｎ〜ｍ個の炭素を有する二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキレン部分は、２〜６、２〜４、２〜３、１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を含む。
【０１５０】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−Ｏ−アルキルの基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ）等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５１】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ（例えば、Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ及びＮ−イソプロピルアミノ）、Ｎ−ブチルアミノ（例えばＮ−（ｎ−ブチル）アミノ及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５２】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）の基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル（例えば、ｎ−プロポキシカルボニル及びイソプロポキシカルボニル）、ブトキシカルボニル（例えば、ｎ−ブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５３】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）の基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。アルキルカルボニル基の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル（例えば、ｎ−プロピルカルボニル及びイソプロピルカルボニル）、ブチルカルボニル（例えば、ｎ−ブチルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５４】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５５】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５６】
本明細書で使用される、「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【０１５７】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５８】
本明細書で使用される、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）２の基を指し、各アルキル基は、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５９】
本明細書で使用される、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【０１６０】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６１】
本明細書で使用される、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）２の基を指し、各アルキル基は、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６２】
本明細書で使用される、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【０１６３】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６４】
本明細書で使用される、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）２の基を指し、各アルキル基は、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６５】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６６】
本明細書で使用される、「チオ」という用語は、式−ＳＨの基を指す。
【０１６７】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６８】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６９】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７０】
本明細書で使用される、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【０１７１】
本明細書で使用される、「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【０１７２】
本明細書で使用される、「カルボニル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、これはまた、Ｃ（Ｏ）と記される場合もある。
【０１７３】
本明細書で使用される、「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【０１７４】
本明細書で使用される、「シアノ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−ＣＮの基を指す。
【０１７５】
本明細書で使用される、「ＨＯ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨの基を指す。
【０１７６】
本明細書で使用される、「ＨＯ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨの基を指す。
【０１７７】
本明細書で使用される、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２の基を指し、該２つのアルキル基は各々、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７８】
本明細書で使用される、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、該２つのアルキル基は各々、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７９】
本明細書で使用される、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、ハロはＦまたはＣｌである。
【０１８０】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基はフッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１８１】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、１つのハロゲン原子から、同じでも異なっていてもよい２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、この場合、「ｓ」は該アルキル基の炭素原子数であり、該アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基はフッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１８２】
本明細書で使用される、「シクロアルキル」は、非芳香族環状炭化水素を指し、これには、環化アルキル及び／またはアルケニル基が含まれる。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）の基及びスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意に、オキソまたはスルフィドで置換され得る（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））。シクロアルキルの定義に同様に含まれるのは、該シクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有している）１つ以上の芳香環を有する部分であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体である。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、該縮合芳香環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環形成炭素を有し得る（Ｃ３−１０）。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、Ｃ３−１０単環式または二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、Ｃ３−７単環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、Ｃ３−１０単環式または二環式非芳香族炭素環であり、これは、オキソ（＝Ｏ）またはスルフィド（＝Ｓ）置換を有する環員を任意に有し、また、該環構造の非芳香族部分に縮合したフェニルまたは５〜６員の芳香族ヘテロ環を任意に有し、この場合、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立して選択される１〜３個の環員を有する。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、Ｃ３−７単環式非芳香族炭素環であり、これは、オキソ（＝Ｏ）またはスルフィド（＝Ｓ）置換を有する環員を任意に有し、また、該環構造の非芳香族部分に縮合したフェニルまたは５〜６員の芳香族ヘテロ環を任意に有し、この場合、該ヘテロ環は、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立して選択される１〜３個の環員を有する。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、Ｃ３−７単環式シクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１８３】
本明細書で使用される、「アリール」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、芳香族炭化水素基を指し、これは、単環式でも多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）でもよい。アリール環の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アリール基は、単環式または多環式の基である。いくつかの実施形態では、該アリール基は、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、該アリール基は、フェニルである。
【０１８４】
本明細書で使用される、「フェニレン」という用語は、二価のフェニル連結基を指す。いくつかの実施形態では、該フェニレンは、任意に本明細書に記載の通りに置換される。
【０１８５】
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」は、イオウ、酸素、及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール環は、窒素、イオウ、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の任意の環形成Ｎは、Ｎ−オキシドであり得る。１つの実施形態では、該ヘテロアリール基は、５〜１０員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、該ヘテロアリール基は、５〜６員のヘテロアリール基である。ある特定の実施形態では、該ヘテロアリール基は、５〜１０個の環形成原子を有する単環式または二環式芳香環系であり、この場合、１〜４個の環形成原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、環員としての該Ｎ及びＳは各々任意に酸化され、炭素の環員は、任意にカルボニルで置き換えられてもよい。別の好ましい実施形態では、該ヘテロアリール基は、５〜６個の環形成原子を有する単環式芳香環系であり、この場合、１〜４個の環形成原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、環員としての該Ｎ及びＳは各々任意に酸化され、炭素の環員は、任意にカルボニルで置き換えられてもよい。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。５員のヘテロアリール環は、５つの環原子を有する環のヘテロアリールであり、この場合、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な５員環のヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。６員のヘテロアリール環は、６つの環原子を有する環のヘテロアリールであり、この場合、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な６員環のヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリドン、ウラシル、及びピリダジニルである。いくつかの実施形態では、ピリドンは、例えば、１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン及び１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンに置換される。いくつかの実施形態では、ウラシルは、例えば、フェニル、イソプロピル、及びピリジニルで置換される。いくつかの実施形態では、ウラシルは、フェニル及びイソプロピルで、例えば、１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンに置換される。いくつかの実施形態では、ウラシルは、ピリジニル及びイソプロピルで、例えば１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンに置換される。
【０１８７】
本明細書で使用される、「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリール連結基を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリーレンは、任意に、本明細書に記載の通りに置換される。
【０１８８】
本明細書で使用される、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式または多環式ヘテロ環を指す。ヘテロシクロアルキルに含まれるのは、単環式の４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環を含むこともできる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソオキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎ）、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンザザペン（ｂｅｎｚａｚａｐｅｎｅ）等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意に、オキソまたはスルフィドで置換され得る（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２等）。該ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義に同様に含まれるのは、該シクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有している）１つ以上の芳香環を有する部分であり、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体である。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、該縮合芳香環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロプラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。ある特定の実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、４〜１０個の環形成原子を有する単環式もしくは二環式非芳香環または環系であり、この場合、１〜４個の環形成原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、環員としての該Ｎ及びＳは各々任意に酸化され、炭素の環員は、任意にカルボニルで置き換えられてもよく、該ヘテロシクロアルキル基は、任意に、５〜６員のヘテロアリールまたはフェニル環に縮合することができ、この場合、該５〜６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子環員を有し得る。別の実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、４〜６個の環形成原子を有する単環式非芳香環または環系であり、この場合、１〜２個の環形成原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、環員としての該Ｎ及びＳは各々任意に酸化され、炭素の環員は、任意にカルボニルで置き換えられてもよく、該ヘテロシクロアルキル基は、任意に、５〜６員のヘテロアリールまたはフェニル環に縮合することができ、この場合、該５〜６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子環員を有し得る。いくつかの実施形態では、１０員のヘテロシクロアルキル基は、７，８-ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンである。いくつかの実施形態では、６員のヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニルである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される、アリール基（例えば、フェニル）、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはシクロアルキル基（例えば、可変要素ＣｙＡ１、ＣｙＡ２、ＣｙＡ３、ＣｙＣ等）は、末端基でも内部基（例えば、二価のリンカー）でもよい。いくつかの実施形態では、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルという用語ならびに対応するアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、及びシクロアルキレンという用語は、互換的に用いられる。当業者には、かかる基が末端の置換基であるかリンカーであるかは、当該構造、本明細書に記載の置換基、及びかかる用語が出現する文脈を基に容易に識別される。例えば、本開示がＣｙＡ２等の可変要素の定義でフェニルを記載している場合であっても、置換パターンに応じて、本開示はフェニレン基もまた対象とする。
【０１９０】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍシクロアルキル−Ｃｏ−ｐアルキレン」は、式−アルキレン−シクロアルキルの基を指し、この場合、該シクロアルキル基は、ｎ〜ｍ個の環員を有し、該アルキレン基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。
【０１９１】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍヘテロシクロアルキル−Ｃｏ−ｐアルキレン」は、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を指し、この場合、該ヘテロシクロアルキル基は、ｎ〜ｍ個の環員を有し、該アルキレン基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。
【０１９２】
本明細書で使用される、「フェニル−Ｃｏ−ｐアルキレン」は、式−アルキレン−フェニルの基を指し、この場合、該アルキレン基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。
【０１９３】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアリール−Ｃｏ−ｐアルキレン」は、式−アルキレン−アリールの基を指し、この場合、該アリール基は、ｎ〜ｍ個の環員を有し、該アルキレン基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。
【０１９４】
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍヘテロアリール−Ｃｏ−ｐアルキレン」は、式−アルキレン−ヘテロアリールの基を指し、この場合、該ヘテロアリール基は、ｎ〜ｍ個の環員を有し、該アルキレン基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。
【０１９５】
本明細書で使用される、「オキソ」という用語は、二価の置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合した場合にはカルボニル基を形成し（例えば、Ｃ＝Ｏ）、またはヘテロ原子に結合した場合にはスルホキシドもしくはスルホン基を形成する。
【０１９６】
特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）を指している。別段の指示がない限り、これらの環は、当該原子の結合価が超過しない限り、任意の環員で結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合され得るが、ピリジン−３−イル環は、３位で結合される。
【０１９７】
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であることができる。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーは、別段の指示がない限り、対象とされる。非対称に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。光学的に不活性な出発材料から光学活性体を調製する方法は、当技術分野には既知であり、ラセミ混合物の分割や、立体選択的合成等による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物には存在する可能性があり、すべてのかかる安定な異性体は、本開示において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体は、異性体混合物または別々の異性体として特徴づけられ、異性体混合物として単離される場合も別々の異性体として単離される場合もある。いくつかの実施形態では、該化合物は（Ｒ）配置を有する。いくつかの実施形態では、該化合物は（Ｓ）配置を有する。
【０１９８】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野に知られる多数の方法のいずれかによって行うことができる。方法の例としては、光学活性の塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、Ｄ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または、各種光学活性カンファースルホン酸、例えば、□−カンファースルホン酸である。分別結晶法に適した他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１９９】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶離によっても行うことができる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【０２００】
本明細書に提供する化合物にはまた、互変異性型も含まれる。互換異性型は、単結合と隣り合う二重結合の交換と同時にプロトン転移によって生じる。互変異性型は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトン移動互変異性体を含む。プロトン移動互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、ならびに、ヘテロ環系の２つ以上の位置をプロトンが占めることができる環構造、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態にあることも、適切な置換によって１つの構造に立体的に固定されることも可能である。
【０２０１】
すべての化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質とともに（例えば、水和物及び溶媒和物）認められることもあれば、単離されることもある。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、酸または塩基の添加を含んで、例えば、酸付加塩等の塩の形態の所望の反応または形成の触媒作用に影響を与えることができる。
【０２０３】
酸の例は、無機酸または有機酸でよく、強酸及び弱酸を含むことができるがこれらに限定されない。酸の例の一部としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び硝酸が含まれる。弱酸の一部としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸及びデカン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０４】
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。強塩基の例の一部としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンが挙げられ、アルコキシドには、メチル、エチル、及びｔ−ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が含まれ、金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウムアミドが含まれ、金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムが含まれ、金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、及びシクロヘキシル置換アミドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供する化合物、またはそれらの塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、該化合物が、少なくとも部分的に、または実質的に、それが形成もしくは検出された環境から分離されることを意味する。部分的な分離とは、例えば、本明細書に提供する化合物が濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離とは、本明細書に提供する化合物またはそれらの塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または、少なくとも約９９重量％含む組成物を挙げることができる。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当技術分野では通常のものである。
【０２０６】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含む。本発明の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度で、当該原子の同位体と交換または置換することができる。いくつかの実施形態では、該化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素によって交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、該化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含めるための合成方法は、当技術分野で既知である。
【０２０７】
重水素等の重同位体での置換は、代謝安定性が高いこと、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少に起因するある特定の治療上の利点をもたらすことがあり、それ故、状況次第で好ましい場合がある（Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，  ５４，  ２０１−２１０；Ｒ．Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，  ５８，  ３０８−３１２）。
【０２０８】
本明細書で使用される、「化合物」という用語は、示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性型として名称または構造で特定される本明細書の化合物は、特別の定めのない限り、他の互変異性型を含むことが意図される。
【０２０９】
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、人間及び動物の組織に接触する用途に適した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症がない、合理的な効果／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、及び／または投薬形態を指すために用いられる。
【０２１０】
本出願はまた、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩も含む。本開示はまた、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩も含む。本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩型に転換することで修飾された、本開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるがこれらに限定されない。本開示の医薬的に許容される塩は、親化合物の従来型の非毒性塩を含み、これは、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される。本開示の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的手法によって合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離の酸または塩基型のこれら化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶剤、またはこれら二者の混合物中で反応させることで調製することができる。通常は、エーテル、酢酸エチル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性溶媒が好適である。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見られる。これらの各々は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
以下の略語が本明細書で用いられ得る：ＡｃＯＨ（酢酸）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、ａｑ．（水性）、ａｔｍ．（気圧）、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ｂｒ（ブロード）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、ｃａｌｃ．（計算値）、ｄ（二重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｇ（グラム）、ｈ（時間）、ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｈｚ（ヘルツ）、Ｊ（結合定数）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）、ｍ（多重項）、Ｍ（モーラー）、ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ．（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｎ（規定）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）、ｎＭ（ナノモーラー）、ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）、ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）、Ｐｄ（パラジウム）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＭ（ピコモーラー）、ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル）、ＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）、ｓ（一重項）、ｔ（三重項または第三）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ｔｅｒｔ（第三）、ｔｔ（三重項の三重項）、ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、μｇ（マイクログラム）、μＬ（マイクロリットル）、μＭ（マイクロモーラー）、ｗｔ％（重量パーセント）。
【０２１２】
本明細書で使用される、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボである細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エキソビボ細胞は、哺乳類等の有機体から摘出した組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳類等の有機体中で生存している細胞である。
【０２１３】
本明細書で使用される、「接触する」という用語は、示された部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを指す。例えば、ＴＡＭキナーゼを本開示の化合物と「接触する」ことは、本開示の化合物を、ＴＡＭを有する個体または患者、例えばヒトへ投与すること、ならびに、例えば、本開示の化合物を、ＴＡＭキナーゼを含む細胞製剤または精製調整物を含む試料に導入することを含む。
【０２１４】
本明細書で使用される、互換的に用いられる「個体」または「患者」という用語は、哺乳類を含めて任意の動物を指し、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を指し、最も好ましくは、ヒトを指す。
【０２１５】
本明細書で使用される、「治療有効量」という表現は、組織、系、動物、個体、もしくはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、もしくは他の臨床医によって求められている生物学的もしくは医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
【０２１６】
本明細書で使用される、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療）」または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」という用語は、１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、もしくは障害の病状または症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、状態、もしくは障害の阻害（すなわち、該病状及び／または症候のさらなる進行の停止）、または２）該疾患の改善、例えば、疾患、状態、もしくは障害の病状または症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、状態、もしくは障害の改善（すなわち、該病状及び／または症候の反転）を指す。
【０２１７】
本明細書で使用される、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防）」または「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」という用語は、疾患の予防、例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすいことがある個体であって、該疾患の病状もしくは症候をまだ経験していないまたは示していない個体における疾患、状態、または障害を予防することを指す。
【０２１８】
合成
本明細書に提供する化合物は、それらの塩を含め、既知の有機合成手法を用い、各種の可能な合成経路に従って調製することができる。
【０２１９】
本明細書に提供する化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と、該反応が行われる温度、例えば、該溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点に及び得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階によって、特定の反応段階に適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
【０２２０】
本明細書に提供する化合物の調製は、各種化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。
【０２２１】
反応は、当技術分野で既知の任意の適切な方法に従って観察され得る。例えば、生成物の生成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、もしくは質量分析、またはクロマトグラフ法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーで観察することができる。
【０２２２】
本明細書で使用される、「周囲温度」、「室温」、及び「ｒ．ｔ．」という表現は、当技術分野で理解され、通常は、温度、例えば、反応温度を指し、それはほとんどその反応が行われる部屋の温度であり、例えば、約２０℃から約３０℃の温度である。
【０２２３】
本明細書に開示する化合物は、文献で公知の調製経路に従いかつ各種の可能な合成経路に従って、当業者によって調製され得る。本出願の化合物を調製するための合成方法の例を以下のスキーム１に示す。
【０２２４】
本明細書に提供する化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と、該反応が行われる温度、例えば、該溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点に及び得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階によって、特定の反応段階に適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
【０２２５】
本明細書に提供する化合物の調製は、各種化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。
【０２２６】
反応は、当技術分野で既知の任意の適切な方法に従って観察され得る。例えば、生成物の生成は、分光学的方法、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、もしくは質量分析、またはクロマトグラフ法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーで観察することができる。
【０２２７】
本明細書で使用される、「周囲温度」、「室温」、及び「ｒ．ｔ．」という表現は、当技術分野で理解され、通常は、温度、例えば、反応温度を指し、それはおよそ、その反応が行われる部屋の温度であり、例えば、約２０℃から約３０℃の温度である。
【０２２８】
本明細書に開示する化合物は、文献で公知の調製経路に従って、当業者によって調製され得る。式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。化合物（ｉ）は、臭化物（ｉ−ａ）とボロン酸エステルまたはボロン酸（ｉ−ｂ）との標準的な鈴木カップリングによって調製することができる。この場合、Ｒ１はアルケニレン官能基を含む。Ｐｄ炭素または別の適切な触媒を用いるＲ１官能基の接触水素化で、ひいては化合物（ｉｉ）を得ることができ、この場合、Ｒ１はアルキレン官能基を含む。例えばＮＢＳを用いた化合物（ｉｉ）の選択的臭素化で臭化物（ｉｉｉ）を得、これを次に、例えば、標準的な鈴木カップリング条件下で、ボロン酸エステルまたはボロン酸（ｉｖ）と直接反応させ、式Ｉの化合物を得る。別の方法として、式Ｉの化合物は、臭化物（ｉｉｉ）とボロン酸エステルまたはボロン酸（ｖ）との鈴木カップリングに続いて、得られたアミン（ｖｉ）とカルボン酸（ｖｉｉ）、及び適切なカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵまたはＢＯＰとの反応によって調製することができる。
【化６４】
2019510043.tif 000066
【０２２９】
具体的な実施例を通して、本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は、例示的な目的で提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを目的としない。当業者には、本質的に同じ結果を得るために変更または修正され得る様々な決定的ではないパラメータが容易に認められるであろう。実施例の化合物は、後述のように、ＴＡＭキナーゼの阻害剤であることが認められた。
【０２３０】
調製された化合物のうちのいくつかの分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量分析分別システムで行った。基本的な器材の設定、プロトコル、及びこれらのシステムの操作用の制御ソフトウェアは、文献に詳しく説明されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，  ２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，  ６７０（２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，  ８７４−８８３（２００４）を参照のこと。分離された化合物は、通常、分析的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供して以下の条件で純度を確認した。計器；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８粒径５μｍ、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリル、３分間で２％から８０％のＢの勾配、流量２．０ｍＬ／分。
【０２３１】
調製された化合物のうちのいくつかは、実施例に示した通り、ＭＳ検出器付き逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で、分取規模でも分離した。代表的な分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は、以下の通りである。
【０２３２】
ｐＨ＝２の精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出、流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，  ８７４−８８３（２００４）参照］。通常、３０×１００ｍｍのカラムで用いた流量は６０ｍＬ／分であった。
【０２３３】
ｐＨ＝１０の精製：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出、流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，  ８７４−８８３（２００４）参照］。通常、３０×１００ｍｍのカラムで用いた流量は、６０ｍＬ／分であった。
【０２３４】
ＴＡＭキナーゼ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞表面タンパク質であり、シグナルを細胞外環境から細胞質及び細胞核に伝達し、生存、成長、増殖、分化、接着、及び移動等の細胞事象を制御する。すべてのＲＴＫは、細胞外リガンド結合ドメイン及び細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含む。リガンド結合がＲＴＫの二量体化をもたらし、これが細胞質キナーゼの活性化を誘発し、下流のシグナル伝達経路を開始する。ＲＴＫは、それらの配列類似性に基づいて、異なるサブファミリーに分類され得る。該ＴＡＭサブファミリーは、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、及びＭＥＲを含む３つのＲＴＫからなる（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，  ７６９−７８５、及びＬｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ３４２０−３４３１）。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメイン及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。２つのリガンド、すなわち、成長停止特異的６（ＧＡＳ６）及びプロテインＳ（ＰｒｏＳ）が、ＴＡＭキナーゼについて同定されている。ＧＡＳ６は、３つのＴＡＭキナーゼすべてに結合し、これらを活性化することができるが、ＰｒｏＳは、ＭＥＲ及びＴＹＲＯ３のリガンドである（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，  ７６９−７８５）。
【０２３５】
ＴＡＭキナーゼは、多くのがんで過剰発現し、腫瘍の発生及び維持に重要な役割を果たす。従って、ＴＡＭの阻害は、別のクラスの腫瘍形成性ＲＴＫを標的化する魅力的な方法を示す（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，  ７６９−７８５、及びＬｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ３４２０−３４３１）。
【０２３６】
Ａｘlは、もともと、慢性骨髄性白血病患者のＤＮＡ由来の形質転換遺伝子として同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １１，  ５０１６−５０３１）。ＧＡＳ６はＡｘlに結合し、続いてＡｘlチロシンキナーゼの自己リン酸化及び活性化を誘導する。Ａｘlは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ、ＰＬＣ−ＰＫＣを含めたいくつかの下流シグナル伝達経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １３，  ２１４１−２１４８；Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ３４２０−３４３１）。ＡＸＬは、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ、及び腎細胞癌を含めた様々な悪性腫瘍において過剰発現または増強される（Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ３４２０−３４３１）。ＡＸＬの過剰発現は、予後不良と相関する（Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ３４２０−３４３１）。結果として、ＡＸＬの活性化は、がん細胞の生存、増殖、血管新生、転移、ならびに化学療法及び標的療法に対する耐性を促進する。ＡＸＬのノックダウンまたはＡＸＬ抗体は、乳癌及びＮＳＣＬＣ癌の移動をインビトロで阻害することができ、異種移植腫瘍モデルで腫瘍の成長を抑制した（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２８，  ３４４２−３４５５）。膵臓癌細胞では、ＡＸＬを阻害することで細胞の増殖及び生存が減少した（Ｋｏｏｒｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ＆ｔｈｅｒａｐｙ  ８，  ６１８−６２６）。前立腺癌では、ＡＸＬの阻害で細胞の移動、浸潤、及び増殖が減少した（Ｔａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７，  ４０４４−４０５５）。さらに、ＡＸＬの過剰発現または増強は、肺癌細胞によるＥＧＦＲ阻害剤耐性の主要な機序であり、ＡＸＬの阻害で、その耐性を逆転することができる（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４４，  ８５２−８６０）。
【０２３７】
Ｍｅｒは、もともと、リンパ芽球様発現ライブラリからリンタンパク質として同定された（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １０，  ２３４９−２３５９）。ＧＡＳ６及びＰｒｏＳは両方とも、Ｍｅｒに結合し、Ｍｅｒキナーゼのリン酸化及び活性化を誘導することができる（Ｌｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４.  ｅＬｉｆｅ，３：ｅ０３３８５）。Ａｘlと同様に、Ｍｅｒの活性化もまた、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ及びＲａｆ−ＭＡＰＫを含む下流シグナル伝達経路を伝達する（Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ３４２０−３４３１）。ＭＥＲは、多発性骨髄腫、胃癌、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、及び横紋筋肉腫を含む多くのがんで過剰発現される（Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ３４２０−３４３１）。ＭＥＲのノックダウンは、多発性骨髄腫細胞の成長をインビトロ及び異種移植モデルで阻害した（Ｗａｉｚｅｎｅｇｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−９）。急性骨髄性白血病では、ＭＥＲのノックダウンはアポトーシスを誘導し、コロニー形成を減少させ、マウスモデルで生存期間を延長した（Ｌｅｅ−Ｓｈｅｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ５３５９−５３６８）。ＭＥＲの阻害で、ＮＳＣＬＣにおいてアポトーシスが増加し、コロニー形成が減少し、化学療法感受性が増し、腫瘍成長が減少した（Ｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ３４２０−３４３１）。同様の効果は、メラノーマ（Ｓｃｈｌｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）及び膠芽腫（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，  ８７２−８８２）におけるＭＥＲのノックダウンに対して観察される。
【０２３８】
Ｔｙｒｏ３は、もともと、ＰＣＲに基づくクローニング研究によって同定された（Ｌａｉ  ａｎｄ  Ｌｅｍｋｅ，１９９１，Ｎｅｕｒｏｎ  ６，  ６９１−７０４）。両リガンド、すなわち、ＧＡＳ６及びＰｒｏＳは、Ｔｙｒｏ３に結合し、これを活性化することができる。ＴＹＲＯ３もまた、がんの成長及び増殖に関与する。ＴＹＲＯ３は、メラノーマ細胞で過剰発現し、ＴＹＲＯ３のノックダウンは、これらの細胞でアポトーシスを誘導する（Ｄｅｍａｒｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５２，  ３１０２−３１１８）。
【０２３９】
形質転換腫瘍遺伝子としての役割に加えて、ＴＡＭキナーゼは、潜在的な免疫腫瘍学の標的として浮上している。がん患者で観察される免疫チェックポイント遮断に対する持続的な臨床反応は、免疫系が腫瘍の発生及び維持に重要な役割を果たすことを明確に示している。がん細胞由来の遺伝子変異は、腫瘍細胞を正常な細胞と区別するために免疫細胞が使用することができる多様な抗原の集合を提供し得る。しかしながら、がん細胞は、宿主の免疫監視を回避する複数の機序を進化させてきた。実際、ヒトのがんの１つの特徴は、免疫破壊を回避する能力である。がん細胞は、Ｍ２腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、及び調節性Ｔ細胞の形成を促進することによって、免疫抑制性の微小環境を誘導することができる。がん細胞はまた、ＰＤ−Ｌ１等の免疫チェックポイントタンパク質を高レベルに産生し、Ｔ細胞のアネルギーまたは枯渇を誘導することができる。現在では、腫瘍が、ある特定の免疫チェックポイント経路を免疫耐性の主要な機序として取り入れていることは明らかである（Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２，Ｃａｎｃｅｒ  １２，  ２５２−２６４）。Ｔ細胞機能のこれら負の調節因子に抗体で拮抗することで、進行性メラノーマ、非小細胞肺癌、及び膀胱癌を含めた複数の悪性腫瘍の臨床試験において顕著な有効性が示されている。これらの治療は有望な結果を示しているが、すべての患者が抗腫瘍反応を高めているわけではなく、このことは、他の免疫抑制経路もまた重要であり得ることを示唆している。
【０２４０】
ＴＡＭキナーゼは、腫瘍環境における免疫活性化のためのチェックポイントとして機能することが示されている。すべてのＴＡＭキナーゼは、ＮＫ細胞で発現され、ＴＡＭキナーゼは、ＮＫ細胞の抗腫瘍活性を阻害する。小分子ＴＡＭ阻害剤であるＬＤＣ１２６７は、ＮＫ細胞を活性化し、異なる組織構造の腫瘍モデルで転移を抑制する（Ｐａｏｌｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ  ５０７，  ５０８−５１２）。さらに、ＭＥＲキナーゼは、腫瘍関連マクロファージの活性を、ＩＬ１０及びＩＬ４等の免疫抑制性サイトカインの分泌の増加ならびにＩＬ１２等の免疫活性化サイトカインの産生の減少によって促進する（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １２３，  ３２３１−３２４２）。ＭＥＲの阻害は、この効果を逆転させることが示されている。結果として、ＭＥＲノックアウトマウスは、ＰｙＶｍＴ腫瘍形成に耐性がある（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １２３，  ３２３１−３２４２）。免疫反応におけるＴＡＭキナーゼの役割もまた、ノックアウトマウスの研究で支持される。ＴＡＭトリプルノックアウトマウス（ＴＫＯ）は生存能力がある。しかしながら、これらのマウスは、脾腫及びリンパ節腫脹、自己抗体産生、足蹠及び関節の腫れ、皮膚損傷、ならびに全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫疾患の徴候を示した（Ｌｕ  ａｎｄ  Ｌｅｍｋｅ，２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３，  ３０６−３１１）。これは、ＣＴＬＡ４及びＰＤ−１等の承認された免疫腫瘍学の標的のノックアウト表現型と一致する。ＣＴＬＡ４ノックアウトマウス及びＰＤ−１ノックアウトマウスは両方とも自己免疫疾患の徴候を示し、これらのマウスは生後数週間以内に死亡する（Ｃｈａｍｂｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７，  ８８５−８９５，及びＮｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１，  ３１９−３２２）。
【０２４１】
ＴＡＭの阻害は、新生細胞に対する直接的な活性を有するだけでなく、抗がん免疫反応の活性化も行う。従って、ＴＡＭ阻害剤は、単剤としてがんの治療に対する魅力的なアプローチを示す。さらに、ＴＡＭ阻害剤は、他の標的療法、化学療法、放射線、または免疫療法剤と組み合わせ、臨床において最大の効果を達成し得る。
【０２４２】
使用方法
本開示の化合物は、ＴＡＭキナーゼの活性を調節または阻害することができる。例えば、本開示の化合物を用いて、ＴＡＭキナーゼの活性を、細胞において、または該キナーゼの阻害を必要とする個体もしくは患者において、本開示の化合物の阻害量を、該細胞、個体、または患者に投与することによって阻害することができる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の他のキナーゼよりもＴＡＭキナーゼに対して選択的である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のキナーゼよりもＴＡＭキナーゼに対して選択的である。いくつかの実施形態では、この選択性は、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、２５倍以上、５０倍以上、または１００倍以上である。
【０２４４】
本発明の化合物は、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及びＴＹＲＯ３のうちの１つ以上を阻害することができる。いくつかの実施形態では、該化合物は、１つのＴＡＭキナーゼに対して、別のものより選択的である。「選択的」とは、該化合物が、別のＴＡＭキナーゼ等の基準酵素と比較して、より大きな親和性または有効性で、それぞれ、ＴＡＭキナーゼに結合またはＴＡＭキナーゼを阻害する。例えば、該化合物は、ＭＥＲ及びＴＹＲＯ３よりもＡＸＬに対して選択的である場合もあれば、ＡＸＬ及びＴＹＲＯ３よりもＭＥＲに対して選択的である場合もあれば、ＴＹＲＯ３よりもＡＸＬ及びＭＥＲに対して選択的である場合もある。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＴＡＭファミリーメンバーのすべて（例えば、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及びＴＹＲＯ３）を阻害する。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＴＹＲＯ３及び他のキナーゼよりもＡＸＬならびにＭＥＲに対して選択的であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法を本明細書に提供し、これは、ＡＸＬ及びＭＥＲキナーゼを本明細書に提供する化合物またはその医薬的に許容される塩に接触させることを含む。
【０２４５】
ＴＡＭキナーゼ阻害剤として、本開示の化合物は、ＴＡＭキナーゼの異常な発現または活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。ＴＡＭキナーゼを阻害する化合物は、腫瘍の成長を防止する、または腫瘍におけるアポトーシスを誘導する手段を、特に血管新生を阻害することによって提供する上で有用である。それ故、該化合物は、がん等の増殖性疾患の治療または予防に有用であることを証明することが予想される。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化変異体を備えた腫瘍、または受容体チロシンキナーゼを上方制御する腫瘍は、該阻害剤に特に感受性であり得る。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＴＡＭキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療する方法を、それを必要とする患者において提供し、この方法は、該患者に対して本明細書に提供する化合物、またはその医薬的に許容される組成物を投与する段階を含む。
【０２４７】
例えば、本開示の化合物は、がんの治療に有用である。がんの例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮内膜癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（例えば、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、口唇癌、及び口腔癌）、腎臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞及び非小細胞癌、気管支癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌）、ならびに脳癌（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍）が挙げられる。
【０２４８】
本開示の化合物で治療可能な他のがんとしては、骨癌、眼内癌、婦人科癌、内分泌系の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、下垂体癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、及びアスベストによって誘発されるものを含めた環境誘発性のがんが挙げられる。
【０２４９】
さらなるがんの例としては、造血器腫瘍、例えば、白血病またはリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ならびにバーキットリンパ腫が挙げられる。
【０２５０】
本開示の化合物で治療可能な他のがんとしては、眼の腫瘍、膠芽腫、メラノーマ、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が挙げられる。
【０２５１】
本開示の化合物はまた、腫瘍の転移の抑制にも有用であり得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状としては、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５３】
血液癌の例としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬを含む）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられる。
【０２５４】
肉腫の例としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
【０２５５】
肺癌の例としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
【０２５６】
消化管癌の例としては、食道癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌種、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸直腸癌、及び胆管癌が挙げられる。
【０２５７】
泌尿生殖器癌の例としては、腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、腎細胞癌）、膀胱及び尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、尿路上皮癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、ならびに精巣癌（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
【０２５８】
肝臓癌の例としては、肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
【０２５９】
骨癌の例としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。
【０２６０】
神経系の癌の例としては、頭蓋の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳癌（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄癌（神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、ならびに神経芽細胞腫、レルミット・デュクロ病、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、及び脊髄軸の腫瘍が挙げられる。
【０２６１】
婦人科癌の例としては、子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頸部の癌（子宮頸癌、前腫瘍の子宮頸部異形成）、卵巣の癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の上皮性悪性腫瘍）、顆粒膜・卵包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管癌（上皮性悪性腫瘍）が挙げられる。
【０２６２】
皮膚癌の例としては、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろの異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
【０２６３】
頭頸部癌の例としては、膠芽腫、メラノーマ、横紋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、甲状腺ならびに副甲状腺癌が挙げられる。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本開示は、肝細胞癌の治療方法を、それを必要とする患者において提供し、この方法は、該患者に対して、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に開示の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に開示の化合物を含む組成物を投与する段階を含む。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本開示は、横紋筋肉腫、食道癌、乳癌、または頭頸部癌の治療方法を、それを必要とする患者において提供し、この方法は、該患者に対して、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に開示の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に開示の化合物を含む組成物を投与する段階を含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療方法を提供し、この場合、該がんは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、メラノーマ、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、及び横紋肉腫から選択される。
【０２６７】
ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼの標的化は、ウイルス疾患の治療方法をもたらし得る（Ｔ  Ｓｈｉｂａｔａ，ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１４，  １９２，  ３５６９−３５８１）。本開示は、ウイルス感染等の感染症の治療方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）または本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに挙げ、本明細書に記載される化合物、その塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、及び麻疹ウイルスが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスには、肝炎（Ａ、Ｂ、またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス（例えば、西ナイル、デング熱、ダニ媒介性脳炎、黄熱病、ジカ）、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス（ｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ）、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、ならびにアルボウイルス性脳炎ウイルスが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本開示は、血栓形成の治療方法を提供する（Ｊ．Ｍ．Ｅ．Ｍ．Ｃｏｓｅｍａｎｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２０１０，  ８，  １７９７−１８０８及びＡ．Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００８，  １１８，  ５８３−５９６）。
【０２６９】
併用療法
１つ以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤、または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ等）、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤を、ＴＡＭ関連疾患、障害、もしくは状態の治療のため、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いることができる。該薬剤は、本化合物と単一の投薬形態で組み合わせることもできれば、該薬剤を別々の投薬形態として同時にまたは連続して投与することもできる。
【０２７０】
本開示の化合物と組み合わせて使用するために企図される適切な抗ウイルス剤としては、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ならびに他の抗ウイルス薬を含むことができる。
【０２７１】
適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］、ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、名称はベータ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジン）、ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。代表的な適切なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオン）、ならびに（＋）−カラノライドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。代表的な適切なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ−５３８）、インジナビル（ＭＫ−６３９）、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、及びＡＧ−１  ５４９が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
【０２７２】
がんの治療のため、本出願の化合物と組み合わせて使用する上で適切な薬剤としては、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法、または放射線療法が挙げられる。本出願の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療用の抗ホルモン剤との併用において有効であり得る。適切な例は、タモキシフェン及びトレミフェンが挙げられるがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンが挙げられるがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）である。前立腺癌及び他のがんの治療に使用する上で適切な抗ホルモン剤もまた、本開示の化合物と組み合わせることができる。これらとしては、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドが挙げられるがこれらに限定されない抗アンドロゲン物質、ロイプロリド、オセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含めた黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えばデガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）、ならびにアンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えば、アビラテロン）が挙げられる。
【０２７３】
本開示の化合物は、特に、標的療法に対して一次抵抗性または獲得抵抗性を発症した患者のため、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせてもよいし、これと連続してもよい。これらの治療薬としては、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＯＳ、ｃ−Ｋｉｔ、またはＦｌｔ−３に対する阻害剤または抗体、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ及びＥＭＬ４−Ａｌｋ等のがん関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。ＥＧＦＲに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤としては、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ、及びネラチニブが挙げられるがこれらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが挙げられるがこれらに限定されない。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤は、ＴＡＭ阻害剤と組み合わせて使用することができる。これらとしては、オナルツムズマブ、チバンチニブ、及びＩＮＣ−２８０が挙げられる。ＦＧＦＲに対する薬剤としては、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫＩ２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ−１２０、ＪＮＪ−４２７５６４９３、及びＤｅｂｉｏ１３４７が挙げられるがこれらに限定されない。Ｔｒｋに対する薬剤としては、ＬＯＸＯ−１０１及びＲＸＤＸ−１０１が挙げられるがこれらに限定されない。Ａｂ１（またはＢｃｒ−Ａｂ１）に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対する薬剤としては、クリゾチニブが挙げられる。
【０２７４】
血管新生阻害剤は、一部の腫瘍においてＴＡＭ阻害剤との併用で有効な場合がある。これらとしては、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セディラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２７５】
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんで頻繁に起こり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高め、耐性を低減するために受容体標的化剤と組み合わせられている。本開示の化合物と組み合わせてもよい薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
【０２７６】
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤としては、ピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブ、及びＩＰＩ−５４９が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋガンマ、またはＰＩ３Ｋデルタに対して選択的である。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムス等のｍＴＯＲの阻害剤を、ＴＡＭキナーゼ阻害剤と組み合わせてもよい。他の適切な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）ならびにトラメチニブ、セルメチニブ、及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるがこれらに限定されない。１つ以上のＪＡＫ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）の阻害剤もまた、本開示の化合物と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりもＪＡＫ１に対して選択的である。Ｐｉｍキナーゼに対する薬剤としては、ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４、及びＳＧＩ−１７７６が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２７７】
本開示の化合物との併用での使用に適した他の薬剤としては、化学療法の組み合わせ、例えば、肺癌及び他の固形腫瘍に用いられる白金系ダブレット（シスプラチンもしくはカルボプラチンプラスゲムシタビン、シスプラチンもしくはカルボプラチンプラスドセタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチンプラスパクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチンプラスペメトレキセド）またはゲムシタビンプラスパクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０２７８】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤（制限なく、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、及びトリアゼンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。
【０２７９】
本開示の化合物との併用での使用に適した他の薬剤としては：任意にカルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチン等の他の化学療法薬と併用するダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」、シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ、またはテモゾロミドが挙げられる。本明細書に提供する化合物は、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤等のサイトカインを含めた免疫療法薬と組み合わせることもできる。
【０２８０】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、代謝拮抗物質（制限なく、葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンが挙げられる。
【０２８１】
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、さらに、例えば、ある特定の天然物及びそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。
【０２８２】
他の細胞毒物としては、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォスファミド、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。
【０２８３】
同様に適切なのは、細胞傷害性薬物、例えば、エピポドフィロトキシン、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位化合物、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン、生体反応調節剤、成長阻害物質、抗ホルモン剤、ロイコボリン、テガフール、ならびに造血成長因子である。
【０２８４】
他の抗がん剤（複数可）としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ、及びＰＤ−１等の共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β等）に対する抗体が挙げられる。
【０２８５】
他の抗がん剤としては、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（ＰＬＸ３３９７、ＬＹ３０２２８５５等）、及びＣＳＦ１Ｒ抗体（ＩＭＣ−ＣＳ４、ＲＧ７１５５等）が挙げられる。
【０２８６】
他の抗がん剤としては、ＢＥＴ阻害剤（ＩＮＣＢ０５４３２９、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ−０６１０等）、ＬＳＤ１阻害剤（ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ０５９８７２等）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット等）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（アザシチジン及びデシタビン）、ならびに他のエピジェネティックモジュレーターが挙げられる。
【０２８７】
他の抗がん剤としては、Ｂｃｌ２阻害剤ＡＢＴ−１９９、及び他のＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質阻害剤が挙げられる。
【０２８８】
他の抗がん剤としては、ＬＹ２１５７２９９等のＴＧＦベータ受容体キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２８９】
他の抗がん剤としては、イブルチニブ等のＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
【０２９０】
他の抗がん剤としては、ベータカテニン経路阻害剤、ノッチ経路阻害剤、及びヘッジホッグ経路阻害剤が挙げられる。
【０２９１】
他の抗がん剤としては、細胞増殖性疾患に関連するキナーゼの阻害剤が挙げられる。これらのキナーゼとしては、オーロラキナーゼＡ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、エフリン受容体キナーゼ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＳＲＣ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、Ｓｙｋ、Ｉｔｋ、Ｂｍｘ、ＧＳＫ３、ＪＮＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒｓｋ、及びＳＧＫが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２９２】
他の抗がん剤としてはまた、免疫細胞の移動を抑制するもの、例えば、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含めたケモカイン受容体のアンタゴニストも挙げられる。
【０２９３】
他の抗がん剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバントや養子Ｔ細胞移入も挙げられる。
【０２９４】
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組換えウイルスが挙げられる。
【０２９５】
１つ以上のさらなる免疫チェックポイント阻害剤を、ＴＡＭ関連疾患、障害、もしくは状態の治療のため、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いることができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２等の免疫チェックポイント分子の阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、該免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、該免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供する化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、該抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）またはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
【０３００】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、またはＭＫ−１２４８である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、該抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ２８３１７８１、ＧＳＫ−３１７４９９８、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、またはＬＡＧ５２５である。いくつかの実施形態では、該ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
【０３０４】
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、該二重特異性抗体のドメインの１つは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
【０３０５】
本開示の化合物は、がん等の疾患の治療用の１つ以上の薬剤と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、該薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、該プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、該コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、該免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
【０３０６】
本開示の化合物は、別の免疫原剤、例えば、がん細胞、精製腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞と組み合わせることができる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、メラノーマ抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼのペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０３０７】
本開示の化合物は、がんの治療用のワクチン接種プロトコルと組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、該腫瘍細胞は、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＨＳＶ）由来のタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離される熱ショックタンパク質等の腫瘍特異的抗原と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、樹状細胞免疫化と組み合わせ、強力な抗腫瘍反応を活性化することができる。
【０３０８】
本開示の化合物は、ＦｃアルファまたはＦｃガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて用いることができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
【０３０９】
本開示の化合物は、アルギナーゼ阻害剤、例えばＣＢ−１１５８と組み合わせて用いることができる。
【０３１０】
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の治療のための骨髄移植と組み合わせて用いることができる。
【０３１１】
本開示の化合物は、抗凝固剤として、単剤で、または、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、フォンダパリネックス、ヘパリン、リバロキサバン、及びワルファリンが挙げられるがこれらに限定されない他の抗凝固剤と組み合わせて用いることができる。
【０３１２】
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者には既知である。さらに、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、これら化学療法剤の多くの投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ，例えば、１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ）に記載されており、その開示は、参照することによりその全体が記載されたものとして本明細書に組み込まれる。
【０３１３】
医薬製剤及び投薬形態
薬剤として使用される場合、本明細書に提供する化合物は、本明細書に提供する化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体の組み合わせを指す医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、調剤の分野で周知の方法で調製することができ、局所的か全身的治療が求められているかどうかによって、及び、治療するべき場所によって、様々な経路で投与され得る。投与は、局所的（眼科的、ならびに、経鼻、経腟、及び直腸送達を含めた粘膜への、等）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末もしくはエアロゾルの吸入または送気；気管内、経鼻、表皮、及び経皮）、眼内、経口、または非経口でよい。眼内送達のための方法としては、局所投与（点眼薬）、結膜下、眼周囲、または、結膜嚢に外科的に設置されるバルーン付きカテーテルもしくは眼挿入物による硝子体内注射または導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または、頭蓋内、例えば、鞘内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形でもよいし、例えば、連続注入ポンプによってでもよい。局所的投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要な、または望ましい場合がある。
【０３１４】
本出願は、活性成分としての本明細書に提供する化合物の１つ以上を、１つ以上の医薬的に許容される担体と併せて含む医薬組成物も含む。本開示の組成物の作製において、該活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態のような担体内に封入される。該賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、それは、固体、半固体、または液体材料でよく、該活性成分の媒体、担体、もしくは溶媒の機能を果たす。従って、該組成物は、錠剤、丸薬、粉末、薬用キャンディー、小袋、カシェー、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、もしくは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの該活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射溶液、ならびに無菌包装粉末の形態でよい。
【０３１５】
製剤の調製において、該活性化合物は、他の成分と混合する前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。該活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕され得る。該活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布を与えるように粉砕して、例えば、約４０メッシュに調節され得る。
【０３１６】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。該製剤がさらに含み得るのは、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存料、例えば、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、甘味料、ならびに香味料である。本開示の組成物は、当技術分野で既知の手順を使用して患者に投与した後に、該活性成分の即時、持続、または遅延放出をもたらすように製剤化され得る。
【０３１７】
該組成物は、単位投薬形態に製剤化することができ、各調剤は、該活性成分を約５〜約１００ｍｇ、より一般的には、約１０〜約３０ｍｇ含む。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単一の調剤として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と併せて、望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活物質を含む。
【０３１８】
該活性化合物は、広い用量域にわたって効果があり得るが、通常は、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される該化合物の量は、治療されるべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個別の患者の年齢、体重、及び反応、該患者の症状の重度等を含めた関連する状況に応じて、通常は医師によって決定されることになることが理解されよう。
【０３１９】
錠剤等の固体組成物の調製のために、主活性成分を医薬品賦形剤と混合し、本開示の化合物の均質混合物を含む固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と呼ぶ場合、該組成物が、等しく有効な単位投薬形態、例えば、錠剤、丸薬、及びカプセルに容易に分割できるように、該活性成分が通常、該組成物全体に均一に分散されている。この固体予備製剤は、その後、本開示の活性成分を、例えば、０．１〜約５００ｍｇ含む上述の種類の単位投薬形態に分割される。
【０３２０】
本開示の錠剤または丸薬は、持続性作用の長所を与える投薬形態とするために、被覆されることもあれば、別の方法で調合されることもある。例えば、該錠剤または丸薬は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者が前者の外皮の形になっている。該２つの成分は、胃での崩壊に耐え、該内側成分が完全なままで十二指腸に入るように、または、該内側成分の放出を遅延させるための役割を果たす、腸溶性の層によって分離され得る。様々な物質をかかる腸溶性の層または被覆に使用することができ、かかる物質としては、いくつかのポリマー酸ならびに、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０３２１】
本開示の化合物及び組成物が経口もしくは注射投与用に組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、ならびに、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬溶媒を含む風味付けされた乳剤が挙げられる。
【０３２２】
吸入または送気用の組成物としては、医薬的に許容される、水性もしくは有機溶剤、またはそれらの混合物の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。該液体または固体組成物は、上述の通りの適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、該組成物は、経口もしくは経鼻呼吸経路で、局所的または全身的作用のために投与される。組成物は、不活性気体を用いて噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸い込んでもよいし、該噴霧装置をフェースマスクテント、または、間欠的な陽圧呼吸器に付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、該製剤を適切な方法で送達する装置から、経口もしくは経鼻投与され得る。
【０３２３】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば、予防か治療か、患者の状態、投与方法等によって変わることになる。治療用途では、組成物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、該疾患及びその合併症の症状の治癒または少なくも部分的な停止に十分な量で投与され得る。有効量は、治療される病状、ならびに、該疾患の程度、該患者の年齢、体重、及び全身状態等の要因に応じた担当の臨床医の判断による。
【０３２４】
患者に投与される該組成物は、上述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術で滅菌することができ、または濾過滅菌してもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装することも、凍結乾燥することも可能であるが、該凍結乾燥製剤は、投与の前に滅菌水性担体と混合される。該化合物の製剤のｐＨは、通常３〜１１の間であるが、５〜９がより好ましく、７〜８が最も好ましい。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用は、薬剤塩の形成をもたらすことになることが理解されよう。
【０３２５】
本開示の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の用途、該化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に応じて変わり得る。本明細書に提供する化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて変わり得る。例えば、本明細書に提供する化合物は、非経口投与については、該化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含む水性生理的緩衝液で提供され得る。いくつかの典型的な用量域は、１日当たり、体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、該用量域は、１日当たり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。該用量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、個別の患者の健康全般の状態、選択された化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、ならびにその投与経路等の可変要因に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデルの検査システムから得られる用量−反応曲線から推定され得る。
【０３２６】
本明細書に提供する化合物はまた、任意の医薬品、例えば、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等を挙げることができる、１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０３２７】
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の別の態様は、蛍光染料、スピン標識、重金属標識、または放射性標識された本明細書に提供する化合物に関し、これは、画像化においてだけでなく、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいて、ヒトを含めた組織試料でのＴＡＭキナーゼの場所の特定及び定量、ならびに、標識化合物の阻害結合によってＴＡＭキナーゼのリガンドを特定するのに有用になる。従って、本開示は、かかる標識化合物を含むＴＡＭキナーゼアッセイを含む。
【０３２８】
本開示はさらに、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射性標識」化合物とは、１つ以上の原子が天然に通常見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で交換または置換された、本明細書に提供する化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種としては、２Ｈ（ジュウテリウムのＤとしても記される）、３Ｈ（トリチウムのＴとしても記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられるがこれらに限定されない。本放射性標識化合物に組み込まれる該放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、インビトロＴＡＭキナーゼの標識及び競合アッセイには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み組む化合物が一般に最も有用であろう。放射性物質を用いた画像化用途には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。
【０３２９】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を導入した化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、該放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０３３０】
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成法は、本明細書に提供する化合物に適用することができ、当技術分野では周知である。
【０３３１】
放射性標識された本明細書に提供する化合物は、化合物の同定／評価のためのスクリーニング検定に用いることができる。一般的には、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、放射性標識された本出願の化合物のＴＡＭキナーゼに対する結合を低減する能力について評価され得る。従って、ＴＡＭキナーゼへの結合をめぐって試験化合物が放射性標識化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０３３２】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むこともできる。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含む。本発明の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度で、当該原子の同位体と交換または置換することができる。いくつかの実施形態では、該化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素によって交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、該化合物は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含めるための合成方法は、当技術分野で既知である。
【０３３３】
キット
本開示はまた、例えば、ＴＡＭ関連疾患もしくは障害、肥満、糖尿病、及び本明細書で言及する他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも含み、これは、本明細書に提供する化合物の治療有効量を含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を具備する。かかるキットはさらに、所望により、様々な従来の医薬キットの構成要素の1つ以上、例えば、当業者には容易にわかるように、１つ以上の医薬的に許容される担体を備えた容器、追加の容器等を含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分の混合に関するガイドラインを示す使用説明書もまた、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかで、該キットに含めることができる。
【０３３４】
具体的な実施例を通して、本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は例示的な目的で提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを目的としない。当業者には、本質的に同じ結果を得るために変更または修正され得る様々な決定的ではないパラメータが容易に認められるであろう。実施例の化合物は、後述のように、ＴＡＭキナーゼの阻害剤であることが認められた。
【０３３５】
調製された化合物のうちのいくつかの分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量分析分別システムで行った。基本的な器材の設定、プロトコル、及びこれらのシステムの操作用の制御ソフトウェアは、文献に詳しく説明されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，  ２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，  ６７０（２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，  ８７４−８８３（２００４）を参照のこと。分離された化合物は、通常、分析的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供して以下の条件で純度を確認した。計器；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８粒径５μｍ、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリル、３分間で２％から８０％のＢの勾配、流量２．０ｍＬ／分。
【０３３６】
調製された化合物のうちのいくつかは、実施例に示した通り、ＭＳ検出器付き逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で、分取規模でも分離した。代表的な分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は、以下の通りである。
【０３３７】
ｐＨ＝２の精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出、流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，  ８７４−８８３（２００４）参照］。通常、３０×１００ｍｍのカラムで用いた流量は６０ｍＬ／分であった。
【０３３８】
ｐＨ＝１０の精製：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出、流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，  ８７４−８８３（２００４）参照］。通常、３０×１００ｍｍのカラムで用いた流量は、６０ｍＬ／分であった。
【実施例】
【０３３９】
実施例１．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６５】
2019510043.tif 000067
ステップ１：Ｎ−［（２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）メチル］尿素
【化６６】
2019510043.tif 000068
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７３ｍＬ、５０℃）に溶解した１，３−シクロヘキサンジオン（Ａｌｄｒｉｃｈより、５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び尿素（２６８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）混合物に、オルトギ酸エチル（１．１１ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．９ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密閉チューブ内で、９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、室温で放置して結晶化させた。得られた沈殿物を真空濾過し、そのケーキを冷ｓｅｃ−ＢｕＯＨで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た（５３６ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１１Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １８３．１．実測値： １８３．１．
【０３４０】
ステップ２：メチル２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート
【化６７】
2019510043.tif 000069
Ｎ−［（２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）メチル］尿素（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ）に溶解し、続いて、攪拌しながら酢酸シアノメチルエステル（３５．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６１．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。濾過及び溶媒除去後、所望の生成物として油状残渣が得られた（７０ｍｇ）。この粗生成物をさらに精製することなく直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１１Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２３．１．実測値： ２２３．１．
【０３４１】
ステップ３：メチル１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【化６８】
2019510043.tif 000070
室温のメチル２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）溶液に、ｐ−フルオロアニリン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、続いて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温でさらに２０時間攪拌した。濾過後、この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２の方法、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ Ｃ１７Ｈ１５ＦＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１６．１．実測値： ３１６．１．
【０３４２】
ステップ４：１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化６９】
2019510043.tif 000071
メチル１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシレート（５．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．１０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その粗物質をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。このＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で濃縮して、所望の酸生成物をオフホワイト粉末として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１３ＦＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０２．１．実測値： ３０２．２．
【０３４３】
ステップ５：７−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化７０】
2019510043.tif 000072
密閉フラスコ内で、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈより、１．５２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍ  Ｌａｂより、１．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）ならびに水（０．９７ｍＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、油浴中、１１０℃で６０分間加熱し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。この粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（５４１ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ９Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １６１．１．実測値： １６１．１．
【０３４４】
ステップ６：７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化７１】
2019510043.tif 000073
７−ビニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、パラジウム（１．３３ｇ）（５％Ｐｄ炭素）混合物を加えた。この反応混合物を２５ｐｓｉで２時間、水素のＰａｒｒシェーカーに設置した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１１Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １６３．１．実測値： １６３．１．
【０３４５】
ステップ７：５−ブロモ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化７２】
2019510043.tif 000074
７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４１．０， ２４３．０．実測値： ２４１．０， ２４３．０．
【０３４６】
ステップ８：５−（４−アミノフェニル）−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化７３】
2019510043.tif 000075
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈより、２３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．２４ｍＬ）ならびに水（０．３０ｍＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、油浴中、１１０℃で１時間加熱した。濾過後、この粗物質をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を明褐色粉末として得た（８８ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２５４．１．実測値： ２５４．１．
【０３４７】
ステップ９：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキサミド
５−（４−アミノフェニル）−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸（４．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ４で調製）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で２０分間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（１．６ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３７．２．実測値： ５３７．２．
【０３４８】
実施例２．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７４】
2019510043.tif 000076
ステップ１：１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７５】
2019510043.tif 000077
ジメチル［（２Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エン−１−イリデン］マロネート（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍＬ）に取り、（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を密閉し、１３０℃で２時間攪拌した。その後、この反応混合物を２．０Ｍの水酸化ナトリウムのメタノール溶液（５．０ｍＬ）及び２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）と混合し、室温で２時間連続的に攪拌した。この粗物質をＨＣｌ（３Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を明褐色粘性物質として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１４ＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６０．１．実測値： ２６０．１．
【０３４９】
ステップ２：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−（４−アミノフェニル）−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）（実施例ＨＦ１、ステップ８で調製）、１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で６０分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（２．０ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９５．２．実測値： ４９５．２．
【０３５０】
実施例３．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７６】
2019510043.tif 000078
ステップ１：１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７７】
2019510043.tif 000079
ジメチル［（２Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エン−１−イリデン］マロネート（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８２ｍＬ）に取り、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（Ａｌｄｒｉｃｈより、７５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を密閉し、１３０℃で２時間攪拌した。その後、この反応混合物を２．０Ｍの水酸化ナトリウムのメタノール溶液（５．０ｍＬ）及び２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）と混合し、室温で２時間連続的に攪拌した。この反応混合物を５．０ｍＬのＨＣｌ（３Ｎ）で酸性にし、真空下で濃縮して溶剤を除去した。この残渣をＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。ＬＣＭＳ Ｃ９Ｈ１２ＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １９８．１．実測値： １９８．１．
【０３５１】
ステップ２：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−（４−アミノフェニル）−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）（実施例ＨＦ１、ステップ８で調製）、１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で３０分間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（２．０ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３３．２．実測値： ４３３．２．
【０３５２】
実施例４．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７８】
2019510043.tif 000080
ステップ１：１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７９】
2019510043.tif 000081
ジメチル［（２Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エン−１−イリデン］マロネート（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８２ｍＬ）に取り、（２Ｒ）−２−アミノブタン−１−オール（８９．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を密閉し、１３０℃で２時間攪拌した。その後、この反応混合物を２．０Ｍの水酸化ナトリウムのメタノール溶液（５．０ｍＬ）及び２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）と混合し、室温で１時間連続的に攪拌した。この反応混合物を５．０ｍＬのＨＣｌ（３Ｎ）で酸性にし、真空下で濃縮して溶剤を除去した。この残渣をＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２１２．１．実測値： ２１２．１．
【０３５３】
ステップ２：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−（４−アミノフェニル）−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）（実施例ＨＦ１、ステップ８で調製）、１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（１．７ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．２．実測値： ４４７．２．
【０３５４】
実施例５．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８０】
2019510043.tif 000082
５−（４−アミノフェニル）−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８で調製）、１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈより、５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（２．４ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６５．２．実測値： ４６５．２．
【０３５５】
実施例６．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８１】
2019510043.tif 000083
５−（４−アミノフェニル）−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８で調製）、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘより、２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（１．６ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８９．２．実測値： ３８９．２．
【０３５６】
実施例７ａ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例７ｂ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８２】
2019510043.tif 000084
ステップ１：メチル２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化８３】
2019510043.tif 000085
メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈより、１．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）、活性化４Åモレキュラーシーブ（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び酢酸第二銅（３．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）混合物をピリジン（２．４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温で６０時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。この粗生成物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（１．２６ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３０．１．実測値： ２３０．１．
【０３５７】
ステップ２：２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化８４】
2019510043.tif 000086
メチル２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．４ｍＬ）及びメタノール（３．７ｍＬ）に溶解した。この混合物を次に１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１４．０ｍＬ）と反応させ、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物をＨＣｌ（１２Ｍ）で中和し、ｐＨ＝６〜７にした。溶剤を真空下で除去すると、生成物が析出した。この固体を真空濾過にて収集し、そのケーキを水洗し、一夜乾燥して所望の酸生成物を白色粉末として得た（６３６ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１．実測値： ２１６．１．
【０３５８】
ステップ３：２−オキソ−１−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８５】
2019510043.tif 000087
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈより、２１４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（１９４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で１時間攪拌した。この固体を濾過し、水洗した。真空吸引によって乾燥することで、所望の生成物を白色固体として得た（３０６ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２６ＢＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１７．２．実測値： ４１７．２．
【０３５９】
ステップ４：７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化８６】
2019510043.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））シクロヘキサ−３−エン−１−イル］オキシ｝シラン（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４．０ｍＬ）ならびに水（１．５ｍＬ）混合物を窒素で脱気し、その後、１１０℃で２時間、次いで９５℃で一夜攪拌及び加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た（２４２．３ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ４ＯＳｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４５．２．実測値： ３４５．２．
【０３６０】
ステップ５：７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化８７】
2019510043.tif 000089
７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液に、パラジウム混合物（４．６ｍｇ）（１０％Ｐｄ炭素）を加えた。この反応混合物を減圧し、水素バルーンの下に１時間設置した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、所望の生成物を得た（１６１．９ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ３１Ｎ４ＯＳｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４７．２．実測値： ３４７．２．
【０３６１】
ステップ６：５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化８８】
2019510043.tif 000090
７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥し、再度濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ３０ＢｒＮ４ＯＳｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２５．１，４２７．１．実測値： ４２５．１， ４２７．１．
【０３６２】
ステップ７：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８９】
2019510043.tif 000091
２−オキソ−１−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例７、ステップ３で調製）、５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．３５ｍＬ）ならびに水（０．１３ｍＬ）混合物を窒素で脱気し、その後１１０℃で１時間攪拌及び加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（３４ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ６Ｏ３Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ６３５．３．実測値： ６３５．３．
【０３６３】
ステップ８：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（０．９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この粗物質（１：４の比のトランス及びシス異性体）を、真空下で濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望のシス異性体を得た（９．２ｍｇ、３３％）。少量のトランス異性体（３．５ｍｇ、１２％）も単離された。少量のトランス異性体に対する保持時間（ＲＴ）＝ＲＴ＝１．１８９分、カラムからの最初のピーク。主成分のシス異性体に対するＲＴ＝１．２１６分、カラムからの第２のピーク。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ２９Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２１．２．実測値： ５２１．２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ − ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０３６４】
実施例８．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９０】
2019510043.tif 000092
ステップ１：７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化９１】
2019510043.tif 000093
Ｎ２下、室温の７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍ  Ｌａｂより、１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８６ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉フラスコ内で減圧し、Ｎ２を数回補充し、その後２．０Ｍのジメチル亜鉛のトルエン溶液（５．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得、これを分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（２９．２ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ９Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １４９．１．実測値： １４９．１．
【０３６５】
ステップ２：５−ブロモ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化９２】
2019510043.tif 000094
７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２９．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。ＬＣＭＳ Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２７．０， ２２９．０．実測値： ２２７．０， ２２９．０．
【０３６６】
ステップ３：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−オキソ−１−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例７、ステップ３で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１４ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２バブルで５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（２．８ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２１Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３７．２．実測値： ４３７．２．
【０３６７】
実施例９．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９３】
2019510043.tif 000095
ステップ１：メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化９４】
2019510043.tif 000096
メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈより、１．５０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより、４．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）、活性化４Åモレキュラーシーブ（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び酢酸第二銅（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）混合物をピリジン（２．４ｍＬ）と反応させ、次いで室温で１８時間攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）で精製し、所望の生成物をオフホワイトの粘性物質として得た（１．３３ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１１ＦＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４８．１．実測値： ２４８．１．
【０３６８】
ステップ２：１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化９５】
2019510043.tif 000097
メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキレート（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．８２ｍＬ）及びメタノール（３．４１ｍＬ）に溶解した。この混合物をその後１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１２．９ｍＬ）と反応させ、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この反応混合物をＨＣｌ（１２Ｍ）で中和し、ｐＨ＝６〜７にした。溶剤を真空下で除去すると、生成物が析出した。この固体を真空濾過にて収集し、そのケーキを水洗し、一夜乾燥して所望の酸生成物を白色粉末として得た（５４０ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ９ＦＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３４．１．実測値： ２３４．１．
【０３６９】
ステップ３：１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2019510043.tif 000098
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈより、１９７．３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより、２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で１時間攪拌した。この固体を濾過し、水洗した。真空吸引によって乾燥することで、所望の生成物を白色固体として得た（３４３ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２５ＢＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２．実測値： ４３５．２．
【０３７０】
ステップ４：Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９７】
2019510043.tif 000099
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈより、２８９．２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）（実施例７、ステップ２で調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（２４３μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で１時間攪拌した。この固体を濾過し、水洗した。真空吸引によって乾燥することで、所望の生成物を白色固体として得た（３３５ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２５ＢＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２．実測値： ４３５．２．
【０３７１】
ステップ５：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９８】
2019510043.tif 000100
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈより、２１３．５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ２で調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（１７９μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で１時間攪拌した。この固体を濾過し、水洗した。真空吸引によって乾燥することで、所望の生成物を白色固体として得た（３０５ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ Ｃ２４Ｈ２４ＢＦ２Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５３．２．実測値： ４５３．２．
【０３７２】
ステップ６：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ２で調製）、１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ３で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１３ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（２．４ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５５．２．実測値： ４５５．２．
【０３７３】
実施例１０．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９９】
2019510043.tif 000101
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ２で調製）、Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ４で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１２８ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（１．７ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５５．２．実測値： ４５５．２．
【０３７４】
実施例１１．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１００】
2019510043.tif 000102
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ２で調製）、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ５で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（２．０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７３．２．実測値： ４７３．２．
【０３７５】
実施例１２．Ｎ−［４−（４−アミノ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０１】
2019510043.tif 000103
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ７で調製）、Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ４で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１４ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（２．４ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６９．２．実測値： ４６９．２．
【０３７６】
実施例１３．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０２】
2019510043.tif 000104
ステップ１：７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化１０３】
2019510043.tif 000105
密閉フラスコ内で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ａｌｄｒｉｃｈより、０．６４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍ  Ｌａｂより、０．５００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）ならびに水（０．３２ｍＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をその後密閉し、１２０℃で４時間加熱し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。この粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（１６８．５ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２１７．１．実測値： ２１７．１．
【０３７７】
ステップ２：７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化１０４】
2019510043.tif 000106
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．６７ｍＬ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に、パラジウム混合物（１２０ｍｇ）（１０％Ｐｄ炭素）を加えた。この反応混合物を水素バルーンの下に２時間設置した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得た（９０．２ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２１９．１．実測値： ２１９．１．
【０３７８】
ステップ３：５−ブロモ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化１０５】
2019510043.tif 000107
７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９９ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥し、再度濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９７．０， ２９９．０．実測値： ２９７．０， ２９９．０．
【０３７９】
ステップ４：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−オキソ−１−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例７、ステップ３で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（３．２ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２７Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０７．２．実測値： ５０７．２．
【０３８０】
実施例１４．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2019510043.tif 000108
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例１３、ステップ３で調製）、１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ３で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（４．８ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２５．２．実測値： ５２５．２．
【０３８１】
実施例１５．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2019510043.tif 000109
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例１３、ステップ３で調製）、Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ４で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で２時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２の方法、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た（６．４ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２５．２．実測値： ５２５．２．
【０３８２】
実施例１６．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０８】
2019510043.tif 000110
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例１３、ステップ３で調製）、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ５で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物を得た（４．４ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４３．２．実測値： ５４３．２．
【０３８３】
実施例１７ａ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１７ｂ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０９】
2019510043.tif 000111
ステップ１：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１０】
2019510043.tif 000112
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）（実施例７、ステップ６で調製）、１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ３で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ Ｃ３６Ｈ４２ＦＮ６Ｏ３Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ６５３．３．実測値： ６５３．３．
【０３８４】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０５ｍＬ）溶液を、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン（０．２０ｍＬ）溶液と反応させた。この反応混合物を室温で２０分間攪拌した。この粗物質を、真空下で濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物（シス異性体）を白色粉末として得た（２．８ｍｇ、４４％）。主成分のシス異性体に対するＲＴ＝２．０４７分、カラムからの第２のピーク。トランス異性体は、少量の生成物であり、カラムからの最初のピークである。このトランス異性体は単離されなかった。ＬＣＭＳＣ３０Ｈ２８ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋ に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３９．２．実測値： ５３９．２．
【０３８５】
実施例１８ａ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１８ｂ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１１】
2019510043.tif 000113
ステップ１：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2019510043.tif 000114
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）（実施例７、ステップ６で調製）、Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ４で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１１０℃で４０分間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ Ｃ３６Ｈ４２ＦＮ６Ｏ３Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ６５３．３．実測値： ６５３．３．
【０３８６】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０６ｍＬ）溶液を、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン（０．２４ｍＬ）溶液と反応させた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この粗物質を真空下で濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２の方法、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物（シス異性体）を白色粉末として得た。シス異性体に対するＲＴ＝１．２０８分、カラムからの第２のピーク。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３９．２．実測値： ５３９．２．
【０３８７】
実施例１９ａ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１９ｂ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１３】
2019510043.tif 000115
ステップ１：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１４】
2019510043.tif 000116
密閉チューブ内で、５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）（実施例７、ステップ６で調製）、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ５で調製）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）ならびに水（２０μＬ）混合物を攪拌し、Ｎ２で５分間フラッシュした後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、その後１００℃で１時間加熱した。分離及びその水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を直接次のステップに用いた。ＬＣＭＳ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ６７１．３．実測値： ６７１．３．
【０３８８】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０５ｍＬ）溶液を、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（０．２ｍＬ）と反応させた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この粗物質を真空下で濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液の勾配で溶出）で精製し、所望の生成物（シス異性体）を白色粉末として得た（１．８ｍｇ、２７％）。主成分のシス異性体に対するＲＴ＝２．１１４分、カラムからの第２のピーク。トランス異性体は単離されなかったが、これはカラムからの最初のピークである。ＬＣＭＳ Ｃ３０Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５７．２．実測値： ５５７．２．
【０３８９】
実施例２０．Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１５】
2019510043.tif 000117
ステップ１：７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化１１６】
2019510043.tif 000118
７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍ  Ｌａｂより、２０８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、１−メ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃볯ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽苣誂胣銼볯邼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯隼볯螽胣銼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯躼볯趽볯覼럦袐觧銂蓨鞰臣膀ꫧꂴ苣鲣藥鞁胣鶁臣貾胣뢂苣꾂菣颃苣랂菣袼볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣릂菣ꎂ菣銈볯銼胢銈苣龃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼볯꾂菣궃볯醃菣뢂苣ꂃ볯醼볯醼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂蛥ꚺ蓨鞰臣膀ꫧꂴ苣鲣藥鞁胣鶁臣貾꿥視臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂鯧ꖎ곦꺁苣蚃菣鞃臣ꢔ臣龁胣겼볯궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯鎼볯躼볯躼껥겸胥骼銼볯邼볯醼볯઎䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣궃볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〰㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〰㌴琮晩ꃂ〰㄰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣궃볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯躼볯隼뷯겼볯誏臣뒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣醃菣뢂苣ꂃ럦袐觧袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯袼볯邼볯낼뷯궂듧覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰듧邃菣벃菣꺁룤ꮁ볯芙雩궨뷧鞁臣芀苣ꦃ苣袃菣莃菣銂胩鞁臣뺿臩鞁臣貾胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ닧ꦉ돨銂뻥龁胣鎁臣鞲觧ꪳ苣閁苣ꮁ裥随볯ꎼ裢궼볯袼뷯ꢼ볯醼볯꺁雦閳胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯銽뷯邽볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼볯蚕꣦覼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀볯邼뷯겼볯蚈胣궼뷯ꎼ볯誏臣��볯醼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ냦뚺뛦꺁该超臣뚺蟥覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂駧늉닧ꮜ臣鞁臣鞾臣袼볯銼뷯螽胣鎼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼銼볯銼볯銼볯龮룦ꒀ볯ₚ볯鎼볯躼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯閼裢隃菣ꊃ裢鞼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〱㐰⸳楴≦㈾㄰㔹〱㐰⸳楴쉦゠〰㈱㰰愯㰾䐯噉ਾ 鞼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鎼볯趽볯覼迥뎁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣꺼裢隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯邼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣蒻ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꊼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼鎼볯邼볯醼볯₌볯醼볯躼볯躼껥겸胥骼鎼볯邼볯醼볯₌볯醼볯躼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯꺼裢鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鞼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†꿥視菣ꖃ菣隃蛥ꞁ胣閼裢隃菣ꊃ裢鞼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯��苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯閼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤鞼胣릂菣莃菣鎼臣뾪ꏨ覼胣誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯銼뷯겼胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯閼뷯覼臣覂臣ꮁ냦袼볯邼볎볯覼럦袐觧銂铦貋臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯蚈雩閃菣莃苣ꖃ臣龁뻥膀菣릂볯袃菣銈뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯鎼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂꿥視臣膀臣꺁뻥醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣蚈鯩誏臣鶁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁뻥膀臣꺁鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣鞲觧ꪳ苣蚈迥겼볯銈볯뎼볯邽볯鶼볯邼臣릖돦膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯낼뷯薽뷯ꎼ볯颼†볯캕趽†볯ꊼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣隼볯趽볯込裥膀볯薽볯꺼迥뎁볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯뒰뫦늶臣뺋藩ꞁ뫦몇볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯覼胣겼볯궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼閼볯邼볯銼볯龮룦ꒀ볯ₚ볯銼볯躼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯꺼裢鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鞼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ〰㌴琮晩㸢〲㤱ㄵ〰㌴琮晩ꃂ〰㄰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꿥視菣ꖃ菣隃蛥ꞁ胣閼裢隃菣ꊃ裢鞼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯膀苣蚃菣鞃볯ꞁꫨ붣볯膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢꺼裢뮼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯閼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤馼胣릂菣莃菣鎼臣뾪ꏨ覼胣誏臣꺼��꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯钼뷯겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯邼볯醼볯趽볯覼臣覂臣ꮁ냦袼볯邼볎볯覼럦袐觧銂铦貋臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯蚈雩閃菣莃苣ꖃ臣龁뻥膀菣릂볯袃菣銈뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯鎼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂꿥視臣膀臣꺁뻥醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀裥ꊛ迥뎁臣꺁냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣貾胣鎁臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀臣꺁닧ꦉ돨銂裥随볯ꎼ裢궼볯袼뷯ꢼ볯醼볯꺁雦閳胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼볯銽뷯邽볯醼볯ₘ閼볎뷯₍꾼볯꒼볯蚕꣦覼苣ꦃ菣膀볯邼韃볯邼볯趽뷯膀볯邼뷯겼볯蚈胣궼뷯ꎼ볯誏臣邼볯醼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ냦뚺뛦꺁该超臣뚺蟥覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁볯銼볯醼뷯螽胣鎼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼閼볯颼볯銼볯龮룦ꒀ볯ₚ볯鎼볯躼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯꺼裢鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鞼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂裢醼裢閃苣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〱㐰⸳楴≦㈾㄰㔹〱㐰⸳楴쉦゠〰㈱㰲愯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銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣龃菣钃菣궃볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂裢醼裢閃苣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 蚯雩膃菣벃菣薆臣膀볯銈볯醼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢隃菣ꊃ菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢ꪂ苣붂裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯膀苣蚃菣鞃볯ꞁꫨ붣볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯閼뷯겼볯ꪁ苣뎁臣뒰볯銼볯캐겼볯랷郥ꦉ苣ꪔ详鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣貾胣鎃苣袼菣ꪃ裢钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚯雩鞁胣鶁臣貾볯醼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣蚈鯩誏臣鶁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁뻥膀臣꺁鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣鞲觧ꪳ苣蚈迥겼볯銈볯뎼볯邽볯鶼볯邼臣릖돦膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯낼뷯薽뷯ꎼ볯颼†볯캕趽†볯ꊼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣隼볯趽볯込裥膀볯薽볯꺼迥뎁볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷��潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯뒰뫦늶臣뺋藩ꞁ뫦몇볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯醼볯覼胣겼볯궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼閼볯颼볯銼볯龮룦ꒀ볯ₚ볯钼볯躼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯閼볯꺼裢鮽볯銈볯鞼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣龃菣钃菣궃볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣鶽裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〱㐰⸳楴≦㈾㄰㔹〱㐰⸳楴쉦゠〰㈱㰸愯㰾䐯噉ਾ 蚯雩膃菣벃菣薆臣膀볯銈볯醼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢隃菣ꊃ菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯钼胣릂菣莃菣鎼臣뾪ꏨ覼胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯膀苣蚃菣鞃볯ꞁꫨ붣볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯閼뷯겼볯ꪁ苣뎁臣뒰볯銼볯캐겼볯랷郥ꦉ苣ꪔ详鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣貾胣鎃苣袼菣ꪃ裢钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚯雩鞁胣鶁臣貾볯醼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣蚈鯩誏臣鶁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁뻥膀臣꺁鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣鞲觧ꪳ苣蚈迥겼볯銈볯뎼볯邽볯鶼볯邼臣릖돦膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯낼뷯薽뷯ꎼ볯颼†볯캕趽†볯ꊼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣隼볯趽볯込裥膀볯薽볯꺼迥뎁볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯뒰뫦늶臣뺋藩ꞁ뫦몇볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯覼胣겼볯궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪��瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯隼볯躼볯躼껥겸胥骼閼볯隼볯銼볯઎䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯躼볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯醼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꊂ菣躃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂裢醼裢閃苣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〱㐰⸳楴≦㈾㄰㔹〱㐰⸳楴쉦゠〰㈱㰹愯㰾䐯噉ਾ 蚯雩膃菣벃菣薆臣膀볯銈볯醼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢隃菣ꊃ菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯钼胣릂菣莃菣鎼臣뾪ꏨ覼胣꺼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼裢閃苣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯颼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯膀苣蚃菣鞃볯ꞁꫨ붣볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯颼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯邼볯醼볯趽볯覼臣覂臣ꮁ냦袼볯邼볎볯覼럦袐觧銂铦貋臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯蚈雩閃菣莃苣ꖃ臣龁뻥膀菣릂볯袃菣銈뷯銈菣膃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯钼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚯雩鞁胣鶁臣貾볯醼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣蚈鯩誏臣鶁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁뻥膀臣꺁鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣鞲觧ꪳ苣蚈迥겼볯銈볯뎼볯邽볯鶼볯邼臣릖돦膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯낼뷯薽뷯ꎼ볯颼†볯캕趽†볯ꊼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣隼볯趽볯込裥膀볯薽볯꺼迥뎁볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯뒰뫦늶臣뺋藩ꞁ뫦몇볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯钼볯覼胣겼볯궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯��㸢볯㲓猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯隼볯躼볯躼껥겸胥骼閼볯隼볯銼볯઎䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯躼볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯醼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꊂ菣躃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣鶽裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〱㐰⸳楴≦㈾㄰㔹〱㐰⸳楴쉦゠〰㌱㰰愯㰾䐯噉ਾ 蚯雩膃菣벃菣薆臣膀볯銈볯醼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢隃菣ꊃ菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯钼胣릂菣莃菣鎼臣뾪ꏨ覼胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯颼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯膀苣蚃菣鞃볯ꞁꫨ붣볯膀迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯閼뷯겼볯ꪁ苣뎁臣뒰볯銼볯캐겼볯랷郥ꦉ苣ꪔ详鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣閼裥鎖菣ꦃ菣랂菣鞁臣貾胣鎃苣袼菣ꪃ裢钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚯雩鞁胣鶁臣貾볯醼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣蚈鯩誏臣鶁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁뻥膀臣꺁鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣鞲觧ꪳ苣蚈迥겼볯銈볯뎼볯邽볯鶼볯邼臣릖돦膀볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯袼闥馨볯낼뷯薽뷯ꎼ볯颼†볯캕趽†볯ꊼ볯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯쎐醼볯邼뷯趽胣隼볯趽볯込裥膀볯薽볯꺼迥뎁볯躼볯閼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯뒰뫦늶臣뺋藩ꞁ뫦몇볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯鎼뷯螽胣銼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰��瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣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