(57)【要約】  免疫調節剤として有用な化合物が提供される。この化合物は以下の式（II）を持ち、その中には、その立体異性体と、医薬として許容可能な塩が含まれ、この式の中のR1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6a、R6b、m、nは、本明細書に定義されている通りである。このような化合物の調製と利用に関する方法と、このような化合物を含む医薬組成物も開示されている。
2019527202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）の化合物：
【化１】
2019527202.tif 000236
またはその医薬として許容可能な塩（ただし、
R1は、ハロゲン、C5-8シクロアルキル、C6-10アリール、チエニルからなるグループから選択され、その中のC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されており；
それぞれのRxの選択は、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRbからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX1はC1-4アルキレンであり；それぞれのRaとRbは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有する5員または6員の環を形成することができ、この5員または6員の環は、場合によってはオキソで置換されており；それぞれのRcの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRx置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が組み合わさって、ハロ、オキソ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1〜3個の置換基で場合によっては置換された5員または6員または7員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRf、C6-10アリール、C5-10へテロアリールからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX2はC1-4アルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R3の選択は、-NRgRhとC4-12ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-12ヘテロシクリルは、場合によっては1〜6個のRyで置換されており；
それぞれのRyの選択は、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6アルキル-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、-NRj-C1-6アルキル-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-6アルキル-ORj、-O-C1-6アルキル-NRjRk、-O-C1-6アルキル-CO2Rj、-O-C1-6アルキル-CONRjRk、-C1-6アルキル-ORj、- C1-6アルキル-NRjRk、-C1-6アルキル-CO2Rj、-C1-6アルキル-CONRjRk、SF5からなるグループから独立になされ、
RyのC1-6アルキル部分は、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかでさらに置換され、それぞれのRjとRkは、水素、C1-8アルキル（場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2H から選択された1〜2個の置換基で置換されている）、C1-8ハロアルキル（場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hから選択された1〜2個の置換基で置換されている）から独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、RjとRkがその窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRiの選択は、-OH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ、そのそれぞれは、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかで置換されていてもよく；
Rgの選択は、H、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルからなるグループからなされ；
Rhは、-C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル-COOH、C1-8アルキル-OH、C1-8 アルキル-CONH2、C1-8アルキル-SO2NH2、C1-8アルキル-PO3H2、C1-8アルキル-CONOH、C1-8 アルキル-NRh1Rh2、-C(O)-C1-8アルキル、-C(O)-C1-8アルキル-OH、-C(O)-C1-8アルキル-COOH、C3-10シクロアルキル、-C3-10シクロアルキル-COOH、-C3-10シクロアルキル-OH、C4-8ヘテロシクリル、-C4-8ヘテロシクリル-COOH、-C4-8ヘテロシクリル-OH、-C1-8アルキル-C4-8 ヘテロシクリル、-C1-8アルキル-C3-10シクロアルキル、C5-10へテロアリール、-C1-8アルキル-C5-10 へテロアリール、C10カルボシクリル、-C1-8アルキル-C6-10アリール、-C1-8アルキル-(C=O)-C6-10アリール、-C1-8アルキル-NH(C=O)-C1-8アルケニル、-C1-8アルキル-NH(C=O)-C1-8 アルキル、-C1-8アルキル-NH(C=O)-C1-8アルキニル、-C1-8アルキル-(C=O)-NH-C1-8アルキル-COOH、-C1-8アルキル-(C=O)-NH-C1-8アルキル-OH（場合によってはCO2Hで置換されている）から選択されるか；
Rhは、それに結合しているNと組み合わさって、1〜3個の天然アミノ酸と0〜2個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、トリペプチドのいずれかであり、
その中の非天然アミノ酸は、C2-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキル-グアニジニル、C1-4 アルキル-ヘテロアリールからなるグループから選択されたα炭素置換基を持ち、
それぞれの天然アミノ酸または非天然アミノ酸のα炭素は、場合によってはメチル基でさらに置換されており、
前記モノペプチド、ジペプチド、トリペプチドの末端部分の選択は、C(O)OH、C(O)O-C1-6 アルキル、PO3H2からなるグループからなされ、
Rh1とRh2の選択は、H、C1-6アルキル、C1-4ヒドロキシアルキルからなるグループからそれぞれ独立になされ；
RhのC1-8アルキル部分は、場合によっては、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8アルキル、PO3H2、C5-6へテロアリール（場合によっては1〜2個のC1-3アルキル置換基で置換されている）から独立に選択された1〜3個の置換基でさらに置換され、
RhのC10カルボシクリル部分、C5-10へテロアリール部分、C6-10アリール部分は、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4アルキル-CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル- PO3H2、C1-4アルキル-COOH、フェニルから独立に選択された1〜3個の置換基で置換されており、
RhのC4-8ヘテロシクリル部分とC3-10 シクロアルキル部分は、場合によっては1〜4個のRw置換基で置換されており；
それぞれのRw置換基の選択は、C1-4 アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4 アルキル-CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル-PO3H、OH、COO-C1-8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、オキソから独立になされ；
R4の選択は、O-C1-8アルキル、O-C1-8ハロアルキル、O-C1-8アルキル-Rz、C6-10アリール、C5-10へテロアリール、-O-C1-4アルキル-C6-10アリール、-O-C1-4アルキル-C5-10へテロアリールからなるグループからなされ、その中のC6-10アリールとC5-10へテロアリールは、場合によっては1〜5個のRzで置換されており；
それぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2RnRp、-S(O)2NRnRp、3員〜7員の炭素環、4員〜7員の複素環からなるグループから独立になされ、その中の3員〜7員の炭素環、または4員〜7員の複素環は、場合によっては1〜5個のRtで置換されており、その中のそれぞれのRtの選択は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRpからなるグループから独立になされ；
その中のそれぞれのX3はC1-4アルキレンであり；それぞれのRnとRpは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRmの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRz置換基が隣接した原子上にあるときには、それらが合わさって、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
nは0、1、2、3のいずれかであり；
それぞれのR5の選択は、ハロゲン、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、 -NRrC(O)2Rq、 -NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRsからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX4はアルキレンであり；それぞれのRrとRsは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRqの選択は、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R6aの選択は、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルからなるグループからなされ；
それぞれのR6bの選択は、F、C1-4アルキル、O-Ru、C1-4ハロアルキル、NRuRvからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのRuとRvは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；
mは0、1、2、3、4のいずれかである）。
【請求項２】
式（II）の化合物：
【化２】
2019527202.tif 000237
またはその医薬として許容可能な塩（ただし、
R1は、C6-10アリールとチエニルからなるグループから選択され、そのC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されており；
それぞれのRxの選択は、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRbからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX1はC1-4アルキレンであり；それぞれのRaとRbは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有する5員または6員の環を形成することができ、この5員または6員の環は、場合によってはオキソで置換されており；それぞれのRcの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRx置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が組み合わさって、オキソ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1〜3個の置換基で場合によっては置換された5員または6員または7員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRfからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX2はC1-4アルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R3の選択は、-NRgRhとC4-12ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-12ヘテロシクリルは、場合によっては1〜6個のRyで置換されており；
それぞれのRyの選択は、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6アルキル-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、-NRj-C1-6アルキル-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-6アルキル-ORj、-O-C1-6アルキル-NRjRk、-O-C1-6アルキル-CO2Rj、-O-C1-6アルキル-CONRjRk、-C1-6アルキル-ORj、- C1-6アルキル-NRjRk、-C1-6アルキル-CO2Rj、-C1-6アルキル-CONRjRk、SF5からなるグループから独立になされ、
その中のC1-6アルキルは、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかで置換され、それぞれのRjとRkは、水素、C1-8アルキル（場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2H から選択された1〜2個の置換基で置換されている）、C1-8ハロアルキル（場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hから選択された1〜2個の置換基で置換されている）から独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、RjとRkがその窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRiの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ、そのそれぞれは、場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかで置換されていてもよく；
Rgの選択は、H、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルからなるグループからなされ；
Rhの選択は、-C1-8アルキル、-C1-8アルキル-N(C=O)-C1-8アルケニル、-C1-8アルキル-N(C=O)-C1-8 アルキル、-C1-8アルキル-N(C=O)-C1-8アルキニル、-C1-8アルキル-(C=O)-N-C1-8アルキル-OH（場合によってはCO2Hで置換されている）、-C1-8アルキル-(C=O)-N-C1-8アルキル-COOH、C3-10シクロアルキル、-C3-10シクロアルキル-COOH、C4-8ヘテロシクリル、-C4-8ヘテロシクリル-COOH、-C4-8ヘテロシクリル-OH、-C3-10シクロアルキル-OH、-C(O)-C1-8アルキル、-C(O)-C1-8アルキル-OH、-C(O)-C1-8アルキル-COOH、C1-8ハロアルキル、-C1-8アルキル-C4-8ヘテロシクリル、-C1-8アルキル-C3-10シクロアルキル、-C1-8アルキル-C5-10 へテロアリール、-C1-8アルキル-C6-10アリール、C1-8アルキル-OH、C1-8 アルキル-CONH2、C1-8アルキル-SO2NH2、C1-8アルキル-PO3H2、C1-8アルキル-CONOH、C3-10シクロアルキル、C1-8アルキル-COOHからなされ、その中のC1-8 アルキルは、場合によっては、OH、COOH 、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8アルキル、PO3H2から独立に選択された1〜3個の置換基で置換されており、C5-10へテロアリールとC6-10アリールは、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4アルキル-CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル-PO3H2、C1-4アルキル-COOHから独立に選択された1〜3個の置換基で置換されており、C4-8ヘテロシクリルとC3-10シクロアルキルは、場合によっては1〜3個のRw置換基で置換されており；
それぞれのRw置換基の選択は、C1-4 アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4 アルキル-CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル-PO3H、OH、COO-C1-8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、オキソから独立になされ；
R4の選択は、O-C1-8アルキル、O-C1-8ハロアルキル、O-C1-8アルキル-Rz、C6-10アリール、C5-10へテロアリール、-O-C1-4アルキル-C6-10アリール、-O-C1-4アルキル-C5-10へテロアリールからなるグループからなされ、その中のC6-10アリールとC5-10へテロアリールは、場合によっては1〜5個のRzで置換されており；
それぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRp、3員〜7員の炭素環、4員〜7員の複素環からなるグループから独立になされ、その中の3員〜7員の炭素環、または4員〜7員の複素環は、場合によっては1〜5個のRtで置換されており、その中のそれぞれのRtの選択は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRnC(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRpからなるグループから独立になされ；
それぞれのX3はC1-4アルキレンであり；それぞれのRnとRpは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRmの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRz置換基が隣接した原子上にあるときには、それらが合わさって、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
nは0、1、2、3のいずれかであり；
それぞれのR5の選択は、ハロゲン、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、 -NRrC(O)2Rq、 -NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRsからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX4はC1-4アルキレンであり；それぞれのRrとRsは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRqの選択は、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R6aの選択は、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルからなるグループからなされ；
それぞれのR6bの選択は、F、C1-4アルキル、O-Ru、C1-4ハロアルキル、NRuRvからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのRuとRvは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；
mは0、1、2、3、4のいずれかである）。
【請求項３】
式（I）の化合物：
【化３】
2019527202.tif 000238
またはその医薬として許容可能な塩（ただし、
R1は、C6-10アリールとチエニルからなるグループから選択され、そのC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されており；
それぞれのRxの選択は、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRbからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX1はC1-4アルキレンであり；それぞれのRaとRbは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRcの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRx置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が組み合わさって、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRfからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX2はC1-4アルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R3の選択は、NRgRhとC4-8ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-８ヘテロシクリルは、場合によっては1〜6個のRyで置換されており；
Rgは、Hまたはアルキルから選択され；
Rhの選択は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-C1-8アルキル-C4-8ヘテロシクリル、-C1-8アルキル- C5-10 ヘテロアリール、C1-8アルキル-OH、C1-8アルキル-COOHからなされ、
その中のC1-8アルキルは、場合によってはOHまたはCOOHで置換され、C5-10 ヘテロアリールは、場合によっては、OH、COOH、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOHから独立に選択された1〜3個の置換基で置換され、C4-8ヘテロシクリルは、場合によっては1〜3個のRw置換基で置換され；
それぞれのRw置換基の選択は、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOH、オキソから独立になされ；
それぞれのRyの選択は、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-4アルキル-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、-NRj-C1-4アルキル-RjC(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-4アルキル-ORj、-O-C1-4アルキル-NRjRk、-O-C1-4アルキル-CO2Rj、-O-C1-4アルキル-CONRjRk、-C1-4アルキル-ORj、-C1-4アルキル-NRjRk、-C1-4アルキル-CO2Rj、-C1-4アルキル-CONRjRk、SF5からなるグループから独立になされ、
その中のC1-4アルキルは、場合によってはOHまたはCO2Hで置換され、それぞれのRjとRkは、水素、C1-8アルキル（場合によってはOHまたはCO2Hで置換されている）、C1-8ハロアルキル（場合によってはOHまたはCO2Hで置換されている）から独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、RjとRkがその窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRiの選択は、場合によってはOHまたはCO2Hで置換されていてもよいC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R4aの選択は、-C1-4アルキル-C6-10アリールと-C1-4アルキル-C5-10ヘテロアリールからなされ、その中のC6-10アリールとC5-10ヘテロアリールは、場合によっては1〜5個のRzで置換されており；
それぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRpからなるグループから独立になされ；それぞれのX3はC1-4アルキレンであり；それぞれのRnとRpは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRmの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRz置換基が隣接した原子上にあるときには、それらが合わさって、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
nは0、1、2、3のいずれかであり；
それぞれのR5の選択は、ハロゲン、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、 -NRrC(O)2Rq、 -NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRsからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX4はC1-4アルキレンであり；それぞれのRrとRsは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRqの選択は、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされる）。
【請求項４】
式（IIa）:
【化４】
2019527202.tif 000239
を持つ請求項1の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項５】
式（IIb）: 
【化５】
2019527202.tif 000240
を持つ請求項1の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項６】
R3が-NRgRhである、請求項1の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項７】
Rhが、それに結合しているNと組み合わさって、1〜3個の天然アミノ酸と0〜2個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、トリペプチドのいずれかであり、
その中の非天然アミノ酸は、C2-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキル-グアニジニル、C1-4 アルキル-ヘテロアリールからなるグループから選択されたα炭素置換基を持ち、
それぞれの天然アミノ酸または非天然アミノ酸のα炭素は、場合によってはさらにメチル基で置換され、
前記モノペプチド、ジペプチド、トリペプチドの末端部分の選択は、C(O)OH、C(O)O-C1-6 アルキル、PO3H2からなるグループからなされる、請求項6の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項８】
Rhのそれぞれの天然アミノ酸の選択が、セリン、アラニン、グリシン、リシン、アルギニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、ロイシンからなるグループから独立になされる、請求項1〜7のいずれか1項の化合物。
【請求項９】
R1の選択が、フェニルとチエニルからなるグループからなされ、そのフェニルとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されている、請求項1〜8のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１０】
R1が、場合によっては1個または2個のRxで置換されたフェニルであり、その中のそれぞれのRxの選択は、ハロゲン、C1-8アルキル、O-C1-8アルキル、O-C1-8ハロアルキル、-NRaRb、CNから独立になされ、場合によっては2個のRx置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が組み合わさって、オキソ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1〜3個の置換基で場合によっては置換された6員の縮合複素環を形成する、請求項1〜9のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１１】
R1が、場合によってはFで置換されたフェニルである、請求項1〜9のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１２】
R1の選択が、
【化６】
2019527202.tif 000241
からなるグループからなされる、請求項1〜9のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１３】
それぞれのR2a、R2b、R2cの選択が、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-NReRf、-ORe、-X2-ORe、-X2-NReRfからなるグループから独立になされ、その中のX2はアルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされる、請求項1〜12のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１４】
R2bとR2cが両方ともHであり、R2aの選択が、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OMe、OEtからなるグループからなされる、請求項1〜12のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１５】
R2bとR2cが両方ともHであり、R2aがハロゲンである、請求項1〜12のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１６】
R2bとR2cが両方ともHであり、R2aがClである、請求項1〜12のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１７】
nが0、1、2のいずれかであり、それぞれのR5の選択が、ハロゲン、-CN、-Rq、-NRrRs、-ORrからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのRrとRsの選択は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ、それぞれのRqの選択は、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされる、請求項1〜16のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１８】
nが0である、請求項1〜16のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１９】
R6aがHである、請求項1〜18のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２０】
mが0である、請求項1〜19のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２１】
mが1であり、R6bの選択が、F、C1-4アルキル、O-Ru、C1-4ハロアルキル、NRuRvからなるグループからなされ、その中のそれぞれのRuとRvの選択は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立になされる、請求項1〜19のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２２】
mが1であり、R6bがFである、請求項1〜19のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２３】
【化７】
2019527202.tif 000242
【化８】
2019527202.tif 000243
である、請求項1〜19のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２４】
R4の選択が、O-C1-4アルキル、O-C1-6アルキル-Rz、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、-O-C1-4アルキル-C6-10アリール、-O-C1-4アルキル-C5-10ヘテロアリールからなるグループからなされ、その中のC6-10アリールとC5-10ヘテロアリールは、場合によっては1〜2個のRzで置換され、その中のそれぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-S(O)2NRnRp、3員〜7員の炭素環、4員〜7員の複素環からなるグループから独立になされ、その中の3員〜7員の炭素環または4員〜7員の複素環は、場合によっては1〜2個のRtで置換され、その中のそれぞれのRtの選択は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-S(O)2NRnRpからなるグループから独立になされる、請求項1〜23のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２５】
R4の選択が、O-C1-4アルキル、O-C1-6アルキル-CN、フェニル、ピリジニル、-O-C1-2アルキル-ピリジニル、-O-C1-2アルキル-ピリミジニル、-O-C1-2アルキル-ピリダジニル、-O-C1-2アルキル-フェニルからなるグループからなされ、その中のピリジニル、フェニル、ピリミジニル、ピリダジニルは、場合によっては1〜2個のRzで置換されており、その中のそれぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-CO2Rn、-NRnRp、-ORn、場合によってはOHで置換されたピペリジニルからなるグループから独立になされる、請求項1〜23のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２６】
R4の選択が、
【化９】
2019527202.tif 000244
からなるグループからなされる、請求項1〜23のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２７】
R4が、
【化１０】
2019527202.tif 000245
のいずれかである、請求項1〜23のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２８】
R3の選択が、NRgRhとC4-6ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-6ヘテロシクリルは、場合によっては1〜3個のRyで置換されており、Rgの選択は、H、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルからなるグループからなされ、Rhは、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8アルキル、C5-6ヘテロアリール、C5-6ヘテロシクリル、PO3H2から独立に選択された1〜3個の置換基で置換された-C1-8アルキルであり、その中のC5-6ヘテロアリールとC5-6ヘテロシクリルは、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4アルキルCONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル-PO3H2、C1-4アルキル-COOHから独立に選択された1〜3個の置換基で置換されており、C5-6ヘテロシクリルは、それに加えて場合によってはオキソで置換されている、請求項1〜27のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項２９】
R3の選択が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルからなるグループからなされ、そのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、窒素原子を通じて連結され、そのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、場合によっては1〜3個のRyで置換され、その中のそれぞれのRyの選択は、-CO2H、CONOH、PO3H2、OH、SO2NH2、CONH2、COO-C1-8アルキルからなるグループから独立になされる、請求項1〜27のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項３０】
R3がNHRhであり、その中のRhは、OH、COOH、CONH2、PO3H2、テトラゾリル、テトラゾロニル、ピラゾリルから独立に選択された1〜2個の置換基で置換された-C1-8アルキルである、請求項1〜27のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項３１】
R3の選択が、
【化１１】
2019527202.tif 000246
からなるグループからなされる、請求項1〜27のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項３２】
R1が、場合によっては1〜2個のRxで置換されたフェニルであり、その中のそれぞれのRxの選択は、ハロゲン、C1-8アルキル、O-C1-8アルキル、O-C1-8ハロアルキル、-NRaRb、CNから独立になされ、R2bとR2cは両方ともHであり、R2aの選択は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OMe、OEtからなるグループからなされ、R6aはHであり、mは0であり、nは0であり、R4は、
【化１２】
2019527202.tif 000247
のいずれかであり、R3の選択は、NHRh、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルからなるグループからなされ、そのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、窒素原子を通じて連結され、そのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、場合によっては1〜3個のRyで置換され、その中のそれぞれのRyの選択は、-CO2H、CONOH、PO3H2、OH、SO2NH2、CONH2、COO-C1-8アルキルからなるグループから独立になされ、Rhは、OH、COOH、CONH2、PO3H2、テトラゾリル、テトラゾロニル、ピラゾリルから独立に選択された1〜2個の置換基で置換されたC1-8アルキルである、請求項5の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項３３】
R2aがハロゲンである、請求項32の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項３４】
表2または表3から選択されて、活性が++または+++である、請求項1の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項３５】
請求項1〜34のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩と、医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
1種類以上の追加治療剤をさらに含む、請求項35の医薬組成物。
【請求項３７】
前記1種類以上の追加治療剤の選択が、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤からなるグループからなされる、請求項36の医薬組成物。
【請求項３８】
対象の体内のPD-1シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節する方法であって、請求項1〜34のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩か、請求項35〜37のいずれか1項の医薬組成物の治療に有効な量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３９】
免疫応答を増強する、および／または刺激する、および／または調節する、および／または増大させることを必要とする対象でそれを実現する方法であって、請求項1〜34のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩か、請求項35〜37のいずれか1項の医薬組成物の治療に有効な量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４０】
がん細胞の成長、または増殖、または転移を抑制することを必要とする対象でそれを実現する方法であって、請求項1〜34のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩か、請求項35〜37のいずれか1項の医薬組成物の治療に有効な量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４１】
PD-1シグナル伝達経路が関与する疾患または障害に罹患している対象、またはその疾患または障害になりやすい対象を処置する方法であって、請求項1〜34のいずれか1項の化合物、またはその医薬として許容可能な塩か、請求項35〜37のいずれか1項の医薬組成物の治療に有効な量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記対象が、感染性疾患、細菌感染疾患、ウイルス感染疾患、真菌感染疾患、固形腫瘍、造血系悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、がんからなるグループから選択された疾患または障害に罹患している、請求項38〜41のいずれか1項の方法。
【請求項４３】
前記疾患または障害の選択が、黒色腫、神経膠芽腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ性リンパ腫、原発CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、子宮がん、副腎のがん、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、大腸がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性または急性の白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む）、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚または眼内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺がん、肺がん、中皮腫、乳がん、扁平非小細胞肺がん（SCLC）、非扁平NSCLC、大腸がん、卵巣がん、胃がん、肝細胞癌、膵臓癌、膵臓がん、膵管腺癌、頭部と首の扁平細胞癌、頭部または首のがん、胃腸管のがん、胃がん、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨がん、皮膚がん、直腸がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸の癌、膣の癌、陰門の癌、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、尿道のがん、陰茎のがん、膀胱のがん、腎臓のがん、尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍 (CNS)、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、扁平上皮がん、石綿肺症、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、移行細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、多形線腫、肝細胞パピローマ、尿細管線腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫からなるグループからなされる、請求項41の方法。
【請求項４４】
前記対象に1種類以上の追加治療剤の治療に有効な量を投与することをさらに含む、請求項38〜43のいずれか1項の方法。
【請求項４５】
前記1種類以上の追加治療剤の選択が、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤からなるグループからなされる、請求項44の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、2016年12月29日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願シリアル番号第62/440,100号と、2016年6月27日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願シリアル番号第62/355,119号の優先権を主張するものであり、両者の内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
連邦が資金提供する研究開発のもとでなされる発明の権利に関する宣言
【０００２】
適用なし
コンパクトディスクで提出される「配列リスト」、または表、またはコンピュータプログラムリスト添付物の参照
【０００３】
適用なし
【０００４】
プログラムされた細胞死-1（PD-1）はCD28スーパーファミリーの一員であり、対応する2つのリガンドPD-L1またはPD-L2と相互作用して負のシグナルを送達する。PD-1とそのリガンドは広く発現しており、T細胞活性化と免疫寛容において広い範囲の免疫調節の役割を果たしている。PD-1とそのリガンドは、感染免疫と腫瘍免疫を弱めることと、慢性感染と腫瘍進行を容易にすることに関与している。
【０００５】
PD-1経路を変化させると、ヒトのさまざまな疾患を治療できる可能性がある（Hyun-Tak Jin 他、Curr Top Microbiol Immunol（2011年）；第350巻：17〜37ページ）。PD-1経路を阻止することが、がん治療における1つの魅力的な標的になっている。プログラムされた細胞死タンパク質-1（PD-1）免疫チェックポイント経路を阻止する治療用抗体は、T細胞の下方調節を阻止し、がんに対する免疫応答を促進する。いくつかのPD-1経路阻害剤が、臨床試験のさまざまな相でロバストな活性を示している（RD Harvey、Clinical Pharmacology and Therapeutics（2014年）；第96巻(2)、214〜223ページ）。
【０００６】
そのためPD-L1とPG-1またはCD80の間の相互作用を阻止する薬剤が望まれている。抗体がいくつか開発されて市販されている。しかし有利な性質を経口投与、生物学的利用能、治療指数、毒性に関して示す可能性のある小分子などの代替化合物が相変わらず必要とされている。非ペプチド小分子を開示した特許出願が数件公開されている（BMS社からのWO 2015/160641、WO 2015/034820、WO 2017/066227；Aurigene社からのWO 2015/033299、WO 2015/033301； Incyte社からのWO 2017/070089、US 2017/0145025、WO 2017/106634）。
【発明の概要】
【０００７】
1つの側面では、本明細書で式（II）を持つ化合物：
【化１】
2019527202.tif 000003
またはその医薬として許容可能な塩が提供される。ただしこの式においてR1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6a、R6b、m、nは、本明細書で定義されている通りである。
【０００８】
本開示では、本明細書に提示した化合物に加え、これら化合物を1種類以上含む医薬組成物と、そのような化合物の調製と利用に関係する方法が提供される。いくつかの実施態様では、これらの化合物を、PD-1/PD-L1経路に関係する疾患を処置するための治療法で用いる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
適用なし
【発明を実施するための形態】
【００１０】
略号と定義
本明細書では、「1つの」または「その」には、メンバーが1つであるアスペクトが含まれるだけでなく、メンバーが2つ以上のアスペクトも含まれる。例えば単数形の「1つの」と「その」は、文脈からそうでないことが明確にわかる場合は別にして、複数形を含んでいる。したがって例えば「1つの細胞」への言及には複数のそのような細胞が含まれ、「その薬剤」への言及には、当業者に知られている1つ以上の薬剤が含まれ、それ以外も同様である。
【００１１】
「約」と「ほぼ」という用語は、一般に、測定の性質または精度が決められた状態で測定した量について許容できる誤差の程度を意味する。典型的には、誤差の程度の例は、与えられた数値または数値範囲の20パーセント（％）以内、好ましくは10％以内であり、より好ましいのは5％以内である。あるいは特に生物系では、「約」と「ほぼ」という用語は、1桁の範囲内、好ましくは与えられている数値の5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味することができる。本明細書に提示する数量は、特に断わらない限り、概略値であり、明示的に表現されていないときには、「約」または「ほぼ」という用語の付いた数量であると推定することができる。
【００１２】
特に断わらない限り、「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子（すなわちC1-8は1〜8個の炭素を意味する）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例に含まれるのは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、s-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどである。最も広い意味の「アルキル」という用語は、アルケニル基やアルキニル基などの不飽和基も含むことを意味する。「アルケニル」という用語は、1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」という用語は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例に含まれるのは、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-プロピニル、3-プロピニル、3-ブチニルと、より高次のホモログと異性体である。「シクロアルキル」という用語は、環の原子が指定された個数であり（例えばC3-6シクロアルキル）、完全に飽和しているか、環の頂点間に二重結合を2つ以上持たない炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」は、二環と多環の炭化水素環も意味し、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。二環または多環は、縮合していてもよいし、架橋していてもよいし、スピロであってもよいし、これらの組み合わせでもよい。「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、N、O、Sから選択した1〜5個のヘテロ原子（ただし窒素原子とイオウ原子は場合によっては酸化されており、窒素原子は場合によっては四級化されている）を含有するシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルは、単環系、二環系、多環系のどれでもよい。二環または多環は、縮合していてもよいし、架橋していてもよいし、スピロであってもよいし、これらの組み合わせでもよい。C4-12ヘテロシクリルという表記は、環のメンバーが4〜12個で、環のそれらメンバーの少なくとも1つがヘテロ原子であるヘテロシクロアルキル部分を意味すると理解される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどである。ヘテロシクロアルキル基は、環の炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残部に結合させることができる。
【００１３】
「アルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、アルカンに由来する2価の基を意味し、-CH2CH2CH2CH2-が例として挙げられる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、1〜24個の炭素原子を持つが、本開示では10個以下の炭素原子を持つ基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、鎖がより短いアルキル基またはアルキレン基であり、一般に4個以下の炭素原子を有する。同様に、「アルケニレン」と「アルキニレン」は、「アルキレン」の不飽和形態で、それぞれ二重結合または三重結合を持つものを意味する。
【００１４】
特に断わらない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、記載されている数の炭素と、O、N、Si、Sからなるグループから選択された1〜3個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖または環式の炭化水素、またはその組み合わせを意味する。ただし窒素原子とイオウ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は場合によっては四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N、Sは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができ、その位置には、アルキル基が分子の残部に結合する位置も含まれる。例に含まれるのは、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3である。ヘテロ原子は2個まで連続していてもよく、その例は、-CH2-NH-OCH3と-CH2-O-Si(CH3)3である。同様に、特に断わらない限り、「ヘテロアルケニル」と「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、記載されている数の炭素を含んでいて、O、N、Si、Sからなるグループから選択された1〜3個のヘテロ原子を有するアルケニル基またはアルキニル基をそれぞれ意味する。ただし窒素原子とイオウ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は場合によっては四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N、Sは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。
【００１５】
「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する飽和または不飽和または多不飽和の2価の基を意味し、その例は、-CH2-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-、-S-CH2-C≡C-である。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子は、鎖の一端または両端を占めることもできる（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
【００１６】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は通常の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基、イオウ原子を通じて分子の残部に結合したアルキル基を意味する。それに加え、ジアルキルアミノ基に関しては、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、そのアルキル部分が結合している窒素原子と組み合わさって3〜7員の環を形成することもできる。したがって-NRaRbとして表わされる基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００１７】
特に断わらない限り、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれかを意味する。それに加え、「ハロアルキル」などの用語は、一ハロアルキルと多ハロアルキルを含むことを意味する。例えば「C1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００１８】
「ヒドロキシアルキル」または「アルキル-OH」という用語は、上に定義したアルキル基において、水素原子の少なくとも1個がヒドロキシ基で置き換えられたものを意味する。アルキル基に関しては、ヒドロキシアルキル基は、適切な任意の数の炭素原子を持つことができる（例えばC1-6）。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシエチル（その中のヒドロキシは1位または2位である）、ヒドロキシプロピル（その中のヒドロキシは1位または2位または3位である）などである。
【００１９】
「C1-3アルキル-グアニジニル」という用語は、上に定義したC1-3アルキル基において、水素原子の少なくとも1個がグアニジニル基（-NC(NH)NH2）で置き換えられたものを意味する。いくつかの実施態様では、C1-3アルキル-グアニジニルは、水素原子のうちの1個が1個のグアニジニル基で置き換えられたC1-3アルキルを意味する。
【００２０】
特に断わらない限り、「アリール」という用語は、多不飽和の典型的には芳香族で、単環であるか、互いに縮合または共有結合した多環（3環まで）の炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、Sから選択した1〜5個のヘテロ原子（ただし窒素原子とイオウ原子は場合によっては酸化されており、窒素原子は場合によっては四級化されている）を含有するアリール基（または環）を意味する。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残部に結合させることができる。C5-10ヘテロアリールという記載は、環のメンバーが5〜10個で、その中の少なくとも1個がヘテロ原子であるヘテロアリール部分を意味する。アリール基の非限定的な例に含まれるのは、フェニル、ナフチル、ビフェニルであり、ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタルアジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどである。上記のアリール環系とヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下記の許容可能な置換基のグループから選択される。
【００２１】
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、環の頂点として炭素原子だけを有する環部分を意味する。炭素環部分は飽和または不飽和であり、芳香族が可能である。一般に、炭素環部分は環のメンバーを3〜10個有する。多環構造（例えば二環）の炭素環部分は、芳香族環に縮合したシクロアルキル環を含むことができる（例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン）。したがって炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキセニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが含まれる。「複素環」という用語は、「ヘテロシクロアルキル」部分と「ヘテロアリール」部分の両方を意味する。したがって複素環は飽和または不飽和であり、芳香族が可能である。一般に、複素環は環のメンバーが4〜10個である。複素環には、ピペリジニル、テトラジニル、ピラゾロ、インドリルが含まれる。
【００２２】
簡潔にするため、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて用いるとき（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上に定義したアリール環とヘテロアリール環の両方を含んでいる。したがって「アリールオキシ」という用語は、アリール基がアルキル基に結合した基を含むことを意味する（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）。
【００２３】
上記の用語（例えば「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施態様では、示されている基の置換形態と非置換形態の両方を含むことになる。それぞれのタイプの基に関する好ましい置換基は下に提示する。簡潔にするため、アリールとヘテロアリールという用語は、下に示すように置換バージョンまたは非置換バージョンを意味することになるのに対し、「アルキル」という用語と、関連する脂肪族基は、置換されていることが示されている場合を除き、非置換バージョンを意味する。
【００２４】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルと呼ばれることがしばしばある基も含む）の置換基として多彩な基が可能であり、その基の選択は、-ハロゲン、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR’S(O)2R"、-CN、-NO2からなされ、その数は0〜（2m'＋1）個である（ただしm'は、そのような基に含まれる炭素原子の合計数である）。R'、R"、R"'はそれぞれ独立に、水素、置換されていないC1-8アルキル基、置換されていないヘテロアルキル基、置換されていないアリール基、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール基、置換されていないC1-8アルコキシ基、置換されていないC1-8チオアルコキシ基、置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。R'とR"が同じ窒素原子に結合している場合には、それらがその窒素原子と組み合わさって、3員、または4員、または5員、または6員、または7員の環を形成することができる。例えば-NR'R"は、1-ピロリジニルと4-モルホリニルを含むことを意味する。「アシル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、その基の結合点に最も近い炭素上の2つの置換基が置換基=Oで置換されているアルキル基（例えば-C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR’など）を意味する。
【００２５】
同様に、アリール基とヘテロアリール基の置換基はさまざまであり、一般的に選択されるのは、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C4)アルキルであり、その数は、0から芳香族環系上の空いている原子価の合計数までであり；R'、R"、R"'の選択は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、置換されていないアリールとヘテロアリール、(置換されていないアリール)-C1-4アルキル、置換されていないアリールオキシ-C1-4アルキルから独立になされる。他の適切な置換基に含まれるのは、1〜4個の炭素原子からなるアルキレンテザーによって環の原子に結合した上記アリール置換基のそれぞれである。
【００２６】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2個は、場合によっては式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基で置き換えることができる。ただしこの式において、TとUは、独立に、-NH-、-O-、-CH2-、単結合のいずれかであり、qは0〜2の整数である。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2個は、場合によっては式-A-(CH2)r-B-の置換基で置き換えることができる。ただしこの式において、AとBは、独立に、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、単結合のいずれかであり、rは1〜3の整数である。このようにして形成される新たな環の単結合の1つは、場合によっては二重結合で置き換えることができる。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2個は、場合によっては式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基で置き換えることができる。ただしこの式において、sとtは、独立に、0〜3の整数であり、Xは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-のいずれかである。-NR'-と-S(O)2NR'-の中の置換基R'は、水素または置換されていないC1-6アルキルから選択される。
【００２７】
本明細書では、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（O）、窒素（N）、イオウ（S）、ケイ素（Si）を含むことを意味する。
【００２８】
「イオン性液体」という用語は、主にイオンを含有する任意の液体を意味する。本開示では、「イオン性液体」は、融点が比較的低い（例えば250℃未満の）塩を意味することが好ましい。イオン性液体の非限定的な例に含まれるのは、テトラフルオロホウ酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1-ヘキシル-3-メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1-オクチル-3-メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1-ノニル-3-メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1-デシル-3-メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1-ヘキシル-3-メチルイミダゾリウム、1-ヘキシル-3-メチルイミダゾリウムブロミドなどである。
【００２９】
「患者」と「対象」という用語には、霊長類（特にヒト）、飼いならしてペットになった（例えばイヌ、ネコ、ウマなど）、家畜（例えばウシ、ブタ、ヒツジなど）が含まれる。
【００３０】
本明細書では、「処置する」または「処置」という用語は、疾患を変化させる処置と、症状の処置の両方を包含し、そのどちらも予防的処置（すなわち、症状が重くなるのを予防すること、遅延させること、軽減することを目的とした、症状が現われる前の処置）または治療的処置（すなわち、症状の重さを軽減すること、および／または症状の継続期間を短くすることを目的とした、症状が現われた後の処置）が可能である。
【００３１】
「医薬として許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載した化合物で見られる具体的な置換基に応じてどちらかといえば非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物がどちらかといえば酸性の官能基を含有する場合には、中性形態のそのような化合物を、そのままの、または適切な不活性溶媒の中の十分な量の望む塩基と接触させることによって塩基添加塩を得ることができる。医薬として許容可能な無機塩基に由来する塩の例に含まれるのは、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などである。医薬として許容可能な有機塩基に由来する塩の例には、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、第三級アミンの塩が含まれ（そこには置換されたアミン塩、環式アミン塩、天然のアミン塩などが含まれる）、具体的には、アルギニン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、2-ジエチルアミノエタノール塩、2-ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-エチルモルホリン塩、N-エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リシン塩、メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、ポリアミン樹脂塩、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トロメタミン塩などがある。本開示の化合物がどちらかといえば塩基性の官能基を含有する場合には、中性形態のそのような化合物を、そのままの、または適切な不活性溶媒の中の十分な量の望む酸と接触させることによって酸添加塩を得ることができる。医薬として許容可能な酸添加塩に含まれるのは、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など）に由来する塩と、どちらかといえば非毒性の有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩である。アミノ酸の塩（アルギン酸塩など）と有機酸（グルクロン酸やガラクツロン酸など）の塩も含まれる（例えばBerge, S.M.他「医薬用塩」、Journal of Pharmaceutical Science、1977年、第66巻、1〜19ページを参照されたい）。本開示のいくつかの特別な化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有しているため、その化合物を塩基添加塩または酸添加塩に変換することができる。
【００３２】
中性形態の化合物は、一般的なやり方で塩を塩基または酸と接触させて親化合物を単離することによって再生させることができる。親形態の化合物は、さまざまな塩形態とはいくつかの物理的特性（例えば極性溶媒への溶解度）が異なっているが、それ以外はその塩形態は、本開示の目的にとって親形態の化合物と同等である。
【００３３】
本開示のいくつかの化合物は、非溶媒和物と溶媒和物（水和物が含まれる）の形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は非溶媒和物形態と同等であり、本開示の範囲に包含されることを想定している。本開示のいくつかの化合物は、多結晶の形態またはアモルファスの形態で存在することができる。一般に、本開示で考える用途に関してはあらゆる物理的形態が同等であり、本開示の範囲に包含されることを想定している。
【００３４】
本開示のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、個別の異性体（例えば別々の鏡像異性体）はすべて、本開示の範囲に包含されることを想定している。本開示の化合物は、その化合物を構成する原子の1つ以上について自然に存在しない割合の原子同位体を含有することもできる。例えばその化合物には、放射性同位体（例えば三重水素（3H）、ヨウ素-125（125I）、炭素-14（14C））で放射性標識することができる。本開示の化合物のあらゆる同位体バリエーションは、放射性であるかないかに関係なく、本開示の範囲に包含されることを想定している。例えばこの化合物は、任意の数の水素原子を重水素（2H）同位体で置き換えて調製することができる。本開示の化合物は、そのような化合物を構成する原子の1つ以上について自然に存在しない割合の原子同位体を含有することもできる。自然に存在しない割合の同位体は、自然で見いだされる量から、100％が問題の原子からなる量までの範囲と定義される。例えばこの化合物は、放射性同位体（例えば三重水素（3H）、ヨウ素-125（125I）、炭素-14（14C））または非放射性同位体（例えば重水素（2H）、炭素-13（13C））を組み込むことができる。そのような同位体バリエーションは、本出願の別の箇所に記載した化合物に追加の用途を提供することができる。本開示の化合物の同位体バリエーションが見いだすことのできる追加の用途の非限定的な例に含まれるのは、診断用および／またはイメージング用試薬、細胞毒性／放射毒性治療剤である。それに加え、本開示の化合物の同位体バリアントは、変化した薬物動態特性と薬力学特性を持つ可能性があり、それが、処置中の安全性、忍容性、効率の増大に寄与する可能性がある。本開示の化合物のあらゆる同位体バリエーションは、放射性であれ、非放射性であれ、本開示の範囲に包含されることを想定している。
【００３５】
化合物
1つの側面では、本開示によって式（II）を持つ化合物：
【化２】
2019527202.tif 000004
またはその医薬として許容可能な塩が提供される。ただしこの式において、
R1は、ハロゲン、C5-8シクロアルキル、C6-10アリール、チエニルからなるグループから選択され、その中のC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されており；
それぞれのRxの選択は、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRbからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX1はC1-4アルキレンであり；それぞれのRaとRbは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有する5員または6員の環を形成することができ、この5員または6員の環は、場合によってはオキソで置換されており；それぞれのRcの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRx置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が組み合わさって、ハロ、オキソ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1〜3個の置換基で場合によっては置換された5員または6員または7員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRf、C6-10アリール、C5-10へテロアリールからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX2はC1-4アルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R3の選択は、-NRgRhとC4-12ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-12ヘテロシクリルは、場合によっては1〜6個のRyで置換されており；
それぞれのRyの選択は、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6アルキル-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、-NRj-C1-6アルキル-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-6アルキル-ORj、-O-C1-6アルキル-NRjRk、-O-C1-6アルキル-CO2Rj、-O-C1-6アルキル-CONRjRk、-C1-6アルキル-ORj、- C1-6アルキル-NRjRk、-C1-6アルキル-CO2Rj、-C1-6アルキル-CONRjRk、SF5からなるグループから独立になされ、
RyのC1-6アルキル部分は、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかでさらに置換され、それぞれのRjとRkは、水素、C1-8アルキル（場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2H から選択された1〜2個の置換基で置換されている）、C1-8ハロアルキル（場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hから選択された1〜2個の置換基で置換されている）から独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、RjとRkがその窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRiの選択は、-OH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ、そのそれぞれは、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかで置換されていてもよく；
Rgの選択は、H、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルからなるグループからなされ；
Rhは、-C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル-COOH、C1-8アルキル-OH、C1-8 アルキル-CONH2、C1-8アルキル-SO2NH2、C1-8アルキル-PO3H2、C1-8アルキル-CONOH、C1-8 アルキル-NRh1Rh2、-C(O)-C1-8アルキル、-C(O)-C1-8アルキル-OH、-C(O)-C1-8アルキル-COOH、C3-10シクロアルキル、-C3-10シクロアルキル-COOH、-C3-10シクロアルキル-OH、C4-8ヘテロシクリル、-C4-8ヘテロシクリル-COOH、-C4-8ヘテロシクリル-OH、-C1-8アルキル-C4-8 ヘテロシクリル、-C1-8アルキル-C3-10シクロアルキル、C5-10へテロアリール、-C1-8アルキル-C5-10 へテロアリール、C10カルボシクリル、-C1-8アルキル-C6-10アリール、-C1-8アルキル-(C=O)-C6-10アリール、-C1-8アルキル-NH(C=O)-C1-8アルケニル、-C1-8アルキル-NH(C=O)-C1-8 アルキル、-C1-8アルキル-NH(C=O)-C1-8アルキニル、-C1-8アルキル-(C=O)-NH-C1-8アルキル-COOH、-C1-8アルキル-(C=O)-NH-C1-8アルキル-OH（場合によってはCO2Hで置換されている）から選択されるか；
Rhは、それに結合しているNと組み合わさって、1〜3個の天然アミノ酸と0〜2個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、トリペプチドのいずれかであり、
その中の非天然アミノ酸は、C2-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキル-グアニジニル、C1-4 アルキル-ヘテロアリールからなるグループから選択されたα炭素置換基を持ち、
それぞれの天然アミノ酸または非天然アミノ酸のα炭素は、場合によってはメチル基でさらに置換されており、
前記モノペプチド、ジペプチド、トリペプチドの末端部分の選択は、C(O)OH、C(O)O-C1-6 アルキル、PO3H2からなるグループからなされ、
Rh1とRh2の選択は、H、C1-6アルキル、C1-4ヒドロキシアルキルからなるグループからそれぞれ独立になされ；
RhのC1-8アルキル部分は、場合によっては、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8アルキル、PO3H2、C5-6へテロアリール（場合によっては1〜2個のC1-3アルキル置換基で置換されている）から独立に選択された1〜3個の置換基でさらに置換され、
RhのC10カルボシクリル部分、C5-10へテロアリール部分、C6-10アリール部分は、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4アルキル-CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル- PO3H2、C1-4アルキル-COOH、フェニルから独立に選択された1〜3個の置換基で置換されており、
RhのC4-8ヘテロシクリル部分とC3-10 シクロアルキル部分は、場合によっては1〜4個のRw置換基で置換されており；
それぞれのRw置換基の選択は、C1-4 アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4 アルキル-CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル-PO3H、OH、COO-C1-8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、オキソから独立になされ；
R4の選択は、O-C1-8アルキル、O-C1-8ハロアルキル、O-C1-8アルキル-Rz、C6-10アリール、C5-10へテロアリール、-O-C1-4アルキル-C6-10アリール、-O-C1-4アルキル-C5-10へテロアリールからなるグループからなされ、その中のC6-10アリールとC5-10へテロアリールは、場合によっては1〜5個のRzで置換されており；
それぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2RnRp、-S(O)2NRnRp、3員〜7員の炭素環、4員〜7員の複素環からなるグループから独立になされ、その中の3員〜7員の炭素環、または4員〜7員の複素環は、場合によっては1〜5個のRtで置換されており、その中のそれぞれのRtの選択は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRpからなるグループから独立になされ；
その中のそれぞれのX3はC1-4アルキレンであり；それぞれのRnとRpは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRmの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRz置換基が隣接した原子上にあるときには、それらが合わさって、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
nは0、1、2、3のいずれかであり；
それぞれのR5の選択は、ハロゲン、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、 -NRrC(O)2Rq、 -NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRsからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX4はアルキレンであり；それぞれのRrとRsは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRqの選択は、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R6aの選択は、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルからなるグループからなされ；
それぞれのR6bの選択は、F、C1-4アルキル、O-Ru、C1-4ハロアルキル、NRuRvからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのRuとRvは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；
mは0、1、2、3、4のいずれかである。
【００３６】
いくつかの実施態様では、本開示により、式（II）を持つ化合物：
【化３】
2019527202.tif 000005
またはその医薬として許容可能な塩が提供される。ただしこの式において、
R1は、C6-10アリールとチエニルからなるグループから選択され、そのC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されており；
それぞれのRxの選択は、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRbからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX1はC1-4アルキレンであり；それぞれのRaとRbは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有する5員または6員の環を形成することができ、この5員または6員の環は、場合によってはオキソで置換されており；それぞれのRcの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRx置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が組み合わさって、オキソ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1〜3個の置換基で場合によっては置換された5員または6員または7員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRfからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX2はC1-4アルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R3の選択は、-NRgRhとC4-12ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-12ヘテロシクリルは、場合によっては1〜6個のRyで置換されており；
それぞれのRyの選択は、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6アルキル-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、-NRj-C1-6アルキル-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-6アルキル-ORj、-O-C1-6アルキル-NRjRk、-O-C1-6アルキル-CO2Rj、-O-C1-6アルキル-CONRjRk、-C1-6アルキル-ORj、- C1-6アルキル-NRjRk、-C1-6アルキル-CO2Rj、-C1-6アルキル-CONRjRk、SF5からなるグループから独立になされ、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかで置換され、それぞれのRjとRkは、水素、C1-8アルキル（場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2H から選択された1〜2個の置換基で置換されている）、C1-8ハロアルキル（場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hから選択された1〜2個の置換基で置換されている）から独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、RjとRkがその窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRiの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ、そのそれぞれは、場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかで置換されていてもよく；
Rgの選択は、H、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルからなるグループからなされ；
Rhの選択は、-C1-8アルキル、-C1-8アルキル-N(C=O)-C1-8アルケニル、-C1-8アルキル-N(C=O)-C1-8 アルキル、-C1-8アルキル-N(C=O)-C1-8アルキニル、-C1-8アルキル-(C=O)-N-C1-8アルキル-OH（場合によってはCO2Hで置換されている）、-C1-8アルキル-(C=O)-N-C1-8アルキル-COOH、C3-10シクロアルキル、-C3-10シクロアルキル-COOH、C4-8ヘテロシクリル、-C4-8ヘテロシクリル-COOH、-C4-8ヘテロシクリル-OH、-C3-10シクロアルキル-OH、-C(O)-C1-8アルキル、-C(O)-C1-8アルキル-OH、-C(O)-C1-8アルキル-COOH、C1-8ハロアルキル、-C1-8アルキル-C4-8ヘテロシクリル、-C1-8アルキル-C3-10シクロアルキル、-C1-8アルキル-C5-10 へテロアリール、-C1-8アルキル-C6-10アリール、C1-8アルキル-OH、C1-8 アルキル-CONH2、C1-8アルキル-SO2NH2、C1-8アルキル-PO3H2、C1-8アルキル-CONOH、C3-10シクロアルキル、C1-8アルキル-COOHからなされ、その中のC1-8 アルキルは、場合によっては、OH、COOH 、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8アルキル、PO3H2から独立に選択された1〜3個の置換基で置換されており、C5-10へテロアリールとC6-10アリールは、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4アルキル-CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル-PO3H2、C1-4アルキル-COOHから独立に選択された1〜3個の置換基で置換されており、C4-8ヘテロシクリルとC3-10シクロアルキルは、場合によっては1〜3個のRw置換基で置換されており；
それぞれのRw置換基の選択は、C1-4 アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4 アルキル-CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル-PO3H、OH、COO-C1-8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、オキソから独立になされ；
R4の選択は、O-C1-8アルキル、O-C1-8ハロアルキル、O-C1-8アルキル-Rz、C6-10アリール、C5-10へテロアリール、-O-C1-4アルキル-C6-10アリール、-O-C1-4アルキル-C5-10へテロアリールからなるグループからなされ、その中のC6-10アリールとC5-10へテロアリールは、場合によっては1〜5個のRzで置換されており；
それぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRp、3員〜7員の炭素環、4員〜7員の複素環からなるグループから独立になされ、その中の3員〜7員の炭素環、または4員〜7員の複素環は、場合によっては1〜5個のRtで置換されており、その中のそれぞれのRtの選択は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRnC(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRpからなるグループから独立になされ；
それぞれのX3はC1-4アルキレンであり；それぞれのRnとRpは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRmの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRz置換基が隣接した原子上にあるときには、それらが合わさって、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
下添字nは0、1、2、3のいずれかであり；
それぞれのR5の選択は、ハロゲン、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、 -NRrC(O)2Rq、 -NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRsからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX4はC1-4アルキレンであり；それぞれのRrとRsは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRqの選択は、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R6aの選択は、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルからなるグループからなされ；
それぞれのR6bの選択は、F、C1-4アルキル、O-Ru、C1-4ハロアルキル、NRuRvからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのRuとRvは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；
下添字mは0、1、2、3、4のいずれかである。
【００３７】
いくつかの実施態様では、本開示により、式（IIa）を持つ化合物：
【化４】
2019527202.tif 000006
またはその医薬として許容可能な塩が提供される。
【００３８】
いくつかの実施態様では、本開示により、式（IIb）を持つ化合物：
【化５】
2019527202.tif 000007
またはその医薬として許容可能な塩が提供される。
【００３９】
いくつかの実施態様では、R1はフェニルとチエニルからなるグループから選択され、そのフェニルとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されている。いくつかの実施態様では、R1は、場合によっては1個または2個のRxで置換されたフェニルであり、それぞれのRxの選択は、ハロゲン、C1-8アルキル、O-C1-8アルキル、O-C1-8ハロアルキル、-NRaRb、CNから独立になされ、場合によっては2個の置換基が隣接した原子上にあるときには、それらが組み合わさって、オキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1〜3個の置換基で場合によっては置換された6員の縮合複素環を形成する。いくつかの実施態様では、R1は、場合によってはFで置換されたフェニルである。いくつかの実施態様では、R1の選択は、
【化６】
2019527202.tif 000008
からなるグループからなされる。
【００４０】
いくつかの実施態様では、それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-X2-NReRfからなるグループから独立になされ、その中のX2はC1-4アルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされる。いくつかの実施態様では、R2bとR2cは両方ともHであり、R2aの選択は、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OMe、OEtからなるグループからなされる。いくつかの実施態様では、R2bとR2cは両方ともHであり、R2aはハロゲンである。いくつかの実施態様では、R2bとR2cは両方ともHであり、R2aはClである。
【００４１】
いくつかの実施態様では、nは0、1、2のいずれかであり、R5の選択は、ハロゲン、-CN、-Rq、-NRrRs、-ORrからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれRrとRsの選択は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ、それぞれのRqの選択は、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされる。いくつかの実施態様では、nは0である。
【００４２】
いくつかの実施態様では、R6aはHである。いくつかの実施態様では、mは0である。いくつかの実施態様では、mは1であり、R6bの選択は、F、C1-4アルキル、O-Ru、C1-4ハロアルキル、NRuRvからなるグループからなされ、その中のそれぞれのRuとRvの選択は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされる。いくつかの実施態様では、mは1であり、R6bはFである。
【００４３】
いくつかの実施態様では、
【化７】
2019527202.tif 000009
【化８】
2019527202.tif 000010
である。
【００４４】
いくつかの実施態様では、
【化９】
2019527202.tif 000011
【化１０】
2019527202.tif 000012
である。
【００４５】
いくつかの実施態様では、R4の選択は、O-C1-4 アルキル、O-C1-6 アルキル-Rz、C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール 、-O-C1-4 アルキル-C6-10アリール、-O-C1-4 アルキル-C5-10 ヘテロアリールからなるグループからなされ、その中のC6-10 アリールとC5-10 ヘテロアリールは、場合によっては1〜2個のRzで置換され、それぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-CO2Rn-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-S(O)2NRnRp、3〜7員の炭素環、4〜7員の複素環からなるグループから独立になされ、その中の3〜7員の炭素環または4〜7員の複素環は、場合によっては1〜2個のRtで置換され、その中のそれぞれのRtの選択は、C1-8 アルキル、C1-8ハロアルキル、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-S(O)2NRnRpからなるグループから独立になされる。いくつかの実施態様では、R4の選択は、O-C1-4 アルキル、O-C1-6 アルキル-CN、フェニル、ピリジニル 、-O-C1-2 アルキル-ピリジニル、-O-C1-2 アルキル-ピリミジニル、-O-C1-2 アルキル-ピリダジニル、-O-C1-2 アルキル-フェニルからなるグループからなされ、その中のピリジニル、フェニル、ピリミジニル、ピリダジニルは、場合によっては1〜2個のRzで置換され、その中のそれぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-CO2Rn、-NRnRp、-ORn、ピペリジニル（場合によってはOHで置換されている）からなるグループから独立になされる。
【００４６】
いくつかの実施態様では、R4の選択は、
【化１１】
2019527202.tif 000013
からなるグループからなされる。
【００４７】
いくつかの実施態様では、R4は、
【化１２】
2019527202.tif 000014
のいずれかである。
【００４８】
いくつかの実施態様では、R4の選択は、NRgRhとC4-6 ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-6 ヘテロシクリルは、場合によっては1〜3個のRyで置換され、その中のRgの選択は、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルからなるグループからなされ、Rhは、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8 アルキル、C5-6 ヘテロアリール、C5-6 ヘテロシクリル、PO3H2から独立に選択された1〜3個の置換基で置換された-C1-8アルキルであり、その中のC5-6 ヘテロアリール とC5-6 ヘテロシクリルは、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4アルキル CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル- PO3H2、C1-4アルキル-COOHから独立に選択された1〜3個の置換基で置換されており、C5-6 ヘテロシクリルは、場合によってはさらにオキソで置換されている。いくつかの実施態様では、R3の選択は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルからなるグループからなされ、そのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、窒素原子を通じて連結され、そのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、場合によっては1〜3個のRyで置換され、その中のそれぞれのRyの選択は、-CO2H、CONOH、PO3H2、OH、SO2NH2、CONH2、COO-C1-8アルキルからなるグループから独立になされる。いくつかの実施態様では、R3はNHRhであり、その中のRhは、OH、COOH、CONH2、PO3H2、テトラゾリル、テトラゾロニル、ピラゾリルから独立に選択された1〜2個の置換基で置換されている。いくつかの実施態様では、R3の選択は、
【化１３】
2019527202.tif 000015
からなるグループからなされる。
【００４９】
いくつかの実施態様では、R3は-NRgRhである。いくつかの実施態様では、Rhは、それに結合しているNと組み合わさって、1〜3個の天然アミノ酸と0〜2個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、トリペプチドのいずれかであり、その中の
非天然アミノ酸は、C2-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキル-グアニジニル、C1-4 アルキル-ヘテロアリールからなるグループから選択されたα炭素置換基を持ち、
それぞれの天然アミノ酸または非天然アミノ酸のα炭素は、場合によってはメチル基でさらに置換されており、
モノペプチド、ジペプチド、トリペプチドの末端部分の選択は、C(O)OH、C(O)O-C1-6 アルキル、PO3H2からなるグループからなされる。
【００５０】
いくつかの実施態様では、Rhのそれぞれの天然アミノ酸の選択は、セリン、アラニン、グリシン、リシン、アルギニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、ロイシンからなるグループから独立になされる。
【００５１】
いくつかの実施態様では、R1は、場合によっては1〜3個のRxで置換されたフェニルであり、R6aはHであり、R4の選択は、O-C1-4 アルキル、O-C1-6 アルキル-CN、フェニル、ピリジニル 、-O-C1-2 アルキル-ピリジニル、-O-C1-2 アルキル-ピリミジニル、-O-C1-2 アルキル- ピリダジニル、-O-C1-2 アルキル-フェニルからなるグループからなされ、その中のピリジニル、フェニル、ピリミジニル、ピリダジニルは、場合によっては1〜2個のRzで置換され、その中のそれぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-CO2Rn、-NRnRp、-ORn、ピペリジニル（場合によってはOHで置換されている）からなるグループから独立になされ、R3の選択は、NRgRhとC4-6 ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-6 ヘテロシクリルは、場合によっては1〜3個のRyで置換され、Rgの選択は、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルからなるグループからなされ、Rhは、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8 アルキル、C5-6 ヘテロアリール、C5-6 ヘテロシクリル、PO3H2から独立に選択された1〜3個の置換基で置換された-C1-8アルキルであり、その中のC5-6 ヘテロアリールとC5-6 ヘテロシクリルは、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4アルキル CONH2、C1-4アルキル-CONOH、C1-4アルキル- PO3H2、C1-4アルキル-COOHから独立に選択された1〜3個の置換基で置換され、C5-6 ヘテロシクリルは、場合によってはさらにオキソで置換されている。
【００５２】
いくつかの実施態様では、R1は、場合によっては1個または2個のRxで置換されたフェニルであり、その中のそれぞれのRxの選択は、ハロゲン、C1-8 アルキル、O-C1-8 アルキル、O-C1-8 ハロアルキル、-NRaRb、CNから独立になされ、R2bとR2cは両方ともHであり、R2aの選択は、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OMe、OEtからなるグループからなされ、R6aはHであり、mは0であり、nは0であり、R4は、
【化１４】
2019527202.tif 000016
のいずれかであり、R3の選択は、NHRh、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルからなるグループからなされ、そのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、窒素原子を通じて連結され、そのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、場合によっては1〜3個のRyで置換され、その中のそれぞれのRyの選択は、CO2H、CONOH、PO3H2、OH、SO2NH2、CONH2、COO-C1-8アルキルからなるグループから独立になされ、Rhは、OH、COOH、CONH2、PO3H2、テトラゾリル、テトラゾロニル、ピラゾリルから独立に選択された1〜2個の置換基で置換されたC1-8アルキルである。いくつかの実施態様では、R2aはハロゲンである。
【００５３】
いくつかの実施態様では、化合物、またはその医薬として許容可能な塩は、表2で活性が++または+++の化合物から選択される。いくつかの実施態様では、化合物、またはその医薬として許容可能な塩は、表2で活性が+++の化合物から選択される。いくつかの実施態様では、化合物、またはその医薬として許容可能な塩は、表2で活性が++の化合物から選択される。いくつかの実施態様では、化合物、またはその医薬として許容可能な塩は、表2で活性が+の化合物から選択される。
【００５４】
いくつかの実施態様では、化合物、またはその医薬として許容可能な塩は、表3で活性が++または+++の化合物から選択される。いくつかの実施態様では、化合物、またはその医薬として許容可能な塩は、表3で活性が+++の化合物から選択される。いくつかの実施態様では、化合物、またはその医薬として許容可能な塩は、表3で活性が++の化合物から選択される。いくつかの実施態様では、化合物、またはその医薬として許容可能な塩は、表3で活性が+の化合物から選択される。
【００５５】
1つの側面では、本開示により、式（I）を持つ化合物：
【化１５】
2019527202.tif 000017
またはその医薬として許容可能な塩が提供される。ただし、
R1は、C6-10アリールとチエニルからなるグループから選択され、そのC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されており；
それぞれのRxの選択は、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRbからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX1はC1-4アルキレンであり；それぞれのRaとRbは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRcの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRx置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が組み合わさって、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRfからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX2はC1-4アルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R3の選択は、NRgRhとC4-8ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のC4-８ヘテロシクリルは、場合によっては1〜6個のRyで置換されており；
Rgは、Hまたはアルキルから選択され；
Rhの選択は、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-C1-8アルキル-C4-8ヘテロシクリル、-C1-8アルキル- C5-10 ヘテロアリール、C1-8アルキル-OH、C1-8アルキル-COOHからなされ、
その中のC1-8アルキルは、場合によってはOHまたはCOOHで置換され、C5-10 ヘテロアリールは、場合によっては、OH、COOH、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOHから独立に選択された1〜3個の置換基で置換され、C4-8ヘテロシクリルは、場合によっては1〜3個のRw置換基で置換され；
それぞれのRw置換基の選択は、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOH、オキソから独立になされ；
それぞれのRyの選択は、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-4アルキル-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、-NRj-C1-4アルキル-RjC(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-4アルキル-ORj、-O-C1-4アルキル-NRjRk、-O-C1-4アルキル-CO2Rj、-O-C1-4アルキル-CONRjRk、-C1-4アルキル-ORj、-C1-4アルキル-NRjRk、-C1-4アルキル-CO2Rj、-C1-4アルキル-CONRjRk、SF5からなるグループから独立になされ、
その中のC1-4アルキルは、場合によってはOHまたはCO2Hで置換され、それぞれのRjとRkは、水素、C1-8アルキル（場合によってはOHまたはCO2Hで置換されている）、C1-8ハロアルキル（場合によってはOHまたはCO2Hで置換されている）から独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、RjとRkがその窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRiの選択は、場合によってはOHまたはCO2Hで置換されていてもよいC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；
R4aの選択は、-C1-4アルキル-C6-10アリールと-C1-4アルキル-C5-10ヘテロアリールからなされ、その中のC6-10アリールとC5-10ヘテロアリールは、場合によっては1〜5個のRzで置換されており；
それぞれのRzの選択は、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRpからなるグループから独立になされ；それぞれのX3はC1-4アルキレンであり；それぞれのRnとRpは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRmの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされ；場合によっては2個のRz置換基が隣接した原子上にあるときには、それらが合わさって、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し；
下添字nは0、1、2、3のいずれかであり；
それぞれのR5の選択は、ハロゲン、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、 -NRrC(O)2Rq、 -NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRsからなるグループから独立になされ、その中のそれぞれのX4はC1-4アルキレンであり；それぞれのRrとRsは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRqの選択は、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされる。
【００５６】
いくつかの実施態様では、式（Ia）を持つ化合物：
【化１６】
2019527202.tif 000018
またはその医薬として許容可能な塩が提供される。
【００５７】
いくつかの実施態様では、式（Ib）を持つ化合物：
【化１７】
2019527202.tif 000019
またはその医薬として許容可能な塩が提供される。
【００５８】
いくつかの実施態様では、R1の選択はC6-10アリールとチエニルからなされ、そのC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されている。
【００５９】
いくつかの実施態様では、R1の選択はフェニルとチエニルからなされ、そのフェニルとチエニルは、場合によっては1〜5個のRx置換基で置換されている。いくつかの実施態様では、R1は、1〜5個のRx置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様では、R1は、置換されていないフェニルである。
【００６０】
いくつかの実施態様では、それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-NReRf、-ORe、-X2-NReRfからなるグループから独立になされ、その中のX2はC1-4アルキレンであり；それぞれのReとRfは、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから独立に選択されるか、同じ窒素原子に結合している場合には、その窒素原子と組み合わさって、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を環のメンバーとして有するとともに場合によってはオキソで置換された5員または6員の環を形成することができ；それぞれのRdの選択は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなるグループから独立になされる。
【００６１】
いくつかの実施態様では、それぞれのR2a、R2b、R2cの選択は、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OMe、OEtからなるグループから独立になされる。
【００６２】
いくつかの実施態様では、R2bとR2cは両方ともHであり、R2aの選択は、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OMe、OEtからなるグループからなされる
【００６３】
いくつかの実施態様では、R2bとR2cは両方ともHであり、R2aはハロゲンである。
【００６４】
いくつかの実施態様では、R2bとR2cは両方ともHであり、R2aはClである。
【００６５】
いくつかの実施態様では、nは、0、1、2のいずれかである。いくつかの実施態様では、nは0または1である。いくつかの実施態様では、nは0である。
【００６６】
いくつかの実施態様では、R3の選択は、NRgRhとC4-8ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のRgはHであり、C4-8ヘテロシクリルはNを通じて連結され、場合によっては1〜6個のRyで置換されている。
【００６７】
いくつかの実施態様では、R3の選択は、NRgRhとC4-8ヘテロシクリルからなるグループからなされ、RgはHであり、Rhの選択は、-C1-8アルキル-テトラゾール、-C1-8アルキル-ピラゾール、-C1-8アルキル-ピロリジン、C1-8アルキル-OH、C1-8アルキル-COOHからなされ、その中のC1-8アルキルは、場合によってはOHまたはCOOHで置換され、テトラゾールは、場合によってはOHで置換され、ピロリジンは、場合によってはオキソで置換され、C4-8 ヘテロシクリルはアゼチジンまたはピペリジンであり、Nを通じて連結され、場合によってはOHまたはCOOHで置換されている。
【００６８】
いくつかの実施態様では、R3の選択は、NRgRhとC4-8ヘテロシクリルからなるグループからなされ、その中のRgはHであり、Rhの選択は、-C1-4アルキル-テトラゾール、-C1-4アルキル-ピラゾール、-C1-4アルキル-ピロリジン、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOHからなされ、その中のC1-4アルキルは、場合によってはOHまたはCOOHで置換され、テトラゾールは、場合によってはOHで置換され、ピロリジンは、場合によってはオキソで置換され、C4-8 ヘテロシクリルはアゼチジンまたはピペリジンであり、Nを通じて連結され、場合によってはOHまたはCOOHで置換されている。
【００６９】
いくつかの実施態様では、R3の選択は、
【化１８】
2019527202.tif 000020
からなるグループからなされる。
【００７０】
いくつかの実施態様では、R3の選択は、
【化１９】
2019527202.tif 000021
からなるグループからなされる。
【００７１】
いくつかの実施態様では、R4aの選択は、-C1-2アルキル-C6-10アリールと-C1-2アルキル-C5-10ヘテロアリールからなされ、その中のC6-10アリールとC5-10ヘテロアリールは、場合によっては1〜5個のRzで置換されている。いくつかの実施態様では、R4aは-C1-2アルキル-C5-6ヘテロアリールであり、その中のC5-6ヘテロアリールは、場合によっては1〜3個のRzで置換されている。いくつかの実施態様では、R4aは、場合によっては1〜3個のRzで置換された-CH2-C5-10ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、R4aは、場合によっては1〜3個のRzで置換された-CH2-C5-6ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、R4aは、場合によっては1〜2個のRzで置換された-CH2-ピリジニルである。
【００７２】
いくつかの実施態様では、R4aは、
【化２０】
2019527202.tif 000022
である。
【００７３】
上に提示した化合物に加え、これら化合物の医薬として許容可能な塩も提供される。いくつかの実施態様では、医薬として許容可能な塩の選択は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、アルギニン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、2-ジエチルアミノエタノール塩、2-ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-エチルモルホリン塩、N-エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リシン塩、メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トロメタミン塩、塩酸塩、炭酸塩、一水素炭酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、アルギン酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩からなされる。いくつかの実施態様では、医薬として許容可能な塩の選択は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、塩酸塩、炭酸塩、一水素炭酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、アルギン酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩からなされる。いくつかの実施態様では、医薬として許容可能な塩は、ナトリウム塩または塩酸塩である。
【００７４】
本開示により、塩の形態に加えてプロドラッグの形態の化合物が提供される。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化して本開示の化合物を提供する化合物である。それに加え、プロドラッグは、生体外環境で化学的方法または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬を含む経皮パッチリザーバの中に入れておくことで、ゆっくりと本開示の化合物に変換することができる。
【００７５】
エステルを、対応するカルボン酸のためのプロドラッグとして用いることができる。C1-10アルキルエステルまたはC1-10ハロアルキルエステルを、対応するカルボン酸のためのプロドラッグとして用いることができる。t-ブチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステルを用いることができる。より具体的には、エステルプロドラッグをR3基として用いることができる。それは例えばトレオニンプロドラッグエステルまたはセリンプロドラッグエステルであり、それらエステルの窒素を通じて分子の残部に連結される。より具体的には、R3として以下のプロドラッグ：
【化２１】
2019527202.tif 000023
を用いることができる。
【００７６】
より具体的には、R3として以下のプロドラッグ：
【化２２】
2019527202.tif 000024
を用いることができる。
【００７７】
医薬組成物
これら化合物の組成物は、本明細書に提示した化合物に加え、典型的には医薬用の基剤または希釈剤を含有することになる。
【００７８】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品と、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接に得られるあらゆる製品を包含することを想定している。「医薬として許容可能な」は、基剤、希釈剤、賦形剤が、製剤の他の成分と適合していて、その製剤のレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００７９】
別の一実施態様では、本開示の化合物（その中には式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物が含まれる）、またはその医薬として許容可能な塩と、医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８０】
いくつかの実施態様では、医薬組成物は、1種類以上の追加の治療剤をさらに含んでいる。いくつかの実施態様では、その1種類以上の追加の治療剤の選択は、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤からなるグループからなされる。いくつかの実施態様では、その1種類以上の追加の治療剤の選択は、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1の1つ以上からなるグループからなされる。
【００８１】
本開示の化合物を投与するための医薬組成物は、単位用量の形態で提示することができると便利であり、薬学と薬送達の分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。どの方法も、活性成分を、1種類以上の副成分を構成する基剤と組み合わせる工程が含んでいる。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体基剤と細分化された固体基剤の一方または両方と均一かつ密に組み合わせた後、必要な場合には生成物を成形して望む製剤にすることによって調製される。その医薬組成物には、疾患のプロセスまたは状態に望む効果を生じさせるのに十分な量の活性化合物が含まれている。
【００８２】
活性化合物を含有する医薬組成物は、経口で用いるのに適した形態にすることができ、その例は、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、アメリカ合衆国特許出願第2002-0012680号に記載されている乳剤と自己乳化剤、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップ、エリキシル、溶液、口腔パッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼錠、発泡性粉末、発泡性錠剤である。経口で用いることが想定される組成物は、医薬組成物の製造の分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬として見た目がよくて口当たりがよい調製物にするため、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤、保存剤からなるグループから選択された1種類以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適していて医薬として許容可能な非毒性賦形剤との混合物として含有する。これら賦形剤として可能なのは、例えば、不活性な希釈剤（例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム）；粒化剤または崩壊剤（例えばコーンスターチ、アルギン酸）；結合剤（例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク）である。錠剤は被覆しなくてもよいし、公知の技術によって腸溶コーティングその他のコーティングをして胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、そのことによってより長期間にわたって作用を持続させてもよい。例えば遅延材料（例えばモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル）を使用することができる。錠剤をアメリカ合衆国特許第4,256,108号；第4,166,452号；第4,265,874号に記載されている技術によって被覆し、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することもできる。
【００８３】
経口で用いる製剤は、不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、さまざまな平均サイズのポリエチレングリコール（PEG）（例えばPEG400、PEG4000））およびいくつかの界面活性剤（例えばクレモフォールまたはソルトール）と混合された活性成分を含む硬ゼラチンカプセルとして提供すること、または水か油媒体（例えばピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油）と混合された活性成分を含む軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。それに加え、水と混和しない成分（例えば油）とで乳剤を調製し、界面活性剤（例えばモノジグリセリド、PEGエステルなど）を用いて安定化させることができる。
【００８４】
水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として含有している。そのような賦形剤は、懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシ-エチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が可能である。水性懸濁液は、1種類以上の保存剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル、p-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル）、1種類以上の着色剤、1種類以上の香味剤、1種類以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン）も含有することができる。
【００８５】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油）または鉱物油（例えば液体パラフィン）の中に懸濁させることによって調製できる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば蜜蝋、硬パラフィン、セチルアルコール）を含有することができる。口当たりのよい経口調製物にするため、上記のような甘味剤と、香味剤を添加することができる。これら組成物は、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）を添加することによって保存することができる。
【００８６】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末と顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤と、懸濁剤と、1種類以上の保存剤の混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤の例はすでに上に例示してある。追加の賦形剤（例えば甘味剤、香味剤、着色剤）も存在することができる。
【００８７】
本開示の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態にすることもできる。油相として、植物油（例えばオリーブ油、ピーナツ油）、または鉱物油（例えば液体パラフィン）、またはこれらの混合物が可能である。適切な乳化剤として、天然ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカントゴム）、天然のホスファチド（例えばダイズのレシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、その部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が可能である。乳剤は、甘味剤と香味剤も含有することができる。
【００８８】
シロップとエリキシルは、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース）を用いて製剤にすることができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤も含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、PEG、界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００８９】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態にすることができる。この懸濁液は、公知の技術に従い、上記の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を用いて製剤にすることができる。無菌の注射可能な調製物として、医薬として許容可能な非毒性の希釈液または溶媒の中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば1,3-ブタンの中の溶液）も可能である。使用できる許容可能なビヒクルと溶媒には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。それに加え、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。それに加え、脂肪酸（例えばオレイン酸）が、注射可能な溶液の調製に用いられる。
【００９０】
本開示の化合物は、薬を直腸に投与するため座薬の形態で投与することもできる。この組成物は、薬を、常温では固体だが直腸温では液体になるために直腸で溶解してその薬を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。そのような材料には、カカオバターとポリエチレングリコールが含まれる。それに加え、この化合物は、溶液または軟膏によって眼に送達することができる。さらに、本開示の化合物の経皮送達は、イオン注入パッチなどによって実現することができる。局所で使用するため、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液などが利用される。本明細書では、局所塗布に、口内洗浄液とうがい液の使用も含まれる。
【００９１】
本開示の化合物は、標的に送達できる薬担体として適したポリマーである基剤と組み合わせることもできる。そのようなポリマーに含めることができるのは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルタミド-フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンである。さらに、本開示の化合物は、薬の制御放出を実現するのに役立つ1つのクラスの生体分解性ポリマーである基剤（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋ブロックポリマーまたは両親媒性ブロックポリマー）と組み合わせることができる。ポリマーと半透過性ポリマーマトリックスを成形された物品（例えば弁、ステント、チューブ、補綴材など）にすることができる。本開示の一実施態様では、本開示の化合物をポリマーまたは半透過性ポリマーマトリックスと組み合わせ、ステントまたはステント-グラフト装置として成形する。
【００９２】
疾患と障害を処置する方法
本開示の化合物は、免疫調節剤として用いることができる。本開示の化合物は、インビトロと生体内の多彩な文脈において、PD-1および／またはPD-L1のアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、阻害剤として用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、PD-1/ PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、PD-L1の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、CD80/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、インビトロまたは生体内で、PD-1と PD-L1の間の相互作用、および／またはPD-1とCD80の間の相互作用、および／またはPD-1とPD-L2の間の相互作用を抑制するのに用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、VISTAおよび／またはTIM-3の抑制に用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤と、VISTAおよび／またはTIM-3の阻害剤になることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤になることに加え、CTLA-4および／またはBTLAおよび／またはLAG-3および／またはKLRG-1および／または2B4および／またはCD160および／またはHVEMおよび／またはCD48および／またはE-カドヘリンおよび／またはMHC-IIおよび／またはガレクチン-9 および／またはCD86および／またはPD-L2および／またはVISTAおよび／またはTIM-3 および／またはCD80の阻害剤になることができる。
【００９３】
本開示の化合物は、その化合物が相互作用する受容体と、水溶液の中で、リガンドがその受容体に結合するのに適していない条件下にて接触させることができる。受容体は、懸濁液（例えば単離された膜、または細胞調製物）の中、または培養されるか単離された細胞の中、または組織や臓器の中に存在しているものが可能である。
【００９４】
受容体と接触させる本開示の化合物の量は、例えばELISAを利用して測定するとき、インビトロでPD-1/PD-L1結合を抑制するのに十分であることが好ましい。受容体は、溶液または懸濁液の中、または培養されるか単離された細胞調製物の中、または患者の体内に存在しているものが可能である。
【００９５】
いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、T細胞の活性化を回復させて増大させるのに有用である。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、患者で免疫応答を増強するのに有用である。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、さまざまな治療分野における疾患または障害（例えばがん、感染性疾患）の進行を処置したり、予防したり、遅延させたりするのに有用である。
【００９６】
いくつかの実施態様では、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の調節に応答する病気を患っている患者の処置に本開示の化合物を用いることができる。
【００９７】
いくつかの実施態様では、対象でPD-1シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節する方法として、その対象に、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物またはその医薬として許容可能な塩を含有する本開示の化合物を治療に有効な量投与するか、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物またはその医薬として許容可能な塩を含有する本開示の化合物を含む組成物を治療に有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００９８】
いくつかの実施態様では、免疫応答を増強する、および／または刺激する、および／または調節する、および／または増大させることを必要とする対象でそうするための方法として、その対象に、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物またはその医薬として許容可能な塩を含有する本開示の化合物を治療に有効な量投与するか、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物またはその医薬として許容可能な塩を含有する本開示の化合物を含む組成物を治療に有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００９９】
いくつかの実施態様では、対象でがん細胞の成長、または増殖、または転移を抑制することを必要とする対象でそうするための方法として、その対象に、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物またはその医薬として許容可能な塩を含有する本開示の化合物を治療に有効な量投与するか、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物またはその医薬として許容可能な塩を含有する本開示の化合物を含む組成物を治療に有効な量投与することを含む方法が提供される。
【０１００】
いくつかの実施態様では、処置を必要とする対象を処置するための方法として、その対象に、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物またはその医薬として許容可能な塩を含有する本開示の化合物を治療に有効な量投与するか、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物またはその医薬として許容可能な塩を含有する本開示の化合物を含む組成物を治療に有効な量投与することを含む方法が提供される。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、対象は、疾患または障害を患っており、その疾患または障害の選択は、感染性疾患、細菌感染疾患、ウイルス感染疾患、真菌感染疾患、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、がんからなされる。いくつかの実施態様では、疾患または障害の選択は、黒色腫、神経膠芽腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ性リンパ腫、原発CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、子宮がん、副腎のがん、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、大腸がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性または急性の白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む）、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚または眼内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺がん、肺がん、中皮腫、乳がん、扁平非小細胞肺がん（SCLC）、非扁平NSCLC、直結腸がん、卵巣がん、胃がん、肝細胞癌、膵臓癌、膵臓がん、膵管腺癌、頭部と首の扁平細胞癌、頭部または首のがん、胃腸管がん、胃がん、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨がん、皮膚がん、直腸がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸の癌、膣の癌、陰門の癌、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、尿道のがん、陰茎のがん、膀胱のがん、腎臓のがん、尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍 (CNS)、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、扁平上皮がん、石綿肺症、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、移行細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、多形線腫、肝細胞パピローマ、尿細管線腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫からなるグループからなされる。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、1つ以上の追加治療剤の治療に有効な量をさらに対象に投与する。いくつかの実施態様では、その1つ以上の追加治療剤の選択は、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤からなるグループからなされる。いくつかの実施態様では、その1つ以上の追加治療剤の選択は、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1のうちの1つ以上からなるグループからなされる。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、本開示の化合物を用いて感染性疾患を抑制することができる。感染性疾患の非限定的な例に含まれるのは、HIV感染症、インフルエンザ感染症、ヘルペス感染症、ジアルジア症、マラリア感染症、リーシュマニア症；ウイルスである肝炎ウイルス（A、B、C）、ヘルペスウイルス（例えばVZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、CMV、エプスタイン・バールウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、 アルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染症；細菌であるクラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌、淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ、ライム病の細菌よる病原性感染症；真菌であるカンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガタス、ニガーなど）、ケカビ属（ケカビ、ユミケカビ、クモノスカビ）、スポロトリックス・シェンキー、ブラストミセス・デルマトチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミティス、ヒストプラズマ・カプスレータムによる病原性感染症；寄生虫である赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ属の種、ジアルジア・ランブリア、クリプトスポリジウム属の種、ニューモシスチス・カリニ、三日熱マラリア原虫、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルジ、リーシュマニア・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシスよる病原性感染症である。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、本開示の化合物を用いてHIV感染症を抑制すること、エイズの進行を遅延させること、HIVウイルスリザーバを激減させること、症状、HIV感染症、エイズの重症度を低減させることができる。
【０１０５】
本開示の化合物を用いて患者のがんと前がん状態を処置することができる。
【０１０６】
本明細書に提示する処置法には、一般に、本明細書に提示した1種類以上の化合物の有効量を患者に投与することが含まれる。適切な患者に含まれるのは、本明細書に記載した障害または疾患を患っている患者、またはその障害または疾患になりやすい（すなわち予防的処置に適した）患者である。本明細書に記載したような処置のための典型的な患者に含まれるのは、哺乳動物、特に霊長類、その中でも特にヒトである。他の適切な患者には、飼いならしてペットになった（例えばイヌ、ネコ、ウマなど）、家畜（例えばウシ、ブタ、ヒツジなど）が含まれる。
【０１０７】
一般に、本明細書に提示する処置法は、本明細書に提示した1つ以上の化合物の有効量を患者に投与することを含んでいる。好ましい一実施態様では、本開示の化合物を患者の静脈内に、または患者に経口で、または患者の局所に投与することが好ましい。有効量として、PD-1/PD-L1相互作用を調節するのに十分な量、および／または患者が示す症状を減らすか緩和するのに十分な量が可能である。投与する量は、化合物（その化合物がプロドラッグの場合には、その活性な代謝産物）の血漿濃度が、PD-1/PD-L1相互作用を変化させるのに十分なほど大きくなる量が好ましい。処置計画は、用いる化合物と、処置する個々の病気によって異なる可能性があるが、大半の障害の処置では、1日に4回以下という投与頻度が好ましい。一般に、1日に2回という投与計画がより好ましく、1日に1回の投与が特に好ましい。しかし個々の患者のための具体的な用量レベルと処置計画は、多彩な因子（使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄率、薬の組み合わせ（すなわち患者に投与している他の薬）、治療を受けている具体的な疾患の重症度が含まれる）と、処方する医療従事者の判断に依存することが理解されよう。一般に、有効な処置を提供するのに十分な最少用量を用いることが好ましい。一般に、処置している病気、または予防しようとする病気に適した医学的基準または獣医学的基準を用いて患者で治療の有効性をモニタすることができる。
【０１０８】
組み合わせ
本開示の化合物と他の薬を含む併用薬を、両方の成分が単一の製剤の中に含まれている組み合わせ調製物として投与すること、または別々の製剤として投与することができる。別々の製剤による投与には、同時投与と、いくらか時間間隔を空けた投与が含まれる。いくらか時間間隔を空けた投与の場合には、本開示の化合物を最初に投与した後、別の薬を投与するか、別の薬を最初に投与した後、本開示の化合物を投与することができる。それぞれの薬の投与法は同じでも異なっていてもよい。
【０１０９】
他の薬の用量は、臨床でこれまで使用してきた用量に基づいて適切に選択することができる。本開示の化合物と他の薬の構成比は、投与する対象の年齢と体重、投与法、投与時間、治療する障害、症状や、これらの組み合わせに応じて適切に選択することができる。例えば他の薬は、本開示の化合物の1質量部を基準にして0.01〜100質量部の量で用いることができる。他の薬は、適切な割合の2種類以上の任意の薬の組み合わせにすることができる。
【０１１０】
本明細書に記載した化合物は、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤などの1種類以上の治療剤と組み合わせて用いることができる。これら治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、ポリヌクレオチドの形態にすることができる。
【０１１１】
本明細書に記載した化合物は、治療用抗体、二重特異性抗体と「抗体様」治療用タンパク質（例えばDART（登録商標）、Duobodies（登録商標）、Bites（登録商標）、XmAb（登録商標）、 TandAb（登録商標）、Fab誘導体）、抗体-薬物複合体（ADC）、ウイルス、腫瘍溶解ウイルス、遺伝子改変剤や遺伝子編集剤（例えばCRISPR（CRISPR Cas9を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（TALEN）、CAR（キメラ抗原受容体）T細胞免疫療法剤、またはこれらの組み合わせのうちの1つ以上とともに用いたり組み合わせたりすることができる。
【０１１２】
化学療法剤の例に含まれるのは、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、抗代謝剤、抗がん抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、P-糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、他の抗がん薬である。
【０１１３】
本明細書に記載した化合物は、がん治療補助薬（例えば白血球減少症（好中球減少症）治療薬、血小板減少症治療薬、制吐薬、がん疼痛介入薬）と組み合わせて併用すること、または混合物の形態にして用いることができる。
【０１１４】
本明細書に記載した化合物は、キナーゼ阻害剤とともに使用すること、またはキナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【０１１５】
一実施態様では、本開示の化合物は、他の免疫調節剤および／または増強剤と併用すること、または混合物の形態にして用いることができる。免疫調節剤の例に含まれるのは、さまざまなサイトカイン、ワクチン、アジュバントである。免疫応答を刺激するこれらサイトカイン、ワクチン、アジュバントの非限定的な例に含まれるのは、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、IL-1、IL-2、IL-3、IL-12、ポリ(I:C)、CPGである。増強剤に含まれるのは、シクロホスファミド、シクロホスファミドの類似体、抗TGF、イマチニブ（グリベック）、有糸分裂阻害剤（例えばパクリタキセル、スニチニブ（スーテント）、他の抗血管新生剤）、アロマターゼ阻害剤（例えばレトロゾール）、A2aアデノシン受容体（A2AR）アンタゴニスト、血管新生阻害剤、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、TLR4アンタゴニスト、IL-18アンタゴニストである。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載した化合物は、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、ChemR23、C5aR、C5a、C5のうちの1つ以上の調節剤とともに用いたり、組み合わせたりすることができる。いくつかの実施態様では、調節剤はアンタゴニストである。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載した化合物は、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1のうちの1つ以上の調節剤とともに用いたり、組み合わせたりすることができる。
【０１１８】
用量
1日当たり体重1 kgにつき約0.1 mg〜約140 mgのオーダーの用量レベルが、PD-1/PD-L1相互作用が関与する病気の処置または予防に有用である（1日にヒト患者1人当たり約0.5 mg〜約7 g）。単回用剤形を製造するために基剤材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、処置する宿主と具体的な投与様式によって異なるであろう。単位剤形は、一般に、約1 mg〜約500 mgの活性成分を含むことになる。経口投与、経皮投与、静脈内投与、皮下投与する化合物に関しては、血清濃度を5 ng（ナノグラム）/ml〜10μg（マイクログラム）/mlにするのに十分な量、より好ましくは血清濃度を20 ng/ml〜1μgmlにするのに十分な量、最も好ましくは血清濃度を50 ng/ml〜200 ng/mlにするのに十分な量を投与することが好ましい。（関節を処置するため）滑膜に直接注入するには、約1マイクロモルの局所濃度を実現するのに十分な化合物を投与すべきである。
【０１１９】
投与の頻度は、使用する化合物と処置する具体的な疾患によっても異なる可能性がある。しかし大半の障害の処置では、1日に4回、または1日に3回、またはそれよりも少ない回数という投与計画が好ましく、1日に1回、または1日に2回という投与計画が特に好ましい。しかし特定の患者に関する具体的な用量レベルと投与頻度は変化してもよく、多彩な因子（用いる具体的な化合物の活性、代謝安定性、その化合物の作用期間、年齢、体重、遺伝的性質、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式と投与時刻、排泄率、薬の組み合わせ（すなわち患者に投与される他の薬）、治療を受けている具体的な病気の重症度、他の因子（処方する医療者の判断など））に依存することがわかるであろう。
【０１２０】
本開示の別の1つの側面では、本開示の化合物をインビトロと生体内で医薬以外の多彩な用途に用いることができる。本開示の化合物は、PD-1/PD-L1相互作用活性のアッセイにおいて陽性対照として、すなわちPD-1および／またはPD-L1に結合する候補薬の能力を明らかにするための基準として用いることや、陽電子放出断層撮影（PET）または単一光子放出断層撮影（SPECT）のための放射性トレーサとして用いることもできる。
【０１２１】
本開示の範囲には、本開示の化合物またはその医薬として許容可能な塩と、利用のための手引を含むキットも含まれる。このキットはさらに、少なくとも1つの追加薬剤を含むことができる。キットは、典型的には、そのキットの内容の想定される利用法を示すラベルを含んでいる。ラベルという用語には、そのキットの表面に提供されるか、そのキットに付随して提供されるか、そのキットに別のやり方で添付されるあらゆる記述、または記録された材料が含まれる。
【０１２２】
一般的な合成手続き
実施態様は、主題である化合物またはその医薬として許容可能な塩を調製する上で有用な方法と中間体にも向けられている。
【０１２３】
実施態様の方法において有用な化合物の例を、本明細書の一般的な調製法に関する説明用の合成スキームとその後の具体的な実施例を参照してこれから説明する。当業者は、本明細書のさまざまな化合物を得るため、出発材料を適切に選択することで、必要に応じて保護ありまたは保護なしで適切な反応スキームを通じて最終的に望ましい置換基を導入し、望む生成物を製造できることがわかるであろう。あるいは最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通じて導入され、必要に応じて望む置換基で置き換えられる適切な基を用いることが必要である可能性、または望ましい可能性がある。さらに、当業者は、下記のスキームに示した変換を、具体的なペンダント基の機能に合った任意の順番で実施できることがわかるであろう。
【０１２４】
本開示の化合物の代表的な合成法を下記のスキームとその後に続く具体的な実施例において説明する。スキーム1と2は、本開示のさらなる実施態様として提示してあり、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物を含む本開示の化合物の調製に用いた一般的な方法と、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）を持つ追加の化合物の調製に使用できる一般的な方法を示している。この方法は、多彩な機能に適合している。
【化２３】
2019527202.tif 000025
【０１２５】
インダン環の4位でのカップリングは、適切な4-ブロモインダノールとボロン酸またはボロン酸エステルを用い、遷移金属を媒介としたカップリングを通じて実現することができる。それに続く工程では、適切な試薬（例えばトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチル）を用いてエーテル結合を形成することができる。フェノール中間体のアルキル化は、対応するハロゲン化アルキルまたはメシラート試薬を用いて実現することができる。以下の還元的アミノ化は、穏やかな酸（例えば酢酸）の存在下で、適切な第一級アミンまたは第二級アミン（H2N-R'と表記）と還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）を用いて実現することができる。還元的アミノ化で付加されるアミン基は、上記のスキームではR3として示してある。スキーム1に示した変換は、具体的なペンダント基の機能に合った任意の順番で実施することができる。
【化２４】
2019527202.tif 000026
【０１２６】
4-ブロモインダノン化合物は、ホウ素を含むキラル還元剤を用いたエナンチオ選択的還元によって光学的に純粋な4-ブロモインダノール誘導体にすることができる。インダン環の4位でのカップリングは、4-ブロモインダノールとボロン酸またはボロン酸エステルを用い、遷移金属を媒介としたカップリングを通じて実現することができる。それに続く工程では、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルなどの試薬を用いてエーテル結合を形成することができる（この場合には、反応によって立体配置が逆転するが、いくらかのラセミ化が観察された）。フェノール中間体のアルキル化は、適切なハロゲン化アルキルまたはメシレート試薬を用いて実現することができる。還元的アミノ化は、穏やかな酸（例えば酢酸）の存在下で、適切な第一級アミンまたは第二級アミン（H2N-R'と表記）と還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）を用いて実現することができる。還元的アミノ化で付加されるアミン基を上記のスキームではR3として示してある。スキーム2に示した変換は、具体的なペンダント基の機能に合った任意の順番で実施することができる。第1の工程ではスキーム2に示した立体中心とは逆の立体中心を有するインダノール誘導体が得られるが、その誘導体は、キラル還元剤を用い、合成工程の残部をまったく変えることなく利用して調製することができて、立体中心がそのように逆の最終化合物が得られる。
【化２５】
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【０１２７】
一例として、スキーム3に記載したようにしてキラル中間体の光学純度を大きくすることができる。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例は、式（II）、（IIa）、（IIb）、（I）、（Ia）、（Ib）の化合物を含む本開示の化合物を製造するさまざまな方法を示している。以下の実施例は説明のために提供しているのであり、請求項の開示を制限するためではない。
【０１２９】
以下で使用する試薬と溶媒は、市場の供給元（例えばAldrich Chemical Co.社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、アメリカ合衆国））から入手することができる。1H-NMRスペクトルは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光器で記録した。TMSと比べて顕著なピークを、多重度（s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線）とプロトンの数の順番で表に示してある。質量分析の結果は、質量／電荷の比として記載してある。実施例では、1つだけ記載したm/z値は、最も一般的な原子同位体を含有するM+H（または、記載してあるようにM-H）イオンについての値である。同位体のパターンは、すべてのケースで、予想される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量分析は、サンプル供給用のHP1100 HPLCを用いてHewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析器で実施した。通常は、分析物をメタノールまたはCH3CNに0.1 mg/mlの濃度で溶かし、1マイクロリットルを送達用溶媒とともに質量分析器の中に流入させる。すると質量分析器が100ダルトンから1000ダルトンまで走査する。送達用溶媒としてアセトニトリル／1％ギ酸を含む水を用い、すべての化合物をポジティブESIモードまたはネガティブESIモードで分析することができた。
【０１３０】
実施例と開示の説明全体を通じて以下の略号を使用する：TLCは、薄層クロマトグラフィを意味する。
【０１３１】
本開示の範囲に含まれる化合物は、当業者に知られている多彩な反応を利用して下記のようにして合成することができる。当業者は、本開示の標的化合物を合成するのに別の方法を利用できることと、本明細書に記載したアプローチはすべてを網羅しているのではなく、興味ある化合物への広く適用可能で実際的な経路を提供していることもわかるであろう。
【０１３２】
本出願に開示したいくつかの分子は、異なる鏡像異性体およびジアステレオマーの形態で存在することができ、特定の鏡像異性体を指定する場合を除き、これら化合物のそのようなバリアントのすべてについて権利を請求する。
【０１３３】
本明細書の中でカギとなる化合物の合成に用いる実験手続きの詳細な説明により、同定するための物理的データとそれに付随する構造の図によって記述される分子に至る。
【０１３４】
当業者は、有機化学の標準的なワークアップ手続きの間に酸と塩基が頻繁に用いられることも認識しているであろう。親化合物が、必要な固有の酸性または塩基性を有する場合には、本特許出願に記載した実験手続きの間に親化合物の塩がときに生成する。
実施例1：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化２６】
2019527202.tif 000028
【０１３５】
工程a：4-ブロモインダン-1-オール（500 mg、2.34ミリモル）をDME（10 ml）に溶かした溶液に、フェニルボロン酸（286 mg、2.34ミリモル）とK2CO3（969 mg、7.02ミリモル）を添加し、得られた懸濁液に窒素ガスを1分間吹き込んだ。次にPd(PPh3)4（271 mg、0.234ミリモル）を添加し、得られた反応混合物に窒素ガスをさらに1分間吹き込み、80℃で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30 ml）で希釈し、水（30 ml）とブライン（30 ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、4-フェニルインダン-1-オールが得られた。MS： C15H13 [M-OH]-に関する(ES) m/zの計算値193.1、実測値193.1。
【０１３６】
工程b：室温で4-フェニルインダン-1-オール（418 mg、1.99ミリモル）をTHF (5 ml）に溶かした溶液に5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド（309 mg、1.791ミリモル）とPPh3（521 mg、1.99ミリモル）を添加した。得られた溶液を0℃まで冷却した後、DIAD（402 mg、1.99ミリモル）を含むTHF（2 ml）をゆっくりと一滴ずつ添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで温めた。12時間後、室温にて揮発性物質を真空中で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-ベンズアルデヒドが得られた。MS：C22H16ClO3 [M-H]+に関する(ES) m/zの計算値360.1、実測値360.0（ネガティブモード）。
【０１３７】
工程c：5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-ベンズアルデヒド（100 mg、0.274ミリモル）をDMF（5 ml）に溶かした溶液に5-(ブロモメチル)ピリジン-3-カルボニトリル（108 mg、0.549ミリモル）を添加した後、Cs2CO3（178 mg、0.549ミリモル）を添加した。その後、得られた懸濁液を65℃で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc（20 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、80％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C29H22ClN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値481.1、実測値481.3。
【０１３８】
工程d：5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、xxミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に、(2S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロパン酸（100 mg）とNa(OAc)3BH（100 mg、xxミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸が得られた。MS：C32H29ClN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値570.2、実測値570.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.50 - 7.28 (m, 8H)、7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、6.02 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H)、5.45 - 5.33 (m, 2H)、4.35 (q, J = 13.1 Hz, 2H)、4.01 (s, 3H)、3.34 - 3.14 (m, 1H)、2.98 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H)、2.56 (dq, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H)、2.21 - 2.10 (m, 1H)。
実施例2：(3S)-4-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸の合成
【化２７】
2019527202.tif 000029
【０１３９】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（120 mg、0.25ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液に、(3S)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-ブタン酸（200 mg、1ミリモル）とAcOH（100μl）を添加した後、NaCNBH3（100 mg、1.58ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(3S)-4-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸が得られた。MS：C33H31ClN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値584.2、実測値584.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.44 - 8.34 (m, 1H)、7.57 - 7.28 (m, 9H)、7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H)、6.01 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H)、5.51 - 5.34 (m, 2H)、4.83 - 4.68 (m, 1H)、4.32 - 4.17 (m, 2H)、3.27 - 3.14 (m, 2H)、3.05 - 2.92 (m, 2H)、2.58 - 2.48 (m, 3H)、2.19 - 2.11 (m, 1H)。
実施例3：(3S)-4-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸の合成
【化２８】
2019527202.tif 000030
【０１４０】
工程a：4-ブロモインダン-1-オン（3 g、2.34ミリモル）をDME（15 ml）に溶かした溶液にフェニルボロン酸（1.73 g、14.2ミリモル）とK2CO3（5.9 g、42.6ミリモル）を添加した。得られた懸濁液に窒素ガスを1分間吹き込んだ後、Pd(PPh3)4（1.64 g、1.42ミリモル）を添加した。この反応混合物に窒素ガスをさらに1分間吹き込んだ後、75℃で一晩撹拌した。この混合物をEtOAc（100 ml）で希釈し、水（50 ml）とブライン（50 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、4-フェニルインダン-1-オンが得られた。MS：C15H13O [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値209.1、実測値209.3。
【０１４１】
工程b：(S)-(-)-2-メチル-CBS (コーリー-バクシ-柴田)-オキサアザボロリジン（900μl、0.887ミリモル、THF の中に1 M）にBH3・DMS（443μl、0.887ミリモル、THF中の2 M溶液）を窒素雰囲気下で添加し、この反応混合物を室温で10分間撹拌した。この反応物をCH2Cl2（5 ml）で希釈した後、BH3・DMS（16.3 ml、32.52ミリモル、THF中の2 M溶液）を添加した。この混合物を-20℃まで冷却した後、フェニルインダン-1-オン（1.23 g、5.913ミリモル）を含むCH2Cl2（5 ml）を一滴ずつ添加した。-20℃で2時間撹拌した後、MeOH（10 ml）の添加によって反応を注意深く停止させた。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、(1R)-4-フェニルインダン-1-オール（er：94/6）が得られた。鏡像異性体比は、対応する(S)-モッシャーのエステルの19F NMR分析によって求めた。MS：C15H13 [M-OH]-に関する(ES) m/zの計算値193.1、実測値193.1。
【０１４２】
工程c：室温で(1R)-4-フェニルインダン-1-オール（840 mg、4.0ミリモル）をTHF（10 ml）に溶かした溶液に5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド（690 mg、4.0ミリモル）を添加した後、PPh3（1.05 g、4ミリモル）を添加し、得られた溶液を0℃まで冷却した。DIAD（808 mg、4.0ミリモル）を含むTHF（3 ml）をゆっくりと一滴ずつ添加し、得られた溶液を撹拌しながら室温まで温めた。12時間後、室温にて揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒドが得られた。MS：C22H16ClO3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値363.1、実測値363.0。反応中にほぼ22％のラセミ化が観察され、得られた生成物の鏡像異性体比（er）は約3.5：1であった。実施例10、12、13、14、15に記載した最終化合物はすべて、erが約3.5：1のこの中間体を用いて調製した。
【０１４３】
工程d：5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒド（178 mg、0.489ミリモル）をDMF（5 ml）に溶かした溶液に5-(ブロモメチル)ピリジン-3-カルボニトリル（192 mg、0.978ミリモル）とCs2CO3（318 mg、0.978ミリモル）を添加し、得られた懸濁液をその後75℃で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、80％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた（er：約3.5：1）。MS：C29H22ClN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値481.1、実測値481.1。
【０１４４】
工程e：5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（66 mg、0.1375ミリモル）をDMF（4 ml）に溶かした溶液に(2S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロパン酸（33 mg、0.275ミリモル）とAcOH（20μl、0.1375ミリモル）を添加した後、NaCNBH3（20 mg、0.206ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(3S)-4-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸が得られた（dr（ジアステレオマー比）：約3.5：1）。MS：C33H31ClN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値584.2、実測値584.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.44 - 8.34 (m, 1H)、7.57 - 7.28 (m, 9H)、7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H)、6.01 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H)、5.51 - 5.34 (m, 2H)、4.83 - 4.68 (m, 1H)、4.32 - 4.17 (m, 2H)、3.27 - 3.14 (m, 2H)、3.05 - 2.92 (m, 2H)、2.58 - 2.48 (m, 3H)、2.19 - 2.11 (m, 1H)。
実施例4：(3S)-4-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1R)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸の合成
【化２９】
2019527202.tif 000031
【０１４５】
工程a：(R)-(+)-2-メチル-CBS  (コーリー-バクシ-柴田)-オキサアザボロリジン（900μl、0.887ミリモル、THF中の1 M溶液）に窒素雰囲気下で室温にてBH3・DMS（443μl、0.887ミリモル、THF中の2 M溶液）を添加し、10分間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2（5 ml）で希釈し、BH3・DMS（16.3 ml、32.52ミリモル、THF中の2 M溶液）を添加した後、-20℃に冷却した。次に4-フェニルインダン-1-オン（1.23 g、5.913ミリモル）を含むCH2Cl2（5 ml）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を-20℃で2時間撹拌した。MeOH（10 ml）を注意深く添加することによって反応を停止させた。揮発性物質を真空中で除去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、(1S)-4-フェニルインダン-1-オール（er 92/8）が得られた。鏡像異性体比は、対応する(S)-モッシャーのエステルの19F NMR分析によって求めた。MS：C15H13 [M-OH]-に関する(ES) m/zの計算値193.1、実測値193.1。
【０１４６】
工程b：(1S)-4-フェニルインダン-1-オール（840 mg、4ミリモル）をTHF（10 ml）に溶かした溶液に5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド（690 mg、4ミリモル）を添加した後、PPh3（1.05 g、4ミリモル）を添加した。得られた溶液を0℃まで冷却した後、DIAD（808 mg、4ミリモル）を一滴ずつゆっくりと添加した。この溶液を室温まで温め、12時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(1R)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒドが得られた。MS：C22H16ClO3 [M-H]-に関する(ES) m/zの計算値363.1、実測値363.0。ほぼ17％のラセミ化が反応中に観察され、得られた生成物の鏡像異性体比は約5：1であった。
【０１４７】
工程c：5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-[(1R)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒド（340 mg、0.934ミリモル）をDMF（5 ml）に溶かした溶液に5-(ブロモメチル)ピリジン-3-カルボニトリル（366 mg、1.868ミリモル）を添加した後、Cs2CO3（607 mg、1.868ミリモル）を添加した。次に、得られた懸濁液を75℃で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、80％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1R)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた（er約5：1）。MS：C29H22ClN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値481.1、実測値481.0。
【０１４８】
工程d：5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1R)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（304 mg、0.633ミリモル）をDMF（5 ml）に溶かした溶液に(2S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロパン酸（301 mg、2.53ミリモル）とAcOH（152μl、2.53ミリモル）を添加した後、NaCNBH3（159 mg、2.53ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(3S)-4-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1R)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸が得られた（dr約5：1）。MS：C33H31ClN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値584.2、実測値584.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.44 - 8.34 (m, 1H)、7.57 - 7.28 (m, 9H)、7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H)、6.01 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H)、5.51 - 5.34 (m, 2H)、4.83 - 4.68 (m, 1H)、4.32 - 4.17 (m, 2H)、3.27 - 3.14 (m, 2H)、3.05 - 2.92 (m, 2H)、2.58 - 2.48 (m, 3H)、2.19 - 2.11 (m, 1H)。
実施例5：5-[[4-クロロ-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-2-[(1H-テトラゾル-5-イルメチルアミノ)メチル]フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化３０】
2019527202.tif 000032
【０１４９】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.104ミリモル）をDMF (2 ml）に溶かした溶液に1H-テトラゾル-5-イルメタナミン（100 mg、0.99ミリモル）とAcOH（100μl、1.66ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg、0.47ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[4-クロロ-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-2-[(1H-テトラゾル-5-イルメチルアミノ)メチル]フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C31H27ClN7O2 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値564.2、実測値564.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 2.9, 2.1 Hz, 2H)、8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.50 - 7.26 (m, 8H)、7.11 (s, 1H)、6.01 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H)、5.38 (d, J = 1.8 Hz, 2H)、4.64 - 4.55 (m, 2H)、4.40 (s, 2H)、3.43 - 3.14 (m, 1H)、2.98 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H)、2.55 (ddt, J = 14.2, 8.2, 6.1 Hz, 1H)、2.14 (ddt, J = 13.3, 8.2, 4.8 Hz, 1H)。
実施例6：5-[[4-クロロ-2-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化３１】
2019527202.tif 000033
【０１５０】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.104ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に2-アミノエタノール（100μl、1.64ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg、0.47ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C31H29ClN3O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値526.2、実測値526.2。
実施例7：(2S)-1-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェニル]メチル]ピペリジン-2-カルボン酸の合成
【化３２】
2019527202.tif 000034
【０１５１】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.104ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸（100 mg、0.775ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg、0.47 ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(2S)-1-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェニル]メチル]ピペリジン-2-カルボン酸が得られた。MS：C35H33ClN3O4 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値594.2、実測値526.2594.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 - 8.91 (m, 2H)、8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.51 - 7.29 (m, 9H)、7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H)、6.03 (dd, J = 6.4, 4.3 Hz, 1H)、5.40 (d, J = 2.9 Hz, 2H)、4.89 - 4.68 (m, 1H)、4.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.38 (s, 1H)、3.99 (s, 1H)、3.31 - 3.13 (m, 1H)、3.07 - 2.92 (m, 2H)、2.57 (dt, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H)、2.31 (s, 1H)、2.14 (tt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H)、1.86 (s, 2H)、1.61 (s, 2H)。
実施例8：5-[[2-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-クロロ-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化３３】
2019527202.tif 000035
【０１５２】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.104ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液にアゼチジン（100μl、1.49ミリモル）とAcOH（100μl、1.64ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg、0.47ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[2-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-クロロ-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C32H29ClN3O2 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値522.2、実測値522.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (dd, J = 15.9, 2.1 Hz, 2H)、8.40 (td, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H)、7.53 - 7.26 (m, 9H)、7.10 (s, 1H)、6.00 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H)、5.41 (s, 2H)、4.37 (s, 2H)、4.25 - 4.04 (m, 4H)、3.36 - 3.13 (m, 1H)、2.97 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H)、2.60 - 2.47 (m, 2H)、2.41 (dt, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H)。
実施例9：5-[[4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化３４】
2019527202.tif 000036
【０１５３】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（140 mg、0.292ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液にアゼチジン-3-オールヒドロクロリド（127 mg、1.2ミリモル）とEt3N（406μl、2.92ミリモル）とAcOH（200μl、2.92ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（186 mg、0.876ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-5-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C32H29ClN3O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値538.2、実測値538.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (dd, J = 19.5, 2.0 Hz, 2H)、8.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H)、7.54 - 7.28 (m, 9H)、7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、6.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、5.41 (s, 2H)、4.67 (s, 1H)、4.57 (t, J = 6.6 Hz, 1H)、4.46 - 4.29 (m, 4H)、4.02 - 3.90 (m, 2H)、3.34 - 3.13 (m, 1H)、2.98 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.4 Hz, 1H)、2.58 - 2.50 (m, 1H)、2.18 - 2.08 (m, 1H)。
実施例10：5-[[4-クロロ-2-[[2-(5-オキソ-1H-テトラゾル-4-イル)エチルアミノ]メチル]-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化３５】
2019527202.tif 000037
【０１５４】
工程a：室温でCH2Cl2（75 ml）に溶かした3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸（5 g、22.42ミリモル）に塩化オキサリル（5.7 ml、67.26ミリモル）をゆっくりと添加した後、数滴のDMFを添加して反応の触媒とした（ただちにガスの発生が観察された）。2時間後、この反応混合物を真空中で濃縮した。追加のCH2Cl2（50 ml）を添加し、真空中で濃縮した後、高真空ポンプで乾燥させると、N-(3-クロロ-3-オキソ-プロピル) カルバミン酸ベンジルが得られた。それをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS（この酸塩化物をMeOHでクエンチした後）：C12H15NO4Na [メチルエステル、M+Na]+に関する(ES) m/zの計算値260.1、実測値260.3。
【０１５５】
工程b：手続きに関する安全上の注意：アジド化合物は爆発する可能性がある。この反応は、ブラストシールドの背後で実施した。TMSN3（2.4 ml、18ミリモル）をN-(3-クロロ-3-オキソ-プロピル)カルバミン酸ベンジル（723 mg、6ミリモル）に室温でゆっくりと添加した（ガスの発生が観察された）。得られた反応混合物を加熱し、100℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、80％EtOAcを含むヘキサン）によって直接精製すると、N-[2-(5-オキソ-1H-テトラゾル-4-イル)エチル] カルバミン酸ベンジルが得られた。MS：C11H14N5O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値264.1、実測値264.4（[M+Na]+の顕著なピークも観察された）。
【０１５６】
工程c：パー振盪フラスコの中でN-[2-(5-オキソ-1H-テトラゾル-4-イル)エチル]カルバミン酸ベンジル（250 mg、0.95ミリモル）を含むMeOH（10 ml）に10％Pd/C（200 mg）を添加し、得られた懸濁液を水素ガスで2回パージし、水素ガス（60 psi）下で室温にて1時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドを通過させて濾過し、MeOH（15 ml）で洗浄し、真空中で濃縮すると、4-(2-アミノエチル)-1H-テトラゾル-5-オンが得られた。それをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS：C3H8N5O [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値130.1、実測値130.3。
【０１５７】
工程d：5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（100 mg、0.208ミリモル）をDMF（4 ml）に溶かした溶液に4-(2-アミノエチル)-1H-テトラゾル-5-オン（50 mg、0.387ミリモル）とAcOH（50μl、0.53ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（90 mg、0.424ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-[[2-(5-オキソ-1H-テトラゾル-4-イル)エチルアミノ]メチル]-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた（er：約3.5：1）。MS：C32H29ClN7O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値594.2、実測値594.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (dd, J = 27.3, 2.0 Hz, 2H)、8.47 - 8.38 (m, 1H)、7.57 - 7.39 (m, 5H)、7.41 - 7.25 (m, 4H)、7.10 (s, 1H)、6.00 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H)、5.45 - 5.40 (m, 2H)、4.39 - 4.30 (m, 4H)、3.58 - 3.47 (m, 2H)、3.24 - 3.13 (m, 1H)、2.98 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H)、2.58 - 2.47 (m, 1H)、2.18 - 2.07 (m, 1H)。
実施例11：(2S)-2-[[5-クロロ-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-2-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化３６】
2019527202.tif 000038
【０１５８】
工程a：室温で4-ブロモインダン-1-オール（5.3 g、24.91ミリモル）をTHF（30 ml）に溶かした溶液に5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド（4.3 g、24.91ミリモル）を添加した後、PPh3（6.5 g、24.91ミリモル）を添加し、得られた溶液を氷浴の中で冷却した。DIAD（5.03 g、24.91ミリモル）を含むTHF（10 ml）を0℃で一滴ずつゆっくりと添加し、得られた溶液を撹拌しながら室温まで温めた。12時間後、室温で揮発物質を真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、4-(4-ブロモインダン-1-イル)オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドが得られた。MS：C16H11BrClO3 [M-H]-に関する(ES) m/zの計算値365.0、実測値364.9（ネガティブモード）。
【０１５９】
工程b：4-(4-ブロモインダン-1-イル)オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（250 mg、0.683ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液に3-(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリド（225 mg、1.37ミリモル）を添加した後、Cs2CO3（444 mg、1.37ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を75℃で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc（20 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、80％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、4-(4-ブロモインダン-1-イル)オキシ-5-クロロ-2-(3-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。MS：C22H18BrClNO3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値458.0、実測値458.4。
【０１６０】
工程c：4-(4-ブロモインダン-1-イル)オキシ-5-クロロ-2-(3-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド（312 mg、0.683ミリモル）をDME（5 ml）に溶かした溶液にフェニルボロン酸（150 mg、1.02ミリモル）とK2CO3（283 mg、2.05ミリモル）を添加し、得られた懸濁液に窒素ガスを1分間吹き込んだ。次いでPd(PPh3)4（80 mg、0.0683ミリモル）を添加し、この反応混合物に窒素ガスをさらに1分間吹き込み、80℃で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc（20 ml）で希釈し、水（20 ml）とブライン（20 ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、80％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-クロロ-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-2-(3-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒドが得られた。MS：C28H23ClNO3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値456.1、実測値456.2。
【０１６１】
工程d：5-クロロ-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-2-(3-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド（55 mg）をDMF（3 ml）に溶かした溶液に(2S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロパン酸（100 mg）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(2S)-2-[[5-クロロ-4-(4-フェニルインダン-1-イル)オキシ-2-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸が得られた。MS：C31H30ClN2O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値545.2、実測値545.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H)、8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.86 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H)、7.54 (s, 1H)、7.50 - 7.38 (m, 5H)、7.41 - 7.26 (m, 4H)、7.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H)、6.01 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H)、5.45 (t, J = 1.9 Hz, 2H)、4.43 - 4.29 (m, 2H)、4.02 (s, 2H)、3.20 (ddd, J = 16.4, 8.3, 5.8 Hz, 1H)、2.99 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H)、2.61 - 2.50 (m, 1H)、2.21 - 2.10 (m, 1H)。
実施例12：5-[[4-クロロ-2-[[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]メチル]-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化３７】
2019527202.tif 000039
【０１６２】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.104ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オール（100 mg、0.89ミリモル）とAcOH（100μl、1.64ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg、0.47ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-[[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]メチル]-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた（er：約3.5：1）。MS：C33H33ClN3O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値554.2、実測値554.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (dd, J = 19.1, 2.0 Hz, 2H)、8.42 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H)、7.54 - 7.27 (m, 9H)、7.12 (s, 1H)、6.02 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H)、5.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H)、4.26 (s, 2H)、3.27 - 3.14 (m, 1H)、3.04 - 2.89 (m, 3H)、2.63 - 2.49 (m, 1H)、2.15 (ddt, J = 13.4, 8.8, 4.8 Hz, 1H)、1.24 (d, J = 8.6 Hz, 6H)。
実施例13：5-[[4-クロロ-2-[[(5-オキソピロリジン-2-イル)メチルアミノ]メチル]-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化３８】
2019527202.tif 000040
【０１６３】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.104ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オン（100 mg、0.877ミリモル）とAcOH（100μl、1.66ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg、0.47ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-[[(5-オキソピロリジン-2-イル)メチルアミノ]メチル]-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた（er：約3.5：1）。MS：C34H32ClN4O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値579.2、実測値579.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (dd, J = 18.3, 2.0 Hz, 2H)、8.39 (td, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 0.6 Hz, 1H)、7.50 - 7.23 (m, 8H)、7.12 (s, 1H)、6.05 - 5.97 (m, 1H)、5.48 - 5.35 (m, 2H)、4.36 - 4.20 (m, 2H)、3.99 (p, J = 6.3 Hz, 1H)、3.29 - 3.11 (m, 3H)、3.04 - 2.92 (m, 1H)、2.61 - 2.48 (m, 1H)、2.47 - 2.26 (m, 3H)、2.13 (ddt, J = 13.2, 8.9, 4.8 Hz, 1H)、1.92 - 1.76 (m, 1H)。
実施例14：5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-2-[(1H-ピラゾル-5-イルメチルアミノ)メチル]フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化３９】
2019527202.tif 000041
【０１６４】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.104ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に1H-ピラゾル-5-イルメタナミンヒドロクロリド（100 mg、0.75ミリモル）とEt3N（100μl、0.723ミリモル）とAcOH（100μl、1.66 ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg、0.47ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-2-[(1H-ピラゾル-5-イルメチルアミノ)メチル]フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた（er：約3.5：1）。MS：C33H29ClN5O2 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値562.2、実測値562.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.93 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H)、8.33 (t, J = 2.1 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.52 - 7.26 (m, 9H)、7.10 (s, 1H)、6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.01 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H)、5.42 - 5.30 (m, 2H)、4.25 (d, J = 10.5 Hz, 4H)、3.34 - 3.14 (m, 1H)、2.98 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H)、2.55 (ddt, J = 13.9, 8.2, 6.1 Hz, 1H)、2.14 (ddt, J = 13.3, 8.5, 5.0 Hz, 1H)。
実施例15：3-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-2,2-ジメチル-プロパン酸の合成
【化４０】
2019527202.tif 000042
【０１６５】
5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.104ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に3-アミノ-2,2-ジメチル-プロパン酸ヒドロクロリド（100 mg、0.653ミリモル）とEt3N（100μl、0.723ミリモル）とAcOH（100μl、1.66ミリモル）を添加した後、Na(OAc)3BH（100 mg、0.47ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮し、逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、3-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-2,2-ジメチル-プロパン酸が得られた（er：約3.5：1）。MS：C34H33ClN3O4 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値582.2、実測値582.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.44 (s, 1H)、7.51 (s, 1H)、7.45 (d, J = 2.0 Hz, 7H)、7.31 (s, 1H)、7.11 (s, 1H)、6.01 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H)、5.43 (d, J = 2.2 Hz, 2H)、4.26 (s, 2H)、3.09 (d, J = 15.0 Hz, 3H)、3.04 - 2.90 (m, 1H)、2.62 - 2.45 (m, 1H)、2.24 - 2.05 (m, 1H)、1.28 (d, J = 7.9 Hz, 6H)。
実施例16：(5-[[4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化４１】
2019527202.tif 000043
【０１６６】
工程a：内部温度計を備えた500 mlの三つ首丸底フラスコに、窒素下にて、(S)-(-)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジン（7.1 ml、7.1ミリモル、1M THF）とボラン-硫化ジメチル（3.6 ml、7.2ミリモル、2M THF）を室温で添加した。この混合物を10分間撹拌した後、ジクロロメタン（60 ml）で希釈した。ボラン-硫化ジメチル（130 ml、260ミリモル、2M THF）を室温で添加し、この混合物を-30℃に冷却した。4-ブロモインダン-1-オン（13.6 g、64.4ミリモル）をジクロロメタン（40 ml）に溶かした溶液を、内部温度を-30℃〜-20℃に維持しつつ、ゆっくりと25分間かけて添加した。1時間後、メタノール（50 ml）を一滴ずつ添加することによって反応を注意深く停止させた。溶媒を真空中で除去し、粗固形物をフラッシュクロマトグラフィ（15％EtOAcを含むヘキサン）によって精製した。得られた純粋な(R)-4-ブロモインダン-1-オールを1：5のEtOAc/ヘキサン（100 ml）から再結晶化させると、生成物が99.2％eeで得られた。鏡像異性体過剰率は、流速が1.2 ml/分で、アイソクラティック移動相が5％イソプロパノールを含むヘキサンであるRegisCell 250×4.6 mmカラム上で分離されたピークの積分によって求めた。MS：C9H9BrO [M-OH]+に関する(ES) m/zの計算値197.0、実測値197.2。キラルHPLC：5％IPAを含むヘキサンを用いて7(R)-4-ブロモインダン-1-オールを溶離させた：tR＝7.63分。
【０１６７】
工程b：(R)-4-ブロモインダン-1-オール（11.2 g、52.6ミリモル）と5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド（9.1 g、52.6ミリモル）とトリフェニルホスフィン（13.8 g、52.6ミリモル）をTHF（100 ml）に溶かして冷却した（0℃）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（10.3 ml、52.6ミリモル）を含むTHF（25 ml）をゆっくりと添加した。この混合物を3日間かけて徐々に室温まで温めた。揮発性物質を真空中で除去し、得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、4-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドが得られた。ほぼ22％のラセミ化が反応中に観察され、得られた生成物の鏡像異性体比は約3.5：1であった。鏡像異性体比は、流速が1 ml/分で、アイソクラティック移動相が50％イソプロパノールを含むヘキサンであるRegisCell 250×4.6 mmカラム上で分離されたピークの積分によって求めた（望む鏡像異性体のtR＝6.68分、望まない鏡像異性体のtR＝5.45分）。実施例17〜36に記載した最終化合物はすべて、er：約3.5：1のこの中間体を用いて調製した。MS：C16H12BrClO3 [M-H]-に関する(ES) m/zの計算値365.0、実測値365.1。
【０１６８】
工程c：4-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（2.0 g、5.4ミリモル）をDMF（12 ml）に溶かした溶液にメタンスルホン酸(5-シアノ-3-ピリジル)メチル（1.5 g、7.1ミリモル）を添加した後、Cs2CO3（3.5 g、11ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を75℃で2時間撹拌した。室温まで冷やした後、この反応混合物をEtOAc（50 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄した。水層をEtOAc（2×25 ml）で再抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[5-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C23H16BrClN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値483.0、実測値483.2。
【０１６９】
工程d：5-[[5-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（0.83 g、1.7ミリモル）を1,2-ジメトキシエタン（10 ml）に溶かした溶液にフェニルボロン酸（0.22 g、1.8ミリモル）と2M K2CO3水溶液（1.3 ml、2.6ミリモル）を添加し、得られた混合物に窒素ガスを数分間吹き込んだ。次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.10 g、0.086ミリモル）を添加し、この反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、この反応混合物をEtOAc（30 ml）で希釈し、水（30 ml）とブライン（30 ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、30％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C29H21ClN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値481.1、実測値481.4。
【０１７０】
工程e：5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（150 mg、0.31ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液にアゼチジン-3-オールヒドロクロリド（130 mg、1.2ミリモル）とトリエチルアミン（0.40 ml、2.9ミリモル）と酢酸（0.20 ml、2.9ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（190 mg、0.88ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(5-[[4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-5-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルがジ-トリフルオロ酢酸塩として得られた。最終化合物のジアステレオマー比は、工程bで用いた中間体の鏡像異性体比er：約3.5：1に基づくと、約3：1であると推定される。MS：C32H28ClN3O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値538.2、実測値  538.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 8.98 (s, 1H)、8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.51 (s, 1H)、7.49-7.40 (m, 4H)、7.40-7.33 (m, 2H)、7.33-7.28 (m, 2H)、7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、6.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、5.42 (s, 2H)、4.56 (m, 1H)、4.43 (s, 2H)、4.40-4.28 (m, 2H)、4.06-3.88 (m, 2H)、3.21-3.13 (m, 1H)、3.04-2.88 (m, 1H)、2.55 (m, 1H)、2.13 (m, 1H)。
実施例17：(2S,3R)-2-[[5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-(ピリダジン-3-イルメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸の合成
【化４２】
2019527202.tif 000044
【０１７１】
工程a：ピリダジン-3-イルメタノール（500 mg、4.5ミリモル）とトリエチルアミン（1.26 ml、9.1ミリモル）をCH2Cl2（5 ml）に溶かした冷たい（0℃）溶液に塩化メタンスルホニル（0.60 ml、7.8ミリモル）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。この反応混合物を水に添加すると有機相が分離した。水相をEtOAcで抽出し、1つにまとめた有機層から溶媒を真空中で除去した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、メタンスルホン酸(2-クロロピリミジン-5-イル)メチルが得られた。
【０１７２】
工程b：5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（150 mg、0.393 ミリモル）とメタンスルホン酸ピリダジン-3-イルメチル（111 mg、0.56ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液に炭酸セシウム（255 mg、0.8ミリモル）を添加した。この混合物を70℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、5-クロロ-2-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒドが得られた。MS：C27H21ClFN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値475.1、実測値475.2。
【０１７３】
工程c：5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-(ピリダジン-3-イルメトキシ)ベンズアルデヒド（50 mg、0.1ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液に(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブタン酸（100 mg、0.57ミリモル）とNa(OAc)3BH（100 mg、0.49ミリモル）と酢酸（0.10 ml、1.8ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を45℃で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（5 ml）で希釈し、水（1 ml）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製した。分画を1つにまとめ、2：1のCHCl3/i-PrOH（30 ml）で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液（15 ml)）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮すると、(2S,3R)-2-[[2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸が得られた（dr：約3.5：1）。MS：C31H30ClFN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値578.2、実測値578.3。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H)、8.66 (ddd, J = 2.5, 1.5, 0.7 Hz, 1H)、8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H)、7.48 - 7.14 (m, 8H)、7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H)、5.94 (dd, J = 6.4, 4.3 Hz, 1H)、5.60 - 5.45 (m, 2H)、4.24 (s, 2H)、3.99 (p, J = 6.5 Hz, 1H)、3.32 - 3.14 (m, 1H)、3.07 - 2.94 (m, 1H)、2.87 - 2.75 (m, 1H)、2.52 (dq, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H)、2.07 (ddq, J = 13.3, 8.9, 5.0, 4.6 Hz, 1H)、1.35 - 1.25 (m, 3H)。
実施例18：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸の合成
【化４３】
2019527202.tif 000045
【０１７４】
5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.1ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液に(2S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸（100 mg、0.84ミリモル）とNa(OAc)3BH（100 mg、0.49ミリモル）と酢酸（0.10 ml、1.8ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を45℃で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（5 ml）で希釈し、水（1 ml）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製した。分画を1つにまとめ、2：1のCHCl3/i-PrOH（30 ml）で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液（15 ml)）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮すると、(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸が得られた（dr：約3.5：1）。MS：C33H30ClFN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値602.2、実測値602.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、8.44 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H)、7.55 (s, 1H)、7.49 - 7.14 (m, 7H)、7.06 (s, 1H)、6.00 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H)、5.45 - 5.32 (m, 2H)、4.22 (s, 2H)、3.92 (d, J = 11.9 Hz, 1H)、3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、3.02 (ddd, J = 16.2, 8.4, 5.4 Hz, 1H)、2.82 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.5 Hz, 1H)、2.61 - 2.43 (m, 1H)、2.18 - 2.05 (m, 1H)、1.44 (s, 3H)。
実施例19： (2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸1-メチルエチルの合成
【化４４】
2019527202.tif 000046
【０１７５】
5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（67 mg、0.13ミリモル）をNMP（1 ml）に溶かした溶液にL-セリンイソプロピルエステルヒドロクロリド（110 mg、0.59ミリモル、J. Med. Chem. 第53巻(19)、6625〜6837ページ；2010年に記載されている手続きに従って調製）とN-エチル-N-(プロパン-2-イル))プロパン-2-アミン（0.09 ml、0.50ミリモル）とNa(OAc)3BH（100 mg、0.49ミリモル）と酢酸（0.10 ml、1.8ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を50℃で20分間撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（5 ml）で希釈し、水（1 ml）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸1-メチルエチルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。精製した分画をAgilent Technologies PL-HCO3 MP SPEカートリッジを通過させることによってこの塩を中性にし、中性形態を得た。dr：約3.5：1。MS：C35H33ClFN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値630.2、実測値630.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 8.97 (d, J = 2.2 Hz 1H)、8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.51 (s, 1H)、7.47 (s, 1H)、7.45-7.17 (m, 7H)、7.08 (s, 1H)、6.04-5.99 (m, 1H)、5.37 (s, 2H)、5.06 (m, 1H)、4.24-4.13 (m, 2H)、3.97-3.85 (m, 3H)、3.09-2.98 (m, 1H)、2.88-2.78 (m, 1H)、2.62-2.53 (m, 1H)、2.20-2.10 (m, 1H)、1.29-1.22 (m, 6H)。
実施例20：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1R,2R)-2-フルオロ-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化４５】
2019527202.tif 000047
【０１７６】
工程a：4-ブロモインダン-1-オン（10 g、47ミリモル）をメタノール（110 ml）に溶かした溶液に1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)（Selectfluor（商標）、25 g、71ミリモル）と98％硫酸（0.25 ml）を添加した。この混合物を50℃で17時間撹拌した後、濾過して白色固形物を除去した。溶媒を真空中で濾液から除去し、粗固形物をフラッシュクロマトグラフィ（6％MTBEを含むヘキサン）によって精製すると、2-フルオロ-4-ブロモインダン-1-オンが得られた。MS：C9H7BrFO [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値279.0、実測値279.2。
【０１７７】
工程b：4-ブロモ-2-フルオロインダン-1-オン（2.0 g、8.7ミリモル）をエタノール（40 ml）に溶かした溶液にホウ水素化ナトリウム（380 mg、10ミリモル）を添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 ml）を添加してクエンチした。エタノールを真空中で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、4-ブロモ-2-フルオロインダン-1-オールが得られた。MS：C9H7BrF [M - OH]+に関する(ES) m/zの計算値213.0、実測値213.0。この生成物には、独断でトランス配置rel-(1R,2R)-4-ブロモ-2-フルオロインダン-1-オールを割り当てた。
【０１７８】
工程c：rel-(1R,2R)-4-ブロモ-2-フルオロインダン-1-オール（1.2 g、5.3ミリモル）と5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（0.96 g、5.6ミリモル）とトリフェニルホスフィン（1.5 g、5.7ミリモル）をTHF（40 ml）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、DIAD（1.2 g、5.6ミリモル）を含むTHF（40 ml）をゆっくりと添加した。この混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、4-[rel-(1R,2R)-4-ブロモ-2-フルオロ-インダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 11.25 (s, 1H)、10.10 (s, 1H)、7.71 (s, 1H)、7.67 (d, J = 8.8 Hz)、7.49 (d, J = 8.0 Hz)、7.33 (d, J = 7.6 Hz)、7.00 (s, 1H)、6.20 (dd, J = 16 Hz, 2.8 Hz)、5.65-5.47 (m, 1H)、3.62-3.46 (m, 1H)、3.21-3.03 (m, 1H)。
【０１７９】
工程d：4-[rel-(1R,2R)-4-ブロモ-2-フルオロ-インダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（340 mg、0.87ミリモル）をDMF（4 ml）に溶かした溶液にメタンスルホン酸(5-シアノ-3-ピリジル)メチル（300 mg、1.4ミリモル）を添加した後、Cs2CO3（1.0 g、3.1ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を50℃で30分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[5-[rel-(1R,2R)-4-ブロモ-2-フルオロ-インダン-1-イル]オキシ-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C23H16BrClFN2O3 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値501.0、実測値501.0
【０１８０】
工程e：5-[[5-[rel-(1R,2R)-4-ブロモ-2-フルオロ-インダン-1-イル]オキシ-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（270 mg、0.54ミリモル）をDME（5 ml）に溶かした溶液に2-フルオロフェニルボロン酸（120 mg、0.86ミリモル）とK2CO3（240 mg、1.7ミリモル）を添加し、得られた混合物に窒素ガスを数分間吹き込んだ。次にPd(PPh3)4（110 mg、0.096ミリモル）を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、30％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[4-クロロ-5-[rel-(1R,2R)-2-フルオロ-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C29H20ClF2N2O3 [M + H]+に関する(ES) m/zの計算値517.1、実測値517.1。
【０１８１】
工程f：5-[[4-クロロ-5-[rel-(1R,2R)-2-フルオロ-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.097ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液にL-セリン（100 mg、0.95ミリモル）とNa(OAc)3BH（105 mg、0.50ミリモル）と酢酸（0.10 ml、1.8ミリモル）を添加した。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（5 ml）で希釈し、水（1 ml）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[rel-(1R,2R)-2-フルオロ-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸が得られた。中性形態を得るため、精製したHPLC分画を重炭酸ナトリウムで塩基化し、溶媒を真空中で除去した。残留物を2：1のCHCl3/i-PrOHに溶かし、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水／アセトニトリルから最終的に凍結乾燥させて粉末を得た。MS：C32H27ClF2N3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値606.2、実測値606.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 8.98 (s, 1H)、8.92 (s, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.58 (s, 1H)、7.47-7.35 (m, 5H)、7.31-7.19 (m, 3H)、6.11 (dd, J = 16 Hz, 3.7 Hz, 1H)、5.50-5.30 (m, 3H)、4.44-4.29 (m, 2H)、4.02 (s, 3H)、3.45-3.33 (m, 1H)、3.17-3.02 (m, 1H)。
実施例21：N-[2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]エチル]プロプ-2-エンアミドの合成
【化４６】
2019527202.tif 000048
【０１８２】
5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（54 mg、0.11ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液にN-(2-アミノエチル)プロプ-2-エンアミドヒドロクロリド（104 mg、0.69ミリモル、Analytical Chemistry、第86巻(5)、2429〜2435ページ；2014年に記載されている手続きに従って調製）とN-エチル-N-(プロパン-2-イル))プロパン-2-アミン（0.12 ml、0.69ミリモル）とNa(OAc)3BH（96 mg、0.45ミリモル）と酢酸（16 mg、0.27 ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（5 ml）で希釈し、水（1 ml）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、N-[2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]エチル]プロプ-2-エンアミドがトリフルオロ酢酸塩として得られた。精製した分画をAgilent Technologies PL-HCO3 MP SPEカートリッジを通過させることによってこの塩を中性にし、中性形態を得た。er：約3.5：1。MS：C34H31ClFN4O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値597.2、実測値597.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H)、7.51 (s, 1H)、7.45-7.30 (m, 5H)、7.28-7.16 (m, 2H)、7.09 (s, 1H)、6.22 (s, 1H)、6.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H)、6.02 (dd, J = 6.8Hz, 4.0 Hz)、5.71 (dd, J = 6.4 Hz, 5.6 Hz, 1H)、5.42 (m, 2H)、3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H)、3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、3.08-2.98 (m, 1H)、2.88-2.78 (m, 1H)、2.60-2.50 (m, 1H)、2.17-2.07 (m, 1H)。
実施例22：1-[[2-[(2-アミノピリミジン-5-イル)メトキシ]-5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチル]ピペリジン-4-オールの合成
【化４７】
2019527202.tif 000049
【０１８３】
工程a：(2-クロロピリミジン-5-イル)メタノール（710 mg、4.9ミリモル）とトリエチルアミン（1.8 ml、13ミリモル）をEtOAc（20 ml）に溶かした冷たい（0℃）溶液に塩化メタンスルホニル（0.60 ml、7.8ミリモル）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温まで温め、2日間撹拌した。この反応混合物を水に添加すると有機相が分離した。水相をEtOAcで抽出し、1つにまとめた有機層から真空中で溶媒を除去した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、50％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、メタンスルホン酸(2-クロロピリミジン-5-イル)メチルが得られた。MS：C6H8ClN2O3S [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値223.0、実測値223.0。
【０１８４】
工程b：5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（200 mg、0.52ミリモル）とメタンスルホン酸(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル（200 mg、0.90ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に炭酸セシウム（400 mg、1.2ミリモル）を添加した。この混合物を40℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、5-クロロ-2-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒドが得られた。MS：C27H20Cl2FN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値509.1、実測値 509.2。
【０１８５】
工程c：4 mlのガラス製バイアルの中で5-クロロ-2-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒド（50 mg、0.098ミリモル）をTHF（1 ml）に溶かした溶液に、7 Mアンモニアを含むメタノール（1.4 ml、9.8ミリモル）を添加した。テフロン（登録商標）で裏打ちしたスクリューキャップでこのバイアルを封じ、100℃に維持したアルミニウム製加熱ブロックの中に4時間入れた。溶媒を反応混合物から除去し、粗残留物である2-[(2-アミノピリミジン-5-イル)メトキシ]-5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒドを精製せずに使用した。MS：C27H22ClFN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値490.1、実測値490.2。
【０１８６】
工程d：粗2-[(2-アミノピリミジン-5-イル)メトキシ]-5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒド（50 mg、0.1ミリモル）をNMP（1 ml）に溶かした溶液に4-ヒドロキシピペリジン（113 mg、1.1ミリモル）とNa(OAc)3BH（125 mg、0.59ミリモル）と酢酸（0.075 ml、1.3ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、50℃でさらに6時間撹拌した。得られた懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（5 ml）で希釈し、水（1 ml）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、1-[[2-[(2-アミノピリミジン-5-イル)メトキシ]-5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチル]ピペリジン-4-オールがトリフルオロ酢酸塩として得られた。精製した分画をAgilent Technologies PL-HCO3 MP SPEカートリッジを通過させることによってこの塩を中性にし、中性形態を得た。er：約3.5：1。MS：C32H33ClFN4O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値575.2、実測値575.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 2H)、7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.45-7.14 (m, 7H)、6.07 (dd, J = 6.8 Hz, 4.8 Hz, 1H)、5.14-5.10 (m, 2H)、4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H)、3.53-3.43 (m, 1H)、3.10-3.00 (m, 2H)、2.91-2.79 (m, 1H)、2.70-2.58 (m, 1H)、2.21-2.06 (m, 2H)、1.94-1.84 (m, 2H)、1.70-1.60 (m, 1H)。
実施例23：5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルの合成
【化４８】
2019527202.tif 000050
【０１８７】
5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（170 mg、0.34ミリモル）をNMP（2 ml）に溶かした溶液に4-ヒドロキシピペリジン（256 mg、2.5ミリモル）とNa(OAc)3BH（253 mg、1.2ミリモル）と酢酸（0.040 ml、0.7 ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で1日間撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（12 ml）で希釈し、水（4 ml）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた（er：約3.5：1）。MS：C34H32ClFN3O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値584.2、実測値584.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 8.90 (s, 1H)、8.87 (m, 1H)、8.31 (m, 1H)、7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、7.39-7.22 (m, 5H)、7.21-7.09 (m, 2H)、7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、6.00-5.96 (m, 1H)、5.32 (m, 2H)、4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H)、3.47-3.38 (m, 1H)、3.06-2.91 (m, 2H)、2.82-2.71 (m, 1H)、2.56-2.46 (m, 1H)、2.11-1.99 (m, 2H)、1.87-1.80 (m, 2H)、1.66-1.52 (m, 1H)。
実施例24：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化４９】
2019527202.tif 000051
【０１８８】
工程a：5-[[5-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（570 mg、1.2ミリモル）を1,2-ジメトキシエタン（10 ml）に溶かした溶液に2-フルオロフェニルボロン酸（250 mg、1.8ミリモル）と2M K2CO3水溶液（1.20 ml、3.5ミリモル）を添加し、得られた混合物に窒素ガスを数分間吹き込んだ。次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（140 mg、0.12ミリモル）を添加し、この反応混合物を80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をEtOAc（30 ml）で希釈し、水（30 ml）とブライン（30 ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、40％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C29H20ClFN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値499.1、実測値 499.1。
【０１８９】
工程b：5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（50 mg、0.10ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液にL-セリン（100 mg、0.95ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（150 mg、0.71ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸がジトリフルオロ酢酸塩として得られた（dr：約3.5：1）。MS：C32H27ClFN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値588.2、実測値588.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.45-7.31 (m, 4H)、7.30-7.15 (m, 3H)、7.11 (s, 1H)、6.08-5.99 (m, 1H)、5.38 (s, 2H)、4.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.03-3.99 (m, 3H)、3.11-2.98 (m, 1H)、2.90-2.76 (m, 1H)、2.63-2.50 (m, 1H)、2.20-2.09 (m, 1H)。
実施例25：(2S)-2-[[5-クロロ-2-メトキシ-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化５０】
2019527202.tif 000052
【０１９０】
工程a：4-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（200 mg、0.54ミリモル）をDMF（1 ml）に溶かした溶液にヨードメタン（130μl、2.1ミリモル）を添加した後、Cs2CO3（360 mg、1.1ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を40℃で1時間撹拌した。室温まで冷やした後、反応物をジクロロメタン（15 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄した。水層をジクロロメタン（2×20 ml）で再抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮すると、4-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒドが得られた。MS：C17H14BrClO3 [M+Na]+に関する(ES) m/zの計算値403.0、実測値403.2。
【０１９１】
工程b：4-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド（210 mg、0.54ミリモル）をDME（5 ml）に溶かした溶液にフェニルボロン酸（79 mg、0.65ミリモル）と2M K2CO3水溶液（0.41 ml、0.81ミリモル）を添加し、得られた混合物に窒素ガスを数分間吹き込んだ。次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（31 mg、0.81ミリモル）を添加し、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、反応混合物をEtOAc（10 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-クロロ-2-メトキシ-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒドが得られた。MS：C23H19ClO3 [M+Na]+に関する(ES) m/zの計算値401.1、実測値401.3。
【０１９２】
工程c：5-クロロ-2-メトキシ-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-ベンズアルデヒド（100 mg、0.26ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液にL-セリン（100 mg、0.95ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（150 mg、0.71ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(2S)-2-[[5-クロロ-2-メトキシ-4-[(1S)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸がジトリフルオロ酢酸塩として得られた（dr：約3.5：1）。MS：C26H26ClNO6 [M+Na]+に関する(ES) m/zの計算値490.1、実測値490.3。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.48-7.37 (m, 6H)、7.37-7.30 (m, 3H)、7.00 (s, 1H)、6.01 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H)、4.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.04-3.98 (m, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.93 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、3.26-3.15 (m, 1H)、2.98 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.4 Hz, 1H)、2.59 (ddt, J = 13.9, 8.1, 6.0 Hz, 1H)、2.24-2.10 (m, 1H)。
実施例26：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化５１】
2019527202.tif 000053
【０１９３】
(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成を実施例24と同様の経路で実施したが、工程aで2-フルオロフェニルボロン酸を2-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸で置き換えた。dr：約3.5：1。MS：C33H29ClFN3O6 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値618.2、実測値618.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.35 (dd, J = 19.5, 7.3 Hz, 2H)、7.30 (s, 1H)、7.23-7.04 (m, 3H)、6.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H)、6.07-5.98 (m, 1H)、5.37 (d, J = 2.7 Hz, 2H)、4.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.01 (s, 3H)、3.91 (d, J = 0.6 Hz, 2H)、3.07-2.97 (m, 1 H)、2.89-2.78 (m, 1H)、2.65-2.53 (m, 1H)。
実施例27：(2S)-2-[[5-クロロ-2-エトキシ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化５２】
2019527202.tif 000054
【０１９４】
(2S)-2-[[5-クロロ-2-エトキシ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成を実施例25と同様の経路で実施したが、工程aでヨードメタンをヨードエタンに置き換え、工程bでフェニルボロン酸を2-フルオロフェニルボロン酸に置き換えた。dr：約3.5：1。MS：C27H27ClFNO5 [M+Na]+に関する(ES) m/zの計算値522.2、実測値522.4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.39 (m, 4H)、7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、7.34-7.27 (m, 3H)、7.01 (s, 1H)、6.10-6.02 (m, 1H)、4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H)、3.94 (s, 2H)、3.72 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H)、3.62 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H)、3.31 (r s, 1H)、3.22- 3.09 (m, 1H)、3.00-2.83 (m, 1H)、2.83-2.66 (m, 1H)、2.57 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H)、2.07-1.93 (m, 1H)、1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例28：(2S)-2-[[5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化５３】
2019527202.tif 000055
【０１９５】
(2S)-2-[[5-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成を実施例25と同様の経路で実施したが、工程aでヨードメタンをホウ化シクロプロピルメチルに置き換え、工程bでフェニルボロン酸を2-フルオロフェニルボロン酸に置き換えた。dr：約3.5：1。MS：C29H29ClFNO5 [M+Na]+に関する(ES) m/zの計算値548.2、実測値548.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.45 (s, 1H)、7.44-7.37 (m, 2H)、7.37-7.32 (m, 1H)、7.32-7.25 (m, 2H)、7.21 (dd, J = 17.8, 8.2 Hz, 2H)、6.96 (d, J = 14.8 Hz, 1H)、6.06-5.94 (m, 1H)、4.36 (d, J = 13.9 Hz, 1H)、4.31-4.25 (m, 1H)、4.08-3.88 (m, 4H)、3.08-2.99 (m, 1H)、2.87-2.75 (m, 1H)、2.67-2.50 (m, 2H)、2.24-2.11 (m, 1H)、1.39-1.26 (m, 1H)、0.75-0.60 (m, 2H)、0.45-0.40 (m, 2H)。
実施例29：(2S)-2-[[5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-メトキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化５４】
2019527202.tif 000056
【０１９６】
(2S)-2-[[5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-メトキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成を実施例25と同様の経路で実施したが、工程bでフェニルボロン酸を2-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸に置き換えた。dr：約3.5：1。MS：C27H27ClFNO6 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値516.2、実測値516.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.44 (s, 1H)、7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H)、7.35-7.26 (m, 2H)、7.20-7.15 (m, 1H)、7.12 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H)、6.98 (s, 1H)、6.89 (ddd, J = 8.0, 6.3, 1.9 Hz, 1H)、6.03 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H)、4.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.06 - 3.98 (m, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)、3.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、3.09-2.97 (m, 1H)、2.89-2.77 (m, 1H)、2.61 (dq, J = 13.7, 6.3 Hz, 1H)、2.17 (ddt, J = 13.3, 9.1, 5.0 Hz, 1H)。
実施例30：(2S)-2-[[5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-クロロ-3-メトキシ-フェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化５５】
2019527202.tif 000057
【０１９７】
(2S)-2-[[5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-クロロ-3-メトキシ-フェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成を実施例24と同様の経路で実施したが、工程aで2-フルオロフェニルボロン酸を2-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸に置き換えた。dr：約3.5：1。MS：C33H29Cl2N3O6 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値634.2、実測値634.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H)、8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.40-7.27(m, 2H)、7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、7.15-7.07 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 3H)、6.89 (s, 1H)、6.02 (d, J = 14.3 Hz, 1H)、5.38 (s, 2H)、4.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.35-4.24 (m, 1H)、4.01 (d, J = 0.9 Hz, 3H)、3.93 (s, 3H)、3.06-2.90 m, 2H)、2.90-2.76 (m, 1H)、2.68-2.49 (m, 2H)、2.19-2.02 (m, 1H)。
実施例31：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化５６】
2019527202.tif 000058
【０１９８】
工程a：3-フルオロカテコール（5.30 g、41.2ミリモル）とK2CO3（17.1 g、124ミリモル）をDMF（50 ml）に溶かした溶液に1,2-ジブロモエタン（3.90 ml、45.3ミリモル）を添加し、この混合物を室温で4日間撹拌した。水（50 ml）を添加し、この混合物をEtOAc（3×50 ml）で抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.78-6.71 (m, 1H)、6.71-6.64 (m, 2H)、4.40-4.24 (m, 4H)。
【０１９９】
工程b：5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン（1.0 g、6.5ミリモル）をメタノール（25 ml）に溶かした冷たい（0℃）溶液にブロミン（1.2 g、0.40 ml、7.8ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温まで温めた。24時間撹拌した後、飽和ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液（100ml）を添加し、この溶液をジクロロメタン（3×25 ml）で抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、6-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (ddt, J = 9.0, 7.0, 0.5 Hz, 1H)、6.59 (ddt, J = 9.0, 2.1, 0.5 Hz, 1H)、4.34-4.25 (m, 4H)。
【０２００】
工程c：6-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン（705 mg、3.02ミリモル）とビス(ピナコラト)二ホウ素（1.53 g、6.04ミリモル）と酢酸カリウム（890 mg、9.06ミリモル）を1,4-ジオキサン（15ml）に溶かした溶液に、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体（244 mg、0.299ミリモル）を添加した。この混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（30 ml）を添加し、この反応混合物をEtOAc（3×25 ml）で抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、10％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランが得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.19-7.02 (m, 1H)、6.63 (ddd, J = 8.4, 1.5, 0.6 Hz, 1H)、4.36-4.22 (m, 4H)、1.32 (d, J = 0.6 Hz, 12H)。
【０２０１】
工程d：5-[[5-[(1S)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（100 mg、0.20ミリモル）を1,2-ジメトキシエタン（4 ml）と2M K2CO3水溶液（0.40 ml、0.80ミリモル）に溶かした溶液に2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（120 mg、0.41ミリモル）を添加し、得られた混合物に窒素ガスを数分間吹き込んだ。次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（25 mg、0.020ミリモル）を添加し、この反応混合物を80℃で1時間撹拌した。室温まで冷やした後、この反応混合物をEtOAc（30 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、30％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C31H22ClFN2O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値557.1、実測値557.4。
【０２０２】
工程e：5-[[4-クロロ-5-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（47 mg、0.084ミリモル）をDMF（3 ml）に溶かした溶液にL-セリン（70 mg、0.67ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（90 mg、0.42ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸がジトリフルオロ酢酸塩として得られた（dr：約3.5：1）。MS：C34H29ClFN3O7 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値646.2、実測値646.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H)、8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.39-7.18 (m, 2H)、7.09 (s, 1H)、6.84-6.69 (m, 3H)、6.05-5.98 (m, 1H)、5.37 (s, 2H)、4.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.35-4.27 (m, 4H)、4.01 (s, 4H)、3.07-2.90 (m, 1H)、2.90-2.69 (m, 1H)、2.65-2.43 (m, 1H)、2.25-1.97 (m, 1H)。
実施例32：(2S,3R)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸の合成
【化５７】
2019527202.tif 000059
【０２０３】
(2S,3R)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸の合成を実施例24と同様の経路で実施したが、工程bでL-セリンをL-トレオニンに置き換えた。dr：約3.5：1。MS：C33H29ClFN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値602.2、実測値602.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H)、8.93 (s, 1H)、8.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H)、7.52 (s, 1H)、7.44-7.32 (m, 3H)、7.32-7.25 (m, 2H)、7.24-7.17 (m, 2H)、7.09 (s, 1H)、6.03 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H)、5.38 (s, 2H)、4.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H)、4.06 (q, J = 6.4 Hz, 1H)、3.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H)、3.09-2.96 (m, 1H)、2.89-2.74 (m, 1H)、2.57 (dq, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H)、2.14 (ddd, J = 13.4, 8.6, 4.4 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例33：(2S)-2-[[5-クロロ-2-(5-シアノ-3-ピリジル)-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化５８】
2019527202.tif 000060
【０２０４】
工程a：(R)-4-ブロモインダン-1-オール（5.0 g、24ミリモル）を1,2-ジメトキシエタン（50 ml）と水（30 ml）に溶かした溶液に2-フルオロフェニルボロン酸（4.3g、31ミリモル）とK2CO3（8.1 g、59ミリモル）を添加し、得られた混合物に窒素ガスを数分間吹き込んだ。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.81g、0.71ミリモル）を添加し、この反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、この反応混合物をEtOAc（50 ml）で希釈し、水（30 ml）とブライン（30 ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、30％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、(1R)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-オールが得られた。MS：C15H13FO [M-OH]+に関する(ES) m/zの計算値211.1、実測値211.2。
【０２０５】
工程b：(R)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-オール（5.4 g、24ミリモル）と5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド（4.1 g、24ミリモル）とトリフェニルホスフィン（6.2 g、24ミリモル）をTHF（100 ml）に溶かした冷たい（0℃）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（4.8 g、24ミリモル）を含むTHF（10 ml）をゆっくりと添加した。この混合物を2日間かけて徐々に室温まで温めた。揮発性物質を真空中で除去し、得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドが得られた。ほぼ22％のラセミ化が反応中に観察され、得られた生成物の鏡像異性体比は約3.5：1であった。MS：C22H16ClFO3 [M+H] +に関する(ES) m/zの計算値383.1、実測値383.3。
【０２０６】
工程c：5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（1.0 g、2.6ミリモル）をジクロロメタン（10 ml）に溶かした冷たい（-78℃）溶液にピリジン（1.0 ml、12ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.87 ml、5.2ミリモル）を順次添加した。この反応混合物を室温まで温めた。2時間後、数ミリリットルの飽和NaHCO3水溶液を注意深く添加することによって反応を停止させた。この混合物を水（30ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×20 ml）で抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、トリフルオロメタンスルホン酸[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェニル]が得られた。MS：C23H15ClF4O5S [M+Na] +に関する(ES) m/zの計算値537.0、実測値537.2。
【０２０７】
工程d：トリフルオロメタンスルホン酸[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェニル]（100 mg、0.19ミリモル）を1,2-ジメトキシエタン（3 ml）と2M K2CO3（0.30 ml、0.60ミリモル）に溶かした溶液に5-シアノピリジン-3-ボロン酸（35 mg、0.23ミリモル）を添加し、得られた混合物に窒素ガスを数分間吹き込んだ。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（44 mg、0.038ミリモル）を添加し、この反応混合物を70℃で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、この反応混合物をジクロロメタン（20 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、30％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、(5-[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェニル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C28H18ClFN2O2 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値469.1、実測値469.4。
【０２０８】
工程e：(5-[4-クロロ-5-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェニル]ピリジン-3-カルボニトリル（30 mg、0.064ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液にL-セリン（60 mg、0.57ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（60 mg、0.28ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（30 ml）で希釈し、水（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製すると、((2S)-2-[[5-クロロ-2-(5-シアノ-3-ピリジル)-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸がジトリフルオロ酢酸塩として得られた。dr：約3.5：1。MS：C31H25ClFN3O4 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値558.2、実測値558.4。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H)、8.88 (s, 1H)、8.37 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.54-7.11 (m, 8H)、6.05 (s, 1H)、4.23 (s, 2H)、4.03-3.84 (m, 3H)、3.07-2.92 (m, 1H)、2.90-2.76 (m, 1H)、2.67-2.49 (m, 1H)、2.23-2.08 (m, 1H)。
実施例34：(2S,3R)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1R)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸の合成
【化５９】
2019527202.tif 000061
【０２０９】
工程a：内部温度計を備えた1lの丸底三つ首フラスコに、窒素下で、(R)-(+)-2-メチル-CBS-オキサアザボロリジン（3.2ml、3.2ミリモル、1M THF）とボラン-硫化ジメチル（1.6 ml、3.2ミリモル、2M THF）を室温にて添加した。この混合物を10分間撹拌した後、ジクロロメタン（100 ml）で希釈した。ボラン-硫化ジメチル（60 ml、120ミリモル、2M THF）を室温で添加し、この混合物を-30℃に冷却した。4-ブロモインダン-1-オン（5.0 g、23.6ミリモル）をジクロロメタン（50 ml）に溶かした溶液を、内部温度を-30℃〜-20℃に維持しつつ、ゆっくりと25分かけて添加した。1時間後、メタノール（50 ml）を一滴ずつ添加することによって注意深く反応を停止させた。溶媒を真空中で除去し、粗固形物をフラッシュクロマトグラフィ（15％EtOAcを含むヘキサン）によって精製した。得られた精製された固形物を1：5のEtOAc/ヘキサン（100 ml）から再結晶化させると、生成物が98.2％eeで得られた。鏡像異性体過剰率は、流速が1.2 ml/分で、アイソクラティック移動相が5％イソプロパノールを含むヘキサンであるRegisCell 250×4.6 mmカラム上で分離されたピークの積分によって求めた。MS：C9H9BrO [M-OH+H]+に関する(ES) m/zの計算値197.0、実測値197.2。キラルHPLC：5％IPA を含むヘキサンを用いて(S)-4-ブロモインダン-1-オールを溶離させた：tR＝6.62分。
【０２１０】
工程b：(S)-4-ブロモインダン-1-オール（1.7 g、7.9ミリモル）と5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド（1.3g、7.9ミリモル）とトリフェニルホスフィン（2.1 g、7.9ミリモル）をTHF（25 ml）に溶かした冷たい（0℃）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.7 ml、8.7ミリモル）を含むTHF（5 ml）をゆっくりと添加した。この混合物を3日間かけて徐々に室温まで温めた。揮発性物質を真空中で除去し、得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（20％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、4-[(1R)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドが得られた。ほぼ17％のラセミ化が反応中に観察され、得られた生成物の鏡像異性体比は約5：1であった。MS：C16H12BrClO3 [M-H] -に関する(ES) m/zの計算値365.0、実測値365.1。
【０２１１】
工程c：4-[(1R)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（0.84 g、2.29ミリモル）をDMF（12 ml）に溶かした溶液に5-(ブロモメチル)ニコチノニトリル（0.54 g、2.75ミリモル）を添加した後、Cs2CO3（1.5 g、4.58ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を2：1のCHCl3/i-PrOH（30 ml）で希釈し、水（20 ml）で洗浄した。水層を2：1のCHCl3/i-PrOH（2×15 ml）で再抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を1：1のCH2Cl2/ヘキサン（10 ml）の中に懸濁させ、濾過すると、5-[[5-[(1R)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C23H16BrClN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値483.0、実測値483.2。
【０２１２】
工程d：5-[[5-[(1R)-4-ブロモインダン-1-イル]オキシ-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（282 mg、0.58ミリモル）を1,2-ジメトキシエタン（4 ml）に溶かした溶液に2-フルオロフェニルボロン酸（122 mg、0.87ミリモル）と2M K2CO3水溶液（1.30 ml、2.58ミリモル）を添加し、得られた混合物に窒素ガスを数分間吹き込んだ。次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（100 mg、0.086ミリモル）を添加し、この反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、この反応混合物をEtOAc（30 ml）で希釈し、水（30 ml）とブライン（30 ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、30％EtOAcを含むヘキサン）によって精製すると、5-[[4-クロロ-5-[(1R)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-2-ホルミル-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。MS：C29H20ClFN2O3 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値499.1、実測値  499.1。
【０２１３】
工程e：5-[[4-クロロ-2-ホルミル-5-[(1R)-4-フェニルインダン-1-イル]オキシ-フェノキシ]メチル]ピリジン-3-カルボニトリル（31 mg、0.062ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液にL-トレオニン（50 mg、0.42ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（100 mg、0.47ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗残留物を逆相分取HPLC（0.1％TFAを含むCH3CN-H2O）によって精製した。分画を1つにまとめ、2：1のCHCl3/IPA（30 ml）で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液（15 ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮すると、(2S,3R)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1R)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタン酸が得られた（dr：約5：1）。MS：C33H29ClFN3O5 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値602.2、実測値602.5。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H)、8.91 (s, 1H)、8.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H)、7.50-7.44 (m, 1H)、7.44-7.33 (m, 3H)、7.33-7.29 (m, 2H)、7.29-7.16 (m, 2H)、7.06 (s, 1H)、6.00 (dd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1H)、5.47-5.26 (m, 2H)、4.35-4.05 (m, 1H)、3.99-3.88 (m, 1H)、3.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H)、3.02 (ddd, J = 16.3, 8.3, 5.5 Hz, 1H)、2.82 (ddd, J = 16.3, 8.2, 5.6 Hz, 1H)、2.63-2.46 (m, 1H)、2.13 (ddt, J = 13.3, 8.6, 5.3 Hz, 1H)、1.29 (d, J = 8.2 Hz, 3H)。
実施例35：(2S,3R)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタンアミドの合成
【化６０】
2019527202.tif 000062
(2S,3R)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-ブタンアミドの合成を実施例24と同様の経路で実施したが、工程bでL-セリンを(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタンアミドヒドロクロリドで置き換えた。dr：約3.5：1。MS：C33H30ClFN4O4 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値601.2、実測値601.2。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.38 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H)、7.44-7.32 (m, 4H)、7.32-7.25 (m, 3H)、7.25-7.16 (m, 1H)、6.96 (s, 1H)、6.01-5.85 (m, 1H)、5.29 (d, J = 2.4 Hz, 2H)、3.80 (d J = 13.5 Hz, 1H)、3.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H)、3.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、3.10-2.97 (m, 1H)、2.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H)、2.88-2.73 (m, 1H)、2.51 (m, 1H)、2.15 (m, 1H)、1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例36：(2S)-2-[[5-クロロ-4-[(1S)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化６１】
2019527202.tif 000063
【０２１４】
(2S)-2-[[5-クロロ-4-[(1S)-4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成を実施例31と同様の経路で実施したが、工程aで3-フルオロカテコールを3-クロロカテコールで置き換えた。dr：約3.5：1。MS：C34H29Cl2N3O7 [M+H]+に関する(ES) m/zの計算値662.2、実測値662.1。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H)、8.91 (s, 1H)、8.45 (s, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.29 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 2H)、7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.06 (s, 1H)、6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.77 (s, 1H)、6.06-5.92 (m, 1H)、5.39 (s, 2H)、4.39-4.35 (m, 3H)、4.35-4.18 (m, 3H)、4.03-3.88 (m, 1H)、3.89-3.76 (m, 1H)、3.62-3.49 (m, 1H)、3.02-2.86 (m, 1H)、2.82-2.64 (m, 1H)、2.57-2.45 (m, 1H)、2.17-1.92 (m, 1H)。
実施例37：(2S)-2-[[2-[[3,5-ビス(メチルスルホニル)フェニル]メトキシ]-5-クロロ-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化６２】
2019527202.tif 000064
【０２１５】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：718.1 [M+H]、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H)、7.53 (s, 1H)、7.46 - 7.33 (m, 2H)、7.33 - 7.15 (m, 5H)、7.08 (s, 1H)、6.01 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H)、5.50 (s, 2H)、4.51 - 4.23 (m, 2H)、4.11 - 3.95 (m, 3H)、3.06 - 2.96 (m, 1H)、2.88 - 2.78 (m, 1H)、2.62 - 2.52 (m, 1H)、2.17 - 2.08 (m, 1H)。
実施例38：((2S)-2-[[5-クロロ-2-[(3,5-ジシアノフェニル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化６３】
2019527202.tif 000065
【０２１６】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：652.1 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.27 (s, 2H)、8.19 (s, 1H)、7.51 (s, 1H)、7.33 - 7.19 (m, 3H)、6.99 (s, 1H)、6.95 - 6.84 (m, 3H)、5.95 (dd, J = 6.4, 4.3 Hz, 1H)、5.37 (s, 2H)、4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、4.27 (s, 4H)、4.00 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H)、3.86 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H)、3.59 (dd, J = 6.9, 3.9 Hz, 1H)、3.39 - 3.11 (m, 2H)、2.96 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.5 Hz, 1H)、2.56 - 2.43 (m, 1H)、2.17 - 2.04 (m, 1H)。
実施例39：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(3,5-ジシアノフェニル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化６４】
2019527202.tif 000066
【０２１７】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：642.1 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.24 (s, 2H)、8.19 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.37 - 7.24 (m, 3H)、7.20 - 7.08 (m, 2H)、7.02 (s, 1H)、6.93 - 6.84 (m, 1H)、6.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、5.35 (s, 2H)、4.44 - 4.28 (m, 2H)、4.01 (s, 3H)、3.91 (d, J = 2.0 Hz, 3H)、3.05 - 2.95 (m, 1H)、2.88 - 2.78 (m, 1H)、2.60 - 2.49 (m, 1H)、2.18 - 2.08 (m, 1H)。
実施例40：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(3,5-ジシアノフェニル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(2-フルオロフェニル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化６５】
2019527202.tif 000067
【０２１８】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：612.1 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.24 (s, 2H)、8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.47 - 7.14 (m, 7H)、7.03 (s, 1H)、6.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、5.36 (s, 2H)、4.47 - 4.25 (m, 2H)、3.99 (dd, J = 16.6, 4.2 Hz, 3H)、3.08 - 2.98 (m, 1H)、2.88 - 2.78 (m, 1H)、2.60 - 2.48 (m, 1H)、2.18 - 2.08 (m, 1H)。
実施例41：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(3,5-ジシアノフェニル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸の合成
【化６６】
2019527202.tif 000068
【０２１９】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：684.1 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (s, 2H)、8.19 (s, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.34 - 7.21 (m, 3H)、7.03 (s, 1H)、6.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H)、6.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H)、5.35 (d, J = 3.8 Hz, 2H)、4.33 (d, J = 2.0 Hz, 6H)、4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、3.88 - 3.80 (m, 1H)、3.09 - 2.96 (m, 1H)、2.88 - 2.78 (m, 1H)、2.58 - 2.48 (m, 1H)、2.20 - 2.08 (m, 1H)、1.56 (d, J = 1.7 Hz, 3H)、1.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
実施例42：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(3,5-ジシアノフェニル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化６７】
2019527202.tif 000069
【０２２０】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：670.0 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.24 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 2H)、8.19 (t, J = 1.5 Hz, 1H)、7.52 (s, 1H)、7.37 - 7.18 (m, 3H)、7.01 (s, 1H)、6.84 - 6.69 (m, 2H)、6.07 - 5.94 (m, 1H)、5.35 (s, 2H)、4.48 - 4.23 (m, 6H)、4.09 - 3.85 (m, 3H)、3.07 - 2.97 (m, 1H)、2.88 - 2.78 (m, 1H)、2.58 - 2.48 (m, 1H)、2.18 - 2.08 (m, 1H)。
実施例43：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(3,5-ジシアノフェニル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化６８】
2019527202.tif 000070
【０２２１】
表題の化合物を実施例11と同様の経路で調製した。MS：646.2 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H)、8.91 (s, 1H)、8.45 (s, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.34 - 7.21 (m, 3H)、7.04 (s, 1H)、6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H)、6.70 (d, J = 10 Hz, 1H)、5.98 (br s, 1H)、5.38 (s, 2H)、 4.37 - 4.17 (m, 6H)、4.01 - 3.78 (m, 2H)、3.52 (s, 1H)、3.08 - 2.97 (m, 1H)、2.88 - 2.78 (m, 1H)、2.58 - 2.48 (m, 1H)、2.16 - 2.06。
実施例44：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化６９】
2019527202.tif 000071
【０２２２】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：646.2 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、7.36 - 7.21 (m, 3H)、7.05 (s, 1H)、6.81 - 6.70 (m, 2H)、6.03 - 5.96 (m, 1H)、5.38 (s, 2H)、4.40 - 4.29 (m, 5H)、4.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、3.99 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H)、3.84 (dd, J = 11.8, 7.1 Hz, 1H)、3.55 (dd, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H)、3.02 (dt, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H)、2.88 - 2.76 (m, 1H)、2.57 - 2.49 (m, 1H)、2.15 - 2.05 (m, 1H)。
実施例45：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸の合成
【化７０】
2019527202.tif 000072
【０２２３】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：660.1 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、8.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.39 - 7.20 (m, 3H)、7.06 (s, 1H)、6.83 - 6.69 (m, 2H)、6.05 - 5.96 (m, 1H)、5.38 (d, J = 3.2 Hz, 2H)、4.33 (s, 4H)、4.25 (s, 2H)、3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、3.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、3.10 - 2.96 (m, 1H)、2.90 - 2.76 (m, 1H)、2.62 - 2.47 (m, 1H)、2.19 - 2.05 (m, 1H)、1.46 (s, 3H)。
実施例46：(5-クロロ-4-(((S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ)-2-((5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)-L-セリンの合成
【化７１】
2019527202.tif 000073
【０２２４】
表題の化合物を実施例3と同様の経路で調製した。MS：699.0.1 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.08 (dd, J = 21.4, 2.1 Hz, 2H)、8.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.37 - 7.21 (m, 3H)、7.11 (s, 1H)、6.81 - 6.70 (m, 2H)、6.02 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H)、5.44 (s, 2H)、4.34 (d, J = 15.1 Hz, 6H)、4.01 (s, 2H)、3.24 (s, 3H)、3.02 (ddd, J = 16.2, 8.5, 5.5 Hz, 1H)、2.89 - 2.77 (m, 1H)、2.57 (td, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H)、2.19 - 2.07 (m, 1H)。
実施例47：(2S)-2-[[5-クロロ-2-[(5-シアノ-3-ピリジル)メトキシ]-4-[(1S)-4-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-イル)インダン-1-イル]オキシ-フェニル]メチルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸の合成
【化７２】
2019527202.tif 000074
【０２２５】
表題の化合物を、スキーム3に記載した光学純度の大きい中間体を使用して、実施例11と同様の経路で調製した。MS：664.0 [M+H]；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H)、8.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.38 - 7.22 (m, 3H)、7.05 (s, 1H)、6.63 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H)、5.99 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H)、5.38 (s, 2H)、4.39 - 4.27 (m, 5H)、4.20 (d, J = 13.1 Hz, 1H)、3.96 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H)、3.82 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H)、3.51 (dd, J = 6.9, 4.1 Hz, 1H)、3.09 - 2.97 (m, 1H)、2.89 - 2.77 (m, 1H)、2.61 - 2.48 (m, 1H)、2.23 - 2.06 (m, 1H)。
【０２２６】
上に説明した方法と同様の方法によって追加の化合物を調製した。それら化合物を、表1A、表1B、表1Cに提示する。
【表１−１】
2019527202.tif 000075
【表１−２】
2019527202.tif 000076
【表１−３】
2019527202.tif 000077
【表１−４】
2019527202.tif 000078
【表１−５】
2019527202.tif 000079
【表１−６】
2019527202.tif 000080
【表１−７】
2019527202.tif 000081
【表１−８】
2019527202.tif 000082
【表１−９】
2019527202.tif 000083
【表１−１０】
2019527202.tif 000084
【表１−１１】
2019527202.tif 000085
【表１−１２】
2019527202.tif 000086
【表１−１３】
2019527202.tif 000087
【表１−１４】
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【表１−１５】
2019527202.tif 000089
【表１−１６】
2019527202.tif 000090
【表１−１７】
2019527202.tif 000091
【表２−１】
2019527202.tif 000092
【表２−２】
2019527202.tif 000093
【表２−３】
2019527202.tif 000094
【表２−４】
2019527202.tif 000095
【表２−５】
2019527202.tif 000096
【表２−６】
2019527202.tif 000097
【表２−７】
2019527202.tif 000098
【表２−８】
2019527202.tif 000099
【表２−９】
2019527202.tif 000100
【表２−１０】
2019527202.tif 000101
【表２−１１】
2019527202.tif 000102
【表２−１２】
2019527202.tif 000103
【表２−１３】
2019527202.tif 000104
【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
2019527202.tif 000107
【表２−１７】
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【表２−１８】
2019527202.tif 000109
【表２−１９】
2019527202.tif 000110
【表２−２０】
2019527202.tif 000111
【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表３−１８】
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【表３−１９】
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【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
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【表３−２３】
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【表３−２４】
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【表３−２５】
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【表３−２６】
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【表３−２７】
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【表３−２８】
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【表３−２９】
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【表３−３０】
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【表３−３１】
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【表３−３２】
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【０２２７】
表1Bと表1Cの保持時間を求めるために用いる逆相HPLCの条件：
カラム：ZORBAX（SB-C18 2.1×50 mm、5μm）
移動相A：95％H2O、5％MeCN（0.1％ギ酸を含む）
移動相B：5％H2O、95％MeCN（0.1％ギ酸を含む）
流速：1.0 ml/分
勾配：3分間で20〜100％B（*なしのRtの場合）または5.5分間で20〜100％B（*ありのRtの場合）
実施例48：酵素結合免疫吸着アッセイ - ELISA
【０２２８】
プレートを、1μg/mlの（R&D社から入手した）ヒトPD-L1を含むPBSで4℃にて一晩覆った。次にウエルを、2％BSAをPBS（w/v）/0.05％TWEEN-20の中に含むPBSで37℃にて1時間ブロックした。プレートをPBS/0.05％TWEEN-20で3回洗浄し、サンプルをELISAプレート内の希釈培地の中で1：5に希釈した。ヒトPD-1とビオチン0.3μg/ml（ACRO Biosystems社）を添加し、37℃で1時間インキュベートした後、PBS/0.05％TWEEN-20で3回洗浄した。第2のブロックとして2％BSAをPBS（w/v）/0.05％TWEEN-20の中に含むPBSを37℃で10分間添加し、PBS/0.05％TWEEN-20で3回洗浄した。ストレプトアビジン-HRPを37℃で1時間添加した後、PBS/0.05％TWEEN-20で3回洗浄した。TBM基質を添加し、37℃で20分間反応させた。停止溶液（2N H2SO4水溶液）を添加した。マイクロ-プレート分光測光器を用いて吸光度を450 nmで読み取った。結果を表2と表3に示す。
【０２２９】
表2と表3の化合物を実施例に記載した方法によって調製し、下記のアッセイに従って評価した。化合物のIC50を表2と表3に示すが、それは以下の基準による。
+、20000 nM≧IC50≧500 nM；
++、500 nM≧IC50≧100 nM；
+++、100 nM＞IC50
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表６−３０】
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【表６−３１】
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【表６−３２】
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【表６−３３】
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【表６−３４】
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【国際調査報告】
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