(57)【要約】  本発明は、４−［３−クロロ−４−（Ｎ’−シクロプロピルウレイド）フェノキシ］−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の新規の結晶形、及びそれらを調製するための方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ±０．３度：５．９、７．７、１０．９、１１．９、１２．６、１９．４、２２．６、２３．６、２４．５、２５．９、２６．７に主要ピークを示すＸＲＰＤスペクトル（Ｋα１）によって特徴づけられ、形態ＡＣＡ−１と表される結晶形、
２θ±０．３度：６．０、７．７、１１．２、１３．６、１９．４、２０．０、２３．１、２６．９に主要ピークを示すＸＲＰＤスペクトル（Ｋα１）によって特徴づけられ、形態ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹと表される結晶形、
２θ±０．３度：４．５、９．１、１５．７、１６．９、１７．３、１８．２、１８．９、１９．９、２０．５、２１．１、２１．８、２２．４、２２．８、２５．１、２５．６に主要ピークを示すＸＲＰＤスペクトル（Ｋα１）によって特徴づけられ、形態ＣＨＦ−１と表される結晶形、
２θ±０．３度：４．５、９．０、２２．８、２５．２に主要ピークを示すＸＲＰＤスペクトル（Ｋα１）によって特徴づけられ、形態ＤＭＳＯ−１と表される結晶形、
２θ±０．３度：４．６、９．２、１５．６、１８．８、２２．１、２３．２に主要ピークを示すＸＲＰＤスペクトル（Ｋα１）によって特徴づけられ、形態ＤＭＳＯ−２と表される結晶形、
２θ±０．３度：４．７、１０．５、１１．９、１６．１、１６．８、１７．５、２１．４、２２．４、２２．９、２３．７、２６．１に主要ピークを示すＸＲＰＤスペクトル（Ｋα１）によって特徴づけられ、形態ＦＯＡ−１と表される結晶形、
２θ±０．３度：４．５、５．１、９．１、１０．５、１９．９、２４．１に主要ピークを示すＸＲＰＤスペクトル（Ｋα１）によって特徴づけられ、形態Ｈ２Ｏ−１と表される結晶形
から選択される、レンバチニブメシル酸塩の多形体。
【請求項２】
請求項１に記載の多形体を有効成分として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
式（Ｉ）のレンバチニブ、４−［３−クロロ−４−（Ｎ’−シクロプロピルウレイド）フェノキシ］−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミドメタンスルホン酸塩は、
【化１】
2019529414.tif 000002
特定の種類の甲状腺がんのための抗がん薬であり、また潜在的に他のがんの治療のための抗がん薬でもある。
【背景技術】
【０００２】
レンバチニブはＶＥＧＦＲ１キナーゼ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ、及びＶＥＧＦＲ３キナーゼに対するマルチキナーゼ阻害剤として作用する(Matsui, J. et al., Clinical Cancer Research 14 (17):5459-65）。
【０００３】
レンバチニブは、局所再発又は転移性、進行性、及び放射性ヨウ素(radioiodine)による治療に反応しなかった、分化型甲状腺がんの治療に使用される〔Harberfeld, H編(2015). Austria-Codex (ドイツ語). Vienna: Osterreichischer Apothekerverlag; FDA Professional Drug Information for Lenvima〕。
【０００４】
レンバチニブは、かなり複雑な多形挙動を有することが知られている。通常、医薬調製物中で用いられる最も好ましい形態は、一水和物又は無水物の形態である。Ａ溶媒和物、Ｂ溶媒和物、Ｃ溶媒和物、Ｆ溶媒和物、Ｉ溶媒和物、及びＤＭＳＯ溶媒和物として表示される公知の結晶形は、ＵＳ２００７／００７８１５９に記載されている。非晶形は、ＥＰ１８９４９１８に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ２００７／００７８１５９
【特許文献２】ＥＰ１８９４９１８
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Matsui, J. et al., Clinical Cancer Research 14 (17):5459-65
【非特許文献２】Harberfeld, H編(2015). Austria-Codex (ドイツ語). Vienna: Osterreichischer Apothekerverlag; FDA Professional Drug Information for Lenvima
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
容易に得られ、必要とされる化学的特性及び物理特性を有する、レンバチニブの使用可能な新規の結晶形を作製することに、強い関心が向けられている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
［発明の説明］
本発明は、レンバチニブメシル酸塩の新規の多形体、すなわち、ＸＲＰＤデータにより特徴づけられ、ＤＭＳＯ−１、ＤＭＳＯ−２、ＡＣＡ−１、ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹ、ＣＨＦ−１、ＦＯＡ−１及びＨ２Ｏ−１と表された結晶形に関する。
【０００９】
本発明はまた、適切な溶媒からの結晶化又は再結晶化を含む、前記の形態を調製するための方法を対象とする。
【００１０】
本発明は、さらに、新規のレンバチニブメシル酸塩結晶形を含む、医薬組成物を対象とする。
【００１１】
新規の結晶形は、
異なる貧溶媒又は溶媒／貧溶媒の混合物中のレンバチニブメシル酸塩懸濁液の室温での長時間の撹拌（スラリー）（ＣＨＦ−１形態）、
粉状の溶媒和物形態の高温での熱処理（ＡＣＡ−１−ＨＴ形態）、
異なる温度／圧力条件での、溶液又は粘性懸濁液の蒸発（ＡＣＡ−１形態、Ｈ２Ｏ−１形態）
によって調製された。
【００１２】
粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌという装置を用いて、Ｋα１線を使用する単一の走査で得られる。ディフラクトグラムは、反射モードにおいて、３〜４０°２θの範囲で測定される。
【００１３】
ＦＴ−ラ+マンスペクトル（フーリエ変換ラマン分光法）は、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ５０を用いて記録された。励起光源は、後方散乱（１８０°）配置のＮｄ−ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）であった。集光レーザービーム（ｆｏｃｕｓｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｂｅａｍ）直径はおよそ５０μｍであり、スペクトル分解能は４ｃｍ−１であった。スペクトルは、およそ１００ｍＷの試料においてレーザーパワーを用いて記録された。
【００１４】
ＤＳＣ分析は、示差走査熱量計ＤＳＣ１  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏを使用して実行された。試料は、温度範囲−２５〜３２０℃で、１０Ｋ／分の加熱速度で加熱された。
サーモグラムは、ＴＧＡ／ＤＳＣ１  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ熱天秤を使用して得られた。試料は、１０Ｋ／分で２５℃〜４５０℃に加熱された。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のレンバチニブメシル酸塩の結晶形は、驚くべきことに興味深い化学物理学的特性を有する。それらは特に、高レベルの化学的純度及び医薬組成物を調製する際の優れた取扱い性によって特徴づけられる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−１のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２】図２は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３】図３は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−１のＤＳＣ分析である。
【図４】図４は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−１のＴＧＡ分析である。
【図５】図５は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−１のＥＧＡ分析である。
【図６】図６は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−２のＸＲＰＤスペクトルである。
【図７】図７は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図８】図８は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−２のＤＳＣ分析である。
【図９】図９は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−２のＴＧＡ分析である。
【図１０】図１０は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−２のＥＧＡ分析である。
【図１１】図１１は、レンバチニブ、形態ＤＭＳＯ−２のＤＶＳ分析である。
【図１２】図１２は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１３】図１３は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１４】図１４は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１のＤＳＣ分析である。
【図１５】図１５は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１のＴＧＡ分析である。
【図１６】図１６は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１のＥＧＡ分析である。
【図１７】図１７は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹのＸＲＰＤスペクトルである。
【図１８】図１８は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１９】図１９は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹのＤＳＣ分析である。
【図２０】図２０は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹのＴＧＡ分析である。
【図２１】図２１は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹのＥＧＡ分析である。
【図２２】図２２は、レンバチニブ、形態ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹのＤＶＳ分析である。
【図２３】図２３は、レンバチニブ、形態ＣＨＦ−１のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２４】図２４は、レンバチニブ、形態ＣＨＦ−１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図２５】図２５は、レンバチニブ、形態ＣＨＦ−１のＤＳＣ分析である。
【図２６】図２６は、レンバチニブ、形態ＣＨＦ−１のＴＧＡ分析である。
【図２７】図２７は、レンバチニブ、形態ＣＨＦ−１のＥＧＡ分析である。
【図２８】図２８は、レンバチニブ、形態ＦＯＡ−１のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２９】図２９は、レンバチニブ、形態ＦＯＡ−１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３０】図３０は、レンバチニブ、形態ＦＯＡ−１のＴＧＡ分析である。
【図３１】図３１は、レンバチニブ、形態ＦＯＡ−１のＥＧＡ分析である。
【図３２】図３２は、レンバチニブ、形態Ｈ２Ｏ−１のＸＲＰＤスペクトルである。
【図３３】図３３は、レンバチニブ、形態Ｈ２Ｏ−１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図３４】図３４は、レンバチニブ、形態Ｈ２Ｏ−１のＤＳＣ分析である。
【図３５】図３５は、レンバチニブ、形態Ｈ２Ｏ−１のＴＧＡ分析である。
【図３６】図３６は、レンバチニブ、形態Ｈ２Ｏ−１のＥＧＡ分析である。
【図３７】図３７は、レンバチニブ、形態Ｈ２Ｏ−１のＤＶＳ分析である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明形態の調製及び特性評価の詳細は、下記の実施例に報告する。
【実施例】
【００１８】
実施例１：ＤＭＳＯ−１形態
レンバチニブメシル酸塩（１０〜５０ｍｇ）を、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、ＤＭＳＯ（１００〜２００μＬ）に溶解／懸濁して、溶液又は懸濁液を得た。溶液／懸濁液を撹拌下に放置し（１〜１６時間）、次いでろ過して透明な溶液を得た。
貧溶媒（０．５〜４．０ｍＬ）を、２０〜４０℃の範囲の温度で、撹拌下でＤＭＳＯ溶液に滴下した。使用した貧溶媒は、エステル（好ましくは、ギ酸エチル、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル）、エーテル（好ましくは、ＴＨＦ及び１，２−ジメトキシエタン）、アルコール（好ましくは、エタノール及び２−プロパノール）、塩素系溶媒（好ましくは、クロロホルム及びジクロロメタン）、ならびに極性非プロトン性溶媒（好ましくは、アセトニトリル）であった。
３０〜１８０分後に、沈殿物を真空下で回収した。
本発明のＤＭＳＯ−１形態は、水和物結晶形である。
固体が、収率約９６％及び高レベルの化学的純度（＞９９．５％）で回収された。
新規の結晶形ＤＭＳＯ−１は、図１に示すＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。主要ピークは、２θ±０．３度で、４．５、９．０、２２．８、２５．２である。
下記の表１は、スペクトルの有意なピークを示す。
【００１９】
【表１】
2019529414.tif 000003
【００２０】
ＦＴ−ラマン分析により、形態ＤＭＳＯ−１の特徴的なバンドを示す図２に示されるスペクトルが得られる。
図３に示されるＤＳＣ分析は、重要な吸熱事象を示さない。
図４に示されるＴＧＡ分析は、第１の１１．３％及び第２の１２．８％の２つの重量減少を強調する。図５に示されるＥＧＡ分析は、水の発生（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）を強調する。２２０℃以上で試料の融解／分解が起こる。
【００２１】
実施例２：ＤＭＳＯ−２形態
レンバチニブメシル酸塩（１０〜５０ｍｇ）を、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、ＤＭＳＯ（１００〜２００μＬ）に溶解／懸濁して、溶液又は懸濁液を得た。溶液／懸濁液を撹拌下に放置し（１〜１６時間）、次いでろ過して透明な溶液を得た。
貧溶媒（０．５〜４．０ｍＬ）を、２０〜４０℃の範囲の温度で、撹拌下でＤＭＳＯ溶液に滴下した。使用した貧溶媒は、芳香族炭化水素（好ましくは、トルエン）及び無極性エーテル（好ましくは、ＴＢＭＥ）であった。
３０〜１８０分後に、沈殿物を真空下で回収し、ＴＢＭＥで洗浄した。
本発明のレンバチニブメシル酸塩ＤＭＳＯ−２は、水和物結晶形である。
固体は、収率約９６％及び高レベルの化学的純度（＞９９．５％）で回収された。
新規の結晶形ＤＭＳＯ−２は、図１３に示すＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。主要ピークは、２θ±０．３度で、４．６、９．２、１５．６、１８．８、２２．１、２３．２である。
下記の表２は、スペクトルの有意なピークを示す。
【００２２】
【表２】
2019529414.tif 000004
【００２３】
ＦＴ−ラマン分析により、図７に示すスペクトルが得られる。
図８に示すレンバチニブメシル酸塩形態ＤＭＳＯ−２のＤＳＣ分析は、水の減少に対応する約１２０℃における単一の事象を伴う線形プロファイルを示し、分解は融解することなく生じる。
ＴＧＡプロファイルは、２００℃以上までのブロード（ｂｒｏａｄ）な重量減少を示した。ＥＧＡ分析は、水の発生（図９及び図１０を参照）を示した。観察された有意な高い重量減少は、他の溶媒の存在を示唆した。
図１１に示すＤＶＳ分析は、相対湿度変化に対する質量変化率を示す。
水の吸着及び脱着は可逆的ではなかった。分析の開始から終了までの間の試料の重量減少は、水が溶媒の排出を促したことを示唆した（１２．３４％の重量減少は、ＤＭＳＯの１ｍｏｌの減少と一致する）。
レンバチニブメシル酸塩形態ＤＭＳＯ−２を６０℃及び７５％ＲＨで３日間保管した。
【００２４】
実施例３：ＡＣＡ−１形態
レンバチニブメシル酸塩（１０〜１００ｍｇ）を、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、酢酸（１〜１０ｍＬ）に溶解して、溶液を得た。溶液をろ過し、バイアル内で室圧において４０〜８０℃で放置し、蒸発させた。３日以上の後に、乾燥粉末をバイアルから回収した。
固体は、収率約９９％及び高レベルの化学的純度（＞９９．５％）で回収された。
新規の結晶形ＡＣＡ−１は、図１２に示すＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる、溶媒和結晶形である。主要ピークは、２θ±０．３度で、５．９、７．７、１０．９、１１．９、１２．６、１９．４、２２．６、２３．６、２４．５、２５．９、２６．７である。
下記の表３は、スペクトルの有意なピークを示す。
【００２５】
【表３】
2019529414.tif 000005
【００２６】
ＦＴ−ラマン分析により、図１３に示すスペクトルが得られる。スペクトルは形態ＡＣＡ−１の特徴的なバンドを示す。
図１４に示すＤＳＣ分析は、酢酸の減少に関連するおよそ１１８℃（開始＝９１．２℃）でのブロードな吸熱ピーク、次いで、試料の融解／分解に関連するおよそ１８５℃（開始＝１６９．４℃）での第２の吸熱ピークを強調する。
図１５に示すＴＧＡ分析は、酢酸の０．５ｍｏｌの減少（図１６のＥＧＡ分析によって確認された）に関連するおよそ９０〜１６０℃の間の５．０％の第１の重量減少、次いで、固体粉末に力学的に閉じ込められた溶媒の減少に潜在的に関連した、試料の融解／分解の間の酢酸の２つの重量減少を強調する。
【００２７】
実施例４：ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹ形態
本発明のレンバチニブメシル酸塩ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹは、ＡＣＡ−１形態の試料を８０〜１６０℃の温度及び１から１０−２ａｔｍの圧力でオーブン中において加熱することによって得られる、無水結晶形である。
固体は、収率約９９％及び高レベルの化学的純度（＞９９．５％）で回収された。新規の結晶形ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹは、図１７に示すＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。主要ピークは、２θ±０．３度で、６．０、７．７、１１．２、１３．６、１９．４、２０．０、２３．１、２６．９である。
下記の表４は、スペクトルの有意なピークを示す。
【００２８】
【表４】
2019529414.tif 000006
【００２９】
ＦＴ−ラマン分析により、図１８に示すスペクトルが得られる。スペクトルは形態ＡＣＡ−１  ＨＴ  ＤＲＹの特徴的なバンドを示す。
図１９に示すＤＳＣ分析は、水の蒸発に関連する第１の吸熱事象（およそ４７℃にピーク）、及び試料の融解／分解に関連する１８５℃（開始＝１６７．６℃）での吸熱ピークを強調する。
図２０に示すＴＧＡ分析は、吸着水の蒸発（図２１のＥＧＡ分析によって確認された）に合理的に関連した、およそ２５〜１１５℃の間の４．８％の最初の重量減少を強調する。
図２２に示すＤＶＳ分析は、相対湿度変化を関数とする質量変化率を示す。
水の吸着及び脱着は、それほど可逆的ではなく、分析は小さな事象（おそらくＡＰＩの分子転位に関連する）を証明した。
ＤＶＳ分析の終了時に回収した試料をＸＲＰＤで分析した。そのディフラクトグラムはかなり非晶質であったが、結晶構造は変化しなかった。
【００３０】
実施例５：ＣＨＦ−１形態
Ａ）無水形態のレンバチニブメシル酸塩（１００〜１０００ｍｇ）をクロロホルム（２〜１０ｍＬ）に懸濁し、室温からクロロホルムの沸点の温度で、１〜３０日間撹拌した。
懸濁液を真空下で回収した。
Ｂ）レンバチニブメシル酸塩（５０〜１００ｍｇ）を、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、酢酸（１００〜２００μＬ）に溶解／懸濁して、溶液／懸濁液を得た。溶液／懸濁液を撹拌下に放置し（１〜１６時間）、次いでろ過して透明な溶液を得た。
クロロホルム（０．５〜４．０ｍＬ）を、１０〜４０℃の範囲の温度において撹拌下で、ギ酸溶液中に滴下した。
１〜５日後に、沈殿物を真空下で回収し、クロロホルムで洗浄した。
新規の結晶形ＣＨＦ−１は、図２３に示すＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。
主要ピークは、２θ±０．３度で、４．５、９．１、１５．７、１６．９、１７．３、１８．２、１８．９、１９．９、２０．５、２１．１、２１．８、２２．４、２２．８、２５．１、２５．６である。
下記の表５は、スペクトルの有意なピークを示す。
【００３１】
【表５】
2019529414.tif 000007
【００３２】
ＦＴ−ラマン分析により、図２４に示すスペクトルが得られる。スペクトルは形態ＣＨＦ−１の特徴的なバンドを示す。
図２５に示すＤＳＣ分析は、およそ１２０℃での重量減少の間の吸熱ピーク及びおよそ２４０℃での融解を強調する。
図２６に示すＴＧＡ分析は、およそ９０〜１５０℃の間でのおよそ１２％の重量減少、次いで、２３０℃以降の試料の分解を強調する。ＥＧ分析は、重量減少は、酢酸及びクロロホルムの同時減少に起因していた（図２７参照）と立証する。
【００３３】
実施例６：ＦＯＡ−１
レンバチニブメシル酸塩（５０〜１００ｍｇ）を、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、ギ酸（１００〜２００μＬ）に溶解して、溶液を得た。溶液を撹拌下に放置し（１〜１６時間）、次いでろ過して透明な溶液を得た。
貧溶媒（０．５〜４．０ｍＬ）を、１０〜４０℃の範囲の温度で、撹拌下でギ酸溶液に滴下した。使用した貧溶媒は、エステル（好ましくは、ギ酸エチル、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル）、エーテル（好ましくは、ＴＨＦ及びＴＢＭＥ）、アルコール（好ましくは、エタノール及び２−プロパノール）、塩素系溶媒（好ましくは、クロロホルム及びジクロロメタン）、ケトン（好ましくは、アセトン及びＭＥＫ）、ならびに極性非プロトン性溶媒（好ましくは、アセトニトリル）であった。３０〜１８０分後、沈殿物を真空下で回収し、低沸点の貧溶媒で洗浄した。
本発明のレンバチニブメシル酸塩ＦＯＡ−１は、図２８に示すＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる、溶媒和結晶形である。主要ピークは、２θ±０．３度で、４．７、１０．５、１１．９、１６．１、１６．８、１７．５、２１．４、２２．４、２２．９、２３．７、２６．１である。
下記の表６は、スペクトルの有意なピークを示す。
【００３４】
【表６】
2019529414.tif 000008
【００３５】
ＦＴ−ラマン分析により、図２９に示すスペクトルが得られる。スペクトルは形態ＦＯＡ−１の特徴的なバンドを示す。
図３０に示すＴＧＡ分析は、１２．５％（およそ６０〜１４０℃の間）の２ステップの重量減少の組合せ、次いで、２２０℃以上での試料の融解／分解を強調する。重量減少時における熱流中に吸熱ピークが存在した。
ＥＧ分析は、重量減少は、ギ酸及び酢酸エチルの減少に起因していたこと（図３１参照）を示す。
【００３６】
実施例７：Ｈ２Ｏ−１
無水形態又は水和物形態のレンバチニブメシル酸塩（１００〜１０００ｍｇ）を、水（１０〜１００ｍＬ）に懸濁し、室温から水の沸点の温度で、１〜７日間撹拌した。得られた粘性液を３０〜８０℃の温度及び１〜１０−２ａｔｍの圧力で乾燥した。
本発明のレンバチニブメシル酸塩Ｈ２Ｏ−１は、純水中の結晶形Ａを数時間撹拌することで得られた高粘性液の異なる条件下での蒸発によって特徴づけられる無水結晶形である。この粘性液（ゲルに類似している）はまた、純水中の形態Ａの懸濁液の混練及び加熱／冷却サイクルによっても得られた。
試験した好ましい蒸発条件は、
６０℃／およそ１ａｔｍ
４０℃／１０−２ａｔｍ
３０℃／１０−２ａｔｍ
であった。
固体は、収率約９９％及び高レベルの化学的純度（＞９９．５％）で回収された。
新規の結晶形Ｈ２Ｏ−１は、図３２に示すＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。主要ピークは、２θ±０．３度で、４．５、５．１、９．１、１０．５、１９．９、２４．１である。下記の表７は、スペクトルの有意なピークを示す。
【００３７】
【表７】
2019529414.tif 000009
【００３８】
ＦＴ−ラマン分析により、図３３に示すスペクトルが得られる。スペクトルは形態Ｈ２Ｏ−１の特徴的なバンドを示す。
図３４に示すＤＳＣ分析は、２つの吸熱事象を強調する。およそ６９℃（開始＝３４．６℃）の第１のピークは、ブロードであり、これは水の減少に関連していた。１５４℃（開始＝１４０．５℃）の第２のピークは、試料の融解に関連している可能性がある。
図３５に示すＴＧＡ分析は、水の蒸発に関連した（ＥＧ分析によって確認された通り）、およそ２５〜１５０℃の間の、６．７％のブロードな重量減少、次いで２００℃以降の試料の分解（図３６のＥＧＡ分析によって確認された）を強調する。
図２２に示すＤＶＳ分析では、水の吸着及び脱着は可逆的であり、分析はどんな事象も証明しなかった。
ＤＶＳ分析の終了時に回収した試料をＸＲＰＤで分析した。そのディフラクトグラムはいかなる重要な変態（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）も示さなかった。
ＤＶＳ分析によって記録されたデータは、吸着サイクルの４０％から８０％ＲＨの間で１０．９％の質量増加百分率を示した。試料は吸湿性と分類された。
【図１】
2019529414.tif 000010
【図２】
2019529414.tif 000011
【図３】
2019529414.tif 000012
【図４】
2019529414.tif 000013
【図５】
2019529414.tif 000014
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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