(57)【要約】  本発明は、血液透析を受けている患者の特性を示すためのシステムを提供し、システムは、１）患者の単一の箇所上に装着され、ｉ）心電図（ＥＣＧ）、胸部生体インピーダンス（ＴＢＩ）、光電式容積脈波（ＰＰＧ）、および心音計（ＰＣＧ）の波形を測定するための検知素子、ｉｉ）１組の生理学的パラメータを決めるためにＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧの波形を集合的に分析するためのプロセッサ、およびｉｉｉ）１組の生理学的パラメータを伝送するように構成された第１の無線送受信機を特徴とする、体装着式生体測定センサと、２）１組の生理学的パラメータを受信するように構成された第２の無線送受信機を備えるゲートウェイシステムと、３）患者の状態を決めるために１組の生理学的パラメータを分析するように構成されたデータ分析システムとを特徴とする。【選択図】図１
2019523678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液透析セッションを受けている患者の特性を示すためのシステムであって、
患者の単一の箇所上に完全に装着され、１）心電図（ＥＣＧ）、胸部生体インピーダンス（ＴＢＩ）、光電式容積脈波（ＰＰＧ）、および心音計（ＰＣＧ）の波形を測定するための検知素子、２）１組の生理学的パラメータを決めるために前記ＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧの波形を集合的に分析するためのプロセッサ、および３）前記１組の生理学的パラメータを伝送するように構成された第１の無線送受信機を備える体装着式生体測定センサと、
前記１組の生理学的パラメータを受信するように構成された第２の無線送受信機を備えるゲートウェイシステムと、
前記患者の状態を決めるために前記１組の生理学的パラメータを分析するように構成されたデータ分析システムと
を備える、システム。
【請求項２】
血液透析セッションを受けている患者の乾燥重量値を推定するためのシステムであって、
前記患者の単一の箇所上に装着され、１）胸部生体インピーダンス（ＴＢＩ）波形を測定するための検知素子と、２）前記患者の流体値を推定するために前記ＴＢＩ波形を集合的に分析し、次いで、前記流体値および前記血液透析セッションが始まる前の前記患者の体重の値を分析することによって、前記患者の前記乾燥重量値を推定するためのプロセッサとを備える体装着式生体測定センサを備える、
システム。
【請求項３】
血液透析セッションを受けている１組の患者の特性を示すためのシステムであって、
１組の体装着式生体測定センサであって、各センサは、前記１組の患者の中の患者の単一の箇所上に装着されるように構成されており、１）心電図（ＥＣＧ）、胸部生体インピーダンス（ＴＢＩ）、光電式容積脈波（ＰＰＧ）、および心音計（ＰＣＧ）の波形を測定するための検知素子、２）１組の生理学的パラメータを決めるために前記ＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧの波形を集合的に分析するためのプロセッサ、および３）前記１組の生理学的パラメータを伝送するように構成された第１の無線送受信機を備える１組の体装着式生体測定センサと、
前記１組の体装着式生体測定センサの中の各体装着式生体測定センサから前記１組の生理的パラメータを受信するように構成された第２の無線送受信機を備えるゲートウェイシステムであって、前記ゲートウェイシステムは、無線で自動的にペアリングをし、次いで、前記１組の中の第１の体装着式生体測定センサから第１の組の情報をダウンロードし、完了した時点で、次いで、無線で自動的にペアリングをし、次いで、前記１組の中の第２の体装着式生体測定センサから第２の組の情報をダウンロードし、前記ゲートウェイシステムは、複数の組の情報が、前記１組の体装着式生体測定センサの中の各体装着式生体測定センサからダウンロードされるまで、前記プロセスを繰り返すようにさらに構成される、ゲートウェイシステムと
を備える、システム。
【請求項４】
血液透析セッションを受けている患者の流体水準を推定するためのシステムであって、
上側胸部空洞に近接する前記患者の領域上に装着され、１）前記患者の上側胸部空洞に関する胸部生体インピーダンス（ＴＢＩ）波形を測定するための検知素子、および２）前記患者の胸部空洞全体の流体水準を表す前記患者の流体値を決めるために前記ＴＢＩ波形を集合的に分析するためのプロセッサを備える体装着式生体測定センサを備える、
システム。
【請求項５】
血液透析セッションを受けている患者からの血圧値の特性を示すためのシステムであって、
前記患者の単一の箇所上に装着され、１）心電図（ＥＣＧ）、胸部生体インピーダンス（ＴＢＩ）、光電式容積脈波（ＰＰＧ）、および心音計（ＰＣＧ）の波形を測定するための検知素子、２）カフベースシステムから較正血圧測定値を受信するインターフェース、３）カフなし血圧値を決めるために前記ＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧの波形、および前記較正血圧測定を集合的に分析するためのプロセッサ、および３）前記カフなし血圧値を伝送するように構成された第１の無線送受信機を備える体装着式生体測定センサと、
１）前記カフなし血圧値を受信するように構成された第２の無線送受信機を備えるゲートウェイシステムと、
前記患者の状態を決めるために前記カフなし血圧値を分析するように構成されたデータ分析システムと
を備える、システム。
【請求項６】
患者から血圧値を測定するためのセンサであって、
１組の４つの電極であって、前記１組の中の２つの電極は、前記患者に電流を送り込むように構成された電気回路に接続されており、前記１組の中の２つの別個の電極は、前記患者の胸部から電圧を検知するように構成された電気回路に接続されている、１組の４つの電極と、
インピーダンス波形を決めるために前記電圧を処理するように構成された第１のアナログフィルタ、およびＥＣＧ波形を決めるために前記電圧を処理するように構成された第２のアナログフィルタを備えるアナログシステムと、
第１の基準点を決めるために前記ＥＣＧ波形を処理し、第２の基準点を決めるために前記インピーダンス波形を処理し、次いで、前記血圧値を決めるために、前記第１の基準点と第２の基準点との間の時間差を処理するように構成されたプロセッサと
を備え、
前記センサが、前記患者の体の上に完全に装着され、情報を外部ゲートウェイシステムに伝送するための無線送信機をさらに備える、
センサ。
【請求項７】
患者から１回拍出量値を測定するためのセンサであって、
１組の４つの電極であって、前記１組の中の２つの電極は、前記患者に電流を送り込むように構成された電気回路に接続されており、前記１組の中の２つの別個の電極は、前記患者の胸部から電圧を検知するように構成された電気回路に接続されている、１組の４つの電極と、
胸部生体インピーダンス（ＴＢＩ）波形を決めるために前記電圧を処理するように構成されたアナログシステムと、
心音計（ＰＣＧ）波形を測定するように構成されたセンサと、
Ｓ１心音およびＳ２心音を決めるために、そして、前記Ｓ１心音とＳ２心音との間の前記時間差から、左室駆出時間（ＬＶＥＴ）を決めるために、前記ＰＣＧ波形を処理するように構成されたプロセッサであって、前記プロセッサは、基準点を決めるために前記インピーダンス波形を処理し、次いで、前記１回拍出量値を決めるためにＬＶＥＴおよび前記基準点を処理するようにさらに構成されているプロセッサと
を備え、
前記センサが、前記患者の体の上に完全に装着され、情報を外部ゲートウェイシステムに伝送するための無線送信機をさらに備える、
センサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願についてのクロスリファレンス
本出願は、２０１６年６月６日出願の米国仮特許出願第６２／３４６，４１０号の便益を請求し、全ての表、図、および特許請求の範囲を含めて同仮特許出願の全体を本明細書に援用する。
【０００２】
２．発明の分野
本発明は、医療的治療、例えば血液透析を受けている患者からの生理学的信号を測定するセンサの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
３．一般的な背景
患者からの生理学的信号または生理学的に影響を受けた生体測定信号を測定することによって評価され得るいくつかの生理学的パラメータがある。心電図（ＥＣＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ）、胸部生体インピーダンス（ＴＢＩ：ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｂｉｏ−ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）、光電式容積脈波（ＰＰＧ：ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｍ）、および心音計（ＰＣＧ：ｐｈｏｎｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ）の波形などの、いくつかの信号は、患者の皮膚に直接付着するセンサ（例えば電極、光学素子、マイクロホン）を用いて測定される。これらの波形の処理は、心拍数（ＨＲ：ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ）、呼吸数（ＲＲ：ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）、心拍変動性（ＨＲＶ：ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）、パルス酸素測定（ＳｐＯ２）、１回拍出量（ＳＶ：ｓｔｒｏｋｅ  ｖｏｌｕｍｅ）、心拍出量（ＣＯ：ｃａｒｄｉａｃ  ｏｕｔｐｕｔ）、および胸部流体、例えば胸部流体含有量（ＴＦＣ：ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｆｌｕｉｄ  ｃｏｎｔｅｎｔ）に関するパラメータなどのパラメータを生み出す。ある種の生理学的条件は、それらが単一の時点に取得されるときに、これらのパラメータから識別されることができ、他のものは、パラメータの傾向を識別するのに、かなりの期間にわたる評価を必要とする。いずれにしても、一貫性を有して、高い再現性および精度を備えたパラメータを取得することが重要である。
【０００４】
いくつかの生理学的パラメータの測定は、測定される身体箇所における高度な精度および／または一貫性を必要としない。単純な例として、患者の体温（ＴＥＭＰ）の測定は、多くの場合、舌下のどこかに簡単に置かれる口腔体温計を用いて行われる。ここでは、体温計の厳密な配置は、測定される温度値に大きい影響を有さない。同様に、ＥＣＧ波形のＲ−Ｒ間隔の時間依存性変動によって決まる、ＨＲなどの、波形の時間依存性特徴によって決まるパラメータは、センサポジショニングに比較的に無感応である。この場合、Ｒ−Ｒ間隔は、患者の胸腔上での電極のポジショニングによる変動をほとんど示さない。対照的に、収縮期（ＳＹＳ）および拡張期（ＤＩＡ）血圧（ＢＰ）は、測定箇所に対してかなりの感応性を示す。血圧計を用いて測定されるとき、ＢＰ値は、上腕動脈上でのカフの大まかなアライメントに、比較的に無感応であるが、手首、大腿、指、またはさらに反対の腕などの身体上の他の箇所で測定されるときには、変化することになる。同様に、ＴＦＣなどの、波形の振幅依存性特徴の測定は、電極のポジショニングに強く左右される。この場合、ＴＦＣの値は、電極の間で測定されたインピーダンスに関係しており、これは、ひいては、電極の配置によって変化することになる。電極の日々の配置の偏差は、特に測定されたパラメータの傾向が抽出されるとき、結果的に測定誤差をもたらす可能性がある。このことは、ひいては、誤った情報につながる可能性があり、このような測定の値を価値のないものにし、したがって、治療に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０００５】
４．知られているデバイスおよび関連性のある生理学
患者からの時間依存性ＥＣＧ波形およびＴＢＩ波形を測定する医療デバイスは、標準的には、ケーブルまたはリード線を通して、患者の体上のさまざまな箇所に接着された使い捨て電極につながる。標準的には、デバイスの中の患者の体から遠隔に位置付けられる所与のデバイスの中のアナログ回路は、波形を発生させるために信号を処理する。さらなる分析の場合、このような波形は、ＨＲ、ＴＦＣ、ＳＶ、ＣＯ、およびＲＲなどのパラメータを生み出す。
【０００６】
ＥＣＧ波形およびＴＢＩ波形を測定する使い捨て電極は、標準的には、患者の胸部または脚上に装着され、ｉ）患者に接触する導電性ヒドロゲル、ｉｉ）ヒドロゲルに接触するＡｇ／ＡｇＣｌ被覆アイレット、ｉｉｉ）アイレットをデバイスから延びるリード線またはケーブルに接続する導電性金属ポスト、およびｉｖ）電極を患者に接着する接着性バッキングを含む。ＥＣＧ波形およびＴＢＩ波形を測定するいくつかのデバイスは、患者の身体上に全体的に装着される。これらのデバイスは、内在電極に直接接続されたアナログおよびデジタル両方の電子機器を含む、単純な、パッチ型システムを特徴とするように改良されてきた。このようなデバイスは、標準的には、比較的短い期間、例えば数日から数週間に及ぶ期間にわたって命じられる。それらは、標準的には無線であり、標準的にはウェブベースシステムに情報を伝送するために、セル方式無線電話を含む第２のデバイスに、短距離上で情報を伝送するために、ブルートゥース（登録商標）送受信機などの技術を含む。
【０００７】
５．末期腎疾患および鬱血性心不全を患っている患者
ＴＦＣ、重量、および水分補給状態を評価することは、多くの疾患を診断、管理するのに重要である。例えば、末期腎疾患（ＥＳＲＤ：ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、患者の腎臓が日々の生活に必要な水準で機能することがもはや可能でないときに起こる。疾患は、最も一般的には、糖尿病および高血圧によって生じ、ＳＹＳおよびＤＩＡの変動を伴った、全身にわたる流体の漸増によって特徴付けられる。ＥＳＲＤを患っている患者は、標準的には、過剰な流体を除去するために、血液透析（限外濾過を含む）が必要である。したがって、ＥＳＲＤの特性を示すために、ＴＦＣの正確な測定は、血液透析の間の流体の過剰除去または過少除去の原因となることが多い実験的な臨床推定の必要性をなくし、それによって、血行力学的不安定性および低血圧の発症を防止することができる（Ａｎａｎｄ他、「Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｆｌｕｉｄ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｗｉｒｅｌｅｓｓ  Ｍｕｌｔｉｓｅｎｓｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ：  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｆｌｕｉｄ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ａｄｈｅｒｅｎｔ  Ｒｅｎａｌ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  （ＦＡＲＭ）  Ｓｔｕｄｙ」、Ｃｏｎｇｅｓｔ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．２０１２；１８：３２〜３６）。
【０００８】
透析には２つの主要な種類、『血液透析』および『腹膜透析』がある。血液透析は、通常、米国では４００，０００人を上回る人々で、１年に５２週、１週に３回実行されている。それは、限外濾過法と呼ばれる技術を用いて、患者の血液から過剰な老廃物および水を除去する。腹膜透析は、特別なプラスチックチューブを通して患者の腹腔に入れられる流体を使用して、体から過剰な老廃物および流体を除去する。血液透析の間、血液は、患者の体からフィルタ（『透析膜』）を通って透析装置に移動する。この処置のために、患者は、腕や脚の動脈および静脈の間に設置された特殊なプラスチックチューブ（『ｇｏｒｔｅｘ移植片』と呼ばれる）を有する。腕の動脈と静脈との間を直接接続することもある。この処置は、『チミーノ瘻孔』と呼ばれる。次いで、針が、移植片または瘻孔の中に配置され、血液は、透析装置に移動し、フィルタを通ってから患者に戻る。移植片または瘻孔が設置される前に、患者が透析を必要とする場合、透析を実行するために、標準的には、大径カテーテルが、頸部または脚の大静脈の中に直接配置される。透析機械では、フィルタの反対側の溶液が、患者からの老廃物を受け入れる。
【０００９】
腹膜透析は、フィルタの働きをする、腹腔内部の患者自身の体組織を使用する。腹腔は、『腹膜』と呼ばれる特別な膜で内側を覆われている。『腹膜透析カテーテル』と呼ばれるプラスチックチューブは、腹壁を通って腹腔に入れられる。次いで、特別な流体が、腹腔に流し込まれ、腸の周囲を洗浄する。腹膜は、この流体と血流との間でフィルタの働きをする。異なる種類の溶液を使用して、老廃物および過剰な水が、この処理によって体から除去され得る。
【００１０】
血液透析処置はそれぞれ、大量の流体を除去する必要があるので、患者が、透析中症候性低血圧、筋痙攣、嘔気、嘔吐、および他の不快な状態を経験することは珍しいことではない。透析患者における透析中流体増加を測定するための現在の標準的な技術は、血液透析セッションの初めに患者の体重から基本的に推定される既知の『乾燥重量』に対して、現在重量を比較することである。しかしながら、このような重量は、流体保持に関連しないいくつかの要因によって誤った影響を及ぼされる可能性がある。患者から流体除去する速度を正確に測定すれば、上記の透析中合併症を最小限に抑える可能性があり、さらに、患者の理想的な乾燥重量へ向かう経過を推定するのに使用され得る。
【００１１】
多くのＥＳＲＤ患者は、さらに、鬱血性心不全（ＣＨＦ：ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、「一連」の生理学的要因、すなわち、流体状態（例えばＴＦＣ）、生命徴候（すなわちＨＲ、ＲＲ、ＴＥＭＰ、ＳＹＳ、ＤＩＡ、およびＳｐＯ２）、および血行力学的パラメータ（例えばＣＯ、ＳＶ）を使用して通常監視される合併疾患を患う。こうしたパラメータの正確な測定は、特に利尿薬剤を分散させるために、患者を管理するのに役立ち、それによって、費用のかかる再入院を減らすことができる（Ｐａｃｋｅｒ他、「Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｈｏｒｔ−Ｔｅｒｍ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ」、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００６；４７：２２４５〜５２）。
【００１２】
ＣＨＦは、特殊な種類の心不全（ＨＦ：ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、複雑な病態生理学によってもたらされる慢性疾患である。この状態は、ＳＶおよびＣＯが、腎臓および肺に適切に潅流させるのに不十分であるときに発生する。ＨＦの原因は、よく知られており、通常虚血性心疾患、糖尿病、高血圧、肥満、喫煙、および心臓弁膜症が含まれる。収縮期ＨＦでは、駆出率（ＥＦ：ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、減少させることができ（＜５０％）、他方で、拡張期ＨＦでは、このパラメータは、通常正常である（＞６５％）。心不全の両方の形の共通の前兆特性は、その収縮サイクルの終わりの左心房内の圧力、または左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ：ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｅｎｄ−ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の時間依存性上昇である。ＬＶＥＤＰの慢性的上昇は、肺静脈から肺の中へ流体漏出を引き起こし、結果的に、息切れ（呼吸困難）、速い呼吸（呼吸促迫）、体の全体にわたる酸素送達と酸素需要量との不一致に起因する労作に伴う疲労をもたらす。したがって、かなり容易に検出され得るＨＦ用の初期の代償的仕組みには、ＲＲおよびＨＲの増加が含まれる。
【００１３】
ＣＯに障害が生じると、腎臓は、反応して濾過能力が低下し、したがって、ナトリウムおよび水の滞留を促進し、血管内量の増大につながる。ＬＶＥＤＰが上昇するとき、肺静脈うっ血は悪化する。体重は漸進的に増加し、流体が、下肢に移動する可能性がある。ＨＦ用の薬剤は、減弱した灌流に対する腎臓のホルモン応答性を妨げるように設計されており、それらは、さらに、体から過剰なナトリウムおよび水を排出するのを助けるように働く。しかしながら、ＢＰの増加（後負荷に関する）、または流体滞留（前負荷に関する）、または頻拍性不整脈に因るＨＲの著しい変化は、非代償性ＨＦにつながる可能性があるので、これらの２つの生物学的治療方法の間の極めて繊細な平衡は、維持される必要がある。残念なことに、この状態は、経口薬剤には非応答性を有することが多い。その状況では、多くの場合、静脈内利尿療法のために、病院に入院する必要がある。
【００１４】
医療センターでは、ＨＦは、通常、ＳＶ、ＣＯ、およびＥＦなどのパラメータを測定するドップラー／超音波を使用して検出される。一方で、家庭環境では、単純な重量計で測定される漸進的な体重増加は、ＣＨＦを示す１つの方法である。しかしながら、このパラメータは、通常、状態を薬剤または食事を変えることで改善することができる特に重要な機会であるＣＨＦの早発性を検出するのに十分な感応性を有していない。
【００１５】
ＳＶは、左心室拡張末期容積（ＥＤＶ）と収縮末期容量（ＥＳＶ）との間の数学的差であり、心拍のたびに左心室によって放出される血量を表し、標準値は、約７０〜１００ｍＬである。ＥＦは、式１で以下に表すようにＥＤＶおよびＥＳＶに関係する。
【数１】
2019523678.tif 000003
【００１６】
生体インピーダンスによって測定されるＳＶは、通常、式２で以下に示す、バーンスタイン式と類似の式を使用する。バーンスタイン式は、以下の参考文献でさらに詳細に記載されており、その内容を参考文献として本明細書に援用する：Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，  Ｄ．  Ｐ．およびＨ．  Ｊ．  Ｍ．  Ｌｅｍｍｅｎｓ、「Ｓｔｒｏｋｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ」、Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ４３．４  （２００５）：４４３〜４５０。
【数２】
2019523678.tif 000004
【００１７】
式２では、Ｚ０は、ＴＢＩ波形のＤＣ成分の平均値として算出される。容積導体−Ｖｃ−は、経験的に導出された、患者の血液容量に関する患者特有の定数を表す。それは通常、患者の体重および性によって決まる。Ｍｃも同様に、ＴＢＩ波形のＡＣ成分の中の心拍誘発『心臓パルス』の形態論に関係する、経験的に導出されたパラメータである。左室駆出時間（ＬＶＥＴ）は、大動脈弁の開閉を区分する時間を示す。このパラメータは通常、心臓パルスから直接的に、または式３で以下に示す、ワイズラー回帰と呼ばれる数式を用いて、患者の現在のＨＲから推定される。
ＬＶＥＴ（秒）＝０．４１３−０．００１７×ＨＲ（拍動／分）  （３）
【００１８】
ＣＯは、左心室から大動脈に放出される平均的時間依存性血量である。それは、患者の心臓が動脈樹を通して血液をどれくらい効率的にポンプ圧送するのかを示し、標準値は、約５〜７Ｌ／分である。下記の式４は、ＨＲおよびＳＶの積としてＣＯを示す。
ＣＯ＝ＳＶ×ＨＲ  （４）
【００１９】
ＣＨＦ患者、特に収縮期ＨＦを患う患者は、ＥＦおよび全身にわたる血流量を増加させるために、ペースメーカおよび／または埋め込み可能な心臓除細動器などの埋込型デバイスを導入する可能性がある。これらのデバイスは、装置の異なる導線の間の電気インピーダンスを測定するために、回路およびアルゴリズムを含むことができる。ＣＨＦ患者では、胸部流体が増加するので、通常インピーダンスは、低下する。したがって、このパラメータは、患者の体外に置かれる問合せデバイスによって読み取られるとき、心不全の発症を示すことができる。
【００２０】
６．ＥＳＲＤおよびＣＨＲに関連する経費
ＣＨＦおよびＥＳＲＤはそれぞれ、約５，３００，０００人および３，０００，０００人のアメリカ人に影響を及ぼしており、結果的に、ＣＨＦに関して４５，０００，０００，０００ドル、ＥＳＲＤに関して３５，０００，０００，０００ドルと推定される年間保健医療費が生じている。ＣＨＦ患者は、年間のメディケア支出のほぼ４３％を占め、これは、全種類の癌に対する総計支出よりも多い。幾分戸惑いを感じるが、これのおよそ１７，０００，０００，０００ドルは、病院への再入院によるものと考えられる。ＣＨＦは、ＥＳＲＤの患者に関する死亡率の主要な原因でもあり、毎年この人口統計データは、メディケアに毎年ほぼ９０，０００ドル／患者の負担をかけている。したがって、無理もない話だが、これらの疾患を患っている患者を退院した状態にしておこうとする根深い財政的な動機がある。２０１２年から、米国の病院は、上記の規定再入院率に対してペナルティを課されるようになった。現在では、ペナルティは支払い額の１％の上限を有しており、今後３年の内に３％を超えるように増加している。
【００２１】
しかしながら、臨床医が、彼らが遠隔で、薬剤を滴定する、食事を監視する、および運動を促進することを可能にする詳細情報にアクセスする場合、ＣＨＦに関連する再入院を減らすことができるというかなりの見込みがある。事実、メディケアは、ＥＳＲＤおよび／またはＣＨＦを患う全患者の７５％は、単純かつ有効なプログラムで治療されれば、再入院を潜在的に回避することができると推定した。
【００２２】
したがって、ＣＨＦおよびＥＳＲＤなどの状態の前兆現象を識別する目的で、医師は、在宅患者に、監視解決策を処方することができる。通常、このような解決策には、多数の、標準医療デバイス、例えば血圧計カフ、重量計、およびパルス酸素濃度計が含まれる。ある事例では、患者は、これらのデバイスを、毎日、順次的なやり方で、すなわち１度に１つのデバイスを使用する。次いで、患者は、測定されたパラメータを伝達するために、中央コールセンターに電話をする。より高度なシステムでは、デバイスは、同様に順次的なやり方で使用されるが、自動的に、短距離無線リンク（例えばブルートゥース（登録商標））を通じて「ハブ」に接続し、ハブは、次いで、情報をコールセンターへ転送する。多くの場合、ハブは、患者への基本的な質問、例えば患者の食事に関する質問、患者がどのように感じているのか、薬剤を飲んだか否かを提示する単純なユーザインターフェースを特徴とする。
【発明の概要】
【００２３】
前述の内容を考慮すると、血液透析および類似の治療法の間、患者の監視を改善することは、有益である。自宅および臨床的環境の両方において、ＥＳＲＤ、ＨＦ、ＣＨＦ、心臓不整脈、および他の疾患を患っている患者を監視するのを容易にする本発明によるセンサは、この目的を達成することができる。センサは、パッチまたは従来型のネックレスのように装着され、毎日のように使用されるときに、一貫性を有した配置を確実にし、それによって、その測定の反復性および再現性を改善する機械的な仕組みを特徴とする。さらに、センサは、多数のパラメータの同時測定を行い、したがって、多数のデバイスを使用する必要性をなくしている。これらの特徴は両方共に、患者コンプライアンスを改善することができる。
【００２４】
より厳密には、１つの態様では、本発明は、患者から以下のパラメータ、すなわちＨＲ、ＰＲ、ＳｐＯ２、ＲＲ、ＢＰ、ＴＥＭＰ、ＴＦＣ、ＳＶ、ＣＯ、および血圧と、パルス到着時間（ＰＡＴ）および脈管通過時間（ＶＴＴ）と呼ばれる全身血管抵抗とに反応する１組のパラメータを測定する頸部装着センサを特徴とする。ＳＶから、線形モデルを使用している第１のアルゴリズムは、患者の脈圧（ＰＰ）を推定することができる。ＰＰおよびＰＡＴ、ＶＴＴ、および関連パラメータから、第２のアルゴリズムは、ＳＹＳおよびＤＩＡを推定することができる。したがって、単独で働いているセンサは、血行力学的パラメータ（ＳＶ、ＣＯ、ＴＦＣ）に加えて、５つの生命徴候（ＨＲ／ＰＲ、ＳｐＯ２、ＲＲ、ＴＥＭＰ、およびＳＹＳ／ＤＩＡ）を全て測定することができる。これらのパラメータのいくつかの傾向は、例えば、透析の間に発生する有害事象の発症を予測することができる。
【００２５】
センサは、運動検出加速度計をさらに含み、その加速度計によって、センサは、姿勢、運動の程度、活動水準、胸部の呼吸誘発性上下動、および落下などの動作関連パラメータを決めることができる。このようなパラメータは、例えば、人工透析の間の患者の姿勢または運動を決めることができ、これは、筋痙攣および嘔気に向かう経過に影響を与える可能性がある。センサは、運動が、最小限に抑えられ、予め決められた閾値を下回るとき、生命徴候および血行力学的パラメータを測定するために、運動関連パラメータを処理する追加的なアルゴリズムを作動させ、それによって、アーチファクトを減らすことができる。そのうえ、センサは、生命徴候および血行力学的パラメータに関する計算精度を改善するために、姿勢などの運動関連パラメータを推定する。
【００２６】
使い捨て電極は、面倒なケーブルなしで患者の体に近接してそれを固定するために、センサに直接付着する。特に、電極は、標準的には、接着パッチの中に提供されており、各電極パッチは、ＥＣＧ波形およびＴＢＩ波形を測定するために、２つの電極域を含有している。パッチは、信号を伝導する電気的結合を提供するために、回路基板に電気的に接続される磁石を用いて、センサの中に包含された回路基板に、容易に接続する（および接続を切る）。使用の前に、電極は、回路基板の近くに単純に保持されており、磁気引力が、電極パッチを適切な位置に嵌め込み、それによって、電極を患者の体の上で適切にポジショニングすることを確実にしている。
【００２７】
赤（例えば６６０ｎｍ）および赤外線（例えば９００ｎｍ）のスペクトル領域で作動する発光ダイオードを使用して、センサは、患者の胸部の毛細血管床を軽く押圧することで、ＳｐＯ２およびＰＲを測定する。反射モード光学素子を用いて作動することで、センサは、赤波長および赤外線波長の両方でＰＰＧ波形を測定する。ＳｐＯ２は、これらの波形の交互的および静的成分から処理される。ＰＲは、これが、比較的高い信号対雑音比を通常有するので、ひいては、隣接したパルスから、典型的には赤外光で生じたＰＰＧ波形から算出され得る。
【００２８】
これらのさまざまな測定と関連付けられるアナログ電子機器およびデジタル電子機器は全て、センサに直接統合される。これは、単一の、−大きな医学的なデバイスではなく、典型的には従来型の宝石の一片のように形づけられている−目立たない構成要素は、１回限りおよび継続的な測定の両方を用いて、患者の特性を示すことができる確固たる１組のパラメータを測定することを意味する。測定は、ほんの数分または数時間にわたって行われることができ、医療施設および在宅で行うことができる。センサは、患者によって装着されるとき、胸部の中央近くに位置付けられるベース（すなわち検知）部分の中に単純なＬＥＤを含む。センサは、データを、例えばゲートウェイデバイスに送信する無線送信機（ブルートゥース（登録商標）および／または８０２．１１ａ／ｂ／ｇ／ｎを作動させる）をさらに含む。これは、例えば、従来型の可搬式デバイス（例えばセル式電話、タブレット型コンピュータ、デスクトップ／ラップトップコンピュータ、またはプラグインハブ）であってもよい。
【００２９】
センサは、快適で、装着するのが容易な形態要素を特徴としながら、上記の特性の全てを測定する。それは、軽量（約１００グラム）で、電池式である。使用中、それは、患者の頸部の周囲に簡単に垂らしてかけられ、後で詳しく述べるように、使い捨て電極が、それを適所に保持する。従来型のネックレスの撚り線またはケーブルに似た、可撓性を有する、導電性素子は、センサ上で電力を供給し、それを適所に保持し、さらに、毎日のように使用されるときに、一貫性を有して配置されることを確実にする。そのうえ、患者の頸部は、目立たず、快適であり、手から移動された場所であり、患者の目につくことなく、センサの重量を支えることができる。頸部および胸部空洞は、さらに、手や指などの外肢と比較して相対的に動きがなく、したがって、頸部領域に固定されるセンサは、運動関連のアーチファクトを最小限に抑える。さらに、このようなアーチファクトは、センサ内の加速度計によってある程度まで補正される。センサが宝石（例えばネックレス）に似ていて、したがって、さまざまな従来技術のデバイスと比べて、かなり、人目を引きにくい、または目立ちにくいので、長期間にわたって医療デバイスを装着することに関する感情的な不快感は、減少され、それによって、監視療法に伴う長期の患者コンプライアンスを促進することになる。
【００３０】
上記を考慮し、１つの態様において、本発明は、透析を受けている患者の特性を示すためのシステムを提供し、システムは、１）患者の単一の箇所上に装着され、ｉ）ＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧの波形を測定するための検知素子、ｉｉ）１組の生理学的パラメータを決めるためにＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧの波形を集合的に分析するためのプロセッサ、およびｉｉｉ）１組の生理学的パラメータを伝送するように構成された第１の無線送受信機を特徴とする体装着式生体測定センサと、２）１組の生理学的パラメータを受信するように構成された第２の無線送受信機を備えるゲートウェイシステムと、３）患者の状態を決めるために１組の生理学的パラメータを分析するように構成されたデータ分析システムとを備える。
【００３１】
別の態様において、本発明は、透析セッションを受けている患者の『乾燥重量』値を推定するためのシステムを提供する。ここで、乾燥重量という用語は、腎不全のために流体が増やされていない、患者が有するはずの体重を表す。システムは、１）ＴＢＩ波形を測定する、上で説明したものと類似の体装着式生体測定センサと、２）患者の流体値を決めるためにＴＢＩ波形を集合的に分析し、次いで、流体値、および血液透析セッションが始まる前の患者の体重の値を分析することによって、患者の乾燥重量値を推定するためのプロセッサとを含む。ここで、流体値は、患者の胸部の流体の体積に関する。流体は、大部分は水で構成されていて、１グラム／ｃｍ３に近い密度を有する。この関係を用いて、除去される流体は、重量変化および患者の目標乾燥重量へ向かう経過と関連付けることができる。
【００３２】
別の態様において、本発明は、血液透析を受けている１組の患者の特性を示すためのシステムを提供する。システムは、１）ＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧの波形を測定する、上で説明したものと類似の、または異なる構成（例えばパッチ）を代替的に有する体装着式生体測定センサと、２）１組の生理学的パラメータを決めるためにＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧ波形を集合的に分析するためのプロセッサと、３）１組の生理学的パラメータを伝送するように構成された第１の無線送受信機と、４）１組の体装着式生体測定センサの中の各体装着式生体測定センサを受容する充電ステーションと、５）１組の体装着式生体測定センサの中の各体装着式生体測定センサから１組の生理学的パラメータを受信するように構成された第２の無線送受信機を含んでいるゲートウェイシステムとを含む。ゲートウェイシステムは、無線でペアリングをし、次いで、この組の中の第１の体装着式生体測定センサから、第１の組の情報をダウンロードし、次いで、完了した後、組の中のお互いのセンサと共に処理を繰り返すことによって、これを行う。このプロセスは、すべての情報がダウンロードされるまで、完全に自動化されたやり方で行われる。標準的には、次いで、ゲートウェイシステムは、それをさらなる再調査および分析（例えばデータ分析エンジンによって）のためのウェブベースシステムに送る。
【００３３】
他の態様において、本発明は、流体水準（例えばＴＦＣ）を推定する、または透析セッションを受けている患者のＢＰの特性を示すためのシステムを提供する。ここでは、システムは、上で説明したものと類似の、センサ、ゲートウェイシステム、データ分析エンジン、およびウェブベースシステムを含む。
【００３４】
さらに他の態様において、本発明は、１組の４つの電極を含む、患者の特性を示すためのセンサを提供し、この組の中の２つの電極は、患者に電流を送り込むように構成された電気回路に接続されており、この組の中の２つの別個の電極は、患者の胸部から電圧を検知するように構成された電気回路に接続されている。センサは、インピーダンス波形を決めるために電圧を処理する第１のアナログフィルタと、ＥＣＧ波形を決めるために電圧を処理する第２のアナログフィルタとを備えたアナログシステムを含む。センサ内のプロセッサは、第１の基準点を決めるために、ＥＣＧ波形をそして、第２の基準点を決めるためにインピーダンス波形を処理し、次いで、血圧値を決めるために、第１の基準点と第２の基準点との間の時間差を処理する。ここでは、センサは、患者の体の上に完全に装着され、さらに情報を外部ゲートウェイシステムに伝送するための無線送信機をさらに備える。
【００３５】
さらに他の利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】血液透析を受けている１組の患者を示している概略図であり、各患者は、本発明による、データ分析エンジンに結合された中央ステーションに情報を伝送するセンサを装着している。
【図２】代償不全が、血液透析を受けている患者に起こることを予測するために、図１のデータ分析エンジンと共に使用されるアルゴリズムの流れ図である。
【図３】本発明によるセンサの前側部分の写真である。
【図４Ａ】露出した電極接点を備えた、本発明によるセンサの裏の部分の写真である。
【図４Ｂ】露出した電極接点に接続された使い捨てパッチ電極を備えた、本発明によるセンサの裏の部分の写真である。
【図５Ａ】患者から採取されたＥＣＧ波形の時間依存性プロットである。
【図５Ｂ】同時に、図５Ａに示したＥＣＧ波形と同じ患者から採取されたＰＣＧ波形の時間依存性プロットである。
【図５Ｃ】同時に、図５Ａに示したＥＣＧ波形と同じ患者から採取されたＰＰＧ波形の時間依存性プロットである。
【図５Ｄ】同時に、図５Ａに示したＥＣＧ波形と同じ患者から採取されたＴＢＩ波形の時間依存性プロットである。
【図５Ｅ】図５Ｄに示したＴＢＩ波形の第１の微分係数の時間依存性プロットである。
【図５】患者から採取された以下の波形の時間依存性プロットである。ＥＣＧ（図５Ａ）、ＰＣＧ（図５Ｂ）、ＰＰＧ（図５Ｃ）、ＴＢＩのＡＣ成分（図５Ｄ）、およびＴＢＩのＡＣ成分の微分係数（図５Ｅ）。
【図６Ａ】図３のセンサで、患者からの単一の心拍から生じたＥＣＧ波形およびＰＰＧ波形の時間依存性プロットであり、これらの波形の基準点に印を付け、電気機械式活性化時間（ＥＭＡＴ：ｅｌｅｃｔｒｏ−ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）に関する時間間隔を示す円形の記号が加えられている。
【図６Ｂ】図３のセンサで、患者からの単一の心拍から生じたＴＢＩ波形およびＰＰＧ波形の時間依存性プロットであり、これらの波形の基準点に印を付け、第１のＶＴＴ（ＶＴＴ１）に関する時間間隔を示す円形の記号が加えられている。
【図６Ｃ】図３のセンサで、患者からの単一の心拍から生じたＰＣＧ波形およびＰＰＧ波形の時間依存性プロットであり、これらの波形の基準点に印を付け、第３のＶＴＴ（ＶＴＴ３）に関する時間間隔を示す円形の記号が加えられている。
【図６Ｄ】図３のセンサで、患者からの単一の心拍から生じたＥＣＧ波形およびＰＰＧ波形の時間依存性プロットであり、これらの波形の基準点に印を付け、ＰＡＴに関する時間間隔を示す円形の記号が加えられている。
【図６Ｅ】図３のセンサで、患者からの単一の心拍から生じたＰＣＧ波形およびＴＢＩ波形の時間依存性プロットであり、これらの波形の基準点に印を付け、第２のＶＴＴ（ＶＴＴ２）に関する時間間隔を示す円形の記号が加えられている。
【図６Ｆ】図３のセンサで、患者からの単一の心拍から生じたＰＣＧ波形の時間依存性プロットであり、この波形の基準点に印を付け、ＬＶＥＴに関する時間間隔を示す円形の記号が加えられている。
【図７Ａ】患者のＢＰ測定が、カフベースシステムを使用して較正されている、センサを装着している患者の概略図である。
【図７Ｂ】カフベースシステムを使用して較正された後の、センサを装着している患者の概略図である。
【図８Ａ】充電ステーションに取り付けられ、一方同時に、情報がそこからワイヤレスでダウンロードされている１組のセンサの写真である。
【図８Ｂ】図８Ａに示した１組のセンサから情報をダウンロードするタブレット型コンピュータゲートウェイ上で動作しているソフトウェアユーザインターフェースの写真である。
【図９Ａ】本発明のセンサ（以下『試験』デバイスと呼ぶ）によってＴＦＣ値が測定される場所を示している人体解剖模型の写真である。
【図９Ｂ】『基準』デバイスが本明細書に記載される臨床試験で使用されている、Ｚ０値が測定される場所を示している人体解剖模型の写真である。
【図１０Ａ】試験デバイスおよび基準デバイスの両方で血液を透析する間に除去された流体に応じて測定されたインピーダンス値を示す散布プロットであり、試験デバイスおよび基準デバイスでの値が、徐々に離れている。
【図１０Ｂ】図１０Ａで示したように、試験デバイスおよび基準デバイスによって行われた測定間の一致を示す相関プロットである。
【図１０Ｃ】試験デバイスおよび基準デバイスの両方で血液を透析する間に除去された流体に応じて測定されたインピーダンス値を示す散布プロットであり、試験デバイスおよび基準デバイスでの値が、徐々に近づいている。
【図１０Ｄ】図１０Ｃで示したように、試験デバイスおよび基準デバイスによって行われた測定間の一致を示す相関プロットである。
【図１１Ａ】試験デバイスおよび基準デバイスの両方で血液を透析する間に除去された流体に応じて測定されたインピーダンス値を示す散布プロットであり、試験デバイスおよび基準デバイスでの値は、相対的に高い。
【図１１Ｂ】図１１Ａで示したように、試験デバイスおよび基準デバイスによって行われた測定間の一致を示す相関プロットである。
【図１１Ｃ】試験デバイスおよび基準デバイスの両方で血液を透析する間に除去された流体に応じて測定されたインピーダンス値を示す散布プロットであり、試験デバイスおよび基準デバイスでの値は、相対的に低い。
【図１１ＢＤ】図１１Ｃで示したように、試験デバイスおよび基準デバイスによって行われた測定間の一致を示す相関プロットである。
【図１２】試験デバイスおよび基準デバイスの両方で血液を透析する間に除去された流体に応じて測定されたように、３３人の被験者で実施された臨床試験でプールされたインピーダンス値を示す散布プロットである。
【図１３Ａ】正常洞調律を有する患者から測定されたＥＣＧ波形の時間依存性プロットである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂで波形を発生させるのに用いられた同じ患者から測定されたＥＣＧ波形の時間依存性プロットであり、この場合にのみ、患者が、心室頻拍を経験している。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
１．血液透析の間ＥＳＲＤ患者を監視する
図１に示すように、本発明によるセンサ１０ａ〜ｆは、個別の透析装置１３ａ〜ｆに連結されたＥＳＲＤ患者１１ａ〜ｆの群を測定するのに使用され得る。透析装置は、例えば、単一の透析クリニックに設置されていてもよい。各センサ１０ａ〜ｆは、この後図３および図４を参照しながら、さらに詳細に記載するように、時間依存性の生理学的波形（ＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、ＰＣＧ）、生命徴候（ＨＲ、ＲＲ、ＴＥＭＰ、ＳｐＯ２、およびＢＰ）、および血行力学的パラメータ（ＴＦＣ、ＳＶ、ＣＯ）の群を連続的に測定し、次いで、これらのパラメータを示すデータを中央ステーション１００に無線で伝送する。センサ１０ａ〜ｆは、標準的には、生命徴候および血行力学的パラメータ（例えば毎分１回）と比べて比較的高頻度（例えば２５０Ｈｚ）に波形を測定する。センサ１０ａ〜ｆは、この後さらに詳細に記載される埋め込まれた検知素子を用いて、時間依存性波形を患者から直接的に測定する。計算アルゴリズムを用いて、各センサ１０ａ〜ｆの中のマイクロプロセッサは、時間依存性波形から生命徴候および血行力学的パラメータを決める。計算アルゴリズムの例は、以下の同時係属、交付済み特許に記載されており、その内容を参考文献として本明細書に援用する：２０１４年９月１１日に出願された米国特許出願第６２／０４９２７９号、「ＮＥＣＫ−ＷＯＲＮ  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＯＮＩＴＯＲ」、２０１４年８月２１日に出願された米国特許出願第１４／１８４６１６号、「ＮＥＣＫＬＡＣＥ−ＳＨＡＰＥＤ  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＯＮＩＴＯＲ」、および２０１４年７月３日に出願された米国特許出願第１４／１４５２５３号、「ＢＯＤＹ−ＷＯＲＮ  ＳＥＮＳＯＲ  ＦＯＲ  ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＺＩＮＧ  ＰＡＴＩＥＮＴＳ  ＷＩＴＨ  ＨＥＡＲＴ  ＦＡＩＬＵＲＥ」。
【００３８】
無線通信は、標準的には、ブルートゥース（登録商標）または８０２．１１ａ−ｇ（本明細書ではＷｉＦｉ（登録商標）と呼ぶ）に基づいたプロトコルを使用する無線などの、センサ１０ａ〜ｆの中の内蔵無線を用いて実行される。中央ステーション１００は、例えば、対応するブルートゥース（登録商標）またはＷｉＦｉ（登録商標）無線を有する、コンピュータ、ワークステーション、タブレット型コンピュータ、または可搬式電話であり得る。あるいは、各センサ１０ａ〜ｆは、透析クリニック内で機能しているネットワークにデータを無線で伝送し、中央ステーション１００は、データを受信するためにネットワーク上のノードとして機能する。図８Ａ、図８Ｂを参照しながら、さらに詳細に記載されるさらに別の代替実施形態では、センサは、透析セッションの間にデータを採取し、次いで、それを内部記憶装置の中に記憶する。次いで、データは、（例えばネットワークまたは中央ステーションに）後ほど無線で送信され得る。例えば、図８Ａ、図８Ｂに示す例では、センサは、その充電式電池が充電されている（例えば充電ステーションを用いて）とき、データを無線で伝送する。ここでは、ゲートウェイは、充電ステーションに取り付けられた各センサと順次、自動的にペアリングする内蔵ブルートゥース（登録商標）送受信機を備えたタブレット型コンピュータである。透析セッションの間に採取されるすべてのデータがゲートウェイにアップロードされると、次いで、ゲートウェイは、充電ステーションに取り付けられた他のセンサとペアリングし、プロセスを繰り返す。これは、各センサからのデータがダウンロードされるまで続けられる。
【００３９】
中央ステーション１００と通信しているデータ分析エンジン１０２は、透析クリニックにおいて各患者１１ａ〜ｆによって生成されたデータ（時間依存性波形、生命徴候、および血行力学的パラメータ）を受信して、処理する。より具体的には、データ分析エンジン１０２は、それぞれのセンサによって生成されたデータに基づいて、患者１１ａ〜ｆの代償不全を予測するように設計されたアルゴリズムを働かせるソフトウェアシステムである。データ分析エンジンによって予測される代償不全の種類には、１）生命徴候または血行力学的パラメータ、例えばＢＰ、ＨＲ、ＳｐＯ２、ＲＲ、ＴＥＭＰ、ＳＶ、およびＣＯの急速な変化、２）低血圧または高血圧、３）低酸素血症、４）リズム障害、５）筋痙攣につながる脱水症、６）冷え、７）嘔気、８）効果のない治療につながる姿勢変化、９）発作、１０）急速な失血（内部または外部の）が含まれる。これらの状態を予測するための高水準アルゴリズムについて、図２に関してこの後さらに詳細に記載される。これらのアルゴリズムでの目標は、特定の患者が代償不全の初期段階であることを透析クリニックで働いている臨床医に示し、応答して、アラームまたはアラートを発生することである。アラームまたはアラートに受けた臨床医は、より重度の代償不全を、それが実際に発生する前に未然に防ぐために、患者の透析治療に介入して修正することができる。
【００４０】
図２は、透析患者における代償不全を予測するために、図１に示すデータ分析エンジン１０２上で働くことができるアルゴリズム２００の流れ図を示す。アルゴリズム２００は、下に要約される。
【００４１】
段階２０２：データ分析エンジンは、センサから以下の時間依存性データを受信する：生理学的波形（２５０Ｈｚ毎に試料採取された、ＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、ＰＣＧ）、生命徴候（１〜１５分毎に波形から算出された、ＨＲ、ＲＲ、ＴＥＭＰ、ＳｐＯ２、ＢＰ）、および血行力学的パラメータ（１〜１５分毎に算出された、ＴＦＣ、ＳＶ、ＣＯ）。生命徴候および血行力学的パラメータは、上で言及された計算アルゴリズムを使用して、センサ上で直接算出される。
【００４２】
段階２０４：データ分析エンジンは、段階２０２からのデータの１つまたは複数の変化（ΔＣ）を算出し、ΔＣの値を、第１原理算出、医学知識、および／または従来の臨床試験を使用して経験的に決められた特定の閾値（ΔＴ）と比較する。標準的には、ΔＴの値は、以下のような状態につながる有意な変化に対応する：１）低血圧および高血圧につながるＢＰの急速な変化、２）低酸素血症、３）リズム障害、４）筋痙攣につながる脱水症、５）冷え、６）嘔気、７）効果のない治療につながる姿勢変化、８）発作、および９）急速な失血（内部または外部）。
【００４３】
段階２０６：ΔＣを、段階２０４の間に採取された１つまたは複数のパラメータに関してΔＴと比較し、それぞれの事例で、ΔＣがΔＴを超えるかどうかを決める。
【００４４】
段階２０８：ΔＣが、１つまたは複数のパラメータに関してΔＴを超える場合、アラーム（例えば音声的、視覚的アラーム）を用いて臨床医に警告し、この時点で、臨床医は、患者の限外濾過速度を修正することができる。
【００４５】
段階２１０：ΔＣが、いかなるパラメータに関してもΔＴを超えない場合、既存の限外濾過速度を用いて透析治療を続ける。
【００４６】
下の表１は、センサによって測定された生命徴候および血行力学的パラメータごとのΔＴ値の例を記載する。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
他の実施形態では、時間依存性波形の特定の特性は、応答して、アラームまたはアラートを誘発することができるデータ分析エンジンによって処理されることができる。例えば、図１３Ａ、図１３Ｂの波形で示すように、透析の間、センサによって測定されたＥＣＧ波形は、正常洞調律（図１３Ａ）から、心室頻拍（図１３Ｂ）の状態に変化していることを示すことができる。あまり重症ではない症例では、波形内での、１組の心拍誘発パルスの振幅、または個別のパルスの成分（例えば心拍誘発パルスまたはその微分係数）の単純な変化が、アラームまたはアラートを誘発することができる。さらに他の実施形態では、波形の中の上記の成分は、その変化がアラームを誘発することができる別のパラメータ（例えば生理学的パラメータ）と相関していることができる。
【００４９】
２．センサ
本明細書に記載するセンサは、ＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧ波形を測定すること、およびこれらの波形から、ＨＲ、ＨＲＶ、ＲＲ、ＳｐＯ２、ＢＰ、ＴＦＣ、ＳＶ、およびＣＯ値を決めることと一緒に、上記の同時係属特許出願に詳述されており、同特許出願の内容は、すでに参考文献として本明細書に援用されている。
【００５０】
図３に示すように、本発明によるセンサ１０は、血液透析の間、患者を監視するように設計される。これまで示したように、そして後でさらに詳細に説明するように、センサ１０は、数値および波形データを測定し、次いで、この情報を透析クリニック内の中央ステーションおよびデータ分析エンジンに無線で送信する。センサ１０は、標準的には、それが、ネックレスまたは他の頸部装飾宝石と同様に、患者の胸骨に寄り掛かるように、患者の頸部２８の周囲に装着される。センサ１０は、検知部分３０および固定部材３２（または図示していない別の実施形態では、複数の固定部材）を特徴とする。図示するように、固定部材３２は、検知部分３０の第１の端部３４から延びて、検知部分３０の第２の端部３６に結合する。固定部材３２は、患者の頸部２８の後ろを通れるように、かつ、検知部分３０の裏側の患者に面する面に取り付けられた検知電極が患者の胸部上の適切な位置に取り付けられるよう検知部分３０を適切な位置に保持するのに十分な長さを有する。このことは、検知部分３０が、個々の患者上で行われる測定ごとに、ほぼ同じ位置に置かれること、およびこの後でより十分に説明されるように、それが、関連性のある生体電気信号を得るのに適切な位置に保持されることを確実にする。さらに、固定部材３２は、センサ１０が装着されるとき、それが、目立たずに患者の頸部２８の後方に配置されるように、通常、固定部材３２の中央に（長さ方向に言えば）配置される電池区画３８の中に電池を収容する。
【００５１】
他の、図示していない実施形態では、固定部材は、中間部で分割されることができ、可撓性、さらに保形性を有する「分岐部」が、医師の聴診器によく似て、患者の頸部２８後方を通るけれども、連結していないように、検知部分３０の第１および第２の端部３４、３６から延びている場合もある。その場合、電池区画は、分岐部の一方に、または代替的に、センサ１０の検知部分３０の中に設置されることができる。さらに別の図示していない実施形態では、固定部材は、含まれていない可能性もあり、その場合、電極を患者の体に付着させることだけを利用して、センサを定位置に保持している。
【００５２】
さらに他の実施形態では、センサ１０は、固定部材３２がなくてもよく、検知部分３０だけを含むことがある。この場合、システムは、内部電池を有し、図３に示すネックレスではなく、『パッチ』に似ている。パッチ（および対応する検知部分）は、いくつかの異なる幾何学形状を特徴とすることができる。例えば、それは、大きいバンドエイド（登録商標）のような形状をしていてもよく、または細長い『競技場』形状を有していてもよい。パッチは、図３に示されるように、患者の胸部の中央付近で、または胸部の左側もしくは右側で動作してもよい。
【００５３】
検知部分３０は、標準的には、２つ以上のセクションまたはセグメント、例えば中央セグメント４２および２つの外側セグメント４０ａ、４０ｂで構築される。電極パッチは、後述するように、２つの外側セグメント４０ａおよび４０ｂの裏側に付着する。セグメントは、さらに可撓性ハウジング４６および４８の中に包み込まれる可撓性コネクタセグメント（図示せず）を用いて相互に連結される。可撓性コネクタセグメントは、通常、高分子材料、例えばＤｕＰｏｎｔ社から入手可能なＫａｐｔｏｎ（登録商標）可撓性プリント回路から作られる。このような材料は、基本的に、通常銅から作られる、１つまたは複数の薄い導電部材を包み込む、可撓性を有する高分子フィルムである。セグメント４０ａ、４０ｂ、および４２のそれぞれは、この後でさらに詳細に記載される別々の電気回路構成要素を用いて装入された硬質回路基板（図示せず）をそれぞれ含む。硬質回路基板は、それぞれが、２０個の導電性部材を含む可撓性コネクタセグメントを介して相互に連結する。
【００５４】
硬質回路基板は、硬質保護ハウジングセグメント５３ａ、５３ｂ、５５の内側にそれぞれ包み込まれ、可撓性コネクタセグメントは、可撓性コネクタセグメント４６および４８の中に包み込まれる。保護ハウジングセグメント５３ａ、５３ｂ、および５５は、さらに標準的には、センサ１０の全体的な審美的に好ましい外観に貢献する不透明プラスチックから作られる。好適なことに、保護ハウジングセグメント５３ａ、５３ｂ、５５の反対側の端部にそれぞれきちんとはまるように設計されたゴムブートとして形成され得るコネクタセグメント４６および４８は、標準的には、シリコーンゴムなどの軟らかい可撓性材料から作られる。一般的に言って、検知部分３０のこのような構成は、それらが患者の胸部に付着される前に、検知電極を適切な位置に保持するのに役立ち、一方で、検知部分３０が、それが当たっている生理学的領域の異なる曲率に従うことを可能にする。
【００５５】
最上部の、中央ハウジングセグメント５５の前方に面する面上に位置する透明または半透明のプラスチック窓５７は、患者１２用の単純なユーザインターフェースとして機能する内在ＬＥＤを被覆する。例えば、ＬＥＤは、可視スペクトルの異なる色を放射することができ、センサ１０が、オン時、測定時、充電時、低消費電力運転時、測定完了時などを示すために、異なる頻度でそれらを点滅させることができる。音響的な『ブザー』および／または振動構成要素が、センサに追加的に含まれる。ＬＥＤ、ブザー、および振動構成要素は、協働して、上記のように誘発されて、アラームの場合に臨床医に警告することができる。
【００５６】
図４Ａおよび図４Ｂに示すように、裏側に面する面１０１上に、センサ１０は、反射モード光学素子を使用して働くパルス酸素測定センサ１００と、弁が患者の心臓の中で閉じるときに生じた音を測定する圧電型マイクロホンを特徴とする音響センサ１０３とを含む。パルス酸素測定センサ１００および音響センサ１０３は、後で詳述するように、測定の間、ＰＰＧ波形およびＰＣＧ波形をそれぞれ発生する。そのような波形は、ＳｐＯ２、ＢＰ、ＳＶ、ＣＯ、および他のパラメータを決めるために、さらに処理され得る。パルス酸素測定センサ１００および音響センサ１０３は、ＥＣＧ回路およびインピーダンス回路と関連付けられた、検知１０５ａ、ｂ電極、および駆動１０７ａ、ｂ電極用の磁気インターフェースの間で、対向するハウジングセグメント（図３の５３ａおよび５３ｂ）の背面上に配置される。測定の間、図４Ｂに示すように、２つの離れた電極パッチ１０９ａ、１０９ｂの中に埋め込まれたステンレス鋼ポストは、検知１０５ａ、ｂ電極と、駆動１０７ａ、ｂ電極用の磁気インターフェースにつながる。センサが装着されると、内在検知素子（パルス酸素測定センサ１００および音響センサ１０３）が、患者の皮膚に直接接触することができるように、各電極パッチ１０９ａ、１０９ｂは、開口（すなわち切抜き丸穴）を含む。次いで、後で詳述するように、測定が行われる。
【００５７】
本明細書に援用されてきた上記の特許出願は、検知電極および駆動電極が、ＥＣＧ波形およびＴＢＩ波形を測定する方法について記載している。要約すると駆動電極は、患者の胸部に高頻度、低アンペア電流を送り込む。検知電極は、送り込まれた電流によって引き起こされたインピーダンスを示す電圧を検知する。電圧は、２つの異なる波形に関する信号成分にフィルタをかけて増幅するために、アナログフィルタおよび差動増幅器を特徴とする一連の電気回路を通過する。これは、当技術で知られており、特許出願に記載されている技術を用いて行われる。信号成分の１つは、ＥＣＧ波形を示す。別の成分は、ＴＢＩ波形を示す。ＴＢＩ波形は、異なるインピーダンス波形を決めるために、後で詳述するように、さらにフィルタをかけられて、処理される低周波成分および高周波成分を有する。
【００５８】
パルス酸素測定センサの例は、米国特許第８，４３７，８２４号に記載されており、同特許の内容全体を参考文献として本明細書に援用する。パルス酸素測定センサ１００は、当技術では一般的に知られているように、交互の、パルス状の様式で、赤および赤外線ＬＥＤを動かし、感光性光検出器ダイオードを制御する。それは、反射モードで動作するように構成されており、ＬＥＤおよび感光性ダイオードが、同じ方向からの放射線を受容するように、配置されていることを意味している。それは、ＳｐＯ２の値を発生させるために、患者の胸部の毛細血管床からのＰＰＧ波形を測定する。これは、ＬＥＤおよび感光性ダイオードが、相互に向こう側に配置されている従来型のパルス酸素測定センサとは対照的であり、その中に体の部分（例えば、指または耳垂）が嵌る空間が、ＬＥＤと感光性ダイオードとの間に位置している。したがって、パルス酸素測定回路は、感光性ダイオードに到着する前に、毛細血管床（すなわち胸部の中の）から反射されたダイオードによって発せられる放射線を検出して、測定する。
【００５９】
音響センサ１０３は、標準的には、マイクロホン（例えば圧電型マイクロホン）および増幅器システムを含み、各心拍の間に房室弁および半月弁が閉じることで主に生じる心音を示すＰＣＧ波形を検出するように設計される。あるいは、感応性加速度計が、患者の内在する鼓動している心臓によって動かされる胸部の小規模の地震性の運動を測定するために、音響センサ１０３の代わりに使用されることができる。このような波形は、振動性心臓図（ＳＣＧ：ｓｅｉｓｍｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ）と呼ばれ、ＰＣＧ波形の代わりに（またはそれと合せて）使用され得る。
【００６０】
パルス酸素測定センサ１００および音響センサ１０３の両方が、総合的センサ１０に組み込まれているので、それらは、「ケーブルクラッタ」をなくして、（パルス酸素計測法測定が、標準的には行われる）患者の手および指を他の目的のために自由にする効果的な様式で信号を測定するために、楽に患者の胸部に接続することができる。この構成の追加的な便益は、ＰＰＧ波形を歪めて、ＳｐＯ２の誤った値が報告される可能性がある運動アーチファクトの減少である。運動アーチファクトのこの減少は、日常的な活動の間、胸部は、標準的には、手および指より動きが少ないという事実に起因しており、その後のアーチファクト減少は、患者から測定されるパラメータの正確さを最終的に改善する。
【００６１】
図５Ａ〜図５Ｅは、本発明によるセンサによって測定されたＥＣＧ、ＴＢＩ、ＰＰＧ、およびＰＣＧの波形の時間依存性プロットを、センサ上で動作している特徴検出ファームウェアによって決められる波形の基準点を示す『×』記号を加えて示している。以下で詳細に説明するように、センサは、４つの波形全てを集合的に処理することによって、生理学的信号の群を測定する。
【００６２】
ＥＳＲＤ患者は、血液透析治療の間に高血圧および（より一般的には）低血圧の状態になりやすい可能性があるので、ＳＹＳおよびＤＩＡを含むＢＰは、特にＥＳＲＤ患者に関連性がある。したがって、センサを用いたＢＰの測定について、本明細書でさらに詳細に検討する。センサは、図５Ａ〜図５Ｅに示す生理学的波形を同時にトラッキングすることによって、ＢＰを監視する。図５Ａに示すＥＣＧ波形は、各心臓周期の開始に略式で印をつける心拍誘発ＱＲＳ群を含む。その次は、心音を示すＰＣＧ波形−音響センサを用いて取り込まれ、図５Ｂに示される−である。その次は、内在毛細管の容積変化を監視するＰＰＧ波形−パルス酸素測定センサを用いて取り込まれ、図５Ｃに示される−である。ＴＢＩ波形は、ＤＣ（Ｚ０）成分およびＡＣ（ΔＺ）成分を含み、Ｚ０は、内在電気インピーダンスを測定することによって胸部の中の流体の量を検知して、波形の基線を表し、ΔＺは、胸郭血管系の血流量をトラックして、（図５Ｄに示すように）波形のパルス状成分を表す。
【００６３】
ＱＲＳ群は、各心拍を詳細に描写するために、基準マーカを提供する。センサの中で動作する特徴検出アルゴリズムは、他の波形のそれぞれの上のＱＲＳ群と基準マーカとの間の時間間隔を算出する。例えば、ＰＰＧ波形のパルスの『足』とＱＲＳ群を隔てている時間は、ＰＡＴと呼ばれる。ＰＡＴは、ＢＰおよび全身血管抵抗に関係する。測定の間、センサは、４つの生理学的波形（総称的に以下『ＩＮＴ』と呼ぶ）から抽出されたＶＴＴおよび他の時間依存性パラメータに加えて、ＰＡＴを算出する。さらに、センサは、波形（『ＡＭＰ』）のいくつかの中の、心拍誘発パルスの振幅についての情報を算出する。例えば、ＴＢＩ波形（ｄＺ／ｄｔｍａｘ）のＡＣ成分の微分係数でのパルスの振幅は、図５Ｅに示すように、胸郭動脈の容積測定膨張および前進血流量を示し、心臓のＳＹＳおよび収縮性に関係する。
【００６４】
ＳＹＳおよびＤＩＡを算出するための一般的なモデルは、４つの生理学的波形からＩＮＴ値およびＡＭＰ値の群を測定する必要がある。図６Ａ〜図６Ｅは、例えば、ＢＰと相関する可能性があるＩＮＴ値の群を示す。これらは、以下を含む：１）ＥＣＧ  ＱＲＳとＳ１心音の開始を隔てている時間である図、６Ａに示すＥＭＡＴ、２）ＴＢＩ波形とＰＰＧ波形におけるパルスの開始を隔てている時間であるＶＴＴ１（図６Ｂ）、３）Ｓ１心音の開始とＰＰＧ波形におけるパルスの開始を隔てている時間であるＶＴＴ３（図６Ｃ）、４）ＥＣＧ  ＱＲＳとＰＰＧ波形におけるパルスの開始を隔てている時間であるＰＡＴ（図６Ｄ）、５）Ｓ１心音の開始とＴＢＩ波形におけるパルスの開始を隔てている時間であるＶＴＴ２（図６Ｅ）、および６）Ｓ１心音とＳ２心音を隔てている時間であるＬＶＥＴ（図６Ｆ）。上記式３から注目すると、ＬＶＥＴは、標準的には、ＴＢＩ波形の心臓パルスから直接的に、またはワイズラー回帰を用いて患者の現在のＨＲから推定される。これらの推定のエラーは、ＳＶを算出する際のエラーにつながる可能性がある。Ｓ１およびＳ２から直接的にＬＶＥＴを決めることで、このようなエラーを減らすことができ、したがって算出されたＳＶの精度を向上させることができる。
【００６５】
これらのパラメータが決まれば、次いで、センサ上のファームウェアは、カフを必要とすることなくＢＰ値を決めるために、人口統計学的情報（例えば年齢および性）、および図７Ａおよび７Ｂを参照しながら以下に記載される患者特有の較正の間に測定される情報と一緒に、それらをまとめて処理する。下記の式５は、例えば、図６Ａ〜図６Ｆに示すパラメータからＢＰを決めるためのアルゴリズム（例えば式）の１つの例を示す。式では、係数ａ〜ｆは、較正の間に決められる。
【数３】
2019523678.tif 000006
【００６６】
これは、例えば、血液透析の間、ＢＰ値（ＳＹＳおよびＤＩＡ）を準継続的様式（例えば毎分など）で監視することを可能にし、それによって、高血圧および低血圧の状態への急速な偏倚を検知することが可能になる。
【００６７】
本発明によるセンサは、標準的には、３つの時間依存性運動波形（ｘ軸、ｙ軸、およびｚ軸に沿った）およびＴＥＭＰ値をそれぞれ測定するために、３軸デジタル加速度計および温度センサ（具体的には特定されない）をさらに含む。
【００６８】
３．１回拍出量の測定
本発明によれば、ＳＶおよび他の生理学的パラメータ（例えばＢＰ、ＳｐＯ２、ＲＲ、ＣＯ）を算出するためのアルゴリズムは、上述した同時係属特許出願にさらに詳細に記載されており、同特許出願の内容は、すでに参考文献として本明細書に援用されている。その中に記載されているアルゴリズムは、図６に示すように、時間依存性ＴＢＩ波形およびＰＣＧ波形をまとめて処理することによって改善され得る。図は、これらの波形に関して単一の心拍によって誘発された『パルス』のプロットを示す。ＳＶを測定するために、センサ内のマイクロプロセッサは、まずＰＣＧ波形を、具体的にはその中のＳ１心音とＳ２心音との間の時間的遅延（図６Ｆに示すように）を処理して、ＬＶＥＴを決め、次いで、上で参照した特許出願に記載されるように、それをＳＶ式のさまざまな形で使用して、ＳＶを決める。一旦決まれば、ＳＶは、さらに処理されて、ＰＰを決め、次いで、それがさらに処理されて、ＳＹＳおよびＤＩＡを決める。本発明は、ＳＶをＣＯに変換するための、およびＳ１およびＳ２を処理して患者の心機能を決めるための２次アルゴリズムをさらに含む。
【００６９】
代替実施形態では、本発明は、ＴＢＩ波形の中の心拍誘発パルスの信号対雑音比を改善するのに、『ビートスタッキング』と呼ばれる信号処理技術を用いることを含んでいてもよい。ビートスタッキングによって、平均パルス−Ｚ（ｔ）−は、ＥＣＧ波形の中の対応するＱＲＳ群を分析することによって詳細に描写される、ＴＢＩ波形からの多数（例えば７つ）の連続的パルスから算出されて、次いで、まとめて平均化される。Ｚ（ｔ）の微分係数−ｄＺ（ｔ）／ｄｔ−は、８試料ウィンドウ上で算出される。Ｚ（ｔ）の最大値が、算出されて、［ｄＺ（ｔ）／ｄｔ］ｍａｘの箇所用の境界点として使用される。このパラメータは、上で説明したように、ＳＶ式で直接的に使用される。
【００７０】
４．血圧測定を較正する
透析の間にセンサによって行われたＢＰの測定は、カフベースシステムを用いて較正されなければならない。図７Ａおよび図７Ｂに図示される好適な手法は、カフベースのオシロメトリック方式測定を特徴とする『ＢＰ較正デバイス』を使用する。ＢＰ較正デバイスは、標準的には、血液透析で使用される機械の中に直接含まれる。あるいは、それは、透析装置から離れた市販のデバイスの中に含まれる場合もあり得る。較正は、標準的には、各透析セッションの開始時に実行される。図７Ａおよび図７Ｂに示すように、それは、患者１２の胸部上に配置されるセンサ１０と、患者の手首または前腕に付着し、センサのベースに直接付着し、図４Ｂに示される２部分電極と同一である第３の使い捨てパッチ電極１７とを必要とする。較正時、第３の電極１７は、細径ケーブル１９（長さ約３フィート）を介してセンサのベースに接続される。ＢＰ較正デバイスと関連付けられたＢＰカフ２１は、第３の電極と同じ腕上に置かれる。
【００７１】
ユーザ（患者または臨床医）が、タブレット型コンピュータゲートウェイ（図示せず）のユーザインターフェース上の『較正』と標示されたボタンを押すと、較正は、始まる。ユーザインターフェースは、患者に対応する特定の生体測定パラメータ（例えば年齢、性）の入力を求め、次いで、ユーザに、ＢＰ較正デバイスを用いてオシロメトリック方式のＢＰ測定を開始することを促す。このプロセスは、ゲートウェイとＢＰ較正デバイスとの間にブルートゥース（登録商標）接続を確立する。次いで、センサは、患者の胸部からＰＣＧ波形およびＰＰＧ波形と、患者の手首／前腕上の第３の電極と胸部に接着された電極の１つとの間のＩＣＧ波形およびＥＣＧ波形とを測定し始める。ブルートゥース（登録商標）を通じて、ＢＰ較正デバイスは、ＤＣ（『ＰＲＥＳ−ＤＣ』）およびＡＣ（『ＰＲＥＳ−ＡＣ』）圧力波形をセンサに伝送する。これらはそれぞれ、カフ２１が、測定の間患者の上腕動脈、およびオシロメトリック方式のエンベロープに加える背景圧を表す。センサ１０内のアルゴリズムは、４つの波形をＢＰ較正デバイスによって測定されたＰＲＥＳ−ＤＣ波形およびＰＲＥＳ−ＡＣ波形と同期させる。オシロメトリック方式の測定が完了すると、ＢＰ較正デバイスは、さらに、初期のＢＰ値（ＳＹＳ０、ＤＩＡ０、およびＭＡＰ０）をセンサに伝送する。
【００７２】
次いで、センサ内のファームウェアは、較正の第１の成分、ＩＮＴ、ＡＭＰとＢＰの変化との間の患者特有の関係を決めるために、計算モデルを用いて波形をまとめて処理する。これらは、式５で先に示した係数ａ〜ｆによって示される。較正の第２の成分は、ＳＹＳ０、ＤＩＡ０、およびＭＡＰ０である。これらの２つの成分はまとめて、全透析セッションの間有効である較正を表す。センサが、較正を算出すると、それは、ブルートゥース（登録商標）を通じてゲートウェイに通知し、ゲートウェイは、第３の電極およびＢＰカフを除去するように患者に指示する。次いで、ＢＰのカフなし測定を、センサを用いて開始することができる。
【００７３】
５．透析セッション後のセンサを充電し、情報をダウンロードする
図８Ａおよび図８Ｂは、充電ステーション２１１に取り付けられたセンサ２１０の群を示す。充電ステーションは、例えば、透析セッションの間にセンサを充電するために、透析クリニックで使用される場合がある。各センサ２１０は、上記のように、その固定部材または『ケーブル』２１９の中に設置される再充電可能なＬｉイオン電池２１７によって電力を供給される。測定の間、電池２１７が、患者の頸部の後ろに隠されるように、ケーブル２１９は、患者の頸部の周囲で輪になっている。センサ２１０は、クラスプ２２１が、センサのベース２２３上の対合する磁気インターフェース２１８に嵌め込まれると、電源がオンになる。この動作は、センサ内の電源回路を完成させ、センサ電源をオンにする。次いで、測定が始まる。透析セッションの前または後、多数のセンサ２１０が、センサのＬｉイオン電池２１７の充電を必要とする可能性がある。多数のポート２１２を含む充電ステーション２１１は、センサ２１０につながって、電池２１７を充電する。充電ステーション２１１は、プラグを通して主コンセントに差し込まれる。充電ステーション２１１上の各ポート２１２は、各センサ２１０のクラスプ２２１（および磁気インターフェース２１８）と嵌合するように設計された磁石およびプラスチック部材を含む。クラスプ２２１が充電ステーション２１１に接続されるとき、ケーブル２１９の電線は、各センサの電池２１７を対応ポート２１２に接続する。次いで、主コンセントからの電力が、電池２１７を充電する。
【００７４】
図８Ｂに示すように、充電プロセスの間、透析を受けている１組の患者から採取されたデータは、各センサから自動的にダウンロードされることができ、次いで、後続分析のために、中央ゲートウェイまたはクラウドベースシステムに転送され得る。例えば、充電の間、内蔵ブルートゥース（登録商標）送受信機が、各センサ内の対応するブルートゥース（登録商標）送受信機の有効距離範囲内にあるように、タブレット型コンピュータゲートウェイ２２１は、充電ステーションに近接して置かれることができる。タブレット型コンピュータゲートウェイ２２１は、各センサの中の各ブルートゥース（登録商標）送受信機を自動的に検出し、それと組になり、透析の間に採取され、センサ内の内部記憶装置上に記憶されたデータをダウンロードするカスタマイズされたユーザインターフェース２２２を特徴とする、ソフトウェアプログラムを実行することができる。データが、あるセンサから採取されると、タブレット型コンピュータゲートウェイは、次のセンサを『見つけ出し』、ダウンロードプロセスを繰り返す。データが各センサからダウンロードされるまで、これは続けられる。次いで、タブレット型コンピュータゲートウェイ２２１は、ダウンロードされたデータを、後続分析のために２次コンピュータシステム、例えばウェブベースコンピュータシステムに転送する。
【００７５】
６．臨床結果
血液透析を受けている患者に関する臨床研究は、本明細書に記載するセンサを使用して実行され、上記のパラメータのいくつか、および特にＴＦＣを測定する能力を明らかに立証する。研究の間、センサ（以下『試験』デバイスと呼ぶ）は、上記のようにＴＦＣを測定し、Ｚ０（ＴＦＣの逆性に関係するパラメータ）の測定は、第２の『参照』デバイス、Ｃａｒｄｉｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ＢｉｏＺを用いて行われた。図９Ａおよび図９Ｂは、これらの２つのデバイスに関する電極位置を示す。図９Ｂの円３００は、ＢｉｏＺの電極位置を示し、Ｚ０の測定値を示すことは、胸郭空洞全体に関するインピーダンス値を表している。血液、骨、および胸郭流体などの生理学的成分は、その値に関与している。対照的に、図９Ａの円３０１によって示されるＴＦＣの試験デバイスの測定値は、胸骨の近くの、局部的で比較的小さい領域からのインピーダンス値を表す。このため、患者に配置されるとき、ＴＦＣの試験デバイスの測定および流体変化に対するその関連付けられる感応性は、基準デバイスによって行われた対応する測定からの値より低い値を有すると予想される。すべての測定は、血液透析を受けている患者で行われた。
【００７６】
基準デバイスでの８個と比べて、試験デバイスは、４個の電極だけを使用する。基準デバイスでの４個の電極と比べて、試験デバイスの２つの電極は、生体インピーダンス測定用の電流を送り込む。試験デバイスおよび基準デバイスは両方とも、高周波、低アンペアの電流を送り込み、試験デバイスでは、基準デバイスでの約７０ＫＨｚおよび４ｍＡと比べて、周波数は、１００ＫＨｚであり、アンペア数は、約６ｍＡである。基準デバイスのように、試験デバイスは、ＡＣ波形およびＤＣ波形の両方を測定し、そのＴＦＣ値はＤＣ波形の３０秒の平均を表す。
【００７７】
表２は、第１のコホートの中の各被検者から採取したデータをまとめており、以下を含む。１）試験デバイスと基準デバイスとの間のＢＩＡＳおよびＳＴＤＥＶ、２）試験デバイスおよび基準デバイスによって行われた測定間の相関、３）試験／基準デバイスによって行われた測定と透析の間に除去された流体の量との間の相関、および４）試験デバイスおよび基準デバイスの両方によって行われた測定の感応性（すなわちオーム／Ｌの単位の勾配）。表の最後の列は、すべてのこれらの値の平均を示す。ここでは、感応性は、透析の間、被検者の中へ処理された静脈内生理食塩水を対処しており、この値は、標準的には、５００ｍＬであった。
【００７８】
【表２】
2019523678.tif 000007
2019523678.tif 000008
【００７９】
表２に示すデータから、試験デバイス（１．６８オーム／Ｌ）および基準デバイス（２．０２オーム／Ｌ）の両方に関する平均感応性は、混合効果統計モデルを用いて算出された感応性（それぞれ１．６９オーム／Ｌおよび１．８８オーム／Ｌ）に類似していることが分る。
【００８０】
図１０Ａ〜図１０Ｄ、図１１Ａ〜図１１Ｄは、この後、４人の被検者（３１４、３２２、３３１、３０２）からのプロットを示し、透析の間除去された流体に関する、試験デバイスおよび基準デバイスによって行われたインピーダンス測定の依存性を示す（図１０Ａ、図１０Ｃ、図１１Ａ、図１１Ｃ）。対応するプロット（図１０Ｂ、図１０Ｄ、図１１Ｂ、図１１Ｄ）は、標準相関プロットであり、２つのデバイスによって行われた測定間での一致を示す。
【００８１】
上記の４人の被検者からのデータは、それらのインピーダンス値と除去された流体との関係の仕方が本質的に異なるために示されている。例えば、被検者３１４に関するインピーダンス値（図１０Ａ、図１０Ｂ）は、除去された流体の量が増えるにつれて徐々に離れており、一方で、被検者３２２からのそれらの値（図１０Ｃ、図１０Ｄ）は、徐々に近づいている。同様に、被検者３３１に関するインピーダンス値（図１１Ａ、図１１Ｂ）は、記録された最高値のいくつかであり、一方で、被検者３０２に関するそれらの値（図１１Ｃ、図１１Ｄ）は、最低値のいくつかである。すべての場合において、流体依存性プロットは、試験デバイスおよび基準デバイスの両方からのインピーダンス値と除去された流体の量との間の強い比例関係を示している。相関プロットは、さらに、２つのデバイスによって測定された値の間には強い比例関係が存在することを示している。
【００８２】
重要なことに、これらのデータは、胸骨上の比較的小さい領域（例えば図９Ａの円３０１）で試験デバイスによって行われる生体インピーダンス測定は、胸郭空洞の全体（例えば図９Ａの円３００）にわたる患者の流体変動に対する感応性を有することを示すように明らかに見える。予想通りに、この領域から測定された生体インピーダンス値は、胸郭空洞全体から測定された値（平均１．８８オーム／Ｌ）と比べて、より低い全体的な値（９．１６オームの平均ＢＩＡＳ）および流体変化に対する感応性（平均１．６９オーム／Ｌ）を有する。これは、胸骨からの測定が、比較的小さい生理学的区域の試料を、それに応じた少ない流体体積で採取するからである。しかしながら、表２に示すように、流体除去期間の間、被検者の１００％で、試験デバイスと基準デバイスとの間に明確な比例関係が観察された。同様に、これらの被検者の１００％で、試験デバイスによって行われた測定は、明確な比例関係および透析の間に除去された流体の量に対する感応性を示した。
【００８３】
上記の研究では、ＥＳＲＤだけを患っている被検者（すなわち合計２３人の被検者のコホート１Ａ）から測定された平均値が、ＥＳＲＤおよびＣＨＦの両方を患っている被検者（合計１０人のコホート１Ｂ）と比較された。下記表３は、これらの結果をまとめている。
【００８４】
【表３】
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【００８５】
表から明らかなように、ＣＨＦおよびＥＳＲＤを両方患っている被検者は、ＥＳＲＤだけを患っている被験者よりも、試験デバイスおよび測定デバイスの間により大きい平均ＢＩＡＳ、ならびに試験デバイスおよび基準デバイスの両方に関するより大きい感応性を示している。これは、ＣＨＦについてのこれらの被検者の診断におそらく関係しており、それは、彼らが、標準的にはより多くの量の、体全体にわたって分散される胸郭流体を有することを意味している。しかしながら、表は、試験デバイスの全体的な測定性能が、本質的には２つのコホートで同じであることを示している。
【００８６】
臨床研究の結果を使用して、試験デバイスのＴＦＣ値と基準デバイスのＺ０値との間の関係は、反復測定モデルで評価された。この分析を実行するために、反復測定モデル（連続した時点の間の、自動回帰ＡＲ（１）期間との相関を明らかにする）は、データを、以下のモデル：モデルＡ−被検者ごとに別個の勾配およびモデルＢ−すべての被検者で共通の勾配、と適合させるのに使用された。次いで、２つのモデルに関する結果は、ＡＩＣを使用して２つのモデルの適合性と比較され、これは、所与の１組のデータに関する統計モデルの相対的な品質の測定である。結果は、以下の通りである。
モデルＡ（別個の勾配）：ＡＩＣ＝１３０７．３
モデルＢ（同じ勾配）：ＡＩＣ＝１４００．９
【００８７】
これは、別個の、被検者特有の勾配が、胸郭空洞全体にわたるインピーダンスの変化（例えば基準デバイスを用いて測定される）を、胸骨の単離した領域のインピーダンスの変化（例えば試験デバイスを用いて測定される）と比較するのに使用されなければならないことを示す。
【００８８】
さらにデータを分析するために、類似の反復測定モデルが、試験デバイスのＴＦＣ値と除去された流体（ΔＦ）との間の関係を調査するのに使用された。この分析は、上で説明したものと同様に実施された。具体的には、試験デバイスによって測定されたＴＦＣ値は、１）除去された流体、２）被検者特有のｙ切片期間を使用すること、および３）時間的に順次的な測定の依存性を説明する自己相関期間を使用することの線形関数としてモデル化された。次いで、以下のモデルが、勾配の同一性を試験するために、すべての被検者に対応するデータを適合させるのに使用された：モデルＡ−被検者ごとに別個の勾配、およびモデルＢ−すべての被検者で共通の勾配。上記の分析と同様に、最小ＡＩＣを備えたモデルが、最善の適合モデルとして選ばれた。この分析に関する結果を下に示す。
モデルＡ（別個の勾配）：ＡＩＣ＝１６３６．０
モデルＢ（同じ勾配）：ＡＩＣ＝１２４１．７
【００８９】
このことは、単一の（すなわち共通の）勾配は、胸骨の単離した領域における流体の変化を、その同じ領域からのインピーダンスの変化（例えば、試験デバイスを用いて測定された）と比較するのに使用され得ることを示す。より具体的には、モデルＢは、各被検者は、一意的なＴＦＣ値から（時間０に）始まること、および除去された流体の１リットルごとに、ＴＦＣ値は、ほぼ１．５オーム、すなわち１．５オーム／Ｌの感応性ずつ増えることになることを予測する。このモデルは、透析時間の間に各被検者に入れられる静脈生理食塩水（５００  ｍＬ）を考慮していない。これが考慮される場合、感応性は１．６９オーム／Ｌに増える。これは、表２で上述された平均感応性（１．６８オーム／Ｌ）とほぼ一致する。
【００９０】
さらに上記のことを調査するために、試験（ＴＦＣ）デバイスおよび基準（Ｚ０）デバイスの両方に関するインピーダンスのパーセント変化が、調査された。ここでは、インピーダンスのパーセント変化は、最初に、臨床研究の間に採取されたすべての被検者特有のデータをプールし、次いで、２００ｍＬの流体が除去される毎にＴＦＣおよびＺ０の両方の平均値を決めることで算出された。パーセント変化は、透析が始まる前にインピーダンスの平均値で割られたこれらの２００ｍＬ増分でのインピーダンスの平均値であった。この算出では、３Ｌを超える流体が除去されたのは、ほんのわずかな被検者であった。したがって、この水準を上回るＴＦＣおよびＺ０の平均値は、ほんのわずかな被検者から採取されたデータを反映しており、他方で、この水準を下回る平均値は、比較的多数の被検者から採取されたデータを反映している。例えば、４Ｌの流体が除去されたときのインピーダンス値は、ただ２つの試料の平均値であるが、一方で、２Ｌ除去されたときの平均値は、２３個の試料の平均値である。
【００９１】
図１２は、上記のように算出され、除去された流体に応じてプロットされた、ＴＦＣおよびＺ０値のパーセント変化を示す。曲線は、ほとんど同一の軌道を示し、透析患者に関して、胸骨に近い比較的に単離した領域（すなわちＴＦＣ）から測定された流体のパーセント変化は、胸腔全体（すなわちＺ０）から測定されたものとほとんど同一であることを表している。上記のように、高体積の流体が除去されたときの比較的少数の試料が、３Ｌを上回るデータにおける分散を説明することができる。
【００９２】
図１２からのパーセント変化のＴＦＣ値およびＺ０値は、標準相関プロットを直接的に使用して比較された。プロットは、２つのデータセット（ｒ２＝０．８８、ｒ＝０．９４）と統一に近い勾配（０．９１）との間に明確な一致を示しており、ここでも、胸骨から測定された流体のパーセント変化は、胸郭空洞全体から測定されたものとほとんど同一であるという主張を立証している。
【００９３】
本明細書に記載されるようにセンサを使用することで、ＴＦＣ以外のパラメータは、血液透析を受けている患者から検出されて、患者が代償不全へ向かう経過の特性を示すのに使用されることができる。例えば、図１３Ａ、図１３Ｂに示すように、センサによって測定されたＥＣＧ波形は、正常洞調律（図１３Ａ）、または対照的に、心室頻拍などの異常な洞調律（図１３Ｂ）を示す場合がある。データ分析エンジン上で動いているアルゴリズムは、ＥＣＧ波形を分析して、これらの偏倚を検出し、次いで、アラーム／アラートを使用して、臨床医に通知することができる。これは、臨床医に透析治療を中断させることができる。
【００９４】
センサによって生成されたデータは、その上、他の透析中の状態を示すことができる。これらは、１）低血圧および高血圧につながるＢＰの急速な変化、２）低酸素血症、３）リズム障害、４）筋痙攣につながる脱水症、５）冷え、６）嘔気、７）効果のない治療につながる姿勢変化、８）発作、ならびに９）急速な失血（内部または外部の）を含む。
【００９５】
他の実施形態では、センサによって測定された多数の生理学的パラメータ（例えばＴＦＣ、ＢＰ、ＳＶ）は、単一の『性能指数』または『インデックス』に一括して扱われ、透析を受けている患者の特性を示すのに使用され得る。
【００９６】
本発明のこれらのおよび他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の中に含まれるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【国際調査報告】
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