(57)【要約】  本発明は、本明細書にそれぞれ記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを使用することを含む抗がん治療を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、
【化１】
2019516728.tif 000008
および、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩
【化２】
2019516728.tif 000009
を投与することを含む方法。
【請求項２】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に、投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩
【化３】
2019516728.tif 000010
であって、前記方法が、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩
【化４】
2019516728.tif 000011
と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に、投与される、請求項３に記載の使用のための、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩
【化５】
2019516728.tif 000012
であって、前記方法が、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩
【化６】
2019516728.tif 000013
と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩が、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に、投与される、請求項５に記載の使用のための、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防するための医薬組成物を調製するための、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩
【化７】
2019516728.tif 000014
の使用であって、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩
【化８】
2019516728.tif 000015
と組み合わせて、使用される、使用。
【請求項８】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に、投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防するための医薬組成物を調製するための、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩
【化９】
2019516728.tif 000016
の使用であって、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩が、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩
【化１０】
2019516728.tif 000017
と組み合わせて、使用される、使用。
【請求項１０】
化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩が、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に、投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
・化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、
【化１１】
2019516728.tif 000018
および
・化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩
【化１２】
2019516728.tif 000019
を含み、ならびに
・１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤および／またはビヒクル
を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１２】
腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
・化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩
【化１３】
2019516728.tif 000020
を含み、１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでいてもよい、第１の医薬組成物、ならびに
・化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩
【化１４】
2019516728.tif 000021
を含み、１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでいてもよい、第２の医薬組成物
を含むキット。
【請求項１４】
腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記第１の医薬組成物が、前記第２の医薬組成物と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に、投与される、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
・それを必要とする患者における、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんの前記処置および／または予防における、同時の、同時的な、順次の、連続的な、交互の、または別々の使用のための、印刷された説明書を含む添付文書
をさらに含む、請求項１３から１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
化合物Ａが、塩酸塩の形態、好ましくは、結晶性二塩酸塩の形態である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または医薬組成物、またはキット。
【請求項１８】
化合物Ｂが、二マレイン酸塩の形態、好ましくは、結晶性二マレイン酸塩の形態である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または医薬組成物、またはキット。
【請求項１９】
処置される前記腫瘍性疾患が、１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有するがんである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキット。
【請求項２０】
処置される前記腫瘍性疾患が、ＥＧＦＲエクソン２０挿入、もしくはＥＧＦＲエクソン１９欠失（Ｄｅｌ１９）、もしくはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、もしくはＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、またはこれらのいずれかの組合せを有するがんである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキット。
【請求項２１】
少なくとも１つのＥＧＦＲ変異が、Ｄｅｌ１９（エクソン１９における欠失）、Ｌ８５８ＲおよびＴ７９０Ｍから選択される、請求項１９に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキット。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのＥＧＦＲ変異が、Ｄｅｌ１９である、請求項２１に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキット。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのＥＧＦＲ変異が、Ｌ８５８Ｒである、請求項２１に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキット。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのＥＧＦＲ変異が、Ｔ７９０Ｍである、請求項２１に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキット。
【請求項２５】
前記がんが、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される少なくとも２つのＥＧＦＲ変異を有する、請求項２１に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキット。
【請求項２６】
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは、非小細胞肺腺がんである、請求項１９から２５のいずれか１項に記載の、方法、または使用のための化合物Ａ、または使用のための化合物Ｂ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
上皮性増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、進行性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置における新たな時代を築いた。過去１０年間にわたって、ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、ＥＧＦＲを活性化する変異を有する進行性のＮＳＣＬＣの患者において、顕著な治療上の利益を確立した［１〜７］。しかしながら、残念ながら、第１世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩであるゲフィチニブおよびエルロチニブの有効性は、１０〜１２カ月の中央値の後、不可避の獲得耐性（ＡＲ）の発達によって、最終的に制限される［８〜１１］。Ｔ７９０Ｍは、約５０〜６０％の患者において観察される、最も一般的なＡＲの機構であることが知られている。このゲートキーパー変異において、ＥＧＦＲのエクソン２０におけるコドン７９０のよく保存されたトレオニンは、より嵩高いメチオニンへの置換を受け、これは、ＡＴＰ−キナーゼ−結合ポケットにおけるエルロチニブの結合の立体障害をもたらす［８］。
【０００２】
アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）およびダコミチニブ（ＰＦ２９９８０４）を含む、第２世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩは、いくつかの前臨床モデルにおいて、Ｔ７９０Ｍ含有細胞株を、効果的に阻害する。加えて、不可逆的な、ピリミジンベースのＷＺ  ４００２、およびより新しい化合物、すなわち、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ１６８６およびＨＭ６１７１３（ＢＩ  １４８２６９４）［１２］を含む、変異選択的な、第３世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩが開発されている。際立ったことに、最近の前臨床データおよび予備臨床データは、Ｔ７９０Ｍを有する進行性のＮＳＣＬＣの患者における第３世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩの顕著な臨床効果を実証した［１３〜１８］。しかしながら、第３世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩが、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの処置における最前線に出現しているにもかかわらず、実際には、患者は、臨床応答にかかわらず、最終的に、疾患の進行を経験する。これは、Ｔ７９０Ｍを凌駕する獲得耐性の連続的な展開、すなわち、第３世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩ単独では、疾患を制御するためには不十分であることを示唆している。
【０００３】
第３世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する耐性の様々な機構についてはほとんど知られていないが、最近の研究は、獲得されたＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を耐性機構として特定した。ＡＺＤ９２９１の臨床試験の研究者は、この薬物に対する生物学的な耐性の機構が、患者からの無細胞血漿ＤＮＡ中において、容易に特定することができることを示した。特定された最も頻繁な機構（ＡＺＤ９２９１で処置された、１５人のＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ症例の４０％）は、ＥＧＦＲのエクソン２０におけるＥＧＦＲ−Ｃ７９７Ｓ変異の獲得であった。これらの研究者および他の者は、前臨床モデルにおいて、ＥＧＦＲエクソン１９欠失＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７ＳおよびＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓが、ＥＧＦＲのＣ７９７アミノ酸残基への薬物の共有結合を損なうことによって、ＡＺＤ９２９１、ロシレチニブ、および全ての不可逆的ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（キナゾロンベースおよびピリミジンベースの化合物を含む）に対して耐性であるタンパク質を生じることを示す［１９〜２１］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、がん、特に固形腫瘍を有する患者のためのさらなる治療の選択肢のための必要性が依然として存在する。ＮＳＣＬＣなどの肺がんの患者のためのさらなる治療の選択肢のための必要性も存在する。２つまたは３つの変異ＥＧＦＲ耐性機構を予防または抑制することができる組合せ処置の戦略を設計することは当然である。
したがって、本発明の目的は、現在使用され、および／または先行技術において公知の、処置／処置の方法と比較して、特定の利点を提供する、組合せ処置／組合せ処置の方法を提供することである。これらの利点としては、インビボの有効性（例えば、臨床応答の改善、応答の延長、応答速度の増加、応答の持続時間、応答速度、疾患の安定化速度、安定化の持続時間、疾患の進行までの時間、無進行生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）、後の耐性の出現など）、安全で十分な耐容性を示す投与、ならびに有害事象の頻度および重症度の低減、特に、典型的なＥＧＦＲ媒介有害事象の頻度および重症度の低減が挙げられ得る。
【０００５】
本文脈において、本出願の発明者らは、驚くべきことに、変異選択性の第３世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩ（好ましくは、ＨＭ６１７１３（＝ＢＩ  １４８２６９４＝オルムチニブ））の、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（好ましくは、アファチニブ）との組合せが、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩ単独または変異選択性の第３世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩ単独のいずれかの使用と比較して、臨床成績を改善する可能性を有することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんの処置および／または予防のための方法であって、変異選択性の第３世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩ（本明細書において、「３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤」と称する）および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを組み合わせた投与を含む方法、ならびにこのような活性成分を含む、医学的使用、使用、医薬組成物または組合せ、およびキットに関する。
さらに、本発明は、本明細書にそれぞれ記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを組み合わせて使用することを含む抗がん治療に関する。
腫瘍性の性質の疾患の処置のために、多数の抗がん剤（標的特異的および非標的特異的の抗がん剤を含む）がすでに提案されており、これは、単剤治療として、もしくは２つ以上の薬剤が関与する組合せ治療（例えば、２剤または３剤組合せ治療）として使用することができ、ならびに／または放射線治療（例えば、放射線処置）、放射線免疫治療および／もしくは外科手術と組み合わせてもよい。
【０００７】
たとえ、いくつかの治療剤または治療を組み合わせる概念がすでに提案されているとしても、様々な組合せ治療が、研究下、および臨床試験中であるが、例えば、より良好な治療結果、有益な効果、優れた有効性および／または、例えば、組合せ処置の副作用の低減などの改善された認容性などの、標準的治療を上回る利点を示す、がん疾患の新規かつ効果的な治療のための必要性が依然として存在する。
本発明の目的は、様々な悪性腫瘍を処置または制御するための、本明細書の記載の活性薬剤を用いる組合せ治療（例えば、組合せに関与する活性な構成成分の、協同的、相補的、相互作用的または改善的な効果に基づく）を提供することである。
したがって、１つの態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書にそれぞれ記載の治療有効量の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および治療有効量の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを投与することを含む方法を提供する。
このような組合せ処置は、物質の固定されていない（例えば、自由な）組合せとして、またはキットオブパーツを含む、固定された組合せの形態で与えられてもよい。
別の態様において、本発明は、特に、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、例えば、本明細書に記載のがん疾患を処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書にそれぞれ記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの組合せであって、上記方法が、それを必要とする患者に、治療有効量の組合せを投与することを含む、組合せに関連する。
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤であって、上記方法が、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤を、それを必要とする患者に、本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩと組み合わせて投与することを含む、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤に関連する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩであって、上記方法が、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを、それを必要とする患者に、本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩに関連する。
別の態様において、本発明は、
・本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤（excipient）および／またはビヒクル（vehicle）を含んでいてもよい、第１の医薬組成物または剤形、ならびに
・本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを含む、第２の医薬組成物または剤形、
を含み、ならびに
・１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤および／またはビヒクル
を含んでいてもよいキットに関連する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、
・それを必要とする患者における、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんの処置および／または予防における、同時の（simultaneously）、同時的な（concurrently）、順次の（sequentially）、連続的な（successively）、交互の（alternately）、または別々の（separately）使用のための、印刷された説明書を含む添付文書
をさらに含む前述のキットに関連する。
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、前述のキットに関連する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、
・本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤、
・本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを含み、ならびに
・１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤および／またはビヒクル
を含んでいてもよい医薬組成物に関連する。
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がん（例えば、本明細書の記載のがん疾患など）を処置および／または予防するための医薬組成物を調製するための、本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤の使用であって、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤が、本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩと組み合わせて使用される、使用に関連する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がん（例えば、本明細書の記載のがん疾患など）を処置および／または予防するための医薬組成物を調製するための、本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの使用であって、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩが、本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用される、使用に関連する。
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がん（例えば、本明細書の記載のがん疾患など）を処置および／または予防するための医薬組成物を調製するための、本明細書にそれぞれ記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの使用に関連する。
別の態様において、本発明は、例えば、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がん（例えば、本明細書の記載のがん疾患）を処置および／または予防するための、本明細書にそれぞれ記載の、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを含むか、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩからなるか、または３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩから実質的になる、本発明による、組合せ、組成物またはキットに関連する。
別の態様において、本発明は、１つまたは複数の他の治療剤をさらに含んでいてもよい、本発明による、組合せ、組成物またはキットに関連する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、１つまたは複数の他の治療剤を投与すること、または１つまたは複数の他の治療剤が関与することをさらに含んでいてもよい、本発明による、方法、または使用のための３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤、または使用のための不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩ、または使用、または使用のための医薬組成物、または使用のためのキットに関連する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤
本発明の意味における３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤は、野生型ＥＧＦＲをある程度残しているＥＧＦＲ変異アイソフォームを選択的に阻害する化合物である。好ましくは、この阻害は、不可逆的である。
好ましくは、本発明における３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤は、Ｎ−（３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−アクリルアミド（化合物Ａ、ＢＩ  １４８２６９４およびＨＭ  ６１７１３ならびにオルムチニブとしても公知）である。本明細書において使用される「３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤」という用語は、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の形態の化合物Ａも含む。これは、全ての固体、好ましくは、結晶形態、ならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物の全ての結晶形態の化合物Ａも含む。
【００１４】
化合物Ａ：Ｎ−（３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−アクリルアミド
【化１】
2019516728.tif 000002
化合物Ａ、その合成および性質は、その全体が参照によって組み込まれる国際公開第２０１１／１６２５１５号パンフレットに開示されている（実施例化合物１、３３頁）。
【００１５】
化合物Ａは、低分子の上皮性増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）変異特異的阻害剤である。化合物Ａは、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ（現在、承認されているＥＧＦＲ標的剤であるゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブに対する獲得耐性と関連する）を含むＥＧＦＲ変異、およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する感受性を付与する変異（ＥＧＦＲ  Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒなどを含む）を有する、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置のための、新規な経口治療として評価されている。インビトロのデータは、化合物Ａが、野生型ＥＧＦＲと比較して、変異型のＥＧＦＲに対するより強力な酵素阻害活性を有する、不可逆的ＥＧＦＲ変異特異的キナーゼ阻害剤であることを確認する。これは、共有結合し、共通のＥＧＦＲ変異体（Ｌ８５８Ｒおよびエクソン１９欠失）およびＴ７９０Ｍを含む特定の珍しいＥＧＦＲ変異体の触媒活性を不可逆的に遮断する。ＥＧＦＲ変異体をＥＧＦＲの野生型細胞株と比較する細胞アッセイにおいて、化合物Ａは、野生型ＥＧＦＲ受容体を発現する細胞の阻害について観察されたものよりも約３５倍低い濃度で、変異細胞株の増殖の強力な阻害を示す。異なるＮＳＣＬＣモデル（ＨＣＣ８２７（ＥＧＦＲＤｅｌＥ７４６−Ａ７５０）およびＨ１９７５（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ））を使用するマウスにおける複数のインビボの異種移植の研究は、単一の薬剤として、化合物Ａの抗腫瘍活性を確認した。腫瘍縮小が、全てのモデルにおいて観察された。抗腫瘍の有効性は、スケジュール（１日１回対１日２回の投与）と無関係であり、臨床的に適切な曝露で、マウスによって許容された。化合物Ａは、新規な第３世代のＥＧＦＲ変異特異的ＴＫＩであり、現在、ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣの患者の処置のための一次治療および二次治療において研究されている。
【００１６】
したがって、本発明における３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ロシレチニブ（ＣＯ−１６８６）、ＡＳＰ８２７３、ＰＦ−０６７４７７７５、アビチニブ（ＡＣ００１０）およびＥＧＦ８１６、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択することができる。これらの化合物の合成および性質も、当技術分野において公知である。
１つの態様において、本明細書に記載の本発明の様々な実施形態において使用される３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤の化合物Ａは、塩酸塩の形態である。好ましくは、化合物Ａの塩酸塩の形態は、結晶性二塩酸塩である。
治療において使用するために、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤は、動物またはヒトへの投与を容易にするために適切な医薬組成物中に含まれる。
【００１７】
本発明の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤を投与するための典型的な医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、例えば、注射（皮下、静脈内、筋肉内）および点滴用の溶液、エリキシル剤、乳剤または分散性粉末が挙げられる。医薬活性化合物の含有量は、組成物全体の、０．１〜９０質量％、好ましくは、４０〜６０質量％の範囲、例えば、所望の用量域に達するために十分な量であってもよい。必要により、所望の１日あたりの総用量を送達するために、単回用量を、１日数回、投与してもよい。
【００１８】
典型的な錠剤は、例えば、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロースもしくはラクトースなどの希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸もしくはクロスポビドンなどの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤、および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどの放出を遅らせる薬剤と組み合わせてもよい活性物質を混合することによって得てもよい。錠剤は、例えば、直接圧縮またはローラー圧縮によるなどの通常のプロセスによって、調製されてもよい。錠剤はまた、いくつかの層を含んでいてもよい。
【００１９】
コーティング錠は、錠剤と類似的に製造されたコアを、錠剤のコーティングに通常使用される物質、例えば、コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）もしくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることによって調製されてもよい。遅延放出を達成するため、または不適合性を防止するために、コアは、多数の層で構成されていてもよい。同様に、錠剤のコーティングは、場合により、錠剤のための上述の賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための多数の層で構成されていてもよい。
活性物質を含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは砂糖などの甘味剤、およびフレーバー増強剤、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物などの香味剤をさらに含有していてもよい。これらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助剤もしくは増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物などの湿潤剤、またはｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含有していてもよい。
【００２０】
注射および点滴用の溶液は、例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加し、乳化剤および／または分散剤を使用してもよい、通常の方法で調製されるが、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒は、溶解剤または溶解助剤として使用されてもよく、注射バイアルもしくはアンプルまたは点滴ボトルに移されてもよい。
活性物質を含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、ラクトースまたはソルビトールなどの不活性担体と混合し、それをゼラチンカプセルに詰めることによって、調製されてもよい。
典型的な坐剤は、例えば、活性物質を、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体などの、この目的のために提供される担体と混合することによって、作成されてもよい。
【００２１】
使用され得る賦形剤としては、例えば、水、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油またはゴマ油）、モノまたは多官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）などの有機溶媒、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトースおよびグルコース）などの担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【００２２】
本発明の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤は、通常の方法によって、好ましくは、経口または非経口経路によって、最も好ましくは、経口経路によって、投与される。経口投与のために、錠剤は、上述の担体とは別に、デンプン、好ましくは、ジャガイモデンプン、ゼラチンなどのような様々な添加剤と一緒に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムなどの添加剤を含有していてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠プロセスのために、同時に使用されてもよい。水性懸濁剤の場合において、活性物質は、上述の賦形剤に加えて、様々なフレーバー増強剤または着色剤と組み合わせられてもよい。
非経口的な使用のために、適切な液体担体を有する活性物質の溶液が使用されてもよい。
経口使用のための用量は、１日あたり１ｍｇ〜２０００ｍｇであり（例えば、化合物Ａについて、本明細書に記載の本発明の様々な実施形態における用量は、１日あたり３００ｍｇ〜１２００ｍｇである）、より好ましい実施形態において、１日あたり５００ｍｇ〜９００ｍｇであり、最も好ましくは、１日あたり８００ｍｇである。静脈内使用のための用量は、１時間あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１時間あたり５ｍｇ〜５００ｍｇの間である。投与される全ての量は、化合物Ａの遊離塩基を指し、薬学的に許容される塩または他の固体形態、例えば、化合物Ａの二塩酸塩が使用される場合、比例的に、より高くてもよい。好ましくは、１日用量は、１日１回（ｑ．ｄ．）投与される。
【００２３】
しかしながら、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔に応じて、時々、規定量から逸脱する必要があってもよい。したがって、いくつかの場合において、上記で与えられた最小用量よりも少ない量で使用するのに十分であってもよいが、他の場合において、上限を越える必要があってもよい。多くの量が投与される場合、１日にわたって、多数の、より少ない用量にまで、用量を分割することが望ましい場合がある。
不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩ
本発明の意味における不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、アファチニブ（化合物Ｂ）である。
【００２４】
アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）は、低分子の、強力で選択的な不可逆的ＥｒｂＢファミリー遮断剤である。前臨床モデルにおいて、これは、ＥｒｂＢ受容体を共発現することが知られている４つのヒト細胞株に由来する確立された皮下腫瘍の腫瘍増殖阻害および退行をもたらす、ＥｒｂＢファミリーメンバーのＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４によって形成される、全てのホモ二量体およびヘテロ二量体からのシグナル伝達を効果的に阻害する。アファチニブは、腫瘍が、ＥＧＦＲ活性化変異を持つ、進行性または転移性ＮＳＣＬＣの患者を処置するための単剤治療として承認されている。
化合物Ｂ（アファチニブ）の化学構造を以下に表す。
【化２】
2019516728.tif 000003
【００２５】
この化合物の塩基の形態は、国際公開第０１／２７０８１号パンフレット（実施例化合物１（１０））に記載されており、二マレイン酸塩の形態は、国際公開第２００５／０３７８２４号パンフレットに記載されている。腫瘍性疾患の処置のためのこの分子の使用は、国際公開第２００７／０５４５５０号パンフレット、国際公開第２００８／０３４７７６号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６９９６２号パンフレットに記載されている（これらの全体が、参照により、全て組み込まれる）。
この化合物の二マレイン酸塩の形態（以下に表す）は、この塩の形態を、医薬としての開発のために特に適したものにする、性質を有する。
【化３】
2019516728.tif 000004
したがって、１つの態様において、本明細書に記載の本発明の様々な実施形態において使用される、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの化合物Ｂは、その二マレイン酸塩の形態であり、好ましくは、結晶性二マレイン酸塩の形態である。
治療において使用するために、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの化合物Ｂは、動物またはヒトへの投与を容易にするために適切な医薬組成物中に含まれる。
【００２６】
化合物Ｂの二マレイン酸塩を含む、適切な担体系（製剤）、特に、固形の経口製剤、例えば、錠剤は、国際公開第２００９／１４７２３８号パンフレット（この全体が、参照により、組み込まれる）に開示されており、例えば、錠剤は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまたは７０ｍｇの化合物Ｂ（遊離塩基）に相当する化合物Ｂの二マレイン酸塩を含有する。２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇおよび５０ｍｇの化合物Ｂ（遊離塩基）に相当する化合物Ｂの二マレイン酸塩の含量を有する錠剤は、市販されている（Ｇｉｏｔｒｉｆ（登録商標））。
【００２７】
したがって、化合物Ｂについて、本明細書に記載の本発明の様々な実施形態における用量は、好ましくは、１日あたり２０ｍｇ〜５０ｍｇであり、より好ましい実施形態において、１日あたり４０ｍｇ〜５０ｍｇである（全ての範囲は、化合物Ｂの遊離塩基の対応する量を指す）。１日用量は、好ましくは、１日１回（ｑ．ｄ．）投与される。
化合物Ｂおよびその使用のより詳細な説明のために、これは、製品概要（この全体が、参照により、組み込まれる）に述べられている。
本発明の１つの実施形態において、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、化合物Ｂ（アファチニブ）またはその薬学的に許容される塩（好ましくは、その二マレイン酸塩）である。
さらに、本発明における不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩはまた、ダコミチニブまたはその薬学的に許容される塩であってもよい。この化合物の合成および性質も、当技術分野において公知である。
【００２８】
組合せ治療
本発明において、本発明による、組合せ、組成物、キット、方法、使用または使用のための化合物は、活性成分または構成成分の、同時の、同時的な、順次の、連続的な、交互の、または別々の投与と考えてもよいことが理解されるべきである。従属的または独立的のいずれかで製剤された、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、投与することができ、例えば、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩが、同じ医薬組成物／剤形の一部として、または、好ましくは、別々の医薬組成物／剤形のいずれかで、投与されてもよいことを理解されたい。
【００２９】
本文脈において、本発明の意味における「組合せ」または「組み合わされた」とは、限定されるものではないが、２つ以上の活性成分の混合または組合せをもたらす生成物を含み、例えば、構成成分もしくは成分の、同時の、同時的な、順次の、連続的な、交互の、または別々の使用などの、固定の、および固定されていない（例えば、自由な）組合せ（キットを含む）および使用の両方を含む。「固定の組合せ」という用語は、活性成分が、単一の実体または用量の形態で、患者に、同時に、両方投与されることを意味する。「固定されていない組合せ」という用語は、活性成分が、患者に、別々の実体として、同時に、同時的にまたは特定の時間制限を伴わずに別々に、のいずれかで、両方投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内で、２つの化合物の治療的に有効なレベルを提供する。後者は、カクテル治療、例えば、３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００３０】
３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの投与は、活性構成成分または活性成分の同時投与によって、例えば、１つの単一の製剤もしくは剤形または２つの別々の製剤もしくは剤形で、同時または同時的に、これらを投与することによって、行われてもよい。あるいは、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの投与は、例えば、２つの別々の製剤または剤形のように、別々または交互に、活性構成成分または活性成分を投与することによって、行われてもよい。
例えば、同時投与は、実質的に同じ時点での投与を含む。この投与の形態は、「併用」投与とも称される。同時的投与は、同じ一般的な期間、例えば、同じ日であるが、必ずしも同じ時点ではなく、活性薬剤を投与することを含む。交互投与は、ある期間中、例えば、数日または１週間にわたって、１つ薬剤の投与、続いて、その後の期間中、例えば、数日または１週間にわたって、他の薬剤の投与、次いで、１回または複数回のサイクルでこのパターンを繰り返すことを含む。順次投与または連続投与は、第１の期間中（例えば、数日または１週間にわたって）、１つまたは複数の用量を使用して、１つ薬剤を投与し、続いて、第２の期間中（例えば、数日または１週間にわたって）に、１つまたは複数の用量を使用して、他の薬剤を投与することを含む。重複するスケジュールを使用してもよく、これは、必ずしも規則的な順序によらず、処置期間にわたって、異なる日に活性薬剤を投与することを含む。例えば、使用される薬剤および対象の状態により、これらの一般的な指針に対する変更もまた、使用してもよい。
【００３１】
本発明の組合せの要素は、当業者に慣習的な方法によって、例えば、経口、腸管、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮もしくは皮下の注射、またはインプラント）、経鼻、経膣、直腸または局所経路の投与によって、（従属的または独立的にかかわらず）投与されてもよく、単独または一緒に、それぞれの投与経路に適した、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはビヒクルを含有する、適切な用量単位の製剤に製剤されてもよい。
したがって、本発明の１つの態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がん（例えば、本明細書に記載のがん障害など）を処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、（本明細書にそれぞれ記載の）治療有効量の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および治療有効量の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを投与することを含み、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤が、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩと、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に投与される、方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤であって、上記方法が、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤を、本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩと組み合わせて投与することを含み、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤が、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩと、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に投与される、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤を提供する。
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用のための、本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩであって、上記方法が、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを、本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与することを含み、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩが、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に投与される、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がん（例えば、本明細書の記載のがん疾患など）を処置および／または予防するための医薬組成物を調製するための、本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤の使用であって、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤が、本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩと組み合わせて使用され、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤が、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩと、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に投与される、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤の使用を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がん（例えば、本明細書に記載のがん疾患など）を処置および／または予防するための医薬組成物を調製するための、本明細書の記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの使用であって、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩが、本明細書の記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用され、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩが、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に投与される、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩの使用を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、腫瘍性疾患もしくは過剰増殖性疾患、特に、がんを処置および／または予防する方法における使用ための、
・本明細書に記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでいてもよい、第１の医薬組成物あるいは剤形、ならびに
・本明細書に記載の不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される、担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでいてもよい、第２の医薬組成物あるいは剤形
を含むキットであって、第１の医薬組成物が、第２の医薬組成物と、同時に、同時的に、順次、連続的に、交互に、または別々に投与される、キットを提供する。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、キット、使用、方法および使用のための化合物の構成成分（すなわち、組み合わせのパートナー）は、同時に投与される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、キット、使用、方法および使用のための化合物の構成成分（すなわち、組み合わせのパートナー）は、同時的に投与される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、キット、使用、方法および使用のための化合物の構成成分（すなわち、組み合わせのパートナー）は、順次投与される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、キット、使用、方法および使用のための化合物の構成成分（すなわち、組み合わせのパートナー）は、連続的に投与される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、キット、使用、方法および使用のための化合物の構成成分（すなわち、組み合わせのパートナー）は、交互に投与される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、キット、使用、方法および使用のための化合物の構成成分（すなわち、組み合わせのパートナー）は、別々に投与される。
好ましい実施形態において、本明細書に記載の３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤は、経口投与される。
別の好ましい実施形態において、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、経口投与される。
投与される活性化合物の「治療有効量」は、疾患もしくは障害を、予防、緩和または処置するために必要な最小量である。
【００３６】
本発明の組合せは、治療的に有効な、単一または分割された１日用量で投与されてもよい。活性構成成分の組合せは、単剤治療における治療的に有効なこのような用量、または単剤治療において使用される用量よりも低い用量であるが、組み合わせると、所望の（一緒に）治療有効量をもたらすこのような用量で、投与されてもよい。
本発明の特定の実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、方法、使用および使用のための化合物は、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤が、本明細書の上記で示した化合物Ａであり、不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩが、本明細書の上記で示した化合物Ｂ（アファチニブ）である、このような組合せ、組成物、キット、方法、使用および使用のための化合物に関する。
【００３７】
本発明の特定の実施形態（実施形態Ａ）において、本発明による、組合せ、組成物、キット、方法、使用および使用のための化合物は、実施形態の項目Ａ１〜Ａ１４（表１）による、３Ｇ−ＥＧＦＲ阻害剤および不可逆的（第２世代）ＥＧＦＲ  ＴＫＩのこのような個々のペアを指す。
【００３８】
【表１】
2019516728.tif 000005
本発明による、組合せ、組成物、キット、方法、使用および使用のための化合物は、腫瘍性障害および過剰増殖性障害の処置ならびに／または予防のために有用である。
特定の実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、方法、使用および使用のための化合物は、腫瘍性障害および過剰増殖性障害の処置のために有用である。
特定の実施形態において、過剰増殖性障害は、がんである。
【００３９】
がんは、がんが生じる組織の種類（組織学的な種類）によって、および原発部位、またはがんが、最初に発生した身体内の位置による、２つの方法で分類される。がんが発生する最も一般的な部位としては、皮膚、肺、乳房、前立腺、結腸および直腸、子宮頸部および子宮、ならびに血液の区画が挙げられる。
【００４０】
本発明による、組合せ、組成物、キット、方法、使用および使用のための化合物は、例えば、限定されないが、以下を含む、様々ながん疾患の処置において、有用である。
・成人脳腫瘍、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児上衣腫、小児髄芽腫、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児視覚路および視床下部膠腫、ならびに他の小児脳腫瘍などの脳に関するがん；
・乳がん；
・肛門がん、肝外胆管がん、消化管カルチノイド腫瘍、胆管細胞がん、結腸がん、食道がん、胆嚢がん、成人原発性肝がん（肝細胞がん、肝芽腫）、小児肝臓がん、膵臓がん、直腸がん、小腸がんおよび胃（胃の）がんなどの消化／胃腸に関するがん；
・副腎皮質がん、消化管カルチノイド腫瘍、膵島細胞がん（膵内分泌部）、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍および甲状腺がんなどの内分泌に関するがん；
・眼内メラノーマおよび網膜芽細胞腫などの眼に関するがん；
・膀胱がん、腎臓（腎細胞）がん、陰茎がん、前立腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、精巣がん、尿道がん、ウィルムス腫瘍ならびに他の小児腎腫瘍などの尿生殖器に関するがん；
・小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍および精巣がんなどの胚細胞に関するがん；
・子宮頸がん、子宮内膜がん、妊娠性絨毛性腫瘍、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、子宮肉腫、膣がんおよび外陰がんなどの婦人科がん；
・下咽頭がん、咽頭がん、口唇がんおよび口腔がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、上咽頭がん、中咽頭がん、副鼻腔がんおよび鼻腔がん（例えば、副鼻腔扁平上皮がん）、副甲状腺がんならびに唾液腺がんなどの頭頸部に関するがん；
・成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病などの白血病；ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、妊娠中ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症などのリンパ腫；などの血液系／血液に関するがん、ならびに慢性骨髄増殖症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群および骨髄異形成疾患／骨髄増殖性疾患などの他の血液系／血液に関するがん；
・ユーイング家族腫瘍、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、小児横紋筋肉腫、成人軟部肉腫、小児軟部肉腫および子宮肉腫；血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａｓ）ならびに血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）などの筋骨格に関するがん；
・成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、ならびに神経芽細胞腫、下垂体腫瘍および原発性中枢神経系リンパ腫などの他の脳腫瘍などの神経に関するがん；
・非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、肺の扁平上皮がん（ＳＣＣ）、悪性中皮腫、胸腺腫および胸腺がんなどの呼吸器／胸部に関するがん；
・皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、カポジ肉腫、メラノーマ、メルケル細胞がんおよび皮膚がんなどの皮膚に関するがん；
・小円形青色細胞腫瘍。
【００４１】
さらなる実施形態において、本発明の、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む、造血系のがん；食道がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がんならびに胆嚢がんおよび胆管がんを含む、消化管のがん；腎臓がん、前立腺がんおよび膀胱がん；乳がん、卵巣がん、子宮頸がんおよび子宮内膜がんを含む、婦人科がん；悪性メラノーマを含む、皮膚がんおよび頭頸部がん；ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫およびユーイング肉腫のような小児がん；神経膠芽腫のような脳がん；骨肉腫、軟部肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫のような肉腫；非小細胞肺がん、中皮腫および甲状腺がんを含む、肺がんの処置において有益である。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩＢ／ＩＶ）、ＮＳＣＬＣ腺がん、扁平上皮組織を有するＮＳＣＬＣ、非扁平上皮組織を有するＮＳＣＬＣを含む）を処置するために使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺がんの処置において使用される。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲの、異常活性化もしくは増幅、または変異によって特徴付けられる、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有するがんの処置において使用される。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入、もしくはＥＧＦＲエクソン１９欠失（Ｄｅｌ１９）、もしくはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、もしくはＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、またはこれらのいずれかの組合せを有するがんの処置において使用される。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、少なくとも１つのＥＧＦＲ変異が、Ｄｅｌ１９（エクソン１９における欠失）、Ｌ８５８ＲおよびＴ７９０Ｍから選択される、１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有するがんの処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲ変異Ｄｅｌ１９を有するがんの処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲ変異Ｌ８５８Ｒを有するがんの処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲ変異Ｔ７９０Ｍを有するがんの処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される少なくとも２つのＥＧＦＲ変異を有するがんの処置において使用される。
【００４６】
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入、もしくはＥＧＦＲエクソン１９欠失（Ｄｅｌ１９）、もしくはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、もしくはＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、またはこれらのいずれかの組合せを有する、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺がんの処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、少なくとも１つのＥＧＦＲ変異が、Ｄｅｌ１９（エクソン１９における欠失）、Ｌ８５８ＲおよびＴ７９０Ｍから選択される、１つまたは複数のＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺がんの処置において使用される。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される少なくとも２つのＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺がんの処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲ変異Ｄｅｌ１９を有する、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺がんの処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲ変異Ｌ８５８Ｒを有する、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺がんの処置において使用される。
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、ＥＧＦＲ変異Ｔ７９０Ｍを有する、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、特に、ＮＳＣＬＣ腺がんの処置において使用される。
【００４８】
本発明による組合せ治療の治療適用性は、患者の、一次処置、二次処置、三次処置、またはさらなる処置を含んでいてもよい。がんは、１つもしくは複数の抗がん処置に対して、転移性、反復性、再発性、耐性または抵抗性であってもよい。したがって、患者は、処置未経験であってもよく、または以前に１つもしくは複数の抗がん治療を受けていてもよく、患者は、疾患が完全に治癒していない。
１つもしくは複数の抗がん剤（例えば、単一の構成成分の組合せ、または標準化学療法剤）に対して再発性および／または耐性を有する患者はまた、例えば、二次処置または三次処置のサイクル（１つまたは複数の他の抗がん剤とさらに組み合わされてもよい）のための、例えば、追加の組合せとして、または置換処置としての、本発明による組合せ処置に適する。
【００４９】
したがって、開示される本発明の組合せ治療のいくつかは、がんが再発した対象、またはがんが薬剤耐性もしくは多剤耐性になった対象、またはがんが１つもしくは複数の抗がん剤（例えば、単一の構成成分の組合せまたは標準的な化学療法剤）による、一次、二次またはそれ以上の単剤治療または組合せ治療に失敗した対象を処置するのに有効である。
最初に抗がん薬に応答するがんは、再発し得、例えば、用量を増加した抗がん薬の投与にもかかわらず、抗がん薬が、もはやがんを有する対象の処置に有効ではない場合に、抗がん薬に対して耐性になる。２つまたはそれ以上の抗がん薬に対して耐性が発達したがんは、多剤耐性であると言う。
【００５０】
したがって、本発明の組合せ処置のいくつかの方法において、患者が最初もしくは以前に投与された１つまたは複数の薬剤に対する耐性を有するかまたは耐性が発達している場合、二次または三次で投与される本発明による組合せによる処置が、開始される。患者は、それぞれの薬剤による処置の単一の治療単位のみを受けてもよく、または１つ、２つもしくはそれ以上の薬剤による複数の治療単位を受けてもよい。
それ故に、特定の例において、本発明による組合せ治療は、最初もしくは追加の、処置の組合せ、置換または維持を含んでいてもよい。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態において、本発明による、組合せ、組成物、キット、使用、方法および使用のための化合物は、処置未経験である、すなわち、これらのがん疾患が、以前に処置されていない、（本明細書に記載のがんを患っている、特に、本明細書に記載のＮＳＣＬＣを患っている）複数のがん／１つのがんの患者の処置において使用される。さらなる実施形態において、（本明細書に記載のがんを患っている、特に、本明細書に記載のＮＳＣＬＣを患っている）複数のがん／１つのがんの患者は、エルロチニブおよびゲフィチニブから選択される第１世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩで以前に処置されている。さらなる実施形態において、（本明細書に記載のがんを患っている、特に、本明細書に記載のＮＳＣＬＣを患っている）複数のがん／１つのがんの患者は、アファチニブおよびダコミチニブから選択される第２世代のＥＧＦＲ  ＴＫＩで以前に処置されている。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。本明細書に記載のものに加えて、本発明の様々な改変は、本開示から、当業者には明らかになってもよい。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。
本明細書に引用された全ての特許出願は、それらの全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
参照
2019516728.tif 000006
2019516728.tif 000007
【実施例】
【００５２】
（例１）
ＥＧＦＲ変異性の局所進行性または転移性非小細胞肺がんの患者における、アファチニブ（化合物Ｂ）と組み合わせる、ＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）のフェーズＩｂ試験
序論
ここで提案された試験は、ＥＧＦＲ変異性の局所進行性または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の患者における、アファチニブ（化合物Ｂ）と組み合わせるＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）の効果を調べるものである。
【００５３】
目的
用量設定：ＥＧＦＲ  ＴＫＩで以前に処置されたか、もしくは処置されていない、ＥＧＦＲ変異性の局所進行性／転移性ＮＳＣＬＣの患者における、アファチニブ（化合物Ｂ）と組み合わせるＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）の最大耐用量（ＭＴＤ）および抗腫瘍活性を決定すること。
拡大：ＥＧＦＲ  ＴＫＩ未経験の患者におけるアファチニブ（化合物Ｂ）と組み合わせるＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）の抗腫瘍活性を評価すること。
方法論
用量設定パートと続く拡大パートを有する、前向き、非盲検、非無作為化フェーズＩ試験。
診断
局所進行性（ステージＩＩＩｂ）または転移性（ステージＩＶ）のＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの患者。
【００５４】
組み入れの主な基準
・肺の非扁平上皮がん（ＮＳＣＬＣ）の病理学的に確認された診断；
・局所進行性（ステージＩＩＩｂ）または転移性（ステージＩＶ）のＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ；
・ＥＧＦＲ  ＴＫＩ感受性に関連することが知られている、少なくとも１つの実証されたＥＧＦＲ変異、例えば、Ｄｅｌ  １９、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉ；
・ＥＧＦＲ  ＴＫＩで事前に処置された患者について：最も近い以前の処置中またはその後に、放射線学的に確認された、疾患の進行または再発；
・拡大パートのみ：ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって正確に測定することができる、少なくとも１つの標的病変（脳を除く）。標的病変が１つのみで、この病変の生検が必要な患者において、ベースラインイメージングは、生検の少なくとも２週間後に行われなければならない。
・以前の処置：
〇用量設定パート：処置未経験またはＥＧＦＲ  ＴＫＩ（第１世代および／または第２世代および／または第３世代）で事前処置。ステージＩＩＩｂ／ステージＩＶのＮＳＣＬＣのために、１つの化学療法の治療経験および１つの免疫療法の治療経験は許可される。
〇拡大パート：以前にＥＧＦＲ  ＴＫＩ処置がない（ＥＧＦＲ  ＴＫＩ未経験）、１つの化学療法の治療経験は許容される。
・拡大パートのみ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｕｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１によって正確に測定することができる、少なくとも１つの標的病変（脳を除く）。
・米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の成績が、スコア０または１
・以下の全てとして定義される適切な臓器の機能：
〇好中球絶対数（ＡＮＣ）が≧１．５×１０9／Ｌ；ヘモグロビンが≧９．０ｇ／ｄＬ；試験の投薬の開始の４週間以内に造血成長因子の使用なしで、血小板が≧１００×１０9／Ｌ。
〇総ビリルビンが、正常上限（ＵＬＮ）の≦１．５倍、またはジルベール症候群を有することが既知の患者については≦４×ＵＬＮ。
〇クレアチニンが≦１．５×ＵＬＮ。クレアチニンが＞１．５×ＵＬＮである場合、患者は、同時的クレアチニンクリアランスが≧５０ｍｌ／分（測定またはコッククロフトゴールトの式によって計算される）であれば、適格である。
〇アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）が、実験的に明白な肝臓転移がない場合、≦３×ＵＬＮ、またはそうでなければ≦５×ＵＬＮ。
・試験薬の１回目の投与の際に、≦ＣＴＣＡＥグレード１への（≦ＣＴＣＡＥグレード２でなければならない、脱毛症および安定的な感覚ニューロパチーを除く）、任意の以前の治療に関する毒性からの回復。
【００５５】
除外の主な基準
・ステージＩＩＩｂ／ＩＶのための４次を超える以前の治療。拡大コホート：ステージＩＩＩｂ／ＩＶのための任意の以前の治療。
ａ．放射線治療単独は、治療法としてカウントしない。
ｂ．放射線増感剤および／または抗がん剤の胸腔内投与は、治療法としてカウントしない。
ｃ．治療が疾患の再発の少なくとも６ヶ月前に終了した場合、以前のネオアジュバント／補助的全身療法は、治療法としてカウントしない。
・以下による以前の処置：
ａ．試験処置の初回投与の前に、８日以内または５半減期以内のいずれか長い方で、ＥＧＦＲ−ＴＫＩによる以前の処置。スクリーニング中のＥＧＦＲ  ＴＫＩによる処置は、８日または５半減期の休薬期間が保証される限り、許容される。拡大コホート：ＥＧＦＲ  ＴＫＩによる任意の以前の処置。
ｂ．４週間以内の以前の実験的抗がん治療；試験薬の１回目の投与の２週間以内の、以前の化学療法または抗がん免疫療法（ｍＡｂを除く）または抗がんホルモン処置。
ｃ．試験処置の初回投与の４週間前以内の、事前の抗がんモノクローナル抗体（ｍＡｂ）。
ｄ．以下を除く、試験処置の初回投与の４週間前以内の放射線治療：
−  胸部以外の領域への姑息的放射線治療は、試験処置の初回投与の２週間前まで許容される。
−  試験処置の初回投与の２週間前以内の症候性転位のための単一用量の姑息的放射線治療は、許容されてもよいが、スポンサーと議論しなければならない。
ｅ．試験処置の初回投与の４週間前以内、または試験の計画期間中に予定された大手術。
・ＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）もしくはそのいずれかの賦形剤またはＢＩ  １４８２６９４に類似する化学構造を有する薬物に対する過感受性の既知の病歴。
・アファチニブ（化合物Ｂ）もしくはそのいずれかの賦形剤または類似する化学構造を有する薬物に対する過感受性の既知の病歴。
・治験責任医師によって臨床的に関連すると考えられる、管理不良高血圧、ＮＹＨＡ分類≧３のうっ血性心不全、不安定狭心症または管理不十分な不整脈などの心臓血管の異常の病歴または存在。試験処置の初回投与の６ヶ月前以内の心筋梗塞。
・有効に処置された以下を除く、以前または他の部位での随伴性悪性腫瘍：
〇非メラノーマ皮膚がん
〇子宮頸部上皮内がん
〇乳管内上皮内がん
〇３年を超えて寛解しており、治癒していると考えられる、他の悪性腫瘍。
・既知の前から存在する間質性肺疾患または放射線肺炎。
・治験責任医師の意見で、試験薬の摂取および／もしくは吸収に影響を与え得る、非管理の胃腸障害の任意の病歴または存在（例えば、悪心、嘔吐、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性下痢、吸収障害）。
・既知の活動性Ｂ型肝炎感染（ＨｅｐＢ  ｓＡｇおよび／またはＨｅｐ  Ｂ  ＤＮＡの存在として定義される）、活動性Ｃ型肝炎感染（Ｈｅｐ  Ｃ  ＲＮＡの存在として定義される）および／または既知のＨＩＶキャリア。
・治験責任医師の意見で、患者の危険性を増加させる、活動性の感染性疾患
・左室駆出分画率（ＬＶＥＦ）＜５０％
・軟髄膜のがん腫症
・非管理もしくは症候性の脳または硬膜下転移の存在あるいは病歴、ただし、治験責任医師によって安定しているとみなされ、かつ局所治療が完了している場合を除く。コルチコステロイドの使用は、用量が、少なくとも４週間安定している場合、許容される。スクリーニングの際に新たに特定された脳の１つの転移／複数の転移を有する患者の組み入れは、患者が、無症状である場合、許容されるだろう。
【００５６】
用量
用量設定パート：
１日１回２０ｍｇの開始用量のアファチニブ（化合物Ｂ）と組み合わせる、ＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）の開始用量は、１日１回６００ｍｇである。
拡大フェーズ：
用量設定パートで決定された、アファチニブ（化合物Ｂ）と組み合わせる、ＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）のＭＴＤ。
投与方法
・ＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）：１日１回ｐ．ｏ．
・アファチニブ（化合物Ｂ）：１日１回ｐ．ｏ．
【００５７】
処置期間
アファチニブ（化合物Ｂ）と組み合わせる、ＢＩ  １４８２６９４（化合物Ａ）は、疾患の進行、容認できない処置に関連する有害事象または処置の中止が必要な他の理由まで、投与される。
【００５８】
エンドポイント
用量設定パートについての主要エンドポイント：
・最大耐用量（ＭＴＤ）
・ＭＴＤ評価期間（最初の２８日の治療単位）中に、用量制限毒性（ＤＬＴ）を伴う患者の数
拡大パートについての主要エンドポイント：
・無増悪生存期間（ＰＦＳ）
用量設定パートおよび拡大パートの両方についての二次エンドポイント：
・客観的応答（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による、ＣＲ、ＰＲ）
・疾患の管理（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による、ＣＲ／ＰＲ／ＳＤ）
・客観的応答の期間
・疾患の管理の期間
・腫瘍の縮小
【国際調査報告】
2019516728.tif 000022
2019516728.tif 000023
2019516728.tif 000024