(57)【要約】  本発明は式2019523770.tif 000035［式中、Ｘ及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書及び本特許請求の範囲に定義したとおりである］の新規ベンズアゼピンカルボキサミド化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩に関する。これらの化合物はＴＬＲ８アゴニストであり、したがって、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全及び感染症などの治療のための医薬として有用でありうる。【選択図】なし
2019523770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2019523770.tif 000031
［式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
ＸはＮ又はＣＲ７であって、Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択される］
のベンズアゼピンカルボキサミド化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１がｎ−プロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がｎ−プロピル、イソブチル及びシクロプロピルメチルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２がｎ−プロピルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４がメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＲ７であり、Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が水素又はハロゲンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（７−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（４，４−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（６−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−メチル−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−フルオロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、及び
２−アミノ−８−（６−メトキシ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ＴＬＲアゴニストで媒介されうる疾患の治療のための医薬としての使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＴＬＲアゴニストで媒介されうる疾患の治療、具体的にがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群から選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
ａ）式ＩＩの化合物
2019523770.tif 000032
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義したとおりであり、ＰＧは保護基である］
を、式ＩＩＩの化合物
2019523770.tif 000033
［式中、Ｘ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義したとおりであり、ＰＧ１は保護基である］
と、カップリング剤の存在下に塩基性条件でカップリングさせて、保護基ＰＧ及びＰＧ１を酸性条件で除去し、式Ｉの化合物
2019523770.tif 000034
［式中、Ｘ及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１に定義したとおりである］
を得る方法を含み、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬活性を有する新規のジヒドロピリミジニルベンズアゼピンカルボキサミド化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの潜在的使用に関する。
【０００２】
具体的には、本発明は式
2019523770.tif 000003
［式中、Ｘ及びＲ１〜Ｒ６は、以下に説明するとおりである］の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００３】
本化合物はＴＬＲアゴニストである。より詳細には、本化合物はＴＬＲ８アゴニストであり、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全及び感染症の治療及び予防（例えば、ワクチン接種）に有用でありうる。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、及びマスト細胞のような免疫系の細胞上だけでなく、内皮細胞、上皮細胞、さらに腫瘍細胞などの様々な非免疫細胞上にも発現する膜貫通受容体のファミリーである（Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384）。細菌及び真菌成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に発現し（すなわちＴＬＲ１、２、４、５及び６）、一方、ＴＬＲ３、７、８及び９のようなウイルス又は微生物の核酸を認識する他のものは、エンドリソソーム／ファゴソーム区画に局在し（Henessy et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307）、主に骨髄系統の細胞により発現されることが見出されている。ＴＬＲライゲーションは、特異的活性化配列並びに特異的ＴＬＲ及び細胞型に対する応答を有する、ＮＦ−κＢ及びＩＲＦ依存性経路の活性化につながる。ＴＬＲ７は、全ての樹状細胞のサブタイプに（ＤＣ及びここではｐＤＣ、形質細胞様ＤＣにおいて高く）主に発現され、ＩＦＮαの刺激時にＢ細胞内に誘導されうる（Bekeredjian-Ding et al. J. Immunology 2005, 174:4043-4050）一方で、ＴＬＲ８発現は、むしろ単球、マクロファージ及び骨髄ＤＣに限定される。ＭｙＤ８８を介したＴＬＲ８シグナル伝達は、細菌性の一本鎖ＲＮＡ、小分子アゴニスト及び最近発見されたマイクロＲＮＡ（Chen et al. RNA 2013, 19:737-739）により活性化されうる。ＴＬＲ８の活性化は、様々な炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ−６、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αなどの産生、並びに共刺激分子、例えばＣＤ８０、ＣＤ８６及びケモカイン受容体などの発現の増強をもたらす（Cros et al. Immunity 2010, 33:375-386）。加えて、ＴＬＲ８活性化は、初代ヒト単球内にＩ型インターフェロン（ＩＦＮβ）を誘導しうる（Pang et al. BMC Immunology 2011, 12:55）。
【０００５】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体両方の小分子アゴニスト、並びにワクチンアジュバント又はコンジュゲートとしての使用のために修飾されたアナログが、多くの特許（すなわち国際公開第１９９２０１５５８２号、国際公開第２００７０２４６１２号、国際公開第２００９１１１３３７号、国際公開第２０１００９３４３６号、国際公開第２０１１０１７６１１号、国際公開第２０１１０６８２３３号、国際公開第２０１１１３９３４８号、国際公開第２０１２０６６３３６号、国際公開第２０１２１６７０８１号、国際公開第２０１３０３３３４５号、国際公開第２０１３１６６１１０号及び米国特許出願公開第２０１３２０２６２９号）において同定されている。主にＴＬＲ７アゴニストについて臨床経験が得られているが、高度に特異的なＴＬＲ８アゴニストの使用に焦点を当てた臨床研究はほとんどない。これまで、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）が承認した唯一の小分子薬は、性器疣贅、表在型基底細胞癌及び日光角化症の治療用外用剤としてのＴＬＲ７アゴニストのイミキモド（ＡＬＤＡＲＡ（商標））である。しかしながら、レシキモドのような初期のＴＬＲ７アゴニストの全身適用が、治療レベルでの全般的なケモカインの刺激時に観察される許容不能な心毒性のため断念されている（Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4）。ＴＬＲ８アゴニストについての知識はあまり進歩しておらず、ほとんどがレシキモドのような初期の混合ＴＬＲ７／８アゴニストを用いたデータに限られている。しかしながら、レシキモドアゴニストについて、ＴＬＲ７の刺激能はＴＬＲ８の活性化と比較して優れており、そのためレシキモドの効果の大部分は、ＴＬＲ７活性の効果が占めている。より最近では、ＶＴＸ−２３３７のようなＴＬＲ８に特異的な化合物がＶｅｎｔｉＲＸ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって記載されており（すなわち国際公開第２００７０２４６１２号）、同時にＴＬＲ７の活性化なしにＴＬＲ８の特異的役割を分析することを初めて可能にした。現在、小分子ＴＬＲ８アゴニスト、特に改善された効力又は選択性を有するものに対する必要性が依然として存在する。
【０００６】
本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍及びリンパ腫の治療における使用のため、及び特定の皮膚状態又は疾患、例えばアトピー性皮膚炎などの治療、感染症、好ましくはウイルス性疾患の治療を含むその他の使用のため、並びにがん療法における使用のために製剤化されたワクチン中のアジュバントとしての使用、又は自己免疫疾患の治療における連続刺激による受容体の脱感作による使用のための、このタイプの既知のＴＬＲ８アゴニストを上回る、改善された細胞効力を有するベンズアゼピン化合物を対象とする。
【０００７】
本新規化合物は、ＶＴＸ−２３３７などの既知のＴＬＲ８アゴニストと比較して、ＴＬＲ８での改善された細胞効力によって特徴付けられる。加えて、これらの化合物は、ＴＬＲ８に対して高度に特異的であり、ＴＬＲ７に対しては低い活性しか有しないか、又は全く活性を有しない。より制限されたＴＬＲ８の発現パターンのために、全身に投与されたときに副作用の低減をもたらすことが期待され、したがって、化合物は複合ＴＬＲ７／８アゴニストと比較して、有利な特性を有することが期待される。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は式
2019523770.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
ＸはＮ又はＣＲ７であって、Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択される］
のベンズアゼピン−４−カルボキサミド化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法にも関する。
【００１０】
本発明は、上述の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む医薬組成物にも関する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、ＴＬＲアゴニスト、具体的にＴＬＲ８アゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための治療活性物質としての式Ｉの化合物の使用である。したがって、本発明は、例えばがん及び自己免疫疾患又は感染症などのＴＲＬアゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。さらに、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
【００１３】
本出願に使用される命名法は、別途示されない限りＩＵＰＡＣの系統的命名法に基づく。
【００１４】
用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物及びその溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。
【００１５】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える１個の原子又は原子団を意味する。
【００１６】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組合せで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の置換されていてもよいアルキル基、具体的に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチルである。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００１７】
用語「Ｃ３−７−アルキル」は、同様に、上で定義したように、３〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。ｎ−プロピルが特に好ましい。
【００１８】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、上で定義したように、低級アルキル基であって、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子はシクロアルキル基によって置き換えられているものを指す。具体的に対象となるシクロアルキルアルキル基にはシクロプロピルメチルがある。
【００１９】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、より具体的にシクロプロピルを示す。
【００２０】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、上で定義したように、低級アルキル基であって、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子はシクロアルキル基によって置き換えられているものを指す。具体的に対象となる低級シクロアルキルアルキル基にはシクロプロピルメチルがある。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモを具体的に対象とする。より具体的には、ハロゲンはフルオロ又はクロロを指す。
【００２２】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を指し、用語「低級アルキル」は、前述の意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、具体的にメトキシである。
【００２３】
用語「薬学的に許容される」は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、獣医用途及びヒトの医薬用途にとって許容される医薬組成物を調製するのに有用である材料の属性を表す。
【００２４】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩を形成しうる。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではないものを指す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。塩は例えば、生理学的に適合する鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸など；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、コハク酸又はサリチル酸などと式Ｉの化合物との酸付加塩である。加えて、薬学的に許容される塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加により調製されうる。無機塩基に由来する塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩などが含まれる。有機塩基に由来する塩は、限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂などが含まれる。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態でも存在しうる。具体的に対象とされる式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩又は第三級アミンを有する塩である。
【００２５】
式ＩＩの化合物は、溶媒和、例えば水和もされうる。溶媒和は、製造方法の中でもたらされうるか、又は、例えば式Ｉの初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。用語「薬学的に許容される塩」は、生理的に許容される溶媒和物も含む。
【００２６】
用語「アゴニスト」は、例えばＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著「The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.」（Macmillan Publ. Company, Canada, 1985）の３５頁に定義されている別の化合物又は受容体部位の活性を増強させる化合物を意味する。「完全アゴニスト」は完全応答をもたらすが、「部分アゴニスト」は、受容体集団全体を占めるときでさえ完全より少ない活性化をもたらす。「逆アゴニスト」はアゴニストの効果とは反対の効果をもたらすが、同じ受容体結合部位に結合する。
【００２７】
用語「半数効果濃度」（ＥＣ５０）は、特定のｉｎ  ｖｉｖｏ効果の最大値の５０％を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を意味する。
【００２８】
用語「治療的有効量」は、対象に投与されたとき、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状の発症を予防する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される疾患状態、重症度又は治療される疾患、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当する医師又は獣医師の判断、並びに他の要因に応じて変化するであろう。
【００２９】
詳細には、本発明は、
2019523770.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
ＸはＮ又はＣＲ７であって、Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択される］
の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００３０】
特定の態様において、本発明は、Ｒ１がｎ−プロピルである式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
別の態様において、Ｒ２がｎ−プロピル、イソブチル及びシクロプロピルメチルからなる群から選択される式Ｉの化合物が提供される。具体的には、本発明は、Ｒ１及びＲ２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ３が、水素又はＣ１−７−アルキル、具体的に水素又はメチルである、本明細書で先に定義した式Ｉの化合物に関する。別の態様において、本発明は、Ｒ４が、水素又はＣ１−７−アルキル、具体的に水素又はメチルである、本明細書で先に定義した式Ｉの化合物に関する。より具体的には、Ｒ３及びＲ４の両方は水素である。別の特定の態様において、Ｒ３及びＲ４の両方はメチルである。
【００３３】
さらなる態様において、ＸがＣＲ７であり、Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択される、式Ｉの化合物が提供される。より具体的には、Ｒ７は水素又はハロゲンである。具体的には、ハロゲンはクロロである。
【００３４】
別の態様において、ＸがＮである、式Ｉの化合物が提供される。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ５が、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物に関する。より具体的には、Ｒ５は水素、クロロ、フルオロ又はメチルである。
【００３６】
別の態様において、Ｒ６が水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群から選択される、式Ｉの化合物が提供される。具体的には、Ｒ６は水素、クロロ又はメトキシである。
【００３７】
本発明の特定の化合物は以下のとおりである：
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−N−（シクロプロピルメチル）−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（７−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（４，４−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（６−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−メチル−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−フルオロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド、及び
２−アミノ−８−（６−メトキシ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド。
【００３８】
本発明のさらなる態様は上で定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、その方法は、
ａ）式ＩＩの化合物
2019523770.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義したとおりであり、ＰＧは保護基である］
を、式ＩＩＩの化合物
2019523770.tif 000007
［式中、Ｘ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義したとおりであり、ＰＧ１は保護基である］
と、カップリング剤の存在下に塩基性条件でカップリングさせて、保護基ＰＧ及びＰＧ１を酸性条件で除去し、式Ｉの化合物
2019523770.tif 000008
［式中、Ｘ及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１に定義したとおりである］
を得る方法を含み、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する。
【００３９】
ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に戻るように変換できる誘導体を提供するために、本発明の一般式Ｉの化合物は官能基において誘導体化されうることを理解されたい。ｉｎ  ｖｉｖｏで一般式Ｉの親化合物をもたらすことができる、生理学的に許容され、代謝的に不安定な誘導体も本発明の範囲内である。
【００４０】
具体的には、適切な保護基ＰＧは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジル（Ｂｚ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択されるアミノ保護基である。具体的には、保護基はＢｏｃである。
【００４１】
「酸性条件下で保護基ＰＧを除去すること」とは、保護された化合物を、適切な溶媒中において酸で処理することを意味し、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いることができる。
【００４２】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩのアミンの反応のための適切な「カップリング剤」は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）からなる群から選択される。具体的には、カップリング剤はＴＢＴＵである。適切な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び具体的に、ジイソプロピルエチルアミンを含む。
【００４３】
「塩基性条件で」とは、塩基、具体的にトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び具体的に、ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在を意味する。典型的には、反応は、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、室温で行われる。
【００４４】
本発明はさらに、上に定義された方法により得られる、上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明の化合物は、一般的な方法によって調製されうる。これら化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法は、以下のスキーム及び実施例において提供される。全ての置換基、具体的に、Ｒ１〜Ｒ４は、別途示されない限り、上に定義されたとおりである。さらに、別途明示的に記載されない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。
【００４６】
式Ｉの化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。Ａはアリール環またはヘテロアリール環を表す。
2019523770.tif 000009
【００４７】
式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製されうる。カルボン酸Ａと選択されたアミンＩＶのカップリング反応は式Ｖのアミドを与え、その後Ｂｏｃなどのアミノ保護基で保護され、式ＶＩの化合物を得る。式ＶＩの化合物の加水分解は式ＩＩのカルボン酸をもたらす。式ＩＩのカルボン酸はその後選択されたアリール又はヘテロアリールアミンＩＩＩとカップリングされ、式ＶＩＩのアミドを得る。最後に、式Ｉの化合物はアミノ保護基（例えばＢｏｃ）の脱保護及びｉｎ  ｓｉｔｕの式ＶＩＩのアミドの環化により得られる。いくつかの場合において、式ＶＩＩの化合物は、最後の脱保護工程でまた除去されるであろう、Ｂｏｃ又はＴＢＳのような、アミンＩＶ又はアミンＩＩＩに由来する追加の酸に不安定な保護基を含有してもよい。
【００４８】
式Ａのカルボン酸と選択されたアミンＩＶをカップリングさせるために、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＤＣＭのような溶媒中、常温又は高温において、ＨＢＴＵのようなカップリング試薬が用いられ、式Ｖの化合物を与える。
【００４９】
その後、式Ｖの化合物はアミノ保護基、具体的にＢｏｃで保護され、式ＶＩの化合物を提供する。
【００５０】
式ＶＩの化合物は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏのような混合溶媒中、常温又は高温において、塩基、具体的にＬｉＯＨにより加水分解され、式ＩＩのカルボン酸を得る。
【００５１】
式ＩＩのカルボン酸は、その後適切なカップリング試薬、具体的にＨＡＴＵの支援下、ＤＣＭのような溶媒中、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、常温又は高温において、選択された式ＩＩＩのアリール又はヘテロアリールアミンと反応し、式ＶＩＩの化合物をもたらす。
【００５２】
最後に、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物をジクロロメタン中ＴＦＡで処理（Ｂｏｃ脱保護及びｉｎ  ｓｉｔｕ環化）し、分取ＨＰＬＣによるその後の精製によって得られる。
【００５３】
出発材料の１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１以上の官能基を含有する場合、当該技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような保護基）を重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後半の段階において、当該技術分野で既知の標準的な方法を用いて除去することができる。アミジンでのＢｏｃ保護基以外に、式ＶＩＩの化合物はＢｏｃ又はＴＢＳのような、この工程でまた除去されるであろう、アミンＩＩに由来する追加の酸に不安定な保護基も含有する。
【００５４】
式の１以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは当該技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介してその鏡像体に分離することができるか、又はキラルな吸着剤又はキラルな溶出剤を用いた特定のクロマトグラフ法による鏡像体の分離により分離することができる。
【００５５】
本明細書中で上述のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患の治療のため、具体的にＴＬＲ８アゴニストによって媒介される疾患の治療のための医薬として使用されうる。
【００５６】
本発明において定義される化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞アッセイにおけるＴＬＲ８受容体のアゴニストである。したがって、本発明の化合物は、ＴＬＲ８アゴニストを介した免疫系の活性化から恩恵を受けうる疾患又は医学的状態の治療において、潜在的に有用な薬剤であることが期待される。それらは、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症などの疾患の治療又は予防において有用である。
【００５７】
さらに詳細には、本発明の式Ｉの化合物は、腫瘍学において有用であり、すなわち膀胱がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、肝臓がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍、並びに骨髄を冒す悪性腫瘍（例えば白血病）及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍（例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫）を含む一般的ながんの治療に使用することができ、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防（例えばワクチン接種）及び治療が含まれる。
【００５８】
本発明の式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療にも有用である。「自己免疫疾患」は、個体自身の組織若しくは臓器から生じてこれらに向けられた疾患若しくは障害、又はその共分離若しくは顕在化、又はそれから生じる状態である。「自己免疫疾患」は、臓器特異的な疾患（すなわち免疫応答が内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、胃腸及び肝臓系、腎臓系、甲状腺、耳、神経筋系、中枢神経系などの臓器系に特異的に向けられているもの）又は多くの臓器系を冒す全身性疾患（例えば全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発筋炎など）でありうる。特定の態様では、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織及び／又は結合組織に関連付けられる。
【００５９】
特定の自己免疫疾患には、自己免疫性リウマチ疾患（例えば関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などの狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎）、自己免疫性胃腸及び肝臓障害（例えば炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、脈管炎（例えば、チャーグシュトラウス症候群を含むＡＮＣＡ陰性脈管炎及びＡＮＣＡ関連脈管炎、ウェグナー肉芽腫症、及び顕微鏡的多発性血管炎）、自己免疫性神経障害（例えば多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫性多発ニューロパチー）、腎性障害（例えば糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルガー病）、自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬、蕁麻疹（urticaria、hives）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚エリテマトーデス）、血液障害（例えば血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚障害（例えば内耳疾患及び聴覚損失）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植及び自己免疫性内分泌疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）などの糖尿病関連自己免疫疾患、アジソン病及び自己免疫性甲状腺疾患（例えばグレーブス病及び甲状腺炎））、アレルギー症状及び応答、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、肥満細胞症などのまれなアレルギー性疾患、アレルギー反応、アレルギー性又はアトピー性湿疹を含む湿疹、気管支喘息及び自己免疫性喘息などの喘息、骨髄細胞及びＴ細胞の浸潤を伴う状態、並びに慢性炎症応答が含まれる。
【００６０】
本発明の式Ｉの化合物は、感染症の治療にも有用である。したがって、この化合物は、ウイルス性疾患、具体的にパピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び性器疣贅、一般的疣贅及び足底疣贅を引き起こすもの、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、伝染性軟属腫、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デングウイルス、痘瘡ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳ）、インフルエンザ、おたふくかぜ、及びパラインフルエンザからなる群より選択されるウイルスの感染により引き起こされる疾患の治療において有用でありうる。
【００６１】
この化合物は、細菌性疾患、具体的にマイコバクテリウム属（例えば結核菌、マイコバクテリウム・アビウム及びマイコバクテリウム・レプレ）からなる群より選択される細菌の感染により引き起こされる疾患の治療においても有用でありうる。本発明の式Ｉの化合物はさらに、他の感染症、例えばクラミジア、真菌性疾患（具体的にカンジダ症、アスペルギルス症及びクリプトコックス髄膜炎からなる群より選択される真菌性疾患）、及び寄生虫病（例えばニューモシスチス・カリニ、肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症）の治療においても有用でありうる。
【００６２】
したがって、「ＴＬＲ８アゴニストによって媒介される疾患」という表現は、ＴＬＲ８アゴニストでの免疫系の活性化により治療されうる疾患、例えばがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。具体的には「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。
【００６３】
特定の態様では、「ＴＬＲ８アゴニストにより媒介される」という表現は、膀胱がん、頭頸部がん、肝臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍、並びに骨髄を冒す悪性腫瘍（例えば白血病）及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍（例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫）からなる群より選択されるがんに関し、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防（例えばワクチン接種）及び治療が含まれる。
【００６４】
本発明はまた、上で定義した式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ＴＬＲ８アゴニストにより媒介される疾患の治療に有用な医薬組成物に関する。
【００６５】
さらに、本発明は、治療的活性物質としての、具体的にＴＬＲ８アゴニストにより媒介される疾患の治療のための治療的活性物質としての使用のための、上で定義した式Ｉの化合物に関する。具体的には、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療における使用のための、式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、ＴＬＲ８アゴニストにより媒介される疾患の治療のための方法に関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。具体的には、本発明は、がん、並びにウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための方法に関する。
【００６７】
本発明はさらに、ＴＬＲ８アゴニストにより媒介される疾患の治療のための、上で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６８】
加えて、本発明は、ＴＬＲ８アゴニストにより媒介される疾患の治療のための医薬の調製のための、上で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。具体的には、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための医薬の調製のための、上で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６９】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、がんの治療のレジメンにおいて１以上の追加の治療モダリティと組み合わせることができる。
【００７０】
併用療法には、本発明の化合物の投与の他に、がんの治療に有効な１以上のモダリティの補助的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光線力学治療剤が含まれる。特定の態様では、併用療法は、がんの再発の予防、転移の阻害、又はがん若しくは転移の増殖及び／若しくは拡大の阻害のために使用することができる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような１以上の追加の治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって本発明は、がんの治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を１以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【００７１】
式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療において、単独で又は１以上の追加の治療モダリティと組み合わせて使用することができる。
【００７２】
併用療法には、本発明の化合物の投与の他に、自己免疫疾患の予防又は治療において補助となる１以上のモダリティの補助的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光線力学治療剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような１以上の追加の治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって本発明は、自己免疫疾患の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を１以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【００７３】
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、感染症の治療において、単独で又は１以上の追加の治療モダリティと組み合わせて使用することができる。
【００７４】
併用療法には、本発明の化合物の投与の他に、感染症の予防又は治療において補助となる１以上のモダリティの補助的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、抗ウイルス剤、抗生物質、及び抗真菌剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような１以上の追加の治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって本発明は、感染症の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を１以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
【００７５】
薬理試験
以下の試験を、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施した。
【００７６】
ＴＬＲ８及びＴＬＲ７の活性試験のために、ＨＥＫ−ＢｌｕｅヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）がそれぞれ使用される。これら細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによりヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７の刺激を研究するために設計される。ＳＥＡＰ（分泌された胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−ｂ最小プロモーターの制御下に配置する。したがって、レポーター発現は、２０時間にわたりヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７を刺激すると、ＮＦ−κＢ  プロモーターにより制御される。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性を、６４０ｎｍの波長でＱｕａｎｔｉ  Ｂｌｕｅキット（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）（アルカリホスファターゼの存在下で紫／青に変わる検出媒体）を用いて決定した。ＥＣ５０の値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ分析（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて決定された。
【００７７】
ＶＴＸ−１３３及びＶＴＸ−１３５は、国際特許出願国際公開第２０１１／０２２５０９号に記載された２つの例であり、ＨＥＫ−ｂｌｕｅヒトＴＬＲ７及びＴＬＲ８細胞におけるそれらの活性を表１に示す。
2019523770.tif 000010
【００７８】
注目すべきことに、本特許に記載された新規化合物は、国際公開第２０１１０２２５０９号に記載されたＶＴＸ−１３３及びＶＴＸ−１３５などの既知のＴＬＲ８アゴニストと比較して、ＴＬＲ８において改善した細胞効力を有する。加えて、これらの化合物はＴＬＲ７に対してこれといった活性を有さず、ＴＬＲ８に対して高度に特異的である。したがって、それらは、より制限されたＴＬＲ８の発現パターンのために、複合ＴＬＲ７／８アゴニストと比較して、有利な特性を有することが期待され、全身に投与されたときに副作用の低減をもたらす。
【００７９】
式Ｉによる化合物は、ヒトＴＬＲ８についての上記アッセイにおいて、０．００１μＭから０．０３μＭ、より具体的に０．００１μＭから０．０１５μＭの範囲の活性（ＥＣ５０値）を有し、一方ヒトＴＬＲ７についての上記アッセイにおける活性（ＥＣ５０値）は１００μＭを上回り、このことは化合物がヒトＴＬＲ８に対して非常に高い選択性を示すことを意味する。
【００８０】
例えば、以下の化合物は、上記のアッセイにおいて以下のようなＥＣ５０値を示した。
2019523770.tif 000011
【００８１】
医薬組成物
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば経腸、非経口又は局所投与のための医薬調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与（例えば非経口）又は局所投与（例えば局所又は病巣内注射）されうる。いくつかの例では、医薬製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載のように、特定の組織は、ＴＬＲ８アゴニストにとって好ましい標的である。したがって、ＴＬＲ８アゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、及びウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。
【００８２】
一態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤は、非経口投与される。投与の非経口経路には、限定されないが、経皮、経粘膜、鼻咽頭、肺及び直接注射が含まれる。注射による非経口投与は、限定されないが、ボーラス及び点滴（例えば急速又は緩徐に）を含め、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）及び皮内（ＩＤ）経路を含む任意の非経口注射経路であってよい。経皮及び経粘膜投与は、例えば、担体（例えばジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）の封入、電気インパルス（例えばイオン導入）の適用、又はそれらの組み合わせにより達成されうる。経皮投与のために使用することができる様々な機器がある。非経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、通常ＵＳＰ水又は注射用水中で製剤化され、さらにｐＨバッファー、塩充填剤、防腐剤、及び他の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【００８３】
経皮投与は、ＴＬＲ８アゴニストが皮膚を通過して血流に入ることを可能にすることができるクリーム、リンス、ゲルなどの適用により達成される。経皮投与に適した組成物には、限定されないが、皮膚に直接適用されるか又は経皮デバイス（いわゆる「パッチ」）のような保護担体に組み込まれる、薬学的に許容される懸濁液、オイル、クリーム及び軟膏が含まれる。適切なクリーム、軟膏などの例は、例えば医師用卓上参考書に見出すことができる。経皮透過は、例えば無傷の皮膚を通してそれらの製品を数日以上の期間にわたって連続的に送達する市販のパッチを用いるイオン導入によっても達成することができる。この方法を用いることにより、比較的高濃度の医薬組成物の制御された透過、併用薬物の点滴、及び吸収促進剤の同時使用が可能となる。経皮及び経粘膜経路を介した投与は、連続的又は拍動性であってよい。
【００８４】
肺内投与は、吸入によって達成され、鼻腔内、経気管支及び経肺胞経路などの送達経路を含む。限定されないが、エアロゾルを形成するための懸濁液及び乾燥粉末吸入送達系のための粉末形態を含む、吸入による投与に適した式Ｉの化合物の製剤が提供される。吸入による投与に適したデバイスには、限定されないが、アトマイザー、ヴェポライザー、ネブライザー及び乾燥粉末吸入送達装置が含まれる。呼吸粘膜への送達の他の方法には、点鼻などによる液体製剤の送達が含まれる。点滴と同様の送達はネブライザーの使用により達成されるが、吸入による投与は、好ましくは、（例えば定量噴霧吸入器を介して）個別の用量で達成される。
【００８５】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセルの形態で経口投与されてもよい。
【００８６】
医薬調製物の製造は、記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を、任意選択的に他の治療的に有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性且つ不活性の治療的に適合性の固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、ガレン製剤投与形態にすることにより、当業者によく知られる方式で実現することができる。
【００８７】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。したがって、例えばラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体材料は、例えば植物油、ワックス、油脂、並びに半固体及び液体ポリオールである（ただし軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては、担体は不要でありうる）。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射溶液に適した担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体材料は、例えば天然油又は硬化油、ワックス、油脂、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調製物に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００８８】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤及び乳化剤、稠度改善剤、風味改良剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに抗酸化剤が薬学的アジュバントとして考慮される。
【００８９】
式Ｉの化合物の用量は、コントロールされる疾患、患者の年齢及び個体状態、並びに投与様式に応じて広い範囲内で変動し、言うまでもなく、各特定の症例の個体要件に適合させる。成人患者の場合、一日当たりの用量として約１から１０００ｍｇ、具体的に約１から３００ｍｇが考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物は、単一又は複数の日量単位、例えば１から３用量単位で投与することもできる。
【００９０】
医薬調製物は、約１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を好都合には含有する。
【００９１】
以下の実施例Ｃ１からＣ３は、本発明の典型的な組成物を示しているが、単にその代表例であるにすぎない。
【００９２】
実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる：
2019523770.tif 000012
【００９３】
活性成分をふるいにかけ、結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液を用いて顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮し、それぞれ１２０又は３５０ｍｇの核を得る。核は、上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液で塗られる。
【００９４】
実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる：
2019523770.tif 000013
【００９５】
成分をふるいにかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【００９６】
実施例Ｃ３
注射液は以下の組成を有することができる：
2019523770.tif 000014
【００９７】
活性成分をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、量を１．０ｍｌに調整する。溶液をろ過し、適切な過剰分を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【００９８】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、これらは、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するようには意図されていない。
【実施例】
【００９９】
［使用される略記号］
Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルカルバメート、ｃａｌｃ’ｄ＝計算値、ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール、ｄ＝日、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＥＡ＝酢酸エチル又はＥｔＯＡｃ、ＥＣ５０＝半数効果濃度、ｈ又はｈｒ＝時間，ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ−ＵＶ＝紫外線検出器付高速液体クロマトグラフィー、Ｈｚ＝ヘルツ、ｍｇ＝ミリグラム、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ｍｍ＝ミリメートル、ｍＭ＝ｍｍｏｌ／Ｌ、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ＭＳ＝質量分析法、ＭＷ＝分子量、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＰＥ＝石油エーテル、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー、ｒｔ＝室温、ｓａｔ．＝飽和、ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｓｘｔ＝セクステット、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、μＭ＝マイクロモル／Ｌ、μｍ＝マイクロメートル、ＵＶ＝紫外線検出器、ＯＤ＝光学密度、ＴＬＲ８＝トール様受容体８、ＴＬＲ７＝トール様受容体７、ＮＦ−κＢ＝活性化Ｂ細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー、ＳＥＡＰ＝分泌型胎盤アルカリホスファターゼ、ＩＦＮ−β＝インターフェロン−ベータ。
【０１００】
実施例Ａ−重要中間体Ａの調製
２−アミノ−８−メトキシカルボニル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム２に示す。
【０１０１】
ａ）化合物Ｂの調製
メチル  ４−メチル−３−ニトロベンゾアート（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（７３ｇ、０．６１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０５℃で１８時間加熱した。その後溶媒を真空中で除去し、メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロベンゾアート（化合物Ｂ、１２７ｇ、クルード）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値２５１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
2019523770.tif 000015
【０１０２】
ｂ）化合物Ｃの調製
ＮａＩＯ４（３２７ｇ、１．５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３Ｌ）と水（２．０Ｌ）の混合溶媒の溶液に、メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロベンゾアート（化合物Ａ、１２７ｇ、０．５１ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７Ｌ）溶液を１０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間時間撹拌した後、混合物をろ過し、その後ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）により精製し、メチル  ４−ホルミル−３−ニトロベンゾアート（化合物Ｃ、８４ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２１０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０３】
ｃ）化合物Ｄの調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３００ｇ、０．７９７ｍｏｌ）のＥＡ（２Ｌ）の溶液に、２−ブロモアセトニトリル（５７ｇ、０．４７９ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を還流で１８時間加熱した。常温に冷却した後、固体をろ過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＥＡ及びＰＥ（２００ｍＬ、２．５：１）から粉砕することにより精製し、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノアート（化合物Ｄ、１２５ｇ、６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０４】
ｄ）化合物Ｅの調製
４−ホルミル−３−ニトロベンゾアート（化合物Ｃ、５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノアート（化合物Ｄ、１０９ｇ、０．２６ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、氷浴で１時間冷却した。沈殿物を、収集し、乾燥させて所望の生成物を白色の固体として得た。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）で処理した。溶解しない物質をろ過し、ろ液を濃縮して所望の生成物の追加バッチを得た。これら２バッチを組み合わせて、メチル  ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（シアノメチル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−３−ニトロベンゾアート（化合物Ｅ、６０ｇ、７２％）を得た。ＭＳ：計算値３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０５】
ｅ）化合物Ｆの調製
メチル  ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（シアノメチル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−３−ニトロベンゾアート（化合物Ｅ、３０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４５０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉末（２９．１ｇ、５２０ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。反応混合物を８５℃で３時間加熱した後、セライトを通してろ過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）を用いて注意深く塩基性化した。その後ＥＡ（６００ｍＬ）を加えた。混合物を、セライトを通してろ過し、沈殿物をＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。その後ろ液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−メチル  ２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキシラート（化合物Ｆ、２５ｇ、９３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３１７（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０６】
ｆ）化合物Ａの調製
４−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−メチル  ２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキシラート（化合物Ｆ、２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌの１Ｍのジオキサン（６００ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮して２−アミノ−８−（メトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸塩酸塩（化合物Ａ、２５ｇ、クルード）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０７】
実施例Ｂ−重要中間体Ｊの調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム３に示す。
【０１０８】
ｇ）化合物Ｇの調製
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中、２−アミノ−８−（メトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸塩酸塩（化合物Ａ、１９ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２９ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｎ−プロピルアミン（１３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間２０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、メチル  ２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物Ｇ、１８ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
2019523770.tif 000016
【０１０９】
ｈ）化合物Ｈの調製
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、メチル  ２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物Ｇ、１８ｇ、５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１６時間２０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物Ｈ、２１ｇ、収率：９１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１０】
ｉ）化合物Ｊの調製
メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシラート（化合物Ｈ、５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、１００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後混合物を、２５℃に温め、６時間混合した。混合物を、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、クエン酸水溶液（５％）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｊ、４．０ｇ、８３．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１１】
実施例１
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000017
実施例１は、スキーム１の一般手順に従って調製することができる。詳細な合成経路をスキーム４に示す。
2019523770.tif 000018
【０１１２】
化合物１Ｂの調製：
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｊ、２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）ののＤＭＦ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−カルバメート（化合物１Ａ、１２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で２４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて混合物をＥＡ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−４−（ジプロピルカバモイル）−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−カルボニル］アミノ］フェニル］メチル］カルバメート（化合物１Ｂ、１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値６３４（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値６３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１３】
実施例１の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジプロピルカバモイル）−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−カルボニル］アミノ］フェニル］メチル］カルバメート（化合物１Ｂ、１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌した。その後反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド（実施例１，１２ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８９−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ．，４Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４１６（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１４】
実施例２
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000019
標題化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノベンジルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−アミノピリジン−４−イル）メチル）カルバメートを用いて調製した。実施例２を黄色固体として得た（１６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝８．４４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．１６（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ．，４Ｈ），１．１５−０．８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４１７（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１５】
実施例３
２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ−プロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
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詳細な合成経路をスキーム５に示す。
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標題化合物を、実施例１と同様にして、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジプロピルカバモイル）−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−カルボン酸（化合物Ｊ）の代わりに、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（化合物３Ａ）を用いて調製した。実施例３を白色固体として得た（２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８７−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１１−０．９７（ｂｒｓ，３Ｈ），０．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），０．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４２８（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１６】
化合物３Ａの調製：
標題化合物を、実施例Ｂの重要中間体Ｊと同様にして、ジ−ｎ−プロピルアミンの代わりに、Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミンを用いて調製した。
【０１１７】
実施例４
２−アミノ−８−（１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000022
標題化合物を、実施例３と同様にして、Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミンの代わりに、２−メチル−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミンを用いて調製した。実施例４を黄色固体として得た（４．５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，６Ｈ），１．７５−１．６（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｂｒｓ，９Ｈ）．ＭＳ：計算値４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１８】
実施例５
２−アミノ−８−（５−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000023
標題化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−クロロベンジルカルバメート（化合物５Ｃ）を用いて調製した。実施例５を白色固体として得た（１９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．７６−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，６Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ．，４Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１９】
化合物５Ｃの調製をスキーム６に示す。
2019523770.tif 000024
【０１２０】
２−クロロ−６−ニトロベンゾニトリル（化合物５Ａ、２．０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（３３ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間還流した。反応溶液を氷浴で冷却し、その後ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴加した。溶液を３０分間撹拌し、その後Ｂｏｃ２Ｏ（２．６３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１）により精製し、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−ニトロベンジルカルバメート（化合物５Ｂ、１．４ｇ、４４．５％）を黄色オイルとして得て、直接次の工程に用いた。ＭＳ：計算値２８７（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値２８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−ニトロベンジルカルバメート（化合物５Ｂ、１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３．６ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）及びＺｎ（２．７９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を加えて、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−クロロベンジルカルバメート（化合物５Ｃ、８００ｍｇ、６４％）を黄色固体として得て、直接次の工程に用いた。ＭＳ：計算値２５７（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２２】
実施例６
２−アミノ−８−（７−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000025
標題化合物を、実施例５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−４−クロロベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例５を白色固体として得た（５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８８−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ．，４Ｈ），０．９６（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２３】
実施例７
２−アミノ−８−（４，４−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000026
標題化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］カルバメートの代わりに、２−（２−アミノプロパン−２−イル）アニリンを用いて調製した。実施例７を白色固体として得た（１８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８６（ｂｒｓ，３Ｈ），７．５１−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４４４（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２４】
実施例８
２−アミノ−８−（６−クロロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000027
標題化合物を、実施例５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−クロロベジルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−クロロベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例８を白色固体として得た（６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８６−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ．，４Ｈ），１．００−０．９２（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２５】
実施例９
２−アミノ−８−（５−メチル−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000028
標題化合物を、実施例５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−クロロベジルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−メチルベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例９を白色固体として得た（２９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８７−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ．，４Ｈ），０．９９−０．９３（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２６】
実施例１０
２−アミノ−８−（５−フルオロ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000029
標題化合物を、実施例５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−クロロベジルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−フルオロベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例１０を白色固体として得た（５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３１（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ．，４Ｈ），０．９８−０．９７（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２７】
実施例１１
２−アミノ−８−（６−メトキシ−１，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド
2019523770.tif 000030
標題化合物を、実施例５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−クロロベジルカルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−メトキシベンジルカルバメートを用いて調製した。実施例１１を白色固体として得た（３７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ＝７．８５−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ．，４Ｈ），１．００−０．９３（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，測定値４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【国際調査報告】
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