(57)【要約】【課題】ＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供する。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：2019510026.tif 000042［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。【選択図】なし
2019510026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019510026.tif 000041
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい環を示し、
ｎは、１または２を示し、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−または−ＮＲ３−を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａが、
(a)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(IV)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、および
(V)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)(I)ハロゲン原子、および
(II)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、
(c)(i)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(ii)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、および
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環であり；
環Ｄが、Ｃ４−５シクロアルカンであり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ａが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(III)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい７−アザスピロ［３．５］ノナン環
であり；
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
環Ａが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたアゼチジン環であり；
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
(2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
【請求項８】
(2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
【請求項９】
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１１】
モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１４】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（本明細書中「ＭＡＧＬ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。
【０００２】
（発明の背景）
アラキドン酸（本明細書中「ＡＡ」と略記する場合がある）、およびその生体内産生物であるエイコサノイド類は、中枢および末梢において炎症を惹起することが報告されている［非特許文献１：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２９４巻、１８７１−１８７５頁、２００１年］。アラキドン酸生成経路、およびエイコサノイド類生成経路を抑制する阻害剤は、炎症性の疾患に対する治療薬として有望であり、シクロオキシゲナーゼ阻害薬等の非ステロイド抗炎症薬が炎症性疼痛治療薬として用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点になっている。
【０００３】
グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症は神経変性疾患（例：アルツハイマー病等）に特徴的な病理学的な変化であることが示唆されている［非特許文献２：モレキュラー  ニューロバイオロジー（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ）、４１巻、１１５−１２８頁、２０１０年］。アルツハイマー病の病理的特徴であるタウ過剰発現動物モデル（ヒト変異型タウトランスジェニックマウス等）において抗炎症薬がグリア細胞の活性化を抑制し、神経変性進展を抑制することが報告されている[非特許文献３：ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、５３巻、３３７−３５１頁、２００７年]。また、アルツハイマー病等の神経変性疾患に対して脳内炎症の抑制による治療の有効性が示唆されており[非特許文献４：ネイチャー  レビューズ  ニューロロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．）、６巻、１９３−２０１頁、２０１０年]、脳内炎症を抑制する治療薬は、神経変性疾患の治療薬や予防薬として有望である。
【０００４】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）はモノアシルグリセロールを脂肪酸とグリセロールに加水分解する酵素である。中枢神経系においてＭＡＧＬは２−アラキドノイルグリセロール（２−ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、本明細書中では２−ＡＧとも称される）を基質とし、アラキドン酸とグリセロールに分解する［非特許文献５：ケミストリー  アンド  フィジクス  オブ  リピッド（Ｃｈｅｍ  ｐｈｙｓ  Ｌｉｐｉｄｓ）１２１巻、１４９−１５８頁、２００２年］。近年、ＭＡＧＬ欠損マウスとアミロイドβ（本明細書中ではＡβとも称される）過剰発現動物モデル(ＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウス等)の交配動物において、アラキドン酸およびエイコサノイド類の生成抑制、グリア細胞の活性化抑制、炎症性サイトカイン産生抑制、および、アルツハイマー病の病理的所見であるＡβプラークの蓄積減少作用が報告されており［非特許文献６：セル  リポート（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．）、１巻、６１７−６２３頁、２０１２年］、ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤等は、アルツハイマー病の治療薬や予防薬として有望である。
【０００５】
加えて、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧの受容体としてカンナビノイド受容体１（本明細書中ではＣＢ１とも称される）、およびカンナビノイド受容体２（本明細書中ではＣＢ２とも称される）が同定されている［非特許文献７：バイオケミカル  ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）５０巻、８３−９０、１９９５年］。ＣＢ１は主に脳領域［非特許文献８：モレキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３４巻、６０５−６１３頁、１９８８年］、ＣＢ２は免疫細胞、脳領域においてはミクログリア細胞に発現している［非特許文献９：ニューロサイエンス  レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．）、３９６巻、１１３−１１６頁、２００６年］。近年になり、ＣＢ１受容体アゴニストが認知機能を改善すること［非特許文献１０：ジャーナル  オブ  アルツハイマーズ  ディジーズ（Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｄｉｓ．）、３０巻、４３９−４５９頁、２０１２年］、またＭＡＧＬの基質である２−ＡＧがＡβによる神経細胞死に対して保護作用を示すことが報告されている［非特許文献１１：ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１７８巻、１５９−１６８頁、２０１１年］。従って、２−ＡＧの分解を抑制するＭＡＧＬ阻害薬は、アルツハイマー病で認められる脳内炎症、神経細胞死、Ａβ蓄積などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。
【０００６】
神経変性疾患の一つであるパーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン性神経細胞の変性により運動障害が生じる疾患であり、グリア細胞の活性化が報告されている［非特許文献１２：アナルズ  オブ  ニューロロジー（Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）５７巻、１６８−１７５頁、２００５年］。１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）により中脳黒質ドーパミン性神経細胞死が誘発されることが知られているが、ＭＡＧＬ欠損マウスでは神経細胞死に対する保護作用を示すことが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤等は、パーキンソン病の新たな治療薬として有望である。
【０００７】
筋萎縮性側索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、本明細書中ではＡＬＳとも称される）は運動ニューロンの変性をきたす疾患であり、現在のところ有効な治療法はない。ＡＬＳにおいてグリア細胞の活性化が報告されている［非特許文献１４：ニューロバイオロジー  オブ  ディジーズ（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｄｉｓ．）１５巻、６０１−６０９頁、２００４年］。また、ＡＬＳのモデル動物である変異スーパーオキシドジスムターゼ過剰発現マウスにおいて、ＣＢ２の活性化が病状進展を抑制することが報告されている［非特許文献１５：ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、５４２巻、１００−１０５頁、２００６年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスでは、ＭＡＧＬの生体内産生物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はＡＬＳの新たな治療薬として有望である。
【０００８】
神経変性疾患の一つであるハンチントン病はポリグルタミン凝集による神経細胞死及び脳内炎症により、神経機能が失われる疾患である。ハンチントン病のモデル動物であるＲ６／２マウスにおいて、ＣＢ２の活性化が脳内炎症を抑制すること、および神経保護作用を有することが報告されている［非特許文献１６：ブレイン（Ｂｒａｉｎ）、１３２巻、３１５２−３１６４頁、２００９年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスではＭＡＧＬの生成物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はハンチントン病の新たな治療薬として有望である。
【０００９】
中枢性脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが病状進展を抑制することが報告されている［非特許文献１７：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、１３９０巻、１２６−１４１頁、２０１１年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスではＭＡＧＬの生成物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬として有望である。
【００１０】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、個人の健康に極めて有害な影響を及ぼす状態であり、現在のところ有効な治療法はない。非開放性頭部損傷モデル動物においてＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが神経細胞死に対して保護作用を有することが報告されている［非特許文献１８：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４１３巻、５２７−５３１頁、２００１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、外傷性脳損傷の新たな治療薬または予防薬として有望である。
【００１１】
緑内障は失明の最も多い原因であり、大きな社会問題として考えられている。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが眼内灌流モデルで房水流出を賦活することが報告されている［非特許文献１９：エクスペリメンタル  アイ  リサーチ（Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．）、８７巻、１０６−１１４頁、２００８年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、緑内障の新たな治療薬および予防薬として有望である。
【００１２】
不安障害は頻度の高い精神疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。不安障害の有効な試験系である高架式十字迷路試験において、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが抗不安作用を示すことが報告されている［非特許文献２０：ビヘービラル  ブレイン  リサーチ（Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、２５２巻、１０−１７頁、２０１３年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、不安障害の新たな治療薬として有望である。
【００１３】
ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧは、ホルマリン試験において抗侵害効果を有することが報告されている［非特許文献２１：ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１５０巻、６９３−７０１頁、２００７年］。加えて、２−ＡＧは癌性疼痛モデルである機械的痛覚過敏試験において効果を有することが報告されている［非特許文献２２：ファーマコロジカル  リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｓ．）、６４巻、６０−６７頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は炎症性疼痛、および神経性疼痛の新たな治療薬として有望である。
【００１４】
てんかんは日常生活に大きな影響を与える。側頭葉てんかん患者の海馬において脳内炎症が惹起しており、グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症は痙攣発作に関与することが知られている[非特許文献２３：ネイチャー  メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．）、１６巻、４１３−４１９頁、２０１０年]。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧは急性痙攣モデルであるペンチレンテトラゾール（Ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ）誘発痙攣発作に対して抑制作用を有する[非特許文献２４：ニューロケミカル  リサーチ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．）、３６巻、１５２０−１５２５頁、２０１１年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はてんかんの新たな治療薬として有望である。
【００１５】
うつ病は現代社会において頻度の高い精神疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧがうつ病の有効な試験系である慢性ストレスモデルで抗うつ作用を有することが報告されている[非特許文献２５：ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３９巻、１７６３−１７７６頁、２０１４年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はうつ病の新たな治療薬として有望である。
【００１６】
片頭痛は現代社会において頻度の高い疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。片頭痛の発症要因のひとつに脳内炎症がある。ＣＢ２の活性化が片頭痛の有効な試験系であるニトログリセリン投与ラットで鎮痛作用を有することが報告されている[非特許文献２６：ジャーナル  オブ  へダック  アンド  ペイン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ）、１５巻、１４号、２０１４年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は片頭痛の新たな治療薬として有望である。
【００１７】
脳浮腫は種々の脳疾患で合併して発症する疾患である。脳浮腫の一因として血液脳関門の破綻がある。アラキドン酸およびエイコサノイド類が血液脳関門を破綻させることが知られている[非特許文献２７：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１２９８巻、１３−２３頁、２００９年]。ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤はＭＡＧＬにより生成されるアラキドン酸の産生を低下させる。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は脳浮腫の新たな治療薬として有望である。
【００１８】
脳虚血は脳梗塞発症の一因である。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが脳虚血の有効な試験系で脳保護作用を有することが報告されている[非特許文献２８：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１４７４巻、９１−９９頁、２０１２年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は脳虚血の新たな治療薬として有望である。
【００１９】
複素環化合物として、以下の化合物が知られている。特許文献１には、下記式（Ｉ）：
【００２０】
【化１】
2019510026.tif 000003
【００２１】
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、神経変性疾患、不安障害、疼痛、てんかんの治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献２には、下記式（Ｉ）：
【００２２】
【化２】
2019510026.tif 000004
【００２３】
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療に有用であることが記載されている。
特許文献３には、下記式（Ｉ）：
【００２４】
【化３】
2019510026.tif 000005
【００２５】
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献４には、下記式（Ｉ）：
【００２６】
【化４】
2019510026.tif 000006
【００２７】
［式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献５には、下記式（Ｉ）：
【００２８】
【化５】
2019510026.tif 000007
【００２９】
［式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献６には、下記式（Ｉ）：
【００３０】
【化６】
2019510026.tif 000008
【００３１】
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献７には、下記式：
【００３２】
【化７】
2019510026.tif 000009
【００３３】
［式中、各記号は特許文献７で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献８には、下記式：
【００３４】
【化８】
2019510026.tif 000010
【００３５】
［式中、各記号は特許文献８で定義される通りである。］および下記式：
【００３６】
【化９】
2019510026.tif 000011
【００３７】
［式中、各記号は特許文献８で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献９には、下記式：
【００３８】
【化１０】
2019510026.tif 000012
【００３９】
［式中、各記号は特許文献９で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献１０には、下記式（Ｉ）：
【００４０】
【化１１】
2019510026.tif 000013
【００４１】
［式中、各記号は特許文献１０で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、代謝疾患（肥満、糖尿病）の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献１１には、下記式（Ｉ）：
【００４２】
【化１２】
2019510026.tif 000014
【００４３】
［式中、各記号は特許文献１１で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、代謝疾患（肥満、糖尿病）の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４４】
【特許文献１】国際公開第２０１５／０９９１９６号
【特許文献２】国際公開第２０１６／１５８９５６号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１２４１２２号
【特許文献４】国際公開第２０１０／１２４０８２号
【特許文献５】国際公開第２０１０／１２４０８６号
【特許文献６】国際公開第２０１０／１２４１２１号
【特許文献７】国際公開第２０１２／０３０９０７号
【特許文献８】国際公開第２０１２／０４４６１３号
【特許文献９】国際公開第２０１２／０５４７１６号
【特許文献１０】国際公開第２０１３／０４９２８９号
【特許文献１１】国際公開第２０１３／０４９２９３号
【非特許文献】
【００４５】
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２９４巻、１８７１−１８７５頁、２００１年
【非特許文献２】モレキュラー  ニューロバイオロジー（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ）、４１巻、１１５−１２８頁、２０１０年
【非特許文献３】ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、５３巻、３３７−３５１頁、２００７年
【非特許文献４】ネイチャー  レビューズ  ニューロロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．）、６巻、１９３−２０１頁、２０１０年
【非特許文献５】ケミストリー  アンド  フィジクス  オブ  リピッド（Ｃｈｅｍ  ｐｈｙｓ  Ｌｉｐｉｄｓ）１２１巻、１４９−１５８頁、２００２年
【非特許文献６】セル  リポート（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．）、１巻、６１７−６２３頁、２０１２年
【非特許文献７】バイオケミカル  ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）５０巻、８３−９０、１９９５年
【非特許文献８】モレキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３４巻、６０５−６１３頁、１９８８年
【非特許文献９】ニューロサイエンス  レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．）、３９６巻、１１３−１１６頁、２００６年
【非特許文献１０】ジャーナル  オブ  アルツハイマーズ  ディジーズ（Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｄｉｓ．）、３０巻、４３９−４５９頁、２０１２年
【非特許文献１１】ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１７８巻、１５９−１６８頁、２０１１年
【非特許文献１２】アナルズ  オブ  ニューロロジー（Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）５７巻、１６８−１７５頁、２００５年
【非特許文献１３】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年
【非特許文献１４】ニューロバイオロジー  オブ  ディジーズ（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｄｉｓ．）１５巻、６０１−６０９頁、２００４年
【非特許文献１５】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、５４２巻、１００−１０５頁、２００６年
【非特許文献１６】ブレイン（Ｂｒａｉｎ）、１３２巻、３１５２−３１６４頁、２００９年
【非特許文献１７】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、１３９０巻、１２６−１４１頁、２０１１年
【非特許文献１８】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４１３巻、５２７−５３１頁、２００１年
【非特許文献１９】エクスペリメンタル  アイ  リサーチ（Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．）、８７巻、１０６−１１４頁、２００８年
【非特許文献２０】ビヘービラル  ブレイン  リサーチ（Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、２５２巻、１０−１７頁、２０１３年
【非特許文献２１】ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１５０巻、６９３−７０１頁、２００７年
【非特許文献２２】ファーマコロジカル  リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｓ．）、６４巻、６０−６７頁、２０１１年
【非特許文献２３】ネイチャー  メディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．）、１６巻、４１３−４１９頁、２０１０年
【非特許文献２４】ニューロケミカル  リサーチ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．）、３６巻、１５２０−１５２５頁、２０１１年
【非特許文献２５】ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３９巻、１７６３−１７７６頁、２０１４年
【非特許文献２６】ジャーナル  オブ  へダック  アンド  ペイン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ）、１５巻、１４号、２０１４年
【非特許文献２７】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１２９８巻、１３−２３頁、２００９年
【非特許文献２８】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１４７４巻、９１−９９頁、２０１２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
本発明の目的は、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、従って、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であることが期待されることを見出し、本発明を完成した。
【００４８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：
【００４９】
【化１３】
2019510026.tif 000015
【００５０】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環を示し、
環Ｄは、さらに置換されていてもよい環を示し、
ｎは、１または２を示し、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−または−ＮＲ３−を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
【００５１】
［２］
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
【００５２】
［３］
環Ａが、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
【００５３】
［４］
環Ａが、
(a)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(IV)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、および
(V)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)(I)ハロゲン原子、および
(II)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、
(c)(i)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(ii)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、および
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環であり；
環Ｄが、Ｃ４−５シクロアルカンであり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
【００５４】
［５］
環Ａが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(III)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい７−アザスピロ［３．５］ノナン環
であり；
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
【００５５】
［６］
環Ａが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたアゼチジン環であり；
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
【００５６】
［７］
(2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
［８］
(2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
［９］
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
【００５７】
［１０］
上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１１］
モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、上記［１０］記載の医薬。
［１２］
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、上記［１０］記載の医薬。
【００５８】
［１３］
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１４］
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療に使用するための、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【００５９】
［１５］
上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。
［１６］
上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療方法。
【発明の効果】
【００６０】
本発明によれば、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。
【００６１】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００６２】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００６３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００６４】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００６５】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００６６】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００６７】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００６８】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００６９】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００７０】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００７１】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００７２】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００７３】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００７４】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００７５】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００７６】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００７７】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００７８】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００７９】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
【００８０】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
【００８１】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」には、例えば、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレンも挙げられる。
【００８２】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
【００８３】
環Ａは、さらに置換されていてもよい環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。
【００８４】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００８５】
環Ａは、好ましくは、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環であり、より好ましくは、さらに置換されていてもよい３ないし１４員含窒素非芳香族複素環であり、さらに好ましくは、さらに置換されていてもよい３ないし８員単環式含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、アゼチジン）またはさらに置換されていてもよい９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）含窒素非芳香族複素環（好ましくは、７−アザビシクロ［３．５］ノナン）である。とりわけ、さらに置換されていてもよいアゼチジン環が好ましい。
【００８６】
具体的には、環Ａは、好ましくは、
(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル）、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(IV)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(c)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(e)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式含窒素非芳香族複素環（例、ピペリジン、アゼチジン）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）含窒素非芳香族複素環（例、７−アザスピロ［３．５］ノナン））である。
【００８７】
環Ａは、より好ましくは、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル）、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(IV)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい７−アザスピロ［３．５］ノナン環
である。
【００８８】
環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２−フルオロエチル）、および
(III)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環である。
【００８９】
環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２−フルオロエチル）、および
(III)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環である。
【００９０】
別の実施態様として、環Ａは、好ましくは、
(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル）、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(IV)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル））、および
(V)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)(I)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(II)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(c)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(e)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式含窒素非芳香族複素環（例、ピペリジン、アゼチジン、ピロリジン）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）含窒素非芳香族複素環（例、７−アザスピロ［３．５］ノナン））である。
【００９１】
当該実施態様において、環Ａは、より好ましくは、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)(I)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(II)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル）、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(IV)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基、および
(V)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい７−アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(4)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
である。
【００９２】
当該実施態様において、環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２−フルオロエチル）、および
(III)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい７−アザスピロ［３．５］ノナン環
である。
【００９３】
当該実施態様において、環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたアゼチジン環である。
【００９４】
環Ｄは、さらに置換されていてもよい環を示す。
環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、炭化水素環が挙げられる。該「環」は、好ましくは、Ｃ４−５シクロアルカンであり、さらに好ましくはシクロブタンである。
【００９５】
環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００９６】
環Ｄは、好ましくは、さらに置換されていてもよいＣ４−５シクロアルカン（好ましくは、シクロブタン）である。
環Ｄは、より好ましくは、Ｃ４−５シクロアルカン（好ましくは、シクロブタン）である。
【００９７】
ｎは、１または２を示す。
ｎは、好ましくは、１である。
【００９８】
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−または−ＮＲ３−を示す。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。ここで置換基としては、置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。
【００９９】
Ｘが−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−である場合、該−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−における炭素原子は隣接するＲａおよびＲｂが結合する炭素原子と結合し、かつ酸素原子は隣接するカルボニル基の炭素原子と結合する。
【０１００】
Ｘが−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−である場合、該−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−における酸素原子は隣接するＲａおよびＲｂが結合する炭素原子と結合し、かつ炭素原子は隣接するカルボニル基の炭素原子と結合する。
【０１０１】
Ｘは、好ましくは、−Ｏ−、−ＣＲ１Ｒ２−または−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−である。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、共に水素原子である。
Ｘは、より好ましくは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−である。
Ｘは、さらに好ましくは、−Ｏ−である。
【０１０２】
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
ＲａおよびＲｂは、好ましくは、共に水素原子である。
【０１０３】
環Ｄ、ｎ、Ｘ、ＲａおよびＲｂの組み合わせとしては、
好ましくは、
環Ｄが、Ｃ４−５シクロアルカン（好ましくは、シクロブタン）であり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子であり、
より好ましくは、
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり； 
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である。
【０１０４】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
【０１０５】
［化合物Ａ−１］
環Ａが、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、さらに置換されていてもよい３ないし１４員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、さらに置換されていてもよい３ないし８員単環式含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、アゼチジン）またはさらに置換されていてもよい９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）含窒素非芳香族複素環（好ましくは、７−アザビシクロ［３．５］ノナン））であり；
環Ｄが、さらに置換されていてもよいＣ４−５シクロアルカン（好ましくは、シクロブタン）であり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＲ１Ｒ２−または−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子または置換基であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である；
化合物（Ｉ）。
【０１０６】
［化合物Ｂ−１］
環Ａが、
(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル）、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(IV)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(c)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(e)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式含窒素非芳香族複素環（例、ピペリジン、アゼチジン）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）含窒素非芳香族複素環（例、７−アザスピロ［３．５］ノナン））であり；
環Ｄが、Ｃ４−５シクロアルカン（好ましくは、シクロブタン）であり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１０７】
［化合物Ｃ−１］
環Ａが、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル）、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(IV)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい７−アザスピロ［３．５］ノナン環
であり；
環Ｄが、Ｃ４−５シクロアルカン（好ましくは、シクロブタン）であり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１０８】
［化合物Ｄ−１］
環Ａが、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２−フルオロエチル）、および
(III)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環であり；
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり； 
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１０９】
［化合物Ｅ−１］
環Ａが、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２−フルオロエチル）、および
(III)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環であり；
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１１０】
［化合物Ｂ−２］
環Ａが、
(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル）、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(IV)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル））、および
(V)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)(I)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(II)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(c)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(e)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし１４員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、３ないし８員単環式含窒素非芳香族複素環（例、ピペリジン、アゼチジン、ピロリジン）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）含窒素非芳香族複素環（例、７−アザスピロ［３．５］ノナン））であり；
環Ｄが、Ｃ４−５シクロアルカン（好ましくは、シクロブタン）であり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１１１】
［化合物Ｃ−２］
環Ａが、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iv)(I)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(II)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル）、
(III)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(IV)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基、および
(V)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい７−アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(4)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
であり；
環Ｄが、Ｃ４−５シクロアルカン（好ましくは、シクロブタン）であり；
ｎが、１または２であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１１２】
［化合物Ｄ−２］
環Ａが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(II)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２−フルオロエチル）、および
(III)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい７−アザスピロ［３．５］ノナン環
であり；
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり； 
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１１３】
［化合物Ｅ−２］
環Ａが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたアゼチジン環であり；
環Ｄが、シクロブタン環であり；
ｎが、１であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；かつ
ＲａおよびＲｂが、共に水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１１４】
［化合物Ｆ］
(2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
［化合物Ｇ］
(2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
［化合物Ｈ］
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
【０１１５】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜１３０の化合物が挙げられる。
【０１１６】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識、または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
【０１１７】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【０１１８】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
【０１１９】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【０１２０】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【０１２１】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【０１２２】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【０１２３】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【０１２４】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【０１２５】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【０１２６】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【０１２７】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１２８】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【０１２９】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【０１３０】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０１３１】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
【０１３２】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【０１３３】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、Ｊｏｎｅｓ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【０１３４】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【０１３５】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【０１３６】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【０１３７】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【０１３８】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、無機塩基類、有機塩基類など）が用いられる。
【０１３９】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０１４０】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０１４１】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０１４２】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０１４３】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０１４４】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０１４５】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどのホスフィン類が用いられる。
【０１４６】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０１４７】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、金属アルコキシド類などが挙げられる。
【０１４８】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０１４９】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０１５０】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０１５１】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０１５２】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０１５３】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０１５４】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０１５５】
各工程において、アルキル化反応を行う場合、使用される塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
【０１５６】
各工程において、脱酸素的フッ素化反応を行う場合、フッ素化剤としては、ビス(２−メトキシエチル)アミノ硫黄 トリフルオリド、ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル硫黄 トリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｓ，Ｓ−ジフルオロスルフィルイミニウム テトラフルオロボラート、ジフルオロ−４−モルホリニルスルホニウム テトラフルオロボラート等が挙げられる。
【０１５７】
環Ａとして、化合物（７）、（１２）、（１８）、（２３）、（２８ａ）または（２８ｂ）で示される構造を有する化合物（Ｉ）は、以下に説明する製造法Ａ〜Ｅに従い合成することができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載の無い限り、それぞれ、上記と同義である。式中、ｍおよびｋは、それぞれ独立して０または１を示す。Ｒ４〜Ｒ８は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル等）を表す。Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル等）を示す。環Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は、さらに置換されてもよい環を示す。Ｐ１〜Ｐ５は「アミノ基の保護基」を表す。「アミノ基の保護基」としては、前述で例示したアミノ基の保護基に加え、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。また、ＬＧ１〜ＬＧ５は「脱離基」を表す。「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基［例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等］等が挙げられる。
なお、Ｒ４〜Ｒ８および環Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は、環Ａ全体の定義を超えない。すなわち化合物（７）、（１２）、（１８）、（２３）、（２８ａ）および（２８ｂ）は、環Ａの範囲に含まれる。
【０１５８】
[製造法Ａ]
【０１５９】
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
【０１６０】
【化１４】
2019510026.tif 000016
【０１６１】
［製造法Ｂ］
【０１６２】
化合物（Ｉ）は、化合物（９）より以下の方法で製造することもできる。
【０１６３】
【化１５】
2019510026.tif 000017
【０１６４】
［製造法Ｃ］
【０１６５】
化合物（Ｉ）は、化合物（１３）より以下の方法で製造することもできる。
【０１６６】
【化１６】
2019510026.tif 000018
【０１６７】
［製造法Ｄ］
【０１６８】
化合物（Ｉ）は、化合物（１９）より以下の方法で製造することもできる。
【０１６９】
【化１７】
2019510026.tif 000019
【０１７０】
［製造法Ｅ］
【０１７１】
化合物（Ｉ）は、化合物（２４）より以下の方法で製造することもできる。
【０１７２】
【化１８】
2019510026.tif 000020
【０１７３】
各製造法において用いられるカルボン酸（８）は、化合物（２９）より以下の方法で製造することができる。
【０１７４】
【化１９】
2019510026.tif 000021
【０１７５】
化合物（３０）は、化合物（２９）のオキシム化反応により、製造することができる。オキシム化剤としては、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン 塩酸塩等が挙げられる。さらに、反応に塩基を加えてもよく、塩基としては、酢酸ナトリウム等が挙げられる。また、化合物（３２）は、化合物（３１）を用いて、塩基存在下、アルドール反応により、製造することができる。求電子剤としては、ホルマリン、アセトアルデヒド等が挙げられ、塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。さらに、化合物（３４）は、化合物（３３）を用いて、塩基存在下、環化反応により、製造することができる。環化剤としては、トリホスゲン、クロロアセチル クロリド等が挙げられ、塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０１７６】
各製造法において用いられるカルボン酸（８）は、化合物（３１）より以下の方法で製造することもできる。
【０１７７】
【化２０】
2019510026.tif 000022
【０１７８】
化合物（３７）は、化合物（３５）の還元反応に続く環化反応により、製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル(II)六水和物の併用；水素雰囲気下でのラネーニッケル等が挙げられる。環化反応は、塩基存在下で進行し、塩基としては、炭酸カリウム等が挙げられる。
【０１７９】
化合物（Ｉ）の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
【０１８０】
なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応、脱酸素的フッ素化反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【０１８１】
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
【０１８２】
塩である化合物（Ｉ）は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
ｒおよびｓは、不斉中心の立体配置を示すＲおよびＳではなく、ＩＵＰＡＣ命名法によって規定される擬似不斉中心の立体配置を示す。
【０１８３】
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット(Tourette)症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、抑鬱障害、カタレプシー、破瓜型の統合失調症、妄想型統合失調症］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）、術後せん妄（ＰＯＤ）、せん妄］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、腫瘍（例、癌、肝癌、結腸癌、乳房癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、骨癌、口癌、肥満細胞腫、胆管癌、ルイス肺癌）、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、リウマチ性関節炎、変形性関節症、機能性消化不良、痛覚過敏、インスリン抵抗性、ボクサー認知症、吐き気、嘔吐、腫瘍転移、脳損傷、発作、体重変化、体重増加、体重減少、大腸炎、アルコール依存症、低体温、脂肪肝、アテローム性動脈硬化、感染、筋痙攣、高血圧、脳卒中、幼児期の悪性の移行部分発作、糖尿病、2型糖尿病、脂質異常症、内臓型肥満、低眼圧、拒食症、線維症、心筋梗塞、悪液質、誘発性精神病性障害、運動失調、エイズ消耗性症候群、肝硬変の心筋症、尿毒症性掻痒症、神経行動学的症状、尿細管間質性腎炎およびブドウ膜炎症候群、間質性膀胱炎、網膜色素変性症、複合性局所疼痛症候群、自己免疫疾患、冠動脈疾患、アスピリン喘息、血小板貯蔵プール欠乏症、糖尿病胎芽、アルサス型じんましん、喘息、有毒油症候群、耳炎など、
（７）疼痛（痛み）（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛、末梢神経障害による疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛み（vassooclussive painful crises in sickle cell disease）、多発性硬化症が介在する痙性あるいは疼痛、機能性胸痛、複合性局所疼痛症候群など）、
（８）片頭痛、
（９）脳浮腫、
（１０）脳虚血、虚血
等の疾患の予防・治療剤として有用であることが期待される。
【０１８４】
本発明の化合物は、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
【０１８５】
本発明の化合物は、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有するので、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などに対して優れた予防・治療効果が期待でき、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
【０１８６】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
【０１８７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１８８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１８９】
本発明の化合物は、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
【０１９０】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、アルツハイマー病の患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。
【０１９１】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
【０１９２】
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０１９３】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
【０１９４】
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
【０１９５】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等）、ハンチントン病治療薬（塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、多発性硬化症治療薬（フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ１b、ナタリズマブなどの分子標的治療薬、等）、抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、ゾニザミド、バルプロ酸ナトリウム、エトサクシミド、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、クロバザム、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、スチリペントール、ルフィナミド等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
【０１９６】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０１９７】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０１９８】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
【０１９９】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２００】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０２０１】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
【０２０２】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
N: 規定度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴  
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計  
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt-H2O: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
IPA: 2-プロパノール
IPE: ジイソプロピルエーテル
p-TsOH-H2O: ｐ−トルエンスルホン酸 1水和物
TEA: トリエチルアミン
THF: テトラヒドロフラン
【０２０３】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
粉末Ｘ線回折パターンは、Rigaku Ultima IVのCu-Kα特性X線を使用して測定し、特徴的ピークを記載した。
【０２０４】
実施例1
(2s,4r)-2-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２０５】
A) tert-ブチル4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.50 g)、2-クロロ-4-フルオロフェノール (1.49 mL)、およびトリ-n-ブチルホスフィン (3.47 mL) のTHF (50 mL) 溶液にADDP (3.52 g) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル/NH シリカゲルパッドを通過させ、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.38 (2H, m), 1.42-1.51 (9H, m), 1.78-2.11 (3H, m), 2.64-2.85 (2H, m), 3.75-3.97 (2H, m), 4.04-4.37 (2H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05-7.16 (1H, m).
【０２０６】
B) 4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.81 g) の酢酸エチル (30 mL) 溶液に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(22.2 mL) を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (2.09 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.39-7.48 (1H, m), 8.81 (2H, brs).
【０２０７】
C) エチル 3-(ヒドロキシイミノ)シクロブタンカルボキシラート
エチル 3-オキソシクロブタンカルボキシラート (25.6 g)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (15.0 g)、酢酸ナトリウム (17.7 g)、およびエタノール (200 mL) の混合物を18時間加熱還流した。室温まで冷却後、沈殿物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (25.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.04-3.32 (5H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.73 (1H, s).
【０２０８】
D) エチル 3-ニトロシクロブタンカルボキシラート
エチル 3-(ヒドロキシイミノ)シクロブタンカルボキシラート (5.00 g)、リン酸水素二ナトリウム (45.2 g)、過酸化水素尿素 (8.98 g)、およびアセトニトリル (60 mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (27.0 mL)のアセトニトリル (40 mL) 溶液を80 ℃で20分かけて滴下し、その混合物を同温度で1.8時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.38 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72-3.04 (5H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77-4.92 (1H, m).
【０２０９】
E) エチル trans-3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-3-ニトロシクロブタンカルボキシラート
エチル 3-ニトロシクロブタンカルボキシラート (0.560 g) およびメチル アクリラート (0.349 mL) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.242 mL)を0 ℃で加え、その混合物を同温度で20分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.180 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.24-2.33 (2H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 2.99-3.11 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz).
【０２１０】
F) (2s,4r)-2-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
エチル trans-3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-3-ニトロシクロブタンカルボキシラート (0.195 g)、塩化ニッケル(II)六水和物 (0.179 g)、およびメタノール (2 mL) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (0.142 g)を-10 ℃で3回に分けて加えた。混合物を同温度で2時間撹拌した後、反応を0 ℃で炭酸カリウム水溶液 (0.416 g/1 mL)で停止した。混合物を0 ℃で3時間、室温で2時間撹拌した後、セライトパッドを通過させた。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をTHF (2 mL)/メタノール (2 mL)/水 (1 mL)に溶解させた。混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.752 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を6M 塩酸で酸性化し (pH 4)、減圧下濃縮し、粗カルボン酸を得た。
得られたカルボン酸、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩(0.210 g)、HOBt-H2O (0.138 g)、EDCI (0.173 g)、DIPEA (0.654 mL) およびDMF (10 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NH シリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル/IPA/ヘプタンで再結晶し、標題化合物 (0.165 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.06-1.31 (2H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 1.91-2.15 (5H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 2.91-3.07 (1H, m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.83-3.99 (2H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 8.12 (1H, s).
【０２１１】
実施例4
(2s,4s)-2-((4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン（光学異性体）
【０２１２】
A) tert-ブチル 3-オキソシクロブタンカルボキシラート
3-オキソシクロブタンカルボン酸 (250 g) のTHF (1.5 L) 溶液に、室温でtert-ブタノール (228 g) 及び4-ジメチルアミノピリジン (148 g) を加えた後、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (497 g) のTHF (0.5 L) 溶液を30分かけて滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を石油エーテルで希釈し、セライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (250 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 3.12-3.14 (1H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m).
【０２１３】
B) tert-ブチル 3-(ヒドロキシイミノ)シクロブタンカルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソシクロブタンカルボキシラート (500 g) のエタノール (9 L) 溶液に、酢酸ナトリウム (976 g) 及びヒドロキシルアミン塩酸塩 (409 g) を室温で加え、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (500 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.09-3.16 (5H, m), 6.83 (1H, brs).
【０２１４】
C) (1s,3s)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-3-ニトロシクロブタンカルボキシラート
過酸化水素尿素 (305 g) とアセトニトリル (2 L) の混合物に、-10 ℃でトリフルオロ酢酸無水物 (454 mL) のアセトニトリル (1 L) 溶液を1時間かけて滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、tert-ブチル 3-(ヒドロキシイミノ)シクロブタンカルボキシラート (200 g) 及びリン酸水素二ナトリウム (1080 g) のアセトニトリル (2 L) 溶液に、80 ℃で30分かけて滴下し、反応混合物を80 ℃で30分撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製してtert-ブチル 3-ニトロシクロブタンカルボキシラート (140 g) を得た。
得られたtert-ブチル 3-ニトロシクロブタンカルボキシラート (300 g) のアセトニトリル (4 L) 溶液に、ホルムアルデヒド (37%水溶液、243 mL) を室温で加え、次いで0 ℃でTEA (211 mL) を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(180 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.57-2.62 (m, 3H), 2.79-2.86 (1H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 4.02 (2H, d, J = 4.5 Hz).
【０２１５】
D) (1s,3s)-tert-ブチル 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシラート
(1s,3s)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-3-ニトロシクロブタンカルボキシラート(210 g)、ラネーニッケル (20.0 g) 及びIPA (2 L) の混合物を、70 ℃、50 barで、3時間水素添加した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をn-ペンタンで洗浄して標題化合物 (150 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.68 (1H, quin, J = 8.6 Hz), 3.48 (2H, d, J = 4.5 Hz).
【０２１６】
E) (2s,4s)-tert-ブチル 6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシラート
(1s,3s)-tert-ブチル 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシラート(120 g)のTHF (3.0 L) 溶液に、室温でTEA (177 mL)を加え、次いでトリホスゲン (62.0 g)のTHF (0.5 L) 溶液を-10 ℃で滴下し、反応混合物を-10 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物 (110 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.46-2.53 (4H, m), 2.72 (1H, quin, J = 8.0 Hz), 4.34 (2H, s), 5.80 (1H, brs).
【０２１７】
F) (2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸
(2s,4s)-tert-ブチル 6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシラート(110 g) に、予め冷却したトリフルオロ酢酸 (1 L) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を3回トルエンで共沸した。残渣をn-ペンタン中で撹拌した後、ろ取し、減圧下乾燥させることにより標題化合物 (76.0 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.39 (4H, m), 2.73 (1H, quin, J = 9.1 Hz), 4.34 (2H, s), 8.09 (1H, s), 12.24 (1H, brs).
【０２１８】
G) tert-ブチル4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
2-ブロモ-5-フルオロベンジル ブロミド (23.1 g)、ヨウ素 (10 mg)、マグネシウム (4.81 g)、及びジエチルエーテル (150 mL) の混合物をヨウ素の色が消えるまで加熱還流した後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、4-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (9.78 g) のジエチルエーテル (30 mL) 溶液に0 ℃で滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた残渣、酢酸パラジウム (0.406 g)、ラセミの2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (1.13 g)、炭酸カリウム (8.33 g)、及びトルエン (100 mL) の脱気した混合物を、24時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NH シリカゲルのショートパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (6.63 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.14-1.33 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.64-1.86 (3H, m), 2.57-2.73 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.13 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.06-4.33 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.73-6.87 (2H, m).
【０２１９】
H) 4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (6.60 g) のメタノール (50 mL) 溶液に、2N 塩化水素-メタノール溶液 (98 mL) を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで粉末化して標題化合物 (5.02 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, s), 1.38-1.61 (2H, m), 1.72-1.99 (3H, m), 2.71-2.96 (3H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 6.84-6.94 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.86 (1H, brs).
【０２２０】
I) 4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン
4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン 塩酸塩(3.00 g) のTHF (30 mL) 懸濁液に、0 ℃で2M 水酸化ナトリウム水溶液 (6.62 mL) を加え、0 ℃で30分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NH シリカゲルのパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮して、標題化合物 (2.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.17-1.34 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.57 (1H, brs), 1.65-1.83 (3H, m), 2.51-2.66 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.07-3.22 (3H, m), 6.60 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.72-6.87 (2H, m).
【０２２１】
J) 4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン（光学異性体）
4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジンのラセミ体(3.40 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、50 mm I.D. x 500 mm L、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 850/150/1) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (1.45 g) として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.16-1.39 (5H, m), 1.56 (1H, s), 1.65-1.84 (3H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.07-3.22 (3H, m), 6.60 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.72-6.86 (2H, m).
【０２２２】
K) (2s,4s)-2-((4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン（光学異性体）
(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (43 mg)、4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン（光学異性体）(59.1 mg)、HOBt-H2O (46.2 mg)、EDCI (57.8 mg)、DIPEA (0.158 mL)、及びDMF (1.5 mL) の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/IPA/ヘプタンから再結晶して、標題化合物 (57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.95-1.18 (2H, m), 1.28 (3H, s), 1.61-1.91 (3H, m), 2.23-2.43 (5H, m), 2.77-3.06 (3H, m), 3.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.76-3.89 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.39-4.51 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz), 6.81-6.91 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.8 Hz), 8.01 (1H, s).
【０２２３】
実施例49
(2s,4s)-2-((4-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２２４】
A) tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
60% 水素化ナトリウム (0.223 g) のDMA (10 mL) 懸濁液に、0 ℃でtert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.00 g) を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。混合物に室温で4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼン (0.679 mL) を加え、60 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製することにより標題化合物 (1.78 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.26 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.81 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.62-2.89 (2H, m), 3.89-4.03 (4H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m).
【０２２５】
B) tert-ブチル4-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (665 mg)、3-フルオロアゼチジン  塩酸塩 (238 mg)、炭酸カリウム (908 mg)、L-プロリン (76 mg) のDMSO (5 mL) 溶液に、室温でヨウ化銅 (I) (62.6 mg) を加えた。混合物をマイクロ波照射下120 ℃で2時間加熱した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (248 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.26 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.97 (3H, m), 2.64-2.86 (2H, m), 3.72-3.88 (4H, m), 3.90-4.16 (4H, m), 5.29-5.61 (1H, m), 6.36-6.43 (1H, m), 6.53-6.58 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m).
【０２２６】
C) (2s,4s)-2-((4-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(248 mg)とトリフルオロ酢酸 (2 mL) の混合物を塩化カルシウム菅を用いた乾燥雰囲気下、0 ℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(106 mg)、HATU (354 mg)、TEA (0.864 mL) およびDMF (5 mL) の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、DMSO/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (191 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.25 (2H, m), 1.69-1.86 (2H, m), 1.88-2.05 (1H, m), 2.22-2.45 (4H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.89-3.09 (2H, m), 3.70-3.90 (5H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.30-4.43 (3H, m), 5.28-5.60 (1H, m), 6.37-6.44 (1H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 8.04 (1H, s).
【０２２７】
実施例51
(2s,4s)-2-((4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２２８】
A) tert-ブチル 4-(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ジフェニル(ピペリジン-4-イル)メタノール (10.0 g)、TEA (6.76 mL)、及びTHF (100 mL) の混合物に、ジ-tert-ブチルジカルボナート (9.46 mL) を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、加熱した酢酸エチル/ヘプタンで粉末化させ、標題化合物 (13.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.55 (13H, m), 2.05 (1H, s), 2.48-2.81 (3H, m), 3.98-4.30 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.24-7.35 (4H, m), 7.42-7.50 (4H, m).
【０２２９】
B) tert-ブチル 4-(フルオロジフェニルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (5.00 g) のトルエン (50 mL) の懸濁液に、0 ℃でビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 トリフルオリド (3.26 mL) を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (3.80 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37-1.51 (13H, m), 2.34-2.77 (3H, m), 3.99-4.25 (2H, m), 7.17-7.48 (10H, m).
【０２３０】
C) tert-ブチル4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(フルオロジフェニルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.69 g) のトルエン (15 mL) 溶液に、トリメチルアルミニウム (1.8M トルエン溶液、5.08 mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応を0 ℃でメタノール及びロッシェル塩の水溶液で停止させ、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (565 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.22 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.49-1.61 (2H, m), 1.64 (3H, s), 2.30-2.44 (1H, m), 2.60-2.81 (2H, m), 3.98-4.24 (2H, m), 7.09-7.32 (10H, m).
【０２３１】
D) 4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン  塩酸塩
tert-ブチル 4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (560 mg) の酢酸エチル (7 mL) 溶液に、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液 (3.83 mL) を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。生成した沈殿を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させ、標題化合物 (411 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.24-1.43 (2H, m), 1.48-1.66 (5H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 7.10-7.38 (10H, m), 8.49 (2H, brs).
【０２３２】
E) (2s,4s)-2-((4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (198 mg)、4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン  塩酸塩 (350 mg)、HOBt-H2O (213 mg)、EDCI (267 mg)、DIPEA (0.727 mL)、及びDMF (7 mL) の混合物を室温で24時間撹拌した。水を加えた後、析出した沈殿を集め、水で洗浄後、減圧下乾燥させた。得られた固体を加熱したエタノール/水で粉末化して標題化合物 (423 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.82-1.08 (2H, m), 1.34-1.66 (5H, m), 2.17-2.69 (6H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.68-3.82 (1H, m), 4.26-4.42 (3H, m), 7.05-7.37 (10H, m), 7.99 (1H, s).
【０２３３】
実施例57
(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン（光学異性体）
【０２３４】
A) 4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン
tert-ブチル 4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.82 g)、2,3,6-トリフルオロフェノール(0.877 g)、炭酸セシウム (5.79 g)、及びDMF  (10 mL) の混合物を、60 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。そのようにして得られた残渣を酢酸エチル (10 mL) に溶解させ、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液 (10 mL) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(0.800 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.33 (5H, m), 1.53-2.03 (4H, m), 2.36-2.48 (2H, m),2.89-3.03 (2H, m), 4.05-4.19 (1H, m), 7.10-7.29 (2H, m).
【０２３５】
B) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン (167 mg)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(110 mg)、EDCI (185 mg)、HOBt (104 mg)、TEA (0.448 mL) 及び DMF (5 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (188 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.34 (5H, m), 1.63-1.95 (3H, m), 2.22-2.59 (5H, m),2.86-3.11 (2H, m), 3.76-3.92 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m),4.32-4.51 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 8.03 (1H, s).
【０２３６】
C) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン（光学異性体）
(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オンのラセミ体(800 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、50 mm I.D. x 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 350/650) にて分取し、保持時間の大きい方を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (394 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.34 (5H, m), 1.63-1.95 (3H, m), 2.22-2.59 (5H, m),2.86-3.11 (2H, m), 3.76-3.92 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m),4.32-4.51 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 8.03 (1H, s).
【０２３７】
実施例58
(2s,4s)-2-((4-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２３８】
A) tert-ブチル4-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)アセチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
マグネシウム (0.134 g)、ヨウ素 (0.019 g)、及びジエチルエーテル (15 mL) の混合物に、1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン (1.18 g) のジエチルエーテル (15 mL) 溶液を、激しく撹拌しつつ、内温を25〜28 ℃に保ちながら30分かけて滴下した。反応混合物をさらに10分間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1 g) のジエチルエーテル (15 mL) 溶液を、0 ℃でゆっくり滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.977 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.38 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.77-1.94 (2H, m), 2.65-2.93 (3H, m), 3.84-4.00 (2H, m), 4.05 (2H, s), 7.10 (1H, td, J = 8.6, 3.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 5.5 Hz).
【０２３９】
B) tert-ブチル4-(3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)アセチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (977 mg)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.397 mL)、及びTHF (10 mL)の混合物に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (1M THF溶液、0.244 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。 追加の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.397 mL)及びフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (1M THF溶液、2.44  mL)を室温で加え、室温で週末にかけて撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (245 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.33 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.73-1.93 (3H, m), 2.53-2.69 (2H, m), 3.11 (2H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.14 (1H, s), 7.08 (1H, td, J = 8.5, 3.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.5, 3.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz).
【０２４０】
C) tert-ブチル4-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (245 mg)、ラセミの2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル (64.9 mg)、炭酸カリウム (216 mg)、及びトルエン (15 mL) の混合物に、アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム (23.4 mg) を加えた。混合物を120 ℃で3日間加熱還流した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (50.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.10-1.29 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.75 (2H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.73 (2H, brs), 3.26-3.36 (1H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz).
【０２４１】
D) (2s,4s)-2-((4-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
tert-ブチル 4-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(50.0 mg) を室温で4N 塩化水素-酢酸エチル溶液 (3 mL) に溶解させた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をDMF (5 mL) に溶解させ、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (22.0 mg)、HOBt-H2O (23.6 mg)、EDCI (29.5 mg)、及びDIPEA (0.081 mL) を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (42.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.09-1.32 (2H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.18-2.45 (6H, m), 2.86-3.06 (2H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.27-4.48 (3H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０２４２】
実施例62
(2s,4s)-2-((2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２４３】
A) ベンジル 2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート
2-クロロ-4-フルオロフェノール (0.456 g) 及びベンジル 2-((メチルスルホニル)オキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート(1 g) のDMA (20 mL) 溶液に、室温で炭酸カリウム (0.587 g) を加えた。混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (806 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.47-1.60 (4H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 3.23-3.45 (4H, m), 4.80 (1H, quin, J = 6.7 Hz), 5.06 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 7.07-7.20 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m).
【０２４４】
B) 2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン  塩酸塩
ベンジル 2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート (806 mg)及びチオアニソール (1 mL) の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸 (9 mL) を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(0.998 mL) を加えた。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化して、標題化合物 (400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.68-1.81 (4H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.38-2.49 (2H, m), 2.97 (4H, d, J = 18.5 Hz), 4.79 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 9.1, 8.2, 3.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.65 (2H, brs).
【０２４５】
C) (2s,4s)-2-((2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (55.9 mg)、2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン  塩酸塩 (100 mg)、HOBt-H2O (60.0 mg)、EDCI (75 mg)、DIPEA (0.205 mL)、及びDMF (2 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (105 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38-1.60 (4H, m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.18-2.44 (6H, m), 2.90-3.09 (1H, m), 3.20-3.48 (4H, m), 4.36 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.80 (1H, quin, J = 6.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 7.14 (1H, td, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.02 (1H, s).
【０２４６】
実施例64
(2s,4s)-2-((4-((2-フルオロ-4-(2-フルオロエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２４７】
A) メチル 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセタート
2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸 (2.2 g)、濃硫酸 (3 mL)、及びメタノール (20 mL) の混合物を2日間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して標題化合物 (2.31 g) を得た。
MS: [M-H]- 182.9.
【０２４８】
B) tert-ブチル4-((2-フルオロ-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.46 g)、メチル 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセタート(2.31 g)、トリ-n-ブチルホスフィン (3.41 mL)のTHF (50 mL) 溶液に、0 ℃でADDP (3.45 g) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をNH シリカゲルのパッドを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.25 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.66-1.82 (2H, m), 1.85-2.03 (1H, m), 2.63-2.86 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.84-3.91 (2H, m), 3.92-4.04 (2H, m), 6.94-7.03 (1H, m), 7.05-7.16 (2H, m).
【０２４９】
C) 2-(4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)酢酸
tert-ブチル 4-((2-フルオロ-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1000 mg)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.62 mL)、及びメタノール (10 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を0 ℃で1M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (885 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.23 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.67-1.80 (2H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.59-2.94 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.86-3.91 (2H, m), 3.92-4.04 (2H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.04-7.15 (2H, m), 12.32 (1H, brs).
【０２５０】
D) tert-ブチル4-((2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
2-(4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)酢酸 (885 mg)、ボラン-THF錯体 (1M THF溶液、5.06 mL)、及びTHF (20 mL) の混合物を、60 ℃で1.5時間撹拌した。反応を1M 塩酸で停止後、60 ℃で1時間撹拌した。THFを減圧下溜去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して標題化合物 (734 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.23 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.67-1.79 (2H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.59-2.85 (4H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.90-6.98 (1H, m), 6.99-7.12 (2H, m).
【０２５１】
E) (2s,4s)-2-((4-((2-フルオロ-4-(2-フルオロエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
tert-ブチル 4-((2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (684 mg) のアセトニトリル (20 mL) 溶液に、0 ℃でジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド (0.772 mL) を加えた。混合物を塩化カルシウム菅を用いた乾燥雰囲気下、0 ℃で１時間撹拌した。反応を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた残渣とトリフルオロ酢酸 (10 mL) の混合物を0 ℃で塩化カルシウム菅を用いた乾燥雰囲気下、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣、TEA (1.35 mL)、及び(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(331 mg) のDMF (10 mL) 溶液に室温でHATU (883 mg) を加えた。混合物を塩化カルシウム菅を用いた乾燥雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.22 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.25-2.43 (4H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 2.90-3.09 (3H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.31-4.42 (3H, m), 4.51 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.67 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.96-7.19 (3H, m), 8.04 (1H, s).
【０２５２】
実施例95
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２５３】
A) (3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.97 g) のTHF (29.2 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下0 ℃に冷却した。この混合物に0 ℃でボラン-THF錯体 (1M THF溶液、17.6 mL) を10分かけて滴下した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応を0 ℃でメタノールで停止させ、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去した後、混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル/NH シリカゲルのショートパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.84 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.52-4.68 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【０２５４】
B) 3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホナート
(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (1.84 g) 及びTEA (2.82 mL) のTHF (30.7 mL) 溶液に、0 ℃でメタンスルホニルクロリド (1.43 mL) を滴下し、室温で3時間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルのショートパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮して標題化合物 (2.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.31 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【０２５５】
C) tert-ブチル3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (1.45 g) のDMF (15.7 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下0 ℃で60% 水素化ナトリウム(0.402 g) を加えた。混合物を0 ℃で5分間撹拌した。反応混合物に3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホナート (2.53 g) のDMF (5.23 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、水及び酢酸エチルで分配した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (2.66 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38 (9H, s), 3.73 (2H, dd, J = 9.4, 3.4 Hz), 3.94-4.10 (2H, m), 4.30-4.41 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【０２５６】
D) 3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン  トシル酸塩
tert-ブチル 3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (340 mg) 及びp-TsOH-H2O (194 mg) の酢酸エチル (4.65 mL) 溶液を、2時間加熱還流した。室温まで冷却後、生成した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させて標題化合物 (351 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.89 (2H, dd, J = 12.1, 4.9 Hz), 4.10-4.22 (2H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (2H, brs).
【０２５７】
E) (2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン  トシル酸塩 (351 mg)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(137 mg)、EDCI (169 mg)、HOBt-H2O (135 mg)、DIPEA (0.42 mL)、及びDMF (2.67 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、NH シリカゲルのショートパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣をIPE/酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (149 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.20-2.39 (4H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.5, 3.7 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.7, 3.7 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 4.55 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, s).
【０２５８】
実施例112
(2s,4s)-2-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２５９】
A) tert-ブチル4-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
2-クロロ-4-フルオロヨードベンゼン (11.6 g) のTHF (80 mL) 溶液に、-78 ℃でイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体 (1.3M THF溶液、34.8 mL) を20分かけて滴下し、混合物を-15 ℃で1.5時間撹拌した。この混合物に、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート (6.16 g) を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応を0 ℃で塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (3.41 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.54-1.71 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.72-2.94 (2H, m), 3.17-3.31 (1H, m), 4.01-4.19 (2H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz).
【０２６０】
B) tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.95 g) のトルエン (6 mL) 溶液に、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 トリフルオリド (15.8 mL) を加え、80 ℃で18時間撹拌した。反応を0 ℃で炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、NH シリカゲル/シリカゲルのパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.63 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.36-1.67 (13H, m), 2.41-2.75 (3H, m), 4.07-4.28 (2H, m), 6.99-7.08 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.9, 6.0 Hz).
【０２６１】
C) 4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.63 g) の酢酸エチル (8 mL) 溶液に、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(11.2 mL) を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。生成した沈殿を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させて、標題化合物 (1.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.57-1.76 (4H, m), 2.67-2.97 (3H, m), 3.23-3.34 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 8.93 (2H, brs).
【０２６２】
D) (2s,4s)-2-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (0.570 g)、4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩 (1.00 g)、HOBt-H2O (0.612 g)、EDCI (0.766 g)、DIPEA (2.09 mL)、及びDMF (7 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、NH シリカゲル/シリカゲルのパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (0.920 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.38 (2H, m), 1.48-1.64 (2H, m), 2.21-2.58 (5H, m), 2.61-2.82 (1H, m), 2.86-3.09 (2H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.32-4.46 (3H, m), 7.31-7.43 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 8.03 (1H, s).
【０２６３】
実施例97
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２６４】
A) tert-ブチル 3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート
3-クロロ-4-メチル安息香酸 (1.50 g) のTHF (29 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下0 ℃で、ボラン-THF錯体 (1M THF溶液、17.6 mL)を10分間かけて滴下した後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応を0 ℃でメタノールで停止させ、室温で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルおよびNH シリカゲルのパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、粗(3-クロロ-4-メチルフェニル)メタノール(1.39 g) を得た。
得られた(3-クロロ-4-メチルフェニル)メタノール (1.39 g) およびTEA (2.72 mL) のTHF (30 mL) 溶液に、0 ℃でメタンスルホニルクロリド (1.37 mL) を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水および酢酸エチルで分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルのパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、粗3-クロロ-4-メチルベンジル メタンスルホナート (2.23 g) を得た。
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (1.40 g) のDMF (15 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下0 ℃で水素化ナトリウム (60%、387 mg) を加え、0 ℃で5分間撹拌した。反応混合物に得られた粗3-クロロ-4-メチルベンジル メタンスルホナート (2.08 g) のDMF (5.0 mL) 溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.68 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.93-4.06 (2H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.39 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０２６５】
B) 3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
tert-ブチル 3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート(2.12 g) およびp-TsOH-H2O (1.42 g) の酢酸エチル (34 mL) 溶液を2時間加熱還流した。室温まで冷却後、固体を集め、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物 (2.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.84 (2H, dd, J = 12.1, 5.1 Hz), 4.06-4.17 (2H, m), 4.36-4.47 (3H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 8.58 (2H, brs).
【０２６６】
C) (2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート (400 mg)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(196 mg)およびHOBt-H2O (183 mg) のDMF (5.0 mL) 溶液に、EDCI (260 mg) およびTEA (0.218 mL) を0 ℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M 塩酸、10% 炭酸カリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をNH シリカゲルを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール/水から結晶化させ、標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.19-2.41 (7H, m), 2.64-2.80 (1H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.31-4.43 (5H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.09 (1H, s).
mp 118 ℃
粉末Ｘ線結晶回折パターン（回折角2θ）：5.3°, 10.6°, 15.5°, 16.5°, 17.9°, 18.3°, 21.3°, 22.0°, 22.9°
【０２６７】
実施例６
(2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２６８】
A) (2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.00 g) および4-メチルモルホリン (1.59 mL) のTHF (20 mL) 溶液に、室温でクロロギ酸エチル (1.20 mL) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で、水素化ホウ素ナトリウム (1.27 g) の水 (10 mL) 溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.26 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 7.66-7.78 (1H, m).
【０２６９】
B) 2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホナート
(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (1.26 g) およびTEA (1.09 mL) のTHF (30 mL) 溶液に、0 ℃でメタンスルホニルクロリド (0.553 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物 (1.77 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.30 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.64-7.72 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m).
【０２７０】
C) tert-ブチル 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート（1.12 g）のDMF (20 mL) 溶液に、0 ℃で水素化ナトリウム (60%、311 mg) を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホナート（1.77 g）のDMF (10 mL) 溶液を加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標題化合物 (1.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 3.71 (2H, dd, J = 9.1, 3.4 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 4.38 (1H, tt, J = 6.4, 4.0 Hz), 4.57 (2H, s), 7.57-7.77 (3H, m).
【０２７１】
D) 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
tert-ブチル 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (1.73 g) 、p-TsOH-H2O (1.04 g)および酢酸エチル (30 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物 (1.93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 4.11-4.22 (2H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 4.63 (2H, s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.60-7.77 (3H, m), 8.62 (2H, brs).
【０２７２】
E) (2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート (1.00 g)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (406 mg)、HOBt-H2O (436 mg)、EDCI (546 mg)およびDMF (10 mL) の混合物に、室温でTEA (1.32 mL) を加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、標題化合物 (498 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18-2.38 (4H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 10.7, 3.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.9, 3.6 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10.1, 6.7 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.39-4.48 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.57-7.65 (1H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 8.08 (1H, s).
mp 157 ℃
粉末Ｘ線結晶回折パターン（回折角2θ）：4.8°, 14.5°, 16.6°, 17.4°, 19.9°, 22.6°, 26.0°, 26.5°.
【０２７３】
実施例93
(2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
【０２７４】
A) 1-(ブロモメチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
2-メチル-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(879 mg) のTHF (7.0 mL) の溶液に、0 ℃でボラン-THF錯体 (1M THF溶液、10.8 mL) を30分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、メタノールで反応を停止させた。混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルのパッドを通過させた。ろ液を減圧下濃縮し、粗(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (895 mg) を得た。
(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (865 mg) の1,2-ジメトキシエタン (12 mL) 溶液に、三臭化リン (0.257 mL) を0 ℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応を氷水で停止させ、酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルおよびNH シリカゲルのパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (932 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.47 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.37-7.59 (3H, m).
【０２７５】
B) tert-ブチル 3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (633 mg) のDMF (9.0 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60%、190 mg) を0 ℃で加え、10分間撹拌した。この反応混合物に、1-(ブロモメチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (924 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液を0 ℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応を氷で停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（2回）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン） で精製し、標題化合物 (1.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.88 (2H, dd, J = 10.2, 4.1 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.34 (1H, tt, J = 6.4, 4.3 Hz), 4.47 (2H, s), 7.40-7.48 (3H, m).
【０２７６】
C) 3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン  4-メチルベンゼンスルホナート
tert-ブチル 3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (1.15 g)、p-TsOH-H2O (662 mg)および酢酸エチル (10 mL) の混合物を、2時間加熱還流した後、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.87 (2H, dd, J = 12.1, 5.3 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 12.1, 6.4 Hz), 4.41-4.53 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.52 (2H, m), 7.52-7.64 (3H, m), 8.61 (2H, brs).
【０２７７】
D) (2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン  4-メチルベンゼンスルホナート (250 mg)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (102 mg)、EDCI (138 mg)およびHOBt-H2O (92.0 mg) のアセトニトリル (3.0 mL) 溶液に、室温でTEA (0.200 mL) を滴下し、5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/水 (1:1)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/IPEから結晶化させ、標題化合物 (173 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.17-2.43 (7H, m), 2.66-2.83 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 10.5, 3.8 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.0, 3.4 Hz), 4.00-4.12 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.39-4.48 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.44-7.71 (3H, m), 8.10 (1H, s).
mp 129 ℃
粉末Ｘ線結晶回折パターン（回折角2θ）：6.8°, 13.7°, 15.9°, 19.9°, 20.2°, 20.5°, 21.7°, 23.4°, 25.1°
【０２７８】
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例２、３、５、７〜４８、５０、５２〜５６、５９〜６１、６３、６５〜９２、９４、９６、９８〜１１１、１１３〜１３０の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表１−１〜１−１３に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
【０２７９】
【表１−１】
2019510026.tif 000023
【０２８０】
【表１−２】
2019510026.tif 000024
【０２８１】
【表１−３】
2019510026.tif 000025
【０２８２】
【表１−４】
2019510026.tif 000026
【０２８３】
【表１−５】
2019510026.tif 000027
【０２８４】
【表１−６】
2019510026.tif 000028
【０２８５】
【表１−７】
2019510026.tif 000029
【０２８６】
【表１−８】
2019510026.tif 000030
【０２８７】
【表１−９】
2019510026.tif 000031
【０２８８】
【表１−１０】
2019510026.tif 000032
【０２８９】
【表１−１１】
2019510026.tif 000033
【０２９０】
【表１−１２】
2019510026.tif 000034
【０２９１】
【表１−１３】
2019510026.tif 000035
【０２９２】
試験例１：MAGLタンパク質をコードするヒトMGLLのクローニングと発現プラスミドの構築
ヒトMGLL cDNAは、ヒトORF Clone(DNAForm社；Clone ID: 100004585)を鋳型としてPCRを行って取得した。PCRは、2種類のPrimer：
5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3'
〔配列番号１〕
及び
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
〔配列番号２〕
を用い、PrimeSTAR MAX DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用いて、(1)98℃で1分間の反応の後、(2)98℃で10秒、68℃で10秒のサイクルを25回行い、(3)72℃で1分間反応した。得られたPCR産物をBam HI及びNot I(タカラバイオ社)で切断後、Ligation High(東洋紡社)を用いてpET21HH(V)(pET21a (Novagen社)にHis x6及びTEV Protease認識配列を挿入したもの)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOSTM JM109(ニッポンジーン社)に導入して、大腸菌での発現プラスミドpET21HH(V)/His-hMGLLv2を構築した。
【０２９３】
試験例２：組換え型ポリヒスチジンタグ付きヒトMAGLタンパク質の調製
組換え型His-hMAGLタンパク質の調製は、上記で作製したpET21HH(V)/His-hMGLLv2プラスミドでECOSTMCompetent E. coli BL21(DE3) (ニッポンジーン社)を形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を10mLのLB培地（1％ペプトン、0.5％酵母エキス、0.5％塩化ナトリウム、0.01％アンピシリン）に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液5mLを、1Lの主発酵用培地（1.05％ M9 MEDIUM BROTH（AMRESCO社）、0.5％酵母エキス、1.5％ソルビトール、1.5％カザミノ酸、0.024％硫酸マグネシウム、0.01％消泡剤PE-L（Wako社）、0.01％アンピシリン）を含む2L 坂口フラスコに移植して、37℃で150rpmの振とう培養を開始した。培養液の濁度が約500クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド（IPTG）を終濃度1mMとなるように添加し、さらに19時間培養を行った。培養終了後、培養液を遠心分離（4℃、6,000rpm、10分）し、His-hMAGL発現大腸菌を得た。次に、His-hMAGL発現大腸菌を1% TritonX-100、20mM イミダゾール、3mM DTT、5U/ml Benzonase（Merck社）及び150mM NaClを含む50mM Tris-HCl (pH8.0) 100mlに懸濁し十分に冷却後、BRANSON Digital Sonifier 450（セントラル科学貿易社）の3/4" ソリッド型破砕ホーンを用いAMPLITUDE=60%で 15sec/ON、30sec/OFF、3minの超音波処理を行った。更に、この細胞破砕液を遠心分離（4℃、6,000rpm、20min）し上清を得た。精製装置はAKTA explorer 10s（GEヘルスケア・ジャパン社）を用い４℃で行った。得られた上清に終塩濃度0.3Mになるように5M NaCl を添加し、予めbuffer A（0.05％TritonX-100、1mM DTT, 300mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl (pH8.0)）で平衡化した5mLのNi-NTA Superflow Cartridges（QIAGEN社）に通液、吸着させた後、20mMイミダゾールを含むbuffer Aを用いて十分にカラムを洗浄後、終濃度250mM イミダゾールを含むbuffer Aを用いてHis-hMAGLを溶出させた。溶出液は更に、10％ グリセロール、0.05% TritonX-100、1mM DTT、150mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl pH8.0で平衡化したHiLoad 16/600 Superdex 200 pg（GEヘルスケア・ジャパン社）でゲルろ過を行った。溶出画分をAmicon Ultra-15 10K（メルクミリポア社）で濃縮し、精製His-hMAGLタンパク質とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を用いて測定した。
【０２９４】
試験例３：MAGL阻害活性の測定
上記で得られたHis-hMAGLを酵素反応用緩衝液（10mM Tris-HCl, pH7.5, 1mM EDTA, 0.025(w/v)% Triton X-100, 0.01% Bovine serum albumin）で7.5 ng/mLの濃度に希釈した。384 well assay plate (Greiner 781280)の各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を上記酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μLずつを添加し、ついで、7.5 ng/mLの濃度に希釈したHis-hMAGL溶液を5μLずつ添加し室温で60分間インキュベーションした。その後、各ウェルに、150μM 2-arachidonylglycerol (Tocris Bioscience社)を5μLずつ添加し、室温で10分間インキュベートした後に2% ギ酸(Wako Pure Chemical社) を10μL加えて反応を停止した。さらに、3μM arachidonic acid-d8（Cayman Chemical社）を含むアセトニトリル50μLを添加し撹拌した。
得られた酵素反応液中のアラキドン酸量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、arachidonic acid-d8の量で補正することにより求めた。ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム（Agilent Technologies社）を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水/アセトニトリル(70/30, v/v)中 0.2(v/v)% 酢酸(Wako Pure Chemical社)で、SPE C4カートリッジ（Agilent Technologies社）にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水(90/10, v/v)に溶解した0.2(v/v)% 酢酸を用いて、0.5 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水（500ミリ秒）とアセトニトリル（500ミリ秒）で洗浄した。吸引時間（インジェクションループ5 μL）、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ300、3000、4250、および1000ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース（TurboIon SprayTM）を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計（AB SCIEX社）を用いてnegative selected reaction monitoring（SRM）モードで行った。SRMの条件を以下に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した：キャピラリー温度 600℃、イオンスプレー電圧 -4.5 kV、コリジョンガス 8、カーテンガス15psi、イオンソースガス1  60 psi、イオンソースガス2  60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1（AB SCIEX社）で制御した。
ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）を用いて行った。
MAGL阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
（1−(試験化合物添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量)÷（試験化合物非添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量）)×100
結果を以下の表２−１および表２−２に示す。
【０２９５】
【表２−１】
2019510026.tif 000036
【０２９６】
【表２−２】
2019510026.tif 000037
【０２９７】
表２−１および表２−２から明らかなように、本発明化合物はMAGL阻害活性を有する。
【０２９８】
試験例４：脳内２−ＡＧおよびアラキドン酸濃度の測定
マウスは、８週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア社）を用いた（６匹／群）。投与液は、試験化合物（化合物１（実施例６の化合物）、化合物２（実施例９３の化合物）、化合物３（実施例９７の化合物））を０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬社）で懸濁し、調製した。試験化合物の用量は、３ｍｇ／ｋｇ体重／１０ｍＬとなるように調製した。試験化合物は、３ｍｇ／ｋｇ体重となるように強制経口投与を行った。試験化合物投与後に大脳を摘出し（試験化合物投与後摘出時間は表３に記載）、大脳半球を採取した。取得した大脳半球はドライアイス上で凍結させ、凍結組織重量を測定した。
【０２９９】
脳組織の重量を測定し、組織重量の4倍量のイソプロパノール(ＩＰＡ)を添加しホモジナイズを行った後、ＩＰＡで2倍希釈した。その希釈サンプル200μＬに５μＬの内部標準溶液（［５，６，８，９，１１，１２，１４，１５−Ｄ８］−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＡ−ｄ８、０．５ｎｍｏｌ／ｍＬ  ＩＰＡ）および［５，６，８，９，１１，１２，１４，１５−Ｄ８］−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸−２−グリセロールエステル（２−ＡＧ−ｄ８、０．５ｎｍｏｌ／ｍＬ  ＩＰＡ））を添加した後、１５０００ｒｐｍで５分間遠心した。その上清を液体クロマトグラフィー質量分析計に導入し定量分析を行った。
液体クロマトグラフィーは、島津ＬＣ２０Ａシステム（島津製作所）を使用した。Shim-pack XR-ODS（２．２μｍ、２．０×３０ｍｍ、島津製作所）をカラム温度５０℃、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで使用し、移動相Ａ（10 mmol/L HCOONH4 / HCOOH (100 : 0.2, v/v)）と移動相Ｂ（エタノール/ＩＰＡ(3:2, v/v)）によるグラジエント溶出法により分離を行った。グラジエント条件は以下の通り：０−１ｍｉｎ、１％Ｂ；１−１．２ｍｉｎ、１−５５％Ｂ；１．２−２．７ｍｉｎ，５５−７５％Ｂ；２．７−３．５ｍｉｎ、７５−９９％Ｂ；３．５−６ｍｉｎ、９９％Ｂ；６−８ｍｉｎ、１％Ｂ。
質量分析計は、API５０００（ＡＢ  ＳＣＩＥＸ社）を使用した。液体クロマトグラフィーからの溶出液を、直接ターボスプレーイオン化法によりイオン化し、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＡ）およびＡＡ−ｄ８は陰イオンモード、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸−２−グリセロールエステル（２−ＡＧ）および２−ＡＧ−ｄ８は陽イオンモードによる測定を行った。質量分析計によるそれぞれの分子の検出条件は表４を参照。
検量線用溶液は、濃度が２，５，１０，２０，５０，１００，２００，５００，１０００ｎｍｏｌ／ｍＬ  アセトニトリルとなるように作成した。これらの検量線溶液１０μＬを２００μＬのＩＰＡおよび５μＬ内部標準溶液と混和し、１５０００ｒｐｍで５分間遠心後の上清を液体クロマトグラフィー質量分析計に導入し分析を行った。検量線は、１／x2の重み付けによる回帰直線により作成した。検量線は、真度１００±２０％、Ｒ２＞０．９９であることを確認し、定量性を確認した。
結果を以下の表５に示す。
【０３００】
表５から明らかなように、化合物１、２および３はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスへの経口投与によって脳内に移行し、対照群と比較して脳内2-AG濃度を有意に増加させると同時に脳内アラキドン酸濃度を有意に減少させた。
【０３０１】
【表３】
2019510026.tif 000038
【０３０２】
【表４】
2019510026.tif 000039
【０３０３】
【表５】
2019510026.tif 000040
【０３０４】
製剤例
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース              ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
１カプセル                  １８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０３０５】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ              １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
１錠                ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０３０６】
本発明によれば、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかん、うつ病などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。
【０３０７】
本出願は、日本で２０１６年３月３１日に出願された特願２０１６−０７１１８１号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【配列表】
2019510026000001.app
【国際調査報告】
2019510026.tif 000043
2019510026.tif 000044