(57)【要約】  方法は、ニコチンを液体担体と混合して液体混合物を形成する工程と、液体混合物を噴霧乾燥して第一の多数の粒子を形成する工程とを含む。第一の多数の粒子は粉砕されて、第二の多数の粒子を形成する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンを液体担体と混合して液体混合物を形成する工程と、
前記液体混合物を噴霧乾燥して第一の多数の粒子を形成する工程と、
前記第一の多数のニコチン粒子を粉砕して第二の多数の粒子を形成する工程とを含む、方法。
【請求項２】
前記混合工程が、糖および前記ニコチンを前記液体担体と混合して前記液体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合工程が、アミノ酸および前記ニコチンを前記液体担体と混合して前記液体混合物を形成する工程を含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記ニコチンがニコチン塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記粉砕工程が液体エネルギー粉砕を含み、前記液体エネルギー粉砕が前記第一の多数の粒子の質量中央空気動力学的直径を、前記第二の多数の粒子の質量中央空気動力学的直径に、約１．２：１〜約５：１の比で減少させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記噴霧乾燥工程が、約４．５マイクロメートル以下の粒子サイズを有する体積比で約９０％の前記粒子と、約２．５マイクロメートル以下の粒子サイズを有する体積比で約５０％の前記粒子と、約０．８５マイクロメートル以下の粒子サイズを有する体積比で約１０％の前記粒子とを含む、第一の多数のニコチン粒子を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記粉砕工程が、約３．０マイクロメートル以下の粒子サイズを有する体積比で約９０％の前記粒子と、約１．５マイクロメートル以下の粒子サイズを有する体積比で約５０％の前記粒子と、約０．７マイクロメートル以下の粒子サイズを有する体積比で約１０％の前記粒子とを含む、第二の多数のニコチン粒子を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ニコチンが、乳酸ニコチン、ピルビン酸ニコチン、クエン酸ニコチン、またはアスパラギン酸ニコチンを含み、前記糖がトレハロースである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記ニコチンが、乳酸ニコチン、ピルビン酸ニコチン、クエン酸ニコチン、アスパラギン酸ニコチンを含み、前記アミノ酸がロイシンを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記第二の多数の粒子を吸入送達消耗要素内にパッケージする工程をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
乾燥粉末の組成物であって、
ニコチン、糖、およびアミノ酸で形成される多数の粒子であって、体積比で約９０％の粒子が約２．８マイクロメートル未満の粒子サイズを有し、体積比で約５０％の粒子が約１．３５マイクロメートル未満の粒子サイズを有し、体積比で約１０％の粒子が約０．６５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、乾燥粉末の組成物。
【請求項１２】
前記ニコチンが、乳酸ニコチン、ピルビン酸ニコチン、クエン酸ニコチン、アスパラギン酸ニコチンを含み、前記糖がトレハロースを含み、前記アミノ酸がロイシンを含む、請求項１１に記載の乾燥粉末の組成物。
【請求項１３】
約５〜約１５ｗｔ％のニコチンを含む、請求項１１または請求項１２のいずれか一項に記載の乾燥粉末の組成物。
【請求項１４】
約６０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の糖と、約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のアミノ酸とを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の乾燥粉末の組成物。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の乾燥粉末の組成物を含む、吸入送達消耗要素。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、吸入に適したニコチン粒子に関連する。ニコチン粒子は、噴霧乾燥の後に粉砕することによって形成される。
【背景技術】
【０００２】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が周知であり、薬学的に活性の化合物を含む乾燥粉末をエアロゾルの形態で、吸入によって患者の気道に送達することによって、呼吸器疾患を治療するために使用される。医薬品乾燥粉末において、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、より大きい担体粒子（ラクトースなど）の表面上にいつも凝集している。ＤＰＩは複雑な機構で動作して、こうした凝集が分散、粉砕、または脱凝集されることを確実にし、その後、ＡＰＩは肺の中へと吸い込まれるようになる。
【０００３】
従来的な喫煙法の吸入量または空気流量の範囲内の吸入量または空気流量でニコチン粒子を肺に送達することは困難な場合がある。ニコチン粒子は、特にニコチン粒子のサイズが減少するにつれて、凝集して、吸入器または処理表面に付着する傾向を有することがある。ＭＭＡＤが約１０マイクロメートル未満のニコチン粒子は、表面積対体積比が大きいため、次第に熱力学的に不安定になる傾向があり、これがこの減少する粒子サイズとともに界面自由エネルギーの増大をもたらし、粒子が凝集する傾向および凝集の強度を結果的に増大する。ニコチン粒子の形成は、困難でありかつ高くつくことがありうる。
【発明の概要】
【０００４】
ニコチン粒子は、吸入の際に刺激がある場合があり、咳反射を誘発しうる。メントールなどの鎮咳剤が、ニコチン粒子組成に追加されてきた。これらの鎮咳剤は、ニコチン粒子を凝集し、組成の粘性の原因となる傾向がありうる。これは、ニコチン粒子組成の取り扱いおよび保管の心配につながりうる。
【０００５】
吸入時に咳反射を低減または軽減し、吸入体験を向上させうるニコチン粒子を提供することが望ましい。ニコチン粒子の形成および処理が簡単になされ、かつ安定した粒子サイズ分布が示されれば望ましい。ニコチン粒子は鎮咳剤が含まれていないことが望ましいであろう。
【０００６】
ニコチン粒子は、液体混合物を噴霧乾燥して第一の多数の粒子を形成することによって形成されうる。液体混合物はニコチンを含む。液体混合物はまた、糖、またはアミノ酸、または糖とアミノ酸の両方を含んでもよい。液体混合物は２個または３個のアミノ酸を含む短鎖ペプチドを含みうる。その後、第一の多数の粒子は粉砕されて第二の多数の粒子を形成する。
【０００７】
第二の多数のニコチン粒子は、多数の粒子の約９０％が約２．８マイクロメートル未満の粒子サイズを有し、多数の粒子の約５０％が約１．３５マイクロメートル未満の粒子サイズを有し、第二の多数の粒子の約１０％が約０．６５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、粒子サイズ分布を有しうる。
【０００８】
粉砕工程は、液体エネルギー粉砕機で実施されることが好ましい。液体エネルギー粉砕機は、ニコチン粒子の平均粒子サイズまたは質量中央空気動力学的直径を減少しうる。
【０００９】
有利なことに、本明細書に記載の方法は、液体エネルギー粉砕機を用いてさらにサイズの減少をなしうる均質なニコチン粒子を提供し、特定かつ管理された粒子サイズ分布を達成するために、噴霧乾燥器を利用する。この方法は有利なことに、対費用効果の高い方法で製品収量を最大化する。第二の多数のニコチン粒子の最終的なサイズ分布は、時間経過につれて安定し、流動性を有する組成を形成しうる。第二の多数のニコチン粒子の最終的なサイズ分布は、従来的な喫煙法の吸入量または空気流量の範囲内の吸入量または空気流量でニコチンを肺に送達して、吸入体験の改善を提供するのに十分である。
【００１０】
「ニコチン」という用語は、ニコチンおよび任意の形態のニコチン誘導体を意味し、これは遊離塩基ニコチン、ニコチン塩、または糖基質または有機金属化合物などの基質に含有されるものなどを含むがこれに限定されない。
【００１１】
「アミノ酸」という用語は、無修飾または修飾された単一のアミノ酸部分を意味し、無修飾が好ましい。
【００１２】
「短鎖ペプチドペプチド」という用語は、２個または３個のアミノ酸を含むペプチドを意味する。
【００１３】
「液体エネルギー粉砕」という語句は、衝突する粒子流による微粉化を意味する。液体エネルギー粉砕は、エアジェット粉砕またはジェット粉砕を含む。
【００１４】
「多数の粒子」という語句は、特に指定のない限り、第一の多数の粒子、第二の多数の粒子、または第一の粒子と第二の多数の粒子の両方を意味する。
【００１５】
本明細書で述べる粒子のサイズは、粒子の空気動力学的粒子径を意味することが好ましい。粉末システムの空気動力学的粒子径は、カスケードインパクターで測定することが好ましい。「ＭＭＡＤ」という用語は、質量中央空気動力学的直径を意味する。
【００１６】
本開示は、吸入に適したニコチン粒子、およびそれを形成する方法に関連する。これらのニコチン粒子は、咳反射を誘発または最小化することなく、穏やかまたは滑らかな吸入をするために提供されうる。ニコチン粒子は、液体混合物を噴霧乾燥して第一の多数の粒子を形成することによって形成されうる。液体混合物はニコチンを含む。液体混合物はまた、糖、またはアミノ酸、または糖とアミノ酸の両方を含んでもよい。液体混合物を噴霧乾燥することで、均質な第一の多数の粒子を形成しうる。その後、第一の多数の粒子は、（好ましくは、液体エネルギー粉砕機を用いて）粉砕されて、第一の多数の粒子のサイズ分布と比較して小さいサイズ分布を有する第二の多数の粒子を形成しうる。第二の多数のニコチン粒子は、多数の粒子の約９０％（体積比）が約２．８マイクロメートル未満の粒子サイズを有し、多数の粒子の約５０％が約１．３５マイクロメートル未満の粒子サイズを有し、第二の多数の粒子の約１０％が約０．６５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、粒子サイズ分布を有しうる。本明細書に記載されている粒子サイズ分布に関連したパーセンテージは、粒子体積に基づくものである（体積パーセント）。乾燥粉末の組成は、これらのニコチン粒子から形成されうる。吸入送達消耗要素は、本明細書に記載のニコチン粒子または乾燥粉末の組成を含みうる。
【００１７】
噴霧乾燥とそれに続く粉砕（好ましくは、液体エネルギー粉砕）は有利なことに、ニコチン粒子を提供し、このニコチン粒子は流動性を有し、特定の管理された、かつ安定した粒子サイズ分布を有し、吸入体験の向上を提供しうる。噴霧乾燥は、第一のサイズ分布を有する第一の多数の粒子を形成する。有利なことに、粉砕または液体エネルギー粉砕は、粒子の平均粒子サイズを減少させる。粉砕または液体エネルギー粉砕は、第一の多数の粒子を利用し、第二のサイズ分布を有する第二の多数の粒子を形成する。第二のサイズ分布は、第一のサイズ分布と比較して小さいことが好ましい。
【００１８】
ニコチンは液体担体内で溶解されて液体混合物を形成しうる。糖は液体担体内で溶解されて液体混合物を形成しうる。アミノ酸は液体担体内で溶解されて液体混合物を形成しうる。短鎖ペプチドは液体担体内で溶解されて液体混合物を形成しうる。
【００１９】
噴霧乾燥は、スプレーノズルまたはアトマイゼーションノズルを利用して、液体混合物（加圧下）を霧化し、液体担体を液体混合物から蒸発させる。結果として生じる乾燥粒子は、設計された粒子サイズ分布内で球状体の形状をなしうる。
【００２０】
液体エネルギー粉砕は、粒子を運ぶ衝突流体流（例えば、ガスまたは圧縮ガスまたは空気）を利用するサイズリダクションユニット操作である。衝突流体流は、粒子と粒子の衝突をもたらし、サイズリダクションを助長する。一般に液体エネルギー粉砕機には可動部品はなく、また一般にサイズリダクション中に粒子には機械的な力は作用しない。
【００２１】
液体エネルギー粉砕機またはジェット粉砕機は典型的に、固体を低ミクロン値から１ミクロン未満の範囲の粒子サイズに小さくする能力がある。サイズリダクションエネルギーは典型的に、水平方向研削空気ノズルからのガス流によって生成される。典型的に、ガス流によって生成された流動床内にある粒子は、粉砕機の中心に向かって加速され、遅めに移動している粒子または異なる方向に移動している粒子と衝突する。ガス流およびその中を運ばれる粒子は典型的に、激しい乱流を生成し、粒子が互いに衝突する時、サイズが小さくされる。
【００２２】
第二の多数の粒子は、液体エネルギー粉砕によって、または混入されたニコチン粒子に空気流を衝突させることによって形成されうる。衝突する空気流の粒子組成は、実質的に類似しかつ均質であることが好ましい。液体エネルギー粉砕は、噴霧乾燥のみのニコチン粒子と比較して、呼吸可能なニコチン粒子（肺まで達することが可能な粒子）の量を増やしうる。液体エネルギー粉砕は、この量を少なくとも約１０％または少なくとも約２０％または少なくとも３０％増やしうる。
【００２３】
液体エネルギー粉砕工程は、粒子サイズまたは平均粒子サイズまたは粒子サイズ分布を、約１０％以上、または約２０％以上減少させうる。大きめの粒子は、同じサイズ分布内の小さめの粒子よりも大幅に減少されうる。例えば、９０％のサイズ閾値は、（第一のサイズ分布９０％閾値から第二のサイズ分布９０％閾値に）約１０％以上、または約２０％以上、または約３０％以上、または約１０％〜約４０％の範囲で、または約２０％〜約４０％の範囲で減少されうる。
【００２４】
液体エネルギー粉砕工程は、第一の多数の粒子の質量中央空気動力学的直径を第二の多数の粒子の質量中央空気動力学的直径に、約１．１：１〜約１０：１、または約１．２：１〜約５：１、または約１．２：１〜約３．６：１、または約１．５：１〜約３：１、または約３：１、または約２：１の比で減少させうる。
【００２５】
第一の多数の粒子の質量中央空気動力学的直径と、第二の多数の粒子の質量中央空気動力学的直径との比は、約１．１：１〜約１０：１、または約１．２：１〜約５：１、または約１．２：１〜約３．６：１、または約１．５：１〜約３：１、または約３：１、または約２：１であることが好ましい。
【００２６】
第一の多数の粒子は、約４．５マイクロメートル以下の空気動力学的直径を有する、約９０％、または約９５％、または約９８％の粒子を含みうる。第一の多数の粒子は、約２．５マイクロメートル以下の空気動力学的直径を有する、少なくとも約５０％の粒子を含みうる。第一の多数の粒子は、約０．８５マイクロメートル以下の空気動力学的直径を有する、少なくとも約１０％の粒子を含みうる。第一の多数の粒子は、約１〜約４マイクロメートルの範囲の質量中央空気動力学的直径を有しうる。実質的にすべての第一の多数の粒子は、約５００ナノメートル〜約５マイクロメートルの範囲の空気動力学的直径を有しうる。
【００２７】
液体エネルギー粉砕は、第一の多数の粒子のサイズを小さくして、第二の多数の粒子を形成する。第二の多数の粒子は、約３マイクロメートル以下、または２．８マイクロメートル以下の空気動力学的直径を有する、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９８％の粒子を含みうる。第二の多数の粒子は、約１．５マイクロメートル以下、または１．３５マイクロメートル以下の空気動力学的直径を有する、少なくとも約５０％の粒子を含みうる。第二の多数の粒子は、約０．７マイクロメートル以下、または０．６５マイクロメートル以下の空気動力学的直径を有する、少なくとも約１０％の粒子を含みうる。第二の多数の粒子は、約１〜約２．５マイクロメートルの範囲の質量中央空気動力学的直径を有しうる。実質的にすべての第二の多数の粒子は、約５００ナノメートル〜約３マイクロメートルの範囲の空気動力学的直径を有しうる。
【００２８】
粒子のニコチン成分は、遊離塩基ニコチン、ニコチン塩、またはその組み合わせとしうる。ニコチン成分は、ニコチンまたはニコチン遊離塩基を酸と組み合わせることによって形成されるニコチン塩でもよい。酸は、ニコチン遊離塩基に対する酸の理論量としうるか、または酸の化学量論超過がニコチン遊離塩基と組み合わせられうるか、またはニコチン遊離塩基の化学量論超過が酸と組み合わせられうる。遊離塩基ニコチンは、酸を追加することなく利用されうる。
【００２９】
酸は、有機酸、無機酸、またはルイス酸としうる。無機酸の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ヘキサフルオロリン酸、およびこれに類するものである。有機酸の非限定的な例は、レブリン酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、プロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アムソン酸、パモ酸、メシル酸、アスパラギン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、フマル酸、イセチオン酸、乳酸、粘液酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、ピルビン酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびこれに類するものである。ルイス酸の非限定的な例は、塩化亜鉛または臭化亜鉛（ＺｎＣｌ2／ＺｎＢｒ2）である。これらはニコチンと反応して、有機金属錯体を形成できる。
【００３０】
有用なニコチン塩には例えば、ピルビン酸ニコチン、クエン酸ニコチン、アスパラギン酸ニコチン、乳酸ニコチン、重酒石酸ニコチン、サリチル酸ニコチン、フマル酸ニコチン、モノ−ピルビン酸ニコチン、グルタミン酸ニコチン、またはニコチン塩酸塩が含まれるが、これに限定されない。好ましいニコチン塩には、乳酸ニコチン、ピルビン酸ニコチン、クエン酸ニコチン、アスパラギン酸ニコチン、またはその組み合わせが含まれる。
【００３１】
多数の粒子（水中に溶解）のｐＨは、約５〜約９の範囲としうる。ｐＨは、約７．０以上または７．０〜９．０の範囲が好ましい。ｐＨ  ９は、有機酸を含まない粒子で到達でき、一方でｐＨ  ５．０はニコチン塩を形成する時に強酸または二価酸を使用して得ることができる。
【００３２】
多数の粒子は、アミノ酸またはペプチド（好ましくは３種以下のアミノ酸で形成される）を含みうる。アミノ酸またはペプチドは、粒子の接着力を低減し、形成中またはその後の取り扱い中の粒子の凝集を軽減または阻止する。粒子は、自由流れ材料を形成しうるとともに、処理中、搬送中および貯蔵中に安定した相対粒子サイズ分布を有しうる。
【００３３】
有用なアミノ酸は、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、またはその組み合わせを含みうる。好ましい一つのアミノ酸は、ロイシンまたはロイシン異性体（Ｌ−ロイシンなど）である。有用なペプチドは、例えばトリロイシンを含む。
【００３４】
多数の粒子は、糖を含みうる。糖は、単純な糖、単糖類、二糖類、および多糖類を意味する。限定されないが、適切な糖の例は、ラクトース、ショ糖、ラフィノース、トレハロース、果糖、右旋糖、グルコース、麦芽糖、マンニトール、またはその組み合わせである。好ましい糖は、トレハロースまたはマンニトールを含む。
【００３５】
多数の粒子は、約３０ｗｔ％未満のニコチンを含みうる。多数の粒子は、約２５ｗｔ％以下のニコチンまたは約１５〜約２５ｗｔ％のニコチンを含みうる。多数の粒子は、約１〜約２０ｗｔ％のニコチンまたは約１０〜約２０ｗｔ％のニコチン、または約５〜１５ｗｔ％のニコチンを含みうる。多数の粒子は、約１〜約１０ｗｔ％のニコチンまたは約５〜約１０ｗｔ％のニコチンを含みうる。
【００３６】
多数の粒子は、約１〜約１０ｗｔ％のアミノ酸を含みうる。多数の粒子は、約３〜約７ｗｔ％のアミノ酸を含みうる。多数の粒子は、約５ｗｔ％のアミノ酸を含みうる。粒子にアミノ酸、例えば特にＬ−ロイシンを追加することは、凝集または処理表面への接着を低減しうる。
【００３７】
多数の粒子は、約６０〜約９５ｗｔ％の糖を含みうる。多数の粒子は、約７０〜約９０ｗｔ％の糖を含みうる。
【００３８】
有用なニコチン粒子は、アミノ酸（ロイシン）、糖（トレハロース）、およびニコチン塩（乳酸ニコチン）を含む。ニコチン含有量は、約５〜約１５ｗｔ％または約９．５ｗｔ％としうる。ロイシン含有量は、約３〜約７ｗｔ％または約５ｗｔ％としうる。酸とニコチンとのモル比は約１：１としうる。
【００３９】
有用なニコチン粒子は、アミノ酸（ロイシン）、糖（トレハロース）、およびニコチン塩（クエン酸ニコチン）を含む。ニコチン含有量は、約５〜約１５ｗｔ％または約９．６ｗｔ％としうる。ロイシン含有量は、約３〜約７ｗｔ％または約５ｗｔ％としうる。酸とニコチンとのモル比は約０．２５：１としうる。
【００４０】
有用なニコチン粒子は、アミノ酸（ロイシン）、糖（トレハロース）、およびニコチン塩（ピルビン酸ニコチン）を含む。ニコチン含有量は、約５〜約１５ｗｔ％または約９．８ｗｔ％としうる。ロイシン含有量は、約３〜約７ｗｔ％または約５ｗｔ％としうる。酸とニコチンとのモル比は約０．６：１としうる。
【００４１】
有用なニコチン粒子は、アミノ酸（ロイシン）、糖（トレハロース）、およびニコチン塩（アスパラギン酸ニコチン）を含む。ニコチン含有量は、約５〜約１５ｗｔ％または約９．３ｗｔ％としうる。ロイシン含有量は、約３〜約７ｗｔ％または約５ｗｔ％としうる。酸とニコチンとのモル比は約０．６：１としうる。
【００４２】
粒子は、次によって形成されうる。（１）ニコチン、および随意的に糖およびアミノ酸またはペプチドを液体担体中で混合して液体混合物を形成し、（２）液体混合物を噴霧乾燥して、約０．５〜約１０マイクロメートルの範囲または約０．５〜約５マイクロメートルの範囲のサイズを有する第一の多数の粒子を形成し、（３）第一の多数の粒子を粉砕して第二の多数の粒子を形成する。粉砕ユニット操作は、粒子のサイズを減少させる液体エネルギー粉砕ユニット操作であることが好ましい。
【００４３】
噴霧乾燥をしてから粉砕（特に液体エネルギー粉砕）することによってニコチンを含む粒子を準備することは、吸入体験を向上するか、または知覚される粗雑さや、噴霧乾燥されたニコチン粒子の吸入に伴う咳反射を軽減または低減することがこれまでに分かっている。下の実施例は、噴霧乾燥されて、さらに粉砕されたニコチン粒子（メントールなどの鎮咳剤を含まない）の吸入中に知覚される感覚が都合の良いことに、５％メントール鎮咳剤を含む、噴霧乾燥された粉砕されていないニコチン粒子に匹敵することを図示したものである。
【００４４】
多数の粒子は、鎮咳剤材料を含まなくてもよい。多数のニコチン粒子は、５重量パーセント未満、または１重量パーセント未満、または０．１重量パーセント未満の鎮咳剤（メントールなど）を含んでもよく、または鎮咳剤（メントールなど）を含まなくてもよい。
【００４５】
液体担体は、例えば水でもよい。液体混合物は流動性を有する。液体混合物は、アトマイゼーションノズルまたはアトマイザーノズルを通って流れて第一の多数の粒子を形成するように構成されている。それから、本明細書に記載の通り、第一の多数の粒子は、液体エネルギー粉砕されて第二の多数の粒子の正確なサイズ分布を形成する。
【００４６】
本明細書に記載の多数の粒子は、乾燥粉末の組成を形成し、消費用にパッケージ化されてもよい。本明細書に記載の粒子は、乾燥粉末の組成を形成し、吸入送達消耗要素内にパッケージ化されてもよく、または吸入送達消耗要素内に含まれてもよい。吸入送達消耗要素は、例えばカプセルでもよい。カプセルは、乾燥粉末吸入器などの吸入装置内に配置されることによるものでもよい。吸入装置がカプセルを刺し通してもよく、また粒子は吸入空気に混入されて、消費者の肺へと送達されてもよい。
【００４７】
本明細書に記載の多数の粒子または乾燥粉末の組成、および吸入送達消耗要素は、担体粒子を含まないか、または実質的に含まなくてもよい。本明細書に記載の多数の粒子および吸入送達消耗要素は、約２０マイクロメートルを超える、または約５０マイクロメートルを超える、または約１００マイクロメートルを超える粒子を含まないか、または実質的に含まなくてもよい。
【００４８】
本明細書に記載の多数の粒子は、結果的に製品損失が減少されうる（従来的なニコチン粒子と比較して）低い温度で処理されてもよい。噴霧乾燥の入口温度および出口温度は低くされてもよい。噴霧乾燥アトマイゼーション圧力は、約３〜約７バール、または４〜約６バールの範囲、または約５バールとしうる。
【００４９】
噴霧乾燥の入口温度は、約１４０℃以下、または約１３５℃以下、または約１３０℃以下、または約１００〜約１５０℃の範囲、または約１１０〜約１４０℃の範囲、または約１２５〜約１３５℃の範囲としうる。噴霧乾燥の出口温度は、約１００℃以下、または約９５℃以下、または約９０℃以下、約８５℃以下、または約８０℃以下、または約３０〜約９０℃の範囲、または約４０〜約９０℃の範囲、または約５０〜約８５℃の範囲としうる。
【００５０】
第二の多数の粒子は、噴霧乾燥ユニット操作によって形成された第一の多数の粒子を液体エネルギー粉砕することによって形成されうる。第一の多数の粒子は、第一の多数の粒子を相互に衝突させて第二の多数の粒子または粒子を形成することによって、液体エネルギー粉砕機で処理されうる。
【００５１】
第一の多数の粒子（噴霧乾燥プロセスによって形成）は、約５０℃以下、または約４０℃以下、または約３０℃以下、約２０℃以下、または約１０℃以下、または約−２０〜約４０℃の範囲、または約−１０〜約３０℃の範囲、または約０〜約３０℃の範囲の温度で液体エネルギー粉砕されうる。
【００５２】
液体エネルギー粉砕による微粉化は、低めの温度での液体エネルギー粉砕によって増大されうる。粒子は低めの温度で、より脆くなる傾向があってもよく、従って粉砕された粒子が低めの温度で、より小さくなる傾向があるように、より簡単に破砕されてもよい。第一の多数の粒子（噴霧乾燥プロセスによって形成）は、室温より低い温度、好ましくは約２０℃より低い温度、または約１０℃より低い温度、または約０℃より低い温度で、液体エネルギー粉砕されうる。
【００５３】
液体エネルギー粉砕は、約０．１〜約１２バールの粉砕圧力または研削圧力で実行されうる。圧力を変化させることは、微粉化の量を制御することを可能にする。粉砕圧力は、約１〜約７バール、または約２〜約６バール、または約３〜約５バールの範囲、または約４バールとしうる。粒子供給圧力は粉砕圧力より大きくてもよい。供給圧力は、約５〜約１３バール、または約５〜約１０バール、または約６〜約８バールの範囲、または約７バールとしうる。
【００５４】
液体エネルギー粉砕は、異なる圧力での粉砕の有益な効果を組み合わせるために、２段階以上で実行されてもよい。多数の工程を使用することによって、特定の吸入装置に合わせて、または肺の特定の部分を標的にして、液体エネルギー粉砕された粒子の属性を変更できるようにしてもよい。
【００５５】
添加物材料は、第一の多数の粒子と組み合わせて、および液体エネルギー粉砕機内で処理することができる。添加物材料を第一の多数の粒子と混合する工程は、「共ジェット（ｃｏ−ｊｅｔ）または共液体（ｃｏ−ｆｌｕｉｄ）エネルギー」粉砕と呼ばれうる。粉砕圧力によっては、添加物は粒子を覆いうる。
【００５６】
液体エネルギー粉砕機は、任意の有用なタイプの液体エネルギー粉砕機としうる。有用な液体エネルギー粉砕機は、例えばＡｔｒｉｔｏｒ  Ｍ３  Ｓｐｉｒａｌジェット粉砕機、ＡＳ５０  Ｓｐｉｒａｌジェット粉砕機、ＭＣ５０  Ｈｏｓａｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎｉｓｅｒ、その他のスパイラルジェット粉砕機、パンケーキジェット粉砕機または向かい合った流体床ジェット粉砕機を含む。液体エネルギー粉砕機の供給レートは、粉砕機のサイズによって異なる。小型のスパイラルジェット粉砕機は、例えば約１〜約４  ｇ／分の供給レートを使用してもよく、一方で工業規模の粉砕機は、キログラム／時間程度の供給レートを有することになる。下記の実施例は、Ａｔｒｉｔｏｒ  Ｍ３  Ｓｐｉｒａｌジェット粉砕機を利用したものである。この液体エネルギー粉砕機は、約９０％を超える製品収量または約１０％未満の製品損失を提供する。
【００５７】
流体ジェット粉砕された粒子の属性は、ある程度において、流体ジェット粉砕ユニット操作に変更を加えることによって、変更または調節してもよい。例えば、微粉化の度合いは、流体ジェット粉砕機で使用されるジェットの数を変更することによって調整されてもよく、またはそれらの向き、すなわち、位置付けられている角度を調節することによって調整されてもよい。
【００５８】
本明細書で使用されるすべての科学的および技術的な用語は、別途指定のない限り、当業界で一般に使用される意味を有する。本明細書で提供した定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするために提供されている。
【００５９】
本明細書で使用される単数形（「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」）は、複数形の対象を有する実施形態を含蓄するが、その内容によって明らかに別途定められている場合はその限りではない。
【００６０】
本明細書で使用される「または」は一般的に、「および／または」を含む意味で使用されるが、その内容によって明らかに別途定められている場合はその限りではない。「および／または」という用語は、列挙された要素の一つまたはすべて、または列挙された要素のうちの任意の二つ以上の組み合わせを意味する。
【００６１】
本明細書で使用される「有する、持つ（ｈａｖｅ）」、「有している、持っている（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、またはこれに類するものは制約のない意味で使用され、一般的に「含むが、これに限定されない」を意味する。「から本質的に成る」、「から成る」、およびこれに類するものは、「含む」およびこれに類するものに包摂されることが理解されるであろう。
【００６２】
「好ましい」および「好ましくは」という語は、ある特定の状況下で、ある特定のメリットをもたらし得る本発明の実施形態を指す。ただし、同一またはその他の状況下で、その他の実施形態もまた好ましいものでありうる。その上、一つ以上の好ましい実施形態の列挙は、その他の実施形態が有用ではないことを暗に意味するものではなく、請求の範囲を含む本開示の範囲からその他の実施形態を除外するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、粒子１３５の形成の例証となる方法１００の概略的流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
方法１００は、ニコチン１０２、糖１０４、およびアミノ酸またはペプチド１０６を液体担体中で混合して、ブロック１１０で液体混合物１１５を形成する工程を含む。次に、ブロック１２０で、液体混合物１１５は、噴霧乾燥されて第一の多数の粒子１２５を形成する。次に、第一の多数の粒子１２５は、ブロック１３０で粉砕（例えば、液体エネルギー粉砕）されて、第二の多数の粒子１３５を形成する。
【実施例】
【００６５】
すべての実施例（表３の実施例を除く）は、ニコチン塩基および酸を水中で（特定の比で）混合して、安定したニコチン塩溶液を形成することによって公式化される。次に、糖およびアミノ酸（ロイシン）が、ニコチン塩溶液と混合されて液体混合物が形成される。次に、液体混合物は噴霧化・乾燥されて、乾燥粒子を形成し、この乾燥粒子が回収されて乾燥粉末の組成を形成する。
【００６６】
表３の実施例は、ニコチン遊離塩基を糖およびアミノ酸（ロイシン）と混合して液体混合物を形成することによって公式化される。次に、液体混合物は噴霧化・乾燥されて、乾燥粒子を形成し、この乾燥粒子が回収されて乾燥粉末の組成を形成する。
【００６７】
噴霧乾燥器は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０噴霧乾燥器（Ｂｕｃｈｉ  Ｃｏｒｐ．（米国デラウエア州）から入手可能）であった。液体混合物が、２ｍｌ／分の流量、５バールのアトマイゼーション圧力で噴霧乾燥器に供給された。出口温度は、トレハロースを利用した実施例では、約８０℃であった。下記の表１は、乳酸ニコチン粉末製剤を説明するものである。下記の表２は、ピルビン酸ニコチン粉末製剤を説明するものである。下記の表３は、酸を含まないニコチン粉末製剤を説明するものである。表４は、各実施例の粒子サイズ分布を報告するものである。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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Ｘ10は、体積比で１０％の粒子がこのサイズ未満である粒子のサイズを意味する。
Ｘ50は、体積比で５０％の粒子がこのサイズ未満である粒子のサイズを意味する。
Ｘ90は、体積比で９０％の粒子がこのサイズ未満である粒子のサイズを意味する。
ＶＭＤは体積平均径を意味する。
本明細書に記載の粒子サイズ分布は、Ｓｙｍｐａｔｅｃのレーザーサイジング、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔａｔｉｏｎ、および走査型電子顕微鏡によって決定された。
【表５】
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【００６８】
液体エネルギー粉砕の例
以下の実施例は、上述の通り公式化される。実施例５は、エタノールで溶解され、液体混合物に追加された５％ｗｔのメントールを含む。実施例６はメントールを含まない。
【００６９】
液体混合物は噴霧乾燥器で噴霧化・乾燥されて、乾燥粒子を形成し、その後この乾燥粒子が液体エネルギー粉砕されて乾燥粉末の組成を形成する。
【００７０】
噴霧乾燥器は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０噴霧乾燥器（Ｂｕｃｈｉ  Ｃｏｒｐ．（米国デラウエア州）から入手可能）であった。液体混合物が、２ｍｌ／分の流量、５バールのアトマイゼーション圧力で噴霧乾燥器に供給された。出口温度は、トレハロースを利用した実施例では、約８０℃であった。
【００７１】
液体エネルギー粉砕機は、Ａｔｒｉｔｏｒ  Ｍ３液体エネルギー粉砕機（Ａｔｒｉｔｏｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（英国）から入手可能）であった。粉砕機への供給レートは約３グラム／分であり、圧縮空気駆動型ベンチャーフィードを約７バールの圧力、および約４バールの粉砕圧力、室温で使用した。実施例５は粉砕されて、実施例５Ｍを生成し、また実施例６は粉砕されて実施例６Ｍを生成した。
【表６】
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【００７２】
次に、実施例５および実施例６は、上述の通り液体エネルギー粉砕された。液体エネルギー粉砕の前、実施例６は、呼吸可能な粒子の割合が５２％であった（吸入中に肺に到達可能）。液体エネルギー粉砕の後、実施例６は、呼吸可能な粒子の割合が７０％であった（吸入中に肺に到達可能）。
【表７】
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【００７３】
表８は、噴霧乾燥および液体エネルギー粉砕の直後（ｔ＝０）および７日目（ｔ＝７）の粒子サイズ分布を報告するものである。貯蔵条件は、７日間で４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）であった。
【表８】
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【００７４】
実施例５および実施例６および実施例６Ｍについて、専門家パネルテストが実施された。実施例６Ｍおよび実施例５は、実施例６と比較して、知覚される吸入感が実質的に同一であると見なされた。
【図１】
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【国際調査報告】
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