(57)【要約】【解決手段】本発明は、生化学的に有効であり、且つ生理活性を持ち、また、Ｎ−［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］−２−［（９Ｒ）−９−ピリジン−２−イル−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル］エチルアミンよりも改善された薬物動態学及び毒物学的性質を有する新規化合物を提供する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式を有する、化合物又はその薬学的に許容される形態。
【化１】
2019519561.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【請求項２】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2019519561.tif 000051
【請求項３】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６及びＲ６’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2019519561.tif 000052
【請求項４】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2019519561.tif 000053
【請求項５】
前記式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2019519561.tif 000054
【請求項６】
前記式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2019519561.tif 000055
【請求項７】
前記式中、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５及びＲ１５’がそれぞれＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つがＤである、下記の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2019519561.tif 000056
【請求項８】
表１〜６から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳類の疼痛又はその関連疾患若しくは病状の治療、予防又は緩和に有効である、下記の構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【化８】
2019519561.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【請求項１０】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ７、Ｒ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【化９】
2019519561.tif 000058
【請求項１１】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６及びＲ６’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【化１０】
2019519561.tif 000059
【請求項１２】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【化１１】
2019519561.tif 000060
【請求項１３】
前記式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【化１２】
2019519561.tif 000061
【請求項１４】
前記式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【化１３】
2019519561.tif 000062
【請求項１５】
前記式中、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５及びＲ１５’がそれぞれＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つがＤである、下記の構造式を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【化１４】
2019519561.tif 000063
【請求項１６】
前記化合物が表１〜６から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項９〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、単位剤形。
【請求項１８】
疼痛又はその関連疾患若しくは病状の治療、予防又は緩和に有効である、下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む、疾患若しくは病状を治療、緩和又は予防するための方法。
【化１５】
2019519561.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【請求項１９】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ７、Ｒ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１８に記載の方法。
【化１６】
2019519561.tif 000065
【請求項２０】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６及びＲ６’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１８に記載の方法。
【化１７】
2019519561.tif 000066
【請求項２１】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１８に記載の方法。
【化１８】
2019519561.tif 000067
【請求項２２】
前記式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１８に記載の方法。
【化１９】
2019519561.tif 000068
【請求項２３】
前記式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、請求項１８に記載の方法。
【化２０】
2019519561.tif 000069
【請求項２４】
前記式中、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５及びＲ１５’がそれぞれＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つがＤである、下記の構造式を有する、請求項１８に記載の方法。
【化２１】
2019519561.tif 000070
【請求項２５】
前記化合物が表１〜６から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、一種以上の他の疼痛緩和剤又は疼痛予防剤と組み合わせて投与される、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記一種以上の他の疼痛緩和剤又は疼痛予防剤は、オピオイドから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記一種以上の他の疼痛緩和剤又は疼痛予防剤は、オキシコドン、メサドン、オキシモルホン、モルヒネ、ブプレノルフィン、メペリジン、ケトロラク、タペンタドール、ジコノチド、フェンタニール、ヒドロモルホン、タペンタドール、ヒドロコドン、イブプロフェン、及びクロニジンから選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張及び関連特許出願
本出願は、２０１６年７月１日に出願された米国仮出願番号第６２／３５７，３９６に対する優先権を主張するものであり、ここに引用することによりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
技術分野
本発明は通常、一部の疾患及び病状の治療及び処置方法に関する。より具体的には、本発明は、重要な位置に１個以上の重水素で置換されたＮ−［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］−２−［（９Ｒ）−９−ピリジン−２−イル−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル］エチルアミンを有し、機能上選択的なμ−オピオイド受容体アゴニスト活性を示し、且つ様々な疼痛、又は関連疾患及び病状の治療に有用な新規化合物、及びその医薬組成物並びにその製造方法と用途を提供する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、医者が往診に応じる最も一般的な原因の一つである。理由は、疼痛が多くの医学病状における主な病状だからである。適切な治療がないと、疼痛はヒトの生活品質及び一般機能に影響を与える。疼痛治療及び管理は、外科手術、集中治療、事故及び救急医療、並びに一般医学において重要な地位を占めている。しかし、先進的な医療環境でも、疼痛への治療不足も顕在化している。
【０００４】
急性疼痛は通常、鎮痛薬及び麻酔薬などの薬物で治療することができる。オピオイド系薬は例えば、短期、中期又は長期の鎮痛を果たすことができる。しかしながら、長期間使用すると、薬剤耐性、化学物質依存症（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ）、転用（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ）及び中毒を含むオピオイドに関連する不良反応が深刻になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
改善された臨床効果及び低減した副作用をもたらす革新的な疼痛治療及び管理療法並びに治療方法への期待やニーズがますます高まっている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、生化学的に有効であり、且つ生理活性を持ち、また、Ｎ−［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］−２−［（９Ｒ）−９−ピリジン−２−イル−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル］エチルアミンよりも改善された薬物動態学及び毒物学的性質を有する新規化合物を提供する。
【０００７】
一側面として、本発明は一般に、下記の構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態に関する。
【０００８】
【化１】
2019519561.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【００１０】
別の側面として、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳類の疼痛（例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛）又はその関連疾患若しくは病状の治療、予防又は緩和に有効であり、下記の構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１１】
【化２】
2019519561.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【００１３】
別の側面として、本発明は一般に、本明細書に開示される医薬組成物を含む、単位剤形に関する。単位投与量は、疼痛（例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛）及び関連疾患と病状に罹患している被験者へ投与することに適する。
【００１４】
別の側面として、本発明は一般に、疾患若しくは病状を治療、緩和又は予防するための方法に関する。前記方法は、疼痛（例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛）又はその関連疾患若しくは病状の治療、予防又は緩和に有効である、下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
【００１５】
【化３】
2019519561.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【００１７】
いくつかの好適な実施形態において、治療の方法は、下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物と、一種以上の他の疼痛緩和剤又は疼痛予防剤との組み合わせを、それを必要とする被験者に投与することを含む。
【００１８】
【化４】
2019519561.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、Ｄ４−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ（オリセリジン）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】図２は、Ｄ７−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、Ｄ１０−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅのＨＰＬＣ純度測定を示す。
【図４】図４は、Ｄ１０−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】図５は、Ｄ１０−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの質量分析スペクトルを示す。
【図６】図６は、Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅのＨＰＬＣ純度測定を示す。
【図７】図７は、Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの質量分析スペクトルを示す。
【図８】図８は、Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａのＨＰＬＣ純度測定を示す。
【図９】図９は、Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１０】図１０は、Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａの質量分析スペクトルを示す。
【図１１】図１１は、Ｄ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１２】図１２は、Ｄ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの質量分析スペクトルを示す。
【図１３】図１３は、ミクロソームで培養された重水素化合物及びＯｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを示す。
【図１４】図１４は、ミクロソームで培養された重水素化合物及びＯｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを示す。
【図１５】図１５は、ミクロソームで培養された重水素化合物及びＯｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを示す。
【図１６】図１６は、ミクロソームで培養された重水素化合物及びＯｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを示す。
【図１７】図１７は、ＣＹＰ２Ｄ６で培養された重水素化合物及びＯｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを示す。
【図１８】図１８は、ＣＹＰ２Ｄ６で培養された重水素化合物及びＯｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを示す。
【図１９】図１９は、ＧＰＣＲでのオピオイド受容体μアゴニスト測定の典型的な曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
別に定義がない限り、本明細書に使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解されるとおりの意味を有する。有機化学の一般的な原理及び特定の官能性部分並びに反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  ２００６に記載されている。
【００２２】
本明細書において使用されるように、開示される化合物の「投与」は、本明細書に記載の任意の適切な製剤又は投与経路により、本明細書に記載の化合物又はそのプロドラッグ若しくはその他の薬学的に許容される誘導体を被験者に送達することを含む。
【００２３】
本明細書において使用されるように、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、意図された使用を達成するのに十分な本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の量を指し、本明細書に示すように疾患の治療を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば、その量は、例えば、一つ以上の急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛等の疼痛の緩和に対する有効である。治療有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与手法、及び患者の体重や年齢など、意図される使用または治療の被検者及び疾患の状態に応じて変化し得るが、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞において特定の反応を誘起する用量、例えば細胞遊走を減少させる用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、選択された具体的な化合物、被検者種及びその年齢・現在の健康状態又は健康状態のリスク、準じる投与計画、疾患の重症度、その他の薬剤と組み合わせて投与するか否か、投与時間、投与される組織、及びそれを運ぶ物理的送達システムに応じて変化する。
【００２４】
本明細書において使用されるように、疾患又は病状の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、その疾患又は病状が起こる前又は起こった後にそれを緩和、遅延、又は改善する方法を指す。治療は、疾患及び／又は潜在的な病態の一つ以上の効果又は症状を対象とすることができる。治療の目的は、有益な又は望ましい結果を得ることであり、治療上及び／又は予防上のメリットを含むが、これらに限定されない。治療上のメリットとは、治療される潜在的な病態を根絶または改善することを指す。さらに、潜在的な病態に関連する一つ以上の生理学的症状を解消または改善することによって、この患者にまだ潜在的な病態が存在する可能性があっても、患者において改善が観察されるように治療上のメリットを獲得する。予防上のメリットとは、疾患の診断がまだできていなくても、医薬化合物及び／又は組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の一つ以上の生理学的症状を報告した患者に投与することを指す。治療は、疾患の任意の低減であってもよく、疾患または疾患の症状の完全な解消であってもよいが、これらに限定されない。このような低減または予防の程度は、任意の標準的技術による測定において、同等の未処理コントロールと比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％又は１００％になる。
【００２５】
本明細書において使用されるように、用語「治療効果」とは、本明細書に記載の治療上のメリット及び／又は予防上のメリットを指す。予防効果には、疾患又は病状の出現の遅延又は排除、疾患又は病状の症状の発症の遅延又は排除、疾患又は病状の進行の遅延、終了又は逆転、又はこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００２６】
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容されるエステル」とは、インビボで加水分解されるエステルを意味し、人体で容易に分解されて親化合物またはその塩を放出するものを含む。このようなエステルは、本明細書で定義されるプロドラッグとして使用できる。薬学的に許容されるエステルとしては、酸性基を含有する、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。前記酸性基としては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸及びホウ酸が挙げられるが、これらに限定されない。エステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルを含むが、これらに限定されない。エステルは、親化合物のヒドロキシル基またはカルボン酸基によって形成できる。
【００２７】
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容されるエノールエーテル」は、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体を含むが、これらに限定されない（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルから選ばれる。）。薬学的に許容されるエノールエステルは、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体を含むが、これらに限定されない（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルから選ばれる。）。
【００２８】
本明細書において使用されるように、開示される化合物の「薬学的に許容される形態」は、開示される化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識誘導体を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、「薬学的に許容される形態」は、開示される化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「薬学的に許容される形態」は、開示される化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び同位体標識誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩である。本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容される塩」とは、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、被験者の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当なメリット／リスク比を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩は当業界では周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６：１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機と有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸）または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）、または当業界で使用される例えばイオン交換のような他の方法により形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩等が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、アセトン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸等が挙げられる。
【００３０】
前記塩は、開示される化合物の単離および精製中にその場で調製するか、又は別々に調製することができ、例えば親化合物の遊離塩基又は遊離酸をそれぞれ適切な塩基又は酸と反応させることにより得られる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム等が挙げられる。その他の薬学的に許容される塩としては、適当ならば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級のアミン、天然の置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む置換アミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミン等が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選ばれ得る。
【００３１】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される形態は「溶媒和物」（例えば、水和物）である。本明細書において使用されるように、用語「溶媒和物」とは、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、例えば、１〜約１００、又は１〜約１０、又は１〜約２、約３或いは約４種の溶媒又は水分子を含んでもよい複合物である。本明細書において使用する用語「化合物」は、化合物及び化合物の溶媒和物、並びにそれらの混合物を含むと解されるべきである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される形態はプロドラッグである。本明細書において使用されるように、用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」（又は「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」）とは、開示される化合物または前記化合物の薬学的に許容される形態を生成するようにインビボで変換される化合物を指す。被験者に投与する場合、プロドラッグは不活性であり得るが、例えば加水分解（例えば、血液中の加水分解）によってインビボで活性化合物に変換される。場合によっては、プロドラッグは親化合物と比較して、改善された物理的特性及び／又は送達特性を有する。プロドラッグは、被験者に投与されるとき、化合物のバイオアベイラビリティを増加させたり（例えば、経口投与後に血液の吸収を増強させる）、または親化合物と比較して目的の生物学的区画（例えば脳やリンパ系）への送達を強化することができる。例示的なプロドラッグとしては、親化合物と比較して、水溶性または腸の膜を介する能動的輸送が強化された、開示される化合物の誘導体が挙げられる。
【００３３】
プロドラッグ化合物は通常、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（例えばＢｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグに関する検討は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，ら、”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．  ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  ＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７において記述されており、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。プロドラッグの例示的なメリットは、その物性に限定されず、例えば親化合物と比較して、生理学的ｐＨでの非経口投与時の水溶性の増加、または消化管による吸収の増加、または長期保存時の薬物安定性の向上が挙げられる。
【００３４】
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容される」賦形剤、担体又は希釈剤とは、一つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分への目的薬剤の送達又は輸送に関わる、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物又は媒介物を指す。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として使用できる材料のいくつかの例としては、乳糖、ブドウ糖及びショ糖などの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；無発熱源水；等張食塩液；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤及び抗酸化剤も組成物中に存在してもよい。
【００３５】
本明細書において使用されるように、用語「被験者」とは、特定の処置のレシピエントとなる任意の動物（例えば、哺乳類）を示し、ヒト、非ヒト霊長類、およびげっ歯類を含むが、これらに限定されない。通常、ヒトの被験者に言及する場合、用語「被験者」と「患者」は、本明細書では互換的に使用される。
【００３６】
本明細書において使用されるように、用語「低用量」とは、一般に、任意のヒト疾患又は病状を治療するための、所定の投与経路のために処方する特定の化合物の最小推奨用量よりも少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、２０％、５０％、８０％、９０％、または９５％）低い用量を指す。一例として、グルコースレベルを低下させ、吸入による投与のために処方する薬剤の低用量と、経口投与のために処方する同じ薬剤の低用量とは異なる。
【００３７】
本明細書において使用されるように、用語「高用量」とは、一般に、任意のヒト疾患又は病状を治療するための特定の化合物の最大推奨用量よりも少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、２０％、５０％、１００％、２００％、又は３００％）高い用量を指す。
【００３８】
本発明の化合物は、重量として９５％以上の量の組成物（「実質的に純粋なもの」）を得るために、調製後に単離及び精製を行うのが好ましく、次いで、記載どおりに使用又は処方する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は９９％を超える。
【００３９】
本発明の化合物の溶媒和物及び結晶多形体も本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。
【００４０】
本発明の詳細な開示
本発明は、疼痛（例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛）の治療、予防、緩和又は管理に有用な新規な化学物質を提供する。これら化合物は、生化学的に有効であり、且つ生理活性を持ち、及び以下に示されるＮ−［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］−２−［（９Ｒ）−９−ピリジン−２−イル−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル］エチルアミン、ａ．ｋ．ａ．Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅよりも改善された薬物動態学、治療学及び毒物学的性質を有する。
【００４１】
【化５】
2019519561.tif 000006
【００４２】
本明細書に開示される化合物は、水素が分子の重要な位置に重水素で置換された上記の化合物の重水素置換形態である。このような重要な重水素置換は、選択された化合物の薬物動態学、治療学及び毒物学的性質に積極的な影響を与える。本明細書に開示される化合物はＧタンパク質バイアスリガンド（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉａｓｅｄ  ｌｉｇａｎｄ）である。置換位置は、分子の薬物動態学、治療学及び毒物学的性質に影響を与えるように特定の目的に応じて選択される。得られる化合物は１〜３の重水素置換を有し、且つ疼痛（例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛）の治療では、安全性、有効性及び忍容性などにおいてより望ましい特性を示す。
【００４３】
Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ（ａ．ｋ．ａ．  ＴＲＶ１３０）は、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）を標的とする静脈内Ｇタンパク質バイアスリガンドである。当該化合物は、機能上選択的なμ−オピオイド受容体アゴニストであり、且つ静脈内治療が好ましい中等度から重度の急性疼痛（例えば、急性術後痛、急性疼痛管理）の治療のために開発されている。Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅはモルヒネと類似する効力と有効性を有する効果的な鎮痛薬でありながら、アヘンにおいて主要な精神活性アルカロイドであるモルヒネよりも顕著に少ないβ−アレスチンの２動員及び受容体インターナリゼーションを示すため、より少ない不良反応（呼吸抑制及びＧＩ機能障害（ＧＩ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ））を示す。（Ｃｈｅｎら．  ２０１３  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５６（２０）：  ８０１９−３１；  ＤｅＷｉｒｅら．  ２０１３  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３４４（３）：  ７０８−１７；  Ｓｏｅｒｇｅｌら．  ２０１３  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５４（３）：  ３５１−７．）
【００４４】
インビトロ又はインビボでの薬物動態学研究によれば、ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅは比較的短い半減期を有する。選択的重水素化を用いた薬物最適化の中、驚くべきことに、一部の化合物は代謝が減少し、半減期が増加することがを見出した。特に、薬物は主にＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されることを見出した。ＣＹＰ２Ｄ６によって培養された後に、選択的に重水素化されたｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ化合物の薬物動態学的特性が有意に改善されたことを見出した。例えば、重水素化合物をＣＹＰ２Ｄ６で培養した場合に、半減期が２００％に増加し、且つ薬物暴露量（ＡＵＣ）が大幅に増加した。患者を治療する際に、これらの特性は、薬物有効性の向上及び投与計画の改善を可能にする。
【００４５】
当該開示される発明のもう一つのメリットは、ヒトにおけるＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子の多型に関する。ＣＹＰ２Ｄ６によって著しく代謝される薬物については、これらの薬物を迅速に排除する個体（超迅速代謝者）もいれば、ゆっくりと排除する個体（低代謝者）もいる。薬物があまりにも迅速に代謝される場合、薬物暴露及び有効性は大幅に低下する一方で、薬物があまりにも遅く代謝される場合、毒性が生じ、その結果、一部の患者において有効性が低下し、他の患者においては毒性が増える。ＣＹＰ２Ｄ６は、主にｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの代謝に関与する主要なＰ４５０酵素であるため、この特定の酵素による代謝を減少させ、それを他の経路に分配することが望ましい。これにより、強い又は不十分なＣＹＰ２Ｄ６活性を有する個体間の薬物動態学（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）の変動が低減される。最終的には、安全性及び有効性における潜在的な問題を最小限に抑えることができる。
【００４６】
さらなる知見として、ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの代謝は、肝毒性及びほかの副作用を引き起こせる反応性代謝産物（例えば、アセトアルデヒド）を生成し、且つ選択的重水素化は、このような反応性代謝産物の生成を低減したことを見出した。選択的重水素化は、Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ化合物の代謝特性（ｐｒｏｆｉｌｅｓ）を最適化し、改善された有効性及び副作用をもたらす。
【００４７】
したがって、開示される発明は、選択的重水素化されたｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ化合物が、ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅと比較して、薬物有効性及び安全性の両方においてより望ましい薬物特性を有することを明らかにした。
【００４８】
一側面として、本発明は一般に、下記の構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態に関する。
【００４９】
【化６】
2019519561.tif 000007
【００５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤであり、下記の構造式を有する。
【００５２】
【化７】
2019519561.tif 000008
【００５３】
【表１】
2019519561.tif 000009
【００５４】
表１に示す化合物の例示的な構造は以下のとおり示す。
【００５５】
【化８】
2019519561.tif 000010
【００５６】
【化９】
2019519561.tif 000011
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６及びＲ６’為Ｄ、下記の構造式を有する。
【００５８】
【化１０】
2019519561.tif 000012
【００５９】
【表２】
2019519561.tif 000013
【００６０】
表２に示す化合物の例示的な構造は以下のとおり示す。
【００６１】
【化１１】
2019519561.tif 000014
【００６２】
【化１２】
2019519561.tif 000015
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤであり、下記の構造式を有する。
【００６４】
【化１３】
2019519561.tif 000016
【００６５】
【表３】
2019519561.tif 000017
【００６６】
表３に示す化合物の例示的な構造は以下のとおり示す。
【００６７】
【化１４】
2019519561.tif 000018
【００６８】
【化１５】
2019519561.tif 000019
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤであり、下記の構造式を有する。
【００７０】
【化１６】
2019519561.tif 000020
【００７１】
【表４】
2019519561.tif 000021
【００７２】
【化１７】
2019519561.tif 000022
【００７３】
【化１８】
2019519561.tif 000023
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤであり、下記の構造式を有する。
【００７５】
【化１９】
2019519561.tif 000024
【００７６】
【表５】
2019519561.tif 000025
【００７７】
表５に示す化合物の例示的な構造は以下のとおり示す。
【００７８】
【化２０】
2019519561.tif 000026
【００７９】
【化２１】
2019519561.tif 000027
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’各自独立地選自ＨとＤ、各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つがＤであり、下記の構造式を有する。
【００８１】
【化２２】
2019519561.tif 000028
【００８２】
【表６】
2019519561.tif 000029
【００８３】
表６に示す化合物の例示的な構造は以下のとおり示す。
【００８４】
【化２３】
2019519561.tif 000030
【００８５】
別の側面として、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳類の疼痛（例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛）又はその関連疾患若しくは病状の治療、予防又は緩和に有効であり、下記の構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００８６】
【化２４】
2019519561.tif 000031
【００８７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【００８８】
別の側面として、本発明は一般に、本明細書に開示される医薬組成物を含む、単位剤形に関する。単位投与量は、疼痛（例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛）及び関連疾患と病状に罹患している被験者へ投与することに適する。
【００８９】
別の側面として、本発明は通常、疾患若しくは病状を治療、緩和又は予防するための方法に関する。前記方法は、疼痛（例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛）又はその関連疾患若しくは病状の治療、予防又は緩和に有効である、下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
【００９０】
【化２５】
2019519561.tif 000032
【００９１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【００９２】
いくつかの実施形態において、疼痛は中程度の疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は重度の疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は急性疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は急性激痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は術後痛である。いくつかの実施形態において、疼痛は中程度〜重度の術後痛である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、医薬組成物、単位剤形及び治療方法を使用する治療からメリットを得る疾患及び病状は、機能上選択的なμ−オピオイド受容体アゴニストによって対処されうる任意の疾患及び病状を含む。
【００９４】
いくつかの好適な実施形態において、治療の方法は、下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物と、一種以上の他の疼痛緩和剤又は疼痛予防剤との組み合わせを、それを必要とする被験者に投与することを含む。
【００９５】
【化２６】
2019519561.tif 000033
【００９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
【００９７】
いくつかの好適な実施形態において、一種以上の他の疼痛緩和剤又は疼痛予防剤は、オピオイドから選択される。
【００９８】
いくつかの好適な実施形態において、一種以上の他の疼痛緩和剤又は疼痛予防剤は、例えばオキシコドン、メサドン、オキシモルホン、モルヒネ、ブプレノルフィン、メペリジン、ケトロラク、タペンタドール、ジコノチド、フェンタニール、ヒドロモルホン、タペンタドール、ヒドロコドン、イブプロフェン及びクロニジンから選択される。
【００９９】
任意の適切な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、心室内、体内、腹腔内、直腸又は経口投与を用いることができる。特定の患者のための最も適切な投与手法は、治療される疾患又は病状の性質及び重症度、使用される治療の性質及び活性化合物の性質によって決定される。
【０１００】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、本明細書に記載の化合物又はその誘導体を、下記のような少なくとも１種の不活性な一般的賦形剤（又は担体）と混合する。クエン酸ナトリウム、又は、リン酸二カルシウム、又は、（ｉ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガムなどの結合剤、（ｉｉｉ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｉｖ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかの複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｖ）パラフィンなどの溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）、（ｖｉ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｖｉｉ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（Ｖｉｉｉ）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、ならびに（ｉｘ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤又はこれらの混合物。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。同じようなタイプの固体組成物はまた、軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、乳糖又はラクトースなどの賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒剤のような固体剤形は、腸溶性コーティング及びこの分野で公知の他の物質によるコーティング及びシェルで調製することができる。
【０１０１】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、この分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含んでもよく、具体的には、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含み得る。このような不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤又は芳香剤のような添加剤も含み得る。
【０１０２】
本明細書に開示される材料、組成物及び成分は、組み合わせて使用してもよく、開示される方法及び組成物の実施、又は開示される方法及び組成物による製品の実施に使用できる。これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの化合物の様々な個々の組み合わせ及び集団的組み合わせ並びに並べ替えのそれぞれの特定指示が明白に開示されていなくても、それぞれは本明細書において特に想定され、記載されていると理解されるべきである。例えば、方法が開示され、方法を含む多数の分子に対して実施できる多数の改変が議論される場合、方法の全ての組み合わせ、並べ替え及び可能な改変は、明確に反対されない限り、特に想定される。同様に、これらの任意のサブセット又は組み合わせも、特に想定され、及び、開示される。この概念は、開示される組成物を使用する方法の工程を含むが、これに限定されない本開示の全ての態様に適用される。したがって、実施することができる追加の様々な工程が存在する場合、それぞれのこれらの追加の工程は、開示される方法の任意の特定の方法の工程、または、方法の工程の組み合わせを用いて実施することができ、そして、各々のそのような組合わせ、または、組み合わせのサブセットは、特に意図され、開示されるものと理解されるべきである。
【０１０３】
本発明のいくつかの化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在し得る。シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含め、すべてのこれらの化合物は本発明の範囲内である。追加の不斉炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在し得る。これらの異性体及びこれらの混合物のすべてが本発明に含まれる。
【０１０４】
本発明では、様々な異性体比のいずれかを含む異性体の混合物を使用できる。例えば、２つの異性体のみの組み合わせの場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１又は１００：０の異性体比の混合物は本発明では企図される。当業者は、より複雑な異性体混合物について、同じような比率が考慮されることを容易に理解できる。
【０１０５】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によって、またはキラル助剤を用いる誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することにより、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。所望により、分子が塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性酸又は塩基によりジアステレオマー塩を形成し、続いて分別結晶化又はこの分野で熟知されているクロマトグラフィー法を用いて、上記により形成されたジアステレオマーを分離し、そして純粋なエナンチオマーを回収する。
【実施例】
【０１０６】
Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの合成（合成経路１）
Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ（ＴＲＶ１３０）は、下記の合成経路に従って合成され、ＭａｄＫｏｏ（Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ，  ＮＣ）から購入されたものである。
【０１０７】
【化２７】
2019519561.tif 000034
【０１０８】
【化２８】
2019519561.tif 000035
【０１０９】
（Ｒ）−Ｎ−（（３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミンは白色固体であった。（０．２ｇ、３０％収率）ＨＰＬＣ純度は９７．５％であった。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５５（Ｂ，  １Ｈ），  ７．６１（ｔ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６（ｄ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７１（ｍ，  ７Ｈ），  ２．５５−２．３４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．０９（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．２６（ｍ，  ９Ｈ），  １．１３−１．１０（ｂ，  １Ｈ），  １．２６−１．１０（ｍ，  ３Ｈ）．  ０．７２−０．６４（ｍ，  １Ｈ）。
【０１１０】
Ｄ３−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの合成
下記の合成経路に従い、Ｄ３−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを合成した。
【０１１１】
【化２９】
2019519561.tif 000036
【０１１２】
【化３０】
2019519561.tif 000037
【０１１３】
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（Ｃ）の調製
ブト−３−エン−１−オール１００ｇ、１．３８ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１，２００ｍＬ）中のシクロペンタノン（２３２ｇ、２．７７ｍｏｌ）を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１，０００ｍＬ）の溶液を６０ｍｉｎかけて添加した。溶液を室温下で１２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。余分をＭｅＯＨ（２，０００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（３００ｇ）を添加し、室温下で２時間撹拌し、濾過して濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で粗生成物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（２０ｇ、粗生成物）を得た。
【０１１４】
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（２）の調製
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（２０ｇ、粗生成物）の溶液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＰＣＣ（２０ｇ）及びシリカゲル（２０ｇ）を添加した。溶液を室温下で１２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＳｉＯ２；２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体である６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（１０ｇ、４．７％収率、２工程、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１１５】
メチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート  （３）の調製
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（１０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中の２−シアノ酢酸メチル（９．６ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。ディーンスターク（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）で水がそれ以上収集されなくなるまで溶液を還流下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体であるメチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（８ｇ、５５％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１１６】
メチル２−シアノ−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート  （４）の調製
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に２−ブロモピリジン（５．３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、クロロ（１−メチルエチル）マグネシウム（１７ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけて添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。ＣｕＩ（２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で０．５時間撹拌した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温下で１６時間撹拌し、それを１００ｇの氷及び２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注いだ。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体であるメチル２−シアノ−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート（４ｇ、３８％収率、ｌＨ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１１７】
２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（５）の調製
メチル２−シアノ−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液をエチレングリコール（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を１２０℃下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（３ｇ、９０％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１１８】
（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５１デカ−９−イル）アセトニトリル（６）の調製
２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（６．５ｇ）の溶液をキラル分離によって精製し、白色固体である（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（３ｇ、４５％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１１９】
（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５１デカ−９−イル）エチルアミン（７）の調製
０℃下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、これにＬｉＡｌＨ（１．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（２．９ｇ、粗生成物、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１２０】
３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（Ｂ）の調製
０℃下でジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、これにＢＢｒ３（１．４３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、８０％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１２１】
３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（８）の調製
３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン−Ｄ３（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（１．３ｇ、８０％収率、１Η  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１２２】
（Ｒ）−Ｎ−（（３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミンの調製
３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で１４時間撹拌した。ＮａＢＨ４（９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）により精製し、白色固体である（Ｒ）−Ｎ−（（３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（０．２ｇ、３０％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度は９５．０％であった。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．５５（Ｂ，  １Ｈ），  ７．６３（ｔ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２７（ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６（ｄ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５−２．５６（ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．５９（ｍ，  ６Ｈ），  １．４８−１．３８（ｂ，  １Ｈ），  １．２６−１．１０（ｍ，  ３Ｈ）．  ０．８８−０．６７（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１２３】
Ｄ４−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの合成
下記の合成経路に従い、Ｄ４−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを合成した。
【０１２４】
【化３１】
2019519561.tif 000038
【０１２５】
【化３２】
2019519561.tif 000039
【０１２６】
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（Ｃ）の調製
ブト−３−エン−１−オール１００ｇ、１．３８ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２００ｍＬ）中のシクロペンタノン（２３２ｇ、２．７７ｍｏｌ）を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０００ｍＬ）の溶液を６０ｍｉｎかけて添加した。溶液を室温下で１２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分をＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（３００ｇ）を添加し、室温下で２時間撹拌し、濾過して濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で粗生成物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（２０ｇ、粗生成物）を得た。
【０１２７】
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（２）の調製
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（２０ｇ、粗生成物）の溶液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＰＣＣ（２０ｇ）及びシリカゲル（２０ｇ）を添加した。溶液を室温下で１２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体である６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（１０ｇ、４．７％収率、２工程、１ＨＮＭＲ確認）を得た。
【０１２８】
Ｄ５−ピリジン１−オキシド（ＩＮＴ−２）の調製
ステンレス鋼製密封管にピリジン１−オキシド（１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）とＤ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＮ２保護雰囲気を充填した。溶液を１９０℃下で６時間撹拌し、室温まで冷却した。反応物溶液を濃縮した。残分をＤ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、１９０℃下で６時間撹拌した。反応物の処理工程を３回繰り返した。ＣＨＣｌ３（５×４０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物Ｄ５−ピリジン１−オキシド（８ｇ、粗生成物）を得た。
【０１２９】
２−クロロ−Ｄ４−ピリジン（ＩＮＴ−３）の調製
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）にＤ５−ピリジン１−オキシド（８ｇ、粗生成物）の溶液を添加した。溶液を９０℃下で４時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分を氷水に溶解し、酢酸エチル（ＥＡ）（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物２−クロロ−Ｄ４−ピリジン（８ｇ、粗生成物）を得た。
【０１３０】
２−ブロモ−Ｄ４−ピリジン（ＩＮＴ−４）の調製
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に２−クロロ−Ｄ４−ピリジン（８ｇ、粗生成物）の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン（２５ｍＬ）の溶液を５ｍｉｎかけて添加した。溶液を９０℃下で７２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物２−ブロモ−Ｄ４−ピリジン（６ｇ、３７％収率、３工程、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１３１】
メチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（３）の調製
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（１０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中の２−シアノ酢酸メチル（９．６ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をディーンスタークで水がそれ以上収集されなくなるまで還流下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体であるメチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（８ｇ、５５％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１３２】
メチル２−シアノ−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート（４）の調製
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に２−ブロモ−Ｄ４−ピリジン（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、クロロ（１−メチルエチル）マグネシウム（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけて添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。ＣｕＩ（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で０．５時間撹拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温下で１６時間撹拌し、それを１００ｇの氷及び２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注いだ。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体であるメチル２−シアノ−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート（２．５ｇ、４０％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１３３】
２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（５）の調製
メチル２−シアノ−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２０℃下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（１．８ｇ、９０％収率、ＬＣＭＳ確認）を得た。
【０１３４】
（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（６）の調製
２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（６ｇ）の溶液をキラル分離によって精製し、白色固体である（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（２．６ｇ、４５％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１３５】
（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（７）の調製
０℃下でＴＨＦ（６０ｍＬ）に（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ＬｉＡｌＨ（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（２．４ｇ、粗生成物、ＬＣＭＳ確認）を得た。
【０１３６】
３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（Ｂ）の調製
０℃下でジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ＢＢｒ３（１．４３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で徐々にクエンチし、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、８０％収率、１ＨＮＭＲ確認）を得た。
【０１３７】
３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（８）の調製
３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２ｇ、８０％収率、ＬＣＭＳ確認）を得た。
【０１３８】
（Ｒ）−Ｎ−（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミンの調製
３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（６００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で１４時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、無色透明液体である（Ｒ）−Ｎ−（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（０．３ｇ、１２％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度は９９．４％であった。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ６．８６（ｄ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７２（ｍ，  ５Ｈ），  ３．６７（Ｓ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．８６（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．３８（ｍ，  ９Ｈ），  １．１０−１．０８（ｍ，  １Ｈ），  ０．７５−０．６８（ｍ，  １Ｈ）（図１）。
【０１３９】
Ｄ７−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの合成
下記の合成経路に従い、Ｄ７−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを合成した。
【０１４０】
【化３３】
2019519561.tif 000040
【０１４１】
【化３４】
2019519561.tif 000041
【０１４２】
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（Ｃ）の調製
ブト−３−エン−１−オール１００ｇ、１．３８ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１，２００ｍＬ）中のシクロペンタノン（２３２ｇ、２．７７ｍｏｌ）を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０００ｍＬ）の溶液を６０ｍｉｎかけて添加した。溶液を室温下で１２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。余分をＭｅＯＨ（２，０００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（３００ｇ）を添加し、室温下で２時間撹拌し、濾過して乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で粗生成物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（２０ｇ、粗生成物）を得た。
【０１４３】
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（２）の調製
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（２０ｇ、粗生成物）の溶液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＰＣＣ（２０ｇ）及びシリカゲル（２０ｇ）を添加した。溶液を室温下で１２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体である６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（１０ｇ、４．７％収率、２工程、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１４４】
Ｄ５−ピリジン１−オキシド（ＩＮＴ−２）の調製
ステンレス鋼製密封管にピリジン１−オキシド（１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）とＤ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＮ２保護雰囲気を充填した。溶液を１９０℃下で６時間撹拌し、室温まで冷却した。反応物溶液を濃縮した。残分をＤ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、１９０℃下で６時間撹拌した。反応物の処理工程を３回繰り返した。ＣＨＣｌ３（５×４０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物Ｄ５−ピリジン１−オキシドを得た。
【０１４５】
２−クロロ−Ｄ４−ピリジン（ＩＮＴ−３）の調製
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）にＤ５−ピリジン１−オキシド（８ｇ、粗生成物）の溶液を添加した。溶液を９０℃下で４時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分を氷水に溶解し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物２−クロロ−Ｄ４−ピリジン（８ｇ、粗生成物）を得た。
【０１４６】
２−ブロモ−Ｄ４−ピリジン（ＩＮＴ−４）の調製
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に２−クロロ−Ｄ４−ピリジン（８ｇ、粗生成物）の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン（２５ｍＬ）の溶液を５ｍｉｎかけて添加した。溶液を９０℃下で７２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物２−ブロモ−Ｄ４−ピリジン（６ｇ、３７％収率、３工程、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１４７】
メチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（３）の調製
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（１０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中の２−シアノ酢酸メチル（９．６ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をディーンスタークで水がそれ以上収集されなくなるまで還流下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をによりＮａ２ＳＯ４乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体であるメチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（８ｇ、５５％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１４８】
メチル２−シアノ−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート（４）の調製
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に２−ブロモ−Ｄ４−ピリジン（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、クロロ（１−メチルエチル）マグネシウムの溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。ＣｕＩ（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で０．５時間撹拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温下で１６時間撹拌し、それを１００ｇの氷及び２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注いだ。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体であるメチル２−シアノ−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート（２．５ｇ、４０％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１４９】
２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（５）の調製
メチル２−シアノ−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセテート（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２０℃下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（１．８ｇ、９０％収率、ＬＣＭＳ確認）を得た。
【０１５０】
（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（６）の調製
２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（６ｇ）の溶液をキラル分離によって精製し、白色固体である（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（２．６ｇ、４５％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１５１】
（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（７）の調製
０℃下でＴＨＦ（６０ｍＬ）に（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ＬｉＡｌＨ（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（２．４ｇ、粗生成物、ＬＣＭＳ確認）を得た。
【０１５２】
３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（Ｂ）の調製
０℃下でジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ＢＢｒ３（１．４３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で徐々にクエンチし、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、８０％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１５３】
３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（８）の調製
３−ヒドロキシチオフェン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン−Ｄ３（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（１．３ｇ、８０％収率、１Η  ＮＭＲ確認）を得た。
【０１５４】
（Ｒ）−Ｎ−（（３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（Ｄ７−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ）の調製
３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で１４時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温下で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、無色透明液体である（Ｒ）−Ｎ−（（３−Ｄ３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）−２−（９−（Ｄ４−ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（Ｄ７−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ）（０．３ｇ、１２％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度は９９．１％であった。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３（Ｓ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．３６（ｍ，  ３Ｈ），  １．９９−１．８６（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．３８（ｍ，  ９Ｈ），  １．３８−１．１１（ｍ，  １Ｈ），  ０．７５−０．６８（ｍ，  １Ｈ）（図２）。
【０１５５】
Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの合成（合成経路２）
もう一つの合成経路に従い、Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを合成した。
【０１５６】
【化３５】
2019519561.tif 000042
【０１５７】
工程１．  化合物３の合成
ディーンスターク蒸留装置及び冷却器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物２（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン）（６ｇ、３９ｍｍｏｌ）、化合物１（シアノ酢酸メチル）（４．１ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７８０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）及びベンゼン（４０ｍＬ）を充填した。混合物をディーンスタークで水がそれ以上収集されなくなるまで（２時間）還流し、冷却し、ベンゼン（３０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ）で有機物を洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。順相ＳｉＯ２クロマトグラフィー（７％〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色油である３を得た。
【０１５８】
工程２．  化合物４の合成
Ｎ２下、０℃下で、２−ブロモピリジン（１４．４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液をイソプロピルマグネシウムクロライドの溶液（７５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）に滴下し、次に混合物を室温下で３時間撹拌し、化合物３（１６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に３０ｍｉｎ以内に添加した前に、ヨウ化銅（２．５９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、且つ室温下でさらに３０ｍｉｎを撹拌した。次いで、混合物を室温下で１８ｈ撹拌した。反応混合物を２００ｇの氷／２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）混合物に注いだ。生成物をΕｔ２Ο（３×３００ｍＬ）で抽出し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥して濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中のＥｔＯＡｃにより溶出：３％  ２ＣＶ；３−２５％、１２  ＣＶ；２５−４０％  ６ＣＶ）により精製し、琥珀色の油である４を得た。
【０１５９】
工程３．  化合物５の合成
エチレングリコール（３００ｍＬ）を化合物４（１５．４３ｇ、４９ｍｍｏｌ）に添加し、次に水酸化カリウム（５．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃に加熱し、３時間後、反応混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔ２Ｏ（３×４００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥して濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中のＥｔＯＡｃにより溶出：３％  ２ＣＶ；３−２５％、１２  ＣＶ；２５−４０％  ６ＣＶ）により精製し、５を得た。
【０１６０】
工程４．  化合物６の合成
下記の分取ＳＦＣ条件下でキラルＨＰＬＣカラムにより、ラセミ２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセトニトリル５を分離した。機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ，  Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（Ｄ  ａｉｃｅｌ）；カラム温度：４０℃；移動相：メタノール／ＣＯ２＝４０／６０；流速：７０ｇ／ｍｉｎ；背圧（Ｂａｃｋ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）：１２０バール；スタック注入（ｓｔａｃｋ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）のサイクル時間：６．０ｍｉｎ；１針当たりの注入容量：２２５ｍｇ。これらの条件下で、２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセトニトリル６（４．０ｇ）を分離し、所望の異性体を提供した。
【０１６１】
工程５．  化合物７の合成
Ｎ２下、−７８℃下で、ＤＩＢＡＬ（トルエンでは１Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を化合物６（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ、０．１Ｍ）中の溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、室温まで加熱した。２時間後、ＨＰＬＣは反応が終了したことを示した。水（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮａ２ＳＯ４（３ｇ）で反応をクエンチした。濾液を濃縮し、油である７を得た。
【０１６２】
工程６．  化合物９の合成
フラスコに化合物７（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、１８ｍＬＣＨ２Ｃｌ２及び硫酸ナトリウム（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。次に、化合物８（２．４ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１０ｍｉｎ撹拌し、次にＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、最後に水でクエンチした。有機物を分離して蒸発させた。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより粗い残分を精製した。所望の画分を収集、濃縮、凍結乾燥した。凍結乾燥後に、残分をＣＨ２Ｃｌ２と２Ｎ  ＮａＯＨの間に分配し、有機層を収集し、濃縮し、化合物９（ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ）を得た。
【０１６３】
Ｄ１０−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの合成
下記の合成経路に従い、Ｄ１０−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを合成した。
【０１６４】
【化３６】
2019519561.tif 000043
【０１６５】
Ｄ１０−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの最終的生成物の分析データ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３９７．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４（ｄ，  Ｊ＝３．９，  １Ｈ），  ７．６０（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ７．０８（ｍ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５０（ｔｄ，  Ｊ＝１１．６，  ５．０，  １Ｈ），  ２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．９２（ｍ，  １Ｈ），  １．７１（ｍ，  １Ｈ），  １．６０（ｍ，  １Ｈ），  １．４５（ｍ，  ２Ｈ），  １．３４（ｍ，  １Ｈ）。
【０１６６】
Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの合成
下記の合成経路に従い、Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを合成した。
【０１６７】
【化３７】
2019519561.tif 000044
【０１６８】
Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの最終的生成物の分析データ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４（ｄ，  Ｊ＝３．７，  １Ｈ），  ７．６０（ｍ，  １．６，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４（ｔｄ，  Ｊ＝１１．６，  ５．２，  １Ｈ），  ２．４２（ｄ，  Ｊ＝１３．６，  １Ｈ），  ２．３１（ｄ，  Ｊ＝１３．６，  １Ｈ），  ２．１２（ｔｄ，  Ｊ＝１１．６，  ５．２，  １Ｈ），  １．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．９０（ｄ，  Ｊ＝１３．７，  １Ｈ），  １．７２（ｍ，  ３Ｈ），  １．４８（ｄ，  Ｊ＝１３．４，  １Ｈ），  １．０８（ｄ，  Ｊ＝１３．３，  １Ｈ），  ０．６６（ｄ，  Ｊ＝１３．５，  １Ｈ）。
【０１６９】
Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａの合成
【０１７０】
【化３８】
2019519561.tif 000045
【０１７１】
Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの最終的生成物の分析データ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４（ｄ，  Ｊ＝３．１，  １Ｈ），  ７．６１（ｍ，  １．６，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２（ｄ，  Ｊ＝１３．４，  １Ｈ），  ２．４２（ｄ，  Ｊ＝１３．６，  １Ｈ），  ２．３１（ｄ，  Ｊ＝１３．７，  １Ｈ），  ２．１２（ｄ，  Ｊ＝１３．７，  １Ｈ），  １．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．９０（ｄ，  Ｊ＝１３．７，  １Ｈ），  １．７２（ｍ，  ３Ｈ），  １．４８（ｄ，  Ｊ＝１３．４，  １Ｈ），  １．０８（ｄ，  Ｊ＝１３．３，  １Ｈ），  ０．６６（ｄ，  Ｊ＝１３．５，  １Ｈ）。
【０１７２】
Ｄ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの合成
下記の合成経路に従い、Ｄ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを合成した。
【０１７３】
【化３９】
2019519561.tif 000046
【０１７４】
Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの最終的生成物の分析データ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３９５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５（ｄｄ，  Ｊ＝４．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ７．１３（ｍ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ６．７９（ｄ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｄ，  Ｊ＝３．３，  ２Ｈ），  ２．４２（ｄ，  Ｊ＝１３．４，  １Ｈ），  ２．４３（ｄ，  Ｊ＝１３．８，  １Ｈ），  ２．３１（ｄ，  Ｊ＝１３．８，  １Ｈ），  １．９５（ｄ，  Ｊ＝７．８，  １Ｈ），  １．９０（ｄ，  Ｊ＝１３．７，  １Ｈ），  １．７４（ｍ，  ３Ｈ），  １．５１（ｄ，  Ｊ＝１３．４，  １Ｈ），  １．１０（ｄ，  Ｊ＝１３．３，  １Ｈ），  ０．７０（ｄ，  Ｊ＝１３．５，  １Ｈ）。
【０１７５】
インビトロ薬物代謝及び薬物動態評価
Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ、Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａ、Ｄ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ、Ｄ１０−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ及び他の重水素化ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅのｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅに対するインビトロ薬物代謝及び薬物動態評価を、ヒト肝ミクロソーム懸濁液、ＣＹＰ−３Ａ４又はＣＹＰ−２Ｄ６において実施した。安定性経時変化試料を調製し、且つ内部標準（ＩＳ）として５７５ｎｇ／ｍＬのカルブタミド、１００ｎｇ／ｍＬのロキサピン及び１０ｎｇ／ｍＬのｌｏｎｇｄａｙｓｉｎを含有するアセトニトリルを用いたタンパク質沈殿法により直ちに抽出した。試料を、質量分析計質量分析計と組み合わせたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで分析した。抽出した各イオンクロマトグラムのピーク面積をかかる比較に用いた。
【０１７６】
試料の調製は、以下の手順に従って行った：１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ＝７．４（３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む）中のコンボ溶液を調製し、且つｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを対照とした。上記２．０μΜのコンボ溶液３００μＬを、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに加えた。試料を３７℃のインキュベーターに１０分間入れた。次いで、酵素活性を開始させるために、３７℃に予熱された、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む）中の０．３５ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム（又は３７．５ｐｍｏｌ／ｍＬ  ＣＹＰ３Ａ４又は２５ｐｍｏｌ／ｍＬ  ＣＹＰ２Ｄ６）及び２．６ｍＭ  ＮＡＤＰＨを、３００μＬ添加した。５０．０μＬの反応混合物を１００ｎｇ／ｍＬのロキサピン及び１０ｎｇ／ｍｌ  ｌｏｎｇｄａｙｓｉｎ（ＩＳ）を有するアセトニトリル１５０μＬに入れ、反応を０’、１５’、３０’、６０’、２時間、３時間及び４時間で停止させた。試料をボルテックスし、１３，０００ｇで約５分間遠心分離し、上清液を採取して−２０℃の冷凍庫に保存した。最後の試料を採取した後に、−２０℃で少なくとも１時間置いた。全ての試料を約４℃の冷蔵庫に３０分間入れた。試料をボルテックスした。約１００μＬの上清液を９６ウェルプレートの対応するウェルに移した。試料を１００μＬの水中の０．１％ＦＡで希釈した。試料をボルテックスし、ＬＣ−ＨＲＡＭ分析のために短時間遠心分離した。試料チャンバーを約４℃に保った。培養時間及び酵素濃度に応じて、プロトコールを変更することができる。
【０１７７】
図１３〜１８は残りの化合物の比率と培養時間との関係を示す図である。ヒト肝ミクロソーム、ＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｄ６で培養した後に、ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅと選択的に重水素化されたｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ化合物は、薬物動態学的特性が有意に異なることが認められた。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６でｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ及びＤ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａを培養した時に、半減期の差が２００％増加し、３０ｍｉｎでの濃度がほぼ４００％であった。もう一つの類似例として、ＣＹＰ２Ｄ６でｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ及びＤ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅを培養した時に、半減期の差が２００％増加し、３０ｍｉｎでの濃度がほぼ４００％であった。ヒト肝ミクロソームでｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ及びＤ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａを培養した時に、重水素化合物の半減期が２９％増加した。６０ｍｉｎ培養後の重水素化合物の濃度は非重水素化合物よりも３２％高かった。これらの結果は、選択的に重水素化されたｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ化合物がより長い半減期及びより大きいＡＵＣを有することを示している。この実質的な差異は、選択的に重水素化されたｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ化合物の優れたＤＭＰＫ特性は有効性の向上をもたらすことができることを示している。
【０１７８】
もう一つの重要なキーとなる改善は、ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子の多型に関する。ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬物については、これらの薬物を迅速に排除する個体（超迅速代謝者）もいれば、ゆっくりと排除する個体（低代謝者）もいる。薬物があまりにも迅速に代謝される場合、薬物暴露及び有効性は大幅に低下する一方で、薬物があまりにも遅く代謝される場合、毒性が生じる。ＣＹＰ２Ｄ６は、ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの代謝に関与する主要なＰ４５０酵素であるため、ＣＹＰ２Ｄ６による代謝を減少させることが望ましい。理由は、これにより、強い又は不十分なＣＹＰ２Ｄ６活性を有する個体間の薬物動態学（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）の変動が低減されるからである。ＣＹＰ２Ｄ６を用いた培養の実験データは、代謝によって重水素化されたオリセリジンの分解が最小限に抑えられたことを示している。最終的には、安全性のリスクを最小限に抑え、薬物の有効性を最大化する可能性がある。
【０１７９】
酸化生成物及び反応性代謝産物の形成の評価
Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａ及びｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの酸化生成物及び反応性代謝産物の形成に関するインビトロ評価を、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ−２Ｄ６において実施した。安定性経時変化試料を調製し、且つ内部標準（ＩＳ）として５７５ｎｇ／ｍＬのカルブタミド、１００ｎｇ／ｍＬのロキサピン及び１０ｎｇ／ｍＬのｌｏｎｇｄａｙｓｉｎを含有するアセトニトリルを用いたタンパク質沈殿法により直ちに抽出した。試料を、質量分析計質量分析計と組み合わせたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで分析した。抽出した各イオンクロマトグラムのピーク面積をかかる比較に用いた。
【０１８０】
試料の調製は、以下の手順に従って行った：１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ＝７．４（３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む）中のコンボ溶液を調製した。上記２．０μΜのコンボ溶液３００μＬを、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに加えた。試料を３７℃のインキュベーターに１０分間入れた。次いで、酵素活性を開始させるために、３７℃に予熱された、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む）中の３７．５ｐｍｏｌ／ｍＬ  ＣＹＰ３Ａ４又は２５ｐｍｏｌ／ｍＬ  ＣＹＰ２Ｄ６）及び２．６ｍＭ  ＮＡＤＰＨを、３００μＬ添加した。５０．０μＬの反応混合物を１００ｎｇ／ｍＬのロキサピン及び１０ｎｇ／ｍｌ  ｌｏｎｇｄａｙｓｉｎ（ＩＳ）を有するアセトニトリル１５０μＬに入れ、反応を０及び１５分間で停止させた。試料をボルテックスし、１３，０００ｇで約５分間遠心分離し、上清液を採取して−２０℃の冷凍庫に保存した。最後の試料を採取した後に、−２０℃で少なくとも１時間置いた。全ての試料を約４℃の冷蔵庫に３０分間入れた。試料をボルテックスした。約１００μＬの上清液を９６ウェルプレートの対応するウェルに移した。試料を１００μＬの水中の０．１％ＦＡで希釈した。試料をボルテックスし、ＬＣ−ＨＲＡＭ分析のために短時間遠心分離した。試料チャンバーを約４℃に保った。
【０１８１】
酵素で化合物を培養することにより酸化生成物及び反応性代謝産物を生成した。Ｎ−脱アルキル化は、反応性代謝産物であるアルデヒドを生成した。酸化は、ヒドロキシｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ代謝産物を生成した。反応及び代謝産物の構造を以下に示す。
【０１８２】
【化４０】
2019519561.tif 000047
【０１８３】
表７に、１５ｍｉｎ培養後のＤ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａ、Ｄ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ及びｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの酸化生成物及びアルデヒド代謝産物の相対存在量を示す。
【０１８４】
【表７】
2019519561.tif 000048
【０１８５】
定量的実験結果は、選択的に重水素化された化合物Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａ、酸化生成物及び反応性代謝産物の形成はすべて減少したことを示している。１５分間の培養後、ＣＹＰ３Ａ５及びＣＹＰ２Ｄ６を用いたｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅに比べ、Ｄ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａの５員環に一つの酸素を有する代謝産物の濃度が７３％及び６７％に減少した（表７を参照）。ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅと比べ、脱アルキル化生成物である反応性アルデヒド代謝産物は５８％及び３３％に減少した。Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａについても同様の結果が得られた。これらの結果は、Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａ及びＤ８−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅのような選択的に重水素化された化合物はｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅよりも優れたＤＭＰＫ特性を示すというインビトロ薬物動態学研究の観察をさらに裏付けた。
【０１８６】
実験結果は、選択的に重水素化された化合物は、より少ない反応性代謝産物を生成するため、より優れた安全特性をもたらすことを示している。
【０１８７】
オピオイド受容体μアゴニスト測定
ＧＰＣＲバイオセンサーアッセイでオピオイド受容体μアゴニスト測定のために化合物を測定した（図１９）：ＯＰＲＭ１−ｃＡＭＰ−アゴニスト（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）。ＥＣ８０フォルスコリンの存在下で試料で細胞を培養し、応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、１５μＬ  ２：１  ＨＢＳＳ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ  ＸＳ＋Ａｂ試薬に交換した。試料母液の中間希釈を行うことで、４Ｘ  ＥＣ８０フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液中の４Ｘ試料を生成した。５μＬの４Ｘ試料を細胞に添加し、３７℃又は室温下で３０又は６０ｍｉｎを培養した。最終試験溶媒濃度が１％であった。
【０１８８】
実験結果は、ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅに比べ、選択的に重水素化された化合物はオピオイド受容体μアゴニスト測定において同様の生物活性を有することを示している（表８を参照）。
【０１８９】
【表８】
2019519561.tif 000049
【０１９０】
インビボ薬物代謝及び薬物動態評価
重水素化合物の薬物動態学（ＰＫ）試験を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットで実施した。５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ及び９０％滅菌生理食塩水（０．９％塩）に、５％ＤＭＳＯ中の試験化合物を配合し、投与後、各規定時間ごとに０ｍｉｎ、２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１小時、２時間、３時間、４時間、２４時間でＩＶボーラスで各化合物を２ｍｇ／ｋｇ投与した。各時点で各ラットから血液試料を１５０〜１７５μＬ採取した。血液を採血管に採取し、遠心分離して血清を得るまで湿った氷上に置いた。血清を標識エッペンドルフチューブに入れ、−２０℃で保存した。血液採取の４時間後に流体置換（ｆｌｕｉｄ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）として食塩水を投与した。生物学的分析をＬＣ−ＭＳ  ／  ＭＳシステムで実施した。
【０１９１】
本明細書では、出願人の開示は図面を参照して好ましい実施形態において説明され、同様の図面符号は同様又は類似の要素を表す。「一実施形態」、「実施形態」、又は類似した語に対する本明細書全体の言及は、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる「一実施形態において」、「実施形態において」というフレーズ及び類似した語の出現は、必ずしもそうであるとは限らないが、全てが同じ実施形態を指すことがある。
【０１９２】
出願人の開示によって説明される特徴、構造、又は特性は、一つ又は複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。本明細書の説明では、本発明の実施形態の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が述べられている。しかし、当業者は、特定の詳細の一つ又は複数を伴わずに、又は他の方法、部材及び材料などを利用して、出願人の組成物及び／又は方法を適用し得ることを認識するであろう。他の例では、本開示の態様が不明瞭になるのを避けるために、周知の構造、材料、又は操作は詳細には提示又は説明していない。
【０１９３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「一」、「一つ」及び「当該」は、文脈上明白に他の指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【０１９４】
他に定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び材料と類似又は同等の任意の方法及び材料も、本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで説明する。開示される特定の順序に加えて、本明細書に記載の方法は、論理的に可能な任意の順序で行うことができる。
【０１９５】
参照による引用
特許、特許出願、特許公報、定期刊行物、書籍、論文、ウェブコンテンツ等の他の文献の参照及び引用を本開示において行った。かかる文献は全て、あらゆる目的のために引用することにより、全体として本明細書に組み込まれる。引用することにより本明細書に組み込まれると述べられているが、本明細書に明示的に記載される既存の定義、言説又は他の開示事項と抵触する任意の事項又はその一部は、引用事項と本開示の事項との間に抵触が生じない限りにおいてのみ引用される。抵触の場合には、本開示を好ましい開示として支持することによって抵触が解決される。
【０１９６】
均等物
代表的な実施例は本発明の説明を助けることを意図し、本発明の範囲を限定することを意図するものでも、そのように解すべきものでもない。実際に、本明細書に提示及び記載されるものに加えて、本発明の様々な変更及びその多くの更なる実施形態が、本明細書に含まれる実施例及び引用される科学文献及び特許文献の参照を含む本明細書の全内容から当業者に明らかとなるであろう。実施例は、その様々な実施形態及びその均等物において本発明の実施に適用することができる重要な追加情報、例示及び指針を含む。
【図１】
2019519561.tif 000071
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019519561.tif 000077
【図８】
2019519561.tif 000078
【図９】
2019519561.tif 000079
【図１０】
2019519561.tif 000080
【図１１】
2019519561.tif 000081
【図１２】
2019519561.tif 000082
【図１３】
2019519561.tif 000083
【図１４】
2019519561.tif 000084
【図１５】
2019519561.tif 000085
【図１６】
2019519561.tif 000086
【図１７】
2019519561.tif 000087
【図１８】
2019519561.tif 000088
【図１９】
2019519561.tif 000089
【国際調査報告】
2019519561.tif 000090