(57)【要約】本開示は、認知症を治療するための方法、組成物、及びキットに向けられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における認知症の治療法であって、患者に有効量のイソフラボン、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、コール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せを投与することを含む方法。
【請求項２】
認知症が、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、又はウェルニッケ・コルサコフ症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イソフラボン、エストラジオール、又はコール酸剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸内、又はそれらの任意の組合せで投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
コール酸剤を投与することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
コール酸剤が、ウルソデオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、デオキシコール酸、又はグリコケノデオキシコール酸、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
コール酸剤の有効量が約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
エストラジオールを投与することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
エストラジオールが１７β−エストラジオール、エストラジオール半水和物、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項９】
エストラジオール誘導体を投与することを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
エストラジオール誘導体がエチニルエストラジオールである、請求項１又は９に記載の方法。
【請求項１１】
エストラジオールプロドラッグを投与することを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
エストラジオールプロドラッグが、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、デヒドロエピアンドロステロン、テストステロン、テストステロン誘導体、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項１又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
テストステロン誘導体が、アンドロスタンジオン、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオール、アンドロステンジオール、アンドロスタノロン、アンドロステノロン、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
エストラジオールの有効量が約０．０１〜約２ｍｇ／日である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
イソフラボンが、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインビオカニンＡ、ダイゼイン、ダイジン、ホルモノネチン、エクオール、イリロン、ルテオン、プルネチン、プラテンセイン、又はグリシテインである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
イソフラボンがグリコシド誘導体である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
イソフラボンの有効量が約０．０１〜約１ｇ／ｋｇ／日である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
患者に、認知症又は認知症の症状の治療に有用な有効量の別の医薬を投与することをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
別の医薬が、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、エルゴロイド、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
コリンエステラーゼ阻害薬が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
他の医薬が、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、又はウェルニッケ・コルサコフ症候群を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
有効量のイソフラボン、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、コール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの組合せと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
患者における認知症の治療法であって、患者に有効量の少なくとも一つのコール酸剤を投与することを含む方法。
【請求項２４】
コール酸剤が、ウルソデオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、デオキシコール酸、又はグリコケノデオキシコール酸、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
コール酸剤の有効量が約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
非ステロイド性抗炎症薬又はアスピリンの長期療法を受けている患者における認知症の発症可能性を低減するための方法であって、患者に有効量のイソフラボン、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、コール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せを投与することを含む方法。
【請求項２７】
（ｉ）有効量のイソフラボン、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、コール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せと、（ii）非ステロイド性抗炎症薬とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
患者における認知症の治療に使用するための、イソフラボン、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、コール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せを含む組成物。
【請求項３０】
認知症が、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、又はウェルニッケ・コルサコフ症候群である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
イソフラボン、エストラジオール、又はコール酸剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、経膣、直腸内、又はそれらの任意の組合せの投与用に製剤化される、請求項２９又は３０に記載の組成物。
【請求項３２】
コール酸剤を含む、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
コール酸剤が、ウルソデオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、デオキシコール酸、又はグリコケノデオキシコール酸、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日のコール酸剤を含む、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
エストラジオールを含む、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
エストラジオールが１７β−エストラジオール、エストラジオール半水和物、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項２９又は３５に記載の組成物。
【請求項３７】
エストラジオール誘導体を含む、請求項２９〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
エストラジオール誘導体がエチニルエストラジオールである、請求項２９又は３７に記載の組成物。
【請求項３９】
エストラジオールプロドラッグを含む、請求項２９〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
エストラジオールプロドラッグが、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、デヒドロエピアンドロステロン、テストステロン、テストステロン誘導体、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項２９又は３９に記載の組成物。
【請求項４１】
テストステロン誘導体が、アンドロスタンジオン、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオール、アンドロステンジオール、アンドロスタノロン、アンドロステノロン、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
約０．０１〜約２ｍｇ／日のエストラジオールを含む、請求項２９〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
イソフラボンが、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインビオカニンＡ、ダイゼイン、ダイジン、ホルモノネチン、エクオール、イリロン、ルテオン、プルネチン、プラテンセイン、又はグリシテインである、請求項２９〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
イソフラボンがグリコシド誘導体である、請求項２９〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
約０．０１〜約１ｇ／ｋｇ／日のイソフラボンを含む、請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
認知症又は認知症の症状の治療に有用な別の医薬をさらに含む、請求項２９〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
別の医薬が、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、エルゴロイド、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
コリンエステラーゼ阻害薬が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
他の医薬が、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、又はウェルニッケ・コルサコフ症候群を治療する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
患者における認知症の治療に使用するための少なくとも一つのコール酸剤を含む組成物。
【請求項５１】
コール酸剤が、ウルソデオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、デオキシコール酸、又はグリコケノデオキシコール酸、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日のコール酸剤を含む、請求項５０又は５１に記載の組成物。
【請求項５３】
非ステロイド性抗炎症薬又はアスピリンの長期療法を受けている患者における認知症の発症可能性を低減するのに使用するための、イソフラボン、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、コール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
[0001]本願は、２０１６年９月１２日出願の米国仮特許出願第６２／３９３，１４０号及び２０１７年５月１７日出願の米国仮特許出願第６２/５０７，５３１号に基づく優先権の利益を主張し、その両方とも引用によって本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００２】
[0002]本開示は一般的に認知症を治療するための組成物、キット、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]認知症は、特定の疾患というより、脳の機能の中でも記憶力の減退に関連する様々な症状を伴う状態である。認知症は、若年者も中年者も高齢者も罹患しうるが、一般的には６０歳を超える成人により多く見られる。米国だけでも年間３００万例を超える認知症が診断されている。
【０００４】
[0004]認知症は、脳の神経細胞に対する損傷、脳細胞死、及び／又は神経変性疾患に起因すると考えられている。一部の認知症は、媒介(mediation)、ビタミン欠乏などの欠乏症、頭部外傷、脳卒中、脳腫瘍、プリオン病、及びＨＩＶ感染などの外因性要因によると考えられている。しかしながら、なぜ患者が認知症を発症するのか、理由は一つも特定されていない。
【０００５】
[0005]認知症は、脳の様々な領域を冒しうるので、様々な症状がもたらされる。認知症の最も一般的な症状は、短期又は長期の記憶障害で、あらゆる年齢の患者の生活の質に大きく影響を及ぼす。認知症は一般的に治癒できないが、症状の進行を止める又はさらには遅らせる薬物及び療法がある。
【０００６】
[0006]求められているのは、認知症の効果的な治療法である。
【発明の概要】
【０００７】
[0007]本開示は、患者における認知症の治療法に向けられ、該方法は、患者に有効量のイソフラボン、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、コール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せを投与することを含む。これらの方法に使用するためのキット及び医薬組成物についても記載する。
【０００８】
[0008]本発明のその他の側面及び態様は、以下の本発明の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
[0009]本主題は、本開示の一部を形成する以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解できるであろう。本発明は、本明細書中に記載及び／又は示された特定の組成物、方法、条件又はパラメーターに限定されないこと、そして本明細書中で使用されている用語は、単なる例として特定の態様を説明するためのものに過ぎず、特許請求された発明を制限することを意図していないことは理解されるはずである。
【００１０】
[0010]本明細書において別途定義されない限り、本願に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。また、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形の用語は複数形を、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【００１１】
[0011]上記及び本開示全体を通じて使用されている下記の用語及び略語は、別途記載のない限り、下記の意味を有すると理解される。
[0012]本開示において、文脈上明白に他の意味を示していない限り、単数形の“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”はその複数形の指示対象も含み、特定の数値への言及は少なくともその特定の値を含む。従って、例えば、“ある一つの化合物”への言及は、一つ又は複数のそのような化合物及び当業者に公知のその等価物への言及でもあるといったことなどである。“複数”という用語は、本明細書においては、一つより多いことを意味する。値の範囲が表現されている場合、それはその範囲の規定の終点(stated endpoints)を含む。同様に、値が“約”という先行詞の使用によって近似値として表されている場合、その特定の値は別の態様を形成することは理解されるであろう。全ての範囲は包括的であり且つ結合可能である。
【００１２】
[0013]本明細書中で使用されている“成分”、“組成物”、“化合物の組成物”、“化合物”、“薬物”、“薬理学的に活性な薬剤（薬理活性物質）”、“活性薬”、“治療薬(therapeutic)”、“療法”、“治療”、又は“医薬(medicament)”という用語は、本明細書においては、対象（ヒト又は動物）に投与した場合に、局所及び／又は全身作用により所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を誘導する化合物（一つ又は複数）又は組成物のことを言うのに互換的に使用される。
【００１３】
[0014]本明細書中で使用されている“治療”又は“療法”という用語（ならびにそれらの異なる語形）は、予防的(preventative, prophylactic)、治癒的、又は緩和的治療を含む。本明細書中で使用されている“治療する”という用語は、認知症の少なくとも一つの有害作用又は悪影響又は症状を緩和又は軽減することを含む。
【００１４】
[0015]上記及び本開示全体を通じて使用されている“有効量”という用語は、関係する障害、状態、症状又は副作用の治療に関して所望の結果を達成するために有効な量（用量及び必要な期間）のことを言う。当然のことながら、本開示の成分の有効量は、選択される特定の化合物、成分又は組成物、投与経路、及び各人に所望の結果を引き出す成分の能力に関してのみならず、緩和される病状又は状態の重症度、個人のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、及び治療される病的状態の重症度、特定の患者がその後従う併用薬物療法又は特別食などの要因、及び当業者が認識するであろうその他の要因などに関しても患者ごとに変動し、適切な用量は主治医の判断となるであろうことは理解されるはずである。投与計画は、改良された治療応答が提供されるように調整することができる。有効量は、治療上の有益効果が成分の何らかの有毒又は有害作用を上回る量でもある。
【００１５】
[0016]“薬学的に許容可能な”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触するのに適切な、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形のことを言う。
【００１６】
[0017]本発明の範囲内で、開示された化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で製造できる。“薬学的に許容可能な塩”とは、親化合物がその酸塩又塩基塩の製造により改変されている開示化合物の誘導体のことを言う。薬学的に許容可能な塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などであるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来型の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩などである。例えば、そのような従来型の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などである。これらの生理学的に許容可能な塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、遊離アミン塩基を過剰の酸と共に水性アルコール中に溶解することにより、又は遊離カルボン酸を水酸化物などのアルカリ金属の塩基又はアミンで中和することにより製造される。
【００１７】
[0018]本明細書中に記載の化合物は代替の形態で製造されてもよい。例えば、多くのアミノ含有化合物は酸付加塩として使用又は製造できる。多くの場合、そのような塩は化合物の単離及び取扱い特性を改良する。例えば、試薬、反応条件などに応じて、本明細書中に記載の化合物は、例えば、それらの塩酸塩又はトシル酸塩として使用又は製造できる。同形の結晶形、全てのキラル形及びラセミ体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、及び酸塩水和物も本発明の範囲内に含まれると想定される。
【００１８】
[0019]本開示の一定の酸性又は塩基性化合物は双性イオンとして存在しうる。遊離酸、遊離塩基及び双性イオンを含む全ての形態の化合物が本発明の範囲内に含まれると想定される。アミノ基とカルボキシ基の両方を含有する化合物は、しばしばそれらの双性イオン形と平衡状態で存在することは当該技術分野では周知である。従って、例えばアミノ基及びカルボキシ基の両方を含有する本明細書中に記載のいずれの化合物も、それらの対応する双性イオンへの参照も含む。
【００１９】
[0020]“投与する”という用語は、本発明の化合物又は組成物を直接投与するか、又は体内で等価の量の活性化合物又は物質を形成するプロドラッグ、誘導体又は類似体を投与することを意味する。
【００２０】
[0021]“対象”、“個人”、及び“患者”という用語は、本明細書中では互換的に使用され、本開示による医薬組成物を用いて治療（予防的治療を含む）が提供される動物、例えばヒトのことを言う。
【００２１】
[0022]本明細書中で使用されている“阻害薬”という用語は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現又は活性を阻害するが、必ずしも発現及び／又は活性の完全阻害を意味しなくてもよい化合物を含む。どちらかと言えば、阻害は、タンパク質、ポリペプチド又は酵素の発現及び／又は活性を、所望の効果を生じるのに足る程度、及び時間阻害することを含む。
【００２２】
[0023]本開示は、患者における認知症を、該患者に有効量のコール酸剤、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、又はイソフラボンを投与することによって治療する方法に向けられる。本開示によれば、これらの方法は、認知症そのものの治療のほか、認知症の症状の一つ又は複数を治療する方法も含む。当業者には分かる通り、本明細書中で使用されている“認知症”という用語は、脳への損傷に起因する状態のことを言う。一部の態様において、認知症は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、又はウェルニッケ・コルサコフ症候群を含む一つ又は複数の状態に起因する。一部の態様において、患者は二つ以上の状態を有する。
【００２３】
[0024]また、非ステロイド性抗炎症薬を投与されている患者が認知症を発症する可能性を低減するための方法も提供する。そのような方法は、患者に、有効量のイソフラボン、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、コール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は上記のもののいずれかの組合せを投与することを含む。
【００２４】
[0025]当業者には容易に分かる通り、認知症の症状は非常に多く、患者ごとに異なりうる。症状は、身体症状のことも、認知症状のことも、精神症状のことも、又はそれらの任意の組合せのこともある。症状は、軽度、中等度又は重度でありうる及び／又は時間と共に悪化しうる。認知症に伴う認知変化は、これらに限定されないが、記憶障害（短期及び長期）、コミュニケーション又は喚語困難、機能喪失（論理的思考又は問題解決、複雑な作業の取扱い、計画及び整理の困難）、協調及び運動機能の困難、混乱、皮肉の理解不能、反復行動、変化への対処困難、及び見当識障害の一つ又は複数を含む。精神的変化は、これらに限定されないが、人格又は情緒の変化、無関心、抑鬱、不安、不適切な行動、妄想、激越、幻覚、又は抑制の低下もしくは喪失の一つ又は複数を含む。身体症状は、脳卒中様症状、例えば筋力低下又は麻痺、嗜眠、身体の動きが遅くなる又は動くのが困難になる、言語問題、例えば発話なし、通常より少ない発話、又は適切な言葉を見つけることの困難、又は失禁を含む。
【００２５】
[0026]認知症の一般的な症状は、記憶障害（短期及び長期）、混乱、コミュニケーション又は喚語困難、皮肉の認識不能、情緒の変化、機能喪失、無関心、反復行動、変化への対処困難、及び身体の動きが遅くなる又は動くのが困難になる、及びこれらの症状の任意の組合せを含む。好適な態様において、本開示の方法は、認知症の記憶障害（短期及び長期）症状を治療するために使用される。一部の態様において、本開示の方法は、認知症の混乱症状を治療するために使用される。他の態様において、本開示の方法は、認知症のコミュニケーション又は喚語困難を治療するために使用される。他の態様において、本開示の方法は、認知症の皮肉理解不能症状を治療するために使用される。他の態様において、本開示の方法は、認知症の情緒変化症状を治療するために使用される。他の態様において、本開示の方法は、認知症の機能喪失症状を治療するために使用される。他の態様において、本開示の方法は、認知症の無関心症状を治療するために使用される。他の態様において、本開示の方法は、認知症の反復行動症状を治療するために使用される。他の態様において、本開示の方法は、認知症の変化への対処困難症状を治療するために使用される。他の態様において、本開示の方法は、認知症の身体の動きが遅くなる又は動くのが困難になる症状を治療するために使用される。
【００２６】
[0027]本開示の他の側面は、患者における認知症を、該患者に有効量のコール酸剤、エストラジオール、エストラジオール誘導体、エストラジオールプロドラッグ、又はイソフラボンを投与することによって治療する方法に向けられる。
【００２７】
[0028]本明細書で使用されている“コール酸剤”は、例えば、コレステロール−７−α−ヒドロキシラーゼをダウンレギュレートすることによって、患者における胆汁酸又は胆汁酸塩の循環レベルを変化させる（すなわち上昇又は低下させる）化合物である。好適なコール酸剤は、コール酸の一般的構造：
【００２８】
【化１】
2019526612.tif 000002
【００２９】
を有するものである。
一部の態様において、コール酸剤は、３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸（3α,7α,12α-trihydroxy-5β-cholan-24-oic acid）：
【００３０】
【化２】
2019526612.tif 000003
【００３１】
である。
[0029]他の態様において、コール酸剤又はその薬学的に許容可能な塩は、例えば、ウルソデオキシコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸（ケノコール酸とも呼ばれる）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、デオキシコール酸、又はグリコケノデオキシコール酸、ならびに上記のものの組合せである。他の態様において、コール酸剤は、コール酸又はケノデオキシコール酸である。更なる態様において、コール酸剤はコール酸である。コール酸剤の一つ又は任意の組合せが本開示の方法に使用できる。
【００３２】
[0030]本明細書中で使用されている用語“エストラジオール”及び“エストロゲン”は互換可能であり、下記の一般的骨格：
【００３３】
【化３】
2019526612.tif 000004
【００３４】
を有する化合物のことを言う。
[0031]一部の態様において、エストラジオールは１７β−エストラジオールで、下記構造：
【００３５】
【化４】
2019526612.tif 000005
【００３６】
を有する。
[0032]本明細書中で使用されている用語“エストラジオール誘導体”は、下記の一般的なエストラジオール構造を有する化合物のことを言い、一般的エストラジオール骨格の１個又は複数個の利用可能な炭素原子は水素の他に部分(moiety)で置換されている。一部の態様において、１−、２−、４−、６−、７−、８−、９−、１１−、１２−、１４−、１５−、１６−、又は１７−位の炭素原子は置換されている。他の態様において、１−、２−、４−、６−、７−、１１−、１２−、１５−、１６−、又は１７−位の炭素原子は置換されている。更なる態様において、１７−位の炭素原子は置換されている。
【００３７】
【化５】
2019526612.tif 000006
【００３８】
[0033]更なる態様において、１個又は複数個の炭素原子は、炭素原子の価数によって許される限り、１個又は２個のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルで置換されている。他の態様において、１個又は複数個の炭素原子は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルで置換されている。他の態様において、１個又は複数個の炭素原子は、Ｃ２−６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルで置換されている。他の態様において、１個又は複数個の炭素原子は、Ｃ２−６アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルで置換されている。好ましくは、１個又は複数個の炭素原子はエチニルで置換されている。エストラジオール誘導体の例はエチニルエストラジオール：
【００３９】
【化６】
2019526612.tif 000007
【００４０】
である。
[0034]本明細書中で使用されている用語“エストラジオールプロドラッグ”は、哺乳動物に投与された場合にインビボでエストラジオールに変換される化合物のことを言う。例えば、ヒトの身体は、エストラジオールプロドラッグを、例えばアロマターゼの活性によってエストラジオールに代謝できる。一部の態様において、エストラジオールプロドラッグは、上記のエストラジオール骨格を含有するが、代わりに、以下のように、３−位のＯＨ基、１７−位のＯＨ基、又は両ＯＨ基の酸素原子に結合された置換基を含有する。
【００４１】
【化７】
2019526612.tif 000008
【００４２】
代表的置換基は、グルクロニド
【００４３】
【化８】
2019526612.tif 000009
【００４４】
、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、エステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、カーボネート（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、カルバメート（−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）、エーテル（−ＯＲ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ）、イミン（−Ｃ＝ＮＲ）、又はホスフェート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）などで、式中、Ｒはとりわけアルキルである。
【００４５】
[0035]他の態様において、一つ又は両方のＯＨ基の酸素原子はアシルで置換されている。更なる態様において、一つ又は複数のＯＨ基の酸素原子は、アシル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ａｌｋ−Ｃ３−８シクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）アリールで置換されている。さらに他の態様において、一つのＯＨ基の酸素原子は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）メチル、−Ｃ（Ｏ）エチル、−Ｃ（Ｏ）プロピル、−Ｃ（Ｏ）ブチル、−Ｃ（Ｏ）ペンチル、又は−Ｃ（Ｏ）ヘキシルで置換されている。なお更なる態様において、一つのＯＨ基の酸素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ａｌｋ−Ｃ３−８シクロアルキル、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（シクロペンチル）で置換されている。他の態様において、一つのＯＨ基の酸素原子は、−Ｃ（Ｏ）アリール、例えば−Ｃ（Ｏ）（フェニル）で置換されている。好ましくは、エストラジオールプロドラッグは、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、又は酢酸エストラジオール：
【００４６】
【化９】
2019526612.tif 000010
【００４７】
である。
[0036]エストラジオールプロドラッグは、下記の一般的エストラジオール骨格と任意に一つ又は二つの不飽和点を有する化合物も含む。エストラジオールプロドラッグも任意に置換されていてもよい。一部の態様において、下記一般的エストラジオール骨格の１個又は複数個の利用可能な炭素原子は水素の他に部分で置換されている。更なる態様において、１−、２−、４−、６−、７−、８−、９−、１１−、１２−、１４−、１５−、１６−、又は１７−位の炭素原子は置換されている。他の態様において、１−、２−、４−、６−、７−、１１−、１２−、１５−、１６−、又は１７−位の炭素原子は置換されている。なお更なる態様において、１７−位の炭素原子は置換されている。さらに他の態様において、１０−位の炭素原子は置換されている。更なる態様において、１個又は複数個の利用可能な炭素原子はメチル基で置換されている。
【００４８】
【化１０】
2019526612.tif 000011
【００４９】
[0037]一部の態様において、エストラジオールプロドラッグは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ４−Ｃ５、又はＣ５−Ｃ６に不飽和点を含有する。更なる態様において、エストラジオールプロドラッグは、Ｃ１−Ｃ２に不飽和点を含有する。他の態様において、エストラジオールプロドラッグは、Ｃ４−Ｃ５に不飽和点を含有する。なお更なる態様において、エストラジオールプロドラッグは、Ｃ５−Ｃ６に不飽和点を含有する。エストラジオールプロドラッグの例は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テストステロン、及びテストステロン誘導体、例えばテストステロンブシクレート(testosterone buciclate)、アンドロスタンジオン（androstanedione）、アンドロステンジオン（androstenedione）、アンドロスタンジオール（androstanediol）、アンドロステンジオール（androstenediol）、アンドロスタノロン（androstanolone）、又はアンドロステノロン（androstenolone）などである。
【００５０】
[0038]一部の態様において、エストラジオールプロドラッグは、５α−アンドロスタンジオン及び５β−アンドロスタンジオンなどのアンドロステンジオンである。
【００５１】
【化１１】
2019526612.tif 000012
【００５２】
[0039]他の態様において、エストラジオールプロドラッグは、４−アンドロステンジオン、５−アンドロステンジオン、及び１−アンドロステンジオンなどのアンドロステンジオンである。
【００５３】
【化１２】
2019526612.tif 000013
【００５４】
[0040]更なる態様において、エストラジオールプロドラッグは、３α，５α−アンドロスタンジオール、３β，５α−アンドロスタンジオール、３α，５β−アンドロスタンジオール、又は３β，５β−アンドロスタンジオールなどのアンドロステンジオールである。
【００５５】
【化１３】
2019526612.tif 000014
【００５６】
[0041]さらに他の態様において、エストラジオールプロドラッグは、５−アンドロステンジオール，４−アンドロステンジオール、及び１−アンドロステンジオールなどのアンドロステンジオールである。
【００５７】
【化１４】
2019526612.tif 000015
【００５８】
[0042]なお更なる態様において、エストラジオールプロドラッグは、アンドロステロン、エピアンドロステロン、エチオコラノロン，及びエピエチオコラノロンなどのアンドロスタノロンである。
【００５９】
【化１５】
2019526612.tif 000016
【００６０】
[0043]他の態様において、エストラジオールプロドラッグは、テストステロン、エピテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、１−テストステロン、４−デヒドロエピアンドロステロン、及び１−アンドロステロンなどのアンドロステノロンである。
【００６１】
【化１６】
2019526612.tif 000017
【００６２】
[0044]エストラジオール、エストラジオール誘導体、及びエストラジオールプロドラッグは、任意に、そのような化合物の安全性及び有効性を改良するために典型的に使用されるいずれかの化合物、例えば、これらに限定されないが、プロゲスチン類、例えば、デソゲストレル、ドロスピレノン、エチノジオール、エトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、レボノルゲステレル(levonorgesterel)、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチマート、ノルゲストレル、又はプロゲステロン及びアンドロゲン類、例えばメチルテストステロンと共に投与することができる。
【００６３】
[0045]本明細書中で使用されている用語“イソフラボン”は、下記の一般的骨格：
【００６４】
【化１７】
2019526612.tif 000018
【００６５】
を有する化合物など、多くは天然のイソフラボノイドの種類のことを言う。一部の態様において、イソフラボンは、ゲニステイン(genistein)、グリシテインビオカニンＡ(glycitein biochanin A)、ダイゼイン(daidzein)、ダイジン(daidzin)、ホルモノネチン(formononetin)、エクオール(equol)、イリロン(irilone)、ルテオン(luteone)、プルネチン(prunetin)、プラテンセイン(pratensein)、グリシチエン(glycitien)、又は前述のものの組合せである。他の態様において、イソフラボンはグリコシド誘導体である。
【００６６】
[0046]本明細書中で使用されている語句“非ステロイド性抗炎症薬”又は“ＮＳＡＩＤ”は、患者に、鎮痛（痛みを和らげる）効果、解熱（熱を下げる）効果、又は抗炎症効果を提供する薬物のクラスのことである。一部の態様において、ＮＳＡＩＤは、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、及びトルメチンである。他の態様において、ＮＳＡＩＤは、アスピリン、イブプロフェン、又はナプロキセンである。
【００６７】
[0047]コール酸剤、エストラジオール、又はイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の好適な投与量が本明細書中に記載されているが、当業者であれば、認知症及び／又は認知症の症状の治療に有効なコール酸剤、エストラジオール、又はイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の量は当業者によって決定することもできることは理解されるであろう。一般に、コール酸剤又はその薬学的に許容可能な塩の典型的な日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。この用量を１回の単位用量として又は数回に分けた単位用量として投与できる。一般に、エストラジオール又はその薬学的に許容可能な塩の典型的な日用量は、約０．０１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲である。この用量を１回の単位用量として又は数回に分けた単位用量として投与できる。一般に、イソフラボン又はその薬学的に許容可能な塩の典型的な日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの範囲である。この用量を１回の単位用量として又は数回に分けた単位用量として投与できる。
【００６８】
[0048]コール酸剤、エストラジオール、又はイソフラボンの投与は、独立に、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、経膣、直腸内、又はそれらの任意の組合せを含む様々な経路によって行うことができる。
【００６９】
[0049]一部の態様において、コール酸剤、エストラジオール、及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は同時投与される。他の態様において、コール酸剤及びエストラジオール、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は同時投与される。更なる態様において、コール酸剤及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は同時投与される。さらにその他の態様において、エストラジオール及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は同時投与される。なお更なる態様において、コール酸剤、エストラジオール、及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は連続（順次）投与される。他の態様において、コール酸剤、イソフラボン及び、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は連続投与される。なお更なる態様において、エストラジオール、コール酸剤、及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は連続投与される。さらにその他の態様において、エストラジオール、イソフラボン、及びコール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は連続投与される。更なる態様において、イソフラボン、エストラジオール、及びコール酸剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は連続投与される。さらに他の態様において、イソフラボン、コール酸剤、及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は連続投与される。
【００７０】
[0050]コール酸剤、エストラジオール、イソフラボン、又は薬学的に許容可能な塩、又は前述のものの任意の組合せは、単一サイクルとして３０日間の毎日投与からなるサイクル中に投与できる。他の側面において、コール酸剤、エストラジオール、イソフラボン、又は薬学的に許容可能な塩、又は前述のものの任意の組合せは分割用量で投与できる。
【００７１】
[0051]記載された方法に従って、患者の認知症の進行及び／又は症状が評価される。この評価は、コール酸剤、エストラジオール、又はイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は前述のものの任意の組合せによる治療を開始する前に実施できる。この評価は、その代わりに又はそのほかにも、コール酸剤、エストラジオール、又はイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は前述のものの任意の組合せによる治療期間中に実施することもできる。
【００７２】
[0052]また、記載の方法を実施するために有用なキットも本開示の範囲内に含まれる。該キットは、少なくとも一つのコール酸剤、エストラジオール、又はイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と共に、包装及び認知症を治療するためにキットを使用するための説明書を含む。一部の態様において、該キットは、コール酸剤、エストラジオール、及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と共に、包装及び認知症を治療するためにキットを使用するための説明書を含む。他の態様において、該キットは、コール酸剤及びエストラジオール、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と共に、包装及び認知症を治療するためにキットを使用するための説明書を含む。更なる態様において、該キットは、コール酸剤及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と共に、包装及び認知症を治療するためにキットを使用するための説明書を含む。さらに他の態様において、該キットは、エストラジオール又はイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と共に、包装及び認知症を治療するためにキットを使用するための説明書を含む。
【００７３】
[0053]本開示はまた、記載の方法に使用するための医薬組成物にも向けられる。これらの組成物は、少なくとも一つのコール酸剤、エストラジオール、又はイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。一部の態様において、これらの組成物は薬学的に許容可能な賦形剤も含有する。一部の側面において、記載の方法に使用するための医薬組成物は、コール酸剤、エストラジオール、及びイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。他の側面において、記載の方法に使用するための医薬組成物は、コール酸剤、エストラジオール、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。他の側面において、記載の方法に使用するための医薬組成物は、コール酸剤、イソフラボン及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。さらに他の側面において、記載の方法に使用するための医薬組成物は、エストラジオール及びイソフラボン、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。更なる側面において、記載の方法に使用するための医薬組成物は、コール酸剤及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。他の側面において、記載の方法に使用するための医薬組成物は、エストラジオール及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。なお更なる側面において、記載の方法に使用するための医薬組成物は、イソフラボン及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。薬学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、及び界面活性剤などであるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の医薬組成物は、上記定義のような非ステロイド性抗炎症薬を含んでもよい。
【００７４】
[0054]本開示はまた、認知症又は認知症の一つもしくは複数の症状を治療するための有効量の別の医薬を患者に投与することによる認知症の治療法にも向けられる。一部の態様において、別の医薬は、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、又はウェルニッケ・コルサコフ症候群を治療する。他の態様において、別の医薬は、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、又はエルゴロイド、又は前述のものの任意の組合せである。更なる態様において、コリンエステラーゼ阻害薬は、ドネペジル、ガランタミン、又はリバスチグミンである。
【００７５】
[0055]さらにその他の側面において、記載の方法に使用するための医薬組成物は、コール酸剤、エストラジオール又はイソフラボン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は前述のものの任意の組合せと、認知症又は認知症の症状の治療に使用するための有効量の別の医薬とを含む。他の態様は、患者に有効量のコール酸剤、エストラジオール、イソフラボン、又は薬学的に許容可能な塩、又は前述のものの任意の組合せと、認知症又は認知症の症状の治療に使用するための有効量の別の医薬とを投与することによる認知症の治療法に向けられる。更なる態様は、患者に有効量のコール酸剤、エストラジオール、イソフラボン、又は薬学的に許容可能な塩、又は前述のものの任意の組合せと、有効量のコリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、又はエルゴロイド、又は前述のものの任意の組合せとを投与することによる認知症の治療法に向けられる。
【００７６】
[0056]以下の実施例は、前述の開示を補足し、本明細書中に記載されている主題をより良く理解するために提供される。これらの実施例は記載された主題を制限するものと見なされるべきではない。本明細書中に記載された実施例及び態様は単に説明を目的としたものであること、それを踏まえて様々な修正又は変更が当業者には明らかであり、それらは本発明の真の範囲内に含まれ、そしてその範囲から逸脱することなく為されうることは理解されるはずである。
【実施例】
【００７７】
[0057]認知症と診断されている患者をスクリーニングし、彼らの症状を評価する。これらの患者の第一のサブグループには、毎日５０ｍｇの用量のコール酸を１回投与又は分割投与のいずれかとして含む治療計画を施す。
【００７８】
[0058]患者の第二のサブグループには、毎日２ｍｇの用量の１７β−エストラジオールを１回投与又は分割投与のいずれかとして含む治療計画を施す。
[0059]患者の第三のサブグループには、毎日５０ｍｇの用量のダイゼインを１回投与又は分割投与のいずれかとして含む治療計画を施す。
【００７９】
[0060]４週間の研究期間中、各サブグループについて、認知症の症状の変化を治療計画の実施後に再評価する。
[0061]本発明をその好適な特定の態様と共に記載してきたが、上記の説明及びそれに続く実施例は、説明を目的としたものであって、本発明の範囲を制限することを意図したものではないことは理解されるはずである。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく多様な変更が可能であること及び等価物で置換可能であること、そしてさらに本発明に関連する当業者には他の側面、利点及び変更も明らかであることは分かるであろう。本明細書中に記載された態様のほかに、本発明は、本明細書中に挙げられた本発明の特徴と本発明の特徴を補足する引用先行技術文献の特徴との組合せから得られる発明も想定し、特許請求する。同様に、任意の記載された材料、特徴、又は物品は、任意のその他の材料、特徴、又は物品と組み合わせて使用でき、そのような組合せも本発明の範囲に含まれると見なされることも理解されるであろう。
【国際調査報告】
2019526612.tif 000019
2019526612.tif 000020
2019526612.tif 000021
2019526612.tif 000022
2019526612.tif 000023
2019526612.tif 000024