(57)【要約】  本開示は、1つ以上の選択的エストロゲン受容体調節薬（単数または複数）（SERM（単数または複数）、例えばLasofoxifene）と4つ以上の薬学的に許容される添加剤とを包含する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、膣液中において（例えば、自己ナノ乳化することによって）ナノ液滴を形成することと1つ以上のSERM（単数または複数）を雌性の対象の膣に送達することとができ得る。医薬組成物は、雌性の対象の外陰膣萎縮、性交疼痛症、性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌を処置または予防することに有用であり得る。
2019519602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）1つ以上の選択的エストロゲン受容体調節薬（単数または複数）（SERM（単数または複数））と；
（ｉｉ）（ａ）2つ以上の（共）溶媒（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の（共）溶媒の濃度は10重量%から25重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の（共）溶媒の濃度は10重量%から15重量%までである）；
（ｂ）1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は15重量%から35重量%までである）；および
（ｃ）1つ以上の親油性乳化剤（単数または複数）（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親油性乳化剤の濃度は25重量%から40重量%までである）；
を含む4つ以上の薬学的に許容される添加剤と；
を含み、
ただし：
SERM（単数または複数）および4つ以上の薬学的に許容される添加剤のいずれか2つが互いとは異なり；
4つ以上の薬学的に許容される添加剤の組み合わせた濃度が100%である、
医薬組成物。
【請求項２】
第1のSERMが、arzoxifene、bazedoxifene、droloxifene、ormeloxifene、ospemifene、ラロキシフェン、lasofoxifene、TSE424、タモキシフェン、idoxifene、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-［7-（2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-［4-［2-（1-ピペリジニル）エトキシ］フェニル］-2H-1-ベンゾピラン-3-イル］-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、もしくはSH646、またはその薬学的に許容される塩である、
請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
第1のSERMが、lasofoxifene、bazedoxifene、ラロキシフェン、arzoxifene、タモキシフェン、もしくはormeloxifene、またはその薬学的に許容される塩である、
請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
第1のSERMがlasofoxifeneまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
第1のSERMがlasofoxifene酒石酸塩である、
請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物中の第1のSERMの濃度が0.1μg/mlから3,000μg/mlまでである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物中の第1のSERMの濃度が0.1ng/mlから100ng/mlまでである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物中の第1のSERMの濃度が約0.25mg/ml、約0.025mg/ml、約0.0025mg/ml、または約0.00025mg/mlである、
請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物中の第1のSERMの濃度が0.1μg/mlから150μg/mlまでである、
請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物中の第1のSERMの濃度が150μg/mlから750μg/mlまでである、
請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
1つ以上のSERM（単数または複数）の量が約0.25mg、約0.025mg、約0.0025mg、または約0.00025mgである、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
1つ以上のSERM（単数または複数）の量が1μgから100μgまでである、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
1つ以上のSERM（単数または複数）の量が10μgから1mgまでである、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第1の（共）溶媒がポリアルキレングリコールである、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである、
請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール200である、
請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
第2の（共）溶媒がポリオールである、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ポリオールがプロピレングリコールである、
請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
2つ以上の（共）溶媒がさらに第3の（共）溶媒を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の（共）溶媒の濃度が10重量%以下である、
請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第3の（共）溶媒がジメチルスルホキシドである、
請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
2つ以上の（共）溶媒がさらに第4の（共）溶媒を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第4の（共）溶媒の濃度が10重量%以下である、
請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第4の（共）溶媒がポリオールである、
請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
第4の（共）溶媒がテトラグリコールである、
請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
第1の親水性乳化剤が非イオン性乳化剤であり、第1の親水性乳化剤のHLB値が12から14までである、
請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
第1の親水性乳化剤が、一価カチオン（単数または複数）を包含するイオン性乳化剤である、
請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
第1の親水性乳化剤がKOLLIPHOR EL（リシノール酸マクロゴールグリセロール）である、
請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）がさらに第2の親水性乳化剤を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度が10重量%以下である、
請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
第2の親水性乳化剤が非イオン性乳化剤であり、第2の親水性乳化剤のHLB値が約11である、
請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
第2の親水性乳化剤が非イオン性乳化剤であり、第2の親水性乳化剤のHLB値が13から15までである、
請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
第2の親水性乳化剤が、一価カチオン（単数または複数）を包含するイオン性乳化剤である、
請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
第2の親水性乳化剤がTWEEN 85（トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）またはACCONON MC8-2（200から400までの平均相対分子量を有する、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとの混合物）である、
請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）がさらに第3の親水性乳化剤を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の親水性乳化剤の濃度が10重量%以下である、
請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
第3の親水性乳化剤が非イオン性乳化剤であり、第3の親水性乳化剤のHLB値が約11である、
請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
第3の親水性乳化剤が非イオン性乳化剤であり、第3の親水性乳化剤のHLB値が13から15までである、
請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
第3の親水性乳化剤が、一価カチオン（単数または複数）を包含するイオン性乳化剤である、
請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
第2の親水性乳化剤がACCONON MC8-2（200-400の間の平均相対分子量を有する、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとの混合物）であり；
第3の親水性乳化剤がTWEEN 85（トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）である、
請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
第1の親油性乳化剤が非イオン性乳化剤であり、第1の親油性乳化剤のHLB値が約7.5である、
請求項1〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
第1の親油性乳化剤が、多価カチオン（単数または複数）を包含するイオン性乳化剤である、
請求項1〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
第1の親油性乳化剤がCAPMUL 907P（モノヘプタン酸プロピレングリコール）である、
請求項1〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤がさらに：（ｄ）1つ以上の有機溶媒（単数または複数）を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度が20重量%以下である、
請求項1〜39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
第1の有機溶媒がトリグリセリドである、
請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
第1の有機溶媒がシリコーン、パラフィン、または液状ワックスである、
請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
第1の有機溶媒がCAPTEX 300 EP/NF（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）またはCAPTEX 8000（トリカプリル酸グリセリル）である、
請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
有機溶媒がさらに第2の有機溶媒を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度が20重量%以下である、
請求項1〜43のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
第2の有機溶媒がトリグリセリドである、
請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
第2の有機溶媒がシリコーン、パラフィン、または液状ワックスである、
請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
第1の有機溶媒がCAPTEX 300 EP/NF（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）であり；
第2の有機溶媒がCAPTEX 8000（トリカプリル酸グリセリル）である、
請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤がさらに：（ｅ）1つ以上の抗酸化剤（単数または複数）を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の抗酸化剤の濃度が5重量%以下である、
請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
第1の抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、トコフェロール、またはシステインである、
請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
第1の抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）である、
請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の抗酸化剤の濃度が0.005重量%から0.5重量%までである、
請求項48〜50のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤がさらに：（ｆ）1つ以上のキレート剤（単数または複数）を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1のキレート剤の濃度が5重量%以下である、
請求項1〜51のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
第1のキレート剤がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）またはその薬学的に許容される塩である、
請求項52に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤がテトラグリコールを実質的に不含である、
請求項1〜53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤がジメチルスルホキシドを実質的に不含である、
請求項1〜54のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
医薬組成物が二酸素を実質的に不含である、
請求項1〜55のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表１】
2019519602.tif 000166
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表２】
2019519602.tif 000167
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表３】
2019519602.tif 000168
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表４】
2019519602.tif 000169
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表５−１】
2019519602.tif 000170
【表５−２】
2019519602.tif 000171
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表６】
2019519602.tif 000172
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表７】
2019519602.tif 000173
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表８−１】
2019519602.tif 000174
【表８−２】
2019519602.tif 000175
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表９】
2019519602.tif 000176
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表１０】
2019519602.tif 000177
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤が：
【表１１−１】
2019519602.tif 000178
【表１１−２】
2019519602.tif 000179
からなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
方法が、雌性の対象の膣を請求項1〜67のいずれか1項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、
1つ以上のSERM（単数または複数）をその必要がある雌性の対象に送達する方法。
【請求項６９】
雌性の対象が外陰膣萎縮の処置の必要があり；
医薬組成物の量が外陰膣萎縮を処置することにとって治療上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
雌性の対象が性交疼痛症の処置の必要があり；
医薬組成物の量が性交疼痛症を処置することにとって治療上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７１】
雌性の対象が性機能障害の処置の必要があり；
医薬組成物の量が性機能障害を処置することにとって治療上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７２】
雌性の対象が骨粗鬆症の処置の必要があり；
医薬組成物の量が骨粗鬆症を処置することにとって治療上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７３】
雌性の対象が乳癌の処置の必要があり；
医薬組成物の量が乳癌を処置することにとって治療上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７４】
雌性の対象が外陰膣萎縮の予防の必要があり；
医薬組成物の量が外陰膣萎縮を予防することにとって予防上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７５】
雌性の対象が性交疼痛症の予防の必要があり；
医薬組成物の量が性交疼痛症を予防することにとって予防上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７６】
雌性の対象が性機能障害の予防の必要があり；
医薬組成物の量が性機能障害を予防することにとって予防上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７７】
雌性の対象が骨粗鬆症の予防の必要があり；
医薬組成物の量が骨粗鬆症を予防することにとって予防上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７８】
雌性の対象が乳癌の予防の必要があり；
医薬組成物の量が乳癌を予防することにとって予防上有効である、
請求項68に記載の方法。
【請求項７９】
雌性の対象が女性である、
請求項68〜78のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８０】
膣を医薬組成物と1回よりも多く接触させることを含み、接触させる頻度が週あたり1回である、
請求項68〜79のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８１】
膣を医薬組成物と1回よりも多く接触させることを含み、接触させる頻度が月あたり1回である、
請求項68〜79のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８２】
膣を医薬組成物と4から52回まで接触させることを含む、
請求項68〜81のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８３】
膣を医薬組成物と2から12回まで接触させることを含む、
請求項68〜81のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８４】
方法が：
4つ以上の薬学的に許容される添加剤を混合して、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成することと；
SERM（単数または複数）を薬学的に許容される添加剤の混合物と混合することと、
を含む、
請求項1〜67のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項８５】
方法が：
SERM（単数または複数）を（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上と混合して、SERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上との混合物を形成することと；
残りの薬学的に許容される添加剤を、SERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上との混合物と混合することと、
を含む、
請求項1〜67のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項８６】
請求項1〜67のいずれか1項に記載の医薬組成物と；
医薬組成物を用いるための説明書と、
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、VAGINAL DELIVERY SYSTEMS CONTAINING SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS (SERMS) AND USES THEREOFと題する2016年5月20日出願の米国仮出願シリアル番号US62/339,802の米国特許法第119条の下における出願日の利益を請求し、その内容全体は参照によって本願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
第3世代の選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）Lasofoxifeneは閉経後の女性の骨粗鬆症の予防および処置のために開発された［L.Gennari, D. Merlotti, G. Martini, R. Nuti, Lasofoxifene: a third-generation selective estrogen receptor modulator for the prevention and treatment of osteoporosis, Expert Opnion on Investigational Drugs, 15 (2006) 1091-1103］。これはタモキシフェンおよびラロキシフェンなどの第1および第2世代SERMとは構造的に異なるナフタレン誘導体である。この医薬品有効成分（API）は両方のエストロゲン受容体サブタイプ（エストロゲン受容体アルファおよびベータ）に高い親和性で選択的に結合する［L. Gennari, Lasofoxifene: a new type of selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis, Drugs Today (Barc), 42 (2006) 355-367.］。さらにその上、Lasofoxifeneは閉経後の女性の外陰膣萎縮に有効性を示す［X.N. Wang, H.A. Simmons, C.T. Salatto, P.G. Cosgrove, D.D. Thompson, Lasofoxifene enhances vaginal mucus formation without causing cell hyperplasia and increases estrogen receptor beta and androgen receptor in rats, Menopause, 13 (2006) 609-620］。タモキシフェンおよびラロキシフェンとは対照的に、Lasofoxifeneは膣組織へのポジティブなインパクトを実証した。Lasofoxifeneは閉経後の女性の膣内pHを減少させ、膣成熟指数へのポジティブな効果を有する［O. Tan, K. Bradshaw, B.R. Carr, Management of vulvovaginal atrophy-related sexual dysfunction in postmenopausal women: an up-to-date review, Menopause, 19 (2012) 109-117］。
【０００３】
従って、Lasofoxifeneによる膣の処置は治療上高度に興味深いであろう。しかしながら、今までのところ、Lasofoxifeneを直接的に膣に送達するための系の開発は達成されていない。
【発明の概要】
【０００４】
雌性の対象の膣（例えば、疾患に関連する標的組織）へのSERM（例えばLasofoxifene（lasofoxifene））の送達は、SERMの全身送達に対して有利であり得る。おそらく、なぜなら膣への送達は全身送達によって引き起こされ得る全身性の副作用（例えば毒性）を回避し得るからである。しかしながら、今までのところ、SERMを膣に送達するためのいかなる報告されている系も成功していない。おそらく、なぜなら、大部分のSERMのカチオン性の性格は、シアル酸およびスルホン酸部分構造を見せるアニオン性の粘液との強い相互作用に至るからである。粘液にイオン結合されると、SERMは膣粘膜上に不十分に広がり得、下側の膣上皮までには充分に達し（例えば浸透し）得ない。上皮層は有効な処置にとっての標的であるが、膣粘膜に透過して粘膜固有層には達しないこと、または粘膜固有層に達することを最小化することが望まれる。さらにその上、非イオン性SERMは膣液中において不十分な可溶性を見せ得る。
【０００５】
それゆえに、SERM（例えばLasofoxifene）の膣送達系を開発することが狙いであった。この問題を解決するために、SERM（例えばLasofoxifene）のための新規の自己ナノ乳化薬物送達系（SNEDDS（調合物）、例えば本願に記載される医薬組成物）が開発された。本願に記載されるSNEDDSはこの問題（例えば、この問題の1つ以上の側面）を解決することができると思われる。
【０００６】
1つの側面において、本開示は医薬組成物を提供し：
（ｉ）1つ以上のSERM（単数または複数）と；
（ｉｉ）（ａ）2つ以上の（共）溶媒（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の（共）溶媒の濃度は10重量%から25重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の（共）溶媒の濃度は10重量%から15重量%までである）；
（ｂ）1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は15重量%から35重量%までである）；および
（ｃ）1つ以上の親油性乳化剤（単数または複数）（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親油性乳化剤の濃度は25重量%から40重量%までである）；
を含む4つ以上の薬学的に許容される添加剤と、
を含み、
ただし：
1つ以上のSERM（単数または複数）および4つ以上の薬学的に許容される添加剤のいずれか2つは互いとは異なり；
4つ以上の薬学的に許容される添加剤の組み合わせた濃度は100%である。
【０００７】
本願に記載される医薬組成物は、1つ以上のSERM（単数または複数）をその必要がある雌性の対象の膣に直接的に（例えば局所的に）送達することができ得る。4つ以上の薬学的に許容される添加剤は1つ以上のSERM（単数または複数）と適合性であり得る。医薬組成物は、1つ以上のSERM（単数または複数）を膣粘膜上に十分に広げることができ得る。医薬組成物は、引き延ばされた時期に渡って膣粘膜を通るように1つ以上のSERM（単数または複数）を送達することもまたでき得る（例えば、投与の時と膣粘膜中の1つ以上のSERM（単数または複数）の濃度が定量の限界よりも下である時との間が、1、2、3、もしくは4週間（単数もしくは複数）、または1、2、3、4、5、もしくは6ヶ月）。それゆえに、医薬組成物は、1つ以上のSERM（単数または複数）を膣の標的組織にコントロールされた様式（例えば低速の放出）で直接的に送達することができ得る。医薬組成物は、1つ以上のSERM（単数または複数）が失活する前に、1つ以上のSERM（単数または複数）を標的受容体（例えば、疾患に関連する標的受容体）に送達することもまたでき得る。
【０００８】
ある種の態様において、第1のSERMは、lasofoxifene、bazedoxifene、ラロキシフェン、arzoxifene、タモキシフェン、もしくはormeloxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０００９】
ある種の態様において、第1の（共）溶媒はポリアルキレングリコールである。
【００１０】
ある種の態様において、第2の（共）溶媒はポリオールである。
【００１１】
ある種の態様において、第3の（共）溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００１２】
ある種の態様において、第4の（共）溶媒はポリオールである。
【００１３】
ある種の態様において、第1の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親水性乳化剤の親水性-親油性バランス（HLB）値は12から14までである。
【００１４】
ある種の態様において、第2の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第2の親水性乳化剤のHLB値は約11、または13から15までである。
【００１５】
ある種の態様において、第3の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第3の親水性乳化剤のHLB値は約11である。
【００１６】
ある種の態様において、第1の親油性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親油性乳化剤のHLB値は約7.5である。
【００１７】
医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）は、ある時期（例えば1ヶ月、4ヶ月、または1年）に渡って保管された後に安定（例えば化学的および／または物理的に安定）であり得る。4つ以上の薬学的に許容される添加剤は酸化に対して抵抗性であり得る。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は、さらに：（ｅ）1つ以上の抗酸化剤（単数または複数）を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の抗酸化剤の濃度は5重量%以下である。ある種の態様において、第1の抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は、さらに：（ｆ）1つ以上のキレート剤（単数または複数）を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1のキレート剤の濃度は5重量%以下である。ある種の態様において、第1のキレート剤はエチレンジアミン四酢酸（EDTA）またはその薬学的に許容される塩である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はテトラグリコールおよび／またはジメチルスルホキシドを実質的に不含である。ある種の態様において、医薬組成物は二酸素を実質的に不含である。
【００１８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１】
2019519602.tif 000003
からなる。
【００１９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２】
2019519602.tif 000004
からなる。
【００２０】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３】
2019519602.tif 000005
からなる。
【００２１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４】
2019519602.tif 000006
からなる。
【００２２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５】
2019519602.tif 000007
からなる。
【００２３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６】
2019519602.tif 000008
からなる。
【００２４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７−１】
2019519602.tif 000009
【表７−２】
2019519602.tif 000010
からなる。
【００２５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表８】
2019519602.tif 000011
からなる。
【００２６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表９】
2019519602.tif 000012
からなる。
【００２７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１０】
2019519602.tif 000013
からなる。
【００２８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１１】
2019519602.tif 000014
からなる。
【００２９】
ある種の態様において、本願に記載される医薬組成物はナノ液滴の形態である。ある種の態様において、動的光散乱（DLS）によって決定されるナノ液滴の平均サイズは10nmから100nmまでである。ある種の態様において、ナノ液滴の多分散度指数（DPI）は0.1から0.7までである。
【００３０】
ある種の態様において、本願に記載される医薬組成物は1つ以上のSERM（単数または複数）をカプセル化する。ある種の態様において、本願に記載される医薬組成物は（例えば、ひとたび1つ以上のSERM（単数または複数）が水または体液との接触をすると）1つ以上のSERM（単数または複数）を粘液相互作用から保護する。
【００３１】
別の側面において、本開示は、1つ以上のSERM（単数または複数）をその必要がある雌性の対象に送達する方法を提供し、方法は、雌性の対象の膣を本願に記載される医薬組成物と接触させることを含む。
【００３２】
ある種の態様において、雌性の対象は外陰膣萎縮の処置の必要があり；医薬組成物の量は外陰膣萎縮を処置することにとって治療上有効である。
【００３３】
ある種の態様において、雌性の対象は外陰膣萎縮の予防の必要があり；医薬組成物の量は外陰膣萎縮を予防することにとって予防上有効である。
【００３４】
ある種の態様において、雌性の対象は性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌の処置の必要があり；医薬組成物の量はそれぞれ性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌を処置することにとって治療上有効である。
【００３５】
ある種の態様において、雌性の対象は性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌の予防の必要があり；医薬組成物の量はそれぞれ性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌を予防することにとって予防上有効である。
【００３６】
ある種の態様において、本願に記載される方法は膣を医薬組成物と1回よりも多く接触させることを含み、接触させる頻度は週あたり1回である。
【００３７】
別の側面において、本開示は、本願に記載される医薬組成物を調製する方法を提供し：
4つ以上の薬学的に許容される添加剤を混合して、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成することと；
1つ以上のSERM（単数または複数）を薬学的に許容される添加剤の混合物と混合することと、
を含む。
【００３８】
別の側面において、本開示は、本願に記載される医薬組成物を調製する方法を提供し：
1つ以上のSERM（単数または複数）を（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上と混合して、1つ以上のSERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上との混合物を形成することと；
残りの薬学的に許容される添加剤を、SERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上との混合物と混合することと、
を含む。
【００３９】
別の側面において、本開示はキットを提供し：
本願に記載される医薬組成物と；
医薬組成物を用いるための説明書と、
を含む。
【００４０】
別の側面において、本開示は、本願に記載される方法への本願に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【００４１】
本開示の1つ以上の態様の詳細が本願に提示されている。本開示の他の特徴、目的、および利点は発明を実施するための形態、実施例、図（図面）、および請求項から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図1はLasofoxifeneの化学構造を示している。
【００４３】
【図２】図2は、薬物粘液結合研究を示しており、そこではLasofoxifeneを37℃で3時間に渡って膣粘液とインキュベーションした。指示されている値は少なくとも3つの実験の平均±SDである。
【００４４】
【図３】図3は透析膜からのLasofoxifeneの放出を示している。コントロールA：2% DMSO。コントロールB：5% DMSO。指示されている値は少なくとも3つの実験の平均±SDである。
【００４５】
【図４】図4は、37℃での4時間のインキュベーションによる、フレッシュに切除した膣粘膜の透過研究を示している。コントロールA：2% DMSO。コントロールB：5% DMSO。指示されている値は少なくとも3つの実験の平均±SDである。
【００４６】
【図５】図5は、37℃での24時間のインキュベーションによる、フレッシュに切除した膣粘膜の透過研究を示している。コントロールA：2% DMSO。コントロールB：5% DMSO。指示されている値は少なくとも3つの実験の平均±SDである（コントロールAまたはBと比較して*p＜0.05、**p＜0.01、および***p＜0.001）。
【００４７】
【図６】図6は、24時間後のドナーチャンバー（白色のバー）vs.アクセプターチャンバー（縞模様のバー）の溶液中のLasofoxifeneのパーセント分布を示している。指示されている値は少なくとも4つの実験の平均±SDである（コントロールAまたはBと比較して*p＜0.05、**p＜0.01、および***p＜0.001）。
【００４８】
【図７】図7は3つの最も有望なSNEDDSを示している：A：希釈なしの調製したSNEDD調合物。B：ナノエマルション：人工膣液による希釈1：2および37℃での平衡化後のSNEDDS。
【００４９】
【図８】図8は薬物放出研究の実験セットアップを示している。
【００５０】
【図９】図9Aから9Dは、媒体中の2%調合物（明灰色のバー）および媒体中の30%調合物（暗灰色の網掛けのバー）でのSNEDDS液滴サイズへの媒体（水（図9A）、擬似唾液（図9B）、擬似涙液（図9C）、および擬似膣液（図9D））の影響を示している。
【００５１】
【図１０】図10Aから10Bは凍結および加熱サイクル後の液滴サイズを示している。図10Aは水中の2%調合物での液滴サイズを示している。図10Bは水中の30%調合物での液滴サイズを示している。前（白色のバー）、サイクル1（中間の灰色のバー）、サイクル2（暗灰色のバー）。
【００５２】
【図１１】図11は、凍結および加熱サイクルによる、水中の2%調合物（「a」）および水中の30%調合物（「b」）での液滴サイズを示している。前（「1」）、サイクル1（「2」）、サイクル2（「3」）。
【００５３】
【図１２】図12Aから12Dは、水（図12A）、擬似唾液（図12B）、擬似涙液（図12C）、および擬似膣液（図12D）中のエマルション安定性を示している。媒体中の2%調合物（「a」）；媒体中の30%調合物（「b」）。時間0h（「1」）、時間2h（「2」）、時間4h（「3」）。
【００５４】
【図１３】図13は、0、2、および4時間における2%調合物および30%調合物について、水、擬似唾液、擬似涙液、および擬似膣液中のエマルション安定性の多分散度指数（PDI）および標準偏差（SD）を示している。
【００５５】
【図１４】図14は、1時間（白色のバー）、2時間（中間の灰色のバー）、および4時間（暗灰色のバー）のインキュベーション後のCaco-2細胞の細胞生存能を示している。
【００５６】
【図１５】図15は群分け対体重をグラムで示している。
【００５７】
【図１６】図16は群分け対膣組織湿重量をグラムで示している。
【００５８】
【図１７】図17は群分け対子宮組織湿重量をグラムで示している。
【００５９】
【図１８】図18は、群分け対血中コレステロールレベルをデシリットルあたりのミリグラムで示している。
【００６０】
【図１９】図19は、過ヨウ素酸-シッフ（PAS）組織学染色によって実証された群分け対膣上皮の粘液分泌を示している。
【００６１】
【図２０】図20は群分け対膣上皮厚さをマイクロメートルで示している。
【００６２】
【図２１】図21は、室温での1日のプレインキュベーションありの12日間の基礎的な安定性研究のアウトカムを示している。指示されている値は平均（n=4）±SDである。
【００６３】
【図２２】図22は、1日のプレインキュベーションありの19日間の基礎的な安定性研究のアウトカムを示している。指示されている値は平均（n=4）±SDである。
【００６４】
【図２３】図23は、7日のプレインキュベーションありの5日間の基礎的な安定性研究のアウトカムを示している。指示されている値は平均（n=3）±SDである。
【００６５】
【図２４】図24は1ヶ月後の長期安定性研究のアウトカムを示している。
【００６６】
【図２５】図25は、14日間に渡ってBHTとプレインキュベーションしたSNEDD調合物を用いた、5および12日後の60℃における基礎的な保管安定性研究のアウトカムを示している。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
1つの側面において、本開示は医薬組成物を提供し、（ｉ）1つ以上のSERM（単数または複数）と；（ｉｉ）4つ以上の薬学的に許容される添加剤とを含む。ある種の態様において、医薬組成物はSNEDDである。医薬組成物は1つ以上のSERM（単数または複数）を雌性の対象の膣（例えば、膣疾患に関連する標的組織）に送達することにとって有用であり得る。他の側面において、本開示は、医薬組成物を用いて1つ以上のSERM（単数または複数）をその必要がある雌性の対象に送達する方法、医薬組成物を調製する方法、および医薬組成物を含むキットを提供する。
医薬組成物
【００６８】
1つの側面において、本開示は医薬組成物を提供し：
（ｉ）1つ以上のSERM（単数または複数）と；
（ｉｉ）（ａ）2つ以上の（共）溶媒（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の（共）溶媒の濃度は10重量%から25重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の（共）溶媒の濃度は10重量%から15重量%までである）；
（ｂ）1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は15重量%から35重量%までである）；および
（ｃ）1つ以上の親油性乳化剤（単数または複数）（4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親油性乳化剤の濃度は25重量%から40重量%までである）；
を含む4つ以上の薬学的に許容される添加剤と；
を含み、
ただし：
1つ以上のSERM（単数または複数）および4つ以上の薬学的に許容される添加剤のいずれか2つは互いとは異なり；
4つ以上の薬学的に許容される添加剤の組み合わせた濃度は100%である。
【００６９】
医薬組成物は、1つ以上のSERM（単数または複数）をその必要がある雌性の対象の膣（例えば、疾患に関連する標的組織）に送達することにとって有用であり得る。医薬組成物は、その必要がある雌性の対象の疾患を処置することにとってもまた有用であり得る。医薬組成物は、その必要がある雌性の対象の疾患を予防することにとってもまた有用であり得る。ある種の態様において、疾患は外陰膣萎縮、性交疼痛症、性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌である。
【００７０】
用語「選択的エストロゲン受容体調節薬」または「SERM」は、高い親和性でエストロゲン受容体に結合しかつエストロゲン系の遺伝子発現および生物学的応答の弁別的効果を有する薬剤（例えば、小分子（例えば、分子の分子量が2,000g/mol以下である分子）、ペプチド、蛋白質、またはポリヌクレオチド）を言う。ある種の態様において、本願に記載されるSERMはWardell et al., Steroids. 2014, 90, 30-38に定義されている通りである。SERMの例は、arzoxifene、bazedoxifene、droloxifene、ormeloxifene、ospemifene、ラロキシフェン、lasofoxifene、TSE424、タモキシフェン、idoxifene、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-［7-（2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-［4-［2-（1-ピペリジニル）エトキシ］フェニル］-2H-1-ベンゾピラン-3-イル］-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、およびSH646、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ（例えばその薬学的に許容される塩）を包含するが、これに限定されない。
【００７１】
用語「（共）溶媒」は溶媒または共溶媒を言う。用語「溶媒」は、25℃かつ1気圧において1つ以上のSERM（単数または複数）を溶解して溶液を形成することができる物質を言う。用語「共溶媒」は、1つ以上のSERM（単数または複数）を溶解する溶媒の能力を増大させることができる物質を言う。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）とからなる溶液中の1つ以上のSERM（単数または複数）の濃度は、少なくとも1ng/ml、少なくとも10ng/ml、または少なくとも100ng/mlである。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）とからなる溶液中の1つ以上のSERM（単数または複数）の濃度は、少なくとも1μg/mlである。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）とからなる溶液中の1つ以上のSERM（単数または複数）の濃度は、少なくとも10μg/mlである。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）とからなる溶液中の1つ以上のSERM（単数または複数）の濃度は、少なくとも100μg/mlである。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）とからなる溶液中の1つ以上のSERM（単数または複数）の濃度は、少なくとも1mg/mlである。（共）溶媒の例は、TRANSCUTOL HP（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルEP/NF）、TRANSCUTOL P（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルEP/NF）、TRANSCUTOL V（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルEP/NF）、TRANSCUTOL CG（エトキシジグリコール）ポリエチレングリコール、テトラグリコール、トリエチレングリコール、ペンタグリコール、ヘキサグリコール、ジメチルスルホキシド、およびメチルスルホニルメタンを包含するが、これに限定されない。（共）溶媒のさらなる例は本願に記載される有機溶媒を包含するが、これに限定されない。
【００７２】
用語「親水性-親油性バランス」または「HLB」は、乳化剤が親水性または親油性である度合を言う。ある種の態様において、HLBは下に示されているようにGriffinの方法によって決定され：
HLB=20×Mh/M
式中、Mhは乳化剤の親水性部分の分子量であり、Mは全体としての乳化剤の分子量である。ある種の態様において、HLBはGriffin et al., Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1949, 1(5): 311-326に記載されている方法によって決定される。
【００７３】
用語「親水性乳化剤」は、10よりも大きいHLB値を見せる非イオン性乳化剤、および一価カチオンを包含するイオン性乳化剤を言う。親水性乳化剤の例は、KOLLIPHOR P 188（ポリ（エチレングリコール）-ブロック-ポリ（プロピレングリコール）-ブロック-ポリ（エチレングリコール））、KOLLIPHOR HS 15（ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（15））、KOLLIPHOR P407（ポリ（エチレングリコール）-ブロック-ポリ（プロピレングリコール）-ブロック-ポリ（エチレングリコール））、CREMOPHOR A 25（マクロゴール（25）-セトステアリルエーテル）、CREMOPHOR CO 410（PEG-40水添ヒマシ油）、イソソルビドジメチルエーテル（DMI）、ポロキサマー124（ポリ（エチレングリコール）-ブロック-ポリ（プロピレングリコール）-ブロック-ポリ（エチレングリコール））、LABRASOL（カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドEP）、TWEEN 20（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン）、TWEEN 80（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン）、ACCONON CC-6（ポリオキシエチレン6カプリル酸／カプリン酸グリセリド）、ACCONON C-44（ポリオキシエチレン32ラウリン酸グリセリド）、ACCONON CO-7（ポリオキシエチレン7ココナッツグリセリド）、ACCONON C-30（ポリオキシエチレン30ココナッツグリセリド）、ACCONON C-80（ポリオキシエチレン80ココナッツグリセリド）、ACCONON Sorb-20（ポリオキシエチレン20ソルビトール）、ACCONON E（ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル）、Accomid PK（パーム核アミドジエタノールアミド）、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、およびラウリン酸ナトリウムを包含するが、これに限定されない。親水性乳化剤のさらなる例はcremophor ELを包含するが、これに限定されない。
【００７４】
用語「乳化剤」および「界面活性剤」は交換可能に用いられる。
【００７５】
用語「親油性乳化剤」は、10よりも大きくないHLB値を見せる非イオン性乳化剤、および多価カチオンを包含するイオン性乳化剤を言う。親油性乳化剤の例は、CAPMUL 908P（Cap 908P；またはモノカプリル酸プロピレングリコール）、CAPMUL MCM（Cap MCM；中鎖モノおよびジグリセリド）、CAPMUL MCM C8（モノカプリル酸グリセリル）、CAPMUL PG-8（モノカプリル酸プロピレングリコール）、CAPMUL 471（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）、CAPMUL 708G（モノカプリル酸グリセリル）、CAPMUL 808G EP/NF（モノカプリル酸グリセリル）、CAPMUL GDB EP/NF（ジベヘン酸グリセリル）、CAPMUL GMO-50（モノオレイン酸グリセリル）、CAPMUL GMO-50 EP/NF（モノオレイン酸グリセリル）、CAPMUL GMS-50K（モノステアリン酸グリセリル）、CAPMUL MCM C8 EP/NF（モノカプリル酸グリセリル）、CAPMUL MCM C10（モノカプリン酸グリセリル）、CAPMUL MCM NF（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）、CAPMUL MCM EP（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）、CAPMUL PG-2L（ジラウリン酸プロピレングリコール）、CAPMUL PG-2L EP/NF（ジラウリン酸プロピレングリコール）、CAPMUL PG-8 NF（モノカプリル酸プロピレングリコール）、CAPMUL PG-8-70 NF（モノカプリル酸プロピレングリコール、NF 1型要件）、CAPMUL PG-12（モノラウリン酸プロピレングリコール）、CAPMUL PG-12 EP/NF（モノラウリン酸プロピレングリコール）、CAPMUL S12L（ラウロイルラクチレートナトリウム）、CAPMUL S18L（ステアロイル-2-ラクチレートナトリウム）、PECEOL（モノオレイン酸グリセロール）（例えばモノオレイン酸グリセロール（40型）EPまたはモノオレイン酸グリセリル（40型）NF）、LABRAFIL M1944CS（オレオイルマクロゴール-6グリセリド）（例えばオレオイルマクロゴール-6グリセリドEPまたはオレオイルポリオキシル-6グリセリドNF）、LABRAFIL 2125 CS（リノレオイルマクロゴール-6グリセリド）（例えばリノレオイルポリオキシル-6グリセリドEPまたはリノレオイルポリオキシル-6グリセリドNF）、LABRAFIL 2130 CS（ラウロイルマクロゴール-6グリセリド）（例えばラウロイルポリオキシル-6グリセリドEPまたはラウロイルポリオキシル-6グリセリドNF）、BRIJ 30（ポリオキシエチレン（4）ラウリルエーテル、CAPRYOL PGMC（モノカプリル酸プロピレングリコール（I型）NF）、CAPRYOL 90（モノカプリル酸プロピレングリコール（II型）NF）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびオレイン酸カルシウムを包含するが、これに限定されない。
【００７６】
用語「疾患の処置」、「疾患を処置する」、および「疾患を処置すること」は、疾患を後退させること、軽減すること、その始まりを遅延させること、またはその進行を阻害することを言う。いくつかの態様において、処置は、疾患の1つ以上の徴候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は、疾患の徴候または症状の非存在下において投与され得る。例えば、処置は、（例えば、症状の既往に鑑みておよび／または病原体への暴露に鑑みて）症状の始まりに先行して易罹患性の雌性の対象に投与され得る。処置は、症状が解消した後に、例えば再発を遅延させるかまたは予防するために継続もまたされ得る。
【００７７】
用語「疾患を予防する」、「疾患を予防すること」、または「疾患の予防」は雌性の対象の予防処置を言い、これは、疾患を有したことがなくかつ有さないが、疾患を発生するリスクがあるか、または疾患を有したことがあり、有さないが、疾患の後戻りのリスクがある。ある種の態様において、対象は、集団の平均的な健康なメンバーよりも、疾患を発生する高いリスクまたは疾患の後戻りの高いリスクがある。
【００７８】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は交換可能に用いられる。
【００７９】
用語「外陰膣萎縮」、「VVA」、「萎縮性（trophic）膣炎」、「膣萎縮」、または「尿生殖器萎縮」は交換可能に用いられ、雌性の対象の膣および／または外側尿路の炎症を言い、膣および／または外側尿路の組織（単数もしくは複数）の薄化、収縮、縮減された柔軟性、ヒリヒリ、および／もしくは痒み；膣および／もしくは外側尿路の減少した潤滑；疼痛性の性交；ならびに／または性交後の出血などの症状を有する。ある種の態様において、外陰膣萎縮の原因は、雌性の対象のエストロゲンのレベルの減少である。エストロゲンのレベルの減少は、閉経周辺期の間および／または閉経後に天然に起こり得る。エストロゲンのレベルの減少は、授乳、および／または例えば子宮内膜症を処置するためにエストロゲンを減少させることを意図された薬の使用が原因でもまた起こり得る。
【００８０】
用語「骨粗鬆症」または「骨粗鬆症性」は、骨の密度が若成年対象のものよりも2.5標準偏差下である対象（例えば雌性の対象）の骨の疾患を言う。ある種の態様において、骨の密度は腰部の二重エネルギーX線吸収測定法によって測定される。骨粗鬆症性の骨は密度および／または質量を失ってい得、および／または異常な組織構造を含有し得、骨格を骨折のリスクにさらす。それゆえに、骨粗鬆症性の骨の強度は健康な骨の強度よりも低い。骨粗鬆症を有する対象は、転倒からまたは深刻なケースではクシャミおよび／もしくは軽度の衝突から骨折し得る。骨粗鬆症の症状は、対象の身長の損失、猫背および／もしくは円背姿勢、縮減された可動性、ならびに／または疼痛をもまた包含し得る。骨粗鬆症は、対象があまりに多くの骨を失うか、あまりに少ない骨を作るか、または両方であるときに起こり得る。骨粗鬆症は、エストロゲンの減少したレベルが原因で対象（例えば閉経後の女性）に起こり得る。骨粗鬆症は、アルコール中毒、喫煙、不十分な運動、拒食症、甲状腺機能亢進症、卵巣の外科的除去、および／または腎臓疾患などの状態が原因でもまた起こり得る。骨粗鬆症は、抗てんかん薬、化学療法、プロトンポンプ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、および／またはステロイドなどの処置が原因でもまた起こり得る。
【００８１】
用語「性交疼痛症」は疼痛性の性交を言う。疼痛は生殖器の外部表面上であり得、および／または子宮頸部への深い圧力によってより深く骨盤中であり得る。疼痛は外陰部および／または膣の部分または全体に感じられ得る。性交疼痛症の原因は解剖学的または生理学的であり得、エストロゲン欠乏症、子宮内膜症、子宮腺筋症、膣の傷、子宮の後転、尿路感染、潤滑の欠如、瘢痕組織、異常な成長、物体の存在、膀胱刺激症状、原因不明外陰部痛、外陰部の表面を冒す状態、および／または筋肉機能障害を包含するが、これに限定されない。性交疼痛症の原因は心身症的でもまたあり得、膣痙、疼痛および／もしくは負傷の恐怖感、罪悪感および／もしくは羞恥、性的解剖学および／もしくは生理学の無知、ならびに／または妊娠恐怖感を包含するが、これに限定されない。
【００８２】
雌性の対象の「性機能障害」は、雌性の対象が性行為による満足を経験することを予防する性的反応サイクルのいずれかの相の間の状態を言う。性的反応サイクルは4つの相を有し得る：興奮、平坦、オーガズム、および消退。性機能障害の症状は、阻害された性的欲求、覚醒することの不能、オーガズムの欠如、および／または疼痛性の性交を包含するが、これに限定されない。性機能障害は、肉体的原因（例えば糖尿病、心臓疾患、神経学的障害、ホルモン不均衡、閉経、慢性疾患（例えば、腎不全および／または肝不全）、アルコール中毒、および／または薬物乱用）によって引き起こされ得る。性機能障害は、心理的原因（例えば、仕事関係のストレス、性的能力についての不安、夫婦間の問題、人間関係の問題、抑鬱、罪悪感、および／または過去の性的トラウマの効果）によってもまた引き起こされ得る。ホルモンは、雌性の対象の性機能を制御することに役割を果たし得る。エストロゲンのレベルの減少によって、雌性の対象はそれが加齢するにつれて性機能の変化を経験し得る。不良な膣潤滑および／または減少した性器感覚は、エストロゲンの減少したレベルに関連する症状であり得る。その上、テストステロンの減少したレベルもまた性的覚醒、性器感覚、および／またはオーガズムの衰えに寄与し得る。
【００８３】
ある種の態様において、乳癌は浸潤性乳癌（例えば浸潤性乳管癌（IDC）または浸潤性乳腺小葉癌（ILC））である。
【００８４】
ある種の態様において、標的組織は膣粘膜の直接的または間接的に裏側の組織である。ある種の態様において、標的組織は疾患（例えば外陰膣萎縮、性交疼痛症、性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌）に関連する組織である。ある種の態様において、標的受容体はエストロゲン受容体である。
【００８５】
Lasofoxifeneは膣粘液層に粘着し、ある種の態様においては、その標的の下側の組織（例えば上皮組織）に達するまでには浸透しない。この現象の蓋然的な説明はイオン性相互作用である。なぜなら、一方では、膣粘液はシアル酸およびスルホン酸部分構造ゆえの負の正味電荷を有し、他方では、Lasofoxifeneはその第三級アミン部分構造が原因でカチオン性薬物であるからである（図1）。Thiomatrixによる先の研究によって行われた実験は、薬物の78.7±3.8%が60分以内に粘液に固く結合されるということを示したので、膣薬物送達系はかかる意図しない相互作用からの保護を保証しなければならなかった。その結果、薬物は非常に限定された程度までのみ膣粘膜上に広がり得、下側の組織およびその標的受容体に達するために粘液ゲル層に浸透し得ない。調合の観点からは、薬物のカプセル化はかかる意図しない相互作用を回避し得る。かかるカプセルは、粘膜上に広がることを必要とし、粘液ゲル層に浸透することを必要とする。しかしながら、それらはサイズ範囲＜340nmでなければならない。なぜなら、フレッシュな未希釈のヒト腟頸管粘液の細孔サイズは340±70nmであることが決定されているからである［Lai SK, Wang YY, Hida K, Cone R, Hanes J., Nanoparticles reveal that human cervicovaginal mucus has an abundance of pores larger than viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jan 12; 107(2):598-603］。加えて、かかるカプセルは粘液ゲル層中を自由に動くための「滑りやすい」表面を見せることを必要とする。0.5-0.75mLの膣液のみが膣に継続的に存在するので［A. Bernkop-Schnurch, M. Hornof, Intravaginal Drug Delivery Systems, Design, Challenges, and Solutions, American Journal of Drug Delivery, 1 (2013) 241-254］、膣液によって1：2希釈されたときにナノ液滴を形成するSNEDD調合物が望まれ得る。ある種の態様において、ナノ液滴は、広がること、粘液ゲル層に浸透すること、および／またはナノ液滴に組み込まれることによって粘液との相互作用から薬物を守ることができる「滑りやすい」表面を見せる。ある種の態様において、1つ以上の親油性乳化剤（単数または複数）は、ほぼゼロのゼータ電位を表すナノ液滴の「滑りやすい」表面に至る。ある種の態様において、正荷電したLasofoxifeneとの相互作用および／または不適合性は、1つ以上の親油性乳化剤（単数または複数）（例えば、いずれかの正味電荷なしの親油性乳化剤（単数または複数））を用いることによって予防および／または排除される。
【００８６】
lasofoxifeneではないSERMを含む本願に記載される医薬組成物もまた、SERMを膣に送達することにとって有用であり得る。いずれかの具体的な理論によって拘束されることはないが、lasofoxifeneではないSERMは、lasofoxifeneとlasofoxifeneではないSERMとの間の構造的類似性ゆえに、医薬組成物によって膣に送達され得る。
【００８７】
ある種の態様において、lasofoxifeneとlasofoxifeneではないSERMとの間の類似性の谷本係数（例えばMaggiora et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 3186-3204を見よ）は0.5から1までの間、0.6から1までの間、0.7から1までの間、0.8から1までの間、または0.9から1までの間である。ある種の態様において、lasofoxifeneではないSERM（例えば、SERMが複数コンポーネント（例えば、イオン性の活性コンポーネントおよび非活性の対イオンを包含するときのSERMの活性コンポーネント）は、生理条件下において正の正味電荷を包含し、親油性部分を包含する。ある種の態様において、lasofoxifeneではないSERM（例えば、SERMが複数コンポーネント（例えば、イオン性の活性コンポーネントおよび非活性の対イオンを包含するときのSERMの活性コンポーネント）は、アミン部分（例えば第三級または第四級アミン部分）および親油性部分を包含する。
【００８８】
ある種の態様において、医薬組成物は1つのSERMのみを含む。ある種の態様において、医薬組成物は2つ以上のSERM（単数または複数）を含む。ある種の態様において、第1のSERMはlasofoxifene、bazedoxifene、ラロキシフェン、arzoxifene、タモキシフェン、もしくはormeloxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。ある種の態様において、第1のSERMは、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。ある種の態様において、第1のSERMはlasofoxifeneまたはその薬学的に許容される塩（例えばlasofoxifene酒石酸塩）である。
【００８９】
用語「薬学的に許容される塩」は、確かな医学的見識の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触をする使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、および同類がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を言う。薬学的に許容される塩は当分野において周知である。例えば、Berge et al.は薬学的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に詳細に記載しており、参照によって本願に組み込まれる。本願に記載されるSERMの薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸によって、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸によって、またはイオン交換などの当分野において公知の他の方法を用いることによって形成される。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、しょうのう酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、二グルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+（C1-4アルキル）4-塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる薬学的に許容される塩は、適切なときには、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを包含する。
【００９０】
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応によって、溶媒に結びつけられたSERMまたはその塩の形態を言う。この物理的結びつきは水素結合を包含し得る。従来の溶媒は水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル、および同類を包含する。本願に記載されるSERMは例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は薬学的に許容される溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物両方を包含する。ある種の場合において、溶媒和物は、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれるときには、単離ができるであろう。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物両方を包摂する。代表的な溶媒和物は水和物、エタノレート、およびメタノレートを包含する。
【００９１】
用語「水和物」は水と結びつけられたSERMを言う。典型的には、SERMの水和物中に含有される水分子の数は、水和物中のSERM分子の数に対して一定の比である。それゆえに、SERMの水和物は例えば一般式R・xH2Oによって表され得、RはSERMであり、xは0よりも大きい数である。所与のSERMは水和物の1つよりも多くの型を形成し得、例えば、一水和物（xは1である）、低級水和物（xは0よりも大きく1よりも小さい数である。例えばヘミ水和物（R・0.5H2O））、および多水和物（xは1よりも大きい数である。例えば二水和物（R・2H2O）および六水和物（R・6H2O））を包含する。
【００９２】
用語「互変異性体」または「互変異性の」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合へ、または逆）とからもたらされる、2つ以上の相互変換可能なSERM同士を言う。互変異性体同士の厳密な比は温度、溶媒、およびpHを包含する数個の因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化は、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクチム、エナミンからイミン、およびエナミンから（異なるエナミン）の互変異性化を包含する。
【００９３】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の種類もしくは配列または空間的なそれらの原子の配置が異なるSERM同士は、「異性体」と呼称されるということもまた理解されるはずである。空間的なそれらの原子の配置が異なる異性体同士は「立体異性体」と呼称される。
【００９４】
互いの鏡像ではない立体異性体同士は「ジアステレオマー」と呼称され、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるもの同士は「エナンチオマー」と呼称される。SERMが不斉中心を有する、例えばそれが4つの異なる基に結合されているときには、エナンチオマーの対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によってキャラクタリゼーションされ得、CahnおよびPrelogのRおよびS順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（+）または（-）異性体として）指定される。キラルSERMはどちらかの単体のエナンチオマーとしてまたはその混合物として存在し得る。エナンチオマー同士の等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９５】
用語「多形」はSERM（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を言う。全ての多形は同じ元素組成を有する。通常は、異なる結晶形態は、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、保管温度、および他の因子は、1つの結晶形が優勢であることを引き起こし得る。SERMの種々の多形は異なる条件下における結晶化によって調製され得る。
【００９６】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、かつソルボリシスによってまたは生理条件下において、インビボで薬学的に活性である本願に記載されるSERMになるSERMを言う。かかる例は、コリンエステル誘導体および同類、N-アルキルモルホリンエステルおよび同類を包含するが、これに限定されない。本願に記載されるSERMの他の誘導体はそれらの酸および酸誘導体形態両方で活性を有するが、酸感受性形態では、多くの場合に、哺乳類生物における可溶性、組織適合性、または遅延型の放出という利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を見よ）。プロドラッグは当業者に周知の酸誘導体を包含し、例えば、好適なアルコールとの親の酸の反応によって調製されるエステル、または置換もしくは無置換アミンとの親の酸化合物の反応によって調製されるアミド、または酸無水物もしくは混合無水物などである。本願に記載されるSERM上のペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、具体的なプロドラッグである。いくつかのケースでは、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本願に記載されるSERMのC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、C7-C12置換アリール、およびC7-C12アリールアルキルエステルが好ましくあり得る。
【００９７】
ある種の態様において、医薬組成物中の第1のSERMの濃度は0.1μg/mlから3,000μg/mlまでである。ある種の態様において、医薬組成物中の第1のSERMの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでである。ある種の態様において、医薬組成物中の第1のSERMの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでである。ある種の態様において、医薬組成物中の第1のSERMの濃度は1μg/mlから3,000μg/mlまで、1μg/mlから1,000μg/mlまで、10μg/mlから3,000μg/mlまで、30μg/mlから3,000μg/mlまで、150μg/mlから3,000μg/mlまで、750μg/mlから3,000μg/mlまで、0.1μg/mlから750μg/mlまで、1μg/mlから750μg/mlまで、10μg/mlから750μg/mlまで、または30μg/mlから750μg/mlまでである。ある種の態様において、医薬組成物中の第1のSERMの濃度は0.1μg/mlから1μg/mlまで、0.1μg/mlから10μg/mlまで、1μg/mlから10μg/mlまで、1μg/mlから150μg/mlまで、または10μg/mlから150μg/mlまでである。ある種の態様において、医薬組成物中の第1のSERMの濃度は0.1ngから1ngまで、0.1ngから10ngまで、0.1ngから100ngまで、1ng/mlから10ng/mlまで、1ng/mlから100ng/mlまで、1ng/mlから1μg/mlまで、10ng/mlから100ng/mlまで、または10ng/mlから1μg/mlまでである。ある種の態様において、医薬組成物中の第1のSERMの濃度は0.1ng/mlから100ng/mlまでである。ある種の態様において、医薬組成物中の第1のSERMの濃度は約0.25mg/ml、約0.025mg/ml、約0.0025mg/ml、または約0.00025mg/mlである。
【００９８】
医薬組成物は4つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む。ある種の態様において、医薬組成物は4つまたは5つの薬学的に許容される添加剤を含む。ある種の態様において、医薬組成物は6つまたは7つの薬学的に許容される添加剤を含む。ある種の態様において、医薬組成物は8、9、または10個の薬学的に許容される添加剤を含む。ある種の態様において、医薬組成物は11から20個までの薬学的に許容される添加剤を含む。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中のいずれかの薬学的に許容される添加剤の濃度は少なくとも0.001重量%、少なくとも0.003重量%、少なくとも0.01重量%、少なくとも0.05重量%、少なくとも0.1重量%、少なくとも0.3重量%、または少なくとも1重量%である。ある種の態様において、各2つの薬学的に許容される添加剤は互いとは異なる。ある種の態様において、いずれかの薬学的に許容される添加剤は、いずれかの別の薬学的に許容される添加剤の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグではない。
【００９９】
ある種の態様において、医薬組成物は2つの（共）溶媒を含む。ある種の態様において、第1の（共）溶媒はポリアルキレングリコールである。ある種の態様において、ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコール（PEG）である。ある種の態様において、ポリアルキレングリコールはPEG 200である。ある種の態様において、ポリアルキレングリコールはPEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、またはPEG 1000である。ある種の態様において、ポリアルキレングリコールはメトキシポリエチレングリコール（mPEG）（例えば、mPEG 350、mPEG 550、またはmPEG 750）である。ある種の態様において、ポリアルキレングリコールはポリプロピレングリコールである。ある種の態様において、第1の（共）溶媒はTRANSCUTOL HP（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルEP/NF）である。ある種の態様において、第1の（共）溶媒はTRANSCUTOL P（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルEP/NF）、TRANSCUTOL V（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルEP/NF）、またはTRANSCUTOL CG（エトキシジグリコール）である。
【０１００】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の（共）溶媒の濃度は10重量%から25重量%までである。4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の（共）溶媒の濃度は10重量%から20重量%まで、10重量%から15重量%まで、15重量%から25重量%まで、15重量%から20重量%まで、または20重量%から25重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の（共）溶媒の濃度は約10重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の（共）溶媒の濃度は約20重量%である。
【０１０１】
用語「約X」は「およそX」を言い、Xは数またはパーセンテージである。ある種の態様において、「約X」はX±2%を言う。ある種の態様において、「約X」はX±5%を言う。ある種の態様において、「約X」はX±10%を言う。ある種の態様において、「約X」はX±15%を言う。ある種の態様において、「約X」はX±20%を言う。
【０１０２】
ある種の態様において、第2の（共）溶媒はポリオールである。ある種の態様において、第2の（共）溶媒はジオール（例えばビシナルジオール）である。ある種の態様において、ポリオールはプロピレングリコールである。ある種の態様において、ポリオールはエチレングリコールではない。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はエチレングリコールを実質的に不含である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中のエチレングリコールの濃度は1重量%以下、0.3重量%以下、0.1重量%以下、0.03重量%以下、0.01重量%以下、0.003重量%以下、または0.001重量%以下である。ある種の態様において、ポリオールは、トリメチレングリコール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,2-ヘキシレングリコール、1,10-デカンジオール、1,2-シクロヘキサンジオール、2-ブテン-1,4-ジオール、3-シクロヘキセン-1,1-ジメタノール、4-メチル-3-シクロヘキセン-1,1-ジメタノール、3-メチレン-1,5-ペンタンジオール、ジエチレングリコール、（2-ヒドロキシエトキシ）-1-プロパノール、4-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-ブタノール、5-（2-ヒドロキシプロポキシ）-1-ペンタノール、1-（2-ヒドロキシメトキシ）-2-ヘキサノール、1-（2-ヒドロキシプロポキシ）-2-オクタノール、3-アリルオキシ-1,5-ペンタンジオール、2-［（アリルオキシ）メチル］-2-メチル-1,3-プロパンジオール、［（4-ペンテニルオキシ）-メチル］-1,3-プロパンジオール、2-メチル-2-［（10-ウンデセニルオキシ）-メチル］-1,3-プロパンジオール、3-（o-プロペニルフェノキシ）-1,2-プロパンジオール、チオジグリコール、または2,2［チオビス（エチレンオキシ）］-ジエタノールである。ある種の態様において、第2の（共）溶媒はトリオール、テトラオール、ペンタオール、またはヘキサオールである。ある種の態様において、第2の（共）溶媒はグリセロールである。
【０１０３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の（共）溶媒は10重量%から15重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の（共）溶媒は10重量%から12重量%までまたは12重量%から15重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の（共）溶媒は約10重量%である。
【０１０４】
ある種の態様において、2つ以上の（共）溶媒は2つの（共）溶媒からなる。
【０１０５】
ある種の態様において、2つ以上の（共）溶媒はさらに第3の（共）溶媒を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の（共）溶媒の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、医薬組成物は3つの（共）溶媒のみを含む。ある種の態様において、第3の（共）溶媒はジメチルスルホキシド（DMSO）である。ある種の態様において、第3の（共）溶媒はメチルスルホニルメタン（MSM）である。
【０１０６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の（共）溶媒の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の（共）溶媒の濃度は7重量%以下、5重量%以下、3重量%以下、2重量%以下、または1重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の（共）溶媒の濃度は約5重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の（共）溶媒の濃度は約2重量%である。
【０１０７】
ある種の態様において、2つ以上の（共）溶媒はさらに第4の（共）溶媒を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第4の（共）溶媒の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、医薬組成物は4つの（共）溶媒のみを含む。ある種の態様において、第4の（共）溶媒はポリオール（例えばポリグリコール）である。ある種の態様において、第4の（共）溶媒はテトラグリコール（例えば市販のテトラグリコール、例えばロット：BCBN1446V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）である。ある種の態様において、第4の（共）溶媒はトリエチレングリコール、ペンタグリコール、またはヘキサグリコールである。
【０１０８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第4の（共）溶媒の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第4の（共）溶媒の濃度は7重量%以下、5重量%以下、3重量%以下、または1重量%以下である。
【０１０９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はテトラグリコールを実質的に不含である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中のテトラグリコールの濃度は1重量%以下、0.3重量%以下、0.1重量%以下、0.03重量%以下、0.01重量%以下、0.003重量%以下、または0.001重量%以下である。
【０１１０】
ある種の態様において、2つ以上の（共）溶媒はさらに第5の（共）溶媒を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第4の（共）溶媒の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、2つ以上の（共）溶媒は5つの（共）溶媒からなる。
【０１１１】
ある種の態様において、第1および第2の（共）溶媒はそれぞれポリエチレングリコール200およびプロピレングリコールである。ある種の態様において、第1、第2、および第3の（共）溶媒はそれぞれポリエチレングリコール200、プロピレングリコール、およびDMSOである。ある種の態様において、第1、第2、第3、および第4の（共）溶媒はそれぞれポリエチレングリコール200、プロピレングリコール、DMSO、およびテトラグリコールである。
【０１１２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1および第2の（共）溶媒の濃度はそれぞれ約10重量%および約10重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1および第2の（共）溶媒の濃度はそれぞれ約20重量%および約10重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1、第2、および第3の（共）溶媒の濃度はそれぞれ約10重量%、約10重量%、および約5重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1、第2、および第3の（共）溶媒の濃度はそれぞれ約20重量%、約10重量%、および約2重量%である。
【０１１３】
ある種の態様において、2つ以上の（共）溶媒はさらに水を含む。ある種の態様において、2つ以上の（共）溶媒は水を実質的に不含である。ある種の態様において、2つ以上の（共）溶媒中の水の濃度は1重量%以下、0.3重量%以下、0.1重量%以下、0.03重量%以下、0.01重量%以下、0.003重量%以下、または0.001重量%以下である。
【０１１４】
ある種の態様において、親水性乳化剤（単数または複数）は非イオン性乳化剤（単数または複数）であり、親水性乳化剤（単数または複数）のHLB値は10よりも大きい。ある種の態様において、親水性乳化剤（単数または複数）は非イオン性乳化剤（単数または複数）であり、親水性乳化剤（単数または複数）のHLB値は10から18まで、10から16まで、10から14まで、10から12まで、12から18まで、12から16まで、12から14まで、14から18まで、14から16まで、または16から18までである。ある種の態様において、親水性乳化剤（単数または複数）は一価カチオンを包含するイオン性乳化剤（単数または複数）である。
【０１１５】
ある種の態様において、第1の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親水性乳化剤のHLB値は10から18まで、10から16まで、10から14まで、10から12まで、12から18まで、12から16まで、12.5から13.5まで、14から18まで、14から16まで、または16から18までである。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親水性乳化剤のHLB値は12から14までである。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤は一価カチオン（単数または複数）を包含するイオン性乳化剤である。
【０１１６】
ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はKOLLIPHOR EL（Cremophor EL；Crem EL；またはリシノール酸マクロゴールグリセロール）である。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はKOLLIPHOR RH 40（ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロール；Cremophor RH 40）である。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はKOLLIPHOR P 188（ポリ（エチレングリコール）-ブロック-ポリ（プロピレングリコール）-ブロック-ポリ（エチレングリコール））、KOLLIPHOR HS 15（ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（15））、またはKOLLIPHOR P407（ポリ（エチレングリコール）-ブロック-ポリ（プロピレングリコール）-ブロック-ポリ（エチレングリコール））である。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はCREMOPHOR A 25（マクロゴール（25）-セトステアリルエーテル）である。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はCREMOPHOR CO 410（PEG-40水添ヒマシ油）である。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はイソソルビドジメチルエーテル（DMI）である。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はポロキサマー124（ポリ（エチレングリコール）-ブロック-ポリ（プロピレングリコール）-ブロック-ポリ（エチレングリコール））である。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はトリアセチンである。ある種の態様において、第1の親水性乳化剤はLABRASOL（カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリドEPまたはカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドNF）である。
【０１１７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は15重量%から35重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は15重量%から30重量%まで、15重量%から25重量%まで、15重量%から20重量%まで、20重量%から35重量%まで、20重量%から30重量%まで、20重量%から25重量%まで、25重量%から35重量%まで、25重量%から30重量%まで、または30重量%から35重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は約28重量%または約29重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は約19重量%である。
【０１１８】
ある種の態様において、1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）は1つの親水性乳化剤からなる。
【０１１９】
ある種の態様において、1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）はさらに第2の親水性乳化剤を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）は2つの親水性乳化剤からなる。
【０１２０】
ある種の態様において、第2の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第2の親水性乳化剤のHLB値は10から18まで、10から16まで、10から14まで、10.5から11.5まで、12から18まで、12から16まで、12から14まで、12.5から14.5まで、14から18まで、14から16まで、または16から18までである。ある種の態様において、第2の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第2の親水性乳化剤のHLB値は10から12までである。ある種の態様において、第2の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第2の親水性乳化剤のHLB値は約11である。ある種の態様において、第2の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第2の親水性乳化剤のHLB値は13から15までである。ある種の態様において、第2の親水性乳化剤は、一価カチオン（単数または複数）を包含するイオン性乳化剤である。
【０１２１】
ある種の態様において、第2の親水性乳化剤はTWEEN 85（トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）である。ある種の態様において、第2の親水性乳化剤はACCONON MC8-2（200から400までの平均相対分子量を有する、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとの混合物）である。ある種の態様において、第2の親水性乳化剤はTWEEN 20（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン）またはTWEEN 80（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン）である。ある種の態様において、第2の親水性乳化剤はACCONON CC-6（ポリオキシエチレン6カプリル酸／カプリン酸グリセリド）、ACCONON C-44（ポリオキシエチレン32ラウリン酸グリセリド）、ACCONON CO-7（ポリオキシエチレン7ココナッツグリセリド）、ACCONON C-30（ポリオキシエチレン30ココナッツグリセリド）、ACCONON C-80（ポリオキシエチレン80ココナッツグリセリド）、ACCONON Sorb-20（ポリオキシエチレン20ソルビトール）、ACCONON E（ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル）、またはAccomid PK（パーム核アミドジエタノールアミド）である。
【０１２２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度は7重量%以下、5重量%以下、3重量%以下、または1重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度は5重量%から10重量%までまたは7重量%から10重量%までである。
【０１２３】
ある種の態様において、1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）はさらに第3の親水性乳化剤を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の親水性乳化剤の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）は3つの親水性乳化剤からなる。
【０１２４】
ある種の態様において、第3の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第3の親水性乳化剤のHLB値は10から18までの間、10から16までの間、または10から14までの間である。ある種の態様において、第3の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第3の親水性乳化剤のHLB値は10.5から11.5まで、12から18まで、12から16まで、12から14まで、12.5から14.5まで、14から18まで、14から16まで、または16から18までである。ある種の態様において、第3の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第3の親水性乳化剤のHLB値は10から12までの間である。ある種の態様において、第3の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第3の親水性乳化剤のHLB値は約11である。ある種の態様において、第3の親水性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第3の親水性乳化剤のHLB値は13から15までである。ある種の態様において、第3の親水性乳化剤は、一価カチオン（単数または複数）を包含するイオン性乳化剤である。
【０１２５】
ある種の態様において、第3の親水性乳化剤はTWEEN 85（トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）である。ある種の態様において、第3の親水性乳化剤はACCONON MC8-2（200から400までの平均相対分子量を有する、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとの混合物）である。ある種の態様において、第3の親水性乳化剤はTWEEN 20（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン）またはTWEEN 80（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン）である。ある種の態様において、第3の親水性乳化剤はACCONON CC-6（ポリオキシエチレン6カプリル酸／カプリン酸グリセリド）、ACCONON C-44（ポリオキシエチレン32ラウリン酸グリセリド）、ACCONON CO-7（ポリオキシエチレン7ココナッツグリセリド）、ACCONON C-30（ポリオキシエチレン30ココナッツグリセリド）、ACCONON C-80（ポリオキシエチレン80ココナッツグリセリド）、ACCONON Sorb-20（ポリオキシエチレン20ソルビトール）、ACCONON E（ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル）、またはAccomid PK（パーム核アミドジエタノールアミド）である。
【０１２６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の親水性乳化剤の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の親水性乳化剤の濃度は7重量%以下、5重量%以下、または1重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の親水性乳化剤の濃度は3重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の親水性乳化剤の濃度は5重量%から10重量%までまたは7重量%から10重量%までである。
【０１２７】
ある種の態様において、1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）はさらに第4の親水性乳化剤を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第4の親水性乳化剤の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、1つ以上の親水性乳化剤（単数または複数）は4つの親水性乳化剤からなる。
【０１２８】
ある種の態様において、第1および第2の親水性乳化剤はそれぞれKOLLIPHOR ELおよびACCONON MC8-2である。ある種の態様において、第1および第2の親水性乳化剤はそれぞれKOLLIPHOR ELおよびTWEEN 85である。ある種の態様において、第2および第3の親水性乳化剤はそれぞれACCONON MC8-2およびTWEEN 85である。ある種の態様において、第1、第2、および第3の親水性乳化剤はそれぞれKOLLIPHOR EL、ACCONON MC8-2、およびTWEEN 85である。
【０１２９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は20重量%から35重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度は5重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は25重量%から30重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度は3重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は15重量%から25重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度は5重量%から10重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親水性乳化剤の濃度は15重量%から20重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親水性乳化剤の濃度は7重量%から10重量%までである。
【０１３０】
ある種の態様において、親油性乳化剤（単数または複数）は非イオン性乳化剤（単数または複数）であり、Griffinの方法によって測定される親油性乳化剤（単数または複数）のHLB値は10よりも大きくない。ある種の態様において、親油性乳化剤（単数または複数）は非イオン性乳化剤（単数または複数）であり、親油性乳化剤（単数または複数）のHLB値は0.1から10まで、4から10まで、6から10まで、8から10まで、0.1から8まで、0.1から6まで、0.1から4まで、4から8まで、4から6まで、または6から8までである。ある種の態様において、親油性乳化剤（単数または複数）は非イオン性乳化剤（単数または複数）であり、親油性乳化剤（単数または複数）のHLB値は6.5から8.5までである。ある種の態様において、親油性乳化剤（単数または複数）は非イオン性乳化剤（単数または複数）であり、親油性乳化剤（単数または複数）のHLB値は7から8までである。ある種の態様において、親油性乳化剤（単数または複数）は非イオン性乳化剤（単数または複数）であり、親油性乳化剤（単数または複数）のHLB値は約7.5である。ある種の態様において、親油性乳化剤（単数または複数）は、多価カチオンを包含するイオン性乳化剤（単数または複数）である。
【０１３１】
ある種の態様において、第1の親油性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親油性乳化剤のHLB値は0.1から10までの間、4から10までの間、6から10までの間、または8から10までの間である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親油性乳化剤のHLB値は0.1から8まで、0.1から6まで、0.1から4まで、4から8まで、4から6まで、または6から8までである。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親油性乳化剤のHLB値は6.5から8.5までである。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親油性乳化剤のHLB値は7から8までである。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤は非イオン性乳化剤であり、第1の親油性乳化剤のHLB値は約7.5である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤は、多価カチオン（単数または複数）を包含するイオン性乳化剤である。
【０１３２】
ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はCAPMUL 907P（Cap 907P；またはモノヘプタン酸プロピレングリコール）である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はCAPMUL 908P（Cap 908P；もしくはモノカプリル酸プロピレングリコール）、CAPMUL MCM（Cap MCM；中鎖モノおよびジグリセリド）、CAPMUL MCM C8（モノカプリル酸グリセリル）、またはCAPMUL PG-8（モノカプリル酸プロピレングリコール）である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はCAPMUL 471（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）、CAPMUL 708G（モノカプリル酸グリセリル）、CAPMUL 808G EP/NF（モノカプリル酸グリセリル）、CAPMUL GDB EP/NF（ジベヘン酸グリセリル）、CAPMUL GMO-50（モノオレイン酸グリセリル）、CAPMUL GMO-50 EP/NF（モノオレイン酸グリセリル）、CAPMUL GMS-50K（モノステアリン酸グリセリル）、CAPMUL MCM C8 EP/NF（モノカプリル酸グリセリル）、CAPMUL MCM C10（モノカプリン酸グリセリル）、CAPMUL MCM NF（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）、CAPMUL MCM EP（カプリル酸／カプリン酸グリセリル）、CAPMUL PG-2L（ジラウリン酸プロピレングリコール）、CAPMUL PG-2L EP/NF（ジラウリン酸プロピレングリコール）、CAPMUL PG-8 NF（モノカプリル酸プロピレングリコール）、CAPMUL PG-8-70 NF（モノカプリル酸プロピレングリコール、NF 1型要件）、CAPMUL PG-12（モノラウリン酸プロピレングリコール）、CAPMUL PG-12 EP/NF（モノラウリン酸プロピレングリコール）、CAPMUL S12L（ラウロイルラクチレートナトリウム）、またはCAPMUL S18L（ステアロイル-2-ラクチレートナトリウム）である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はPECEOL（モノオレイン酸グリセロール）（例えばモノオレイン酸グリセロール（40型）EPまたはモノオレイン酸グリセリル（40型）NF）である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はLABRAFIL M1944CS（オレオイルマクロゴール-6グリセリド）（例えばオレオイルマクロゴール-6グリセリドEPまたはオレオイルポリオキシル-6グリセリドNF）である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はLABRAFIL 2125 CS（リノレオイルマクロゴール-6グリセリド）（例えばリノレオイルポリオキシル-6グリセリドEPもしくはリノレオイルポリオキシル-6グリセリドNF）またはLABRAFIL 2130 CS（ラウロイルマクロゴール-6グリセリド）（例えばラウロイルポリオキシル-6グリセリドEPもしくはラウロイルポリオキシル-6グリセリドNF）である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はBRIJ 30（ポリオキシエチレン（4）ラウリルエーテル）である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はCAPRYOL PGMC（モノカプリル酸プロピレングリコール（I型）NF）である。ある種の態様において、第1の親油性乳化剤はCAPRYOL 90（モノカプリル酸プロピレングリコール（II型）NF）である。
【０１３３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親油性乳化剤の濃度は25重量%から40重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親油性乳化剤の濃度は30重量%から40重量%まで、30重量%から35重量%まで、または35重量%から40重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親油性乳化剤の濃度は25重量%および35重量%の間である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親油性乳化剤の濃度は25重量%および30重量%の間である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の親油性乳化剤の濃度は約28重量%または約29重量%である。
【０１３４】
ある種の態様において、親油性乳化剤（単数または複数）は1つの親油性乳化剤からなる。
【０１３５】
ある種の態様において、1つ以上の親油性乳化剤（単数または複数）はさらに第2の親油性乳化剤を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の親油性乳化剤の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、1つ以上の親油性乳化剤（単数または複数）は2つの親油性乳化剤からなる。
【０１３６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は1つ以上の有機溶媒（単数または複数）を含まない。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は有機溶媒（単数または複数）を実質的に不含である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の有機溶媒（単数または複数）の組み合わせた濃度は1重量%以下、0.3重量%以下、0.1重量%以下、0.03重量%以下、0.01重量%以下、0.003重量%以下、または0.001重量%以下である。
【０１３７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は、さらに：（ｄ）1つ以上の有機溶媒（単数または複数）を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は20重量%以下である。
【０１３８】
用語「有機溶媒」は薬学的に許容される有機溶媒を言う。有機溶媒の例は、Grodowska et al., Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol. 67 No. 1 pp. 3-12, 2010に包含されている薬学的に許容される有機溶媒を包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、有機溶媒は、クラス2または3溶媒としてICHガイドラインの定義のうちに入る薬学的に許容される有機溶媒である。有機溶媒のさらなる例は、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、オレイン酸エチルCAPTEX 170（飽和脂肪族アルコールC12-18のカプリル／カプリン酸エステル）、CAPTEX 200（ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール）、CAPTEX 300（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 EP/NF（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 Low C6（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 Low C6 EP NF/JPE（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 350（トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル）、CAPTEX 355（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 355 EP/NF/JPE（トリカプリル酸／カプリン酸グリセロール）、CAPTEX 355 Low C6（トリカプリル酸／カプリン酸グリセロール）、CAPTEX 1000（トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX GTO（トリオレイン）、CAPTEX NPGC（デカン酸、ネオペンチルグリコールおよびオクタン酸との混合エステル）、CAPTEX SBE（C8-18グリセリド）、CAPTEX 300 EP/NF/JPE、CAPTEX 300 Low C6 EP/NF/JPE、CAPTEX 355 EP/NF/JPE、CAPTEX 1000、LABRAFAC Lipophile WL 1349（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、LABRAFAC CC（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、DERMOFEEL MCT（トリカプリリン）、MIGLYOL 840、MIGLYOL 810（分留C8-10ココナッツ油脂肪酸のトリグリセリド）、およびMIGLYOL 812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）を包含するが、これに限定されない。有機溶媒のさらなる例は、アルコール、ケトン、ハロゲン化溶媒、アミド、エーテル、硫黄含有溶媒（sovlent）、アミン、ニトリル、エステル、脂肪族炭化水素、および芳香族炭化水素を包含するが、これに限定されず、そのそれぞれは薬学的に許容される。
【０１３９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は1つの有機溶媒のみを含む。ある種の態様において、第1の有機溶媒はクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、またはオレイン酸エチルである。ある種の態様において、第1の有機溶媒はコーン油またはcera liquidaである。ある種の態様において、第1の有機溶媒はトリグリセリドである。ある種の態様において、第1の有機溶媒は野菜供給源（例えば大豆油、ヒマワリ油、パーム油、パーム核油、高エルカ酸菜種油、低エルカ酸菜種油、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、またはコーン油）からのトリグリセリドである。ある種の態様において、第1の有機溶媒は動物供給源（例えば魚油、タロー、イワシ油、または乳脂肪）からのトリグリセリドである。ある種の態様において、第1の有機溶媒は、野菜または動物供給源からの化学的に（例えば完全もしくは部分水添された）、物理的に、および／または遺伝子的に改変されたトリグリセリドである。ある種の態様において、第1の有機溶媒はシリコーン（例えばオルガノシリコーン）、パラフィン、またはワックス（例えば液状ワックス（20℃かつ1気圧において液体であるワックス））である。ある種の態様において、第1の有機溶媒は、20℃かつ1気圧において液体であるトリグリセリドである。ある種の態様において、第1の有機溶媒は、20℃かつ1気圧において固体であるトリグリセリドである。ある種の態様において、第1の有機溶媒はCAPTEX 300 EP/NF（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）である。ある種の態様において、第1の有機溶媒はCAPTEX 8000（トリカプリル酸グリセリル）である。ある種の態様において、第1の有機溶媒はCAPTEX 355 EP/NF（トリカプリル酸／カプリン酸グリセロール）またはCAPTEX 200P（ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール）である。ある種の態様において、第1の有機溶媒は、CAPTEX 50粉末（粉末化中鎖トリグリセリド（MCT）、マルトデキストリン、食品用加工澱粉、および二酸化ケイ素）、CAPTEX 70粉末（MCTとの粉末化成分ブレンド）、CAPTEX 100（ジカプリン酸プロピレングリコール）、CAPTEX 170 EP（飽和脂肪族アルコールC12-18のカプリル／カプリン酸エステル）、CAPTEX 170（飽和脂肪族アルコールC12-18のカプリル／カプリン酸エステル）、CAPTEX 200（ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール）、CAPTEX 300（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 EP/NF（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 Low C6（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 Low C6 EP/NF/JPE（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 350（トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル）、CAPTEX 355（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 355 EP/NF/JPE（トリカプリル酸／カプリン酸グリセロール）、CAPTEX 355 Low C6（トリカプリル酸／カプリン酸グリセロール）、CAPTEX 1000（トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX BL-1 CAPTEX CA（MCTとの粉末化成分ブレンド）、CAPTEX GTO（トリオレイン）、CAPTEX NPGC（デカン酸、ネオペンチルグリコールおよびオクタン酸との混合エステル）、またはCAPTEX SBE（C8-18グリセリド）である。ある種の態様において、第1の有機溶媒はCAPTEX 300 EP NF/JPE、CAPTEX 300 Low C6 EP/NF/JPE、CAPTEX 355 EP/NF/JPE、またはCAPTEX 1000である。ある種の態様において、第1の有機溶媒はLABRAFAC Lipophile WL 1349（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）である。ある種の態様において、第1の有機溶媒はLABRAFAC PG（ジカプリロカプリン酸プロピレングリコールEPもしくはジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールNF）またはLABRAFAC CC（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）である。ある種の態様において、第1の有機溶媒はDERMOFEEL MCT（トリカプリリン）である。ある種の態様において、第1の有機溶媒はMIGLYOL 840である。ある種の態様において、第1の有機溶媒はMIGLYOL 810（分留C8-10ココナッツ油脂肪酸のトリグリセリド）またはMIGLYOL 812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）である。
【０１４０】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は20重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は15重量%以下、10重量%以下、5重量%以下、3重量%以下、または1重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は1重量%から20重量%まで、1重量%から15重量%まで、1重量%から10重量%まで、1重量%から5重量%まで、5重量%から20重量%まで、5重量%から10重量%まで、10重量%から20重量%まで、または10重量%から15重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は15重量%から20重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は約19重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は5重量%から15重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は約10重量%である。
【０１４１】
ある種の態様において、有機溶媒はさらに第2の有機溶媒を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は20重量%以下である。ある種の態様において、有機溶媒は2つの有機溶媒からなる。ある種の態様において、第2の有機溶媒はトリグリセリドである。ある種の態様において、第2の有機溶媒は野菜供給源（例えば大豆油、ヒマワリ油、パーム油、パーム核油、高エルカ酸菜種油、低エルカ酸菜種油、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、またはコーン油）からのトリグリセリドである。ある種の態様において、第2の有機溶媒は動物供給源（例えば、魚油、タロー、イワシ油、または乳脂肪）からのトリグリセリドである。ある種の態様において、第2の有機溶媒は、野菜または動物供給源からの化学的に（例えば完全もしくは部分水添された）、物理的に、および／または遺伝子的に改変されたトリグリセリドである。ある種の態様において、第2の有機溶媒はシリコーン（例えば、オルガノシリコーン）、パラフィン、またはワックス（例えば液状ワックス（20℃かつ1気圧において液体であるワックス））である。ある種の態様において、第2の有機溶媒は、20℃かつ1気圧において液体であるトリグリセリドである。ある種の態様において、第2の有機溶媒は、20℃かつ1気圧において固体であるトリグリセリドである。ある種の態様において、第2の有機溶媒はCAPTEX 300 EP/NF（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）である。ある種の態様において、第2の有機溶媒はCAPTEX 8000（トリカプリル酸グリセリル）である。ある種の態様において、第2の有機溶媒はCAPTEX 355 EP/NF（トリカプリル酸／カプリン酸グリセロール）またはCAPTEX 200P（ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール）である。ある種の態様において、第2の有機溶媒はCAPTEX 50粉末（粉末化中鎖トリグリセリド（MCT）、マルトデキストリン、食品用加工澱粉、および二酸化ケイ素）、CAPTEX 70粉末（MCTとの粉末化成分ブレンド）、CAPTEX 100（ジカプリン酸プロピレングリコール）、CAPTEX 170 EP（飽和脂肪族アルコールC12-18のカプリル／カプリン酸エステル）、CAPTEX 170（飽和脂肪族アルコールC12-18のカプリル／カプリン酸エステル）、CAPTEX 200（ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール）、CAPTEX 300（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 EP/NF（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 Low C6（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 300 Low C6 EP/NF/JPE（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 350（トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル）、CAPTEX 355（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX 355 EP/NF/JPE（トリカプリル酸／カプリン酸グリセロール）、CAPTEX 355 Low C6（トリカプリル酸／カプリン酸グリセロール）、CAPTEX 1000（トリカプリン酸グリセリル）、CAPTEX BL-1 CAPTEX CA（MCTとの粉末化成分ブレンド）、CAPTEX GTO（トリオレイン）、CAPTEX NPGC（デカン酸、ネオペンチルグリコールおよびオクタン酸との混合エステル）、またはCAPTEX SBE（C8-18グリセリド）である。ある種の態様において、第2の有機溶媒はCAPTEX 300 EP/NF/JPE、CAPTEX 300 Low C6 EP/NF/JPE、CAPTEX 355 EP/NF/JPE、またはCAPTEX 1000である。
ある種の態様において、第2の有機溶媒はLABRAFAC Lipophile WL 1349（トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル）である。ある種の態様において、第2の有機溶媒はLABRAFAC PG（ジカプリロカプリン酸プロピレングリコールEPもしくはジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールNF）またはLABRAFAC CC（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）である。ある種の態様において、第2の有機溶媒はDERMOFEEL MCT（トリカプリリン）である。ある種の態様において、第2の有機溶媒はMIGLYOL 840である。ある種の態様において、第2の有機溶媒はMIGLYOL 810（分留C8-10ココナッツ油脂肪酸のトリグリセリド）またはMIGLYOL 812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）である。
【０１４２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は20重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は15重量%以下、10重量%以下、5重量%以下、3重量%以下、または1重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は1重量%から20重量%まで、1重量%から15重量%まで、1重量%から10重量%まで、1重量%から5重量%まで、5重量%から20重量%まで、5重量%から10重量%まで、10重量%から20重量%まで、または10重量%から15重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は15重量%から20重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は約19重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は5重量%から15重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は約10重量%である。
【０１４３】
ある種の態様において、第1の有機溶媒および第2の有機溶媒はそれぞれCAPTEX 300 EP/NFおよびCAPTEX 8000である。
【０１４４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は15重量%から20重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は5重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は約19重量%であり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は3重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は5重量%から15重量%までであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は5重量%以下である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の有機溶媒の濃度は約10重量%であり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第2の有機溶媒の濃度は3重量%以下である。
【０１４５】
ある種の態様において、有機溶媒はさらに第3の有機溶媒を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第3の有機溶媒の濃度は10重量%以下である。ある種の態様において、有機溶媒は3つの有機溶媒からなる。
【０１４６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１２】
2019519602.tif 000015
からなる。
【０１４７】
範囲「X1からX2」または「X1-X2」は「X1からX2までの」範囲を言い、X1は数またはパーセンテージであり、X2は数またはパーセンテージであり、X2はX1よりも大きい。
【０１４８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１３】
2019519602.tif 000016
からなる。
【０１４９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１４】
2019519602.tif 000017
からなる。
【０１５０】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１５】
2019519602.tif 000018
からなる。
【０１５１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１６】
2019519602.tif 000019
からなる。
【０１５２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１７】
2019519602.tif 000020
からなる。
【０１５３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１８】
2019519602.tif 000021
からなる。
【０１５４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表１９】
2019519602.tif 000022
からなる。
【０１５５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２０】
2019519602.tif 000023
からなる。
【０１５６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２１】
2019519602.tif 000024
からなる。
【０１５７】
用語「Y±Z%」は、Yが数であり、Zが0よりも大きい数であるときに、Y×（100-Z）%からY×（100+Z）%までの数を言う。例えば、4つ以上の薬学的に許容される添加剤（1B）中のポリエチレングリコール200の濃度は（10×（100-5）%）重量%から（10×（100+5）%）重量%まで、すなわち9.5重量%から10.5重量%までである。
【０１５８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２２−１】
2019519602.tif 000025
【表２２−２】
2019519602.tif 000026
からなる。
【０１５９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２３】
2019519602.tif 000027
からなる。
【０１６０】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２４】
2019519602.tif 000028
からなる。
【０１６１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２５−１】
2019519602.tif 000029
【表２５−２】
2019519602.tif 000030
からなる。
【０１６２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２６】
2019519602.tif 000031
からなる。
【０１６３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２７】
2019519602.tif 000032
からなる。
【０１６４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２８】
2019519602.tif 000033
からなる。
【０１６５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表２９】
2019519602.tif 000034
からなる。
【０１６６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３０】
2019519602.tif 000035
からなる。
【０１６７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３１】
2019519602.tif 000036
からなる。
【０１６８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３２】
2019519602.tif 000037
からなる。
【０１６９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３３】
2019519602.tif 000038
からなる。
【０１７０】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３４】
2019519602.tif 000039
からなる。
【０１７１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３５】
2019519602.tif 000040
からなる。
【０１７２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３６】
2019519602.tif 000041
からなる。
【０１７３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３７】
2019519602.tif 000042
からなる。
【０１７４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３８】
2019519602.tif 000043
からなる。
【０１７５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表３９】
2019519602.tif 000044
からなる。
【０１７６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４０】
2019519602.tif 000045
からなる。
【０１７７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４１】
2019519602.tif 000046
からなる。
【０１７８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４２】
2019519602.tif 000047
からなる。
【０１７９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４３】
2019519602.tif 000048
からなる。
【０１８０】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４４】
2019519602.tif 000049
からなる。
【０１８１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４５】
2019519602.tif 000050
からなる。
【０１８２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４６】
2019519602.tif 000051
からなる。
【０１８３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４７】
2019519602.tif 000052
からなる。
【０１８４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４８】
2019519602.tif 000053
からなる。
【０１８５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表４９】
2019519602.tif 000054
からなる。
【０１８６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５０】
2019519602.tif 000055
からなる。
【０１８７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５１】
2019519602.tif 000056
からなる。
【０１８８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５２】
2019519602.tif 000057
からなる。
【０１８９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５３】
2019519602.tif 000058
からなる。
【０１９０】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５４】
2019519602.tif 000059
からなる。
【０１９１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５５】
2019519602.tif 000060
からなる。
【０１９２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５６】
2019519602.tif 000061
からなる。
【０１９３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５７】
2019519602.tif 000062
からなる。
【０１９４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５８−１】
2019519602.tif 000063
【表５８−２】
2019519602.tif 000064
からなる。
【０１９５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表５９】
2019519602.tif 000065
からなる。
【０１９６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６０】
2019519602.tif 000066
からなる。
【０１９７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６１】
2019519602.tif 000067
からなる。
【０１９８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６２】
2019519602.tif 000068
からなる。
【０１９９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６３】
2019519602.tif 000069
からなる。
【０２００】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６４】
2019519602.tif 000070
からなる。
【０２０１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６５】
2019519602.tif 000071
からなる。
【０２０２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６６】
2019519602.tif 000072
からなる。
【０２０３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６７】
2019519602.tif 000073
からなる。
【０２０４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６８】
2019519602.tif 000074
からなる。
【０２０５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表６９】
2019519602.tif 000075
からなる。
【０２０６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７０】
2019519602.tif 000076
からなる。
【０２０７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７１】
2019519602.tif 000077
からなる。
【０２０８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７２】
2019519602.tif 000078
からなる。
【０２０９】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７３】
2019519602.tif 000079
からなる。
【０２１０】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７４】
2019519602.tif 000080
からなる。
【０２１１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７５】
2019519602.tif 000081
からなる。
【０２１２】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７６】
2019519602.tif 000082
からなる。
【０２１３】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７７】
2019519602.tif 000083
からなる。
【０２１４】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７８】
2019519602.tif 000084
からなる。
【０２１５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は：
【表７９】
2019519602.tif 000085
からなる。
【０２１６】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（1F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（1F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（1F）からなる。
【０２１７】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（2F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（2F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（2F）からなる。
【０２１８】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（3F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（3F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（3F）からなる。
【０２１９】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（4F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（4F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（4F）からなる。
【０２２０】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（5F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（5F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（5F）からなる。
【０２２１】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（6F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（6F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（6F）からなる。
【０２２２】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（7F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（7F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（7F）からなる。
【０２２３】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（8F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（8F）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（8F）からなる。
【０２２４】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（1A）、（1B）、（1C）、（1D）、または（1E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（1A）、（1B）、（1C）、（1D）、または（1E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（1A）、（1B）、（1C）、（1D）、または（1E）からなる。
【０２２５】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（2A）、（2B）、（2C）、（2D）、または（2E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（2A）、（2B）、（2C）、（2D）、または（2E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（2A）、（2B）、（2C）、（2D）、または（2E）からなる。
【０２２６】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（3A）、（3B）、（3C）、（3D）、または（3E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（3A）、（3B）、（3C）、（3D）、または（3E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（3A）、（3B）、（3C）、（3D）、または（3E）からなる。
【０２２７】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（4A）、（4B）、（4C）、（4D）、または（4E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（4A）、（4B）、（4C）、（4D）、または（4E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（4A）、（4B）、（4C）、（4D）、または（4E）からなる。
【０２２８】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（5A）、（5B）、（5C）、（5D）、または（5E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（5A）、（5B）、（5C）、（5D）、または（5E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（5A）、（5B）、（5C）、（5D）、または（5E）からなる。
【０２２９】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（6A）、（6B）、（6C）、（6D）、または（6E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（6A）、（6B）、（6C）、（6D）、または（6E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（6A）、（6B）、（6C）、（6D）、または（6E）からなる。
【０２３０】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（7A）、（7B）、（7C）、（7D）、または（7E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（7A）、（7B）、（7C）、（7D）、または（7E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（7A）、（7B）、（7C）、（7D）、または（7E）からなる。
【０２３１】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（8A）、（8B）、（8C）、（8D）、または（8E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（8A）、（8B）、（8C）、（8D）、または（8E）からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（8A）、（8B）、（8C）、（8D）、または（8E）からなる。
【０２３２】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（9A）から（16A）のいずれか1つからなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は150μg/mlから750μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（9A）から（16A）のいずれか1つからなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.1μg/mlから150μg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（9A）から（16A）のいずれか1つからなる。
【０２３３】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（15A）から（15E）のいずれか1つ（例えば（15A））からなる。
【０２３４】
ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、医薬組成物中のlasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は0.00025mg/mlから0.25mg/mlまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（1A）から（16A）のいずれか1つ（例えば（15A））からなる。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）は、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグからなり、lasofoxifene、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグの量は0.00025mgから0.25mgまでであり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤は（1A）から（16A）のいずれか1つ（例えば15（A））からなる。
【０２３５】
本願に記載される医薬組成物において、1つ以上のSERM（単数または複数）および4つ以上の薬学的に許容される添加剤のいずれか2つは互いとは異なり；4つ以上の薬学的に許容される添加剤の組み合わせた濃度は100%である。例えば、（1A）から（1F）、（2A）から（2F）、（3A）から（3F）、（4A）から（4F）、（5A）から（5F）、（6A）から（6F）、（7A）から（7F）、および（8A）から（8F）のいずれか1つにおいて、4つ以上の薬学的に許容される添加剤のいずれか1つの濃度は、4つ以上の薬学的に許容される添加剤の組み合わせた濃度が100%であるという条件によって限定される。例えば、（9A）から（16A）のいずれか1つにおいて、4つ以上の薬学的に許容される添加剤のいずれか1つの濃度は、4つ以上の薬学的に許容される添加剤の組み合わせた濃度が100%であるという条件によって限定される。
【０２３６】
ある種の態様において、医薬組成物は水中油型エマルションの形態である。ある種の態様において、医薬組成物は油中水型エマルションの形態ではない。ある種の態様において、医薬組成物は懸濁液の形態ではない。ある種の態様において、医薬組成物はナノ液滴の形態である。ある種の態様において、医薬組成物は、膣液および／または膣粘液と接触するときに（例えば、約2部（体積）の膣液と接触するときに）ナノ液滴の形態である。ある種の態様において、医薬組成物は、膣液および／または膣粘液と接触するときに（例えば、約2部（体積）の膣液と接触するときに）自己ナノ乳化してナノ液滴を形成する。「ナノ液滴」は、DLSによって決定される液滴のサイズが340nmよりも小さい液滴である。ある種の態様において、ナノ液滴の平均サイズは1nmから300nmまで、1nmから200nmまで、1nmから50nmまで、10nmから300nmまで、10nmから200nmまで、10nmから50nmまで、30nmから300nmまで、30nmから200nmまで、30nmから100nmまで、または30nmから50nmまでである。ある種の態様において、ナノ液滴の平均サイズは1nmから100nmまでである。ある種の態様において、ナノ液滴の平均サイズは10nmから100nmまでである。ある種の態様において、ナノ液滴の平均サイズは10nmから50nmまでである。
【０２３７】
ある種の態様において、ナノ液滴のDPIは0.1から1まで、0.1から0.5まで、0.1から0.3まで、0.2から1まで、0.2から0.7まで、0.2から0.4まで、0.4から1まで、または0.4から0.7までである。ある種の態様において、ナノ液滴のDPIは0.1から0.7までである。ある種の態様において、ナノ液滴のDPIは0.2から0.5までである。ある種の態様において、ナノ液滴のDPIは0.1から0.4までである。ある種の態様において、ナノ液滴のDPIは0.3から0.5までである。
【０２３８】
ある種の態様において、ナノ液滴の平均サイズは1nmから100nmまでであり、ナノ液滴のDPIは0.1から0.7までである。
【０２３９】
「雌性の」対象は膣を有する対象である。ある種の態様において、雌性の対象は雌性のヒトである。ある種の態様において、雌性の対象は雌性の非ヒト動物である。ある種の態様において、雌性の対象は雌性の哺乳動物である。ある種の態様において、雌性の対象は雌性の非ヒト哺乳動物（例えば犬、猫、牛、豚、馬、羊、ヤギ、げっ歯類（例えばマウスもしくはラット）、または非ヒト霊長類（例えば、サルもしくはチンパンジー）であり、そのそれぞれは雌性である。ある種の態様において、雌性の対象は遺伝子操作された（例えばトランスジェニックの）雌性の対象である。ある種の態様において、雌性の対象はトランスジェンダーの雌性の対象（例えば、膣を有する対象であって、対象は膣なしで産まれた）（例えばトランスジェンダーの雌性のヒト））である。
【０２４０】
その必要がある雌性の対象は、本願に記載される医薬組成物をその必要がある雌性の対象の膣に送達する必要がある雌性の対象である。ある種の態様において、その必要がある雌性の対象はさらに疾患（例えば外陰膣萎縮、性交疼痛症、性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌）の処置の必要がある。ある種の態様において、その必要がある雌性の対象はさらに疾患（例えば外陰膣萎縮、性交疼痛症、性機能障害、骨粗鬆症、または乳癌）の予防の必要がある。ある種の態様において、医薬組成物を送達する必要があり、かつさらに疾患の予防の必要がある雌性の対象は、本願に記載される疾患を発生する正常よりも高い可能性を有する（例えば、有すると診断された；または家族歴に基づき有する）雌性の対象である。ある種の態様において、その必要がある雌性の対象は女性（例えば閉経前の女性または閉経後の女性）である。
【０２４１】
本願に記載される医薬組成物の「有効量」は、望まれる生物学的応答を誘起するために十分な、医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）の量を言う。有効量は、望まれる生物学的エンドポイント、1つ以上のSERM（単数または複数）または医薬組成物の薬物動態、処置されようとする疾患、投与のモード、ならびに雌性の対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。ある種の態様において、有効量は治療上有効な量である。ある種の態様において、有効量は予防処置である。ある種の態様において、有効量は単一ドーズ中の1つ以上のSERM（単数または複数）の量である。ある種の態様において、有効量は、複数ドーズ中の1つ以上のSERM（単数または複数）の組み合わせた量である。
【０２４２】
本願に記載される医薬組成物の「治療上有効な量」は、疾患の処置における治療ベネフィットを提供するかまたは疾患に関連する1つ以上の症状を縮減もしくは除去するために十分な、医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）の量である。
【０２４３】
本願に記載される医薬組成物の「予防上有効な量」は、疾患もしくは疾患に関連する1つ以上の症状を予防するか、または疾患もしくは疾患に関連する1つ以上の症状の再発を予防するかもしくは遅延させるために十分な医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）の量である。
【０２４４】
用語「雌性の対象に投与する」および「雌性の対象の膣を接触させる」は交換可能に用いられる。
【０２４５】
用語「投与する」および「投薬する」は交換可能に用いられる。
【０２４６】
用語「投与」、「ドーズ」、および「用量」は交換可能に用いられる。
【０２４７】
有効量は単一ドーズまたは複数ドーズに包含され得る。ある種の態様において、複数ドーズが雌性の対象に投与されるときには、複数ドーズのいずれかの2つのドーズ同士は、本願に記載される医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）の異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある種の態様においては、複数ドーズが雌性の対象に投与されるときに、複数ドーズを雌性の対象に投与する頻度は、1日3ドーズ、1日2ドーズ、1日1ドーズ、1日置きに1ドーズ、2日置きに1ドーズ、週毎に1ドーズ、2週間毎に1ドーズ、3週間毎に1ドーズ、または4週間毎に1ドーズである。ある種の態様において、複数ドーズを雌性の対象に投与する頻度は、1、2、3、4、5、または6日あたり1ドーズである。ある種の態様において、複数ドーズを雌性の対象に投与する頻度は、週（7日）あたり1ドーズである。ある種の態様において、複数ドーズを雌性の対象に投与する頻度は、10日、2週間、3週間、または4週間あたり1ドーズである。ある種の態様において、複数ドーズを雌性の対象に投与する頻度は、月あたり1ドーズである。ある種の態様において、複数ドーズを雌性の対象に投与する頻度は、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、または6ヶ月あたり1ドーズである。ある種の態様においては、複数ドーズが雌性の対象に投与されるときに、複数ドーズの第1のドーズと最後のドーズとの間の経過時間は、1日、2日、4日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年、または雌性の対象の一生である。ある種の態様において、複数ドーズの第1のドーズと最後のドーズとの間の経過時間は、3ヶ月、6ヶ月、または1年である。ある種の態様において、複数ドーズは4から52ドーズまでからなる。ある種の態様において、複数ドーズは2から12ドーズまでからなる。ある種の態様において、複数ドーズは1ドーズ、2ドーズ、約4ドーズ、約8ドーズ、約12ドーズ、約18ドーズ、約24ドーズ、約36ドーズ、約48ドーズ、約78ドーズ、または約104ドーズからなる。ある種の態様において、複数ドーズの第1のドーズと最後のドーズとの間の経過時間は、雌性の対象の一生である。ある種の態様において、本願に記載されるドーズ（例えば、単一ドーズ、または複数ドーズのいずれかのドーズ）は、独立して、0.1μgから1μgまで、0.001mgから0.01mgまで、0.01mgから0.1mgまで、0.1mgから1mgまで、1mgから3mgまで、3mgから10mgまで、10mgから30mgまで、30mgから100mgまで、100mgから300mgまで、300mgから1,000mgまで、または1gから10gまでの本願に記載される1つ以上のSERM（単数または複数）を包含する。ある種の態様において、本願に記載されるドーズ（例えば、単一ドーズ、または複数ドーズのいずれかのドーズ）は、1つ以上のSERM（単数または複数）の1μgから100μgまでを包含する。ある種の態様において、本願に記載されるドーズ（例えば、単一ドーズ、または複数ドーズのいずれかのドーズ）は、1つ以上のSERM（単数または複数）の10μgから1mgまでを包含する。ある種の態様において、本願に記載されるドーズ（例えば、単一ドーズ、または複数ドーズのいずれかのドーズ）は、1つ以上のSERM（単数または複数）の100μgから10mgまでを包含する。ある種の態様において、本願に記載されるドーズ（例えば、単一ドーズ、または複数ドーズのいずれ��のドーズ）は、1つ以上のSERM（単数または複数）の約0.25mg、約0.025mg、約0.0025mg、または約0.00025mgを包含する。
【０２４８】
本願に記載されるドーズ範囲は、雌性の成年対象への医薬組成物の投与のための手引きを提供する。例えば雌性の未成年に投与されるべき量は、医者または当業者によって決定され得、雌性の成年に投与されるものと同じかまたはより低くあり得る。ある種の態様において、本願に記載されるドーズは、体重が70kgである雌性の成年ヒトへのドーズである。
【０２４９】
医薬組成物は、バルクで、単一のユニットドーズとして、および／または複数の単一のユニットドーズとして、調製、パッケージング、および／または販売され得る。「ユニットドーズ」は、1つ以上のSERM（単数または複数）の所定量を含む医薬組成物の個々の量である。1つ以上のSERM（単数または複数）の量は、一般的には、雌性の対象に投与されるであろう医薬組成物の用量、および／またはかかる用量の便利な分数、例えばかかる用量の二分の一もしくは三分の一に等しい。
【０２５０】
ある種の態様において、医薬組成物は、さらに、追加の薬学的に許容される添加剤、例えば不活性な希釈剤、分散剤、造粒剤、追加の乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、および／または油を含む。ある種の態様において、医薬組成物はさらにココアバター、座薬ワックス、着色剤、コーティング剤、もしくは香料、またはその組み合わせを含む。
【０２５１】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、トウモロコシ澱粉、粉糖、およびその混合物を包含する。
【０２５２】
例示的な造粒剤および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸カルシウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（澱粉1500）、微結晶澱粉、水不溶性の澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、ならびにその混合物を包含する。
【０２５３】
例示的な追加の乳化剤は、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末化セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）80）、モノパルミチン酸ソルビタン（Span（登録商標）40）、モノステアリン酸ソルビタン（Span（登録商標）60）、トリステアリン酸ソルビタン（Span（登録商標）65）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Span（登録商標）80）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびSolutol（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、ポロキサマーP-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはその混合物を包含する。
【０２５４】
例示的な結合剤は、澱粉（例えばトウモロコシ澱粉および澱粉ペースト）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、サイリウムハスクのムシレージ、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはその混合物を包含する。
【０２５５】
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗菌保存料、抗原虫保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を包含する。ある種の態様において、保存料は抗酸化剤である。他の態様において、保存料はキレート剤である。
【０２５６】
1つ以上のSERM（単数または複数）は、ある時期（例えば7日、14日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、2年、3年、または5年）に渡って（例えば室温で）保管された後に、不安定であり得る（例えば、化学的に不安定。例えば、少なくとも0.001%、少なくとも0.01%、少なくとも0.1%、少なくとも1%、または少なくとも10%分解される）。医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）の安定性（例えば化学的安定性）は近赤外線分光法（NIR）および／またはHPLCによって決定され得る。1つ以上のSERM（単数または複数）は酸化剤（単数または複数）によって酸化され得る。例えば、lasofoxifeneは下に示されているように酸化され得る：
【化１】
2019519602.tif 000086
【０２５７】
Lasofoxifeneは下に示されているようにもまた酸化され得る：
【化２】
2019519602.tif 000087
【０２５８】
酸化剤（単数または複数）は過酸化物（単数または複数）を包含し得る。4つ以上の薬学的に許容される添加剤のエーテル部分は（例えば二酸素（O2）と）反応して過酸化物を形成し得：
【化３】
2019519602.tif 000088
もたらされる過酸化物は医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）を酸化し得る。表1Bには、選択された薬学的に許容される添加剤中のヒドロペルオキシドの測定されたレベルが示されている（Wasylaschuk et al., J. Pharm. Sci., 2007, 96(1): 106-16）。
【表８０】
2019519602.tif 000089
【０２５９】
酸化剤（単数または複数）はカルボン酸（carboxlic acid）を包含し得る。
【０２６０】
1つ以上の抗酸化剤（単数または複数）を医薬組成物中に包含することは、医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）の安定性（例えば化学的安定性）を増大させ得る。例示的な抗酸化剤はトコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、およびシステインを包含する。追加の例示的な抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はさらに：（ｅ）1つ以上の抗酸化剤（単数または複数）を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の抗酸化剤の濃度は5重量%以下である。ある種の態様において、第1の抗酸化剤はBHA、BHT、トコフェロール、またはシステインである。ある種の態様において、第1の抗酸化剤はBHA（例えば、2-tert-ブチル-4-メトキシフェノールおよび3-tert-ブチル-4-メトキシフェノールの混合物（例えば、1：1（w：w）混合物））である。ある種の態様において、第1の抗酸化剤はBHT（例えば2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール）である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の抗酸化剤の濃度は0.001重量%から0.01重量%まで、0.001重量%から0.1重量%まで、0.01重量%から0.1重量%まで、0.01重量%から1重量%まで、0.1重量%から1重量%まで、または0.1重量%から10重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の抗酸化剤の濃度は0.05重量%から2重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の抗酸化剤の濃度は約0.05重量%である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1の抗酸化剤の濃度は0.01重量%から0.25重量%まで、または0.005重量%から0.5重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はさらに1つの抗酸化剤を含む。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はさらに2つまたは3つの抗酸化剤を含む。
【０２６１】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はDMSOを実質的に不含である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中のDMSOの濃度は1重量%以下、0.3重量%以下、0.1重量%以下、0.03重量%以下、0.01重量%以下、0.003重量%以下、または0.001重量%以下である。
【０２６２】
酸化剤（単数または複数）は二酸素を包含し得る。ある種の態様において、医薬組成物は二酸素を実質的に不含である。ある種の態様において、医薬組成物中の二酸素の濃度は0.1重量%以下、0.03重量%以下、0.01重量%以下、0.003重量%以下、0.001重量%以下、0.0003重量%以下、または0.0001重量%以下である。
【０２６３】
4つ以上の薬学的に許容される添加剤はさらに1つ以上のキレート剤（単数または複数）を包含し得る。キレート剤は医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）の安定性（例えば、化学的安定性）を増大させることができ得る。ある種の態様において、キレート剤は医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）および／または薬学的に許容される添加剤の1つ以上の酸化を縮減することができる。例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）ならびにその塩（例えばその薬学的に許容される塩）および水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム、および同類）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物を包含する。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はさらに：（ｆ）1つ以上のキレート剤（単数または複数）を含み、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1のキレート剤の濃度は5重量%以下である。ある種の態様において、第1のキレート剤はEDTAまたはその薬学的に許容される塩である。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤中の第1のキレート剤の濃度は0.01重量%から0.05重量%まで、0.01重量%から0.1重量%まで、0.01重量%から2重量%まで、0.01重量%から5重量%まで、0.05重量%から1重量%まで、0.05重量%から2重量%まで、0.05重量%から5重量%まで、1重量%から2重量%まで、1重量%から5重量%まで、または2重量%から5重量%までである。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はさらに1つのキレート剤を含む。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はさらに2つまたは3つのキレート剤を含む。
【０２６４】
ある種の態様において、医薬組成物は、さらに、医薬組成物中の1つ以上のSERM（単数または複数）および／または薬学的に許容される添加剤の1つ以上の酸化を縮減するための本願に記載される態様の2つ以上の組み合わせを包含する。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤はさらに1つ以上の抗酸化剤（単数または複数）（例えばBHT）を含み、テトラグリコールを実質的に不含である。
【０２６５】
例示的な抗菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２６６】
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２６７】
例示的な酸性保存料は、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ベータ-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２６８】
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）を包含する。
【０２６９】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液溶液、酢酸緩衝液溶液、リン酸緩衝液溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン不含水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその混合物を包含する。ある種の態様において、緩衝剤は水ではない。ある種の態様において、緩衝剤はエチルアルコールではない。
【０２７０】
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添野菜油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物を包含する。
【０２７１】
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ（black current）種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ひまし、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、瓢箪、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、モモ核、落花生、ケシ、カボチャ種子、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ（sasquana）、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を包含する。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびその混合物を包含するが、これに限定されない。
【０２７２】
ある種の態様において、医薬組成物は座薬の形態である。座薬は、医薬組成物を、好適な非刺激性の薬学的に許容される添加剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、または常温かつ1気圧において固体であるが体温かつ1気圧においては液体であり、それゆえに膣で融解し1つ以上のSERM（単数または複数）を放出する薬学的に許容される添加剤と混合することによって調製され得る。
【０２７３】
本願に記載される医薬組成物は、1つ以上の追加の医薬薬剤（例えば、治療上および／または予防上活性な薬剤）との組み合わせとして投与され得る。医薬組成物は、その必要がある雌性の対象の疾患を処置もしくは予防することについて、その必要がある雌性の対象の疾患を予防することについてそれらの活性（例えば、活性（例えば力価および／または有効性）を改善、膣への1つ以上のSERM（単数もしくは複数）の送達を改善、生物学的利用能を改善、安全性を改善、薬物抵抗性を縮減、代謝を縮減および／もしくは改変、排泄を阻害、および／または雌性の対象における分布を改変する追加の医薬薬剤との組み合わせとして投与され得る。使用される治療は、同じ障害についてある望まれる効果を達成し得、および／またはそれは異なる効果を達成し得るということもまた了解されるであろう。ある種の態様において、本願に記載される1つ以上のSERM（単数または複数）と1つ以上の追加の医薬薬剤（単数または複数）とを包含する本願に記載される医薬組成物は相乗的効果を示す。
【０２７４】
医薬組成物は、1つ以上の追加の医薬薬剤と同時に、それに先行して、またはその爾後に投与され得、これは例えば組み合わせ治療として有用であり得る。医薬薬剤は、薬物化合物などの有機小分子（例えば、連邦規則集（CFR）によって提供されている、U.S.食品医薬品局によってヒトまたは動物医療使用を承認された化合物）、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された小分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を包含する。各追加の医薬薬剤は、その医薬薬剤について決定されているドーズおよび／またはタイムスケジュールで投与され得る。追加の医薬薬剤は、単一ドーズによって互いとおよび／もしくは本願に記載される医薬組成物と一緒に投与、または異なるドーズによって別々に投与もまたされ得る。レジメンに使用するための具体的な組み合わせは、追加の医薬薬剤（単数もしくは複数）との本願に記載される医薬組成物の適合性、ならびに／または達成されるべき望まれる治療および／もしくは予防効果を勘案するであろう。一般的には、組み合わせとしての追加の医薬薬剤（単数または複数）は、それらが単体で利用されるレベルを超過しないレベルで利用されるということが予期される。いくつかの態様において、組み合わせとして利用されるレベルは単体で利用されるものよりも低いであろう。
【０２７５】
追加の医薬薬剤は、抗増殖剤、抗癌剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管作動薬、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、鎮痛剤、およびその組み合わせを包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は抗増殖剤（例えば抗癌剤）である。ある種の態様において、追加の医薬薬剤はABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子調合物）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、AREVIIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CERVARIX（組換えHPV二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ-s-リンゴ酸塩）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（エピルビシン塩酸塩）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（エトポシドリン酸塩）、EVACET（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXFMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組換えヒトパピローマウイルス（HPV）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（ゲムシタビン塩酸塩）、GILOTRIF（アファチニブ二マレイン酸塩）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（トポテカン塩酸塩）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組換えインターフェロンアルファ-2b）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イクサベピロン）、JAKAFI（ルキソリチニブリン酸塩）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブエムタンシン）、KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）、KYPROLIS（カルフィルゾミブ）、LIPODOX（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、LUPRON（リュープロリド酢酸塩）、LUPRON DEPOT（リュープロリド酢酸塩）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（リュープロリド酢酸塩）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（リュープロリド酢酸塩）、LUPRON DEPOT-PED（リュープロリド酢酸塩）、MEGACE（メゲストロール酢酸塩）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサー��）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンc）、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MUTAMYCIN（マイトマイシンc）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（ビノレルビン酒石酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、NEXAVAR（ソラフェニブトシル酸塩）、NOLVADEX（タモキシフェンクエン酸塩）、NOVALDEX（タモキシフェンクエン酸塩）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（pegインターフェロンアルファ-2b）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKFN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプリューセル-t）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（スニチニブリンゴ酸塩）、SYLATRON（pegインターフェロンアルファ-2b）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（エルロチニブ塩酸塩）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（ラパチニブ二トシル酸塩）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（リュープロリド酢酸塩）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、VOTRIENT（パゾパニブ塩酸塩）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（ラジウム223二塩化物）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（ゴセレリン酢酸塩）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（アビラテロン酢酸塩）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は、蛋白質キナーゼ阻害剤（例えばチロシン蛋白質キナーゼ阻害剤）である。ある種の態様において、追加の医薬薬剤は、エピジェネティクスまたは転写調節薬（例えばDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDAC阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、抗有糸分裂薬物（例えばタキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体調節薬（例えばエストロゲン受容体調節薬およびアンドロゲン受容体調節薬）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシン蛋白質キナーゼ阻害剤）、蛋白質安定性の調節薬（例えばプロテオソーム阻害剤）、Hsp90阻害剤、グルココルチコイド、全トランス型レチノイン酸、および分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。ある種の態様において、医薬組成物は抗癌治療との組み合わせとして投与され得、外科手術、放射線治療、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、および化学療法を包含するが、これに限定されない。
【０２７６】
医薬組成物は膣内投与にとって好適であり得る。ある種の態様において、医薬組成物はアプリケーターによる膣内投与にとって好適である。ある種の態様において、アプリケーターは座薬（例えばシリンジまたはチューブ）を含む。ある種の態様において、アプリケーターはスパチュラ、ロッド、またはリングを含む。アプリケーターは加圧式または非加圧式であり得る。ある種の態様において、医薬組成物はアプリケーターなしの膣内投与にとって好適である。
【０２７７】
ある種の態様において、医薬組成物はカプセルの形態である。ある種の態様において、医薬組成物はさらにカプセルを含み、カプセルは1つ以上のSERM（単数または複数）および4つ以上の薬学的に許容される添加剤をカプセル化する。ある種の態様において、カプセルはシングルピースゲルカプセルである。ある種の態様において、カプセルは2ピースゲルカプセルである。ある種の態様において、ゲルはゼラチンを含む。ある種の態様において、ゲルは植物多糖またはその誘導体（例えば、カラギーナン、澱粉誘導体、もしくはセルロース誘導体）を含む。
【０２７８】
ある種の態様において：
1つ以上のSERM（単数または複数）；および
4つ以上の薬学的に許容される添加剤
の1つ以上は粒子の形態である。ある種の態様において、粒子はナノ粒子である。ある種の態様において、粒子はマイクロ粒子である。ある種の態様において、1つ以上のSERM（単数または複数）および4つ以上の薬学的に許容される添加剤は粒子の形態である。ある種の態様において、粒子は：
1つ以上のSERM（単数または複数）；および
4つ以上の薬学的に許容される添加剤
の1つ以上をカプセル化する。
ある種の態様において、粒子は1つ以上のSERM（単数または複数）および4つ以上の薬学的に許容される添加剤をカプセル化する。ある種の態様において、医薬組成物は錠剤またはクリームの形態である。ある種の態様において、医薬組成物は座薬またはリングの形態である。
キット
【０２７９】
別の側面において、本開示はキット（例えば医薬パック）を提供する。提供されるキットは、本願に記載される1つ以上のSERM（単数または複数）または医薬組成物と第1の容器（例えばチューブ、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。ある種の態様において、第1の容器はアプリケーターを含む。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本願に記載される医薬添加剤の1つ以上を含む第2の容器を包含し得る。ある種の態様において、キットはさらにアプリケーターを包含する。いくつかの態様においては、（１）第1の容器に包含される1つ以上のSERM（単数または複数）または医薬組成物と（２）第2の容器に包含される医薬添加剤の1つ以上とが組み合わせられて、1つの単位剤形を形成する。
【０２８０】
ある種の態様において、本願に記載されるキットは、さらに、キットに包含される1つ以上のSERM（単数または複数）または医薬組成物を用いるための説明書を包含する。本願に記載されるキットは、U.S.食品医薬品局（FDA）などの規制当局によって要求される情報をもまた包含し得る。ある種の態様において、キットに包含される情報は処方情報である。ある種の態様において、キットおよび説明書は、本願に記載される1つ以上のSERM（単数または複数）または医薬組成物をその必要がある雌性の対象の膣に送達することを可能にする。ある種の態様において、キットおよび説明書は、その必要がある雌性の対象の疾患を処置することを可能にする。ある種の態様において、キットおよび説明書は、その必要がある雌性の対象の疾患を予防することを可能にする。
使用の方法
【０２８１】
別の側面において、本開示は、1つ以上のSERM（単数または複数）をその必要がある雌性の対象に送達する方法を提供し、方法は、雌性の対象の膣を本願に記載される医薬組成物と接触させることを含む。
【０２８２】
ある種の態様において、雌性の対象は外陰膣萎縮の処置の必要があり；医薬組成物の量は、外陰膣萎縮を処置することにとって治療上有効である。
【０２８３】
ある種の態様において、雌性の対象は外陰膣萎縮の予防の必要があり；医薬組成物の量は、外陰膣萎縮を予防することにとって予防上有効である。
【０２８４】
ある種の態様において、雌性の対象は性機能障害の処置の必要があり；医薬組成物の量は、性機能障害を処置することにとって治療上有効である。
【０２８５】
ある種の態様において、雌性の対象は性機能障害の予防の必要があり；医薬組成物の量は、性機能障害を予防することにとって予防上有効である。
【０２８６】
ある種の態様において、雌性の対象は骨粗鬆症の処置の必要があり；医薬組成物の量は、骨粗鬆症を処置することにとって治療上有効である。
【０２８７】
ある種の態様において、雌性の対象は骨粗鬆症の予防の必要があり；医薬組成物の量は、骨粗鬆症を予防することにとって予防上有効である。
【０２８８】
ある種の態様において、雌性の対象は乳癌の処置の必要があり；医薬組成物の量は乳癌を処置することにとって治療上有効である。
【０２８９】
ある種の態様において、雌性の対象は乳癌の予防（例えば予防処置）の必要があり、医薬組成物の量は乳癌を予防することにとって予防上有効（例えば、予防的に処置することにとって有効）である。
【０２９０】
ある種の態様において、接触させるステップは、医薬組成物を投与または投薬することについて本願に記載される通りである。ある種の態様において、接触させるステップは、雌性の対象の膣粘膜を本願に記載される医薬組成物と接触させることを含む。
【０２９１】
別の側面において、本開示は、本願に記載される方法への本願に記載される医薬組成物の使用を提供する。
医薬組成物を調製する方法
【０２９２】
別の側面において、本開示は、本願に記載される医薬組成物を調製する方法を提供する。ある種の態様において、医薬組成物を調製する方法は本願に記載される方法である。
【０２９３】
別の側面において、本開示は、本願に記載される医薬組成物を調製する方法を提供し：
（Ａ）4つ以上の薬学的に許容される添加剤を混合して、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成することと；
（Ｂ）1つ以上のSERM（単数または複数）を薬学的に許容される添加剤の混合物と混合することと、
を含む。
【０２９４】
別の側面において、本開示は、本願に記載される医薬組成物を調製する方法を提供し：
（Ａ）1つ以上のSERM（単数または複数）を（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上と混合して、1つ以上のSERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上との混合物を形成することと；
（Ｂ）残りの薬学的に許容される添加剤を、SERM（単数または複数）と（共）溶媒（単数または複数）の1つ以上との混合物と混合することと、
を含む。
【０２９５】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤は実質的に同じ時に混合（mixt）されて、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成する。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤の2つまたは3つは異なる時に混合（mixt）されて、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成する。ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤を混合して薬学的に許容される添加剤の混合物を形成するステップは：
（ａ）4つ以上の薬学的に許容される添加剤の2つまたは3つを混合して、薬学的に許容される添加剤の第1の混合物を形成することと；
（ｂ）4つ以上の薬学的に許容される添加剤の残りのものを薬学的に許容される添加剤の第1の混合物と混合して、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成することと、
を含む。
【０２９６】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤を混合して薬学的に許容される添加剤の混合物を形成するステップは：
（ａ）（共）溶媒（例えばテトラグリコール）を抗酸化剤（例えば、BHT、BHA、トコフェロール、またはシステイン（例えばBHT））と混合して、薬学的に許容される添加剤の第1の混合物を形成することと；
（ｂ）4つ以上の薬学的に許容される添加剤の残りのものを薬学的に許容される添加剤の第1の混合物と混合して、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成することと、
を含む。
【０２９７】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤を混合して薬学的に許容される添加剤の混合物を形成するステップは：
（ｉ）4つ以上の薬学的に許容される添加剤の2つまたは3つを混合して、薬学的に許容される添加剤の第1の混合物を形成することと；
（ｉｉ）4つ以上の薬学的に許容される添加剤の残りのものを混合して、薬学的に許容される添加剤の第2の混合物を形成することと；
（ｉｉｉ）薬学的に許容される添加剤の第1の混合物を薬学的に許容される添加剤の第2の混合物と混合して、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成することと、
を含む。
【０２９８】
ある種の態様において、4つ以上の薬学的に許容される添加剤を混合して薬学的に許容される添加剤の混合物を形成するステップは：
（ｉ）（共）溶媒（例えばテトラグリコール）を抗酸化剤（例えばBHT、BHA、トコフェロール、またはシステイン（例えばBHT））と混合して、薬学的に許容される添加剤の第1の混合物を形成することと；
（ｉｉ）4つ以上の薬学的に許容される添加剤の残りのものを混合して、薬学的に許容される添加剤の第2の混合物を形成することと；
（ｉｉｉ）薬学的に許容される添加剤の第1の混合物を薬学的に許容される添加剤の第2の混合物と混合して、薬学的に許容される添加剤の混合物を形成することと、
を含む。
【０２９９】
ある種の態様において、ステップ（Ａ）が完了する時とステップ（Ｂ）が行われ始める時との間の差は約1時間、約2時間、約6時間、約12時間、約2日、約4日、約7日、約14日、または約30日である。ある種の態様において、ステップ（Ａ）が完了する時とステップ（Ｂ）が行われ始める時との間の差は約1日である。ある種の態様において、ステップ（ａ）が完了する時とステップ（ｂ）が行われ始める時との間の差は約1時間、約2時間、約6時間、約12時間、約2日、約4日、約7日、約14日、または約30日である。ある種の態様において、ステップ（ａ）が完了する時とステップ（ｂ）が行われ始める時との間の差は約1日である。ある種の態様において、ステップ（ｉ）が完了する時とステップ（ｉｉｉ）が行われ始める時との間の差は約1時間、約2時間、約6時間、約12時間、約2日、約4日、約7日、約14日、または約30日である。ある種の態様において、ステップ（ｉ）が完了する時とステップ（ｉｉｉ）が行われ始める時との間の差は約1日である。ある種の態様において、本願に記載されるそれらの時の間の差は「プレインキュベーション時間」と言われる。
【実施例】
【０３００】
本開示がより完全に理解され得るために、次の例が提示される。本願に記載される合成および生物例は、本願において提供される化合物（例えば、SERM）、医薬組成物、および方法を例示するために提供されており、決してそれらの範囲を限定すると解釈されるべきではない。本願に記載される化合物は特性を決定するために同じまたは異なる条件下において2回以上試験され得、それゆえに特性の異なる値を示し得る。
例1．Lasofoxifene-膣粘液相互作用研究
【０３０１】
Lasofoxifeneはカチオン性薬物であるので、APIと負荷電の膣粘液との間の相互作用の程度を検討した。それゆえに、フレッシュに切除したウシ膣粘膜から膣粘液をかき取った。簡略には、Lasofoxifeneの0.01%（w/v）水溶液をこの粘液に1：4（膣粘液：Lasofoxifeneの溶液）の比で追加した。反応混合物を37℃で3時間に渡ってインキュベーションした。始めおよび60分毎に、アリコート（50μl）を抜いた。粘液残渣を除去するために、サンプルを氷冷アセトニトリルによって1：1の比で処置した。遠心後に、薬物濃度をHPLCによって定量した。コントロールとしては、薬物の水溶液を粘液と同じ体積の水によって希釈した。
【０３０２】
図2に提出されているこの実験の結果は、粘液とのAPIの即時的な相互作用を指示した。薬物溶液が膣粘液に追加されるとすぐに、薬物濃度は減少した。60分間のインキュベーション後に、Lasofoxifeneのおよそ80%が粘液に固く結合されていた。
例2．自己ナノ乳化薬物送達系（SNEDDS）の調製
有機溶媒および界面活性剤中の溶解研究
【０３０３】
Lasofoxifeneの可溶性を、増大していく濃度で種々の有機溶媒および界面活性剤をスクリーニングすることによって調べた。可能な溶媒および界面活性剤のリストが表1に示されている。SNEDD調合物の予備的な組成の結果は表2に示されている。用語「調合物」は、4つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を言い得る。
【表８１】
2019519602.tif 000090
【表８２】
2019519602.tif 000091
【表８３】
2019519602.tif 000092
【０３０４】
溶解研究の結果は表3に示されている。ポリエチレングリコール200、Capmul MCM C8、およびDMSOはAPIにとって有望な溶媒であるように見えた。
【表８４−１】
2019519602.tif 000093
【表８４−２】
2019519602.tif 000094
【表８４−３】
2019519602.tif 000095
【０３０５】
種々の非イオン性溶媒をスクリーニングすることによって、ポリエチレングリコール200（PEG 200）およびプロピレングリコールがLasofoxifeneにとって最も好適な溶媒として同定された。なぜなら、これらはPEG 200のケースでは2mg/ml、プロピレングリコールのケースでは1mg/mlの濃度で完全な可溶性を示したからである。対照的に、Lasofoxifeneは、コーン油、Cera liquida、またはクエン酸トリブチルなどのより親油性の添加剤には溶解され得なかった。しかしながら、親油性混合物は30%よりも多くのPEG 200の濃度においては安定ではない（例えば物理的に安定ではない）ので、PEG 200の追加は限定される。それゆえに、開発したSNEDDS中のLasofoxifeneの可溶性を増大させるために、ジメチルスルホキシド（DMSO）が最高で5%までの濃度で追加され得る。
【０３０６】
ポリエチレングリコール200、capmul MCM C8、およびDMSOがAPIにとって有望な溶媒であることを同定した基礎的な可溶性研究のアウトカムに基づき、種々のSNEDDSを、溶媒および界面活性剤を異なる比で組み立てるこよによって調製した。もたらされたSNEDD調合物を、相分離、膣緩衝液による希釈後のナノエマルションの形成、およびLasofoxifeneの可溶性に関して検証した。
ポリマー系添加剤／可溶化剤組み合わせ中の溶解研究および種々のSNEDDSの調製
【０３０７】
種々のSNEDDSを、最も有望な溶媒および界面活性剤を異なる比で組み立てることによって調製した。もたらされたSNEDD調合物を相分離に関して検証した。さらにその上、調合物を、50mM酢酸緩衝液pH5.0によって緩衝した2.6mM MgSO4、10.0mM KCl、40.0mMグルコースを含有する人工膣液によって1：2の比で希釈し、3時間後に相分離（↓）に関して視覚的に検討した。
【０３０８】
調合物1-10のケースでは、PEG 200、Tween 85、Capmul MCM C8、テトラグリコール、およびプロピレングリコールの異なる比を調べた。それらのSNEDDSのそれぞれは人工膣液による希釈によって相分離を示した。それゆえに、追加の溶媒および界面活性剤による調合物を調製した。調合物11-15の結果が表4に提出されている。
【表８５】
2019519602.tif 000096
【０３０９】
さらなるSNEDD調合物を、Cremophor ELをCremophor RH 40によって、クエン酸トリブチル（TBC）をアセチルクエン酸トリブチル（TBAC）によって交換することによって開発した。調合物16-22の結果が表5に列記されている。
【表８６】
2019519602.tif 000097
【０３１０】
加えて、Capmul 907PまたはCapmul 908Pの高い量を含有する調合物を調製した。これらのSNEDDSの比は表6に示されている。
【表８７】
2019519602.tif 000098
【０３１１】
さらにその上、1前後という低いHLB値を有する有機溶媒Captexの異なる型を用いて、SNEDDSを調製した。もたらされた調合物は表7に提出されている。
【表８８−１】
2019519602.tif 000099
【表８８−２】
2019519602.tif 000100
【０３１２】
表4-7では、希釈および37℃でのインキュベーション後のいずれかの相分離なしのSNEDD調合物が強調されている。1相をもたらすエマルションについては、750μg/mlのLasofoxifeneを対応するSNEDD調合物に組み込み、溶解に関して視覚的に調べた。SNEDD調合物中のAPIの不十分な可溶性が原因で、DMSOの追加が必要であった。10%のPEG 200を含有するSNEDDSのケースでは、DMSOを5%の濃度で追加した。20%のPEG 200を含有するSNEDDSでは、2%のDMSOの追加は充分な可溶性を誘導した。
【０３１３】
強調されているSNEDDSは、第1にAPIをPEG 200およびDMSO中に溶解することによって調製して、超音波浴中において750μg/mlの終濃度を維持した。ひとたび薬物が完全に溶解すると、SNEDD調合物の残りのコンポーネントを追加した。
【０３１４】
48時間後に、もたらされたSNEDDSをAPIの安定性（例えば物理的安定性）に関して調べた。48時間目のSNEDD調合物を遠心し、沈殿について視覚的に検討した。開発したSNEDDSは少なくとも48時間に渡る十分な安定性（例えば物理的安定性）および可溶性を実証した。
3つの最も有望なSNEDDSの溶解および安定性（例えば物理的安定性）研究
【０３１５】
3つの最も有望なSNEDD調合物（調合物番号1、2、および3）は、48時間という期間に渡る十分な安定性（例えば物理的安定性）および可溶性を実証した；しかしながら、1週間後には、沈殿が遠心後に観察され得た。沈殿は2ステップ調製法が原因であり得た。第1のステップでは、APIを2つのコンポーネント中に溶解し、溶媒和シェルをもたらした。この溶媒和シェルは、調合物中に干渉コンポーネントがある場合には破壊され得た。結果として、薬物は調合物中において安定ではなかった。
【０３１６】
最も有望なSNEDD調合物の組成は表8に示されている。表8に列記されている3つのSNEDDSを上に記載されているように調製した。さらにその上、既に調製したSNEDD調合物（1-3）に組み込まれ得るLasofoxifeneの最も実現可能な量は150μg/mlであることが決定された。
【表８９】
2019519602.tif 000101
【０３１７】
APIを親油性混合物中に1ステップで溶解したときには、150μg/mlの濃度が達成された。Lasofoxifeneを含有する調合物を膣液によって希釈した後には、30から90nmの範囲のナノ液滴が形成された。全てのナノエマルションは調合物1を例外として3時間に渡って安定であった。ナノ液滴サイズの増大に基づき、調合物1は比較的不安定であり、より高速の薬物放出をもたらすことが同定された。
【０３１８】
薬物放出プロファイルに関して、全ての他の試験された調合物は24時間の時期に渡る持続的な薬物放出を実証した。
【０３１９】
SNEDDSの安定性に関して、2ステップで調製した調合物は少なくとも48時間の安定性を実証した。Lasofoxifeneを1ステップで組み込むことによって、SNEDD調合物の安定性を最高で少なくとも3週間まで増大し得た。
【０３２０】
溶媒以外に、ナノエマルションの自発的形成のためには、乳化剤の追加が必要である。Lasofoxifeneの可溶性へのそれらのポジティブなインパクトが原因で、Cremophor ELおよびCapmul 907Pを選んだ。3つの主コンポーネントPEG 200、Cremophor EL、およびCapmul 907Pの組み合わせは、膣液との接触後に、1：2の比で希釈された後であっても、ナノエマルションの形成をもたらした。それでも、相分離なしの安定なナノエマルションを維持するためには、さらなる添加剤が主コンポーネントに追加されなければならない。液滴サイズおよび薬物放出プロファイルの違いを示す種々のSNEDDSを開発した。ある種の態様において、本開示は、表8に列記されているようにCaptex 300 EP/NF、Captex 8000、Acconon MC8-2、Tween 85、テトラグリコール、および／またはプロピレングリコールを含有するSNEDD調合物を包含する。
【０３２１】
全ての調合物は調合物1および6を例外として3時間に渡って安定であった。ナノ液滴サイズの増大および減少に基づき、両方の調合物は、比較的不安定であり、より高速の薬物放出をもたらすことが同定された。
再調合物の開発
【０３２２】
加えて、表9に実証されているように、薬物のより高い実現可能量を含有するSNEDD調合物を開発した。これらのSNEDDSでは、Lasofoxifeneが調合物4および5のケースでは400μg/mlの濃度で1ステップで組み込まれ得た。調合物6では、500μg/mlが溶解され得た。
【表９０】
2019519602.tif 000102
【０３２３】
さらにその上、種々の溶媒、界面活性剤、および共界面活性剤をスクリーニングすることによって、調合物の干渉コンポーネントを探った。それによって、3つの添加剤Captex 8000、Captex 300 EP/NF、およびAcconon MC8-2は不適切なコンポーネントであるとして定義され得た。さらなるステップとして、これらの3つの添加剤を、異なる溶媒および界面活性剤、例えばテトラグリコール、トリアセチン、およびtween 85によって置き換えた。これらのコンポーネントは基礎的な溶解研究の結果に基づいて選択した。新たに開発した調合物を、相分離、エマルション形成、ナノエマルションの相分離、および組み込まれるAPIの最も実現可能な量に関してキャラクタリゼーションした。
【０３２４】
調合物4および5では400μg/ml、調合物6では500μg/mlの濃度のAPIを一度に組み込んだ。全ての調合物は、酢酸緩衝液pH5.0によって緩衝した人工膣液による1：2の比での希釈後にエマルションを形成した。しかしながら、調合物6は比較的不安定な（例えば物理的に不安定な）調合物であることが決定された。
例3：SNEDDSのインビトロキャラクタリゼーション
【０３２５】
薬物装填済みのSNEDD調合物を、上に記載されているように人工膣液によって1：2希釈し、ときどき振盪しながら（300rpm）37℃で3時間に渡ってインキュベーションした。もたらされたエマルションを液滴サイズ分布および任意にゼータ電位に関してパーティクルアナライザー（Nicomp 380 ZLS Particle Size and Zeta Potential Analyzer）を利用して分析した。37℃での3時間のインキュベーション後に、液滴サイズ分布およびゼータ電位を再び測定して安定性を決定した。結果は表10および表11に表されている。
【表９１】
2019519602.tif 000103
【表９２】
2019519602.tif 000104
【０３２６】
各調合物は、調合物1および6を例外として（expect）、37℃での3時間のインキュベーション後に液滴サイズおよびゼータ電位のほぼいかなる変化も示さなかった。37.6±1.2nmから241.3±127.3nmへの液滴サイズの増大が原因で、調合物番号1は比較的不安定なSNEDD調合物として同定された。さらにその上、3時間のインキュベーション期間後の液滴サイズのその減少に基づいて、調合物6はより安定でないSNEDD調合物であるように見えた。
【０３２７】
人工膣液による1：2の比での希釈後に、もたらされたエマルションを液滴サイズ分布およびゼータ電位に関して分析した。結果は表12に示されている。多分散度指数は液滴サイズの分布の尺度である。高い多分散度指数によって指示されるように、大型の液滴サイズまたは液滴サイズ分布の広い範囲が原因で、調合物14、20、33、40、および42は1回のみ測定した。加えて、ゼータ電位をある種の液滴サイズ分布のみについて決定した。
【表９３−１】
2019519602.tif 000105
【表９３−２】
2019519602.tif 000106
【０３２８】
さらにその上、表12において強調されている4つの最も望なSNEDD調合物の液滴安定性を、37℃での3時間後に調べた。結果は表13に表されている。
【表９４】
2019519602.tif 000107
【０３２９】
各調合物は、調合物1を例外として（expect）、37℃における3時間後に液滴サイズおよびゼータ電位のほぼいかなる変化も示さなかった。調合物1は、37.6±1.2nmから241.3±127.3nmへの液滴サイズのその増大が原因で、比較的不安定なSNEDD調合物であるとして同定された
【０３３０】
図7において実証されているように、SNEDD調合物1、2、および3は人工膣液による1：2希釈後にナノエマルションをもたらし、乳白色またはオパール色の外見を特徴とした。液滴サイズおよびゼータ電位測定のアウトカムならびにナノエマルションの形成の品質に基づいて、これらの3つのSNEDD調合物は3つの最も有望なSNEDDSであることが決定された。
再調合物のインビトロキャラクタリゼーション
【０３３１】
エマルション型および形成されたナノエマルションの安定性についての印象を手に入れるために、人工膣液による1：2の比での3つの再調合物の希釈後に、液滴サイズを測定した。結果は表14に示されている。
【表９５】
2019519602.tif 000108
【０３３２】
調合物4および5は、37℃での3時間のインキュベーション後に液滴サイズのほぼいかなる変化も示さなかった。128.6±6.8nmから107.8±34.2nmへの液滴サイズのその減少が原因で、調合物6は、比較的不安定なSNEDD調合物であるとして同定された。
SNEDDS液滴サイズへの媒体数量の影響
【０３３３】
2つの異なる（difference）濃度（2%および30%）における4つの異なる媒体（水、擬似唾液、擬似涙液、および擬似膣液）の効果を、SNEDD調合物の液滴サイズについて試験した。結果は図9Aから9Dに示されている。異なる媒体中におけるSNEDDSの6つの調合物の多分散度指数（PDI）および標準偏差（SD）が表15に示されている。
【表９６】
2019519602.tif 000109
【０３３４】
SNEDDS安定性への媒体の影響
0、2、および4時間におけるSNEDDS安定性への4つの異なる媒体（水、擬似唾液、擬似涙液、および擬似膣液）の効果を試験した。結果は図12Aから12Dに示されている。3つの時点における異なる媒体中のSNEDDSの6つの調合物の多分散度指数（PDI）および標準偏差（SD）が図13に示されている。
例4：3つの最も有望なSNEDDSの薬物放出研究
【０３３５】
さらにその上、HPLC分析を利用して7つの時点の人工膣液中において、薬物放出研究を行った。SNEDD調合物を上に記載されているように人工膣液によって1：2希釈した。もたらされたナノエマルションを透析チューブ（カットオフ14kDa）に充填し、それらを20mlの人工膣液を含有する試薬チューブに入れた。薬物放出研究は、コントロールとしての用をなす2%または5%のDMSOを含有する人工膣液中に溶解したLasofoxifeneによってもまた行った。薬物放出研究は振盪しながら37℃で行われた。1、2、3、4、5、6、および24時間後に、200μlサンプルを外側相から抜き、体積は37℃で平衡化した緩衝液によって置き換えられた。放出された薬物の量をHPLCによって分析した。
【０３３６】
24時間に渡る透析膜からのLasofoxifeneの薬物放出が図3に実証されている。予期された通り、全ての3つの調合物は、コントロールAおよびBと比較して24時間以内ではより低速の持続的な薬物放出を指示した。調合物1、次に調合物2は、最も高速の最も完全なAPI放出を示した。
例5：ゼラチンカプセルとのSNEDDSの適合性の評価
【０３３７】
ゼラチンカプセルとの3つの最も有望なSNEDD調合物の適合性を調べた。カプセルシェルに対する安定性を全ての3つのSNEDDSについて確認した。
【０３３８】
SNEDD調合物をゼラチンカプセルに充填し、室温で少なくとも1週間に渡ってインキュベーションした。続いて、ゼラチンカプセルを調べ、カプセルシェルに対する安定性を確認した。
例6：フレッシュに切除した膣粘膜のSNEDDSの透過研究
【０３３９】
Lasofoxifeneの透過挙動へのSNEDDSの影響を調べるために、フレッシュに切除したウシ膣粘膜に対してpH5.0においてSNEDD調合物について透過研究を行った。それゆえに、0.64cm2の表面積を有するUssing型拡散チャンバーを用い、フレッシュに得られたウシ膣粘膜をチャンバーにマウントした。透過研究をスタートする前に、チャンバーのドナーおよびアクセプターコンパートメントに上に記載されている人工膣液の1.2mLを充填した。続いて、ドナーチャンバー内の溶液を、人工膣液によって1：2希釈したSNEDD調合物によって置き換えた。透過研究を37℃で24時間のインキュベーション期間に渡って行った。加えて、コントロールとして、2%または5%のDMSOを含有する人工膣液中に溶解したLasofoxifeneの輸送を調べた。所定の時点で、アリコート（200μl）をアクセプターチャンバーから抜き、体積分を37℃で平衡化した同じ媒体によって置き換えた。サンプルを氷冷アセトニトリルによって1：1の比で処置して、粘液残渣を除去した。遠心後に、薬物濃度をHPLCによって分析した。先に除去したサンプルについて累積補正をなして、透過した総量を決定した。さらにその上、24時間の透過研究後に、ドナーチャンバー中の薬物の利用可能な量を定量した。
【０３４０】
これらの透過研究の結果は図4および図5に提出されている。透過挙動は24時間の時期に渡って有意に（p＜0.01）変化したが、4時間の透過研究では、コントロールと調合物との間のいかなる有意差も観察され得なかった。その結果、全ての3つの調合物はAPIが組織を透過することを予防した。24時間後に、コントロール溶液は1.033*10-6cm/sという計算されたPapp値を示したが、調合物は3.137*10-7から3.617*10-7cm/sの範囲の計算されたPapp値を示し、組織の透過の予防を明示した。
【０３４１】
さらにその上、24時間の透過研究後に、ドナーチャンバー中の薬物の利用可能な量を決定した。図6は、24時間のインキュベーション後のドナーチャンバーvs.アクセプターチャンバーの溶液中のLasofoxifeneの分布を示している。このデータは、ドナーコンパートメント中の濃度の減少が薬物をSNEDDSに組み込むことによって有意に（少なくともp＜0.01）妨げられ得るということを指示した。
【０３４２】
計算されたPapp値は表16に提供されている。
【表９７】
2019519602.tif 000110
【０３４３】
例7：従来技術o/wクリーム中の溶解および組み込み研究
加えて、Lasofoxifeneを表17に列記されている3つの異なる従来技術o/wクリームに組み込んだ。比較の理由で、かつバックアップ調合物として、Lasofoxifeneを3つの従来技術o/wクリームに組み込んだ：Excipial Hydrocreme、非イオン性親水性クリームDAB、および非イオン性親水性クリームSR DAC。各o/wクリームを、APIの166μg/gおよび500μg/gという2つの異なる濃度で調製した。それによって、2つの異なる濃度によるo/wクリームを調製した。一方では、Lasofoxifeneを従来技術クリームに500μg/gの濃度で追加した。他方では、APIを166μg/gの濃度で組み込み、o/wクリームの3gを投与することによってLasofoxifeneの500μgという適用量をもたらした。
【表９８】
2019519602.tif 000111
【０３４４】
全てのo/wクリームは均質に調製され、分かり易いまたは観察可能な粒子を不含であった。
【０３４５】
薬物装填済みのクリームの安定性を人工膣液について評価するために、それらを37℃で3時間に渡って膣緩衝液とインキュベーションした。3時間以内には、全ての調製したo/wクリームは粘度（consistence）のいかなる変化も実証せず、人工膣液との十分な適合性を指示した。
【０３４６】
さらにその上、Lasofoxifeneを含有するo/wクリームの安定性を加速条件（40℃／75%RH）下において調べた。1ヶ月後に、従来技術クリームは分離もせず、それらはいずれかの他の変改も示さなかった。それゆえに、少なくとも1ヶ月に渡る40℃および75%における十分な安定性が観察され得た。
例8：安定性研究：凍結-融解サイクル
【０３４７】
加えて、ストレス条件下におけるそれらの安定性を評価するために、凍結-融解サイクルを全てのSNEDD調合物（1、2、3、4、5、および6）について行った。それゆえに、Lasofoxifeneの最も高い実現可能量を含有するSNEDDSを調製した。表18に実証されている順序で温度を4から14時間毎に変化させることによって、凍結-融解サイクルを5回実行した。凍結-融解サイクル毎の後に、調合物を遠心し、沈殿について視覚的に検討した。さらにその上、SNEDDSを、37℃で先に平衡化した人工膣液によって1：2の比で希釈して、ナノエマルションの形成を評価した。
【表９９】
2019519602.tif 000112
【０３４８】
調合物を2回の凍結／加熱サイクルに付した。各サイクルは冷凍庫内における-22℃での24時間の凍結と水浴による65℃での24時間の加熱とからなった。各サイクル後に、液滴サイズおよびPDIを決定した。結果は図10Aから10Bおよび11に示されている。0、2、および4時間後の6つの調合物の多分散度指数および標準偏差が表19に与えられている。
【表１００】
2019519602.tif 000113
【０３４９】
全ての調合物は遠心後にいずれかの沈殿を示さなかった。加えて、凍結-融解サイクルはナノエマルションの形成のいずれかの変改に至らなかった。それゆえに、全ての調合物はストレス条件下における十分な安定性を実証するということが結論された。
追加の材料および方法
HPLC定量法
Lasofoxifeneの定量のために、適切なHPLC法がThioMatrixによって開発された。DAD-Detector（Merck）およびHPLCソフトウェア（Merck）を有する日立（商標）のLaChrome Elite（登録商標）によるHPLC系（Merck）を、0.1% TFA：ACN（30：70 v/v）pH=3.0の移動相によって、HPLCに用いた。Lasofoxifene分析のセッティングは次の通りであった：Macherey-Nagel NUCLEOSIL（登録商標）C18, 5μm, 4×125mmカラム、0.6ml/min流量、オートサンプラーを10℃にセットし、カラムオーブンは40℃にセットし、検出は230nmにセットし、注入体積は20μlであり、保持時間は2.8minであり、ランタイムは6minであった。
有機溶媒および界面活性剤中の溶解研究
【０３５０】
第1に、1mgのLasofoxifeneをEppendorfベッセルに秤量し、表20に列記されている500μLの有機溶媒および界面活性剤を追加した。APIの不十分な溶解のケースでは、サンプルを30minに渡って超音波によって処置し、必要な場合には、振盪しながら（300rpm）50℃に加熱した。続いて、サンプルを薬物溶解に関して視覚的に検討した。全体の溶解のケースでは、最大の溶解が達成されるまで薬物濃度を増大させながら実験を繰り返した。加えて、さらなる有機溶媒および界面活性剤を試験した。
【表１０１−１】
2019519602.tif 000114
【０３５１】
SNEDDSのインビトロキャラクタリゼーション
0.5-0.75mlの膣液のみが膣に継続的に存在するので［4］、調製したSNEDD調合物を、50mM酢酸緩衝液pH5.0によって緩衝した2.6mM MgSO4、10.0mM KCl、40.0mMグルコースを含有する人工膣液によって1：2希釈し、ときどき振盪しながら（300rpm）37℃で3時間に渡ってインキュベーションした。もたらされたエマルションを相分離に関して視覚的に検討した。1相をもたらすエマルションについては、750μg/mlのLasofoxifeneを対応するSNEDD調合物に組み込み、溶解に関して視覚的に調べた。APIを含有するもたらされたSNEDDSを常温で平衡化し、少なくとも48時間に渡ってインキュベーションした。遠心後に、SNEDD調合物を薬物溶解に関して再び視覚的に検討した。
統計データ分析
【０３５２】
量はLasofoxifeneの検量線を利用して計算した。LasofoxifeneのPapp（見かけ上の透過係数）は次の等式を用いて計算した：
Papp=Q/A*c*t
【０３５３】
ここで、Pappは見かけ上の透過係数（cm/s）であり、Qはインキュベーション時間の間に透過した総量（μg）であり、AはUssingチャンバーの拡散面積（cm2）であり、cはドナーコンパートメント中の試験化合物の初期濃度（μg/cm3）であり、tは実験の総時間（s）である。
【０３５４】
全ての研究および試験は、少なくとも別様に注意されない限り四重に実施した。統計データ分析はスチューデントt検定を用いてp＜0.05を有意性の最小レベルとして行った。
例9：若い卵巣摘出ラットの膣上皮への化合物の効果-投薬頻度研究
【０３５５】
合計96匹の若い約6-8週齢の雌のSprague Dawleyラットをこのパイロット研究に用いた。ラットを体重によって群あたり6匹（6）かつ16（16）群に無作為化した。動物の90匹（N=90）を卵巣摘出した（OVX）。動物の6匹（N=6）はシャムOVX術を有する。6匹の（6）動物の1群をシャム手術群と併せてOVX術後の第14日に終了した。18匹の（18）動物の3群をビヒクル群と併せてOVX術後のそれぞれ第14日、第17日、または第21日に終了した。投薬レジメンは、望まれるLasofoxifene調合物を含有するカプセル（例えば試験品F-1-L、F-1-H、F-2-L、F-2-H）を簡略な全身麻酔下において膣管内に挿入することによって、OVX後の第14日にスタートした（starting）。
実験手続き
試験品
【０３５６】
次の試験品を使用した：
【表１０１−２】
2019519602.tif 000115
【０３５７】
動物
合計106匹のSD雌ラットを有資格の地元ベンダーに注文し、96匹のラットを研究に入れた。10匹のラットが予備としての用をなす。約6週齢のこれらのラットを、実験のために望まれる年齢に達するまで約1週間に渡ってPharmaLegacyに収容した。
【０３５８】
このプロトコールにおいて動物に適用した手続きはPharmaLegacy Laboratories IACUCによって承認されている。より詳細は下の表21を見よ。
【表１０２−１】
2019519602.tif 000116
【表１０２−２】
2019519602.tif 000117
【０３５９】
受領、健康評価、および馴化
受領時に、動物を開梱し、ケージに入れた。毛、四肢、および開口部の評価を包含するように、健康検査を各動物について行った。各動物は姿勢または動きのいずれかの異常な徴候についてもまた検討した。
環境
【０３６０】
動物はPharmaLegacy Laboratoriesビバリウムにおいて透明なポリカーボネートプラスチックケージ（400mm×240mm×200mm）に収容した；ケージあたり2匹の動物。床敷材料はオートクレーブ済みのコーンコブ床敷（Shanghai MaoSheng Biologic Science & Technology Development Co., Ltd.、中国）であり、これは1週間に2回交換した。研究期間の間に動物を収容した部屋番号は研究記録に詳記した。動物を収容した部屋は、時間あたり10-20回の換気の速度でのフィルター通気を有する施設内のエリアであった。温度は40-70%の相対湿度で（19-26℃）（66-79°F）に維持した。温度および湿度は連続的にモニタリングおよび記録した。照明は12時間の明（08:00-20:00）および12時間の暗の蛍光であった。
食餌および水
【０３６１】
動物はげっ歯類食餌（照射済み、Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd.、中国）へのアクセスを自由に有する。製造者は、PharmaLegacy Laboratoriesが受け取った飼料の各バッチについて分析証明書を供給した。分析証明書はPharmaLegacy Laboratoriesアーカイブに保持された。
【０３６２】
内製のPharmaLegacy Laboratoriesからの水が、研究期間の間は動物にとって自由に利用可能であった。上水供給からの水を濾過し、水浄化系によって滅菌した。水分析は年あたり2回行われ、重金属、硝酸、溶存無機物、総プレートカウント、および大腸菌群の分析を包含した。分析証明書はPharmaLegacy Laboratoriesアーカイブに保持された。
【０３６３】
餌および水中の公知のコンタミナントのレベルはこの研究の目的または実行に干渉しないであろうと予想された。
ケージおよび動物の同定
【０３６４】
固有の番号を各動物に割り振った。処置群への動物の割り当てに先行して、ケージを、研究番号、種／系統、性別、ケージ番号、および動物番号を同定するカードによって標識した。処置群への割り当て後に、ケージを、色分けされておりかつ処置群および上で概説されている情報を同定するカードによって標識した。群割り当ては無作為化記録に記入した。ケージは研究へのいずれかの環境的影響の効果を縮減するようにラック内に階層化した。
外科手術
【０３６５】
動物を1.5-3.0%イソフルランによって麻酔して、外科手術の間の酸素の0.8-1.5リットル流量を実現した。動物を麻酔するときには、アトロピン（0.05mg/kg、s.c.）、ゲンタマイシン（20mg/kg、i.m.）、およびブプレノルフィン（0.05mg/kg、i.m.）を、それぞれ唾液分泌（salivate）を予防すること、抗感染、および鎮痛のために投与した。両側卵巣摘出を下腹部アプローチから行った。皮膚を外科的にクリーニングし、剃毛し、下腹部正中線で切開した。腹部筋肉を切開して腹腔に入った。右の卵巣および子宮角を含有する自由に動ける卵巣周囲脂肪を鉗子によって把持し、体外に出した。子宮角を二重結紮縫合によってファローピウス管から数mm尾方で閉鎖した。卵巣血管をヘモスタットによって圧挫した後に、子宮角の結紮部分と囲まれた卵巣を有する卵巣周囲脂肪とを解剖用ハサミによって切り、離断した。残りの組織をヘモスタットおよび筋肉から解放した。切開部を単縫合によって閉じた。手続き全体を左側に繰り返した。下腹部正中線皮膚切開部を3または4つの縫合クリップによって閉じた。
術後管理
【０３６６】
動物は、外科手術後に、ブプレノルフィン塩酸塩（0.05mg/kg）を包含するがこれに限定されない鎮痛薬とゲンタマイシン（20mg/kg、i.m.）とを受け取った。全ての動物はそれらが意識を取り戻すまでモニタリングされた。動物は、全般的な健康に加えて、毎日の基準でモニタリングされた。全ての動物は疼痛症状が続く場合には継続して鎮痛薬を受け取り；臨床状態と併せて、研究記録に記入した。
群への割り当ておよび処置
【０３６７】
ラットは、体重に基づいてBioBook系（IDBS）による無作為化によって処置群に割り振った。群分けは下の表1に従う。各ラットに、シリンジによって膣管にレディートゥーユース溶液100μLを投薬した。表22は群へのラットの割り当ておよび爾後の処置を示している。
【表１０３】
2019519602.tif 000118
【０３６８】
アノテーション：
群1（N=6）：第0日ビヒクル；OVXの14日後の第0日に100μLでの投薬1回、OVX後の第14日に終了。
群2（N=6）：第3日ビヒクル；OVXの14日後の第0日に100μLでの投薬1回、OVX後の第17日に終了。
群3（N=6）：第7日ビヒクル；OVXの14日後の第0日に100μLでの投薬1回、OVX後の第21日に終了。
群4（N=6）：第0日シャム：シャム手術後の第14日に終了。
群5（N=6）：F-1-L；OVXの14日後の第0日に0.3μg/kg（100μL）での投薬1回、投薬後の第3日に終了。
群6（N=6）：F-1-H；OVXの14日後の第0日に3.0μg/kg（100μL）での投薬1回、投薬後の第3日に終了。
群7（N=6）：F-2-L；OVXの14日後の第0日に0.3μg/kg（100μL）での投薬1回、投薬後の第3日に終了。
群8（N=6）：F-2-H；OVXの14日後の第0日に3.0μg/kg（100μL）での投薬1回、投薬後の第3日に終了。
群9（N=6）：F-1-L；OVXの14日後の第0日に0.3μg/kg（100μL）での投薬1回、投薬後の第7日に終了。
群10（N=6）：F-1-H；OVXの14日後の第0日に3.0μg/kg（100μL）での投薬1回、投薬後の第7日に終了。
群11（N=6）：F-2-L；OVXの14日後の第0日に0.3μg/kg（100μL）での投薬1回、投薬後の第7日に終了。
群12（N=6）：F-2-H；OVXの14日後の第0日に3.0μg/kg（100μL）での投薬1回、投薬後の第7日に終了。
群13（N=6）：F-1-L；OVXの14日および18日後の第0日および第4日にそれぞれ0.3μg/kg（100μL）での投薬2回、投薬後の第7日に終了。
群14（N=6）：F-1-H；OVXの14日および18日後の第0日および第4日にそれぞれ3.0μg/kg（100μL）での投薬2回、投薬後の第7日に終了。
群15（N=6）：F-2-L；OVXの14日および18日後の第0日および第4日にそれぞれ0.3μg/kg（100μL）での投薬2回、投薬後の第7日に終了。
群16（N=6）：F-2-H；OVXの14日および18日後の第0日および第4日にそれぞれ3.0μg/kg（100μL）での投薬2回、投薬後の第7日に終了。
体重
【０３６９】
動物は、到着時に、および処置の経過時間に渡って毎週少なくとも1回、健康評価およびドーズの計算のために秤量した。
臨床観察
【０３７０】
動物は、不健康の徴候と外科手術および処置に対する全般的な反応とについて毎日観察した。正常な健康な外見および挙動からの全ての例外を記録し、標準的なPharmaLegacy Laboratories臨床観察書式に詳記した。
剖検
【０３７１】
全ての動物はCO2によって人道的に屠殺し、膣および子宮湿重量をそれぞれから採取し、約0.5mL血液を血清中コレステロールレベルの分析のために採取した。各子宮および膣を別々に秤量し、組織処理のためにHistology Laboratoryに送る前に少なくとも48時間に渡って10% NBF中に入れた。これらの組織のパラフィンブロックを厚さ約4-8μmに切片化し、1つの切片を全般的な顕微評価のためにH&Eによって染色し、1つの切片を上皮の粘液分泌の算定のためにPASによって染色した。
半定量的算定および組織形態計測
【０３７２】
PAS染色した切片を用いて、0-4スケールでの視覚的概算によって粘液分泌の量を評価した。4が最も高い量に当たる。
【０３７３】
H&E染色した切片を用いて、最小でスライドあたり10個の（10）部位において膣上皮の高さを測定した。スライドの顕微鏡写真は補遺に包含するかまたはDVDディスクに焼いて、最終報告に添えた。
統計
【０３７４】
データはGraphPad Prismソフトウェア（GraphPad Software, Inc.、ラホーヤ、CA、USA）を用いて分析し、平均±SDとして表現している。群同士の差は一元配置分散分析を用いて分析し、有意差が検出された場合には、次にテューキーの多重比較検定をした。P＜0.05を有意に異なると見なした。P＜0.05に代わって*、P＜0.01に代わって**。
結果
湿重量
【０３７５】
卵巣摘出術を受け取った全ての群は、シャム群（群4）のものとは対照的に上昇した体重を有した。低（F-1-L、群5）および高（F-1-H、群6；F-2-H、群8）のF-1およびF-2による処置は、投薬後の第3日に終了したビヒクル群（群2）のものよりも高い重量増加を有した。2回投薬によるF-2-L（群15）を例外として、投薬後の第7日に終了した群からビヒクル群（群3）の間ではいかなる有意差も観察されなかった。図15および表23はそれらの群の体重データに対応する。表29は生の湿重量データを示している。
膣湿重量
【０３７６】
卵巣摘出ラットから剖検時に採取した膣組織の湿重量は、予期された通りシャム（群4）のものよりも有意に軽かった。第3日および第7日の同じ終了日の処置群、すなわちF-1もしくはF-2または低もしくは高ドーズまたは単一もしくは複数投薬レジメンの間では、いかなる有意差もなかった。図16および表24はそれらの群の膣湿重量データに対応する。
子宮湿重量
【０３７７】
剖検の際に測定した子宮組織の湿重量は、全ての卵巣摘出ラットがより低い値を有するということを示した。第3日に終了した群の間では、いかなる有意差も見出されなかった。群16（F-2-H、2回投薬）は、投薬後の第7日に終了したビヒクル群（群3）のものよりも有意に高い重量を有した。図17および表25はそれらの群の子宮湿重量データに対応する。
血中コレステロールレベル
【０３７８】
群間のコレステロールレベルは、群10（F-1-H、投薬後の第7日終了）のものを例外として、群4（シャム）、群12（F-2-H、投薬後の第7日終了）、群15&群16（F-2-L&F-2-H、2回投薬、投薬後の第7日終了）に対して有意には異ならなかった。図18および表26はそれらの群の血中コレステロールレベルデータに対応する。表31は生の血中コレステロールレベルデータを示している。
膣上皮の粘液分泌
【０３７９】
PAS染色によって実証された粘液分泌は、子宮のわずかな染色しか示さなかった。膣上皮では、群13および群14はシャム群（群4）と比較してより大きい粘液分泌スコアを示した。しかしながら、第3日または第7日終了どちらかの同じ条件下においては、種々のレジメン（regiment）で試験品によって処置した卵巣摘出ラットは他と有意には異ならなかった。図19および表27は膣上皮の粘液分泌に対応する。表32は生の膣上皮の粘液分泌データを示している。
膣上皮の厚さ
【０３８０】
形態計測法によって測定した（measure）膣上皮の厚さは群間において有意には異ならなかった。図20および表28はそれらの群の膣上皮厚さデータに対応する。
考察
湿重量
【０３８１】
体重については、全ての卵巣摘出ラットは群4（シャム、第0日終了）のものと比較して重量を増加させた。群2（第3日終了、ビヒクル）は投薬操作に対して反応するように見え、全ての他の群ほど多くは増加しなかった。第3日終了時の体重については、群5（F-1-L、投薬1回、第3日終了）、群6（F-1-H、投薬1回、第3日終了）、および群8（F-2-H、投薬1回、第3日終了）は群2（ビヒクル）よりも多くの重量を増加させた。その後に、全ての群は体重の類似の増加を有した。
【０３８２】
子宮重量については、全ての卵巣摘出ラットは群4（シャム、第0日終了）のものと比較してより少ない湿重量を有した。群5（F-1-L、投薬1回、第3日終了）、G10（F-1-H、投薬1回、第7日終了）、および群16（F-2-H、第0日および第4日投薬2回、第7日終了）は群1（ビヒクル、第0日）のものよりも重い子宮重量を有した。群16（F-2-H、第0日および第4日投薬2回、第7日終了）は群3（ビヒクル、第0日終了）のものよりも重い子宮を有した。
【０３８３】
膣重量について、全ての卵巣摘出ラットは、群16（F-2-H、第0日および第4日投薬2回、第7日終了）を例外として、群4（シャム、第0日終了）と比較してより少ない湿重量を有した。
血中コレステロールレベル
【０３８４】
シャムと比較して、血清中コレステロールレベルへのいかなる有意な効果も観察されなかった。群10で見られた高い血清中コレステロール値は、群の動物の2匹で得られた2つの外れ値が原因であった。高ドーズで与えられたF-2かつ第7日終了（群12）、両方とも2回投薬による低および高ドーズF-1およびF-2かつD7終了（群13-16）は、棒グラフから視覚的に観察して、ビヒクルのもの（群1-3）に対してより低い平均血清中コレステロールレベルを有した。
膣上皮の粘液分泌
【０３８５】
データは、F-1-L（群13）およびF-1-H（群14）が、第0日および第4日に2回与えられたときには、1回与えられた（群5&群6）およびシャム（群4）のものよりも有意に大きい数のPAS陽性染色（粘液分泌）を示す上皮細胞を有するということを指示するように見えた。F-1およびF-2によって処置されかつ第7日に終了した群（群9から16）からの粘液分泌のスコアの平均値は、第7日終了のビヒクルよりも高かったが、統計的有意性を示さなかった。
膣上皮の厚さ
【０３８６】
卵巣摘出ラットの膣上皮の厚さはシャム（群4）のものよりも有意に低かった。第3日または第7日終了どちらかの同じ条件下においては、種々のレジメン（regiment）で試験品によって処置した卵巣摘出ラットは他と有意には異ならなかった。
【０３８７】
総合すると、試験品の効果は群13（F-1-L、2回投薬、かつ投薬後の第7日に終了）および群14（F-1-H、2回投薬、かつ投薬後の第7日に終了）において最もはっきりと示された。
【表１０４−１】
2019519602.tif 000119
【表１０４−２】
2019519602.tif 000120
【表１０４−３】
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【表１０４−４】
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【表１０５−１】
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【表１０５−２】
2019519602.tif 000124
【表１０５−３】
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【表１０６−１】
2019519602.tif 000126
【表１０６−２】
2019519602.tif 000127
【表１０６−３】
2019519602.tif 000128
【表１０７−１】
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【表１０７−２】
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【表１０７−３】
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【表１０８−１】
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【表１０８−２】
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【表１０８−３】
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【表１０９−１】
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【表１０９−２】
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【表１０９−３】
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【表１０９−４】
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【表１１０−１】
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【表１１０−２】
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【表１１０−３】
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【表１１１−１】
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【表１１１−２】
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【表１１１−３】
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【表１１１−４】
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【表１１２−１】
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【表１１２−２】
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【表１１２−３】
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【表１１３−１】
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【表１１３−２】
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【表１１３−３】
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【０３８８】
例10：7および8を与える再調合物
Capmul 907Pの製造の終了が原因で、この界面活性剤の利用可能性は将来は保障され得ない。それゆえに、等しい液滴形成、液滴サイズ、ゼータ電位、および安定性を見せる適切な代替物を含有するSNEDDSを開発することが、この例の狙いであった。
【０３８９】
この研究では、Capmul 907P（HLB=7.5）をほぼ同じHLB値を実証する界面活性剤によって置き換えた。新たに開発したSNEDD調合物を、オリジナル調合物（例えばF-1）に従ってかつやや改変された比で調製した。次では、SNEDDSをナノエマルション形成、液滴サイズ、ゼータ電位、および安定性に関してキャラクタリゼーションし、得られた結果を調合物F-1のデータと比較した。
【０３９０】
それによって、Capmul PG-8 NFおよびCapryol 90はCapmul 907Pの適切な代替品であることが同定され得た。なぜなら、対応するSNEDDSは、人工膣液による1：2の比での希釈後にそれぞれ92.4±10.2nmおよび81.3±1.7nmというほぼ同じ液滴サイズを実証したからである。オリジナル調合物F-1のエマルションの液滴サイズは81.0±6.5nmの範囲であった。全ての3つのナノエマルションは、37℃の雰囲気における3時間のインキュベーション期間後に液滴サイズおよびゼータ電位のほぼいかなる変化も示さなかった。界面活性剤および溶媒の比を変化させることによっては、液滴サイズおよび分布のいかなる改善も達成され得なかった。ゼータ電位に関しては、Capmul 907Pを含有する調合物F-1ならびに新たに開発した調合物7および8は、ゼロ前後のゼータ電位を実証した。調合物7および8では、調合物F-1と同じ濃度の400μg/ml Lasofoxifeneが一度に組み込まれ得、行われた5回の凍結-融解サイクル後であっても十分な可溶性および安定性を実証した。
【０３９１】
総合すると、表33に提出されているように、Capmul 907Pの適切な代替物による膣SNEDD調合物が開発され得た。Capmul 907Pの代わりにCapmul PG-8 NFおよびCapryol 90の使用は、安定なナノエマルションの形成に至った。それゆえに、調合物7（Capmul PG-8 NF）および調合物8（Capryol 90）はさらなるインビボ研究にとって有望なSNEDDSであり得る。
【表１１４】
2019519602.tif 000152
材料
・酢酸アンモニウム（ロット：BCBK6717V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）
・Capmul 907 P（ロット：120516-TMC、Abitec、ジェーンズビル、ウィスコンシン）
・Capmul GMO-50 EP/NF（ロット：140721-6、Abitec、ジェーンズビル、ウィスコンシン）
・Capmul MCM（ロット：080726-7、Abitec、ジェーンズビル、ウィスコンシン）
・Capmul MCM C8（ロット：080707-8、Abitec、ジェーンズビル、ウィスコンシン）
・Capmul PG12 EP/NF（ロット：140903-P、Abitec、ジェーンズビル、ウィスコンシン）
・Capmul PG-8 NF（ロット：070322、Abitec、ジェーンズビル、ウィスコンシン）
・Capmul PG-8-70 NF（ロット：131210-8、Abitec、ジェーンズビル、ウィスコンシン）
・Capryol 90（ロット：3254BM2、Gattefosse、サン＝プリエスト、仏国）
・Capryol PGMC（ロット：3241BM2、Gattefosse、サン＝プリエスト、仏国）
・Cremophor EL（ロット：BCBP4773V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）
・ジメチルスルホキシド（ロット：SZBE2800V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）
・グルコース（ロット：A20136101、Acros Organics、ウィーン、オーストリア）
・Labrofil M1944 CS（ロット：156135、Gattefosse、サン＝プリエスト、仏国）
・Labrofil M2125 CS（ロット：156255、Gattefosse、サン＝プリエスト、仏国）
・Labrofil M2130 CS（ロット：154732、Gattefosse、サン＝プリエスト、仏国）
・Lasofoxifen（Azure Biotech）
・Lauroglycol 90（ロット：3244BM2、Gattefosse、サン＝プリエスト、仏国）
・Lauroglycol FCC（ロット：3219JV1、Gattefosse、サン＝プリエスト、仏国）
・硫酸マグネシウム（ロット：AO19960201、Acros Organics、ウィーン、オーストリア）
・PEG 200（ロット：BCBM0758V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）
・Plurol Oleique CC497（ロット：156007、Gattefosse、サン＝プリエスト、仏国）
・塩化カリウム（ロット：351173748、Roth、カールスルーエ、独国）
・プロピレングリコール（ロット：STBD3558V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）
・塩化ナトリウム（ロット：295230559、Roth；カールスルーエ、独国）
・テトラグリコール（ロット：BCBR4816V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）
方法
Capmul 907Pの代替物によるSNEDDSの調製
【０３９２】
Capmul 907Pの製造は中止されているので、この添加剤の利用可能性は将来は保障され得ない。それゆえに、Capmul 907Pの代替物による膣SNEDDSを開発した。界面活性剤を、表34に列記されているほぼ同じHLB値を実証する添加剤によって置き換えた。最も適切な代替品の利用可能性を保障するために、異なるサプライヤーによって提供される添加剤を用いた。
【表１１５】
2019519602.tif 000153
【０３９３】
第1の改変プロセスでは、SNEDDSを表35に提供されているオリジナル調合物F-1に従って調製した。しかしながら、Capmul 907Pを上に列記されている異なる界面活性剤によって置き換えた。もたらされた親油性混合物を相分離に関して視覚的に検討し、下に記載されるようにエマルション形成に関して試験した。
【表１１６】
2019519602.tif 000154
【０３９４】
第2の改変プロセスでは、Capmul 907Pの2つの可能な代替物：Capmul PG-8 NFおよびCapryol 90を用い、溶媒および界面活性剤を表36に示されている比で組み立てることによって、種々のSNEED調合物を調製した。相分離に関しての親油性混合物の視覚的検討後に、調合物を下に記載されるようにエマルション形成、液滴サイズ、およびゼータ電位に関して調べた。
【表１１７】
2019519602.tif 000155
人工膣液中のこれらのSNEDDSの液滴形成、液滴サイズ、ゼータ電位、および安定性の決定
【０３９５】
新たに開発したSNEDD調合物を、液滴形成、液滴サイズ、ゼータ電位、および安定性に関してキャラクタリゼーションした。それゆえに、親油性混合物を、50mM酢酸緩衝液pH5.0によって緩衝した2.6mM MgSO4、10.0mM KCl、40.0mMグルコースを含有する人工膣液によって1：2希釈し、ときどき振盪しながら（300rpm）37℃で3時間に渡ってインキュベーションした。もたらされたエマルションを相分離に関して視覚的に検討した。1相をもたらすエマルションでは、Lasofoxifeneを対応するSNEDD調合物に組み込み、溶解に関して視覚的に調べた。
【０３９６】
パーティクルアナライザー（Nicomp 380 ZLS Particle Size and Zeta Potential Analyzer）を利用して液滴サイズ分布およびゼータ電位を分析するために、薬物装填済みのSNEDD調合物を、上に記載されているように37℃で先に平衡化した人工膣液によってもう1回1：2希釈した。37℃の雰囲気における3時間のインキュベーション期間後に、液滴サイズ分布およびゼータ電位を再び測定して、それらの安定性に関する徴証を受け取った。結果をCapmul 907P含有調合物F-1の特質と比較した。
安定性研究-凍結-融解サイクル
【０３９７】
ストレス条件下における新たに開発したSNEDDSの安定性および可溶性を評価するために、Capmul 907Pの代わりにCapmul PG-8 NFまたはCapryol 90を含有する2つの調合物について、凍結-融解サイクルを行った。それゆえに、SNEDDSを調製し、Lasofoxifeneを300μg/mlおよび400μg/mlの濃度で組み込んだ。表37に実証されている順序で温度を3から14時間毎に変化させることによって、凍結-融解サイクルを5回実行した。凍結-融解サイクル毎の後に、調合物を遠心し、沈殿に関して視覚的に検討した。加えて、親油性混合物を、37℃で先に平衡化した人工膣液によって1：2の比で希釈して、ナノエマルションの形成を評価した。37℃における3時間のインキュベーション期間後に、形成されたナノエマルションを安定性に関して再び視覚的に検討した。
【表１１８−１】
2019519602.tif 000156
【表１１８−２】
2019519602.tif 000157
統計データ分析
【０３９８】
全ての研究および試験は少なくとも別様に注意されない限り四重に実施した。
結果
Capmul 907Pの代替物によるSNEDDSの調製
【０３９９】
Capmul 907Pなしの代替的な調合物を作出するために、オリジナル調合物F-1に従ってかつ表35および36に示されているようにやや変えられた比で、界面活性剤、溶媒、および適切な代替品を組み立てることによって、種々のSNEDDSを調製した。もたらされた親油性混合物を次に相分離（↓）に関して調べた。さらにその上、調合物を上に記載されているように人工膣液によって1：2の比で希釈し、3時間後に相分離（↓）に関して視覚的に検討した。
【０４００】
表38に列記されているように、Capmul 907Pの代わりにLabrafil M1944 CS、Labrafil M2125 CS、Labrafil M2130 CS、およびPlurol Oleique CC497を含有する親油性混合物では、相分離が観察され得た。4つの代替品Capmul GMO-50 EP/NF、Capmul MCM、Capmul MCM C8、およびLauroglycol FCCのケースでは、対応するSNEDD調合物を人工膣液によって1：2希釈した後に、相分離が検出された。表38では、希釈および37℃でのインキュベーション後にいずれかの相分離なしのSNEDD調合物の代わりの界面活性剤が強調されている（太字および斜体にされている）。
【表１１９】
2019519602.tif 000158
【０４０１】
やや改変された比でCapmul PG-8 NFまたはCapryol 90によって調製したSNEDD調合物に関しては、親油性混合物もナノエマルションも相分離を示さなかった。
人工膣液中のこれらのSNEDDSの液滴形成、液滴サイズ、ゼータ電位、および安定性の決定
【０４０２】
1相をもたらすエマルションでは、400μg/mlのLasofoxifeneを超音波浴を用いて対応するSNEDD調合物に一度に組み込んだ。10000rpmにおける10分間の遠心後に、親油性混合物を溶解に関して視覚的に調べた。各新たに開発したSNEDDSは十分な可溶性を実証した。
【０４０３】
加えて、相分離なしの全ての開発したSNEDD調合物を、パーティクルアナライザーを利用して液滴サイズおよびゼータ電位に関してキャラクタリゼーションした。上に記載されているように、Lasofoxifeneを400μg/mlの濃度で含有する親油性混合物を、37℃で先に平衡化した人工膣液によって1：2の比で希釈した。測定は37℃での短いインキュベーション期間後に行った。結果は表39および40に示されているが、多分散度指数は液滴サイズの分布の尺度である。それ以外に、液滴サイズおよび分布に依存して、ゼータ電位を決定した。しかしながら、ゼータ電位は、液滴サイズおよび多分散度指数に関して不十分な結果のケースでは測定しなかった。
【表１２０】
2019519602.tif 000159
【０４０４】
オリジナル調合物F-1と比較して、Capmul 907Pの代わりにCapmul PG-8 NFを含有する調合物7およびCapryol 90を含有する調合物8は、それぞれ92.4±10.2nmおよび81.3±1.7nmというほぼ同じ液滴サイズ範囲を実証した。ゼータ電位に関して、全ての3つの調合物はゼロ前後のゼータ電位を示した。Capmul PG-8 NFおよびCapryol 90はCapmul 907Pの適切な代替物であるように見えたので、これらの界面活性剤をやや改変された比で含有するSNEDD調合物を調製した。しかしながら、表40に表されているように、添加剤の濃度の変化は、液滴サイズおよび分布のいずれかの改善に至らなかった。
【表１２１】
2019519602.tif 000160
【０４０５】
さらにその上、形成されたナノエマルションの安定性についての印象を手に入れるために、表39の強調されている2つのSNEDD調合物の液滴サイズおよびゼータ電位を、37℃での3時間のインキュベーション期間後に再び測定した。調合物7および8両方、ならびにオリジナル調合物F-1は、表41に示されているように、37℃での3時間のインキュベーション期間後に液滴サイズおよびゼータ電位のほぼいかなる変化も示さなかった。それゆえに、オリジナル調合物F-1に従って調製したCapmul 907Pの代わりにCapmul PG-8 NFを含有する調合物7およびCapryol 90を含有する調合物8は、調合物F-1の適切な代替物であるように見えた。
【表１２２】
2019519602.tif 000161
安定性研究-凍結-融解サイクル
【０４０６】
ストレス条件下における新たに開発したSNEDDSの安定性を調べるために、温度を3から14時間毎に変化させることによって、5回の凍結-融解サイクルを、300μg/mlおよび400μg/ml Lasofoxifeneを含有する調合物7および8について行った。各サイクル後に、安定性およびナノエマルションの形成を試験した。それによって、全ての調合物はストレス条件下における十分な安定性を実証した。なぜなら、いかなる沈殿も遠心後に見られ得ず、ナノエマルションの形成のいかなる変改も観察され得なかったからである。
例11：過酸化物価
【０４０７】
次の添加剤の容器を開けた際に測定した過酸化物価が表42に与えられている。過酸化物価の単位はUSP薬局方に記載されているようにmeq O2/kg（ミリ当量）として測定した（例えば、薬局方のUSP＜401＞に記載されているヨウ素価試験を見よ）。
【表１２３】
2019519602.tif 000162
例12：SNEDDS中のLasofoxifeneの保管安定性についての基礎的な研究
【０４０８】
SNEEDS中のLasofoxifeneの保管安定性についての基礎的な研究を60℃で行い、サンプルをHPLCによって分析した。サンプルは1日に渡るまたは7日に渡るプレインキュベーション時間を有した。SNEDD調合物7（例えば表33を見よ）はフレッシュに調製した。それから、アルゴンを用いる酸素除去後に、抗酸化剤BHTおよびBHA（それぞれ0.05%および2%の濃度）をSNEDD調合物に追加した。続いて、酸素除去を2回目に実施し、BHTまたはBHAを含有するSNEDD調合物を室温で1日に渡って保管した。1日後に、LasofoxifeneをSNEDD調合物に追加して、100μg/mlの濃度を達成した。最終調合物をアルゴンによって処置し、クリンプ法を用いて閉じた。60℃での5および12日の保管期間後に、サンプルをHPLC（高速液体クロマトグラフィー）によって分析した。
【０４０９】
室温での1日のプレインキュベーションによる12日間の基礎的な安定性研究のアウトカムが、BHTまたはBHAを含有するSNEDD調合物について図21に示されている。結果は、この時期に渡って調合物のわずかな分解しかないということを指示している。周囲の酸素が分解への影響を有するかどうかを調べるために、バイアル（開栓）を室温で一晩保管した。バイアルを再び閉じた後に（酸素除去アルゴン処置なし）、バイアルを追加の7および14日間に渡って60℃で保管した。1日のプレインキュベーションによるいかなる酸素除去処置もなしの19日間の基礎的な安定性研究のアウトカムが、調合物（forumalation）について図22に示されている。再び、酸素（oxgyen）の存在下であってもわずかな分解（degredagtion）しか観察されない。
【０４１０】
分解プロセスは完全には阻害され得なかったので、抗酸化剤BHTとのSNEDD調合物のより長いプレインキュベーション時間を包含する別の基礎的な研究を行った。アルゴンを用いる酸素除去後に、抗酸化剤BHT（0.05%、0.5%、および2%の3つの濃度）をSNEDD調合物に追加した。続いて、酸素除去を2回目に実施し、BHTを含有するSNEDD調合物を60℃で7日間に渡って保管した。プレインキュベーション時間後に、LasofoxifeneをSNEDD調合物に追加して100μg/mlの濃度を達成した。60℃での5日の保管期間後に、サンプルをHPLCによって分析した。7日のプレインキュベーションによる5日間の基礎的な安定性研究のアウトカムが図23に示されている。BHTの全ての3つの濃度について、非常にわずかな分解（degredation）しかない。
【０４１１】
調合物7を、室温においてO2なしで14日間に渡ってBHT（0.05%または2%）とプレインキュベーションした。もたらされた調合物を、5および12日間に渡る60℃における基礎的な保管安定性研究に付した（subject）。結果は図25に示されている。
【０４１２】
調合物7を、室温においてO2なしで14日間に渡ってBHT（0.05%または2%）とプレインキュベーションした。もたらされた調合物を、1ヶ月間に渡る25℃または40℃における基礎的な保管安定性研究に付した（subject）。結果は図24に示されている。
【０４１３】
この例では、BHTを有する試験された調合物はBHTなしの対応する調合物よりも安定であった。この例では、BHAを有する試験された調合物はBHAなしの対応する調合物よりも安定であった。
例13：Lasofoxifeneのためのテトラグリコール不含SEDDSの開発
序論
【０４１４】
閉経後の女性の骨粗鬆症の予防および処置のために当初開発された第3世代の選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）Lasofoxifene［Gennari, L., Lasofoxifene: a new type of selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis. Drugs Today (Barc), 2006. 42(6): p. 355-367］は、膣組織へのポジティブなインパクトを示す［Ibe, C. and J.A. Simon, Continuing Medical Education: Vulvovaginal Atrophy: Current and Future Therapies (CME). The Journal of Sexual Medicine, 2010. 7(3): p. 1042-1050］。
【０４１５】
それぞれ4および12ヶ月間に渡って保管されたSEDDS調合物中のLasofoxifeneの安定性研究は、経時的なLasofoxifene濃度の減少を指示した。よって、化学的分解プロセスを回避するための戦略を開発した。エーテルは酸素および光の存在下において過酸化物を形成することが周知であるので、作出されたSEDD調合物7AAを少なくとも2週間に渡って60℃で抗酸化剤ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）とプレインキュベーションした。BHTによるもたらされた調合物はLasofoxifeneの増大した安定性を示した。それでも、テトラグリコールの容器を開けた後に測定された1.55μmolという高い過酸化物価に基づき、テトラグリコール不含調合物は、総過酸化物価を、それによってLasofoxifeneの関係する分解プロセスを、さらに縮減し得る。
予測例
研究設計
【０４１６】
すでに作出されたSEDDS調合物7AA（表43）に実現可能な限り近づくために、テトラグリコールを調合物中のPEG 200などの他のコンポーネントによって置き換える。それゆえに、調合物7AAの他の添加剤の量を然るべく増大させる。調合物7AAは92.4±10.2nmという液滴サイズを実証した。代替的なテトラグリコール不含調合物は類似の液滴サイズを見せるべきである。それゆえに、4時間の時期に渡る人工膣液による希釈後の液滴サイズ分布およびゼータ電位を検討する。さらにその上、新規のSEDD調合物中のLasofoxifeneの可溶性をHPLCによって吟味する。60℃での基礎的な安定性研究後に、Lasofoxifeneの長期安定性研究を25℃および40℃両方で行う。
【表１２４−１】
2019519602.tif 000163
【表１２４−２】
2019519602.tif 000164
材料
【０４１７】
次の材料が本願に記載される研究に用いられる：アセトニトリル（ロット：1498316、Fisher、ウィーン、オーストリア）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ロット：012176575、Roth、カールスルーエ、独国）、Capmul PG-8 NF（ロット：070322、Abitec、ジェーンズビル、ウィスコンシン）、Cremophor EL（ロット：BCBK5166V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）、ジメチルスルホキシド（ロット：SZBE2800V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）、Lasofoxifene（Azure Biotech）、PEG 200（ロット：BCBM0758V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）、プロピレングリコール（ロット：STBD3558V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）、テトラグリコール（ロット：BCBN1446V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）、およびトリフルオロ酢酸（ロット：STDB9271V、Sigma-Aldrich、ウィーン、オーストリア）。
SEDDS中のLasofoxifeneのHPLC分析
【０４１８】
この方法は、Pfizerによる先に記載されたHPLC分析に基づいてThiomatrixによって採用されている［Standard test procedure Pfizer: Assay and identification of Lasofoxifene in Lasofoxifene Tartrate drug substance by reversed phase liquid chromatography］。圧力を維持し残りの調合物コンポーネントを分離するために、プレカラムを利用する。HPLC系Merck、日立のLaChrome Elite、およびHPLCソフトウェアMerckを用いる。Waters Symmetry C18, 5μm C18 4.6×250mmカラムを用いる。プレカラムはSymmetry C18 VanGuardCart 5μ 3.9×5mmである。移動相Aは水：TFA（トリフルオロ酢酸）：水酸化アンモニウム（2000：5：4 v/v/v）pH=3.0であり、移動相Bは水：ACN：TFA：水酸化アンモニウム（200：1800：5：4 v/v/v/v）である。流量は1.0ml/minである。オートサンプラーを4℃に、カラムオーブンを40℃にセットする。検出は230nmにセットし、注入体積は10μlである。ランタイムは48分であり、保持時間は12.5分である。パーセント移動相A対パーセント移動相B（A：B）の勾配はそれぞれ0、5、40、41、および48分において55：45、55：45、30：70、55：45、および55：45である。
0.05% BHTを含有する5つの異なるテトラグリコール不含Lasofoxifene SEDDS調合物の調製およびインビトロキャラクタリゼーション
【０４１９】
テトラグリコールの高い過酸化物価に基づき、代替的な調合物を、表44に示されているように調合物中の他の添加剤の量を増大させることによって開発する。さらにその上、0.05% BHTをSEDDS調合物に組み込む。
【表１２５】
2019519602.tif 000165
4時間の時期に渡る人工膣液による希釈後の粒子サイズ分布およびゼータ電位
【０４２０】
新たに開発したSEDDS調合物を、液滴形成、液滴サイズ、ゼータ電位、および安定性に関してキャラクタリゼーションする。それゆえに、親油性混合物を、50mM酢酸緩衝液pH5.0によって緩衝した2.6mM MgSO4、10.0mM KCl、40.0mMグルコースを含有する人工膣液によって1：2希釈し、ときどき振盪しながら（300rpm）37℃で4時間に渡ってインキュベーションする。もたらされるエマルションを相分離に関して視覚的に検討する。1相をもたらすエマルションについては、Lasofoxifeneを対応するSEDD調合物に組み込み、溶解に関して視覚的に調べる。
【０４２１】
パーティクルアナライザー（Nicomp 380 ZLS Particle Size and Zeta Potential Analyzer）を利用して液滴サイズ分布およびゼータ電位を分析するために、薬物装填済みのSEDDS調合物を、上に記載されているように人工膣液によってもう1回1：2希釈する。37℃の雰囲気における4時間のインキュベーション期間後に、液滴サイズ分布およびゼータ電位を再び測定して、それらの安定性に関する徴証を受け取る。結果を調合物7AAの特質と比較する。
HPLC分析によるSEDDS中のLasofoxifeneの可溶性研究（25μg/mlの最も高い濃度を試験する）
【０４２２】
Lasofoxifeneを、最高で25μg/mlまでの増大していく濃度で、上に記載されている新たに設計したSEDDS調合物中に溶解する。視覚的調査に加えて、Lasofoxifeneの可溶性をHPLCによって決定する。それゆえに、Lasofoxifeneを含有するSEDDS調合物をメタノールによって1：3希釈する。12000rpmでの6minの遠心後に、サンプルを上に記載されているようにHPLCによって分析する。
凍結-融解サイクルの間のSEDDSの安定性
【０４２３】
ストレス条件下における新たに開発したSEDDSの安定性および可溶性を評価するために、凍結-融解サイクルをテトラグリコール不含調合物について行う。温度を3から14時間毎に20℃から-20℃へ変化させることによって、凍結-融解サイクルを5回実行する。凍結-融解サイクル毎の後に、調合物を遠心し、沈殿、人工膣液中の形成された液滴のサイズ分布、および薬物可溶性に関して視覚的に検討する。
60℃における基礎的な保管安定性研究
【０４２４】
基礎的な安定性研究を60℃で行う。1週間後に、LasofoxifeneをHPLCによって分析する。基礎的な安定性研究のアウトカムに基づき、最も安定な調合物を長期安定性研究に用いる。
3ヶ月間の長期（25℃）および加速保管条件（40℃）下における3つの最も有望な調合物の保管安定性研究
【０４２５】
最も有望な調合物の保管安定性研究を、25℃かつ60%RHおよび40℃かつ75%RHで3ヶ月間に渡って行う。1、2、および3ヶ月後に、LasofoxifeneをHPLCによって分析して安定性を決定する。加えて、形成された液滴の人工膣液中におけるサイズ分布を決定する。
考察
【０４２６】
Capmul 907Pは7.5というHLB値を実証する。それゆえに、オリジナル調合物F-1を改変するために、類似のHLB値を有する種々の界面活性剤を用いた。SNEDDのナノエマルション形成、液滴サイズ、ゼータ電位測定、および安定性のアウトカムに基づき、Capmul PG-8 NFを含有する調合物7およびCapryol 90を含有する調合物8が適切であることが同定され得た。実際に、Capmul PG-8 NFおよびCapryol 90両方は5というHLB値を有するモノカプリル酸プロピレングリコールII型である。これらの2つの界面活性剤の間の唯一の違いはそれらの供給者である-Capmul PG-8 NFのケースではAbitec、Capryol 90のケースではGattefosse。それでも、Capryol 90は、Capmul PG-8 NFのケースの0.606の代わりに0.576というPIに見られる、液滴サイズおよび液滴サイズ分布に関するより良好な結果を実証した。それゆえに、Capyrol 90を含有する調合物8は、インビボ研究にとって適切な、膣使用にとって好適な代わりのSNEDD調合物であり得る。
参照
［1］L. Gennari, Lasofoxifene: a new type of selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis, Drugs Today (Barc), 42 (2006) 355-367.
［2］C. Ibe, J. A. Simon, Continuing Medical Education: Vulvovaginal Atrophy: Current and Future Therapies (CME), The Journal of Sexual Medicine, 7 (2010) 1042-1050.
結論
【０４２７】
Lasofoxifeneは閉経後の女性の膣組織へのポジティブなインパクトを有するので、局所的適用のための適切な薬物送達系の開発は高度に需要がある。
【０４２８】
この研究では、ひとたび膣液に接触すると自発的にナノエマルションを形成する異なるSNEDD調合物を上首尾に開発した。Lasofoxifeneを含有するこれらの親油性混合物は、30-130nmの範囲のナノ液滴の充分な形成、持続的な薬物放出、および膣組織の透過の減少を実証した。さらにその上、APIをカプセル化することによって、粘液相互作用が回避され得、ドナーコンパートメント中のより高い薬物量をもたらした。
【０４２９】
このプロジェクトの間には、安定性および濃度の違いをもたらす2つの調製方法を確立した。一方では、Lasofoxifeneを1ステップで親油性混合物に組み込んだ。他方では、第1にPEG 200およびDMSO中にAPIを溶解することによって、SNEDDSを2ステップで調製した。2ステップ調製は750μg/mlというより高い濃度を許した。しかしながら、安定性は48時間よりも多くに渡って保障され得なかった。不十分な安定性の理由は、より不安定な溶媒和シェルの形成であり得る。3つの最も有望なSNEDD調合物（1、2、および3）に、150μg/mlの濃度を1ステップで組み込んだ。薬物の最も高い実現可能量を増大させるために、干渉コンポーネントを交換することとDMSOの体積を増大させることとによって、すでに開発した調合物は改善され得た。
【０４３０】
SNEDD調合物に加えて、Lasofoxifeneを3つの異なる従来技術o/wクリームに組み込んだ。膣使用のための利用可能ないかなる従来技術o/wクリームもないので、それらのクリームはそれらの特性（非イオン性および親水性）が原因で選択した；しかしながら、それらが膣組織について許容されるということは保障され得ない。それでも、全ての添加剤を膣使用に関して「FDA Inactive Ingredients Guide」によってスクリーニングした。非イオン性親水性クリームSR DACのあらゆる添加剤はGuide中に見出された。しかしながら、Excipial Hydrocremeおよび非イオン性親水性クリームDABの全ての添加剤がGuide中に列記されてはいなかった。
【０４３１】
総合すると、インビボ研究にとって適切な膣使用のためのLasofoxifeneの有望な薬物送達系を開発し得た。
【０４３２】
総合すると、持続的な薬物放出プロファイルを実証しかつAPIが膣粘膜を透過することを予防する3つの有望なSNEDD調合物を開発した。
参照
【０４３３】
［1］L. Gennari, Lasofoxifene: a new type of selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis, Drugs Today (Barc), 42 (2006) 355-367.
【０４３４】
［2］C. Ibe, J. A. Simon, Continuing Medical Education: Vulvovaginal Atrophy: Current and Future Therapies (CME), The Journal of Sexual Medicine, 7 (2010) 1042-1050.
【０４３５】
［3］J.V. Pinkerton, F.Z. Stanczyk, Clinical effects of selective estrogen receptor modulators on vulvar and vaginal atrophy, Menopause, 21 (2014).
【０４３６】
［4］A. Bernkop-Schnurch, M. Hornof, Intravaginal drug delivery systems, American Journal of Drug Delivery, 1 (2003) 241-254.
均等物および範囲
【０４３７】
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それと反対に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、1つまたは1つよりも多くを意味し得る。「または」を群の1つ以上のメンバーの間に包含する請求項または記載は、それと反対に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、群メンバーの1つ、1つよりも多く、または全てが所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わる場合には、満足されていると見なされる。本開示は、群の厳密に1つのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わる態様を包含する。本開示は、群メンバーの1つよりも多くまたは全てが所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関わる態様を包含する。
【０４３８】
さらにその上、本開示は、列記されている請求項の1つ以上からの1つ以上の限定、要素、節、および記述用語が別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、および順列を包摂する。例えば、別の請求項に従属するいずれかの請求項は、同じ元の請求項に従属するいずれかの他の請求項に見出される1つ以上の限定を包含するように改変され得る。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群フォーマットで提出されているところでは、要素の各下位群もまた開示されており、いずれかの要素（単数または複数）が群から除去され得る。一般的に、本開示または本開示の側面が具体的な要素および／または特徴を含むと言われるところでは、ある種の本開示の態様または本開示の側面はかかる要素および／または特徴からなるか、または本質的になるということが理解されるべきである。単純の目的のために、それらの態様は本願にいちいち具体的に提示しなかった。用語「含む」、「包含する」、および「含有する」は開放的であることが意図されており、追加の要素またはステップの包含を許可するということもまた注意される。範囲が与えられているところでは、エンドポイントが包含される。さらにその上、別様に指示されないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明瞭に別様に記していない限り、本開示の異なる態様において、述べられている範囲内のいずれかの特定の値または部分範囲を、範囲の下限の単位の1/10までとり得る。
【０４３９】
本願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照し、それらの全ては参照によって本願に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、先行技術のうちに入る本開示のいずれかの具体的な態様は、請求項のいずれか1つ以上から明示的に排除され得る。かかる態様は当業者に公知であると判断されるので、それらは排除が本願に明示的に提示されていない場合であっても排除され得る。本開示のいずれかの具体的な態様は、先行技術の存在に関係するか否かにかかわらず、いずれかの理由でいずれかの請求項から排除され得る。
【０４４０】
当業者は、本願に記載される特定の態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい型通りの実験法を用いて確かめることができるであろう。本願に記載されている本態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されておらず、むしろ添付の請求項に提示されている通りである。当業者は、本明細書の種々の変化および改変が、次の請求項において定義される本開示の趣旨または範囲から外れることなしになされ得るということを了解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ＡＢ】
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【図９ＣＤ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２ＡＢ】
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【図１２ＣＤ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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