(57)【要約】  本発明は、喫煙に関連するニコチン常用癖を含む、常用癖及び／又は物質使用障害を治療するための組成物と方法に関する。特に本発明は、メチラポンなどの低用量のコルチゾール合成阻害剤と、オキサゼパムなどの低用量のベンゾジアゼピンとの組み合わせに関する。本発明の組成物と方法は、動物及びヒトを治療するのに安全かつ有効な医薬組成物と方法を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチラポン又はその医薬的に許容し得る塩とオキサゼパム又はその医薬的に許容し得る塩とを含む組成物であって、物質乱用障害、物質使用障害、又は禁煙の治療に有効な組成物。
【請求項２】
前記組成物が、ヒトの物質乱用障害又は薬物使用障害の治療に有効である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が単位剤形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が経口剤形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が非経口投与用である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が静脈内投与用である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記単位剤形が経口投与用である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記単位剤形が即時放出剤形である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記単位剤形が持続放出剤形である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が約２７０ｍｇのメチラポンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が約５４０ｍｇのメチラポンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が約７２０ｍｇのメチラポンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が約１２ｍｇのオキサゼパムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が約２４ｍｇのオキサゼパムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、（ｉ）約２７０ｍｇのメチラポンと、（ｉｉ）約１２ｍｇのオキサゼパムとを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、（ｉ）約５４０ｍｇのメチラポンと、（ｉｉ）約２４ｍｇのオキサゼパムとを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、（ｉ）７２０ｍｇのメチラポンと、（ｉｉ）約２４ｍｇのオキサゼパムとを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物の有効量を投与することを含む、治療を必要とする患者における物質乱用障害の治療方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物の有効量を投与することを含む、治療を必要とする患者におけるコカイン常用癖の治療方法。
【請求項２０】
前記患者が重度の有害事象を経験しない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が中等度の有害事象を経験しない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が軽度の有害事象を経験しない、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府支援研究
本発明は、米国薬物乱用研究所（National Institute on Drug Abuse）によって授与された米国公衆衛生助成金１Ｒ０１ＤＡ０３０９３２−０１に基づいて政府の支援によってなされた。
【０００２】
本発明は、常用癖、物質使用障害、不安症、うつ病、統合失調症、及び関連する状態（例えば不眠症）などの神経精神障害を含む様々な状態及び障害を治療する方法に関し、より一般的には、神経系及び内分泌系内の異なる組織を標的とする医薬製剤を製造及び使用する方法に関する。本発明はまた、禁煙療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
科学者は何十年にもわたって精神運動刺激薬報酬の神経生物学を研究してきたが、コカイン又はメタンフェタミンの乱用に対するＦＤＡに承認された治療法はまだない。以前の実験室の研究では、ほぼ３０年間にわたって、ストレス、その後の視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系の活性化、及び精神運動刺激薬の補給の関係が注目されてきた。この研究は、低用量のコルチゾール合成阻害剤であるメチラポン（metyrapone）と、ベンゾジアゼピンであるオキサゼパム（oxazepam）との組み合わせが、コカイン及び他の物質使用障害の薬理学的治療候補としての開発をもたらした。実際に、パイロット臨床試験が実施され、この組み合わせがコカイン渇望及びコカイン使用を減少させることが証明された。この効果の根底にある仮説は、メチラポンとオキサゼパムとの組み合わせが、ＨＰＡ系内の活性を低下させることによって、コカイン探索や摂取が減少することであった。それでも、コカインの摂取や探索を一貫して減少させるメチラポンとオキサゼパムの組合せの投与は、血漿コルチコステロン（又はパイロット臨床試験ではコルチゾール）を確実に変化させることができなかった。さらにその後の研究では、この薬剤の組み合わせが副腎摘出ラットにおいて有効であり、これらの効果が副腎のレベルを超えて仲介されなければならないことを示唆している。出てきた仮説は、メチラポンとオキサゼパムとの組み合わせが、前頭前野皮質内側部及び扁桃体における神経活性ステロイド、特にテトラヒドロデオキシコルチコステロンのレベルを上昇させることによって、その効果を生じるというものであった。
【０００４】
ここ数年間、ストレスと、精神運動刺激薬補強における視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系のその後の活性化との、複雑な関係が熱心に研究されてきた（Goeders, 2002, 2007; Majewska, 2002; Winhusen and Somoza, 2001; Sarnyai et al, 2001）。これに関連して、コカイン自己投与に対するＨＰＡ系活性を減弱させる薬物の影響、及び消滅したコカイン探索の薬物及びキュー（きっかけ）誘発性の復活についての研究がなされている（Goeders, 2004, 2007）。
【０００５】
この分野の初期の研究では、ラットの静脈内コカイン自己投与に対するベンゾジアゼピン受容体アゴニストの作用が研究された。このクラスの薬物は、これらが不安症の治療に最も広く処方されている（Uhlenhuth et al., 1995; Baldessarini, 1996）だけでなく、これらの薬物が、血漿コルチコステロン（Keim and Sigg, 1977）、コルチゾール及びＡＣＴＨ（Meador-Woodruff and Greden, 1988; Torpy et al., 1993）をを低下させ、コカイン誘発性の血漿コルチコステロンの上昇を抑制（Yang et al., 1992）することができるために同定された。最初は、クロルジアゼポキシドによる前処理が、静脈内コカイン自己投与を有意に減少させることが報告された（Goeders et al., 1989）。この作用は、単位用量のコカインが増加したときに低下し、クロルジアゼポキシドが補強物質としてのコカインの有効性を低下させることを示唆した。しかしこれらの薬物摂取の減少は、ラットの応答能力の非特異的破壊に起因する可能性があるため、別の研究が行われ、別のベンゾジアゼピン受容体アゴニストであるアルプラゾラム（alprazolam）が、静脈内コカイン提示及び食餌補強の複数のスケジュールで応答するラットで試験された（Goeders et al., 1993）。当初、アルプラゾラムは、食餌とコカインの両方によって維持される応答を低下させた。しかし以後の試験で、食餌に維持される応答に対するアルプラゾラムの鎮静作用に対して急速に耐性が現れたが、コカインの自己投与を低下させるアルプラゾラムの能力に耐性は認められず、ベンゾジアゼピン類の作用が、応答に対する非特異的な作用ではなく、コカイン補強に対する特異的作用に起因する可能性が示唆された。
【０００６】
コカイン自己投与に対するコルチコステロン合成阻害剤の作用に焦点を当てた研究もなされている。メチラポンは、コルチコステロン産生における１１β−ヒドロキシル化反応をブロックして、このホルモンの血漿濃度を低下させる（Haleem et al., 1988; Haynes, 1990）。メチラポンによる前処理は、ラットのコカイン自己投与及び血漿コルチコステロンの、有意な用量依存的低下をもたらした（Goeders et al., 1996）。しかし、再度これらの作用がコカイン補強に特異的であるのか、又はラットの応答能力に対する非特異的な作用の結果であるのかが明確ではないため、この問題に対処するために、追加の試験を行って、今回はケトコナゾールによる前処理後に、食餌提示とコカイン自己投与との複数の交互スケジュールを使用して、この問題を調べた。ケトコナゾールは、広範囲の活性及び低毒性を有する経口抗真菌剤（Sonino, 1987; Thienpont et al., 1979）であり、これはまた、副腎皮質ステロイドの合成における１１β−ヒドロキシル化及び１８−ヒドロキシル化工程も阻害する（Engelhardt et al., 1985）。これらの実験において、ラットは、毎日２時間のセッションの間、食餌補強とコカイン自己投与への１５分間の交互アクセスとを可能にした。ケトコナゾールによる前処理は、食餌補強応答に影響を及ぼすことなく、コカイン自己投与を減少させ、コルチコステロン合成阻害剤が、非特異的運動作用を生じない用量でコカイン補強を低下させることを示唆している。
【０００７】
従って、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト及びコルチコステロン合成阻害剤は、コカイン自己投与を減少させることが証明されている。しかしながら、両方のクラスの薬剤は、コカイン常用癖（コカイン使用障害としても知られている）の治療における有用性を制限する可能性のある副作用を有する。例えば、ベンゾジアゼピン類は乱用の可能性（Chouinard, 2004; Lilja et al., 2001; O'Brien, 2005）があり、これらの薬剤の使用が２次的依存（Wesson and Smith 1985）を引き起こすことが懸念されるため、ベンゾジアゼピン類は通常コカイン副作用の治療法として推奨されていない。コルチコステロン合成阻害剤は副腎不全を生じる可能性があり、これは、特にこのクラスの薬物の有用性を制限することもある。しかしこれらの２つのクラスの薬剤によって生じる副作用の発生率は、用量を減らすことによって緩和され得る。具体的には、多様なメカニズムによりＨＰＡ系に影響を与える薬物を組合せ、これらの薬物を単独で投与した場合に効果のない濃度で供給することにより、コカイン摂取量を減少させながら、有害で望ましくない副作用の可能性を最小限に抑えることができる可能性がある。この理論は、後述の実施例に記載されているように、メチラポンとオキサゼパムとの組み合わせを用いて確認された。
【０００８】
タバコの使用（特に喫煙）は、薬学的治療法がほとんどない世界的な問題である。具体的には、世界中で少なくとも１０億人の喫煙者がいて、その中には、喫煙常用癖に、より詳しくは喫煙により供給されるニコチンに中毒になっている４６００万人のアメリカ人がいる。米国単独での社会への年間コストは約２，９００億ドルであり、これは他の比較可能な常用癖又は薬物使用障害よりも高い。喫煙者の５０％以上が毎年禁煙を試みているが、その成功率は非常に低く約１２％である。現在利用可能な治療法は喫煙者の約１６％のみで成功している。
【０００９】
禁煙治療を目的とした３つの主な製品は、１）ニコチン補充療法、２）経口バレニクリン（varenicline）（Chantix（登録商標）として市販されている）、及び３）経口ブプロピオン（bupropion）（Zyban（登録商標）として市販されている）がある。これらの製品の１年間の禁煙率（quit rate）は、それぞれ１）１４．９％、２）２２．５％、３）１５．５％である。しかし、これらの製品のそれぞれには欠点があり、及び／又は患者に使用を中止させる負の副作用が伴う。従って、現在利用可能な製品に伴う危険性及び副作用を回避する、成功する禁煙治療法の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、一部は、特定の種類の治療薬を組み合わせて使用して、常用癖（例えば、薬物などの物質、又はギャンブルなどの活動に対する常用癖）（物質使用障害としても知られている）を含む様々な神経精神医学障害及び関連障害を治療することができるという発見に基づいている。より詳しくは本発明によれば、メチラポンとオキサゼパムとの組み合わせは、ヒトにおいて安全で耐性が高いことが示されており、従って、ヒトの物質使用障害及び常用癖の安全かつ有効な治療に対する強力な可能性を有する。さらに、これらの薬剤は、ヒトの摂食障害；うつ病；破壊的行動障害（例えば、注意欠陥及び過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの注意欠陥障害）；統合失調症；不安症（例えば、外傷後ストレス障害の状況において経験される不安）；睡眠障害；及び／又は関連する状態又は結果として生じる状態、を治療するために安全に使用される可能性がある。本発明はまた、肥満又は様々な摂食障害を治療又は予防するために使用することができる組成物及び方法も含む。本組成物はまた、ストレス又はストレス関連障害（例えば不安症）に関連する状態と独立して又はこれに関連して起こり得る不眠症の治療又は予防にも使用することができる。より一般的には、これらの状態は、副腎皮質ホルモン過剰症、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系内（例えば、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の変化した調節）又は前頭前野皮質の他の活性、及び／又は交感神経系の過剰活動に関連するものとして説明することができる。
【００１１】
従って本発明は、医薬組成物と、それらが調製され患者に投与（例えば、処方され及び自己投与）される方法とを特徴とする。本明細書中に記載される治療薬は、単一の調製物（例えば、持続放出及び制御放出を生成するように計画され得る単一の錠剤、カプセル剤など）で調製され、経口投与され得る。しかし、本発明はそれに限定されず、治療薬を組み合わせて投与するための例示的な代替物（例えば、溶液を静脈内投与することができる）を以下に詳述する。
【００１２】
正確な調製又は構成にかかわらず、本組成物は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系を標的とする少なくとも１つの活性成分と、前頭前野皮質を標的とする（例えば、前頭前野皮質内のＧＡＢＡＡ受容体を標的とする）少なくとも１つの活性成分とを含む。より詳しくは、本組成物は、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）を阻害；副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を阻害；及び／又はコルチゾールを阻害する、少なくとも１種の第１の活性薬剤を含み得る。例えば薬剤は、下垂体からのＡＣＴＨの放出を刺激するＣＲＨの能力を低下させるか；副腎からのコルチゾールの放出を刺激するＡＣＴＨの能力を低下させるか；又はコルチゾールの合成、分泌、若しくは活性を阻害する、ことができる。例えば本発明の組成物は、任意の特定の機構によってその作用を発揮するものに限定されず、コルチゾール活性を阻害する薬剤は、グルココルチコイド受容体結合についてコルチゾールと競合することにより、及び／又は受容体活性化、二量体化、又はグルココルチコイド応答要素を介する転写シグナル伝達などの下流事象をブロックすることにより、その作用を発揮する。これらの薬剤はまた、ミネラルコルチコイド受容体などの別のタイプの副腎皮質ステロイド受容体に結合する薬剤、及び／又はミネラルコルチコイド受容体結合後に下流の事象を阻害する薬剤であってもよい。
【００１３】
本組成物はさらに、例えばガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の発現又は活性を増加させることにより、ＧＡＢＡを模倣することにより、前頭前野皮質におけるＧＡＢＡ代謝を阻害することにより、及び／又はそうでなければ前頭前野皮質におけるＧＡＢＡシグナル伝達を刺激することにより、前頭前野皮質を標的とする少なくとも１種の第２の活性薬剤を含み得る。上記のように本組成物は、例えば徐放性製剤中の第１及び第２の薬剤自体の物質の物理的組み合わせ（例えば、混合物又は懸濁液中）によって、これらの第１及び第２の薬剤を含有することができる。他の実施態様において本組成物は、共有パッケージ（例えば、第１の活性薬剤を含有する錠剤と第２の活性薬剤を含有する錠剤を、場合により曜日及び／又はその日の時間を記した単一のブリスターパック）で組合せることができる。静脈内投与のための溶液は、第１の薬剤を含む１つの溶液と第２の薬剤を含む１つの溶液とを、同時投与又は連続的投与のための説明書とともに、同様に包装することができる。
【００１４】
特定の実施態様において、本組成物は、以下の表の第１列に列挙された１つ以上のタイプの薬剤、及び第２列に列挙された１つ以上のタイプの薬剤を含むことができる。
【表１】
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【００１５】
これらのタイプの薬剤のいずれか又は両方は、交感神経系中の活性を阻害する薬剤（例えば、プロプラノロール（Inderal（登録商標））などのベータ遮断薬）と組み合わせることができる。第３の薬剤として含めることができるベータ遮断薬及び他の薬剤（例えば抗不安薬）は、さらに後述される。すなわち本組成物又は併用薬物療法は、ベータ−アドレナリン作動性受容体を阻害する（例えば、受容体に結合し、エピネフリンとのその相互作用を阻害することによって）薬剤か、さもなければ抗高血圧薬又は抗不安薬として作用する薬剤を含み得る。
【００１６】
特定の実施態様において、ＣＲＨを阻害する薬剤は、前頭前野皮質中のＧＡＢＡを刺激する薬剤及び交感神経系の活性を阻害する薬剤と組み合わせることができ、ＡＣＴＨを阻害する薬剤は、前頭前野皮質のＧＡＢＡを刺激する薬剤及び交感神経系の活性を阻害する薬剤と組み合わせることができ、コルチゾールを阻害する薬剤は、前頭前野皮質のＧＡＢＡを刺激する薬剤及び交感神経系の活性を阻害する薬剤と組み合わせることができ、副腎皮質ステロイド受容体に結合する１種以上の薬剤は、交感神経系の活性を阻害する薬剤と組み合わせることができる。これらの例示的な実施態様のいずれにおいても、参照された薬剤は、本明細書に記載されているものであり得る（例えば、ＧＡＢＡを刺激する薬剤は、前頭前野皮質においてＧＡＢＡを直接又は間接的に刺激する薬剤；前頭前野皮質におけるＧＡＢＡを模倣する薬剤（例えば、ＧＡＢＡ受容体（例えばＧＡＢＡＡ）アゴニスト）；又はＧＡＢＡ代謝を阻害する薬剤であり得る）。
【００１７】
ＧＡＢＡは、受容体結合後に、阻害されたニューロンを過分極させる阻害性神経伝達物質である。この結合は、直接又は間接的に塩素チャネル及びカリウムチャネルを開かせる。活性化されたイオンチャネル内蔵型受容体はイオンチャネルそのものであり、代謝調節型受容体は、中間のＧタンパク質を介してイオンチャネルを活性化するＧタンパク質共役型受容体である。いずれのタイプの受容体も、ＧＡＢＡを模倣する作用を有する薬剤によって活性化することができ、それによって前頭前野皮質を標的とする。他の薬剤は、ＧＡＢＡ合成を増加させることによって作用することができる。例えば、合成酵素Ｌ−グルタミン酸脱炭酸酵素又はその生物学的に活性な断片又は他の変異体をコードする核酸は、本明細書に記載の方法の利益を受ける可能性が高い患者（例えば、常用癖を有することが証明されたか又は診断された患者（治療に適した他の患者は、本明細書の他の箇所に記載されている））に投与することができる。
【００１８】
他の実施態様において治療組成物は、ＣＲＨを阻害する薬剤、ＡＣＴＨを阻害する薬剤、コルチゾールを阻害する薬剤（又はアドレノコルチコイド受容体に結合する薬剤）、前頭前野皮質中のＧＡＢＡを直接又は間接的に刺激する薬剤、前頭前野皮質中のＧＡＢＡを模倣する薬剤、又はＧＡＢＡ代謝を阻害する薬剤、及び交感神経系の活性を阻害する薬剤、の少なくとも２種又は３種（例えば、２種、３種、又は４種）の組合せであり得る。
【００１９】
文脈から特に別に指定されなければ、用語「薬剤」は、臨床的に有益な方法で（例えば、１つ以上の調整された環境的キューへの患者の曝露後のＨＰＡ系活性化を阻害するために）、標的分子（例えば、薬剤が結合するリガンド又は受容体）又は脳若しくは内分泌系の標的領域に影響を及ぼす任意の物質を指すために広く使用される。例えば、メチラポン（Metopirone（登録商標））などの化合物は「薬剤」と呼ぶことができる。用語「化合物」は、従来の化合物（例えば、有機又は無機の小分子）を指すために使用され得る。「薬剤」はまた、突然変異リガンド又は抗体などのタンパク質又はタンパク質ベースの分子であってもよい。他の有用な薬剤には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はＲＮＡｉを媒介するＲＮＡ分子、及びそれらの送達に使用されるベクターなどの、核酸又は核酸ベースの物質が含まれる。例えば、ＣＲＨに結合するか又は特異的に改変（例えば阻害）する抗体（例えば、ヒト又はヒト化抗ＣＲＨ抗体）、又はＣＲＨをコードするＲＮＡと特異的に相互作用し、その翻訳を阻害する核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）は、ＣＲＨを阻害する「薬剤」と呼ぶことができる。ＣＲＨは、標的とすることができる分子の１つに過ぎない。ＡＣＴＨ、コルチゾール、及びＧＡＢＡは、ＣＨＲに関して本明細書で議論される薬剤のいずれかによって標的化され得る。本発明において有用な化合物には、コルチゾール受容体に結合するものが含まれる。予備的結果は、常用癖のある動物モデルにおいてコルチコステロンが上昇することを示している。
【００２０】
本発明の組成物に有用な薬剤を以下に詳述されるが、ＨＰＡ中のＣＲＨを阻害することができる薬剤には、ＣＲＨ発現を阻害する薬剤（例えば、核酸）；負のフィードバックループに参加することによってＣＲＨ産生又は分泌を阻害する薬剤；ＣＲＨに特異的に結合してこれを阻害する抗体；ＣＲＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＲＨ受容体に結合してシグナル伝達を阻害するか、又は細胞内で作用して、通常ＣＲＨ受容体結合に応答して生成される第２メッセンジャーを阻害する抗体などのタンパク質）；ＣＲＨ又はＣＲＨ受容体の発現、分泌、又は活性を阻害する化合物（例えば小分子）（例えば、ＣＲＨが脳下垂体の同系受容体に結合する能力を阻害する化合物）；及び、ＣＲＨ代謝を促進する薬剤が含まれることに、留意されたい。上記のように、他の薬剤はＡＣＴＨを阻害することができる。例えば、本発明の組成物は、ＡＣＴＨ発現を阻害する薬剤（例えば、核酸）；負のフィードバックループに参加することによってＡＣＴＨ産生又は分泌を阻害する薬剤；ＡＣＴＨに特異的に結合してこれを阻害する抗体；ＡＣＴＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＣＴＨ受容体に結合してシグナル伝達を阻害するか、又は細胞内で作用して、通常ＡＣＴＨ受容体結合に応答して生成される第２メッセンジャーを阻害するタンパク質）；ＡＣＴＨ又はＡＣＴＨ受容体の発現、分泌、又は活性を阻害する化合物（例えば、ＡＣＴＨが副腎中の同系受容体に結合する能力を阻害する化合物）；及び、ＡＣＴＨ代謝を促進する薬剤を含み得る。
【００２１】
ＣＲＨを阻害する薬剤には、［Ｍｅｔ１８、Ｌｙｓ２３、Ｇｌｕ２７、２９、４０、Ａｌａ３２、４１、Ｌｅｕ３３、３６、３８］ＣＲＦ９−４１（これは、アルファヘリカルＣＲＦ（９−４１）と略記され、配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ（配列番号１）を有する）、及びその生物学的に活性な断片又は改変体が含まれる（Rivier et al., Science 224:889, 1984）。ＣＲＨを阻害する別の薬剤は、［Ｄ−Ｐｈｅ１２、Ｎｌｅ２１、３８、（αＭｅＬｅｕ３７）］ＣＲＦ（１２−４１）（これは、Ｄ−Ｐｈｅ  ＣＲＦ１２−４１と略記される）及びその生物学的に活性な断片及び改変体である。ＣＲＨを阻害する他の薬剤には、Astressin（登録商標）；ＣＰ−１５４，５２６；ＮＢ１２７９１４、Antalarmin（登録商標）；ＣＲＡ１０００；ＣＲＡ１００１、及びＡｎｉＡｎｔｉｓａｕｖａｇｉｎｅ−３０が含まれる。また、米国特許第６，３２６，４６３号；第６，３２３，３１２号；第４，５９４，３２９号、及び第４，６０５，６４２号も参照されたい。ＣＲＦから特定のＮ末端アミノ酸残基を欠失させると、ＣＲＦアンタゴニストが産生され、これらのアンタゴニスト（例えば、ＣＲＦ（８−４１）、ＣＲＦ（９−４１）、及びＣＲＦ（１０−４１））は、本発明の組成物及び方法に使用することができることが、当該分野で公知である。ＣＲＦを阻害する環状ペプチドは、米国特許第６，３２３，３１２号に記載されており、本発明の組成物及び方法に使用することができる。
【００２２】
ＡＣＴＨを阻害するために、フィードバック阻害によってＡＣＴＨを阻害するのに充分な量の、又はＡＣＴＨ受容体をダウンレギュレートするのに充分な量のＡＣＴＨを投与することができる。
【００２３】
コルチゾールを阻害する化合物には、メチラポン、ケトコナゾール、及びアミノグルテタミドが含まれる。本明細書中で特に記載されるか及び／又は他の点で当技術分野で知られているものを含む有用な化合物及び他の薬剤は、ＨＰＡ系に沿った任意の点で作用して、直接（例えば標的に結合してそれを阻害することによって）、又は間接的に（例えば、ＨＰＡ系における標的から上流の活性分子を阻害することによって）、コルチゾールの作用をダウンレギュレートすることができる（すなわち、これらは標的（例えばコルチゾールに作用することができる）、
【００２４】
サブスタンスＰアンタゴニスト及びバソプレシン阻害剤もまた、本発明の組成物及び方法において、ＨＰＡ系内の活性を阻害するために使用され得る。サブスタンスＰは、ニューロキニン１受容体に結合する１１アミノ酸の神経ペプチドである。アンタゴニストには、現在化学療法誘発性の吐き気に対して利用可能なAprepitant（登録商標）、及び抗うつ薬でありサブスタンスＰ受容体アンタゴニストであるＭＫ−０８６９が含まれる。［Ｄ−Ａｒｇ１、Ｄ−Ｐｒｏ２、Ｄ−Ｔｒｐ７，９、Ｌｅｕ１１］ＳＰは、サブスタンスＰアンタゴニストとして静脈内投与されている。
【００２５】
エンドカンナビノイド（endocannabinoid）シグナル伝達を増大させる薬剤もまた、ＨＰＡ系の活性を阻害するために使用することができ、本発明の組成物及び方法において有用である。これらの薬剤は、エンドカンナビノイドの発現又は活性を刺激し得るか、又は例えば、エンドカンナビノイドであるか又はこれを模倣し得る（Patel et al., Endocrinol. 145:5431-5438, 2004参照）。本発明は、本明細書に記載の障害及び他の状態に対して、任意の特定の機序によって明確な作用を発揮する薬剤に限定されず、エンドカンナビノイドが脳下垂体後脳からのバソプレッシンの放出を阻害し得ることに留意されたい（Tasker, Endocrinol. 145:5429-5430, 2004)。外因性カンナビノイドはＨＰＡを刺激することが示されているが、少なくとも１つのこのような化合物であるＣＰ５５９４０は、代わりにＨＰＡホルモンのストレス誘発性分泌を減少させることができる（Thomas et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285:285-292, 1998）。
【００２６】
前頭前野皮質においてＧＡＢＡを直接又は間接的に刺激する薬剤は、ＧＡＢＡの合成、放出、又は活性を直接又は間接的に増加させることによって刺激することができる。活性は、例えばＧＡＢＡと同系受容体との相互作用を増強することによって増強することができる。この相互作用を増強するには様々な方法があり、ＧＡＢＡの濃度を増加させること、受容体アゴニストを提供すること、又は受容体結合とシグナル伝達の動力学を変化させることがある。そしてＧＡＢＡ合成を増加させるか又はＧＡＢＡ代謝を阻害することによって、ＧＡＢＡ濃度を増加させることができる。ＧＡＢＡ濃度は、事実上、ＧＡＢＡを模倣する薬剤の投与によっても増加する。間接刺激に関して、前頭前野皮質においてドーパミン作動性又はノルアドレナリン作動性を優先的に上昇させる任意の薬剤（例えば抗うつ薬）が、前頭前野皮質におけるＧＡＢＡに間接的に影響を及ぼす（すなわち刺激する）。ミルタザピン（Mirtazapine ）は、間接的にＧＡＢＡを刺激するために使用することができる抗うつ剤の一例である。アトモキセチン（atomoxetine）は、同様に使用することができる別のタイプの薬剤の例である。ガバペンチン（Gabapentin）（Neurontin（商標））は、ＧＡＢＡの作用を模倣する薬剤の例であり、直接刺激剤にはベンゾジアゼピン（例えば、オキサゼパム（Serax（登録商標）又はクロルジアゼポキシド）、又はアルプラゾラム（alprazolam）（Xanax（登録商標））がある。ムシモール（muscimol）やバクロフェン（baclofen）などの他の有用な薬剤は、それぞれＧＡＢＡＡ又はＧＡＢＡＢ受容体を介してＧＡＢＡを刺激し得る。他のＧＡＢＡアゴニスト又は模倣物には、プロガビド（progabide）、リルゾール（riluzole）、バクロフェン（baclofen）、ビガバトリン（vigabatrin）、バルプロ酸（Depakote（商標））、チアガビン（tiagabine）（Gabitril（商標））、ラモトリギン（lamotrigine）（Lamictal（商標））、フェニトイン（Dilantin（商標））、カルバマゼピン（Tegretol（商標））、及びトピラメート（topiramate）（Topamax（商標）が挙げられる。
【００２７】
用量は以下に詳述されているが、本発明の組成物内で使用される薬剤が、現在知られており患者を治療するために使用されている場合、併用療法で必要な薬剤の少なくとも１つの投与量は、その薬剤が現在かつ典型的に処方されている投与量より少なくてもよい。例えば本組成物が、現在不安症の治療に使用されているベンゾジアゼピンを含む場合、常用癖の治療のために患者に投与される化合物の量は、医師が不安症の治療のために典型的に処方する量より少なくてよい。ある場合には、本発明の組成物内の両方の薬剤の用量は、それらの薬剤の従来の用量よりも少ないであろう。本発明の組成物は特定の利点を有するものに限定されず、低用量製剤を使用する能力は、いくつかの薬剤に伴う副作用ならびに乱用の可能性を低減することができる。一部の患者は、特定の薬剤の特定の投与量に対して多かれ少なかれ感受性であることは、当業界で理解されている。この場合、一般に真実であるように、患者及びその医療提供者は所望の効果について治療を監視することができ、投与量を様々に（例えば経時的に）調整することができる。
【００２８】
本組成物中の化合物の量は変化し得る。例えば患者は、約１〜１０００ｍｇの所定の第１の薬剤と１〜１０００ｍｇの所定の第２の薬剤を、規定の間隔で投与され得る。第３の薬剤が含まれる場合、製剤は１〜１０００ｍｇの第３の薬剤を含み、患者はでこれを投与され得る。例えば患者は、ある時間毎（例えば、約２、４、６、８、１２、又は２４時間毎）に、ある日数毎（例えば、１日１回、１日おきに１回、３日毎に１回）に、又はある週数毎（例えば、週に１回））に、治療することができる。例えば患者は、少なくとも又は約５〜１５００ｍｇ（例えば、少なくとも又は約５、１０、２５、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、１０００、１２５０、又は１５００ｍｇ）の第１の薬剤と、少なくとも又は約５〜５００ｍｇ（例えば、少なくとも又は約１、５、１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００ｍｇ）の第２の薬剤を、１日当たり１〜４回投与され得る。このような体制の下で患者は、少なくとも又は約１０〜６０００ｍｇの第１の薬剤（例えば、少なくとも又は約２５〜１５００ｍｇ、５０〜１２５０ｍｇ、１００〜１２５０ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、２５０〜１０００ｍｇ、５００〜１０００ｍｇ、７５０〜１０００ｍｇ（例えば、約７５０ｍｇ又は約１０００ｍｇ））、例えばメチラポン又はケトコナゾールを投与され得る。同じか又は異なる体制のいずれかの下で患者は、約５〜１００ｍｇの第２の薬剤（例えば、約５〜５０ｍｇ、約５〜４０ｍｇ、約５〜３０ｍｇ、約５〜２０ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０〜５０ｍｇ、約１０〜４０ｍｇ、約１０〜３０ｍｇ、約２０〜５０ｍｇ、約２０〜４０ｍｇ、約２０〜３０ｍｇ、約３０〜５０ｍｇ、又は約３０ｍｇ〜４０ｍｇの第１の薬剤）を投与され得る。上記のように第２の薬剤は、オキサゼパムなどのベンゾジアゼピン類であってもよい。上記のように、適切な投与量は、持続放出製剤から経時的に供給することができ、これは、毎日又は毎週の間隔で投与することができる。特定の製剤又は器具（例えば輸液ポンプ）が使用される場合、患者の介入を必要とせずに、より長期間にわたって投与を進めることができる。
【００２９】
医薬製剤中の薬剤の量は、同じであっても異なっていてもよい（例えば、第１の薬剤と第２の薬剤との比は、少なくとも又は約１００：１、９０：１、８０：１、７５：１、７０：１、６５：１、６０：１、５５：１、５０：１、４５：１、４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、又は約１：１でもよい）。例えば本組成物は、約２５〜５０当量のメチラポンに対して約１当量のオキサゼパム；約１当量のアルプラゾラムに対して約２５〜５０当量のケトコナゾール；約１当量のオキサゼパムに対して約２５〜５０当量のケトコナゾール；約１当量のアルプラゾラムに対して約２５〜５０当量のメチラポン；約２５〜５０当量のＣＰ−１５４，５２６に対して約１当量のムシモール；又は約２５〜５０当量のメチラポンに対して約１当量のムシモールを含み得る。当量は、重量の単位（例えばｍｇ）であり得る。しかし、比は異なっていてもよく、例えば第２の薬剤の量が第１の薬剤の量を超えてもよい（例えば、本明細書に記載される異なる程度だけ）。活性成分の相対的な量はまた、パーセントで表すこともできる。例えば、互いに対して、第２の薬剤の量は第２の薬剤の量の少なくとも約１〜９９％であり得る。交感神経系を阻害するために第３の薬剤が含まれる場合、その薬剤の相対量も、第１及び第２の薬剤に関して変化し得る。例えば、互いに対して、第３の薬剤の量は、第１又は第２の薬剤の量の、少なくとも又は約１〜９９％であり得る。第３の薬剤が本組成物中に含まれ、及び／又は治療処方で使用される場合、これは、第３の薬剤の非存在下で、効力について予測されるか又は必要な量以下の第１及び／又は第２の薬剤のいずれかの使用を可能にする。
【００３０】
以下に詳述される医薬組成物は、担体及び保存剤などの標準的な成分を含み得る。本組成物はまた、活性成分の溶解性を高めるための物質（例えば、ポリエチレングリコール）を含むことができる。典型的には、活性成分は本組成物全体の少量を占めるであろう。例えば、第１、第２、及び／又は第３の薬剤は、医薬組成物の約１〜５０％を構成することができる（例えば、医薬組成物の約１〜４０％、１〜３０％、１〜２０％、１〜１０％、２〜４０％、２〜３０％、２〜２０％、２〜１０％、２〜５％、３〜４０％、３〜３０％、３〜２０％、３〜１０％、３〜５％、４〜４０％、４〜３０％、４〜２０％、４〜１０％、４〜５％、１〜２％、１〜３％、１〜４％、２〜４％、２〜３％、又は３〜４％）。
【００３１】
薬剤が患者の神経系又は内分泌系内の領域を「標的とする」場合、それは患者に利益を与えるようにその領域内の細胞の活性に影響を及ぼす。例えば、患者がある物質又は活動に常用癖になっている場合、その利益は、その物質又は活性との患者の関与の低下であり得る。例えば患者は、治療の無い場合に予測されるより少ない頻度で、又は治療前より小さい程度で、その物質を使用するか、又はその活動を行うであろう。従って利益は、調整された環境的キューがあっても、再発リスクの減少として特徴付けることができる。臨床的利益は、患者がその物質又は活動に対する渇望の減少を報告するであろうという点で主観的であり得る。従って本発明の化合物及び方法は、禁欲を促進し、治療の非存在下で予測されるより長い禁欲期間を促進するために使用することができる。任意の検出可能な改善を達成することは、本組成物及び方法による常用癖の「治療」を構成し、完全な復帰が達成され得るが、治療を構成する必要はない。他の適応症についても同様である。例えば不安関連障害、摂食障害、睡眠障害、統合失調症、又は更年期の不快な症状の場合の検出可能な改善は、治療を構成する。困難の完全な欠如は必要とされていない。
【００３２】
治療の過程でいくつかの事象が生じることは理解されているが、本発明の組成物は、任意の特定の細胞機構に影響を及ぼすものに限定されない。１つの仮説は、常用癖に関して、望ましくない行動（例えば、常用癖性行動）への再発を引き起こすキューは、前頭前野皮質におけるニューロン活性に影響を及ぼすＨＰＡ系の調整された活性化を介して、それらの行動（又は、行動への欲求）を引き起こすことである。より詳しくはＨＰＡ系の調整された活性化は、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、及びコルチゾール（ラットのコルチコステロン）の分泌を増加させ、次にこれらのホルモンは、報酬、判断、及び再発傾向に関連する他の活動に関与する脳領域である前頭前野皮質（ラットの内側前頭前野皮質）中の活性に影響を与える。常用癖を治療するために投与される場合、本明細書に記載の併用療法は、ＨＰＡ系及び／又は前頭前野皮質内の活性を低下させることによって再発の可能性を低減すると考えられる。これは、キューに誘発されたＣＲＨ、ＡＣＴＨ、及び／又はコルチゾールの分泌を、物質へ又は望ましくない行動への常用癖に関連する欲求を誘発するには低すぎるレベルにまで低下させる。これらのホルモン（ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、及びコルチゾール）は前頭前野皮質の活性に影響を及ぼすため、前頭前野の活性も同様に低下する可能性があり、本組成物の第２の薬剤はその低下を促進することができる。
【００３３】
上記のように、本発明の組成物の活性成分は、単一の製剤中に、又はそれらのパッケージングによって組み合わせることができる。従って本発明は、単一の製剤及び／又は２重包装された製剤を、それらの使用のための説明書と共に含むキットを特徴とする。例えば本組成物は、単一の錠剤又はカプセル内で組み合わせるか、又は錠剤間で分割し、摂取すべき日又は時間を示すために任意にマークしたブリスターパック内に入れることができる。
【００３４】
また言及したように本組成物は、様々な化合物（すなわち、物質使用障害を治療するために）又は活動への常用癖を治療するために使用することができる。例えば本組成物は、覚醒剤［覚醒剤使用障害（例えば、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、及び関連覚醒剤）としても知られている］、アヘン剤［アヘン使用障害（例えば、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、及び関連するオピオイド薬）としても知られている］、ニコチン、アルコール、処方薬（例えば、Percodan（登録商標）又はPercocet（登録商標）などの疼痛管理用に処方された薬物）、及び天然に存在する植物由来薬物（例えば、マリファナ、タバコ、その中の依存性薬剤）への常用癖を治療するために使用することができる。メタドンで治療されている患者もまた、本明細書に記載の組成物による治療の候補である。本組成物は、そのような患者がメタドンの使用を減らし、中止することを助けることができる。常用癖性行動に関与する患者を特定し、治療することができる。これらの患者はまた、セックス、又は食べ物への常用癖に苦しんでいる可能性がある。これらの障害のそれぞれにおいて、調整されたキューは、再発を誘発するか又はそれに寄与すると考えられる。
【００３５】
代替的に又はさらに、本明細書に記載の組成物は、ＨＰＡ系活性及び前頭前野皮質を含む他の神経精神障害を治療するために使用することができる。これらには、特に限定されるものではないが、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害、全般性不安障害、及び肥満に関連する不安を含む不安症が含まれる。うつ病に罹患していると診断された患者も治療することができる。これらのうつ病は、特に限定されるものではないが、大うつ病、気分変調、双極性うつ病、病状に関連するうつ病、物質乱用に関連するうつ病に関連する可能性がある。
【００３６】
治療に適した他の状態は、肥満、及びプラダーウィリー症候群を含む様々な摂食障害である。治療に適した他の患者は、統合失調症に罹患している患者；破壊的行動障害を有する患者（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）又はＡＤＨＤ）；更年期を経験している患者；月経周期関連症候群（例えば、ＰＭＳ）に罹患している患者である。治療に適した他の状態は、不眠症及び様々な睡眠障害である。
【００３７】
本発明の１つ以上の実施態様の詳細は、添付の図面及び以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、本発明の説明、図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】ラットにおける静脈内コカイン自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの効果を示す棒グラフである。コカイン注入回数が図１Ａにプロットされており、ベースラインのパーセントとして表される注入回数が図１Ｂにプロットされている。
【図１Ｂ】ラットにおける静脈内コカイン自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの効果を示す棒グラフである。コカイン注入回数が図１Ａにプロットされており、ベースラインのパーセントとして表される注入回数が図１Ｂにプロットされている。
【図２Ａ】ラットにおける３つの異なる用量のコカインの自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの効果を示す棒グラフである。１セッション当たりの注入回数が図１Ａにプロットされており、ベースラインのパーセントとして表される同じ結果が図２Ｂにプロットされている。
【図２Ｂ】ラットにおける３つの異なる用量のコカインの自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの効果を示す棒グラフである。１セッション当たりの注入回数が図１Ａにプロットされており、ベースラインのパーセントとして表される同じ結果が図２Ｂにプロットされている。
【図３】ラットにおける静脈内コカイン自己投与に対するケトコナゾールとアルプラゾラムの組合せの効果を示す棒グラフである。注入回数がプロットされている。
【図４】ラットにおける３つの異なる用量のコカインの静脈内自己投与に対するケトコナゾールとアルプラゾラムの組合せの効果を示す棒グラフである。
【図５】ラットにおける静脈内コカイン自己投与に対するケトコナゾールとオキサゼパムの組合せの効果を示す棒グラフである。注入はベースラインのパーセントとして表されている。
【図６】ラットにおける静脈内コカイン自己投与に対するＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムの組合せの効果を示す棒グラフである。注入はベースラインのパーセントとして表されている。
【図７】ラットにおける静脈内コカイン自己投与に対するメチラポンとアルプラゾラムの組合せの効果を示す棒グラフである。
【図８】ラットにおける静脈内コカイン自己投与に対するムシモールとＣＰ−１５４，５２６の組合せの効果を示す棒グラフである。注入はベースラインのパーセントとして表されている。
【図９】ラットにおける静脈内コカイン自己投与に対するムシモールとメチラポンの組合せの効果を示す棒グラフである。注入はベースラインのパーセントとして表されている。
【図１０】ラットにおける消滅したコカイン探索行動のキュー誘発性復帰に対する、メチラポンとオキサゼパムの組合せの効果を示す棒グラフである。
【図１１】ラットにおける消滅したコカイン探索行動のキュー誘発性復帰に対する、メチラポンの慢性的注入の効果を示す棒グラフである。
【図１２】ラットにおける消滅したコカイン探索行動のキュー誘発性復帰に対する、ＣＰ−１５４，５２６及びオキサゼパムの効果を示す棒グラフである。
【図１３】メチラポンの合成のための合成経路を表す概略図である。
【図１４】コカイン、メチラポン、及びオキサゼパムの薬物動態分析の試験条件及び結果をまとめた表である。
【図１５】実施例２の試験計画及び人口統計を要約した表である。
【図１６】禁煙を含む常用癖の治療法候補としてのメチラポンとオキサゼパムの組合せの安全性及び薬物動態の、単回又は複数回用量増加試験に関連する耐性結果を提供する表である。
【図１７】ＨＰＡ臨床検査値、徴候、及び症状などの安全性結果を詳述するグラフである。具体的には、試験を通してコルチゾールとＡＣＴＨが評価された。一部の被験者はコルチゾール低下を経験したが、誰も試験薬物又は治療の中止を必要とする副腎不全の症状を示さなかった。用量コホート２の１人の被験者は、スクリーニングに対して朝のコルチゾール＞５０％の疾患を経験した。その被験者は無症状であった。試験薬剤は１日（８日目）中止され、その後のＡＣＴＨ刺激試験は十分な副腎応答を示した。翌日に投与を再開し、被験者は試験を完了した。毎日の副腎不全審査チェックリスト（ＡＩＲＣ：Daily Adrenal insufficiency Review Checklist）の応答は、臨床的に有意な徴候又は症状を示さなかった。コルチゾールは投与後２〜４時間で用量依存的に減少したが、翌朝及び１日２回（ＢＩＤ）投与の週の翌朝までに正常に戻った。
【図１８】ベースラインから定常状態までの１日に喫煙したタバコの数の減少が、プラセボよりもメチラポン／オキサゼパム併用治療群において数値的に大きかったことを示す。
【図１９】１２時間のニコチン節制後に、ベースラインから定常状態へのニコチン離脱（ＭＮＷＳ）の変化が、プラセボよりもメチラポン／オキサゼパム併用群において数値的に低かったことを示す。
【図２０】１２時間のニコチン節制後に、ベースラインから定常状態へのタバコ渇望（ＱＳＵ要約書）スコアの変化が、プラセボ群よりもメチラポン／オキサゼパム併用治療群において数値的に低かったことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
表１は、物質乱用障害の治療候補としてのメチラポンとオキサゼパムの組合せの安全性及び薬物動態の、第Ｉ相単回投与試験及び複数回用量増加試験の、試験計画び人口構成をまとめた表である。
【００４０】
表２は、物質乱用障害（物質使用障害としても知られている）の治療候補としてのメチラポンとオキサゼパムの組合せの安全性及び薬物動態の、第Ｉ相単回投与試験及び複数回用量増加試験の安全性（耐性）結果を示す表である。
【００４１】
表３は、物質乱用障害の治療候補としてのメチラポンとオキサゼパムの組合せの安全性及び薬物動態の、第Ｉ相単回投与試験及び複数回用量増加試験のＨＰＡ臨床検査結果、徴候、及び症状を示す表である。
【００４２】
表４は、物質乱用／物質使用障害の治療候補としてのメチラポンとオキサゼパムの組合せの安全性及び薬物動態の、第Ｉ相単回投与試験及び複数回用量増加試験の薬物動態結果を示す表である。
【００４３】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載の組成物及び方法には、常用癖、他の神経精神障害、及び独立した又は関連する状態の治療のための、２種類以上の治療薬が含まれる。製剤に含まれる１種以上の薬剤は、現在利用可能であるが、本明細書に記載される適応症のために現在処方されていない薬剤であってもよい。例えばメチラポンは、副腎の機能不全を診断するために一般的に用いられ、オキサゼパムは、不安症及び関連障害を治療するために使用されるベンゾジアゼピンである。これらの薬物はいずれも、ストレス及びその後のＨＰＡ系の活性化に関連する生理学的システムに影響を及ぼす。あるいは、本明細書の教示に従って、１種以上の薬剤を新たに形成することができる。例えば、発見された標的の配列がわかれば、ＲＮＡｉを媒介するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ分子を産生することができる（本明細書中に記載される「第２の」薬剤のいずれかによって標的化され得るＬｅｔ、ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、ＧＡＢＡ受容体（例えば、ＧＡＢＡＡ又はＧＡＢＡＡ受容体複合体の成分）、又は交感神経系におけるベータアドレナリン受容体）。これらの標的の配列は、ＲＮＡｉを媒介するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びＲＮＡ分子を作製する方法と同様に、当業者に知られているか又は容易に入手可能である。以前から利用可能であっても新たに作られたものであっても、他の有用な薬剤には、本明細書において同定されたリガンド（例えば、ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、又はＧＡＢＡ）に特異的に結合する抗体、又は調整された環境的キューに応答して活性化される受容体（例えば、ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、コルチゾール、又はＧＡＢＡの受容体）が含まれる。薬剤が交感神経系の活性を阻害するために使用される場合、それは、本明細書で提供されるような化合物、又は別のタイプの薬剤であり得る。例えば、ベータアドレナリン受容体又はこれらの受容体に特異的に結合して拮抗する抗体の発現を阻害するために、核酸又は核酸ベースの薬剤を投与することができる。特異的結合に際して、抗体は、受容体結合によって媒介される細胞活性を促進するか又は阻害するために、必要に応じて、結合した物質のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができる。例えばＣＲＨに特異的に結合する抗体はＣＲＨアンタゴニストとして作用することができ、ＧＡＢＡ受容体に特異的に結合する抗体は、ＧＡＢＡ受容体アゴニストとして作用し、ベータアドレナリン受容体に特異的に結合する抗体は、アドレナリンアンタゴニストとして作用し得、グルココルチコイド受容体に特異的に結合する抗体は、コルチゾールを阻害するアンタゴニストとして作用することができるなど。
【００４４】
以前の臨床検査では、ＨＰＡ系が、薬物常用癖（Goeders, Psychoneuroendocrinology 22:237, 1997; Goeders, J. Pharmacol. Exp. Ther. 301:785-789, 2002; Goeders, Psychoneuroendocrinology 27:13-33, 2002; Goeders, Eur. Neuropsychopharmacology 3:435-441, 2003）において重要な役割を果たすことが証明されており、特定の薬剤の組合せ（例えば、メチラポンとオキサゼパムの組合せ）が常用癖の治療に有効であることを示すデータがある（コカイン報酬を減少させることによって証明される）。従って、本発明は、組合わされた治療薬である組成物（例えば、本明細書に記載の神経系及び／又は内分泌系（例えば、ＨＰＡ系及び交感神経系）の領域を標的とする２種又は３種の薬剤の組合せ）と、これらの薬剤を用いて（例えば、本明細書に記載されているように、「第１」薬剤と「第２」薬剤、又は「第１」薬剤と「第３」薬剤を用いて）患者を治療する方法とを、特徴とする。
【００４５】
患者が中毒になっている物質又は活動にかかわらず、中毒の程度は様々であり得る；これは多かれ少なかれ、患者の生活の日常的な出来事に参加したり対処したりする能力に影響を及ぼし、様々な頻度で再発する可能性がある（例えば、患者が稀な再発や、かなり定期的及び／又は頻繁な再発を経験するなど）。
【００４６】
薬剤は、様々な方法で分類することができ、本発明の組成物は、同じ又は異なるタイプの２種以上の薬剤を含むことができる。例えば薬剤は、化合物（例えば、メチラポン及びトピラメート）として；抗体としての突然変異リガンド（例えば、同系受容体に結合するが、活性化しないか、又は完全に活性化するリガンド）などのタンパク質又はタンパク質ベースの分子として；又は、ＲＮＡｉを媒介するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ分子などの核酸又は核酸ベースの物質として、分類することができる。従って本発明の組成物は、２種以上の化合物；２種以上の異なるタンパク質又はタンパク質ベースの分子；又は２種以上の異なる核酸又は核酸ベースの物質を含むことができる。あるいは、本組成物は、２種の異なるタイプの薬剤（例えば、タンパク質及び核酸又は化合物、ならびに抗体又はその活性断片などのタンパク質）を含み得る。患者が治療される方法は、２種以上の化合物；２種以上の別個のタンパク質又はタンパク質ベースの分子；２種以上の異なる核酸又は核酸ベースの物質；又はこれらの種々のタイプの薬剤の組合せ（例えば、タンパク質と核酸）の投与を含み得る。
【００４７】
ＨＰＡ系を標的とする薬剤及び前頭前野皮質を標的とする薬剤のいずれか又は両方は、交感神経系の活性を阻害する薬剤と組み合わせることができる。これらのタイプの薬剤のいずれか又は両方は、ベータ遮断薬（その適切な例は以下に提供される）又は他のタイプの降圧剤及び／又は抗不安薬（例えば、カンジサタンなどのアンギオテンシンＩＩ阻害剤）と組み合わせることができる。第３の薬剤（すなわち、ＨＰＡ系を標的とする薬剤及び／又は前頭前野皮質を標的とする薬剤に加えて使用される薬剤）は抗うつ薬でもよく、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）クラス中の薬剤のいずれかを含む。
【００４８】
有用な化合物：ＨＰＡ系の標的化に有用な薬剤には、メチラポン及びケトコナゾールが含まれる。メチラポンは、副腎皮質ステロイドの合成における１１β−ヒドロキシル化工程を阻害することによりコルチコステロン合成を阻害する（Sonino, hi: Agarwal (Ed), Hormone antagonists, Walter de Gruyter, Berlin, pp 421-429, 1982; Haleem et al., Brain Res. 458, 339-347, 1988; Haynes, In: Gilman et al. (Eds), The Pharmacological Basis of Therapeutics, eighth edition, Pergamon Press, New York, pp. 1431-1462, 1990）。
【００４９】
メチラポンは市販されており、契約製造業者（例えば、製薬会社）によって合成することができる。１つのスキームではメチラポンは、出発物質が紫外線に曝される２工程プロセスで合成することができる（例えば、図１３に示す合成経路参照）。
【００５０】
メチラポン投与の効果は、コルチコステロンの血漿濃度を測定することによって評価することができる。コカイン自己投与に対するコルチコステロン合成阻害剤であるメチラポン及びケトコナゾールの効果も、研究されている（下記参照）。メチラポンによる前処理は、血漿コルチコステロン及び進行中のコカイン自己投与の両方において顕著な用量関連の減少をもたらし、これは、コルチコステロンがコカイン報酬に関与することを示唆した（Goeders et al., Brain Res. 722:145-152, 1996も参照された）。
【００５１】
ケトコナゾールは、真菌疾患の治療に使用される広範囲の活性と低毒性とを有する経口抗真菌剤である（Sonino, In: Agarwal (Ed), Hormone Antagonists, Walter de Gruyter, Berlin, pp 421-429, 1982; Thienpont et al., Experientia 35:606-607, 1979）。この薬物はまた、副腎皮質ステロイドの合成における１１β−ヒドロキシル化及び１８−ヒドロキシル化工程を阻害（Engelhardt et al., Klin. Wochenschr. 63:607-612, 1985）し、グルココルチコイド受容体拮抗薬としても機能し得る（Loose et al., J. Clin. Invest. 72:404-408, 1983）。さらに臨床試験は、ケトコナゾール（ならびにメチラポン）が、標準的な抗うつ剤療法に耐性の高コルチゾール性うつ病の治療に有効であることを示唆した（Ghadirian et al., Biol. Psychiatry 37:369-375, 1995; Murphy et al., J. Clin. Psychopharmacol. 11:121-126, 1991; Wolkowitz et al., Am. J. Psychiatry 150:810-812, 1993）。
【００５２】
ＣＲＨを阻害する薬剤には、［Ｍｅｔ１８、Ｌｙｓ２３、Ｇｌｕ２７、２９、４０、Ａｌａ３２、４１、Ｌｅｕ３３、３６、３８］ＣＲＦ９−４１（これは、アルファヘリックスＣＲＦ（９−４１）と略記され、配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ（配列番号１）を有する）、及びその生物学的に活性な断片又は変種を含む（Rivier et al., Science 224:889, 1984）。ＣＲＨを阻害する別の薬剤は、［Ｄ−Ｐｈｅ１２、Ｎｌｅ２１、３８、（αＭｅＬｅｕ３７）］ＣＲＦ（１２−４１）（これは、Ｄ−Ｐｈｅ  ＣＲＦ１２−４１と略記される）及びその生物学的に活性な断片及び変種である。ＣＲＨを阻害する他の薬剤には、Astressin（登録商標）；ＣＰ−１５４，５２６；ＮＢ１２７９１４、Antalarmin（登録商標）；ＣＲＡ１０００；ＣＲＡ１００１、及びアンチサウバジン３０（Antisauvagine-30）が含まれる。また、米国特許第６，３２６，４６３号；第６，３２３，３１２号；第４，５９４，３２９号も参照されたい。
【００５３】
ＡＣＴＨを阻害するために、フィードバック阻害によってＡＣＴＨを阻害するのに充分な量の、又はＡＣＴＨ受容体をダウンレギュレートするのに充分な量のＡＣＴＨを投与することができる。化合物は、例えば単層培養のラット下垂体前葉細胞を用いる細胞培養アッセイを含む様々なアッセイで、ＡＣＴＨに影響を及ぼす能力について試験することができる（例えば、Endocrinol. 91:562, 1972を参照されたい）。
【００５４】
ＨＰＡ系内の活性を阻害する薬剤には、サブスタンスＰアンタゴニスト（例えば、［Ｄ−Ａｒｇ１，Ｄ−Ｐｒｏ２，Ｄ−Ｔｒｐ７，９，Ｌｅｕ１１］ＳＰ）及びバソプレシンアンタゴニストも含まれる。
【００５５】
上記のように、メチラポン、ケトコナゾール、又はＨＰＡ系を阻害する他の薬剤に加えて、本発明の治療薬は、ＧＡＢＡを標的とすることによって前頭前野皮質を標的とする１つ以上の薬剤を含むことができる。ベンゾジアゼピン類（例えばオキサゼパム）は、その点で有用な薬物の１つのクラスである。ベンゾジアゼピン類は、不安症の薬理学的管理のために最も広く処方される薬物の１つである（Baldessarini, In: Hardman et al. (Eds), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, pp. 399-430, 1996）。コカイン離脱に関連する主要な症状のいくつかは、しばしば、重度の不安、落ち着きのなさと興奮を含む（Crowley, In: Fisher et al. (Eds), Cocaine: Clinical and Biobehavioral Aspects, Oxford University Press, New York, pp. 193-211, 1987; Gawin and Ellinwood, Ann. Rev. Med. 40:149-161, 1989; Tarr and Macklin, Pediatric Clinics of North America 34:319-331, 1987）ため、ベンゾジアゼピン類は、初期段階の離脱中に、これらの陰性症状を緩和するのに有用であり、本明細書に記載されている併用療法に組み込まれたベンゾジアゼピン類は、常用癖との関連でも又は他の事象（例えば、別の神経精神病事象、更年期、又はＰＭＳ）と関連していても、これらの症状及び類似の症状（すなわち、不安、落ち着きのなさ、興奮）を示す患者を治療するために使用することができる。これらの薬物はまた、急性の過量投与後にしばしば痙攣が明らかに現れるため、コカイン中毒に伴ういくつかの医学的合併症の治療のための緊急治療室においても有用である。これらの発作は静脈内ジアゼパム（Valium（登録商標））（Gay, J. Psychoactive Drugs 13:297-318, 1981; Tarr and Macklin, Pediatric Clinics of North America 34:319-331, 1987）で効果的に治療することができ、ジアゼパムは本明細書に記載の併用療法に使用され得る。ベンゾジアゼピン受容体の発現は、当分野で公知の方法を用いて評価することができる。例えば受容体は、［３Ｈ］ＰＫ１１１９５で標識することができる（Javaid et al., Biol. Psychiatry 36:44-50, 1994; see also Chesley et al., J. Clin. Psychiatry 51:404-406, 1990を参照）。以下に記載するデータは、ベンゾジアゼピン類がラットのコカイン補強の特定の局面を媒介することをさらに示唆している。
【００５６】
有用なベンゾジアゼピン類又は前頭皮質を標的とする薬剤には、上記のオキサゼパム、ならびにクロルジアゼポキシド、ミルタザピン、アトモキセチン、ガバペンチン（Neurontin（登録商標））、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ビガバトリン、バルプロ酸（Depakote（商標））、チアガビン（Gabitril（商標））、ラモトリギン（Lamictal（商標））、フェニトイン（Dilantin（商標））、カルバマゼピン（Tegretol（商標））、及びトピラメート（Topamax（商標））が含まれる。
【００５７】
他の有用なベンゾジアゼピン類には、ロラゼパム（Ativan（登録商標））、プラゼパム（Centrax（登録商標））、フルラゼパム（Dalmane（登録商標））、クロナゼパム（Klonopin（登録商標））、クロルジアゼポキシド（Librium（登録商標））、ハラゼパム（Paxipam（登録商標））、テメゼパム（Restoril（登録商標））、クロラザパート（Tranxene（登録商標））、ジアゼパム（Valium（登録商標））、及びアルプラゾラム（Xanax（登録商標））が含まれる。
【００５８】
交感神経系の活性を阻害する薬剤が含まれる場合、その薬剤はベータ遮断薬又は別のタイプの降圧剤であり得る。より詳しくは薬剤は、ソタロール（Betapace（登録商標））、イモロール（Blocadren（登録商標））、カルテロール（Cartrol（登録商標））、カルベジロール（Coreg（登録商標））、ナドロール（Corgard（登録商標））、ナドール／ベンドロフルネタジド（Corzide（登録商標））、プロプラノロール（Inderal（登録商標））、プロプラノロール／ＨＣＴＺ（Inderide（登録商標））、ベタキソロール（Kerlone（登録商標））、ペンブトロール（Levatol（登録商標））、メトプロロール（Lopressor（登録商標））、ラベタロール（Normodyne（登録商標））、アセブトロール（Sectral（登録商標））、アテノロール／ＨＣＴＺ（Tenoretic（登録商標））、アテノロール（Tenormin（登録商標））、チモロール／ＨＣＴＺ（Timolide（登録商標））、メトプロロール（Toprol（登録商標））、ラベタロール（Trandate（登録商標））、ピンドロール（Visken（登録商標））、ビソプロロール（Zebeta（登録商標））、ビソプロロール／ＨＣＴＺ（Ziac（登録商標））、エスモロール（Brevibloc（登録商標））、又はそれらの組み合わせでもよい。
【００５９】
代替的に又はさらに、交感神経系の活性を阻害する薬剤が含まれる場合、それはＳＳＲＩであり得る。現在利用可能なＳＳＲＩ（そのいずれも、又はそのいずれの組合せも、本発明の組成物と方法に使用できる）には、シタロプラム（Celexa（登録商標））、シュウ酸エスシタロプラム（Lexapro（登録商標））、フルボキサミン（Luvox（登録商標））、パロキセチン（Paxil（登録商標））、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、及びセルトラリン（Zoloft（登録商標））が含まれる。
【００６０】
交感神経系を標的とし、抗不安薬として分類され得る他の有用な薬剤は、アンギオテンシンＩＩ阻害剤であり、これらの薬剤には、カンダサルタン（Atacand（登録商標））、エプロサルタン（Teveten（登録商標））、イルベサルタン（Avapro（登録商標））、ロサルタン（Cozaar（登録商標））、テルミサルタン（Micardis（登録商標））、又はバルサルタン（Diovan（登録商標））が含まれる。
【００６１】
ベンゾジアゼピン類は抗不安薬であり、これらは、前頭前野皮質を標的とする薬剤として、及び／又は交感神経系を阻害する薬剤として、本発明の組成物中に組み込むことができる。
【００６２】
本発明は、結晶形態で、粉砕され、ナノ結晶として安定化された形態で、又は非結晶形態で存在しても、本発明の化合物のいずれか（すなわち、併用のために一般的に又は具体的に示唆された任意の化合物）の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物、ならびにプロドラッグ、代謝物、構造類似体、多形体、及び他の医薬的に有用な変異体を特徴とする。これらの他の変種は、例えば以下に詳述するように、化合物（例えばメチラポン）と標的化部分、又は検出可能なマーカー（例えば、化合物を蛍光化合物に結合させるか、又は放射性同位体を取り込んでもよい）を含む複合体でもよい。プロドラッグ形態である場合、化合物は、患者又は培養細胞に投与された後、インビボで（例えば、細胞内で）修飾され得る。修飾された化合物（すなわち、処理されたプロドラッグ）は、本明細書に記載の化合物と同一であってもよく、生物学的に活性であるか、又は臨床的に有益であるのに十分な活性を有するであろう。同じことが代謝物にも当てはまる。所定の化合物は、細胞内で修飾されていても、臨床的に有用な十分な生物学的活性を保持してもよい。
【００６３】
核酸ベースの治療薬：本明細書に記載される状態を治療するのに有用な治療薬は、核酸であってもよい。これらの核酸は、ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、又はコルチゾールの発現を直接又は間接的に阻害することによって、ＨＰＡ系を標的とする第１の薬剤として働くことができ、これらは、ＧＡＢＡを増加させることによって前頭前野皮質を標的とする第２の薬剤として働くことができる。第１及び第２の薬剤のいずれか又は両方が、交感神経系を阻害する第３の薬剤と組み合わせて使用される場合、「第３の」薬剤は、交感神経系内の神経伝達物質又はその同系受容体の発現を阻害する核酸であってもよい（例えば、核酸はベータアドレナリン受容体の発現を阻害することができる）。
【００６４】
核酸は、「単離され」ていても「精製され」ていてもよい（すなわち、核酸がインビボで自然に会合している隣接するフランキング核酸配列又は細胞成分のいくつか又はすべてと、もはや会合していない）。例えば、かつては天然に会合していた細胞、組織、又は生物に関して、治療薬として有用な核酸配列は、少なくとも純度５０％であり得る（例えば、純度６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％）。天然に存在するか又は修飾された核酸配列（例えば、ｃＤＮＡ）が投与される場合、それは天然に存在する遺伝子に関連する５'又は３'非コード配列のいくつかを含み得る。例えば、単離された核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）は、コード配列（例えば、転写されるＤＮＡ配列、又はｍＲＮＡ中のプロモーター又はエンハンサーを生じさせるＲＮＡ配列）に隣接する５'又は３'非コード配列の一部又はすべてを含むことができる。例えば、単離された核酸は、前記核酸が天然に存在する細胞内の核酸分子に自然に隣接する５'及び／又は３'配列の約５ｋｂ未満（例えば、約４ｋｂ未満、３ｋｂ未満、２ｋｂ未満、１ｋｂ未満、０．５ｋｂ未満、又は０．１ｋｂ未満）を含み得る。核酸がＲＮＡ又はｍＲＮＡである場合、これは、これが細胞内で天然に会合している細胞成分を実質的に含まない場合、天然源（例えば組織）又は細胞培養物から「単離」又は「精製」されており、細胞が培養された場合、細胞が培養された細胞成分及び培地から「単離」又は「精製」されている（例えば、ＲＮＡ又はｍＲＮＡが、他の細胞成分又は培養培地の約２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、又はそれ以下を含む形態である場合）。化学的に合成される場合、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）は、その合成に使用される化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まないなら、その核酸は「単離」又は「精製」されている（例えば、核酸は、化学前駆体又は他の化学物質の約２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、又はそれ以下を含む形態である）。
【００６５】
本明細書に記載される本組成物及び方法において有用な核酸は、二本鎖又は一本鎖であってもよく、従って、センス鎖、アンチセンス鎖、又はセンス鎖若しくはアンチセンスの一部（すなわち、断片）のいずれかであり得る。核酸は、標準的なヌクレオチド又はヌクレオチド類似体又は誘導体（例えば、イノシン、ホスホロチオエート、又はアクリジン置換ヌクレオチド）を使用して合成することができ、これは、相補的配列と対合する核酸の能力を変えてヌクレアーゼに抵抗することができる。核酸の安定性又は溶解性は、核酸の塩基部分、糖部分、又はリン酸骨格を改変することによって改変（例えば、改善）され得る。例えば、本発明の核酸は、Toulme (Nature Biotech. 19:17, 2001) 又は Faria et al. (Nature Biotech. 19:40-44, 2001)に教示されているように修飾することができ、核酸のデオキシリボースリン酸骨格を修飾してペプチド核酸（ＰＮＡ; Hyrup et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 4:5-23, 1996参照）を生成することができる。
【００６６】
ＰＮＡは、核酸「模倣物」であり、分子の天然の骨格は偽ペプチド骨格により置換され、４つのヌクレオチド塩基のみが保持される。これにより、低イオン強度の条件下でのＤＮＡ及びＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションが可能になる。ＰＮＡは、例えばHyrup et al.（前述）及びPerry-O'Keefe et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:14670-675)に記載されているような標準固相ペプチド合成プロトコルを用いて合成することができる。本明細書に記載の核酸のＰＮＡは、治療及び診断用途に使用することができる。例えばＰＮＡは、例えば転写又は翻訳停止を誘発するか又は複製を阻害することによって、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス剤又は抗遺伝子剤として使用することができる。
【００６７】
核酸は、患者に投与する前にベクター（例えば、自律複製プラスミド又はウイルス）に組み込むことができ、そのようなベクターは本発明の範囲内である。本発明はまた、本発明の核酸をセンス又はアンチセンス配向で含む遺伝子構築物（例えば、プラスミド、コスミド、及び核酸を輸送する他のベクター）も包含する。核酸は、核酸の発現を促進する調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサー、又は他の発現制御配列、例えばポリアデニル化シグナル）に機能できる形で結合することができる。このベクターは自律的に複製するか、又は宿主ゲノムに組み込むことができ、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、又はアデノ随伴ウイルスなどのウイルスベクターであり得る。さらに調節配列は、存在する場合、核酸の構成的発現又は組織特異的発現を導くことができる。
【００６８】
核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。標的化配列のコード鎖に対して「アンチセンス」は、コード配列に結合する必要はないが、非コード領域（例えば、５'又は３'非翻訳領域）に結合することもできる。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡの翻訳開始部位を囲む領域（例えば、目的の標的遺伝子の−１０〜＋１０領域の間、又はポリアデニル化シグナルの中又はその付近）に対して相補的であり得る。さらに、調節領域（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的化して、標的細胞中の遺伝子の転写を防止する三重らせん構造を形成することによって、遺伝子発現を阻害することができる（一般に、Helene, Anticancer Bioassays Drug Des. 6:569-84, 1991; Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992; 及び Maher, 14:807-15, 1992を参照）。このようにしてうまく標的化することができる配列は、いわゆる「スイッチバック」核酸を作製することによって増加させることができる。スイッチバック分子は、交互の５'−３'、３'−５'の様式で合成され、こうして、二本鎖の最初の一本鎖と塩基対合し、次にもう１つの鎖と塩基対合して、二本鎖の一方の鎖上のプリン又はピリミジンの大きなストレッチの必要性を排除する。
【００６９】
９〜１０（例えば、１２〜１４，１５〜１７，１８〜２０，２１〜２３、又は２４〜２７ヌクレオチド；ｓｉＲＮＡは典型的に２１ヌクレオチドを有する）の少ないヌクレオチドを有する断片は有用なことがあり、本発明の範囲内である。
【００７０】
他の実施態様においてアンチセンス核酸は、通常のｂユニットとは反対に、鎖が互いに平行に走る相補的ＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成するアノマー核酸であり得る（Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15:6625-6641, 1987; またTanaka et al, Nucl. Acids Res. 22:3069-3074, 1994）、あるいは、アンチセンス核酸は、２'−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987）又はキメラＲＮＡ−ＤＮＡ類似体（Inoue et al., FESS Lett. 215:327-330, 1987）を含み得る。
【００７１】
抗体：本組成物中の治療薬として有用な抗体及びその抗原結合断片。これらの抗体は、Ｇクラス（ＩｇＧ）でもよいが、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ抗体も使用することができる。必要とされるのは、抗体が、本明細書に記載の標的に特異的に結合し、その活性を増強するか阻害するかにかかわらず、いくつかの知見に従って、それらが投与される患者に臨床的利益を与える方法で、その標的を改変することである。抗体は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体でもよく、そして用語「抗体」は、抗体全体の抗原結合ドメインであるか、又は全抗体の抗原結合断片を指すために使用される。例えば、有用な抗体は、Ｆｃ部分を欠くことができ；一本鎖抗体でもよく；又は抗体の可変抗原結合ドメインからなる（又は、から本質的になる）断片であってもよい。抗体は、ヒト化されてもよい（例えば、ＣＤＲ移植によって）か、又は完全にヒト抗体でもよい。
【００７２】
抗体を産生する方法は、当技術分野で公知である。例えば、上記のようにヒトモノクローナル抗体は、マウスのものではなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスにおいて生成され得る。これらのマウス（目的の抗原で免疫後）から得られた脾臓細胞は、ヒトタンパク質由来のエピトープに対して特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生するために使用することができる（例えば、国際公開第９１／００９０６号、国際公開第９１／１０７４１号；国際公開第９２／０３９１８号；国際公開第９２／０３９１７号；Lonberg et al., Nature 368:856-859, 1994; Green et al., Nature Genet. 7:13-21, 1994; Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855, 1994; Bruggeman et al., Immunol. 7:33-40, 1993; Tuaillon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724, 1993; 及び Bruggeman et al., Eur. J. Immunol 21:1323-1326, 1991）。
【００７３】
抗体は、可変領域又はその一部（例えばＣＤＲ）が非ヒト生物（例えばラット又はマウス）において生成されたものであってもよい。従って本発明は、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ヒト化抗体、及びヒト以外の生物で生成され、次いでヒトにおける抗原性を減少させるために修飾された（例えば、可変フレームワーク又は定常領域において）抗体を包含する。キメラ抗体（すなわち、異なる部分が異なる動物種に由来する抗体（例えば、ネズミｍＡｂの可変領域とヒト免疫グロブリンの定常領域））は、当分野で公知の組換え技術によって産生され得る。例えば、マウス（又は他の種）モノクローナル抗体分子のＦｃ定常領域をコードする遺伝子を、制限酵素で消化して、マウスＦｃをコードする領域を除去し、ヒトＦｃ定常領域をコードする遺伝子の同等部分をそれに置き換えることができる（欧州特許出願第１２５，０２３号、第１８４，１８７号、第１７１，４９６号、及び第１７３，４９４号参照；また、国際公開第８６／０１５３３号、米国特許第４，８１６，５６７号；Better et al., Science 240:1041-1043, 1988; Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443, 1987; Liu et al., J. Immunol. 139:3521-3526, 1987; Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218, 1987; Nishimura et al., Cancer Res. 47:999-1005, 1987; Wood et al., Nature 314:446-449, 1985; Shaw et al., J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559, 1988; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851, 1984; Neuberger et al., Nature 312:604, 1984; 及び Takeda et al., Nature 314:452, 1984参照）。
【００７４】
本発明の抗原結合断片は、（ｉ）Ｆａｂ断片（すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片）；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ'）２断片（すなわち、ヒンジ領域でジスルフィド結合によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片）；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., Nature 341:544-546, 1989）；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得る。
【００７５】
発現ベクターを使用して、抗体を含む本発明のタンパク質を、エクスビボ（例えば、本発明のタンパク質は、本明細書に記載の発現系からを精製することができる）で、又はインビボ（例えば、生物全体で）で産生することができる。
【００７６】
製剤と投与量：ＨＰＡ系、前頭前野皮質、及び／又は交感神経系を標的とする同定された薬剤は、本明細書に記載の障害又は状態（例えば、常用癖、肥満、心的外傷後ストレス障害、又は関連する状態）のいずれかを予防、治療、又は改善するために、治療上有効用量で、患者に投与することができる。治療上有効な用量とは、障害又は状態の兆候又は症状の少なくとも１つを改善するのに十分な薬剤又は薬剤の組合せの量をいう。
【００７７】
本発明の文脈において有用な薬剤の多くは、他の理由で患者を治療するためにこれまでに使用されている。その投与情報は、入手可能である場合、ここに記載した組合せにおいて薬剤の有効量の決定を助けるのに使用することができる。本明細書に記載の他の障害の１つである常用癖及び／又は関連する状態について患者を治療するために使用される用量は、別の適応症のために以前に使用された用量と同じでもよい。また用量は異なってもよい。例えば、本明細書に記載される併用療法に関連して必要とされる有効投与量は、すでに安全かつ有効であると証明された量よりも少なくてもよい。
【００７８】
本明細書に記載の薬剤の毒性及び治療効力は、必要に応じて、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的方法によって決定することができる。例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に対して治療的に有効な用量）を決定するために、げっ歯類及び非ヒト霊長類などの実験動物を使用することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０：ＥＤ５０比として表すことができる。典型的には治療指数の大きい化合物が好ましい。
【００７９】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量の範囲を確立するのに使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくは毒性がほとんど又は全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される投与形態及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療有効用量は、まず細胞培養アッセイから予測することができる（例えば、核酸、核酸ベースの薬剤、又は抗体などのタンパク質が、それが阻害（又は刺激）することを目的とするリガンド又は受容体の発現又は活性を阻害（又は刺激）するか否かを決定するために計画されるアッセイ）。
【００８０】
細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大の半分の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための用量を、動物モデルで決定することができる。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量（例えば、治療有効量）をより正確に決定するために使用し得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【００８１】
薬物常用癖の治療における最大の懸念の１つは、高い再犯率である。この現象は、薬物摂取が再発する傾向の広く認められている前臨床モデルである復帰中の動物において試験することができ、復帰の動物モデルを用いて、本明細書に記載の薬剤の有効量をさらに決定及び定義することができる。例えば動物は、安定した薬物摂取が維持されるまで薬物を自己投与するように教えられ、次に長期の消滅訓練又は禁欲に供される。消滅の基準が満たされた後、又は特定の禁欲期間が経過した後、以前に薬物注入の供給に関連した操作子に応答する特定の刺激の能力は、薬物探索の尺度とみなされる。この薬物探索行動の復帰は、ラット及びサルで薬物自体の注射を開始することによって（Stewart, J. Psychiatr. Neurosci. 25:125-136, 2000）、又はラットで短時間の間欠的な電気足ショックへの曝露によって誘発され得る（Shaham et al., Brain Res. Rev. 33:13-33, 2000; Stewart, J. Psychiatr. Neurosci. 25:125-136, 2000）。自己投与薬物に対する急性の再曝露（de Wit, Exp. Clin. Psychopharmacol. 4:5-10, 1996）及びストレスへの曝露（Shiffman and Wills, Coping and Substance Abuse, Academic Press, Orlando, 1985; Lamon and Alonzo, Addict. Behav. 22:195-205, 1997; Brady and Sonne, Alc. Res. Health 23:263-271, 1999; Sinha, Psychopharmacol. 158:343-359, 2001; 及び Sinha et al., Psychopharmacol. 142:343-351, 1999）、又は単純にストレス関連イメージの提示（Sinha et al., Psychopharmacol. 158:343-359, 2000）もまた、ヒトにおける薬物探索に対する再発を誘発する有力な事象として特定されている。
【００８２】
下記の試験では、他の行動に非特異的な衰弱作用を引き起こすことなく、コカインの自己投与を減少させるメチラポンとオキサゼパムのそれぞれの用量が最初に見出された。次に、コカインの自己投与又は他の観察可能な行動に影響を及ぼさない各薬物の用量（すなわち無効用量）が見出されるまで、用量を半分に減らした。次に２つの薬剤の無効用量を組み合わせて、コカインの自己投与を減らした。このことは、２つの薬物が異なるメカニズムによってその効果を生じるが、効果は相加的であることを示唆している。従って、異なるメカニズムによってＨＰＡ系に影響を及ぼす薬物を組み合わせることにより、コカイン報償に対して相加的又は相乗的な効果が得られるようである。さらに、これらの薬物が単独で投与された場合に影響を及ぼさない濃度でこれらの薬物を組み合わせることにより、これらの化合物と関連し得る毒性副作用の可能性（例えば、メチラポンによる血漿コルチゾールの過剰な減少、及びベンゾジアゼピン類の乱用傾向）を最小限に抑えることができる。従って、本発明の組成物は治療薬の組み合わせを含むことができ、その一方又は両方は、単独で投与された場合に効果を達成するために必要とされる用量レベルよりも低い用量レベルで存在し、用量は相加的であり得る。
【００８３】
本発明に従って使用される医薬組成物は、１種以上の生理学的に許容し得る担体又は賦形剤を用いて、任意の従来の方法で製剤化することができる。従って、化合物及びその生理学的に許容し得る塩及び溶媒和物を含む薬剤は、経口又は非経口投与による投与のために製剤化することができる。
【００８４】
経口投与の場合、医薬組成物は、従来の手段によって、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロース、又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬的に許容し得る賦形剤を用いて調製された錠剤又はカプセルの形態を取ることができる。錠剤は、当技術分野で公知の方法によって被覆することができる。経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ、又は懸濁液の形態をとることができ、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することができる。このような液体調製物は、従来の手段によって、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、又は分画植物油）；及び防腐剤（例えば、メチル若しくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、又はソルビン酸）などの医薬的に許容し得る添加剤を用いて調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤、及び甘味剤を含むことができる。
【００８５】
経口投与のための調製物は、活性化合物（本明細書では「治療薬」と呼ぶことができる）の制御放出をもたらすように適切に配合することができる。
【００８６】
化合物（例えば、有機小分子）を含む薬剤は、注射（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）による非経口投与のために配合することができる。注射用製剤は、防腐剤を加えた単位剤形（例えば、アンプル又は複数投与容器）で提供することができる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）で復元するための粉末形態であってもよい。
【００８７】
上記した製剤に加えて、薬剤はまたデポー製剤として配合することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば薬剤は、適切なポリマー又は疎水性材料を用いて（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として配合することができる。
【００８８】
本組成物はまた、鼻内、局所、及び粘膜投与（例えば、舌下投与）を含む他の投与経路用に配合することもできる。
【００８９】
本組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含むことができるパック又はディスペンサー器具中に提供することができる。パックは、例えばブリスターパックなどの金属又はプラスチックホイルを含むことができる。パック又はディスペンサー器具は、投与のための説明書を添付することができる。種々の提示形態（例えば、パック及びディスペンサーによる提示）は、本発明の範囲内である。
【００９０】
アンチセンス核酸を含む核酸も全身投与することができ、もしそうであれば、ＨＰＡ系、前頭前野皮質、及び／又は交感神経系内の、選択された細胞を標的とするように修飾することができる。例えば、アンチセンス核酸は、細胞表面受容体又は標的細胞タイプに関連する他の成分に特異的に結合する抗体又は他のタンパク質（例えば、受容体リガンド）に連結され得る。同様に核酸は、細胞膜（例えば、Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:6553-6556, 1989; Lemaitre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:648-652, 1987; and WO 88/09810；及び国際公開第８８／０９８１０号参照）、又は血液脳関門（例えば、国際公開第８９／１０１３４号参照）を通過するそれらの輸送を促進する薬剤を含むことができる。さらに、核酸はインターカレート剤（Zon, Pharm. Res. 5:539-549; 1988）で修飾することができる。アンチセンス核酸もまた、本明細書に記載のベクターを用いて細胞に供給することもできる。アンチセンス核酸の十分な細胞内濃度を達成するために、強力なプロモーター（例えば、ストロングｐｏｌ  ＩＩ又はｐｏｌ  ＩＩＩプロモーター）を有するベクター中でそれらを発現させることができる。
【００９１】
特定の実施態様において、本発明は、ＨＰＡ系を標的とする第１の薬剤と、前頭前野皮質を標的とする第２の薬剤とを含む医薬組成物を特徴とする。第１の薬剤は、ＣＲＨを阻害し、ＡＣＴＨを阻害し、及び／又はコルチゾールを阻害する薬剤であってもよく、そして第２の薬剤は、ＧＡＢＡの発現、分泌、又は活性を上昇させる薬剤、ＧＡＢＡ模倣物、及び／又はＧＡＢＡ代謝を阻害する薬剤であってもよい。第１の薬剤及び／又は第２の薬剤のいずれかは、化合物であり得る。例えば、第１の薬剤は、メチラポン（Metopirone（商標））又はケトコナゾール（Nizoral（商標））又はその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、若しくは多形体であり得る。第２の薬剤は、ベンゾジアゼピン（例えば、オキサゼパム又はクロルジアゼポキシド）、又はその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、若しくは多形体であり得る。第２の薬剤はまた、ミルタザピン（mertazapine）又はアトモキセチン（atmomoxetine）、又はその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、若しくはそれらの多形体であり得る。別の有用な第２の屋は、ガバペンチン（Neurontin（商標））又はその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、若しくは多形体であるか、又はムシモールもしくはバクロフェン、又はそれらの塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造類似体若しくは多形体である。追加の有用な第２の薬剤は、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ビガバトリン、バルプロ酸（Depakote（商標））、チアガビン（Gabitril（商標））、ラモトリジン（Lamictal（商標））、フェニトイン（Dilantin（商標））、カルバマゼピン（Tegretol（商標））、及びトピラメート（Topamax（商標））、又はそれらの塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、若しくは多形体である。どの医薬組成物も、経口投与用又は静脈内投与用に配合することができる。単位用量における第１薬剤の量又は第２薬剤の量は、同じ単位用量を必要とする患者に対して現在又は典型的に処方される第１薬剤又は第２薬剤の量より少なくてもよい。薬剤を組み合わせることにより、現在一般的に処方されている投与量から予測されるよりも少ない投与量でそれらを投与することができる。例えば医薬組成物は、約５〜６０ｍｇのオキサゼパムと約２５０〜１０００ｍｇのメチラポン（Metopirone（商標））を単位剤形で含むことができる。これらの組成物のいずれも、交感神経系の活性を阻害する第３の薬剤をさらに含むことができる。第３の薬剤は、ベータ遮断薬［ソタロール（Betapace（登録商標））、イモロール（Blocadren（登録商標））、カルテロール（Cartrol（登録商標））、カルベジロール（Coreg（登録商標））、ナドロール（Corgard（登録商標））、ナドール／ベンドロフランエタジド（Corzide（登録商標））、プロプラノロール（Inderal）、プロプラノロール／ＨＣＴＺ（Inderide（登録商標））、ベタキソロール（Kerlone（登録商標））、ペンブトロール（Levatol（登録商標））、メトプロロール（Lopressor（登録商標））、ラベタロール（Normodyne（登録商標））、アセブトロール（Sectral（登録商標））、アテノロール／ＨＣＴＺ（Tenoretic（登録商標））、アテノロール（Tenormin（登録商標））、チモロール／ＨＣＴＺ（Timolide（登録商標））、メトプロロール（Toprol（登録商標））、ラベタロール（Trandate（登録商標））、ピンドロール（Visken（登録商標））、ビソプロロール（Zebeta（登録商標））、ビソプロロール／ＨＣＴＺ（Ziac（登録商標））、またはエスモロール（Brevibloc（登録商標））］、または他の抗不安薬化合物（例えば、シタロプラム（Celexa（登録商標））、シュウ酸エスシタロプラム（Lexapro（登録商標））、フルボキサミン（Luvox（登録商標））、パロキセチン（Paxil（登録商標））、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、またはセルトラリン（Zoloft（登録商標））などのＳＳＲＩであり得る。抗不安薬化合物または薬剤は、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（例えば、カンダサルタン（Atacand（登録商標））、エプロサルタン（Teveten（登録商標））、イルベサルタン（Avapro（登録商標））、ロサルタン（Cozaar（登録商標））、テルミサルタン（Micardis（登録商標））、又はバルサルタン（Diovan（登録商標））でもよい。
【００９２】
出荷、貯蔵、及びその後の希釈に適した濃縮組成物も本発明の範囲内である。
【００９３】
上記の医薬組成物は、以下に記載されているもので、以下の使用目的（例えば、医薬品の調製における使用、及び／又は本明細書に記載の障害又は状態を治療するための医薬の調製における使用）のものを含む、本明細書に記載の方法で使用することができる。
【００９４】
治療方法：上記のように、本明細書に記載の組成物を使用して、ＨＰＡ系における異常な活性に関連する障害を患っている患者を治療することができる。この治療方法は、様々な工程を含むことができ、そのうちの１つは、治療を必要とする患者の特定を含むことができる。医師は、常用癖及び／又は本明細書に記載されている他の状態に罹患している疑いのある患者を、十分に検査及び診断することができる。選択的になされた診断の後、医師は、治療有効量の本組成物（例えば、ＨＰＡ系を標的とする第１の薬剤と前頭前野皮質を標的とする第２の薬剤とを含む医薬組成物）を処方することができる。患者は、アルコール、化学覚醒剤、処方箋（又は処方された）鎮痛剤、又は天然に存在する植物由来薬物などの物質に対する常用癖を有するか、又は有すると診断され得る。化学覚醒剤は、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、又は結晶性メチルアンフェタミン塩酸塩、又はメチルフェニデートであり得る。特定の薬物の類似体が習慣性である場合、それらの類似体に対する常用癖も治療することができる。
【００９５】
この薬剤は、バルビツール酸塩（例えば、チアミル（Surital（登録商標））、チオペンタール（Pentothal（登録商標））、アモビリタール（Amyta（登録商標））、ペントバルビタール（Nembutal（登録商標））、セコバルビタール（Seconal（登録商標））、トゥイナル（アモバルビタール/セコバルビタール併用製品）、ブタルビタール（Fiorina（登録商標））、ブタバルビタール（Butisol（登録商標））、タルブタール（Lotusate（登録商標））、アプロバルビタール（Alurate（登録商標））、フェノバルビタール（Luminal（登録商標））、メフォバルビタール（Mebaral（登録商標））、又はアヘン（ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン）でもよい。
【００９６】
天然に存在する植物由来の薬物には、マリファナやタバコが含まれる。本明細書に記載の組成物は、一般的にはこれらの物質及び／又はその中のより特定の成分（例えば、たばこのニコチン）を常用する患者を治療するために使用することができる。常用癖はまた、ギャンブル、セックス、又は性的活動、又は過食（これは、摂食障害と関連し得るか又は肥満を生じ得る）などの活動への常用癖として現れ得る。より一般的には、摂食障害及び睡眠障害は、本組成物での治療に適したものの１つである。摂食障害には、神経性食欲不振、神経性過食症、むちゃ食い障害、及び他の特定されていない摂食障害（ＥＤＮＯＳ）が含まれる。いくつかの試験で、神経性食欲不振症におけるＨＰＡ系の機能が調べられている。主要な所見は、上昇した中枢性コルチコトロピン放出ホルモンレベルと副腎皮質刺激ホルモンの正常な循環レベルに関連する高コルチゾール症の知見である。神経性食欲不振は診断が困難な場合があるが、この疾患の患者は、内分泌機能不全を呈し、しばしば無月経、異常な温度調節、異常な成長ホルモンレベル、異常な食欲として現れる。本方法は、治療を必要とする患者を特定する工程を含むことができ、これらの特性は、神経性食欲不振症を診断するために医師によって使用されるものであるか、そうである可能性が高い。
【００９７】
本組成物は、プラダーウィリー症候群を有する患者を治療するために使用することができ、このような患者を治療する方法は、本発明の範囲内である。
【００９８】
睡眠障害には、不眠、睡眠時無呼吸睡眠障害、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、及びナルコレプシーが含まれる。
【００９９】
治療可能な他の患者には、不安症（これは、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害、又は全般性不安障害に関連する可能性がある）に苦しむ患者を含む。状態がうつ病である場合、それは大うつ病性障害又は気分変調、双極性うつ病に関連するうつ病であり得るか、又は病状若しくは薬物乱用に関連し得る。うつ病やその他の重大な情動障害を発症するリスクは、遺伝的感受性、環境曝露、及び老化の複雑な相互作用によって決定される。
【０１００】
治療に適した他の患者には、統合失調症に罹患している患者；注意欠陥障害を有する患者（例えば、ＡＤＤ又はＡＤＨＤ）；更年期を経験している患者；月経周期関連症候群（例えば、ＰＭＳ）に罹患している患者が含まれる。
【０１０１】
本明細書に記載の障害及び事象は、様々に分類されてもよく、様々な方法で互いに関連していてもよい。例えば、社会不安症は摂食障害に寄与し、ＰＴＤＳなどの他の不安関連状態は睡眠障害として現れることがある。臨床的にうつ病と診断された患者はまた、睡眠障害を経験することがある。進行性障害として特徴づけられた常用癖は、別の神経精神医学的障害の症状を緩和するために、処方薬又は非処方薬の自己投与から始めることができる。例えば患者は、うつ病又は不安の場合にはアルコール又はマリファナを、又はその結果として不眠症を治療するために睡眠補助剤を自己投与することができる。障害と関連する状態又は症状との関係は、異なる方向にも流れ得る。例えば、不眠症におけるＨＰＡ系の慢性的な活性化は、不眠症患者に、精神障害（すなわち、慢性不安症及び鬱病）のみならず、そのような活性化に伴う重大な病状のリスクを与える。不眠症は、医療行為において最も一般的に遭遇する睡眠障害である。様々な精神医学的又は医学的障害の症状として、又はストレスの多い状況の結果として、慢性及び重度の不眠症は、明確な障害として患者によって知覚される（Vgontzas et al., J. Clin. Endocrinol. Metabl. 86:3787-3794, 2006参照）。不眠症を含む睡眠障害は、更年期又は患者がＰＭＳに苦しんでいるときに起こり得る。
【０１０２】
本明細書に記載されている適応症の分類にはいくらかの重複があるように、適用される薬剤の性質及び／又はそれらが分類される方法に、いくらかの重複があり得る。例えば上述のように、ベンゾジアゼピン類は、前頭前野皮質を標的とする「第２の」薬剤として使用することができる。ベンゾジアゼピン類はまた、抗不安薬として分類することもでき、従って本明細書に記載の「第３の」薬剤として適している。
【０１０３】
治療の成功は、客観的尺度（例えば、患者が物質又は活動の常用癖になっている場合、薬物の自己投与又はその他の常用性活動の頻度又は重症度の低下）、健康の全身的改善（例えば、血圧、腎機能、肝機能、又は血球数の改善）、及び／又は主観的尺度（例えば、物質又は活動に対する渇望の減少、又は良好な幸福感に関する患者の報告（例えば、患者が不安症又は不安関連障害を患っている場合、不安の軽減、改善された気分、幸福感の上昇、又は毎日のストレス要因に対処する能力の改善の報告））を含む様々な方法で評価することができる。治療される状態が摂食障害又は睡眠障害である場合、治療は、正常な摂食又は睡眠パターンの有効な回復（又は回復の方向）を判断することによって評価することができる。
【０１０４】
具体的な実施態様において本発明は、ＨＰＡ系の異常な活性に関連する障害に罹患している患者を治療する方法を特徴とする。この方法は、（ａ）治療を必要とする患者を特定する工程と、（ｂ）本明細書に記載の組成物の治療有効量を患者に投与する工程とを含む。障害には、常用癖、不安症、統合失調症、又はうつ病が含まれ得る。疾患は、物質（例えば、アヘン（例えば、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、又はその類似体）、ニコチン、アルコール、処方鎮痛薬、又は天然に存在する植物由来薬物などの化学覚醒剤、例えばニコチン）に対する常用癖を含み得る。化学覚醒剤はまた、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、又はそれらの類似体であり得る。この障害はまた、ギャンブル、性行為、又は過剰な摂食などの活動への常用癖でもあり得る。
【０１０５】
患者が不安症に罹患している場合、不安症は、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害、又は全般性不安障害と関連している可能性がある。患者がうつ病に罹患している場合、うつ病は、大うつ病性障害又は気分変調、双極性うつ病、又は病的状態若しくは薬物乱用と関連し得る。上記したように、障害はまた、摂食障害、睡眠障害、又は破壊的行動障害であり得る。
【０１０６】
本方法は、更年期または月経周期の望ましくない症状に苦しんでいる患者を、（ａ）治療を必要とする患者を特定し；及び（ｂ）本明細書に記載の組成物の治療有効量を患者に投与して、治療することにより行われる。供給される組成物の量は、治療上有効であり、有効性は、不安症、うつ病、又は睡眠障害を含み得る症状の軽減によって判断される。
【０１０７】
本発明は、医薬品の調製における本明細書に記載の組成物の使用を特徴とする。本発明はさらに、文脈に無関係に、肥満；摂食障害；睡眠障害；うつ病；破壊的な行動障害；統合失調症；及び／又は不安症の治療用の医薬の調製における、本明細書に記載の組成物の使用を特徴とする。
【実施例】
【０１０８】
実施例１
ラットのコカイン自己投与に対する低用量併用薬物療法の効果：ここに記載の試験は、本明細書に記載のものと一致する、常用癖（より詳しくは、コカイン乱用）の治療のための併用薬物療法を調べる。この手法を使用して、異なる作用機序を使用して、ストレッサーに対する身体の反応に最終的に同様の効果をもたらすと考えられる２つの化合物が、単独では効果がないか又ははるかに効果が小さい用量で一緒に投与される。成体の雄ウィスターラットを、コカインと食餌自己投与の複数の交互スケジュールの下で訓練した。このスケジュールは、コカインアクセスと食餌補強の交互の期間から成っていた。ある場合には、以下に詳述するように、コカインの３つの用量（０．１２５，０．２５、又は０．５０ｍｇ／ｋｇ／注入）を試験した。ラットはまた、同じセッション中に食塩水置換（コカイン断絶）と食餌断絶を定期的に訓練した。
【０１０９】
これらの試験は、コルチコステロン合成阻害剤であるメチラポン及びケトコナゾール、ベンゾジアゼピン類であるクロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、及びオキサゼパム、及びＣＲＨ受容体アンタゴニストであるＣＰ−１５４，５２６による前処理が全て、ラットのコカイン自己投与と消滅したコカイン探索の復帰とをもたらすという結論を支持する。併用薬物療法は、ＨＰＡ系内でのキュー誘発性の活性上昇を減弱させ、こうしてＣＲＨ、ＡＣＴＨ、及びコルチゾール（コルチコステロン）のキュー誘発性分泌を減少させ、前頭前野皮質における活性のキュー誘発変化を低下させることにより、再発の可能性を減少させることが考えられる。
【０１１０】
試験した組み合わせ：試験した薬剤の組み合わせは以下のとおりである：
（１）メチラポンとオキサゼパム；（２）ケトコナゾールとアルプラゾラム；（３）ケトコナゾールとオキサゼパム；（４）メチラポンとアルプラゾラム；（５）ムシモールとＣＰ−１５４，５２６；（６）ムシモールとメチラポン。薬物の組み合わせは、各クラスからの少なくとも１つの薬物からなる（例えば、メチラポンとオキサゼパム）。上記のように、薬物は、それらの通常有効な用量より少ない用量で組み合わされ、相加的又は相乗的効果が現れた。
【０１１１】
コカインを自己投与するための訓練：あるモデルでは、ラットは、コカイン自己投与及び食餌補強に交互に１５分間のアクセスに曝露した。食餌を使用して、薬物及び組合せの潜在的、非特異的な運動失調的作用を制御した。理想的な薬物又は薬物の組み合わせは、食餌維持応答（food-maintained responding）に影響を与えることなく、コカインの自己投与を減少させるものである。使用された他の前臨床モデルは、消滅したコカイン探索のキュー誘発性復帰の再発モデルである。このモデルでは、ラットはコカインを自己投与するように訓練され、環境内の調整されたキューが消滅した応答を復帰させる能力を評価し、再発の尺度とする。
【０１１２】
より詳しくは、成体の雄ウィスターラットに慢性頸静脈カテーテルを挿入した。手術から回復後、ラットは、食餌補強とコカイン自己投与の複数の交互スケジュールの下で応答するように訓練された。食餌維持応答を用いて、様々な処理の非特異的運動作用を制御した。スケジュールの食餌部分の間、食餌応答レバーの上に位置する刺激光を照らして、食餌補強が可能であることを示した。まず、食餌応答レバーを一回押す毎に、食餌刺激光が短時間（０．６秒）暗くなり、食餌ペレット（４５ｍｇ）が供給された。各食餌ペレットの供給後に２５秒の中断が続いた。この中断の間、刺激光は暗くなり、食餌レバーの応答は計数されたが、予定された結果はなかった。食餌部分の間に、他の（コカイン）レバーに応答しても、予定された結果はなかった。食餌レバーの応答要件を、数回のセッションにわたって継続的補強から徐々に定率４のスケジュールまで増加させ、食餌の提示には４回の応答が必要とされた。食餌への１５分間のアクセスの後、チャンバー内のすべての刺激光を暗くして１分間中断した。中断後、コカイン応答レバーの上にある刺激光を照らして、コカイン（０．１２５，０．２５、又は０．５ｍｇ／ｋｇ／注入）が利用可能であることを示した。まず、コカイン応答レバーを一回押す毎に、刺激光が短時間暗くなり、コカインが注入された（２００μＬが５．６秒間にわたって供給された）。注入のたびに２０秒の中断期間が続いた。コカインに対する応答要件を、徐々に定率４の補強スケジュールまで増加させた。コカインへの１５分間のアクセス及び１分間の中断の後、ラットはスケジュールの食餌部分への１５分間のアクセスが再び可能になった。こうして２時間の行動セッション中に、食餌及びコカインへのアクセスは１５分ごとに交互に行われ、各ラットは食餌及びコカインへの１５分間の曝露が４回行われた。各行動セッションは、食餌又はコカインのいずれかへの１５分のアクセスで開始され、これが毎日交互に行われた。コカインと食餌提示の総数と各セッションの４回の曝露中のそれぞれにおける提示の回数の変化が、３回連続したセッションで１０％未満であったときに、応答の安定したベースラインが確立された。少なくとも３つの異なる用量のコカイン（例えば、０．１２５，０．２５、及び０．５ｍｇ／ｋｇ／注入）が試験された。ラットはまず、使用されたコカインの標準用量である０．２５ｍｇ／ｋｇ／注入を自己投与するように訓練された。応答が安定したとき、用量は適宜０．１２５又は０．５ｍｇ／ｋｇ／注入に変更された。この中等度の用量のコカイン（すなわち、０．２５ｍｇ／ｋｇ／注入）で訓練したラットは、より低い用量（すなわち、０．１２５ｍｇ／ｋｇ／注入）での安定が促進されることが最初に見出された。
【０１１３】
応答の安定したベースラインが得られたら、各ラットについて種々の化合物の用量応答曲線を個別に作成した。各試験の間に分散させた最低２日間のベースラインのコカイン自己投与で、各用量で少なくとも２回ラットを処理した。キャリーオーバー作用の可能性を最小限にするために、各群のラットを試験化合物のうちの２つだけで試験した。食餌維持応答（すなわち、高用量）に影響を与えることなくコカイン自己投与を少なくとも５０％低下させる最小有効用量を、各化合物について測定した。薬物併用実験に選択された用量は、最小有効用量の半分であり、この用量はまた、コカインの自己投与の減少は１０％未満でなければならなかった（すなわち無効用量）。最小有効用量の半分がコカイン自己投与を１０％以上減少させた場合、その用量はもう一度半減される。例えば、ケトコナゾールの最小有効用量は２５ｍｇ／ｋｇであり、アルプラゾラム及びオキサゼパムとの試験で使用された１２．５ｍｇ／ｋｇの用量が成功した。この投与量（１２．５ｍｇ／ｋｇ）は単独で試験した場合、コカイン又は食餌維持応答には影響がないが、同様に無効な用量のアルプラゾラム（すなわち、１．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）又はオキサゼパム（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）と組合せると、コカイン自己投与を顕著に減少させる。この理論的根拠は、併用試験における各化合物の用量の選択を導いた。各実験群は３〜１０匹のラットで構成されていた。
【０１１４】
消滅したコカイン探索のキュー誘発性復帰：本明細書に記載の実験は、コカイン自己投与を減少させるのに有効であると同定された薬物の組み合わせが、消滅したコカイン探索行動を復帰させる調整されたキューの能力も阻止できるかどうかを調べるために、計画された。成体の雄ウィスターラットに慢性頸静脈カテーテルを挿入し、週に５日実施された２時間のセッションの間に、定率４（ＦＲ４）の補強スケジュール下で、実験チャンバー内の応答レバー（すなわち、「アクティブ」レバー又は「コカイン」レバー）の１つを押すことにより、コカイン（０．２５ｍｇ／ｋｇ／注入）を自己投与するように訓練した。各セッションの開始時に、両方のレバーをチャンバー内に伸ばし、アクティブレバー上の刺激ライトを点灯させて、コカインの利用可能性を示した。最初に、アクティブレバーを一回押す毎にコカインが静脈内注入され、及びハウスライトとトーンの複合刺激（すなわち、調整されたキュー又は二次的強化物）の同時提示をもたらした。各注入の後に２０秒の中断期間が続いた。中断期間中はアクティブレバー上の刺激ライトとハウスライトとトーンの複合刺激は消え、中断が終了するとアクティブレバー上のライトが点灯した。アクティブレバーへの応答が２日間連続して２０％未満の変化の場合、応答要件はＦＲ２に上昇させた。ＦＲ２スケジュール又は補強下で同様の安定性が観察された場合、応答要件は最終比４に上昇させた。ＦＲ４の補強スケジュール下での安定した応答の基準は、このスケジュールに最低１０日間曝露して、応答の変化が１０％未満のときが少なくとも３日間連続してあることであった。非アクティブレバーへの応答は計数されたが、いずれの時点でもプログラムされた結果はなかった。いったん安定したコカインの自己投与が観察されたら、ラットを消滅に曝露し、ラットを行動チャンバーに入れたが、「コカイン」（アクティブ）レバーに応答しても、プログラムされた結果は得られなかった。消滅訓練は、応答がベースライン自己投与の２０％未満に低下するまで続けられた。その後、復帰試験が開始された。ラットを実験チャンバーに入れ、両方の応答レバーをチャンバー内に伸ばし、「アクティブ」レバーの上の刺激ライトを自己投与訓練中に点灯した。復帰中、「アクティブ」レバーに応答すると、調整補強物（すなわち、自己投与中のコカインと対になっていたハウスライトとトーンの複合刺激）の５．６秒間の提示があった。「非アクティブ」レバーに対する応答は計数されたが、予定された結果は得られなかった。復帰試験中の「アクティブ」レバーに対する応答は、コカイン探索行動の指標とみなされた。各実験群は、０．８〜１０匹のラットからなっていた。
【０１１５】
コカインの静脈内自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの効果：これらの実験は、食餌補強とコカイン自己投与複数の交互スケジュール下で応答するラットにおける、静脈内コカイン自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの効果を調べるために計画された。その結果は図１Ａのグラフに示される。左の第１の棒（「Ｅｘｔ」）は、「アクティブ」レバーに応答しても食塩水が注入されるのみであった、消滅の結果を示す。第２の棒（「Ｖｅｈ」）は、処置薬物について、ビヒクル（０．９％食塩水中５％エマルフ（emulphor ））による前処理後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。「Ｍｅｔ−ｈｉｇｈ」棒は、高用量のメチラポン（２５〜１７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後のコカインの注入回数を示し、「ＯＸ−ｈｉｇｈ」棒は、高用量のオキサゼパム（５−８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後の自己投与されたコカイン注入の回数を示す。
【０１１６】
メチラポンとオキサゼパムの両方は、これらの用量で食餌維持応答に影響を与えることなくコカインの自己投与を減少させた。「Ｍｅｔ−ｌｏｗ」棒及び「ＯＸ−ｌｏｗ」棒は、無効な低用量のメチラポンとオキサゼパム単独（オキサゼパム５〜２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内；メチラポン２５〜５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後の応答を表す。明らかに、これらの用量は、単独で投与された場合、コカイン自己投与（又は食餌維持応答）に有意な影響を与えなかった。「ＣＯＭ−ｌｏｗ」棒は、併用薬物療法（すなわち、無効用量のメチラポンとオキサゼパムからなる注射）の実施後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。明らかなように、メチラポンとオキサゼパムからなる併用薬物療法は、コカイン自己投与を、消滅中にアクティブレバーを押したときに食塩水のみが供給された場合のレベルまで低下させた。併用薬物療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、コカイン自己投与を消滅レベルまで低下させ、これは、その併用が、他の補強物（すなわち、食餌）への応答又は動機に影響を与えることなく、コカインを探索する動機を低下させることを示唆する。
【０１１７】
図１Ｂは、図１Ａに示されたものと同じデータを示すが、このデータは、試験した条件下でのベースライン注入のパーセントとして提示される。「ｈｉｇｈ」用量のメチラポンとオキサゼパムは、コカイン自己投与をベースライン自己投与の５０％未満まで低下させ、その「ｌｏｗ」用量は、自己投与を１０％以下しか低下させなかった。図１Ａに示すように、低用量のオキサゼパムとメチラポンの組み合わせは、コカイン自己投与を、消滅中に見られるレベルまで低下させた。
【０１１８】
図２Ａは、異なる群のラットが異なる用量のコカインを自己投与するように訓練された場合の、無効用量のメチラポンとオキサゼパムとの組み合わせがコカイン自己投与に及ぼす影響を調べるために計画された実験を示す。より高用量のコカインが利用可能であった場合に、ラットが併用の効果を乗り越えることができるか否かを決定することは重要である。これは、コカイン摂取を増加させて、併用薬物療法の効果を乗り越えるコカイン常用者に類似するであろう。Ｘ軸上の数字は、自己投与されたコカインの３つの用量を表す。「Ｓａｌｉｎｅ」は、注射器内に食塩水のみがあったとき（すなわち、消滅）に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は、薬物の処理のためのビヒクル（０．９％食塩水中５％エマルフル）が、コカイン自己投与セッションの開始前に供給されたときに、自己投与されたコカイン注入の回数を表す。「Ｃｏｍｂｏ」は、無効用量のメチラポンとオキサゼパムとの組み合わせで前処理した後に、自己投与されたコカイン注入の回数を示す。明らかに、この組み合わせは、自己投与に利用可能であったコカインの用量にかかわらず、コカイン自己投与を消滅レベルにまで低下させた。これは、コカインの摂取量又は投与量を増加させても、併用薬物療法の効果が容易に乗り越えられないことを示す。
【０１１９】
図２Ｂは、図２Ａと同じデータを示すが、このデータは、異なる条件下でのベースライン注入のパーセントとして提示される。図２Ａは、低用量のオキサゼパムとメチラポンとの組み合わせが、自己投与に利用可能であったコカインの用量にかかわらず、コカイン自己投与を、消滅中に見られるレベルまで低下少させることを示す。
【０１２０】
また、ラットにおいて消滅したコカイン探索のキュー誘発性復帰に対する、メチラポンとオキサゼパムの併用の効果を決定するための実験も行った。コカイン探索の再発の動物モデルが使用された。図１０において「ＳＡ」と表示された棒は、コカイン自己投与中の「アクティブ」レバー上になされた応答の回数を示す。「ＥＸＴ」と表示された棒は、このレバーで応答すると食塩水が注入されたのみである消滅中の「アクティブ」レバーに対する応答の回数を示す。第３の棒「ＶＥＨ」は、治療薬のビヒクル（０．９％食塩水中５％エマルフル）で前処理後の、復帰試験中の「アクティブ」レバーに対する応答を表す。最後のバー「ＣＯＭＢＯ」は、併用薬物療法（すなわち、コカイン自己投与実験で決定された無効用量のメチラポンとオキサゼパムからなる注射）を受けた後の、復帰試験中の「アクティブ」レバーに対する応答の回数を表す（図１Ａ参照）。併用薬物療法は、消滅中にアクティブレバーを押したときに食塩水のみが供給された場合に見られるレベルまで、コカイン探索（すなわち、復帰中のアクティブレバーに対する応答）を低下させた、併用療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、復帰（再発）を消滅レベルまで低下させた。これは、併用が、別の補強物（すなわち、食餌）への応答又は動機に影響を与えることなく、コカインを求める動機を低下させたことを示唆している。
【０１２１】
コカインの静脈内自己投与に対するケトコナゾール及びアルプラゾラムの効果：これらの実験は、食餌補強とコカイン自己投与の複数の交互スケジュール下で応答しているラットにおける、静脈内コカイン自己投与に対するケトコナゾールとアルプラゾラムの併用による効果を測定するために計画された。データは図３に示される。黒い棒（「ＶＥＨ」）は、ビヒクル（０．９％食塩水中５％エマルフ）による前処理後に、自己投与されたコカイン注入の回数を示す。白抜きの棒（「ＥＸＴ」）は、「アクティブ」レバーへの応答が食塩水の注入のみを与えた消滅の結果を示す。「ＡＬＰ」（縞状）及び「ＫＥＴＯ」（薄い網掛け）棒は、無効な低用量のアルプラゾラム及びケトコナゾール単独（アルプラゾラム０．２〜２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内；ケトコナゾール５〜７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後の自己投与を表す。明らかに、これらの用量は、単独で投与した場合、コカイン自己投与（又は食餌維持応答）に有意に影響しなかった。「ＣＯＭＢＯ」（小さい縞状）棒は、併用薬物療法（すなわち、無効用量のアルプラゾラム及びケトコナゾールからなる注射）の実施後に、自己投与されたコカイン注入の回数を示す。明らかに、アルプラゾラムとケトコナゾールからなる併用薬物療法はコカイン自己投与を、消滅中にアクティブレバーを押したときに食塩水のみが供給されたときのレベルまで低下させた。併用薬物療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、コカイン自己投与を消滅レベルまで減少させた。このことは、併用が、他の補強物（すなわち、食餌）に対する応答又は動機に影響を与えることなく、コカインを探索する動機を低下させたことを示唆している。これらのデータはまた、少なくとも２つの異なるコルチコステロン合成阻害剤と２つの異なるベンゾジアゼピン類で、併用薬物療法の効果が観察されることも示している。
【０１２２】
図４は、異なる群のラットを異なる用量のコカインを自己投与するように訓練したときの、無効用量のケトコナゾール（例えば、１２．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）とアルプラゾラム（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の組合せの、コカイン自己投与に対する効果を調べるために計画された実験の結果を示す。これは、メチラポンとオキサゼパムについて上記で検討した試験と同じ理由で重要である。Ｘ軸上の数字は、自己投与されたコカインの３つの用量を表す。「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は、ビヒクル（０．９％食塩水中５％エマルフ）が供給されたときに自己投与された注入の回数を示す。「ケト１２．５」は、無効用量のケトコナゾール（すなわち、１２．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の供給後に自己投与されたコカイン注入の回数を示し、「Ａｌｐ１」は、無効用量のアルプラゾラム（すなわち、１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の供給後に自己投与されたコカイン注入の回数を表す。「Ｋｅｔｏ／Ａｌｐ」は、無効用量のケトコナゾールとアルプラゾラムの組合せによる前処理後に、自己投与されたコカイン注入の回数を表す。明らかに、この組み合わせは、自己投与に利用可能であったコカインの用量にかかわらず、コカイン自己投与を有意に低下させた。これは、併用薬物療法の効果が、コカインの摂取量又は投与量を増加させても、容易に乗り越えられないことを示す。
【０１２３】
コカインの静脈内自己投与に対するケトコナゾールとオキサゼパムの効果：これらの実験は、食餌補強とコカイン自己投与の複数の交互スケジュール下で応答するラットにおける、静脈内コカイン自己投与に対するケトコナゾールとオキサゼパムの組合せの効果を測定するために計画された。図５について、ソリッド（solid）棒「ＶＥＨ」）は、治療薬のビヒクル（０．９％食塩水中５％エマルフ）による前処理後に、自己投与されたコカイン注入の回数を示す。白抜きの棒（「ＥＸＴ」）は、「アクティブ」レバーへの応答が食塩水の注入のみを生じた消滅の結果を示す。縞状の棒（「ＯＸ」）と影付きの棒（「ＫＥＴＯ」）は、無効な低用量のオキサゼパムとケトコナゾール（オキサゼパム１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内；ケトコナゾール１２．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後の自己投与を表す。これらの用量は、単独で投与した場合、コカイン自己投与（又は食餌維持応答）に有意な影響を与えなかった。小さい縞状の棒（「ＣＯＭＢＯ」）は、併用薬物療法（すなわち、無効用量のオキサゼパムとケトコナゾールからなる注射）の供給後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。図５から明らかなように、オキサゼパムとケトコナゾールからなる併用薬物療法は、消滅中にアクティブレバーを押したときに食塩水のみが供給されたときに見られるレベルに、コカイン自己投与を低下させた。併用薬物療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、消滅レベルまでコカイン自己投与を低下させ、これは、この組み合わせが、別の補強物質（すなわち、食餌）に対する応答又は動機に影響を与えることなく、コカインを探索する動機を低下させたことを示唆している。これらのデータは、併用薬物療法の効果が、異なるコルチコステロン合成阻害剤及び異なるベンゾジアゼピン類で観察されることをさらに示している。
【０１２４】
コカインの静脈内投与に対するＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパム自己投与の効果：これらの実験は、食餌補強とコカイン自己投与の複数の交互スケジュール下で応答するラットにおける、静脈内コカイン自己投与に対するＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムの組合せの効果を測定するために計画された。結果は、試験した条件下でのベースライン注入のパーセントとして図６に提示される。白い棒（「Ｅｘｔ」）は、「アクティブ」レバーへの応答により食塩水が注入されたのみの消滅の結果を示す。「ＣＰ−ｈｉｇｈ」と表示された棒は、高用量のＣＰ−１５４，５２６（１０〜８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後に自己投与された注入の回数を示し、「ＯＸ−ｈｉｇｈ」棒は、高用量のオキサゼパム（５〜２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。ＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムの両方は、これらの用量で食餌維持応答に影響を与えることなく、コカイン自己投与を低下させた。「ＣＰ−ｌｏｗ」及び「ＯＸ−ｌｏｗ」棒は、無効な低用量のＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパム単独（ＣＰ−１５４，５２６，５〜２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内；オキサゼパム、５〜２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後の応答を表す。これらの用量は、単独で投与した場合、コカイン自己投与又は食餌維持応答に有意な影響を与えなかった。「ＣＯＭ−ｌｏｗ」棒は、併用薬物療法（すなわち無効用量のＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムからなる注射）の供給後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。図６から明らかなように、ＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムからなる併用薬物療法は、コカイン自己投与を、消滅中にアクティブレバーを押したときに食塩水のみが供給された場合のレベルまで低下させた。併用薬物療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、コカイン自己投与を消滅レベルまで低下させ、これは、この組み合わせが、別の補強物（すなわち、食餌）に対する応答又は動機なしに、コカインを探索する動機を低下させることを示唆する。これらのデータはまた、ベンゾジアゼピンとＣＲＨ受容体アンタゴニストとの組み合わせで、併用薬物療法の効果が観察されることを証明している。
【０１２５】
コカインの静脈内自己投与に対するメチラポンとアルプラゾラムの効果：これらの実験は、食餌補強とコカイン自己投与の複数の交互スケジュール下で応答するラットにおける、静脈内コカイン自己投与に対するメチラポンとアルプラゾラムの組合せの効果を測定するために計画された。図７において、一番左の棒（「Ｖｅｈ」）は、治療薬のビヒクル（０．９％食塩水中５％エマルフル）による前処理後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。「Ｅｘｔ」と表示された棒は、「アクティブ」レバーに応答すると食塩水のみが注入された消滅の結果を示す。「Ｍｅｔ−Ｈ」棒は、高用量のメチラポン（２５〜１７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後に自己投与されたコカイン注入の回数を示し、「ＡＬＰ−Ｈ」棒は、高用量のアルプラゾラム（１〜５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の前処理後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。メチラポンとアルプラゾラムの両方は、これらの用量で食餌維持応答に影響を与えることなく、コカイン自己投与を低下させた。「Ｍｅｔ−Ｌ」及び「ＡＬＰ−Ｌ」棒は、無効低用量のメチラポンとアルプラゾラム単独（メチラポン、２５〜５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内；アルプラゾラム０．５〜２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後の応答を表す。これらの用量は、単独で投与した場合、コカイン自己投与又は食餌維持応答に有意な影響を与えなかった。「ＣＯＭＢＯ」棒は、併用薬物療法（すなわち、無効用量のメチラポンとアルプラゾラムからなる注射）の供給後に、自己投与されたコカイン注入の回数を示す。メチラポンとアルプラゾラムからなる併用薬物療法は、消滅中にアクティブレバーを押したときに食塩水のみが供給されたときのレベルまで、コカイン自己投与を低下させた。併用薬物療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、消滅レベルまでコカイン自己投与を低下させ、これは、この併用が、他の補強物（すなわち、食餌）に対する応答又は動機に影響を与えることなく、コカイン探索の動機を低下させることを示唆する。
【０１２６】
コカインの静脈内自己投与に対するムシモールとＣＰ−１５４，５２６の効果：これらの実験は、食餌補強とコカイン自己投与の複数の交互スケジュール下で応答するラットにおける、静脈内コカイン自己投与に対するＣＰ−１５４，５２６とムシモールの組合せの効果を測定するために計画された。結果は図８に示される。「Ｅｘｔ」と表示された棒は、「アクティブ」レバーに応答すると食塩水が注入されたのみである消滅の結果を示す。「Ｍｕｓ−ｈｉｇｈ」棒は、高用量のムシモール（１〜４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後に自己投与された注入の回数を示し、「ＣＰ−ｈｉｇｈ」棒は、高用量のＣＰ−１５４，５２６（１０〜８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。ムシモールとＣＰ−１５４，５２６の両方は、これらの用量で食餌維持応答に影響を与えることなく、コカイン自己投与を低下させた。「Ｍｕｓ−ｌｏｗ」及び「ＣＰ−ｌｏｗ」棒は、無効低用量のムシモール（０．５〜２．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）とＣＰ−１５４，５２６（５〜２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）単独による前処理後の応答を表す。これらの用量は、単独で投与した場合、コカイン自己投与又は食餌維持応答に有意な影響を与えなかった。「ＣＯＭ−ｌｏｗ」棒は、併用薬物療法の実施（すなわち、無効用量のムシモールとＣＰ−１５４，５２６からなる注射）後に、自己投与されたコカイン注入の回数を示す。図８に見られるように、ムシモールとＣＰ−１５４，５２６からなる併用薬物療法は、消滅中にアクティブレバーを押したときに食塩水のみが供給された場合のレベルに近いレベルまで、コカイン自己投与を低下させた。併用薬物療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、消滅レベルに近いレベルまでコカイン自己投与を低下させ、これは、この組合せが、他の補強物（すなわち、食餌）に対する応答又は動機に影響を与えることなく、コカイン探索の動機を低下させることを示唆する。
【０１２７】
コカインの静脈内自己投与に対するムシモールとメチラポンの効果：これらの実験は、食餌補強とコカイン自己投与の複数の交互スケジュール下で応答するラットにおける、静脈内コカイン自己投与に対するムシモールとメチラポンの組合せの効果を測定するために計画された。結果は図９に示される。「Ｅｘｔ」と表示された棒は、「アクティブ」レバーに応答すると食塩水が注入されたのみである消滅の結果を示す。「Ｍｕｓ−ｈｉｇｈ」棒は、高用量のムシモール（１〜４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後に自己投与された注入の回数を示し、「Ｍｅｔ−ｈｉｇｈ」棒は、高用量のメチラポン（２５〜１７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）による前処理後に自己投与されたコカイン注入の回数を示す。ムシモールとメチラポンの両方は、これらの用量で食餌維持応答に影響を与えることなく、コカイン自己投与を低下させた。「Ｍｕｓ−ｌｏｗ」及び「Ｍｅｔ−ｌｏｗ」棒は、無効低用量のムシモール（０．５〜２．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）とメチラポン（２５〜５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）単独による前処理後の応答を表す。これらの用量は、単独で投与した場合、コカイン自己投与又は食餌維持応答に有意な影響を与えなかった。「ＣＯＭ−ｌｏｗ」棒は、併用薬物療法（すなわち、無効用量のムシモールとメチラポンからなる注射）の実施後に、自己投与されたコカイン注入の回数を示す。図９に見られるように、ムシモールとメチラポンからなる併用薬物療法は、消滅中にアクティブレバーを押したときに食塩水のみが供給された場合のレベルに近いレベルに、コカイン自己投与を低下させた。併用薬物療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、消滅レベルに近いレベルまでコカイン自己投与を低下させ、これは、ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストとコルチコステロン合成阻害剤の組合せが、他の補強物（すなわち、食餌）の応答又は動機に影響を与えることなく、コカイン探索の動機を低下させることを示唆する。
【０１２８】
消滅したコカイン探索行動のキュー誘発性復帰に対するメチラポンの慢性注入の効果：これらの実験は、ラットにおいて消滅したコカイン探索のキュー誘発性復帰に対するメチラポンの慢性投与の効果を測定するために計画された。コカイン探索再発のモデルが使用された。併用薬物療法は、コカイン常用者に慢性的に行われるため、これは重要な実験である。図１１において、「ＳＡ」と表示された棒は、コカイン自己投与中の「アクティブ」レバーへの応答の回数を示す。「ＥＸＴ」と表示された棒は、「アクティブ」レバーへの応答が、このレバーへの応答が食塩水の注入のみを生じた消滅中のアクティブレバーへの応答の回数を示す。「ＶＥＨ」と表示された棒は、ビヒクル（０．９％食塩水中の５％エマルフ）による前処理後の復帰試験中の、「アクティブ」レバーへの応答を表す。「メチラポン」と表示された棒は、メチラポン（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日１回で１４日間）の慢性供給後の復帰試験中の、「アクティブ」レバーへの応答の回数を示す。図１１から明らかなように、メチラポンの長期投与は、消滅中にアクティブレバーが押された場合に食塩水のみが供給された時に見られるレベルまで、コカイン探索を低下させた。これらのデータは、メチラポンが、長期投与後のコカイン探索の再発を阻止するのに有効なままであることを示している。
【０１２９】
消炎したコカイン探索行動のキュー誘発性復帰に対するＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムとの組合せの効果：これらの実験は、ラットにおいて消滅したコカイン探索のキュー誘発性復帰に対する、ＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムの組合せの効果を測定するために計画された。図１２に示すように、「Ｓｅｌｆ−Ａｄｍｉｎ」と表示された棒のセットは、コカイン自己投与中の「アクティブ」レバー及び第２の「非アクティブ」レバーに行われた応答の回数を表す。セットの最初の２つの棒は、復帰試験中の治療薬としてビヒクル（０．９％食塩水中５％エマルフル）を最終的に投与されたラットの応答を表す。第３及び第４の棒は、復帰試験中に最終的に併用薬物療法（すなわち、コカイン自己投与実験において、決定された無効用量のＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムからなる注射）を最終的に投与されたラットの応答を示す。ラットにはビヒクル又は併用薬物を１回のみ注射したが、これは復帰試験のためのセッション開始の３０分前であった。自己投与及び消滅中の応答は、グループ間で有意な差がないことを証明するために、図１２にのみ示されている。「非アクティブ」レバーに応答しても、いつもプログラムされた結果は得られなかった。「Ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ」と記載された第２セットの棒は、「アクティブ」レバーへの応答が食塩水の注入のみを与えた消滅中の「アクティブ」レバー及び「非アクティブ」レバーへの応答の回数を示す。「Ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ」と表示された第３セットの棒は、併用薬物療法（すなわち、コカイン自己投与実験で決定された無効用量のＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムからなる注射）の実施後の、復帰試験中の「アクティブ」及び「非アクティブ」レバーへの応答の回数を示す。明らかなように、ＣＰ−１５４，５２６とオキサゼパムからなる併用薬物療法は、コカイン探索（すなわち、復帰中のアクティブレバーへの応答）を、消滅中にアクティブレバーが押されたときに食塩水のみが供給された場合に見られるレベルまで、低下させた。併用薬物療法は、食餌維持応答に影響を与えることなく、復帰（再発）を消滅レベルまで低下させた。これは、その組み合わせが、別の補強物（すなわち、食餌）の応答又は動機に影響を与えることなく、コカインを探索する動機を低下させることを示唆する。
【０１３０】
コカイン、メチラポン、及びオキサゼパム間の薬物動態学的相互作用の証拠は無い：成体の雄ウィスターラット（９０〜１２０日齢）に、慢性の留置頸静脈カテーテルを挿入し、手術から回復させた。試験の日にラットを、コカイン注射を行う３０分前に、オキサゼパムとメチラポン（図１４の表に記載される）の様々な組み合わせ又はビヒクル（食塩水中５％エマルフ）の腹腔内注射で前処理した。オキサゼパム／メチラポンの組み合わせは、これらの組み合わせが、食餌維持応答に影響を与えることなく、コカイン自己投与を、又は消滅したコカイン探索のキュー誘発性復帰を低下させたことを証明する行動研究から選択された。薬剤の組み合わせ又はビヒクル注射の３０分後、ラットにコカイン（０．２５ｍｇ／ｋｇ／注入）の静脈内注入を２分毎に１時間実施した。コカインの最終の注入後、コカイン及びその代謝産物であるエクゴニンメチルエステル及びベンゾイルエクゴニンの分析のために、カテーテルから血液を採取した。メチラポン及びメチラポールならびにオキサゼパムの濃度もまた決定された。全ての薬物濃度は、ＧＣＭＳ法を用いて測定された。これらの試験の結果は、オキサゼパムとメチラポンとの組み合わせが、コカイン又はその代謝産物の血漿濃度に影響を及ぼさないことを証明した。これらの試験はまた、メチラポンとオキサゼパムが互いの血漿濃度に影響を及ぼさないことを証明した。さらに、コカインの存在は、メチラポン又はオキサゼパムの血漿濃度に影響を与えなかった。これらのデータは、ラットで観察された行動効果が、様々な薬物間の薬物動態的相互作用によるものではないことを示唆している。
【０１３１】
うつ病の動物モデルである強制水泳試験で試験されたオキサゼパムとメチラポンの組み合わせ：強制水泳試験（ＦＳＴ：Forced Swim Test）は、薬物の抗うつ効果を評価するための予測妥当性を有する動物モデルである。被験体は、逃れられない生命を脅かす状況に曝され、学習性無力感が引き出される。これを達成するために、ラットは逃れられない水で満たされたシリンダーの中に置かれ、そこで、ラットは浮かぶために泳ぐ必要がある。状況が絶望的であることをラットが「認識する」時点で、絶望的な行動が現われ、逃げようとするのではなく、ラットは動かなくなる。この不動の姿勢の時間は、絶望として測定される行動である。ベンゾジアゼピンであるオキサゼパム、及びコルチコステロン合成の１１β−阻害剤であるメチラポンは、それぞれ抗不安作用及び抗うつ作用を有することが証明されている。オキサゼパムとメチラポンの単独又は併用で抗うつ特性の可能性を、急性的及び慢性的に、雄のウィスターラットでＦＳＴを用いて評価した。ラットに、薬剤（５又は１０ｍｇ／ｋｇオキサゼパム、２５又は５０ｍｇ／ｋｇのメチラポン）の１つ又はそれらの組合せを、試験後１日目及び再度試験開始前２日目（急性）又は１日目に試験を開始する前１４日間（慢性）注射した。単独又は組合せの薬物の急性及び慢性投与は、ＦＳＴにおける不動を低下させるのに有効であり、これは、この薬物療法が抗うつ活性を有することを示している。
【０１３２】
学習性無力感は、うつ病のモデルとしてＦＳＴを使用することの妥当性が、これに基づいている構成概念である。ヒトでは学習性無力感はしばしばうつ病の症状として現れ、これは対処能力の喪失として現れる。そのため、ＦＳＴにおける不動時間を短縮する効果を有する薬物は、うつ病のヒトモデルにおいて見られる対処能力の喪失を軽減するための候補としての可能性を有するという仮説が立てられている。他の試験では、オキサゼパムとメチラポンが抗うつ活性を示すかどうかを調べるために、これらの薬剤がＦＳＴにおいて単独及び組み合わせて試験された。
【０１３３】
この試験のパラメータは上に概説されている。より詳しくは、体重２７５〜４００グラムのハーラン（Harlan）からの雄ウィスターラットが使用された。ラットは、到着後、試験前に、動物資源施設（Animal Resources Facility）で少なくとも１日馴化させた。ＦＳＴを実施するために、プレキシガラスシリンダー（高さ４０ｃｍ×直径１８ｃｍ）を新鮮な２５℃の水で２０ｃｍの深さまで水を満たしたが、これは、ラットが底に触れることができないほど十分に深く、ラットが逃げるのを防ぐために、縁から十分に遠くにある。試験後１日目、及び再度試験前２日目（急性）、又は１日目に試験を開始する前１４日間（慢性）、ラットにビヒクル、薬物、又はオキサゼパムとメチラポンとの組み合わせを腹腔内注射した。１日目にラットをケージから取り出し、水中に入れ、１５分間観察した。一般的に、最初の数分間は、ラットは泳ぎ回って、水の上で足をばたばたさせ、鼻をくんくんさせ、潜り、そしてシリンダーから飛び出そうとする。そのような行為は脱出指向の行動とみなされた。脱出指向の行動に続いて、ラットが逃げようとする試みの中止することを特徴とする時間があった。一般的に、ラットは水を踏みつけて頭を水の上に保つのに十分なエネルギーをかけるか、又は水の上に鼻だけ出して浮かんでいる。この第２段階の行動は、不動の姿勢とみなされた。脱出指向の行動及び不動の姿勢で費やされた時間の長さが記録された。次にラットを水から取り出し、タオルで拭き、そのホームケージに戻した。２日目にこの操作を５分間繰り返し、脱出指向の行動及び不動の姿勢に費やされた時間を記録した。２日目の不動時間を、異なる群間で比較した。一元配置分散分析を用いて、ｐ＜０．０５で投与群をビヒクル注射対照と比較した。薬物群の不動時間がビヒクル群のそれと比較して統計学的に有意であった場合、薬物組合せは抗うつ薬様効果を示すと考えられた。
【０１３４】
オキサゼパム及びメチラポンの慢性投与の効果は、併用治療群においてより大きかった。個々の薬剤が投与された１つの群であるＭｅｔ５０群のみが、不動時間の減少を示した。これは、両方の薬剤が同時に投与されたときの相乗作用を示唆する。この相乗効果はおそらく、メチラポンの代謝副産物によって誘導されるＧＡＢＡＡ受容体に対するオキサゼパムのアゴニスト作用の上昇によって説明され得る。メチラポンがコルチコステロン合成を阻害すると、コルチコステロンの上流の２つの前駆体（１１−デオキシコルチコステロン（１１−ＤＯＣ）及びプロゲステロン（Ｐｒｏｇ））の濃度が上昇する。この上昇は、アロプレグナノロン及びテトラヒドロデオキシコルチコステロンなどのＧＡＢＡＡ活性神経ステロイドの産生に向かう経路を分断する可能性がある。これらの２つの神経ステロイドは、ＧＡＢＡＡ受容体にアロステリックに結合し、その結果、細胞へのＣｌの流れが増加し、こうして過分極及び神経興奮性の低下を引き起こす。その考えられる結果は、オキサゼパム（直接結合による）及びメチラポン（神経ステロイドを通して間接的に）の両方が、アロステリック機構を介してＧＡＢＡＡ電流に影響することである。作用機序にかかわらず、Ｏｘ１０／Ｍｅｔ５０の組み合わせが不動時間の最大の低下を誘発したことは明らかである。慢性的に治療された群、特にＯｘ又はＭｅｔのみを投与された群に耐性が生成されたようである。これは、これらの群の平均がビヒクルと等しいかそれを上回っているという観察によって明らかである。
【０１３５】
実施例２
この実験は、ヒトでのメチラポン（ＭＥＴ）とオキサゼパム（ＯＸ）の併用の安全性と薬物動態を評価するために計画された。この実験で投与されるＭＥＴ／ＯＸ組み合わせ（本明細書ではＥＭＢ−００１と呼ばれる）は、コルチゾール合成阻害剤であるメチラポン（ＭＥＴ）と、ベンゾジアゼピンであるオキサゼパム（ＯＸ）の組み合わせである。ＭＥＴは、下垂体機能の試験として１日だけの使用がＦＤＡによって認可されており、ＯＸは、様々な不安障害の急性及び慢性治療のために認可されている。いずれの薬物も現在は、常用癖又は物質乱用／物質使用障害の治療のためには認可されていない。以前の動物実験では、ＥＭＢ−００１はコカイン及びニコチンの自己投与を低下させ、ラットのコカイン及びメタンフェタミンのキュー反応性を弱めた。コカイン依存性被験者におけるヒト試験では、ＥＭＢ−００１はコカインの使用を有意に低下させた。
【０１３６】
方法：これは単回及び複数回用量増加試験であった。１８〜６５歳の喫煙する健康なボランティアに、１日目に午前中に１回投与し、３〜９日目に１日２回投与し、１０日目に午前中に１回投与を行った．８人の被験者（６人は薬剤、２人はプラセボ）３つの逐次投与コホートに、それぞれ以下の用量のＭＥＴとＯＸを投与した：２７０ｍｇと１２ｍｇ；５４０ｍｇと２４ｍｇ；７２０ｍｇと２４ｍｇ。１日の総投与量は、１日２回投与した日の量の２倍であった。主な結果は、ＭＥＴ、その活性代謝物（メチラポール）、及びＯＸの安全性及び薬物動態であった。安全性の尺度には、生命徴候、心電図、標準的な安全試験が含まれた。コルチゾール及び他のＨＰＡ系パラメータは、試験の間厳密に監視された。
【０１３７】
結果：最も頻繁な有害事象は傾眠であった。ほとんどの有害事象は軽度であり、すべての有害事象は軽度又は中等度であった。重度の有害事象はなく、有害事象による中断もなかった。血清コルチゾールは、最初の投与の２〜４時間後に低下し、ＭＥＴの既知の薬理学と一致していたが、その翌朝及びフォローアップでベースラインに戻った。生命徴候、心電図、又は他の安全性検査値に、臨床的に有意な変化はなかった。用量コホート２の１人の被験者は、スクリーニングと比較して５０％を超える朝のコルチゾールの低下を経験したが、無症状であった。試験薬剤を１日（８日目）中止し、その間、ＡＣＴＨ刺激試験は十分な副腎応答を示した。投与を再開し、被験者は試験を完了した。ＭＥＴ、ＯＸ、及びメチラポールの半減期は、ほぼ及びそれぞれ約２，７．５、及び８時間であった。用量が増加するにつれて曝露が増加した。反復投与では軽い蓄積がみられた。
【０１３８】
結論：ＥＭＢ−００１はこの研究において耐性が良好であり、新たな安全性シグナルは同定されなかった。薬物動態学的結果は、１日２回投与が、物質乱用／物質使用障害及び他の常用癖の治療において、有効性の適切な曝露期間を提供し得ることを示唆している。
【０１３９】
実施例３
【表２】
2019510756.tif 000004
・健康ボランティア、１８〜６５才
・単回投与、１日目；ＢＩＤ投与、３〜９日目；午前中投与、１０日目
・３つの逐次投与コホート、Ｎ＝８／コホート（薬物６人、プラセボ２人）
・用量：メチラポン（ＭＥＴ）とオキサゼパム（ＯＸ）*
２７０ｍｇ  ＭＥＴ  ＆  １２ｍｇ  ＯＸ
５４０ｍｇ  ＭＥＴ  ＆  ２４ｍｇ  ＯＸ
７２０ｍｇ  ＭＥＴ  ＆  ２４ｍｇ  ＯＸ
・主要な目的：
安全性
ＭＥＴ、ＯＸ、及びメチラポル（ＭＥＴの活性代謝物）のＰＫ
* この試験で投与された最高の１日用量；
１４００ｍｇ  ＭＥＴ  ＆  ４８ｍｇ  ＯＸ
最も高いＦＤＡに認可された１日用量：
４５００ｍｇ  ＭＥＴ  ＆  １２０ｍｇ  ＯＸ
１日使用にはＭＥＴのみが認可されている
【０１４０】
実施例４
【表３】
2019510756.tif 000005
死亡、重度の有害事象、又は有害事象による中断は無し
ほとんどの有害事象は軽度であり、全ては軽度で中等度であった
要約：耐性は、ＭＥＴとＯＸのラベルに一致
【０１４１】
実施例５
【表４】
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・コルチゾールとＡＣＴＨが試験を通して評価された。
・何人かの被験者はコルチゾールの低下を経験ステージ、試験薬物又は治療の中止を必要とする副腎機能不全を示した者はいなかった。
・用量コホート２の１人の被験者は、朝のコルチゾールがスクリーニングに対して＞」５０％の低下を経験した。この被験者は無症状であった。試験薬物を１日（８日目）中止すると、以後のＡＣＴＨ刺激試験は充分な副腎応答を示した。翌日、投与を再開し、被験者は試験を完了した。
・毎日の副腎不全審査チェックリスト（ＡＩＲＣ）の応答は、臨床的に有意な徴候又は症状を示さなかった。
・コルチゾールは投与後２〜４時間で用量依存的に減少したが、翌朝及びＢＩＤ投与の週の翌朝までに正常に戻った。
【０１４２】
実施例６
【表５】
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3 中央値（最小，最大）；ＡＩ＝ＡＵＣ０−１２ｈ １０日目／ＡＵＣ０−１２ｈ １日目として算出された蓄積指数；ＮＡ＝該当せず
【０１４３】
実施例７
ラットのニコチン自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの効果は、すでに試験されており、バレニクリン（Chantix（登録商標））による治療と比較された。メチラポン／オキサゼパムの組合せは、ラットのニコチン自己投与を減少させ、試験した最高用量では、バレニクリン（Chantix（登録商標））よりも顕著であった。これらの結果はヒトの研究につながった。この試験は、単回及び複数回用量増加試験であった。１日に少なくとも１０本のタバコを少なくとも１年間喫煙した健康なボランティアが登録された。彼らは禁煙を求めていなかった。各被験者は、１日目に午前中に１回投与された。３〜９日目に１日２回（ＢＩＤ）投与され、１０日目に午前中に１回投与された。８人の被験者（６人は薬剤、２人はプラセボ）の３つの逐次投与コホートに、それぞれ以下の用量のメチラポンとオキサゼパムを投与した：２７０ｍｇと１２ｍｇ；５４０ｍｇと２４ｍｇ；７２０ｍｇと２４ｍｇ。主要な結果は、安全性と薬物動態であった。探索的結果は、喫煙したタバコ、呼気の一酸化炭素、尿コチニン、、及び「喫煙要請アンケート（Smoking Urges Questionnaire）」及び「ミネソタニコチン離脱症状スケール（Minnesota Nicotine Withdrawal Symptoms scale）」（１２時間の強制禁煙期間後９日目に評価）が含まれた。
【０１４４】
結果：最も頻繁な有害事象は傾眠であった。ほとんどの有害事象は軽度であり、すべての有害事象は軽度又は中等度であった。重度の有害事象はなく、有害事象による中断もなかった。生命徴候、心電図、又は他の安全性検査値に、臨床的に有意な変化はなかった。メチラポン、メチラポール（その活性代謝物）、及びオキサゼパムの半減期はおよそ及びそれぞれ２、８、及び７．５時間であった。「喫煙要請アンケート（Smoking Urges Questionnaire）」及び「ミネソタニコチン離脱症状スケール（Minnesota Nicotine Withdrawal Symptoms scale）」の両方について、メチラポン／オキサゼパムの組合せが優れていることを示す数値的な変化があった。
【０１４５】
試験中、生命徴候は、投与日に１日に複数回評価された。研究者らは、研究中の生命徴候の臨床的に有意な変化を報告していない。心電図は、スクリーニング１日目、１０日目、及び１７日目（フォローアップ）に評価された。臨床検査値の臨床的に有意な変化は報告されていないが、一人の被験者では、１回、朝のコルチゾール低下があった。
【０１４６】
結果：この試験では、メチラポンの半減期は約２時間であり、オキサゼパムは約７．５時間であり、メトリアポールは約８時間であることが判明した。半減期は、異なる用量又は反復投与で大きく変化はしなかった。半減期データは、１日２回（ＢＩＤ）投与が適切であるか又は理想的であることを示唆した。試験したほとんどの用量の反復投与で、メチラポンとオキサゼパムの軽度の蓄積が観察された。
【０１４７】
結論：この試験では、メチラポンとオキサゼパムの組合せは耐性が高く、新たな安全性のシグナルは確認されなかった。有害事象はほとんど軽度であり、これらの薬物を含有する以前に市販された製品の認可された表示と一致していた。コルチゾールは、投与後２〜４時間で用量依存的に減少したが、翌朝までに及び１日２回（ＢＩＤ）投与の週の後の朝までに正常に戻った。他の安全検査値、生命徴候、及び心電図には、臨床的に有意な変化は観察されなかった。薬物動態学的結果は、１日２回（ＢＩＤ）投与が有効性のための適切な曝露期間を提供し得ることを示唆した。
【０１４８】
本発明の多くの実施態様について説明した。しかし本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることは理解されるであろう。従って、他の実施態様は添付の特許請求の範囲内にある。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2019510756.tif 000009
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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