(57)【要約】  本発明は、ポリアミド化合物及びその使用に関する。詳細には、本発明は、一種のポリアミド化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いはその医薬組成物、並びにポリアミド化合物を調製する方法、及びκ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療におけるそれらの使用に関する。本発明のポリアミド化合物は、優れたκ−オピオイド受容体アゴニスト活性及び親水性を有し、したがって、血液脳関門への透過能力が低く、脳へ侵入する量が小さい。本発明の化合物は、いくつかの優れた医薬特性の中でも、κ−オピオイド受容体に対して、より高い選択性を有し、習慣性が低く、薬物動態特性が改善され、安全性が改善され、患者のコンプライアンスが良好であり、及び／又は耐性を発現する傾向が低い。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019526538.tif 000089
（式中、
Ｘは０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ、以下の置換基、すなわち、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化２】
2019526538.tif 000090
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びｐ−メトキシベンジルから選択され、Ｒ２（例えばＣ１−６アルキル）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、又は
Ｒ２及びＲａは、それらが別個に結合している原子と一緒になって、
【化３】
2019526538.tif 000091
から選択される環状基を形成し、
Ｒ１は
【化４】
2019526538.tif 000092
から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基は、１つ又は複数のＷ基でさらに置換され、
Ｗ基は、１〜１０個のヒドロキシル又はアミノを有するＣ１−１０アルキル、単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なる単糖からなる多糖、Ｒ３Ｏ（（ＣＨ２）ｑＯ）ｍ（ＣＨ２）ｉ−、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＮＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、及び−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳ（＝Ｏ）２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合、各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各ｉは独立して、０〜６、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜２から選択される整数であり、
ｑは、１〜５、好ましくは１〜３から選択される整数、特に好ましくは２であり、
ｍは、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０から選択される整数である）
の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｘが０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ、以下の置換基、すなわち、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化５】
2019526538.tif 000093
から独立して選択され、置換基のそれぞれが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びｐ−メトキシベンジル；から選択され、又は、
Ｒ２及びＲａが、それらが別個に結合している原子と一緒になって、
【化６】
2019526538.tif 000094
から選択される環状基を形成し、
Ｒ１が
【化７】
2019526538.tif 000095
から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基が、１つ又は複数のＷ基でさらに置換され、
Ｗ基が、１〜１０個のヒドロキシル又はアミノを有するＣ１−１０アルキル、単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なる単糖からなる多糖、Ｒ３Ｏ（（ＣＨ２）ｑＯ）ｍ（ＣＨ２）ｉ−、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＮＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、及び−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳ（＝Ｏ）２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合、各Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各ｉが独立して、０〜６、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜２から選択される整数であり、
ｑが、１〜５、好ましくは１〜３から選択される整数、特に好ましくは２であり、
ｍが、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０から選択される整数である、
請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
ＲａがＣＨ３−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、
【化８】
2019526538.tif 000096
から選択され、Ｒａが
【化９】
2019526538.tif 000097
である場合、Ｒａ中のベンゼン環が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、ＲａがＣＨ３−、（ＣＨ３）３Ｃ−又は（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−である場合、Ｒａが、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Ｒａが
【化１０】
2019526538.tif 000098
であることが好ましい、
請求項１又は２に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｒｂが、ＣＨ３−、
【化１１】
2019526538.tif 000099
から選択され、ＲｂがＣＨ３−である場合、Ｒｂが、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、Ｒｂが
【化１２】
2019526538.tif 000100
である場合、Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｂが
【化１３】
2019526538.tif 000101
であることが好ましい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｒｃが、ＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−及び
【化１４】
2019526538.tif 000102
から選択され、ＲｃがＣＨ３−である場合、Ｒｃが、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｃが（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−であることが好ましい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ｒｄが、以下の置換基、すなわち、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化１５】
2019526538.tif 000103
から選択され、置換基のそれぞれが、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
ＲｄがＨ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−であることが好ましい、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルが、ヒドロキシル、アミノ及びカルボキシルから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−、及びＨＯＯＣＣＨ２−から選択されることが好ましく、
Ｒ２がＨであることが好ましい、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
Ｒ１が
【化１６】
2019526538.tif 000104
から選択され、
Ｒ１が
【化１７】
2019526538.tif 000105
から選択されることが好ましく、
Ｒ１が
【化１８】
2019526538.tif 000106
であることが好ましい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
Ｗ基が、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨ（ＯＨ））ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、Ｃ３−６単糖、２〜２０個（好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個）の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ３がメチルであることが好ましく、
存在する場合、各Ｒ４がＨ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、Ｒ４がＨであることが好ましく、
存在する場合、各Ｒ５がＨ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、Ｒ５がＨであることが好ましく、
存在する場合、ｉが独立して、０、１、２、３、４又は５であり、ｉが２であることが好ましく、
ｍが０〜５０から選択される整数であり、ｍが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５又は３０であることが好ましく、
存在する場合、ｎが独立して、１〜８から選択される整数であり、ｎが１〜５から選択される整数であることが好ましく、ｎが１〜３から選択される整数であることが好ましく、
Ｗが、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ３−６単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択されることが好ましく、ｎが、１〜８、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３から選択される整数であり、
Ｗが、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＯＮＨ２であることが好ましく、
Ｗが、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、又はＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−であることが好ましい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
化合物が、式（ＩＩ）
【化１９】
2019526538.tif 000107
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ、以下の置換基、すなわち、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、
【化２０】
2019526538.tif 000108
から独立して選択され、置換基のそれぞれが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｄが、以下の置換基、すなわち、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化２１】
2019526538.tif 000109
から選択され、置換基のそれぞれが、１つ又は複数のＨ又はＣ１−４アルキルで任意選択で置換され、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−、及びＨＯＯＣＣＨ２−から選択され、
Ｒ１が、
【化２２】
2019526538.tif 000110
から選択され、
Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基が、１つ又は複数のＷ基で置換され、
Ｗ基が、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ３−６単糖、２〜２０個（好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個）の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合、各Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、存在する場合、各Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立して選択されることが好ましく、Ｒ４がＨであることがより好ましく、
存在する場合、各Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、存在する場合、各Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立して選択されることが好ましく、Ｒ５がＨであることがより好ましく、
存在する場合、各ｉが独立して、０〜６、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜２の整数であり、
存在する場合、各ｎが独立して、１〜８、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３の整数であり、
ｍが、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０の整数である）
の構造を有する、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ、以下の置換基、すなわち、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、
【化２３】
2019526538.tif 000111
から独立して選択され、置換基のそれぞれが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｄが、以下の置換基、すなわち、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化２４】
2019526538.tif 000112
から選択され、置換基のそれぞれが、１つ又は複数のＨ又はＣ１−４アルキルで任意選択で置換され、
Ｒ２が、Ｈから選択され、
Ｒ１が、
【化２５】
2019526538.tif 000113
から選択され、
Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基が、１つ又は複数のＷ基で置換され、
Ｗ基が−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ３−６単糖、２〜２０個（好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個）の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合、ｎが独立して、１〜８、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３から選択される整数であり、
ｍが、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０から選択される整数である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１２】
化合物が、式（ＩＩＩ）
【化２６】
2019526538.tif 000114
（式中、
Ｒｄ及び／又はＲ１が、１つ又は複数のＷで置換され、Ｒｄ、Ｒ１及びＷ基が、請求項１〜１１のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有する）
の構造を有する、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１３】
化合物が、式（ＩＶ）
【化２７】
2019526538.tif 000115
（式中、
Ｒｄ及び／又はＲ１が、１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＷ基が、請求項１〜９のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有する）
の構造を有する、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１４】
Ｒｄが、以下の置換基、すなわち、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−及びＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−から選択され、
Ｒｄが、１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｗ基が、請求項１〜１３のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有し、
Ｒｄが、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−及びＨ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−から選択されることが好ましく、
Ｒｄが、１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｗ基が、請求項１〜１３のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有し、
Ｒｄが、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−であることが好ましく、Ｒｄが、１又は２つのＷ基で置換され、Ｗ基が、請求項１〜１３のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有する、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１５】
Ｒ１が
【化２８】
2019526538.tif 000116
から選択され、
Ｒ１が１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｗ基が、請求項１〜１４のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有し、
Ｒ１が
【化２９】
2019526538.tif 000117
であることが好ましく、Ｗ基が、請求項１〜１４のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有する、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１６】
化合物が、
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−アミノエチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（３−アミノプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ−２３−アザノナコサン−２９−オイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−４３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデオキサ−３８−アザテトラテトラコンタン−４４−オイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（３−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（ジ（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（ジ（カルボキシメチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（カルボキシメチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（２−アミノク）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサノイル）−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ）−１２−（４−アミノブチル）−３，６−ジベンジル−１−カルボキシル−９−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラアザトリデカン−１３−オイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（２−（メトキシエトキシ）エチルアミノ）ヘキサノイル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（２−（メトキシエトキシ）エチルアミノ）ヘキサノイル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−（６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）酢酸；及び、
４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
からなる群から選択される、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１７】
以下の方法、すなわち、
方法１：
【化３０】
2019526538.tif 000118
ステップ１：一般式ｉ−１の化合物及びα−アミノエステルを縮合反応に付して、それにより一般式ｉ−２の化合物を得るステップ、
ステップ２：一般式ｉ−２の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉ−３の化合物を得るステップ、
ステップ３：一般式ｉ−３の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉ−４の化合物を得るステップ、
ステップ４：一般式ｉ−４の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉ−５の化合物を得るステップ、
ステップ５：保護基Ｒｙを一般式ｉ−５の化合物から選択的に除去し、Ｗ基を導入して、それにより一般式ｉ−６の化合物を得るステップ、並びに
ステップ６：一般式ｉ−６の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ｉ−７の化合物を得るステップ、
方法２：
【化３１】
2019526538.tif 000119
ステップ１：保護基Ｒｚを一般式ｉ−５の化合物から選択的に除去して、それにより一般式ｉｉ−１の化合物を得るステップ、
ステップ２：Ｗ基を一般式ｉｉ−１の化合物に導入して、それにより一般式ｉｉ−２の化合物を得るステップ、並びに
ステップ３：一般式ｉｉ−２の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ｉｉ−３の化合物を得るステップ、
方法３：
【化３２】
2019526538.tif 000120
ステップ１：保護基Ｒｘを一般式ｉ−５の化合物から選択的に除去して、それにより一般式ｉｉｉ−１の化合物を得るステップ、
ステップ２：Ｒ２基を一般式ｉｉｉ−１の化合物に導入して、それにより一般式ｉｉｉ−２の化合物を得るステップ、並びに
ステップ３：一般式ｉｉｉ−２の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ｉｉｉ−３の化合物を得るステップ、
方法４：
【化３３】
2019526538.tif 000121
ステップ１：一般式ｉ−３の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉｖ−１の化合物を得るステップ、
ステップ２：一般式ｉｖ−１の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉｖ−２の化合物を得るステップ、並びに
ステップ３：一般式ｉｖ−２の化合物を脱保護反応に付して、それにより一般式ｉｖ−３の化合物を得るステップ、
方法５：
【化３４】
2019526538.tif 000122
ステップ１：一般式ｖ−１の化合物を縮合反応に付して、それにより一般式ｖ−２の化合物を得るステップ、
ステップ２：一般式ｖ−２の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｖ−３の化合物を得るステップ、
ステップ３：一般式ｖ−３の化合物を保護基Ｒｏの選択的除去及び縮合反応に付して、それにより一般式ｖ−４の化合物を得るステップ、並びに
ステップ４：一般式ｖ−４の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ｖ−５の化合物を得るステップ
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｏがアミノ保護基であり、完全に同じではなく、アルコキシカルボニル、アシル及びアルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、フルオレニルメトキシカルボニル、
【化３５】
2019526538.tif 000123
を含むが、これらに限定されず、ｋが１又は２であり、他の基が請求項１で定義したものと同じ意味を有する）
から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを調製する方法。
【請求項１８】
予防的又は治療的有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
経口、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内又は経皮的に投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
κ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは請求項１８又は１９に記載の医薬組成物の使用であって、κ−オピオイド受容体に関連する疾患が、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳及び緑内障から選択されることが好ましく、疼痛が、神経因性疼痛、体性疼痛、内臓痛及び皮膚痛から選択されることが好ましく、疼痛が、関節炎痛、腎結石症痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、手術後の疼痛、医学的処置後の疼痛、眼の疼痛、耳の疼痛、癌の疼痛、及び胃腸機能不全に関連する疼痛から選択されることが好ましい、使用。
【請求項２１】
κ−オピオイド受容体に関連する疾患が、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳及び緑内障から選択されることが好ましく、疼痛が、神経因性疼痛、体性疼痛、内臓痛及び皮膚痛から選択されることが好ましく、疼痛が、関節炎痛、腎結石症痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、手術後の疼痛、医学的処置後の疼痛、眼の疼痛、耳の疼痛、癌の疼痛、及び胃腸機能不全に関連する疼痛から選択されることが好ましい、κ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
κ−オピオイド受容体に関連する疾患を予防又は治療する方法であって、予防又は治療を必要とする対象に、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは請求項１８又は１９に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、κ−オピオイド受容体に関連する疾患が、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳及び緑内障から選択されることが好ましく、疼痛が、神経因性疼痛、体性疼痛、内臓痛及び皮膚痛から選択されることが好ましく、疼痛が、関節炎痛、腎結石症痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、手術後の疼痛、医学的処置後の疼痛、眼の疼痛、耳の疼痛、癌の疼痛、及び胃腸機能不全に関連する疼痛から選択されることが好ましい、方法。
【請求項２３】
細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高めるための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは請求項１８又は１９に記載の医薬組成物の使用であって、細胞が、対象由来の細胞株又は細胞であることが好ましく、薬剤はインビボ方法で使用することが好ましく、薬剤はインビトロ方法で使用することが好ましい、使用。
【請求項２４】
細胞が、対象由来の細胞株又は細胞であることが好ましく、使用のための化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは医薬を、インビボ方法で使用することが好ましく、使用のための化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは医薬を、インビトロ方法で使用することが好ましい、細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高めるために使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高める方法であって、細胞に、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは請求項１８又は１９に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、細胞が、対象由来の細胞株又は細胞であることが好ましく、方法はインビボで実施することが好ましく、方法はインビトロで実施することが好ましい、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、医薬分野に関し、詳細には、ポリアミド化合物（好ましくは、同一の又は異なるＬ−アミノ酸又はＤ−アミノ酸の縮合により形成される１つ又は複数のアミド結合を含有する化合物）、この化合物を含む医薬組成物、及びκ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療のためのその使用に関する。
【０００２】
［背景技術］
オピオイド受容体（μ、δ及びκ）は中枢神経系及び末梢神経系に広く分布している。伝統的なオピオイド受容体アゴニスト（モルヒネ及びその誘導体など）は、慢性関節炎、炎症性神経痛、術後疼痛及び種々の癌によって引き起こされる中等度から重度の疼痛を治療するための最も有効な薬物である。しかし、全身投与は、呼吸抑制、薬物嗜癖、便秘、吐き気、錯乱、及び耐性などの副作用をもたらすことがある。μ−オピオイド受容体アゴニストとは異なり、κ−オピオイド受容体アゴニストは呼吸抑制及び便秘を引き起こさず、κ−オピオイド受容体アゴニストがそれほど習慣性でないことを示している研究もある（Ｃｌａｒｋ  Ｃ、Ｈａｌｆｐｅｎｎｙ  Ｐ、Ｈｉｌｌ  Ｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１、８３１〜８３６）。低用量のκ−オピオイド受容体アゴニストを感染部分に直接末梢投与することにより、全身応答を生じさせず、したがって鎮静及び不安などの望ましくない症状を回避する。正常な状態での生物へのオピオイド受容体アゴニストの末梢投与は、鎮痛効果はないが、炎症又は組織損傷がある場合、末梢オピオイド受容体の機能が高まり、オピオイド受容体アゴニストは鎮痛効果を発揮する（Ｐｅｒｓｓｏｎ  Ｔ、Ｃａｌａｆａｔ  Ｊ、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００２、２９１、８４４〜８５４）。さらに、生物がκ−オピオイド受容体アゴニストに対する耐性を発達させることは容易ではない（Ｓｔｅｉｎ  Ａ、Ｈｅｌｍｋｅ  Ｋ、Ｓｚｏｐｋｏ  Ｃら、Ｄｔｓｃｈ．Ｍｅｄ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．、１９９６、１２１、２５５）。
【０００３】
Ａｕｈ及びＲｏらは、ＳＤラットの右後肢の足底面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を注射して痛覚過敏を引き起こし、３日後に３種の濃度のＵ５０４８８（特定のκ−オピオイド受容体アゴニスト）を注射した。研究結果は、κ−オピオイド受容体アゴニストの末梢投与が疼痛及び痛覚過敏を有意に緩和することができ、抗痛覚過敏の性差が高用量でより顕著であることを示した。この結果は、臨床的疼痛モデルにおいてさらに確認された（Ａｕｈ  ＱＳ、Ｒｏ  ＪＹ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２０１２、５２４、１１１〜１１５）。κ−オピオイド受容体の活性化が炎症性痛覚過敏を抑制することができ、このメカニズムはおそらく、ｎＮＯＳ／ＮＯ経路を介したＰＩ３Ｋγ／ＡＫＴシグナル伝達の刺激である可能性があると報告されている（Ｃｕｎｈａ  ＴＭ、Ｓｏｕｚａ  ＧＲ、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓ  ＡＣら、Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ、２０１２、８、１０）。
第１世代のκ−オピオイド受容体アゴニストには、経口投与後に脳に侵入することができるスピラドリン及びエナドリンが含まれる。これらの薬物は、効果的な用量でモルヒネよりも副作用が少ないが、それらのさらなる開発は、不快感及び幻覚などの副作用のために中止されている。第２世代のκ−オピオイド受容体アゴニスト（例えば、アシマドリン）は、第１世代のκ−オピオイド受容体アゴニストと類似の化学構造を有するが、より高い末梢選択性を有する（Ｂａｒｂｅｒ  Ａ、Ｂａｒｔｏｓｚｙｋ  Ｇ、Ｂｅｎｄｅｒ  Ｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、１１３、１３１７〜１３２７）。しかし、許容用量での麻酔効果が乏しいため、オピオイド麻酔薬としての開発は中止されており、代わりに、第２世代のκ−オピオイド受容体アゴニストは、過敏性腸症候群などの消化器疾患を治療するための薬物として開発されている（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．、２００８、２０、９７１〜９７９）。
【０００４】
ＣＮ１０１６２７０４９Ｂは、κ−オピオイド受容体のリガンドとして使用することができるポリペプチド鎖を有する一種の合成ペプチドアミドを開示している。それは、そのドラッガビリティ（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）のためのさらなる研究が依然として必要である。
【０００５】
先行技術にはいくつかのκ−オピオイド受容体アゴニストが存在するが、活性及び／又はドラッガビリティが改善された新規なκ−オピオイド受容体アゴニストが依然として必要である。
【０００６】
［発明の内容］
本出願の発明者は、鋭意研究及び創造的活動を経て、優れたκ−オピオイド受容体アゴニスト活性（κ−オピオイド受容体に対する高い親和性）を有するだけでなく、非常に高い親水性能力を有し、したがって血液脳関門への透過能力が低く、脳へ侵入する量が小さい、アミド結合を含有する一種の新規な化合物を得た。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の化合物はまた、いくつかの優れた医薬特性の中でも、μ及びδ−オピオイド受容体に対するより、κ−オピオイド受容体に対して高い選択性を有し（μ及びδ−オピオイド受容体に対するＥＣ５０は、κ−オピオイド受容体に対するＥＣ５０よりも少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも１００倍、特に好ましくは少なくとも１０００倍高くてもよい）、習慣性が低く、より良好な物理化学特性を有し（例えば、溶解性、物理的及び／又は化学的安定性）、薬物動態特性が改善され（例えば、シトクロムＰ４５０アイソエンザイムに対する弱い阻害、生物学的利用能の改善、適切な半減期及び作用持続時間）、安全性が改善され（より低い毒性及び／又はより小さい副作用（中枢神経系の副作用、呼吸抑制、鎮静、幻覚、抗利尿、吐き気、嘔吐、便秘、及び依存症など））、患者のコンプライアンスが良好であり、及び／又は耐性を発現する傾向が低い。
【０００７】
一態様では、本発明は、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2019526538.tif 000002
（式中、
Ｘは０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ、以下の置換基、すなわち、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化２】
2019526538.tif 000003
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈはそれぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びｐ−メトキシベンジルから選択され、Ｒ２（例えばＣ１−６アルキル）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、又は
Ｒ２及びＲａは、それらが別個に結合している原子と一緒になって、
【化３】
2019526538.tif 000004
から選択される環状基を形成し、
Ｒ１は
【化４】
2019526538.tif 000005
から選択することができ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基は、１つ又は複数のＷ基でさらに置換され、
Ｗ基は、１〜１０個のヒドロキシル又はアミノを有するＣ１−１０アルキル、単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なる単糖からなる多糖、Ｒ３Ｏ（（ＣＨ２）ｑＯ）ｍ（ＣＨ２）ｉ−、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＮＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、及び−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳ（＝Ｏ）２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合、各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各ｉは独立して、０〜６、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜２から選択される整数であり、
ｑは、１〜５、好ましくは１〜３から選択される整数、特に好ましくは２であり、
ｍは、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０から選択される整数である）
の構造を有する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、本発明による予防又は治療有効量の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、κ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、κ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療における使用のための、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、κ−オピオイド受容体に関連する疾患を予防又は治療する方法であって、予防又は治療を必要とする個体に、有効量の本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明では、κ−オピオイド受容体に関連する疾患は、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳及び緑内障から選択される。疼痛としては、神経因性疼痛、体性疼痛、内臓痛、皮膚痛、関節炎痛、腎結石症痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、手術後の疼痛、医学的処置後の疼痛、眼の疼痛、耳の疼痛、癌の疼痛及び胃腸機能不全に関連する疼痛が挙げられる。
【００１３】
別の態様では、本発明は、細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高めるための薬剤の製造における、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高めるために使用するための、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高める方法であって、細胞に、有効量の本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１６】
［発明を実施するための特定の形態］
定義
以下に別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される技術は、当業者に明らかな技術の変形又は同等の技術の代用を含む、当技術分野で一般に理解されている技術を意味する。以下の用語は当業者によって十分に理解されていると考えられるが、それでもなお以下の定義は本発明のより良い説明のために提供される。
【００１７】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、又は「関連する（ｒｅｌａｔｅ  ｔｏ）」という用語及び他のそれらの変形形態は、包括的又はオープンエンドであって、他の列挙されていない要素、方法又はステップを排除するものではないことを意味する。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「アミド結合を含有する化合物」という用語は、本出願の任意の一般式の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを意味する。アミド結合を含有する化合物は、好ましくは、同一の又は異なるＬ−アミノ酸又はＤ−アミノ酸の縮合によって形成される１つ又は複数のアミド結合を含有する。
【００１９】
本発明の化合物は、親水性基（「疎油性基」とも呼ばれる）である少なくとも１つのＷ基を好ましくは含み、このＷ基は、容易に水になじみ、水分子を引き付けることができるか、又はそれらを含む分子が水に容易に溶解することを可能にし、又はそれらを含む分子の脂質−水分配係数を減少させる、当業者に知られている全ての原子団を包含する。親水性基としては、ヒドロキシル基、エーテル基、アルデヒド基、アミノ基、第４級アンモニウム基、アミド基、スルホニルアミノ基、ホスホリルアミノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、硫酸基、及びリン酸基などの官能基を含有する基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖脂肪族炭化水素基を含む飽和脂肪族炭化水素基として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）を意味し、いくつかの実施形態では、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンなどの１つ又は複数の（例えば、１〜３つの）好適な置換基で任意選択で置換される（この状況では、置換されたＣ１−６アルキル基は、「Ｃ１−６ハロアルキル」、例えばＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などと命名される）。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環、又はスピロ環、縮合若しくは架橋系を含む二環系（ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル又はビシクロ［５．２．０］ノニル、デカヒドロナフタレニルなど）を意味し、いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、１つ又は複数の（例えば、１〜３つの）好適な置換基で任意選択で置換される。本明細書で使用するシクロアルキルは３〜１５個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環形成炭素原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ［１．１．１］ペンチル）を意味し、いくつかの実施形態では、Ｃ３−１０シクロアルキルは、メチルで置換されたシクロプロピルのように、１つ又は複数の（例えば、１〜３つの）好適な置換基で任意選択で置換される。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「複素環基」という用語は、飽和又は不飽和の単環式又は二環式基を意味し、環は２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子、及びＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮＲａから選択される１個又は複数の（例えば１、２、３又は４個の）ヘテロ原子を有し、Ｒａは水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルを表し、複素環基は、炭素原子のいずれか１つ又は窒素原子（存在する場合）を介して分子の残りの部分に結合することができる。いくつかの好ましい実施形態では、複素環基の少なくとも１個（例えば１又は２つ）の炭素原子が酸素基（＝Ｏ）で置換される。特に、３〜１０員の複素環基は、３〜１０個の環形成炭素原子及びヘテロ原子を有する基であり、例えば、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル及びトリチアニルを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環式又は多環式芳香族基を意味する。例えば、本明細書で使用する場合、「Ｃ６−１４アリール」という用語は、フェニル又はナフチルなどの６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。いくつかの実施形態では、アリールは、１つ又は複数の（例えば、１〜３つの）好適な置換基で任意選択で置換される。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素又は硫黄などの１個又は複数の同一の又は異なるヘテロ原子を含有する単環式又は多環式芳香族基を意味し、さらに、ヘテロアリールは、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に１、２、３、４、５、６、９又は１０個の炭素原子を有し、且つ酸素、窒素又は硫黄などの、同一でも又は異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式又は三環式芳香族基を意味し、ヘテロアリール基はベンゾ縮合基であってもよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、及びこれらのベンゾ縮合誘導体、又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、及びこれらのベンゾ縮合誘導体からなる群から選択される。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むものとして定義される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「単糖」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有するポリヒドロキシアルデヒド又はポリヒドロキシケトン化合物を意味し、トリオース（グリセルアルデヒドなど）、ペントース（リボース、アラビノース、キシロース、リブロースなど）、ヘキソース（グルコース、フルクトース、ガラクトースなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「多糖」という用語は、グリコシド結合によって一緒に結合した複数（例えば、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個）の単糖単位によって形成される炭水化物鎖を意味し、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デンプン、セルロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「置換された」という用語は、特定の原子上の１個又は複数の（例えば、１、２、３又は４個の）水素が、特定の基（複数可）によって選択的に置換され、ただし、この特定の原子の原子価が、現状でその通常の原子価を超えないことを条件とすることを意味し、置換によって実質的に安定な化合物が形成される。置換基（複数可）及び／又は変異体（複数可）の組合せが実質的に安定な化合物をもたらす場合にのみ、このような組合せが許容される。
【００２９】
「任意選択で」という用語は、本明細書に記載の基又は置換基が、置換されていないか、又は特定の基若しくは原子団で置換されていてもよいことを意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「１又は複数」という用語は、１又は合理的条件下で２、３、４、５若しくは１０など１を超えることを意味する。
【００３１】
化学構造において、置換基の結合が、環内の２個の原子を結ぶ結合と交差するようにして示されている場合、置換基は、その置換可能な環の環形成原子のいずれに結合してもよい。
【００３２】
本明細書に記載の化合物、基又は置換基が、特定の基又は原子団で「任意選択で」置換されていると記載されている場合、化合物、基又は置換基は、（１）置換されていないか、又は（２）特定の基若しくは原子団で置換されていてもよいことを意味する。
【００３３】
本発明による化合物は、１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、化合物において、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）及び３Ｈ（Ｔ又は三重水素）を含む任意の同位体形態であり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る、など。
【００３４】
「立体異性体」という用語は、化合物中に少なくとも１つの不斉中心が存在することから生じる異性体を意味する。１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４つ）の不斉中心を有する化合物では、不斉中心は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一ジアステレオマーの生成をもたらす。特定の個々の分子は、幾何（シス／トランス）異性体中に存在していてもよい。同様に、本発明の化合物は、迅速な平衡状態にある異なる構造の２つ以上の形態の混合物（一般に互変異性体と呼ばれる）中に存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケトン互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。本出願の範囲は、全ての異性体又はその混合物をそのような比（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）で包含することが理解される。
【００３５】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態又は多形体を包含し、単一の多形体又は１つを超える多形体の任意の比率の混合物であり得る。
【００３６】
本発明のいくつかの化合物は、治療のために遊離形態で存在してもよく、又は適切であれば、その薬学的に許容される誘導体の形態で存在してもよいことも理解されるべきである。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体としては、本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残基を、それを必要とする患者に投与した後に、直接又は間接的に提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、代謝産物又はプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、「本発明の化合物」が本明細書で言及される場合、それはまた、上記の化合物の誘導体形態を包含することを意図する。
【００３７】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
【００３８】
好適な酸付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、チクロ、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／重リン酸塩／二リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｉｃ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピログルタミン酸塩、二サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が挙げられる。
【００３９】
好適な塩基付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンジルペニシリンベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、グリシン酸塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。
【００４０】
好適な塩についての総説は、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）に見出すことができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に知られている。いくつかの好ましい実施形態では、薬学的に許容される塩は、ギ酸塩、酢酸塩、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「エステル」という用語は、生体条件下で加水分解性であり、本発明の化合物を遊離酸又はアルコールの形態で放出する、生理学的に加水分解性であるエステルを含む、本出願の一般式の化合物から誘導されたエステルを意味する。本発明の化合物は、それ自体エステルであってもよい。
【００４２】
本発明の化合物は、溶媒和物及び水和物の形態で存在してもよく、溶媒又は水は、化学量論又は非化学量論比で計算された量で存在してもよい。
【００４３】
本発明の範囲にはまた、本発明の化合物の代謝産物、すなわち、本発明の化合物の投与時にインビボで形成される物質も含まれる。
【００４４】
本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで所望の治療活性化合物に容易に変換される化合物の官能基から形成された誘導体であってもよい。したがって、これらの条件下で、本発明による治療方法において使用する「投与すること／投与」という用語は、請求項に記載の１つ又は複数の化合物のプロドラッグ形態を用いた種々の疾患又は障害の治療を包含するが、プロドラッグ形態は個体に投与するとインビボで上記化合物に変換される。例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に、好適なプロドラッグ誘導体を選択し調製する従来の方法が記載されている。
【００４５】
本発明の化合物の調製中に、任意の関連分子上の感受性基又は反応性基を保護し、それにより本発明の化合物の化学的に保護された形態を形成することが必要であり、及び／又は望ましい。これは、従来の保護基、例えば参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されている保護基によって達成することができる。当技術分野で公知の方法を使用することにより、保護基は好適な後の段階で除去することができる。
【００４６】
化合物
一実施形態では、本発明は、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物は、式（Ｉ）
【化５】
2019526538.tif 000006
（式中、
Ｘは０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ、以下の置換基、すなわち、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化６】
2019526538.tif 000007
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びｐ−メトキシベンジルから選択され、Ｒ２（例えばＣ１−６アルキル）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、又は
Ｒ２及びＲａは、それらが別個に結合している原子と一緒になって、
【化７】
2019526538.tif 000008
から選択される環状基を形成し、
Ｒ１は
【化８】
2019526538.tif 000009
から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基は、１つ又は複数のＷ基でさらに置換され、
Ｗ基は、１〜１０個のヒドロキシル又はアミノを有するＣ１−１０アルキル、単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なる単糖からなる多糖、Ｒ３Ｏ（（ＣＨ２）ｑＯ）ｍ（ＣＨ２）ｉ−、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＮＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、及び−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳ（＝Ｏ）２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合、各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各ｉは独立して、０〜６、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜２から選択される整数であり、
ｑは、１〜５、好ましくは１〜３から選択される整数、特に好ましくは２であり、
ｍは、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０から選択される整数である）
の構造を有する。
【００４７】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明は、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物は、式（Ｉ）
【化９】
2019526538.tif 000010
（式中、
Ｘは０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ、以下の置換基、すなわち、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２−、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化１０】
2019526538.tif 000011
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びｐ−メトキシベンジル；から選択され、又は、
Ｒ２及びＲａは、それらが別個に結合している原子と一緒になって、
【化１１】
2019526538.tif 000012
から選択される環状基を形成し、
Ｒ１は
【化１２】
2019526538.tif 000013
から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基は、１つ又は複数のＷ基でさらに置換され、
Ｗ基は、１〜１０個のヒドロキシル又はアミノを有するＣ１−１０アルキル、単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なる単糖からなる多糖、Ｒ３Ｏ（（ＣＨ２）ｑＯ）ｍ（ＣＨ２）ｉ−、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＮＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、及び−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＳ（＝Ｏ）２ＯＲ５から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合、各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、
ｉは、０〜６、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜２から選択される整数であり、
ｑは、１〜５、好ましくは１〜３、特に好ましくは２から選択される整数であり、
ｍは、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０から選択される整数である）
の構造を有する。
【００４８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは、０、１、２、３、４又は５である。
【００４９】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｘは、０又は１である。
【００５０】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｘは、０である。
【００５１】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒａは、ＣＨ３−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、
【化１３】
2019526538.tif 000014
から選択され、Ｒａが
【化１４】
2019526538.tif 000015
である場合、Ｒａ中のベンゼン環が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、ＲａがＣＨ３−、（ＣＨ３）３Ｃ−又は（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−である場合、Ｒａが、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。
【００５２】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒａは、
【化１５】
2019526538.tif 000016
である。
【００５３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｂは、ＣＨ３−、
【化１６】
2019526538.tif 000017
から選択され、ＲｂがＣＨ３−である場合、Ｒｂが、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、Ｒｂが
【化１７】
2019526538.tif 000018
である場合、Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。
【００５４】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒｂは、
【化１８】
2019526538.tif 000019
である。
【００５５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｃは、ＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−及び
【化１９】
2019526538.tif 000020
から選択され、ＲｃがＣＨ３−である場合、Ｒｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。
【００５６】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒｃは、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−である。
【００５７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、以下の置換基、すなわち、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化２０】
2019526538.tif 000021
から選択され、置換基のそれぞれが、Ｈ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される。
【００５８】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒｄは、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−である。
【００５９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、１つ又は複数のＷ基でさらに置換されていてもよい。
【００６０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、複数のＷ基でさらに置換されていてもよい。
【００６１】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒｄを複数のＷ基で置換することによって形成される基は、（Ｗ）２−ＮＣＨ２−、（Ｗ）２−ＮＣＨ２ＣＨ２−、（Ｗ）２−Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（Ｗ）２−Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、（Ｗ）２−Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、（Ｗ）２−Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、（Ｗ）２−ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、（Ｗ）２−ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、（Ｗ）２−ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、及び（Ｗ）２−ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−から選択される。いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒｄを複数のＷ基で置換することによって形成される基は、（Ｗ）２−Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−である。
【００６２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｗは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、Ｃ３−６単糖、２〜２０個（好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個）の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、式中、
存在する場合、ｎは独立して、１〜８から選択される（好ましくは１〜５から選択され、特に好ましくは１〜３から選択される）整数であり、
ｍは０〜５０から選択される整数であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、又は３０であることが好ましく、
存在する場合、各ｉは独立して、０、１、２、３、４又は５であり、ｉは２であることが好ましく、
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ３はメチルであることが好ましく、
存在する場合、各Ｒ４はＨ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、Ｒ４はＨであることが好ましく、
存在する場合、各Ｒ５はＨ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、Ｒ５はＨであることが好ましい。
【００６３】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｗは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ３−６単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、式中、ｎは、１〜８から選択され、好ましくは１〜５から選択され、特に好ましくは１〜３から選択される整数である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの好ましい実施形態では、ｍは０〜５０から選択される整数である。いくつかの特に好ましい実施形態では、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、又は３０である。
【００６４】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００６５】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、又はＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６６】
他の特に好ましい実施形態では、ＷはＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【００６７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、１つのＷ基でさらに置換されていてもよい。
【００６８】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、Ｗ−ＮＨＣＨ２−、Ｗ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｗ−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｗ−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｗ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｗ−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｗ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｗ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｗ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｗ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｗ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化２１】
2019526538.tif 000022
から選択される。
【００６９】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、Ｗ−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−である。
【００７０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｗは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、Ｃ３−６単糖、２〜２０個（好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個）の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、式中、
存在する場合、ｎは独立して、１〜８（好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３）から選択される整数であり、
ｍは０〜５０から選択される整数であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５又は３０であることが好ましく、
存在する場合、ｉは独立して、０、１、２、３、４又は５であり、ｉは２であることが好ましく、
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ３はメチルであることが好ましく、
存在する場合、各Ｒ４はＨ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、Ｒ４はＨであることが好ましく、
存在する場合、各Ｒ５はＨ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、Ｒ５はＨであることが好ましい。
【００７１】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｗは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ３−６単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、式中、ｎは、１〜８、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３から選択される整数である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの好ましい実施形態では、ｍは０〜５０から選択される整数である。いくつかの特に好ましい実施形態では、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５又は３０である。
【００７２】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００７３】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、又はＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈはそれぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。
【００７５】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは独立してＨ又はメチルである。
【００７６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルはヒドロキシル、アミノ及びカルボキシルから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００７７】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−、及びＨＯＯＣＣＨ２−から選択される。
【００７８】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００７９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化２２】
2019526538.tif 000023
から選択される。
【００８０】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化２３】
2019526538.tif 000024
から選択される。
【００８１】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化２４】
2019526538.tif 000025
である。
【００８２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、１つ又は複数のＷ基でさらに置換されていてもよい。
【００８３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、１つのＷ基でさらに置換されていてもよい。
【００８４】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、
【化２５】
2019526538.tif 000026
から選択される。
【００８５】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、
【化２６】
2019526538.tif 000027
である。
【００８６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｗは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨ（ＯＨ））ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、Ｃ３−６単糖、２〜２０個（好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個）の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、式中、
存在する場合、ｎは独立して、１〜８、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３から選択される整数であり、
ｍは０〜５０から選択される整数である。いくつかの特に好ましい実施形態では、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、又は３０であり、
存在する場合、ｉは独立して、０、１、２、３、４又は５であり、ｉは２であることが好ましく、
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ３はメチルであることが好ましく、
存在する場合、各Ｒ４はＨ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、Ｒ４はＨであることが好ましく、
存在する場合、各Ｒ５はＨ及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、Ｒ５はＨであることが好ましい。
【００８７】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｗは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ３−６単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、式中、ｎは、１〜８、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３から選択される整数である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの好ましい実施形態では、ｍは０〜５０から選択される整数である。いくつかの特に好ましい実施形態では、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５又は３０である。
【００８８】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００８９】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、又はＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００９０】
他の特に好ましい実施形態では、Ｗは、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−又はＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００９１】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、式（Ｉ）−１
【化２７】
2019526538.tif 000028
（式中、基は上記と同じ意味を有する）
の構造を有する。
【００９２】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明は、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物は、式（ＩＩ）
【化２８】
2019526538.tif 000029
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ、以下の置換基、すなわちＨ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、
【化２９】
2019526538.tif 000030
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｄは、以下の置換基、すなわちＨ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化３０】
2019526538.tif 000031
から選択され、置換基のそれぞれは、１つ又は複数のＨ又はＣ１−４アルキルで任意選択で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−、及びＨＯＯＣＣＨ２−から選択され、
Ｒ１は、
【化３１】
2019526538.tif 000032
から選択することができ、
Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基は、１つ又は複数のＷ基で置換され、
Ｗ基は、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯＮ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｉＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ３−６単糖、２〜２０個（好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個）の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
存在する場合、各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、存在する場合、各Ｒ４はＨ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立して選択されることが好ましく、Ｒ４はＨであることがより好ましく、
存在する場合、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、存在する場合、各Ｒ５はＨ、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立して選択されることが好ましく、Ｒ５はＨであることがより好ましく、
存在する場合、各ｉは独立して、０〜６、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜２から選択される整数であり、
存在する場合、ｎは独立して、１〜８、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３から選択される整数であり、
ｍは、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０から選択される整数である）
の構造を有する。
【００９３】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明は、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物は、式（ＩＩ）
【化３２】
2019526538.tif 000033
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ、以下の置換基、すなわち、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、
【化３３】
2019526538.tif 000034
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６−１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Ｒｄは、以下の置換基、すなわち、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、
【化３４】
2019526538.tif 000035
から選択され、置換基のそれぞれは、１つ又は複数のＨ又はＣ１−４アルキルで任意選択で置換され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ１は、
【化３５】
2019526538.tif 000036
から選択され、
Ｒｄ及びＲ１のうちの少なくとも１つの基は、１つ又は複数のＷ基で置換され、
Ｗ基は、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ３−６単糖、２〜２０個、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは２〜５個の同一の又は異なるＣ３−６単糖からなる多糖、及びＲ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
ｎは、１〜８、好ましくは１〜５、特に好ましくは１〜３から選択される整数であり、
ｍは、０〜１００、好ましくは０〜５０、特に好ましくは０〜２０から選択される整数である）
の構造を有する。
【００９４】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、式（ＩＩ）−１
【化３６】
2019526538.tif 000037
（式中、Ｒｄ及び／又はＲ１は、１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＷ基は、上記の定義と同じ意味を有する）
の構造を有する。
【００９５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、１つのＷ基で置換される。
【００９６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【００９７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、２つのＷ基で置換される。
【００９８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを２つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【００９９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、１つのＷ基で置換される。
【０１００】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１０１】
好ましい実施形態では、本発明は、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物は、式（ＩＩＩ）
【化３７】
2019526538.tif 000038
（式中、
Ｒｄ及び／又はＲ１は、１つ又は複数のＷで置換され、Ｒｄ、Ｒ１及びＷ基は、上記の定義と同じ意味を有する）
の構造を有する。
【０１０２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、１つのＷ基で置換される。
【０１０３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１０４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、２つのＷ基で置換される。
【０１０５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを２つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１０６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、１つのＷ基で置換される。
【０１０７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１０８】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明による化合物は、式（ＩＩＩ）−１
【化３８】
2019526538.tif 000039
（式中、Ｒｄ及び／又はＲ１は、１つ又は複数のＷで置換され、Ｒｄ、Ｒ１及びＷ基は、上記の定義と同じ意味を有する）
の構造を有する。
【０１０９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、１つのＷ基で置換される。
【０１１０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１１１】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、２つのＷ基で置換される。
【０１１２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを２つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１１３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、１つのＷ基で置換される。
【０１１４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１１５】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明は、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物は、式（ＩＶ）
【化３９】
2019526538.tif 000040
（式中、
Ｒｄ及び／又はＲ１は、１つ又は複数のＷで置換され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＷ基は、上記の定義と同じ意味を有する）
の構造を有する。
【０１１６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、１つのＷ基で置換される。
【０１１７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１１８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、２つのＷ基で置換される。
【０１１９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを２つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１２０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、１つのＷ基で置換される。
【０１２１】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１２２】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明による化合物は、式（ＩＶ）−１
【化４０】
2019526538.tif 000041
（式中、
Ｒｄ及び／又はＲ１は、１つ又は複数のＷで置換され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＷ基は、上記の定義と同じ意味を有する）
の構造を有する。
【０１２３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、１つのＷ基で置換される。
【０１２４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１２５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄは、２つのＷ基で置換される。
【０１２６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを２つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１２７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、１つのＷ基で置換される。
【０１２８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、上記の通りである。
【０１２９】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ）−１、（ＩＩ）、（ＩＩ）−１、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）−１、（ＩＶ）又は（ＩＶ）−１の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、Ｒｄは、以下の置換基、すなわち、Ｈ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２−及びＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−から選択され、
Ｒｄは、１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｗ基は、上記の定義と同じ意味を有する。
【０１３０】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ）−１、（ＩＩ）、（ＩＩ）−１、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）−１、（ＩＶ）又は（ＩＶ）−１の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、Ｒｄは以下の置換基、すなわちＨ２ＮＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ２−及びＨ２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２−から選択され、
Ｒｄは、１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｗ基は、上記の定義と同じ意味を有する。
【０１３１】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ）−１、（ＩＩ）、（ＩＩ）−１、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）−１、（ＩＶ）又は（ＩＶ）−１の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、Ｗ−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−であり、Ｗ基は、上記の定義と同じ意味を有する。
【０１３２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、Ｗ−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−であり、式中、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＯＨ及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０１３３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒｄを１つのＷ基で置換することによって形成される基は、Ｗ−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ２−であり、式中、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０１３４】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ）−１、（ＩＩ）、（ＩＩ）−１、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）−１、（ＩＶ）又は（ＩＶ）−１の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、
Ｒ１は、
【化４１】
2019526538.tif 000042
から選択され、
Ｒ１は１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｗ基は、上記の定義と同じ意味を有する。
【０１３５】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ）−１、（ＩＩ）、（ＩＩ）−１、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）−１、（ＩＶ）又は（ＩＶ）−１の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、
Ｒ１は、
【化４２】
2019526538.tif 000043
から選択され、
Ｒ１は１つ又は複数のＷ基で置換され、Ｗ基は、上記の定義と同じ意味を有する。
【０１３６】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ）−１、（ＩＩ）、（ＩＩ）−１、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）−１、（ＩＶ）又は（ＩＶ）−１の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、
【化４３】
2019526538.tif 000044
であり、Ｗ基は、上記の定義と同じ意味を有する。
【０１３７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、
【化４４】
2019526538.tif 000045
であり、式中、Ｗ基は、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＯＨ及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０１３８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、
【化４５】
2019526538.tif 000046
であり、式中、Ｗ基は、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２−、（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０１３９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１を１つのＷ基で置換することによって形成される基は、
【化４６】
2019526538.tif 000047
であり、式中、Ｗ基は、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０１４０】
本発明は、各選択肢の組合せによって得られる化合物を包含する。
【０１４１】
好ましい実施形態では、本発明は、化合物、或いはその薬学的に許容される塩若しくはエステル、立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、又はプロドラッグを提供し、化合物は、
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−アミノエチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（３−アミノプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ−２３−アザノナコサン−２９−オイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−４３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデオキサ−３８−アザテトラテトラコンタン−４４−オイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（３−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（ジ（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（ジ（カルボキシメチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（カルボキシメチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサノイル）−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ）−１２−（４−アミノブチル）−３，６−ジベンジル−１−カルボキシル−９−イソブチル−４，７，１０−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラアザトリデカン−１３−オイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（２−（メトキシエトキシ）エチルアミノ）ヘキサノイル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（２−（メトキシエトキシ）エチルアミノ）ヘキサノイル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−（６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）酢酸；及び
４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
から選択される。
【０１４２】
調製方法
別の態様では、本発明は、以下の方法、すなわち
方法１：
【化４７】
2019526538.tif 000048
ステップ１：一般式ｉ−１の化合物及びα−アミノエステルを縮合反応に付して、それにより一般式ｉ−２の化合物を得るステップ、
ステップ２：一般式ｉ−２の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉ−３の化合物を得るステップ、
ステップ３：一般式ｉ−３の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉ−４の化合物を得るステップ、
ステップ４：一般式ｉ−４の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉ−５の化合物を得るステップ、
ステップ５：保護基Ｒｙを一般式ｉ−５の化合物から選択的に除去し、Ｗ基を導入して、それにより一般式ｉ−６の化合物を得るステップ、並びに
ステップ６：一般式ｉ−６の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ｉ−７の化合物を得るステップ、
方法２：
【化４８】
2019526538.tif 000049
ステップ１：保護基Ｒｚを一般式ｉ−５の化合物から選択的に除去して、それにより一般式ｉｉ−１の化合物を得るステップ、
ステップ２：Ｗ基を一般式ｉｉ−１の化合物に導入して、それにより一般式ｉｉ−２の化合物を得るステップ、並びに
ステップ３：一般式ｉｉ−２の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ｉｉ−３の化合物を得るステップ、
方法３：
【化４９】
2019526538.tif 000050
ステップ１：保護基Ｒｘを一般式ｉ−５の化合物から選択的に除去して、それにより一般式ｉｉｉ−１の化合物を得るステップ、
ステップ２：Ｒ２基を一般式ｉｉｉ−１の化合物に導入して、それにより一般式ｉｉｉ−２の化合物を得るステップ、並びに
ステップ３：一般式ｉｉｉ−２の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ｉｉｉ−３の化合物を得るステップ、
方法４：
【化５０】
2019526538.tif 000051
ステップ１：一般式ｉ−３の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉｖ−１の化合物を得るステップ、
ステップ２：一般式ｉｖ−１の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｉｖ−２の化合物を得るステップ、並びに
ステップ３：一般式ｉｖ−２の化合物を脱保護反応に付して、それにより一般式ｉｖ−３の化合物を得るステップ、
方法５：
【化５１】
2019526538.tif 000052
ステップ１：一般式ｖ−１の化合物を縮合反応に付して、それにより一般式ｖ−２の化合物を得るステップ、
ステップ２：一般式ｖ−２の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式ｖ−３の化合物を得るステップ、
ステップ３：一般式ｖ−３の化合物を保護基Ｒｏの選択的除去及び縮合反応に付して、それにより一般式ｖ−４の化合物を得るステップ、並びに
ステップ４：一般式ｖ−４の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ｖ−５の化合物を得るステップ
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及びＲｏがアミノ保護基であり、完全に同じではなく、アルコキシカルボニル、アシル及びアルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、フルオレニルメトキシカルボニル、
【化５２】
2019526538.tif 000053
を含むが、これらに限定されず、ｋが１又は２であり、他の基が上記の定義と同じ意味を有する）
から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０１４３】
いくつかの好ましい実施形態では、１又は２つのＷ基は、方法１のステップ５における基質のモル比を調節することによって導入することができる。
【０１４４】
いくつかの好ましい実施形態では、縮合反応は以下のように行う。すなわち、基質を溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドを単独で又は組み合わせて含むが、これらに限定されない）に溶解させ、縮合剤（ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＯＢＴを含むが、これらに限定されない）、アジュバント（塩化第二銅、塩化第二銅二水和物、塩化第二銅の他の水和物を含むが、これらに限定されない）、及び塩基（有機塩基及び無機塩基、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンを含むが、これらに限定されない）を、好適な温度（−３０℃〜３０℃）で加え、得られた混合物を、対応するα−アミノエステルと好適な時間反応させることにより、高い光学純度の目的物を得る。
【０１４５】
いくつかの好ましい実施形態では、加水分解反応は以下のように行う。すなわち、基質を、溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、アセトン、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない）に溶解させ、好適な温度（−３０℃〜３０℃）で塩基（有機塩基又は無機塩基、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを含むが、これらに限定されない）と反応させることにより、対応する加水分解生成物を得る。
【０１４６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｗ基は、基質及び対応するアルデヒド、アセタール若しくはヘミアセタールの還元的アミノ化（還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない）によって導入することができ、又は対応するハロゲン化物若しくは対応するアルコールの活性エステル（ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステルなどを含むが、これらに限定されない）のアルキル化反応によって導入することができ、基質及び対応するアルデヒド、アセタール又はヘミアセタールの還元的アミノ化によって導入することが特に好ましい。
【０１４７】
いくつかの好ましい実施形態では、脱保護反応は、脱保護剤の存在下、室温又は加熱下で実施する。好ましい脱保護剤は、水素、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸性剤、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及びピペリジンなどの塩基剤を含む。当技術分野の教本、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）などを参照することにより、当業者は、１つ又は複数の保護基を選択的又は完全に除去するための適切な操作を選択し実施することができる。
【０１４８】
医薬組成物及び治療方法
別の態様では、本発明は、本発明による予防又は治療有効量の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、医薬組成物は、κ−オピオイド受容体に関連する疾患を予防又は治療するための治療剤などの１つ又は複数のさらなる治療剤をさらに含んでもよい。
【０１４９】
本発明では、「薬学的に許容される担体」という用語は、それと共に治療剤を投与する、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを意味する。担体は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の課題若しく問題なしに合理的な利益／リスク比内で、医学的に判断される合理的な範囲でヒト及び／又は他の動物の組織に接触させるのに好適である。
【０１５０】
本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容される担体としては、水、並びにピーナッツ油、大豆油、鉱油及びごま油などの石油、動植物又は合成油由来のものを含む油などの滅菌液体が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物を静脈内投与する場合、水は例示的な担体である。生理食塩水、グルコース又はグリセリンの水溶液も液体担体として、特に注射用に使用することができる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物はまた、必要であれば少量の湿潤剤、乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含んでもよい。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含んでもよい。適切な薬学的に許容される担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている例である。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は、全身及び／又は局所的に作用することができる。この目的のために、医薬組成物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内若しくは経皮投与による好適な経路で投与することができ、又は経口的に、口腔的に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼科用調製物の形態で、若しくは吸入によって投与することができる。
【０１５２】
これらの投与経路用に、本発明の医薬組成物は、好適な剤形で投与することができる。
【０１５３】
剤形としては、錠剤、カプセル、トローチ、硬糖剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム、軟膏、座薬、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、治療する疾患の１つ又は複数の症状をある程度緩和する量を意味する。
【０１５５】
投与レジメンは、所望の最適な応答をもたらすように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができ、いくつかの個々の用量を経時的に投与することができ、又は治療の緊急の必要性に応じて指示されるように用量を比例的に減量若しくは増量することができる。用量は、緩和すべき状態のタイプ及び重症度に応じて変動する場合があり、単回投与又は複数回投与を含み得ることに留意すべきである。いかなる特定の個体についても、個体の必要性及び組成物を投与する者又は組成物の投与を監督する者によってなされた専門的判断に応じて、特定の投与レジメンを経時的に調整すべきであることがさらに理解されるべきである。
【０１５６】
本発明の化合物の投与量は、治療を受ける個体、疾患又は状態の重症度、投与速度、化合物の治療及び医師によってなされた判断に依存する。一般に、有効用量は、１日に体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（１回又は数回投与）である。７０ｋｇの人には、約０．００７ｍｇ／日〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日となる。上記範囲の下限値以下の用量で十分である場合もあれば、有害な副作用が生じない場合には、１日内に数回のより少ない用量に分割するのであれば、より多い用量でもよい場合もある。
【０１５７】
医薬組成物中の本発明の化合物の含量又は量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好適には０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは１〜５０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇなどであり得る。
【０１５８】
別段の指定がない限り、本明細書で使用する「治療すること」という用語は、そのような用語が適用される疾患若しくは状態、又はそのような疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状の進行を、逆転させること、緩和させること、又は阻害すること、或いはそのような疾患若しくは状態、又はそのような疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状を予防することを意味する。
【０１５９】
本明細書中で使用する場合、「個体」という用語は、ヒト又は非ヒト動物を含む。例示的なヒト個体には、疾患（例えば、本明細書に記載の疾患）を有するヒト（患者と称される）、又は正常個体が含まれる。本発明の「非ヒト動物」には、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類及び爬虫類）、並びに非ヒト霊長類、家畜及び／又は飼育動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）などの哺乳動物のような、全ての脊椎動物が含まれる。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、１つ又は複数のさらなる治療剤又は予防剤をさらに含み、治療剤又は予防剤としては他のオピオイド受容体アゴニスト（例えば、モルヒネ、フェンタニル、オキシモルホン又はオキシコドン）、抗うつ薬、抗痙攣薬、精神安定薬、抗ヒスタミン薬、イオンチャネル遮断薬、非ステロイド性抗炎症薬、及び利尿薬などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
別の態様では、本発明は、κ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物の使用を提供する。
【０１６２】
別の態様では、本発明は、κ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療のための、本発明の化合物又はその化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６３】
別の態様では、本発明は、κ−オピオイド受容体に関連する疾患を予防又は治療する方法であって、予防又は治療を必要とする個体に、有効量の本発明の化合物又はその化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６４】
本発明では、κ−オピオイド受容体に関連する疾患は、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳及び緑内障から選択される。疼痛としては、神経因性疼痛、体性疼痛、内臓痛、皮膚痛、関節炎痛、腎結石症痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、手術後の疼痛、医学的処置後の疼痛、眼の疼痛、耳の疼痛、癌の疼痛、及び胃腸機能不全に関連する疼痛が挙げられる。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高めるための薬剤の製造における、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物の使用を提供する。
【０１６６】
いくつかの好ましい実施形態では、細胞は、対象由来の細胞株又は細胞である。
【０１６７】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは医薬組成物は、インビボ方法で使用する。
【０１６８】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは医薬組成物は、インビトロ方法で使用する。
【０１６９】
別の態様では、本発明は、細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高めるために使用するための、本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物を提供する。
【０１７０】
いくつかの好ましい実施形態では、細胞は、対象由来の細胞株又は細胞である。
【０１７１】
いくつかの好ましい実施形態では、使用のための本発明の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは医薬組成物は、インビボ方法で使用する。
【０１７２】
いくつかの好ましい実施形態では、使用のための本発明の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは医薬組成物は、インビトロ方法で使用する。
【０１７３】
別の態様では、本発明は、細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高める方法であって、細胞に、有効量の本発明による化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明による医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７４】
いくつかの好ましい実施形態では、細胞は、対象由来の細胞株又は細胞である。
【０１７５】
いくつかの好ましい実施形態では、この方法はインビボで実施する。
【０１７６】
いくつかの好ましい実施形態では、この方法はインビトロで実施する。
【０１７７】
有益な技術的効果
本発明の化合物は、血液脳関門を透過する能力が低く、脳へ侵入する量が小さい。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の化合物においては、末梢鎮痛に有効な濃度で中枢神経系に対する毒性が低下し、中枢神経系に対する毒性副作用が低減する。
【０１７８】
本発明の化合物を、それを必要とする個体に予防的又は治療的に有効な濃度で投与する場合、この化合物は、血液脳関門を透過する能力が低いか、又は全くないことを示す。κ−オピオイド受容体（以下、κ受容体とも称する）は、ヒト又は他の哺乳動物の末梢組織（皮膚及び身体組織を含む）及び内臓に分布している。κ受容体は、脳にもまた存在することが見出されている。末梢組織におけるκ受容体の活性化は、疼痛及び炎症応答の阻害をもたらし得るが、脳におけるκ受容体の活性化は、鎮静効果をもたらすだけでなく、重度の不快感及び幻覚ももたらし得る。いくつかの実施形態では、有効量で投与される場合、本発明の化合物は、実質的に血液脳関門を透過しないことを示し、したがって、血液脳関門を透過する特定の能力を有する他の多くのκアゴニストが有する副作用である、鎮静及び幻覚誘発を最大限に最小化するか、又は完全に排除さえする。
【０１７９】
驚くべきことに、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、本発明の化合物は、末梢血漿中で高濃度に達することができ、一方、脳においては、非常に低い濃度を有することが見出されている。
【０１８０】
本発明の化合物は、鎮痛効果よりも鎮静効果の方が高いＥＤ５０を有する。
【０１８１】
［実施例］
本発明を、以下の実施例においてさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定する目的で提供されるものではない。
【０１８２】
本発明の略語は以下の意味を有する：
【表１】
2019526538.tif 000054
【０１８３】
実施例１：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１）
【化５３】
2019526538.tif 000055
【０１８４】
ステップ１：メチル（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（１−２）の合成
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１−１）（２０．００ｇ、７５．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルメチルプロピオネート（１７．０７ｇ、７９．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．１８ｇ、２４１．２３ｍｍｏｌ）、及び塩化銅二水和物（１４．１４ｇ、８２．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させた。窒素保護下で、得られた混合物を約０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（１２．２２ｇ、９０．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＢＴＵ（３４．３１ｇ、９０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、２１．５５ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロピオン酸（１−３）の合成
化合物（１−２）（２１．５０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を約０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（４．６５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行った。反応物質を塩酸でｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（粗生成物、２７ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
ステップ３：メチル（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルバレレート（１−４）の合成
化合物（１−３）（２７．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルバレレート塩酸塩（９．６２ｇ、５２．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を約０℃に冷却した。窒素保護下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．８５ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）、塩化銅二水和物（９．４５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８．１７ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を加え、ＨＢＴＵ（２２．９ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応を一晩行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、２１．７ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
ステップ４：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチル吉草酸（１−５）の合成
化合物（１−４）（２１．７ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１０ｍＬ）及び水（６２ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（３．７ｇ、８８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１．５時間行った。反応物質を塩酸でｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（粗生成物、２２．３２ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
ステップ５：メチル（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノエート（１−６）の合成
（Ｒ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルヘキサノエート（１０．７５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、化合物（１−５）（１６．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、塩化銅二水和物（５．８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１４．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下で、得られた反応混合物を、０℃で一晩反応させた。水（５００ｍＬ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）及び珪藻土を加え、５分間撹拌した。後処理後、表題化合物（粗生成物、１７ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
ステップ６：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸（１−７）の合成
化合物（１−６）（９．８４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：水＝５：１（１２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を、室温で、一晩反応させた。反応物質を塩酸でｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（８ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
ステップ７：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（１−８）の合成
化合物（１−７）（７４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とメチル４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解させ、得られた混合物を０℃に冷却した。窒素保護下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、塩化銅二水和物（１７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１５２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、ＨＢＴＵ（４２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を最後に加えた。得られた反応混合物を、一晩反応させた。水（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び珪藻土を加え、５分間撹拌した。後処理後、表題化合物（７１９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
ステップ８：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（１−９）の合成
化合物（１−８）（１．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。反応瓶を水素バルーンに接続し、反応を室温で５時間行った。後処理後、表題化合物（１．３８ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
ステップ９：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチルアミノ）ヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（１−１０）の合成
化合物（１−９）（２５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（４７．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、５分間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。後処理後、表題化合物（粗生成物、３０２ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１００９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
ステップ１０：１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチルアミノ）ヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボン酸（１−１１）の合成
化合物（１−１０）（３０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４℃に保ち、７２時間反応させ、塩酸でｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
ステップ１１：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１）の合成
化合物（１−１１）（９４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を２時間反応させ、反応温度を２０℃に保った。後処理後、表題化合物の塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．２９〜７．１３（ｍ，１０Ｈ）、４．７０〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．４８（ｍ，１０Ｈ）、３．０９〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．２７〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３２（ｍ，７Ｈ）、１．１５〜１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．７６（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例２：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物２）
【化５４】
2019526538.tif 000056
実施例１の調製方法に従い、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドをステップ９で用いて、表題化合物の塩酸塩（３９ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３０〜７．０９（ｍ，１０Ｈ）、４．７０〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．４４（ｍ，１０Ｈ）、３．０７〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．２４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．４３〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１４〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８５〜０．７５（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例３：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−アミノエチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物３）
【化５５】
2019526538.tif 000057
実施例１の調製方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）アミノカルボキシレートをステップ９で用いて、表題化合物（２５ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．４５〜７．１２（ｍ，１０Ｈ）、４．７４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜３．３０（ｍ，１０Ｈ）、３．２５〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．２５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．６４〜１．３１（ｍ，５Ｈ）、１．０１〜０．７６（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例４：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（３−アミノプロピル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物４）
【化５６】
2019526538.tif 000058
実施例１の調製方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）アミノカルボキシレートをステップ９で用いて、表題化合物の塩酸塩（６０ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３８〜７．０２（ｍ，１０Ｈ）、４．５６〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．４４（ｍ，５Ｈ）、３．１７〜２．８５（ｍ，１０Ｈ）、２．１５〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．５４（ｍ，８Ｈ）、１．３７〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、０．８２〜０．７５（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例５：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物５）
【化５７】
2019526538.tif 000059
実施例１の調製方法に従い、１，１−ジメトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンをステップ９で用いて、表題化合物の塩酸塩（４５ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３８〜７．０５（ｍ，１０Ｈ）、４．６３〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．４２（ｍ，１０Ｈ）、３．１９〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．９３〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．３７〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、０．９２〜０．６９（ｍ，６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
実施例６：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ−２３−アザノナコサン−２９−オイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物６）
【化５８】
2019526538.tif 000060
実施例１の調製方法に従い、ＣＨＯ−ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）６ＯＣＨ３（これは、ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテルに対応するアルデヒドであり、
【化５９】
2019526538.tif 000061
の構造を有する）をステップ９で用いて、表題化合物の塩酸塩（２３ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３１〜７．１５（ｍ，１０Ｈ）、４．５９〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．５１（ｍ，３０Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１６〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．０８〜２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．４７〜１．３２（ｍ，５Ｈ）、０．８８〜０．８１（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例７：４−アミノ−１−（（Ｒ）−４３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザテトラコンタン−４４−オイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物７）
【化６０】
2019526538.tif 000062
実施例１の調製方法に従い、ＣＨＯ−ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）１１ＯＣＨ３（これは、ドデカエチレングリコールモノメチルエーテルに対応するアルデヒドであり、
【化６１】
2019526538.tif 000063
の構造を有する）をステップ９で用いて、表題化合物の塩酸塩（１９．４ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．２４〜７．１４（ｍ，１０Ｈ）、４．５９〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．４８（ｍ，５０Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜２．７９（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．３４〜１．１６（ｍ，５Ｈ）、０．８８〜０．７７（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例８：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物８）
【化６２】
2019526538.tif 000064
実施例１の調製方法に従い、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンをステップ９で用いて、表題化合物の塩酸塩（８５ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３７〜７．０３（ｍ，１０Ｈ）、４．５４〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．４３（ｍ，８Ｈ）、３．１５〜２．８１（ｍ，６Ｈ）、２．２７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．３７〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、０．９２〜０．７０（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例９：１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（３−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物９）
【化６３】
2019526538.tif 000065
【０２０３】
ステップ１：メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（アリルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシレート（９−２）の合成
テトラヒドロフラン／水（４：１）の混合溶媒（４０ｍＬ）に、メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノピペリジン−４−カルボキシレート（９−１）（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４０２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ））を溶解させ、氷浴にてＡｌｌｏｃＣｌ（０．２８ｇ、２．３２ｍｏｌ）を加えた。窒素保護下で、得られた反応混合物を、室温で、一晩反応させた。後処理後、表題化合物（０．８ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
ステップ２：メチル４−（Ａｌｌｏｃ−アミノ）ピペリジン−４−カルボキシレート（９−３）の合成
化合物（９−２）（０．８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ジオキサンの溶液を滴加した（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）。反応を室温で一晩行った。反応液を減圧濃縮した後、表題化合物の塩酸塩（０．５６ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
ステップ３：メチル４−（アリルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９−４）の合成
化合物（９−３）の塩酸塩（０．５６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．０５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物１−７（１．６１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．３６３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（０．８８２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下で、得られた反応混合物を、０℃で一晩反応させた。後処理後、表題化合物（１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
ステップ４：メチル４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９−５）の合成
化合物（９−４）（２．６６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、１，３−ジメチルバルビツール酸（０．４０６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下で、得られた反応混合物を、室温で３時間反応させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより調製して、表題化合物（０．８ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
ステップ５：メチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９−６）の合成
化合物（９−５）（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）アミノカルボキシレート（０．０３８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び少量の氷酢酸を加えた。得られた反応混合物を、室温で、一晩反応させた。後処理後、表題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０８５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
ステップ６：メチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９−７）の合成
化合物（９−６）（０．２１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応瓶を水素バルーンに接続し、反応を室温で一晩行った。後処理後、表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０５１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
ステップ７：４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（９−８）の合成
化合物（９−７）（１１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／水（４：１）（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、ＬｉＯＨ（１１ｍｇ）を加えた。反応を室温で４８時間行った。反応混合物を水で希釈し、塩酸でｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
ステップ８：１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（３−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物９）の合成
化合物（９−８）（２８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で一晩行った。後処理後、表題化合物の塩酸塩（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．２９〜７．１２（ｍ，１０Ｈ）、４．５６〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．４７（ｍ，２１Ｈ）、３．１９〜２．８６（ｍ，１２Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．０６（ｍ，１４Ｈ）、０．８６〜０．７８（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例１０：１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１０）
【化６４】
2019526538.tif 000066
実施例９の調製方法に従い、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドをステップ５で用いて、表題化合物の塩酸塩（２９ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．３０〜７．１２（ｍ，１０Ｈ）、４．６０〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．２４〜３．８３（ｍ，６Ｈ）、３．６７〜３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．１０〜２．８６（ｍ，９Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．２８（ｍ，１２Ｈ）、０．８６〜０．７９（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例１１：１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１１）
【化６５】
2019526538.tif 000067
実施例９の調製方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）アミノカルボキシレートをステップ５で用いて、表題化合物の塩酸塩（３１ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．３８〜７．１４（ｍ，１０Ｈ）、４．５９〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．３０〜２．８８（ｍ，１２Ｈ）、２．２９〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．４６〜１．３２（ｍ，５Ｈ）、０．８８〜０．８１（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例１２：１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１２）
【化６６】
2019526538.tif 000068
実施例９の調製方法に従い、１，１−ジメトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンをステップ５で用いて、表題化合物の塩酸塩（４０ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．４０〜７．０９（ｍ，１０Ｈ）、４．５９〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．９６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．４５（ｍ，７Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、３．２１〜２．８６（ｍ，９Ｈ）、２．２７〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．５８〜１．２５（ｍ，５Ｈ）、０．８５〜０．８２（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例１３：４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１３）
【化６７】
2019526538.tif 000069
実施例９の調製方法に従い、ＣＨＯ−ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）６ＯＣＨ３（これは、ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテルに対応するアルデヒドであり、
【化６８】
2019526538.tif 000070
の構造を有する）をステップ５で用いて、表題化合物の塩酸塩（２ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．２４〜７．１４（ｍ，１０Ｈ）、４．６０〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．４８（ｍ，５０Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜２．７９（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．３４〜１．１６（ｍ，５Ｈ）、０．８８〜０．７７（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．９（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例１４：４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１４）
【化６９】
2019526538.tif 000071
実施例９の調製方法に従い、ＣＨＯ−ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ４）１１ＯＣＨ３（これは、ドデカエチレングリコールモノメチルエーテルに対応するアルデヒドであり、
【化７０】
2019526538.tif 000072
の構造を有する）をステップ５で用いて、表題化合物の塩酸塩（４ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．２７〜７．０６（ｍ，１０Ｈ）、４．５２〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．２６（ｍ，５５Ｈ）、３．０６〜２．７６（ｍ，７Ｈ）、２．６６〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．２７（ｍ，１１Ｈ）、０．８６〜０．７８（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例１５：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（ジ（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１５）
【化７１】
2019526538.tif 000073
実施例１の調製方法に従い、（２−メトキシエトキシ）アセトアルデヒドジメチルアセタールをステップ９で用いて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４〜８．０９（ｍ，８Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、４．７５〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．６２（ｍ，７Ｈ）、３．５６〜３．５４（ｍ，５Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，７Ｈ）、３．２４（ｓ，６Ｈ）、３．１４〜３．０６（ｍ，５Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．３０〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜０．８６（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例１６：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（ジ（カルボキシメチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１６）
【化７２】
2019526538.tif 000074
実施例１の調製方法に従い、エチルグリオキシレートをステップ９で用いて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（５．０ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５〜８．０３（ｍ，１０Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．７０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．３４（ｍ，８Ｈ）、３．１３〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．２６〜１．２２（ｍ，３Ｈ）、０．９２〜０．８５（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例１７：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（カルボキシメチル）アミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１７）
【化７３】
2019526538.tif 000075
実施例１の調製方法に従い、エチルグリオキシレートをステップ９で用いて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（５ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．４０〜７．２３（ｍ，１０Ｈ）、４．６９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．５６（ｍ，６Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８〜２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．５６〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、０．９８〜０．９１（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例１８：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１８）
【化７４】
2019526538.tif 000076
【０２２０】
ステップ１：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチル吉草酸（１８−１）の合成
化合物（１−５）（３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＨＣｌ／ＥＡ（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間反応させた。後処理後、表題化合物（粗生成物、２．２ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチル吉草酸（１８−２）の合成
化合物（１８−１）（２．７５５ｇ、５．９６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）及びＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．５６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応を室温で０．５時間行った。次いで、得られた混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（粗生成物、３．３８ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
ステップ３：メチル（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシレート（１８−４）の合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−リシン（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びメチル４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボキシレート（３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を０℃に冷却した。窒素保護下で、ＤＩＥＡ（５．４３ｇ、４２ｍｍｏｌ）、塩化第二銅二水和物（１．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を別々に加えた。反応を１６時間行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、６．６９ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
ステップ４：メチル（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシレート（１８−５）の合成
化合物１８−４（１．３０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を加え、Ｈ２での置換を行った。反応を室温で４時間行った。後処理を行い、表題化合物（１．３８ｇ）を得、これを次のステップの反応に直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
ステップ５：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（１８−６）の合成
化合物１８−５（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び化合物１８−２（６０９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を−５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（３８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、０℃で一晩反応させた。後処理後、表題化合物（粗生成物、１．２０ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
ステップ６：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（１８−７）の合成
化合物１８−６（１．４２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を加え、Ｈ２での置換を行った。反応を室温で４時間行った。珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、ロータリーエバポレーションにより乾燥させた後、表題化合物（１．１３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
ステップ７：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アミノ）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（１８−８）の合成
化合物１８−７（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。窒素保護下で、得られた溶液を−５℃に冷却し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノアセトアルデヒド（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、０℃で一晩撹拌した。後処理後、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
ステップ８：１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アミノ）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボン酸（１８−９）の合成
化合物１８−８（１８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させた。窒素保護下で、得られた溶液を−５℃に冷却し、水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で７２時間行った。反応溶液を０．５ｍｏｌ／ＬのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（粗生成物、１６０ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
ステップ９：４−アミノ−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１８）の合成
化合物１８−９（１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、４時間反応させた後、反応混合物を吸引濾過に付した。濾過ケーキを凍結乾燥して、生成物（粗生成物、１２０ｍｇ）を得た。後処理後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｓ，４Ｈ）、８．３９〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，４Ｈ）、７．２８〜７．１１（ｍ，１０Ｈ）、４．７３〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜２．９５（ｍ，６Ｈ）、２．７６〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．０７〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．３２〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．９４〜０．８７（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例１９：１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）−３−フェニルプロピオニル）−４−メチルペンタンアミド）−６−アミノヘキサノイル）−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸（化合物１９）
【化７５】
2019526538.tif 000077
実施例１８の調製方法に従い、（３−オキソプロピル）アミノカルボキシレートｔｅｒｔ−ブチルをステップ７で用いて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４７ｍｇ）を合成する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０〜７．９４（ｍ，１１Ｈ）、７．３３〜７．０２（ｍ，１０Ｈ）、４．７５〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．０７〜２．９５（ｍ，７Ｈ）、２．７４〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．３３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９５〜０．８８（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例２０：４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物２１）
【化７６】
2019526538.tif 000078
【０２３１】
ステップ１：メチル（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルバレレート（２１−２）の合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、Ｄ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（０．７３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）及び塩化銅二水和物（０．６８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた。窒素保護下で、得られた混合物を−５℃に冷却し、ＨＯＢｔ（０．６８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１．９０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で一晩行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、１．４０ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチル吉草酸（２１−３）の合成
化合物２１−２（１．４０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合溶媒に溶解させた。得られた混合物を−５℃に冷却し、水酸化リチウム（０．１６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行った。次いで、得られた混合物を１００ｍＬの氷水で希釈し、０．５ｍｏｌ／ＬのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（粗生成物、１．２８ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
ステップ３：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサンアミド）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（２１−４）の合成
化合物２１−３（１．２８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び化合物１８−５（１．５１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた。窒素保護下で、得られた混合物を−５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０．９４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で一晩行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、２．２ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
ステップ４：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボキシレート（２１−５）の合成
化合物２１−４（６００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、Ｈ２での置換を行った。反応を室温で３時間行った。珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、ロータリーエバポレーションにより乾燥させた後、表題化合物（４８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
ステップ５：メチル１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボンキシレート（２１−６）の合成
化合物２１−５（３２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ベンジル−３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。窒素保護下で、得られた混合物を−５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で一晩行った。後処理後、表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１００８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
ステップ６：１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボン酸（２１−７）の合成
化合物２１−６（２６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合溶媒に溶解させた。Ｎ２保護下で、得られた混合物を−５℃に冷却し、水酸化リチウム（２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で７２時間行った。得られた混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝３に調整した。後処理後、表題化合物（粗生成物、０．２０ｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
ステップ７：４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物２１）の合成
化合物２１−７（２００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応を４時間行った。後処理後、表題化合物の塩酸塩（粗生成物、１５０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（８９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６〜７．７１（ｍ，９Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，１０Ｈ）、４．７０〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．６７（ｍ，９Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．４５（ｍ，１１Ｈ）、１．３０〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜０．８５（ｍ，６Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例２１：４−アミノ−１−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物２２）
【化７７】
2019526538.tif 000079
実施例２０の調製方法に従い、（Ｒ）−２−ベンジル−３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオン酸を、ステップ５で用いて、表題化合物の塩酸塩（粗生成物、２５０ｍｇ）を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１〜７．７２（ｍ，１０Ｈ）、７．２２〜７．１６（ｍ，８Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．７２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．２３（ｍ，４Ｈ）、２．８５〜２．６７（ｍ，８Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５１（ｍ，１０Ｈ）、１．３５〜１．２３（ｍ，３Ｈ）、０．９２〜０．８５（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例２２：８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（２−（メトキシエトキシ）エチルアミノ）ヘキサノイル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン（化合物２３）
【化７８】
2019526538.tif 000080
【０２４０】
ステップ１：２−（２−メトキシエトキシ）アセトアルデヒド（２３−１）の合成
窒素保護下で、塩化オキサリル（８．８７ｇ、６９．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解させ、＜−７０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（７．８ｇ、９９．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、添加後、その温度で６０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジエチレングリコールモノメチルエーテル（８．０ｇ、６６．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この温度でさらに６０分間撹拌を実施した。トリエチルアミン（１３．４７ｇ、１３３．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、温度をゆっくりと室温まで温めた。撹拌を２０分間実施して、ジクロロメタン（１４３ｍＬ）中の表題化合物の溶液を得たが、表題化合物の含量は約５４ｍｇ／ｍＬであった。
【０２４１】
ステップ２：メチル（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノエート（２３−２）の合成
メタノール（３．０ｍＬ）中のＮ−（９−ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リシン塩酸塩（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）中の化合物２３−１の溶液を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間反応させた。ＤＩＥＡ（１．１５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（７１２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いで上記の溶液に加えた。添加後、得られた混合物を室温まで温め、２時間反応させた。後処理後、表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
【０２４２】
ステップ３：メチル（Ｒ）−２−アミノ−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノエート（２３−３）の合成
化合物２３−２（７５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加えた。反応を水素雰囲気下で２時間行った。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、減圧濃縮することにより表題化合物（５２０ｍｇ）を得た。
【０２４３】
ステップ４：メチル（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノエート（２３−４）の合成
化合物１−５（７５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び化合物２３−３（５２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（５９０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、塩化第二銅二水和物（２６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（６５２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下で、反応を０℃で１２時間行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、１．０ｇ）を得た。
【０２４４】
ステップ５：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサン酸（２３−５）の合成
化合物２３−４（１．０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのテトラヒドロフランと２ｍＬの水との混合溶媒に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（１９３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１８時間行った。得られた混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨ＝４〜５に調整した。後処理後、表題化合物（粗生成物、９８０ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
【０２４５】
ステップ６：８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン（２３−６）の合成
化合物２３−５（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−オン（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（２６１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１２時間行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、２２０ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
【０２４６】
ステップ７：８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（２−（メトキシエトキシ）エチルアミノ）ヘキサノイル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン（化合物２３）の合成
化合物２３−６（２２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの反応瓶に加え、続いて１０ｍＬのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応を室温で２時間行った。表題化合物の粗生成物（２００ｍｇ）を、減圧濃縮することにより直接得た。分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、δ  ８．４９（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．０２（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、４．７２〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．９１〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．０７（ｍ，７Ｈ）、２．９４〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、１．９９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．５５〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，４Ｈ）、０．９２〜０．８２（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９２．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例２３：８−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（２−（メトキシエトキシ）エチルアミノ）ヘキサノイル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物２４）
【化７９】
2019526538.tif 000081
実施例２２の調製方法に従い、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンをステップ６で用いて、表題化合物の粗生成物（２００ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．７２〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．４１〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．９９〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．４４（ｍ，１０Ｈ）、１．３２〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜０．８７（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０７．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例２４：２−（６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）酢酸（化合物２５）
【化８０】
2019526538.tif 000082
ステップ１：エチル２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）アセテート（２５−２）の合成
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸エチル（５０％トルエン、重量％）（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、少量の氷酢酸を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３０分間行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、３００ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
【０２４９】
ステップ２：エチル２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）アセテート（２５−３）の合成
化合物２５−２（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。後処理後、表題化合物（粗生成物、２００ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
【０２５０】
ステップ３：エチル２−（６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）アセテート（２５−４）の合成
化合物２３−５（２２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び化合物２５−３（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（３０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１２時間行った。後処理後、表題化合物（粗生成物、２５０ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
【０２５１】
ステップ４：２−（６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）酢酸（２５−５）の合成
化合物２５−４（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２ｍＬの水を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応をこの温度で一晩行った。得られた混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨ＝４〜５に調整した。後処理後、表題化合物（粗生成物、２３０ｍｇ）を得て、次のステップで直接使用した。
【０２５２】
ステップ５：２−（６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−４−メチルペンタンアミド）−６−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ヘキサノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）酢酸（化合物２５）の合成
化合物（２５−５）２３０ｍｇを５０ｍＬの反応瓶に加え、１０ｍＬのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応を室温で２時間行った。表題化合物の粗生成物（２００ｍｇ）を、減圧濃縮することにより直接得た。分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５〜８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．４８〜８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．３７〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．２５〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，３Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、４．６７〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．４７（ｍ，１０Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．０９〜３．０１（ｍ，５Ｈ）、２．９２〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１６８〜１．２９（ｍ，１０Ｈ）、０．９２〜０．８７（ｍ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９４．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
他の化合物は、上記の実施例の方法を参照して合成することができた。
【０２５４】
生物学的実験
１．κ−オピオイド受容体アゴニスト作用に関する実験
κ−オピオイド受容体アゴニストとしての本発明の化合物の有効性を、実施例の化合物のアデニル酸シクラーゼ活性阻害能力を測定することによって判定した。
【０２５５】
細胞培養：ヒトκ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）遺伝子を安定に発現するハムスター卵巣細胞ＣＨＯを、５％ＦＢＳを含有するヌクレオシド含有ＭＥＭα培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で培養した。
【０２５６】
刺激：試験化合物を勾配法で４倍希釈して１１濃度とし、１００ｎｌをそれぞれ３８４ウェルプレートに移した後、ＮＫＨ４７７（Ｔｏｃｒｉｓ）を含有する刺激溶液（５μＬ）を加えた。細胞を消化させ、再懸濁し、計数した。次いで細胞（５μＬ）をウェルに加え、穏やかに混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。
【０２５７】
検出：ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用し、ｃＡＭＰ−Ｄ２及び抗ｃＡＭＰ−クリプテートを別々に加え、得られた混合物を室温で１時間インキュベートした。プレートをエンビジョン（ｅｎｖｉｓｉｏｎ）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取って、ＥＣ５０を、４パラメータ方程式でフィッティングすることによって得た。
【０２５８】
実験結果
【表２】
2019526538.tif 000083
【０２５９】
上記のＥＣ５０の結果から、実施例の化合物は、κ−オピオイド受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することが分かった。本発明の他の化合物は、κ−オピオイド受容体に対して類似のアゴニスト作用を有していた。
【０２６０】
２．オピオイド受容体の選択性に関する実験
κオピオイド受容体に対する本発明の化合物の選択性を、ＫＯＲ、ＭＯＲ及びＤＯＲの酵素に対する実施例の化合物の阻害効果を測定することによって判定した。
【０２６１】
実験方法
異なる濃度の実施例の化合物を、高発現したＫＯＲ、ＭＯＲ、ＤＯＲ及び対応する放射性リガンド（ＫＯＲ：３Ｈ−ジプレノフィリン、ＭＯＲ：３Ｈ−ＤＡＭＧＯ、ＤＯＲ：３Ｈ−ＤＡＤＬＥ）を有する細胞膜と共に１時間インキュベートしたところ、実施例の化合物は、ＫＯＲ、ＭＯＲ、ＤＯＲへ結合するのに放射性リガンドと競合した。インキュベーション後、セルハーベスト（Ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔ）を用いてユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に細胞膜を採取し、結合していない放射性リガンドを洗い流した。プレートを５０度のオーブンに１時間入れ、最後にシンチレーション溶液マイクロシント２０（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０）カクテルを加え、同位体シグナルをマイクロベータ２リーダー（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２  Ｒｅａｄｅｒ）で検出した。
【０２６２】
異なる濃度の同位体シグナルの強度に従って、４パラメータ方程式でフィッティングすることによりＩＣ５０を計算し、Ｋｉ値を計算した。Ｋｉ値は、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ）に従って計算し、Ｋｄは放射性リガンドの平衡解離定数であった。
【０２６３】
実験結果
【表３】
2019526538.tif 000084
【０２６４】
上記の結果から、実施例３、４、５及び６の化合物は、κオピオイドに対して優れたＫＯＲ選択性を有することが分かった。本発明の他の化合物は、κオピオイドに同様のＫＯＲ選択性を有していた。
【０２６５】
３．マウスにおける酢酸誘発ライジング試験（インビボ有効性の評価）
本発明の化合物の鎮痛効果を、マウスにおける酢酸誘発ライジング試験における実施例の化合物のＥＤ５０を測定することによって評価した。
【０２６６】
実験方法
市販の氷酢酸溶液を生理食塩水で０．６％氷酢酸溶液に希釈した。雄ＩＣＲマウスを、薬物群とモデル群（生理食塩水を投与した）に、無作為に分けた。ｉｖ投与の１５分後、０．６％酢酸溶液を１０ｍｌ／ｋｇで腹腔内注射し、マウスを直ちにＤＶカメラで１５分間記録した。記録後、１５分以内のマウスのライジング回数をブラインド法によりビデオからカウントし、式（Ｉ）によりライジング阻害率を算出し、式（ＩＩ）により化合物のＥＤ５０を算出した。
【０２６７】
（Ｉ）ライジング阻害率を次の式：阻害率（％）＝（モデル群のライジング回数−薬物群のライジング回数）／モデル群のライジング回数＊１００によって算出した。
【０２６８】
（ＩＩ）ＥＤ５０は、式
【数１】
2019526538.tif 000085
（式中、Ｘｍは最高用量の対数であり、ｄは２つの隣接用量の対数の差であり、ｐは各用量群の阻害率であり、ｐｍは最高用量の阻害率であり、ｐｎは最低用量の阻害率であった）により算出した。
【０２６９】
実験結果
【表４】
2019526538.tif 000086
【０２７０】
上記の結果から、実施例３、４、５及び６の化合物は、有意な鎮痛効果を有することが分かった。本発明の他の化合物は、同様の有意な鎮痛効果を有していた。
【０２７１】
４．ラットにおける薬物動態（ＰＫ）試験
実施例の化合物の薬物動態プロファイルを、実施例の化合物を雄ＳＤラットへ静脈内投与することによって試験した。ＩＶ投与のための用量は１ｍｇ／ｋｇであり、溶媒は５％ＤＭＳＯ：５％ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）：９０％生理食塩水であった。ＩＶ投与後、ＰＫ試験のために異なる時点で血液サンプルを採取した。血漿をタンパク質沈殿によって処理し、次いでＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにおいて、質量スペクトルはＡＰＩ５５００であり、液体クロマトグラフィーは、シマズ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ−３０ＡＤシステムであった。化合物３及び化合物４の試験群に用いたカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×１００ｍｍ、３μｍ）であった。移動相については、相Ａは水＋０．１％ギ酸であり、相Ｂはメタノールであった。流速は０．８ｍＬ／分、カラム温度は４０℃であった。化合物５の試験群に用いたカラムは、Ａｇｅｌａ  ＡＱ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．９μｍ）であった。移動相については、相Ａは水＋０．０５％ギ酸＋５ｍＭ酢酸アンモニウムであり、相Ｂはメタノール＋０．０５％ギ酸であった。流速は０．６ｍＬ／分、カラム温度は４０℃であった。使用したイオン源は、ポジティブイオンモードのＥＳＩ源であり、走査モードは、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）であった。
【０２７３】
実験結果
【表５】
2019526538.tif 000087
【０２７４】
ラットにおけるＰＫ試験により、実施例３、４、５及び６の化合物は、良好な暴露量及びＣｍａｘ並びに他のパラメータを有することが分かった。このことは、本発明の化合物が良好な薬物動態及び吸収を有し、有意な薬物動態及び吸収効果を有することを示していた。
【０２７５】
５．血液脳関門を通過する化合物の能力に関する実験
動物に各実施例の化合物を末梢静脈投与した後、末梢血漿及び脳組織のサンプルを採取し、末梢血漿及び脳組織中の化合物の濃度を判定した。
【０２７６】
雄ラットに実施例５の化合物を１ｍｇ／ｋｇ静脈内注射した後、血漿及び脳組織のサンプルを種々の時点で採取し、末梢血漿及び脳組織中の試験化合物の含量を判定した。結果を以下の表に示した：
【表６】
2019526538.tif 000088
【０２７７】
上記の実験結果は、末梢血漿中の試験化合物の濃度が脳組織中の濃度よりも有意に高かったことを示した。このことは、本発明の化合物が、末梢鎮痛効果を残しながら、中枢神経系への毒性副作用（例えば、鎮痛、鎮静、幻覚又は嗜癖など）を効果的に低減し得ることを示した。
【０２７８】
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の種々の変更が、上記の内容に従えば当業者には明白であろう。そのような変更は添付の特許請求の範囲の範囲に入ることも意図されている。種々の参考文献（全ての特許、特許出願、雑誌論文、書籍、及び他のいかなる刊行物をも含む）は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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