(57)【要約】本発明は、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−３，７−ジメチルオクタ−２，４，６−トリエン酸の合成ための新規の方法に関する。特に、本発明は、多ステップ合成スキームのいくつかの個別のステップにおける、いくつかの改善に関する。第２の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で１の臭素化を実施することによって、２を（Ｅ／Ｚ異性体の混合物として）合成するステップを含む方法に関する。
2019509342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、
（ａ）ベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で、１の臭素化を実施することによってＥ−２／Ｚ−２を合成するステップ、
（ｂ）１をリチウム化するステップ、
（ｃ）リチウム化された１にテトラロンを付加させるステップ、
（ｄ）Ｚ−５から開始してＺ−７を合成するステップであって、前記方法が、メチルエステルＺ−６を合成するステップを含む、合成するステップ、
（ｅ）Ｚ−６を還元してＺ−７を得るステップ、
（ｆ）Ｚ−７を、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を用いて酸化するステップ、
（ｇ）Ｚ−８を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でＥ−３／Ｚ−３と反応させるステップ、ならびに／または
（ｈ）イソプロパノールから、もしくはｎ−ヘプタンから、もしくはｎ−ヘプタンおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物からＭＲＺ−２０３２１を再結晶させるステップ
のうちの１つまたは複数を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）が、溶媒としてのベンゾトリフルオリド中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）における前記臭素化が、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて実施される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記臭素化が、アゾビスイソブチロニトリルおよび過酸化ジベンゾイルから選択されるラジカル開始剤、特にアゾビスイソブチロニトリルを使用することによって実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）における前記リチウム化が、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド；ビス（トリメチルシリル）アミド（ＨＭＤＳ）のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、特にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド；およびリチウムテトラメチルピペリジンから選択されるリチウム化試薬を使用することによって実施される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｄ）が、Ｚ−５をメチル化試薬と反応させるステップを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記メチル化試薬が、ヨウ化メチルおよび塩基、特に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される第３級アミン、ならびにＤＢＵから選択される塩基を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｅ）が、特に水素化アルミニウムリチウムおよびＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）から選択される水素化アルキルアルミニウム、特に水素化アルミニウムリチウム；特にＲｅｄ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウム）および水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムから選択される水素化アルコキシアルミニウム金属；特に９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランＴＨＦ錯体から選択される水素化アルキルホウ素；ならびに水素化アルコキシホウ素、特に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムから選択される還元試薬を使用して実施される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、還元反応後に、後処理手順において酒石酸ナトリウムカリウムを使用するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
未精製生成物Ｚ−７を再結晶させるステップをさらに含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップ（ｆ）が、イソフタル酸、ヨードソ安息香酸および未反応のＳＩＢＸの除去をさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステップ（ｆ）が、安息香酸の除去をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｆ）が、Ｚ−７を酸化する前記ステップにおいて得られた未精製生成物を再結晶させるステップをさらに含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚ−８をＥ−３／Ｚ−３と反応させる前記ステップ（ｇ）が、−５０℃〜−３０℃の間の温度で実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−３，７−ジメチルオクタ−２，４，６−トリエン酸の合成ための新規の方法に関する。特に、本発明は、多ステップ合成スキームのいくつかの個別のステップにおける、いくつかの改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−３，７−ジメチルオクタ−２，４，６−トリエン酸（＝ＭＲＺ−２０３２１）は、ＲＸＲアゴニスト活性を有する公知の原薬である。
【０００３】
ミリグラム量のＭＲＺ−２０３２１を製造するための初期の化学合成は、Muccioら、（１９９８年）によって最初に発表された（図２、経路Ａ、ステップ３ａ、３ｂ、３ｃおよび図３、経路Ａを参照されたい）。市販の臭化物２の酸５への変換は、過渡的中間体２Ｂおよびスピロエステル４の単離なしに、ワンポット３ステップ手順において実施された。ステップ３ａにおいて、ジオキサン中、１−テトラロンおよびエチル４−ブロモ−３−メチル−２−ブテノエート（Ｅ−２およびＺ−２の１：１混合物）間のレフォルマトスキー反応により、収率８６％で単一の異性体として結晶性の酸Ｚ−５が直接生成された。酸Ｚ−５は、溶媒としてのＴＨＦ中、ＬＡＨを用いて還元された。粗製アルコールが、フラッシュクロマトグラフィーによって精製されて、収率６７％でアルコールＥ−７およびＺ−７の１：１混合物がもたらされた。アルコール混合物は、ジクロロメタン中、２０倍過剰のＭｎＯ２を使用してさらに酸化され、アルデヒドＺ−８およびＥ−８の粗製混合物、ならびに未反応の出発物質が得られた。個別の異性体は、フラッシュクロマトグラフィーによって単離されて、Ｚ−８（収率２８％）およびＥ−８（収率２５％）が得られた。溶媒としてのＴＨＦおよびＨＭＰＡ中、純粋なアルデヒドＺ−８およびトリエチルホスホノセネシオエート（Ｅ−３およびＺ−３の１：１混合物）間のホーナー・エモンス縮合により、粗収率７９％で、２Ｅ−９および２Ｚ−９の２：１混合物としてエステル９ならびにさらなるＥ／Ｚ異性体が生成された（図４、ステップ６）。エステル異性体は、ＨＰＬＣによって分離されたが、回収率は開示されていない。次いで、分離された純粋なエステル２Ｅ−９が、塩基性条件下で加水分解されて、ＭＲＺ−２０３２１が得られた。
【０００４】
小規模合成については申し分ないものの、この方法は、数グラム量の合成には適さない。レフォルマトスキー反応には、不均一な混合物の、やや煩雑な取り扱いが必要である。酸Ｚ−５は結晶性の純粋な異性体として単離されるが、これは、後続の還元ステップにおいて、アルコールの混合物に完全に異性化される。アルコール混合物Ｅ−７／Ｚ−７の、アルデヒド混合物Ｅ−８／Ｚ−８への酸化には、２０倍大過剰のＭｎＯ２およびモレキュラーシーブの使用が必要である。例えば、１００ｇ規模において、生成物の分離には、ＭｎＯ２を、約１５ｌの溶媒を用いて洗浄する必要があり、このプロセスの間に相当量のアルデヒド８が分解すると考えられる。この規模で、アルデヒド８の収率は相当低くなると予想される。クロマトグラフィーによる純粋な所望のアルデヒドＺ−８の精製は、大規模では、極端に煩雑になると考えられる。カップリングステップ６では、再度、２Ｅ−９および２Ｚ−９の混合物が得られ、ＨＰＬＣによる単離が必要であるが、これは大規模化が容易ではない。さらに、開始アルデヒドＺ−８の３分の１が、望ましくないジ−Ｚエステルへの異性化のために失われる。
【０００５】
上記の制限が明白に、Muccioおよび共同研究者らを、１００ｇ規模でのＭＲＺ−２０３２１の合成により適した、代替的な合成方法の開発へと駆り立てた（Atigaddaら、２００３年）。第１のステップにはやはり、ＴＨＦ中、ＺｎおよびＣｕ（ＯＡｃ）２の存在下での、１−テトラロンおよび市販のエチル４−ブロモ−３−メチル−２−ブテノエート（Ｅ−２およびＺ−２の１：１混合物）間のレフォルマトスキー反応が関与した（図２、経路Ａのステップ３ａおよび３ｂ）。しかし、条件は、中間体ラクトン４の形成に有利であるように使用され、これは収率６９％で単離された（１００ｇ規模）。別の主要な変更は、溶媒としてのＴＨＦ中、−７８℃で、ＤＩＢＡＨによるラクトン４の制御された還元（ステップ３ｄ）、続いての、ｉｎ−ｓｉｔｕ開環および脱離であり、合わせた収率７５％で、Ｚ−８およびＥ−８の５：１混合物としてアルデヒド８が生成された。アルデヒドＺ−８は、フラッシュシリカを使用するクロマトグラフィーによって、容易に分離された。トリエチルホスホノセネシオエート（Ｅ−３およびＺ−３の１：１混合物）が、修正ホーナー・エモンス条件下で、Ｚ−８をオレフィン化するために使用されて、エステル９が生成された（図４）。これらの条件下で、溶媒として過剰のＨＭＰＡおよびＴＨＦの使用により、２Ｅ−９および２Ｚ−９の９：１混合物が得られ、所望のエステル２Ｅ−９は、エーテルからの選択的結晶化によって、収率６６％で得られた。最後に、純粋な２Ｅ−９が、塩基性条件下で加水分解されて、酸ＭＲＺ−２０３２１が得られた（収率７８％）。
【０００６】
１００ｇ規模の合成については申し分ないものの、この方法は、キロラボにおける、パイロットプラントにおける、または工業合成のためのキログラム量での合成にはなお好適ではない。この経路は大規模化可能でないことが見出された（データ示さず）ため、５〜７つの連続するバッチを、最終５００ｇ量に達するために合成しなくてはならなかった。最初のレフォルマトスキー反応（ステップ３ａ）が、非常に重要因子となることが見出された。反応を開始させることは非常に困難であり、再現性が低いことが判明した。Ｚｎ活性化（Ｚｎ−Ｃｕカップリング、１，２−ジブロモエタンによる活性化）のための様々な方法を使用する試験反応は、信頼できる反応の開始にいたらなかった。Ｚｎ挿入ステップが開始されると、それは高発熱的に進行し、それを制御下に維持するために大規模な冷却が必要であった。このような「手に負えない」反応は、制御不能な危険な可能性を伴い、明らかに、より大きな反応器では使用することができず、したがって、置き換える必要がある。一部の場合において、いまだ未知の理由から反応を開始させることが全くできず、完全なバッチが失われたことも見出された。亜鉛は、大過剰に使用され、後処理の間に混合物から除去される必要がある。重金属の銅は、大量に使用され、製造プロセスにおける元素不純物の注意深い制御および制限を要すると考えられる。アルデヒド８へのラクトン４の直接還元（ステップ３ｄ）には、−７８℃もの低さの極低温が必要である。これは、キロラボ規模で行うことが技術的には可能であるものの、長い冷却時間および高エネルギー消費のため、工業プロセスについては理想的ではない。望ましくないＥ−８に対するＺ−８の好都合な異性体比を得るために、反応混合物を、やはり極低温でクエンチすることが必須である。一般に、得られるアルデヒド８の異性体比は、非常な重要因子となり、可変的である。理想的な場合において、異性体比は、所望のＺ−８が優勢で５：１となることが見出された。しかし、多くの他の場合において、反応の間に１：１混合物への完全異性化が起こった。得られる混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって分離される必要があり、相当量の中間体が、やや不安定なアルデヒドの分解およびさらなる異性化のために失われる。工業的構成においては、このようなクロマトグラフィーによる分離は大規模化しにくく、時間および費用がかかることから、このような分離は、可能ならば必ず回避すべきである（特に、初期合成ステップにおいて）。アルデヒドＺ−８およびホスホネート３のホーナー・エモンス縮合には、溶媒として、公知の発がん性物質であるＨＭＰＡが必要である。さらに、得られるエステル９のＥ／Ｚ比は大きく変化し、制御が困難である。比は、２：１から９：１まで変化することが見出された。望ましい異性体は結晶化によって精製することができるが、この反応は重要因子となると考えることができ、この方法は工業プロセスにあまり適さない。
【０００７】
さらに、臭素化ステップ１について、ＣＣｌ４が溶媒として使用された。この物質は、それが大気オゾンを著しく破壊するために、工業的使用が禁止されており、したがって工業プロセスについては置き換える必要がある。
【０００８】
反応条件が、ステップ３ａで注意深く一定に維持されたとしても、反応は、しばしば、未知の理由で完全に失敗すると思われる。
【０００９】
まとめると、ＭＲＺ−２０３２１のための公知の合成経路は、１００ｇまでの規模における材料の製造に好適であることが見出された。しかし、この合成は、生成物の収率および異性体比に関して様々な結果を有するいくつかの重要因子となるステップを含む。還元ステップには極低温条件が必要であり、他のステップでは、現在用いられない毒性または有害な溶媒および試薬が使用される。多くの合成ステップでは、例えばフラッシュクロマトグラフィーによる煩雑な精製を必要とする、中間体のＥ／Ｚ混合物が得られる。反応条件が、一部のステップで注意深く一定に維持されたとしても、反応は、しばしば、未知の理由で完全に失敗すると思われる。したがって、技術水準のプロセスは、ｋｇ量の高品質材料を用いる後期段階の前臨床および臨床開発を支援するのに好適ではない。それは、市販ＡＰＩのより後の製造に適さない。結果として、多くのステップの合成条件は、主要な最適化を経た。主な最適化の目的は、それによる毒性および有害試薬の置き換え、各ステップにおける生成物選択性の改善、クロマトグラフィーによる精製を回避する、結晶化のみによるおよび蒸留のみによる精製であった。
【００１０】
したがって、ＭＲＺ−２０３２１の合成に関して過去になされてきた進歩にも関わらず、ＭＲＺ−２０３２１をキログラム規模で、安全で、費用および資源の効率がよく、信頼できるやり方で合成することを可能にするために、合成スキーム全体をさらに改善する強い需要がなお存在する。今日まで、このような側面は十分に対処されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の目的
本発明の目的は、キログラム規模での合成が可能になるように、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ）−８−（３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−３，７−ジメチルオクタ−２，４，６−トリエン酸の合成のための改善をもたらすことであった。この問題の解決法、すなわち、ＭＲＺ−２０３２１の合成についてこれまで使用されてきた合成スキームへの改変の特定は、従来技術によって教示も提案もされなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のためにこれまで使用されてきた合成スキームへの一組の改変により、ＭＲＺ−２０３２１の、前臨床および臨床開発のため、および原薬の商業生産のために十分大きな量での製造を可能にする、単純で、信頼でき、高効率な合成および大規模化可能なプロセスがもたらされるという驚くべき発見に基づく。
【００１３】
したがって、本発明は、第１の態様では、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、
（ａ）ベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で１の臭素化を実施することによって、２を異性体Ｅ−２／Ｚ−２の混合物として合成するステップ、
（ｂ）１をリチウム化するステップ、
（ｃ）リチウム化された１にテトラロンを付加させてＺ−５を形成するステップ、
（ｄ）Ｚ−５から開始してＺ−７を合成するステップであって、前記方法が、メチルエステルＺ−６を合成するステップを含む、合成するステップ、
（ｅ）Ｚ−６を還元してＺ−７を得るステップ、
（ｆ）Ｚ−７を、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を用いて酸化するステップ、
（ｇ）Ｚ−８を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、３（異性体Ｅ−３／Ｚ−３の混合物として）と反応させるステップ、ならびに／または
（ｈ）イソプロパノールから、もしくはｎ−ヘプタンから、もしくはｎ−ヘプタンおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物からＭＲＺ−２０３２１を再結晶させるステップ
のうちの１つまたは複数を含む方法に関する。
【００１４】
第２の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で１の臭素化を実施することによって、２を（Ｅ／Ｚ異性体の混合物として）合成するステップを含む方法に関する。
【００１５】
第３の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、１をリチウム化するステップを含む方法に関する。
【００１６】
第４の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、メチルエステルＺ−６を合成するステップを含む方法に関する。
【００１７】
第５の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、Ｚ−６を還元してＺ−７を得るステップを含む方法に関する。
【００１８】
第６の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、Ｚ−７を、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を用いて酸化するステップを含む方法に関する。
【００１９】
第７の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、Ｚ−８を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下で３（異性体Ｅ−３／Ｚ−３の混合物として）と反応させるステップを含む方法に関する。
【００２０】
第８の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、イソプロパノールから、またはｎ−ヘプタンから、またはｎ−ヘプタンおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物からＭＲＺ−２０３２１を再結晶させるステップを含む方法に関する。
【００２１】
さらなる態様では、本発明は、２（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で１の臭素化を実施するステップを含む方法に関する。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、１、臭素化試薬、ならびにベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒、特にベンゾトリフルオリドを含む組成物に関する。
【００２３】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−５の合成のための方法であって、１をリチウム化するステップを含む方法に関する。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、１およびリチウム化試薬を含む組成物に関する。
【００２５】
さらなる態様では、本発明は、リチウム化された１およびテトラロンを含む組成物に関する。
【００２６】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−５から開始するＺ−７の合成のための方法であって、この方法がメチルエステルＺ−６を合成するステップを含む方法に関する。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−５およびメチル化試薬を含む組成物に関する。
【００２８】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−６および還元試薬を含む組成物に関する。
【００２９】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−８の合成のための方法であって、Ｚ−７を、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を用いて酸化するステップを含む方法に関する。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−７および安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を含む組成物に関する。
【００３１】
さらなる態様では、本発明は、２Ｅ−９の合成のための方法であって、Ｚ−８を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でＥ−３／Ｚ−３と反応させるステップを含む方法に関する。
【００３２】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−８、Ｅ−３／Ｚ−３およびリチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドを含む組成物に関する。
【００３３】
さらなる態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の精製のための方法であって、イソプロパノールから、またはｎ−ヘプタンから、またはｎ−ヘプタンおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物からＭＲＺ−２０３２１を再結晶させるステップを含む方法に関する。
【００３４】
本明細書に記載の図面は、例示のみを目的とし、どのような形でも本開示の範囲を限定することは意図されない。本発明の実施形態は、詳細な説明および添付の図面からより完全に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、ホスホネート３についての合成スキームを示す。
【００３６】
【図２−１】図２は、酸Ｚ−５およびアルデヒドＺ−８への合成スキームを示す。Muccioら、１９８８年：４は単離されず、ステップ３ｃにおいて直接加水分解された。Atigaddaら、２００３年：４は、ステップ３ｄにおいて単離および還元され、Ｚ−８およびＥ−８の１：５混合物が得られ、Ｚ−８はフラッシュによって分離された。
【図２−２】図２は、酸Ｚ−５およびアルデヒドＺ−８への合成スキームを示す。Muccioら、１９８８年：４は単離されず、ステップ３ｃにおいて直接加水分解された。Atigaddaら、２００３年：４は、ステップ３ｄにおいて単離および還元され、Ｚ−８およびＥ−８の１：５混合物が得られ、Ｚ−８はフラッシュによって分離された。
【図２−３】図２は、酸Ｚ−５およびアルデヒドＺ−８への合成スキームを示す。Muccioら、１９８８年：４は単離されず、ステップ３ｃにおいて直接加水分解された。Atigaddaら、２００３年：４は、ステップ３ｄにおいて単離および還元され、Ｚ−８およびＥ−８の１：５混合物が得られ、Ｚ−８はフラッシュによって分離された。
【００３７】
【図３】図３は、アルデヒドＺ−８への合成スキームを示す。ステップ４：Muccioら、１９９８年：Ｅ−７およびＺ−７の１：１混合物は分離されず、ステップ５において直接使用され、Ｅ−８およびＺ−８の１：１混合物が得られ、Ｚ−８はフラッシュによって分離された。
【００３８】
【図４】図４は、ＭＲＺ−２０３２１への最終ステップについての合成スキームを示す。ステップ６：Muccioら、１９９８年：２Ｅ−９および２Ｚ−９の２：１混合物、２Ｅ−９がＨＰＬＣによって分離された。Atigaddaら、２００３年：２Ｅ−９および２Ｚ−９の９：１混合物、２Ｅ−９が結晶化によって分離された。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することよってより容易に理解することができる。
【００４０】
したがって、本発明は、第１の態様では、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、
（ａ）ベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で１の臭素化を実施することによって、Ｅ−２／Ｚ−２を合成するステップ、
（ｂ）１をリチウム化するステップ、
（ｃ）リチウム化された１にテトラロンを付加させるステップ、
（ｄ）Ｚ−５から開始してＺ−７を合成するステップであって、前記方法が、メチルエステルＺ−６を合成するステップを含む、合成するステップ、
（ｅ）Ｚ−６を還元してＺ−７を得るステップ、
（ｆ）Ｚ−７を、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を用いて酸化するステップ、
（ｇ）Ｚ−８を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でＥ−３／Ｚ−３と反応させるステップ、ならびに／または
（ｈ）イソプロパノールから、またはｎ−ヘプタンから、またはｎ−ヘプタンおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物からＭＲＺ−２０３２１を再結晶させるステップ
のうちの１つまたは複数を含む方法に関する。
【００４１】
最適化された合成プロセスは、Muccioのグループによって以前提示された経路に一部従う。１つの主要な改善は、重要因子となりかつ信頼できないレフォルマトスキーシーケンス（ステップ１、３ａ、３ｂ、３ｃ）を、ジメチルクロトネート１の直接リチウム化を介する単一のステップ３（図２、経路Ｂ）で置き換えることによって達成された。これにより、酸Ｚ−５の合成は大幅に短縮され、重要因子となる状況は大きく低減された。臭素化ステップ１ａにおいて、現在用いられないＣＣｌ４を、毒性および有害性の低いベンゾトリフルオリドで置き換えた。主要な改善は、還元ステップ４を、メチルエステルＺ−６を介する２ステップシーケンス（ステップ４ａおよび４ｂ）で置き換えたことであった。このシーケンスは、再現性が高く、生成物の異性化なしに進行し、したがって、広範な精製および材料の損失が回避されることが判明した。酸化ステップ５において、爆発性のＩＢＸを、大規模で安全に使用することができるｓＩＢＸ（「安定化」ＩＢＸ）で置き換えた。ｓＩＢＸの使用のための必要条件であった後処理の間に安定剤を除去するための方法を発見した。さらに、アルデヒド８のホスホネート３とのカップリングを最適化した。塩基および温度の選択が、生成物の選択性に大きな影響を有することを発見した。ＬＤＡを、ホスホネート３の脱保護のための塩基として使用した場合、カップリング生成物２Ｅ−９が、反応混合物中、２Ｚ−９に対して９：１の選択性で合成されたことが、予想外に見出された。イソプロパノールからまたは２−メチルテトラヒドロフランからの結晶化により、所望のエステル２Ｅ−９が、異性体純度９９％および７９％の良好な収率で得られた。最も印象的なことに、結果は、出発物質３の異性体比とは無関係であった。純粋なＥ−３またはＥ−３およびＺ−３の１：１混合物のいずれを使用しても一様に、純粋な異性体２Ｅ−９の形成がもたらされた。
【００４２】
結果として、すべての以前の重要因子となるステップは、今や高度に制御可能である。異性体生成物比ははるかに有利であり、精製は、クロマトグラフィーによる精製の必要性がない結晶化にのみ基づく。ステップ毎の結果は、高度に予測可能かつ再現可能であり、したがって重要因子とはならない。改善されたプロセスの実行可能性は、最近、ＭＲＺ−２０３２１の２．４ｋｇのデモバッチの合成によって証明された。ホスホネート３およびアルコールＺ−８は、１０ｋｇのパイロットプラント規模において成功裏に製造された。結果として、ＭＲＺ−２０３２１  １ｇ当たりの合成コストは、公知の経路に従うコストと比較して、大幅に減少することができる。
【表１】
2019509342.tif 000003
【００４３】
第２の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で１の臭素化を実施することによって、Ｅ−２／Ｚ−２を合成するステップを含む方法に関する。
【００４４】
特定の実施形態では、前記臭素化は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて実施される。
【００４５】
特定の実施形態では、前記臭素化は、アゾビスイソブチロニトリルおよび過酸化ジベンゾイルから選択されるラジカル開始剤、特にアゾビスイソブチロニトリルを使用することによって実施される。
【００４６】
第３の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、１をリチウム化するステップを含む方法に関する。
【００４７】
類似の性質の直接リチウム化は、従来技術（Duggerら、１９８０年；Ballesterら、１９８９年）において既に報告された。しかし、長い間公知であるにも関わらず、この手法が、驚くほど高効率で、ＭＲＺ−２０３２１の前駆体として化合物Ｚ−５の合成のために用いることができることはこれまでに認識されていなかった。
【００４８】
特定の実施形態では、前記リチウム化するステップは、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド；ビス（トリメチルシリル）アミド（ＨＭＤＳ）のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、特にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド；およびリチウムテトラメチルピペリジンから選択されるリチウム化試薬を使用することによって実施される。
【００４９】
特定の実施形態では、前記方法は、リチウム化された１にテトラロンを付加させるステップをさらに含む。
【００５０】
第４の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、メチルエステルＺ−６を合成するステップを含む方法に関する。
【００５１】
特定の実施形態では、前記ステップは、Ｚ−５をメチル化試薬と反応させることを含む。
【００５２】
特定の実施形態では、前記メチル化試薬は、ヨウ化メチルおよび塩基、特に、炭酸カリウム；炭酸ナトリウム；特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される第３級アミン；ならびにＤＢＵから選択される塩基を含む。
【００５３】
第５の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、Ｚ−６を還元してＺ−７を得るステップを含む方法に関する。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｚ−６を還元する前記ステップは、特に水素化アルミニウムリチウムおよびＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）から選択される水素化アルキルアルミニウム、特に水素化アルミニウムリチウム；特にＲｅｄ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウム）および水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムから選択される水素化アルコキシアルミニウム金属；特に９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランＴＨＦ錯体から選択される水素化アルキルホウ素；ならびに水素化アルコキシホウ素、特に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムから選択される還元試薬を使用して実施される。
【００５５】
特定の実施形態では、前記方法は、還元反応後に、後処理手順において酒石酸ナトリウムカリウムを使用するステップをさらに含む。
【００５６】
特定の実施形態では、前記方法は、未精製生成物Ｚ−７を再結晶させるステップをさらに含む。
【００５７】
第６の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、Ｚ−７を、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を用いて酸化するステップを含む方法に関する。
【００５８】
特定の実施形態では、前記方法は、イソフタル酸、ヨードソ安息香酸および未反応のＳＩＢＸの除去をさらに含む。
【００５９】
特定の実施形態では、前記方法は、安息香酸の除去をさらに含む。
【００６０】
特定の実施形態では、前記方法は、Ｚ−７を酸化する前記ステップにおいて得られた未精製生成物を再結晶させるステップをさらに含む。
【００６１】
第７の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、Ｚ−８を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でＥ−３／Ｚ−３と反応させるステップを含む方法に関する。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｚ−８をＥ−３／Ｚ−３と反応させる前記ステップは、−５０℃〜−３０℃の間の温度で実施される。
【００６３】
第８の態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の合成のための方法であって、イソプロパノールから、またはｎ−ヘプタンから、またはｎ−ヘプタンおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物からＭＲＺ−２０３２１を再結晶させるステップを含む方法に関する。
【００６４】
さらなる態様では、本発明は、Ｅ−２／Ｚ−２の合成のための方法であって、ベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒中、特にベンゾトリフルオリド中で１の臭素化を実施するステップを含む方法に関する。
【００６５】
特定の実施形態では、前記臭素化は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて実施される。
【００６６】
特定の実施形態では、前記臭素化は、アゾビスイソブチロニトリルおよび過酸化ジベンゾイルから選択されるラジカル開始剤、特にアゾビスイソブチロニトリルを使用することによって実施される。
【００６７】
さらなる態様では、本発明は、１、臭素化試薬、ならびにベンゾトリフルオリドおよび１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから選択される溶媒、特にベンゾトリフルオリドを含む組成物に関する。
【００６８】
特定の実施形態では、前記臭素化試薬は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを含む。
【００６９】
特定の実施形態では、前記臭素化試薬は、アゾビスイソブチロニトリルおよび過酸化ジベンゾイルから選択されるラジカル開始剤、特にアゾビスイソブチロニトリルをさらに含む。
【００７０】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−５の合成のための方法であって、１をリチウム化するステップを含む方法に関する。
【００７１】
特定の実施形態では、前記リチウム化するステップは、リチウム化試薬、特に、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド；ビス（トリメチルシリル）アミド（ＨＭＤＳ）のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、特にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド；およびリチウムテトラメチルピペリジンから選択されるリチウム化試薬を使用することによって実施される。
【００７２】
特定の実施形態では、前記方法は、リチウム化された１にテトラロンを付加させるステップをさらに含む。
【００７３】
さらなる態様では、本発明は、１およびリチウム化試薬を含む組成物に関する。
【００７４】
特定の実施形態では、前記リチウム化試薬は、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド；ビス（トリメチルシリル）アミド（ＨＭＤＳ）のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、特にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド；およびリチウムテトラメチルピペリジンから選択されるリチウム化試薬である。
【００７５】
さらなる態様では、本発明は、リチウム化された１およびテトラロンを含む組成物に関する。
【００７６】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−５から開始するＺ−７の合成のための方法であって、メチルエステルＺ−６を合成するステップを含む方法に関する。
【００７７】
特定の実施形態では、前記ステップは、Ｚ−５をメチル化試薬と反応させることを含む。
【００７８】
特定の実施形態では、前記メチル化試薬は、ヨウ化メチルおよび塩基、特に、炭酸カリウム；炭酸ナトリウム；特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される第３級アミン；ならびにＤＢＵから選択される塩基を含む。
【００７９】
特定の実施形態では、前記方法は、Ｚ−６を還元してＺ−７を得るステップをさらに含む。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｚ−６を還元する前記ステップは、特に水素化アルミニウムリチウムおよびＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）から選択される水素化アルキルアルミニウム、特に水素化アルミニウムリチウム；特にＲｅｄ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウム）および水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムから選択される水素化アルコキシアルミニウム金属；特に９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランＴＨＦ錯体から選択される水素化アルキルホウ素；ならびに水素化アルコキシホウ素、特に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムから選択される還元試薬を使用して実施される。
【００８１】
特定の実施形態では、前記方法は、還元反応後に、後処理手順において酒石酸ナトリウムカリウムを使用するステップをさらに含む。
【００８２】
特定の実施形態では、前記方法は、未精製生成物Ｚ−７を再結晶させるステップをさらに含む。
【００８３】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−５およびメチル化試薬を含む組成物に関する。
【００８４】
特定の実施形態では、前記アルキル化試薬は、ヨウ化メチルおよび塩基、特に、炭酸カリウム；炭酸ナトリウム；特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される第３級アミン；ならびにＤＢＵから選択される塩基を含む。
【００８５】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−６および還元試薬を含む組成物に関する。
【００８６】
特定の実施形態では、前記還元試薬は、特に水素化アルミニウムリチウムおよびＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）から選択される水素化アルキルアルミニウム、特に水素化アルミニウムリチウム；特にＲｅｄ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウム）および水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムから選択される水素化アルコキシアルミニウム金属；特に９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ボランジメチルスルフィド錯体およびボランＴＨＦ錯体から選択される水素化アルキルホウ素；ならびに水素化アルコキシホウ素、特に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムから選択される還元試薬を含む。
【００８７】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−８の合成のための方法であって、Ｚ−７を、安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を用いて酸化するステップを含む方法に関する。
【００８８】
特定の実施形態では、前記方法は、イソフタル酸、ヨードソ安息香酸および未反応のＳＩＢＸの除去をさらに含む。
【００８９】
さらなる実施形態では、前記方法は、安息香酸の除去をさらに含む。
【００９０】
特定の実施形態では、前記方法は、Ｚ−７を酸化する前記ステップにおいて得られた未精製生成物を再結晶させるステップをさらに含む。
【００９１】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−７および安定化２−ヨードキシ安息香酸（ＳＩＢＸ）を含む組成物に関する。
【００９２】
さらなる態様では、本発明は、２Ｅ−９の合成のための方法であって、Ｚ−８を、リチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下でＥ−３／Ｚ−３と反応させるステップを含む方法に関する。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｚ−８をＥ−３／Ｚ−３と反応させる前記ステップは、−５０℃〜−３０℃の間の温度で実施される。
【００９４】
さらなる態様では、本発明は、Ｚ−８、Ｅ−３／Ｚ−３およびリチウムジアルキルアミド、特に、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミドを含む組成物に関する。
【００９５】
さらなる態様では、本発明は、ＭＲＺ−２０３２１の精製のための方法であって、イソプロパノールから、またはｎ−ヘプタンから、またはｎ−ヘプタンおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物からＭＲＺ−２０３２１を再結晶させるステップを含む方法に関する。
参考文献：
【表２】
2019509342.tif 000004
【実施例】
【００９６】
（実施例１）Ｅ−２／Ｚ−２の合成（経路Ａ、ステップ１）：
３５ｌのハステロイ製オートクレーブに、９．６ｋｇのベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ）、２．０ｋｇ（１．０ｅｑ、１５．６ｍｏｌ）のエチル３，３−ジメチルアクリレートおよび１１．６ｇ（０．０４５ｅｑ、０．７ｍｏｌ）のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、ラジカル開始剤として）を装入した。溶液を７５℃に加熱し、溶液に、２．２２ｋｇ（０．８ｅｑ、１２．５ｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを８０〜１００℃で７回に分けて添加した。反応混合物を８５〜９５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を１５〜２０℃に冷却した。固体のスクシンイミドをろ過して除き、ベンゾトリフルオリド３ｋｇを用いて洗浄した。合わせたろ液を、減圧下、最大６０℃で蒸発乾固させた。粗生成物を、０．４〜０．８ｍｂａｒでの減圧蒸留によって精製した。Ｅ−２／Ｚ−２の収量は０．８９９ｋｇ（２８％）、純度：９１．５％（異性体の４：５混合物）であった。
（実施例２）Ｅ−３／Ｚ−３の合成（経路Ａ、ステップ２）：
【００９７】
撹拌機、油浴、温度計を備える２ｌの３つ口丸底フラスコに、３１７ｇ（１．０５ｅｑ、１．９１ｍｏｌ）のトリエチルホスファイトを装入し、９５〜１００℃に加熱した。このトリエチルホスファイトに、１００〜１２０℃で１時間の間、３７８ｇ（１．０ｅｑ、１．８２５ｍｏｌ）のＥ−２／Ｚ−２（エチル−４−ブロモ−３−メチルクロトネート）を添加した。発生した臭化エチルを蒸留して除いた。反応混合物を１００〜１２０℃で２時間撹拌し、０．３〜０．８ｍｂａｒの真空中で蒸留した（油浴温度１４０〜１６０℃）。生成物を１００〜１２０℃の範囲の温度で収集した。Ｅ−３／Ｚ−３の収量は３８３ｇ（７９％）、純度：９４．４％（シス異性体４２．１％およびトランス異性体５２．３％）であった。
（実施例３）Ｚ−５の合成（経路Ｂ、ステップ３）
【００９８】
３５ｌのハステロイ製オートクレーブに、窒素雰囲気下、−５〜０℃で７．６８ｋｇ（１．２ｅｑ、２０ｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２８％溶液）を装入した。次いで、３．１ｋｇのＴＨＦ中２．２９ｋｇ（１．０ｅｑ、１７．９ｍｏｌ）のエチル３，３−ジメチルアクリレート（１）を少量ずつ添加し、温度を−２〜５℃の間に維持した。次いで、３．１ｋｇのＴＨＦ中、２．６０ｋｇ（１．０ｅｑ、１７．８ｍｏｌ）のα−テトラロンを少量ずつ添加し、温度を−２〜５℃の間に維持した。反応混合物を−２〜５℃で３０分間撹拌して２０〜２５℃まで加温させ、撹拌を２時間継続した。反応混合物を１０〜２０℃で、３０ｋｇの水を用いてクエンチし、層を分離した。有機相を、２×７．４ｋｇの水を用いて洗浄した。合わせた水相を、３×５．６ｋｇのＭＴＢＥを用いて洗浄し、１６ｋｇのジクロロメタンの存在下、７ｋｇの５０％希塩酸を用いてｐＨ＝１〜２に酸性化した。得られた混合物を１５〜２０分間撹拌し、層を分離した。水相を、５ｋｇのジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム（０．３ｋｇ）で乾燥させ、２〜３ｌの体積に蒸発させた。３．５ｋｇのトルエンを添加し、ジクロロメタンの残留物を、減圧下、４０℃で蒸留して除いた。得られた結晶性スラリー（２〜３ｌ）を０〜５℃に冷却し、１時間かき混ぜ、ろ過し、０．７ｋｇの冷トルエンを用いて洗浄した。湿中間体を減圧下、３０〜４０℃で乾燥させた。Ｚ−５の収量は１．３６ｋｇ（３３％）、純度：９９．８面積％であった。
（実施例４）Ｚ−６の合成（経路Ｂ、ステップ４ａ）
【００９９】
３５ｌのハステロイ製オートクレーブに、室温で、１．６９ｋｇ（１．０ｅｑ、７．４ｍｏｌ）のＺ−５、２．５５ｋｇ（２．５ｅｑ、１８．５ｍｏｌ）の炭酸カリウム、１．５７ｋｇ（１．２ｅｑ、１１ｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび４ｋｇのアセトンを装入した。反応混合物を２時間還流し、次いで、２０〜２５℃に冷却し、固体をろ過し、３ｌのアセトンを用いて洗浄した。有機溶液を、減圧下で蒸発乾固させた。２×０．４ｋｇのＭＴＢＥを添加し、アセトンの残留物を、減圧下、４０℃で蒸留して除いた。いくらかの固体ＫＩ沈殿物からのデカンテーション後、黄色油状物としての粗製Ｚ−６の収量は１．６ｋｇ（収率８９％）、ＨＰＬＣによる純度：９９．９％であった。
（実施例５）Ｚ−７の合成（経路Ｂ、ステップ４ｂ）
【０１００】
３５ｌのハステロイ製オートクレーブに、窒素雰囲気下で、０．７５０ｋｇ（１．０ｅｑ、３．１ｍｏｌ）のＺ−６および５．７ｋｇのＭＴＢＥを装入し、混合物を−４０〜−２５℃に冷却した。０．８６ｋｇ（１．１ｅｑ、３．４ｍｏｌ）のＬＡＨ溶液（水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ／トルエン中１５％溶液）を、−４０〜（−２３）℃で１．５時間の間に添加した。得られた反応混合物を−４０〜−２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、−４０〜−２０℃で０．２９ｋｇのメタノールおよび−２５〜５℃で３．４ｋｇの水を用いてクエンチした。希ＨＣｌ溶液（２：１）を添加し、０〜５℃でｐＨを５〜６に調整した。層を分離し、水／沈殿物相を、２×１ｋｇのＭＴＢＥを用いて抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム（０．２ｋｇ）で乾燥させ、減圧下、最大４０℃で１〜２ｌに蒸発させた。その残留物に、３．０ｋｇのｎ−ヘキサンを３５〜４０℃で添加し、次いで０〜５℃に冷却し、１〜２時間かき混ぜた。形成された沈殿物をろ過し、０．７ｋｇのｎ−ヘキサンおよび０．１５ｋｇのＭＴＢＥの冷混合物で洗浄した。湿中間体を、減圧下、２０〜３０℃で乾燥させた。Ｚ−７の収量は０．５３ｋｇ（８０％）、純度９７．８％であった。
（実施例６）Ｚ−８の合成（経路Ｂ、ステップ５）
【０１０１】
３５ｌのハステロイ製オートクレーブに、３．３７ｋｇのＳＩＢＸ（１．７ｅｑ、活性成分ＩＢＸ  ４．８ｍｏｌ）および７．３ｋｇのアセトンを装入した。懸濁液を４５〜５０℃に加熱した。０．６２３ｋｇ（１．０ｅｑ、２．９ｍｏｌ）のＺ−７を、２．４ｋｇのアセトンに溶解させ、懸濁液に添加した。反応混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、固体（イソフタル酸、安息香酸、ＩＢＡおよび未反応のＩＢＸの混合物）をろ過し、２×１．８ｋｇのアセトンを用いて洗浄した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発乾固させた（水浴最大３５℃）。次いで、２×０．６ｋｇのジイソプロピルエーテルを添加し、残留アセトンを、減圧下、最大３５℃で蒸留して除いた。２０〜２５℃の得られた固体（Ｚ−８および安息香酸の混合物）を、ジイソプロピルエーテル４．６ｋｇに懸濁させ、炭酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％）５．２８ｋｇを用いて４回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、最大３５℃で１．６〜１．８ｋｇに蒸発させた。溶液を−５〜０℃に冷却した。２時間後、固体沈殿物をろ過し、０．５ｋｇの冷ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、減圧下、２０〜２５℃で乾燥させた。Ｚ−８の収量は０．４５２ｋｇ（７３％）、純度９９．９面積％であった。
（実施例７）２Ｅ−９の合成（ステップ６）
【０１０２】
３５ｌのハステロイ製オートクレーブに、０．４３ｋｇ（１．２ｅｑ、１．６３ｍｏｌ）のＥ−３／Ｚ−３、１．６ｋｇのＴＨＦを装入し、溶液を−４０〜−３５℃に冷却した。溶液に、−４０〜−３０℃で、０．６４ｋｇ（１．２ｅｑ、１．６６ｍｏｌ）のＬＤＡ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２８％溶液）を添加した。反応混合物を−４０〜−３０℃で１時間撹拌した。Ｚ−８  ０．２８７ｋｇ（１．０ｅｑ、１．３５ｍｏｌ）およびＴＨＦ  １．１ｋｇの混合物を、−４０〜−３０℃で反応混合物に添加した。反応物を−４０〜−３０℃で撹拌し、ＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物を、−４０〜−２０℃で、３．５ｋｇの水を用いてクエンチし、層を分離した。水相を、２．２ｋｇのＭＴＢＥおよび２×０．９ｋｇのＭＴＢＥを用いて抽出した。合わせた有機相を、０．５ｋｇのブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム（０．２ｋｇ）で乾燥させ、減圧下、最大３０℃で０．５７〜０．６５ｋｇに濃縮した。蒸発残留物を、２−プロパノール１．４５ｋｇに溶解させた。溶液を−２０〜−１０℃に冷却し、１〜２時間かき混ぜて結晶性懸濁液を得た。固体をろ過し、０．５ｋｇ冷イソプロパノールを用いて洗浄し、減圧下、最大３０℃で乾燥させた。２Ｅ−９の収率６５％、純度：９９．１％。
（実施例８）粗製ＭＲＺ−２０３２１の合成（ステップ７）
【０１０３】
３５ｌのハステロイ製オートクレーブに、０．５２３ｋｇ（１．０ｅｑ  ０．８８ｍｏｌ）の２Ｅ−９および８．３ｋｇのメタノールを装入した。０．５２３ｋｇの水酸化カリウムを、８．７ｋｇの脱イオン水に溶解させ、上記懸濁液に添加した。反応混合物を加熱還流し、１．５時間かき混ぜた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、希（１：１）ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に酸性化した。得られた懸濁液をろ過し、４×２．５ｋｇの水、次いで、２×０．７ｋｇのヘプタン、最後に３×０．５ｋｇの冷２−プロパノールを用いて洗浄した。粗生成物を、減圧下、最大３０℃で乾燥させた。粗製ＭＲＺ−２０３２１の収量：０．５２３ｋｇ（９１％）、純度９８．３面積％。
（実施例９）精製（ステップ８）
３５ｌのハステロイ製オートクレーブにおいて、０．６５５ｋｇの粗製ＭＲＺ−２０３２１を、５８〜６２℃で、２６ｋｇの２−プロパノールに溶解させた。１０ｇのセライトを、溶液に添加し、５８〜６２℃で１５〜３０分間かき混ぜた。懸濁液をろ過し、減圧下、最大４０℃で６〜８ｌの体積に濃縮した。混合物を０〜５℃に冷却し、２時間かき混ぜた。得られた懸濁液をろ過し、０．８ｋｇの冷２−プロパノールを用いて洗浄した。湿生成物を、減圧下、最大３０℃で乾燥させた。ＭＲＺ−２０３２１の収量：０．５６９ｋｇ（８７％）、純度：９９．９面積％。
（実施例１０）粗製ＭＲＺ−２０３２１の代替的合成（ステップ７）
１００ｌのガラスライニングオートクレーブに、３．２ｋｇ（１．０ｅｑ  １０ｍｏｌ）の２Ｅ−９および２４ｋｇのメタノールを装入した。３．０ｋｇの水酸化カリウムを、３０ｋｇの脱イオン水に溶解させ、上記懸濁液に添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、かき混ぜた。反応混合物を３０〜３５℃に冷却し、メタノールを減圧下、最大５０℃で蒸留して除いた。水性混合物を、３０ｋｇの２−メチル−テトラヒドロフランを用いて希釈し、１５〜２０℃で、希（１：１）ＨＣｌを用いてｐＨ２〜２．５に酸性化した。有機層を、２×２０ｋｇの脱塩水を用いて洗浄した。有機層を事前ろ過し、減圧下、最大５０℃で７〜９ｌの体積に濃縮した。次いで、１４ｋｇのｎ−ヘプタンを添加し、混合物を減圧下、最大５０℃で７〜９ｌの体積に濃縮した。得られた懸濁液を、１０ｋｇのｎ−ヘプタンを用いて希釈し、５５〜６０℃に加熱し、３０分間かき混ぜた。次いで、これを０〜５℃に冷却した。１時間後、固体沈殿物をろ過し、６ｋｇのｎ−ヘプタンを用いて洗浄した。
（実施例１１）代替的精製（ステップ８）
湿生成物（２．６ｋｇ）を、２０〜２５℃で、２３．４ｋｇの２−メチル−テトラヒドロフランに溶解させた。混合物を事前ろ過し、減圧下、最大５０℃で７〜９ｌの体積に濃縮した。次いで、１４ｋｇのｎ−ヘプタンを添加し、減圧下、最大５０℃で７〜９ｌの体積に濃縮した。残った懸濁液を、１０．４ｋｇのｎ−ヘプタンを用いて希釈し、５５〜６０℃に加熱し、３０分間かき混ぜた。次いで、これを０〜５℃に冷却した。１時間後、固体沈殿物をろ過し、５ｋｇのｎ−ヘプタンを用いて洗浄した。湿生成物を、減圧下、３５℃で乾燥させた。収量２．４７ｋｇ（９３％）、ＨＰＬＣによる純度９９．８面積％。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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