(57)【要約】キナーゼ阻害剤である化学的実体、医薬組成物および、がんの処置のための方法を記載する。別の態様において、本開示は、薬学的に許容され得るキャリアおよび本明細書に開示の化合物または薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐薬およびエアロゾル剤からなる群から選択される形態で製剤化される。別の態様において、本開示は、本明細書に記載の医薬組成物および該組成物を使用して、がんを患う被験体を処置するための指示を含む包装された医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化６３４】
2019526550.tif 000694
またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
【化６３５】
2019526550.tif 000695
は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【化６３６】
2019526550.tif 000696
は、
【化６３７】
2019526550.tif 000697
からなる群から選択され、式中、
【化６３８】
2019526550.tif 000698
は、Ｌ１に関する結合点であり、
【化６３９】
2019526550.tif 000699
は、Ｌ２に関する結合点であり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ３またはＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ４またはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５またはＮであり；
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ２０またはＮであり；
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ２１またはＮであり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択され；
Ｒ５１は、独立して、各出現において、水素、スルホニル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルから選択され；
ＱおよびＺは、それぞれ独立して、各出現において、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルおよびＥから選択され；ここで、Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり；
【化６４０】
2019526550.tif 000700
の少なくとも１つは、Ｅで置換される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
【化６４１】
2019526550.tif 000701
が、５から７員のアリール、５から７員のヘテロアリールおよび５から７員のヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
【化６４２】
2019526550.tif 000702
が、
【化６４３】
2019526550.tif 000703
【化６４４】
2019526550.tif 000704
からなる群から選択され；
式中、各Ｗは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルまたはＥからなる群から選択され；ここで、各Ｅは、独立して、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
【化６４５】
2019526550.tif 000705
が、
【化６４６】
2019526550.tif 000706
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
【化６４７】
2019526550.tif 000707
が、
【化６４８】
2019526550.tif 000708
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
【化６４９】
2019526550.tif 000709
が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびジアゼパニルから選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項７】
【化６５０】
2019526550.tif 000710
が、フェニル、ピペリジニルおよびピラゾリルから選択される、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
【化６５１】
2019526550.tif 000711
が、
【化６５２】
2019526550.tif 000712
からなる群から選択され、式中、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ３２またはＮであり；
Ｘ１０は、Ｃ−Ｒ３３またはＮであり；
Ｘ１１は、Ｃ−Ｒ３５またはＮであり；
Ｘ１２は、Ｃ−Ｒ３８またはＮであり；
Ｘ１３は、Ｃ−Ｒ３９またはＮであり；
Ｘ１４は、Ｃ−Ｒ４０またはＮであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択される、
前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３から６員のシクロアルキル、アミノカルボニルおよびアミノからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ４１が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４２が、それぞれ水素である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＰｈからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＰｈからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｘ１２がＮである、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｌ３が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−および−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｌ３が、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
【化６５３】
2019526550.tif 000713
が、５から７員のアリールおよび５から７員のヘテロアリールから選択される、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
【化６５４】
2019526550.tif 000714
が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびチエニルから選択される、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
【化６５５】
2019526550.tif 000715
が、フェニルおよびピリジニルから選択される、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｌ１が結合である、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｌ２が結合である、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
ｍが、１、２、３、４または５である、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｑが、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルバムイミドイルおよびＥから選択される、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
少なくとも１つのＱがＥである、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
ｍが１であり、ＱがＥである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
ｎが０である、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
ｎが、１、２、３、４または５である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
ｎが、１または２である、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｚが、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよびＥから選択される、請求項２９または３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｚが、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアミノおよび必要に応じて置換されたアミノカルボニルから選択される、請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｅが、独立して、タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子基である、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｅが、独立して、
【化６５６】
2019526550.tif 000716
からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｅが、独立して、
【化６５７】
2019526550.tif 000717
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
【化６５８】
2019526550.tif 000718
が
【化６５９】
2019526550.tif 000719
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
【化６６０】
2019526550.tif 000720
が
【化６６１】
2019526550.tif 000721
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
【化６６２】
2019526550.tif 000722
が
【化６６３】
2019526550.tif 000723
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
【化６６４】
2019526550.tif 000724
が
【化６６５】
2019526550.tif 000725
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
【化６６６】
2019526550.tif 000726
が
【化６６７】
2019526550.tif 000727
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
【化６６８】
2019526550.tif 000728
が
【化６６９】
2019526550.tif 000729
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０およびＲ２１が、独立して、水素および必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｒ１が、水素、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
Ｒ１が、水素および−ＮＨ２から選択される、請求項４５に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ｒ１が、水素である、請求項４５に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項４５に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアミノである、請求項４５に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
Ｒ６が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
Ｒ６が、水素、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ｒ６が、水素および−ＮＨ２から選択される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
Ｒ６が、水素である、請求項５２に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
Ｒ６が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項５２に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
Ｒ６が、必要に応じて置換されたアミノである、請求項５２に記載の化合物または塩。
【請求項５７】
Ｒ１９が、水素である、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５８】
Ｘ３が、ＣＨである、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５９】
Ｘ４が、ＣＨである、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６０】
Ｘ５が、ＣＨである、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６１】
Ｘ７が、ＣＨである、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６２】
Ｘ８が、ＣＨである、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６３】
【化６７０】
2019526550.tif 000730
が、
【化６７１】
2019526550.tif 000731
からなる群から選択され；
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ結合であり；
Ｚが、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアミノおよび必要に応じて置換されたアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素および−ＮＨ２から選択される、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６４】
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ結合であり；
Ｂが、フェニルおよび５から８員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｍが、１、２、３または４であり；
Ｑが、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルバムイミドイルおよびＥから選択され；
Ｅが、
【化６７２】
2019526550.tif 000732
からなる群から選択される、
請求項８〜２１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６５】
式Ｉａ：
【化６７３】
2019526550.tif 000733
を有する、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項６６】
式Ｉｂ：
【化６７４】
2019526550.tif 000734
（式中、
Ｘ１５は、ＮまたはＣＲ４３であり；
Ｘ１６は、ＮまたはＣＲ４４であり；
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ４５であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ４６であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ４７であり；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルおよびＥから選択され；ここで、Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基である）
を有する、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項６７】
【化６７５】
2019526550.tif 000735
が、
【化６７６】
2019526550.tif 000736
からなる群から選択される、請求項６６に記載の化合物または塩。
【請求項６８】
【化６７７】
2019526550.tif 000737
が、
【化６７８】
2019526550.tif 000738
からなる群から選択される、請求項６６または６７に記載の化合物または塩。
【請求項６９】
【化６７９】
2019526550.tif 000739
が、
【化６８０】
2019526550.tif 000740
からなる群から選択される、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７０】
【化６８１】
2019526550.tif 000741
が、
【化６８２】
2019526550.tif 000742
である、請求項６６〜６９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７１】
式Ｉｃ：
【化６８３】
2019526550.tif 000743
を有する、請求項８〜１８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７２】
式Ｉｄ：
【化６８４】
2019526550.tif 000744
を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７３】
式Ｉｅ：
【化６８５】
2019526550.tif 000745
を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７４】
式Ｉｆ：
【化６８６】
2019526550.tif 000746
を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７５】
式Ｉｇ：
【化６８７】
2019526550.tif 000747
を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７６】
【化６８８】
2019526550.tif 000748
が、
【化６８９】
2019526550.tif 000749
からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
【化６９０】
2019526550.tif 000750
が、
【化６９１】
2019526550.tif 000751
からなる群から選択される、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項７８】
【化６９２】
2019526550.tif 000752
が、
【化６９３】
2019526550.tif 000753
である、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｌ３が、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される、請求項７８に記載の化合物または塩。
【請求項８０】
Ｘ１１が、Ｃ−Ｒ３５である、請求項７８〜７９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８１】
Ｘ１２が、Ｎである、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８２】
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＰｈからなる群から選択される、請求項７８〜８１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８３】
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素、シクロプロピル、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項７８〜８２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８４】
式（ＩＩ）の化合物：
【化６９４】
2019526550.tif 000754
またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
【化６９５】
2019526550.tif 000755
は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの各々は、Ｅで置換され；
【化６９６】
2019526550.tif 000756
は、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
【化６９７】
2019526550.tif 000757
は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＱおよびＺは、それぞれ独立して、各出現において、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルおよびＥから選択され；
Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８５】
Ｅが、
【化６９８】
2019526550.tif 000758
からなる群から選択される、請求項８４に記載の化合物または塩。
【請求項８６】
Ｅが、
【化６９９】
2019526550.tif 000759
からなる群から選択される、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項８７】
Ｅが、
【化７００】
2019526550.tif 000760
からなる群から選択される、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項８８】
【化７０１】
2019526550.tif 000761
が、
【化７０２】
2019526550.tif 000762
である、請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８９】
【化７０３】
2019526550.tif 000763
が、必要に応じて置換されたキナゾリニレンまたは必要に応じて置換されたプリニレンである、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９０】
【化７０４】
2019526550.tif 000764
が、必要に応じて置換されたキナゾリニレンである、請求項８９に記載の化合物または塩。
【請求項９１】
【化７０５】
2019526550.tif 000765
が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項８４〜９０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９２】
Ｚが、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアミノおよび必要に応じて置換されたアミノカルボニルから選択される、請求項８４〜９１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９３】
Ｎ−（３−（２，６−ジフェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（３−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（２−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（２−アミノ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
１−（３−（７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピコリンアミド、
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−（６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−（フェニルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（２−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（６−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド、
１−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピコリンアミド、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（６−（６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（６−（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（５−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（２−アミノ−６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（２−（６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（２−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２，３−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（７−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（４−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（３−（（３−シアノフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−（（３−シクロプロピルフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−シアノピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−シアノフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−シクロプロピルフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
３−（（３−（８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル、
１−（３−（６−（３−（（３−シクロプロピルフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（５−シアノピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ニコチノニトリル、
１−（３−（６−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド、
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−（６−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（６−（３−シクロプロピルフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
３−（（５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル、
Ｎ−（３−（６−（２−クロロ−４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
２−（４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ピコリンアミド、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
２−（４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（２−アミノ−６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
２−（４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（２−（６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
２−（４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（７−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２−（４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド    
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
１−（３−（６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（３−（６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２−（４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド）イソニコチンアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（６−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロベンズアミド）イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２−（４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド）イソニコチンアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（２−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（７−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（７−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（２−アミノ−６−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２，５−ジアミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（５−アミノ−６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２−（４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）フェノキシ）イソニコチンアミド、
１−（３−（５−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチンアミド、
１−（３−（５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（４−アミノ−８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
Ｎ−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ／Ｓ））−１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ／Ｒ）−１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ニコチノニトリル、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ニコチノニトリル、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）ニコチノニトリル、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（４−アミノ−８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
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６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
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４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
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４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
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４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
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６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
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６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（（６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（４−アミノ−８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、および
４−（８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９４】
請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩。
【請求項９５】
前記塩が、塩化物、炭酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸塩、リン酸水素塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ＴＲＩＳ（ヒドロキシメチル−アミノメタン）、マレイン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩またはステアリン酸塩である、請求項９４に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項９６】
前記塩が、塩化物、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩または酒石酸塩である、請求項９５に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項９７】
前記塩が、塩化物、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩または酒石酸塩である、請求項９６に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項９８】
薬学的に許容され得るキャリアおよび請求項１から９７のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項９９】
錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐薬およびエアロゾル剤からなる群から選択される形態で製剤化される、請求項９８に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
請求項９８または９９に記載の医薬組成物および該組成物を使用して、がんを患う被験体を処置するための指示を含む、包装された医薬組成物。
【請求項１０１】
治療有効量の、請求項１から９７のいずれか一項に記載の化合物または塩を、がんの処置を必要とする被験体に投与するステップを含む、被験体においてがんを処置する方法。
【請求項１０２】
前記がんが、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨種、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜種、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、甲状腺がん、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーム、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺がん、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または重鎖病である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記がんが非小細胞肺がん、結腸がん、甲状腺がんまたは卵巣がんである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
治療有効量の、請求項１から９７のいずれか一項に記載の化合物または塩を、ＥＧＦＲにより媒介される障害の処置を必要とする被験体に投与するステップを含む、該被験体において、ＥＧＦＲにより媒介される障害を処置する方法。
【請求項１０６】
障害の処置を必要とする被験体において障害を処置する方法であって、
ａ）該被験体から単離された生体試料中のＥＧＦＲの変異の有無を決定するステップ；および
ｂ）ＥＧＦＲの変異または二重変異が該被験体に存在することが決定された場合、該被験体に治療有効量の請求項１〜９７のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与するステップ
を含む、方法。
【請求項１０７】
前記ＥＧＦＲの変異が、コドン７９０に存在する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＥＧＦＲの変異が、ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０、ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｅ７４９／Ａ７５０Ｐ、ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｓ７５２／Ｐ７５３Ｓ、ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｔ７５１／Ｓｉｎｓ／Ａ７５０Ｐ、ｄｅｌ  Ｓ７５２−Ｉ７５９、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｌ８６１Ｑ、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０ＭまたはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＥＧＦＲの変異の有無を決定するステップが、前記生体試料からＥＧＦＲの核酸を増幅するステップ、および該増幅された核酸を配列決定するステップを含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＥＧＦＲの変異の有無を決定するステップが、前記生体試料中の変異体ＥＧＦＲポリペプチドを、変異体ＥＧＦＲポリペプチドに対する結合剤を使用して検出するステップを含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
前記結合剤が抗体である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記生体試料が、前記被験体の腫瘍から単離される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１３】
ＢＴＫにより媒介される障害の処置を必要とする被験体においてＢＴＫにより媒介される障害を処置する方法であって、該被験体に治療有効量の請求項１〜９７のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１４】
前記障害ががんである、請求項１０５から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記がんが、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨種、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜種、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーム、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺がん、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または重鎖病である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記がんが非小細胞肺がん、結腸がん、甲状腺がんまたは卵巣がんである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
追加の抗がん剤および／または細胞傷害性剤を投与するステップをさらに含む、請求項１０１から１１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１６年８月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３７５，３８２号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼとして同定された酵素は、少なくとも４００存在する。これらの酵素は、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。リン酸化は普通、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応である。リン酸が転移される標的基質の特異的構造は、チロシン残基、セリン残基またはスレオニン残基である。これらのアミノ酸残基はホスホリル転移のための標的構造なので、これらのプロテインキナーゼ酵素は、チロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼと一般的に称される。
【０００３】
チロシン、セリンおよびスレオニン各残基におけるリン酸化反応および相殺的ホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する応答（通常細胞受容体を介して媒介される）、細胞機能の制御、および細胞過程の活性化または非活性化の根底にある無数の細胞過程に関わっている。プロテインキナーゼのカスケードは、多くの場合、細胞内シグナル伝達に関与しており、これらの細胞過程の実現に必要である。これらの過程におけるプロテインキナーゼの偏在性のため、プロテインキナーゼは、細胞膜の一体形の部分（ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｐａｒｔ）もしくは細胞質酵素として見出され得、または多くの場合酵素複合体の成分として核内に局在化され得る。多くの場合、これらのプロテインキナーゼは、細胞過程が細胞内のどこで、いつ起こるかを決定する酵素および構造タンパク質複合体の必須要素である。
【０００４】
チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの活性を調節することによってシグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害し、異常または不適切な細胞の増殖、分化または代謝を制御または調節する、有効な低分子化合物の同定が、それ故望ましい。具体的には、がん（ｃａｎｃｅｒ）をもたらす過程に必須であるキナーゼの機能を特異的に阻害する化合物の同定が有益である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
一態様において、本開示は、式Ｉの化合物：
【化１】
2019526550.tif 000002
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、
【化２】
2019526550.tif 000003
は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【化３】
2019526550.tif 000004
は、
【化４】
2019526550.tif 000005
からなる群から選択され、式中、
【化５】
2019526550.tif 000006
は、Ｌ１に関する結合点であり、
【化６】
2019526550.tif 000007
は、Ｌ２に関する結合点であり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ３またはＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ４またはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５またはＮであり；
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ２０またはＮであり；
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ２１またはＮであり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択され；
Ｒ５１は、独立して、各出現において、水素、スルホニル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルから選択され；
ＱおよびＺは、それぞれ独立して、各出現において、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルおよびＥから選択され；ここで、Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり；
【化７】
2019526550.tif 000008
の少なくとも１つは、Ｅで置換される。
【０００６】
いくつかの実施形態において、
【化８】
2019526550.tif 000009
は、５から７員のアリール、５から７員のヘテロアリールおよび５から７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、
【化９】
2019526550.tif 000010
は、
【化１０】
2019526550.tif 000011
【化１１】
2019526550.tif 000012
からなる群から選択され；式中、各Ｗは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルまたはＥからなる群から選択され；ここで、各Ｅは、独立して、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、
【化１２】
2019526550.tif 000013
は、
【化１３】
2019526550.tif 000014
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化１４】
2019526550.tif 000015
は、
【化１５】
2019526550.tif 000016
からなる群から選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、
【化１６】
2019526550.tif 000017
は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびジアゼパニルから選択される。いくつかの実施形態において、
【化１７】
2019526550.tif 000018
は、フェニル、ピペリジニルおよびピラゾリルから選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、
【化１８】
2019526550.tif 000019
は、
【化１９】
2019526550.tif 000020
からなる群から選択され、式中、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ３２またはＮであり；
Ｘ１０は、Ｃ−Ｒ３３またはＮであり；
Ｘ１１は、Ｃ−Ｒ３５またはＮであり；
Ｘ１２は、Ｃ−Ｒ３８またはＮであり；
Ｘ１３は、Ｃ−Ｒ３９またはＮであり；
Ｘ１４は、Ｃ−Ｒ４０またはＮであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３から６員のシクロアルキル、アミノカルボニルおよびアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ４１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４２は、それぞれ水素である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＰｈからなる群から選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＰｈからなる群から選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｘ１２は、Ｎである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−および−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、
【化２０】
2019526550.tif 000021
は、５から７員のアリールおよび５から７員のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、
【化２１】
2019526550.tif 000022
は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびチエニルから選択される。いくつかの実施形態において、
【化２２】
2019526550.tif 000023
は、フェニルおよびピリジニルから選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４または５である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、各Ｑは、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルバムイミドイルおよびＥから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＱは、Ｅである。いくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｑは、Ｅである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４または５である。いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよびＥから選択される。いくつかの実施形態において、Ｚは、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアミノおよび必要に応じて置換されたアミノカルボニルから選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、各Ｅは、独立して、タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子基である。いくつかの実施形態において、Ｅは、置換もしくは非置換のビニルスルホン部分、置換もしくは非置換のビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換のフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のクロロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のアクリルアミド部分、置換もしくは非置換のジスルフィド部分、置換もしくは非置換のチオール部分、置換もしくは非置換のホスホネート部分、置換もしくは非置換のアルデヒド部分、置換もしくは非置換のエノン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換のシアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換のエポキシド部分、置換もしくは非置換のエポキシケトン部分、置換もしくは非置換のエポキシアミド部分、置換もしくは非置換のアリールアルデヒド部分、置換もしくは非置換のアリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換のプロパルギル部分、置換もしくは非置換のプロパルギルアミド部分を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｅは、
【化２３】
2019526550.tif 000024
【化２４】
2019526550.tif 000025
【化２５】
2019526550.tif 000026
【化２６】
2019526550.tif 000027
【化２７】
2019526550.tif 000028
【化２８】
2019526550.tif 000029
からなる群から選択される。
【００２５】
Ｒ５２は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ５６、−ＳＯｐＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＯＲ５６、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５６、−ＮＲ５３Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−ＮＲ５３ＯＲ５５、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。隣接する２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ）のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。同じ原子に結合している２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換または非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＮＯ２である。
【００２６】
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合しているＲ５３およびＲ５４置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｐは、独立して、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、２である。記号ｑは、独立して、１〜２の整数である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。記号ｒは、独立して、０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、ｒは、０である。いくつかの実施形態において、ｒは、１である。いくつかの実施形態において、ｒは、２である。いくつかの実施形態において、ｒは、３である。いくつかの実施形態において、ｒは、４である。Ｘａは、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｆである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、各Ｅは、独立して、
【化２９】
2019526550.tif 000030
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｅは、独立して、
【化３０】
2019526550.tif 000031
からなる群から選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、
【化３１】
2019526550.tif 000032
は、
【化３２】
2019526550.tif 000033
である。いくつかの実施形態において、
【化３３】
2019526550.tif 000034
は、
【化３４】
2019526550.tif 000035
である。いくつかの実施形態において、
【化３５】
2019526550.tif 000036
は、
【化３６】
2019526550.tif 000037
である。いくつかの実施形態において、
【化３７】
2019526550.tif 000038
は、
【化３８】
2019526550.tif 000039
である。いくつかの実施形態において、
【化３９】
2019526550.tif 000040
は、
【化４０】
2019526550.tif 000041
である。いくつかの実施形態において、
【化４１】
2019526550.tif 000042
は、
【化４２】
2019526550.tif 000043
である。いくつかの実施形態において、
【化４３】
2019526550.tif 000044
は、
【化４４】
2019526550.tif 000045
である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素および必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素および−ＮＨ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたアミノである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素および−ＮＨ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアミノである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＨである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、ＣＨである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｘ５は、ＣＨである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｘ７は、ＣＨである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｘ８は、ＣＨである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、
【化４５】
2019526550.tif 000046
は、
【化４６】
2019526550.tif 000047
からなる群から選択され；Ｌ１およびＬ２は、それぞれ結合であり；Ｚは、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアミノおよび必要に応じて置換されたアミノカルボニルから選択され；Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択され；Ｒ６は、水素および−ＮＨ２から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ結合であり；
【化４７】
2019526550.tif 000048
は、フェニルおよび５から８員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；ｍは、１、２、３または４であり；Ｑは、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルバムイミドイルおよびＥから選択され；Ｅは、
【化４８】
2019526550.tif 000049
からなる群から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉａ：
【化４９】
2019526550.tif 000050
を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｂ：
【化５０】
2019526550.tif 000051
を有し、式中、
Ｘ１５は、ＮまたはＣＲ４３であり；
Ｘ１６は、ＮまたはＣＲ４４であり；
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ４５であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ４６であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ４７であり；
【００４２】
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルおよびＥから選択され；ここで、Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基である。いくつかの実施形態において、Ｅは、置換もしくは非置換のビニルスルホン部分、置換もしくは非置換のビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換のフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のクロロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のアクリルアミド部分、置換もしくは非置換のジスルフィド部分、置換もしくは非置換のチオール部分、置換もしくは非置換のホスホネート部分、置換もしくは非置換のアルデヒド部分、置換もしくは非置換のエノン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換のシアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換のエポキシド部分、置換もしくは非置換のエポキシケトン部分、置換もしくは非置換のエポキシアミド部分、置換もしくは非置換のアリールアルデヒド部分、置換もしくは非置換のアリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換のプロパルギル部分、置換もしくは非置換のプロパルギルアミド部分を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｅは、
【化５１】
2019526550.tif 000052
【化５２】
2019526550.tif 000053
【化５３】
2019526550.tif 000054
【化５４】
2019526550.tif 000055
【化５５】
2019526550.tif 000056
【化５６】
2019526550.tif 000057
からなる群から選択される。
【００４４】
Ｒ５２は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ５６、−ＳＯｐＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＯＲ５６、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５６、−ＮＲ５３Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−ＮＲ５３ＯＲ５５、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。隣接する２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。同じ原子に結合している２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＮＯ２である。
【００４５】
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合しているＲ５３およびＲ５４置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｐは、独立して、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、２である。記号ｑは、独立して、１〜２の整数である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。記号ｒは、独立して、０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、ｒは、０である。いくつかの実施形態において、ｒは、１である。いくつかの実施形態において、ｒは、２である。いくつかの実施形態において、ｒは、３である。いくつかの実施形態において、ｒは、４である。Ｘａは、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｆである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、
【化５７】
2019526550.tif 000058
は、
【化５８】
2019526550.tif 000059
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化５９】
2019526550.tif 000060
は、
【化６０】
2019526550.tif 000061
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化６１】
2019526550.tif 000062
は、
【化６２】
2019526550.tif 000063
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化６３】
2019526550.tif 000064
は、
【化６４】
2019526550.tif 000065
である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｃ：
【化６５】
2019526550.tif 000066
を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｄ：
【化６６】
2019526550.tif 000067
を有する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｅ：
【化６７】
2019526550.tif 000068
を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｆ：
【化６８】
2019526550.tif 000069
を有する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｇ：
【化６９】
2019526550.tif 000070
を有する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇの化合物に対して、
【化７０】
2019526550.tif 000071
は、
【化７１】
2019526550.tif 000072
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化７２】
2019526550.tif 000073
は、
【化７３】
2019526550.tif 000074
【化７４】
2019526550.tif 000075
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化７５】
2019526550.tif 000076
は、
【化７６】
2019526550.tif 000077
である。いくつかの実施形態において、
【化７７】
2019526550.tif 000078
は、
【化７８】
2019526550.tif 000079
である。いくつかの実施形態において、
【化７９】
2019526550.tif 000080
は、
【化８０】
2019526550.tif 000081
である。いくつかの実施形態において、
【化８１】
2019526550.tif 000082
は、
【化８２】
2019526550.tif 000083
である。いくつかの実施形態において、
【化８３】
2019526550.tif 000084
は、
【化８４】
2019526550.tif 000085
である。いくつかの実施形態において、
【化８５】
2019526550.tif 000086
は、
【化８６】
2019526550.tif 000087
である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇの化合物に対して、
【化８７】
2019526550.tif 000088
は、
【化８８】
2019526550.tif 000089
である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１１は、Ｃ−Ｒ３５である。いくつかの実施形態において、Ｘ１２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＰｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シクロプロピル、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００５４】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【化８９】
2019526550.tif 000090
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、
【化９０】
2019526550.tif 000091
は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々は、Ｅで置換され；
【化９１】
2019526550.tif 000092
は、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
【化９２】
2019526550.tif 000093
は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＱおよびＺは、それぞれ独立して、各出現において、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルおよびＥから選択され；
Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｅは、置換もしくは非置換のビニルスルホン部分、置換もしくは非置換のビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換のフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のクロロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のアクリルアミド部分、置換もしくは非置換のジスルフィド部分、置換もしくは非置換のチオール部分、置換もしくは非置換のホスホネート部分、置換もしくは非置換のアルデヒド部分、置換もしくは非置換のエノン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換のシアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換のエポキシド部分、置換もしくは非置換のエポキシケトン部分、置換もしくは非置換のエポキシアミド部分、置換もしくは非置換のアリールアルデヒド部分、置換もしくは非置換のアリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換のプロパルギル部分、置換もしくは非置換のプロパルギルアミド部分を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｅは、
【化９３】
2019526550.tif 000094
【化９４】
2019526550.tif 000095
【化９５】
2019526550.tif 000096
【化９６】
2019526550.tif 000097
【化９７】
2019526550.tif 000098
からなる群から選択される。
【００５７】
Ｒ５２は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ５６、−ＳＯｐＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＯＲ５６、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５６、−ＮＲ５３Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−ＮＲ５３ＯＲ５５、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。隣接する２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。同じ原子に結合している２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＮＯ２である。
【００５８】
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合しているＲ５３およびＲ５４置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｐは、独立して、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、２である。記号ｑは、独立して、１〜２の整数である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。記号ｒは、独立して、０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、ｒは、０である。いくつかの実施形態において、ｒは、１である。いくつかの実施形態において、ｒは、２である。いくつかの実施形態において、ｒは、３である。いくつかの実施形態において、ｒは、４である。Ｘａは、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｆである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、各Ｅは、
【化９８】
2019526550.tif 000099
【化９９】
2019526550.tif 000100
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｅは、
【化１００】
2019526550.tif 000101
からなる群から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、
【化１０１】
2019526550.tif 000102
は、
【化１０２】
2019526550.tif 000103
である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、
【化１０３】
2019526550.tif 000104
は、必要に応じて置換されたキナゾリニレンまたは必要に応じて置換されたプリニレンである。いくつかの実施形態において、
【化１０４】
2019526550.tif 000105
は、必要に応じて置換されたキナゾリニレンである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、
【化１０５】
2019526550.tif 000106
は、アリールまたはヘテロアリールである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、独立して、各出現において、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアミノおよび必要に応じて置換されたアミノカルボニルから選択される。
【００６４】
別の態様において、本開示は、本明細書に開示の化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、塩化物、炭酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸塩、リン酸水素塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ＴＲＩＳ（ヒドロキシメチル−アミノメタン）、マレイン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩またはステアリン酸塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、塩化物、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩または酒石酸塩である。塩は、塩化物、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩または酒石酸塩である。
【００６５】
別の態様において、本開示は、薬学的に許容され得るキャリアおよび本明細書に開示の化合物または薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐薬およびエアロゾル剤からなる群から選択される形態で製剤化される。
【００６６】
別の態様において、本開示は、本明細書に記載の医薬組成物および該組成物を使用して、がんを患う被験体を処置するための指示を含む包装された医薬組成物を提供する。
【００６７】
別の態様において、本開示は、被験体においてがんを処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の本明細書に開示の化合物または塩を投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、がんは、結腸癌（ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨種、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜種、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、甲状腺がん、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーム、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または重鎖病である。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺がん、乳がん、結腸がん、甲状腺がんまたは卵巣がんである。
【００６８】
別の態様において、本開示は、ＥＧＦＲにより媒介される障害の処置を必要とする被験体において、ＥＧＦＲにより媒介される障害を処置する方法を提供し、その方法は、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の化合物または塩を投与するステップを含む。
【００６９】
別の態様において、本開示は、障害の処置を必要とする被験体において障害を処置する方法を提供し、その方法は、（ａ）該被験体から単離された生体試料中のＥＧＦＲの変異の有無を決定するステップ；および（ｂ）ＥＧＦＲの変異または二重変異が該被験体に存在することが決定された場合、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の化合物または塩を投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの変異は、コドン７９０に存在する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの変異は、ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０、ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｅ７４９／Ａ７５０Ｐ、ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｓ７５２／Ｐ７５３Ｓ、ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｔ７５１／Ｓｉｎｓ／Ａ７５０Ｐ、ｄｅｌ  Ｓ７５２−Ｉ７５９、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｌ８６１Ｑ、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０ＭまたはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの変異の有無を決定するステップは、生体試料からＥＧＦＲの核酸を増幅するステップおよび増幅された核酸を配列決定するステップを含む。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの変異の有無を決定するステップは、生体試料中の変異体ＥＧＦＲポリペプチドを、変異体ＥＧＦＲポリペプチドに対する結合剤を使用して検出するステップを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態において、生体試料は、被験体の腫瘍から単離される。
【００７０】
別の態様において、本開示は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または塩を、被験体に投与するステップを含む、ＢＴＫにより媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、障害はがんである。いくつかの実施形態において、がんは、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨種、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜種、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーム、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺がん、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または重鎖病である。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺がん、結腸がん、甲状腺がんまたは卵巣がんである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、追加の抗がん剤および／または細胞傷害性剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔ）を投与するステップをさらに含んでもよい。
【００７２】
参照による援用
本明細書に述べるすべての刊行物、特許および特許出願は、個別の刊行物、特許または特許出願それぞれが、参照により援用されることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
発明の詳細な説明
本明細書において使用する場合、下記の単語および句は、それらが使用される文脈が他のことを示している場合を除いて、下に記載する意味を有することが概して意図される。
【００７４】
下記の略語および用語は、示された意味を全体にわたって有する。
ＡｃＯＨ                  ＝酢酸
Ｂｏｃ                    ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃ−                      ＝シクロ
ＤＣＣ                    ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ                  ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                  ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ                    ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ                      ＝当量（複数可）
Ｅｔ                      ＝エチル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ      ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  ＝エタノール
ｇ                        ＝グラム
ｈまたはｈｒ              ＝  時間
ＨＢＴＵ                  ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ                  ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  ＝高圧液体クロマトグラフィー
ｉ−                      ＝イソ
ｋｇまたはＫｇ            ＝キログラム
Ｌまたはｌ                ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ                ＝ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＲＭＳ                  ＝低分解能質量分析
ｍ／ｚ                    ＝質量電荷比
Ｍｅ                      ＝メチル
ＭｅＯＨ                  ＝メタノール
ｍｇ                      ＝ミリグラム
ｍｉｎ                    ＝分
ｍＬ                      ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ                  ＝ミリモル
ｎ−                      ＝ノルマル
ＮａＯＡｃ                ＝酢酸ナトリウム
ＰＥ                      ＝石油エーテル
Ｐｈ                      ＝フェニル
Ｐｒｅｐ                  ＝分取用
ｑｕａｎｔ．              ＝定量的
ＲＰ−ＨＰＬＣ            ＝逆相−高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ、ｒ．ｔ．またはＲＴ  ＝室温
ｓａｔｄ．                ＝飽和の
ｓ−                      ＝ｓｅｃ−  ＝二級
ｔ−                      ＝ｔｅｒｔ−  ＝三級
ＴＨＦ                    ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ                      ＝紫外
【００７５】
本明細書において使用する場合、化学式において任意の可変部が複数回出現する場合、個々の出現に対するその定義は、すべての他の出現におけるその定義から独立している。
【００７６】
本明細書において使用する場合、２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、置換基に関する結合点を示す。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合される。
【００７７】
本明細書において使用する場合、「必要に応じた（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載される事象または状況が起こってもよく、または起こらなくてもよいという意味であり、この記載が、該事象または状況が起こる事例および該事象または状況が起こらない事例を含むという意味である。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル」は、以下で定義される「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基が、立体的に実現可能でない、合成的に実行可能でない、および／または本質的に不安定である、任意の置換または置換パターンを導入することが意図されないことは、当業者に理解される。
【００７８】
本明細書において使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子、普通１から２０個の炭素原子、例えば１から８個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖を指す。例えばＣ１−Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子の、直鎖および分枝鎖両方のアルキルを包含する。特定の数の炭素を有するアルキル残基が指定された場合、その数の炭素を有するすべての分枝鎖バージョンおよび直鎖バージョンが包含されることが意図され、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含み、「プロピル」はｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むという意味である。「低級アルキル」は、１から６の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、アルキルの部分集合であり、アルキルと同じ残基であるが、２つの結合点を有する残基を指す。アルキレン基は、普通２から２０個の炭素原子、例えば２から８個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子を有する。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。
【００７９】
本明細書において使用する場合、「アルケニル」は、親アルキルの隣接炭素原子から水素１分子を除去することによって得られる、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和分枝鎖アルキル基または不飽和直鎖アルキル基を指す。この基は、二重結合（複数可）に対してｃｉｓまたはｔｒａｎｓいずれの立体配置であってもよい。典型的なアルケニル基としては、限定するものではないが、エテニル；プロペニル、例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル；ブテニル、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イルなどが挙げられる。ある実施形態において、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子を有し、他の実施形態において、２から６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」は、２から６個の炭素を有するアルケニル基を指す。
【００８０】
本明細書において使用する場合、「アルキニル」は、親アルキルの隣接炭素原子から水素２分子を除去することによって得られる、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和分枝鎖アルキル基または不飽和直鎖アルキル基を指す。典型的なアルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル；プロピニル、例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル；ブチニル、例えばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどが挙げられる。ある実施形態において、アルキニル基は２から２０個の炭素原子を有し、他の実施形態において３から６個の炭素原子を有する。「低級アルキニル」は、２から６個の炭素を有するアルキニル基を指す。
【００８１】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」は、普通３から７の環炭素原子を有する、非芳香族炭素環を指す。この環は、飽和であってもよく、または１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルならびに橋状環基およびかご型環基（ｃａｇｅｄ  ｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、例えばノルボルナンが挙げられる。
【００８２】
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」は、酸素の橋架けを介して結合された、示された数の炭素原子のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシなどを指す。アルコキシ基は普通、酸素の橋架けを介して結合された１から７個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は、１から６個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００８３】
本明細書において使用する場合、「アシル」は、基、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−；（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−（ここで、この基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである）を指す。アシル基は示された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、番号付された炭素原子に含まれる。例えば、Ｃ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００８４】
本明細書において使用する場合、「ホルミル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。
【００８５】
本明細書において使用する場合、「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合された式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基（ここで、アルコキシ基は示された数の炭素原子を有する）を指す。したがって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合された、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００８６】
本明細書において使用する場合、「アジド」は基−Ｎ３を指す。
【００８７】
本明細書において使用する場合、「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００８８】
本明細書において使用する場合、「モノ−およびジ−（アルキル）アミノ」は、二級および三級のアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は上で定義した通りであり、示された数の炭素原子を有する）を指す。アルキルアミノ基の結合点は窒素上である。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
【００８９】
本明細書において使用する場合、「アミノカルボニル」は基−ＣＯＮＲｂＲｃ
（ここで、
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたアルコキシであり、ならびに
Ｒｃは、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または
ＲｂおよびＲｃはそれらが結合する窒素と一緒に、必要に応じて、ヘテロシクロアルキル環にＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された４から８員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）または−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）である１つまたは複数の置換基により独立して置換されている）を指す。
【００９０】
本明細書において使用する場合、「アリール」は、６員の炭素環式芳香族環、例えばベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系例えば、ナフタレン、インダンおよびテトラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である三環式環系例えば、フルオレンを指す。
【００９１】
例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する、４から８員のヘテロシクロアルキル環に縮合された６員の炭素環式芳香族環を含む。１つの環のみが炭素環式芳香族環であるような縮合された二環式環系に関して、結合点は炭素環式芳香族環においてであっても、またはヘテロシクロアルキル環においてであってもよい。置換されたベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子から１水素原子を除去することにより、名称が「−イル」で終わる、一価の多環式炭化水素ラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を加えて名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、下に別に定義する、ヘテロアリールを包含せず、決して重複しない。したがって、１つまたは複数の炭素環式芳香族環が、ヘテロシクロアルキル芳香族環と縮合された場合、得られた環系は、本明細書において定義したように、ヘテロアリールであり、アリールではない。
【００９２】
本明細書において使用する場合、「アリールオキシ」は基−Ｏ−アリールを指す。
【００９３】
本明細書において使用する場合、「アリールアルキル」は基−アルキル−アリールを指す。
【００９４】
本明細書において使用する場合、「カルバムイミドイル」は基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を指す。
【００９５】
本明細書において使用する場合、「置換カルバムイミドイル」は基−Ｃ（＝ＮＲｅ）−ＮＲｆＲｇ
［ここで、
Ｒｅは、水素、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびに
ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルであり、
但し、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの少なくとも１つは水素ではなく、ここで、置換されたアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数（例えば５個まで、例えば３個まで）の水素原子が、独立して、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのための置換基として）、必要に応じて置換されたアシル（例えば−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（例えばＳＲｂ）、スルフィニル（例えば−ＳＯＲａ）、またはスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）
（ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、；ならびに
Ｒｃは、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、または
ＲｂおよびＲｃと、それらに結合している窒素とが、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、個々の必要に応じて置換された基は、非置換であるか、もしくは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのための置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）または−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）である１つまたは複数、例えば１、２または３個の置換基により独立して置換されている）
である置換基により置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指す］
を指す。
【００９６】
本明細書において使用する場合、Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基を指す。いくつかの実施形態において、Ｅを含む化合物は、タンパク質と自発的な反応を起こすことができる。いくつかの実施形態において、Ｅを含む化合物は、タンパク質と自発的な反応を起こして、中程度の反応条件下で新しい共有結合を形成することができる。いくつかの実施形態において、Ｅを含む化合物は、タンパク質と自発的な反応を起こして、新しい共有結合を形成することができ、ここで、その新しい共有結合は、当該化合物とアミノ酸残基側鎖の窒素または硫黄との間に形成する。アミノ酸のいくつかの限定されない例は、例えば、リジンまたはシステインであり得る。いくつかの実施形態において、中程度の反応条件は、例えば、約１Ｍ未満というタンパク質および化合物の濃度の水溶液中の約５０℃未満、４５℃未満、４０℃未満、３９℃未満、３８℃未満、３７℃未満、３６℃未満、３５℃未満、３４℃未満、３３℃未満、３０℃未満、２７℃未満、２５℃未満、２０℃未満または５℃未満の温度であり得る。いくつかの実施形態において、Ｅは、タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子基である。いくつかの実施形態において、Ｅを含む化合物は、タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成することができる。いくつかの実施形態において、Ｅは、置換もしくは非置換のビニルスルホン部分、置換もしくは非置換のビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換のフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のクロロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のアクリルアミド部分、置換もしくは非置換のジスルフィド部分、置換もしくは非置換のチオール部分、置換もしくは非置換のホスホネート部分、置換もしくは非置換のアルデヒド部分、置換もしくは非置換のエノン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換のシアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換のエポキシド部分、置換もしくは非置換のエポキシケトン部分、置換もしくは非置換のエポキシアミド部分、置換もしくは非置換のアリールアルデヒド部分、置換もしくは非置換のアリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換のプロパルギル部分、置換もしくは非置換のプロパルギルアミド部分を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｅは、
【化１０６】
2019526550.tif 000107
【化１０７】
2019526550.tif 000108
【化１０８】
2019526550.tif 000109
【化１０９】
2019526550.tif 000110
【化１１０】
2019526550.tif 000111
からなる群から選択される。
【００９８】
Ｒ５２は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ５６、−ＳＯｐＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＯＲ５６、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５６、−ＮＲ５３Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−ＮＲ５３ＯＲ５５、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。隣接する２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。同じ原子に結合している２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＮＯ２である。
【００９９】
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合しているＲ５３およびＲ５４置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｐは、独立して、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、２である。記号ｑは、独立して、１〜２の整数である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。記号ｒは、独立して、０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、ｒは、０である。いくつかの実施形態において、ｒは、１である。いくつかの実施形態において、ｒは、２である。いくつかの実施形態において、ｒは、３である。いくつかの実施形態において、ｒは、４である。Ｘａは、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｆである。
【０１００】
Ｅの例としては、限定するものではないが、以下の基：
【化１１１】
2019526550.tif 000112
が挙げられる。
【０１０１】
本明細書において使用する場合、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１０２】
本明細書において使用する場合、「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン原子によりハロゲン原子の最大許容可能数まで置換された、指定数の炭素原子を有する、上に定義されたアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、限定するものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチルおよびペンタ−フルオロエチルが挙げられる。
【０１０３】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」は、
１つまたは複数、例えば１から４、またはある実施形態において、１から３の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、５から７員の、芳香族単環式環；
１つまたは複数、例えば１から４、またはある実施形態において、１から３の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環に存在する、二環式ヘテロシクロアルキル環；ならびに
１つまたは複数、例えば１から５、またはある実施形態において、１から４の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環に存在する、三環式ヘテロシクロアルキル環
を指す。
【０１０４】
例えば、ヘテロアリールは、５から７員のヘテロシクロアルキル、４から８員のシクロアルキルに縮合された芳香族環またはヘテロシクロアルキル環を含む。１つの環のみが１個または複数のヘテロ原子を含有するような縮合された二環式ヘテロアリール環系に関して、結合点はいずれの環においてでもよい。ヘテロアリール基のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。ある実施形態において、ヘテロアリール基のＳおよびＯ原子の合計数は２以下である。ある実施形態において、芳香族ヘテロ環のＳおよびＯ原子の合計数は１以下である。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリダジニル、トリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピラゾリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。自由原子価を有する原子から１水素原子を除去することにより、名称が「−イル」で終わる、一価のヘテロアリールラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を加えて名付けられ、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、本明細書において定義されるように、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを包含せず、またはこれらと重複しない。
【０１０５】
置換ヘテロアリールは、１つまたは複数のオキシド（−Ｏ−）置換基により置換された環系、例えばピリジニルＮ−オキシドをさらに含む。
【０１０６】
本明細書において使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１から３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子ならびに上記のヘテロ原子の少なくとも１つを含む組み合わせを含有する、普通３から８個の環原子を有する、単一の非芳香族環を指す。この環は、飽和していても、または１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有していてもよい。適切なヘテロシクロアルキル基としては、限定するものではないが、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジアゾカニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロフラニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。置換ヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはオキシド（−Ｏ−）置換基により置換された環系、例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルもまた含んでもよい。
【０１０７】
「ヘテロシクロアルキル」は、普通３から７個の環原子を有する１つの非芳香族環が、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１から３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子ならびに上記のヘテロ原子の少なくとも１つを含む組み合わせを含有する二環式環系、ならびに普通３から７個の環原子を有し、必要に応じて酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、芳香族でない他の環もまた含む。
【０１０８】
本明細書において使用する場合、「スルファニル」は、基：−Ｓ−（必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されたシクロアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されたアリール）、−Ｓ−（必要に応じて置換されたヘテロアリール）および−Ｓ−（必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル）を指す。したがって、スルファニルは、基Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニルを含む。
【０１０９】
本明細書において使用する場合、「スルフィニル」は、基：−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたアミノ）を指す。
【０１１０】
本明細書において使用する場合、「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル）および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアミノ）を指す。
【０１１１】
本明細書において使用する場合、「置換された」は、指定された原子または基の任意の１つまたは複数の水素が、された原子の正常な原子価を超えないという条件で、示された基から選択された基により置き換えられることを指す。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子の２つの水素が置き換えられる。置換基および／または可変部の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合に限り許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離に耐え抜き、続いて、少なくとも実用的な有用性を有する薬剤（ａｇｅｎｔ）として形成されるように十分に強固である化合物を意味することを意味する。特に明記しない限り、置換基は、コア構造内に名付けられる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として記載される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル位置にあることは理解される。
【０１１２】
本明細書において使用する場合、「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールという用語は、別段明らかに定義されない限り、それぞれ、１つまたは複数（例えば５個まで、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、必要に応じて置換されたアシル（例えば−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（例えばＳＲｂ）、スルフィニル（例えば−ＳＯＲａ）またはスルホニル（例えば−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）
（ここで、
Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；Ｒｂは、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、ならびに、
Ｒｃは、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
または
ＲｂおよびＲｃと、これらと結合される窒素とは、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、それぞれの必要に応じて置換された基は、非置換であるか、もしくは独立してＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）である、１つまたは複数例えば１、２または３個の置換基により独立して置換されている）
から独立して選択される置換基により置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指す。
【０１１３】
本明細書において使用する場合、「置換アシル」は、基、（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、この基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合されており、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１つまたは複数（例えば５個まで、例えば３個まで）の水素原子が、独立して、−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、必要に応じて置換されたアシル（例えば−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（例えばＳＲｂ）、スルフィニル（例えば−ＳＯＲａ）またはスルホニル（例えば−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）という置換基により置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを指し、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｃは、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
ＲｂおよびＲｃとそれらに結合している窒素とが、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで、個々の必要に応じて置換された基は、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）もしくは−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）という１つもしくは複数の置換基、例えば１、２もしくは３個の置換基により独立して置換されている。
【０１１４】
本明細書において使用する場合、「置換アルコキシ」は、アルキル構成要素が置換されたアルコキシ（すなわち−Ｏ−（置換アルキル））を指し、ここで、「置換アルキル」は、１つまたは複数（例えば５個まで、例えば３個まで）の水素原子が、独立して、−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、必要に応じて置換されたアシル（例えば−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（例えばＳＲｂ）、スルフィニル（例えば−ＳＯＲａ）およびスルホニル（例えば−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）という置換基により置き換えられたアルキルを指し、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｃは、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
ＲｂおよびＲｃとこれらと結合される窒素とが、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで、個々の必要に応じて置換された基は、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）もしくは−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）という１つもしくは複数の置換基、例えば１、２もしくは３個の置換基により独立して置換されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−（必要に応じて置換されたアルキレン）−（必要に応じて置換されたアルコキシ）であり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの基ならびにグリコールエステルの残基、例えばポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは２〜２０の整数、例えば２〜１０および例えば２〜５の整数である）を含む。別の置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（ここで、ｙは１〜１０の整数、例えば１〜４である）である。
【０１１６】
本明細書において使用する場合、「置換アルコキシカルボニル」は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、この基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合され、置換は、１つまたは複数（例えば５個まで、例えば３個まで）の水素原子が、独立して、−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、必要に応じて置換されたアシル（例えば−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（例えばＳＲｂ）、スルフィニル（例えば−ＳＯＲａ）およびスルホニル（例えば−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）という置換基により置き換えられたアルキルを指し、
ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｃは、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
ＲｂおよびＲｃとこれらと結合される窒素とが、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで、個々の必要に応じて置換された基は、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）または−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）という１つもしくは複数の置換基、例えば１、２もしくは３個の置換基により独立して置換されている。
【０１１７】
本明細書において使用する場合、「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｅ［式中、Ｒｄはヒドロキシル、ホルミル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイル、アミノカルボニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルであり、Ｒｅは、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数（例えば５個まで、例えば３個まで）の水素原子が、独立して、−Ｒａ、−ＯＲｂ、必要に応じて置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、必要に応じて置換されたアシル（例えば−ＣＯＲｂ）、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（例えば−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（例えばＳＲｂ）、スルフィニル（例えば−ＳＯＲａ）およびスルホニル（例えば−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
（ここで、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｂは、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；ならびに
Ｒｃは、水素または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、または
ＲｂおよびＲｃと、これらと結合される窒素とは、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、ならびに
ここで、個々の必要に応じて置換された基は非置換であるか、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのための置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）または−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１つまたは複数例えば１、２または３個の置換基により独立して置換されている）である置換基により置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指し、
ここで、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルは本明細書において定義したとおりである］を指す。
【０１１８】
「置換アミノ」という用語は、それぞれ上記の基、−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄのＮ−オキシドも指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて処理することにより調製することができる。当業者は、Ｎ−オキシド化（Ｎ−ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を実施するための反応条件を熟知している。
【０１１９】
本明細書に記載の化合物は、限定するものではないが、これらの光学異性体、ラセミ化合物およびこれらの他の混合物を含む。これらの状況下で、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合部の分割は、例えば、従来の方法、例えば分割剤の存在下での結晶化または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーによって達成することができる。加えて、化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ型およびＥ型（またはｃｉｓ型およびｔｒａｎｓ型）を含む。本明細書に記載の化合物が、さまざまな互変異性型で存在する場合、「化合物」という用語は、該化合物のすべての互変異性型を含む。
【０１２０】
式ＩまたはＩＩの化合物はまた、例えば、多形、擬多形、溶媒和物（水和物を含む）、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形および化合物の非晶形ならびにこれらの混合物を含むそれら化合物の結晶形および非晶形も含む。「結晶形」「多形」および「新形態（ｎｏｖｅｌ  ｆｏｒｍ）」は、本明細書において相互に交換可能に使用することができ、特定の結晶形や非晶形について言及しない限り、例えば多形、擬多形、溶媒和物（水和物を含む）、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形および非晶形ならびにこれらの混合物を含む化合物のすべての結晶形および非晶形を含むことを意味する。同様に、式ＩまたはＩＩの化合物の「薬学的に許容され得る形態」はまた、例えば、薬学的に許容され得る塩の多形、擬多形、溶媒和物（水和物を含む）、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形および非晶形ならびにこれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶形および非晶形を含む。
【０１２１】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用により形成される。「化合物」という用語は、化合物の溶媒和物を含むことが意図される。同様に、「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る塩の溶媒和物を含む。適切な溶媒和物は、薬学的に許容され得る溶媒和物、例えば一水和物および半水和物を含む水和物である。
【０１２２】
式Ｉの化合物はまた、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよびこれらの混合物を含む、列挙された化合物の他の薬学的に許容され得る形態も含む。
【０１２３】
「キレート」は、２（もしくはそれより多く）の点における金属イオンへの化合物の配位により形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを含むことが意図される。同様に、「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る塩のキレートを含む。
【０１２４】
「非共有結合複合体」は、化合物と別の分子との相互作用により形成され、共有結合は該化合物と該分子との間に形成されない。例えば、複合体化は、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ相互作用、水素結合および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して起こり得る。このような非共有結合複合体は、「化合物」という用語に含まれる。同様に、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る塩の「非共有結合複合体」を含む。
【０１２５】
「水素結合」という用語は、電気陰性原子（水素結合アクセプターとして公知である）と、第２の相対的に電気陰性原子に結合した水素原子（水素結合ドナーとして公知である）との間の会合の形成を指す。適切な水素結合のドナーおよびアクセプターは、医薬品化学においてよく理解されている。
【０１２６】
「水素結合アクセプター」は、酸素または窒素を含む基、例えば、ｓｐ２−ハイブリッド化である酸素または窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドまたはＮ−オキシドの酸素を指す。
【０１２７】
「水素結合ドナー」という用語は、酸素、窒素または水素を担持するヘテロ芳香族炭素、環窒素を含有する基もしくは環窒素を含有するヘテロアリール基を指す。
【０１２８】
本明細書に開示の化合物は、さまざまな富化された、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量で富化された同位体形態で使用することができる。特定の一実施形態において、該化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化される。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載の手順により実施することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載のように、重水素化は、薬剤の効力を改善し、その作用期間を長くする。
【０１２９】
重水素置換化合物は、さまざまな方法、例えば：Ｄｅａｎ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．編者  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０頁；Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ、Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９、４５（２１）、６６０１−２１；およびＥｖａｎｓ、Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、６４（１−２）、９−３２に記載の方法を使用して合成することができる。
【０１３０】
「薬学的に許容され得る塩」としては、限定するものではないが、無機酸との塩、例えば塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩；ならびに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル−アミノメタン）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｉｏｐｉｏｎａｔｅ）、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩およびアルカン酸塩、例えば酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）などの塩が挙げられる。他の塩としては、硫酸塩、メタスルホン酸塩、臭化物、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）、ピクリン酸塩、ソルビン酸塩、ベンジル酸塩、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｉｌａｔｅ）、硝酸塩、フタル酸塩またはモルホリンが挙げられる。薬学的に許容され得るカチオンは、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムを含む。
【０１３１】
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基が、該酸性塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、該生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容され得る付加塩は、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を、塩基性化合物から酸付加塩を調製する既存の手順にしたがって、酸で処理することによって生成可能である。当業者は、非毒性の、薬学的に許容され得る付加塩の調製に使用可能なさまざまな合成方法論を認識している。
【０１３２】
本明細書に記載の「プロドラッグ」は、被験体に投与されたとき、例えばプロドラッグの代謝過程において式ＩまたはＩＩの化合物になる任意の化合物を含む。同様に、「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る塩の「プロドラッグ」を含む。プロドラッグの例としては、式ＩまたはＩＩの化合物における官能基、例えばカルボン酸基の誘導体が挙げられる。カルボン酸基の例示的プロドラッグとしては、限定するものではないが、カルボン酸エステル、例えばアルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステルおよびアリールオキシアルキルエステルが挙げられる。他の例示的プロドラッグとしては、低級アルキルエステル、例えばエチルエステル、アシルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、グリコシドおよびアスコルビン酸誘導体が挙げられる。
【０１３３】
他の例示的プロドラッグとしては、カルボン酸のアミドが挙げられる。例示的アミドプロドラッグとしては、例えば、アミンおよびカルボン酸で形成される代謝的に不安定なアミドが挙げられる。例示的アミンとしては、ＮＨ２、第１級および第２級のアミン、例えばＮＨＲｘおよびＮＲｘＲｙ、（式中、Ｒｘは、水素、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、非置換であるか、もしくは残基（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシ、フルオロまたはクロロにより置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ヘテロアリール−、アリールが非置換であるか、もしくは残基（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシ、フルオロもしくはクロロにより置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒｙは、水素を除いてＲｘに関して示した意味を有するか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素と一緒に、必要に応じて窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された４員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成する）が挙げられる。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７およびＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に提供されている。
【０１３４】
本明細書において使用する場合、「基（ｇｒｏｕｐ）」、「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」または「断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）」という用語は同義語であり、結合または分子の他の断片に結合可能な官能基または分子の断片を示すことが意図される。
【０１３５】
本明細書において使用する場合、「脱離基」という用語は、有機合成化学反応において慣習的に脱離基に関連する意味を指す、すなわち、求核置換条件下で置き換え可能な原子または基を指す。脱離基の例としては、限定するものではないが、ジメチルヒドロキシルアミノ（例えばワインレブアミド）、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられる。
【０１３６】
本明細書において使用する場合、「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は多官能化合物中の１つの反応性部位を選択的にブロックする基を指し、その選択的ブロックにより、合成化学反応において慣習的に保護基に関連する意味で、別の未保護の反応性部位に化学反応が選択的に起こり得る。本発明の特定の過程は、反応物質に存在する特定の反応性部位をブロックする保護基に基づいている。保護基の例は、Ｗｕｔｓら、Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ、第４版  ２００６）に見出すことができる。
【０１３７】
本明細書において使用する場合、「脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）」または「脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」という用語は、選択的反応の完了後に保護基が除去される過程を指す。特定の保護基は、それらの除去の簡便性または相対的容易さにより他のものより好ましい可能性がある。限定するものではないが、保護されたアミノ基または保護されたアニリノ基に対する脱保護剤は、強酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、濃ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＢｒなどを含む。
【０１３８】
本明細書において使用する場合、「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」は、本明細書に記載の化学的実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）の存在に対する直接的または間接的応答としての、該化学的実体の不在下の活性と比較した活性の変化を指す。この変化は、活性の増大であっても、または活性の低下であってもよく、化合物と標的との直接相互作用によるものであっても、または化合物と、交互に標的の活性に影響を与える１つまたは複数の他の因子との相互作用によるものであってもよい。例えば、化学的実体の存在が、例えば、標的と直接結合すること、標的の活性を増大または低下させる別の因子を（直接または間接的に）生じさせること、または細胞もしくは生体に存在する標的の量を（直接または間接的に）増加または減少させることにより、標的の活性を増加または減少させてもよい。
【０１３９】
本明細書において使用する場合、「活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は、生物活性を有する化学的実体を示すために使用される。ある実施形態において「活性物質」は、薬学的有用性を有する化合物である。例えば、活性物質は抗がん治療薬であってよい。
【０１４０】
本明細書において使用する場合、「有意な」は、統計的有意性の標準的パラメトリック検定、例えばスチューデントＴ検定において統計的に有意である（ここではｐ＜０．０５である）任意の検出可能な変化を指す。
【０１４１】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容され得る」成分は、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、不適当な有害副作用（例えば毒性、刺激およびアレルギー反応）のないヒトおよび／または動物での使用に適切な成分である。
【０１４２】
本明細書において使用する場合、本明細書に記載の化学的実体の「治療有効量」は、ヒトまたは非ヒト被験体に投与した場合、治療的利益、例えば症状の改善、疾患進行の遅延または疾患の予防を提供するのに有効な量を指す。
【０１４３】
「処置（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、少なくとも１つの式ＩまたはＩＩの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、このような投与を必要とする哺乳動物被験体、特にヒト被験体に投与することを包含し、（ｉ）疾患、例えばがんの臨床症状の発生を停止すること、（ｉｉ）疾患、例えばがんの臨床症状における後退をもたらすこと、および／または（ｉｉｉ）疾患、例えばがんの発症を防止するための予防処置を含む。
【０１４４】
本明細書において使用する場合、「がん」は、哺乳動物において見出される、癌および肉腫を含むすべての型のがんまたは新生物または悪性腫瘍を指す。がんの例としては、脳、乳房、子宮頚部、結腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮および髄芽細胞腫のがんである。
【０１４５】
本明細書において使用する場合、「被験体」は、処置、観察または実験の対象である、または対象となる哺乳動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの療法および獣医学的適用の両方において有用であり得る。いくつかの実施形態において、被験体はヒトである。
【０１４６】
「哺乳動物」という用語は、その標準的な意味を有し、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ヒツジおよびウシを包含することが意図される。
【０１４７】
本明細書において使用する場合、用語ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢファミリーのレセプターチロシンキナーゼである上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）を指すために使用される。用語「ＥＧＦＲ」、「Ｈｅｒ１」、「ＥｒｂＢ１」などは、その遺伝子またはその遺伝子のタンパク質産物を指すために交換可能に使用される。
Ａ．化合物
【０１４８】
一態様において、式Ｉの化合物
【化１１２】
2019526550.tif 000113
またはその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
【化１１３】
2019526550.tif 000114
は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【化１１４】
2019526550.tif 000115
は、
【化１１５】
2019526550.tif 000116
【化１１６】
2019526550.tif 000117
からなる群から選択され、ここで、
【化１１７】
2019526550.tif 000118
は、Ｌ１に関する結合点であり、
【化１１８】
2019526550.tif 000119
は、Ｌ２に関する結合点であり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ３またはＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ４またはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５またはＮであり；
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ２０またはＮであり；
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ２１またはＮであり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択され；
Ｒ５１は、独立して、各出現において、水素、スルホニル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルから選択され；
ＱおよびＺは、それぞれ独立して、各出現において、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルおよびＥから選択され；ここで、Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり；
【化１１９】
2019526550.tif 000120
の少なくとも１つは、Ｅで置換される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、
【化１２０】
2019526550.tif 000121
は、
【化１２１】
2019526550.tif 000122
からなる群から選択される。いくつかの例において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの例において、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの例において、Ｒ３とＲ４の両方が、Ｈである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、
【化１２２】
2019526550.tif 000123
は、
【化１２３】
2019526550.tif 000124
からなる群から選択される。いくつかの例において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの例において、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの例において、Ｒ３とＲ５の両方が、Ｈである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、
【化１２４】
2019526550.tif 000125
は、
【化１２５】
2019526550.tif 000126
からなる群から選択される。いくつかの例において、Ｒ２０は、Ｈである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、
【化１２６】
2019526550.tif 000127
は、
【化１２７】
2019526550.tif 000128
からなる群から選択される。いくつかの例において、Ｒ２１は、Ｈである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、
【化１２８】
2019526550.tif 000129
は、
【化１２９】
2019526550.tif 000130
である。いくつかの例において、Ｒ１は、ＨまたはＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ６は、ＨまたはＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ６は、ＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ１は、ＮＨ２であり、Ｒ６は、Ｈである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、
【化１３０】
2019526550.tif 000131
は、
【化１３１】
2019526550.tif 000132
である。いくつかの例において、Ｒ１は、ＨまたはＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ６は、ＨまたはＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ６は、ＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ１は、ＮＨ２であり、Ｒ６は、Ｈである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、
【化１３２】
2019526550.tif 000133
は、
【化１３３】
2019526550.tif 000134
である。いくつかの例において、Ｒ１は、ＨまたはＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ６は、ＨまたはＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ６は、ＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ１は、ＮＨ２であり、Ｒ６は、Ｈである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、
【化１３４】
2019526550.tif 000135
は、
【化１３５】
2019526550.tif 000136
である。いくつかの例において、Ｒ１は、ＨまたはＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ６は、ＨまたはＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ６は、ＮＨ２である。いくつかの例において、Ｒ１は、ＮＨ２であり、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの例において、Ｒ１９は、Ｈである。いくつかの例において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ６は、ＮＨ２であり、Ｒ１９は、Ｈである。いくつかの例において、Ｒ１は、ＮＨ２であり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１９は、Ｈである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素および−ＮＨ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素および−ＮＨ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−および結合からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ結合である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、各Ｚは、独立して、水素、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノカルボニルまたはＥである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、各Ｚは、独立して、水素、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアミノカルボニルまたはＥである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、各Ｑは、独立して、水素、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノカルボニルまたはＥである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、各Ｑは、独立して、水素、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアミノカルボニルまたはＥである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４または５であり、少なくとも１つのＺは、シアノ、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＯＮＨ２、−２−メトキシエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ、ジメチルアミノ、メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、必要に応じて置換されたモルホリニル、必要に応じて置換されたピペラジニル、必要に応じて置換されたピロリジニル、必要に応じて置換されたピペリジニル、必要に応じて置換されたアゼチジニルまたはＥである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４または５であり、各Ｚは、独立して、シアノ、フルオロ、クロロ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノカルボニルから選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４または５であり、各Ｚは、独立して、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ３、
【化１３６】
2019526550.tif 000137
から選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４または５であり、少なくとも１つのＱは、シアノ、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＯＮＨ２、−２−メトキシエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ、ジメチルアミノ、メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、必要に応じて置換されたモルホリニル、必要に応じて置換されたピペラジニル、必要に応じて置換されたピロリジニル、必要に応じて置換されたピペリジニル、必要に応じて置換されたアゼチジニルまたはＥである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４または５であり、少なくとも１つのＱは、Ｅである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、各Ｅは、独立して、タンパク質のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子基である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｅは、置換もしくは非置換のビニルスルホン部分、置換もしくは非置換のビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換のフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のクロロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換のアクリルアミド部分、置換もしくは非置換のジスルフィド部分、置換もしくは非置換のチオール部分、置換もしくは非置換のホスホネート部分、置換もしくは非置換のアルデヒド部分、置換もしくは非置換のエノン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換のジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換のシアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換のエポキシド部分、置換もしくは非置換のエポキシケトン部分、置換もしくは非置換のエポキシアミド部分、置換もしくは非置換のアリールアルデヒド部分、置換もしくは非置換のアリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のジアルデヒド部分、置換もしくは非置換のナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換のプロパルギル部分、置換もしくは非置換のプロパルギルアミド部分を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｅは、
【化１３７】
2019526550.tif 000138
【化１３８】
2019526550.tif 000139
【化１３９】
2019526550.tif 000140
【化１４０】
2019526550.tif 000141
【化１４１】
2019526550.tif 000142
からなる群から選択される。
【０１７２】
Ｒ５２は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ５６、−ＳＯｐＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ５３Ｒ５４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、−ＯＲ５６、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５６、−ＮＲ５３Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、−ＮＲ５３ＯＲ５５、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。隣接する２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。同じ原子に結合している２つのＲ５２置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ５２は、−ＮＯ２である。
【０１７３】
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同じ窒素原子に結合しているＲ５３およびＲ５４置換基は、必要に応じて結合して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｐは、独立して、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、２である。記号ｑは、独立して、１〜２の整数である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。記号ｒは、独立して、０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、ｒは、０である。いくつかの実施形態において、ｒは、１である。いくつかの実施形態において、ｒは、２である。いくつかの実施形態において、ｒは、３である。いくつかの実施形態において、ｒは、４である。Ｘａは、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｘａは、−Ｆである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、各Ｅは、独立して、
【化１４２】
2019526550.tif 000143
からなる群から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、各Ｅは、独立して、
【化１４３】
2019526550.tif 000144
からなる群から選択される。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、各Ｅは、独立して、
【化１４４】
2019526550.tif 000145
からなる群から選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＥは、
【化１４５】
2019526550.tif 000146
である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＥは、
【化１４６】
2019526550.tif 000147
である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、
【化１４７】
2019526550.tif 000148
は、５から７員のアリール、５から７員のヘテロアリールおよび５から７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、
【化１４８】
2019526550.tif 000149
は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、フラザニル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラジニル、フェニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびジアゼパニルからなる群から選択され；例えば、
【化１４９】
2019526550.tif 000150
は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。いくつかの例において、
【化１５０】
2019526550.tif 000151
は、フェニルまたはピリジニルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、
【化１５１】
2019526550.tif 000152
は、
【化１５２】
2019526550.tif 000153
からなる群から選択され；ここで、各Ｗは、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルまたはＥからなる群から選択され；ここで、各Ｅは、独立して、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、
【化１５３】
2019526550.tif 000154
は、
【化１５４】
2019526550.tif 000155
からなる群から選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、
【化１５５】
2019526550.tif 000156
は、
【化１５６】
2019526550.tif 000157
からなる群から選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、
【化１５７】
2019526550.tif 000158
は、
【化１５８】
2019526550.tif 000159
からなる群から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、
【化１５９】
2019526550.tif 000160
は、
【化１６０】
2019526550.tif 000161
からなる群から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、
【化１６１】
2019526550.tif 000162
は、
【化１６２】
2019526550.tif 000163
である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、
【化１６３】
2019526550.tif 000164
は、
【化１６４】
2019526550.tif 000165
である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、
【化１６５】
2019526550.tif 000166
は、
【化１６６】
2019526550.tif 000167
である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、
【化１６７】
2019526550.tif 000168
は、５から７員のアリールまたは５から７員のヘテロアリールである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、
【化１６８】
2019526550.tif 000169
は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、フラザニル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラジニル、フェニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびジアゼパニルからなる群から選択され；例えば、
【化１６９】
2019526550.tif 000170
は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化１７０】
2019526550.tif 000171
は、フェニルまたはピリジニルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、
【化１７１】
2019526550.tif 000172
は、
【化１７２】
2019526550.tif 000173
からなる群から選択され、式中、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ３２またはＮであり；
Ｘ１０は、Ｃ−Ｒ３３またはＮであり；
Ｘ１１は、Ｃ−Ｒ３５またはＮであり；
Ｘ１２は、Ｃ−Ｒ３８またはＮであり；
Ｘ１３は、Ｃ−Ｒ３９またはＮであり；
Ｘ１４は、Ｃ−Ｒ４０またはＮであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ５１は、独立して、各出現において、水素、スルホニル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルから選択され；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３から６員のシクロアルキル、アミノカルボニルおよびアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ４１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４２は、それぞれ水素である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−および−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−から選択される。いくつかの例において、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、
【化１７３】
2019526550.tif 000174
は、
【化１７４】
2019526550.tif 000175
であり、式中、
Ｘ１１は、Ｃ−Ｒ３５またはＮであり；
Ｘ１２は、Ｃ−Ｒ３８またはＮであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ５１は、独立して、各出現において、水素、スルホニル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルから選択され；
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択される。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３から６員のシクロアルキル、アミノカルボニルおよびアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４１は、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４２は、それぞれ水素である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−および−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−から選択される。いくつかの例において、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、
【化１７５】
2019526550.tif 000176
は、
【化１７６】
2019526550.tif 000177
であり、式中、
Ｘ１１は、Ｃ−Ｒ３５またはＮであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ５１は、独立して、各出現において、水素、スルホニル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルから選択され；
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３から６員のシクロアルキル、アミノカルボニルおよびアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４１は、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４２は、それぞれ水素である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−および−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−から選択される。いくつかの例において、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、化合物または薬学的に許容され得る塩は、式Ｉａ：
【化１７７】
2019526550.tif 000178
を有し、式中、
【化１７８】
2019526550.tif 000179
Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ６、ｍおよびｎは、式Ｉに対して定義されたとおりである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、化合物または薬学的に許容され得る塩は、式Ｉｂ：
【化１７９】
2019526550.tif 000180
を有し、式中、
【化１８０】
2019526550.tif 000181
Ｑ、Ｒ１、Ｒ６およびｍは、式Ｉに対して定義されたとおりであり；
Ｘ１５は、ＮまたはＣＲ４３であり；
Ｘ１６は、ＮまたはＣＲ４４であり；
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ４５であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ４６であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ４７であり；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニル、必要に応じて置換されたカルバムイミドイルおよびＥから選択され；ここで、Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、
【化１８１】
2019526550.tif 000182
は、
【化１８２】
2019526550.tif 000183
からなる群から選択される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、
【化１８３】
2019526550.tif 000184
は、
【化１８４】
2019526550.tif 000185
からなる群から選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、
【化１８５】
2019526550.tif 000186
は、
【化１８６】
2019526550.tif 000187
からなる群から選択される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、
【化１８７】
2019526550.tif 000188
は、
【化１８８】
2019526550.tif 000189
である。いくつかの実施形態において、
【化１８９】
2019526550.tif 000190
は、
【化１９０】
2019526550.tif 000191
である。いくつかの実施形態において、
【化１９１】
2019526550.tif 000192
は、
【化１９２】
2019526550.tif 000193
である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、化合物または薬学的に許容され得る塩は、式Ｉｃ：
【化１９３】
2019526550.tif 000194
を有し、式中、
【化１９４】
2019526550.tif 000195
、Ｑ、Ｒ１、Ｒ６およびｍは、式Ｉに対して上に記載されたとおりであり；
Ｘ１１は、Ｃ−Ｒ３５またはＮであり；
Ｘ１２は、Ｃ−Ｒ３８またはＮであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）−、−Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニレン、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニレン、必要に応じて置換された１から６員のヘテロアルキレン、必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルケニレンおよび必要に応じて置換された２から６員のヘテロアルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルからなる群から選択される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３から６員のシクロアルキル、アミノカルボニルおよびアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４１は、水素、ハロ、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４２は、それぞれ水素である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−および−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）−から選択される。いくつかの例において、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、
【化１９５】
2019526550.tif 000196
は、
【化１９６】
2019526550.tif 000197
からなる群から選択される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、
【化１９７】
2019526550.tif 000198
は、
【化１９８】
2019526550.tif 000199
からなる群から選択される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、
【化１９９】
2019526550.tif 000200
は、
【化２００】
2019526550.tif 000201
からなる群から選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、
【化２０１】
2019526550.tif 000202
は、
【化２０２】
2019526550.tif 000203
である。いくつかの実施形態において、
【化２０３】
2019526550.tif 000204
は、
【化２０４】
2019526550.tif 000205
である。いくつかの実施形態において、
【化２０５】
2019526550.tif 000206
は、
【化２０６】
2019526550.tif 000207
である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｄ：
【化２０７】
2019526550.tif 000208
を有する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｅ：
【化２０８】
2019526550.tif 000209
を有する。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｆ：
【化２０９】
2019526550.tif 000210
を有する。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｇ：
【化２１０】
2019526550.tif 000211
を有する。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇの化合物に対して、
【化２１１】
2019526550.tif 000212
は、
【化２１２】
2019526550.tif 000213
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化２１３】
2019526550.tif 000214
は、
【化２１４】
2019526550.tif 000215
【化２１５】
2019526550.tif 000216
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化２１６】
2019526550.tif 000217
は、
【化２１７】
2019526550.tif 000218
である。いくつかの実施形態において、
【化２１８】
2019526550.tif 000219
は、
【化２１９】
2019526550.tif 000220
である。いくつかの実施形態において、
【化２２０】
2019526550.tif 000221
は、
【化２２１】
2019526550.tif 000222
である。いくつかの実施形態において、
【化２２２】
2019526550.tif 000223
は、
【化２２３】
2019526550.tif 000224
である。いくつかの実施形態において、
【化２２４】
2019526550.tif 000225
は、
【化２２５】
2019526550.tif 000226
である。いくつかの実施形態において、
【化２２６】
2019526550.tif 000227
は、
【化２２７】
2019526550.tif 000228
である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇの化合物に対して、
【化２２８】
2019526550.tif 000229
は、
【化２２９】
2019526550.tif 000230
である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｘ１１は、Ｃ−Ｒ３５である。いくつかの実施形態において、Ｘ１２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＰｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素、シクロプロピル、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素および−ＮＨ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたアミノである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素および−ＮＨ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアミノである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、化合物または薬学的に許容され得る塩は、式ＩＩ：
【化２３０】
2019526550.tif 000231
またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、
【化２３１】
2019526550.tif 000232
は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々は、Ｅで置換され；
【化２３２】
2019526550.tif 000233
は、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
【化２３３】
2019526550.tif 000234
は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＱおよびＺは、それぞれ独立して、各出現において、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、オキソ、スルフィニル、スルファニル、スルホニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアルコキシカルボニル、必要に応じて置換されたアミノカルボニル、必要に応じて置換されたアミノスルホニルおよび必要に応じて置換されたカルバムイミドイルまたはＥから選択され；
Ｅは、求核試薬と共有結合を形成することができる求電子基であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５である。
【０２２１】
別の態様において、本開示は、化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、その化合物は、
１−（２−（６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（２−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（６−（２，３−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（２−アミノ−６−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（７−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（４−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（１−アミノ−７−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（２−（１−アミノ−７−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（３−（（３−シアノフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−（（３−シクロプロピルフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−シアノピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−シアノフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−シクロプロピルフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
３−（（３−（８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル、
１−（３−（６−（３−（（３−シクロプロピルフェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（５−シアノピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ニコチノニトリル、
１−（３−（６−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド、
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（６−（６−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（６−（３−シクロプロピルフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
３−（（５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル、
Ｎ−（３−（６−（２−クロロ−４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
２−（４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ピコリンアミド、
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
２−（４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（２−アミノ−６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
２−（４−（８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（２−（６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
２−（４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（７−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（１−アミノ−７−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−アミノピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２−（４−（１−アミノ−５−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（２−（１−アミノ−７−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド    
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
１−（３−（６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
１−（３−（６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２−（４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド）イソニコチンアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（６−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロベンズアミド）イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−（６−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２−（４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド）イソニコチンアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（２−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（７−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（６−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（７−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（２−アミノ−６−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（７−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２，５−ジアミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（５−アミノ−６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２−（４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）フェノキシ）イソニコチンアミド、
１−（３−（５−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−６−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチンアミド、
１−（３−（５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−（５−アミノ−６−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（４−アミノ−８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−アミノキナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
Ｎ−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ／Ｓ））−１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ／Ｒ）−１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ニコチノニトリル、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ニコチノニトリル、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）ニコチノニトリル、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（４−アミノ−８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
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６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
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４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
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４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２−（（６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（６−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（６−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（６−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（５−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（５−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（（５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（５−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
２−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）イソニコチノニトリル、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、
１−（３−（５−アミノ−３−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（４−アミノ−８−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、および
４−（８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド、
またはその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。
【０２２２】
また別の態様において、本開示は、下記の表１に示す化合物およびこれらの薬学的に許
容され得る塩から選択される化合物を提供する。
【表１−１】
2019526550.tif 000235
【表１−２】
2019526550.tif 000236
【表１−３】
2019526550.tif 000237
【表１−４】
2019526550.tif 000238
【表１−５】
2019526550.tif 000239
【表１−６】
2019526550.tif 000240
【表１−７】
2019526550.tif 000241
【表１−８】
2019526550.tif 000242
【表１−９】
2019526550.tif 000243
【表１−１０】
2019526550.tif 000244
【表１−１１】
2019526550.tif 000245
【表１−１２】
2019526550.tif 000246
【表１−１３】
2019526550.tif 000247
【表１−１４】
2019526550.tif 000248
【表１−１５】
2019526550.tif 000249
【表１−１６】
2019526550.tif 000250
【表１−１７】
2019526550.tif 000251
【表１−１８】
2019526550.tif 000252
【表１−１９】
2019526550.tif 000253
【表１−２０】
2019526550.tif 000254
【表１−２１】
2019526550.tif 000255
【表１−２２】
2019526550.tif 000256
【表１−２３】
2019526550.tif 000257
【表１−２４】
2019526550.tif 000258
【表１−２５】
2019526550.tif 000259
【表１−２６】
2019526550.tif 000260
【表１−２７】
2019526550.tif 000261
【表１−２８】
2019526550.tif 000262
【表１−２９】
2019526550.tif 000263
【表１−３０】
2019526550.tif 000264
【表１−３１】
2019526550.tif 000265
【表１−３２】
2019526550.tif 000266
【表１−３３】
2019526550.tif 000267
【表１−３４】
2019526550.tif 000268
【表１−３５】
2019526550.tif 000269
【表１−３６】
2019526550.tif 000270
【０２２３】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、限定するものではないが、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、ＢＴＫ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３アルファ、Ｇｓｋ３ベータ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫベータ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣシータ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０ならびにこれらの任意の変異型を含むキナーゼと結合する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＫＤＲ、ＡＬＫ、ＡＲＫ５、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＦＭＳ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＦＡＫおよびＳＮＡＲＫからなる群から選択されるキナーゼと結合する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲの変異体、例えば、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｅ７４９／Ａ７５０Ｐ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｓ７５２／Ｐ７５３Ｓ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｔ７５１／Ｓｉｎｓ／Ａ７５０Ｐ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｓ７５２−Ｉ７５９、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択されるキナーゼと結合する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体であるキナーゼと結合する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、限定するものではないが、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、ＢＴＫ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３アルファ、Ｇｓｋ３ベータ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫベータ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１���Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣシータ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０ならびにこれらの任意の変異型を含むキナーゼと、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで測定して、５０μＭ未満、２５μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満または１μＭ未満のＫｄで結合する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０またはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ４、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＢＴＫ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、ＫＤＲ、ＳｒｃおよびＲｅｔならびにこれらの任意の変異型からなる群から選択されるキナーゼと、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで測定して、５０μＭ未満、２５μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満または１μＭ未満のＫｄで結合する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＢＴＫ、ＫＤＲ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体からなる群から選択されるキナーゼと、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで測定して、５０μＭ未満、２５μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満または１μＭ未満のＫｄで結合する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体であるキナーゼと、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで測定して、５０μＭ未満、２５μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満または１μＭ未満のＫｄで結合する。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、限定するものではないが、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、ＢＴＫ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３アルファ、Ｇｓｋ３ベータ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫベータ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣシータ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０、ならびにこれらの任意の変異型を含むキナーゼを阻害する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ、ＢＴＫ、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、ＫＤＲ、ＳｒｃおよびＲｅｔならびにこれらの任意の変異型からなる群から選択されるキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＢＴＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体からなる群から選択されるキナーゼを阻害する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体であるキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、限定するものではないが、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、ＢＴＫ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３アルファ、Ｇｓｋ３ベータ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫベータ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣシータ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０、ならびにこれらの任意の変異型を含むキナーゼを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確定して、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭまたはそれ未満のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＩＣ５０で阻害する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ．、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＫＤＲ、ＡＬＫ、ＡＲＫ５、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＦＡＫおよびＳＮＡＲＫ、ＳｒｃおよびＲｅｔならびにこれらの任意の変異型からなる群から選択されるキナーゼを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確定して、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭまたはそれ未満のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＩＣ５０で阻害する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体からなる群から選択されるキナーゼを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確定して、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭまたはそれ未満のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＩＣ５０で阻害する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体であるキナーゼを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確定して、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭまたはそれ未満のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＩＣ５０で阻害する。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＢＴＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される１つまたは複数のキナーゼの活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイで確定して、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭまたはそれ未満のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＩＣ５０で阻害する。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、ＢＴＫ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３アルファ、Ｇｓｋ３ベータ、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫベータ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣシータ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０、ならびにこれらの任意の変異型からなる群から選択される１つまたは複数のキナーゼの活性を選択的に阻害する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０またはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＫＤＲ、ＡＬＫ、ＡＲＫ５、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＦＡＫおよびＳＮＡＲＫ、ＳｒｃおよびＲｅｔからなる群から選択される１つまたは複数のキナーゼの活性を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０またはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体からなる群から選択される１つまたは複数のキナーゼの活性を選択的に阻害する。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１（ＰＫＢアルファ）、ＡＵＲＫＢ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂ）、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１ガンマ２）、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＦＹＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫベータ）、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ  Ａ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ５（ＫＨＳ１）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８アルファ）、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲベータ）、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ１１０アルファ／ｐ８５アルファ）ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣベータＩＩ）、ＰＴＫ２Ｂ（ＦＡＫ２）、ＰＴＫ６（Ｂｒｋ）、ＲＡＦ１（ｃＲＡＦ）Ｙ３４０Ｄ  Ｙ３４１Ｄ、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ（Ｓｒｍ）およびＹＥＳ１からなる群から選択される１つまたは複数のキナーゼと比較して、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０またはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体の活性を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＢＴＫ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ  ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０またはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される１つまたは複数のキナーゼの活性を、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１（ＰＫＢアルファ）、ＡＵＲＫＢ（Ａｕｒｏｒａ  Ｂ）、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１ガンマ２）、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＦＹＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫベータ）、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ  Ａ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ５（ＫＨＳ１）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８アルファ）、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲベータ）、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ１１０アルファ／ｐ８５アルファ）ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣベータＩＩ）、ＰＴＫ２Ｂ（ＦＡＫ２）、ＰＴＫ６（Ｂｒｋ）、ＲＡＦ１（ｃＲＡＦ）Ｙ３４０Ｄ  Ｙ３４１Ｄ、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ（Ｓｒｍ）およびＹＥＳ１からなる群から選択されるキナーゼに対するＩＣ５０の１／２、１／３、１／４、１／５、１／７、１／１０、１／１５、１／２０、１／２５、１／３０、１／４０、１／５０、１／１００、１／１５０、１／２００、１／３００、１／４００、１／５００、１／１０００、１／２０００またはそれ未満のＩＣ５０で選択的に阻害する。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物は、細胞増殖を阻害することができる。例えば、いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物は、腫瘍細胞または腫瘍細胞株の増殖を阻害する。例えば、このような細胞株は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０またはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体であるキナーゼを発現する。いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデル、例えば異種移植片マウスモデルにおいてＡ５４９、Ａ４３１、ＨＣＣ８２７またはＨ１９７５細胞の増殖を阻害する。いくつかの実施形態において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養されたＨＣＣ８２７またはＨ１９７５細胞の増殖は、１００μＭ未満、７５μＭ未満、５０μＭ未満、２５μＭ未満、１５μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、３μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満またはそれより小さいＩＣ５０で、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物により阻害可能である。
【０２２９】
Ｂ．作製方法
本明細書に開示の化合物は、下記の経路により調製可能である。本明細書において使用する材料は、市販品として入手可能であるか、または当分野において一般に公知の合成方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、記載の化合物に限定されるかまたは任意の特定の置換基によって限定されるものではなく、それは例示目的で採用される。スキームＡにさまざまなステップを記載し、表すが、一部の例において、これらのステップは、スキームＡに示した順番とは異なる順番で実施されてもよい。これらの合成反応スキームに対するさまざまな改変が実施可能であり、本出願に含有される開示を参照して当業者に示唆される。番号付けは、特許請求の範囲または他の表のそれに必ずしも対応しない。
【化２３４】
2019526550.tif 000271
【０２３０】
スキームＡにおいて、Ａ−１を、塩基または酸の存在下においてＡ−２と反応させて、式Ｉの化合物を得る。適切な塩基としては、限定するものではないが、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬｉＨおよびＣａＨ２が挙げられる。適切な酸としては、限定するものではないが、ＨＣｌ、ＴＦＡ、酢酸、ＭｅＳＯ３Ｈおよびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡおよびＮ−メチルピペリドンが挙げられる。この反応は、通常、２５〜２４０℃の範囲の温度で実施する。
【化２３５】
2019526550.tif 000272
【０２３１】
スキームＢにおいて、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）およびＰｄ触媒の存在下におけるＡ−３とボロン酸またはエステルＡ−４との鈴木クロスカップリング反応により、式Ｉの化合物を得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、水、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中において、通常、２５〜１８０℃の範囲の温度で実施する。
【０２３２】
Ｃ．医薬組成物および製剤化
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に製剤化される。特定の実施形態において、医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物へと活性化合物を加工することをを容易にする、賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理的に許容され得るキャリアを使用する、従来の方式で製剤化される調製物。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリアおよび賦形剤を適切に使用して、本明細書に記載の医薬組成物を製剤化する：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ、Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０２３３】
式ＩまたはＩＩの化合物および薬学的に許容され得る希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）またはキャリア（複数可）を含む医薬組成物を、本明細書において提供する。ある実施形態において、記載の化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物が他の活性成分と混合された医薬組成物として、併用療法において投与される。下記の項および本開示の中の併用療法において示される活性成分（ａｃｔｉｖｅ）のすべての組み合わせは、本明細書に包含される。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つまたは複数の式Ｉの化合物を含む。
【０２３４】
医薬組成物は、本明細書において使用する場合、式ＩまたはＩＩの化合物と他の化学成分、例えばキャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤との混合物を指す。ある実施形態において、医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される処置方法または使用方法を実践して、本明細書に提供される式ＩまたはＩＩの化合物の治療有効量は、医薬組成物で、処置されるべき疾患または状態を有する哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康度、使用する化合物の効力および他の因子に依存して変動する。本明細書に記載の化合物は、単独、または混合物の成分として１つまたは複数の治療薬と組み合わせて使用される。
【０２３５】
一実施形態において、１つまたは複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、水溶液で製剤化される。特定の実施形態において、水溶液は、単なる例として、生理的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液または生理緩衝食塩水から選択される。他の実施形態において、１つまたは複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、経粘膜投与のために製剤化される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透されるべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が他の非経口注射剤のために製剤化されるさらに他の実施形態において、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。特定の実施形態において、このような溶液は、生理的に適合性の緩衝液および／または賦形剤を含む。
【０２３６】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与のために製剤化される。式ＩまたはＩＩの化合物を含む本明細書に記載の化合物は、活性化合物と、例えば薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤とを組み合わせることにより製剤化される。さまざまな実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口剤形として製剤化され、それには、単なる例として、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤などが挙げられる。
【０２３７】
ある実施形態において、経口使用のための医薬調製物は、１つまたは複数の固体賦形剤と、１つまたは複数の本明細書に記載の化合物を混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望の場合適切な補助剤を加えた後で顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物など：例えば、トロウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；または他の充填剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムである。特定の実施形態において、崩壊剤が必要に応じて加えられる。崩壊剤は、単なる例として、橋状クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸またはこれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含む。
【０２３８】
一実施形態において、糖衣錠のコアおよび錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングを有して提供される。特定の実施形態において、濃縮糖溶液が、剤形のコーティングに使用される。糖溶液は必要に応じて追加の成分、例えば単なる例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。染料および／または色素もまた、識別目的で必要に応じてコーティングに加えられる。さらに、染料および／または色素は必要に応じて、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために利用される。
【０２３９】
ある実施形態において、本明細書に記載の化合物の少なくとも１種の治療有効量は、他の経口剤形へと製剤化される。経口剤形としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）ならびにゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤で作られたソフト・シールドカプセル（ｓｏｆｔ、ｓｅａｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅ）が挙げられる。特定の実施形態において、プッシュフィットカプセルは、活性成分を、１つまたは複数の充填剤と混合して含有する。充填剤としては、単なる例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤ならびに必要に応じて安定剤が挙げられる。他の実施形態において、ソフトカプセルは、適切な液体に溶解または懸濁される１つまたは複数の活性化合物を含有する。適切な液体としては、単なる例として、１つまたは複数の脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、必要に応じて安定剤が加えられる。
【０２４０】
他の実施形態において、本明細書に記載の化合物の少なくとも１種の治療有効量は、口腔または舌下投与のために製剤化される。口腔または舌下投与に適切な製剤としては、単なる例として、錠剤、トローチ剤またはゲル剤が挙げられる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化され、これにはボーラス注射または連続注入に適切な製剤が挙げられる。特定の実施形態において、注射用製剤は単位剤形（例えばアンプルにおいて）または複数回投与容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）で提示される。必要に応じて、防腐剤が注射用製剤に加えられる。さらに他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物の医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の無菌の懸濁剤、液剤またはエマルジョンとして、非経口注射に適切な形態に製剤化される。非経口注射製剤は、必要に応じて、調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有する。特定の実施形態において、非経口投与のための医薬製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水性液剤が挙げられる。追加の実施形態において、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射用懸濁剤として調製される。本明細書に記載の医薬組成物における使用に適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、単なる例として、脂肪油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態において、水性注射用懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有する。必要に応じて、該懸濁剤は、適切な安定剤または化合物の溶解度を上げ、高濃度溶液の調製を可能にする剤を含有する。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌のパイロジェンフリー水で構成するための粉末形態で存在する。
【０２４１】
さらに他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は局所投与される。本明細書に記載の化合物は、さまざまな局所投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏（ｂａｌｍ）、クリームまたは軟膏へと製剤化される。このような医薬組成物は、必要に応じて、可溶化剤、安定剤、張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、緩衝剤および防腐剤を含有する。
【０２４２】
また他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、経皮投与のために製剤化される。特定の実施形態において、経皮用製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用い、ポリマーまたは粘着剤に溶解および／または分散された親油性エマルジョンまたは緩衝化水性液剤であってよい。さまざまな実施形態において、このようなパッチは医薬品の連続、拍動性またはオンデマンドの送達のために構築される。追加の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチなどにより達成される。ある実施形態において、経皮パッチは、式ＩまたはＩＩの化合物の制御送達を提供する。特定の実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって遅延される。代替の実施形態において、吸収促進剤が、吸収を増大させるために使用される。吸収促進剤またはキャリアとしては、皮膚通過を助ける、吸収可能な、薬学的に許容され得る溶媒が挙げられる。例えば、一実施形態において、経皮デバイスは、裏当部材、化合物を必要に応じてキャリアとともに含有するリザーバー、必要に応じて化合物を宿主の皮膚に、制御されかつ所定の速度で長期にわたって送達するための速度制御バリアならびにデバイスを皮膚にしっかり止める手段を含む絆創膏の形態である。
【０２４３】
他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に適切なさまざまな形態としては、限定するものではないが、エアロゾル、ミストまたは粉剤が挙げられる。式ＩまたはＩＩの医薬組成物は、加圧パックまたはネブライザーから、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して出されるエアロゾルスプレーの形態で、簡便に送達される。特定の実施形態において、加圧エアロゾルの投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。ある実施形態において、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するための、単なる例としてゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
【０２４４】
さらに他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、従来の坐薬基剤、例えば、カカオバターもしくは他のグリセリドならびに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどを含有する直腸用組成物、例えば、浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用泡状物、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬または保持浣腸に製剤化される。該組成物の坐薬形態において、低融点ワックス、例えば、限定するものではないが、必要に応じてカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物が第１に融解する。
【０２４５】
ある実施形態において、医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物へと活性化合物の加工を容易にする、賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理的に許容され得るキャリアを使用する、任意の従来の方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリアおよび賦形剤が、必要に応じて適切に使用される。式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、従来の方式、例えば、単なる例として、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣調製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスにより製造される。
【０２４６】
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤ならびに、少なくとも１種の本明細書に記載の式ＩまたはＩＩの化合物を活性成分として含む。活性成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態または薬学的に許容され得る塩の形態である。加えて、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形（多形としても公知である）ならびに同じタイプの活性を有する、これらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体は、本明細書に提示の化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態を包含する。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されたものとみなされる。加えて、医薬組成物は、必要に応じて、他の薬剤または医薬品、キャリア、アジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧調整のための塩、緩衝剤および／または他の治療的に価値のある物質を含む。
【０２４７】
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、該化合物を１つまたは複数の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアとともに製剤化し、固体、半固体または液体を形成するステップを包含する。固体組成物としては、限定するものではないが、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が挙げられる。液体組成物としては、化合物が溶解された液剤、化合物を含むエマルジョンまたは本明細書に開示の化合物を含む溶液を含むリポソーム、ミセルまたはナノ粒子が挙げられる。半固体組成物としては、限定するものではないが、ゲル剤、懸濁剤およびクリーム剤が挙げられる。本明細書に記載の医薬組成物の形態は、液体の溶液または懸濁液、使用前に液体状態である溶液または懸濁液に適した固体形態またはエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、必要に応じて、微量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤などを含有する。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、該薬剤が溶液に、懸濁液にもしくは両方に存在する液体の形態を例示的にとる。通常、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１部分は、溶液中に存在し、薬剤の第２部分は液体マトリックス中の懸濁液中の微粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０２４９】
ある実施形態において、有用な水性懸濁剤は、１つまたは複数のポリマーを懸濁化剤として含有する。有用なポリマーとしては、水溶性ポリマー、例えば、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび水不溶性ポリマー、例えば橋状カルボキシル含有ポリマーが挙げられる。本明細書に記載のある医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２５０】
有用な医薬組成物はまた、必要に応じて、式ＩまたはＩＩの化合物の溶解度を促進するための可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語は、一般に、ミセル溶液の製剤または薬剤の真の溶液の形成をもたらす薬剤を含む。ある許容され得る非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は可溶化剤として有用であり、眼に許容され得るグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００ならびにグリコールエーテルもまた有用であり得る。
【０２５１】
さらに、有用な医薬組成物は、必要に応じて、１つまたは複数のｐＨ調製剤または緩衝化剤を含み、これらとしては、酸、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン；ならびに緩衝剤、例えばシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムが挙げられる。このような酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容されうる範囲に維持するために必要な量で含まれる。
【０２５２】
さらに、有用な組成物はさらに、必要に応じて、１つまたは複数の塩を、組成物の浸透圧を許容され得る範囲にするために必要な量で含む。このような塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのカチオンおよび塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または重亜硫酸塩のアニオン有する塩を含み、適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０２５３】
他の有用な医薬組成物は必要に応じて、微生物の活性を阻害するために、１つまたは複数の防腐剤を含む。適切な防腐剤としては、水銀含有物質、例えば、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサール；安定化二酸化塩素；ならびに第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミドおよびセチルピリジニウムクロリドが挙げられる。
【０２５４】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性の強化または他の目的のために、１つまたは複数の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。
【０２５５】
さらに他の有用な組成物は所望の場合、、化学的安定性を強化するために、１つまたは複数の酸化防止剤を含む。適切な酸化防止剤としては、単なる例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２５６】
ある実施形態において、水性懸濁液組成物は、単回投与用の、再密封不可容器に包装される。代替的には、複数回投与用の、再密封可能容器が使用され、この場合、組成物に酸化防止剤を含むことが一般的である。
【０２５７】
代替の実施形態において、疎水性医薬化合物のための他の送達系が用いられる。リポソームおよびエマルジョンが、本明細書において有用な送達ビヒクルまたはキャリアの例である。ある実施形態において、有機溶媒、例えばＮ−メチルピロリドンもまた用いられる。追加の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、持続放出系、例えば治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを用いて送達される、様々な持続放出材料が明細書において有用である。いくつかの実施形態において、持続放出カプセルは、数週間から１００日を超えて化合物を放出する。治療薬の化学的特性および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化の追加の戦略が用いられる。
【０２５８】
ある実施形態において、本明細書に記載の製剤は、１つまたは複数の酸化防止剤、金属キレート化剤、チオール含有化合物および／または他の一般的安定剤を含む。このような安定化剤の例としては、限定するものではないが、（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）二価カチオン、例えばマグネシウムおよび亜鉛、または（ｎ）これらの組み合わせが挙げられる。
【０２５９】
Ｄ．投与経路
適切な投与経路としては、限定するものではないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣投与、耳投与、鼻投与および局所投与が挙げられる。加えて単なる例として、非経口送達は、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射ならびに髄腔内注射、直接心室内注射、腹腔内注射、リンパ内注射および鼻腔内注射を含む。
【０２６０】
ある実施形態において、本明細書に記載の化合物は、全身様式ではなく局所、例えば、直接器官への化合物の注射によって、多くの場合デポー調製物または持続性放出製剤で投与される。特定の実施形態において、長時間作用製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態において、は、標的化薬物送達系、例えば、器官特異的抗体によりコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態において、リポソームは、器官を標的化し、器官により選択的に取り込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、即時放出製剤の形態で、徐放性製剤の形態で、または中間体放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は局所的に投与される。
【０２６１】
Ｅ．キット／製造品
本明細書に記載の治療適用における使用のために、キットおよび製造品もまた提供される。いくつかの実施形態において、このようなキットは、搬送容器（ｃａｒｒｉｅｒ）、包装または１つまたは複数の容器、例えばバイアル、チューブなどを受け入れ、容器（複数可）の各々が本明細書に記載の方法に使用される個別の要素の１つを含む、区分された容器を含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器および試験管が挙げられる。該容器は、さまざまな材料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成される。
【０２６２】
本明細書に提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬品の包装に使用される包装材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号，同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号に見出される材料を含む。医薬品包装材料の例としては、限定するものではないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、注射器、ボトルおよび選択された製剤ならびに投与および処置の意図される方式に適した任意の包装材料が挙げられる。例えば、容器（複数可）は、１つまたは複数の本明細書に記載の化合物を、必要に応じて組成物で、または本明細書に開示の別の薬剤との組み合わせとして含む。容器（複数可）は、必要に応じて無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針により突き刺すことのできるストッパーを有する、静脈内溶液の袋またはバイアルである）。このようなキットは、必要に応じて化合物と一緒に、識別用の記載（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）もしくはラベルまたは本明細書に記載の方法におけるその使用に関する指示を含む。
【０２６３】
例えば、キットは、通常、１つまたは複数の追加の容器を含み、個々の容器は、本明細書に記載の化合物の使用に関して商業上およびユーザーの立場から望ましい、１つまたは複数のさまざまな材料（例えば、必要に応じて濃縮された形態の試薬および／またはデバイス）を有する。このような材料の限定されない例としては、限定するものではないが、バッファー、希釈剤、フィルター、針、注射器、搬送容器、包装、容器、バイアルおよび／または内容物を記載するチューブラベルおよび／または使用のための指示ならびに使用のための指示を含む添付文書が挙げられる。指示一式もまた、通常含まれる。ラベルは必要に応じて、容器上または容器に付随する。例えば、文字、数字またはラベルを形成する他の文字が、容器それ自体に張り付けてある、型打ちしてあるまたは刻印してある場合、ラベルは容器の上にあり、ラベルが、容器も保持する入れ物（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）または搬送容器内に、例えば添付文書として存在する場合、ラベルは容器に付随する。加えて、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。加えて、ラベルは、例えば本明細書に記載の方法における内容物の使用に関するさしず書を示す。ある実施形態において、医薬組成物は、本明細書において提供される化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有す、パックまたはディスペンサーデバイスで提示される。例えば該パックは、金属またはプラスチックの箔、例えばブリスターパックを含有する。または、該パックまたはディスペンサーデバイスは、投与に関する指示を添える。または、該パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形態で、容器に関連する通知を伴い、この通知は、ヒトへの投与または獣医学的投与に関する薬物の形態についての政府機関の承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認された表示または承認された製造品挿入物である。いくつかの実施形態において、適合性医薬キャリアにおいて製剤化された、本明細書に提供された化合物を含有する組成物は調製され、適切な容器に配置され、示された状態の処置に関して表示される。
【０２６４】
Ｆ．使用方法
本明細書に記載の化学的実体は、さまざまな障害の処置に、またはさまざまな障害の処置のための医薬の調製に有用である。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化学的実体は１つまたは複数のキナーゼの阻害剤である。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＢＴＫもしくはＥＧＦＲまたはこのようなキナーゼの変異体（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｅ７４９／Ａ７５０Ｐ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｓ７５２／Ｐ７５３Ｓ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４７−Ｔ７５１／Ｓｉｎｓ／Ａ７５０Ｐ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｓ７５２−Ｉ７５９、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体を含む）の阻害剤である。したがって、いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、式ＩまたはＩＩの化合物は、１つまたは複数のキナーゼ、例えばＥＧＦＲの活性化が疾患、状態または障害に関係する、該疾患、状態または障害の処置に、または該疾患、状態または障害の重症度の低減に特に有用である。ＥＧＦＲの活性化が特定の疾患、状態または障害に関係する場合、この疾患、状態または障害は、「ＥＧＦＲ媒介性疾患」または疾患症状とも称することができる。したがって、別の態様において、本発明は、ＥＧＦＲおよび／または他のキナーゼの活性化が疾患状態に関係する疾患、状態または障害の処置又は該疾患、状態または障害の重症度の軽減のための方法を提供する。
【０２６５】
キナーゼの阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞系においてアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、活性化キナーゼのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、キナーゼと結合する阻害剤の能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射標識すること、阻害剤、複合体を単離すること、放射標識結合の量を決定することによって、測定することができる。代替的には、阻害剤の結合は、新たな阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合させたキナーゼと共にインキュベートする、競合実験を実施することによって決定することができる。１マイクロモル濃度において、本発明の１つまたは複数の化合物は、ＢＴＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを含むキナーゼの少なくとも約５０％、６０％、７０、８０％、９０％またはそれより大きい阻害を示す。
【０２６６】
本明細書に記載の化学的実体は、通常標準的なクロマトグラフィー方法により、薬学的に許容され得る形態で製剤化する前に、実質的に純粋な形態で調製可能である。
【０２６７】
本明細書に記載の化学的実体は、さまざまながんの処置に使用できる。本明細書に記載の化学的実体、組成物および方法により予防および／または処置可能ながんとしては、限定するものではないが、ヒト肉腫および癌が挙げられ、例えば癌、例えば、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨種、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜種、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーム、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、例えば急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）；ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ならびに重鎖病が挙げられる。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化学的実体は、
ｉ．限定するものではないが、食道、胃、小腸、結腸（結腸直腸を含む）、肝臓および管内胆管、胆のうおよび他の胆管、膵臓ならびに他の消化器官を含む、消化器系；
ｉｉ．限定するものではないが、喉頭、肺および気管支ならびに他の呼吸器官を含む、呼吸器系；
ｉｉｉ．皮膚；
ｉｖ．甲状腺；
ｖ．乳房；
ｖｉ．限定するものではないが、子宮頚部、卵巣および前立腺を含む、生殖系；
ｖｉｉ．限定するものではないが、膀胱および腎臓および腎盂を含む、泌尿器系；ならびに
ｖｉｉｉ．限定するものではないが、舌、口、咽頭および他の口腔を含む、口腔および咽頭；
のがんの処置に使用される。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化学的実体は、結腸がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、甲状腺がん、乳がん、卵巣がんおよび口腔がんの処置に使用される。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞増殖性障害を処置するために使用可能であり、そのＢ細胞増殖性障害としては、限定するものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｍａｃｙｔｉｃ）リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病およびリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。
【０２７１】
本明細書に記載の化学的実体は、処置される状態に対するそれらの特定の有用性により選択される他の周知の治療薬と併せて使用することも可能である。例えば、本明細書に記載の化学的実体は、好くなくとも１種の追加の抗がん剤および／または細胞傷害性剤との組み合わせにおいて有用であり得る。さらに、本明細書に記載の化学的実体は、細胞表面成長因子受容体を、細胞増殖を開始する核シグナルに連結させるシグナル伝達経路の一部の他の阻害剤との組み合わせにおいても有用であり得る。
【０２７２】
本明細書に記載の化学的実体と組み合わせて使用できる、このような公知の抗がん剤および／または細胞傷害性剤としては、
（ｉ）医科腫瘍学において使用される他の抗増殖薬／抗悪性腫瘍薬およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）およびニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルノビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカノイドならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイドならびにポロキナーゼ（ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ）阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性薬剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラキシロフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）ならびに５ａ−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、６６５８６６６１）およびボスチニブ（ＳＫｌ−６０６）などのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤ならびにマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤としては、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムバブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、Ｃ２２５］ならびにＳｔｅｍら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５、５４巻、１１−２９頁により開示された任意の成長因子または成長因子受容体抗体）が挙げられる；このような阻害剤としてはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ｂｉｓ（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ）；肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（ＲＩ１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｐ１３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−ＩＲキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤が挙げられる；
（ｖ）抗新脈管形成薬、例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害する抗新脈管形成薬［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体のベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（商標））および例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４・｛４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２ｌ７ｌ；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物などの化合物および他の機序により作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンａｖ〜３の機能の阻害剤およびアンギオスタチン））；
（ｖｉ）血管損傷剤（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばコンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法薬、例えば、上記の標的を対象とするアンチセンス療法薬、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンス；
（ｉｘ）遺伝子療法のアプローチ（例えば、異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）のアプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチ、ならびに化学療法または放射線療法に対する被験体の耐性を増大させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む）；ならびに
（ｘ）免疫療法のアプローチ（例えば、被験体の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏのアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞のエネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトさせた樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトさせた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む）
（ｘｉ）チェックポイント阻害剤（例えば、チェックポイントタンパク質（例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＴＣＬＡ−４）の阻害剤を含む）
が挙げられる。チェックポイント阻害剤のいくつかの例は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａ）およびイピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）である。
【０２７３】
ある実施形態において、少なくとも１種の化学的実体は、パクリタキセル（ｐａｃｌｉａｔａｘｅｌ）、ボルテゾミブ、ダルカルバジン、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、エルロチニブ、アロマターゼ阻害剤、例えばＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）（エキセメスタン）およびエストロゲン受容体阻害剤、例えばＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント）から選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。
【０２７４】
本明細書に記載の化学的実体をヒト被験体に投与する場合、毎日の投薬量は、普通、処方する医師により決定され、投薬量は一般に、個別の被験体の年齢、体重および応答ならびに被験体の症状の重症度に従って変動する。
【０２７５】
一つの例示的適用において、少なくとも１種の化学的実体の適切な量は、がん、例えば乳がんの処置を受けた哺乳動物に投与される。投与は通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重（単回または分割された用量で投与される）の間の量、例えば１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重で行う。特定の治療投薬量は、例えば、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇの化学的実体を含むことができ、例えば、例えば、約１ｍｇから約１０００ｍｇを含む。調製物の単位用量中の少なくとも１種の化学的実体の量は、個々の適用に従って、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、例えば約１ｍｇから３００ｍｇ、例えば１０ｍｇから２００ｍｇで変動し得るかまたは調整され得る。投与される量は、使用する少なくとも１種の化学的実体の個々のＩＣ５０値および健康、体重および年齢などの要因を考慮に入れた主治医の判断に依存して変動する。本明細書に記載の少なくとも１種の化学的実体が唯一の活性成分ではない併用適用において、少なくとも１種の化学的実体をより少ない量で投与し、それでもなお治療効果または予防効果を有することが可能であり得る。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、医薬調製物は単位剤形である。このような形態において、調製物は適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する単位用量に細分される。
【０２７７】
用いられる実際の投薬量は、被験体の要求および処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況に関する適切な投薬量の決定は、当技術分野の範囲内である。概して、処置は少なくとも１種の化学的実体の最適用量未満の、より少ない投薬量で開始される。その後、投薬量は、状況下での最適効果に到達するまで、少量ずつ増加される。便宜上、毎日の合計投薬量は、所望の場合、１日の間で、数回分に分けて投与され得る。
【０２７８】
本明細書に記載の少なくとも１種の化学的実体ならびに該当する場合、他の化学療法薬および／または放射線療法の投与の量および頻度は、被験体の年齢、状態およびサイズならびに処置される疾患の重症度などの要因を考慮した、担当の臨床医（医師）の判断に従って調節される。
【０２７９】
化学療法薬および／または放射線療法は、当分野において周知の処置プロトコルに従って投与され得る。化学療法薬および／または放射線療法の投与は、処置される疾患および化学療法薬および／または放射線療法のその疾患に対する公知の効果に依存して変動し得ることは、当業者には明らかである。さらに、熟練した臨床医の知見に従って、処置プロトコル（例えば、投薬量および投与の時間）は、投与された治療薬（すなわち、抗新生物剤または放射線）の被験体に対する観察された効果を考慮して、および投与された治療薬に対する疾患の観察された応答を考慮して、変動し得る。
【０２８０】
さらに、概して、本明細書に記載の少なくとも１種の化学的実体は、化学療法薬と同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理的および化学的特長のため、異なる経路で投与可能である。例えば、化学的実体／組成物は、これらの良好な血液レベルを生じ、維持するために経口投与されてよく、一方、化学療法薬は、静脈内投与されてよい。可能であれば、同じ医薬組成物での投与の方式および投与の妥当性の決定は、熟練した臨床医の知見の十分範囲内である。初回投与は、当分野において公知の確立されたプロトコルに従って実施可能であり、その後、観察された効果に基づき、投薬量、投与の方式および投与の時間は、熟練した臨床医により改変することができる。
【０２８１】
化学的実体（および妥当であれば化学療法薬および／または放射線）の特定の選択は、主治医の診断および被験体の状態の主治医の判断および適切な処置プロトコルに依存する。
【０２８２】
本明細書に記載の化学的実体（および妥当であれば、化学療法薬および／または放射線）は、増殖性疾患の特性、被験体の状態および化学的実体／組成物と併せて（すなわち単回処置プロトコルの中で）投与される化学療法薬および／または放射線の実際の選択に依存して、併せて（例えば、同時、基本的に同時または同じ処置プロトコル内）または逐次的に、投与することができる。
【０２８３】
併用適用および使用において、化学的実体／組成物ならびに化学療法薬および／または放射線は、同時または基本的に同時に投与される必要はなく、化学的実体／組成物ならびに化学療法薬および／または放射線の投与の初回の順番は重要ではないと思われる。したがって、本明細書に記載の少なくとも１種の化学的実体をまず投与し、その後化学療法薬および／または放射線を投与してもよく、または化学療法薬および／または放射線をまず投与し、その後本明細書に記載の少なくとも１種の化学的実体を投与してもよい。この交互の投与は、単一の処置プロトコルの間に反復することができる。投与の順番、処置プロトコルの間の各治療薬の投与の反復回数の決定は、処置される疾患および被験体の状態の評価後、熟練した医師の知識の十分範囲内である。例えば、化学療法薬および／または放射線をまず投与し、その後本明細書に記載の少なくとも１種の化学的実体を投与して処置を続け、そしてそこで有利性を決定し、化学療法薬および／または放射線の投与などを、処置プロトコルが完了するまで続けてもよい。
【０２８４】
したがって、経験および知見に従って、開業医は、処置続行に際して、個別の被験体の要求に従った処置のために、化学的実体／組成物の投与に関する個々のプロトコルを改変してよい。
【０２８５】
投与される投薬量で処置が有効かどうかを判断する担当の臨床医は、被験体の一般的な健康状態ならびにより明確な兆候、例えば、疾患関連症状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の縮小または転移の阻害を考慮する。腫瘍のサイズは、標準的方法、例えば、放射線検査、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンにより測定可能であり、継続的な測定値を使用して、腫瘍の成長が遅延されているか、またはさらに逆転しているか否かを判断することができる。疾患関連症状、例えば痛みの軽減、および全体的な状態の改善もまた、処置の有効性の判断を助けるために使用可能である。
【実施例】
【０２８６】
以下の実施例は、本発明の使用方式をより完全に記載する役目を果たす。これらの実施例は、例示目的で提示するものであり、本発明の真の範囲を限定する役目を果たすものではない。
【０２８７】
本明細書に記載の方法の手順の実施において、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定する意図のものではないことは、当然のことながら理解され、当業者が対象として認識するであろう、またはその考察が提示される特定の文脈において評価するすべての関連する材料を含むと読み取られるべきである。例えば、１種の緩衝液系または培養培地を他のものに代えて使い、それでもなお、同一ではなくとも同様の結果を達成することは、多くの場合可能である。当業者は、本明細書に開示の方法および手順の使用において、それらの目的を最適に果たすように、過度の実験を行うことなく、このような置き換えを実施できるように、このような系および方法論の十分な知見を有しているものと思われる。
実施例１：Ｎ−（３−（２，６−ジフェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２３６−１】
2019526550.tif 000273
Ｎ−（３−（２，６−ジフェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２３６−２】
2019526550.tif 000274
【０２８８】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＢＳ（１０．６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、その混合物をｒｔで２時間撹拌した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄して（１００ｍＬ×２）、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸を灰色の固体として得た（１２．１ｇ、８２．２％）。
【化２３７】
2019526550.tif 000275
【０２８９】
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（６．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、氷浴／ウォーターバスにおいてホウ化水素のＴＨＦ溶液（１４０．８ｍＬ、１Ｎ）を加え、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。その後、その混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で反応停止させ、２５ｍＬに濃縮した。その残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を分離し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノールを得た（５．１ｇ、９１％）。
【化２３８】
2019526550.tif 000276
【０２９０】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（５．１ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＭｎＯ２（９．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の混合物をｒｔで一晩撹拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒドを茶色の固体として得た（４．９ｇ、９６．８％）。
【化２３９】
2019526550.tif 000277
【０２９１】
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および尿素（１９．２ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１５．０ｅｑ）の混合物を、１８０℃で２時間撹拌し、その後冷却し、氷水に注いだ。固体をろ過により回収し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、真空中で乾燥させて、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オールを灰色の固体として得た（４．１ｇ、７５．５％）。
【化２４０】
2019526550.tif 000278
【０２９２】
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オール（３．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を５時間還流し、その後ｒｔに冷却し、濃縮した。得られた残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌しながら氷水に注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリンを黄色の固体として得た（１．３ｇ、３１．２％）。
【化２４１】
2019526550.tif 000279
【０２９３】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン（５００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびフェニルボロン酸（６７２．０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３８９．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、８−メトキシ−２，６−ジフェニルキナゾリンを黄色の固体として得た（２３０．０ｍｇ、４０．２％）。
【化２４２】
2019526550.tif 000280
【０２９４】
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の８−メトキシ−２，６−ジフェニルキナゾリン（１３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（１０９．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後冷却し、濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびＥＡ（６０．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（５．０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジフェニルキナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（１００．０ｍｇ、８０．６％）。
【化２４３】
2019526550.tif 000281
【０２９５】
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の、２，６−ジフェニルキナゾリン−８−オール（３２０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、２，６−ジフェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（４３４．０ｍｇ、９４．０％）。
【化２４４】
2019526550.tif 000282
【０２９６】
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、２，６−ジフェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（４３４．０ｍｇ、１．０．０ｍｍｏｌ、１．０ｑ．）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（１６５．９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２１４．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、３−（２，６−ジフェニルキナゾリン−８−イル）アニリンを黄色の固体として得た（２８０．０ｍｇ、７４％）。
【化２４５】
2019526550.tif 000283
【０２９７】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフェニルキナゾリン−８−イル）アニリン（２８０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（１３５．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（２，６−ジフェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（５０．０ｍｇ、３５％）。ＬＲ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４２８．２、実測値４２８．６。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ    10.32  (s,  1  H),  9.82  (s,  1  H),  8.52  (t,  3  H),    8.36  (s,  1  H)  ,  8.26  (s,  1  H),  7.96  (d,  2  H),  7.84  (d,  1  H),  7.67  (d,  1  H),  7.47-7.60  (m,  7  H  ),  6.50  (dd,  1  H),  6.29  (d,  1  H),  5.79  (d,  1  H).
実施例２：Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２４６−１】
2019526550.tif 000284
Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２４６−２】
2019526550.tif 000285
【０２９８】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン（９００．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（２−クロロフェニル）ボロン酸（５１５．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７００．０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−８−メトキシキナゾリンを黄色の固体として得た（５００．０ｍｇ、５０％）。
【化２４７】
2019526550.tif 000286
【０２９９】
ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の、２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−８−メトキシキナゾリン（１５０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびフェニルボロン酸（９０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、６−（２−クロロフェニル）−８−メトキシ−２−フェニルキナゾリンを黄色の固体として得た（１３６．０ｍｇ、８０．５％）。
【化２４８】
2019526550.tif 000287
【０３００】
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニル）−８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン（１３６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（１１４．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で５時間加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびＥＡ（６０．０ｍＬ）で希釈し、その後、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（５．０ｍＬ×２）。ＥＡ層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−オールを茶色の固体として得た（１４７．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。
【化２４９】
2019526550.tif 000288
【０３０１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−オール（１４７．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（４７１．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（１８３．０ｍｇ、９０％）。
【化２５０】
2019526550.tif 000289
【０３０２】
ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の、６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１８３．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（６５．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８４．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、３−（６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イル）アニリンを黄色の固体として得た（１１０．０ｍｇ、６８．５％）。
【化２５１】
2019526550.tif 000290
【０３０３】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の３−（６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イル）アニリン（１１０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（４９．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを白色の固体として得た（５０．９ｍｇ、４０．９％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４６２．１、実測値４６２．６。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ    10.31  (s,  1  H),    9.84  (s,  1  H),  8.53  (t,  2  H),  8.27  (d,  2  H),  8.13  (s,  1  H),  7.82  (d,  1  H),  7.64-7.70  (m,  3  H),  7.54-7.61(m,    6  H),  6.50  (dd,  1  H  ),  6.29  (d,  1  H),  5.78  (d,  1  H).
実施例３：Ｎ−（３−（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２５２−１】
2019526550.tif 000291
Ｎ−（３−（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２５２−２】
2019526550.tif 000292
【０３０４】
２−ペンタノール（１０ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン（５００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびアニリン（２５６．０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（３５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。その混合物を８０℃で一晩撹拌し、その後ｒｔに冷却し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、ｖ／ｖ）により精製して、６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−フェニルキナゾリン−２−アミンを黄色の固体として得た（４００．０ｍｇ、６６．２％）。
【化２５３】
2019526550.tif 000293
【０３０５】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の、６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−フェニルキナゾリン−２−アミン（１５０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびフェニルボロン酸（８３．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９５．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１８．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、８−メトキシ−Ｎ，６−ジフェニルキナゾリン−２−アミンを黄色の固体として得た（１１２．０ｍｇ、７５．４％）。
【化２５４】
2019526550.tif 000294
【０３０６】
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の８−メトキシ−Ｎ，６−ジフェニルキナゾリン−２−アミン（１１２．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（８６．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）で希釈し、沈殿物をろ過により回収して、６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（１００．０ｍｇ、９３．５％）。
【化２５５】
2019526550.tif 000295
【０３０７】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の、６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−オール（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（３４１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（１６５．０ｍｇ、８０．１％）。
【化２５６】
2019526550.tif 000296
【０３０８】
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１６５．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１７．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７６．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１４．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、８−（３−アミノフェニル）−Ｎ，６−ジフェニルキナゾリン−２−アミンを黄色の固体として得た（１１３．０ｍｇ、８２％）。
【化２５７】
2019526550.tif 000297
【０３０９】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の８−（３−アミノフェニル）−Ｎ，６−ジフェニルキナゾリン−２−アミン（１１３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（２３．９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１．５時間撹拌し、その後、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（６８．０ｍｇ、４６．６％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４４３．２、実測値４４３．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.28  (s,  1  H),  9.94  (s,  1  H),  9.43  (s,  1  H),  8.26  (s,  1  H),  8.11  (d,  2  H),  7.85-8.03  (m,  5  H),  7.61-7.66  (m,  4  H),  7.42(t,  1  H),  7.11-7.17  (m,  2  H),  6.88  (t,  1  H),6.46  (dd,  1  H),  6.26  (d,  1  H),  5.75  (d,  1  H).
実施例４：Ｎ−（３−（２−（フェニルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２５８】
2019526550.tif 000298
Ｎ−（３−（２−（フェニルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３１０】
Ｎ−（３−（２−（フェニルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（７８．３ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−フェニル−２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４４４．２、実測値４４４．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.27  (s,  1  H),  9.99  (s,  1  H),  9.43  (s,  1  H),  9.08  (d,  1  H),  8.612  (d,  1  H),  8.34  (s,  2  H),  8.27  (d,  1  H),  8.18  (d,  1  H),  8.10  (s,  1  H),  7.87-7.95  (m,  3  H),  7.50-7.56  (m,  3  H),  7.13  (t,  2  H)  ,6.88  (t,1  H)  ,6.48  (dd,1  H),  6.26  (d,1  H),  5.75  (s,1  H).
実施例５：Ｎ−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２５９】
2019526550.tif 000299
Ｎ−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２６０】
2019526550.tif 000300
【０３１１】
ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の２−クロロ−８−メトキシ−６−フェニルキナゾリン（１５０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｍｇ）を加えた。その混合物をＨ２雰囲気下、ｒｔで一晩撹拌し、その後、ろ過し、濃縮して、８−メトキシ−６−フェニル−２，３−ジヒドロキナゾリンを白色の固体として得た（１４０．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。
【化２６１】
2019526550.tif 000301
【０３１２】
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の、８−メトキシ−６−フェニル−２，３−ジヒドロキナゾリン（１４０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＭｎＯ２（２５６．０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、その後、ろ過し、濃縮して、８−メトキシ−６−フェニルキナゾリンを黄色の固体として得た（１４８．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。
【化２６２】
2019526550.tif 000302
【０３１３】
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の８−メトキシ−６−フェニルキナゾリン（２００．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（２１４．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後冷却し、Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ）／ＥＡ（１００．０ｍＬ）で希釈した。その後、その混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせたＥＡ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−フェニルキナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（１２０．０ｍｇ、６３．８％）。
【化２６３】
2019526550.tif 000303
【０３１４】
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の、６−フェニルキナゾリン−８−オール（１２０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（５７９．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、６−フェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（１６０．０ｍｇ、８３．６％）。
【化２６４】
2019526550.tif 000304
【０３１５】
ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、６−フェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１６０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（１１９．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９６．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）アニリンを黄色の固体として得た（１１０．０ｍｇ、８２．１％）。
【化２６５】
2019526550.tif 000305
【０３１６】
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）アニリン（１１０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（１２．０ｍｇ、９．２％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３５２．４、実測値３５２．４。1H  NMR.  (CDCl3,  400  MHz)  δ  9.53  (s,  1  H),  9.36  (s,  1  H),  8.26  (s,  1  H),  8.13  (s,  1  H),  8.00  (s,  1  H),  7.74  (d,  3  H),  7.42-7.66  (m,  5  H),  6.44  (d,  1  H),  6.23  (dd,  1  H),  5.76  (dd,  1  H).
実施例６：Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２６６】
2019526550.tif 000306
Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３１７】
Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（４０．５ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３８６．１、実測値３８６．５。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  9.58  (s,  1  H),  9.40  (s,  1  H),  8.21  (s,  1  H),  8.00-8.08  (m,  2  H),  7.30-7.72  (m,  7  H),  6.42-6.46  (m,  1  H),  6.26-6.33  (m,  1  H),  5.78  (d,  1  H).
実施例７：Ｎ−（３−（６−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２６７−１】
2019526550.tif 000307
Ｎ−（３−（６−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２６７−２】
2019526550.tif 000308
【０３１８】
ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン（２００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１７８．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１８時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、６−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリンを黄色の固体として得た（１９５ｍｇ、９１．０％）。
【化２６８】
2019526550.tif 000309
【０３１９】
６−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン（１９５．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および１Ｍ  ＢＢｒ３のＤＣＭ溶液（６．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ、７．８ｅｑ）の混合物を、Ｎ２下、還流下で一晩撹拌し、その後冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）に注ぎ、それをＤＣＭで抽出した（３０．０ｍＬ×３）。ＤＣＭ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（１７５ｍｇ、９５．０％）。
【化２６９】
2019526550.tif 000310
【０３２０】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、６−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−８−オール（１７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（３６９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（１．１７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、６−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（２７１ｍｇ、９９％）。
【化２７０】
2019526550.tif 000311
【０３２１】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（２７１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１５５．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１８時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）アニリンを黄色の固体として得た（２３１ｍｇ、９９．９％）。
【化２７１】
2019526550.tif 000312
【０３２２】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）アニリン（２３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（５３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をＤＣＭで再処理し、ろ過して、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（６７ｍｇ、２１．９％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３７０．１、実測値３７０．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.27  (s,  1  H),  9.73  (s,  1  H),  9.34  (s,  1  H),  8.56  (d,  1  H),  8.36  (d,  1  H),  8.03  (s,  1  H),  7.79-7.85  (m,  3  H),  7.58-7.64  (m,  1  H),  7.46-7.52  (m,  2  H),  7.29-7.34  (m,  1  H),  6.48  (dd,  1  H),  6.27  (dd,  1  H),  5.77  (d,  1  H).
実施例８：１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２７２−１】
2019526550.tif 000313
１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化２７２−２】
2019526550.tif 000314
【０３２３】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびフェニルボロン酸（３８４．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４４５．０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、８−メトキシ−６−フェニルキナゾリンを黄色の固体として得た（５００．０ｍｇ、９９．９％）。
【化２７３】
2019526550.tif 000315
【０３２４】
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の８−メトキシ−６−フェニルキナゾリン（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（５３１．０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後冷却し、濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびＥＡ（６０．０ｍＬ）で希釈した。その後、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（５．０ｍＬ＊２）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フェニルキナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（４２０．０ｍｇ、粗）。
【化２７４】
2019526550.tif 000316
【０３２５】
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の、６−フェニルキナゾリン−８−オール（４２０．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、６−フェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（６４０．０ｍｇ、９５．０％）。
【化２７５】
2019526550.tif 000317
【０３２６】
Ｎ２下のオーブン乾燥したフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。その溶液をアセトン氷浴（−７８℃）において冷却した。それに、ＬｉＨＭＤｓ（１２５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４６．３ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液を滴下した。その反応混合物を３０分間撹拌し、その後、０℃に加温し、１．５時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させ、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを得た（２０．５ｇ、５９．８％）。
【化２７６】
2019526550.tif 000318
【０３２７】
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１９．５ｇ、２００．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＤＰＰＦ（１．８４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ビス−ピナコラトジボラン（２０．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の脱気した混合物にＮ２下で加え、その反応混合物を９０℃で一晩加熱した。その粗反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ／ｖ）において精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１１．４ｇ、５８．３％）。
【化２７７】
2019526550.tif 000319
【０３２８】
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、６−フェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（３００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８０．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（３０９．０ｍｇ、８８．０％）。
【化２７８】
2019526550.tif 000320
【０３２９】
ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３０９．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１１６．０ｍｇ）を加えた。その混合物をＨ２雰囲気下、ｒｔで一晩撹拌し、その後、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フェニル−２，３−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の油状物として得た（２７２．０ｍｇ，．８７．３％）。
【化２７９】
2019526550.tif 000321
【０３３０】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フェニル−２，３−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７２．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＭｎＯ２（３１３．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、その後、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（１２３．０ｍｇ、４５．４％）。
【化２８０】
2019526550.tif 000322
【０３３１】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２３．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。その混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後、濃縮して、６−フェニル−８−（ピロリジン−３−イル）キナゾリンを黄色の油状物として得た（２２１．０ｍｇ、粗）。
【化２８１】
2019526550.tif 000323
【０３３２】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の６−フェニル−８−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン（２２１．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２１．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（２７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１．５時間撹拌し、その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを黄色の固体として得た（３４．０ｍｇ、４６．６％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３３０．２、実測値３３０．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.63  (s,  1  H),  9.36  (s,  1  H),  8.37  (s,  1  H),  8.27  (d,  1  H),  7.88  (t,  2  H),  7.54-7.57  (m,  2  H),  7.45-7.48  (m,  1  H),  6.65  (dd,  1  H),  6.14-6.21  (m,  1  H),  5.64-5.72  (m,  1  H),  4.50  (d,  1  H),  4.09-4.22  (m,1  H)  ,3.74-3.91(m,2  H),  3.41-3.61  (m,1  H),  2.28-2.50  (m,  2  H).
実施例９：１−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２８２】
2019526550.tif 000324
１−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３３３】
１−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３０．９ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３３１．２、実測値３３１．６。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.61  (s,  1  H),  9.32  (d,  1  H),  9.02  (s,  1  H),  8.56  (d,  1  H),  8.24-8.33  (m,  3  H),  7.61-7.63  (m,  1  H),  6.62-6.74  (m,  1  H),  6.27-6.35  (m,  1  H),  5.73-5.80  (m,  1  H),  4.39-4.67  (m,  1  H),  4.24-4.39  (m,  1  H),  3.31-3.99  (m,  3  H),  2.44-2.57  (m,  2  H).
実施例１０：１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２８３】
2019526550.tif 000325
１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３３４】
１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２．４ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３４４．２、実測値３４４．５。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.47  (s,  1  H),  9.37  (s,  1  H),  8.00-8.04  (m,  2  H),  7.69-7.71  (m,  2  H),  7.46-7.53  (m,  3  H),  6.67-6.81  (m,  1  H),  6.31-6.35  (m,  1  H),  5.68-5.70  (m,  1  H),  4.81-4.92  (m,  1  H),  4.04-4.43  (m,  2  H),  2.74-3.23  (m,  2  H),  1.82-2.24  (m,  4  H).
実施例１１：１−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２８４】
2019526550.tif 000326
１−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３３５】
１−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１６．０ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３４５．２、実測値３４５．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.69  (s,  1  H),  9.41  (s,  1  H),  9.14  (s,  1  H),  8.70  (s,  1  H),  8.34-8.46  (m,  3  H),  7.62  (s,  1  H),  6.17-6.97  (m,  2  H),  5.71  (d,  1  H),  4.18-4.58  (m,  4  H),  2.65-2.86  (m,  1  H),  1.61-2.07  (m,  4  H).
実施例１２：Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２８５−１】
2019526550.tif 000327
Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２８５−２】
2019526550.tif 000328
【０３３６】
エタノール（４０．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の還流溶液に、酢酸ホルムアミジン（２．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。その混合物を還流下で一晩撹拌し、その後冷却し、濃縮した。その残留物をゲルクロマトグラフィーにおいて精製して、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリンを白色の固体として得た（１．６ｇ、６０％）。
【化２８６】
2019526550.tif 000329
【０３３７】
ジオキサン（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン（６００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびピリジン−４−イルボロン酸（４６３．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５３２．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、８−メトキシ−６−（ピリジン−４−イル）キナゾリンを黄色の固体として得た（４９７．０ｍｇ、８３．２％）。
【化２８７】
2019526550.tif 000330
【０３３８】
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の８−メトキシ−６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン（４９５．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（８７３．５ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後冷却し、Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ）およびＥＡ（１００．０ｍＬ）で希釈し、それをＥＡで抽出した（１００．０ｍＬ×２）。ＥＡ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（２６４．０ｍｇ、５６．７％）。
【化２８８】
2019526550.tif 000331
【０３３９】
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の、６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−オール（２６４．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（１２４９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（３１０．０ｍｇ、７４．１％）。
【化２８９】
2019526550.tif 000332
【０３４０】
ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（３１０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（２３０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８５．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）を介して精製して、３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）アニリンを黄色の固体として得た（２６０．０ｍｇ、９９．９％）。
【化２９０】
2019526550.tif 000333
【０３４１】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）アニリン（２６０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（３９．０ｍｇ、１２．７％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３５３．１、実測値３５３．６。1H  NMR.  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.30  (s,  1  H),  9.77  (s,  1  H),  9.37  (s,  1  H),  8.75  (d,  2  H),    8.69(s,  1  H),8.43  (s,  1  H),  8.04  (s,  1  H),  7.99  (d,  2  H),  7.83  (s,  1  H),  7.50  (d,  2  H).6.46  (dd,  1  H),  6.29(d,  1  H),  5.77  (d,  1H).
実施例１３：Ｎ−（３−（６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２９１】
2019526550.tif 000334
Ｎ−（３−（６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３４２】
Ｎ−（３−（６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（２４４．２ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３６７．１、実測値３６７．５。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.30(s,  1  H),  9.72  (s,  1  H),  9.33  (s,  1  H),  9.02  (s,  1  H),  8.55  (s,  1  H),  8.37  (s,  1  H),  8.25  (d,  1  H),  8.03  (s,  1  H),7.84  (d,  1  H),  7.43-7.50  (m,  3  H),  6.48  (dd,  1  H),  6.27  (d,1  H),  5.77  (d,  1  H),  2.56  (s,  3  H).
実施例１４：Ｎ−（３−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２９２】
2019526550.tif 000335
Ｎ−（３−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３４３】
Ｎ−（３−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（４２．１ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４２１．１、実測値４２１．５。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.35  (s,  1  H),  9.78  (s,  1  H),  9.39  (s,  1  H),  8.93  (d,  1  H),  8.84  (s,  1  H),  8.53  (d,  2  H),  8.33  (d,  1  H),  8.04  (s,  1  H),  7.85  (s,  1  H),  7.51  (s,  2  H),  6.25-6.53  (m,  2  H),  5.77  (d,  1  H).
実施例１５：Ｎ−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２９３】
2019526550.tif 000336
Ｎ−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３４４】
Ｎ−（３−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（３６．０ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３５３．４、実測値３５３．２。1H  NMR.  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.29  (s,  1  H),  9.74  (s,  1  H),  9.35  (s,  1  H),  9.17  (s,  1  H),  8.69  (d,  1  H),  8.60  (s,  1  H),  8.38  (d,  2  H),  8.04  (s,  1  H),  7.83  (d,  1  H),  7.59-7.62  (m,  1  H).  7.47-7.52  (m,  2  H),  6.49  (dd,  1  H),  6.27  (d,  1H),  5.77  (d,  1  H).
実施例１６：Ｎ−（３−（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２９４】
2019526550.tif 000337
Ｎ−（３−（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３４５】
Ｎ−（３−（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（２４ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４２１．１、実測値４２１．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.28  (s,  1  H),  9.74  (s,  1  H),  9.47  (s,  1  H),  9.37  (s,  1  H),  9.07  (s,  1  H),  8.76  (d,  2  H),  8.54  (s,  1  H),  8.03  (s,  1  H),  7.84  (d,  1  H),  7.49-7.51  (m,  2  H),6.45-6.52  (m,  1  H),  6.27  (d,  1  H),  5.76  (d,  1  H).
実施例１７：Ｎ−（３−（６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２９５】
2019526550.tif 000338
Ｎ−（３−（６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３４６】
Ｎ−（３−（６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（２ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３７７．１、実測値３７７．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.28  (s,  1  H),  9.79  (s,  1  H),  9.40  (s,  1  H),  8.45  (s,  1  H),  8.24  (s,  1  H),  8.06  (s,  2  H),  7.89(s,  2  H),  7.83  (s,  1  H),  7.70  (s,  1  H),  7.48  (s,  2  H),  6.24-6.47  (m,  2  H),  5.76-5.78  (m,  1  H).
実施例１８：１−（３−（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２９６】
2019526550.tif 000339
１−（３−（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３４７】
１−（３−（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４８．１ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３９９．１、実測値３９９．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.69  (s,  1  H),  9.41-9.43  (m,  2  H),  9.06  (s,  1  H),  8.73  (s,  1  H),  8.61  (d,  1  H),  8.46  (d,  1  H),  6.60-6.72  (m,  1  H),  6.15-6.21  (m,1  H),  5.65-5.73(m,  1  H),  4.47-4.65  (m,  1  H),  4.09-4.21  (m,1  H),  3.72-3.94  (m,  2  H),  3.49-3.66  (m,  1  H),  2.33-2.46  (m,  2  H).
実施例１９：Ｎ−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２９７−１】
2019526550.tif 000340
Ｎ−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２９７−２】
2019526550.tif 000341
【０３４８】
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．３ｇ、２１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ＋０．５％ＴＥＡ、ｖ／ｖ）により精製して、３−（８−メトキシキナゾリン−６−イル）アニリンを黄色の固体として得た（１．８ｇ、８５．３％）。
【化２９８】
2019526550.tif 000342
【０３４９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、３−（８−メトキシキナゾリン−６−イル）アニリン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ピリジン（３８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６０８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物を５０℃で６時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２をろ過した。その混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１＋０．５％ＴＥＡ、ｖ／ｖ）により精製して、３−（８−メトキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリンを黄色の固体として得た（３３０ｍｇ、５２．４％）。
【化２９９】
2019526550.tif 000343
【０３５０】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−（８−メトキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（２０９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後ｒｔに冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ）で希釈し、沈殿物をろ過により回収して、粗６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（４００ｍｇ、粗）。
【化３００】
2019526550.tif 000344
【０３５１】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の、６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−オール（３１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（８９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（４００ｍｇ、約１００％）。
【化３０１】
2019526550.tif 000345
【０３５２】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、３−（８−（３−アミノフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリンを黄色の固体として得た（９０ｍｇ、４５．０％）。
【化３０２】
2019526550.tif 000346
【０３５３】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３−（８−（３−アミノフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、次いで、塩化アクリロイル（１２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ．）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（２５．５ｍｇ、４２．１％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５１０．２、実測値５１１．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.29  (s,  1  H),  9.74  (s,  1  H),  9.33  (s,  1  H),  8.76  (s,  1  H),  8.47  (s,  1  H),  8.28  (s,  1  H),  8.06  (s,  1  H),  7.81  (s,  1  H),  7.12-7.61  (m,  10  H),  6.45-6.47  (m,  1  H),  6.25-6.30  (m,  1  H),  5.77  (d,  1  H).
実施例２０：Ｎ−（３−（６−（３−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３０３】
2019526550.tif 000347
Ｎ−（３−（６−（３−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３５４】
Ｎ−（３−（６−（３−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（２１．７ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４４３．２、実測値４４３．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.29  (s,  1  H),  9.74  (s,  1  H),  9.32  (s,  1  H),  8.44  (s,  1  H),  8.38  (s,  1  H),  8.26  (s,  1  H),  8.05  (s,  1  H),  7.81  (s,  1  H),  7.15-7.54  (m,  10  H),  6.84-6.88  (m,  1  H),  6.45-6.52  (m,  1  H),  6.25-6.30  (m,  1  H),  5.77  (d,  1  H).
実施例２１：Ｎ−（３−（６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３０４】
2019526550.tif 000348
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３５５】
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（１１．６ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５１１．２、実測値５１１．６。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.29  (s,  1  H),  9.70  (s,  1  H),  9.29  (s,  1  H),  8.84  (s,  1  H),  8.45  (s,  1  H),  8.33  (s,  1  H),  8.04  (s,  1  H),  7.82-7.91  (m,  3  H),  7.30-7.50  (m,  5  H),  7.27  (d,  2  H),7.17  (d,  1  H),  6.25-6.52  (m,  2  H),  5.77  (d,  1  H).
実施例２２：Ｎ−（３−（６−（４−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３０５】
2019526550.tif 000349
Ｎ−（３−（６−（４−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３５６】
Ｎ−（３−（６−（４−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（６．７ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４４３．２、実測値４４３．６。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.28  (s,  1  H),  9.68  (s,  1  H),  9.28  (s,  1  H),  8.47  (s,  1  H),  8.40  (s,  1  H),  8.30  (s,  1  H),  8.03  (s,  1  H),  7.82-7.84  (m,  3  H),  7.49  (s,  2  H),  7.16-7.31  (m,  6  H),  6.90-6.92  (m,  1  H),  6.32  (d,  2  H),  5.77  (d,  1  H).
実施例２３：１−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３０６】
2019526550.tif 000350
１−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３５７】
１−（３−（６−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１９．３ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５０３．２、実測値５０３．３。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.55  (s,  1  H),  9.28  (d,  1  H),  8.20  (s,  1  H),  7.35-7.52  (m,  6  H),  7.21-7.23  (m,  1  H),  7.10-7.12  (m,  1  H),  6.87-6.90  (m,  1  H),  6.21-6.25  (m,  1  H),  5.73-5.78  (m,  1  H),  4.68-4.78  (m,  1  H),  4.43-4.47  (m,  1  H),  4.07  (s,  1  H),  2.89-3.25  (m,  2  H)  ,1.75-2.20  (m,  4  H).
実施例２４：Ｎ−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３０７−１】
2019526550.tif 000351
Ｎ−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化３０７−２】
2019526550.tif 000352
【０３５８】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の、２，５−ジブロモピリジン（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、フェノール（１４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｕ（３２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物を、Ｎ２下で１３５℃に５時間加熱した。固体をろ別し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、５−ブロモ−２−フェノキシピリジンを茶色の固体として得た（２００ｍｇ、８４．４％）。
【化３０８】
2019526550.tif 000353
【０３５９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−フェノキシピリジン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、ＡｃＯＫ（１０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、その混合物をＮ２下、１００℃で一晩撹拌した。その残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を分離し、合わせ、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ＊３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを得た（３００ｍｇ、粗）。
【化３０９】
2019526550.tif 000354
【０３６０】
ジオキサン（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）において精製して、８−メトキシ−６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリンを黄色の固体として得た（２１０ｍｇ、７９．５％）。
【化３１０】
2019526550.tif 000355
【０３６１】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の８−メトキシ−６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後冷却し、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）およびＥＡ（５０．０ｍＬ）で希釈し、それをＥＡで抽出した（５０．０ｍＬ＊２）。ＥＡ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（１００．０ｍｇ、５４．７％）。
【化３１１】
2019526550.tif 000356
【０３６２】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）により精製して、６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（６５ｍｇ、４５．８％）。
【化３１２】
2019526550.tif 000357
【０３６３】
ジオキサン（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）アニリンを黄色の固体として得た（６０ｍｇ、９８％）。
【化３１３】
2019526550.tif 000358
【０３６４】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）アニリン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（１４．６ｍｇ、２１．４％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４４５．２、実測値４４５．７。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.55  (s,  1  H),  9.18  (d,  1  H),  8.56  (s,  1  H),  8.24-8.29  (m,  3  H),  8.02  (s,  1  H),  7.69(s,  4  H),  7.03-7.23  (m,  4  H),  6.37-6.42  (m,  4  H),  5.76  (s,  1  H).
実施例２５：１−（３−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３１４】
2019526550.tif 000359
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３６５】
１−（３−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２８．４ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４２２．２、実測値４２２．２。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.57  (s,  1  H),  9.25  (d,  1  H),  8.12-8.15  (m,  2  H),  7.72-7.75  (m,  2  H),  7.35-7.39  (m,  2  H),  7.02-7.09  (m,  2  H),  6.58-6.69  (m,  1  H),  6.27-6.34  (m,  1  H),  5.72-5.80  (m,  1  H),  4.29-4.33  (m,  1  H),  4.19-4.24  (m,  1  H),  3.62-3.92  (m,  3  H)  ,2.36-2.52  (m,  2  H).
実施例２６：Ｎ−（３−（６−（６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３１５】
2019526550.tif 000360
Ｎ−（３−（６−（６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３６６】
Ｎ−（３−（６−（６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（２８．４ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４７９．２、実測値４７９．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.27  (s,  1  H),  9.70  (s,  1  H),  9.33  (s,  1  H),  8.73  (d,  1  H),  8.35-8.51  (m,  3  H),  8.05  (s,  1  H),  7.82(d,  1  H),  7.48-7.52  (m,  3  H),  7.25-7.27  (m,  3  H),  6.45-6.47  (m,  1  H),  6.25-6.29  (m,  1  H),  5.76-5.78  (m,  1  H).
実施例２７：Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３１６】
2019526550.tif 000361
Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３６７】
Ｎ−（３−（６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（１５．２ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４４４．２、実測値４４４．３。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  9.57  (s,  1  H),  9.35  (s,  1  H),  8.29  (s,  1  H),  8.14  (s,  1  H),  7.08-7.15  (m,  14  H),  6.30-6.46  (m,  2  H),  5.30-5.79  (m,  1  H).
実施例２８：１−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３１７】
2019526550.tif 000362
１−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３６８】
１−（３−（６−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３６．１ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４２３．２、実測値４２３．２。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.57  (s,  1  H),  9.30  (d,  1  H),  8.58  (s,  1  H),  8.20-8.27  (m,  3  H),  7.43-7.47  (m,  2  H),  7.08-7.27  (m,  4  H),  6.66-6.69  (m,  1  H),  6.28-6.34  (m,  1  H),  5.72-5.80  (m,  1  H),  4.55-4.62  (m,  1  H),  4.35-4.42  (m,  1  H),  3.68-3.98  (m,  3  H)  ,2.46-2.55  (m,  2  H).
実施例２９：Ｎ−（３−（６−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３１８】
2019526550.tif 000363
Ｎ−（３−（６−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３６９】
Ｎ−（３−（６−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（２３ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５１３．１、実測値５１３．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.28  (s,  1  H),  9.70  (s,  1  H),  9.33  (s,  1  H),  8.74  (s,  1  H),  8.46-8.52  (m,  2H),  8.36  (s,  1  H),  8.06  (s,  1  H),  7.82  (s,  1  H),7.50-7.70(m,  6  H),  7.31(d,  1  H),  6.47  (t,  1  H),  6.28  (d,1  H),  5.77  (d,  1  H).
実施例３０：１−（３−（６−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３１９】
2019526550.tif 000364
１−（３−（６−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３７０】
１−（３−（６−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２４．１ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４９１．２、実測値４９１．３。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.53  (d,  1  H),  9.28  (d,  1  H),  8.55  (t,  1  H),  8.17-8.30  (m,  3  H),7.44-7.65  (m,  4  H),  7.19  (d,  1  H),  6.65-6.68  (m,  1  H),  6.27-6.34  (m,  1  H),5.71-5.79(m,  1  H),  4.57-4.60  (m,  1  H),  4.22-4.34  (m,  1  H),  3.66-3.84  (m,3  H),2.46-2.48  (m,  1  H).
実施例３１：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３２０−１】
2019526550.tif 000365
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化３２０−２】
2019526550.tif 000366
【０３７１】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液に、塩化オキサリル（５ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、その混合物をｒｔで４時間撹拌した。その混合物を濃縮して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロリドを灰色の固体として得た。ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロリド（粗）の溶液をピリジン−２−アミン（４．４７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）に加え、その反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。その混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ＊３）。有機層を分離し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）ベンズアミドを得た（３．３ｇ、２９．６％）。
【化３２１】
2019526550.tif 000367
【０３７２】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）ベンズアミド（８．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（７２．５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を加え、その混合物をｒｔで一晩撹拌した。その混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ＊３）。有機層を分離し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）ベンズアミドを得た（３．３ｇ、２９．６％）。その混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を分離し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た（４．５ｇ、９６．０％）。
【化３２２】
2019526550.tif 000368
【０３７３】
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン（２７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、４−（８−メトキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（３９８ｍｇ、７９．４％）。
【化３２３】
2019526550.tif 000369
【０３７４】
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４−（８−メトキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３９８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（４６９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後ｒｔに冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ）で希釈し、沈殿物をろ過により回収して、粗４−（８−ヒドロキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（３３４ｍｇ、８７．２％）。
【化３２４】
2019526550.tif 000370
【０３７５】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の、４−（８−ヒドロキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（０．５５ｍＬ、４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（７１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、６−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、２２．５％）。
【化３２５】
2019526550.tif 000371
【０３７６】
ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、６−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、４−（８−（３−アミノフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（１１３ｍｇ、８４．９％）。
【化３２６】
2019526550.tif 000372
【０３７７】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４−（８−（３−アミノフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１３．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（２１．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（４７．６ｍｇ、４２．１％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４７２．２、実測値４７２．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.91  (s,  1  H),  10.30  (s,  1  H),  9.76  (s,  1  H),  9.35  (s,  1  H),  8.64  (s,  1  H),  8.42  (s,  2  H),  8.23-8.25  (m,  2  H),  8.05-8.12  (m,  3  H),  7.86-7.89  (m,  2  H),  7.50-7.52  (m,  2  H),  7.20  (t,  1  H),  6.48  (q,  1  H),  6.25-6.30  (m,  1  H),  5.78  (d,  1  H).
実施例３２：４−（８−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３２７】
2019526550.tif 000373
４−（８−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０３７８】
４−（８−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２６．５ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４６２．２、実測値４６２．２。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.54  (s,  1  H),  9.22  (d,  1  H),  8.31-8.34  (m,  2  H),  8.19-8.21  (m,  2  H),  8.05-8.07  (m,  2  H),  7.92-7.93  (m,  2  H),  7.78-7.82  (m,  1  H),  7.12-7.16  (m,  1  H),  6.85-6.89  (m,  1  H),  6.20-6.29  (m,  1  H),  5.76-5.81  (m,  1  H),  4.77-4.88  (m,  2  H),  3.91-3.92  (m,  2  H),  2.46-2.50  (m,  2  H).
実施例３３：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３２８】
2019526550.tif 000374
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０３７９】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（５．７ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４８６．２、実測値４８６．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.94  (s,  1  H),  10.32  (s,  1  H),  9.77(s,  1  H),  9.35  (s,  1  H),  8.63  (s,  1  H),8.41  (s,  1  H),  8.22-8.29  (m,  3  H),  8.05-8.12  (m,  4  H),  7.84-7.86  (d,  1  H),  7.49-7.53  (t,  2  H),7.01-7.14  (dd,  1  H).6.46-6.53  (m,  1  H).6.25-6.29  (d,1  H  ),5.76-5.78(d,  1  H),2.44  (s,  3  H).
実施例３４：５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミドの調製
【化３２９】
2019526550.tif 000375
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
【０３８０】
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（１１．２ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４７２．２、実測値４７２．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.72(s,  1  H),  10.30  (s,  1  H),  9.79  (s,  1  H),  9.38  (s,  1  H),  9.28  (s,  1  H),  8.71  (s,  1  H),  8.63  (d,  1  H),  8.48  (s,  1  H),  8.32(d,  1  H),  8.08  (s,  1  H),  7.82-7.96  (m,  3  H),  7.13-7.54  (m,5  H),  6.25-6.52  (m,  2  H),  5.76  (d,  1  H).
実施例３５：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化３３０】
2019526550.tif 000376
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０３８１】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（５．１ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５３９．２、実測値５３９．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.66  (s,  1  H),  10.28  (s,  1  H),  9.77  (s,  1  H),  9.35  (s,  1  H),  8.63  (s,  1  H),  8.42  (s,  1  H),  8.29  (s,  1  H),  8.14  (m,  4  H),  8.09  (d,  1  H),  8.05  (s,  1  H),  7.82  (d,  1  H),  7.63  (t,  1  H),  7.49  (m,  3  H)  ,  6.49  (m,  1  H),  6.29  (d,  1  H),  5.75  (d,  1  H).
実施例３６：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの調製
【化３３１】
2019526550.tif 000377
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０３８２】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５．９ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４７１．２、実測値４７１．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ10.36  (s,  1  H),  10.29  (s,  1  H),  9.77  (s,  1  H),  9.35  (s,  1  H),  8.63  (s,  1  H),  8.42  (s,  1  H),  8.12-8.17  (m,  4  H),  8.05  (s,  1  H),  7.81-7.83  (m,  3  H),  7.50-7.52  (m,  2  H),  7.38  (t,  2  H),  7.13  (t,  1  H),  6.45-6.52  (m,  2  H),  6.27  (d,  1  H),  5.77  (d,  1  H).
実施例３７：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３３２】
2019526550.tif 000378
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０３８３】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２６．８ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５０６．１、実測値５０６．１。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  11.07  (s,  1  H),  10.28  (s,  1  H),  9.77  (s,  1  H),  9.39  (s,  1  H),  8.35  (d,  1  H),  8.32  (d,  2  H),  8.17  (d,  1  H),  8.14  (m,  2  H),  8.05  (s,  1  H),  7.88  (m,  1  H),  7.78  (d,  2  H),  7.48  (s,  2  H),  7.21  (m,  1  H)  ,  6.48  (m,  1  H),  6.25  (m,  1  H),  5.75  (d,  1  H).
実施例３８：５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミドの調製
【化３３３】
2019526550.tif 000379
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド
【０３８４】
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド（９．８ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５４０．２、実測値５４０．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  11.12  (s,  1  H),  10.30  (s,  1  H),  9.79  (s,  1  H),  9.38  (s,  1  H),  9.30  (s,  1  H),  8.72  (s,  1  H),  8.65  (d,  1  H),  8.48  (s,  2  H),  8.08-8.35  (m,  3  H),  7.49-7.85  (m,  5  H),  6.25-6.48  (m,  2  H),  5.76-5.79  (m,  1  H).
実施例３９：５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミドの調製
【化３３４】
2019526550.tif 000380
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
【０３８５】
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（３．５ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４７３．２、実測値４７３．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.47  (s,  1  H),  10.29  (s,  1  H),  9.78  (s,  1  H),  9.36  (s,  1  H),  9.38  (s,  1  H),  8.31-8.74  (m,  6  H),  8.06  (s,1  H),  7.22  -7.96  (m,  5  H),  6.25-6.51  (m,  2  H),  5.76-5.78  (m,  1  H).
実施例４０：５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピコリンアミドの調製
【化３３５】
2019526550.tif 000381
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピコリンアミド
【０３８６】
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピコリンアミド（１４．７ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４８６．２、実測値４８６．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.60  (s,  1  H),  10.30  (d,  1  H),  9.79  (s,  1  H),  9.38  (s,  1  H),  9.28  (s,  1  H),  8.71  (s,  1  H),  8.63(d,  1  H),  8.48  (s,1  H),  8.31(d,  1  H),  8.08  (s,  1  H),  7.72-7.84  (m,  3  H),  7.50-7.52  (m,  2  H),  7.27-7.29  (m,  1  H),  6.97  (d,  1  H),  6.25-6.48  (m,  2  H),  5.76-5.79  (m,  1  H),  2.34  (s,  3  H).
実施例４１：５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミドの調製
【化３３６】
2019526550.tif 000382
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
【０３８７】
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（４１．３ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４５０．２、実測値４５０．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.69(s,  1  H),  9.73  (s,  1  H),  9.42  (s,  1  H),  9.23  (s,  1  H),  8.31-8.59  (m,  4  H),  7.94  (d,  2  H),  7.38-7.41  (m,  2  H),  7.13-7.17  (m,1  H),  6.16-6.69  (m,  2  H),  5.66-5.75  (m,  1  H),  4.49-4.63  (m,1  H),  4.11-4.24  (m,  1  H),  3.54-3.94  (m,  3  H),  2.31-2.50  (m,  2  H).
実施例４２：４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの調製
【化３３７】
2019526550.tif 000383
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０３８８】
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（６９．６ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４４９．２、実測値４４９．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ10.35  (s,  1  H),  9.71  (s,  1  H),  9.39  (s,  1  H),  8.48  (d,  1  H),  8.35  (d,  1  H),  8.13-8.16  (m,  2  H),  8.05-8.08  (m,  2  H),  7.80-7.83  (m,  2  H),  7.38  (t,  2  H),  7.14  (t,  1  H),  6.61-6.72  (m,  1  H),  6.16-6.22  (m,  1  H),  5.66-5.73  (m,  1  H),  4.54  (dt,  1  H),  4.16  (t,  1  H),  3.62-3.90  (m,  2  H),  3.50-3.60  (m,  1  H),  2.31-2.50  (m,  2  H).
実施例４３：４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３３８】
2019526550.tif 000384
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０３８９】
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（８．４ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４８４．１、実測値４８４．１。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.43  (s,  1  H),  9.71  (s,  1  H),  9.43  (s,  1  H),  8.42  (s,  1  H),  8.30  (s,  1  H),  8.22  (m,  2  H),  8.16  (m,  2  H),  7.89  (t,  1  H),  7.74  (d,  1  H),  7.21  (t,  1  H),  6.62  (m,  1  H),  6.14  (m,  1  H),  5.65  (m,  1  H),  4.49  (m,  1  H),  4.17  (m,  1  H),  3.76  (m,  2  H),  3.55  (m,  1  H),  2.31  (m,  1  H),  2.18  (m,  1  H).
実施例４４：４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化３３９】
2019526550.tif 000385
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０３９０】
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（６．４ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５１７．２、実測値５１７．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.65  (s,  1  H),  9.71  (s,  1  H),  9.43  (s,  1  H),  8.50  (s,  1  H),  8.33  (m,  2  H),  8.16  (d,  2  H),  8.09  (m,  3  H),  7.63  (t,  1  H),  7.47  (d,  1  H),  6.65  (m,  1  H),  6.17  (m,  1  H),  5.68  (m,  1  H)  ,  4.56  (m,  1  H),  4.19  (m,  1  H),  3.90  (m,  2  H),  3.59  (m,  1  H)  ,  2.44  (m,  1  H),  2.35  (m,  1  H).
実施例４５：４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３４０】
2019526550.tif 000386
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０３９１】
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３３．６ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４５０．２、実測値４５０．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.90(s,  1  H),  9.70  (s,  1  H),  9.39  (s,  1  H),  8.50  (d,  1  H),  8.41  (t,  1  H),  8.33  (s,  1  H),  8.23  (d,  3  H),  8.04-8.07  (m,  2  H),7.87  (dd,  1  H),  7.18-7.21  (m,  1  H),  6.64-6.70  (m,  1  H),  6.16-6.22  (m,1  H),  5.66-5.76  (m,  1  H),  4.46-4.65(m,  1  H),  4.09-4.20(m,1  H),  3.77-3.91(m,2  H  ),  3.46-3.64(m,  1  H),  2.33-2.50(m,  2  H  ).
実施例４６：５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピコリンアミドの調製
【化３４１】
2019526550.tif 000387
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピコリンアミド
【０３９２】
５−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピコリンアミド（５ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４６４．２、実測値４６４．０。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.61(d,  1  H),  9.33  (d,  1  H),  9.13  (s,  1  H),  8.29-8.45  (m,  4  H),  7.57-7.61  (m,  2  H),  7.26  (t,  1  H),  6.99  (d,  1  H),  6.58-6.74  (m,  1  H),  6.34-6.36(m,  1  H),  5.77-5.79  (m,  1  H),  4.25-4.45(m,  2  H),  3.62-4.02  (m,3  H),  2.49-2.53  (m,  2  H),  2.37(s,  3  H).
実施例４７：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３４２】
2019526550.tif 000388
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化３４３】
2019526550.tif 000389
【０３９３】
ＣＨ３ＣＮ（１５．０ｍＬ）中の、２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−８−メトキシキナゾリン（２００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＰＭＢ−ＮＨ２（２７０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５５．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。その混合物を８０℃で一晩撹拌し、その後、ＥＡ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、６−（２−クロロフェニル）−８−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２−アミンを黄色の固体として得た（１７５．０ｍｇ、６５．８％）。
【化３４４】
2019526550.tif 000390
【０３９４】
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニル）−８−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２−アミン（１７５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（１１４．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で５時間加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびＥＡ（６０．０ｍＬ）で希釈し、その後、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（５．０ｍＬ×２）。ＥＡ層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−オールを茶色の固体として得た（１６９．０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。
【化３４５】
2019526550.tif 000391
【０３９５】
ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）キナゾリン−８−オール（１６９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌し、その後、濃縮し、残留物をＥＡ（１５．０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（５．０ｍＬ）の混合物で希釈した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−オールを茶色の固体として得た（１１１．０ｍｇ、９５％）。
【化３４６】
2019526550.tif 000392
【０３９６】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の、２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−オール（１１１．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（４３９．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（１００．０ｍｇ、６０．６％）。
【化３４７】
2019526550.tif 000393
【０３９７】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の、２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、触媒量のＤＭＡＰおよびＴＥＡ（３７．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０９．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを茶色の油状物として得た（１１５．０ｍｇ、７６．８％）。
【化３４８】
2019526550.tif 000394
【０３９８】
ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、３−（６−（２−クロロフェニル）−２−フェニルキナゾリン−８−イル）アニリンを黄色の固体として得た（３０．０ｍｇ、２８．８％）。
【化３４９】
2019526550.tif 000395
【０３９９】
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−アミノフェニル）−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）カルバメート（．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１６．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た（５０．０ｍｇ、約１００％）。
【化３５０】
2019526550.tif 000396
【０４００】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。その混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにおいて精製して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを白色の固体として得た（２０．０ｍｇ、９１％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４０１．１、実測値４０１．２。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.16  (s,  1  H),  7.95  (s,  1  H),  7.84  (d,  2  H),  7.74  (t,  1  H)  ,7.53  (t,  2  H),  7.38-7.45  (m,  4  H),  6.34-6.50  (m,  2  H),  5.77(d,  1  H).
７５
実施例４８：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３５１】
2019526550.tif 000397
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４０１】
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（５．０ｍｇ）を、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３６７．１、実測値３６７．４。1H  NMR.  (CD3CD,  400  MHz)  δ  9.19  (s,  1  H),  8.05  (d,  2  H),  7.96  (s,  1  H),  7.76  (d,  3  H),  7.45-7.50(m,  4  H),  7.38  (t,  1  H),  6.39-6.46  (m,  2  H),  5.78  (d,  1  H).
実施例４９：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３５２】
2019526550.tif 000398
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４０２】
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（２５．４ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３６８．２、実測値３６８．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.21  (s,  1  H),  9.24  (s,  1  H),  9.03  (s,  1  H),  8.58  (s,  1H),  8.22  (s,  2  H),  8.00  (s,  1  H),  7.87  (s,  1  H),  7.82  (s,  1  H),  7.53  (s,  1  H),  7.43  (s,  2  H),  6.94  (s,  2  H),  6.46  (m,  1  H),  6.28  (d,  1  H)  ,  5.75  (d,  1  H).
実施例５０：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３５３】
2019526550.tif 000399
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４０３】
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（３．５ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３８１．２、実測値３８２．６。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.21  (s,  1  H),  9.23  (s,  1  H),  8.89  (s,  1  H),  8.18  (s,  1  H),  8.13  (d,  1  H),  8.09  (s,  1  H),  7.83-7.98  (m,  2  H),  7.36-7.45  (m,  3  H),  6.91  (s,  2  H),  6.25-6.52  (m,  2  H),  5.76  (d,  1  H).2.78  (s,  3  H).
実施例５１：１−（３−（２−アミノ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３５４】
2019526550.tif 000400
１−（３−（２−アミノ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４０４】
１−（３−（２−アミノ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１６．８ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３７４．２、実測値３７４．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.16  (s,  1  H),  8.87  (d,  1  H),  7.96-8.08  (m,  3  H),  7.37  (d,  1  H),  6.80-6.93  (m,  3  H),  6.12  (d,  1  H),  5.63-5.71  (m,  1  H),  4.45-4.57  (m,  1  H),  4.15  (d,  1  H),  3.75-3.82  (m,  1  H),  3.31-3.39  (m,  0.5  H),  3.09-3.24  (m,  2  H),  2.65-2.79  (m,  0.5  H),  2.53  (s,  3  H),  1.82-1.99  (m,  3  H).
実施例５２：１−（３−（２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３５５】
2019526550.tif 000401
１−（３−（２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４０５】
１−（３−（２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１０．９ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３６０．２、実測値３６０．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.18  (s,  1  H),  9.04  (s,  1  H),  8.61  (d,  1  H),  8.26  (d,  1  H),  8.10  (s,  1  H),  8.02  (d,  1  H),  7.56  (t,  1  H),  6.97  (s,  2  H),  6.82  (m,  1  H),  6.10  (d,  1  H),  5.87  (m,  1  H),  4.55  (m,  1  H),  4.17  (d,  1  H),  3.77  (m,  1  H),  2.79  (m,  2  H),  2.00  (m,  2  H)  ,  1.83  (m,  1  H),  1.55  (m,  1  H).
実施例５３：１−（３−（２−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３５６】
2019526550.tif 000402
１−（３−（２−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４０６】
１−（３−（２−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７．３ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４５１．２、実測値４５１．５。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.07  (d,  1  H),  7.85-7.89  (m,  2  H),  7.68-7.70  (m,  2  H),  7.36-7.39  (m,  2  H),  7.03-7.15  (m,  5  H),  6.82-6.91  (m,  1  H),  6.19-6.25  (m,  1  H),  5.71-5.78  (m,  1  H),  4.59-4.67  (m,  1  H),  4.19-4.35  (m,  1  H),  3.82  (s,  1  H),  2.82-2.96  (m,  2  H),  1.48-1.73  (m,  3  H),  1.55-1.62  (m,1  H).
実施例５４：１−（３−（２−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３５７】
2019526550.tif 000403
１−（３−（２−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４０７】
１−（３−（２−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（９．３ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４３７．２、実測値４３７．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.16  (s,  1  H),  7.97  (d,  2  H),  7.77-7.80  (m,  2  H),  7.42  (t,  2  H),  7.06-7.19  (m,  5  H),  6.94  (s,  1  H),  6.60-6.70  (m,  1  H),  6.14-6.19  (m,  1  H),  5.64-5.71  (m,  1  H),  4.30-4.35  (m,  0.5  H),  4.17-4.23  (m,  1  H),  4.06-4.11  (m,  0.5  H),  3.84-3.89  (m,  0.5  H),  3.61-3.78  (m,  2  H),  3.42-3.49  (m,  0.5  H),  2.24-2.39  (m,  2  H).
実施例５５：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３５８】
2019526550.tif 000404
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４０８】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（７．７ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５０１．２、実測値５０１．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.76  (s,  1  H),  10.23  (s,  1  H),  9.26  (s,  1  H),  7.83-8.27  (m,  11  H),  7.44  (s,  2  H),  6.95-7.03  (m,  2  H),  6.25-6.47  (m,  2  H),  5.76-5.78  (m,  1  H),  2.37  (s,  3  H).
実施例５６：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３５９】
2019526550.tif 000405
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４０９】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４．０ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４８７．２、実測値４８７．７。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.84(s,  1  H),  10.23  (s,  1  H),  9.26  (s,  1  H),  8.42  (s,  1  H),  8.19-8.40(m,  4  H),  8.05  (s,  1  H),  7.97  (d,  2  H),  7.84-7.87  (m,  3  H),  7.43-7.45  (m,  2  H),  7.17-7.20  (m,  1  H),  6.95  (s,  2  H),  6.25-6.52  (m,  2  H),5.76  (d,  1  H).
実施例５７：５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミドの調製
【化３６０】
2019526550.tif 000406
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
【０４１０】
５−（８−（３−アクリルアミドフェニル）−２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（１．２ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４８７．２、実測値４８７．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ10.65  (s,  1  H),  10.22  (s,  1  H),  9.28  (s,  1  H),  9.17  (s,  1  H),  8.50  (m,  1  H),  8.34  (s,  1  H),  8.25  (d,  1  H),  8.10  (s,  1  H),  7.90-7.95(m,  3  H),  7.82  (d,  1  H),  7.36-7.46  (m,  4  H),  7.14  (d,  1  H),  7.00  (d,  1  H),  6.44-6.51  (m,  2  H),  6.24-6.29  (m,  1  H),  5.75-5.78  (m,  1  H).
実施例５８：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３６１】
2019526550.tif 000407
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化３６２】
2019526550.tif 000408
【０４１１】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＢＳ（１０．６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、その混合物をｒｔで２時間撹拌した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄し（１００ｍＬ＊２）、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸を灰色の固体として得た（１２．１ｇ、８２．２％）。
【化３６３】
2019526550.tif 000409
【０４１２】
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（５．１３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびホルムイミドアミドアセテート（２１．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）の混合物を、１５０℃で２時間撹拌し、その後冷却し、氷水に注いだ。固体をろ過により回収し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、真空中で乾燥させて、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４−オールを灰色の固体として得た（４．７ｇ、８８．７％）。
【化３６４】
2019526550.tif 000410
【０４１３】
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４−オール（４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を１２時間還流し、その後ｒｔに冷却し、濃縮した。得られた残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌しながら氷水に注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、６−ブロモ−４−クロロ−８−メトキシキナゾリンを黄色の固体として得た（２．８ｇ、５６．０％）。
【化３６５】
2019526550.tif 000411
【０４１４】
０℃に冷却したＴＨＦ（１７ｍＬ）中の水酸化アンモニア（９ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−８−メトキシキナゾリン（２．９８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を加えた。その後、ＭｅＣＮ（５１ｍＬ）を加え、その混合物をｒｔで一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮した（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｃｔｅｄ）。その残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４−アミンを黄色の固体として得た（２．３５ｇ、８５％）。
【化３６６】
2019526550.tif 000412
【０４１５】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４−アミン（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびフェニルボロン酸（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。その反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、８−メトキシ−６−フェニルキナゾリン−４−アミンを得た（２０４ｍｇ、８１．２％）。
【化３６７】
2019526550.tif 000413
【０４１６】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の８−メトキシ−６−フェニルキナゾリン−４−アミン（２７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（２７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。その混合物を１００℃に３時間加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を濃縮して、４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−オールを黄色の固体として得た（２８４ｍｇ、粗）。
【化３６８】
2019526550.tif 000414
【０４１７】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−オール（２８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ  １ｅｑ）およびＴＥＡ（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（１．７７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（２１６ｍｇ、５３．６％）。
【化３６９】
2019526550.tif 000415
【０４１８】
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（２１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。その混合物を、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌し、その後ｒｔに冷却した。その反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１、ｖ／ｖ）により精製して、８−（３−アミノフェニル）−６−フェニルキナゾリン−４−アミンを得た（１７２ｍｇ、９４．５％）。
【化３７０】
2019526550.tif 000416
【０４１９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−（３−アミノフェニル）−６−フェニルキナゾリン−４−アミン（１７２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加え、次いで、塩化アクリロイル（２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（７６．３ｍｇ、４０．７％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３６７．１、実測値３６７．１。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.23  (s,  1  H),  8.59  (s,  1  H),  8.39  (s,  1  H),  7.79-8.05  (m,  7  H),  7.53  (s,  2  H),  7.42  (s,  3  H),  6.48  (m,  1  H),  6.28  (m,  1  H),  5.77  (m,  1  H).
実施例５９：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（３−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化３７１】
2019526550.tif 000417
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（３−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４２０】
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（３−（フェニルアミノ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（１３．５ｍｇ）を、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４５７．２、実測値４５７．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.23  (s,  1  H),  8.53  (s,  1  H),  8.37  (s,  1  H),  8.32  (s,  1  H),  7.93  (d,  2  H),  7.77  (d,  1  H),  7.14-7.50  (m,  12  H),  6.85  (d,  1  H),  6.48  (m,  1  H),  6.28  (d,  1  H),  5.75  (m,  1  H).
実施例６０：１−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３７２】
2019526550.tif 000418
１−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４２１】
１−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２３．９ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４５１．２、実測値４５１．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.43  (s,  2  H),  7.98  (d,  2  H),  7.87  (d,  3  H),  7.43  (t,  2  H),  7.17  (d,  3  H),  7.06  (d,  2  H),  6.85  (m,  1  H),  6.10  (d,  1  H),  5.68  (t,  1  H),  4.53  (m,  1  H),  4.23  (m,  0.5  H),  4.15  (m,  0.5  H),  3.80  (m,  1  H)  ,  3.18  (m,  1  H),  3.10  (m,  0.5  H),  2.72  (m,  0.5  H),  2.02  (m,  2  H)  ,  1.86  (m,  1  H),  1.56  (m,  1  H).
実施例６１：１−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３７３】
2019526550.tif 000419
１−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４２２】
１−（３−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１９．２ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３５９．２、実測値３５９．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.42  (s,  2  H),  7.99  (d,  2  H),  7.85  (d,  3  H),  7.56  (t,  2  H),  7.43  (s,  1  H),  6.89  (m,  1  H),  6.14  (d,  2  H),  5.64  (t,  1  H),  4.53  (t,  1  H),  4.21  (d,  0.5  H),  4.10  (d,  0.5  H),  3.81  (m,  1  H),  3.24  (m,  1  H)  ,  3.04(m,  0.5  H),  2.74  (m,  0.5  H),  2.02  (m,  2  H),  1.86  (m,  1  H),  1.58  (m,  1  H).
実施例６２：４−（８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３７４−１】
2019526550.tif 000420
４−（８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化３７４−２】
2019526550.tif 000421
【０４２３】
濃Ｈ２ＳＯ４（４５０ｍＬ）中の３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２２．９６ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の懸濁溶液に、Ｂｒ２（１８．６５ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃において加え、その混合物をその温度で暗所において２時間撹拌した後、氷（１３５０ｍＬ）に注ぎ、その後、ｒｔに加温し、ろ過し、水で洗浄して（１００ｍＬ×２）、６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を黄色の固体として得た（２３．１ｇ、７１．８％）。
【化３７５】
2019526550.tif 000422
【０４２４】
メタノール（３００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２３．１ｇ、８３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ラネーＮｉを加え、水素で脱気し、その反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。その後、ろ過し、濃縮して、２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシ安息香酸を白色の固体として得た（２０．５ｇ、１００％）。
【化３７６】
2019526550.tif 000423
【０４２５】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、氷浴／ウォーターバスにおいてホウ化水素のＴＨＦ溶液（２４．３ｍＬ、１Ｎ、３．０ｅｑ）を加え、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。その後、その混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止させ、２ｍＬに濃縮した。その残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ＊３）。有機層を分離し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノールを得た（７０５ｍｇ、３３．３％）。
【化３７７】
2019526550.tif 000424
【０４２６】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、（２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（７０５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＭｎＯ２（１．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の混合物をｒｔで一晩撹拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮して、２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒドを茶色の固体として得た（６９５ｇ、９９．４％）。
【化３７８】
2019526550.tif 000425
【０４２７】
エタノール（３０．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（６９５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の還流溶液に、酢酸ホルムアミジン（６２８ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。その混合物を還流下で一晩撹拌し、その後冷却し、濃縮した。その残留物をゲルクロマトグラフィーにおいて精製して、５−ブロモ−８−メトキシキナゾリンを白色の固体として得た（５９５ｍｇ、８２．３％）。
【化３７９】
2019526550.tif 000426
【０４２８】
ジオキサン（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の、５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン（５９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）において精製して、４−（８−メトキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（６５５ｍｇ、７３．３％）。
【化３８０】
2019526550.tif 000427
【０４２９】
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４−（８−メトキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（８３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（５８９ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後冷却し、Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ）およびＥＡ（１００．０ｍＬ）で希釈し、それをＥＡで抽出した（１００．０ｍＬ＊２）。ＥＡ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（８−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（６９１．０ｍｇ、８７．８％）。
【化３８１】
2019526550.tif 000428
【０４３０】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、４−（８−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６９１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（３．２５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（７３４ｍｇ、７６．６％）。
【化３８２】
2019526550.tif 000429
【０４３１】
ジオキサン（２５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の、５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（２９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５１．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）を介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを黄色の固体として得た（２３２ｍｇ、７３．８％）。
【化３８３】
2019526550.tif 000430
【０４３２】
メタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、その混合物を水素で脱気した。ｒｔで１８時間撹拌した後、その混合物をろ過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−２，３−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（２３２ｍｇ、粗）。
【化３８４】
2019526550.tif 000431
【０４３３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−２，３−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＭｎＯ２（４０９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（２ステップで７５ｍｇ、３１．４％）。
【化３８５】
2019526550.tif 000432
【０４３４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、その混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後、濃縮して、粗４−（８−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得て（７９ｍｇ、粗）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【化３８６】
2019526550.tif 000433
【０４３５】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の４−（８−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色の固体として得た（１５．３ｍｇ、２２．５％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４６４．２、実測値４６４．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.93  (s,  1  H),  9.42  (s,  2  H),  8.43  (d,  1  H),  8.24  (d,  3  H),  8.08  (s,  1  H),  7.88  (t,  1  H),  7.78  (d,  3  H),  7.20  (t,  1  H),  6.84-6.94  (m,  1  H),  6.15  (d,  1  H),  5.71  (t,  1  H),  4.62  (t,  1  H),  3.97-4.32  (m,  2  H),  2.74-3.26  (m,  2  H),  1.88-2.06  (m,  3  H),  1.58-1.64  (m,  1  H).
実施例６３：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３８７】
2019526550.tif 000434
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４３６】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４３．５ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４７２．２、実測値４７２．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.94  (s,  1  H),  10.34  (s,  1  H),  9.46  (s,  1  H),  9.36  (s,  1  H),  8.25  (d,  3  H),  8.12  (d,  1  H),  8.06  (s,  1  H),  7.79-7.87(m,  5  H),  7.44-7.51(m,  2  H),  7.20(s,  1  H),  6.47-6.49  (m,  1  H),  6.29  (d,  1  H),  5.78  (d,  1  H).
実施例６４：４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３８８】
2019526550.tif 000435
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４３７】
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）キナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（９．２ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４５０．２、実測値４５０．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.93  (s,  1  H),  9.43  (t,  2  H),  8.22-8.26  (m,  3  H),  8.43  (d,  1  H),  8.07  (dd,  1  H),  7.88  (t,  1  H),  7.74-7.77  (m,  3  H),  7.20  (d,  1  H),  6.60-6.71  (m,  1  H),  6.16-6.22  (m,  1  H),  5.66-5.74  (m,  1  H),  4.50-4.61  (m,  1  H),  4.10-4.25  (m,  1  H),  3.85-3.90  (m,  0.5  H),  3.71-3.79  (m,  1.5  H),  3.51-3.59  (m,  1  H),  2.20-2.37  (m,  1.5  H),  1.95-2.03  (m,  0.5  H).
実施例６５：４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化３８９−１】
2019526550.tif 000436
４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化３８９−２】
2019526550.tif 000437
【０４３８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（４．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．０７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（８．７４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（７．３９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシベンズアミドを得た（３．８ｇ、８１％）。
【化３９０】
2019526550.tif 000438
【０４３９】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（９７２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃に一晩加熱した。その後、その混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリルを得た（２０７ｍｇ、２３％）。
【化３９１】
2019526550.tif 000439
【０４４０】
２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（５２８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および酢酸ホルムアミジン（３．６３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１５．０ｅｑ）の混合物。その混合物を１５０℃で３時間撹拌し、その後、その混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に注ぎ、それをＤＣＭで抽出し（５０＊４）、合わせた有機相を水で洗浄し（５０ｍＬ＊４）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４−アミンを得た（３２７ｍｇ、５６％）。
【化３９２】
2019526550.tif 000440
【０４４１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４−アミン（２７７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５９４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。その後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１、ｖ／ｖ）により精製して、４−（Ｎ、Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）−５−ブロモ−８−メトキシキナゾリンを得た（３４８ｍｇ、７０．１％）。
【化３９３】
2019526550.tif 000441
【０４４２】
ジオキサン（２２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）中の、４−（Ｎ、Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ）−５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン（３４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）において精製して、４−（４−アミノ−８−メトキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（３１２ｍｇ、１００％）。
【化３９４】
2019526550.tif 000442
【０４４３】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−８−メトキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３１２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（２８３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。その混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、その後冷却し、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）およびＥＡ（１００．０ｍＬ）で希釈し、それをＥＡで抽出した（１００．０ｍＬ＊２）。ＥＡ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（４−アミノ−８−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（３０９ｍｇ、１００％）。
【化３９５】
2019526550.tif 000443
【０４４４】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、４−（４−アミノ−８−ヒドロキシキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３０９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＰｈＮ（ＯＴｆ）２（２．３３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１、ｖ／ｖ）により精製して、４−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（１２１ｍｇ、２９％）。
【化３９６】
2019526550.tif 000444
【０４４５】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の、４−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（９４ｍｇ、７５．２％）。
【化３９７】
2019526550.tif 000445
【０４４６】
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ、２０％）を加え、その混合物を水素で脱気した。ｒｔで４８時間撹拌した後、その混合物をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（３０ｍｇ、３２％）。
【化３９８】
2019526550.tif 000446
【０４４７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その混合物をｒｔで２時間撹拌し、濃縮した。その残留物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（４．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）により精製して、４−（８−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノキナゾリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（６．９ｍｇ、２５％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４６５．２、実測値４６５．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.91  (s,  1  H),  8.52  (s,  1  H),  8.41  (d,  1  H),  8.18  (m,  4  H),  7.59-7.91  (m,  3  H),  7.58  (d,  2  H),  7.28  (m,  1  H),  7.19  (m,  1  H),  6.64  (m,  1  H),  6.19  (m,  1  H),  5.67  (m,  1  H),  4.40  (m,  1  H),  4.17  (m,  0.5  H)  ,  4.07  (m,  0.5  H),  3.72  (m,  3  H),  2.30  (m,  1  H),  2.17  (m,  1  H).
実施例６６：４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの調製
【化３９９−１】
2019526550.tif 000447
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化３９９−２】
2019526550.tif 000448
【０４４８】
ＤＣＭ（１５０．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（９．５１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＢＵ（１５．２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、次いで、エチル２−イソシアノアセテート（１１．３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を還流下で３時間加熱し、その後、１０％ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）、分離し、有機相を水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、エチルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た（１８．５ｇ、９７．３％）。
【化４００】
2019526550.tif 000449
【０４４９】
メタノール（１００ｍＬ）中のエチルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１８．５ｇ、９７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ、２．０６ｅｑ）を加え、得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。その後、有機溶媒を蒸発させ、水相を４Ｎ  ＨＣｌによってＰＨ＝４まで酸性化したところ、多くの固体が生成し、それをろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸を茶色の固体として得た（１５．６ｇ、収率：９８．９％）。
【化４０１】
2019526550.tif 000450
【０４５０】
ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびオキシジベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を、２６０℃に８時間加熱し、その後、ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）を加え、ろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）により精製して、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジンを得た（６１０ｍｇ、収率：１６．７％）。
【化４０２】
2019526550.tif 000451
【０４５１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン（３００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＢＳ（９５０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加え、ｒｔで２時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、５，７−ジブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジンを得た（４５２ｍｇ、収率：６４．４％）。
【化４０３】
2019526550.tif 000452
【０４５２】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中の、５，７−ジブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン（６１７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＮ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６５０．０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１、ｖ／ｖ）により精製して、４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドを黄色の固体として得た（２０１ｍｇ、２３．１％）。
【化４０４】
2019526550.tif 000453
【０４５３】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の、４−（５−ブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、次いで、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、４９％）。
【化４０５】
2019526550.tif 000454
【０４５４】
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、２０％）を加え、その混合物を水素で脱気した。ｒｔで３時間撹拌した後、その混合物をろ過し、濃縮し、分取（ｐｒｅｐａｒｅ）−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（１６．５ｍｇ、１４％）。
【化４０６】
2019526550.tif 000455
【０４５５】
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、２０％）を加え、その混合物を水素で脱気した。ｒｔで３時間撹拌した後、その混合物をろ過し、濃縮し、分取−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（１６．５ｍｇ、１４％）。
【化４０７】
2019526550.tif 000456
【０４５６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、その混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後、濃縮して、粗Ｎ−フェニル−４−（５−（ピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【化４０８】
2019526550.tif 000457
【０４５７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗Ｎ−フェニル−４−（５−（ピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（１７．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（２．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、ｖ／ｖ）において精製して、４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドを黄色の固体として得た（８．１ｍｇ、５３．１％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４３７．２、実測値４３７．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.32  (s,  1  H),  8.18  (d,  1  H),  8.12  (d,  2  H),  7.71-7.75  (m,  2  H),  7.52-7.63  (m,  2  H),  7.33-7.41  (m,  4  H),  7.16-7.22(m,  1  H),  7.06  (s,  1  H),  6.43-6.50  (m,  2  H),  5.73-5.76  (m,  1  H),  4.05-4.14  (m,  1  H),  3.83-3.94  (m,  1  H),  3.62-3.79  (m,  2  H),  2.37-2.50  (m,  1  H),  2.08-2.22  (m,  2  H).
実施例６７：４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化４０９】
2019526550.tif 000458
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４５８】
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（８．１ｍｇ）を、４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４３８．２、実測値４３８．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.85  (s,  1  H),  9.23  (s,  1  H),  8.41  (d,  1  H),  8.16-8.23  (m,  3  H),  7.81-7.88  (m,  3  H),  7.59-7.64  (m,  1  H),  7.45(d,  1  H),  7.26  (d,  1  H),  7.16-7.20  (m,  1  H),  6.60-6.66  (m,  1  H),  6.14-6.20  (m,  1  H),  5.65-5.72  (m,  1  H),  3.86-4.09  (m,  1  H),  3.64-3.80  (m,  2  H),  3.37-3.58  (m,  2  H),  2.07-2.43  (m,  2  H).
実施例６８：４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化４１０】
2019526550.tif 000459
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０４５９】
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１１．４ｍｇ）を、４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５０５．２、実測値５０５．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.61  (s,  1  H),  9.24  (s,  1  H),  8.29  (s,  1  H),  8.09-8.14  (m,  3  H),  7.86-7.89  (m,  2  H),  7.60-7.64  (m,  2  H),  7.44-7.48  (m,  2  H),  7.26  (d,  1  H),  7.26  (d,  1  H),  6.60-6.69  (m,  1  H),  6.15-6.19  (m,  1  H),  5.65-5.71  (m,  1  H),  3.93-4.11  (m,  1  H),  3.71-3.89  (m,  3  H),  3.62-3.69  (m,  1  H),  2.27-2.44  (m,  1  H),  2.01-2.18  (m,  1  H).
実施例６９：４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化４１１】
2019526550.tif 000460
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４６０】
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（９．４ｍｇ）を、４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４５６．２、実測値４５６．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  11.18  (s,  1  H),  9.24  (s,  1  H),  8.43-8.47  (m,  1  H),  8.17  (d,  2  H),  8.08  (dd,  1  H),  7.83-7.86  (m,  2  H),  7.59-7.64  (m,  1  H),  7.45  (d,  1  H),  7.26  (d,  1  H),  7.12-7.16  (m,  1  H),  6.62-6.66  (m,  1  H),  6.14-6.20  (m,  1  H),  5.65-5.71  (m,  1  H),  3.95-4.08  (m,  1  H),  3.41-3.86  (m,  4  H),  1.96-2.38  (m,  2  H).
実施例７０：４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化４１２】
2019526550.tif 000461
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４６１】
４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド（１３ｍｇ）を、４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４７１．２、実測値４７２．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  11.14  (s,  1  H),  9.23  (s,  1  H),  8.40  (d,  1  H),  8.34  (s,  1  H),  8.17  (d,  2  H),  7.82-7.85  (m,  2  H),  7.58-7.64  (m,  1  H),  7.45  (d,  1  H),  7.32-7.34  (m,1  H),  7.25-7.27  (m,  1  H),  6.62-6.66  (m,  1  H),  6.14-6.19  (m,  1  H),  6.64-6.71  (m,  1  H),  4.08  (t,  1  H),  3.94  (t,  1  H),  3.68-3.88  (m,  3  H),  2.03-2.33  (m,  2  H).
実施例７１：４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化４１３】
2019526550.tif 000462
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４６２】
４−（５−（３−アクリルアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（７．０ｍｇ）を、４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４６０．２、実測値４６０．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.17  (s,  1  H),  8.82  (s,  1  H),  8.43  (d,  1  H),  8.33  (d,  1  H),  8.08-8.10  (m,  3  H),  7.68-7.82  (m,  4  H),  7.56  (d,  1  H),  7.31-7.48  (m,  4  H),  7.23  (s,  1  H),  7.11  (t,  1  H),  6.49  (d,  1  H),  6.27-6.34  (m,  1  H),  5.81  (d,  1  H).
実施例７２：１−（３−（７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４１４】
2019526550.tif 000463
１−（３−（７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４６３】
１−（３−（７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（９５ｍｇ）を、４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４１０．２、実測値４１０．３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.05  (s,  1  H),  7.65-7.67  (m,  2  H),  7.52-7.58  (m,  1  H),  7.42-7.46  (m,  2  H),  7.36-7.38  (m,  1  H),  7.10-7.21  (m,  5  H),  7.03  (d,  1  H),  6.59-6.68  (m,1  H),  6.13-6.19  (m,  1  H),  5.64-5.71  (m,  1  H),  4.06  (t,  1  H),  3.93  (t,  1  H),3.63-3.84  (m,  2  H),  3.41-3.55  (m,  1  H),  2.04-2.34  (m,  2  H).
実施例７３：Ｎ−（３−（７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化４１５】
2019526550.tif 000464
Ｎ−（３−（７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４６４】
Ｎ−（３−（７−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（８７ｍｇ）を、４−（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４３２．２、実測値４３２．７。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  9.06  (s,  1  H),  8.06  (s,  1  H),  7.71  (d,  1  H)  ,7.62-7.64  (m,  2H),  7.38-7.46  (m,  6  H),  7.13-7.20  (m,4  H),  7.08  (d,  1  H),  6.40-6.46  (m,  2  H),  5.58  (d,  1  H).
実施例７４：Ｎ−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化４１６−１】
2019526550.tif 000465
Ｎ−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）アクリルアミド
【化４１６−２】
2019526550.tif 000466
【０４６５】
メタノール（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物に、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）を加え、水素で３回脱気した。その混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメートを得た（３１５ｍｇ、６９％）。
【化４１７】
2019526550.tif 000467
【０４６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（トリエトキシメチル）ベンゼン（１５ｍＬ）の混合物を、１２０℃で一晩撹拌し、その後ｒｔに冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）カルバメートを茶色の固体として得た（１．５９ｇ、６３％）。
【化４１８】
2019526550.tif 000468
【０４６７】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、ｒｔで１時間撹拌し、その後、濃縮した。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、それをＥＡで抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相をブラインで洗浄し（６０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、３−（２−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アニリンを茶色の固体として得た（３０５ｍｇ、１００％）。
【化４１９】
2019526550.tif 000469
【０４６８】
ＤＭＡｃ（８．０ｍＬ）中の、３−（２−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アニリン（３０５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３８９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６５４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。その混合物を１２０℃で一晩撹拌し、その後、ＥＡ（８０．０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２、ｖ／ｖ）において精製して、９−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミンを黄色の固体として得た（４００ｍｇ、１００％）。
【化４２０】
2019526550.tif 000470
【０４６９】
ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の９−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌し、その後、濃縮し、残留物をＥＡ（１５．０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（５．０ｍＬ）の混合物で希釈した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、９−（３−アミノフェニル）−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミンを茶色の固体として得た（２８０ｍｇ、９５％）。
【化４２１】
2019526550.tif 000471
【０４７０】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の粗９−（３−アミノフェニル）−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、次いで、−７８℃において塩化アクリロイル（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加えた。得られた混合物をその温度で４時間撹拌し、その後、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１、ｖ／ｖ）において精製して、Ｎ−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）アクリルアミドを白色の固体として得た（２３ｍｇ、１３．６％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３５７．１、実測値３５７．５。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.38  (s,  1  H),  8.72  (s,  1  H),  7.79  (d,  1  H),  7.73  (s,  1  H),  7.44-7.51  (m,  3  H),  7.35-7.38  (m,  3  H),  7.06  (d,  1  H),  6.64  (s,  2  H),  6.38-6.45  (m,  1  H),  6.25  (d,  1  H),  5.78  (d,  1  H).
実施例７５：１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４２２−１】
2019526550.tif 000472
１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４２２−２】
2019526550.tif 000473
【０４７１】
−７８℃のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（８．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下した。その混合物を−７８℃で５時間撹拌し、その後、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３、ｖ／ｖ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（７．２ｇ、７９％）。
【化４２３】
2019526550.tif 000474
【０４７２】
メタノール（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８６０．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物に、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、１．１ｅｑ）およびＦｅ（８４０．０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた。その混合物を還流下で１２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（５００ｍｇ、６３．７％）。
【化４２４】
2019526550.tif 000475
【０４７３】
酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２−クロロベンズアルデヒド（２９１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１４６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１５０ｍｇ、２２．７％）。
【化４２５】
2019526550.tif 000476
【０４７４】
ＤＭＡｃ（６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２２４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。その混合物を１２０℃で一晩撹拌し、その後、ＥＡ（６０．０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（４０ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３０／１、ｖ／ｖ）において精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−クロロフェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを茶色の固体として得た（１４０ｍｇ、４７％）。
【化４２６】
2019526550.tif 000477
【０４７５】
ＴＦＡ（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−クロロフェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌し、その後、濃縮して、粗８−（２−クロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンを茶色のＴＦＡ塩として得た（１７８ｍｇ、９９％）。
【化４２７】
2019526550.tif 000478
【０４７６】
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の粗８−（２−クロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンＴＦＡ塩（１７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、次いで、−７８℃において塩化アクリロイル（５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物をその温度で３０分間撹拌し、その後、室温に加温し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３０／１、ｖ／ｖ）において精製して、ＰＥ／ＥＡ（１０／１、ｖ／ｖ）から結晶化させ、１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（３５ｍｇ、１７％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３６９．１、実測値３６９．５。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.66  (s,  1  H),  7.62-7.70  (m,  3  H),  7.52-7.56  (m,  1  H),  6.64  (d,  2  H),  6.54-6.58  (m,  1  H),  6.14  (d,  1  H),  5.64-5.70  (m,  1  H),  4.51-4.61(m,  1  H),  3.88-4.01(m,  3  H),  3.61-3.75  (m,  1  H),  2.85-3.04  (m,  1  H),  2.16-2.33  (m,  1  H).
実施例７６：１−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４２８】
2019526550.tif 000479
１−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４７７】
１−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７５．５ｍｇ）を、１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３３５．２、実測値３３５．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.62  (s,  1  H),  7.71  (s,  2  H),  7.54  (s,  2  H),  6.55  (d,  3  H),  6.15  (d,  3  H),  5.69  (t,  1  H),  4.93  (m,  1  H),  4.28  (m,  1  H),  4.10  (m,  1  H),  3.94  (m,  1  H),  3.78  (m,  1  H),  3.02  (m,  1  H),  2.24  (m,  1  H).
実施例７７：１−（３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４２９】
2019526550.tif 000480
１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４７８】
１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３５ｍｇ）を、１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３８２．１、実測値３８３．５。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.66  (s,  1  H),  7.60-7.67  (m,  3  H),  7.53-7.55  (m,  1  H),  6.61-6.81  (m,  3  H),  5.98-6.08  (m,  1  H),  5.64-5.67  (m,  1  H),  4.40-4.45  (m,  1  H),  4.22-4.25  (m,  1  H),  4.04-4.06  (m,  1  H),  3.56-3.69  (m,  2  H),  2.89-2.93  (m,  1  H),  1.96-2.00  (m,  1  H),  1.81-1.84  (m,  1  H),  1.23-1.32  (m,  1  H).
実施例７８：１−（３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４３０−１】
2019526550.tif 000481
１−（３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４３０−２】
2019526550.tif 000482
【０４７９】
メタノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加え、得られた混合物を水素で３回脱気した。５０℃で一晩撹拌した後、その反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（２．１４ｇ、１００％）。
【化４３１】
2019526550.tif 000483
【０４８０】
酢酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２−クロロベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ、１００％）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３９２ｍｇ、７２％）。
【化４３２】
2019526550.tif 000484
【０４８１】
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。その後、濃縮して、粗８−（２−フルオロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリンを茶色のＴＦＡ塩として得た（２７９ｍｇ、１００％）。
【化４３３】
2019526550.tif 000485
【０４８２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の粗８−（２−クロロフェニル）−９−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンＴＦＡ塩（２９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、次いで、−７８℃において塩化アクリロイル（１８５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物をその温度で３０分間撹拌し、その後、室温に加温し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３０／１、ｖ／ｖ）において精製して、１−（３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（２５７ｍｇ、７４％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３３８．１、実測値３３８．４。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.26  (s,  1  H),  9.00  (d,  1  H),  7.68-7.74  (m,  3  H),  7.60-7.63  (m,  1  H),  6.53-6.63  (m,  1  H),  6.15  (d,  1  H),  5.64-5.74  (m,  1  H),  4.75-4.85  (m,  1  H),  3.98-4.12  (m,  1  H),  3.62-3.82  (m,  1  H),  2.88-2.95  (m,  1  H),  2.22-2.32  (m,  1  H).
実施例７９：１−（３−（８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４３４】
2019526550.tif 000486
１−（３−（８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４８３】
１−（３−（２−アミノ−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８１．７ｍｇ）を、１−（３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３５４．１、実測値３５４．４。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.25  (d,  1  H),  8.99  (d,  1  H),  7.75-7.77  (m,  2  H),  7.47-7.54  (m,  2  H),  6.50-6.64  (m,  1  H),  6.14-6.48  (m,  1  H),  5.65-5.73  (m,  1  H),  4.94-5.04  (m,  1  H),  3.81-4.21  (m,  3  H),  3.43-6.66  (m,  1  H),  2.93-3.03  (m,  1  H),  2.33-2.35  (m,  1  H).
実施例８０：１−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４３５】
2019526550.tif 000487
１−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４８４】
１−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（９７．９ｍｇ）を、１−（３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３２０．１、実測値３２０．５。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.21  (d,  1  H),  8.95  (d,  1  H),  7.81  (s,  2  H),  7.65  (s,  3  H),  6.50-6.68  (m,  1  H),  6.17  (d,  1  H),  5.66-5.76  (m,  1  H),  5.13-5.25(m,  1  H),  4.32-4.37(m,  0.5  H),  4.12-4.22(m,  1  H),  3.97-4.04  (m,  1  H),  3.82-3.88  (m,  0.5  H),  3.62-3.68  (m,  0.5  H),  3.39-3.46  (m,  0.5  H),  2.94-3.10  (m,  1  H),  2.33-2.41  (m,  1  H).
実施例８１：１−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４３６】
2019526550.tif 000488
１−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４８５】
１−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（９８．６ｍｇ）を、１−（３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３３４．２、実測値３３４．５。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.22  (s,  1  H),  8.96  (s,  1  H),  7.63-7.79  (m,  5  H),  6.79-6.83  (m,  1  H),  6.12  (t,  1  H),  5.69  (d,  1  H),  4.69-4.71(m,  0.5  H),  4.47-4.53(m,  1  H),  4.14-4.29(m,  2  H),  3.73-3.75  (m,  0.5  H),  3.13-3.14  (m,  1  H),  2.86-2.93  (m,  1  H),  2.66-2.69  (m,  0.5  H),  2.05-2.15  (m,  1  H),  1.81-1.90  (m,  1  H).
実施例８２：Ｎ−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化４３７】
2019526550.tif 000489
Ｎ−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４８６】
Ｎ−（３−（８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）フェニル）アクリルアミド（４３．６ｍｇ）を、１−（３−（８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３４２．１、実測値３４２．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.44  (s,  1  H),  9.30  (s,  1  H),  8.92  (s,  1  H),  7.88  (s,  1  H),  7.81  (d,  1  H),  7.62  (d,  2  H),  7.42-7.52(m,  4  H),  7.12(d,  1  H),  6.42-6.46  (m,  1  H),  6.23-6.27  (m,  1  H),  5.78  (d,  1  H).
実施例８３：１−（３−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４３８】
2019526550.tif 000490
１−（３−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４８７】
１−（３−（２−アミノ−６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（９．７ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３４５．２、実測値３４５．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  9.18  (s,  1  H),  8.01  (s,  1  H),  7.94  (d,  1  H),  7.77  (t,  2  H),  7.49  (t,  2  H),  7.38  (t,  1  H),  6.95  (d,  2  H),  6.61-6.71  (m,  1  H),  6.17  (d,  1  H),  5.65-5.72  (m,  1  H),  4.06-4.36  (m,  2  H),  3.40-3.87  (m,  3  H),  2.25-2.44  (m,  2  H).
実施例８４：１−（３−（６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４３９】
2019526550.tif 000491
１−（３−（６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４８８】
１−（３−（６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３８．５ｍｇ）を、Ｎ−（３−（６−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３４８．１、実測値３４８．２。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  9.46  (s,  1  H),  9.37  (s,  1  H),  8.01  (s,  2  H),  7.51-7.46  (m,  1  H),  7.40-7.46  (m,  1  H),  7.29-7.32  (m,  1  H),  7.20-7.24  (m,  1  H),  6.38-6.57  (m,  2  H),  5.66-5.74  (m,  1  H),  4.60-4.70  (m,  1  H),  4.25-4.37  (m,  1  H),  3.62-4.00  (m,  3  H),  2.25-2.64  (m,  2  H).
実施例８５：１−（３−（２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４４０】
2019526550.tif 000492
１−（３−（２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４８９】
１−（３−（２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１１．２ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３６３．２、実測値３６３．２。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  9.08  (s,  1  H),  7.79  (s,  2  H),  7.46-7.50  (m,  1  H),  7.32-7.40  (m,  1  H),  7.16-7.26  (m,  2  H),  6.41-6.57  (m,  2  H),  5.65-5.72  (m,  1  H),  5.21  (s,  2  H),  4.24-4.44  (m,  2  H),3.58-3.99  (m,  3  H),  2.26-2.56  (m,  2  H).
実施例８６：１−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４４１】
2019526550.tif 000493
１−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０４９０】
１−（３−（６−（２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１．８ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５０９．２、実測値５０９．３。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  9.51  (s,  1  H),  9.37  (s,  1  H),  8.38  (d,  1  H),  8.06  (s,  2  H),  7.58  (s,  1  H),  7.28-7.34  (m,  2  H),  7.10-7.23  (m,  2  H),  6.41-6.53  (m,  2  H),  5.66-5.74  (m,  1  H),  4.63-4.70  (m,  1  H),  4.27-4.38  (m,  1  H),  3.66-4.00  (m,  3  H),  2.15-2.63  (m,  2  H).
実施例８７：Ｎ−（３−（６−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化４４２】
2019526550.tif 000494
Ｎ−（３−（６−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４９１】
Ｎ−（３−（６−（２−クロロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（２１．２ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値５４６．１、実測値５４６．１。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.26  (s,  1  H)  ,  9.47  (s,  1  H)  ,  9.37  (s,  1  H)  ,  8.47  (d,  1  H)  ,  8.32  (s,  1  H),  8.14  (s,  1  H),  8.06  (s,  1  H),  7.80  (d,  1  H),  7.70  (d,  1  H),  7.62  (d,  2  H),  7.57  (d,  1  H),  7.47  (m,  2  H),  7.39  (dd,  1  H),  6.48  (m,  1  H),  6.25  (d,  1  H),  5.75  (d,  1  H).
実施例８８：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化４４３】
2019526550.tif 000495
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０４９２】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５．５ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４９０．２、実測値４９０．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  11.02  (s,  1  H),  10.38  (s,  1  H),  9.79  (s,  1  H),  9.38  (s,  1  H),  8.50  (s,  1  H),  8.44  (s,  1  H),  7.84-8.26  (m,  8  H),  7.50  (s,  2  H),7.21-7.23  (m,  1  H),  5.78-6.51  (m,  3  H).
実施例８９：４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化４４４】
2019526550.tif 000496
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０４９３】
４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２２．８ｍｇ）を、４−（８−（３−アクリルアミドフェニル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値４８９．２、実測値４８９．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  10.43  (s,  1  H),  10.34  (s,  1  H),  9.79  (s,  1  H),  9.38  (s,  1  H),  8.50  (s,  1  H),  8.26  (s,  1  H),  7.14-8.02  (m,  12  H),  5.75-6.51  (m,  3  H).
実施例９０：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【化４４５】
2019526550.tif 000497
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４９４】
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−（２−シアノフェニル）キナゾリン−８−イル）フェニル）アクリルアミド（５．６ｍｇ）を、１−（３−（６−フェニルキナゾリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに関して記載したように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  計算値３９２．１、実測値３９２．２。1H  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†搨‬㈠†⥈‬㜠㌮ⴷ⸷㐴†洨‬㐠†⥈‬㜠ㄮⴲ⸷〲†洨‬㔠†⥈‬㘠㈮ⴳ⸶㜴†洨‬㐠†⥈‬㔠㜮‴⠠Ɽ†‱䠠⸩戼㹲 龮雦设볯颼볯骼볯銈볯醼裢袼볯銈苣꾂菣궃苣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣龃菣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㘲㔵⸰楴≦㈾㄰㔹㘲㔵⸰楴쉦゠〰㤵㰰愯㰾䐯噉ਾ钼裢袼볯銈볯醼裢ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꊂ菣躃苣龃菣뺂볯醼볯閼裢莽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㘲㔵⸰楴≦㈾㄰㔹㘲㔵⸰楴쉦゠〰㤵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯겼볯궸臣膀볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯醼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣袂臣鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣뎃볯醼볯钼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣랷郥ꦉ苣蒂뗦许臣銼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥랆跥鞁胣趂臩鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯躼볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯躼볯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯ꆼ臣붊蟥鞁臣袼볯躼볯겼韃볯覼胣袐苣鮁臣ꖼ볯꒱苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯込볯膀뷯込뷯膀볯겼볯ꞁ닧閠臣ꚁ胣銼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣銂ꧦ늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯邼볯邼뷯膀볯閼볯馼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔶〵琮晩㸢〲㤱㈵㔶〵琮晩ꃂ〰㔰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯銼볯邼뷯겼볯颼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯閼볯邼뷯膀볯躼볯閼뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣袼볯辽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯钼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼胣낼뷯込볯袼볯躼볯螽胣醼볯薼뷯込뷯覼臣袂臣ꢼ볯ꆼ뷯袼볯閼볯邼뷯겼볯銂뛧醁臣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣銽뷯ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀苣躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯閼볯醼胣銼볯醼胣隽볯隽볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣銂뻥龁볯鎼볯躼볯螽胣閼볯薼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㘲㔵⸰楴≦㈾㄰㔹㘲㔵⸰楴쉦゠〰㤵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 钼볯₮ꢼ볯貽臣궼뷯꾼볯뚺뛦袼볯躼볯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯閼볯躼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣뚺뛦銂胣銽뷯ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢꺼볯꺼裢鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣袼닧覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔶〵琮晩㸢〲㤱㈵㔶〵琮晩ꃂ〰㔰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯莄臣꒼볯궼볯醼볯邼볯覼룤꺁닧钼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯閼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯醼볯閼볯邼뷯겼胣醼볯銼볯趽뷯貽胣钼볯邼뷯醽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣꒼볯궼볯醼볯邼볯覼룤꺁菣膃菣钼裢袼苣궃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣袼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀ꏩ貒볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯込볯膀뷯込뷯膀볯邼볯躼볯趽볯覼臣覲ꃧ鞁臣膀菣膃菣钼裢袼볯袼볯銈볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣銂뻥龁볯醼볯邼볯邼뷯膀볯邼볯邼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔶〵琮晩㸢〲㤱㈵㔶〵琮晩ꃂ〰㔰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼볯邼뷯겼볯궸臣ꆃ菣ꮃ볯銈볯袼볯銼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯醼볯莄臣閼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥랆跥鞁胣莿룧鞁臣芀臣꺁껦馕觧銂볯ꎼ볯袼볯邼볯躼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯醼胣閼볯込볯膀뷯込뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀菣膃菣钼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣銂뻥龁볯鞼볯邼뷯膀볯钼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔶〵琮晩㸢〲㤱㈵㔶〵琮晩ꃂ〰㔰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꚼ볯袼볯邼볯邼뷯겼볯궸臣ꆃ菣ꮃ볯銈볯閼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼苣龃菣뺂볯醼볯閼裢莽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꢂ菣袃볯鞼볯邼뷯膀볯颼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷯醽볯꺁뫦늶苣蒂뗦许臣鞼駦鎖諥놆臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ苣銽뷯ꮁ蛥뒍臣膀뿦꺸臣龁胣鶁臣议闧ꦉ볯銽뷯鎽뷯蒽뷯覼苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯邼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁볯醼볯邼볯邼뷯겼韃볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯閼볯込볯膀뷯込뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀菣膃菣钼裢袼볯銈苣龃菣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鎼볯颼뷯膀볯馼볯邼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔶〵琮晩㸢〲㤱㈵㔶〵琮晩ꃂ〰㔰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯袼볯邼볯躼볯趽볯覼룤꺁菣膃菣钼裢袼볯銈苣龃菣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼볯뎼볯銼볯鎼뷯膀볯銼볯颼뷯趽뷯貽胣邼볯馼뷯醽볯銂볯莄臣誁臣ꚁ냥蚈臣ꮁ臣ꚁ諥袁胣鶁臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ苣뒰臣ꢳ臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁볯醼볯邼볯邼뷯겼韃볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯閼볯骼볯膀뷯込뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀菣膃菣钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鎼볯閼뷯膀볯醼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔶〵琮晩㸢〲㤱㈵㔶〵琮晩ꃂ〰㔰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪂ苣떂菣袼볯閼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯閼뷯겼볯궸臣膀菣膃菣钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣袼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯邼†뷯躼볯誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯颼볯馼볯邼뷯螽胣銼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯薽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷯醽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뿤랭룤ꞁ볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷯醽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯醼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁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