(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物およびその塩ならびにその組成物および使用に関する。化合物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のインヒビターとして有用である。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物、ならびに種々のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害（例えば、がん、炎症性障害、および自己免疫疾患）の処置においてかかる化合物および塩を使用する方法も含まれる。2019516757.tif 000361
2019516757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
【化２８０】
2019516757.tif 000331
の化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ１は、水素、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよび３〜８員カルボシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよび３〜８員カルボシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｔ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｔ）２、−Ｏ−Ｒｔ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｔ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｔおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｔからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルはいずれも、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され；
Ｒ３は、３〜１２員炭素環または３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３の３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換され；
Ｙは、ＯまたはＮ（Ｒｃ）であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
環Ａは、ベンゾおよび６員複素環からなる群から選択される縮合環であり；
各Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルはいずれも、１つまたは複数のオキソまたはハロで任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルはいずれも、１つまたは複数のオキソまたはハロで任意選択的に置換され；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、３〜１２員炭素環または３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ６の３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｘで任意選択的に置換され；
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ７はＨであるか、またはオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂの各々は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルの各々は、オキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｔは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｔは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｕは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２および−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリルはいずれも、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、３〜１２員炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｖは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｗは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｗは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｔは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｘは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｏ−Ｒｙ、−Ｓ−Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２および−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｙ）２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルはいずれも、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｏ−Ｒｙ、−Ｓ−Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ、３〜１２員炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｙは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｙは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；そして、
各Ｒｚは、水素、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、
化合物またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が式（Ｉ）：
【化２８１】
2019516757.tif 000332
の化合物であり、
但し、Ｒ３が
【化２８２】
2019516757.tif 000333
ではない、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２８３】
2019516757.tif 000334
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化２８４】
2019516757.tif 000335
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が−ＮＨＲｂである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ＲｂがＣ１〜６アルキルである、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１がメチルまたは−ＮＨ（ＣＨ３）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ｍが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｏ−Ｒｔである、請求項１〜７および９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２が−ＯＭｅである、請求項１〜７および９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換された３〜１２員炭素環である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換されたフェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換された３〜１２員複素環である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換された９〜１０員複素環である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、
【化２８５】
2019516757.tif 000336
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
【化２８６】
2019516757.tif 000337
【化２８７】
2019516757.tif 000338
ならびにそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
前記化合物が式（ＩＩ）：
【化２８８】
2019516757.tif 000339
の化合物であり、
但し、Ｒ６が
【化２８９】
2019516757.tif 000340
ではない、請求項１に記載のまたは塩化合物。
【請求項１９】
前記化合物が式（ＩＩａ）：
【化２９０】
2019516757.tif 000341
の化合物である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
前記化合物が式（ＩＩｂ）：
【化２９１】
2019516757.tif 000342
の化合物である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
前記化合物が式（ＩＩｃ）：
【化２９２】
2019516757.tif 000343
の化合物である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
前記化合物が式（ＩＩｄ）：
【化２９３】
2019516757.tif 000344
の化合物である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
前記化合物が式（ＩＩｅ）：
【化２９４】
2019516757.tif 000345
の化合物である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
前記化合物が式（ＩＩｆ）：
【化２９５】
2019516757.tif 000346
の化合物である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
前記化合物が式（ＩＩｇ）：
【化２９６】
2019516757.tif 000347
の化合物である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
ＸがＮである、請求項１および１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
ＸがＣ（Ｒ７）である、請求項１および１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ７がＨである、請求項２７に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ７がジフルオロメチルである、請求項２７に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
前記化合物が式（ＩＩｈ）：
【化２９７】
2019516757.tif 000348
の化合物である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
ｐが０である、請求項１および１８〜２９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
ｐが１、２、３または４である、請求項１および１８〜２９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ６が、１つまたは複数の基Ｒｘで任意選択的に置換された３〜１２員複素環である、請求項１および１８〜３２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ６が、１つまたは複数の基Ｒｘで任意選択的に置換された
【化２９８】
2019516757.tif 000349
【化２９９】
2019516757.tif 000350
からなる群から選択される、請求項１および１８〜３２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒ６が、
【化３００】
2019516757.tif 000351
【化３０１】
2019516757.tif 000352
【化３０２】
2019516757.tif 000353
【化３０３】
2019516757.tif 000354
からなる群から選択される、請求項１および１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
【化３０４】
2019516757.tif 000355
【化３０５】
2019516757.tif 000356
【化３０６】
2019516757.tif 000357
【化３０７】
2019516757.tif 000358
【化３０８】
2019516757.tif 000359
【化３０９】
2019516757.tif 000360
ならびにそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項３８】
さらなる治療剤と組み合わせての、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
前記障害ががん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がんおよび黒色腫から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
医薬療法における使用のための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４６】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４７】
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４８】
動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の請求項１〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、該方法は、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該がん治療を受けている動物に投与することを含み、該式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間が、該式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与しない該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法。
【請求項５１】
個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）請求項１〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
【請求項５２】
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記細胞毒性剤がタキサンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記細胞毒性剤が白金製剤である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＲＡＦインヒビターが、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本願は、２０１６年５月２４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８３１２４号からの優先権を主張する。国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８３１２４の全内容がこれにより本明細書において参考として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ＣＢＰ／ＥＰ３００のインヒビターとして有用な化合物、およびこのようなインヒビターを使用してがんを処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
【０００４】
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ  Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
【０００５】
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ  Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；およびＴａｍｋｕｎ  Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（がん、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１１）を参照のこと。
【０００６】
細胞型に応じて特異性を付与し、組織が適切に機能するためには、その環境に密接に影響を受ける異なる転写プログラムを厳格に調節する必要がある。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態（最も注目すべきはがん、免疫性炎症、神経学的障害、および代謝性疾患）に直接関連する。ブロモドメインは、特徴的な疾患関連転写経路を調節する働きをする重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。これは、ブロモドメイン含有タンパク質の変異が、がんならびに免疫および神経機能障害に関連するという観察結果によって強調される。したがって、特定のファミリーにわたるブロモドメインの選択的阻害、例えばＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインの選択的阻害は、ヒト機能障害における新規治療剤としての様々な機会を創出する。
【０００７】
がん、免疫学的障害および他のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン関連疾患のための処置が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｔｒｕｈｌ  Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６
【非特許文献２】Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ  Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３
【非特許文献３】Ｔａｍｋｕｎ  Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２
【非特許文献４】Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）
【非特許文献５】Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
１つの態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
【化１】
2019516757.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよび３〜８員カルボシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよび３〜８員カルボシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｔ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｔ）２、−Ｏ−Ｒｔ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｔ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｔおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｔからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルはいずれも、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され；
Ｒ３は、３〜１２員炭素環または３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３の３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換され；
Ｙは、ＯまたはＮ（Ｒｃ）であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
環Ａは、ベンゾおよび６員複素環からなる群から選択される縮合環であり；
各Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルはいずれも、１つまたは複数のオキソまたはハロで任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルはいずれも、１つまたは複数のオキソまたはハロで任意選択的に置換され；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、３〜１２員炭素環または３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ６の３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｘで任意選択的に置換され；
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ７はＨであるか、またはオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂの各々は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルの各々は、オキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｔは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｔは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｕは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２および−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリルはいずれも、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、３〜１２員炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｖは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｗは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｗは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｔは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｘは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｏ−Ｒｙ、−Ｓ−Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２および−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｙ）２から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルはいずれも、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｏ−Ｒｙ、−Ｓ−Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ）２、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｙ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ、３〜１２員炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｙは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリルおよび３〜１２員ヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１２員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｙは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；そして、
各Ｒｚは、水素、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）の化合物またはその塩である。
【００１０】
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
【００１１】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与する工程を含む方法を含む。
【００１２】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含み、前記障害ががんである方法を含む。
【００１３】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含み、前記障害が線維性疾患である方法を含む。
【００１４】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含み、前記障害が線維性肺疾患である方法を含む。
【００１５】
別の態様は、医薬療法における使用のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１６】
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１７】
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００１８】
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の研究のための化合物を含む。
【００１９】
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ＴＧＦβによる線維化促進遺伝子誘導の阻害についてＣＢＰ／ｐ３００  ＳＭＩをアッセイするためのプロトコールの概要である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定する。
【００２２】
別段の定めがある場合を除き、式Ｉまたは式ＩＩの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で、またはフッ素を１８Ｆで独立して置き換えまたは富化した式Ｉまたは式ＩＩの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
【００２３】
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００２４】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
【００２５】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００２６】
用語「オキソ」は、＝Ｏをいう。
【００２７】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２８】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
【００２９】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
【００３０】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって表される直鎖または分枝鎖のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
【００３３】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
【００３４】
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜２０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換されても、独立して置換されてもよいフェニル、ナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環と縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニル、ジヒドロフェナントリル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
【００３５】
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系、または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環が１〜２０個の炭素原子を含み、残りの環原子が１つまたは複数の窒素、硫黄または酸素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール基である。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、およびピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが１つまたは複数のアリール環、カルボシクリル環、またはヘテロシクリル環と縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であり得る。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書中に定義の「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環は、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環は、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルまたは複素環は、本明細書中に定義の置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてよい。
【００３７】
一例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系、およびスピロ環系を含み、ここで、環原子が炭素であり、かつ、１〜５個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子であり、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換される。一例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、０〜３の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルまたは複素環の例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンイル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルまたは複素環の例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）、およびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、およびベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子および任意選択的な硫黄原子または酸素原子を含む６員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、およびピラジニル）である。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシドならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、および１，３，４−トリアジン−２−イルの各基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
【００３８】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」はまた、ヘテロシクリルが１つまたは複数のアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環に縮合された基を含み、ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。非限定的な例には、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性を有するＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約２０μＭ未満（ｌｅｓｓ  ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
【００４１】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその組成物およびかかるブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物およびその組成物の非存在下でかかるブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの活性の測定可能な低下（例えば、クロマチンのリジンアセチル認識の認識低下）をいう。
【００４２】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
【００４３】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
【００４４】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００４５】
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００４６】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００４７】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量をいう。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数のがんに関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。がん治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。
【００４８】
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理的帰結の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善または寛解、処置を受けていない場合および緩解または改善された予後の場合に期待される生存期間を比較したときの生存期間の延長のうちの１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体が含まれる。
【００４９】
「ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」または「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインに結合し、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を阻害しおよび／または減少させる化合物をいう。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に主に（例えば、それらのみに）結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態では、生物学的活性は、クロマチン（例えば、ＤＮＡと会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質へのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの結合である。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰ／ＥＰ３００活性を遮断して、抗原刺激に対する機能障害状態からＴ細胞による機能応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を修復する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインに結合してそれを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＥＰ３００ブロモドメインに結合してそれを阻害する。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。
【００５１】
化合物
式（Ｉ）の化合物
【００５２】
別の態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2019516757.tif 000004
の化合物またはその塩を含む。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の１つの態様では、Ｒ３は、
【化３】
2019516757.tif 000005
ではない。
【００５４】
１つの態様では、化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2019516757.tif 000006
の化合物またはその塩である。
【００５５】
１つの態様では、化合物は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2019516757.tif 000007
の化合物またはその塩である。
【００５６】
１つの態様では、Ｒ１は、−ＮＨＲｂである。
【００５７】
１つの態様では、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルである。
【００５８】
１つの態様では、Ｒ１は、メチルまたは−ＮＨ（ＣＨ３）である。
【００５９】
１つの態様では、ｍは、０である。
【００６０】
１つの態様では、ｍは、１である。
【００６１】
１つの態様では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒｔである。
【００６２】
１つの態様では、Ｒ２は、−ＯＭｅである。
【００６３】
１つの態様では、Ｒ３は、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換された３〜１２員炭素環である。
【００６４】
１つの態様では、Ｒ３は、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換されたフェニルである。
【００６５】
１つの態様では、Ｒ３は、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換された３〜１２員複素環である。
【００６６】
１つの態様では、Ｒ３は、１つまたは複数の基Ｒｕで任意選択的に置換された９〜１０員複素環である。
【００６７】
１つの態様では、Ｒ３は、
【化６】
2019516757.tif 000008
からなる群から選択される。
【００６８】
１つの態様では、化合物は、
【化７】
2019516757.tif 000009
【化８】
2019516757.tif 000010
ならびにそれらの塩からなる群から選択される。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物
【００７０】
別の態様は、式（ＩＩ）：
【化９】
2019516757.tif 000011
の化合物またはその塩を含む。
【００７１】
式（ＩＩ）の化合物の１つの態様では、Ｒ６は、
【化１０】
2019516757.tif 000012
ではない。
【００７２】
１つの態様では、化合物は、式（ＩＩａ）：
【化１１】
2019516757.tif 000013
の化合物またはその塩である。
【００７３】
１つの態様では、化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化１２】
2019516757.tif 000014
の化合物またはその塩である。
【００７４】
１つの態様では、化合物は、式（ＩＩｃ）：
【化１３】
2019516757.tif 000015
の化合物またはその塩である。
【００７５】
１つの態様では、化合物は、式（ＩＩｄ）：
【化１４】
2019516757.tif 000016
の化合物またはその塩である。
【００７６】
１つの態様では、化合物は、式（ＩＩｅ）：
【化１５】
2019516757.tif 000017
の化合物またはその塩である。
【００７７】
１つの態様では、化合物は、式（ＩＩｆ）：
【化１６】
2019516757.tif 000018
の化合物またはその塩である。
【００７８】
１つの態様では、化合物は、式（ＩＩｇ）：
【化１７】
2019516757.tif 000019
の化合物またはその塩である。
【００７９】
１つの態様では、Ｘは、Ｎである。
【００８０】
１つの態様では、Ｘは、Ｃ（Ｒ７）である。
【００８１】
１つの態様では、Ｒ７は、Ｈである。
【００８２】
１つの態様では、Ｒ７は、ジフルオロメチルである。
【００８３】
１つの態様では、化合物は、式（ＩＩｈ）：
【化１８】
2019516757.tif 000020
の化合物またはその塩である。
【００８４】
１つの態様では、ｐは、０である。
【００８５】
１つの態様では、ｐは、１、２、３または４である。
【００８６】
１つの態様では、Ｒ６は、１つまたは複数の基Ｒｘで任意選択的に置換された３〜１２員複素環である。
【００８７】
１つの態様では、Ｒ６は、１つまたは複数の基Ｒｘで任意選択的に置換された
【化１９】
2019516757.tif 000021
【化２０】
2019516757.tif 000022
からなる群から選択される。
【００８８】
１つの態様では、Ｒ６は、
【化２１】
2019516757.tif 000023
【化２２】
2019516757.tif 000024
【化２３】
2019516757.tif 000025
【化２４】
2019516757.tif 000026
からなる群から選択される。
【００８９】
１つの態様では、化合物は、
【化２５】
2019516757.tif 000027
【化２６】
2019516757.tif 000028
【化２７】
2019516757.tif 000029
【化２８】
2019516757.tif 000030
【化２９】
2019516757.tif 000031
【化３０】
2019516757.tif 000032
ならびにそれらの塩からなる群から選択される。
【００９０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
【００９１】
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
【００９２】
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
【００９３】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスフェートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
【００９５】
１つの実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩をさらに含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
【００９６】
ある特定の実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分を、腸管のある特定の部分のみにおいて、または腸管のある特定の部分において優先的に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【００９７】
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【００９８】
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
【００９９】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【０１００】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
【０１０３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
【０１０６】
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組合せ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１０７】
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０１０８】
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
【０１０９】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
【０１１０】
別の態様は、（インビトロまたはインビボにおける）ブロモドメインの阻害（例えば、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインのインビトロまたはインビボ阻害）のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の使用を含む。
【０１１１】
別の実施形態は、動物におけるブロモドメイン媒介障害（例えば、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害）を処置するための方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含む方法を含む。ＣＢＰ／ＥＰ３００媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与する工程を含む、方法を含む。
【０１１３】
別の実施形態は、動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、がん治療を受けている動物に投与する工程を含み、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときのがん治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与しないがん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
【０１１４】
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびにがん代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００と、ヒストン、特にヒストン中のアセチル化リジンとの会合（associating）を妨害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、クロマチン（例えば、ＤＮＡと会合したヒストン）へのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、クロマチン（例えば、ＤＮＡと会合したヒストン）へのＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインの結合を阻害しおよび／または減少させる。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、クロマチンへのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の他のドメインの会合に影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に主に（例えば、それらのみに）結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。クロマチンとの会合をアッセイする方法は当技術分野で公知であり、クロマチン分画、ＢＲＥＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＦＲＡＰアッセイ、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、生物物理学的結合アッセイおよび／またはヒストン会合アッセイ（Histone  Association  Assay）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｄａｓら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ３７：９６１−９６９（２００４）を参照のこと。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＤ８細胞におけるエフェクター機能に影響を及ぼさない（すなわち、エフェクター機能は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下で実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、パーフォリン、グランザイムおよび／またはＥＯＭＥＳの発現レベルに影響を及ぼさない（すなわち、１つまたは複数のパーフォリン、グランザイムおよび／またはＥＯＭＥＳの発現レベルは、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下で実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、エフェクターサイトカインＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦαの発現レベルに影響を及ぼさない（すなわち、エフェクターサイトカインＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦαの発現レベルは、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下で実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｔｒｅｇ細胞の存在下で、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対するナイーブＴ細胞応答性を増強する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに実質的に結合しない（例えば、結合しない）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｄｅｌｖｅｃｃｈｉｏら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．＆Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０：１０４０−１０４６（２０１３）（これは、その全体が参照により組み込まれる）において同定されているように、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに実質的に結合しない（例えば、結合しない）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列ＥＮＫＦＳＡＫＲＬＱＴＴＲ  ＬＧＮＨＬＥＤＲＶＮＫＦＬＲＲＱＮＨＰＥＡＧＥＶＦＶＲＶＶＡＳＳＤＫＴＶＥＶＫＰＧＭＫＳＲＦＶＤＳＧＥＭＳＥＳＦＰＹＲＴＫＡＬＦＡＦＥＥＩＤＧＶＤＶＣＦＦＧＭＨＶＱＥＹＧＳＤＣＰＰＰＮＴＲＲＶＹＩＳＹＬＤＳＩＨＦＦＲＰＲＣＬＲＴＡＶＹＨＥＩＬＩＧＹＬＥＹＶＫＫＬＧＹＶＴＧＨＩＷＡＣＰＰＳＥＧＤＤＹＩＦＨＣＨＰＰＤＱＫＩＰＫＰＫＲＬＱＥＷＹＫＫＭＬＤＫＡＦＡＥＲＩＩＨＤＹＫＤＩＦＫＱＡＴＥＤＲＬＴＳＡＫＥＬＰＹＦＥＧＤＦＷＰＮＶＬＥＥＳＩＫＥＬＥＱＥＥＥＥＲＫＫＥＥＳＴＡＡＳＥＴＴＥＧＳＱＧＤＳＫＮＡＫＫＫＮＮＫＫＴＮＫＮＫＳＳＩＳＲＡＮＫＫＫＰＳＭＰＮＶＳＮＤＬＳＱＫＬＹＡＴＭＥＫＨＫＥＶＦＦＶＩＨＬＨＡＧＰＶＩＮＴＬＰＰＩＶＤＰＤＰＬＬＳＣＤＬＭＤＧＲＤＡＦＬＴＬＡＲＤＫＨＷＥＦＳＳＬＲＲＳＫＷＳＴＬＣＭＬＶＥＬＨＴＱＧＱＤ（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ９２７９３（配列番号１）のアミノ酸残基１３２１〜１７０１）の１つまたは複数の残基に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列ＥＮＫＦＳＡＫＲＬＰＳＴＲＬＧＴＦＬＥＮＲＶＮＤＦＬＲＲＱＮＨＰＥＳＧＥＶＴＶＲＶＶＨＡＳＤＫＴＶＥＶＫＰＧＭＫＡＲＦＶＤＳＧＥＭＡＥＳＦＰＹＲＴＫＡＬＦＡＦＥＥＩＤＧＶＤＬＣＦＦＧＭＨＶＱＥＹＧＳＤＣＰＰＰＮＱＲＲＶＹＩＳＹＬＤＳＶＨＦＦＲＰＫＣＬＲＴＡＶＹＨＥＩＬＩＧＹＬＥＹＶＫＫＬＧＹＴＴＧＨＩＷＡＣＰＰＳＥＧＤＤＹＩＦＨＣＨＰＰＤＱＫＩＰＫＰＫＲＬＱＥＷＹＫＫＭＬＤＫＡＶＳＥＲＩＶＨＤＹＫＤＩＦＫＱＡＴＥＤＲＬＴＳＡＫＥＬＰＹＦＥＧＤＦＷＰＮＶＬＥＥＳＩＫＥＬＥＱＥＥＥＥＲＫＲＥＥＮＴＳＮＥＳＴＤＶＴＫＧＤＳＫＮＡＫＫＫＮＮＫＫＴＳＫＮＫＳＳＬＳＲＧＮＫＫＫＰＧＭＰＮＶＳＮＤＬＳＱＫＬＹＡＴＭＥＫＨＫＥＶＦＦＶＩＲＬＩＡＧＰＡＡＮＳＬＰＰＩＶＤＰＤＰＬＩＰＣＤＬＭＤＧＲＤＡＦＬＴＬＡＲＤＫＨＬＥＦＳＳＬＲＲＡＱＷＳＴＭＣＭＬＶＥＬＨＴＱＳＱＤ（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ０９４７２（配列番号２）のアミノ酸残基１２８５〜１６６４）の１つまたは複数の残基に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）触媒活性を阻害しない。
【０１１９】
ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターである化合物は、「ＨＡＴ」インヒビター化合物などの他の化合物に対して改善されたおよび／または異なる特性を有すると予想される。ＨＡＴ阻害は、タンパク質アセチル化（ヒストンおよび非ヒストン）の全体的な減少をもたらすと予想され、細胞生存率に有意に影響を及ぼす可能性がある。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害は、比較的ごく一部の標的遺伝子の転写活性の減少をもたらしながら、これらのタンパク質のＨＡＴ活性を保存する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、がんを有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを投与することを含む方法が提供される。いずれの前記方法のいくつかの実施形態でも、個体におけるＣＤ８  Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて、増強したプライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞の数は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて上昇する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて、以下のバイオマーカー：ＩＦＮＡ１７、ＩＧＦｌ、ＦＳＣＮｌ、ＳＵＭＯ２、ＣＩｏｒｆ１２９、ＥＩＦ２Ｓ２、ＴＤＧＦ１、ＡＩＤＡ、ＣＣＲ４、ＣＤ１６０、ＭＣ４Ｒ、ＫＲＴＡＰ２−２、ＭＴＩＪＰ、ＯＲ４Ｎ２、ＫＲＴＡＰ４−５、ＭＴＩＬ／／ＭＴＩＬ、ＩＬＩ３、ＬＣＥＩＤ、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＬＯＣ１５８６９６、ＬＩＦ、ｌＬ２８Ａ、ＴＡＳ２Ｒ１３、ＣＴＬＡ４および／またはＦＯＸＰ３の１つまたは複数の減少した発現レベルを有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて、ＣＤｌ６０および／またはＫＩＲ２ＤＬ２の減少した発現レベルを有する。
【０１２１】
免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、増強された免疫機能は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比べて、以下のマーカー：ｌＬ２８Ａ、ＧＰＲ８７、ＡＮＫＲＤ３７、ＣＡＢＬＥＳ１、ＲＡＰＧＥＦ２、ＴＲＩＭ６９、ＭＴ１Ｌ／／ＭＴ１Ｌ、ＦＡＭ１１３８、ＦＯＸＰ３、ＣＳＦ２、ＯＣＭ２、ＧＬＩＰＲ１、ＦＧＦＢＰ２、ＣＴＬＡ４、ＣＳＴ７、ＧＯＬＧＡ６Ｌ１、ＩＦＩＴ３、ＦＡＭｌ３Ａ、ＡＰＯＤ、ＡＫ２、ＣＬＤＮ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＤＮＡＪＣ１２、ＰＨＥＸ、ＩＬ２、ＦＯＸＤ４Ｌ３、ＧＮＡ１５、ＺＢＴＢ３２、ＲＤＨ１０、ＯＲ５２Ｅ５、ＣＹＰ２Ａ６、ＧＺＭＨ、ＣＣＬ２０、ＡＤＭ、ＬＯＣ１００１３１５４１、ＲＮＦ１２２、ＦＡＭ３６Ａ、ＡＭＹ２Ｂ、ＧＰＲ１８３、ＭＹＯＦ、ＩＬ２９、ＡＩＤＡ、ＳＰＲＹＩ、ＥＮＯＰＨ１、ＩＬ１ＲＮ、ＳＬＡＭＦ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＳＳＢＰ３、ＭＭＰ２３Ｂ、ＨＩＳＴｌＨ３Ｊ、ＭＹＯ１Ｂ、ＢＥＮＤ５、Ｓ１ＰＲ１、ＣＤＫ６、ＧＰＲ５６、ＺＣ３ＨＩＺＡ、ＤＯＫ５、ＤＵＳＰＩ、ＣＹＢ５Ｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＬＡＧ３、ＫＬＦ１０、ＧＫ、ＳＨＣ４、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ１０９、ＨＡＶＣＲ２（ＴＩＭ−３）、ＬＴＡ、ＦＡＭ４０Ｂ、ＨＭＧＣＳＩ、ＨＳＰＡｌＡ、ＺＮＦ７０５Ａ、ＣＭＡＨ、ＫＩＦ３Ａ、ＣＨＮ１、ＫＢＴＢＤ８、ＴＮＦ、ＭＯＰ−１、ＲＡＳＧＲＰ４、ＩＮＳＩＧ１、ＳＬＡＭＦ７、ＯＲｌ０Ｈ４、ＬＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＬＩＦ、ＩＧＦ１、ＩＬｌ８ＲＡＰ、ＯＲ５２Ｎ４、ＯＲ１Ｄ２、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＩＬ１Ｒ１、ＭＩＣＡＬ２、ＮＲＮｌ、ＰＩＣＡＬＭ、Ｂ３ＧＮＴ５、ＩＦＩ４４Ｌ、ＣＸＣＲ３、ＩＣＯＳ、ＩＦＩＴ２、ＮＣＲ３、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＣＤ８０、ＧＮＧ２、Ｃ７ｏｒｆ６８、ＧＰＲｌ７１、ＲＰＳｌ０Ｐ７、ＩＬ２３Ａ、ＬＯＣ２８３１７４、ＰＬＫ２、ＥＭＰ１、ＦＮＢＰ１Ｌ、ＣＤ２２６、ＲＢＭＳ３、ＩＬ２３Ｒ、ＰＴＧＥＲ４、ＧＺＭＢ、Ｆ５および／またはＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫの１つまたは複数の減少した発現レベルを有する個体における（例えば、腫瘍部位における）Ｔｒｅｇ細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞バイオマーカーは、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４および／またはＦＯＸＰ３の１つまたは複数である。免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、増強された免疫機能は、Ｔｒｅｇ細胞の存在下で、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対する増強されたナイーブＴ細胞応答性を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８  Ｔ細胞におけるＴ細胞増殖の増加および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞活性化は、Ｔ−ＩＦＮ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の頻度の上昇を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８  Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫回避が阻害される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される方法は、がんの処置のために免疫原性の増強、例えば腫瘍免疫原性の増加が望まれる症状の処置において有用である。例えば、Ｔ細胞機能を増強して細胞媒介免疫応答をアップレギュレートするために使用するための、およびＴ細胞機能障害、腫瘍免疫を処置するためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターが本明細書中で提供される。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の抑制機能を阻害し、および／または慢性的に刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞上のＴ細胞枯渇を緩和することによって、抗腫瘍免疫を促進する。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、胸腺外Ｔｒｅｇ細胞分化中に、ＦＯＸＰ３発現を減少させるためにさらに有用である。継続的なＦＯＸＰ３発現は、Ｔｒｅｇ細胞における抑制活性を維持するために必須である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害によるＦＯＸＰ３発現の減少は、Ｔｒｅｇ細胞抑制活性を損ない、腫瘍抗免疫を促進する。Ｔｒｅｇ細胞は、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、腎臓がん、卵巣がん、結腸がん、膵臓がん、肝細胞がんおよび乳がんを含む複数のがん適応症に由来する腫瘍において高度に富化されている。これらの適応症の一部では、腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞密度の増加は、患者の予後不良に関連する。これらの適応症には、ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、膵臓がん、肝細胞がんおよび乳がん（ｂｒｅａｔ  ｃａｎｃｅｒ）が含まれる。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、これらのがん適応症における腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞機能を損なって、エフェクターＴ細胞活性を増強すると予測される。他の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、確実に生存するために、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を操作して宿主を免疫抑制するようにいくつかの病原体が進化している可能性がある感染性疾患、例えばレトロウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）、マイコバクテリア感染症（例えば、結核）および寄生虫感染症（例えば、リーシュマニアおよびマラリア）を処置するために使用され得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される方法は、線維症を伴うＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置において有用である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害は、線維性疾患である。特定の線維性疾患には、例えば、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症または関節線維症が含まれ得る。
【０１２４】
他の実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害は、線維性肺疾患である。線維性肺疾患には、例えば、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性変異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺動脈性高血圧症が含まれ得る。ある特定の実施形態では、線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
【０１２５】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害
【０１２６】
「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害」は、１つまたは複数の症候または疾患マーカーの開始、兆候、障害の重症度または進行におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの関与を特徴とする。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害は、ＣＢＰブロモドメイン媒介障害である。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害は、ＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害である。
【０１２７】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害にはがんが含まれ、がんには、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  （ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ）  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｃｈａｎｇｅ）（異形成および化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん（ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌ  ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは肺がんである。ある特定の実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。
ある特定の実施形態では、がんは黒色腫である。
【０１２９】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
【０１３０】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
【０１３１】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターはまた、男性避妊を提供するために使用され得る。
【０１３２】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、線維性疾患も含まれる。特定の線維性疾患には、例えば、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症または関節線維症が含まれ得る。
【０１３３】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、線維性肺疾患も含まれる。線維性肺疾患には、例えば、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性変異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺動脈性高血圧症が含まれ得る。ある特定の実施形態では、線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
【０１３４】
化合物および他の薬剤の共投与
【０１３５】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
【０１３６】
用語「共投与」は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩、およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
【０１３７】
これらのさらなる薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本化合物を含む組成物とは個別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物で本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であり得る。複数回投与レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、逐次に、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に投入され得る。
【０１３８】
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせ」、「組み合わされた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与をいう。例えば、本発明の化合物は、個別単位剤形で同時にもしくは逐次に、または単一単位剤形で一緒に、別の治療剤とともに投与され得る。したがって、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
【０１３９】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る（上記さらなる治療剤を含む組成物中の）本発明の化合物およびさらなる治療剤の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量が投与され得るように製剤化される。
【０１４０】
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを判別することができる。
【０１４１】
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（低分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；およびがん代謝のインヒビターから選択することができる。
【０１４３】
「化学療法剤」には、がん処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  １９９４  ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレ��ン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
【０１４４】
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１４５】
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１４６】
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および低分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、低分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、お���びＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
【０１４７】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ  ａｎｄ  ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ��ｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
【０１４８】
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
【０１４９】
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオネート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商���））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサルＴＭ）など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組合せ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチンＴＭ）を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
【０１５０】
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、化学療法剤には、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾールおよびメシル酸イマチニブなどが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明の化合物は、生物薬剤、例えばベバシズマブまたはパニツムマブと組み合わせて投与される。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る組成物は、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロナートまたはゾレドロン酸のいずれか１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０１５３】
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
【０１５４】
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組合せが含まれる。
【０１５５】
別の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせて、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを使用して、がんを処置しおよび／またはその進行を遅延させる方法が提供される。がんを有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターおよび有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニストを前記個体に投与することを含む方法が本明細書中でさらに提供される。ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストおよびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【０１５６】
用語「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーのいずれか１つまたは複数との相互作用を阻害して、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞障害を除去する分子であり、その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）が修復または増強される。本明細書中で使用する場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストおよびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【０１５７】
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１とその結合パートナー、例えばＰＤＬ１、ＰＤＬ２の１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ−１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２へのＰＤ−１の結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を介したシグナル伝達によって媒介されるＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させて、機能障害性Ｔ細胞の機能障害を緩和する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のニボルマブ（ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても公知である）である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）およびＳＣＨ−９００４７５としても公知である）である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のＣＴ−０１１（ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても公知である）である。さらに別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知である）である。
【０１５８】
用語「ＰＤＬ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤＬ１とその結合パートナー、例えばＰＤ−１、Ｂ７−１の１つまたは複数のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤＬ１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１および／またはＢ７−１へのＰＤＬ１の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストには、抗ＰＤＬ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤＬ１とその結合パートナー、例えばＰＤ−１、Ｂ７−１の１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１を介したシグナル伝達によって媒介されるＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させて、機能障害性Ｔ細胞の機能障害を緩和する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤＬ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９としても公知である）である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＭＰＤＬ３２８０Ａである。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＭＥＤＩ４７３６である。
【０１５９】
用語「ＰＤＬ２結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナー、例えばＰＤ−１のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストには、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−Ｌ２とその結合パートナー、例えばＰＤ−１のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断し、阻害し、抑止しまたは妨害する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２を介したシグナル伝達によって媒介されるＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させて、機能障害性Ｔ細胞の機能障害を緩和する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【０１６０】
「ＰＤ−１」の別名には、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ−Ｌ１」の別名には、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈが含まれる。「ＰＤ−Ｌ２」の別名には、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、そのリガンド結合パートナーへのＰＤ−１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１および／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１  １０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５（ペムブロリズマブ、ラムブロリズマブまたはＭＫ−３４７５としても公知である）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ＣＴ−０１１およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０ＡおよびＭＤＸ−１  １０５からなる群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１  １０５は、ＷＯ２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（それぞれ配列番号２０および２１に示されている重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列）は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＤＸ−１  １０６−０４、ＯＮＯ−４５３８またはＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＭＤＸ−１  １０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ−９００４７５としても公知のＭｅｒｃｋ３７４５は、ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても公知のＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知のＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７号およびＷＯ２０１１��０６６３４２号に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−  １  １０６である。「ＭＤＸ−  １１０６」の別名には、ＭＤＸ−１  １０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８またはニボルマブが含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、ＮＳＣＬＣおよび腎細胞癌腫である。
【０１６１】
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（ｆｏｌａｔｅ）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（glucosamine  sulf）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴ���Ａ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
【０１６２】
クローン病の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプトＴＭ）インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
【０１６３】
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
【０１６４】
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
【０１６５】
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
【０１６６】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
【０１６７】
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
【０１６８】
喘息の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
【０１６９】
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
【０１７０】
乾癬の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐ  ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａ）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ  ｓｕｂｇａｌ）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
【０１７１】
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
【０１７２】
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
【０１７３】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
【０１７４】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
【０１７５】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプトＴＭ）と共投与することもできる。
【０１７６】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
【０１７８】
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
【０１７９】
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
【０１８０】
さらなる治療剤および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
【０１８１】
がんを有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
【０１８２】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１８３】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
【０１８４】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
【０１８６】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１８７】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
【０１８８】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
【０１８９】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ
ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
【０１９０】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）である。
【０１９１】
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
【実施例】
【０１９２】
例示
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製することができる。本明細書中に記載のように、一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
【０１９３】
【化３１】
2019516757.tif 000033
【０１９４】
式（３）、（４）および（５）の化合物は、スキーム１に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
【０１９５】
パラジウム触媒系、例えば限定されないが、Ｐｄ−（ｉｐｅｎｔ−ＰＥＰＰＳＩ）またはＸｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、無機塩基、例えば限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、高温で、臭化物（２）をテトラヒドロキノリン（１）とクロスカップリングして、式（３）の化合物を得ることができる。化合物（３）が、ＯｔＢｕと同等のＲ１官能基を有する場合、それを上記プロトン性条件に供し、その後に、塩基、例えば限定されないが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および尿素（６）で処理して、式（４）の化合物を得る。あるいは、化合物（３）をプロトン性条件に供し、その後に、塩基、例えば限定されないが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および無水酢酸で処理して、式（５）の化合物を得ることができる。
【０１９６】
【化３２】
2019516757.tif 000034
【０１９７】
式（１０）の化合物は、スキーム２に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
【０１９８】
パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、Ｘｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、水および無機塩基、例えば限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４−ジオキサン中、高温で、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式ボロン酸（９）またはボロン酸エステル（８）で処理して、臭化物（７）から式（１０）の化合物を調製し得る。あるいは、塩基、例えば限定されないが、酢酸カリウムまたは２−エチルヘキサン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ２−ｅｔｈｙｌ  ｈｅａｎｏａｔｅ）の存在下、パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはＸｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの存在下、臭化物（７）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ｂ２Ｐｉｎ２）とを反応させて、対応するボロン酸エステルを生成し得、これを、同様のパラジウム触媒条件下、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物（１１または１２）で処理して、式（１０）の化合物を得ることもできる。
【０１９９】
【化３３】
2019516757.tif 000035
【０２００】
式（１６）の化合物は、スキーム３に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
【０２０１】
パラジウム触媒系、例えば限定されないが、Ｐｄ−（ｉｐｅｎｔ−ＰＥＰＰＳＩ）またはＸｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、無機塩基、例えば限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、高温で、ハロゲン化物（１４または１５）をアミン（１３）とクロスカップリングして、式（１６）の化合物を得ることができる。
【０２０２】
【化３４】
2019516757.tif 000036
【０２０３】
式（１９）の化合物は、スキーム４に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
【０２０４】
パラジウム触媒条件、例えば限定されないが、Ｘｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、水および無機塩基、例えば限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下、有機溶媒、例えば限定されないが、１，４−ジオキサン中、高温で、ヘテロアリールまたは複素環式ボロン酸エステル（１８）で処理して、式（１７）の塩化物から式（１９）の化合物を調製し得る。
【０２０５】
【化３５】
2019516757.tif 000037
【０２０６】
式（２４）の化合物は、スキーム５に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
【０２０７】
パラジウム触媒系、例えば限定されないが、Ｐｄ−（ｉｐｅｎｔ−ＰＥＰＰＳＩ）またはＸｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、無機塩基、例えば限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、高温で、臭化物（２１）をテトラヒドロキノリン（２０）とクロスカップリングして、式（２２）および／または（２３）の化合物を得ることができる。化合物２２が残存する場合、水および有機溶媒、例えば限定されないが、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランの存在下、水酸化物源、例えば限定されないが、水酸化リチウムでエステルを処理して、式（２２）のカルボン酸を得る。カルボン酸（２２）とカップリング試薬、例えば限定されないが、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、塩基、例えば限定されないが、ＴＥＡまたはジイソプロピルエチルアミンおよびメチルアミン塩酸塩とを反応させて、式（２４）のアミドを得る。
【０２０８】
【化３６】
2019516757.tif 000038
【０２０９】
式（２９）の化合物は、スキーム６に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
【０２１０】
パラジウム触媒系、例えば限定されないが、Ｐｄ−（ｉｐｅｎｔ−ＰＥＰＰＳＩ）またはＸｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、無機塩基、例えば限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、高温で、臭化物（２７）をテトラヒドロキノリン（２６）とクロスカップリングして、式（２８）の化合物を得ることができる。水および有機溶媒、例えば限定されないが、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランの存在下、水酸化物源、例えば限定されないが、水酸化リチウムでエステルを処理して、カルボン酸を得る。このカルボン酸とカップリング試薬、例えば限定されないが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、塩基、例えば限定されないが、ＴＥＡまたはジイソプロピルエチルアミンおよびメチルアミン塩酸塩とを反応させて、式（２９）のアミドを得る。
【０２１１】
【化３７】
2019516757.tif 000039
【０２１２】
式（３３）の化合物は、スキーム７に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
【０２１３】
パラジウム触媒系、例えば限定されないが、Ｐｄ−（ｉｐｅｎｔ−ＰＥＰＰＳＩ）またはＸｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、無機塩基、例えば限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、高温で、ハロゲン化物（３１または３２）をテトラヒドロキノリン（３０）とクロスカップリングして、式（３３）の化合物を得ることができる。
【０２１４】
【化３８】
2019516757.tif 000040
【０２１５】
式（３７）の化合物は、スキーム８に示されている一般的な合成方法によって調製され得る。
【０２１６】
パラジウム触媒系、例えば限定されないが、Ｐｄ−（ｉｐｅｎｔ−ＰＥＰＰＳＩ）またはＸｐｈｏｓリガンドと組み合わせたＸｐｈｏｓプレ触媒の下、無機塩基、例えば限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、高温で、ハロゲン化物（３５または３６）をテトラヒドロキノリン（３４）とクロスカップリングして、式（３７）の化合物を得ることができる。
【０２１７】
中間体Ａのための一般的な手順
【化３９】
2019516757.tif 000041
７−ブロモ−Ｎ−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキサミド
【化４０】
2019516757.tif 000042
【０２１８】
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１１ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（４４４ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４３３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波を使用して、混合物を１００℃で１２分間撹拌した。粗混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製して、表題化合物（中間体Ａ、３８８ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.37  -  7.28  (m,  2H),  6.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.40  (s,  2H),  4.35  (s,  1H),  4.12  -  4.05  (m,  2H),  3.85  -  3.78  (m,  2H),  2.79  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  285.
【０２１９】
中間体Ｂのための一般的な手順
【化４１】
2019516757.tif 000043
【０２２０】
工程１：
Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド
【化４２】
2019516757.tif 000044
【０２２１】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（６８３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（８０１ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。粗混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９６：４）によって精製して、表題化合物（９９０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  15  /  17  H)  δ  7.19  -  7.06  (m,  2H),  6.86  (td,  J  =  7.4,  1.2  Hz,  1H),  6.76  (dd,  J  =  8.0,  1.1  Hz,  1H),  4.35  (s,  2H),  3.97  (s,  1H),  3.75  -  3.67  (m,  2H),  3.23  -  3.15  (m,  2H),  2.75  (d,  J  =  4.7  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  206.
【０２２２】
工程２：
７−ブロモ−Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド
【化４３】
2019516757.tif 000045
【０２２３】
Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．９ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製して、表題化合物（中間体Ｂ、２２５ｍｇ、５４％）を灰白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.34  -  7.25  (m,  1H),  7.19  (dd,  J  =  8.3,  2.3  Hz,  1H),  6.62  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  4.30  (s,  1H),  3.97  (s,  1H),  3.71  -  3.64  (m,  2H),  3.19  (dt,  J  =  5.1,  3.2  Hz,  2H),  2.78  (d,  J  =  4.7  Hz,  3H).    LCMS  M/Z  (M+H)  284.
【０２２４】
中間体Ｃのための一般的な手順
【化４４】
2019516757.tif 000046
【０２２５】
工程１：
キノリン−７−カルボアルデヒド
【化４５】
2019516757.tif 000047
【０２２６】
７−メチルキノリン（２７．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅＯ２（２１．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を１６０℃で５分間かけて少しずつ添加した。混合物を１６０℃で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトで濾過した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１４．０ｇ、４７％）を黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.23  (s,  1H),  9.03  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.93  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.55  -  7.52  (m,  1H).
【０２２７】
工程２：
７−（ジフルオロメチル）キノリン
【化４６】
2019516757.tif 000048
【０２２８】
７−（ジフルオロメチル）キノリン（１４．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（６５．０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて０℃で滴下して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に０℃で注ぎ入れ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（１３．０ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.92  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.44  -  7.41  (m,  1H),  6.78  (t,  J  =  56.0  Hz,  1H).
【０２２９】
工程３：
７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化４７】
2019516757.tif 000049
【０２３０】
７−（ジフルオロメチル）キノリン（１３．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２３．０ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１７．９ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて０℃で滴下して添加した。混合物を２４時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に０℃で注ぎ入れ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（８．０ｇ、５６％）を褐色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.00  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.59  (s,  1H),  6.50  (t,  J  =  56.8  Hz,  1H),  3.33  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.79  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.98  -  1.92  (m,  2H).
【０２３１】
工程４：
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化４８】
2019516757.tif 000050
【０２３２】
７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３００：１）によって精製して、表題化合物（６．０ｇ、６０％）を淡黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.13  (s,  1H),  6.78  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.72  (s,  1H),  3.31  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.74  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.95  -  1.87  (m,  2H).
【０２３３】
工程５：
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化４９】
2019516757.tif 000051
【０２３４】
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６３５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１８時間１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｃ、５２０ｍｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.52  (s,  1H),  7.39  (s,  1H),  6.96  (s,  1H),  6.81  (s,  1H),    6.54  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  4.12  -  4.01  (m,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.35  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.79  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.01  -  1.91  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  264.  LCMS  M/Z  (M+H)  264.
【０２３５】
中間体Ｄ、ＥおよびＦのための一般的な手順
【化５０】
2019516757.tif 000052
【０２３６】
工程１：
８−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン
【化５１】
2019516757.tif 000053
【０２３７】
３−ブロモ−８−クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｄ、４３０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.49  (s,  1H),  8.37  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.89  -  7.86  (m,  1H),  7.72  -  7.70  (m,  2H),  3.92  (s,  3H).
【０２３８】
工程２：
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
【化５２】
2019516757.tif 000054
【０２３９】
８−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（１０．０ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２２０ｍＬ）の溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．９６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．１ｇ、１０２．５９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３１．２６ｇ、１２３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｅ、１１．０ｇ、純度２２％）を褐色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  336.
【０２４０】
工程３：
（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）ボロン酸
【化５３】
2019516757.tif 000055
【０２４１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（１０ｇ、粗製）を含むアセトン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１６．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５．７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｆ、４４０ｍｇ、４％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.64  (s,  1H),  8.57  -  8.51  (m,  2H),  8.31  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.73  -  7.63  (m,  1H),  3.91  (s,  3H).
【０２４２】
中間体Ｇのための一般的な手順
【化５４】
2019516757.tif 000056
【０２４３】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート
【化５５】
2019516757.tif 000057
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（２７５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２．２ｍＬ）の溶液に、臭素（６７．７μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（４ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３１２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物の第１のバッチを得た。母液を分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物の第２のバッチ（合計２２８ｍｇ、６３％）を得、これは、さらなる精製は不要であった。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  16  /  17  H)  δ  7.59  (s,  1H),  4.32  (s,  2H),  3.67  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.74  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  1.48  (s,  9H).
【０２４５】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート
【化５６】
2019516757.tif 000058
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（１２４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＨＭＤＳのヘキサン溶液（１．０Ｍ、０．５６７ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（４７．１μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製して、表題化合物（８７．５ｍｇ、６８％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  (s,  1H),  4.31  (t,  J  =  1.6  Hz,  2H),  3.69  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.57  (s,  3H),  2.69  (t,  J  =  1.7  Hz,  2H),  1.49  (s,  9H).
【０２４７】
工程３
６−アセチル−３−ブロモ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−オン
【化５７】
2019516757.tif 000059
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）に再溶解させた。溶液を０℃に冷却してから、ＴＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３３．１μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌してから、それを水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘプタンからＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨへの勾配）によって精製して、表題化合物（中間体Ｇ、３９．８ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.52  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.53  -  4.32  (m,  2H),  3.88  -  3.74  (m,  2H),  3.57  (d,  J  =  1.3  Hz,  3H),  2.82  -  2.64  (m,  2H),  2.17  (d,  J  =  9.4  Hz,  3H).
【０２４９】
実施例１
７−（イソキノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化５８】
2019516757.tif 000060
【０２５０】
７−ブロモ−Ｎ−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキサミド（中間体Ａ、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．８８ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．２ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１−ブロモイソキノリン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．２ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−６０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（８．４ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.57  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.07  (td,  J  =  8.0,  1.1  Hz,  2H),  7.87  -  7.76  (m,  2H),  7.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.66  (ddd,  J  =  8.4,  6.9,  1.4  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  8.2,  2.3  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.55  (q,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.56  (s,  2H),  4.11  (dd,  J  =  5.2,  3.6  Hz,  2H),  3.76  (dd,  J  =  5.2,  3.4  Hz,  2H),  2.55  (d,  J  =  4.3  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  334.
【０２５１】
実施例１と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１】
2019516757.tif 000061
【０２５２】
実施例３
７−（１，５−ジメチルインダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキサミド
【化５９】
2019516757.tif 000062
【０２５３】
７−ブロモ−Ｎ−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキサミド（中間体Ａ、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（１，５−ジメチルインダゾール−４−イル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１０３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（９．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−６０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（５２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.60  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  8.5,  1.0  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.25  (dd,  J  =  8.2,  2.2  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.54  (q,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.51  (s,  2H),  4.11  -  4.05  (m,  2H),  4.04  (s,  3H),  3.78  -  3.71  (m,  2H),  2.55  (d,  J  =  4.2  Hz,  3H),  2.32  (s,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  351.
【０２５４】
実施例３と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表２−１】
2019516757.tif 000063
【表２−２】
2019516757.tif 000064
【表２−３】
2019516757.tif 000065
【０２５５】
実施例１６
７−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド
【化６０】
2019516757.tif 000066
【０２５６】
７−ブロモ−Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド（中間体Ｂ、４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（０．３２ｍＬ）およびジオキサン（０．４０ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−６０％／０．１％ギ酸を含む水）、その後に、ＳＦＣ（ピリジルアミド１５０×３０．０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ；０．１％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ  ２０−６０％／超臨界ＣＯ２）によって精製して、表題化合物（９．２ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  27  /  28  H)  δ  7.72  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.96  -  6.82  (m,  2H),  6.75  -  6.55  (m,  1H),  6.27  (q,  J  =  4.3  Hz,  1H),  5.59  (t,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.29  (s,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.55  -  3.42  (m,  4H),  3.03  (s,  2H),  2.83  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  2.52  (d,  J  =  4.2  Hz,  3H),  2.04  -  1.94  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  467.
【０２５７】
実施例１６と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表３−１】
2019516757.tif 000067
【表３−２】
2019516757.tif 000068
【０２５８】
実施例２１
５−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化６１】
2019516757.tif 000069
【０２５９】
工程１
５−ブロモ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化６２】
2019516757.tif 000070
【０２６０】
２−アミノ−４−ブロモベンゼンチオール（５４４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２６．７ｍＬ）の溶液に、トリホスゲン（５３０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１８時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を減圧下で部分的に濃縮し、水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって除去し、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）で洗浄した。濾液をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、冷蔵庫中に１２時間置いた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（９４ｍｇ、１５％）を白色粉末として得、これは、さらなる精製は不要であった。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.07  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H).
【０２６１】
工程２
５−ブロモ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化６３】
2019516757.tif 000071
【０２６２】
５−ブロモ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（９４．４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を含む水（２．１ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１６．４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、次いで硫酸ジメチル（６２．１ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（８９．３ｍｇ、８９％）を白色粉末として得、これは、さらなる精製は不要であった。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.32  -  7.29  (m,  2H),  7.20  (dd,  J  =  1.5,  0.6  Hz,  1H),  3.45  (s,  3H).
【０２６３】
工程３
５−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化６４】
2019516757.tif 000072
【０２６４】
バイアルに、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、２５．０ｍｇ、０．０９５０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２７．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１１．９ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１８．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンバルーンでスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（９．６ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.18  -  7.14  (m,  1H),  7.11  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  6.87  -    6.77  (m,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.70  -  3.63  (m,  2H),  3.38  (s,  3H),  2.86  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.06  -  1.96  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  427.
【０２６５】
実施例２１と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表４−１】
2019516757.tif 000073
【表４−２】
2019516757.tif 000074
【０２６６】
実施例２７
４−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−キノリン−６−カルボキサミド
【化６５】
2019516757.tif 000075
【０２６７】
工程１
メチル４−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］キノリン−６−カルボキシラート
【化６６】
2019516757.tif 000076
【０２６８】
バイアルに、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモキノリン−６−カルボキシラート（２４３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（９５．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１４６．０ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．５２ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンバルーンでスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（４ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１％ＴＥＡを含むヘプタンから、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製して、表題化合物（２３．６ｇ、７％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.92  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  8.76  (dd,  J  =  2.0,  0.6  Hz,  1H),  8.31  (dd,  J  =  8.8,  1.9  Hz,  1H),  8.18  (dd,  J  =  8.8,  0.6  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.31  -  7.27  (m,  1H),  7.18  (t,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.58  -    6.30  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.96  (s,  3H),  3.80  (dd,  J  =  6.7,  4.2  Hz,  2H),  3.03  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.18  -  2.08  (m,  2H).
【０２６９】
工程２
４−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−メチル−キノリン−６−カルボキサミド
【化６７】
2019516757.tif 000077
【０２７０】
メチル４−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］キノリン−６−カルボキシラート（２３．４ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＦに溶解させ、ＴＥＡ（２１．１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１０．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３４．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル５−５０％／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（１３．７ｍｇ、５７％、２工程）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.96  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.69  (q,  J  =  4.5  Hz,  1H),  8.46  (dd,  J  =  2.0,  0.6  Hz,  1H),  8.19  (dd,  J  =  8.8,  1.9  Hz,  1H),  8.13  (dd,  J  =  8.8,  0.6  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.26  (s,  1H),  6.87  -  6.50  (m,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.73  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.00  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.80  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H),  2.19  -  1.90  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  448.
【０２７１】
実施例２７と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表５】
2019516757.tif 000078
【０２７２】
実施例３１
５−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−エチル−３−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化６８】
2019516757.tif 000079
【０２７３】
工程１
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化６９】
2019516757.tif 000080
【０２７４】
２−アミノ−４−ブロモベンゼンチオール（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２５ｍＬ）の溶液に、トリホスゲン（４９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１８時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を減圧下で部分的に濃縮し、水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって除去し、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液で洗浄した。濾液をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、冷蔵庫中に１２時間置いた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１３３ｍｇ、２４％）を白色粉末として得、これは、さらなる精製は不要であった。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  7.33  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.26  (s,  3H).
【０２７５】
工程２
５−ブロモ−１−エチル−３−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化７０】
2019516757.tif 000081
【０２７６】
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１１．６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ヨードエタン（２１．１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０−６０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、５９％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.44  -  7.39  (m,  1H),  7.22  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J  =  8.3,  0.4  Hz,  1H),  3.86  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.32  (s,  3H),  1.18  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  255.
【０２７７】
工程３
５−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−エチル−３−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化７１】
2019516757.tif 000082
【０２７８】
バイアルに、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、５０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−エチル−３−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン（５８．１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（２３．８ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３６．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンバルーンでスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−６０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（１４．１ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  22  /  25  H)  δ  7.72  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.97  (dd,  J  =  8.2,  2.0  Hz,  1H),  6.88  -  6.54  (m,  2H),  3.95  -  3.79  (m,  5H),  3.65  -  3.56  (m,  2H),  2.87  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.07  -  1.96  (m,  2H),  1.23  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  437.
【０２７９】
実施例３１と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表６】
2019516757.tif 000083
【０２８０】
実施例３３
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７２】
2019516757.tif 000084
【０２８１】
工程１：
６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７３】
2019516757.tif 000085
【０２８２】
５−ブロモ−３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（３ｍＬ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、白色沈殿物を濾別し、クロロホルム（３ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（１７０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.35  (s,  1H),  11.05  (s,  1H),  7.21  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.  04  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H).
【０２８３】
工程２：
６−ブロモ−４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７４】
2019516757.tif 000086
【０２８４】
６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  275.
【０２８５】
工程３：
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７５】
2019516757.tif 000087
【０２８６】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３４７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（５ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１２時間９５℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５−６５％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.55  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.94  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.80  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.49  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  3.64  -  3.61  (m,  2H),  3.38  (s,  3H),  2.92  -  2.89  (m,  2H),  2.11  -  2.09  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  458.
【０２８７】
実施例３３と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表７】
2019516757.tif 000088
【０２８８】
実施例３６
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７６】
2019516757.tif 000089
【０２８９】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３３、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液に、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５−６５％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.81  (s,  1H),  6.75  -  6.74  (m,  2H),  6.47  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.70  (s,  3H),  3.63  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.37  (s,  3H),  2.91  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.61  (s,  3H),  2.14  -  2.08  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  438.
【０２９０】
実施例３６と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表８−１】
2019516757.tif 000090
【表８−２】
2019516757.tif 000091
【０２９１】
実施例４１
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７７】
2019516757.tif 000092
【０２９２】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３３、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、ジメチルアミン（０．４４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で０．５時間マイクロ波照射した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４８−７８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.80  (s,  1H),  6.63  (s,  1H),  6.48  (t,  J  =  56.0  Hz,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.74  (s,  3H),  3.66  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.37  (s,  3H),  2.92    (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.72  (s,  6H),  2.15  -  2.09  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  467.
【０２９３】
実施例４１と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表９−１】
2019516757.tif 000093
【表９−２】
2019516757.tif 000094
【０２９４】
実施例４６
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７８】
2019516757.tif 000095
【０２９５】
工程１：
４−ブロモ−５−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
【化７９】
2019516757.tif 000096
【０２９６】
４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロ−アニリン（８．０ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（５．５ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.74  (s,  1H),  6.64  (s,  1H),  4.89  -  4.85  (m,  4H).
【０２９７】
工程２：
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８０】
2019516757.tif 000097
【０２９８】
４−ブロモ−５−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、白色沈殿物を濾別し、クロロホルム（３ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（５８０ｍｇ、５２％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２９９】
工程３：
５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８１】
2019516757.tif 000098
【０３００】
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５．５ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２．２２ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（９．４６ｇ、６６．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（５．３ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.59  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  3.31  (s,  6H).
【０３０１】
工程４：
５−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８２】
2019516757.tif 000099
【０３０２】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１０４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間１３０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  458.
【０３０３】
工程５：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８３】
2019516757.tif 000100
【０３０４】
５−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液に、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（５ｍＬ×３）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−７０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.70  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.16  (s,  1H),  7.08  -  7.06  (m,  2H),  6.67  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.10  (s,  1  H),  3.85  (s,  3H),  3.66  -  3.57  (m,  1H),  3.34  (s,  4H),  3.29  (s,  3H),  2.94  -  2.81  (m,  2H),  2.14  (s,  3H),  2.09  -  2.01  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  438.
【０３０５】
実施例４６と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１０】
2019516757.tif 000101
【０３０６】
本明細書中に記載のものと同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【表１１】
2019516757.tif 000102
【０３０７】
実施例５０
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化８４】
2019516757.tif 000103
【０３０８】
工程１：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化８５】
2019516757.tif 000104
【０３０９】
メチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、２３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２１５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３１％）を無色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  437.
【０３１０】
工程２：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化８６】
2019516757.tif 000105
【０３１１】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８−６８％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.44  -  7.36  (m,  2H),  7.22  -  7.20  (m,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.77  (s,  1H),  6.45  (t,  J  =  56.0  Hz,  1H),  5.90  -  5.88  (m,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.84  (s,  3H),  3.71  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.02  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.93  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.16  -  2.11  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  450.
【０３１２】
実施例５０と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１２】
2019516757.tif 000106
【０３１３】
実施例５２
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化８７】
2019516757.tif 000107
【０３１４】
工程１：
メチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
【化８８】
2019516757.tif 000108
【０３１５】
メチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．６１ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、６６％）を無色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.33  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.43  -  7.38  (m,  2H),  5.48  (s,  2H),  3.94(s,  3H),  3.47  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  0.89  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  -0.03  (s,  9H).
【０３１６】
工程２：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化８９】
2019516757.tif 000109
【０３１７】
メチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、１６４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  553.
【０３１８】
工程３：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化９０】
2019516757.tif 000110
【０３１９】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、９４％）を白色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  566.
【０３２０】
工程４：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化９１】
2019516757.tif 000111
【０３２１】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で４０時間５０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２８−５８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.61  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  1.2Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.87  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  7.05  -  7.03  (m,  1H),  6.68  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.49  (s,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.65  -  3.55  (m,  2H),  2.91  -  2.86  (m,  2H),  2.75  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.11  -  1.98  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  436.
【０３２２】
実施例５２と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１３】
2019516757.tif 000112
【０３２３】
実施例５４
７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化９２】
2019516757.tif 000113
【０３２４】
工程１：
１−（５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
【化９３】
2019516757.tif 000114
【０３２５】
５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（７．７３ｍＬ、６９．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（５．５９ｍＬ、６９．４２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間４８℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９ｇ、粗製）を褐色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.27  (s,  1H),  8.64  -  8.47  (m,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H).
【０３２６】
工程２：
メチル５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
【化９４】
2019516757.tif 000115
【０３２７】
１−（５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（７．０ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２．４ｇ、４４％）を褐色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.92  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  3.94  (s,  3H).
【０３２８】
工程３：
メチル５−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
【化９５】
2019516757.tif 000116
【０３２９】
メチル５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１．２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２４９ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．３９ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．８ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.25  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.36  (s,  1H),  4.16  (s,  3H),  3.92  (s,  3H).
【０３３０】
工程４：
メチル７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
【化９６】
2019516757.tif 000117
【０３３１】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、８３５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．６８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（９ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間９５℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  485.
【０３３２】
工程５：
７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化９７】
2019516757.tif 000118
【０３３３】
メチル７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、８８％）を無色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  471.
【０３３４】
工程６：
７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化９８】
2019516757.tif 000119
【０３３５】
７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.04  (s,  1H),  7.97  -  7.96  (m,  2H),  7.74  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.72  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.56  (s,  1H),  4.13  (s,  3H),  3.86  (s,  3H),  3.62  -  3.58  (m,  2H),  2.89  -  2.85  (m,  2H),  2.74  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.04  -  2.01  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  484.
【０３３６】
実施例５４と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１４−１】
2019516757.tif 000120
【表１４−２】
2019516757.tif 000121
【表１４−３】
2019516757.tif 000122
【０３３７】
実施例６２
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化９９】
2019516757.tif 000123
【０３３８】
工程１：
メチル５−ブロモ−７−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
【化１００】
2019516757.tif 000124
【０３３９】
メチル５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、７６％）を淡黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  418.
【０３４０】
工程２：
メチル７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
【化１０１】
2019516757.tif 000125
【０３４１】
メチル５−ブロモ−７−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、３８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７６０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（１０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間９５℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  601
【０３４２】
工程３：
メチル５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
【化１０２】
2019516757.tif 000126
【０３４３】
メチル７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、６４％）を淡黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  607.
【０３４４】
工程４：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１０３】
2019516757.tif 000127
【０３４５】
メチル５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、７８％）を白色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  593.
【０３４６】
工程５：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１０４】
2019516757.tif 000128
【０３４７】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（４３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×２）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、７９％）を白色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  607.
【０３４８】
工程６：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１０５】
2019516757.tif 000129
【０３４９】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  608.
【０３５０】
工程７：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１０６】
2019516757.tif 000130
【０３５１】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３６−６６％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、４１％）を淡黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.59  (s,  1H),  8.00  -  7.99  (m,  1H),  7.86  -  7.85  (m,  2H),  7.72  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.68  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  6.58  (s,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.84  -  3.79  (m,  1H),  3.64  -  3.61  (m,  2H),  2.90  -  2.85  (m,  2H),  2.75  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.06  -  2.03  (m,  2H),  1.27  (d,  J  =  7.2  Hz,  6H).  LCMS  M/Z  (M+H)  478.
【０３５２】
実施例６２と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１５】
2019516757.tif 000131
【０３５３】
実施例６４
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2019516757.tif 000132
【０３５４】
工程１：
５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化１０８】
2019516757.tif 000133
【０３５５】
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１４．０ｇ、８１．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（２８４ｍＬ、２８３．９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下、−２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（６．５ｇ、４８％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  167.
【０３５６】
工程２：
１−（５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
【化１０９】
2019516757.tif 000134
【０３５７】
５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４．０ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２４．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１２０ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（１３．４ｍＬ、１２０．０４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下で２時間４８℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ、６６％）を褐色固体として得た。
【０３５８】
工程３：
メチル５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
【化１１０】
2019516757.tif 000135
【０３５９】
１−（５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（５．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（９８９ｍｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  225.
【０３６０】
工程４：
メチル５−クロロ−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
【化１１１】
2019516757.tif 000136
【０３６１】
メチル５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（２．５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、６６７ｍｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．６３ｍＬ、２２．２６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  355.
【０３６２】
工程５：
メチル５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
【化１１２】
2019516757.tif 000137
【０３６３】
メチル５−クロロ−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、３７１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、６７％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  582.
【０３６４】
工程６：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１１３】
2019516757.tif 000138
【０３６５】
メチル５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（５５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３９７ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９３％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  568.
【０３６６】
工程７：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，７−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１４】
2019516757.tif 000139
【０３６７】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（８９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  581.
【０３６８】
工程８：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１５】
2019516757.tif 000140
【０３６９】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，７−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（６．０３ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で４８時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８−４８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（７８ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.90  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.53  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  5.93  -  5.86  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.88  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  2.99  (d,  J  =  5.2  Hz,  3H),  2.90  -  2.83  (m,  2H),  2.68  (s,  3H),  2.07  -  2.04  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  451.
【０３７０】
実施例６４と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１６−１】
2019516757.tif 000141
【表１６−２】
2019516757.tif 000142
【表１６−３】
2019516757.tif 000143
【０３７１】
実施例７２
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2019516757.tif 000144
【０３７２】
工程１：
エチル６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート
【化１１７】
2019516757.tif 000145
【０３７３】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏ）、エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．６９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（１０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１２時間９５℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、９％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  453.
【０３７４】
工程２：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
【化１１８】
2019516757.tif 000146
【０３７５】
エチル６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  425.
【０３７６】
工程３：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１１９】
2019516757.tif 000147
【０３７７】
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３７−６７％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.46  -  8.40  (m,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  12  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.24  (s,  1H),    6.60  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  4.00  (s,  3H),  3.95  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.03  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H),  2.86  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.19  -  2.12  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  438.
【０３７８】
実施例７２と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１７】
2019516757.tif 000148
【０３７９】
実施例７４
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１２０】
2019516757.tif 000149
【０３８０】
工程１：
２−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化１２１】
2019516757.tif 000150
【０３８１】
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２２５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニル（０．７２ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、８２％）を黄色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.45  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  8.20  -  8.15  (m,  2H),  7.74  -  7.67  (m,  1H),  7.64  -  7.59  (m,  2H),  6.85  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H).
【０３８２】
工程２：
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１２２】
2019516757.tif 000151
【０３８３】
２−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、４６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７１０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、表題化合物（２９２ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.22  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.17  (s,  1H),  6.60  (t,  J  =  56.0  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  4.4  Hz,1H),  3.96  (s,  3H),  3.90  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.95  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.15  -  2.09  (m,  2H).
【０３８４】
工程３：
１−（７−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１２３】
2019516757.tif 000152
【０３８５】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４９：１）によって精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.36  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.25  (s,  1H),  6.84  (t,  J  =  54.8  Hz,  1H),  3.92  -  3.81  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  2.86  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.07  -  1.93  (m,  2H).
【０３８６】
工程４：
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１２４】
2019516757.tif 000153
【０３８７】
１−（７−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間６０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４２−５２％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.90  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.25  (s,  1H),  6.87  (t,  J  =  52.0,  1H),  3.93  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.85  (s,  3H),  2.87  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.08  -  1.98  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+Na)  483.
【０３８８】
実施例７４と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１８】
2019516757.tif 000154
【０３８９】
実施例７６
７−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化１２５】
2019516757.tif 000155
【０３９０】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１２６】
2019516757.tif 000156
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７１８ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（７１０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+Na)  398.
【０３９２】
工程２：
２−ブロモ−４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルベンゼン
【化１２７】
2019516757.tif 000157
【０３９３】
２−ブロモ−６−クロロ−３−メチルベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．３４ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、６４％）を無色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.39  -  7.38  (m,  2H),  7.35  (t,  J  =  52.0  Hz,  1H),  2.42  (s,  3H).
【０３９４】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１２８】
2019516757.tif 000158
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（７０９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルベンゼン（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で０．５時間マイクロ波照射した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、水（６０ｍＬ×２）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.44  -  7.38  (m,  2H),  7.16  -  7.06  (m,  1H),  7.05  -  6.94  (m,  2H),  6.54  (t,  J  =  54.0  Hz,  1H),  4.58  -  4.41  (m,  2H),  4.22  -  4.00  (m,  2H),  3.93  -  3.71  (m,  2H),  2.03  -  1.97  (m,  3H),  1.39  -  1.35  (m,  9H).
【０３９６】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１２９】
2019516757.tif 000159
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で０．５時間マイクロ波照射した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、水（６０ｍＬ×２）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、９５％）を無色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  470.
【０３９８】
工程５：
７−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１３０】
2019516757.tif 000160
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）および水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、８５％）を褐色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  370.
【０４００】
工程６：
７−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化１３１】
2019516757.tif 000161
【０４０１】
７−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（７１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62  (s,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.12  -  7.06  (m,  3H),  6.48  (t,  J  =  54.0  Hz,  1H),  4.54  -  4.32  (m,  3H),  4.27  -  4.18  (m,  1H),  4.16  -  4.06  (m,  2H),  3.98  (s,  3H),  3.78  -  3.72  (m,  1H),  2.75  (d,  J  =  4.0  Hz,  3H),  2.07  (s,  3H).  LCMS  M/Z  (M+Na)  449.
【０４０２】
実施例７６と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表１９】
2019516757.tif 000162
【０４０３】
実施例７８
１−（７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化１３２】
2019516757.tif 000163
【０４０４】
工程１：
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化１３３】
2019516757.tif 000164
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５１ｍＬ、６０．９４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）および水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+Na)  228.
【０４０６】
工程２：
１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化１３４】
2019516757.tif 000165
【０４０７】
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１．４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、塩化プロピオニル（０．８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を０℃で滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：１への溶離液）によって精製して、表題化合物（１．１５ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  285.
【０４０８】
工程３：
１−（７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化１３５】
2019516757.tif 000166
【０４０９】
１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、２７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２５４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４４−７４％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（６７ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.75  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.34  -  6.98  (m,  4H),  6.90  -  6.58  (m,  2H),  4.60  -  4.55  (m,  2H),  4.20  -  4.00  (m,  2H),  3.88  -  3.78  (m,  5H),  3.63  -  3.51  (m,  2H),  2.86  -  2.82  (m,  2H),  2.39  -  2.22  (m,  2H),  2.00  -  1.96  (m,  2H),  0.97  -  0.91  (m,  3H).  LCMS  M/Z  (M+Na)  489.
【０４１０】
実施例７８と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表２０】
2019516757.tif 000167
【０４１１】
実施例８０
（Ｓ）−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３６】
2019516757.tif 000168
【０４１２】
工程１：
７−（ジフルオロメチル）−１−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１３７】
2019516757.tif 000169
【０４１３】
１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１時間マイクロ波照射した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２２％）を赤色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  403.
【０４１４】
工程２：
（Ｓ）−２−（（２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６−ニトロフェニル）アミノ）プロパン酸
【化１３８】
2019516757.tif 000170
【０４１５】
７−（ジフルオロメチル）−１−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた水層をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（２４ｍｇ、５１％）を褐色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  472.
【０４１６】
工程３：
（Ｓ）−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３９】
2019516757.tif 000171
【０４１７】
（Ｓ）−２−（（２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６−ニトロフェニル）アミノ）プロパン酸（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉末（２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３６−５６％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、５％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.37  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.14  -  7.03  (m,  1H),  6.87  -  6.55  (m,  4H),  6.34  -  6.25  (m,  1H),  5.43  -  5.40  (m,  1H),  4.01  -  3.72  (m,  1H),  3.86  (s,  3H),  2.89  -  2.85  (m,  2H),  2.27  -  1.91  (m,  4H),  1.30  -  1.06  (m,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  424.
【０４１８】
実施例８０と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表２１】
2019516757.tif 000172
【０４１９】
実施例８３
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化１４０】
2019516757.tif 000173
【０４２０】
工程１：
メチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
【化１４１】
2019516757.tif 000174
【０４２１】
メチル３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.39  (s,  1H),  8.12  -  8.09  (m,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.67  -  4.59  (m,  1H),  4.20  -  4.16  (m,  2H),  3.97  (s,  3H),  3.67  -  3.55  (m,  2H),  2.47  -  2.36  (m,  2H),  2.00  -  1.96  (m,  2H).
【０４２２】
工程２：
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【化１４２】
2019516757.tif 000175
【０４２３】
メチルメチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、３８８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４２５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  508.
【０４２４】
工程３：
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化１４３】
2019516757.tif 000176
【０４２５】
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.45  -  8.42  (m,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.93  -  7.88  (m,  1H),  7.86  -  7.80  (m,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.19  (s,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.74  (t,  J  =  56  Hz,  1H),  4.96  -  4.90  (m,  1H),  4.02  -  3.99  (m,  2H),  3.90  -  3.81  (m,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.59  -  3.54  (m,  2H),  2.96  -  2.92  (m,  2H),  2.76  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.16  -  2.03  (m,  4H),  1.93  -  1.90  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  521.
【０４２６】
実施例８３と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【表２２】
2019516757.tif 000177
【０４２７】
実施例８５
Ｎ，１−ジメチル−７−（ｏ−トリル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド
【化１４４】
2019516757.tif 000178
【０４２８】
７−ブロモ−Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド（中間体Ｂ、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（０．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。次いで、ｏ−トリルボロン酸（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（８．１ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４．４ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.32  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.29  -  7.12  (m,  5H),  6.95  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.38  (q,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.36  (s,  2H),  3.59  -  3.51  (m,  2H),  3.01  -  2.94  (m,  2H),  2.88  (s,  3H),  2.53  (d,  J  =  4.3  Hz,  3H),  2.26  (s,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  310.
【０４２９】
実施例８６
７−［２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキサミド
【化１４５】
2019516757.tif 000179
【０４３０】
工程１：
５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１４６】
2019516757.tif 000180
【０４３１】
６−ブロモピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を含む２−プロパノール（５．８ｍＬ）の溶液に、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（７９４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、２つの相を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン＝２：８）によって精製して、表題化合物（１１２ｍｇ、純度５０％）を橙色固体として得、これは、次の工程のためにさらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  303.
【０４３２】
工程２：
７−［２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキサミド
【化１４７】
2019516757.tif 000181
【０４３３】
７−ブロモ−Ｎ−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキサミド（中間体Ａ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．８８ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．２ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．２ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−６０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（７．８ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.19  (s,  1H),  7.99  -  7.89  (m,  2H),  7.84  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  8.1,  1.9  Hz,  2H),  7.34  (dd,  J  =  9.0,  7.0  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.01  -  6.93  (m,  2H),  6.86  (dd,  J  =  7.0,  1.2  Hz,  1H),  6.59  -  6.48  (m,  1H),  4.55  (s,  2H),  4.12  (dd,  J  =  5.5,  3.3  Hz,  2H),  3.83  -  3.74  (m,  5H),  2.56  (d,  J  =  4.3  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  429.
【０４３４】
実施例８７
１−［６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］エタノン
【化１４８】
2019516757.tif 000182
【０４３５】
工程１
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン
【化１４９】
2019516757.tif 000183
【０４３６】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（３．１４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．７０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２時間３２℃に加熱した。反応混合物を室温まで加温し、２．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘプタンから、５０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンへの勾配）によって精製して、表題化合物（２．３２ｇ、８８％）を淡黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.26  -  7.05  (m,  4H),  3.81  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.73  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.24  (s,  3H),  1.97  (p,  J  =  6.6  Hz,  2H).
【０４３７】
工程２
１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン
【化１５０】
2019516757.tif 000184
【０４３８】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、４５℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘプタンから、６０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンへの勾配）によって精製して、表題化合物（０．５４２ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.03  (m,  3H),  3.76  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.71  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.22  (s,  3H),  2.04  -  1.86  (m,  2H).
【０４３９】
工程３
１−［６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］エタノン
【化１５１】
2019516757.tif 000185
【０４４０】
バイアルに、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、７０．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモキノリン−６−カルボキシラート（２４３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（３３．３ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５１．１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．５３ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンバルーンでスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（４０．５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  330  K)  δ  7.72  (s,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.13  -  7.02  (m,  3H),  6.87  -  6.60  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.73  -  3.67  (m,  2H),  3.62  -  3.55  (m,  2H),  2.83  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.71  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.18  (s,  3H),  2.03  -  1.95  (m,  2H),  1.93  -  1.84  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  437.
【０４４１】
実施例８８
６−アセチル−１−メチル−３−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−８−イソキノリル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−オン
【化１５２】
2019516757.tif 000186
【０４４２】
バイアルに、６−アセチル−３−ブロモ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−オン（中間体Ｇ、１４．６ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ）、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（中間体Ｅ、２５．７ｍｇ、０．０７６８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．２ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．９ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３５．４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンバルーンでスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５−５０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（１６．１ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.92  (dt,  J  =  16.1,  0.9  Hz,  1H),  8.32  -  8.26  (m,  1H),  8.06  (q,  J  =  1.3,  0.8  Hz,  2H),  7.87  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.74  (ddd,  J  =  8.3,  7.0,  3.6  Hz,  1H),  7.51  -  7.47    (m,  1H),  7.40  (ddd,  J  =  8.3,  7.0,  1.1  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  17.7  Hz,  2H),  3.91  (s,  3H),  3.78  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.51  (s,  3H),  3.02  -  2.93  (m,  1H),  2.92  -  2.83  (m,  1H),  2.51  -  2.07  (m,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  414.
【０４４３】
実施例８９
６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−メチル−インドリン−２，３−ジオン
【化１５３】
2019516757.tif 000187
【０４４４】
工程１
６−ブロモ−１−メチル−インドリン−２，３−ジオン
【化１５４】
2019516757.tif 000188
【０４４５】
６−ブロモインドリン−２，３−ジオン（０．５０４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１１ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードメタン（０．２７８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．５０６ｇ、９５％）を得、これは、さらなる精製は不要であった。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.46  (dd,  J  =  7.9,  1.0  Hz,  1H),  7.32  -  7.28  (m,  1H),  7.08  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  3.25  (d,  J  =  0.6  Hz,  3H).
【０４４６】
工程２
６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−メチル−インドリン−２，３−ジオン
【化１５５】
2019516757.tif 000189
【０４４７】
バイアルに、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−メチル−インドリン−２，３−ジオン（３１７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１４７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．７２３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、次いで、２−メチル−２−ブタノール（７．３ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンバルーンでスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（８６．６ｍｇ、１８％）を赤色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  -  7.85  (m,  1H),  7.62  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.09  -  6.77  (m,  3H),  3.90  (s,  3H),  3.86  -  3.78  (m,  2H),  3.11  (s,  3H),  2.80  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.99  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  423.
【０４４８】
実施例９０
６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−メチル−インドリン−２−オン
【化１５６】
2019516757.tif 000190
【０４４９】
６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−メチル−インドリン−２，３−ジオン（実施例８９、１５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を含むヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ）の溶液を１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）、その後に、ＳＦＣ（ピリジルアミド１５０×３０．０ｍｍ、５μｍ；０．１％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ  ５−６０％／超臨界ＣＯ２）によって精製して、表題化合物（４．３ｍｇ、６０％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.75  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.28  (dd,  J  =  7.8,  1.1  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  6.91  -  6.86  (m,  1H),  6.86  -  6.59  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.70  -  3.59  (m,  2H),  3.55  (d,  J  =  1.1  Hz,  2H),  3.09  (s,  3H),  2.85  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.08  -  1.94  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  409.
【０４５０】
実施例９１
５−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化１５７】
2019516757.tif 000191
【０４５１】
バイアルに、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、５０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（４３．３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１．０ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）、クロロ［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１６．９ｍｇ、０．０１９０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、次いで、トルエン（１．３ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンバルーンでスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下で１４時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、表題化合物（２０．７ｍｇ、２７％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.78  -  7.71  (m,  1H),  7.49  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.40  -  7.36  (m,  1H),  7.27  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  6.91  -  6.58  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.64  -  3.57  (m,  2H),  3.34  -  3.32  (m,  3H),  2.86  (s,  2H),  2.06  -  1.96  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  411.
【０４５２】
実施例９２および９３
（Ｓ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，３−ジメチル−インドリン−２−オンおよび（Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【化１５８】
2019516757.tif 000192
【０４５３】
バイアルに、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、２６．８ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１，３−ジメチル−インドリン−２−オン（１１９ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８．６ｍｇ、０．０４９４ｍｍｏｌ）、クロロ［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４３．９ｍｇ、０．０４９４ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、次いで、トルエン（３．３ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンバルーンでスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下で１４時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％水酸化アンモニウムを含む水）によって精製して、ラセミ６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，３−ジメチル−インドリン−２−オン（２６．８ｍｇ、１３％）を黄色固体として得、これをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １５０×２１．２ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５μｍ；０．１％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ  ３５％／超臨界ＣＯ２）によって分離して、（Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例９２、４．３ｍｇ、第１のピーク）および（Ｓ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例９３、４．２ｍｇ、第２のピーク）を得た。絶対配置は、各ジアステレオマーに任意に割り当てた。実施例９２：
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  7.08  (s,  1H),  6.98  (dd,  J  =  8.2,  2.0  Hz,  1H),  6.64  (s,  2H),  3.89  -  3.83  (m,  J  =  4.1  Hz,  4H),  3.67  -  3.56  (m,  2H),  3.37  -  3.34  (m,  3H),  2.86  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.08  -  1.98  (m,  2H),  1.17  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  423.2
実施例９３：
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  7.08  (s,  1H),  6.98  (dd,  J  =  8.2,  2.0  Hz,  1H),  6.64  (s,  2H),  3.89  -  3.83  (m,  J  =  4.1  Hz,  4H),  3.67  -  3.56  (m,  2H),  3.37  -  3.34  (m,  3H),  2.86  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.08  -  1.98  (m,  2H),  1.17  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  423.
【０４５４】
実施例９４
１，３−ジメチル−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５９】
2019516757.tif 000193
【０４５５】
工程１：
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６０】
2019516757.tif 000194
【０４５６】
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４６９ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．８８ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.41  (s,  6H).
【０４５７】
工程２：
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６１】
2019516757.tif 000195
【０４５８】
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２１１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS  M/Z  (M+H)  289.
【０４５９】
工程３：
１，３−ジメチル−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６２】
2019516757.tif 000196
【０４６０】
上記工程の冷却溶液に、８−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（中間体Ｄ、８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で３時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３７−４７％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.32  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.82  -  7.76  (m,  1H),  7.66  -  7.44  (m,  1H),  7.47  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.29  -  7.26  (m,  1H),  7.15  (s,  1H)  7.11  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.99  (s,  3H),  3.52  (s,  3H),  3.47  (s,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  370.
【０４６１】
実施例９５
１，３−ジメチル−５−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６３】
2019516757.tif 000197
【０４６２】
工程１：
２−（（５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エタノール
【化１６４】
2019516757.tif 000198
【０４６３】
１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（２．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（７．５ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
【０４６４】
工程２：
５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１６５】
2019516757.tif 000199
【０４６５】
２−（（５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エタノール（４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（１．７ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ、６４％）を黄色油状物として得た。
【０４６６】
工程３：
５−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化１６６】
2019516757.tif 000200
【０４６７】
５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉末（２．１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。不溶性固体を濾別し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって濾液をｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．２ｇ、粗製）を褐色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  333.
【０４６８】
工程４：
７−ブロモ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【化１６７】
2019516757.tif 000201
【０４６９】
５−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（８３０ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.72  (s,  1H),  6.63  (s  1H),  6.07  (s,  1H),  3.29  -  3.26  (m,  2H),  3.24  -  3.21  (m,  2H),  2.83  (s,  3H).
【０４７０】
工程５：
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【化１６８】
2019516757.tif 000202
【０４７１】
７−ブロモ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（８３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７０２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８９４ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３８３ｍｇ、４６％）を褐色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  297.
【０４７２】
工程６：
１，３−ジメチル−５−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６９】
2019516757.tif 000203
【０４７３】
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２４６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５２８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（６ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間９５℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（６３ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.56  (s,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.00  -  6.90  (m,  2H),  6.87  (s,  1H),  6.78  (s,  1H),  6.55  (s,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.77  -  3.75  (m,  2H),  3.50  -  3.47  (m,  2H)  3.45  (s,  3H),  3.41  (s,  3H),  3.00  (s,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  457.
【０４７４】
実施例９６
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７０】
2019516757.tif 000204
【０４７５】
工程１：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７１】
2019516757.tif 000205
【０４７６】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３３、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、８９％）を無色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  464.
【０４７７】
工程２：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７２】
2019516757.tif 000206
【０４７８】
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.73  (s,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.73  (s,  1H),  6.72  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.63  -  3.61  (m,  3H),  3.58  (s,  3H),  3.30  (s,  3H),  2.86  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.05  -  2.00  (m,  2H),  1.24  (d,  J  =  6.4  Hz,  6H).  LCMS  M/Z  (M+H)  466.
【０４７９】
実施例９７
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７３】
2019516757.tif 000207
【０４８０】
工程１：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７４】
2019516757.tif 000208
【０４８１】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３３、２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、５０％）を淡黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  506.
【０４８２】
工程２：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７５】
2019516757.tif 000209
【０４８３】
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（６２ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−７０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.73  (s,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.09  (s,  1H),  6.99  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.86  (s,  1H),  6.73  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.72,  (s,  1H),  3.93  -  3.90  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.64  -  3.62  (m,  1H),  3.61  (s,  3H),  3.53  -  3.48  (m,  4H),  3.30  (s,  3H),  2.88  -  2.84  (m,  2H),  2.03  -  2.01  (m,  2H),  1.75  -  1.65  (m,  4H).  LCMS  M/Z  (M+H)  508.
【０４８４】
実施例９８
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−（１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７６】
2019516757.tif 000210
【０４８５】
工程１：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７７】
2019516757.tif 000211
【０４８６】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３３、５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  522.
【０４８７】
工程２：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−（１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７８】
2019516757.tif 000212
【０４８８】
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、オキソン（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.54  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.84  (s,  1H),  6.79  (s,  1H),  6.48  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  5.73  -  5.69  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.67  -  3.64  (m,  2H),  3.51  (s,  3H),  3.40  (s,  3H),  3.28  -  3.25  (m,  1H),  3.11  -  2.91  (m,  5H),  2.65  -  2.61  (m,  2H),  2.12  -  2.10  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  538.
【０４８９】
実施例９９
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７９】
2019516757.tif 000213
【０４９０】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３３、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液に、カリウムイソプロピルトリフルオロボレート（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８−６８％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（１ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.98  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.71  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  6.66  (s,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.60  -  3.58  (m,  2H),  3.55  (s,  3H),  3.30  (s,  3H),  2.86  -  2.85  (m,  4H),  2.02  -  1.99  (m,  2H),  1.63  -  1.58  (m,  2H),  0.93  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  466.
【０４９１】
実施例１００
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８０】
2019516757.tif 000214
【０４９２】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３３、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、メタノール（０．０４４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２０時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８−６８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.73  (s,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.09  (s,  1H),  6.80  (s,  1H),  6.73  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.68  -  6.67  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.85  (s,  3H),  3.62  -  3.59  (m,  2H),  3.51  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.86  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.03  -  2.01  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  454.
【０４９３】
実施例１０１
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−エチニル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８１】
2019516757.tif 000215
【０４９４】
工程１：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８２】
2019516757.tif 000216
【０４９５】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３３、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、エチニルトリイソプロピルシラン（０．１３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１５時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  604.
【０４９６】
工程２：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−エチニル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８３】
2019516757.tif 000217
【０４９７】
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.74  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.23  -  7.22  (m,  1H),  7.11  (s,  1H),  7.01  -  7.00  (m,  1H),  6.74  (t,  J  =  54.8  Hz,  1H),  6.61  (s,  1H),  4.49  (s,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.63  (s,  3H),  3.60  -  3.56  (m,  2H),  3.31  (s,  3H),  2.87  -  2.84  (m,  2H),  2.02  -  2.00  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  448.
【０４９８】
実施例１０２
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６−エチニル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８４】
2019516757.tif 000218
【０４９９】
工程１：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−６−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８５】
2019516757.tif 000219
【０５００】
５−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例４６、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ビス［ジシクロヘキシル（２；，４；，６；−トリイソプロピル−［１，１’：３’，１”−テルフェニル］−２−−イル）ホスファン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エチニルトリイソプロピルシラン（０．１９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１５時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５１％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  604.
【０５０１】
工程２：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６−エチニル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８６】
2019516757.tif 000220
【０５０２】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−６−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.71  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.69  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.25  (s,  1H),  4.08  (s,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.59  -  3.55  (m,  2H),  3.36  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  2.88  -  2.84  (m,  2H),  2.06  -  2.02  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  448.
【０５０３】
実施例１０３
Ｎ，１−ジメチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１８７】
2019516757.tif 000221
【０５０４】
工程１：
メチル１−メチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート
【化１８８】
2019516757.tif 000222
【０５０５】
メチル１−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）ボロン酸（中間体Ｆ、３６８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ピリジン−ｎ−オキシド（２７６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（５２８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を酸素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：３）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、１７％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  414.
【０５０６】
工程２：
１−メチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化１８９】
2019516757.tif 000223
【０５０７】
メチル１−メチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、８１％）を黄色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  400.
【０５０８】
工程３：
Ｎ，１−ジメチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化１９０】
2019516757.tif 000224
【０５０９】
１−メチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４６−７６％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.92  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.27  -  8.26  (m,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.13  -  8.06  (m,  2H),  7.95  -  7.91  (m,  1H),  7.78  -  7.74  (m,  1H),  7.70  -  7.68  (m,  1H),  7.42  -  7.40  (m,  1H),  7.20  (s,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.51  (s,  3H),  2.67  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  413.
【０５１０】
実施例１０４
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１９１】
2019516757.tif 000225
【０５１１】
７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例５４、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ  ｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４３−７３％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.89  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.85  -  7.80  (m,  2H),  7.72  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.82  (s,  1H),  6.69  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.51  (s,  1H),  4.08  (s,  3H),  3.85  (s,  3H),  3.57  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.89  -  2.85  (m,  2H),  2.80  -  2.69  (m,  6H),  2.07  -  2.01  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  464.
【０５１２】
実施例１０５
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１９２】
2019516757.tif 000226
【０５１３】
工程１：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１９３】
2019516757.tif 000227
【０５１４】
４−クロロ−６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例５４、７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、７７％）を淡黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  532.
【０５１５】
工程２：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１９４】
2019516757.tif 000228
【０５１６】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（６４ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−７０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  -  7.89  (m,  1H),  7.82  -  7.79  (m,  2H),  7.70  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.97  (s,  1H),  6.67  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.60  (s,  1H),  4.05  (s,  3H),  3.92  -  3.91  (  m,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.61  -  3.59  (m,  2H),  3.54  -  3.48  (m,  2H),  2.87  -  2.83  (m,  2H),  2.71  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.03  -  2.00  (m,  2H),  1.76  -  1.71  (m,  4H).  LCMS  M/Z  (M+H)  534.
【０５１７】
実施例１０６
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１９５】
2019516757.tif 000229
【０５１８】
７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例５４、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、メタノール（０．０４２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２０時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４３−７３％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.83  -  7.78  (m,  2H),  7.72  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.70  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.64  -  6.59  (m,  2H),  4.02  (s,  3H),  3.86  (s,  3H),  3.85  (s,  3H),  3.61  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.89  -  2.86  (m,  2H),  2.73  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.08  -  2.00  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  480.
【０５１９】
実施例１０７
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１９６】
2019516757.tif 000230
【０５２０】
工程１：
メチル５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
【化１９７】
2019516757.tif 000231
【０５２１】
メチル７−クロロ−５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（実施例５４、７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０４４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、９８％）を淡黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  491.
【０５２２】
工程２：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１９８】
2019516757.tif 000232
【０５２３】
メチル５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１２時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  477.
【０５２４】
工程３：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１９９】
2019516757.tif 000233
【０５２５】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.01  -  7.95  (m,  1H),  7.90  (s,  1H)  ,  7.88  -  7.84  (m,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.82  (s,  1H),  6.70  (t,  J  =  54.8  Hz,  1H),  6.64  (s,  1H),  5.38  (s,  1H),  4.98  (s,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.65  -  3.60  (m,  2H),  3.31  (s,  3H),  2.89  -  2.85  (m,  2H),  2.74  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.15  (s,  3H),  2.05  -  2.01  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  490.
【０５２６】
実施例１０８
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７−イソプロピル−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化２００】
2019516757.tif 000234
【０５２７】
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，１−ジメチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例１０７、４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５−５５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  -  7.90  (m,  1H),  7.84  -  7.81  (m,  2H),  7.72  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  7.02  -  7.01  (m,  1H),  6.69  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  6.64  (s,  1H),  4.06  (s,  3H),  3.86  (s,  3H),  3.85  -  3.79  (m,  1H),  3.63  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.90  -  2.85  (m,  2  H),  2.74  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.05  -  2.03  (m,  2H),  1.28  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H).  LCMS  M/Z  (M+H)  492.
【０５２８】
実施例１０９
９−エチル−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２０１】
2019516757.tif 000235
【０５２９】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２０２】
2019516757.tif 000236
【０５３０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（４１４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９６９ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、９７％）を淡黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M-Boc+H)  240.
【０５３１】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル９−クロロ−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２０３】
2019516757.tif 000237
【０５３２】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、次いで、１２時間５０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、８２％）を黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  7.33  -  7.23  (m,  4H),  7.17  -  7.13  (m,  2H),  4.55  -  4.47  (m,  2H),  4.20  -  4.10  (m,  2H),  3.76  (s,  2H),  2.23  (s,  3H),  1.36  -  1.30  (m,  9H).
【０５３３】
工程３：
９−クロロ−７−（ｏ−トリル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２０４】
2019516757.tif 000238
【０５３４】
ｔｅｒｔ−ブチル９−クロロ−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．３１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（７８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
【０５３５】
工程４：
９−クロロ−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２０５】
2019516757.tif 000239
【０５３６】
Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１．０７ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、９−クロロ−７−（ｏ−トリル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（７８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  331.
【０５３７】
工程５：
９−エチル−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２０６】
2019516757.tif 000240
【０５３８】
９−クロロ−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）の溶液に、カリウムエチルトリフルオロボレート（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、水（５ｍＬ×３）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（４１ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.31  -  7.15  (m,  5H),  7.04  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.52  -  6.48  (m,  1H),  4.43  (s,  2H),  4.02  -  3.94  (m,  2H),  3.75  -  3.68  (m,  2H),  2.60  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.52  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  1.13  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  325.
【０５３９】
実施例１１０
９−イソプロピル−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２０７】
2019516757.tif 000241
【０５４０】
工程１：
Ｎ−メチル−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２０８】
2019516757.tif 000242
【０５４１】
９−クロロ−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド（実施例１０９、２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３８５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）の溶液に、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で０．５時間マイクロ波照射した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６４％）を淡黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  337.
【０５４２】
工程２：
９−イソプロピル−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２０９】
2019516757.tif 000243
【０５４３】
Ｎ−メチル−９−（プロパ−１−エン−２−イル）−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）によって室温で１６時間パージした。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５５−８５％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.29  -  7.16  (m,  5H),  7.05  (s,  1H),  6.48  -  6.44  (m,  1H),  4.41  (s,  2H),  3.95  -  3.94  (m,  2H),  3.74  -  3.70  (m,  2H),  3.28  -  3.24  (m,  1H),  2.51  (s,  3H),  2.22  (s,  3H),  1.15  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H).  LCMS  M/Z  (M+H)  339.
【０５４４】
実施例１１１
９−メトキシ−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２１０】
2019516757.tif 000244
【０５４５】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２１１】
2019516757.tif 000245
【０５４６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（実施例１０９、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、次いで、１２時間５０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、５７％）を黄色油状物として得た。
【０５４７】
工程２：
９−ブロモ−７−（ｏ−トリル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２１２】
2019516757.tif 000246
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、粗製）を淡黄色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
【０５４９】
工程３：
９−ブロモ−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２１３】
2019516757.tif 000247
【０５５０】
Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１９４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、９−ブロモ−７−（ｏ−トリル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５０−８０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.44  (s,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.31  -  7.23  (m,  3H),  7.21  -  7.17  (m,  1H),  6.53  -  6.52  (m,  1H),  4.51  (s,  2H),  4.11  -  4.06  (m,  2H),  3.79  -  3.74  (m,  2H),  2.52  (d,  J  =  4.0  Hz,  3H),  2.25  (s,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  375.
【０５５１】
工程４：
９−メトキシ−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２１４】
2019516757.tif 000248
【０５５２】
９−ブロモ−Ｎ−メチル−７−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．０８１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２０時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１７−４７％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.25  -  7.20  (m,  4H),  6.92  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  6.48  -  6.45  (m,  1H),  4.42  (s,  2H),  3.97  -  3.90  (m,  2H),  3.73  (s,  3H),  3.71  -  3.67  (m,  2H),  2.49  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  2.23  (s,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  327.
【０５５３】
実施例１１２
１−（７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２１５】
2019516757.tif 000249
【０５５４】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２１６】
2019516757.tif 000250
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、６４２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５８６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、表題化合物（６７０ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  511.
【０５５６】
工程２：
７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２１７】
2019516757.tif 000251
【０５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（８７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２６ｍＬ、１７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、８６％）を黄色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  411
【０５５８】
工程３：
１−（７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２１８】
2019516757.tif 000252
【０５５９】
７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３７−６７％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.74  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.15  -  7.00  (m,  3H),  6.89  -  6.58  (m,  2H),  4.62  -  4.48  (m,  2H),  4.19  -  4.01  (m,  2H),  3.93  -  3.77  (m,  5H),  3.62  -  3.50  (m,  2H),  2.86  -  2.82  (m,  2H),  2.07  -  1.88  (m,  5H).  LCMS  M/Z  (M+Na)  475.
【０５６０】
実施例１１３
７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２１９】
2019516757.tif 000253
【０５６１】
７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例１１２、１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（９２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５−６５％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（８３ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  7.74  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.13  -  7.04  (m,  2H),  7.03  -  6.96  (m,  1H),  6.90  -  6.59  (m,  2H),  6.48  -  6.43  (m,  1H),  4.42  (s,  2H),  4.01  -  3.98  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.72  -  3.69  (m,  2H),  3.59  -  3.51  (m,  2H),  2.88  -  2.79  (m,  2H),  2.52  (s,  3H),  2.03  -  1.92  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+Na)  490.
【０５６２】
実施例１１４
７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２２０】
2019516757.tif 000254
【０５６３】
工程１：
４−ブロモ−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）フェノール
【化２２１】
2019516757.tif 000255
【０５６４】
１−アミノプロパン−２−オール（１．８７ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、激しく撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
LCMS  M/Z  (M+H)  260.
【０５６５】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【化２２２】
2019516757.tif 000256
【０５６６】
上記工程の溶液に、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）、ＮａＯＨ（３．３２ｇ、８３．０３ｍｍｏｌ）を含む水（１５ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．０ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６ｇ、７２％）を無色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M-Boc)  260.
【０５６７】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２２３】
2019516757.tif 000257
【０５６８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２．２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．２０ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２．４７ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を１６時間７０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、６２％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  342.
【０５６９】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２２４】
2019516757.tif 000258
【０５７０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、１８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４９％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  525.
【０５７１】
工程５：
７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２２５】
2019516757.tif 000259
【０５７２】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８１ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９９％）を黄色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  425
【０５７３】
工程６：
７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化２２６】
2019516757.tif 000260
【０５７４】
７−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４２−７２％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（８３ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.55  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.12  -  7.06  (m,  4H),  6.97  (s,  1H),  6.49  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  4.45  -  4.28  (m,  3H),  4.21  -  4.17  (m,  1H),  4.05  -  4.03  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.62  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.30  -  3.24  (m,  1H),  2.94  -  2.85  (m,  2  H),  2.78  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.09  -  2.05  (m,  2H),  1.38  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+Na)  504
【０５７５】
実施例１１５
（Ｒ）−８−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２２７】
2019516757.tif 000261
【０５７６】
工程１：
（Ｒ）−メチル２−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）プロパノエート
【化２２８】
2019516757.tif 000262
【０５７７】
２−ブロモ−６−ニトロフェノール（２．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシプロパノエート（１．１５ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．６１ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２．７８ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０５７８】
工程２：
（Ｒ）−８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２２９】
2019516757.tif 000263
【０５７９】
（Ｒ）−メチル２−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）プロパノエート（３．３ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（４５ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉末（３．０３ｇ、５４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を水（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  242.
【０５８０】
工程３：
（Ｒ）−８−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２３０】
2019516757.tif 000264
【０５８１】
（Ｒ）−８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、３２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３５７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−５０％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、０．４％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.05  -  6.96  (m,  3H),  6.72  -  6.68  (m,  2H),  6.49  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  4.61  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.63  -  3.58  (m,  2H),  2.94  -  2.90  (m,  2H),  2.10  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.44  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  425.
【０５８２】
実施例１１６
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化２３１】
2019516757.tif 000265
【０５８３】
工程１：
１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン
【化２３２】
2019516757.tif 000266
【０５８４】
１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４（２０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（２．４７ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（３３６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（３．２ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
【０５８５】
工程２：
１−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化２３３】
2019516757.tif 000267
【０５８６】
メタンアミンを含むＴＨＦの溶液（２．０Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、６４％）を黄色固体として得た。
【０５８７】
工程３：
３−ブロモ−２−（（メチルアミノ）メチル）アニリン
【化２３４】
2019516757.tif 000268
【０５８８】
１−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を含む酢酸（４０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉末（３４２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。不溶性固体を濾別し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、６１％）を黄色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
【０５８９】
工程４
５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化２３５】
2019516757.tif 000269
【０５９０】
３−ブロモ−２−（（メチルアミノ）メチル）アニリン（７００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（７９２ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.04  -  6.99  (m,  1H),  6.65  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.47  (s,  2H),  3.06  (s,  3H).
【０５９１】
工程５：
５−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
【化２３６】
2019516757.tif 000270
【０５９２】
５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（９２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で４時間マイクロ波照射した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８−６８％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.16  (s,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.77  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.61  (s,  1H),  6.54  -  6.25  (m,  3H),  4.22  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  2.91  -  2.86  (m,  2H),  2.88  (s,  3H),  2.06  -  2.03  (m,  2H),  1.52  -  1.49  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  424.
【０５９３】
実施例１１７および１１８
（Ｓ）−２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化２３７】
2019516757.tif 000271
【０５９４】
工程１：
メチル２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
【化２３８】
2019516757.tif 000272
【０５９５】
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（３０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．２６ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−３０℃で滴下して添加した。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、ジメチルカーボネート（０．３０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。−３０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温まで加温し、さらに１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、３８％）を無色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  212.
【０５９６】
工程２：
２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２３９】
2019516757.tif 000273
【０５９７】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、１８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、メチル２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、４８％）を暗色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  425.
【０５９８】
工程３：
（Ｓ）−２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化２４０】
2019516757.tif 000274
【０５９９】
２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−７０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、ラセミ化合物（４０ｍｇ、１５％）を白色固体として得、これを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝７０／３０；６０ｍＬ／分）を使用することによって分離して、（Ｓ）−２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（実施例１１７、１５ｍｇ、第１のピーク）を白色固体として得、（Ｒ）−２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（実施例１１８、８ｍｇ、第２のピーク）を白色固体として得た。絶対配置は、各鏡像異性体に任意に割り当てた。実施例１１７：
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  -  7.93  (m,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.56  -  7.50  (m,  2H),  7.43  (s,  1H),  7.20  (s,  1H),  6.97  -  6.93  (m,  1H),  6.82  (d,  J  =  55.2  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.81  -  3.69  (m,  3H),  2.94  -  2.75  (m,  4H),  2.59  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H),  2.26  -  2.17  (m,  2H),  1.94  -  1.86  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  438.
実施例１１８：
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.99  -  7.96  (m,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.56  -  7.50  (m,  2H),  7.46  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  6.99  -  6.96  (m,  1H),  6.84  (d,  J  =  55.2  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.79  -  3.42  (m,  3H),  2.94  -  2.75  (m,  4H),  2.58  -  2.59  (m,  3H),  2.30  -  2.17  (m,  2H),  1.98  -  1.84  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  438.
【０６００】
実施例１１９
４−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド
【化２４１】
2019516757.tif 000275
【０６０１】
工程１：
メチル４−ブロモイソキノリン−６−カルボキシラート
【化２４２】
2019516757.tif 000276
【０６０２】
メチルイソキノリン−６−カルボキシラート（７００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を含む酢酸（９ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（７９８．６７ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６０％）を褐色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  266.
【０６０３】
工程２：
４−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）イソキノリン−６−カルボン酸
【化２４３】
2019516757.tif 000277
【０６０４】
メチル４−ブロモイソキノリン−６−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、２９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７１８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（１０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、５５％）を褐色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  435.
【０６０５】
工程３
４−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド
【化２４４】
2019516757.tif 000278
【０６０６】
４−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）イソキノリン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−７０％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,CDCl3)  δ  9.41  (s,  1H),  8.83  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.38  -  8.33  (m,  2H),  8.14  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.19  (s,  1H),  6.65  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.70  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.02  -  2.99  (m,  2H),  2.81  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.17  -  2.16  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  448.
【０６０７】
実施例１２０
７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８’−ビキノリン］−２’−カルボキサミド
【化２４５】
2019516757.tif 000279
【０６０８】
工程１：
８−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド
【化２４６】
2019516757.tif 000280
【０６０９】
８−ブロモキノリン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（１６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  265.
【０６１０】
工程２：
７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８’−ビキノリン］−２’−カルボキサミド
【化２４７】
2019516757.tif 000281
【０６１１】
８−ブロモ−Ｎ−メチル−キノリン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４６−７６％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.62  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.97  -  7.95  (m,  1H),  7.84  -  7.80  (m,  1H),  7.79  -  7.72  (m,  3H),  7.51  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  6.67  (t,  J  =  56.0  Hz,  1H),  6.45  (s,  1H),  3.86  (s,  3H),  2.99  -  2.96  (m,  2H),  2.76  (d,  J  =  5.2  Hz,  3H),  2.57  -  2.53  (m,  2H),  2.11  -  2.06  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  448.
【０６１２】
実施例１２１
Ｎ−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２４８】
2019516757.tif 000282
【０６１３】
工程１：
メチル２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシラート
【化２４９】
2019516757.tif 000283
【０６１４】
８−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（中間体Ｄ、３１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５３９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（８ｍＬ）の溶液に、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、窒素雰囲気下で２４時間１２５℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４６％）を褐色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  385.
【０６１５】
工程２：
２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸
【化２５０】
2019516757.tif 000284
【０６１６】
メチル２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、６２％）を褐色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  371.
【０６１７】
工程３：
Ｎ−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２５１】
2019516757.tif 000285
【０６１８】
２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−５０％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.58  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.48  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  8.33  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.91(s,  1H),  7.85  -  7.81  (m,  2H),  7.59  -  7.57  (m,  1H),  4.03  (s,  3H),  3.23  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  384.
【０６１９】
実施例１２２
１−（６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【化２５２】
2019516757.tif 000286
【０６２０】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート
【化２５３】
2019516757.tif 000287
【０６２１】
６−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、６７％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.55  -  7.48  (m,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.19  (t,  J  =  4.0  Hz,  2H),  1.44  (s,  9H).
【０６２２】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート
【化２５４】
2019516757.tif 000288
【０６２３】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（３０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２６５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（４０２ｍｇ、８０％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  456.
【０６２４】
工程３：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−アミン
【化２５５】
2019516757.tif 000289
【０６２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（４０２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（２８５ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  356.
【０６２６】
工程４：
１−（６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【化２５６】
2019516757.tif 000290
【０６２７】
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−アミン（２５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１０９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８−６８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（５７ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.16  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.62  -  7.51  (m,  2H),  7.47  (s,  1H),  7.28  (s,  1H),  6.90  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.62  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.74  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.78  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.48  (s,  3H),  1.96  -  1.90  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  413.
【０６２８】
実施例１２３
１−（６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【化２５７】
2019516757.tif 000291
【０６２９】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバメート
【化２５８】
2019516757.tif 000292
【０６３０】
２，６−ジブロモ−４−メトキシピリジン（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８７７ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  303.
【０６３１】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバメート
【化２５９】
2019516757.tif 000293
【０６３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバメート（４６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４３６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
【０６３３】
工程３：
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化２６０】
2019516757.tif 000294
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０７６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  386.
【０６３５】
工程４：
１−（６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【化２６１】
2019516757.tif 000295
【０６３６】
６−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−７０％／０．２％ギ酸を含む水）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.88  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),7.06  (s,  1H),  6.58  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.17  (s,  1H),  5.75  (s,  1H),  3.99  (s,  3H),  3.81  -  3.76  (m,  2H),  3.79  (s,  3H),  2.82  -  2.80  (m,  2H),  2.70  (d,  J  =  4.0  Hz,  3H),  2.06  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  443.
【０６３７】
実施例１２４
Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボキサミド
【化２６２】
2019516757.tif 000296
【０６３８】
工程１：
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−アミン
【化２６３】
2019516757.tif 000297
【０６３９】
８−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（中間体Ｄ、４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（４４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（４７３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.40  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  7.89  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.69  (s,  1H),  7.58  -  7.40  (m,  3H),  7.35  -  7.34  (m,  2H),  7.24  -  7.02  (m,  5H),  6.54  -  6.50  (m,  1H),  3.98  (s,  3H).
【０６４０】
工程２：
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−アミン
【化２６４】
2019516757.tif 000298
【０６４１】
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−アミン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、６．４４ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２８０ｍｇ、９７％）を橙色固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.72  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.36  -  8.34  (m,  2H),  7.80  -  7.75  (m,  1H),  7.12  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.97  (s,  3H).
【０６４２】
工程３：
４−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６５】
2019516757.tif 000299
【０６４３】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（０．３７ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５００ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−アミン（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.55  (s,  1H),  9.28  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  8.08  -  8.06  (m,  2H),  7.77  -  7.71  (m,  2H),  7.69  -  7.64  (m,  1H),  4.01  (s,  3H),  3.92  (s,  3H).
【０６４４】
工程４：
メチル１−メチル−３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化２６６】
2019516757.tif 000300
【０６４５】
４−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で７２時間７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  391.
【０６４６】
工程５：
１−メチル−３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２６７】
2019516757.tif 000301
【０６４７】
メチル１−メチル−３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（１ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  377.
【０６４８】
工程６：
Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボキサミド
【化２６８】
2019516757.tif 000302
【０６４９】
１−メチル−３−（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−８−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２４−５４％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.57  -  9.53  (m,  1H),  9.39  (s,  1H),  8.42  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),  8.09  -  8.07  (m,  2H),  7.84  -  7.69  (m,  3H),  4.03  (s,  3H),  3.91  (s,  3H),  2.78  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  390.
【０６５０】
実施例１２５
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２６９】
2019516757.tif 000303
【０６５１】
工程１：
メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化２７０】
2019516757.tif 000304
【０６５２】
メチルメチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（８００ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（１．２１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４８３ｍｇ、４２％）を黄色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  256.
【０６５３】
工程２：
メチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート
【化２７１】
2019516757.tif 000305
【０６５４】
メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（４８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（５０７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、５７％）を黄色油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.51  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.13  -  4.19  (m,  1H),  4.03  -  4.00  (m,  2H),  3.94  (s,  3  H),  3.54  (t,  J  =  11.6  Hz,  2H),  2.12  -  2.06  (m,  2H),  1.96  -  1.93  (m,  2  H).
【０６５５】
工程３：
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化２７２】
2019516757.tif 000306
【０６５６】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（５ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１２時間９５℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６７％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  509.
【０６５７】
工程４：
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２７３】
2019516757.tif 000307
【０６５８】
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４１−７１％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（０．６ｍｇ、０．６％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.40  -  8.29  (m,  2H),  8.08  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.57  -  7.51  (m,  1H),  7.20  (s,  1H),  6.82  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  5.00  -  4.88  (m,  1H),  4.24  -  4.18  (m,  2H),  4.02  -  3.98  (m,  2H),  3.88  (s,  3  H),  3.55  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.96  -  2.89  (m,  2H),  2.85  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H),  2.14  -  2.03(m,  4H),  1.94  -  1.91  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  522.
【０６５９】
実施例１２６
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化２７４】
2019516757.tif 000308
【０６６０】
工程１：
エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
【化２７５】
2019516757.tif 000309
【０６６１】
エチル３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（５．０ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．７７ｇ、５１．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（９．２８ｇ、５１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／５％ＭＴＢＥを含むＴＨＦ＝１：１）によって精製して、表題化合物（５．３ｇ、７４％）を無色油状物として得た（約７：５の位置異性体の混合物）。
LCMS  M/Z  (M+H)  279.
【０６６２】
工程２：
エチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
【化２７６】
2019516757.tif 000310
【０６６３】
エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（１．５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９６ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＭＴＢＥ／ＴＨＦ／２０：１：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、５２％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.18  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  4.12  -  4.08  (m,  2H),  3.51  -  3.45  (m,  2H),  2.82  -  2.55  (m,  5H),  2.33  -  2.23  (m,  3H),  1.96  -  1.76  (m,  3H),  1.29  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  357.
【０６６４】
工程３：
エチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
【化２７７】
2019516757.tif 000311
【０６６５】
７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体Ｃ、１７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびエチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含む２−メチル−２−ブタノール（２ｍＬ）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：２への溶離液）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４３％）を黄色油状物として得た。
LCMS  M/Z  (M+H)  540.
【０６６６】
工程４：
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【化２７８】
2019516757.tif 000312
【０６６７】
エチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をクエン酸（２５％）でｐＨ３に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得、これは、さらなる精製は不要であった。
LCMS  M/Z  (M+H)  512.
【０６６８】
工程５：
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化２７９】
2019516757.tif 000313
【０６６９】
３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、メタンアミン（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（５３ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.77  -  7.71  (m,  2H),  7.48  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.77  (s,  1H),  6.76  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  4.30  -  4.21  (m,  1H),  3.97  -  3.92  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.66  -  3.58  (m,  1H),  3.53  -  3.42  (m,  3H),  2.90  -  2.80  (m,  3H),  2.66  -  2.58  (m,  1H),  2.55  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.40  -  2.30  (m,  1H),  2.27  -  2.23  (m,  2H),  2.04  -  1.90  (m,  5H),  1.85  -  1.67  (m,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  525.
【０６７０】
実施例１２７
ＣＢＰ  ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
【０６７１】
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＣＢＰをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＣＢＰの結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化低分子化合物と標的との結合（engagement）をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＣＢＰ（最終濃度４ｎＭ）をビオチン−リガンド（最終濃度６０ｎＭ）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と組み合わせた。室温で１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＣＲ１３０−１００）との混合物を、最終濃度が０．２ナノモル濃度の抗体および５０ナノモル濃度のＡＰＣ−ＳＡにそれぞれ添加した。２０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
【０６７２】
ＭＶ−４−１１細胞におけるＭＹＣ＿ＲＰＬ１９  ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイ
【０６７３】
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  ２．０  Ｒｅａｇｅｎｔシステム、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ：ＨＵＭＡＮ  ＭＹＣＮ；Ｖ−ｍｙｃ骨髄球腫症ウイルス関連がん遺伝子、神経芽細胞腫由来（トリ）；ＮＭ＿００５３７８  ＳＡ−１５００８。１０，０００個のＭＶ−４−１１細胞（ＧＮＥ社内）を７５ｕｌの以下の完全培地にプレートした：ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＮＥ社内）、１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１００８２）、１％Ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ＧＮＥ社内）を含む９６ウェル透明平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５９５）。１：３の系列希釈を使用した１０点用量応答（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２％）において、２５ｕｌの化合物を３７℃で４時間添加した。次いで、アッセイキットのプロトコールに従って細胞を溶解させ、−８０℃で凍結させた。翌日、以下に列挙されている順序で以下の試薬を組み合わせることによって、適量のワーキングプローブセットを調製した：無ヌクレアーゼ水、溶解混合物、ブロッキング試薬および２．０プローブセット（ＭＹＣまたはＲＰＬ１９）。２０ｕｌのワーキングプローブセットを捕捉プレート上の各アッセイウェル中に添加し、次いで、８０ｕｌのライセートをアッセイプレート中に移した。捕捉プレートを５５℃のインキュベーターに一晩置いてハイブリダイゼーションさせた（１６〜２０時間）。翌日、製造者の指示に従って、洗浄緩衝液を調製した。捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄した。次いで、１００ｕｌのプレアンプリファイアをプレートに添加し、５５℃で６０分間インキュベーションした。インキュベーション後、捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌのアンプリファイアをプレートに添加して、５５℃で６０分間インキュベーションした。捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回再度洗浄し、１００ｕｌのラベルプロープをプレートに添加して、５０℃で６０分間インキュベーションした。次いで、捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌの２．０基質をプレートの各ウェルに添加した。プレートを、暗所において室温で５分間インキュベーションし、積分時間を０．２秒に設定した発光プロトコールを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって読み取った。
【０６７４】
上記アッセイからの代表的な化合物のデータは、以下の表に提供されている。
【表２３−１】
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【表２３−２】
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【表２３−３】
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【表２３−４】
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【表２３−５】
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【表２３−６】
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【表２３−７】
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【表２３−８】
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【表２３−９】
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【表２３−１０】
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【表２３−１１】
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【表２３−１２】
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【表２３−１３】
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【表２３−１４】
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【表２３−１５】
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【表２３−１６】
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【表２３−１７】
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【０６７５】
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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