(57)【要約】  本明細書では、血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防における使用のための、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物またはそのプロドラッグが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防における使用のための、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
前記血管収縮は、炎症と関連している、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記疾患または障害は、強皮症であるか、またはそれと関連している、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記疾患または障害は、レイノー現象または指潰瘍である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記疾患または障害は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記血管収縮は、真性糖尿病に関連している、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記疾患または障害は、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、または糖尿病性潰瘍である、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記疾患または障害は、糖尿病性潰瘍である、請求項６または７に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記疾患または障害は、それぞれが強皮症及び／または全身性エリテマトーデスに関連する、レイノー現象または肺動脈性肺高血圧症である、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記治療または予防は、血管収縮の増加が実質的にない炎症の治療を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記治療または予防は、ＣＯＸ−２阻害剤による治療で観察されるよりも低い程度の血管収縮を伴う炎症の治療を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記治療または予防における使用は、予防における使用である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記ｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、本明細書中のＡ群〜Ｅ群に記載の化合物から選択され、それらの薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項で定義された血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防における使用に対する使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項で定義されたｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物またはそのプロドラッグを含む、薬学的製剤。
【請求項１５】
前記製剤は、１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項１４に記載の使用のための薬学的製剤。
【請求項１６】
前記製剤は、請求項１〜１３のいずれか１項で定義された血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防のための１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項１４または１５に記載の使用のための薬学的製剤。
【請求項１７】
本明細書に実質的に記載されている使用に対する、使用のための化合物、使用、方法、または製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管収縮を特徴とする疾患及び障害の治療における酵素ミクロソームプロスタグランジンＥ２合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害剤である化合物の使用、ならびにそのような使用に基づくそのような疾患及び障害の治療方法に関する。具体的には、本発明は、炎症に関連する血管収縮を特徴とする疾患及び障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で先に公開されたとされる文書のリストまたは考察は、必ずしもその文書が最先端技術の一部であるか、または一般的な知識であるという承認として取られるべきではない。
【０００３】
血管収縮として知られている、血管の筋肉壁の収縮から生じる血管、特に大動脈及び細動脈の狭窄を特徴とする（すなわち、原因要素として有する）、多くの疾患及び障害が存在する。このような血管は、血管周囲の活性化されたまたは過興奮性の平滑筋の収縮を介して、または炎症のプロセスによって、より収縮しやすくなる場合があり、血管壁の浮腫、ならびに最終的には血管及び周囲の組織をより硬くする線維症の原因となる。
【０００４】
そのような状態は、血管の狭窄の影響の直接的な結果であり得るか、または他の身体過程（ｂｏｄｉｌｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ）の働きにおけるこのような狭窄の影響によって間接的に関連し得る。例えば、微小血管における血管収縮は、四肢への血液循環の喪失を引き起こし得るが、肺血管系における血管収縮は、肺動脈性肺高血圧症をもたらす循環系へのストレスの増大を引き起こし得る。
【０００５】
血管収縮そのものは、初期炎症及びそれに続く線維化及び肥厚を特徴とする皮膚の硬化として現れ、重度の形態は、内臓器官（例えば、肺組織及び肺循環）に影響を及ぼし得る、全身性自己免疫疾患強皮症に特筆される、炎症状態を含む多くの要因によって引き起こされ得る。このタイプの血管狭窄は、白血球の浸潤及び蓄積、内膜平滑筋細胞の増殖、及び脂質沈着の結果としての動脈壁の肥厚、それ故の線維性脂肪プラークの形成による血流の制限から生じるアテローム性動脈硬化症で観察されるものと大きく異なる。
【０００６】
強皮症に関連する（したがって血管収縮作用を特徴とする）ものなどの状態は、根底にある炎症を治療する意図により非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で治療されている。しかし、そのようなＮＳＡＩＤは、血管収縮を延長させるか、またはその程度を悪化させることにつながり得る二次的影響を有することが見出されている。
【０００７】
ＮＳＡＩＤは、炎症、痛み、及び発熱を治療するために毎年何十億もの用量が処方されている、世界で最も使用され、認識可能な医薬の１つである。ＮＳＡＩＤには、イブプロフェン及びジクロフェナクなどの従来型の形態、ならびにセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））などのＣＯＸ−２の選択的阻害剤が含まれる。
【０００８】
ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ酵素の一方または両方のアイソフォームの阻害を介して炎症を減少させる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素は２つの形態で存在し、１つは多くの細胞及び組織において構成的に発現されるもの（ＣＯＸ−１）であり、もう１つはほとんどの細胞及び組織において、炎症応答の間にサイトカインのような炎症誘発性刺激によって誘導されるもの（ＣＯＸ−２）である。
【０００９】
ＣＯＸは、アラキドン酸を不安定な中間体プロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に代謝し、それらはさらにＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジンに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発効果を含む顕著な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。特にＰＧＥ２は強力な炎症誘発性メディエーターであることが知られており、発熱、炎症及び疼痛を誘発することも知られている。その結果、主としてＣＯＸ−１及び／またはＣＯＸ−２の阻害により、ＰＧＥ２の形成を阻害する目的で多数の薬物が開発された。
【００１０】
最近、これらの薬物の使用に伴う心臓血管の副作用に関する懸念は、（ｉ）２００４年の超大型新薬Ｖｉｏｘｘの撤回、（ｉｉ）２００５年からの一部のＮＳＡＩＤにそして、２０１５年以降のこのクラスのすべての薬物についての「黒枠」付き警告文の導入、（ｉｉｉ）２０１１年のＯｎｓｅｎａｌ（セレコキシブ）の癌予防への撤回、（ｉｖ）２０１５年の店頭販売薬ジクロフェナクの、処方箋薬としての再分類（英国）に挙げられる、一連の規制事象をもたらしている。現在、ＮＳＡＩＤによって引き起こされる心臓血管事象の恐怖が公衆衛生上の問題となっており、腸に対してより毒性であり、癌の予防においてＮＳＡＩＤの完全な臨床的可能性を実現することができない、より古いスタイルの医薬を支持するＣＯＸ−２選択薬の慎重な処方をもたらしている（Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｍｅｄ．，１３，５５（２０１５）、Ｇａｒｃｉａ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９１，６７−９３（２０１３））。
【００１１】
さらに、ＣＯＸの阻害は、ＰＧＨ２の下流のすべての代謝産物の形成を減少させるという欠点を有し、そのいくつかは有益な特性を有することが知られている。例えば、ＣＯＸ−２の阻害と内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）との間には関連があることが示されている（Ａｈｍｅｔａｊ−Ｓｈａｌａ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１３１，６３３−６４２（２０１５）、Ｙｕ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．，４，１３２−１５４（２０１２）、Ａｈｍｅｔａｊ−Ｓｈａｌａ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１４））。この効果は、既知の血管緊張緩和剤である酸化窒素（ＮＯ）のレベルの低下をもたらし、したがって血管収縮及びそれに関連する影響を相殺することができる。
上記の悪影響を生じさせない炎症性疾患の代替治療は、したがって診療所において実質的な利益をもたらすであろう。
【００１２】
炎症のための代替治療の提供に対する様々なアプローチは、アラキドン酸経路を介したプロタグランジンの形成を選択的に阻害することに焦点を当てている。そのようなアプローチの１つでは、ＰＧＨ２の炎症誘発性メディエーターＰＧＥ２への変換を選択的に阻害する薬物を利用することが提案されている。このような効果は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害によって達成され得ることが示されている。
【００１３】
ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、その遺伝子欠失が炎症、疼痛及び癌に対して保護することを示す研究を用いた前臨床研究の十分に開発された領域である（Ｆｒｉｅｓｅｎ，Ｒ．Ｗ．ａｎｄ  Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．Ａ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，５１，４０５９−４０６７（２００８）、Ｈｏｗｅ，Ｌ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．，１０６，９９−１０５（２０１３）、Ｋｏｒｏｔｋｏｖａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｊａｋｏｂｓｓｏｎ  Ｐ．Ｊ．，Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１１４，６４−６９（２０１４））。しかしながら、心血管毒性及びその他の悪影響を取り巻く完全な理解の欠如は、広範囲の疾患及び障害の治療におけるＣＯＸ−２を置き換えるための治療標的としてのｍＰＧＥＳ−１の研究及び翻訳が制限されていることを意味している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｆｒｉｅｓｅｎ，Ｒ．Ｗ．ａｎｄ  Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．Ａ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，５１，４０５９−４０６７（２００８）
【非特許文献２】Ｈｏｗｅ，Ｌ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．，１０６，９９−１０５（２０１３）
【非特許文献３】Ｋｏｒｏｔｋｏｖａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｊａｋｏｂｓｓｏｎ  Ｐ．Ｊ．，Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１１４，６４−６９（２０１４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、驚くべきことに、ＣＯＸ−２の阻害とは異なり、内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）の阻害なしにｍＰＧＥＳ−１の阻害が起こり得ることを見出した。したがって、ｍＰＧＥＳ−１の阻害剤である化合物は、血管収縮、特に炎症に関連する疾患及び障害を特徴とする疾患及び障害の治療において予想外に有効であり得る。
【００１６】
本発明の第１の態様において、血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防における使用のための、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物またはそのプロドラッグが提供される。
【００１７】
本発明の別の第１の態様では、血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防における使用のための医薬の製造における、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の第１の態様では、血管収縮を特徴とする疾患または障害を治療または予防する方法であって、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物またはそのプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００１９】
当業者であれば、本明細書における本発明の特定の態様への言及は、すべての実施形態及びその特定の特徴への言及を含むことを理解するであろう。さらに、本発明の特定の態様のすべての実施形態は、本発明の教示から逸脱することなく本発明のその態様の１つ以上の他の実施形態と組み合わせてさらなる実施形態を形成することができる。
【００２０】
他に示されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得ることを当業者は理解するであろう。
【００２２】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。このような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の本発明の化合物と１当量以上の適切な酸または塩基との反応によって、場合によっては、溶媒中で、または塩が不溶性である媒体中での反応、続いて標準的な技術を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥によってまたはろ過によって）前記溶媒または前記媒体の除去によって、形成することができる。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。
【００２３】
言及できる特定の酸付加塩は、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香塩酸、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロベ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−またはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−または２−ナフタレンスルホン酸塩または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩または硝酸塩などが挙げられる。
【００２４】
言及できる特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩及びＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン及びリジンなど）及び無機塩基（例えば、アンモニア及び水酸化アルミニウム）が挙げられる。より特別には、言及できる塩基付加塩としては、Ｍｇ、Ｃａ及び最も好ましくはＫ及びＮａ塩が挙げられる。
【００２５】
疑念を避けるために、当業者は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物が固体として存在し得ること、したがって本発明の範囲は、そのすべての非晶質、結晶及び部分結晶形を含み、油として存在し得ることを理解するであろう。このような化合物が結晶及び部分結晶形で存在する場合、このような形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和物を含み得る。ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物はまた溶液中に存在し得る。
【００２６】
本明細書中に開示される化合物は、二重結合を含み得、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。そのような異性体及びそれらの混合物のすべては、本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】
本明細書中に開示される化合物はまた、互変異性を示し得る。すべての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
本明細書中に開示される化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、したがって、光学的及び／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶法によって分離され得る。種々の立体異性体は、ラセミ混合物または他の化合物の混合物を、従来の、例えば、分別結晶法またはＨＰＬＣ法の技術によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさないであろう条件下（すなわち、「キラルプール」法）での適切な光学活性出発物質の反応によって、適切な出発物質と、続いて適切な段階で除去することができる「キラル補助剤」との反応によって、誘導体化（すなわち、動的分割を含む分割）によって例えば、ホモキラル酸による誘導体化の後クロマトグラフィーのような従来の手段によりジアステレオマー誘導体を分離することによって、または当業者に知られている条件下で、すべて適切なキラル試薬またはキラル触媒との反応によって、製造することができる。すべての立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
当業者であれば、特定の疾患及び障害への言及は、本明細書に記載の特定の状態を指すことを理解するであろう。したがって、疾患及び障害という用語は、互換的に使用されてもよく、または医学的状態への言及に置き換えられてもよい。
【００３０】
当業者は、特定の状態の治療（または、同様に、その状態を治療すること）への言及は、医学の分野においてその通常の意味を取ることを理解するであろう。特に、この用語は、その状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度の減少を達成することを指してもよい。例えば、血管収縮を特徴とする状態の治療において、この用語は、血管収縮の程度の減少を達成すること（例えば、血流が増加する及び／または血圧が低下するように）を指す場合があり、また、炎症のような関連する症状の減少を達成することを指す場合もある。そのような減少は、客観的分析（例えば、血流及び／または血圧の測定）及び／または主観的分析（例えば、医師による検査による評価）によって測定することができる。
【００３１】
当業者であれば、特定の状態の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及は、医学の分野における通常の意味を持ち、これらの用語は同義であり、互換的に使用され得ることを理解するであろう。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態を発症する可能性の減少（例えば、少なくとも１０％の減少、例えば少なくとも２０％、３０％または４０％の減少などの、例えば、少なくとも５０％の減少）を達成することを指すことができる。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）の患者を含む、治療されている生きている対象を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、有効量という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を指す。その効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を伝え及び／または効果を感じる）であり得る。当業者は、当該技術分野でルーチン的な技術を用いて、適切な治療上許容される用量を決定することができるであろう。
【００３４】
当業者は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤への言及は、酵素ｍＰＧＥＳ−１の阻害剤として十分な活性を有し、治療効果（すなわち、本明細書に記載の治療または予防における効果）を生じる化合物を指すことを理解するであろう。
【００３５】
当業者は、当業者に周知の技術に基づきスクリーニング及びアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を用いて、例えばプロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２の産生の測定（ＷＯ２０１０／１００２４９として公開されたＰＣＴ出願に記載されているアッセイのようなものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）を介して、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤として作用する化合物の能力を評価することができるであろう。
【００３６】
特に、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤であるこのような化合物は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害において実験的に測定可能な活性を有し、１０μＭ未満（例えば、５μＭ未満、特に１μＭ未満、例えば５０ｎＭ未満、例えば１０ｎＭ未満）のＩＣ５０をもたらす可能性がある。
【００３７】
さらに、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤であるそのような化合物は、少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、特に少なくとも７０％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも９０％）の１０μＭの濃度で（及び適切な媒体、例えば適切な再構成緩衝液中）ｍＰＧＥＳ−１の阻害において実験的に測定可能な活性を有し得る。
【００３８】
当業者であれば、本明細書においてｍＰＧＥＳ−１阻害剤と呼ばれる化合物は、選択的なｍＰＧＥＳ−１阻害剤であってもよいことがまた理解され、この用語は当業者に理解されるであろう。特にこの用語は、そのような化合物が、アラキドン酸経路の一部として機能する酵素のような他の酵素の著しい（すなわち、治療に関連する）レベルの阻害を引き起こさずに（例えば、ＰＧＨ２の産生に影響を及ぼすことなく）ｍＰＧＥＳ−１を阻害することができることを示し得る。
【００３９】
当業者であれば、本発明は、それ自体必要な薬理活性（すなわち、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤としてのもの）を有する化合物だけでなく、そのような活性を持たないが、非経口的または経口的に投与された後に身体内で代謝され必要な活性を処理する化合物を形成し得る（またはいくつかの薬理学的活性を有することができるが、このような活性は、それらが代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）化合物を利用し得ることを理解するであろう。したがって、このような化合物は、本発明の化合物のプロドラッグとして記載することができる。
【００４０】
したがって、本明細書中で使用される場合、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤のプロドラッグへの言及は、腸内または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）後に、実験的に検出可能な量で、所定の時間内（例えば、２時間以内）にｍＰＧＥＳ−１阻害剤を形成する化合物を含む。
【００４１】
本明細書に記載されるように、当業者は、当該技術分野でルーチン的な技術を用いて、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物またはそのプロドラッグを特定することができるであろう。当業者はｍＰＧＥＳ−１阻害剤として開示されている多数の化合物を認識し、これらの化合物は本発明での使用に適しているであろう。
【００４２】
例えば、本発明は、以下の公開のいずれかにおいて、必要とされるｍＰＧＥＳ−１阻害剤として、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤であると記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩（もしくは、化合物が塩の形態であると記載されている場合、対応する非塩の形態またはその様々な薬学的に許容される塩の形態）、またはそのプロドラッグを利用することができる（その内容は、参照により本明細書中に組み込まれ、特にその中に例示される化合物を含む）。
ＷＯ２００４／０２８４５８
ＷＯ２００５／０２４０５９
ＷＯ２００６／０６３４６６
ＷＯ２００６／０７７３６６
ＷＯ２００６／０７７４０１
ＷＯ２００７／０５９６１１
ＷＯ２００７／０６１８５３
ＷＯ２００７／０９５７５３
ＷＯ２００７／１０４０１９
ＷＯ２００７／１３４４３４
ＷＯ２００８／０７１１７３
ＷＯ２００９／１１７９８５
ＷＯ２０１０／０３４７９６
ＷＯ２０１０／０３４７９７
ＷＯ２０１０／０３４７９８
ＷＯ２０１０／０３４７９９
ＷＯ２０１０／１００２４９
ＷＯ２０１０／１２７１５２
ＷＯ２０１１／０２３８１２
ＷＯ２０１１／０４８００４
ＷＯ２０１１／０７７３１３
ＷＯ２０１２／０２２７９２
ＷＯ２０１２／０２２７９３
ＷＯ２０１２／０５５９９５
ＷＯ２０１２／０７６６７２
ＷＯ２０１２／０７６６７３
ＷＯ２０１２／０７６６７４
ＷＯ２０１２／１１０８６０
ＷＯ２０１２／１１７０６２
ＷＯ２０１３／０２４８９８
ＷＯ２０１３／０３８３０８
ＷＯ２０１３／０７２８２５
ＷＯ２０１３／１１８０７１
ＷＯ２０１３／１５３５３５
ＷＯ２０１３／１８６６９２
ＷＯ２０１４／１６７４４４
ＷＯ２０１４／２０４３７０
ＷＯ２０１５／０５９６１８
ＷＯ２０１５／１２５８４２
ＷＯ２０１５／１５８２０４
ＷＯ２０１６／０１６８６１
【００４３】
誤解を避けるために、本明細書中の特許公報に記載されている開示の言及は、適宜、元の形で、すなわち関連するＡ１またはＡ２公報に開示されているものを指すものとする（但し、認められた補正を考慮する）。
【００４４】
特に、本発明は、以下の公開のいずれかにおいて、必要とされるｍＰＧＥＳ−１阻害剤として、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤であると記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩（もしくは、化合物が塩の形態であると記載されている場合、対応する非塩の形態またはその様々な薬学的に許容される塩の形態）、またはそのプロドラッグを利用することができる（その内容は、参照により本明細書中に組み込まれ、特にその中に例示される化合物を含む）：
（ａ）ＷＯ２０１２／１１７０６２及び／またはＷＯ２０１１／０２３８１２、及び／または
（ｂ）ＷＯ２０１０／１００２４９及び／またはＷＯ２０１２／０２２７９３。
【００４５】
特定の実施形態では、必要とされるｍＰＧＥＳ−１阻害剤として利用され得る化合物は、以下のＡ群で番号が付けられた以下の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【化１】
2019510079.tif 000002
【化２】
2019510079.tif 000003
【化３】
2019510079.tif 000004
【化４】
2019510079.tif 000005
【化５】
2019510079.tif 000006
【化６】
2019510079.tif 000007
【化７】
2019510079.tif 000008
【化８】
2019510079.tif 000009
【化９】
2019510079.tif 000010
【化１０】
2019510079.tif 000011
【化１１】
2019510079.tif 000012
【化１２】
2019510079.tif 000013
【化１３】
2019510079.tif 000014
【化１４】
2019510079.tif 000015
【化１５】
2019510079.tif 000016
【００４６】
さらなる実施形態では、必要とされるｍＰＧＥＳ−１阻害剤として利用され得る化合物は、以下のＢ群を形成する表中に番号が付けられた以下の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【表１】
2019510079.tif 000017
【表２】
2019510079.tif 000018
【表３】
2019510079.tif 000019
【表４】
2019510079.tif 000020
【表５】
2019510079.tif 000021
【表６】
2019510079.tif 000022
【表７】
2019510079.tif 000023
【表８】
2019510079.tif 000024
【表９】
2019510079.tif 000025
【表１０】
2019510079.tif 000026
【表１１】
2019510079.tif 000027
【表１２】
2019510079.tif 000028
【表１３】
2019510079.tif 000029
【表１４】
2019510079.tif 000030
【表１５】
2019510079.tif 000031
【表１６】
2019510079.tif 000032
【００４７】
さらに別の実施形態では、必要とされるｍＰＧＥＳ−１阻害剤として利用され得る化合物は、以下のＣ群を形成するリストに示されるような以下の化合物：
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（６−クロロキノリン−２−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−（６−クロロキノリン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（６−クロロキノリン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（８−フルオロキノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、及び
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（イソキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
またはこれらの薬学的に許容される塩を含み得る。
【００４８】
さらに別の実施形態では、必要とされるｍＰＧＥＳ−１阻害剤として利用され得る化合物は、以下のＤ群を形成するリストに記載される以下の化合物：
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−エチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−ブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−ヘプチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−オクチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−ヘキシル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−ｓｅｃ−ブチル−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
メチル４−（（２−（４−（シクロペンチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロブチル−１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−プロピルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（イソプロポキシメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−シアノベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−ブロモベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−カルバモイルベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（４−（メチルスルホニルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
１−（５−クロロ−１−シクロブチル−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−１−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（1−（４−ブロモベンジル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−カルバモイルベンジル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−シクロペンチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−クロロベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−（メチルスルホニルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（５，６−ジクロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（５，６−ジクロロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−ブロモベンジル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
1-(1-（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−イル］カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（シクロブチルメチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（２−エチルブチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロヘキシル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−ｓｅｃ−ブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−イソブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−ベンジル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（２−メトキシエチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−１−シクロブチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−１−シクロブチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド。
Ｎ−ブチル−１−（５，６−ジメチル−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（１−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノベンジル）−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（５，６−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−（（２−（４−（シクロペンチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）安息香酸
１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−１−（１−イソプロピル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−ブロモフェニル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジメチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（４−エチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（１−（４−イソプロピルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジメチル−１−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３，５−ジエチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−エチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３，４−ジメチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−イソプロピルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（５−クロロ−６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（６−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−１−シクロブチル−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−１−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−１−（シクロブチルメチル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−１−（シクロブチルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−６−メチル−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−５−メチル−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（５−クロロ−１−シクロブチル−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ブチル−１−（６−クロロ−１−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−エチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−イソブチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジメチルフェニル）５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３，５−ジエチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペロジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］チオゾール−５−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−メチル−１−ｐ−トリル−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−ｐ−トリル−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メチル−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ（（１Ｓ、２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ（（１Ｒ、２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（ベンゾフラン−５−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（ベンゾフラン−６−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−シクロプロピルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−シクロプロピルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−（シクロブトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（６−クロロ−５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−ブチル−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−ブチル−６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−エトキシシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−プロポキシシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（５，６−ジクロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−エトキシシクロペンリル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド及び
（Ｒ）−１−（１−シクロブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド。
またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００４９】
特定の実施形態において、必要とされるｍＰＧＥＳ−１阻害剤として利用され得る化合物は、以下のＥ群を形成する以下の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含み得る：
ＬＹ−３０２３７０３（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ開発化合物）、
ＡＺ−１３３３０９０８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ開発化合物）、
ＧＲＣ−２７８６４（以下に示す、Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ開発化合物）。
【化１６】
2019510079.tif 000033
【００５０】
本明細書に記載するように、本発明は、血管収縮を特徴とする疾患及び障害の治療におけるｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物の使用に関する。
【００５１】
当業者であれば、血管収縮を特徴とする疾患及び障害への言及は、重要な構成要素（状態の発症の原因因子または他の原因因子の症状のいずれか）としての血管収縮を有する疾患及び障害への言及を含むことを理解するであろう。そのような疾患及び障害は、当業者によって容易に特定されるであろう。
【００５２】
特に、当業者であれば、血管収縮を特徴とする疾患及び障害は、それ自体が炎症のような根底にある疾患または障害であり得る、根底にある原因因子の影響によって起こり得る（すなわち、その症状であり得る）ことを理解するであろう。あるいは、そのような疾患及び障害は特発性であり得る。
【００５３】
特定の実施形態では、血管収縮を特徴とする疾患または障害は、炎症と関連し得る（例えば、それによって起こる）。
【００５４】
代替の実施形態では、疾患または障害は、血管収縮を特徴とする（すなわち、それに関連する、例えばそれによって起こる）炎症であると説明することができる。
【００５５】
血管収縮（特に、炎症に関連する血管収縮）をもたらし得る（したがってそれを特徴とする）特定の疾患及び障害には、強皮症などの自己免疫障害が含まれる。
【００５６】
したがって、特定の実施形態では、疾患または障害（すなわち、血管収縮を特徴とする疾患または障害）は強皮症である（例えば、強皮症に関連する血管収縮と呼ばれ得る）。
【００５７】
特に、本明細書で定義されるｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物を使用する治療または予防は、強皮症の、例えば強皮症によって起こる（すなわち、それを原因とするまたは関連する）血管収縮の、治療または予防を指すことができる。
【００５８】
あるいは、本明細書で定義されるｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物を使用する治療または予防は、強皮症に関連する（例えば、強皮症によって起こる）炎症の、例えば強皮症に関連する（例えば、強皮症よって起こる）炎症によって起こる（すなわちそれを原因とするまたはそれに関連する）血管収縮の、治療または予防を指すことができる。
【００５９】
血管収縮が根底にある疾患または障害の影響である場合、その疾患または障害の治療は、特に、血管収縮そのものの治療を指すことができる（但し、関連する炎症など、疾患または障害に関連する他の因子も同時に治療できる）。そのような場合、血管収縮の治療への言及は、未治療（すなわち、収縮した）状態と比較して血管の幅が増加するように、血管の収縮（すなわち狭窄）のレベルが（例えば、測定可能かつ治療上有意な量で）減少されることを示し得る。
【００６０】
したがって、特定の実施形態では、治療（すなわち、血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療）は、血管収縮の程度の減少を提供することを含む。
【００６１】
さらに、血管収縮が根底にある疾患または障害の影響である場合、疾患または障害の治療への言及は、特に、そのような状態が別の方法を用いて治療される場合に観察されるよりも低い程度の血管収縮（例えば、関連する炎症の治療の場合の、そのような状態が当業者に知られているＣＯＸ阻害剤、例えばＣＯＸ−２阻害剤を用いて治療される場合に観察される血管収縮の程度と比較した、血管収縮の減少）をもたらすような様式で、特定の疾患または障害を（例えば、関連する炎症の治療によって）治療することを意味し得る。
【００６２】
したがって、特定の実施形態では、治療（すなわち、血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療）は、ＣＯＸ−２阻害剤での治療で観察されるものよりもより低い程度（例えば少なくとも１０％低い程度、例えば少なくとも２０％、３０％、４０％または５０％低い程度）の血管収縮を伴う炎症の治療（例えば、関連する疾患または障害に関連する炎症の治療）を含む。
【００６３】
より特定の実施形態では、治療（すなわち、血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療）は、血管収縮の増加が実質的にないような（関連する血管の測定可能な程度の収縮が、通常の幅の２０％以下、例えば、血管の収縮の程度が通常の幅の１０％以下（例えば、５％以下）である）、炎症の治療（すなわち、関連する疾患または障害に関連する炎症の治療）を含む。
【００６４】
当業者であれば、強皮症などの炎症状態が二次的な疾患及び障害を引き起こし、その症状が根底にある状態の治療によって治療され得ることも理解するであろう。
【００６５】
したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載の治療または予防は、強皮症に関連する疾患または障害の治療または予防であり得る。
【００６６】
言及され得る血管収縮（例えば、強皮症に関連する血管収縮のような炎症に関連する血管収縮）を特徴とする特定の疾患及び障害は、以下のものを含むことができる：
心臓血管障害、例えばレイノー現象（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）または特に強皮症が原発性疾患であるような二次性レイノー病としても知られている）、レイノー病（一次性レイノー病としても知られている）、指先の治癒化ピッチング潰瘍（ｈｅａｌｅｄ  ｐｉｔｔｉｎｇ  ｕｌｃｅｒ）、指潰瘍、皮膚及び粘膜毛細血管拡張症、動悸、伝導異常及びうっ血性心不全による不規則な心拍数及び失神、
消化器障害、例えば胃食道逆流症（ＧＥＲＤ／ＧＯＲＤ）、鼓脹、消化不良、食欲喪失、便秘と交互する下痢、シッカ症候群及びその合併症、歯牙動揺及び嗄声（呑酸による）、
肺障害、例えば肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、息切れの進行性悪化、胸痛（特に肺動脈性肺高血圧症に起因する場合）及び乾燥した持続性咳（例えば、間質性肺疾患による）、
筋骨格障害、例えば関節、筋痛、関節の運動範囲の喪失、手根管症候群及び筋力低下、
尿生殖器障害、例えば勃起不全、性交疼痛、強皮症、腎発症（ｒｅｎａｌ  ｃｒｉｓｅｓ）及び腎不全、及び、
他の疾患、例えば三叉神経痛による顔面痛、手の錯感覚、頭痛、脳卒中、疲労、石灰症及び体重減少。
【００６７】
言及され得る血管収縮を特徴とする特別な疾患及び障害には、レイノー現象（例えば、ＳＬＥまたは特に強皮症に関連する（例えば、それによって起こる）二次性レイノー病）、レイノー現象に関連する状態（指潰瘍など）及び肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）が含まれる。
【００６８】
したがって、特定の実施形態において、疾患または障害は、レイノー現象（例えば、ＳＬＥまたは特に強皮症などの炎症状態に関連する（例えば、それによって起こる）炎症状態に関連するレイノー現象）である。
【００６９】
より特定の実施形態において、疾患または障害は、強皮症に関連するレイノー現象である。
【００７０】
代替の実施形態では、治療または予防は、強皮症によって起こるレイノー現象に関連する（またはそれによって起こる）炎症に対するものである。
【００７１】
特定の実施形態では、疾患または障害は、指潰瘍、例えば強皮症及び／またはレイノー現象に関連する指潰瘍である。
【００７２】
さらなる実施形態では、疾患または障害は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、例えばＳＬＥまたは特に強皮症の、炎症状態に関連する（例えば、それによって起こる）ＰＡＨである。
【００７３】
代替の実施形態において、治療または予防は、強皮症によって起こるＰＡＨに関連する（またはそれによって生じる）炎症に対するものである。
【００７４】
誤解を避けるために、疾患または障害は、特発性ＰＡＨのような強皮症に関連しない肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）であってよい。
【００７５】
誤解を避けるために、特定の実施形態では、強皮症及び肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）によって起こるようなレイノー現象から選択される疾患または障害の治療または予防が提供される。
【００７６】
誤解を避けるために、特定の実施形態では、疾患または障害は、各々が強皮症及び／またはＳＬＥに関連するレイノー現象または肺動脈性肺高血圧症であり得る。
【００７７】
さらなる実施形態において、血管収縮は、真性糖尿病に関連する血管合併症と関連し得る（例えば、その症状であり得る）。特に、血管収縮は、すべて一緒に血管収縮を引き起こす（したがって血液循環を低下させる）酸化ストレスの増加、ＮＯ形成の障害、脂質異常症及び炎症のため、血管機能不全によって起こり得る。
【００７８】
本明細書で使用される真性糖尿病への言及は、２型及び２型糖尿病への言及を含む。特に、それらは１型糖尿病を意味する。
【００７９】
したがって、特定の実施形態では、真性糖尿病（例えば、１型糖尿病）に関連する（例えば、それによって起こる）血管収縮の治療または予防が提供される。
【００８０】
特に、真性糖尿病（例えば、１型糖尿病）に関連する（によって起こる）血管収縮は、創傷治癒の低下、糖尿病性神経障害（例えば、糖尿病性末梢性神経障害）、糖尿病性網膜症及び糖尿病性潰瘍などの状態に至り得る。さらに、真性糖尿病（例えば、１型糖尿病）に関連する（によって起こる）血管収縮は、脳卒中（すなわち、血栓性脳卒中）、肺塞栓症及び心筋梗塞のリスクを増大させる可能性があり、その治療及び特に予防は、本発明の一部として達成され得る。
【００８１】
より特定の実施形態では、糖尿病性神経障害（例えば、糖尿病性末梢性神経障害）、糖尿病性網膜症または糖尿病性潰瘍の治療または予防が提供される。
【００８２】
さらにより特定の実施形態では、糖尿病性潰瘍の治療または予防が提供される。
【００８３】
当業者であれば、血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防は、炎症などのさらなる（関連するまたは根底にある）疾患または障害の治療または予防と組み合わせて達成され得ることを理解するであろう。換言すれば、血管収縮を特徴とする疾患または障害はまた、炎症性成分も有し得るので、その治療または予防はまた本発明の一部として達成され得る。
【００８４】
本明細書中に記載されるように、本発明は、血管収縮を特徴とする炎症状態などの状態の治療または予防に特に適し得る。例えば、本発明は、そのような疾患及び障害の予防に特に適し得る。
【００８５】
当業者であれば、関連障害に罹患していない（すなわち、関連障害を発症していない）患者において予防を行うことができることを理解するであろう。特に、関連障害に罹患していない（すなわち、関連障害を発症していない）が、関連障害を発症する（例えば、以前に有する）リスクがある患者に、予防を行うことができる。
【００８６】
当業者は、疾患または障害の予防が必要とされる患者（そのような場合には、他の点で健全かもしれない）、例えば、関連障害を発症するリスクのある患者（例えば、以前はその障害のために治療されていたが、その時点では障害がない患者）を識別することができるであろう。
【００８７】
当業者は、当該技術分野においてルーチン的な技術を使用して、患者が関連する障害を有するか、または関連する障害を発症するリスクがあるかの決定を行うことができるであろう。例えば、関連障害を有していない患者は、予防が行われる時に関連する症状（例えば、疼痛）を経験していない患者であり得る。
【００８８】
したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載の治療または予防（例えば、予防）は、疼痛（例えば、本明細書で定義される関連状態に関連する疼痛）を経験していない患者において行われる。
【００８９】
例えば、本明細書に記載のレイノー現象（例えば、ＳＬＥまたは特に強皮症に関連するレイノー現象などの炎症に関連するレイノー現象）及びレイノー現象に関連する状態（例えば、指潰瘍など）の治療または予防（例えば、予防）は、疼痛（例えば、関連するレイノー現象に関連する痛み）を経験していない患者において行うことができる。
【００９０】
特定の実施形態では、強皮症によって起こるようなレイノー現象、及びレイノー現象（例えば、指潰瘍）または肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）に関連する状態の予防が提供される。
【００９１】
より特定の実施形態では、強皮症によって起こるようなレイノー現象の予防が提供される。
【００９２】
さらなる実施形態では、指潰瘍例えば、強皮症及び／またはレイノー現象に関連する指潰瘍の予防が提供される。
【００９３】
より特定の実施形態では、レイノー現象に関連する痛みを経験していない患者において、強皮症によって起こるレイノー現象の予防が提供される。
【００９４】
さらなる実施形態において、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症または糖尿病性潰瘍（例えば、糖尿病性潰瘍）の予防が提供される。
【００９５】
当業者であれば、特定の疾患または障害の予防は、他の疾患または障害の治療と組み合わせて行うことができ、治療される疾患は、その予防が提供される疾患または障害と無関係かまたは根底にある（例えば、原因となる）因子であるかのいずれかである、ことを理解するであろう。例えば、指潰瘍の予防は、レイノー現象の治療と組み合わせて達成することができる。
【００９６】
さらに、当業者は、本発明が、本明細書に記載の疾患及び障害の慢性症状などの慢性状態の治療に特に適していることを理解するであろう。
【００９７】
したがって、特定の実施形態では、慢性強皮症、慢性レイノー現象（例えば、慢性強皮症に関連するレイノー現象）、慢性肺動脈性肺高血圧症及び真性糖尿病に関連する慢性血管合併症（例えば、慢性糖尿病性網膜症、慢性糖尿病性神経障害及び慢性糖尿病性潰瘍（例えば、慢性糖尿病性潰瘍））の治療が提供される。
【００９８】
本明細書で使用される場合、慢性状態への言及は、長期間（例えば、少なくとも３ヶ月間、例えば少なくとも少なくとも６ヶ月間）持続する状態を指すことを当業者は理解するであろう。
【００９９】
誤解を避けるために、当業者は、慢性状態の治療及び状態の予防の両方が、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤の反復投与を介して達成でき、例えば、適切な用量の毎日（例えば、２４時間に１回）の投与によって、及び／または当業者に知られている適切な剤形からの有効成分の持続放出（例えば、少なくとも１２時間、例えば少なくとも２４時間にわたって放出する）を可能にする形態での投与によって達成され得ることを理解するであろう。
【０１００】
当業者であれば、本発明による治療は、同じ状態（複数可）に対するさらなる治療（複数可）をさらに含み得る（すなわち、組み合わせられる）ことを理解するであろう。特に、そのような治療は、当業者に知られているように、関連する疾患または障害のための１つ以上の他の治療（例えば、強皮症、レイノー現象、肺動脈性肺高血圧症及び／または糖尿病性潰瘍などの真性糖尿病に関連する血管合併症のための１つ以上の他の治療）と組み合わせることができる。
【０１０１】
例えば、当業者は、
レイノー現象はまた、当業者に知られているように、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、セロトニン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体阻害薬、スタチン、局所的に作用する硝酸塩またはプロスタサイクリン（例えば、イロプロスト）などの血管拡張薬で治療することもでき、そして
肺動脈性肺高血圧症はまた、エンドセリン受容体遮断薬、ホスホジエステラーゼ５阻害剤（薬剤は勃起不全の治療にも有用であり得る）及びプロスタノイドで治療され得る、ことを理解するであろう。
【０１０２】
当業者は、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物を薬学的製剤の形態で投与することができることを理解するであろう。
【０１０３】
本発明の第２の態様では、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物またはそのプロドラッグ、及び任意には血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防に使用するための１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。
【０１０４】
本発明の別の第２の態様において、血管収縮を特徴とする疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤またはそのプロドラッグと、任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的製剤の有効量を投与することを含む。
【０１０５】
当業者であれば、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物及びそれを含む薬学的製剤は、通常、薬学的に許容される剤形で、経口的に、静脈内に、皮下に、口腔的に、直腸的に、経皮的に、経鼻的に、気管に、気管支に、舌下に、鼻腔内に、局所的に、任意の他の非経口経路によってまたは吸入により投与されることを理解するであろう。
【０１０６】
特に、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物は、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などを含む既知の薬学的製剤（すなわち、医学における使用に適した組成物）によって投与することができる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、当業者は、薬学的に許容される賦形剤への言及は、当業者に知られている、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／または担体への言及を含むことを理解するであろう。
【０１０８】
誤解を避けるために、本明細書に記載の薬学的製剤は、錠剤またはカプセルの形態で例えば経口で服用される徐放性カプセルで、投与することができ、または液体の形態であってもよく、経口的にまたは注射によって服用してもよい。このような薬学的製剤はまた、坐剤、または皮膚に適用することができる、クリーム、ゲル、及び泡の形態であってもよい。さらに、それらは、経鼻的にまたは肺を介して適用される吸入剤の形態であってもよい。
【０１０９】
当業者は、本明細書に記載のｍＰＧＥＳ−１阻害剤及びそれを含む薬学的製剤が、全身的に及び／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用し得ることを理解するであろう。
【０１１０】
したがって、本明細書に記載の薬学的製剤は、薬学的に許容される剤形で、
経口的に、静脈内に、皮下に、口腔的に、直腸的に、経皮的に、経鼻的に、気管に、気管支に、任意の他の非経口経路によってまたは吸入により投与することができる。あるいは、特にｍＰＧＥＳ−１阻害剤は局所的に作用することを意図しており、本発明の化合物は局所的に（この場合、薬学的製剤は局所投与のための製剤であってもよい）投与することができる。
【０１１１】
言及することができる有効成分（すなわち、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤）の有効性及び物理的特性に依存して、言及ができる薬学的製剤には、有効成分が少なくとも１％（または少なくとも１０％、少なくとも３０％または少なくとも５０％）の量で存在するものを含む。すなわち、薬学的組成物の有効成分と他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤及び担体の添加）との比は、重量により、少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
【０１１２】
本明細書に記載されるように、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤である化合物は、関連する状態の治療に有用な１つ以上の他の（すなわち異なる）治療薬と組み合わせることもできる。
【０１１３】
これは、特定の実施形態において、薬学的製剤が１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。
【０１１４】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、（本明細書に記載されるような）血管収縮を特徴とする疾患または障害の治療または予防のための１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。
【０１１５】
例えば、薬学的製剤は、レイノー現象及び／または肺動脈性肺高血圧症の治療または予防のための１つ以上のさらなる治療剤をさらに含み得る。
【０１１６】
当業者は、追加の治療剤を含む医薬製剤は、単一の製剤（すなわち、関連する治療剤のすべてを含む製剤）の形態で、または別々の製剤として（すなわち、それらの製剤の少なくとも１つがｍＰＧＥＳ−１阻害剤を含み、少なくとも１つが他の（追加の）治療剤を含む別個の製剤として、１つ以上のさらなる治療剤と併用するｍＰＧＥＳ−１阻害剤の投与を提供する組み合わせ製品として提示することができることを理解するであろう。
【０１１７】
本明細書に記載されるように、本発明は、炎症の治療に有用であることが知られているｍＰＧＥＳ−１阻害剤が、血管拡張を引き起こすことが知られているＮＯの産生に阻害効果がないという予期せぬ発見に基づいており、そのため血管収縮を特徴とする疾患及び障害の治療において特に有用である。これは、ＮＯの産生を阻害することが判明しており、したがって血管収縮を悪化させると考えられるＣＯＸ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）を用いた血管収縮を特徴とする状態（特に、炎症成分を有する血管収縮を特徴とする状態）の治療とは対照的である。
【０１１８】
理論に縛られることを望まないが、ＣＯＸ−２の阻害は、天然に存在するｅＮＯＳの阻害剤である非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）の産生を増加させると考えられている。ｅＮＯＳの阻害は、より低いレベルのＮＯに導き、これが血管収縮を引き起こす。対照的に、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤は驚くべきことにＡＤＭＡの産生を引き起こさず、したがってｅＮＯＳの活性の増加を可能にし、ＮＯレベルの上昇をもたらし、次いで血管の緩和による血管収縮のレベルの低下をもたらすことが今や見出された。
【０１１９】
図面
図１〜６は、以下に示す実施例１及び２に記載の実験から得られた結果を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】マウスのＡＤＭＡ血漿レベルおけるパレコキシブを用いたＣＯＸ−２阻害及びｍＰＧＥＳ−１の欠失の効果を示す（＊ダネットの事後検定を用いた一元配置分散分析によるｐ＜０．０５を示す）。
【図２】マウスにおけるＡＤＭＡ（Ｐｒｍｔ１）の合成を担う遺伝子の発現における、パレコキシブを用いたＣＯＸ−２阻害及びｍＰＧＥＳ−１の欠失の効果（＊は、１検体ｔ検定によるｐ＜０．０５を示す）を示す。
【図３】マウスにおけるＡＤＭＡ（Ａｇｘｔ２）の分解に関与する遺伝子の発現おける、パレコキシブを用いたＣＯＸ−２阻害及びｍＰＧＥＳ−１の欠失の効果を示す（＊は１検体ｔ検定によるｐ＜０．０５を示す）。
【図４】ｍＰＧＥＳ−１欠損マウスにおいて、ｍＰＧＥＳ−１の欠失が、大動脈におけるアセチルコリンに対するｅＮＯＳ駆動拡張応答を有意に改善したことを示す（＊は二元配置分散分析によるｐ＜０．０５を示す）。
【図５】外因性ＮＯ供与体であるニトロプルシドに対する応答が変化しなかったため、図４に観察された効果はＮＯに対する血管の感受性増強によって媒介されなかったことを示している（＊は二元配置分散分析よるｐ＜０．０５を示す）。
【図６】Ｕ４６６１９（トロンボキサン模倣体）に対する応答は、野生型マウスとｍＰＧＥＳ−１欠損マウスとで異ならなかったので、図４で観察された効果が収縮性の変化によって媒介されなかったことを示す（＊は二元配置分散分析によるｐ＜０．０５を示す）。
【実施例】
【０１２１】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１２２】
一般的な実験方法
動物
実験は、６〜８週齢の雄及び雌のｍＰＧＥＳ−１−／−及びそれらの野生型ｍＰＧＥＳ−１＋／＋同腹仔マウスで行われた。マウスは、ＤＢＡ／１Ｊバックグラウンドで生成され、ヘテロ接合性同腹仔を繁殖させることによって、Ｐｔｇｅｓ遺伝子に欠損を有し、実験動物ならびに対照を以前に記載されたようなゲノムＰＣＲによって同定した（Ｔｒｅｂｉｎｏ，Ｃ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，１００，（２００３）９０４４−９０４９を参照）。すべてのマウスを気候制御環境下で１２時間の明／暗サイクルで飼育し、水を自由に与えるとともに標準的なげっ歯類飼料を与えた。すべてのマウス実験は、ＥＵ指令２０１０／６３／ＥＵ及び米国国立衛生研究所（ｔｈｅ  ＵＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により掲載されたｔｈｅ  Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ｂｏａｒｄ  ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓからのガイドライン（ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．８５−２３，ｒｅｖｉｓｅｄ  １９９６）に則して行われた。研究は、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｅｔｈｉｃｓ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ｄｎｒ．Ｎ８６＿１３及びＮ３６４＿１１）、ｔｈｅ  Ｓｈａｎｔｏｕ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ及び／またはｔｈｅ  Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｐａｎｅｌ（ＰＰＬ７０／７０１３及び７０／８４２２）によって認可された。我々が以前に行ったように、示されているところでは、野生型（ｍＰＧＥＳ−１＋／＋）マウスを選択的ＣＯＸ−２阻害剤で処理し、パレコキシブ（１００ｍｇ／ｋｇ、Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）を組織採取の前に飲料水に５日間添加した（Ａｈｍｅｔａｊ−Ｓｈａｌａ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１３１，６３３−６４２（２０１５）参照）。
【０１２３】
循環メディエーター
マウスをＣＯ２麻酔で殺し、下大静脈からヘパリン（最終１０Ｕ／ｍｌ、Ｌｅｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＫ）内に血液を採取した。イムノアッセイにより測定された以下の循環メディエーターについて、遠心分離によって血漿を分離した：ＡＤＭＡ（ＤＬＤ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＧＥ２（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｆｒａｎｃｅ）。
【０１２４】
ＰＧ放出
以前記載したようにエクスビボでのＰＧ放出を測定した（Ｋｉｒｋｂｙ，Ｎ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，１０９：１７５９７−６０２（２０１２）、及びＫｉｒｋｂｙ，Ｎ．Ｓ．Ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，８，ｅ６９５２４（２０１３）を参照）。簡潔には、実験動物から大動脈（２ｍｍ長、外膜周囲物質を洗浄した）、腎髄質（２×２×２ｍｍ）または腎皮質（２×２×２ｍｍ）のセグメントを取り出し、ＤＭＥＭ培地（Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）及びＣａ２＋イオノフォアＡ２３１８７（３０μＭ、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）またはアセチルコリン（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）を含むマイクロタイタープレートのウェルに入れた。
【０１２５】
遺伝子発現
磁性シリカビーズ単離キット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫ）を用いてＲＮＡを腎臓髄質ホモジネートから単離し、オリゴ（ｄＴ）プライマー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫ）を用いる逆転写酵素（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＫ）を用いてｃＤＮＡに変換した。Ｐｒｍｔ１（プローブＩＤ：Ｍｍ００４８０１３３＿ｍ１またはＡｇｘｔ２（プローブＩＤ：Ｍｍ０１３０４０８８＿ｍ１））を認識するＴａｑＭａｎ加水分解プローブ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫ）を用いて、遺伝子発現レベルを決定した。データをハウスキーピング遺伝子１８Ｓ（プローブＩＤ：Ｍｍ０３９２８９９０＿ｇ１）及びＧａｐｄｈ（プローブＩＤ：Ｍｍ９９９９９９１５＿ｇ１）の発現に対して正規化し、相対Ｃｔ法を用いて比較した。
【０１２６】
血管機能
マウス大動脈を単離し、外膜周囲物質を洗浄し、２ｍｍのリングに分割した。これらをＫｒｅｂｓ緩衝液（組成：１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．０３ｍＭ  ＥＤＴＡ、５．５ｍＭ  Ｄ−グルコース）を含有する３７℃のＭａｌｖｅｎｙ−Ｈａｌｐｅｒｎ  ｗｉｒｅ  ｍｙｏｇｒａｐｈｙ（ＤＭＴ、Ｄｅｎｍａｒｋ）の浴槽に、導入した。血管応答は、デジタル信号獲得システム（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）に接続された力変換器を介して記録した。１３．３ｋＰａの壁内外圧差をモデルに、静止張力を徐々に加えた。血管応答性をリフレッシュし、１２５ｍＭ  ＫＣｌでの３回の連続チャレンジの適用によって評価し、合間はＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄した。濃度応答曲線は、トロンボキサン模倣物、Ｕ４６６１９（１〜３００ｎＭ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）、アセチルコリン（１ｎＭ〜３０μＭ、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）及びニトロプルシドナトリウム（１ｎＭ〜３０μＭ、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）に応答して記録した。拡張剤（アセチルコリン及びニトロプルシドナトリウム）に対する応答は、Ｕ４６６１９のＥＣ５０濃度を有する血管の予備収縮後に決定され、力の変化は、拡張剤の第１の濃度を添加する直前に存在する既存の張力に対し正規化された。
【０１２７】
統計及びデータ分析
Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ）を用いてデータを分析し、ｎ匹の動物について平均±標準誤差として提示する。同じ動物の組織について重複測定を行った場合、値を平均し、ｎ＝１とみなした。データは、個々の図の凡例に示されているように、スチューデントの不対ｔ検定、１検体ｔ検定、ダネットの事後検定を用いた一元配置分散分析または二元配置分散分析を用いて比較した。差異はｐ＜０．０５で有意であるとみなされた。
【０１２８】
実施例１
ｍＰＧＥＳ−１の欠失の血管収縮に対する効果を、天然に存在するｅＮＯＳの阻害剤である非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）のレベルに対するそれらの効果の研究を介してＣＯＸ−２の阻害から生じる効果と比較した。
【０１２９】
上記の一般的な実験方法によれば、マウスにおいて、
パレコキシブを用いたＣＯＸ−２阻害はＡＤＭＡのレベルを増加させたが、ｍＰＧＥＳ−１の欠失は有意な効果を有さず（図１に示す）、
パレコキシブを用いたＣＯＸ−２阻害は、ＡＤＭＡ（Ｐｒｍｔ１）の合成を担う遺伝子の発現を増加させたが、ｍＰＧＥＳ−１の欠失はこれらの遺伝子の発現に有意な効果を及ぼさず（図２参照）、
パレコキシブを用いたＣＯＸ−２阻害は、ＡＤＭＡ（Ａｇｘｔ２）の分解に関与する遺伝子の発現を増加させたが、ｍＰＧＥＳ−１の欠損はこれらの遺伝子の発現に有意な効果を及ぼさない（図３参照）ことが見出された。
【０１３０】
実施例２
アセチルコリンによって誘発されたｅＮＯＳ依存性血管拡張反応に対するｍＰＧＥＳ−１欠失の効果を調べた。
【０１３１】
ＣＯＸ−２欠損マウス（Ａｈｍｅｔａｊ−Ｓｈａｌａ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１３１（７），６３３−４２（２０１５））で以前に見られた効果とは対照的に、ｍＰＧＥＳ−１の欠失は大動脈内のアセチルコリンに対するｅＮＯＳ駆動血管拡張応答を改善した（図４参照）。
【０１３２】
さらに、この効果は、
ＮＯに対する血管の感受性増強（野生型マウスとｍＰＧＥＳ−１欠損マウスとの間で外因性ＮＯ供与体であるニトロプルシドナトリウムに対する血管拡張応答が変化しなかったため）（図５参照）、または
収縮性の変化（Ｕ４６６１９に対する収縮力応答は野生型マウスとｍＰＧＥＳ−１欠損マウスとの間で異なっていなかったため）（図６参照）、のいずれによっても媒介されないことが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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