(57)【要約】  内部超音波イメージングおよび／または療法と一緒に用いるための超音波ゲルを提供する。ゲルは撮像／処理すべき軟組織にぴったりとマッチし得る音響特性を有することができ、体温において維持される高い粘度のものとすることができる。幾つかの実施形態において、ゲルは潤滑剤としても作用することができ、水系であるが、疎水性で体液に溶解しないものとすることができる。幾つかの実施形態において、ゲルは無菌で、摂食に安全で、粘膜上の適用に安全で、保存剤を含むことができる。望ましい粘度範囲を維持しつつ無菌条件を達成するために、ゲルは、放射線誘導型の崩壊から保護するための粘度保護剤のような粘度安定化剤を含むことができる。幾つかの実施形態において、ゲルの粘度を変化または維持する方法を提供する。
2019502758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水;
水をゲルまで粘度を高める増粘剤;
ゲルの粘度を設定し、ゲルのpHレベルを調節する中和剤；
放射線曝露によるゲル粘度の変化を減じる粘度剤;および
ゲルを保存する保存剤；
を含む内部超音波ゲルであって、
ゲルが軟組織に類似した音響インピーダンスを有し、内部的または口腔的に安全に使用できることを特徴とする、内部超音波ゲル。
【請求項２】
粘度剤がナノ粒子を含む、請求項1に記載の超音波ゲル。
【請求項３】
粘度剤がCNCを含む、請求項1または2のいずれかに記載の超音波ゲル。
【請求項４】
粘度剤がグリセリンを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の超音波ゲル。
【請求項５】
増粘剤がカルボマーを含む、請求項1に記載の超音波ゲル。
【請求項６】
カルボマーがCarbopol（商標）を含む、請求項5に記載の超音波ゲル。
【請求項７】
Carbopol（商標）がカルボマーホモポリマータイプB（Carbopol（商標）974P NF）を含む、請求項6に記載の超音波ゲル。
【請求項８】
中和剤が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、およびトリエタノールアミンからなる群から選択される塩基を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の超音波ゲル。
【請求項９】
ゲルのpHレベルが5.8〜6.4である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の超音波ゲル。
【請求項１０】
保存剤が食品等級の保存剤を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の超音波ゲル。
【請求項１１】
保存剤がソルビン酸カリウムを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の超音波ゲル。
【請求項１２】
さらに、歯科微生物の増殖を阻害する歯科剤を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の超音波ゲル。
【請求項１３】
歯科剤が糖アルコールである、請求項12に記載の超音波ゲル。
【請求項１４】
糖アルコールがキシリトールである、請求項13に記載の超音波ゲル。
【請求項１５】
さらに、着色ゲル用の着色料を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の超音波ゲル。
【請求項１６】
超音波で組織をイメージングする方法であって：
超音波イメージング装置を準備し、装置は超音波を発するトランスデューサを含み;
請求項1〜15のいずれか１項に記載の超音波ゲルをトランスデューサと撮像すべき組織との間に適用し;
撮像すべき組織に近接させてトランスデューサを位置決めし；次いで
ゲルを通して超音波を発して組織を撮像する
ことを含む方法。
【請求項１７】
超音波で組織を処理する方法であって：
超音波処理装置を準備し、装置は超音波を発するトランスデューサを含み;
請求項1〜15のいずれか1項に記載の超音波ゲルをトランスデューサと処理すべき組織との間に適用し;
処理すべき組織に近接させてトランスデューサを位置決めし；次いで
ゲルを通して超音波を発して組織を処理することを含む、方法。
【請求項１８】
超音波を組織に適用するキットであって、キットが請求項1〜15のいずれか1項に記載の超音波ゲル、およびゲルを使用するための指示を含むキット。
【請求項１９】
ポリマー系超音波ゲルの粘度を保護する方法であって：
水；水をゲルまで粘度を高める増粘剤；ゲルの粘度を設定し、ゲルのpHレベルを調節する中和剤；およびゲルを保存する保存剤を含む超音波ゲルを準備し；ゲルは軟組織に類似した音響インピーダンスを有し、内部的または口腔的に安全に使用することができ;
粘度剤を超音波ゲルに添加して、放射線曝露による超音波ゲルの粘度の変化を減じ；次いで
超音波ゲルを放射線に曝露し;
放射線に対する曝露による超音波ゲルの粘度における低下を、粘度剤によって減じる
ことを含む方法。
【請求項２０】
粘度剤がナノ粒子を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
粘度剤がCNCを含む、請求項19または20に記載の方法。
【請求項２２】
粘度剤がグリセリンを含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
ゲルの粘度を変化する方法であって：
水を含むゲル前駆体を準備し;
粘度剤をゲル前駆体に添加することによって混合物を生成し、粘度剤は放射線曝露によるゲル前駆体の粘度を変化し；次いで
混合物を放射線に曝露する;ことを含み、
放射線に対する曝露による混合物の粘度変化の変化を粘度剤によって引き起こすことを特徴とする、方法。
【請求項２４】
粘度剤がナノ粒子を含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
粘度剤がCNCを含む、請求項23または24に記載の方法。
【請求項２６】
粘度剤がグリセリンを含む、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項19〜26のいずれか1項に記載の方法によって製造した内部超音波ゲル。
【請求項２８】
放射線に対する曝露による超音波ゲル粘度の変化の減少を生じる、粘度剤としてのCNCの使用。
【請求項２９】
放射線に対する曝露によるヒドロゲル粘度の変化に変化を引き起こす粘度剤としてのCNCの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照：
本願は、「Viscosity and Stability Modified Ultrasound gel」なる発明の名称で2016年1月10に出願された、出典明示して本明細書の一部とみなす、米国仮特許出願番号62／276,927に基づく優先権を主張する。
【０００２】
技術分野：
本願は超音波ゲル、より詳細には内部および／または口腔的に安全に使用し得る超音波ゲルに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景を経て、超音波イメージングおよび療法における超音波生成／感知装置用のカ結合剤として水性ゲルを用いることは標準慣行である。超音波ゲルの鍵となる要素は、軟組織の音響インピーダンスに類似するものを有することである。
【０００４】
超音波療法およびイメージングは、超音波プローブを体腔（腔内超音波法）またはその他患者に体内的に挿入することによって行われる。例えば、超音波歯科療法またはイメージング装置は、口腔内にゲルを適用することを必要とするが、口腔内適用用に特異的に認可され標識された公知の超音波ゲル生成物は現在のところ知られていない。非−超音波口腔内ゲルは存在するが、そのゲルは「摂食するものでない」と未だ標識されている。超音波歯科療法または口腔／腔内イメージング装置と一緒にゲルを使用することは、患者がゲルを口腔内に適用されることが必要で、これは少量のゲルの摂食につながり得る。
【０００５】
ゲルは、ガンマ線殺菌後にゲル粘度を高く維持することの困難さに直面する場合がある。例えば、ゲルは、ガンマ線を用いて殺菌した後におよそ80,000 cPs（センチポイズ）〜100,000 cPsの目標粘度を有してもよいが、初期のゲルはガンマ線殺菌前に非常に粘性（＞100,000 cP）であり、ゲルをガンマ線（例えば、産業的に使用される殺菌に関して25〜40kGyの標準線量）に曝露した後は非常に低粘度（例えば、10,000 cP未満）のほぼ液体になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、ガンマ線（殺菌用の）に適合性で、高い粘度および無菌条件が要求される場合に腔内超音波に用いることができる高い照射後の粘度（80,000〜100,000 cPs）を有するゲルを得る解決法が望まれている。このように、従来技術の欠点を克服できる内部および口腔適合性の超音波ゲルのような生成物および方法を提供することの要望が未だに存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、内部および口腔超音波イメージングおよび／または療法と一緒に使用する超音波ゲルに関する。ゲルは、撮像し／処理する軟組織にぴったりと適合し得る超音波音響特性を有し得、体温で維持されるまたは体液（例えば、唾液）に曝露した場合に高い粘度のものとすることができる。幾つかの実施形態において、ゲルは潤滑剤として作用することができる。水系であるが、ゲルは疎水性で体液に容易に溶解しないものとすることができる。幾つかの実施形態において、ゲルは無菌で、摂食用に安全で、保存剤を含むことができる。ゲルは口腔または非口腔の適用に使用することができ、口腔的に使用する場合は、歯科微生物の増殖を阻害する歯科剤を含むことができる。望ましい粘度範囲を維持しながら無菌条件を達成するために、ゲルは、放射線誘導の崩壊から保護するための粘度保護剤のような粘度安定化剤を含むことができる。幾つかの実施形態において、ゲルの粘度を変化または維持する方法を提供する。
【０００８】
幾つかの実施形態において、ゲルは、口腔内、歯科組織または食道組織、粘膜、液体および近隣／近接する器官と接触しながら、口腔内および歯科療法、腔内超音波イメージングまたは他の測定のための超音波音響エネルギーの医療用途に好適な超音波伝達媒体およびデバイス潤滑剤を提供することができる。ゲルは、軟組織もしくは歯茎、または他の内部生体構造に類似する音響特性を有し得る。
【０００９】
本明細書で用いる「CNC」なる語は、セルロース・ナノクリスタル、結晶ナノセルロースをいうことができ、ナノ結晶セルロース（NCC）としても知られている。幾つかの実施形態において、CNCはポリマーとすることができ、ナノ粒子を含むことができる。
【００１０】
CNCは架橋特性を有することができ、水に分散することができる。反応性の挙動を有するセルロースをベースとするポリマー系は、生物的適合性、生分解性、および生物学的機能のようなユニークな特性を示すことができる。
【００１１】
本開示によるCNCの使用は、以下の少なくとも2の新規でかつ予想されない挙動を提供し得る：
a）少量のCNCの添加は、ガンマ線殺菌を行った後のカルボマー系超音波ゲルの高い粘度を維持することができる。CNCの添加は、照射後の貯蔵寿命試験の間に観察されるゲルの粘度の低下を減じるまたは防ぐことができる。また、照射の前および後に高い粘度を達成するために、低濃度のCNCの使用はあまり架橋度が高くない架橋型Carbopol（商標）の使用を許容する。例えば、種々のグレードのCarbopols（商標）が入手可能であり、高い架橋度のものも存在する。
b）CNC（カルボマーを含まない）および水のみからなるゲルは、ガンマ線に照射した後にゲル粘度を増加した。
【００１２】
当該技術分野における技術は以下のことを教示していない：
ａ）カルボマー系超音波ゲルにおけるさらなるゲル化剤としてのCNCの使用。カルボマーゲル化剤（Carbopol（商標）のような）をベースとする超音波ゲルにおけるさらなる成分（数質量％を添加する）としてのCNCの使用は、ゲルの適当な音響特性を維持しつつ得られるゲルの粘度を増加し得る;
ｂ）ガンマ線殺菌によって起こる粘度の損失に対してカルボマー系超音波ゲルの保護剤としてのCNCの使用。CNCをカルボマーゲル化剤（Carbopol（商標）のような）をベースとする超音波ゲルに添加し、そのゲルをガンマ線を用いて殺菌した場合、得られる照射後のゲルはCNCを添加しなかった照射後のゲルと比較して十分に高い粘性（例えば、粘性として2倍）を維持することができる；および
ｃ）ガンマ線殺菌の間に照射した場合のCNCゲル（カルボマーを含まず、CNCのみ）の増粘挙動。CNCゲル（カルボマーを含まない）はガンマ線を照射した場合にその粘度を増加し得、これは、照射後に高い粘度の超音波ゲルを得る方法、および照射線量および照射前ゲル中の初期CNC濃度を制御することによって照射後の粘度を制御する方法を提供し得る。
【００１３】
本明細書中で用いる「Carbopol（商標）」なる用語に関して、高分子量の架橋型ポリアクリル酸ポリマーをいう。Carbopol（商標）は架橋密度によって異なることができ、ホモポリマーまたはコポリマーとしてグループ化することができる。Carbopol（商標）ホモポリマーは、アリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトールと架橋したアクリル酸のポリマーとすることができる。Carbopol（商標）974P NFは、ホモポリマー（アリルペンタエリトリトールと架橋したアクリル酸）である。Carbopol（商標）コポリマーは、アクリル酸およびアリルペンタエリトリトールと架橋したC10−C30アルキルアクリレートのポリマーとすることができる。
【００１４】
本明細書中に用いる「カルボマー」なる用語は、本明細書中で用いるように、種々のCarbopol（商標）ポリマーについてUSP−NF、United States Adopted Names Council（USAN）およびCTFAによって採用される一般の（すなわち、非独占の）名称である。Carbopol（商標）974P NFは、カルボマーホモポリマータイプBということができる。カルボマー71Gおよび971P NFはホモポリマータイプAのカテゴリーに入る一方で、974P NFはその粘度の特徴に基づいてタイプBのカテゴリーに入る。
【００１５】
おおまかに言えば、幾つかの実施形態において、内部超音波ゲルが提供され、それには：水;水をゲルに増粘する増粘剤;ゲル粘度を設定し、ゲルのpHレベルを調節するための中和剤；放射線曝露に起因するゲル粘度の変化を減じるための粘度剤;ならびにゲルを保存するための保存剤;が含まれ、ゲルは軟組織に類似した音響インピーダンスを有し、内部的または口腔的に安全に使用することができる。
【００１６】
幾つかの実施形態において、粘度剤（viscosity agent）は、ナノ粒子、CNC、および／またはグリセリンを含む。幾つかの実施形態において、増粘剤はカルボマー、Carbopol（商標）、および／またはカルボマータイプBホモポリマー（Carbopol（商標）974P NF）である。幾つかの実施形態において、中和剤は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、およびトリエタノールアミンからなる群から選択される塩基を含み、ゲルのpHレベルは5.8〜6.4である。幾つかの実施形態において、保存剤は食品等級の保存剤および／またはソルビン酸カリウムを含む。幾つかの実施形態において、ゲルはさらに限定されるものではないがキシリトールのような糖アルコールのような、歯科微生物の増殖を阻害する歯科剤を含む。幾つかの実施形態において、ゲルは、さらにゲルを着色するための着色料を含む。
【００１７】
おおまかに言えば、幾つかの実施形態において、超音波を用いて組織をイメージングする方法を提供し、方法には：超音波イメージング装置を準備し、装置は超音波を発するトランスデューサを含み；超音波ゲルを、本願明細書に記載するように、トランスデューサと撮像すべき組織との間に適用し；撮像すべき組織に近接させてトランスデューサを位置決めし；次いで、ゲルを通して超音波を発して組織を撮像することが含まれる。
【００１８】
おおまかに言えば、幾つかの実施形態において、組織を超音波で処理する方法を提供し、方法には：超音波処理装置を提供し、装置は超音波を発するトランスデューサを含み；超音波ゲルを、本明細書に記載するように、トランスデューサと処理すべき組織との間に適用し；処理すべき組織に近接させてトランスデューサを位置決めし；次いで、ゲルを通して超音波を発して組織を処理することが含まれる。
【００１９】
おおまかに言えば、 幾つかの実施形態において、組織に超音波を適用するキットを提供し、キットには、超音波ゲル、本明細書に記載するように、およびゲルの使用に関する指示書が含まれる。
【００２０】
おおまかに言えば、幾つかの実施形態において、ポリマー系超音波ゲルの粘度を保護する方法を提供し、方法には：水；水をゲルまで粘度を高める増粘剤；ゲルの粘度を設定し、ゲルのpHレベルを調節する中和剤；およびゲルを保存するための保存剤を含む超音波ゲルを準備し；ゲルは軟組織に類似した音響インピーダンスを有し、内部的または口腔的に安全に用いることができ；粘度剤を放射線曝露による超音波ゲル粘度の変化を減じるために添加し；次いで、超音波ゲルを放射線に曝露することが含まれ；放射線への曝露による超音波ゲル粘度の低下は、粘度剤によって減じる。
【００２１】
幾つかの実施形態において、粘度剤はナノ粒子、CNC、および／またはグリセリンである。
【００２２】
おおまかに言えば、幾つかの実施形態において、ゲルの粘度を変化させる方法を提供し、方法には：水を含むゲル前駆体を準備し；粘度剤をゲル前駆体に添加することによって混合物を作成し、放射線曝露によるゲル前駆体の粘度を変化する粘度剤；次いで、混合物を放射線に曝露することが含まれ；放射線への曝露による混合物粘度の変化における変化が粘度剤によって引き起こされる。
【００２３】
幾つかの実施形態において、粘度剤はナノ粒子、NC、および／またはグリセリンを含む。
【００２４】
おおまかに言えば、幾つかの実施形態において、内部超音波ゲルを提供し、該超音波ゲルは本明細書に記載するいずれかの方法によって製造する。
【００２５】
おおまかに言えば、幾つかの実施形態において、粘度剤としてのCNCの使用を提供して、放射線に対する曝露による超音波ゲルの粘度に対する変化を減じる。
【００２６】
おおまかに言えば、幾つかの実施形態において、放射線に対する曝露によるヒドロゲルの粘度に変化を引き起こすための粘度剤としてのCNCの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は超音波ゲルの一形態を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
内部および口腔超音波イメージングおよび／または療法と一緒に使用するための超音波ゲルを提供する。ゲルは、撮像／治療すべき軟組織とぴったりマッチする超音波音響特性を有することができ、体温または体液（例えば、唾液）に曝露した場合に維持される高い粘度のものとすることができる。幾つかの実施形態において、ゲルは潤滑剤として作用することができる。水系であるが、ゲルは疎水性であって体液に容易に溶解しないものとすることができる。幾つかの実施形態において、ゲルは無菌で、摂食に安全なものとすることができ、保存剤を含み得る。ゲルは、口腔または非−口腔適用に使用することができ、口腔的に使用する場合は、歯科微生物の増殖を阻害する歯科剤を含むことができる。望ましい粘度範囲を維持しつつ無菌条件を達成するために、ゲルは照射誘導された崩壊から保護するための粘度保護剤のような粘度安定化剤を含むことができる。幾つかの実施形態において、ゲルの粘度を変化させるまたは維持する方法を提供する。
【００２９】
ここに図１に参照して、超音波ゲルの形態の可能性のある成分および潜在的な機能特徴を示す概略ブロック図を示している。幾つかの実施形態において、超音波ゲルは、増粘剤、水、中和剤、保存剤、粘度に影響を与える剤／放射線切断保護剤、および歯科剤を含むことができる。幾つかの実施形態において、超音波ゲルは、生物学的適合性の、摂食に安全な粘膜上に適用する、風味のない（insipid）、疎水性の、加熱した場合に維持できる高い粘度の、食品等級のおよび／または無菌の、口腔内細菌およびう蝕を減少および防ぐ、超音波伝播／音響特性適合軟組織に好適な、ガンマ線に曝露した後の粘度の崩壊の減少を有し、良好な潤滑剤でもある。
【００３０】
幾つかの実施形態において、ゲルは医療超音波伝達媒質および潤滑剤として使用することができる。ゲルは本明細書に概説するある種の特性を有することができる。
【００３１】
幾つかの実施形態において、ゲルは生物学的適合性、口腔適合性、粘膜適合性で、ヒトまたは動物によって摂取できるものとすることができる。ゲルの成分は、利用可能な成分および添加物に関するU.S. Food and Drug Administration（FDA）Generally Recognized as Safe（GRAS）リストおよび／またはFood Additive Statusリストに基づき得る。幾つかの具体的な形態において、ゲルの成分は、非−刺激レベルの酸度（例えば、pH 5.5〜7.5、幾つかの実施形態においてpH 6.0）を有する、Carbopol（商標）974P NF、水、ソルビン酸カリウム、水酸化カリウム、グリセリン、CNC、および／またはキシリトールとすることができる。すべてのゲル成分は摂食および粘膜適用に安全とすることができるため、患者が偶然または意図的にゲルを摂食した場合でも安全である。幾つかの実施形態において、ゲルは、優良製造規範（GMP）またはnatural health products（NHP）基準に従う食品等級、または無菌である。ゲルは当該技術分野で公知の加熱（例えば、オートクレーブによる）または他の殺菌方法（例えば、E−ビームまたはガンマ線）によって殺菌することができる。無菌の形態において、ゲルは開放創にも使用することができる。幾つかの実施形態において、ゲルは長期間繰り返し摂食しても安全とすることができる。例えば、使用者は、FDA gRASデータベースに従って有害な効果なしに毎日少量（数mL）を摂食することができる。ゲルは、自然の経路またはプロセスにより排泄可能とすることができる。幾つかの実施形態において、ゲルは、歯の健康、歯茎組織に悪影響も与えず、または歯を腐食もしない。
【００３２】
幾つかの実施形態において、ゲル処方は、殺菌、例えばガンマ線殺菌を通したその完全性を維持するためにさらなる成分を必要とし得る。これらの安定性化合物には、例えば、グリセリン（グリセリン）またはプロピレングリコールが含まれる。グリセリンは摂食した場合に非常に低い毒性を有し、食品、飲料、およびパーソナルケア調製物に広く使用されている。プロピレングリコールの経口毒性も非常に低く、感作を引き起こさない。グリセリンおよびプロピレングリコオールは、一般的に使用されているシリコーンのような適合性の（損傷しない）超音波トランスデューサ被包とすることもできる。
【００３３】
ある種の粘度のゲルを達成するために異なるストラテジーを用いることができる。ガンマ線殺菌の間のゲルを保護するために、例えば、グリセリンを初期ゲル処方に添加することができる。また、滅菌照射線量は、可能なかぎり低く維持することができる（例えば、産業上使用されている殺菌について25〜40kGy標準線量）。さらに、得られる照射したゲルが濃くなるように、ゲル中のポリマー（例えば Carbopol（商標））の濃度を高める。しかしながら、これらの修飾は、ガンマ線で殺菌した後に80,000 cPs〜100,000 cPsほどの標的粘度を有するゲルを生成するという課題に対して未だ解決法となっていない。
【００３４】
その粘度を増大するためのゲル中のCarbopol（商標）の濃度のさらなる増大は、多量のCarbopol（商標）は各々の使用の間に患者によって潜在的に摂食され、安全性の関心事につながるので、安全な内部および摂食可能な超音波ゲルは生成できない。
【００３５】
調節したゲル粘度もゲルの製造をより予想しにくい結果に押しやり、かかる生成物の製造可能性を束縛する。例えば、25 KGy線量の最低曝露を確保しつつゲルに曝露する放射線線量を低下することには限界がある。25 KGyに設定した最低曝露でゲルを照射する場合、良好な線量の範囲が求められる（殺菌の確認のためのVDmax法に従いながら）。したがって、ゲルはKGyよりも遙かに高い放射線線量に曝露する。そういうものとして、無菌生成物に関する産業上のプラクティスは40 kGy以上の最大ガンマ線線量に好適なままである処方を開発することであり、これは望ましいパラメータを有する照射後の生成物に産業上使用されている25〜40 kGyの正規線量が常に生じることを保証する。
【００３６】
以下の用語および処方を用いる例を提供する：
a）「初期ゲル」処方（ゲル100g当たり）：1.3g Carbopol（商標）、4.29g 18％ KOH、0.5g キシリトール、0.1g ソルビン酸カリウム（任意）、および残部  脱イオン水、すべて減圧下で混合；および
b）「調節したゲル」処方（ゲル100g当たり）：1.8g Carbopol（商標）、9.5g グリセリン、4.29g KOH、0.5g キシリトール、0.1g ソルビン酸カリウム（任意）、および残部  脱イオン水、すべて減圧下で混合。
【００３７】
照射前の調節したゲルの粘度はほぼ94,500 cPs（5％グリセリンを含む1.3％ Carbopol（商標）の処方）であるが、しかしながら、粘度は1.3gから1.8gにCarbopol（商標）を増加させて＞100,000 cPsとすることができる。照射（27.6〜32.8 kGyの範囲）後の調節したゲルの粘度は85,000 cPsであり望ましい範囲、（80,000〜100,000）の下端になる。粘度を数ヶ月後に再測定した場合、粘度は顕著に低下した。頻繁な粘度測定を用いる、粘度は低下し続け、室温にて保存11ヶ月後に65,000 cPs付近で安定した。これは産業上の用語で濃厚なゲルと未だ考えられるが、粘度は医療／歯科適用に当初望んでいたよりも低く、超音波装置上にそれがフィルムとして静置し、唾液のような体液によって洗い流され、接触されるゲルの量を制限するように、それを粘稠にしなければならない。
【００３８】
調節したゲルは歯科適用に使用することができるが、その粘度は目標よりも低いため、他の超音波への適用性（腔内超音波のような）は低く、任意または適合よりも低い。例えば、照射後の65000 cPsの調節したゲル粘度を、存在する市販されている無菌および非−無機の超音波ゲル（30,000〜45,000 cPs）と比較する。
【００３９】
幾つかの実施形態において、少量のグリセリン（数パーセントから数十パーセント）を用いて、大線量のガンマ線下の崩壊に対するゲル抵抗性を高めることができる。ゲルの口腔使用については、ゲルを大線量のガンマ線（例えば 40kGy）に耐えさせ、かつ照射後の高いゲルの粘度を維持させつつ、ゲルを著しく甘くすることなく、低グリセリン濃度（例えば、5％〜10％）を用いることができる。
【００４０】
低いグリセリン濃度（5％〜10％）もゲルの音響インピーダンスに軽微な増大を生じ得る。したがって、軟組織の音響インピーダンス（ほぼ1.5MRayl）に極めて類似する音響インピーダンスを維持する、これはトランスデューサ−ゲル−組織界面の超音波反射を最小限化する超音波の伝播に重要になり得る。
【００４１】
また、ゲルの幾つかの形態は、当業者に知られている超音波トランスデューサおよびトランスデューサヘッドのような超音波トランスデューサ機器（例えば、シリコーンエラストマー、エポキシ、またはプラスチックのような材料を含む）と一緒に使用するのに安全ともなり得る。従って、ゲルは機器に損傷を起こすことなく超音波機器と一緒に使用することができる。幾つかの実施形態において、ゲルは口腔内超音波装置および台頭する超音波歯科イメージングシステムに補足的となり、その中に簡単に取り込み得る。
【００４２】
幾つかの実施形態において、ゲルは抗菌特性を有し得る。例えば、ゲルはゲル包装後／ボトルを開封した後の、および環境またはエンドユーザーによる可能なコンタミネーション後の微生物の増殖に抵抗し得る。幾つかの実施形態において、保存剤を用いて、ゲル中のカビ、酵母および細菌ゲルを阻害することができる。幾つかの実施形態において、ゲルは室温で長い貯蔵寿命を有することができる。適当な条件下である場合、ゲルの幾つかの形態は貯蔵安定性であり、ほぼ少なくとも2年間、室温で物理的に劣化／分解しない。
【００４３】
幾つかの実施形態において、ゲルは保存剤を含むことおよび本明細書に記載するように滅菌することの両方ができる。これらの形態において、保存剤および殺菌の組合せは、内部および口腔適用における使用にさらなる安全性を提供することができる。
【００４４】
幾つかの実施形態において、ゲルは当業者により理解されるように高い粘度を有することができる。粘度は定量化および測定することが困難となり得、測定は使用する測定機器および粘度を測定する条件に依存し得る。そうは言っても、当業者は高い粘度を有するゲルの相対粘度の実用的知識を有するであろう。粘度およびpHは、使用者に対して快適かつ非−刺激である適用なレベルとすることができる。また、幾つかの実施形態において、ゲルの粘度は、ゲルが組織／歯茎／唾液と接触して加熱した場合に、著しく影響されず／低下しない。ゲルは、粘度特徴における変化なしに、超音波イメージング／処理の間に曝される環境に耐えることもできる。ゲルの粘度および音響インピーダンスは、意図する使用の後でさえ許容し得るイメージング／処理範囲内に続けてとどまることができる。
【００４５】
ゲルは超音波伝達媒体として作用することができ、高い粘度は歯茎のような組織に良好な音響カップリングを提供し、位置決めした場合の位置にゲルを留まらせる。そういうものとして、ゲルは適用した超音波装置および／または処理の望ましい音響特性を高めることができる。超音波ゲルは、超音波（20kHzより高い周波数の音）が空気を通しての伝播が貧弱な場合に、それが結合する組織に類似する音響特性を有することができる。
【００４６】
幾つかの実施形態において、ゲルは無味（味がない）で、唾液腺を刺激しない。口内に味がなければ、唾液分泌を減少することができ、これは唾液によって洗浄され、潜在的に摂食されるゲルの量を減少することを助ける。口内の僅かな香気または香味は、望ましくないことになり得る唾液分泌における増加を提供し得る。また、味覚が存在しないことは、使用者がその口内でゲルを我慢することを許容し得る。幾つかの実施形態において、ゲルは口の中でやや不快なものになり得る。そういうものとして、患者／使用者はゲルを意図的に消費しようとしないであろう。
【００４７】
幾つかの実施形態において、ゲル製造法は、減圧下で行ってゲルに捕捉された空気を減少／排除することができる。ゲルは、空気の泡を全く含まずまたは少量しか含まないで製造することができる。幾つかの実施形態において、この特徴は、減圧混合おおよび製造の間の操作によって行うことができる。
【００４８】
溶解しないポリマーまたは他の不溶性の微粒子物質は、混合、GMPプラクティスによる一般的吸着によって、およびNational Formulary（NF）基準化合物の使用のようなハイグレードな化合物を用いることによって避けることができる。
【００４９】
これらの特性の幾つかまたはすべてを達成するために、幾つかの実施形態において、ゲルは水、中和剤、ゲル化／増粘剤、保存剤、粘度に影響を与える剤、放射線保護剤、歯科剤、および／または着色料を含むことができる。幾つかの実施形態において、着色剤は、例えば、FD&C（Food，Drug，and Cosmetic）グリーン3カラーパウダーとすることができるが、当該技術分野で公知のいずれか他の安全な着色剤も用いることができる。
【００５０】
幾つかの実施形態において、ゲルは水系とすることができるが、水溶性ではない（疎水性）。したがって、唾液によって容易に溶解しない。また、ゲルの幾つかの実施形態は、容易に乾燥しない。幾つかの実施形態において、ゲルに使用する水は、脱イオン化、脱気、蒸留および／または逆浸透することができる。また、水は塩類またはアルカリを含まないものとすることができる。電解質が存在すると、ゲルの粘度を顕著に低下し得るからである。ゲルに使用する水は、当該技術分野で知られているように、低レベルまたは許容し得るレベルの無機物、細菌などを有することができる。
【００５１】
幾つかの実施形態において、中和剤を用いてゲルのpHを生物学上許容し得るレベルに中和することができる。幾つかの実施形態において、塩基を中和剤、例えば水酸化カリウム（KOH）、水酸化ナトリウム（NaOH）またはトリエタノールアミンとして使用することができる。適量の塩基を用いて、6.5＋／−1の範囲、または6＋／−0.5の範囲の唾液に類似する最終ゲルpHを得ることができる。幾つかの実施形態において、中和剤による粘度の損失／低下を最小限化し、それによって高いゲルの粘度を維持するために、（NaOHの代わりに）KOHを用いることができる。
【００５２】
幾つかの実施形態において、ゲル処方はゲル化／増粘剤を含んで、ゲルの粘度を増大することができる。幾つかの実施形態において、ゲル化／増粘剤はカルボマーとすることができる。幾つかの場合において、カルボマーはCarbopol（商標）とすることができる。当該技術分野において、性能特性において異なる種々のCarbopol（商標）ポリマーのグレードが存在する（出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第4,002,221号）。幾つかの場合において、Carbopol（商標）はCarbopol（商標）974P NFのような高度架橋型ポリマーとすることができる。Carbopol（商標）974P NFは、低刺激および非−感作特性を提供することができる。また、Carbopol（商標）974P NFは、一般的に高分子量であるために生物吸収性でなくまた身体内で代謝されず、高い粘度を示す架橋型とすることができる。ゲル中の0.1〜5重量％のCarbopol（商標）974P NF濃度を幾つかの実施形態において用いて、口腔、または粘膜の使用に好適な粘度を提供することができる。当該技術分野で知られているように、これらのパーセンテージは水の重量に対するものとして測定することができる。すなわち、100グラムの水に1グラムのポリマーを添加することは、「1％」として当業者に知られているであろう。しかしながら、1％溶液とは1グラムを99グラムの水に溶解すること（この場合、100グラムの合計質量を有するため）とし、1％溶液として解釈し得るものを提供する別の選択肢を有することもできる。この場合において、いずれの解釈も許容し得る。幾つかの実施形態において、Carbopol（商標）974P NFの濃度は、ゲル中の1.3〜1.8重量％とすることができる。
【００５３】
Carbopol 974Pasは以下のように他のカルボマーとは異なる：
a）使用する溶媒／安全性：カルボマー内の差の顕著な領域がそれを合成するために使用する溶媒系である。
【００５４】
934 NF、934P NF、940 NF、941 NF、1342 NFのような「伝統的な」ポリマーはベンゼン（発がん性）中で合成する。医薬処方におけるベンゼンの使用に対しては制度的制約が存在する。また、Guidance for Industry Q3Cガイドラインによれば、ベンゼンはクラス1（ヒト発がん性物質）にグループ化されている。
【００５５】
「毒物学的に好ましい」ポリマーは、酢酸エチルまたは共溶媒（酢酸エチル／シクロヘキサン混合液）のいずれかで合成される。シクロヘキサンはクラス2溶媒（非−遺伝毒性動物発がん性物質、または神経毒性または催奇性のような不可逆的毒性の可能性のある原因因子）にグループ化されるため、980 NF、981 NF、5984 EP、ETD 2020 NF、Ultrez 10 NFのようなカルボマーは、本発明のゲル適用に望ましくなかった。
【００５６】
3のカルボマー（すなわち、71G NF、971P NF、および974P NF）は、重合溶媒として酢酸エチルのみを用いている。
【００５７】
b）粘度：前記した３のカルボマーの中で（71G NF、971P NF、および974P NF）、Carbopol 974P NFの粘度はCarbopol 71G NFまたは971P NFのものよりも3〜4倍高い。
【００５８】
c）粘膜付着：Carbopol 974P NFは最大の粘膜付着力を有する。
【００５９】
そういうものとして、Carbopol（商標）974Pは、これらの理由につき本発明のゲルに使用することができる：
1.  ゲルを一定時間の間に潜在的に摂取し得る、口腔内の使用または内部空洞超音波法について安全である（口腔用途については、患者はこのゲルを毎日数年間にわたって摂食し続けるであろう）。
【００６０】
2.  口腔または腔内用途に安全なカルボマーの中で、カルボマー974Pは水に添加する所定の量について最大の粘度を有する。同じレベルの粘度を達成することのさらなる意味は、カルボマー974Pを用いる場合は最小量のカルボマーを用い、安全性にもさらに寄与することである。
【００６１】
3.  口腔または腔内用途に安全なカルボマーの中で、カルボマー974Pは水に添加する所定の量について最大の粘膜付着力を有する。
また、グリセリンは、ゲルの全音響インピーダンスを増加するために、ならびにガンマ線に曝露した後の粘度の低下からゲルを保護するために用いることができる。
【００６２】
幾つかの実施形態において、保存剤をゲルに添加して、ゲルを保存し、内部超音波適用についてその安全性を高めることもできる。幾つかの実施形態において、保存剤は、食品等級の保存剤、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン、またはモノラウリンとすることができる。ソルビン酸カリウムは、ゲルの0.01％〜1％の範囲で用いて、唾液について一般的な酸性度の範囲でもある3〜6.5、または6＋／−0.5の範囲のpHにつき、一般的な病原菌に対する好適な保存を提供し得る。また、より高いpHの範囲（例えば、pH 3〜9）が望ましい場合、パラベンのような他の保存剤を用いることもできる。幾つかの実施形態において、ソルビン酸カリウム濃度は0.1％とすることができる。ソルビン酸カリウムの許容し得る日常的な摂食は、70kgの平均的な成人に対して1日875mgとすることができる。幾つかの口腔適用については、1日当たり数グラムのゲルを用いることができる（例えば、1日当たり3〜5グラムと概算される）。完全な摂食およびゲルの0.1％のソルビン酸カリウム濃度を想定すると、日用量は、875mgの許容し得る日摂食量を遙かに下回る数ミリグラムのオーダーであろう。
【００６３】
幾つかの実施形態において、ゲルを口腔的に使用する場合、歯科剤をゲル中に用いて追加の歯科的利点を使用者／患者に提供することができる。幾つかの実施形態において、歯科剤は糖アルコールとすることができる。幾つかの実施形態において、糖アルコールはキシリトールとすることができる。歯科剤は歯科／口腔細菌および／または呼吸器系感染を予防／減少することによって、使用者／患者にさらなる処理／治療効果を提供することができる。う蝕を予防するためには、糖アルコール、例えば0.1％〜5％の範囲のキシリトールが口腔細菌フローラ（例えばStreptococcus mutans）を減少し、う蝕の危険性を低下することならびに改善された口腔および歯科の健康につながり得ることが示されている。う蝕を減少および予防するために好ましい濃度は、0.5％である（この濃度はKontiokari，T.ら 1995. 「Effect of Xylitol on growth of鼻咽頭Bacteria In Vitro」、Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 39：1820、出典明示して本明細書の一部とみなす、において使用された）。キシリトールは、鼻咽頭フローラにおける細菌を減少し、呼吸器系感染症を減少する（例えば、Streptococcus pneumoniaeの増殖を阻害する）ことも示されている（同文献）。また、キシリトールは、 Clostridium butyricum、Lactobacillus bulgaricus、Saccharomyces cerevisiae、Escherichia coli、Salmonella typhiのような微生物の増殖を阻害する食品保存特性も有することが知られている（Makinen，K. K. and Soderling，E. 1981.、「Effect of Xylitol on Some Food−腐敗 Microorganisms」、Journal of Food Science. 46：950、出典明示して本明細書の一部とみなす）。
【００６４】
幾つかの実施形態において、着色したゲルが望ましい場合、着色剤（食品、薬品および／または化粧品等級）をゲルに添加することもできる。
【００６５】
幾つかの実施形態において、CNCを「調節したゲル」処方に添加して全体的なゲルの粘度を増大させ、照射の間のゲルの崩壊を防ぎ、照射後の全体的な粘度における遙かに小さな低下につなげることができる。幾つかの実施形態において、グリセリンおよびCNCの両方は、照射による崩壊から良好に保護するために初期処方に一緒に添加することができる。
【００６６】
以下の表1に示すように、CNCゲル試料は、水中でカーボポールと混合し、その混合物を一晩静置し、次いで18％ KOH溶液で中和し、つづいてCNCを添加することによって処方化することができる。グリセリンも最終添加物として添加することができる。Carbopol（商標）を含まないCNCゲル試料においては、CNCは単純に水に混合し、つづいて少量のKOH溶液を添加することによってpHを調節することができる。グリセリンは最終添加物としても添加することができる。前記のゲル試料は、歯科剤として添加するキシリトール、および保存剤としてのソルビン酸カリウムも有することができる。
【００６７】
照射後の粘度に対する効果は、CNCヒドロゲル（すなわち、処方中にCarbopolを含まない）にもみることができる。CNCはヒドロゲルの処方化を促進することができ、ヒドロゲルの有効架橋密度を増加することができる。CNCはヒドロゲルの補強剤のみならず、ゲル化の多官能橋かけ剤としても作用することができる。
【００６８】
ゲル成分の他の濃度を用いて、同様の望ましい特性および結果を得ることもできる。
【００６９】
包装および使用に関して、ゲルは小さな袋（単一または複数回使用用の）、チューブ（単一または複数回使用用の）、またはボトル（スクイーズボトルまたはポンプを有するボトル）に包装することができるが、当業者に明らかないずれか他の適当な包装および分配手段を用いることもできる。包装を開けて空気に曝した場合に腐敗の危険性がありおよび／または望ましくない微生物で汚染される危険性のある先行技術のゲル処方は、一般的に小さな、一回使用用の無菌パウチで利用可能である。これらは通常はとして、または無菌条件が望ましい場合に使用される。そういうものとして、これらの先行技術のゲル処方は、単一使用包装に制限される。それに対して、本発明のゲルの幾つかの実施形態は、腐敗、分解、または汚染の同じ危険性を有さず、複数回使用用に包装することができ、製造業者および使用者に対して増大した利便性を加える。幾つかの実施形態において、本明細書に記載するゲルの意図する用途は、必ずしも無菌条件を必要としない。
【００７０】
幾つかの実施形態において、ゲルは超音波イメージングおよび／または超音波治療（療法）用の超音波装置と一緒に使用することができる。使用の幾つかの例には、口腔内および歯科超音波処理（口腔または歯／歯科における療法）の方法、口腔（舌、ほお、ほか）の超音波イメージングの方法または歯科超音波イメージング、直腸内超音波検査 、経膣的超音波検査、または経食道心エコー法（食道を介した心臓の超音波イメージング）のような内部イメージングの方法が含まれる。また、ゲルは一般に（非−超音波）歯科適用、such as義歯の快適性を改善するゲル、口内乾燥の症状を緩和するゲル、および歯および歯茎の感受性を改善することを目的とした化学／医薬剤のビヒクルとして使用することができ、あるいはゲルが必要である口腔器官または食後器官の治療を助けることができる。幾つかの実施形態において、イメージング／療法は口の外側から行うことができ、ここでイメージャー／セラピスト（imager／therapist)はゲル（従来技術として知られている外用超音波ゲル、または本明細書に開示するゲル）トランスデューサとほおとの間に、および口腔適合性のゲル（本明細書に開示する）をイメージングまたは療法のためにほおと超音波結合するために歯科組織との間に添加することもできる。
【００７１】
本明細書に提供するゲルの具体的な特性は、これらのタイプの適用において利益を提供することができる。例えば、高いゲルの粘度は、ゲルが超音波トランスデューサのヘッドに留まり、（特に腔内超音波法の間）標的の部位に達することを許容し得るが、先行技術のゲルは標的部位に達する前に体腔によって洗い流されるかまたは浸食される。ゲルは、口腔、食道ならびに膣および直腸の粘膜組織と生体適合性とすることができる。
【００７２】
本明細書に記載したゲルおよびその使用は一般的にヒトのイメージングおよび療法に適用可能であるが、ゲルおよびその使用は獣医学的な超音波適用にも適用可能とすることができる。
【００７３】
前記したものに限定されるわけではないが、本発明のゲルおよび方法は以下の実施例によってさらに記載する。
【実施例】
【００７４】
実施例1
材料
材料：精製水 1100 g、Carbopol 974P NF 13g、水酸化カリウム 18g、Club House（商標）緑色食品色 1 mL、キシリトール 5g、ソルビン酸カリウム 1g、グリセリン 50g。
【００７５】
機器：時計／タイマー−較正、吸引ポンプ、5／16 ID チューブ吸引チューブ、吸引チャンバー、トップローディングバランス（0.1g精度）、飛行時間型音響測定システム、pHメーター＋電極、Brookfield（商標）粘度計.
【００７６】
一般サプライヤー：計算機、スパチュラ、薬さじ、混合溶液（例えば、大きなジャーまたはバット）、秤量紙、50 mL プラスチックシリンジ−ルアー−ロック、点滴を有する点滴ボトル、Kim Wipes（商標）、ペーパータオル、ラベルシート、ペン、フェルトマーカー、対静電気ブラシ、50 mLビーカー、平べったいスパチュラ。
【００７７】
実施例2
製造
幾つかの実施形態において、混合工程は、ゲル中の気体／気泡を最小限化するように減圧下で行うことができる。水または溶液を予め脱気していない場合、その水または溶液はゲル中の気体／気泡を最小限化するように使用する前に脱気することができることに注記されたい。
【００７８】
18％ KOH（水溶液）中和剤を調製する：100グラムの純水を小さなビーカーに計りとる。18グラムの固体KOHをビーカーに計りとるか、秤量紙に計りとる。固体KOHを水に徐々に添加し、（ガラス棒またはプラスチックスパチュラで）ときどき撹拌して溶解させる。完全に溶解したら、混合物を「18％ KOH（水溶液）」と標識した滴下ボトルに注ぐ。
【００７９】
ゲル分散液を調製する：900グラムの水を混合容器（例えば、1000 mL ビーカー）に計りとる。5グラムのキシリトールを計りとる。撹拌しながらキシリトールを水に溶解する。1グラムのソルビン酸カリウムを計りとる。ソルビン酸カリウムを前記のキシリトール溶液に溶解する。13グラムのCarbopol（商標）974P NFを測りとる。注意：この物質は綿毛のような軽量の粉体である。気流を最小限にとどめ、全ての計った表面が静電気防止であることを確実にする。抗−静電気ブラシを用いて接触する表面を軽くブラシすることによって静電気を最小限に留める。スパチュラを用いてゆっくりと手動で混合しながら、Carbopol（商標）粉体を前記のソルビン酸カリウム／キシリトール溶液に添加する。例えば水和させるために一晩被覆して静置させることによって、ゲルを水和させる。*注記：ゲルの水和は、磁気スターラーを用いるように、Carbopol（商標）粉体を旋回する水に添加することによってスピードアップすることもできる。
【００８０】
ゲルを調製する：42.9グラムの前記のKOH溶液を小さいビーカーまたは他の移動溶液に加える。中和剤溶液は3.3グラム／中和剤グラムの重量比のCarbopol（商標）粉体の重量比で添加する。平べったいスパチュラを用いて手動で撹拌しつつ、42.9グラムグラムのKOH中和剤溶液をゲル分散液に加える。最後に、50gのグリセリンをゲル分散液に加える。均一なゲルが達成されるまで混合する。*注記：ゲルは非常に粘性であろうため、対流を困難にする。このため、混合には多くの物理的混合を必要とする。ゲルの全体の体積がよく混合されなければ、異なるpHの領域が存在する。標準的なpHメーターを用いてpHがほぼ6.0であることを確認する。pHメーターを用いる場合、メーターを較正した後に電極をゲルに浸け、次いで周りを撹拌してゲル中の電極を簡単にコートし、次いで判読する。数回の判読を行ったら、あいだに混合する。判読値が一貫しない場合は、ゲルをよく混合し、再チェックする。判読値が試料の体積によって一貫しない場合は、全体のバッチがよく混合されていない可能性がある。ターゲットpHは6.0±0.2である。pHが低い場合、pHが正しい範囲になるまで適当な増分で中和剤を添加する。極めてよく混合しなければ判読値が一致しないことは注記しておく。望ましい場合、許容し得る着色料をゲルに添加する。例えば、FD&C（Food、Drug、and Cosmetic）グリーン3カラーパウダーをゲルに添加する。色が均一に分散するまで混合する。これは、平べったいスパチュラで混合することを通して、または、減圧下、産業的な混合チャンバー中のパレットによって混合して行う。
【００８１】
ゲルを脱気する：脱気工程は、処方プロセスにおいて導入された泡を除くことを意図している。ゲルを開放容器に入れる。この容器を吸引チャンバーに入れ、チャンバーを密閉し、10分（ストップウォッチ）かけて600 mm Hgまでポンプダウンする。いずれかのさらなる測定をする前に、ゲルを放置して室温まで温める。
【００８２】
CNCゲル試料は、以下の表1に示すように、Carbopolを水中で混合し、その混合物を一晩静置し、次いで18％ KOH溶液で中和し、その後にCNCを添加することによって処方化することができる。グリセリンは最終添加物としても添加することができる。Carbopol（商標）を含まないCNCゲル試料においては、CNCを水に単純に混合し、その後に少量のKOH溶液を添加することによってpH調節することができる。グリセリンは、最終添加物としても添加することができる。前記のゲル試料は、歯科剤として添加するキシリトールおよび保存剤としてのソルビン酸カリウムを有することができる。
【００８３】
ゲル密度を特徴付ける：ゲル密度を特徴付ける複数の方法が当該技術分野で知られており、用いることができる。一例において、可能な限り空気の泡の引き入れを回避しつつ、幾分かの脱気したゲルを50 mLシリンジに引き入れる。ピストンの幾分かの容易に判読できる部分を用いて、体積の初期判読をつくる。*全体の体積は重要でなく、最初と最後の体積の読み値の差のみが重要である。ペーパータオルまたはKim Wipe（商標）を用いて、全ての過剰量のゲルをシリンジの外側から拭き取り、シリンジの重量を測定する。空気の泡を引き込むことを慎重に回避しつつ、幾分かのより多い脱気したゲルをシリンジに引き入れる。ここで使用するゲルが多ければ多いほど、相対的誤差は少なくなり、初期の量の上に少なくとも10 mLのゲルが得られる。最初の測定に用いたものと同じ部分のピストンを用いて最終体積の測定を記録する。ペーパータオルまたはKim Wipe（商標）を用いてシリンジの外側から全ての過剰量のゲルを拭き取り、シリンジの重量を測定する。典型的な値は、1.045 g／mL付近の最多の最も多い読み値で、1.0〜1.1 g／mLの範囲である。
【００８４】
ゲル音響速度を特徴付ける：ゲル音響速度を特徴付ける複数の方法が当該技術分野で知られており、それらを用いることができる。1の例において、ゲルと、スパチュラまたは同様の他のもの、飛行時間型の装置を用いることができる。社内の飛行時間型の装置の１つの例は、一端に結合した超音波トランスデューサ、および他端に結合した金属の薄層シートを有するほぼ100 mmの長さのプラスチックシリンダーとすることができる。チューブはゲルで満たすことができ、トランスデューサは関数発生器によって駆動する場合に短い超音波パルスを発生することができ、トランスデューサはオシロスコープに連結した場合に戻る超音波パルスを検知することでき、薄層金属シートは超音波反射板として働き得る。装置は減圧チャンバーに設置し、以前と同様に脱気する。測定の間、ゲル中に泡または空気の隙間を存在させてはならない。関数発生器およびデジタル・オシロスコープを用いて、飛行時間を記録する。社内装置を用いた場合、音響速度の典型的な値は、1450〜1550 m／sの範囲とすることができる。
【００８５】
音響インピーダンスを計算する：音響インピーダンスを計算する複数の方法が当該技術分野で知られておりそれらを用いることができるが、計算は社内装置に基づいて行った。1の例において、インピーダンス＝（密度）（音響速度）である。他の値も可能であるが、社内で計算した典型的な値は1.45〜1.60 MRaylの範囲であった。
【００８６】
包装および品質制御：ゲルを最終包装に分配し、これはボトル、ジャーなどの多用途包装、または1回使用の無菌または非−無菌パウチとすることができる。
【００８７】
粘度試験：pH 6でゲルについて測定した粘度は50,000〜100,000＋ mPa.s（またはcPs）で、1の試料においては85,000 mPa.s（またはcPs）であった［37℃、Brookfield（商標）粘度計 LVF、S／N：C3390スピンドル番号#4、6 rpmを用いて］。これは目標スペックとすることができるが、異なる環境において、およびスケールアップ生産する場合には偏差が生じ得る。粘度は定量および測定が困難になることがあり、測定値は用いる測定機器および粘度を測定した条件に依存し得る。そうはいっても、当業者であれば、高い粘度を有するゲルの相対粘度の実際上の知識を有する。
【００８８】
実施例3
結果：粘度試験および安定性
【００８９】
【表１】
2019502758.tif 000003
【００９０】
*表１からのすべてのゲル試料を18％ 水酸化カリウム溶液を用いてpH 6を有するように調節した。前記の試料は水系であり、歯科剤として0.5％ キシリトール、および保存剤として0.1％ ソルビン酸カリウムも含む。
【００９１】
実施例4
知見：CNCおよびGELの粘度
表1に概略するように、ゲル試料の生成、照射および粘度試験に関する観察を行った。
【００９２】
1）グリセリンはCarbopol（商標）ゲルの架橋が維持されることを助け得るが、ガンマ線照射の間の純粋なCNCゲルのものはできない;
2）CNCは、グリセリンを含むかまたは含まないCarbopol（商標）ゲルの場合においては、ガンマ線による崩壊に対して架橋保護を提供することができる；
3）CNCおよびグリセリンの両方は「調節したゲル」処方に添加して、照射後の粘度における最小限の低下を有するゲルを生じることができる;
4）グリセリンは、ゲルの音響インピーダンスを増大し得るが、グリセリンを添加することは照射後のゲル粘度を維持する必要がある場合がある。しかしながら、CNCを添加することは音響インピーダンスを変化せず、ゲル粘度を保護するだけのようである;
5）純粋なCNCゲルは軟組織に対する結合に高すぎる音響インピーダンスを示し得るが、15％未満のCNCの添加は粘性ゲルおよび望ましい音響インピーダンスの両方を生じ得る;
6）ある種の濃度のCNCゲルは照射後の粘度を増大することを示し得る（例えば、表1のCNC試料11の結果を参照されたい）；および
7）グリセリンを添加することはゲルに甘味を加えるが、CNCを添加しても味は変化しない。
【００９３】
実施例5
結論：結晶ナノセルロース（CNC）およびゲルの粘度
幾つかの実施形態において、CNCは「調節したゲル」処方に添加して全体のゲルの粘度を増大し、ならびに照射の間のゲルの崩壊を防ぎ、照射後の全体的な粘度において遙かに小さな低下につながり得る。幾つかの実施形態において、グリセリンおよびCNCの両方は、照射による崩壊からより良好に保護するために初期処方に一緒に添加することができる。
【００９４】
照射後粘度に対する効果は、CNCヒドロゲル（すなわち、Carbopolを含まない）において示すことができる。CNCはヒドロゲルの形成を加速することができ、ヒドロゲルの有効架橋密度を増大することができる。CNCはヒドロゲルに対する補強剤であるのみならず、ゲル化の多可能性橋かけ剤としても作用することができる。
【００９５】
特許請求の範囲は、以下に記載する実施例に記載した形態によって制限されるものではなく、全体として明細書と一致する最も広い解釈がなされるべきである。
【００９６】
幾つかの実施形態を示し記載したが、当業者であれば、本明細書に記載の実施形態に対して様々な変更および修正を加えることができることが理解されよう。前記の説明で使用された用語および表現は、本明細書では説明のためのものであって限定ではなく、そのような用語および表現の使用において、図示および説明された特徴またはその一部分の等価物を排除する意図はない。 本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ定義され、限定されることが認識される。
【００９７】
本明細書で提供される教示は、必ずしも本明細書に記載の方法ではなく、他の方法にも適用することができる。上述した様々な実施形態の要素および動作は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。
【００９８】
前記および他の変更は、前記の説明に照らして本発明になし得る。前記の説明は、本発明の特定の実施形態を詳述し、特定の実施形態を記載しているが、本明細書に記載しているにもかかわらず本発明は多くの方法で実施することができる。方法の詳細は、それらの実施の詳細においてかなり変わることがあり、それでもここに開示された発明に包含される。
【００９９】
本発明の特定の特徴または態様を説明するときに使用される特定の用語は、その用語が関連する本発明の特定の特性、特徴、または態様に限定されることを意味するものではない。一般に、以下の特許請求の範囲で使用される用語は、本発明を本明細書に開示する特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではない。従って、本発明の実際の範囲は、開示した実施形態だけでなく、本発明を実施または実施するすべての等価な様式も包含する。
【０１００】
本発明の実施形態の前記の説明は、網羅的であることを意図したものでも、本発明を前記に開示した厳密な形態または本開示で言及される特定の使用分野に限定するものでもない。本発明の特定の実施形態および実施例は例示的な目的のために前記しているが、当業者が認識するように、本発明の範囲内で様々な均等な変更が可能である。前記した様々な実施形態の要素および動作は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。
【０１０１】
本発明の特定の態様は以下の特定の請求項の形態で提示されるが、本発明者は、任意の数の請求形態において本発明の様々な態様を意図する。したがって、本発明者らは、本発明の他の態様のためのそのような追加の請求形態を追求するために、出願後に追加の請求を加える権利を留保する。
【０１０２】
参考文献
以下の参考文献を出典明示して本明細書の一部とみなす。
１．米国仮特許出願番号61/740,408, entitled 「Internal Ultrasound Gel」, filed on December 20, 2012.
２．PCT国際出願番号: PCT/CA2013/001058, Pub. No.:    WO/2014/094127, entitled 「Internal Ultrasound Gel」, filed on December 18, 2013.
３．Modification and Characterization of Biodegradable Methylcellulose Films with TrimethylolpropaneTrimethacrylate (TMPTMA) by γ Radiation: Effect of Nanocrystalline Cellulose. J. Agric. Food Chem., 60(2012): 623−629;
４．Mechanical and Barrier Properties of Nanocrystalline Cellulose Reinforced Poly(caprolactone) Composites: Effect of Gamma Radiation. J. Applied Polym. Sci., 129(2013): 3038−2046;
５．Radiation grafting on natural films. Rad Phys. And Chem., 94(2014): 88−92.
６．米国特許第8,618,1752号, Ultrasound medical gel composition etherified hydroxyethylcellulose;
７．米国特許第3,108,890号, Aqueous Cellulosic Compositions and Methods of Making Same;
８．Comparison of Gamma Radiation Crosslinking and Chemical Crosslinking on Properties of Methylcellulose Hydrogel. Engineering Journal, Col 16(4): pp. 15−28 (Rimdusit et al.).
９．Sultana, Islam, Dafader and Haque. Preparation of carboxymethyl cellulose/acrylamide Copolymer hydrogel using gamma radiation and Investigation of its swelling behavior. Journal of Bangladesh Chemical Society, Vol. 25(2), 132−138, 2012.
１０．Xiaoyun Qiu and Shuwen Hu. 「Smart」 Materials Based on Cellulose: A Review of the
１１．Preparations, Properties, and Applications. Materials 2013, 6, 738−781; doi:10.3390/ma6030738
１２．Chengjun Zhou, Qinglin Wua, Yiying Yue, Quanguo Zhang. Application of rod−shaped cellulose nanocrystals in polyacrylamide hydrogels. Journal of Colloid and Interface Science 353 (2011) 116−123
１３．B. L. Peng, N. Dhar, H. L. Liu, and K. C. Tam. Chemistry and Applications of Nanocrystalline Cellulose and its Derivatives: a Nanotechnology Perspective. The Canadian Journal of Chemical Engineering Volume 9999, 2011.
１４．Chengjun Zhou and Qinglin Wu. Recent Development in Applications of Cellulose Nanocrystals for Advanced Polymer−Based Nanocomposites by Novel Fabrication Strategies. 
１５．Alessandro Sannino, Christian Demitri and Marta Madaghiele. Biodegradable Cellulose−based Hydrogels: Design and Applications. Materials 2009, 2, 353−373; doi:10.3390/ma2020353
１６．カナダ特許出願番号2,770,837
１７．カナダ特許第2,312,614号
１８．米国特許出願番号2006/0281045
１９．米国特許出願番号2008/0311545
２０．米国特許出願番号2010/0124732
２１．米国特許出願番号2012/0040312
２２．米国特許第4,002,221号
２３．米国特許第7,004,933号
２４．米国特許第7,070,565号
２５．米国特許第7,078,015号
２６．米国特許第7,269,873号
２７．米国特許第7,285,093号
２８．米国特許第8,273,024号
２９．Makinen, K. K. and Soderling, E. 1981. 「Effect of Xylitol on Some Food−Spoilage Microorganisms」, Journal of Food Science. 46:950.
３０．Kontiokari, T. et al. 1995. 「Effect of Xylitol on Growth of Nasopharyngeal Bacteria In Vitro」, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 39:1820.
【図１】
2019502758.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月11日(2018.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水;
水をゲルまで粘度を高める増粘剤;
ゲルの粘度を設定し、ゲルのpHレベルを調節する中和剤；
放射線曝露によるゲル粘度の変化を減じる粘度剤;および
ゲルを保存する保存剤；
を含む内部ゲルであって、
ゲルが軟組織に類似した音響インピーダンスを有し、内部的または口腔的に安全に使用できることを特徴とする、内部ゲル。
【請求項２】
粘度剤がナノ粒子を含む、請求項1に記載のゲル。
【請求項３】
粘度剤がCNCを含む、請求項1または2のいずれかに記載のゲル。
【請求項４】
粘度剤がグリセリンを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のゲル。
【請求項５】
増粘剤がカルボマーを含む、請求項1に記載のゲル。
【請求項６】
カルボマーがCarbopol（商標）を含む、請求項5に記載のゲル。
【請求項７】
Carbopol（商標）がカルボマーホモポリマータイプB（Carbopol（商標）974P NF）を含む、請求項6に記載のゲル。
【請求項８】
中和剤が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、およびトリエタノールアミンからなる群から選択される塩基を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のゲル。
【請求項９】
ゲルのpHレベルが5.8〜6.4である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のゲル。
【請求項１０】
保存剤が食品等級の保存剤を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のゲル。
【請求項１１】
保存剤がソルビン酸カリウムを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載のゲル。
【請求項１２】
さらに、歯科微生物の増殖を阻害する歯科剤を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のゲル。
【請求項１３】
歯科剤が糖アルコールである、請求項12に記載のゲル。
【請求項１４】
糖アルコールがキシリトールである、請求項13に記載のゲル。
【請求項１５】
さらに、ゲル着色用の着色料を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載のゲル。
【請求項１６】
超音波で組織をイメージングする方法であって：
超音波イメージング装置を準備し、装置は超音波を発するトランスデューサを含み;
請求項1〜15のいずれか１項に記載のゲルをトランスデューサと撮像すべき組織との間に適用し;
撮像すべき組織に近接させてトランスデューサを位置決めし；次いで
ゲルを通して超音波を発して組織を撮像する
ことを含む方法。
【請求項１７】
超音波で組織を処理する方法であって：
超音波処理装置を準備し、装置は超音波を発するトランスデューサを含み;
請求項1〜15のいずれか1項に記載のゲルをトランスデューサと処理すべき組織との間に適用し;
処理すべき組織に近接させてトランスデューサを位置決めし；次いで
ゲルを通して超音波を発して組織を処理することを含む、方法。
【請求項１８】
超音波を組織に適用するキットであって、キットが請求項1〜15のいずれか1項に記載のゲル、およびゲルを使用するための指示を含むキット。
【請求項１９】
ポリマー系ゲルの粘度を保護する方法であって：
水；水をゲルまで粘度を高める増粘剤；ゲルの粘度を設定し、ゲルのpHレベルを調節する中和剤；およびゲルを保存する保存剤を含むゲルを準備し；ゲルは軟組織に類似した音響インピーダンスを有し、内部的または口腔的に安全に使用することができ;
粘度剤をゲルに添加して、放射線曝露によるゲルの粘度の変化を減じ；次いで
ゲルを放射線に曝露し;
放射線に対する曝露によるゲルの粘度における低下を、粘度剤によって減少させる
ことを含む方法。
【請求項２０】
粘度剤がナノ粒子を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
粘度剤がCNCを含む、請求項19または20に記載の方法。
【請求項２２】
粘度剤がグリセリンを含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
ゲルの粘度を変化する方法であって：
水を含むゲル前駆体を準備し;
粘度剤をゲル前駆体に添加することによって混合物を生成し、粘度剤は放射線曝露によるゲル前駆体の粘度を変化し；次いで
混合物を放射線に曝露する;ことを含み、
放射線に対する曝露による混合物の粘度変化の変化を粘度剤によって引き起こすことを特徴とする、方法。
【請求項２４】
粘度剤がナノ粒子を含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
粘度剤がCNCを含む、請求項23または24に記載の方法。
【請求項２６】
粘度剤がグリセリンを含む、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項19〜26のいずれか1項に記載の方法によって処理した内部ゲル。
【請求項２８】
放射線に対する曝露による超音波ゲル粘度の変化の減少を生じる、粘度剤としてのCNCの使用。
【請求項２９】
放射線に対する曝露によるヒドロゲル粘度の変化に変化を引き起こす粘度剤としてのCNCの使用。
【請求項３０】
口内乾燥の症状を緩和するための請求項1〜15のいずれか1項に記載のゲルの使用。
【国際調査報告】
2019502758.tif 000005
2019502758.tif 000006
2019502758.tif 000007