(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）構造を有するＦＧＦＲ４阻害剤、その製造方法及び応用に関する。本発明で開発された式（Ｉ）シリーズの化合物はＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して高阻害作用を有するとともに、非常に高い選択性を有し、癌、特に肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌又は結腸癌の治療薬の製造に幅広く使用されることができ、次世代ＦＧＦＲ４阻害剤薬物として開発されることが期待できる。2019519513.tif 000189
2019519513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2019519513.tif 000172
（式中、
Ｘ１は−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ１−、Ｘ２は−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ２−、Ｘ３は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ３−であり、
ＹはＯ又はＳから選ばれ、
ＺはＮＸ４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｘ４は水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はハロ置換Ｃ１−８アルキル基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
Ｒ１は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
さらに、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ１−８アルコキシ置換３−８員ヘテロアリール基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ１−８アルキル基酸素基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基又は３−８員複素環オキシ基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基又は３−８員複素環オキシ基から選ばれ、
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８は直接結合された炭素原子とともに３−５員シクロアルキル基又は３−５員複素環アルキル基を形成し、
Ｒ９は水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基又はＣ１−８アルカノイルアミノ基から選ばれ、
Ｒ１０は水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−１０アリール基、３−８員複素環基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基又はヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基、ヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキル基又はヒドロキシ置換Ｃ１−８アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基又はＣ１−８アルカノイル基から選ばれ、
ｍ１、ｍ２、ｍ３はそれぞれ独立して０、１又は２から選ばれ、ただし、ｍ１、ｍ２は同時に０ではならず、
ｒは０、１又は２である。）
【請求項２】
下記式（II）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
2019519513.tif 000173
（式中、
Ａ１は結合、ＮＸ４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｂ１は結合、Ｏ又は環から選ばれ、前記環はＣ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ５−１０アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又は３−８員複素環基から選ばれ、
Ｒ１４は水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
又はＲ１５、Ｒ１６は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルコキシ基及びＣ１−８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎは０−４から選ばれ、
Ｚ、Ｙ、Ｘ１−Ｘ３、Ｒは請求項１に記載のとおりである。）
【請求項３】
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、チエタニル基、アゼチジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
Ｒ１４は水素、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選ばれ、
好ましくは、−Ｒ１４と−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−がＢ１の隣接環原子に結合されるとき、前記立体異性体は（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｓ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−、（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｒ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｒ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−又は（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｓ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−の立体配置を含み、
好ましくは、−Ｒ１４と−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−がＢ１の共通環原子に結合されるとき、  前記立体異性体は、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｓ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−又は（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｒ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−の立体配置を含み、
Ｚ、Ｙ、Ｘ１−Ｘ３、Ａ１、Ｒ１及びＲ１５−１６は請求項２に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化３−１】
2019519513.tif 000174
【化３−２】
2019519513.tif 000175
【化３−３】
2019519513.tif 000176
【請求項５】
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ１はフェニル基又はピリジル基から選ばれ、
Ｒ１４はフッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
ｎは０又は１から選ばれ、
好ましくは、−Ｒ１４と−Ａ１−がベンゼン環の隣接炭素原子に結合されるとき、前記立体異性体は、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｓ）−Ａ１−、（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｒ）−Ａ１−、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｒ）−Ａ１−又は（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｓ）−Ａ１−の立体配置を含み、
Ｚ、Ｙ、Ｘ１−Ｘ３、Ａ１、Ｒ１及びＲ１５−１６は請求項２に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化４】
2019519513.tif 000177
【請求項７】
下記式（III）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化５】
2019519513.tif 000178
（式中、
Ａ２は結合、ＮＸ４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｂ２はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又は３−８員複素環基から選ばれ、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
又はＲ１８、Ｒ１９は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルコキシ基及びＣ１−８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎは０−４から選ばれる。）
【請求項８】
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ２はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
Ｒ１７は水素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項７に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
2019519513.tif 000179
【請求項１０】
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ２はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
Ｒ１７はメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
又はＲ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８は直接結合された炭素原子とともにシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成する、ことを特徴とする請求項７に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項８に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化７】
2019519513.tif 000180
【請求項１２】
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ１は水素、重水素、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロピラゾリル基又はテトラヒドロイミダゾリル基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はシアノ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化８】
2019519513.tif 000181
【請求項１４】
下記式（IV）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化９】
2019519513.tif 000182
（式中、
Ｚ、Ｙ、Ａ１、Ｂ１、Ｘ１−Ｘ３、Ｒ１４−Ｒ１６又はｎは請求項２に記載のとおりである。）
【請求項１５】
下記式（IV）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１０】
2019519513.tif 000183
（式中、
環ＣはＣ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−１０アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ
ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚ、Ａ１、Ｘ１−Ｘ３、Ｒ１４−Ｒ１６又はｎは請求項２に記載のとおりである。）
【請求項１６】
下記式（VI）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１１】
2019519513.tif 000184
（式中、
Ｘ１は−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ１−、Ｘ２は−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ２−、Ｘ３は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ３−であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基又はハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基及びハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基は場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルコキシ基及びＣ１−８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｚ、Ａ１、ｍ１−ｍ３、Ｒ１７−Ｒ１９又はｎは請求項２に記載のとおりである。）
【請求項１７】
下記式（VI）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１２】
2019519513.tif 000185
（式中、
Ｚ、Ａ１、Ｂ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１４−Ｒ１６又はｎは請求項２に記載のとおりである。）
【請求項１８】
下記式（VIII）化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１３】
2019519513.tif 000186
（式中、
Ｚ、Ａ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１７−Ｒ１９又はｎは請求項１に記載のとおりである。）
【請求項１９】
下記式（IX）化合物から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１４】
2019519513.tif 000187
（式中、
環ＤはＣ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−１０アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ２はシアノ基から選ばれ、且つ
ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚ、Ｙ、環Ｃ、Ｘ１−Ｘ３、Ｒ１４は請求項４に記載のとおりである。）
【請求項２０】
Ｒ１４は水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１７は水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基から選ばれ、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基は場合によって、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基によってさらに置換されてもよい、ことを特徴とする請求項７に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
下記ステップを含む請求項１−２１のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
【化１５】
2019519513.tif 000188
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｒ、Ｚ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、Ｙは請求項１に定義されたとおりであり、Ｐｇはヒドロキシ保護基、好適Ｃ１−８アルキル基又はベンジル基である。）
【請求項２３】
治療有効量の請求項１−２１のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１−２１のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２３に記載の医薬組成物の、ＦＧＦＲ４阻害剤薬物の製造における応用。
【請求項２５】
請求項１−２１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、請求項２３に記載の医薬組成物の、癌治療薬の製造における応用。
【請求項２６】
前記癌は肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫である請求項２５に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物合成分野に属し、具体的には、ＦＧＦＲ４阻害剤、その製造方法及び応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、受容体チロシンキナーゼ膜貫通受容体に属し、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４の４つの受容体サブタイプを含む。ＦＧＦＲは、細胞増殖、生存、分化及び移動などの様々な機能を調節し、人体の発達及び成人の体の各機能において重要な役割を果たす。ＦＧＦＲは、様々なヒト腫瘍において、遺伝子増幅、突然変異及び過剰発現を含む異常を示し、腫瘍の標的治療研究の重要な標的である。
【０００３】
ＦＧＦＲ受容体ファミリーのメンバーであるＦＧＦＲ４は、そのリガンドである線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）に結合することによって細胞膜に二量体を形成し、これらの二量体の形成はＦＧＦＲ４自身の細胞における重要なチロシン残基のリン酸化を引き起こして、細胞増殖、生存及び抗アポトーシスにおいて重要な役割を果たす細胞内の複数の下流シグナル伝達経路を活性化させる。ＦＧＦＲ４は多くの癌において過剰発現され、悪性腫瘍浸潤の予測因子である。ＦＧＦＲ４の発現を減少させたり低下させたりすると、細胞増殖を減少させてアポトーシスを促進することができる。最近、肝臓癌患者の約３分の１では、ＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４シグナル伝達経路を引き続き活性化させることが肝臓癌につながる主な発癌性因子であることが、ますます多くの研究によって示されている。同時に、ＦＧＦＲ４発現又は高発現は、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、大腸癌などの多くの他の腫瘍とも密接に関連している
【０００４】
中国の肝臓癌の発症率は世界で最も高く、１年間あたりの新発症者や死亡患者は世界の肝臓癌の総数の約半分を占めている。現在、中国の肝臓癌の発症率は約２８．７／１０万であり、２０１２年に３９４，７７０例の新発症例があり、死亡率が胃癌及び肺癌に次ぐ３番目に重篤な悪性腫瘍となる。原発性肝臓癌の発症は、複数の要因による多段階の複雑なプロセスであり、侵襲性が強く、予後不良である。肝切除や肝移植などの外科的治療は、一部の患者の生存率を改善することができるが、限られた患者しか手術を受けることができず、ほとんどの患者は手術後の再発及び転移により予後不良である。ソラフェニブは市場で承認された唯一の肝臓癌治療薬であり、全生存期間を約３ヶ月だけ延長することができ、治療効果は不十分であるため、新分子を標的とした肝臓癌治療薬の開発が急務である。ＦＧＦＲ４は、肝臓癌の主な発癌性因子であるので、その小分子阻害剤の開発は臨床応用の可能性が大きい。
【０００５】
現在、一部のＦＧＦＲ阻害剤は、抗腫瘍薬として臨床研究段階に入っているが、主にＦＧＦＲ１、２及び３に対する阻害剤であり、ＦＧＦＲ４活性への阻害が弱く、ＦＧＦＲ１−３阻害は高リン酸血症など、標的に関連する副作用を有する。ＦＧＦＲ４の高選択性阻害剤は、ＦＧＦＲ４シグナル伝達経路の異常によって引き起こされる癌疾患を効果的に治療でき、且つＦＧＦＲ１−３阻害によって引き起こされる高リン酸血症などの副作用を回避でき、ＦＧＦＲ４に対する高選択性小分子阻害剤は、腫瘍標的療法の分野において将来性が期待できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明者は、研究過程において、式（I）構造を有するＦＧＦＲ４阻害剤を見出し、該化合物シリーズはＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して強い阻害作用を有し、且つ非常に高い選択性を有し、癌、特に肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌又は結腸癌の治療薬の製造に幅広く利用でき、次世代ＦＧＦＲ４阻害剤薬物として開発されることが期待できる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１態様は、式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
2019519513.tif 000003
（式中、
Ｘ１は−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ１−、Ｘ２は−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ２−、Ｘ３は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ３−であり、
ＹはＯ又はＳから選ばれ、
ＺはＮＸ４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｘ４は水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はハロ置換Ｃ１−８アルキル基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
Ｒ１は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ１−８アルコキシ置換３−８員ヘテロアリール基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ１−８アルキル基酸素基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基又は３−８員複素環オキシ基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基又は３−８員複素環オキシ基から選ばれ、
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８は、直接結合される炭素原子とともに３−５員シクロアルキル基又は３−５員複素環アルキル基を形成し、
Ｒ９は水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、フェニル基、ｐ−メチル基フェニル基、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１−８アルキルアミノ基又はＣ１−８アルカノイルアミノ基から選ばれ、
Ｒ１０は水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−１０アリール基、３−８員複素環基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基又はヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基、ヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキル基又はヒドロキシ置換Ｃ１−８アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素、重水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基又はＣ１−８アルカノイル基から選ばれ、
ｍ１、ｍ２、ｍ３はそれぞれ独立して０、１又は２から選ばれ、ただしｍ１、ｍ２は同時に０ではならず、
ｒは０、１又は２である。）
【０００８】
また、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（II）化合物から選ばれる。
【化２】
2019519513.tif 000004
（式中、Ａ１は結合、ＮＸ４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｂ１は結合、Ｏ又は環から選ばれ、前記環はＣ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル基、Ｃ５−１０アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又は３−８員複素環基から選ばれ、
Ｒ１４は水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ
Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
又はＲ１５、Ｒ１６は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルコキシ基及びＣ１−８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎは０−４であり、
Ｚ、Ｙ、Ｘ１−Ｘ３、Ｒは式（Ｉ）化合物に記載のとおりである。）
【０００９】
さらに、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、Ｒ２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、チエタニル基、アゼチジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
Ｒ１４は水素、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選ばれ、
好ましくは、−Ｒ１４と−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−がＢ１の隣接環原子に結合されるとき、  前記立体異性体は、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｓ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−、（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｒ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｒ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−又は（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｓ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−の立体配置を含み、
好ましくは、−Ｒ１４と−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−がＢ１の共通環原子に結合されるとき、前記立体異性体は、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｓ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−又は（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｒ）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−の立体配置を含み、
Ｚ、Ｙ、Ｘ１−Ｘ３、Ａ１、Ｒ１及びＲ１５−１６は式（Ｉ）化合物に記載のとおりである。
【００１０】
最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。
【化３−１】
2019519513.tif 000005
【化３−２】
2019519513.tif 000006
【化３−３】
2019519513.tif 000007
【００１１】
さらに、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、Ｒ２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、Ｂ１はフェニル基又はピリジル基から選ばれ、
Ｒ１４はフッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
ｎは０又は１から選ばれ、
より好ましくは、−Ｒ１４と−Ａ１−がベンゼンの環隣接炭素原子に結合されるとき、前記立体異性体は、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｓ）−Ａ１−、（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｒ）−Ａ１−、（Ｒ）−Ｒ１４、（Ｒ）−Ａ１−又は（Ｓ）−Ｒ１４、（Ｓ）−Ａ１−の立体配置を含み、
Ｚ、Ｙ、Ｘ１−Ｘ３、Ａ１、Ｒ１及びＲ１５−１６は式（Ｉ）化合物に記載のとおりである、ことを特徴とする。
【００１２】
最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。
【化４】
2019519513.tif 000008
【００１３】
また、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（III）化合物から選ばれる。
【化５】
2019519513.tif 000009
（式中、Ａ２は結合、ＮＸ４、Ｏ又はＳから選ばれ、
Ｂ２はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル基から選ばれ、
Ｒは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又は３−８員複素環基から選ばれ、
Ｒ１７は水素、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれ、
又はＲ１８、Ｒ１９は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルコキシ基及びＣ１−８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｎは０−４である。）
【００１４】
さらに、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、Ｒ２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ２はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
Ｒ１７は水素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基から選ばれる。
【００１５】
最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。
【化６】
2019519513.tif 000010
【００１６】
また、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、Ｒ２はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
Ｂ２はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
Ｒ１７はメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
又はＲ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８は、直接結合される炭素原子とともにシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成する。
【００１７】
最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。
【化７】
2019519513.tif 000011
【００１８】
また、好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ１は水素、重水素、フラニル基、チエニル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロピラゾリル基又はテトラヒドロイミダゾリル基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はシアノ基から選ばれる。
【００１９】
最も好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記化合物から選ばれる。
【化８】
2019519513.tif 000012
【００２０】
本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（IV）化合物から選ばれることを特徴とする。
【化９】
2019519513.tif 000013
（式中、
Ｚ、Ｙ、Ａ１、Ｂ１、Ｘ１−Ｘ３、Ｒ１４−Ｒ１６又はｎは式（II）化合物に記載のとおりである。）
【００２１】
本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（Ｖ）化合物から選ばれることを特徴とする。
【化１０】
2019519513.tif 000014
（式中、
環ＣはＣ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−１０アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ
ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚ、Ａ１、Ｘ１−Ｘ３、Ｒ１４−Ｒ１６又はｎは式（II）化合物に記載のとおりである。）
【００２２】
本特許の好適形態として、そのうち前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（VI）化合物から選ばれることを特徴とする。
【化１１】
2019519513.tif 000015
（式中、
Ｘ１は−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ１−、Ｘ２は−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ２−、Ｘ３は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ３−であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基又はハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基から選ばれ、前記Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基及びハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基は場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−８アルキル基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１及び−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルコキシ基及びＣ１−８ヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｚ、Ａ１、ｍ１−ｍ３、Ｒ１７−Ｒ１９又はｎは式（III）化合物に記載のとおりである。）
【００２３】
本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（VI）化合物から選ばれることを特徴とする。
【化１２】
2019519513.tif 000016
（式中
Ｚ、Ａ１、Ｂ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１４−Ｒ１６又はｎは式（II）化合物に記載のとおりである。）
【００２４】
本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（VIII）化合物から選ばれることを特徴とする。
【化１３】
2019519513.tif 000017
（式中、
Ｚ、Ａ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１７−Ｒ１９又はｎは式（III）化合物に記載のとおりである。）
【００２５】
本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、下記式（IX）化合物から選ばれることを特徴とする。
【化１４】
2019519513.tif 000018
（式中、
環ＤはＣ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−１０アリール基又は５−１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒは水素又はフッ素から選ばれ、
Ｒ２はシアノ基から選ばれ、且つ
ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚ、Ｙ、環Ｃ、Ｘ１−Ｘ３、Ｒ１４は式（II）化合物に記載のとおりである。）
【００２６】
本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１４は水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれることを特徴とする。
【００２７】
本特許の好適形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１７は水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基から選ばれ、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基は場合によって、さらに、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロ置換Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基によって置換されてもよい、ことを特徴とする。
【００２８】
本発明の第２態様は、前述式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供し、下記ステップを含む。
【化１５】
2019519513.tif 000019
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｒ、Ｚ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、Ｙは式（Ｉ）化合物に定義されたとおりであり、Ｐｇはヒドロキシ保護基、好ましくはＣ１−８アルキル基又はベンジル基である。）
【００２９】
本発明の第３態様は、治療有効量の前述式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明の第４態様は、前述式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は前述医薬組成物の、ＦＧＦＲ４阻害剤薬物の製造における応用を提供する。
【００３１】
本発明の第５態様は、前述式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は前述医薬組成物の、癌治療薬の製造における応用を提供する。
【００３２】
好ましくは、前記癌は、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫である。
【００３３】
本発明はさらに、ＦＧＦＲ４阻害剤の関連疾患を治療・予防及び／又は治療・予防する方法に関し、治療有効量の一般式（I）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はそれを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００３４】
本発明の別の態様は、癌治療方法に関し、該方法は、治療有効量の本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与するステップを含む。該方法は、突出した治療効果及び少ない副作用を有し、前記癌は、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫から選ばれてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
具体的には、特に明記しない限り、以下、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００３６】
「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素数１−８の直鎖アルキル基と分岐状アルキル基を意味し、アルキル基とは、飽和脂肪族炭化水素基であり、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１,１−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、２,２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２,３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２,３−ジメチルペンチル基、２,４−ジメチルペンチル基、２,２−ジメチルペンチル基、３,３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２,３−ジメチルヘキシル基、２,４−ジメチルヘキシル基、２,５−ジメチルヘキシル基、２,２−ジメチルヘキシル基、３,３−ジメチルヘキシル基、４,４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル基−３−エチルペンチル基又はその各種の分岐状異性体などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基である。
【００３７】
「シクロアルキル基」とは、場合によって、飽和又は部分不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を意味し、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３−８のシクロアルキル基を意味し、たとえば、
単環式シクロアルキル基の非限定的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ戊アルケニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセン基、シクロ己二アルケニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、より好ましくはシクロプロピル基である。
【００３８】
多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロアルキル基」とは、単環同士が一個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共用する多環式基であり、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しない。環同士が共用するスピロ原子の数によってスピロアルキル基は、モノスピロアルキル基、ビススピロアルキル基又はポリスピロアルキル基に分けられ、スピロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。
【化１６】
2019519513.tif 000020
【００３９】
「縮合シクロアルキル基」とは、システムにおける各環と系中のほかの環が隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を意味し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しない。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられ、縮合シクロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。
【化１７】
2019519513.tif 000021
【００４０】
「架橋シクロアルキル基」とは、いずれか２つの環が直接結合しない２つの炭素原子を共用する全炭素多環式基を意味し、１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しない。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキル基に分けられ、架橋シクロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。
【化１８】
2019519513.tif 000022
【００４１】
前記シクロアルキル環はアリール基、ヘテロアリール基又は複素環アルキル基の環に縮合されてもよく、そのうち、母体構造と結合された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実施例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。
【００４２】
シクロアルキル基は置換されてもよく、又は置換されてなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００４３】
「複素環基」とは、場合によって、飽和又は部分不飽和単環又は多環式環状炭化水素置換基を意味し、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ここでｒは０、１、２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。「５−１０員複素環基」とは、５−１０個の環原子を含むシクロ基、「３−８員複素環基」とは、３−８個の環原子を含むシクロ基を意味する。
【００４４】
単環式複素環基の非限定的な実施例は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジン、テトラヒドロチオフェン、オキソアゼパン、ホモピペラジニル基などを含み、好ましくはオキソアゼパン、ピロリジニル基、モルフィニル基、オキサゾリジノン、オキサゾリジンチオン、ピペラジニル基である。
【００４５】
多環式複素環基は、スピロ、縮合環及び架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環同士が一個の原子（スピロ原子と呼ばれる）を共用する多環式複素環基を意味し、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ここでｒは０、１、２整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。これらは１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しない。環同士が共用するスピロ原子の数によってスピロアルキル基はモノスピロ複素環基、ビススピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分けられる。スピロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。
【化１９】
2019519513.tif 000023
【００４６】
「縮合複素環基」とは、システムにおける各環と系中のほかの環が隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基を意味し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しておらず、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ここでｒは０、１、２整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式縮合ヘテロシクロアルキル基に分けられ、縮合複素環基の非限定的な実施例は以下を含む。
【化２０】
2019519513.tif 000024
【００４７】
「架橋複素環基」とは、いずれかの２つの環が直接結合しない２つの原子を共用する多環式複素環基を意味し、１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、いずれの環にも完全共役π電子系を有しておらず、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ここでｒは０、１、２整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキル基に分けられ、架橋シクロアルキル基の非限定的な実施例は以下を含む。
【化２１】
2019519513.tif 000025
【００４８】
前記複素環基環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合でき、母体構造と結合された環は複素環基であり、非限定的な実施例として以下を含む。
【化２２】
2019519513.tif 000026
【００４９】
複素環基は、置換されてもよく、又は置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００５０】
「アリール基」とは、全炭素単環又は縮合多環式（つまり隣接する炭素原子対を共有する環）基、共役π電子系を有する多環式（つまり隣接する炭素原子対を有する環）基を意味し、「Ｃ５−１０アリール基」とは、炭素数５−１０の全炭素アリール基、「５−１０員アリール基」とは、炭素数５−１０の全炭素アリール基、たとえばフェニル基とナフチル基、好ましくはフェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合でき、母体構造と結合された環はアリール環であり、非限定的な実施例は以下を含む。
【化２３】
2019519513.tif 000027
【００５１】
アリール基は、置換されてもよく、又は置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００５２】
「ヘテロアリール基」とは、１−４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系を意味し、前記ヘテロ原子は窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｒ（ここでｒは０、１、２整数である）であるヘテロ原子を含み、５−７員ヘテロアリール基とは、５−７個の環原子を含有するヘテロ芳香族系、５−１０員ヘテロアリール基とは、５−１０個の環原子を含有するヘテロ芳香族系を意味し、たとえばフラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられ、好ましくはピリジル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合でき、母体構造と結合された環はヘテロアリール環であり、非限定的な実施例は以下を含む。
【化２４】
2019519513.tif 000028
【００５３】
ヘテロアリール基は、場合によって、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００５４】
「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合から構成される上記のように定義されたアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基とは、炭素数２−８の直鎖又は分岐状アルケニル基を意味する。たとえばエチニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−、２−又は３−ブチニル基などが挙げられる。
【００５５】
アルケニル基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００５６】
「アルキニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合から構成される前記のように定義されたアルキル基、Ｃ２−８アルキニル基とは、炭素数２−８の直鎖又は含分岐状アルキニル基を意味する。たとえばアセエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−、２−又は３−ブチニル基などが挙げられる。
【００５７】
アルキニル基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００５８】
「アルコキシ基」とは場合によって、−Ｏ−（アルキル基）であり、アルキル基の定義は前記のとおりである。「Ｃ１−８アルコキシ基」とは、炭素数１−８のシクロアルキルオキシ基を意味し、非限定的な実施例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含み、好ましくはメトキシ基である。
【００５９】
アルコキシ基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００６０】
「シクロアルコキシ基」とは、場合によって、−Ｏ−（未置換シクロアルキル基）を意味し、シクロアルキル基の定義は前記のとおりである。「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３−８のシクロシクロアルキルオキシ基を意味し、非限定的な実施例は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含む。
【００６１】
アルコキシ基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、３−８員複素環チオ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、Ｃ５−１０アリールチオ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ０−８−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００６２】
「ハロ置換Ｃ１−８アルキル基」とは、場合によって、アルキル基における水素がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子により置換されてもよい炭素数１−８のアルキル基を意味し、たとえばジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などが挙げられる。
【００６３】
「ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ基」とは、場合によって、アルキル基における水素がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子によって置換されてもよい炭素数１−８のアルコキシ基を意味する。たとえばジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などが挙げられる。
【００６４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「フッ素」、「塩素」とは、テトラヒドロフランである。
テトラヒドロフラン、または酢酸エチルである。
「酢酸エチル」とは、メタノールである。
「ＤＭＦ」とはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
「メチルホルムアミド」とは、ジイソプロピルエチルアミンである。
「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸である。
「ＭｅＣＮ」とはアセトニトリルである。
「ＤＭＡ」とはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
「Ｅｔ２Ｏ」とはエーテルである。
「ＤＣＥ」とは、１,２−ジクロロエタンである。
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
「ＮＢＳ」とは、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。
「ＮＩＳ」とは、Ｎ−ヨードスクシンイミドである。
「Ｃｂｚ−Ｃｌ」とは、クロロギ酸ベンジルである。
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
「Ｄｐｐｆ」とは、１,１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンである。
「ＨＡＴＵ」とは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファートである。
「ＫＨＭＤＳ」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
「ＬｉＨＭＤＳ」とは、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウムである。
「ＭｅＬｉ」とは、メチルリチウムである。
「ｎ−ＢｕＬｉ」とは、ｎ−ブチルリチウムである。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
「立体異性体」は、幾何異性体（シス及びトランス異性体）、光学異性体、配座異性体の三種類を含む。
「ＸはＡ、Ｂ又はＣから選ばれる」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから選ばれる」、「ＸはＡ、Ｂ又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣである」などの様々な用語は同じ意味を示し、すなわち、ＸはＡ、Ｂ、Ｃのうちのいずれか１種又は複数種であってもよいことを意味する。
【００６５】
本発明の前記水素原子はいずれもその同位素である重水素により置換されてもよく、本発明の実施例化合物においてもいずれかの水素原子は重水素原子によって置換されてもよい。
【００６６】
「場合によって、」又は「されてもよい」とは、後で説明するイベント又は環境が発生できるが、発生する必要がないことを意味し、該説明は該イベント又は環境が発生した場合又は発生しない場合を含む。たとえば、「場合によって、アルキル基によって置換される複素環基」とは、アルキル基が存在できるが、必ずしも存在するとは限らず、該説明は、複素環基がアルキル基により置換された場合と複素環基がアルキル基により置換されていない場合とを含む。
【００６７】
「置換された」とは、基中の１つ又は複数の水素原子が独立して対応した数の置換基により置換されたことを意味する。当然ながら、置換基は可能な化学位置のみにあり、当業者であれば、かなりの努力なしに（実験又は理論によって）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基やヒドロキシ基は、不飽和結合を有する炭素原子（たとえばオレフィン）と結合すると不安定になることがある。
【００６８】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の１種又は複数種の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと他の化学的成分との混合物、ならびに生理学的／薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の成分を含むものを意味する。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進して、活性成分の吸収を容易にし、それによって生物学的活性を発揮することである。
【００６９】
以下、実施例を参照しながら本発明を詳細且つ完全に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、また、実施例の内容に制限されない。
【００７０】
本発明の化合物構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万の一（ｐｐｍ）の単位として示される。ＮＭＲ測定には、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気共鳴装置が使用され、測定溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）が使用され、内部標準物としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が使用される。
【００７１】
液体クロマトグラフィー質量分析法ＬＣ−ＭＳの測定にはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計が使用される。ＨＰＬＣの測定にはアジレント１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）とＷａｔｅｒｓ  ２６９５−２９９６高圧液体クロマトグラフィー（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）が使用される。
【００７２】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートとして煙台黄海製ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用され、ＴＬＣに使用される規格が０．１５ｍｍ〜０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製するときに使用される規格が０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーでは、一般的に、煙台黄海製シリカゲル２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体とする。     
【００７３】
本発明の実施例における出発原料は、既知するもので且つ市販品として入手できるものであってもよく、又は、当該分野で公知の方法に従って合成するものであってもよい。
【００７４】
特に明記しない限り、本発明の全ての反応は、連続的に磁気撹拌しながら、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で行われ、溶媒が乾燥溶媒であり、反応温度が℃である。
【００７５】
中間体の製造
【００７６】
中間体１：６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリルの製造
【化２５】
2019519513.tif 000029
ステップ１：４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミンの製造
【化２６】
2019519513.tif 000030
４−フルオロピリジン−２−アミン（９ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１９．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．６５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２９０ｍＬ）に混合して、室温で一晩反応させた。酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、表題化合物である４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン（１５．８ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリルの製造
【化２７】
2019519513.tif 000031
４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン（１５．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８．２ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０．８７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５５ｍＬ）に混合して、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（２．４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とｄｐｐｆ（７．４ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温して３ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、表題化合物である６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（７．３ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７７】
中間体２：６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化２８】
2019519513.tif 000032
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（４．１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタン−１−アミン（４．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に混合して、６０℃で一晩反応させた。反応液を濃縮させて、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を加えて分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（３．８４ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ ７．９３ （ｓ, １Ｈ）, ６．３９ （ｓ, ２Ｈ）, ６．１４ （ｔ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６２ （ｓ, １Ｈ）, ３．４７ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．２９−３．２２ （ｍ, ５Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７８】
中間体３：６−アミノ−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化２９】
2019519513.tif 000033
６−アミノ−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７９】
中間体４：６−アミノ−４−（（２−（シクロペントキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化３０】
2019519513.tif 000034
６−アミノ−４−（（２−（シクロペントキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８０】
中間体５：６−アミノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ニコチノニトリルの製造
【化３１】
2019519513.tif 000035
６−アミノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８１】
中間体６：６−アミノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化３２】
2019519513.tif 000036
ステップ１：ベンジル（（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメートの製造
【化３３】
2019519513.tif 000037
（トランス）−２−アミノシクロペンタン−１−オール（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に混合して、０℃で、反応液にＣｂｚ−Ｃｌ（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に自然昇温して一晩反応させた。水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるベンジル（（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（１．３２ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ベンジル（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）カルバメートの製造
【化３４】
2019519513.tif 000038
ベンジル（（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解して、０℃で反応液にＮａＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ反応させて、ＣＨ３Ｉ（３１２ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に自然昇温して一晩反応させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるベンジル（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）カルバメート（３００ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（トランス）−２−メトキシシクロペンタン−１−アミンの製造
【化３５】
2019519513.tif 000039
ベンジル（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気において、室温で２ｈ反応させた。濾過して濃縮させ、表題化合物である（トランス）−２−メトキシシクロペンタン−１−アミン（７０ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６−アミノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化３６】
2019519513.tif 000040
６−アミノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８２】
中間体７：６−アミノ−４−（（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ニコチノニトリルの製造
【化３７】
2019519513.tif 000041
２−メチルテトラヒドロフラン−３−チオール（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、Ｎ２雰囲気下でＫＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌して、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（８２．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩反応させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である６−アミノ−４−（（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ニコチノニトリル（８０ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８３】
中間体８：６−アミノ−４−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化３８】
2019519513.tif 000042
６−アミノ−４−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８４】
中間体９：６−アミノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化３９】
2019519513.tif 000043
ステップ１：ジベンジルグリシンエチルの製造
【化４０】
2019519513.tif 000044
ジベンジルアミン（１０．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６．７７ｇ、４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解して、次に７０℃に加熱して１２時間反応させた。反応液を濃縮させて、残留液をＣＨ２Ｃｌ２で溶解した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和食塩水を順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるジベンジルグリシンエチル（６．５ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１−（（ジベンジルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−オールの製造
【化４１】
2019519513.tif 000045
室温で、ジベンジルグリシンエチル（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１００ｍＬ）にチタンテトライソプロポキシド（６２２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えて、次に臭化エチルマグネシウム（３．０ＭＥｔ２Ｏ溶液、１０．６ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１２時間撹拌して、反応させて０℃に冷却させ、２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて、次に室温にゆっくりと昇温し、さらに３０分間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えて、１０分間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出して、濃縮させて、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である１−（（ジベンジルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−オール（１．７ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ,Ｎ−ジベンジル−１−（１−メトキシシクロプロピル）メチルアミンの製造
【化４２】
2019519513.tif 000046
氷浴下で、１−（（ジベンジルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−オール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％ｉｎｏｉｌ、１７９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、該温度で６０分間撹拌した。次にヨードメタン（５８４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応させて室温にゆっくりと昇温し、さらに２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、次に反応液を濃縮させて、残留液をＣＨ２Ｃｌ２で溶解した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和食塩水を順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるＮ,Ｎ−ジベンジル−１−（１−メトキシシクロプロピル）メチルアミン（３５０ｍｇ、３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（１−メトキシシクロプロピル）メチルアミンの製造
【化４３】
2019519513.tif 000047
窒素保護下で、Ｎ,Ｎ−ジベンジル−１−（１−メトキシシクロプロピル）メチルアミン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に酢酸（２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（６０ｍｇ）を加えた。次に反応を水素ガス雰囲気下（５０Ｐｓｉ）で、室温で１２時間撹拌して、次に反応液を濃縮させて、濾過して、表題化合物である（１−メトキシシクロプロピル）メチルアミンを得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６−アミノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化４４】
2019519513.tif 000048
６−アミノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８５】
中間体１０：６−アミノ−４−（（２−シクロプロポキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化４５】
2019519513.tif 000049
６−アミノ−４−（（２−シクロプロポキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８６】
中間体１１：６−アミノ−４−（（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化４６】
2019519513.tif 000050
６−アミノ−４−（（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８７】
中間体１２：６−アミノ−４−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化４７】
2019519513.tif 000051
６−アミノ−４−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８８】
中間体１３：６−アミノ−４−（（（シス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化４８】
2019519513.tif 000052
６−アミノ−４−（（（シス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８９】
中間体１４：Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−シアノチオピリジン−２,４−ジアミンの製造
【化４９】
2019519513.tif 000053
Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−シアノチオピリジン−２,４−ジアミンの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９０】
中間体１５：６−アミノ−５−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化５０】
2019519513.tif 000054
６−アミノ−５−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９１】
中間体１６：６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ニコチノニトリルの製造
【化５１】
2019519513.tif 000055
６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９２】
中間体１７：６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）チオ）ニコチノニトリルの製造
【化５２】
2019519513.tif 000056
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）チオ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９３】
中間体１８：６−アミノ−４−（（１−メトキシシクロプロピル）メトキシ基）ニコチノニトリルの製造
【化５３】
2019519513.tif 000057
６−アミノ−４−（（１−メトキシシクロプロピル）メトキシ基）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９４】
中間体１９：６−アミノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）オキソ）ニコチノニトリルの製造
【化５４】
2019519513.tif 000058
６−アミノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）オキソ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９５】
中間体２０：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造
【化５５】
2019519513.tif 000059
（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造方法は中間体７を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９６】
中間体２１：２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−ホルムアルデヒドの製造
【化５６】
2019519513.tif 000060
ステップ１：２−（ジメトキシメチル）−１,８−ジアゾナフタレンの製造
【化５７】
2019519513.tif 000061
２−アミノニコチンアルデヒド（２５．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、１,１−ジメトキシプロパン−２−オン（３１．４ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を混合してエタノール（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、次にＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、８８．７ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次に室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮させて、残留液をＥｔＯＡｃで溶解した後、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、表題化合物である２−（ジメトキシメチル）−１,８−ジアゾナフタレン（４２．３ｇ）を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ２：７−（ジメトキシメチル）−１、２、３,４−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレンの製造
【化５８】
2019519513.tif 000062
２−（ジメトキシメチル）−１,８−ジアゾナフタレン（４２．３ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６００ｍＬ）にＰｔＯ２（１．２５ｇ）を加え、常温常圧の水素雰囲気下で３６時間反応させた後、珪藻土で濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮させて、ｘ表題化合物である７−（ジメトキシメチル）−１、２、３,４−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン（４２．７ｇ）を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ３：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレンの製造
【化５９】
2019519513.tif 000063
室温下で、７−（ジメトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン（４２．７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１Ｌ）に、ＮＢＳ（３８．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、次に１時間撹拌した。反応液を濃縮させて、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶解した後、１ＭＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン（４７．５ｇ、３つのステップの全収率８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ ７．２７ （ｓ, １Ｈ）, ５．５５ （ｓ, １Ｈ）, ５．３９ （ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ３．４５ （ｓ, ６Ｈ）, ３．３８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７０ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．８８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−ホルムアルデヒドの製造
【化６０】
2019519513.tif 000064
−７８℃で、６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン（１１４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＭｅＬｉ（１．６ＭＴＨＦ溶液、０．３０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。該温度で撹拌しながら５分間反応させた後、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６ＭＴＨＦ溶液、０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下して、該温度で１５分間撹拌し続けた。乾燥ＤＭＦ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応を室温にゆっくりと昇温し、次に３０分間撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、５分間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出して、有機相を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−ホルムアルデヒド（７３ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ １０．３２ （ｓ, １Ｈ）, ７．７５ （ｓ, １Ｈ）, ５．９３ （ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ５．４４ （ｓ, １Ｈ）, ３．４９ （ｍ, ８Ｈ）, ２．７６ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．９１（ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９７】
中間体２２：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化６１】
2019519513.tif 000065
ステップ１：４−（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）モルホリン−３−オンの製造
【化６２】
2019519513.tif 000066
２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−ホルムアルデヒド（８．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−アミノエトキシ）アセテート塩酸（７．５４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）に混合し、Ｎ２雰囲気下で、室温で一晩反応させ、次に８５℃に昇温して５ｈ反応させ続けた。ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である４−（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）モルホリン−３−オン（９．５ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化６３】
2019519513.tif 000067
４−（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）モルホリン−３−オン（６４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジフェニルカーボネート（６４３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に混合して、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、室温に自然昇温して一晩反応させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるフェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４００ｍｇ、４５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９８】
中間体２３：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化６４】
2019519513.tif 000068
ステップ１：エチル２−（３−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）プロポキシ）アセテートの製造
【化６５】
2019519513.tif 000069
２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−ホルムアルデヒド（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−アミノプロポキシ）アセテート塩酸（１１８．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６９．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に混合して、Ｎ２雰囲気下で、室温で一晩反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるエチル２−（３−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）プロポキシ）アセテート（１７７ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２−（３−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）プロポキシ）酢酸の製造
【化６６】
2019519513.tif 000070
エチル−２−（３−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）プロポキシ）アセテート（１７６．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ／水（体積比：２／１／１、２ｍＬ）に混合して、室温で一晩反応させた。反応液を濃縮させて、表題化合物である２−（３−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）プロポキシ）酢酸粗製品（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４−（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）−１,４−オキサゼパン−３−オンの製造
【化６７】
2019519513.tif 000071
２−（３−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）プロポキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合して、室温で２ｈ反応させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である４−（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）−１,４−オキサゼパン−３−オン（１００ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化６８】
2019519513.tif 000072
フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９９】
中間体２４：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−カルボニル−１,４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化６９】
2019519513.tif 000073
フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−カルボニル−１,４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造方法は中間体２を参照すればよい３。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１００】
中間体２５：フェニル  （Ｓ）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化７０】
2019519513.tif 000074
フェニル（Ｓ）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０１】
中間体２６：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（８−カルボニル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化７１】
2019519513.tif 000075
フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（８−カルボニル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０２】
中間体２７：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（６−カルボニル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化７２】
2019519513.tif 000076
フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（６−カルボニル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０３】
中間体２８：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（５−カルボニル−７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化７３】
2019519513.tif 000077
フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（５−カルボニル−７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造方法は中間体２２を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０４】
中間体２９：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化７４】
2019519513.tif 000078
ステップ１：４−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−１−オールの製造
【化７５】
2019519513.tif 000079
室温下で、２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−ホルムアルデヒド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、４−アミノブタン−１−オール（０．４５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解して、２時間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈して、有機相を水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、化合物である４−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−１−オール（０．９ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ７．１３ （ｓ, １Ｈ）, ５．１７ （ｓ, １Ｈ）, ４．８４ （ｓ, １Ｈ）, ３．７３ （ｓ, ２Ｈ）, ３．６６−３．４９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｓ, ６Ｈ）, ３．４０−３．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７１（ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６８−２．５６ （ｍ, ２Ｈ）, １．９５−１．８１（ｍ, ２Ｈ）, １．７４−１．５５ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３−（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）−１,３−オキサゼパン−２−オンの製造
【化７６】
2019519513.tif 000080
氷水浴下で、４−（（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−１−オール（０．６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解して、次にビス（トリクロロメチル）炭酸エステル（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（０．７８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して、次に室温で３時間撹拌した。反応温度を８０℃に上げて、８０℃で６時間反応させ、反応を室温に冷却させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈して、有機相を水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、化合物である３−（（２−（ジメトキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−３−イル）メチル）−１,３−オキサゼパン−２−オン（０．３７ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化７７】
2019519513.tif 000081
７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造方法は中間体２３のステップ４を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．３８（ｍ, ２Ｈ）, ７．２１（ｍ, ３Ｈ）, ５．２２ （ｓ, １Ｈ）, ４．７７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３９ （ｓ, ６Ｈ）, ３．２５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．８７ （ｍ, ２Ｈ）, １．６４ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０５】
中間体３０：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
【化７８】
2019519513.tif 000082
室温下で、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミン（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解して、ＤＩＰＥＡ（４．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温した。反応液をこの温度で１２時間撹拌して、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして、化合物である（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（２ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ ７．９４ （ｓ, １Ｈ）, ６．４１（ｓ, ２Ｈ）, ５．７５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６６ （ｓ, １Ｈ）, ３．７０−３．６０ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５−３．４０ （ｍ, １Ｈ）, ３．３５−３．３２ （ｍ, １Ｈ）, ３．２８ （ｓ, ３Ｈ）, １．１４ （ｄ, Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０６】
中間体３１：（３,４）−トランス−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール及び（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造
【化７９】
2019519513.tif 000083
３,７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０．２ＮＨ２ＳＯ４のＭｅＯＨ溶液（４６ｍＬ）に溶解して、室温で２時間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和した後に、濃縮させて大部分のメタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である（３,４）−トランス−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール及び（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール混合物（２６０ｍｇ、比率約３：７、収率：３９％）を得た。
中間体３２：（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの製造
【化８０】
2019519513.tif 000084
ステップ１：（３,４）−トランス−３−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの製造
【化８１】
2019519513.tif 000085
３,７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５３５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨの水溶液（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：８）に混合し、窒素雰囲気下で、８０℃で４時間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、（３,４）−トランス−３−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２８０ｍｇ、３９％）を得た。
ステップ２：（３,４）−トランス−３−アジド−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
【化８２】
2019519513.tif 000086
（３,４）−トランス−３−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、反応フラスコを窒素雰囲気下での氷水浴に入れて、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えた。反応温度を室温にゆっくりと昇温し、次に３０ｍｉｎ反応させ、さらに反応液を氷水浴で冷却させて、ＣＨ３Ｉ（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して４０ｍｉｎ撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、（３,４）−トランス−３−アジド−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３０ｍｇ、７５％）を得た。
ステップ３：：（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの製造
【化８３】
2019519513.tif 000087
（３,４）−トランス−３−アジド−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下で、室温で４ｈ反応させた。反応液を濾過して、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で３回洗浄して、濾液を合併し、濃縮させて表題化合物である（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１７８ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０７】
実施例化合物の製造
【０１０８】
実施例１
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化８４】
2019519513.tif 000088
ステップ１：Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造
【化８５】
2019519513.tif 000089
６−アミノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に混合して、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）溶液に滴下して、室温に自然昇温して一晩反応させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるＮ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド（２３ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造
【化８６】
2019519513.tif 000090
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（体積比：１１／４、１．５ｍＬ）に溶解して、濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物であるＮ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド（１５ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．８７ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３−３．８５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．６９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４２−３．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３３ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７−２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．９５ − １．５０ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０９】
実施例２
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化８７】
2019519513.tif 000091
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５３ （ｓ, １Ｈ）, ５．８３ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１−４．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９１−３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４７−３．３８ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．６８ （ｍ, ４Ｈ）, ２．０８−２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．８６ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１０】
実施例３
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化８８】
2019519513.tif 000092
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．８３ （ｓ, １Ｈ）, １０．１６ （ｓ, １Ｈ）, ８．３０ （ｓ, １Ｈ）, ８．２５ （ｓ, １Ｈ）, ７．６２ （ｓ, １Ｈ）, ５．０４ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３４ （ｍ, １Ｈ）, ４．１９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０６−３．９９ （ｍ, ４Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３９−３．３２ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．６０ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９−１．９５ （ｍ, ３Ｈ）, １．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１１】
実施例４
Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化８９】
2019519513.tif 000093
Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９１−３．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４３−３．３９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２６−２．１９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０８−２．０１（ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１２】
実施例５
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（シクロペントキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９０】
2019519513.tif 000094
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（シクロペントキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５５ （ｓ, １Ｈ）, ５．３５ （ｍ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１−４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９５ （ｍ, １Ｈ）, ３．９１−３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４８−３．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｍ, ２Ｈ）, １．７１（ｍ, ６Ｈ）, １．５６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１３】
実施例６
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９１】
2019519513.tif 000095
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５３ （ｓ, １Ｈ）, １０．１６ （ｓ, １Ｈ）, ８．１１（ｓ, １Ｈ）, ７．５７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ５．０１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０４ − ３．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４９−３．４５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２０ （ｓ, １Ｈ）, ２．８６ （ｍ, ２Ｈ）, １．９６ （ｍ, ２Ｈ）, １．８４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１４】
実施例７
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−カルボニル−１,４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９２】
2019519513.tif 000096
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−カルボニル−１,４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５５ （ｓ, １Ｈ）, １０．１６ （ｓ, １Ｈ）, ８．１１（ｓ, １Ｈ）, ７．６０ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ４．９８ （ｓ, ２Ｈ）, ４．００ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４５−３．３６ （ｍ, ６Ｈ）, ３．３４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２０ （ｓ, １Ｈ）, ２．８５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８１−２．７５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３７ （ｓ, ３Ｈ）, １．９８−１．９３ （ｍ, ２Ｈ）, １．６９−１．６５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１５】
実施例８
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９３】
2019519513.tif 000097
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．６２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３０ （ｓ, １Ｈ）, ８．０６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６５ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｍ, １Ｈ）, ７．１７ （ｍ, １Ｈ）, ７．０７ （ｍ, １Ｈ）, ６．９８ （ｍ, １Ｈ）, ６．９０ （ｓ, １Ｈ）, ５．１０ （ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８−４．００ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８８ （ｍ, ５Ｈ）, ３．４４−３．３７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９１（ｍ, ２Ｈ）, ２．０４−１．９６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１６】
実施例９
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９４】
2019519513.tif 000098
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５８ （ｓ, １Ｈ）, １０．２７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ７．５８ （ｓ, １Ｈ）, ５．４５ （ｓ, １Ｈ）, ５．１２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１７−４．０３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．００−３．８０ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｔ, Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ, ４Ｈ）, ３．３１（ｓ, ３Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１５−１．９９ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９７ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１７】
実施例１０
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−シクロプロポキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９５】
2019519513.tif 000099
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−シクロプロポキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１８】
実施例１１
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９６】
2019519513.tif 000100
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５３ （ｓ, １Ｈ）, １０．１８ （ｓ, １Ｈ）, ８．１２ （ｓ, １Ｈ）, ７．８４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６０ （ｓ, １Ｈ）, ５．５９ （ｓ, １Ｈ）, ５．０４ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８２（ｍ, ２Ｈ）, ３．４１（ｄ, Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．２８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．８７ （ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, １．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９１（ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１９】
実施例１２
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９７】
2019519513.tif 000101
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２０】
実施例１３
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９８】
2019519513.tif 000102
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．８７ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｓ, １Ｈ）, ８．２７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１−４．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９１−３．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７７−３．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４６−３．３９ （ｍ, ５Ｈ）, ３．３６−３．３２ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１０−２．０２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２１】
実施例１４
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化９９】
2019519513.tif 000103
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．４０−４．３２ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１３−４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ４．０２−３．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４−３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８４−３．７６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５−３．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６４−２．５５ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０−２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２２】
実施例１５
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（シス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１００】
2019519513.tif 000104
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（シス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ １３．５３ （ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．１６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ５．８７ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８６−３．７９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３０−２．１８ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０−２．００ （ｍ, ２Ｈ）, １．９４−１．７７ （ｍ, ３Ｈ）, １．６５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２３】
実施例１６
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１０１】
2019519513.tif 000105
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ １３．８１（ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｓ, １Ｈ）, ８．０５ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．８９−４．８１（ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０１−３．９４ （ｍ, １Ｈ）, ３．９３−３．８５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４７−３．３８ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３０−２．２０ （ｍ, １Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ３Ｈ）, １．８３ （ｍ, ３Ｈ）, １．７７−１．７０ （ｍ, １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２４】
実施例１７
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシシクロプロピル）メトキシ基）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１０２】
2019519513.tif 000106
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシシクロプロピル）メトキシ基）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２５】
実施例１８
Ｎ−（５−シアノ−３−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１０３】
2019519513.tif 000107
Ｎ−（５−シアノ−３−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２６】
実施例１９
７−ホルミル−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−シアノチオピリジン−２−イル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１０４】
2019519513.tif 000108
７−ホルミル−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−シアノチオピリジン−２−イル）−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
実施例２０
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（６−カルボニル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１０５】
2019519513.tif 000109
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（６−カルボニル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２８】
実施例２１
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（５−カルボニル−７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１０６】
2019519513.tif 000110
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（５−カルボニル−７−オキサ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５３ （ｓ, １Ｈ）, １０．２２ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４２ （ｓ, １Ｈ）, ４．８６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．４７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１０−４．０７（ｍ, ２Ｈ）, ３．７５ （ｓ, ２Ｈ）, ３．６５−３．６２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５１−３．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４１（ｓ, ３Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０８−２．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９３−０．９０ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７３−０．７０ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２９】
実施例２２
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（８−カルボニル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１０７】
2019519513.tif 000111
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（８−カルボニル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３０】
実施例２３
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１０８】
2019519513.tif 000112
ステップ１：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの合成
【化１０９】
2019519513.tif 000113
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造は実施例１のステップ１と同様である。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの合成
【化１１０】
2019519513.tif 000114
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造は実施例１のステップ２と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．６０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．５９ （ｓ, １Ｈ）, ５．３７ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６−４．１４ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０９−４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６６−３．６３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５２−３．４８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３２−３．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１０−１．９６ （ｍ, ２Ｈ）, １．９５−１．８３ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７−１．６９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１１１】
2019519513.tif 000115
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３２】
実施例２５
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１１２】
2019519513.tif 000116
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３３】
実施例２６
Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１１３】
2019519513.tif 000117
Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３４】
実施例２７
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１１４】
2019519513.tif 000118
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３５】
実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１１５】
2019519513.tif 000119
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニル−１,４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１１６】
2019519513.tif 000120
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの合成
【化１１７】
2019519513.tif 000121
（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニル−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）溶液を反応液に滴下して、室温に自然昇温して一晩反応させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド（６５ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．７０ （ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６０ （ｓ, ２Ｈ）, ５．４１（ｓ, １Ｈ）, ５．１２ （ｄ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７３ （ｓ, ２Ｈ）, ４．２０−４．１１（ｍ, ２Ｈ）, ４．０６−３．９９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３ （ｓ, １Ｈ）, ３．５２−３．４８ （ｍ, ７Ｈ）, ３．４６−３．４２ （ｍ, １Ｈ）, ３．３９ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２６−３．２１（ｍ, ２Ｈ）, ２．８３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０３−１．９５ （ｍ, ２Ｈ）, １．９１−１．８３ （ｍ, ２Ｈ）, １．６７−１．６２ （ｍ, ２Ｈ）, １．３１（ｄ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの合成
【化１１８】
2019519513.tif 000122
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（体積比：１１／４、４．５ｍＬ）に溶解して、濃ＨＣｌ（０．４５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物である（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド（３０ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５７ （ｓ, １Ｈ）, １０．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．６３ （ｓ, １Ｈ）, ５．２７ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１９−４．１２ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１１−４．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４ （ｓ, １Ｈ）, ３．５２ （ｍ, １Ｈ）, ３．４８−３．３７ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３３−３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３−１．８５ （ｍ, ２Ｈ）, １．７３ （ｍ, ２Ｈ）, １．３９−１．２８ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１１９】
2019519513.tif 000123
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５７ （ｓ, １Ｈ）, １０．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．６３ （ｓ, １Ｈ）, ５．２７ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１９−４．１２ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１１−４．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４ （ｓ, １Ｈ）, ３．５２ （ｍ, １Ｈ）, ３．４８−３．３７ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３３−３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３−１．８５ （ｍ, ２Ｈ）, １．７３ （ｍ, ２Ｈ）, １．３９−１．２８ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３８】
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２０】
2019519513.tif 000124
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２９ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．５３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１７−４．０４ （ｍ, ５Ｈ）, ３．９０−３．７８ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４−３．２７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２５ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９−２．００ （ｍ, ３Ｈ）, １．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７−１．６８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３９】
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２１】
2019519513.tif 000125
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２９ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．５３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１７−４．０４ （ｍ, ５Ｈ）, ３．９０−３．７８ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４−３．２７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２５ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９−２．００ （ｍ, ３Ｈ）, １．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７−１．６８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４０】
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２２】
2019519513.tif 000126
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ １３．６６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ５．１３ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３５−４．２７ （ｍ, １Ｈ）, ４．１９−４．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１２−４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０７−３．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８９ （ｍ, １Ｈ）, ３．８１（ｍ, １Ｈ）, ３．３５−３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４４ （ｍ, １Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．００−１．９４ （ｍ, １Ｈ）, １．８９ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７−１．６９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
実施例３４
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２３】
2019519513.tif 000127
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ １３．６６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ５．１３ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３５−４．２７ （ｍ, １Ｈ）, ４．１９−４．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１２−４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０７−３．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８９ （ｍ, １Ｈ）, ３．８１（ｍ, １Ｈ）, ３．３５−３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４４ （ｍ, １Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．００−１．９４ （ｍ, １Ｈ）, １．８９ （ｍ, ２Ｈ）, １．７７−１．６９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４２】
実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２４】
2019519513.tif 000128
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．８６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２７ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｓ, １Ｈ）, ８．０６ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．９２−４．８６ （ｍ, １Ｈ）, ４．１８−４．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１１−４．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６７ （ｍ, １Ｈ）, ３．５８ （ｍ, １Ｈ）, ３．４３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３５−３．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０９−２．０２ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３−１．８６ （ｍ, ２Ｈ）, １．７４ （ｍ, ２Ｈ）, １．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２５】
2019519513.tif 000129
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．９５ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．３８ （ｓ, １Ｈ）, ８．３２ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３８ （ｍ, １Ｈ）, ４．１９−４．０６ （ｍ, ５Ｈ）, ４．０４−３．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８１（ｍ, １Ｈ）, ３．３５−３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６０ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９−２．０３ （ｍ, ３Ｈ）, １．９２−１．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．７４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４４】
実施例３７
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２６】
2019519513.tif 000130
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサゼパン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．６６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ５．０２−４．９２ （ｍ, ３Ｈ）, ４．１７−４．０７ （ｍ, ７Ｈ）, ３．９２−３．８９ （ｍ, １Ｈ）, ３．８６−３．７９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３４−３．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０５−２．０２ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３−１．８５ （ｍ, ２Ｈ）, １．７６−１．７０ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４５】
実施例３８
Ｎ−（５−シアノ−４−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２７】
2019519513.tif 000131
Ｎ−（５−シアノ−４−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．４９ （ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４２ （ｔ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９１（ｍ, １Ｈ）, ３．８８−３．７７ （ｍ, ５Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２３ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７−２．００ （ｍ, ３Ｈ）, １．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４６】
実施例３９
Ｎ−（５−シアノ−４−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２８】
2019519513.tif 000132
Ｎ−（５−シアノ−４−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．４８ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ５．０６ （ｄ, Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７９ （ｄ, Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４１（ｔ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１１−４．０４ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８８ （ｍ, ６Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２４ （ｍ, １Ｈ）, ２．０９−２．００ （ｍ, ３Ｈ）, １．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４７】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１２９】
2019519513.tif 000133
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５５ （ｓ, １Ｈ）, １０．２１（ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．４６ （ｓ, １Ｈ）, ４．８７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３５−４．３１（ｍ, ２Ｈ）, ４．０９−４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ３．７３−３．５４ （ｍ, ４Ｈ）, ３．５９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３１−２．１２ （ｍ, １Ｈ）, ２．１２−１．８６ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４８】
実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３０】
2019519513.tif 000134
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５５ （ｓ, １Ｈ）, １０．２１（ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．４６ （ｓ, １Ｈ）, ４．８７ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３５−４．３１（ｍ, ２Ｈ）, ４．０９−４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ３．７３−３．５４ （ｍ, ４Ｈ）, ３．５９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９４ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３１−２．１２ （ｍ, １Ｈ）, ２．１２−１．８６ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４９】
実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（５−カルボニル−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３１】
2019519513.tif 000135
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（５−カルボニル−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．７６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２１（ｓ, １Ｈ）, ８．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．０１（ｓ, １Ｈ）, ７．７０ （ｓ, １Ｈ）, ４．８９−４．８５ （ｍ, １Ｈ）, ４．７０ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１−４．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６９−３．６４ （ｍ, １Ｈ）, ３．６０−３．５６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４３ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９７ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０７−２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, １．４２−１．４１（ｍ, ３Ｈ）, ０．９７−０．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６６−０．６２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５０】
実施例４３
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（５−カルボニル−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３２】
2019519513.tif 000136
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（５−カルボニル−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．４６ （ｓ, １Ｈ）, １０．１４ （ｓ, １Ｈ）, ８．１０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６２ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ４．６３ （ｓ, ２Ｈ）,４．３２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０１（ｍ, ２Ｈ）, ３．５７−３．３４ （ｍ, ８Ｈ）, ２．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．５６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
実施例４４
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３３】
2019519513.tif 000137
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ５．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８０ （ｄ, Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３５ （ ｍ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８５ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．５９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０６ （ｍ, ３Ｈ）, １．２８ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
実施例４５
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３４】
2019519513.tif 000138
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ５．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．８０ （ｄ, Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３５ （ ｍ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８５ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．５９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０６ （ｍ, ３Ｈ）, １．２８ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
実施例４６
Ｎ−（５−シアノ−４−トランス−（（（３,４）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３５】
2019519513.tif 000139
Ｎ−（５−シアノ−４−トランス−（（（３,４）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ １３．６４ （ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７８ （ｄ, Ｊ ＝ ４．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．０１（ｍ, １Ｈ）, ４．７９ （ｍ, １Ｈ）, ４．５１（ｍ, １Ｈ）, ４．４３ （ｍ, １Ｈ）, ４．１４ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０２ （ｍ, １Ｈ）, ３．９６ （ｍ, １Ｈ）, ３．９１（ｍ, ２Ｈ）, ３．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５４ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０３ （ｍ, ２Ｈ）, １．３１（ｄ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
実施例４７
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３６】
2019519513.tif 000140
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−カルボニルオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．３８ （ｓ, １Ｈ）, ８．０３ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ５．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ４．８１（ｍ, １Ｈ）, ４．４３（ ｍ, １Ｈ）, ４．２７ （ｍ, １Ｈ）, ４．１２ （ｍ, ４Ｈ）, ３．９３ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．０７ （ｍ, ２Ｈ）, １．３０ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−チオオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３７】
2019519513.tif 000141
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−チオオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．７７ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．０１（ｓ, １Ｈ）, ７．９８ （ｓ, １Ｈ）, ５．３５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．８９−４．８５ （ｍ, １Ｈ）, ４．６１−４．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１５−４．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｔ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．６９−３．６５ （ｍ, １Ｈ）, ３．６０−３．５６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４３ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９７ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０９−２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, １．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
実施例４９
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサジナン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３８】
2019519513.tif 000142
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサジナン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．７７ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．０２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３４−４．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１２−４．０５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８６−３．７７ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３９−３．３２ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０９−１．９８ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５７】
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサジナン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１３９】
2019519513.tif 000143
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−カルボニル−１,３−オキサジナン−３−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例２９を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４７ （ｓ, １Ｈ）, ５．０２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．３４−４．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１０−４．０５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．８３−３．７６ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３８−３．３４ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１１−１．９６ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４０】
2019519513.tif 000144
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９１−３．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４３−３．３９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２６−２．１９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０８−２．０１（ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
実施例５２
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４１】
2019519513.tif 000145
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９１−３．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ４Ｈ）, ３．４３−３．３９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２６−２．１９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０８−２．０１（ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
実施例５３
Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシアゼチジニル−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４２】
2019519513.tif 000146
Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシアゼチジニル−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．４６ （ｓ, １Ｈ）, １０．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．１５ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１（ｓ, １Ｈ）, ７．３１（ｓ, １Ｈ）, ５．１３ （ｓ, ２Ｈ）, ４．６０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．３８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．２９ （ｍ, ２Ｈ）,  ４．２４ （ｓ, １Ｈ）, ３．８９ （ｍ, ２Ｈ）,４．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３６ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９２ （ｍ, ２Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
実施例５４
Ｎ−（５−シアノ−４−（メトキシアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４３】
2019519513.tif 000147
Ｎ−（５−シアノ−４−（メトキシアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０６ （ｓ, １Ｈ）, １０．６６ （ｓ, １Ｈ）, １０．１３ （ｓ, １Ｈ）, ８．４０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ４．９３ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６ （ｓ, ２Ｈ）, ３．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９１（ｍ, ２Ｈ）, １．９７ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４４】
2019519513.tif 000148
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．４０−４．３２ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１３−４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ４．０２−３．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４−３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８４−３．７６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５−３．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６４−２．５５ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０−２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６３】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４５】
2019519513.tif 000149
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．９０ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．４０−４．３２ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１３−４．０６ （ｍ, ３Ｈ）, ４．０２−３．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９４−３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８４−３．７６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４５−３．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６４−２．５５ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０−２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
実施例５７
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４６】
2019519513.tif 000150
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２２ （ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ８．１３ （ｄｄ, Ｊ ＝ ５．２, １．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６１（ｄｄ, Ｊ ＝ ６．０, １．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８９ （ｍ, １Ｈ）, ５．５８ （ｍ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．４９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０４ （ｓ, ３Ｈ）, ３．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４１（ｔ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６５】
実施例５８
Ｎ−（５−シアノ−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４７】
2019519513.tif 000151
Ｎ−（５−シアノ−４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．６４ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．６５ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３３ （ｓ, １Ｈ）, ７．９２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６５ （ｓ, １Ｈ）, ６．９５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６１（ｓ, １Ｈ）, ５．１０ （ｓ, ２Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）,４．０２−４．０１（ｍ, ２Ｈ）, ３．９６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．９１−３．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４４−３．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９１（ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０２−１．９９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
実施例５９
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｓ、２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４８】
2019519513.tif 000152
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｓ、２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．８７ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３−３．８５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．６９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４２−３．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３３ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７−２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．９５ − １．５０ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
実施例６０
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｒ、２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１４９】
2019519513.tif 000153
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｒ、２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．８７ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３−３．８５ （ｍ, ３Ｈ）, ３．６９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４２−３．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３３ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７−２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．９５ − １．５０ （ｍ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６８】
実施例６１
Ｎ−（５−シアノ−４−トランス−（（１、２）−２−メトキシシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５０】
2019519513.tif 000154
Ｎ−（５−シアノ−４−トランス−（（１、２）−２−メトキシシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）： δ １３．８３ （ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｓ, １Ｈ）, ８．００ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．６８ （ｍ, １Ｈ）, ４．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１５−４．０３ （ｍ, ３Ｈ）, ３．９５−３．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４５−３．３５ （ｍ, ５Ｈ）, ２．９５ （ｔ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４３ （ｍ, １Ｈ）, ２．２９−２．２０ （ｍ, １Ｈ）, ２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, １．７２−１．６３ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
実施例６２
Ｎ−（５−シアノ−４−シス−（（１、２）−２−メトキシシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５１】
2019519513.tif 000155
Ｎ−（５−シアノ−４−シス−（（１、２）−２−メトキシシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １３．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】
実施例６３
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジン−１−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５２】
2019519513.tif 000156
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジン−１−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５１（ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．０９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０７ （ ｍ, ３Ｈ）, ３．８１（ｍ, ４Ｈ）, ３．３７ （ｍ, ５Ｈ）, ３．２４ （ｍ, ２Ｈ）,２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７１（ｍ, ２Ｈ）, ２．３９ （ｍ, ３Ｈ）, ２．２１（ｍ, １Ｈ） , ２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
実施例６４
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジン−１−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５３】
2019519513.tif 000157
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジン−１−イル）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５１（ｓ, １Ｈ）, １０．２３ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ５．０９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．０７ （ ｍ, ３Ｈ）, ３．８１（ｍ, ４Ｈ）, ３．３７ （ｍ, ５Ｈ）, ３．２４ （ｍ, ２Ｈ）,２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７１（ｍ, ２Ｈ）, ２．３９ （ｍ, ３Ｈ）, ２．２１（ｍ, １Ｈ） , ２．０２ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
実施例６５
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（４−シクロプロピル−２−カルボニルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５４】
2019519513.tif 000158
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（４−シクロプロピル−２−カルボニルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１（ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１（ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
実施例６６
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５５】
2019519513.tif 000159
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（トランス）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１（ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６−４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９３−３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９−２．０１（ｍ， ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
実施例６７
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５６】
2019519513.tif 000160
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．９１（ｓ, １Ｈ）, １０．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．３８ （ｓ, １Ｈ）, ８．００ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｄ, Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．００ （ｄ, Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２７ （ ｍ, ３Ｈ）, ４．１１（ｍ, ４Ｈ）, ３．８９ （ｍ, ４Ｈ）, ３．５０ （ｓ, ３Ｈ）, ３．４３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
実施例６８
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５７】
2019519513.tif 000161
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．８３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１（ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９−３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
実施例６９
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５８】
2019519513.tif 000162
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキソ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１（ｓ， ３Ｈ）， ３．４９−３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．８３ （ｍ， １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７７】
実施例７０
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミド
【化１５９】
2019519513.tif 000163
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（３,４）−トランス−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ジアゾナフタレン−１（２Ｈ）−ホルムアミドの製造方法は実施例１を参照すればよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １３．５９ （ｓ, １Ｈ）, １０．２５ （ｓ, １Ｈ）, ８．１９ （ｓ, １Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ４．９８ （ｓ, １Ｈ）, ４．２５ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６ （ｍ, １Ｈ）, ４．１１−４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９８−３．９２ （ｍ, １Ｈ）, ３．９０−３．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７５−３．６６ （ｍ, １Ｈ）, ３．５５ （ｍ, １Ｈ）, ３．４４−３．３９ （ｍ, ５Ｈ）, ３．３３−３．２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９３ （ｔ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２１（ｍ, １Ｈ）, ２．０６−２．０２ （ｍ, ２Ｈ）, １．６７ （ｍ, １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７８】
生物学的試験及び評価
【０１７９】
１．ＦＧＦＲ４酵素学実験
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）方法で化合物によるＦＧＦＲ４キナーゼ活性への阻害作用をテストして、化合物によるＦＧＦＲ４キナーゼ活性の半数阻害濃度ＩＣ５０を取得する。
１）３８４ウェルプレートに１〜５ｕＬのＦＧＦＲ４酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を０．１〜５ｎＭにする。
２）勾配希釈した化合物溶液を１〜５ｕＬ加える。
３）基質混合液１〜５ｕＬを加えて、基質ポリペプチドの最終濃度を５〜５０ｎＭ、ＡＴＰ最終濃度を１０〜２００ｕＭにする。
４）室温で０．５〜３時間インキュベートする。
５）ＥＤＴＡ  １０ｕＬと標識抗体を含有する試験液とを加えて、室温で１時間インキュベートする。
６）マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの６６５ｎｍ蛍光シグナル値を測定する。
７）蛍光シグナル値から阻害率を計算する。
８）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の酵素活性を表１に示す。
【０１８０】
２．ＦＧＦＲ１酵素学実験
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）方法で化合物によるＦＧＦＲ１キナーゼ活性への阻害作用をテストして、化合物によるＦＧＦＲ１キナーゼ活性の半数阻害濃度ＩＣ５０を取得する。
１）３８４ウェルプレートに１〜５ｕＬのＦＧＦＲ１酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を０．１〜５ｎＭにする。
２）勾配希釈した化合物溶液を１〜５ｕＬ加える。
３）基質混合液１〜５ｕＬを加えて、基質ポリペプチドの最終濃度を５〜５０ｎＭ、ＡＴＰ最終濃度を１０〜２００ｕＭにする。
４）室温で０．５〜３時間インキュベートする。
５）ＥＤＴＡ  １０ｕＬと標識抗体を含有する試験液とを加えて、室温で１時間インキュベートする。
６）マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの６６５ｎｍ蛍光シグナル値を測定する。
７）蛍光シグナル値から阻害率を計算する。
８）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の酵素活性を表１に示す。
【０１８１】
【表１−１】
2019519513.tif 000164
【表１−２】
2019519513.tif 000165
【０１８２】
実施例化合物の酵素活性データから分かるように、本発明の化合物シリーズは、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して高い阻害作用を有するのに対して、ＦＧＦＲ１キナーゼ活性に対してほぼ阻害作用を持たない。従って、本発明の化合物シリーズはＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して非常に高い選択性を有する。
【０１８３】
３．Ｈｅｐ  ３Ｂ細胞増殖阻害実験
本実験では、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ方法で化合物によるＨｅｐ  ３Ｂ細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度ＩＣ５０を取得する。
１）９６ウェル細胞培養板にＨｅｐ  ３Ｂ細胞懸濁液５０〜１００ｕＬを、１〜５×１０４細胞／ｍＬの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて１６〜２４時間培養する（３７℃、５％ＣＯ２）。
２）培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて７２時間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ２）。
３）ウェルごとにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬５０〜１００ｕＬを加えて、室温で５〜３０分間振とうさせ又は静置する。
４）マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
５）化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
６）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。
【０１８４】
４．ＨｕＨ−７細胞増殖阻害実験
本実験では、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ方法で化合物によるＨｕＨ−７細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度ＩＣ５０を取得する。
１）９６ウェル細胞培養板にＨｕＨ−７細胞懸濁液５０〜１００ｕＬを、１〜５×１０４細胞／ｍＬの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて１６〜２４時間培養する（３７℃、５％ＣＯ２）。
２）培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて７２時間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ２）。
３）ウェルごとにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬５０〜１００ｕＬを加えて、室温で５〜３０分間振とうさせ又は静置する。
４）マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
５）化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
６）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。
【０１８５】
５．ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞増殖阻害実験
本実験では、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ方法で化合物によるＳＫ−ＨＥＰ−１細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度ＩＣ５０を取得する。
１）９６ウェル細胞培養板にＳＫ−ＨＥＰ−１細胞懸濁液５０〜１００ｕＬを、１〜５×１０４細胞／ｍＬの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて１６〜２４時間培養する（３７℃、５％ＣＯ２）。
２）培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて７２時間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ２）。
３）ウェルごとにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬５０〜１００ｕＬを加えて、室温で５〜３０分間振とうさせ又は静置する。
４）マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
５）化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
６）異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。
【０１８６】
【表２−１】
2019519513.tif 000166
【表２−２】
2019519513.tif 000167
【０１８７】
実施例化合物の細胞活性データから分かるように、本発明の化合物シリーズは、ＦＧＦ１９とＦＧＦＲ４を高発現させたＨｅｐ３ＢとＨｕＨ−７細胞増殖活性に対して高い阻害作用を有するのに対して、ＦＧＦ１９とＦＧＦＲ４を低発現させたＳＫ−ＨＥＰ−１細胞増殖に対して阻害作用がなく、優れた細胞活性と選択性を示す。
【０１８８】
６．ラットのＰＫ分析
【０１８９】
本発明の好適実施例において、ラットの薬物動態学的試験がＳＤラット（上海杰思捷実験動物有限公司）を用いて行われる。
投与方式：単回強制経口投与。
投与用量：５ミリグラム／１０ミリリットル／キログラム。
製剤処方：０．５％ＣＭＣと１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、超音波溶解。
サンプリング時刻：投与後０．５、１、２、４、６、８及び２４時間。
サンプル処理
１）静脈血を０．２ｍＬ採取して、Ｋ２ＥＤＴＡ試験管に投入し、室温で１０００〜３０００×ｇで５〜２０ｍｉｎ遠心処理して血漿を分離して、−８０℃で保存する。
２）血漿サンプル４０ｕＬをアセトニトリル１６０ｕＬに加えて沈殿させ、混合後に５００〜２０００×ｇで５〜２０分間遠心処理する。
３）処理後の上清溶液１００ｕＬを用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより被測定化合物の濃度を分析し、ここで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析装置はＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００である。
n液相分析：
l液相条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ  ポンプ
lクロマトグラフィーカラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｕ  ５  ｕｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ
l移動相：Ａ液は０．１％ギ酸水溶液、Ｂ液はアセトニトリルである。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
溶離時間：０−３．５分間、溶離液は以下のとおりである。
【表３】
2019519513.tif 000168
【０１９０】
薬物動態学：
主なパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．１で算出し、ラットの薬物動態学実験の結果は表３に示される。
【０１９１】
【表４−１】
2019519513.tif 000169
【表４−２】
2019519513.tif 000170
【０１９２】
表中のラットの薬物動態学実験の結果から分かるように、本発明の実施例化合物は、優れた代謝特性を示し、曝露量ＡＵＣ及び最高血中濃度Ｃｍａｘはともに良好である。
【０１９３】
７．インビボ薬効実験のステップ及び結果
【０１９４】
７．１実験目的
インビボ薬効実験により、薬効が顕著であるとともに毒性や副作用が低い化合物をスクリーニングする。
【０１９５】
７．２実験の主な機器及び試薬
７．２．１機器：
１、クリーンベンチ（ＢＳＣ−１３００ＩＩ  Ａ２、上海博訊実業有限公司医療装置工場製）
２、ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ）
３、遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ５７２０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
４、自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ  ＩＩ、Ｌｉｆｅ）
５、ピペット（１０−２０ｕＬ、  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
６、顕微鏡（ＴＳ１００、ニコン製）
６、ノギス（５００−１９６、日本ミツトヨ製）
７、細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５、  Ｃｏｒｎｉｎｇ）
７．２．２  試薬
１、ＭＥＭ培地（１１０９５−０８０、ｇｉｂｉｃｏ）
２、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（１００９９−１４１、ｇｉｂｉｃｏ）
３、０．２５％トリプシン（２５２００−０５６、ｇｉｂｉｃｏ）
４、ペニシリン・ストレプトマイシン二重抗体（ＳＶ３００１０、ＧＥ）
５、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０−０２３、ｇｉｂｉｃｏ）
【０１９６】
７．３  実験ステップ
７．３．１細胞培養及び細胞懸濁液の調製
ａ、細胞バンクから一株のＨｅｐ  ３Ｂ細胞を取り、ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕ＋１％ＳＰ）を用いて細胞を解凍し、解凍した細胞を細胞培養フラスコ（フラスコ壁に細胞の種類、日期、培養者の名前などをマークする）に入れて、ＣＯ２インキュベータにおいて培養する（インキュベータは温度３７℃、ＣＯ２濃度５％である）。
ｂ、細胞が培養フラスコの底部の８０−９０％まで成長すると継代させ、継代後の細胞をＣＯ２インキュベータに入れて培養する。該過程を細胞数がインビボ薬効実験の要件を満たすまで繰り返す。
ｃ、培養した細胞を収集して、自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に基づいてＰＢＳで細胞を再懸濁させ、細胞懸濁液（密度７×１０７／ｍＬ）を得て、アイスボックスに入れて使用に備える。
７．３．２    細胞接種、腫瘍測量
ａ、接種前に、ラット・マウス用耳タグでヌードマウスをマークして、７５％医療アルコールで接種部位の皮膚を消毒する。
ｂ、接種するときに、細胞懸濁液を均一に混合して、１ｍＬ注射器で０．１〜１ｍＬの細胞懸濁液を吸い取り、気泡を除去して、次に注射器を氷袋に置いて使用に備える。
ｃ、試験ヌードマウスについて順次接種する（接種部位をヌードマウスの背中の右側における右肩寄りの位置として、０．１ｍＬの細胞懸濁液を皮下接種する）。
７．３．３  担癌マウスの腫瘍測量、グループ分け、投与
ａ、腫瘍成長の状況に基づいて、接種後の１４−１６日目に腫瘍を測量して、腫瘍の大きさを計算する。
腫瘍体積計算：腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２
ｂ、腫瘍の大きさに基づいて、ランダムなグループ分けによるグループ分けする。
ｃ、グループ分け結果に基づいて、試験薬物（投与方式：経口投与、投与用量：３０ｍｇ／ｋｇ、投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ、投与頻度：２回／日、投与周期：１４日間、溶剤：０．５％ＣＭＣ／１％ツイーン８０）を投与し始める。
ｄ、試験薬物を投与して以降、二週間ごとに腫瘍を２回測量して、重量を量る。
ｅ、実験の終了後、動物を安楽死させる。
【０１９７】
７．４試験データ：
【表５】
2019519513.tif 000171
【０１９８】
７．５  実験結果
上記結果から分かるように、本特許の上記実施例は、優れた腫瘍抑制率を有する。
【国際調査報告】
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