(57)【要約】本願は、式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファンを作製するための方法、これらの方法によって生成される重水素化デキストロメトルファンおよびその薬学的に許容され得る塩を記載する。デキストロメトルファンを重水素化デキストロメトルファンに変換するための簡便かつ経済的な方法が本明細書中に記載される。１つの実施形態において、その方法は、従前の方法と比べて、中間体の改善された単離収率および純度、ならびにまた最終化合物の改善された収率および純度を提供する。2019523239.tif 000060
2019523239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファンまたはその薬学的に許容され得る塩
【化２４】
2019523239.tif 000026
を合成するための方法であって、
（ｉ）Ｎ−脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化２５】
2019523239.tif 000027
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化２６】
2019523239.tif 000028
に重水素化する工程；および
（ｉｉ）Ｏ−脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、前記式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記工程（ｉ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物
【化２７】
2019523239.tif 000029
に変換する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）Ｎ−脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化２８】
2019523239.tif 000030
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化２９】
2019523239.tif 000031
に重水素化する工程；および
（ｉｉ）Ｏ−脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、前記式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物
【化３０】
2019523239.tif 000032
に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、９９％超の純度を有する高度に純粋なｄ６−デキストロメトルファン（ｄ６−ＤＭ）。
【請求項５】
式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファン
【化３１】
2019523239.tif 000033
を合成するための方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化３２】
2019523239.tif 000034
の第三級アミンをＮ−脱メチル化して、式（Ｖ）のＮ−脱メチル化された化合物
【化３３】
2019523239.tif 000035
を得る工程；
（ｉｉ）塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、前記式（Ｖ）のＮ−脱メチル化された化合物を式（ＩＩＩ）の化合物
【化３４】
2019523239.tif 000036
に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）のメトキシ基を式（ＶＩ）の化合物
【化３５】
2019523239.tif 000037
にＯ−脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、前記式（ＶＩ）のＯ−脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
【請求項６】
前記工程（ｉ）のＮ−脱メチル化が、クロロギ酸１−クロロエチルの存在下において行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｉｉｉ）のＯ−脱メチル化が、臭化水素酸の存在下において行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｉｉ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物
【化３６】
2019523239.tif 000038
に変換する工程をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化３７】
2019523239.tif 000039
の第三級アミンをＮ−脱メチル化して、式（Ｖ）のＮ−脱メチル化された化合物
【化３８】
2019523239.tif 000040
を得る工程；
（ｉｉ）塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、前記式（Ｖ）のＮ−脱メチル化された化合物を式（ＩＩＩ）の化合物
【化３９】
2019523239.tif 000041
に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）のメトキシ基を式（ＶＩ）の化合物
【化４０】
2019523239.tif 000042
にＯ−脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、前記式（ＶＩ）のＯ−脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、９９％超の純度を有する高度に純粋なｄ６−デキストロメトルファン（ｄ６−ＤＭ）。
【請求項１１】
式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファン
【化４１】
2019523239.tif 000043
を合成するための方法であって、
（ｉ）Ｏ−脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化４２】
2019523239.tif 000044
を式（ＶＩＩ）の化合物
【化４３】
2019523239.tif 000045
に重水素化する工程；および
（ｉｉ）Ｎ−脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、前記式（ＶＩＩ）の化合物を前記式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
【請求項１２】
前記工程（ｉ）において使用される塩基が、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基が、カリウムｔ−ブトキシドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（ｉ）において用いられる温度が、−３℃〜−１℃（両端を含む）の範囲内である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（ｉｉ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物
【化４４】
2019523239.tif 000046
に変換する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｎ−脱メチル化が、クロロギ酸１−クロロエチルの存在下において行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
（ｉ）Ｏ−脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化４５】
2019523239.tif 000047
を式（ＶＩＩ）の化合物
【化４６】
2019523239.tif 000048
に重水素化する工程；および
（ｉｉ）Ｎ−脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、前記式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物
【化４７】
2019523239.tif 000049
に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、９９％超の純度を有する高度に純粋なｄ６−デキストロメトルファン（ｄ６−ＤＭ）。
【請求項１９】
式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファン
【化４８】
2019523239.tif 000050
を合成するための方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化４９】
2019523239.tif 000051
のメトキシ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化５０】
2019523239.tif 000052
にＯ−脱メチル化する工程；
（ｉｉ）塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、前記式（ＶＩＩＩ）のＯ−脱メチル化された化合物を式（ＶＩＩ）の化合物
【化５１】
2019523239.tif 000053
に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式（ＩＸ）の化合物；
【化５２】
2019523239.tif 000054
にＮ−脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、前記式（ＩＸ）のＮ−脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
【請求項２０】
前記工程（ｉｉｉ）のＮ−脱メチル化が、クロロギ酸１−クロロエチルの存在下において行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記工程（ｉ）のＯ−脱メチル化が、臭化水素酸の存在下において行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記工程（ｉｖ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記工程（ｉｉ）において使用される塩基が、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物
【化５３】
2019523239.tif 000055
に変換する工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化５４】
2019523239.tif 000056
のメトキシ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化５５】
2019523239.tif 000057
にＯ−脱メチル化する工程；
（ｉｉ）塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、前記式（ＶＩＩＩ）のＯ−脱メチル化された化合物を式（ＶＩＩ）の化合物
【化５６】
2019523239.tif 000058
に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式（ＩＸ）の化合物
【化５７】
2019523239.tif 000059
にＮ−脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、前記式（ＩＸ）のＮ−脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、９９％超の純度を有する高度に純粋なｄ６−デキストロメトルファン（ｄ６−ＤＭ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１６年７月４日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８８４１４の利益を主張し、この出願は本明細書において参照として援用される。
分野
【０００２】
本開示は、重水素化デキストロメトルファン化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物を作製する方法を提供する。本開示はまた、重水素化デキストロメトルファン化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物にも関する。本開示はまた、本開示の化合物を含む組成物、ならびにデキストロメトルファンを投与することによって有益に処置される疾患および症状を処置する方法におけるそのような組成物の使用も提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
デキストロメトルファンは、現在最も広く使用されている鎮咳薬の１つである。デキストロメトルファンは、化学名（＋）−３−メトキシ−１７−メチル−（９α，１３α，１４α）−モルフィナンとしても知られており、デキストロメトルファン臭化水素酸塩および硫酸キニジンを含む製品の形態の商品名Ｎｕｅｄｅｘｔａ（商標）として、情動調節障害を処置するために２０１０年１０月に米国食品医薬品局によって承認された。ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／ｄｏｃｓ／ｏｂｄｅｔａｉｌ．ｃｆｍ？Ａｐｐ  ｌ＿Ｎｏ＝０２１８７９＆ＴＡＢＬＥ１＝ＯＢ＿Ｒｘを参照のこと。
【０００４】
コデインアナログであるレボルファノールの非オピオイドｄ−異性体であるデキストロメトルファン（ＤＭ）は、店頭販売の（ＯＴＣ）鎮咳剤として約５０年にわたって広範に使用されてきた。ＤＭは、複雑な薬理学を有し、いくつかの異なるレセプターに対して結合親和性を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）において主要な活性を有する。ＤＭは、その活性について、弱い非競合的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストとして周知されており（Ｋｉ＝１５００ｎＭ）（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９８９；１０（１２）：５０１−７；Ｃｈｏｕ  ＹＣら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１（２）：５１６−９；Ｎｅｔｚｅｒ  Ｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３；２３８（２−３）：２０９−１６；Ｊａｆｆｅ  ＤＢら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５（１−２）：２２７−３２）、抗グルタミン酸興奮活性に対しても関連する可能性を有している。ＤＭは、強力なシグマ−１アゴニストでもあり（Ｚｈｏｕ  ＧＺら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；２０６（４）：２６１−９；Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７（１−３）：１１６−３２；Ｃｏｂｏｓ  ＥＪら、Ｃｕｒｒ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；６（４）：３４４−６６）（Ｋｉ＝２００ｎＭ）、セロトニントランスポーターに高い親和性で結合する（ＳＥＲＴ；Ｋｉ＝４０ｎＭ）。ＤＭは、ノルエピネフリントランスポーターに対して中程度の親和性しか有しないが（Ｋｉ＝１３μＭ）、ノルエピネフリンの取り込みを効果的に阻害する（Ｋｉ＝２４０ｎＭ）（Ｃｏｄｄ  ＥＥら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５；２７４（３）：１２６３−７０）。ＤＭは、α３β４ニコチン性アセチルコリンレセプターのアンタゴニストであり、０．７μＭというＩＣ５０（５０％阻害をもたらす濃度）値が報告されている（Ｄａｍａｊら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５；３１２（２）：７８０−５）。
【０００５】
これらの相互作用のうちの１つまたはそれを超える相互作用の結果として、ＤＭは、カリウムによって刺激されるグルタメートの放出を減少させ（Ａｎｎｅｌｓ  ＳＪら、Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓ．１９９１；５６４（２）：３４１−３）、モノアミン（セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン）神経伝達を調節する（Ｃｏｄｄ  ＥＥら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５；２７４（３）：１２６３−７０；Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００９；１２４（２）：１９５−２０６；Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１（１）：６９−１０２）。α３β４ニコチン性アセチルコリンレセプターのＤＭの拮抗作用（Ｄａｍａｊ  ＭＩら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５；３１２（２）：７８０−５）は、ある特定のＣＮＳ運動障害および嗜癖と関わりがあり得る（Ｓｉｌｖｅｒ  ＡＡら、Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００１；４０（９）：１１０３−１０）。ＤＭは、単独で投与されたとき、肝臓において主にデキストロルファン（ＤＸ）に迅速に代謝され、極めて低いバイオアベイラビリティをもたらすので、ＣＮＳへの曝露は限定的である。ＤＸは、ＤＭと同じレセプターのいくつかと、重要なレセプターに対しては異なる親和性で相互作用するが、グルクロニド抱合（概して血液脳関門の通過を妨げるがゆえに既定の用量ではＣＮＳへの影響を低下させる）を迅速に起こす（Ｃｈｕｒｃｈ  Ｊら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５；１１１（２）：１８５−９０；Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ＰＨら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４１（１）：１３４−４６）。
【０００６】
デキストロメトルファンは、店頭販売の咳抑制製品において使用するために承認されている。デキストロメトルファンは、現在、痙攣性発声障害（ｖｏｉｃｅ  ｓｐａｓｍ）を有する被験体の処置に対する第Ｉ相臨床試験中であり、レット症候群（ＲＴＴ）の処置に対する第ＩＩ相臨床研究中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。デキストロメトルファンは、自閉症スペクトラム障害の処置に対する第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験、および糖尿病性黄斑浮腫の処置に対する第Ｉ／ＩＩ相臨床研究においても評価されている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【０００７】
デキストロメトルファンは、湾岸戦争病の処置に対する第ＩＩ相臨床試験においてナルトレキソンとの併用で研究されており、急性脳血管障害および脳浮腫の処置に対する第ＩＩ相臨床研究において他の薬物（例えば、ジフェンヒドラミン、パントプラゾール、ファモチジン）との併用で研究されている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【０００８】
さらに、デキストロメトルファン臭化水素酸塩と硫酸キニジンとの併用は、現在、自閉症を有する成人の処置に対する第ＩＩ相臨床試験中であり、認知症、脳卒中および外傷性脳損傷などのよく見られる症状を有する情動調節障害患者の処置に対する第ＩＶ相臨床研究中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。この併用は、筋萎縮性側索硬化症を有する患者の処置に対する、治療抵抗性大うつ病に対する、および偶発性片頭痛の疾患進行の予防および改変に対する第ＩＩ相臨床試験中でもあり、その併用は、現在、アルツハイマー病を有する患者における情動調節障害の処置に対する第ＩＶ相臨床試験中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【０００９】
デキストロメトルファンは、肝臓において代謝される。分解は、Ｏ−およびＮ−脱メチル化から始まり、一次代謝産物であるデキストロルファンおよび３−メトキシ−モルフィナンが形成され、この両方がさらに、３−ヒドロキシモルフィナンにそれぞれＮ−およびＯ−脱メチル化される（下記のデキストロメトルファンの生体内変換経路を参照のこと）。シトクロムＰ４５０酵素２Ｄ６（ＣＰＹ２Ｄ６）が、デキストロメトルファンおよび３−メトキシモルフィナンのＯ−脱メチル化反応に関与している。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンのＮ−脱メチル化は、関連するＣＰＹ３Ａファミリーの酵素によって触媒される。デキストロルファンおよび３−ヒドロキシモルフィナンの抱合体が、経口摂取の数時間以内にヒトの血漿中および尿中で検出され得る。
【化１】
2019523239.tif 000003
【００１０】
水素の代わりにジュウテリウムを選択的に組み込むこと（重水素化）は、生理的に活性な化合物の生化学的な効力および選択性を保持するというユニークな効果を有する一方で、選ばれた例では、それらの全体的な治療的プロファイルに対して実質的な利点を与える（例えば、治療薬の代謝速度、安全性、有効性、耐容性にポジティブに影響する）。Ｈａｒｂｅｓｏｎ  ＆  Ｔｕｎｇ，Ｍｅｄｃｈｅｍ  Ｎｅｗｓ  Ｎｏ．２，２０１４年５月；Ｔｕｎｇ，Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｓｓｕｅ  ３２，２０１０を参照のこと。薬物動態学的研究のための、９７〜９８％の同位体濃縮を有する重水素化デキストロメトルファン誘導体の合成は、Ｂｏｅｌｃｓｋｅｉらによって報告されている（Ｂｏｅｌｃｓｋｅｉら、ＡＲＫＩＶＯＣ，２００８：１８２−１９３）。デキストロメトルファンのＣＤ３Ｏ−誘導体（すなわち、ｄ３−ＤＭ）も知られているが、その合成は、発表されていなかった（Ｂｏｅｌｃｓｋｅｉら、ＡＲＫＩＶＯＣ，２００８：１８２−１９３，Ｅｉｃｈｏｌｄら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ａｐｐｌ，１９９７；６９８：１４７−１５４）。
【００１１】
重水素化デキストロメトルファンを合成するための方法を下に示す（すなわち、第二世代ＡＶＰ−７８６プロセス）。この方法は、供給プロセス（ｓｕｐｐｌｙ  ｃｈａｉｎ）を特に商業規模において複雑にする３つの異なる重水素化された試薬（重水素化ギ酸、重水素化ホウ素ナトリウムおよびヨードメタン−Ｄ３）を使用する。結果として、供給プロセスを単純化し、操作上複雑でないプロセス工程を提供する改善されたプロセスが必要とされる。また、中間段階におけるさらなる制御によって、原薬純度が以前のプロセスと同じまたはそれより良くなることが保証される。
【化２】
2019523239.tif 000004
【００１２】
重水素化デキストロメトルファンも、その重水素化されていない対応物のように、肝臓において代謝され得る。ｄ３−ＤＭおよびｄ６−ＤＭに対するヒトの主要な代謝経路は、下記に示される（重水素化デキストロメトルファンの生体内変換経路）。重水素化デキストロメトルファンに対する代謝経路は、重水素化されていないデキストロメトルファンに対する経路を反映する。まず、ｄ３−ＤＭおよび／またはｄ６−ＤＭは、Ｎ−脱メチル化を受けて、一次代謝産物ｄ３−３−メトキシモルフィナン（ｄ３−３ＭＭ）を形成する。さらに、ｄ６−ＤＭは、Ｏ−脱メチル化を受けて、一次代謝産物ｄ３−デキストロルファン（ｄ３−ＤＸ）も形成し得る。次いで、ｄ３−３ＭＭとｄ３−ＤＸの両方がさらに、３−ヒドロキシモルフィナンに代謝され得る。シトクロムＰ４５０酵素２Ｄ６（ＣＰＹ２Ｄ６）が、ｄ６−ＤＭおよびｄ３−３ＭＭのＯ−脱メチル化反応に関与しているのに対して、ｄ３−およびｄ６−ＤＭならびにｄ３−ＤＸのＮ−脱メチル化は、関連するＣＰＹ３Ａファミリーの酵素によって触媒される。
【化３】
2019523239.tif 000005
【００１３】
デキストロメトルファンの乱用は、その活性代謝産物であるデキストロルファンに結び付けられている。デキストロメトルファンに起因するＰＣＰ様の作用は、デキストロルファンによってより確実にもたらされるので、ヒトにおける乱用の可能性は、デキストロメトルファンがデキストロルファンに代謝されることに原因があり得る。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ  Ｃら、Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｉｏｌ，２００５，１０（４）：３２５−７；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｋ  Ｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），１９９９年９月１日，１４６（１）：４９−５９；Ｐｅｎｄｅｒ，Ｅ  Ｓら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｅｍｅｒｇ  Ｃａｒｅ，１９９１，７：１６３−７を参照のこと。デキストロメトルファンの精神作用効果に関する１つの研究は、広範な代謝群が、低代謝群と比べてより高い乱用の可能性を報告することを見出し、デキストロルファンがデキストロメトルファン乱用の可能性に寄与するという証拠を提供した。Ｚａｗｅｒｔａｉｌｏ  Ｌ  Ａ，ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８年８月，１８（４）：３３２−７を参照のこと。
【００１４】
その集団のかなりの部分が、ＣＹＰ２Ｄ６酵素に機能的欠損を有する。したがって、デキストロメトルファンに対する主要代謝経路は、ＣＹＰ２Ｄ６を必要とするので、ＣＹＰ２Ｄ６欠損被験体における低活性は、かなり長い作用時間をもたらし、より大きな薬物効果をもたらす。内因性機能的欠損に加えて、抗うつ薬などのある特定の薬剤も、ＣＹＰ２Ｄ６酵素の強力な阻害剤である。一部の人々におけるより遅い代謝の場合、デキストロメトルファンは、特に他の薬剤との併用において、重篤な有害事象をもたらし得る。
【００１５】
推奨される持続時間より長い時間、体内に薬物が存在すると、有益な効果は連続して提供され得るが、望まれない副作用が生まれるかまたは長引く恐れがある。推奨用量のデキストロメトルファン治療における望ましくない副作用としては、悪心、食欲不振、下痢、嗜眠状態、眩暈および無力が挙げられる。
したがって、デキストロメトルファンの有益な活性を有し、かつその薬理学的有効期間をさらに延長するため、被験体のコンプライアンスを高めるため、ならびに潜在的には、集団の薬物動態学的ばらつきを減少させるためおよび／もしくは危険な薬物−薬物相互作用の可能性を低下させるため、またはデキストロルファンなどの代謝産物の形成に起因するデキストロメトルファン乱用の可能性を低下させるために他の利点も有し得る化合物、例えば、有害な副作用が少なく、代謝の不都合が少ない化合物を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／ｄｏｃｓ／ｏｂｄｅｔａｉｌ．ｃｆｍ？Ａｐｐ  ｌ＿Ｎｏ＝０２１８７９＆ＴＡＢＬＥ１＝ＯＢ＿Ｒｘ
【非特許文献２】Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９８９；１０（１２）：５０１−７
【非特許文献３】Ｃｈｏｕ  ＹＣら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１（２）：５１６−９
【非特許文献４】Ｎｅｔｚｅｒ  Ｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３；２３８（２−３）：２０９−１６
【非特許文献５】Ｊａｆｆｅ  ＤＢら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５（１−２）：２２７−３２
【非特許文献６】Ｚｈｏｕ  ＧＺら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；２０６（４）：２６１−９
【非特許文献７】Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７（１−３）：１１６−３２
【非特許文献８】Ｃｏｂｏｓ  ＥＪら、Ｃｕｒｒ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；６（４）：３４４−６６
【非特許文献９】Ｃｏｄｄ  ＥＥら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５；２７４（３）：１２６３−７０
【非特許文献１０】Ｄａｍａｊら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５；３１２（２）：７８０−５
【非特許文献１１】Ａｎｎｅｌｓ  ＳＪら、Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓ．１９９１；５６４（２）：３４１−３
【非特許文献１２】Ｃｏｄｄ  ＥＥら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５；２７４（３）：１２６３−７０
【非特許文献１３】Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００９；１２４（２）：１９５−２０６
【非特許文献１４】Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１（１）：６９−１０２
【非特許文献１５】Ｄａｍａｊ  ＭＩら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５；３１２（２）：７８０−５
【非特許文献１６】Ｓｉｌｖｅｒ  ＡＡら、Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００１；４０（９）：１１０３−１０
【非特許文献１７】Ｃｈｕｒｃｈ  Ｊら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５；１１１（２）：１８５−９０
【非特許文献１８】Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ＰＨら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４１（１）：１３４−４６
【非特許文献１９】ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
【非特許文献２０】Ｈａｒｂｅｓｏｎ  ＆  Ｔｕｎｇ，Ｍｅｄｃｈｅｍ  Ｎｅｗｓ  Ｎｏ．２，２０１４年５月；Ｔｕｎｇ，Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｓｓｕｅ  ３２，２０１０
【非特許文献２１】Ｂｏｅｌｃｓｋｅｉら、ＡＲＫＩＶＯＣ，２００８：１８２−１９３
【非特許文献２２】Ｅｉｃｈｏｌｄら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ａｐｐｌ，１９９７；６９８：１４７−１５４
【非特許文献２３】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ  Ｃら、Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｉｏｌ，２００５，１０（４）：３２５−７
【非特許文献２４】Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｋ  Ｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），１９９９年９月１日，１４６（１）：４９−５９
【非特許文献２５】Ｐｅｎｄｅｒ，Ｅ  Ｓら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｅｍｅｒｇ  Ｃａｒｅ，１９９１，７：１６３−７
【非特許文献２６】Ｚａｗｅｒｔａｉｌｏ  Ｌ  Ａ，ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８年８月，１８（４）：３３２−７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
要旨
デキストロメトルファンを重水素化デキストロメトルファンに変換するための簡便かつ経済的な方法が本明細書中に記載される。１つの実施形態において、その方法は、従前の方法と比べて、中間体の改善された単離収率および純度、ならびにまた最終化合物の改善された収率および純度を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、従前の方法と比べて、収率は、＞７０％であり、純度は、＞９０％である。また、いくつかの実施形態において、従前の方法と比べて、収率は、約７５％であり、代表的な純度は、≧９８％である。１つの実施形態において、その合成は、単一の重水素化された試薬ヨードメタン−Ｄ３を使用する。いくつかの実施形態において、単一の重水素化された試薬の使用は、従前の方法と比べて供給プロセスを単純化する。１つの実施形態において、１つまたはそれを超える中間段階における制御によって、原薬純度が以前のプロセスと同じまたはそれより良くなることが保証される。
【００１８】
１つの実施形態において、本開示は、重水素化デキストロメトルファン化合物を合成するための方法を提供する。１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファン化合物またはその薬学的に許容され得る塩
【化４】
2019523239.tif 000006
を合成するための方法を提供する。１つの実施形態において、その方法は、
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化５】
2019523239.tif 000007
の第三級アミンをＮ−脱メチル化する工程を含む。
１つの実施形態において、その方法はさらに、（ｉｉ）反応（ｉ）のＮ−脱メチル化された生成物を式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2019523239.tif 000008
に重水素化する工程を含む。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）の重水素化プロセスは、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下でのＮ−メチル化を含む。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）の重水素化プロセスは、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。
１つの実施形態において、その方法はさらに、反応（ｉｉｉ）において、式（ＩＩＩ）のメトキシ基をＯ−脱メチル化する工程を含む。
１つの実施形態において、その方法はさらに、反応（ｉｖ）において、反応（ｉｉｉ）のＯ−脱メチル化された生成物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程を含む。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｖ）は、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下でのＯ−メチル化を含む。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｖ）は、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉ）は、クロロギ酸１−クロロエチルの存在下において行われる。１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉ）は、Ｎ−脱メチル化反応（ｉ）が≧９３％完了したとき、メタノールを加える工程および加熱を適用する工程をさらに含む。１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉ）は、Ｎ−脱メチル化が≧９８％完了したとき、メタノールの量が１００ｐｐｍ以下に減少するまで、真空を適用する工程をさらに含む。１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉ）は、真空を適用する前にトルエンを加える工程をさらに含む。
【００２０】
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、２％以下で存在する。
【００２１】
１つの実施形態において、反応（ｉ）のＮ−脱メチル化された生成物をＮ−メチル化によって式（ＩＩＩ）の化合物に重水素化するための反応（ｉｉ）において使用される塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される第三級有機アミン塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−９０℃〜０℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−９０℃〜−５０℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−９０℃〜−７０℃（両端を含む）の範囲内である。
【００２２】
１つの実施形態において、Ｏ−脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、臭化水素酸の存在下において行われる。
【００２３】
１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）のＯ−脱メチル化された化合物をＯ−メチル化によって式（Ｉ）の化合物に重水素化するための反応（ｉｖ）において使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドから選択される。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される塩基は、カリウムｔ−ブトキシドである。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−３℃〜−１℃（両端を含む）の範囲内である。
【００２４】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、臭化水素酸塩である。１つの実施形態において、その臭化水素酸塩は、一水和物である。
【００２５】
１つの実施形態において、化合物においてジュウテリウムと指定されていないいずれの原子も、その天然の同位体存在度で存在する。
【００２６】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）のデキストロメトルファン化合物を合成するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物のメトキシ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化７】
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にＯ−脱メチル化する工程を含む。１つの実施形態において、その方法はさらに、（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）のＯ−脱メチル化された化合物をＯ−メチル化によって式（ＶＩＩ）の化合物
【化８】
2019523239.tif 000010
に重水素化する工程を含む。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｉ）は、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下において行われる。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｉ）は、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。１つの実施形態において、その方法はさらに、（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの式（ＶＩＩ）のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式（ＩＸ）の化合物
【化９】
2019523239.tif 000011
にＮ−脱メチル化する工程を含む。１つの実施形態において、その方法はさらに、（ｉｖ）式（ＩＸ）のＮ−脱メチル化された化合物をＮ−メチル化によって式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程を含む。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｖ）は、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下において行われる。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｖ）は、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。
【００２７】
１つの実施形態において、Ｏ−脱メチル化反応（ｉ）は、臭化水素酸の存在下において行われる。
【００２８】
１つの実施形態において、反応（ｉ）のＯ−脱メチル化された生成物をＯ−メチル化によって重水素化するための反応（ｉｉ）において使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドから選択される。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される塩基は、カリウムｔ−ブトキシドである。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−３℃〜−１℃（両端を含む）の範囲内である。
【００２９】
１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、クロロギ酸１−クロロエチルの存在下において行われる。１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）に記載されたＮ−脱メチル化反応は、Ｎ−脱メチル化反応（ｉｉｉ）が≧９３％完了したとき、メタノールを加える工程および加熱を適用する工程をさらに含む。１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、Ｎ−脱メチル化が≧９８％完了したとき、メタノールの量が１００ｐｐｍ以下に減少するまで、真空を適用する工程をさらに含む。１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、真空を適用する前にトルエンを加える工程をさらに含む。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、２％以下で存在する。
【００３０】
１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）のＮ−脱メチル化された化合物をＮ−メチル化によって式（Ｉ）の化合物に重水素化するための反応（ｉｖ）において使用される塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される第三級有機アミン塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−９０℃〜０℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−９０℃〜−５０℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−９０℃〜−７０℃（両端を含む）の範囲内である。
【００３１】
１つの実施形態において、式（ＩＶ）の重水素化デキストロメトルファン化合物を合成するための方法が提供され、その方法は、臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、本明細書中に提供される方法のいずれかによって生成された式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物に変換する工程を含む。
【化１０】
2019523239.tif 000012
【００３２】
１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、臭化水素酸塩である。１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の臭化水素酸塩は、一水和物である。
【００３３】
１つの実施形態において、上記方法は、有益なことに、従前の方法と比べて安価かつ簡単な方法によって重水素化デキストロメトルファンをかなりの収率で作製する手法を提供する。１つの実施形態において、重水素化デキストロメトルファンの収率は、以前に開示された方法と比べて改善されている。１つの実施形態において、上記方法は、有益なことに、単一の重水素化された試薬ヨードメタン−Ｄ３を使用し、このことによって、供給プロセスが単純化される。１つの実施形態において、単一の重水素化された試薬は、重水素化されたジメチルスルホキシド、ブロモメタン（ｂｒｏｍｅｔｈａｎｅ）−Ｄ３（メチル−ｄ３臭化物）、メチル−Ｄ３トリフレートまたは重水素化された硫酸ジメチルであるがこれらに限定されない。当業者は、使用され得る標準的なメチル化剤の他の重水素化された試薬も認識する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
詳細な説明
前述の全般的な説明と以下の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的であって、特許請求される本発明を限定しないことが理解されるべきである。本発明の１つまたはそれを超える実施形態のある特定の詳細が、下記の説明に示される。当業者は、本発明の範囲によって包含される本発明の数多くのバリエーションおよび改変が存在することを認識する。本開示の他の特徴または利点が、下記の代表的な例およびまた添付の請求項から明らかになる。
【００３５】
本明細書中で使用されるとき、有機化合物を含む化合物に対する命名は、一般名、命名に対するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳの推奨を用いて行われ得る。当業者は、名称が与えられれば、命名規則を用いた化合物構造の体系的な変形（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの商業的に入手可能なソフトウェアによって、化合物の構造を容易に確かめることができる。
【００３６】
本開示は、いくつかの数値を含む。本明細書中に開示される各値は、その特定の値自体に加えて、「約」その特定の値としても本明細書中に開示されることが理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。ある開示される範囲内の２つの特定の単位量の間の各単位量も開示されることも理解される。例えば、１０〜１５という範囲が開示される場合、少なくとも１１、１２、１３および１４も開示される。
【００３７】
デキストロメトルファンおよびそのアナログの化学は、Ｒｏｄｄ，Ｅ．Ｈ．，Ｅｄ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌ．，Ｎ．Ｙ．，１９６０）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈｏｉ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７，４０３：３３３−３３６およびＣｈｏｉに対する米国特許第４，８０６，５４３号などの様々な参考文献に記載されている。その化学構造は、以下のとおりである：
【化１１】
2019523239.tif 000013
【００３８】
デキストロメトルファン（ＤＭ）は、（＋）−３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンに対する一般名である。デキストロメトルファンは、モルヒネ様オピオイド類の右旋性アナログである分子クラスの１つの特定の分子である。用語「オピエート」とは、モルヒネおよびコデインなどのアヘンに由来する薬物のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「オピオイド」は、それよりも広い。この用語は、オピエートを含むが、哺乳動物において鎮痛薬または鎮静薬として作用する他の天然または合成の薬物も含む。
【００３９】
合成において使用される化学材料の起源に応じて、合成された化合物における天然の同位体存在度にいくらかのばらつきが生じることが認識される。したがって、デキストロメトルファンの調製物は、本質的に少量の重水素化されたおよび／または１３Ｃ含有アイソトポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅｓ）を含み得る。天然に豊富な安定した水素同位体および炭素同位体の濃度は、このばらつきにもかかわらず、本開示の化合物の安定した同位体の置換度と比べて低い。例えば、Ｗａｄａ  Ｅら、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  １９９４，６６：１５；Ｇａｎｅｓ  Ｌ  Ｚら、Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ａ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９８，１１９：７２５を参照のこと。本開示の化合物では、特定の位置がジュウテリウムを有すると指定されるとき、その位置におけるジュウテリウムの存在度は、およそ０．０１５％であるジュウテリウムの天然存在度よりも実質的に高いと理解される。１つの実施形態において、ジュウテリウムを有すると指定される位置は、前記化合物においてジュウテリウムと指定される各原子において少なくとも３０００（４５％のジュウテリウム組み込み率）という最小の同位体濃縮係数を有する。
【００４０】
本明細書中で使用されるとき、用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。他の実施形態において、本開示の化合物は、指定の各ジュウテリウム原子に対して、少なくとも３５００（指定の各ジュウテリウム原子における５２．５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも４５００（６７．５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも５０００（７５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも５５００（８２．５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも６３３３．３（９５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも６４６６．７（９７％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム組み込み率）または少なくとも６６３３．３（９９．５％のジュウテリウム組み込み率）であるがこれらに限定されない同位体濃縮係数を有する。
【００４１】
本開示の化合物において、特定の同位体と明確に指定されていない原子はいずれも、その原子の任意の安定な同位体を表していると意味される。別段述べられない限り、ある位置が、「Ｈ」または「水素」と明確に指定されているとき、その位置は、水素をその天然存在度の同位体組成で有すると理解される。
【００４２】
本明細書中で使用されるとき、用語「アイソトポログ」とは、１つまたはそれを超える位置における同位体組成を除いて、本開示の特定の化合物と同じ化学構造および式を有する種のことを指す（例えば、Ｈ対Ｄ）。したがって、アイソトポログは、本開示の特定の化合物とその同位体組成が異なる。
【００４３】
用語「化合物」は、本明細書中で使用されるとき、その任意の塩、溶媒和物または水和物を含むとも意図されている。
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、本開示の化合物の塩は、その化合物の酸性基と塩基性基（例えば、アミノ官能基すなわち塩基と、その化合物のカルボキシル官能基などの酸性基）との間に形成される。別の実施形態によると、化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩である。
【００４５】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容され得る」とは、適正な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなく、ヒトおよび他の哺乳動物の組織との接触において使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に見合う構成要素のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」は、レシピエントに投与されたとき、本開示の化合物を直接または間接的に提供できる任意の無毒性の塩を意味する。「薬学的に許容され得る対イオン」は、レシピエントに投与された際に塩から放出されたとき毒性でない、その塩のイオン部分である。
【００４６】
薬学的に許容され得る塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸（例えば、硫化水素酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｉｓｕｌｆｉｄｅ）、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸）ならびに有機酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸（ｂｉｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸）、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、そのような薬学的に許容され得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｅｒａｔｅ）、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
１つの実施形態において、薬学的に許容され得る酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と形成されるもの、ならびにまたマレイン酸などの有機酸と形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で使用されるとき、用語「水和物」は、非共有結合性の分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、非共有結合性の分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒（例えば、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなど）をさらに含む化合物を意味する。
【００５０】
本開示の化合物は、不斉炭素原子、例えば、ジュウテリウム置換またはその他の方法の結果としての不斉炭素原子を含み得る。したがって、本開示の化合物は、個々のエナンチオマーとして、または２つのエナンチオマーの混合物として存在し得る。したがって、本開示の化合物は、ラセミ混合物と、考えられる別の立体異性体を実質的に含まない個々のそれぞれの立体異性体との両方を含み得る。用語「他の立体異性体を実質的に含まない」は、本明細書中で使用されるとき、２５％未満の他の立体異性体、１０％未満の他の立体異性体、５％未満の他の立体異性体、２％未満の他の立体異性体または「Ｘ」％未満の他の立体異性体（ここで、Ｘは、０〜１００（両端を含む）の数字である）しか存在しないことを意味する。所与の化合物に対する個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法は、当該分野で周知であり、最終化合物もしくは出発物質または中間体に対して実行可能であるように適用され得る。
【００５１】
本明細書中で使用されるとき、用語「安定化合物」とは、その製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書中で詳述される目的（例えば、治療的な製品への製剤化、治療的な化合物の生成において使用するための中間体、単離可能または貯蔵可能な中間体化合物、治療薬に応答する疾患もしくは症状を処置すること）のために有用であるのに十分な時間にわたってその化合物の完全性を維持する化合物のことを指す。
【００５２】
本明細書中で使用されるとき、「Ｄ」とは、ジュウテリウムのことを指す。
【００５３】
本明細書中で使用されるとき、用語「重水素化された試薬」、「ジュウテリウム試薬」および「重水素化試薬」は、少なくとも１つのジュウテリウム原子が水素の代わりに選択的に組み込まれた（重水素化）試薬を表すために交換可能に使用される。
【００５４】
本明細書中で使用されるとき、「立体異性体」とは、エナンチオマーとジアステレオマーの両方のことを指す。
【００５５】
本明細書中で使用されるとき、用語「１当量」とは、１モルの別の物質と反応する１つの物質の量のことを指す。
【００５６】
本開示は、式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物を含む）を提供する。
【化１２】
2019523239.tif 000014
【００５７】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離されるかまたは精製され、例えば、式（Ｉ）の化合物は、存在する式（Ｉ）のアイソトポログの総量の少なくとも５０重量％（例えば、少なくとも５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９８．５重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％）の純度でそれぞれ存在する。したがって、１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、あるアイソトポログ分布のその化合物を含み得るが、但し、アイソトポログの少なくとも５０重量％が、列挙される化合物である。
【００５８】
１つの実施形態において、Ｄを有すると指定される式（Ｉ）の化合物における任意の位置が、式（Ｉ）の化合物の指定された位置において少なくとも４５％（例えば、少なくとも５２．５％、少なくとも６０％、少なくとも６７．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％または少なくとも９９．５％）という最小のジュウテリウム組み込み率を有する。したがって、１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、あるアイソトポログ分布のその化合物を含み得るが、但し、アイソトポログの少なくとも４５％は、指定された位置にＤを含む。
【００５９】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その化合物の他のアイソトポログを「実質的に含まず」、例えば、５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または０．５％未満の他のアイソトポログしか存在しない。
【００６０】
１つの実施形態において、化合物においてジュウテリウムと指定されていないいずれの原子も、その天然の同位体存在度で存在する。
【００６１】
１つの実施形態において、上記方法は、（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物またはその薬学的に許容され得る塩
【化１３】
2019523239.tif 000015
の第三級アミンを脱メチル化して、式（Ｖ）の脱メチル化された化合物またはその薬学的に許容され得る塩
【化１４】
2019523239.tif 000016
を得る工程を含む。
【００６２】
例えば、１つの実施形態において、デキストロメトルファン化合物のＮ−脱メチル化プロセスは、デキストロメトルファン出発物質が一水和物塩の形態で存在するとき、それを塩基で処理して、Ｎ−メチル化された出発物質を遊離塩基として得る工程を含む。１つの実施形態において、その塩基は、無機塩基である。１つの実施形態において、その無機塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化カルシウムのうちの少なくとも１つであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その塩基は、水酸化ナトリウムである。１つの実施形態において、デキストロメトルファン塩の溶液が、有機溶媒に溶解され、塩基の水溶液と混合され、撹拌される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはジエチルエーテルであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンである。１つの実施形態において、有機層が水層から分離され、次いで、その有機層が水で中性ｐＨに洗浄され、共沸乾燥される。
【００６３】
１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化プロセスは、一般的な公知の試薬（例えば、ハロゲン化シアン、ハロゲン化アシルおよび様々なクロロホルメート）を用いて行われる。１つの実施形態において、そのハロゲン化アシルは、塩化アセチルであり得るが、これに限定されない。１つの実施形態において、そのクロロホルメートは、クロロギ酸１−クロロエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルのうちの少なくとも１つであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、そのクロロホルメートは、クロロギ酸１−クロロエチルである。その後、１つの実施形態において、反応混合物を加熱し、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が得られるまでメタノールを加えることによって、カルバメートが除去される。１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応は、極端でない温度において、例えば、周囲温度から反応混合物の還流温度までにおいて行われる。１つの実施形態において、周囲温度は、１８℃〜２５℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応は、より高い温度、例えば、３０℃〜１００℃（両端を含む）において進められる。１つの実施形態において、温度範囲は、４０℃〜９０℃（両端を含む）である。１つの実施形態において、温度範囲は、５０℃〜８０℃（両端を含む）である。１つの実施形態において、温度範囲は、６０℃〜７０℃（両端を含む）である。
【００６４】
１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応は、水分を含まない環境を維持するために、不活性雰囲気下（例えば、窒素下であるがこれに限定されない）において行われ得る。１つの実施形態において、中間体カルバメートを得るために、溶媒が除去され得る。次いで、１つの実施形態において、例えば、水溶液中でのＺｎおよび酢酸との反応によって、またはメタノールを加え、反応混合物を加熱還流することによって、そのカルバメートは加水分解される。
【００６５】
１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉ）は、その反応が≧９３％完了するまで、クロロギ酸１−クロロエチルの存在下において行われる。次いで、１つの実施形態において、カルバメート官能基が、メタノールおよび加熱を用いて除去される。１つの実施形態において、そのメタノールは、Ｎ−脱メチル化が≧９８％完了したとき、真空によって除去される。１つの実施形態において、残留メタノールの量は、１００ｐｐｍ以下である。
【００６６】
１つの実施形態において、有機溶媒が、反応（ｉ）における反応混合物に再度加えられ、溶媒が真空下で除去される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンであるが、これに限定されない。１つの実施形態において、この手順は、メタノールの量が約１００ｐｐｍまたはそれ未満になるまで繰り返される。
【００６７】
１つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、反応（ｉ）における反応混合物にアルコールが加えられる。１つの実施形態において、そのアルコールは、イソプロパノールであるが、これに限定されない。
【００６８】
１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、２．０％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、２．５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、３％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、３．５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、４％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、４．５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、５．５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、６％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、６．５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、７％以下に減少される。１つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、さらなるイソプロパノールが反応（ｉ）において加えられる。
【００６９】
１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、濾過によって単離され、有機溶媒でリンスされる。１つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンであるが、これに限定されない。次いで、１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約５０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約３０℃で乾燥される。
【００７０】
１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦２％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦２％になるまで、約３０℃で乾燥される。
【００７１】
１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦１％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦１％になるまで、約３０℃で乾燥される。
【００７２】
１つの実施形態において、反応（ｉ）における生成物の収率は、約＞９０％の純度で＞７０％である。
【００７３】
１つの実施形態において、上記方法はさらに、反応（ｉｉ）において、塩基および重水素化された試薬の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、反応（ｉ）からの式（Ｖ）のＮ−脱メチル化された化合物またはその薬学的に許容され得る塩を式（ＩＩＩ）の化合物
【化１５】
2019523239.tif 000017
に重水素化する工程を含む。
【００７４】
１つの実施形態において、そのＮ−メチル化反応は、水分を含まない環境を維持するために、不活性雰囲気下、例えば、窒素下またはアルゴン下で行われ得る。
【００７５】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−８０℃〜８０℃（両端を含む）、−７０℃〜７０℃（両端を含む）、−６０℃〜６０℃（両端を含む）、−５０℃〜５０℃（両端を含む）、−４０℃〜４０℃（両端を含む）、−３０℃〜３０℃（両端を含む）、−２０℃〜２０℃（両端を含む）または−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内である。
【００７６】
例えば、１つの実施形態において、反応（ｉｉ）は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有機溶媒に溶解する工程およびその溶液を冷却する工程を含む。１つの実施形態において、その有機溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、塩化メチレン、ジオキサン、トルエン、ペンタンまたはテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、テトラヒドロフランである。１つの実施形態において、温度は、−９０℃〜０℃（両端を含む）の範囲内の温度に低下される。１つの実施形態において、温度は、−８５℃〜−５℃（両端を含む）、−７５℃〜−１５℃（両端を含む）、−６５℃〜−２５℃（両端を含む）、−５５℃〜−３５℃（両端を含む）または−４５℃〜−４０℃（両端を含む）の範囲内の温度に低下される。
【００７７】
次いで、１つの実施形態において、塩基が反応（ｉｉ）に加えられた後、重水素化された試薬が加えられる。
【００７８】
１つの実施形態において、重水素化された試薬は、ヨードメタン−Ｄ３、硫酸ジメチル−Ｄ６またはメチル−ｄ３トリフレートであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、重水素化された試薬は、ヨードメタン−Ｄ３である。１つの実施形態において、反応は、好適な塩基中で行われる。１つの実施形態において、好適な塩基は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）であり得るが、これらに限定されない。
【００７９】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム）、リチウムアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｅｓｉｌａｚｉｄｅ））および第三級有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）から選択され得るが、これらに限定されない。
【００８０】
１つの実施形態において、第三級有機アミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。１つの実施形態において、アルキルリチウムは、ｎ−ブチルリチウムである。１つの実施形態において、リチウムアミドは、リチウムジイソプロピルアミドである。
【００８１】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において選択される塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。
【００８２】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される塩基は、有効量である、すなわち、交換反応（ｉｉ）を促進するかまたは容易にする、任意の好適な量または濃度で使用され得る。例えば、１つの実施形態において、その塩基は、０．９〜１０当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、２〜８当量、３〜７当量または４〜６当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、１．５〜２．５当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、０．９〜１．３当量の量で使用される。
【００８３】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される重水素化された試薬は、ヨードメタン−Ｄ３であるが、これに限定されない。
【００８４】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）からの反応混合物は、所望の変換を達成するためにモニターされる。１つの実施形態において、ｄ６−ＤＭ−Ｊ（スキーム１，反応（ｉｉ）を参照のこと）の残留レベルに応じて、さらなる部分の重水素化された試薬が加えられる。
【００８５】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）は、所望のＮ−メチル化の進行を可能にする任意の好適な温度で行われる。
【００８６】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）における温度範囲は、−９０℃〜９０℃（両端を含む）である。
【００８７】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−９０℃〜０℃（両端を含む）の範囲内である。
【００８８】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−９０℃〜−５０℃（両端を含む）の範囲内である。
【００８９】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−８０℃〜−７０℃（両端を含む）の範囲内である。
【００９０】
次いで、１つの実施形態において、クエンチング試薬を加えることによって、反応（ｉｉ）混合物がクエンチされる。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、弱酸性の溶液である。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、有機溶媒である。１つの実施形態において、その有機溶媒は、メタノールまたはエタノールであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、酸性水溶液である。１つの実施形態において、その酸性水溶液は、塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸であり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、無機塩である。１つの実施形態において、その無機塩は、塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸塩であり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、塩化アンモニウム水溶液である。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、水である。１つの実施形態において、塩化アンモニウム水溶液が、反応（ｉｉ）混合物に加えられ、その反応混合物が、減圧下で加温されて、任意の残留ヨードメタン−Ｄ３が除去される。１つの実施形態において、未反応のヨードメタン−Ｄ３は、−５０℃〜−４０℃（両端を含む）の範囲内の温度における真空下で蒸発される。１つの実施形態において、精製水が、反応（ｉｉ）混合物に加えられる。次いで、１つの実施形態において、有機相が分離される。１つの実施形態において、水相が、有機溶媒で抽出される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはメチル−ｔ−ブチルエーテルであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、メチル−ｔ−ブチルエーテルである。１つの実施形態において、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、溶媒が、好適なアルコールに交換される。１つの実施形態において、そのアルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、そのアルコールは、メタノールである。１つの実施形態において、精製水がゆっくり加えられ、その混合物が冷却される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、濾過によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥される。
【００９１】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）混合物に対する反応が完了したら、過剰なヨードメタン−Ｄ３を消費するために、さらなるｎ−ブチルリチウムが加えられる。次いで、１つの実施形態において、反応（ｉｉ）混合物が、クエンチング試薬を加えることによってクエンチされる。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、弱酸性の溶液である。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、有機溶媒である。１つの実施形態において、その有機溶媒は、メタノールまたはエタノールであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、酸性水溶液である。１つの実施形態において、その酸性水溶液は、塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸であり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、無機塩である。１つの実施形態において、その無機塩は、塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸塩であり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、塩化アンモニウム水溶液である。次いで、１つの実施形態において、精製水が、反応（ｉｉ）混合物に加えられる。次いで、１つの実施形態において、有機相が分離される。１つの実施形態において、水相が、有機溶媒で抽出される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはメチル−ｔ−ブチルエーテルであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、有機溶媒は、メチル−ｔ−ブチルエーテルである。１つの実施形態において、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、溶媒が、好適なアルコールに交換される。１つの実施形態において、そのアルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、そのアルコールは、メタノールである。１つの実施形態において、精製水がゆっくり加えられ、その混合物が冷却される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、濾過によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥される。
【００９２】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、メタノール／水から再結晶化される。１つの実施形態において、収率は、純度＞９０％で＞７０％である。
【００９３】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、臭化水素酸塩である。
【００９４】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩は、一水和物である。
【００９５】
１つの実施形態において、上記方法はさらに、反応（ｉｉｉ）において、反応（ｉｉ）からの式（ＩＩＩ）のＯ−メチル化された化合物を式（ＶＩ）の化合物
【化１６】
2019523239.tif 000018
にＯ−脱メチル化する工程を含む。
【００９６】
例えば、１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦１％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦１．５％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦２％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦２．５％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦３％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦３．５％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦４％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦４．５％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６−ＤＭ−Ｊのレベルが≦５％になるまで加熱される。
【００９７】
１つの実施形態において、酸は、三臭化ホウ素または臭化水素酸であるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、酸は、臭化水素酸である。
【００９８】
次いで、１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）混合物が冷却され、好適な塩基と混合される。１つの実施形態において、その塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸二ナトリウムまたは水酸化アンモニウムのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その塩基は、炭酸カリウムである。次いで、１つの実施形態において、有機溶媒が反応混合物に加えられる。１つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。次いで、１つの実施形態において、有機相が分離され、精製水で洗浄される。１つの実施形態において、合わせた水相がさらに、有機溶媒で抽出される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。次いで、１つの実施形態において、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、溶媒が、非極性有機溶媒に交換される。１つの実施形態において、その非極性有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテルのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その非極性有機溶媒は、ｎ−ヘプタンである。１つの実施形態において、混合物は、冷却され、濾過され、非極性有機溶媒で洗浄され、乾燥される。
【００９９】
１つの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物の収率は、＞９６％の純度で＞７０％である。
【０１００】
１つの実施形態において、その方法はさらに、反応（ｉｖ）において、塩基および重水素化された試薬の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において、反応（ｉｉｉ）からの式（ＶＩ）のＯ−脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物にＯ−メチル化する工程を含む。
【０１０１】
例えば、１つの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が、有機溶媒と混合され、得られた溶液が、含水量について試験される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン）であり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルまたはジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。１つの実施形態において、含水量が＞０．０５％である場合、乾燥剤が混合物に加えられ、撹拌後、濾過によって除去される。１つの実施形態において、その乾燥剤は、種々のポアサイズを有するモレキュラーシーブであるが、これに限定されない。１つの実施形態において、そのモレキュラーシーブは、３Å〜５Åのポアサイズを有する。１つの実施形態において、その乾燥剤は、４Åのポアサイズを有するモレキュラーシーブ粉末である。
【０１０２】
１つの実施形態において、Ｏ−メチル化は、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。１つの実施形態において、その塩基は、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドのうちの少なくとも１つであり得るが、これらに限定されない。
【０１０３】
１つの実施形態において、Ｏ−メチル化は、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−３〜−１℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。
【０１０４】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）では、塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドから選択され得る。
【０１０５】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において選択される塩基は、カリウムｔ−ブトキシドである。
【０１０６】
１つの実施形態において、Ｏ−メチル化は、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において行われる。１つの実施形態において、カリウムｔ−ブトキシドが、反応混合物溶液に加えられ、撹拌後、ヨードメタン−Ｄ３を含むジメチルホルムアミド溶液が加えられる。１つの実施形態において、その反応は、残留する式（ＶＩ）の化合物が≦５％になるまで続けられるが、それより高いレベルも許容され得る。１つの実施形態において、精製水が加えられ、式（Ｉ）の化合物が、濾過によって単離される。１つの実施形態において、濾過ケークが、水で洗浄され、乾燥されることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１０７】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の収率は、＞９６％の純度で＞７０％である。
【０１０８】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１０９】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−３℃〜−１℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１１０】
１つの実施形態において、上記方法の反応（ｖ）はさらに、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され得る塩に変換する工程を含む。１つの実施形態において、その塩は、式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物である。１つの実施形態において、その塩は、臭化水素酸を含む溶液を用いた結晶化によって形成される。
【０１１１】
１つの実施形態において、反応（ｖ）では、１つまたはそれを超える溶液が、０．４５μｍフィルターを用いて濾過され、１つまたはそれを超える操作が、クラス１００，０００のクリーンルームにおいて行われる。１つの実施形態において、精製水および式（Ｉ）の化合物が、反応器において混合される。１つの実施形態において、臭化水素酸溶液が加えられた後、精製水が加えられる。１つの実施形態において、溶液が形成するまで、得られた混合物が加熱され、次いで、結晶化を生じさせるために冷却される。１つの実施形態において、粒径が最適化されるように、混合物が数サイクルにわたって加熱および冷却され、次いで、周囲温度に冷却される。１つの実施形態において、生成物が、濾過によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥されることにより、式（ＩＶ）の化合物が得られる。１つの実施形態において、その乾燥は、３０〜５０℃において行われる。１つの実施形態において、その乾燥は、４０〜４５℃において行われる。
【０１１２】
１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の収率は、純度≧９８％で約７５％である。
【０１１３】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファンまたはその薬学的に許容され得る塩を合成するための方法も提供し、その方法は、
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物
【化１７】
2019523239.tif 000019
を式（ＶＩＩ）の化合物
【化１８】
2019523239.tif 000020
に重水素化する工程であって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物のメトキシ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１９】
2019523239.tif 000021
にＯ−脱メチル化することによる、工程；
（ｉｉ）塩基および重水素化された試薬の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ−メチル化によって、（ｉ）のＯ−脱メチル化された反応生成物を式（ＶＩＩ）の化合物に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式（ＩＸ）の化合物；
【化２０】
2019523239.tif 000022
にＮ−脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基および重水素化された試薬の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、（ｉｉｉ）のＮ−脱メチル化された反応生成物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む。
【０１１４】
１つの実施形態において、上記方法は、（ｉ）式（ＩＩ）のＯ−メチル化された化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物にＯ−脱メチル化する工程を含む。
【０１１５】
例えば、１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、出発物質（すなわち、式ＩＩの化合物）のレベルが≦１％になるまで加熱される。１つの実施形態において、その酸は、三臭化ホウ素または臭化水素酸であるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その酸は、臭化水素酸である。
【０１１６】
次いで、１つの実施形態において、反応（ｉ）混合物が冷却され、好適な塩基と混合される。１つの実施形態において、その塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸二ナトリウムまたは水酸化アンモニウムのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その塩基は、炭酸カリウムである。次いで、１つの実施形態において、有機溶媒が、反応混合物に加えられる。１つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。次いで、１つの実施形態において、有機相が分離され、精製水で洗浄される。１つの実施形態において、合わせた水相がさらに、有機溶媒で抽出される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。次いで、１つの実施形態において、合わせた有機相が真空下で濃縮され、溶媒が有機溶媒と交換される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、非極性有機溶媒である。１つの実施形態において、その非極性有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテルのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その非極性有機溶媒は、ｎ−ヘプタンである。１つの実施形態において、混合物が冷却され、濾過され、非極性有機溶媒で洗浄され、乾燥されることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、＞９６％の純度で＞７０％である。
【０１１７】
１つの実施形態において、上記方法は、反応（ｉｉ）、塩基および重水素化された試薬の存在下、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において、反応（ｉ）からの式（ＶＩＩＩ）のＯ−脱メチル化された化合物を式（ＶＩＩ）の化合物にＯ−メチル化する工程を含む。
【０１１８】
例えば、１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、有機溶媒と混合され、得られた溶液が、含水量について試験される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン）であり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルまたはジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。１つの実施形態において、混合物の含水量が＞０．０５％である場合、乾燥剤が混合物に加えられ、撹拌後、濾過によって除去される。１つの実施形態において、その乾燥剤は、種々のポアサイズを有するモレキュラーシーブであるが、これに限定されない。１つの実施形態において、そのモレキュラーシーブは、３Å〜５Åのポアサイズを有する。１つの実施形態において、その乾燥剤は、４Åのポアサイズを有するモレキュラーシーブ粉末である。
【０１１９】
１つの実施形態において、Ｏ−メチル化反応は、塩基およびヨードメタン−Ｄ３の存在下、−１０〜１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。１つの実施形態において、その塩基は、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドのうちの少なくとも１つであり得るが、これらに限定されない。
【０１２０】
１つの実施形態において、Ｏ−メチル化反応は、塩基および重水素化された試薬の存在下、−３〜−１℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。
【０１２１】
１つの実施形態において、Ｏ−メチル化反応（ｉｉ）において使用される重水素化された試薬は、ヨードメタン−Ｄ３である。
【０１２２】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）では、塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドから選択され得る。
【０１２３】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）のために選択される塩基は、カリウムｔ−ブトキシドである。
【０１２４】
１つの実施形態において、Ｏ−メチル化反応は、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において行われる。１つの実施形態において、カリウムｔ−ブトキシドが、反応混合物溶液に加えられ、撹拌後、ヨードメタン−Ｄ３を含むジメチルホルムアミド溶液が加えられる。１つの実施形態において、その反応は、残留する式（ＶＩＩＩ）の化合物が≦５％になるまで続けられるが、それより高いレベルも許容され得る。１つの実施形態において、精製水が加えられ、式（ＶＩＩ）の化合物が、濾過によって単離される。１つの実施形態において、濾過ケークが、水で洗浄され、乾燥されることにより、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、＞９６％の純度で＞７０％である。
【０１２５】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１２６】
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、−３℃〜−１℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１２７】
１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、一般的な公知の試薬（例えば、ハロゲン化シアン、ハロゲン化アシルおよび様々なクロロホルメートであるがこれらに限定されない）を用いて行われ得る。１つの実施形態において、そのハロゲン化アシルは、塩化アセチルであり得るが、これに限定されない。１つの実施形態において、そのクロロホルメートは、クロロギ酸１−クロロエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルのうちの少なくとも１つであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、そのクロロホルメートは、クロロギ酸１−クロロエチルである。その後、１つの実施形態において、反応混合物を加熱し、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が得られるまでメタノールを加えることによって、カルバメートが除去される。１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応は、極端でない温度において、例えば、周囲温度から反応混合物の還流温度までにおいて行われる。１つの実施形態において、その反応は、より高い温度、例えば、３０℃〜１００℃（両端を含む）において進められ得る。１つの実施形態において、その温度範囲は、４０℃〜９０℃（両端を含む）である。１つの実施形態において、その温度範囲は、５０℃〜８０℃（両端を含む）である。１つの実施形態において、その温度範囲は、６０℃〜７０℃（両端を含む）である。
【０１２８】
１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応は、水分を含まない環境を維持するために、不活性雰囲気下、例えば、窒素下またはアルゴン下で行われ得る。１つの実施形態において、中間体カルバメートを得るために、溶媒が除去され得る。次いで、例えば、水溶液中でのＺｎおよび酢酸との反応によって、またはメタノールを加え、反応混合物を加熱還流することによって、中間体カルバメートは加水分解される。
【０１２９】
１つの実施形態において、Ｎ−脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、その反応が≧９３％完了するまで、クロロギ酸１−クロロエチルの存在下において行われる。次いで、１つの実施形態において、カルバメート官能基が、メタノールおよび加熱を用いて除去される。１つの実施形態において、メタノールは、Ｎ−脱メチル化が≧９８％完了したとき、真空によって除去される。１つの実施形態において、残留メタノールの量は、１００ｐｐｍ以下である。
【０１３０】
１つの実施形態において、有機溶媒が、反応（ｉｉｉ）混合物に再度加えられ、溶媒が真空下で除去される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンであるが、これに限定されない。１つの実施形態において、この手順は、メタノールの量が約１００ｐｐｍまたはそれ未満になるまで繰り返される。
【０１３１】
１つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、反応（ｉｉｉ）混合物にアルコールが加えられる。１つの実施形態において、そのアルコールは、イソプロパノールであるが、これに限定されない。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物の不純物のレベルが、ＨＰＬＣによって測定される。
【０１３２】
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物に対する不純物の目標レベルは、０．５％以下に減少される。
【０１３３】
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物に対する不純物レベルは、２．０％以下に減少される。
【０１３４】
１つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、さらなるイソプロパノールが、反応（ｉｉｉ）の生成物に加えられる。
【０１３５】
１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、濾過によって単離され、有機溶媒でリンスされる。１つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンであるが、これに限定されない。次いで、１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約５０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約３０℃で乾燥される。
【０１３６】
１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦２％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦２％になるまで、約３０℃で乾燥される。
【０１３７】
１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦１％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦１％になるまで、約３０℃で乾燥される。
【０１３８】
１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）において得られる生成物の収率は、約＞９０％の純度で＞７０％である。
【０１３９】
１つの実施形態において、上記方法は、反応（ｉｖ）において、塩基および重水素化された試薬の存在下、−９０℃〜９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ−メチル化によって、反応（ｉｉｉ）からの式（ＩＸ）のＮ−脱メチル化された化合物またはその薬学的に許容され得る塩を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程を含む。
【０１４０】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−８０℃〜８０℃（両端を含む）、−７０℃〜７０℃（両端を含む）、−６０℃〜６０℃（両端を含む）、−５０℃〜５０℃（両端を含む）、−４０℃〜４０℃（両端を含む）、−３０℃〜３０℃（両端を含む）、−２０℃〜２０℃（両端を含む）または−１０℃〜１０℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１４１】
例えば、１つの実施形態において、反応（ｉｖ）は、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有機溶媒に溶解する工程およびその溶液を冷却する工程を含む。１つの実施形態において、その有機溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、塩化メチレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、テトラヒドロフランである。１つの実施形態において、低温は、−９０℃〜０℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、低温は、−８５℃〜−５℃（両端を含む）、−７５℃〜−１５℃（両端を含む）、−６５℃〜−２５℃（両端を含む）、−５５℃〜−３５℃（両端を含む）または−４５℃〜−４０℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１４２】
次いで、１つの実施形態において、塩基が反応（ｉｖ）に加えられた後、重水素化された試薬が加えられる。
【０１４３】
１つの実施形態において、重水素化された試薬は、ヨードメタン−Ｄ３であり得るが、これに限定されない。１つの実施形態において、その反応は、好適な塩基中で行われる。１つの実施形態において、好適な塩基は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）であり得るが、これらに限定されない。
【０１４４】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）のための塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム）、リチウムアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド）および第三級有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）から選択され得るが、これらに限定されない。
【０１４５】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される第三級有機アミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用されるアルキルリチウム塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。１つの実施形態において、リチウムアミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０１４６】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において選択される塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。
【０１４７】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される塩基は、有効量である、すなわち、工程（ｉｖ）における交換反応を促進するかまたは容易にする、任意の好適な量または濃度で使用され得る。例えば、１つの実施形態において、その塩基は、０．９〜１０当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、２〜８当量、３〜７当量または４〜６当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、１．５〜２．５当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、０．９〜１．３当量の量で使用される。
【０１４８】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される重水素化された試薬は、ヨードメタン−Ｄ３である。
【０１４９】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）混合物は、所望の変換を達成するためにモニターされる。１つの実施形態において、出発物質を消費するために、さらなる部分の重水素化された試薬が加えられる。
【０１５０】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）は、所望のＮ−メチル化の進行を可能にする任意の好適な温度で行われる。
【０１５１】
１つの実施形態において、工程（ｉｖ）における温度範囲は、−９０℃〜９０℃（両端を含む）である。
【０１５２】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−９０℃〜０℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１５３】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−９０℃〜−５０℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１５４】
１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、−８０℃〜−７０℃（両端を含む）の範囲内である。
【０１５５】
次いで、１つの実施形態において、反応（ｉｖ）では、クエンチング試薬を加えることによって、反応混合物がクエンチされる。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、弱酸性の溶液である。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、塩化アンモニウム水溶液であるが、これに限定されない。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）では、塩化アンモニウム水溶液が加えられ、その反応混合物が、減圧下で加温されて、任意の残留ヨードメタン−Ｄ３が除去される。１つの実施形態において、未反応のヨードメタン−Ｄ３は、−５０℃〜−４０℃（両端を含む）の範囲内の温度における真空下で蒸発される。１つの実施形態において、精製水が、反応（ｉｖ）混合物に加えられる。次いで、１つの実施形態において、有機相が分離される。１つの実施形態において、水相が、有機溶媒で抽出される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはメチル−ｔ−ブチルエーテルであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、メチル−ｔ−ブチルエーテルである。１つの実施形態において、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、溶媒が、好適なアルコールと交換される。１つの実施形態において、そのアルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、そのアルコールは、メタノールである。１つの実施形態において、精製水がゆっくり加えられ、その混合物が冷却される。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、濾過によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥される。
【０１５６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、メタノール／水から再結晶化される。１つの実施形態において、収率は、純度＞９０％で＞７０％である。
【０１５７】
１つの実施形態において、上記方法は、反応（ｖ）において、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され得る塩に変換する工程を含む。１つの実施形態において、その塩は、式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物である。１つの実施形態において、その塩は、臭化水素酸を含む溶液を用いた結晶化によって形成される。
【０１５８】
１つの実施形態において、反応（ｖ）では、１つまたはそれを超える溶液が、０．４５μｍフィルターを用いて濾過され、１つまたはそれを超える操作が、クラス１００，０００のクリーンルームにおいて行われる。１つの実施形態において、精製水および式（Ｉ）の化合物が、反応器において混合される。１つの実施形態において、臭化水素酸溶液が加えられた後、精製水が加えられる。１つの実施形態において、溶液が形成するまで、得られた混合物が加熱され、次いで、結晶化を生じさせるために冷却される。１つの実施形態において、粒径が最適化されるように、混合物が数サイクルにわたって加熱および冷却され、次いで、周囲温度に冷却される。１つの実施形態において、生成物が、濾過によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥されることにより、式（ＩＶ）の化合物が得られる。１つの実施形態において、その乾燥は、３０〜５０℃において行われる。１つの実施形態において、その乾燥は、４０〜４５℃において行われる。
【０１５９】
１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の収率は、純度≧９８％で約７５％である。
【０１６０】
スキーム１および２は、式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファンに至る例示的な経路を示している。スキーム３は、式（ＩＶ）の化合物に至る例示的な経路を示している。スキーム１に示されているように、デキストロメトルファン臭化水素酸塩一水和物が最初に、反応（ｉ）において水酸化ナトリウムで処理された後、次いで、クロロギ酸１−クロロエチルを用いたアミンのアシル化が行われ、続いて、その反応混合物を加熱し、ｄ６−ＤＭ−Ｊ  ＨＣｌが得られるまでメタノールを加えることによって、カルバメートが除去される。次いで、反応（ｉｉ）において、化合物ｄ６−ＤＭ−Ｊ  ＨＣｌが、適切に重水素化されたヨードメタンを用いてｎ−ＢｕＬｉの存在下においてＮ−メチル化されることにより、ｄ６−ＤＭ−Ｆまたは式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。反応（ｉｉｉ）において、化合物ｄ６−ＤＭ−Ｆまたは式（ｉｉｉ）の化合物が、臭化水素酸を用いてＯ−脱メチル化されることにより、アルコールｄ６−ＤＭ−Ｈまたは式ＶＩの化合物が得られる。次いで、反応（ｉｖ）において、化合物ｄ６−ＤＭ−Ｈまたは式（ＶＩ）の化合物が、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において、適切に重水素化された（ｄｅｕｔｅｒａｒｅｄ）ヨードメタンで処理されることにより、ｄ６−ＤＭ遊離塩基または式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１６１】
スキーム２に示されているように、反応（ｉ）において、式（ＩＩ）の化合物が、臭化水素酸を用いてＯ−脱メチル化されることにより、式（ＶＩＩＩ）のアルコールが得られる。反応（ｉｉ）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において、適切に重水素化されたヨードメタンを用いてＯ−メチル化されることにより、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。次いで、反応（ｉｉｉ）において、式（ＶＩＩ）の化合物が、クロロギ酸１−クロロエチルを用いてＮ−アシル化された後、その後、その反応混合物を加熱し、式（ＩＸ）の化合物が得られるまでメタノールを加えることによって、カルバメートが除去される。次いで、反応（ｉｖ）において、式（ＩＸ）の化合物が、ｎ−ＢｕＬｉの存在下において、適切に重水素化されたヨードメタンを用いてＮ−メチル化されることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１６２】
式（ＩＶ）の化合物の調製は、スキーム１または２に示されているように得ることができる式（Ｉ）の化合物を用いるスキーム３を介して達成される。ｄ６−ＤＭ遊離塩基の化合物または式（Ｉ）の化合物を水および臭化水素酸溶液で処理した後、加熱および冷却を繰り返すことによって、ｄ６−ＤＭ臭化水素酸塩一水和物または式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物を合成するための例示的な経路をスキーム１に示す。
【化２１】
2019523239.tif 000023
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物を合成するための例示的な代替経路をスキーム２に示す。
【化２２】
2019523239.tif 000024
【０１６５】
式（ＩＶ）の化合物を合成するための例示的な経路をスキーム３に示す。
【化２３】
2019523239.tif 000025
【０１６６】
上に示された特定のアプローチおよび化合物は、限定していることを意図されていない。式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物ならびにそれらの合成前駆物質（本明細書中のスキームに明示的に示されていない経路内のものを含む）を合成するさらなる方法は、当該分野の通常の技能を有する化学者の手段の範囲内である。該当する化合物の合成において有用な合成化学の変換および保護基の方法（保護および脱保護）は、当該分野で公知であり、それらには、例えば、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ  Ｗら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ  Ｌら、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｒｅ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  ＷＩｌｅｙ  ａｎｄ  ＳＯｎｓ（１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ  Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそれらのその後の版に記載されているものが含まれる。
組成物
【０１６７】
本開示は、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物も提供する。１つの実施形態において、本開示の組成物は、薬学的使用のために製剤化され（「薬学的組成物」）、ここで、その組成物は、薬学的に許容され得るキャリアを含む。そのキャリアは、製剤の他の成分と適合性であって、薬において使用される量ではそのレシピエントにとって有害でないという意味において、「薬学的に許容され得る」。１つの実施形態において、その組成物は、アジュバントを含み得る。１つの実施形態において、その組成物は、ビヒクルを含み得る。
【０１６８】
１つの実施形態において、本開示の薬学的組成物において使用され得る薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
１つの実施形態において、所望であれば、薬学的組成物における本開示の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティは、当該分野で周知の方法によって高められ得る。１つの方法としては、製剤における脂質賦形剤の使用が挙げられる。“Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），”Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｈａｕｓｓ，ｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７；および“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ，”Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．Ｗａｓａｎ，ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒ−ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照のこと。
【０１７０】
１つの実施形態において、バイオアベイラビリティを高める別の公知の方法は、必要に応じてＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロキサマーまたはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体を用いて製剤化される非晶質形の本開示の化合物の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号；ならびに米国特許出願公開第２００６／００９４７４４号および同第２００６／００７９５０２号を参照のこと。
【０１７１】
１つの実施形態において、本開示の薬学的組成物には、経口（例えば、錠剤、徐放カプセル剤およびリポソーム）、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものが含まれる。１つの実施形態において、本明細書中の式の化合物は、経皮的に（例えば、経皮パッチまたはイオン導入法を用いて）投与される。他の製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（第１７版、１９８５）を参照のこと。
【０１７２】
１つの実施形態において、そのような調製方法は、薬学的に許容され得るキャリアなどの投与される成分と分子を合わせる工程を含む。１つの実施形態において、組成物は、活性成分を液体キャリア、リポソームまたは微粉化された固体キャリアのうちの１つまたはそれを超えるものと均一かつ密接に合わせ、次いで、所望であれば、生成物を成形することによって、調製される。
【０１７３】
１つの実施形態において、化合物は、経口的に投与される。経口投与に適した本開示の組成物は、別個の単位（例えば、各々が所定の量の活性成分を含む、カプセル、サシェまたは錠剤；散剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体における液剤または懸濁剤；水中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソームに詰められた状態；またはボーラスとしてなどであるがこれらに限定されない）として提供され得る。１つの実施形態において、ゼラチン軟カプセル剤は、そのような懸濁剤を含めるために有用であり得、それは、化合物の吸収速度を有利に高め得る。
【０１７４】
経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどであるがこれに限定されない滑沢剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁剤が、経口的に投与されるとき、活性成分は通常、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。１つの実施形態において、所望であれば、ある特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加えてもよい。１つの実施形態において、経口投与に適した組成物としては、風味がつけられた基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に成分を含むロゼンジ；ならびに不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含むトローチ剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７５】
１つの実施形態において、非経口投与に適した組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の滅菌された注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌された懸濁剤が挙げられるがこれらに限定されない。１つの実施形態において、製剤は、単回投与用または複数回投与用の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルの中に提供され得、使用の直前に、滅菌された液体キャリア、例えば、注射用水を加えることだけが必要なフリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で貯蔵され得る。１つの実施形態において、即時調合の注射液剤および注射懸濁剤は、滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【０１７６】
１つの実施形態において、そのような注射液剤は、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を用いた当該分野で公知の手法に従って製剤化され得る。１つの実施形態において、滅菌された注射可能な調製物は、無毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒における滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオールにおける液剤でもあり得る。１つの実施形態において、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液であるが、これらに限定されない。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むがこれらに限定されない任意の低刺激の固定油が使用され得る。天然の薬学的に許容され得る油（例えば、オリーブ油またはひまし油であるがこれらに限定されない）、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョンと同様に、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射可能物の調製において有用である。１つの実施形態において、これらの油液剤または油懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。
【０１７７】
１つの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温では固体であるが直腸温度では液体になるがゆえに直腸において融解して活性な構成要素を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本開示の化合物を混合することによって調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
１つの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水における液剤として調製され得る。例えば、Ａｌｅｘｚａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されたＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ  Ｊ  ＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ  Ａ  Ｃの米国特許第６，８０３，０３１号を参照のこと。
【０１７９】
１つの実施形態において、所望の処置が、局所適用によって容易に接近可能な領域または器官を含むとき、本開示の薬学的組成物の局所投与が、使用され得る。皮膚への局所適用の場合、その薬学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解された活性な構成要素を含む好適な軟膏を用いて製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色石油（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その薬学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解された活性な化合物を含む好適なローションまたはクリームを用いて製剤化され得る。１つの実施形態において、好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的組成物は、直腸坐剤製剤によってまたは好適な浣腸製剤として下部腸管にも局所的に適用され得る。局所経皮パッチおよびイオン導入での投与も、本開示に含められる。
【０１８０】
１つの実施形態において、対象の治療の適用は、目的の部位に投与されるような局所的であり得る。対象組成物を目的の部位に提供するために様々な手法を用いることができ、それらの手法は、例えば、注射、カテーテル、外套針、発射物、プルロニックゲル、ステント、薬物徐放ポリマーまたは内部アクセスを提供する他のデバイスの使用である。
【０１８１】
したがって、１つの実施形態によると、本開示の化合物は、埋め込み型の医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントまたはカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。１つの実施形態において、好適なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型デバイスの一般的な調製法は、当該分野で公知であり、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に例証されている。それらのコーティングは、通常、生体適合性のポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物）である。それらのコーティングは必要に応じて、組成物に制御放出の特色を付与するために、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの好適なトップコートによってさらに覆われることがある。侵襲性のデバイスに対するコーティングは、それらの用語が本明細書中で使用されるとき、薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントまたはビヒクルの定義の範囲内に含められるべきである。
【０１８２】
１つの実施形態において、本開示は、本開示の化合物が、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物が含浸されているかまたはそれらを含んでいる埋め込み型の薬物放出デバイスから放出され、治療的に活性であるような、前記デバイスを提供する。埋め込み型の薬物放出デバイスとしては、生分解性ポリマーのカプセルまたは小球（ｂｕｌｌｅｔ）、非分解性で拡散性のポリマーのカプセルおよび生分解性ポリマーのオブラートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
１つの実施形態において、本開示は、本開示の化合物が治療的に活性であるように、前記化合物または前記化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型の医療デバイスを提供する。
【０１８４】
ある器官または組織が、被験体から取り出されたために接近可能である場合、そのような器官または組織は、本開示の組成物を含む培地に漬けられ得るか、本開示の組成物は、その器官上に塗布され得るか、または本開示の組成物は、他の任意の便利な方法で適用され得る。
【０１８５】
１つの実施形態において、本開示の組成物はさらに、第２の治療薬を含む。その第２の治療薬は、デキストロメトルファンと同じ作用機序を有する化合物とともに投与されたとき、有益な特性を有すると知られているかまたはその有益な特性を示す任意の化合物または治療薬から選択され得る。１つの実施形態において、そのような作用物質としては、デキストロメトルファンとの併用において有用であると示唆されたものが挙げられ、それらとしては、米国特許第４，３１６，８８８号；同第４，４４６，１４０号；同第４，６９４，０１０号；同第４，８９８，８６０号；同第５，１６６，２０７号；同第５，３３６，９８０号；同第５，３５０，７５６号；同第５，３６６，９８０号；同第５，８６３，９２７号；米国再発行特許発明第３８，１１５号；米国特許第６，１９７，８３０号；同第６，２０７，１６４号；同第６，５８３，１５２号；および同第７，１１４，５４７号；ならびに米国特許出願公開第２００１／００４４４４６号；同第２００２／０１０３１０９号；同第２００４／００８７４７９号；同第２００５／０１２９７８３号；同第２００５／０２０３１２５号；および同第２００７／０１９１４１１号に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８６】
１つの実施形態において、第２の治療薬は、情動不安定；情動調節障害；自閉症；神経障害および神経変性疾患（例えば、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリッグ病としても知られる）、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症）；意識障害；脳損傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血事象、低酸素事象および神経細胞死）；心臓血管疾患（例えば、末梢血管疾患、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症）；緑内障；遅発性ジスキネジア；糖尿病性ニューロパシー；網膜症；ホモシステイン誘発性アポトーシスによって引き起こされる疾患または障害；高レベルのホモシステインによって引き起こされる疾患または障害；慢性疼痛；難治性疼痛；神経因性疼痛；交感神経介在性疼痛（例えば、異痛症、痛覚異常鋭敏症（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）、感覚異常（ｄｙｓｅｓｔｈｅｓｉａ）、知覚異常（ｐａｒｅｓｔｈｅｓｉａ）、求心路遮断疼痛および有痛性感覚脱失痛（ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｄｏｌｏｒｏｓａ  ｐａｉｎ））；胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群を含む）に伴う疼痛；口腔痛；てんかん発作；耳鳴；性機能障害；難治性咳嗽；皮膚炎；嗜癖障害（例えば、刺激物、ニコチン、モルヒネ、ヘロイン（ｈｅｒｏｉｎｅ）、他のオピエート、アンフェタミン、コカインおよびアルコールに対する嗜癖または依存）；ＲＴＴ；制御されない喉頭の筋痙攣に起因する音声障害（例えば、外転型痙攣性発声障害、内転型痙攣性発声障害、筋緊張性発声障害および声の震えを含む）；メトトレキサート神経毒性；およびがんによって引き起こされる疲労から選択されるがこれらに限定されない疾患または症状の処置または予防において有用な作用物質である。
【０１８７】
１つの実施形態において、第２の治療薬は、キニジンである。キニジンの共投与は、少なくとも２つの異なる有益な効果を有する。第１に、キニジンの共投与は、血液中に循環するデキストロメトルファンの量を大幅に増加させる。さらに、キニジンの共投与は、より一貫したおよび予測可能なデキストロメトルファン濃度ももたらす。デキストロメトルファンまたはキニジンとデキストロメトルファンとの共投与および血漿中濃度に対するキニジンの効果に関する研究は、特許文献に記載されている（例えば、Ｓｍｉｔｈの米国特許第５，１６６，２０７号、米国特許第５，８６３，９２７号、米国特許第５，３６６，９８０号、米国特許第５，２０６，２４８号、米国特許第５，３５０，７５６号を参照のこと）。
【０１８８】
キニジンが、共投与に最もよく使用されているが、他の作用物質（例えば、Ｉｎａｂａら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．１９８５；１３：４４３−４４７、Ｆｏｒｍｅ−Ｐｆｉｓｔｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８；３７：３８２９−３８３５およびＢｒｏｌｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０；３９：１０４５−１０５３に記載されているものであるがこれらに限定されない）も、デキストロメトルファンの代謝を減少させるためにデキストロメトルファンと共投与され得る。Ｉｎａｂａらに報告されているように、５０マイクロモル濃度またはそれ未満のＫｉ値（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ阻害値）を有するＣＹＰ２Ｄ６阻害剤としては、ノルトリプチリン、クロルプロマジン、ドンペリドン、ハロペリドール、ピパンペロン、ラベタロール、メトプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、オクスプレノロール、プロプラノロール、チモロール、メキシレチン、キニン、ジフェンヒドラミン、アジュマリン、ロベリン、パパベリンおよびヨヒンビンが挙げられる。特に強力な阻害活性を有する化合物としては、ヨヒンビン、ハロペリドール、アジュマリン、ロベリンおよびピパンペロンが挙げられ、これらは、４〜０．３３μＭの範囲のＫｉ値を有する。上で報告した作用物質に加えて、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．が商品名Ｐｒｏｚａｃとして販売しているフルオキセチンが、一部の人間の血液中のデキストロメトルファン濃度の上昇において有効であることも見出された。さらに、以下の化合物のいずれもが、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害するために使用され得る：テルビナフィン、シナカルセト、ブプレノルフィン、イミプラミン、ブプロピオン、リトナビル、セルトラリン、デュロキセチン、チオリダジン、メトクロプラミド、パロキセチンまたはフルボキサミン。他の酸化防止剤の投与量は、酸化防止剤によって異なり、個別の基準に基づいて決定される。
【０１８９】
１つの実施形態において、本開示は、別個の剤形の本開示の化合物および上に記載された第２の治療薬のうちのいずれか１つまたはそれを超えるものを提供し、ここで、その化合物および第２の治療薬の剤形は、互いに関連づけられている。用語「互いに関連づけられている」は、本明細書中で使用されるとき、別個の剤形が一緒に包装されていることを意味するか、またはそれらの別個の剤形が一緒に販売および投与される（互いの２４時間未満以内に連続的または同時に）ことを意図されていることが直ちに明らかになるように互いに結び付けられていることを意味する。別の実施形態において、本開示の化合物および上に記載された第２の治療薬のうちのいずれか１つまたはそれを超えるものは、単回剤形で提供される。
【０１９０】
本開示の薬学的組成物において、本開示の化合物は、有効量で存在する。本明細書中で使用されるとき、用語「有効量」とは、適切な投薬レジメンで投与されたとき、処置されている障害の重症度、持続時間もしくは進行を減少させるかもしくは良くするか、処置されている障害の進行を予防するか、処置されている障害の後退を引き起こすか、または別の治療の予防効果もしくは治療効果を高めるかもしくは改善するのに十分な量のことを指す。
【０１９１】
動物に対する投与量とヒトに対する投与量との相互関係（体表面１平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ  ５０：２１９において説明されている。体表面積は、被験体の身長および体重から概算され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照のこと。
【０１９２】
１つの実施形態において、本開示の化合物の有効量は、０．４ｍｇ〜４００ｍｇ、４．０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１０ｍｇ〜９０ｍｇまたは３０ｍｇ〜４５ｍｇ（両端を含む）の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の有効量は、約４５ｍｇ、３４ｍｇ、３０ｍｇ、２８ｍｇ、２４ｍｇ、２３ｍｇ、２０ｍｇ、１８ｍｇ、１５ｍｇまたは１０ｍｇである。
【０１９３】
有効な用量は、当業者が認識するように、処置される疾患、疾患の重症度、投与経路、被験体の性別、齢および全般的な健康状態、賦形剤の使用、他の治療的な処置（例えば、他の作用物質の使用）との共使用の可能性および担当医師の判断に応じても変動する。１つの実施形態において、例えば、有効な用量を選択するための指針は、デキストロメトルファンに対する処方情報を参照することによって判断され得る。
【０１９４】
本開示の化合物およびそれらを含む薬学的組成物は、モルベースで同じ量のデキストロメトルファンを含む薬学的組成物（「モル当量のデキストロメトルファン組成物」）と比べて、より長いクリアランスを示し、投薬の１２時間後により高い血漿曝露レベルをもたらす。したがって、１つの実施形態において、本開示は、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物の血漿曝露レベルを超える血漿曝露レベルがもたらされる。
【０１９５】
１つの実施形態において、血漿曝露レベルは、同等の被験体に投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物によってもたらされるデキストロメトルファンの血漿曝露レベルの少なくとも１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％またはそれを超える。
【０１９６】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、２５０〜７５０ナノグラム（ｎｇ）−時（ｈ）／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
【０１９７】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、４００〜１６００ｎｇ−ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
【０１９８】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、５００〜１５００ｎｇ−ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
【０１９９】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、１０００〜１５００ｎｇ−ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２００】
１つの実施形態において、本開示は、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物と比べて、代謝産物の生成速度および生成量が減少する。
【０２０１】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、１０００ｎｇ−ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２０２】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、７５０ｎｇ−ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２０３】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、５００ｎｇ−ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２０４】
１つの実施形態において、本開示は、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物から生成されるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿曝露レベルと比べて、式Ｉの化合物の血漿曝露レベルの上昇と、デキストロメトルファン代謝産物アイソトポログ、特に、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルの低下の両方がもたらされる。
【０２０５】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、１２時間ごとに被験体に反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の血漿曝露レベルを提供する。
【０２０６】
１つの実施形態において、第２の治療薬を含む薬学的組成物の場合、第２の治療薬の有効量は、その作用物質だけを使用する単独療法レジメンにおいて通常用いられる投与量の約０．０１％〜１００％である。これらの第２の治療薬の通常の単独療法投与量は、当該分野で周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第２版，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｒｎａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）（これらの各々の全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。
【０２０７】
１つの実施形態において、上で言及された第２の治療薬のいくつかは、本開示の化合物と相乗的に作用し得ると予想される。このことが生じるときは、第２の治療薬および／または本開示の化合物の有効な投与量を、単独療法において必要とされる投与量から減少させることが可能になり得る。これは、第２の治療薬もしくは（ｏｆ）本開示の化合物の有毒な副作用が最小限に抑えられること、有効性の相乗的な改善、投与しやすさもしくは使用しやすさの改善、および／または化合物の調製もしくは製剤化の全体的な費用の減少という利点を有する。
【０２０８】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜３０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２０９】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜２０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２１０】
１つの実施形態において、本開示は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜１０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２１１】
１つの実施形態において、本開示は、１５〜４５ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜３０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２１２】
１つの実施形態において、本開示は、２０〜３５ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜３０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２１３】
１つの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物およびキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、同じ投薬レジメンに従って投与される同じ量のキニジンをさらに含むモル当量のデキストロメトルファン組成物の投与に起因する同等の被験体におけるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの尿中濃度と比べて、被験体において式Ｉの化合物のより低い尿中濃度および重水素化されたデキストロルファンアイソトポログのより高い尿中濃度を提供する。
【０２１４】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物およびキニジンは、併用量または別個の用量で投与される。その別個の用量は、実質的に同時に投与され得る。１つの実施形態において、式Ｉの化合物対キニジンの重量比は、約１：１またはそれ未満である。いくつかの実施形態において、その重量比は、約１：１、１：０．９５、１：０．９、１：０．８５、１：０．８、１：０．７５、１：０．７、１：０．６５、１：０．６、１：０．５５または１：０．５またはそれ未満である。同様に、ある特定の実施形態において、投与量は、約１：０．５未満、例えば、約１：０．４５、１：０．４、１：０．３５、１：０．３、１：０．２５、１：０．２、１：０．１５または１：０．１、１：０．０９、１：０．０８、１：０．０７、１：０．０６、１：０．０５、１：０．０４、１：０．０３、１：０．０２または１：０．０１またはそれ未満の式Ｉの化合物対キニジンの重量比を有する。その重量比は、例えば、約１：０．７５、約１：０．６８、約１：０．６、約１：０．５６、約１：０．５、約１：０．４４、約１：０．３９、約１：０．３８、約１：０．３１、約１：０．３０、約１：０．２９、約１：０．２８、約１：０．２７、約１：０．２６、約１：０．２５、約１：０．２４、約１：０．２３、約１：０．２２、約１：０．２１、約１：０．２０、約１：０．１９、約１：０．１８、約１：０．１７、１：０．１６、約１：０．１５、約１：０．１４、約１：０．１３、約１：０．１２、約１：０．１１および約１：０．１０であり得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の遊離塩基対キニジンの遊離塩基の重量比は、約１：０．６８、約１：０．５６、約１：０．４４、約１：０．３８である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の遊離塩基対キニジンの遊離塩基の重量比は、約１：０．３０、約１：０．２２、約１：０．１９、約１：０．１８、約１：０．１６および約１：０．１５である。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物およびキニジンが、１：１またはそれ未満の重量比で投与されるとき、５０ｍｇ未満のキニジンが、任意の一時点に投与される。例えば、ある特定の実施形態において、キニジンは、約３０、２５もしくは２０ｍｇまたはそれ未満で投与される。他の実施形態において、キニジンは、約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．０またはそれ未満で投与される。他の実施形態において、キニジンは、約５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０または０．０５またはそれ未満で投与される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、１：１またはそれ未満の重量比の併用量（または同時に投与される別個の用量）は、１日あたりのある特定の投与量レベルが被験体に提供されるように、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回またはそれより頻繁に投与され、例えば、１日あたり６０ｍｇのキニジンおよび６０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が３０ｍｇのキニジンおよび３０ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供されるか；１日あたり５０ｍｇのキニジンおよび５０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が２５ｍｇのキニジンおよび２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供されるか；１日あたり４０ｍｇのキニジンおよび４０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が２０ｍｇのキニジンおよび２０ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供されるか；１日あたり３０ｍｇのキニジンおよび３０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が１５ｍｇのキニジンおよび１５ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供されるか；または１日あたり２０ｍｇのキニジンおよび２０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が１０ｍｇのキニジン（すなわち、約９ｍｇのキニジン遊離塩基）および１０ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供される。いくつかの実施形態において、併用量における式Ｉの化合物およびキニジンの総量は、１：１またはそれ未満の重量比を維持しつつ、被験体に好適な総１日投与量が提供されるように、１日あたりに投与される投与回数に応じて調整され得る。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物およびキニジンの１日量は、３０ｍｇの式ＩＶの化合物および３０ｍｇの硫酸キニジンである。他の投与量としては、例えば、１５ｍｇの式ＩＶの化合物および９ｍｇの硫酸キニジン（およそ１１ｍｇの式Ｉの化合物およびおよそ７．５ｍｇのキニジンに対応する）；２３ｍｇの式ＩＶの化合物および９硫酸キニジン（およそ１７ｍｇの式Ｉの化合物およびおよそ７．５ｍｇのキニジンに対応する）；２０ｍｇの式ＩＶの化合物および１０硫酸キニジン（およそ１５ｍｇの式Ｉの化合物および８．３ｍｇのキニジンに対応する）；３０ｍｇの式ＩＶの化合物および１０硫酸キニジン（およそ２２ｍｇの式Ｉの化合物および８．３ｍｇのキニジンに対応する）が挙げられる。
【０２１８】
３０ｍｇの式ＩＶの化合物（分子式Ｃ１８Ｈ１９Ｄ６ＮＯ．ＨＢｒ．Ｈ２Ｏ）および３０ｍｇの硫酸キニジン（分子式（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２．Ｈ２ＳＯ４．２Ｈ２Ｏ）という用量が、投与され得るかまたは使用され得る（およそ２２．２２ｍｇの式Ｉの化合物および２５ｍｇのキニジンに対応する）。式Ｉまたは式ＩＶの化合物に対する他の投与量としては、例えば、２４ｍｇの式ＩＶの化合物および４．７５ｍｇの硫酸キニジン（およそ１８ｍｇの式Ｉの化合物およびおよそ３．９６ｍｇのキニジンに対応する）；３４ｍｇの式ＩＶの化合物および４．７５硫酸キニジン（およそ２５．１８ｍｇの式Ｉの化合物およびおよそ３．９６ｍｇのキニジンに対応する）；１８ｍｇの式ＩＶの化合物および４．９硫酸キニジン（およそ１３．３３ｍｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇのキニジンに対応する）；２４ｍｇの式ＩＶの化合物および４．９硫酸キニジン（およそ１７．７８ｍｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇのキニジンに対応する）；２８ｍｇの式ＩＶの化合物および４．９硫酸キニジン（およそ２０．７４ｍｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇのキニジンに対応する）；３０ｍｇの式ＩＶの化合物および４．９硫酸キニジン（およそ２２．２２ｍｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇのキニジンに対応する）；３４ｍｇの式ＩＶの化合物および４．９硫酸キニジン（およそ２５．１８ｍｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇのキニジンに対応する）が挙げられる。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、治療は、より低い１日量、例えば、１日あたり約２．５〜１０ｍｇのキニジンと併用される約１８または３０ｍｇの式Ｉの化合物から開始され、被験体の全体的な応答に応じて、約１０〜２０ｍｇのキニジンと併用される最大約９０ｍｇの式Ｉの化合物またはそれを超えるまで増加される。いくつかの実施形態において、乳児、小児、６５歳を超える被験体および腎臓または肝臓の機能が損なわれている被験体は、最初に低用量を投与され、個々の応答および血中濃度に基づいて、その用量が漸増され得る。一般に、１８〜９０ｍｇの式Ｉの化合物および４．７５〜２０ｍｇのキニジンという１日投与量が、ほとんどの被験体によって許容される。
【０２２０】
当業者には明らかであるように、場合によっては、開示されたこれらの範囲外の投与量も投与され得る。さらに、通常の技能を有する臨床医または担当医師は、個々の応答を考慮して、治療をどのようにおよびいつ中断するか、調整するかまたは終えるかを承知していることに注意されたい。
処置方法
【０２２１】
１つの実施形態において、本開示は、細胞においてσ２レセプターであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）の活性またはα３β４ニコチンレセプターの活性を調節する方法を提供し、その方法は、細胞を１つまたはそれを超える式Ｉの化合物と接触させる工程を含む。
【０２２２】
１つの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物を投与することによって、脳における活性化レセプターからのグルタメートなどの神経伝達物質を阻害する方法ならびに／またはドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する方法を提供する。
【０２２３】
１つの実施形態において、本開示は、デキストロメトルファンによって有益に処置される疾患に罹患しているかまたはその疾患に罹患しやすい被験体を処置する方法を提供し、その方法は、有効量の式Ｉの化合物またはそのような化合物を含む組成物を前記被験体に投与する工程を含む。そのような疾患は、当該分野で周知であり、米国特許第４，３１６，８８８号；同第４，４４６，１４０号；同第４，６９４，０１０号；同第４，８９８，８６０号；同第５，１６６，２０７号；同第５，３３６，９８０号；同第５，３５０，７５６号；同第５，３６６，９８０号；同第５，８６３，９２７号；米国再発行特許発明第３８，１１５号；米国特許第６，１９７，８３０号；同第６，２０７，１６４号；同第６，５８３，１５２号；および同第７，１１４，５４７号；ならびに米国特許出願公開第２００１／００４４４４６号；同第２００２／０１０３１０９号；同第２００４／００８７４７９号；同第２００５／０１２９７８３号；同第２００５／０２０３１２５号；および同第２００７／０１９１４１１号に記載されているものに開示されているがこれらに限定されない。
【０２２４】
１つの実施形態において、そのような疾患としては、情動不安定；情動調節障害；自閉症；神経障害および神経変性疾患（例えば、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリッグ病としても知られる）、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症）；意識障害；脳損傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血事象、低酸素事象および神経細胞死）；心臓血管疾患（例えば、末梢血管疾患、脳卒中、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症）；緑内障；遅発性ジスキネジア；糖尿病性ニューロパシー；網膜症；ホモシステイン誘発性アポトーシスによって引き起こされる疾患または障害；高レベルのホモシステインによって引き起こされる疾患または障害；慢性疼痛；難治性疼痛；神経因性疼痛；交感神経介在性疼痛（例えば、異痛症、痛覚異常鋭敏症（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）、感覚異常（ｄｙｓｅｓｔｈｅｓｉａ）、知覚異常（ｐａｒｅｓｔｈｅｓｉａ）、求心路遮断疼痛および有痛性感覚脱失痛（ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｄｅｌｏｒｏｓａ  ｐａｉｎ））；胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群を含む）に伴う疼痛；口腔痛；てんかん発作；耳鳴；性機能障害；難治性咳嗽；皮膚炎；嗜癖障害（例えば、刺激物、ニコチン、モルヒネ、ヘロイン、他のオピエート、アンフェタミン、コカインおよび１５アルコールに対する嗜癖または依存）；ＲＴＴ；制御されない喉頭の筋痙攣に起因する音声障害（例えば、外転型痙攣性発声障害、内転型痙攣性発声障害、筋緊張性発声障害および声の震えを含む）；メトトレキサート神経毒性；およびがんによって引き起こされる疲労が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
１つの実施形態において、本明細書中に示される処置方法は、被験体が、述べられている特定の処置を必要とすると特定されている方法も含む。そのような処置を必要とする被験体の特定は、被験体またはヘルスケアの専門家の判断におけるものであり得、主観的（例えば、考え）または客観的（例えば、検査方法または診断方法によって計測可能）であり得る。
【０２２６】
本明細書中に示される処置方法では、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物が被験体に投与され、それによって、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物の血漿曝露レベルより高い血漿曝露レベルがもたらされる。その血漿曝露レベルは、同等の被験体に投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物によってもたらされるデキストロメトルファンの血漿曝露レベルの少なくとも１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％またはそれを超える。
【０２２７】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、２５０〜７５０ナノグラム（ｎｇ）−時（ｈ）／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２２８】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、４００〜１６００ｎｇ−ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２２９】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、５００〜１５００ｎｇ−ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２３０】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、１０００〜１５００ｎｇ−ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２３１】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物と比べて、代謝産物の生成速度および生成量を減少させるのに有効な量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む。
【０２３２】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、１０００ｎｇ−ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２３３】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、７５０ｎｇ−ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２３４】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、５００ｎｇ−ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
【０２３５】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物から生成されるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿曝露レベルと比べて、式Ｉの化合物の血漿曝露レベルの上昇と、デキストロメトルファン代謝産物アイソトポログ、特に、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルの低下の両方がもたらされる。
【０２３６】
１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置するための方法を提供し、前記方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含み、前記組成物は、１２時間ごとに被験体に反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の血漿曝露レベルを提供する。
【０２３７】
１つの実施形態において、上記の処置方法のいずれもが、１つまたはそれを超える第２の治療薬を被験体に共投与するさらなる工程を含む。第２の治療薬の選択は、デキストロメトルファンとの共投与に有用であると知られている任意の第２の治療薬から行われ得る。第２の治療薬の選択は、処置される特定の疾患または症状にも依存する。本開示の方法において使用され得る第２の治療薬の例は、本開示の化合物および第２の治療薬を含む併用組成物において使用するために上に示されたものである。
【０２３８】
１つの実施形態において、本開示の併用療法は、それを必要とする被験体への式Ｉの化合物またはそのような化合物を含む組成物と硫酸キニジンとの共投与を含む。
【０２３９】
用語「共投与される」は、本明細書中で使用されるとき、第２の治療薬が、単回剤形（例えば、本開示の化合物および上に記載されたような第２の治療薬を含む本開示の組成物）の一部としてまたは別個の複数回剤形として本開示の化合物とともに投与され得ることを意味する。１つの実施形態において、追加の作用物質は、本開示の化合物の投与前、投与と同時、または投与後に投与され得る。そのような併用療法処置では、本開示の化合物と第２の治療薬との両方が、従来の方法によって投与される。本開示の化合物と第２の治療薬の両方を含む本開示の組成物の被験体への投与は、処置コース中の別の時点における、同じ治療薬、他の任意の第２の治療薬または本開示の任意の化合物の前記被験体への別個の投与を除外しない。
【０２４０】
これらの第２の治療薬の有効量は、当業者に周知であり、投薬の指針は、本明細書中で参照される特許および公開特許出願ならびにＷｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第２版，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｒｎａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）および他の医学テキストに見られ得る。しかしながら、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。
【０２４１】
第２の治療薬が被験体に投与される本開示の１つの実施形態において、本開示の化合物の有効量は、第２の治療薬が投与されない場合の有効量未満である。別の実施形態において、第２の治療薬の有効量は、本開示の化合物が投与されない場合の有効量未満である。このようにして、いずれかの作用物質の高用量に伴う望まれない副作用が、最小限に抑えられ得る。他の有望な利点（投薬レジメンの改善および／または薬物コストの減少が挙げられるがこれらに限定されない）は、当業者に明らかである。
【０２４２】
１つの実施形態において、本開示は、被験体における上に示された疾患、障害または症候の処置または予防のための、単一の組成物としてまたは別個の剤形としての薬の製造における、単独でのまたは１つもしくはそれを超える上に記載された第２の治療薬との併用での式Ｉの化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、本開示は、被験体における本明細書中に示される疾患、障害またはその症候の処置または予防のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０２４３】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置する方法を提供し、その方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜３０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２４４】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置する方法を提供し、その方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜２０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２４５】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置する方法を提供し、その方法は、１０〜６０ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜１０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２４６】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置する方法を提供し、その方法は、１５〜４５ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜３０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２４７】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置する方法を提供し、その方法は、２０〜３５ｍｇの式Ｉの化合物および２．５〜３０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２〜２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０〜約２５０ｎｇ−ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
【０２４８】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処置する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物およびキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、同じ投薬レジメンに従って投与される同じ量のキニジンをさらに含むモル当量のデキストロメトルファン組成物の投与に起因する同等の被験体におけるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの尿中濃度と比べて、被験体において式Ｉの化合物のより低い尿中濃度および重水素化されたデキストロルファンアイソトポログのより高い尿中濃度を提供する。
【０２４９】
本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに理解され得る。当業者および本明細書中に提供される教示を入手できる者は、本開示の範囲内に入るさらなる改変、適用、実施形態および等価物の置換を認識する。以下の実施例は、例証目的が意図されているだけであって、本開示の範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。さらに、本明細書中で使用される項の見出しは、単に構成上の目的であって、記載される主題を限定すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２５０】
実施例１
式（Ｉ）の化合物の合成。下に記載される反応およびナンバリングされた中間体の各々は、前出のスキーム１における対応する反応および中間体のことを指す。
【０２５１】
反応（ｉ）（中間体ｄ６−ＤＭ−Ｊ塩酸塩）：デキストロメトルファン（ｄｅｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）臭化水素酸塩（１．１ｋｇ、２．９７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を含むトルエン（１３．２Ｌ、１２ｖ）溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ濃度）と混合した。撹拌後、有機相を分離し、水で中性ｐＨに洗浄し、共沸乾燥した。クロロギ酸１−クロロエチル（０．５５２ｋｇ、３．８６ｍｏｌ、１．３ｅｑ）をその溶液に加え、変換が≧９３％になるまで、その混合物を撹拌した。その混合物を６５〜７０℃に加熱し、メタノール（２．０９ｋｇ、１．９ｋｇ／ｋｇ）をゆっくり投入した。反応変換が≧９８％になるまで、加熱を続けた。その反応混合物を冷却し、メタノールレベルがＮＭＴ１００ｐｐｍに低下するまで真空下で濃縮した。トルエン（４．０Ｌ、３．６ｖ）を加え、その混合物を再度、真空下で濃縮した。残留メタノールレベルが約１００ｐｐｍまたはそれ未満になるまで、この手順を続けた。イソプロパノールを加え、その混合物を加熱および冷却した。不純物ｄ６−ＤＭ−ＪＡおよびデキストロメトルファンのレベルを、ＨＰＬＣによって測定した（目標レベルは、ｄ６−ＤＭ−ＪＡについてはＮＭＴ０．５％およびデキストロメトルファンについてはＮＭＴ２．０％であった）。固体のｄ６−ＤＭ−Ｊ  ＨＣｌを濾過によって単離し、トルエンで数回リンスした。ｄ６−ＤＭ−Ｊ  ＨＣｌを、トルエンレベルが≦１％になるまで約４０℃で乾燥させた。化合物ｄ６−ＤＭ−Ｊ  ＨＣｌが、８４．２％の収率で９８．２％の純度で得られた。1HNMR  (CDCl3，  500MHz):  δ9.67  (2H,  s),  7.09  (1H,  d,  J  =  5Hz),  6.81(1H,  d,  J  =  5Hz),  6.76  (1H,dd,  J  =  2.5Hz,  1Hz),  3.77  (3H,  s),  3.70  (1H,  s),    3.14〜3.27  (3H,  m),  2.78〜2.67  (1H,  m),  2.34  (1H,  d,  J  =  15Hz),  2.17  (1H,  d,  J  =  10Hz),  2.00  (1H,  dt,  J  =  10Hz,  15Hz),  1.63  (1H,  d,  J  =  15Hz),  1.57〜1.33  (5H,  m),  1.33〜1.20  (1H,  m),    1.12〜0.97  (1H,  m).
【０２５２】
反応（ｉｉ）（中間体ｄ６−ＤＭ−Ｆ）：ｄ６−ＤＭ−Ｊ塩酸塩（５００ｇ、１．７０２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフランに溶解し、−８０〜−７０℃に冷却した。２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１１７４．５ｇ、２．５ｅｑ）を加えた後、ヨードメタン−Ｄ３（２７１．３ｇ、１．８７２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応の完了をモニターし、ｄ６−ＤＭ−Ｊが消費されるまで、さらなる部分のヨードメタン−Ｄ３（２９．６ｇ、０．２０４ｍｏｌ、０．１２ｅｑ）を加えた。塩化アンモニウム水溶液（３０００ｇ、６．０ｇ／ｇ、２０％濃度）を加え、その混合物を減圧下で加温することにより、任意の残留ヨードメタン−Ｄ３を除去した。精製水（１Ｌ、２ｖ）を加え、有機相を分離し、水相をメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、溶媒をメタノール（１Ｌ、２ｖ）に交換した。精製水（３．５Ｌ、７ｖ）をゆっくり加え、その混合物を冷却した。ｄ６−ＤＭ−Ｆを濾過によって単離し、精製水で洗浄し、乾燥させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。ｄ６−ＤＭ−Ｆをメタノール／水から再結晶化させた。得られた収率は、９８．９％の純度で８４．５％であった。HNMR  (CDCl3，  500MHz):  δ7.05  (1H,  d,  J  =  10Hz),  6.81(1H,  d,  J  =  5Hz),  6.71  (1H,dd,  J  =  5Hz,  10Hz),  3.77  (3H,  s),    3.03〜2.95  (2H,  m),  2.75  (1H,  dd,  J  =  5Hz,  1.5Hz),  2.63  (1H,  dd,  J  =  5Hz,  10Hz),  2.35  (1H,  d,  J  =  15Hz),  2.23  (1H,  dt,  J  =  10Hz,  15Hz),  2.02  (1H,  d,  J  =  15Hz),  1.91  (1H,  dt,  J  =  15Hz,  15Hz),  1.64  (1H,  d,  J  =  15Hz),  1.53  (1H,  d,  J  =  15Hz),  1.47〜1.22  (5H,  m),  1.17〜1.05  (1H,  m).
【０２５３】
反応（ｉｉｉ）（中間体ｄ６−ＤＭ−Ｈ）：ｄ６−ＤＭ−Ｆ（２５７６ｇ、ｗｔ＝８３．０％、７．７９１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を臭化水素酸（９６０８ｇ、３．７３ｇ／ｇ）と混合し、ｄ６−ＤＭ−Ｆレベルが≦１％になるまで９０〜９５℃に加熱した。冷却した混合物を炭酸カリウム水溶液（２０％濃度）と混合し、２−メチルテトラヒドロフラン（３８．６Ｌ、１５ｖ）を加えた。有機相を分離し、精製水で洗浄した。合わせた水相を２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、溶媒をｎ−ヘプタンに交換した。その混合物を冷却し、濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。化合物ｄ６−ＤＭ−Ｈは、７８．８％の収率で９９．０％の純度で得られた。HNMR  (CDCl3，  500  MHz):  δ6.92  (1H,  d,  J  =  5Hz),  6.71(1H,  d,  J  =  2.5Hz),  6.58  (1H,dd,  J  =  5Hz,  10Hz),  2.94  (1H,  d,  J  =  20Hz),    2.80〜2.75  (1H,  m),  2.60  (1H,  dd,  J  =  5Hz,  15Hz),  2.45〜2.30  (2H,  m),  2.11  (1H,  dt,  J  =  15Hz,  15Hz),  1.78  (1H,  d,  J  =  10Hz),  1.72〜1.50  (2H,m),  1.50  (1H,  br  s),  1.42〜1.10  (6H,  m).
【０２５４】
反応（ｉｖ）（中間体ｄ６−ＤＭ遊離塩基）：ｄ６−ＤＭ−Ｈ（７４８．７ｇ、ｗｔ＝９３．５％、２．６８８３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（８．１２Ｌ、１１．６ｖ）と混合し、得られた溶液を含水量について試験した。含水量が＞０．０５％であった場合、モレキュラーシーブ粉末（４Ａ）を加え、撹拌した後に濾過によって除去した。カリウムｔ−ブトキシド（３６２．０ｇ、３．２２６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）をその溶液に加え、撹拌後、ヨードメタン−Ｄ３（４４８．１ｇ、３．０９２ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を含むジメチルホルムアミド溶液を加えた。残留ｄ６−ＤＭ−Ｈが≦５％になるまで、反応を続けた。精製水を加え、ｄ６−ＤＭ遊離塩基を濾過によって単離した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させることにより、式（Ｉ）の化合物を得た。式（Ｉ）の化合物は、７８．９％の収率で９９．３％の純度で得られた。HNMR  (CDCl3，  500MHz):  δ7.02  (1H,  d,  J  =  10Hz),  6.79(1H,  d,  J  =  5Hz),  6.68  (1H,dd,  J  =  5Hz,  10Hz),  2.96  (1H,  d,  J  =  20Hz),    2.82〜2.75  (1H,  m),  2.58  (1H,  dd,  J  =  5Hz,  20Hz),  2.42  (1H,  dd,  J  =  5Hz,  10Hz),  2.35(1H,  d,  J  =  10Hz),  2.07  (1H,  dt,  J  =  15Hz,  15Hz),  1.81(1H,  d,  J  =  10Hz),  1.76  (1H,  dt,  J  =  15Hz,  15Hz),  1.64(1H,  d,  J  =  10Hz),  1.51(1H,  d,  J  =  10Hz),  1.45〜1.07  (6H,  m).
実施例２
【０２５５】
式（ＩＶ）の化合物の合成。下に記載される反応およびナンバリングされた中間体の各々は、前出のスキーム３における対応する反応および中間体のことを指す。
【０２５６】
反応（ｖ）（ｄ６−ＤＭ臭化水素酸塩一水和物）：すべての溶液を、０．４５μｍフィルターを用いて濾過し、すべての操作をクラス１００，０００のクリーンルームにおいて行う。精製水（１．１Ｌ、４ｖ）およびｄ６−ＤＭ遊離塩基（２７７．４ｇ、１．００ｍｏｌ）を反応器内で混合した。臭化水素酸溶液（４８％濃度、１７７．０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加えた後、精製水（０．２８Ｌ、１ｖ）を加えた。得られた混合物を、溶液が形成されるまで６５〜７０℃に加熱し、次いで、冷却して、結晶化を生じさせた。粒径を最適化するために、その混合物を数サイクルにわたって加熱および冷却し、次いで、周囲温度に冷却した。生成物を濾過によって単離し、精製水で洗浄し、４０〜４５℃で乾燥させることにより、式（ＩＶ）の化合物を得た。式（ＩＶ）の化合物は、８５．０％の収率で９９．６％の純度で得られた。HNMR  (CDCl3，  500  MHz):  δ7.07  (1H,  d,  J  =  10Hz),  6.79(1H,  d,  J  =  3.5Hz),  6.68  (1H,d,  J  =  10Hz),  3.51  (1H,  m),  3.17〜29.0  (3H,  m),  2.70〜2.20  (4H,  m),  1.63  (1H,  d,  J  =  20Hz),    1.60〜1.35  (5H,  m),  1.30〜1.15  (1H,  m),  2.07  (1H,  dq,  J  =  15Hz,  30Hz),.
【国際調査報告】
2019523239.tif 000061
2019523239.tif 000062
2019523239.tif 000063