(57)【要約】  本発明は、安定な水性カプサイシン注射製剤、かかる注射製剤を含有する単位用量、医薬キット、ならびに疼痛、例えば骨関節炎の膝痛を患う患者を治療するためにかかる注射製剤および単位用量を用いるための方法を提供する。安定な水性カプサイシン注射製剤は、例えば、カプサイシン、可溶化剤（例えば、（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル）、抗酸化剤、および水を含有してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性カプサイシン注射製剤であって、
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基で置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；および
ｄ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水
を含む水性カプサイシン注射製剤。
【請求項２】
約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
約１％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
約１．５％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
約２％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記可溶化剤が、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記可溶化剤が、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記可溶化剤が、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記可溶化剤が、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記可溶化剤が、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記可溶化剤が、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記可溶化剤が、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記可溶化剤が、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記可溶化剤が、
【化１】
2019537589.tif 000124
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記可溶化剤が、
【化２】
2019537589.tif 000125
、およびポリエチレングリコールの混合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記可溶化剤が、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化３】
2019537589.tif 000126
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の前記抗酸化剤を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
約０．０１％（ｗ／ｗ）の前記抗酸化剤を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
前記抗酸化剤が有機化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
キレート剤をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）のキレート剤をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３０】
約０．０２５％（ｗ／ｗ）のキレート剤をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３１】
前記キレート剤が、少なくとも２つのカルボン酸基を有する脂肪族アミン化合物である、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３２】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸またはその塩である、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３３】
緩衝液をさらに含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３４】
前記緩衝液が、５００ｇ／モル未満の分子量を有するカルボン酸化合物、その塩、またはそれらの混合物を含む、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
前記緩衝液が、Ｃ１〜Ｃ６アルカン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３６】
前記緩衝液が、酢酸、酢酸の塩、またはそれらの混合物を含む、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３７】
浸透圧修飾因子をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３８】
約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３９】
約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４０】
約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４１】
前記浸透圧修飾因子がアルカリ金属塩である、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４２】
前記浸透圧修飾因子が塩化ナトリウムである、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４３】
前記浸透圧修飾因子が単糖である、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４４】
前記浸透圧修飾因子がブドウ糖である、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４５】
少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の水を含む、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４６】
約９５％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）の水を含む、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４７】
約９７％（ｗ／ｗ）〜約９８％（ｗ／ｗ）の水を含む、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４８】
約４〜約７の範囲内のｐＨを有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４９】
約５〜約６の範囲内のｐＨを有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５０】
約５．５のｐＨを有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５１】
約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５２】
約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５３】
約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５４】
約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約０．１２％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５５】
約０．１％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５６】
水性カプサイシン注射製剤であって、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の、
【化４】
2019537589.tif 000127
、およびポリエチレングリコールを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）のアルカリ金属酢酸塩；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有する、水性カプサイシン注射製剤。
【請求項５７】
水性カプサイシン注射製剤であって、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の、
【化５】
2019537589.tif 000128
、およびポリエチレングリコールを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有する、水性カプサイシン注射製剤。
【請求項５８】
水性カプサイシン注射製剤であって、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化６】
2019537589.tif 000129
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有する、水性カプサイシン注射製剤。
【請求項５９】
水性カプサイシン注射製剤であって、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．約１％（ｗ／ｗ）の、
【化７】
2019537589.tif 000130
、およびポリエチレングリコールを含む可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、かつ約５．５のｐＨを有する、水性カプサイシン注射製剤。
【請求項６０】
前記可溶化剤が、（ａ）６８％（ｗ／ｗ）〜７２％（ｗ／ｗ）の、
【化８】
2019537589.tif 000131
の混合物、および（ｂ）２８％（ｗ／ｗ）〜３２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６１】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項５６〜６０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６２】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項５６〜６０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６３】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項５６〜６０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６４】
任意のポリエチレングリコリルが、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６５】
前記カプサイシンが、少なくとも９７重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シスおよびトランス異性体の混合物である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６６】
前記カプサイシンが、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンおよびトランス−カプサイシンの混合物である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６７】
前記カプサイシンが、本質的に前記トランス異性体からなる、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６８】
本明細書中の表１〜５のいずれか１つに記載の水性カプサイシン注射製剤。
【請求項６９】
約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７０】
約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７１】
前記カプサイシンの１％未満が、２５℃で２４週間の貯蔵時に分解する、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７２】
前記カプサイシンの０．５％未満が、２５℃で２４週間の貯蔵時に分解する、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７３】
前記カプサイシンの０．１％未満が、２５℃で２４週間の貯蔵時に分解する、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７４】
前記カプサイシンの１％未満が、４０℃で２４週間の貯蔵時に分解する、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７５】
前記カプサイシンの０．５％未満が、４０℃で２４週間の貯蔵時に分解する、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７６】
以下の構造：
【化９】
2019537589.tif 000132
を有する３％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７７】
２％（ｗ／ｗ）未満の前記カプサイシン二量体を含有する、請求項７６に記載の製剤。
【請求項７８】
１％（ｗ／ｗ）未満の前記カプサイシン二量体を含有する、請求項７６に記載の製剤。
【請求項７９】
以下の構造：
【化１０】
2019537589.tif 000133
を有する２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８０】
１％（ｗ／ｗ）未満の前記置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを含有する、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８２】
ポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを全く含有しない、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８３】
前記可溶化剤以外に、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリマー、オリゴマーを含有する薬剤、またはカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を含有する、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８４】
前記可溶化剤以外に、ポリマー、オリゴマーを含有する薬剤、アルコール、シクロデキストリン、任意選択的に置換フェノール、またはカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を全く含有しない、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８５】
２５℃で１２週間の貯蔵時、以下の構造：
【化１１】
2019537589.tif 000134
を有する３％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８６】
２５℃で１２週間の貯蔵時、２％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する、請求項８５に記載の製剤。
【請求項８７】
２５℃で２４週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満の前記カプサイシン二量体を含有する、請求項８５に記載の製剤。
【請求項８８】
２５℃で２４週間の貯蔵時、０．６％（ｗ／ｗ）未満の前記カプサイシン二量体を含有する、請求項８５に記載の製剤。
【請求項８９】
以下の構造：
【化１２】
2019537589.tif 000135
を有する１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９０】
０．１％（ｗ／ｗ）未満の前記置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する、請求項８９に記載の製剤。
【請求項９１】
以下の構造：
【化１３】
2019537589.tif 000136
を有する１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９２】
０．１％（ｗ／ｗ）未満の前記置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する、請求項９１に記載の製剤。
【請求項９３】
１％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９４】
０．１％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９５】
２５℃で２４週間の貯蔵時、以下の構造：
【化１４】
2019537589.tif 000137
を有する１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９６】
２５℃で２４週間の前記貯蔵時、０．１％（ｗ／ｗ）未満の前記置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する、請求項９５に記載の製剤。
【請求項９７】
２５℃で２４週間の貯蔵時、以下の構造：
【化１５】
2019537589.tif 000138
を有する１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９８】
２５℃で２４週間の貯蔵時、０．１％（ｗ／ｗ）未満の前記置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する、請求項９７に記載の製剤。
【請求項９９】
２５℃で２４週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１００】
２５℃で２４週間の貯蔵時、０．１％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０１】
環境温度を超えるまで加熱することにより滅菌されている、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０２】
約１００℃〜約１３５℃の範囲内の温度まで加熱することにより滅菌されている、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０３】
約１２０℃〜約１２５℃の範囲内の温度まで加熱することにより滅菌されている、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０４】
約６〜約１０の範囲内のＦ０値を達成する滅菌状態にされている、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０５】
約８のＦ０値を達成する滅菌状態にされている、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０６】
約２０〜約３０の範囲内のＦ０値を達成する滅菌状態にされている、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０７】
約２５のＦ０値を達成する滅菌状態にされている、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０８】
請求項１０７のいずれか一項に記載の製剤を含む単位剤形。
【請求項１０９】
約０．５ｍＬ〜約３ｍＬの範囲内の体積を有する、請求項１０８に記載の単位用量。
【請求項１１０】
約１．８ｍＬ〜約２．２ｍＬの範囲内の体積を有する、請求項１０８に記載の単位用量。
【請求項１１１】
約２ｍＬの体積を有する、請求項１０８に記載の単位用量。
【請求項１１２】
前記製剤が、不活性ガスを含有する容器内に密封される、請求項１０８〜１１１のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項１１３】
患者における疼痛を治療する方法であって、前記疼痛を治療するため、請求項１〜１０７のいずれか一項に記載の製剤を、治療有効量で、それを必要とする患者の疼痛位置のまたはそれに近い部位に投与することを含む、方法。
【請求項１１４】
前記疼痛が関節痛である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記関節痛が、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手根関節、足根関節、または中足骨関節における疼痛である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記関節痛が、膝関節における疼痛である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記関節が、骨関節炎によって冒される、請求項１１４または１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
前記疼痛が、骨関節炎によって冒された膝関節における疼痛である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記製剤が、関節内注射により前記関節に投与される、請求項１１４〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記患者が成人である、請求項１１３〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
少なくとも３か月の持続期間にわたり前記疼痛からの軽減をもたらす、請求項１１３〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
少なくとも６か月の持続期間にわたり前記疼痛からの軽減をもたらす、請求項１１３〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
麻酔薬を、前記水性カプサイシン注射製剤を投与するのと同時にまたはその前に、前記カプサイシンの任意の初期痛覚過敏効果を減弱させるのに有効な量および位置で投与することをさらに含む、請求項１１３〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記麻酔薬が全身麻酔薬である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記麻酔薬が局所麻酔薬である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記局所麻酔薬が、カインアルカロイドである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記局所麻酔薬が、リドカインまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６２／４１６，３４５号明細書に対する利益および優先権を主張し、その内容はここでその全体が参照により援用される。
【０００２】
本発明は、安定な水性カプサイシン注射製剤、かかる注射製剤を含有する単位用量、医薬キット、ならびに疼痛、例えば骨関節炎の膝痛を患う患者を治療するためにかかる注射製剤および単位用量を用いるための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、健常なヒトおよび動物が、組織損傷を回避し、かつ／または傷害組織に対するさらなる損傷を阻止することを可能にする保護的機構として機能し得る。しかし、疼痛がその有用性を上回って持続するような症例が多く存在する。疼痛に起因するかかる不要な苦痛は、被験者の身体可動性、精神行動を損ない、ひいては抑うつに寄与し得る。
【０００４】
長年にわたり、実質的資源が、様々なタイプの疼痛の要因を研究することや、患者によって経験される疼痛を減弱させる薬剤の開発に充てられている。一般的な疼痛緩和薬の代表的クラスとして、オピオイド、非ステロイド系抗炎症剤、コルチコステロイド、ならびに中枢作用性剤、例えば、抗うつ剤、抗てんかん薬、プレガバリン、およびガバペンチンが挙げられる。カプサイシンは、疼痛治療での使用について記載がなされている。例えば、米国特許第５，９６２，５３２号明細書；米国特許第８，４２０，６００号明細書；米国特許第８，３６７，７３３号明細書；および米国特許第８，１５８，６８２号明細書を参照のこと。疼痛緩和用にカプサイシンを含有する特定の市販品では、患者の皮膚への局所適用に、カプサイシンが、クリーム剤（例えば、Ｃａｐｚａｓｉｎ）として、または貼付剤（例えば、商品名ＱＵＴＥＮＺＡ（登録商標）で市販されているカプサイシン含有経皮吸収型貼付剤）中に配合される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
カプサイシンは、有機溶媒に可溶性であっても水に難溶性であることから、患者への注射に適し、かつ典型的には特定期間にわたる製剤の貯蔵を含む医療施設へ医薬品を送達するための典型的な分布経路における使用に適した安定性を有する水性製剤中へのカプサイシンの望ましい量での溶解を達成するため、新しい製剤が必要とされる。本発明は、前述の必要性に対処し、それに関連した他の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、安定な水性カプサイシン注射製剤、かかる注射製剤を含有する単位用量、医薬キット、ならびに疼痛、例えば骨関節炎の膝痛を患う患者を治療するためにかかる注射製剤および単位用量を用いるための方法を提供する。本発明は、一部には、長鎖ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステルまたは長鎖ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル（例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエチレングリコールエステル、１２−（（１２−ヒドロキシオクタデカノイル）オキシ）オクタデカン酸のポリエチレングリコールエステル、およびＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５の商品名で販売されているポリエチレングリコールを含有する混合物）を含有する可溶化剤が、所望されるｐＨ範囲での水性溶媒中の他の被験可溶化剤よりも多量のカプサイシンを可溶化することができたことに加え、患者への注射に適し、かつそれが医薬品における典型的な分布経路にて用いられてもよいような貯蔵に対して十分に安定である製剤をもたらしたという発見に基づく。さらに、本発明の注射製剤の例示的な利点は、患者への投与に適した安定な水性カプサイシン注射製剤を作出するためのポリソルベートの使用に関する、上記可溶化剤によってもたらされる複数の利点である。本発明の製剤中に用いられる可溶化剤は、カプサイシンに優位に適合することにより、貯蔵に対する製剤の安定性を改善する。それに対し、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０は、過酸化物を形成する傾向をより多く有し得る。かかる過酸化物は、カプサイシンの望ましくない酸化の原因となり、製剤の貯蔵中のカプサイシンの欠損、ならびに不純物の量および同一性における増加をもたらし得る。本発明の製剤中の上で特定された可溶化剤は、ポリソルベートでのこの欠損を克服する。したがって、製剤は、患者への直接的注射に適した水性溶媒中に溶解されたカプサイシンのレベル上昇を達成し、かつ製剤が貯蔵に対して安定であるという利点をもたらす。
【０００７】
カプサイシン向けの上記の安定な水性カプサイシン注射製剤は、より一般には、注射または他の経路による患者への投与のためにバニロイド受容体アゴニストを可溶化するため、用いられてもよい。したがって、本発明の別の態様は、バニロイド受容体アゴニスト、例えばレシニフェラトキシンを含有する安定な水性注射製剤を提供する。かかる製剤は、単位用量形態で、医薬キットで、また疼痛、例えば骨関節炎の膝痛を患う患者を治療するための方法において用いられてもよい。
【０００８】
本発明の様々な態様および実施形態が、以下にさらに詳述される。例えば、本発明の一態様は、
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基で置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；および
ｄ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
【０００９】
より具体的な実施形態として、例えば、可溶化剤が（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールを含む場合の製剤が挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、さらに、例えば、４０℃で２４週間の製剤の貯蔵時にカプサイシンの１％未満が分解する場合など、貯蔵に対するその安定性に応じて特徴づけられてもよい。注射製剤の追加的説明が、具体的な例示的注射製剤とともに詳細な説明中に提示される。
【００１０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の製剤、例えば表１〜５のいずれか１つにおける製剤を含む単位剤形を提供する。単位剤形は、さらに、例えば、単位剤形が約０．５ｍＬ〜約３ｍＬの範囲内、またはより好ましくは約２ｍＬの体積を有する場合など、単位剤形の体積に応じて特徴づけられてもよい。
【００１１】
本発明の別の態様は、患者における疼痛を治療する方法であって、疼痛を治療するため、本明細書に記載の製剤、例えば表１〜５のいずれか１つにおける製剤を治療有効量でそれを必要とする患者の疼痛位置のまたはそれに近い部位に投与することを含む、方法を提供する。疼痛は、関節が膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手根関節、足根関節、または中足骨関節である場合などの関節痛であってもよい。特定の実施形態では、関節は骨関節炎によって冒される。好ましい実施形態では、疼痛は、骨関節炎によって冒される膝関節における疼痛である。他の実施形態では、疼痛は、軟部組織内またはその周囲における疼痛である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、安定な水性カプサイシン注射製剤、かかる注射製剤を含有する単位用量、医薬キット、ならびに疼痛、例えば骨関節炎の膝の関節痛を患う患者を治療するためにかかる注射製剤および単位用量を用いるための方法を提供する。本発明は、一部には、長鎖ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステルまたは長鎖ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル（例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエチレングリコールエステル、１２−（（１２−ヒドロキシオクタデカノイル）オキシ）オクタデカン酸のポリエチレングリコールエステル、およびＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５の商品名で販売されているポリエチレングリコールを含有する混合物）を含有する可溶化剤が、所望されるｐＨ範囲での水性溶媒中の他の被験可溶化剤よりも多量のカプサイシンを可溶化することができたことに加え、患者への注射に適し、かつそれが医薬品における典型的な分布経路にて用いられてもよいような貯蔵に対して十分に安定である製剤をもたらしたという発見に基づく。さらに、本発明の注射製剤の例示的な利点は、患者への投与に適した安定な水性カプサイシン注射製剤を作出するためのポリソルベートの使用に関する、上記可溶化剤によってもたらされる複数の利点である。本発明の製剤中に用いられる可溶化剤は、カプサイシンに優位に適合することにより、貯蔵に対する製剤の安定性を改善する。それに対し、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０は、過酸化物を形成する傾向をより多く有し得る。かかる過酸化物は、カプサイシンの望ましくない酸化の原因となり、製剤の貯蔵中のカプサイシンの欠損、ならびに不純物の量および同一性における増加をもたらし得る。本発明の製剤中の上で特定された可溶化剤は、ポリソルベートでのこの欠損を克服する。したがって、製剤は、患者への直接的注射に適した水性溶媒中に溶解されたカプサイシンのレベル上昇を達成し、かつ製剤が貯蔵に対して安定であるという利点をもたらす。
【００１３】
カプサイシン向けの上記の安定な水性カプサイシン注射製剤は、より一般には、注射または他の経路による投与のためにバニロイド受容体アゴニストを可溶化するため、用いられてもよい。したがって、本発明の別の態様は、バニロイド受容体アゴニスト、例えばレシニフェラトキシンを含有する安定な水性注射製剤を提供する。かかる製剤は、単位用量形態で、医薬キットで、また疼痛、例えば骨関節炎の膝痛を患う患者を治療するための方法において用いられてもよい。
【００１４】
本発明の様々な態様は、下のセクションにて示されるが、特定の一セクション中に記載の本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されるべきではない。
【００１５】
Ｉ．定義
本発明を理解しやすくするため、幾つかの用語および語句が下に定義される。
【００１６】
用語「ａ」および「ａｎ」は、本明細書で用いられるとき、「１つ以上」を意味し、文脈上不適切でない限り、複数を含む。
【００１７】
用語「約」は、規定値の１０％以内を意味する。特定の実施形態では、値は、規定値の８％、６％、４％、２％、または１％以内であってもよい。
【００１８】
用語「アルキル」は、本明細書で用いられるとき、直鎖状または分岐状の飽和炭化水素、例えば、１〜１２、１〜１０、または１〜６の炭素原子の直鎖基または分岐基（本明細書中で各々、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルと称される）を指す。典型的なアルキル基として、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【００１９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１または２つのヒドロキシル基で置換されるアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、１つのヒドロキシル基のみで置換されるアルキル基である。
【００２０】
用語「ヒドロキシアルカン酸」は、（ｉ）１つの−ＣＯ２Ｈ基、および（ｉｉ）１または２つのヒドロキシル基で置換される直鎖状または分岐状の飽和炭化水素を指す。
【００２１】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の不飽和炭化水素、例えば、２〜１２、２〜１０、または２〜６の炭素原子の直鎖基または分岐基（本明細書中で各々、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルと称される）を指す。典型的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「ヒドロキシアルケニル」は、１または２つのヒドロキシル基で置換されるアルケニル基を指す。特定の実施形態では、ヒドロキシアルケニルは、１つのヒドロキシル基のみで置換されるアルケニル基である。
【００２３】
用語「ヒドロキシアルケン酸」は、１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の不飽和炭化水素を指し、ここで炭化水素は、（ｉ）１つの−ＣＯ２Ｈ基、および（ｉｉ）１または２つのヒドロキシル基で置換される。
【００２４】
用語「ポリエチレングリコリル」は、ポリエチレングリコールのラジカルを指す。ポリエチレングリコリルは、より大きい分子の一部の化学断片である。ポリエチレングリコリルがある位置で分子の残部に結合されるとき、ポリエチレングリコリルは、モノラジカル、例えば「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ−Ｈ」（式中、ｘは１より大きい整数）である。ポリエチレングリコリルが分子の２つの断片を接続する分子内部の成分として用いられるとき、ポリエチレングリコリルは、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ−」（式中、ｘは１より大きい整数）として図示されることがある、ポリエチレングリコリルの各末端に結合点を有するジラジカルである。特定の実施形態では、ｘは、約５〜約１００、約５〜約５０、約５〜約２５、約５〜約１５、約１０〜約５０、約１０〜約３０、または約１０〜約２０の範囲内の整数である。特定の実施形態では、ｘは、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である。特定の好ましい実施形態では、ｘは約１５である。
【００２５】
ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１】
2019537589.tif 000002
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている。
【００２６】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を有し、それ故、立体異性体、例えば、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在してもよい。用語「立体異性体」は、本明細書で用いられるとき、すべての幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で称されてもよい。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と称されてもよいが、当業者は、構造が暗にキラル中心を意味してもよいことを理解するであろう。特に指示されない限り、化学構造、例えば一般化学構造のグラフィカルな表示が、特定化合物のすべての立体異性形態を包含することが理解される。
【００２７】
本発明の化合物の各立体異性体は、不斉または不斉中心を有する市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分割方法により、調製され得る。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル助剤への結合、得られるジアステレオマーの混合物の再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、および助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いての塩形成、または（３）キラルクロマトグラフカラム上での光学鏡像異性体の混合物の直接分離により例示される。立体異性混合物はまた、周知の方法、例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩複合体としての結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化により、それら成分の立体異性体に分割され得る。特定の立体異性体はまた、周知の不斉合成方法により、立体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な中間体、試薬、および触媒を用いて、選択的に得ることができる。
【００２８】
幾何異性体もまた、本発明の化合物中に存在し得る。記号
【化２】
2019537589.tif 000003
は、本明細書に記載のように一重、二重または三重結合であってもよい結合を表す。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環式環の周りの置換基の配置から得られる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置の中に存在しているものとして名付けられ、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。特に指定されない限り、二重結合を示す構造ｊは、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の双方を包含する。
【００２９】
炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に「シス」または「トランス」と称することができ、ここで「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」と名付けられる。用語「シス」は、環の面の同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側および反対側の双方に配置される場合の化合物の混合物は、「シス／トランス」と名付けられる。
【００３０】
本明細書で用いられるとき、用語「被験者」および「患者」は、本発明の方法により治療される対象の生物を指す。かかる生物は、好ましくは、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、より好ましくはヒトである。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、用語「有効量」は、有利なまたは所望される結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１以上の投与、適用または用量において投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されることが意図されない。本明細書で用いられるとき、用語「治療する」は、状態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、低減、低下、調節、寛解もしくは除去、またはその症状の寛解を含む。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、用語「薬学的に許容できる塩」は、被験者への投与時、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供する能力がある、本発明の化合物の任意の薬学的に許容できる塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に公知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来してもよい。酸の例として、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、琥珀酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体で薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を得る中での中間体として有用な塩の調製において用いられてもよい。
【００３３】
塩基の例として、限定はされないが、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ３（式中、ＷはＣ１−４アルキルである）の化合物などが挙げられる。
【００３４】
塩の例として、限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例として、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル基である）などの好適なカチオンと配合された本発明の化合物のアニオンなどが挙げられる。
【００３５】
治療用途として、本発明の化合物の塩が薬学的に許容できるものとして検討されている。しかし、薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容できる化合物の調製または精製において用途が見出されることがある。
【００３６】
説明全体を通じて、組成物およびキットが、具体的成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記述される場合、またはプロセスおよび方法が、具体的ステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記述される場合、加えて、本質的に列挙される成分からなる、またはそれらからなる本発明の組成物およびキットが存在し、本質的に列挙される処理ステップからなる、またはそれらからなる本発明に従うプロセスおよび方法が存在すると考えられる。
【００３７】
一般的事項として、組成物を規定する百分率は、特に指定されない限り、重量に基づく。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先行する定義は調節される。
【００３８】
ＩＩ．水性注射製剤
本発明の一態様は、水性の注射製剤を提供する。製剤は、貯蔵に対して安定であり、かつ患者に注射を介して直接的に投与され得るという利点を提供する。製剤は、水性溶媒中でバニロイド受容体アゴニストの所望されるより高い濃度を達成するため、可溶化剤を含有する。製剤は、カプサイシンを患者への注射により投与するのに特に有用である。
【００３９】
上に示すように、本発明は、一部には、長鎖ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステルまたは長鎖ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル（例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエチレングリコールエステル、１２−（（１２−ヒドロキシオクタデカノイル）オキシ）オクタデカン酸のポリエチレングリコールエステル、およびＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５の商品名で販売されているポリエチレングリコールを含有する混合物）を含有する可溶化剤が、所望されるｐＨ範囲での水性溶媒中の他の被験可溶化剤よりも多量のカプサイシンを可溶化することができたことに加え、患者への注射に適し、かつそれが医薬品における典型的な分布経路にて用いられてもよいような貯蔵に対して十分に安定である製剤をもたらしたという発見に基づく。さらに、本発明の注射製剤の例示的な利点は、患者への投与に適した安定な水性カプサイシン注射製剤を作出するためのポリソルベートの使用に関する、上記可溶化剤によってもたらされる複数の利点である。本発明の製剤中に用いられる可溶化剤は、カプサイシンに優位に適合することにより、貯蔵に対する製剤の安定性を改善する。それに対し、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０は、過酸化物を形成する傾向をより多く有し得る。かかる過酸化物は、カプサイシンの望ましくない酸化の原因となり、製剤の貯蔵中のカプサイシンの欠損、ならびに不純物の量および同一性における増加をもたらし得る。本発明の製剤中の上で特定された可溶化剤は、ポリソルベートでのこの欠損を克服する。加えて、本発明の製剤中で用いられる可溶化剤は、患者に投与されるとき、ヒスタミンの放出を誘起するという、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０の有害な副作用を克服する。したがって、本発明の製剤中で用いるための本明細書に記載の特定の可溶化剤は、複数の利点を与える。
【００４０】
水性注射製剤のさらなる特徴は下記の通りである。
【００４１】
本発明の一態様は、
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基で置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；および
ｄ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
【００４２】
本発明の別の態様は、
ａ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基で置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；および
ｃ．水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
【００４３】
本発明の別の態様は、
ａ．バニロイド受容体アゴニスト（例えば、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）のバニロイド受容体アゴニスト）；
ｂ．（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基で置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；および
ｃ．水
を含む水性バニロイド受容体アゴニスト注射製剤を提供する。
【００４４】
本発明の別の態様は、
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基で置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；および
ｃ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
【００４５】
本発明の別の態様は、
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基で置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；および
ｃ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
【００４６】
水性注射製剤の例示的な成分および特徴が、以下にさらに詳述される。
【００４７】
可溶化剤の量
製剤は、さらに、製剤中の可溶化剤の量に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約１．５％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。
【００４８】
可溶化剤の同一性
製剤は、さらに、製剤中の可溶化剤の同一性に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、可溶化剤は、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステルを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。
【００４９】
特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステルおよび（ｂ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基で置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含み、ここで（ｂ）に対する（ａ）のモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、１０：１〜５：１、５：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：５、１：５〜１：１０の範囲内、または１０超：１、または１未満：１である。
【００５０】
より具体的な実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈとの混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。
【００５１】
特定の実施形態では、製剤中の（ｂ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈに対する（ａ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈのモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、１０：１〜５：１、５：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：５、１：５〜１：１０の範囲内、または１０超：１、または１未満：１である。特定の実施形態では、製剤中の（ｂ）（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈに対する（ａ）（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈのモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、１０：１〜５：１、５：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：５、１：５〜１：１０の範囲内、または１０超：１、または１未満：１である。
【００５２】
より具体的な実施形態では、可溶化剤は、
【化３】
2019537589.tif 000004
を含む。別のより具体的な実施形態では、可溶化剤は、
【化４】
2019537589.tif 000005
、およびポリエチレングリコールの混合物である。特定の他の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の
【化５】
2019537589.tif 000006
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の他の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化６】
2019537589.tif 000007
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である。特定の他の実施形態では、可溶化剤は、（ａ）６８％（ｗ／ｗ）〜７２％（ｗ／ｗ）の、
【化７】
2019537589.tif 000008
の混合物、および（ｂ）２８％（ｗ／ｗ）〜３２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。
【００５３】
特定の実施形態では、製剤中の（ｂ）
【化８】
2019537589.tif 000009
のモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、１０：１〜５：１、５：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：５、１：５〜１：１０の範囲内、または１０超：１、または１未満：１である。
【００５４】
上記可溶化剤は、さらに、任意のポリエチレングリコリル成分の重量平均分子量に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル、または約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。
【００５５】
上記の可溶化剤は、さらに、任意のポリエチレングリコール成分の重量平均分子量に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル、または約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。
【００５６】
さらに他の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル、または約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。
【００５７】
抗酸化剤
製剤は、さらに、製剤中の抗酸化剤に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、抗酸化剤は、有機化合物である。特定の実施形態では、抗酸化剤は、置換フェノールである。特定の実施形態では、抗酸化剤は、フェノール抗酸化剤である。特定の実施形態では、抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエンである。
【００５８】
キレート剤
製剤は、任意選択的に、キレート剤をさらに含んでもよい。したがって、特定の実施形態では、製剤は、キレート剤をさらに含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０２５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。
【００５９】
例示的なキレート剤として、限定はされないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸、上記の塩などが挙げられる。特定の実施形態では、キレート剤は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する脂肪族アミン化合物である。特定の実施形態では、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸またはその塩である。
【００６０】
特定の実施形態では、キレート剤は、金属イオンキレート剤である。
【００６１】
特定の実施形態では、抗酸化剤とキレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸またはその塩）との組み合わせは、水性カプサイシン製剤の安定性を増強し得る。
【００６２】
緩衝液
製剤は、任意選択的に、緩衝液をさらに含んでもよい。緩衝液は、経時的な製剤のｐＨにおける変化を低減することを助け、改善された薬剤安定性をもたらすことがある。例示的な緩衝液として、限定はされないが、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウム、それらの薬学的に許容できる塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、緩衝液は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩；前記の対応する酸；およびそれらの組み合わせまたは混合物である。
【００６３】
したがって、特定の実施形態では、製剤は、緩衝液をさらに含む。特定の実施形態では、緩衝液は、５００ｇ／モル未満の分子量を有するカルボン酸化合物、その塩、またはその混合物を含む。特定の実施形態では、緩衝液は、Ｃ１〜Ｃ６アルカン酸、その塩、またはその混合物を含む。特定の実施形態では、緩衝液は、酢酸、酢酸の塩、またはその混合物を含む。特定の実施形態では、緩衝液は、アルカリ金属酢酸塩と酢酸との混合物である。特定の実施形態では、緩衝液は、酢酸ナトリウムと酢酸との混合物である。
【００６４】
特定の実施形態では、製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の緩衝液を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）の緩衝液を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．７％（ｗ／ｗ）の緩衝液を含む。緩衝液の量は、代替的には、製剤中の緩衝液のモル濃度に応じて特徴づけられてもよい。したがって、特定の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭ〜約１００ｍＭの緩衝液を含む。特定の実施形態では、製剤は、約２５ｍＭ〜約７５ｍＭの緩衝液を含む。特定の実施形態では、製剤は、約５０ｍＭの緩衝液（好ましくは、アルカリ金属酢酸塩と酢酸との混合物、例えば酢酸ナトリウムと酢酸との混合物である）を含む。
【００６５】
重量モル浸透圧濃度
製剤は、さらに、製剤の重量モル浸透圧濃度に応じて特徴づけられてもよい。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度のまたはそれに近い重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、等張性と称される。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度を超える重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、高張性と称される。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度より小さい重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、低張性と称される。
【００６６】
製剤の重量モル浸透圧濃度は、任意選択的に、浸透圧修飾因子を含めることにより調節されてもよい。したがって、特定の実施形態では、製剤は、浸透圧修飾因子をさらに含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．６％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子（好ましくは、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化ナトリウムである）を含む。
【００６７】
特定の実施形態では、浸透圧修飾因子は、アルカリ金属塩である。特定の実施形態では、浸透圧修飾因子は、塩化ナトリウムである。特定の実施形態では、浸透圧修飾因子は、単糖である。特定の実施形態では、浸透圧修飾因子は、ブドウ糖である。
【００６８】
製剤は、重量モル浸透圧濃度閾値または範囲に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、４２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有してもよい。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも２４０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも２７０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。
【００６９】
特定の実施形態では、製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態では、製剤は、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する。特定の他の実施形態では、製剤は、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する。
【００７０】
特定の実施形態では、製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。好ましい実施形態では、製剤は、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。別の好ましい実施形態では、製剤は、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。
【００７１】
水の量
製剤は、さらに、製剤中の水の量に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも９７％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約９５％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約９７％（ｗ／ｗ）〜約９８％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約９３％（ｗ／ｗ）〜約９６％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【００７２】
製剤のｐＨ
製剤は、さらに、製剤のｐＨに応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約４〜約７の範囲内のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５〜約６の範囲内のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．０〜約５．２、約５．２〜約５．４、約５．４〜約５．６、または約５．６〜約５．８の範囲内のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、または５．９のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．５のｐＨを有する。
【００７３】
バニロイド受容体アゴニスト
バニロイド受容体アゴニストを含有する製剤については、製剤は、さらに、バニロイド受容体アゴニストの量および同一性に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、または約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のバニロイド受容体アゴニストを含む。例示的なバニロイド受容体アゴニストとして、例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、Ｎ−バニリルノナンアミド、Ｎ−バニリルスルホンアミド、Ｎ−バニリル尿素、Ｎ−バニリルカルバメート、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］アルキルアミド、メチレン置換Ｎ−［（置換フェニル）メチル］アルカンアミド、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］−シス−単飽和アルケンアミド、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］二不飽和アミド、３−ヒドロキシアセトアニリド、ヒドロキシフェニルアセトアミド、シュードカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシンアナンダミド、ピペリン、ジンゲロン、ワルブルガナール、ポリゴジアール、アフラモジアール、シンナモジアール、シンナモスモリド、シンナモリド、イソベレラール、スカララジアール、アンシストロジアール、β−アカリジアール、メルリジアール、およびスクチゲラールが挙げられる。
【００７４】
カプサイシン
カプサイシンは、Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチルノン６−エナミドの化学名を有し、炭素−炭素二重結合の存在に起因し、シスおよびトランス異性体の混合物として存在し得る。製剤は、患者に投与されるカプサイシンの異性体純度に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９５重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９７重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の他の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも９５重量％のシス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。したがって、カプサイシンを含有する本明細書に記載の製剤は、カプサイシンの異性体純度に応じて特徴づけることができる。
【００７５】
カプサイシンの異性体純度はまた、トランス対シス異性体のモル比に応じて表されてもよい。したがって、特定の実施形態では、カプサイシンは、トランスおよびシス異性体の混合物として存在し、ここでトランス：シス異性体の比は、少なくとも１０：１である。特定の実施形態では、トランス：シス異性体の比は、少なくとも１５：１である。特定の実施形態では、カプサイシンは、本質的にトランス異性体からなる。
【００７６】
製剤は、さらに、製剤中のカプサイシンの量に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０７％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０９％（ｗ／ｗ）〜約０．１１％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、または０．１１％（ｗ／ｗ）〜約０．１３％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約０．１２％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．１２％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．１５％（ｗ／ｗ）〜約０．１８％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．１８％（ｗ／ｗ）〜約０．２１％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．２１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、または約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。
【００７７】
追加的な疼痛軽減剤
製剤は、任意選択的に、さらなる疼痛軽減剤を含有してもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、カインアルカロイドをさらに含んでもよい。例示的なカインアルカロイドとして、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、キシロカイン、２−クロロプロカイン、およびそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、例えば、リドカインが製剤の約０．５％（ｗ／ｗ）、１．０％（ｗ／ｗ）、２．０％（ｗ／ｗ）、３．０％（ｗ／ｗ）もしくは４．０％（ｗ／ｗ）の量で、または製剤の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）、もしくは約２．０％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する場合、リドカインをさらに含む。
【００７８】
製剤の無菌性
製剤は、さらに、製剤の無菌性および製剤を無菌化するために用いられる手順に応じて特徴づけられてもよい。したがって、特定の実施形態では、製剤は、約１０−１〜１０−３、約１０−３〜約１０−４、約１０−４〜約１０−５、約１０−５〜約１０−６、もしくは約１０−６〜約１０−７の無菌性保証レベル、または１０−７よりも無菌性である無菌性保証レベルを有する。特定の実施形態では、無菌性保証レベルは、約１０−３、約１０−４、約１０−５、もしくは約１０−６よりも無菌性である。
【００７９】
製剤の無菌性を改善するための一方法は、製剤を滅菌フィルターに通過させることである。かかるフィルターは、０．２ミクロンの滅菌フィルターであってもよい。
【００８０】
あるいは、製剤は、環境温度を超えるまで加熱することにより、滅菌が施されてもよい。したがって、特定の実施形態では、製剤は、環境温度を超えるまで加熱することにより滅菌が施されているという特徴によって特徴づけられてもよい。特定の実施形態では、製剤は、約１００℃〜約１３５℃の範囲内の温度まで加熱することにより滅菌が施されているという特徴によって特徴づけられてもよい。特定の実施形態では、製剤は、約１２０℃〜約１２５℃の範囲内の温度まで加熱することにより滅菌が施されている。特定の実施形態では、製剤は、約６〜約１０の範囲内のＦ０値を達成する滅菌状態にされている。特定の実施形態では、製剤は、約８のＦ０値を達成する滅菌状態にされている。特定の実施形態では、製剤は、約２０〜約３０の範囲内のＦ０値を達成する滅菌状態にされている。特定の実施形態では、製剤は、約２５のＦ０値を達成する滅菌状態にされている。
【００８１】
例示的製剤
特定の実施形態では、製剤は、下の表１中の製剤の１つである。
【００８２】
【表１】
2019537589.tif 000010
【００８３】
【表２】
2019537589.tif 000011
【００８４】
【表３】
2019537589.tif 000012
【００８５】
例示的なより具体的な製剤が、下の表２および３に提示される。
【００８６】
【表４】
2019537589.tif 000013
【００８７】
【表５】
2019537589.tif 000014
【００８８】
【表６】
2019537589.tif 000015
【００８９】
【表７】
2019537589.tif 000016
【００９０】
【表８】
2019537589.tif 000017
【００９１】
【表９】
2019537589.tif 000018
【００９２】
【表１０】
2019537589.tif 000019
【００９３】
【表１１】
2019537589.tif 000020
【００９４】
【表１２】
2019537589.tif 000021
【００９５】
さらに他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、（ａ）約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；（ｂ）
【化９】
2019537589.tif 000022
、およびポリエチレングリコールを含む、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）のアルカリ金属酢酸塩；（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤；（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子；および（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有する。
【００９６】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、（ａ）約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；（ｂ）
【化１０】
2019537589.tif 000023
、およびポリエチレングリコールを含む、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有する。
【００９７】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１１】
2019537589.tif 000024
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有する。
【００９８】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１２】
2019537589.tif 000025
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールの混合物である、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有する。
【００９９】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．
【化１３】
2019537589.tif 000026
、およびポリエチレングリコールを含む、約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、かつ約５．５のｐＨを有する。
【０１００】
他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；
ｂ．
【化１４】
2019537589.tif 000027
、およびポリエチレングリコールの混合物である、約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤；
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水
を含み、かつ約５．５のｐＨを有する。
【０１０１】
前記製剤の各々は、さらに、ポリエチレングリコール成分の重量平均分子量に応じて特徴づけられてもよい。したがって、特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル、または約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。
【０１０２】
加えて、前記製剤の各々は、さらに、任意のポリエチレングリコリル成分の重量平均分子量に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約１００ｇ／モル〜約３０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約２００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約２００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約３００ｇ／モル〜約９００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約５００ｇ／モル〜約８００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６００ｇ／モル〜約７５０ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６００ｇ／モル〜約７００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する。特定の実施形態では、ポリエチレングリコリルは、約１００ｇ／モル〜約３００ｇ／モル、約３００ｇ／モル〜約５００ｇ／モル、約５００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モル、約１０００ｇ／モル〜約１５００ｇ／モル、約１５００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル、または約２０００ｇ／モル〜約２５００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有する。
【０１０３】
さらに他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、（ａ）約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；（ｂ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５を含む可溶化剤；（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤；（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）のアルカリ金属酢酸塩；（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤；（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の浸透圧修飾因子；および（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有する。他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、（ａ）約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；（ｂ）約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５を含む可溶化剤；（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水を含み、かつ約５〜約６の範囲内のｐＨを有し；ここで製剤は、滅菌手順（例えば、環境温度を超えるまで加熱することによる滅菌（例えばオートクレーブ滅菌））が施されている。他の実施形態では、水性カプサイシン注射製剤は、（ａ）約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン；（ｂ）約１％（ｗ／ｗ）の、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５を含む可溶化剤；（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエン；（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウム；（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩；（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水を含み、かつ約５．５のｐＨを有し；ここで任意選択的に、製剤は、滅菌手順（例えば、環境温度を超えるまで加熱することによる滅菌（例えばオートクレーブ滅菌））が施されている。
【０１０４】
例示的なより具体的な製剤が、下の表４および５に提示される。
【０１０５】
【表１３】
2019537589.tif 000028
【０１０６】
【表１４】
2019537589.tif 000029
【０１０７】
【表１５】
2019537589.tif 000030
【０１０８】
【表１６】
2019537589.tif 000031
【０１０９】
【表１７】
2019537589.tif 000032
【０１１０】
【表１８】
2019537589.tif 000033
【０１１１】
特定の実施形態では、製剤は、上の表１〜５中に記載の製剤の１つであり、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態では、製剤は、上の表１〜５中に記載の製剤の１つであり、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する。
【０１１２】
水性カプサイシン注射製剤の安定性
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、製剤の貯蔵に対する安定性に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、製剤は、１％未満のカプサイシンが２５℃で２４週間の貯蔵時に分解するという特徴によって特徴づけられる。特定の他の実施形態では、０．５％未満のカプサイシンが、２５℃で２４週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、０．１％未満のカプサイシンが、２５℃で２４週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、１％未満のカプサイシンが、４０℃で２４週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、０．５％未満のカプサイシンが、４０℃で２４週間の貯蔵時に分解する。
【０１１３】
水性カプサイシン注射製剤中のカプサイシン二量体の量
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、製剤中の任意の不純物の量、例えば以下の式：
【化１５】
2019537589.tif 000034
を有するカプサイシン二量体の量に応じて特徴づけることができる。
【０１１４】
したがって、特定の実施形態では、製剤は、３％（ｗ／ｗ）未満の、以下の構造：
【化１６】
2019537589.tif 000035
を有するカプサイシン二量体を含有するという特徴によって特徴づけられる。特定の他の実施形態では、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、０．６％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。
【０１１５】
特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、３％（ｗ／ｗ）未満の、以下の構造：
【化１７】
2019537589.tif 000036
を有するカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、２％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．６％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。
【０１１６】
水性カプサイシン注射製剤中の置換１，１’−ビフェニル化合物の量
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、以下の構造：
【化１８】
2019537589.tif 000037
を有する置換１，１’−ビフェニル化合物の量に応じて特徴づけることができる。特定の実施形態では、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。
【０１１７】
特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、３％（ｗ／ｗ）未満の上記置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．６％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。
【０１１８】
水性カプサイシン注射製剤中の置換１，１’−ビベンジル化合物の量
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、以下の構造：
【化１９】
2019537589.tif 000038
を有する置換１，１’−ビベンジル化合物の量に応じて特徴づけることができる。特定の実施形態では、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．０５％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。
【０１１９】
特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、２％（ｗ／ｗ）未満の上記置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．５％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。
【０１２０】
水性カプサイシン注射製剤中の置換１，２’−ビベンジル化合物の量
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、以下の構造：
【化２０】
2019537589.tif 000039
を有する置換１，２’−ビベンジル化合物の量に応じて特徴づけることができる。特定の実施形態では、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．０５％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビベンジル化合物を含有する。
【０１２１】
特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、２％（ｗ／ｗ）未満の上記置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．５％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，２’−ビベンジル化合物を含有する。
【０１２２】
水性カプサイシン注射製剤中の５−オキソ−カプサイシンの量
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、以下の構造：
【化２１】
2019537589.tif 000040
を有する５−オキソ−カプサイシンの量に応じて特徴づけることができる。特定の実施形態では、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。特定の実施形態では、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．０５％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。
【０１２３】
特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、２％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で１２週間の貯蔵時、１％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．５％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。特定の他の実施形態では、製剤は、２５℃で２４週間の貯蔵時、０．１％（ｗ／ｗ）未満の５−オキソ−カプサイシンを含有する。
【０１２４】
水性カプサイシン注射製剤中の微粒子状物質の量
本明細書中の製剤は、さらに、製剤中に存在する微粒子状物質の量に応じて特徴づけることができる。したがって、特定の実施形態では、製剤の一定分量２ｍＬは、≧１０μｍの平均直径を有する、６０００未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量２ｍＬは、≧１０μｍの平均直径を有する、３０００未満、２０００、１０００、７５０、５００、４００、３００、２００、または１００の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量２ｍＬは、≧１０μｍの平均直径を有する、１５００未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量２ｍＬは、≧１０μｍの平均直径を有する、１０００未満の粒子を含有する。
【０１２５】
さらに、特定の実施形態では、製剤の一定分量２ｍＬは、≧２５μｍの平均直径を有する、１０００未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量２ｍＬは、≧２５μｍの平均直径を有する、７５０未満、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、７５、５０、４０、３０、２５、２０、１５、または１０の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量２ｍＬは、≧２５μｍの平均直径を有する、６００未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量２ｍＬは、≧２５μｍの平均直径を有する、１５未満の粒子を含有する。
【０１２６】
さらに、特定の実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の持続時間にわたり貯蔵されている製剤の一定分量２ｍＬは、≧１０μｍの平均直径を有する、６０００未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の持続時間にわたり貯蔵されている製剤の一定分量２ｍＬは、≧１０μｍの平均直径を有する、３０００未満、２０００、１０００、７５０、５００、４００、３００、２００、または１００の粒子を含有する。特定の実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の持続時間にわたり貯蔵されている製剤の一定分量２ｍＬは、≧１０μｍの平均直径を有する、１５００未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の持続時間にわたり貯蔵されている製剤の一定分量２ｍＬは、≧１０μｍの平均直径を有する、１０００未満の粒子を含有する。
【０１２７】
さらに、特定の実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の持続時間にわたり貯蔵されている製剤の一定分量２ｍＬは、≧２５μｍの平均直径を有する、１０００未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の持続時間にわたり貯蔵されている製剤の一定分量２ｍＬは、≧２５μｍの平均直径を有する、７５０未満、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、７５、５０、４０、３０、２５、２０、１５、または１０の粒子を含有する。特定の実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の持続時間にわたり貯蔵されている製剤の一定分量２ｍＬは、≧２５μｍの平均直径を有する、６００未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で３か月の持続時間にわたり貯蔵されている製剤の一定分量２ｍＬは、≧２５μｍの平均直径を有する、１５未満の粒子を含有する。
【０１２８】
注射製剤中の任意選択的な他成分の量
本明細書中の製剤は、さらに、任意選択的な他成分の量に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリソルベート（例えば、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒａｂｌｅ）２０またはポリソルベート８０）を含有する。特定の実施形態では、製剤は、ポリソルベートを全く含有しない。特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを含有する。特定の実施形態では、製剤は、ポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを全く含有しない。
【０１２９】
さらに他の実施形態では、製剤は、前記可溶化剤以外では、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリマー、オリゴマーを含有する薬剤、またはカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を含有する。さらに他の実施形態では、製剤は、前記可溶化剤以外では、ポリマー、オリゴマーを含有する薬剤、またはカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を全く含有しない。さらに他の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のシクロデキストリン、セルロース、アルコール（例えば、メントール）、またはヒアルロン酸を含有する。さらに他の実施形態では、製剤は、シクロデキストリン、セルロース、アルコール（例えば、メントール）、またはヒアルロン酸を全く含有しない。
【０１３０】
特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のリン脂質、多糖、タンパク質ポリマー、セルロース、ソルビタンエステル、またはヒスチジンを含有する。特定の実施形態では、製剤は、リン脂質、多糖、タンパク質ポリマー、セルロース、ソルビタンエステル、またはヒスチジンを全く含有しない。特定の実施形態では、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリビニルピロリドンポリマーを含有する。特定の実施形態では、製剤は、ポリビニルピロリドンポリマーを全く含有しない。
【０１３１】
特定の実施形態では、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）ポリマーを含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．２５％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．１５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）の任意のポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）ポリマーを含有する。
【０１３２】
特定の実施形態では、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の任意の界面活性剤を含有する。特定の実施形態では、製剤は、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．２５％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．１５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）の任意の界面活性剤を含有する。特定の実施形態では、しかし界面活性剤として認定されるであろう製剤の記述中で名付けられた製剤の任意の成分を別にして、製剤は、界面活性剤である他の薬剤を全く含有しない。
【０１３３】
ＩＩＩ．単位剤形
本発明は、例えば表１〜５のいずれか１つにおける、本明細書に記載の製剤を含む単位剤形を提供する。単位剤形は、例えば、単位剤形の体積、例えば単位剤形が約０．５ｍＬ〜約３ｍＬの範囲内の体積を有する場合によって特徴づけることができる。特定の実施形態では、単位剤形は、約１．８ｍＬ〜約２．２ｍＬの範囲内の体積を有する。特定の他の実施形態では、単位剤形は、約２ｍＬの体積を有する。
【０１３４】
特定の実施形態では、単位剤形は、製剤が不活性ガス（窒素ガスなど）を含有する容器内に密封されるという特徴によって特徴づけられる。
【０１３５】
特定の実施形態では、単位剤形は、単位剤形を収容する容器の同一性、例えば単位剤形がシリンジ内に存在する場合によって特徴づけられる。
【０１３６】
ＩＶ．治療用途
本発明は、患者における疼痛を治療する方法を提供する。方法は、疼痛を治療するため、本明細書に記載の製剤、例えば表１〜５のいずれか１つにおける製剤を治療有効量で、それを必要とする患者の疼痛位置のまたはそれに近い部位に投与することを含む。
【０１３７】
本発明は、患者における疼痛を治療する方法であって、疼痛を治療するため、本明細書に記載の製剤、例えば表１〜５のいずれか１つにおける製剤を治療有効量で、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１３８】
本発明の別の態様は、薬剤の製造における本明細書に記載の製剤（表１〜５のいずれか１つにおける製剤など）の使用を提供する。薬剤は、患者における疼痛を治療するためであってもよい。
【０１３９】
疼痛のタイプ
様々なタイプの疼痛が、本明細書に記載の製剤を用いて治療されるべきであると考えられる。治療対象の疼痛の例示的タイプとして、神経損傷（例えば、神経腫または有連続性神経腫）に起因する疼痛、腫瘍（例えば、軟部組織内腫瘍）に起因する疼痛、疼痛誘発点に関連した疼痛、炎症に起因する疼痛、および組織に対する損傷に起因する疼痛が挙げられる。特定の実施形態では、疼痛は、神経障害、腫瘍、または炎症に起因する。他の実施形態では、疼痛は、軟部組織の炎症に起因する。他の実施形態では、疼痛は、関節、腱、神経、または筋肉の炎症に起因する。他の実施形態では、疼痛は、疼痛誘発点または組織損傷に関連する。他の実施形態では、疼痛は、内臓痛である。さらに他の実施形態では、疼痛は、代謝疾患（例えば、糖尿病、ヘモクロマトーシス、またはウィルソン病）、血液学的疾患（例えば、鎌状赤血球症）、凝固障害（例えば、血友病Ａ／Ｂまたは第ＶＩＩ因子欠損）、物質の組織への異常な沈着（例えば、アミロイドまたはリポジストロフィー）に起因する。さらに他の実施形態では、疼痛は、局所組織構造における変化、例えば瘢痕化、異常治癒、治癒の欠如、または組織内もしくは組織上への圧力に起因する。
【０１４０】
治療対象の疼痛のタイプについてのより具体的説明が下記に提示される。
【０１４１】
特定の実施形態では、疼痛は、腱炎、筋肉痛（すなわち、筋肉の疾患および／または炎症に起因する疼痛）、炎症に関連した骨痛もしくは関節痛、損傷に起因する骨痛もしくは関節痛、または変性疾患、関節リウマチ、骨関節炎、もしくは他の関節炎状態に関連した関節炎に起因する骨痛もしくは関節痛に起因する。さらに他の実施形態では、疼痛は、滑液包炎、捻挫、骨折、手術、靱帯炎症、または靱帯損傷に起因する。
【０１４２】
特定の実施形態では、疼痛は、腫瘍に起因する。腫瘍に起因する疼痛は、転移性腫瘍に起因する疼痛であってもよい。特定の実施形態では、腫瘍は、乳房、腎臓、脳、結腸、結腸直腸組織、前立腺、頸部、子宮、肺、または骨において生じてもよい。特定の他の実施形態では、腫瘍は、乳房、腎臓、脳、結腸、結腸直腸組織、前立腺、頸部、子宮、または肺において生じてもよい。さらに他の実施形態では、腫瘍は、皮膚、筋肉、卵巣、胃、血管、軟骨、洞、食道、眼、膵臓、肝臓、胆嚢、精巣、リンパ節、膀胱、または神経において生じてもよい。さらに他の実施形態では、疼痛は、液体腫瘍に起因する。腫瘍は、さらに、例えばそれが悪性であるかまたは良性であるかによって特徴づけられてもよい。
【０１４３】
特定の実施形態では、治療されるべき疼痛は、内臓痛である。特定の他の実施形態では、治療されるべき疼痛は、侵害受容疼痛（すなわち、インタクトな神経細胞経路を通じて伝達される疼痛）、神経障害性疼痛（すなわち、神経構造に対する損傷に起因する疼痛）、神経損傷（すなわち、神経腫または有連続性神経腫）に起因する疼痛、神経痛に起因する疼痛（すなわち、神経の疾患および／または炎症に起因する疼痛）、神経伝達物質調節不全症候群（すなわち、正常神経におけるシグナル伝達に関連した神経伝達物質分子の量／質における破壊）に関連した疼痛、または足、膝、臀部、脊椎、肩、肘、手、頭、もしくは首の状態などの整形外科的障害に関連した疼痛である。さらに他の実施形態では、治療されるべき疼痛は、治療的介入（例えば、化学療法、放射線、毒素）に起因する疼痛または物質の組織沈着（例えば、アミロイド、リポジストロフィー、または結晶沈着疾患）に関連した疼痛である。
【０１４４】
侵害受容疼痛の例示的タイプとして、例えば、術後痛、群発頭痛、歯痛、術後疼痛、重度の火傷に起因する疼痛、産後疼痛、狭心症、尿生殖器痛、スポーツ傷害（例えば、腱炎または滑液包炎）に関連した疼痛、関節変性に起因する疼痛、および前立腺炎または膀胱炎に起因する疼痛が挙げられる。特定の実施形態では、疼痛は、膀胱痛である。侵害受容疼痛のさらなるタイプとして、例えば、慢性頭痛（例えば群発頭痛）、任意の位置における瘢痕化に起因する疼痛、外傷に関連した疼痛、前立腺炎に起因する疼痛、胆嚢痛、および筋挫傷、捻挫、骨折、脱臼、筋肉痛、または組織損傷の１つ以上に起因する疼痛が挙げられる。
【０１４５】
例示的な神経障害として、例えば、感覚機能の様々な障害を伴う急性上行性運動麻痺の症候群；亜急性感覚運動麻痺の症候群；慢性感覚運動多発ニューロパチーの後天性形態の症候群；遺伝性慢性多発ニューロパチーの確定形態の症候群；反復性または再発性多発ニューロパチーの症候群；および単ニューロパチーまたは複数のニューロパチーの症候群が挙げられる。急性上行性運動麻痺の例示的な症候群として、急性特発性多発神経炎、ランドリー・ギラン・バレー症候群、急性免疫介在性多発神経炎、感染性単核球症による多発神経炎、肝炎による多発神経炎、ジフテリア性（ｄｉｐｔｈｅｒｉｃ）多発ニューロパチー、ポルフィリン症による多発ニューロパチー、毒性多発ニューロパチー（例えばタリウム）、急性軸索多発ニューロパチー、急性汎自律神経ニューロパチー、ワクシノジェニック（ｖａｃｃｉｎｏｇｅｎｉｃ）、セロジェニック（ｓｅｒｏｇｅｎｉｃ）、傍腫瘍性、代謝性、毒性、化学療法性、放射線性、浸潤性神経障害、および多発動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｅｔｉｃ）およびループス多発ニューロパチーが挙げられる。
【０１４６】
亜急性感覚運動麻痺の例示的な症候群として、欠乏状態（例えば、脚気、ペラグラ、およびビタミンＢ１２）；重金属／工業溶剤中毒（例えば、ヒ素または鉛）；薬物使用または過剰投与（例えば、イソニアジド、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｍ）、白金に基づく化学療法（例えばシスプラチン）、ビンクリスチン、タクソール、またはクロラムフェニコールの過剰投与）；尿毒症性多発ニューロパチー；代謝性（例えば、糖尿病）；浸潤性（例えば、アミロイド、結晶、金属、またはリポジストロフィー）；サルコイドーシス；虚血性神経障害および末梢血管疾患；ＡＩＤＳ；および放射線（放射線療法）が挙げられる。
【０１４７】
慢性感覚運動の例示的な症候群として、がん、骨髄腫および他の悪性腫瘍；パラプロテイン血症；尿毒症；脚気（通常、亜急性）、糖尿病、甲状腺機能低下症／亢進症；リウマチ性疾患および結合組織疾患；アミロイドーシス；ハンセン病；ライム病、および敗血症が挙げられる。
【０１４８】
例示的な遺伝性慢性多発ニューロパチーとして、優性離断性感覚ニューロパチー（成人）；劣性離断性感覚ニューロパチー（小児）；疼痛に対する先天性無感覚；脊髄小脳変性症；ライリー・デイ症候群；ユニバーサル麻酔症候群（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；代謝障害を伴う多発ニューロパチー；および混合感覚運動・自律神経型多発ニューロパチーが挙げられる。
【０１４９】
例示的な反復性／再発性多発ニューロパチーとして、特発性多発神経炎；ポルフィリン症；慢性炎症性多発神経根筋障害；多発単神経炎；脚気／薬物の過剰投与；レフサム病およびタンジール病が挙げられる。
【０１５０】
例示的な単／多発ニューロパチーとして、圧麻痺；外傷性ニューロパチー（例えば、照射または電気損傷）；血清；ワクシノジェニック（例えば、狂犬病、天然痘）；帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）；腫瘍性浸潤；ハンセン病；ジフテリア性（ｄｉｐｔｈｅｒｅｔｉｃ）創傷感染；移動性感覚ニューロパチー；帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）；および帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
【０１５１】
神経伝達物質調節不全疼痛症候群として、例えば、全身症候群、局所症候群、頭蓋顔面痛、血管疾患、直腸痛、会陰痛、外陰部痛、慢性局所疼痛症候群、および脚／足の局所症候群が挙げられる。
【０１５２】
例示的な全身症候群として、断端痛、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症または局所性および／もしくはびまん性筋筋膜痛および火傷が挙げられる。例示的な局所症候群として、三叉神経痛；急性帯状疱疹；全自律神経痛（ｐａｎａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）；膝神経痛（ラムゼイ・ハント症候群）；舌咽神経痛；迷走神経痛および後頭神経痛が挙げられる。頭蓋顔面痛は、側頭下顎痛を含む。後頭下および頸部筋骨格障害は、筋筋膜症候群を含み、それは、頸部、頸部過伸展による捻挫（むち打ち症）；胸鎖乳突筋；僧帽筋；および茎突舌骨筋症候群（イーグル症候群）を含む。血管疾患は、レイノー病；レイノー現象；凍傷；凍傷性紅斑（凍瘡）；先端チアノーゼおよび網状皮斑を含む。直腸痛、会陰痛および外陰部痛は、腸骨下腹神経痛；腸骨鼠径神経痛；陰部大腿神経痛および精巣痛を含む。脚／足の局所症候群は、外側皮膚神経障害（異常感覚性大腿痛）；閉鎖神経痛；大腿神経痛；坐骨神経痛；足の指間神経痛（モートン中足骨痛または神経腫）；注射神経障害、および痛む脚と動く足趾を含む。
【０１５３】
特定の実施形態では、疼痛は、慢性のヘルニア縫合後、モートン神経腫、乳房切除、胸骨正中切開、整形外科的障害、滑液包炎、腱炎、靱帯損傷、半月板損傷、背痛／頸部痛、踵骨棘、または開腹もしくは腹腔鏡下胆嚢摘出術に起因する。
【０１５４】
本明細書に記載の製剤を用いた治療について検討される、疼痛を引き起こすことがある例示的な整形外科的障害として、例えば、膝、肩、背中、臀部、脊椎、肘、足、手の障害および他の障害が挙げられ、特定部位または身体空間での疼痛を含む。これらの位置に影響する整形外科的障害として、例えば、滑液包炎、腱炎、靱帯痛、肋軟骨炎、骨関節炎、および関節リウマチ（または他の炎症性もしくは自己免疫性疾患）が挙げられる。滑液包炎は、複数の異なる位置で生じることが多く、例えば肩（肩峰下または三角筋下滑液包炎）が挙げられる。他の部位として、肘頭（肘頭滑液嚢炎）、膝蓋前（女中膝）または膝蓋骨上、踵骨腱（アキレス腱）、臀部の腸恥滑膜（腸腰筋）、骨盤のアンセリン（ａｎｓｅｒｉｎｅ）（下内側、脛骨プラトー、坐骨（仕立屋または織工の臀部））、大腿骨の大きい方の転子部、および第１中足骨頭部（バニオン）が挙げられる。滑液包炎は、外傷、慢性過剰使用、炎症性関節炎（例えば、痛風、偽痛風、および関節リウマチ、他の炎症性疾患［免疫性／遺伝性］）、または急性もしくは慢性感染（例えば、化膿菌、特に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）；結核菌）、ならびに感染後リウマチ性疾患（例えば、慢性ライム病および感染後関節炎）に起因する場合がある。足の整形外科的障害として、例えば、踵骨棘、鶏眼、バニオン、神経腫（例えば、モートン神経腫）、足の関節炎（例えば、骨関節炎）、槌状足指症、くるぶし捻挫、足首または中足骨または種子骨または足趾の骨折、足底筋膜炎、およびアキレス腱に対する損傷が挙げられる。特定の実施形態では、疼痛は、バニオンに起因する。
【０１５５】
手の整形外科的障害として、例えば、関節炎、手根管症候群、神経節嚢胞、腱の問題、例えば、外側上顆炎、内側上顆炎、回旋筋腱板腱炎、ド・ケルバン腱鞘炎、およびばね指／弾発母指が挙げられる。他の整形外科的障害として、例えば、パジェット病、脊柱側弯症、挫傷、捻挫および筋挫傷などの軟組織損傷、長管骨骨折、短骨骨折、小骨骨折、ならびに様々な他のスポーツまたは外傷性損傷が挙げられ、それらの一部は、膝蓋骨腱炎、腰部挫傷、および頸部筋挫傷を含む。
【０１５６】
特定の実施形態では、疼痛は、慢性疼痛である。特定の実施形態では、疼痛は、急性疼痛である。
【０１５７】
特定の実施形態では、疼痛は、関節の嚢、変性椎間板、または病変（例えば嚢胞）に起因する。
【０１５８】
さらに他の実施形態では、疼痛は、米国特許第５，９６２，５３２号明細書および米国特許第８，４２０，６００号明細書（ここで参照により援用される）に記載の疼痛の１つ以上のタイプである。
【０１５９】
関節痛
治療対象の疼痛は、関節、例えば、膝、肘、臀部、胸鎖、側頭下顎、肩、脊椎、手首、足首からなる群から選択される関節、手の関節、および足の関節から発生する疼痛であってもよい。したがって、特定の実施形態では、疼痛は、関節痛である。特定の実施形態では、疼痛は、膝関節、股関節、肩関節、胸骨柄関節（ｓｔｅｒｎｏ−ｍａｎｕｂｒｉａｌ  ｊｏｉｎｔ）、肩鎖関節、顎関節、肘関節、手根関節、足根関節、椎間関節、または中足骨関節における疼痛である。特定の実施形態では、疼痛は、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手根関節、足根関節、または中足骨関節における疼痛である。特定の実施形態では、関節痛は、膝関節における疼痛である。特定の他の実施形態では、関節痛は、手根関節または足根関節における疼痛である。
【０１６０】
特定の実施形態では、患者は、関節の炎症性、外傷性、外傷後、手術後、自己免疫性、遺伝性または先天性異常を患う。特定の実施形態では、患者は、関節の炎症性、自己免疫性、遺伝性または先天性異常を患う。特定の実施形態では、患者は、関節の骨関節炎を患う。特定の他の実施形態では、患者は、関節の関節リウマチを患う。
【０１６１】
特定の実施形態では、関節は、膝、臀部、手根中手関節、中足骨関節、足首、肩鎖関節、手首、肘、指関節、脊椎関節、またはテンポラル・マンジブリアル（ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｍａｎｄｉｂｒｉａｌ）関節から選択される骨関節炎関節である。特定の実施形態では、関節は、骨関節炎の膝関節である。
【０１６２】
好ましい実施形態では、治療対象の疼痛は、骨関節炎によって冒される膝関節における関節痛である。
【０１６３】
特定の他の実施形態では、関節は、変性関節円板である。例示的な関節円板として、腰椎関節、胸部の関節、または頸部の関節が挙げられる。
【０１６４】
投与経路
製剤は、注射による投与にとって最適であるが、製剤は、一般医師が安全かつ適切であるとみなす医学的に認められた投与経路のいずれかにより投与されてもよい。例示的な投与経路として、関節への注射、神経、または神経近傍の組織への注射、および脊柱管への注射が挙げられる。特定の実施形態では、投与は、製剤を患者における疼痛の部位またはその近傍に注射することを含む。特定の実施形態では、投与は、関節内注射または脊髄内注射である。特定の実施形態では、投与は、関節内注射である。特定の実施形態では、投与は、脊髄内注射である。特定の実施形態では、投与は、硬膜外注射である。特定の実施形態では、投与は、脊椎、例えば脊椎円板への注射である。
【０１６５】
治療方法のさらに他の実施形態では、投与は、関節痛を治療するために製剤を関節に注射することを含む。さらに他の実施形態では、投与は、製剤を関節の関節内空間に注射することを含む。さらに他の実施形態では、投与は、膝関節痛を治療するために製剤を膝関節の関節内空間に注射することを含む。さらに他の実施形態では、方法は、前記製剤の注射前、任意選択的に注射後に、前記関節を冷却することを含む。
【０１６６】
さらに他の実施形態では、投与は、製剤の患者への脊髄内注射を含む。
【０１６７】
特定の好ましい実施形態では、投与は、関節痛を治療するために製剤を関節に注射することを含む。他の好ましい実施形態では、製剤は、関節内注射により関節に投与される。さらに他の好ましい実施形態では、投与は、膝関節痛、例えばヒトにおける骨関節炎の膝関節痛を治療するために製剤を膝関節の関節内空間に注射することを含む。
【０１６８】
さらに他の実施形態では、製剤は、皮下送達、髄腔内送達、筋肉内送達、肺送達、局所送達（例えば、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、または経皮）、経口送達（例えば、遅延放出製剤）、または小胞内送達（例えば、膀胱への送達のため）により投与される。
【０１６９】
カプサイシンの初期痛覚過敏効果の減弱
製剤中のカプサイシンの投与によって引き起こされる任意の初期痛覚過敏効果を減弱させるため、麻酔薬が患者に投与され得る。麻酔薬は、カプサイシンが投与されることになる部位に直接的に、またはカプサイシンが投与される場合に感覚消失を引き起こす遠隔部位に投与され得る。例えば、硬膜外局所麻酔は、カプサイシンが腰から下方に位置する部位に投与されることになる患者に提供され得る。
【０１７０】
特定の実施形態では、麻酔薬は、カインアルカロイドである。例示的なカインアルカロイドとして、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、キシロカイン、２−クロロプロカイン、およびそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【０１７１】
局所麻酔薬の用量は、投与されている麻酔薬とともに局所麻酔薬が投与される部位に依存することになる。例えば、局所麻酔薬が局所ブロック（例えば足首ブロック）を介して投与される場合の実施形態では、麻酔薬の用量は、麻酔薬（例えばブピバカイン）の０．５％溶液で約１ｍＬから約３０ｍＬまでの範囲であってもよい。他の実施形態では、神経ブロックとして、０．２５％〜５％の麻酔薬（例えばリドカイン）を含有する溶液で最大５ｍｇ／ｋｇの用量が、例えば疼痛の部位または疼痛の部位近傍領域への投与によって投与されてもよい。さらに他の実施形態では、局所麻酔薬の用量は、麻酔薬の０．２５％〜５％溶液で約０．５ｍＬ〜約６０ｍＬの範囲であってもよい。
【０１７２】
特定の実施形態では、麻酔薬は、近位、局所、体細胞、または脳幹脊髄ブロックとして投与される。あるいは、カプサイシンの投与によって引き起こされる任意の初期痛覚過敏効果を減弱させるため、一般の麻酔薬（または鎮静作用を引き起こす他の薬剤）が用いられてもよい。
【０１７３】
特定の他の実施形態では、カプサイシン注射に起因する任意の初期疼痛は、経口的に、または代替的な全身経路により（例えば静脈内または皮下に）投与されるオピオイドの使用により減弱することがある。
【０１７４】
したがって、一態様では、疼痛を治療するための治療方法は、麻酔薬を水性カプサイシン注射製剤と同時にまたは製剤の前に、カプサイシンの任意の初期痛覚過敏効果を減弱させるのに有効な量および位置で投与することをさらに含む。特定の実施形態では、麻酔薬は、一般の麻酔薬である。特定の実施形態では、麻酔薬は、局所麻酔薬である。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、カインアルカロイドである。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、リドカインまたはその薬学的に許容できる塩である。
【０１７５】
カプサイシン含有製剤の投与によって引き起こされる任意の初期痛覚過敏効果を減弱させるために用いられてもよい手順および薬剤のさらなる説明が、米国特許第５，９６２，５３２号明細書に記載されており、それはここで参照により援用される。
【０１７６】
治療対象の患者
方法は、さらに、治療対象の患者に応じて特徴づけられてもよい。したがって、特定の実施形態では、患者は成人である。他の実施形態では、患者はイヌである。
【０１７７】
疼痛緩和の持続時間
方法は、さらに、もたらされる疼痛緩和の持続時間に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、方法は、前記疼痛からの緩和を少なくとも３か月の持続時間にわたり提供する。他の実施形態では、方法は、前記疼痛からの緩和を少なくとも６か月の持続時間にわたり提供する。他の実施形態では、方法は、前記疼痛からの緩和を、約１か月〜約９か月、約３か月〜約９か月、約３か月〜約７か月、または約３か月〜約６か月の持続時間にわたり提供する。
【０１７８】
患者に投与されるカプサイシンの用量
患者に投与されるカプサイシンの用量は、例えば治療されるべき疼痛のタイプに依存してもよく、当業者に公知の用量選択方法に従って選択されてもよい。特定の実施形態では、単回投与として患者に投与されるカプサイシンの用量は、約１μｇ〜約５０００μｇ、約２５０μｇ〜約２０００μｇ、または５００μｇ〜約１０００μｇである。特定の実施形態では、投与は、カプサイシンを約１μｇ〜約５０００μｇの量の単回用量で疼痛の部位またはその近傍に注射することである。特定の実施形態では、投与は、カプサイシンを約２５０μｇ〜約２０００μｇの量の単回用量で疼痛の部位またはその近傍に注射することである。特定の実施形態では、投与は、カプサイシンを約５００μｇ〜約１０００μｇの量の単回用量で疼痛の部位またはその近傍に注射することである。特定の実施形態では、投与は、カプサイシンを約１０００μｇの量の単回用量で疼痛の部位またはその近傍に注射することである。
【０１７９】
Ｖ．医学的用途に用いられるキット
本発明の別の態様は、障害を治療するためのキットを提供する。キットは、ｉ）疼痛、例えば骨関節炎の膝関節痛を治療するための使用説明書；およびｉｉ）本明細書に記載の水性カプサイシン注射製剤、例えば表１〜５に記載される製剤の１つ、を含む。
【０１８０】
上の説明は、本発明の複数の態様および実施形態について記載する。本特許出願は、態様および実施形態のあらゆる組み合わせおよび並べ替えについて詳細に考察する。
【実施例】
【０１８１】
ここで概説されている本発明は、あくまで本発明の特定の態様および実施形態の例示を目的として含められ、本発明を限定することが意図されないような以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されることになる。
【０１８２】
実施例１−可溶化剤を含有する複数の水性製剤でのカプサイシン溶解度の分析
溶解されるカプサイシンの量を判定するため、複数の水性製剤を調製し、分析した。製剤は、水性溶媒中に溶解されるカプサイシンの量を増加させるため、異なる可溶化剤を含有した。実験の手順および結果は下記の通りである。
【０１８３】
パートＩ−複数の水性製剤中のカプサイシン溶解度の分析
水性製剤を、カプサイシンと、下にさらに規定のようなＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦ、およびＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦから選択される可溶化剤とを含有するように調製した。実験の手順および結果は下記の通りである。
【０１８４】
実験手順
カプサイシンの平衡溶解度を一連の水溶液中で測定した。６つの異なるタイプの溶媒を、各々３つの異なる濃度で調製した。Ｔｗｅｅｎ２０溶液は、０．２％〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｔｗｅｅｎ８０溶液は、０．２％〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰおよびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５溶液は、いずれも５％〜２０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦ溶液は、２．５％〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦ溶液は、０．５％〜２．０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。
【０１８５】
各試験溶液においては、２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンを微量遠心管に添加した。適切な試験溶媒の体積１．５ｍＬを各々に添加し、懸濁液を作成した。キャップしたチューブを、環境温度での実験室回転子上で混合した。試料調製から約４８時間後、チューブを回転子から取り出し、遠心分離し、固相を溶液から分離した。上清の一定分量を各試料から回収し、ＨＰＬＣ分析用に必要に応じて希釈し、カプサイシンの溶液濃度を測定した。調製から４８時間後、上清のｐＨを測定し、固体および上清の外観を記録した。
【０１８６】
文献で報告のように、Ｔｗｅｅｎ２０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートの化学名を有するポリソルベート２０としても公知である。Ｔｗｅｅｎ８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの化学名を有するポリソルベート８０としても公知である。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰは、ＣＡＳ登録番号６１７９１−１２−６を有し、ＢＡＳＦによりポリオキシル３５ヒマシ油の化学名で販売され、ＢＡＳＦによりＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬＰとして市販されている組成物であり、組成物は、ヒマシ油をエチレンオキシドと１：３５のモル比で反応させることにより作製される。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２２】
2019537589.tif 000041
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦは、２，０００〜３，０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）１２ＰＦの名称で販売されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦは、７，０００〜１１，０００ｇ／モルの範囲内の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）１７ＰＦの名称で販売されている。
【０１８７】
結果
上記分析からの結果を表６に提示する。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦまたはＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦを含有する溶液以外のすべての試験溶液においては、カプサイシンの観測濃度は、界面活性剤濃度の増加に合わせて増加した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦを除いては、異なる可溶化剤の各々からの少なくとも１つの試験溶液は、カプサイシンの最低目標濃度である１ｍｇ／ｍＬのカプサイシンに達した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２ＰＦおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦ溶液の双方は、すべての強度で、最低目標濃度である１ｍｇ／ｍＬのカプサイシンに達しなかった。カプサイシンの最高濃度が、２０％強度のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ｛ｃ（カプサイシン）＝１３．０ｍｇ／ｍＬ｝および２０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５｛ｃ（カプサイシン）＝１２．２ｍｇ／ｍＬ｝溶液において観察された。
【０１８８】
試験溶液の上清中で観察されたｐＨ値は、ｐＨ＝３．８８〜ｐＨ＝７．２７の範囲であった。液体上清と残存固体の双方の外観は、清澄であり、初期溶液調製時と同様であることが観察された。残存固体を有するすべての試料において、固体は白色を呈し、その最初の一貫性から著しい差異を有しなかった。
【０１８９】
２０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰを含有する試料の遠心分離後、固体残留物は検出されなかったが、この溶媒中でカプサイシンにおける平衡溶解度が達成されず、観察されたｃ（カプサイシン）＝１３．０ｍｇ／ｍＬより大きいことが示される。２０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ溶媒においては、遠心分離からのペレット状固体の量は、検出限界であった。
【０１９０】
【表１９】
2019537589.tif 000042
【０１９１】
パートＩＩ−シクロデキストリン溶液中のカプサイシン溶解度
水性製剤を、カプサイシンと、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびｃａｐｔｉｓｏｌ（すなわちナトリウムスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）から選択される可溶化剤とを含有するように調製した。実験の手順および結果は下記の通りである。
【０１９２】
実験手順
各シクロデキストリン溶液においては、約２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンを、各シクロデキストリン溶液１．５ｍＬに懸濁した。キャップしたチューブを、環境温度での実験室回転子上で混合した。試料調製から約４８時間後、チューブを回転子から取り出し、遠心分離し、固相を溶液から分離した。上清の一定分量を各試料から回収し、ＨＰＬＣ分析用に必要に応じて希釈し、カプサイシンの溶液濃度を測定し、参照標準に対して定量化した。４８時間後、上清のｐＨを測定し、上清と固体の双方の外観を記録した。
【０１９３】
結果
上記分析からの結果を表７に提示する。あらゆる溶液強度で試験した両方のシクロデキストリンにおいて、少なくとも２ｍｇ／ｍＬのカプサイシンが観察された。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、あらゆる溶液強度においてｃａｐｔｉｓｏｌよりもやや高い濃度のカプサイシンを有した。溶液のｐＨは、７．００〜７．９４の範囲であった。各試料の液体部分は、清澄であり、その元の状態からは無変化を呈した。各試料の固体部分は、白色で顆粒状であり、シクロデキストリン溶液の添加前のような外観を呈した。両方のシクロデキストリンの２５％溶液が有する残存固体は、極めてわずかであった。
【０１９４】
【表２０】
2019537589.tif 000043
【０１９５】
パートＩＩＩ−さらなる水溶液中でのカプサイシン溶解度
水性製剤を、カプサイシンと添加剤とを含有するように調製した。カプサイシンの溶解度はまた、脱イオン水中で分析した。実験の手順および結果は下記の通りである。
【０１９６】
実験手順
６つの溶液の各々において、約２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンを、６つの微量遠心管の各々に添加した。体積１．５ｍＬの適切な溶液を各々に添加し、懸濁液を作成した。キャップしたチューブを、環境温度での実験室回転子上で混合した。試料調製から約７日後、チューブを回転子から取り出し、遠心分離し、固相を溶液から分離した。上清の一定分量を各試料から回収し、ＨＰＬＣ分析用に必要に応じて希釈し、カプサイシンの溶液濃度を測定し、参照標準に対して定量化した。上清のｐＨ値を測定し、上清とペレット状固体の双方の外観を記録した。
【０１９７】
結果
上記分析からの結果を表８に提示する。カプサイシンの最低濃度が、脱イオン水中でｃ（カプサイシン）＝７．６μｇ／ｍＬの場合に観察された一方、水性２．５％グリセロールへのカプサイシンの可溶化により、ｃ（カプサイシン）＝３８μｇ／ｍＬの場合に最高濃度のカプサイシンが観察された。
【０１９８】
【表２１】
2019537589.tif 000044
【０１９９】
実施例２−例示的製剤の安定性分析
下の表９中の水性製剤に、５℃、２５℃、４０℃、および／または６０℃での貯蔵による安定性分析、その後に解析的分析を施し、製剤中のカプサイシンおよび／または不純物の量を判定した。結果を以下に提示する。ＢＨＴの略称は、ジブチルヒドロキシトルエンを指す。略称「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指す。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２３】
2019537589.tif 000045
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている。語句「１容器当たりの平均粒子（Ａｖｅｒａｇｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｐｅｒ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）」は、容器内で観察される粒子の平均数を指し、ここで容器は分析対象の約１．５ｍＬの水性製剤を保持した。
【０２００】
【表２２】
2019537589.tif 000046
【０２０１】
【表２３】
2019537589.tif 000047
【０２０２】
【表２４】
2019537589.tif 000048
【０２０３】
【表２５】
2019537589.tif 000049
【０２０４】
【表２６】
2019537589.tif 000050
【０２０５】
【表２７】
2019537589.tif 000051
【０２０６】
【表２８】
2019537589.tif 000052
【０２０７】
【表２９】
2019537589.tif 000053
【０２０８】
【表３０】
2019537589.tif 000054
【０２０９】
【表３１】
2019537589.tif 000055
【０２１０】
【表３２】
2019537589.tif 000056
【０２１１】
【表３３】
2019537589.tif 000057
【０２１２】
【表３４】
2019537589.tif 000058
【０２１３】
【表３５】
2019537589.tif 000059
【０２１４】
【表３６】
2019537589.tif 000060
【０２１５】
【表３７】
2019537589.tif 000061
【０２１６】
【表３８】
2019537589.tif 000062
【０２１７】
【表３９】
2019537589.tif 000063
【０２１８】
【表４０】
2019537589.tif 000064
【０２１９】
【表４１】
2019537589.tif 000065
【０２２０】
【表４２】
2019537589.tif 000066
【０２２１】
【表４３】
2019537589.tif 000067
【０２２２】
【表４４】
2019537589.tif 000068
【０２２３】
【表４５】
2019537589.tif 000069
【０２２４】
【表４６】
2019537589.tif 000070
【０２２５】
【表４７】
2019537589.tif 000071
【０２２６】
【表４８】
2019537589.tif 000072
【０２２７】
【表４９】
2019537589.tif 000073
【０２２８】
【表５０】
2019537589.tif 000074
【０２２９】
【表５１】
2019537589.tif 000075
【０２３０】
【表５２】
2019537589.tif 000076
【０２３１】
【表５３】
2019537589.tif 000077
【０２３２】
【表５４】
2019537589.tif 000078
【０２３３】
【表５５】
2019537589.tif 000079
【０２３４】
【表５６】
2019537589.tif 000080
【０２３５】
【表５７】
2019537589.tif 000081
【０２３６】
【表５８】
2019537589.tif 000082
【０２３７】
【表５９】
2019537589.tif 000083
【０２３８】
【表６０】
2019537589.tif 000084
【０２３９】
【表６１】
2019537589.tif 000085
【０２４０】
【表６２】
2019537589.tif 000086
【０２４１】
【表６３】
2019537589.tif 000087
【０２４２】
【表６４】
2019537589.tif 000088
【０２４３】
【表６５】
2019537589.tif 000089
【０２４４】
【表６６】
2019537589.tif 000090
【０２４５】
【表６７】
2019537589.tif 000091
【０２４６】
【表６８】
2019537589.tif 000092
【０２４７】
【表６９】
2019537589.tif 000093
【０２４８】
【表７０】
2019537589.tif 000094
【０２４９】
【表７１】
2019537589.tif 000095
【０２５０】
【表７２】
2019537589.tif 000096
【０２５１】
【表７３】
2019537589.tif 000097
【０２５２】
【表７４】
2019537589.tif 000098
【０２５３】
実施例３−さらなる例示的なカプサイシン水性製剤の調製
３つのさらなる例示的な安定な水性カプサイシン注射製剤を調製した。実験の手順および結果を以下に提示する。
【０２５４】
パートＩ−第１の例示的なさらなる製剤の調製
下表中に列挙される製剤は、以下の手順により調製した。
（ａ）水９００ｍＬを容器に入れる；
（ｂ）６．８０グラムの酢酸ナトリウムを、水を含有する容器に添加する；
（ｃ）１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、溶液ｐＨを５．５に調整する；
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２４】
2019537589.tif 000099
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている］；
（ｅ）０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも２時間寝かせる；
（ｆ）０．２５グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する；
（ｇ）０．５０グラムのトランス−カプサイシンを溶液に添加し、トランス−カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる；
（ｈ）６．０グラムのＮａＣｌを溶液に添加する；
（ｉ）必要に応じて１Ｎ  ＨＣｌまたは１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する；
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように水を適量注ぐ；および
（ｋ）溶液を滅菌濾過する
【０２５５】
【表７５】
2019537589.tif 000100
【０２５６】
パートＩＩ−第２の例示的なさらなる製剤の調製
下表中に列挙する製剤は、以下の手順により調製した。
（ａ）水９００ｍＬを容器に入れる；
（ｂ）３．４０グラムの酢酸ナトリウムを、水を含有する容器に添加する；
（ｃ）１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、溶液ｐＨを５．５に調整する；
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２５】
2019537589.tif 000101
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている］；
（ｅ）０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも２時間寝かせる；
（ｆ）０．２５グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する；
（ｇ）０．５０グラムのトランス−カプサイシンを溶液に添加し、トランス−カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる；
（ｈ）７．５グラムのＮａＣｌを溶液に添加する；
（ｉ）必要に応じて１Ｎ  ＨＣｌまたは１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する；
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように水を適量注ぐ；および
（ｋ）溶液を滅菌濾過する
【０２５７】
【表７６】
2019537589.tif 000102
【０２５８】
パートＩＩＩ−第３の例示的なさらなる製剤の調製
下表中に列挙する製剤は、以下の手順により調製した。
（ａ）水９００ｍＬを容器に入れる；
（ｂ）２．２グラムのクエン酸三ナトリウムを、水を含有する容器に添加する；
（ｃ）１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、溶液ｐＨを５．５に調整する；
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２６】
2019537589.tif 000103
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている］；
（ｅ）０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも２時間寝かせる；
（ｆ）０．２５グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する；
（ｇ）０．５０グラムのトランス−カプサイシンを溶液に添加し、トランス−カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる；
（ｈ）８．０グラムのＮａＣｌを溶液に添加する；
（ｉ）必要に応じて１Ｎ  ＨＣｌまたは１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する；
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように水を適量注ぐ；および
（ｋ）溶液を滅菌濾過する
【０２５９】
【表７７】
2019537589.tif 000104
【０２６０】
実施例４−可溶化剤を含有する複数の水性製剤中のカプサイシン溶解度の分析
複数の水性製剤を調製し、溶解したカプサイシンの量を判定するために分析した。製剤は、水性溶媒中に溶解されるカプサイシンの量を増加させるため、異なる量の可溶化剤Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５を含有した。実験の手順および結果を以下に提示する。
【０２６１】
実験手順
カプサイシンの平衡溶解度を一連の水溶液中で測定した。８つの異なる溶液を下の表１０に記載のように調製し、溶解したカプサイシンの量を測定した。８つすべての溶液が５．５のｐＨを有した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２７】
2019537589.tif 000105
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている。
【０２６２】
【表７８】
2019537589.tif 000106
【０２６３】
実施例５−例示的製剤に対する２６か月の安定性分析
下の表１１中の製剤に、以下の特定条件（すなわち、６０％の相対湿度で２５℃、または７５％の相対湿度で４０℃）で２６か月間の貯蔵による安定性分析、その後に解析的分析を施し、製剤中のトランス−カプサイシンおよび任意の検出可能な不純物の量を判定した。結果を下の表１２〜１５に提示する。
【０２６４】
ＢＨＴの略称は、ジブチルヒドロキシトルエンを指す。略称「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指す。略称「ＮＤ」は、検出されないことを指す。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２８】
2019537589.tif 000107
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている。語句「１容器当たりの平均粒子」は、容器内で観察される粒子の平均数を指し、ここで容器は分析対象の約１．５ｍＬの水性製剤を保持した。二量体１不純物は、以下の化学構造：
【化２９】
2019537589.tif 000108
を有する。
二量体２不純物は、以下の化学構造：
【化３０】
2019537589.tif 000109
の１つを有すると考えられる。
５−オキソ−カプサイシンは、以下の化学構造：
【化３１】
2019537589.tif 000110
を有する。
【０２６５】
【表７９】
2019537589.tif 000111
【０２６６】
【表８０】
2019537589.tif 000112
【０２６７】
【表８１】
2019537589.tif 000113
【０２６８】
【表８２】
2019537589.tif 000114
【０２６９】
【表８３】
2019537589.tif 000115
【０２７０】
実施例６−さらなる例示的なカプサイシン水性製剤の調製
下表中でカプサイシン製剤１と表示される水性カプサイシン注射製剤を調製した。実験手順を以下に提示する。
【０２７１】
【表８４】
2019537589.tif 000116
【０２７２】
実験手順
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５を添加し、少し温め（融解を促進するため）、次に溶解するまで混合し、ＢＨＴ／マクロゴール溶液を得る。
【０２７３】
別々の容器内で、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解する。得られるＥＤＴＡ／ＷＦＩ溶液をＢＨＴ／マクロゴール溶液に混合しながら添加する。得られる溶液にトランス−カプサイシンを添加し、得られる混合物を均一な溶液が得られるまで最低４時間混合する（以降、「カプサイシン溶液」）。
【０２７４】
別々の容器内で、酢酸ナトリウム三水和物および塩化ナトリウムをＷＦＩに溶解し、溶液のｐＨを約５．５のｐＨに調整する。この溶液に必要量のカプサイシン溶液を添加し、得られる溶液を、ＷＦＩを用いて重量調節する。ｐＨを測定し、必要に応じて塩酸を用いて調整し、５．５±０．０５のｐＨを得る。得られる溶液を混合し、均一性を保証する。次に、溶液を、（完全性について使用前と使用後の双方で試験する）２つの０．２ミクロンの滅菌フィルターを通して無菌濾過し、それによりカプサイシン製剤１を得る。
【０２７５】
ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化３２】
2019537589.tif 000117
（式中、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／モルの重量平均分子量を有する）
の混合物、および（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ＢＡＳＦによりＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ１５として販売および市販されている。
【０２７６】
実施例７−例示的なカプサイシン製剤のウサギへの投与時についての毒性の評価
カプサイシン製剤Ａの一定分量に対し、ウサギにおける毒性評価を実施した。実験の手順および結果を以下に提示する。
【０２７７】
パートＩ−ウサギにおける毒性分析についての実験手順
カプサイシン製剤Ａの一定分量を、ウサギへの関節内注射を介して単回用量として投与し、毒性の証拠について検査するため、分析を実施した。カプサイシン製剤Ａは、カプサイシン製剤１についての上記の手順に基づいて調製し、カプサイシン製剤Ａの説明を下表に提示する。
【０２７８】
【表８５】
2019537589.tif 000118
【０２７９】
手順通り、ニュージーランドホワイト雄１３匹および雌１４匹を、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｖｅｒ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から受け取った。動物を、開始前、試験施設に１４日間順応させた。投与開始時、動物は６〜７月齢であり、体重は、雄が３０６０ｇ〜３５８７ｇ、雌が２９２３〜３５２７ｇの範囲であった。試験に用いない動物は、試験室から除外した。雄は、プラスチック底を有しないステンレス鋼ケージに個別に収容した。可能であれば、雌は、プラスチック底を有するステンレス鋼ケージに対で収容した。動物は、前投与段階中に、また挙動上の理由で個別に収容した（雌は到着時に対で収容した）。水は自由に与えた。受取時、動物に、到着から１週目の期間中、１日１回、漸増量のＣｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｄｉｅｔ＃５３２５（ＰＭＩ  ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＣＥＲＴＩＦＩＥＤ  ＬＡＢＤＩＥＴ（登録商標））を与え、約１５０ｇ／日まで順応させた。動物は、約１５０ｇ／日のＣｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｄｉｅｔ＃５３２５上で試験終結まで維持した。
【０２８０】
ニュージーランドホワイト雄および雌を３群に割り当て、諸用量のカプサイシン製剤Ａを下表に示すように投与した。
【０２８１】
【表８６】
2019537589.tif 000119
【０２８２】
１日目、単回用量の試験物質（すなわち、カプサイシン製剤Ａ、またはプラセボ）を動物の右後膝関節に関節内注射を介して投与した。投与後、４週の観察期間が続いた。溶媒対照物質（すなわちプラセボ）は、カプサイシンを含有しない点を除き、カプサイシン製剤Ａと同じであった。試験物質の注射前、動物は、セボフルランを用いるガス麻酔により鎮静させた。ガスは、ノーズコーンを用いて指定技術者により投与した。麻酔後であるが関節内注射前に、３以上のクロルヘキシジンスクラブを用いて（各スクラブ間に滅菌水で拭う）、注射部位を無菌状態で調製した。ガス麻酔前、動物に１ｍｇ／ｋｇのミダゾラムと０．６ｍｇ／ｋｇのメロキシカムＳＲを皮下投与した。無菌性の眼軟膏剤を両眼に適用し、右後膝関節領域の毛を刈り取った。動物を背側横臥位に配置し、手術時スクラブができるように脚を持ち上げた。３つのクロルヘキシジンスクラブを用いて（各スクラブ間に滅菌水で拭う）、関節穿刺部位を無菌状態で調製した。右後膝関節を、一方の手で約９０°の角度に関節を位置付ける前に曲げた。膝蓋を探し当て、関節穿刺にとって適切な部位を、無菌の手袋をはめた手で触診した。２５Ｇ×５／８インチの針（試験物質に応じて２５Ｇ〜２３Ｇ）を用いて、膝蓋骨の近位側と後膝関節の外側側の脛骨粗面との間の関節途中に進入させた。針を顆間空間の方に約７〜１０ｍｍの深さまで誘導し、適切な体積（最大０．６ｍＬ）の試験物質を送達した。次に、後膝関節を数回曲げた。次に、動物をブランケットを循環する温水上に置き、回復中に無菌性の眼軟膏剤を適用した。回復中、肩甲骨間にブプレノルフィンＳＲ（０．２ｍｇ／ｋｇ）を皮下（ＳＱ）注射を介して投与した。動物を回復中での疼痛および不快感について監視し、完全な回復後、そのホームケージに戻した。必要があれば、エリザベスカラーを投与部位を噛む動物に設けた。獣医スタッフにより、動物のさらなる疼痛管理を監視した。
【０２８３】
毒性の評価は、死亡率、臨床観察（定性的食物消費を含む）、体重、身体検査、ならびに臨床および解剖病理学に基づいた。毒物動態学的評価用に血液試料を収集した。特に、血液試料（約０．５ｍＬ）は、投与期の１日目、動物の頸静脈または内側耳介の耳動脈を介して収集した。試料は、一般に、投与前と、投与から約１５および３０分後ならびに１、２、４、８、および２４時間後に収集した。動物は、試料収集において絶食にしなかった。抗凝固剤としてカリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有するチューブに血液を収集した。試料は、遠心分離の前と後に冷却したクライオラック上で維持した。試料は、一般に収集から１時間以内に遠心分離した。血漿を収集し、ドライアイス上に置き、−６０℃〜−８０℃の範囲内の温度で維持されるように設定した冷凍庫内で貯蔵した。試料は、分析用に実験室へドライアイス上で輸送されるまで貯蔵状態を維持した。血漿試料をカプサイシン含量について分析した。Ｃｍａｘ、用量正規化最高濃度（ＤＮ  Ｃｍａｘ）、Ｔｍａｘ、時間０〜最終測定可能濃度の時間までの曲線下面積（線形台形法を用いて算出される）、時間０〜２４時間までの曲線下面積（線形台形法を用いて算出される）、および排出半減期の分析を含む毒物動態学的解析を実施した。投与日、投与から約１、４、および８時間後、各動物に対してケージサイド観察を実施した。投与後観察の開始時間は、各動物に対する投与完了時間に基づいた。異常な知見または正常の徴候を記録した。体重は、前投与期間中ならびに投与期の１、８、１５、および２２日目に２回記録した。（動物到着日を除く）前投与および投与期間中に１日１回、定性的食物消費を記録し；異常な知見が記録された。前投与期間中に１回と投与期の１週目に１回、身体検査を実施し；獣医／技術スタッフにより動物を検査した。
【０２８４】
投与期の２９日目、すべての動物をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、失血させ、剖検した。動物は、最終手技前に絶食にしなかった。最終体重を記録した。死体；身体外部開口部；腹腔、胸腔、および頭蓋腔；臓器；ならびに組織の外部特徴の肉眼検査を実施した。予定された屠殺時、臓器重量を記録した。予定された屠殺時、各動物の大腿骨から骨髄塗抹（２つのスライド）を調製した。すべての動物が予定された剖検まで生存した。
【０２８５】
予定された屠殺時、細胞学的検査のため、各動物の膝から滑液を収集した。滑液の収集中、試験に特異的な手順に従ったが、それは以下の通りである。動物をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、背側横臥位に配置した。必要があれば、毛髪を刈り取った。膝をイソプロピルアルコールで拭い、皮膚を切り取り、関節を露にした。膝を第２のレストレイナーにより約９０°の角度に位置づけ、大腿骨と脛骨が整列するように、また膝をまっすぐに保持した。２３Ｇ×３／４インチ×７インチ（０．６×１９ｍｍ×１７８ｍｍ）の針をシリンジに取り付けた。滑液を右側大腿脛骨関節から収集した。膝蓋骨を探し当て、関節が膝蓋骨の近位側から外側側の脛骨粗面への途中に入っていることを触診した。顆間空間方向にわずかな角度で針を進めた。シリンジが関節包に進入するとき、約２ｍＬ引いた。滑液を含有する膜に入るまで針を進め、滑液がチューブに浸入できるようにした。シリンジから圧力を放出し、針を除去する前に試料がシリンジに引き戻されるのを阻止した。次に、試料をバイアル内に配置し、５０μＬのピペットチップのピストルを用いて、チューブを押し出すことにより、チューブを試料から取り除いた。２つの滑液塗抹が作られるまで試料を湿った氷上に置き、次に重量を記録した。残存液体を、−６０℃〜−８０℃の範囲内の温度で維持するように設定した冷凍庫内に貯蔵した。試料に対して細胞学的検査を実施した。
【０２８６】
パートＩＩ−ウサギにおける毒性分析の結果
カプサイシン製剤Ａの、ウサギの後膝関節への関節内注射を介した投与期１日目での１回の投与による、トランス−カプサイシンの最大０．３ｍｇ用量での投与に起因し得る、有意な局所または全身有害作用は認められなかった。観察されたカプサイシン製剤Ａの投与効果は、（ｉ）トランス−カプサイシンを０．１ｍｇまたは０．３ｍｇの用量で投与した大部分の動物の滑液中の好中球（好異球）および単核球の数の穏やかな増加、および（ｉｉ）トランス−カプサイシンを０．３ｍｇの用量で投与した雄におけるアルブミン濃度の最小限の減少に起因する総タンパク質濃度の最小限の減少、および（ｉｉｉ）後膝関節の滑膜内での粘液様材料の最小限の増加に限られたが、この知見は非有害であると考えられた。カプサイシン製剤Ａの投与に起因する血液学または凝固に対する効果は同定されなかった。カプサイシン製剤Ａの投与に起因する肉眼的知見または臓器重量における差異は認められなかった。カプサイシン製剤Ａの投与に起因する体重または体重増加における変化は認められなかった。カプサイシン製剤Ａの投与に起因する身体検査の間での異常は認められなかった。
【０２８７】
この実験からの結果に基づくと、高用量レベル０．３ｍｇのトランス−カプサイシンは、無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）である。カプサイシン製剤Ａの形態で投与した０．３ｍｇのトランス−カプサイシン用量レベルで、１日目のトランス−カプサイシンにおける組み合わせた（雄および雌）平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４値は各々、３７．９ｎｇ／ｍＬおよび２７．８ｎｇ・時間／ｍＬであった。
【０２８８】
実施例８−例示的なカプサイシン製剤についてのイヌへの投与時の毒性の評価
カプサイシン製剤Ａの一定分量に対し、純血種ビーグル犬において毒性評価を実施した。実験の手順および結果を以下に提示する。
【０２８９】
パートＩ−純血種ビーグル犬における毒性分析のための実験手順
試験物質（すなわちプラセボ（対照）またはカプサイシン製剤Ａ）の一定分量を単回用量としてイヌに関節内注射を介して投与し、毒性の証拠について検査するための分析を実施した。カプサイシン製剤Ａは、カプサイシン製剤１についての上記の手順に基づいて調製し、カプサイシン製剤Ａの説明を下表に提示する。
【０２９０】
【表８７】
2019537589.tif 000120
【０２９１】
手順通り、純血種ビーグル犬の雄および雌を、Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ，ＶｉｒｇｉｎｉａのＣｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から受け取った。動物を、開始前、試験施設に２０日間（雄）および２４日間（雌）順応させた。投与開始時、動物は７〜８月齢であり、体重は、雄が７．４〜１１．８ｋｇ、雌が６．５〜９．２ｋｇの範囲であった。試験に用いない動物は、ストックコロニー内に入れた。動物は、Ｔｅｎｄｅｒｆｏｏｔ（登録商標）床を有するステンレス鋼ケージに収容した。動物は、試験に関連する手順として、または食物消費の個別評価のため、前投与期の一部の期間中に個別に収容しない限り、性別により社会的に収容した。水は自由に与えた。動物に、Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｄｉｅｔ＃５００７（ＰＭＩ  ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＣＥＲＴＩＦＩＥＤ  ＬＡＢＤＩＥＴ（登録商標））を供与し、それは特に指定されない限り、毎日４〜５時間提供した。餌は、投与日に各室において投与終了後に、または投与のない日に予想される投与開始とほぼ同じ時点（±２時間）に供与した。順応を目的として、動物は、到着の日および到着後の日に、４〜５時間より長い間の餌へのアクセスを有した。雌に対しては投与期の１６日目から、動物１匹（群３の雌）に缶詰食品を１日１回与えた。
【０２９２】
イヌの雄および雌を数群に割り当て、諸用量の試験物質（すなわち、プラセボ（対照）またはカプサイシン製剤Ａ）を下表に示すように投与した。
【０２９３】
【表８８】
2019537589.tif 000121
【０２９４】
１日目、単回用量の試験物質（すなわち、プラセボ（対照）またはカプサイシン製剤Ａ）を、動物の後膝関節に関節内注射を介して投与した。投与後、４週の観察期間が続いた。溶媒対照物質（すなわちプラセボ）は、カプサイシンを含有しない点を除き、カプサイシン製剤Ａと同じであった。試験物質の注射前、動物を投与前の一晩にわたり絶食にした。加えて、投与開始前、動物は、投与期の１日目にリドカインの右後膝関節への関節内注射で前治療した。動物は、（各群に対して次のように投与した）リドカインの投与のために麻酔した。
【０２９５】
【表８９】
2019537589.tif 000122
【０２９６】
餌は投与の完了後に戻した。
【０２９７】
毒性の評価は、死亡率、臨床観察、体重、食物消費、心電図検査（ＥＣＧ）、滑液収集、ならびに臨床および解剖病理学に基づいた。血液試料（約２．０ｍＬ）は、投与期の１日目、頸静脈または橈側皮静脈を介して収集した（プロトコル偏差を参照）。試料は、投与前と、投与から約１５および３０分後ならびに１、２、４、８、および２４時間後に収集した。動物は、他の試験手順において絶食にしない場合、試料収集において絶食にしなかった。抗凝固剤としてカリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有するチューブに血液を収集した。試料は、予め冷却したクライオラック上で維持し、収集から１時間以内に遠心分離した。血漿を収集し、２つの同様の一定分量に分割し、ドライアイス上に置き、次に輸送まで−６０℃〜−８０℃の範囲内の温度で維持されるように設定した冷凍庫内で貯蔵した。一定分量１は、分析用に実験室へドライアイス上で輸送し、一定分量２は、試験施設にバックアップとして保持した。血漿試料をカプサイシンについて分析した。Ｃｍａｘ、用量正規化最高濃度（ＤＮ  Ｃｍａｘ）、Ｔｍａｘ、時間０〜最終測定可能濃度の時間までの曲線下面積（線形台形法を用いて算出される）、時間０〜２４時間までの曲線下面積（線形台形法を用いて算出される）、および排出半減期の分析を含む毒物動態学的解析を実施した。各動物に対して、前投与および投与期間中、詳細な観察を実施した日を除き、１日１回、ケージサイド観察を実施した。異常な知見を記録した。詳細な観察は、前投与期間中ならびに投与期の１、８、１５、２２、および２８日目、各動物に対して、雄に３回、雌に４回実施した。詳細な観察はまた、各動物に対して、（すべての生存動物の）予定された屠殺日に実施した。異常な知見または正常の徴候が記録された。予定外の観察結果を記録した。投与日、ケージサイド観察は、投与から約１、４、および８時間後、各動物に対して実施した。各動物における投与後観察開始時間は、各動物における投与完了時間に基づいた。異常な知見または正常の徴候が記録された。体重は、前投与期間中、ならびに投与期の１、８、１５、２２、２８日目（雌のみ）、および２９日目（雄のみ）、雄で３回、雌で４回記録した。定量的な食物消費は、投与期の毎週（他の試験手順において絶食にしない限り）〜４週目と２２〜２８日目に記録した。心電図（ＥＣＧ）は、前投与期間中に１回と投与期の４週目の間に１回、記録した。心電図は、８つの鉛を用いて記録した。血液学、凝固、および臨床化学のための血液試料を、絶食動物から頸静脈または橈側皮静脈を介して収集した。血液試料は、前投与期間中、投与期の２日目、および予定された屠殺日に２回収集した。尿分析用の尿試料は、一晩絶食させた動物からの採血前の一晩の期間中に冷却収集した。尿試料は、前投与期間中、投与期の２日目、および予定された屠殺日に１回収集した。滑液は、予定された屠殺日にすべての動物の膝から収集した。
【０２９８】
投与期の２９日目、一晩絶食しているすべての動物をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、失血させ、剖検した。屠殺した動物における最終体重を記録した。死体；身体外部開口部；腹腔、胸腔、および頭蓋腔；臓器；ならびに組織の外部特徴の肉眼検査を実施した。予定された屠殺時、臓器重量を記録した。対の臓器をまとめて秤量した。予定された屠殺時、各動物の胸骨から骨髄塗抹（２つのスライド）を調製した。
【０２９９】
パートＩＩ−イヌにおける毒性分析の結果
イヌの後膝関節への関節内注射を介した投与期１日目での１回のカプサイシン製剤Ａを用いての、トランス−カプサイシンの最大１ｍｇ用量での投与に起因し得る、有意な局所または全身有害作用は認められなかった。観察されたカプサイシン製剤Ａの投与効果は、（ｉ）注射した後膝関節の滑液中の反応性好中球の数の最小限から穏やかな増加、（ｉｉ）滑膜の最小限からわずかな肥大／過形成および侵食／潰瘍化ならびに最小限の出血および変性、ならびに（ｉｉｉ）（ｉｉｉ）カプサイシン製剤Ａを用いてトランス−カプサイシンの用量１ｍｇを投与した雌１匹の滑膜中の最小限の色素、に限られた。カプサイシン製剤Ａの投与に起因し得る体重または体重増加における変化は認められなかった。カプサイシン製剤Ａの投与に起因し得る食物消費に対する効果は認められなかった。カプサイシン製剤Ａを介してトランス−カプサイシンを０．１、０．３、または１ｍｇ投与した動物における、投与期の２３日目（雄）または２５日目（雌）の、ＰＲ間隔、ＱＲＳ持続時間、ＱＴ間隔、補正されたＱＴ（ＱＴｃ）間隔、または心拍数における試験物質に関連した変化は認められなかった。ＥＣＧの定性的評価の間、カプサイシン製剤Ａに起因する異常なＥＣＧ波形または不整脈は認められなかった。カプサイシン製剤Ａの投与に起因し得る血液学、臨床化学、凝固、または尿検査に対する効果は同定されなかった。対照を含む、すべての群の大部分の動物において、２日目、絶対好中球数および／または単球数の増加に起因する、総白血球数の最小限から穏やかな増加、ならびにフィブリノーゲン濃度の最小限の増加が記録されたが、試験手順に対して二次的と考えられた。カプサイシン製剤Ａに起因し得る臓器重量パラメータに対する効果は認められなかった。
【０３００】
これらの結果に基づき、カプサイシン製剤Ａを介して投与されるトランス−カプサイシンの高用量レベル１ｍｇは、無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）である。カプサイシン製剤Ａの形態で投与されるトランス−カプサイシンの用量レベル１ｍｇで、１日目のトランス−カプサイシンにおける組み合わせた（雄および雌）平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４値は各々、９．２１ｎｇ／ｍＬおよび２１．７ｎｇ・時間／ｍＬであった。
【０３０１】
実施例９−例示的なカプサイシン製剤のオートクレーブ蒸気滅菌
カプサイシン製剤Ａの一定分量を容器に入れ、それにオートクレーブ蒸気滅菌を施した。カプサイシン製剤Ａは、カプサイシン製剤１における上記手順に基づいて調製し、カプサイシン製剤Ａの説明を下表に提示する。
【０３０２】
【表９０】
2019537589.tif 000123
【０３０３】
実験の手順および結果を以下に提示する。
【０３０４】
パートＩ−８．８〜８．９の範囲内のＦ０値をもたらす滅菌プロセス用の実験手順
カプサイシン製剤Ａの一定分量を密封容器に入れた。次に、カプサイシン製剤Ａを含有する密封容器をオートクレーブ内に置き、滅菌状態にし、８．８〜８．９の範囲内のＦ０値を達成した。滅菌状態は、オートクレーブの滅菌チャンバを１２１．７℃〜１２２．０℃の範囲内の温度および約３．４バールの圧力まで加熱すること、約７分の持続時間にわたり上記状態で保持すること、次にオートクレーブチャンバを環境温度および圧力に戻すことを含む。その後、滅菌したカプサイシン製剤Ａの一定分量をＨＰＬＣにより分析し、そのＨＰＬＣクロマトグラムを滅菌手順を受けていないカプサイシン製剤Ａの一定分量のＨＰＬＣクロマトグラムと比較した。
【０３０５】
パートＩＩ−結果
上記滅菌にしたカプサイシン製剤Ａの一定分量のＨＰＬＣ分析によると、滅菌手順に起因するカプサイシンの欠損が有意でないことが示された。カプサイシン製剤Ａは、滅菌状態に対して安定であることが見出された。
【０３０６】
パートＩＩＩ−２５．７〜２６．１の範囲内のＦ０値をもたらす滅菌プロセス用の実験手順
カプサイシン製剤Ａの一定分量を密封容器に入れた。次に、カプサイシン製剤Ａを含有する密封容器をオートクレーブ内に置き、滅菌状態にし、２５．７〜２６．１の範囲内のＦ０値を達成した。滅菌状態は、オートクレーブの滅菌チャンバを１２１．０℃〜１２３．０℃の範囲内の温度および約３．４バールの圧力まで加熱すること、約２２分の持続時間にわたり上記状態で保持すること、次にオートクレーブチャンバを環境温度および圧力に戻すことを含む。その後、滅菌したカプサイシン製剤Ａの一定分量をＨＰＬＣにより分析した。
【０３０７】
パートＩＶ−結果
上記滅菌にしたカプサイシン製剤Ａの一定分量のＨＰＬＣ分析によると、滅菌手順に起因するカプサイシンの欠損が有意でないことが示された。カプサイシン製剤Ａは、滅菌状態に対して安定であることが見出された。
【０３０８】
参照による援用
本明細書中で参照される特許文書および科学論文の各々の全開示内容は、あらゆる目的で参照により援用される。
【０３０９】
均等物
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することのない他の具体的な形態で例示されてもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく例示的にあらゆる観点で解釈されるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明によらないばかりか添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等性の意味および範囲に含まれるあらゆる変更がその中に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2019537589.tif 000139
2019537589.tif 000140
2019537589.tif 000141
2019537589.tif 000142