(57)【要約】  本発明は、新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物に関する。本発明による新規のイミダゾピリジン誘導体、その立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩は、癌関連キナーゼを効果的に阻害することができ、癌細胞株において癌の細胞増殖を良好に抑制することができると共に、癌細胞異種移植モデルにおいても癌細胞増殖抑制（癌細胞死滅）効果があることから、これを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物に有用であり得る。また、本発明による新規のイミダゾピリジン誘導体、その立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩は、Ｓｒｃ及びＦｙｎを効果的に阻害することができることから、Ｓｒｃ及びＦｙｎと関連した疾患の予防又は治療用医薬組成物として有用であり、特に動物モデル実験で糖尿病性腎症に有用であることを確認した。したがって、本発明の化合物は、これを有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物として効果的であり得る。【選択図】図１
2019519595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019519595.tif 000149
（上記式１において、
Ｖは、水素、ハロゲン又は置換された若しくは非置換の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜５アルキルであり、
ここで、上記置換されたアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ及び−ＣＮからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、−ＮＨＲ１であり、
Ｒ１は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、
ここで、上記置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、非置換の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、若しくはハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換された直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、若しくはハロゲン、若しくはアミノ、若しくはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、又は、
上記置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、Ｃ３〜１０の環、若しくはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環と縮合して縮合環を形成し、
Ｙは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２又は、
【化２】
2019519595.tif 000150
であり、
Ｒ２は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、
ここで、上記置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ３、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ１〜２アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ６〜１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の５〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された５〜１０員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、上記置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルで置換されていてもよく、
ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロシクロアルキルであり、
上記ヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、ジメチルアミノ及びハロゲンからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていても又は非置換であってもよい）。
【請求項２】
Ｒ２は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、
ここで、上記置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ３、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ１〜２アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ６〜１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の５〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された５〜１０員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、上記置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルで置換されていてもよく、
ここで、上記置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロアリールである場合、上記ヘテロアリールは、ピリジニル、オキサゾリル又はピラゾリルであることを特徴とする、請求項２に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
【化３】
2019519595.tif 000151
であることを特徴とする、請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
上記式１で表される化合物は、下記化合物群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩：
（１）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３）Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５）３−（（８−（（２−アミノフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（８）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（９）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１０）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（１１）４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１２）４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（１３）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１４）３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１５）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（１６）３−（（８−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１７）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（１８）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（１９）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２０）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２１）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２２）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２３）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（２４）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２５）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２６）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２７）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２８）４−メチル−３−（（８−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２９）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（３０）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（３１）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３２）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３３）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３４）（Ｒ）−３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３５）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３６）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３７）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３８）３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（３９）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（４０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４１）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４２）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４３）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４５）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４９）（Ｓ）−３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（５０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５２）Ｎ−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５３）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（５４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（５５）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５６）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−４−メチルベンズアミド；
（５７）３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（５８）３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド；
（５９）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（６０）３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６１）４−フルオロ−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６２）Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］エチニル）ベンズアミド；
（６３）Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６４）３−（（８−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６５）３−（（８−（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６６）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６７）４−メチル−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６８）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６９）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（７０）３−（（８−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７１）３−（（８−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７２）４−メチル−３−（（８−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７３）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エチニル）−Ｎ−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（７４）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７５）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７６）（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（７７）Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（７８）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
（７９）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
（８０）Ｎ−（４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（８１）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（８２）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
（８３）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
（８４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）ウレア；及び、
（８５）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ウレア。
【請求項６】
下記反応式１に示されるように、
式２で表される化合物と、式３で表される化合物とを反応させて、式４で表される化合物を製造する工程（工程１）と、
上記工程１で製造した式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを反応させて、式６で表される化合物を製造する工程（工程２）と、
上記工程２で製造した式６で表される化合物から式７で表される化合物を製造する工程（工程３）と、
上記工程３で製造した式７で表される化合物と、式８で表される化合物とを反応させて、式１で表される化合物を製造する工程（工程４）と、
を含む、請求項１に記載の式１で表される化合物の製造方法：
【化４】
2019519595.tif 000152
（上記反応式１において、
Ｖ、Ｘ及びＹは、請求項１に記載の式１で定義した通りであり、
Ｚが−ＮＯ２である場合、Ｚ’は、−ＮＨ２であり、Ｚが、
【化５】
2019519595.tif 000153
である場合、Ｚ’は、
【化６】
2019519595.tif 000154
である）。
【請求項７】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、Ｒｅｔ（Rearranged during transfection）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（P.falciparum）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０又はＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）関連疾患の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、癌の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項９】
上記化合物は、Ｒｅｔ（Rearranged during transfection）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（P.falciparum）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０又はＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を抑制して、癌を予防又は治療することを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
上記癌は、仮性粘液腫、肝内胆管癌、肝芽細胞腫、肝癌、甲状腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔癌、口脣癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、びまん性巨大Ｂ細胞リンパ腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰部癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠絨毛疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔腫瘍、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、ページェット病、扁桃腺癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、及び胸腺癌からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、癌の予防又は改善用健康機能食品組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項１３】
上記化合物は、ＳＲＣ、又はＦｙｎを抑制して、糖尿病性腎症を予防又は治療することを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
上記化合物は、糖尿病性腎症初期の微細アルブミン尿段階でアルブミン尿を減少させ、アルブミン−クレアチニンの比を減少させることを特徴とする、請求項１２に記載の糖尿病性微量アルブミン尿症状の予防又は／及び治療用医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防又は改善用健康機能食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）は、骨髄内に存在する造血幹細胞の染色体の異常により発現する一種の血液癌である。すなわち、２２番染色体にあるＢｃｒ（breakpoint cluster region：易切断領域）遺伝子と９番染色体にあるＡｂｌ（V-abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog：Ｖ−ａｂｌエーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ）遺伝子が交差及び逆位を起こすことでＢｃｒ−Ａｂｌというチロシン融合腫瘍遺伝子を形成する。Ｂｃｒ−Ａｂｌ遺伝子により作られるチロシンキナーゼは、その活性により、細胞内細胞分裂に関連した信号伝達系を活性化し続けることで、白血球の過度増殖を招くとともに、アポトーシスと関連した信号伝達を抑制することで、白血病を起こすものと知られている。ｐ２１０−Ｂｃｒ−Ａｂｌは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を誘発する直接的な腫瘍要因として知られている。
【０００３】
グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、メシル酸イマチニブ）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシン酵素に選択的に作用する阻害剤として開発された最初の標的抗癌剤である。グリベックは、優れた治療効能と優れた安全性を有しているので、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療の１次標準療法として広く使用されているが、グリベック治療を受けたＣＭＬ患者のうち多数が耐性を示しており、最近には、耐性を起こす変異種が確認されている。グリベック耐性は、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼの活性部位で発生する点突然変異により誘発されるが、例えば３１５番目のスレオニンがイソロイシンに置き変わった突然変異（Ｔ３１５Ｉ）と、２５３番目のチロシンがヒスチジンに置き変わった突然変異（Ｔ２５３Ｈ）が最も頻繁である。グリベック耐性の点突然変異のうちでもＴ３１５Ｉ−Ｂｃｒ−Ａｂｌが最も優勢である。
【０００４】
点突然変異を有する細胞は、グリベックによりこれ以上増殖が調節されず、グリベックの用量を増加させても、治療効果が全く改善されないものとして知られている。
【０００５】
現在グリベック耐性を治療することができる第２世代の抗癌剤としてニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）とダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）があるが、Ｔ３１５Ｉ−Ｂｃｒ−Ａｂｌ突然変異体を阻害する能力が非常に微弱である。このように、現存の第２世代の抗癌剤は、Ｔ３１５Ｉ−Ｂｃｒ−Ａｂｌ突然変異種を阻害する活性が微弱であるので、持続的な研究が要求されており、またグリベック耐性を防止又は治療し得る新しい次世代の抗癌剤の開発が切実に要求されている。
【０００６】
一方、ＲＥＴ（Reaaranged during transfection）は、カドヘリンに属する受容体型チロシンキナーゼの一つであり、ＲＥＴチロシンキナーゼは、中央部に細胞膜貫通領域と、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域と、アミノ末端側に細胞外領域とを有する。カルボキシル末端のスプライシングの差異によって３種類のタンパク質が存在することが知られている。
【０００７】
ＲＥＴは、リガンド／ＧＦＲ複合体を媒介として二量体を形成することによって、自らのチロシンをリン酸化してＲＥＴを活性化する。ＲＥＴ遺伝子に異常（点突然変異、染色体転座、染色体逆位、又は遺伝子増幅）が発生した場合、これが癌化に関与することが報告されている。例えば甲状腺癌の場合、ＲＥＴ遺伝子に点突然変異が発生することによって癌化に関わるＲＥＴチロシンキナーゼが発現していることが確認された。また、甲状腺乳頭癌の場合、染色体逆位又は染色体転座等のＲＥＴ遺伝子の突然変異によりＲＥＴ遺伝子がＣＣＤＣ６遺伝子（coiled-coildomain containing 6）又はＮＣＯＡ４遺伝子（nuclear receptor coactivator 4）と融合して癌を誘発する融合型チロシンキナーゼＲＥＴ／ＰＴＣが発現することが確認された。また、非小細胞肺癌の場合、ＲＥＴが細胞内の微小管輸送に関与するタンパク質複合体の構成分子の一つであるＫＩＦ５Ｂ遺伝子（kinesin family protein 5B）又はＣＣＤＣ６遺伝子と融合する結果として、癌を誘発する融合型チロシンキナーゼＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ又はＣＣＤＣ６−ＲＥＴのチロシンキナーゼ活性により非小細胞肺癌が発生することが確認された。
【０００８】
したがって、ＲＥＴチロシンキナーゼの阻害作用を有する化合物は、癌の予防又は治療に非常に有用である。ＲＥＴチロシンキナーゼ阻害物質としてソラフェニブ、スニチニブ、ＸＬ１８４、バンデタニブ、及びポナチニブ等のマルチキナーゼインヒビターがＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを発現する細胞株において細胞増殖を阻害することができることを示すことが報告されている（J Clin Oncol 30, 2012, suppl;Abstract no:7510）。
【０００９】
ひいては、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）チロシンキナーゼは、約８００個のアミノ酸から構成されており、３種の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン（Ｄ１、Ｄ２及びＤ３）を有する第５型受容体チロシンキナーゼである。ＦＧＦＲには、大きく４種の亜類型ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４がある。
【００１０】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）及びその受容体（ＦＧＦＲ）は、胚形成及び成人病理生理学の多様な側面を含む各種生理過程で主要な役割をする独特かつ多様な信号伝達システムの一部である。ＦＧＦは、ＦＧＦＲと結合を通じて移動、増殖、分化及び生存を含む広範囲な細胞機能を刺激することが知られている。
【００１１】
また、ＦＧＦＲの過発現又は突然変異から癌（例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌）、造血悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物及びワルデンストレームマクログロブリン血症）、膠芽細胞腫、黒色腫及び横紋筋様腫瘍が引き起こされる可能性がある。ＦＧＦＲ遺伝子融合が様々な種類の癌で発生し、ＦＧＦＲ信号伝達を活性化することによって癌細胞の増殖を促進することが知られているので、癌を治療する目的でＦＧＦＲを標的とする薬物開発に注力されている。
【００１２】
特に、重要な癌標的剤としてＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４を同定するための多数のｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究が行われているが、まだ所望のレベルの有効な薬物開発が行われていないので、持続的な努力が要求されている。
【００１３】
これより、本発明者らは、Ｔ３１５Ｉ耐性を克服することができ、Ｒｅｔ又はＦＧＦＲを効果的に阻害することができる、癌又は腫瘍を治療するための薬物を開発しようと試みている。一連の本研究にて、本発明者らは、本発明による化合物が、Ｔ３１５Ｉ耐性を克服することができること、また、Ｒｅｔ及びＦＧＦＲを効果的に阻害することができること、ひいては異種移植モデルにおいても癌細胞の増殖を効果的に抑制することができることをＫ５６２（野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ）細胞株を用いた実験を通じて確認した。それを受けて、本発明者らは、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物を、癌の予防又は治療に有用に使用することができることを確認することで、本発明は完成に至った。
【００１４】
一方、本発明者らは、癌の他に本発明の化合物が糖尿病性腎症を含む代謝性疾患と関連したＳｒｃ／Ｆｙｎ酵素においても優れた抑制活性があることを確認した。Ｓｒｃ／Ｆｙｎ酵素と関連した代表的な疾患としては、糖尿病性腎症（ＤＮ）があるが、これは網膜症及び神経症とともに、糖尿病の主な合併症の一つである。
【００１５】
現在、糖尿病性腎症に関する研究は、ほとんどメサンギウムの増殖及び肥大による糸球体硬化症又は腎尿細管間質（epilepsy）の細胞外基質の蓄積による線維化に焦点を合わせて進行されてきた。
【００１６】
最近では、ネフリンの細胞外ドメインがスリット膜を形成すると共に、細胞内ドメインのチロシン残基がｓｒｃ−キナーゼファミリーに属するＦｙｎによりリン酸化して、足細胞内の信号伝達に関与する可能性が提示された。
【００１７】
これまでの研究は、ＳＨ２（Src homology 2）ドメインを有するＮｃｋ（non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein 1）又はＰＩ３Ｋ（Phosphoinositide 3-kinase）が、ネフリンのリン酸化した部分を認識することで、上記の認識を介したアクチン細胞骨格の調節により足細胞構造の維持に重要な役割を果たすという考えに焦点を合わせて研究が進行されてきたが、まだネフリンのリン酸化を介した足細胞内の信号伝達及びその調節因子に関する研究は十分ではない。
【００１８】
継続研究により、本発明者らは、本発明の化合物が新規の糖尿病性腎症の治療剤としても非常に有用であることを確認し、これに加えて、尿路閉塞及び糖尿誘導マウスモデルを使用して本発明の化合物の薬効を評価した。その結果、驚くべきことに、本発明の化合物が糖尿病性腎症の予防又は治療に有用な効果があることを確認して、本発明は完成に至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、癌の予防又は治療用の医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、上記化合物の製造方法を提供することである。
【００２１】
本発明の更なる目的は、上記化合物を有効成分として含有する癌の予防又は治療用の医薬組成物を提供することである。
【００２２】
また本発明の目的は、上記化合物を有効成分として含有する癌の予防又は改善用の健康機能食品組成物を提供することである。
【００２３】
また本発明の目的は、糖尿病性腎症の予防又は治療用の医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供することである。
【００２４】
また本発明の目的は、上記化合物を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は治療用の医薬組成物を提供することである。
【００２５】
また本発明の目的は、上記化合物を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は改善用の健康機能食品組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
上記目的を達成するために、本発明は、下記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２７】
【化１】
2019519595.tif 000003
【００２８】
上記式１において、
Ｖは、水素、ハロゲン又は置換された若しくは非置換の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜５アルキルであり、
ここで、置換されたアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ及び−ＣＮからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、−ＮＨＲ１であり、
Ｒ１は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、非置換の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、若しくはハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換された直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、若しくはハロゲン、若しくはアミノ、若しくはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、又は、
置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、Ｃ３〜１０の環、若しくはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環と縮合して縮合環を形成し、
Ｙは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２又は、
【００２９】
【化２】
2019519595.tif 000004
【００３０】
であり、
Ｒ２は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ３、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ１〜２アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ６〜１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の５〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された５〜１０員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルで置換されていてもよく、
ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロシクロアルキルであり、
ヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、ジメチルアミノ及びハロゲンからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていても又は非置換であってもよい。
【００３１】
また、本発明は、下記反応式１に示されたように、
式２で表される化合物と、式３で表される化合物とを反応させて、式４で表される化合物を製造する工程（工程１）と、
上記工程１で製造した式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを反応させて、式６で表される化合物を製造する工程（工程２）と、
上記工程２で製造した式６で表される化合物から式７で表される化合物を製造する工程（工程３）と、
上記工程３で製造した式７で表される化合物と、式８で表される化合物とを反応させて、式１で表される化合物を製造する工程（工程４）と、
を含む式１で表される化合物の製造方法を提供する。
【００３２】
【化３】
2019519595.tif 000005
【００３３】
反応式１において、
Ｖ、Ｘ及びＹは、式１で定義した通りであり、
Ｚが−ＮＯ２である場合、Ｚ’は、−ＮＨ２であり、Ｚが、
【００３４】
【化４】
2019519595.tif 000006
【００３５】
である場合、Ｚ’は、
【００３６】
【化５】
2019519595.tif 000007
【００３７】
である。
【００３８】
ひいては、本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、
Ｒｅｔ（Reaaranged during transfection）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（Ｐ．ファルシパルム（P.falciparum））、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０又はＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）関連疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
【００３９】
また、本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物も提供する。
【００４０】
また、本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防又は改善用健康機能食品組成物も提供する。
【００４１】
また、本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物も提供する。
【００４２】
さらに、本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は改善用健康機能食品組成物を提供する。
【発明の効果】
【００４３】
本発明による新規のイミダゾピリジン誘導体、その立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩は、癌関連酵素（キナーゼ）を効果的に阻害することができ、癌細胞株において癌の細胞増殖を良好に抑制することができると共に、癌細胞異種移植モデルにおいても癌細胞増殖抑制（癌細胞アポトーシス）効果があることから、これを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物として有用に使用することができる。
【００４４】
また、本発明による新規のイミダゾピリジン誘導体、その立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩は、Ｓｒｃ及びＦｙｎを効果的に阻害することができることから、Ｓｒｃ及びＦｙｎと関連した疾患の予防又は治療用医薬組成物として有用であり得て、特に動物モデル実験で糖尿病性腎症に有用であり得ることを確認した。したがって、本発明の化合物は、これを有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物として有用な効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】ＵＵＯ誘導マウスモデルで腎臓損傷を評価するために実施した、本発明の化合物、ＰＰ２、及びＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷの３つの各種化合物の処理による蛋白尿及び尿中ＫＩＭ−１のグラフを示す図である。
【図２】ＵＵＯ誘導マウスモデルで腎線維化を評価するために実施した、本発明の化合物、シャム、ＰＰ２、及びＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷの４つの各種化合物の処理によるコラーゲン蓄積及びｍＲＮＡ発現を、それぞれ写真（マッソントリクローム染色、５０μｍ蓄積）及びグラフ（マッソントリクローム）で示す図である。
【図３】ＵＵＯ誘導マウスモデルで腎臓炎症反応を評価するために実施した、本発明の化合物、シャム、ＰＰ２、及びＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷの４つの各種化合物の処理による大食細胞の浸潤を、それぞれ写真（ＦＡ／８０  ＩＨＣ染色、５０μｍスケール）及びグラフ（ＦＡ／８０）で示す図である。
【図４】ＵＵＯ誘導マウスモデルで酸化ストレスを評価するために実施した、本発明の化合物、ＰＰ２、及びＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷの３つの各種化合物の処理による尿中、血漿、及び腎臓で観察された脂質過酸化をグラフで示す図である。
【図６】糸球体の肥大に及ぼすこれらの化合物の影響を評価するために実施した、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１及びＳＴＺ＋ロサルタンそれぞれの化合物処理群に対する、糸球体断面写真（５０μｍスケール）及びこれから管叢（tuft）面積及び糸球体間質面積の計測された値を示すグラフである。
【図７】コラーゲン沈着に及ぼす影響を評価するために実施した、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１及びＳＴＺ＋ロサルタンそれぞれの化合物処理群にマッソンのトリクローム染色処理を実施した後、観測された腎臓断面写真（１００μｍスケール）である。
【図８】腎臓内の大食細胞の沈着に及ぼす影響を評価するために実施した、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１及びＳＴＺ＋ロサルタンそれぞれの化合物処理群にＩＨＣ染色処理を実施した後、観測された腎臓断面写真（１００μｍスケール）である。
【図９】線維化及び炎症反応指標タンパク質のｍＲＮＡ発現に及ぼす影響を評価するために実施した、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１及びＳＴＺ＋ロサルタンそれぞれの化合物処理群に対する、コラーゲン−１／１８ｓ、ａ−ＳＭＡ／１８ｓ、及びＭＣＰ−１／１８ｓの比率をグラフで示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００４７】
以下の説明は、発明の理解を助けるために提示するものであり、本発明が以下の説明の内容に制限されない。
【００４８】
本発明は、下記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４９】
【化６】
2019519595.tif 000008
【００５０】
式１において、
Ｖは、水素、ハロゲン又は置換された若しくは非置換の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜５アルキルであり、
ここで、置換されたアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ及び−ＣＮからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、−ＮＨＲ１であり、
Ｒ１は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、非置換の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、若しくはハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換された直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、若しくはハロゲン、若しくはアミノ、若しくはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、又は、
置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、Ｃ３〜１０の環、若しくはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環と縮合して縮合環を形成し、
Ｙは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２又は、
【００５１】
【化７】
2019519595.tif 000009
【００５２】
であり、
Ｒ２は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ３、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ１〜２アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ６〜１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の５〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された５〜１０員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルで置換されていてもよく、
ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロシクロアルキルであり、
ヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、ジメチルアミノ及びハロゲンからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていても又は非置換であってもよい。
【００５３】
好ましくは、Ｒ２は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環の非置換の若しくは置換されたヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ３、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ１〜２アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ６〜１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の５〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された５〜１０員環のヘテロアリール、置換された又は非置換のアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルで置換されていてもよく、
さらに、ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよい。
【００５４】
より好ましくは、
【００５５】
【化８】
2019519595.tif 000010
【００５６】
【化９】
2019519595.tif 000011
【００５７】
最も好ましくは、本発明による式１で表される化合物の好ましい例としては、下記の化合物が挙げられる。
（１）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３）Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５）３−（（８−（（２−アミノフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（８）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（９）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１０）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（１１）４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１２）４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（１３）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１４）３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１５）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（１６）３−（（８−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１７）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（１８）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（１９）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２０）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２１）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２２）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２３）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（２４）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２５）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（２６）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２７）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２８）４−メチル−３−（（８−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２９）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（３０）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（３１）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３２）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３３）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３４）（Ｒ）−３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３５）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３６）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３７）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３８）３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（３９）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（４０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４１）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４２）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４３）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４５）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４９）（Ｓ）−３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（５０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５２）Ｎ−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５３）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（５４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（５５）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５６）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−４−メチルベンズアミド；
（５７）３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（５８）３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド；
（５９）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（６０）３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６１）４−フルオロ−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６２）Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］エチニル）ベンズアミド；
（６３）Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６４）３−（（８−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６５）３−（（８−（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６６）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６７）４−メチル−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６８）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６９）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（７０）３−（（８−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７１）３−（（８−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７２）４−メチル−３−（（８−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７３）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エチニル）−Ｎ−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（７４）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７５）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７６）（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（７７）Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（７８）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド；
（７９）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド；
（８０）Ｎ−（４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（８１）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（８２）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
（８３）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
（８４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）ウレア；及び、
（８５）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ウレア。
【００５８】
本発明の式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸等のような無機酸類、脂肪族モノ／ジカルボキシレート、フェニル置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート、アルカンジオエート、芳香族酸類、及び脂肪族／芳香族スルホン酸類等のような無毒性有機酸；又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選ばれる１種以上のハロゲンで置換された若しくは非置換の酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸等のような有機酸から得ることができる。このような薬学的に無毒な塩の種類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、ヨージド、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート（maliate）、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１、６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルタラート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、及びマンデレート等を含む。
【００５９】
本発明による酸付加塩は、当業者に既知の通常の方法で製造することができ、例えば式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリル等のような有機溶媒に溶かし、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて塩を得るか、又は溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させて塩を得るか、又は沈殿物を有機溶媒の下で結晶化させて塩を得ることができる。
【００６０】
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩として、ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが製薬上適している。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
【００６１】
ひいては、本発明には、式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造することができる溶媒化物、光学異性体、水和物も含まれる。
【００６２】
また、本発明は、下記反応式１に示されたように、
式２で表される化合物と、式３で表される化合物とを反応させて、式４で表される化合物を製造する工程（工程１）と、
上記工程１で製造した式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを反応させて、式６で表される化合物を製造する工程（工程２）と、
上記工程２で製造した式６で表される化合物から式７で表される化合物を製造する工程（工程３）と、
上記工程３で製造した式７で表される化合物と、式８で表される化合物とを反応させて、式１で表される化合物を製造する工程（工程４）と、
を含む請求項１に記載の式１で表される化合物の製造方法も提供する。
【００６３】
【化１０】
2019519595.tif 000012
【００６４】
上記反応式１で、
Ｖ、Ｘ及びＹは、上記式１で定義した通りであり；
Ｚが−ＮＯ２である場合、Ｚ’は、−ＮＨ２であり、Ｚが、
【００６５】
【化１１】
2019519595.tif 000013
【００６６】
である場合、Ｚ’は、
【００６７】
【化１２】
2019519595.tif 000014
【００６８】
である。
【００６９】
以下、本発明による式１で表される化合物の製造方法を工程別に詳細に説明する。
【００７０】
本発明による式１で表される化合物の製造方法において、上記工程１は、式２で表される化合物と、式３で表される化合物とを反応させて、式４で表される化合物を製造する工程である。
【００７１】
この際、上記工程で使用可能な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｈ２Ｏ、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチレンクロリド、トルエン、アセトニトリルが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用することができる。
【００７２】
また、上記工程で反応温度は、８０℃〜１２０℃で行うことが好ましく、反応時間は、特別な制限はないが、０．５時間〜３０時間反応することが好ましい。
【００７３】
本発明による式１で表される化合物の製造方法において、上記工程２は、上記工程１で製造した式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを反応させて、式６で表される化合物を製造する工程である。
【００７４】
この際、上記工程で使用可能な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｈ２Ｏ、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチレンクロリド、トルエン、アセトニトリルが挙げられ、好ましくはｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）を使用することができる。
【００７５】
また、上記工程で反応温度は、８０℃〜１２０℃で行うことが好ましく、反応時間は、特別な制限はないが、０．５時間〜３０時間反応することが好ましい。
【００７６】
本発明による式１で表される化合物の製造方法において、上記工程３は、上記工程２で製造した式６で表される化合物から式７で表される化合物を製造する工程である。
【００７７】
この際、上記工程で使用可能な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｈ２Ｏ、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチレンクロリド、トルエン、アセトニトリルが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、及びＨ２Ｏの混合液を使用することができる。
【００７８】
また、上記工程で反応温度は、４０℃〜８０℃で行うことが好ましく、反応時間は、特別な制限はないが、０．５時間〜１０時間反応することが好ましい。
【００７９】
本発明による式１で表される化合物の製造方法において、上記工程４は、上記工程３で製造した式７で表される化合物と、式８で表される化合物とを反応させて、式１で表される化合物を製造する工程である。
【００８０】
この際、上記工程で使用可能な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｈ２Ｏ、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチレンクロリド、トルエン、アセトニトリルが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用することができる。
【００８１】
また、上記工程で反応温度は、４０℃〜８０℃で行うことが好ましく、反応時間は、特別な制限はないが、０．５時間〜２０時間反応することが好ましい。
【００８２】
本発明による式１で表される化合物の製造方法において、前述したそれぞれの工程は、好ましくは、下記本発明の実施例化合物の製造方法で行われ得る。また、上記製造方法は、当該技術分野における当業者であれば可能な実験方法又は条件の変更を含む。
【００８３】
更に、本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、Ｒｅｔ（Reaaranged during transfection）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０又はＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）関連疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
【００８４】
ここで、Ｒｅｔ（Reaaranged during transfection）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０又はＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）関連疾患は、下記に制限されないが、上記酵素の異常、変形、過発現等のような正常活性でない現象から発現することができる全ての疾病をいう。特に、上記に列挙された酵素関連疾患の例として癌が挙げられるが、癌細胞の細胞増殖に関連してＲｅｔ又はＦＧＦＲの異常活性に起因する場合、本発明の化合物、その光学異性質体及びその薬学的に許容可能な塩は、上記に列挙された酵素の活性をナノモルの単位で効果的に抑制することができるので、上記に列挙された酵素関連疾患の予防又は治療に有用に使用することができる。
【００８５】
また、上記酵素のうちＳｒｃ及びＦｙｎに関連した疾患として糖尿病性腎症が挙げられるが、これに特に制限されない。特に現在当該技術分野においてＳｒｃ及びＦｙｎを抑制することで効果的に治療され得る疾患であれば、本発明の範疇に含まれる。
【００８６】
特に本発明の化合物は、癌と糖尿病性腎症の治療に有効な化合物であることを実験的に立証した。上記化合物が上記の酵素として列挙されたものに関連した疾患に有用な効果を示し、薬物として使用することができることが当業者に十分に理解されることから、上記化合物は本発明に含まれる。
【００８７】
本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物も提供する。
【００８８】
ここで、本発明の化合物は、上記に列挙された酵素を抑制して癌を予防又は治療することを特徴とし、ここで、上記癌は、仮性粘液腫、肝内胆管癌、肝芽細胞腫、肝癌、甲状腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔癌、口脣癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、びまん性巨大Ｂ細胞リンパ腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰部癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃 カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔腫瘍、直腸癌、直腸カルチノイド腫瘍、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、ページェット病、扁桃腺癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、及び胸腺癌からなる群から選ばれる１種以上の癌であり得る。
【００８９】
本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防又は改善用健康機能食品組成物も提供する。
【００９０】
ここで、本発明の化合物は、Ｒｅｔ（Reaaranged during transfection）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（P.falciparum）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０又はＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）を抑制して、癌を予防又は改善することを特徴とする。ここで、上記癌は、大腸癌、肝癌、胃癌、乳癌、結腸癌、骨癌、膵臓癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、食道癌、小腸癌、肛門癌、結腸癌、卵管癌、子宮内膜癌腫、子宮頸癌、膣癌、陰門癌、ホジキン病、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、輸尿管癌、腎細胞癌、腎臓骨盤癌、中枢神経系腫瘍及び白血病からなる群から選ばれる１つ以上の癌であってもよい。
【００９１】
また、本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
【００９２】
ここで、糖尿病性腎症は、糖尿病から誘発される一般腎症と理解される。本発明では、特にＳｒｃ及びＦｙｎ酵素抑制活性から本発明の化合物が、糖尿病性腎症の動物モデルにおいてＳｒｃ及びＦｙｎ関連疾患の治療に薬物として使用することができることを確認した。特に、動物モデル実験を行って糖尿病性腎症を確認したところ、糖尿病性腎症を治療する薬物の有効成分として本発明の化合物が提供される。
【００９３】
本発明の化合物は、糖尿病性腎症の初期微細アルブミン尿段階でアルブミン尿を減少させ、アルブミン−クレアチニン比を減少させることを特徴とする糖尿病性微量アルブミン尿症状の予防又は／及び治療用医薬組成物として使用することができるが、これに制限されない。本発明の化合物は、本発明の酵素抑制活性動物モデル実験から本化合物によって予防又は治療されると確認され得る疾患の予防又は治療用医薬組成物として提供される。
【００９４】
更に、本発明は、上記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は改善用健康機能食品組成物を提供する。
【００９５】
本発明による式１で表される化合物は、臨床投与時に経口及び非経口の様々な剤形で投与することができ、製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等の希釈剤又は賦形剤を使用して製造される。
【００９６】
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤等が含まれる。このような固形製剤は、一つ以上の本発明の化合物に少なくとも一つ以上の好適な賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、ゼラチン等を混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他にマグネシウムステアレート、タルクのような滑剤も使用され得る。経口投与のための液状製剤は、懸濁剤、液剤、乳剤及びシロップ剤等であるが、上記製剤には、頻繁に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれ得る。
【００９７】
非経口投与のための製剤は、滅菌された水溶液、非水性賦形剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤等である。非水性賦形剤及び懸濁溶剤には、活性化合物（単数又は複数）に加えて、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、エチルオレートのような注射可能なエステル等が含まれ得る。坐剤には、活性化合物（単数又は複数）に加えて、ウイテプゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチン等が含まれ得る。
【００９８】
また、本発明の化合物の効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患重症度によって変わり、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜３５ｍｇ／ｋｇ／日である。体重が７０ｋｇである成人患者を基準とするとき、投与量は、一般的に０．０７ｍｇ／日〜７０００ｍｇ／日であり、好ましくは０．７ｍｇ／日〜２５００ｍｇ／日である。本発明の化合物は、医師又は薬剤師の判断に応じて一定の時間間隔で１日１回〜数回に投与することもできる。
【００９９】
更に、本発明は、上記本発明の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を治療学的に有効な用量で癌を有する対象（subject）に投与する工程を含む癌の治療方法を提供する。
【０１００】
この際、上記癌は、上述したような癌を全て含む。
【０１０１】
上記治療学的有効量は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与時に対象の症状又は状態を改善させることができる上記本発明の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩の量をいう。また、上記量は、投与する対象の体重、年齢、性別、状態、家族歴によって異なり得る。本発明において上記治療方法は、このように対象別に異なる条件に応じて異なる用量を定めることができる。
【０１０２】
上記「有効な用量」は、増殖性、炎症性、感染性、神経的若しくは心血管障害を治療するのに有用な量、又は癌を治療するのに有効な量である。本発明の他の好ましい実施形態において、「有効な用量」は、少なくとも癌の増殖を抑制できる量をいう。
【０１０３】
本発明は、上記本発明の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を治療学的に有効な用量で糖尿病性腎症を有する対象に投与する工程を含む糖尿病性腎症の治療方法も提供する。
【０１０４】
上記治療学的有効用量は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与時に対象の症状又は状態を改善させることができる上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩の量をいう。また、上記量は、投与する対象の体重、年齢、性別、状態、家族歴によって異なり得る。本発明で上記治療方法は、このように対象別に異なる条件に応じて異なる用量を定めることができる。
【０１０５】
上記「有効な用量」は、増殖性、炎症性、感染性、神経的若しくは心血管障害を治療するのに有用な量、又は糖尿病性腎症を治療するのに有効な量である。本発明の他の好ましい実施形態において、「有効な量」は、少なくとも癌の増殖を抑制できる量をいう。
【０１０６】
本発明の化合物及び組成物は、疾患を治療するのに有効な用量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要な用量は、対象体の種別、年齢、及び一般的な病態、感染の重症度、使用される特定の製剤、それの投与方式等によって変わり得る。本発明の化合物は、投与容易性及び均一性について単位用量で頻繁に製剤化することができる。表現「単位剤形」は、本明細書で使用されたように、治療される対象に適切な製剤の物理的に別個の単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総一日用量が健全な医療判断の範囲内に主治医により決定され得ることが理解できる。特定の対象又は有機体に必要な投薬量は、下記を含む多様な要因に依存する。
【０１０７】
用語「対象」は、本明細書において、動物、例えば哺乳動物、更にはヒトを意味する。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、治療される感染の重症度によってヒト及び他の動物に経口に、直腸に、非経口に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏、ローション、膏薬、又は点眼剤として）、口腔に、経口または又は鼻腔スプレー等で投与され得る。本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、より正確には約１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／対象体の体重ｋｇ／１日、少なくとも１日１回１日用量以内で経口に又は非経口に投与され得る。
【０１０９】
経口投与用液体製剤は、非制限的に、薬剤学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。活性化合物に追加して、液体製剤は、当該技術分野において通常使用される下記例の不活性希釈剤を更に含有することができる：水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（例えば、綿実油、ピーナッツ油、とうもろこし油、細菌油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物。不活性希釈剤の他に、経口投与用製剤は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、風味剤、及び芳香剤を更に含むことができる。
【０１１０】
注射可能製剤、例えば、滅菌された注射可能水性又は脂質生産性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術によって製剤化され得る。また、滅菌された注射可能製剤は、非毒性の非経口に許容可能な希釈剤又は溶媒のうち滅菌された注射可能溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液である。使用できるビヒクル及び溶媒のうち、水、リンガー液、ＵＳＰ及び等張の塩化ナトリウム溶液を選択することができる。また、滅菌された固定油は、溶媒又は分散媒として従来的に用いられる。このような目的のために任意のブレンド固定油を用いることができ、これには合成モノ−又はジグリセリドが含まれる。また、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の製造に使用され得る。
【０１１１】
注射可能剤形は、バクテリア固定フィルターを用いた濾過、又は滅菌水若しくは他の滅菌された注射可能媒質で溶解又は分散され得る滅菌された固形組成物の形態で殺菌剤を組み込んで滅菌され得る。
【０１１２】
本発明の化合物の効果を持続するために、皮下又は筋肉内注射から化合物の遅い吸収が要望されることが多い。この遅い吸収は、低い水溶解度を有する結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。化合物の吸収率は、結晶サイズ及び結晶形態に影響するそれの溶解速度によって変わる。代案的に、非経口に投与された化合物の遅延された吸収は、化合物をオイルビヒクルで溶解又は懸濁させて達成され得る。注射可能デポー製剤は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドで化合物のマイクロエンカプセルマトリックスを形成して製造され得る。化合物対ポリマーの比及び本明細書で用いられた特定ポリマーの本性によって、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。また、デポー注射可能製剤は、身体組織と適合可能なリポソーム又はマイクロエマルジョンで化合物を捕獲して製造され得る。
【０１１３】
直腸又は膣投与用組成物は、例えば、本発明の化合物を適切な無刺激賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスと混合して製造され得る坐剤である。この坐剤は、固体周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、これにより、直腸又は膣腔で溶融して活性化合物を放出する。
【０１１４】
経口投与用固体製剤は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒を含む。そのような固体製剤で、活性化合物は、下記と混合される：少なくとも１種の不活性、薬剤学的に許容可能な賦形剤又は担体、例えばナトリウムシトレート又はジカルシウムホスフェート及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩解剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、任意のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、並びにｉ）滑剤、例えばタルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルサルフェート、並びにこれらの混合物。カプセル、錠剤及び丸薬の場合に、服用製剤は、緩衝剤を更に含むことができる。
【０１１５】
類似した類型の固形組成物は、ラクトース又は乳糖だけでなく、高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して軟質及び硬質充填されたゼラチンカプセル内の充填剤としても用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒等の固体投薬形態は、コーティング物及びシェル、例えば腸溶コーティング物及び薬剤学的製剤化技術分野においてよく知られている他のコーティング物と混合して製造され得る。組成物は不透明化剤を含有することができる。また、本発明の組成物は、活性成分のみを、例えば、腸管の特定の一部で、遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例として、ポリマー性物質及びワックスが挙げられる。類似した類型の固形組成物は、ラクトース、すなわち乳糖だけでなく、高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して軟質及び硬質充填されたゼラチンカプセル内の充填剤としても用いられ得る。
【０１１６】
活性化合物は、前述したような１種以上の賦形剤とのマイクロカプセル化した形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒等の固体製剤は、コーティング物及びシェル、例えば腸溶コーティング物、放出調節コーティング物及び薬剤学的製剤化技術においてよく知られた他のコーティング物と混合して製造され得る。このような固体製剤で活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース及びデンプンと混合され得る。このような投与製剤は、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化滑剤及び他の錠剤化助剤、例えばマグネシウムステアレート及び微細結晶性セルロースを更に含むことができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合に、投与製剤は、緩衝剤を更に含むことができる。本組成物は、不透明化剤を含有していてもよい。また、本発明の組成物は、活性成分のみを、例えば、腸管の特定の一部で、遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー性物質及びワックスが挙げられる。
【０１１７】
本発明の局所又は経皮投与用製剤は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチを含む。活性成分は、滅菌条件の下で薬剤学的に許容可能な担体及び任意の必要な保存剤又はバッファーと混合される。眼科製剤、点耳剤、及び点眼剤は、本発明の範囲内にあるものであって、これらも考慮される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された切断を提供する利点を有する経皮パッチの使用を含む。このような投与製剤は、化合物を適切な媒質で溶解又は分散させて製造することができる。また、吸収促進剤は、皮膚を渡して化合物の流動を増加させるために使用することができる。吸収速度は、速度調節膜を提供するか、又はポリマーマトリックス若しくはゲルで化合物を分散させて制御され得る。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、抗癌剤と共に投与され得る。本発明において、用語「抗癌剤」は、癌を治療するために癌がある対象に投与された任意の製剤を意味する。併用療法は、同時に、又は順次に治療剤を投与することを含む。代案的に、治療剤は、対象に投与される１種の組成物に組み合わせられ得る。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、他の治療剤と共に使用される。また、本発明の化合物は、単独で又は細胞毒性薬物、放射線療法、及び免疫療法からなる群から選ばれた治療剤と共に投与され得る。
【０１２０】
追加製剤は、多重投薬量療法の一部として提供された併用療法とは別に投与され得る。代案的に、製剤は、本発明の化合物と共に混合された単一剤形の一部であってもよい。併用療法の一部として投与される場合、２種の治療剤は、同時に、順次に、又は断続的に投与され得る。併用療法は、本明細書で記載された症状のうち任意のもののために使用することができる。本発明の好ましい実施形態において、併用療法は、対象で増殖性障害（例えば、癌）を治療するために実施される。
【０１２１】
本発明の他の態様は、生物学的サンプル又は対象で癌を抑制することに関する。上記方法は、式１で表される化合物、又は上記化合物を含む組成物を投与すること、又は上記化合物に上記生物学的サンプルを接触させることを含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、及びｅｘ  ｖｉｖｏの物質を含み、また、非制限的に、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質又はその抽出物；そして血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物を含む。
【０１２２】
本発明による化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩は、癌の予防又は治療に有用な効果があることを、実験を通じて確認した。
【０１２３】
まず、本発明による化合物の酵素に対する阻害活性を評価するために、下記実験例１のような実験を行った。その結果、本発明の化合物は、Ｒｅｔ（Reaaranged during transfection）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（P.falciparum）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０又はＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）に対する阻害活性があることが確認され、より正確にはナノモルレベルの優れた酵素阻害活性を有することが確認された。そのため、本発明による化合物は、上記に列挙された酵素関連疾患だけでなく、この疾患から誘導される癌、例えば大腸癌、肝癌、胃癌、乳癌、結腸癌、骨癌、膵臓癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、食道癌、小腸癌、肛門癌、結腸癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、陰門癌、ホジキン病、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、輸尿管癌、腎細胞癌、腎臓骨盤癌、中枢神経系腫瘍及び白血病又は固形腫瘍の遠隔転移癌の予防又は治療に有用に使用することができる（実験例１参照）。
【０１２４】
また、本発明による化合物について、下記実験例２のように多様な癌細胞株を対象として癌細胞増殖抑制活性を評価した。その結果、驚くべきことに、本化合物の癌細胞増殖抑制活性が優れていたため、本発明の化合物が癌の予防又は治療に有用であることが分かった。
【０１２５】
更に、本発明による化合物の効果を評価するために、下記実験例３のように尿路閉塞又は糖尿病動物モデル実験を行った。その結果、本発明の化合物が試験動物の状態を好転させることができること、また対照群として使用した臨床段階の薬物と類似するか、又は優れたレべルで薬効を示すことが確認された。したがって、本発明は、本発明の化合物を糖尿病性腎症の予防又は治療用薬物として提供する。
【実施例】
【０１２６】
以下、本発明の実用的かつ目下好ましい実施形態を実施例に示して説明する。
【０１２７】
ただし、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するに過ぎず、本発明の内容がこれに限定されるものではない。
【０１２８】
下記実施例において、製造された化合物の構造分析のためのＨＰＬＣ条件は、次の通りである。
【０１２９】
条件Ａ
機器名：Ｓｈｉｍａｄｚｕ
カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ、４０℃
移動相：５％→１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
分析時間：９分、流速：１ｍｌ／分
ＵＶ検出器：２５４ｎｍ
【０１３０】
条件Ｂ
機器名：Ｓｈｉｍａｄｚｕ
カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ｐｒｏ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ、４０℃  
移動相：３０％→１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
分析時間：９分、流速：１ｍｌ／分
ＵＶ検出器：２５４ｎｍ
【０１３１】
条件Ｃ
機器名：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、１００×２ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、１．９μｍ、４０℃
移動相：５％→１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
分析時間：４．５分、流速：０．５ｍｌ／分
ＵＶ検出器：２５４ｎｍ
【０１３２】
以下、本発明の化合物の製造方法を詳細に説明する。
【０１３３】
＜製造例１＞ｓｅｃ−ブチル３−（（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンゾエートの製造
【０１３４】
【化１３】
2019519595.tif 000015
【０１３５】
工程１．８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
３−クロロピリジン−２−アミン（１．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶かした後、ｐ−トルエンスルホン酸（１１．１ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．５ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した後、マイクロ波反応装置を用いて１５０℃で１時間反応させた。反応混合物を冷却した後、蒸留水で洗浄して、褐色固体の目的化合物（１．５ｇ、収率８４％）を得た。
【０１３６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１５３［Ｍ＋Ｈ］
【０１３７】
工程２．８−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
上記工程１で製造した化合物（４０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ−ヨード−スクシンイミド（７０．８ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を添加した後、１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄して、褐色固体の目的化合物、８−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７１．５ｇ、９８％）を得た。
【０１３８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］
【０１３９】
工程３．８−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
上記工程２で製造した化合物（７１．５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍｌ）混合溶液にエチルトリメチルシラン（２３．７ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．８９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．２６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０．７ｍｌ、２９１ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、エチルアセテートで希釈した後、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％ヘキサン：ジクロロメタン（３：１）／ジクロロメタン）で精製して、褐色固体の目的化合物（２５ｇ、収率５９％）を得た。
【０１４０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］
【０１４１】
工程４．８−クロロ−３−エチニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
上記工程３で製造した化合物（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（６９．４ｇ、５０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にメタノール（２００ｍｌ）を添加して、室温で１０分間撹拌した後、セライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、褐色固体の目的化合物（１７ｇ、収率９６％）を得た。
【０１４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋Ｈ］
【０１４３】
工程５．ｓｅｃ−ブチル３−（（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンゾエートの製造
上記工程４で製造した化合物（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）混合溶液にｓｅｃ−ブチル３−ヨード−４−メチルベンゾエート（３．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３５ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６５ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートで希釈した後、水とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の目的化合物（３ｇ、収率７２％）を得た。
【０１４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］
【０１４５】
上記製造例１で製造した化合物と下記製造例２〜１４で製造した化合物を組み合わせて、本発明の化合物１〜８５を製造した。
【０１４６】
＜製造例２＞（Ｒ）−４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの製造
【０１４７】
【化１４】
2019519595.tif 000016
【０１４８】
工程１．（Ｒ）−１，２−ジメチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの製造
（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン（２００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）（国際公開第２００９０６１８７９号に記載されている方法に従って合成した）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした後、１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１１０９３６８４号に記載されている方法に従って合成した）とＫ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、目的化合物（３９５ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．８２〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｔ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］
【０１５０】
工程２．（Ｒ）−４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの製造
（Ｒ）−１，２−ジメチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（２６７ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を入れ、水素気流の下で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、目的化合物（２００ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．３３（ｍ，５Ｈ）、２．１４〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｔ，１Ｈ）、１．６９〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］
【０１５２】
＜製造例３＞（Ｓ）−４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの製造
【０１５３】
【化１５】
2019519595.tif 000017
【０１５４】
製造例２の工程１で（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジンを使用したことを除いて、製造例２の工程１及び工程２を行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．７６〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３３〜２．２５（ｍ，５Ｈ）、２．１３〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｔ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］
【０１５６】
＜製造例４＞１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの製造
【０１５７】
【化１６】
2019519595.tif 000018
【０１５８】
製造例２の工程１で（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用したことを除いて、製造例２の及び工程１及び工程２を行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｑ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．０４〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］
【０１６０】
＜製造例５＞４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの製造
【０１６１】
【化１７】
2019519595.tif 000019
【０１６２】
製造例２の工程１で（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、１−メチル−１，４−ジアゼパンを使用したことを除いて、製造例２の工程１及び２の手続を行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１６３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］
【０１６４】
＜製造例６＞（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの製造
【０１６５】
【化１８】
2019519595.tif 000020
【０１６６】
製造例２の工程１で（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用したことを除いて、製造例２の工程１及び工程２を行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｑ，２Ｈ）、２．８３〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，１Ｈ）、２．５６（ｑ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．０１〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］
【０１６８】
＜製造例７＞（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの製造
【０１６９】
【化１９】
2019519595.tif 000021
【０１７０】
製造例２の工程１で（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用したことを除いて、製造例２の工程１及び段落２を行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｑ，２Ｈ）、２．８４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｑ，１Ｈ）、２．５６（ｑ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．０６〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］
【０１７２】
＜製造例８＞４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの製造
【０１７３】
【化２０】
2019519595.tif 000022
【０１７４】
製造例２の工程１で（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンの代わりに、４，４−ジフルオロピペリジンを使用したことを除いて、製造例２の工程１及び工程２を行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１７５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］
【０１７６】
＜製造例９＞４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
【０１７７】
【化２１】
2019519595.tif 000023
【０１７８】
４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍｌ）に溶かした後、１−メチルピペラジン（３８９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７３２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した後、反応混合物に蒸留水（３０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離して、ＮａＣｌを入れて飽和させた。６Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調節した後、１−ＢｕＯＨで抽出した。有機層を濃縮した後、得られた残渣にＥｔＯＡｃを添加して、沈殿した固体化合物を濾過し、真空乾燥して、目的化合物（４００ｍｇ、収率３７．５％）を得た。
【０１７９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］
【０１８０】
＜製造例１０＞４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
【０１８１】
【化２２】
2019519595.tif 000024
【０１８２】
上記製造例９の１−メチルピペラジンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用したことを除いて、製造例９と同一に行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１８３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］
【０１８４】
＜製造例１１＞（Ｒ）−４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
【０１８５】
【化２３】
2019519595.tif 000025
【０１８６】
上記製造例９の１−メチルピペラジンの代わりに、（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジンを使用したことを除いて、製造例９と同一に行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１８７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］
【０１８８】
＜製造例１２＞４−ニトロフェニル（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートの製造
【０１８９】
【化２４】
2019519595.tif 000026
【０１９０】
４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（AK Scientific社、Ｃａｔ＃  ＡＫ−８３２２７、ＣＡＳ［６９４４９９−２６−８］）（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の混合溶液にピリジン（１６３μｌ、２．０１ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（Combi−Blocks、Ｃａｔ＃  ＯＴ−０３４１、ＣＡＳ［７６９３−４６−１］）（３６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで処理して褐色固体の目的化合物（６１１ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０１９１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋Ｈ］
【０１９２】
＜製造例１３＞４−ニトロフェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）カルバメートの製造
【０１９３】
【化２５】
2019519595.tif 000027
【０１９４】
上記製造例１２の４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−アミンを使用したことを除いて、製造例１２と同一に行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１９５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］
【０１９６】
＜製造例１４＞４−ニトロフェニル（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）カルバメートの製造
【０１９７】
【化２６】
2019519595.tif 000028
【０１９８】
上記製造例１２の４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルトロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−アミンを使用したことを除いて、製造例１２と同一に行うことによって、目的化合物を製造した。
【０１９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］
【０２００】
以下、上記の製造例１〜１４を活用して、本発明で製造した実施例１〜８５の化合物を化合物名及び式で記載し、その化合物が製造されたことをＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳ及びＨＰＬＣデータを提示することで立証する。
【０２０１】
＜実施例１＞４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２０２】
【化２７】
2019519595.tif 000029
【０２０３】
実施例１の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、工程３では、実施例２４と同一に４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して、最終目的化合物を得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒｓ，３Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，８Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）；６２７［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ３．８７分（方法Ｂ）
【０２０５】
＜実施例２＞Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２０６】
【化２８】
2019519595.tif 000030
【０２０７】
実施例２の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、２−フルオロベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；４６５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．７１分（方法Ｃ）
【０２０９】
＜実施例３＞Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２１０】
【化２９】
2019519595.tif 000031
【０２１１】
実施例３の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３，５−ジメトキシベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；５０７［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．４８分（方法Ａ）
【０２１３】
＜実施例４＞Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２１４】
【化３０】
2019519595.tif 000032
【０２１５】
実施例４の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−フルオロ−４メトキシベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）；４９５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．４２分（方法Ｂ）
【０２１７】
＜実施例５＞３−（（８−（（２−アミノフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２１８】
【化３１】
2019519595.tif 000033
【０２１９】
工程１．４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（２−ニトロフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
下記実施例２４のｐ−トルイジンの代わりに、２−ニトロアニリンを使用したことを除いて実施例２４と同一に行うことによって、目的化合物を製造した。
【０２２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６６８［Ｍ＋Ｈ］
【０２２１】
工程２．３−（（８−（（２−アミノフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２２２】
上記工程１で製造した化合物（４０ｍｇ）をエチルアセテートに溶かした溶液に塩化スズ（ＳｎＣｌ２）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和した重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した後、濃縮した。濃縮した物質を分取ＴＬＣで精製して、目的化合物（１．７ｍｇ）を得た。
【０２２３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６３８［Ｍ＋Ｈ］
【０２２４】
＜実施例６＞Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２２５】
【化３２】
2019519595.tif 000034
【０２２６】
実施例６の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−フルオロベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）；４６５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．５８分（方法Ａ）
【０２２８】
＜実施例７＞Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２２９】
【化３３】
2019519595.tif 000035
【０２３０】
実施例７の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−クロロベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）；４８１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．８２分（方法Ａ）
【０２３２】
＜実施例８＞Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２３３】
【化３４】
2019519595.tif 000036
【０２３４】
実施例８の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、３．８３（Ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，２Ｈ）、３．１４（ｑ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．３６分（方法Ｃ）
【０２３６】
＜実施例９＞４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２３７】
【化３５】
2019519595.tif 000037
【０２３８】
実施例９の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２３９】
６２６［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．２６分（方法Ａ）
【０２４０】
＜実施例１０＞Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２４１】
【化３６】
2019519595.tif 000038
【０２４２】
実施例１０の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒＳｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｂｒｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．３２分（方法Ａ）
【０２４４】
＜実施例１１＞４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２４５】
【化３７】
2019519595.tif 000039
【０２４６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（３−（（２−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｐ−トルイジン及び４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１−Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して実施例２４と同一に行うことによって、目的化合物（４６．５ｍｇ）を製造した。
【０２４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６８４［Ｍ＋Ｈ］
【０２４８】
工程２．４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
上記工程１で製造した化合物（４６ｍｇ）をジクロロメタンに溶かした後、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮した後、分取ＨＰＬＣを用いて固体の目的化合物（３０ｍｇ、８２％）を得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ，１ｈ）、８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒｄ，２Ｈ）、３．０９（ｂｒｑ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．０８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：５８４［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．６分（方法Ａ）
【０２５０】
＜実施例１２＞４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２５１】
【化３８】
2019519595.tif 000040
【０２５２】
実施例１２の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；４６５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．８５分（方法Ａ）
【０２５４】
＜実施例１３＞４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２５５】
【化３９】
2019519595.tif 000041
【０２５６】
実施例１３の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−トリフルオロメチル−ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）；５１５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．９９分（方法Ａ）
【０２５８】
＜実施例１４＞３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２５９】
【化４０】
2019519595.tif 000042
【０２６０】
実施例１４の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．０７〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，２Ｈ）、３．１８〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，６Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）；６５５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．４３分（方法Ａ）
【０２６２】
＜実施例１５＞Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０２６３】
【化４１】
2019519595.tif 000043
【０２６４】
実施例１５の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．０７〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，２Ｈ）、３．１８〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，６Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）；６７０［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．４８分（方法Ａ）
【０２６６】
＜実施例１６＞３−（（８−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２６７】
【化４２】
2019519595.tif 000044
【０２６８】
実施例１６の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、３−フルオロピリジン−２−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．１８〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．１３〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）；６４２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．８１分（方法Ａ）
【０２７０】
＜実施例１７＞Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０２７１】
【化４３】
2019519595.tif 000045
【０２７２】
実施例１７の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、３−フルオロピリジン−２−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４４（ｄｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９７〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，２Ｈ）、３．１３（ｑ，２Ｈ）、３．０７〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，４Ｈ）；６５６［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．８９分（方法Ａ）
【０２７４】
＜実施例１８＞４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２７５】
【化４４】
2019519595.tif 000046
【０２７６】
実施例１８の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、３−メチルピリジン−２−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０９〜８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９６〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４４〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ，２Ｈ）；６３９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．０８分（方法Ａ）
【０２７８】
＜実施例１９＞４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２７９】
【化４５】
2019519595.tif 000047
【０２８０】
実施例１９の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．１９〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、３．８０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４８（ｍ，２Ｈ）；６９１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．１６分（方法Ａ）
【０２８２】
＜実施例２０＞４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２８３】
【化４６】
2019519595.tif 000048
【０２８４】
実施例２０の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、５−メチリジン−２−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．６１（ｄｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，２Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６１〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；６３８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．１０分（方法Ａ）
【０２８６】
＜実施例２１＞Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２８７】
【化４７】
2019519595.tif 000049
【０２８８】
実施例２１の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、５−メチリジン−２−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ）、８．００〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，２Ｈ）、３．２０〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）；６５２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．１４分（方法Ａ）
【０２９０】
＜実施例２２＞３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０２９１】
【化４８】
2019519595.tif 000050
【０２９２】
実施例２２の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｔ，３Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．２８分（方法Ａ）
【０２９４】
＜実施例２３＞３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０２９５】
【化４９】
2019519595.tif 000051
【０２９６】
実施例２３の化合物は、下記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０７〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，２Ｈ）、３．１８〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）；６５５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．３３分（方法Ａ）
【０２９８】
＜実施例２４＞４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０２９９】
【化５０】
2019519595.tif 000052
【０３００】
工程１．ｓｅｃ−ブチル４−メチル−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾエートの製造
上記製造例１で製造した化合物（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（７．５ｍｌ）混合溶液にｐ−トルイジン（１５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却しない状態にてセライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％→５０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、目的化合物（６３ｍｇ、収率１２％）を得た。
【０３０１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］
【０３０２】
工程２．４−メチル−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）安息香酸の製造
上記工程１で製造した化合物（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水（２：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）２ｍｌの混合液に溶かした後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくり滴加して、混合物のｐＨを４に調整した。生成された固体を濾過し、真空乾燥して、目的化合物（５１ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０３０３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］
【０３０４】
工程３．４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
上記工程２で製造した化合物（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後、４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（AK Scientific社、Ｃａｔ＃  ＡＫ−８３２２７、ＣＡＳ［６９４４９９−２６−８］）、ＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、エチルアセテートで希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し、濃縮した後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、目的化合物（２１ｍｇ、収率４２．５％）を得た。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２９（ｔｄ，３Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：６３８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．８９分（方法Ａ）
【０３０６】
＜実施例２５＞Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（ｐ−トリルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０３０７】
【化５１】
2019519595.tif 000053
【０３０８】
実施例２５の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３２〜８．２５（ｍ，３Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．５９〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，２Ｈ）、３．１８〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）；６５２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．９４分（方法Ａ）
【０３１０】
＜実施例２６＞３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０３１１】
【化５２】
2019519595.tif 000054
【０３１２】
実施例２６の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９７〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、３．４８〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，９Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．２７（ｍ，２Ｈ）；６９８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．６９分（方法Ａ）
【０３１４】
＜実施例２７＞３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０３１５】
【化５３】
2019519595.tif 000055
【０３１６】
実施例２７の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１６〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、３．２５〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；５８６［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．６１分（方法Ａ）
【０３１８】
＜実施例２８＞４−メチル−３−（（８−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０３１９】
【化５４】
2019519595.tif 000056
【０３２０】
実施例２８の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、５−メチルイソオキサゾール−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，３Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．９４〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．２８〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．７０〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．５１（ｄ，９Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；６２８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．７６分（方法Ａ）
【０３２２】
＜実施例２９＞（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３２３】
【化５５】
2019519595.tif 000057
【０３２４】
実施例２９の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．９５〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．５２（ｔ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．５７〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，６Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；６６９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．５２分（方法Ａ）
【０３２６】
＜実施例３０＞Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３２７】
【化５６】
2019519595.tif 000058
【０３２８】
実施例３０の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３０〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、４．６０〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜２．８７（ｍ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，６Ｈ）；６６９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．０３分（方法Ｃ）
【０３３０】
＜実施例３１＞（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０３３１】
【化５７】
2019519595.tif 000059
【０３３２】
実施例３１の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．２６分（方法Ａ）
【０３３４】
＜実施例３２＞Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０３３５】
【化５８】
2019519595.tif 000060
【０３３６】
実施例３２の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．５８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、４．４２〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．２８（ｍ，１Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．８０分（方法Ａ）
【０３３８】
＜実施例３３＞３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３３９】
【化５９】
2019519595.tif 000061
【０３４０】
実施例３３の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．２３〜８．１３（ｍ，３Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．００（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５９〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）；７１２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．８０分（方法Ａ）
【０３４２】
＜実施例３４＞（Ｒ）−３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３４３】
【化６０】
2019519595.tif 000062
【０３４４】
実施例３４の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３５〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，９Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；７１２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．８３分（方法Ａ）
【０３４６】
＜実施例３５＞３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３４７】
【化６１】
2019519595.tif 000063
【０３４８】
実施例３５の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３２（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、４．４８〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．１９〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．３０（ｍ，２Ｈ）；７１２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．４２分（方法Ａ）
【０３５０】
＜実施例３６＞４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（キノリン−７−イル）ベンズアミドの製造
【０３５１】
【化６２】
2019519595.tif 000064
【０３５２】
実施例３６の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、キノリン−７−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．１７（ｓ，１Ｈ）、９．０９〜９．０７（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）；４９８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．８３分（方法Ａ）
【０３５４】
＜実施例３７＞Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０３５５】
【化６３】
2019519595.tif 000065
【０３５６】
実施例３７の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）；５０４［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．９３分（方法Ａ）
【０３５８】
＜実施例３８＞３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０３５９】
【化６４】
2019519595.tif 000066
【０３６０】
実施例３８の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４（（４−メチル−１，−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３３〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，２Ｈ）、８．２４〜８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｈｅｐｔ，１Ｈ）、４．３０〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）；６６９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．１５分（方法Ａ）
【０３６２】
＜実施例３９＞３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０３６３】
【化６５】
2019519595.tif 000067
【０３６４】
実施例３９の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４（（４−メチル−１，−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１５〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９１〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，２Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｄ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，５Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｄｔ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄ，３Ｈ）；７１２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．１６分（方法Ｃ）
【０３６６】
＜実施例４０＞（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３６７】
【化６６】
2019519595.tif 000068
【０３６８】
実施例４０の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３７〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、３．８４〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；６８５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．３６分（方法Ａ）
【０３７０】
＜実施例４１＞Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３７１】
【化６７】
2019519595.tif 000069
【０３７２】
実施例４１の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３１（ｓ，２Ｈ）、８．２８〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄｔ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、４．５２〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、３．７５〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．６８（ｄ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）；６８５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．８５分（方法Ａ）
【０３７４】
＜実施例４２＞（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３７５】
【化６８】
2019519595.tif 000070
【０３７６】
実施例４２の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（３−メトキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２９〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２２〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０７〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、３．８６〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，３Ｈ）；６９９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．４９分（方法Ｃ）
【０３７８】
＜実施例４３＞Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３７９】
【化６９】
2019519595.tif 000071
【０３８０】
実施例４３の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（３−メトキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３４〜８．２３（ｍ，３Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔｔ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、４．４３〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、４．１６〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２６〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、２．６１〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；６９９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．９５分（方法Ａ）
【０３８２】
＜実施例４４＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３８３】
【化７０】
2019519595.tif 000072
【０３８４】
実施例４４の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３６〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．１９〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．４２〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５９〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；６８５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．４３分（方法Ａ）
【０３８６】
＜実施例４５＞Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０３８７】
【化７１】
2019519595.tif 000073
【０３８８】
実施例４５の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、５−メチルイソオキサゾール−３−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３１〜８．２０（ｍ，４Ｈ）、８．１３〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９８〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、４．３５〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．１４（ｍ，１Ｈ）；６４２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．５２分（方法Ｃ）
【０３９０】
＜実施例４６＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３９１】
【化７２】
2019519595.tif 000074
【０３９２】
実施例４６の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（３−メトキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４１〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２９〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；６９９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．５２分（方法Ｃ）
【０３９４】
＜実施例４７＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０３９５】
【化７３】
2019519595.tif 000075
【０３９６】
実施例４７の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３６〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．０５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６９〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．４６分（方法Ｃ）
【０３９８】
＜実施例４８＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０３９９】
【化７４】
2019519595.tif 000076
【０４００】
実施例４８の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，６Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；６６９［Ｍ＋Ｈ］）；ＨＰＬＣｔＲ２．６１分（方法Ｃ）
【０４０２】
＜実施例４９＞（Ｓ）−３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０４０３】
【化７５】
2019519595.tif 000077
【０４０４】
実施例４９の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３５〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．０５〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，９Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；７１２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．３２分（方法Ｃ）
【０４０６】
＜実施例５０＞（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０４０７】
【化７６】
2019519595.tif 000078
【０４０８】
実施例５０の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．２９〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．００〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、４．５８〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）、２．９３〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．２２（ｍ，１Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．２９分（方法Ｃ）
【０４１０】
＜実施例５１＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０４１１】
【化７７】
2019519595.tif 000079
【０４１２】
実施例５１の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．１７（ｍ，３Ｈ）、８．１６〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、４．５９〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，１Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．２７分（方法Ｃ）
【０４１４】
＜実施例５２＞Ｎ−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０４１５】
【化７８】
2019519595.tif 000080
【０４１６】
実施例５２の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４４〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．３１〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．２３〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．０３〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．８２〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．２５（ｍ，４Ｈ）；６４８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．５３分（方法Ｃ）
【０４１８】
＜実施例５３＞（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０４１９】
【化７９】
2019519595.tif 000081
【０４２０】
実施例５３の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３３〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．２９（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、４．１５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｔ，３Ｈ）；６５５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．３４分（方法Ｃ）
【０４２２】
＜実施例５４＞（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０４２３】
【化８０】
2019519595.tif 000082
【０４２４】
実施例５４の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３４〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、４．１７〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｔ，１Ｈ）、１．５０（ｔ，３Ｈ）；６５５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．３４分（方法Ｃ）
【０４２６】
＜実施例５５＞Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０４２７】
【化８１】
2019519595.tif 000083
【０４２８】
実施例５５の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δδ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．５８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、４．４２〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．２８（ｍ，１Ｈ）；６４１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．８０分（方法Ａ）
【０４３０】
＜実施例５６＞３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０４３１】
【化８２】
2019519595.tif 000084
【０４３２】
実施例５６の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−フルオロ−４−モルホリノベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．１０〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、３．９０〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．１２〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｔ，３Ｈ）；５６４［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．７４分（方法Ｃ）
【０４３４】
＜実施例５７＞３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４３５】
【化８３】
2019519595.tif 000085
【０４３６】
実施例５７の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３０〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，４Ｈ）、３．４８（ｄ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，４Ｈ）、３．１６（ｄ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，１Ｈ）；６７１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．３８分（方法Ｃ）
【０４３８】
＜実施例５８＞３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミドの製造
【０４３９】
【化８４】
2019519595.tif 000086
【０４４０】
実施例５８の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を製造した。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．０４〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）；５９２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．８１分（方法Ｃ）
【０４４２】
＜実施例５９＞Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０４４３】
【化８５】
2019519595.tif 000087
【０４４４】
実施例５９の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を製造した。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２４（ｓ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；５３８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．７７分（方法Ｃ）
【０４４６】
＜実施例６０＞３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４４７】
【化８６】
2019519595.tif 000088
【０４４８】
ｓｅｃ−ブチル３−（（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンゾエートの代わりに、ｓｅｃ−ブチル３−（（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾエートを使用したことを除いて、実施例２４と同一に行うことによって、目的化合物を製造した。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２６（ｍ，３Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０９〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．３１分（方法Ｃ）
【０４５０】
＜実施例６１＞４−フルオロ−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４５１】
【化８７】
2019519595.tif 000089
【０４５２】
ｓｅｃ−ブチル３−（（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンゾエートの代わりに、ｓｅｃ−ブチル３−（（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−フルオロベンゾエートを使用したことを除いて、実施例２４と同一に行うことによって、目的化合物を製造した。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３３（ｄｄ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．１３〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２．４５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：６３１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．３６分（方法Ｃ）
【０４５４】
＜実施例６２＞Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］エチニル）ベンズアミドの製造
【０４５５】
【化８８】
2019519595.tif 000090
【０４５６】
実施例６２の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．２４〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．０１〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；５４９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ７．１８分（方法Ａ）
【０４５８】
＜実施例６３＞Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０４５９】
【化８９】
2019519595.tif 000091
【０４６０】
実施例６３の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．１０〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，２Ｈ）、３．２３（ｔｄ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ，４Ｈ）；６１９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．６５分（方法Ｃ）
【０４６２】
＜実施例６４＞３−（（８−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４６３】
【化９０】
2019519595.tif 000092
【０４６４】
実施例６４の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、２−（６−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．９１〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．８９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）；６８２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．２５分（方法Ａ）
【０４６６】
＜実施例６５＞３−（（８−（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４６７】
【化９１】
2019519595.tif 000093
【０４６８】
実施例６５の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５５〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０７（ｍ，２Ｈ）；６８５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．４２分（方法Ｃ）
【０４７０】
＜実施例６６＞４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０４７１】
【化９２】
2019519595.tif 000094
【０４７２】
実施例６６の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，２Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．４７〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ，４Ｈ）；６６８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．１５分（方法Ｃ）
【０４７４】
＜実施例６７＞４−メチル−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４７５】
【化９３】
2019519595.tif 000095
【０４７６】
実施例６７の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２４〜８．１７（ｍ，３Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９８〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）；５５６［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．４９分（方法Ｃ）
【０４７８】
＜実施例６８＞Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０４７９】
【化９４】
2019519595.tif 000096
【０４８０】
実施例６８の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４８１】
５３５［Ｍ＋Ｈ］
【０４８２】
＜実施例６９＞Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０４８３】
【化９５】
2019519595.tif 000097
【０４８４】
実施例６９の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）；６８５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．２９分（方法Ａ）
【０４８６】
＜実施例７０＞３−（（８−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４８７】
【化９６】
2019519595.tif 000098
【０４８８】
実施例７０の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２９〜８．２３（ｍ，３Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）；５５９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．６９分（方法Ａ）
【０４９０】
＜実施例７１＞３−（（８−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４９１】
【化９７】
2019519595.tif 000099
【０４９２】
実施例７１の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（（２−メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３１〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；６３９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．３３分（方法Ａ）
【０４９４】
＜実施例７２＞４−メチル−３−（（８−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０４９５】
【化９８】
2019519595.tif 000100
【０４９６】
実施例７２の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ）、９．５３〜９．４５（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．４７〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．１１（ｍ，２Ｈ）；５９８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．６９分（方法Ａ）
【０４９８】
＜実施例７３＞３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エチニル）−Ｎ−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０４９９】
【化９９】
2019519595.tif 000101
【０５００】
実施例７３の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、４−（（エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．０４〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、３．７１〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）；６９８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．１７分（方法Ａ）
【０５０２】
＜実施例７４＞３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０５０３】
【化１００】
2019519595.tif 000102
【０５０４】
実施例７４の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）；５７２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．９２分（方法Ａ）
【０５０６】
＜実施例７５＞３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
【０５０７】
【化１０１】
2019519595.tif 000103
【０５０８】
実施例７５の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，２Ｈ）、８．１１〜７．９１（ｍ，５Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、３．６０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；６５２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ４．８３分（方法Ａ）
【０５１０】
＜実施例７６＞（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミドの製造
【０５１１】
【化１０２】
2019519595.tif 000104
【０５１２】
実施例７６の化合物は、上記実施例２４のような工程で行うことによって製造するものの、実施例２４の工程１で使用したｐ−トルイジンの代わりに、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例２４の工程３では、４−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンアミンを使用した点を除いて、実施例２４のように行うことによって、最終目的化合物を得た。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．７５〜９．５２（ｍ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３５〜８．２２（ｍ，３Ｈ）、８．１７〜７．８８（ｍ，６Ｈ）、７．６４〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、６．６８〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１１（ｍ，２Ｈ）；６７８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．０４分（方法Ｃ）
【０５１４】
＜実施例７７＞Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【０５１５】
【化１０３】
2019519595.tif 000105
【０５１６】
工程１．８−クロロ−３−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
製造例１の工程４で製造した８−クロロ−３−エチニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、２−ヨード−１−メチル−４−ニトロベンゼン（７４５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）（TCI社、Ｃａｔ＃  Ｉ０７０６、ＣＡＳ［７７４５−９２−８］）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５３．９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却しない状態にてセライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートで再結晶化して、目的化合物（７１０ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］
【０５１８】
工程２．Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（２−メチル−５−ニトロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの製造
上記工程１で製造した化合物（３００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１３３ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（９ｍｌ）の混合溶液を、窒素風船を用いて脱気した後、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（７６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をマイクロ波反応装置に入れ、反応器の温度を１６０℃に昇温した後、１時間維持した。反応混合物をセライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％→５０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、目的化合物（１３０ｍｇ、収率３３．７％）を得た。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５１（ｐ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］
【０５２０】
工程３．３−（（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの製造
上記工程２で製造した化合物（７１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｚｎ（１１６ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、セライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％→５０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、目的化合物（６１ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０５２１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］
【０５２２】
工程４．Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
上記工程３で製造した化合物（１４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と製造例９で製造した化合物（１７．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後、ＥＤＣ（１７．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、目的化合物（１２ｍｇ、収率３３％）を得た。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３４（ｄ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５９〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：６５５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．３４分（方法Ａ）
【０５２４】
＜実施例７８＞Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの製造
【０５２５】
【化１０４】
2019519595.tif 000106
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７８〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、４．４６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，４Ｈ）、１．４４（ｄ，６Ｈ）；５７６［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．６１分（方法Ａ）
【０５２７】
＜実施例７９＞Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの製造
【０５２８】
【化１０５】
2019519595.tif 000107
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８２〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）；５４８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．３７分（方法Ａ）
【０５３０】
＜実施例８０＞Ｎ−（４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【０５３１】
【化１０６】
2019519595.tif 000108
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３４〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．４８（ｍ，５Ｈ）；６２７［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ３．８７分（方法Ｂ）
【０５３３】
＜実施例８１＞（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミドの製造
【０５３４】
【化１０７】
2019519595.tif 000109
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．９５〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．５２（ｔ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．５７〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，６Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；６６９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．５２分（方法Ａ）
【０５３６】
＜実施例８２＞１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの製造
【０５３７】
【化１０８】
2019519595.tif 000110
【０５３８】
上記実施例７７の工程３で製造した３−（（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び製造例１２で製造した４−ニトロフェニル（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（４２．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶かした後、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、目的化合物（３８ｍｇ、収率５９．６％）を得た。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７４〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：６７０［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ５．３３分（方法Ａ）
【０５４０】
＜実施例８３＞１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの製造
【０５４１】
【化１０９】
2019519595.tif 000111
【０５４２】
上記実施例７７の工程３で製造した３−（（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶かした後、ＴＥＡ（１０．８μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ）で精製して、目的化合物を得た。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．８９〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：５５８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．８２分（方法Ａ）
【０５４４】
＜実施例８４＞１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）ウレアの製造
【０５４５】
【化１１０】
2019519595.tif 000112
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８７〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；５３７［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ６．７５分（方法Ａ）
【０５４７】
＜実施例８５＞１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ウレアの製造
【０５４８】
【化１１１】
2019519595.tif 000113
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．５８〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｄ，６Ｈ）；５９１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣｔＲ２．９０分（方法Ｃ）
【０５５０】
上記実施例１〜８５で製造した化合物の化学構造を下記表１に示した。
【０５５１】
【表１】
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【０５５２】
＜実験例１＞酵素単位の阻害活性評価
＜実験例１−１＞
本発明による化合物の酵素に対する阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
【０５５３】
具体的に、本発明による実施例化合物のＢＬＫ、ＣＤＫ１１、ＣＨＥＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＥＰＨＢ６、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＹＮ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＬＣＫ、ＬＯＫ、ＬＹＮ、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＳＲＣ及びＹＥＳの酵素阻害活性をReaction Biology社に依頼して行い、その結果を下記表２に示した。
【０５５４】
【表２】
2019519595.tif 000121
【０５５５】
表２を参照すると、本発明による実施例化合物がＦＧＦＲ４、ＲＥＴ及びＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）に対してナノモル単位の濃度で良好に阻害し得ることが確認された。
【０５５６】
したがって、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４、ＲＥＴ及びＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）に対してナノモル単位の濃度で良好に阻害して、癌を含むＦＧＦＲ４、ＲＥＴ及びＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）関連疾病の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として有用に使用することができる。
【０５５７】
一方、本発明の化合物の上記酵素のうち、Ｓｒｃ及びＦｙｎに対する優れた阻害活性は、Ｓｒｃ及びＦｙｎと関連した疾患、例えば糖尿病性腎症の治療に有用な効果があることを暗示するところ、本発明の化合物を糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として効果的に使用することができることが分かる。
【０５５８】
＜実験例１−２＞
本発明による化合物のより多くの酵素に対する阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
【０５５９】
具体的に、本発明の実施例化合物のうち、選別された実施例１、実施例１２、実施例７８の化合物に対して、DiscoverX社にキナーゼ選択性の測定を依頼し、ｓｃａｎＭＡＸ（商標）キナーゼ分析用パネルを使用して実験を行った。
【０５６０】
この際、酵素に処理される薬物の濃度は、ＤＭＳＯに１μＭとし、次の式１のような方法で調節百分率（％調節）を定め、その結果を下記表３に示した。
【０５６１】
［式１］
［（実施例化合物−陽性対照群）／（陰性対照群−陽性対照群）］×１００
【０５６２】
ここで、上記陽性対照群は、０％の調節百分率を示す化合物を言い、陰性対照群は、ＤＭＳＯで１００％の調節百分率を示す。また、本発明の化合物の酵素選択性は、それぞれの酵素に対して調節百分率が＜３５％（すなわち３５％未満）であれば、当該酵素に対して活性を有するものと判断した。
【０５６３】
【表３】
2019519595.tif 000122
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【０５６４】
上記表３を参照すると、本発明による実施例化合物１、１２及び７８が、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（P.falciparum）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、及びＺＡＰ７０に対して調節百分率３５％未満であることが確認された。これは、本発明の実施例化合物が上記に羅列された酵素に対して阻害活性を有していることを示すものであり、これから上記に羅列された酵素に関連した疾患への使用時に有用な効果があることを暗示するものである。
【０５６５】
したがって、本発明による化合物は、癌細胞関連キナーゼＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（P.falciparum）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、及びＺＡＰ７０に対して優れた選択性を示すと同時に、有意な阻害活性を有することが確認されて、これから上記酵素関連疾患、ひいては癌の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として効果があることが分かる。
【０５６６】
一方、上記酵素のうち、Ｓｒｃ及びＦｙｎに対する優れた阻害活性は、Ｓｒｃ及びＦｙｎと関連した疾患、好ましくは糖尿病性腎症の治療に有用な効果があることを暗示するところ、本発明の化合物を糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として効果的に使用することができることが分かる。
【０５６７】
＜実験例２＞癌細胞増殖抑制活性（癌細胞死滅効果）の評価
本発明による化合物の癌細胞増殖に対する抑制活性（癌細胞死滅効果）を評価するために、下記のような実験を行った。
【０５６８】
本発明による実施例化合物の癌細胞増殖抑制（癌細胞死滅）効果を評価するために、ＭＴＳ分析を行った。具体的に、癌細胞株であるＧＩＳＴ−Ｔ１、ＧＩＳＴ−Ｔ１／８１６、ＧＩＳＴ−４３０、ＧＩＳＴ−４３０／６５４、ＧＩＳＴ−Ｒ１、ＧＩＳＴ−Ｒ３、Ｍ−ＮＦＳ−６０、ＲｅｔＰａｒｅｎｔａｌ（Ｂａ／Ｆ３）、Ｒｅｔｗｔ（Ｂａ／Ｆ３）、ＲｅｔＶ８０４Ｍ（Ｂａ／Ｆ３）、ＲＥＴ（ＬＣ２／ａｄ−ＣＤＣ６）、ＦＹＮ（ＭＣＰ−１）、ＦＹＮ（ＦＮ）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｈｕｈ７、Ｋ５６２、Ｔ３１５Ｉ（Ｂａ／Ｆ３）、ＳＫ−ＭＥＬ−２８及びＡ３７５を対象として分析を行い、各細胞株に適した培地を用いて細胞培養を行った。
【０５６９】
より詳細には、ＧＩＳＴ−Ｔ１（イマチニブ感受性、ｐ．Ｖ５６０＿Ｙ５７８ｄｅｌ（エキソン１１））、ＧＩＳＴ−Ｔ１／８１６（イマチニブ耐性、ｐ．Ｖ５６０＿Ｙ５７８ｄｅｌ（エキソン１１）、ｐ．Ｄ８１６Ｅ（エキソン１７））、ＧＩＳＴ−４３０（イマチニブ感受性、ｐ．Ｖ５６０＿Ｌ５７６ｄｅｌ（エキソン１１））、ＧＩＳＴ−４３０／６５４（イマチニブ耐性、ｐ．Ｖ５６０＿Ｌ５７６ｄｅｌ（エキソン１１）、ｐ．Ｖ６５４Ａ（エキソン１３））細胞株は、９６ウェル平底プレート（SPL Life Sciences）の各ウェルに、２×１０４／１００μｌの密度で、他方で、ＧＩＳＴ患者由来細胞株であるＧＩＳＴ−Ｒ１（イマチニブ耐性、ｐ．Ｗ５５７＿Ｋ５５８ｄｅｌ（エキソン１１））とＧＩＳＴ−Ｒ３（イマチニブ／スニチニブ耐性、ｐ．５５８＿５６０ＫＶＶ＞１（エキソン１１）、ｐ．Ｙ８２３Ｄ（エキソン１７））は、９６ウェルホワイトプレート（Corning）の各ウェルに、２×１０４／１００μｌの密度で播種した。翌日に、本発明のそれぞれの実施例化合物を８種類の濃度で処理した。７２時間後、細胞生存率は、ＥＺ−ｃｙｔｏｘ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｋｉｔ（DAEIL Lab、韓国ソウル）又はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ（Promega）を用いて各製造社のプロトコルに応じて測定した。二重で２回の独立的な実験を行った。データは、ビヒクル基準処理された細胞に比例して百分率で示し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェア（GraphPad software Inc.、サンディエゴ）を用いてＩＣ５０値を算出した。
【０５７０】
一方、Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞の場合、ＲＰＭＩ培地に１０％ＦＢＳ、０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノール、６２ｎｇ／ヒトＭ−ＣＳＦ組成で完全増殖培地（complete growth medium）を製造し、Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞株を培養する。Ｔ−７５フラスコで８０％がコンフルエントに達したら、播種のために細胞を５０ｍｌ容チューブに集めて、８００ｒｐｍで５分間遠心分離を行った。細胞を１０ｍＬの増殖培地で懸濁した後、細胞計数器（hematocytometer）を用いて細胞数を測定して、播種に必要な細胞数及び培地量を計算する。細胞を９６ウェルプレートに２００００細胞／ウェル（２００μＬ／ウェル）の密度で播種した後、本発明の化合物（実施例化合物）が準備される間、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで細胞を安定化させた。本発明の化合物を、新しいｖ底９６ウェルプレートに充填し、化合物の最高濃度を１９６８ｎＭに設定して、ＤＭＳＯを用いて１／３段階希釈して、ＤＭＳＯ対照群を含む総１１個の濃度で準備した。インキュベーターに入れておいた細胞を取り出して、本発明の化合物を２μｌ／ウェルずつ添加した後、化合物を処理したプレートを３７℃、ＣＯ２インキュベーターで７２時間培養した。７２時間後、化合物を処理したプレートを取り出して、ＣＣＫ−８溶液を２０μｌ／ウェル処理後、よく混合した。プレートを３７℃、ＣＯ２インキュベーターで更に２時間培養して、マイクロプレートリーダーでＯＤ４５０を測定した。この際、正確な結果のために、気泡があるウェルを確認して、これを除去した状態で結果測定を行った。
【０５７１】
一方、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＡ３７５細胞の場合、９６ウェルプレートに２×１０３／１００μｌ／ウェルの濃度になるように播種した後、１日間付着させた。培養液を除去した後、３倍に段階希釈した９種類の濃度（０．００１５μＭ〜１０μＭ）の本発明の化合物及びＤＭＳＯ対照群が含まれた培養培地に交替させた後、３７℃、ＣＯ２培養器で７２時間インキュベートし、他方で、Ｋ−５６２とＢａ／Ｆ３−Ｔ３１５Ｉ細胞は、９６ウェルプレートに１×１０４／９０μｌ／ウェルの密度になるように播種した後、Ｋ−５６２細胞を含むプレートに、３倍に段階希釈した９種類の濃度（０．０１５μＭ〜１００μＭ）の本発明の化合物及びＤＭＳＯ対照群が含まれた培養培地を１０μｌ／ウェルずつ添加し、Ｂａ／Ｆ３−Ｔ３１５Ｉ細胞を含むプレートに、５倍に段階希釈した９種類の濃度（０．０００２５６μＭ〜１００μＭ）の本発明の化合物及びＤＭＳＯ対照群が含まれた培養培地を１０μｌ／ウェルずつ添加して、最終濃度が０μＭ〜１０μＭになるようにした後、３７℃、ＣＯ２培養器で細胞を７２時間培養した。
【０５７２】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の場合、７２時間のリアルタイム細胞増殖程度をＩｎｃｕＣｙｔｅ  ＺＯＯＭ（商標）アナライザーソフトウェアで測定した後、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
【０５７３】
Ａ３７５、Ｋ−５６２及びＢａ／Ｆ３−Ｔ３１５Ｉ細胞は、ＣＣＫ−８溶液を１０μｌ／ウェルの濃度で添加し、３０秒間オービタルシェイキングした後、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、マイクロプレートリーダーでＯＤ４５０を測定した。測定されたＯＤ値から培養液とＣＣＫ−８溶液のみで処理したウェルのＯＤ値を差し引いた後、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
【０５７４】
その他の細胞株においては、試験を行うとき、各細胞株に適した対応培地が入っている９６ウェルプレートにそれぞれ３０００細胞／ウェルの密度で播種した後、５％ＣＯ２及び３７℃インキュベーターにて２４時間培養した。その後、各ウェルに本発明の上記実施例化合物をそれぞれ５０μＭの高濃度で段階希釈して処理し、溶媒対照群としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を上記化合物処理時に使用したものと同じ０．０５％（ｖ／ｖ）の濃度で処理した。その後、それぞれの細胞株を７２時間培養した。細胞生存性を確認するために、上記それぞれの培養された細胞の培地にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（商標）ＡＱｕｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Promega）で提供されるＭＴＳとＰＭＳ（フェナジンメトスルフェート）の混合物を添加し、３７℃の条件で２時間更に培養した。その後、ＯＤ４５０を測定した。本発明の化合物を処理しない溶媒対照群細胞のＯＤを基準としてそれぞれの化合物の処理濃度による細胞増殖阻害率を算出し、この際、癌細胞の増殖を５０％抑制するそれぞれの化合物の濃度をＩＣ５０（μＭ）値に決定した。それぞれの化合物のＩＣ５０は、３個ずつのデータセットに決定し、プリズム（バージョン６．０１、GraphPad）ソフトウェアを用いて算出した。
【０５７５】
前述したそれぞれの細胞株に対する実験の結果をそれぞれ下記表４、表５及び表６に示した。
【０５７６】
【表４】
2019519595.tif 000138
2019519595.tif 000139
2019519595.tif 000140
【０５７７】
【表５】
2019519595.tif 000141
2019519595.tif 000142
2019519595.tif 000143
【０５７８】
【表６】
2019519595.tif 000144
2019519595.tif 000145
2019519595.tif 000146
【０５７９】
表４、表５、及び表６を参照すると、本発明による実施例化合物が、癌細胞株であるＧＩＳＴ−Ｔ１、ＧＩＳＴ−Ｔ１／８１６、ＧＩＳＴ−４３０、ＧＩＳＴ−４３０／６５４、ＧＩＳＴ−Ｒ１、ＧＩＳＴ−Ｒ３、Ｍ−ＮＦＳ−６０、ＲｅｔＰａｒｅｎｔａｌ（Ｂａ／Ｆ３）、Ｒｅｔｗｔ（Ｂａ／Ｆ３）、ＲｅｔＶ８０４Ｍ（Ｂａ／Ｆ３）、ＲＥＴ（ＬＣ２／ａｄ−ＣＤＣ６）、ＦＹＮ（ＭＣＰ−１）、ＦＹＮ（ＦＮ）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｈｕｈ７、Ｋ５６２、Ｔ３１５Ｉ（Ｂａ／Ｆ３）、ＳＫ−ＭＥＬ−２８及びＡ３７５に対してマイクロモル又はナノモル単位の濃度で優れた癌細胞増殖抑制効果（癌細胞死滅効果）を示すことを確認することができる。
【０５８０】
したがって、本発明による化合物は、癌細胞の増殖抑制（癌細胞死滅）の効果をマイクロモル又はナノモル単位の濃度で示すところ、本発明の化合物を有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物として有用に使用することができる。
【０５８１】
＜実験例３＞ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理活性の評価
上述した実験例１及び実験例２で、本発明の化合物が糖尿病性腎症等に関連したＳｒｃ／Ｆｙｎ酵素に対する優れた抑制効果があることを確認したところ、本発明の化合物の疾患に対する薬効を評価するために、下記のような疾患誘導マウスモデルに対するｉｎ  ｖｉｖｏ実験を行った。
【０５８２】
下記実験に使用されたマウスに対する分析及び指標算出方法は、次のように行われた。
【０５８３】
血液学的分析
実験動物を屠殺する前に、ヘパリン処理された注射器で血液を採取した。ＨｂＡ１ｃは、ＤＣＡ２０００  ＨｂＡ１ｃ試薬キット（SIEMENS Healthcare Diagnostics, Inc．、米国ニューヨーク州タリータウン）を用いて測定し、血糖は、グルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ、Johnson & Johnson co.、米国カリフォルニア）で測定した。その後、上記のように得た血液試料を３０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離して血清を取って、血清シスタチンＣをＥＬＩＳＡキット（R&D Systems、米国ミネソタ州ミネアポリス）を用いて測定した。
【０５８４】
尿中の指標の測定
実験動物を屠殺する１日前に、代謝ケージを用いて２４時間の間に排泄される尿を採取して、尿試料を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して沈殿物を除去した。尿アルブミンとＫＩＭ−１は、それぞれＡＬＰＣＯ（米国オハイオ州ウェストレイク）とR&D Systems（米国ミネソタ州ミネアポリス）ＥＬＩＳＡキットで測定した。
【０５８５】
組織学的及び免疫組織化学的（immunohistochemical：ＩＨＣ）観察
右側の腎臓は、２％パラホルムアルデヒド−リシン−ペリオデート（ｐＨ７．４）に固定し、脱水過程とパラフィンに固めた後、薄片を製造した。過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色を行い、１５個の皮質部糸球体を任意で選択して写真を撮って、各糸球体のサイズと糸球体間質部分面積（ＦＡＭ）を測定して平均を求めた。腎臓内コラーゲン基質沈着を確認するために、標準化したマッソントリクローム染色を行い、慢性炎症反応を測定するためにＣＤ６８抗体を用いてＩＨＣ染色を行った。
【０５８６】
全ての染色写真は、Ａｘｉｏ  Ｃａｍ  ＨＲＣデジタルカメラとＡｘｉｏ  Ｃａｍソフトウェア（Carl Zeiss、米国ニューヨーク州ソーンウッド）が設置されたＺｅｉｓｓ顕微鏡を用いて観察した後、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ４．５ソフトウェア（Media Cybernetics）を活用して定量した。
【０５８７】
リアルタイム定量ＰＣＲ
ＴＲＩｚｏｌ（Invitrogen、米国カリフォルニア州カールスバッド）を用いてＲＮＡを抽出した。ｍＲＮＡの発現は、ｃＤＮＡ転写物、プライマー及びＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Applied Biosystems）混合液２０μｌを用いて、リアルタイムＰＣＲ  ＡＢＩ７３００（Applied Biosystems、米国カリフォルニア州カールスバッド）で定量した。プライマー配列は、表１に記載し、ハウスキーピング（house keeping）遺伝子である１８Ｓを用いて標準化した。
【０５８８】
下記表７は、リアルタイム定量ＰＣＲに使用したプライマー配列を示す。
【０５８９】
【表７】
2019519595.tif 000147
【０５９０】
統計分析
全てのデータは、平均±標準偏差で示した。それぞれの群から得た平均値をＡＮＯＶＡで１次分析を行い、フィッシャーの最小有意差法（Fisher's least significant difference）で２つの群間の差異を比較した。ｐ＜０．０５を統計的に有意であると判断した。
【０５９１】
＜実験例３−１＞一側尿路閉鎖誘導腎線維化マウス実験
６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ６マウス（Japan SLC Inc.、日本、浜松市）を購入して、動物施設に慣れた１週間後、左側の腎臓にＵＵＯを施行し、反対側の右側の腎臓を正常対照として比較した。動物を任意に３群に分けて、実施例１１（３０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ＰＰ２（２ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）、又は実施例１１は、溶媒であるＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷ（図面でＵと表示）を１０：５：８５の比で７日間投与した。
【０５９２】
具体的に、本ＵＳＳ誘導マウスモデルで、それぞれの３群の化合物の腎臓損傷に及ぼす影響（図１）、腎線維化に及ぼす影響（図２）、腎臓炎症反応に及ぼす影響（図３）、酸化性ストレスに及ぼす影響（図４）を算出して比較した。
【０５９３】
図１は、ＵＵＯ誘導マウスモデルで腎臓損傷を評価するために実施した、本発明の化合物、ＰＰ２、及びＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷの３つの異なる化合物の処置後の蛋白尿及び尿中ＫＩＭ−１グラフを示した図である。
【０５９４】
図２は、ＵＵＯ誘導マウスモデルで腎線維化を評価するために実施した、本発明の化合物、シャム、ＰＰ２、及びＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷの４つの異なる化合物の処置後のコラーゲン蓄積及びｍＲＮＡ発現を、それぞれ写真（マッソントリクローム染色、５０μｍスケール）及びグラフ（マッソントリクローム）で示した図である。
【０５９５】
図３は、ＵＵＯ誘導マウスモデルで腎臓炎症反応を評価するために実施した、本発明の化合物、シャム、ＰＰ２、及びＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷの４つの異なる化合物の処置後の大食細胞浸潤を、それぞれ写真（ＦＡ／８０  ＩＨＣ染色、５０μｍスケール）及びグラフ（ＦＡ／８０）で示した図である。
【０５９６】
図４は、ＵＵＯ誘導マウスモデルで酸化性ストレスに対する評価をするために実施した、本発明の化合物、ＰＰ２、及びＤＭＳＯ／ツイーン２０／ＤＷの３つの異なる化合物の処置後の脂質過酸化を、尿中、血漿、及び腎臓でのグラフで示した図である。
【０５９７】
図１〜図４を参照すると、本発明の化合物が、ＵＵＯモデルで腎臓損傷を顕著に減少させ、腎線維化の進行を抑制し、腎臓での炎症反応も抑制し、酸化性脂質過酸化を抑制することが確認されるところ、本発明の化合物が尿路閉鎖による腎臓の悪化を防止する薬物として有用に使用することができることを確認することができた。
【０５９８】
したがって、本発明の化合物は、Ｓｒｃ／Ｆｙｎ酵素に対する優れた抑制効果だけでなく、糖尿病性腎症を含む疾患に対する薬効を確認することができるところ、医薬組成物として有用な価値があることが分かる。
【０５９９】
＜実験例３−２＞糖尿病誘導白色マウス実験
６週〜７週齢の雄性ＳＤ白色マウス（Japan SLC Inc.、日本、浜松市）を活用し、ストレプトゾトシン（ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）：６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を投与して、Ｉ型糖尿病を誘発した。ＳＴＺ未処理対照群には、クエン酸ナトリウム緩衝液（クエン酸ナトリウム１００ｍＭ、クエン酸１００ｍＭ、ｐＨ４．５）を処理した。実施例１１の化合物の治療効果を確認するために、糖尿病誘発後に初めから８週間経口投与し、現在糖尿病性腎症の治療剤として臨床で使用しているアンジオテンシン受容体拮抗薬であるロサルタン）（１ｍｇ／ｋｇ／日）の薬効と比較した。糖尿病対照群（ＳＴＺのみを処理）に実施例１１の溶媒であるＤＭＳＯ／ツイーン７０／ＤＷ  １０：５：８５を投与した。
【０６００】
下記表８は、対照群（ＳＴＺ未処理）、ＳＴＺ、ＳＴＺ＋実施例１１の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、及びＳＴＺ＋ロサルタン（１ｍｇ／ｋｇ）処理８週後、それぞれの群に属するマウスの体重、腎臓の重さ、腎臓／体重の重さの比、ＨｂＡ１Ｃ、血糖、及び尿量（体積）を計測した結果値を示したものである。
【０６０１】
【表８】
2019519595.tif 000148
【０６０２】
図５は、糖尿病誘導マウスに対して、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１及びＳＴＺ＋ロサルタンを処置した後に８週後、マウスの腎臓／体重の体積比とそれぞれの実験群から獲得される蛋白尿、血清クレアチニン、尿ＫＩＭ−１を計測して、本発明の化合物が腎機能に及ぼす影響に対して示したグラフである。
【０６０３】
図６は、糸球体肥大に及ぼす影響を計測するために実施した、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１の化合物及びＳＴＺ＋ロサルタンそれぞれの化合物処理群に対する、糸球体断面写真（５０μｍスケール）及びこれから管叢（tuft）面積及び糸球体間質面積の計測された値を示したグラフである。
【０６０４】
図７は、コラーゲン沈着に及ぼす影響を計測するために実施した、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１の化合物及びＳＴＺ＋ロサルタンそれぞれの本発明の化合物処理群にマッソンのトリクローム染色処理を実施した後、観測された腎臓断面写真（１００μｍスケール）である。
【０６０５】
図８は、腎臓内の大食細胞の沈着に及ぼす影響を計測するために実施した、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１の化合物及びＳＴＺ＋ロサルタンそれぞれの化合物処理群にＩＨＣ染色処理を実施した後、観測された腎臓断面写真（１００μｍスケール）である。
【０６０６】
図９は、線維化及び炎症反応マーカータンパク質のｍＲＮＡ発現に及ぼす影響を評価するために実施した、本発明の化合物（実施例１１）、対照群（未処理）、ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）、ＳＴＺ＋実施例１１の化合物及びＳＴＺ＋ロサルタンそれぞれの化合物処理群に対する、コラーゲン−１／１８ｓ、ａ−ＳＭＡ／１８ｓ、及びＭＣＰ−１／１８ｓの比率をグラフで示したものである。
【０６０７】
図５〜図９を参照すると、本発明の化合物が、ロサルタンのように、腎機能を正常化させ、腎線維化の進行を抑制し、腎臓での炎症反応も抑制すると確認されるところ、本発明の化合物が糖尿病による腎臓の悪化を防止する薬物として有用に使用することができることを確認することができた。
【０６０８】
したがって、本発明の化合物は、Ｓｒｃ／Ｆｙｎ酵素に対する優れた抑制効果だけでなく、糖尿病性腎症を含む疾患に対する薬効を確認することができるところ、医薬組成物として有用な価値がある。
【産業上の利用可能性】
【０６０９】
本発明による新規のイミダゾピリジン誘導体、その立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩は、癌細胞関連キナーゼを効果的に阻害することができ、癌細胞株において癌の細胞増殖を良好に抑制することができると共に、癌細胞異種移植モデルにおいても癌細胞増殖抑制（癌細胞死滅）効果があるところ、これを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物として有用に使用することができる。
【０６１０】
また、本発明による新規のイミダゾピリジン誘導体、その立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩は、Ｓｒｃ及びＦｙｎを効果的に阻害することができるところ、Ｓｒｃ及びＦｙｎと関連した疾患の予防又は治療用医薬組成物として有用であり、特に動物モデル実験で糖尿病性腎症に有用であり得ることを確認したところ、本発明の化合物は、これを有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物として有用な効果がある。
【図１】
2019519595.tif 000155
【図２】
2019519595.tif 000156
【図３】
2019519595.tif 000157
【図４】
2019519595.tif 000158
【図５】
2019519595.tif 000159
【図６】
2019519595.tif 000160
【図７】
2019519595.tif 000161
【図８】
2019519595.tif 000162
【図９】
2019519595.tif 000163
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月5日(2019.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019519595.tif 000164
（上記式１において、
Ｖは、水素、ハロゲン又はメチル基であり、
Ｘは、−ＮＨＲ１であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５員環のヘテロアリールであり、
ここで、上記置換されたヘテロアリールは、非置換の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、若しくはハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換された直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、若しくはハロゲン、若しくはアミノ、若しくはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、又は、
置換されたヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜６員環と縮合して縮合環を形成し、
Ｙは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２又は、
【化２】
2019519595.tif 000165
であり、
Ｒ２は、非置換の若しくは置換されたＣ６〜１０アリール又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された５〜１０員環のヘテロアリールであり、
ここで、上記置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＨ２−Ｒ３、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜１０アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ１〜２アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のＣ６〜１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の５〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された５〜１０員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、上記置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルで置換されていてもよく、
ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜３アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロシクロアルキルであり、
上記ヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、ジメチルアミノ及びハロゲンからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されていても又は非置換であってもよい）。
【請求項２】
Ｒ１が、オキサゾリル又はピラゾリルであることを特徴とする、請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
【化３】
2019519595.tif 000166
であることを特徴とする、請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
上記式１で表される化合物は、下記化合物群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩：
（１）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３）Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４）Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（７）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（８）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（９）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１０）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（１１）４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１２）４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（１３）４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１４）３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（１５）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（２２）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２３）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（２６）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２７）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２８）４−メチル−３−（（８−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（２９）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（３０）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（３１）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３２）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３３）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３４）（Ｒ）−３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３５）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３６）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（３７）Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（３８）３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（３９）３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（４０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４１）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４２）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４３）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４５）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４６）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４７）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（４８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（４９）（Ｓ）−３−（（８−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（５０）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５１）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５２）Ｎ−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５３）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（５４）（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（５５）Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（５６）３−（（８−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−４−メチルベンズアミド；
（５７）３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（５８）３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド；
（５９）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（６０）３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６１）４−フルオロ−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６２）Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］エチニル）ベンズアミド；
（６３）Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（８−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６５）３−（（８−（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６６）４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６７）４−メチル−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（６８）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−３−（（８−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（６９）Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（７０）３−（（８−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７１）３−（（８−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７２）４−メチル−３−（（８−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７３）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エチニル）−Ｎ−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（７４）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７５）３−（（８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（７６）（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド；
（７７）Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（７８）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
（７９）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
（８０）Ｎ−（４−メチル−３−（（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（８１）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
（８２）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
（８３）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
（８４）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）ウレア；及び、
（８５）１−（３−（（８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ウレア。
【請求項５】
下記反応式１に示されるように、
式２で表される化合物と、式３で表される化合物とを反応させて、式４で表される化合物を製造する工程（工程１）と、
上記工程１で製造した式４で表される化合物と、式５で表される化合物とを反応させて、式６で表される化合物を製造する工程（工程２）と、
上記工程２で製造した式６で表される化合物から式７で表される化合物を製造する工程（工程３）と、
上記工程３で製造した式７で表される化合物と、式８で表される化合物とを反応させて、式１で表される化合物を製造する工程（工程４）と、
を含む、請求項１に記載の式１で表される化合物の製造方法：
【化４】
2019519595.tif 000167
反応式１
（上記反応式１において、
Ｖ、Ｘ及びＹは、請求項１に記載の式１で定義した通りであり、
Ｚが−ＮＯ２である場合、Ｚ’は、−ＮＨ２であり、Ｚが、
【化５】
2019519595.tif 000168
である場合、Ｚ’は、
【化６】
2019519595.tif 000169
である）。
【請求項６】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、癌の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項７】
上記化合物は、Ｒｅｔ（Rearranged during transfection）、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−非リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）−リン酸化、ＡＢＬ１−非リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＢＬ２、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＭＰＫ−アルファ１、ＡＭＰＫ−アルファ２、ＡＮＫＫ１、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ８、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２、Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＥＫ５、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ４、ＮＥＫ５、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−デルタ、ｐ３８−ガンマ、ＰＣＴＫ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＦＣＤＰＫ１（P.falciparum）、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＫＡＣ−ベータ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＳＫ３（Ｋｉｎ．ＤｏＮ末端）、Ｓ６Ｋ１、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３５、ＳＴＫ３６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０又はＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を抑制して、癌を予防又は治療することを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項８】
上記癌は、仮性粘液腫、肝内胆管癌、肝芽細胞腫、肝癌、甲状腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔癌、口脣癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、びまん性巨大Ｂ細胞リンパ腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰部癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠絨毛疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔腫瘍、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、ページェット病、扁桃腺癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、及び胸腺癌からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、癌の予防又は改善用健康機能食品組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項１１】
上記化合物は、ＳＲＣ、又はＦｙｎを抑制して、糖尿病性腎症を予防又は治療することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
上記化合物は、糖尿病性腎症初期の微細アルブミン尿段階でアルブミン尿を減少させ、アルブミン−クレアチニンの比を減少させることを特徴とする、請求項１０に記載の糖尿病性微量アルブミン尿症状の予防又は／及び治療用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式１で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防又は改善用健康機能食品組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月5日(2019.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
上記癌は、仮性粘液腫、肝内胆管癌、肝芽細胞腫、肝癌、甲状腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔癌、口脣癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、びまん性巨大Ｂ細胞リンパ腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰部癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠絨毛疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔腫瘍、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、ページェット病、扁桃腺癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、及び胸腺癌からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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