(57)【要約】本発明は、疼痛を処置するための化合物、組成物、及び方法を提供する。１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、２）デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニスト、及び３）薬学的に許容される担体を含む、組成物。１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、２）オキシモルフィンドールもしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩、及び３）薬学的に許容される担体を含む、組成物。【選択図】図５ａ
2019509321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、２）デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニスト、及び３）薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、ＴＲＶ２５０、アモキサピン、Ｎ−シクロプロピルメチル−［７α，８α，２’，３’］−シクロヘキサノ−１’［Ｓ］−ヒドロキシ−６，１４−エンド−エテノテトラヒドロノルオリパビン（ＢＵ−４８）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＢＷ３７３Ｕ８６）、トランス−４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）シクロヘキサノール（Ｃ−８８１３）、セブラノパドール、シクロルファン、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＤＡＤＬＥ）、デルトルフィンＩＩ、デスメチルクロザピン、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２２１）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２８７）、３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＤＰＩ−３２９０）、ヘモルフィン−４、イソメサドン、カタミン、ロイシンエンケファリン、メチオニンエンケファリン、ミトラギニン、ノルブプレノルフィン、Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）フェニルメチル）ベンズアミド（ＲＷＪ−３９４６７４）、サミドルファン、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＳＮＣ−８０）、７−スピロインダニルオキシモルフォン、３−［（４ａＳ，１２ａＲ）−２−メチル−１，３，４，５，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］アクリジン−４ａ（２Ｈ）−イル］フェノール（ＴＡＮ−６７）、チアネプチン、及びキソルファノール；ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、もしくはＴＲＶ２５０、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、２）オキシモルフィンドールもしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩、及び３）薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項５】
ＣＮＳから排除される前記ミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、ロペラミド、［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸（ＤｉＰＯＡ）、ジフェノキシラート及びジフェノキシン；ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ＣＮＳから排除される前記ミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、ロペラミド、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
オキシモルフィンドールまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール（６）、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
経口投与に適している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
経皮パッチによる局所投与に適している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
動物の疼痛を処置するための方法であって、１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、及び２）デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストを前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、ＴＲＶ２５０、アモキサピン、Ｎ−シクロプロピルメチル−［７α，８α，２’，３’］−シクロヘキサノ−１’［Ｓ］−ヒドロキシ−６，１４−エンド−エテノテトラヒドロノルオリパビン（ＢＵ−４８）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＢＷ３７３Ｕ８６）、トランス−４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）シクロヘキサノール（Ｃ−８８１３）、セブラノパドール、シクロルファン、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＤＡＤＬＥ）、デルトルフィンＩＩ、デスメチルクロザピン、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２２１）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２８７）、３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＤＰＩ−３２９０）、ヘモルフィン−４、イソメサドン、カタミン、ロイシンエンケファリン、メチオニンエンケファリン、ミトラギニン、ノルブプレノルフィン、Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）フェニルメチル）ベンズアミド（ＲＷＪ−３９４６７４）、サミドルファン、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＳＮＣ−８０）、７−スピロインダニルオキシモルフォン、３−［（４ａＳ，１２ａＲ）−２−メチル−１，３，４，５，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］アクリジン−４ａ（２Ｈ）−イル］フェノール（ＴＡＮ−６７）、チアネプチン、及びキソルファノール；ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、もしくはＴＲＶ２５０、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
動物の疼痛を処置するための方法であって、１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、及び２）オキシモルフィンドールもしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物が前記動物に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
化合物Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
動物の疼痛を処置するための方法であって、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドールまたは薬学的に許容されるその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記動物は、ヒトである、請求項１１、１４、及び１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
デルタオピオイド受容体を刺激するための方法であって、前記受容体をＮ−ベンジルオキシモルフィンドールまたは薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２１】
医学療法に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
疼痛の予防的または治療的処置のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
オキシモルフィンドールもしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するためのＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストの使用。
【請求項２５】
ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストと組み合わせて、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するためのオキシモルフィンドールもしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２６】
医学療法に使用するための、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
疼痛の予防的または治療的処置のための、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するための、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストと組み合わせて、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するためのＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストの使用。
【請求項３０】
ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストと組み合わせて、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するためのデルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストの使用。
【請求項３１】
１）４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブチルアミド、または薬学的に許容されるその塩、２）デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニスト、及び３）薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項３２】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、ＴＲＶ２５０、アモキサピン、Ｎ−シクロプロピルメチル−［７α，８α，２’，３’］−シクロヘキサノ−１’［Ｓ］−ヒドロキシ−６，１４−エンド−エテノテトラヒドロノルオリパビン（ＢＵ−４８）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＢＷ３７３Ｕ８６）、トランス−４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）シクロヘキサノール（Ｃ−８８１３）、セブラノパドール、シクロルファン、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＤＡＤＬＥ）、デルトルフィンＩＩ、デスメチルクロザピン、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２２１）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２８７）、３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＤＰＩ−３２９０）、ヘモルフィン−４、イソメサドン、カタミン、ロイシンエンケファリン、メチオニンエンケファリン、ミトラギニン、ノルブプレノルフィン、Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）フェニルメチル）ベンズアミド（ＲＷＪ−３９４６７４）、サミドルファン、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＳＮＣ−８０）、７−スピロインダニルオキシモルフォン、３−［（４ａＳ，１２ａＲ）−２−メチル−１，３，４，５，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］アクリジン−４ａ（２Ｈ）−イル］フェノール（ＴＡＮ−６７）、チアネプチン、及びキソルファノール；ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、もしくはＴＲＶ２５０、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、もしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
経口投与に適している、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
経皮パッチによる局所投与に適している、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
動物の疼痛を処置するための方法であって、１）４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブチルアミド、または薬学的に許容されるその塩、及び２）デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストを前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、ＴＲＶ２５０、アモキサピン、Ｎ−シクロプロピルメチル−［７α，８α，２’，３’］−シクロヘキサノ−１’［Ｓ］−ヒドロキシ−６，１４−エンド−エテノテトラヒドロノルオリパビン（ＢＵ−４８）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＢＷ３７３Ｕ８６）、トランス−４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）シクロヘキサノール（Ｃ−８８１３）、セブラノパドール、シクロルファン、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＤＡＤＬＥ）、デルトルフィンＩＩ、デスメチルクロザピン、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２２１）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２８７）、３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＤＰＩ−３２９０）、ヘモルフィン−４、イソメサドン、カタミン、ロイシンエンケファリン、メチオニンエンケファリン、ミトラギニン、ノルブプレノルフィン、Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）フェニルメチル）ベンズアミド（ＲＷＪ−３９４６７４）、サミドルファン、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＳＮＣ−８０）、７−スピロインダニルオキシモルフォン、３−［（４ａＳ，１２ａＲ）−２−メチル−１，３，４，５，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］アクリジン−４ａ（２Ｈ）−イル］フェノール（ＴＡＮ−６７）、チアネプチン、及びキソルファノール；ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、もしくはＴＲＶ２５０、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドールもしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の組成物が前記動物に投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
医学療法に使用するための、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
疼痛の予防的または治療的処置のための、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するための、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４５】
デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストと組み合わせて、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するための４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブチルアミド、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府資金
本発明は、米国国立衛生研究所、ＮＩＤＡによって授与されたＲ０１  ＤＡ０１５４３８及びＲ０１  ＤＡ００１５３３の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明の一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２２日に出願された米国仮出願第６２／３１１，７８１号に対する優先権を主張する。上で参照した出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
米国単独の控えめな推定で、およそ１億人の成人が慢性疼痛に苦しんでおり、結果として医療費及び生産性の損失に年間＄６０００億ドルの社会的コストが生じることを示唆している（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＵＳ）  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，  ２０１１）。これにもかかわらず、慢性疼痛に対する現在の処置パラダイムは不十分である。オピオイド鎮痛剤は、慢性疼痛の処置のための最も強力で広範囲にわたって使用される治療薬の１つであるが、長期の使用は、いくつかの有害なＣＮＳ作用、すなわち、呼吸抑制、耐性、依存、及び痛覚過敏と関連づけられる。さらに、中枢作用オピオイドの非治療的使用のための転用が現代北米における大きな懸念事項である。
【０００４】
下痢用のＯＴＣ治療薬、ロペラミド（Ｌｏ、商標名イモジウム）は極めて有効な止瀉薬、ミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストであり、これは、ＣＮＳから排除されるため、乱用の傾向がほぼゼロで、そのＯＴＣ認可にふさわしく、利用価値がある。
【０００５】
処方オピオイド鎮痛剤は慢性疼痛の管理に対するゴールドスタンダードであるが、転用、依存及び呼吸抑制が重大な問題となる。オピオイドの依存可能性は、中脳辺縁系ドーパミン作動系における作用に由来し、それらの呼吸抑制は脳幹での作用に由来するため、末梢神経系に薬力学的作用を制限することがこれらの傾向をなくすための簡単で効果的な手段である。
【０００６】
ＭＯＲを標的とする末梢及び局所鎮痛剤は新しくはないが（Ｊｏｒｉｓ，  Ｊ．  Ｌ．，  Ｒ．  Ｄｕｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｍ．  Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ，  ６６（１２）：  １２７７−１２８１，  １９８７；Ｌｅｖｉｎｅ，  Ｊ．  Ｄ．  ａｎｄ  Ｙ．  Ｏ．  Ｔａｉｗｏ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ３２（３）−．  ５７１−５７５，  １９８９；及びＳｔｅｉｎ，  Ｃ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ，  ７６（１）：  １８２−１９１，  １９９３）、末梢におけるオピオイド鎮痛剤の鎮痛剤併用の研究は珍しい（Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ，  Ｙ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ６３（８）：  ６１−６４，  ２０１０）。
デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストであるオキシモルフィンドール（ＯＭＩ）は、マウスで髄腔内に投与されるとＭＯＲアゴニストモルヒネと相乗作用を示したことが報告された（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，  Ｄ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ７２（２）：  ６４２−６５３，  ２０１５）。特定の鎮痛剤間の相乗作用は複数の副作用に一般化されず、単独で与えられるいずれかの薬物よりも５から５０倍大きな範囲の治療域を有する鎮痛剤の組み合わせをもたらすことも示された（ＬＳ  Ｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ９（１０）：ｅ１０９９０３，  ２０１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＵＳ）  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，  ２０１１
【非特許文献２】Ｊｏｒｉｓ，  Ｊ．  Ｌ．，  Ｒ．  Ｄｕｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｍ．  Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ，  ６６（１２）：  １２７７−１２８１，  １９８７
【非特許文献３】Ｌｅｖｉｎｅ，  Ｊ．  Ｄ．  ａｎｄ  Ｙ．  Ｏ．  Ｔａｉｗｏ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ３２（３）−．  ５７１−５７５，  １９８９
【非特許文献４】Ｓｔｅｉｎ，  Ｃ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ，  ７６（１）：  １８２−１９１，  １９９３
【非特許文献５】Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ，  Ｙ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ６３（８）：  ６１−６４，  ２０１０
【非特許文献６】Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，  Ｄ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ７２（２）：  ６４２−６５３，  ２０１５
【非特許文献７】ＬＳ  Ｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ９（１０）：ｅ１０９９０３，  ２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在、疼痛を処置するために使用することができるさらなる薬剤及び方法が必要とされている。理想的には、そのような薬剤及び方法は、現在利用可能な療法と比較して依存の低減、呼吸抑制の低減、及び／またはＧＩ通過における望ましくない影響の減少をもたらすことになる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、疼痛を処置するために使用することができる組成物及び方法を提供する。本発明の組成物及び方法は、一般に現在利用可能な療法と比較して、依存の低減、呼吸抑制の低減、及び／またはＧＩ通過における望ましくない影響の減少をもたらす。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、２）デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニスト、及び３）薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、動物（例えば、ヒト）の疼痛を処置するための方法であって、１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、及び２）デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストを動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、化合物Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、動物（例えば、ヒト）の疼痛を処置するための方法であって、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドールまたは薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、デルタオピオイド受容体を刺激するための方法であって、受容体をＮ−ベンジルオキシモルフィンドールまたは薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、医学療法に使用するための本発明の組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、疼痛の予防的または治療的処置のための本発明の組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するための本発明の組成物の使用を提供する。
【００１９】
本発明はまた、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストと組み合わせて、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するためのＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストの使用を提供する。
【００２０】
本発明はまた、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストと組み合わせて、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するためのデルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストの使用を提供する。
【００２１】
本発明はまた、医学療法に使用するためのＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
本発明はまた、疼痛の予防的または治療的処置のためのＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２３】
本発明はまた、動物の疼痛を処置するための薬剤を調製するためのＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１ａ−ｂ】図１ａ〜１ｄは、実施例２のインビボにおけるＯＭＩ及びＢＯＭＩ（６）の拮抗作用調査を示す。図１ａは、脳室内投与されたときのＯＭＩの拮抗作用を示す。図１ｂは、脳室内投与されたときのＢＯＭＩの拮抗作用を示す。図１ｃは、髄腔内投与されたときのＯＭＩの拮抗作用を示す。図１ｄは、髄腔内投与されたときのＢＯＭＩの拮抗作用を示す。
【図１ｃ−ｄ】図１ａ〜１ｄは、実施例２のインビボにおけるＯＭＩ及びＢＯＭＩ（６）の拮抗作用調査を示す。図１ａは、脳室内投与されたときのＯＭＩの拮抗作用を示す。図１ｂは、脳室内投与されたときのＢＯＭＩの拮抗作用を示す。図１ｃは、髄腔内投与されたときのＯＭＩの拮抗作用を示す。図１ｄは、髄腔内投与されたときのＢＯＭＩの拮抗作用を示す。
【図２】図２ａ〜２ｃは、実施例３に関するカルシウム動員調査を示す。図２ａは、ＮＴＩのカルシウム動員を示す。図２ｂは、ＯＭＩ（４）のカルシウム動員を示す。図２ｃは、ＢＯＭＩ（６）のカルシウム動員を示す。
【図３】実施例４の髄腔内投与されたときのＯＭＩ及びＢＯＭＩの効き目のデータを示す。
【図４】実施例４の髄腔内投与されたときのＯＭＩ及びＢＯＭＩの効き目のデータを示す。
【図５】図５ａ及び５ｂは、未処置動物におけるロペラミド、ＯＭＩまたは組み合わせの鎮痛特性を示す。図５ａは、温水テールフリック試験における中枢を介した熱的侵害受容反応を示す。対象にロペラミド、ＯＭＩ、または組み合わせの髄腔内注射を与え、薬物後の反応を最大可能効果の％として分析し、これを、用量反応曲線を生成するために使用した。なお、組み合わせに関する効き目が１０倍変化。図５ｂは、図５ａのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、その組み合わせに関して理論上の相加的な値と比較した場合の相乗的な相互作用を示す。
【図６】４７０ｎｍの光に誘起されるｍＥＰＳＣのロペラミド、ＯＭＩ、または組み合わせが関係する抑制を示す。Ｎａｖ１．８・ＣｈＲ２マウスから採取した脊髄切片の後角に直接当てた４７０ｎｍのＬＥＤを使用してｍＥＰＳＣを駆動した。ベースライン、青い光、及び漸増濃度の薬物または組み合わせに関してｍＥＰＳＣ周波数を測定した。データは、ここでは光により駆動されたｍＥＰＳＣ周波数の抑制パーセントとして表される。
【図７ａ−ｂ】図７ａ〜７ｄは、末梢に投与されたＯＭＩ・Ｌｏが未処置動物及び炎症動物において相乗作用を示すことを示す。図７ａは、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにおける末梢を介した熱的侵害受容反応を示す。対象にロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせの足蹠内皮下注射を与え、薬物後の反応を最大可能効果の％として分析し、これを、用量反応曲線を生成するために使用した。図７ｂは、図７ａのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が、相互作用が単に相加的であった場合に予測されたＥＤ５０値のもの（白丸）よりも有意に低いことを示す。この点は、理論上の相加的な点として参照される。その差は、相乗的な相互作用を示す。図７ｃは、後脚においてＣＦＡにより誘発した炎症後の足蹠内皮下ロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせに関する用量反応曲線を示す。データは、抗痛覚過敏の％として分析される。図７ｄは、図７ｃのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が理論上の相加的なＥＤ５０値（白丸）のものよりも有意に低いことを示す。この差は、相乗的な相互作用を示す。
【図７ｃ−ｄ】図７ａ〜７ｄは、末梢に投与されたＯＭＩ・Ｌｏが未処置動物及び炎症動物において相乗作用を示すことを示す。図７ａは、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにおける末梢を介した熱的侵害受容反応を示す。対象にロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせの足蹠内皮下注射を与え、薬物後の反応を最大可能効果の％として分析し、これを、用量反応曲線を生成するために使用した。図７ｂは、図７ａのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が、相互作用が単に相加的であった場合に予測されたＥＤ５０値のもの（白丸）よりも有意に低いことを示す。この点は、理論上の相加的な点として参照される。その差は、相乗的な相互作用を示す。図７ｃは、後脚においてＣＦＡにより誘発した炎症後の足蹠内皮下ロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせに関する用量反応曲線を示す。データは、抗痛覚過敏の％として分析される。図７ｄは、図７ｃのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が理論上の相加的なＥＤ５０値（白丸）のものよりも有意に低いことを示す。この差は、相乗的な相互作用を示す。
【図８ａ−ｂ】図８ａ〜８ｄは、全身投与されたＯＭＩ・Ｌｏは未処置動物及び炎症動物において相乗作用を示す。図８ａは、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにおいて末梢を介した熱的侵害受容反応を評価したことを示す。対象にロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせの皮下注射を与え、薬物後の反応を最大可能効果の％として分析し、これを、用量反応曲線を生成するために使用した。図８ｂは、図８ａのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、理論上の相加的な値と比較して相乗的な相互作用を示す。図８ｃは、後脚においてＣＦＡにより誘発した炎症後の皮下ロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせに関する用量反応曲線を示す。データは、抗痛覚過敏の％として分析される。図８ｄは、図８ｃのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が理論上の相加的なＥＤ５０値（白丸）のものよりも有意に低いことを示す。この相互作用は、相乗的である。
【図８ｃ−ｄ】図８ａ〜８ｄは、全身投与されたＯＭＩ・Ｌｏは未処置動物及び炎症動物において相乗作用を示す。図８ａは、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにおいて末梢を介した熱的侵害受容反応を評価したことを示す。対象にロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせの皮下注射を与え、薬物後の反応を最大可能効果の％として分析し、これを、用量反応曲線を生成するために使用した。図８ｂは、図８ａのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、理論上の相加的な値と比較して相乗的な相互作用を示す。図８ｃは、後脚においてＣＦＡにより誘発した炎症後の皮下ロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせに関する用量反応曲線を示す。データは、抗痛覚過敏の％として分析される。図８ｄは、図８ｃのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が理論上の相加的なＥＤ５０値（白丸）のものよりも有意に低いことを示す。この相互作用は、相乗的である。
【図９】図９ａ〜９ｆは、局所及び全身投与されたＯＭＩ・Ｌｏの拮抗作用を示す。Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイを使用して、未処置動物、炎症動物、及び０．３ｎｍｏｌのＬｏ・ＯＭＩ、または０．１ｍｇ／ｋｇのＬｏ・ＯＭＩ足蹠内皮下注射により処置した動物に関する脚逃避閾値を測定した。図９ａは、不可逆的ＭＯＲアンタゴニストであるベータ−フナルトレキサミン（β−ＦＮＡ）のＯＭＩ・Ｌｏ抗痛覚過敏を阻害する能力を示す。ＯＭＩ・Ｌｏの２４時間前にβ−ＦＮＡの３つの異なる用量を足蹠内皮下注射として与えた。図９ｂは、ＤＯＲアンタゴニストであるナルトリンドールのＯＭＩ・Ｌｏ抗痛覚過敏を阻害する能力を示す。漸増用量のナルトリンドールを０．３ｎｍｏｌのＯＭＩ・Ｌｏと同時に足蹠内皮下注射として与えた。図９ｃは、末梢に制限されるオピオイドアンタゴニストであるナロキソンメチオジドのＯＭＩ・Ｌｏ抗痛覚過敏を阻害する能力を示す。漸増用量のナロキソンメチオジドを０．３ｎｍｏｌのＯＭＩ・Ｌｏと同時に足蹠内皮下注射として与えた。図９ｄ、９ｅ及び９ｆは、全身アンタゴニストの全身Ｌｏ・ＯＭＩをブロックする能力を示す。脚逃避閾値はＨａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイを使用して測定し、アンタゴニストデータをＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定による一元配置分散分析法を使用して０．３ｎｍｏｌのＯＭＩ・Ｌｏと比較した。
【図１０】図１０ａ及び１０ｂは、局所投与されたＯＭＩ・ＬｏがＣＦＡ炎症動物において相乗作用を示すことを示す。図１０ａは、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにおいて末梢を介した熱的侵害受容反応を評価したことを示す。対象の炎症した後脚にロペラミド、オキシモルフィンドールまたはそれらの組み合わせの局所用液剤を与え、薬物後の反応を抗痛覚過敏の％として分析し、これを、用量反応曲線を生成するために使用した。図１０ｂは、図１０ａのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が理論上の相加的なＥＤ５０値（白丸）のものよりも有意に低いことを示す。この相互作用は、相乗的である。
【図１１ａ−ｂ】図１１ａ〜１１ｄは、神経損傷動物におけるロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせの抗アロディニア特性を示す。図１１ａ〜１１ｃは、マウスの神経部分損傷（ＳＮＩ）手術により機械的アロディニアが誘発されたことを示す。手術前のベースライン反応を手術の日に得、手術の１０日後に薬物を投与した。ロペラミド、（図１１ｂ）オキシモルフィンドール（図１１ａ）、またはそれらの組み合わせ（図１１ｃ）を背中への皮下注射として与え、脚逃避閾値を３０分毎に３時間観察した。ピークの抗アロディニアは注射の１時間後に生じ、反応は３時間までに手術後レベルに戻った。図１１ｄは、各対象に対する曲線下面積値を生成し、データを用量反応の基準としてプロットしたことを示す。
【図１１ｃ−ｄ】図１１ａ〜１１ｄは、神経損傷動物におけるロペラミド、オキシモルフィンドールまたは組み合わせの抗アロディニア特性を示す。図１１ａ〜１１ｃは、マウスの神経部分損傷（ＳＮＩ）手術により機械的アロディニアが誘発されたことを示す。手術前のベースライン反応を手術の日に得、手術の１０日後に薬物を投与した。ロペラミド、（図１１ｂ）オキシモルフィンドール（図１１ａ）、またはそれらの組み合わせ（図１１ｃ）を背中への皮下注射として与え、脚逃避閾値を３０分毎に３時間観察した。ピークの抗アロディニアは注射の１時間後に生じ、反応は３時間までに手術後レベルに戻った。図１１ｄは、各対象に対する曲線下面積値を生成し、データを用量反応の基準としてプロットしたことを示す。
【図１２】Ｌｏ・ＯＭＩがマウスにおいて術後痛を逆行させる際に有効であることを示す。動物（各用量ｎ＝６）に脚切開手術を受けさせ、この手術の結果、手術の３時間後に確固とした熱痛覚過敏をもたらし、３日間続く。手術の２４時間後に、動物にＬｏ・ＯＭＩの皮下注射を与え、それらの脚逃避反射をＨａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにより測定した。データは、抗痛覚過敏％として分析される。
【図１３ａ−ｂ】図１３ａ〜１３ｄは、ロペラミド及びＢＯＭＩが炎症性疼痛状態において相乗作用を示すことを示す。図１３ａは、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにおいて末梢を介した熱的侵害受容反応を評価したことを示す。ＣＦＡにより誘発した炎症の３〜５日後に対象にロペラミド、ＢＯＭＩ、またはそれらの組み合わせの足蹠内皮下注射を与え、薬物後の反応を抗痛覚過敏の％として分析し、これを、用量反応曲線を生成するために使用した。図１３ｂは、図１３ａのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、理論上の相加的な値と比較して相乗的な相互作用を示す。図１３ｃは、後脚においてＣＦＡにより誘発した炎症後の全身ロペラミド、ＢＯＭＩ、または組み合わせに関する用量反応曲線を示す。データは、抗痛覚過敏の％として分析される。図１３ｄは、図１３ｃのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が理論上の相加的なＥＤ５０値（白丸）のものよりも有意に低いことを示す。この相互作用は、相乗的である。
【図１３ｃ−ｄ】図１３ａ〜１３ｄは、ロペラミド及びＢＯＭＩが炎症性疼痛状態において相乗作用を示すことを示す。図１３ａは、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにおいて末梢を介した熱的侵害受容反応を評価したことを示す。ＣＦＡにより誘発した炎症の３〜５日後に対象にロペラミド、ＢＯＭＩ、またはそれらの組み合わせの足蹠内皮下注射を与え、薬物後の反応を抗痛覚過敏の％として分析し、これを、用量反応曲線を生成するために使用した。図１３ｂは、図１３ａのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、理論上の相加的な値と比較して相乗的な相互作用を示す。図１３ｃは、後脚においてＣＦＡにより誘発した炎症後の全身ロペラミド、ＢＯＭＩ、または組み合わせに関する用量反応曲線を示す。データは、抗痛覚過敏の％として分析される。図１３ｄは、図１３ｃのデータのアイソボログラム解析を示し、これは、観察した組み合わせのＥＤ５０値（黒丸）が理論上の相加的なＥＤ５０値（白丸）のものよりも有意に低いことを示す。この相互作用は、相乗的である。
【図１４】運動障害の評価を示す。３回の訓練セッションの後、マウスに加速する（４〜４０ｒｐｍ）ロータロッド（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）の上を３００秒間歩行させた。全対象が５分間の継続時間の間、回転するロッドの上に留まっていられた。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００２６】
単独でまたは別の置換基の一部として「アルキル」という用語は、別に明記されない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１〜６は、１から６個の炭素を意味する）。例としては、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルが挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびにより上級の同族体及び異性体が挙げられる。
【００２７】
単独でまたは別の置換基の一部として「アルキレン」という用語は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−によって例示される（直鎖及び分岐アルカンを含む）アルカンから誘導された二価のラジカルを意味する。
【００２８】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルキル（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル）を指す。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子（「オキシ」）を介して分子の残りの部分と結合したアルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであってもよい。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子を有する飽和したすべてが炭素の環（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ８）炭素環）を指す。この用語はまた、複数の縮合し飽和したすべてが炭素の環系（例えば、２、３または４個の炭素環を含む環系）も含む。シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、環中に少なくとも１つの炭素以外の原子を有する１つの芳香族環を指し、この原子は、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択される。環が芳香族ならば、硫黄及び窒素原子は酸化型で存在してもよい。例となるヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体及びラセミ体で存在しても、単離されてもよいことを当業者は認識するであろう。一部の化合物は、多形を呈することもある。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を持つ本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含し、それは、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割によって、光学活性な出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離によって）が当該技術分野においてよく知られていることが理解されるべきである。
【００３３】
本明細書中で化合物式の結合が非立体化学的様式（例えば、平面図）で描かれる場合、結合がつけられている原子はすべての立体化学的可能性を含む。本明細書において化合物式の結合が定義された立体化学的様式（例えば、太字、太字のくさび形、破線または破線のくさび形）で描かれる場合、他に記載がない限り、立体化学的結合がつけられている原子が描かれている純粋な立体異性体として濃縮されていることが理解されるべきである。一実施形態において、化合物は、少なくとも５１％が描かれている純粋な立体異性体であってもよい。別の実施形態において、化合物は、少なくとも６０％が描かれている純粋な立体異性体であってもよい。別の実施形態において、化合物は、少なくとも８０％が描かれている純粋な立体異性体であってもよい。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９０％が描かれている純粋な立体異性体であってもよい。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９５％が描かれている純粋な立体異性体であってもよい。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９９％が描かれている純粋な立体異性体であってもよい。
【００３４】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩が式Ｉの化合物の単離または精製のための中間体として有用なことがある。さらに、薬学的に許容される酸または塩基塩として式Ｉの化合物の投与が適切な場合もある。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸を形成する酸により形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、及び炭酸塩を含む、適した無機塩も形成されてよい。
【００３５】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を生理学的に許容されるアニオンをもたらす、適した酸と反応させることによって得ることが可能である。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も生成することができる。
【００３６】
ミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト
本明細書中で使用される場合、「中枢神経系（ＣＮＳ）から排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト」という用語は、血液脳関門（ＢＢＢ）を構成する内皮細胞で発現する輸送タンパク質に対する基質である小分子薬物を含み、この輸送タンパク質は、ｐ糖タンパク質またはＰ−ｇｐと呼ばれ、その働きは、特定の基質をＢＢＢから血液中に排出することである。モルヒネ、フェンタニル、メペリジン、メサドン及びロペラミドはすべてＰ−ｇｐに対する基質であるが、Ｐ−ｇｐによるＣＮＳからのロペラミドの排出されやすさは、モルヒネ、フェンタニル及びメペリジンの排出されやすさのほぼ１０倍であり（Ｄａｇｅｎａｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６７：  ２６９−２７６，  ２００４）、したがって、後者３つの薬物は、重大なＣＮＳを介した作用をもたらすが、ロペラミドはもたらさない。類似の特性及び臨床用途を有するロペラミドの類似体としては、［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸（ＤｉＰＯＡ）（Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，  Ｋ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ３１０：  ７８３−７９２，  ２００４；Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，  Ｇ．Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１０：  ７９３−７９９）、またはジフェノキシラート及びその代謝産物ジフェノキシンが挙げられる。
【００３７】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、Ｐ−ｇｐによりモルヒネよりも５倍を超えてＣＮＳから排出されやすい。
【００３８】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、Ｐ−ｇｐによりモルヒネよりも８倍を超えてＣＮＳから排出されやすい。
【００３９】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、Ｐ−ｇｐによりモルヒネよりも１０倍を超えてＣＮＳから排出されやすい。
【００４０】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、Ｐ−ｇｐによりモルヒネよりも２０倍を超えてＣＮＳから排出されやすい。
【００４１】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、ロペラミド、ジフェノキシラート及びジフェノキシン、ならびにその薬学的に許容される塩から成る群から選択される。
【００４２】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、ロペラミド、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４３】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、米国特許出願公開第ＵＳ２００４／０１５２６８９号（米国特許第７，２０２，２５９号）に記載されているミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストから選択される。
【００４４】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、式Ｉ
【化１】
2019509321.tif 000003
の化合物であって、
式中、
Ａｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは５から７員ヘテロアリールであり、それぞれが非置換であるか、または１つ以上のＲ２基で置換されており；
Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは５から７員ヘテロアリールであり、それぞれが非置換であるか、または１つ以上のＲ２基で置換されており；
Ｇは、−Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜５アルキレン）ＣＯ２Ｒ４、または−（Ｃ１〜５アルキレン）Ｒ５であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してハロ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２であり；
Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは５から７員ヘテロアリールであり、それぞれが非置換であるか、または１つ以上のＲ２基で置換されており；
ｍは、０から４の範囲の整数であり；
ｎは、１から４の範囲の整数であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０から３の範囲の整数である；
化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００４５】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブチルアミド、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４６】
一実施形態において、ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニストは、４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブチルアミド、または薬学的に許容されるその塩ではない。
【００４７】
デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニスト
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、ＴＲＶ２５０、アモキサピン、Ｎ−シクロプロピルメチル−［７α，８α，２’，３’］−シクロヘキサノ−１’［Ｓ］−ヒドロキシ−６，１４−エンド−エテノテトラヒドロノルオリパビン（ＢＵ−４８）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＢＷ３７３Ｕ８６）、トランス−４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）シクロヘキサノール（Ｃ−８８１３）、セブラノパドール、シクロルファン、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＤＡＤＬＥ）、デルトルフィンＩＩ、デスメチルクロザピン、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２２１）、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ベンジルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＤＰＩ−２８７）、３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エニルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＤＰＩ−３２９０）、ヘモルフィン−４、カタミン、ロイシンエンケファリン、メチオニンエンケファリン、ミトラギニン、ノルブプレノルフィン、Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）フェニルメチル）ベンズアミド（ＲＷＪ−３９４６７４）、サミドルファン、４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＳＮＣ−８０）、７−スピロインダニルオキシモルフォン、３−［（４ａＳ，１２ａＲ）−２−メチル−１，３，４，５，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］アクリジン−４ａ（２Ｈ）−イル］フェノール（ＴＡＮ−６７）、チアネプチン、及びキソルファノール；ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される。
【００４８】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、もしくはＴＲＶ２５０、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４９】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドールもしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５０】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、オキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、Ｎ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５２】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（ＡＲＭ３９０）、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド（ＪＮＪ２０７８８５６０）、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／０２４５１８１号（米国特許第８，８３５，４８８号）に記載されているデルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストから選択される。
【００５５】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、式ＩＩ：
【化２】
2019509321.tif 000004
の化合物であって、
式中、
Ａは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノで任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｂは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノで任意に置換されたヘテロアリールである；
化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００５６】
一実施形態において、Ａは、任意に置換されたピリジルであり、Ｂは、任意に置換されたピリジルである。
【００５７】
一実施形態において、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニストは、
【化３】
2019509321.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩である。
【００５８】
組成物及び方法
特定の実施形態において、本発明は、１）ＣＮＳから排除されるミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニスト、２）オキシモルフィンドールもしくはＮ−ベンジルオキシモルフィンドール、または薬学的に許容されるその塩、及び３）薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明は、１）４−［４−（２−カルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブチルアミド、または薬学的に許容されるその塩、２）デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）アゴニスト、及び３）薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として製剤化することができ、選択された投与経路、すなわち、経口または非経口投与経路に適合するさまざまな形態でヒト患者などの哺乳動物ホストに静脈、筋肉、局所もしくは皮下経路によって投与することができる。
【００６１】
一実施形態において、本発明の組成物は、経口投与に適している。
【００６２】
一実施形態において、本発明の組成物は、経皮パッチによる局所投与に適している。
【００６３】
一実施形態において、本発明の組成物は、炎症または損傷の部位への局所投与に適している。
【００６４】
このように、本化合物は、不活性希釈剤または同化可能な可食の担体などの薬学的に許容されるビヒクルとともに、例えば、経口で全身投与されてもよい。本化合物は、硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食物と直接混合されてもよい。治療的経口投与のために、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と混合され、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハなどの形態で使用されてもよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含まなければならない。組成物及び調製物のそのパーセンテージは、当然、変化してもよく、好都合には所与の単位剤形の重量の約２から約６０％の間が可能である。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるようになる量である。
【００６５】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下のものも含んでもよい：結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸水素カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームまたは香味料、例えば、ペパーミント、トウリョクジュの油、またはサクランボ香料が添加されてもよい。単位剤形がカプセルの場合、これは、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。種々の他の材料は、コーティングとして、または別の方法で固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック、または糖などによりコーティングされてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、色素ならびにサクランボまたはオレンジ香味料などの香料を含んでもよい。当然、あらゆる単位剤形を調製する際に使用するいかなる材料も、薬学的に許容され、利用される量で実質的に無毒でなければならない。さらに、本活性化合物は、持続放出調製物及びデバイスに組み込まれてもよい。
【００６６】
活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内投与されてもよい。活性化合物の溶液またはその塩は、任意に毒性のない界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中ならびに油中で調製することができる。これらの調製物は、保管及び使用の一般条件下における微生物の増殖を防ぐための保存料を含む。
【００６７】
注射または注入に適した医薬剤形は、活性成分を含む、滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌された粉末を含んでもよく、この粉末は、任意に、リポソーム中にカプセル化された、滅菌された注射可能または注入可能な溶液または分散液の即席の調製のために適合される。あらゆる場合において、最終的な剤形は、滅菌された流体であり、製造及び保管の条件下において安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、毒性のないグリセリルエステル、及び適したそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合に必要とされる粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされてもよい。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期の吸収は、組成物に吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアラート及びゼラチンを使用することによってもたらされてもよい。
【００６８】
滅菌された注射可能な溶液は、適切な溶媒に活性化合物を必要とされる量で、上に挙げた種々のその他の成分とともに組み込むことによって調製され、必要な場合、ろ過滅菌が続く。滅菌された注射可能な溶液の調製のための滅菌された粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥及びフリーズドライ技術であり、これにより、予め滅菌ろ過した溶液に存在した活性成分及び任意の付加的な所望の成分の粉末を得る。
【００６９】
局所投与に対して、本化合物は、純粋な形態で、すなわち、液体である場合、利用されてもよい。しかしながら、固体であっても、または液体であってもよい皮膚科学的に許容される担体とともに組成物または製剤として本化合物を皮膚に投与することが一般に望ましいであろう。一実施形態において、本組成物は、局所投与用に製剤化される。一実施形態において、局所投与用の担体は、５０％エタノール水溶液である。一実施形態において、本組成物は、経皮パッチによる投与用に製剤化される。一実施形態において、本発明は、本発明の組成物を含む、経皮パッチを提供する。一実施形態において、本組成物は、局部的な局所投与用（すなわち、関節炎の手に対する）に製剤化される。別の実施形態において、本組成物は、局所的点眼投与用に製剤化される（例えば、眼科手術中の術中使用用）。
【００７０】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化された固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコールまたは水・アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、その中に任意に毒性のない界面活性剤の助けにより本化合物が有効なレベルで溶解または分散させられてもよい。所与の使用に対する特性を最適化するために、芳香剤などの補助薬及び付加的な抗菌剤が添加されてもよい。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用されてもよく、包帯及びその他の被覆材に染み込ませるために使用されてもよく、またはポンプ型スプレーもしくはエアロゾルスプレーを使用して患部にスプレーされてもよい。
【００７１】
ユーザーの皮膚に直接適用するための塗ることが可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石けんなどを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪族アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤も液体担体とともに利用することができる。
【００７２】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照。
【００７３】
疾患または状態に関する範囲で「処置する」、「処置」、または「処置すること」という用語は、疾患もしくは状態を抑制すること、疾患もしくは状態を解消すること、及び／または１つ以上の疾患もしくは状態の症状を軽減することを含む。「処置する」、「処置」、または「処置すること」という用語はまた、治療的処置及び／または予防的処置もしくは予防措置の両方も指し、この目的は、例えば、癌の発症もしくは広がりなどの望ましくない生理的な変化または障害を予防すること、または遅らせる（和らげる）ことである。例えば、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出できるか、検出できないかにかかわらず、症状の緩和、疾患または障害の程度の低減、疾患または障害の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態または障害の改善または緩和、及び（部分であろうと完全であろうと）寛解が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「処置する」、「処置」、または「処置すること」はまた、処置を受けなかった場合に予測される生存期間と比較して生存期間を延長することも意味する。処置を必要とするものとしては、疾患または障害を既に有しているものならびに疾患または障害を有しやすいものあるいは疾患または障害が予防されるべきものが挙げられる。一実施形態において、「処置する」、「処置」、または「処置すること」は、予防することまたは予防を含まない。
【００７４】
式Ｉの化合物の有用な投与量は、そのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、及び他の動物における有効な投与量からヒトの有効な投与量を推定するための方法は当該技術分野において知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照。
【００７５】
処置に使用するために必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢及び状態によっても変化することになり、最終的には担当の医師または臨床医の判断によることになる。
【００７６】
所望の用量は、好都合にも単回用量でまたは適切な間隔、例えば、１日当たり２、３、４回以上の分割用量として投与される分割された用量として提示されてもよい。分割用量自体が、例えば、吸入器からの複数回の吸入または眼への複数の滴の適用によってなど何回かの大ざっぱに間隔を空けた別個の投与にさらに分割されてもよい。
【００７７】
一実施形態において、「動物」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒト、高等な非ヒト霊長類、齧歯類、または飼育動物：ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ及びネコを指す。一実施形態において、動物はヒトである。「患者」という用語は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物を含むあらゆる動物を指す。一実施形態において、患者は、哺乳動物患者である。一実施形態において、患者は、ヒト患者である。
【００７８】
ここから、本発明を以下の非限定的実施例によって示す。
【実施例】
【００７９】
実施例１  （４ｂＳ，８ａＳ，１４ｂＲ）−１４−ベンジル−７−メチル−５，６，７，８，８ａ，９，１４，１４ｂ−オクタヒドロ−４，８−メタノベンゾフロ［２，３−ａ］ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１，８ａ−ジオール（６）の調製。
【化４】
2019509321.tif 000006
ａ）酢酸、室温〜９０℃、ＨＣｌ、その後ＮＨ４ＯＨ；ｂ）塩化メチレン、−７８℃から＋１０℃、ＢＢｒ３、その後、ＮＨ４ＯＨ；ｃ）塩化メチレン、ベンジルブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム。
【００８０】
ＢＯＭＩ６をＯＭＩのインドール窒素のアルキル化によって得た。メチルＯＭＩ（３）を、酢酸中でのオキシコドン（１）のフェニルヒドラジン（２）との縮合によって合成した。その反応を温度計で監視し、内部温度が９０℃に達したらすぐに、ジオキサン中の過剰なＨＣｌ（４Ｍ）を添加し、その反応をさらに１０分間続けた。メチルＯＭＩ（３）が固体ＨＣｌ塩として沈殿し、それをろ過し、それに続いて水酸化アンモニウム溶液でクエンチして、親化合物遊離塩基を得、これをアセトン／ＣＯ２による冷却下において塩化メチレン中でＢＢｒ３（７当量）によってＯＭＩ（４）に変換し（Ｉｉｊｉｍａ，  Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ２１，  ３９８−４００）、最後に１０℃の水酸化アンモニウムでクエンチして、合成が完了した。ＯＭＩは、好都合にも９０℃の酢酸中でのオキシモルフォンとフェニルヒドラジンの縮合によっても得ることができ、それに続いて同じ温度のジオキサン中の過剰なＨＣｌ（４Ｍ）を添加して、ＯＭＩを定量的収率でＨＣｌ塩として得る。メトキシＯＭＩ３を、触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ；Ｈｏ，  Ｔ．−Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．：  ２００６を参照）及び塩化メチレン中のＮａＯＨ（５０％）を使用した相間移動条件下においてベンジルブロミドによりアルキル化した。８２％の収率で中間生成物５を得た。最後に、中間体インドール５を、ＢＢｒ３で脱保護し、目的のインドール６を得た。
【００８１】
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル（Ｅ．  Ｍｅｒｃｋ  ６０、２３０−４００  ｍｅｓｈ）を用いて実施した。ＴＬＣ分析に対して報告されるＲｆ値を、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋから購入したプレコート（０．２５ｍｍ）シリカゲル６０Ｆ−２５４蛍光ＵＶ２５４プレートにおいて、示した溶媒系を使用して求めた。Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置によりオープンキャピラリー中で融点（ｍｐ）を求め、補正していない。分析ＨＰＬＣをＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ［ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ−１８、シリアルナンバー：２８１０５−２５４０３０；直径：４．６×２５０ｍｍ］により実施し、化合物をメタノール／０．０１Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４（９５：５）により０．５ｍｌ／分の流量で溶出した。電子衝撃スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）をＦｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ  ９５質量分析計により得た。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  ｍｅｒｃｕｒｙ−３００機器により得た。化学シフトはＣＤＣｌ３またはｄ６−ＤＭＳＯ中の内部Ｍｅ４Ｓｉに対するｐｐｍ（δ）として報告している。
【００８２】
ａ．（４ｂＳ，８ａＳ，１４ｂＲ）−１−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８，８ａ，９，１４，１４ｂ−オクタヒドロ−４，８−メタノベンゾフロ［２，３−ａ］ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−８ａ−オール（３）の合成
オキシコドン（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶解させ、０．８ｍＬのフェニルヒドラジンを添加した。その混合物を９０℃まで加温した。この温度で、５ｍＬのＨＣｌ（４Ｎ、１，４−ジオキサン中）を添加した。１０分後に生じた沈殿物を焼結ガラスによりろ過し、酢酸エチルで洗浄した。３のＨＣｌ塩を塩化メチレンに溶解させ、水酸化アンモニウムでクエンチした。やや黄色の物質を定量的に得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：  １２（ｓ，ｂｒ，  １Ｈ），  １１．３（ｓ，１Ｈ），  ９．３（ｓ，１Ｈ），  ７．４−６．９（ｍ，４Ｈ），  ６．７−６．４（ＡＢ，  ＪＡＢ＝８．２２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７（ｓ，Ｈ−５），  ３．４５（ｓ，３Ｈ），  ３．８−１．８５（ｍ，  未分解）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｍ＝  ３８８．４６。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する実測値、（Ｍ＋１）＋＝３８９．２。
【００８３】
ｂ．（４ｂＳ，８ａＳ，１４ｂＲ）−１４−ベンジル−１−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８，８ａ，９，１４，１４ｂ−オクタヒドロ−４，８−メタノベンゾフロ［２，３−ａ］ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−８ａ−オール（５）
メチルＯＭＩ（３）（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解させ、１当量のベンジルブロミドを添加した。触媒、硫酸水素テトラブチルアンモニウムの添加後に、その混合物をＮａＯＨ（５０％、１０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。翌日、その混合物を水でクエンチし、有機層を分離させ、水層を２５ｍＬの塩化メチレンで２回再抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、化合物（５）を得た。
【００８４】
ｃ．（４ｂＳ，８ａＳ，１４ｂＲ）−１４−ベンジル−７−メチル−５，６，７，８，８ａ，９，１４，１４ｂ−オクタヒドロ−４，８−メタノベンゾフロ［２，３−ａ］ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１，８ａ−ジオール（６）
上記ステップｂの生成物から溶媒を蒸発させた後、その残留物を無水塩化メチレンに溶解させ、ドライアイス／アセトンで冷却し、７当量のＢＢｒ３（１Ｍ、塩化メチレン）を添加した。冷浴が１０℃に温まるまで、その混合物全体を撹拌した。この温度で、この混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ１０まで処理した。有機層を分離させ、水層を再抽出し（２×２５ｍＬ、塩化メチレン）、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の蒸発後に、無色の固体物質を単離した。一般に生成物は不純物がないが、精製にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５：４．５：０５）の溶媒の組み合わせを用いたショートパスのシリカカラムを使用した。（５）からの（６）の収率：６０％；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：  ４−６．９（ｍ，９Ｈ），  ６．５（ｍ，２Ｈ），  ５．７（ｓ，  Ｈ−５），  ５．４６（ｓ，２Ｈ），  ３．４５−１．７（ｍ，未分解），  ２．４１（ｓ，３Ｈ）．  ｍ．ｐ．＝  ＞２５０  ℃；Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値４６４．２１００；実測値，（Ｍ＋ｌ）＋  ＝  ４６５，２１１５＋）。最終生成物（６）の純度は、ＨＰＬＣカラムによる解析に基づいて９８％を超えていた［ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ−１８、シリアルナンバー：２８１０５−２５４０３０；直径：４．６×２５０ｍｍ］。この化合物を、メタノール／０．０１Ｍの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４（９５：５）を用いて０．５ｍＬ／分の流量で溶出した。最終生成物をＨＣｌで酸性化した。
【００８５】
実施例２  化合物４及び６の鎮痛活性の評価
オピオイド鎮痛剤は、急性及び慢性疼痛の処置における薬物の選択肢であり、オピオイド受容体を介してその効果を引き出す。オピオイド受容体は、ＭＯＲ（ミュー）、ＤＯＲ（デルタ）、及びＫＯＲ（カッパ）ならびに第４の非古典的オピオイド受容体ＮＯＲ（ノシセプチン／オルフィナン）（Ｄｈａｗａｎ，  Ｂ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．  １９９６，  ４８，  ５６７−５９２）として分類される。慢性疼痛処置用の主要なオピオイド鎮痛剤の１つであるモルヒネは、主にＭＯＲと結合することによってその鎮痛効果を発揮するが、モルヒネの繰り返しの使用は、耐性及び依存を含むたくさんの望ましくない副作用をもたらす（Ｂｅｎｙａｍｉｎ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ２００８，  １１，  Ｓ１０５−２０）。ＭＯＲ遺伝子を欠失したマウスは、モルヒネに引き起こされる鎮痛を示さなかった（Ｋｉｅｆｆｅｒ，  Ｂ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １９９９，  ２０，  １９−２６）。ＭＯＲは、インビボにおいて孤立した要素ではなく、他の受容体と相互作用する（Ｎｅｇｕｓ，  Ｓ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００９，  ６０２，  ９２−１００）。これらの相互作用がＭＯＲを調節する。ＤＯＲによるＭＯＲの調節をインビトロならびにインビボにおいて集中的に調査する。インビボ調査、例えば、ＭＯＲを活性化しながらＤＯＲを同時にブロックすると、モルヒネの鎮痛が増大し、耐性及び依存を低減する（Ｋａｂｌｉ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１０，  １６１，  １１２２−１１３６；Ｈｅ，  Ｓ．−Ｑ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｎ  ６９，  １２０−１３１；Ａｂｄｅｌｈａｍｉｄ，  Ｅ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９１，  ２５８，  ２９９−３０３；及びＤｉｅｔｉｓ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００９，１０３，  ３８−４９）。一部の研究において、少量のＤＯＲアゴニストが重篤な副作用を起こさずＭＯＲアゴニストの結合及びシグナル伝達を増強することができることも示され（Ｌｅｅ，  Ｙ．  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２−３８６）、ペプチドアゴニストのデルトルフィンＩＩと組み合わせたモルヒネの抗侵害受容効果を定量するインビボ実験がこの観察結果と一致した（Ｓｃｈｒａｍｍ  ａｎｄ  Ｈｏｎｄａ，  Ｐａｉｎ  ２０１０，  １５１，  ７６３−７７０）。その他のインビボ研究は、ＭＯＲアゴニストであるモルヒネとＤＯＲアンタゴニストであるナルトリンドール（ＮＴＩ）の同時投与及び鎖によりＭＯＲアゴニストであるファルマコフォアをＤＯＲアンタゴニストであるファルマコフォアと組み合わせた二価リガンドを特徴としていた。同時投与及び二価リガンドアプローチの両方ともに、薬物動態、製剤などのさまざまな欠点に悩まされる。しかしながら、古典的な鎮痛剤と比較して、二機能性鎮痛薬は、ヒトにおいて好適な副作用プロフィールを有する可能性のある代替的な新規の薬剤である（Ａｎａｎｔｈａｎ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２００６，  ８，  Ｅ１１８−Ｅ１２５；Ｌｅｅ，  Ｙ．  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ５４，  ３８２−３８６）。化合物ＢＯＭＩ（６）は、古典的なオピオイド薬と関連する傾向がない鎮痛剤の可能性もある二機能性薬物である可能性を有する。ＢＯＭＩは、ＭＯＲアゴニストであるオキシモルフォンから誘導された合成オピオイドであり、ＤＯＲアンタゴニストであるＮＴＩのインドールのある部分も含む。
【００８６】
臨床実務において使用されるオピオイドは、ＭＯＲを介してその効果を発揮する。ただし、その効き目、効力及び副作用は、患者間で変化する（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，  Ｇ．  Ｗ，  Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ  ２６  Ｓｕｐｐｌ  １０，  Ｓ３−９，  ２０１０）。この差異は、これらの薬物の鎮痛効果における他の受容体の関与を示す。過去１０年間において、急増の刊行物は、他の受容体によるＭＯＲの調節を扱っていた。耐性及び依存などのオピオイドの副作用に関するＭＯＲの主なモジュレーターはＤＯＲであり、培養細胞におけるＭＯＲ・ＤＯＲヘテロマー形成は、対応するホモマープロトマーのものとは異なる薬理学的特性及び機能的特性をもたらす。
【００８７】
最近の報告では、Ｇｏｍｅｓらは、培養細胞におけるＭＯＲ・ＤＯＲヘテロマーを調査し、あるアゴニストの、あるプロトマーとの結合が第２のアゴニストの第２のプロトマーへの結合及びシグナル伝達を促進することがわかった（Ｇｏｍｅｓ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ７９，  １０４４−１０５２）。類似のアロステリック調節もインビボにおいて観察された。例えば、極小用量のＤＯＲアンタゴニストＮＴＩは、ラットで脊髄投与されたモルヒネの鎮痛効果を増大させただけでなく、モルヒネに対する耐性の発生も抑制した（Ｄｉｅｔｉｓ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００９，  １０３，  ３８−４９）。ＤＯＲに対するアゴニストは、モルヒネなどのＭＯＲアゴニストの抗侵害受容効果も調節し、この調節は、正ならびに負である場合もある（Ｖａｕｇｈｔ，  Ｊ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９７９，  ２０８，  ８６−９０；Ｐｏｒｒｅｃａ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９２，  ２６３，  １４７−１５２；及びＱｉ，  Ｊ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９０，  ２５４，  ６８３−６８９）。ＭＯＲ・ＤＯＲヘテロマーのインビボにおける関連性は、脳、特にＣＮＳの痛みを処理する領域においてこれらのヘテロマーを選択的に認識する抗体の形成によりさらに進展した（Ｇｕｐｔａ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉ．  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０１０，  ３，  １−７）。上記の情報に留意して、インビトロにおけるカルシウム動員実験をＮＴＩに続いてＯＭＩを用いて行った。アンタゴニストＮＴＩはカルシウム動員が一切なかったが、部分的アゴニストＯＭＩはＭＯＲ・ＤＯＲを同時発現する細胞株において選択的動員を示した。ＢＯＭＩを用いた調査は、ＭＯＲの最も活性の混合された刺激であった。
【００８８】
ＯＭＩ（Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ，  Ｐ．  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９０，  ３３，  １７１４−２０）及びＢＯＭＩをインビボにおいて試験した。マウスにおける耐性調査は、髄腔内投与されたＯＭＩ及び（６）が耐性をもたらさなかったことを示した。ＯＭＩ及びその誘導体（６）をナロキソン誘発依存調査で試験し、ＯＭＩも（６）も依存をもたらさなかった。ＯＭＩ及び（６）の経口強制投与は、３０分でピーク抗侵害受容効果をもたらし、さらにそれらを、マウスにおけるインビボ調査を用い、ＮＴＩ、ｎｏｒＢＮＩ及びβ−ＦＮＡなどのアンタゴニストによって検証した。その結果を図１ａ〜１ｄに示す。ＯＭＩ及び（６）は、髄腔内ならびに脳室内投与されたとき、β−ＦＮＡによって拮抗され、β−ＦＮＡによる（６）の拮抗作用はより顕著であり、このことは、β−ＦＮＡがＭＯＲ・ＤＯＲヘテロマー選択的アンタゴニストであることを示唆する。したがって、ＯＭＩ及び（６）はともにＭＯＲ・ＤＯＲヘテロマー選択的アゴニストであると結論づけた。
【００８９】
実施例３  化合物４及び６のインビトロ調査  −  細胞内Ｃａ２＋放出調査。
目的の化合物を、細胞内カルシウム放出アッセイを使用してアゴニスト活性に関して試験した。簡単にいえば、ＨＥＫ−２９３細胞を、受容体活性化時の細胞内Ｃａ＋２イオン放出を測定するために利用されるキメラΔ６−Ｇｑｉ４−ｍｙｒタンパク質でトランスフェクションした。キメラタンパク質を安定して発現する細胞を、ｚｅｏｃｉｎ含有培地（ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン＋０．１μｇ／ｍＬ  ｚｅｏｃｉｎ）中の一過性にトランスフェクションされた細胞から選択した。オピオイド受容体を、ヘテロマー（ミュー・デルタ、ミュー・カッパ、カッパ・デルタ）または単独に発現するホモマー（ミュー、デルタ、カッパ）に対するＤＮＡのさまざまな組み合わせを使用して一過性にトランスフェクションした。細胞内カルシウム放出を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３装置においてＦＬＩＰＲカルシウムキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。各化合物に関して、化合物の添加後の９０秒間の蛍光を測定し、ピーク効果を求めること（最大−最低）によって濃度反応プロフィールを確立した。濃度反応曲線を、濃度に対する相対蛍光単位（ΔＲＦＵ）の変化に関してプロットした。アンタゴニストＮＴＩ及び部分的アゴニストＯＭＩのカルシウム動員を調査した。ＮＴＩは、試験したいずれの細胞株においてもカルシウム動員を示さず、比較して、部分的アゴニスト４は、ＭＯＲ・ＤＯＲヘテロマー選択性のプロフィールを示した。インビボ調査（ｉ．ｔ．注射及び経口強制投与）において耐性及び依存のないプロフィールを有する化合物（６）は、カルシウム動員プロフィールを示し、このことは、主としてＭＯＲ・ＤＯＲヘテロマー選択的であることを示す。データを図２ａ〜ｃに示す。
【００９０】
実施例４  化合物４及び６のインビボ調査  −  効き目の評価
ＯＭＩ（４）またはＢＯＭＩ（６）を、ｉ．ｔ．またはｉ．ｃ．ｖ．経路のいずれかにより投与し、それぞれ処置の５または１０分後に最大可能抗侵害受容作用パーセント（ＭＰＥ％）を求めた。図３は、ＢＯＭＩ（６）が親化合物ＯＭＩ（４）よりも２０倍強力であることを示すｉ．ｔ．データを示す。図４は、ＢＯＭＩ（６）が親化合物ＯＭＩ（４）よりも３倍強力であることを示すｉ．ｃ．ｖ．データを示す。
【００９１】
実施例５  化合物４及び６のインビボ調査  −  耐性の評価
８０パーセント有効用量のＯＭＩ（４）またはＢＯＭＩ（６）を、ｉ．ｃ．ｖ．またはｉ．ｔ．のいずれかで１日目に１回及び２日目に再び投与し、ＭＰＥ％を両方の日に求めた。２日目の低下したＭＰＥ％によって立証される耐性がｉ．ｃ．ｖ．投与後に両方の薬剤に関して明らかになった（約３０〜５０ＭＰＥ％）。ｉ．ｔ．注射したいずれの薬剤も抗侵害受容耐性をもたらさなかった（データは示していない）。
【００９２】
実施例６  化合物４及び６のインビボ調査  −  依存の評価
モルヒネ、ＯＭＩ及びＢＯＭＩを、ナロキソン退薬跳躍プロトコルを使用して依存に関して試験した（Ｍａｒｓｈａｌｌ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９６９，  ３７，  ５０５Ｐ−５０６Ｐ；及びＥｌ−ｋａｄｉ，  Ａ．  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  １９９４，  ２５，  １５０５−１５１０）。１日目にＥＤ８０用量をｓ．ｃ．投与経路を使用して１日３回４時間空けて注射した。２日目にＥＤ８０の２倍ならびに３及び４日目にＥＤ８０の４倍を１日目に使用した同じ時間に注射した。５日目に、それぞれの動物に最高用量のボーラス投与に続いて、３時間後に単回用量のナロキソンｓ．ｃ．（１０または５０ｍｇ／ｋｇ）を与え、個々の環状Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ観察チャンバー（６．５”×９”）に入れた。跳躍の回数を１０分間観察した。１０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇにおいてナロキソンはモルヒネ処置動物における退薬を誘発し、それぞれ平均９１．５回の跳躍及び９９．３回の跳躍であった。両用量のナロキソン後のＯＭＩ及びＢＯＭＩ両方に関する跳躍の平均回数は１回の跳躍であった。これら２つの化合物は、この調査において確認した依存を一切作り出さなかった。
【００９３】
実施例７  化合物４及び６マウスの経口強制投与
ＯＭＩ及びＢＯＭＩを、マウスで経口強制投与を使用してさらに評価し、表１にそのデータの概要を示す。動物を首筋によって拘束し、口から食道まで直線に維持するようまっすぐな状態に（縦に）保定する。投薬前に、口腔から胸骨の尾側の点までの距離を強制投与針で正確に測定する。１ｍＬシリンジにつけた、先端に球の付いた胃強制投与針を使用して、針を動物の口蓋に沿って食道に通して、予め測定した距離で止める。薬物をゆっくりと注入し、針を除去する。薬物を１０ｍＬ／ｋｇの体積で投与する。
【表１】
2019509321.tif 000007
【００９４】
実施例８  効力試験
動物：
成体の雄Ｉ．Ｃ．Ｒ．マウス（２５〜３５ｇ）を１ケージに４匹収容し、１２時間の明暗サイクルを維持し、好きなときに食物及び水を得られるようにした。試験は、明期の間に実施した。Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅが動物を使用するすべてのプロトコルを承認した。
【００９５】
薬物調製及び投与：
使用した化合物は以下のものであった：ロペラミドＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；オキシモルフィンドールＨＣｌ（ミネソタ大学Ｐｈｉｌｌｉｐ  Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅの研究室からの寄贈品）；ナルトリンドールＨＣｌ（Ｔｏｃｒｉｓ、Ｅｌｌｓｖｉｌｌｅ、ＭＯ）；ナロキソンメチオジド（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；及びベータ−フナルトレキサミン（β−ＦＮＡ、ミネソタ大学Ｐｈｉｌｌｉｐ  Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅの研究室からの寄贈品）。ロペラミドＨＣｌ及びオキシモルフィンドールＨＣｌの原液を、０．９％生理的食塩水中の２０％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬまたは５％ＤＭＳＯ＋５％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ  ＥＬを用いて調製し、動物に投与する用量への希釈の結果１％以下のＤＭＳＯまたはＣｒｅｍａｐｈｏｒの最終濃度を得た。その他のすべての薬物を通常の生理的食塩水中で可溶化した。すべての薬物を０．９％無菌生理的食塩水で試験濃度に希釈した。投与の経路及び体積は以下のとおりとした：髄腔内（ｉ．ｔ．）、足蹠内皮下（ｉ．ｐｌ．）、３０μＬ；皮下（ｓ．ｃ．）、１０μＬ／ｇ。ｉ．ｐｌ．注射に関しては、２．５％イソフルランを使用して動物に軽く麻酔をかけ、注射は左後脚に行った。
【００９６】
行動測定：
温水テールフリック試験、または以前に記載された（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  ３２：  ７７−８８，  １９８８）Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ後脚法のいずれかを使用して温痛覚を測定した。簡単にいえば、動物を加熱したガラス床（３０℃）及び動きが制限される小さなプラスチックボックスに置いた。動物を試験環境に最低限の１５分間慣らさせた後、動物が後脚を引っ込めるまで放射熱ランプを左後脚に当てた。脚逃避潜時（ＰＷＬ）をＩＩＴＣ足底刺激器鎮痛効果測定装置によって測定し、組織損傷を防ぐために２０秒のカットオフ時間を使用した。３〜５ＰＷＬの平均が得られ、各試験間は最低限の３０秒をとした。
【００９７】
フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）により誘発された痛覚過敏：
未処置のＰＷＬを測定した後、２．５％イソフルランを使用して動物に軽く麻酔をかけ、ＦＣＡを左後脚へのｉ．ｐｌ．注射によって投与した。注射の３〜５日後、確固とした炎症性痛覚過敏が存在し、痛覚過敏のＰＷＬを測定した。
【００９８】
脊髄電気生理学：
腰髄の切片をマウスから採取し、それらを、酸素を送り込んだ（９５％  Ｏ２、５％  ＣＯ２）人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）中で保存した。切片を、記録チャンバーに入れ、グルタミン酸作動性のＡＭＰＡを介した微小興奮性シナプス後電流（ｍＥＰＳＣ）を分離するために１μＭテトロドトキシン、１００μＭピクロトキシン、１００μＭアミノホスホノ吉草酸（ＡＰ５）及び５μＭストリキニーネを含有するａＣＳＦで灌流した。膠様質ニューロンをＤＩＣ光学（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０ＷＩ顕微鏡）で視覚化し、ガラスパッチピペットでホールセルパッチクランプした。Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００ｂ増幅器を使用して、−６５ｍＶの保持電位で膜電流を記録した。自然発生的なｍＥＰＳＣ（約１Ｈｚ）の基本周波数を確立した後、本発明者らは、切片に４７０ｎｍの光を当てること（周波数  約１０Ｈｚ）によってＮａｖ１．８・ＣｈＲ２を発現する侵害受容器からグルタミン酸を放出させた。光により駆動されるｍＥＰＳＣ周波数を測定したら、漸増濃度のアゴニストまたはそれらの組み合わせを切片に灌流させ、ｍＥＰＳＣの周波数を記録した。ＯＭＩ、Ｌｏまたはそれらの組み合わせは、駆動されるｍＥＰＳＣ周波数を抑制した。
【００９９】
神経部分損傷（ＳＮＩ）誘発アロディニア
以前に記載されたとおりにＳＮＩをマウスにおいて誘発した（ＤｅＣｏｓｔｅｒｄ  Ｉ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ  Ｃ．Ｊ．，  Ｐａｉｎ  ８７：  １４９−１５８，  ２０００）。簡単にいえば、左坐骨神経及びその３つの末端の枝分れ部をイソフルラン麻酔下で露出させた。総腓骨神経及び脛骨神経を５．０絹糸で結紮し、結紮より遠位で切断して、遠位の神経断端の２〜４ｍｍを除去した。
【０１００】
手術後疼痛の脚切開モデル
以前に記載されたとおりの脚切開手術を行った（Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ，．  Ｐａｉｎ  ６４．３（１９９６）：  ４９３−５０２）。簡単にいえば、左後脚の足底面に切開を行い、下にある筋肉を損傷させた。創傷を溶ける縫合糸で閉じ、動物をその動物のケージに戻して回復させた。
【０１０１】
データ分析：
すべてのアゴニスト及び組み合わせのＥＤ５０は、９５％信頼限界、ナノモル単位でＴａｌｌａｒｉｄａ及びＭｕｒｒａｙの段階的用量反応曲線法を使用して算出した（Ｔａｌｌａｒｉｄａ，  Ｒ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｍｕｒｒａｙ，  Ｒ．Ｂ．，  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍｓ，  ｐｐ．  ２６−３１，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  ＮＹ，  １９８７）。薬物の組み合わせに対する用量比を、ＥＤ５０値と用量反応曲線の比較に基づいて推定し、等しい有効用量に近づけるよう選択した。アイソボログラム解析を、数値的方法を使用して実施した（Ｔａｌｌａｒｉｄａ，  Ｐａｉｎ  ４９：  ９３−９７，  １９９２；Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ８６：１−９  １９９７）。理論上の相加的なＥＤ５０値及び観察した組み合わせのＥＤ５０値を、寛大にもＤｒ．  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｏｓｓｉｐｏｖ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｒｉｚｏｎａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ）によって提供されたＪＦｌａｓｈＣａｌｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｐｒｏｇｒａｍソフトウェアパッケージを用いたスチューデントｔ検定により統計学的に比較した。すべてのアイソボログラムに関して、理論上の相加的なＥＤ５０値及び観察した組み合わせのＥＤ５０値に対するエラーバーは、縦及び横の信頼限界のベクトル和を表わす。
【０１０２】
結果
最近の刊行物において、組み合わせて与えられると、差異のある効果を示すさまざまなアゴニストが報告された（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ  Ｄ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ，  ＢＪＰ  １７２．２（２０１５）：６４３−６５３）。図５ａは、髄腔内注射後の未処置マウスにおける漸増用量反応曲線を示す。ロペラミド及びオキシモルフィンドール（０．１〜１０ｎｍｏｌ）の両方、ならびに１：１の組み合わせ（０．０１〜１ｎｍｏｌ）は、温水テールフリックアッセイにおいて鎮痛をもたらした。個々の薬物のＥＤ５０は５．４４ｎｍｏｌ（Ｌｏ）及び３．５２ｎｍｏｌ（ＯＭＩ）であり、組み合わせのＥＤ５０は０．６４ｎｍｏｌであった（各群ｎ＝６）。組み合わせに関するこの示されたＥＤ５０は、予測される相加的なＥＤ５０とは統計学的に異なっていた（ｐ＜０．０００１）。このことは、ロペラミド及びオキシモルフィンドールが脊髄に送達されると相乗作用を示すことを意味する。この相互作用を図５ｂのアイソボログラムによりグラフによって表す。（図の記号において、＊はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１、＊＊＊＊はｐ＜０．０００１を意味する。）
【０１０３】
ロペラミド及びオキシモルフィンドールが挙動的に脊髄において相乗作用を示すことができることが証明され、本発明者らは、この相互作用に後角に分布する一次求心性侵害受容線維が関係するとの仮説を調べた。ホールセルパッチクランプの記録を腰髄後角の表面の薄膜に位置する脊髄ニューロンにおいて行った。この記録のために電位開口型ナトリウムチャネルＮａｖ１．８に対するプロモーターの支配下において、光により活性化するカチオンチャネルであるチャネルロドプシン−２（ＣｈＲ２）を発現するよう育種されたトランスジェニックマウス系統から脊髄切片を採取した。Ｎａｖ１．８は、主に侵害受容求心性神経が発現し、このマウス系統における光応答性線維の約８０％がポリモーダルＣ線維であることが示された（Ｕｈｅｌｓｋｉ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ，  ２０１７）。したがって、４７０ｎｍの光によって駆動されるｍＥＰＳＣの周波数を、このアッセイにおけるシナプス前侵害受容求心性神経活性の基準として使用した。図６は、ロペラミド、オキシモルフィンドールまたはそれらの１：１の組み合わせが青い光によって駆動されるｍＥＰＳＣ周波数を抑制することに関する濃度反応曲線を示している（ｎ＝３〜６細胞）。ロペラミド及びオキシモルフィンドールはともに、濃度依存的な様式でｍＥＰＳＣ周波数を抑制したが、その組み合わせは１００倍強力であった。これらのデータは、ロペラミド及びオキシモルフィンドールが一次求心性侵害受容器のシナプス前終末にあるそのそれぞれの受容体と結合し、これらの中枢性終末からのグルタミン酸の放出を阻害することを意味する。同様に、この組み合わせの効き目の変化は、ロペラミドとオキシモルフィンドールの間の相乗作用がこれらの中枢性終末でももたらされることを意味する。
【０１０４】
次に、一次求心性神経の末梢端もミューオピオイド（ＭＯＲ）及びデルタオピオイド（ＤＯＲ）の両受容体を発現し、ロペラミド及びオキシモルフィンドールは、末梢に投与されると挙動的に相乗作用を示すという仮説を調べた。両薬物、ならびにそれらの組み合わせを、マウスの後脚に足蹠内皮下注射として与え、１５分後に熱的侵害受容反応をＨａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイ（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  ３２：  ７７−  ８８，  １９８８）により試験した。図７ａは、未処置動物におけるロペラミド、オキシモルフィンドール及びそれらの組み合わせに関する用量反応曲線を示す。脊髄において観察された相互作用の結果、組み合わせのＥＤ５０は、いずれかの薬物単独のおよそ１０分の１である。ロペラミドのＥＤ５０値の５７．２ｎｍｏｌ及びオキシモルフィンドールのＥＤ５０値の３３．７ｎｍｏｌに対して組み合わせのＥＤ５０値は４．５９ｎｍｏｌであった（各用量ｎ＝６）。この効き目の変化は図７ｂで示されるとおり、統計学的に相乗的であった（ｐ＜０．０１）。次に、炎症動物において足蹠内皮下ロペラミド及びオキシモルフィンドールの相乗作用を示す能力を評価した。試験の３から５日前、動物の左後脚にフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の足蹠内皮下注射を与えて、結果として確固とした炎症状態及びＨａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにおける痛覚過敏の逃避閾値を得た。痛覚過敏の確認後、予め明記したとおりの足蹠内皮下薬物または組み合わせで動物を処置した。炎症動物に対する用量反応曲線を図７ｃに示す。炎症のコホートにおいて、ロペラミド及びオキシモルフィンドールのＥＤ５０値はそれぞれ６．３７ｎｍｏｌ及び１２．３ｎｍｏｌであったが、組み合わせのＥＤ５０は０．１ｎｍｏｌであった（各用量ｎ＝５）。したがって、薬物の組み合わせによる効き目の変化は、炎症状態ではさらに増幅され、個別の薬物と組み合わせとの間におよそ５０倍の差があった。これも、図７ｄに視覚化されているとおり、統計学的に有意な相乗的な相互作用であった（ｐ＜０．００１）。
【０１０５】
全身投与された薬物が類似の挙動効果を呈するかどうかを評価するために、ロペラミド、オキシモルフィンドール、または組み合わせを皮下注射として与え、４５分後にＨａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイにより動物を試験した。図８ａは、ＣＦＡ未処置マウスにおける皮下ロペラミド、オキシモルフィンドールまたはそれらの組み合わせに関する用量反応曲線を示す。この調査において、ＥＤ５０値は、ロペラミド、オキシモルフィンドール、及びそれらの組み合わせに関してそれぞれ１２．４ｍｇ／ｋｇ、５．１３ｍｇ／ｋｇ及び０．４ｍｇ／ｋｇで（各用量ｎ＝５）、効き目がおおよそ１０倍増加した。また、組み合わせに関して観察された効き目の変化は、予測される相加的な組み合わせのＥＤ５０と比較して統計学的に有意であった（図８ｂ、ｐ＜０．０００１）。足蹠内皮下調査の実例に従い、このプロトコルをＣＦＡにより後脚に予め炎症を起こさせた動物に繰り返した。炎症のコホートにおいて、ロペラミド、オキシモルフィンドール及び組み合わせに関して観察されたＥＤ５０値は、それぞれ２．４２、１．１２、及び０．０１ｍｇ／ｋｇであり、これは、効き目の約１００倍の増加を示す。これらの用量反応曲線を図８ｃに示す。図８ｄのアイソボログラムは、炎症マウスにおける全身投与されたロペラミドとオキシモルフィンドールの間の相互作用も相乗的であることを示す（ｐ＜０．０１）。
【０１０６】
以前の調査において観察された挙動効果にＭＯＲ及びＤＯＲにおける作用が関係していることを確認するために、オピオイドアンタゴニストのパネルの相乗作用をブロックする能力を試験した。この調査のために、末梢に制限される全オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオジド；ＤＯＲ選択的アンタゴニストであるナルトリンドール；及びＭＯＲ選択的アンタゴニストであるベータ−フナルトレキサミン（β−ＦＮＡ）（各用量ｎ＝５〜６）を選択した。ナルトリンドール及びナロキソンメチオジドは、Ｌｏ・ＯＭＩと共投与した。β−ＦＮＡは、組み合わせの２４時間前に投与した。アンタゴニスト及び薬物の足蹠内皮下投与及び皮下投与の両方を試験した。図９ａ〜９ｆに示されているとおり、３つすべてのアンタゴニストは、両投与経路によるＬｏ・ＯＭＩの抗痛覚過敏効果を用量依存的な様式で有意に逆行させた。重要なことに、末梢に制限されるアンタゴニストであるナロキソンメチオジドが挙動の抗痛覚過敏を完全に消散させたことは、ロペラミドとオキシモルフィンドールの間の相乗的な相互作用が、脊髄または他の脊髄上位のオピオイド標的領域ではなく末梢神経系のＭＯＲ及びＤＯＲが関係することを裏付けた。
【０１０７】
ロペラミドとオキシモルフィンドールの間の相乗作用が中枢とは対照的に末梢に関係するという仮説の裏付けを強化するために、薬物をＣＦＡ炎症動物の後脚に局所用溶液として単独または組み合わせで投与した後、痛覚過敏の後脚において熱的侵害受容反応を試験した。図１０ａに示されるとおり、ロペラミド及びオキシモルフィンドールは、局所用溶液として類似の効き目を示し、このアッセイのＥＤ５０値はそれぞれ２２７及び１６６マイクロモルであった。組み合わせた場合、効き目の変化は、足蹠内皮下投与と類似しており、組み合わせのＥＤ５０は１．７２マイクロモルであり、これは、効き目のおよそ１００倍の変化に相当する。図１０ｂに示されるとおり、この相互作用は、アイソボログラム解析によって統計学的に有意に相乗的であると判断された（ｐ＜０．０００１）。
【０１０８】
ＣＦＡ炎症動物において全身、末梢、及び局所ロペラミド及びオキシモルフィンドールの抗痛覚過敏効果を確かめた後、本発明者らは、相乗的鎮痛が他の種類の損傷に適用範囲を広げられるかどうか判断しようとした。まず、神経部分損傷（ＳＮＩ）モデルを使用した動物のコホートにおいて神経障害性疼痛状態を誘発し、これは、冒された後脚に数週間続く確固とした機械的アロディニアを誘発する（ＤｅＣｏｓｔｅｒｄ  Ｉ．  ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ  Ｃ．Ｊ．，  Ｐａｉｎ  ８７：  １４９−１５８，  ２０００）。手術の１０〜１４日後に、神経障害状態が確立されたら、動物にロペラミド、オキシモルフィンドールまたはそれらの組み合わせの皮下注射を与え、それらの機械的脚逃避閾値を、ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ装置を使用して測定した。ロペラミド及びオキシモルフィンドールの両方、ならびに組み合わせは、用量依存的な様式で神経障害性アロディニアを一時的に逆行させた。抗アロディニア効果は注射の６０分後にピークに達し、脚逃避閾値は３時間後にベースラインに戻った。用量依存の尺度として曲線下面積を使用して、ロペラミド及びオキシモルフィンドールの組み合わせもいずれかの薬物単独よりも１００倍強力であった。これらのデータを図１１ａ〜１１ｄに示す。これらのデータから、これら２つの化合物の間の相乗作用が未処置または炎症状態に限定されないことが結論づけられている。
【０１０９】
術後痛モデルにおいて組み合わせの抗痛覚過敏特性を試験するために（Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  ６４．３（１９９６）：  ４９３−５０２）、動物に脚切開手術を受けさせ、その結果として早くも手術の３時間後にＨａｒｇｒｅａｖｅｓアッセイによって測定した熱痛覚過敏が生じた。手術の１日後に動物にＬｏ・ＯＭＩの皮下注射を与え、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ装置により再試験した。図１２は、このモデルにおける組み合わせの用量反応曲線を示し、本発明者らのＣＦＡ誘発炎症性疼痛モデルにおいて皮下投与に対して観察されたものを再現する効力及び効き目があった。
【０１１０】
最後に、本発明者らは、オキシモルフィンドールのＤＯＲアゴニスト類似体であるＮ−ベンジルオキシモルフィンドール（ＢＯＭＩ）もロペラミドとの相乗的アゴニストとして関与するかどうかを試験した。局所及び全身注射の実例を、ＣＦＡ誘発炎症性疼痛モデルにおいてロペラミド、ＢＯＭＩ、及び組み合わせに関して試験し、得られた用量反応曲線及びアイソボログラムを図１３ａ〜１３ｄに示す。足蹠内皮下投与に関して、ロペラミド、ＢＯＭＩ単独に関するＥＤ５０値は、それぞれ６．３７ｎｍｏｌ及び０．３４ｎｍｏｌであった。ＢＯＭＩも存在する場合、ロペラミドに関するＥＤ５０は０．５ｎｍｏｌであり、ロペラミドも存在する場合、ＢＯＭＩに関するＥＤ５０は０．０２ｎｍｏｌである。対応する用量反応曲線を図１３ａに示す。これらの値は、効き目の約１０倍の変化に相当し、これは、アイソボログラムに対して分析される場合、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０００１、図１３ｂ）。薬物を全身に与える場合、ロペラミド及びＢＯＭＩ単独に関するＥＤ５０値は、それぞれ２．４２ｍｇ／ｋｇ及び０．０８ｍｇ／ｋｇであった。共投与する場合、ＢＯＭＩを伴うロペラミドに関するＥＤ５０は０．０６ｍｇ／ｋｇであり、ロペラミドを伴うＢＯＭＩに関するＥＤ５０は０．００３ｍｇ／ｋｇであった。全身の用量反応曲線を図１３ｃに示す。また、この効き目の３０倍の変化は統計学的に有意であった（ｐ＜０．０００１、図１３ｄ）。
【０１１１】
ロペラミド及びオキシモルフィンドールの組み合わせが、運動障害などの有害な副作用を示すかどうかを判断するために、動物に５分間加速するロータロッド装置上を歩く訓練をした。マウスが５分間ロータロッド上に留まり、歩行する能力を示すことができたら、マウスに薬物の注射を与えた。薬物に曝露後、続いて回転するロッド上を歩行する能力に関してマウスを観察した。このタスクは、薬物誘発運動障害及び／または鎮静に関して試験する。
【０１１２】
使用する加速するロータロッドアッセイが運動障害及び鎮静の高感度な尺度であることは以前に証明されている。例えば、運動障害をもたらすことが知られている髄腔内ＭＫ８０１は、ロータロッドパフォーマンスを８０％低下させ、ＥＤ５０値は１１ｎｍｏｌ（６．３〜１８）である（Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，  Ｃ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  ＰＮＡＳ  ９７．１９（２０００）：  １０５８４−１０５８９）。静脈内送達したＭＫ８０１（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を用いたさらに最近の研究も神経損傷マウスのロータロッドアッセイで著しい低下をもたらしている（Ｆａｉｒｂａｎｋｓ、結果は未発表）。さらに、髄腔内または全身クロニジン（鎮静剤であることが知られている）は用量依存的に完全にロータロッドパフォーマンスを低下させる。髄腔内または全身のいずれかで送達されたモルヒネは、顕著な用量に関連する（部分的ではあるが）運動機能の障害をもたらした（Ｓｔｏｎｅ，  Ｌ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ  ９．１０（２０１４）：  ｅ１０９９０３）。本調査において、対象をロータロッドタスクを行うよう訓練した後、生理的食塩水または１ｍｇ／ｋｇのＬｏ・ＯＭＩの静脈注射を与え、１５分後に再試験した。Ｌｏ・ＯＭＩ群も生理的食塩水群もロータロッドパフォーマンスの抑制を示さなかった（図１４）。言い換えると、マウスは、全５分間歩行タスクを完了することができた。したがって、これは、Ｌｏ・ＯＭＩが運動障害を誘発しないことを示した。
【０１１３】
結論：
マウスにおける実験は、局所（足蹠内皮下注射、ｉ．ｐｌ．）または全身（皮下注射、ｓ．ｃ．）のいずれかでの１：１の用量比のオキシモルフィンドール・ロペラミド（ＯＭＩ・Ｌｏ）は、単独で与えられたいずれの薬剤よりも４から１０倍低い用量で鎮痛（未処置対象）を、または５０〜１００倍低い用量で抗痛覚過敏（３〜５日前にフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）をｉ．ｐｌ．注射した対象）をもたらすことを示した。すなわち、ＭＯＲアゴニストは、末梢部位の作用においてＤＯＲアゴニストと有意に相乗作用を示し、末梢に向けた併用オピオイド鎮痛療法を提供し、これはヒトの使用に対して乱用の傾向が非常に低い。重要なことに、ＯＭＩ・Ｌｏの高い効き目は、げっ歯類の炎症モデル（ＣＦＡ）から神経障害（ＳＮＩ）モデル及び手術後（切開）モデルの両方まで広く適用される。したがって、組合せの処置には患者の持続的な疼痛の管理に対する広い応用性が見込まれる。
【０１１４】
すべての刊行物、特許、及び特許文献は、個別に参照により組み込まれるように参照により本明細書に組み込まれる。本発明を、さまざまな特定の好適な実施形態及び技術を参照して記載した。ただし、当然のことながら、本発明の趣旨及び範囲にありながら多くの変形物及び改変物を作製することができる。
【図１ａ−ｂ】
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【図１ｃ−ｄ】
2019509321.tif 000009
【図２】
2019509321.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
2019509321.tif 000013
【図６】
2019509321.tif 000014
【図７ａ−ｂ】
2019509321.tif 000015
【図７ｃ−ｄ】
2019509321.tif 000016
【図８ａ−ｂ】
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【図８ｃ−ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１ａ−ｂ】
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【図１１ｃ−ｄ】
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【図１２】
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【図１３ａ−ｂ】
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【図１３ｃ−ｄ】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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