(57)【要約】  本発明は、水／界面活性剤混合物を含み、触媒が可溶化基を有する化合物を含む、反応混合物に関する。この技術は、反応成分の水／界面活性剤混合物中における溶解性を向上し、それによって化学反応の生産性および選択性を大幅に向上するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含む反応混合物であって、前記触媒は、
（ａ）１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬；または
（ｂ）１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオン；であり、前記可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むか、または２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、反応混合物。
【請求項２】
前記可溶化基はＣ５〜５０アルキル基を含み、次に示す特徴：
（ｉ）前記アルキル基は直鎖状である；
（ｉｉ）前記アルキル基は８〜１５個の炭素原子、特に１０〜１４個の炭素原子、とりわけ１２個の炭素原子を含む；
（ｉｉｉ）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ、任意選択的にメチル、エチルおよび／またはプロピルのうちの１個または２個で置換されたアミノから、特にメトキシ、エトキシまたはヒドロキシから選択される１種以上の基で置換されている；
（ｉｖ）１２−メトキシドデシルまたはドデシルである；
の１つ以上を有する、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項３】
前記可溶化基は２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含み、次に示す特徴：
（ｉ）前記ポリ（アルキレングリコール）基は、ポリ（エチレングリコール）基またはポリ（プロピレングリコール）基、特にポリ（エチレングリコール）基である；
（ｉｉ）前記ポリ（アルキレングリコール）基は、３〜８個の繰り返し単位、特に４〜６個の繰り返し単位を有する；
（ｉｉｉ）メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ、任意選択的にメチル、エチルおよび／またはプロピルのうちの１個または２個で置換されたアミノから、特に、メチル、エチルまたはプロピルから選択される１種以上の基で置換されている；
（ｉｖ）末端酸素がメチルまたはエチルで任意選択的に置換されている、４〜６個の繰り返し単位を有するポリ（エチレングリコール）基である；
の１つ以上を有する、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項４】
前記可溶化基は、前記カップリング試薬または配位子の残部に、エーテル結合、アミン結合、エステル結合またはアミド結合を介して結合している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項５】
前記カップリング試薬または配位子は、１個または２個の可溶化基を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項６】
前記触媒は１，３，５−トリアジン誘導体であるカップリング試薬であり、任意選択的に、次に示す特徴：
（ｉ）好ましくは、トリメチルアミノ基またはＮ−メチル−Ｎ−モルホリノ基である、４級アミン、特に、前記トリアジン環の２位に結合した４級アミンを含む；
（ｉｉ）前記トリアジン環の４位および／または６位は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシおよび／またはプロポキシで置換されている；
（ｉｉｉ）前記可溶化基は、前記４級アミンならびに／または前記トリアジン環の４位および／もしくは６位に結合している；
の１つ以上を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項７】
前記触媒は、ビフェニル化合物、Ｎ−複素環式カルベン化合物およびビピリジン化合物からなる群から選択される配位子と錯体形成している金属イオンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項８】
前記触媒の前記金属イオンは、銅イオン、ルテニウムイオン、ロジウムイオン、パラジウムイオン、ニッケルイオン、亜鉛イオン、金イオン、マンガンイオン、鉄イオンおよびコバルトイオンからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項９】
前記界面活性剤は、親水性部分および疎水性部分を含む非イオン性界面活性剤であり、好ましくは、前記界面活性剤の前記親水性部分はポリエチレングリコール部分を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項１０】
前記界面活性剤は、（ＤＬ−α−）トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）（ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００、ＴＰＧＳ−１５００等）；ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ等）、ポリエチレングリコールエステル（ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（１５）（ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５）等）、Ｔｗｅｅｎ（Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０等）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、相間移動界面活性剤（ＰＴＳ）（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）、ポリオキシエタニルユビキノールセバケート（ＰＱＳ）および修飾ＰＱＳ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および様々な誘導体（Ｃ４−ａｚｏ−ＰＥＧ等）、オクタン酸および他の長鎖アルキル酸ならびにｂ−シトステロールメトキシエチレングリコールコハク酸エステル（Ｎｏｋ）からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項１１】
前記界面活性剤／水混合物中の前記界面活性剤の濃度は０．５〜５％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項１２】
前記反応混合物は、１種の反応体または２種の反応体を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項１３】
有機溶媒をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項１４】
前記反応混合物は均一な混合物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項１５】
前記反応混合物はコロイド懸濁液である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の反応混合物。
【請求項１６】
化学反応を実施する方法であって、
（ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の反応混合物を準備するステップと、
（ｂ）前記化学反応を進行させるステップと、
を含む方法。
【請求項１７】
前記化学反応の生成物を単離するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応混合物は、前記化学反応全体を通して均一な混合物である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記反応混合物は前記化学反応全体を通してコロイド懸濁液である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
界面活性剤／水混合物中で実施される化学反応の収率を向上する方法であって、
（ａ）１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含む反応混合物を準備するステップであって、前記触媒は、１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬であるか、または１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオンであり；前記可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むか、または２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、ステップと；
（ｂ）前記化学反応を進行させるステップと；
を含む、方法。
【請求項２１】
界面活性剤／水混合物中で実施される化学反応において生成する副生成物の量を低減する方法であって、
（ａ）１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含む反応混合物を準備するステップであって、前記触媒は、１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬であるか、または１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオンであり；前記可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むか、または２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、ステップと；
（ｂ）前記化学反応を進行させるステップと；
を含む、方法。
【請求項２２】
前記反応混合物は請求項１〜１５のいずれか一項に記載の反応混合物である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化学反応を実施する方法を含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、界面活性剤／水反応媒体を使用する化学反応の改良に関する。反応成分の溶解性を、可溶化基により変性された触媒化合物によって増大させる。それによって、化学反応の収率および選択性が大幅に向上する。したがって本発明は、それぞれに変性された触媒化合物と界面活性剤／水混合物とを含む化学反応混合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
持続可能性を有する無害な汎用性のある溶媒の探索は、ここ数十年に亘り世界中の多くの化学者グループが注力している分野である。このことは、何年も前に公知の塩素系溶媒がオゾン層を破壊すると警告されたことに加えて、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ等の一般に使用されている極性非プロトン性溶媒の生殖毒性が明らかになったことから、一層重要性を増した。この特殊な問題に取り組むために、世界中の多くのグループがある程度一般的な様々な手法を採用して新規溶媒を開発し、それによって、例えば、バイオベースのシレン（ｃｙｒｅｎｅ）やエーテル類（ＣＰＭＥ、より優れたＭｅＴＨＦ等）等の溶媒が見出された。また、化学物質製造業者によって、問題のある溶媒の他の無害な誘導体が直接開発され、イオン液体、または圧縮ガスを利用したより高性能な（ｓｏｐｈｉｓｔｉｃａｔｅｄ）系、または相間移動触媒反応、切り替え可能な（ｓｗｉｔｃｈａｂｌｅ）溶媒およびフルオラス系が見出された。限定的な（ｐｕｎｃｔｕａｌ）成功談も聞かれ、それが時には多大な利益をもたらすことも実証されたが、その一般性は後回しになっている。残念なことに、この成功は、必要とされているような考え方の劇的な変化をもたらすには至っていない。例えば、期日が厳しい実験では、最も確立されている望ましくないＤＭＦやＮＭＰ等に依存することが続いている。このことは、標的化合物の物性がいつも決まって限られた溶解性しか示さない製薬産業において一層重要性および関連性が増している。
【０００３】
望ましくない極性非プロトン性溶媒を代替する一つの手法がＬｉｐｓｈｕｔｚ教授（Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ  Ｌｉｐｓｈｕｔｚ）により開発され、優しい設計（ｂｅｎｉｇｎ−ｂｙ−ｄｅｓｉｇｎ）を界面活性化学に応用した最新の事例が公開されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一方、生産性を向上させると共に望ましくない副生成物を低減するために、界面活性剤／溶媒系における化学反応を改良することが当該技術分野において求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、界面活性剤／水混合物を反応媒体として用いた反応混合物において、触媒化合物に結合させた可溶化基が反応相手の可溶化を大幅に促すことを見出したことに基づいている。このことは、反応の生産性のみならず選択性にも多大な影響を与えた。とりわけ、中程度の長さのアルキル基およびポリ（エチレングリコール）基を、カップリング試薬または金属触媒と錯体形成している配位子に結合させた場合に、非常に有望な結果が得られる。
【０００６】
第１の態様において、本発明は、１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含む反応混合物であって、触媒は、（ａ）１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬；または（ｂ）１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオン；であり、可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むか、または２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、反応混合物を提供する。
【０００７】
第２の態様において、本発明は、化学反応を実施する方法であって、
（ａ）本発明の第１の態様に従う反応混合物を準備するステップと、
（ｂ）化学反応を進行させるステップと、
を含む、方法を提供する。
【０００８】
第３の態様において、本発明は、化学反応の収率を向上させ、および／または化学反応において生成する副生成物の量を低減する方法であって、この化学反応は、界面活性剤／水混合物中で実施され、
（ａ）１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含む反応混合物であって、触媒は、１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬であるか、または１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオンであり；可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むか、または２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、反応混合物を準備するステップと；
（ｂ）化学反応を進行させるステップと；
を含む、方法を提供する。
【０００９】
上述の態様は組み合わせることができる。本発明の他の目的、特徴、利点および態様は、以下の説明および添付の特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。しかしながら、以下の説明、特許請求の範囲および本出願の好ましい実施形態を示す具体例は例示のみを目的として示されていることを理解すべきである。以下を読むことによって、開示する発明の趣旨および範囲内での様々な変形および修正が当業者にすぐに明らかになるであろう。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、第１の態様において、１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含む反応混合物であって、触媒は、（ａ）１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬；または（ｂ）１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオンであって；可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むか、または２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、反応混合物を提供する。
【００１１】
本発明の技術は、界面活性剤／水混合物を含む媒体中で実施することができるあらゆる化学反応に適している。特にこれは、例えば、少なくとも部分的に疎水性である化合物を使用する有機化学に用いることができる。好適な化学反応の例として、クロスカップリング反応（鈴木クロスカップリング、鈴木・宮浦クロスカップリング、薗頭クロスカップリング、ヘック（Ｈｅｃｋ）クロスカップリング、バックワルド・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）クロスカップリング、根岸クロスカップリング、スティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）クロスカップリング、宮浦ホウ素化、檜山クロスカップリング、Ｃｈａｎ−Ｍａクロスカップリング、オレフィンメタセシス等）；銅触媒によるクロスカップリング、ニッケル触媒によるクロスカップリング、求核置換（芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）等）；求電子ハロゲン化、芳香族および複素芳香族ハロゲン化；生体触媒による変換（ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）；アミド化；酸化；還元（ニトロ基、オキシム基、アジド基、ニトリル基およびアミド基の還元等）；ニトリルおよびイミンの加水分解；水素化；および脱ベンジル化；からなる群から選択される化学反応が挙げられる。特定の実施形態において、化学反応はアミド化である。これらの実施形態において、触媒は、好ましくはカップリング試薬である。反応混合物中に存在する反応体および触媒は特定の化学反応に適したものである。特に、反応体および触媒は、対象の化学反応を実施することができるように具体的に選択される。
【００１２】
界面活性剤／水混合物中の界面活性剤は任意の界面活性剤とすることができる。特に、界面活性剤は、化学反応と干渉すべきではない。特定の実施形態において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。一般に、界面活性剤は両親媒性であり、親水性部分および疎水性部分を含む。具体的な実施形態において、界面活性剤は、界面活性剤／水混合物中でミセルを形成することができる。
【００１３】
特定の実施形態において、界面活性剤の親水性部分は、ポリアルキレングリコール部分、とりわけポリエチレングリコール部分またはポリプロピレングリコール部分を含む。ポリアルキレン部分、とりわけポリエチレングリコール部分は、約１００〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、とりわけ約３００〜約３，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、特に約４００〜約２，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有することができる。ポリアルキレングリコール部分を含む界面活性剤の特定の例としては、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（ＴＰＧＳ）、特に、ＤＬ−α−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００、ＴＰＧＳ−１５００、ＴＰＧＳ−４００、ＴＰＧＳ−１１００−Ｍ、ＴＰＧＳ−２０００、ＴＰＧＳ−８６０−オレイン酸エステル、ＴＰＧＳ−ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−１１００、ＴＰＧＳ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−７０−ブチル等）、およびＤＬ−α−トコフェロールポリプロピレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＰＧ−１０００、ＴＰＰＧ−１０００−ブチル等）；Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；ポリエチレングリコールアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ界面活性剤、特に、Ｂｒｉｊ  ３０、Ｂｒｉｊ  ３５、Ｂｒｉｊ  ５２、Ｂｒｉｊ  ５６、Ｂｒｉｊ  ５８、Ｂｒｉｊ  ７２、Ｂｒｉｊ  ７６、Ｂｒｉｊ  ７８、Ｂｒｉｊ  ９２、Ｂｒｉｊ  ９６、Ｂｒｉｊ  ９８等）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ６、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ２５およびＴｈｅｓｉｔ；ポリエチレングリコールエステル（ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（１５）（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）等）；ポリソルベートまたはＴｗｅｅｎとしても知られるポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０等）；ＰＥＧコハク酸コレステリル（ＰＥＧ１０００コハク酸ホレステリル（ｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ）等）；（デオキシ）コール酸ＰＥＧ（コール酸ＰＥＧ１０００、デオキシコール酸ＰＥＧ１０００等）；クロマノールポリエチレングリコールコハク酸エステル（Ｃｈｒｏｍ−４００、Ｃｈｒｏｍ−１０００等）；ｂ−シトステロールメトキシエチレングリコールコハク酸エステル（Ｎｏｋ）；および他のＰＥＧ誘導体（Ｃ４−ａｚｏ−ＰＥＧ等）が挙げられる。特定の実施形態において、界面活性剤はＤＬ−α−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル、特にＴＰＧＳ−７５０−Ｍである。
【００１４】
さらに、他の界面活性剤、例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）；相間移動界面活性剤（ＰＴＳ）（デオキシコール酸ナトリウム等）；ポリオキシエタニルユビキノールセバケート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈａｎｙｌ  ｕｂｉｑｕｉｎｏｌ  ｓｅｂａｃａｔｅ）（ＰＱＳ）および修飾ＰＱＳ；ならびにオクタン酸および他の長鎖アルキル酸、特にＣ６〜Ｃ２０アルキル鎖酸等も使用することができる。
【００１５】
界面活性剤／水混合物中の界面活性剤の濃度は、特に、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲にある。特定の実施形態において、界面活性剤／水混合物中の界面活性剤の濃度は、０．５〜５％（ｗ／ｗ）の範囲、とりわけ０．８〜４％（ｗ／ｗ）の範囲、１〜３％（ｗ／ｗ）の範囲または１．５〜２．５％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、例えば約２％（ｗ／ｗ）である。具体的な実施形態において、界面活性剤／水混合物中の界面活性剤の濃度はその臨界ミセル濃度を超える。
【００１６】
反応混合物中の触媒は、１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬であるか、または１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオンである。好適な触媒および配位子は当該技術分野において知られており、当業者が容易に選択することができる。カップリング試薬または配位子と錯体形成している金属イオンは、反応体を所望の生成物にする化学反応を触媒するのに適しているものであれば、特定の化合物に限定されない。したがって触媒の選択は、反応混合物中で実施される化学反応の種類に依存する。
【００１７】
触媒がカップリング試薬である実施形態において、これは特に、アミド形成用カップリング試薬である。特にこれは、（ｉ）活性エステルを経由してカップリングさせるためのカップリング試薬、例えば、カルボジイミド（特に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）、ホスホニウム塩（特に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートおよび（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジン）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、グアニジニウム塩およびウロニウム塩（特に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタン−アミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラートＮ−オキシド、２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）−メチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）ならびにトリアジン化合物（特に、塩化シアヌル、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンおよび４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）；ならびに（ｉｉ）ホウ素化合物（ｂｏｒｏｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ）を経由してカップリングさせるためのカップリング試薬、例えば、ホウ酸および３−ニトロフェニルボロン酸からなる群から選択することができる。
【００１８】
特定の実施形態において、カップリング試薬は１，３，５−トリアジン誘導体である。１，３，５−トリアジン誘導体は、特にトリアジン環の２位に結合していてもよい４級アミンを含むことができる。４級アミンは、トリアジン環に結合したトリメチルアミノ基等のトリアルキルアミノ基またはＮ−メチル−Ｎ−モルホリノ基等のＮ−アルキル−Ｎ−モルホリノ基により形成することができる。さらに、１，３，５−トリアジン誘導体は、特に、トリアジン環の４位および／または６位を、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシおよび／またはプロポキシで置換することができる。特定の実施形態において、１種以上の可溶化基は、４級アミンならびに／またはトリアジン環の４位および／もしくは６位に結合している。
【００１９】
具体的な実施形態において、カップリング試薬は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2019527616.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、−Ｎ＋（Ｒ３）３であり；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、任意選択的に１個もしくは２個のＣ１〜５アルキルで置換されたアミノまたは−Ｎ＋（Ｒ３）３であり（ここで、Ｃ１〜５アルキル基またはＣ１〜５アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびエトキシから選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されており、ならびに／または、１個もしくは２個の炭素原子は任意選択的に酸素、硫黄もしくは窒素に置き換わっている）；
Ｒ３は、それぞれ独立に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびエトキシから選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されており、ならびに／または１個もしくは２個の炭素原子は、任意選択的に酸素、硫黄もしくは窒素に置き換わっている、Ｃ１〜５アルキルであり、２個のＲ３基は、任意選択的に、それらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４〜７複素環を形成していてもよく、１個または２個の炭素原子は、任意選択的に、酸素、硫黄または窒素に置き換わっており；
Ｒ２および／またはＲ３の少なくとも１個は可溶化基に置き換わっている）を有する。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ＋（Ｒ３）３であり、Ｒ３は全てメチルである。この実施形態において、好ましくは、Ｒ３基のうちの１個は可溶化基に置き換わっており、特に、Ｒ２は両方共メトキシである。他の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ＋（Ｒ３）３であり、Ｒ３のうちの１個はメチルであり、他の２個のＲ３は、窒素と一緒になってモルホリン環を形成している。この実施形態において、好ましくは、Ｒ２基の少なくとも１個、特に両方が可溶化基に置き換わっている。この実施形態において、可溶化基に置き換わっていないＲ２基は、特に、メトキシまたはＮ−メチルモルホリン−４−イルである。
【００２１】
特定の実施形態において、電荷を持つカップリング試薬は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン等の対イオンをさらに含む。
【００２２】
特定の実施形態において、触媒は、トリアジン化合物等のアミドカップリング試薬である。この実施形態において、反応混合物は、特にアミド化反応に使用されるものである。この実施形態において、反応混合物は、好ましくは、反応体としてのカルボン酸およびアミンを含む。他の実施形態において、トリアジン化合物は、選択的還元またはクロスカップリング反応におけるカップリング試薬として、有機金属化合物と一緒に使用される。
【００２３】
触媒が、配位子と錯体形成している金属イオンである実施形態において、金属イオンは、銅イオン、ルテニウムイオン、ロジウムイオン、パラジウムイオン、ニッケルイオン、亜鉛イオン、金イオン、マンガンイオン、鉄イオンおよびコバルトイオンからなる群から選択することができる。配位子は金属イオンと錯体形成させるのに適した任意の配位子とすることができる。これは、ビフェニル化合物；カルベン化合物（Ｎ−複素環式カルベン等、特に、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）；ビ−Ｎ−複素芳香族化合物（ビピリジン化合物等）からなる群から選択することができる。
【００２４】
具体的な実施形態において、配位子は、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019527616.tif 000004
（式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素であるか、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびエトキシから選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されており、ならびに／もしくは、１個もしくは２個の炭素原子は任意選択的に酸素、硫黄もしくは窒素に置き換わっている、Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ０は、ＨまたはＣ１〜５アルキル（特にメチル）またはＣＨ２−Ａｒ（式中、Ａｒは、１、２、３、４または５個のＲ４で任意選択的に置換されたフェニルまたはベンジルである）であり、ここで、Ｃ１〜５アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびエトキシから選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されており、ならびに／または、１個もしくは２個の炭素原子は、任意選択的に、酸素、硫黄もしくは窒素に置き換わっており；
Ｒ４は、それぞれ互いに独立に、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキル、２、３もしくは４個の繰り返し単位を有するポリ（エチレングリコール）、２、３もしくは４個の繰り返し単位を有するポリ（プロピレングリコール）、ヒドロキシまたは１個もしくは２個のＣ１〜５アルキルで任意選択的に置換されたアミノであり、ここでＣ１〜５アルキル基またはＣ１〜５アルコキシ基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メトキシおよびエトキシから選択される１、２もしくは３個の基で任意選択的に置換されており、ならびに／または、１個もしくは２個の炭素原子は、任意選択的に、酸素、硫黄もしくは窒素に置き換わっており、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）は、末端酸素がメチル、エチルまたはプロピルで任意選択的に置換されており；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１種、好ましくはＲ１およびＲ２の少なくとも１種、特にＲ１およびＲ２は両方共、可溶化基に置き換わっている）で表されるビフェニル化合物である。
【００２５】
特定の実施形態において、Ａｒは、イソプロピル基やトリフルオロメチル基等の電子−または電子吸引性基で置換されたフェニルである。例えば、Ａｒは、２，４，６−トリス−イソプロピルフェニルまたは３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルとすることができる。さらに、Ｒ３は好ましくは３級ブチルである。Ｒ１およびＲ２は、可溶化基に置き換わっていない場合、好ましくはメチルである。
【００２６】
他の実施形態において、配位子は、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2019527616.tif 000005
（式中、
Ａｒは、それぞれ互いに独立に、１、２、３、４または５個のＲ１で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ互いに独立に、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキル、２、３もしくは４個の繰り返し単位を有するポリ（エチレングリコール）、２、３もしくは４個の繰り返し単位を有するポリ（プロピレングリコール）、ヒドロキシまたは１個もしくは２個のＣ１〜５アルキルで任意選択的に置換されたアミノであり、ここでＣ１〜５アルキル基またはＣ１〜５アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびエトキシから選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されており、ならびに／または、１個もしくは２個の炭素原子は、任意選択的に、酸素、硫黄もしくは窒素に置き換わっており、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）は、末端酸素がメチル、エチルまたはプロピルで任意選択的に置換されており；
Ｒ１基の少なくとも１個、好ましくは各Ａｒ基の１個のＲ１は可溶化基に置き換わっている）で表される、Ｎ−複素環式カルベン化合物である。
【００２７】
具体的な実施形態において、Ａｒはそれぞれ、３個のＲ１で２位、４位および６位が置換されたフェニルであり、Ｒ１はそれぞれメチルであり、Ｒ１の少なくとも１個、特に各Ａｒの１個のＲ１は可溶化基に置き換わっている。
【００２８】
他の実施形態において、配位子は、一般式（ＩＶ）：
【化４】
2019527616.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、それぞれ互いに独立に、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキル、２、３もしくは４個の繰り返し単位を有するポリ（エチレングリコール）、２、３もしくは４個の繰り返し単位を有するポリ（プロピレングリコール）、ヒドロキシまたは１個もしくは２個のＣ１〜５アルキルで任意選択的に置換されたアミノであり、ここでＣ１〜５アルキル基またはＣ１〜５アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびエトキシから選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されており、ならびに／または、１個または２個の炭素原子は、任意選択的に酸素、硫黄もしくは窒素に置き換わっており、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）は、末端酸素がメチル、エチルまたはプロピルで任意選択的に置換されており；
Ｒ１基の少なくとも１個、好ましくはＲ１基は両方共可溶化基に置き換わっている）で表される、ビピリジン化合物である。
【００２９】
具体的な実施形態において、Ｒ１の一方はメトキシであり、他方は可溶化基に置き換わっているか、またはＲ１は両方共可溶化基に置き換わっている。
【００３０】
反応混合物中の触媒の濃度は、所望の化学反応を触媒することができるように選択される。触媒が配位子と錯体形成している金属イオンである実施形態において、好適な触媒濃度は、例えば、１種以上の反応体のモル量に対し０．１〜２５ｍｏｌ％、とりわけ１〜２０ｍｏｌ％、３〜１５ｍｏｌ％または５〜１０ｍｏｌ％である。触媒がカップリング試薬である実施形態において、触媒は化学量論量で存在する。特に、カップリング試薬の濃度は、１種以上の反応体のモル量に対し、７５〜２５０ｍｏｌ％、とりわけ９０〜２００ｍｏｌ％、１００〜１５０ｍｏｌ％または１１０〜１３０ｍｏｌ％である。
【００３１】
カップリング試薬または配位子は１個以上の可溶化基を含む。すなわち、カップリング試薬または配位子は、１個、２個、３個、４個、５個またはそれを超える可溶化基を含む。一実施形態において、カップリング試薬または配位子は１個の可溶化基を含む。他の好ましい実施形態において、カップリング試薬または配位子は２個の可溶化基を含む。カップリング試薬または配位子が１個を超える可溶化基を含む実施形態において、可溶化基は異なっていても同一であってもよく、特に同一である。可溶化基はそれぞれ、Ｃ５〜５０アルキル基を含むかまたは２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む。可溶化基は、カップリング試薬または配位子の残部に、共有結合を介して、またはエーテル基、エステル基、アミン基、アミド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオアミド基等の官能基を介して結合している。
【００３２】
具体的な実施形態において、可溶化基はＣ５〜５０アルキル基を含む。アルキル基は直鎖状または分岐状または環状であってもよく、特に直鎖状である。アルキル基は５〜５０個の炭素原子、特に５〜２５個の炭素原子、好ましくは６〜２０個の炭素原子、７〜１８個の炭素原子、８〜１５個の炭素原子または１０〜１４個の炭素原子、特に約１２個の炭素原子を含む。可溶化基のアルキル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ、ならびにメチル、エチルおよび／もしくはプロピルのうちの１種もしくは２種で任意選択的に置換されたアミノから、特にメトキシ、エトキシもしくはヒドロキシから選択される１種以上の基で置換されていてもよく、ならびに／または、１個以上の炭素原子、特に１、２、３もしくは４個の炭素原子は、酸素、硫黄もしくは窒素に置き換わっていてもよい。特定の実施形態において、可溶化基は、カップリング試薬または配位子の残部にエーテル基を介して結合しており、その末端がメトキシ基で任意選択的に置換された、直鎖Ｃ８〜４０アルキルである。可溶化基の好適な例としては、１２−メトキシ−ｎ−ドデシルオキシおよびｎ−ドデシルオキシが挙げられる。
【００３３】
他の実施形態において、可溶化基は２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む。ポリ（アルキレングリコール）は、特に、ポリ（エチレングリコーレ（ｅｔｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌｅ））、ポリ（プロピレングリコール）またはポリ（ブチレングリコール）、好ましくはポリ（エチレングリコーレ（ｅｔｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌｅ））である。ポリ（アルキレングリコール）基は、２〜１５個の繰り返し単位、特に２〜１２個の繰り返し単位、３〜１０個の繰り返し単位、３〜８個の繰り返し単位または４〜６個の繰り返し単位、とりわけ約５個の繰り返し単位を有することができる。ポリ（アルキレングリコール）基は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシならびにメチル、エチルおよび／またはプロピルの１個または２個で任意選択的に置換されたアミノから、特に、メチル、エチルまたはプロピルから選択される１種以上の基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）基は、末端酸素が、特にメチルまたはエチルで置換されている。他の実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）基は、各繰り返し単位に同一の置換基、特にメチル基またはエチル基を含む。可溶化基の好適な例としては、４〜６個の繰り返し単位および任意選択的に末端酸素にメチル基を有するポリ（エチレングリコール）が挙げられる。
【００３４】
反応混合物中の１種以上の反応体は、化学反応を実施するのに適した任意の反応体とすることができる。反応体は、特に、反応混合物中で実施される化学反応の種類に依存する。特定の実施形態において、反応混合物は、１種の反応体、２種の反応体または３種の反応体を含む。具体的な実施形態において、反応体の少なくとも１種は水と混和しないか、またはごく一部が水と混和する。特に、ごく一部が水と混和する反応体は、室温で２０ｇ／Ｌ以下の濃度、とりわけ１０ｇ／Ｌ以下または５ｇ／Ｌ以下の濃度においてのみ水と混和する。例示的な反応体としては、ボロン酸、ボロン酸エステル、オルガノシラン、ハロゲン化物、酸および／または対応する活性エステル、アミン、アルコールならびにアルケンが挙げられる。反応混合物がアミド化反応の実施に用いられる実施形態において、反応混合物は、特に、カルボン酸である１種の反応体と、アミン、特に１級アミンである１種の反応体とを含む。
【００３５】
反応体は、化学反応の実施に適した任意の濃度で使用することができる。特に、反応体は高濃度で使用される。例えば、反応混合物中の反応体の少なくとも１種、特に全ての反応体の濃度は、少なくとも０．１Ｍ、特に少なくとも０．５Ｍ、少なくとも１．０Ｍ、少なくとも１．１Ｍ、少なくとも１．２Ｍ、少なくとも１．３Ｍ、少なくとも１．５Ｍ、少なくとも１．７Ｍまたは少なくとも２．０Ｍである。反応混合物がさらに有機溶媒を含む特定の実施形態において、反応混合物中の１種以上の反応体の濃度は、界面活性剤／水混合物中における溶解性または混和性の飽和濃度を超える。特にこれは、上記飽和濃度を少なくとも約５％、特に少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％または少なくとも約５０％上回る。これらの実施形態において、反応体は反応混合物中の有機溶媒により溶解または混和する。当業者は好適な反応体およびそれらの濃度を選択することができる。
【００３６】
特定の実施形態において、反応混合物はさらに塩基を含むことができる。反応混合物中におけるさらなる塩基の存在の有無は、特に、反応混合物中で実施すべき化学反応の種類に依存する。塩基は有機塩基であっても無機塩基であってもよい。特に、塩基は少なくともある程度水溶性であるかまたは少なくともある程度水混和性である。例示的な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）等のトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３が挙げられる。反応混合物中の塩基の濃度は、特に、反応体のうちの１種の０．５〜１０モル当量の範囲、とりわけ、反応体のうちの１種の０．９〜６モル当量の範囲、１．０〜５モル当量の範囲、１．２〜４モル当量の範囲または１．５〜３．５モル当量の範囲にある。反応混合物が、塩基を必要としない化学反応を実施するためのものである場合、反応混合物は塩基を含む必要はない。
【００３７】
具体的な実施形態において、反応混合物はさらに有機溶媒を含む。反応混合物中の有機溶媒は任意の有機溶媒とすることができる。好ましくは、これは、化学反応を乱したり阻害したりするべきではなく、特に、反応混合物の均一性を増加させるべきである。特定の実施形態において、有機溶媒は水混和性であるかまたはある程度水混和性である。有機溶媒は、とりわけ、非プロトン性有機溶媒である。有機溶媒の好適な例としては、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびその誘導体（メチルテトラヒドロフラン等）、ピリジン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、特に平均分子量が約１００ｇ／ｍｏｌ〜約２０００ｇ／ｍｏｌであるＰＥＧ（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００等）、それらの誘導体（モノ−またはジアルキルＰＥＧ等、特に、モノ−またはジメチルＰＥＧ、モノ−またはジエチルＰＥＧおよびモノ−またはジプロピルＰＥＧ）が挙げられる。他の例としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエンおよびアルコール（Ｃ１〜１０脂肪族アルコール等、特に２−ブチルアルコール）が挙げられる。特定の実施形態において、有機溶媒は塩基ではなく、および／または化学反応の際に塩基として作用しない。
【００３８】
具体的な実施形態においては、反応混合物の粘度を増大させる有機溶媒が使用される。例えば、有機溶媒を含む反応混合物の粘度は、少なくとも１．２５ｃＳｔ、とりわけ少なくとも１．５ｃＳｔ、少なくとも１．７５ｃＳｔまたは少なくとも２．０ｃＳｔである。反応混合物の粘度を増大させる好適な有機溶媒としては、ＰＥＧ（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００（平均分子量がそれぞれ２００ｇ／ｍｏｌ、６００ｇ／ｍｏｌおよび１０００ｇ／ｍｏｌのＰＥＧ）等）が挙げられる。
【００３９】
具体的な実施形態において、反応混合物は、それぞれ反応体または生成物の質量当たり、有機溶媒を０．１〜５０体積当量と、界面活性剤／水混合物を１〜５０体積当量とを含む。有機溶媒の量および界面活性剤／水混合物の量は、理論上の生成物の量あるいは化学反応の反応体の量に関し定められる。この量が理論上の生成物に基づき定められる場合、１体積当量は、化学反応において転化率１００％の場合に得られる理論上の生成物の総重量に等しい。理論上の生成物の重量は、理論密度１ｇ／ｍＬを用いて体積に変換される。したがって、例えば、転化率１００％の生成物が１．５ｋｇであることに基づき計算すると、１体積は１．５Ｌに相当する。この量が反応体に基づき定められる場合、１体積当量は反応体の総重量に等しい。反応体の重量は理論密度１ｇ／ｍＬを用いて体積に変換される。したがって、例えば１．５ｋｇの反応体を反応混合物に使用した場合、１体積は１．５Ｌに相当する。
【００４０】
特定の実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の量は、少なくとも０．２体積当量、特に少なくとも０．４体積当量、少なくとも０．６体積当量、少なくとも０．８体積当量、少なくとも１．０体積当量、少なくとも１．５体積当量または少なくとも２．０体積当量である。他の実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の量は、最大で４０体積当量、特に、最大で３０体積当量、最大で２５体積当量、最大で２０体積当量、最大で１５体積当量、最大で１２体積当量または最大で１０体積当量である。具体的な実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の量は、０．４〜２５体積当量の範囲、特に、０．８〜１５体積当量の範囲にある。特定の実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の量は、１％〜７０％の範囲、特に２％〜６５％の範囲、３％〜６０％の範囲、４％〜５５％の範囲または５％〜５０％の範囲にある。
【００４１】
特定の実施形態において、反応混合物中の界面活性剤／水混合物の量は、少なくとも１．５体積当量、特に、少なくとも２．０体積当量、少なくとも２．５体積当量、少なくとも３．０体積当量、少なくとも３．５体積当量、少なくとも４．０体積当量または少なくとも５．０体積当量である。他の実施形態において、反応混合物中の界面活性剤／水混合物の量は、最大で４５体積当量、特に、最大で４０体積当量、最大で３５体積当量、最大で３０体積当量、最大で２５体積当量、最大で２２体積当量または最大で２０体積当量である。具体的な実施形態において、反応混合物中の界面活性剤／水混合物の量は、１．５〜２５体積当量の範囲、特に２．０〜２０体積当量の範囲にある。特定の実施形態において、反応混合物中の界面活性剤／水混合物の量は、３０％〜９８％の範囲、特に、３５％〜９５％の範囲、４０％〜９２％の範囲、４５％〜９０％の範囲または５０％〜８５％の範囲にある。
【００４２】
有機溶媒および界面活性剤／水混合物の総量は、特に、特定の実施形態において、３０体積を超えないようにすることができ、特に、２５体積当量以下、２０体積当量以下または１５体積当量以下でさえある。具体的な実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の体積は、界面活性剤／水混合物の体積の約１％〜約２００％の範囲、特に、約２％〜約１５０％の範囲、約３％〜約１２０％の範囲、約４％〜約１１０％の範囲または約５％〜約１００％の範囲にある。
【００４３】
一実施形態において、反応混合物は工業規模で用いるためのものである。これは例えば、体積を少なくとも１Ｌ、特に少なくとも１０Ｌ、少なくとも１００Ｌまたは少なくとも１０００Ｌとすることができる。他の実施形態において、反応混合物は微小規模で用いるためのものである。これは例えば、体積を１０ｍＬ以下、特に１ｍＬ以下、１００μＬ以下、１０μＬ以下または１μＬ以下とすることができる。
【００４４】
反応混合物は、化学反応を実施するための連続方式（ｃｈａｒｇｅ）または回分方式用混合物である。特定の実施形態において、反応混合物は、反応生成物を一切含まないかまたは任意の反応生成物の残存量のみを含む。他の実施形態においては、化学反応の生成物を多量に含むこともできる。他の実施形態において、反応混合物は、化学反応の実施に必要な全ての反応体を含むわけではない。特に反応混合物は、１種のみの反応体を含む。例えば、この実施形態においては、１種の反応体を反応混合物にゆっくりと添加することができ、これは化学反応によって直接消費される。特定の実施形態において、反応混合物は均一な混合物であり、特にコロイド懸濁液である。特に反応混合物は、反応体や生成物等の成分の集合体または油状分離物（ｏｉｌｅｄ  ｏｕｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を含まない。
【００４５】
第２の態様において、本発明は、化学反応を実施する方法であって、
（ａ）本明細書に記載する反応混合物を準備するステップと、
（ｂ）化学反応を進行させるステップと、
を含む方法を提供する。
【００４６】
反応混合物は、とりわけ、１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含み、触媒は、（ａ）１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬；または（ｂ）１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオンであり；可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むか、または２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む。この反応混合物は、特に、本明細書に記載する特徴、実施形態および実施例（これらの組合せを含む）のいずれかを表すことができる。
【００４７】
化学反応は、界面活性剤／水混合物を含む媒体中で実施することができる任意の化学反応とすることができる。特に、有機化学合成反応は、例えば、少なくとも一部が疎水性である化合物を用いて実施することができる。例示的な化学反応としては、クロスカップリング反応（鈴木クロスカップリング、鈴木・宮浦クロスカップリング、薗頭クロスカップリング、ヘッククロスカップリング、バックワルド・ハートウィッグクロスカップリング、根岸クロスカップリング、スティレクロスカップリング、宮浦ホウ素化、檜山クロスカップリング、オレフィンメタセシス等）；銅触媒によるクロスカップリング、ニッケル触媒によるクロスカップリング、求核置換（ＳＮ２）（芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）等）；アミド化；酸化；還元（ニトロ基、オキシム基、アジド基、ニトリル基およびアミド基の還元等）；水素化；および脱ベンジル化からなる群から選択される化学反応を挙げることができる。特定の実施形態において、化学反応はアミド化反応である。反応混合物中に存在する反応体および触媒は、具体的な化学反応に適したものである。特に、反応体および触媒は、化学反応が望ましい形で進行するように具体的に選択される。
【００４８】
特定の実施形態において、化学反応は、ステップ（ｂ）において、化学反応の実施に適した反応条件下で進行する。特に、反応条件としては、９０℃以下の温度、とりわけ、８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下、４０℃以下または３０℃以下の温度を含む。例えば、化学反応は、ほぼ室温で進行させることができる。具体的な実施形態において、反応混合物は、化学反応の間中ずっと撹拌され、特に掻き混ぜ（ｓｔｉｒｒｅｄ）られる。
【００４９】
一部の化学反応においては、反応混合物の様々な成分を添加する順序および速度が重要となる。一部の実施形態においては、反応体の１種以上は、反応混合物の他の成分（他の反応体、触媒、塩基等）を任意選択的に含む界面活性剤／水混合物にゆっくりと添加される。これは特に、水溶性の低い反応体に適用される。このことに関するゆっくりと添加するとは、例えば、少なくとも５分間、特に、少なくとも７分間、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４５分間または少なくとも６０分間に亘って反応体を添加することを指す。水溶性が低いとは、特に、室温下での水溶性が２０ｇ／Ｌ以下、特に１０ｇ／Ｌ以下または５ｇ／Ｌ以下であることを指す。これらの実施形態においては、反応体を添加する前に有機溶媒を界面活性剤／水混合物に添加することができるか、あるいは有機溶媒を反応体と一緒に添加することができる。例えば、反応体を有機溶媒と混合するかまたは有機溶媒中に溶解した後、界面活性剤／水混合物に添加することができる。
【００５０】
化学反応を実施する方法は、化学反応の生成物を単離するさらなるステップも含むことができる。特に、このステップは、化学反応が完結した後に実施される。生成物は、特に、反応混合物の１種以上の成分、その中でも特に、反応混合物の実質的に全ての他の成分から分離される。例えば、生成物は、１種以上の残存している反応体、副生成物、触媒、塩基、有機溶媒および／または界面活性剤／水混合物から分離される。生成物の単離は、例えば、溶媒の蒸発、凝集または晶析および濾過、相分離、クロマトグラフィーによる分離等を含む、当該技術分野において知られている技法により達成することができる。
【００５１】
特定の実施形態において、反応混合物は、化学反応全体を通して均一な混合物であり、特にコロイド懸濁液である。特にこの点に関する「化学反応全体を通して」とは、最終反応混合物の確立から化学反応の完結または停止までを意味する。
【００５２】
本発明は、界面活性剤／水混合物中における反応体および生成物の溶解性を向上し、安定かつ均一な反応混合物を提供する。それにより、化学反応の収率は向上し、化学反応により得られる望ましくない副生成物の量は低下する。このことを考慮し、本発明は、他の態様において、界面活性剤／水混合物中で実施される化学反応の収率を向上させる方法であって、
（ａ）１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含む反応混合物であって、触媒は、１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬であるか、または１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオンであり；可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むか、または２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、反応混合物を準備するステップと；
（ｂ）化学反応を進行させるステップと；
を含む、方法を提供する。
【００５３】
他の態様において、本発明は、界面活性剤／水混合物中における化学反応の副生成物の量を低減する方法であって、
（ａ）１種以上の反応体と、触媒と、界面活性剤／水混合物とを含む反応混合物であって、触媒は、１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬であるか、または１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオンであり；可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むかまたは２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、反応混合物を準備するステップと；
（ｂ）化学反応を進行させるステップと；
を含む、方法を提供する。
【００５４】
化学反応を実施する方法および反応混合物に関する本明細書に記載する実施形態、特徴および実施例（これらの組合せを含む）は、ステップ（ａ）においてそれぞれ準備する界面活性剤／水混合物および反応混合物中で実施される化学反応において収率を向上させる方法および生成する副生成物の量を低減する方法にも同様に適用される。
【００５５】
反応混合物は、ステップ（ａ）において異なる成分を互いに任意の好適な順序で添加することにより準備することができる。例えば、ステップ（ａ）において反応混合物を準備することは、界面活性剤／水混合物を準備することと、上記界面活性剤／水混合物に触媒および１種以上の反応体を添加することとを含むことができる。
【００５６】
本発明はまた、界面活性剤／水混合物中で実施される化学反応において収率を向上させ、および／または生成される副生成物の量を低減するための、
（ａ）１種以上の可溶化基を含むカップリング試薬；または
（ｂ）１種以上の可溶化基を含む配位子と錯体形成している金属イオン；
である触媒の使用であって、
可溶化基は、Ｃ５〜５０アルキル基を含むかまたは２〜２０個の繰り返し単位を有するポリ（アルキレングリコール）基を含む、使用を提供する。
【００５７】
本明細書において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という表現は、字義通りの意味に加えて、「〜から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」という表現も包含し、具体的にこれらの表現を意味する。したがって、「含む」という表現は、具体的に列挙した構成要素を「含む」主題が、他の構成要素も包含することができ、および／または他の構成要素を事実上確実に包含する実施形態のみならず、具体的に列挙した構成要素を「含む」主題が、他の構成要素を含まない実施形態も指す。同様に、「有する（ｈａｖｅ）」という表現は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という表現として理解されることに加えて、「〜から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」という表現も包含し、具体的にこれらを意味すると理解すべきである。
【００５８】
本明細書に記載する数値範囲は、その範囲を規定する数値を包含する。本明細書に提示する見出しは、本発明の様々な態様または実施形態を限定するものではなく、明細書全体を参照することにより理解することができる。一実施形態によれば、本明細書において、方法の場合は特定のステップを含むものとして、または組成物の場合は特定の成分を含むものとして記載する主題は、各ステップまたは各成分からなる主題を指す。本明細書に記載する特定の態様および実施形態を選択および組み合わせることも好ましく、特定の実施形態の各組合せによって生じる特定の主題も同様に本開示に属する。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ（２ｗｔ％）を含む水中において、カップリング試薬としてトリアジン６ｃ（Ａ）または６ｈ（Ｂ）を使用した場合の、４−ブロモ安息香酸の３−メチルフェノール（０．５ｅｑ）および３−エチルアニリン（０．５ｅｑ）による化学選択的転化を示すものである。（Ａ）においては、全転化率（三角形）およびアミドへの転化率（菱形）およびエステルへの転化率（丸）を示す。（Ｂ）においては、エステルへの転化は認められず、したがってアミドへの転化率は全転化率に等しい。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
実施例
ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ（水中２％、１０ｅｑＶ）中にカルボン酸（１ｅｑ）、ＮａＨＣＯ３（１ｅｑ）およびアミン（１．１ｅｑ）を含む混合物に、トリアジン（１．１ｅｑ）を水混和性共溶媒（１ｅｑＶ）に溶解した溶液を加えた。２５℃で掻き混ぜながら反応が完結するまで反応を進行させた（通常２〜５時間）。完結後、生成物を、さらに水を添加することにより析出させるか、または酢酸イソプロピルで抽出し、シリカゲルのショートカラムで濾過することにより所望のアミド生成物を得た。
【００６１】
次に示す難易度の高いモデル的変換について、様々な誘導体化されたトリアジン（６ｂ〜６ｈ）を、基準となるトリアジン（６ａ）と比較した。
【化５】
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【００６２】
次に示すトリアジン誘導体を評価し、次に示す転化率を得た。
【化６】
2019527616.tif 000008
【００６３】
収率の直接的な指標として転化率を監視した（競合的な副反応が起こらないものとする）。それにより、試薬を媒体に合わせることがその結果に大きく影響することが実証された。
【００６４】
次いで、様々なアミンおよびカルボン酸を用いたアミド化を、それぞれカップリング試薬６ｃまたは６ｈを使用して実施した。転化率を次に示す。
【化７】
2019527616.tif 000009
【００６５】
ここで本発明者らは、反応に参加しない側鎖が最も重大な影響を与え、常に、同程度に良好な、またはより高い選択性および収率を示すことを実証した。
【００６６】
それ以外のさらに優れた特徴は、結果として得られる選択性である。次に示す非常に難しい反応において、トリアジン６ｃまたは６ｈをそれぞれカップリング試薬として使用し、アミドおよびエステルの生成を監視した。
【化８】
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【００６７】
結果を図１に示す。ここから分かるように、トリアジン６ｈ（図１Ｂ）を使用した場合はほぼ完璧な選択性が認められた。他の条件を用いて達成することはほぼ不可能であることから、これは一層注目に値する。トリアジン６ｃを用いた場合も同様に、生成したエステルはごく少量であった（図１Ａ）。
【図１】
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【国際調査報告】
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