(57)【要約】  本発明は、新規な選択的メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）アゴニスト、ならびに皮膚タニング剤としてのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019529485.tif 000015
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖または２−アミノＣ２〜８アルカン酸のアミノ酸側鎖であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基またはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アリール、前記ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的に置換され得て、かつ
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；かつ
但し、Ｒ３またはＲ３’のうちの１つのみがＨであり、Ｒ３およびＲ３’のそれぞれのもう１つが、Ｈではないことを条件とする）の化合物または式（Ｉ）の化合物の化粧品として許容可能な塩。
【請求項２】
前記の任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリール残基は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシからなる群から選択される１つの置換基で、好ましくはヒドロキシまたはフルオロから選択される１つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２アリール基またはベンジル基、好ましくはメチルまたはフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、アルギニン、２，４−ジアミノ酪酸または２−アミノヘキサン酸のアミノ酸側鎖である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ３’が、Ｈ、未置換アリール（メチル）エチル基または未置換ヘテロアリール（メチル）エチル基からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が互いに独立して、ＨまたはＣ３〜Ｃ８アルキル基、好ましくはＨ、プロピルまたはオクチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がフェニルであり；
Ｒ２が、アルギニンまたは２、４−ジアミノ酪酸のアミノ酸側鎖であり；
Ｒ３が、Ｈ、フェニルメチル、ナフチルメチルまたは（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルからなる群から選択され、かつＲ３’がＨまたは（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルであり；かつ
Ｒ４およびＲ５が互いに独立して、Ｈ、プロピルまたはオクチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化粧品として許容可能な塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩、好ましくはトリフルオロ酢酸塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
【化２】
2019529485.tif 000016
【化３】
2019529485.tif 000017
である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または化粧品として許容可能なそのそれぞれの塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物と、化粧品として許容可能な担体と、を含む化粧品組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、またはその化粧品として許容可能な塩の総量が、前記化粧品組成物の全重量に対して約０．００００１〜０．５重量％の範囲、さらに好ましくは０．０００１〜０．２５重量％の範囲、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化粧品組成物。
【請求項１２】
セルフタニング剤、ＵＶフィルター、色素沈着過度を治療する薬剤；炎症を予防または低減する薬剤；引き締め、保湿、鎮静、および／または張りを与える薬剤ならびに弾性および皮膚バリアを向上させる薬剤からなる群から選択される、少なくとも１種類の更なる成分を含むことを特徴とする、請求項１０または１１に記載の化粧品組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種類の成分が、ポリシリコン−１５、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、３−ベンジリデンカンファー、オクトクリレン、エチルヘキシルメトキシシンナメート、エチルヘキシルサリチレート、ホモサレート、酸化亜鉛、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二酸化チタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エリトルロース、セチルリン酸カリウム、トコフェロールおよび／または酢酸トコフェロールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の化粧品組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化４】
2019529485.tif 000018
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２が、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖または２−アミノＣ２〜８アルカン酸のアミノ酸側鎖であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基またはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アリール、前記ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的に置換され得て；かつ
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；かつ
但し、Ｒ３またはＲ３’のうちの１つのみがＨであり、Ｒ３およびＲ３’のそれぞれのもう１つが、Ｈではないことを条件とする）の化合物または式（Ｉ）の化合物の化粧品として許容可能な塩の、セルフタニング剤または人工的／サンレスタニング剤としての使用。
【請求項１５】
式（Ｉ）
【化５】
2019529485.tif 000019
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２が、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖または２−アミノＣ２〜８アルカン酸のアミノ酸側鎖であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基またはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、前記アリール、前記ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的に置換され得て；かつ
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；かつ
但し、Ｒ３またはＲ３’のうちの１つのみがＨであり、Ｒ３およびＲ３’のそれぞれのもう１つが、Ｈではないことを条件とする）
の化合物または式（Ｉ）の化合物の化粧品として許容可能な塩の、ヒト皮膚の人工的／サンレスタニングおよび／または褐変のための、皮膚の自然な赤味を向上させるための、紫外線に対する皮膚の保護のための、かつ／または光線加齢により誘発される皮膚構造の欠陥の予防のための、美容的使用。
【請求項１６】
皮膚を人工的にタニングおよび／または褐変する方法であって、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の化粧品組成物を前記皮膚に局所的に塗布する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な選択的メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）アゴニストならびに皮膚の日焼け剤としてのその使用に関する。
【０００２】
紫外線（ＵＶ）で誘発される日焼けは、ＭＣ１Ｒ、メラノサイトの表面に発現するＧタンパク質共役受容体を含むメラニンへの、Ｌ−チロシンの複雑な多段階変換に基づく。ＭＣ１Ｒは、ＭＣ１Ｒアゴニストα−メラトロピン、紫外線によってその産生が誘発されるα−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）によってアップレギュレートされる。このアゴニストのＭＣ１Ｒへの結合は、アデニル酸シクラーゼの活性化で開始するメラニン形成カスケードの引き金となり、その結果、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）合成が刺激され、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）が活性化され、次いで一連の反応が起こり、最終的にメラニンの合成が増加し、そのため皮膚の日焼けも濃くなる。しかしながら、紫外線への曝露によって、しわの増加、弾力線維症、色素変化ならびに前癌性および癌性皮膚病変など、皮膚のダメージも生じ得るため、かかる天然の紫外線で誘発される日焼けは、常に望ましいわけではない。
【０００３】
このように、自然な日焼けの代替法を有することが望まれる。したがって、セルフタニング（ｓｅｌｆ−ｔａｎｎｉｎｇ）成分は、皮膚および紫外線ケア市場における様々な用途でより重要となっている。
【０００４】
皮膚の人工的日焼けのための化粧品の大部分は、皮膚のアミノ酸と相互作用することによって着色化合物の形成を可能にするカルボニル誘導体をベースとする。これらの化合物としては、モノカルボニルまたはポリカルボニル化合物、例えば、イサチン、アロキサン、ニンヒドリン、グリセルアルデヒド、メソ酒石酸アルデヒド、グルタルアルデヒド、エリトルロースおよびジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）などが挙げられる。しかしながら、それを用いて得られた皮膚の日焼けは、不均一であることが多く、このため消費者には非常に望まれない皮膚のしみが生じる。
【０００５】
したがって、化粧品産業で容易にかつ経済的に利用可能であると同時に、特にＭＣ１Ｒを有効にアップレギュレートとするＭＣ１Ｒアゴニストなどの代替の皮膚日焼け剤が必要とされ続けている。
【０００６】
意外なことに、式（Ｉ）
【化１】
2019529485.tif 000002
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖または２−アミノＣ２〜８アルカン酸のアミノ酸側鎖であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基またはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、そのアリール、ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的に置換され得て、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；
但し、Ｒ３またはＲ３’のうちの１つのみがＨであり、Ｒ３およびＲ３’のそれぞれのもう１つが、Ｈではないことを条件とする）
の化合物、その化粧品として許容可能な塩はそれぞれ、非常に効率的なＭＣ１Ｒアゴニストであり、したがって皮膚の日焼けに適した化粧品組成物への組み込みに特に適していることが見出された。
【０００７】
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2019529485.tif 000003
（上記式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、アリール基またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、Ｃ５〜Ｃ１２アリール基またはベンジル基、最も好ましくはメチルまたはフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖または２−アミノＣ２〜８アルカン酸のアミノ酸側鎖であり、好ましくは、Ｒ２は、アルギニン、２，４−ジアミノ酪酸または２−アミノヘキサン酸のアミノ酸側鎖、最も好ましくはアルギニンまたは２，４−ジアミノ酪酸のアミノ酸側鎖であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、そのアリール、ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的に置換され得て、好ましくは、Ｒ３およびＲ３’は、Ｈ、未置換アリール（メチル）エチル基および未置換ヘテロアリール（メチル）エチル基からなる群から選択され、最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、フェニルメチル、ナフチルメチルおよび（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルからなる群から選択され、Ｒ３’は、Ｈまたは（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルであり；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、ＨまたはＣ３〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはＨ、プロピルまたはオクチルであり；かつ
但し、Ｒ３またはＲ３’のうちの１つのみがＨであり、Ｒ３およびＲ３’のそれぞれのもう１つが、Ｈではないことを条件とする（しかし、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基またはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基それぞれが、本明細書においてＲ３およびＲ３’について本明細書で示されるすべての定義および優先を有する））の化合物または式（Ｉ）の化合物の化粧品として許容可能な塩に関する。
【０００８】
「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル基」という用語は、非分枝Ｃｘ〜Ｃｙアルキルまたは分枝鎖Ｃ３〜Ｃｙアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルおよび３，５，５−トリメチルヘキシル基を意味する。
【０００９】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」という用語は、飽和３〜６員炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルルおよびシクロヘキシルを意味する。好ましくは本発明のすべての実施形態において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロヘキシルである。
【００１０】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、炭素原子５〜１５個を含有し、かつ芳香族単環または芳香族多環を含有する芳香族置換基であって、互いに縮合され、直接連結される、または間接的に連結される（異なる芳香族環が、メチレンまたはエチレン基などの共通の基に結合されるように）芳香族置換基を意味する。本発明による特に有利なアリール基は、互いに縮合されるか、または直接連結される、炭素原子６〜１２個を含有する、芳香族単環または芳香族多環を含有する。本発明のすべての実施形態における最も好ましいアリール残基は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルである。
【００１１】
アミノ酸の「側鎖」という用語は、それぞれのアミノ酸の共通の
【化３】
2019529485.tif 000004
主鎖に結合されたアミノ酸の部分を意味する。例えば、セリンの側鎖は−ＣＨ２−ＯＨであり、アラニンの側鎖は−ＣＨ３である。
【００１２】
本明細書において使用される「塩基性アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、およびヒスチジン（Ｈｉｓ）ならびに非天然アミノ酸２，４−ジアミノ酪酸、ホモリシンおよびオルニチン（それに限定されないが）など、中性ｐＨの塩基性側鎖を有する任意の天然または非天然アミノ酸を意味する。本発明のすべての実施形態における有利なアミノ酸側鎖は、アルギニン、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、ホモリシンおよびオルニチンの側鎖、特にアルギニンおよび２，４−ジアミノ酪酸の側鎖などである。
【００１３】
「２−アミノＣ２〜８アルカン酸」という用語は、Ｃ２〜８アルキル側鎖、好ましくは直鎖状Ｃ４〜７アルキル側鎖を有するアミノ酸（つまり、
【化４】
2019529485.tif 000005
）を意味する。本発明のすべての実施形態における最も好ましい２−アミノＣ２〜８アルカン酸は、２−アミノブタン酸、２−アミノペンタン酸、２−アミノヘキサン酸または２−アミノヘプタン酸、特に２−アミノヘキサン酸などである。
【００１４】
本明細書で使用される「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基」という用語は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール基（つまり、アリール基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、つまり連結ポイントがアルキル基である）を意味し、「アリール」という用語は上記で定義されるとおりである。有利なアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基は、アリールＣ１〜Ｃ２アルキル基、特にフェニル（メチル）エチルまたはナフチル（メチル）エチルなど、最も好ましくはフェニルメチル（つまり、ベンジル）などである。
【００１５】
「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基」という用語は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール（つまり、ヘテロアリール基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、つまりその連結ポイントがアルキル基である）を意味し、「ヘテロアリール」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子、すなわちＮ、ＯまたはＳを含有する５員または６員芳香族環を意味し；これらの芳香族複素環は、他の芳香族系と縮合してもよい。特に好ましい芳香族複素環は、インドール、ピリジンおよびキノリンを包含する。本発明のすべての実施形態における好ましいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基は、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキル基、例えば（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、（ピリジン−２−イル）（メチル）エチル、（ピリジン−３−イル）（メチル）エチル、（キノリン−２−イル）（メチル）エチルおよび（キノリン−３−イル）（メチル）エチル基である。
【００１６】
ヘテロアリール残基の芳香族アリールはそれぞれ、互いに独立して未置換であるか、または１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。本発明のすべての実施形態における、かかる置換基は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシから選択される。さらに好ましくは、本発明のすべての実施形態におけるヘテロアリール残基のアリールそれぞれは、互いに独立して未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルカノイルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換され、例えば、特に未置換であるか、またはＦまたはヒドロキシからなる群から選択される１つの置換基で置換される。最も好ましくは、本発明のすべての実施形態において、アリールおよびヘテロアリール残基は未置換である。
【００１７】
本発明のすべての実施形態において、特に好ましいヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキル基は、（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、５−フルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、６−フルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、５−ヒドロキシ（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、（ピリジン−２−イル）（メチル）エチル、（ピリジン−３−イル）（メチル）エチル、（キノリン−２−イル）（メチル）エチルおよび（キノリン−３−イル）（メチル）エチルである。本発明のすべての実施形態において最も好ましいのは、ヘテロアリールＣ１アルキル基（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、５−フルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、６−フルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）８メチル）エチル、５−ヒドロキシ（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（キノリン−２−イル）メチルおよび（キノリン−３−イル）メチルおよびヘテロアリールＣ２アルキル基（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、例えば特に（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルおよび（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどである。
【００１８】
本発明は、例えば純粋な鏡像異性体または立体異性体などの光学的に純粋な異性体としてだけでなく、例えばラセミ化合物、またはジアステレオ異性体の混合物などの異なる異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物を包含することがよく理解される。
【００１９】
「または式（Ｉ）の化粧品として許容可能な塩」、「またはその化粧品として許容可能な塩」という用語はそれぞれ、塩化物、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの酸付加塩の形態での式（Ｉ）の化合物を意味する。その代わりとして、その塩は、アルカリまたはアルカリ土類塩基と反応し、その結果、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩などのアルカリ塩またはアルカリ土類塩がそれぞれ生じることによって形成され得る。
【００２０】
本発明のすべての実施形態において最も好ましいのは、式（Ｉ）の化合物自体、またはその酢酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩（つまり、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩として）の形態をとる式（Ｉ）の化合物である。かかる塩は、当業者によって容易に製造される。
【００２１】
特定の有利な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その化粧品として許容可能な塩それぞれ、例えば特にその酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などに関し、
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ６〜Ｃ１２アリール基であり；
Ｒ２は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈ、未置換アリール（メチル）エチル基または未置換ヘテロアリール（メチル）エチル基からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；かつ
但し、Ｒ３またはＲ３’のうちの１つのみがＨであり、Ｒ３およびＲ３’のそれぞれのもう１つが、Ｈではないことを条件とする。
【００２２】
本発明のすべての実施形態における、式（Ｉ）のより有利な化合物またはその化粧品として許容可能な塩、例えば特にそのトリフルオロ酢酸塩などは、
式中、Ｒ１がフェニルであり；
Ｒ２が、アルギニンまたは２，４−ジアミノ酪酸のアミノ酸側鎖であり；
Ｒ３が、Ｈ、フェニルメチル、ナフチルメチルまたは（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルであり、かつＲ３’がＨまたは（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルであり；
Ｒ４およびＲ５が互いに独立して、Ｈ、プロピルまたはオクチルであり；かつ
但し、Ｒ３またはＲ３’のうちの１つのみがＨであり、Ｒ３およびＲ３’のそれぞれのもう１つが、Ｈではないことを条件とする。
【００２３】
本発明によるすべての実施形態において最も好ましいのは、表１に示す化合物、そのトリフルオロ酢酸塩それぞれである。
【００２４】
【表１】
2019529485.tif 000006
【００２５】
【表２】
2019529485.tif 000007
【００２６】
本発明による化合物は、実施例に説明されるペプチド化学において標準の方法によって製造され得る。
【００２７】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＭＣ１Ｒアゴニストとして本明細書で示されるすべての定義および優先を有し、かつ特にヒトの皮膚においてメラニン生成を刺激し、かつ／またはメラニン含有量を増加する、式（Ｉ）の化合物またはその化粧品として許容可能な塩の使用に関する。
【００２８】
さらに、本発明は、セルフタニング剤または人工的／サンレスタニング剤として示されるすべての定義および優先を有する、式（Ｉ）の化合物またはその化粧品として許容可能な塩の使用に関する。
【００２９】
セルフタニング剤、人工的／サンレスタニング剤それぞれとして、本発明による化合物は、ヒトの皮膚の褐変に、皮膚の自然な日焼けと同様な外観を付与するのに、皮膚の自然な赤味の向上に、紫外線に対する皮膚の保護に、しわおよび細かいすじなど、光線加齢により誘発される皮膚構造の欠陥の予防に、および／または健康な外観を提供するのに特に適している。
【００３０】
「セルフタニング剤」または「人工的／サンレスタニング剤」という用語は、皮膚に、特に顔に局所的に塗布した場合に、日光（自然の日焼け）または紫外線ランプ下での長期間の曝露から生じる外観とほぼ似た外観を有する日焼け効果を引き出す作用剤を意味する。
【００３１】
かかるセルフタニング剤または人工的／サンレスタニング剤は好ましくは、化粧品組成物の形で局所的に塗布される。したがって、他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、またはその化粧品として許容可能な塩、および化粧品として許容可能な担体を含む化粧品組成物に関する。
【００３２】
特に、これらの化粧品組成物は、ヒトの皮膚の人工的／サンレスタニングおよび／または褐変に、皮膚の自然な日焼けと同様な外観を付与するのに、皮膚の自然な赤味を向上させるのに、紫外線に対する皮膚の保護に、しわおよび細かいすじなど、光線加齢により誘発される皮膚構造の欠陥の予防に、かつ／または健康な外観を提供するのに使用されることが意図される組成物（つまり、セルフタニング組成物）である。
【００３３】
化粧品組成物における式（Ｉ）の化合物の量は、所望の有益な効果を達成するために、当業者によって容易に調節することができる。好ましくは、本発明による化粧品組成物における式（Ｉ）の化合物の量は、化粧品組成物の全重量に対して少なくとも１ｐｐｍである。本発明のすべての実施形態において、式（Ｉ）の化合物の量は好ましくは、化粧品組成物の全重量に対して約０．００００１〜０．５重量％の範囲、さらに好ましくは０．０００１〜０．２５重量％の範囲、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択される。
【００３４】
本発明は、皮膚の人工的なタニングおよび／または褐変の方法であって、本明細書に示されるすべての定義および優先を有する、本発明による化粧品組成物を局所的に皮膚に塗布する工程を含む方法にも関する。
【００３５】
本発明は、皮膚の人工的なタニングおよび／または褐変の方法であって、本明細書に示されるすべての定義および優先を有する、本発明による化粧品組成物を、所望の人工的／サンレスタニング効果が誘発されるのに必要な期間、有効量で皮膚に局所的に塗布する工程を含む方法にも関する。
【００３６】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、生理学的効果を得るのに必要な量を意味する。生理学的効果は、単回投与によって、または反復投与によって達成され得る。投与される用量は当然のことながら、既知の因子、例えば特定の組成物の生理学的特性およびその投与形式および投与経路；レシピエントの年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；同時に行われている治療の種類；治療の頻度；および望まれる効果に応じて異なり、当業者によって調節することができる。
【００３７】
このように、皮膚に適用される化粧品組成物の量は重要ではなく、当業者によって容易に調節することができる。好ましくは、その量は、０．１〜３ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲、例えば好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲、最も好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲で選択される。
【００３８】
「化粧品組成物」という用語は、皮膚および／または頭皮の外観の治療、手入れ、または改善のために使用される組成物を意味する。本発明による特定の有利な化粧品組成物は、皮膚のケア組成物である。
【００３９】
本発明による好ましい化粧品組成物は、ヒト皮膚の人工的／サンレスタニングおよび／または褐変用の組成物、遮光組成物またはモイスチャーライザーである。
【００４０】
本発明による化粧品組成物は好ましくは、局所適用が意図され、特に皮膚などのケラチン性物質に外部適用されると理解される。
【００４１】
本明細書において使用される「化粧品として許容可能な担体」という用語は、ケラチン物質と適合性である生理学的に許容される媒体を意味する。適切な担体は、当技術分野でよく知られており、最終用途に基づいて選択される。好ましくは、本発明の担体は、皮膚への適用に適している（例えば、日焼け止め、クリーム、ミルク、ローション、マスク、シーラム、水分散液、ファンデーション、クリーム、クリームゲルまたはゲルなど）。かかる担体は当業者にはよく知られており、皮膚への適用に適している、１種または複数種の適合性の液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、添加剤またはビヒクルを含み得る。担体の正確な量は、式（Ｉ）の化合物のレベルおよび当業者であれば担体と異なると分類するであろう他の任意の成分（例えば、他の活性成分）のレベルに応じて異なる。本発明の組成物は好ましくは、組成物に対して担体を約７５〜約９９．９９９重量％、さらに好ましくは約８５〜約９９．９９重量％、またさらに好ましくは９０〜約９９重量％、最も好ましくは、約９３〜約９８重量％含む。
【００４２】
本発明の化粧品組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、ローション、ミルク、ムース、ゲル、オイル、トニック、およびスプレーなどの多種多様な製品タイプに配合することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、クリーム、ゲル、およびトニックへと配合される。これらの製品形態は、限定されないが、ハンドおよびボディーローション、顔用モイスチャーライザー、老化防止配合物、ファンデーションなどのメーキャップなど多くの用途に使用することができる。かかる製品の配合に必要な更なる任意の成分は、製品のタイプに応じて異なり、当業者によって慣例的に選択され得る。
【００４３】
本発明の組成物がエアロゾルとして配合され、スプレー吹付け製品として皮膚に適用される場合、噴射剤が組成物に添加される。
【００４４】
本発明による化粧品組成物は、例えば本明細書に示されるすべての定義および優先を有する式（Ｉ）の化合物を化粧品として許容可能な担体と混合することによってなど、当技術分野における従来の方法によって製造することができる。本発明の化粧品組成物（担体を含む）はさらに、従来の化粧品補助剤および添加剤、例えば保存剤／酸化防止剤、脂肪質物質／オイル、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、軟化剤、乳化剤、消泡剤、芳香などの審美的成分、界面活性剤、充填剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性または両性ポリマーまたはその混合物、噴射剤、酸性化剤または塩基性化剤、染料、発色／着色剤、研磨剤、吸収剤、キレート剤および／または金属イオン封鎖剤、精油、皮膚知覚剤、収斂薬、顔料またはかかる組成物に通常配合される他のいずれかの成分を含み得る。
【００４５】
本発明に従って、本発明による化粧品組成物は、化粧品組成物において従来から使用されている更なる美容的に活性な成分も含み得る。例示的な活性成分は、更なるセルフタニング剤、ＵＶフィルター、色素沈着過度を治療する薬剤；炎症を予防または低減する薬剤；引き締め、保湿、鎮静、および／または張りを与える薬剤ならびに弾性および皮膚バリアを向上させる薬剤を包含する。
【００４６】
美容的賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤、ならびに本発明の化粧品組成物での使用に適している、スキンケア産業で通常使用される活性成分の例は、それに限定されないが、例えばＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｕｎｃｉｌによる、オンラインＩＮＦＯ  ＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）によってアクセス可能な、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ＆Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）に記載されている。
【００４７】
活性成分だけでなく美容的賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤などの必要な量は、所望の製品形態および用途に基づき、当業者によって容易に決定することができる。更なる成分を油相、水相または、または適宜別々に添加することができる。
【００４８】
本明細書において有用な美容的に活性な成分は一部の場合に、複数の利益を提供し得るか、または複数の作用機序を介して作用し得る。
【００４９】
当然のことながら、本発明に従ってコンビネーションと本質的に関連する有利な特性が、考えられる１つまたは複数の添加によって悪影響を受けない、または実質的に受けないように、上記の任意の更なる成分、補助剤、希釈剤および添加剤および／またはその量の選択に当業者によって注意が払われる。
【００５０】
本発明による組成物はさらに、ＵＶ−Ａおよび／またはＵＶ−Ｂ領域（吸収体）で活性な、更なる有機または無機ＵＶフィルター物質（光遮断剤）を含み得て、かかるＵＶフィルター物質は、一般的に使用される化粧品溶媒に水溶性、脂溶性または不溶性である。
【００５１】
例示的なＵＶＡ、ＵＶＢおよび／または広域ＵＶフィルター物質は、例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）１７８９）などのジベンゾイルメタン誘導体；例えば、オクトクリレン（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）３４０）などのアクリレート；例えば、４−メチルベンジリデンカンファー（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）５０００）またはテレフタリリデンジカンフルスルホン酸（Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＸ）などのカンファー誘導体；例えば、エチルヘキシルメトキシシンナメート（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＭＣＸ）またはイソアミルメトキシシンナメートなどのシンナメート誘導体；例えば、ｐ−アミノ安息香酸または２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノベンゾエートなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体；例えば、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシ−ベンゾフェノンまたは２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン；例えば、ジ−（２−エチルヘキシル）４−メトキシベンザルマロネートなどのベンザルマロン酸のエステル；例えば、ポリシリコン−１５（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＳＬＸ）またはドロメトリゾールトリシロキサン（Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＸＬ）などの発色団基保持オルガノシロキサン化合物；例えば、２−フェニルベンズイミダゾールスルホン酸およびその塩など、例えば、そのナトリウムもしくはカリウム塩（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＨＳ）などのイミダゾール誘導体；例えば、エチルヘキシルサリチレート（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＥＨＳ，Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）ＯＳ）、イソオクチルサリチレートまたはホモサレート（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＨＭＳ，Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）ＨＭＳ）などのサリチレート誘導体；例えば、エチルヘキシルトリアゾン（Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｔ−１５０）、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン（Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ）、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ）またはトリス−ビフェニルトリアジン（２，４，６−トリス（ビフェニル−４−イル）−１，３，５−トリアジン，Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ａ２Ｂ）などのトリアジン誘導体；例えば、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｍ）などのベンゾトリアゾール誘導体；例えば、カプセル化エチルヘキシルメトキシシンナメート（Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＵＶパール）などのカプセル化ＵＶフィルター；例えば、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート（アミノベンゾフェノン，Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ａ  Ｐｌｕｓ）などのアミノ置換ヒドロキシベンゾフェノン；例えば、２，４−ビス−［５−１（ジメチルプロピル）ベンゾキサゾール−２−イル−（４−フェニル）−イミノ］−６−（２−エチルヘキシル）−イミノ−１，３，５−トリアジン（Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）Ｋ２Ａ）などのベンゾキサゾール−誘導体；フェニレン−１，４−ビス−ベンズイミダゾールスルホン酸またはその塩、例えば、二ナトリウムフェニルジベンズイミダゾールテトラスルホネート（２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−二スルホン酸，Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）ＡＰ）；１，１’−（１，４−ピペラジンジイル）ビス［１−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル］フェニル］−メタノン（ＣＡＳ  Ｎｏ．９１９８０３−０６−６）；ならびにビス（ブチルベンゾエート）ジアミノトリアジンアミノプロピルトリシロキサン（ＣＡＳ  Ｎｏ．２０７５６２−４２−３）を包含する。
【００５２】
無機ＵＶフィルター物質は、例えば、微粒子化酸化亜鉛または二酸化チタン（例えば、ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＴＸとして市販されている）などの顔料を包含する。「微粒子化」という用語は、約５〜約２００ｎｍ、特に約１５〜約１００ｎｍの粒径を意味する。粒子は、例えば酸化アルミニウムもしくは酸化ジルコニウムなどの他の金属酸化物によって、または例えば、ポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによってコーティングもされ得る。かかるコーティングは当技術分野でよく知られている。
【００５３】
本発明による化粧品組成物に組み込まれるのに好ましいＵＶＢフィルター物質は、ポリシリコン−１５、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、オクトクリレン、エチルヘキシルメトキシシンナメート、エチルヘキシルサリチレート、トリス−ビフェニルトリアジンおよび／またはホモサレートを包含する。
【００５４】
本発明による化粧品組成物に組み込まれるのに好ましい広帯域ＵＶフィルター物質は、特にビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジンなどの非対称ｓ−トリアジン誘導体、特定のベンゾフェノン、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノールおよび／または二酸化チタンを包含する。
【００５５】
本発明による化粧品組成物に組み込まれるのに好ましいＵＶＡフィルター物質は、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート、２，４−ビス−［５−１（ジメチルプロピル）ベンゾキサゾール−２−イル−（４−フェニル）−イミノ］−６−（２−エチルヘキシル）−イミノ−１，３，５−トリアジンおよび／または二ナトリウムフェニルジベンズイミダゾールテトラスルホネート、特にブチルメトキシジベンゾイルメタンおよび／またはジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエートを包含する。
【００５６】
局所的日焼け止めエマルジョンが、ブチルメトキシジベンゾイルメタンを含む場合には、エマルジョンは有利なことには、さらにブチルメトキシジベンゾイルメタンのための少なくとも１種類の適切な光安定剤を含有する。ブチルメトキシジベンゾイルメタンを光安定化することができる、当業者に既知の上記の具体的なＵＶフィルターを除いて、更なる例示的な光安定剤は、それに限定されないが、ポリエステル８（Ｐｏｌｙｃｒｙｌｅｎｅ（登録商標））；メトキシクリレン（Ｓｏｌａｓｔａｙ）；ジエチルヘキシルシリンギリデンマロネート（Ｏｘｙｎｅｘ  ＳＴ  ｌｉｑｕｉｄ）；ジエチルヘキシルナフタレート（Ｃｏｒａｐａｎ  ＴＱ）ならびにベンゾトリアゾリルドデシルｐ−クレゾール（Ｔｉｎｏｇａｒｄ（登録商標）ＴＬ）を包含する。かかる光安定剤についての概要は、例えば参照により本明細書に含まれる、ＳＰＦ  Ｂｏｏｓｔｅｒｓ＆Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｆｉｌｔｅｒｓ，ＨＡＰＰＩ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００７，ｐ．７７−８３に記述されている。これらの光安定剤は一般に、局所的日焼け止めエマルジョンの総重量に対して０．０５〜１０重量％の量で使用される。
【００５７】
存在する場合、ＵＶフィルター物質の量（つまり、化粧品組成物中に存在するＵＶフィルター物質すべての合計）は好ましくは、化粧品組成物の全重量に対して、０．１〜４０重量％、さらに好ましくは０．２〜２０重量％の範囲、最も好ましくは０．５〜１５重量％の範囲で選択される。
【００５８】
本発明による特定の有利な組成物は、少なくとも１種類のＵＶフィルター物質をさらに含む。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明による化粧品組成物はさらに、モノもしくはポリカルボニル化合物、例えば、イサチン、アロキサン、ニンヒドリン、グリセルアルデヒド、メソ酒石酸アルデヒド、グルタルアルデヒド、エリトルロース、仏国特許第２，４６６，４９２号明細書および国際公開第９７／３５８４２号パンフレットに記載のピラゾリン−４，５−ジオン誘導体、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）または欧州特許第９０３，３４２号明細書に記載の４，４−ジヒドロキシ−ピラゾリン−５−オン誘導体からなる群から好ましくは選択される、少なくとも１種類の更なるセルフタニング剤を含み得る。好ましくは、ＤＨＡおよび／またはエリトルロース（Ｄ型またはＬ型またはラセミ化合物として）、特にエリトルロース。
【００６０】
ＤＨＡは、遊離型で、かつ／または例えば、特に国際公開第９７／２５９７０号パンフレットに記載される、リポソームなどの脂質ベシクルに封入されたカプセル化型で使用することができる。
【００６１】
本発明による化粧品組成物は、少なくとも１種類の合成または天然直接染料および／または少なくとも１種類のインドール誘導体、例えば欧州特許第４２５，３２４号明細書および欧州特許第４５６，５４５号明細書に記載のような誘導体、かつ／または皮膚を着色するための少なくとも１種類の合成または天然剤も含有し得る。
【００６２】
「皮膚を着色する薬剤」という用語は、皮膚に対して特異的な親和性を有し、かつ長持ちし、非カバーリング（つまり、皮膚を不透明にする傾向がない）の着色を付与する任意の化合物を意図し、その着色は、水でも溶媒でも除去されず、こすること、および界面活性剤を含む溶液での洗浄のどちらにも耐える。したがって、かかる長持ちする着色は、例えばメーキャップ顔料によって寄与される表面の着色および寿命が短い着色と区別される。
【００６３】
更なる着色剤は、例えばインドカリン属（Ｐｚｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｇｅｎｕｓ）およびバフィア属（Ｂａｐｈｉａ  ｇｅｎｕｓ）、例えばコウキ（Ｐｚｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｓａｎｔａｌｉｎｕｓ）、プテロカルプス・オスン（Ｐｔｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｏｓｕｎ）、アフリカンパドウク（Ｐｌｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｓｏｙａｕｘｉｉ）、アフリカローズウッド（Ｐｌｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）、カリン（Ｐｔｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｉｎｄｉｃｕｓ）またはバフィア・ニティダ（Ｂａｐｈｉａ  ｎｉｔｉｄａ）、例えば欧州特許第９７１，６８３号明細書に記載のものなどの「不溶性」アメリカスギの抽出物などの、植物抽出物の中からも選択することができる。
【００６４】
着色剤は、欧州特許第９６６，９５３号明細書に記載の顔料など、個々の粒子の平均サイズが１００ｎｍ未満である、酸化鉄ナノ顔料であることもできる。
【００６５】
存在する場合、本発明による組成物中のかかる更なるセルフタニング剤の総量は一般に、組成物の全重量に対して０．１〜２０重量％の範囲、好ましくは組成物の全重量に対して０．２〜８重量％の範囲の比率で選択される。
【００６６】
特に好ましいのは、ポリシリコン−１５、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、３−ベンジリデンカンファー、オクトクリレン、エチルヘキシルメトキシシンナメート、エチルヘキシルサリチレート、ホモサレート、酸化亜鉛、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二酸化チタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エリトルロース、セチルリン酸カリウム、トコフェロールおよび／または酢酸トコフェロールからなる群から選択される少なくとも１種類の成分をさらに含む化粧品組成物である。
【００６７】
本発明による化粧品組成物は、懸濁液または溶媒または脂肪性物質中の分散液の形をとっても、あるいはその代わりとして、エマルジョンまたはマイクロエマルジョン（特に水中油型（Ｏ／Ｗ）または油中水型（Ｗ／Ｏ）、水中シリコーン型（Ｓｉ／Ｗ）またはシリコーン中水型（Ｗ／Ｓｉ）、ＰＩＴエマルジョン、マルチプルエマルション（例えば、油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）または水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ））、ピッカリングエマルジョン、ヒドロゲル、アルコールゲル、リポゲル、単相もしくは多相溶液または気泡分散液（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）またはペンによって、マスクとして、またはスプレーとして適用することもできる他の通常の形態をとってもよい。
【００６８】
化粧品組成物が、特にＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｓｉ／Ｗ、Ｗ／Ｓｉ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗマルチプルまたはピッカリングエマルションなどのエマルジョンである場合、かかる化粧品エマルジョンに存在する油相の量は、化粧品組成物の全重量に対して、好ましくは少なくとも５重量％、さらに好ましくは少なくとも１０重量％、例えば１０〜６０重量％の範囲、好ましくは１５〜５０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜４０重量％の範囲である。
【００６９】
一実施形態において、本発明による化粧品組成物は有利なことに、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下にて水相中に分散された油相を含む水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンの形をとる。かかるＯ／Ｗエマルジョンの調製は当業者にはよく知られている。
【００７０】
本発明による化粧品組成物がＯ／Ｗエマルジョンである場合、それは有利なことには、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化性）、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ポリグリセリル−３−メチルグリコースジステアレートの一覧から選択される少なくとも１種類のＯ／Ｗ−またはＳｉ／Ｗ−乳化剤を含有する。更なる適切な乳化剤は、リン酸エステルおよびその塩、例えばリン酸セチル（例えば、Ａｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）ＡとしてＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ（ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．）から市販）、リン酸ジエタノールアミンセチル（例えば、Ａｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）ＤＥＡとしてＤＳＭニュートリショナル・プロダクツから市販）、セチルリン酸カリウム（例えば、Ａｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）ＫとしてＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ．から市販）、セテアリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリルリン酸ナトリウム、水素化植物性リン酸グリセリドおよびその混合物である。更なる適切な乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、グルタミン酸ナトリウムステアロイル、ポリステアリン酸スクロースおよび水添ポリイソブテンでる。さらに、１種または複数種の合成ポリマーが乳化剤として使用され得る。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、およびその混合物。
【００７１】
少なくとも１種類のＯ／ＷまたはＳｉ／Ｗ乳化剤は好ましくは、化粧品組成物の全重量に対して０．５〜１０重量％、特に０．５〜６重量％の範囲、例えばさらに特には０．５〜５重量％の範囲、例えば最も特には１〜４重量％の範囲の量で使用される。
【００７２】
本発明による化粧品組成物で使用される特定の適切なＯ／Ｗ乳化剤は、有利なことには８〜１０アルキルエチルホスフェート、Ｃ９〜１５アルキルホスフェート、セテアレス−２ホスフェート、セテアレス−５ホスフェート、セテス−８ホスフェート、セテス−１０ホスフェート、セチルホスフェート、Ｃ６〜１０パレス−４ホスフェート、Ｃ１２〜１５パレス−２ホスフェート、Ｃ１２〜１５パレス−３ホスフェート、ＤＥＡ−セテアレス−２ホスフェート、ＤＥＡ−セチルホスフェート、ＤＥＡ−オレス−３ホスフェート、セチルリン酸カリウム、デセス−４ホスフェート、デセス−６ホスフェートおよびトリラウレス−４ホスフェートなどのリン酸エステル乳化剤を包含する。
【００７３】
本発明による化粧品組成物で使用される特定の適切なＯ／Ｗ乳化剤は、例えばＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ（Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ）でＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋとして市販されているセチルリン酸カリウムである。
【００７４】
他の特定の適切なクラスのＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、商品名ＯＬＩＶＥＭ１０００で販売されている、オリーブ脂肪酸セテアリルおよびオリーブ脂肪酸ソルビタン（ＩＮＣＩ名）（化学組成：オリーブ油脂肪酸のソルビタンエステルおよびセテアリルエステル）として知られるオリーブ油から誘導される非イオン性自己乳化性システムである。
【００７５】
特定の一実施形態において、本発明は、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下にて水相中に分散された油相を含むＯ／Ｗエマルジョンの形をとる、本明細書に示されるすべての定義および優先を有する化粧品組成物に関し、そのＯ／Ｗ乳化剤はセチルリン酸カリウムである。かかるＯ／Ｗエマルジョンにおける油相の量は、好ましくは少なくとも１０重量％、さらに好ましくは１０〜６０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜５０重量％の範囲、例えば１５〜４０重量％の範囲である。
【００７６】
特に好ましいのは、ポリシリコン−１５、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、３−ベンジリデンカンファー、オクトクリレン、エチルヘキシルメトキシシンナメート、エチルヘキシルサリチレート、ホモサレート、酸化亜鉛、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二酸化チタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エリトルロース、セチルリン酸カリウム、トコフェロールおよび／または酢酸トコフェロールからなる群から選択される少なくとも１種類の成分をさらに含む化粧品組成物である。
【００７７】
本発明による化粧品組成物は一般に、３〜１０の範囲のｐＨ、好ましくは４〜８の範囲のｐＨ、最も好ましくは４〜７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、例えば、クエン酸などの適切な酸、または水酸化ナトリウムなどの塩基（例えば、水溶液として）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ  Ｃａｒｅ）、トロメタミン（Ｔｒｉｚｍａ  Ｂａｓｅ）およびアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ−Ｕｌｔｒａ  ＰＣ２０００）を用いて、当技術分野の標準法に従って、所望のとおりに容易に調整することができる。
【００７８】
以下の非制限的な実施例を参照して、本発明はさらに説明され、すべてのパーセンテージは、別段の指定がない限り全重量に対する重量％である。
【００７９】
［実験パート］
［概説］
［略語：］
ＡＡ  アミノ酸
Ａｄ  アダマンチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ  フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＩｎｄＥｔ  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
Ｎａｐｈａｌａ  ナフチルアラニン
Ｐｂｆ  ２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
Ｐｈｅ  フェニルアラニン
Ｐｒｏ  プロリン
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＴＵ  ２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ  トリイソプロピルシラン
Ｔｒｐ  トリプトファン
【００８０】
分取ＨＰＬＣ精製：Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  １１０  Ｃ１８  １０μｍ  ５０×３００ｍｍ２分取カラムおよび２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで動作するＷａｔｅｒｓ  ２４８７二波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  ＭａｎａｇｅｒおよびＷａｔｅｒｓ  ＦＣＩＩ自動化フラクションコレクターを備えたＷａｔｅｒｓ高性能液体クロマトグラフィーＬＣ−２５２５で行われた。
Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡ（Ａ’’相）およびＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ（Ｂ’’相）を、流量５５ｍＬ／分で溶離剤として使用した。
【００８１】
［１．合成法］
固相合成アプローチを用いてリンクリンカー（ｒｉｎｋ  ｌｉｎｋｅｒ）アミド樹脂で未置換アミドを製造した。同時に側鎖保護基を切断し、かつ樹脂に結合した後に、粗製ペプチを分取ＨＰＬＣによって精製する。遊離酸を有する鎖保護ペプチドとして置換アミドを２−クロロトリチル樹脂側にて調製し、相当するアミンと結合させて、溶解状態で側鎖保護試験アイテムを得て、それを脱保護し、ＨＰＬＣによって完全に精製する。
【００８２】
［ａ．製造］
［遊離アミドを製造する一般的な手順］
Ｆｍｏｃ−ｒａｍａｇｅ−樹脂（ローディング約０．５ｍｍｏｌ／ｇ）約２．５ｇをペプチド合成装置の反応管に入れ、ペプチド合成装置で配列をアセンブルする。ＴＢＴＵ１．２５当量およびＤＩＰＥＡ３当量を用いて、各Ｆｍｏｃ−アミノ酸（側鎖官能基はＢｏｃ／Ｐｂｆ／Ｔｒｔであり得て、存在する場合には保護されている）１．２５当量を成長中のペプチド鎖と結合する。Ｆｍｏｃ保護基は４メチルピペリジンで除去される。Ｎ−末端Ｂｚ基は、５倍過剰のＤＩＰＥＡと共に塩化ベンゾイル１．１当量を使用して結合される。
完全に組み合わせられたペプチドが、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭ＝２２．５／０．８／２．５混合物（ｖ／ｖ）２５．８ｍｌで樹脂から切断される。溶液にＩＰＥ／ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ）２００ｍｌを添加することによって、粗製ペプチドを沈殿させる。沈殿物を分取ＨＰＬＣによって直接精製し、その結果、表２に示す収量が得られる。
【００８３】
【表３】
2019529485.tif 000008
【００８４】
［置換アミドを製造する一般的な手順］
約２ｇの２−クロロ−トリチル−樹脂（最初のアミノ酸約０．５ｍｍｏｌ／ｇでロードされた）をペプチド合成装置の反応管に入れ、ペプチド合成装置で配列をアセンブルする。ＴＢＴＵ１．２５当量およびＤＩＰＥＡ３当量を用いて、各Ｆｍｏｃ−アミノ酸（側鎖官能基はＢｏｃ／Ｐｂｆ／Ｔｒｔであり得て、存在する場合には保護されている）１．２５当量を成長中のペプチド鎖と結合する。Ｆｍｏｃ保護基は４メチルピペリジンで除去される。Ｎ−末端Ｂｚ基は、５倍過剰のＤＩＰＥＡと共に塩化ベンゾイル１．１当量を使用して結合される。完全にアセンブルされたペプチドが、０．１％ＴＦＡを含有するＤＣＭ２０ｍｌを３回用いて、樹脂から切断される。合わせたＤＣＭ部分を分液漏斗で合わせ、中性に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、すべての揮発性化合物を真空中で除去した。２，４，６−トリメチル−ピリジン３当量、ＴＰＴＵ１当量およびアミン１．１当量を０℃で使用して、粗製ペプチドを注意深く結合する。通常の水性ワークアップ（ＮａＨＣＯ３，ＫＨＳＯ４，ＮａＣＩ）に続いて、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭ＝２２．５／０．８／２．５混合物（ｖ／ｖ）ですべての側鎖保護基を除去し、溶液をＩＰＥ／ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ）に添加することによって沈殿させる。沈殿物を分取ＨＰＬＣによって直接精製し、その結果、表３に示す収量が得られる。
【００８５】
【表４】
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【００８６】
［３．ＭＣ１Ｒ刺激］
［ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ機能アッセイを用いたヒトＭＣ１受容体：］
ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光法）アッセイを用いて、ヒトＭＣ１受容体でのアゴニスト活性について、２７の化合物を８通りの濃度および２回反復で試験した。
【００８７】
実験当日に、化合物を数通りの濃度で二つ組のウェル（ｎ＝２）で試験して、用量反応曲線およびＥＣ５０推定値を得た。参照化合物で得られた値を、同受容体から得られた履歴値と比較し、実験セッションを検証した。測定を反復するために、試験において許容される最大変動は、反復の平均から＋／−２０％であった。
【００８８】
アッセイ：培養後に、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を剥離し、アッセイバッファー中の特定の細胞密度にてインキュベートした。この段階でＣＨＯ細胞は、その表面にてヒトＭＣ１Ｒを発現する。アゴニスト化合物を決定濃度で添加し、３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰを抽出するために、細胞を検出バッファーに溶解した。細胞内のｃＡＭＰの量はＧＰＣＲ活性と相関し、このアッセイにおいて、それはＭＣ１Ｒ活性と相関することを意味する。抗ｃＡＭＰ−抗体への結合についての競合的ＨＴＲＦアッセイにおいてｃＡＭＰが検出された。
【００８９】
【表５】
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【００９０】
［参照］
参照として、表３に示される化合物式（Ｉ）の様々な類似体を調製し、アッセイで試験した。表５から分かるように、これらの化合物は有意に低い活性を示した。
【００９１】
【表６】
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【００９２】
［４．生体外（Ｅｘ−ｖｉｖｏ）皮膚色素沈着試験］
皮膚試料（腹部形成術からの）を約８×３ｍｍ（φ×厚さ）の片に切断し、培地（変法ウィリアムＥ培地）と接触させて、ステンレス鋼の有孔リング中で気相液相界面にて６日間まで培養し、培地を３日ごとに新しくした。６つの皮膚試験片をそれぞれの処置に使用した。綿パッドで表面を優しくクリーニングした後に、各試験試料（４μｌ／活性２００μＭ）を各片の上部に局所的に適用し、続いて６φｍｍ送達膜でカバーし、その手順を毎日繰り返し行った。インキュベートして６日後に、変法フォンタナ・マッソン染色を用いた染色によって各処理について、皮膚切片１２枚のメラニン量を評価した。各面に存在するメラニン量が、グレイトーンの強度および分布を推定することによって評価された：各処理に対して８ビットのグレイ−スケール画像が顕微鏡で取り込まれた。次いで、画像の色のついたスペースが、ＲＧＢからＬ＊ａ＊ｂ＊画像へと変換され、写真の各ピクセルが、そのＬ＊値に従って評価された。得られた結果をＬ＊のランクに変換し、次いで選択領域とスライドの領域との比で正規化した。その結果を６日目で未処理試料に対する増加％として示す。
【００９３】
【表７】
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【００９４】
［化粧品組成物］
表６は、例示的なＯ／Ｗエマルジョンを示し、表１に示される群（ｌ〜ｈ）から選択される１つの化合物が、指定の量で組み込まれる。
【００９５】
【表８】
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【００９６】
【表９】
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【国際調査報告】
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