(57)【要約】  本発明は、胚移植療法を受けている対象の治療において、とりわけ、置換ピロリジン−３−オンオキシム誘導体などのオキシトシンアンタゴニストを使用するための組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法は、例えば、体外受精（ＩＶＦ）および卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）胚移植処置後の子宮内膜受容性を改善し、胚着床不全および流産の可能性を低減させるために、とりわけ、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムを含むオキシトシンアンタゴニストを対象に投与するために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１】
2019523251.tif 000040
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記化合物は、１つ以上の胚を前記対象の子宮に移植する前に前記対象に投与され、前記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項２】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、１つ以上の胚を前記対象の子宮に移植することを含み、前記対象は、治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化２】
2019523251.tif 000041
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を予め投与されており、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項３】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、
ａ．前記対象に治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化３】
2019523251.tif 000042
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
ｂ．前記化合物の投与後に、前記対象の子宮に１つ以上の胚を移植することと、を含み、
前記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項４】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約２４時間前に、前記対象に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約８時間前に、前記対象に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約３時間〜約５時間前に、前記対象に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約４時間前に、前記対象に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、単回用量で前記対象に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、複数回用量で前記対象に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に１日当たり１〜２０回の用量で前記対象に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に１日当たり１〜７回の用量で前記対象に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約１日〜約１４日間毎日前記対象に投与される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約３日〜約１１日間毎日前記対象に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に７日間毎日前記対象に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植と同時に前記対象にさらに投与される、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に前記対象にさらに投与される、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約２４時間後に前記対象にさらに投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に１日当たり１〜２０回の用量で前記対象にさらに投与される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に１日当たり１〜７回の用量で前記対象にさらに投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約１日〜約１４日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約３日〜約１１日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に７日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化４】
2019523251.tif 000043
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記化合物は、１つ以上の胚を前記対象の子宮に移植と同時に前記対象に投与され、前記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項２４】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、１つ以上の胚を前記対象の子宮に移植することを含み、前記対象は、治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化５】
2019523251.tif 000044
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を同時に投与することを含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項２５】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、
ａ．前記対象に治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化６】
2019523251.tif 000045
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
ｂ．前記化合物の投与と同時に、前記対象の子宮に１つ以上の胚を移植することと、を含み、
前記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項２６】
前記化合物が、単回用量で前記対象に投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、複数回用量で前記対象に投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化７】
2019523251.tif 000046
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記化合物は、１つ以上の胚の前記対象の子宮への移植の後に前記対象に投与され、前記投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項２９】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、１つ以上の胚を前記対象の子宮に移植することを含み、前記対象は、その後、治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化８】
2019523251.tif 000047
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記化合物の投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項３０】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、
ａ．前記対象に治療有効量の式（Ｉ）によって表される化合物、
【化９】
2019523251.tif 000048
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を投与することを含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
ｂ．前記化合物の投与前に、前記対象の子宮に１つ以上の胚を移植することと、を含み、
前記投与は、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項３１】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約２４時間後に、前記対象に投与される、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、単回用量で前記対象に投与される、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、複数回用量で前記対象に投与される、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に１日当たり１〜２０回の用量で前記対象に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に１日当たり１〜７回の用量で前記対象に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約１日〜約１４日間毎日前記対象に投与される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約３日〜約１１日間毎日前記対象に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に７日間毎日前記対象に投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植と同時に前記対象にさらに投与される、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に前記対象にさらに投与される、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約２４時間前に前記対象にさらに投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約８時間前に前記対象にさらに投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約３時間〜約５時間前に前記対象にさらに投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約４時間前に前記対象にさらに投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に１日当たり１〜２０回の用量で前記対象にさらに投与される、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に１日当たり１〜７回の用量で前記対象にさらに投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１日〜約１４日前に毎日前記対象にさらに投与される、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約３日〜約１１日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に７日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物の投与が、前記１つ以上の胚の前記移植の後に、前記対象が流産する可能性を低減させる、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、約１μＭ〜約２０μＭの前記対象における前記化合物の血漿濃度を達成するのに十分な量で前記対象に投与される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記血漿濃度が、前記対象への前記化合物の投与から約１時間〜約３時間以内に達成される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
１〜２つの胚が前記対象に移植される、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
１つの胚が前記対象に移植される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
２つの胚が前記対象に移植される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が哺乳動物であり、前記１つ以上の胚が哺乳動物の胚である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記哺乳動物がヒトであり、前記１つ以上の哺乳動物の胚がヒトの胚である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記１つ以上の胚が、体外受精（ＩＶＦ）によって体外で産生される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記１つ以上の胚が、前記対象に由来する１つ以上の卵子のＩＶＦによって体外で産生される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記１つ以上の胚が、卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）によって体外で産生される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記１つ以上の胚が、前記対象に由来する１つ以上の卵子へのＩＣＳＩによって体外で産生される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記１つ以上の卵子が、前記対象から単離された１つ以上の卵母細胞に由来する、請求項５９または６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約１日〜約７日前に前記対象から単離される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約２日前に前記対象から単離される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約３日前に前記対象から単離される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約４日前に前記対象から単離される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約５日前に前記対象から単離される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記１つ以上の卵母細胞が、１〜４つの成熟卵母細胞を含む、請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストが、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離の前に前記対象に投与される、請求項６２〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）が、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離の前に前記対象に投与される、請求項６２〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記ｈＣＧが、単回静脈内注射によって前記対象に投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
プロゲステロンが、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離後に前記対象に投与される、請求項６２〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記プロゲステロンが膣内投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
用量当たり約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンが前記対象に投与される、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記プロゲステロンが、毎日前記対象に投与され、好ましくは、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離から約２４時間以内に開始し、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の後約６週間以上継続する、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記１つ以上の卵子が前記対象から直接単離される、請求項５９または６１に記載の方法。
【請求項７７】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約１日〜約７日前に前記対象から単離される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約２日前に前記対象から単離される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約３日前に前記対象から単離される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約４日前に前記対象から単離される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約５日前に前記対象から単離される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離の前に前記対象に投与される、請求項７６〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
ｈＣＧが、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離の前に前記対象に投与される、請求項７６〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記ｈＣＧが、単回静脈内注射によって前記対象に投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
プロゲステロンが、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離後に前記対象に投与される、請求項７６〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記プロゲステロンが膣内投与される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
用量当たり約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンが前記対象に投与される、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記プロゲステロンが、毎日前記対象に投与され、好ましくは、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離から約２４時間以内に開始し、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の後約６週間以上継続する、請求項８５〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記１つ以上の胚が、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離と同じ月経周期の間に前記対象に移植される、請求項６２〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記１つ以上の胚が、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離と同じ月経周期の間に前記対象に移植される、請求項７６〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記１つ以上の胚が凍結されており、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に解凍される、請求項１〜６２、６８〜７６、および８２〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記１つ以上の胚がそれぞれ、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の直前に６〜８個の卵割球を含む、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記卵割球が、視覚顕微鏡法によって評価されるときにほぼ等しいサイズである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記化合物が式（ＩＩ）によって表される、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【化１０】
2019523251.tif 000049
（ＩＩ）
【請求項９５】
前記化合物が結晶状態にある、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記化合物が、約７．０５°２θ、約１３．１３°２θ、および約２３．３４°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記化合物が前記対象に経口投与される、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で前記対象に投与される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記化合物が錠剤の形態で前記対象に投与される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記錠剤が分散性錠剤である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記分散性錠剤が、
ａ．約１〜２０重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約０．１〜２０重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約０．０１〜５重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約０．５〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１〜９０重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約１〜９０重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．０１〜０．５重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約０．１〜１０重量％のグリセロールジベヘネートを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記分散性錠剤が、
ａ．約５重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約１重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約２重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約４７．８重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．２重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約４重量％のグリセロールジベヘネートを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記化合物が、約５０ｍｇの前記化合物を含む単位剤形で前記対象に投与される、請求項９７〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記化合物が、約２００ｍｇの前記化合物を含む単位剤形で前記対象に投与される、請求項９７〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
用量当たり約５０ｍｇ〜約９５０ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
用量当たり約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
用量当たり約１００ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
用量当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
用量当たり約３００ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
用量当たり約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１１】
用量当たり約９００ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記化合物が前記対象に静脈内投与される、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記対象が、前記対象への前記化合物の投与後に子宮収縮の頻度の低減を呈する、請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記低減が、前記化合物の前記対象への投与前に記録された前記対象の子宮収縮の頻度の測定値に対して、約１％〜約２０％である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に、３２０ｎＭ未満の血清プロゲステロン（Ｐ４）濃度を呈することが判定されており、任意に、前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前の２４時間以内に、約３２０ｎＭ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に、２００ｎＭ〜３００ｎＭの血清Ｐ４濃度を呈することが判定されており、任意に、前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前の２４時間以内に、約２００ｎＭ〜約３００ｎＭの血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に、２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されており、任意に、前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１日〜７日前に、２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約２日前に、２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約３日前に、２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約４日前に、２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約５日前に、２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２２】
前記対象が、前記対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の直前に、前記血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１１７〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記対象が、前記対象へｈＣＧを投与してから約１時間以内に、前記血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に、１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されており、任意に、前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１日〜７日前に、１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２５】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約２日前に、１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約３日前に、１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約４日前に、１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約５日前に、１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２９】
前記対象が、前記対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の直前に、前記血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１２４〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記対象が、前記対象へｈＣＧを投与してから約１時間以内に、前記血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記対象が、前記化合物の前記対象への投与後に子宮内膜プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）の発現の増加を呈する、請求項１〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記対象が、前記対象への前記化合物の投与後にＰＧＦ２αシグナル伝達の低減を呈する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記対象が、前記化合物の前記対象への投与後に子宮内膜プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の発現の増加を呈する、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に、少なくとも約１４日間妊娠を維持する、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に、少なくとも約６週間妊娠を維持する、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記対象が、前記対象から前記１つ以上の胚または卵子の回収後に、少なくとも約１０週間妊娠を維持する、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
妊娠が血液妊娠検査によって評価される、請求項１３４〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記血液妊娠検査が、前記対象から単離された血液試料中のｈＣＧを検出することを含む、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
妊娠が子宮内胚心拍を検出することによって評価される、請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１４０】
前記対象が、前記化合物の前記対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する、請求項１〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記対象が、少なくとも約２４週の妊娠期間で前記生児出生を呈する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
キットであって、添付文書と、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１１】
2019523251.tif 000050
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩と、を含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記添付文書が、前記キットの使用者に請求項１〜１４１のいずれか一項に記載の方法を実行するように指示する、キット。
【請求項１４３】
前記化合物が式（ＩＩ）によって表される、請求項１４２に記載のキット。
【化１２】
2019523251.tif 000051
（ＩＩ）
【請求項１４４】
前記化合物が前記対象への経口投与のために製剤化される、請求項１４２または１４３に記載のキット。
【請求項１４５】
前記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化される、請求項１４４に記載のキット。
【請求項１４６】
前記化合物が錠剤として製剤化される、請求項１４５に記載のキット。
【請求項１４７】
前記錠剤が散性錠剤である、請求項１４６に記載のキット。
【請求項１４８】
前記化合物が、約５０ｍｇの前記化合物を含む単位剤形で製剤化される、請求項１４２〜１４７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１４９】
前記化合物が、約２００ｍｇの前記化合物を含む単位剤形で製剤化される、請求項１４２〜１４７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１５０】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定されており、前記方法が、
ａ．前記Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｂ．前記対象から単離された前記試料中の前記Ｐ４の濃度が前記Ｐ４基準レベル未満である場合、前記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、を含み、
１つ以上の胚が、前記対象の子宮に移植される、方法。
【請求項１５１】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定されており、前記方法が、
ａ．前記Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｂ．前記対象から単離された前記試料中の前記Ｐ４の濃度が前記Ｐ４基準レベル未満である場合、前記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、
ｃ．前記対象の子宮に１つ以上の胚を移植することと、を含む、方法。
【請求項１５２】
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法であって、前記対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定されており、前記方法が、前記Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、前記Ｐ４基準レベルに対して前記対象から単離された前記試料中の低減したＰ４の濃度が、前記対象が１つ以上の胚の前記対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いことを特定する、方法。
【請求項１５３】
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、前記対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定されており、前記方法が、前記Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、前記Ｐ４基準レベルに対して前記対象から単離された前記試料中の低減したＰ４の濃度が、前記対象が１つ以上の胚の前記対象への移植の前、それと同時、および／またはその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いことを特定する、方法。
【請求項１５４】
前記Ｐ４基準レベルに対して前記対象から単離された前記試料中の低減されたＰ４の濃度が検出された場合、前記方法が、治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１５２または１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記投与することが胚着床不全の可能性を低減する、請求項１５０、１５１、および１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象の子宮への前記移植の前に前記対象に投与される、請求項１５０、１５１、１５４、および１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約２４時間前に、前記対象に投与される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約８時間前に、前記対象に投与される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約３時間〜約５時間前に、前記対象に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約４時間前に、前記対象に投与される、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記オキシトシンアンタゴニストが、単回用量で前記対象に投与される、請求項１５６〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記オキシトシンアンタゴニストが、複数回用量で前記対象に投与される、請求項１５６〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に１日当たり１〜２０回の用量で前記対象に投与される、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に１日当たり１〜７回の用量で前記対象に投与される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約１日〜約１４日間毎日前記対象に投与される、請求項１６２〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約３日〜約１１日間毎日前記対象に投与される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約７日間毎日前記対象に投与される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植と同時に前記対象にさらに投与される、請求項１６２〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に前記対象にさらに投与される、請求項１６２〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約２４時間後に、前記対象にさらに投与される、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７１】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に１日当たり１〜２０回の用量で前記対象にさらに投与される、請求項１６９または１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に１日当たり１〜７回の用量で前記対象にさらに投与される、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約１日〜約１４日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項１７０〜１７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約３日〜約１１日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約７日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植と同時に前記対象に投与される、請求項１５０、１５１、１５４、および１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記オキシトシンアンタゴニストが単回用量で前記対象に投与される、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記オキシトシンアンタゴニストが複数回用量で前記対象に投与される、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７９】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に前記対象に投与される、請求項１５０、１５１、１５４、および１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約２４時間後に前記対象に投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記オキシトシンアンタゴニストが単回用量で前記対象に投与される、請求項１７９または１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記オキシトシンアンタゴニストが複数回用量で前記対象に投与される、請求項１７９または１８０に記載の方法。
【請求項１８３】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に１日当たり１〜２０回の用量で前記対象に投与される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に１日当たり１〜７回の用量で前記対象に投与される、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約１日〜約１４日間毎日前記対象に投与される、請求項１８２〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約３日〜約１１日間毎日前記対象に投与される、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に約７日間毎日前記対象に投与される、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植と同時に前記対象にさらに投与される、請求項１８２〜１８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に前記対象にさらに投与される、請求項１８２〜１８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約２４時間前に、前記対象にさらに投与される、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約１時間〜約８時間前に、前記対象にさらに投与される、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約３時間〜約５時間前に、前記対象にさらに投与される、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の約４時間前に、前記対象にさらに投与される、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に１日当たり１〜２０回の用量で前記対象にさらに投与される、請求項１８９〜１９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９５】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に１日当たり１〜７回の用量で前記対象にさらに投与される、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約１日〜約１４日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項１８３〜１９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９７】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約３日〜約１１日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記オキシトシンアンタゴニストが、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に約７日間毎日前記対象にさらに投与される、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記対象から単離された前記試料が、血液試料である、請求項１５０〜１９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２００】
前記オキシトシンアンタゴニストの投与が、前記１つ以上の胚の前記移植の後に、前記対象が流産する可能性を低減させる、請求項１５０、１５１、および１５４〜１９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記胚移植療法が、１〜２つの胚の前記対象への前記移植を含む、請求項１５０〜２００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０２】
１つの胚が前記対象に移植される、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
２つの胚が前記対象に移植される、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０４】
前記対象が哺乳動物であり、前記１つ以上の胚が哺乳動物の胚である、請求項１５０〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０５】
前記哺乳動物がヒトであり、前記１つ以上の哺乳動物の胚がヒトの胚である、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
前記１つ以上の胚が、ＩＶＦによって体外で産生される、請求項１５０〜２０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０７】
前記１つ以上の胚が、前記対象に由来する１つ以上の卵子のＩＶＦによって体外で産生される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記１つ以上の胚が、ＩＣＳＩによって体外で産生される、請求項１５０〜２０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記１つ以上の胚が、前記対象に由来する１つ以上の卵子へのＩＣＳＩによって体外で産生される、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
前記１つ以上の卵子が、前記対象から単離された１つ以上の卵母細胞に由来する、請求項２０７または２０９に記載の方法。
【請求項２１１】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約１日〜約７日前に前記対象から単離される、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約２日前に前記対象から単離される、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約３日前に前記対象から単離される、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１４】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約４日前に前記対象から単離される、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１５】
前記１つ以上の卵母細胞が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約５日前に前記対象から単離される、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１６】
前記１つ以上の卵母細胞が、１〜４つの成熟卵母細胞を含む、請求項２１０〜２１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１７】
ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離の前に前記対象に投与される、請求項２１０〜２１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１８】
ｈＣＧが、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離の前に前記対象に投与される、請求項２１０〜２１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１９】
前記ｈＣＧが、単回静脈内注射によって前記対象に投与される、請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２０】
プロゲステロンが、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離後に前記対象に投与される、請求項２１０〜２１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２１】
前記プロゲステロンが膣内投与される、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
用量当たり約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンが前記対象に投与される、請求項２２０または２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
前記プロゲステロンが、毎日前記対象に投与され、好ましくは、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離から約２４時間以内に開始し、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の後約６週間以上継続する、請求項２２０〜２２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２４】
前記１つ以上の卵子が前記対象から直接単離される、請求項２０７または２０９に記載の方法。
【請求項２２５】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約１日〜約７日前に前記対象から単離される、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２６】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約２日前に前記対象から単離される、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２７】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約３日前に前記対象から単離される、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２８】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約４日前に前記対象から単離される、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２９】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約５日前に前記対象から単離される、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２３０】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストが、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離の前に前記対象に投与される、請求項２２４〜２２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３１】
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）が、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離の前に前記対象に投与される、請求項２２４〜２３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３２】
前記ｈＣＧが、単回静脈内注射によって前記対象に投与される、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３３】
プロゲステロンが、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離後に前記対象に投与される、請求項２２４〜２３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３４】
前記プロゲステロンが膣内投与される、請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３５】
用量当たり約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンが前記対象に投与される、請求項２３３または２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記プロゲステロンが、毎日前記対象に投与され、好ましくは、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離から約２４時間以内に開始し、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の後約６週間以上継続する、請求項２３３〜２３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３７】
前記１つ以上の胚が、前記対象からの前記１つ以上の卵母細胞の単離と同じ月経周期の間に前記対象に移植される、請求項２１０〜２２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３８】
前記１つ以上の胚が、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離と同じ月経周期の間に前記対象に移植される、請求項２２４〜２３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３９】
前記１つ以上の胚が凍結されており、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の前に解凍される、請求項１５０〜２３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４０】
前記１つ以上の胚がそれぞれ、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の直前に６〜８個の卵割球を含む、請求項１５０〜２３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４１】
前記卵割球が、視覚顕微鏡法によって評価されるときにほぼ等しいサイズである、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４２】
前記オキシトシンアンタゴニストが、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１３】
2019523251.tif 000052
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩であり、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、請求項１５０〜２４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４３】
前記オキシトシンアンタゴニストが、式（ＩＩ）によって表される化合物である、請求項２４２に記載の方法。
【化１４】
2019523251.tif 000053
（ＩＩ）
【請求項２４４】
前記化合物が結晶状態にある、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４５】
前記化合物が、約７．０５°２θ、約１３．１３°２θ、および約２３．３４°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する、請求項２４４に記載の方法。
【請求項２４６】
前記化合物が前記対象に経口投与される、請求項２４２〜２４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４７】
前記化合物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で前記対象に投与される、請求項２４６に記載の方法。
【請求項２４８】
前記化合物が錠剤の形態で前記対象に投与される、請求項２４７に記載の方法。
【請求項２４９】
前記錠剤が分散性錠剤である、請求項２４８に記載の方法。
【請求項２５０】
前記分散性錠剤が、
ａ．約１〜２０重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約０．１〜２０重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約０．０１〜５重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約０．５〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１〜９０重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約１〜９０重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．０１〜０．５重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約０．１〜１０重量％のグリセロールジベヘネートを含む、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５１】
前記分散性錠剤が、
ａ．約５重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約１重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約２重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約４７．８重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．２重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約４重量％のグリセロールジベヘネートを含む、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５２】
前記化合物が、約５０ｍｇの前記化合物を含む単位剤形で前記対象に投与される、請求項２４６〜２５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５３】
前記化合物が、約２００ｍｇの前記化合物を含む単位剤形で前記対象に投与される、請求項２４６〜２５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５４】
用量当たり約５０ｍｇ〜約９５０ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項２４２〜２５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５５】
用量当たり約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５６】
用量当たり約１００ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項２５５に記載の方法。
【請求項２５７】
用量当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５８】
用量当たり約３００ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項２５７に記載の方法。
【請求項２５９】
用量当たり約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項２５４に記載の方法。
【請求項２６０】
用量当たり約９００ｍｇの前記化合物が前記対象に投与される、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
前記化合物が前記対象に静脈内投与される、請求項２４２または２４３に記載の方法。
【請求項２６２】
前記オキシトシンアンタゴニストがエペルシバンである、請求項１５０〜２４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６３】
前記オキシトシンアンタゴニストがレトシバンである、請求項１５０〜２４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６４】
前記オキシトシンアンタゴニストがアトシバンである、請求項１５０〜２４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６５】
前記オキシトシンアンタゴニストがバルシバンである、請求項１５０〜２４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６６】
前記オキシトシンアンタゴニストが前記対象に経口投与される、請求項２６２〜２６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６７】
前記オキシトシンアンタゴニストが前記対象に静脈内投与される、請求項２６２〜２６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６８】
前記Ｐ４基準レベルが、約１．０ｎｇ／ｍｌ〜約２．０ｎｇ／ｍｌである、請求項１５０〜２６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６９】
前記Ｐ４基準レベルが１．５ｎｇ／ｍｌである、請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７０】
前記試料が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約１日〜約７日前に前記対象から単離される、請求項２６８または２６９に記載の方法。
【請求項２７１】
前記試料が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約２日前に前記対象から単離される、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７２】
前記試料が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約３日前に前記対象から単離される、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７３】
前記試料が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約４日前に前記対象から単離される、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７４】
前記試料が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約５日前に前記対象から単離される、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７５】
前記試料が、前記対象からの１つ以上の卵母細胞の単離の最大２４時間前に前記対象から単離される、請求項２６８〜２７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７６】
前記試料が、前記対象からの１つ以上の卵母細胞の単離の直前に前記対象から単離される、請求項２７５に記載の方法。
【請求項２７７】
前記試料が、前記対象からの１つ以上の卵子の単離の最大２４時間前に前記対象から単離される、請求項２６８〜２７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７８】
前記試料が、前記対象からの１つ以上の卵子の単離の直前に前記対象から単離される、請求項２７７に記載の方法。
【請求項２７９】
前記試料が、前記対象にｈＣＧを投与してから約１時間以内に前記対象から単離される、請求項２７５〜２７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８０】
前記Ｐ４基準レベルが、約２００ｎＭ〜約４００ｎＭである、請求項１５０〜２６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８１】
前記Ｐ４基準レベルが３２０ｎＭである、請求項２８０に記載の方法。
【請求項２８２】
前記試料が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の最大２４時間前に前記対象から単離される、請求項２８０または２８１に記載の方法。
【請求項２８３】
前記試料が、前記対象への前記１つ以上の胚の移植の直前に前記対象から単離される、請求項２８２に記載の方法。
【請求項２８４】
前記対象が、前記対象への前記オキシトシンアンタゴニストの投与後に子宮内膜ＰＧＦ２αの発現の増加を呈する、請求項１５０、１５１、および１５４〜２８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８５】
前記対象が、前記対象への前記オキシトシンアンタゴニストの投与後にＰＧＦ２αシグナル伝達の低減を呈する、請求項１５０、１５１、および１５４〜２８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８６】
前記対象が、前記対象への前記オキシトシンアンタゴニストの投与後にＰＧＥ２の発現の増加を呈する、請求項１５０、１５１、および１５４〜２８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８７】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に、少なくとも約１４日間妊娠を維持する、請求項１５０、１５１、および１５４〜２８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８８】
前記対象が、前記１つ以上の胚の前記対象への前記移植の後に、少なくとも約６週間妊娠を維持する、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２８９】
前記対象が、前記対象からの１つ以上の胚または卵子の回収後に、少なくとも約１０週間妊娠を維持する、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９０】
妊娠が血液妊娠検査によって評価される、請求項２８７〜２８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９１】
前記血液妊娠検査が、前記対象から単離された血液試料中のｈＣＧを検出することを含む、請求項２９０に記載の方法。
【請求項２９２】
妊娠が子宮内胚心拍を検出することによって評価される、請求項２８８または２８９に記載の方法。
【請求項２９３】
前記対象が、前記化合物の前記対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する、請求項１５０、１５１、および１５４〜２９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９４】
前記対象が、少なくとも約２４週の妊娠期間で前記生児出生を呈する、請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９５】
添付文書およびオキシトシンアンタゴニストを含むキットであって、前記添付文書が、前記キットの使用者に請求項１５０〜２９４のいずれか一項に記載の方法を実行するように指示する、キット。
【請求項２９６】
前記オキシトシンアンタゴニストが、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１５】
2019523251.tif 000054
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩であり、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、請求項２９５に記載のキット。
【請求項２９７】
前記化合物が式（ＩＩ）によって表される、請求項２９６に記載のキット。
【化１６】
2019523251.tif 000055
（ＩＩ）
【請求項２９８】
前記オキシトシンアンタゴニストがエペルシバンである、請求項２９５に記載のキット。
【請求項２９９】
前記オキシトシンアンタゴニストがレトシバンである、請求項２９５に記載のキット。
【請求項３００】
前記オキシトシンアンタゴニストがバルシバンである、請求項２９５に記載のキット。
【請求項３０１】
前記オキシトシンアンタゴニストがアトシバンである、請求項２９５に記載のキット。
【請求項３０２】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に治療有効量の式（ＩＩ）によって表される化合物を前記対象に投与することを含み、
【化１７】
2019523251.tif 000056
（ＩＩ）
前記化合物は、１つ以上の胚を前記対象の子宮に移植する３時間〜５時間前に前記対象に投与され、前記化合物の投与が、胚着床不全の可能性を低減させる、方法。
【請求項３０３】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象の子宮への前記移植の約４時間前に、前記対象に投与される、請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０４】
前記１つ以上の胚が、前記対象から単離された１つ以上の卵子を使用して、ＩＶＦまたはＩＣＳＩによって体外で産生され、前記対象が、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離の最大２４時間前に１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている、請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０５】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約３日〜約５日前に前記対象から単離される、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０６】
前記化合物が、前記１つ以上の胚の前記対象の子宮への前記移植の前に、１００ｍｇ、３００ｍｇ、または９００ｍｇの合計量で前記対象に投与される、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０７】
胚移植療法を受けている対象を治療する方法であって、前記対象から単離された血液試料中の前記Ｐ４の濃度が判定されており、前記方法が、
ａ．前記Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｂ．前記対象から単離された前記試料中の前記Ｐ４の濃度が前記Ｐ４基準レベル未満である場合、前記対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、を含み、
１つ以上の胚が、前記対象の子宮に移植され、前記１つ以上の胚が、前記対象から単離された１つ以上の卵子を使用してＩＶＦまたはＩＣＳＩによって体外で産生され、前記Ｐ４基準レベルが１．５ｎｇ／ｍｌであり、前記試料が、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離の最大２４時間前に前記対象から単離される、方法。
【請求項３０８】
前記１つ以上の卵子が、前記対象への前記１つ以上の胚の前記移植の約３日〜約５日前に前記対象から単離される、請求項３０７に記載の方法。
【請求項３０９】
胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法であって、前記対象から単離された血液試料中のＰ４の濃度が判定されており、前記方法が、前記Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、前記Ｐ４基準レベルに対して前記対象から単離された前記試料中の低減したＰ４の濃度が、前記対象が１つ以上の胚の前記対象への移植の前、それと同時、および／またはその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いことを特定し、前記１つ以上の胚が、前記対象から単離された１つ以上の卵子を使用してＩＶＦまたはＩＣＳＩによって体外で産生され、前記Ｐ４基準レベルが１．５ｎｇ／ｍｌであり、前記試料が、前記対象からの前記１つ以上の卵子の単離の最大２４時間前に前記対象から単離される、方法。
【請求項３１０】
前記オキシトシンアンタゴニストが、式（ＩＩ）によって表される化合物である、請求項３０７または３０９に記載の方法。
【化１８】
2019523251.tif 000057
（ＩＩ）
【請求項３１１】
前記オキシトシンアンタゴニストが、エペルシバン、レトシバン、バルシバン、およびアトシバンからなる群から選択される、請求項３０７または３０９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胚移植療法を受けている対象において子宮内膜受容性を高め、胚着床不全の可能性を低減するために、オキシトシンアンタゴニストを対象に投与するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生殖補助技術の最近の進歩にもかかわらず、体外受精（ＩＶＦ）とそれに続く胚移植（ＩＶＦ／ＥＴ）などのさらに高度な治療でさえも全体的な有効性は比較的低いままであり、治療サイクルあたり平均約３０％の生児出生がもたらされる（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２４：１２６７−１２８７（２００９））。さらに、胚着床成功率は年齢とともに減少する傾向がある。胚移植療法を受けている対象における胚移植の成功を促進するための多くの現在の治療戦略は、胚移植前の子宮収縮の抑制に焦点を合わせてきた。そのような治療法は、十分な臨床的利益を提供することが示されていないβ−アドレナリン受容体アゴニストおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）の投与を含む（Ｂｅｒｎａｂｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２１：３６４−３６８（２００６）、Ｍｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ８２：８１６−８２０（２００４）、およびＴｓｉｒｉｇｏｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １５：１０（２０００））。例えば、生殖補助技術処置を受けている患者における胚移植時の子宮内膜受容性を高めることによって、成功した胚着床を促進するために使用され得る治療手順および投与レジメンの必要性がまだ存在する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、例えば、胚着床時の子宮内膜受容性を高め、胚着床不全および流産の可能性を低減するために、オキシトシンアンタゴニストを胚移植療法を受けている対象に投与する方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはオキシトシン受容体の抑制剤である。本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得るオキシトシンアンタゴニストとしては、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムなどの置換ピロリジン−３−オンオキシム誘導体が挙げられる。本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得るオキシトシンアンタゴニストのさらなる例としては、エペルシバン、レトシバン、バルシバン、およびアトシバン、ならびにそれらの誘導体およびバリアントが挙げられる。本明細書に記載の組成物および方法を使用して、子宮内膜受容性を改善し、胚着床不全の可能性を低減するために、胚移植の前、それと同時、またはその後に、前述のようなオキシトシンアンタゴニストが対象に投与され得る。オキシトシンアンタゴニストは、様々な強度の用量または同じ強度の反復用量などの単回用量または複数回用量で対象に投与され得る。例えば、オキシトシンアンタゴニストは、オキシトシンアンタゴニストの最大血漿濃度（例えば、本明細書に記載されるように、約１μＭ〜約２０μＭの式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物などの約１μＭ〜約２０μＭの）を達成するために、単回高用量または複数回の低強度用量で胚移植を受けている対象に投与され得る。本発明の方法によると、本明細書に記載のものなどのオキシトシン受容体アンタゴニストは、例えば、体外受精（ＩＶＦ）または細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）処置によって体外で産生された１つ以上の胚の子宮内移植の前、それと同時、もしくはその後に対象に投与され得る。１つ以上の胚は、例えば、胚移植処置を受けている対象に由来する卵子の受精によって産生され得るか、または胚移植処置を受けていないドナーに由来し得る。
【０００４】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１】
2019523251.tif 000002
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与することによって、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供し、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【０００５】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【０００６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）を対象の子宮に移植する前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、投与は胚着床不全の可能性を低減する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）を対象の子宮に移植することによって胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供し、対象は、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化２】
2019523251.tif 000003
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストが予め投与されており、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【０００８】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【０００９】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚着床不全の可能性を低減する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、
ａ．式（Ｉ）によって表される化合物、
【化３】
2019523251.tif 000004
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与することであって、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
b. オキシトシンアンタゴニストの投与後に、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）を対象の子宮に移植することと、によって、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【００１２】
いくつかの実施形態では、投与は胚着床不全の可能性を低減する。
【００１３】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約２４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約１２時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１２時間〜約２４時間前に対象に投与される。
【００１４】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約１０時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約９時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約８時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約７時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約６時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約５時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約４時間前に対象に投与される。
【００１５】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約２時間〜約６時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約３時間〜約５時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、もしくは２４時間、またはそれ以上前に対象に投与される。
【００１６】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約４時間前に対象に投与される。
【００１７】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、単回用量での胚移植前に対象に投与される。
【００１８】
本発明の上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜２０回の用量などの複数回用量で（例えば、複数回定期的用量）胚移植前に（すなわち、１つ以上の胚の対象の子宮への移植の前に）対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量、２４時間毎に１１回の用量、２４時間毎に１２回の用量、２４時間毎に１３回の用量、２４時間毎に１４回の用量、２４時間毎に１５回の用量、２４時間毎に１６回の用量、２４時間毎に１７回の用量、２４時間毎に１８回の用量、２４時間毎に１９回の用量、２４時間毎に２０回の用量などの、２４時間毎に１〜２０回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植前に２４時間毎に２０回を超える用量で対象に投与される。
【００１９】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜１０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量などの、２４時間毎に１〜１０回の用量で胚移植前に対象に投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜５回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜２０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜１５回の用量で対象に投与される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、またはそれ以上の用量で対象に投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に１回の用量など、２４時間毎に１回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に２回の用量など、２４時間毎に２回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に３回の用量など、２４時間毎に３回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に４回の用量など、２４時間毎に４回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に５回の用量など、２４時間毎に５回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に６回の用量など、２４時間毎に６回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に７回の用量など、２４時間毎に７回の用量で胚移植前に対象に投与される。
【００２３】
複数回用量は、例えば、胚移植の約１時間〜約１４日、またはそれ以上前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約１時間〜約７日、またはそれ以上前に開始して投与される。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約１日〜約１４日前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約３日〜約１１日前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約１日〜約７日前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約２日〜約５日前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約３日〜約４日前に開始して投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、対象への胚移植の約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、またはそれ以上前に開始して投与され得る。
【００２４】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約２日前に開始して投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約３日前に開始して投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約４日前に開始して投与される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約５日前に開始して投与される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約６日前に開始して投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約７日前に開始して投与される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、複数回投与は、対象への胚移植の日に終了する。いくつかの実施形態では、複数回用量は、１つ以上の胚の対象への移植と同時に（例えば、６０分以内に）投与される最終用量のオキシトシンアンタゴニストで終了する。
【００３１】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、複数回用量は胚移植後も続く。例えば、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植と同時に１つ以上の追加用量で対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１週間以内、またはそれより長く（例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上）投与される１回以上の追加用量などの、胚移植後１回以上の追加用量（例えば、複数の定期投与）で対象に投与される。
【００３２】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約２４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１２時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１２時間〜約２４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１０時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約９時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約８時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約７時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約６時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約５時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約２時間〜約６時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約３時間〜約５時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、またはそれ以上で開始して１回以上の追加用量で対象に投与される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜２０回の追加用量など、胚移植後に複数回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量、２４時間毎に１１回の用量、２４時間毎に１２回の用量、２４時間毎に１３回の用量、２４時間毎に１４回の用量、２４時間毎に１５回の用量、２４時間毎に１６回の用量、２４時間毎に１７回の用量、２４時間毎に１８回の用量、２４時間毎に１９回の用量、２４時間毎に２０回の用量などの、２４時間毎に１〜２０回の用量で胚移植後に対象にさらに投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後に２４時間毎に２０回を超える用量で対象にさらに投与される。
【００３５】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜１０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量などの、２４時間毎に１〜１０回の用量で胚移植後に対象にさらに投与される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜５回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜２０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜１５回の追加用量で対象に投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、またはそれ以上の追加用量で対象に投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の追加用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に１回の追加用量など、２４時間毎に１回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に２回の追加用量など、２４時間毎に２回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に３回の追加用量など、２４時間毎に３回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に４回の追加用量など、２４時間毎に４回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に５回の追加用量など、２４時間毎に５回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に６回の追加用量など、２４時間毎に６回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に７回の追加用量など、２４時間毎に７回の用量で胚移植後に対象に投与される。
【００３９】
１回以上の追加用量のオキシトシンアンタゴニストが、胚移植後に対象に投与される場合、オキシトシンアンタゴニストの投与は、例えば、胚移植後約１時間〜約１４日以内、またはそれ以上で終了してもよい。例えば、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚移植後約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上で終了してもよい。
【００４０】
したがって、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後約１日〜約１４日間、胚移植後の追加の１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、追加の１日用量は、胚移植後約３日〜約１１日間対象に投与される。いくつかの実施形態では、追加の１日用量は、胚移植後７日間対象に投与される。
【００４１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化４】
2019523251.tif 000005
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与することによって、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供し、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）の対象の子宮への移植と同時に投与される。
【００４２】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【００４３】
いくつかの実施形態では、投与は胚着床不全の可能性を低減する。
【００４４】
別の態様では、本発明は、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）を対象の子宮に移植することによって胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供し、対象は、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化５】
2019523251.tif 000006
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを同時に投与され、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００４５】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【００４６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚着床不全の可能性を低減する。
【００４７】
さらなる態様では、本発明は、
ａ．式（Ｉ）によって表される化合物、
【化６】
2019523251.tif 000007
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することであって、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
ｂ．オキシトシンアンタゴニストの投与と同時に、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）を対象の子宮に移植することとによって、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【００４９】
いくつかの実施形態では、投与は胚着床不全の可能性を低減する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、単回用量での胚移植と同時に対象に投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１〜２０回の用量など、胚移植の間に開始（例えば、複数回定期的用量で）し、胚移植後に継続する複数回用量で対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１〜１０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１〜５回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１０〜２０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１０〜１５回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、またはそれ以上の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続して対象に投与される。
【００５２】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約２４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１２時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１２時間〜約２４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１０時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約９時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約８時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約７時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約６時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約５時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約２時間〜約６時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約３時間〜約５時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、またはそれ以上で開始して１回以上の追加用量で対象に投与される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜２０回の追加用量など、胚移植後に複数回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量、２４時間毎に１１回の用量、２４時間毎に１２回の用量、２４時間毎に１３回の用量、２４時間毎に１４回の用量、２４時間毎に１５回の用量、２４時間毎に１６回の用量、２４時間毎に１７回の用量、２４時間毎に１８回の用量、２４時間毎に１９回の用量、２４時間毎に２０回の用量などの、２４時間毎に１〜２０回の用量で胚移植後に対象にさらに投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後に２４時間毎に２０回を超える用量で対象にさらに投与される。
【００５５】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、化合物は、その後、例えば、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜１０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量などの、２４時間毎に１〜１０回の用量で胚移植後に対象にさらに投与される。
【００５６】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、例えば、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜５回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜２０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜１５回の追加用量で対象に投与される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、化合物は、その後に、例えば、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、またはそれ以上の追加用量で対象に投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の追加用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に１回の追加用量など、２４時間毎に１回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に２回の追加用量など、２４時間毎に２回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に３回の追加用量など、２４時間毎に３回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に４回の追加用量など、２４時間毎に４回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に５回の追加用量など、２４時間毎に５回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に６回の追加用量など、２４時間毎に６回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に７回の追加用量など、２４時間毎に７回の用量で胚移植後に対象に投与される。
【００５９】
１回以上の追加用量のオキシトシンアンタゴニストが、胚移植後に対象に投与される場合、オキシトシンアンタゴニストの投与は、例えば、胚移植後約１時間〜約１４日以内、またはそれ以上で終了してもよい。例えば、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚移植後約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上で終了してもよい。
【００６０】
したがって、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、胚移植後約１日〜約１４日間、胚移植後の追加の１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、追加の１日用量は、胚移植後約３日〜約１１日間対象に投与される。いくつかの実施形態では、追加の１日用量は、胚移植後７日間対象に投与される。
【００６１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化７】
2019523251.tif 000008
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与することによって、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供し、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）の対象の子宮への移植後に対象に投与される。
【００６２】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【００６３】
いくつかの実施形態では、投与は胚着床不全の可能性を低減する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）を対象の子宮に移植することによって胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供し、対象は、その後、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化８】
2019523251.tif 000009
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与され、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６５】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【００６６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚着床不全の可能性を低減する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、
ａ．式（Ｉ）によって表される化合物、
【化９】
2019523251.tif 000010
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などの治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与することであって、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる、投与することと、
b. オキシトシンアンタゴニストの投与前に、１つ以上の胚（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の胚）を対象の子宮に移植することと、によって、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、本発明の先述の態様に記載の方法において、式（Ｉ）によって表される化合物などのオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とする。
【００６９】
いくつかの実施形態では、投与は胚着床不全の可能性を低減する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約２４時間以内に対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１２時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１２時間〜約２４時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１０時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約９時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約８時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約７時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約６時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約５時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約４時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約２時間〜約６時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約３時間〜約５時間以内に対象に投与される。
【００７１】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、またはそれ以上で対象に投与される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、単回用量での胚移植後に対象に投与される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、複数回定期的用量でなど、胚移植後に複数回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植後に１〜２０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量、２４時間毎に１１回の用量、２４時間毎に１２回の用量、２４時間毎に１３回の用量、２４時間毎に１４回の用量、２４時間毎に１５回の用量、２４時間毎に１６回の用量、２４時間毎に１７回の用量、２４時間毎に１８回の用量、２４時間毎に１９回の用量、２４時間毎に２０回の用量などの、２４時間毎に１〜２０回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後に２４時間毎に２０回を超える用量で対象に投与される。
【００７４】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜１０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量などの、２４時間毎に１〜１０回の用量で胚移植後に対象に投与される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜５回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜２０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜１５回の用量で対象に投与される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回の用量、またはそれ以上で対象に投与される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に１回の用量など、２４時間毎に１回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に２回の用量など、２４時間毎に２回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に３回の用量など、２４時間毎に３回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に４回の用量など、２４時間毎に４回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に５回の用量など、２４時間毎に５回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に６回の用量など、２４時間毎に６回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）の２４時間毎に７回の用量など、２４時間毎に７回の用量で胚移植後に対象に投与される。
【００７８】
オキシトシンアンタゴニストが、胚移植後に複数回用量で投与される場合、オキシトシンアンタゴニストの投与は、例えば、胚移植後約１時間〜約１４日以内、またはそれ以上で終了してもよい。例えば、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚移植後約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上で終了してもよい。
【００７９】
したがって、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後約１日〜約１４日間、胚移植後の１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、胚移植後約３日〜約１１日間対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、胚移植後７日間対象に投与される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与は、対象が流産を有する可能性を低減する。例えば、オキシトシンアンタゴニストの投与は、例えば、少なくとも約２４週の妊娠期間で、対象が生児（例えば、生存しているヒトの乳児）を出産するように胚移植のプロセス後に対象が流産を有する可能性を低減し得る。
【００８１】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１μＭ〜約２０μＭの対象におけるオキシトシンアンタゴニストの血漿濃度を達成するのに十分な量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、式（Ｉ）によって表される化合物（例えば、本明細書で式（ＩＩ）によって表される化合物）であり、対象の子宮への胚移植時に対象が約１μＭ〜約２０μＭの化合物の血漿濃度を呈するように対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、約５μＭ〜約１９μＭ、１０μＭ〜約１８μＭ、１４μＭ〜約１７μＭ、１５μＭ〜約１６μＭ、１μＭ〜約１９μＭ、２μＭ〜約１８μＭ、３μＭ〜約１７μＭ、４μＭ〜約１６μＭ、５μＭ〜約１５μＭ、またはそれ以上の対象における化合物の血漿濃度（例えば、胚移植時）を達成するのに十分な量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物の単回用量の投与から達成される最大血漿濃度などの血漿濃度は、対象への化合物の投与から約１時間から約３時間（例えば、約１時間、１．１時間、１．２時間、１．３時間、１．４時間、１．５時間、１．６時間、１．７時間、１．８時間、１．９時間、２時間、２．１時間、２．２時間、２．３時間、２．４時間、２．５時間、２．６時間、２．７時間、２．８時間、２．９時間、または３時間）以内に達成される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、１〜３つの胚が対象に移植される。いくつかの実施形態では、１〜２つの胚が対象に移植される。例えば、いくつかの実施形態では、１つの胚が対象に移植される。いくつかの実施形態では、２つの胚が対象に移植される。いくつかの実施形態では、３つの胚が対象に移植される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、対象は、以前に、体外受精−胚移植（ＩＶＦ−ＥＴ）または細胞質内精子注入法−胚移植（ＩＣＳＩ−ＥＴ）療法によってなど、１回以上のサイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のサイクル）の不成功の胚移植療法を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、以前に胚移植療法を受けていない。
【００８４】
いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物であり、１つ以上の胚は哺乳動物の胚である。例えば、いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトであり、１つ以上の哺乳動物の胚はヒトの胚である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、対象に由来する１つ以上卵子のＩＶＦによってなど、体外受精（ＩＶＦ）によって体外で産生される。いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、対象に由来する１つ以上卵子へのＩＣＳＩによってなど、細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）によって体外で産生される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の卵子は、対象から単離された１つ以上の卵母細胞（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の卵母細胞）に由来する。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、１〜４つの卵子（成熟卵母細胞）を含む。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、１つの成熟卵母細胞を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、２つの成熟卵母細胞を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、３つの成熟卵母細胞を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、４つの成熟卵母細胞を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、対象から直接単離される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞または卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞または卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約２日〜約６日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞または卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約３日〜約５日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞または卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約３日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞または卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約４日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞または卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約５日前に対象から単離される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストは、対象からの１つ以上の卵母細胞（例えば、１つ以上の成熟卵母細胞を含む）または卵子の単離の前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）は、対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の前に対象に投与される。例えば、ｈＣＧは、単回用量で対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、ｈＣＧは、複数回用量で対象に投与される。ｈＣＧは、静脈内注射によってなど、対象に静脈内投与され得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離後に対象に投与される。プロゲステロンは、膣内に投与され得、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、またはそれ以上）の用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、用量当たり３００ｍｇのプロゲステロンは、対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、用量当たり６００ｍｇのプロゲステロンは、対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは毎日対象に投与され、好ましくは、対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離から約２４時間以内（例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間以内）に開始し、対象への１つ以上の胚の移植後、約６週間以上（例えば、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、またはそれ以上などの、約６週間から約１０週間）継続する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、対象の子宮に新たに移植される（すなわち、対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離と同じ月経周期の間に対象の子宮に移植される）。例えば、１つ以上の胚は、ＩＶＦまたはＩＣＳＩに備えて対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の約１日〜約７日後（例えば、約３日、４日、または５日などの、約３日〜約５日）に対象の子宮に移植され得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は凍結されており、１つ以上の胚の対象への移植前に解凍される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚はそれぞれ、１つ以上の胚の対象への移植直前に、６〜８個の卵割球を含む。卵割球は、１つ以上の胚の対象への移植前に視覚顕微鏡検査によって評価される場合、ほぼ等しい大きさであり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、桑実胚の形態を有する胚を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、胞胚（例えば、哺乳動物の胚盤胞）の形態を有する胚を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、式（ＩＩ）によって表される（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムである。
【化１０】
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（ＩＩ）
【００９５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物（すなわち、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム）は、実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載される核磁気共鳴（ＮＭＲ）技術および／または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などであり、その開示はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるこの化合物の合成中に形成される副生成物など、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、その（３Ｅ）ジアステレオマー、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。例えば、化合物（ＩＩ）は、１５％未満の（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。例えば、化合物（ＩＩ）は、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、またはそれより少ない（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、化合物は結晶状態にある。いくつかの実施形態では、化合物は、約７．０５°２θ、１３．１３°２θ、および約２３．３４°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する。例えば、化合物は、約７．０５°２θ、約１２．２５°２θ、約１３．１３°２θ、約１６．５４°２θ、約１８．００°２θ、約２１．８４°２θ、および約２３．３４°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表１に示されるように特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する。
表１．化合物（ＩＩ）の結晶形の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピーク
【表１】
2019523251.tif 000012
【００９９】
いくつかの実施形態では、化合物は対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物は対象に静脈内投与される。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、分散性錠剤などの錠剤の形態で対象に投与される。分散性錠剤は、例えば、以下の構成成分のうちの１つ以上、またはすべてを有し得る。
ａ．約１〜２０重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約０．１〜２０重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約０．０１〜５重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約０．５〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１〜９０重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約１〜９０重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．０１〜０．５重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約０．１〜１０重量％のグリセロールジベヘネート。
例えば、分散性錠剤は、以下の組成物を有し得る。
ａ．約５重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約１重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約２重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約４７．８重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．２重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約４重量％のグリセロールジベヘネート。
【０１００】
いくつかの実施形態では、化合物は、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、またはそれ以上の化合物を含む単位剤形など、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を含む単位剤形で対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇの化合物を含む単位剤形など、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの化合物を含む単位剤形で対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物を含む単位剤形など、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇの化合物を含む単位剤形で対象に投与される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約５０ｍｇ〜約９５０ｍｇの化合物を投与される。例えば、対象は、用量当たり約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ，５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、またはそれ以上の化合物を投与され得る。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、または１５０ｍｇの化合物など、用量当たり約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの化合物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約１００ｍｇの化合物を投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、または３５０ｍｇの化合物など、用量当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの化合物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約３００ｍｇの化合物を投与される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、または９５０ｍｇの化合物など、用量当たり約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇの化合物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約９００ｍｇの化合物を投与される。
【０１０５】
オキシトシンアンタゴニストの投与は、子宮収縮性の低減を引き起こす。いくつかの実施形態では、対象は、オキシトシンアンタゴニスト投与前に記録された対象の子宮収縮の頻度の測定値に対して約１％〜約２０％の低減（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、またはそれ以上の低減）など、オキシトシンアンタゴニストの投与後の子宮収縮の頻度の低減を呈する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の胚の対象への移植前に、約３２０ｎＭ未満の血清プロゲステロン（Ｐ４）濃度を呈する。例えば、対象は、１つ以上の胚の対象への移植前に、約２００ｎＭ〜約３００ｎＭの血清Ｐ４濃度（例えば、約２００ｎＭ、２０５ｎＭ、２１０ｎＭ、２１５ｎＭ、２２０ｎＭ、２２５ｎＭ、２３０ｎＭ、２３５ｎＭ、２４０ｎＭ、２４５ｎＭ、２５０ｎＭ、２５５ｎＭ、２６０ｎＭ、２６５ｎＭ、２７０ｎＭ、２７５ｎＭ、２８０ｎＭ、２８５ｎＭ、２９０ｎＭ、２９５ｎＭ、または３００ｎＭの血清Ｐ４濃度）を呈し得る。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、１つ以上の胚の対象への移植前２４時間以内に、３２０ｎＭ未満の血清Ｐ４濃度（例えば、１つ以上の胚の対象への移植前１時間以内、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間以内）を呈することが判定されている。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、対象は、例えば、１つ以上の胚の対象への移植前２４時間以内に、約２００ｎＭ〜約３００ｎＭの血清Ｐ４濃度（例えば、１つ以上の胚の対象への移植前１時間以内、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間以内）を呈することが判定されている。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の胚の対象への移植前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈する。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約１日前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約２日前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約３日前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約４日前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約５日前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約６日前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約７日前に、約２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、対象は、対象へのｈＣＧの投与の約１時間以下前など、対象へのｈＣＧの投与の約１時間以内に２．０ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の胚の対象への移植前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈する。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約１日前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約２日前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約３日前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約４日前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約５日前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約６日前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、対象は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の２４時間以内、または直前など、１つ以上の胚の対象への移植の約７日前に、約１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、対象は、対象へのｈＣＧの投与の約１時間以下前など、対象へのｈＣＧの投与の約１時間以内に１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を呈することが判定されている。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、血清Ｐ４濃度は、対象からの試料（例えば、血液血清試料）の単離の直後に評価される。いくつかの実施形態では、試料（例えば、血液血清試料）は、対象から採取され、プロゲステロン分析の前に保管または保存される。いくつかの実施形態では、（ｉ）試料は、対象から採取され、（ｉｉ）試料中のプロゲステロン濃度の判定は、ＩＶＦ−ＥＴまたはＩＣＳＩ−ＥＴを受けている対象などの対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の直前に行われる。例えば、いくつかの実施形態では、試料は、対象から採取され、血清Ｐ４濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前に評価される。いくつかの実施形態では、試料は、対象から採取され、血清Ｐ４濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の約３日前に評価される。いくつかの実施形態では、試料は、対象から採取され、血清Ｐ４濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の約４日前に評価される。いくつかの実施形態では、試料は、対象から採取され、血清Ｐ４濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の約５日前に評価される。いくつかの実施形態では、試料は、対象から採取され、血清Ｐ４濃度は、例えば、卵母細胞または卵子の回収に備えて、対象へのｈＣＧの投与の約６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、５分前、またはそれより少ないなど、対象へｈＣＧを投与する約６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、５分以内、またはそれより少ないなど、対象へのｈＣＧの投与の約１時間以内に評価される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載または当該技術分野で既知の質量分析および／または分光技術によって評価されるとき、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与後に、子宮内膜および／または子宮筋層プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の発現の増加を呈する。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載または当該技術分野で既知の質量分析および／または分光技術によって評価されるとき、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与後に、子宮内膜および／または子宮筋層プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）の発現の増加を呈する。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、ホスファチジルインソリトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）の濃度の増加、ならびに／またはジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、イノシトール−１，４，５−トリスリン酸（ＩＰ３）、および／もしくは筋小胞体などのＣａ２＋ストアから放出される細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）などの、ＰＧＦ２αシグナル伝達に含まれる１つ以上の二次メッセンジャーの濃度の減少を検出することによって評価されるとき、オキシトシンアンタゴニストの投与後に子宮内膜および／または子宮筋層ＰＧＦ２αシグナル伝達の低減を呈する。例えば、対象は、例えば、子宮内膜および／または子宮筋層［ＤＡＧ］、［ＩＰ３］、ならびに／もしくは［Ｃａ２＋］の低減から明らかなように、子宮内膜および／または子宮筋層ＰＧＦ２αの発現の一時的増加、続いてこれらの組織におけるＰＧＦ２αシグナル伝達の低減を呈し得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の胚の対象への移植後、約１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、１つ以上の胚の対象への移植後、約１４日間妊娠を維持する。いくつかの実施形態では、対象は、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、１つ以上の胚の対象への移植後、少なくとも６週間妊娠を維持する。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、少なくとも１０週間妊娠を維持する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、妊娠は、対象から単離された血液試料中のｈＣＧの存在および／または量を検出することによってなど、血液妊娠検査によって評価される。いくつかの実施形態では、妊娠は、子宮内胚心拍を、例えば、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、約６週以上（例えば、約６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、約６週）で検出することによって評価される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、対象は、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与後に妊娠を維持し、約２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の妊娠期間でなど、少なくとも約２４週の妊娠期間で生児出生を呈する。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、添付文書と、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１１】
2019523251.tif 000013
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩などのオキシトシンアンタゴニストとを含むキットを提供し、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
添付文書は、キットの使用者に、本発明の前述の態様および実施形態のいずれかの方法を実行するように指示するものである。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは式（ＩＩ）によって表される化合物である。
【化１２】
2019523251.tif 000014
（ＩＩ）
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物（すなわち、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム）は、実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などであり、その開示はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるこの化合物の合成中に形成される副生成物など、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、その（３Ｅ）ジアステレオマー、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。例えば、化合物（ＩＩ）は、１５％未満の（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。例えば、化合物（ＩＩ）は、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、またはそれより少ない（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、化合物は、対象への経口投与のために製剤化され、例えば、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、分散性錠剤などの錠剤として製剤化される。化合物は、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、またはそれ以上の化合物を含む単位剤形など、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を含む単位剤形で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇの化合物を含む単位剤形など、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの化合物を含む単位剤形で製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物を含む単位剤形など、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇの化合物を含む単位剤形で製剤化される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、エペルシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第７，５５０，４６２号、第７，９１９，４９２号、第８，２０２，８６４号、第８，７４２，０９９号、第９，４０８，８５１号、第８，７１６，２８６号、または第８，８１５，８５６号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、レトシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第８，０７１，５９４号、第８，３５７，６８５号、第８，９３７，１７９号、または第９，４５２，１６９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、バルシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第６，１４３，７２２号、第７，０９１，３１４号、第７，８１６，４８９号、もしくは第９，５７９，３０５号、または国際公開第２０１７／０６０３３９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、アトシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第４，５０４，４６９号または第４，４０２，９４２号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を特徴とし、対象から単離された試料中のＰ４の濃度は、
ａ．Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｂ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベル未満である場合、対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、によって判定されており、
１つ以上の胚が対象の子宮に移植される。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、
ａ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定することと、
ｂ．Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｃ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベル未満である場合、対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、によって、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を特徴とし、
１つ以上の胚が対象の子宮に移植される。
【０１４２】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象を治療する方法におけるオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とし、対象から単離された試料中のＰ４の濃度は判定されており、方法は、
ａ．Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｂ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベル未満である場合、対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、を含み、
１つ以上の胚が対象の子宮に移植される。
【０１４３】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象を治療する方法におけるオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とし、方法は、
ａ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定することと、
ｂ．Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｃ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベル未満である場合、対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、を含み、
１つ以上の胚が対象の子宮に移植される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、対象は、Ｐ４基準レベルより低い、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を有するとして特定される。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、対象から単離された試料中のＰ４の濃度をＰ４基準レベルと比較すること、対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベルより低いことを判定すること、および治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与することを含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、方法は、対象が、Ｐ４基準レベルより低い、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を有するとして特定されていることを対象に知らせるステップを含む。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象を治療する方法を特徴とし、対象から単離された試料中のＰ４の濃度は、
ａ．Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｂ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベル未満である場合、対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、
ｃ．対象の子宮に１つ以上の胚を移植することと、によって判定されている。
【０１４７】
別の態様では、本発明は、
ａ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定することと、
ｂ．Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｃ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベル未満である場合、対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、
ｄ．対象の子宮に１つ以上の胚を移植することと、によって、胚移植を受けている対象を治療する方法を特徴とする。
【０１４８】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象を治療する方法におけるオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とし、対象から単離された試料中のＰ４の濃度は判定されており、方法は、
ａ．Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｂ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベル未満である場合、対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、
ｃ．対象の子宮に１つ以上の胚を移植することと、を含む。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象を治療する方法におけるオキシトシンアンタゴニストの使用を特徴とし、方法は、
ａ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定することと、
ｂ．Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することと、
ｃ．対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベル未満である場合、対象に治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを投与することと、
ｄ．対象の子宮に１つ以上の胚を移植することと、を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、対象は、Ｐ４基準レベルより低い、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を有するとして特定される。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、対象から単離された試料中のＰ４の濃度をＰ４基準レベルと比較すること、対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベルより低いことを判定すること、治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与すること、および対象の子宮に１つ以上の胚を移植することを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、方法は、対象が、Ｐ４基準レベルより低い、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を有するとして特定されていることを対象に知らせるステップを含む。
【０１５２】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法を特徴とし、対象から単離された試料中の前記Ｐ４の濃度が判定されており、方法は、Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度が、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いとして対象を特定する。
【０１５３】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法を特徴とし、方法は、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定すること、およびＰ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性があるとして対象を特定する。
【０１５４】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定するためのデータを収集する方法を特徴とし、対象から単離された試料中の前記Ｐ４の濃度が判定されており、方法は、Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度が、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性があるとして対象を特定する。
【０１５５】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定するためのデータを収集する方法を特徴とし、方法は、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定すること、およびＰ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性があるとして対象を特定する。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法における使用のためのキットの製造において、Ｐ４を特異的に検出するためのプローブを特徴とし、対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定されており、方法は、Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度が、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性があるとして対象を特定する。
【０１５７】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを判定する方法における使用のためのキットの製造において、Ｐ４を特異的に検出するためのプローブを特徴とし、方法は、対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定すること、およびＰ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度が、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性があるとして対象を特定する。
【０１５８】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定する方法を特徴とし、対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定されており、方法は、Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性があるとして対象を特定する。
【０１５９】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定する方法を特徴とし、方法は、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定すること、およびＰ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性があるとして対象を特定する。
【０１６０】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定するためのデータを収集する方法を特徴とし、対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定されており、方法は、Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性があるとして対象を特定する。
【０１６１】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定するためのデータを収集する方法を特徴とし、方法は、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定すること、およびＰ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性があるとして対象を特定する。
【０１６２】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定する方法における使用のためのキットの製造において、プロゲステロンを特異的に検出するためのプローブを特徴とし、対象から単離された試料中のＰ４の濃度が判定されており、方法は、Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性があるとして対象を特定する。
【０１６３】
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いかどうかを判定する方法における使用のためのキットの製造において、プロゲステロンを特異的に検出するためのプローブを特徴とし、方法は、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を判定すること、およびＰ４の濃度をＰ４基準レベルと比較することを含み、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減したＰ４の濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性があるとして対象を特定する。
【０１６４】
本発明の前述の１２の態様のうちのいくつかの実施形態では、対象は、Ｐ４基準レベルより低い、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を有するとして特定される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、方法は、対象が、Ｐ４基準レベルより低い、対象から単離された試料中のＰ４の濃度を有するとして特定されていることを対象に知らせるステップを含む。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性があるとして特定されていることを対象に知らせるステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象が、オキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性があるとして特定されていることを対象に知らせるステップを含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、方法は、Ｐ４基準レベルに対して対象から単離された試料中の低減されたＰ４の濃度が検出された場合、治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与することを含む。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、Ｐ４の濃度をＰ４基準レベルと比較すること、対象から単離された試料中のＰ４の濃度がＰ４基準レベルより低いことを判定すること、対象がオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いことを特定することおよび／または対象がオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容能を呈する可能性が高いことを特定すること、ならびに治療有効量のオキシトシンアンタゴニストを対象に投与することを含む。
【０１６７】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストの投与は、対象における胚着床不全の可能性を低減する。
【０１６８】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象の子宮への移植前に対象に投与される。
【０１６９】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約２４時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約１２時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１２時間〜約２４時間前に対象に投与される。
【０１７０】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約１０時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約９時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約８時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約７時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約６時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約５時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約４時間前に対象に投与される。
【０１７１】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約２時間〜約６時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約３時間〜約５時間前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、もしくは２４時間、またはそれ以上前に対象に投与される。
【０１７２】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約４時間前に対象に投与される。
【０１７３】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、単回用量での胚移植前に対象に投与される。
【０１７４】
本発明の上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜２０回の用量などの複数回用量で（例えば、複数回定期的用量）胚移植前に（すなわち、１つ以上の胚の対象の子宮への移植の前に）対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量、２４時間毎に１１回の用量、２４時間毎に１２回の用量、２４時間毎に１３回の用量、２４時間毎に１４回の用量、２４時間毎に１５回の用量、２４時間毎に１６回の用量、２４時間毎に１７回の用量、２４時間毎に１８回の用量、２４時間毎に１９回の用量、２４時間毎に２０回の用量などの、２４時間毎に１〜２０回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植前に２４時間毎に２０回を超える用量で対象に投与される。
【０１７５】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜１０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量などの、２４時間毎に１〜１０回の用量で胚移植前に対象に投与される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜５回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜２０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜１５回の用量で対象に投与される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、またはそれ以上の用量で対象に投与される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニスは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に１回の用量など、２４時間毎に１回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニスは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に２回の用量など、２４時間毎に２回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニスは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に３回の用量など、２４時間毎に３回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニスは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に４回の用量など、２４時間毎に４回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニスは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に５回の用量など、２４時間毎に５回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニスは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に６回の用量など、２４時間毎に６回の用量で胚移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニスは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に７回の用量など、２４時間毎に７回の用量で胚移植前に対象に投与される。
【０１７９】
複数回用量は、例えば、胚移植の約１時間〜約１４日、またはそれ以上前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約１時間〜約７日、またはそれ以上前に開始して投与される。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約１日〜約１４日前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約３日〜約１１日前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約１日〜約７日前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約２日〜約５日前に開始して投与され得る。いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約３日〜約４日前に開始して投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、対象への胚移植の約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、またはそれ以上前に開始して投与され得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約２日前に開始して投与される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約３日前に開始して投与される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約４日前に開始して投与される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約５日前に開始して投与される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約６日前に開始して投与される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、複数回用量は、胚移植の約７日前に開始して投与される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、複数回投与は、対象への胚移植の日に終了する。いくつかの実施形態では、複数回用量は、１つ以上の胚の対象への移植と同時に（例えば、６０分以内に）投与される最終用量のオキシトシンアンタゴニストで終了する。
【０１８７】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、複数回用量は胚移植後も続く。例えば、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植と同時に１つ以上の追加用量で対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１週間以内、またはそれより長く（例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上）投与される１回以上の追加用量などの、胚移植後１回以上の追加用量（例えば、複数の定期投与）で対象に投与される。
【０１８８】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約２４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１２時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１２時間〜約２４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１０時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約９時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約８時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約７時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約６時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約５時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約２時間〜約６時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約３時間〜約５時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、またはそれ以上で開始して１回以上の追加用量で対象に投与される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜２０回の追加用量など、胚移植後に複数回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量、２４時間毎に１１回の用量、２４時間毎に１２回の用量、２４時間毎に１３回の用量、２４時間毎に１４回の用量、２４時間毎に１５回の用量、２４時間毎に１６回の用量、２４時間毎に１７回の用量、２４時間毎に１８回の用量、２４時間毎に１９回の用量、２４時間毎に２０回の用量などの、２４時間毎に１〜２０回の用量で胚移植後に対象にさらに投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後に２４時間毎に２０回を超える用量で対象にさらに投与される。
【０１９１】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜１０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量などの、２４時間毎に１〜１０回の用量で胚移植後に対象にさらに投与される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜５回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜２０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜１５回の追加用量で対象に投与される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、またはそれ以上の追加用量で対象に投与される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の追加用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に１回の追加用量など、２４時間毎に１回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に２回の追加用量など、２４時間毎に２回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に３回の追加用量など、２４時間毎に３回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に４回の追加用量など、２４時間毎に４回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に５回の追加用量など、２４時間毎に５回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に６回の追加用量など、２４時間毎に６回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に７回の追加用量など、２４時間毎に７回の用量で胚移植後に対象に投与される。
【０１９５】
１回以上の追加用量のオキシトシンアンタゴニストが、胚移植後に対象に投与される場合、オキシトシンアンタゴニストの投与は、例えば、胚移植後約１時間〜約１４日以内、またはそれ以上で終了してもよい。例えば、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚移植後約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上で終了してもよい。
【０１９６】
したがって、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後約１日〜約１４日間、胚移植後の追加の１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、追加の１日用量は、胚移植後約３日〜約１１日間対象に投与される。いくつかの実施形態では、追加の１日用量は、胚移植後７日間対象に投与される。
【０１９７】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、単回用量での胚移植と同時に対象に投与される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１〜２０回の用量など、胚移植の間に開始（例えば、複数回定期的用量で）し、胚移植後に継続する複数回用量で対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１〜１０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１〜５回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１０〜２０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続する、１０〜１５回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、またはそれ以上の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植後に、胚移植の間に開始し、胚移植後に継続して対象に投与される。
【０２００】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約２４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１２時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１２時間〜約２４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１０時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約９時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約８時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約７時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約６時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約５時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約４時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約２時間〜約６時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約３時間〜約５時間以内に１回以上の追加用量で対象に投与される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、またはそれ以上で開始して１回以上の追加用量で対象に投与される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜２０回の追加用量など、胚移植後に複数回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量、２４時間毎に１１回の用量、２４時間毎に１２回の用量、２４時間毎に１３回の用量、２４時間毎に１４回の用量、２４時間毎に１５回の用量、２４時間毎に１６回の用量、２４時間毎に１７回の用量、２４時間毎に１８回の用量、２４時間毎に１９回の用量、２４時間毎に２０回の用量などの、２４時間毎に１〜２０回の用量で胚移植後に対象にさらに投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後に２４時間毎に２０回を超える用量で対象にさらに投与される。
【０２０３】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、例えば、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜１０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量などの、２４時間毎に１〜１０回の用量で胚移植後に対象にさらに投与される。
【０２０４】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、例えば、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜５回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜２０回の追加用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜１５回の追加用量で対象に投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後に、例えば、胚移植後、１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、またはそれ以上の追加用量で対象に投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の追加用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に１回の追加用量など、２４時間毎に１回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に２回の追加用量など、２４時間毎に２回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に３回の追加用量など、２４時間毎に３回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に４回の追加用量など、２４時間毎に４回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に５回の追加用量など、２４時間毎に５回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に６回の追加用量など、２４時間毎に６回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に７回の追加用量など、２４時間毎に７回の用量で胚移植後に対象に投与される。
【０２０７】
１回以上の追加用量のオキシトシンアンタゴニストが、胚移植後に対象に投与される場合、オキシトシンアンタゴニストの投与は、例えば、胚移植後約１時間〜約１４日以内、またはそれ以上で終了してもよい。例えば、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚移植後約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上で終了してもよい。
【０２０８】
したがって、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストはまず、１つ以上の胚の対象の子宮への移植と同時に対象に投与され、オキシトシンアンタゴニストは、その後、胚移植後約１日〜約１４日間、胚移植後の追加の１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、追加の１日用量は、胚移植後約３日〜約１１日間対象に投与される。いくつかの実施形態では、追加の１日用量は、胚移植後７日間対象に投与される。
【０２０９】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象の子宮への移植後に対象に投与される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約２４時間以内に対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１２時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１２時間〜約２４時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約１０時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約９時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約８時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約７時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約６時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約５時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間〜約４時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約２時間〜約６時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約３時間〜約５時間以内に対象に投与される。
【０２１１】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植後、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、またはそれ以上で対象に投与される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、単回用量での胚移植後に対象に投与される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、複数回定期的用量でなど、胚移植後に複数回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、胚移植後に１〜２０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量、２４時間毎に１１回の用量、２４時間毎に１２回の用量、２４時間毎に１３回の用量、２４時間毎に１４回の用量、２４時間毎に１５回の用量、２４時間毎に１６回の用量、２４時間毎に１７回の用量、２４時間毎に１８回の用量、２４時間毎に１９回の用量、２４時間毎に２０回の用量などの、２４時間毎に１〜２０回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後に２４時間毎に２０回を超える用量で対象に投与される。
【０２１４】
例えば、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜１０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、２４時間毎に１回の用量、２４時間毎に２回の用量、２４時間毎に３回の用量、２４時間毎に４回の用量、２４時間毎に５回の用量、２４時間毎に６回の用量、２４時間毎に７回の用量、２４時間毎に８回の用量、２４時間毎に９回の用量、２４時間毎に１０回の用量などの、２４時間毎に１〜１０回の用量で胚移植後に対象に投与される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜５回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜２０回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１０〜１５回の用量で対象に投与される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、例えば、胚移植後に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間毎、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回の用量、またはそれ以上で対象に投与される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に１回の用量など、２４時間毎に１回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に２回の用量など、２４時間毎に２回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に３回の用量など、２４時間毎に３回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に４回の用量など、２４時間毎に４回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に５回の用量など、２４時間毎に５回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に６回の用量など、２４時間毎に６回の用量で胚移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、化合物（ＩＩ）の２４時間毎に７回の用量など、２４時間毎に７回の用量で胚移植後に対象に投与される。
【０２１８】
オキシトシンアンタゴニストが、胚移植後に複数回用量で投与される場合、オキシトシンアンタゴニストの投与は、例えば、胚移植後約１時間〜約１４日以内、またはそれ以上で終了してもよい。例えば、オキシトシンアンタゴニストの投与は、胚移植後約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上で終了してもよい。
【０２１９】
したがって、いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植後約１日〜約１４日間、胚移植後の１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、胚移植後約３日〜約１１日間対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、胚移植後７日間対象に投与される。
【０２２０】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与は、対象が、１つ以上の胚の対象への移植後に流産を有する可能性を低減する。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、試料は血液試料である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、胚移植療法は、１〜２つの胚の対象への移植を含む。いくつかの実施形態では、胚移植療法は、１つの胚の対象への移植を含む。いくつかの実施形態では、胚移植療法は、２つの胚の対象への移植を含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物であり、１つ以上の胚は哺乳動物の胚である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトであり、１つ以上の胚はヒトの胚である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、対象に由来する１つ以上卵子のＩＶＦによってなど、ＩＶＦによって体外で産生される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、対象に由来する１つ以上卵子へのＩＣＳＩによってなど、ＩＣＳＩによって体外で産生される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の卵子は、対象から単離された１つ以上の卵母細胞に由来する。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、１つ以上の胚の対象への移植の約２日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、１つ以上の胚の対象への移植の約３日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、１つ以上の胚の対象への移植の約４日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、１つ以上の胚の対象への移植の約５日前に対象から単離される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、１〜４つの成熟卵母細胞（すなわち、１〜４つの卵子）を含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、対象からの１つ以上の卵母細胞（例えば、１つ以上の成熟卵母細胞を含む）の単離の前に対象に投与される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ｈＣＧは、例えば、最終的な卵胞成熟を誘導するために、単回静脈内注射によってなど、対象からの１つ以上の卵母細胞（例えば、１つ以上の成熟卵母細胞を含む）の単離の前に対象に投与される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、対象からの１つ以上の卵母細胞の単離後に対象に投与される。プロゲステロンは膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、用量当たり約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンが対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、対象からの１つ以上の卵母細胞の単離から約２４時間以内に開始し、１つ以上の胚の対象への移植後約６週間以上継続するなど、毎日対象に投与される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、１つ以上の卵母細胞は、対象から直接単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約２日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約３日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約４日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、１つ以上の卵子は、１つ以上の胚の対象への移植の約５日前に対象から単離される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、単回静脈内注射でなど、対象からの１つ以上の卵子の単離の前に対象に投与される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ｈＣＧは、例えば、最終的な卵胞成熟を誘導するために、単回静脈内注射によってなど、対象からの１つ以上の卵子の単離の前に対象に投与される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、対象からの１つ以上の卵子の単離後に対象に投与される。プロゲステロンは膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、用量当たり約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンが対象に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、対象からの１つ以上の卵子の単離から約２４時間以内に開始し、１つ以上の胚の対象への移植後約６週間以上継続するなど、毎日対象に投与される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、対象からの１つ以上の卵母細胞の単離と同じ月経周期の間に対象に移植される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、対象からの１つ以上の卵子の単離と同じ月経周期の間に対象に移植される。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は凍結されており、１つ以上の胚の対象への移植前に解凍される。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の胚はそれぞれ、１つ以上の胚の対象への移植直前に、６〜８個の卵割球を含む。卵割球は、１つ以上の胚の対象への移植前に視覚顕微鏡検査によって評価される場合、ほぼ等しい大きさであり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、桑実胚の形態を有する胚を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、胞胚（例えば、哺乳動物の胚盤胞）の形態を有する胚を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１３】
2019523251.tif 000015
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩であり、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）によって表される（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムである。
【化１４】
2019523251.tif 000016
（ＩＩ）
【０２４１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物（すなわち、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム）は、実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などであり、その開示はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるこの化合物の合成中に形成される副生成物など、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、その（３Ｅ）ジアステレオマー、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。例えば、化合物（ＩＩ）は、１５％未満の（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。例えば、化合物（ＩＩ）は、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、またはそれより少ない（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、化合物は結晶状態にある。いくつかの実施形態では、化合物は、約７．０５°２θ、１３．１３°２θ、および約２３．３４°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する。例えば、化合物は、約７．０５°２θ、約１２．２５°２θ、約１３．１３°２θ、約１６．５４°２θ、約１８．００°２θ、約２１．８４°２θ、および約２３．３４°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、上の表１に示されるように特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、化合物は対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物は対象に静脈内投与される。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、分散性錠剤などの錠剤の形態で対象に投与される。分散性錠剤は、例えば、以下の構成成分のうちの１つ以上、またはすべてを有し得る。
ａ．約１〜２０重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約０．１〜２０重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約０．０１〜５重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約０．５〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１〜９０重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約１〜９０重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．０１〜０．５重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約０．１〜１０重量％のグリセロールジベヘネート。
例えば、分散性錠剤は、以下の組成物を有し得る。
ａ．約５重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約１重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約２重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約４７．８重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．２重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約４重量％のグリセロールジベヘネート。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、化合物は、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、またはそれ以上の化合物を含む単位剤形など、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を含む単位剤形で対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇの化合物を含む単位剤形など、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの化合物を含む単位剤形で対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物を含む単位剤形など、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇの化合物を含む単位剤形で対象に投与される。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約５０ｍｇ〜約９５０ｍｇの化合物を投与される。例えば、対象は、用量当たり約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、またはそれ以上の化合物を投与され得る。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、または１５０ｍｇの化合物など、用量当たり約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの化合物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約１００ｍｇの化合物を投与される。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、または３５０ｍｇの化合物など、用量当たり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの化合物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約３００ｍｇの化合物を投与される。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、または９５０ｍｇの化合物など、用量当たり約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇの化合物を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、用量当たり約９００ｍｇの化合物を投与される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、エペルシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第７，５５０，４６２号、第７，９１９，４９２号、第８，２０２，８６４号、第８，７４２，０９９号、第９，４０８，８５１号、第８，７１６，２８６号、または第８，８１５，８５６号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、レトシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第８，０７１，５９４号、第８，３５７，６８５号、第８，９３７，１７９号、または第９，４５２，１６９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、バルシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第６，１４３，７２２号、第７，０９１，３１４号、第７，８１６，４８９号、もしくは第９，５７９，３０５号、または国際公開第２０１７／０６０３３９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、アトシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第４，５０４，４６９号または第４，４０２，９４２号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは経口投与される。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは非経口投与される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは静脈内投与される。
【０２５８】
いくつかの態様では、Ｐ４基準レベルは約１．０ｎｇ／ｍｌ〜約２．０ｎｇ／ｍｌである。例えば、Ｐ４基準レベルは、とりわけ、１．０ｎｇ／ｍｌ、１．１ｎｇ／ｍｌ、１．２ｎｇ／ｍｌ、１．３ｎｇ／ｍｌ、１．４ｎｇ／ｍｌ、１．５ｎｇ／ｍｌ、１．６ｎｇ／ｍｌ、１．７ｎｇ／ｍｌ、１．８ｍｇ／ｍｌ、１．９ｎｇ／ｍｌ、または２．０ｎｇ／ｍｌであり得る。いくつかの実施形態では、Ｐ４基準レベルは１．５ｎｇ／ｍｌである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前に対象から単離される。例えば、いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の胚の対象への移植の約２日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の胚の対象への移植の約３日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の胚の対象への移植の約４日前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の胚の対象への移植の約５日前に対象から単離される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、試料は、対象からの１つ以上の卵母細胞（例えば、１つ以上の成熟卵母細胞を含む）の単離の最大２４時間前（例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間前）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、試料は、対象からの１つ以上の卵母細胞の単離の直前に対象から単離される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、試料は、対象からの１つ以上の卵子の単離の最大２４時間前（例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間前）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、試料は、対象からの１つ以上の卵子の単離の直前に対象から単離される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、試料は、ｈＣＧを対象に投与してから約１時間以内に対象から単離される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｐ４基準レベルは、約２００ｎＭから約４００ｎＭである。いくつかの実施形態において、Ｐ４基準レベルは３２０ｎＭである。いくつかの実施形態では、試料は、胚移植の１時間〜２４時間前、胚移植の１時間〜１２時間前、胚移植の１時間〜８時間前、胚移植の１時間〜４時間前、または胚移植の直前〜胚移植の１時間前など、１つ以上の胚の対象への移植の最大２４時間前に対象から単離される。いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の胚の対象への移植の直前（すなわち、１つ以上の胚の対象への予定された移植の最大６０分前）予定されて移植される６０分前まで）に対象から単離される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載または当該技術分野で既知の質量分析および／または分光技術によって評価されるとき、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与後に、子宮内膜および／または子宮筋層ＰＧＥ２の発現の増加を呈する。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載または当該技術分野で既知の質量分析および／または分光技術によって評価されるとき、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与後に、子宮内膜および／または子宮筋層ＰＧＦ２αの発現の増加を呈する。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、ＰＩＰ２の濃度の増加、ならびに／またはＤＡＧ、ＩＰ３、および／もしくは筋小胞体などのＣａ２＋ストアから放出される細胞内（Ｃａ２＋）などの、ＰＧＦ２αシグナル伝達に含まれる１つ以上の二次メッセンジャーの濃度の減少を検出することによって評価されるとき、オキシトシンアンタゴニストの投与後に子宮内膜および／または子宮筋層ＰＧＦ２αシグナル伝達の低減を呈する。例えば、対象は、例えば、子宮内膜および／または子宮筋層［ＤＡＧ］、［ＩＰ３］、ならびに／もしくは［Ｃａ２＋］の低減から明らかなように、子宮内膜および／または子宮筋層ＰＧＦ２αの発現の一時的増加、続いてこれらの組織におけるＰＧＦ２αシグナル伝達の低減を呈し得る。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の胚の対象への移植後、約１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、１つ以上の胚の対象への移植後、約１４日間妊娠を維持する。いくつかの実施形態では、対象は、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、１つ以上の胚の対象への移植後、少なくとも６週間妊娠を維持する。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、少なくとも１０週間妊娠を維持する。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、妊娠は、対象から単離された血液試料中のｈＣＧの存在および／または量を検出することによってなど、血液妊娠検査によって評価される。いくつかの実施形態では、妊娠は、子宮内胚心拍を、例えば、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、約６週以上（例えば、約６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、約６週）で検出することによって評価される。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、対象は、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与後に妊娠を維持し、生児出生を呈する。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、オキシトシンアンタゴニストの対象への投与後に妊娠を維持し、約２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の妊娠期間でなど、少なくとも約２４週の妊娠期間で生児出生を呈する。
【０２６８】
別の態様では、本発明は、添付文書およびオキシトシンアンタゴニストを含むキットを提供し、添付文書は、キットの使用者に、本発明の前述の態様および実施形態のいずれかの方法を実行するように指示するものである。この態様のいくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１５】
2019523251.tif 000017
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩であり、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）によって表される。
【化１６】
2019523251.tif 000018
（ＩＩ）
【０２６９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物（すなわち、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム）は、実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などであり、その開示はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるこの化合物の合成中に形成される副生成物など、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、その（３Ｅ）ジアステレオマー、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。例えば、化合物（ＩＩ）は、１５％未満の（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。例えば、化合物（ＩＩ）は、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、またはそれより少ない（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、エペルシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第７，５５０，４６２号、第７，９１９，４９２号、第８，２０２，８６４号、第８，７４２，０９９号、第９，４０８，８５１号、第８，７１６，２８６号、または第８，８１５，８５６号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、レトシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第８，０７１，５９４号、第８，３５７，６８５号、第８，９３７，１７９号、または第９，４５２，１６９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、バルシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第６，１４３，７２２号、第７，０９１，３１４号、第７，８１６，４８９号、もしくは第９，５７９，３０５号、または国際公開第２０１７／０６０３３９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、オキシトシンアンタゴニストは、アトシバン、もしくはその塩、誘導体、バリアント、結晶形、またはそれらの製剤であり、例えば、米国特許第４，５０４，４６９号または第４，４０２，９４２号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤であり、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７６】
本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、対象は、例えば、１８歳、１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、２６歳、２７歳、２８歳、２９歳、３０歳、３１歳、３２歳、３３歳、３４歳、３５歳、３６歳、３７歳、３８歳、３９歳、４０歳、４１歳、４２歳、４３歳、または４４歳のヒトの女性対象など、１８歳〜４４歳のヒトの女性対象などの最大４４歳のヒトの女性対象など、ヒトの女性対象である。本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、対象は、例えば、１８歳、１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、２６歳、２７歳、２８歳、２９歳、３０歳、３１歳、３２歳、３３歳、３４歳、３５歳、３６歳、３７歳、３８歳、３９歳、４０歳、４１歳、または４２歳のヒトの女性対象など、１８歳〜４２歳のヒトの女性対象などの最大４２歳のヒトの女性対象など、ヒトの女性対象である。本発明の上記態様のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、対象は、例えば、１８歳、１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、２６歳、２７歳、２８歳、２９歳、３０歳、３１歳、３２歳、３３歳、３４歳、３５歳、または３６歳のヒトの女性対象など、１８歳〜３６歳のヒトの女性対象などの最大３６歳のヒトの女性対象など、ヒトの女性対象である。
【０２７７】
定義
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下１０％以内である値を指す。例えば、句「約５０ｍｇ」は、４５ｍｇから５５ｍｇまでの間とそれらを含む値を指す。
【０２７８】
本明細書で使用される場合、用語「親和性」とは、リガンドおよび受容体などの２つの分子間の結合相互作用の強度を指す。用語「Ｋｉ」は、本明細書で使用される場合、目的の特定の分子に関するアンタゴニストの抑制定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。アンタゴニスト−標的の相互作用に関するＫｉ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。分子標的に関するアンタゴニストのＫｉを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、その開示がその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，６７０，１５５号に記載の競合放射性リガンド結合アッセイなどの競合結合実験が挙げられる。用語「Ｋｄ」は、本明細書で使用される場合、例えば、２つの分子の解離速度定数（ｋｄ）の２つの分子の会合速度定数（ｋａ）に対する比から得ることのできる解離定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。受容体−リガンドの相互作用に関するＫｄ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。受容体−リガンド相互作用のＫｄを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサシステムの使用による表面プラズモン共鳴が挙げられる。
【０２７９】
本明細書中で使用される場合、用語「生殖補助技術」または「ＡＲＴ」とは、１つ以上の雌性配偶子（卵子）および雄性配偶子（精子細胞）が体外で操作されて卵子受精および接合子または胚の形成を促進する不妊治療を指す。次いで、接合子または胚は、例えば、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、女性対象の子宮に移植される。例示的な生殖補助技術手順としては、本明細書に記載され、当技術分野で既知の体外受精（ＩＶＦ）および細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）技術が挙げられる。
【０２８０】
本明細書中で使用される場合、胚移植療法を受けている対象の文脈における用語「利益」とは、対象の状態または胚着床および発達が成功する能力における任意の臨床的改善を指す。１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またその後にオキシトシンアンタゴニストで治療された対象の文脈においてなど、この文脈における例示的な利点は、限定されないが、子宮内膜受容性の増加、ならびに１つ以上の胚の対象への移植後の対象における流産の予防を含む。対象は、例えば、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後に、対象における高められた子宮内膜受容性を観察することによって（例えば、本明細書に記載のプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）シグナル伝達の低下を検出することによって評価される場合）および／もしくは少なくとも１４日間、６週間、１０週間、またはそれ以上の間妊娠を維持する対象の能力を評価することによって、ならびに／または１つ以上の胚の対象への移植の少なくとも２４週間後に対象が生児を出産する能力を検出することによって、本明細書に記載のオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得ると判定され得る。追加的または代替的に、対象は、１つ以上の胚の対象への移植後の流産について対象を監視し、対象が流産をしていないことを観察することによって、本明細書に記載のオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得ると判定され得る。
【０２８１】
本明細書中で使用される場合、胚移植療法中の、本明細書中に記載されるオキシトシンアンタゴニストなどの治療剤の投与の文脈における用語「と同時」は、１つ以上の胚が対象の子宮に移植されるときに治療剤が実質的に同時に対象に投与されるプロセスを記載する。例えば、治療剤が、１時間以内（例えば、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、５分、またはそれ以下）に対象に投与される場合、治療剤は、１つ以上の胚の移植と同時に対象に投与されると考えられる。
【０２８２】
本明細書中で使用される場合、用語「制御された卵巣過剰刺激」とは、例えば、体外受精（ＩＶＦ）または細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）によって、胚形成における使用のための卵母細胞または卵子の回収の前に、ヒト対象などの対象において排卵が誘導される手順を指す。制御された卵巣過剰刺激手順は、卵胞成熟を促進するために、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）および／またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストの対象への投与を含み得る。制御された卵巣過剰刺激法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第７，４０５，１９７号および第７，８１５，９１２号に記載されており、その各々の開示は、それらが生殖補助技術と併せて卵胞成熟および排卵を誘導するための方法に関係するため参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８３】
本明細書で使用される場合、用語「結晶性」または「結晶形態」とは、原子、イオン、分子、または分子集合体の規則的な三次元配列である物理的状態を有することを意味する。結晶形態は、明確に定義された対称性に従って配置され、三次元で繰り返される単位格子をなす、非対称ユニットと呼ばれる構成要素の格子配列を有する。対照的に、用語「非晶質」または「非晶質形態」とは、系統立てられていない（秩序のない）構造を指す。治療化合物の物理的状態は、ｘ線回折、偏光顕微鏡法、熱重量分析、および／または示差走査熱量測定などの例示的な技術によって判定され得る。
【０２８４】
本明細書で使用されるように、対象に由来する細胞の文脈における用語「に由来する」とは、対象から単離されるか、また対象から単離された１つ以上の細胞の拡大、分裂、成熟、もしくは操作から得られるかのいずれか（例えば、体外拡大、分裂、成熟、または操作）の哺乳動物の卵子などの細胞を指す。例えば、卵子は、対象が胚移植処置を受ける約１日〜約７日前に対象から単離された卵母細胞など（例えば、対象が胚移植処置を受ける約３日〜約５日前に対象から単離された卵母細胞）、卵子が対象から直接単離されるか、または対象から単離された卵母細胞の成熟から得られる場合、本明細書に記載のように対象または卵母細胞「に由来する」。
【０２８５】
本明細書中で使用される場合、用語「分散性錠剤」とは、水中で急速に崩壊し得、対象によって飲み込まれるか、または水中で急速に崩壊され、その後、本明細書に記載される胚移植療法を受けている対象などの対象によって飲み込まれることを意図する錠剤を指す。
【０２８６】
本明細書で使用される場合、用語「用量」とは、生殖補助技術の文脈において子宮内膜受容性を高め、成功した胚着床を促進するためなど、障害または状態の治療のために対象に投与される、本明細書に記載のオキシトシンアンタゴニストなどの治療剤の量を指す。本明細書に記載の治療剤は、単回用量または複数回用量で投与され得る。各場合において、治療剤は、治療剤の１つ以上の単位剤形を使用して投与され得る。例えば、１００ｍｇの治療剤の単回用量が、例えば、２つの５０ｍｇの治療剤の単位剤形を使用して投与され得る。同様に、３００ｍｇの治療剤の単回用量が、とりわけ、例えば、６つの５０ｍｇの治療剤の単位剤形または２つの５０ｍｇの治療剤の単位剤形および１つの２００ｍｇの治療剤の単位剤形を使用して投与され得る。同様に、９００ｍｇの治療剤の単回用量が、とりわけ、例えば、６つの５０ｍｇの治療剤の単位剤形および３つの２００ｇの治療剤の単位剤形または１０の５０ｍｇの治療剤の単位剤形および２つの２００ｍｇの治療剤の単位剤形を使用して投与され得る。
【０２８７】
本明細書中で使用される場合、用語「胚」とは、受精卵の多細胞の接合後誘導体を指す。胚は２つ以上の卵割球を含み得る。例えば、本発明の組成物および方法とともに使用するための胚は、６〜８個の卵割球を含むものを含む。胚は、例えば、胚移植療法を受けている対象またはドナーから単離された卵子、または胚移植療法を受けている対象またはドナーから単離された卵母細胞の成熟によって産生され得る卵子など、卵子の体外受精（ＩＶＦ）によって体外で産生され得る。胚は、例えば、胚移植療法を受けている対象またはドナーから単離された卵子、または胚移植療法を受けている対象またはドナーから単離された卵母細胞の成熟によって産生され得る卵子など、卵子の細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）によって体外で産生され得る。胚は、卵子受精およびそれに続く接合子の有糸分裂から生じる様々な多細胞形態を有し得る。例えば、胚は、典型的には卵子受精の約３日〜約４日後に形成され、球状配置で隣接して詰められた２個以上の細胞（２〜１６個の細胞など、例えば、６〜８個の細胞）を含む、桑実胚の形態を有し得る。胚は、典型的には卵子受精の約５日〜約７日後に形成される胞胚形（例えば、哺乳動物のまたは栄養外胚葉）の形態を有し得、内部細胞塊および液体で満たされた腔（例えば、哺乳動物の胞胚腔）を囲む細胞の外層（例えば、哺乳動物の栄養芽層または栄養芽層）を含む球状形態によって特徴付けられる。胚盤胞は、例えば、約２０〜約３００個の細胞（例えば、約２０個の細胞、２５個の細胞、３０個の細胞、３５個の細胞、４０個の細胞、４５個の細胞、５０個の細胞、５５個の細胞、６０個の細胞、６５個の細胞、７０個の細胞、７５個の細胞、８０個の細胞、８５個の細胞、９０個の細胞、９５個の細胞、１００個の細胞、１０５個の細胞、１１０個の細胞、１１５個の細胞、１２０個の細胞、１２５個の細胞、１３０個の細胞、１３５個の細胞、１４０個の細胞、１４５個の細胞、１５０個の細胞、１５５個の細胞、１６０個の細胞、１６５個の細胞、１７０個の細胞、１７５個の細胞、１８０個の細胞、１８５個の細胞、１９０個の細胞、１９５個の細胞、２００個の細胞、２０５個の細胞、２１０個の細胞、２１５個の細胞、２２０個の細胞、２２５個の細胞、２３０個の細胞、２３５個の細胞、２４０個の細胞、２５５個の細胞、２６５個の細胞、２７０個の細胞、２７５個の細胞、２８０個の細胞、２８５個の細胞、２９０個の細胞、２９５個の細胞、または３００個の細胞）またはそれ以上を含み得る。
【０２８８】
本明細書中で使用される場合、用語「胚移植療法」は、１つ以上の胚の対象の子宮内膜への着床を促進するために、哺乳動物対象（例えば、ヒト対象）のなどの対象の子宮に１つ以上の胚が投与される処置を指す。胚は、例えば、体外受精（ＩＶＦ）または細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）によって体外で産生され得、任意に、対象に由来する１つ以上の卵子（例えば、対象から単離された１つ以上の卵母細胞の成熟か得られた１つ以上の卵子）を使用するか、またはドナーに由来する１つ以上の卵子（例えば、ドナーから単離された１つ以上の卵母細胞の成熟から得られた１つ以上の卵子）を使用する。胚は、例えば、受精によって産生された１つ以上の胚を使用して、対象またはドナーからの卵母細胞の回収から約３日〜約５日以内など、約１日〜約７日以内に子宮内胚移植を行うことによって、対象に新たに移植され得る。対象からの卵巣過剰刺激および卵子／卵母細胞の回収が対象への胚移植と同じ月経周期の間に行われる場合、胚移植は「新鮮」と考えられる。代替的には、胚は、長期保存のために凍結保存され、その後、胚移植前に解凍され得る。このプロセスは、本明細書において凍結胚移植（ＦＥＴ）と称される。
【０２８９】
本明細書で使用される場合、用語「内因性」とは、特定の生物（例えば、ヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出される分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。
【０２９０】
本明細書中で使用される場合、用語「子宮内膜受容性」とは、卵子（例えば、胚移植処置療法を受けている対象から直接、もしくは胚移植処置を受けている対象から得られた１つ以上以上の卵母細胞の成熟によって得られて卵子、または胚移植処置を受けていないドナーから直接、もしくは胚移植処置を受けていないドナーから得られた１つ以上の卵母細胞の成熟によって得られた卵子）の体外受精またはそれへの細胞質内精子注入によって、体外で産生された胚などの胚の適切な着床および発達を促進する最適条件を提供する子宮の能力を指す。子宮内膜受容性は、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、例えば、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またはその後に胚移植療法を受けている対象へのオキシトシンアンタゴニストの投与によって、高められ得る（すなわち、増加される）。高められた子宮内膜受容性は、１つ以上の方法で臨床的に明らかになり得る。例えば、高められた子宮内膜受容性を呈する対象（例えば、１つ以上の胚の対象へ移植の前、それと同時、および／またはその後にオキシトシンアンタゴニストでの治療に応答して）は、対象の子宮内膜および／または子宮内膜組織中で減少したプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）シグナル伝達を呈し得る。例えば、対象が、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、イノシトール−１，４，５−トリスリン酸（ＩＰ３）、および／もしくは筋小胞体などのＣａ２＋ストアから放出される細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）などの、ＰＧＦ２αシグナル伝達に含まれる１つ以上の二次メッセンジャーの低減された濃度を示す場合、対象は、オキシトシンアンタゴニスト投与に応じて高められた子宮内膜受容性を呈することが判定され得る。例えば、対象は、オキシトシンアンタゴニストの投与の前の二次メッセンジャーの測定に対して、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上の、対象の子宮内膜および／または子宮筋層から単離された組織試料、細胞試料、または血液試料中の前述の二次メッセンジャーのうちの１つ以上の濃度の減少を検出することによって、本明細書に記載されるようにオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して高められた子宮内膜受容性を呈することが判定され得る。胚移植療法を受けている対象における高められた子宮内膜受容性はまた、対象の子宮への胚移植後の期間にわたって妊娠を維持する対象の能力を評価することによって観察され得る。例えば、オキシトシンアンタゴニスト療法に応じて高められた子宮内膜受容性を呈する対象は、例えば、当該技術分野で既知の、および／または本明細書に記載のｈＣＧ試験を使用して対象から単離された血液試料中のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の存在および／または量を検出することによってなど、血液妊娠検査によって評価されるとき、１つ以上の胚の対象への移植後に少なくとも１４日間妊娠を維持し得る。オキシトシンアンタゴニスト療法に応じて高められた子宮内膜受容性を呈する対象は、例えば、子宮内胚心拍を検出することによって評価されるとき、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上卵母細胞または卵子の回収後に、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、または４０週間など、少なくとも６週間妊娠を維持し得る。オキシトシンアンタゴニスト療法に応じて高められた子宮内膜受容性を呈する対象は、例えば、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、または４０週の妊娠期間で、少なくとも２４週の妊娠期間で生児を出産し得る。
【０２９１】
本明細書で使用される場合、用語「外因性」とは、特定の生物（例えばヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出されない分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。外因性物質には、外部源から生物または生物から抽出された培養物に提供されるものが含まれる。
【０２９２】
本明細書で使用される場合、用語「妊娠期間」とは、特定の妊娠がどれだけ進んでいるかを説明するものであり、妊娠中の女性対象の最後の月経周期の初日から現在日まで測定される。本明細書で使用される場合、用語「分娩」（出生と呼ばれることもある）とは、妊娠中の女性対象の子宮からの胎児および胎盤の娩出に関する。正常な妊娠の場合、分娩は、約４０週間の妊娠期間で起こり得る。本明細書で使用される「早期分娩」とは、通常は約４０週である妊娠満期の３週間より前に分娩が始まる状況を指す。すなわち、早期分娩は、例えば、妊娠３８週間より前のいずれかの段階で起こる。通常、早期分娩は、処置されなければ、妊娠中の女性対象における分娩の発生または分娩に関連する生理学的変化につながる。早期分娩は、膣出血または子宮膜の破裂に関連する場合もしない場合もある。早期分娩（Ｐｒｅｔｅｒｍ  ｌａｂｏｒ）は、早産（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｌａｂｏｒ）と呼ばれる場合もある。対象の早期分娩の回避は、妊娠期間を延長させ、したがって早産を回避し、ひいては新生児の死亡および病的状態のリスクを低減させ得る。
【０２９３】
本明細書で使用される場合、用語「ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト」または「ＧｎＲＨアンタゴニスト」は、例えば、１つ以上のゴナドトロピンの放出（卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成のような）が抑制されるように、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体を抑制できる化合物を指す。ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、２−フェニルエチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体、例えば、米国特許第７，０５６，９２７号、第７，１７６，２１１号、または第７，４１９，９８３号に記載されているものなどが挙げられ、それらのそれぞれの開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、とりわけ、エラゴリックス、レルゴリックス、ＡＳＰ−１７０７、およびＳＫＩ２６７０が挙げられる。
【０２９４】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＣ５０」とは、参照アゴニストの有効性または生物学的標的の恒常的活性を、例えば、競合リガンド結合アッセイまたはＣａ２＋動員アッセイなどの細胞に基づく機能的アッセイで測定した場合に５０％低減させる、物質（アンタゴニスト）の濃度を指す。オキシトシンアンタゴニストのＩＣ５０を判定するために使用され得る例示的なＣａ２＋動員アッセイは、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されているものなどの蛍光イメージングアッセイを含み、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９５】
本明細書で使用される場合、用語「体外受精」（ＩＶＦ）とは、卵子の受精および接合体形成を促進するために、ヒトの卵子などの卵子が１つ以上の精子細胞と体外で接触されるプロセスを指す。卵子は、胚移植療法を受けているヒト対象などの対象に由来し得る。例えば、卵子は、対象から単離された１つ以上の卵母細胞の成熟から、例えば、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前（対象への胚移植の約３日〜約５日前など）に得ることができる。卵子はまた、例えば、当該分野で既知の経膣卵子回収手順によって対象から直接回収され得る。代替的には、卵子は、ドナーに由来するかまたはドナーから単離され得る。
【０２９６】
本明細書中で使用される場合、用語「細胞質内精子注入法」（ＩＣＳＩ）とは、卵子の受精および接合体形成を促進するために、精子細胞がヒト卵子などの卵子に直接注入されるプロセスを指す。精子細胞は、例えば、精子細胞を卵子の細胞質に直接送達するために、卵細胞膜をマイクロインジェクターで貫通することによって卵子内に注入され得る。本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なＩＣＳＩ手順は、当該技術分野において既知であり、例えば、とりわけ、国際公開第２０１３／１５８６５８号、国際公開第２００８／０５１６２０号、および国際公開第２０００／００９６７４号に記載されており、それらの開示は、それらが細胞質内精子注入を行うための組成物および方法に関係するため参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９７】
本明細書中で使用される場合、用語「流産」とは、胚または胎児が母親とは無関係に生存することができない段階での妊娠の自然発生的な自発的終了を指す。例えば、ヒト対象において、胎または胎児は、約２０週未満の妊娠期間（例えば、約１週間、２週間、３週間、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、または２０週の妊娠期間）で母親とは無関係に生存することができない場合がある。
【０２９８】
本明細書で使用される場合、用語「経口バイオアベイラビリティ」とは、哺乳動物（例えばヒト）などの対象に投与された化合物のうち、対象の体循環に達するもので、非標的器官内に隔離されることも消化管に吸収されずに排泄されることもない割合を指す。この用語は、経時的に組み込まれる血漿濃度を指し、通常、経口投与された用量に対する百分率として表される。
【０２９９】
本明細書中で使用される場合、用語「卵子」および「成熟卵母細胞」とは、成熟一倍体女性の生殖細胞または配偶子を指す。本明細書中に記載されるような生殖補助技術の文脈において、卵子は、胚移植療法を受けている対象から単離された１つ以上の卵母細胞の成熟によって体外で産生され得る。卵子はまた、例えば、本明細書に記載されているか、または当該技術分野において既知の経膣卵子回収方法によって対象から直接単離され得る。
【０３００】
本明細書で使用される場合、用語「オキシトシンアンタゴニスト」または「ＯＴアンタゴニスト」とは、例えば、オキシトシンシグナル伝達カスケードにおける１つ以上の下流シグナル伝達分子の活性が抑制されるように、オキシトシン受容体を阻害することのできる化合物を指す。本明細書に記載の組成物および方法とともに使用するためのオキシトシンアンタゴニストには、米国特許第７，１１５，７５４号に記載されているものなどのピロリジン−３−オンオキシム誘導体が挙げられ、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。例えば、オキシトシンアンタゴニストには、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されているように、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムが挙げられ、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。オキシトシンアンタゴニストのさらなる例としては、とりわけ、アトシバン、レトシバン、バルシバン、およびエペルシバン、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。例えば、本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得るオキシトシンアンタゴニストには、エペリバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第７，５５０，４６２号、第７，９１９，４９２号、第８，２０２，８６４号、第８，７４２，０９９号、第９，４０８，８５１号、第８，７１６，２８６号、または第８，８１５，８５６号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤が挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得るさらなるオキシトシンアンタゴニストには、レトシバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第８，０７１，５９４号、第８，３５７，６８５号、第８，９３７，１７９号、または第９，４５２，１６９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤が挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用なオキシトシンアンタゴニストには、バルシバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第６，１４３，７２２号、第７，０９１，３１４号、第７，８１６，４８９号、もしくは第９，５７９，３０５号、または国際公開第２０１７／０６０３３９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤がさらに挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用なオキシトシンアンタゴニストには、アトシバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第４，５０４，４６９号または第４，４０２，９４２号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または���剤がさらに挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０１】
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、胚移植を受けている対象における胚着床不全の可能性を低減するなど、影響を及ぼしているまたは影響を及ぼし得る特定の疾患または状態を防止し、処置、または制御するために、哺乳動物、例えばヒトなどの対象に投与される本明細書に記載のオキシトシンアンタゴニストなどの治療化合物を含有する混合物を指す。
【０３０２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、および他の問題となる合併症を伴わずに哺乳動物（例えばヒト）などの対象の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０３０３】
本明細書中で使用される場合、用語「プローブ」とは、目的の分析物に特異的に結合し、その存在を検出することができる、抗体などの薬剤を指す。プロゲステロンの検出において使用するための例示的なプローブとしては、米国特許第４，７２０，４５５号に記載のＡＴＣＣ受託番号ＨＢ８８８６によって製造および放出されるものなどの、本明細書に記載のおよび当該技術分野において既知のモノクローナル抗体が挙げられ、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０４】
本明細書中で使用される場合、用語「プロスタグランジンＦ２αシグナル伝達」または「ＰＧＦ２αシグナル伝達」とは、１つ以上の生物学的応答をもたらすためにＰＧＦ２αがＰＧＦ２α受容体の細胞内活性を増強する内因性シグナル伝達カスケードを指す。ＰＧＦ２αシグナル伝達は、Ｇｑタンパク質の活性化をもたらし、次にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ならびに細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）１および２をもたらす、ＰＧＦ２α受容体（ＦＰ）、Ｇタンパク質共役受容体のＰＧＦ２α媒介刺激を包含する。ＰＧＦ２αシグナル伝達は、ホスファチジルインソリトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）の濃度の増加、ならびに／またはジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、イノシトール−１，４，５−トリスリン酸（ＩＰ３）、および／もしくは筋小胞体などのＣａ２＋ストアから放出される細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）などの、ＰＧＦ２αシグナル伝達に含まれる１つ以上の二次メッセンジャーの濃度の減少を観察することによって検出され得る。ＰＧＦ２αシグナル伝達カスケードは、例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ １４９：１３９−１４６（２０１５）に詳細に記載されており、その開示は、それがＰＧＦ２αシグナル伝達に含まれるタンパク質およびメッセンジャーに関係するため参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０５】
本明細書中で使用される場合、用語「プロゲステロン基準レベル」および「Ｐ４基準レベル」は、哺乳動物対象（例えば、胚移植処置を受けているヒト対象）内、またはこれより以下で、対象の子宮への１つ以上の胚の移植と同時に、および／もしくはその後に、対象がオキシトシンアンタゴニストから利益を得る可能性が高いことを示す、哺乳動物対象から単離された試料（血清試料など）内に存在するプロゲステロンの濃度を指す。本明細書中に記載されるように、Ｐ４基準レベルは、患者の血清プロゲステロンレベルが評価される時点に応じて異なる値を有し得る。例えば、胚移植処置の日にヒト対象の血清中に存在するＰ４の濃度と比較する場合、約３２０ｎＭのＰ４基準レベルは、本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得る。別の実施例では、卵母細胞または卵子の対象からの回収日にヒト対象の血清中に存在するＰ４の濃度と比較する場合、約１．５ｎｇ／ｍｌのＰ４基準レベルは、本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得る。
【０３０６】
本明細書で使用される場合、用語「試料」とは、対象から単離された検体（例えば、血液、血液成分（例えば、血清または血漿）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（例えば、胎盤組織または皮膚組織）、膵液、絨毛膜絨毛試料、および／または細胞）を指す。
【０３０７】
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」および「結合する」という表現は、例えば、特殊性のあるリガンドによって認識されるタンパク質および他の生物学的分子の異種集団における特定のタンパク質の存在を判定する結合反応を指す。タンパク質に特異的に結合するリガンド（例えば、タンパク質、ペプチド、または小分子）は、例えば、１００ｎＭ未満のＫＤでそのタンパク質に結合する。例えば、タンパク質に特異的に結合するリガンドは、最大１００ｎＭ（例えば、１ｐＭ〜１００ｎＭ）のＫＤでそのタンパク質に結合し得る。タンパク質またはそのドメインに対して特異的な結合を呈さないリガンドは、その特定のタンパク質またはそのドメインに対して１００ｎＭ超（例えば、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎｍ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１００μＭ、５００μＭ、または１ｍＭ超）のＫＤを呈し得る。特定のタンパク質に対するリガンドの親和性を判定するためには、様々なアッセイ形式が使用され得る。例えば、固相ＥＬＩＳＡアッセイは、標的タンパク質に特異的に結合するリガンドを特定するために日常的に使用されている。特定のタンパク質の結合を判定するために使用され得るアッセイ形式および条件の説明に関しては、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）およびＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。
【０３０８】
本明細書で使用される場合、用語「対象」および「患者」は互換的であり、本明細書に記載される特定の疾患または状態の処置を受ける生物を指す。対象および患者の例としては、胚移植療法の性ホルモン依存性疾患の前、その間、または後に胚着床不全の可能性を低減するためなど、疾患または状態の処置を受けている、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。
【０３０９】
本明細書で使用される場合、用語「実質的に純粋な」は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載される核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術を使用して評価されるとき、少なくとも８５％の純度を有する化合物を指す。
【０３１０】
本明細書で使用されるとき、用語「ｔ最大」とは、化合物が対象の血液（例えば、血清または血漿）中で最大濃度を呈する対象への化合物の投与後の時間を指す。
【０３１１】
本明細書に記載される化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物は、図に「実質的に示されているような」グラフデータを特徴とするものとして参照される場合がある。そのようなデータとしては、限定されないが、とりわけ粉末Ｘ線ディフラクトグラム、ＮＭＲスペクトル、示差走査熱量測定曲線、および熱重量分析曲線を挙げることができる。当該技術分野では既知であるように、そのようなグラフデータは、化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物をさらに定義するための追加の技術的情報を提供し得る。当業者には理解されているように、そのようなデータのグラフ表現は、機器の応答の変動ならびに試料濃度および純度の変動などの要因のために、例えば、ピーク相対強度およびピーク位置のわずかな変動の影響を受ける場合がある。とはいえ、当業者であれば、本明細書の図面におけるグラフデータを、化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物に関して生成されたグラフデータと比較し、２組のグラフデータが同じ物質を特徴付けているか２つの異なる物質を特徴付けているかを確認することは、容易に行えよう。例えば、図に「実質的に示されているような」図形データによって特徴付けられるものとして本明細書中で参照される（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの結晶形は、したがって、１つ以上の小さい変形、例えば、上記のまた当業者に既知の１つ以上の変形を任意に有する、図形データによって特徴付けられる（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムの任意の結晶形を含むと理解されるであろう。
【０３１２】
本明細書中で使用される場合、胚移植療法を受けている対象の文脈における用語「治療する」または「治療」とは、例えば、子宮内膜受容性を高め、それによって胚着床不全の可能性を低減し、対象の妊娠を促進する目的での、オキシトシンアンタゴニストの投与による治療を指す。治療を必要とするものには、例えば、卵母細胞または卵子の回収とそれに続く体外受精または細胞質内精子注入、およびその後の胚移植を受けている対象などの胚移植療法を受けている、女性のヒト対象などの雌哺乳動物対象が挙げられる。治療を必要とするものには、例えば、ドナーに由来する１つ以上の卵子（例えば、経膣卵子回収によって、またはドナーから直接得られた１つ以上の卵母細胞の成熟によって、ドナーから直接単離される）の体外受精または卵細胞質内精子注入法によって体外で産生された胚を使用して、胚移植療法を受けている、女性のヒト対象などの雌哺乳動物対象もまた挙げられる。対象は、新鮮胚移植または凍結胚移植を受けていてもよく、本明細書に記載の方法に従って、例えば、１、２、３、またはそれ以上の胚を移植されてもよい。対象は、以前に、成功または不成功の胚移植を受けているものであって、以前に１回以上のサイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のサイクル）の不成功の胚移植療法を受けている対象を含む。対象が治療剤の投与後に子宮内膜受容性を呈する場合、対象は、例えば、本明細書に記載の方法によるオキシトシンアンタゴニストの投与によって治療されたと考えられ得る。子宮内膜受容性は、１つ以上の胚の対象への移植後および／または対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の回収後、約１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、またはそれ以上の間など、オキシトシンアンタゴニストの投与後のプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）シグナル伝達の低減、対象の子宮内膜への胚の成功した着床、ならびに肺移植後に妊娠を達成および維持する対象の能力を含む様々な臨床症状において観察され得る。妊娠は、対象から単離された血液試料中のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を検出および／もしくは定量化することによって、ならびに／または子宮内胚心拍を検出することによってなど、本明細書に記載の、または当該技術分野で既知の方法を使用して評価され得る。
【０３１３】
本明細書中で使用される場合、用語「単位剤形」とは、本明細書に記載の胚移植療法を受けている対象などの対象への投与に適切な様式で製剤化される、本明細書に記載のオキシトシンアンタゴニストなどの治療剤含む単一組成物を指す。単位剤形には、錠剤（例えば、分散性錠剤）、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、ならびに液体懸濁液などの固体および液体製剤が挙げられる。対象は、１つ以上の単位剤形の投与によって治療剤の単回用量を投与され得る。例えば、１００ｍｇの治療剤の単回用量が、２つの５０ｍｇの治療剤の単位剤形を使用して投与され得る。
【０３１４】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」とは、Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【０３１５】
本明細書で使用する場合、用語「アシルアミノ」とは、ＲおよびＲ'の各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'を指す。
【０３１６】
本明細書で使用する場合、用語「アシルオキシ」とは、Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指す。
【０３１７】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−Ｏ−Ｒを指す。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【０３１８】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシカルボニル」とは、Ｒが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【０３１９】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」とは、ＲおよびＲ'の各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意に形成することができる化学的部分−ＮＲＲ'を指す。
【０３２０】
本明細書で使用される場合、用語「アミノカルボニル」とは、ＲおよびＲ'の各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'を指す。
【０３２１】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、単環（例えば、任意に置換されたフェニル）または複数の縮合環（例えば、任意に置換されたナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、またはニトロ置換基などを含むアリール部分などの置換アリール置換基を含む。例示的な置換アリール基としては、ビフェニルおよび置換ビフェニル置換基が挙げられる。
【０３２２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキル部分を指す。
【０３２３】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリルなどの２〜６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルケニル部分を指す。
【０３２４】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、エチニル、２−プロピニルなどの２〜６個の炭素原子を有する任意に分枝したアルキニル部分を指す。
【０３２５】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」とは、化学部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ならびにそのイオン化形態、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およびその塩を指す。
【０３２６】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの、例えば、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を指す。
【０３２７】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を指す。
【０３２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロ芳香族、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。例示的なヘテロアリール基としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。
【０３２９】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの１個以上のヘテロ原子を有し、かつ任意に１個以上のオキソ基を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル基を指す。例示的なヘテロシクロアルキル置換基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【０３３０】
本明細書で使用される場合、用語「スルファニル」とは、Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−Ｓ−Ｒを指す。例示的なスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【０３３１】
本明細書で使用される場合、用語「スルフィニル」とは、Ｒが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−ＣＦ３置換基などの１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒを指す。
【０３３２】
本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」とは、Ｒが、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３置換基などの１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−ＳＯ２−Ｒを指す。
【０３３３】
本明細書で使用される場合、用語「スルホニルアミノ」とは、ＲおよびＲ'の各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−ＮＲＳＯ２−Ｒ'を指す。
【０３３４】
本明細書で使用される場合、用語「スルホニルオキシ」とは、Ｒが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＳＯ２−ＣＦ３置換基などの１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールである化学的部分−ＯＳＯ２−Ｒを指す。
【０３３５】
本明細書で使用する場合、用語「ウレイド」とは、化学的部分−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"を指し、Ｒ'およびＲ"の各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ'およびＲ"は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意に形成することができる。
【０３３６】
個々の置換基の定義によって特に制限されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」基などの前述の化学的部分は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５つの置換基で任意に置換され得る。置換は、隣接する置換基は、隣接する官能基置換基の閉環などの閉環を受けて、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、ヘミアセタール、チオアセタール、アミナール、およびヘミナミナールを形成する、閉環によって形成される置換基を含み、例えば、保護基を供給する。
【図面の簡単な説明】
【０３３７】
【図１】胚移植療法に備えて対象からの卵母細胞を回収した３日後の、１００ｍｇ（上から３番目の曲線）、３００ｍｇ（上から２番目の曲線）、９００ｍｇ（上から１番目の曲線）の化合物（ＩＩ）のヒト対象への投与後のこの化合物の算出血漿濃度を示すグラフである。これらの薬物動態プロファイルは、胚移植療法に備えて卵母細胞を回収した３日後のアトシバンの投与後のヒト対象におけるアトシバンの算出血漿濃度（下から最初の曲線）とは対照的である。示された用量の化合物（ＩＩ）は、ヒト対象に経口投与された。アトシバンは、６．７５ｍｇのボーラス注入として静脈内にヒト対象に投与され、続いて０〜１時間の間１８ｍｇ／時間の注入、その後、１〜３時間の間６ｍｇ／時間が投与された。
【図２】図１に示される算出薬物動態プロファイルの拡大図である。明確にするために、ｘ軸は、卵母細胞回収の２．９日〜３．５日後の値に制限される。
【図３】以下の実施例１に記載のように、胚移植の訳４時間前にプラセボ（左列）、または１００ｍｇ、３００ｍｇ、もしくは９００ｍｇの化合物（ＩＩ）（それぞれ、右の１列目、２列目、および３列目）での治療後の妊娠終了時に、生児出生を呈した（黒丸）ヒト対象、および呈しなかった（白丸）ヒト対象数を示す図表である。生児出生を呈した対象、および呈しなかった対象の数は、胚移植の日の各対象の治療前血清プロゲステロン濃度に対してプロットされ、ｙ軸にｎＭ単位で示される。各列を通る水平線は、すべての対象のうち、胚移植の日に投与前の血清プロゲステロン濃度の第１（２５番目の百分位数）、第２（中央値）、および第２（７５番目の百分位数）の四分位数を示す。
【図４】実施例１に記載の研究において、卵母細胞の回収の１０週後に妊娠中の陽性と判定されたヒト対象（黒いバー）と、少なくとも２４週で生児出生を呈した対象（灰色のバー）との百分率を示すグラフである。これらの特徴を示した対象の割合は、胚移植の日に測定されたときに、ｘ軸上に示される治療前血清プロゲステロン濃度の四分位数の関数としてプロットされる。
【図５】実施例１に記載の研究において、卵母細胞の回収の１０週後に妊娠中の陽性と判定されたヒト対象（黒いバー）と、少なくとも２４週で生児出生を呈した対象（灰色のバー）との百分率を示すグラフである。図５にプロットされた割合は、この測定基準の上位四分位数において胚移植の日に治療前血清プロゲステロン濃度を呈した対象からのデータを除外している。
【発明を実施するための形態】
【０３３８】
本発明は、生殖補助技術と組み合わせて使用するための組成物および方法を特徴とする。例えば、本明細書に記載の組成物および方法は、対象の子宮内膜受容性を高め、胚着床不全の可能性を低減するために、オキシトシンアンタゴニストを対象に投与することによって胚移植療法を受けている対象を治療するために使用され得る。本明細書に記載の組成物および方法は、胚移植療法を受けた対象における流産の可能性を同様に低減することができる。本明細書に記載される方法を使用して、オキシトシンアンタゴニストは、成功した胚移植および維持される妊娠を促進するために、対象の子宮への１つ以上の胚の移植の前、その間、および／または後に対象に投与され得る。オキシトシンアンタゴニストは、様々な強度の用量または同じ強度の反復用量などの単回用量または複数回用量で投与され得る。例えば、オキシトシンアンタゴニストは、オキシトシンアンタゴニストの最大血漿濃度を達成するために、単回高用量または複数回の低強度用量で投与され得る。本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なオキシトシンアンタゴニストは、式（Ｉ）によって表されるピロリジン−３−オンオキシム化合物
【化１７】
2019523251.tif 000019
（Ｉ）
またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは塩を含み、
式中、ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、スルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒に、５〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。この属の化合物は、例えば、米国特許第７，１１５，７５４号に記載されており、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。例えば、本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得るオキシトシンアンタゴニストは、以下の化合物（ＩＩ）によって表される（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムを含む。
【化１８】
2019523251.tif 000020
（ＩＩ）
【０３３９】
本明細書に記載の方法を使用して、高められた子宮内膜受容性を促進し、胚着床不全の可能性を低減し、および／または対象の子宮への１つ以上の胚の移植後の対象における流産を防止するために、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）などのオキシトシンアンタゴニストを、哺乳動物対象（例えば、女性のヒト対象）などの対象に投与することができる。本明細書に記載の方法によれば、化合物（ＩＩ）などの式（Ｉ）の化合物は、例えば、約１μＭ〜約２０μＭの化合物の血清濃度を達成するために、対象の子宮への１つ以上の胚の移植の前、それと同時、および／またはその後に対象に投与され得る。
【０３４０】
本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得るさらなるオキシトシンアンタゴニストとしては、とりわけ、エペルシバン、レトシバン、バルシバン、およびアトシバン、ならびにそれらの誘導体およびバリアントが挙げられる。例えば、本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得るオキシトシンアンタゴニストには、エペリバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第７，５５０，４６２号、第７，９１９，４９２号、第８，２０２，８６４号、第８，７４２，０９９号、第９，４０８，８５１号、第８，７１６，２８６号、または第８，８１５，８５６号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤が挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物および方法と併せて使用され得るさらなるオキシトシンアンタゴニストには、レトシバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第８，０７１，５９４号、第８，３５７，６８５号、第８，９３７，１７９号、または第９，４５２，１６９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤が挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用なオキシトシンアンタゴニストには、バルシバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第６，１４３，７２２号、第７，０９１，３１４号、第７，８１６，４８９号、もしくは第９，５７９，３０５号、または国際公開第２０１７／０６０３３９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤がさらに挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用なオキシトシンアンタゴニストには、アトシバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第４，５０４，４６９号または第４，４０２，９４２号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤がさらに挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の方法を使用して、胚着床不全の可能性を低減するために、哺乳動物対象（例えば、女性のヒト対象）などの対象に、前述のオキシトシンアンタゴニストのうちの１つを投与することができる。本明細書に記載の方法によれば、高められた子宮内膜受容性を促進し、胚着床不全の可能性を低減し、および／または対象の子宮への１つ以上の胚の移植後の対象における流産を防止するために、前述のオキシトシンアンタゴニストのうちの１つは、対象の子宮への１つ以上の胚の移植の前、それと同時、および／またはその後に、対象に投与され得る。
【０３４１】
対象は、以前に１回以上の成功または失敗した胚移植処置を受けたことがある対象であってもよい。代替的には、対象は、以前の胚移植サイクルを受けていない対象であってもよい。本明細書に記載の方法によれば、対象に最終的に移植される１つ以上の胚は、例えば、対象またはドナーから単離されたまたはそれらに由来する卵子の体外受精（ＩＦＶ）または細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）によって得ることができる。卵子が対象から単離されるかまたはそれに由来する場合、卵子は、直接対象から単離され得るか、または対象から単離された１つ以上の卵母細胞の成熟を誘導することによって体外で産生され得る。卵子または卵母細胞は、例えば、胚移植の約１日〜約７日前に対象から単離され得る。いくつかの実施形態では、卵子または卵母細胞は、胚移植の約２日〜約５日前（例えば、胚移植の２日、３日、４日、または５日前）に対象から単離される。１つ以上の精子細胞との接触による卵子の受精後、続いて形成される接合体は、桑実胚または胞胚（例えば、哺乳動物の胚盤胞）などの胚を産生するために、体外で成熟され、次いで、子宮内膜への着床のために対象の子宮に移植され得る。本明細書に記載の方法を使用して実施され得る胚移植は、胚生成に使用される卵子または卵母細胞が対象から回収され、その後の胚が同じ月経周期中に対象に移植される新鮮胚移植を含む。代替的には、胚は、対象への移植の前に産生され、長期保管のために凍結保存され得る。
【０３４２】
本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物などのオキシトシンアンタゴニスト、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、もしくはアトシバン、あるいはそれらの塩、誘導体、変異体、結晶形、または製剤などの本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストで肺移植療法を受けている対象に適用され得る投与レジメンをさらに特徴とする。本明細書に記載の方法を使用して、子宮内膜受容性を高め、成功した胚着床を促進し、および／または対象における流産の発生を予防するために、胚移植の前、その間、またはその後に、前述の薬剤の１つなどのオキシトシンアンタゴニストが対象に投与され得る。
【０３４３】
例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、例えば、対象への約１００ｍｇ、３００ｍｇ、もしくは９００ｍｇの単回用量で、またはより低い強度の複数回用量で、例えば、各約１００ｍｇの反復用量で、対象の子宮への１つ以上の胚の移植の約１時間〜約２４時間前など、胚移植の数時間前に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、胚移植の約４時間前など、胚移植の約１時間か〜約１２時間前に対象に投与される。本明細書に記載の方法を使用して、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物などのオキシトシンアンタゴニストは、例えば、対象への約１００ｍｇ、３００ｍｇ、もしくは９００ｍｇの単回用量で、またはより低い強度の複数回用量で、例えば、各約１００ｍｇの反復用量で、胚移植から６０分以内など、対象の子宮への１つ以上の胚の移植と同時に対象に投与され得る。追加的または代替的に、オキシトシンアンタゴニストは、胚移植の約１時間〜約２４時間後など、胚移植後に対象に投与され得る。例えば、オキシトシンアンタゴニストは、対象への約１００ｍｇ、３００ｍｇ、もしくは９００ｍｇの単回用量で、またはより低い強度の複数回用量で、例えば、各約１００ｍｇの反復用量で胚移植後に投与され得る。オキシトシンアンタゴニストが複数回用量で投与される投与レジメンでは、化合物（例えば、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ））が、１日当たり１回の用量〜７回の用量など、１日当たり複数回用量で投与され得る。投与は、例えば、対象への胚移植の日に終了してもよく、または胚移植後に継続してもよい。
【０３４４】
以下の部分は、高められた子宮内膜受容性を促進し、胚着床不全の可能性を低減し、および／または生殖補助処置を受けている対象における流産の発生を防止するために、本発明によって提供される組成物および方法と併せて有用な様々なオキシトシンアンタゴニストの説明、ならびに対象へのオキシトシンアンタゴニストの投与を指導し得る投与レジメンの説明を提供する。
【０３４５】
（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム（化合物ＩＩ）
上記の式（ＩＩ）によって表される（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムなどの式（Ｉ）の化合物は、子宮内膜受容性を高め、成功した胚着床を促進し、胚移植療法を受けているまたは受けた対象における流産の可能性を低減するために使用され得る非ペプチド性オキシトシンアンタゴニストである。特に、化合物（ＩＩ）は、ヒトオキシトシン受容体を５２ｎＭのＫｉで抑制し、培養ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞におけるＣａ２＋動員を８１ｎＭのＩＣ５０で抑制することができる経口活性オキシトシンアンタゴニストである。さらに、化合物（ＩＩ）がバソプレシンＶＩａ受容体を１２０ｎＭのＫｉで抑制するため、化合物（ＩＩ）は、バソプレシンＶＩａ受容体よりもオキシトシン受容体を選択的に抑制する。この化合物は、４２〜１００％の経口バイオアベイラビリティを呈するため、化合物（ＩＩ）は、１１〜１２時間の血清半減期および約１〜４時間のｔ最大で、様々な好ましい薬物動態特性をさらに示す。さらに、化合物（ＩＩ）は、例えば、最大１５００ｍｇの用量で、ヒト対象において安全に耐容性がある。化合物（ＩＩ）の前述の生化学的性質、ならびにこの化合物の合成および精製方法は、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に詳細に記載されており、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４６】
化合物（ＩＩ）の合成
化合物（ＩＩ）の合成のための例示的な手順は、以下のスキーム１に示される。
スキーム１．化合物（ＩＩ）の例示的な合成
【化１９】
2019523251.tif 000021
【０３４７】
化合物（ＩＩ）の純度
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物（すなわち、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシム）は、実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などであり、その開示はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるこの化合物の合成中に形成される副生成物など、この化合物のジアステレオマーおよびこの化合物の合成中に形成され得る他の副生成物に関して、８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、その（３Ｅ）ジアステレオマー、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）によって表される化合物は、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して８５％〜９９．９％またはそれ以上の純度（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、またはそれ以上の純度）など、少なくとも８５％の純度を有する。例えば、化合物（ＩＩ）は、１５％未満の（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。例えば、化合物（ＩＩ）は、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、またはそれより少ない（３Ｅ）ジアステレオマーを含む組成物（例えば、分散性錠剤などの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）の形態で投与され得る。式（ＩＩ）によって表される化合物の純度は、例えば、当技術分野で周知であり、本明細書に記載されるＮＭＲ技術および／またはＨＰＬＣ手順などのクロマトグラフィー方法を使用して評価され得、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されるそれらの技術などである。
【０３５０】
治療活性
本発明は、化合物（ＩＩ）のような式（Ｉ）の化合物が、この化合物で治療されていない対象に対して、女性のヒト対象における移植された胚の成功した子宮内膜着床を促進し、妊娠期間を延長することができるという発見に部分的に基づく。具体的には、化合物（ＩＩ）は、以前に卵巣過剰刺激および卵母細胞回収を受けたヒト対象で実施された臨床試験において、胚着床不全の危険性を低減させることが見出された。化合物（ＩＩ）などの式（Ｉ）の化合物は、様々な測定基準によって評価されるように、成功した胚着床の割合を増加させることが発見された。これらの徴候は、胚移植および／または卵母細胞回収後１４日、６週、および１０週での陽性妊娠検査の割合の増加、ならびに少なくとも２４週の妊娠期間での生児出生率の増加を含むことが見出されている。
【０３５１】
驚くべきことに、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物などのオキシトシンアンタゴニストならびに本明細書に記載の他のオキシトシンアンタゴニストは、プロゲステロン（Ｐ４）の高められた血清濃度を呈さない対象において特に有効である。例えば、以下の実施例１に詳細に記載されるように、化合物（ＩＩ）は、成功した胚移植率（例えば、上記の測定基準によって評価されるように）を用量依存的様式で改善することが見出された。この用量依存的応答は、約２００ｎＭ〜約３００ｎＭ以下などの３２０ｎＭ未満の治療前血清Ｐ４濃度を呈した対象において特に強いことが見出された。前述のＰ４濃度は、１つ以上の胚の対象への移植の日に測定された。これらの高められたＰ４レベルは、１．０ｎｇ／ｍｌ〜２．０ｎｇ／ｍｌのＰ４濃度（例えば、１．０ｎｇ／ｍｌ、１．１ｎｇ／ｍｌ、１．２ｎｇ／ｍｌ、１．３ｎｇ／ｍｌ、１．４ｎｇ／ｍｌ、１．５ｎｇ／ｍｌ、１．６ｎｇ／ｍｌ、１．７ｎｇ／ｍｌ、１．８ｎｇ／ｍｌ、１．９ｎｇ／ｍｌ、または２．０ｎｇ／ｍｌ  ｍｌ、および特に１．５ｎｇ／ｍｌのＰ４濃度）などの対象からの卵母細胞または卵子の回収日の高められたＰ４濃度を示す。したがって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物などのオキシトシンアンタゴニスト、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、アトシバン、あるいはそれらの塩、誘導体、変異体、結晶形、または製剤などの本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストでの治療から利益を得るという対象の傾向がＰ４の対象の治療前血清レベルに基づいて判定され得ることが発見されている。
【０３５２】
本明細書に記載の組成物および方法を使用して、当業者は、オキシトシンアンタゴニストでの治療の前に対象の血清Ｐ４濃度を判定することによって、患者の血清Ｐ４濃度を決定する前にオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を受ける（例えば、その治療に応答して高められた（すなわち、増加された）子宮内膜受容性を経験する）対象の可能性を評価することができる。対象が、胚移植の日に（例えば、予定された胚移植の直前など、予定された胚移植の最大２４時間前）３２０ｎＭ未満の血清Ｐ４濃度などの基準レベル未満の血清Ｐ４濃度、または卵母細胞もしくは卵子の回収日に（例えば、ＩＶＦ−ＥＴ手順を受けている患者の胚移植の３日〜５日前など、ＩＶＦ−ＥＴ手順を受けている患者の胚移植の１日〜７日前）１．５ｎｇ／ｍｌ未満の血清Ｐ４濃度を示す場合、対象は、例えば、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またはその後にオキシトシンアンタゴニストを投与され得る。対象が、胚移植の日に（例えば、予定された胚移植の直前など、予定された胚移植の最大２４時間前）３２０ｎＭ超の血清Ｐ４濃度などの基準レベル超の血清Ｐ４濃度、または卵母細胞もしくは卵子の回収日に（例えば、ＩＶＦ−ＥＴ手順を受けている患者の胚移植の３日〜５日前など、ＩＶＦ−ＥＴ手順を受けている患者の胚移植の１日〜７日前）１．５ｎｇ／ｍｌ超の血清Ｐ４濃度を示す場合、当該技術分野の医師は、対象が、オキシトシンアンタゴニストを投与されない、および／または対象が、対象の血清Ｐ４濃度がＰ４基準レベル未満に低下するようなときまでに、卵母細胞もしくは卵子の回収または胚移植の予定を変更されることを判定し得る。
【０３５３】
さらに、メカニズムによって制限されることなく、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物などのオキシトシンアンタゴニスト、ならびに本明細書に記載の他のオキシトシンアンタゴニストは、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の一過性過剰発現を促進し得、その後にＰＧＦ２αシグナル伝達の伝播を抑制する。ＰＧＦ２αシグナル伝達の減弱化は、例えば、ＰＧＦ２α分泌の初期のフレアに応答してＰＧＦ２α受容体の脱感作によって起こり得る。このパターンの（ｉ）ＰＧＦ２αの過渡的に高められた発現、その後の（ｉｉ）式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物などのオキシトシンアンタゴニスト、ならびに本明細書に記載の他のオキシトシンアンタゴニストによって誘発されるＰＧＦ２αシグナル伝達の低減は、次に、１つ以上の外因性胚に対する子宮内膜の受容性を高めることができ、それによって子宮内膜移植を促進し、胚移植不全の可能性を低減する。特に、Ｐ４は、ＰＧＦ２α発現の負の調節因子であり、それは、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物などのオキシトシンアンタゴニスト、とりわけ本明細書に記載の他のオキシトシンアンタゴニストが、高められた治療前血清Ｐ４濃度を呈さない対象に対して特に強い治療的効果を有し得る。そのような対象には、以下の実施例１および２に記載されるとおり、胚移植の日に３２０ｎＭ以上の治療前血清Ｐ４濃度および／または卵母細胞もしくは卵子の回収日に１．５ｎｇ／ｍｌ以上の治療前血清Ｐ４濃度を呈さない対象が挙げられる。
【０３５４】
前述の発見は、本明細書に記載のオキシトシンアンタゴニスト投与レジメンのための重要な基礎を形成する。１つ以上の移植された胚に対する子宮内膜受容性を最適に高めるために、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、ならびにエペルシバン、レトシバン、バルシバン、およびアトシバン、またはそれらの塩、誘導体、バリアント、結晶形、もしくは製剤などの、本明細書に記載され、当該技術分野において既知のさらなるオキシトシンアンタゴニストは、オキシトシン受容体を飽和させ、胚移植時に受容体の完全な（すなわち、１００％）抑制を達成するように対象に投与され得る。これは、例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、あるいはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、およびアトシバン、またはそれらの塩、誘導体、バリアント、結晶形、もしくは製剤などの、本明細書に記載されているか、または当該技術分野において既知の別のオキシトシンアンタゴニストを、化合物の最大血漿濃度が胚移植時に到達されるように、胚移植療法を受けている対象に投与することによって達成され得る。
【０３５５】
例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、胚移植時に化合物の最大血漿濃度を達成するために、胚移植の約１時間〜約８時間前など、胚移植の約１時間〜約２４時間前に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、様々な用量の化合物（ＩＩ）の経口投与が化合物の投与後約１時間〜約４時間で化合物のピーク血漿濃度をもたらすことが発見されているため、化合物は胚移植の約４時間前に投与される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下に記載されるように、子宮内膜受容性を高め、成功した胚着床を促進するため、胚移植の前、その間、および／またはその後に投与され得る。
【０３５６】
以下の部分は、本発明の組成物および方法と併せて使用され得るさらなるオキシトシンアンタゴニスト、ならびに胚移植療法を受けている対象へのオキシトシンアンタゴニストの投与のための投与スケジュール、および対象が対象の治療前プロゲステロンレベル（複数可）に基づいて、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性が高いかどうかを評価する方法をさらに詳細に記載する。
【０３５７】
オキシトシンアンタゴニスト投与レジメン
胚移植療法を受けているまたは受けた対象における子宮内膜受容性および成功した胚着床を促進し、流産の可能性を低減するために、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストが、胚移植の前、その間、またはその後に対象（例えば、ヒト対象）に投与され得る。各場合において、胚移植前、胚移植時、および／また胚移植の後にオキシトシン受容体を飽和させ、受容体の抑制を達成（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％阻害）するために、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストが対象に投与され得る。
【０３５８】
胚移植療法の前に開始する投与
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、もしくはアトシバン、あるいはそれらの塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤などの本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストは、１つ以上の胚の対象への移植の約１時間〜約２４時間前など、胚移植前に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、胚移植時に化合物の最大血漿濃度を達成するために化合物が対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、胚移植の約４時間前など、胚移植の約１時間〜約８時間前に対象に投与される。
【０３５９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇ、３００ｍｇ、または９００ｍｇの化合物の単回用量などの単回用量で、または複数回用量で胚移植療法を受けている対象に投与され得る。化合物の複数回用量が投与される場合、化合物は、同じ強度の複数回反復用量（例えば、約１００ｍｇ、３００ｍｇ、または９００ｍｇの化合物の連続用量）で、または様々な強度の複数回用量（例えば、約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量；約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量；または約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量）で投与され得る。複数回用量が投与される場合、化合物は、約１００ｍｇまたは３００ｍｇの複数回用量でなど、より低量で投与され得る。いくつかの実施形態では、約９００ｍｇの化合物など、より高量の複数回用量が、胚移植療法の前に対象に投与され得る。
【０３６０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、胚移植前に単回用量でまたは複数回用量で対象に投与され得る。例えば、胚移植に備えて、対象は、例えば、胚移植前に１２時間毎、２４時間毎、３６時間毎、４８時間毎、６０時間毎、７２時間毎、８４時間毎、９６時間毎、１０８時間毎、１２０時間、１３２時間毎、１４４時間毎、１５６時間毎、１６８時間毎、またはそれより長く、１〜２０回の用量を投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、２４時間毎に化合物（ＩＩ）の最大７回ｘ１００ｍｇの用量など、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で胚移植前に対象に投与される。複数回用量は、胚移植の訳１時間〜７時間、またはそれ以上前など、胚移植前の様々な時点で開始して投与され得る。例えば、いくつかの例では、複数回用量は、胚移植の約１日〜約７日前に開始して投与される。追加的にまたは代替的に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、胚移植療法に備えて、最大２週間、３週間、４週間、またはそれ以上対象に投与され得る。対象への化合物の投与は、例えば、対象からの卵母細胞または卵子の回収日に開始することができ、それは、例えば、胚移植の約２日〜約５日前など、胚移植の約１日〜約７日前に起こり得る。対象は、低量の高強度用量（例えば、１回用量当たり約３００ｍｇまたは９００ｍｇでの、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の１回以上の用量）を投与され得る。追加的にまたは代替的に、対象は、より高量の低強度用量（例えば、約１００ｍｇで、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の２回以上の用量）を投与され得る。
【０３６１】
胚移植に備えて複数回用量のオキシトシンアンタゴニストが対象に投与される場合、複数回用量は、例えば、対象への胚移植の日に終了してもよい。いくつかの実施形態では、複数回用量は、１つ以上の胚の対象への移植と同時に（例えば、６０分以内に）投与される最終用量の化合物で終了する。代替的には、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の複数回用量は胚移植後も継続し得る。例えば、化合物は、胚移植後に１回以上の追加用量で、例えば、複数回反復用量または様々な強度の用量で対象に投与され得る。化合物は、１つ以上の胚の対象への移植後、例えば、約１時間〜約１週間以内、またはそれより長く（例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上）投与される１回以上の追加用量で対象に投与され得る。化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の複数回用量が、胚移植後に対象に投与される場合、対象は、例えば、定期的に追加用量を投与され得る。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、例えば、１日毎、１週間毎、１ヶ月毎、またはそれより長く、１〜２０回の追加用量で胚移植療法後に対象に投与され得る。例えば、化合物は、２４時間毎に１００ｍｇの化合物（ＩＩ）の最大７回の用量でなど、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で、胚移植後に対象に投与され得る。
【０３６２】
胚移植療法中の投与開始
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、もしくはアトシバン、あるいはそれらの塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤などの本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストは、対象の子宮への胚の移植から約６０分以下以内など、胚移植の間に対象に投与され得る。そのような場合、化合物は、約１００ｍｇ、３００ｍｇ、または９００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の単回用量などの単回用量で、または複数回投与で対象に投与され得る。化合物の単回用量は、例えば、胚移植処置の開始時に投与され得る。例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、対象に移植されるべき１つ以上の胚を含むカテーテルなどの胚送達装置の対象の膣管内への進入時に対象に投与され得る。追加的または代替的に、化合物は、胚送達装置が頸部を超えて対象の子宮内に入ると同時に対象に投与されてもよい。化合物は、胚送達装置から移植されるべき１つ以上の胚の排除時に、および／または対象の子宮もしくは膣管からの胚送達装置の除去時に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、胚移植プロセスの期間中、複数回用量の化合物が投与され得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、胚移植プロセス全体を通して、例えば、連続静脈内投与によって連続的に投与され得る。
【０３６３】
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の複数回用量が、胚移植プロセスの間に開始して対象に投与される場合、複数回用量は、複数回反復用量（例えば、約１００ｍｇ、３００ｍｇ、または９００ｍｇの化合物の連続用量）で、または様々な強度の複数回用量（例えば、約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量；約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量；または約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量）を含み得る。複数回用量が投与される場合、化合物は、約１００ｍｇまたは３００ｍｇの複数回用量でなど、より低量で投与され得る。いくつかの実施形態では、約９００ｍｇの化合物など、より高量の複数回用量が対象に投与され得る。
【０３６４】
胚移植中（例えば、胚移植〜６０分以下以内）に開始したオキシトシンアンタゴニストの投与は、胚移植後も継続し得る。例えば、化合物は、胚移植後に１回以上の追加用量で、例えば、複数回反復用量または様々な強度の用量で対象に投与され得る。化合物は、１つ以上の胚の対象への移植後、例えば、約１時間〜約１週間以内、またはそれより長く（例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上）投与される１回以上の追加用量で対象に投与され得る。化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の複数回用量が、胚移植後に対象に投与される場合、対象は、例えば、定期的に追加用量を投与され得る。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、例えば、１日毎、１週間毎、１ヶ月毎、またはそれより長く、１〜２０回の追加用量で胚移植療法後に対象に投与され得る。例えば、化合物は、２４時間毎に１００ｍｇの化合物（ＩＩ）の最大７回の用量でなど、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で、胚移植後に対象に投与され得る。
【０３６５】
胚移植療法後の投与開始
オキシトシンアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、もしくはアトシバン、あるいはそれらの塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤などの本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニスト）の投与は、胚移植プロセスの完了後に開始してもよい。例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、複数回反復用量（例えば、約１００ｍｇ、３００ｍｇ、または９００ｍｇの化合物の連続用量）で、または様々な強度の複数回用量（例えば、約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量；約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量；または約９００ｍｇの化合物の１回以上の用量、続いて約１００ｍｇの化合物の１回以上の用量および／もしくは約３００ｍｇの化合物の１回以上の用量）など、単回用量でまたは複数回用量で胚移植後に対象に投与され得る。複数回用量が投与される場合、化合物は、約１００ｍｇまたは３００ｍｇの複数回用量でなど、より低量で投与され得る。いくつかの実施形態では、約９００ｍｇの化合物など、より高量の複数回用量が胚移植療法後に対象に投与され得る。
【０３６６】
化合物は、１つ以上の胚の対象への移植後、例えば、約１時間〜約１週間以内、またはそれより長く（例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、１６８時間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以内、またはそれ以上）投与される１回以上の用量で対象に投与され得る。化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の複数回用量が、胚移植後に対象に投与される場合、対象は、例えば、定期的に用量を投与され得る。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、例えば、１日、１週間、１ヶ月、またはそれより長い期間に１回〜２０回の用量で、胚移植療法後に対象に投与され得る。例えば、化合物は、２４時間毎に１００ｍｇの化合物（ＩＩ）の最大７回の用量でなど、２４時間毎に最大７回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、または７回の用量）で、胚移植後に対象に投与され得る。
【０３６７】
さらなるオキシトシンアンタゴニスト
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に加えて、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用され得るオキシトシンアンタゴニストには、エペルシバン、レトシバン、バルシバン、およびアトシバン、ならびにそれらの塩、誘導体、バリアント、結晶形、および製剤が挙げられる。以下の部分は、これらの薬剤の説明、ならびにこれらのオキシトシンアンタゴニストの調製のための合成方法を提供する。
【０３６８】
エペルシバン
本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用なオキシトシンアンタゴニストとしては、エペルシバン（（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン）、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第７，５５０，４６２号、第７，９１９，４９２号、第８，２０２，８６４号、第８，７４２，０９９号、第９，４０８，８５１号、第８，７１６，２８６号、または第８，８１５，８５６号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤が挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。エペルシバンは、以下の構造式（ＩＩＩ）に図式的に示される。
【化２０】
2019523251.tif 000022
（ＩＩＩ）
【０３６９】
エペルシバンの調製のための例示的な方法は、例えば、米国特許第８，７４２，０９９号に記載されており、以下のスキーム２に示される。
スキーム２．エペルシバンの合成のための例示的な方法
【化２１】
2019523251.tif 000023
（式中、Ｘは、酸素または硫黄を表す。）前述の化合物は、代替の方法、例えば、前述のスキームに示されるアミド結合形成剤の１つを本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の別のアミド結合形成剤で置き換えることによって合成され得ることが理解されるべきである。
【０３７０】
レトシバン
本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用なオキシトシンアンタゴニストには、レトシバン（（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２）−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン）、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、第８，３６７，６７３号、第８，５４１，５７９号、第８，０７１，５９４号、第８，３５７，６８５号、第８，９３７，１７９号、または第９，４５２，１６９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤が挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。レトシバンは、以下の構造式（ＩＶ）に図式的に示される。
【化２２】
2019523251.tif 000024
（ＩＶ）
【０３７１】
レトシバンの調製のための例示的な方法は、例えば、米国特許第８，９３７，１３９号に記載されており、以下のスキーム３に示される。
スキーム３．レトシバンの合成のための例示的な方法
【化２３】
2019523251.tif 000025
前述の化合物は、代替の方法、例えば、前述のスキームに示されるアミド結合形成剤の１つを本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の別のアミド結合形成剤で置き換えることによって合成され得ることが理解されるべきである。
【０３７２】
バルシバン
本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用なオキシトシンアンタゴニストには、バルシバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第６，１４３，７２２号、第７，０９１，３１４号、第７，８１６，４８９号、もしくは第９，５７９，３０５号、または国際公開第２０１７／０６０３３９号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤が挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。バルシバンは、以下の構造式（Ｖ）に図式的に示される。
【化２４】
2019523251.tif 000026
（Ｖ）
【０３７３】
バルシバンを調製するための例示的な方法は、例えば、国際公開第２０１７／０６０３３９号に記載されており、固相ペプチド合成、ならびに例えば、チオエーテル化による液相環化を含み得る。前述の化合物は、代替の方法、例えば、国際公開第２０１７／０６０３３９号に示されるアミド結合形成剤の１つを本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の別のアミド結合形成剤で置き換えることによって合成され得ることが理解されるべきである。
【０３７４】
アトシバン
本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用なオキシトシンアンタゴニストには、アトシバン、ならびに塩、誘導体、バリアント、結晶形、およびそれらの製剤、例えば、米国特許第４，５０４，４６９号または第４，４０２，９４２号に記載の塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤が挙げられ、その各々の開示は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。アトシバンは、以下の構造式（ＶＩ）に図式的に示される。
【化２５】
2019523251.tif 000027
（ＶＩ）
【０３７５】
アトシバンを調製するための例示的な方法は、例えば、米国特許第４，５０４，４６９号および第４，４０２，９４２号に記載されており、固相ペプチド合成、ならびに例えば、ジスルフィド結合形成による液相環化を含み得る。前述の化合物は、代替の方法、例えば、米国特許第４，５０４，４６９号または第４，４０２，９４２号に示されるアミド結合形成剤の１つを本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の別のアミド結合形成剤で置き換えることによって合成され得ることが理解されるべきである。
【０３７６】
血清プロゲステロン濃度を評価する方法
本明細書に記載の組成物および方法を使用して、当業者は、胚移植療法を受けている対象（例えば、ヒト対象）が、対象の血清プロゲステロン濃度をプロゲステロン基準レベルと比較することによって、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性を評価し得る。例えば、当該技術分野の医師は、生殖補助医療プロセスの間に複数の時点のうちの１つで胚移植療法を受けている対象から試料を引き出すことができる。対象の血清プロゲステロン濃度を適切なプロゲステロン基準レベルの濃度と比較すると、対象がプロゲステロン基準レベルと比較して低減された血清プロゲステロン濃度を呈するという判定は、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時、および／またはその後の、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、もしくはアトシバンなどの本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストなどの、オキシトシンアンタゴニストでの治療に対して対象が特に十分に適しており、それから利益を得る（例えば、治療に応答して高められた子宮内膜受容性を呈する可能性が高い）可能性が高いことを示す。
【０３７７】
例えば、試料は、胚の体外産生のために自己配偶子を使用する対象の場合、卵母細胞または卵子の回収日に対象から採取され得る。そのような場合、プロゲステロン基準レベルは、１．０ｎｇ／ｍｌ、１．１ｎｇ／ｍｌ、１．２ｎｇ／ｍｌ、１．３ｎｇ／ｍｌ、１．４ｎｇ／ｍｌ、１．５ｎｇ／ｍｌ、１．６ｎｇ／ｍｌ、１．７ｎｇ／ｍｌ、１．８ｎｇ／ｍｌ、１．９ｎｇ／ｍｌ、または２．０ｎｇ／ｍｌなど、１．０ｎｇ／ｍｌ〜２．０ｎｇ／ｍｌであり得る。そのような場合、プロゲステロン基準レベルは、例えば、１．５ｎｇ／ｍｌであり得る。次いで、医師は、対象から単離された試料（例えば、血清試料）中のプロゲステロン濃度をプロゲステロン基準レベルの濃度と比較し得る。対象がプロゲステロン基準レベルと比較して低減された血清プロゲステロン濃度を呈するという判定は、オキシトシンアンタゴニストでの治療に対して対象が特に十分に適しており、それから利益を得る（例えば、治療に応答して高められた子宮内膜受容性を呈する可能性が高い）可能性が高いことを示す。
【０３７８】
追加的または代替的に、試料は、胚の体外産生のために自己配偶子を使用する対象の場合、胚移植処置の日に（例えば、胚の体外産生のために自己配偶子を使用する対象の場合、卵母細胞または卵子の回収後）対象から採取され得る。そのような場合、プロゲステロン基準レベルは、３２０ｎＭなど、２００ｎＭ〜３００ｎＭまたはそれ以上であり得る。次いで、医師は、対象から単離された試料（例えば、血清試料）中のプロゲステロン濃度をプロゲステロン基準レベルの濃度と比較し得る。対象がプロゲステロン基準レベルと比較して低減された血清プロゲステロン濃度を呈するという判定は、オキシトシンアンタゴニストでの治療に対して対象が特に十分に適しており、それから利益を得る（例えば、治療に応答して高められた子宮内膜受容性を呈する可能性が高い）可能性が高いことを示す。
【０３７９】
対象から単離された試料（例えば、血清試料）中のプロゲステロンの濃度を定量化する方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第９，２０１，０７７号に記載されるものなどの競合的酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含み、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。プロゲステロンに特異的に結合することができ、プロゲステロン検出アッセイと組み合わせて使用され得る抗体は、米国特許第４，７２０，４５５号に記載されているようにＡＴＣＣ受入番号ＨＢ８８８６によって製造および放出されるものを含み、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８０】
卵胞の成熟および卵胞細胞／卵子の回収
本明細書に記載の組成物および方法と併せて、卵胞成熟を誘導し、卵母細胞（例えば、成熟卵母細胞）の回収を行うために、様々な方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、卵子または卵母細胞は、胚移植の約２日〜約５日前など、１つ以上の胚の対象への移植の約１日〜約７日前に対象から単離される。対象から単離された卵子または卵母細胞は、１つ以上の精子細胞との接触時に受精の準備ができている１〜４個の成熟卵母細胞など、成熟卵母細胞を含み得る。卵子または卵母細胞は、家族ドナーなど、胚移植療法を受けている対象から単離され得る。
【０３８１】
胚移植療法を受けている対象、またはドナーは、例えば、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野において既知の方法に従って、制御卵巣過剰刺激による卵子または卵母細胞の回収のために準備され得る。例えば、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清濃度の早期の増加を防ぐために、対象またはドナーは、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与され得る。追加的または代替的に、最終的な卵胞成熟は、１つ以上卵子または卵母細胞の単離の前に、対象またはドナーへのｈＣＧの投与によって達成され得る。例えば、ｈＣＧは、例えば、当該技術分野において既知の手順による静脈内注射によって、単回用量または複数回用量で対象に投与され得る。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、卵子または卵母細胞の回収後に黄体支持体が対象またはドナーに提供される。これは、例えば、回収手順後にプロゲステロンを対象またはドナーに投与することによって行われ得る。例えば、プロゲステロンは、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの用量で対象またはドナーに膣内投与され得る。プロゲステロンは、単回用量でまたは複数回用量で対象に投与され得る。例えば、プロゲステロンは、回収から１２時間以内など、１つ以上の卵子または卵母細胞の単離から約２４時間以内に開始し、１つ以上の胚の対象への移植後約６週間以上継続して、規則的な間隔で対象に投与され得る。
【０３８３】
胚の品質と状態
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用するための胚は、例えば、胚の発達の桑実胚または胞胚期にあるものを含む。例えば、本明細書中に記載されるように対象に移植され得る胚は、１つ以上の胚の対象への移植の直前に６〜８個の卵割球を含むものを含む。卵割球は、１つ以上の胚の対象への移植前に視覚顕微鏡検査によって評価される場合、ほぼ等しい大きさであり得る。
【０３８４】
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用するための胚は、例えば、当該技術分野で既知のＩＶＦまたはＩＣＳＩ法によって形成されたものを含む。いくつかの実施形態では、胚は、例えば、ＩＶＦまたはＩＣＳＩのための対象からの１つ以上の卵母細胞または卵子の単離の約１日から約７日（例えば、約２日から約５日）後に、対象の子宮に新たに移植される。いくつかの実施形態では、１つ以上の胚は、解凍して対象への移植前に、凍結し、長期保管のために凍結保存される。胚の凍結保存のための方法は当該技術において既知であり、例えば、国際公開第１９９１／００３９３５号および国際公開第２０１０／０１１７６６号に記載されており、それらの各々の開示は、それらが凍結保存のための組成物および手順に関係するため参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８５】
妊娠を評価する方法
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用するための妊娠を評価するための技術は、血液または尿の試料などの、対象から単離された試料の定性的および定量的評価を含む。妊娠を評価するための方法は、対象から単離された試料中のｈＣＧの存在および／または量を検出することを含む。これは、例えば、ｈＣＧの検出について米国特許第４，０９４，９６３号に記載されている競合放射性リガンド結合アッセイの使用を通してなど、当該技術分野において既知の従来の受容体−リガンド結合アッセイを使用して達成され得、その開示は、それが妊娠を評価するための対象試料におけるｈＣＧを検出する方法に関係するため参照により本明細書に組み込まれる。追加的または代替的に、例えば、米国特許第７，９８９，２１７号に記載されているように、試験片は、ｈＣＧ濃度を判定するために使用され得、その開示は、それが妊娠を評価するための対象試料におけるｈＣＧを検出する方法に関係するため参照により本明細書に組み込まれる。例えば、米国特許第４，３１５，９０８号に記載されているように、対象から単離された尿試料は、妊娠を判定するためにさらに分析され得、その開示は、それが妊娠を評価するための対象試料におけるｈＣＧを検出する方法に関係するため参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８６】
追加的または代替的に、妊娠は、胚の心拍などの子宮内心拍を検出すること、または成功した胚着床後に胎児を発達させることによって評価され得る。胚の心拍および胎児の心拍を検出するための組成物および方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第３，７８０，７２５号および第４，４３７，４６７号に記載されており、それらの各々の開示は、それらが対象の妊娠を評価するための心拍を検出する方法に関係するため参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８７】
例えば、本明細書に記載されるように、胚移植後、対象は、例えば、前述の手順のうちの１つ以上を使用して、１つ以上の妊娠検査の対象となり得る。対象は、胚移植および／または卵母細胞回収後の約１４日、約６週間、約１０週間、またはそれ以上でなど、胚移植療法後の１つ以上の時点で妊娠について検査され得る。
【０３８８】
薬学的組成物
本発明の組成物および方法と共に使用するためのオキシトシンアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。オキシトシンアンタゴニスト（例えば、上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）を含む薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含み得る。オキシトシンアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって対象に投与され得る。通常の保管および使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ  ｅｄ．）およびＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ ３８ ＮＦ ３３）に記載されており、それらの各々の開示は、それらが薬学的組成物の薬学的に許容される製剤に関係するため参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、化合物（ＩＩ）は、本明細書に記載の方法に従って結晶形で対象に投与される。例えば、化合物（ＩＩ）は、約７．０５°２θ、１３．１３°２θ、および約２３．３４°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する結晶系で、胚移植療法を受けている対象に投与され得る。例えば、化合物は、約７．０５°２θ、約１２．２５°２θ、約１３．１３°２θ、約１６．５４°２θ、約１８．００°２θ、約２１．８４°２θ、および約２３．３４°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表１に示されるように特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する。
【０３９０】
使用化合物
別の態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象の治療における使用のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、もしくはアトシバン、あるいはそれらの塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤などの本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストを提供し、化合物は、１つ以上の胚を対象の子宮に移植する前に対象に投与され、投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる。
【０３９１】
薬
さらなる態様では、本発明は、胚移植療法を受けている対象の治療のための薬の調製において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、もしくはアトシバン、あるいはそれらの塩、誘導体、バリアント、結晶形、または製剤などの本明細書に記載の別のオキシトシンアンタゴニストを提供し、薬は、１つ以上の胚を対象の子宮に移植する前に対象に投与され、投与することは、胚着床不全の可能性を低減させる。
表１．化合物（ＩＩ）の結晶形の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピーク
【表２】
2019523251.tif 000028
【０３９２】
前述の結晶形は、水性媒体および物理的応力に対する高められた安定性を呈することが示されており、例えば、米国特許公開第２０１６／０００２１６０号明細書に詳細に記載されており、その開示は、その全体において参照により明細書に組み込まれる。
【０３９３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、経口または静脈内などの様々な経路によって投与され得る。経口投与用に製剤化される場合、化合物は、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、分散性錠剤などの錠剤の形態で対象に投与される。分散性錠剤は、例えば、以下の構成成分のうちの１つ以上、またはすべてを有し得る。
ａ．約１〜２０重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約０．１〜２０重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約０．０１〜５重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約０．５〜２０重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１〜９０重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約１〜９０重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．０１〜０．５重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約０．１〜１０重量％のグリセロールジベヘネート。
例えば、分散性錠剤は、以下の組成物を有し得る。
ａ．約５重量％のケイ酸カルシウム、
ｂ．約１重量％のＰＶＰ３０Ｋ、
ｃ．約２重量％のポロキサマー１８８、
ｄ．約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５重量％の微結晶セルロース１１２、
ｆ．約４７．８重量％のラクトース一水和物、
ｇ．約０．２重量％のサッカリンナトリウム、および
ｈ．約４重量％のグリセロールジベヘネート。
【０３９４】
化合物（ＩＩ）の前述の製剤は、対象への投与時に急速な吸収動態を呈することが示されており、例えば、米国特許公開第２０１５／０１６４８５９号明細書に詳細に記載されており、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９５】
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の薬学的組成物は、無菌の水溶液、分散液、または粉末、例えば、無菌溶液もしくは分散液の即時調製のためのものを含み得る。全事例において、その形態は、当該技術分野で既知の技術を使用して滅菌することができ、処置を必要とする対象に容易に投与され得る程度まで流動化することができる。
【実施例】
【０３９６】
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物および方法がどのように使用、作製、および評価され得るかの説明を当業者に提供するために記述され、純粋に本発明の例示であることを意図し、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。
【０３９７】
実施例１．化合物（ＩＩ）の経口投与は、胚移植療法を受けている対象において成功した胚着床を促進し、妊娠を延長する。
材料および方法
ヒトにおける子宮内膜受容性を高めることおよび成功した胚移植を促進することにおける化合物（ＩＩ）の有効性について、無作為化二重盲検並行群の第２相臨床研究では、この化合物を様々な強度の用量で胚移植療法を受けている対象に経口投与した。様々な選択基準に基づいて、合計２４７人の女性対象を治療のために選択した。これらのうち、２４４人の対象が研究を完了した。研究は、胚移植の日に均一なサイズおよび形状の６〜８個の卵割球を有する胚、粒状性を有さない卵細胞質、多核化がないこと、および最大１０％の断片化として定義された、良質の少なくとも１つの胚の移植にもかかわらず、ｈＣＧ検出によって評価された場合に陰性妊娠検査をもたらした最大１回のＩＶＦまたはＩＣＳＩサイクルを以前に受けた１８〜３６歳の健康な女性ボランティアに開かれていた。研究に含まれる対象は、少なくとも１つの機能的卵巣を有し、研究者および研究スタッフと連絡をとり、研究プロトコルの要件を順守することができた。研究に含まれた対象の人口統計学的要約は以下の表２に示される。データは平均（標準偏差）の形式で表されている。
表２．研究に含まれる対象の人口統計学的要約
【表３】
2019523251.tif 000029
【０３９８】
研究に含まれた対象は、対象からの卵母細胞回収日の最大１２週間前に開始する最初のスクリーニング期間を受けた。この１２週間の期間中、対象は、卵母細胞回収に備えて身体的および婦人科検査を受けた。この分析は、対象のバイタルサインの記録、対象から採取した血液サンプルの血液学的および生化学的分析、尿分析、ならびに対象の病歴の包括的な概評を含んだ。
【０３９９】
スクリーニング期間の終わりに、対象は、血清ＬＨ濃度の早期上昇を防ぐために、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与による制御された卵巣過剰刺激を受けた。制御された卵巣過剰刺激の前に経口避妊薬を用いた同時の前治療が認められたが、必須ではなかった。最終的な卵胞成熟を、対象へのｈＣＧの単回投与で行った。黄体支持を、卵母細胞回収の６〜２４時間以内に開始して、毎日６００ｍｇ（３ｘ２００ｍｇ剤形）の用量で微粉化天然プロゲステロンの膣内投与によって行った。プロゲステロン投与を、胚移植後１４日で妊娠が陽性と判定された対象について、胚移植後少なくとも６週間継続した。回収された卵母細胞は、少なくとも１〜４個の成熟卵母細胞（すなわち卵子）を含み、これらはその後胚生成のためのＩＶＦまたはＩＣＳＩに使用された。
【０４００】
胚移植処置を卵母細胞回収日の３日後に行った（ＯＰＵ＋３日）。処置を開始する前に、胚移植を受けている対象を監視した。この分析は、バイタルサインの記録、ならびに子宮収縮率および子宮内膜の厚さを評価するための経膣的超音波を含んだ。子宮収縮率が１分当たり１．５収縮以上であることが判明した場合、対象は胚移植に適格であるとみなされた。その後、適格な対象は、治療前血清Ｅ２およびＰ４レベルを判定するために血液試料分析を受けた。
【０４０１】
適格性を確認した時点で、対象を４つの治療群：単回１００ｍｇ用量の化合物（ＩＩ）、単回３００ｍｇ用量の化合物（ＩＩ）、単回９００ｍｇ用量の化合物（ＩＩ）、またはプラセボのうちの１つに無作為に割り付けた。１００ｍｇ用量の化合物（ＩＩ）を投与された対象には、２×５０ｍｇの分散性錠剤を投与した。３００ｍｇ用量の化合物（ＩＩ）を投与された対象には、２×５０ｍｇの分散性錠剤および１×２００ｍｇの分散性錠剤を投与した。９００ｍｇ用量の化合物（ＩＩ）を投与された対象には、２×５０ｍｇの分散性錠剤および４×２００ｍｇの分散性錠剤を投与した。化合物（ＩＩ）で治療されていない対象には、例えば、２×５０ｍｇの分散性錠剤および４×２００ｍｇの分散性錠剤でプラセボを投与した。対象は、投与前２時間および投与後１時間、水を除いて食物または液体を摂取しなかった。
【０４０２】
胚移植の約４時間前に、対象に示された用量の化合物（ＩＩ）またはプラセボを投与した。胚移植の約３０分前（化合物（ＩＩ）またはプラセボの投与から約３．５時間後）に、子宮収縮率を記録するために経膣超音波検査を実施し、血液試料分析を行い、化合物（ＩＩ）、Ｅ２、およびＰ４の血清濃度の治療後測定値を得た。化合物（ＩＩ）またはプラセボでの治療後４時間で、対象は従来の手順に従って超音波誘導胚移植を受けた。良質の１〜２個の胚を各対象に移植した。胚移植時の子宮収縮を低減させるために、軟質または超軟質カテーテルを使用し、子宮底との接触を避けた。子宮の探査または子宮頸管の拡張が必要な場合、より硬いカテーテルが必要な場合、またはカテーテルの任意の部分に血液が見つかった場合などを含む、胚移植処置中に発生したあらゆる困難を記録した。
【０４０３】
胚移植の約１時間後、対象は最終的な理学的検査を受け、その後、卵母細胞回収の約１４日後（ＯＰＵ＋１４日）に行われた最初の追跡来院まで臨床部門から退院した。この時点で、対象は、ｈＣＧの検出によって妊娠を評価するために、身体検査ならびに血液試料分析を受けた。妊娠検査が陽性の対象は、研究を継続し、胚移植後約６週間および卵母細胞回収後約１０週間（ＯＰＵ＋１０週間）で追跡検査を予定していた。胚移植後約６週間で検査のために再来した対象は超音波分析を受けた。妊娠状況を、胚の心拍を検出することによって監視した。研究中に生児出生を呈した対象は、対象の身体的状態を評価するための追跡診察を受ける予定であった。
【０４０４】
統計分析
この研究から収集されたデータの分析には、両側第１種過誤率０．１（片側第１種過誤率０．０５に対応する）を用いた。卵母細胞回収後１４日で血液妊娠検査が陰性であった対象は、その後の有効性評価項目について陰性とみなされた（例えば、胚移植後６週および卵母細胞回収後１０週での妊娠検査、ならびに生児出生率）。
【０４０５】
胚移植後６週での妊娠率の分析を、比例尺度変数としてすべての治療群を用いて、比例の直線傾向のＣｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ検定によって実施した。共変量として用量を用いてロジスティック回帰モデルをフィッティングさせ、勾配がゼロに等しいかどうかを試験することによって二次分析を行った。より高い妊娠率が移植された胚の数の増加とともに生じる可能性があるため、有効性に対する移植された胚の数の潜在的な影響を、例えば、共変量としての胚移植率を使用することによって調査した。さらに、潜在的な投与時間の胚移植率の相互作用を調査した。有効性に対する胚移植の困難さのいかなる潜在的な影響もまた調査した。いかなる可能性のあるサイト間効果も同様に調査した。
【０４０６】
個々の用量対プラセボの比較を、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定によって、およびロジスティック回帰モデル内の対比として検定した。対応する信頼区間を生成した。これらの個々の比較について多重度調整は計画されなかった。
【０４０７】
卵母細胞回収後１４日での陽性血液妊娠検査および卵母細胞回収後１０週での陽性胚心拍を、上記と同様の様式で評価した。ベースラインから胚移植の時期までの子宮収縮率の変化を、各用量に関連する子宮収縮率をプラセボ処置対象で観察されたものと比較することによって、ウィルコクソン順位和検定によって分析した。
【０４０８】
化合物（ＩＩ）、Ｅ２、およびＰ４の血漿濃度の記述統計量のために、定量限界（ＬＯＱ）未満の濃度にゼロの値を割り当て、時点あたりの血漿値の少なくとも２／３がＬＯＱを上回っていた場合に結果を提供した。
【０４０９】
結果
試験に参加した対象の全体にわたる臨床試験の結果の要約は以下の表３に示される。対象の主なパラメータは、子宮収縮性の相対的変化、胚移植後約１４日および６週間での陽性妊娠率、卵母細胞回収後１０週間での陽性妊娠率、ならびに少なくとも２４週の妊娠期間での生児出生率を含んだ。
表３．臨床試験に参加した全対象における化合物（ＩＩ）治療の結果
【表４】
2019523251.tif 000030
＊ロジスティックモデル：従属変数としての終点ならびに独立変数としての治療、部位、および胚移植率
＊＊ロジスティックモデルＩＩ：従属変数としての終点および独立変数としての治療
【０４１０】
分析の過程で、３００ｍｇの化合物（ＩＩ）治療群における対象は、研究した残りの対象と比較して高められた治療前血清Ｐ４濃度を呈したことが注目された（表２）。これらの高められたＰ４レベルは、対象からの卵母細胞の回収日の高められたＰ４濃度を示し、卵母細胞の回収日の１．５ｎｇ／ｍｌのＰ４濃度など、１．０ｎｇ／ｍｌ〜２．０ｎｇ／ｍｌのＰ４濃度を示す。胚移植時に高められた血清Ｐ４濃度を呈さなかった対象の間で化合物（ＩＩ）の効果が特に強く、したがって、卵母細胞回収日に１．５ｎｇ／ｍｌ以上のレベルでＰ４濃度を示さなかった可能性が高いことが発見された。以下の表４は、各治療前血清Ｐ４濃度四分位数からの対象によって呈される胚移植後６週での妊娠率の要約を提供する。
表４．治療前血清Ｐ４濃度四分位数による胚移植後約６週での妊娠率
【表５】
2019523251.tif 000031
【０４１１】
以下の表５は、（ｉ）すべての対象によって呈され、（ｉｉ）この測定基準の上位四分位数からの治療前血清Ｐ４濃度を呈した対象を除く、少なくとも２４週の妊娠期間での生児出生率の要約を提供する。
表５．すべての治療前血清Ｐ４四分位数からの、およびこの測定基準の上四分位数からの対象を除く対象のうち、少なくとも２４週の妊娠期間の生児出生率
【表６】
2019523251.tif 000032
【０４１２】
まとめると、これらのデータは、投与前血清Ｐ４濃度が高められた対象の間で、より低い全体的な妊娠率が観察されたことを示す。投与前血清Ｐ４濃度四分位数１〜３からの対象に関して収集したデータを事後分析したところ、化合物（ＩＩ）の高められた治療効果が観察された（図３〜５）。この分析は以下の表６に要約される。まとめると、これらのデータは、化合物（ＩＩ）による治療が、有意な用量依存様式（ｐ＜０．０２）でプラセボ群に対して治療群において妊娠および生児出生率の全体的な増加をもたらすことを示す。
表６．治療前血清Ｐ４濃度Ｑ４から対象を除いた化合物（ＩＩ）治療の結果
【表７】
2019523251.tif 000033
【０４１３】
この事後解析は、胚移植の日に血清Ｐ４濃度の上昇を示した対象もまた、１．５ｎｇ／ｍｌの閾値レベルを超える血清Ｐ４濃度など、卵母細胞の回収日に高められた血清Ｐ４濃度を呈したことを明らかにした。以下の表７は、最終的な卵胞成熟を誘導するためのｈＣＧの投与前の卵母細胞回収日に１．５ｎｇ／ｍｌを超える血清Ｐ４濃度を呈したデータが利用可能であった対象の量を要約する。
表７．ｈＣＧ投与前の卵母細胞回収日に１．５ｎｇ／ｍｌを超える血清Ｐ４濃度を呈した対象
【表８】
2019523251.tif 000034
【０４１４】
表７に示されるように、３００ｍｇの治療群は、ｈＣＧ投与前の卵母細胞回収日に１．５ｎｇ／ｍｌを超える血清Ｐ４濃度を有する対象の最も高い割合を含んだ。上記の表２は、３００ｍｇ治療群の対象が、同様に胚移植の日に高められた血清Ｐ４濃度（例えば、約３２０ｎＭの平均血清Ｐ４濃度）を呈したことを示す。まとめると、これらのデータは、胚移植の日に３２０ｎＭ以上などの高められた血清Ｐ４濃度を呈する対象が、卵母細胞の回収日には１．５ｎｇ／ｍｌ以上などの高められた血清Ｐ４濃度も呈することを示す。
【０４１５】
上記に記載のように、分析からの上位血清Ｐ４四分位数からの対象の除去は、化合物（ＩＩ）の特に強い治療効果を明らかにした。臨床妊娠の負の予測因子として役立つ胚移植の日の治療前血清プロゲステロン濃度の能力を定量化するために回帰分析を行った。この回帰分析は以下の表８に要約される。
表８．臨床妊娠の負の予測因子としての治療前血清Ｐ４の有用性の回帰モデル
【表９】
2019523251.tif 000035
【０４１６】
表８に示すように、治療前血清プロゲステロン濃度と臨床妊娠率との間に有意な負の関係が特定された。
【０４１７】
例えば、ＰＧＦ２α受容体の脱感作によって、化合物（ＩＩ）がＰＧＦ２αの一過性の過剰発現およびそれに続くＰＧＦ２αシグナル伝達の下方制御を促進し得ることが現在発見されている。ＰＧＦ２αのこの高められた発現およびそれに続くＰＧＦ２αシグナル伝達の減衰は、次に、外因的に投与された胚に対する子宮内膜の受容性を高めることができる。特に、Ｐ４は、ＰＧＦ２α発現の負の調節因子であり、それは化合物（ＩＩ）が高められた治療前血清Ｐ４濃度を呈さない対象に対して特に強い治療効果を有する理由を説明し得る。
【０４１８】
まとめると、この研究から得られたデータは、化合物（ＩＩ）が子宮内膜受容性を促進し、胚移植療法を受けている対象における胚着床不全の可能性を低減し、様々な妊娠期間を通してそのような対象において妊娠を延長する能力、ならびに生殖補助技術処置の過程でオキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得るという対象の傾向の予測指標として役立つ治療前血清Ｐ４濃度の能力を示す。
【０４１９】
実施例２．対象の治療前血清プロゲステロンレベルに基づく胚移植療法を受けている対象へのオキシトシンアンタゴニストの投与
本明細書に記載の組成物および方法を使用して、熟練した実践者は、胚移植療法を受けているヒト対象が、対象の血清プロゲステロン濃度をプロゲステロン基準レベルと比較することによって、オキシトシンアンタゴニスト治療から利益を得る可能性を評価し得る。例えば、対象の治療前血清プロゲステロン濃度に基づいて、当該技術分野の実践者は、対象がオキシトシンアンタゴニスト治療に応答して増加された子宮内膜受容性を呈する可能性が高いかどうかを判定することができる。この判定は、その後、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のピロリジン−３−オンオキシム化合物、またはエペルシバン、レトシバン、バルシバン、もしくはアトシバン、あるいはそれらの塩、誘導体、変異体、結晶形、または製剤などの本明細書に記載のもしくは当該技術分野で既知の別のオキシトシンアンタゴニストなどの、オキシトシンアンタゴニストを対象に投与するかどうかの実践者の決定を知らせる。
【０４２０】
例えば、当該技術分野の医師は、胚の体外産生のために自己配偶子を使用する対象の場合、卵母細胞または卵子の回収日に胚移植療法を受けている対象から試料を採取することができる。そのような場合、プロゲステロン基準レベルは、１．０ｎｇ／ｍｌ、１．１ｎｇ／ｍｌ、１．２ｎｇ／ｍｌ、１．３ｎｇ／ｍｌ、１．４ｎｇ／ｍｌ、１．５ｎｇ／ｍｌ、１．６ｎｇ／ｍｌ、１．７ｎｇ／ｍｌ、１．８ｎｇ／ｍｌ、１．９ｎｇ／ｍｌ、または２．０ｎｇ／ｍｌなど、１．０ｎｇ／ｍｌ〜２．０ｎｇ／ｍｌであり得る。そのような場合、プロゲステロン基準レベルは、例えば、１．５ｎｇ／ｍｌであり得る。次いで、医師は、対象から単離された試料（例えば、血清試料）中のプロゲステロン濃度をプロゲステロン基準レベルの濃度と比較し得る。対象がプロゲステロン基準レベルと比較して低減された血清プロゲステロン濃度を呈するという判定は、オキシトシンアンタゴニストでの治療に対して対象が特に十分に適しており、それから利益を得る（例えば、治療に応答して高められた子宮内膜受容性を呈する可能性が高い）可能性が高いことを示す。そのような判定を下すと、医師は続いて対象にオキシトシンアンタゴニストを投与し得る。オキシトシンアンタゴニストを、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時に、および／またはその後に対象に投与してもよい。
【０４２１】
追加的または代替的に、医師は、胚の体外産生のために自己配偶子を使用する対象の場合、胚移植処置の日に（例えば、胚の体外産生のために自己配偶子を使用する対象の場合、卵母細胞または卵子の回収後）対象から試料（例えば、血清試料）を採取してもよい。そのような場合、プロゲステロン基準レベルは、３２０ｎＭなど、２００ｎＭ〜３００ｎＭまたはそれ以上であり得る。次いで、医師は、対象から単離された試料（例えば、血清試料）中のプロゲステロン濃度をプロゲステロン基準レベルの濃度と比較し得る。対象がプロゲステロン基準レベルと比較して低減された血清プロゲステロン濃度を呈するという判定は、オキシトシンアンタゴニストでの治療に対して対象が特に十分に適しており、それから利益を得る（例えば、治療に応答して高められた子宮内膜受容性を呈する可能性が高い）可能性が高いことを示す。そのような判定を下すと、医師は続いて対象にオキシトシンアンタゴニストを投与し得る。オキシトシンアンタゴニストを、１つ以上の胚の対象への移植の前、それと同時に、および／またはその後に対象に投与してもよい。
【０４２２】
実施例３．化合物（ＩＩ）の有益なオキシトシンアンタゴニスト作用および代謝プロファイル
本明細書に記載の組成物および方法を使用して、高められた子宮内膜受容性を促進し、胚着床不全の可能性を低減し、および／または対象の子宮への１つ以上の胚の移植後の対象における流産を防止するために、当業者は、式（Ｉ）によって表されるオキシトシンアンタゴニスト、例えば、化合物（ＩＩ）など、胚移植処置を受けている対象にオキシトシンアンタゴニストを投与することができる。化合物（ＩＩ）をオキシトシンアンタゴニストとして投与する場合、１５％未満、１０％未満、５％未満、または０．１％未満の（３Ｅ）ジアステレオマーを含有する形態でなど、化合物（ＩＩ）をその（３Ｅ）ジアステレオマー、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムに関して実質的に純粋な形態で投与することが特に有利であり得る。この利点は、実質的に純粋な化合物（ＩＩ）が実質的に純粋な（３Ｅ）ジアステレオマーと比較して自発性子宮収縮を抑制する優れた能力を呈するという発見に由来する。子宮収縮性は、子宮内膜受容性の一構成要素であり、高められた子宮収縮性は、子宮からの胚の排除および失敗した胚着床につながり得る。化合物（ＩＩ）とその（３Ｅ）ジアステレオマーとの間の子宮収縮抑制におけるこの驚くべき相違は、例えば、米国特許第９，６７０，１５５号に記載されている。そこに記載されているように、実質的に純粋な化合物（ＩＩ）を麻酔した後期妊娠ラットに１０、３０、および６０ｍｇ／ｋｇで投与すると、自発的子宮収縮の用量依存的な低減が存在する。実質的に純粋な化合物（ＩＩ）の経口投与後５〜１５分で約１０％〜約２０％の自発的子宮収縮の抑制が観察され、６０ｍｇ／ｋｇの用量で実質的に純粋な化合物（ＩＩ）の経口投与後１７０〜１８０分で約４２％の抑制が観察された。子宮収縮に関する実質的に純粋な化合物（ＩＩ）の抑制活性は、同じビヒクルを用いて同じモデル生物において実質的に純粋な（３Ｅ）ジアステレオマーのそれよりも著しく高いことが見出された。
【０４２３】
実質的に純粋な化合物（ＩＩ）を（３Ｅ）ジアステレオマーまたは両方の化合物の異性体混合物と比較してより低い治療有効用量で対象に投与することができるので、抑制活性におけるこの差は重要な臨床的利益をもたらす。
【０４２４】
異なる抑制効力を呈することに加えて、実質的に純粋な化合物（ＩＩ）は、その（３Ｅ）ジアステレオマーと比較して優れた代謝特性を呈する。実質的に純粋な化合物（ＩＩ）がチトクロームＰ４５０アイソフォーム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）によって優先的に代謝され、一方、実質的に純粋な（３Ｅ）ジアステレオマーは、チトクロムＰ４５０アイソフォーム２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）および２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）によって優先的に代謝されることが発見されている。
【０４２５】
実質的に純粋な化合物（ＩＩ）およびその（３Ｅ）ジアステレオマーの代謝特性を測定するために、ミクロソーム安定性アッセイを実施した。これらの実験を、チトクロームＰ４５０単独（ＣＹＰ）によってまたはウリジン５'−ジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）と組み合わせて、実質的に純粋な化合物（ＩＩ）およびその（３Ｅ）ジアステレオマーの代謝を調査するために設計した。実質的に純粋な化合物（ＩＩ）およびその（３Ｅ）ジアステレオマーをそれぞれ、プールした肝臓ミクロソームおよびチトクロームＰ４５０単独またはＵＧＴとの組み合わせのいずれかに適切な補因子とともに３μＭの濃度でインキュベートした。４５分の実験の過程にわたる５つの時点で、化合物を液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。標準誤差（ＳＥ  ＣＬｉｎｔ）および代謝半減期（ｔ１／２）を伴う固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ）を計算し、以下の表９に示す。
表９．チトクロームＰ４５０単独またはＵＧＴと組み合わせた実質的に純粋な（３Ｚ）および（３Ｅ）異性体の代謝
【表１０】
2019523251.tif 000036
【０４２６】
表９に示されるように、チトクロームＰ４５０活性に必要な補因子の存在下での実質的に純粋な化合物（ＩＩ）およびその（３Ｅ）ジアステレオマーのそれぞれの代謝安定性は、組み合わされたシトクロムＰ４５０およびＵＧＴ活性に必要な共異性体の存在下での各異性体のそれと類似しており、シトクロムＰ４５０が各異性体の代謝的分解の主な原因であることを示している。
【０４２７】
シトクロムＰ４５０のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ２Ｃ１９アイソフォームのそれぞれの選択性を判定するために、実質的に純粋な化合物（ＩＩ）およびその（３Ｅ）ジアステレオマーをそれぞれ、５μＭの濃度でＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６アイソフォームのそれぞれを用いてインキュベートした。４５分の実験の過程にわたる５つの時点で、化合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。各シトクロムＰ４５０アイソフォームの存在下での各化合物の代謝半減期とともに、各時点で残存する各化合物の百分率を以下の表１０〜１２に示す。
表１０．ＣＹＰ３Ａ４アイソフォームによる実質的に純粋な（３Ｚ）および（３Ｅ）異性体の代謝
【表１１】
2019523251.tif 000037
ａスチューデントのｔ検定：ｐ＝０．３７
表１１．ＣＹＰ２Ｄ６イソ型による実質的に純粋な（３Ｚ）および（３Ｅ）異性体の代謝
【表１２】
2019523251.tif 000038
ｂスチューデントのｔ検定：ｐ＜０．０００１
表１２．ＣＹＰ２Ｃ１９アイソフォームによる実質的に純粋な（３Ｚ）および（３Ｅ）異性体の代謝
【表１３】
2019523251.tif 000039
ｃスチューデントのｔ検定：ｐ＝０．０１６
【０４２８】
表１０〜１２に示されるデータは、実質的に純粋な化合物（ＩＩ）がチトクロームＰ４５０のＣＹＰ３Ａ４アイソフォームによって優先的に代謝され、一方、実質的に純粋な（３Ｅ）ジアステレオマーは、チトクロムＰ４５０のＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９アイソフォームによって優先的に代謝されることを示す。これらのシトクロムＰ４５０アイソフォームによって呈される選択性は、重要な臨床的利益を提供する。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｄ１９アイソフォームにおける対立遺伝子変異は、集団の特定のセグメントにおける体内での低減された薬物代謝と相関している（例えば、Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ７６：３９１−３９６，２００７を参照されたく、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、Ｌｙｎｃｈによると、白人の７％および黒人の２〜７％が、ＣＹＰ２Ｄ６に依存する薬物の代謝不良者であり、アジア人の５人に１人が、ＣＹＰ２Ｃ１９に依存する薬物の代謝不良者である。実質的に純粋な化合物（ＩＩ）がＣＹＰ３Ａ４によって優先的に代謝されるという発見を考慮すると、この化合物は、実質的に純粋な（３Ｅ）ジアステレオマーよりもより均一な治療および毒性プロフィールを呈すると予想される。
【０４２９】
他の実施形態
本明細書において言及されるすべての公開文献、特許、および特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれるものと明確かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３０】
本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、さらなる修正が可能であること、また、本出願は、本発明の原理に概ね従い、かつ本発明が属する当該技術分野で既知または慣習的な行為の範囲内であり、上文に記述された本質的な特徴に適用され得る本発明からの発展形態を含め、本発明のあらゆる変化形態、使用、または適応形態を対象とするよう意図され、また特許請求の範囲に倣うことは理解されよう。
【０４３１】
他の実施形態が特許請求の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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