(57)【要約】  本発明は、［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２および／または［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］の均一系触媒が、従前の手法に比べ、より少ない触媒量により高収率でスピネトラムを産生するのに使用されうるという発見に依拠する。加えて、１つ以上のリン配位子ドナーがまた追加されてさらに収率／効率を向上させる。本明細書において提供される方法および／またはシステムにより、比較的単純な手順により大量のスピネトラムを産生する、費用効果ある方法が可能となる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スピネトラムを産生させるプロセスであって、
［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］、［（ＣＯＤ）ＲｈＣＬ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＯＴｓ］、およびその組合せ、からなる群から選択される均一系触媒の存在下で、１５℃〜１００℃の温度で、５ｐｓｉｇ〜２００ｐｓｉｇの水素ガス圧により、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪと３’−Ｏ−エチルスピノシンＬの混合物を水素化させることを含む、プロセス。
【請求項２】
リン配位子ドナーを追加することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記リン配位子ドナーが、トリス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィンを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記リン配位子ドナーが、
【化１】
2019509992.tif 000006
からなる群より選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記温度が約３０℃、４５℃、または６５℃である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記水素ガス圧が約６０ｐｓｉｇまたは１５０ｐｓｉｇである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記スピネトラムの収率が、約９０％以上である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記触媒量が０．０１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記均一系触媒は、［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］、［（ＣＯＤ）ＲｈＣＬ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＯＴｓ］、およびその組合せからなる群から選択される均一系触媒を含むスピネトラムを産生するためのシステム。
【請求項１１】
リン配位子ドナーをさらに含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記リン配位子ドナーが、トリス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィンを含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記リン配位子ドナーは、
【化２】
2019509992.tif 000007
からなる群より選択される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
１５℃〜１００℃の温度で、５ｐｓｉｇ〜２００ｐｓｉｇの水素ガス圧により、請求項１０に記載のシステムを使用することを含む、スピネトラムを産生するプロセス。
【請求項１５】
スピネトラムの収率が、約９０％以上である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記触媒量が０．０１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％である、請求項１４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月４日に出願された米国仮特許出願第６２／３０３，４０７号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
スピネトラムは、（２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシロキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イロキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（“ジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ”としても知られる）と（２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシロキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イロキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−４，１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（“Ｅｔ−Ｌ”としても知られる）との混合物の一般名である。
【０００３】
スピネトラムは、Ｅｔ−ＪとＥｔ−Ｌとの混合物の水素化によって生成されうる。米国特許第６，０１１，９８１号は、７モル％（ｍｏｌ％）の装填量のＷｉｌｋｉｎｓｏｎの触媒、トリス（トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ））を用いて、５，６−ジヒドロスピノシンＪ（例Ｆ２７）の合成例を提供する。しかしながら、この手法は高温を必要とし、収率はさらなる向上が求められる。加えて、米国特許第７，６８３，１６１号は、スピネトラム合成のための、ある不均一系触媒を提供する。しかしながら、その手法は比較的多量の触媒が必要となる。米国特許第６，０１１，９８１号および米国特許第７，６８３，１６１号の両方が、本明細書において参照によりその全体が援用される。
【０００４】
したがって、高収率のスピネトラム合成のための新たな効率的な触媒の開発についての需要が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ジ−μ−クロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２および／または［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］の均一系触媒が、従前の手法に比べ、より少ない触媒量で高収率を達成することによりスピネトラムを産生するのに使用されうるという発見に依拠する。加えて、１つ以上のリン配位子ドナーがまた追加されてさらに収率／効率を向上させる。本明細書において提供される触媒、方法、および／またはシステムにより、比較的単純な手順により大量のスピネトラムを産生する、費用効果ある方法が可能となる。
【０００６】
１つの態様において、スピネトラムを産生するプロセスが提供される。該プロセスは、［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］［（ＣＯＤ）ＲｈＣＬ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＯＴｓ］、およびその組合せ、からなる群から選択される均一系触媒の存在下で、１５℃〜１００℃の温度で、５ポンド／平方インチゲージ（ｐｓ
ｉｇ）〜２００ｐｓｉｇの水素ガス圧により、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪと３’−Ｏ−エチルスピノシンＬの混合物を水素化させることを含む。
【０００７】
１つの実施形態において、均一系触媒は、［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］、およびその組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、方法はリン配位子ドナーを追加することをさらに含む。さらなる実施形態において、リン配位子ドナーはトリス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィンを含む。他のさらなる実施形態において、リン配位子ドナーは、
【化１】
2019509992.tif 000002
からなる群から選択される。
【０００８】
他の実施形態において、温度は２５℃〜８０℃、２５℃〜５０℃、４０℃〜７０℃、または３０℃〜６５℃である。他の実施形態において、温度は約３０℃、４５℃、または６５℃である。他の実施形態において、水素ガス圧は５０ｐｓｉｇ〜２００ｐｓｉｇ、６０ｐｓｉｇ〜１５０ｐｓｉｇ、１００ｐｓｉｇ〜１８０ｐｓｉｇ、または１４０ｐｓｉｇ〜１６０ｐｓｉｇである。他の実施形態において、水素ガス圧は約６０ｐｓｉｇ〜１５０ｐｓｉｇである。他の実施形態において、スピネトラムの収率は約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、または約９５％以上である。他の実施形態において、触媒量は０．０１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％、０．０５ｍｏｌ％〜１ｍｏｌ％、０．０２ｍｏｌ％〜０．１ｍｏｌ％、または０．１ｍｏｌ％〜０．５ｍｏｌ％である。
【０００９】
他の態様において、［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］、［（ＣＯＤ）ＲｈＣＬ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＯＴｓ］、およびその組合せからなる群から選択される均一系触媒を含むスピネトラムを産生するためのシステムが提供される。１つの実施形態において、均一系触媒は［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］、およびその組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、システムはリン配位子ドナーをさらに含む。さらなる実施形態において、リン配位子ドナーはトリス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィンを含む。他のさらなる実施形態において、リン配位子ドナーは、
【化２】
2019509992.tif 000003
からなる群から選択される。
【００１０】
他の態様において、スピネトラムを産生するためのプロセスが提供され、方法は本明細書において提供されるシステムを、１５℃〜１００℃の温度で、５ｐｓｉｇ〜２００ｐｓｉｇの水素ガス圧により使用する。
【００１１】
他の実施形態において、温度は２５℃〜８０℃、２５℃〜５０℃、４０℃〜７０℃、または３０℃〜６５℃である。他の実施形態において、温度は約３０℃、４５℃、または６５℃である。他の実施形態において、水素ガス圧は５０ｐｓｉｇ〜２００ｐｓｉｇ、６０ｐｓｉｇ〜１５０ｐｓｉｇ、１００ｐｓｉｇ〜１８０ｐｓｉｇ、または１４０ｐｓｉｇ〜１６０ｐｓｉｇである。他の実施形態において、水素ガス圧は約６０ｐｓｉｇ〜１５０ｐｓｉｇである。他の実施形態において、スピネトラムの収率は約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、または約９５％以上である。他の実施形態において、触媒量は０．０１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％、０．０５ｍｏｌ％〜１ｍｏｌ％、０．０２ｍｏｌ％〜０．１ｍｏｌ％、または０．１ｍｏｌ％〜０．５ｍｏｌ％である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
スピネトラムは５，６−ジヒドロ−３’−エトキシスピノシンＪ（主成分）と３’−エトキシスピノシンＬの混合物である。該混合物は、スピノシンＪとスピノシンＬの混合物をエトキシル化し、その後水素化することにより調製されうる。スピネトラムは、半合成スピノシンであり、５０〜９０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシロキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イロキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオンと、５０〜１０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシロキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イロキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−４，１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオンの混合物である。スピネトラムの成分の合成は米国特許第６，００１，９８１号に記載される。
【００１３】
リンドナー配位子あり・なしでの、［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２または［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］などのロジウム（Ｒｈ）基の触媒が提供され、Ｅｔ  Ｊ／Ｌのスピネトラムへの水素化において高活性かつ選択的であって、スピネトラム産生方法にとって有用である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法および／またはシステムにより、０．１ｍｏｌ％より低い触媒量で、９０％以上などの予想以上の高収率を達成しうる。いくつかの実施形態において、いくつかのそのような触媒システムにより、従来のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒量の１０分の１を使用して、スピネトラムの定量的収率が可能になる。本明細書において提供されるＲｈ触媒、方法、およびシステムは、使用される触媒と条件において従前の手法とは異なる。さらに、本明細書において提供されるＲｈ触媒、手法、およびシステムは、現在の商業触媒量よりも顕著に低い触媒量で使用することができるため、プロセス経済を改善するだろう。本明細書において提供されるＲｈ触媒、手法、およびシステムの追加の利点は、従前の手法と比べ、（１）選択性を維持すること、（２）より高いターンオーバー数（ＴＯＮと称される）、および（３）原料の質および／または量が比較的影響しないこと、のうちの少なくとも１つを含む。
【００１４】
本文書に引用される全ての特許および特許出願は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
【００１５】
当業者は提供される本開示に基づいて一定のバリエーションが存在することを理解するだろう。したがって、以下の実施例は、本発明を説明する目的で提供されるものであり、本発明または請求の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【００１６】
実施例１
［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２−［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）２Ｃｌ］２を使用する３’−Ｏ−エチル−スピノシンＪ／Ｌ（Ｅｔ  Ｊ／Ｌ）混合物の選択的水素化物（０．１０１９グラム（ｇ）、０．２６２０ミリモル（ｍｍｏｌ））は、１０ｍＬメスフラスコに加えられ、フラスコはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）でマークまで希釈される。触媒ストック溶液は撹拌され、濃褐色で均質な混合物を産生する。ストック溶液（０．５００ミリリットル（ｍＬ））のアリコートがＥｔ  Ｊ／Ｌ（８．１５ｇ  Ｅｔ  Ｊ、０．０１０９モル（ｍｏｌ）Ｅｔ  Ｊおよび２．６４ｇ  Ｅｔ  Ｌ、０．００３４８ｍｏｌ  Ｅｔ  Ｌ）の溶液に加えられ、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ；３９．５ｍＬ）中で溶解され、および混合物は撹拌され、次いで気密シリンジを使用してパーリアクターに充填される。リアクターは３０℃に加熱され、次いで水素ガスにより６０ｐｓｉｇに加圧される。４．５時間後、リアクターは換気される。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光解析法により、０ｇ  Ｅｔ  Ｊ（変換１００％）、８．０１１  ｇ１７５  Ｅｔ  Ｊ（収率９８％）および２．６４ｇ  Ｅｔ  Ｌ（収率１００％）が見出された（ＴＯＮ＝４０４ｍｏｌ  Ｅｔ  Ｊ／ｍｏｌ  Ｒｈ）。
【００１７】
実施例２
［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］−［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］を使用する３’−Ｏ−エチル−スピノシンＪ／Ｌ（Ｅｔ  Ｊ／Ｌ）混合物の選択的水素化物（０．０１７５ｇ、０．０４３１ｍｍｏｌ）は、５０ｍＬジャー中で４０ｍＬメチルアルコールに溶解される。精製されたＥｔ  Ｊ／Ｌ粉末（８．３ｇ、０．０１１１ｍｏｌ  Ｅｔ  Ｊ／Ｌ）は５０ｍＬメスフラスコに秤量され、フラスコはＩＰＡでマークまで希釈される。Ｅｔ  Ｊ／Ｌが希釈された後、黄色の触媒ストック溶液のアリコート（０．５ｍＬ）は、Ｅｔ  Ｊ／Ｌストック溶液（２．０ｍＬ）および  ＩＰＡ（２．５ｍＬ）のアリコートと組み合わされる。反応混合物はＦｒｅｅｓｌａｔｅ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅａｃｔｏｒ（ＰＰＲ）中のガラス試験管に充填される。リアクターは６５℃に加熱され、次いで水素ガスにより１５０ｐｓｉｇに加圧される。４時間後、リアクターは室温に冷却され、換気される。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により、０．２２５  ｇ  Ｅｔ  Ｊ  （変換１９．９％）および０．０７２１ｇ  Ｅｔ  Ｌ（収率９９％）が見出される（ＴＯＮ＝１７２ｍｏｌ  Ｅｔ  Ｊ／ｍｏｌ  Ｒｈ）。
【００１８】
実施例３
［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］とトリス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン−［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］［ＢＦ４］を使用する３’−Ｏ−エチル−スピノシン  Ｊ／Ｌ（Ｅｔ  Ｊ／Ｌ）混合物の選択的水素化物（０．０２１５ｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）およびトリス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン（０．０３８３ｇ、０．１１０６ｍｍｏｌ）（リン配位子ドナーとして使用）は、５ｍＬメスフラスコに秤量され、フラスコはメチルアルコールでマークまで希釈される。触媒ストック溶液は撹拌され、橙色で均質な混合物を産生する。触媒ストック溶液（０．５００ｍＬ）のアリコートがＥｔ  Ｊ／Ｌ（４．１９ｇ  Ｅｔ  Ｊ、５．６２ｍｏｌ  Ｅｔ  Ｊおよび１．３６ｇ  Ｅｔ  Ｌ、１．７９ｍｏｌ  Ｅｔ  Ｌ）の溶液に加えられ、ＩＰＡ１９．５ｍＬ中で溶解され、および混合物は撹拌され、次いで気密シリンジを使用してパーリアクターに充填される。リアクターは
４５℃に加熱され、次いで水素ガスにより１５０ｐｓｉｇに加圧される。８時間後、リアクターは室温に冷却され、換気される。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、０．１２４ｇ  Ｅｔ  Ｊ（変換９７％）および１．３２ｇ  Ｅｔ  Ｌ（収率９８％）が見出される（ＴＯＮ＝１０３５ｍｏｌ  Ｅｔ  Ｊ／ｍｏｌ  Ｒｈ）。
【００１９】
実施例４：
窒素パージされたグローブボックスにおいて、ベンゼンまたはテトラヒドラフラン（ＴＨＦ）中で［Ｒｈ（Ｃ２Ｈ４）Ｃｌ］２とリン配位子を撹拌することによって、触媒ストック溶液が調製される。６ｍＬガラス試験管は、Ｅｔ  Ｊ／Ｌストック溶液フィード、Ｒｈ触媒ストック溶液、ビフェニル内部標準、およびＩＰＡ溶液で充填される。反応混合物は、６５℃に加熱され、１５０ｐｓｉ  Ｈ２に加圧される。４時間後、反応混合物は室温に冷却され、換気される。反応混合物は、較正された１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣを使用して分析され、結果は表１に示される。
【表１】
2019509992.tif 000004
【化３】
2019509992.tif 000005
【国際調査報告】
2019509992.tif 000008