(57)【要約】  本発明は、粉砕カロテノイド、少なくとも１つの親水コロイド、グルコースシロップ、スクロース、および少なくとも１つの水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）を含む固体製剤に関し、カロテノイドは、ルテインおよびゼアキサンチンならびにこれらの任意の混合物からなる群から選択され、親水コロイドは、食品用加工デンプンおよびこれらの任意の混合物からなる群から選択され、粉砕カロテノイドは、以下の粒径分布：０．６〜１．５μｍの範囲のＤ［３，２］、および１．１〜３．５μｍの範囲のＤ［ｖ，０．５］を有し、全てのＤ値は、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００）により測定したときの値である。この固体製剤は、ダイエットサプリメントおよび医薬品のために使用される顆粒の形態であり、例えば、マルチビタミンおよび／またはマルチミネラル錠剤などである。驚くことに、これらの錠剤は、低圧縮損失を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉砕カロテノイド、少なくとも１つの親水コロイド、グルコースシロップ、スクロースおよび水溶性酸化防止剤を含む固体製剤であって、前記カロテノイドが、ルテインおよびゼアキサンチンならびにこれらの任意の混合物からなる群から選択され、前記親水コロイドが、食品用加工デンプンおよびこれらの任意の混合物からなる群から選択され、前記粉砕カロテノイドが、以下の粒径分布：
０．６〜１．５μｍの範囲のＤ［３，２］、および１．１〜３．５μｍの範囲のＤ［ｖ，０．５］
を有し、全てのＤ値が、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折により測定したときの値である、固体製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の固体製剤であって、前記固体製剤が顆粒の形態である、固体製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の固体製剤であって、前記固体製剤が、以下のプロセス：
ａ）少なくとも１つの食品用加工デンプン、グルコースシロップおよびスクロースの水溶液を提供するステップと、
ｂ）ステップａ）の前記溶液に前記カロテノイドを添加し、それにより懸濁液を得るステップと、
ｃ）請求項１に記載の粉砕カロテノイドの粒径分布が達成されるまで、ステップｂ）の前記懸濁液を粉砕するステップと、
ｄ）ステップｃ）の前記懸濁液を噴霧顆粒化して、請求項２に記載の固体製剤を得るステップと
に従って得られ、前記プロセスの間に、水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）が添加される、固体製剤。
【請求項４】
前記顆粒が、以下の粒径分布：
２００〜３００μｍの範囲（好ましくは、２３０〜２７０μｍの範囲）のＤ［３，２］、および２２０〜３２０μｍの範囲（好ましくは、２４０〜２９０μｍの範囲）のＤ［ｖ，０．５］
を有し、全てのＤ値が、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折により測定したときの値である、請求項２または３に記載の固体製剤。
【請求項５】
前記スクロースの量が、前記製剤の全重量に基づいて、０．１〜４０重量％の範囲、好ましくは１０〜３０重量％の範囲、より好ましくは１５〜２５重量％の範囲である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項６】
前記カロテノイドの量が、前記製剤の全重量に基づいて、１〜３０重量％の範囲、好ましくは５〜２５重量％の範囲、より好ましくは５〜１７重量％の範囲、最も好ましくは１０〜１７重量％の範囲である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項７】
前記カロテノイドがルテインおよびゼアキサンチンの混合物であり、ルテイン対ゼアキサンチンのモル比が２０：１〜２：１の範囲であり、好ましくは、前記モル比が１０：１〜４：１の範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項８】
前記食品用加工デンプンの量が、前記製剤の全重量に基づいて、１０〜５０重量％の範囲、好ましくは２５〜４５重量％の範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項９】
前記グルコースシロップの量が、前記製剤の全重量に基づいて、０．１〜４０重量％の範囲、好ましくは１０〜３０重量％の範囲、より好ましくは１５〜２５重量％の範囲である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項１０】
前記水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）の量が、前記製剤の全重量に基づいて、０．１〜１０重量％の範囲、好ましくは２〜７重量％の範囲、より好ましくは４〜６重量％の範囲である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項１１】
前記粉砕カロテノイドの量、前記少なくとも１つの食品用加工デンプンの量、前記グルコースシロップの量、前記スクロースの量および前記水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）の量が合計して、前記製剤の全重量に基づいて、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％の量である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項１２】
前記製剤が油を全く含有しない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、以下の化合物：加水分解レシチン産物、アラビアガム、脂溶性酸化防止剤、イソマルト、α−ゼアカロテンおよびβ−ゼアカロテンをいずれも含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体製剤。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体製剤を含む、ダイエットサプリメント。
【請求項１５】
ビタミン、ミネラル塩および／または微量の元素を更に含む、請求項１４に記載のダイエットサプリメント。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載のダイエットサプリメントであって、前記ダイエットサプリメントが錠剤の形態である、ダイエットサプリメント。
【請求項１７】
請求項１６に記載の錠剤であって、前記錠剤が、カロテノイドの総量に基づいて、前記カロテノイドの１２％未満の圧縮損失を有する、錠剤。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の錠剤であって、前記錠剤が、２０〜２５ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも１６０Ｎの破砕力としての硬度を有する、錠剤。
【請求項１９】
ダイエットサプリメント、特に錠剤形態のダイエットサプリメント用の添加剤としての、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、粉砕カロテノイド、少なくとも１つの親水コロイド、グルコースシロップ、スクロースおよび少なくとも１つの水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）を含む固体製剤に関し、ここで、カロテノイドは、ルテインおよびゼアキサンチンならびにこれらの任意の混合物からなる群から選択され、親水コロイドは、食品用加工デンプンおよびこれらの任意の混合物からなる群から選択され、粉砕カロテノイドは、以下の粒径分布：
０．６〜１．５μｍの範囲のＤ［３，２］、および１．１〜３．５μｍの範囲のＤ［ｖ，０．５］
を有し、全てのＤ値は、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００）により測定したときの値である。
【０００２】
好ましくは、本発明に従う固体製剤中に、食品用加工デンプン以外の親水コロイドは全く存在しない。
【０００３】
好ましくは、粒径分布は、再分散された製剤を超音波で処理し、遠心分離した後に測定される。
【０００４】
好ましくは、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００）により測定したときに、Ｄ［３，２］は０．８〜１．２μｍの範囲であり、より好ましくは、Ｄ［３，２］は０．８〜１．１μｍの範囲である。
【０００５】
フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００）により測定したときに、Ｄ［ｖ，０．５］は、好ましくは１．１〜２．６μｍの範囲であり、より好ましくは、Ｄ［ｖ，０．５］は１．１〜２．１μｍの範囲である。
【０００６】
この固体製剤は、ダイエットサプリメントおよび医薬品のために使用される顆粒の形態である。これらのダイエットサプリメントおよび医薬品はそれぞれ、好ましくは、例えば、マルチビタミンおよび／またはマルチミネラル錠剤などの錠剤の形態である。
【０００７】
顆粒の粒径分布は、好ましくは、以下の通りである：
２００〜３００μｍの範囲（好ましくは、２３０〜２７０μｍの範囲）のＤ［３，２］、および２２０〜３２０μｍの範囲（好ましくは、２４０〜２９０μｍの範囲）のＤ［ｖ，０．５］。全てのＤ値は、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００）により測定したときの値である。
【０００８】
好ましくは、カロテノイドはルテインである。ルテインは、目の健康において重要な役割を果たす。従って、ルテインを含むダイエットサプリメント（特に、錠剤の形態）に対する大きな需要がある。錠剤は、通常、ルテインをそのままでは含有せず、製剤の形態で含有し、ここで、ルテインは、ルテインを分解および酸化から保護する親水コロイドのマトリックス内に埋め込まれている。これまで、市場に出ているこのようなルテイン錠剤は、高い圧縮損失を示すという不都合を有する。
【０００９】
圧縮損失は、画定された条件下で錠剤化された後、有機溶媒によって製剤から抽出可能なカロテノイド（特に、ルテイン）の割合として定義される。
【００１０】
圧縮損失は、（医薬品）錠剤の貯蔵期間に関連するパラメータ、すなわち（医薬品）錠剤中でのカロテノイド（特に、ルテイン）の安定性のパラメータである。圧縮損失がより小さければ、錠剤の貯蔵期間は長くなる。
【００１１】
圧縮損失は、
・  乳鉢の使用により、製剤自体が破壊されないように錠剤を慎重に粉砕して混合物にし、
・  圧搾されたカロテノイド（特に、ルテイン）だけが溶解されるように、前記混合物を適切な溶媒（例えば、塩化メチレンまたは石油エーテル）で処理し、
・  溶液（溶媒＋カロテノイド、特にルテイン）を別の溶媒（シクロヘキサンまたはイソプロパノール）で希釈し、
・  溶液の吸収を測定することにより、溶媒中のカロテノイド（特に、ルテイン）を分析的に決定し、
・  圧搾されたカロテノイド（特に、ルテイン）の総量の割合を計算する
ことによって決定される。
【００１２】
重要：製剤のマトリックスは、有機溶媒に可溶であってはならない。
【００１３】
本発明の製剤は、安定したルテインの錠剤／ダイエットサプリメントの調製に特に適している。
【００１４】
好ましくは、このような錠剤は、１２％以下、好ましくは１０％以下のカロテノイド（特に、ルテイン）の圧縮損失（すなわち、０〜１０％の範囲の圧縮損失）を示す。すなわち、本発明に従う製剤を含む錠剤の表面に存在するカロテノイド（特に、ルテイン）の量は、錠剤中のカロテノイド（特に、ルテイン）の全重量に基づいて、１２重量％以下、好ましくは１０重量％以下である。このような錠剤の表面に存在するカロテノイド（特に、ルテイン）は、親水コロイドによってカロテノイド（特に、ルテイン）がもはや酸化に対して保護されないので、著しく不利である。５〜１２．５重量％の範囲の圧縮損失は、ほとんどの目的のために事実上受け入れられる。
【００１５】
［本発明に従うダイエットサプリメント／錠剤］
本発明に従う製剤は、上記のような優先度を有するダイエットサプリメント（特に、錠剤の形態）の調製に特に適している。
【００１６】
従って、本発明は、本発明に従う製剤を含む錠剤にも関する。
【００１７】
それらの錠剤は、ビタミン、ミネラル塩および／または微量の元素を更に含んでいてもよい。
【００１８】
ビタミンの例は、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビオチン、葉酸、ナイアシン、ナイアシンアミド、パントテン酸および／またはパントテネートである。これらの化合物の代わりに、例えば、そのエステルおよび塩などの対応する誘導体も使用され得る。
【００１９】
ミネラル塩の例は、カルシウム、リン、マグネシウム、カリウム、および塩化物の塩である。
【００２０】
微量の元素の例は、クロム、コバルト、鉄、フッ素（フッ化物塩として摂取）、ヨウ素（ヨウ化物塩として摂取）、銅、マンガン、モリブデン、セレン、ケイ素および亜鉛である。
【００２１】
本発明に従う固体製剤は、より詳細にこれから説明される。
【００２２】
［本発明に従う製剤］
［ルテイン］
出発材料として、最も好ましくは、５０〜８０重量％のルテイン含量を有する、Ｋｅｍｉｎ  Ｆｏｏｄｓ（ＵＳ）から入手可能ないわゆる「ルテインケーキ」が使用される。このルテインケーキは、マリーゴールドの花を抽出することによって得られる。ルテインケーキはゼアキサンチンも含有し、ルテイン対ゼアキサンチンのモル比は約９：１である。任意の他の天然源から、または発酵によって、または化学合成によって得られるルテインも使用され得る。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、ルテインおよび／またはゼアキサンチンを除いて他のカロテノイドは全く存在しない。出発材料、例えば「ルテインケーキ」中に既に微量で存在し得るカロテノイドは、この除外に含まれない。
【００２４】
［カロテノイドの量］
カロテノイドの量は、顆粒の全重量に基づいて、好ましくは１〜３０重量％の範囲、より好ましくは５〜２５重量％の範囲、更により好ましくは５〜１７重量％の範囲、最も好ましくは１０〜１７重量％の範囲である。
【００２５】
カロテノイドがルテインおよびゼアキサンチンの混合物である場合、そのモル比は好ましくは２０：１〜２：１の範囲であり、より好ましくは、そのモル比は１０：１〜４：１の範囲である。
【００２６】
［親水コロイド］
親水コロイドは、食品用加工デンプンおよびこれらの任意の混合物からなる群から選択される。好ましいのは、いわゆるＯＳＡデンプンである。
【００２７】
［「食品用加工デンプン」］
食品用加工デンプンは、親水性部分および親油性部分を提供する化学構造を有するように既知の方法によって化学的に加工された食品用デンプンである。好ましくは、食品用加工デンプンは、その構造の一部として長い炭化水素鎖（好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１８）を有する。
【００２８】
本発明の固体製剤を作るために、好ましくは、少なくとも１つの食品用加工デンプンが使用されるが、１つの固体製剤において２つ以上の異なる食品用加工デンプンの混合物を使用することも可能である。
【００２９】
デンプンは親水性であり、従って、乳化力を有さない。しかしながら、食品用加工デンプンは、既知の化学的方法によって疎水性部分で置換されたデンプンから作られる。例えば、デンプンは、炭化水素鎖で置換された無水コハク酸などの環状ジカルボン酸無水物によって処理され得る（Ｏ．Ｂ．Ｗｕｒｚｂｕｒｇ（編），“Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｓｔａｒｃｈｅｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，１９８６、および続版を参照）。本発明の特に好ましい食品用加工デンプンは、以下の式（Ｉ）
【化１】
2019510763.tif 000002
を有し、式中、Ｓｔはデンプンであり、Ｒはアルキレンラジカルであり、Ｒ’は疎水性基である。好ましくは、Ｒは、ジメチレンまたはトリメチレンなどの低級アルキレンラジカルである。Ｒ’は、好ましくは５〜１８個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり得る。式（Ｉ）の好ましい化合物は、「ＯＳＡ−デンプン」（オクテニルコハク酸デンプンナトリウム）である。置換度、すなわち、非エステル化遊離ヒドロキシル基の数に対するエステル化ヒドロキシル基の数は、通常、０．１％〜１０％の範囲、好ましくは０．５％〜４％の範囲、より好ましくは３％〜４％の範囲で異なる。
【００３０】
「ＯＳＡ−デンプン」という用語は、オクテニルコハク酸無水物（ＯＳＡ）で処理された任意のデンプン（コーン、ワクシーメイズ、ワクシーコーン、小麦、タピオカおよびジャガイモなどの任意の天然源からのもの、あるいは合成されたもの）を示す。置換度、すなわち、非エステル化遊離ヒドロキシル基の数に対するＯＳＡでエステル化されたヒドロキシル基の数は、通常、０．１％〜１０％の範囲、好ましくは０．５％〜４％の範囲、より好ましくは３％〜４％の範囲で異なる。ＯＳＡ−デンプンは、「食品用加工デンプン」という語句でも知られている。
【００３１】
「ＯＳＡ−デンプン」という用語は、例えば、商品名ＨｉＣａｐ  １００、Ｃａｐｓｕｌ（オクテニルブタン二酸アミロデキストリン）、Ｃａｐｓｕｌ  ＨＳ、Ｐｕｒｉｔｙ  Ｇｕｍ  ２０００、Ｃｌｅａｒ  Ｇｕｍ  Ｃｏ０３、ＵＮＩ−ＰＵＲＥ、ＨＹＬＯＮ  ＶＩＩでＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ／ｌｎｇｒｅｄｉｏｎから；それぞれ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＳｔａｒｃｈおよびＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓから；商品名Ｃ＊ＥｍＣａｐでＣｅｒｅＳｔａｒ／Ｃａｒｇｉｌｌから、またはＴａｔｅ＆Ｌｙｌｅから市販されているようなデンプンも包含する。
【００３２】
［少なくとも１つの親水コロイド（加工デンプン／ＯＳＡデンプン）の量］
食品用加工デンプン（好ましくは、ＯＳＡデンプン）の量は、製剤の全重量に基づいて、好ましくは、１０〜５０重量％の範囲、より好ましくは２５〜４５重量％の範囲である。
【００３３】
［グルコースシロップ］
グルコースシロップは、そのままで使用することもできるし、あるいは乾燥形態で使用することもできる。いずれも、市販のデンプン加水分解物、すなわち、単糖、オリゴ糖および多糖の混合物である。本発明によると、好ましくは、乾燥グルコースシロップが使用される。乾燥グルコースシロップについて示される優先度は、非乾燥グルコースシロップにも当てはまる。
【００３４】
「デキストロース当量」（ＤＥ）という用語は加水分解度を示し、乾燥重量に基づいてＤ−グルコースとして計算される還元糖の量の尺度であり、スケールは、ＤＥが０に近い天然デンプンと、ＤＥが１００であるグルコースとを基準とする。
【００３５】
乾燥グルコースシロップは、非乾燥グルコースシロップと同様に、通常、２０よりも高いそのＤＥ価によって分類される。本発明によると、好ましくは、２０〜９５の範囲、より好ましくは２０〜３０の範囲、最も好ましくは２０〜２３の範囲のＤＥを有する乾燥グルコースシロップが使用される。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、２つのグルコースシロップの混合物が使用され、一方は、低いＤＥ、好ましくは２５以下のＤＥ、より好ましくは２０〜２５の範囲のＤＥを有し、他方は、高いＤＥ、好ましくは９０以上のＤＥ、より好ましくは９０〜１００の範囲のＤＥを有する。
【００３７】
［乾燥グルコースシロップの量］
乾燥グルコースシロップの量は、製剤の全重量に基づいて、０．１〜４０重量％の範囲、好ましくは５〜４０重量％の範囲、より好ましくは１０〜３０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜２５重量％の範囲である。
【００３８】
非乾燥グルコースシロップが使用される場合、同じ量で使用される。
【００３９】
［スクロース（＝サッカロース）］
本発明の好ましい実施形態では、食品用加工デンプン対乾燥グルコースシロップ対スクロースの重量比は、（１．５〜２．５）対（０．５〜１．５）対（０．５〜１．５）であり、より好ましくは、（１．８〜２．２）対（０．８〜１．２）対（０．８〜１．２）であり、最も好ましくは、２対１対１である。
【００４０】
［スクロースの量］
スクロースの量は、製剤の全重量に基づいて、０．１〜４０重量％の範囲、好ましくは５〜４０重量％の範囲であり、より好ましくは、１０〜３０重量％の範囲であり、最も好ましくは、１５〜２５重量％の範囲である。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態では、乾燥グルコースシロップの量およびスクロースの量は、キログラム単位で同一である。本発明の更に好ましい実施形態では、キログラム単位の食品用加工デンプンの量は、キログラム単位の乾燥グルコースシロップおよびスクロースの総量と同じ量である。
【００４２】
［水溶性酸化防止剤］
好ましくは、水溶性酸化防止剤はアスコルビン酸ナトリウムであるが、食品グレードであり、従って人が消費するのに適している他の水溶性酸化防止剤も使用され得る。
【００４３】
［水溶性酸化防止剤の量］
水溶性酸化防止剤（特に、アスコルビン酸ナトリウム）の量は、製剤の全重量に基づいて、好ましくは０．１〜１０重量％の範囲、より好ましくは２〜７重量％の範囲、最も好ましくは４〜６重量％の範囲である。
【００４４】
また本発明の製剤は、製剤の全重量に基づいて、最大で７重量％までの水を含有していてもよく、好ましくは、最大で５重量％までの水を含有する。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態では、粉砕カロテノイドの量、少なくとも１つの食品用加工デンプンの量、乾燥グルコースシロップの量、スクロースの量および水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）の量は合計して、好ましくは、製剤の全重量に基づいて、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％の量である。
【００４６】
本発明の更により好ましい実施形態では、製剤は、粉砕カロテノイド、少なくとも１つの食品用加工デンプン、乾燥グルコースシロップ、スクロース、水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）および水からなる。
【００４７】
本発明の更に好ましい実施形態では、５０〜８０重量％のルテイン含量を有するルテインケーキが使用され、ルテインケーキ対マトリックス（食品用加工デンプン＋乾燥グルコースシロップ＋スクロースの量からなる）の重量比は、１：（４〜６）、好ましくは１：（４．８〜５．５）、より好ましくは１対（５〜５．３）である。
【００４８】
本発明の別の好ましい実施形態では、５０〜８０重量％のルテイン含量を有するルテインケーキが使用され、ルテインケーキ対食品用加工デンプンの重量比は、１対（１．５〜４）、好ましくは１対（２〜３）、より好ましくは１対（２．５〜２．７）である。
【００４９】
本発明の更に好ましい実施形態では、５０〜８０重量％のルテイン含量を有するルテインケーキが使用され、ルテインケーキ対乾燥グルコースシロップの重量比は、１対（０．５〜２）、好ましくは１対（１．０〜１．５）、より好ましくは１対（１．２５〜１．３５）である。
【００５０】
本発明の更に好ましい実施形態では、５０〜８０重量％のルテイン含量を有するルテインケーキが使用され、ルテインケーキ対スクロースの重量比は、１対（０．５〜２）、好ましくは１対（１．０〜１．５）、より好ましくは１対（１．２５〜１．３５）である。
【００５１】
好ましくは、他の化合物は全く存在しない。好ましくは、更なる親水コロイド（食品用加工デンプンの他に）および更なる乳化剤は全く存在しない。
【００５２】
存在しないのが好ましい化合物は以下のものである：
−  加水分解レシチン産物、特に、国際公開第２００９／０７１２９５号パンフレットの５頁、５〜１９行目において開示されるもの；
−  アカシアガム；例えば、国際公開第２００７／００９６０１号パンフレットに開示されるようなアラビアガム；また国際公開第２００８／１１０２２５号パンフレットに開示されるように修飾される；
−  例えば、国際公開第２００９／１４７１５８号パンフレットに開示されるようなガティガム；
−  ゼラチン（魚、ブタ、ウシのゼラチン）などのタンパク質；
−  例えば、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；
−  植物タンパク質；
−  乳タンパク質；
−  リグニンスルホナート；
−  植物ガムおよび食品用加工デンプンの結合体、特に、国際公開第２０１１／０３９３３６号パンフレットに開示されるもの；
−  ラウリル硫酸ナトリウムおよび他のアルキル硫酸ナトリウム；
−  例えば、ｄｌ−α−トコフェロールなどの脂溶性酸化防止剤；
−  例えば、米国特許出願公開第２００８／００２６１２４号明細書のプロセスで使用されるようなイソマルト；
−  α−ゼアカロテン；
−  β−ゼアカロテン。
【００５３】
本発明の特に好ましい実施形態では、以下の化合物はどれも製剤中に存在しない：
−  加水分解レシチン産物、特に、国際公開第２００９／０７１２９５号パンフレットの５頁、５〜１９行目において開示されるもの；
−  例えば、国際公開第２００７／００９６０１号パンフレットに開示されるようなアラビアガム；
−  例えば、ｄｌ−α−トコフェロールなどの脂溶性酸化防止剤；
−  例えば、米国特許出願公開第２００８／００２６１２４号明細書のプロセスで使用されるようなイソマルト；
−  α−ゼアカロテン；
−  β−ゼアカロテン。
【００５４】
好ましい実施形態では、本発明の固体製剤は油を含有しない。製剤中に存在し得る任意の親油性物質は、ルテインの供給源として使用されるルテインケーキの一部であるため、「油」という用語はこれらを包含しない。
【００５５】
本発明との関連での「油」という用語は、グリセロールおよび任意のトリグリセリド、例えば、コーン油、ヒマワリ油、大豆油、ベニバナ油、菜種油、ピーナッツ油、パーム油、パーム核油、綿実油、オリーブ油もしくはココナッツ油のような植物油または脂肪、またはＭＣＴ（中鎖トリグリセリド）、およびこれらの任意の混合物を包含する。
【００５６】
油は、任意の起源に由来し得る。油は、天然油、変性油または合成油であり得る。本発明との関連での「油」という用語は、従って、キャノーラ油、ゴマ油、ヘーゼルナッツ油、アーモンド油、カシュー油、マカダミア油、モンゴンゴナッツ油、プラカキシ（ｐｒａｃａｘｉ）油、ピーカン油、松の実油、ピスタチオ油、サチャインチ（ｓａｃｈａ  Ｉｎｃｈｉ）（プルケネティア・ボルビリス（Ｐｌｕｋｅｎｅｔｉａ  ｖｏｌｕｂｉｌｉｓ））油またはクルミ油も包含する。
【００５７】
また本発明には、本特許出願において言及される粉砕カロテノイドの任意の好ましい特徴と、食品用加工デンプン、乾燥グルコースシロップ、スクロース、水溶性酸化防止剤の任意の好ましい特徴との任意の組み合わせも包含され、そしてまたこれらの好ましい重量比、および本明細書において言及される製剤の任意選択的な他の成分も、明確に言及されていなくても包含される。
【００５８】
従って、本発明の好ましい実施形態の任意の組み合わせは、明確に言及されていなくても本発明によって包含される。
【００５９】
本発明の好ましい製剤は、１〜３０重量％（好ましくは、５〜２５重量％）の範囲の量の粉砕カロテノイドと、１０〜５０重量％（好ましくは、２５〜４５重量％）の範囲の量の少なくとも１つの親水コロイドと、０．１〜４０重量％（好ましくは、１０〜３０重量％）の範囲の量の乾燥グルコースシロップと、０．１〜４０重量％（好ましくは、１０〜３０重量％）の範囲の量のスクロースと、０．１〜１０重量％（好ましくは、２〜７重量％）の範囲の量の少なくとも１つの水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）と、０〜７重量％の量の水とを含む固体製剤であり、全ての量は、製剤の重量に基づいており、ここで、カロテノイドは、ルテインおよびゼアキサンチンならびにこれらの任意の混合物からなる群から選択され、親水コロイドは、食品用加工デンプンおよびこれらの任意の混合物からなる群から選択され、粉砕カロテノイドは、以下の粒径分布：
０．６〜１．５μｍの範囲のＤ［３，２］、および１．１〜３．５μｍの範囲のＤ［ｖ，０．５］
を有し、全てのＤ値は、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００）により測定したときの値である。
【００６０】
本発明の製剤の化合物（粉砕カロテノイド、食品用加工デンプン、グルコースシロップ、スクロース、水溶性酸化防止剤および水）の更なる優先度は、既に上記に示されている。
【００６１】
［本発明に従う固体製剤の製造プロセス］
本発明に従う製剤は、以下のプロセス：
ａ）少なくとも１つの食品用加工デンプン、グルコースシロップおよびスクロースの水溶液を提供するステップと、
ｂ）ステップａ）の溶液にカロテノイドを添加し、それにより懸濁液を得るステップと、
ｃ）粉砕カロテノイドの以下の粒径分布：
０．６〜１．５μｍの範囲のＤ［３，２］、および１．１〜３．５μｍの範囲のＤ［ｖ，０．５］（Ｄ値はいずれも、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００）により測定したときの値である）
が達成されるまで、ステップｂ）の懸濁液を粉砕するステップと、
ｄ）ステップｃ）の懸濁液を噴霧顆粒化して、本発明に従う固体製剤を得るステップと
に従って得られ、このプロセスの間に、水溶性酸化防止剤（好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム）が添加される。
【００６２】
任意選択的に、ステップｃ）の後に、２．５〜４．０の範囲（好ましくは、２．９〜３．５の範囲）のｐＨへのｐＨ調整が実行されてもよい。本発明の好ましい実施形態では、このｐＨ調整ステップが実行される。
【００６３】
このプロセスにより、顆粒の形態の固体製剤が得られる。これらの顆粒は、好ましくは以下の粒径分布：
２００〜３００μｍの範囲（好ましくは、２３０〜２７０μｍの範囲）のＤ［３，２］、２２０〜３２０μｍの範囲（好ましくは、２４０〜２９０μｍの範囲）のＤ［ｖ，０．５］（Ｄ値はいずれも、フラウンホーファー散乱モデルに従ってレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００）により測定したときの値である）
を有する。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態では、ステップｄ）は、流動床顆粒化によりステップｃ）で得られた懸濁液を乾燥させることによって実行される。
【００６５】
［本発明の製剤および錠剤の利点］
本発明の固体製剤は優れた流動性を有し、従って、錠剤の製造プロセスにおいて容易に添加することができる。
【００６６】
本発明の製剤は、特に、直径５ｍｍのオリフィスを通る少なくとも１００ｇ／分の流動性、および／または直径７ｍｍのオリフィスを通る少なくとも２５０ｇ／分の流動性、および／または直径９ｍｍのオリフィスを通る少なくとも５００ｇ／分の流動性、および／または直径１０ｍｍのオリフィスを通る少なくとも７００ｇ／分の流動性、および／または直径１５ｍｍのオリフィスを通る少なくとも２０００ｇ／分の流動性を示す。
【００６７】
好ましい実施形態では、本発明の製剤は、直径５ｍｍのオリフィスを通る１００ｇ／分〜１５０ｇ／分の範囲の流動性、および／または直径７ｍｍのオリフィスを通る２５０ｇ／分〜３５０ｇ／分の範囲の流動性、および／または直径９ｍｍのオリフィスを通る５００ｇ／分〜７５０ｇ／分の範囲の流動性、および／または直径１０ｍｍのオリフィスを通る７００ｇ／分〜８５０ｇ／分の範囲の流動性、および／または直径１５ｍｍのオリフィスを通る２０００ｇ／分〜３０００ｇ／分の範囲の流動性を示す。
【００６８】
本発明の製剤を含むマルチビタミン−マルチミネラル錠剤は、好ましくは、１０ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも７０Ｎの破砕力としての硬度、および／または１５ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも１２０Ｎの破砕力としての硬度、および／または１７．５ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも１４０Ｎの破砕力としての硬度、および／または２０ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも１７０Ｎの破砕力としての硬度、および／または２５ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも２００Ｎの破砕力としての硬度、および／または３０ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも２３０Ｎの破砕力としての硬度、および／または３５ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも２５５Ｎの破砕力としての硬度、および／または４０ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも２８５Ｎの破砕力としての硬度を示す。
【００６９】
更に、本発明の製剤を含むマルチビタミン−マルチミネラル錠剤は、摩損度および崩壊性に関する良好な錠剤特性、ならびにカロテノイドの良好な化学安定性およびカロテノイドの低圧縮損失も示す。
【００７０】
本発明はこれから、以下の非限定的な実施例において更に説明される。
【００７１】
［実施例］
以下の略語が使用される：ＲＨ＝室内湿度。
【００７２】
［粒径の測定］
本発明の固体粒子の全ての粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，ＵＫの「Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００」を用いるレーザー回折技術によって決定される。この粒径キャラクタリゼーション方法についての更なる情報は、例えば、“Ｂａｓｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｔｉｃｓ”，Ｄｒ．Ａｌａｎ  Ｒａｗｌｅ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｅｎｉｇｍａ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｔ，Ｇｒｏｖｅｗｏｏｄ  Ｒｏａｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＷＲ１４  １ＸＺ，ＵＫ、および“Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍａｌｖｅｒｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ”において見出すことができる。ユーザーマニュアルナンバーＭＡＮ  ００９６，Ｉｓｓｕｅ  １．０，Ｎｏｖ．１９９４が特に参照される。
【００７３】
［粉末および錠剤のキャラクタリゼーションのために使用した分析装置］
粉末のキャラクタリゼーションには、粉末密度（バルク密度およびタップ密度）および流動性の分析が含まれた。かさ密度（ρｂｕｌｋ）およびタップ密度（ρｔａｐｐｅｄ）は、メスシリンダーにおける測定により、ＥＰ＜２．９．３４＞およびＵＳＰ＜６１６＞に従い、Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ  ＪＥＬ粉末タップ密度テスター（Ｊ．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ  ＡＧ、ルートヴィヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）、ドイツ）を用いて決定される。粉末流動性は、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ  ＰＴＧ−Ｓ４自動粉末キャラクタリゼーション機器（Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ  ＡＧ、ハインブルク（Ｈａｉｎｂｕｒｇ）、ドイツ）を用いて決定される。質量流速（ｇ／分）は、オリフィスを通る流量の方法により決定される。流速は、特定の量の粉末（１００ｇ）が、異なる直径を有するオリフィスを通って流れるのに必要とされる時間として解釈される。自由流動粉末は、直径５、７、９、１０、および１５ｍｍの全部を通って流れることができなければならない。流速対オリフィス直径のプロットは、流動曲線と呼ばれる。流速を決定するために３つの平行測定が実施される。
【００７４】
錠剤化に続いて、錠剤硬度、摩損度、崩壊性、および含量均一性を含む圧縮錠剤のキャラクタリゼーションが行われる。錠剤の破壊強度（硬度）は、Ｋｒａｅｍｅｒ  ＵＴＳ４  １テスター（Ｋｒａｅｍｅｒ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ  ＧｍｂＨ、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ドイツ）を用いて、ＵＳＰ＜１２１７＞およびＥＰ＜２．９．８．＞に記載されるように測定される。錠剤を軸方向に破壊するのに必要な力が測定される。常に１０回の測定の平均値が示される。
【００７５】
錠剤硬度と密接に関係する摩損度は、機械的摩耗の間の重量損失の程度を指す。初期錠剤重量の１％以下の最大損失は許容できると考えられる（ＵＳＰ＜１２１６＞、ＥＰ＜２．９．７．＞）。ＡＥ−１  Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｉｓｃｈｉ  ＡＧ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｕｅｆｔｅｃｈｎｉｋ、ツヒウィル（Ｚｕｃｈｗｉｌｌ）、スイス）において、２５ｒｐｍの回転速度で４分間、１０個の錠剤が試験される。錠剤の重量損失が記録される。
【００７６】
錠剤崩壊性は、３７℃の９００ｍＬのミネラル除去水中で、ＤＩＳＩ−１崩壊性テスター（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｉｓｃｈｉ  ＰＧ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｕｅｆｔｅｃｈｎｉｋ、ツヒウィル（Ｚｕｃｈｗｉｌｌ）、スイス）を用いて、ＵＳＰ＜７０１，２０４０＞に従って特徴付けられる。６つの平行測定が実行される。崩壊時間の上限は、無コートの錠剤では３０分である（ＵＳＰ＜２０４０＞）。
【００７７】
含量均一性は、シリーズごとに１０個の個々の決定から算出された標準偏差ＲＳＤ（％）により評価される。
【００７８】
錠剤用途におけるプロトタイプの安定性は、２５℃／６０％ＲＨ（長期研究、最長３６か月まで）、３０℃／６５％ＲＨ（中間の安定性、１２か月）、および４０℃／７５％ＲＨ（加速／ストレス試験、６か月）でモニターされた。錠剤は密封ポリエチレン（ＰＥ）ボックス内で貯蔵され、所定の時点で分析される。
【００７９】
［粒径分布の測定］
粒径分布は、実施例１、２および３の再分散させた製剤をそれぞれ超音波で処理し、遠心分離した後に測定した。
【００８０】
［実施例１：本発明に従うルテインおよびゼアキサンチンの固体製剤の製造］
７２℃で少なくとも３０分間予熱した４４０ｌの水中に、１５０ｋｇのＯＳＡ−デンプン、７５ｋｇの乾燥グルコースシロップおよび７５ｋｇのスクロースを溶解させる（マトリックス）。次に、３６℃〜２０℃の間の温度において、６０ｋｇのＦｌｏｒａＧｌｏルテイン結晶（Ｋｅｍｉｎ  Ｆｏｏｄｓ，Ｄｅｓ  Ｍｏｉｎｅｓ，ＵＳから入手可能）を攪拌下でマトリックスに添加する。得られた懸濁液を３．５のｐＨにｐＨ調整した後、得られたｐＨ調整懸濁液を粉砕ビーズ（直径０．３ｍｍ）に添加し、数回の通過で粉砕を行う。得られた懸濁液に１８ｋｇのアスコルビン酸ナトリウムを添加する。次に、水を添加し、噴霧乾燥顆粒化を開始する。２７５ｋｇの固体製剤が得られる。
【００８１】
［実施例２：本発明に従うルテインおよびゼアキサンチンの固体製剤の製造］
７２℃で少なくとも３０分間予熱した４８０ｌの水中に、１６０ｋｇのＯＳＡ−デンプン、８０ｋｇの乾燥グルコースシロップおよび８０ｋｇのスクロースを溶解させる（マトリックス）。次に、３６℃〜２９℃の間の温度において、６０ｋｇのＦｌｏｒａＧｌｏルテイン結晶（Ｋｅｍｉｎ  Ｆｏｏｄｓ，Ｄｅｓ  Ｍｏｉｎｅｓ，ＵＳから入手可能）を攪拌下でマトリックスに添加する。得られた懸濁液を２．９のｐＨにｐＨ調整した後、得られたｐＨ調整懸濁液を粉砕ビーズ（直径０．３ｍｍ）に添加し、数回の通過で粉砕を行う。得られた懸濁液に２０ｋｇのアスコルビン酸ナトリウムを添加する。次に、水を添加し、噴霧乾燥顆粒化を開始する。３０５ｋｇの固体製剤が得られる。
【００８２】
［実施例３：本発明に従うルテインおよびゼアキサンチンの固体製剤の製造］
７２℃で少なくとも３０分間予熱した４８０ｌの水中に、１６０ｋｇのＯＳＡ−デンプン、８０ｋｇの乾燥グルコースシロップおよび８０ｋｇのスクロースを溶解させる（マトリックス）。次に、３９℃〜２１℃の間の温度において、６０ｋｇのＦｌｏｒａＧｌｏルテイン結晶（Ｋｅｍｉｎ  Ｆｏｏｄｓ，Ｄｅｓ  Ｍｏｉｎｅｓ，ＵＳから入手可能）を攪拌下でマトリックスに添加する。得られた懸濁液を３．０３のｐＨにｐＨ調整した後、得られたｐＨ調整懸濁液を粉砕ビーズ（直径０．３ｍｍ）に添加し、数回の通過で粉砕を行う。得られた懸濁液に１８ｋｇのアスコルビン酸ナトリウムを添加する。次に、水を添加し、噴霧乾燥顆粒化を開始する。３３０ｋｇの固体製剤が得られる。
【００８３】
［実施例４：比較例］
比較例として、市販のＬｕｔｅｍａｘ２０２０ＴＭ（ルテイン＆ゼアキサンチンのベジタリアン（Ｖｅｇｅｔａｒｉａｎ）多機能性小ビーズ５％）（ＯｍｎｉＡｃｔｉｖｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｄｉａ）が使用される。これは、親水性担体、セルロース誘導体および天然酸化防止剤のマトリックス中に封入された精製遊離ルテイン濃縮物の形態である、乾燥したマリーゴールド（Ｔａｇｅｔｅｓ種）の花の標準化された抽出物である。
【００８４】
［流動性］
実施例１〜３に従って製造された３つの製剤は全て優れた流動性を示した（以下の表１を参照）。
【００８５】
【表１】
2019510763.tif 000003
【００８６】
［密度］
以下の表２から分かるように、３つの実施例は全てかさ密度およびタップ密度が高い。
【００８７】
【表２】
2019510763.tif 000004
【００８８】
［実施例５：錠剤化プロセスおよび装置］
表３および表４にそれぞれ示される成分を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ）において２３ｒｐｍで１５分間混合し、ふるいにかけた（直径１ｍｍのふるい）後、ドラム（７．５ｌ）において２０ｒｐｍ（回転／分）で１５分間混合することにより錠剤混合物を調製する。
【００８９】
【表３】
2019510763.tif 000005
【００９０】
【表４】
2019510763.tif 000006
【００９１】
【表５】
2019510763.tif 000007
【００９２】
【表６】
2019510763.tif 000008
【００９３】
Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ  １００ロータリータブレットプレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＡＧ、ベルリン、ドイツ）を用いて錠剤を圧縮する。錠剤化の間、錠剤混合物を異なる圧縮力（１０〜４０ｋＮ）で圧縮し、錠剤の破壊力を測定する。錠剤硬度対圧縮力をプロットして、圧縮プロファイルを構築する。得られた圧縮プロファイルに基づいて、最適な圧縮力（２０ｋＮ）を決定した。以下の表５に示される組成を有する錠剤が製造される。
【００９４】
【表７】
2019510763.tif 000009
【００９５】
【表８】
2019510763.tif 000010
【００９６】
［圧縮プロファイル（表６を参照）］
３つの錠剤１〜３の全ての圧縮プロファイルは互いに類似している。比較例はより低い圧縮性を示し、これは錠剤化に必要とされるより高い圧縮力に反映される−本発明に従う錠剤１〜３では２０ｋＮであるのに対し、比較錠剤４では少なくとも２５ｋＮである。
【００９７】
【表９】
2019510763.tif 000011
【００９８】
［錠剤の特徴］
本発明に従う３つの錠剤１〜３は全て、硬度、摩損度および崩壊性に関して満足できる錠剤特性を示す（表７を参照）。これは、本発明に従う製剤を含むマルチビタミン−マルチミネラル錠剤が、２０ｋＮ〜２５ｋＮの圧縮力を加えたときに少なくとも１６０Ｎの破砕力としての硬度を示すことを意味する。
【００９９】
比較錠剤４は、本発明に従う錠剤１〜３と比べてより長い崩壊時間を示す。製造された全ての本発明に従う錠剤内の含量均一性は、満足できるものである（ＲＳＤ＜５％）。
【０１００】
【表１０】
2019510763.tif 000012
【０１０１】
［実施例１、２および３に従ってそれぞれ製造された製剤を含む錠剤による安定性試験］
実施例１〜３に従う製剤を含む３つの錠剤のルテインおよびゼアキサンチン含量、ならびに比較例４の形態を含む錠剤のルテインおよびゼアキサンチン含量は、以下の条件で測定された：
６０％ＲＨで２５℃、６５％ＲＨで３０℃、および７５％ＲＨで４０℃。
【０１０２】
結果は、以下の表８〜１０に示される。
【０１０３】
【表１１】
2019510763.tif 000013
【０１０４】
【表１２】
2019510763.tif 000014
【０１０５】
【表１３】
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【国際調査報告】
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2019510763.tif 000017
2019510763.tif 000018
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