(57)【要約】  本開示は、式Iの化合物、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態、及び医薬として使用されうる活性成分としてそれらを含有する医薬組成物に関する。また前述の物質は、微生物によって媒介される疾患及び状態の処置、防止又は抑制のための医薬の製造において使用されうる。本開示はまた、前述の物質の合成及び特徴付けに関する。
2019519605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2019519605.tif 000062
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体[式中、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキセタン、-OC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ若しくはジ(C1〜6アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で置換されており、
R2は、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xは、-NH、-NC1〜6アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、及び-OC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
Z2がC1〜6アルキレンである場合、Z1は、NHであり、又はZ2がNHである場合、Z1は、C1〜6アルキレンであり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は、非結合を表し、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Wは、Oであり、
環Aは、
【化２】
2019519605.tif 000063
からなる群から選択される]。
【請求項２】
R1が、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、-OC1アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2が、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xが、-NH、-NC1アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、フッ素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1が、N又はCR5であり、
R5が、水素、フッ素、塩素、シアノ、-OCH3、-OCF3、OCHF2、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y2が、N又はCHであり、
Y3が、N又はCR6であり、
R6が、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、-OCHF2、及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1がNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1が、CH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nが、1又は2であり、
点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Wが、Oであり、
環Aが、
【化３】
2019519605.tif 000064
からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
【請求項３】
【化４】
2019519605.tif 000065
6-(5-(2-(((1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化５】
2019519605.tif 000066
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化６】
2019519605.tif 000067
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化７】
2019519605.tif 000068
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化８】
2019519605.tif 000069
5-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、
【化９】
2019519605.tif 000070
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化１０】
2019519605.tif 000071
6-(5-(2-(((1-エチル-6-フルオロ-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化１１】
2019519605.tif 000072
6-(5-(3-(((1-エチル-6-フルオロ-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化１２】
2019519605.tif 000073
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体1)、
【化１３】
2019519605.tif 000074
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体2)、
【化１４】
2019519605.tif 000075
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化１５】
2019519605.tif 000076
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化１６】
2019519605.tif 000077
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体1)、
【化１７】
2019519605.tif 000078
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体2)、
【化１８】
2019519605.tif 000079
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
【化１９】
2019519605.tif 000080
6-(5-(2-((2-(5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
【化２０】
2019519605.tif 000081
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
【請求項４】
請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を調製する方法。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
【請求項６】
細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は成長の阻害において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
【請求項７】
グラム陽性菌又はグラム陰性菌によって引き起こされた細菌感染症の処置において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
【請求項８】
対象に、有効量の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、対象の細菌感染症を処置するための方法。
【請求項９】
細菌感染症が、グラム陽性菌又はグラム陰性病原体によって引き起こされる、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
細菌感染症が、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、A.バウマンニ、黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌、又はE.フェシウムによって引き起こされる、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
【請求項１２】
細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は成長の阻害における、請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用。
【請求項１３】
請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野に関し、より具体的には、グラム陰性病原体及びグラム陽性病原体の範囲を含む細菌、ウイルス、真菌及び原生動物に対して有効な抗菌性化合物の開発に関する。本開示は、式Iの化合物、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに活性成分としてそれらを含有する医薬組成物に関する。本開示は更に、高い抗菌活性を示す前述の化合物の合成及び特徴付けに関する。
【０００２】
本開示の化合物は、微生物によって媒介される疾患及び状態の処置、防止又は抑制のための医薬として、またその医薬の製造において使用するのに有用である。本発明はまた、微生物によって引き起こされた感染症を処置するための証拠を提供する。
【背景技術】
【０００３】
有効な抗菌剤が存在しない株をもたらすおそれがある抗生物質耐性の急速な進化に関して、世界的に警戒すべき問題がある。一般に、細菌性病原体は、グラム陽性病原体又はグラム陰性病原体のいずれかとして分類されうる。グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、幅広い活性を有するとみなされる。細菌感染症を処置し、防止するために使用されている現在の抗菌薬は、限られた効果しかないことが見出されている。更に、現在利用可能な抗生物質を用いる処置に耐性を示す細菌感染症に対して有効性が改善されているか、又は標的微生物に対して選択性を有する、耐性を生じる潜在的可能性が低く、強力な抗菌活性を有する新しい化合物を、絶えず同定する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第2008126024号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Remington's Pharmaceutical Sciences(第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)
【非特許文献２】Comprehensive Medicinal Chemistryの第5巻、第25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press 1990年
【非特許文献３】Jerry March and Michael SmithによるAdvanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons刊行、2001年
【非特許文献４】T.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊行、1991年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述のことから、細菌感染症を処置し、防止するために現況技術で使用されている化合物は、限られた効果しかないと見出されていることが明らかである。更に、耐性を生じる潜在的可能性が低いか、現在利用可能な抗生物質を用いる処置に対して耐性を示す細菌感染症に対して有効性が改善されているか、又は標的微生物に対して予期外の選択性を有する、抗菌活性が改善された新しい化合物を絶えず同定する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、式Iの化合物(以下参照)が有利な抗菌特性と示すという驚くべき発見に基づく。したがって、本開示は、式Iの化合物
【０００８】
【化１】
2019519605.tif 000003
【０００９】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を提供する
[式中、R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、-OC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ若しくはジ(C1〜6アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で置換されており、
R2は、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xは、-NH、-NC1〜6アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、及び-OC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
Z2がC1〜6アルキレンである場合、Z1は、NHであり、又はZ2がNHである場合、Z1は、C1〜6アルキレンであり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は、非結合を表し、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、WはOであり、
環Aは、O、N、NH又はSから独立に選択される3個までのヘテロ原子を任意選択により有する、不飽和又は部分的に不飽和の、3〜10員の置換又は非置換ヘテロアリール環系からなる群から選択される]。
【００１０】
本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は成長の阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００１１】
本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は成長の阻害における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。
【００１２】
本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００１３】
本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。患者は、典型的に哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００１４】
本開示は更に、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態を処置する方法であって、患者に、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を投与する工程を含む方法に関する。
【００１５】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、担体と一緒に含む組成物に関する。
【００１６】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を調製する方法に関する。
【００１８】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、担体と一緒に含む組成物を調製する方法に関する。
【００１９】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法に関する。
【００２０】
本発明の主題のこれら及び他の特色、態様、及び利点は、以下の説明を参照することによって更に理解されよう。この概要は、概念の選択を簡略化形態で導入するために提供される。この概要は、本開示の非常に重要な特色又は必須の特色を同定することを企図するものではなく、その主題の範囲を制限するために使用されることを企図するものでもない。
【００２１】
詳細な説明を、添付の図を参照することによって記載する。図では、参照番号の最も左の桁は、その参照番号数が最初に出現した図を識別する。図を通して、類似の特色及び構成成分を参照するために、同じ番号が使用される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本開示の一実施形態による、4種の主なグラム陰性菌種の臨床株に対する実施例14のMIC90を示す図である。
【図２】本開示の一実施形態による、マウス大腿部感染症モデルにおける実施例13のin vivo有効性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
当業者は、本開示に、具体的に記載されるもの以外の変更及び修正が加えられることを認識されよう。本開示は、このようなあらゆる変更及び修正を含むことを理解されたい。本開示はまた、本明細書において言及されるか、又は示される、このようなあらゆる工程、特色、組成物及び化合物を、個々に又はまとめて含み、このような工程又は特色のいずれか又は複数の任意のあらゆる組合せを含む。
【００２４】
定義
便宜上、本開示を更に説明する前に、本明細書及び実施例で用いられるある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残部に照らして、当業者によって理解される通りに解釈されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識され、知られている意味を有するが、便宜上、完全を期すために、特定の用語及びそれらの意味を、以下に記載する。
【００２５】
冠詞「a」、「an」及び「the」は、その冠詞の文法的目的語の1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用される。
【００２６】
「含む(comprise)」及び「含む(comprising)」という用語は、包括的で広い意味で使用され、追加の要素が含まれうることを意味する。本明細書を通して、文脈によって別段必要とされない限り、「含む(comprise)」という用語、並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」等の変形は、記載される要素若しくは工程、又は要素若しくは工程の群を含むが、任意の他の要素若しくは工程、又は要素若しくは工程の群を排除しないことを含意することを理解されよう。
【００２７】
「含む(including)」という用語は、「含むが、それらに限定されない」を意味するために使用される。「含む(including)」及び「含むが、それらに限定されない」は、交換可能に使用される。
【００２８】
本明細書において本開示を通して示される構造式では、以下の用語は、別段具体的に記載されない限り、示される意味を有する。
【００２９】
本明細書では、用語において使用される接頭辞Cx〜y、例えばCx〜yアルキル等(ここで、x及びyは、整数である)は、その基に存在する炭素原子の数値範囲を示し、例えば、C1〜6アルキルには、C1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)、C3アルキル(プロピル及びイソプロピル)及びC4アルキル(ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、及びt-ブチル)が含まれる。具体的に記載されない限り、基の結合原子は、その基の任意の適切な原子であってよく、例えば、プロピルには、プロパ-1-イル及びプロパ-2-イルが含まれる。
【００３０】
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有するモノラジカルの分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばn-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル等の基によって例示される。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。
【００３１】
「アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を有するジラジカルの分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、へキシレン等の基によって例示される。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。代表的な置換アルキレン基には、ヒドロキシル置換アルキレンが含まれる。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有し、1個、2個又は3個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐又は非分岐の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、部分的に不飽和でありうる単一の環式環又は複数の縮合環を有する3〜12個の炭素原子の炭素環式基を指す。このようなシクロアルキル基には、例えば、単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等、又はアリール基が縮合する複数の環構造若しくは炭素環式基、例えばインダン等が含まれる。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。
【００３４】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルが結合している、先に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合により連結した2個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにする、そのアルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニルの1つによって表されうるように、アルコキシルであるか、又はアルコキシルに類似している。
【００３５】
単独の、又は任意の他の用語と組み合わせられる「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)等のハロゲンを意味する。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、単一の環(例えばピリジン)又は複数の環(例えばイソキノリン)又は複数の縮合(condensed)(縮合(fused))環を有する3〜10個の炭素原子の複素芳香族の炭素環式基を指す。好ましいヘテロアリールには、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン等が含まれる。それらの基は、任意選択により置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを企図する。広範な一態様では、許容できる置換基には、有機化合物の非環式及び環式の、分岐及び非分岐の、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、本明細書で先に記載されるものが含まれる。許容できる置換基は、適切な有機化合物のための1つ又は複数の、同じ又は異なる置換基でありうる。本開示の目的では、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び/又は任意の許容できる置換基を有することができる。
【００３８】
「有効量」という用語は、処置される症状及び/又は状態を、著しくプラスに修正する(例えば、プラスの臨床応答をもたらす)のに十分な、化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物において使用するための活性成分の有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、処置期間、併用療法の性質、用いられる特定の活性成分、利用される薬学的に許容される特定の賦形剤/担体、投与経路、並びに担当医の知識及び専門技術に含まれる類似の因子によって変わる。
【００３９】
本明細書に記載される化合物は、1つ又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含有することができ、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、位置異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在しうる。したがって、本明細書で図示される化学構造は、例示されるか、又は同定される化合物の、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋又はジアステレオマー的に純粋)、並びに鏡像異性体及び立体異性体の混合物を含む、あらゆる可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を使用して、それらの構成成分である鏡像異性体又は立体異性体に分解されうる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体の形態で存在しうる。したがって、本明細書に図示される化学構造は、例示されるか、又は同定される化合物のあらゆる可能な互変異性体の形態を包含する。
【００４０】
「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸又は塩基を含む塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸と、有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えばナトリウム又はカリウム)及びアルカリ土類金属(例えばカルシウム又はマグネシウム)水酸化物及び有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン及び複素環式アミンが含まれる。
【００４２】
多くの場合において本明細書で論じられる化合物は、ACD/Labs(登録商標)によるACD/名称及び/又はCambridgeSoft(登録商標)によるElectronic Lab Notebookを用いて命名され、且つ/又はチェックされたものでありうる。
【００４３】
「多形」という用語は、同じ分子の結晶系を指し、異なる多形は、結晶格子における分子の配置又は立体構造の結果として、例えば融解温度、融合熱、溶解度、溶解速度及び/又は振動スペクトル等の異なる物理的特性を有することができる。
【００４４】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒を含有する物質の結晶形を指す。
【００４５】
「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。
【００４６】
「薬物感受性細菌」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの薬物への曝露を生き延びることができない細菌である。
【００４７】
本開示は、式Iの化合物
【００４８】
【化２】
2019519605.tif 000004
【００４９】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する
[式中、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、-OC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ若しくはジ(C1〜6アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で置換されており、
R2は、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xは、-NH、-NC1〜6アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、及び-OC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
Z2がC1〜6アルキレンである場合、Z1は、NHであり、又はZ2がNHである場合、Z1は、C1〜6アルキレンであり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は、非結合を表し、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、WはOであり、
環Aは、
【００５０】
【化３】
2019519605.tif 000005
【００５１】
からなる群から選択される]。
【００５２】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【００５３】
【化４】
2019519605.tif 000006
【００５４】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する
[式中、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、-OC1アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xは、-NH、-NC1〜6アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜6アルキル、-C1〜6アルキル、及び-OC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
Z2がC1〜6アルキレンである場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はC1〜6アルキレンであり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は、非結合を表し、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、WはOであり、
環Aは、
【００５５】
【化５】
2019519605.tif 000007
【００５６】
からなる群から選択される]。
【００５７】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Z2がC1〜6アルキレンである場合、Z1がNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1がC1〜6アルキレン若しくはC1〜6ヒドロキシアルキレンである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００５８】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【００５９】
【化６】
2019519605.tif 000008
【００６０】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する
[式中、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、-OC1アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xは、-NH、-NC1アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、フッ素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、-OCH3、-OCF3、OCHF2、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、-OCHF2、及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００６１】
【化７】
2019519605.tif 000009
【００６２】
からなる群から選択される]。
【００６３】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【００６４】
【化８】
2019519605.tif 000010
【００６５】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する
[式中、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、-OC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ、又はジ(C1〜6アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xは、-NH、-NC1〜6アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、及び-OC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
Z2がC1〜6アルキレンである場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はC1〜6アルキレンであり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は非結合を表し、Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００６６】
【化９】
2019519605.tif 000011
【００６７】
からなる群から選択される]。
【００６８】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【００６９】
【化１０】
2019519605.tif 000012
【００７０】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する
[式中、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、-OC1アルキル、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xは、-NH、-NC1〜6アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、フッ素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、-OCH3、-OCF3、OCHF2、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は非結合を表し、Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００７１】
【化１１】
2019519605.tif 000013
【００７２】
からなる群から選択される]。
【００７３】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【００７４】
【化１２】
2019519605.tif 000014
【００７５】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する
[式中、
R1は、水素、C1〜4アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、フッ素、-OC1アルキル、アミノ、ヒドロキシ、オキセタン、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Xは、O、-NC1アルキル、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、フッ素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、-OC1アルキル、-OCF3、OCHF2、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OC1アルキル、及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は非結合を表し、Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００７６】
【化１３】
2019519605.tif 000015
【００７７】
からなる群から選択される]。
【００７８】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【００７９】
【化１４】
2019519605.tif 000016
【００８０】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、
R1は、水素、C1〜4アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、フッ素、-OC1アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、C3〜6シクロアルキルアミノ、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Xは、CR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、-OCH3、-CF3、OCHF2、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、-OCHF2、及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は非結合を表し、Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００８１】
【化１５】
2019519605.tif 000017
【００８２】
からなる群から選択される]。
【００８３】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【００８４】
【化１６】
2019519605.tif 000018
【００８５】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、
R1は、C1アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素、-OC1アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素であり、
Xは、CR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、C1アルキル、又はシアノであり、
Y2は、CHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は非結合を表し、Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００８６】
【化１７】
2019519605.tif 000019
【００８７】
からなる群から選択される]。
【００８８】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1は、C2アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素、-OC1アルキル、アミノ、ヒドロキシル、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素であり、
Xは、O又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、C1アルキル、及びシアノからなる群から選択され、
Y2は、CHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、OCHF2及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００８９】
【化１８】
2019519605.tif 000020
【００９０】
からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９１】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1は、C1アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素、-OC1アルキル、アミノ、ヒドロキシル、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素であり、
Xは、Oであり、
R3及びR4は、独立に、水素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、C1アルキル、及びシアノからなる群から選択され、
Y2は、CHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、OCHF2及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００９２】
【化１９】
2019519605.tif 000021
【００９３】
からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００９４】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【００９５】
【化２０】
2019519605.tif 000022
【００９６】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する
[式中、
R1は、C1〜4アルキルであり、
R2は、水素であり、
Xは、O又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素であり、
Y2は、CHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【００９７】
【化２１】
2019519605.tif 000023
【００９８】
からなる群から選択される]。
【００９９】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物
【０１００】
【化２２】
2019519605.tif 000024
【０１０１】
又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する[式中、
R1は、メチル、エチル、イソプロピルからなる群から選択され、
R2は、水素であり、
Xは、CR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、CH3、CNであり、
Y2は、CHであり、
Y3は、CR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、及び-OCF3であり、
Z2がCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はCH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【０１０２】
【化２３】
2019519605.tif 000025
【０１０３】
からなる群から選択される]。
【０１０４】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1は、C1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、フッ素、-OC1アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素であり、
Xは、CR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素及びC1アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、CH3、及びCNからなる群から選択され、
Y2は、CHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6はv、水素、フッ素、シアノ、-OCH3、及び-OCF3からなる群から選択され、
Z2vCH2である場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はH2、CH2CH2若しくはCH(OH)CH2であり、
nは、1又は2であり、
Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【０１０５】
【化２４】
2019519605.tif 000026
【０１０６】
からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１０７】
一実施形態によれば、本開示は、式中、
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、オキセタン、-OC1アルキル、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜2アルキルアミノ、又はジ(C1〜2アルキル)アミノから独立に選択される1〜3個の基で任意選択により置換されており、
R2は、水素、ヒドロキシル、及びアミノからなる群から選択され、
Xは、-NH、-NC1〜6アルキル、O、又はCR3R4であり、
R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y1は、N又はCR5であり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、-OC1〜6アルキル、-OC1〜6ハロアルキル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Y2は、N又はCHであり、
Y3は、N又はCR6であり、
R6は、水素、フッ素、シアノ、-OC1〜6アルキル、-C1〜6アルキル、及び-OC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
Z2がC1〜6アルキレンである場合、Z1はNHであり、又はZ2がNHである場合、Z1はC1〜6アルキレンであり、
nは、1又は2であり、
Wは、CH2であり、ここで、点線(----)は非結合を表し、Wは、点線(----)が結合又は非結合のいずれかを表す場合、Oであり、
環Aは、
【０１０８】
【化２５】
2019519605.tif 000027
【０１０９】
からなる群から選択される、
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１０】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Xが、NH、-N(CH3)、O、CH2、CH-F、CH-CH3、CF2又はC(CH3)2である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１１】
一実施形態によれば、本開示は、式中、XがO、-CH、C(F)2、又はC-(CH3)2である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１２】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Xが-CH2、又はC-(CH3)2である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１３】
一実施形態によれば、本開示は、式中、R2がH、ヒドロキシ又はアミノから選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１４】
一実施形態によれば、本開示は、式中、R2がHである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１５】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Z1及びZ2が独立に、-NH-、-CH2、又はCH2CH2から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１６】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Y2がN又はCHである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１７】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Y2がCHである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１８】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Y1が、N、CH、CF、CCl、C-CN、C-OCH3、C-OCF3、C-OCHF2、又はC-CH3である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１１９】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Y1がCHである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１２０】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Y3がN、-CH、-CF、-C(CN)、-C(OCH3)、-C(OCF3)、又は-C(OCHF2)である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１２１】
一実施形態によれば、本開示は、式中、Y3が-CH、又は-CFである、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１２２】
一実施形態によれば、本開示は、式中、nが1又は2である、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１２３】
一実施形態によれば、本開示は、
6-(5-(2-(((1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
5-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(2-(((1-エチル-6-フルオロ-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(3-(((1-エチル-6-フルオロ-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体1)、
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体2)、
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体1)、
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体2)、
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
6-(5-(2-((2-(5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
からなる群から選択される、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１２４】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を調製する方法に関する。
【０１２５】
一実施形態によれば、本開示は、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は成長の阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１２６】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の殺滅又は成長の阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１２７】
一実施形態によれば、本開示は、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレックスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイディ(Shigella boydii)、シゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pygenes)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、マイコプラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、アシネトバクター・ジュニイ(Acinetobacter junii)、アシネトバクター・ルオフィイ(Acinetobacter lwoffi)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficili)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウ(Enterococcus faeciu)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される薬物感受性細菌及び薬物耐性細菌の殺滅又は成長の阻害において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１２８】
一実施形態によれば、本開示は、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群から選択される微生物の殺滅又は成長の阻害における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。
【０１２９】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陰性病原体及びグラム陽性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１３０】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陰性病原体及びグラム陽性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態の処置における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。患者は、典型的に哺乳動物、好ましくはヒトである。
【０１３１】
一実施形態によれば、本開示は、グラム陰性病原体及びグラム陽性病原体からなる群から選択される微生物によって引き起こされる患者の疾患又は状態を処置する方法であって、患者に、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を投与する工程を含む方法に関する。
【０１３２】
一実施形態によれば、本開示は、医薬として使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１３３】
一実施形態によれば、本開示は、微生物の成長を阻害するための医薬の調製において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１３４】
一実施形態によれば、本開示は、細菌の成長を阻害するための医薬の調製において使用するための、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【０１３５】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との式Iの化合物の付加塩を含む医薬に関する。これらの医薬は、治療において、特にグラム陽性種及びグラム陰性種に属する、キノロン耐性を含む薬物感受性細菌及び薬物耐性細菌の両方によって引き起こされた細菌感染症、特に大腸菌、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル、ナイセリア・ゴノレア、及び大便連鎖球菌によって引き起こされた細菌感染症の処置において使用できることが見出されている。
【０１３６】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて細菌種によって引き起こされた感染症の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。
【０１３７】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて抗菌効果をもたらすための医薬の製造における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体の使用に関する。
【０１３８】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて細菌種によって引き起こされた感染症を処置するための方法であって、前記動物に、有効量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法に関する。
【０１３９】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて抗菌効果をもたらすための方法であって、前記動物に、有効量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法に関する。
【０１４０】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおける細菌感染症の処置及び/又は予防において使用するための、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４１】
一実施形態によれば、本開示は、ヒトを含む哺乳動物の治療的及び予防的処置のための、特に細菌種によって引き起こされた細菌感染症の処置における、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関し、これは、普通は標準薬務に従って医薬組成物として製剤化される。
【０１４２】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１４３】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて細菌種によって引き起こされた細菌感染症の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１４４】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて抗菌効果をもたらすための医薬の製造における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１４５】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも1つの抗生物質と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０１４６】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて細菌種によって引き起こされた感染症を処置するための方法であって、前記動物に、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む有効量の組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１４７】
一実施形態によれば、本開示は、温血動物、例えばヒトにおいて抗菌効果をもたらすための方法であって、前記動物に、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を含む有効量の組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１４８】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０１４９】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【０１５０】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体、並びに担体を含む組成物に関する。
【０１５１】
「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を含む。
【０１５２】
式Iの化合物は、安定な薬学的に許容される酸又は塩基塩を形成することができ、このような場合、化合物を塩として投与することが適している場合がある。酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(p-トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩の例として、アンモニウム塩;アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩;有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びN10メチル-D-グルカミン;並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン、オルニチンとの塩等が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチルハロゲン化物;ジアルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩;ジアミル硫酸塩;長鎖ハロゲン化物、例えばデシルハロゲン化物、ラウリルハロゲン化物、ミリスチルハロゲン化物及びステアリルハロゲン化物;アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジル臭化物等の薬剤で四級化されうる。非毒性の生理的に許容される塩が好ましいが、生成物の単離又は精製等においては、他の塩も有用となりうる。
【０１５３】
塩は、従来の手段によって、例えば生成物の遊離塩基形態を、塩が不溶性の溶媒若しくは媒体において、又は真空中で除去される水等の溶媒において、1つ又は複数の当量の適切な酸と反応させることによって、或いは凍結乾燥させることによって、或いは適切なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することによって形成されうる。
【０１５４】
本開示の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性散剤若しくは顆粒剤、シロップ又はエリキシルとして)、局所使用(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液として)、吸入投与(例えば、微粉砕散剤又は液体エアロゾルとして)、吹送投与(例えば、微粉砕散剤として)又は非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与のための滅菌水性若しくは油性溶液として、又は直腸投与のための坐剤として)に適した形態でありうる。
【０１５５】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、担体と一緒に含む組成物を調製する方法に関する。
【０１５６】
本開示は、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択により他の1つ又は複数の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法に関する。
【０１５７】
本開示の組成物は、従来の手順によって、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を使用して得ることができる。したがって、経口使用を企図された組成物は、例えば、1つ又は複数の着色剤、甘味剤、香味剤及び/又は保存剤を含有しうる。
【０１５８】
錠剤製剤に適した薬学的に許容される賦形剤には、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム;造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク;保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はp-ヒドロキシ安息香酸プロピル;並びに抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が含まれる。錠剤製剤は、コーティングされなくてもよく、或いはそれらの崩壊及び胃腸管内での活性成分のその後の吸収を修正するか、又はそれらの安定性及び/若しくは外観を改善するために、いずれかの場合も当技術分野で周知の従来のコーティング剤又は手順を使用して、コーティングされうる。
【０１５９】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤の形態であってよく、又は活性成分が水若しくは油、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として存在することができる。
【０１６０】
水性懸濁液は、一般に、微粉化形態、又はナノ粒子若しくは微粒子化粒子の形態の活性成分を、1つ又は複数の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム;分散化剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレン(polyoxethylene)ステアレート)、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に含有する。水性懸濁液はまた、1つ又は複数の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸);着色剤;香味剤;及び/又は甘味剤、例えばスクロース、サッカリン若しくはアスパルテームを含有しうる。
【０１６１】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油に、又は鉱油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることによって製剤化されうる。油性懸濁液はまた、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有しうる。前述の甘味剤等の甘味剤及び香味剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加されうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することによって保存されうる。
【０１６２】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、一般に、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1つ又は複数の保存剤と一緒に活性成分を含有する。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に列挙したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【０１６３】
本開示の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば例えば流動パラフィン、又はこれらのいずれかの混合物でありうる。適切な乳化剤は、例えば、天然に生じるガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に生じるホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤及び保存剤を含有しうる。
【０１６４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースを用いて製剤化することができ、粘滑剤、保存剤、香味剤及び/又は着色剤を含有することもできる。
【０１６５】
医薬組成物は、注入可能な滅菌水性又は油性懸濁液の形態であってよく、それらは、公知の手順に従って、先に列挙した適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の1つ又は複数を使用して製剤化されうる。注入可能な滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注入可能な滅菌溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液でありうる。
【０１６６】
吸入によって投与するための組成物は、微粉砕した固体又は液滴を含有するエアロゾルのいずれかとして活性成分を分散させるように準備された従来の加圧エアロゾルの形態でありうる。従来のエアロゾル噴霧剤、例えば揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素を使用することができ、エアロゾルデバイスは、計量された活性成分を分散させるために好都合に準備される。
【０１６７】
投与のための組成物は、リポソーム調製物としても製剤化されうる。リポソーム調製物は、対象となる細胞又は角質層に浸透し、細胞膜と融合するリポソームを含み、その結果、リポソームの内容物を細胞に送達することができる。他の適切な製剤は、ニオソームを用いることができる。ニオソームは、リポソームと同様の脂質小胞であり、その膜は主に非イオン性(nonoinic)脂質からなり、その一部の形態は、角質層を介して化合物を輸送するのに有効である。
【０１６８】
投与のための組成物は、移植又は筋肉内注射によって投与することができるデポー調製物として製剤化することもできる。組成物は、適切なポリマー性若しくは疎水性材料(許容される油におけるエマルジョンとして)、イオン交換樹脂、又は難溶性誘導体を用いて製剤化されうる。
【０１６９】
本開示の化合物はまた、徐放形態で、又は徐放薬物送達系から投与されうる。
【０１７０】
製剤、薬物送達、並びに処理技術に関する更なる情報については、Remington's Pharmaceutical Sciences(第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)を参照されたい。
【０１７１】
単一の剤形を生成するために1つ又は複数の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与を企図された製剤は、一般に、全組成物の約5〜約98重量パーセントで変わりうる適切な好都合な量の賦形剤と配合された、例えば0.5mg〜4gの活性薬剤を含有する。単位剤形は、一般に、約1mg〜約500mgの活性成分を含有する。投与経路及び投与レジメンに関する更なる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistryの第5巻、第25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press 1990年及びRemington's Pharmaceutical Sciences(第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)を参照されたい。
【０１７２】
前述の通り、特定の病状の治療的又は予防的処置に必要な用量の大きさは、処置される宿主、投与経路及び処置される疾病の重症度に応じて必然的に変わる。好ましくは、1〜25mg/kgの範囲の1日用量が用いられる。したがって、最適な投与量は、任意の特定の患者を処置する担当医によって決定されうる。
【０１７３】
本明細書で言及される医薬組成物、過程、方法、使用、医薬、及び製造の特色のいずれにも、本明細書に記載される本開示の化合物の代替の態様のいずれかが適用される。
【０１７４】
本明細書に開示される化合物は、単独処置として適用することができ、又は本開示の化合物に加えて、他の1つ又は複数の物質及び/若しくは処置を含むことができる。このような併用処置は、処置の個々の構成成分の同時の、経時的な又は別個の投与によって達成されうる。投与が経時的に又は別個に行われる場合、例えば組合せの有益な効果を喪失しないように、第2の構成成分の投与は遅延すべきではない。適切なクラス及び物質は、以下の1つ又は複数から選択されうる。i)他の抗菌剤、例えばマイクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン若しくはクラリスロマイシン;キノロン、例えばシプロフロキサシン若しくはレボフロキサシン;βラクタム、例えばペニシリン、例えばアモキシシリン若しくはピペラシリン;セファロスポリン、例えばセフトリアキソン若しくはセフタジジム;カルバペネム、例えばメロペネム若しくはイミペネム等;アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン若しくはトブラマイシン;若しくはオキサゾリジノン;及び/又はii)抗感染症剤、例えば抗真菌性トリアゾール、例えばアンホテリシン;及び/又はiii)生物学的タンパク質治療剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性/透過性を増大するタンパク質(BPI)生成物;及び/又はiv)マイコバクテリウム結核の処置に有用な1つ若しくは複数の抗菌剤、例えばリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド(pyrazinamide)、エタンブトール、キノロン、例えばモキシフロキサシン若しくはガチフロキサシン、ストレプトマイシンの1つ若しくは複数、及び/又はv)排出ポンプ阻害剤。
【０１７５】
一実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにi)1つ若しくは複数の追加の抗菌剤;及び/又はii)1つ若しくは複数の抗感染症剤;及び/又はiii)生物学的タンパク質治療剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性/透過性を増大するタンパク質(BPI)生成物;iv)肺結核、肺外結核、トリ感染症、ブルーリ潰瘍の処置に有用な1つ若しくは複数の抗菌剤、及び/又はv)1つ若しくは複数の排出ポンプ阻害剤から選択される化学療法剤に関する。
【０１７６】
手順に必要な出発材料、例えば本明細書に記載される材料が商業的に利用可能でない場合、標準有機化学技術から選択される手順によって生成することができ、それらの技術は、構造的に同様の公知の化合物の合成に類似しており、又は前述の手順若しくは実施例に記載される手順に類似している。
【０１７７】
本明細書に記載される合成法のための出発材料の多くは、商業的に利用可能であり、且つ/若しくは科学文献で広く報告されており、又は科学文献で報告されている過程を適合させて、商業的に利用可能な化合物から生成されうることが知られている。反応条件及び試薬に関する一般的な指針については、Jerry March and Michael SmithによるAdvanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons刊行、2001年を更に参照されたい。
【０１７８】
本明細書で言及した反応のいくつかでは、化合物において感受性の高い任意の基を保護することが必要/望ましい場合があることも理解されよう。保護が必要であるか、又は望ましい場合は、このような保護に適した方法と同様に、当業者に公知である。標準的習慣に従って(例えば、T.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊行、1991年を参照されたい)、本明細書で前述の通り、従来の保護基を使用することができる。
【０１７９】
略語
実施例及び本明細書の他所において、以下の略語が用いられる。
TLC-薄層クロマトグラフィー、
HPLC-高圧液体クロマトグラフィー、
MPLC-中圧液体クロマトグラフィー、
NMR-核磁気共鳴分光法、
DMSO-ジメチルスルホキシド、
CDCl3-重水素化クロロホルム、
MeOD-重水素化メタノール、すなわちD3COD、
MS-質量分析法、
ESP(又はES)-エレクトロスプレー、
EI-電子衝撃、
APCI-大気圧化学イオン化、
THF-テトラヒドロフラン、
DCM-ジクロロメタン、
MeOH-メタノール、
DMF-ジメチルホルムアミド、
EtOAc-酢酸エチル、
LC/MS-液体クロマトグラフィー/質量分析、
h-時間、
min-分、
d-日、
MTBD-N-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、
TFA-トリフルオロ酢酸、
v/v-体積/体積比、
Bocは、t-ブトキシカルボニルを示し、
Cbzは、ベンジルオキシカルボニルを示し、
Bzは、ベンゾイルを示し、
atmは、大気圧を示し、
rtは、室温を示し、
mgは、ミリグラムを示し、
gは、グラムを示し、
μLは、マイクロリットルを示し、
mLは、ミリリットルを示し、
Lは、リットルを示し、
μMは、マイクロモルを示し、
mMは、ミリモルを示し、
Mは、モルを示し、
Nは、正常を示し、
nmは、ナノメートルを示す。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性及び適用に関する詳細を提供する。以下は単に代表的なものであり、本発明はこれらの実施例に記載される詳細によって制限されないことを理解されたい。
【０１８１】
材料及び方法
蒸発は、真空中で回転蒸発によって行い、後処理手順は、濾過によって残留固体を除去した後に行った。温度は℃で記載される。操作は、典型的に18〜26℃の範囲の室温で、別段指定されない限り、又はそうでなければ当業者が不活性雰囲気中で作業できない限り、空気を排除せずに行った。化合物を精製するために、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順による)を使用し、別段指定されない限りMerck社のKieselgelシリカ(Art.9385)で実施した。一般に、反応過程の後に、TLC、HPLC、又はLC/MSを行ったが、反応時間は、単に例として示される。収量は、単に例として示され、必ずしも達成可能な最大値ではない。本発明の最終生成物の構造は、一般にNMR及び質量スペクトル技術によって確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、一般に、別段指定されない限りDMSO d6で、Bruker社のDRX 300分光計又はBruker社のDRX-400分光計を、それぞれ300MHz又は400MHzのフィールド強度で操作して使用して決定した。NMRスペクトルが複雑である場合、診断シグナルだけを記録する。化学シフトを、外部標準(*スケール)としてのテトラメチルシラン由来の低磁場ppmで記録し、したがってピーク多重度が示される。s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;dm、多重線の二重線;t、三重線、m、多重線;br、ブロード。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、一般に、エレクトロスプレーで実施されるプラットフォーム分光計(Micromass社によって供給)を使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集し、又はSedex 75ELSDを備えたAgilent 1100シリーズLC/MSを使用して得、適切な場合、正イオンデータ若しくは負イオンデータのいずれかを収集した。同位体分裂によって複数の質量スペクトルピーク(例えば塩素が存在する場合)が得られる分子については、最低質量の主要イオンを記録する。逆相HPLCは、Agilent社の装置でYMC Pack ODS AQ(100×20mmID、粒径S5Å、細孔径12nm)を使用して行い、各中間体を、その後の段階に必要な標準に精製し、割り当てられた構造が正確であることを確認するために、十分詳細に特徴付けた。純度は、HPLC、TLC、又はNMRによって評価し、識別は、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析法又はNMR分光法によって決定した。
【０１８２】
中間体の合成
6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体I)の合成
【０１８３】
【化２６】
2019519605.tif 000028
【０１８４】
工程1:6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール(Ia)の合成:4,6-ジクロロ-5-メト(metho)2-ニトロピリジン-3-オール(20g、0.142mol)のDMF(400ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(32.52g、0.187mol)を5時間にわたって0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、混合物を30分間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール、Ia(40g、46%)をモノブロモ及びジブロモ化合物の混合物として得た。粗製物のLCMSによって、46%の予期されるモノブロモ化合物が示され、この材料を、次の工程のために更なる精製をすることなくそのまま使用した。C5H3BrN2O3のLCMS算出値、218.99、観測値=219.2。
【０１８５】
工程2:2-((6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)酢酸エチル(Ib)の合成:0℃に冷却した6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール、Ia(40g、0.182mol)のアセトン(400ml)溶液に、炭酸カリウム(50.41g、0.365mol)を添加し、5分間撹拌した。次に、ブロモ酢酸エチル(39.7g、0.237mol)をゆっくり添加し、65℃で12時間還流させた。反応が完了した後、それを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を水で希釈し、酢酸エチル(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中20〜22%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、2-((6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)酢酸エチル、Ib(21g、75.32%)を薄黄色の固体として得た。C9H9BrN2O5のLCMS算出値=305.38、観測値=306.2。
【０１８６】
工程3:6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(I)の合成:撹拌した2-((6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)酢酸エチル、Ib(21g、0.0687mol)の氷酢酸(400ml)溶液に、鉄粉末(11.51g、0.2063mol)を添加し、100℃で6時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、酢酸エチル、10%メタノールを使用して濾過し、真空中で濃縮した。それをメタノールで洗浄して、純粋な6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、I(12g、76.28%)を得た。C7H5BrN2O2のLCMS算出値=229.03、観測値=230.2。
【０１８７】
6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体II)の合成
【０１８８】
【化２７】
2019519605.tif 000029
【０１８９】
工程1:(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン、IIaの合成:0℃に冷却した撹拌したブタ-3-エン-1-オール(10g、0.1386mol)のジクロロメタン(150ml)溶液に、トリエチルアミン(19.64g、0.1941mol)を添加し、5分間撹拌した。次に、ジクロロメタン中tert-ブチルジメチルシリルクロリド(25.08g、0.1664mol)及びDMAP(触媒量)を、反応混合物にゆっくり添加し、25℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、MTBEで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、40℃において真空中で濃縮して、(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン、IIa(24g、93%)を得た。粗製材料を、反応のNMRモニタリングに基づいて、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。
【０１９０】
工程2:tert-ブチルジメチル(2-(オキシラン-2-イル)エトキシ)シラン、IIbの合成:0℃に冷却した撹拌した(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン、IIa(24g、0.1287mol)のジクロロメタン(480ml)溶液に、m-CPBA(63.49g、0.2575mol)を少しずつ添加し、25℃で7時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、無機物を除去した。次に、それを10%チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、10%重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、40℃において真空中で濃縮して、tert-ブチルジメチル(2-(オキシラン-2-イル)エトキシ)シラン、IIb(22g、85%)を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。
【０１９１】
工程3:1-アミノ-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-オール、IIcの合成:撹拌したtert-ブチルジメチル(2-(オキシラン-2-イル)エトキシ)シラン、IIb(22g、0.1087mol)のメタノール(100ml)溶液に、メタノール(250ml)及びアンモニア水(100ml)中NH3を添加し、25℃で14時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮して、1-アミノ-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-オール、IIc(20g、84%)を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C10H25NO2SiのLCMS算出値=219.4、観測値=220.2。
【０１９２】
工程4:5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン-2-オン、IIdの合成:0℃に冷却した撹拌した1-アミノ-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-オール、IIc(20g、0.0912mol)のTHF(300ml)溶液に、CDI(22.5g、0.1368mol)を少しずつ添加し、50℃で14時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中35〜40%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン-2-オン、IId(10g、45%)を得た。C11H23NO3SiのLCMS算出値=245.39、観測値=246.4。
【０１９３】
工程5:6-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIeの合成:撹拌した6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、I(0.3g、0.0013mol)及び5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン-2-オン、IId(0.385g、0.0015mol)のAldrich社の乾燥THF(10ml)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.051g、0.00006mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.187g、0.0019mol)を添加し、20分間脱気した。次に、それにマイクロ波を100℃で25分間照射した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中21〜25%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、6-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIe(0.2g、40%)を得た。C18H27N3O5SiのLCMS算出値=393.52、観測値=394.5。
【０１９４】
工程6:6-(5-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIfの合成:0℃に冷却した撹拌した6-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIe(1g、0.0025mol)のTHF(15ml)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(1.99g、0.0076mol)を少しずつ添加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、6-(5-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIf(0.5g、71.63%)の無色のガム状固体を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C12H13N3O5のLCMS算出値=279.24、観測値=280.2。
【０１９５】
工程7:2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチルメタンスルホネート、IIgの合成:0℃に冷却した撹拌した6-(5-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIf(0.5g、0.0017mol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(0.543g、0.0053mol)及びメシルクロリド(0.155g、0.0013mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチルメタンスルホネート、IIg(0.5g、82.50%)の薄褐色のガム状固体を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C13H15N3O7SのLCMS算出値=357.34、観測値=358.4。
【０１９６】
工程8:6-(5-(2-アジドエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIhの合成:0℃に冷却した撹拌した2-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)エチルメタンスルホネート、IIg(0.5g、0.0013mol)のDMF(10ml)溶液に、ナトリウムアジド(0.181g、0.0027mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中50〜60%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、6-(5-(2-アジドエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIh(0.32g、81.01%)の無色の固体を得た。C12H12N6O4のLCMS算出値=304.27、観測値=305.5。
【０１９７】
工程9:6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体II)の合成:撹拌した6-(5-(2-アジドエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、12(0.32g、0.0010mol)のTHF:MeOH(1:1)(10ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(30mg)を添加し、H2気泡圧力(bladder pressure)下で25℃において3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、真空中で濃縮して、6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、II(0.25g、89.92%)の無色の固体を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79-4.80 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.36 (s, 2H); C12H14N4O4のLCMS算出値 = 278.27 観測値 = 279
【０１９８】
6-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体III)の合成
【０１９９】
【化２８】
2019519605.tif 000030
【０２００】
工程-1:3-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)プロパンニトリル(IIIa)の合成:撹拌した出発材料IIg(0.7g、1.96mmol)のDMSO(5mL)溶液に、ナトリウムシアニド(0.38g、7.84mmol)を添加し、得られた反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応を、LCMSによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を水(15ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中40%EtOACで溶出して精製して、標題化合物(0.1g)を濁った白色の固体として得た。
【０２０１】
工程-2:tert-ブチル(3-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)プロピル)カルバメート(IIIb)の合成:撹拌した出発材料、IIIa(0.1g、0.346mmol)のメタノール(5mL)溶液に、塩化コバルト(II)六水和物(0.41g、1.734mmol)及びBoc-無水物(0.138g、0.692mmol)を0℃で添加した。5分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(40mg、1.038mmol)を添加し、反応物を室温に温め、4時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を、セライト床を介して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(15mL)で洗浄し、濃縮して粗製残留物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中35%EtOACを使用することによって精製して、標題化合物(50mg)を薄黄色の固体として得た。
【０２０２】
工程-3:6-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(III)の合成。撹拌した出発材料、IIIb(50mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を0℃で添加し、RTで3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、石油エーテルで洗浄して、標題化合物(40mg)を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (bs, 1H), δ 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68-4.75 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 8.4, 10 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 6.6 Hz, 10 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H); C13H16N4O4のLCMS算出値 = 292.30 観測値 = 293.2.
【０２０３】
6-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体III)の代替合成経路
【０２０４】
【化２９】
2019519605.tif 000031
【０２０５】
工程1:(ペンタ-3-エン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン、IIIcの合成:ペンタ-3-エン-1-オール(20g、0.232mol)のジクロロメタン(200ml)溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン(45.01mL、0.325mol)を添加した後、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(50.3g、0.0.278mol)及びDMAP(0.56g、4.644mmol)を反応混合物に添加し、25℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水及びブライン溶液で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、40℃において真空中で濃縮して、(ペンタ-3-エン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン、IIIc(42.06g)を得た。次の工程のために任意の精製をすることなく粗製材料を取っておいた。1HNMR (DMSO-d6) δ 5.76 - 5.86 (m, 1H), 4.93-5.04 (m, 2H), 3.58 (t, J = 8.4 hz, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)
【０２０６】
工程2:tert-ブチルジメチル(2-(オキシラン-2-イル)エトキシ)シラン、IIIdの合成:撹拌した(ペンタ-3-エン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン、IIIc(25g、0.125mol)のジクロロメタン(500ml)溶液を、0℃に冷却し、m-CPBA(63.49g、0.2575mol)を20分にわたって少しずつ添加した。添加が完了した後、反応物を25℃に温め、7時間撹拌した。反応混合物を濾過して、無機物を除去した。次に、それを10%チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、10%重炭酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、40℃において真空中で濃縮して、tert-ブチルジメチル(2-(オキシラン-2-イル)エトキシ)シラン、IIId(21g)を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。
【０２０７】
工程3:中間体IIIeの合成:封止管中、エポキシドIIId(9g、0.039mol)及びエチルカルバメート(3.5g、0.039mol)の混合物に、トリエチルアミン(5mL、0.039mol)を添加し、混合物を145℃で一晩加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)によって精製して、中間体IIIe(4.0g)を得た。C12H25NO3SiのLCMS算出値259.42、観測値=260.0
【０２０８】
工程4:6-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIf:撹拌した6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、I(0.300g、1.310mmol)及び5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)オキサゾリジン-2-オン、IIIe(0.407g、1.572mmol)のAldrich社の乾燥THF(12ml)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(0.052g、0.0655mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.189g、1.965mmol)を添加し、20分間脱気した。次に、それにマイクロ波を100℃で40分間照射した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中21〜25%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、6-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIf(0.231g)を得た。C19H29N3O5SiのLCMS算出値407.42、観測値=408
【０２０９】
工程5:6-(5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIgの合成:0℃に冷却した撹拌した6-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIf(4.3g、0.0105mol)のTHF(45ml)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(5.64g、0.0216mol)を少しずつ添加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、6-(5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIg(2.95g、95.81%)の無色のガム状固体を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C13H15N3O5のLCMS算出値=293.28、観測値=293.8。
【０２１０】
工程6:3-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)プロピルメタンスルホネート、IIIhの合成:0℃に冷却した撹拌した6-(5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIg(2.95g、0.010mol)のジクロロメタン(30ml)溶液に、トリエチルアミン(3.05g、0.030mol)及びメシルクロリド(1.14g、0.010mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、3-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)プロピルメタンスルホネート、IIIh(2.8g、75.47%)の薄褐色のガム状固体を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C14H17N3O7SのLCMS算出値=371.36、観測値=371.8。
【０２１１】
工程7:6-(5-(3-アジドプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIiの合成:0℃に冷却した撹拌した3-(2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)オキサゾリジン-5-イル)プロピルメタンスルホネート、IIIh(2.8g、0.0075mol)のDMF(30ml)溶液に、ナトリウムアジド(0.98g、0.0150mol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中38〜43%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、6-(5-(3-アジドプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIi(1.5g、63.02%)の無色の固体を得た。C13H14N6O4のLCMS算出値=318.29、観測値=318.8。
【０２１２】
工程8:6-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIの合成:撹拌した6-(5-(3-アジドプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、IIIi(1.3g、0.0010mol)のTHF:MeOH(1:1)(10ml)溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.6g)を添加し、25℃においてH2気泡圧力下で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、セライト床を介して、THF及びMeOHを使用して濾過し、真空中で濃縮して、6-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、III(0.8g、67.22%)の無色の固体を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (bs, 1H), δ 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68-4.75 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 8.4, 10 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 6.6 Hz, 10 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H); C13H16N4O4のLCMS算出値 = 292.30 観測値 = 293.2.s
【０２１３】
6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(中間体IV)の合成
【０２１４】
【化３０】
2019519605.tif 000032
【０２１５】
中間体IV、6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(CAS番号1072793-84-0)を、国際公開第2008126024号に既に記録されている通りに合成した。
【０２１６】
5-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル(中間体V)の合成
【０２１７】
【化３１】
2019519605.tif 000033
【０２１８】
工程1:5-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシブチル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル、Vaの合成:撹拌した5-ブロモ-2-メチルニコチノニトリル(850mg、4.31mmol)及び5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン-2-オン、IId(1268mg、5.17mmol)のAldrich社の乾燥THF(25ml)溶液に、t-ブチル-X-Phosメシルクロリド複合体(171mg、0.21mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(621mg、6.47mmol)を添加し、20分間脱気した。次に、それにマイクロ波を100℃で20分間照射した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中26〜30%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、5-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシブチル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル、Va(500mg、35%)を得た。C17H29N3O2SiのLCMS算出値=335.52、観測値=336.2。
【０２１９】
工程2:5-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Vbの合成:0℃に冷却した撹拌した5-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシブチル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル、Va(500mg、1.49mmol)の乾燥ジクロロメタン(Dichlormethane)(5ml)溶液に、トリエチルアミン(754mg、7.54mmol)及びホスゲン(1170mg、11.92mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)によって石油エーテル中25〜27%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、5-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Vb(340mg、64%)を得た。C18H27N3O3SiのLCMS算出値=361.52、観測値=362。
【０２２０】
工程3:5-(5-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Vcの合成:0℃に冷却した撹拌した5-(5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Vb(340mg、0.94mmol)のTHF(8ml)溶液に、tert-ブチルフッ化アンモニウム(737mg、2.82mmol)を少しずつ添加し、25℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5-(5-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Vc(200mg、86.2%)の無色のガム状固体を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C12H13N3O3のLCMS算出値=247.25、観測値=247.8。
【０２２１】
工程4:2-(3-(5-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)エチルメタンスルホネート、Vdの合成:0℃に冷却した撹拌した5-(5-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Vc(200mg、0.80mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(245mg、2.42mmol)及びメシルクロリド(91mg、0.80mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2-(3-(5-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)エチルメタンスルホネート、Vd(200mg、77%)の薄褐色のガム状固体を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C13H15N3O5SのLCMS算出値=325.34、観測値=326。
【０２２２】
工程5:5-(5-(2-アジドエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Veの合成:0℃に冷却した撹拌した2-(3-(5-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)エチルメタンスルホネート、Vd(200mg、0.614mmol)のDMF(4ml)溶液に、ナトリウムアジド(59mg、0.92mmol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(230〜400メッシュ)、石油エーテル中48〜52%酢酸エチルの勾配溶出で精製して、5-(5-(2-アジドエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Ve(100mg、60%)の無色のガム状固体を得た。C12H12N6O2のLCMS算出値=272.27、観測値=273.5。
【０２２３】
工程6:5-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Vの合成:撹拌した5-(5-(2-アジドエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、Ve(50mg、0.183mmol)のメタノール(5ml)溶液に、トリエチルアミン(74mg、0.734mmol)及び1,3-プロパンジチオール(79mg、0.734mmol)を添加し、25℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、無機物を除去し、真空中で濃縮して、5-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、V(43mg、95%)のガム状液体の薄緑色の粗製物を得た。粗製材料を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。C12H14N4O2のLCMS算出値=246.27、観測値=247.0。
【０２２４】
1-メチル-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒド、中間体VIの合成
【０２２５】
【化３２】
2019519605.tif 000034
【０２２６】
工程-1:VIaの合成:クロラール水和物(5.28g、31.9mmol)の脱イオン水(90mL)溶液、硫酸ナトリウム(53.6g、377.9mmol)、2-ブロモアニリン(5g、29.11mmol)に、硫酸(20mL)を添加した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.66g、87.2mmol)を添加し、混合物全体を130℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水混合物上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。
【０２２７】
工程-2:硫酸(50mL)を、工程1で得られた粗製物に添加し、混合物を70℃で1時間加熱した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、溶出のために石油エーテル中20%酢酸エチルを使用することによって精製して、VIa2.5gを得た。
【０２２８】
工程-3:VIbの合成:VIa(2.5g、11.061mmol)のエタノール(50mL)溶液に、ヒドラジン水和物(99%、0.5mL)を添加し、混合物を窒素雰囲気下で30分間還流させた。形成された黄色の沈殿物を濾過によって単離し、無水エタノールに懸濁させた。カリウム第三級ブトキシド(4.03g、35.90mmol)を、先の懸濁液に添加した。混合物を2時間還流させた。反応が完了した後、混合物を氷水上に注ぎ、希HClでpH2の酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、VIbの粗製物(0.89g)を得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。
【０２２９】
工程-4:VIcの調製:VIb(200mg、0.94mmol)の水(5mL)及び水酸化ナトリウム(56mg、1.41mmol)懸濁液に、硫酸ジメチル(178mg、1.41mmol)を添加し、混合物を100℃で1時間加熱した。出発材料が消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中10%酢酸エチルを使用することによって精製して、純粋なVIc(180mg)を得た。
【０２３０】
工程-5:VIdの調製:VIc(180mg、0.79mmol)のDMF(4mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.26mL、2.25mmol)を添加した後、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(45mg、0.103mmol)を添加し、混合物を、アルゴンでパージすることによって30分間脱気した。反応物を100℃で3時間加熱した。反応が完了した後、混合物を0℃に冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。したがって、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中10%酢酸エチルを使用することによって精製して、純粋なVId(100mg)を得た。
【０２３１】
工程-6:VIの調製:オレフィンVId(100mg、0.52mmol)を、メタノール4mLに溶解させ、酸素で10分間パージした。次に、混合物を-78℃に冷却し、オゾンを反応混合物に30分間連続的に通過させた。VIdが完全に消費された後、反応塊をジメチルスルフィド(0.5mL)でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中15%酢酸エチルの溶出剤で精製して、薄黄色の固体(30mg)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ10.45 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.55 (s, 3H); C10H9NO2のUPLCMS算出値 = 175.19, 観測値 = 175.8
【０２３２】
1-メチル-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒド、中間体VIIの合成
【０２３３】
【化３３】
2019519605.tif 000035
【０２３４】
工程-1:VIIaの合成:クロラール水和物(9.55g、57.89mmol)の脱イオン水(150mL)溶液、硫酸ナトリウム(100g、684.19mmol)、3-ブロモ-2-フルオロアニリン(10g、52.63mmol)に、硫酸(40mL)を添加した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(10.97g、157.89mmol)を添加し、混合物全体を130℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。
【０２３５】
工程-2:硫酸(100mL)を、工程1で得られた粗製物に添加し、混合物を70℃で1時間加熱した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、溶出のために石油エーテル中20%酢酸エチルを使用することによって精製して、VIIa7.5gを得た。
【０２３６】
工程-3:VIIbの調製:VIIa(2.8g、11.48mmol)のエタノール(50mL)溶液に、ヒドラジン水和物(99%、0.5mL)を添加し、混合物を窒素雰囲気下で30分間還流させた。形成された黄色の沈殿物を、濾過によって単離し、無水エタノールに懸濁させた。カリウム第三級ブトキシド(4.03g、35.90mmol)を、先の懸濁液に添加した。混合物を2時間還流させた。反応が完了した後、混合物を氷水上に注ぎ、希HClでpH2の酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、VIIbの粗製物(2.0g)を得、それを、次の工程のために任意の精製をすることなく取っておいた。
【０２３７】
工程-4:VIIcの調製:VIIb(1g、4.34mmol)の水(30mL)懸濁液及び水酸化ナトリウム(0.397g、13.04mmol)に、硫酸ジメチル(1.4mL、13.04mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱した。出発材料が消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。したがって、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中21%酢酸エチルを使用することによって精製して、純粋なVIIc(0.500g)を得た。
【０２３８】
工程-5:VIIdの調製:VIIc(0.500g、2.04mmol)のDMF(10mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.65mL、2.25mmol)を添加した後、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(0.118g、0.103mmol)を添加し、混合物を、アルゴンでパージすることによって30分間脱気した。反応物を100℃で3時間加熱した。反応が完了した後、混合物を0℃に冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。したがって、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中40%ジクロロメタンを使用することによって精製して、純粋なVIId(0.300g)を得た。
【０２３９】
工程-6:VIIの調製:オレフィンVIId(0.300g、1.57mmol)を、酸素で10分間パージしたメタノール10mLに溶解させた。次に、混合物を-40℃に冷却し、オゾンを反応混合物に30分間連続的に通過させた。VIIdが完全に消費された後、反応塊をジメチルスルフィド(0.5mL)でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中40%酢酸エチルの溶出剤で精製して、ふわふわした白色の固体(0.050g)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.47 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (s, 3H); C10H8FNO2のUPLCMS算出値 = 193.18, 観測値 = 194.1
【０２４０】
6-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒド、中間体VIIIの合成
【０２４１】
【化３４】
2019519605.tif 000036
【０２４２】
工程-1:VIIIaの調製:VIIb(0.200g、0.869mmol)のDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%、0.140g、3.478mmol)を0℃で添加した。同じ温度で5分間撹拌した後、ヨウ化メチル(2mL、3.478mmol)をゆっくり導入し、反応温度を徐々に室温に上昇させ、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物全体を、氷冷水上にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用することによって精製して、VIIIa0.180gを得た。
【０２４３】
工程-2:VIIIbの調製:VIIIa(0.180g、0.66mmol)のDMF(5mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(0.2mL、0.727mmol)を添加した後、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(0.038g、0.033mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージすることによって30分間脱気した。反応物を100℃で3時間加熱した。反応が完了した後、混合物を0℃に冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。したがって、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中40%ジクロロメタンを使用することによって精製して、純粋なVIIIb(0.080g)を得た。
【０２４４】
工程-3:VIIIの調製:オレフィンVIIIb(0.080g、3.65mmol)を、酸素で10分間パージしたメタノール5mLに溶解させた。次に、混合物を-40℃に冷却し、オゾンを反応混合物に30分間連続的に通過させた。VIIIbが完全に消費された後、反応塊をジメチルスルフィド(0.5mL)でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中40%酢酸エチルの溶出剤で精製して、ふわふわした白色の固体(0.038g)を得た。構造をNMRによって確認した。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ10.48 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
【０２４５】
1-エチル-6-フルオロ-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒド、中間体IXの合成
【０２４６】
【化３５】
2019519605.tif 000037
【０２４７】
【化３６】
2019519605.tif 000038
【０２４８】
工程-1:IXaの調製:イサチン中間体VIIa(6.6g、27.04mmol)のDMF(66mL)溶液に、K2CO3(5.4g、39.08mmol)及びヨウ化エチル(5.8mL、72.51mmol)を連続して室温において窒素雰囲気下で添加した。rtで2時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水(100mL)を添加した。混合物全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で洗浄した後、ブラインで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた粗製残留物を、n-ヘキサンに懸濁させ、20分間撹拌した。固体を濾過によって単離して、中間体IXa(4.63g)を得た。
【０２４９】
工程-2:IXbの調製:ヒドラジン水和物(0.5mL)を、中間体IXa(0.300g)のエタノール溶液に添加し、混合物を封止管中で130℃に加熱した。2時間後、通常の水溶液による後処理(aqueous work up)を実施して、粗製固体を単離し、それを、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中30%酢酸エチルの溶出剤を用いて精製して、化合物IXb140mgを得た。C10H9BrFNOのUPLC算出値;258.09、観測値=258.0。
【０２５０】
工程-3:IXcの調製:IXb(1.0g、3.815mmol)のDMF(20mL)溶液に、トリブチルビニルスズ(1.3mL、4.263mmol)を添加した後、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(0.223g、0.193mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージすることによって30分間脱気した。反応物を100℃で3時間加熱した。反応が完了した後、混合物を0℃に冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。したがって、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中40%ジクロロメタンを使用することによって精製して、純粋なIXc(0.370g)を得た。C12H12FNOのLCMS算出値205.09、観測値=205.8
【０２５１】
工程-4:IXの調製:オレフィンIXc(0.300g、1.57mmol)を、酸素で10分間パージしたメタノール10mLに溶解させた。次に、混合物を-40℃に冷却し、オゾンを反応混合物に30分間連続的に通過させた。完全に消費された後、反応塊をジメチルスルフィド(0.5mL)でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中40%酢酸エチルの溶出剤で精製して、アルデヒドIXのふわふわした白色の固体(0.090g)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 4.13, 4.10 (ABq, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H); C11H10FNO2 のUPLCMS算出値 = 207.20, 観測値 = 208
【０２５２】
2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)アセトアルデヒド、中間体Xの合成
【０２５３】
【化３７】
2019519605.tif 000039
【０２５４】
工程1:7-アリル-6-フルオロ-1-メチルインドリン-2-オン(Xa)の合成
VIIc(0.5g、2.049mmol)のDMF(8mL)溶液に、アリルトリブチルスズ(tributylltin)(0.45mL、1.45mmol)を添加した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15g、0.13mmol)を添加し、混合物をアルゴンでパージすることによって30分間脱気した。反応物を100℃で4時間加熱した。反応が完了した後、混合物を0℃に冷却し、水で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中15%EtOAc)、純粋なXa(0.255g)を得た。C12H12FNOのUPLC_MS算出値、205.23;観測値206.5[M++H]。
【０２５５】
工程2:2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)アセトアルデヒド(X)の合成
中間体Xa(0.15g、0.731mmol)を、DCM5mLに溶解させ、-78℃に冷却した。オゾンを反応混合物に30分間連続的に通過させた。Xaが完全に消費された後、反応塊をジメチルスルフィド(0.2mL)でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(230〜400メッシュ、石油エーテル中10%酢酸エチル)、X(0.125g)を得た。これは、C11H10FNO2のGCMS算出値、207.20;観測値207.0[M+]によって特徴付けられた。
【０２５６】
中間体XI、6-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(CAS番号1072800-19-1)を、国際公開第2008126024号に既に記録されている通りに合成した。
【０２５７】
2-(5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)アセトアルデヒド(XII)の合成
【０２５８】
【化３８】
2019519605.tif 000040
【０２５９】
工程1:3-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロフェノール(XIIa)の合成
3-ブロモ-4-フルオロフェノール(8.00g、42.0mmol)及び硫酸ニッケル(II)アンモニウム六水和物(8.00g、20.5mmol)のジクロロメタン100mL懸濁液に、10分にわたって硝酸6mLを添加すると同時に、内部温度を氷浴で25℃未満に維持した。得られた混合物を20分間撹拌し、クラッシュアイス250gに注いだ。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用してヘキサン中70%ジクロロメタンで溶出することによって精製して、生成物XIIaを黄色の固体として得た。収量:(3.00g、31%);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H; ); UPLC-MS: C6H3BrFNO3の観測値=234.93; 観測値235.9 [M+H]+.
【０２６０】
工程2:2-アミノ-3-ブロモ-4-フルオロフェノール(XIIb)の合成
撹拌したXIIa(3.00g、12.7mmol)のメタノール(50mL)溶液に、NiCl2(3.20g、25.4mmol)及びNaBH4(1.44g、38.0mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製物XIIb(2.0グラム)を得た。粗製生成物を、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく使用した。
【０２６１】
工程3:4-ブロモ-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(XIIc)の合成
撹拌したXIIb(2.00g、9.70mmol)のTHF(30mL)溶液に、CDI(2.04g、12.6mmol)を添加し、70℃で12時間加熱した。完了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用してヘキサン中25%EtOAcで溶出することによって精製して、生成物XIIc(2.00g、67%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H). C7H3BrFNO2のLC_MS算出値 = 230.93; 観測値232.0 [M+H]+.
【０２６２】
工程4:4-ブロモ-5-フルオロ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(XIId)の合成
撹拌したXIIc(1.50g、6.50mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、K2CO3(2.69g、19.5mmol)及びMe2SO4(1.70mL、19.5mmol)を添加し、混合物を1時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用してヘキサン中25%酢酸エチルで溶出することによって精製して、生成物XIId(1.00g、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H).
【０２６３】
工程5:4-アリル-5-フルオロ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(XIIe)の合成
XIId(1.00g、4.06mmol)のDMF(20mL)溶液に、トリブチルアリルスズ(1.5mL、4.87mmol)を添加し、混合物を、窒素をパージすることによって30分間脱気した後、Pd(PPh3)4(0.23g、0.20mmol)を添加した。反応混合物を100℃で8時間加熱した。完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用して石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出することによって精製して、純粋な生成物XIIe(0.45グラム、53%)を得た。
【０２６４】
工程6:2-(5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)アセトアルデヒド(XII)の合成
XIIe(0.30g、1.44mmol)のメタノール(10mL)溶液に、O3を-78℃で10分間パージした。反応混合物をジメチルスルフィド(1mL)でクエンチし、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し(2×25mL)、水(20mL)、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製生成物XII(0.13g、粗製)を得た。粗製物を、次の工程のために任意の更なる精製をすることなく使用した。
【０２６５】
7-(アミノメチル)-6-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(XIII)の合成
【０２６６】
【化３９】
2019519605.tif 000041
【０２６７】
工程1:6-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(XIIIa)の合成
6-フルオロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(CAS:1190320-33-2、6.5g、47.74mmol)の乾燥DMF(65mL)溶液に、NaH(3.82g、95.49mmol)を0℃で数回に分けて添加し、次に反応混合物を室温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(5.30mL、95.49mmol)を0℃で添加し、次に室温で2時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、水を添加し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(230/400メッシュ、石油エーテル中30%酢酸エチル)、所望の化合物XIIIaを白色の固体として得た(6g、85%)。C8H7FN2のLC_MS算出値 = 150.16; 取得値: 151.11H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.33 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J=2.8 Hz), 6.58 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
【０２６８】
工程2:6-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン4-オキシド(XIIIb)の合成
XIIIa(6g、39.95mmol)の乾燥DCM(120mL)溶液に、mCPBA(13.80g、79.91mmol)を0℃で数回に分けて添加し、次に反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、10%NaHCO3水溶液(100mL)を添加し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をn-ヘキサン(2×100mL)で洗浄し、次に乾燥させて、所望の化合物XIIIbを白色の固体として得た(4g、62%)。C8H7FN2OのLC_MS算出値 = 166.16; 取得値: 167.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.34-8.33 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J=3.2 Hz), 3.81 (s, 3H).
【０２６９】
工程3:7-クロロ-6-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(XIIIc)の合成
POCl3(40mL)を、化合物XIIIb(4g、24.07mmol)に0℃で少しずつ添加し、次に反応混合物を100℃で2時間加熱した。出発材料が消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、10%NaHCO3水溶液(100mL)を少しずつ添加し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(230/400メッシュ、石油エーテル中30%酢酸エチル)、所望の化合物XIIIcを白色の固体として得た(2g、45%)。C8H6ClFN2のLC_MS算出値 = 184.60; 取得値: 185.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.43 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J=3.6 Hz), 4.09 (s, 3H).
【０２７０】
工程4:6-フルオロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル(XIIId)の合成
XIIIc(2g、10.83mmol)のNMP(40mL)溶液に、亜鉛粉塵(14mg、0.21mmol)、Pd2dba3(0.20g、0.21mmol)及びDPPF(0.24g、0.43mmol)を0℃で添加し、次に反応混合物をN2で15分間パージし、次にシアン化亜鉛(2.54g、21.66mmol)を添加し、反応混合物を130℃で24時間加熱した。出発材料が消費された後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(230/400メッシュ、石油エーテル中30%酢酸エチル)、所望の化合物XIIIdを白色の固体として得た(1g、57%)。C9H6FN3のLC_MS算出値 = 175.17; 取得値: 176.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.60 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 4.05 (s, 3H).
【０２７１】
工程5:3,3-ジブロモ-6-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル(XIIIe)の合成
XIIId(1g、5.70mmol)のtert-ブタノール(30mL)及び水(30mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.03g、11.40mmol)を数回に分けて添加した。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。得られた粗製物を、n-ヘキサンで洗浄して、純粋な化合物XIIIeを薄黄色の固体として得た(1g、57%)。C9H4Br2FN3OのLC_MS算出値 = 348.96; 取得値: 349.7;1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.49 (s, 1H), 3.52 (s, 3H).
【０２７２】
工程6:6-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボニトリル(XIIIf)の合成
XIIIe(1g、2.86mmol)の乾燥THF(10mL)溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)に、亜鉛粉塵(3.74g、57.31mmol)を数回に分けて添加した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。得られた粗製物をn-ヘキサンで洗浄して、純粋な化合物XIIIfを薄黄色の油として得た(0.5g、91%)。C9H6FN3OのLC_MS算出値 = 191.17; 取得値: 192.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.22 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
【０２７３】
工程7:tert-ブチル((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)カルバメート(XIIIg)の合成
XIIIf(0.50g、2.61mmol)の乾燥メタノール(10mL)溶液に、Boc無水物(0.7mL、3.13mmol)及び塩化ニッケル(0.680g、5.23mmol)を添加し、次に反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(0.297g、7.84mmol)を数回に分けて添加した。次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(230/400メッシュ、石油エーテル中30%酢酸エチル)、所望の化合物XIIIgを白色の固体として得た(0.35g、50%)。C14H18FN3O3のLC_MS算出値 = 295.31; 取得値: 296.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.06 (s, 2H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.65-3.64 (m, 2H), 2.56 (s, 9H).
【０２７４】
工程8:7-(アミノメチル)-6-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(XIII)の合成
XIIIf(0.35g、1.18mmol)の乾燥DCM(7mL)溶液に、1,4-ジオキサン(2mL)中4MのHClを0℃で添加し、次に反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を濃縮乾固させた。粗製物を、0℃でAmberlyst A26樹脂を添加することによって中和した乾燥メタノール(10mL)に溶解させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。得られた粗製物を、n-ヘキサンで洗浄して、XIIIを薄黄色の油として得(0.20g、90%)、その生成物は、更なる特徴付けなしに次に取っておく。
【０２７５】
(実施例1)
6-(5-(2-(((1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０２７６】
【化４０】
2019519605.tif 000042
【０２７７】
撹拌した6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンII(45mg、0.161mmol)及び1-メチル-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒドVI(29mg、0.00018mol)のジクロロメタン:メタノール(9:1=5ml)溶液に、分子ふるい(0.1g)を添加し、25℃で2時間撹拌した。1H NMRによってイミンの生成を確認した後、それを濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解させ、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.322mmol)を添加した。反応物を、25℃に徐々に温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水によってクエンチし、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。残留混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、質量ベースの分取精製によって精製して、標題化合物(3mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.52 (bs, 1H), 7.70 (d, 8.8 Hz, 1H), 7.367(dd, 1H, J = 8.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H). LCMS = C22H23N5O5の算出値=437.56, 観測値 = 438, HPLC = 89.04% (HPLCカラム: ATLANTIS dC18(250x4.6)mm,5μ, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０２７８】
(実施例2)
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０２７９】
【化４１】
2019519605.tif 000043
【０２８０】
撹拌した6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、II(0.26g、0.0009mol)及び6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒド、VII(0.198g、0.0010mol)のメタノール(5ml)溶液に、氷酢酸(0.2ml)を添加し、25℃で2時間撹拌した。次に、0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂(0.0011mol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して樹脂を除去し、濾液を真空中で濃縮した。それを、逆相分取HPLCによって精製して、6-(5-(2-(((5-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの純粋な化合物である無色の固体を得た(90mg、21.27%)。1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.71 - 7.73 (m, 1H),7.38-7.42 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 4H), 4.38-4.43 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.49 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H). C22H22FN5O5のLCMS算出値 = 455.16, 観測値 = 456.01, HPLC = 99.69% (HPLCカラム: ATLANTIS dC18(250x4.6)mm,5μ, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０２８１】
(実施例3)
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０２８２】
【化４２】
2019519605.tif 000044
【０２８３】
撹拌したIV(40mg、0.144mmol)及びオキソインドール(oxoindole)VII(29mg、0.00018mol)のジクロロメタン:メタノール(9:1=5ml)溶液に、分子ふるい(0.1g)を添加し、25℃で2時間撹拌した。1H NMRによってイミンの生成を確認した後、それを濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解させ、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.322mmol)を添加した。反応物を、25℃に徐々に温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水によってクエンチし、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。残留混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、質量ベースの分取精製によって精製して、標題化合物(3mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) 7.36-7.43 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 3H), 4.83 - 4.86 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 2H); C23H23FN4O5のLCMS算出値 = 454.6 観測値 455.
【０２８４】
(実施例4)
6-(5-(2-(((6-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの合成
【０２８５】
【化４３】
2019519605.tif 000045
【０２８６】
撹拌した6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、II(0.045g、0.00016mol)及び6-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒド、VIII(0.035g、0.00016mol)のジクロロメタン:メタノール(9:1=5ml)溶液に、分子ふるい(0.1g)を添加し、25℃で2時間撹拌した。1H NMRによってイミンの生成を確認した後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解させ、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.012g、0.00033mol)を添加した。添加が完了した後、反応物を室温に徐々に温め、1時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水によってクエンチし、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。それを、酢酸エチル及び水で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中4〜5%メタノールの勾配溶出で精製して、6-(5-(2-(((6-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの白色の固体を得た(21mg、21.27%)。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.58-7.69 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 4.79-4.80 (m, 1H), 4.633 (s, 2H), 4.293-4.297 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 1.30 (s 6H). C24H26FN5O5のLCMS算出値 = 483.50, 観測値 = 484.5HPLC = 92.99% (HPLCカラム: ATLANTIS dC18(250x4.6) mm,5μ, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０２８７】
(実施例5)
5-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリルの合成
【０２８８】
【化４４】
2019519605.tif 000046
【０２８９】
撹拌した6-(5-(2-アミノエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、V(43mg、0.174mmol)及び6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒド(VII;35mg、0.183mmol)のジクロロメタン:メタノール(9:1=5ml)溶液に、分子ふるい(0.1g)を添加し、25℃で2時間撹拌した。1H NMRによってイミンの生成を確認した後、それを濾過し、真空中で濃縮した。それをメタノールに溶解させ、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.348mmol)を添加し、25℃で1.5時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水によってクエンチし、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。それを酢酸エチル及び水で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。それを、逆相分取HPLCによって精製して、5-(5-(2-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-メチルニコチノニトリル、BWC0136の純粋な化合物である無色の固体を得た(6mg、8%)。精製。1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 8.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 4.488-4.492 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 3H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 4H), 3.06-3.11 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.12-2.17 (m, 2H); LCMS = C22H22FN5O3の算出値=423.45, 観測値 = 424. HPLC = 94.92% (HPLCカラム: ATLANTIS dC18(250x4.6) mm,5μ, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル).
【０２９０】
(実施例6)
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０２９１】
【化４５】
2019519605.tif 000047
【０２９２】
撹拌した出発材料、III(0.02g、0.068mmol)のDCM/MeOH(9/1、5ml)溶液に、アルデヒド、VII(13.15mg、0.068mmol)を添加した後、分子ふるい(50mg)及びトリエチルアミン(数滴)を添加した。得られた反応混合物をRTで3時間撹拌した。1H-NMRによってイミンの形成を確認した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解させ、0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.136mmol)を添加した。RTで2時間撹拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。粗製物を、質量ベースの分取精製によって精製して、標題化合物(5mg)を薄黄色の液体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.44 (bs, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.31-4.36 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.54-3.58 9m, 5H), 3.08-3.10 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 4H); C23H24FN5O5のLCMS算出値 = 469.47 観測値 = 470.0; HPLC = 87.33% (Zorbax Eclipse plus C18 RRHD(50X2.1) mm,1.8μ; 移動相A: 水中0.1% TFA B:アセトニトリル)
【０２９３】
(実施例7)
6-(5-(2-(((1-エチル-6-フルオロ-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０２９４】
【化４６】
2019519605.tif 000048
【０２９５】
撹拌したII(30mg、0.108mmol)及びオキソインドールIX(23mg、0.113mol)のジクロロメタン:メタノール(9:1=5ml)溶液に、分子ふるい(0.1g)を添加し、25℃で2時間撹拌した。1H NMRによってイミンの生成を確認した後、それを濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解させ、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.2162mmol)を添加した。反応物を25℃に徐々に温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水によってクエンチし、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。残留混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、質量ベースの分取精製によって精製して、標題化合物(7.2mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) 8.35 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.53-3.70 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.12-2.14 (d, 2H), 1.27-1.31 (m, 2H); C24H25FN4O5のLCMS算出値 = 469.47 観測値 470.
【０２９６】
(実施例8)
6-(5-(3-(((1-エチル-6-フルオロ-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０２９７】
【化４７】
2019519605.tif 000049
【０２９８】
撹拌したIII(20mg、0.0684mmol)及びオキソインドールIX(15mg、0.0724mol)のジクロロメタン:メタノール(9:1=5ml)溶液に、分子ふるい(0.1g)を添加し、25℃で2時間撹拌した。1H NMRによってイミンの生成を確認した後、それを濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解させ、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.2162mmol)を添加した。反応物を25℃に徐々に温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水によってクエンチし、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。残留混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、質量ベースの分取精製によって精製して、標題化合物(3.3mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) 8.28 (bs, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 736-7.41 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.75-4.78 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H); C25H27FN4O5のLCMS算出値 = 483.5 観測値 484.
【０２９９】
(実施例9)
キラル6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体1)
【０３００】
(実施例10)
キラル6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体2)
【０３０１】
【化４８】
2019519605.tif 000050
【０３０２】
撹拌したIII(4.95g、0.025mol)のMeOH(370mL)溶液に、氷酢酸(10mL)を添加した後、アルデヒド、VII(4.825、0.025mol)を添加し、25℃で15分間撹拌した。次に、溶液を0℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂(20g、0.050mol)を添加し、25℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して樹脂を除去し、濾液を真空中で濃縮した。それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルで精製して(230〜400メッシュ、DCM中8%MeOH)、ラセミである実施例6を薄黄色の固体として得た(2.52g、21.48%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD). δ 7.71 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.0-6.94 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.79-4.7 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 4H), 4.34-4.39 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.91-1.97 (m, 4H). C23H24FN5O5のLC_MS算出値 = 469.47, 観測値 = 470.01. HPLC = 96.84% (HPLCカラム: ATLANTIS dC18(250x4.6) mm,5μ, 移動相A: 水中0.1% TFA, 移動相B: アセトニトリル.
【０３０３】
ラセミ化合物の一部(実施例6、2グラム)を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって以下のSCF条件を使用して、その鏡像異性体(実施例9及び実施例10)に分離した。
カラム:Lux C3(250×30)mm
移動相:CO2:20mmアンモニア、メタノール中(65:35)
全流速:100g/分
注入量:0.5ml
背圧:100バール
波長:212nm
サイクル時間:11.0分
【０３０４】
2つの純粋な画分を収集し、それらの溶媒を真空下で蒸発させて、鏡像異性体1及び2を濁った白色の固体として得た。
鏡像異性体1(実施例9):0.750グラム、キラルHPLC保持時間:5.74分。
鏡像異性体2(実施例10):0.650グラム、キラルHPLC保持時間:7.38分。
【０３０５】
(実施例11)
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０３０６】
【化４９】
2019519605.tif 000051
【０３０７】
撹拌したアミンII(0.13g、0.467mmol)及びアルデヒドX(0.125g、0.603mmol)のMeOH(4mL)溶液に、氷酢酸(0.2mL)を添加し、25℃で15分間撹拌した。次に、溶液を0℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂(0.125g)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して樹脂を除去し、濾液を真空中で濃縮した。それを、逆相分取HPLCによって精製して、実施例11を薄黄色の固体として得た(21mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 11.22 (s, 1H), 8.77 (brs, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 7.45 (d, 1H J = 8.40 Hz), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.9-6.84 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (t, 1H, J = 6 Hz), 3.60 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 6H), 2.15-2.10 (m, 2H).C23H24FN5O5のLC_MS算出値469.47;観測値470.0。
【０３０８】
(実施例12)
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０３０９】
【化５０】
2019519605.tif 000052
【０３１０】
撹拌したXI(0.1g、0.34mmol)及び6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-カルバルデヒド、VII(0.066g、0.34mmol)のメタノール(5ml)溶液に、氷酢酸(0.2ml)を添加し、25℃で15分間撹拌した。次に、0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂(0.295g、0.68mmol)を添加し、25℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。それを、逆相分取HPLCによって精製して、実施例12(0.04g、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (brs, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0-6.9 (m, 3H), 4.75-4.7 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.5-4.4 (m, 2H), 3.7-3.63 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.2-3.16 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 4H). C24H25FN4O5のLC_MS算出値 = 468.49, 観測値 469.0.
【０３１１】
(実施例13)
キラル6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体1)
【０３１２】
(実施例14)
キラル6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(鏡像異性体2)
【０３１３】
【化５１】
2019519605.tif 000053
【０３１４】
乾燥MeOH(20mL)及びDCM(20mL)中、X(1g、4.82mmol)及びアミンII(1.60g、5.79mmol)の混合物に、AcOH(1mL)を添加し、16時間撹拌した。これに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂(3.97g、9.65mmol)を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(230/400メッシュ、MeOH中7%DCM)、化合物のラセミ混合物を、濁った白色の固体として得た(実施例11、0.5g、26%)。
【０３１５】
ラセミ化合物の一部(実施例11、0.5グラム)を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって以下のSCF条件を使用して、その鏡像異性体(実施例13及び実施例14)に分離した。
カラム:YMCセルロース
移動相:CO2:20mmアンモニア、メタノール中(65:35)
流量:4mL/分
注入量:0.5ml
背圧:100バール
波長:212nm
サイクル時間:11.0分
分離した純粋な画分を収集し、それらの溶媒を真空下で蒸発させて、鏡像異性体1及び2を濁った白色の固体として得た。
鏡像異性体1(実施例13):0.200グラム、キラルHPLC保持時間:3.7分
C23H24FN5O5のLC_MS算出値、469.47;観測値470.0;[M++H];HPLC純度=95.07%(HPLCカラム: Atlantis dC18(250×4.6)mm 5μm、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.23 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.96 (s, br, 4H), 2.03 (s, br, 2H).
【０３１６】
鏡像異性体2(実施例14):0.200グラム、キラルHPLC保持時間:4.5分
C23H24FN5O5のLC_MS算出値、469.47;観測値470.0;[M++H];HPLC純度=97.02%(HPLCカラム:Atlantis dC18(250×4.6)mm 5μm、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.20 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 2H).
【０３１７】
(実施例15)
6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０３１８】
【化５２】
2019519605.tif 000054
【０３１９】
工程1:6-フルオロ-1-メチル-7-(オキシラン-2-イル)インドリン-2-オン(15a)
VIId(2g、10.45mmol)のDCM(60mL)溶液及び5%NaHCO3水溶液(20mL)に、メタクロロ過安息香酸(5.41g、31.38mmol)を0℃で添加した。反応塊を室温で16時間撹拌した。反応が完了した後、5%NaHCO3水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得、化合物15a(1.3g、収率60%)を濁った白色の固体として得た。C11H10FNO2のLC_MS算出値 = 207.20; 観測値 208.1 [M++H]1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.90 (s, 1H), 7.72-7.52 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).
【０３２０】
工程2:6-(5-(2-((2-(6-フルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-7-イル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
エタノール(52mL)及び水(13mL)中、15a(1.3g、6.27mmol)及びアミンII(2.09g、7.52mmol)の混合物を、封止管中、100℃で24時間加熱した。完了した後、反応混合物を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、逆相graceカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(実施例15)を濁った白色の固体として得(0.3g)、一方のジアステレオマーだけを、エポキシド15aの開環反応から得た。C23H24FN5O6のLC_MS算出値、485.47;観測値486.2;[M++H];HPLC純度=88.67%(HPLCカラム:Atlantis dC18(250×4.6)mm 5μm、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.25 (s, br, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H).
【０３２１】
(実施例16)
6-(5-(2-((2-(5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０３２２】
【化５３】
2019519605.tif 000055
【０３２３】
乾燥メタノール(10mL)及びジクロロメタン(10mL)中、XII(0.12g、0.57mmol)及びアミン(II、0.19g、0.68mmol)の混合物に、AcOH(0.10mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。これに、MP-シアノ水素化ホウ素樹脂(0.46g、1.14mmol)を添加し、室温で更に15分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、メタノールを除去した。残留物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、10%NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、分取HPLCによって精製して、実施例16を濁った白色の固体として得た(0.026g、10%)。C22H22FN5O6のLC_MS算出値 = 471.45; 観測値472.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.22 (brs, 1H), 8.67 (brs, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.98 - 2.96 (m, 2H), 2.12 - 2.10 (m, 2H).
【０３２４】
(実施例17)
6-(5-(3-(((6-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
【０３２５】
【化５４】
2019519605.tif 000056
【０３２６】
工程1:0℃に冷却した撹拌したIIIg(1g、3.40mmol)のDCM(20mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.16g、5.11mmmol)を添加し、rtで2時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3溶液(10mL)で注意深くクエンチした。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、17aの無色のガム状固体を得た。これを、次の工程更なる精製をすることなく使用した(0.5g、粗製)。LC_MS:C13H13N3O5の算出値、291.26、観測値=292.0
【０３２７】
工程2:乾燥MeOH(6mL)及びDCM(6mL)中、XIII(0.20g、1.02mmol)及びアルデヒド17a(0.298g、1.02mmol)の混合物に、AcOH(0.20mL)を添加し、16時間撹拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂(0.843g、2.04mmol)を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して(230/400メッシュ、MeOH中7%DCM)、所望の化合物である実施例17を白色の固体として得た(40mg、12%)。C22H23FN6O5のLC_MS算出値、470.46;観測値471.2;[M++H];HPLC純度=94.20%(HPLCカラム:Phenomenex Gemini-N×C18(150×4.6)mm、3μm、移動相A:水中10mMのNH4OAc、移動相B:アセトニトリル); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.21 (s, 1H), 8.96 (s, br, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.24-6.98 (m, 1H), 4.76 (s, br, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H).
【０３２８】
(実施例18)
生物活性
1.抗菌活性
式Iの化合物は、それらの強力な抗菌効果に起因して興味深い。本明細書に開示される本発明の化合物が抗菌効果をもたらす能力は、以下の最小阻害濃度(MIC)プロトコールに基づくアッセイを使用して、大腸菌ATCC25922、黄色ブドウ球菌ATCC29213、肺炎桿菌ATCC13883、アシネトバクター・バウマンニATCC19606、緑膿菌ATCC27853、大便連鎖球菌ATCC29212及び大便連鎖球菌ATCC29212等の細菌種の成長を阻害するそれらの能力に関して評価することができる。
【０３２９】
試験細菌を、Luria Bertaniブロス(HIMEDIA M1245)で成長させ、粉末25グラムを蒸留水1000mlに溶解させ、高圧蒸気殺菌法によって15ポンドの圧力(121℃)で20分間滅菌する。培地の無菌性を、48時間にわたって37℃でインキュベートすることによってチェックする。
【０３３０】
グリセロール原液として-80℃で保存される細菌培養物を、LB寒天プレート上で継代培養して、単離されたコロニーを得る。各株の単一コロニーをLBブロスで培養する。培養物を、光学密度(600nmにおけるOD)0.8〜1に達するまで37℃において200rpmでインキュベートする。この対数期培養物を、LBブロスで5〜8×105CFU/mLの細胞数に希釈して、MIC実験のための接種材料として使用する。試験化合物を、原液濃度4mg/mlまでジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させる。このDMSO原液の2倍希釈系列を、96ウェルのV底マイクロタイタープレートのA列からH列で調製する。体積3μLのこれらの希釈物を、96ウェル平底マイクロタイターアッセイプレートに移す。DMSO及び培地無菌性の効果をモニタリングするための対照が含まれる。各ウェルに、前述の希釈した培養物150μLを接種する。プレートを加湿インキュベーター内で37℃において一晩インキュベートする。翌朝、分光光度計を使用して、プレートを600nMの波長で読み取る。最小阻害濃度(MIC)を、濁度を示さない最小薬物濃縮物を含有するウェルと定義する。代表的なグラム陽性病原体(黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌)及びグラム陰性病原体(大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌及びA.バウマンニ)に対して決定された抗菌活性(MIC)を、Table 1(表1)に記録した。式Iに属する例示的化合物では、グラム陽性病原体及びグラム陰性病原体の両方に対して強力な抗菌活性が実証された。
【０３３１】
【表１】
2019519605.tif 000057
【０３３２】
2.酵素阻害アッセイ:大腸菌ジャイレース高次コイル形成に対するIC50の決定
細菌型IIトポイソメラーゼ、すなわちDNAジャイレース及びTopo IVの阻害によるグラム陽性菌及びグラム陰性菌の殺滅又は成長の阻害において使用するための、式Iに属する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的に活性な形態及び薬学的に活性な誘導体。
【０３３３】
本発明はまた、大腸菌のDNAジャイレース酵素を使用する細菌トポイソメラーゼの阻害によるグラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方によって引き起こされた感染症の処置に関する証拠を提供する。
【０３３４】
大腸菌のDNAジャイレース高次コイル形成アッセイの手順
大腸菌のジャイレース高次コイル形成及びその阻害を、Inpiralis社から購入したキット(K0001)を使用してアッセイし、プロトコール(PMID:2172086)を、必要な修正を加えて適合させた。試験すべき化合物を体積30μlの反応物及び3.2%DMSO中2.5nMの大腸菌のDNAジャイレースと共に10分間インキュベートする。次に、60ngの弛緩型pBR322プラスミドDNAを添加して反応を開始し、37℃で45分間継続する。反応混合物は、35mMのTris.HCl(pH7.5)、24mMのKCl、1.8mMのスペルミジン、4mMのMgCl2、2mMのDTT、6.5%(w/v)のグリセロール、0.1mg/mLのBSA、及び1mMのATPを含有する。次に、プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートする。この後、STEB(40%(w/v)のスクロース、100mMのTris-HCl、pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、プラスミドDNAの高次コイル形成した/弛緩した形態をアガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルに、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させる。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を、水で数回洗浄することによって除去する。濃度測定方法によってQuantity Oneソフトウェア(Bio-rad社)を使用して、反応物のそれぞれにおいて高次コイル形成した弛緩型DNAをゲル画像から定量することによって、IC50を決定する。
【０３３５】
大腸菌のトポイソメラーゼIV脱連環アッセイの手順
大腸菌のトポイソメラーゼIV脱連環活性及びその阻害を、Inpiralis社から購入したキット(D4002)を使用してアッセイし、キットプロトコールを、ジャイレース高次コイル形成アッセイと同様の必要な修正を加えて適合させた。試験すべき化合物を体積30μlの反応物及び3.2%DMSO中5nMの大腸菌のポイソメラーゼIVと共に10分間インキュベートした。60ngのkDNAを添加して反応を開始し、37℃で40分間継続した。最終的な反応混合物は、40mMのTris.HCl(pH7.6)、100mMのグルタミン酸カリウム、10mMの酢酸マグネシウム、10mMのDTT、1mMのATP、及び50μg/mlのアルブミンを含有している。プロテイナーゼK(20mg/mL)0.75μL及び2%SDS3μLを添加することによって反応を停止させ、37℃で30分間更にインキュベートした。この後、STEB(40%(w/v)のスクロース、100mMのTris-HCl、pH8、1mMのEDTA、0.5mg/mlのブロモフェノールブルー)4μLを添加し、kDNA/小環状形態をアガロースゲル電気泳動法によって分離した。1%アガロースゲルに、1×TAE(40mMのTris、20mMの酢酸、1mMのEDTA)中4V/cmで3時間泳動させた。DNAを可視化するために、ゲルを0.7μg/mLの臭化エチジウムで10分間染色し、過剰の染料を、水で数回洗浄することによって除去した。濃度測定方法によってQuantity Oneソフトウェア(Bio-rad社)を使用して、ゲルのウェル内のキネトプラストDNAバンド及び反応物のそれぞれにおいてゲルに遊走する脱連環した小環状をゲル画像から定量することによって、IC50を決定した。
【０３３６】
式Iに属する代表例を、ジャイレース阻害のためのゲルベースの高次コイル形成アッセイ及びTopo IV阻害のための脱連環アッセイを使用して、大腸菌のDNAジャイレース及びTopo IV酵素に対して評価した。細菌型II Topo異性化酵素(ジャイレース及びTopo IV)の結果を、Table 2(表2)に提示した。Table 2(表2)に提示された結果は、式Iに属する化合物が、細菌型IIトポイソメラーゼ活性の阻害によってその抗菌活性を発揮し、化合物の観測された抗菌活性に関して二重阻害機序を表すことを示している。
【０３３７】
【表２】
2019519605.tif 000058
【０３３８】
臨床株を使用するMIC50及びMI90研究
一連からの化合物が細菌の臨床株に対して抗菌活性を保持することができるかどうかを試験するために、抗菌感受性研究(MIC50及びMIC90の決定)を、標準CLSI指針に従って4種のグラム陰性菌種(大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌及びA.バウマンニ)の臨床株を使用して、一連からの代表的な化合物(実施例14)について行い、それらの結果を図1及びTable 3(表3)に提示する。標準薬物であるシプロフロキサシン及びメロペネムを、この研究で正の対照とした。
【０３３９】
【表３】
2019519605.tif 000059
【０３４０】
Table 3(表3)及び図1に提示される結果は、式Iに属する化合物が、グラム陰性菌の薬物感受性臨床株及び薬物耐性臨床株の両方に対して作用し、抗菌活性を保持することを示している。実施例14のMIC90値は、4種の細菌種について0.5〜4μg/mlの範囲であり、研究で使用した標準薬物と比較して優れていることが見出される。
【０３４１】
実施例13のマウスインビボ薬物動態プロファイル
実施例13の経口及び静脈内薬物動態プロファイルを評価するために、実施例13の薬物動態(PK)を、BALB/cマウスにおいて、それぞれ2mg/kgの単回静脈内(i.v.)投与、並びに2、10、50及び100mg/kgの単回漸増経口投与後に特徴付けた。この研究は、動物愛護のための指針に定められている通り、すべての倫理綱領に従って実施した(登録番号1852/PO/Rc/S/16/CPCSEA)。この研究は、試験施設のInstitutional Animals Ethics Committee(IAEC)によって承認された。BALB/cマウスにおけるIVPKのために使用した製剤は、溶液として投与されるDMSO:PEG400:エタノール:水(10:20:10:60v/v)及び実施例13であった。POPKのために使用した製剤は、経口強制飼育によって懸濁液として投与される0.25%CMC中0.1%Tween80及び実施例13であった。血漿(マウス)試料を、LC-MS/MSによって分析した。PKパラメータを、Phoenix WinNonlin 6.4において非コンパートメント分析によって推定した。実施例13の経口及び静脈内PK研究の結果を、Table 4(表4)及びTable 5(表5)に提示する。
【０３４２】
【表４】
2019519605.tif 000060
【０３４３】
【表５】
2019519605.tif 000061
【０３４４】
BALB/cマウスにおける2.0mg/kgの単回i.v.投与後、実施例13は、高い全身クリアランス[5.7L/h/kg]、定常状態における非常に高い分布体積[13.3L/kg]、及び1.7時間の中程度のt1/2を示した。BALB/cマウスにおける2、10、50及び100mg/kgの単回経口投与後、AUC0-∞は、0.07〜4.82μg.h/mlの間の範囲であり、Cmaxは、0.004〜0.072μg/mlの間の範囲であり、t1/2は、1.4〜5.6時間の間の範囲であった。経口バイオアベイラビリティは中程度であり、19〜27%の間の範囲であった。
【０３４５】
AUC0-∞は、用量と共に直線的に増大した[r2=0.9914][AUC/用量は、0.036〜0.048の範囲である]。Cmaxも、10〜100mg/kgの用量と共に直線的に増大した[Cmax/用量は、0.011〜0.024の範囲である]。
【０３４６】
マウス大腸菌大腿部モデルにおけるin vivo有効性
経口有効性を評価するために、実施例13を、BALB/cマウス大腿部感染症モデルにおいて、感染後24時間の期間にわたって100mg/kgで1回、50mg/kgで1回及び2回、33mg/kgで3回、並びに25mg/kgで4回経口投与した後に試験した。この研究は、動物愛護のための指針に定められている通り、すべての倫理綱領に従って実施した(登録番号1852/PO/Rc/S/16/CPCSEA)。この研究は、試験施設のInstitutional Animals Ethics Committee(IAEC)によって承認された。使用した製剤は、経口強制飼育によって懸濁液として投与される0.25%CMC中0.1%Tween80及び実施例13であった。好中球減マウスに、筋肉内経路によって[約1×106CFU/マウス]の大腸菌[ATCC25922]を感染させた。感染の2時間後、マウスを、均等に分割された1回、2回、3回及び4回の投与として、100、50、50、33及び25mg/kgの総用量の実施例13で24時間の期間にわたって経口処置した。動物を、感染の24時間後に屠殺し、大腿部組織を収集して、細菌CFU計数を数え上げた。大腿筋を、無菌LBブロス1mlに入れ、ホモジナイザー(Omni Tip(220ボルトの携帯型))を使用してホモジナイズした。大腿部ホモジネートの連続10倍希釈物を、無菌LBブロスで調製し、大腿部ごとに4種の希釈物0.05mlを、ラクトース寒天プレート上に蒔いた。細菌コロニーを、37℃で約20時間インキュベーションした後に各プレートで数え上げて、大腿部当たりの細菌密度を決定した。細菌密度Log10CFU/大腿部の平均±SDを、群ごとに推定した。処置群の平均を、95%信頼水準で一元配置分散分析法を使用して、対応するビヒクル群と比較した。P<0.05は有意とみなした。2時間の感染対照と比較した、24時間の処置後のLog10CFU/大腿の平均低下を、群ごとに推定した。有効性の研究の結果を、図2に提示する。
【０３４７】
実施例13は、均等に分割された1回、2回、3回及び4回の100mg/kgの用量を投与した場合の著しい有効性を示しており、一方で50mg/kgの単回投与は、効果がないことが見出された。
【０３４８】
利点
この主題及びその均等物に記載される通り、前述の実施例は、前述の利点を含む多くの利点を有する。
【０３４９】
本開示の化合物は、新規な機序を介して細菌性トポイソメラーゼを阻害することによって、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む様々な病原体に対して高い抗菌活性を示す。
【０３５０】
主題を、それらのある特定の実施形態を言及しながらかなり詳細に記載してきたが、他の実施形態も可能である。したがって、本発明の精神及び範囲は、本明細書に含有される実施形態の説明に制限されるべきではない。
【図１】
2019519605.tif 000082
【図２】
2019519605.tif 000083
【国際調査報告】
2019519605.tif 000084
2019519605.tif 000085
2019519605.tif 000086