(57)【要約】  神経変性状態の症状の治療方法。該方法は、性ステロイド若しくはカンナビノイド、又はそれらの両方の混合物を含有する組成物を、前額部、外耳道を含まない被験者の外耳の領域、又はこれらの解剖学的位置の両方に局所投与することを含む。該方法により治療可能な症状は、運動症状又は非運動症状である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性状態の症状の治療方法であって、
神経変性状態の症状を有する被験者を特定することと、
該被験者の前額部及び／又は外耳道を含まない外耳に、性ステロイド、カンナビノイド、又はそれらの組み合わせを含有する組成物を局所投与することと、
を含み、前記症状は、運動症状又は非運動症状である、方法。
【請求項２】
前記前額部は、前髪の生え際、眼窩上隆起の上方、及び側頭隆起により取り囲まれる頭部領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記外耳の領域は、耳甲介舟、耳甲介腔、対輪、耳輪脚、対輪脚、珠間切痕、及び耳介背面である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経変性状態は、パーキンソン病、レビー小体型認知症、本態性振戦、多発性硬化症、寡動、ジストニア、運動失調、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、進行性核上性麻痺、レット症候群、痙縮、トゥレット症候群、筋萎縮性側索硬化症、ベル麻痺、眼部帯状疱疹、耳帯状疱疹、慢性の移植片対宿主病による神経変性、並びにウイルス性及び医原性の原因による神経変性からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記症状は、手、指、腕、頭、首、脚、足、眼、又は眼瞼の振戦、仮面様顔貌、筋固縮、平衡及び平衡感覚の喪失、足の引きずり、緩慢な動作、不制御運動、顔面筋制御の喪失、流涎、仮面顔貌、顔面麻痺、眼瞼の開閉不能、呼吸低下、声のボリューム調節不能、胃不全麻痺、便秘、頻尿、切迫感、失禁、涙液層分泌の低下、無まばたきにより起こる蒸発亢進型ドライアイ、眼瞼痙攣、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される運動症状である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記症状は、認知機能障害、記憶障害、見当識障害、会話不能又は理解不能、精神的退化、会話の失敗又は乱雑な会話、実行機能障害、易怒性、人格変化、情動不安、不安、躁鬱、抑鬱、アパシー、衝動性、パラノイア、幻覚、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される非運動症状である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物の投与は、１日当たり０．００１ｍｇ〜３０ｍｇの性ステロイドの用量をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記性ステロイドは、エストロゲン、アンドロゲン、プレグネノロン、アロプレグナノロン、テストステロン、プロゲステロン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記性ステロイドは、プロゲステロン、テストステロン、又はそれらの混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物の投与は、１日当たり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇのカンナビノイドの用量をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記カンナビノイドは、ドロナビノール、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アナンダミド、ビローダミン、ノラジンエステル、２−アラキドノイルグリセロール、及びナビロンからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カンナビノイドは、ドロナビノール、又はΔ９−テトラヒドロカンナビノールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物の投与は、１日当たり０．００１ｍｇ〜３０ｍｇの性ステロイド、及び１日当たり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇのカンナビノイドの用量をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記性ステロイドは、プロゲステロン、テストステロン、又はそれらの組み合わせであり、かつ前記カンナビノイドは、ドロナビノール、又はΔ９−テトラヒドロカンナビノールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記性ステロイドは、プロゲステロン、テストステロン、又はそれらの組み合わせであり、かつ前記カンナビノイドは、ドロナビノール、又はΔ９−テトラヒドロカンナビノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験者は、前記神経変性状態のために既に薬理学的、外科的、電気的刺激、鍼、又は超音波治療を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物の局所投与は、前記神経変性状態の進行を遅らせる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物は、ゲル剤、懸濁液剤、クリーム剤、液剤、軟膏剤、又は経皮パッチの形の医薬調剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物は、単独投与後の少なくとも８時間にわたり前記症状の治療のために効果的である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記外耳領域への電気的刺激を与えることを更に含み、前記組成物は、該電気的刺激の効力を増強する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つ以上の脳神経の薬理学的な経皮活性化による神経変性障害に関連する運動症状及び非運動症状の治療に関する。特に、三叉神経、顔面神経、舌咽神経、迷走神経、及び舌下神経、並びに内耳神経を、薬理学的に非侵襲性の神経シグナル伝達により活性化することで、神経変性状態の運動症状及び非運動症状の発現に必須の脳及び脳幹の領域にアクセスされる。
【背景技術】
【０００２】
神経変性障害の説明
神経変性障害は、運動的要素と非運動的要素との両方を有する。振戦は、典型的な運動症状である。「振戦は、身体の１つ以上の部分の往復運動（振動）を伴う無意識的な律動的運動である。振戦は、全ての不随意運動のうち最も一般的なものであり、手、指、腕、頭、顔、声、胴体、及び脚を冒し得る。殆どの振戦は手において生ずる。」（アメリカ国立神経疾患・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke） 2012）。１つの要素として振戦を伴う神経変性障害には、パーキンソン病、本態性振戦、レビー小体型認知症、多発性硬化症、前頭側頭型認知症、脳卒中、及び外傷性脳損傷が含まれる。振戦は、振動数、振幅、及び起こる時、すなわち安静時、姿勢時、又は動作時（運動時、及び／又は等尺運動時）により分類され得る。振戦の分類は、疾患診断の重要な部分である。
【０００３】
振戦は、筋肉を刺激する脳領域への異常な変化により引き起こされる。これらの変化には、疾患、外傷、薬物、又は遺伝によるもの等の数多くの原因が存在し得る。本明細書にて、本発明者らは、症状及び徴候が時間と共に進行する神経変性障害に着目している。運動機能、非運動機能、及び認知機能を含むその他の機能は、脳変化及び脳損傷により影響され得る。
【０００４】
パーキンソン病は、アメリカ合衆国で１００万人を超える人々が患う進行性の慢性神経変性脳障害である（アメリカ食品医薬品局（FDA） 2016）。以下の運動症状、つまり安静時振戦、動作緩徐（緩慢な動作）、筋固縮（ジストニア）、及び姿勢反射障害の少なくとも２つの存在が推定診断をもたらす。その他の運動症状及び生理的症状には、運動時振戦、不制御運動（寡動）、レストレスレッグ、フリージング、平衡障害及び協調運動障害、便秘、尿失禁及び尿意切迫感、嚥下障害、嗅覚障害、体重減、高血圧症、息切れ、疼痛、多汗、筋痙攣、並びに筋肉痛が含まれる。非運動症状には、認知障害、気分障害、睡眠障害、言語障害、書字障害、視覚障害、短期記憶喪失又は長期記憶喪失、理解力障害、アパシー、衝動性、抑鬱、不安、及び倦怠が含まれ得る。黒質と呼ばれる脳の領域は、ドーパミン欠乏とも関連しているニューロンの進行性消失において、パーキンソン病と関連することが判明した（非特許文献１）。α−シヌクレインからなるレビー小体は、これらのニューロンに蓄積することが分かっている。
【０００５】
レビー小体型認知症は、最初に記憶障害、認知機能障害、幻視、睡眠障害、抑鬱、自律神経機能障害、転倒の繰り返し、幻覚、及び妄想を呈する神経変性障害のもう１つの例である。パーキンソン病との主な違いは、ＬＢＤでは認知欠損よりも運動症状の方が遅く現れることであるが、一方で、パーキンソン病では運動症状が最初に現れ、認知症状は後に現れ、１２ヶ月後まで目立たない場合がある。レビー小体型認知症は、アメリカ合衆国で約１４０万人の人々が罹患し（レビー小体型認知症協会（Lewy Body Dementia Association））、認知症においてはアルツハイマー病に次いで第２位である。或る研究により、パーキンソン病認知症よりも顕著な皮質萎縮が示された（非特許文献２）。ＭＲＩは、アルツハイマー病と比べてより多くの内側側頭葉及び海馬構造の保持を示す（非特許文献３）。レビー小体は、黒質の内側及び外側の両方で、脳全体にわたる皮質深層部において、特に前頭葉前部及び側頭葉、帯状回、並びに島皮質において見られる。パーキンソン病の場合と同様に、ＤＬＢにおけるレビー小体は、黒質及び青斑核だけでなく、縫線核、マイネルト基底核、及びその他の脳幹核においても確認される。ＤＬＢにおける神経細胞の脱落は、前頭葉、マイネルト基底核、黒質、及び青斑核において見られる。残りのニューロンでは、シナプス密度も低下し得る（非特許文献４）。
【０００６】
本態性振戦は、アメリカ合衆国で約１０００万人の人々が罹患する最もよく見られる振戦障害である。振戦は、手、頭、及び声、並びに場合によっては脚、胴体が冒され、体内さえも冒されるＥＴにおける主要な症状である。本態性振戦は、全ての年齢が罹患し得る。本態性振戦は、遺伝病であると考えられている（国際本態性振戦財団（International Essential Tremor Foundation） 2012）。該振戦は、通常は姿勢時振戦又は動作時振戦（運動時振戦及び等尺運動時振戦の両方）である。非運動症状には、軽度認知障害、アパシー、抑鬱、不安、睡眠障害が含まれ得る。小脳及び／又はその経路の基礎的異常は前提条件である（非特許文献５）。
【０００７】
多発性硬化症のよく見られる症状には、四肢又は顔面の片側における感覚症状、失明、急性運動麻痺又は亜急性運動麻痺、複視、歩行障害及び平衡感覚障害、レルミット徴候（首を曲げたときに背中及び／又は四肢を下方に走る電気ショック様の感覚）、めまい、膀胱障害、四肢失調、急性横断性脊髄炎、及び疼痛が含まれる（非特許文献６）。非運動症状は、抑鬱、倦怠、及び記憶障害からなり得る。発症は、炎症、脱髄、及び軸索変性を伴う（非特許文献７）。病変は、視神経、脊髄、脳幹、小脳、並びに傍皮質及び脳室周囲白質に位置する（非特許文献８）。さらに、脱髄された病変は、脳梁（非特許文献９）及び皮質灰白質（非特許文献１０、非特許文献１１）においても見出され得る。
【０００８】
ジストニアは、パーキンソン病と区別することができる様々な形態を含む。振戦は、ジストニアにおいて重要な臨床的特徴である（非特許文献１２）。ジストニア性振戦は、その他のジストニア性症状と併発するので、本態性振戦とも区別することができる。
【０００９】
筋萎縮性側索硬化症は、四肢の脱力又は構音障害若しくは嚥下障害の球麻痺型の所見を呈し得る急速進行性の神経変性疾患である。上位運動ニューロン及び下位運動ニューロンの両方が関与している。通常、約３年で呼吸困難により死亡する。
【００１０】
その他の関連の運動障害には、運動失調、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、進行性核上性麻痺、レット症候群、痙縮、及びトゥレット症候群が含まれる。
【００１１】
全ての神経変性障害に共通して見られる主要な運動機能障害は、眼窩腺分泌の機能障害又は眼表面疾患である。症状としては、乾燥、異物感（grittiness）、眼痛、充血、羞明、ぼやけ、及び過度の流涙が挙げられる。
【００１２】
慢性の移植片対宿主病は、同種造血細胞移植において頻繁に起こる。主要な神経変性の結果は、皮膚、口、肝臓、肺、眼、及び胃腸管を冒す粘膜皮膚障害である。眼の症状の発症は、その他の神経変性障害の眼機能障害の発症と類似している。
【００１３】
眼部帯状疱疹又は帯状疱疹は、水痘・帯状疱疹ウイルス又は単純ヘルペスウイルスのどちらかの再活性化により、第Ｖ脳神経（三叉神経）を介して眼及び眼付属器へと発疹を拡げる。痛みを伴う水疱性発疹の他に、眼の症状及び徴候には、疼痛、角膜上皮欠損、角膜感覚減少、眼炎症、閉瞼障害、及び高眼圧が含まれる。顔面神経麻痺が、その他の徴候を伴う場合もある。
【００１４】
耳帯状疱疹は、内耳、中耳、及び外耳に発症する。重度の顔面神経麻痺が生ずる場合がある。第ＶＩＩ脳神経（顔面神経）及び第ＶＩＩＩ脳神経（内耳神経）が関与している。徴候及び症状としては、耳内、顔内、口内、及び／又は舌内、並びにそれらの周辺の痛みを伴う水疱、めまい、吐き気、嘔吐、難聴、耳鳴り、眼痛、味覚変化、閉瞼不能が挙げられる。
【００１５】
運動関連症状及び非運動関連症状の現在の治療
運動症状のための治療は、現在では、全身の薬理学的刺激から電気的刺激、鍼、外科的視床切除術又は超音波視床破壊術までの多岐にわたる。現在のところ、振戦若しくはその他の運動症状及び非運動症状を完全に解消する治療、又は障害若しくは進行を防止する治療は存在しない。全ての現在の治療は、全身性又は侵襲性であり、比較的高用量である。現在の薬理学的治療は、数多くの副作用を引き起こし、そして投与治療の殆どは標的神経を特異的に狙うものではないので、投薬に対する耐性は幾度も高まる。
【００１６】
カルビドパ−レボドパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ、Ｄｕｏｐａ、Ｒｙｔａｒｙ）は、パーキンソン病の徴候及び症状のための治療の主力であり続けている。その他の治療としては、ドーパミンアゴニスト（Ｒｅｑｕｉｐ（ロピニロール）、Ｍｉｒａｐｅｘ（プラミペキソール）、Ａｐｏｋｙｎ（アポモルヒネ）、Ｎｅｕｐｒｏ（ロチゴチン））、ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）阻害薬、抗コリン作用薬、及びＭＡＯ−Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ型）阻害薬（Ａｚｉｌｅｃｔ（ラサギリン）、Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（セレギリン））等の薬物が挙げられる。脳深部刺激療法も進行期パーキンソン病及び本態性振戦を伴う患者のための潜在的な治療の選択肢である。非薬理学的な管理アプローチとしては、運動、ヨガ、瞑想、治療食、及び生活様式の改善が挙げられる。カルビドパ−レボドパによる副作用には、重度の寡動及び治療される疾患と同様のその他の症状が含まれ得る。時間に伴う効力の低下が知られている。ドーパミンアゴニストは、睡眠発作、衝動行動、足のむくみに関与し得る。
【００１７】
外科手術的視床切除術及び非侵襲性視床破壊術は、薬物療法がうまくいかなかった場合の運動症状の軽減のための１つの代替策となっている。該視床切除術及び視床破壊術は、現在では一般的に使用される方法ではない。該視床切除術及び視床破壊術は、身体の片側（殆どの場合に腕又は脚）での重度の振戦を治療するために使用され得るが、緩慢な動作（筋固縮）、会話障害、又は歩行困難には役立たない。
【００１８】
視床下核（ＳＴＮ）及び淡蒼球内節（ＧＰｉ）を標的とする電気刺激装置の植え込みを要する脳深部刺激療法（ＤＢＳ）は、一部では寡動に大幅な改善を与え得るが、上記装置に伴う不快感、嗅覚喪失、及び認知的問題等のその他の問題を引き起こし得る。ＤＢＳはまた、電磁妨害及び衰弱（例えば、会話不能）に関連する危険性を伴う。
【００１９】
電気的刺激は、数多くの変量、例えば供与振幅、パルスレート、及び配置部位により限られた効力しか有さず、神経シナプス相互作用の複雑さに対処していない。脳深部刺激療法は、正常な大脳基底核の機能を回復しないが、異常になった機能に取って代わると考えられている（非特許文献１３）。
【００２０】
本態性振戦症状は、ベータ遮断薬（特に、プロプラノロール）、又は抗痙攣薬（特に、プリミドン）で治療され得る。その他のベータ遮断薬及び抗痙攣薬も、ベンゾジアゼピン、ニモジピン、及びボツリヌストキシンと同様に使用される。効力は時間と共に低下する。薬物療法が症状の抑制にうまくいかない場合に、その状態は、外科手術（視床切除術）又は脳深部刺激療法又は視床の超音波アブレーションにより治療することもできる。
【００２１】
ジストニアのための治療は、上記の振戦関連障害のために使用される治療と同様である。
【００２２】
現在のレビー小体型認知症（ＬＢＤ）の治療は、ＬＢＤにおけるより大きな認知欠損のためアルツハイマー病に使用される治療と同様である。コリンエステラーゼ阻害薬（リバスチグミン及びドネペジル）は、様々な成功を収めてきた。メマンチン及び神経弛緩薬は限られた成功しか収めなかった。
【００２３】
多発性硬化症のための現在の治療は、あるとしても振戦に対処しない免疫調節剤である。重度の振戦を伴う場合には、非医療的な選択肢が使用される。
【００２４】
筋萎縮性側索硬化症のための効果的な治療は存在しない。リルゾールは、生存を短期間だけ延長し得るにすぎない。
【００２５】
抗微生物剤（例えば、抗細菌剤及び抗ウイルス剤）、コルチコステロイド、眼内圧下降剤、及び保護レンズは、眼部帯状疱疹及び耳帯状疱疹の徴候及び症状を緩和する手助けとなるが、慢性の眼損傷及び耳損傷、並びに顔面神経麻痺等の運動症状に対処し得ない。
【００２６】
眼の慢性の移植片対宿主病のための既存の治療は存在しない。姑息的措置は、満足のいく救済をもたらさない。
【００２７】
まとめると、神経変性障害の運動的及び非運動的な徴候及び症状のための現在の治療は、不足しているか、又は該障害を最適に標的化しない高用量の薬物を要し、標的神経に対する特異性の欠如のため不所望な副作用を有し、電気的脳深部刺激療法、超音波視床破壊術、又は外科的視床切除術の場合のように危険を伴う場合さえある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Jellinger, 2002
【非特許文献２】Seppi et al., 2007
【非特許文献３】Farlow et al., 2016
【非特許文献４】Imamura et al., 1999
【非特許文献５】Benito-Leon et al., 2016
【非特許文献６】Richards RG et al. 2002
【非特許文献７】Dendrou et al., 2015
【非特許文献８】Popescu et al., 2012
【非特許文献９】Barnard et al., 1974
【非特許文献１０】Calabrese et al., 2010
【非特許文献１１】Lucchinetti et al., 2011
【非特許文献１２】Pandev et al., 2016
【非特許文献１３】Wichmann et al., 2016
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
上記不利点のない神経変性障害の症状のための改善された非侵襲性の薬理学的治療が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
この要求を満たすために、神経変性状態の症状の治療方法が提供される。該方法は、性ステロイド、カンナビノイド、又はそれらの混合物を含有する組成物を、前額部、外耳道を含まない被験者の外耳の領域、又はこれらの解剖学的位置の両方に局所投与することにより行われる。該方法により治療可能な症状は、運動症状又は非運動症状である。
【００３１】
１つ以上の実施の形態の詳細を、以下の詳細な説明、図面、及び実施例に示す。その他の特徴、課題、及び利点は、幾つかの実施の形態の詳細な説明から、また特許請求の範囲からも明らかになるであろう。
【００３２】
重要なことには、本明細書で引用された全ての出版物及び特許文献は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
【００３３】
以下の発明の説明は、添付の図面について言及するものである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】神経変性障害の症状の治療のための組成物の局所投与のための耳の解剖学的部位の図である。
【図２】神経変性障害の症状の治療のための組成物の局所投与のための前額部の解剖学的部位の図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
薬理学的作用物質は、ゲル剤、クリーム剤、液剤、スプレー剤、パッチ剤等の様々な局所用製剤に製剤化され、局所的方法、皮内的方法、皮下的方法、筋内的方法又は局所的植込み物を介する方法を含む皮膚の特定領域へのアクセスをもたらすあらゆる方法により送達される。これらの皮膚領域又は部位において、表皮のケラチノサイトは、脳神経、特に限定されるものではないが、三叉神経（第Ｖ脳神経）、顔面神経（第ＶＩＩ脳神経）、舌咽神経（第ＩＸ脳神経）、迷走神経（第Ｘ脳神経）、及び舌下神経（第ＸＩＩ脳神経）へのアクセスをもたらす。ヒトには１２対の脳神経が存在する。各々は、感覚機能（求心性）、運動機能（遠心性）、又は混合機能（感覚及び運動）のいずれかを有する。上記脳神経の間及びそれらの中では交差連絡が存在する。ここに挙げられた５種の脳神経は、或る特定の末梢皮膚部位の薬理学的作用物質への曝露により、神経変性障害の運動症状及び非運動症状が治療され得るという驚くべき知見に重要である。理論により縛られるべきではないが、１つの考えられる機構は、該薬理学的作用物質が角質層を通じて表皮まで浸透し、そこで特定の受容体に結合して、脳領域へのシグナル伝達を活性化し、それにより恒常性を回復させるという機能であるが、上記作用物質自体はこれらの領域へと移行しない。
【００３６】
第ＩＩＩ脳神経〜第ＸＩＩ脳神経の全ては脳幹を通り抜ける。三叉神経（第Ｖ脳神経）の眼枝、上顎枝、及び下顎枝は、感覚的な求心性シグナルを、脳幹を介して脳領域に伝達し、顔面神経（第ＶＩＩ脳神経）を介して眼、鼻、及び口の分泌腺への遠心性の運動機能及び副交感神経系の刺激を活性化する。顔面神経は、舌、口蓋、及び外耳道の感覚神経を通じて感覚シグナルを伝達し、遠心性の運動機能及び副交感神経系の分泌腺を活性化する。舌咽神経（第ＩＸ脳神経）は、舌からの味覚、並びに中咽頭、舌、咽頭粘膜からの一般感覚、並びに頸動脈小体及び頸動脈洞からの特殊感覚を伝達すると共に、会話及び嚥下、並びに耳下腺の唾液生成及び唾液分泌のために運動（遠心性）を咽頭及び舌に伝達する。迷走神経は、最大の神経であり、呼吸器、心臓、胃腸、及び泌尿器を含む身体の全ての主要臓器の機能と関連している。全ての臓器からの感覚的（求心性）入力があった後に、迷走神経刺激が同じ臓器の機能に影響を及ぼす。舌下神経は、舌の筋肉を介して会話及び嚥下を制御する。脳神経間には相互連絡が存在し、その多くは神経が通り抜ける脳幹中で起こり、三叉神経（第Ｖ脳神経）は、三叉神経脊髄路核内に、顔面神経（第ＶＩＩ脳神経）は、顔面神経核、上唾液核、孤束核、及び三叉神経脊髄路核内に、舌咽神経（第ＩＸ脳神経）は、三叉神経脊髄路核、及び孤束核内に、迷走神経（第Ｘ脳神経）は、背側運動核、疑核、三叉神経脊髄路核、及び孤束核内に、そして舌下神経（第ＸＩＩ脳神経）は、舌下神経核内にある。相互連絡は、様々な神経が互いに直接的に連絡し合うことができる脳幹中のこれらの核内で起こる。本発明の技術は、これらの神経間の相互連絡を利用することで、観察された効果を実現している。
【００３７】
顔の眼瞼領域及び外耳道を除く、薬理学的作用物質が上記神経に効果的かつ効率的にアクセスし得る頭頸部上の皮膚の幾つかの末梢領域が存在することが開示される。特に上記神経には、前額部、及び眼瞼を除く顔面領域、外耳（耳甲介、外耳道、耳裏）、並びに首筋を介してアクセスすることができる。これらの部位はまた互いに補完し合うことから、種々の神経の交差連絡及びオーバーラップが確認される。表皮のケラチノサイトは、数多くの化合物のための受容体を含むことが知られている（Zouboulis CC 2004）。１つの考えられるシナリオは、化合物がそれらの特定の受容体に結合することで、神経のシグナル伝達が起こり、それにより電位が生ずるということである。化学的作用物質の前額部への適用により三叉神経のシグナル伝達が起こり、それはさらに翼口蓋神経節においてシナプス形成する顔面神経枝の大錐体神経を介して、副交感神経系の涙液層分泌を刺激する。耳への適用は、迷走神経の耳介枝にアクセスし、それにより刺激は、神経節の後に、脳幹の一部である延髄へ向かう迷走神経へ、孤束核、三叉神経脊髄路核、擬核、そして背側運動核へと伝えられる。この領域から広がるのは、呼吸器、心臓、胃腸、及び尿生殖器を含む多数の迷走神経系機能の制御である。
【００３８】
更なる知見は、全身送達に必要とされる用量に対して非常に少ない用量しか１日１回又は１日２回に必要とされないものの、薬理学的作用物質は、表皮に浸透するように、そのように特化された製剤から、及び特化された適用法で適用せねばならないことである。該薬理学的作用物質は、表皮より深く浸透する必要はなく、又は血液循環中に吸収される必要はない。したがって、血液脳関門の問題は存在しない。該作用物質が一度適用されれば、活性化により予想外に迅速かつ持続性の効力が引き起こされるという知見もある。その活性化は、遠隔的な刺激であって、該作用物質自体による近位の刺激ではないと考えられる。更なる知見は、使用から何ヶ月後及び何年後にも耐性の形成は起こらないことである。
【００３９】
多数の薬理学的作用物質が、振戦並びにその他の運動症状及び関連の非運動症状の治療のために効果的であり得ることは、本発明の更なる驚くべき知見である。ケラチノサイト中に存在する受容体を有する内因的に利用可能な作用物質を合成したものが有効であることが判明した。例としては、プロゲステロン等のニューロステロイド及びテトラヒドロカンナビノール等のカンナビノイドがある。
【００４０】
もう１つの知見は、本方法による薬理学的作用物質が、併用投与された全身薬により引き起こされた振戦並びに運動的副作用及び非運動的副作用を低減又は排除し得ることである。これは事実上、既存の全身薬の治療的プロファイルを変化させる。
【００４１】
上述のように、本発明の方法は、性ステロイド、カンナビノイド、又は両者の混合物を含有する組成物を、被験者の外耳に局所投与することを含む。例えば、上記組成物は、耳甲介舟、耳甲介腔、対輪、耳輪脚、対輪脚、珠間切痕、及び耳介背面に投与され得る。図１を参照のこと。
【００４２】
特定の例においては、上記組成物は、被験者の両耳の耳甲介舟に投与される。
【００４３】
本発明の方法はまた、上記組成物を、上記外耳への投与と組み合わせて、被験者の前額部の領域に局所投与することを含む。該前額部には、前髪の生え際、眼窩上隆起、及び側頭隆起により取り囲まれる頭部領域が含まれる。図２を参照のこと。
【００４４】
さらに、上記組成物は、３つの部位、すなわち前額部、右耳、及び左耳に局所投与され得る。
【００４５】
該方法の１つの例においては、上記組成物は、１日１回で投与される。もう１つの例においては、上記組成物は、１日２回以上、例えば１日２回、１日３回、及び１日４回で投与される。好ましい方法においては、上記組成物は、１日１回又は１日２回で投与される。
【００４６】
上記組成物の投与は、神経変性障害の１つ以上の症状を治療するために８時間〜２４時間にわたり、例えば８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、及び２４時間にわたり効果的である。
【００４７】
上述のように、外耳又は前額部への投与のための組成物は、性ステロイドを含有し得る。上記性ステロイドは、限定されるものではないが、エストロゲン、アンドロゲン、プレグネノロン、アロプレグナノロン、テストステロン、及びプロゲステロンであり得る。例示的な組成物においては、これらの化合物の混合物が含まれる。もう１つの例示的な組成物においては、上記性ステロイドは、プロゲステロンである。更にもう１つの例においては、上記性ステロイドは、テストステロンである。上記組成物はまた、プロゲステロン及びテストステロンの両方を含有し得る。
【００４８】
上記方法は、神経変性疾患の症状を治療するために、１日当たり０．００１ｍｇ〜３０ｍｇの性ステロイドの用量、すなわち有効量を与えるように上記組成物を投与することを含む。例えば、局所適用される組成物における性ステロイドの用量は、１日当たり０．００１ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、及び３０ｍｇであり得る。
【００４９】
上記組成物は、性ステロイドを、約０．００１重量％〜約８０重量％の濃度で含有し得る。例えば、上記性ステロイドの濃度は、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、２．５％、５％、１０％、２０％、２５％、５０％、７５％、及び８０％であり得る。
【００５０】
上記の性ステロイドのいずれかは、当該技術分野で既知の適切な賦形剤と一緒に製剤化され得る。上記性ステロイドを含有する組成物は、例えば液体若しくは半固体、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、又は経皮吸収型パッチであり得る。上記組成物は、少量の皮膚透過促進剤、例えばアルコール、アミド、エーテル、グリコール、及び炭化水素油を含有する１種以上の医薬品用賦形剤を含み得る。送達は、単純であるか、又は電流若しくはその他の電気物理学的デバイスにより能動的に補助され得る。例えば、上記性ステロイド含有組成物は、それを外耳及び／又は前額部に適用することにより投与され得る。その一方で、上記組成物は、イオン導入法によって、又は皮下注射若しくは皮内注射により投与され得る。
【００５１】
上記のように、外耳又は前額部への投与のための組成物は、カンナビノイドを含有し得る。上記カンナビノイドは、限定するものではないが、ドロナビノール、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アナンダミド、ビローダミン、ノラジンエステル、２−アラキドノイルグリセロール、及びナビロンであり得る。
【００５２】
好ましい実施形態においては、上記カンナビノイドは、Δ９−テトラヒドロカンナビノールである。特に好ましい実施形態においては、上記カンナビノイドは、ドロナビノールである。
【００５３】
本明細書で使用されるドロナビノールは、Δ９−テトラヒドロカンナビノールの純粋な異性体、すなわち（６ａＲ，１０ａＲ）−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−ピラン−１−オールとしても知られる（−）−トランス−Δ９−テトラヒドロカンナビノールを指す。
【００５４】
上記方法は、１日当たり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇのカンナビノイドの用量、すなわち神経変性疾患の症状を治療するための有効量を与えるように上記組成物を投与することを含む。例えば、局所適用されるカンナビノイドの用量は、１日当たり０．００１ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ及び１０ｍｇであり得る。
【００５５】
上記組成物は、カンナビノイドを、約０．００１重量％〜約８０重量％の濃度で含有し得る。例えば、上記カンナビノイドの濃度は、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、２．５％、５％、１０％、２０％、２５％、５０％、７５％、及び８０％であり得る。
【００５６】
カンナビノイドのいずれかは、上記の性ステロイドのように当該技術分野で既知の適切な賦形剤と一緒に製剤化され得る。上記カンナビノイドを含有する組成物は、例えば液体若しくは半固体、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、又は経皮吸収型パッチであり得る。上記組成物は、少量の皮膚透過促進剤、例えばアルコール、アミド、エーテル、グリコール、及び炭化水素油を含有する１種以上の医薬品用賦形剤を含み得る。送達は、単純であるか、又は電流若しくはその他の電気物理学的デバイスにより能動的に補助され得る。例えば、上記カンナビノイド含有組成物は、それを前額部に適用することにより投与され得る。その代わりとなる実施形態においては、上記組成物は、イオン導入法によって、又は皮下注射若しくは皮内注射により前額部へと投与され得る。
【００５７】
１つの例においては、上記方法は、性ステロイド及びカンナビノイドの両方を含有する組成物を投与することを含む。もう１つの例においては、上記方法は、性ステロイドを含有する一方の組成物、及びカンナビノイドを含有するもう一方の組成物を投与することを含む。更にもう１つの例においては、一方の組成物は、２種の性ステロイド、例えばテストステロン、及びプロゲステロンを含有し、もう一方の組成物は、カンナビノイド、例えばドロナビノールを含有する。
【００５８】
上述のように、本発明の方法は、上記組成物を、右外耳、左外耳、前額部、及びこれらの３つの部位の任意の組み合わせに局所投与することを含む。２つ以上の部位が使用される場合に、上記組成物は、これらの部位の間で均等に分割される。例えば、０．７５ｍｇの性ステロイドを含有する組成物の量が被験者の両方の外耳に適用される場合に、該組成物は、０．３７５ｍｇの性ステロイドをそれぞれ含有する２つの別個のポーションで適用される。同じ組成物が３つの部位全てに投与される場合に、該組成物は、０．２５ｍｇの性ステロイドをそれぞれ含有する３つの同等のポーションへと分割される。
【００５９】
特定の実施形態においては、上記組成物は、外耳への電気的刺激と同時併用的又は連続併用的に投与される。性ステロイド、カンナビノイド、又は両方を含有する組成物は、電気的刺激の効力を増強する。例えば上記組成物の投与は、正常なシナプス活動を回復させることができる。したがって、低レベルの電気的刺激の後続の適用又は同時の適用は、正常なシナプス活動を回復させない電気的刺激単独と比較して増強された効力を有し得る。
【００６０】
本発明の方法は、神経変性状態の１つ以上の症状を治療するために効果的である。該症状は、運動症状又は非運動症状であり得る。
【００６１】
運動症状の非限定的な例としては、手、指、腕、頭、首、脚、足、眼、又は眼瞼の振戦、仮面様顔貌、筋固縮、平衡及び平衡感覚の喪失、足の引きずり、緩慢な動作、不制御運動、顔面筋制御の喪失、流涎、仮面顔貌、顔面麻痺、呼吸低下、声のボリューム調節不能、胃不全麻痺、便秘、頻尿、切迫感、失禁、涙液層分泌の低下、無まばたきにより起こる蒸発亢進型ドライアイ、及び眼瞼痙攣が挙げられる。
【００６２】
非運動症状に話題を変えると、非運動症状は、限定されるものではないが、認知機能障害、記憶障害、見当識障害、会話不能又は理解不能、精神的退化、会話の失敗又は乱雑な会話、実行機能障害、易怒性、人格変化、情動不安、不安、躁鬱、抑鬱、アパシー、衝動性、パラノイア、及び幻覚であり得る。
【００６３】
本発明の方法は、神経変性障害から生ずる上記の症状と同様の医原性の運動症状及び非運動症状を治療することができる。医原性の運動症状としては、限定されるものではないが、異常歩行、過動症、筋緊張亢進、及び振戦の悪化が挙げられる。
【００６４】
具体的な例においては、上記方法は、カルビドパ−レボドパにより引き起こされた医原性症状の治療のために使用される。例示的な医原性症状としては、眼、舌、顎、又は首における不穏な筋肉の動き、振戦の悪化、高熱、筋硬直、発汗、頻脈及び不整脈、呼吸促迫、卒倒感、発作（痙攣）、痛みを伴う排尿又は排尿困難、激しい吐き気、嘔吐、又は下痢、混乱、幻覚、不安、激越、憂鬱感、自殺願望、胸痛又は重圧感、及び腕又は肩に広がる痛みが挙げられる。
【００６５】
もう１つの具体的な例においては、上記方法は、ラサギリンにより引き起こされた医原性症状の治療のために使用される。なかでも症状は、幻覚、寡動、不慮の損傷、体重減、体位性低血圧、嘔吐、食欲不振、関節痛、腹痛、吐き気、便秘、口渇、発疹、異常な夢、転倒、無力症、脚ブロック、胃腸出血、歩行異常、不安、過動症、筋緊張亢進、神経障害、振戦、咳の増加、血尿、及び尿失禁である。
【００６６】
本発明の方法は、神経変性状態の１つ以上の症状を治療するために使用され得る。例示的な神経変性状態は、パーキンソン病、レビー小体型認知症、本態性振戦、多発性硬化症、寡動、ジストニア、運動失調、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、進行性核上性麻痺、レット症候群、痙縮、トゥレット症候群、筋萎縮性側索硬化症、ベル麻痺、眼部帯状疱疹、耳帯状疱疹、慢性の移植片対宿主病による神経変性、並びにウイルス性及び医原性の原因による神経変性である。
【００６７】
特定の例においては、上記方法は、神経変性状態のために既に薬理学的、外科的、電気的刺激、鍼、又は超音波治療を受けた被験者を治療するために使用される。
【００６８】
更なるもう１つの例においては、上記組成物の局所投与は、神経変性状態の症状の治療に加えて、その神経変性状態の進行を遅らせる。
【００６９】
更に詳述しなくても、当業者であれば本明細書における説明に基づき、最大限に本開示を使用することができると思われる。したがって、以下の具体的な実施例は、単に説明のためだけとして解釈されるべきであり、如何なる場合にも決してその開示以外の部分を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７０】
実施例１：男性のパーキンソン病患者
７８歳の男性は、２０１４年１２月にパーキンソン病の初期段階と診断された。症状には、手における振戦、短期記憶障害、歩行中及び食事中の緩慢な動作及び不制御の硬直した動作、並びにまばたき機能の低下が含まれていた。患者はまた、涙液過剰、灼熱感、及び痒みを伴うドライアイを患っていた。この段階では、頭部のＣＴスキャンには特記すべきことはなかった。
【００７１】
患者は、パーキンソン病のために経口ラサギリンを処方され、直ちにその服用を始めた。
【００７２】
患者はまた、２０１５年３月に始めて最初は１日１回、前額部上で１％プロゲステロンにより治療された。これにより、灼熱感及び痒みといった眼の症状は軽減された。プロゲステロンは、必要に応じて約１年間にわたり適用された。
【００７３】
パーキンソン病の症状は、ほぼ１年間にわたり安定していたが、その後に該疾患は、以下の症状、つまり（ｉ）認知機能の低下、（ｉｉ）乏しい短期記憶、（ｉｉｉ）両手における絶え間ない振戦、（ｉｖ）衰弱、（ｖ）抑鬱、（ｖｉ）日常的な個人衛生への不注意を含む意欲の欠如、（ｖｉｉ）易怒性、（ｖｉｉｉ）会話の中断及び換語困難、（ｉｘ）社会的離脱、（ｘ）ジストニア、（ｘｉ）寡動の大幅な悪化を伴って迅速に進行した。
【００７４】
この時まで患者は、要望の大部分を他人に頼っていた。
【００７５】
彼は２０１６年６月９日に処方神経科医により診察を受け、その医者により身体検査によって症状の進行が確認された。この時点で患者は、眼のためのプロゲステロンの使用も中断していた。
【００７６】
その神経科医はラサギリン療法の中止を指示し、その代わりに１日３回のカルビドパ−レボドパ２５ｍｇ／１００ｍｇと、抑鬱のための１０ｍｇのエスシタロプラムを指示した。
【００７７】
処方されたレジメンの代わりに、患者は３つの部位、つまり（ｉ）前額部、（ｉｉ）左耳の耳甲介、及び（ｉｉｉ）右耳の耳甲介に１日２回の１．２５ｍｇドロナビノールの皮膚への適用を開始した。１．２５ｍｇの各用量を３つの適用部位の間で均等に分けた。この治療レジメンを、ラサギリンの中断と同時に２０１６年６月１０日金曜日に開始した。
【００７８】
患者がまだラサギリンのウォッシュアウトをしている間に、ドロナビノール治療の３日以内に、以下の変化、つまり、より流暢な会話、より少ない言葉の探り、より少ない思考間隔、妻及び継子との社会的対話、干渉の開始、身振りへの応答性、その瞬間により集中し存在していること、並びにより社会的な関わりが見られた。
【００７９】
ドライアイは、１日に何度も適用していた人工涙液を必要とせずに解消された。その結果、目をこする行動は止んだ。彼は頭のもやもやを殆ど経験しなくなり、寝返りを打ったり、椅子から立ち上がったり、歩いたり、車に乗り降りすることに対してより意欲がわいた。
【００８０】
その他の薬物療法をせずにドロナビノールによる治療を開始してから２週間後に、以下の症状の改善の傾向、つまり持続的な後鼻漏の解消、胸による咳及び喘息による喘鳴の解消、意欲の向上、補助なしでの個人衛生の実施の可能性及び意思、自ら軽食を採ろうとすること、トイレを使うためにベッドの出入りを自分で行おうとすること、椅子から立ち上がって歩こうとすることが続き、先立つ３日との比較は顕著であった。彼は自分のために何かをするために他人に頼ることを止めた。彼は歩行の改善、自分の手及び腕の使用、椅子、ベッド、及び車の乗り降りの能力から明かなように身体の硬直性が大幅に減少した。彼は明らかに低下した手の振戦を示した。運動能力及び協調性は、通常のペースで食べ物を皿から口へと移動させることを含めて改善された。仮面顔貌の減少は、より自発的な表情と共に見られた。抑鬱は、抗鬱薬なしに解消した。彼は苛立つことがより少なくなり、記憶機能が大幅に改善し、声は一貫してより強く活力のあるものであった。
【００８１】
２０１６年７月１１日に、患者は検査のために神経科医のもとに再訪した。この時点で神経科医は、ドロナビノール治療のこと、そして過去３０日間にわたりその他の薬物、例えばラサギリン及びカルビドパ−レボドパを服用していないことを告げられた。
【００８２】
医師は、硬直性、協調性、及び動作を一般的に含む身体検査を行った。医師はまた患者の認知、意欲、話し方、及び抑鬱のないことを確認した。
【００８３】
上記の一般的に全ての改善された症状が医師の検査により確認された。医師は彼にドロナビノール療法を続けるよう指示した。医師はカルビドパ−レボドパ治療及び全ての抗鬱薬を差し控えさせた。
【００８４】
２０１６年７月２７日に、患者の妻は、運動症状、認知症状、及び情動性症状を含むパーキンソン病症状の９０％の改善を報告した。妻はかなり低い硬直性、饒舌性の増加、及び社会的な関わりを認め、抑鬱を確認しなかった。振戦は両手において大きく改善され、器用さは向上した。それどころか患者は、補助することなしにスマートフォン及びタブレットデバイスにおいてアプリケーションをインストールし、操作する能力があった。
【００８５】
患者はドロナビノールを外耳の耳甲介及び前額部に適用して３ヶ月間の間、単独のパーキンソン病薬物療法が安定的であるため、上記の改善されたレベルで安定していた。神経科医はこの治療レジメンを継続した。
【００８６】
２０１６年７月から２０１７年８月まで、患者は１％プロゲステロンを使用して週１回で前額部に適用することで、パーキンソン病と関連するドライアイ疾患症状は完全に管理された。人工涙液は必要なかった。
【００８７】
２０１７年２月に、中等度の脊柱管狭窄症を患う患者は、歩行及び柔軟性を改善するためにＡｚｉｌｅｃｔ（ラサギリン）及びカルビドパ−レボドパの服用を開始した。以前、パーキンソン病は、ドロナビノールを前額部及び耳の耳甲介に局所適用することで安定に保たれ、認知、情動不安定、社会衛生能力及び個人衛生能力、時間及び場所における見当識、意欲、及び会話の改善を示した。患者は、処方された薬物療法と共に、ドロナビノールから前額部及び耳甲介に適用される局所的テストステロンゲルに切り替えて、これが長年にわたる低テストステロンレベルに影響を与えるかどうかを確かめることを決断した。
【００８８】
切り替え前に、認知機能及びその他の非運動症状は、患者が既に処方されたＡｚｉｌｅｃｔ及びカルビドパ−レボドパの服用を開始していたにもかかわらず、ドロナビノールを徐々に減らしている間に急速に悪化した。処方された薬物療法は、幾つかの運動機能の改善、特に交互に座ったり立ったりすること、寝返りを打つこと、及び足を引きずらずに歩行することといった幾らかの改善をもたらした。それでも処方された薬物療法の間の振戦は、ドロナビノールを単独で適用した場合よりも改善されなかった。
【００８９】
２０１７年３月に、テストステロンゲルの局所適用を、処方されたＡｚｉｌｅｃｔ及びカルビドパ−レボドパの補助として開始した。３日目までに患者の妻は、認知症状及び非運動症状の改善、特に言葉の想起、記憶、会話の流暢さ、毎日の衛生の自発性、食欲の改善、並びに気力及び気分の高まりを報告した。
【００９０】
患者は２０１７年６月に３週間にわたり自発的に局所的テストステロンを停止した。３日以内に、認知機能及び情動性機能のかなりの低下が見られた。３週間の終わりに局所的テストステロンを、処方された薬物療法の補助として再び開始した。
【００９１】
低用量のドロナビノール、プロゲステロン、及び／又はテストステロンによる脳神経治療の過程全体を通じて有害事象は見られなかった。
【００９２】
患者の妻は、２０１７年８月までの１年間の期間にわたる経過について報告した。妻は、前額部及び耳へのテストステロンの適用が、精神的安定性に非常に良い影響を与えることを確認した。彼は認知機能の改善、注意力及び意欲の向上、言語能力の向上、他者との交わり、気分、個人衛生、及び全体的な機能の改善を示した。テストステロンの適用が中止されたとき、妻は、全体的な機能の明確な低下を確認した。テストステロンの適用が３週間の中断後に再開されるとすぐに、全体的な機能は、直ちに改善されたレベルに戻った。振戦はそれほど悪くなく、運動能は許容範囲であった。
【００９３】
実施例２：女性のパーキンソン病被験者
７９歳の女性は、２０１５年８月にパーキンソン病と診断された。目立った症状としては、左手及び指、前腕、そしてより少ない程度ではあるが右手及び左脚の安静時振戦及び動作時振戦の両者が挙げられる。書字及びコンピュータキーボード作業は困難であった。彼女は、中等度から重度の灼熱感及び異物感を伴うドライアイ疾患、素早いまばたき速度、並びに部分的なまばたきを含む該疾患に関連する眼症状を患っていた。彼女は、それらの眼症状を軽減するために絶えず人工涙液を使用した。彼女はいかなるパーキンソン病の薬物療法も行っていなかった。パーキンソン病の振戦は、ストレスレベルと相関する「オン−オフ」サイクルに従い、その際「オン」サイクルは、ストレスが低く症状が殆どない時間であり、そして「オフ」サイクルはストレスにより誘導され、症状の増大が示される。
【００９４】
２０１６年１０月に被験者は、１％プロゲステロンの前額部への適用を開始し、最初の１週間以内にドライアイ疾患は、人工涙液を必要とせずに解消した。振戦には影響がなかった。耳の耳甲介に適用される局所プロゲステロンを追加しても、振戦症状に最小限の影響しか及ぼされなかった。
【００９５】
２０１７年２月下旬に被験者は、０．１２５％テストステロンの単独の日用量の前額部及び耳の耳甲介への適用を開始した。治療の３日目までに、被験者は４時間〜６時間の期間にわたり振戦を起こさず、上記サイクルの「オン」側の頻度がより高くなった。振戦が現れたとしても振幅はより小さく、振戦はより早期に解消した。３月中旬に被験者は、２日間完全に振戦を起こさなかったことを報告し、また体力及び気力の増加を報告した。テストステロンの用量は４月上旬に１日１回の０．２％に増加させた。
【００９６】
２０１７年４月まで彼女は、ストレス管理の改善、性欲の増加及び膣の潤滑を伴う気分の高まりを報告し続けた。自己申告による体力及び気力の改善は、パーソナルトレーナー及び女性の理学療法マッサージ師によって確認された。歩行には活気があり、彼女は問題なくスキップをすることができた。２人の異なる神経科医による定期的な神経学的検査により、疾患は非進行性であることが示された。
【００９７】
２０１７年７月に、テストステロンの適用を、その効果を評価するために次第に減らした後に中止した。血液は、同年代の女性にしては少し高められた総テストステロン及び遊離テストステロンを示した。有害な副作用は彼女又は彼女の内科医によって報告されなかった。テストステロンを断った３日目までに、振戦はより多くの「オフ」期間を伴ってより振動数が高くなった。その後の６週間で被験者は、振戦の振幅及び振動数の増加、気分の落ち込み、性欲を含む気力の低下、疾患に対する不安及び悲観の増大、並びに日々のストレスへの対処能力の低下を含めて、治療前のレベルへの症状の悪化傾向を呈した。ドライアイ疾患は、局所プロゲステロンにより十分に管理し続けた。２０１７年８月１７日に、彼女は極度の不安を報告した。
【００９８】
その同じ日の午後に被験者は、前額部及び耳の耳甲介に０．２％テストステロンを適用し、翌日にはより少ない不安及びより多くの「オン」サイクルを報告した。２０１７年８月２０日までに、彼女は１日１回の適用で「オン」期間の６０％以上の増加を伴って安定化されたことを報告した。８月２８日に、彼女は９時間にわたり振戦及び脚の痙攣なしで済んだことを報告した。２０１７年８月３０日に、被験者は８マイル歩くことができ、その間に運動をした。彼女は自分が１００％の感情であると評した。
【００９９】
実施例３：パーキンソン病の振戦及び併発する眼の移植片対宿主病
５５歳の男性は、３年以上前にパーキンソン病と診断され、約２年前に白血病と診断され、そして白血病のための同種幹細胞治療に起因する眼の移植片対宿主病と診断された。患者は少なくとも２年間にわたり経口カルビドパ−レボドパを服用している。
【０１００】
彼は２０１６年６月に眼科医により眼表面疾患についての検査を受け、眼瞼痙攣及び眼瞼炎、並びに灼熱感及び羞明といった付随する症状を示すことに加え、識別可能な涙液層を有さず、フィラメント及び良くないステイニングを示すことが判明した。患者は涙液層の眼内分泌を促進し、そして眼表面疾患の他の症状及び徴候を解消するために、１％プロゲステロンゲルを１日２回で前額部に適用する治療を開始した。最初の治療後に、患者は羞明及び灼熱感が即座に解消したことを報告し、涙液層分泌が改善された。５週間後の経過観察の訪問で、彼は灼熱感及び羞明からの解消が継続していることを報告した。
【０１０１】
２０１６年６月の患者の最初の診察のときに、彼は両手及び複数の指の両方に著しいかなりの振戦を患っていた。これらは診断されたパーキンソン病と関連しており、カルビドパ−レボドパの経口治療に関連した筋収縮、すなわち寡動を含んでいた。プロゲステロンを前額部に適用する治療の５週間の間に手及び指の振戦に変化は見られなかった。
【０１０２】
５週間の眼科医の経過観察の訪問の間に、プロゲステロン治療レジメンは診察室において変更された形で行われた。より具体的にはプロゲステロンの日用量を分割し、１ｍｇは、プロゲステロンが６時間前に適用された前額部を除く各耳の耳甲介に適用した。患者は適用の約２分後に両目において改善された水分及び快適さを報告した。驚くべきことに、手及び指における振戦についても、適用の２分後に同時に振動数及び振幅が約９０％分だけ減少した。
【０１０３】
患者は、その日の朝の午前６時にカルビドパ−レボドパの持続放出薬を服用すると共に、午前８時に速放性の投薬を追加した。眼科医への訪問は午後２時であった。その時点で、指の震えと共に手の不制御運動（寡動）が見られた。患者は、カルビドパ−レボドパのレジメンの通常の効力期間が４時間であることを報告した。通常、彼は午後２時に別のカルビドパ−レボドパの投薬を行うはずであった。その代わりに、プロゲステロンを上記のように両耳の耳甲介に適用した。
【０１０４】
振戦の解消は、１．５時間の診察室訪問の残り時間にわたり安定していた。患者及び彼の妻は、彼が自分の手及び指に対して随意的制御を達成したことを述べた。
【０１０５】
上記訪問後に患者及び彼の妻は、耳甲介及び前額部の両方への適用を用いた局所的プロゲステロン治療を続けつつ、より低い投薬頻度でカルビドパ−レボドパを継続している間は引き続いての５日後の訪問まで、彼は振戦がないままであったことを報告した。
【０１０６】
次の診察室訪問の間に振戦は、より少ない硬直性及びより高い滑らかさを伴った動作に対するより高い制御から明かなように改善を示し続けた。
【０１０７】
患者の眼は涙液層を生成し続け、快適に感じた。顔はこわばりがより少なくなり、より多くの表現を見せ、表情及び手振りは協調的かつ対話的になった。
【０１０８】
実施例４：慢性の眼の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）
慢性の眼のＧＶＨＤを有する６４歳の患者は、検査時に多数の眼表面状態、並びに損傷したマイボーム腺及び眼の奥の眼疾患を患っていた。Ｔｅａｒｓｃｏｐｅにより観察された涙液層の目に見える生成がないこと、眼の中の大量の滲出液、瞼のくっつき、及び再発性の糸状角膜炎を含む目立った眼表面疾患が見られた。
【０１０９】
前額部に１％プロゲステロンを用いる４週間の治療後に、Ｔｅａｒｓｃｏｐｅを用いて涙液層の生成が観察され、滲出液の著しい減少が両眼において観察された。瞼のくっつき及び摩擦の改善が報告され、全体的に快適であると報告された。
【０１１０】
実施例５：慢性の眼のＧＶＨＤの第２の事例
慢性の眼のＧＶＨＤを有する５５歳の男性患者は、眼の不快感、灼熱感、及び瞼のくっつきを訴えた。検査に際して彼は、Ｋｅｒａｔｏｇｒａｐｈ  ５による検査における乏しい涙液層分泌及び迅速な涙液層破壊時間から明かなように右目に眼表面疾患を有することが判明した。
【０１１１】
最初に測定された涙液層破壊時間は７．４秒であり、平均破壊時間は１１．３９秒であった。
【０１１２】
患者は、前額部への１％プロゲステロンの単独投与による治療に続いて、３０分後に涙液層破壊時間の再検査を行った。その時点では、最初に測定された涙液層破壊時間は２１．０３秒であり、平均破壊時間は２１．３５秒であった。両眼における涙液メニスカス高さは、プロゲステロンの単独適用後に０．６ｍｍを上回って増大した。
【０１１３】
患者は、１日２回でプロゲステロンを前額部に適用することで、各投薬により少なくとも５時間にわたり眼の快適さが高まったことを報告した。
【０１１４】
実施例６：慢性の眼のＧＶＨＤの第３の事例
慢性の眼のＧＶＨＤを有する５５歳の男性患者を検査することで、糸状角膜炎を含めて両眼に眼表面疾患を有することが判明した。Ｔｅａｒｓｃｏｐｅによる検査時に、左眼の目立ったフィラメントと共に両眼に明らかな涙液層生成の欠如が見られた。
【０１１５】
彼は前額部に１％プロゲステロンを用いて治療し、５０分後にＴｅａｒｓｃｏｐｅにより再検査した。この検査により、両眼の分泌物において涙液層の生成が明らかとなり、その結果として左眼においてフィラメントの洗い流しが生ずることが明らかになった。患者は、プロゲステロンの単独用量の投与により快適さが改善されたことを報告した。
【０１１６】
実施例７：本態性振戦
６２歳の女性は、運動（非安静）型の持続的な右手の振戦を発症し、それは過去６年間にわたって継続していた。左手は非常に軽度の殆ど目立たない僅かな振戦を有していた。この状態は時間の経過に伴い悪化していなかった。パーキンソン病、ジストニア、又はレビー小体疾患を示唆するその他の症状又は徴候は見られなかった。当初、医者はこれらの症状がストレスに関連していると考え、彼女は６年以上にわたり２．５ｍｇのエスシタロプラムを服用している。未だに振戦の解消には至らなかった。被験者はホルモン補充療法又は何らかのその他の薬物療法を受けていなかった。
【０１１７】
付随的に、被験者はコンタクトレンズ装着の約５時間〜６時間後に不快な灼熱感覚及びぼやけた像の形成を伴う眼の不快感を患った。過去３年間にわたり、被験者に１％プロゲステロンゲル（１日につき１ｍｇ）が一晩に１回皮膚への適用により前額部に投与された。該プロゲステロンゲルは、視力を維持しつつ快適なコンタクトレンズ装着時間を５時間〜６時間から１５時間超まで延長した。その治療はまたコンタクトレンズの着脱のし易さも改善した。２年間の治療後にプロゲステロンの皮膚への適用の効果は、治療なしで少なくとも３日間にわたり持続した。振戦症状にはプロゲステロンの効果は見られなかった。
【０１１８】
３日間にわたりプロゲステロンをウォッシュアウトした後に、彼女は夜間に１日１回の０．５ｍｇ〜０．７５ｍｇのドロナビノールの前額部への適用を開始した。最初、ドロナビノールは、コンタクトレンズ装着に関してプロゲステロンと同等の効果を有した。そのドロナビノール治療を２週間にわたり継続したが、手の振戦の症状に影響はなかった。
【０１１９】
ドロナビノールの投与レジメンは、０．５ｍｇ〜０．７５ｍｇのドロナビノールの１日１回の用量を左耳の耳甲介、右耳の耳甲介、及び前額部の間で等しく分割することにより変更された。予想外にも、この治療レジメンの４日目までに被験者には、手の振戦の顕著な減少が実現され、それに付随して機能及び感覚の両方が増大した。快適なコンタクトレンズ装着と共に、着脱のし易さ、そして視力がドロナビノール適用後に１５時間以上にわたって持続する。
【０１２０】
被験者がドロナビノールの適用を３日間にわたり中止すると、振戦の振幅は治療前のレベルの約５０％ではあるものの、右手に振戦が戻ることが分かった。
【０１２１】
彼女が両耳の耳甲介への０．５％プロゲステロンの適用を開始すると、手の振戦は耳及び前額部へのドロナビノール治療の場合と同じ程度まで治まった。コンタクトレンズの快適な装着期間は１５時間を上回った。
【０１２２】
２０１７年８月までの過去１２ヶ月間にわたって、被験者はコンタクトレンズの不快感を毎日効果的に治療するためだけに１％の低用量のプロゲステロンのレジメンを確立し、それにより１５時間の快適な装着と共に着脱のし易さがもたらされた。
【０１２３】
被験者は３年間にわたって低用量のプロゲステロンの神経送達による有害事象を示さなかった。通常のマンモグラフィーだけでなく、血清ホルモンレベルも正常であった。
【０１２４】
ドロナビノール治療の間に被験者には、本態性振戦において治療前のベースラインから８０％の減少が見られた。望ましくない食欲の増加のため、被験者は、低用量の局所ドロナビノール治療を中断したが、治療前のレベルから約５０％減少した本態性振戦の安定した新たなベースラインに満足した。
【０１２５】
２０１７年４月に、被験者がまだ１％プロゲステロンを前額部に適用して治療している間に、１日１回の前額部及び耳の耳甲介への低用量の局所的なテストステロンの適用を開始し、そうすることで、更なる振戦の減少、そして特にカフェイン消費により誘発される本態性振戦に対して有益な影響が及ぼされるかどうかを調べた。局所的なテストステロンによる４週間の治療を通して、彼女は、振戦の振幅及び振動数における当初のベースラインに対して９０％の程度の減少となる更なる減少、そして驚くべきことに、カフェインによる誘発のほぼ完全な解消を述べた。彼女は振戦がテストステロン治療前のレベルにまで戻るかどうかを評価するために上記治療を止めた。２０１７年８月の時点で、被験者には目立った振戦は見られていない。全ての治療にわたり認められた振戦の開始に関するカフェインによる誘発は４週間のテストステロン治療が完了してからは再発しなかった。被験者は唯一の治療として前額部に毎日１％の低用量のプロゲステロンを適用することを継続している。
【０１２６】
実施例８：眼部帯状疱疹及びヘルペス性角膜炎
７０歳の男性患者は２００３年９月に眼部帯状疱疹及びヘルペス性角膜炎のエピソードを経験し、その結果、左角膜の薄化融解、失明、炎症、神経痛、並びに左前額部、鼻の上部、及びこめかみへの水疱発疹と共に、引き続き全左顔面麻痺による垂れ下がりが起こり、それにより、顔に幾らかの対称性が与え、及び左眼瞼に部分的な閉鎖をもたらすために多数の美容整形外科手術法が必要とされた。
【０１２７】
角膜全体の薄化の再発及び血管系の炎症のため、左眼への角膜移植を試みることができなかった。患者は眼科用プレドニゾロン、局所用及び全身用の抗ウイルス薬、局所用の抗生物質、保護レンズ、涙点プラグ、並びに市販の人工涙液及びゲル剤で治療された。この治療レジメンは、角膜が薄化されて融解穿孔する恐れがあり、角膜パッチ術が必要となった２０１１年１月まで継続した。手術直前に患者の視覚は、２０／２０００又は指数弁（finger vision）で測定された。
【０１２８】
患者は、２０１１年１月に計画された角膜パッチ術の直前に１％プロゲステロンを前額部に１日２回適用することを開始した。プロゲステロンの用量は１適用当たり約１ｍｇであった。角膜薄化が安定化されたため手術は回避されたが、血管の侵入及び混濁のため機能的な視覚はなかった。該プロゲステロン治療は角膜の融解穿孔なく２年間にわたり継続した。
【０１２９】
２０１４年９月に、角膜組織はその周囲が十分に上皮化されていたため、角膜移植が試みられ、それは成功に終わった。１％プロゲステロンを手術後に前額部へと毎日適用した。９ヶ月までに、最良のピンホールでの矯正視力２０／５０にまで回復した。１％プロゲステロンを使用した場合に、涙液層破壊は正常であり、マイボーム腺は良好に機能した。
【０１３０】
２０１５年２月に、移植片の下部での細胞の拒絶反応の結果、患者の視力は低下した。中程度の中央でのステイニングは、瞼を閉じることができなかった帯域で残存し続けた。左眼の眼内圧（ＩＯＰ）は、２２ｍｍＨｇに上昇した。患者はプレドニゾロンフォルテ１日６回及び拒絶反応用のレスタシス１日２回並びに経口バラシクロビルを含むと共に、夜間に閉じた瞼を機械的にテーピングすることを含む治療レジメンを受けた。
【０１３１】
２０１６年５月に患者は、両耳にそれぞれ０．５ｍｇの用量の１日２回のドロナビノール治療の過程を開始した。７月中に安定化が達成され、全てのその他の薬物療法を中断した。ステイニングは幾らか改善したように見えたが、依然として中程度であり、拒絶された細胞の数はより少なくなり、逆転しているように見え、そしてＩＯＰは２２ｍｍＨｇから変動し始め、その後の検査で１６ｍｍＨｇに達した。視力は２０／４０に改善した。
【０１３２】
８月の初めに、検査によって以下の徴候及び症状の驚くべき所見が見られた：（ｉ）最良のピンホールでの矯正視力は２０／２５であったこと、（ｉｉ）ＩＯＰが両眼で１８であったこと、（ｉｉｉ）拒絶細胞の徴候が見られなかったこと、（ｉｖ）角膜移植片は水晶体嚢と同様に完全に透明であったこと、そして（ｖ）ステイニングが表在性へと改善されたこと。フィラメントの産生はなくなり、そして眼の快適さ及び涙液層の生成は正常化された。複数のＫｅｒａｔｏｇｒａｐｈ  ５Ｍの非侵襲性涙液層破壊時間（ＮＩＫＢＵＴ）は、最大約２４秒のまばたき間隔で０（最良）のレベルを示した。
【０１３３】
眼部帯状疱疹又はヘルペス性角膜炎のその他のエピソードは呈しなかった。
【０１３４】
バラシクロビル及びシクロスポリンの治療は２０１６年初めに中断され、ドロナビノール治療は２０１６年８月に中断された。患者はプレドニゾロンをまれに適用している。２０１７年８月現在で、ヘルペス感染症の再発及び拒絶反応の徴候は見られていない。
【０１３５】
実施例９：ヘルペス性顔面麻痺における機能的な顔面運動制御の回復
７０歳の男性は２００３年の眼部帯状疱疹及びヘルペス性角膜炎に起因する片側顔面麻痺を患っていた。左眼瞼は力を入れたまばたきをしなければ中央角膜を覆うように閉じることができず、その瞼のどちらも上瞼がたるんでいて弾力性又は筋肉制御を欠いており、開くことはできなかった。２００３年末から２０１６年５月まで、すなわちほぼ１３年来、この静的状態がベースラインであった。
【０１３６】
顔の左側が垂れ下がり、口の左隅が垂れ下がり、そして安静時には目立った非対称性が見られた。上唇は、右側の上の歯の最も低い部分をほんの少ししか見せることができなかった。上唇を含めて表情の最小限の機能的な運動制御しかなかった。左側の眉、眼瞼、頬から口及び顎は、弾力性及び機能的な運動制御を欠いていたので、顔は固定され、無表情で、そして非対称的なままであった。
【０１３７】
２０１６年の春まで、顔の弾力性、非対称性、運動制御、又は表情に変化は見られず、片側性麻痺の断続的なエピソードが続いた。顔の皮膚は、眼瞼と同様に垂れ下がっていた。罹患した左眼瞼は、安静状態では部分的に閉じ、完全には閉じておらず、前額部の皮膚を持ち上げることによってのみ開くことができた。上唇は左側で部分的に動かなくなっており、垂れ下がったままであった。笑顔のような唇及び口の表情は、重度に制限されていた。
【０１３８】
２０１６年５月中旬に開始して、患者はオイル中の２．５ｍｇのドロナビノールにより１日２回で治療を開始し、その３分の１を均等に左耳の耳甲介、右耳の耳甲介、そして前額部へと適用した。
【０１３９】
２０１６年８月の始めに、耳へのドロナビノール治療の開始から３ヶ月後に、検査により以下の徴候及び症状の驚くべき所見が見られた。患者は両方の眼瞼に関してより高い運動制御を持ち、それらの眼瞼は自然に開閉することができた。涙液層破壊時間は大幅に改善され、Ｋｅｒａｔｏｇｒａｐｈ  ５Ｍにより測定されて常にレベル０（最良）に達した。視力は改善し続け、ピンホールで最良の矯正視力２０／２５に達した。患者は、前額部から口及び唇までの表情筋の制御を取り戻し、顔は対称的な傾向となった。２０１６年５月に診断された早期の移植片拒絶反応は逆転し、持続的な中央角膜のステイニングはかなりの程度まで解消され、そして結膜の発赤は大幅に改善した。
【０１４０】
罹患した瞼は筋肉制御を獲得し、そして累積効果が始まり、それにより安静時に瞼を閉じることができ、上瞼は、該眼瞼と同様に完全な筋肉制御の累積効果を達成した。上唇を上げて自然に保持し、上の歯全体及び歯茎を露出させることができた。顔の左側は、弾力性及び運動筋肉の自発制御を獲得した。安静時の顔の垂れ下がり及び流涎は、劇的に改善した。
【０１４１】
ドロナビノール治療は２０１６年８月に中断した。現在でも顔面麻痺の再発は起こっていない。
【０１４２】
実施例１０：神経遺伝子発現に対する局所的プロゲステロンの効果
先の実施例において上記の人達によって使用されたのと同じプロゲステロン製剤及び同じ投与経路を使用してラットモデルにおいて研究を行った。
【０１４３】
該研究においては、１用量当たり０．２ｍｇ未満であると見積もられる１％プロゲステロンを前額部に用いて７匹のラットを処置し、６匹のラットにはプラセボを与えた。２時間後に、これらの動物に灌流を行い、そして脳幹を取り出した。脳幹組織を抗ｃ−Ｆｏｓ抗体を使用して免疫組織化学検査のために処理して、数えることでｃ−Ｆｏｓ陽性ニューロンの活性を評価することができる細胞核中のｃ−Ｆｏｓタンパク質を同定した。脊髄三叉核の２つの領域、つまり（ｉ）吻側脊髄三叉核（Ｖｓｐ）の中間亜核／尾側亜核（Ｖｉ／Ｖｃ）領域、及び（ｉｉ）尾側Ｖｓｐの尾側亜核／第１頸髄（Ｖｃ／Ｃ１）領域を検査した。研究結果により、プラセボを与えたラットと比較して有効物質が与えられたラットは、Ｖｉ／Ｖｃ領域においてより大幅に多い数の活性化ニューロンを有したが、Ｖｃ／Ｃ１領域においては有しないことが示された。
【０１４４】
主要な涙液層成分の分泌、つまり涙腺による涙水、マイボーム腺によるマイバム、及び杯細胞によるムチンが全て神経により調節されていることが確認されている（LeDoux MS et al. 2001、Dartt, DA et al. 2005、Dartt, DA 2009、Meng ID and Kurose M 2013）。しかしながら、この動物実験の実施例は、前額部に適用された低用量の神経ステロイドが、感覚入力と同様に涙液層の生成を刺激し得るという点で驚くべき知見を表している。具体的には、ラットにおける前額部での適用は、脊髄三叉核のＶｉ／Ｖｃ接合部におけるニューロンにシグナルを伝え、こうして顔面神経及び副交感神経経路を介して涙液層分泌が活性化された。
【０１４５】
このラットモデルにより、プロゲステロンの前額部への適用が涙液層生成の活性化に役割を担うニューロンにシグナルを伝えることが確認された。様々な著者及び実験により、三叉神経の知覚線維の主要な終止域である脊髄三叉核（Ｖｓｐ）内の脳幹の吻側中間亜核（Ｖｉ／Ｖｃ）領域及び尾側亜核（Ｖｃ／Ｃ１）領域におけるニューロンが眼を刺激する役割が確認された。これらのニューロン中のｃＦｏｓ遺伝子が活性化されると、染色されることで活性化されたニューロンの数を数えることができる、ｃＦｏｓタンパク質が産生される（Meng et al., 1996、Meng et al., 2013）。
【０１４６】
実施例のまとめ及び考察
神経変性障害、パーキンソン病、本態性振戦、眼部帯状疱疹、及び慢性の眼の移植片対宿主病の全てのヒトの実施例は、眼の不快感並びに徴候及び症状を有しており、それらは水性製剤中で前額部に適用される低用量のプロゲステロンＵＳＰ（１用量当たり０．５ｍｇ〜１ｍｇ）により治療された。適用後数分以内にまた涙液層分泌が観察されると、眼の快適さが達成され、１用量当たり少なくとも１２時間にわたり持続する。本態性振戦の実施例では、プロゲステロンを前額部に適用される油性製剤における０．５ｍｇ〜０．７５ｍｇの低用量のドロナビノールＵＳＰにより置き換えた場合に、眼の不快感に対して同じ効果が得られた。アクセスされた求心性の神経は第Ｖ脳神経（三叉神経）であるが、遠心性の副交感神経系のシグナル伝達は、第ＶＩＩ脳神経（顔面神経）及び翼口蓋神経節においてシナプス形成する大錐体神経の枝を介して涙液層分泌を刺激した。これらのヒトの実施例及び動物の実施例により、２つの脳神経、すなわち三叉神経（第Ｖ脳神経）及び顔面神経（第ＶＩＩ脳神経）の間の「クロストーク」が確認され、それは、求心性の三叉神経シグナル伝達が、遠心性の顔面神経（第ＶＩＩ脳神経）及び副交感神経の視覚系を活性化することを可能にする。
【０１４７】
第１のパーキンソン病の実施例（実施例１）においては、油性製剤における低用量のドロナビノールＵＳＰは、前額部及び外耳の耳甲介に適用された場合に、振戦を含む運動症状、そしてまた非運動症状も治療した。治療頻度は１日２回であった。前額部のシグナル伝達は上記と同様の経路を辿る。迷走神経は、耳の耳甲介から、迷走神経の耳介枝を介して、神経節を通り、次いで脳幹の一部である延髄へ向かう迷走神経へ、孤束核、三叉神経脊髄路核、擬核、そして背側運動核へとアクセスされる。この領域から広がるのは、呼吸器、心臓、胃腸、及び尿生殖器を含む多数の迷走神経系機能の制御である。数日以内に殆ど全ての運動症状が減少すること、及び認知能力が回復することは驚くべき知見であった。
【０１４８】
前額部及び耳の耳甲介への低用量のドロナビノールＵＳＰの中断は、処方された薬物Ａｚｉｌｅｃｔ（ラサギリン）及びカルビドパ−レボドパの開始にもかかわらず、認知及びその他の非運動症状の悪化を引き起こした。テストステロン治療の開始は、改善された認知及びその他の非運動性症状を回復させた。
【０１４９】
第２のパーキンソン病の実施例（実施例２）は、パーキンソン病と診断され、パーキンソン病の処方薬を服用していなかった女性において、テストステロン投与が該疾患の運動症状及び非運動症状の両方をしっかりと管理することができ、神経科医により評価されたように疾患の進行を示さなかったことが示された。神経科医は、体力、気力、及び敏捷性の増大を報告した。
【０１５０】
第３のパーキンソン病の実施例（実施例３）においては、低用量のプロゲステロンＵＳＰは、外耳の耳甲介領域に追加的に適用して迷走神経にアクセスした場合に、振戦を含む運動症状及び非運動症状を治療した。数分内での振戦の迅速な停止だけでなく、その効果が持続することは驚くべき知見であった。
【０１５１】
本態性振戦の実施例（実施例７）においては、運動時振戦を止めるために耳甲介に適用されたドロナビノールの効果は３日後になって初めて見られたが、その結果が予測されていなかったようなより早期の解消が可能である。コーヒーを飲むことによる即時的であるが一過的な効果の低下もドロナビノールの耳甲介への適用の因果を強調した。
【０１５２】
ドロナビノールの代わりに局所適用された低用量のテストステロンゲルはさらに、振戦の振幅及び振動数の低下をもたらした。テストステロンと一緒の局所的な１％プロゲステロンによる４週間の治療は、振戦の発症に関するカフェインによる誘発を解消した。
【０１５３】
引き続き、前額部に適用される１％プロゲステロンの維持用量は、被験者を振戦なく維持するのに十分であり、振戦の発症のカフェインによる誘発に非感受性であった。
【０１５４】
眼部帯状疱疹／ヘルペス性角膜炎の実施例（実施例８）は、プロゲステロンの前額部への適用が健康な涙液層を生成し、こうして角膜表面及び結膜表面が保護され、上皮治癒が可能となり、ウイルスに冒された眼における眼の快適さが促進され、パッチ術及び融解穿孔が回避されることを説明している。より一層重要なことには、再上皮化により、数年後に傷が付いた角膜を置き換えるために角膜移植を行うことが可能となった。
【０１５５】
実施例９において、３ヶ月の期間にわたるドロナビノールの耳の耳甲介への適用において、最初の１２時間の投薬で用量応答に至り、その後に安定な新たなベースラインに落ち着くことが示された。これは、眼、角膜のステイニング、視力、涙液層の生成、及び眼瞼の筋肉制御応答の正常化についても同時に言えることである。顔においては、垂れ下がり及び流涎がかなり解消され、弾力性及び顔の自発運動制御の改善は注目に値し、笑顔、唇の動き、そして全体的な一層の対称性に反映された。したがって、１３年後に持続的な機能的な顔の運動制御が達成され、片側の顔面麻痺の症状が改善されたことは驚くべき知見である。１つの仮説は、求心性のシグナル伝達が生成され、その結果、活性化された遠心性のシグナル伝達を通じて、神経制御の恒常性が再開され、脳の可塑性を利用して回復されるということである。
【０１５６】
これは、ドロナビノール及びプロゲステロンをそれぞれ耳の耳甲介領域に適用することで、仮面顔貌の減少及びより自発的な表情が得られたパーキンソン病の実施例で見られた結果と似ている。
【０１５７】
もう１つの驚くべき観察結果は、効力期間が少なくとも１２時間であると共に、眼の快適さ、涙液層の生成、又は振戦の減少等の指標が容易に確認されたことである。この長い期間は、高用量での作用物質の体循環半減期（４時間未満）を大きく上回る。
【０１５８】
よく知られたラットモデルを使用した動物研究（実施例１０）により、涙液層生成を活性化する脳幹の脊髄三叉核におけるＶｉ／Ｖｃ領域のニューロンの活性化が確認された。従来、該モデルは、眼自体に、例えば角膜に刺激を与えることで、涙液層分泌を活性化した。具体的な研究においては、臨床で使用されたのと同じ製剤での低用量プロゲステロンを代わりにラットの頭に適用した。前額部にプロゲステロンが与えられたラットにおいて、プラセボが与えられたラットと比較して、活性化されたニューロンの大幅な増加が見られた。
【０１５９】
言及された全ての実施例において、上記知見は、化学的な神経脳刺激が血液脳関門を迂回することである。
【０１６０】
本特許に記載された化学神経刺激と、迷走神経にその唯一の末梢枝、つまり迷走神経の耳介枝を介してアクセスするような電気的刺激との間に何らかの類似性が存在する可能性があり、その化学的神経刺激は、恐らく直接的な電気的刺激と類似した電気的な神経刺激を生成する。しかしながら、局所的な化学的又は医薬的な神経刺激により生成される神経シグナル伝達は、身体自身のその内因的な周波数及び振幅を有する電気化学的システムと連動するので類似性はここで終わる。それに対して、現在使用される直接的な電気的刺激は、深部脳刺激の場合のように身体自身の電気化学システムより優位に立ち、それにより望ましくない副作用が引き起こされる場合がある。
【０１６１】
以下の参考文献は、本発明の背景をより良く理解するために使用することができる：
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【０１６２】
上記参考文献のそれぞれの内容は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
【０１６３】
その他の実施形態
本明細書に開示される全ての特徴は、あらゆる組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示される各々の特徴は、同じ目的、同等の目的又は同様の目的にかなう代替となる特徴によって置き換えられてもよい。このように、特に明示的に述べられない限り、開示される各々の特徴は、包括的な一連の同等の特徴又は同様の特徴のうちの単なる一例である。
【０１６４】
上記詳細な説明から、当業者であれば、本開示の本質的な特性を容易に特定することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な使用法及び条件に適合するために本開示の様々な変更及び修正を行うことができる。このように、その他の実施形態も特許請求の範囲内である。
【図１】
2019529397.tif 000003
【図２】
2019529397.tif 000004
【国際調査報告】
2019529397.tif 000005