(57)【要約】  本発明は、Ａ、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２が、本明細書に定義されるようなイミダゾール誘導体、かかる化合物を含有する薬学的組成物、および治療へのその使用に関する。2019519520.tif 000134
2019519520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2019519520.tif 000130
式中、
【化２】
2019519520.tif 000131
Ｒは、水素またはＬ１−Ｒ５であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＦ３であるか、あるいはＲ１およびＲ２が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成し、
ｚは、０〜６の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｌ１は、−（ＣＨ）２）ｊ−Ｙ−または−ＣＨ２−であり、
ｊは、２〜６の整数であり、
Ｙは、結合部、酸素、またはＣＨ２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＬ２−Ｒ６によって任意選択的に置換され、
Ｌ２     は、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ６     は、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによって任意選択的に置換され、
ｍ、ｎ、ｐ      は、独立して、０または１〜６の整数であり、
Ｗ      は、酸素、硫黄、ＮＨ、またはＣＨ２である化合物、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１およびＲ２が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、前記イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２またはＲ３が、メチルまたはエチルである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒが、水素またはＬ１−Ｒ５であり、
Ｒ１、Ｒ２が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピリジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、前記イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成し、
Ｒ３、Ｒ４が、メチルまたはエチルであり、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）２−Ｙ−または−ＣＨ２−であり、
Ｙが、結合部、酸素、またはＣＨ２であり、
Ｒ５が、Ｌ２−Ｒ６によって任意選択的に置換されたメチルまたはフェニルであり、
Ｌ２が、−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ６が、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによって任意選択的に置換され、
ｐが、０または１〜６の整数であり、
Ｗが、酸素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
４−メチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（５−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（５−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−エチル−５−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−エチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（４−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール、
５−（５−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−４−フェニル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−４−フェニル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−５−フェニル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［３−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［３−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−シクロブチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−シクロブチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［５−フェニル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［４−フェニル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−４−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−５−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−４−フェニル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−５−フェニル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−イソプロピル−５−フェニル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［４−フェニル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［３，４−ビス（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］−４−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［３，４−ビス（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］−５−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−４−シクロブチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−５−シクロブチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［４−プロピル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［５−プロピル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［３−（３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシメチル）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシメチル）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−（２−フェノキシエチル）イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−（２−フェノキシエチル）イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（１−ベンジル−５−エチル−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］ベンズイミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［４−メチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［５−メチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、レチノイド受容体調節剤、抗増殖／抗腫瘍剤、細胞静止剤、がん細胞の浸潤を阻害する薬剤、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、タンパク質分解酵素阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、または化学療法剤からなる群から選択される、少なくとも１つの治療剤をさらに含む、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
錠剤、カプセル、経口調製物、粉末、顆粒、丸剤、注射可能または注入可能な液体、溶液、懸濁液、乳濁液、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、経皮送達デバイスの形態の、請求項６または７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
がん、感染性疾患、または肥満などの細胞のエネルギー代謝異常を特徴とする疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
白血病、非小細胞肺がん、肝細胞がん、または膠芽腫の治療および／または予防に使用するための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を得るためのプロセスであって、式中、Ｒは水素であり、前記プロセスが、式Ａ１の化合物を、以下のスキームＡ−Ｉで表されるように、式Ａ２の好適なとα−ハロゲノケトンと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を調製することを含み、
【化３】
2019519520.tif 000132
スキームＡ−Ｉ
式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２が、請求項１に定義されるものであり、Ｘが、塩素、臭素、またはヨウ素である、プロセス。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を得るためのプロセスであって、式中、ＲはＬ１−Ｒ５であり、前記プロセスが、以下のスキームＡ−ＩＩで表されるように、塩基の存在下での、Ｒが水素である請求項１に記載の化合物（Ｉ）と式Ａ３の誘導体との反応を含み、
【化４】
2019519520.tif 000133
スキームＡ−ＩＩ
式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１に定義されるものであり、Ｒは、Ｌ１−Ｒ５であり、Ｌ１およびＲ５は、請求項１に定義されるものであり、ＬＧは、脱離基である、プロセス。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、可逆的ＫＤＭ１Ａ（ＬＳＤ１）阻害剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾール誘導体、かかる化合物を含有する薬学的組成物、および治療へのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストン成分の翻訳後修飾によって主に決定される、クロマチンの構造的状態および機能的状態の変更は、種々の疾患の病因に関与する。ヌクレオソーム上でのこれらの翻訳後修飾を左右する酵素プロセスは、いわゆるエピジェネティック療法の潜在的な標的となってきている（Ｐｏｒｔｅｌａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１０，２８，１０５７−１０６８）。
【０００３】
数の増加したヒストンリシンデメチラーゼの発見によって、真核ゲノムおよび遺伝子調節に関与する重要なクロマチン修飾である、ヒストンメチル化を調節する動的性質が注目されている。ヒストンリシンデメチラーゼの発現および／または活性は、がんにおいて多くの場合誤って調節されるため、それらはエピジェネティック薬剤にとって魅力的な標的の代表的なものである（Ｖａｒｉｅｒ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２０１１，１８１５，７５−８９）。リシンを、モノ−、ジ−、およびトリ−メチル化することができ、各々の修飾は、同じアミノ酸にさえ、異なる生物学的効果を有することができる。
【０００４】
ヒストンリシンデメチラーゼは、２つの異なるタイプのメカニズムを介してそれらの活性を発揮する（Ａｎａｎｄ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２，３５４２５−３５４２９、Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００７，１４，２５２−２５４）。十文字（Ｊｕｍｏｎｊｉ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼは、鉄および２−オキソグルタレート依存性酸素添加酵素であり、モノ−、ジ−、およびトリメチル化リシンに作用する一方で、フラビン依存性（ＦＡＤ）ヒストンデメチラーゼは、モノおよびジメチル化リシン残基の開裂を触媒する。現在、２つのＦＡＤ依存性デメチラーゼは、ＫＤＭ１Ａとしても知られているＬＳＤ１、ならびにＫＤＭ１Ｂとしても知られているＬＳＤ２が特定されている。（Ｃｕｌｈａｎｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００７，１１，５６１−５６８、Ｃｉｃｃｏｎｅ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６１，４１５−４１８）。
【０００５】
ＫＤＭ１Ａは、いくつかのクロマチン再構成複合体における構成成分であり、多くの場合、共抑制タンパク質ＣｏＲＥＳＴと関連する。ＫＤＭ１Ａは、非常に特徴的な遺伝子活性化の目印である、ヒストンＨ３のモノ−およびジ−メチルＬｙｓ４からメチル基を特異的に除去する。ＫＤＭ１Ａは、固形腫瘍および血液腫瘍でのその過剰発現のため、エピジェネティック薬剤にとって興味深い標的の代表的なものである（Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，６９，２０６５−２０７１、Ｌｉｍ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１０，３１，５１２−５２０、Ｈａｙａｍｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１，１２８，５７４−５８６、Ｓｃｈｉｌｄｈａｕｓ，Ｈ．Ｕ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１１，４２，１６６７−１６７５、Ｂｅｎｎａｎｉ−Ｂａｉｔｉ，Ｉ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１２，４３，１３００−１３０７）。その過剰発現は、前立腺がんにおける腫瘍再発に相関し（Ｋａｈｌ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６，１１３４１−１１３４７）、ＫＤＭ１Ａは、脂肪生成（Ｍｕｓｒｉ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３００３４−３００４１）、骨格筋分化（Ｃｈｏｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４０１，３２７−３３２）、および造血（Ｈｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００９，１０６，１０１４１−１０１４６、Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１２，３１，５００７−５０１８）などの様々な分化プロセスで役割を有する。ＫＤＭ１Ａは、細胞のエネルギー消費の調節（Ｈｉｎｏ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１７５５）、脂肪組織における熱産生および酸化代謝の調節（Ｄｕｔｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４  Ｊｕｎ  １０；５：４０９３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ５０９３．）、増殖感染および不顕性感染におけるウイルス遺伝子発現のチェックポイントの制御（Ｒｏｉｚｍａｎ，Ｂ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１１，８５，７４７４−７４８２）、ならびに、より具体的にはヘルペスウイルス感染の制御（Ｇｕ，Ｈ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００９，８３，４３７６−４３８５）およびＨＩＶ転写の制御（Ｓａｋａｎｅ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．２０１１，７（８）：ｅ１００２１８４）にさらに関与している。神経幹細胞増殖の調節（Ｓｕｎ，  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０，３０，１９９７−２００５）、および神経炎形態形成の制御（Ｚｉｂｅｔｔｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，３０，２５２１−２５３２）におけるＫＤＭ１Ａの役割は、神経変性疾患への関与の可能性を示唆する。
【０００６】
さらに、ＫＤＭ１Ａは、ＤＮＡメチル化（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２００９，４１（１）：１２５−１２９）、細胞増殖（Ｓｃｏｕｍａｎｎｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２，１５４７１−１５４７５、Ｃｈｏ，Ｈ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，７１，６５５−６６０）、上皮間葉転換（Ｌｉｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０，２９，４８９６−４９０４）および染色体分離（Ｌｖ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１０，８９，５５７−５６３）などの他の重要な細胞プロセスの制御との関係が見出されている。さらに、ＫＤＭ１Ａ阻害剤は、発現を抑制されている腫瘍抑制遺伝子を再活性化すること（Ｈｕａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００７，１０４，８０２３−８０２８、Ｈｕａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，１５，７２１７−７２２８）、多能性幹細胞特性を有するがん細胞を選択的に標的化すること（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，７１，７２３８−７２４９）、ならびに急性骨髄性白血病において全てのトランス−レチノイン酸分化経路を再活性化すること（Ｓｃｈｅｎｋ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１２，１８，６０５−６１１）が可能であった。さらに、ＫＤＭ１Ａは、白血病幹細胞（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２１（２０１２），４７３−４８７）ならびにヒト膠芽腫の幹細胞様腫瘍増殖細胞（Ｓｕｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１４，１５７，５８０−５９４）における、ＭＬＬ−ＡＦ９転座の腫瘍形成の潜在性の持続において、明白な役割を有する。
【０００７】
より最近発見されたデメチラーゼＫＤＭ１Ｂ（ＬＳＤ２）は、ＫＤＭ１Ａと同様にヒストンＨ３のモノ−およびジ−メチル化Ｌｙｓ４への特異性を示す。ＫＤＭ１Ａとは異なり、ＫＤＭ１Ｂは、ＣｏＲＥＳＴに結合せず、ＫＤＭ１Ａ含有タンパク質複合体のいずれにも現在まで見出されていない（Ｋａｒｙｔｉｎｏｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９，２８４，１７７７５−１７７８２）。対称的に、ＫＤＭ１Ｂは、真正染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａおよびＮＳＤ３と、だけでなく転写伸長に関与する細胞因子とも、活性複合体を形成する。ＫＤＭ１Ｂは、ＫＤＭ１Ａに提唱されている転写抑制因子としての役割ではなく、転写伸長の調節因子としての役割を有することが報告されている（Ｆａｎｇ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１０，３９，２２２−２３３）。
【０００８】
ＫＤＭ１ＡおよびＫＤＭ１Ｂの両方は、これらの全てがＫＤＭ１ファミリーメンバーの酵素活性に不可欠な、ＦＡＤ補酵素結合モチーフ、ＳＷＩＲＭドメインおよびアミンオキシダーゼドメインを共有する、フラボ（ｆｌａｖｏ）アミノオキシダーゼ依存性タンパク質である。さらに、ＫＤＭ１ＡおよびＫＤＭ１Ｂの両方は、モノアミンオキシダーゼＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂとの構造的類似性を示す。実際、抗鬱剤として使用される、ＭＡＯ阻害剤であるトラニルシプロミンは、ＫＤＭ１Ａを阻害することもできることが見出された。化合物は、ＦＡＤ補因子と共有結合付加体を形成する、不可逆的阻害剤として作用する。（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００６，１３，５６３、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．Ｍ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，４６，４４０８）。トラニルシプロミン類似体およびそれらのＫＤＭ１Ａ阻害活性は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３０４７−３０５１，ｉｎ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，１９，３７０９−３７１６、およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２０１１，１３２，６８２７−６８３３に記載されている。さらに、ＫＤＭ１Ａ、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂ酵素阻害剤としてのアリールシクロプロピルアミンおよびヘテロアリールシクロプロピルアミン誘導体は、米国特許公開第２０１０／３２４１４７号、国際特許出願公開第２０１２／０４５８８３号、同第２０１３／０２２０４７号、および同第２０１１／１３１５７６号に開示されている。
【０００９】
可逆的なＫＤＭ１Ａ阻害剤は、さほど一般的ではなく、それらの臨床データは現在のところ入手可能ではない。可逆的阻害剤の例としては、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３，４，１５１３−１５２２に記載のアミノチアゾール、Ｎ’−（１−フェニルエチリデン）−ベンゾヒドラジド系列（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，９４９６−９５０８、国際特許公開第２０１３／０２５８０５号）、またはチエノピロール誘導体（国際特許出願公開第２０１６／０３４９４６号）が挙げられる。したがって、有用な抗腫瘍特性、適切な選択性および作用の安定性を有し、その特定のサブクラスに対してより高い活性を示す可能性を有する、さらなる可逆的阻害剤がなお必要とされている。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ＫＤＭ１Ａ酵素の高度に強力な阻害活性、およびモノアミンオキシダーゼ酵素（ＭＡＯ）を上回る選択性を有し、ヒストンデメチラーゼの活性に関連する疾患および病態の予防または治療に有用な、置換イミダゾール誘導体に関する。
【００１１】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2019519520.tif 000003
式中、
【化２】
2019519520.tif 000004
Ｒは、水素またはＬ１−Ｒ５であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｚＣＦ３であるか、あるいはＲ１およびＲ２が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成し、
ｚは、０〜６の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｊ−Ｙ−、または−ＣＨ２−であり、
ｊは、２〜６の整数であり、
Ｙは、結合部、酸素、またはＣＨ２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはアリールであり、アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＬ２−Ｒ６によって任意選択的に置換され、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ６は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによって任意選択的に置換され、
ｍ、ｎ、ｐ      は、独立して、０または１〜６の整数であり、
Ｗ      は、酸素、硫黄、ＮＨ、またはＣＨ２である化合物、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１２】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１およびＲ２が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成する。
【００１３】
好ましくは、Ｒ３またはＲ４は、メチルまたはエチルである。
【００１４】
より好ましい実施形態では、
Ｒは、水素またはＬ１−Ｒ５であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピリジルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、これらに結合している炭素原子と一緒になって、イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成し、
Ｒ３、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）２−Ｙ−または−ＣＨ２−であり、
Ｙは、結合部、酸素、またはＣＨ２であり、
Ｒ５は、Ｌ２−Ｒ６によって任意選択的に置換されたメチルまたはフェニルであり、
Ｌ２は、−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ６は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによって任意選択的に置換され、
ｐは、０または１〜６の整数であり、
Ｗは、酸素であり、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩である。
【００１５】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物としては、
４−メチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（５−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（５−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−エチル−５−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−エチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（４−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール、
５−（５−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［５−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［４−エチル−１−［２−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−４−フェニル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−４−フェニル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−５−フェニル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［３−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［３−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−シクロブチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−シクロブチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［５−フェニル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［４−フェニル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［４−エチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−４−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−５−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−４−フェニル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−５−フェニル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−イソプロピル−５−フェニル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［４−フェニル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［１−［３−［３，４−ビス（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］−４−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［３，４−ビス（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］−５−エチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−４−シクロブチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［３−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］−５−シクロブチル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［４−プロピル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［５−プロピル−１−［３−［４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−［３−（３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシメチル）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシメチル）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［５−エチル−１−（２−フェノキシエチル）イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−エチル−１−（２−フェノキシエチル）イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（１−ベンジル−５−エチル−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］ベンズイミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［３−［４−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［３−［４−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［５−シクロブチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［４−メチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［５−メチル−１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［４−シクロブチル−１−［２−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルメトキシ）フェニル］プロピル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−４−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
５−［１−［２−［４−（アゼパン−４−イルオキシ）フェノキシ］エチル］−５−プロピル−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００１６】
一実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、可逆的ＫＤＭ１Ａ（ＬＳＤ１）阻害剤である。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、がん、感染性疾患または例えば肥満などの細胞のエネルギー代謝異常を特徴とする疾患の治療および／または予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、白血病、非小細胞肺がん、肝細胞がん、または膠芽腫の治療および／または予防に使用するためのものである。なお好ましくは、膠芽腫は、巨細胞膠芽腫または膠肉腫である。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、白血病、非小細胞肺がん、肝細胞がんもしくは膠芽腫などのがん、感染性疾患、または肥満などの細胞のエネルギー代謝異常を特徴とする疾患を治療または予防するための方法を提供し、方法は、被験体に有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明は、白血病、非小細胞肺がん、肝細胞がんもしくは膠芽腫などのがん、感染性疾患、または肥満などの細胞のエネルギー代謝異常を特徴とする疾患を治療または予防するための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および／または希釈剤と一緒に、一般式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物である。薬学的組成物は、好ましくは、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、レチノイド受容体調節剤、抗増殖／抗腫瘍剤、細胞静止剤、がん細胞の浸潤を阻害する薬剤、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、タンパク質分解酵素阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、または化学療法剤からなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含み得る。
【００２２】
本発明では、「アリール」は、それぞれ６個、９個、または１０個の原子の単環式または二環式芳香環系を表し、かかるアリールの例は、フェニル、インデニル、インダニル、ならびにナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルなどである。置換アリールとは、本明細書で上に定義されるように、独立して各炭素原子上の水素原子が、置換基によって独立して置き換えられ得ることを意味する。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子、および１〜９個の炭素原子を含有する、それぞれ５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ芳香環系を表す。前記ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、およびキノキサリニルが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子、および３〜１１個の炭素原子を含有する、それぞれ４〜１２員の単環式、二環式またはスピロ環式の飽和または部分飽和非芳香環系を表す。かかるヘテロ環の例としては、これらに限定されないが、ピロリジル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、アゼチジル、アゼピニル、およびジアザピニルが挙げられる。二環式系の例としては、これらに限定されないが、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。スピロ環系の例としては、これらに限定されないが、３，８−ジアザスピロ［４．５］デカンが挙げられる。置換ヘテロシクリルとは、本明細書で上に定義されるように、独立して各炭素原子上のまたはヘテロ原子上の、１つまたは２つの水素原子が、置換基によって独立して置き換えられてもよいことを意味する。
【００２５】
「縮合ヘテロ環」は、それぞれ、８〜１２員の二環式の部分飽和非芳香環系を表す。かかるヘテロ環の例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール、テトラヒドロベンズイミダゾールまたはヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾールが挙げられる。
【００２６】
「縮合ヘテロアリール」は、二環式芳香環系を表す。本発明によれば、縮合ヘテロアリールのうちの１つの環は、式Ｉの化合物のイミダゾール環から形成される。かかるヘテロアリールの例としては、ベンズイミダゾールが挙げられるが、これに限定されない。
【００２７】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝状炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基は、好ましくは線状または分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの好適な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝状炭化水素鎖ラジカルを指す。
【００２８】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を有する、飽和単環式炭化水素環系を指す。Ｃ３〜６−シクロアルキル基の好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２９】
用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。「ハロゲン類」は、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、特にフッ素または塩素である。
【００３０】
「脱離基」とは、ハロゲン、好ましくは塩化物、臭化物、またはヨウ化物を指す。
【００３１】
「可逆的阻害剤」は、非共有結合相互作用によって酵素と相互作用する阻害分子成分であり、酵素に会合／解離することができる。
【００３２】
薬学的に許容可能な塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはリン酸）を用いた、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸）を用いた、式（Ｉ）の化合物の塩化によって得られた従来の非毒性塩を含む。好適な薬学的な塩に関する概説については、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９、Ｇｏｕｌｄ  Ｐ．Ｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ  １９８６，３３，２０１−２１７、およびＢｉｇｈｌｅｙｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ  １３，ｐａｇｅ  ４５３−４９７を参照されたい。薬学的に許容可能ではない他の塩、例えばトリフルオロアセテート塩は、本発明の化合物の調製において有用であり得、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態を含む。
【００３３】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、水、ＥｔＯＨなどの薬学的に許容可能な溶媒との非溶媒和形態、ならびに溶媒和形態で存在し得る。
【００３４】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態（例えば、それらは、１つ以上の非対称炭素原子を含有し得る）で存在し得る。個々の立体異性体（光学異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が逆転しているその異性体との混合物として、式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体も網羅する。
【００３５】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体変形形態も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩなどの同位体が挙げられる。例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明のある特定の同位体変形形態は、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。さらに、重水素２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性をもたらすある特定の治療的利点を可能にし得る。本発明の化合物の同位体変形形態は、一般に、例示的な方法によって、または好適な試薬の適切な同位体変形形態を使用して後述の実施例に記載の調製によってなど、従来の手順によって調製することができる。
【００３６】
Ｒが水素である式（Ｉ）のイミダゾールは、式Ａ２のα−ハロゲノケトンとの縮合によって式Ａ１のアミジンから合成することができ、これらは、市販のものか、または当業者には周知の従来方法に従って、または国際特許出願公開第２０１２／０４９２７７号に記載の手順に従って、および好適な溶媒（例えば、ＴＨＦもしくはＴＨＦ／水混合物）中で、式中Ｘが塩素、臭素またはヨウ素である場合に（Ｌｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００２，６，６８２−６８３）、室温から還流の範囲で、以下のスキームＡ−Ｉで表されるような手順に従って、調製することができる。
【化３】
2019519520.tif 000005
スキームＡ−Ｉ
式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は、上に定義される通りであり、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００３７】
ＲがＬ１−Ｒ５であり、Ｌ１およびＲ５が上に定義される通りである式（Ｉ）のイミダゾールは、以下のスキームＡ２で表されるように、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物の、ＬＧが脱離基（例えば、臭素）である式Ａ３の誘導体との、好適な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）中で、かつ塩基の存在下での反応によって得ることができる。
【化４】
2019519520.tif 000006
スキームＡ−ＩＩ
式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は、上に定義される通りであり、Ｒは、Ｌ１−Ｒ５であり（Ｌ１およびＲ５は上に定義される通りである）、かつＬＧは脱離基である。
【００３８】
式Ａ１のアミジンは、以下のスキームＢに記載の式Ｂ１およびＢ２の化合物から出発して調製することができる。
【化５】
2019519520.tif 000007
スキームＢ
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、上に定義される通りである。
【００３９】
エチル４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（化合物Ｂ１、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、カタログ番号０６７１０４）およびエチル６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５カルボキシレート（化合物Ｂ２、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号ＰＨ０１１２８４）が市販されている。化合物Ｂ１またはＢ２（式中、Ｒ３およびＲ４は、上で定義される通りであり、ＬＧ１は、脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）である）は、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、好適なハロゲン化アルキルＲ３−ＬＧ１またはＲ４−ＬＧ１でアルキル化することができる。
【００４０】
式Ｂ３またはＢ４の化合物のエチルエステル基は、既知の方法に従って（例えば、好適な溶媒中、例えばエタノール中で、ＴＨＦまたはエタノール／水混合物中で、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基を用いる処理によって）、式Ｂ５のカルボン酸へと加水分解することができる。エチルエステルの加水分解は、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で実行することができる。
【００４１】
式Ｂ５のカルボン酸は、当業者に周知の従来方法に従って、式Ｂ６の第一級アミドに変換される。例えば、式Ｂ５のカルボン酸は、塩化アシルなどの好適なアシル化剤に変換され、次いで水などの好適な溶媒中で０℃でＮＨ３で処理される。
【００４２】
式Ｂ６の化合物は、五酸化リン、ＳＯＣｌ２、ＤＢＵ／エチルジクロロホスフェートなどの脱水剤を用いて、好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン、アセトニトリルなど）中で、約０℃〜還流の範囲で、式Ｂ７のニトリルへ転換することができる。
【００４３】
式Ａ１のアミジンは、イミデートのアミド化（ピナー反応）、Ｎ−シリル化アリールアミジンの加水分解（Ａ．Ｒ．Ｓａｎｇｅｒ，Ｉｎｏｒｇ．Ｎｕｃｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７３，９，３５１）、ニトリルへのアルミニウムアミドの添加（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９５，４８，８７６１−８７６４）によって、または式Ｂ９のアシル化アミドキシムの還元によって、式Ｂ７の化合物から調製することができ、これは式Ｂ７のニトリルのヒドロキシルアミンとの反応によって、続いて無水酢酸との反応によって得することができる。式Ｂ９の化合物の還元は、例えばＨ２（Ｉｓｍａｉｌ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，４７６１−４７６９、Ｌａｎｇｅ，Ｕ．Ｅ．Ｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，２０２９−２０３３）、カリウムもしくはアンモニウムホルミエート（Ｎａｄｒａｈ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００７，１２５７−１２５、Ｊｎａｎｅｓｈｗａｒａ，Ｇ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９８，１６０−１６１）、トリエチルシラン（Ｍａｈａｊａｎ，Ｕ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１１，４１，２１９５−２１９９）、または酢酸中のＺｎ（Ｇｏｓｗａｍｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，２２，３１８７−３２０３）などの還元剤を使用して、パラジウム活性炭を用いた触媒水素化によって実行することができる。
【００４４】
式Ａ３の化合物は、既知の方法によって調製することができる。例えば、式Ｃ５の化合物（式中、ＬＧおよびＲ６は上に定義されるものであり、ＹおよびＬ２は酸素である）は、式Ｃ１のジオール誘導体の式Ｃ２のアルコールとの反応によって得ることができ、これは式Ｃ３の化合物を得るための光延反応の標準的条件下で、例えば約０℃〜８０℃の温度範囲で、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの好適な溶媒中で、約３０分〜最大７２時間の様々な時間の間、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートとの反応によって実行される。光延反応の標準的な条件下での式Ｃ３の化合物の、式Ｃ４のアルコールとの反応により、以下のスキームＣで表される中間体Ｃ５が得られる。
【化６】
2019519520.tif 000008
スキームＣ
式中、ｐ、Ｒ６およびＬＧは、上で定義される通りである。
【００４５】
式Ｃ１、Ｃ２、およびＣ４の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法によって調製することができる。
【００４６】
あるいは、光延反応の標準的な条件下での式Ｄ１の化合物の、式Ｄ２のアルコールとの反応により、以下のスキームＤで表される中間体Ｄ３が得られる。
【化７】
2019519520.tif 000009
スキームＤ
式中、ｐ、Ｒ６およびＬＧは、上で定義される通りである。
【００４７】
式Ｄ１およびＤ２の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法によって調製することができる。
【００４８】
本発明の化合物の化学基および／またはそれらの中間体を保護する必要がある場合、前述の反応のうちの１つを実行する前に、前記化学基を、既知の方法に従って保護および脱保護することができる。保護／脱保護ステップについての徹底的な考察は、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００６）、またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００５）に提供されている。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の塩化、および式（Ｉ）の化合物の塩を含まないものの調製は、既知の従来方法によって実行することができる。
【００５０】
作用の上述のメカニズムを考慮すると、本発明の化合物は、これらに限定されないが、急性および慢性骨髄性白血病、急性および慢性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚および末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；乳がん；肺腫瘍および胸膜中皮腫、腺がん、非小肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、小細胞肺がん；基底細胞がん（基底細胞腫）、黒色腫、扁平上皮細胞がん、カポジ肉腫、ケラトカントーマス（ｋｅｒａｔｏｃａｎｔｈｏｍａｓ）を含む皮膚腫瘍、骨肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、脳腫瘍、頭頸部がん、精巣および卵巣腫瘍、子宮頸がん、子宮内膜および前立腺腫瘍（例えば、進行性前立腺がん）、甲状腺がん（例えば甲状腺濾胞がん）、結腸がん（例えば、結腸腺がん、結腸腺腫）、胃腫瘍および胃腸腺がん、肝細胞がん、膵臓がん（例えば、外分泌膵がん）、腎腫瘍、奇形がん、ならびに胚性がんを含む、腫瘍タイプの疾患の予防または治療に有用である。
【００５１】
本発明の化合物はまた、これらに限定されないが、原生動物、菌類、植物毒素の薬剤、例えばＨＩＶまたはヘルペスウイルス感染症などのウイルスおよび寄生虫によって引き起こされる感染症の予防または治療においても有用である。
【００５２】
さらに、本発明の化合物はまた、肥満の予防または治療においても有用である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物はまた、追加の薬剤、特に、抗腫瘍剤および分化誘導剤と組み合わせて、別個の投与によって、または同じ薬学的製剤中の２つの活性成分を含むことによって、使用することができる。好適な追加の薬剤の非限定的な例としては、
ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、これらに限定されないが、ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＳＢ９３９、ＩＴＦ−２３５７、ＬＢＨ５８９、ＰＣＩ−２４７８１、バルプロ酸、酪酸、ＭＳ−２７５、ＭＧＣＤ０１０３およびＦＫ−２２８）、
ｂ）１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、ベキサロテン、アリトレチノイン、またはトレチノインなどのレチノイド受容体調節剤；ビタミンＤ、
ｃ）アルキル化剤（例えば、シス−プラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、サトラプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）のようなプラチン誘導体；クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、ウラムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチンなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファン、テモゾロミドまたはニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなどの抗葉酸剤）；クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニンなどのプリン；カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビンのようなピリミジン；アザシチジン、デシタビン；シトシンアラビノシドもしくはヒドロキシウレア；抗腫瘍抗生物質（例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダラビシン（ｉｄａｒａｂｉｃｉｎ）、バルルビシン、ゾルビシンのようなアントラサイクリン；ミトキサントロン；またはアクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、もしくはプリカマイシンのようなストレプトミセスからの抗生物質）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド；ドセタキセル、パクリタキセルまたはテセタキセル（ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）のようなタキソイド；イクサベピロンのようなエポチロン）、ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン；アムサクリン、カンプトテシン、イリノテカン、ルビテカン、およびトポテカン）などの腫瘍内科に使用される、抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、
ｄ）抗エストロゲン剤（例えば、これらに限定されないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイドキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、これに限定されないがフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、これらに限定されないが、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、リアロゾールまたは酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗物質またはＬＨＲＨ作用物質（例えば、これらに限定されないが、ゴセレリン、リュープロレリンまたはブセレリン）、黄体ホルモン物質（例えばこれに限定されないが、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、これらに限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）、およびフィナステリドなどの５−アルファ−還元酵素の阻害剤などの細胞静止薬、
ｅ）がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）、
ｆ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、これらに限定されないが、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、抗−ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブおよびパニツムマブ、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体フィギツムマブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、エンザスタウリン、ダサチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、サニチニブ、エベロリムス、シロリムスまたはテムシロリムス、
ｇ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、レナリドミドまたはサリドマイド抗血管新生剤、
ｈ）例えばＣＤＫ阻害剤（例えば、これらに限定されないがフラボピリドール、ロスコビチン）、ならびに他の細胞周期チェックポイントの阻害剤を含む細胞周期阻害剤；有糸分裂および細胞質分裂調節に関与するオーロラキナーゼおよび他のキナーゼの阻害剤、
Ｉ）プロテアソーム阻害剤（例えば、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン）、
ｊ）ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、これらに限定されないが、ＡＴ−１３３８７、ＫＯＳ−９５３、ＫＯＳ−１０２２、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、ＳＮＸ５４２２、ＳＴＡ−９０９０、ＮＶＰ−ＨＳＰ９９０、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＰＵ−Ｈ１７およびＸＬ−８８８）
ｋ）選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、これに限定されないが、セレコキシブ）、または非選択的ＮＳＡＩＤ（例えば、これらに限定されないが、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、またはナプロキセン）、が挙げられる。
【００５４】
別の態様では、一般式（Ｉ）の化合物は、放射線療法と組み合わせて使用することができる。さらに別の態様では、一般式（Ｉ）の化合物は、これらに制限されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、ドキソルビシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴもしくはＡＴＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）などの標準的な化学療法併用と組み合わせて投与され得る。
【００５５】
本発明はまた、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、治療要件に基づいて選ぶことができる。かかる組成物は、ブレンドすることによって調製され、経口または非経口投与に好適に適合され、したがって、錠剤、カプセル、経口調製物、粉末、顆粒、丸剤、注射可能または注入可能な液体、溶液、懸濁液、乳濁液、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、経皮送達デバイスの形態で投与することができる。
【００５６】
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位用量形態で提示され、結合剤、充填剤（セルロース、マンニトール、ラクトースを含む）、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムを含む）、洗剤、崩壊剤（例えば、ポリビニルピロリドンおよびグリコール酸ナトリウムデンプンなどのデンプン誘導体）、着色剤、香味剤、および湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの従来の賦形剤を含有する。
【００５７】
経口固体組成物は、ブレンド、充填または錠剤化の従来方法によって調製することができる。ブレンド作業は、大量の充填剤を含有する組成物全体に、活性成分を分配するために繰り返される可能性がある。かかる作業は従来的なものである。
【００５８】
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態をとることができ、または使用前に水または好適なビヒクルで復元する乾燥製品として提示することができる。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化された食用脂；レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシアなどの乳化剤；アーモンド油、分留ココナッツ油などの非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのエステルなどの油性エステル；メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸などの防腐剤、および所望する場合は従来の香味剤または着色剤などの従来の添加剤を含有することができる。経口製剤はまた、腸溶性コーティング錠剤または顆粒などの従来の徐放性製剤も含む。
【００５９】
吸入による投与のための薬学的調製物は、吸入器またはネブライザー加圧パックから送達することができる。
【００６０】
非経口投与では、化合物および無菌ビヒクルを含有する流体単位用量を調製することができる。化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁または溶解することができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、濾過によって滅菌し、好適なバイアル瓶に充填し、封止することによって調製される。有利にも、局所麻酔、防腐剤、および緩衝剤などの補助剤も、ビヒクルに溶解することができる。安定性を増加させるために、組成物を、バイアル瓶に充填し、真空下で水を除去した後に凍結することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁することができ、無菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌することを除いて、実質的に同じ方式で調製される。有利にも、本発明の化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含むことができる。
【００６１】
口腔投与または舌下投与では、組成物は、錠剤、トローチ、香錠、またはゲルであってもよい。
【００６２】
化合物は、例えば、直腸投与用にココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する坐薬または停留浣腸として薬学的に製剤することができる。
【００６３】
本発明の化合物を投与する別の手段は、局所治療に関連する。局所製剤は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、溶液、ペーストを含有することができ、ならびに／またはリポソーム、ミセル、および／もしくは微小球を含有することができる。軟膏の例としては、植物油、動物性油脂、半固体炭化水素などの油脂性の軟膏、例えばヒドロキシステアリンサルフェート、無水ラノリン、親水性ペトロラタム、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸などの乳状軟膏、様々な分子量のポリエチレングリコールを含有する水溶性軟膏が挙げられる。製剤専門家には既知であるように、クリームは、粘稠液体または半固体乳濁液であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は一般に、ペトロラタム、およびセチルアルコールまたはステアリンアルコールなどのアルコールを含有する。眼への局所投与のために好適な製剤としてはまた、活性成分が好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解または懸濁された目薬も挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物を投与するためのさらなる方法は、経皮送達に関連する。典型的な経皮製剤は、クリーム、油、ローションまたはペーストなどの従来の水性および非水性ベクターを含むか、または膜もしくは薬用パッチの形態をとることができる。
【００６５】
製剤の参考文献は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる著書、（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）である。
【００６６】
本発明の化合物は、単独療法として単独で、または上述の条件の治療用の他の治療剤と組み合わせて用いられ得る。組み合わせは、治療の個々の成分の別個の組成物として（同時に、逐次的に）、または両方の薬剤を含有する単一の剤形として投与することができる。本発明の化合物が他の活性成分と組み合わせられる場合、活性成分は、上述の形態のうちの１つの単一成分調製物に別個に配合され、次いで同時にまたは異なる時に提供される組み合わせられた製剤として提供されてもよく、または２つ以上の成分調製物へと一緒に製剤されてもよい。
【００６７】
一般式（Ｉ）の化合物は、１日分の合計用量、例えば、１日分０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇで、患者に投与され得る。用量単位の組成物は、１日分の用量を構成する、それらのかかる約量を含有し得る。特定の患者のための最適な用量の決定は、当業者には周知である。
【００６８】
一般的な慣行であるように、組成物は通常、該当する治療に使用するために書面によるまたは印刷された説明書を添付されている。
【００６９】
以下の実施例および生物学的データは、本発明をさらに説明するために提示される。
【００７０】
１．化学合成
別段の指示がない限り、市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣグレード）を、さらに精製せずに使用した。具体的には、以下の略語が、実験方法の記述において使用される場合がある。
【表Ａ】
2019519520.tif 000010
2019519520.tif 000011
別段の指示がない限り、全ての温度は、℃（摂氏温度）またはＫ（ケルビン）で表される。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ５００ＭＨｚ機器で取得した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で表され、分裂パターンは、ｓ（一重線）、ｂｓ（幅広線信号）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）と記載される。
【００７２】
ＬＣ−ＭＳ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）またはＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ）カラムを使用して、ＳＱＤ  Ｓｉｎｇｌｅ四重極検出器（Ｗａｔｅｒｓ）に連結されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣまたはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓで実行した。相Ａは、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．０７％ギ酸、またはＭｉｌｌｉ−Ｑ水＋０．０７％ギ酸のいずれか、相Ｂは、ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸で、流速０．６ｍＬ／分、ＵＶ検出（ダイオードアレイ）２１０〜４００ｎｍ、１００〜２０００ｍ／ｚの範囲のＥＳＩ＋検出で構成された。別段の記述がない場合、生成物が１００％純粋であると仮定して、収率を計算した。
【００７３】
中間体１：４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートを、欧州特許出願第１４１８３７５５．９号に記載されるように調製した。
【００７４】
中間体２：４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートを、欧州特許出願第１４１８３７５５．９号に記載のように調製した。
【００７５】
中間体３：４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【化８】
2019519520.tif 000012
１．７ｇ（１４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）のＳＯＣｌ２および３滴の乾燥ＤＭＦを、１５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（３：１（ｖ：ｖ））中に溶解した２．１２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体１）の溶液に室温で添加した。混合物を２時間還流で撹拌し、次いで室温まで冷却し、８．２ｍＬ（５８．５ｍｍｏｌ）の２８％水酸化アンモニウム水溶液に０℃で滴加した。５分後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、２．１ｇの４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（９９％）を、褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
中間体４：４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【化９】
2019519520.tif 000013
中間体３の手順に従って、４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体２）から出発して、４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドを調製し、４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（９９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｂｓ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
中間体５：４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル
【化１０】
2019519520.tif 000014
０．６２ｇ（３．８４ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ）のエチルジクロロホスフェートおよび０．９３ｇ（５．７６ｍｍｏｌ、０．５８ｍＬ）のＤＢＵを、０．３５ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体３）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。室温で１２時間撹拌後、さらに０．６２ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）のエチルジクロロホスフェートおよび０．９３ｇ（５．７６ｍｍｏｌ、０．５８ｍＬ）のＤＢＵを添加し、反応をさらに２時間実行した。次いで、混合物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性ｐＨにし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ１％〜ＥｔＯＡｃ１０％）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．２３４ｇの４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル（７５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
中間体６：４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル
【化１１】
2019519520.tif 000015
中間体５の手順に従って、４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体４）から出発して、４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニトリルを調製し、４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル中間体（７３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７９】
中間体７：Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジン
【化１２】
2019519520.tif 000016
０．５８ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよび１．０７ｇ（８．３４ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）のＤＩＰＥＡを、１．２３ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）の４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル（中間体５）の１６ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中の溶液に添加した。混合物を、５５℃で２時間加熱し、次いで０．２ｇ（２ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよび０．３ｇ（２ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）のＤＩＰＥＡをさらに添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１．４７ｇのＮ’−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジン（９９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
中間体８：４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジン
【化１３】
2019519520.tif 000017
中間体７の手順に従って、４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル中間体６）から出発して、４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンを調製して、４−エチル−Ｎ’−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジン（９９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
中間体９：アミノ−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチレン］アミノ］アセテート
【化１４】
2019519520.tif 000018
０．９５ｇ（９．３ｍｍｏｌ、０．８８ｍＬ）の無水酢酸を、１．５２ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）のＮ’−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジン（中間体７）の２０ｍＬのＡｃｏＨ中の溶液に室温で添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を水／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた暗色の固体を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０（ｖ：ｖ）〜８：２（ｖ：ｖ））のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５７ｇのアミノ−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチレン］アミノ］アセテート（８５％）を暗色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４９７［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８２】
中間体１０：アミノ−（４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチレン］アミノ］アセテート
【化１５】
2019519520.tif 000019
中間体９の手順に従って、４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジン（中間体８）から出発して、暗色の固体として、アミノ−（４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチレン］アミノ］アセテートを得た（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８３】
中間体１１：４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンアセテート
【化１６】
2019519520.tif 000020
１．５６ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）のアミノ−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチレン］アミノ］アセテート（中間体９）を、２５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、３ｍＬのＡｃＯＨに添加した。混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを３５℃および０．５ｍＬ／分の流量で、大気圧で使用して、Ｈキューブ器具中で水素化した。次いで、溶液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで沈殿させた。固体を濾過し、乾燥して、１．０７ｇの４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンアセテート（７０％）を灰色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９９−８．３４（ｂｓ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
あるいは中間体１１は、４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル中間体５から直接得ることができる。２．０９ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）の中間体５を、乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．１７ｍｍｏｌ、１４．１７ｍＬ）の１Ｍ溶液に添加した。室温で４．５時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌのエーテル（５７．９６ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）中の２Ｎ溶液で０℃でクエンチし、０℃で１５分間撹拌した。
【００８５】
混合物を冷蔵庫に一晩保存した後、混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド中間体１１（９６％）を、ベージュ色の粉末として得た。
【００８６】
中間体１２：４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンアセテート
【化１７】
2019519520.tif 000021
０．０９７ｇ（０．８３ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）のトリエチルシランを１０％のＰｄ／Ｃと０．０７ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のアミノ−（４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチレン］アミノ］アセテート（中間体１０）の０．５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中の懸濁液に０℃で０．０６ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）滴加した。混合物を１時間以内に室温に到達させ、室温でさらに３０分間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏを用いて粉砕して、４９ｍｇの４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンアセテート（６９％）を、灰色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６０−８．４３（ｂｓ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
中間体１３：６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド
【化１８】
2019519520.tif 000022
６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸を、欧州特許出願第１４１８３７５５．９号に記載されるように調製した。
【００８８】
６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
中間体３の手順に従って、６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸から出発して、６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドを調製し、６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（９９％）を、淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０５（３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル
中間体５の手順に従って、６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドから出発して、６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボニトリルを調製し、６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボニトリル（６４％）を、淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０３−７．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド
０．３９１ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボニトリルを、２．５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、３．１ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）のリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（３．１ｍｍｏｌ）に室温で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液をさらに添加した。室温でさらに３時間撹拌後、１．２ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌのＥｔ２Ｏ中の２Ｍ溶液を０℃で滴加し、混合物を１５分間で室温に到達させた。いくらかの沈殿物が観察され、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して、０．４４４ｇの６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド（８６％）をベージュ色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｂｓ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／ｚ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例１：４−メチル−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【化１９】
2019519520.tif 000023
０．０１８ｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１１５８３５）のＴＨＦ（０．０５ｍＬ）中の溶液を、０．５５ｍＬのＴＨＦ／水（４：１（ｖ：ｖ））中に懸濁している０．０１６ｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンアセテート（中間体１１）に滴加した。混合物を３０分間還流まで加熱した。次いで、溶液を濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９７：３（ｖ：ｖ）〜７：３（ｖ：ｖ））のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏを用いて粉砕して、０．０１３ｇのＮ’−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジン（５１％）を、白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
以下の化合物（表１を参照）を、実施例１について記載の手順に従って、４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンアセテート（中間体１１：実施例２〜１０、１３および１６〜１７）、４−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンアセテート（中間体１２：実施例１１〜１２）または６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド（中間体１３：実施例１４〜１５）、および適切なα−ブロモケトンまたはα−クロロケトンから出発して調製した。
【表１】
2019519520.tif 000024
2019519520.tif 000025
2019519520.tif 000026
2019519520.tif 000027
2019519520.tif 000028
2019519520.tif 000029
【００９３】
中間体１４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０】
2019519520.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
０．６４ｇ（３．０ｍｍｏｌ、０．６２ｍＬ）のＤＩＡＤ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２２５５４１）を、０．３３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のレゾルシノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３９８０４７）と、０．４２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｐｏｌｌｏ、カタログ番号ＯＲ５４０４）と、０．８０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ８４４０９）との、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲル（ヘキサン／アセトン、０％〜１５％のアセトン）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．２１７ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【００９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
０．１６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、０．１５８ｍＬ）のＤＩＡＤ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２２５５４１）を、０．１５０ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、０．１００ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、０．０５７ｍＬ）の２−ブロモエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｂ６５５８６）、および０．２０３ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ８４４０９）とを、５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に含む溶液に０℃で滴加した。溶液を室温に到達させ、一晩撹拌した。次いで、０．０２８ｍＬの２−ブロモエタノール、０．１０１ｍｇのＰＰｈ３および０．０７９ｍＬのＤＩＡＤを０℃まで冷却された反応混合物にさらに添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／アセトン、０％〜５％のアセトン）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．１０５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５１％）を、無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４７（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４４［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【００９５】
中間体１５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
2019519520.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．２３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のヒドロキノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｈ９００３）および０．２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、カタログ番号０４８６２０）から出発して、０．３７ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８２−６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【００９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ２の手順に従って、０．０７０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２−ブロモエタノールから出発して、０．０５３ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９２−６．７９（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４４［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【００９７】
中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２】
2019519520.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．５０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のヒドロキノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｈ９００３）および０．６５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５５６０１７）から出発して、０．２８ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８３−６．７０（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【００９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ２の手順に従って、０．２８ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２−ブロモエタノールから出発して、０．１１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８９−６．７９（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【００９９】
中間体１７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３】
2019519520.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．６０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１５８３４８）および０．９３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｐｏｌｌｏ、カタログ番号ＯＲ５４０４）から出発して、０．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３２８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
４７ｍＬの乾燥ＥｔＯＨに溶解した０．４５４ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、２５℃で大気圧にて、また０．５ｍＬ／分の流量で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを５時間使用して、Ｈ−キューブ器具中で水素化した。次いで、溶液を濃縮して、０．３４０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８７−６．７１（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ２の手順に従って、０．３４０ｇ（１．１６）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ブロモエタノールから出発して、０．３１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（収率：６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９２−６．８０（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４４［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０２】
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］アゼパン−１−カルボキシレート
【化２４】
2019519520.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．６０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシフェノールおよび０．９７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号ＣＤＳ００９０２９）から出発して、０．７４ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレートを調製した（収率：６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレート
中間体１７、ステップ２の手順に従って、０．７１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレートから出発して、０．５１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレートを調製した（収率：９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８２−６．７２（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］アゼパン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ２の手順に従って、０．３６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレートおよび２−ブロモエタノールから出発して、０．２２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］アゼパン−１−カルボキシレートを調製した（収率：４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９２−６．７６（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．１１−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０５】
中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
2019519520.tif 000035
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−（３−ブロモプロピル）フェノール（ＵＳ５２０４０１８）および０．３０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｐｏｌｌｏ、カタログ番号ＯＲ５４０４）から出発して、０．３３ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０６】
中間体１９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
2019519520.tif 000036
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．２８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモプロピル）フェノール（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇ．Ｂｉｏ−Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，７，１５６７−１５７７）および０．４０ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｐｏｌｌｏ、カタログ番号ＯＲ５４０４）から出発して、０．４１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０７】
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２７】
2019519520.tif 000037
中間体１５、ステップ１の手順に従って、０．３９ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の４−（３−ブロモプロピル）フェノール（ＵＳ５２０４０１８）および０．５７ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、カタログ番号０４８６２０）から出発して、０．３７ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），ＰａｒｔＡＢｏｆＡＢＸＳｙｓｔｅｍ：ＶＡ＝３．６，ＶＢ＝３．２１，ＪＡＢ＝１０．９Ｈｚ，ＪＡＸ＝７．６Ｈｚ，ＪＢＸ＝６．８Ｈｚ，３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０８】
中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］アゼパン−１−カルボキシレート
【化２８】
2019519520.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．５０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のレゾルシノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３９８０４７）および０．６５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号ＣＤＳ００９０２９）から出発して、０．４３ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレートを調製した（収率：４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．３３（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．１６−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］アゼパン−１−カルボキシレート
中間体１４、ステップ２の手順に従って、０．１９ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼパン−１−カルボキシレートおよび２−ブロモエタノールから出発して、０．１３ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１１０】
中間体２２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９】
2019519520.tif 000039
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．２０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の４−（３−ブロモプロピル）フェノール（ＵＳ５２０４０１８）および０．２９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５５６０１７）から出発して、０．２８ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５６［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１１１】
中間体２３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］アゼパン−１−カルボキシレート
【化３０】
2019519520.tif 000040
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．２０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の４−（３−ブロモプロピル）フェノール（ＵＳ５２０４０１８）および０．２９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（中間体１８、ステップ２）から出発して、０．２８ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］アゼパン−１−カルボキシレートを調製した（収率：７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．２４（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５６［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１１２】
中間体２４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−ブロモプロピル）−２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１】
2019519520.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
０．０７９ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼン−１，２−ジオール（Ｙａｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１４，２４，２６８０−２６８４）、０．０３ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮａＩおよび０．６１ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を、窒素雰囲気下で１．５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に懸濁した。０．８ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の０．４６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７９６７１９）を添加し、懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＩ（０．０１４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の追加部分を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル（溶出物：ヘキサン／アセトン、０％〜１８％のアセトン）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１４８ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８５−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−ブロモプロピル）−２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
０．１０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＣＢｒ４の０．７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を、０．１４４ｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび０．０８１ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３の１．７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に−１８℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出物：ヘキサン／アセトン、０％〜７％のアセトン）によって精製して、１１８ｍｇ（７４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−ブロモプロピル）−２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］フェノキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８５−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６３（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６４７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１１４】
中間体２５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ブロモエチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２】
2019519520.tif 000042
中間体１４、ステップ１の手順に従って、０．４０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の４−（２−ブロモエチル）フェノール（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、カタログ番号２３３８０１）および０．６１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｐｏｌｌｏ、カタログ番号ＯＲ５４０４）から出発して、０．５６ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−ブロモエチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを調製した（収率：７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３２８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０１１５】
中間体２６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［２−［４−エチル−２−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）イミダゾール−１−イル］エトキシ］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３】
2019519520.tif 000043
０．０３ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例２）を、０．００６０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁）の乾燥ＤＭＡ（０．２ｍＬ）中の懸濁液に添加して、−１５℃まで冷却した。混合物を−１５℃〜０℃の範囲の温度で１時間撹拌し、次いで、０．０６５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１４）の０．５ｍＬの乾燥ＤＭＡ中の溶液を、０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加することによって反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／アセトン、９４：６％→６０：４０（ｖ：ｖ））のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．０４３ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［２−［４−エチル−２−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）イミダゾール−１−イル］エトキシ］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２６、収率：６０％）を、白色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．３９（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
中間体２７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［２−［５−エチル−２−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）イミダゾール−１−イル］エトキシ］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
2019519520.tif 000044
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、９４：６％〜６０：４０（ｖ：ｖ））による粗中間体２６の精製によって、０．００９２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［２−［５−エチル−２−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）イミダゾール−１−イル］エトキシ］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２７、収率：１３％）もまた、淡黄色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．３０（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
中間体２６および２７の手順に従って、適切な一置換または二置換５（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（中間体２８〜４６および４８〜８５の実施例１、２、６、７、９、１０、１３）から、または５−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（中間体４７の実施例１４）および適切なアルキル−ブロミド（中間体１４〜２４）から出発して、以下の中間体（表２を参照）を調製した。
【表２】
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実施例１８：５−［４−エチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロールヒドロクロリド
【化３５】
2019519520.tif 000086
０．０４２ｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［２−［４−エチル−２−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）イミダゾール−１−イル］エトキシ］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２６）を、０．５ｍＬの、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌに０℃で溶解させた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、乾燥して、０．０３６ｇの５−［４−エチル−１−［２−［３−（４−ピペリジルオキシ）フェノキシ］エチル］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロールヒドロクロリド（９８％）を、白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８７−８．７１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．４５（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例１８について記載の手順に従って、対応するＢｏｃ−中間体から出発して、以下の化合物を得た。
【０１１９】
実施例１９、２１、２４、２６、３１〜３３、３７〜３９の場合、化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロアセテート塩（実施例２４および２６）として、または重炭酸塩ＳＰＥカートリッジ（２００ｍｇ）で濾過し、ＭｅＯＨで溶出（実施例１９、２１、３１、３２、３３、３９）後、遊離塩基として生成物を得た。実施例３７および３８の場合、化合物を重炭酸塩ＳＰＥカートリッジ（２００ｍｇ）で濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物４１、４３、４８、４９、５８および６０を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【表３】
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【０１２０】
中間体２６について記載されている手順に従って、化合物２および１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２３８１５５）から出発して、化合物１０１および１０２を得、シリカゲル（ヘキサン／アセトン、９５：５→６０：４０（ｖ：ｖ））のカラムクロマトグラフィーによって分離した。中間体２６について記載されている手順に従って、化合物２および２−ブロモエトキシベンゼン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｂ７５５０６−２５Ｇ）から出発して化合物１０３および１０４を、ならびに化合物２およびベンジルブロミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｂ１７９０５）から出発して化合物１０５を得た。
【表４】
2019519520.tif 000125
2019519520.tif 000126
【０１２１】
実施例１０６：４−メチル−５−［４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【化３６】
2019519520.tif 000127
実施例１について記載されている手順に従って、４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミジンアセテート（中間体１１）および２−ブロモ−１−（４−ピリジル）エタノン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、カタログ番号０１７１２２）から出発して、４−メチル−５−［４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロールを調製し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、９７：３：０．５（ｖ：ｖ：ｖ））のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例１０７：５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【化３７】
2019519520.tif 000128
０．０５０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルバルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号ＣＤＳ０１５８０４）、０．０３３ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のｏ−フェニレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ２３９３８−５Ｇ）およびヨードベンゼンジアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１７８７２１−２５Ｇ）を−１５℃で、溶媒不含条件下で撹拌した。次いで、混合物を室温まで加温すると、粘着性の茶色い油になった。室温で１．５時間撹拌後、０．０１８ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｏ−フェニレンジアミンの追加部分を添加した。得られた暗色の油を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：９７（ｖ：ｖ）〜３０：７０（ｖ：ｖ））のカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０２５ｇの５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７４−１２．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．６８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例１０８：４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］ベンズイミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロールヒドロクロリド
【化３８】
2019519520.tif 000129
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［２−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２６の手順に従って、５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例１０７）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１９）から出発して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［２−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］ベンズイミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロールヒドロクロリド
実施例１８について記載されている手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［２−（４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、４−メチル−５−［１−［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］プロピル］ベンズイミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピロールヒドロクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８０−８．５７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），，２．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
２．生物学的試験
２．１  ＫＤＭ１Ａ（ＬＳＤ１）の酵素阻害のアッセイ
ユーロピウムキレートドナー染料（ＴＲＦ０４０４，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を、ＵＬｉｇｈｔ（商標）（ＴＲ０１０２，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）、赤方偏移蛍光発光性を有する低分子量染料受容体、および基質としてのビオチン化２１アミノ酸ヒストンＨ３−誘導モノメチル化ペプチド（Ｈ３Ｋ４ｍｅ）［Ｌｙｓ（Ｍｅ１）４］−ヒストンＨ３（１−２１）−ＧＧＫ（ｂｉｏｔｉｎ）、（６４３５５，Ａｎａｓｐｅｃ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）と一緒に含む、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動、Ｌａｎｃｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ））を使用して、ＫＤＭ１Ａ阻害活性を決定した。発光の強度は、ビオチン化反応生成物のレベルに比例する。ヒト組換えＫＤＭ１Ａ／ＣｏＲＥＳＴタンパク質の複合体が、別個のタンパク質として大腸菌中に生成され、前述のように共精製した（Ｆｏｒｎｅｒｉｓ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓｃｉ，２００８，３３，１８１−１８９）（Ｆｏｒｎｅｒｉｓ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２，２００７０−２００７４）。
【０１２６】
デメチラーゼアッセイ条件：０．２５ｎＭ  ＫＤＭ１Ａ／ＣｏＲＥＳＴタンパク質および１００％ＤＭＳＯ中の化合物を、９６ウェルハーフエリア平底白色プレート（３６９３  Ｃｏｓｔａｒ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，Ｍ，ＵＳＡ）の各ウェルの、最終体積４８μＬのアッセイ緩衝液（トリスＨＣｌ  ５０ｍＭ、ｐＨ８．８、ＮａＣｌ  ５０ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ−２０  ０．０１％）に添加した。
【０１２７】
５０ｎＭのモノメチル化されたヒストンＨ３Ｋ４を添加することによって、デメチラーゼ反応を開始した。室温で２０分後、３００μＭのトラニルシプロミン（Ｐ８５１１−１Ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１０３）を添加して、反応を停止させた。
【０１２８】
検出ステップ条件：１０μＬのアッセイ混合物を元のプレートから、３８４ウェル白色プレート（６００７２９０  ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標），Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）、ならびに１Ｘ  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液（ＴＲＦ０４０４、ＴＲ０１０２、ＣＲ９７１００、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）中の２ｎＭのＥｕ−抗体および１０ｎＭのＵライト−ストレプトアビジンを含有する１０μＬの検出混合物に移した。生じた混合物を、暗所で１時間、室温で培養した。次いで、フルオリメータ（ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ）（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｆ２００、Ｔｅｃａｎ，Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ，Ｓｗｉｒｚｅｒｌａｎｄ）（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍおよび６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、ウィンドウ時間１００μｓ）によって、ＴＲ−ＦＲＥＴ信号を読み取った。
【０１２９】
ＩＣ５０決定：阻害剤濃度は、０．０２５〜５００μＭ（一連の１：３希釈）の範囲であった。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
【０１３０】
化合物２、４〜８、１１、１３、１５、１６および７０は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を呈し、実施例９、１０および１２は、１μＭ未満のＩＣ５０値を呈し、実施例１８〜５４および５７〜６２は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を呈した。
【０１３１】
２．２  細胞成長
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｏｒ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、実験操作後の培養集団における生存細胞の相対数を測定する非溶解性の単一試薬を添加した蛍光アッセイである。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）細胞生存率アッセイは、生細胞内の保存された構成的プロテアーゼ活性を測定し、したがって、細胞生存率のマーカーとして機能する。
【０１３２】
指数成長しているヒト白血病ＭＶ４−１１細胞（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎから入手、ＡＣＣ１０２）またはＮＢ４細胞（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎから入手）を、異なる濃度の阻害剤で４８時間培養した。４８時間後、細胞培養培地の体積の５分の１に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬を添加した。内容物を混合し、３７℃で少なくとも９０分間培養し、安定した信号を得た。３６０ｎｍの励起波長および５３５ｎｍの発光を使用して、蛍光を記録した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
【０１３３】
化合物１８〜３３は、ヒト白血病ＭＶ４−１１細胞に対して１０μＭ未満のＩＣ５０の値、およびヒト白血病ＮＢ４細胞に対して２０μＭ未満のＩＣ５０値を呈し、化合物３９〜５０および５７は、ヒト白血病ＮＢ４細胞に対して１０μＭ未満のＩＣ５０値を呈した。
【０１３４】
２．３  モノアミンオキシダーゼの生物発光結合アッセイ（ＭＡＯ−Ｇｌｏアッセイ）
Ｐｒｏｍｅｇａ（カタログ番号Ｖ１４０２、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））からのＭＡＯ  Ｇｌｏアッセイを使用して、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂ活性に対する阻害剤の効果を測定した。ヒト組換えＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂを、ピキアパストリス中に発現させ、出版されている（Ｂｉｎｄａ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３，９７５０−９７５５）ように精製した。アッセイを、室温で、９６ウェルハーフエリア白色プレート（カタログ番号３６９３，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中の５０μＬ（２５μＬ反応溶液＋２５μＬ検出試薬）で実施した。２０分の暗所培養後、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ２００，Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、ウェル当たり０．２５秒の積分時間で、発光を測定した。５０ｎＭのＭＡＯ  Ａまたは１２５ｎＭのＭＡＯ  Ｂを、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＭＡＯ緩衝液またはＰｒｏｍｅｇａ  ＭＡＯ  Ｂ緩衝液（ＭＡＯ  Ｇｌｏアッセイキット、カタログ番号Ｖ１４０２、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）中にて室温で１５分間５つの異なる阻害剤濃度（０．００４μＭ〜１００μＭ）で培養した。３０分の培養後、反応物をＰｒｏｍｅｇａ検出試薬で停止させた。全ての化合物を２回試験し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＩＣ５０値を計算した。
【０１３５】
化合物７、１０、１９〜２０、および２３〜２６は、ＭＡＯ  ＡおよびＭＡＯ  Ｂの両方と比較して、ＫＤＭ１Ａ（ＬＳＤ１）化合物に対して少なくとも１０倍より活性であった。
【国際調査報告】
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