(57)【要約】本開示は、キナーゼ阻害剤であるカボザンチニブを用いた、尿路上皮癌の治療方法に関する。本開示は、キナーゼ阻害剤であるＮ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを用いた、ヒト患者における尿路上皮癌をはじめとするがん、及び他の尿生殖器悪性腫瘍の治療方法に関する。１つの態様において、本発明は、ヒト患者における尿路上皮癌の治療方法に関し、本方法は、ヒト患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を、単独あるいは１種または複数の治療薬と併用して投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱の扁平上皮癌、扁平上皮癌、尿膜管腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択されるがんの治療方法であって、そのような治療を必要としている患者に、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体、あるいは抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体及びＩｇＧ４抗ＰＤ−１両方からなる群より選択される１種または複数の治療薬と併用して、カボザンチニブ、またはその薬学上許容される塩を投与することを含み；カボザンチニブの構造は、以下：
【化６】
2019529476.tif 000019
である、前記方法。
【請求項２】
前記がんは、尿路上皮癌、膀胱の扁平上皮癌、扁平上皮癌、尿膜管腺癌、及び陰茎癌から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記がんは、転移性尿路上皮癌である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、リンゴ酸塩として投与される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩、微結晶セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ならびにヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含むフィルムコーティング剤を含む錠剤として投与される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、以下：
３０〜３２重量パーセントのカボザンチニブ、（Ｓ）−リンゴ酸塩；
３８〜４０重量パーセントの微結晶セルロース；
１８〜２２重量パーセントのラクトース；
２〜４重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
４〜８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．２〜０．６重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウム；をおよその量で含み、及びさらに以下：
ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含むフィルムコーティング材料、
を含む錠剤配合物として投与される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、約（％ｗ／ｗ）で以下：
３１〜３２重量パーセントのカボザンチニブ、（Ｓ）−リンゴ酸塩；
３９〜４０重量パーセントの微結晶セルロース；
１９〜２０重量パーセントのラクトース；
２．５〜３．５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
５．５〜６．５重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．２５〜０．３５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；
０．７〜０．８重量パーセントのステアリン酸マグネシウム；を含み、及びさらに以下：
３．９〜４．１重量パーセントの、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、黄色酸化鉄を含むフィルムコーティング材料、
を含む錠剤配合物として投与される、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブを２０、４０、または６０ｍｇ含有する錠剤配合物として投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブを２０ｍｇ含有する錠剤配合物として投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブを４０ｍｇ含有する錠剤配合物として投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブを６０ｍｇ含有する錠剤配合物として投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体は、ニボルマブである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、イピリムマブである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩の用量は、１日１回４０ｍｇであり、ニボルマブの用量は、１日１回３ｍｇ／ｋｇである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩の用量は、１日１回４０ｍｇであり、ニボルマブの用量は、１日１回３ｍｇ／ｋｇであり、イピリムマブの用量は、１日１回１ｍｇ／ｋｇである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者は、以前にがん治療を受けたことがある、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択されるがんの治療のための、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１９】
尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択されるがんの治療のための、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩及びニボルマブの組み合わせの使用。
【請求項２０】
尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択されるがんの治療のための、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩及びニボルマブ及びイピリムマブの組み合わせの使用。
【請求項２１】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブを２０、４０、または６０ｍｇ含有する錠剤配合物として投与される、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブを２０ｍｇ含有する錠剤配合物として投与される、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブを４０ｍｇ含有する錠剤配合物として投与される、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブを６０ｍｇ含有する錠剤配合物として投与される、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩の用量は、１日１回４０ｍｇであり、ニボルマブの用量は、１日１回３ｍｇ／ｋｇである、請求項１９から２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩の用量は、１日１回４０ｍｇであり、ニボルマブの用量は、１日１回３ｍｇ／ｋｇであり、イピリムマブの用量は、１日１回１ｍｇ／ｋｇである、請求項１９から２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
カボザンチニブは、リンゴ酸塩として投与される、請求項１８から２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される、請求項１８から２６のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年９月２７日出願の米国出願第６２／４００，４８１号、２０１７年２月１２日出願の米国出願第６２／４５７，９５２号、２０１７年２月１５日出願の米国出願第６２／４５９，３４０号、及び２０１７年８月３０日出願の米国出願第６２／５５２，２９６号の優先権を主張する。上記出願の全内容は、本明細書中参照として援用される。
【０００２】
本開示は、キナーゼ阻害剤であるＮ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを用いた、ヒト患者における尿路上皮癌をはじめとするがん、及び他の尿生殖器悪性腫瘍の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
尿路上皮癌には、膀胱、尿管、及び腎盂の細胞癌が含まれ、これらは、それぞれ５０：３：１の比で生じる。Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋによれば（ｃａｎｃｅｒｎｅｔｗｏｒｋ．ｃｏｍ／ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ−ａｎｄ−ｋｉｄｎｅｙ−ｃａｎｃｅｒｓ、最終アクセス２０１７年２月９日）、尿路上皮の癌は、多巣性プロセスである。上部尿路癌の患者は、その生涯のある時点で、膀胱癌を発症する可能性が、３０％〜５０％ある。他方で、膀胱癌の患者は、上部尿路癌を発症する可能性が、２％〜３％ある。腎盂腫瘍の発生率は、減少している。２０１６年には、米国で新たに７６，９６０例の膀胱癌が診断され、約１６，３９０例が死亡すると見積もられていた。
【０００４】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋによれば、進行転移性尿路上皮癌の治療は、一般に、対症的であるとみなされる。奏効率は、シスプラチン含有レジメンを用いると高い（５０％〜６０％）ことが示されてきているが、奏効期間は短く、生存期間中央値は、１２〜１４ヶ月である。無作為試験は、無増悪期間及び全生存期間に関してＭ−ＶＡＣ（メトトレキセート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、及びシスプラチン）のレジメンの方が、シスプラチン単独よりも有利であることを示したが、高い割合で骨髄抑制を伴った。別の無作為試験では、ゲムシタビンとシスプラチンの併用は、転移性膀胱癌においてＭ−ＶＡＣを用いた場合と同等な生存率を示したが、臨床的に、より良好な忍容性を示した。
既存療法には欠点があることから、奏効率を改善するとともに望ましくない副作用を最小限に抑える化学療法薬の新規組み合わせを用いる、尿路上皮転移性癌及び他の尿生殖器悪性腫瘍を治療するための新規治療選択肢が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ｃａｎｃｅｒｎｅｔｗｏｒｋ．ｃｏｍ／ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ−ａｎｄ−ｋｉｄｎｅｙ−ｃａｎｃｅｒｓ、最終アクセス２０１７年２月９日
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの及び他の需要が本発明により満たされ、本発明は、尿路上皮癌及び他の尿生殖器悪性腫瘍の治療方法に関する。本方法は、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を用いる。カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、甲状腺髄様癌及び進行腎細胞癌の治療用に認可されている。カボザンチニブは、以下に示す構造を有する。
【化１】
2019529476.tif 000002
【０００７】
カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、錠剤形状でＣＡＢＯＭＥＴＹＸとして、及びカプセル剤形状でＣＯＭＥＴＲＩＱとして、市販されている。
【０００８】
１つの態様において、本発明は、ヒト患者における尿路上皮癌の治療方法に関し、本方法は、ヒト患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を、単独あるいは１種または複数の治療薬と併用して投与することを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、ヒト患者における尿路上皮癌の治療方法に関し、本方法は、ヒト患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を、単独あるいは１種または複数の治療薬と併用して投与することを含む。１種または複数の治療薬は、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体及びＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体からなる群より選択することができる。
【００１０】
別の態様において、本発明は、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択されるがんの治療方法に関し、本方法は、ヒト患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を、単独あるいは１種または複数の治療薬と併用して投与することを含む。１種または複数の治療薬は、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ及びＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体ニボルマブからなる群より選択することができる。
【００１１】
別の態様において、本発明は、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択されるがんの治療のための、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩の使用に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、がんの治療のための、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩と、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体またはＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体との、あるいは抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体及びＩｇＧ４抗ＰＤ−１両方との、組み合わせの使用に関する。１つの実施形態において、がんは、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択される。１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体は、ニボルマブであり、ＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、イピリムマブである。
【００１３】
別の態様において、本発明は、がんの治療のための、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩と、ニボルマブとの組み合わせの使用に関する。１つの実施形態において、がんは、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、がんの治療のための、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩と、ニボルマブ及びイピリムマブとの組み合わせの使用に関する。１つの実施形態において、がんは、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択される。
【００１５】
イピリムマブは、ＹＥＲＶＯＹの名前で販売されている。これは、すでに、切除不能または転移性黒色腫の治療用に認可されている。イピリムマブは、合計４回の用量で、３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇの用量を９０分かけて静脈内投与する。（ｐａｃｋａｇｅｉｎｓｅｒｔｓ．ｂｍｓ．ｃｏｍ／ｐｉ／ｐｉｙｅｒｖｏｙ．ｐｄｆを参照、最終アクセス２０１７年２月９日）。
【００１６】
ニボルマブは、ＯＰＤＩＶＯの名前で販売されている。これは、すでに、切除不能または転移性黒色腫及びイピリムマブ後の病状悪化の治療用、ならびにＢＲＡＦ  Ｖ６００変異陽性の場合には、ＢＲＡＦ阻害剤として、認可されている。ニボルマブは、２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇの用量を静脈内注入として６０分かけて投与する。（２．１）（ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／１２５５５４ｌｂｌ．ｐｄｆを参照、最終アクセス２０１７年２月９日）
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、ヒト患者における、膀胱扁平上皮癌（ｂＳＣＣ）（膀胱の扁平上皮癌）、尿膜管癌、及び陰茎癌からなる群より選択されるがんの治療方法に関し、本方法は、ヒト患者に、治療上有効量のカボザンチニブを、単独あるいは１種または複数の治療薬と併用して投与することを含む。１種または複数の治療薬は、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体及びＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体からなる群より選択することができる。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、ヒト患者における、膀胱扁平上皮癌（ｂＳＣＣ）（膀胱の扁平上皮癌）、扁平上皮癌、尿膜管腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択されるがんの治療方法に関し、本方法は、ヒト患者に、治療上有効量のカボザンチニブを、単独あるいは１種または複数の治療薬と併用して投与することを含む。１種または複数の治療薬は、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ及びＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体ニボルマブからなる群より選択することができる。
【００１９】
これら及び他の態様及び実施形態を、本明細書中説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】カボザンチニブが、尿路上皮癌患者においてＴｒｅｇ集団を減少させているように見えることを示す。
【図２】カボザンチニブと免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせることの生物学的合理性を実証する。
【図３】臨床試験中に報告された臨床治療有害事象をまとめたものである。
【図４】臨床試験中に報告された検査値異常事象をまとめたものである。
【図５】臨床試験中に報告された検査値異常事象をまとめたものである。
【図６】臨床試験中の、他の治療曝露事象、投与中止、または用量調節をまとめたものである。
【図７】臨床試験中の、他の治療曝露事象、投与中止、または用量調節をまとめたものである。
【図８】カボザンチニブ＋ニボルマブ＋／−イピリムマブの併用に関して、患者の標的病変における腫瘍負荷を示す。
【図９】カボザンチニブ＋ニボルマブ（ＣａｂｏＮｉｖｏ）及びカボザンチニブ＋ニボルマブ＋イピリムマブ（ＣａｂｏＮｉｖｏＩｐｉ）の併用を、様々な腫瘍型に対して試験した場合の奏効を示す。
【図１０】カボザンチニブ用量別の予備的な奏効までの時間及び奏効期間を示す（ＣＲ＋ＰＲ）。
【図１１】無増悪生存期間中央値を示す。
【図１２】全生存期間中央値を示す。
【図１３】転移性尿路上皮癌及び他の尿生殖器腫瘍を持つ患者におけるカボザンチニブ＋ニボルマブ（ＣａｂｏＮｉｖｏ）のみ、またはイピリムマブ（ＣａｂｏＮｉｖｏＩｐｉ）を併用した拡張試験の試験計画を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書中開示されるのは、ヒト患者における、尿路上皮癌、ならびに本明細書中記載される他の形態のがんの治療方法であり、本方法は、ヒト患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を、単独あるいは１種または複数の治療薬と併用して投与することを含む。１種または複数の治療薬は、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体及びＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体からなる群より選択することができる。１種または複数の治療薬は、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ及びＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体ニボルマブからなる群より選択することができる。がんの形態は、尿路上皮癌、尿膜管腺癌、膀胱扁平上皮癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎細胞癌−肉腫様腫瘍、絨毛性腫瘍、生殖細胞癌、及び陰茎癌からなる群より選択される。
【００２２】
化合物の「薬学上許容される塩」は、薬学上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保持する塩を意味する。当然のことながら、薬学上許容される塩は、無毒である。適切な薬学上許容される塩についてのさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５、またはＳ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  ‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，’’  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７；６６：１−１９で見ることができ、これらは両方とも、本明細書中参照として援用される。
【００２３】
薬学上許容される酸付加塩の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；ならびに有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸など、で形成されるものが挙げられる。
【００２４】
１つの実施形態において、カボザンチニブは、リンゴ酸塩として投与される。１つの実施形態において、カボザンチニブは、（Ｌ）−リンゴ酸塩（（Ｓ）−リンゴ酸塩とも称する）として、または（Ｄ）−リンゴ酸塩（（Ｒ）−リンゴ酸塩とも称する）として投与される。カボザンチニブのリンゴ酸塩は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４及び米国特許出願番号第６１／３２５，０９５号に開示されており、それぞれの全内容が、本明細書中参照として援用される。
【００２５】
別の実施形態において、カボザンチニブのリンゴ酸塩は、米国特許出願番号第６１／３２５，０９５号に開示されるとおりの（Ｌ）−リンゴ酸塩及び／または（Ｄ）−リンゴ酸塩のＮ−２結晶型をしている。（Ｌ）−リンゴ酸塩（（Ｓ）−リンゴ酸塩とも称する）または（Ｄ）−リンゴ酸塩（（Ｒ）−リンゴ酸塩とも称する）のＮ−１及びＮ−２結晶型、及び／または（Ｌ）−リンゴ酸塩（（Ｓ）−リンゴ酸塩とも称する）または（Ｄ）−リンゴ酸塩（（Ｒ）−リンゴ酸塩とも称する）のＮ−１結晶型を含む、結晶鏡像異性体の性質については、ＷＯ２００８／０８３３１９も参照。そのような結晶型の作製及び特性決定は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４で十分に説明されており、これは、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
【００２６】
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩及び少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物として、投与することができる。カボザンチニブの医薬組成物は、例えば、同一出願人による、ＰＣＴ特許公開番号第ＷＯ２００５／０３０１４０号、同第ＷＯ２０１２／００９７２２号、及び同第ＷＯ２０１２／１０９５１０号に開示されており、これらはそれぞれ、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
【００２７】
医薬組成物中のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩の量は、治療上有効量が可能である。医薬組成物は、少なくとも１種の治療上有効量カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩及び本明細書中記載されるとおりの薬学上許容される賦形剤を含む、固体または分散体の医薬組成物が可能である。  
【００２８】
本明細書中開示されるものなどの医薬組成物は、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を含有していればどのような医薬形態でも可能である。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、注射剤、外用、または経皮用が可能である。医薬組成物は、一般に、約１％〜約９９重量％の活性化合物（複数可）、または固体の活性化合物（複数可）、及び９９％〜１重量％の適切な医薬賦形剤を含有する。１つの例において、組成物は、活性化合物が約５％〜約７５重量％であり、残部は、以下で説明するとおり、適切な医薬賦形剤または他のアジュバントとなる。
【００２９】
任意の特定対象の治療に必要な実際量は、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、治療される疾患の状態及びその重篤度；使用される特定医薬組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；投与様式；投与の時間；投与経路；ならびに、本開示による活性化合物（複数可）、または固体の活性化合物（複数可）の排出速度；治療期間；使用される特定化合物と併用されるまたは同時使用される任意の薬物；ならびに医療分野で周知の他のそのような要因が挙げられる。これらの要因は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ‘‘Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，’’  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｊ．  Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，  １５５−１７３，  ２００１で説明されており、これは、本明細書中参照として援用される。活性化合物（複数可）、または固体の活性化合物（複数可）は、本開示及びそれらを含む医薬組成物に従って、抗癌剤または癌治療を受けている対象に一般に投与される他の作用剤と併用することができる。それらは、１種または複数のそのような作用剤とともに単一医薬組成物へと同時製剤することも可能である。
【００３０】
医薬組成物の種類に応じて、薬学上許容されるキャリアを、当該分野で既知のキャリアの任意の１種または組み合わせから選択することができる。薬学上許容されるキャリアの選択は、部分的には、使用する予定の所望の投与方法に依存する。本開示の医薬組成物、すなわち、本開示の活性化合物（複数可）、または固体の活性化合物（複数可）の１種の場合、キャリアは、活性化合物（複数可）が固形であるか否かに関わらず、活性化合物（複数可）の特定形状を実質的に維持するように選択しなければならない。言い換えると、キャリアは、活性化合物（複数可）の形状を実質的に変化させてはならないし、任意の望ましくない生物学的効果を生じる、またはいずれにしろ医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用するなどにより、いずれにしろ活性化合物（複数可）の形状と不適合であってはならない。
【００３１】
充填剤
上記のとおり、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、充填剤を含む。充填剤は、圧縮するのに実用的な大きさをもたらす目的で容積調節のため添加される不活性成分である。充填剤の例として、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンデンプン、タルク、スクロース、ブドウ糖、グルコース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムなど、またはそれらの混合物が挙げられる。微結晶セルロースもまた、充填剤として使用することができ、打錠分野で周知で使用される任意の適切な形状の微結晶セルロースが可能である。好ましくは、ラクトースと微結晶セルロースの混合物が、充填剤として使用される。１つの実施形態において、ラクトースは、ラクトース６０Ｍとして販売されている無水ラクトースであり、これは、複数の供給業者から容易に購入可能である。１つの実施形態において、微結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２であり、これも、市販されている。
【００３２】
好ましくは、充填剤（複数可）は、直接圧縮可能な配合物の固形分基準で、約５０〜約７０重量パーセント、より好ましくは約５７〜約６７重量パーセントの量で存在する。好ましくは、ラクトースは、約１８〜２２重量パーセントの量で存在する。好ましくは、微結晶セルロースは、約３８〜４０重量パーセントの量で存在する。
【００３３】
結合剤
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、結合剤も含む。結合剤は、粉末に凝集性を付与するために、粉末に添加され、それにより、圧縮錠剤は、その完全性を維持することができる。結合剤は、打錠分野で利用可能な任意の薬学上許容される結合剤が可能であり、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油（Ｉ型）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼインなど、またはそれらの混合物がある。
【００３４】
好適な結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、その量は、好ましくは、直接圧縮可能な配合物の固形分基準で、約２〜約４重量パーセントである。１つの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、市販のＫｌｕｃｅｌ  ＥＸＦである。
【００３５】
崩壊剤
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、崩壊剤も含む。崩壊剤は、投与後の分解または崩壊を促進するために添加される物質、または物質の混合物である。崩壊剤は、打錠分野で利用可能な任意の薬学上許容される崩壊剤が可能であり、崩壊剤として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリアクリリンカリウム、粉末状セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンなど、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００３６】
好適な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、その量は、直接圧縮可能な配合物の固形分基準で、約４〜約８重量パーセントである。１つの実施形態において、クロスカルメロースナトリウムは、市販のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌである。
【００３７】
流動化剤
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、流動化剤も含む。流動化剤は、配合物の圧縮性、流動性、及び均一性に寄与するとともに、分離を最小限に抑え、しかも上記のとおりの結合剤の放出機構に実質的に干渉しない任意の薬学上許容される流動化剤が可能である。好ましくは、流動化剤は、配合物の流動性を改善するように選択される。二酸化ケイ素、特にコロイド状二酸化ケイ素が、流動化剤として好適である。
【００３８】
流動化剤は、直接圧縮可能な配合物の固形分基準で、約０．２〜約０．６重量パーセントの量で使用される。
【００３９】
潤滑剤
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、潤滑剤も含む。潤滑剤は、錠剤材料が金型及びパンチの表面に付着するのを防ぐために用いられる。潤滑剤は、配合物の均一性に寄与することにより粉末の分離を実質的に防ぐとともに、良好な流動性を示す、任意の薬学上許容される潤滑剤が可能である。好ましくは、潤滑剤は、錠剤の圧縮及び型の空洞からの錠剤取り出しを促進するように機能する。そのような潤滑剤は、親水性でも疎水性でも可能であり、例として、ステアリン酸マグネシウム、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、ステアリン酸、タルク、及び当該分野で既知のあるいは今後開発されて許容できるまたは匹敵する性質を示す他の潤滑剤、またはそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤の例として、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽質鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛など、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００４０】
潤滑剤は、ホッパー中及び型に入れるときの粉末の流動を助けるように選択しなければならない。ステアリン酸マグネシウムは、配合物の他の好適な賦形剤と組み合わせで優れた性質を示す。ステアリン酸マグネシウムは、圧縮中の型壁と錠剤配合物の間の摩擦を低減するように、ならびにカボザンチニブ錠剤の取り出しを容易にするように寄与する。これは、パンチ及び型との接着も防ぐ。
【００４１】
好ましくは、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム（非ウシ）であり、直接圧縮可能な配合物の固形分基準で、約０．５〜約１．０重量パーセントの量で使用される。
【００４２】
フィルムコート剤
カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、それが錠剤である場合に、任意選択のフィルムコート剤も含むことができる。フィルムコート濃度は、直接圧縮可能な配合物の固形分基準で、約１〜約１０重量パーセントが可能である。フィルムコート剤懸濁液は、以下の成分の組み合わせを含むことができる：ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナウバロウ、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール、製菓用糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液状グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、マイクロクリスタリンワックス、Ｏｐａｄｒｙ及びＯｐａｄｒｙＩＩ、ポリメタクリラート、ポリビニルアルコール、シェラック、スクロース、タルク、二酸化チタン、及びゼイン。
【００４３】
他のアジュバント
医薬配合物分野で既知の他の薬学上許容されるアジュバントも、本開示の医薬組成物に使用することができる。そのようなものとして、保存料、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料、乳化剤、及び分散（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）剤が挙げられるが、これらに限定されない。微生物の活動は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実に防ぐことが可能である。等張作用剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい場合がある。所望であれば、本開示の医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び抗酸化剤、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレイン酸エステル、及びブチル化ヒドロキシトルエンなどの、補助物質も少量含有することが可能である。
【００４４】
本開示の医薬組成物は、医薬配合物分野で既知の方法により調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）を参照。固形剤形では、フォーム１〜２７の任意の１種またはそれらの組み合わせが、少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムあるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア・ゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、Ｉ溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、ならびに（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【００４５】
場合によっては、医薬剤形は、固体分散体が可能である。「固体分散体」という用語は、少なくとも２種の成分を含む固相状態の系であって、１種の成分が他の１種または複数の成分全体に分散している系を示す。場合によっては、医薬剤形は、非晶質固体分散体が可能である。「非晶質固体分散体」という用語は、本明細書中使用される場合、非晶質の薬物（カボザンチニブ）及び安定化ポリマーを含む安定固体分散体を示す。「非晶質の薬物」は、非晶質固体分散体が、薬物を、実質的に非晶質の固体として含有することを意味する−すなわち、分散体中の薬物の少なくとも８０％が、非晶質形をしている。より好ましくは分散体中の薬物の少なくとも９０％、特に好ましくは分散液中の薬物の少なくとも９５％が、非晶質形をしている。「安定化ポリマー」という用語は、本明細書中使用される場合、固体分散体中の非晶質の薬物を安定化するために使用される当業者に既知の任意のポリマーを示し、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）に記載されるものなどである。
【００４６】
そうした固体分散体を作製するプロセスも、当業者には利用可能であり、そのようなプロセスとして、例えば、噴霧乾燥、溶融押出、凍結乾燥、ロータリーエバポレーション、ドラム乾燥、または他の溶媒除去プロセスが挙げられる。噴霧乾燥プロセスでは、非晶質分散体は、薬物及び安定化ポリマーを適切な溶媒に分散または溶解させて、供給溶液を形成し、供給溶液をポンプで噴霧器を通じて乾燥室へと送りだし、そして乾燥室で溶媒を除去して非晶質固体分散粉末を形成させることにより、形成される。乾燥室は、強制換気、窒素、窒素添加空気、またはアルゴンなどの熱ガスを用いて、粒子を乾燥させる。供給溶液は、当該分野で周知である従来手段、例えば二液超音波振動ノズル及び二液非超音波振動ノズルなどにより噴霧することができる。
【００４７】
上記のとおりの固形剤形は、コーティング剤及び殻、例えば腸溶コーティング剤及び他の当該分野で周知であるものなどを用いて調製することができる。それらは、緩和剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有することができ、また、腸管のある特定部位で遅延した様式で１種または複数の活性化合物を放出するような組成物であることも可能である。使用可能な包埋組成物の例として、ポリマー物質及びワックスがある。活性化合物は、マイクロカプセル化形状であることも可能であり、適切であれば、１種または複数の上記賦形剤を合わせて含む。
【００４８】
懸濁剤は、活性化合物の他に、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【００４９】
直腸投与用組成物は、例えば、活性化合物（複数可）、または固体の活性化合物（複数可）を、例えば、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどと混合することにより調製することが可能な坐剤であり、適切な賦形剤またはキャリアとは、常温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、適切な体腔にある間は溶融して、そこに活性成分を放出するものである。
【００５０】
固形剤形は、本開示の医薬組成物に好適である。経口投与用の固形剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられるが、これらは特に好適である。そうした固形剤形では、活性化合物（複数可）は、少なくとも１種の不活性な薬学上許容される賦形剤（薬学上許容されるキャリアとしても知られる）と混合される。活性化合物（複数可）、または固体の活性化合物（複数可）を、純粋な形で、または適切な医薬組成物にして投与することは、任意の許容される投与様式を介してまたは同様な役割を果たす手段を介して行うことが可能である。すなわち、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、外用、経皮、経膣、膀胱内、脳槽内、または直腸用の、固形、半固形、凍結乾燥粉末、または液状剤形の形状で、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性及び硬ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、またはエーロゾル剤などとして、好ましくは正確な投薬の簡潔な投与に適した単位剤形にあることが可能である。１つの好適な投与経路は、経口投与であり、治療する予定の疾患状態の重篤度に従って調節可能な使い勝手のよい投薬レジメンを用いる。例えば、投薬レジメンは、経口投与用のカプセル剤または錠剤が可能である。
【００５１】
当業者ならわかるだろうが、ある特定量のカボザンチニブを提供するために、それより大量のカボザンチニブが本明細書中記載されるとおりの塩として存在する。例えば、カボザンチニブの分子量は、５０１．５１であり、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩の分子量は、６３５．６０である。すなわち、カボザンチニブ８０ｍｇを提供するために、（Ｓ）−リンゴ酸塩１００ｍｇが必要である。カボザンチニブ、（Ｓ）−リンゴ酸塩１００ｍｇを含有する錠剤またはカプセル剤の「遊離塩基等価量（ｆｂｅ）」は、カボザンチニブ８０ｍｇである。錠剤またはカプセル剤組成物が含有するカボザンチニブの多寡に比例して、より大量または少量の塩としてのカボザンチニブが必要である。
【００５２】
使用が企図される医薬組成物は、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩及び薬学上許容されるキャリアを含む。組成物は、１００ｐｐｍ未満の６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールを含有し、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールの構造は、
【化２】
2019529476.tif 000003
である。ヒト投与を予定する医薬組成物中の、分解産物、混入物、または副生成物、例えば６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールなどの濃度は、最小限に抑えることが望ましい。１つの実施形態において、医薬組成物は、本明細書中開示されるとおりのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含み、そこには、９０ｐｐｍ未満、８０ｐｐｍ未満、７０ｐｐｍ未満、６０ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満、４０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、５ｐｐｍ未満、２．５ｐｐｍ未満の６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールが含有され、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールの構造は、
【化３】
2019529476.tif 000004
である。
【００５３】
別例において、医薬組成物は、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩及び薬学上許容されるキャリアを含み、そこには、１〜１００ｐｐｍ、１〜８０ｐｐｍ、１〜６０ｐｐｍ、１〜４０ｐｐｍ、１〜２０ｐｐｍ、１〜１０ｐｐｍ、１〜５ｐｐｍ、１〜２．５ｐｐｍの６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールが含有され、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールの構造は、
【化４】
2019529476.tif 000005
である。
【００５４】
別例において、医薬組成物は、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩及び薬学上許容されるキャリアを含み、そこには、０．１〜１００ｐｐｍ、０．１〜８０ｐｐｍ、０．１〜６０ｐｐｍ、０．１〜４０ｐｐｍ、０．１〜２０ｐｐｍ、０．１〜１０ｐｐｍ、０．１〜５ｐｐｍ、０．１〜２．５ｐｐｍ、または０．１〜１ｐｐｍの６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールが含有され、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールの構造は、
【化５】
2019529476.tif 000006
である。
【００５５】
カプセル剤配合物
１つの実施形態において、投薬レジメンは、経口投与用のカプセル剤配合物としてのものである。
【００５６】
１つの実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
５〜６０重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３０〜８０重量パーセントの１種または複数の充填剤；
１〜１５重量パーセントの１種または複数の崩壊剤；
０．１〜１．０重量パーセントの流動化剤；及び
０．１〜４．０重量パーセントの潤滑剤。
【００５７】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
５〜６０重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３０〜８０重量パーセントの１種または複数の充填剤；
２〜１２重量パーセントの１種または複数の崩壊剤；
０．１〜０．６重量パーセントの流動化剤；及び
０．１〜３．０重量パーセントの潤滑剤。
【００５８】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
５〜１５重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
７０〜８０重量パーセントの１種または複数の充填剤；
８〜１２重量パーセントの１種または複数の崩壊剤；
０．１〜０．４重量パーセントの流動化剤；及び
０．１〜２．０重量パーセントの潤滑剤。
【００５９】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
５〜１５重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
７０〜８０重量パーセントの１種または複数の充填剤；
９〜１１重量パーセントの１種または複数の崩壊剤；
０．２〜０．４重量パーセントの流動化剤；及び
０．５〜１．５重量パーセントの潤滑剤。
【００６０】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
４０〜６０重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３０〜５０重量パーセントの１種または複数の充填剤；
２〜１２重量パーセントの１種または複数の崩壊剤；
０．１〜０．６重量パーセントの流動化剤；及び
０．１〜３．０重量パーセントの潤滑剤。
【００６１】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
４５〜５５重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３５〜４０重量パーセントの１種または複数の充填剤；
８〜１２重量パーセントの１種または複数の崩壊剤；
０．２〜０．５重量パーセントの流動化剤；及び
０．５〜２．５重量パーセントの潤滑剤。
【００６２】
１つの実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
５〜６０重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３０〜８０重量パーセントの微結晶セルロース；
２〜７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
２〜７重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウム；
０．１〜１．０重量パーセントのヒュームドシリカ；及び
０．１〜４．０重量パーセントのステアリン酸。
【００６３】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
５〜６０重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３０〜８０重量パーセントの微結晶セルロース；
３〜６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
３〜６重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウム；
０．１〜０．６重量パーセントのヒュームドシリカ；及び
０．１〜３．０重量パーセントのステアリン酸。
【００６４】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
５〜１５重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
７０〜８０重量パーセントの微結晶セルロース；
４〜６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
４〜６重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウム；
０．１〜０．４重量パーセントのヒュームドシリカ；及び
０．１〜２．０重量パーセントのステアリン酸。
【００６５】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
５〜１５重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
７０〜８０重量パーセントの微結晶セルロース；
４．５〜５．５重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
４．５〜５．５重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウム；
０．２〜０．４重量パーセントのヒュームドシリカ；及び
０．５〜１．５重量パーセントのステアリン酸。
【００６６】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
４０〜６０重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３０〜５０重量パーセントの微結晶セルロース；
２〜７重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
２〜７重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウム；
０．１〜０．６重量パーセントのヒュームドシリカ；及び
０．１〜３．０重量パーセントのステアリン酸。
【００６７】
別の実施形態において、カプセル剤配合物は、以下を含む：
４５〜５５重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３５〜４０重量パーセントの微結晶セルロース；
３〜６重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
３〜６重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウム；
０．２〜０．５重量パーセントのヒュームドシリカ；及び
０．５〜２．５重量パーセントのステアリン酸。
【００６８】
１つの実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、本明細書中開示される形状の少なくとも１種であるカボザンチニブを、５〜約２００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを１０５〜２００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを２０〜１００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを、２０〜６０ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０ｍｇ含有する。別の実施形態において、カプセル剤組成物は、カボザンチニブを、２０、２５、４０、５０、６０、７５、８０、または１００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを２０ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを４０ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを６０ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、カボザンチニブを、８０ｍｇ含有する。
【００６９】
別の態様において、本開示は、表１に記載の医薬カプセル剤組成物を提供する。
【表１】
2019529476.tif 000007
【００７０】
別の態様において、本開示は、表２に記載の医薬カプセル剤組成物を提供する。
【表２】
2019529476.tif 000008
【００７１】
カプセル剤配合物は、当業者が利用可能な方法に従って、配合物の成分をまとめて混合し、２ピースの硬ゼラチンカプセルに充填することにより、調製可能である。カプセル殻成分は、ゼラチン及び任意選択で着色料を含む。
【００７２】
錠剤配合物
１つの実施形態において、投薬レジメンは、経口投与用の錠剤配合物としてのものである。
【００７３】
１つの実施形態において、錠剤配合物は、以下を含む：
２５〜４０重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
４５〜７５重量パーセントの１種または複数の希釈剤；
１〜５重量パーセントの結合剤；
２〜１０重量パーセントの崩壊剤；
０．０５〜１．０重量パーセントの流動化剤；及び
０．５〜１重量パーセントの潤滑剤。
【００７４】
別の実施形態において、錠剤組成物は、以下を含む
２８〜３８重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
４８〜６８重量パーセントの１種または複数の希釈剤；
１．５〜４．５重量パーセントの結合剤；
３〜９重量パーセントの崩壊剤；
０．１〜０．８重量パーセントの流動化剤；及び
０．５〜１重量パーセントの潤滑剤。
【００７５】
別の実施形態において、錠剤組成物は、以下を含む：
３０〜３２重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
５０〜７０重量パーセントの１種または複数の希釈剤；
２〜４重量パーセントの結合剤；
４〜８重量パーセントの崩壊剤；
０．２〜０．６重量パーセントの流動化剤；及び
０．５〜１重量パーセントの潤滑剤；この組成物は、コーティングされる。
【００７６】
１つの実施形態において、錠剤配合物は、以下を含む：
２５〜４０重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３５〜４５重量パーセントの微結晶セルロース；
１５〜２５重量パーセントの無水ラクトース；
１〜５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
２〜１０重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．０５〜１．０重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；及び
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウム。
【００７７】
別の実施形態において、錠剤組成物は、以下を含む
２８〜３８重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３６〜４２重量パーセントの微結晶セルロース；
１８〜２２重量パーセントの無水ラクトース；
１．５〜４．５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
３〜９重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．１〜０．８重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；及び
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウム。
【００７８】
別の実施形態において、錠剤組成物は、以下を含む
２８〜３８重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３７〜３９重量パーセントの微結晶セルロース；
１８〜２０重量パーセントの無水ラクトース；
１．５〜４．５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
３〜９重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．１〜０．８重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；及び
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウム。
【００７９】
別の実施形態において、錠剤組成物は、以下を含む：
３０〜３２重量パーセントのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩；
３８〜３９重量パーセントの微結晶セルロース；
１９〜２０重量パーセントの無水ラクトース；
２〜４重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
４〜８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．２〜０．６重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；及び
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウム。
【００８０】
これら及び他の実施形態の錠剤配合物は、コーティングされていることが可能である。多くのコーティング剤が当業者に既知である。コーティング剤の例として、ＯＰＡＤＲＹ  Ｙｅｌｌｏｗがあり、これは、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含有する。
【００８１】
１つの実施形態において、本開示の錠剤組成物は、本明細書中開示される形状の少なくとも１種であるカボザンチニブを、５〜約２００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを１０５〜２００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを２０〜１００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを２０〜６０ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０ｍｇ含有する。別の実施形態において、錠剤組成物は、カボザンチニブを、２０、２５、４０、５０、６０、７５、８０、または１００ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを２０ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを４０ｍｇ含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、カボザンチニブを６０ｍｇ含有する。
【００８２】
別の実施形態において、１日１回錠剤は、以下を含む：
【表Ａ】
2019529476.tif 000009
【００８３】
別の実施形態において、１日１回錠剤配合物は、以下を含む：
【表Ｂ】
2019529476.tif 000010
【００８４】
別の実施形態において、１日１回錠剤またはカプセル剤配合物は、以下を含む：
【表Ｃ】
2019529476.tif 000011
【００８５】
別の実施形態において、１日１回錠剤またはカプセル剤配合物は、以下を含む：
【表Ｄ】
2019529476.tif 000012
【００８６】
錠剤配合物の作製プロセスは、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を、１種または複数の医薬賦形剤と混合することを含む。次いで、混合物を、結合剤を含有する水溶液に移し入れ、結合剤溶液を形成する。結合剤溶液を、当該分野で既知の造粒技法を用いて、造粒する。例えば、造粒方法は、湿式高剪断造粒機を用いる湿式高剪断造粒を含むことができる。次いで、得られる湿潤顆粒を、分級し、流動床乾燥法などを用いて乾燥させる。次いで、乾燥顆粒を、粉砕する。次いで、得られる乾燥粉砕顆粒を、流動化剤及び崩壊剤と混合して、顆粒外成分ブレンドを形成する。次いで、潤滑剤を顆粒外成分ブレンドに配合して、最終ブレンドを形成する。最終ブレンドは、引き続き、圧縮されて、圧縮錠剤を形成し、これは、フィルムコーティングすることができる。
【００８７】
より詳細には、錠剤配合物の作製プロセスは、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を必要に応じて脱塊化（ｄｅｌｕｍｐｉｎｇ）してから、賦形剤と混合することを含む。脱塊化により、配合プロセス中に、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩と他の賦形剤とを、確実に均一に混合することができる。次いで、脱塊化カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、ラクトース（無水物、６０Ｍ）、及びクロスカルメロースナトリウムと混合する。次いで、この混合物を、水中で、ＥＸＦグレードのヒドロキシプロピルセルロースと混合して、結合剤溶液を形成し、次いで、この溶液を湿式高剪断造粒に供する。得られる湿潤顆粒を、湿式で分級し、次いで、当業者に利用可能な方法に従って流動床乾燥させる。得られる乾燥顆粒を粉砕し、コロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムと混合する。混合物に、ステアリン酸マグネシウムを加える。そうすると、この最終ブレンドは、錠剤圧縮できるようになる。得られるコーティングされていない錠剤核を、続いて、フィルムコーティングする。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗを含み、Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗは、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含有する。
【００８８】
より詳細には、配合プロセスは、以下を含む：
ａ）未粉砕カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を脱塊化する；
ｂ）脱塊化カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、無水ラクトース６０Ｍ、及びクロスカルメロースナトリウムと先行混合して、結合剤溶液を形成する；
ｃ）結合剤溶液の湿式高剪断造粒により、湿潤顆粒を生成する；
ｄ）湿潤顆粒を湿式でふるいにかけ、分級された湿潤顆粒を生成する；
ｅ）分級された湿潤顆粒を流動床乾燥させ、乾燥顆粒を生成する；
ｆ）乾燥顆粒を乾式粉砕して、乾燥粉砕顆粒を生成する；
ｇ）乾燥粉砕顆粒を、コロイド状ケイ素及びクロスカルメロースとブレンドして、顆粒外成分ブレンドを生成する；
ｈ）顆粒外成分ブレンド及びステアリン酸マグネシウムに潤滑剤をブレンドして、最終ブレンドを生成する；
ｉ）最終ブレンドを打錠圧縮して、コーティングされていない錠剤核を形成する；及び
ｊ）コーティングされていない錠剤核をフィルムコーティングする。
【００８９】
カボザンチニブは、ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ錠剤として投与することができる。ＣＡＢＯＭＥＴＹＸは、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩、微結晶セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ならびにヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含むフィルムコーティング剤を含む錠剤である。
【００９０】
ある実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、以下：
３０〜３２重量パーセントのカボザンチニブ、（Ｓ）−リンゴ酸塩；
３８〜４０重量パーセントの微結晶セルロース；
１８〜２２重量パーセントのラクトース；
２〜４重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
４〜８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．２〜０．６重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウム；をおよその量で含み、及び、さらに以下：
ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含むフィルムコーティング材料、
を含む錠剤配合物として投与される。
【００９１】
別の実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、以下：
３１〜３２重量パーセントのカボザンチニブ、（Ｓ）−リンゴ酸塩；
３９〜４０重量パーセントの微結晶セルロース；
１９〜２０重量パーセントのラクトース；
２．５〜３．５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
５．５〜６．５重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．２５〜０．３５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；
０．７〜０．８重量パーセントのステアリン酸マグネシウム；をおよその量で含み、及び、さらに以下：
３．９〜４．１重量パーセントのフィルムコーティング材料、この材料は、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含む、
を含む錠剤配合物として投与される。
【００９２】
別の実施形態において、カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として、以下からなる群より選択される錠剤配合物として投与される：
【表Ｅ】
2019529476.tif 000013
【００９３】
別の実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、本明細書中開示される尿路上皮癌を治療するために、カボザンチニブを２０、４０、または６０ｍｇ含有する錠剤配合物として、投与される。６０ｍｇ錠剤は、黄色フィルムでコーティングされた、楕円形で、切れ目のない、錠剤の片側に「ＸＬ」が沈み彫りされ、反対側に「６０」と沈み彫りされたものである；３０錠入りのボトルで入手可能：ＮＤＣ４２３８８−０２３−２６。４０ｍｇ錠剤は、黄色フィルムでコーティングされた、三角形で、切れ目のない、錠剤の片側に「ＸＬ」が沈み彫りされ、反対側に「４０」と沈み彫りされたものである；３０錠入りのボトルで入手可能：ＮＤＣ４２３８８−０２５−２６。２０ｍｇ錠剤は、黄色フィルムでコーティングされた、円形で、切れ目のない、錠剤の片側に「ＸＬ」が沈み彫りされ、反対側に「２０」と沈み彫りされたものである；３０錠入りのボトルで入手可能：ＮＤＣ４２３８８−０２４−２６。
【００９４】
さらなる実施形態において、カボザンチニブ６０ｍｇは、本明細書中記載されるとおりのＣＡＢＯＭＥＴＹＸ錠剤配合物として１日１回投与される。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、尿路上皮癌の治療に関し、本治療は、そのような治療を必要としている患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態において、尿路上皮癌は、転移性尿路上皮癌である。１つの実施形態において、転移性尿路上皮癌は、再発または難治性のものである。１つの実施形態において、カボザンチニブは、１日１回２０〜６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回４０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ錠剤として投与される。１つの実施形態において、肺及び／または肝臓転移のない患者と比較して、肺及び／または肝臓転移のある患者でＯＲＲが改善した。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、尿路上皮癌の治療に関し、本治療は、そのような治療を必要としている患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態において、尿路上皮癌は、再発または難治性のものである。１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、は、１日１回２０〜６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回４０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ錠剤として投与される。
【００９７】
これら及び他の実施形態において、尿路上皮癌は、他の組織に転移した尿路上皮癌であることが可能である。他の組織として、例えば、骨組織または脳組織が可能であるが、すべての転移が企図される。尿路上皮癌が骨に転移した場合、尿路上皮癌及び骨転移に対するカボザンチニブの効果を評価するために骨代謝マーカーを使用することができる。使用可能な骨代謝マーカーとして、ＮａＦ  ＰＥＴまたはＴｃ−ＭＤＰアッセイにより検査する場合のＢＴＭ［血清Ｃ−テロペプチド（ＣＴｘ）、オステオカルシン、Ｎ−テロペプチド（ＮＴｘ）、プロコラーゲン１型（Ｐｃ１）、及び尿中ＮＴｘ］が挙げられる。これら及び他の実施形態において、本明細書中記載されるとおりのカボザンチニブを用いた治療は、これら骨代謝マーカーのうち１種または複数の濃度の低下を招く。
【００９８】
これら及び他の実施形態において、本明細書中記載されるとおりの医薬配合物としてのカボザンチニブは、ソラフェニブまたはレンバチニブ治療後に投与することができる。別の実施形態において、本明細書中記載されるとおりの医薬配合物としてのカボザンチニブは、１種または複数の追加治療薬と併用して投与することができる。
【００９９】
これら及び他の実施形態において、本明細書中記載されるとおりの医薬配合物としてのカボザンチニブを用いる治療は、ｗｗｗ．ｉｒｒｅｃｉｓｔ．ｃｏｍ／ｒｅｃｉｓｔ／ｒｅｃｉｓｔ−ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ／０１．ｈｔｍｌ（最終アクセス２０１７年２月１０日、そのまま全体が参照として援用される）に記載されるとおりのＲＥＣＩＳＴ基準により定められるとおりの１つまたは複数の評価項目に達する。１つまたは複数の評価項目は、奏効率（ＯＲ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、不変（ＳＤ）、及び増悪からなる群より選択される。
【０１００】
カボザンチニブは、ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ錠剤として投与される。ＣＡＢＯＭＥＴＹＸは、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩、微結晶セルロース、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及びフィルムコーティング剤を含む錠剤であり、フィルムコーティング剤は、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含む。
【０１０１】
ある実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、以下：
３０〜３２重量パーセントのカボザンチニブ、（Ｓ）−リンゴ酸塩；
３８〜４０重量パーセントの微結晶セルロース；
１８〜２２重量パーセントのラクトース；
２〜４重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
４〜８重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．２〜０．６重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；
０．５〜１重量パーセントのステアリン酸マグネシウム；をおよその量で含み、及び、さらに以下：
ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含むフィルムコーティング材料、
を含む錠剤配合物として投与される。
【０１０２】
別の実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、以下：
３１〜３２重量パーセントのカボザンチニブ、（Ｓ）−リンゴ酸塩；
３９〜４０重量パーセントの微結晶セルロース；
１９〜２０重量パーセントのラクトース；
２．５〜３．５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロース；
５．５〜６．５重量パーセントのクロスカルメロースナトリウム；
０．２５〜０．３５重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素；
０．７〜０．８重量パーセントのステアリン酸マグネシウム；をおよその量で含み、及び、さらに以下：
３．９〜４．１重量パーセントのフィルムコーティング材料、この材料は、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び黄色酸化鉄を含む、
を含む錠剤配合物として投与される。
【０１０３】
別の実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、以下からなる群より選択される錠剤配合物として投与される：
【表Ｆ】
2019529476.tif 000014
【０１０４】
別の実施形態において、カボザンチニブ（Ｓ）−リンゴ酸塩は、カボザンチニブを２０、４０、または６０ｍｇ含有する錠剤配合物として、本明細書中開示されるとおりに尿路上皮癌または別の形態のがんを治療するために投与される。６０ｍｇ錠剤は、黄色フィルムでコーティングされた、楕円形で、切れ目のない、錠剤の片側に「ＸＬ」が沈み彫りされ、反対側に「６０」と沈み彫りされたものである；３０錠入りのボトルで入手可能：ＮＤＣ  ４２３８８−０２３−２６。４０ｍｇ錠剤は、黄色フィルムでコーティングされた、三角形で、切れ目のない、錠剤の片側に「ＸＬ」が沈み彫りされ、反対側に「４０」と沈み彫りされたものである；３０錠入りのボトルで入手可能：ＮＤＣ  ４２３８８−０２５−２６。２０ｍｇ錠剤は、黄色フィルムでコーティングされた、円形で、切れ目のない、錠剤の片側に「ＸＬ」が沈み彫りされ、反対側に「２０」と沈み彫りされたものである；３０錠入りのボトルで入手可能：ＮＤＣ  ４２３８８−０２４−２６。
【０１０５】
さらなる実施形態において、カボザンチニブ６０ｍｇは、本明細書中記載されるとおりのＣＡＢＯＭＥＴＹＸ錠剤配合物として１日１回投与される。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、尿路上皮癌または本明細書中記載される別の形態のがんの治療のためのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩に関する。１つの実施形態において、尿路上皮癌は、再発または難治性の転移性尿路上皮癌である。１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０〜６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回４０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ錠剤として投与される。１つの実施形態において、肺及び／または肝臓転移のない患者と比較して、肺及び／または肝臓転移のある患者でＯＲＲが改善した。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、尿路上皮癌または本明細書中記載される別の形態のがんの治療に関し、本治療は、そのような治療を必要としている患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩を投与することを含む。１つの実施形態において、尿路上皮癌は、再発または難治性の転移性尿路上皮癌である。１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０〜６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回４０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ錠剤として投与される。１つの実施形態において、肺及び／または肝臓転移のない患者と比較して、肺及び／または肝臓転移のある患者でＯＲＲが改善した。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、尿路上皮癌または本明細書中記載される別の形態のがんの治療のためのカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩とニボルマブの組み合わせの使用に関する。１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。１つの実施形態において、尿路上皮癌は、転移性尿路上皮癌である。１つの実施形態において、尿路上皮癌は、再発または難治性の転移性尿路上皮癌である。１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０〜６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回４０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ錠剤として投与される。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、尿路上皮癌または本明細書中記載される別の形態のがんの治療に関し、本治療は、そのような治療を必要としている患者に、治療上有効量のカボザンチニブまたはその薬学上許容される塩をニボルマブと併用して投与することを含む。１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。１つの実施形態において、尿路上皮癌は、転移性尿路上皮癌である。１つの実施形態において、転移性尿路上皮癌は、再発または難治性のものである。１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０〜６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回２０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回４０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、１日１回６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される。別の実施形態において、カボザンチニブは、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ錠剤として投与される。
【０１１０】
別の実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、患者に１日１回投与され、ニボルマブは、２週間ごとに静脈内投与される。１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。１つの実施形態において、カボザンチニブ２０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、２８日サイクルの間、１日１回投与され、ニボルマブは、２８日サイクルの１日目及び１４日目に１ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与される。１つの実施形態において、カボザンチニブ４０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、２８日サイクルの間、１日１回投与され、ニボルマブは、２８日サイクルの１日目及び１４日目に１ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与される。１つの実施形態において、カボザンチニブ４０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、２８日サイクルの間、１日１回投与され、ニボルマブは、２８日サイクルの１日目及び１４日目に３ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与される。１つの実施形態において、カボザンチニブ６０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、２８日サイクルの間、１日１回投与され、ニボルマブは、２８日サイクルの１日目及び１４日目に１ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与される。１つの実施形態において、カボザンチニブ６０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、２８日サイクルの間、１日１回投与され、ニボルマブは、２８日サイクルの１日目及び１４日目に３ｍｇ／ｋｇのＩＶで投与される。
【０１１１】
治療方法の別の実施形態において、投薬スケジュールを、以下の表で説明する。
【表Ｇ】
2019529476.tif 000015
【０１１２】
さらなる実施形態において、治療方法は、２つのパートを有する。第一パートでは、カボザンチニブ４０ｍｇまたはその薬学上許容される塩が、１日１回投与され、ニボルマブが、２週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ投与される。このパートの１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。あるいは、第一パートのさらなる実施形態において、カボザンチニブ４０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、１日１回投与され、ニボルマブは、２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ投与される。この代替形態の１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。あるいは、第一パートのさらなる実施形態において、カボザンチニブ６０ｍｇまたはその薬学上許容される塩が、１日１回投与され、ニボルマブが、２週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ投与される。この代替形態の１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。あるいは、第一パートのさらなる実施形態において、カボザンチニブ６０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、１日１回投与され、ニボルマブは、２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ投与される。この代替形態の１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。
【０１１３】
第二パートでは、カボザンチニブ４０ｍｇまたはその薬学上許容される塩が、１日１回投与され、ニボルマブが、２週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ投与され、イピリムマブが、３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ投与される。このパートの１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブ及びイピリムマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。あるいは、第一パートのさらなる実施形態において、カボザンチニブ４０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、１日１回投与され、ニボルマブは、２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ投与され、イピリムマブは、３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ投与される。この代替形態の１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブ及びイピリムマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。あるいは、第一パートのさらなる実施形態において、カボザンチニブ６０ｍｇまたはその薬学上許容される塩が、１日１回投与され、ニボルマブが、２週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ投与され、イピリムマブが、３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ投与される。この代替形態の１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブ及びイピリムマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。あるいは、第一パートのさらなる実施形態において、カボザンチニブ６０ｍｇまたはその薬学上許容される塩は、１日１回投与され、ニボルマブは、２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ投与され、イピリムマブは、３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ投与される。この代替形態の１つの実施形態において、カボザンチニブまたはその薬学上許容される塩は、ニボルマブ及びイピリムマブと同時に（同じ時点で）または順次（一方を他方の後に）投与される。
【０１１４】
上記の方法及び使用において、カボザンチニブは、リンゴ酸塩として投与することができる。１つの実施形態において、カボザンチニブは、（Ｓ）−リンゴ酸塩として投与される。
【実施例】
【０１１５】
この実施例は、転移性尿路上皮癌及び他の尿生殖器悪性腫瘍を持つ患者における、カボザンチニブ（Ｃａｂｏ）＋ニボルマブ（Ｎｉｖｏ）、及び（ＣａｂｏＮｉｖｏ）Ｃａｂｏ＋ニボルマブ＋イピリムマブ（Ｉｐｉ）（ＣａｂｏＮｉｖｏＩｐｉ）の第Ｉ相試験の結果を提供する。
【０１１６】
カボザンチニブは、主にＶＥＧＦＲ２及びＭＥＴ経路の阻害剤である。カボザンチニブは、以前に治療を受けた患者の再発／難治性転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）で臨床活性を示している。
【０１１７】
ニボルマブは、ＯＰＤＩＶＯの名前で販売されている。これは、すでに、切除不能または転移性黒色腫及びイピリムマブ後の病状悪化の治療用、ならびにＢＲＡＦ  Ｖ６００変異陽性の場合には、ＢＲＡＦ阻害剤として、認可されている。ニボルマブは、２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇの用量を静脈内注入として６０分かけて投与する。（２．１）（ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／１２５５５４ｌｂｌ．ｐｄｆを参照、最終アクセス２０１７年２月９日）。ニボルマブは、先行白金含有化学療法にもかかわらず病状悪化している転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）の患者で臨床活性を有する（第ＩＩ相ＣｈｅｃｋＭａｔｅ１２５試験）。５種のＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、米国で、奏効率に基づき迅速承認を受けた。
【０１１８】
イピリムマブは、ＹＥＲＶＯＹの名前で販売されている。これは、すでに、切除不能または転移性黒色腫の治療用に認可されている。イピリムマブは、合計４回の用量で、３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇの用量を９０分かけて静脈内投与する。（ｐａｃｋａｇｅｉｎｓｅｒｔｓ．ｂｍｓ．ｃｏｍ／ｐｉ／ｐｉｙｅｒｖｏｙ．ｐｄｆを参照、最終アクセス２０１７年２月９日）。
【０１１９】
ニボルマブ＋イピリムマブの併用
ニボルマブ＋イピリムマブの併用は、ｍＵＣにおいて管理可能な毒性及び臨床活性を示している（第Ｉ／ＩＩ相ＣｈｅｃｋＭａｔｅ０３２試験）。
【０１２０】
図１に示すとおり、カボザンチニブは、１．Ｔｒｅｇを直接殺傷すること、及び２．Ｔｒｅｇ分極化に影響を及ぼすことにより、尿路上皮癌患者においてＴｒｅｇ集団を減少させるように思われる。Ａｐｏｌｏ，  ＡＢ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１４；３２ｓ：ａｂｓｔｒ  ４５０１を参照。
【０１２１】
図１Ａ及び図１Ｂを参照すると、遠心してバフィーコートから末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を得た。ＰＢＭＣを、２４ウェルプレート中、１０％ＦＢＳ−ＲＰＭＩ培地にＤＭＳＯ（対照）またはカボザンチニブ（１０ｕＭ）を添加して用いて、３〜４日間インキュベートした。異なる３人のドナーから得られた代表的データを示した。カボザンチニブは、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団のマスター調節転写因子の中でＦｏｘｐ３のみを抑制する。ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞は、４つのＣＤ４＋系列へと分化することができる。
【０１２２】
図２を参照すると、カボザンチニブは、転写因子Ｆｏｘｐ３の阻害を介してＴ細胞分化に作用することにより、調節性Ｔ細胞集団を下方制御するように思われる。ｍＵＣにおいてカボザンチニブと免疫チェックポイント阻害薬を併用することの生物学的合理性は、図２Ａ及び図２Ｂに示される結果から推定することができる。図２Ａにおいて、ベースラインでＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦｏｘｐ３＋）パーセントが低い（＜３．８９％＝中央値）患者ほど、ベースラインでＴｒｅｇパーセントが高い患者よりも良好な反応を示した。図２Ｂに示すとおり、ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇパーセントは、カボザンチニブを用いた治療後、有意に減少した。
【０１２３】
試験
本試験は、転移性尿路上皮癌及び他の尿生殖器悪性腫瘍を持つ患者における、カボザンチニブ＋ニボルマブ及びカボザンチニブ＋ニボルマブ＋イピリムマブの第Ｉ相試験の結果を提供する。本試験の目的は、ＣａｂｏＮｉｖｏの併用及びＣａｂｏＮｉｖｏＩｐｉの併用について別々に、用量制限毒性（ＤＬＴ）及び第ＩＩ相の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することであった。本試験では、ＤＬＴは、患者が試験治療を中止しなければならない任意の事象と定義した。ＤＬＴ評価期間は、４週間（パート１）及び６週間（パート２）であった。
【０１２４】
本試験の副次評価項目には、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による奏効率（ＯＲＲ）；奏効期間；無増悪生存期間（ＰＦＳ）；及び全生存期間（ＯＳ）が含まれていた。探索的評価項目には、ＰＤ−Ｌ１及びＭＥＴ発現に関連した免疫サブセットバイオマーカーの同定、ならびに有効性との相関関係が含まれていた。
【０１２５】
本試験の適格基準には、以下が含まれていた：
・尿生殖器（ＧＵ）悪性腫瘍であると、組織学的に確定診断が下されている；
・少なくとも１つの標準治療で病状悪化した、または生存期間を延長する標準治療がまったくない転移性ＧＵ悪性腫瘍の患者である；
・カルノフスキー全身状態スコアが、７０％以上である；及び
・ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴにより評価可能な疾患または骨疾患部位が１箇所ある。
【０１２６】
本試験に登録された患者（４２人）は、表３に示すとおりのベースライン特性を有することが特定された。
【表３】
2019529476.tif 000016
【０１２７】
本試験中に報告された臨床治療有害事象を、図３に示す。注目すべき点として、治療関連死は観測されなかった。
【０１２８】
報告された検査値異常事象の判定を、図４及び図５に提示する。
【０１２９】
トランスアミナーゼ上昇判断基準及び肝臓機能管理／投薬判断が報告されているので、それを表４及び表５にまとめる。
【表４】
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【表５】
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【０１３０】
他の治療曝露事象、投与中止、または用量調節は、図６及び図７に示すとおりに報告された。
【０１３１】
図８に示すとおり、カボザンチニブ＋ニボルマブ＋／−イピリムマブの併用は、患者標的病変における腫瘍負荷を減少させることがわかった。様々な種類の腫瘍に対するカボザンチニブ＋ニボルマブ＋／−イピリムマブ併用及びレジメンによる効果のさらなる分析が決定された。図９に示すとおり、カボザンチニブ＋ニボルマブ（ＣａｂｏＮｉｖｏ）及びカボザンチニブ＋ニボルマブ＋イピリムマブ（ＣａｂｏＮｉｖｏＩｐｉ）の併用を、様々な種類の腫瘍に対して試験した。また、カボザンチニブ用量別の予備的奏効までの時間及び奏効期間（ＣＲ＋ＰＲ）を、図１０に示すとおり測定した。
【０１３２】
無増悪生存期間及び全生存期間を含む、患者の時間事象アウトカムを、図１１及び図１２に示す。無増悪生存期間中央値は、５．９ヶ月であり、全生存期間中央値は２０ヶ月であることがわかった。潜在的経過観察期間中央値は、１６．０ヶ月であると特定された。
【０１３３】
図１３は、転移性尿路上皮癌及び他の尿生殖器腫瘍を持つ患者における、カボザンチニブ＋ニボルマブ（ＣａｂｏＮｉｖｏ）のみまたはイピリムマブ（ＣａｂｏＮｉｖｏＩｐｉ）を加える拡張試験の試験計画を示す。
【０１３４】
用量減少
患者１８人（４３％）で、カボザンチニブの≧１の用量減量を行った。
【０１３５】
患者１０人（５６％）で、１用量減量を行った。
【０１３６】
患者６人（３３％）で、２用量減量を行った。
【０１３７】
患者２人（１１％）で、３用量減量を行った。
【０１３８】
用量減量中央値：１（範囲１〜３）。
【０１３９】
患者１８人で３５の用量減少理由が確認された。
【０１４０】
７人の患者で、用量減少理由は、２つのＡＥによるものであった。
【０１４１】
結論
カボザンチニブとニボルマブの併用、ならびにカボザンチニブ、ニボルマブ、及びイピリムマブの併用は、両方とも、安全であり、忍容性が十分ある。
【０１４２】
ＣａｂｏＮｉｖｏについて推奨される第ＩＩ相用量は、カボザンチニブ４０ｍｇ＋ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇである。
【０１４３】
ＣａｂｏＮｉｖｏＩｐｉについて推奨される第ＩＩ相用量は、カボザンチニブ４０ｍｇ＋ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋イピリムマブ１ｍｇ／ｋｇである。
【０１４４】
カボザンチニブとニボルマブの併用、ならびにカボザンチニブ、ニボルマブ、及びイピリムマブの併用は、両方とも、尿生殖器腫瘍、特に尿路上皮癌において活性である。
【０１４５】
膀胱の扁平上皮癌、尿膜管腺癌、及び陰茎癌などの稀な腫瘍は、この併用に反応することを実証した。
【０１４６】
転移性尿路上皮癌及び稀な尿生殖器腫瘍のより大きなコホートについて、進行中である。
【０１４７】
他の実施形態
上記の開示は、明白化及び理解を深める目的で、例示及び実例によりある程度詳細に説明されてきた。本発明は、様々な特定及び好適な実施形態及び技術に関して説明されてきた。しかしながら、当然のことながら、本発明の趣旨及び範囲内にとどまったままで、多くの改変及び修飾を行うことが可能である。当業者には明らかなことながら、添付の請求項の範囲内で、変更及び修飾を行うことが可能である。したがって、当然のことながら、上記の説明は、例示を意図するものであり、制限することを意図しない。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照してではなくて、以下の添付の請求項を参照して、そのような請求項と等価であると認められる全範囲と合わせて、決定されなければならない。
【図１】
2019529476.tif 000020
【図２】
2019529476.tif 000021
【図３】
2019529476.tif 000022
【図４】
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【図５】
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【図６】
2019529476.tif 000025
【図７】
2019529476.tif 000026
【図８】
2019529476.tif 000027
【図９】
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【図１０】
2019529476.tif 000029
【図１１】
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【図１２】
2019529476.tif 000031
【図１３】
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【国際調査報告】
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2019529476.tif 000034