(57)【要約】  本発明は、消毒剤（例えば、ポビドンヨード、クロルヘキシジン、又はオクテニジン）、非水性溶媒、及び非水性溶媒に溶解した皮膜形成材料を含む薄膜形成組成物を提供し、当該組成物は、上記溶媒の実質的除去により、連続的かつ可撓性の保護皮膜を生成する。当該組成物は、創傷、潰瘍（例えば、褥瘡性潰瘍及びうっ血性潰瘍）、切り傷、若しくは火傷において、又は細菌、抗酸菌、ウイルス、真菌若しくはアメーバに起因する感染に対しての、治療及び感染予防、並びに適切な臨床現場におけるかかる感染の予防に（例えば、液体絆創膏又はドレッシング材として）、有用である。さらに、本発明の組成物は、感染の処置のため、並びに外科手術前及び／又は後の消毒皮膚製剤としても有用である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
消毒剤、非水性溶媒、及び前記非水性溶媒に溶解した皮膜形成材料を含む薄膜形成組成物であって、前記溶媒の実質的除去により、連続的かつ可撓性の保護皮膜を生成する、薄膜形成組成物。
【請求項２】
前記消毒剤は、ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、クロルヘキシジン、又はオクテニジンを含む、請求項１に記載の薄膜形成組成物。
【請求項３】
前記消毒剤は、前記組成物中に０．０１％〜１０％、０．１％〜２．５％、０．１％〜２．０％、又は０．５％〜２．０％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有される、請求項１又は２に記載の薄膜形成組成物。
【請求項４】
クロルヘキシジンはクロルヘキシジンジグルコン酸塩である、又はオクテニジンはオクテニジン二塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薄膜形成組成物。
【請求項５】
前記皮膜形成材料は、ポリビニルブチラール（ＰＶＢ）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ニトロセルロース、ポリ（アクリル酸メチル−イソブテン−マレイン酸モノイソプロピル）、アクリレートポリマー、又はポリシロキサンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薄膜形成組成物。
【請求項６】
前記皮膜形成材料は、ポリビニルブチラール（ＰＶＢ）を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薄膜形成組成物。
【請求項７】
前記皮膜形成材料は、前記組成物中に、１％〜２０％、又は５％〜１０％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薄膜形成組成物。
【請求項８】
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソペンタン、酢酸エチル、アセトン、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薄膜形成組成物。
【請求項９】
冷却剤、潤滑剤、抗菌性防腐剤、共溶媒、界面活性剤、増粘剤、又は生体接着剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１０】
前記冷却剤は、カンファー、ボルネオ―ル、メントール、メトングリセリンアセチルエステル、メトングリセリンエステル、メトングリセリンカルボキサミド、メタングリセロールケタール、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体、フラノン、又はホスフィンオキシドを含む、請求項９記載の薄膜形成組成物。
【請求項１１】
前記冷却剤は、メントール又はカンファーを含む、請求項９に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１２】
前記潤滑剤は、プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ブレンドされたポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール４００、軽鉱油、ヒマシ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、カーボポール９８０、白色ワセリン、大豆レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、又はこれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１３】
前記抗菌性防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマー（Ｏｎａｍｅｒ）Ｍ、又はこれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１４】
前記抗菌性防腐剤は、前記組成物中に、０．００１％〜１．０％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有される、請求項９又は１３に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１５】
前記共溶媒又は界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン界面活性剤、ポリオキシプロピレン界面活性剤、シクロデキストリン、チロキサポール、又はこれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１６】
前記共溶媒又は界面活性剤は、前記組成物中に、０．０１％〜２％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有される、請求項９又は１５に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１７】
前記増粘剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒアルロン酸を含む、請求項９に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１８】
前記増粘剤は、前記組成物中に、０．０１％〜２％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有される、請求項９又は１７に記載の薄膜形成組成物。
【請求項１９】
前記生体接着剤は、ＰＶＰ、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、カルボマー、ポリビニルアルコール、ゲランガム、トラガント、アカシア、又はナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む、請求項９に記載の薄膜形成組成物。
【請求項２０】
ＰＶＰ−Ｉ又はクロルヘキシジン又はオクテニジンを０．５％〜２．５％の濃度で、ＰＶＢを５％〜１０％の濃度で、エタノールを５０％〜６０％の濃度若しくはイソプロパノールを５０％〜７０％の濃度で、及び／又は酢酸エチルを８％〜１０％の濃度で含む、請求項２〜１９のいずれか一項に記載の薄膜形成組成物。
【請求項２１】
アセトンを２０％〜２５％の濃度で、又はヒマシ油を０．１％〜１％の濃度で、又はカンファーを１％〜２％の濃度で、さらに含む、請求項２０に記載の薄膜形成組成物。
【請求項２２】
糖、又はヨウ素酸カリウム、又はヨウ化カリウム、又は局所麻酔薬、又は局所皮膚接着剤、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の薄膜形成組成物。
【請求項２３】
前記局所皮膚接着剤は、シアノアクリレート又はその誘導体を含む、請求項２２に記載の薄膜形成組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年６月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／３５５，９１１号の優先権を主張するものであり、その開示全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
液体絆創膏は、微小な切り傷及び肌荒れ（ｓｏｒｅ）のための局所皮膚治療をもたらす。液体絆創膏は、皮膚に結合する高分子層を生成する化学物質の混合物であり、創傷領域の水分を保持しながら汚れ及び病原菌が入るのを防ぐことによって、創傷を保護する。例えば、非特許文献１参照。液体絆創膏は、典型的には、担体溶媒（通常は水又はアルコール）に、ポリマーを、場合によっては消毒剤及び局所麻酔薬（これは場合によってはアルコール自体であってもよい）と共に溶解することによって調製される。これらの製品は、担体溶媒が蒸発したときにポリマーの薄膜を形成することによって創傷を保護する。液体絆創膏の調製に好適なポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン（水性）、ピロキシリン／ニトロセルロース又はポリ（アクリル酸メチル−イソブテン−マレイン酸モノイソプロピル）（アルコール性）、及びアクリレート又はシロキサンポリマー（ヘキサメチルジシロキサン又はイソオクタン溶媒系）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０００３】
液体絆創膏は、小さな切り傷及び傷口用の従来の絆創膏に代わるものとしての使用に加え、外傷が少なく縫合糸（縫合）及びステープルのように除去する必要がないことから、外科及び獣医診療所でも使用される。液体絆創膏は、軍用途が増えつつあり、適切な医療処置を受けられるまで、創傷を素早く塞ぐために使用されている。
【０００４】
既存の従来の創傷ドレッシング材は、なおも防水性が低く、透水性が高く、硬化速度が速いという欠点がある。従来の創傷ドレッシング材は、創傷分泌物及び排出物を導通せず、そのため、特に破傷風のような感受性嫌気性細菌に対しては、細菌の増殖及び繁殖が起こりやすく、感染を発生させたり悪化させたりする。水を用いて配合された液体ドレッシング材は、通常、乾燥までに長時間を要し、いったん水と接触すると容易に損傷する。水、石鹸及び摩擦効果に対する耐性により優れる溶媒相を、ドレッシング材の作製に使用することが好ましい。したがって、皮膚感染を予防するための創傷処置用消毒剤を含有する速硬耐水性液体絆創膏組成物を開発することが望ましい。
【０００５】
現在使用されている最も一般的な皮膚処置剤には、ヨードフォア又はクロルヘキシジンを含有する製品がある。しかし、より高濃度のヨードフォア又はクロルヘキシジンの毒性を軽視することはできない。
【０００６】
ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）は、ポリビニルピロリドン（ポビドン又はＰＶＰ）とヨウ素との複合体である。ポビドンヨードは、ヨードフォアとも呼ばれ、９〜１２％の有効ヨウ素を含有する。これは、応用範囲が広い強力な消毒薬であり、ウイルス、細菌、真菌、及びカビ胞子に対して非常に有効である。また、皮膚への刺激がほとんどなく、毒性が低く、効果が長く続き、安全かつ容易に使用できる。基本的に、組織に対する刺激を生じず、皮膚及び粘膜を消毒するために広く使用され、例えば、手術部位及び創傷の術前洗浄及び消毒に使用される。その滅菌の原理は、主に、殺菌効果を有する水和ヨウ素の放出によるものである。ポビドンは、親水性であり、ヨウ素を細胞膜まで運ぶことができる。ＰＶＰ−Ｉ複合体が細胞壁と接触すると、ヨウ素が放出され、細菌タンパク質のアミノ酸との複合体がそれを変性し、同時に、細菌の原形質タンパク質の活性基を酸化し、その結果細菌は短時間で死滅する。ポビドンヨードは、抗生物質耐性のない非常に優れた殺菌薬である。一般的な用途では、ポビドンヨードの濃度は０．１％〜１０％である。現在のポビドンヨード製剤は、１％〜１０％の範囲の濃度のゲル、座薬、クリーム、溶液の形態である。
【０００７】
クロルヘキシジンは、消毒剤として又は他の用途に使用される抗菌性物質である。クロルヘキシジンは、カチオン性ポリビグアニド（ビスビグアニド）である。クロルヘキシジンは、消毒薬（皮膚及び手の消毒）、化粧品（クリーム、練り歯磨き、防臭剤、及び制汗剤の添加剤）、及び医薬品（点眼液の防腐剤、創傷ドレッシング材及び殺菌性マウスウォッシュの活性物質）に使用される。例えば、非特許文献２参照。生理的ｐＨでは、クロルヘキシジン塩は、正に帯電したクロルヘキシジンカチオンを解離及び放出する。殺菌効果は、このカチオン性分子が負に帯電した細菌細胞壁に結合した結果である。これは、クロルヘキシジンが低濃度の場合は静菌効果を生じ；高濃度では膜破壊による細胞死を生じる。例えば、非特許文献３参照。現在市販されている術前皮膚製剤のクロラプレップ（登録商標）は、クロルヘキシジングルコン酸塩（ＣＨＧ）２％（重量／体積）とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）７０％（体積／体積）である。
【０００８】
１９８７年以来、オクテニジンは、欧州で消毒剤として０．１〜２．０％の濃度で使用されてきた。これは、クロルヘキシジンよりも安価に製造でき、クロルヘキシジンは作用が遅く、発がん性不純物の４−クロロアニリンへの懸念があることから、その代用品となってきた。２００７年の時点で、耐性は観察されていない。例えば、非特許文献４参照。
【０００９】
ポビドンヨードは、広く使用され非常に有効な消毒剤として、あらゆる場面で一般的に使用されるが、その濃度は、創傷治癒に関わる細胞にとって有毒であると考えられる。例えば、非特許文献５参照。上記論文は、希釈ＰＶＰ−Ｉ溶液のヒト皮膚線維芽細胞増殖の阻害に関する研究を報告し、線維芽細胞増殖は、０．０１％及び０．０２５％のＰＶＰ−Ｉ溶液で漸進的に遅延され、０．１％及び１％のＰＶＰ−Ｉ溶液では完全に阻害されることを報告している。ＰＶＰ−Ｉの希釈溶液への培養物の限定的曝露の後、細胞増殖の部分的回復があったと記載されている。この研究は、希釈ＰＶＰ−Ｉ溶液であっても、ヒト線維芽細胞に対して有毒であることを示す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒ．Ｐｅｔｋｅｗｉｃｈ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ，（米），２００８，ｖｏｌ．８６，２４，ｐ．６１
【非特許文献２】Ｔｈｏｍａｓ  Ｇｕｔｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｕｌｌｍａｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（７ｔｈ  ｅｄ．），（米），Ｗｉｌｅｙ，２００７，ｐ．１３
【非特許文献３】Ｊｅｒｒｏｌｄ  Ｂ．Ｌｅｉｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．“Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ  Ｇｌｕｃｏｎａｔｅ”，Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（４ｔｈ  ｅｄ．），（米），Ｉｎｆｏｒｍａ，２００８，ｐ．１８３−１８４
【非特許文献４】Ｚ．Ａｌ−Ｄｏｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，（英），２００７；５９：ｐ．１２８０−１
【非特許文献５】Ａ．Ｋ．Ｂａｌｉｎ  ｅｌ  ａｌ，“Ｄｉｌｕｔｅ  ｐｏｖｉｄｏｎｅ−ｉｏｄｉｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ”，Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ．，（米），Ｍａｒｃｈ  ２００２，２８（３）：ｐ．２１０−４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＰＶＰ−Ｉ、クロルヘキシジン、又はオクテニジンの高速付着薄膜組成物は、長時間有効な抗菌作用をもたらす持続放出特性を示すだけではなく、毒性及び皮膚の創傷への刺激を大幅に低下させるという、出願人の驚くべき予想外の発見に基づく。したがって、本発明は、創傷治癒又は皮膚製剤のための、ＰＶＰ−Ｉ、クロルヘキシジン、又はオクテニジンの非毒性組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様は、消毒剤、非水性溶媒、及び非水性溶媒に溶解した皮膜形成材料をそれぞれ含む高速付着薄膜形成組成物であり、当該組成物は、溶媒の実質的除去により、連続的かつ可撓性の保護皮膜を生成する。
【００１３】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、用語「配合物」と互換可能である。
【００１４】
本明細書で使用するとき、用語「連続的かつ可撓性の保護皮膜」は、多数の孔を有さないか又は多数の小片からなる皮膜を指し、当該皮膜は薄く（例えば、厚さ１ｍｍ未満）、僅かに又は緩やかに曲げたときに破断しない。
【００１５】
本明細書で使用するとき、「溶媒の実質的除去」における「実質的」の語は、溶媒の大部分（例えば、少なくとも７５％、８５％、８９％、９８％、又は９９％）が、例えば、蒸発によって、除去されることを意味する。
【００１６】
本発明の組成物は、溶液、クリーム、ゲル、又は軟膏、エマルション、又はスプレーの形態であってもよく、例えば、局所的創傷処置（救急絆創膏など）に有用である。本発明の組成物は、創傷に適用されると、組成物から溶媒が（例えば、蒸発によって）実質的に除去されたときに創傷上に高速付着皮膜を形成し、当該皮膜は、創傷を密封して、創傷を病原菌、細菌又はその他の不要な物質との接触から保護する。さらに、皮膜は消毒剤を徐放し、創傷を保護すると考えられる。本発明の薄膜形成組成物は、皮膚細胞に対して非毒性であり、創傷治癒を促進すると考えられる。一方、当該高速付着皮膜組成物は、照明下で１、３、６、１２、又は２４カ月間貯蔵しても安定であり、物理的特性又は化学組成に顕著な変化を生じない。創傷上に形成された高速付着薄膜は、創傷を感染又は汚染から保護するだけではなく、耐水性でもある。
【００１７】
いくつかの実施形態において、組成物に含有される消毒剤には、ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、クロルヘキシジン、オクテニジン、又はこれらの組み合わせなどがある。本発明に好適なクロルヘキシジン及びオクテニジンとしては、クロルヘキシジンジグルコン酸塩及びオクテニジン二塩酸塩が挙げられるが、他のクロルヘキシジン又はオクテニジンも使用できる。
【００１８】
消毒剤は、組成物中に０．０１％〜１０％、０．１％〜２．５％、０．１％〜２．０％、又は０．５％〜２．０％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有され得る。本明細書に特記のない限り、本発明の組成物中の任意の物質の濃度は、常に重量／重量又は重量／体積のいずれかであり得る。
【００１９】
いくつかの特定の実施形態では、本発明の高速付着薄膜形成組成物は、ＰＶＰ−Ｉを、０．０１％〜５％、０．１％〜２．５％、又は０．３〜２％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有する。あるいは、本発明の組成物は、クロルヘキシジンを０．１％〜２．５％（重量／重量）の濃度で、又はオクテニジンを０．１％〜２．０％（重量／重量）の濃度で、含有する。
【００２０】
ＰＶＰ−Ｉが本発明の組成物に含有される消毒剤であるとき、ＰＶＰ−Ｉは、皮膜（組成物の溶媒が実質的に除去されると形成される）から放出されて、持続放出又は徐放性のビヒクル又は機構により、全ての細菌、抗酸菌、ウイルス、真菌又はアメーバを死滅させることができる。この持続放出又は徐放は、一態様では、創傷又は周囲領域のＰＶＰ−Ｉを低濃度に維持して、毒性を排除することを可能にし、別の態様では、感染に対して、より長時間又は持続性の消毒効果を実現することを可能にする。本発明者は、意外にも、本発明の組成物によって形成された皮膜からのＰＶＰ−Ｉの持続放出又は徐放は、驚くべきことに、線維芽細胞に対して非毒性であることが実証されたことを確認した。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物に含有される皮膜形成材料としては、ポリビニルブチラール（ＰＶＢ）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ニトロセルロース、ポリ（アクリル酸メチル−イソブテン−マレイン酸モノイソプロピル）、アクリレートポリマー、ポリシロキサン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。これらの材料のうち、ＰＶＢは、特に好適であることが証明された。
【００２２】
皮膜形成材料は、本発明の組成物中に、１％〜２０％、１％〜１０％、又は５％〜１０％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有され得る。
【００２３】
いくつかの他の実施形態において、本発明の薄膜形成組成物は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソペンタン、酢酸エチル、アセトン、又はこれらの組み合わせを、溶媒又は共溶媒として含む。これらの追加化合物のうち、酢酸エチル、アセトン、又はこれらの組み合わせは特に有用である。
【００２４】
本発明の薄膜形成組成物は、冷却剤、潤滑剤、抗菌性防腐剤、共溶媒、界面活性剤、増粘剤、又は生体接着剤を、賦形剤としてさらに含んでもよい。
【００２５】
本発明の組成物に含有される好適な冷却剤の例としては、限定するものではないが、カンファー、ボルネオール、メントール、メトングリセリンアセチルエステル、メトングリセリンエステル、メトングリセリンカルボキサミド、メタングリセロールケタール、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体、ボルネオール、フラノン、又はホスフィンオキシド、及びこれらの組み合わせが挙げられる。これらの例のうち、メントール又はカンファーは特に好適である。冷却剤は、皮膚及び粘膜表面に冷たい感覚をもたらすことができる。
【００２６】
潤滑剤は、創傷に心地よさを提供できる。本発明の組成物に含有される好適な潤滑剤の例としては、限定するものではないが、プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ブレンドされたポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール４００、軽鉱油、ヒマシ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、カーボポール９８０、白色ワセリン、大豆レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
本発明の組成物に含有される好適な抗菌性防腐剤の例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマー（Ｏｎａｍｅｒ）Ｍ、及びこれらの組み合わせが挙げられる。抗菌性防腐剤は、本発明の組成物中に、０．００１％〜１．０％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で含有され得る。しかし、ＰＶＰ−Ｉは、自己防腐性であることから、ＰＶＰ−Ｉ組成物には防腐剤は必要ないことが好ましい。
【００２８】
本発明の組成物に含有される共溶媒又は界面活性剤の例としては、限定するものではないが、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン界面活性剤、ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３）、シクロデキストリン、チロキサポール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。共溶媒又は界面活性剤は、０．０１％〜２％、０．０１％〜１％、０．１％〜１％、又は０．１％〜０．５％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で組成物に含有されてもよいが、典型的には、かかる共溶媒は、０．０１重量％〜２重量％の濃度で使用される。
【００２９】
本発明の組成物に含有される増粘剤の例としては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒアルロン酸が挙げられる。増粘剤は、０．０１％〜２％、０．０１％〜１％、０．１％〜１％、又は０．１％〜０．５％（重量／重量又は重量／体積）の濃度で組成物に含有されてもよいが、典型的には、かかる剤は、０．０１重量％〜２重量％の濃度で使用される。
【００３０】
生体接着剤は、生物学的基材（皮膚）上での薬剤（消毒剤）勾配の保持時間を増すために、本発明の組成物に使用できる。本発明の組成物に含有される好適な生体接着剤の例としては、限定するものではないが、ＰＶＰ、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、カルボマー、ポリビニルアルコール、ゲランガム、トラガント、アカシア、又はナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００３１】
さらにいくつかの他の実施形態において、本発明の組成物は、ＰＶＰ−Ｉ又はクロルヘキシジンを０．５％〜２．５％の濃度で、ＰＶＢを５％〜１０％の濃度で、エタノールを５０％〜６０％の濃度で、又はイソプロパノールを５０％〜７０％の濃度で、及び／又は酢酸エチルを８％〜１０％の濃度で含んでもよい。これらの組成物は、任意に、アセトンを２０％〜２５％の濃度で、ヒマシ油を０．１％〜１％の濃度で、又はカンファーを１％〜２％の濃度で、さらに含んでもよい。
【００３２】
さらにいくつかの他の実施形態において、本発明の組成物は、糖、ヨウ素酸カリウム、ヨウ化カリウム、局所麻酔薬、又は局所皮膚接着剤をさらに含む。
【００３３】
糖は、創傷治癒を促進するために、追加の賦形剤として、本発明の組成物に任意で添加することができ；ヨウ素酸カリウム及び／又はヨウ化カリウムは、貯蔵中の希ポビドンヨード溶液の安定性を改善するために添加できる。局所麻酔薬は、創傷の一時的な痛みを軽減するために添加できる。好適な局所麻酔薬の例としては、限定するものではないが、プロパラカイン、リドカイン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３４】
局所皮膚接着剤は、創傷閉鎖方法として好評を得ている。現在市販されている皮膚接着剤としては、例えば、エピグルー（ＥｐｉＧｌｕ）（登録商標）、ヒストアクリル（登録商標）局所皮膚接着剤、ダーマボンドアドバンスド（登録商標）局所皮膚接着剤、サージシール（登録商標）接着剤などといったシアノアクリレートの誘導体が挙げられる。本発明の組成物に好適な皮膚接着剤の例としては、シアノアクリレート及びその誘導体が挙げられる。発明者は、意外にも、本発明の皮膜形成組成物は、術前及び／又は術後感染の処置及び予防のための局所皮膚接着剤と組み合わせて、驚くべき優れた結果が得られることを発見した。
【００３５】
本発明の薄膜形成組成物の成分として、消毒剤及び局所皮膚接着剤（例えば、シアノアクリレート）は、消毒剤と皮膚接着剤の１つの混合物として一緒に存在してもよく、又は２つの成分として存在し、１つのスキット／アプリケータの別々の区画内に若しくは２つのスキット／アプリケータ内に配置されてもよい。２つの成分は、別々の区画内に配置された場合、同時適用することも、逐次的に（すなわち、一方の後に他方を）適用することもできる。
【００３６】
本発明の薄膜形成組成物は、創傷、潰瘍（例えば、褥瘡性潰瘍及びうっ血性潰瘍）、切り傷、若しくは火傷において、又は細菌、抗酸菌、ウイルス、真菌若しくはアメーバに起因する感染に対しての、治療及び感染予防、並びに適切な臨床現場におけるかかる感染を予防するための処置において、例えば、液体絆創膏又はドレッシング材として、有用であることが証明された。さらに、本発明の組成物は、感染の処置のため；外科手術前及び／又は後の消毒皮膚製剤としても、有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の組成物の薬剤放出特性を調査するために使用した経皮拡散装置（フランツ単室型拡散セル）を示す。
【図２】本発明のＰＶＰ−Ｉ含有薄膜形成組成物からのヨウ素放出特性を、有効ヨウ素の量で表した図である。
【図３Ａ】種々の作用剤（本発明の組成物を２種含む）のマウスでの皮膚治療効果を示す写真である。
【図３Ｂ】種々の作用剤（本発明の組成物を２種含む）のマウスでの皮膚治療効果を示す写真である。
【図３Ｃ】種々の作用剤（本発明の組成物を２種含む）のマウスでの皮膚治療効果を示す写真である。
【図３Ｄ】種々の作用剤（本発明の組成物を２種含む）のマウスでの皮膚治療効果を示す写真である。
【図３Ｅ】種々の作用剤（本発明の組成物を２種含む）のマウスでの皮膚治療効果を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
実施例１  溶媒のスクリーニング 
ＰＶＰ−Ｉは、水に可溶なポリマー複合体である。非水相液体ドレッシング材を調製するための第１工程は、表１に示すように、溶媒相をスクリーニングすることであった：
【００３９】
【表１】
2019527090.tif 000003
【００４０】
皮膚上に高速付着皮膜を形成するためのＰＶＰ−Ｉ液体絆創膏溶液を調製するため、低沸点揮発性溶媒を選択して、ＰＶＰ−Ｉの溶解性及び溶媒が蒸発乾固するまでに必要な時間を調べた。上記表１は、ＰＶＰ−Ｉはエタノールに易溶性で、酢酸エチル、アセトン、イソペンタン及びｎ−ペンタンに不溶性であったことを示す。混合溶媒の使用により、ＰＶＰ−Ｉの溶解性を大幅に改善できた。エタノールのみが溶媒の場合、乾燥時間は３分２７秒であった。混合溶媒は、乾燥時間がさらに短い。具体的には、混合溶媒がアセトン及びイソペンタン（これらは低沸点である）を含有する場合、乾燥時間は２分未満まで短縮され、これは混合溶媒が、より蒸発しやすい共沸混合物を形成することができたからである。イソペンタンは、皮膚にいくらかの刺激を生じたため、用量をあまり高くすることができなかった。この研究から、１５％を超える用量のイソペンタンは、乾燥時間を短縮できず、他方で皮膚刺激を増す。ｎ−ペンタンは、刺激臭があるため、使用しない。したがって、予備研究の後、エタノール、酢酸エチル、アセトン及びイソペンタンの単独又は組み合わせを、本発明の溶媒相として選択した。
【００４１】
実施例２  皮膜形成材料としてのニトロセルロースとの予備配合物 
ニトロセルロースはニュースキン製品などの液体絆創膏製品に広く使用されていることから、非水性溶媒のスクリーニングの後、皮膜形成材料としてニトロセルロースを用いたＰＶＰ−Ｉ液体絆創膏予備配合物の調製を実施した。配合物の試料を室温に放置した。その安定性データを表２に示す。
【００４２】
【表２】
2019527090.tif 000004
【００４３】
表２の結果は、ＰＶＰ−Ｉとニトロセルロースの混合物は、透明な液体絆創膏配合物を誘導しなかったことを示す。ニトロセルロース、ＰＶＰ−Ｉ、エタノール、又は酢酸エチルとアセトンの混合物の量を調節した後でも、調製した試料の外観は濁っており、不溶性物質が観察された。層分離は、全ての試料で、室温で１週間放置後に観察されたが、これはおそらく、ＰＶＰ−Ｉの水溶性及びニトロセルロース硝酸塩の疎水性によるものである。混合後、混合物はなおも溶媒に完全に溶解できず、沈殿を生じた。
【００４４】
実施例３  配合物調製プロセスの調整
実施例２に記載の配合物の初期スクリーニングに基づき、発明者らは、液体絆創膏の調製にＰＶＰ−Ｉとニトロセルロースの混合物を使用すると、調製した試料に不透明な外観が生じ、試料を室温で１週間放置した後、層の分離が観察されることを見出した。これらは、試料が不安定であることを示した。異なる配合プロセスで、透明な液体絆創膏配合物が得られるか否かを判定する。下記の表３は、異なる調製プロセスによって調製された配合物を示す：
【００４５】
【表３】
2019527090.tif 000005
【００４６】
調製プロセス：
【００４７】
配合物１９
２．５ｇのエタノール及び０．２ｇのＰＶＰ−Ｉを混合及び撹拌し、不溶性物質が観察されない透明な紫色の溶液が得られるまで溶解した。この透明な溶液を静置した。別途、２．０ｇのエタノール、３．３ｇの酢酸エチル、及び１．０ｇのニトロセルロースを混合及び撹拌し、混合物が、不溶性物質が観察されない透明で粘稠なゲルになるまで溶解した。ＰＶＰ−Ｉ−エタノール溶液と上で調製したニトロセルロースゲルを、混合及び激しく撹拌して、不透明な混合物（すなわち、ＰＶＰ−Ｉ配合物）を生成した。このＰＶＰ−Ｉ配合物は、室温で１週間放置後に層分離が観察された。
【００４８】
配合物２０
４．５ｇのエタノール及び３．３ｇの酢酸エチルで混合溶媒を調製した。調製したエタノール／酢酸エチル混合溶媒３．９ｇを、０．２ｇのＰＶＰ−Ｉと混合し、ＰＶＰ−Ｉが完全に溶解して、不溶性物質のない透明な紫色の溶液が得られるまで撹拌した。このＰＶＰ−Ｉ溶液を静置した。残りのエタノール／酢酸エチル混合溶媒に１．０ｇのニトロセルロースを加え、ニトロセルロースが完全に溶解し、混合物が、不溶性物質が残っていない透明で粘稠なゲルに変わるまで撹拌した。次いで、ゲル及びＰＶＰ−Ｉ溶液を混合し、混合物が不透明になるまで激しく撹拌した。室温で１週間放置した後、ＰＶＰ−Ｉ配合物は、別々の層を有することが観察された。
【００４９】
配合物２２
１．５ｇのエタノール及び６．０ｇの酢酸エチルで混合溶媒を調製した。調製したエタノール／酢酸エチル混合溶媒３．７５ｇを、０．２ｇのＰＶＰ−Ｉと混合し、混合物を、ＰＶＰ−Ｉが完全に溶解して、不溶性物質のない透明な紫色の溶液が得られるまで撹拌した。このＰＶＰ−Ｉ溶液を静置した。残りのエタノール／酢酸エチル混合溶媒に１．０ｇのニトロセルロースを加え、ニトロセルロースが完全に溶解し、混合物が、不溶性物質が残っていない透明で粘稠なゲルに変わるまで撹拌した。次いで、ゲル及びＰＶＰ−Ｉ溶液を混合し、混合物が不透明になるまで激しく撹拌した。室温で１週間放置した後、ＰＶＰ−Ｉ配合物に層分離が観察された。
【００５０】
この実施例では、ニトロセルロースを皮膜形成材料として使用したときに、調製プロセスを調整することで、透明な外観を有する液体絆創膏配合物を得ることはできなかった。ＰＶＰ−Ｉとニトロセルロースの混合物から生成した沈殿は、単なる溶解性の問題ではなく、２つの物質の相溶性の問題であった。
【００５１】
実施例４  皮膜形成材料のスクリーニング 
創傷に本発明の皮膜形成配合物の皮膜が形成された後、その皮膜は不透水性である必要がある。したがって、本発明の皮膜形成配合物の製造には、疎水性皮膜形成材料を選択した。本発明の配合物の例の予備スクリーニング及び調製プロセス最適化の後、ニトロセルロースを用いることによって満足する外観を有する試料は得られなかった。皮膜形成材料を再度選択した。その結果を下の表４に示す。
【００５２】
【表４】
2019527090.tif 000006
【００５３】
エタノール、酢酸エチル、アセトン及びイソペンタンの比率の調節、並びにニトロセルロースの用量の変更では、製品の透明性を改善できなかった。次いで、エチルセルロースを皮膜形成材料として調査した結果、製品の外観は、同じく不透明であった。ポリビニルブチラール（ＰＶＢ）を皮膜形成材料として調査した結果、意外にも、透明な赤紫色の溶液が得られた。異なる皮膜形成材料を用いた配合物は異なる外観を有するものの、上記の３種類の皮膜形成材料を用いて調製した液体組成物は、皮膚に適用すると、素早く連続的な可撓性皮膜となり、かつ適用が容易であった。ニトロセルロース、ポリビニルブチラール、及びエチルセルロースが好ましい皮膜形成材料であり、最も好ましい皮膜形成材料はＰＶＢであった。
【００５４】
実施例５  混合溶媒（Ｉ）のスクリーニング 
溶媒としてエタノール、酢酸エチル、アセトン及びイソペンタン、皮膜形成材料としてＰＶＢを用いて、混合溶媒の比のさらなる研究を実施した。皮膜形成時間を測定し、２５℃で配合物安定性を調査した。結果を表５に示す。
【００５５】
【表５】
2019527090.tif 000007
【００５６】
表５に示すように、エタノールとイソペンタンのみを用いた配合物（配合物２６及び３５）、又はエタノールと酢酸エチルのみを用いた配合物（配合物３３）では、皮膜形成時間が、３種の溶媒の混合物を用いた配合物よりも大幅に遅かった。２５℃で２２日間置いた後、この実施例の配合物の粘度は、配合物３２以外はかなり増大し、その結果、各配合物に、可動性のない塊が形成された。イソペンタンの割合の変更は、皮膜形成時間に影響を与えなかった。イソペンタンは、皮膚刺激性及び低沸点であることから、配合物の賦形剤から除外した。したがって、本発明の配合物に好ましい溶媒としては、エタノール、酢酸エチル及び／又はアセトンの混合物が挙げられる。
【００５７】
実施例６  混合溶媒（ＩＩ）のスクリーニング
混合溶媒（Ｉ）のスクリーニングの研究により、アセトンを配合物に添加することで、配合物をある期間置いた後の粘度上昇及び凝集を防止できることが明らかとなった。混合溶媒の比の研究をさらに実施した。皮膜形成時間を測定し、４０℃で５日間及び１０日間について、安定性を調査した。結果を下の表６にまとめる。
【００５８】
【表６】
2019527090.tif 000008
【００５９】
表６に示すように、ポリビニルブチラールの量を低減することでは、試料をある期間置いた後の凝集の問題を解決できなかった。第２に、アセトンの添加は、粘度上昇の問題を大きく軽減できた。配合物４７の皮膜形成時間は最も短いが、皮膜はより薄かった。更に、ヒマシ油の量を低減することで、皮膜形成時間を短縮することができた。したがって、種々の成分の好ましい割合は：ＰＶＢ約６％〜８％；溶媒はエタノールと酢酸エチルとアセトンの混合物（５０〜６０％のエタノール、約１０％の酢酸エチル、約２０〜３０％のアセトンを含有）；ヒマシ油約０．５％、カンファー約１％〜２％である。
【００６０】
実施例７  ポリビニルブチラールのスクリーニング
異なる分子量（ＭＷ）のポリビニルブチラール（ＰＶＢ）ポリマーを評価した。異なるＭＷのＰＶＢを用いて調製した本発明の配合物を、暗所又は照明下に６０℃で１０日間置いた。皮膜乾燥時間、外観、粘度及び有効ヨウ素含量を、試料配合物の安定性を判定する基準として、測定した。配合物の物理的特性も測定した。結果を下の表７にまとめる。
【００６１】
【表７】
2019527090.tif 000009
【００６２】
比較的低分子量（９０，０００〜１２０，０００）のポリビニルブチラール（ＰＶＢ）を高分子量（１７０，０００〜２５０，０００）の代わりに皮膜形成材料として選択した場合、意外にも、アセトンを溶媒として含まない場合でも、透明で安定な溶液が得られ、これも意外なことに、９０秒以内の高速薄膜形成が達成された。
【００６３】
実施例８  有効ヨウ素量の測定
０．０１０４４ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム溶液での滴定：
滴定溶液の構成：５ｍＬのピペットを用いて、５ｍＬの０．１０４４ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム溶液（較正済み）を５０ｍＬメスフラスコに移液し、次いで、精製水をフラスコに加えて、０．０１０４４ｍｏｌ／Ｌのチオ硫酸ナトリウム溶液とした。
【００６４】
試料の調製：
５ｇの試料を採取し、エタノールを試料に加えて体積５０ｍＬとし、よく振盪して、滴定用試料を得た。
【００６５】
６０℃で１０日間放置した配合物から得られた有効ヨウ素量を下の表８に示す。
【００６６】
【表８】
2019527090.tif 000010
【００６７】
実施例９  ３７℃で３カ月間貯蔵した後の皮膜形成ＰＶＰ−Ｉ組成物の安定性の評価
以下の３種類の本発明のＰＶＰ−Ｉ液体絆創膏組成物を使用して、３７℃で３カ月間貯蔵した後の安定性を評価した：（１）試料１：ＰＶＢ  ８％、ＭＷ：９０，０００〜１２０，０００、ＰＶＰ−Ｉ  ２％；（２）試料２：ＰＶＢ  ８％、ＭＷ：９０，０００〜１２０，０００Ｗ、ＰＶＰ−Ｉ  １％；及び（３）試料３：ＰＶＢ  ８％、ＭＷ：９〜１２Ｗ、ＰＶＰ−Ｉ  ０．５％）。
【００６８】
有効ヨウ素の濃度、粘度及び硬化時間（液体絆創膏を皮膚に適用したときの乾燥までの時間）を測定し、表９に記録した。試験試料は３連で調製し、試験した。
【００６９】
【表９】
2019527090.tif 000011
2019527090.tif 000012
【００７０】
【表１０】
2019527090.tif 000013
【００７１】
３つの試験群における有効ヨウ素含量は、試料１（ＰＶＢ８％、ＭＷ：９〜１２Ｗ、ＰＶＰ−Ｉ  ２％）を３７℃で３カ月貯蔵した後は２０．７０ｍｇから１９．６５ｍｇへと減少し、５．１％低下、試料２（ＰＶＢ  ８％、ＭＷ：９〜１２Ｗ、ＰＶＰ−Ｉ  １％）では１７．８％低下（１２．４ｍｇから１０．１９ｍｇ）、試料３（ＰＶＢ  ８％、ＭＷ：９〜１２Ｗ、ＰＶＰ−Ｉ  ０．５％）では３６．７％低下した。これは、２％ポビドンヨード含有試料が好ましい選択であることを示す。３種の試料の粘度及び硬化時間に大きな変化はなかった。
【００７２】
実施例１０  薄膜形成ＰＶＰ−Ｉ組成物の追加実施例
薄膜形成ＰＶＰ−Ｉ組成物のさらなる実施例を、次の成分を含むように調製した：ポビドンヨード（０．５％〜２．５％）、ポリビニルブチラール（５％〜１０％）、エタノール（５０％〜６０％）、酢酸エチル（８％〜１０％）、アセトン（２０％〜２５％）（任意選択）、ヒマシ油（０．１％〜１％）、及びカンファー（１％〜２％）（任意選択）。
【００７３】
実施例１１  ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成スプレーの調製：
０．８ｇの分子量９０，０００〜１２０，０００のＰＶＢ、６．７５ｇの無水エチルアルコール、２．２ｇの酢酸エチル、０．０５ｇのヒマシ油、０．２ｇのＰＶＰ−Ｉ、及び好適な量のジフルオロメタンを混合し、ＰＶＰ−Ｉが溶解するまで激しく撹拌した。溶液を、ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成スプレーとして、噴霧装置に充填した。
【００７４】
実施例１２  皮膜形成プロセスの実証：
本発明のＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物をヒトの皮膚に適用し、皮膜形成プロセスを観察した。溶媒は組成物から完全に蒸発し、２分以内に皮膚上に薄膜を生じた。皮膜は連続的かつ接着性であり、皮膚に粘着して、水洗浄下でこすり落とすことが困難であった。
【００７５】
実施例１３  ２％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩（ＣＨＧ）を含有する皮膜形成組成物
２％のＣＨＧを含有する本発明の皮膜形成液体絆創膏配合物を、下記表１１に記載の処方に従って調製した。
【００７６】
【表１１】
2019527090.tif 000014
【００７７】
実施例１４  ０．５％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩を含有する皮膜形成組成物
０．５％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩（ＣＨＧ）を含有する皮膜形成液体絆創膏組成物を、下記表１２に記載の処方に従って調製した。ＣＨＧ組成物を皮膚に適用すると、３０秒未満で素早く皮膜を形成した。
【００７８】
【表１２】
2019527090.tif 000015
【００７９】
実施例１５  ０．５％のオクテニジン二塩酸塩を含有する皮膜形成組成物
０．５％のオクテニジン二塩酸塩（重量％）を含有する皮膜形成液体絆創膏組成物を、下記表１３に記載の処方に従って調製した。オクテニジン二塩酸塩皮膜形成組成物を皮膚に適用すると、３０秒未満で素早く薄膜を形成した。
【００８０】
【表１３】
2019527090.tif 000016
【００８１】
実施例１６  ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物のインビトロ放出試験
図１に示す経皮拡散装置（フランツ単室型拡散セル）を使用して、本発明のＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物の薬剤放出特性を調査した。ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物の持続放出機能は、薬剤が非障壁の半透膜を通って拡散して受容媒体に達する速度を、以下の手順にしたがって測定することによって評価した。
【００８２】
最初に、５０ｇのＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物（液体絆創膏）を供給セル（上方セル）に添加し、溶媒が自然蒸発して薄膜を形成するまで放置した。同じＰＶＰ−Ｉ濃度のＰＶＰ−Ｉ溶液を陽性対照として使用し、有効ヨウ素０．１ｇの試料構成に従って供給セルに充填した。
【００８３】
次いで、適切なサイズの透析膜（精製水が含浸されている）を受容セル（下方セル）と供給セルの間に置いた。マグネチックスターラーを受容セルに入れた。精製水を放出媒体として使用し、温度を３２℃に設定した。精製水は、サンプリング口から放出媒体として添加され、透析膜と接触した。拡散セルを３２℃の水浴内に置き、マグネチックスターラーをオンにした。５分、３０分、６０分、１２０分、４時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、及び４８時間の時間間隔で、受容セル内の全ての液体を除去し、同じ温度で等量の精製水を試料に補給した。有効ヨウ素の濃度を下記のように測定し、累積薬剤放出量を計算した。
【００８４】
有効ヨウ素の濃度の測定
５ｍＬのチオ硫酸ナトリウム標準溶液（０．１０４４ｍｏｌ／Ｌ）を、ピペットで５０ｍＬメスフラスコに移し、次いで、脱イオン水をチオ硫酸ナトリウム溶液に加えて総体積を５０ｍＬとした。
【００８５】
５ｇの試験試料を１００ｍＬビーカーに加え、エタノールをこのビーカーに加えて総重量を５０ｇとし、混合物を十分に撹拌及び混合した。試料を、上記で調製したチオ硫酸ナトリウム溶液で無色になるまで滴定し、消費されたチオ硫酸ナトリウム溶液の体積を記録した。この体積量を使用して、次式により、ヨウ素含量を計算した：
１d＝ΔＶ×０．０１０４４×１２．６９×１０／（０．１×Ｗｓ）
式中、ｌdは異なる試験時間における１０ｇの液体絆創膏組成物中のヨウ素の含有量であり、ΔＶは消費されたチオ硫酸ナトリウム溶液の体積であり、Ｗｓは試料の重量である。各組成物につき６点の試料を用いて、有効ヨウ素の平均量を得た。ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物試料（液体絆創膏）からのヨウ素の放出特性を、有効ヨウ素の量で表したものを、図２に示す。図２に示すように、約９２．８９±２．１４％のヨウ素が、３０分以内に溶液試料から放出された。比較して、４８時間後の皮膜形成組成物試料（ｎ＝６）からのヨウ素の放出は７３．８３±６．７２％であり、本発明の皮膜形成ＰＶＰ−Ｉ組成物がヨウ素の持続放出をもたらしたことを示す。事実、驚くべきことに、かつ意外なことに、本発明の皮膜形成ＰＶＰ−Ｉ組成物は、同じ濃度のＰＶＰ−Ｉ溶液と比べて、はるかに低速のヨウ素放出を達成することが発見された。
【００８６】
実施例１７  皮膜形成組成物のインビボ有効性の実験
本発明の皮膜形成組成物の創傷上の細菌に対するインビボ有効性を評価するため、ＩＣＲマウスを動物モデルとして使用した。人工的な創傷を細菌に感染させた。ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物、サージシール（登録商標）皮膚接着剤、ニュースキン（登録商標） 液体絆創膏、及びＣＨＧ皮膜形成組成物の４つの処置群を試験した。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、５×１０７ＣＦＵ／ｍＬ、１：１：１を混合して、細菌溶液を調製した。
【００８７】
動物
１８〜２０ｇのＩＣＲマウスを、無作為に１０匹ずつ４つのグループに分けた。腹部及び背部の毛を人工的にこすり落とし、地肌を露わにした。ナイフを用いて、長さ２〜３ｃｍで真皮の深さまで創傷を作った（これまで出血）。全ての創傷を、混合細菌に感染させ、静置した。
【００８８】
研究手順：
ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物、ＣＨＧ皮膜形成組成物、サージシール（登録商標）皮膚接着剤、及びニュースキン（登録商標）液体絆創膏を、創傷感染を治療するための４つの処置群として使用し、それぞれ８日間連続処置した。処置開始後０日、２日、４日、６日、８日に、創傷治癒を観察し、創傷長さを測定し、創傷の写真を撮影した。図３は、全ての副図面を含めて、異なる治癒段階の創傷を示す図である。
【００８９】
有効性の評価
採点システムを用いて創傷治癒効果を評価した。表１４は、試験で得られた評点の一覧である。
【００９０】
【表１４】
2019527090.tif 000017
【００９１】
観察結果： 
ニュースキン（登録商標）スプレー液体絆創膏処置を受けたマウスのグループでは、創傷は翌日に閉鎖せず、組織液が漏出した（２日、円部分）。４日後に、創傷は治癒し、組織は正常に増殖し、炎症は認められず、組織液の漏出はなかった。
【００９２】
サージシール（登録商標）皮膚接着剤処置を受けたマウスのグループでは、組織液の漏出が翌日に認められた（２日、円及び矢印部分）。残りのマウスの創傷は正常に治癒し、組織液の漏出はなかった。
【００９３】
ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物及びＣＨＧ皮膜形成組成物処置を受けたマウスのグループでは、創傷は翌日に完全に治癒し、炎症は認められず、組織液の漏出はなかった。
【００９４】
処置後の臨床観察から、処置を受けた４つのグループのマウスは全て治癒した。初期創傷治癒期間に、ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物及びＣＨＧ皮膜形成組成物処置を受けたマウスのグループは、より速く創傷が治癒した。ニュースキン（登録商標）スプレー液体体絆創膏及びサージシール（登録商標）皮膚接着剤で処置したマウスのグループは、それぞれ組織液滲出が認められた。ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物及びＣＨＧ皮膜形成組成物は、意外なことに、創傷治癒に関してはるかに優れた結果をもたらした。
【００９５】
実施例１８  ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物のインビトロ安全性試験
ＩＳＯ１０９９３−５：２００９「医療機器の生物学的評価：インビトロ細胞毒性試験」（Ｂｉｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ−Ｐａｒｔ  ５：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ）に記載のプロトコルに従って、ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物の安全性をインビトロで試験した。
【００９６】
細胞株及び培養
ＮＣＴＣクローン９２９（Ｌ細胞、Ｌ−９２９、Ｌ株の誘導体）をＴｏｎｇｐａｉＢｉｏ（中国、上海）から購入した。細胞を、１０％ＦＢＳ添加ダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）中、３７±２℃、５％ＣＯ2雰囲気下で２４時間培養した後、抽出物を添加した。培地に、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補給した。
【００９７】
手順：
【００９８】
抽出物調製：ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物を０．５ｇ採取し、溶媒を自然蒸発させて皮膜を形成する。２×３ｃｍの皮膜を作製し、２ｍＬのＤＭＥＭ（面積／培地＝６ｃｍ2／ｍＬ）内で、３７℃で２４時間インキュベートした。ＰＶＰ−Ｉを含まない皮膜形成組成物からの抽出物も、上記の手順で作製した。ブランクのＤＭＥＭ及びブランクの抽出物を、対照群として使用した。抽出物は全て、細胞に添加する前に、０．２２μｍの膜で濾過した。
【００９９】
Ｌ９２９細胞を、１×１０４ｃｅｌｌ／ウェルの密度で接種し、９６ウェル（１００μＬ／ウェル）プレート内、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下で２４時間インキュベートした。その後、細胞を種々の抽出物（ＰＶＰ−Ｉ皮膜の抽出物、ＰＶＰ−Ｉを含まない皮膜形成組成物の抽出物、１００μＬ／ウェル）と共にインキュベートし、ブランクＤＭＥＭを対照として使用した。２４時間インキュベートした後、１５０μＬの培養培地を吸引除去し、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いた発光細胞生存率アッセイのため、５０μＬのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。
【０１００】
アッセイを２回繰り返して（ｎ＝１８／回）平均読取値を得、次式に従って細胞生存率(Cell viability)を計算した：
【０１０１】
【数１】
2019527090.tif 000018
【０１０２】
式中、ＯＤsは試料の発光値であり、ＯＤcontrolはブランクＤＭＥＭの発光値である。
【０１０３】
３）安全性評価判定基準：
２４時間生存率が７０％を超えると、安全とみなされる。ポビドンヨード皮膜形成組成物の安全特性を評価した。結果を表１５に示す。
【０１０４】
【表１５】
2019527090.tif 000019
2019527090.tif 000020
【０１０５】
ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物の安全性／毒性は、安全基準に合格した。
【０１０６】
実施例１９  ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物の抗菌有効性
表面最小殺菌時間（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｉｍｅ  Ｋｉｌｌ）試験は、細菌（１×１０８ＣＦＵ）を乾燥皮膜（試験物質）の上に置いたときに、殺菌作用の速度を、抗生物質耐性生物を含む微生物の選択バッテリーを用いて測定した。接触時間は、それぞれ、１、１５、及び６０分で選択した。試験微生物として、大腸菌ＡＴＣＣ＃８７３９、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ＃４３５２、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ＡＴＣＣ＃１２２２８、及び黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ＃３３５９２が、微生物研究所のＭｉｃｒｏｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（米国、テキサス）によって選択された。
【０１０７】
試験方法：ＡＳＴＭインターナショナル  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｅ１１５３、表面最小殺菌時間
【０１０８】
手順の概要
試験微生物は、通常、液体培養培地内で増殖することによって調製した。試験培地には、一工程で浄化／滅菌するため、ウマ又はウシ胎児血清などの人工的汚れ負荷（ｓｏｉｌ  ｌｏａｄ）が添加されてもよい。
【０１０９】
滅菌した担体に、ある量の試験培養液を接種した。接種したスライドを、インキュベータ内で乾燥した。完全に乾燥した担体のみを、試験に使用した。
【０１１０】
試験担体は、試験物質で処理し、所定の接触時間インキュベートした。
【０１１１】
対照担体は、緩衝生理食塩溶液で処理し、所定の接触時間静置した。
【０１１２】
接触時間の終了時に、試験及び対照担体を化学的に中和した。中和した試験物質の希釈物を、適切な増殖培地を用いて評価し、それぞれの接触時間における生存微生物を決定した。
【０１１３】
試験物質の効果を、対照物質の効果と比較して、微生物減少を判定した。
【０１１４】
合格基準
ＡＳＴＭインターナショナルは、合格基準を、対照担体と比較したときの処置試験担体における３Ｌｏｇ１０又は９９．９％の減少と定義している。
【０１１５】
研究に用いた試験パラメータ
試験担体サイズ：１インチ×２インチ  レプリケート：３連
試験物質体積：３．０ｍＬ
培地：トリプチックソイブロス        培養時間：１８〜２４時間  
培地添加物：無                      担体接種体積：０．０２０ｍＬ  
接種濃度：１×１０８ＣＦＵ／ｍＬ    担体接種面積：１インチ×２インチ  
担体乾燥温度：２５℃±２℃          担体乾燥時間：＜１５分  
接触温度：周囲温度（２５℃±２℃）  接触湿度：周囲湿度  
接触時間：１分、１５分、１時間      中和剤：Ｄ／Ｅニュートラライジングブロス
菌数測定用プレート３６℃±１℃    菌数測定用プレート２４〜４８時間
インキュベーション温度：            インキュベーション時間：
インキュベーション条件：好気性
【０１１６】
試験変更点
本試験の試験担体は、再水和したビトロスキン（ＶＩＴＲＯ−ＳＫＩＮ）の約１インチ×２インチの表面とした。ビトロスキンは、提供者の指示に従って、試験実施の約１８時間前に再水和した。
【０１１７】
試験に関する備考
試験微生物の生存率を評価するため、１時間の接触時間の後、３．０ｍＬリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、接種した試験面に対照として塗布した。
【０１１８】
スプレッダーを使用するとビトロスキンが固着及び断裂したことから、試験担体に０．０２０ｍＬの試験接種材料をスポット接種した。
【０１１９】
対照結果
中和方法：バリデーション済み培地    無菌性：無菌
増殖確認：確認、ＴＳＡでのモルホロジー
【０１２０】
計算： 減少率Percent Reduction
【０１２１】
【数２】
2019527090.tif 000021
【０１２２】
式中：
Ｂ＝接触時間後の対照担体上の生存試験微生物の数
Ａ＝接触時間後の試験担体上の生存試験微生物の数
【０１２３】
【数３】
2019527090.tif 000022
【０１２４】
式中：
Log10Reduction＝Ｌｏｇ10減少値
Ｂ＝接触時間後の対照担体上の生存試験微生物の数
Ａ＝接触時間後の試験担体上の生存試験微生物の数
【０１２５】
試験結果
【０１２６】
【表１６−１】
2019527090.tif 000023
【０１２７】
【表１６−２】
2019527090.tif 000024
【０１２８】
本アッセイの検出限界は５ＣＦＵであった。非検出は、上のグラフでゼロとして表されている。
【０１２９】
【表１７−１】
2019527090.tif 000025
【０１３０】
【表１７−２】
2019527090.tif 000026
【０１３１】
本アッセイの検出限界は５ＣＦＵであった。非検出は、上のグラフでゼロとして表されている。
【０１３２】
【表１８−１】
2019527090.tif 000027
【０１３３】
【表１８−２】
2019527090.tif 000028
【０１３４】
本アッセイの検出限界は５ＣＦＵであった。非検出は、上のグラフでゼロとして表されている。
【０１３５】
【表１９−１】
2019527090.tif 000029
【０１３６】
【表１９−２】
2019527090.tif 000030
【０１３７】
本アッセイの検出限界は５ＣＦＵであった。非検出は、上のグラフでゼロとして表した。
【０１３８】
結論：
処置した試験担体（ＰＶＰ−Ｉ皮膜形成組成物）において、大腸菌ＡＴＣＣ＃８７３９、肺炎桿菌ＡＴＣＣ＃４３５２、表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ＃１２２２８、及び黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ＃３３５９２の３種の選択微生物の全てに対して、対照担体と比較して５Ｌｏｇ１０又は９９．９９９％を超える微生物の減少。
【０１３９】
実施例２０  消毒剤及び皮膜形成組成物としてのシアノアクリレートとの組み合わせ
ポビドンヨード皮膜形成組成物をブチルシアノアクリレートと混合して、透明な溶液を得た。この皮膜の硬化時間は３０秒以下に短縮された。
【０１４０】
別の実施形態において、皮膜形成組成物は、溶液、クリーム、ゲル、又は軟膏、エマルション、又は創傷へのスプレーとして用いて、皮膚に高速付着薄膜を形成することができる。
【０１４１】
組成物は、創傷、潰瘍、切り傷及び火傷の治療及び感染予防；褥瘡性潰瘍及びうっ血性潰瘍における感染の治療に有用である。組成物は、細菌、抗酸菌、ウイルス、真菌又はアメーバに起因する感染に対しての治療、並びに適切な臨床現場におけるかかる感染を予防するための治療として好適である。
【０１４２】
組成物は、外科手術の前及び／又は後の消毒剤として有用な皮膚製剤である。
【０１４３】
本発明を、本明細書において、特定の好ましい実施形態を参照することによって説明した。しかし、その明白な変更は当業者に明らかであると考えられることから、本発明は、当該実施形態に限定されるとみなされるべきではない。いかなる場所で引用された特許、特許出願、及び参考文献も全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【国際調査報告】
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