(57)【要約】  経口投薬後に暴露の改善を示す化合物（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドならびにその塩形態および多形体が本明細書において開示される。ヒトまたは動物の対象におけるＧＬＳ１活性の阻害の方法もまた、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物
【化１】
2019502663.tif 000037
またはその塩、溶媒和化合物、もしくは多形体。
【請求項２】
前記化合物が、溶媒和化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記溶媒和化合物が、ＤＭＳＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＤＭＳＯが、１：１の比で化合物と結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
構造式Ｉ：
【化２】
2019502663.tif 000038
（式中、Ｒ−が、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＮＯ３−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、４−ＭｅＰｈＳＯ３−、ナフタレンＳＯ３−から選択され、
ｎが、０〜２の整数であり、
Ｙが、任意選択の溶媒和化合物である）
の請求項１に記載の塩、またはその多形体。
【請求項６】
前記溶媒和化合物が、ＤＭＳＯである、請求項５に記載の塩。
【請求項７】
前記ＤＭＳＯが、１：１の比で化合物と結合している、請求項５に記載の塩。
【請求項８】
Ｒ−が、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＣＨ３ＳＯ３−、および４−ＭｅＰｈＳＯ３−から選択される、請求項５に記載の塩。
【請求項９】
ｎが、１である、請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
Ｙがない、請求項８に記載の塩。
【請求項１１】
Ｒ−が、ＣＨ３ＳＯ３−である、請求項１０に記載の塩。
【請求項１２】
約９．２、約１０．８、約１３．８、約１６．７、約１７．３、約１８．４、約１８．７、約１９．９、約２０．６、約２１．４、約２２．１、約２２．３、約２２．６、約２２．９、約２４．１、および約３２．１度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有する、請求項１１に記載の塩。
【請求項１３】
３つ以上のピークを含む、請求項１２に記載の塩。
【請求項１４】
５つ以上のピークを含む、請求項１２に記載の塩。
【請求項１５】
前記塩が、ＤＳＣにおいて１８０℃±１℃で発生する吸熱ピークを示す、請求項１１に記載の塩。
【請求項１６】
前記塩が、ＤＳＣにおいて３０℃〜２００℃で１．０％未満の重量損失を示す、請求項１１に記載の塩。
【請求項１７】
前記塩が、無水物である、請求項１１に記載の塩。
【請求項１８】
Ｒ−が、Ｃｌ−である、請求項１０に記載の塩。
【請求項１９】
約４．６、約９．２６、約１１．０、約１２．６、約１３．２、約１３．８、約１６．５、約１９．０、約２０．８、約２２．０、約２２．４、約２２．７、約２４．２、約２５．０、および約３３．４度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有する、請求項１８に記載の塩。
【請求項２０】
３つ以上のピークを含む、請求項１９に記載の塩。
【請求項２１】
５つ以上のピークを含む、請求項１９に記載の塩。
【請求項２２】
Ｒ−が、４−ＭｅＰｈＳＯ３−である、請求項１０に記載の塩。
【請求項２３】
約４．５、約９．０、約１０．３、約１０．５、約１０．７、約１１．１、約１１．７、約１３．６、約１４．３、約１７．１、約１７．３、約１７．６、約１８．５、約１８．９、約１９．０、約１９．２、約１９．８、約２０．１、約２０．４、約２０．８、約２１．４、約２１．８、約２２．４、約２２．６、約２３．４、約２４．３、約２５．１、約２６．０、約２６．３、約２７．２、約２７．４、および約２８．２度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有する、請求項２２に記載の塩。
【請求項２４】
３つ以上のピークを含む、請求項２３に記載の塩。
【請求項２５】
５つ以上のピークを含む、請求項２３に記載の塩。
【請求項２６】
前記塩が、ＤＳＣにおいて１８５℃±１℃で発生する吸熱ピークを示す、請求項２２に記載の塩。
【請求項２７】
前記塩が、ＤＳＣにおいて３０℃〜２００℃で１．０％未満の重量損失を示す、請求項２２に記載の塩。
【請求項２８】
前記塩が、無水物である、請求項２２に記載の塩。
【請求項２９】
Ｒ−が、ＨＳＯ４−である、請求項１０に記載の塩。
【請求項３０】
固体の化合物
【化３】
2019502663.tif 000039
またはその多形体。
【請求項３１】
結晶である、請求項３０に記載の固体の化合物。
【請求項３２】
請求項３０に記載の固体の化合物の多形体Ａ。
【請求項３３】
請求項３０に記載の固体の化合物の多形体Ｂ。
【請求項３４】
請求項３０に記載の固体の化合物の多形体Ｃ。
【請求項３５】
請求項３０に記載の固体の化合物の多形体Ｄ。
【請求項３６】
約４．０、約８．０、約１１．６、約１１．９、約１４．９、約１５．９、約１７．６、約１９．９、約２０．２、約２２．４、約２３．７、および約２３．９度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有する、請求項３５に記載の多形体Ｄ。
【請求項３７】
３つ以上のピークを含む、請求項３６に記載の多形体Ｄ。
【請求項３８】
５つ以上のピークを含む、請求項３６に記載の多形体Ｄ。
【請求項３９】
前記多形体が、ＤＳＣにおいて１９７℃±１℃で発生する吸熱ピークを示す、請求項３５に記載の多形体Ｄ。
【請求項４０】
前記多形体が、無水物である、請求項３５に記載の多形体Ｄ。
【請求項４１】
前記多形体が、ＤＳＣにおいて３０℃〜２００℃で１％未満の重量損失を示す、請求項３５に記載の多形体Ｄ。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体および薬学的に許容され得るキャリヤ、補助剤、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項４３】
生物学的サンプルにおけるＧＬＳ１活性を阻害するための方法であって、前記生物学的サンプルを、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体と接触させることを含む方法。
【請求項４４】
その必要がある対象においてＧＬＳ１が媒介する障害を処置するための方法であって、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
前記対象が、ヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＧＬＳ１が媒介する障害が、癌、免疫学的障害、および神経障害から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＧＬＳ１が媒介する障害が、癌である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、エイズ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、異型奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、脳および脊髄の腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系異型奇形／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、脳室上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ならびに松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系の癌（異型奇形／ラブドイド腫瘍、胚芽腫、およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖症候群、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、胆管（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣腫、食道癌、神経上皮腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫のような）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）、胆嚢癌、胃部の（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病（急性リンパ性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞を含む）、口唇および口腔の癌、肝癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（エイズ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性の乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼球内（眼）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線上の癌、口癌、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口の癌、口腔癌、口唇および中咽頭の癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵癌（島細胞腫を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔の癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮のような）、セザリー症候群、皮膚癌（黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性、胃（胃部の）癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉腫、およびセザリー症候群）、精巣癌、喉頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、小児期の未知の原発性でまれな癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍、またはその変種から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
その必要がある対象においてＧＬＳ１が媒介する障害を処置するための方法であって、請求項１〜４１に記載のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体および別の治療剤の連続または同時投与を含む方法。
【請求項５０】
前記治療剤が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡに損傷を与える作用物質、および代謝拮抗物質から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記治療剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトセシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセタート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記治療剤が、ドセタキセルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記方法が、癌処置の非化学的な方法を施すことをさらに含む、請求項１９または請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法が、放射線療法を施すことをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記方法が、外科手術、熱焼灼術、集束超音波療法、凍結療法、またはその任意の組み合わせを施すことをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
ヒト療法で使用するための請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体。
【請求項５７】
ＧＬＳ１が媒介する疾患の処置で使用するための請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体。
【請求項５８】
ＧＬＳ１が媒介する疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１２月２２日に提出された米国仮特許出願第６２／２７１，０１８号明細書の優先権の利益を主張し、この開示は、その全体が本明細書において記載されているかのように参照によってこれによって組み込まれる。本出願はまた、２０１５年７月２日に提出された米国特許出願第１４／７９１，１８６号明細書の開示の全体を参照によって組み込む。
【０００２】
本開示は、新規な複素環式化合物、その塩および多形体、組成物、ならびに疾患の処置のための医薬品としてのそれらの応用に関する。ヒトまたは動物対象のＧＬＳ１活性の阻害の方法もまた、癌などのような疾患の処置のために提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】図１は、様々な溶媒における精製後の実施例１のＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図２】図２は、アセトンにおける再結晶後の実施例１（多形体Ｄ）のＸＲＰＤを示す図である。
【図３】図３は、アセトンにおける再結晶後の実施例１（多形体Ｄ）の偏光顕微鏡を示す図である。
【図４】図４は、アセトンにおける精製後の実施例１（多形体Ｄ）のＤＳＣおよびＴＧＡ挙動を示す図である。
【図５】図５は、精製遊離塩基実施例１（多形体Ｄ）のＩＲスペクトルを示す図である。
【図６】図６は、精製遊離塩基実施例１（多形体Ｄ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図７】図７は、精製遊離塩基実施例１（多形体Ｄ）のＤＶＳを示す図である。上のグラフは、Ｐ／Ｐ０の関数としての質量の変化を示す（縦軸、「質量の変化（％）−基準」は０．０２の増分で０から０．２に増加する；横軸、「ターゲット％  Ｐ／Ｐ０」、１０の増分で０から１００まで）。下のグラフは、時間の関数としての質量の変化を示す（縦軸、「質量の変化（％）−基準」は０．０２の増分で０から０．２に増加する；横軸、「時間／分」、２０の増分で０から２００まで）。
【図８】図８は、ＤＶＳ分析前後のポリマーＤのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図９】図９は、方法１によって調製した塩候補についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１０】図１０は、方法１によって調製したさらなる塩候補についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１１】図１１は、様々な溶媒から再結晶化する塩化物塩についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１２】図１２は、様々な溶媒から再結晶化する硫酸塩についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１３】図１３は、様々な溶媒から再結晶化するメタンスルホン酸塩についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１４】図１４は、方法２によって調製した塩候補についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１５】図１５は、方法３によって調製した塩候補についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１６】図１６は、方法３によって調製され、ＥｔＯＡｃから再結晶化する塩化物塩についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１７】図１７は、方法３によって調製され、ＥｔＯＡｃから再結晶化する硫酸塩についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１８】図１８は、方法３によって調製され、ＥｔＯＡｃから再結晶化するメシル酸塩についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図１９】図１９は、方法３によって調製され、ＥｔＯＡｃから再結晶化するトシル酸塩についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図２０】図２０は、方法３のスケールアップからの塩候補についてのＸＲＰＤのオーバーレイを示す図である。
【図２１】図２１は、方法３のスケールアップによって調製されるメシル酸塩のＸＲＰＤを示す図である。
【図２２】図２２は、方法３のスケールアップによって調製され、ＥｔＯＡｃから再結晶化する塩化物塩のＸＲＰＤを示す図である。
【図２３】図２３は、方法３のスケールアップによって調製され、ＥｔＯＡｃから再結晶化するトシル酸塩のＸＲＰＤを示す図である。
【図２４】図２４は、実施例１の精製塩化物塩のスケールアップのＭｅＯＤにおける１Ｈ  ＮＭＲを示す図である。
【図２５】図２５は、実施例１の精製メシル酸塩のスケールアップのＭｅＯＤにおける１Ｈ  ＮＭＲを示す図である。
【図２６】図２６は、実施例１の精製トシル酸塩のスケールアップのＭｅＯＤにおける１Ｈ  ＮＭＲを示す図である。
【図２７】図２７は、実施例１の精製塩化物塩のスケールアップのＰＬＭを示す図である。
【図２８】図２８は、実施例１の精製メシル酸塩のスケールアップのＰＬＭを示す図である。
【図２９】図２９は、実施例１の精製トシル酸塩のスケールアップのＰＬＭを示す図である。
【図３０】図３０は、実施例１の精製塩化物塩のスケールアップのＤＳＣおよびＴＧＡのオーバーレイを示す図である。
【図３１】図３１は、実施例１の精製メシル酸塩のスケールアップのＤＳＣおよびＴＧＡのオーバーレイを示す図である。
【図３２】図３２は、実施例１の精製トシル酸塩のスケールアップのＤＳＣおよびＴＧＡのオーバーレイを示す図である。
【０００４】
代謝調節異常（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、癌の特徴であり、腫瘍は、速い増殖に対してエネルギー源を供給するために栄養素および高分子の要求量が増加している。グルタミン（Ｇｌｎ）は、循環している最も豊富なアミノ酸であり、増殖および生存を支持するために必要とされる生合成中間体を癌細胞に提供するのに不可欠な役割を果たす。詳細には、グルタミノリシス、すなわちグルタミンのグルタミン酸への酵素的変換は、増殖している癌細胞に、アミノ酸およびヌクレオチドの合成のための窒素の供給源ならびにＴＣＡサイクルによるＡＴＰおよびＮＡＤＰＨの合成にエネルギー源を供給するための炭素骨格を提供する。細胞増殖の支持に加えて、グルタミン代謝は、細胞のレドックスホメオスタシスを維持するのに重要な役割を果たし、グルタミン酸は、主な細胞内抗酸化物質であるグルタチオンに変換することができる。
【０００５】
グルタミノリシスは、Ｇｌｎのグルタミン酸およびアンモニアへの変換を触媒する律速の酵素であるミトコンドリアグルタミナーゼ（ＧＬＳ）によって調節される。哺乳動物細胞は、グルタミナーゼをコードする２つの遺伝子：腎臓型（ＧＬＳ１）および肝臓型（ＧＬＳ２）酵素を含有する。それぞれ、複数の組織型において検出され、ＧＬＳ１は、身体の全体にわたって広く分布している。ＧＬＳ１は、２つの主なスプライス変異体、それらのＣ−末端配列においてのみ異なる長い形態（ＫＧＡと呼ばれる）および短い形態（ＧＡＣ）としてヒトにおいて存在するリン酸活性化酵素である。グルタミナーゼは、膜内の空間に存在し、膜からは離れているということを示唆する報告が少なくとも１つなされているが、ＧＬＳ１の両方の形態は、哺乳動物細胞中のミトコンドリアの内膜に結合すると考えられる。ＧＬＳは、ヒト腫瘍において頻繁に過剰発現されており、Ｍｙｃなどのような癌遺伝子によって陽性に調節されることが示された。癌細胞株がグルタミン代謝に頼っていることが観察されたことと一致して、ＧＬＳの薬理学的阻害は、Ｇｌｎを常に必要とする腫瘍を標的にする可能性を与えるものである。
【０００６】
したがって、特異的で、かつインビボにおける使用のために製剤することができるグルタミナーゼ阻害剤の必要性がある。
【０００７】
したがって、グルタミナーゼ活性を阻害するための新規な組成物および方法が、本明細書において開示される。
【０００８】
化合物
【化１】
2019502663.tif 000002
またはその塩、溶媒和化合物、もしくは多形体が、提供される。
【０００９】
化合物
【化２】
2019502663.tif 000003
またはその塩、溶媒和化合物、もしくは多形体もまた、提供される。
【００１０】
化合物
【化３】
2019502663.tif 000004
またはその塩、溶媒和化合物、もしくは多形体もまた、提供される。
【００１１】
ある実施形態では、化合物は、溶媒和化合物である。ある実施形態では、溶媒和化合物は、ＤＭＳＯである。ある実施形態では、ＤＭＳＯは、１：１の比で化合物と結合している。
【００１２】
構造式Ｉの塩
【化４】
2019502663.tif 000005
またはその溶媒和化合物もしくは多形体もまた、提供され、
Ｒ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＮＯ３−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、４−ＭｅＰｈＳＯ３−、およびナフタレンＳＯ３−から選択され、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｙは、任意選択の溶媒和化合物である。
【００１３】
ある実施形態では、Ｒ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＣＨ３ＳＯ３−、および４−ＭｅＰｈＳＯ３−から選択される。
【００１４】
ある実施形態では、ｎは、１である。
【００１５】
ある実施形態では、Ｙは、ない（すなわち、塩は、無水物である）。
【００１６】
ある実施形態では、Ｒ−は、ＣＨ３ＳＯ３−である（すなわち、塩は、メシル酸塩である）。
【００１７】
ある実施形態では、メシル酸塩は、約９．２、約１０．８、約１３．８、約１６．７、約１７．３、約１８．４、約１８．７、約１９．９、約２０．６、約２１．４、約２２．１、約２２．３、約２２．６、約２２．９、約２４．１、および約３２．１度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有すると特徴付けられる。ある実施形態では、塩は、３つ以上のピークを有する。ある実施形態では、塩は、５つ以上のピークを有する。
【００１８】
ある実施形態では、メシル酸塩は、ＤＳＣにおいて１８０℃±１℃で発生する吸熱ピークを示す。ある実施形態では、メシル酸塩は、ＤＳＣにおいて３０℃〜２００℃で１．０％未満の重量損失を示す。ある実施形態では、メシル酸塩は、無水物である。
【００１９】
ある実施形態では、Ｒ−は、Ｃｌ−である（すなわち、塩は、塩化物である）。
【００２０】
ある実施形態では、塩化物塩は、約４．６、約９．２６、約１１．０、約１２．６、約１３．２、約１３．８、約１６．５、約１９．０、約２０．８、約２２．０、約２２．４、約２２．７、約２４．２、約２５．０、および約３３．４度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有すると特徴付けられる。ある実施形態では、塩は、３つ以上のピークを有する。ある実施形態では、塩は、５つ以上のピークを有する。
【００２１】
ある実施形態では、Ｒ−は、４−ＭｅＰｈＳＯ３−である（すなわち、塩は、トシル化物である）。
【００２２】
ある実施形態では、トシル酸塩は、約４．５、約９．０、約１０．３、約１０．５、約１０．７、約１１．１、約１１．７、約１３．６、約１４．３、約１７．１、約１７．３、約１７．６、約１８．５、約１８．９、約１９．０、約１９．２、約１９．８、約２０．１、約２０．４、約２０．８、約２１．４、約２１．８、約２２．４、約２２．６、約２３．４、約２４．３、約２５．１、約２６．０、約２６．３、約２７．２、約２７．４、および約２８．２度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有すると特徴付けられる。ある実施形態では、塩は、３つ以上のピークを有する。ある実施形態では、塩は、５つ以上のピークを有する。
【００２３】
ある実施形態では、トシル酸塩は、ＤＳＣにおいて１８５℃±１℃で発生する吸熱ピークを示す。ある実施形態では、トシル酸塩は、ＤＳＣにおいて３０℃〜２００℃で１．０％未満の重量損失を示す。ある実施形態では、トシル酸塩は、無水物である。
【００２４】
ある実施形態では、Ｒ−は、ＨＳＯ４−である（すなわち、塩は、硫酸塩である）。
【００２５】
固体の化合物
【化５】
2019502663.tif 000006
またはその多形体もまた、提供される。ある実施形態では、化合物またはその多形体は、結晶である。
【００２６】
ある実施形態では、多形体は、多形体Ａである。
【００２７】
ある実施形態では、多形体は、多形体Ｂである。
【００２８】
ある実施形態では、多形体は、多形体Ｃである。
【００２９】
ある実施形態では、多形体は、多形体Ｄである。
【００３０】
化合物の固体の多形体Ｄ
【化６】
2019502663.tif 000007
が、本明細書において提供される。
【００３１】
ある実施形態では、多形体Ｄは、約４．０、約８．０、約１１．６、約１１．９、約１４．９、約１５．９、約１７．６、約１９．９、約２０．２、約２２．４、約２３．７、および約２３．９度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有すると特徴付けられる。ある実施形態では、多形体Ｄは、３つ以上のピークを有する。ある実施形態では、多形体Ｄは、５つ以上のピークを有する。
【００３２】
ある実施形態では、多形体Ｄは、ＤＳＣにおいて１９７℃±１℃で発生する吸熱ピークを示す。ある実施形態では、多形体Ｄは、無水物である。ある実施形態では、多形体Ｄは、ＤＳＣにおいて３０℃〜２００℃で１％未満の重量損失を示す。
【００３３】
本明細書において詳述される化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体および薬学的に許容され得るキャリヤ、補助剤、またはビヒクルを含む組成物もまた、提供される。
【００３４】
生物学的サンプルにおけるＧＬＳ１活性を阻害するための方法であって、生物学的サンプルを、本明細書において詳述される化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体と接触させることを含む方法もまた、提供される。
【００３５】
その必要がある対象においてＧＬＳ１が媒介する障害を処置するための方法であって、本明細書において詳述される化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体を対象に投与するステップを含む方法もまた、提供される。
【００３６】
ある実施形態では、対象は、ヒトである。
【００３７】
ある実施形態では、ＧＬＳ１が媒介する障害は、癌、免疫学的障害、および神経障害から選択される。
【００３８】
ある実施形態では、ＧＬＳ１が媒介する障害は、癌である。
【００３９】
ある実施形態では、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、エイズ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、異型奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、脳および脊髄の腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系異型奇形／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、脳室上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ならびに松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系の癌（異型奇形／ラブドイド腫瘍、胚芽腫、およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖症候群、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、胆管（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣腫、食道癌、神経上皮腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫のような）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）、胆嚢癌、胃部の（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病（急性リンパ性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞を含む）、口唇および口腔の癌、肝癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（エイズ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性の乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼球内（眼）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線上の癌、口癌、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口の癌、口腔癌、口唇および中咽頭の癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵癌（島細胞腫を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔の癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮のような）、セザリー症候群、皮膚癌（黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性、胃（胃部の）癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉腫、およびセザリー症候群）、精巣癌、喉頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、小児期の未知の原発性でまれな癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍、またはその変種から選択される。
【００４０】
その必要がある対象においてＧＬＳ１が媒介する障害を処置するための方法であって、本明細書において詳述される化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体および別の治療剤の連続または同時投与を含む方法もまた、本明細書において提供される。
【００４１】
ある実施形態では、治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡに損傷を与える作用物質、および代謝拮抗物質から選択される。
【００４２】
ある実施形態では、治療剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトセシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセタート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される。
【００４３】
ある実施形態では、治療剤は、ドセタキセルである。
【００４４】
ある実施形態では、方法は、癌処置の非化学的な方法を施すことをさらに含む。
【００４５】
ある実施形態では、方法は、放射線療法を施すことをさらに含む。
【００４６】
ある実施形態では、方法は、外科手術、熱焼灼術、集束超音波療法、凍結療法、またはその任意の組み合わせを施すことをさらに含む。
【００４７】
ヒト療法において使用するための、本明細書において詳述される化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体もまた、本明細書において提供される。
【００４８】
ＧＬＳ１が媒介する疾患を処置するのに使用するための、本明細書において詳述される化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体もまた、本明細書において提供される。
【００４９】
ＧＬＳ１が媒介する疾患を処置するための医薬の製造のための、本明細書において詳述される化合物、塩、溶媒和化合物、または多形体の使用もまた、本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
略語および定義
本開示についての理解を容易にするために、本明細書において使用される多くの用語および略語を以下のように下記に定義する。
【００５１】
本開示またはその好ましい実施形態のエレメントを導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および「前記」は、１つ以上のエレメントがあることを意味することが意図される。用語「含む」、「含む」、および「有する」は、包括的であることが意図され、列挙されるエレメント以外にさらなるエレメントがあってもよいことを意味する。
【００５２】
２つ以上のアイテムを列挙するのに使用される用語「および／または」は、列挙されるアイテムの任意の１つを単独でまたは任意の１つ以上の列挙されるアイテムと組み合わせて用いることができることを意味する。たとえば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡおよびＢのどちらかまたは両方、すなわち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡおよびＢを組み合わせてを意味することが意図される。「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」という表現は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢを組み合わせて、ＡおよびＣを組み合わせて、ＢおよびＣを組み合わせて、またはＡ、Ｂ、およびＣを組み合わせてを意味することが意図される。
【００５３】
値の範囲が開示され、表記「ｎ１〜．．．ｎ２」または「ｎ１．．．およびｎ２の間」が使用される場合、ｎ１およびｎ２が数である場合、他に指定のない限り、この表記は、その数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端の値を含めて、また、末端の値の間で整数であってもよいまた連続していてもよい。例として、炭素が整数単位で生じるので、「２〜６個の炭素」という範囲は、２、３、４、５、および６個の炭素を含むことが意図される。比較すると、例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲は、１μＭ、３μＭ、および有効数字の任意の数の中間にあるすべての数（たとえば１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される。
【００５４】
本明細書において使用される用語「約」は、それが修飾する数値の範囲を広げ、誤差範囲内の変数のような値を示すことが意図される。データの図または表において示される平均値に対する標準偏差などのような特定の誤差範囲が詳述されない場合、用語「約」は、詳述される値を包含する範囲および有効数字を考慮し、そのうえその桁を切り上げるまたは切り下げることによって含まれる範囲を意味することが理解されるべきである。
【００５５】
本明細書におけるいかなる定義も、複合構造の基を説明するために任意の他の定義と組み合わせて使用されてもよい。慣習によって、任意のそのような定義の末尾の（ｔｒａｉｌｉｎｇ）エレメントは、親成分に付加されるエレメントとなる。たとえば、複合基アルキルアミドは、アミド基を通して親分子に付加されるアルキル基を示し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を通して親分子に付加されるアルコキシ基を示す。
【００５６】
不斉中心は、本明細書において開示される化合物中に存在する。これらの中心は、不斉炭素原子のまわりの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。本開示は、ジアステレオマー形態、鏡像異性体形態、およびエピマー形態ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、ならびにその混合物を含む立体化学的異性体の形態をすべて包含することが理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販で入手可能な出発物質から合成してまたはジアステレオマーの混合物への変換、その後に続く分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性体の直接的な分離、もしくは当技術分野において知られている任意の他の適切な方法などのような、鏡像異性体産物の混合物の調製、その後に続く分離によって、調製することができる。特定の空間的配置をした出発化合物は、市販で入手可能であるまたは当技術分野において知られている技術によって作製し、分析することができる。そのうえ、本明細書において開示される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本開示は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびにその適切な混合物をすべて含む。そのうえ、化合物は、互変異性体として存在してもよく、すべての互変異性異性体が、本開示によって提供される。そのうえ、本明細書において開示される化合物は、水、エタノール、およびその他同種のものなどのような薬学的に許容され得る溶媒と共に、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００５７】
本明細書において使用される用語「疾患」は、すべてが、正常な機能を損なっているヒトもしくは動物の体またはその一部分のうちの１つの異常状態を反映し、典型的に、症候および症状を識別することによって明らかにされ、ヒトまたは動物に、生存期間またはクオリティー・オブ・ライフの低下を引き起こすという点で、用語「障害」、「症候群」、および「状態」（医学的状態におけるような）と概して同義であることが意図され、それらと区別なく使用される。
【００５８】
用語「併用療法」は、本開示において記載される治療上の状態または障害を治療するための、２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、一定の比の活性成分を有する単一のカプセルにおいてまたはそれぞれの活性成分について複数の別々のカプセルにおいてなどのように、実質的に同時の方法でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。そのうえ、そのような投与はまた、連続した方法でのそれぞれのタイプの治療剤の使用をも包含する。どちらの場合も、治療レジメンは、本明細書において記載される状態または障害を処置する際に薬剤併用の有益な効果をもたらすであろう。
【００５９】
ＧＬＳ１阻害剤は、概して本明細書において下記に記載されるＧＬＳ１酵素アッセイにおいて測定されるように、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＧＬＳ１活性に関するＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書において使用される。ＩＣ５０は、酵素（たとえばＧＬＳ１）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書において開示されるある化合物は、ＧＬＳ１に対して阻害を示すことが発見された。本明細書において記載されるＧＬＳ１結合アッセイにおいて測定されるように、ある実施形態では、化合物は、約１０μＭ以下のＧＬＳ１に関するＩＣ５０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約５μＭ以下のＧＬＳ１に関するＩＣ５０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＧＬＳ１に関するＩＣ５０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＧＬＳ１に関するＩＣ５０を示すであろう。
【００６０】
語句「治療的に有効な」は、疾患もしくは障害の処置において使用されるまたは臨床上のエンドポイントの達成に関する活性成分の量の範囲を広げることが意図される。
【００６１】
用語「治療的に許容され得る」は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー応答を伴うことなく患者の組織に接する使用に適しており、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っており、それらの意図される使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【００６２】
本明細書において使用されるように、患者の「処置」への言及は、予防処置を含むことが意図される。処置はまた、本質的に予防であってもよい、すなわち、処置は、疾患の予防を含んでいてもよい。疾患の予防は、たとえば、病原体による感染の予防の場合でのように、疾患からの完全な保護を含んでいてもよいまたは疾患進行の予防を含んでいてもよい。たとえば、疾患の予防は、任意のレベルの疾患に関係する任意の影響の完全な除外を意味しなくてもよいが、その代わりに、臨床的に有意なまたは検出可能なレベルに至る疾患の症状の予防を意味してもよい。疾患の予防はまた、疾患の末期のステージまでの疾患の進行の予防を意味してもよい。
【００６３】
用語「患者」は、用語「対象」と概して同義であり、ヒトを含む哺乳動物をすべて含む。患者の例は、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどのような家畜（家畜動物）、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのような伴侶動物を含む。好ましくは、患者は、ヒトである。
【００６４】
用語「プロドラッグ」は、インビボにおいてより活性になる化合物を指す。本明細書において開示されるある化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）において記載されるように、プロドラッグとして存在してもよい。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、化合物をもたらすために生理学的条件下で化学変化を直ちに受ける、化合物の構造的に修飾された形態である。そのうえ、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的な方法によって化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適した酵素または化学試薬を有する経皮パッチリザーバー中に置かれた場合、化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが化合物または親薬剤よりも投与するのがより容易となり得るので、有用であることが多い。それらは、たとえば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤に対して、医薬組成物中での溶解性が改善されていてもよい。種々様々のプロドラッグ誘導体は、プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものなどのように、当技術分野において知られている。プロドラッグの例は、限定を伴うことなく、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物になるであろうが、その後、カルボン酸、活性な実体に代謝的に加水分解される。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
【００６５】
本明細書において開示される化合物は、治療的に許容され得る塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態をした上記に列挙される化合物を含む。適した塩は、有機酸および無機酸の両方により形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容され得るであろう。しかしながら、薬学的に許容され得ない塩の塩は、論議されている化合物の調製および精製において有益であってもよい。塩基付加塩もまた、形成され、薬学的に許容され得るものであってもよい。塩の調製および選択のより十分な議論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【００６６】
本明細書において使用される用語「治療的に許容され得る塩」は、水溶性もしくは油溶性でありまたは分散質であり、本明細書において定義されるように治療的に許容され得る本明細書において開示される化合物の塩または両性イオン形態を示す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にまたは適した酸と遊離塩基の形態をした適切な化合物を反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩（ＨＳＯ４−）、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩（ＨＣｌ、塩化物、Ｃｌ−）、臭化水素酸塩（ＨＢｒ、臭化物、Ｂｒ−）、ヨウ化水素酸塩（ＨＩ、ヨウ化物、Ｉ−）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩、ＭｓＯＨ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ３−）、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩（ＮＯ３−）、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオナート（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（ＳＯ４２−）、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩、ＴｓＯＨ、Ｔｓ、ｐ−トシル酸塩、メチルベンゼンスルホン酸塩、４−ＭｅＰｈＳＯ３−）、フェニルスルホン酸塩（ＰｈＳＯ３−）、ＨＯＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−、−ＯＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−、およびウンデカン酸塩を含む。酸付加塩は、塩を形成するために使用される酸または塩中に存在するアニオンに関して名付けることができる。したがって、たとえば「塩化物塩」および「塩酸塩」という用語は、同じ塩を示すことが理解される。また、本明細書において開示される化合物における塩基性の基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチル臭化物により四級化することができる。治療的に許容され得る付加塩を形成するために用いることができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などのような無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などのような有機酸を含む。塩はまた、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類イオンとの化合物の配位によって形成することもできる。よって、本開示は、本明細書において開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩ならびにその他同種のものを企図する。
【００６７】
塩基付加塩は、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などのような適した塩基とまたはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンとカルボキシ基を反応させることによって、化合物の最終的な単離および精製の間に調製することができる。治療的に許容され得る塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどのような無毒な第四級アミンカチオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【００６８】
化合物の塩は、適切な酸と、遊離塩基の形態をした適切な化合物を反応させることによって作製することができる。
【００６９】
化合物
本開示は、化合物
【化７】
2019502663.tif 000008
またはその塩、溶媒和化合物、もしくは多形体を提供する。
【００７０】
化合物
【化８】
2019502663.tif 000009
またはその塩、溶媒和化合物、もしくは多形体もまた、提供される。
【００７１】
化合物
【化９】
2019502663.tif 000010
またはその塩、溶媒和化合物、もしくは多形体もまた、提供される。
【００７２】
本明細書において開示される構造式Ｉの塩またはその実施形態もまた、提供される。
【００７３】
ある実施形態では、化合物、その塩、または多形体は、
【化１０】
2019502663.tif 000011
【化１１】
2019502663.tif 000012
から選択される。
【００７４】
医薬組成物
本開示の化合物が未加工の化学物質として投与されることが可能であってもよいが、医薬製剤として本開示の化合物を提供することもまた、可能である。したがって、本明細書において開示される１つ以上のある化合物またはその１つ以上の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和化合物を、その１つ以上の薬学的に許容され得るキャリヤおよび任意選択で１つ以上の他の治療上の成分と一緒に含む医薬製剤が、本明細書において提供される。キャリヤは、製剤の他の成分と適合性で、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。適切な製剤は、選択される投与ルートに依存性である。よく知られている技術、キャリヤ、および賦形剤のいずれも、適したものとして、かつ当技術分野において、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるように使用されてもよい。本明細書において開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法で、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、研和、カプセル化、乳化、封入、または圧縮プロセスによって、製造されてもよい。
【００７５】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、ならびに局所（皮膚、頬、舌下、および眼内を含む）投与に適したものを含むが、最も適したルートは、たとえばレシピエントの状態および障害に依存してもよい。製剤は、単位剤形で好都合に提示され、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれかによって調製されてもよい。典型的に、これらの方法は、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和化合物（「活性成分」）を、１つ以上の補助成分を構成するキャリヤと混ぜるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体キャリヤもしくは細かく分割された固体キャリヤまたはその両方と均一にかつ完全に混ぜ、その後、必要であれば、産物を所望の製剤に形づくることによって調製される。
【００７６】
本明細書において記載される化合物は、以下のように投与することができる。
【００７７】
経口投与
本発明の化合物は、えん下を含めて、経口的に投与されてもよく、したがって、化合物は、胃腸管に入るまたは舌下もしくは頬投与を含めて、口から血流の中に直接吸収される。
【００７８】
経口投与に適した組成物は、錠剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、および液体、ゲル、粉末、または顆粒剤を含有することができる硬または軟カプセル剤などのような固体製剤を含む。
【００７９】
錠剤またはカプセルの投薬形態において、存在する薬剤の量は、投薬形態の約０．０５重量％〜約９５重量％、より典型的には、約２重量％〜約５０重量％であってもよい。
【００８０】
そのうえ、錠剤またはカプセルは、投薬形態の約０．５重量％〜約３５重量％、より典型的には、約２％〜約２５％を含む崩壊剤を含有してもよい。崩壊剤の例は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、およびその他同種のものを含む。
【００８１】
錠剤中で使用するための適したバインダーは、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびその他同種のものを含む。錠剤中で使用するための適した希釈剤は、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、およびデンプンを含む。
【００８２】
錠剤またはカプセル中で使用するための適した表面活性剤および滑剤は、約０．１重量％〜約３重量％の量で存在してもよく、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、滑石、および二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
【００８３】
錠剤またはカプセル中で使用するための適した潤滑剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在してもよく、ステアリン酸カルシウム、亜鉛、またはマグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびその他同種のものを含んでいてもよい。
【００８４】
錠剤は、任意選択で１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠は、粉剤または顆粒剤などのような易流動性の形態をした活性成分を適した機械において圧縮することによって調製され、バインダー、不活性希釈剤、または潤滑性剤、表面活性剤、もしくは分散剤と任意選択で混合されてもよい。成型錠剤は、液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を適した機械において成型することによって作製されてもよい。色素または顔料は、活性化合物の用量の様々な組み合わせの同定のためにまたはそれを特徴付けるために、錠剤に追加されてもよい。
【００８５】
液体製剤は、乳剤、液剤、シロップ、エリキシル剤、および懸濁剤を含むことができ、これらは、軟または硬カプセル剤中に使用することができる。そのような製剤は、薬学的に許容され得るキャリヤ、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、または油を含んでいてもよい。製剤はまた、１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含んでいてもよい。
【００８６】
経口投与のための組成物は、任意選択で腸溶コーティングと共に、遅効または徐放を含む即時放出または放出調節として製剤されてもよい。
【００８７】
別の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るキャリヤを含む。
【００８８】
非経口投与
本発明の化合物は、注射によって、たとえばボーラス注射または連続注入によって、血流、筋肉、または内臓の中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内、およびその他同種のものを含む。非経口投与に適したデバイスは、注射器（針があるおよび針がない注射器を含む）ならびに注入方式を含む。製剤は、単位用量または複数回用量の容器、たとえば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて提示されてもよい。
【００８９】
ほとんどの非経口製剤は、塩、緩衝剤、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤、抗酸化物質、静菌薬、保存剤、ならびに対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質ならびに炭水化物を含む賦形剤を含有する水溶液である。
【００９０】
非経口製剤はまた、脱水形態（たとえば冷凍乾燥によって）でまたは滅菌非水性液剤として調製されてもよい。これらの製剤は、滅菌水などのような適したビヒクルと共に使用することができる。溶解度を増強する作用物質もまた、非経口液の調製で使用されてもよい。
【００９１】
非経口投与のための組成物は、遅効または徐放を含む即時放出または放出調節として製剤されてもよい。化合物はまた、デポー調製物として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植（たとえば皮下にもしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、たとえば、化合物は、適したポリマーもしくは疎水性材料（たとえば許容され得る油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂によりまたはわずかに可溶性の誘導体として、たとえば、わずかに可溶性の塩として製剤されてもよい。
【００９２】
局所投与
本発明の化合物は、局所的に（たとえば皮膚、粘膜、耳、鼻、または眼に）または経皮的に投与されてもよい。局所投与のための製剤は、ローション、液剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、外用薬、気泡、移植片、パッチ、およびその他同種のものを含むことができるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容され得るキャリヤは、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその他同種のものを含むことができる。局所投与はまた、たとえばエレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレシス、およびその他同種のものによって実行することができる。
【００９３】
典型的に、局所投与用の活性成分は、製剤のうち０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）含まれていてもよい。ある実施形態では、活性成分は、製剤のうち１０％ｗ／ｗ；５％ｗ／ｗ未満；２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ；または０．１％〜１％ｗ／ｗ含まれていてもよい。
【００９４】
局所投与のための組成物は、遅効または徐放を含む即時放出または放出調節として製剤されてもよい。
【００９５】
直腸、頬、および舌下投与
本発明の化合物の直腸内投与のための坐剤は、通常の温度では固体であるが、直腸温では液体であり、そのため、直腸中で溶け、薬剤を放出するであろうカカオバター、合成モノ、ジ、もしくはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどのような適した非刺激性の賦形剤と活性剤を混合することによって、調製することができる。
【００９６】
頬または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤される錠剤、ロゼンジ、香錠、またはゲルの形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラ癌トなどのような風味をつけたベース中に活性成分を含んでいてもよい。
【００９７】
吸入による投与
吸入による投与については、化合物は、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーもしくは粉剤を送達する他の好都合な手段から好都合に送達されてもよい。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適したガスなどのような適した噴射剤を含んでいてもよい。加圧エアロゾルの場合には、投薬ユニットは、測定量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。その代わりに、吸入またはガス注入による投与については、本開示による化合物は、乾燥粉剤組成物、たとえば、化合物およびラクトースまたはデンプンなどのような適した粉剤基剤の粉剤ミックスの形態を取ってもよい。粉剤組成物は、たとえば、粉剤が吸入器または注入器の援助により投与されてもよいカプセル、カートリッジ、ゼラチン、ブリスター包装において単位剤形で提示されてもよい。
【００９８】
製薬技術において知られている他のキャリヤ物質および投与のモードもまた、使用されてもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与の手順などのような製薬のよく知られている技術のいずれかによって調製されてもよい。好ましい単位投薬製剤は、活性成分の本明細書において詳述される有効用量またはその適切な一部分を含有するものである。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任になるであろう。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事制限、投与の時間、投与のルート、排泄の速度、薬剤併用、処置されている正確な障害、および処置されている徴候または状態の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。そのうえ、投与ルートは、状態およびその重症度に依存して変動してもよい。有効な製剤および投与の手順に関する上記の考慮は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬剤の製剤は、たとえばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＫｉｂｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ  Ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９において論じられている。
【００９９】
処置の方法
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にＧＬＳ１活性を阻害し、したがって、ＧＬＳ１に関連する障害の処置または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開示の化合物および医薬組成物は、ＧＬＳ１を選択的に調整し、したがって、ＧＬＳ１に関連する一連の障害の処置または予防において有用であり、ＧＬＳ１に関連する癌、免疫学的疾患、または神経疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
神経障害
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、神経疾患の処置または予防において有用であってもよい。
【０１０１】
最も一般的な神経伝達物質は、グルタミナーゼを介したグルタミンの酵素的変換に由来するグルタミン酸である、高レベルのグルタミン酸は、神経毒性であることが示された。ニューロンに対する外傷性の傷害後に、神経伝達物質放出、特にグルタミン酸が上昇する。したがって、グルタミナーゼの阻害は、卒中などのような虚血性の傷害後の処置の手段として仮定された。
【０１０２】
ハンチントン病は、進行性の致命的な神経学的状態である。ハンチントン病の遺伝子マウスモデルでは、疾患の初期症状発現が、グルタミン酸放出調節異常と相関したことが観察された（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１）。ＨＩＶに関連する認知症では、ＨＩＶ感染マクロファージが、グルタミナーゼ活性のアップレギュレートおよびグルタミン酸放出の増加を示し、ニューロンの損傷をもたらした（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１１）。同様に、別の神経疾患では、Ｒｅｔｔ症候群における活性化ミクログリアは、グルタミン酸を放出し、ニューロンの損傷を引き起こす。過剰なグルタミン酸の放出は、グルタミナーゼのアップレギュレーションに関連した（Ｍａｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０）。グルタミナーゼレベルを低下させるように飼育したマウスでは、アンフェタミンなどのような精神刺激薬に対する感受性が、劇的に低下し、したがって、グルタミナーゼ阻害が、統合失調症の処置において有益であるかもしれないことを示唆する（Ｇａｉｓｌｅｒ−Ｓａｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９）。双極性障害は、そう病およびうつ病の反復性エピソードによって特徴づけられる破壊的な疾病である。この疾患は、リチウムおよびバルプロエートなどのような気分安定薬により処置されるが、これらの薬剤の長期的な使用は、グルタミン酸受容体の存在量を増加させるように思われ（Ｎａｎａｖａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２０１１）、これは、次第に、薬剤の有効性の減少をもたらすかもしれない。したがって、代替の処置は、グルタミナーゼを阻害することによってグルタミン酸の量を低下させることであってもよい。これは、気分安定薬と共に用いてもよいし、用いなくてもよい。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の部分的なアンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置における承認治療薬である。現在、研究が行われており、血管性認知症およびパーキンソン病を処置する手段としてメマンチンについて調べられている（Ｏｌｉｖｅｒａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１１）。メマンチンは、ＮＭＤＡグルタミン酸受容体をも部分的にブロックすることが示されたので、グルタミナーゼの阻害によってグルタミン酸レベルを減少させることがアルツハイマー病、血管性認知症、およびパーキンソン病をも処置することができるかもしれないと推測することは非合理的なことではない。アルツハイマー病、双極性障害、ＨＩＶに関連する認知症、ハンチントン病、虚血性傷害、パーキンソン病、統合失調症、卒中、外傷性の傷害、および血管性認知症は、グルタミン酸のレベルの増加に相関する数少ない神経疾患である。したがって、本明細書において記載される化合物によるグルタミナーゼの阻害は、神経疾患を低下させるまたは予防することができる。そのため、ある実施形態では、化合物は、神経疾患の処置または予防に使用されてもよい。
【０１０３】
免疫学的障害
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、免疫学的疾患の処置または予防において有用であってもよい。
【０１０４】
Ｔリンパ球の活性化は、細胞成長、増殖、およびサイトカイン産生を誘発し、それによってエネルギーおよび生合成の要求を細胞に負担させる。グルタミンは、ヌクレオチド合成のためのアミン基のドナーとして果たし、グルタミン代謝における第１の構成要素であるグルタミン酸は、アミノ酸およびグルタチオンの合成において直接的な役割を果たし、エネルギー産生のためにクレブズ回路に入ることができる（Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０）。マイトジェンによって誘発されるＴ細胞増殖およびサイトカイン産生は、高レベルのグルタミン代謝を必要とし、したがって、グルタミナーゼの阻害は、免疫調整の手段として果たすかもしれない。炎症自己免疫性疾患である多発性硬化症において、活性化されたミクログリアは、グルタミナーゼのアップレギュレートを示し、放出する細胞外グルタミン酸のレベルが増加している。グルタミンレベルは、敗血症、損傷、熱傷、外科手術、および持久力の訓練によって減少する（Ｃａｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，１９９９）。こういった状況は、個人を免疫抑制の危険にさらす。実際に、通常、グルタミナーゼの遺伝子発現および酵素活性は、ともに、Ｔ細胞活性の間に増加する。骨髄移植後にグルタミンを与えた患者は、感染症の程度がより低く、移植片対宿主病が減った（Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｏｃ．，２００９）。Ｔ細胞の増殖および活性化は、炎症性腸疾患、クローン病、敗血症、乾癬、関節炎（関節リウマチを含む）、多発性硬化症、移植片対宿主病、感染症、狼瘡、および糖尿病などのような多くの免疫学的疾患に関与する。本発明の実施形態では、本明細書において記載される化合物は、免疫学的疾患を処置するまたは予防するために使用することができる。
【０１０５】
癌
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、癌の処置または予防において有用であってもよい。
【０１０６】
タンパク質合成の基本構成要素として果たすことに加えて、アミノ酸は、細胞を増殖させるおよび分裂させるのに重要な多くのプロセスに貢献することが示されており、これは、癌細胞について特に言えることである。癌の定義はほぼすべて、増殖の調節不全に対する言及を含む。癌におけるグルタミン代謝についての多数の研究は、多くの腫瘍が、グルタミンを常に求め、消費していることを示す（Ｓｏｕｂａ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，１９９３；Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９８；Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．，２００１；Ｓｈａｎｗａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１１）。本発明の実施形態は、癌の処置のための本明細書において記載される化合物の使用である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、癌を予防するまたは処置するために使用されてもよく、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、エイズ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、異型奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、脳および脊髄の腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系異型奇形／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、脳室上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、ならびに松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系の癌（異型奇形／ラブドイド腫瘍、胚芽腫、およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖症候群、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、胆管（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣腫、食道癌、神経上皮腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫のような）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）、胆嚢癌、胃部の（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病（急性リンパ性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞を含む）、口唇および口腔の癌、肝癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（エイズ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性の乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼球内（眼）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線上の癌、口癌、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口の癌、口腔癌、口唇および中咽頭の癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵癌（島細胞腫を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔の癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮のような）、セザリー症候群、皮膚癌（黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性、胃（胃部の）癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉腫、およびセザリー症候群）、精巣癌、喉頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、小児期の未知の原発性でまれな癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍の１つまたは変種である。
【０１０８】
ある実施形態では、処置される癌は、Ｔ細胞リンパ腫およびリンパ性Ｔ細胞白血病などのような、Ｔ細胞に特有の癌である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される方法は、疾患状態を処置するために使用され、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその必要がある対象に投与することを含み、状態は、化学療法薬および／または電離放射線に対して抵抗性を発症した癌である。
【０１１０】
組み合わせおよび併用療法
本発明の化合物は、上記に前もって記載したものなどのような状態を処置するために、単独でまたは他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な化合物は、同時に（同じ投薬形態でまたは別々の投薬形態で）または連続して投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、治療有効量の１つ以上の本発明の化合物および１つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物を対象に投与することによって状態を処置するための方法を含む。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物、１つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物、および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物が提供される。
【０１１２】
別の実施形態では、１つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物は、抗癌薬、抗増殖薬、および抗炎症薬からなる群から選択される。
【０１１３】
本明細書において記載されるＧＬＳ１阻害剤組成物はまた、処置される状態についてのそれらの治療上の評価のために選択される他の治療用試薬と組み合わせて任意選択で使用される。一般に、本明細書において記載される化合物および併用療法が用いられる実施形態では、他の作用物質は、物理的および化学的特徴が異なるため、同じ医薬組成物において投与される必要はなく、任意選択で異なるルートによって投与される。初期の投与は、一般に、確立されたプロトコールに従ってなされ、次に、観察される効果に基づいて、投薬量、投与のモード、および投与の回数が、続いて修飾される。ある場合では、別の治療剤と組み合わせて、本明細書において記載されるように、ＧＬＳ１阻害剤化合物を投与することが適切である。単なる例としてであるが、ＧＬＳ１阻害剤の治療上の有効性は、これもまた治療上の有益性を有する別の治療剤（治療レジメンもまた含む）の投与によって増強される。処置されている疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な有益性は、２つの治療剤を単に足したものであるか、または患者が経験する有益性は増強する（すなわち相乗効果）。その代わりに、本明細書において開示される化合物が副作用を有する場合、副作用を低下させるための作用物質を投与することは適切であるかもしれないまたは本明細書において記載される化合物の治療上の有効性は、補助剤の投与によって増強されてもよい。
【０１１４】
治療的有効投薬量は、薬剤が併用処置で使用される場合、変動する。併用処置レジメンで使用するための薬剤および他の作用物質の治療的有効投薬量を実験的に決定するための方法は、立証されている手法である。併用処置は、患者の臨床上の管理を支援するために、様々な時間に始まり、かつ停止する定期的な処置をさらに含む。いかなる場合も、複数の治療剤（そのうちの１つは本明細書において記載されるＧＬＳ１阻害剤である）は、任意の順でまたは同時に投与されてもよい。同時の場合、複数の治療剤は、任意選択で、単一の、一体になった形態で、または複数の形態で提供される（単なる例としてであるが、単一の丸剤としてまたは２つの別々の丸剤として）。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、治療剤のうちの１つは、複数回の用量で与えられるか、または両方とも複数回の用量として与えられる。同時でない場合、複数回の用量の間のタイミングは、０週間超〜１２週間未満まで任意選択で変動する。
【０１１６】
そのうえ、併用方法、組成物、および製剤は、２つの作用物質のみの使用に限定されることはなく、複数の治療の組み合わせの使用もまた、想定される。軽減が試みられる状態を処置する、予防する、または寛解させる投薬レジメンは、様々な因子に従って任意選択で修飾されることが理解される。これらの因子は、対象が罹患している障害ならびに対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態を含む。したがって、実際に用いられる投薬レジメンは、広く変動し、いくつかの実施形態では、そのため、本明細書において示される投薬レジメンから逸脱する。
【０１１７】
本明細書において開示される併用療法を構成する医薬品は、任意選択で、併用投薬形態をしているまたは実質的に同時に投与することが意図される別々の投薬形態をしている。併用療法を構成する医薬品はまた、任意選択で連続して投与され、どちらの作用物質も、２段階の投与を必要とするレジメンによって投与される。２段階の投与レジメンは、任意選択で、活性剤の連続投与または別々の活性剤の間隔を置いた投与を必要とする。複数の投与ステップの間の時間は、医薬品の効力、溶解度、生物学的利用率、血漿半減期、および動態学的プロファイルなどのようなそれぞれの医薬品の特性に依存して、数分〜数時間の範囲にわたる。
【０１１８】
別の実施形態では、ＧＬＳ１阻害剤は、患者にさらなる有益性をもたらす手順と組み合わせて任意選択で使用される。ＧＬＳ１阻害剤および任意のさらなる療法は、疾患または状態が発生する前に、その間に、またはその後に任意選択で投与され、ＧＬＳ１阻害剤を含有する組成物を投与するタイミングは、いくつかの実施形態において変動する。したがって、たとえば、ＧＬＳ１阻害剤は、予防的に使用され、疾患または状態の発生を予防するために状態または疾患を発症する傾向のある対象に継続的に投与される。ＧＬＳ１阻害剤および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけ早く対象に任意選択で投与される。本発明の実施形態が、本明細書において示され、記載されたが、そのような実施形態が単なる例として提供されることが当業者らにとって明白であろう。多数の変形、変更、および置換が、今や、本発明から逸脱することなく、当業者らに思い浮かぶであろう。本発明のいくつかの実施形態では、本明細書において記載される実施形態の様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられることが理解されたい。
【０１１９】
ＧＬＳ１阻害剤は、以下のクラスを含むが、これらに限定されない抗癌薬と組み合わせて使用することができる：アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、血管新生抑制剤、ならびにチロシンキナーゼ阻害剤。
【０１２０】
癌および新生物疾患において使用するために、ＧＬＳ１阻害剤は、１つ以上の以下の非限定的な例の抗癌剤と一緒に最適に使用されてもよい：
１）カルムスチン、クロラムブチル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、チオテパ、およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むが、これらに限定されないアルキル化剤；
２）クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ラルチトレキセドを含むが、これらに限定されない代謝拮抗物質；
３）ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）およびパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのようなタキサンを含むが、これらに限定されない、多くの場合、植物アルカロイドおよびテルペノイドまたはその誘導体である有糸分裂阻害薬；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのようなビンカアルカロイド；
４）カンプトセシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；
５）アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、イダルビシン、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、プリカマイシンを含むが、これらに限定されない細胞傷害性抗生物質；
６）アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤；
７）ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含むが、これらに限定されない血管新生抑制剤；
８）アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）などのような抗ステロイドおよび抗アンドロゲン；
９）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）、およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤；
１０）エベロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）、およびシロリムスなどのようなｍＴＯＲ阻害剤；
１１）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）およびリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）などのようなモノクローナル抗体；
１２）アムサクリン；カルメット−ゲラン杆菌（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロネート、パミドロネート、および他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロアセタート；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に、光線療法および放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；チタノセンジクロリド；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのようなアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、およびジエネストロールなどのようなエストロゲン；酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）およびメゲストロールなどのようなプロゲスチン；ならびにテストステロンなどのような他の作用物質。
【０１２１】
対象が炎症状態に罹患しているまたは罹患する危険性がある場合、本明細書において記載されるＧＬＳ１阻害剤化合物は、任意の組み合わせで、炎症状態を処置するための１つ以上の作用物質または方法と一緒に任意選択で使用される。自己免疫性および／または炎症状態を処置するための治療剤／処置は、以下の例のいずれかを含むが、これらに限定されない：
１）コルチゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニソロンを含むが、これらに限定されないコルチコステロイド；
２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナム酸（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）、およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）を含むが、これらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
３）メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムス、およびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）を含むが、これらに限定されない免疫抑制薬；
４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むが、これらに限定されないＣＤ２０遮断薬；
５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）を含むが、これらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬；
６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）を含むが、これらに限定されないインターロイキン−１受容体アンタゴニスト；
７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）を含むが、これらに限定されないインターロイキン６阻害剤；
８）ＡＩＮ４５７を含むが、これらに限定されないインターロイキン−１７阻害剤；
９）タソシチニブを含むが、これらに限定されないＪａｎｕｓキナーゼ阻害剤；ならびに
１０）ホスタマチニブを含むが、これらに限定されないｓｙｋ阻害剤。
【０１２２】
化合物の合成
本発明の化合物は、一般的な合成手法において示される方法および下記に詳述される実験手順を使用して調製することができる。一般的な合成手法および実験手順は、例説の目的のために提供され、限定的なものとして意図されない。本発明の化合物を調製するために使用される出発物質は、市販で入手可能であり、当技術分野で知られているルーチン的な方法を使用して調製することができる。
【０１２３】
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水溶液；ＢＡＳＴ＝ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチルすず；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰカルボナート樹脂＝マクロ孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボナート樹脂；ＭｓＣｌ＝メシルクロリド；ＭＴＢＥ＝メチル第三ブチルエーテル；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー；ＰＭＢＣｌ＝パラ−メトキシベンジルクロリド；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホニック無水物；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝トシルクロリド；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；Ｘ−Ｐｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０１２４】
化合物を調製するための一般的な方法
下記の手法は、本発明を実施するために使用することができる。本明細書の他のところで定義され、手法において記載される化合物中に示されないものを含むが、これらに限定されないさらなる構造基は、本明細書において開示される様々な化合物または中間化合物をもたらすために組み込むことができ、これらは、当業者らに知られている技術を使用するさらなる操作の後に、本発明の化合物に変換することができる。たとえば、ある実施形態では、手法において記載される構造中のＡ環は、Ａが、ヘテロ芳香族環であり、本明細書において定義される様々な基により置換することができる。
【０１２５】
非限定的な例は、以下の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含む。
【０１２６】
実施例１：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化１２】
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ステップ１：３，６−ジヨードピリダジン．
３，６−ジクロロピリダジン（６０．００ｇ、４０２．７ｍｍｏｌ）および５５％ヨウ化水素水溶液（５１．５１ｇ、４０２．７ｍｍｏｌ、３０．３０ｍＬ）の混合物を１２時間、９０℃で撹拌した。固体をろ過によって単離し、次に、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）中で懸濁した。固体をろ過によって単離し、石油エーテル（２×２００ｍＬ）により洗浄し、黄色の固体として表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した（１２０．０ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４Ｈ２Ｉ２Ｎ２  理論値：３３２，実測値：３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードピリダジン−３−イル）マロネート．
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中ＮａＨ（２７．１２ｇ、６７８．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルプロパンジオアート（９７．７５ｇ、４５２．０ｍｍｏｌ、１００．８ｍＬ）を追加し、混合物を１５分間２８℃で撹拌した。３，６−ジヨードピリダジン（７５．００ｇ、２２５．９９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を８時間、還流し撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）によりクエンチし、１：１  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３×５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた（８３．００ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ２Ｏ４  理論値：４２０，実測値：４２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１３】
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【０１２８】
ステップ３：（Ｒ）−１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール．
ＭｅＯＨ（３９．５ｍｌ）および水（５．９２ｍｌ）中（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（２．４２３ｍｌ、１５．８９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．７０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（５．１７ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じる混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の間で分配した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油として表題化合物がもたらされた（３．０１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２  理論値：２０７，実測値：２０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２９】
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート．
ＤＣＭ（５８．１ｍｌ）中（Ｒ）−１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（３．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３９３ｍｌ、１７．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２５３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０８３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（０．１３８ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じる混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。ＳｉＯ２ゲル（１０ｇ）を撹拌中の混合物に追加し、結果として生じる懸濁液をろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、オレンジ色の油として粗製表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した（３．９５ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４  理論値：３３３．実測値：３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３０】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート．
ＤＣＭ（２３．７０ｍｌ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（３．９５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９０９ｍｌ、２３．７０ｍｍｏｌ）の０℃溶液にＤＡＳＴ（３．１３ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を追加した。結果として生じる混合物を２．５時間、ＲＴで撹拌し、次に、ＳｉＯ２ゲルの充填物を通してろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）によりすすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をセライト上に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄褐色の結晶性固体として表題化合物がもたらされた（１．７８１ｇ、４５％の収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３  理論値：３３５，実測値：３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
ステップ６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート．
反応容器に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１．７８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（５３．１ｍｌ）をＮ２雰囲気下で入れた。溶液を１０分間、Ｎ２によりパージし、次に、今までどおりＮ２を流しながら、Ｐｄ（ＯＨ）２  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ（０．７４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を追加した。結果として生じる懸濁液を撹拌し、それを２分間、Ｈ２によりパージした。反応混合物を１２時間、１気圧、Ｈ２雰囲気下で撹拌し、次に、Ｎ２によりパージし、セライトによってろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の結晶として表題化合物がもたらされた（１．３２ｇ、１０１％の収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３  理論値：２４５，実測値：２４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３２】
ステップ７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート．
ＤＣＭ（２６．９ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１．３２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９８６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を追加し、溶液は、水槽によってＲＴに維持した。結果として生じる混合物を１．５時間、ＲＴで撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２×４０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した（１．８０３ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓ  理論値：３９９，実測値：４００  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３３】
ステップ８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヨードプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート．
アセトン（２６．５ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（２．１２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムヨージド（０．７９６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じる混合物を３時間８０℃で撹拌した。ナトリウムヨージド（１．６ｇ）をさらに追加し、混合物を２時間、９０℃で撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、次に、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）により連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をセライト上に吸着させ、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色の結晶性固体として表題化合物がもたらされた（１．７１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１５ＦＩＮ３Ｏ２  理論値：３５５，実測値：３５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３４】
ステップ９：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−ヨードピリダジン−３−イル）マロネート．
バイアル中炭酸カリウム（０．４１２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードピリダジン−３−イル）マロネート（１．２５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヨードプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次に、ＤＭＦ（９．３９ｍｌ）を追加した。混合物を脱気し、窒素を充填し直し、これを３サイクルし、次に、２５℃で８０時間、撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１、２００ｍＬ）により希釈し、水により二回（１００ｍＬ＋１００ｍＬ）洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルヘキサン（１：１、１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、鹹水を追加し、有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の液体として表題化合物（１．３６ｇ、７４．６％の収率）がもたらされた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３５ＦＩＮ５Ｏ６  理論値：６４７，実測値：６４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１４】
2019502663.tif 000015
【０１３５】
ステップ１０：２，６−ジクロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン．
０℃のＴＨＦ（８００ｍｌ）中ＮａＨ（８．８８ｇ、鉱油中６０％、２２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０分間にわたり３，３−ジフルオロシクロブタノール（２０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を滴下した。追加を終了した直後に（通気は速やかに停止するべきであった）、２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン（３５．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ追加し、結果として生じる混合物を１時間、０℃で撹拌した。ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）および水（８００ｍｌ）を追加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の結晶性固体として表題化合物がもたらされた（４５．０ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ  理論値：２５３，実測値：２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
ステップ１１：２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン．
０℃の２，６−ジクロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン（４５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８００ｍｌ）、ＮＭＰ（２００ｍｌ）、およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（１．８７７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、７７ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）を滴下し、結果として生じる混合物を０．５時間０℃で撹拌した。反応を０℃のｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）によりクエンチし、水（９００ｍｌ）を追加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の液体として表題化合物がもたらされた（３６．５ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦ２ＮＯ  理論値：２３３，実測値：２３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
ステップ１２：エチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセタート．
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン（３３．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７０６ｍｌ、３５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．４７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ（３．３７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の脱気溶液を１時間、５０℃で撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）および水（９００ｍＬ）を追加した。沈殿物をろ過によって除去し、ろ液層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の液体として表題化合物がもたらされた（２７．８ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３  理論値：２８５，実測値：２８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３８】
ステップ１３：２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド．
耐圧ビン中のエチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセタート（２７．８ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５５７ｍｌ、３８９８ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間、８５℃で撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、次に、減圧下で濃縮した。結果として生じる固体をエーテルによりトリチュレートし、ろ過によって単離し、灰白色の固体として表題化合物がもたらされた（２２．４ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２  理論値：２５６，実測値：２５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１５】
2019502663.tif 000016
【０１３９】
ステップ１４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）マロネート．
ジオキサン（３００ｍｌ）中（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−ヨードピリダジン−３−イル）マロネート（４２．４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（１４．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．３２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびアリルパラジウムクロリド二量体（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の脱気溶液を１６時間、７０℃で撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、次に、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％  ＭｅＯＨ）によって精製し、泡状の黄色の固体として表題化合物がもたらされた（３６．５ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３７Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ８  理論値：７７５，実測値：７７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４０】
ステップ１５：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸．
ジオキサン溶液（４．０Ｍ、６９６．０ｍｌ、２７８４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ中（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）マロネート（３６．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間、７０℃で撹拌した。白色の沈殿物が形成された。反応混合物をＲＴまで冷却した。沈殿物をろ過によって単離し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、真空中で乾燥させ、灰白色の固体として表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ４  理論値：５１９，実測値：５２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
ステップ１６：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド．
０℃のＤＭＦ（２００ｍｌ）中、前のステップ（４６．４ｍｍｏｌと仮定）で調製した粗製（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸ハイドロクロライドの溶液にＴＨＦ（２．０Ｍ、２７．８ｍｌ、５５．７ｍｍｏｌ）中ＨＡＴＵ（１７．６４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０．５ｍｌ、２３２ｍｍｏｌ）、およびメタンアミンを追加し、結果として生じる混合物を１時間２０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水（１０００ｍＬ）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）を追加し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜８％  ＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた（１６．８ｇ、６８．０％の収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｑ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．２８−  ３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０１４２】
ステップ１７：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩．
０℃のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（６０ｍｌ）中（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの溶液（１２．７１ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）にジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、１１．９３ｍｌ、４７．７０ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じる混合物を５分間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮおよび水に再び溶かし、凍結乾燥させ、結果として生じる固体をＥｔＯＡｃによりトリチュレートし、真空中で乾燥させ、白色の固体として表題化合物（１４．０３ｇ、９７％）がもたらされた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｑ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９５（ｍ，２Ｈ）．表題化合物（２ｍｇ／ｍＬ、インジェクション毎に１０μＬ）をＬｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４  ｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ミリメートル、５マイクロメートル、１ｍＬ／分）を有するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍで水：アセトニトリル（５０：５０）の移動相を使用して分析し、＞９８％のｅｅを示した。保持時間：１１．３分。
【０１４３】
上記に開示される実施例１はまた、手法２によっても作製した。
【化１６】
2019502663.tif 000017
【０１４４】
実施例２：（Ｓ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩．
【化１７】
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実施例１と同じやり方で作製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．表題化合物（２ｍｇ／ｍＬ、インジェクション毎に１０μＬ）をＬｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４  ｃｏｌｕｍｎ（４．６×１５０ミリメートル、５マイクロメートル、１ｍＬ／分）を有するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍで水：アセトニトリル（５０：５０）の移動相を使用して分析し、＞９８％のｅｅを示した。保持時間：９．３分。
【０１４５】
実施例３：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩．
【化１８】
2019502663.tif 000019
ＲＴのジオキサン（１．８ｍＬ）中（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ水溶液（３７．６μｌ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．００Ｍ）を滴下した。白っぽい沈殿物がすぐに形成された。結果として生じる混合物を１５分間ＲＴで撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（１．８ｍＬ）により希釈し、０℃まで冷却し、上清を除去した。残った固体を水（２ｍＬ）により希釈し、透明な溶液が形成され、凍結乾燥し、白色の固体として表題化合物が得られた（１９ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３・ＨＣｌ  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１４６】
実施例４：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド硫酸塩
【化１９】
2019502663.tif 000020
実施例３の手順を使用して調製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた（８９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３・Ｈ２ＳＯ４  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０１４７】
実施例５：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩
【化２０】
2019502663.tif 000021
ＭｅＳＯ３Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を使用し、実施例３の手順を使用して調製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた（９３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０１４８】
実施例６：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド臭化水素酸塩
【化２１】
2019502663.tif 000022
実施例３の手順を使用して調製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた（８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３・ＨＢｒ  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１１−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０１４９】
実施例７：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルフォナート．
【化２２】
2019502663.tif 000023
ＴｓＯＨ水溶液（１．０Ｍ）を使用し、実施例Ａの手順を使用して調製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた（８６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３・ＴｓＯＨ  理論値：５３２，実測値：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５０】
結晶性固体を得るために、表題化合物（５．０ｍｇ）を４８時間、密封したバイアル中ＥｔＯＨ（２００ｕＬ）中でスラリーとして撹拌した。懸濁液は最初、溶解し、次に、光学顕微鏡下で観察されるように、小さな針状の結晶にゆっくりとリフォームした。混合物を濃縮し、結晶性固体をＨＮＭＲによって分析すると、親化合物と同一であった。
【０１５１】
実施例８：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
【化２３】
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０℃のＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）中（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの溶液（５．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（４．６９ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を追加し、結果として生じる混合物を５分間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮおよび水に再び溶かし、凍結乾燥し、白色の固体として表題化合物（５．６９ｇ、１００％）がもたらされた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３・２ＨＣｌ  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１１−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
実施例９：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの多形体
【化２４】
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多形体Ａ：表題化合物（５．００ｍｇ、９．３９μｍｏｌ）を、５０ｕＬのアセトン中２０％水（ｖ／ｖ）に懸濁し、混合物を１０分間９５℃で加熱した。懸濁液は、透明な溶液になり、サンプルは、ＲＴで、動かさずに、結晶化させた。形成された固体を光学顕微鏡下で観察し、非常に細い毛状の針の形をしていることがわかった。
【０１５３】
多形体Ｂ：表題化合物（５．００ｍｇ、９．３９μｍｏｌ）を、５０ｕＬのＤＭＳＯ中１０％水（ｖ／ｖ）に懸濁し、混合物を１０分間９５℃で加熱した。懸濁液は、透明な溶液になり、サンプルは、ＲＴで、動かさずに、結晶化させた。形成された固体を光学顕微鏡下で観察し、棒状の結晶であることがわかった。
【０１５４】
多形体Ｃ：表題化合物（５．００ｍｇ、９．３９μｍｏｌ）を、１００ｕＬのアニソール中４０％エタノール（ｖ／ｖ）に懸濁し、混合物を１０分間９５℃で加熱した。懸濁液は、透明な溶液になり、サンプルは、ＲＴで、動かさずに、結晶化させた。形成された固体を光学顕微鏡下で観察し、細かな板状の形をしていることがわかった。
実施例１０：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド１：１  ＤＭＳＯ溶媒和化合物
【化２５】
2019502663.tif 000026
【０１５５】
１ｍＬのＤＭＳＯ中１５％水（ｖ／ｖ）中の（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１分間９５℃で加熱した。結果として生じる透明な溶液を８０℃まで冷却し、１０分間撹拌した。撹拌を停止し、温度が４０℃に達するまで、混合物を２０分ごとに１０℃ずつ冷却した。次に、混合物を一晩、ＲＴまで冷却した。混合物を１ｍＬのアセトンにより希釈し、懸濁液を分散させる（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）ために非常に短い間ボルテックスし、ろ過した。収集した固体をアセトン（２×１ｍＬ）によりすすいだ。固体を一晩、高真空下で乾燥させ、透明な結晶性固体として表題化合物が得られた（８６ｍｇ、７９％）。この物質は、光学顕微鏡下で棒状の結晶として現われる。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ３・ＤＭＳＯ  理論値：５３２，実測値：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０１５６】
実施例１の遊離塩基および塩の物理的な特徴付け
実施例１の遊離塩基および塩をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＰＬＭ、およびＤＶＳによって特徴付けた。詳細な手順を下記に列挙する。
【０１５７】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）約１０ｍｇの試験化合物を秤量し、単結晶シリコーン板の上に平らに分布させた。サンプルを１０°／分で回転させた。回折パターンは、４０ＫＶの管電圧および４０ｍＡの管電流で作動するＣｕＫα線源（λ＝１．５４１７９Å）を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥにより測定した。散乱角は、１０°／分のステップ速度で２θ＝３°〜４０°でスキャンした。
【０１５８】
熱重量測定（ＴＧＡ）ＴＧＡは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＩＲ機器で実行した。約５ｍｇの試験化合物を秤量し、酸化アルミニウムのるつぼに移した。サンプルは、５０ｍＬ／分Ｎ２パージ下で１０℃／分の速度でＲＴ〜４００℃まで加熱した。
【０１５９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００デバイスで実行した。約１ｍｇの試験化合物を秤量し、小さな穴を有する波形のアルミニウム皿に移した。サンプルを１０℃／分の速度で３０℃〜４００℃まで加熱した。
【０１６０】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）ある量の粉末の試験化合物をシリコーン油中に分散させ、５メガピクセルＣＣＤ、１０×接眼レンズ、ならびに２０×および５０×から選択される対物レンズを備えたＮｉｋｏｎ  ＬＶ１００ＰＯＬにより形態を検査した。適切な対物レンズは、検査中のサンプルによって選んだ。
【０１６１】
赤外線分光法（ＩＲ）は、ＫＢｒウィンドウを有するＤＴＧＳ検出装置およびＧｅ  ｏｎ  ＫＢｒビームスプリッターを使用し、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３８０  ＦＴ−ＩＲ分光計で実行した。４ｃｍ−１の分解能および４０００〜４００ｃｍ−１の波長領域での３２回のスキャンを収集し、平均した。
【０１６２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｍｉｄｅ＿８０，ＴＳＫ＿Ｇｅｌ（４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ，３μｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ機器で実行した。移動相は、溶媒「Ａ」：溶媒「Ｂ」の８０：２０のミックスからなり、「Ａ」は、８５％  ＣＨ３ＣＮ：１５％  ａｑ  ＮＨ４ＯＡｃであり、「Ｂ」は、１０％  ＣＨ３ＣＮ：９０％  ａｑ  ＮＨ４ＯＡｃとした。流速は、１０分の実行時間の全体について２５℃、１．０ｍＬ／分とした。検出は、ＥＬＳＤ（ＳＥＤＥＸ  ８５、４５℃、３．５バール、窒素）検出装置により達成した。
【０１６３】
１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩで記録し、手動位相合わせ、パルス幅３００ミリ秒、３．９８秒間のデータ取り込み時間、１秒間の緩和遅延（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙ）あり、時間領域２４Ｋとし、収集した過渡応答（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）は８回、線幅の広がり（ｌｉｎｅ  ｂｒｏａｄｅｎｉｎｇ）について０．５の指数関数乗算（ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ）とした。
【０１６４】
動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）をＳＭＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ機器により検査した。約１０ｍｇのサンプルを機器の中に移し、２５℃の大気の湿度に関しての重量変化を以下のパラメーターで適宜記録した：平衡：ｄｍ／ｄｔ：０．０１％／分（最低１０分間および最高：１８０分間）；乾燥：１２０分間０％  ＲＨ；ＲＨ（％）測定ステップ：１０％；ＲＨ（％）測定ステップ範囲：０−９０−０％。
【０１６５】
ＸＲＰＤによって決定されるように、実施例１の遊離塩基は、完全な結晶ではなく、おそらく部分的な非結晶内容物を含有した。ＰＬＭは、複屈折現象および不規則性のブロック状の形状を示した。また、ＤＳＣは、融解に起因する、１９６℃で発生する吸熱ピークを示した。ＴＧＡで示される３０℃〜２００℃までのおよそ０．９％の重量損失は、実施例１の遊離塩基がおそらく無水物の形態をしていることを示した。
【０１６６】
実施例１１：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの多形体Ｄ：予備スラリー試験は、実施例１の遊離塩基の結晶形を精製するために行った。約３０ｍｇの表題化合物を秤量し、２ｍＬガラスバイアルの中に移した。懸濁液を均質にするために１ｍＬの選択溶媒（アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、１：１メタノール：水、およびテトラヒドロフラン）をバイアルに追加した。得られた懸濁液をサーモミキサーで１日、４０℃で撹拌し、次に、１００００ｒｐｍの速度で遠心分離した。上清を捨て、板状の結晶がもたらされた（図３）。
【０１６７】
ＸＲＰＤの結果（図１）に基づいて、非結晶内容物は、ほとんどの溶媒において、特にアセトンにおいてこの精製手順を介して低下した（図２）。ＴＧＡ−ＤＳＣプロファイルに基づいて、アセトン中での再結晶の後に明らかな熱による動的変化は見出されなかった（図４）。ＤＳＣは、融解に起因する、１９７℃で発生する吸熱ピークを示した。ＴＧＡにおいて示される３０℃〜２００℃までのおよそ０．６％の損失は、実施例１の多形体Ｄがおそらく無水物の形態をしていることを示した。図５は、多形体ＤのＩＲスペクトルを示す。図１０は、多形体Ｄの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．０３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．７１−５．０５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６８】
上記に開示されるようにＮＭＲピークを有することによって特徴付けられる固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）が本明細書において提供される。ある実施形態では、固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、上記に開示されるように少なくとも１つ、少なくとも３つ、または少なくとも５つのピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、上記に開示されるように５〜１０のピークを有することによって特徴付けられる。そのようなピークは、百万分率におけるそれらのシフトによって参照されてもよい。
【０１６９】
約２．０〜約２．３、約２．５、約２．７〜約２．８、約３．０、約３．１〜約３．３、約３．９、約４．７〜約５．１、約６．８、約７．６、または約８．４百万分率に１つ以上の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフトを有することによって特徴付けられる固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）が、本明細書において提供される。ある実施形態では、固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、２、３、４、５、またはそれ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、３つ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、５つ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。
【０１７０】
ＤＶＳ結果（図７および表１）は、実施例１の多形体Ｄが非吸湿性であったことを示し、０〜８０％  ＲＨで水吸収が０．１％であり、形態変化（図８）は、ＤＶＳの後に見出されなかった。
【０１７１】
【表１】
2019502663.tif 000027
【０１７２】
【表２】
2019502663.tif 000028
【０１７３】
上記に開示されるようにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）が、本明細書において提供される。ある実施形態では、固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、上記に開示されるように少なくとも１つ、少なくとも３つ、または少なくとも５つのＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、上記に開示されるように５〜１０のＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。そのようなピークは、それらの２シータシフトによって参照されてもよい。
【０１７４】
約４．０、約８．０、約１１．６、約１１．９、約１４．９、約１５．９、約１７．６、約１９．９、約２０．２、約２２．４、約２３．７、および約２３．９度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）が、本明細書において提供される。ある実施形態では、実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、２、３、４、５、またはそれ以上のピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、３つ以上のピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、実施例１（たとえば多形体Ｄ）は、５つ以上のピークを有することによって特徴付けられる。図２において示されるように粉末Ｘ線回折パターンを有することによって特徴付けられる固体の実施例１（たとえば多形体Ｄ）もまた、提供される。
【０１７５】
塩の調製
塩調製方法１：表３に列挙する酸を、ＭｅＯＨにおいて実施例１と塩を形成させるために選択した。
【０１７６】
ステップ１：懸濁液を均質にするためにおよそ５０ｍｇの実施例１の遊離塩基を５ｍＬのＭｅＯＨを有する８ｍＬガラスバイアル中に溶解した。
【０１７７】
ステップ２：ある量の固体の酸をＭｅＯＨを有する８ｍＬガラスバイアル中に溶解した。
【０１７８】
ステップ３：所望のモル比の実施例１：酸を得るのに十分な容量の酸性溶液（追加した酸性溶液の容量は表３に列挙される）を電磁撹拌機上で遊離塩基溶液にゆっくりと滴定した。
【０１７９】
ステップ４：得られた液相を２４時間室温で撹拌し、沈殿物がもたらされ、これを遠心分離によって単離した。
【０１８０】
固体は、新規の結晶形態が得られたかどうかを決定するためにＸＲＰＤにより分析し、次に、さらなる特徴付けのために一晩、４０℃で真空下で乾燥させた。ＭｅＯＨ中に懸濁した実施例１および純粋な固体の酸は、ＸＲＰＤ標準物質として使用した。
【０１８１】
結果を表３および図９に開示する。遊離塩基と比較して、塩酸、硫酸、およびメタンスルホン酸から得られた固体は、異なるＸＲＰＤディフラクトグラムを示し、それぞれ塩化物塩、硫酸塩、およびメシル酸塩の形成を示唆する。異なるグループから選択される酸の使用は、ＸＲＰＤによって決定されるように遊離塩基のみをもたらした（図１０）。
【０１８２】
【表３】
2019502663.tif 000029
【０１８３】
方法１の産物の再結晶：方法１により産生された有望な塩（塩化物塩、硫酸塩、およびメシル酸塩）を、結晶化度を改善するためにいくつかの溶媒中で再結晶化した。
【０１８４】
約２ｍｇの塩候補を１．５ｍＬガラスバイアルの中に秤量し、次に、０．２ｍＬの溶媒（ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、アセトン、ＥｔＯＡｃ、およびＴＨＦ）を追加した。得られた懸濁液をサーマルミキサーで１日、４０℃で撹拌し、次に、１００００ｒｐｍで遠心分離した。結果として生じる固体を、ＸＲＰＤ分析のために一晩、４０℃で真空下で乾燥させた。
【０１８５】
ＸＲＰＤ結果（図１１、図１２、図１３）は、３つの塩のうちの２つの結晶化度が、ある溶媒においてこの再結晶方法を介して改善されたことを実証する：ＡＣＮ中の塩化物、ＥｔＯＨ中の硫酸塩。
【０１８６】
塩調製方法２：この方法は、高結晶性塩形態を得るために、より高濃度の遊離塩基および溶媒のゆるやかな蒸発を用いる。溶媒としてＥｔＯＨを使用する様々な酸による結果を表４に開示する。
【０１８７】
ステップ１：懸濁液を均質にするために約１０ｍｇの実施例１の遊離塩基を０．２ｍＬのＥｔＯＨを有する１．５ｍＬガラスバイアル中に溶解した。
【０１８８】
ステップ２：次に、適切な量の固体の酸をＥｔＯＨを有する８ｍＬガラスバイアル中に溶解した。
【０１８９】
ステップ３：所望のモル比の実施例１：酸を得るのに十分な容量の酸性溶液を電磁撹拌機で撹拌しながら遊離塩基溶液にゆっくりと滴定した。追加した酸性溶液の容量を表４に列挙する。
【０１９０】
ステップ４：このようにして得た液相を２４時間室温で撹拌し、沈殿物がもたらされた。
【０１９１】
遠心分離によって得られた固体は、新規の結晶形態が得られたかどうかを決定するためにＸＲＰＤによって分析し、次に、さらなる特徴付けのために一晩、４０℃で真空下で乾燥させた。ＭｅＯＨ中に懸濁した実施例１および純粋な固体の酸は、それぞれ実施例１および純粋な固体の酸について標準物質として使用した。
【０１９２】
表４および図１４に示す結果に基づいて、塩化物塩、硫酸塩、メシル酸塩、および硫酸塩はもしかすると形成されたかもしれないが、これらの塩の結晶化度は不十分であった。
【０１９３】
【表４】
2019502663.tif 000030
【０１９４】
塩の調製、方法３：３回目の塩合成は、高結晶性塩形態を生成するために最適化された手順により実行した。詳細を下記に列挙する。
【０１９５】
ステップ１：懸濁液を均質にするためにおよそ１００ｍｇの実施例１の遊離塩基を２ｍＬのＡＣＮと共に４０℃で８ｍＬガラスバイアル中で溶解した。
【０１９６】
ステップ２：適切な量の固体の酸をＡＣＮを有する４ｍＬガラスバイアル中に溶解した。
【０１９７】
ステップ３：所望のモル比の実施例１：酸を得るのに十分な容量の酸性溶液を１５０ｒｐｍの速度で電磁撹拌機上で遊離塩基溶液にゆっくりと滴定した。追加した酸性溶液の容量を表５に列挙する。
【０１９８】
ステップ４：透明な溶液をキャップなしで室温で撹拌し続け、溶媒を蒸発させるために２４時間、小さな穴を有するアルミホイルによって覆った。
【０１９９】
ステップ５：得られた懸濁液を１００００ｒｐｍの速度で遠心分離機によって単離した。
【０２００】
上清を捨て、結果として生じる固体は、新規の結晶形態が得られたかどうかを決定するためにＸＲＰＤによって分析し、次に、さらなる特徴付けのために一晩、４０℃で真空下で乾燥させた。ＡＣＮ中に懸濁した実施例１および純粋な固体の酸は、それぞれ実施例１および純粋な固体の酸のコントロールについて標準物質として使用した。
【０２０１】
表５および図１５に示す結果に基づいて、２つの対イオン（塩化物およびトシル酸）は、良好な結晶形を示す塩をもたらした。得られた塩は、結晶化度を改善するために再結晶化させた。
【０２０２】
【表５】
2019502663.tif 000031
【０２０３】
方法３の産物の再結晶：有望な４つの塩（塩化物塩、硫酸塩、メシル酸塩、およびトシル酸塩）を、結晶化度を改善するためにいくつかの溶媒中で再結晶化した。約１０ｍｇの塩候補を１．５ｍＬガラスバイアルの中に別々に秤量し、次に、０．２ｍＬの選択した溶媒（ＥｔＯＨ、アセトン、ＥｔＯＡｃ、およびＴＨＦ）を追加した。得られた懸濁液をサーモミキサーで１日、４０℃で撹拌し、次に、１００００ｒｐｍで遠心分離した。結果として生じる固体を、ＸＲＰＤ試験のために一晩、４０℃で真空下で乾燥させた。
【０２０４】
ＸＲＰＤ結果（図１６、図１７、図１８、図１９）は、３つの塩（塩化物塩、メシル酸塩、およびトシル酸塩）の結晶化度が、ＥｔＯＡｃを用いるこの再結晶法を介してわずかに改善されたことを実証した。
【０２０５】
方法３  スケールアップ：方法３、後続する任意選択のＥｔＯＡｃ再結晶を、塩化物塩、メシル酸塩、およびトシル酸塩について大規模で繰り返した。
【０２０６】
ステップ１：懸濁液を均質にするために約２００ｍｇの実施例１の遊離塩基を４ｍＬのＡＣＮと共に４０℃で８ｍＬガラスバイアル中で溶解した。
【０２０７】
ステップ２：ある量の固体の酸をＡＣＮを有する４ｍＬガラスバイアル中に溶解した。
【０２０８】
ステップ３：所望のモル比の実施例１：酸を得るのに十分な容量の酸性溶液（追加した酸性溶液の容量は表６に列挙される）を１５０ｒｐｍで電磁撹拌機上で遊離塩基溶液にゆっくりと滴定した。
【０２０９】
ステップ４：透明な溶液をキャップなしで外界温度で撹拌し、２４時間、小さな穴を有するアルミホイルによって覆い、沈殿物を得た。
【０２１０】
ステップ５：得られた懸濁液を１００００ｒｐｍの速度で遠心分離機によって単離した。
【０２１１】
上清を捨て、結果として生じる固体は、新規の結晶形態が得られたかどうかを決定するためにＸＲＰＤによって分析し、次に、さらなる特徴付けのために一晩、４０℃で真空下で乾燥させた。
【０２１２】
表６および図２０に列挙する結果に基づいて、塩化物塩、メシル酸塩、およびトシル酸塩の再現に成功した。メシル酸塩（図２１および表７）は、塩合成の間に十分に結晶化するように思われたが、塩化物塩およびトシル酸塩はともに、結晶化度を改善するためにＥｔＯＡｃにおける再結晶を必要とした。
【０２１３】
方法３のスケールアップ産物の再結晶：約１００ｍｇの塩を１．５ｍＬガラスバイアルの中に別々に秤量し、次に、１ｍＬのＥｔＯＡｃを追加した。得られた懸濁液をサーモミキサーで１日、４０℃で撹拌し、次に、１００００ｒｐｍで遠心分離した。結果として生じる固体を、ＸＲＰＤ試験のために一晩、４０℃で真空下で乾燥させた。
【０２１４】
ＸＲＰＤ結果（図２２、図２３、および表８、表９）は、塩化物塩およびトシル酸塩の結晶化度が、この再結晶法を使用すると改善したことを示した。この理由から、再調製した塩化物塩（ＥｔＯＡｃ中で再結晶化）、メシル酸塩、およびトシル酸塩（ＥｔＯＡｃ中で再結晶化）をさらなる特徴付けに使用した。
【０２１５】
【表６】
2019502663.tif 000032
【０２１６】
【表７】
2019502663.tif 000033
【０２１７】
【表８】
2019502663.tif 000034
【０２１８】
【表９】
2019502663.tif 000035
【０２１９】
【表１０】
2019502663.tif 000036
【０２２０】
上記に開示されるようにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる実施例１の塩が、本明細書において提供される。ある実施形態では、塩は、上記に開示されるように少なくとも１つ、少なくとも３つ、または少なくとも５つのＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、塩は、上記に開示されるように５〜１０のＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。そのようなピークは、それらの２シータシフトによって参照されてもよい。
【０２２１】
適宜、実施例１のメシル酸塩（すなわち、Ｒ−がＣＨ３ＳＯ３−である）が、本明細書において提供される。ある実施形態では、メシル酸塩は、約９．２、約１０．８、約１３．８、約１６．７、約１７．３、約１８．４、約１８．７、約１９．９、約２０．６、約２１．４、約２２．１、約２２．３、約２２．６、約２２．９、約２４．１、および約３２．１度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、メシル酸塩は、２、３、４、５、またはそれ以上のピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、メシル酸塩は、３つ以上のピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、メシル酸塩は、５つ以上のピークを有することによって特徴付けられる。
【０２２２】
適宜、実施例１の塩化物塩（すなわち、Ｒ−がＣｌ−である）が、本明細書において提供される。ある実施形態では、塩化物塩は、約４．６、約９．２６、約１１．０、約１２．６、約１３．２、約１３．８、約１６．５、約１９．０、約２０．８、約２２．０、約２２．４、約２２．７、約２４．２、約２５．０、および約３３．４度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、塩化物塩は、２、３、４、５、またはそれ以上のピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、塩化物塩は、３つ以上のピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、塩化物塩は、５つ以上のピークを有することによって特徴付けられる。
【０２２３】
適宜、実施例１のトシル酸塩（すなわち、Ｒ−が４−ＭｅＰｈＳＯ３−である）が、本明細書において提供される。ある実施形態では、塩化物塩は、約４．５、約９．０、約１０．３、約１０．５、約１０．７、約１１．１、約１１．７、約１３．６、約１４．３、約１７．１、約１７．３、約１７．６、約１８．５、約１８．９、約１９．０、約１９．２、約１９．８、約２０．１、約２０．４、約２０．８、約２１．４、約２１．８、約２２．４、約２２．６、約２３．４、約２４．３、約２５．１、約２６．０、約２６．３、約２７．２、約２７．４、および約２８．２度  ２シータから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、トシル酸塩は、２、３、４、５、またはそれ以上のピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、トシル酸塩は、３つ以上のピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、トシル酸塩は、５つ以上のピークを有することによって特徴付けられる。
【０２２４】
関連する図において示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有することによって特徴付けられる実施例の塩もまた、提供される。
【０２２５】
実施例１の硫酸塩（すなわち、Ｒ−がＨＳＯ４−である）もまた、本明細書において提供される。
【０２２６】
塩化物塩、メシル酸塩、およびトシル酸塩の１ＨＮＭＲ結果（図２４、図２５、図２６）は、モノメシル酸塩およびモノトシル酸塩が形成され、計算したモル比（ＡＰＩ：酸）は１：１と確認されたことを示した。塩化物塩、メシル酸塩、およびトシル酸塩のＰＬＭは、図２７、図２８、および図２９においてそれぞれ示される。塩化物塩、メシル酸塩、およびトシル酸塩についてのＤＳＣおよびＴＧＡのオーバーレイを図３０、図３１、および図３２においてそれぞれ示す。
【０２２７】
塩化物塩の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．０３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，５Ｈ），３．０８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７０−５．１３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０２２８】
メシル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．０６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，５Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．７３−５．１３（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９３，２．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０２２９】
トシル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．０４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ，溶媒との交換が遅いため低い位置で融合），４．７０−５．１０（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ），８．３５−８．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０２３０】
上記に開示されるように核磁気共鳴ＮＭＲピークを有することによって特徴付けられる塩が、本明細書において提供される。ある実施形態では、塩は、上記に開示されるように少なくとも１つ、少なくとも３つ、または少なくとも５つのピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、塩は、上記に開示されるように５〜１０のピークを有することによって特徴付けられる。そのようなピークは、百万分率におけるそれらのシフトによって参照されてもよい。
【０２３１】
約２．０〜約２．３、約２．７、約２．８〜約３．０、約３．１〜約３．２、約３．３、約４．３、約４．７〜約５．１、約７．３、約７．４、約７．７、または約８．３〜約８．４百万分率に１つ以上の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフトを有することによって特徴付けられる実施例１の塩化物塩が、本明細書において提供される。ある実施形態では、実施例１の塩化物塩は、３つ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、実施例１の塩化物塩は、５つ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。
【０２３２】
約２．１〜約２．２、約２．７、約２．９〜約３．０、約３．１〜約３．２、約３．３、約４．３、約４．７〜約５．１、約７．３、約７．７、または約８．３〜約８．４百万分率に１つ以上の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフトを有することによって特徴付けられる実施例１のメシル酸塩が、本明細書において提供される。ある実施形態では、実施例１のメシル酸は、３つ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、実施例１のメシル酸は、５つ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。
【０２３３】
約２．０〜約２．３、約２．４、約２．７、約２．８〜約３．０、約３．１〜約３．２、約３．３、約４．３、約４．７〜約５．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．７、または約８．４百万分率に１つ以上の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）化学シフトを有することによって特徴付けられる実施例１のトシル酸塩が、本明細書において提供される。ある実施形態では、実施例１のトシル酸塩は、３つ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、実施例１のトシル酸塩は、５つ以上のシフトを有することによって特徴付けられる。
【０２３４】
また、上記に開示される少なくとも１つのＸＲＰＤピーク／シフトおよび少なくとも１つのＮＭＲピーク／シフトを有することによって特徴付けられる実施例１の塩もまた、提供され、ピーク／シフトは、両方とも、特定の塩に関係がある。ある実施形態では、塩は、上記に開示される少なくとも２、３、４、または５つのＸＲＰＤピーク／シフトおよび少なくとも３つのＮＭＲピーク／シフトを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、塩は、上記に開示される少なくとも３つのＸＲＰＤピーク／シフトおよび少なくとも３つのＮＭＲピーク／シフトを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、塩は、上記に開示される少なくとも５つのＸＲＰＤピーク／シフトおよび少なくとも５つのＮＭＲピーク／シフトを有することによって特徴付けられる。
【０２３５】
ＰＬＭ結果のとおり（図３１〜３３）、３つの塩候補が、複屈折現象を示し、これは、前のＸＲＰＤ結果に十分に一致した。メシル酸塩は、棒のような形状を示したが、塩化物塩およびトシル酸塩の両方は、不規則性のブロック状であった。
【０２３６】
ＤＳＣおよびＴＧＡを使用する熱特性（図３４〜３６）は、ＨＣｌ塩について、図３３において示される１６９℃の発生温度を有する広範な吸熱ピークが塩の融解であったかもしれず、３０℃〜１５０℃の約４％の重量損失が、残存している溶媒の蒸発であるはずであることを示した。メシル酸塩については、図３４において示される１８０℃の発生温度を有する吸熱ピークが塩の融解であったかもしれず、無視できる程度の重量損失が無水物形態を示す。トシル酸塩については、図３５において示される１８５℃の発生温度を有する吸熱ピークが塩の融解であったかもしれず、無視できる程度の重量損失が無水物形態を示す。
【０２３７】
上記に開示されるようにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる実施例１のトシル酸塩およびメシル酸塩が、本明細書において提供される。ある実施形態では、実施例１のトシル酸塩またはメシル酸塩は、上記の関連する表において開示されるように少なくとも５つのＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、実施例１のトシル酸塩またはメシル酸塩は、上記に開示されるように５〜１０のＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。そのようなピークは、それらの２シータシフトによって参照されてもよい。
【０２３８】
一般に、上記におよび下記の図において開示されるようにスペクトルのピーク（ＸＲＰＤ、ＮＭＲ、ＩＲなど）を有することによって特徴付けられる実施例１の塩および多形体が、本明細書において提供される。ある実施形態では、実施例１の塩または多形体は、関連する表または下記の図において開示されるように少なくとも５つのスペクトルのピークを有することによって特徴付けられる。ある実施形態では、実施例１の塩または多形体は、上記または下記に開示されるように５〜１０のスペクトルのピークを有することによって特徴付けられる。そのようなピークは、それらの２シータシフト（ＸＲＰＤの場合）によって、ｐｐｍでのそれらの化学シフトおよび／または強度および／またはグルーピング（ＮＭＲの場合）ならびに吸光度および／または頻度（ＩＲの場合）によって参照されてもよい。
【０２３９】
生物学的活性アッセイ
以下は、本明細書において開示される化合物およびその塩の生物学的効能を評価するために使用されてもよいアッセイである。
【０２４０】
ＧＬＳ１酵素活性アッセイ  様々な濃度の阻害剤による精製組換えヒトＧＡＣの阻害を、二重共役酵素アッセイを介して判断する。グルタミナーゼ反応によって産生されるグルタミン酸は、グルタミン酸オキシダーゼによって使用され、α−ケトグルタル酸、アンモニア、および過酸化水素が産生され、この過酸化水素は、Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄの存在下においてレゾルフィンを産生するためにホースラディッシュペルオキシダーゼによって続いて使用される。アッセイバッファーは、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．１ｍＭ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００からなった。ＧＡＣは、阻害剤とのインキュベーション（室温で１０分間）に先立って、リン酸カリウムとインキュベートした（室温で１０分間）。最終的な反応条件は、以下のとおりであった：２ｎＭ  ＧＡＣ、５０ｍＭリン酸カリウム、１００ｍＵ／ｍＬグルタミン酸オキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭグルタミン（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍＵ／ｍＬホースラディッシュペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、７５μＭ  Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ。レゾルフィンの産生は、反応速度モードまたはエンドポイントモード（２０分間の）でＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（励起５３０ｎｍ、放射５９０ｎｍ）でモニターした。ＩＣ５０値は、４パラメーターロジスティックカーブフィットを使用して計算した。
【０２４１】
増殖アッセイ．Ａ５４９細胞は、加湿インキュベーター（３７℃、５％  ＣＯ２、および周囲Ｏ２）を使用し、１０％透析ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ  １６４０条件培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８７５−０９３）中でルーチン的に維持した。生存率アッセイに備えて、細胞は、４０ｕＬの容量中１０００細胞／ウェルの密度で３８４−ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に接種した。３７℃、５％ＣＯ２、および周囲Ｏ２での２４時間のインキュベーション後、細胞は、０．５％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度の化合物（１０ｕＬ）により処置した。次に、マイクロプレートは、７２時間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２、および周囲Ｏ２）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を続いて追加し（１０ｕＬの６×試薬）、室温で１５分間混合した。次に、プレートは、３０分間インキュベートし（３７℃、５％ＣＯ２、および周囲Ｏ２）、蛍光は、続いて、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒで読み取った。ＩＣ５０値は、４パラメーターロジスティックカーブフィットを使用して計算した。
【０２４２】
実施例１は、ＧＬＳ１に対するＩＣ５０およびＡ５４９細胞増殖に対するＥＣ５０が＜１００ｎＭであった。実施例１の塩、溶媒和化合物、および多形体（たとえば実施例２〜１１）は、同様の活性を有することが予想される。
【０２４３】
他の実施形態
上記に示される詳細な説明は、当業者らが本開示を実施するのを支援するために提供される。しかしながら、本明細書において記載され、主張される開示は、これらの実施形態が開示のいくつかの側面の例説として意図されるので、本明細書において開示される特定の実施形態によって範囲が限定されることはない。任意の等価な実施形態が、本開示の範囲内にあることが意図される。実際に、本明細書において示され、記載されるものに加えて、本発明の発見の精神または範囲から逸脱しない、開示の様々な修飾が、前述の説明から当業者らに明らかになるであろう。そのような修飾もまた、添付の請求項の範囲内にあることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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