(57)【要約】関係した病原体についての伝染メトリックまたは伝染経路を決定するためのコンピュータ実装される方法、システムおよびプロセスが本願において提供される。関係した病原体についての伝染経路を生成するようマイクロプロセッサに命令するよう構成されている実行可能なプログラムが記憶されている非一時的なコンピュータ可読記憶媒体も本願において提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関係した病原体についての伝染メトリックを決定するためのコンピュータ実装される方法であって：
ａ）複数のオブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトの位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグの間の関係に従って、関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、確率的相関に従って判別し、それにより関係した近接性タグの部分集合を含む伝染メトリックを提供する段階とを含む、
方法。
【請求項２】
前記伝染メトリックが、ディスプレイ上に呈示される対話的ノードおよびエッジを有し、各ノードは病原体タグまたは近接性タグを含み、各エッジは伝染の確率を有する、請求項１記載の方法
【請求項３】
前記複数の病原体タグの間の関係が、前記ゲノム配列データの間の関係および前記近接性タグの間の関係を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ゲノム配列データが、ある病原体に関連付けられた一つまたは複数の遺伝的変異を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数の遺伝的変異の間の相関および近接性タグの前記時間期間に基づいて識別される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数の遺伝的変異の間の相関および前記オブジェクトの前記確からしい座標に基づいて識別される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数の遺伝的変異の間の相関および期待される突然変異レートに基づいて識別される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記オブジェクトがサブジェクトまたはデバイスである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
サブジェクトが人間のサブジェクトである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記人間のサブジェクトが患者であり、該患者に関連付けられた近接性タグはその患者に関係した臨床情報を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記確からしい座標が三次元座標である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記関係した病原体が、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含むプロセスによって識別される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記確率的相関が、二つ以上の近接性タグの前記確からしい座標および前記関係した病原体タグのうちの一つまたは複数のタグの前記確からしい座標の間の確率的なマッチを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
（ｄ）において一つまたは複数の関係の存在を判別することは、一または複数の人間のサブジェクトおよび一つまたは複数の関係した病原体の間の一つまたは複数の時間的関係を判別することを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
前記時間的関係は、二つ以上の近接性タグの間の一つまたは複数の確からしい交わりを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記座標が、一つまたは複数の病院を含む一つまたは複数の定義された領域内である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、前記ゲノム配列データに従って亜種レベルまたは株レベルで、前記集合の関係した病原体の一つまたは複数を識別することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、MLST型分類、遺伝子発現シグネチャーの識別、病原体の最も近い近傍者を決定すること、病原体の突然変異レートを決定することまたは病原体成長率を決定することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、二つ以上の他の病原体の間の病原体の進化距離を決定することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、系統メトリックを生成することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
関係した病原体の前記集合は、ESAKPE病原体からなる、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
関係した病原体の伝染経路が前記伝染メトリックに従って決定される、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
親病原体または患者ゼロが前記伝染経路に従って識別される、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
関係した病原体の確からしい位置が、前記伝染経路に従って予測される、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記人間のサブジェクトが病原体に感染した患者であり、前記感染した患者の近接性タグは、前記感染した患者の一つまたは複数の症状の存在、重篤さまたは量を含み、（ｄ）の判別することは、前記感染した患者の前記一つまたは複数の症状の存在、重篤さまたは量に基づいて一つまたは複数の近接性タグに重み付けすることを含む、請求項９記載の方法。
【請求項２６】
実行可能なプログラムが記憶されている非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、前記プログラムは、マイクロプロセッサに：
ａ）複数のオブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトの位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグの間の関係に従って、関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、確率的相関に従って判別し、それにより関係した近接性タグの部分集合を含む伝染メトリックを提供する段階とを実行するよう命令するよう構成されている、
媒体。
【請求項２７】
ゲノム解析を実行するためのコンピュータ実装されるシステムであって：
ａ）複数のオブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトの位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグの間の関係に従って、関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、確率的相関に従って判別し、それにより関係した近接性タグの部分集合を含む伝染メトリックを提供する段階とを実行することを含む、
システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本願は2015年10月30日に出願された「遺伝的に関係した感染についての伝染経路を判別するためのシステムおよび方法」と題する、発明者としてBrian  Gross、Thomas  Chou、Saeed  Babaeizadeh、Autri  Dutta、Henry  LinおよびAndrew  Arthurを挙げる米国仮特許出願第62/248555号の優先権を主張するものである。上記出願の内容全体は、すべてのテキスト、表および図面を含めて、ここに参照によって組み込まれる。
【０００２】
分野
本技術は部分的には、病原体の伝染を判別および／または追跡するための伝染メトリックを生成するコンピュータ実装される方法、プロセスおよびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
病原体識別および感染制御における次世代シーケンシング（NGS:  next-generation  sequencing）技法の使用における一つの課題は、遺伝的に関係している感染および関係していない感染が識別され、区別されることができるが、伝染経路はケア・システムを通じて各患者軌跡を丹念にレビューして、可能な病原体および患者軌跡をマッチすることを要求するということである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】インターネット、URL:  https://en.wikipedia.org/wiki/PageRank、2016年10月20日検索
【非特許文献２】Brin,  S.  &  Page,  L.  (1998)  The  anatomy  of  a  large-scale  hypertextual  Web  search  engine.  Computer  Networks  and  ISDN  Systems.  30:107-117
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第2016/142493号（国際特許出願第PCR/EP2016/055195号（’１９５出願）、2016年3月10日出願）
【特許文献２】国際公開第2016/024213号
【特許文献３】国際公開第2016/051298号
【特許文献４】国際公開第2016/142890号（国際特許出願第PCR/IB2016/051352号、2016年3月10日出願）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本稿で提示されるように、本発明のある種の実施形態は、ある配列〔シーケンス〕の単離物が培養されるもとになった微生物学結果への配列マッチング、ゲノミクス配列処理システムへの配列アップロードを概観すること、該処理を実行およびモニタリングすることおよび監視、ケア担当者および環境培養物の配列結果への割り当てを容易にする。ある種の実施形態では、本発明は、疫学曲線（Epi  Curve［epi曲線］）による時間ナビゲーション・ツール、病原体選択および結果的な系統木のレンダリングをも提供する。本稿で提示されるいくつかの実施形態では、病原体固有の系統木のノードは患者について得られた臨床相関物データにリンクされる。該データは、ケア担当者、設備、位置履歴および患者による一または複数の病原体源との環境相互作用を含む。本稿で提示されるいくつかの実施形態では、患者サンプルを選択することは、サンプル詳細の開示を提供することができる。該開示は、ミッションの各ステップについての配列パイプラインQC結果や、感染と収集された相関データとの遺伝的関係性の解析に基づく、可能性の高い臨床的な伝染ベクターへのアクセスを含む。
【０００７】
本願のある種の実施形態では、系統木での装飾が、共通の臨床相関物への直接マッチがあるところおよび病原体の遺伝的類似性にリンクした確率計算に基づく、最も可能性の高い相関物を示す。潜在的な伝染を表現することにおいて、本願で提示されるある種の実施形態では、患者サンプルおよび／または臨床相関物に基づいて、伝染メトリックが決定されることができる。
【０００８】
本願で提供されるいくつかの側面では、関係した病原体についての伝染メトリックを決定するためのコンピュータ実装される方法が提供される。本方法は：ａ）複数のオブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは（ｉ）オブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトの位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；ｃ）前記複数の病原体タグの間の関係に従って関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；ｄ）前記複数の近接性タグの一つまたは複数と前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数との間の一つまたは複数の関係の存在を、確率的相関に従って判別し、それにより関係した近接性タグの部分集合を含む伝染メトリックを提供する段階とを含む。ある種の実施形態では、前記伝染メトリックは、ディスプレイに提示される相互作用するノードおよびエッジを含み、各ノードは病原体タグまたは近接性タグを含み、各エッジは伝染の確率を含む。ある種の実施形態では、前記複数の病原体タグの間の関係は、前記ゲノム配列データの間の関係および前記近接性タグの間の関係を含む。ある種の実施形態では、前記ゲノム配列データは、病原体に関連付けられた一つまたは複数の遺伝的変異を含む。ある種の実施形態では、前記ゲノム配列データは、病原体に関連付けられた一つまたは複数の遺伝的変異を含む。ある種の実施形態では、前記集合の関係した病原体は、前記一つまたは複数の遺伝的変異の間の相関と近接性タグの前記時間期間とに従って同定される。いくつかの実施形態では、前記集合の関係した病原体は、前記一つまたは複数の遺伝的変異の間の相関と前記オブジェクトの前記確からしい座標とに従って同定される。いくつかの側面では、前記集合の関係した病原体は、前記一つまたは複数の遺伝的変異の間の相関と期待される突然変異レートとに従って同定される。
【０００９】
オブジェクトは、デバイスまたはサブジェクト（たとえば人間のサブジェクト、患者、医療従事者）であることができる。人間のサブジェクトが患者である場合、患者に関連付けられた近接性タグはしばしば、患者に関係した臨床情報を含む。ある種の実施形態では、確からしい座標は三次元座標である。ある種の実施形態では、関係した病原体は、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含むプロセスによって同定される。ある種の実施形態では、確率的相関は、二つ以上の近接性タグの確からしい座標および前記関係した病原体タグのうちの一つまたは複数の病原体タグの確からしい座標の間の確率的なマッチを含む。ある種の実施形態では、（ｄ）において一つまたは複数の関係の存在を判別することは、一または複数の人間のサブジェクトと一つまたは複数の関係した病原体との間の一つまたは複数の時間的関係を判別することを含む。ある種の実施形態では、前記時間的関係は二つ以上の近接性タグの間の一つまたは複数の確からしい交わりを含む。ある種の実施形態では、座標が、一つまたは複数の病院を含む一つまたは複数の定義された領域内である。ある種の実施形態では、関係した病原体の集合を同定することは、前記ゲノム配列データに従って亜種レベルまたは株レベルでの関係した病原体の前記集合の一つまたは複数を同定することを含む。いくつかの実施形態では、関係した病原体の前記集合を同定することは、MLST型分類、遺伝子発現シグネチャーの同定、病原体の最も近い近傍者の決定、病原体の突然変異レートの決定、病原体の成長率の決定、二つ以上の他の病原体の間の病原体の進化距離の決定および／または系統メトリックまたは系統木の生成を含む。ある種の実施形態では、病原体は、ESAKPE病原体のある種である。ある種の実施形態では、関係した病原体の伝染経路は前記伝染メトリックに従って決定される。ある種の実施形態では、親病原体または患者ゼロが伝染経路に従って識別される。いくつかの実施形態では、関係した病原体の確からしい位置が、前記伝染経路に従って予測される。
【００１０】
ある種の実施形態が以下の記述、例、請求項および図面においてさらに記述される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
図面は、本技術の実施形態を例解するものであって、限定するものではない。図解の簡明のため、図面は正しい縮尺で描かれてはおらず、いくつかの場合には、個別的実施形態の理解を容易にするために、さまざまな側面が誇張されたり拡大されたりして示されることがある。
【図１】ゲノミクス・パイプライン処理システム（GPPS）１０１およびリアルタイム患者解析システム１０３を含む複数の相補的な解析システムを含むネットワーク接続されたコンピューティング・プラットフォームにホストされるシステムの実施形態を示している。
【図２】配列状態概観を示す表示出力の実施形態を示している。
【図３】配列解析状態サマリーを示す表示出力の実施形態を示している。
【図４】たたまれた状態ステップおよび「BamQC」アコーデオン閉鎖レビューをもつ、配列サマリー概観を示す表示出力の実施形態を示している。
【図５】関連付けられたepi曲線ナビゲーターおよび関連する患者データとともに系統木を示している。
【図６Ａ】フロア・プランを示す。
【図６Ｂ】定義されたエリア内の共通の参照点（たとえばメイン・エントランス）からの座標を（部屋単位で）示す。
【図７】ＡおよびＢは、ノード（円）およびエッジ（矢印）によって表わされる関係した近接性タグの部分集合の伝染メトリック（相関グラフ）の実施形態を示している。ノードP1、P2、P3は患者P1、P2、P3についての近接性タグを表わし、これらはいくつかの実施形態では、伝染エッジを決定するために使用できる病原体タグに関連付けられることができる。ノードC1〜C4はケア担当者C1〜C4についての近接性タグを表わす。伝染エッジは部分的には系統木（たとえば病原体の関係性、たとえば図７のＡ）および近接性タグ重なり（すなわち、確からしい交わり、たとえば時間期間の交わりおよびオブジェクト座標の交わり）から導出された情報によって部分的に定義される伝染の確率を含むことができる。この実施形態では、リンク（すなわちエッジ）は双方向であり、均等に重み付けされていてもいなくてもよい。均等に重み付けされている場合、図７のエッジは、ケア担当者、ケア・プロセスを文書化する臨床およびEHRインターフェースから抽出されたトランザクションを解析することによって生成され、いかなるゲノム配列データ、座標データあるいは時間データも考慮に入れない。あるいはまた、それらのエッジは異なる重みを有していてもよい。ここで、重みの計算は、遺伝的変異および突然変位差、たとえばSNPに基づいていてもよい。
【図８】ノード（円）およびエッジ（矢印）によって表わされる関係した近接性タグの部分集合の伝染メトリックの実施形態を示している。ノードP1、P2、P3は患者P1、P2、P3についての近接性タグを表わす。ノードC1〜C4はケア担当者C1〜C4についての近接性タグを表わす。P1からP2およびP1からP3へのエッジは一方向性であり、ゲノム配列データから導出された系統木データによって部分的に定義される伝染の方向における高い信頼性を与える。
【図９】Ａ、Ｂ、Ｃは、重み付け方式を含むプロセスの実施形態を含む伝染メトリックの例を示している。患者ノードはpによって示されており（たとえば、pS、pU、pV、pW、pX、pY、pZ）、ケア担当者ノードはcによって示されている（たとえば、cA、cB、cC、cD、cE、cF、cG）。
【図１０】ノード（円）およびエッジ（矢印）によって表わされる関係した近接性タグの部分集合の伝染メトリックの実施形態を示している。ノードP1、L3、L5は患者1に関連付けられた近接性タグを表わし、これらの近接性タグは一意的なオブジェクト識別子を共有する。ノードP2、L4、L6は患者2に関連付けられた近接性タグを表わし、これらの近接性タグは一意的なオブジェクト識別子を共有する。ノードL1はデバイスまたはサブジェクト番号3についての近接性タグを表わすことができる。いくつかの実施形態では、L2は、患者1に関連付けられたものと患者2に関連付けられた別のものという二つの近接性タグの交わりを表わす。L2は単一のノードによって（たとえば厳密な交わり）、あるいは二つの別個のノードによって（たとえば、各患者についての近接性タグおよび厳密な交わりまたはマッチを示すエッジ）表わされることができる。P1とP2が病原体タグを含み、該病原体がゲノム配列データから関係していると判定される場合には、方向性伝染がしばしば判別されることができる。
【図１１】ＡおよびＢは、高度に関係した株であると判別された病原体の部分集合についての伝染メトリックの実施形態を示している。ここで、閉じた円は、pによって示される患者ノード（たとえば、pS、pU、pV、pW、pX、pY、pZ）およびcによって示されるケア担当者ノード（たとえば、cA、cB、cC、cD、cE、cF、cG）を表わす。この例では、エッジ（小さな矢印）は、患者とケア担当者との間にのみ示されている。太い矢印は、病原体（病原体タグまたは系統木）の間の関係を表わす。この例では、簡単のため、患者と患者の接触はきわめて起こりそうもないまたは起こらなかったことが想定される。ある種の実施形態では、患者とケア担当者の間のエッジは重み付けおよび／または規格化され、あるノードについてのすべての出て行く重みの和は1である（たとえば図１１のＢにおける、ケア担当者cAから患者pX、pU、pV、pZ、pYへの重み付けされたエッジを参照）。図１１のＢの例では、各ケア担当者ノードについての一様な出て行く重みが与えられている。ここで、ケア担当者は、該ケア担当者が接触したどの患者（pX、pU、pV、pZ、pY）から病原体を受け取ことも同じくらいの可能性がある。
【図１２Ａ】患者（たとえば、pS、pU、pV、pW、pX、pY、pZ）およびケア担当者（たとえば、cA、cB、cC、cD、cE、cF、cG）から単離された高度に関係した病原体株の間の系統差（または類似性）に基づいてエッジ重み（W）を決定するための新規なプロセスを示す図の一つである。この実施形態では、重み付けは、部分的には、前記関係した病原体株についてのSNPの部分集合のSNP差に従って決定される。ここで、各患者エッジ（たとえばW）についての重みは、pZから得られた病原体とケア担当者cAに接続されている各患者（たとえば、pX、pY、pU、pV）から得られた病原体との間のSNP差の逆数の和である。たとえば、図１２Ａは、pZの病原体とpVの病原体は21個のSNP差をもつことを示している。よって、SNP＝21の差および逆SNP差1/21となる。図１２Ｂは、pZの病原体とpYの病原体は1個のSNP差をもつことを示している。図１２Ｃは、pZの病原体とpXの病原体は5個のSNP差をもつことを示している。図１２Ｄは、pZの病原体とpUの病原体は19個のSNP差をもつことを示している。よって、エッジWの重みは公式W＝1/21＋1/1＋1/5＋1/19によって決定され、エッジWの重みは図１２Ｅに示されるように1.3に等しい。ある種の実施形態では、エッジWの重み付けはその後、各患者ノードからの出て行く重みの和が1になる（たとえば図１３Ａに見られるように、pZからcG、pZからcAおよびpZからcFのエッジ重みの和は1になる）よう規格化される。この特定の例では、エッジWの規格化された重み付けされた値は図１２Ｆに示されるように0.53に等しい。次いで、重み付けプロセスは、ケア担当者および患者のすべてのはいってくるおよび出て行くエッジに適用されることができる。
【図１２Ｂ】上記の図１２Ａの項参照。
【図１２Ｃ】上記の図１２Ａの項参照。
【図１２Ｄ】上記の図１２Ａの項参照。
【図１２Ｅ】上記の図１２Ａの項参照。
【図１２Ｆ】上記の図１２Ａの項参照。
【図１３Ａ】図１３Ａは伝染メトリックの実施形態を示しており、ここでは、図１２の例に記載されるようにすべてのはいってくるエッジおよび出て行くエッジについて規格化された重み付けされた値が決定されている。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、ページランク（たとえば非特許文献１、２）の修正によって決定される、各ケア担当者ノードについて決定されたランクを示している。各ランクは図１３Ａに示される規格化された重み付けされた値に従って決定された。図１３Ｂは、各ケア担当者ノードについての規格化されたランク値（パーセント・ランク）をも示している。ここで、各ケア担当者ノードについてのランク％の和は100に等しい。
【図１４Ａ】位置ノードL1ないしL7（たとえばそれぞれオブジェクトについての近接性タグを表わす）および患者ノード（たとえばそれぞれ病原体タグを含む）を含む伝染メトリックの実施形態を示す図である。
【図１４Ｂ】各集合の位置ノードの間で決定される距離を一覧するテーブルを示す。距離はいかなる仕方で表わされることもできる（たとえば二次元座標、デカルト座標（すなわち三次元座標）、ユークリッド空間における位置のアレイ）。
【図１４Ｃ】患者ノードの各対についての病原体の間のSNP差を一覧するテーブルを示す。
【図１５】Ａは、エッジ重みなしで決定された、ノードL1〜L7についてのノード・ランクの間の比較を示す。Ｂは、SNP差を使うエッジ重みを用いて決定された、ノードL1〜L7についてのノード・ランクの間の比較を示す。Ｃは、位置距離を使うエッジ重みを用いて決定された、ノードL1〜L7についてのノード・ランクの間の比較を示す。Ｄは、SNP差および位置距離を使うエッジ重みを用いて決定された、ノードL1〜L7についてのノード・ランクの間の比較を示す。
【図１６】本稿で開示されるシステムによって実施されるプロセス段階のある実施形態を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本稿では、関係した病原体の核酸を含むサンプルから得られたゲノム配列データならびにサブジェクトおよび／またはオブジェクトに関連する時間および座標情報を利用して伝染メトリックを生成することによって、ある病原体の伝染を解析および追跡するコンピュータ実装される方法が提供される。生成される伝染メトリックの使用はたとえば、病原体伝染の従来のコンピュータ支援される解析および追跡に比べて、コンピュータ・システムが病原体伝染を解析および追跡することを、有意に高速化できる。いくつかの実施形態では、結果として得られる伝染メトリックは、ノードおよびエッジをもつグラフを有し、各ノードはオブジェクト（たとえば感染した患者、ケア担当者、汚染されたデバイス）を表わし、エッジはノード間の病原体の確からしい伝染経路を表わす。本稿に記載されるようなそのようなグラフ（病原体伝染の解析および追跡のために使用可能）の生成は、伝染経路グラフを生成する伝統的な手法への有意な改善を提供しうる。例として、そのような改善は、伝染メトリックのエッジが、病原体間の遺伝的類似性もしくは差異、位置パラメータおよび／または時間といった変数を組み込む新規の重み付けアルゴリズムによって重み付けされることから帰結しうる。次いで、各ノードは、ノードに接触する各エッジの重み付けに従ってランク付けされ、ランキング値を使って、確からしい病原体ベクターを同定するとともに、所与の疫病大発生（outbreak）について病原体の確からしい起源および経路を追跡することができる。本稿に提示されるコンピュータ実装される方法は、より劣る伝染グラフを生成する伝統的な手法よりも、有意に高速に、新規の伝染メトリックを生成し、ノードをランク付けすることができる。
【００１３】
サブジェクトおよび／またはオブジェクトに関連付けられた情報はしばしば本稿では近接性タグと称される。病原体に関係した情報はしばしば本稿では病原体タグと称される。いくつかの実施形態では、近接性タグは病原体タグを含む。いくつかの実施形態では、関係した病原体は複数の病原体タグおよびそれに含まれるゲノム配列データに従って同定される。ある種の実施形態では、系統木の装飾またはノードが、共通の臨床相関物の間の直接的なマッチがあるところおよび感染の遺伝的類似性にリンクした確率計算に基づく、最も可能性の高い相関物を示す。ある種の実施形態では、本稿で提供される伝染メトリックは、部分的には、近接性タグおよび病原体タグの情報を使い、かつ、ある種のタグの確からしい交わりを提供するとともに関係した病原体の確からしい伝染経路を提供する確率的な方法を使って生成される。
【００１４】
オブジェクトおよびサブジェクト
オブジェクトは、見たり、検出したり、触れたりすることのできる任意の物理的なまたは物質的なものであることができる。オブジェクトの限定しない例は、デバイス（たとえばシリアル番号xyzをもつ気管支鏡）、家具、椅子、コンピュータ、テーブル、床、壁、窓、ドア、通気孔、空気フィルター（たとえば吸気フィルターまたは排気フィルター）、空気（たとえば空気サンプル）、液体、サブジェクト、植物、乗り物など、それらの任意の部分もしくは組み合わせを含む。オブジェクトは静止または可動であることができる。いくつかの実施形態では、オブジェクトはサブジェクト（たとえば人間のサブジェクト）である。
【００１５】
サブジェクトは、生命のあるまたは生命のないいかなる動物であることもでき、哺乳類、人、人以外の動物、魚、鳥、家畜などを含むがそれに限られない。サブジェクトはいかなる年齢（たとえば胚、胎児、幼児、小児、成人）であってもよい。サブジェクトはいかなる性別（たとえば雄、雌またはそれらの組み合わせ）であってもよい。いくつかの実施形態では、サブジェクトは哺乳動物である。いくつかの実施形態では、サブジェクトは人間のサブジェクトである。サブジェクトは患者（たとえば人間の患者）であることができる。いくつかの実施形態では、サブジェクトは病原体（たとえば関係した病原体）に感染している。ある種の実施形態では、サブジェクトは、医療ケア施設にいる人物または医療ケア施設によって雇用されている人物である。ある種の実施形態では、サブジェクトは医療従事者またはケア担当者である。
【００１６】
定義された領域
ある種の実施形態では、オブジェクトは定義された領域内に位置される。いくつかの実施形態では、定義された領域は一つまたは複数の定義されたエリアである。位置、エリアまたは領域は、一つまたは複数の二次元および／または三次元座標によって定義されることができる。位置は、厳密な位置または確からしい位置であることができる。定義された領域の限定しない例は、国、都市、都市ブロック、土地の一部、建物、病院、公園、乗り物、複合ビルまたはそれらの組み合わせを含む。ある種の実施形態では、定義された領域は、本稿に記載されるまたは当技術分野で既知のプロセスまたはシステムによってモニタリングされることができる任意の領域またはエリアを含む。たとえば、定義された領域は、本発明の近接性タグおよび／または病原体タグが位置される、追跡されるおよび／またはモニタリングされることができる領域の任意の集合体であることができる。たとえば、ある種の実施形態では、定義された領域は病院（たとえば、２、３、４、５、６または１０またはそれ以上の病院）、医療施設、部屋および医療輸送乗り物であって、ネットワーク接続され、追跡され、および／またはモニタリングされることができるものの集合体を含む。ある実施形態では、定義されたエリアは、本願のシステムが厳密なまたは確からしい時間期間についてのオブジェクトの厳密なまたは確からしい位置（たとえば座標）を決定することができる、オブジェクトが進む経路を含んでいてもよい。
【００１７】
ある種の実施形態では、定義された領域は、病原体保有者（reservoir）が存在しうる任意の領域である。たとえば、定義された領域は、特殊看護施設、老人ホームまたは疫病大発生処置ゾーンなどを含みうる。
【００１８】
ある種の実施形態では、サンプルが取得、単離および／または分析される。サンプル（たとえば核酸を含むサンプル）は、好適なオブジェクトから得られることができる。サンプルは、オブジェクトまたはその一部から単離されたまたは得られたいかなる標本であってもよい。サンプルは、サブジェクトから単離されたまたは得られたいかなる標本であってもよい。サンプルは、オブジェクトまたはその一部から直接または間接的に取得されることができる。いくつかの実施形態では、サンプルは、オブジェクトから直接サンプルを単離した個人または医療専門家によって提供される。標本の限定しない例は、サブジェクトからの体液または組織を含み、限定なしに、血液または血液製剤（たとえば血清、血漿、血小板、軟膜など）、臍帯血、絨毛膜繊毛、羊水、脳脊髄液、髄液、洗浄流体（たとえば、肺、胃、腹腔、導管、耳、関節鏡）、生検サンプル、腹腔穿刺サンプル、細胞（血球、リンパ球、胎盤細胞、骨髄由来の細胞、胚または胎児細胞）またはそれらの一部（たとえば、ミトコンドリア、核、エキスなど）、尿、便、痰、唾液、鼻粘液、前立腺流体、洗浄、精液、リンパ液、胆汁、涙、汗、母乳、乳汁などまたはそれらの組み合わせを含む。核酸が抽出されるもとになる流体または組織サンプルは非細胞性（たとえば細胞がない）であってもよい。組織の限定しない例は、器官組織（たとえば、肝臓、腎臓、肺、胸腺、副腎、皮膚、膀胱、生殖器官、腸、結腸、脾臓、脳などまたはその一部）、上皮組織、毛、毛包、管、導管、骨、目、鼻、口、喉、耳、爪など、その一部またはそれらの組み合わせを含む。サンプルは、正常、健康、有病（たとえば感染している）および／または癌性（たとえば癌細胞）である細胞または組織を含んでいてもよい。サブジェクトから得られるサンプルは、複数の有機体の細胞または細胞物質（たとえば核酸）（たとえばウイルス核酸、胎児核酸、細菌核酸、寄生体核酸）を含んでいてもよい。サンプルは、生命のあるまたは生命のないオブジェクトから得られてもよい。たとえば、サンプルは、デバイス、部屋（たとえばドア、壁、空気サンプル）、テーブル、椅子、衣類などから得られたスワップまたは単離物であってもよい。サンプルは、いかなる好適な方法を使って得ることもできる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、サンプルは核酸またはその断片を含む。サンプルは、一または複数のサブジェクトから得られた核酸を含むことができる。いくつかの実施形態では、サンプルは病原体（たとえばウイルス、細菌、菌など）から導出された核酸を含む。病原体は、哺乳類の宿主に感染するまたは滞在することのできるいかなる微生物／微小有機体であることもでき、その限定しない例はウイルス、バクテリア、菌、寄生体、プリオンなどを含む。ある種の実施形態では、サンプルは有機体のゲノム全体を含む。いくつかの実施形態では、サンプルは有機体のゲノムの一部を含む。いくつかの実施形態では、サンプルは核酸の混合物（たとえば、二つ以上の有機体から導出された核酸）を含む。核酸の混合物は、異なるヌクレオチド配列、異なる断片長さ、異なる起源（たとえば、ゲノム起源、細胞もしくは組織起源、サブジェクト起源などまたはそれらの組み合わせ）またはそれらの組み合わせをもつ二つ以上の核酸種を含むことができる。サンプルは合成核酸を含んでいてもよい。
【００２０】
核酸は、一つまたは複数の源または一つまたは複数のサンプルから、当技術分野で既知の好適な方法を使って、導出、単離、抽出、精製または部分的に精製されてもよい。核酸を単離、抽出および／または精製するためにいかなる好適な方法が使われることもできる。
【００２１】
用語「核酸」は、一つまたは複数の核酸（たとえば核酸の集合または部分集合）を指し、DNA（たとえば相補DNA（cDNA）、ゲノムDNA（gDNA）など）、RNA（たとえばメッセージRNA（mRNA）、短い抑制RNA（siRNA）、リボソームRNA（rRNA）、tRNA、マイクロRNA）および／またはDNAもしくはRNA類似物（たとえば塩基類似物、糖類似物および／または非ネイティブ・バックボーンなど）、RNA/DNAハイブリッドおよびポリアミド核酸（PNA）などの任意の組成である。これらのすべては、一本鎖または二本鎖の形であることができ、特に限定されなければ、天然に存するヌクレオチドと同様の仕方で機能できる自然のヌクレオチドの既知の類似物をも包含できる。いくつかの実施形態では、核酸はゲノムDNAを指す。特に限定されない限り、この用語はデオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチドおよび天然のヌクレオチドの既知の類似物を含む核酸を包含する。核酸は、その等価物、誘導体または変形として、ヌクレオチド類似物から合成されたRNAもしくはDNAの好適な類似物、一本鎖（「センス」または「アンチセンス」、「プラス」鎖または「マイナス」鎖、「順方向」読み枠または「逆方向」読み枠）および二本鎖のポリヌクレオチドを含んでいてもよい。核酸は、任意の長さの二つ以上、三つ以上、四つ以上、五つ以上の連続するヌクレオチドであることができる。核酸は、当技術分野で配列〔シーケンス〕として知られている、諸ヌクレオチドの特定の5'から3'への順序（たとえば核酸配列、たとえば配列）を含むことができる。
【００２２】
核酸は、天然に存在してもよく、および／または（たとえば技師、科学者または当業者によって）合成、複製または改変されてもよい。たとえば、核酸はアンプリコンであってもよい。核酸は、たとえばgDNA、cDNAまたはRNAライブラリのような核酸ライブラリからであってもよい。核酸は、合成される（たとえば化学的に合成される）または（たとえば試験管中でのポリメラーゼ延長によって、たとえば増幅によって、たとえばPCRによって）生成されることができる。核酸は、ある種の実施形態では、プラスミド、ファージ、ウイルス、自律複製配列（ARS）、動原体、人工染色体、染色体または試験管においてまたは宿主細胞、細胞、細胞の細胞核もしくは細胞質において複製するもしくは複製されることができる他の核酸であってもよく、それから導出されてもよい。核酸（たとえば核酸のライブラリ）は、一つのサンプルからまたは二つ以上のサンプルからの（たとえば一つ以上、二つ以上、三つ以上、四つ以上、五つ以上、六つ以上、七つ以上、八つ以上、九つ以上、十個以上、十一個以上、十二個以上、十三個以上、十四個以上、十五個以上、十六個以上、十七個以上、十八個以上、十九個以上または二十個以上のサンプルからの）核酸を含んでいてもよい。
【００２３】
核酸シーケンシング〔配列決定〕
ある種の実施形態では、核酸は、核酸シーケンシングを含むプロセスによって解析される。いくつかの実施形態では、核酸は配列決定されてもよい。いくつかの実施形態では、完全なまたは実質的に完全な配列が得られ、時には部分的な配列が得られる。
【００２４】
核酸を配列決定する好適な方法が使用されることができ、その限定しない例は、マクサム・ギルバート、サンガー、鎖伸長停止法、合成による配列決定、ライゲーションによる配列決定、質量分析による配列決定、顕微鏡法ベースの技法などまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、高スループットの配列決定法が使われる。高スループットの配列決定法は一般に、クローン式に増幅したDNAテンプレートまたは単一DNA分子を大規模並列に配列決定することを時にフロー・セル内で行なうことに関わる。
【００２５】
次世代（たとえば第二世代、第三世代など）配列決定（NGS）技法は大規模並列にDNAを配列決定でき、本稿に記載される方法のために使用できる。NGSおよび「大規模並列配列決定」（MPS:  massively  parallel  sequencing）方法は本稿ではまとめてMPSと称される。本稿に記載される方法を実施するための任意の好適なMPSまたは次世代配列決定方法、システムまたは技術プラットフォームが、配列決定された読み取り断片を得るために使用でき、その限定しない例は、Illumina／Solex／HiSeq（たとえばIlluminaのGenome  Analyzer；Genome  Analyzer  II；HISEQ  2000；HISEQ  2500、SOLiD、Roche/454、PACBIO、SMRT,、Helicos  True  Single  Molecule  Sequencing、Ion  Torrent  and  Ionの半導体ベースの配列決定、WildFire、5500、5500xl  Wおよび／または5500xl  W  Genetic  Analyzerベースの技術（たとえばLife  Technologiesによって開発・販売されるもの）、ナノポア配列決定（たとえばOxford  Nanopore  Technologies）、Polony配列決定；パイロシーケンシング、大規模並列シグネチャー配列決定、RNAポリメラーゼ（RNAP）配列決定、IBS方法、LaserGenシステムおよび方法、化学感応性電界効果トランジスタ（CHEMFET）アレイ、電子顕微鏡ベースの配列決定、ナノボール配列決定、合成による配列決定、ライゲーションによる配列決定、ハイブリダイゼーションによる配列決定などまたはそれらの変形を含む。開発中の核酸画像化技術（たとえば、透過型電子顕微鏡（TEM）および原子間力顕微鏡（AFM））の使用を含む追加的な配列決定技術も本願において考えられている。いくつかの実施形態では、高スループット配列決定法が使われる。高スループット配列決定法は一般に、クローン式に増幅したDNAテンプレートまたは単一DNA分子を大規模並列に配列決定することを時にフロー・セル内で行なうことに関わる。いくつかの実施形態では、MPS配列決定法は目標を絞った手法を利用し、配列読み取り断片は、特定の染色体、遺伝子または関心領域から生成される。特定の染色体、遺伝子または関心領域は本稿では時に目標にされるゲノム領域と称される。ある種の実施形態では、目標を絞らない手法が使われ、サンプル中の大半または全部の核酸断片がランダムに配列決定、増幅および／または捕捉される。ある種の実施形態では、配列読み取り断片は、ペアエンド・シーケンシングを含む方法によって得られる。ある種の実施形態では、たとえばサンガー配列決定法（微小流体光学式サンガー配列決定を含む自動化されたサンガー配列決定法を含む）のような第一世代技術が、本稿で提供される方法において、関心対象の遺伝子または対応物（the  counterpart）のいずれかで検出されるべき変異が実際に関心対象遺伝子にあるかどうかを確認する目的のために、使用できる。
【００２６】
核酸を配列決定方法にかけることはしばしば、配列読み取り断片を提供する。ある種の実施形態では、配列読み取り断片は一または複数の有機体（たとえばサブジェクトまたは病原体）のゲノム全体についてまたはゲノムの一部について得られる。配列読み取り断片は、いかなる好適な核酸配列決定法によって得られてもよい。ある種の実施形態では、配列読み取り断片はMPS方法によって得られる。本稿での用法では、「読み取り断片」〔リード〕（たとえば、「リード」（read）、「配列読み取り断片」（sequence  read））は、本稿に記載されるまたは当技術分野において知られている任意の配列決定プロセスによって生成された短いヌクレオチド配列である。読み取り断片は、核酸断片の一端から生成されることができ（「シングルエンド・リード」）、時には核酸断片の両端から生成される（たとえば、ペアエンド・リード、ペアエンド・シーケンス・リード〔ペアエンド配列読み取り断片〕、ダブルエンド・リード）。読み取り断片は一般に、物理的な核酸におけるヌクレオチド配列の表現である。たとえば、配列のATGC描出を含む読み取り断片において、「A」は物理的な核酸ではアデニン・ヌクレオチドを表わし、「T」はチミン・ヌクレオチドを表わし、「G」はグアニン・ヌクレオチドを表わし、「C」はシトシン・ヌクレオチドを表わす。比較的短い読み取り断片の混合物が、本稿に記載されるプロセスによって、サブジェクトまたは病原体に存在するゲノム（たとえばゲノム核酸）の表現に変換される。一または複数のサブジェクトからの核酸の混合物の読み取り断片は、サブジェクトまたは病原体のそれぞれについて、ゲノムまたはその一部分の表現に変換されることができる。
【００２７】
ある種の実施形態では、あるサブジェクトからのサンプルの核酸配列読み取り断片を「得る」〔取得する〕ことおよび／または一または複数のサブジェクトから得られた生体標本（たとえばサンプル）の核酸配列読み取り断片を「得る」〔取得する〕ことは、核酸を直接的に配列決定して配列情報を得ることに関わることができる。いくつかの実施形態では、「得る」ことは、他者によって核酸から直接的に得られた配列情報を受け取ることに関わることができる。たとえば、いくつかの実施形態では、配列情報（たとえば配列読み取り断片）は電子ファイル（たとえば非一時的なコンピュータ可読媒体）の形で提供されるまたは得られる。
【００２８】
NGS配列方法はしばしば配列読み取り断片をマッピングすることを含む。いくつかの実施形態では、配列読み取り断片はマッピングされる。いくつかの実施形態では、好適なマッピング方法、プロセスまたはアルゴリズムが使われる。ある種の実施形態では、本願において、修正されたマッピング方法およびプロセスが使われる。ヌクレオチド配列読み取り断片（たとえば、物理的なゲノム位置が未知の断片からの配列情報）をマッピングすることは、いくつもの仕方で実行でき、しばしば、得られた配列読み取り断片またはその一部分の、参照ゲノムにおけるマッチする配列との整列を含む。そのような整列において、配列読み取り断片は一般に、参照配列に整列され、整列する読み取り断片は「マッピングされている」、「マッピングされた配列読み取り断片」または「マッピングされた読み取り断片」と記される。
【００２９】
本稿での用法では、用語「整列された」、「整列」または「整列させる」は、マッチ（たとえば100%同一）または部分マッチとして同定されることのできる二つ以上の核酸配列を指す。核酸配列を整列させる諸方法が知られており、いかなる好適な整列方法が本稿に記載される方法、システム、プロセス、モジュールまたはプログラムのために使用されることもできる。整列は（たとえば小さなプロジェクトについては）手動で、あるいはコンピュータ（たとえばソフトウェア、プログラム、モジュールまたはアルゴリズム）によって実行されることができる。その限定しない例は、Illumina  Genomics  Analysisパイプラインの一部として頒布されているEfficient  Local  Alignment  of  Nucleotide  Data（ELAND）を含む。配列読み取り断片の整列は、100%の配列一致（たとえば100%同一）であることができる。いくつかの場合には、整列は100%同一より少なくてもよい（たとえば、不完全マッチ、部分マッチ、部分整列）。いくつかの実施形態では、二つの核酸の受け入れ可能な整列は、少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%または75%の同一性を含む。受け入れ可能な整列またはマッチのためのパラメータおよび閾値（たとえば同一割合の閾値）は、ユーザー、モジュールまたはプログラムによってあらかじめ決定されることができる。いくつかの実施形態では、整列はミスマッチ（同一でない整列されたヌクレオチド）を含む。いくつかの実施形態では、整列は一つ、二つ、三つ、四つ、五つまたはそれ以上のミスマッチを含む。二つ以上の配列は、どちらの鎖を使って整列されることもできる。ある種の実施形態では、核酸配列は、別の核酸配列の逆相補配列と整列される。
【００３０】
NGS配列決定方法はしばしば、配列読み取り断片を参照配列（たとえば参照ゲノム）にマッピングおよび／または整列させるために使われるさまざまな計算方法（コンピュータ実装される方法）を含む。配列読み取り断片は、マッピング・モジュールによって、あるいはマッピング・モジュール（たとえば好適なマッピングおよび／または整列プログラム）を有する機械またはコンピュータによってマッピングされることができる。かかるマッピング・モジュールは一般に、読み取り断片を参照ゲノムまたはそのセグメントにマッピングする。配列読み取り断片またはペアエンド読み取り断片はしばしば、好適なマッピングおよび／または整列プログラムを使って参照ゲノムにマッピングされる。そのようなプログラムの限定しない例は、BWA（Li  H.  and  Durbin  R.(2009)  Bioinformatics、25、1754-60）、Novoalign［Novocraft、(2010)］、Bowtie（Langmead  B,  et  al.(2009)  Genome  Biol.  10:R25）、SOAP2（Li  R  et  al.  (2009)  Bioinformatics  25、1966-67）、BFAST（Homer  N  et  al.  (2009)  PLoS  ONE  4,  e7767）、GASSST（Rizk,  G.  and  Lavenier,  D.  (2010)  Bioinformatics  26、2534-2540）およびMPscan（Rivals  E.  et  al.  (2009)  Lecture  Notes  in  Computer  Science、5724、246-260）などを含む。配列読み取り断片および／またはペアエンド読み取り断片は、好適な短い読み取り断片整列プログラムを使ってマッピングおよび／または整列されることができる。短い読み取り断片整列プログラムの限定しない例はBarraCUDA、BFAST、BLASTN、BLAST、BLAT、BLITZ、Bowtie(たとえばBOWTIE  1、BOWTIE  2)、BWA（Li  H,D.R.、Fast  and  accurate  short  read  alignment  with  Burrows-Wheeler  transform  (2009)、Bioinformatics、26(5)589-95）、CASHX、CUDA-EC、CUSHAW、CUSHAW2、drFAST、FASTA、ELAND、ERNE、GNUMAP、GEM、GensearchNGS、GMAP、Geneious  Assembler、iSAAC、LAST、MAQ、mrFAST、mrsFAST、MOSAIK、MPscan、Novoalign、Novoalign3、NovoalignCS、Novocraft、NextGENe、Omixon、PALMapper、Partek、PASS、PerM、PROBEMATCH、QPalma、RazerS、REAL、cREAL、RMAP、rNA、RTG、Segemehl、SeqMap、Shrec、SHRiMP、SLIDER、SOAP、SOAP2、SOAP3、SOCS、SSAHA、SSAHA2、Stampy、SToRM、Subread、Subjunc、Taipan、UGENE、VelociMapper、TimeLogic、XpressAlign、ZOOMなど、それらの変形またはそれらの組み合わせを含む。マッピング・モジュールは配列決定読み取り断片を、当技術分野で知られているまたは本稿に記載される好適な方法によってマッピングできる。いくつかの実施形態では、マッピング・モジュールまたはマッピング・モジュールを有する機械もしくはコンピュータは、マッピングされた配列読み取り断片を提供することを要求される。マッピング・モジュールはしばしば好適なマッピングおよび／または整列プログラムまたはアルゴリズムを含む。
【００３１】
関係した病原体
病原体は、部分的にはその複製レートのため、たとえば哺乳類に比べて加速されたレートで進化できる。よって、病原体のゲノムにはしばしば高い発生頻度で遺伝的変異が導入される。そのような遺伝的変異はある時間期間にわたって進化および／または突然変異する病原体の種の系統関係を決定し、それにより親源から派生した子病原体の先祖関係を決定するために使用できる。
【００３２】
NGS方法によって得られる核酸配列データは、配列データを、多数の病原体種についての核酸配列データを含んでいる参照データベースと比較することによって、病原体種を迅速に識別するために使用できる。配列（たとえば配列読み取り断片）を参照配列（たとえば参照ゲノム）にマッピングするおよび／または整列させることは、病原体のゲノム内での遺伝的変異（たとえば、一塩基変異（たとえば点突然変異、一塩基多形（SNP）、欠失、挿入、コピー数変異など）を識別するためにも使用されることができる。NGS配列決定を含む方法を使うことで、病原体のゲノム内で、遺伝的変異が迅速に決定でき、そのようなゲノム配列データは、病原体を亜種および株レベルに識別するために使用されることができる。よって、核酸配列データは、関係した病原体を識別するために、またいくつかの実施形態では、特定の病原体種の潜在的な源病原体および関係した子および／またはきょうだい病原体を識別するために使われる系統木またはグラフを構築するために、使われる。同じまたは分岐する遺伝的内容をもつ同じ種の病原体は、本稿では、関係した病原体（related  pathogens）と称される。ある種の実施形態では、関係した病原体は、同じ種の関係した株である。
【００３３】
ある種の実施形態では、感染経路（たとえば、他の患者が意図せずしてその疾病を伝染させたことがありうるかどうか）を決定するために、一つまたは複数の単離物からの配列情報は、諸オブジェクト（たとえば病院内の患者、デバイスまたはケア担当者）から取られた、共時および履歴の両方を含む他のサンプルからの配列情報と比較される。ある種の実施形態では、一つまたは複数の有機体の配列情報を比較する方法、関係した有機体を同定する方法、有機体とオブジェクトの間の共通性を識別する方法および伝染経路を決定する方法は、特許文献１に記載されている。同出願の内容はここに参照によってその全体において組み込まれる。ある種の実施形態では、’１９５出願に記載される方法は本願での使用のために考えられるおよび／または本願に記載される方法と組み合わせて使用されて伝染メトリックを生成することができる。ある種の実施形態では、関係した病原体を識別する方法は国際特許出願第PCT/IB2016/054139号（’１３９出願）、2016年7月11日出願に記載されている。同出願の内容はここに参照によってその全体において組み込まれる。ある種の実施形態では、’１３９出願に記載される方法は本願での使用のために考えられるおよび／または本願に記載される方法と組み合わせて使用されて伝染メトリックを生成することができる。
【００３４】
一塩基変異（SNV）も関係した病原体を識別するために使われる。一塩基変異（SNV）（たとえば突然変異、SNP）は、病原体のゲノムの遺伝的配列における単一ヌクレオチドの相違である。病原体種のゲノムには、数百ないし数千、あるいはさらに数百万ものSNVが存在する可能性がある。SNVは、病原体のゲノムの任意の場所で任意の時点で生起しうる。SNPが生起する部位はしばしば知られているおよび／またはマッピングされている。SNPは典型的には二つの異なる変形のうちの一つのみ（たとえばCかA、AかT、GかCなど）をもつ。SNPは、コーディングおよびノンコーディングDNA配列のどちらにも生起することがあり、微生物ゲノムにおける変異および進化分岐の有用なマーカーである。
【００３５】
ある種の実施形態では、単離された病原体内での遺伝的変異を識別する配列データの集合体が、各病原体についての遺伝的変異スコアを生成するために使われる。遺伝的変異スコアを決定するために、いかなる好適なコンピュータ実装される方法が使用されることもできる。ある種の実施形態では、ゲノム配列データは、遺伝的変異スコア、または、病原体のゲノム内での複数の遺伝的変異についての配列データを含む。遺伝的変異スコアは、いくつかの実施形態では、関係した病原体（たとえば一組の関係した病原体）を識別するために使われる。いくつかの実施形態では、遺伝的変異スコアはSNP差を含む。
【００３６】
ある種の実施形態では、病原体種のゲノムでの複数のSNP部位における存在ヌクレオチドの識別情報を含むSNPデータの集合体が本稿ではSNP差（SNP  differences）と称される。SNP差を決定するためにいかなる好適なコンピュータ実装される方法が使われてもよい。ある種の実施形態では、ゲノム配列データはSNP差、または、病原体のゲノム内の複数のSNPについての配列データを含む。そのようなゲノム配列データは、いくつかの実施形態では、関係した病原体（たとえば関係した病原体の集合）を識別するために使われる。関係した病原体は、しばしば、同じ種の病原体である。いくつかの実施形態では、関係した病原体は、同じ種の関係した株である。
【００３７】
ある種の実施形態では、関係した病原体は、縦列反復を含むゲノム領域内の一つまたは複数の差または類似性に従って識別される。たとえば、微生物病原体のある種の種内で、可変数の縦列反復をもつ領域を含むある種の部位が同定されている。NGS配列決定方法を使って、病原体のゲノムの特定の部位における縦列反復の数を数えることができる。複数の部位で縦列反復を数えることにより、当業者はしばしば、病原体種の関係した株（たとえば親または子）を識別できる。ある種の実施形態では、複数の縦列反復部位の定量的解析が、複数部位可変数縦列反復解析（MLVA:  Multiple-Locus  Variable  Number  Tandem  Repeat  Analysis）を含む方法によって実行される。
【００３８】
本稿では、いくつかの実施形態では、二つ以上の病原体から得られたゲノム配列データ間の関係に従って、関係した病原体の集合を同定する方法が提供される。二つ以上の病原体のゲノム配列データ間の関係は、任意の好適な方法を使ってゲノム配列データを比較することによって決定されることができる。たとえば、二つ以上の病原体のゲノム配列データ間の関係は、二つ以上の病原体のゲノム内の複数の部位におけるSNPパターンを比較すること、二つ以上の病原体のSNP差を比較すること、二つ以上の病原体についてのMLVAデータを比較することまたはそれらの組み合わせによって決定できる。関係した病原体を識別するために追加的なデータが使われることもでき、その限定しない例は抗生物質耐性、培養要件、成長率、突然変異率、微視的および巨視的特徴、臨床データと感染した患者において観察される症状の時間的関係を含む。ある種の実施形態では、追加的なデータは、病原体感染への宿主応答（たとえば、宿主表現型、症状）を含み、このデータはきわめて少数のゲノム差（たとえばSNP差）を示す病原体についての伝染時間順序の曖昧さを解決するために使用できる。よって、ゲノム配列データは単独でまたはそのような追加的データと組み合わせて使用されて、系統木を確立するとともに、関係した病原体を識別することができる。たとえば、関係した病原体の集合体は、部分的には、二つ以上の病原体の成長率を決定および／または比較することによって識別できる。
【００３９】
既知のまたは推定される複製レートおよび／または既知のまたは推定される突然変異率を与えられると、二つの関係した株の間の時間的関係が決定できることが時々ある。いくつかの実施形態では、二つの病原体の間のゲノム配列データにおける追加的な差の存在が、より遠い系統関係の証拠である。ある種の実施形態では、同じ種の二つの病原体の間のゲノム配列データにおいてほとんどまたは全く差がないことが、それら二つの病原体が同じであるまたは高度に関係していることを示す。
【００４０】
いくつかの実施形態では、関係した病原体の集合または部分集合が決定される。ある種の実施形態では、関係した病原体の集合または部分集合は、二つ以上の病原体が同じ種から派生していることを識別することによって識別される。ある種の実施形態では、関係した病原体の集合または部分集合は、二つ以上の病原体が同じ亜種または株から派生していることを識別することによって識別される。いくつかの実施形態では、関係した病原体の集合または部分集合は、抗生物質耐性に基づいて株レベルで識別される。たとえば、二つ以上の病原体は、テトラサイクリンに耐性のある、ある種のESKAPE病原体（たとえばS.  aureus）として識別されることによって、関係した株として識別されてもよい。二つの株の間の系統関係は、特に、ゲノム配列データに基づいて、たとえば、二つの病原体のSNP差を比較することによって決定されることができる。いくつかの実施形態では、二つの病原体の間のSNP差の比較は、第二の病原体が第一の病原体から派生していることを判別することができる。ある種の実施形態では、二つの関係した病原体は、MLST型分類を含む方法によって識別される。ある種の実施形態では、二つ以上の関係した病原体が、遺伝子発現シグネチャーを比較することを含む方法によって識別される。いくつかの実施形態では、関係した病原体の集合を識別することは、ある病原体の最も近い近傍者を判別することを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の病原体のゲノム配列データは、参照ゲノムと比較される。参照ゲノムは、病原体種または株についての参照配列であることができる。ある種の実施形態では、参照ゲノムは、一つまたは複数の定義された位置からある時間期間にわたって得られたサンプルから識別される病原体の集合（たとえば病原体タグの集合）から決定される。たとえば、参照ゲノムは時に、ある病院からある時間期間（たとえば1〜2年）にわたって得られたサンプルから識別される病原体の集合（たとえば病原体タグの集合）から決定される。たとえば、病院内のさまざまな位置から、ある時間期間にわたって得られた細菌を含む凍結サンプルが解凍され、培養され、分析されおよび／または配列決定される（それにより病原体タグを生成する）ことができ、それらのサンプルから得られたゲノム情報が、病原体として識別された細菌を含む最近のサンプル（たとえば最近の病原体タグ）のゲノム情報と比較されることができる。任意の好適な病原体または病原体タグのゲノム情報が参照（たとえば参照ゲノム）として使われることができる。たとえば、サンプルの集合内の優性な（dominant）MLSTが参照ゲノムとして使われることができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、関係した病原体の集合を識別することは、病原体の突然変異率を決定することを含む。いくつかの実施形態では、関係した病原体の集合を識別することは、二つ以上の病原体の間の病原体進化距離を決定することを含む。しばしば、ある種の実施形態では、関係した病原体を識別することは、単独または組み合わせでのゲノム配列データおよび他の追加的な病原体データに基づいて系統メトリックまたは系統木を生成することを含む。いくつかの実施形態では、関係した病原体の集合は、ESKAPE病原体のある種（species）を含むまたは該種からなる。用語「ESKAPE」病原体は、六つの病原体：Enterococcus  faecium〔エンテロコッカス・フェシウム〕、Staphylococcus  aureus〔表皮ブドウ球菌〕、Klebsiella  pneumoniae〔肺炎桿菌〕、Acinetobacter〔アシネトバクター属〕、Pseudomonas  aeruginosa〔緑膿菌〕、Enterobacter〔腸内細菌属〕のうちの任意のものを指す。これらの種は時に、多剤耐性の毒性に関連する。
【００４３】
ある種の実施形態では、関係した病原体の伝染経路は、伝染メトリックに従って決定される。いくつかの実施形態では、親病原体が伝染経路に従って識別される。
【００４４】
用語「パーセント同一」、「%同一」または「パーセント同一性」は、二つのポリヌクレオチド配列の間の配列同一性をいう。同一性は、各配列における、比較のために整列されうる位置を比較することによって決定されることができる。比較される配列における等価な位置が同じヌクレオチドによって占められていれば、それらの分子はその位置において同一である。等価な部位が同じまたは同様のヌクレオチドによって示されていれば、それらの分子はその位置において相同（同様）であると称されることができる。相同性、類似性または同一性の割合のような表現は、比較される配列によって共有される位置における同一または同様なヌクレオチドの数の関数をいう。相同性、類似性または同一性の割合のような表現は、比較される配列によって共有される位置における同一または同様なヌクレオチドの数の関数をいう。相同性、類似性または同一性を決定するためにいかなる好適なアルゴリズムまたはプログラムが使用されることもできる。相同性、類似性および／または同一性を決定するために使用されうる整列アルゴリズムおよび／またはプログラムの限定しない例は、FASTA、BLASTまたはENTREZを含む。FASTAおよびBLASTはGCG配列解析パッケージ（米国ウィスコンシン州、マディソン、ウィスコンシン大学）の一部として入手可能であり、たとえばデフォルト設定で使用できる。ENTREZは米国メリーランド州ベセズダの国立衛生研究所の国立医学図書館の国立生物工学情報センターを通じて入手可能である。ある実施形態では、二つの配列のパーセント同一性は、ギャップ重み1を用いて、たとえば、各ヌクレオチド・ギャップがそれがあたかも二つの配列の間の単一のヌクレオチド・ミスマッチであるかのように重み付けられて、GCGプログラムによって決定されることができる。
【００４５】
整列のための他の技法はEnzymology,  vol.  266:  Computer  Methods  for  Macromolecular  Sequence  Analysis  (1996),  ed.  Doolittle,  Academic  Press,  Inc.,  a  division  of  Harcourt  Brace  &  Co.,  San  Diego,  Calif.,  USAに記載されている。いくつかの実施形態では、配列を整列させるために、配列におけるギャップを許すプログラムが利用される。スミス・ウォーターマン（Smith-Waterman）は、配列整列においてギャップを許容するアルゴリズムの一つの型である。Meth.  Mol.  Biol.  70:  173-187  (1997)参照。また、ニードルマン・ウンシュ整列（Needleman  and  Wunsch  alignment）方法を使うGAPプログラムが配列を整列させるために利用できる。代替的な探索戦略はMASPARコンピュータ上で走るMPSRCHソフトウェアを使う。MPSRCHは、大規模並列コンピュータ上で配列にスコア付けするためにスミス・ウォーターマン・アルゴリズムを使う。この手法は、遠縁のマッチを拾い上げる能力を改善し、特に、小さなギャップおよびヌクレオチド配列誤りに耐性がある。核酸――エンコードされたアミノ配列は、タンパク質およびDNAデータベース両方を探索するために使用できる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の配列読み取り断片および／または配列読み取り断片に関連付けられた情報が、好適なコンピュータ可読フォーマットにおいて非一時的なコンピュータ可読記憶媒体に記憶されるおよび／または該媒体からアクセスされる。非一時的なコンピュータ可読記憶媒体に記憶される情報はしばしばファイルまたはデータ・ファイルと称される。ゲノム配列データ、読み取り断片、選択された読み取り断片、読み取り断片の集合もしくは部分集合および／または一つまたは複数の読み取り断片に関連する情報がしばしば好適なファイルまたは好適なデータ・ファイルに格納される。ゲノム配列データは、ローカルにまたはリモートに、たとえば一つまたは複数のローカル・サーバー、一つまたは複数のリモート・サーバーまたはクラウド・ベースのシステムに記憶されることができる。ある種の実施形態では、病原体タグまたは近接性タグに関連するゲノム配列データは、ローカルまたはリモートに、たとえば一つまたは複数のローカル・サーバーから、一つまたは複数のローカル・サーバーから、あるいはクラウド・ベースのシステムから、取得されるおよび／またはアクセスされることができる。
【００４７】
近接性タグ
ある種の実施形態では、近接性タグが提供される。いくつかの実施形態では、複数の近接性タグが提供される。ある種の実施形態では、病原体タグは、オブジェクトに関連付けられたまたは関係した電子的な情報をいう。いくつかの実施形態では、近接性タグは、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体の形で記憶された情報の集合体である（たとえばファイル、パケット）。ある種の実施形態では、近接性タグまたはその一部は、一つまたは複数のコンピュータ・モジュール、システム、プロセッサ、サーバー、記憶媒体などにおよび／またはから転送されることができ、視覚的表示（たとえばモニター、対話的視覚的ディスプレイ）に変換されたり、あるいは印刷されたりしてもよい。ある種の実施形態では、近接性タグ（proximity  tag）はオブジェクトについての情報を含み、しばしば単一のオブジェクト（たとえばデバイス、サブジェクト、患者、医療専門家）に関連付けられた一意的なオブジェクト識別子を含む。複数の近接性タグが提供され、各近接性タグが同じオブジェクトおよび／または同じオブジェクト識別子に関連付けられることができる。よって、一意的な識別子は、しばしばオブジェクトに対して一意的である。さらに、複数の近接性タグが複数の異なるオブジェクトについて提供されることができる。一意的な識別子は、いかなる好適な識別子であることもでき、その限定しない例は、名前（たとえばサブジェクト名、デバイス名）、任意の好適な英数字識別子、社会保障番号、患者ID、保険ID、電子医療記録IDなどまたはそれらの組み合わせであることができる。一意的な識別子は暗号化されているまたは暗号化されていないことができる。ある種の実施形態では、一意的な識別子は暗号化され、権限のあるユーザーによってのみアクセス可能である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、近接性タグは、オブジェクトに関連付けられたデータまたは情報の部分集合を含む。ある種の実施形態では、確からしい座標が、ある時間期間内の一つまたは複数の定義された領域内でのオブジェクトの位置または位置履歴を定義する。位置は、厳密な位置または確からしい位置であることができる。モバイル・オブジェクトの位置はある時間期間にも関連付けられてもよい。座標は二次元座標または三次元座標であることができる。ある種の実施形態では、近接性タグの座標は三次元座標である。たとえばある特定の時間期間においてオブジェクトの厳密な位置がわかっているおよび／または検証される場合には、確からしい座標は、いくつかの実施形態では、厳密な座標であることができる。ある種の実施形態では、確からしい座標は、オブジェクトが指定された時間期間においてまたは指摘された時間期間内に、ある定義された位置にいた確率である。たとえば、オブジェクトが建物内の固定したオブジェクトである場合、オブジェクトの位置は、どの一つの特定の時刻においても、厳密な座標であると知られる。オブジェクトがデバイス、たとえばモバイル医療デバイス、たとえば台車に取り付けられた血圧機械である場合、そのデバイスに関連付けられた第一の近接性タグは、ある種の実施形態では、ある日の正午から午後六時の間の時間期間において病院１のフロア３のある外科スイート内のそのデバイスの厳密な位置を検証できる。同じデバイスに関連付けられた第二の近接性タグは、ある種の実施形態では、同じ日の午後八時から午後十時の間の時間期間において病院１のフロア３のある緊急治療室内のそのデバイスの厳密な位置を検証できる。同じデバイスについての第三の近接性タグは、ある種の実施形態では、同じ日の午後六時から午後八時の間においてそのデバイスが病院１のフロア３のどこかに位置していたことを示す確からしい座標（たとえば高い確率）を提供することができる。さらにもう一つの例として、オブジェクトがある日の午前八時に病院１にチェックインし、同じ日の午前十時にチェックアウトする患者である場合、午前八時から午前十時の間に病院１内での患者の確からしい座標を示す近接性タグが提供される。同じ患者が同じ日にスイートCにおける午前8:30にジョーンズ医師の診察が予定されている場合、午前8:30におけるスイートCにおける患者の厳密な位置を示す別の近接性タグが提供される。さらに、ジョーンズ医師について、午前8:30にスイートC内のある厳密な位置を示す近接性タグが生成される。よって、本願の方法によって生成される伝染メトリックは、提供されるそれらの近接性タグに基づいて、同じ日の同じ位置における患者とジョーンズ医師との間の交わりを識別できる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、近接性タグは、患者、ケア担当者または定義されたエリア内に存在する任意のオブジェクトについて生成され、それらに割り当てられ、あるいはそれらに関連付けられる。たとえば、病院敷地内では、近接性タグは、ハウスキーピング・スタッフ、訪問者、メンテナンス・スタッフ、ドライバー、契約作業者、事務および管理スタッフならびにケア担当者、患者およびデバイスについて生成され、それらに割り当てられ、あるいはそれらに関連付けられることができる。
【００５０】
ある種の実施形態では、一つまたは複数の近接性タグが、リアルタイム位置システム（RTLS:  real  time  location  system）またはリアルタイム位置サービスを含むシステムまたはプロセスによって作成、生成、追跡およびまたは記憶される。ある種の実施形態では、一つまたは複数のRTLSシステムが、人およびデバイスを含むオブジェクトについての近接性タグを生成、追跡、収集および記憶するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、ケア・トランザクションが判別されるときに、患者および／またはケア担当者について近接性タグが生成される。たとえば、臨床またはHITシステムは、たとえば患者がEDから特定の患者病室に受け入れられるとき、あるいはケア担当者xが手順Yを位置zにおいて実行するときに、患者およびケア担当者についての近接性タグを生成することができる。
【００５１】
ある種の実施形態では、近接性タグは、患者（たとえば、患者であるオブジェクト）に関する臨床情報を含み、その限定しない例は、診断、変更履歴、健康状態、感染状態、症状、処置、予後、訪問した医師、チェックイン時刻、チェックアウト時刻、訪問した処置室、患者名、患者IDなどおよびそれらの組み合わせを含む。
【００５２】
時間期間は、厳密な時刻であることができ、あるいは時間の範囲であってもよい。たとえば、時間期間は2015年7月9日午後五時であることができる。さらにもう一つの例では、時間期間は2015年7月9日午後五時から2015年7月12日午後三時であることができる。よって、ある種の実施形態では、時間期間は特定の日、時間および／または分である。いくつかの実施形態では、時間期間は一つまたは複数の分、時間、日、週、月または年の時間範囲である。オブジェクトが建物内に固定されている場合には、そのオブジェクトについての近接性タグについての時間期間は数年またはそれ以上であってもよい。
【００５３】
病原体タグ
ある種の実施形態では、病原体タグが提供される。いくつかの実施形態では、複数の病原体タグが提供される。ある種の実施形態では、病原体タグは、病原体に関連付けられたまたは関係した電子的な情報をいう。いくつかの実施形態では、病原体タグは、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体の形で記憶された情報の集合体である（たとえばファイル、デジタル・パケット）。ある種の実施形態では、病原体タグまたはその一部は、一つまたは複数のコンピュータ・モジュール、システム、プロセッサ、サーバー、記憶媒体などにおよび／またはから転送されることができ、視覚的表示（たとえばモニター、対話的視覚的ディスプレイ）に変換されたり、あるいは印刷されたりしてもよい。ある種の実施形態では、病原体タグは近接性タグを含む。いくつかの実施形態では、近接性タグは病原体タグを含む。ある種の実施形態では、病原体タグは、病原体についての情報を含み、しばしば病原体または病原体が取得または単離されるもとになったサンプルに関連付けられた一意的な病原体識別子を含む。いくつかの実施形態では、複数の病原体タグが提供されることができ、各病原体タグは関係したまたは関係していない病原体に関連付けられる。一意的な識別子は、いかなる好適な識別子であることもでき、その限定しない例は、名前（たとえば病原体の属、種および／または株）、任意の好適な英数字識別子、ゲノム・フィンガープリント、バーコードなどまたはそれらの組み合わせであることができる。一意的な病原体識別子は暗号化されているまたは暗号化されていないことができる。ある種の実施形態では、一意的な病原体識別子は暗号化され、権限のあるユーザーによってのみアクセス可能である。
【００５４】
病原体はしばしば、オブジェクトから得られるサンプルから得られる。よって、ある種の実施形態では、病原体タグはオブジェクトに関連付けられた近接性タグを含む。いくつかの実施形態では、病原体タグに関連付けられた近接性タグは、いつどこで病原体が得られたまたは単離されたかについての情報を提供する。いくつかの実施形態では、病原体タグに関連付けられた近接性タグは、病原体（または病原体を含むサンプル）が得られたオブジェクトの位置を定義する確からしい座標を提供する。いくつかの実施形態では、病原体タグに関連付けられた近接性タグは、病原体（または病原体を含むサンプル）が得られた時間期間を提供する。たとえば、病原体タグはしばしば、のちに当該病原体を含んでいると判別されたサンプルが得られるもとになったサブジェクトについての一意的な識別子と、サンプルが得られたときのその患者の位置および時間期間を示す情報とをもつ近接性タグを含む。いくつかの実施形態では、病原体タグは、病原体に関連付けられたデータまたは情報の部分集合を含む。
【００５５】
一つの限定しない例では、サンプルはオブジェクトから得られ、前記サンプルは核酸を含み、前記サンプルはNGS配列決定を含む解析にかけられる。結果として得られる核酸読み取り断片は解析され、参照配列（たとえば、他の病原体タグのゲノム配列データ）と比較されて、病原体が存在するかどうかが判定される。病原体が存在すると見なされるとき、第一の病原体タグが提供されるまたは生成され、該タグは、第一の病原体についてのゲノム配列データと、一意的な病原体識別子と、その病原体が得られるもとになったオブジェクトに関連付けられた近接性タグとを含む。第一の病原体タグが（たとえばオブジェクト、サブジェクトまたはモバイル・オブジェクトについての）第一の近接性タグに関連付けられているある種の実施形態では、追加的な病原体タグが生成されてもよく、該新たに生成される病原体タグは、第一の近接性タグと同じ一意的なオブジェクト識別子をもつ他の近接性タグに関連付けられる、リンクされるまたはそれを含む。そのような追加的な病原体タグは、感染したサブジェクトまたはデバイスが（たとえば第一の病原体を含む前記サンプルの単離の前または後の時間に）存在していた時間期間および位置（たとえば確からしい座標）を示す近接性タグを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、病原体タグと関連付けられているデバイスをサービスから取り除くよう、通知がすぐにトリガーされる。いくつかの実施形態では、第一の病原体に感染した患者の存在を知らせる通知がすぐにトリガーされて、医療専門家に送られる。病原体タグの生成は、いくつかの実施形態では、ゲノム配列データと病原体タグに保持されている他の種もしくは株情報との比較に基づいて他の関係した病原体が識別されるプロセスをトリガーする。いくつかの実施形態では、二つ以上の関係した病原体の識別は、いくつかのまたはすべての関係した病原体タグの動員を（たとえばコンピュータ実装されるシステム内で）トリガーするおよび／または系統メトリックまたは系統木を生成するプロセスを開始する。いくつかの実施形態では、関係した病原体は、系統メトリックまたは木に基づいて識別される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、病原体（たとえば関係した病原体）は伝染木と関連付けられる。ここで、木のノードは、低いSNP差スコアについて曖昧さ解決を駆動する臨床データに基づいて編成される。
【００５７】
系統メトリック（phylogenetic  metric）は、任意の好適な系統関係または系統木を指す。系統メトリックまたは系統木は、いかなる好適な方法を使って生成されることもできる。いくつかの実施形態では、系統メトリックは系統グラフである。たとえば、系統木を生成し、関係を識別する例示的方法が、参照によってここに組み込まれる特許文献２において提供されている。進化距離、倹約および最大尤度に基づく方法を含む複数の系統方法が存在する。距離ベースの方法は、各有機体間の進化距離を決定する。進化距離は、時に、有機体の遺伝配列の間の類似度に基づいて計算される。進化距離を決定するための一つのそのような方法は、ジュークス・カンター（Jukes-Cantor）と呼ばれる（Evolution  Of  Protein  Molecules  In  Mammalian  Protein  Metabolism,  Vol.  III  (1969),  pp.21-132  by  T.H.  Jukes,  C.R.  Cantor  edited  by  M.N.  Munro；参照によってここに組み込まれる）。ある種の実施形態では、進化の速度は好適な方法によって決定されうる。ある種の実施形態では、系統メトリックまたは木を生成し、関係した病原体（またはその部分集合）を識別することは、病原体間の進化距離および関係を決定するおよび／または前記距離および／または関係をグラフィックな形（たとえば木プロット）にプロットすることを含む。ある種の実施形態では、系統メトリックおよび／または系統木は、Saitou  N,  Nei  M.,  "The  Neighbor-Joining  Method:  A  New  Method  For  Reconstructing  Phylogenetic  Trees",  (1987)  Molecular  Biology  and  Evolution,  volume  4,  issue  4,  pp.406-425；Britton,  Tom,  et  al,  "Phylogenetic  dating  with  confidence  intervals  using  mean  path  lengths"  (2002)  Molecular  Phylogenetics  and  Evolution  24.1:  58-65；および／または特許文献３に記載される好適な方法を使って、生成され、関係した病原体を識別するために使われることができる。ある種の実施形態では、関係した病原体は、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含むプロセスによって識別される。
【００５８】
ある種の実施形態では、近接性タグおよび／または病原体タグは、ディスプレイ上の対話的なデジタル画像中に変換され、たとえばノードとして表わされることができる。いくつかの実施形態では、画像は、系統または伝染木のセグメントについての近接性タグの遭遇の時間履歴を含む。いくつかの実施形態では、本稿に記載されるシステムのユーザー（たとえばリモート・ユーザー）は、ディスプレイ上で対話的なノード（たとえば画像、アイコン）を（たとえばマウス・クリック、スタイラスまたは指による選択によって）選択することによって、近接性タグならびに近接性タグに含まれる一部もしくは全部の情報にアクセスできる。
【００５９】
伝染メトリック
ある種の実施形態では、本願では伝染メトリックが提供または生成される。伝染メトリックは、ある種の実施形態では、複数の関係した病原体についての複数の近接性タグおよび／または病原体タグに基づいて生成される。ある種の実施形態では、伝染メトリック（transmission  metric）は伝染グラフを含む。たとえば、伝染グラフ（transmission  graph）は、サブジェクトノードのみを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、伝染グラフは、患者ノードのみ、ケア担当者ノードのみ、または患者およびケア担当者ノードのみを含む。ある種の実施形態では、伝染メトリックは相関物グラフを含む。いくつかの実施形態では、相関物グラフ（correlate  graph）は、サブジェクトノードおよび病原体ノードを含む。伝染グラフは、いくつかの実施形態では、対話的な伝染グラフであることができる。ある種の実施形態では、伝染グラフは相関物グラフを含む。いくつかの実施形態では、伝染メトリックは一つまたは複数のノードおよび一つまたは複数のエッジを含む。いくつかの実施形態では、ノードは病原体タグを含む。いくつかの実施形態では、ノードは近接性タグを含む。ある種の実施形態では、ノードは、一つ、二つ、三つ、四つまたはより多くの近接性タグ、病原体タグまたはそれらの組み合わせを含む。ある種の実施形態では、ノードは、二つ以上の近接性タグおよび／または病原体タグ（すなわちタグ）の間の交わりを表わす。交わりは、ある種の実施形態では、二つ以上のタグの間の重なりであり、そこでは二つ以上のタグが時間期間および確からしい座標の重なりを共有していた可能性、確率または確証がある。いくつかの実施形態では、エッジは交わりを含む。ノードはしばしば、関係した病原体の部分集合、前記関係した病原体に関連付けられたオブジェクトの部分集合、確からしい時間期間および確からしい座標の間の一つまたは複数の関係の表現である。実施形態A1の方法では、伝染メトリックがディスプレイに呈示される対話的ノードおよびエッジを含み、各ノードは病原体タグまたは近接性タグを含み、各エッジは伝染の確率を含む。
【００６０】
ある種の実施形態では、ゲノム配列データは、既知の参照ゲノムまたは当該病原体のゲノム配列全体に対する一つまたは複数の一塩基変異（SNV）または一塩基多形（SNP）を含む。当該病原体のゲノム配列全体は、配列読み取り断片を既知の参照ゲノムに整列させること、ゲノム集合技法を使うことまたはハイブリッド手法のいずれかによって構築されることができる。複数の病原体が配列決定されたとき、サンプルからのゲノム配列が比較されて、二つの病原体配列の間のSNV差の数を数えることができる。ある実施形態では、すべての一塩基変異（SNV）を調べることによってゲノム類似性を測定することができるが、他の実施形態は、SNP（これは少なくとも二つのサンプルにおいて生起するSNVである）のみを考慮することによってゲノム類似性を測定してもよい。さらに、ゲノム類似性は、他の遺伝的差異（突然変異差異）をも考慮することによって、より幅広く測定されることができる。該遺伝的差異は、これに限られないが、挿入、欠失、逆位、再編成、縦列反復およびサンプル間でのコピー数変動を含む。これらの突然変異差異を調べることによって、サンプル間の差異を測るメトリックを定義することができる。最も簡単な実施形態では、この突然変異差異スコアは単に、二つのサンプルの間のSNV差異の数であってもよいが、より複雑なバージョンは、上述した突然変異差異のカテゴリー内のサンプル間で観察される差異の重み付けされた和に基づいて差異スコアを計算してもよい。
【００６１】
ある種の実施形態では、伝染メトリックは、たとえば病原体関係性（たとえばSNP差異／類似性）および／または近接性（たとえばオブジェクト間の物理的距離）に基づいて、ノード間のエッジ重みを提供することができる新規の重み付けプロセスを使って生成される。たとえば、定義された位置（たとえば病院）内で、生体サンプルがいくつかのオブジェクト（たとえばケア担当者、デバイス、患者）から得られてもよく、ここで、遺伝的および／または微生物学的分析が、ある部分集合のサンプルがみな関係した病原体（たとえば同じ種または関係した株）を含むと判別する。次いで、伝染メトリックが生成されることができる。ここで、メトリックにおける各ノードはオブジェクト（たとえば病原体タグを含むオブジェクト）を表わす。病原体タグまたはオブジェクトは近接性（たとえば位置）に関連していてもいなくてもよいことを注意しておく。いくつかの実施形態では、たとえば収集された入力データ（たとえば図１のシステム参照）から、伝染メトリック中のある種のオブジェクトどうしが、何らかの時点において（たとえば選択された時間期間内において）接触していたこと（たとえば、確証された接触または確からしい接触）がわかる。すると、ノード間のエッジは、本稿に記載される新規のプロセスによって重み付けおよび／またはランク付けされることができる。たとえば、エッジ重みは、各ノードの病原体についてのSNP差に基づいて決定されることができる（たとえば図１２参照）。いくつかの実施形態では、エッジ重み付けは、SNP差に基づいて決定され、中心ノード（第一のオブジェクト）と、該中心ノードに接触したまたは接触したと疑われる（確からしい接触）すべてのノードとの間の各エッジについての重みは、中心ノードの病原体と各接触したノードの病原体との間のSNP差の逆数の和である。たとえば、図１２Ａは、病原体pZと病原体pVは21個のSNP差をもつことを示している。よって、SNP差は21に等しく、逆SNP差は1/21である。図１２Ｃは、病原体pZと病原体pXが5個のSNP差異をもつことを示しており、よって逆SNP差は1/5である。よって、エッジW（図１２）の重みは式W＝1/21＋1/1＋1/5＋1/19によって決定され、エッジWの重みは、図１２Ｅに示されるように1.3に等しい。ある種の実施形態では、エッジWの重み付けは、次いで、各患者ノードからのすべての出て行く重みを足すと1になるように規格化される（たとえば、図１３Ａで見て取れるように、エッジ重みpZないしcG、pZないしcAおよびpZないしcFを足すと1になる）。この特定の例では、エッジWの規格化された重み付け値は図１２Ｆに示されるように0.53に等しい。次いで、重み付けプロセスは、伝染メトリックにおけるすべてのノードについてのすべてのはいってくるおよび出て行くエッジに適用されることができる。ある種の実施形態では、重み付けは、SNVまたはSNP差異または類似性に基づく、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖方法を利用するプロセスを含む。
【００６２】
ある種の実施形態では、エッジは近接性に基づいて重み付けされることができる。たとえば、ノード（それぞれがオブジェクトについての近接性タグを表わす）間のエッジは、オブジェクト間の実際のまたは確からしい距離の間で重み付けされることができる。ある種の病原体は直接的な接触によっても空気媒介機構によっても伝染されることができることが知られている。よって、伝染メトリックを決定するとき、潜在的なベクター（たとえば感染性の病原体を宿している人）と該ベクターから病原体を取得した可能性がある別の人またはデバイスとの間の距離を考慮に入れることが重要である。病原体の伝染経路を決定する方法は、オブジェクト間の直接接触またはオブジェクト間の物理的距離を考慮に入れてもよい。本稿に記載される方法は、オブジェクト間の距離を使って伝染メトリックのノードの間のエッジに重み付けすることができる。距離は、いかなる好適な仕方で表わすこともできる。限定しない例は、平面（二次元座標系）内での二つ以上のオブジェクトの間の距離、三次元空間（たとえば位置はデカルト座標として表わされる）における二つのオブジェクトの間の距離またはユークリッド空間における位置のアレイを含む。たとえば、本稿に記載される方法は、伝染メトリックの二つのノードの間のエッジに、潜在的ベクター（たとえば第一のノード、感染性の病原体を宿している人）が別の人（たとえば第二のノード、関係した病原体に感染していると判定された人）から垂直方向で12フィート以内の位置に存在していたという事実に基づいて、重み付けすることができる。たとえば、潜在的なベクター（第一のノード）が、前記別の人（たとえば第二のノード）が存在していたと判定された三階の処置室のすぐ上の四階の処置室にいたことが判別され、それら二つの部屋は共通の通気孔を共有している。よって、ある種の実施形態では、ノード間のエッジは、三次元空間内のオブジェクト間の距離に基づいて重み付けされる。
【００６３】
たとえば、あるノード（第一の位置）の、別のノード（別の位置）へのそれぞれの出て行くエッジについて、重みは、ノード間の距離の逆数として与えられる。このプロセスは、SNP差に基づいてエッジに重み付けする方法と同様である。二つのノード位置の間の距離が0であれば、値0は、最小の0でない距離の1/10によって置き換えられることができる。あるいはまた、0の値は最小の0でない距離の1/2ないし1/10,000によって置き換えられることができる。あるいはまた、0の値は、最小の0でない距離の1/20、1/50または1/100またはそれ未満によって置き換えられることができる。最小の0でない距離は、伝染メトリックのノード間の他のどの距離よりも小さい任意の値としてあらかじめ決定されることができる。いくつかの実施形態では、最小の0でない距離は、ノードと、他の任意の接続するノードとの間で決定される最小距離である。いくつかの実施形態では、ノードの距離または位置値は、不在または未知であってもよい。欠けている距離値については、伝染メトリックのノード間の最大距離の10倍の値が使われることができる。あるいはまた、ノード間の最大距離の2ないし1000倍の値が使われることができる。あるいはまた、ノード間の最大距離の2倍、5倍、10倍、50倍、100倍またはそれ以上の値が使われることができる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、エッジは時間に応じて重み付けされる。たとえば、数秒の期間内に同じ位置に存在する（たとえば二つのオブジェクトを表わす）二つのノードの間のエッジは、数時間または数日の期間によって隔てられている二つのノードの間のエッジよりも、より大きな重みを与えられる。
【００６５】
よって、伝染メトリックのノード間のエッジは、病原体関係性（たとえばSNP差）、距離（たとえば位置）および／または時間に基づいて重み付けされることができる。たとえば、ある種の実施形態では、伝染メトリックのノード間のエッジは、病原体関係性と距離、病原体関係性と時間、距離と時間、あるいは病原体関係性と距離と時間に従って重み付けされる。たとえば、図１５に示されるように、エッジは、SNP差を使って（図１５Ｂ）、位置距離を使って（図１５Ｃ）、あるいはSNP差および位置距離を使うエッジ重み付けの組み合わせを使って（図１５Ｄ）、重み付けされることができる。いくつかの実施形態では、エッジ重み付けが規格化される。いくつかの実施形態では、エッジ重み付けは規格化されない。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ノードは、ランク付けされるまたはランク・スコアもしくはランク値を与えられる。いくつかの実施形態では、ノード・ランクはエッジ重みに従って決定される。よって、各ノードのランクまたはランク値は、病原体の遺伝的類似性または差異、位置（たとえばオブジェクトの相対位置）および／または時間に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、ノード・ランクは、ノードに接触するいくつかのまたはすべてのエッジについてのエッジ重みに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、ノード・ランクは規格化される。いくつかの実施形態では、ノード・ランクは規格化されない。ある種の実施形態では、伝染メトリックのノードは、ページランク（たとえば非特許文献１、２）の修正を使ってランク付けされる。ページランク・アルゴリズムは、ウェブサイト検索エンジン（たとえばグーグル）によって使われるウェブサイト・ランク付けツールであり、本願では、病原体伝染メトリックのノードにランク付けする、新規の、より正確でより高速なプロセスを開発するために修正された。
【００６７】
たとえば、本稿に呈示される新規の重み付けアルゴリズムを使うことで、1000個のノード（たとえば800人のケア担当者および200人の患者）を含む伝染メトリックの23,449個のエッジにかかったのは約416ミリ秒だった。次いで、これら1000個のノードは38回の逐次反復後にランク付けされ、このランク付けは合計28ミリ秒かかった。よって、本稿に記載される、伝染メトリックを生成し、ノードをランク付けするプロセスは、伝統的な手法より情報に富み、より高速である。
【００６８】
ある種の実施形態では、ある集合の関係した病原体は、突然変異差の間の相関（たとえば突然変異差スコア）と時間期間（たとえば二つ以上の病原体サンプルについてのサンプル単離の間に経過した時間）とに基づいて識別される。ある種の実施形態では、二つのノードの間の（たとえば二つの病原体タグの間の）エッジは、突然変位差の間の相関（たとえば突然変異差スコア）と時間期間（たとえば二つ以上の病原体サンプルについてのサンプル単離の間に経過した時間）とに基づいて識別される。いくつかの側面では、該集合の関係した病原体は、一つまたは複数の突然変異差の間の相関と期待される突然変異レートとに基づいて識別される。
【００６９】
ある種の実施形態では、関係した病原体は、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含むプロセスによって識別される。ある種の実施形態では、ある相関物（a  correlate）が一つまたは複数の伝染についての原因であることについての確率スコアを提供するためにランダムウォークが使われ、相関物（correlates）は確率スコアに従ってランク付けされることができる。ある種の実施形態では、確率的な相関（the  probabilistic  correlations）は、二つ以上の近接性タグの確からしい座標および関係した病原体タグのうち一つまたは複数のタグの確からしい座標の間の確率的なマッチを含む。ある種の実施形態では、一つまたは複数の関係の存在を判別することは、一つまたは複数のオブジェクト（たとえば近接性タグ、病原体タグ）の間の一つまたは複数の時間的関係を判別することを含む。ある種の実施形態では、時間的関係は、二つ以上の近接性タグの間の一つまたは複数の確からしい交わりを含む。いくつかの実施形態では、関係した病原体の集合を識別することは、複数部位配列型分類（MLST:  MultiLocus  Sequence  Typing）、リボソームMLST（rMLST:  ribosomal  MLST）、コア・ゲノムMLST（cgMLST:  core  genome  MLST）および全ゲノムMLST（wgMLST:  whole  genome  MLST）のような型分類方式、遺伝子発現シグネチャーの識別、病原体の最も近い近傍者を判別すること、病原体の突然変異レートを判別すること、病原体の成長率を判別すること、二つ以上の他の病原体の間の病原体の進化距離を判別することおよび／または系統メトリックまたは系統木を生成することを含む。文献では、系統木は典型的には、サンプルの進化履歴を表わし、サンプルは木の葉および内部ノードにあり、エッジ／枝はそれらのサンプルを進化関係に基づいてつなぐよう生成される。本願においては、系統木という用語を、この型の木および患者サンプルがエッジに直接接続される（内部ノード／枝は生成されない）伝染木を生成する概念を指すために使う。さらに、系統木または伝染木の概念を、サンプル間の関係がもはや木（サンプル間にちょうど一つの経路があるグラフ）によって表わされるのではない系統グラフまたは伝染グラフに拡張することもできる。系統グラフまたは伝染グラフは、サンプル間の複数のエッジまたは経路を含んでいてもよく、これは伝染が起こる多くの可能な仕方を表わすことができ、サンプル間のそれら複数のエッジ／経路に関連付けられた確率または信頼スコアをもつことができる。ある種の実施形態では、病原体はESAKPE病原体の種（species）である。ある種の実施形態では、関係した病原体の伝染経路は前記伝染または相関物グラフに従って決定される。ある種の実施形態では、親病原体または患者ゼロが伝染経路に従って識別される。いくつかの実施形態では、関係した病原体の確からしい位置が、前記伝染経路に従って予測される。
【００７０】
ある種の実施形態では、確からしい伝染リンクを生成するために、伝染メトリックは、近接性情報（たとえば近接性タグ情報、時間および座標；たとえば、三次元座標情報）および病原体タグ情報（たとえばゲノム配列データ）を組み込む確率的な方法を使って生成される。いくつかの実施形態では、伝染メトリックは、病原体への宿主応答、病原体成長／突然変異レートおよび成長／突然変異レートに影響する環境変数（たとえば、消毒有効性およびABX選択）を含む。ある種の実施形態では、伝染メトリックは、少なくとも部分的には、系統木データに基づくベイズ推定方式を使って生成される（たとえば、Drummond  and  Rambout,  BEAST:  Bayesian  Evolutionary  Analysis  By  Sampling  Trees.  (2007)  BMC  Evol.  Biol.  7:214；Didelot  and  Falush,  Interference  Of  Bacterial  Microevolution  Using  Multilocus  Sequence  Data  (2007)  Genetics  175(3):  1251；Didelot,  X.  et  al.  Bayesian  Inference  Of  Infectious  Disease  Transmission  From  Whole-Genome  Sequence  Data  (2014)  Mol.  Biol.  Evol.  31(7):  1869-79；Cottam  E.M.,  et  al.,  Transmission  Pathways  Of  Foot-And-Mouth  Disease  Virus  In  The  United  Kingdom  (2007)  PLoS  Pathog.  4(4):e1000050；Jombart,  T.  et  al.,  Bayesian  Reconstruction  Of  Disease  Outbreaks  By  Combining  Epidemiologic  And  Genomic  Data  (2014)  PLOS  10(1):e1003457参照）。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本願のプログラムは、マイクロプロセッサに、一つまたは複数の病原体のゲノム配列データを含む一つまたは複数のゲノム配列データ・ファイルを取得または検索するよう命令するよう構成される。ある種の実施形態では、マイクロプロセッサは、各病原体についての病原体タグを生成するよう命令される。ここで、各病原体タグは、その病原体に関係したゲノム配列データと、病原体識別子と、その病原体がもともと得られた（たとえば、サンプルが得られた）位置および／またはオブジェクトを含む近接性タグとを含む。いくつかの実施形態では、本願のプログラムは、系統木を構築するよう構成される。いくつかの実施形態では、本願のプログラムは、一つまたは複数のゲノム配列データ・ファイルから系統木を構築し、それにより、二つ以上の病原体から得られたゲノム配列データの間の関係を決定するよう構成される。ある種の実施形態では、二つ以上の病原体から得られたゲノム配列データの間の関係を決定することは、ゲノム配列データおよび／または近接性タグおよび／または病原体タグから得られた他の情報を比較することを含む。たとえば、病原体タグはしばしば一意的な病原体識別子および近接性タグを有する。近接性タグはしばしば、いつ（時間期間）どこで（厳密な座標または確からしい座標）病原体（または病原体の核酸）を含むサンプルが単離されたかについての情報を提供する。病原体についての近接性タグ（病原体タグ）に含まれる時間期間および座標情報は、他の関係した病原体を識別し、病原体（すなわち関係した病原体）間の関係を同定する系統関係を決定するために使用されることができる。よって、ある種の実施形態では、ゲノム配列データならびに位置および時間が、二つ以上の病原体の間の関係を決定するために使用されることができる。さらに、ある種の実施形態では、病原体タグは、前記病原体に感染した患者の健康情報を含む近接性タグを含む。健康情報の限定しない例は、感染に関連付けられた健康症状ならびに該症状の度合いおよび強さ、生命徴候（たとえば体温、血圧、心拍数、呼吸）、血液検査データ（たとえば血球数、c反応性タンパク、肝臓酵素など）、感染の度合いの他の視覚的または血液上の指標ならびに感染したサブジェクトの全体的な健康状態を含む。いくつかの実施形態では、健康情報は、サブジェクト（たとえば感染したサブジェクト、宿主）の遺伝子型および／または表現型を含む。そのような健康情報は、病原体の毒性を判別または推定するために使用されることができる。よって、ある種の実施形態では、二つの病原体は、二以上の感染した患者の間の症状の度合い、量、継続時間または開始を含む症状の類似性に従って、関係した病原体として識別されることができる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本稿に記載される方法およびシステムは、リアルタイム患者解析システム、ゲノミクス処理フレームワーク（たとえばAndry,  F.  et  al.,  PAPAyA:  A  Highly  Scalable  Cloud-Based  Framework  for  Genomic  Processing  (2016)  Proceedings  of  the  9th  International  Joint  Conference  on  Biomedical  Engineering  Systems  and  Technologies  (BIOSTEC),  vol.3,  Bioinformatics,  198-206；参照によりここにその全体において組み込まれる）、前記リアルタイム患者解析システムにおける相関アルゴリズム、オンプレミスのデータ・マッピング（位置距離を含む）、QA検査のためのゲノミクス処理フレームワークにおけるパイプライン・アルゴリズム、MLST型分類、系統木構築およびユーザー・インターフェースにおける木レンダリング／ワークフロー・サポートの要素の一部または全部を組み込んだ。
【００７３】
ある種の実施形態では、伝染メトリックは確率分布を含む。ある種の実施形態では、本稿に記載されるエッジ重み付けおよび／またはランダムウォーク技法の実装は、ランダムにまたは非ランダムに感染拡大の源の確からしさを表わす確率分布を提供する。たとえば、ランダムウォーク技法のある実装は、グラフ・リンク上をランダムに移動して感染拡大の源を探す調査者が任意の特定のノード（患者またはケア担当者または位置）に到達する確からしさを表わす確率分布を提供することができる。いくつかの実施形態では、アルゴリズムは、対応する感染の拡大においてノードがどのくらい重要かの大まかな推定を決定するために、そのノードへのリンクの数および質をカウントすることによって機能する。換言すれば、「遷移経路」を提供する代わりに、本稿に記載されるアルゴリズムは、特定の病原体の拡散に対する各ノードの重要性を推定するために、各ノード（たとえば、患者、ケア担当者および／または位置）に確率値を割り当てることができる。いくつかの実施形態では、本稿に記載されるアルゴリズムは、各ノードから別のノードに、たとえば特定の患者から別の患者に病原体が伝達される最も確からしい経路を決定する。
【００７４】
システム、機械、記憶媒体およびインターフェース
本稿に記載されるある種のプロセスおよび方法は、しばしば、コンピュータ、マイクロプロセッサ、ソフトウェア、モジュールまたは他の機械なしでは実行できない。本稿に記載される方法は典型的にはコンピュータ実装される方法であり、方法の一つまたは複数の部分は、時に、一つまたは複数のプロセッサ（たとえばマイクロプロセッサ）、コンピュータまたはマイクロプロセッサに制御される機械によって実行される。本稿に記載される方法に関する実施形態は、一般に、本稿に記載されるシステム、機械およびコンピュータ・プログラム・プロダクトにおいて命令によって実装される同じまたは関係したプロセスに適用可能である。本稿に記載される方法に関する実施形態は一般に、実行可能なプログラムが記憶されている非一時的なコンピュータ可読記憶媒体によって実装される同じまたは関係したプロセスに適用可能であり、プログラムがマイクロプロセッサに該方法またはその一部を実行するよう命令する。本稿で用いられるところの記載上の用語「非一時的な」ははっきりと、一時的な伝搬する信号（たとえば、伝送信号、電子的送信、波（たとえば搬送波））を制限し、除外する。本稿で使われるところの用語「非一時的なコンピュータ可読メディア」および／または「非一時的なコンピュータ可読媒体」は、一時的な伝搬する信号以外のすべてのコンピュータ可読媒体を含む。いくつかの実施形態では、本稿に記載されるプロセスおよび方法は、自動化された方法によって実行される。いくつかの実施形態では、本稿に記載される一つまたは複数の段階および方法は、マイクロプロセッサおよび／またはコンピュータによって実行されるおよび／またはメモリとの関連で実行される。
【００７５】
機械、ソフトウェアおよびインターフェースが、本稿に記載される方法を実施するために使われてもよい。機械、ソフトウェアおよびインターフェースを使って、ユーザーは、特定の情報、プログラムまたはプロセス（たとえば、読み取り断片を取得すること、読み取り断片を動員すること、読み取り断片をマッピングすること、ゲノム配列データを取得すること、ゲノム配列データを比較すること、通知またはアラートをトリガーすること、関係した病原体を識別すること、病原体タグを提供すること、近接性タグを提供すること、系統木を生成すること、伝染メトリックまたは伝染経路を生成すること、患者を同定すること、データ（たとえば一意的な識別子）を暗号化解除または暗号化すること；患者データにアクセスすること、秘匿情報にアクセスすること；などまたはそれらの組み合わせ）を使うためのオプションを入力、要求、問い合わせまたは決定することができ、これらは統計的解析アルゴリズム、統計的有意性アルゴリズム、統計誤差アルゴリズム、統計的確率アルゴリズム、逐次反復的段階、有効確認アルゴリズムおよびグラフィック表現などを実装することに関わることができる。いくつかの実施形態では、データ・ファイルはユーザーによって入力情報として入力されてもよく、ユーザーは一つまたは複数のデータ・ファイルを、好適なハードウェア媒体（たとえばフラッシュドライブなど）によってダウンロードしてもよく、および／またはユーザーは、データ・セットをあるシステムから別のシステムに、その後の処理および／またはタグ、系統木、伝染メトリック、配列データの提供のために送ってもよい（たとえば、配列データをシーケンサーからコンピュータ・システムに、配列読み取り断片マッピング、病原体識別、SNP差決定などのために送ってもよい）。
【００７６】
システムは典型的には、一つまたは複数の機械を有する。ある種の実施形態では、各機械は、メモリ、一つまたは複数のマイクロプロセッサおよび命令の一つまたは複数を有する。システムが二つ以上の機械を含む場合、それらの機械の一部または全部が同じ位置に位置されてもよく、それらの機械の一部または全部が異なる位置に位置されてもよく、それらの機械の全部が一つの位置に位置されてもよく、および／またはそれらの機械の全部が異なる位置に位置されてもよい。
【００７７】
システムが二つ以上の機械を含む場合、それらの機械の一部または全部がユーザーと同じ位置に位置されてもよく、それらの機械の一部または全部がユーザーと異なる位置に位置されてもよく、それらの機械の全部がユーザーと同じ位置に位置されてもよく、および／またはそれらの機械の全部がユーザーと異なる一つまたは複数の位置に位置されてもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、方法またはプロセスは複数のコンピューティング装置によって実行され、システムによって実行される全プロセスの部分集合がシステム内の特定のコンピューティング装置の間で割り振りまたは分割されてもよい。プロセスの総数の部分集合が、二つ以上のコンピューティング装置またはそのグループの間で、任意の好適な組み合わせにおいて分割されることができる。複数コンピューティング装置システムは時に、シーケンシング装置にローカルな一つまたは複数の好適なサーバーを含み、時に、シーケンシング装置にローカルでない一つまたは複数の好適なサーバー（たとえば、ウェブ・サーバー、オンライン・サーバー、アプリケーション・サーバー、リモート・ファイル・サーバー、クラウド・サーバー（たとえばクラウド環境、クラウド・コンピューティング））を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ユーザーは装置（たとえばコンピューティング装置、シーケンシング装置）と対話する。ユーザーはたとえば、ソフトウェアに問い合わせを出してもよく、次いで、該ソフトウェアがインターネット・アクセスを介してデータ・セットを取得してもよく、ある種の実施形態では、プログラム可能なマイクロプロセッサが、所与のパラメータに基づいて好適なデータ・セットを取得するよう促されてもよい。プログラム可能なマイクロプロセッサはまた、所与のパラメータに基づいて該マイクロプロセッサが選択した一つまたは複数のデータ・セット・オプションを選択するようユーザーに促してもよい。プログラム可能なマイクロプロセッサは、インターネットを介して見出された情報、他の内部もしくは外部情報などに基づいて該マイクロプロセッサが選択した一つまたは複数のデータ・セット・オプションを選択するようユーザーに促してもよい。オプションは、一つまたは複数のデータ特徴選択、一つまたは複数の統計的アルゴリズム、一つまたは複数の統計的解析アルゴリズム、一つまたは複数の統計的有意性アルゴリズム、逐次反復段階、一つまたは複数の有効確認アルゴリズムならびに方法、機械、装置（複数の装置）、コンピュータ・プログラムまたは実行可能プログラムが記憶されている非一時的なコンピュータ可読記憶媒体の一つまたは複数のグラフィック表現を選択するために、選ばれてもよい。
【００８０】
本稿で扱われるシステムは、コンピュータ・システムの一般的なコンポーネント、たとえばネットワーク・サーバー、ラップトップ・システム、デスクトップ・システム、ハンドヘルド・システム、携帯情報端末、コンピューティング・キオスク、携帯電話などを有していてもよい。コンピュータ・システムは、キーボード、タッチスクリーン、マウス、音声認識または他の手段のような、ユーザーがシステムにデータを入力できるようにする一つまたは複数の入力手段を有していてもよい。システムはさらに、一つまたは複数の出力を有していてもよい。該出力は、ディスプレイ（たとえばCRT、LEDまたはLCD）、スピーカー、FAX機、プリンターまたは情報（たとえば帰結および／またはレポート）の視覚的、聴覚的および／またはハードコピー出力を提供するために有用な他の出力を含む。
【００８１】
システムは、いくつかの実施形態においては通信インターフェースを含むことができる。通信インターフェースは、コンピュータ・システムと一つまたは複数の外部装置との間でソフトウェアおよびデータの転送を許容する。通信インターフェースの限定しない例は、モデム、ネットワーク・インターフェース（イーサネット（登録商標）／WiFi）、通信ポート（たとえばUSBポート、HDMI（登録商標）ポート）、ブルートゥース（登録商標）、PCMCIAスロットおよび／またはカードなどを含む。データは、手動入力デバイスおよび／または直接データ入力デバイス（DDE:  direct  data  entry  device）を含む好適な通信インターフェース、デバイスおよび／または方法によって入力されてもよい。
【００８２】
システムは、本稿に記載されるプロセスを実行するために有用なソフトウェアを含んでいてもよく、ソフトウェアはそのようなプロセスを実行するための一つまたは複数のモジュールを含むことができる。用語「ソフトウェア」は、コンピュータによって実行されたときにコンピュータ動作を実行するプログラム命令（たとえば実行可能なプログラム）を有するコンピュータ可読記憶媒体を指す。前記一つまたは複数のマイクロプロセッサによって実行可能な命令は時に、実行されたときに一つまたは複数のマイクロプロセッサに本稿に記載される方法を実装させることのできる実行可能コードとして提供される。
【００８３】
例示的システムが図１に示されている。患者、病原体（たとえば病原体タグ）、オブジェクト（たとえば近接性タグ）、サンプルおよび／またはケア担当者データが、ローカルに、たとえば病院またはケア担当者施設１０６において生成、収集および処理されることができる。このデータは、オブジェクトに関連付けられた位置および時間情報を含んでいてもよいデバイス・データ１２１を含んでいてもよい。たとえば、デバイス・データ１２１は、患者のチェックイン時間、チェックアウト時間および病院またはケア担当者施設内の患者位置（たとえばロビー、処置室など）に応じて集められた患者位置データを含んでいてもよく、リアルタイム位置システム（RTLS）からのデータの集合体を含んでいてもよい。たとえば、オブジェクト（たとえば患者、チェックイン時）が無線周波数識別デバイス（RFID）を提供されてもよく、これが、医療施設内での患者、ケア担当者、訪問者またはスタッフのリアルタイム位置を提供することができ、そのデータが記録され、適切な識別子を割り当てられる。実験室入力システム１２４からおよび／またはDNAプロセッサ１２６（たとえば、シーケンサー、プロセッサにリンクされたコンピュータ、配列データベース）から直接、病原体タグも生成されてもよい。実験室入力システム１２４およびDNAプロセッサ１２６は、オブジェクト（たとえば、患者、ケア担当者、デバイス）から得られた病原体についてのMLSTおよびSNPデータを提供し、そのような情報を病原体タグに関連付けることもできる。他の入力システム（たとえば１２２、１２３および１２５）も近接性タグおよび病原体タグを生成してもよく、それらの入力システム（たとえば１２２〜１２６）のうちの一つまたは複数がデバイス（たとえば１１６）に統合されてもよい。コンピュータ実装されるシステムは、ローカルなデータ集積（aggregation）システム１０７および／または一つまたは複数のリモートのデータ集積システム１１３を含んでいてもよく、これらは敏感な患者情報を暗号化および解読するとともに、患者識別情報（たとえばID番号、名前、生年月日など）を再割り当てし、システム内の一部または全部の情報へのアクセスを統御、拒否および／または許諾することができる。系統木、伝染メトリック、配列データ、病原体タグおよび近接性タグを含む診断および疫学に関係した出力情報１２０は、ユーザー対話ディスプレイ１１９によって提供されてもよく、データは視覚化、解析、編集、削除、保存および／またはさらなる処理のために提出されてもよい。病原体配列情報は、ゲノミクス・パイプライン処理システム（GPPS）１０１によって受領され、解析され、処理されてもよい。GPPS  １０１は、核酸配列を整列および／またはマッピングし、核酸配列を集め、遺伝データ（たとえば配列データ、MLST型分類、SNPデータ）を生成および比較し、系統木を生成し、病原体の間の系統関係を決定することができる。ゲノミクス・パイプライン処理システム（GPPS）１０１は、複数の病原体（たとえば病原体タグ）の間の系統関係に従って、関係した病原体の集合を同定し、関係した病原体の集合（たとえば関係した病原体タグの集合）を提供することができる。ゲノミクス・パイプライン処理システムに／から送られる情��はデータ集積システム１１３によって処理されてもよい。GPPSによって生成されたデータおよび情報は、さらなる処理のために臨床決定支援エンジン１０５に送られることができ、そこで、たとえばGPPSシステムによって生成された系統関係が処理されて伝染メトリックにされて、データ・エクスポート・システム１０４によってユーザー・インターフェース（たとえば１１９、１２０）に解析のためにエクスポートされるおよび／または後のアクセスのためにデータベース１０８に記憶されてもよい。臨床決定支援エンジン１０５は、本稿に開示される新規のエッジ重み付けおよび伝染メトリック・アルゴリズムを適用しつつ伝染メトリックを生成するようプロセッサに指令するモジュール（たとえば１１０）から命令を受け取ってもよい。伝染メトリックのノードに関連付けられた近接性タグ情報（たとえば患者データ、位置および／または時間情報を含む）が記憶され、統合された記憶媒体１１１からアクセスされてもよい。システムによって生成されたまたは使用される一部または全部の情報は、ローカルにまたはリモートに、一つまたは複数のアクセス可能なデータベース（たとえば１０９、１１８）に記憶されうる。
【００８４】
図１６は、本稿に開示されるシステムによって実施されるプロセス段階のある実施形態を示すフローチャートを示している。新たな患者を病院に受け入れる（２０１）際に開始される電子健康ITシステムによって、患者データが入力され、お膳立てされ、記憶され、処理され、利用可能にされる（２０２）。システム問い合わせによって患者遭遇が終わったとの合図をシステムが受ける（２０３）まで、患者遭遇データが処理され、お膳立てされ続ける。患者遭遇の終了後、システムは、サンプルが生成されたかどうかを判定するために問い合わせされる（２０４）。たとえば、システムは、患者サンプルが得られたかどうかおよびサンプルが微小有機体（たとえば病原体）の存在について陽性または陰性のどちらであったかを尋ねてもよい。サンプルが微小有機体または病原体の存在について陰性であると判定される場合、患者遭遇データはしばしば記憶部に移される（２０５）。陽性結果が判別される場合には、微生物学的サンプルが、病原体からの配列情報を得るために配列決定されるために送られる（２０６）。病原体についての配列情報がシステムによって得られる（２０７）。この情報は、病原体タグを生成するために使われる。病原体配列情報は次いで、サンプル中の病原体を識別および／または特徴付けしようとして、処理および比較される（２１０）。配列決定情報、MLST型分類データおよびSNPの、他の病原体からの配列情報を含むデータベースとの比較に際して、関係した病原体が識別されてもよい。関係した病原体の部分集合が識別される場合、系統木が生成されることができる。２１０の比較から得られたデータは、アンチバイオグラムを生成するために使用されることができる（２２０）。
【００８５】
アンチバイオグラム（たとえば病院のアンチバイオグラム）とは一般に、臨床微生物学実験室（たとえば病院の臨床微生物学実験室）に提出されたローカルな細菌単離物の抗菌剤感受性の定期的なサマリーである。アンチバイオグラムはしばしば、経験的な抗菌薬療法を選択することおよび機関内で時間を追って耐性傾向をモニタリングすることにおける支援として、ローカルな感受性率を評価するために臨床担当者によって使われる。アンチバイオグラムはまた、機関を横断して感受性率を比較し、耐性傾向を追跡するためにも使用されることができる。この情報を追跡しておくことは、抗菌薬耐性における台頭しつつある傾向をモニタリングし、臨床決定、感染コントロール戦略および耐性封じ込め戦略を支援するために重要である。
【００８６】
ある種の実施形態では、本発明は、ゲノム亜型情報を使ってアンチバイオグラムを生成することを含む。ある種の実施形態では、アンチバイオグラムは、ここに参照によってその全体において組み込まれる特許文献４に記載されるようにして生成される。いくつかの実施形態では、本発明は、多剤耐性病原体をモニタリングし、その抗菌薬耐性を判別し、緊急の菌脅威への早期の洞察を提供し、抗菌治療を推奨するために、分子疫学および次世代配列決定技術（NGS）を利用する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、病原体および他の関心対象の微生物は培養され、さまざまな抗菌薬に対する感受性（あるいは逆に耐性）について試験される。培養された病原体は（たとえば全ゲノム配列決定、標的を絞った配列決定などにより）配列決定され、そのゲノム・データ（たとえばFASTA配列ファイル）がしばしば公共にアクセス可能なまたはプライベートなゲノム・データのデータベースに対して比較され、試験された病原体の特定の亜型が識別される。いくつかの実施形態では、亜型に基づく感受性／耐性データは次いでユーザーに呈示される。
【００８８】
ある種の実施形態では、コンピュータ・プロセッサが、病原体単離物の、少なくとも一つの抗菌薬（antimicrobial）（たとえば、抗生物質（antibiotic）、抗ウイルス薬（anti-viral））に対する感受性に関する情報を受領し；病原体単離物の株または亜型に関する情報を受領し；病原体単離物または関係した病原体の群の、抗菌治療に対する感受性を示す出力（たとえばグラフィックなまたは視覚的な表示）を提供するよう構成される。病原体の治療に対する感受性を（たとえばゲノム配列データに基づくなどして）判別し、治療感受性に基づいて関係した病原体の株または亜型を識別するコンピュータ実装される方法が、ここに参照によってその全体において組み込まれる特許文献４に記載されている。ある実施形態では、病原体単離物の亜型に関する情報を受領することは、前記少なくとも一つの単離物のゲノムの少なくとも一部を記述するデータを受領し；配列決定動作からの受領したゲノム・データを参照データベースに対して比較し；比較の結果から、前記少なくとも一つの単離物についての一致する亜型を識別することを含む（たとえば特許文献４参照）。
【００８９】
たとえばケア担当者相互作用２２６、位置履歴情報２２７およびデバイス遭遇２２８からの近接性タグおよび／または病原体タグ相関物２２５が記憶媒体からアクセスされ、臨床相関物データから厳密なマッチを決定するために処理されることができる（２２９）。ケア担当者、位置およびデバイスについてのランダムウォーク重みがSNP差を使って（たとえば図１１〜図１２に概説されたプロセスによって）決定されることができる（２３０）。直接的な厳密なマッチまたは高い確率のランク付けベクターが決定された場合、伝染確率が決定されることができ、伝染アラートが生成されることができる（２３４／２３６）。
【００９０】
本稿に記載されるモジュールは、ソフトウェアおよび／または該ソフトウェアにおいて具現された命令（たとえばプロセス、ルーチン、サブルーチン）であって、マイクロプロセッサによって実装または実行できるものとして存在することができる。たとえば、モジュールは、特定のプロセスまたはタスクを実行する、プログラムの一部であることができる。用語「モジュール」は、より大きな機械またはソフトウェア・システムにおいて使用されることのできる自己完結した機能ユニットをいう。モジュールは、該モジュールの機能を一つまたは複数のマイクロプロセッサによって実行するための命令の集合を含むことができる。モジュールの命令は、コンピューティング環境において、好適なプログラミング言語、好適なソフトウェアおよび／または好適な言語（たとえば当技術分野において知られているコンピュータ・プログラミング言語）および／またはオペレーティング・システムで書かれたコードの使用によって実装されることができる。その限定しない例は、UNIX（登録商標）、Linux（登録商標）、oracle、windows、Ubuntu、ActionScript、C、C＋＋、C#、Haskell、Java（登録商標）、JavaScript（登録商標）,Objective-C、Perl、Python、Ruby、Smalltalk、SQL、Visual  Basic、COBOL、Fortran、UML、HTML（たとえばPHPを用いる）、PGP、G、R、Sなどまたはそれらの組み合わせを含む。
【００９１】
コンピュータ・プログラム・プロダクトまたはモジュールまたはモジュールの集合体は時に、非一時的なコンピュータ可読媒体上に具現され、時に非一時的なコンピュータ可読媒体上に有体に具現される。ある種の実施形態では、コンピュータ可読記憶媒体は、そこに記憶された実行可能なプログラムを有する。モジュールは時に非一時的なコンピュータ可読媒体（たとえばディスク、ドライブ）またはメモリ（たとえばランダムアクセスメモリ）に記憶される。モジュールおよびモジュールからの命令を実施することのできるマイクロプロセッサは、ある機械に、あるいは異なる機械に位置されることができる。モジュールおよび／またはモジュールのための命令を実施することのできるマイクロプロセッサはユーザーと同じ位置に（たとえば、ローカル・ネットワーク）、あるいはユーザーとは異なる位置に（たとえばリモート・ネットワーク、クラウド・システム）位置されることができる。方法が二つ以上のモジュールとの関連で実行される実施形態では、モジュールは、同じ機械に位置されることができ、一つまたは複数のモジュールは同じ物理的位置における異なる機械に位置されることができ、一つまたは複数のモジュールは異なる物理的位置における異なる機械に位置されてもよい。
【００９２】
例
下記の例は、ある種の実施形態を例解するものであって、本技術を限定するものではない。
【実施例１】
【００９３】
本システムのある実施形態は、ネットワーク接続されたコンピューティング・プラットフォーム（たとえば図１、１０３）上にホストされることができ、ゲノミクス・パイプライン処理システム（GPPS）１０１およびリアルタイム患者解析システム（PAS:  patient  analytics  system）を含む複数の相補的な解析システムを含む。いくつかの実施形態では、メイン・システムはクラウド・ベースのインフラストラクチャーにおいてホストされ、前記ゲノミクス処理フレームワーク１０１、ゲノミクス・パイプライン処理システムおよび前記リアルタイム患者解析システムからなる。ある種の実施形態では、エッジ・デバイスが、すべての電子的な臨床情報をお膳立てし（stage）、関心対象の病原体および源についての陽性培養物によってトリガーされる。ひとたびトリガーされたら、エッジ・デバイスは自動的に、お膳立てされたものを、識別情報除去プロセッサ１０７を通じて動かし始める。識別情報除去プロセッサ１０７は、解析クラウド１０３に安全な暗号化された接続を通じて送るのに先立って、すべてのPHIおよびサイトを識別できる情報を除去する。ひとたびそこに至ったら、システムはアプリケーション・トリガーおよび微生物学結果において参照される人物についての新たなデータを検出し、そのデータも、エンコードされた適切なGUIDとともにクラウドに送られる。他のトリガーは、臨床情報の解析からの感染の徴候および履歴臨床表現型またはゲノム・データに基づくサブジェクトのリスクに基づくことができる。
【００９４】
オンサイト・ユーザーは、ひとたびローカルに認証されたら、アプリケーションへのアクセスを提供され、（ファイル名によって）NGSシーケンサーにロードされたまたはロードされるものを、微生物学により生成された陽性培養物とマッチさせることができる。このマッチングは、受け入れ番号（accession  number）がシーケンサー・ファイル出力に含まれており、一意的なファイル名を生成するためにマッチング方法が使われることを前提としている。一意的なファイル名は、クラウド・データ患者ID、受け入れ番号および他のサイト情報、たとえば使用されたシーケンサーおよびその設定を関係付ける一連のグローバルに一意なID（GUID）である。
【００９５】
ひとたび配列ファイルがNGSシーケンサーによって書き込まれると、エッジ・デバイスはそのファイルをコピーし、要求される諸GUIDを使ってその名前を変更し、そのファイルをその敷地からクラウドに、安全なFTPサービスを介して転送する。ひとたびクラウドに達したら、リアルタイム患者解析システムが、呈示されたサンプルの型に適切なゲノム処理フレームワークまたはGPPSパイプラインを開始する。ある種の実施形態では、配列IDおよび臨床メタデータのサンプルとのマッチは、その微生物学メッセージを通じて報告された培養物および特定の病原体についての受け入れにリンクされたGUIDによって維持される。いくつかの実施形態では、直接的なサンプル配列決定がメタゲノミクスを用いてサポートされ、確からしい病原体リスト、それぞれの示唆されるABX感受性から帰結する疾病の確率および病原体がどこに耐性遺伝子を担持するか（染色体またはプラスミド）に基づくリスクが識別される。ファイル名は、それが含んでいる配列ファイルの型、たとえばどの病原体またはどの型の腫瘍サンプルが含まれるかへの参照を含んでいてもよい。
【００９６】
ある種の実施形態では、サンプルにおける病原体の存在が判別される。ある種の実施形態では、病原体を識別したら、その病原体の源（たとえばサンプル）、サンプル取得の時刻および／またはサンプル源の座標を示す病原体タグが生成される。いくつかの実施形態では、病原体タグは、病原体の、一つまたは複数のオブジェクトとの接触を示す一つまたは複数の近接性タグに関連付けられる。ある種の実施形態では、システムは、病原体の識別に際して通知を開始できるワークフロー・トリガーを有する。いくつかの事例では、病原体の識別および／または病原体タグの生成が通知をトリガーし、その通知がすべての履歴上の近接性タグおよび／または生成された病原体タグとの関係をもつ他の病原体タグの探索および／または取り出しを開始することができる。いくつかの実施形態において、本稿に記載されるシステムのワークフローは、病原体の存在を示す通知に応答して、履歴近接性タグを探す、同定する、曝露するおよび／または取り出すための命令を含む。タグの関係は、確率的な相関、接触の確率および／または近接性重なりの確率に従って同定されることができる。ある種の実施形態では、そのような関係は、陽性培養物（たとえば病原体の存在）の通知からのワークフロー・トリガーに応答して生成される伝染メトリックによって提供される。
【００９７】
ゲノミクス処理フレームワークまたはGPPSは処理を開始し、リアルタイム患者解析システムがモニタリングすべきプロセスIDを返す。それによりパイプライン実行が完了することを検証し、パイプラインの各段階において品質検証と、ゲノミクス処理ルーチンによってどんな結果が与えられるかを取り出す。リアルタイム患者解析システムは、状態および中間出力結果を、パイプラインが実行されるにつれて受け取り、パイプラインが完了するまで、該プロセス状態およびQC結果をもってユーザー・インターフェースを更新する。
【００９８】
ひとたびすべての種サンプル（病原体またはホスト・セントリック（host  centric）または腫瘍サンプル）についてパイプラインが完了すると、系統木が生成される。入院およびケア接触日、薬物耐性（病原体の場合）、腫瘍成長率および他の表現型もしくは症候群の臨床データまたは病原体／腫瘍成長および突然変異レートに影響しうる環境情報のような臨床データが、親子関係の曖昧さを解決できるよう、系統木方法に入力される。
【００９９】
木レンダリングは、概括的に同様の感染を判別するために、絶対的なまたはファジーな一塩基変異またはSNPカウントに基づく。
【０１００】
系統または伝染木情報は、ノードIDを含む。それにより、すべての結果として得られるゲノム・データおよび臨床データは、配列決定されたもとの実際の病原体にリンクされることができる。親子関係およびSNPカウントは、厳密なマッチおよび確率的な相関物を導出するために使われる。これらの相関物（correlates）は、患者が接触した位置、ケア担当者、手順およびデバイスに共通していると見出されたもの（what  was  found  to  be  in  common）に関係している。相関物（correlates）は、臨床上の所見および評価、手順（手術または調査用）、介入ノートを含む電子的な源から抽出されたケア・データに基づく。クラウドに送られるすべてのデータに関し、オンプレミスのエッジ・デバイス上に構成されたルックアップテーブルに基づいて位置が割り当てられる。ユーザー関連付けは、臨床データのチャート化に関連付けられた電子的なシグネチャーと、位置とに基づく。ここで、相互作用は、施設内の三次元位置に変換された位置ラベルに基づく。
【０１０１】
ラベル・ベースの位置だけではなく座標ベースの位置を使うことによって、相関物方法は、厳密な位置マッチを探すだけではなく、隣接する部屋番号が互いに直近でないまたは特定のケア環境が共通のHVAC〔暖房・換気・空調〕サービスを共有している場合に、最も近いマッチを探すことができる。
【０１０２】
相関物（correlates）についての厳密なマッチは、系統木に沿ったカラーコードされた接続子によって識別され、相関物の確率が、木全体またはユーザー選択された肢または厳密なノードに基づいて示される。厳密でないマッチの相関物確率データおよびランク付けは、多数の技法を通じてできる。
【０１０３】
好ましい実施形態は、微生物学とインターフェースをもたされる感受性データに基づくアンチバイオグラムをMLST型分類と融合したものを、ある種の感染のリスク層化の方法として、含み、抗生物質耐性に向けた傾向または単一薬剤耐性または多剤耐性への株の実際の変換を示す当該配列における遺伝子発現シグネチャーを認識することを含む。
【０１０４】
好ましい実施形態は、感染コントロールまたは配列決定プロセスの所有者にデータへの洞察を提供するクラウド・ベースの決定規則を含む。典型的な通知および証拠データは下記を含むがそれに限られない。
「新たな、以前に知られていなかったMLST型の株が出てきた」（系統木におけるノード）
「陽性ESKAPE培養物が、期待される無菌の源から見つかった」（受け入れ番号（単数または複数））
「陽性ESKAPE培養物が、配列リストに見られない期待される無菌の源から見つかった」（受け入れ番号（単数または複数））
「［源］から見られる［病原体］についての陽性培養物のレートが履歴上の傾向を超えている」（病原体epi曲線）
「可能性のある新たな伝染イベントが検出された」（低SNPカウントをもつ系統木におけるノードと厳密なマッチの相関物または確率相関物＞xx%）
「既存の伝染大発生について新たな相関物（Correlates）がみつかった」（病原体、ノード、相関物）
「［MLST型］について新たな単一薬剤耐性が発見された」（木、ノード）
「［MLST型］について新たな多剤耐性が発見された」（木、ノード）
「（受け入れ番号（単数または複数））についてプラスミド上に耐性遺伝子がみつかった」
「抗生物質を受ける患者の有効性が低い」
。
【０１０５】
ラベル・ベースの位置だけではなく座標ベースの位置を使うことによって、相関物方法は、厳密な位置マッチを探すだけではなく、隣接する部屋番号が互いに直近でない場合に、最も近いマッチを探すことができる。
【０１０６】
相関物（correlates）についての厳密なマッチは、カラーコードされた接続子、アニメーションを使って脈動するノードまたは接続子または系統木のうちで相関物が伝染を強く示唆する部分にユーザーの注意を引く他の方法によって同定される。これは初期には、フォーカスされているノードについて、epi曲線ナビゲーターにおいて定義される現在時間窓に基づいてユーザーに対して開示される。ユーザーは、epi曲線ナビゲーターによって定義される時間範囲を変更することが許容され、また、肢または厳密なノードを選択して相関物方法を再トリガーして、フォーカスされているノードを再計算することも許容される。厳密でないマッチの相関物確率データおよびランク付けは、多数の技法を通じてできる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、患者、デバイスおよびケア担当者の当該システムを通じた動きは、人間の観察者が、厳密でないマッチの伝染によって示唆されるきわめてもっともらしい伝染に狙いを絞ることを助けるべく高確率の接触点を視覚化するために、隣接する低SNP差感染についてアニメーション化されることができる。
【０１０８】
好ましい実施形態は、二分マッチ相関物（ケア担当者およびデバイスがマッチするかしないかのどちらか）および近接性マッチ（位置マッチが厳密、近いまたは遠いことが可能）のために、重み付けされない（すなわち一様な重み付けのある）およびSNPカウント（ゲノム情報）に基づく重み付けのあるランダムウォークまたはマルコフ連鎖を含む。代替的な実施形態は、網羅的なペアごとの評価（コミュニティー内のすべてのノードとして）および親子評価（木レンダリングされた関係のみ）を含む。
【０１０９】
本稿に記載されるランダムウォーク手法を使うことで、患者履歴にまたがる厳密なマッチおよび厳密でないマッチを扱うことおよび系統木の親子関係とは独立な独立評価を許容することに関連する実施形態をさらに洗練することができる。
【０１１０】
（注意：特に断わりのない限り、マッチ解析は二分相関物（binary  correlates）、ケア担当者、環境／デバイスまたは位置のいずれにも適用できる）。
【０１１１】
図７（図７のａおよびｂ）および図８は、三人のサンプル患者についてケア担当者相関物（caregiver  correlates）を横断する患者伝染を記述する潜在的な経路に対する包含、方向および均等重み付けを記述している。リンクは双方向的であり、均等に重み付けされており、図７の場合はゲノム情報は全く考慮していないことを注意しておく。この手法は、次の事情で系統木の親から子への関連付けに対する信頼性が低いときに使われる：
１．三つの病原体／患者表現にまたがる非常に低いSNP変動および時間順序的な基準点（fiduciary  points）の貧弱な考量。
２．すべての患者ケア遭遇が同時に生起し、同時に発見されるように思われる事例。
３．高忠実度の電子相関物データへの貧弱なアクセスがあるとき。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、系統木は、厳密だが正しくない親子の配列よりは、諸ノードのブロブとしてレンダリングされる。この実施形態では、システムに利用可能な厳密なマッチなしに、アプリはこれらが非常に似通った感染であることを伝えている。
【０１１３】
図８では、系統木によって定義される伝染（すなわち、患者１からの感染が患者２および３に伝染された）に高い信頼性がある。この場合、P1からP2およびP3への一方向性のリンクを強制し、共通のケア担当者がそれらの一方向性リンクとしてモデル化される。共有されない相関物（correlates）はいまだ双方向的であり、この場合は均等に重み付けされていると想定されていることを注意しておく。この手法は次のようなときに適用される：
１．伝染間に低いSNP変動があり、かつ
２．相関物データ（たとえばリアルタイム位置システム（RTLS））の高い忠実度の考量がある、および／または
３．遭遇が時間的または時間順序的に別個である。
【０１１４】
非二分相関物については、厳密なマッチがあることができ、あるいはマッチは離散的なまたは連続的な関数を用いて近接性に関して表現できる。共通の参照点（たとえば、メイン・エントランス、緊急部局エントランス、ヘリコプター・パッドなど）を基準にしてすべての患者位置を三次元においてマッピングすることによって生成される位置距離行列を生成することができる。距離は、重み付けまたは非連続的なまたは非パラメトリックなスケール（たとえば近いおよび遠い）へのマッピングのために絶対的な距離として使われることができる。
【０１１５】
図１０では、下記の各患者伝染についての厳密な位置マッチが見える。患者滞在にまたがってマッチしない他のいくつかの位置が見える。諸患者にまたがる二つの位置の近さの度合いを推定するために先述した位置距離行列を使う。近さの度合いは離散的または連続的または非パラメトリックであることができる。たとえば、患者１および２は滞在中に位置２を共有していたが、患者１は位置３および位置５においても遭遇されたが、患者２は位置４および６においてだった。位置３および４が三次元空間において互いに隣どうしであれば、HVAC（空気の処理）コンポーネントのような共有されるインフラストラクチャーのため、あるいは可能性としては電子データ・フィードに表わされていない共通のサービス提供者、たとえば食品送達サービスまたはハウスキーピングのため、患者伝染がそこで生起したことがありうる、より高い確率がある。
【０１１６】
位置５および６がこの図ではリンクされているが、距離行列に基づけば、これらは遠く離れており、接続されないまたは当該方法について低く重み付けされることも見える。経路の方向性は先述した。
【０１１７】
追加的なリンク重み付け実施形態は、感染がどこにあるかおよびその確からしい伝染方法（直接接触、空気媒介、表面汚染……）を知るすべとして配列情報についての病原体およびサンプル源を考慮することを含む。たとえば、空気によって広がることのできる呼吸感染は、伝染のために近い近接性を要求する。この場合、本方法は、隔たった位置に重みをかけない、あるいは相関物計算において許容する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、伝染の判別は、サブジェクトと病原体源との間の直接的な物理的接触に基づく。
【実施例２】
【０１１９】
ある実施形態では、病原体は、疾病管理センター（CDC:  Centers  for  Disease  Control）によって義務化されているESKAPE群の報告において同定されるものであり、セッティングは病院である。だが、本発明は、コミュニティー生物群系、農業および家畜感染についての環境モニタリングおよび一般的なバイオサーベイランスにおける感染についての早期のアラートの支援に適用されることができる。いくつかの実施形態では、データは病院でないバイオサーベイランスの事例から収集され、その場合、相関物データは移動および位置のサブジェクトデジタル・フットプリントから得られる。
【０１２０】
本発明は、いくつかの有意な問題を解決する：
１）病原体に関係したゲノム情報のクラウド・ベースのパイプライン処理の状態を示すユーザー経験。
２）系統木における特定の親および子ノードについての相関物の厳密なマッチを示すユーザー経験。
３）伝染ベクターの確率的なマッチに基づく、最も確からしいマッチする相関物（correlates）を示すユーザー経験。
４）（たとえばSNP差に基づく）伝染の、遺伝的に判別された類似性に基づく、確率的な伝染ベクターの重み付け。
５）定義された諸システム（病院、フィールド、コミュニティー……）にまたがって諸伝染ベクターを自動的かつ系統的に識別する。
【０１２１】
本発明の実施形態に基づく解決策の主要な要素はPAS、GPPS、PASにおける相関物〔コリレート〕方法（Correlate  methods）、オンプレミスの（位置距離を含む）データ・マッピング、QA検査のためのGPPSにおけるパイプライン方法、MLST型分類、系統木構築およびユーザー・インターフェースにおける木レンダリング／ワークフロー・サポートである。
【実施例３】
【０１２２】
図９のａ〜ｃは、重み付け方式を含むプロセスの実施形態を含む伝染メトリックの例を示している。エッジに重み付けするために他の代替的な重み付け方式が使われてもよい。図９のａ、ｂ、ｃは、患者ノードp（pS、pU、pV、pW、pX、pY、pZ）およびケア担当者ノードc（cA、cB、cC、cD、cE、cF、cG）を含む。この実施形態では、エッジは患者とケア担当者の間の示されるだけである。エッジは重みを与えられており、各ノードについてのすべての出て行くエッジ重みの和は1である。重み付け方式は、ペアごとのSNP差値を使った。プロセスは次の段階を含んでいた：ステップ１――各ケア担当者ノードについてのすべての出て行くエッジに一様に重みが割り当てられる（すなわち、あるケア担当者は、ケア担当者が接触するどの患者から病原体を受け取る可能性も等しい）。ステップ２――患者ノードからケア担当者へのそれぞれの出て行くエッジについて、このケア担当者に接続されているすべての患者（対応する患者以外）を見出す。ステップ３。そのようなすべての患者接続について、これら二人の患者の間のSNP差の逆数として重みを加算する。
−0による除算に対して保護するために、SNP差0はデフォルトの小さな0でない値で置き換えられる。
−欠けているSNP差値については、デフォルトの大きな値、たとえばサンプル間の最大SNP差の10倍が使われる。
【０１２３】
図９のｃは、PzからcAに向かうエッジについての重みを計算するための例である。これらの例示的なSNP差値を使うと、重みはw＝1/21＋1/1＋1/5＋1/19＝1.3となる。ステップ４。各ノードについてのすべての出て行く重みを足すと1になるよう、規格化する。この例では、これはwを0.53に変える。
【０１２４】
グラフは潜在的に、「位置」情報（近接性情報）を含むことができる。これを達成するための一つの方法は、
−各位置をノードとしてグラフに加える
−患者および関係した位置ノードの間のエッジ
−位置ノードのすべての対の間のエッジ
−位置−位置エッジに、それらの距離に基づいて重み付けする。
【０１２５】
位置ノードについての一つの重み付け方式は、次のようなものであることができる。他の方式が適用されてもよいことは理解しておくものとする。
・各患者ノードについての出て行くエッジ重み付け。次の一方
・一様：患者は接触するどの位置から病原体を受け取る可能性も等しい
・患者およびケア担当者ノードをもつ当該グラフと同様のSNP差を使う
・位置ノードの出て行くエッジについて、患者または他の位置に向かう等しい合計重み
・位置ノードの、患者に向かう各出て行くエッジについて：一様な重み付け
・位置ノードの、別の位置に向かう各出て行くエッジについて：重みはこれら二つのノードの間の距離の逆数
・0による除算に対して保護するために、距離0は小さな体、たとえば最小の0でない距離の1/10で置き換える
・欠けている距離値については、大きな値、たとえば最大の既存の距離の10倍を使う。
【０１２６】
患者ノード、ケア担当者ノードおよび位置ノードを含むグラフについては、患者‐ケア担当者および患者‐位置重み付け方式を直列に使って、位置距離およびSNP差値の両方を使ってエッジに重み付けしてもよい。
【実施例４】
【０１２７】
ある種の実施形態では、ゲノム配列データは、既知の参照ゲノムまたは病原体のゲノム配列全体と比較されることのできる一つまたは複数の一塩基変異（SNV）または一塩基多形（SNP）のシーケンスを含む。病原体のゲノム配列全体は、配列読み取り断片を既知の参照ゲノムに整列させること、ゲノム集合技法を使うことまたはハイブリッド手法のいずれかによって構築されることができる。複数の病原体が配列決定されたとき、サンプルからのゲノム配列が比較されて、二つの病原体のゲノムの間のSNV差の数を数えることができる。ある実施形態では、病原体ゲノムのすべての既知の一塩基変異（SNV）を調べることによってゲノム類似性を測定することができる。他の実施形態では、SNP（これは少なくとも二つのサンプルにおいて生起するSNVである）のみを考慮することによってゲノム類似性が決定される。さらに、ゲノム類似性は、他の遺伝的差異（突然変異差異）をも考慮することによって、より幅広く測定されることができる。該遺伝的差異は、これに限られないが、挿入、欠失、逆位、再編成、縦列反復およびサンプル間でのコピー数変動を含む。これらの突然変異差異を調べることによって、サンプル間の差異を測るメトリックを定義することができる。ある実施形態では、突然変異差異スコアは単に、二つのサンプルの間のSNV差異の数であってもよい。他の実施形態では、上述した突然変異差異のカテゴリー内のサンプル間で観察される差異の重み付けされた和に基づいて差異スコアが計算されることができる。  ある種の実施形態では、ある集合の関係した病原体は、定義された突然変異差スコアと突然変異レート（たとえば病原体単離の間に経過した時間期間）との間の相関に基づいて識別される。いくつかの側面では、該集合の関係した病原体は、一つまたは複数の突然変異差スコアと期待される突然変異レートとの間の相関に基づいて識別される。  いくつかの実施形態では、ある集合の関係した病原体は、一つまたは複数の突然変異差スコアと一つまたは複数の位置（たとえば、近接性タグに関連付けられた位置）との間の相関に基づいて識別される。  ある種の実施形態では、関係した病原体は、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含むプロセスによって識別される。ある種の実施形態では、ある相関物が一つまたは複数の伝染についての原因であることについての確率スコアを提供するためにランダムウォークが使われ、相関物は確率スコアに従ってランク付けされることができる。ある種の実施形態では、確率的な相関は、二つ以上の近接性タグの確からしい座標および関係した病原体タグのうち一つまたは複数のタグの確からしい座標の間の確率的なマッチを含む。ある種の実施形態では、（ｄ）において一つまたは複数の関係の存在を判別することは、一または複数の人間のサブジェクトと一つまたは複数の関係した病原体との間の一つまたは複数の時間的関係を判別することを含む。ある種の実施形態では、前記時間的関係は、二つ以上の近接性タグの間の一つまたは複数の確からしい交わりを含む。いくつかの実施形態では、座標は、一つまたは複数の病院を含む一つまたは複数の定義された領域内である。ある種の実施形態では、関係した病原体の集合を識別することは、ゲノム配列データに基づいて亜種レベルまたは株レベルまで該集合の関係した病原体の一つまたは複数を識別することを含む。いくつかの実施形態では、関係した病原体の集合を識別することは、複数部位配列型分類（MLST:  MultiLocus  Sequence  Typing）、リボソームMLST（rMLST:  ribosomal  MLST）、コア・ゲノムMLST（cgMLST:  core  genome  MLST）および全ゲノムMLST（wgMLST:  whole  genome  MLST）のような型分類方式または遺伝子発現シグネチャーの識別、病原体の最も近い近傍者を判別すること、病原体の突然変異レートを判別すること、病原体の成長率を判別すること、二つ以上の他の病原体の間の病原体の進化距離を判別することおよび／または系統木を生成することを含む。文献では、系統木は典型的には、サンプルの進化履歴を表わし、サンプルは木の葉および内部ノードにおいて生起し、エッジ／枝はそれらのサンプルを進化関係に基づいてつなぐよう生成される。本願においては、系統木という用語を、この型の木および患者サンプルがエッジに直接接続される（内部ノード／枝は生成されない）伝染木を生成する概念を指すために使う。さらに、系統木または伝染木の概念を、サンプル間の関係がもはや木（サンプル間にちょうど一つの経路があるグラフ）によって表わされるのではない系統グラフまたは伝染グラフに拡張することもできる。この系統グラフまたは伝染グラフは、サンプル間の複数のエッジまたは経路を含んでいてもよく、これは伝染が起こる多くの可能な仕方を表わすことができ、サンプル間のそれら複数のエッジ／経路に関連付けられた確率または信頼スコアをもつことができる。ある種の実施形態では、病原体はESAKPE病原体の種である。ある種の実施形態では、関係した病原体の伝染経路は前記伝染または相関物グラフに従って決定される。ある種の実施形態では、親病原体または患者ゼロが伝染経路に従って識別される。いくつかの実施形態では、関係した病原体の確からしい位置が、前記伝染経路に従って予測される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ローカルな生物群系をよりよく表わすために、病原体種についてのローカルな参照ゲノムが源（たとえば病院）から得られる。いくつかの実施形態では、実際の伝染が発生したときに病原体潜伏レートおよび宿主応答に基づいて遡及的に埋めるために、宿主健康および／または宿主免疫応答への追加的な参照が使われる。
【実施例５】
【０１２９】
関係した有機体を決定する実施例
患者、ケア担当者およびデバイスから導出された複数のサンプルが取得され、各サンプルからの微小有機体培養物が生成される。微小有機体単離物が得られ、各有機体単離物のゲノムDNAが配列決定される。配列決定は、さまざまな配列決定技術、たとえばIllumina  HiSeqまたはMiSeqまたはPacific  Biosencencesのような次世代配列決定技術を使って実行できる。各有機体の全ゲノム配列決定または対象を絞った配列決定から得られる配列情報が使用できる。
【０１３０】
配列決定データは、処理され、配列決定された有機体についての一つまたは複数の参照配列と比較される。適切な参照配列は、たとえば事前の知識、選択的培養媒体、任意の好適な微生物学的評価および／またはMLST型分類を使って識別されることができる。ひとたび参照配列が選ばれたら、BWA、Bowtieなどのようなよく知られた方法を使って、配列決定されたデータが参照配列を整列されることができ、変異を検出するための好適な方法（たとえばSamtools、GATKなど）を使って、配列決定されたデータと参照配列との間の差が識別されることができる。どの変異が重要な遺伝子内で、あるいはゲノムのそれほど重要でない領域で生起することを判別するために、ゲノムにおける変異は注釈付けされてもよい。
【０１３１】
配列決定されたサンプルの各対の間のペアごとの距離はたとえばR統計的モデリング言語およびインターネットでURL：http://cran.r-project.org/web/packages/ape/index.htmlにおいて入手可能な（2016年10月20日アクセス）APEのようなRパッケージを使って計算される。これは距離行列を形成するために使われる。距離行列は、差の絶対数に基づく、またはジュークス・カンターのような確率モデルに基づくことができる。次いで、距離行列は、配列決定されたサンプルの系統木を構築し、配列決定された各サンプルから任意の密接に関係した微小有機体を同定するために使われてもよい。
【０１３２】
伝染される感染についての時間を追っての遺伝的変化（たとえばSNV）の期待される範囲が決定される。時間を追っての変化の期待される範囲を決定するための一つの手順は、系統木が密接に関係していることを示す近傍者、すなわち両者の間に限られた数の変化（たとえば10個のSNP）しかなく、進化上、関係していると考えられる近傍者を調べ、それらのゲノムの間の変化の範囲を測定して、それらのもとの感染の単離の間の時間で割ることに関わる。単位時間当たりの変化の平均範囲を決定するために、サンプル・データに対して線形回帰が使われてもよい。時間を追っての変化の期待される範囲を決定するための代替的な手順は、コントロールされた方法を利用すること、たとえば既知の時間期間（単数または複数）にわたって同じ患者からサンプルを採取し、第三者源または刊行物からのあらかじめ決定された情報を使って、観察される変化を測定すること、あるいは既知の病院で取得された感染から採取された複数のサンプルから、変化の期待される範囲を決定することを含むことができる。他の方法を使って時間を追って見られることが期待される変化の範囲についての予測区間を計算でき、これらの区間が、期待される変化の典型的な範囲の限界を定めるために使用されることができる。
【０１３３】
少なくとも一つの病原体サンプルについて、そのサンプルと少なくとも一つの他の病原体サンプルの間の、時間を追っての突然変異変化の数が計算され、それらのサンプル対の間の時間を追っての変化の数が、期待される変化の範囲の空間内であるか、区間外であるかが判定される。
【０１３４】
各対のサンプルの間のペアごとの距離は、サンプル間のSNP差の数に基づいて計算されてもよい。突然変異変化の数も、たとえばインデル（挿入および欠失）、ゲノム再編成（逆位および転座）、コピー数変化、遺伝子の不在もしくは存在または上記の特徴の何らかの組み合わせを数えることによって決定されてもよく、これらの変化は有機体の全ゲノムまたはゲノムの一部、たとえば有機体の染色体またはプラスミドにおいて測定されてもよい。
【０１３５】
ひとたびペアごとの距離が計算されたら、各サンプルは他のすべてのサンプルと比較されて、そのペアのサンプル間の相違の数が、サンプル間の時間差を与えられたときに伝染された感染に見られることを期待する、相違の期待される範囲内にはいるかどうかが判定されてもよい。サンプル間の突然変異変化の計算された数は、両方のサンプルがベースコールをもつゲノム位置の総数を使って規格化されてもよい。それにより、サンプル配列決定プロセスにおける物理的な転換（transduction）において生じるエラーおよびノイズを低減する。
【０１３６】
時間を追っての変化の計算された数が、変化の期待される範囲の区間内である各サンプル対について、関連する対のサンプルが、潜在的に伝染された感染としてマークされる。たとえば、変化の数が、以前のデータに基づいて期待される変化数の何らかの予測区間内、たとえば95%の範囲内であれば、サンプルは潜在的に伝染した感染としてマークされる。
【０１３７】
伝染された感染を識別するための方法は、感染サンプルのどれが同じ大発生からのものであるかを判別することを含んでいてもよい。これは、各患者がノードであり、先行段階が患者間の伝染があった可能性が高いと判別する場合に二つのノードの間にエッジがあるグラフ上で、幅優先探索を実施することによって達成できる。そのような探索は本質的には、ある患者から出発して、その患者から感染を受け取った可能性が高いとしてマークされた他の患者に注記していくことによって、同じ大発生内の患者を識別する。本プロセスは、もとの患者から感染を受け取った患者からさらに感染を受け取った可能性が高い患者を識別していくことを、新たな患者が識別されなくなるまで続けることによって、逐次反復する。
【０１３８】
伝染された感染を識別する方法は、配列決定された病原体サンプルの系統木上で、伝染された感染であるとして同定されている病原体サンプルをマークすることを含んでいてもよい。系統木は上記の伝染判別との関連で計算されたもとの系統木であってもよく、あるいは上記で論じたような伝染された感染を考慮に入れる再計算された系統木であってもよい。
【０１３９】
伝染された感染は、複数の系統木を生成することを含んでいてもよい。ここで、各木は別個の大発生に関連付けられる。
【実施例６】
【０１４０】
〔Ａ１〕
関係した病原体についての伝染メトリックを決定するためのコンピュータ実装される方法であって：
ａ）複数のオブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトの確からしい位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグの間の関係に従って関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、確率的相関に従って判別し、それにより関係した近接性タグの部分集合を含む伝染メトリックを提供する段階とを含む、
方法。
〔Ａ１．１〕
前記複数のオブジェクトが一つまたは複数の定義された領域内に位置される、実施例Ａ１記載の方法。
〔Ａ１．２〕
前記確からしい座標が、前記一つまたは複数の定義された領域内の前記オブジェクトの確からしい位置を定義する、実施例Ａ１．１記載の方法。
〔Ａ２〕
前記伝染メトリックが、ディスプレイ上に呈示された対話的ノードおよびエッジを有しており、各ノードは病原体タグまたは近接性タグを含み、各エッジは伝染の確率を有する、実施例Ａ１ないしＡ１．２のうちいずれか一項記載の方法
〔Ａ２．１〕
前記複数の病原体タグの間の関係が、前記ゲノム配列データの間の関係を含む、実施例Ａ１ないしＡ２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２．２〕
前記複数の病原体タグの間の関係が、前記近接性タグの間の関係を含む、実施例Ａ１ないしＡ２．１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３〕
前記時間期間が厳密であるまたは確からしい、実施例Ａ１ないしＡ２．２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４〕
前記確からしい座標が、厳密な座標または確からしい座標を定義する、実施例Ａ１ないしＡ３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ５〕
前記ゲノム配列データが、ある病原体に関連付けられた一つまたは複数のSNP差異を含む、実施例Ａ１ないしＡ４のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ５．１〕
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数のSNP差異の間の相関および近接性タグの前記時間期間に基づいて識別される、実施例Ａ５記載の方法。
〔Ａ５．２〕
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数のSNP差異の間の相関および前記オブジェクトの前記確からしい位置に基づいて識別される、実施例Ａ５記載の方法。
〔Ａ５．３〕
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数のSNP差異の間の相関および期待される突然変異レートに基づいて識別される、実施例Ａ５記載の方法。
〔Ａ６〕
前記オブジェクトがサブジェクトまたはデバイスである、実施例Ａ１ないしＡ５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ７〕
前記デバイスが医療デバイスである、実施例Ａ６記載の方法。
〔Ａ８〕
サブジェクトが人間のサブジェクトである、実施例Ａ６記載の方法。
〔Ａ９〕
前記人間のサブジェクトが医療専門家または患者である、実施例Ａ８記載の方法。
〔Ａ１０〕
前記人間のサブジェクトが患者であり、該患者に関連付けられた近接性タグはその患者に関係した臨床情報を含む、実施例Ａ９記載の方法。
〔Ａ１１〕
前記座標が部屋、玄関ホール、入口、エレベーター、階段またはそれらの一部である、実施例Ａ１ないしＡ５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１３〕
オブジェクトが乗り物またはその一部を含む、実施例Ａ１ないしＡ５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１４〕
前記病原体タグが抗生物質耐性情報を含む、実施例Ａ１ないしＡ１３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１５〕
前記ゲノム配列データがSNPカウントまたはSNP差を含む、実施例Ａ１ないしＡ１４のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１６〕
前記関係した病原体が、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含むプロセスによって識別される、実施例Ａ１ないしＡ１５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１７〕
SNPカウントが重み付けされる、実施例Ａ１６記載の方法。
〔Ａ１８〕
前記確率的相関が、二つ以上の近接性タグの前記確からしい座標および前記関係した病原体タグのうちの一つ以上のタグの前記確からしい座標の間の確率的なマッチを含む、実施例Ａ２記載の方法。
〔Ａ１８．１〕
（ｄ）において一つまたは複数の関係の存在を判別することは、一または複数の医療専門家、一または複数の患者および一つまたは複数の関係した病原体の間の一つまたは複数の時間的関係を判別することを含む、実施例Ａ９記載の方法。
〔Ａ１８．２〕
前記時間的関係は、二つ以上の近接性タグの間の一つまたは複数の確からしい交わりを含む、実施例Ａ１８．１記載の方法。
〔Ａ１９〕
前記一つまたは複数の定義された領域が病院を含む、実施例Ａ１．１ないしＡ１８のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２０〕
前記一つまたは複数の定義された領域が三つ以上の病院を含む、実施例Ａ１９記載の方法。
〔Ａ２１〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、前記ゲノム配列データに従って種レベル、亜種レベルまたは株レベルで、前記集合の関係した病原体の一つまたは複数を識別することを含む、実施例Ａ１ないしＡ２０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２２〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、抗生物質耐性に従って株レベルで、前記集合の関係した病原体の一つまたは複数を識別することを含む、実施例Ａ１ないしＡ２１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２３〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、MLST型分類を含む、実施例Ａ１ないしＡ２２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２４〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、遺伝子発現シグネチャーの識別を含む、実施例Ａ１ないしＡ２３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２５〕
前記一意的なオブジェクト識別子の一つまたは複数が暗号化される、実施例Ａ１ないしＡ２４のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２６〕
前記確からしい座標が三次元座標を含む、実施例Ａ１ないしＡ２５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２７〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、病原体成長率を決定することを含む、実施例Ａ１ないしＡ２６のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２８〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、病原体の最も近い近傍者を決定することを含む、実施例Ａ１ないしＡ２７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２９〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、病原体の突然変異レートを決定することを含む、実施例Ａ１ないしＡ２８のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３０〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、二つ以上の病原体の間の病原体進化距離を決定することを含む、実施例Ａ１ないしＡ２９のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３１〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、系統メトリックを生成することを含む、実施例Ａ１ないしＡ３０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３２〕
関係した病原体の前記集合は、ESAKPE病原体からなる、実施例Ａ１ないしＡ３１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３３〕
関係した病原体の伝染経路が前記伝染メトリックに従って決定される、実施例Ａ１ないしＡ３２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３４〕
親病原体が前記伝染経路に従って識別される、実施例Ａ３３記載の方法。
〔Ａ３５〕
患者ゼロが前記伝染経路に従って識別される、実施例Ａ３３記載の方法。
〔Ａ３６〕
関係した病原体の確からしい位置が、前記伝染経路に従って予測される、実施例Ａ３３記載の方法。
〔Ａ３７〕
前記ゲノム情報が、病原体のゲノム全体の核酸配列を含む、実施例Ａ１ないしＡ３６のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３８〕
前記ゲノム情報が、病原体のゲノムの一部分の核酸配列を含む、実施例Ａ１ないしＡ３７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４０〕
前記人間のサブジェクトが病原体に感染した患者であり、前記感染した患者の近接性タグは、その患者の一つまたは複数の症状の量またはその量を含む、実施例Ａ９ないしＡ３７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４１〕
前記人間のサブジェクトが病原体に感染した患者であり、前記感染した患者の近接性タグは、前記感染した患者の前記一つまたは複数の症状の量を含む、実施例Ａ９ないしＡ４０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４２〕
病原体タグが感染した患者の近接性タグを含む、実施例Ａ４１記載の方法。
〔Ａ４３〕
（ｄ）の判別することは、感染した患者の前記一つまたは複数の症状の量に基づいて前記一つまたは複数の近接性タグに重み付けする方法を含む、実施例Ａ４０ないしＡ４２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４４〕
（ｄ）において判別された関係に基づいて、関係した病原体の毒性の量が決定される、実施例Ａ４３記載の方法。
〔Ａ４５〕
前記伝染行列に基づいて、関係した病原体の毒性の量が決定される、実施例Ａ４３記載の方法。
〔Ａ４６〕
前記伝染行列に基づいて、患者が免疫不全であると判定される、実施例Ａ４３記載の方法。
〔Ｂ１〕
実施例Ａ１ないしＡ４６のうちいずれか一項記載の方法を実行するようマイクロプロセッサに命令するよう構成された実行可能なプログラムが記憶されている、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体。
〔Ｃ１〕
関係した病原体についての伝染メトリックを決定するためのコンピュータ実装される方法であって：
ａ）複数のオブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）任意的に、前記オブジェクトの位置または確からしい位置を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグの間の関係に従って関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、確率的相関に従って判別し、それにより関係した近接性タグの部分集合を含む伝染メトリックを提供する段階とを含む、
方法。
〔Ｃ２〕
前記複数の近接性タグの一つまたは複数が、近接性タグに関連付けられているオブジェクトの位置または確からしい位置を含む、実施例Ｃ１記載の方法。
〔Ｃ３〕
前記複数の近接性タグの一つまたは複数が、厳密なまたは確からしい時間期間を示す時間情報を含む、実施例Ｃ１またはＣ２記載の方法。
〔Ｃ４〕
前記位置または確からしい位置が、デカルト座標またはユークリッド空間内の位置を含む、実施例Ｃ１ないしＣ３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ５〕
前記時間情報が、特定の時刻におけるまたはある時間期間内におけるオブジェクトの位置または確からしい位置を示す、実施例Ｃ３またはＣ４記載の方法。
〔Ｃ６〕
前記伝染メトリックは、ノードとして表現された関係した近接性タグまたは病原体タグの部分集合と、一つまたは複数対のノードをつなぐ複数のエッジとを含む、実施例Ｃ１ないしＣ５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ６．１〕
前記複数のエッジのそれぞれが前記一つまたは複数の関係を含む、実施例Ｃ６記載の方法。
〔Ｃ７〕
前記複数のエッジの一つまたは複数が重み付けされる、実施例Ｃ６またはＣ６．１記載の方法。
〔Ｃ８〕
前記一つまたは複数のエッジが、ノードの対のそれぞれに関連付けられた病原体の間の遺伝的な類似性または差異に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７記載の方法。
〔Ｃ９〕
前記遺伝的な類似性または差異は、一組の一塩基多形（SNP）の間の類似性または差異を含む、実施例Ｃ８記載の方法。
〔Ｃ１０〕
前記一つまたは複数のエッジが、ノードの対の各ノードに関連付けられた前記近接性タグの位置または確からしい位置に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ９のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１１〕
前記一つまたは複数のエッジが、ノードの対のそれぞれに関連付けられた前記近接性タグの位置または確からしい位置の間の距離に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ１０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１２〕
前記一つまたは複数のエッジが時間に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ１１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１３〕
前記一つまたは複数のエッジが、ノードの対のそれぞれに関連付けられた病原体の間の遺伝的な類似性または差異；ノードの対の各ノードに関連付けられた前記近接性タグの位置または確からしい位置；およびノードの対の各ノードに関連付けられた時刻または時間期間に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ１２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１４〕
一つまたは複数のエッジが規格化される、実施例Ｃ７ないしＣ１３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１５〕
前記集合の関係した病原体が、同様の核酸内容、一塩基変異の同様のパターン、SNPの同様のパターンまたは同様の微生物学的成長特性をもつことに基づいて識別される、実施例Ｃ１ないしＣ１４のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１６〕
前記集合の関係した病原体が、同じ種または高度に関係した株の病原体である、実施例Ｃ１ないしＣ１５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１７〕
前記オブジェクトが人間またはデバイスである、実施例Ｃ１ないしＣ１６のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１８〕
前記オブジェクトに関連付けられている近接性タグが、患者に関係した臨床情報を含む、実施例Ｃ１ないしＣ１７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１９〕
前記一つまたは複数のエッジが、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含むプロセスによって重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ１７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２０〕
前記確率的相関が、一対の近接性タグ、一対の病原体タグまたは一対のノードの位置または確からしい位置の間の確率的なマッチまたは確率的な重なりを含む、実施例Ｃ１ないしＣ１９のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２１〕
前記確率的相関が、一対の近接性タグ、一対の病原体タグまたは一対のノードに関連付けられた時刻または時間期間の間の確率的なマッチまたは確率的な重なりを含む、実施例Ｃ１ないしＣ２０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２２〕
前記確率的相関が、一対の関係した病原体または一対のノードについて決定された遺伝的変異の間の確率的なマッチまたは確率的な重なりを含む、実施例Ｃ１ないしＣ２１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２３〕
（ｄ）において一つまたは複数の関係の存在を判別することが、一つまたは複数のオブジェクトの間の一つまたは複数の時間的関係を判別することを含む、実施例Ｃ１ないしＣ２２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２４〕
（ｄ）の関係した病原体の集合を識別することが、系統メトリックを生成することを含む、実施例Ｃ１ないしＣ２３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２５〕
前記伝染メトリックに基づいて大発生の確からしい源が判別される、実施例Ｃ１ないしＣ２４のうちいずれか一項記載の方法。
【０１４１】
上記に記載した例はある種の実施形態を例示するものであって、本技術を限定するものではない。
【０１４２】
＊  ＊  ＊      
本稿で言及される各特許、特許出願、刊行物および文書の全体はここに参照によって組み込まれる。上記の特許、特許出願、刊行物および文書の引用は、上記のいずれかが関連する従来技術であるとの自認ではなく、これらの刊行物または文書の内容または日付についてのいかなる自認をも構成するものではない。
【０１４３】
本技術の基本的側面から外れることなく、上記に対して修正がなされてもよい。本技術は、一つまたは複数の個別的実施形態を参照して実質的な詳細において記述されてきたが、当業者は、本願で具体的に開示される実施形態に変更がなされてもよいことを認識するであろうが、それでもそうした修正および変更は本技術の範囲および精神のうちにある。
【０１４４】
本稿で例示的に記述される技術は、本稿で個別的に開示されていないいかなる要素もなしで実施されてもよい。よって、たとえば、本稿の各事例において、用語「含む／有する」「本質的に……からなる」および「からなる」のいずれも、他の二つの用語のいずれかで置き換えられてもよい。用いられた用語および表現は、限定ではなく、説明の用語として使われているのであって、そのような用語および表現の使用は、図示および記載されている事項のいかなる等価物もその一部も排除するものではない。特許請求される技術の範囲内でさまざまな修正が可能である。単数形の表現は、文脈上要素の一つまたは要素の二つ以上が記述されているかがはっきりしているのでない限り、ギア要素の一つまたは複数を指すことができる（たとえば「試薬」は一つまたは複数の試薬を意味することができる）。本稿で使われるところの用語「約」は、基礎になるパラメータの10%以内（すなわちプラスマイナス10%）の値を指し、一連の値の先頭の用語「約」は値のそれぞれを修飾する（すなわち、「約１、２および３」は「約１、約２および約３」をいう）。たとえば「約100グラム」の重さは90グラムから110グラムまでの間の重さを含むことができる。さらに、本稿において値の一覧が記載されるとき（たとえば約50%、60%、70%、80%、85%または86%）、一覧はすべての中間および半端な値を含む（たとえば54%、85.4%）。よって、本技術は、代表的な実施形態および任意的な特徴によって具体的に開示されているが、当業者は本稿で開示される概念の修正および変形を実施してもよく、そのような修正および変形は本技術の範囲内であると考えられる。
【０１４５】
本技術のある種の実施形態が請求項において開示される。
【図１】
2019502188.tif 000002
【図２】
2019502188.tif 000003
【図３】
2019502188.tif 000004
【図４】
2019502188.tif 000005
【図５】
2019502188.tif 000006
【図６Ａ】
2019502188.tif 000007
【図６Ｂ】
2019502188.tif 000008
【図７】
2019502188.tif 000009
【図８】
2019502188.tif 000010
【図９ａ】
2019502188.tif 000011
【図９ｂ】
2019502188.tif 000012
【図９ｃ】
2019502188.tif 000013
【図１０】
2019502188.tif 000014
【図１１】
2019502188.tif 000015
【図１２ａ】
2019502188.tif 000016
【図１２ｂ】
2019502188.tif 000017
【図１２ｃ】
2019502188.tif 000018
【図１２ｄ】
2019502188.tif 000019
【図１２ｅ】
2019502188.tif 000020
【図１２ｆ】
2019502188.tif 000021
【図１３Ａ】
2019502188.tif 000022
【図１３Ｂ】
2019502188.tif 000023
【図１４Ａ】
2019502188.tif 000024
【図１４Ｂ】
2019502188.tif 000025
【図１４Ｃ】
2019502188.tif 000026
【図１５】
2019502188.tif 000027
【図１６】
2019502188.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月7日(2018.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関係した病原体の伝染経路を決定するためのコンピュータ実装される方法であって：
ａ）複数のオブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、前記複数のオブジェクトは少なくとも一つのデバイスおよび少なくとも一の人間のサブジェクトを含み、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトの位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データに基づいて、前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データの間の類似性に従って、二つ以上の関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の確からしい座標関係および／または時間的関係の確率的相関に従って判別する段階と；
ｅ）複数のノードおよびエッジならびに判別された前記一つまたは複数の関係のグラフィック表現を含む伝染メトリックを提供する段階であって、各ノードは前記集合の関係した病原体タグの一つまたは前記複数の近接性タグの一つを含み、各エッジは二つ以上のノードの間の伝染の確率を含む、段階と；
ｆ）前記伝染メトリックに基づいて、前記集合の関係した病原体のうち一つまたは複数の病原体の伝染経路を決定する段階とを含む、
方法。
【請求項２】
前記確からしい座標が三次元座標である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記二つ以上の関係した病原体を識別する段階が、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記確率的相関が、二つ以上の近接性タグの前記確からしい座標および前記関係した病原体タグのうちの一つまたは複数のタグの前記確からしい座標の間の確率的なマッチを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
（ｄ）において一つまたは複数の関係の存在を判別することは、一または複数の人間のサブジェクトおよび一つまたは複数の関係した病原体の間の一つまたは複数の時間的関係を判別する段階を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記時間的関係は、二つ以上の近接性タグの間の一つまたは複数の確からしい交わりを含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、前記ゲノム配列データに従って亜種レベルまたは株レベルで、前記集合の関係した病原体の一つまたは複数を識別する段階を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、MLST型分類、遺伝子発現シグネチャーの識別、病原体の最も近い近傍者を決定すること、病原体の突然変異レートを決定することまたは病原体成長率を決定する段階を含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、二つ以上の他の病原体の間の病原体の進化距離を決定する段階を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、系統メトリックを生成する段階を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも部分的には前記の提供された伝染経路に基づいて、親病原体または患者ゼロを識別する段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも部分的には前記の提供された伝染経路に基づいて、関係した病原体の確からしい位置を予測する段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記人間のサブジェクトが病原体に感染した患者であり、前記感染した患者の近接性タグは、前記感染した患者の一つまたは複数の症状の存在、重篤さまたは量を含み、（ｄ）の判別することは、前記感染した患者の前記一つまたは複数の症状の存在、重篤さまたは量に基づいて一つまたは複数の近接性タグに重み付けすることを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
実行可能なプログラムが記憶されている非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、前記プログラムは、マイクロプロセッサに：
ａ）複数のオブジェクトおよび少なくとも一の人間のサブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトまたは人間のサブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトまたは前記人間のサブジェクトの位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データに基づいて、前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データの間の類似性に従って、二つ以上の関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の確からしい座標関係および／または時間的関係の確率的相関に従って判別する段階と；
ｅ）複数のノードおよびエッジならびに判別された前記一つまたは複数の関係のグラフィック表現を含む伝染メトリックを提供する段階であって、各ノードは前記集合の関係した病原体タグの一つまたは前記複数の近接性タグの一つを含み、各エッジは二つ以上のノードの間の伝染の確率を含む、段階と；
ｆ）前記伝染メトリックに基づいて、前記集合の関係した病原体のうち一つまたは複数の病原体の伝染経路を決定する段階とを実行するよう命令するよう構成されている、
媒体。
【請求項１５】
ゲノム解析を実行するためのコンピュータ実装されるシステムであって：
ａ）複数のオブジェクトおよび少なくとも一の人間のサブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトまたは人間のサブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトまたは前記人間のサブジェクトの位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データに基づいて、前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データの間の類似性に従って、二つ以上の関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の確からしい座標関係および／または時間的関係の確率的相関に従って判別する段階と；
ｅ）それにより、複数のノードおよびエッジならびに判別された前記一つまたは複数の関係のグラフィック表現を含む伝染メトリックを提供する段階であって、各ノードは前記集合の関係した病原体タグの一つまたは前記複数の近接性タグの一つを含み、各エッジは二つ以上のノードの間の伝染の確率を含む、段階と；
ｆ）前記伝染メトリックに基づいて、前記集合の関係した病原体のうち一つまたは複数の病原体の伝染経路を決定する段階とを実行することを含む、
システム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
〔Ａ１〕
伝染経路または関係した病原体を決定するためのコンピュータ実装される方法であって：
ａ）複数のオブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、前記複数のオブジェクトは少なくとも一つのデバイスおよび少なくとも一の人間のサブジェクトを含み、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）ある時間期間内の前記オブジェクトの確からしい位置を定義する確からしい座標を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データに基づいて、前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データの間の類似性に従って二つ以上の関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の確からしい座標関係および／または時間的関係の確率的相関に従って判別する段階と；
ｅ）複数のノードおよびエッジならびに判別された前記一つまたは複数の関係のグラフィック表現を含む伝染メトリックを提供する段階であって、各ノードは前記集合の関係した病原体タグの一つまたは前記複数の近接性タグの一つを含み、各エッジは二つ以上のノードの間の伝染の確率を含む、段階と；
ｆ）前記伝染メトリックに基づいて、前記集合の関係した病原体のうち一つまたは複数の病原体の伝染経路を決定する段階とを含む、
方法。
〔Ａ１．１〕
前記複数のオブジェクトが一つまたは複数の定義された領域内に位置される、実施例Ａ１記載の方法。
〔Ａ１．２〕
前記確からしい座標が、前記一つまたは複数の定義された領域内の前記オブジェクトの確からしい位置を定義する、実施例Ａ１．１記載の方法。
〔Ａ２〕
前記伝染メトリックが、ディスプレイ上に呈示された対話的ノードおよびエッジを有しており、各ノードは病原体タグまたは近接性タグを含み、各エッジは伝染の確率を有する、実施例Ａ１ないしＡ１．２のうちいずれか一項記載の方法
〔Ａ２．１〕
前記複数の病原体タグの間の関係が、前記ゲノム配列データの間の関係を含む、実施例Ａ１ないしＡ２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２．２〕
前記複数の病原体タグの間の関係が、前記近接性タグの間の関係を含む、実施例Ａ１ないしＡ２．１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３〕
前記時間期間が厳密であるまたは確からしい、実施例Ａ１ないしＡ２．２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４〕
前記確からしい座標が、厳密な座標または確からしい座標を定義する、実施例Ａ１ないしＡ３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ５〕
前記ゲノム配列データが、ある病原体に関連付けられた一つまたは複数のSNP差異を含む、実施例Ａ１ないしＡ４のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ５．１〕
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数のSNP差異の間の相関および近接性タグの前記時間期間に基づいて識別される、実施例Ａ５記載の方法。
〔Ａ５．２〕
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数のSNP差異の間の相関および前記オブジェクトの前記確からしい位置に基づいて識別される、実施例Ａ５記載の方法。
〔Ａ５．３〕
前記集合の関係した病原体が、前記一つまたは複数のSNP差異の間の相関および期待される突然変異レートに基づいて識別される、実施例Ａ５記載の方法。
〔Ａ６〕
前記オブジェクトがサブジェクトまたはデバイスである、実施例Ａ１ないしＡ５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ７〕
前記デバイスが医療デバイスである、実施例Ａ６記載の方法。
〔Ａ８〕
サブジェクトが人間のサブジェクトである、実施例Ａ６記載の方法。
〔Ａ９〕
前記人間のサブジェクトが医療専門家または患者である、実施例Ａ８記載の方法。
〔Ａ１０〕
前記人間のサブジェクトが患者であり、該患者に関連付けられた近接性タグはその患者に関係した臨床情報を含む、実施例Ａ９記載の方法。
〔Ａ１１〕
前記座標が部屋、玄関ホール、入口、エレベーター、階段またはそれらの一部である、実施例Ａ１ないしＡ５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１３〕
オブジェクトが乗り物またはその一部を含む、実施例Ａ１ないしＡ５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１４〕
前記病原体タグが抗生物質耐性情報を含む、実施例Ａ１ないしＡ１３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１５〕
前記ゲノム配列データがSNPカウントまたはSNP差を含む、実施例Ａ１ないしＡ１４のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１６〕
前記二つ以上の関係した病原体を識別する段階が、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含む、実施例Ａ１ないしＡ１５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ１７〕
SNPカウントが重み付けされる、実施例Ａ１６記載の方法。
〔Ａ１８〕
前記確率的相関が、二つ以上の近接性タグの前記確からしい座標および前記関係した病原体タグのうちの一つ以上のタグの前記確からしい座標の間の確率的なマッチを含む、実施例Ａ２記載の方法。
〔Ａ１８．１〕
（ｄ）において一つまたは複数の関係の存在を判別することは、一または複数の医療専門家、一または複数の患者および一つまたは複数の関係した病原体の間の一つまたは複数の時間的関係を判別する段階を含む、実施例Ａ９記載の方法。
〔Ａ１８．２〕
前記時間的関係は、二つ以上の近接性タグの間の一つまたは複数の確からしい交わりを含む、実施例Ａ１８．１記載の方法。
〔Ａ１９〕
前記一つまたは複数の定義された領域が病院を含む、実施例Ａ１．１ないしＡ１８のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２０〕
前記一つまたは複数の定義された領域が三つ以上の病院を含む、実施例Ａ１９記載の方法。
〔Ａ２１〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、前記ゲノム配列データに従って種レベル、亜種レベルまたは株レベルで、前記集合の関係した病原体の一つまたは複数を識別する段階を含む、実施例Ａ１ないしＡ２０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２２〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、抗生物質耐性に従って株レベルで、前記集合の関係した病原体の一つまたは複数を識別する段階を含む、実施例Ａ１ないしＡ２１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２３〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、MLST型分類の段階を含む、実施例Ａ１ないしＡ２２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２４〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、遺伝子発現シグネチャーの識別を含む、実施例Ａ１ないしＡ２３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２５〕
前記一意的なオブジェクト識別子の一つまたは複数が暗号化される、実施例Ａ１ないしＡ２４のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２６〕
前記確からしい座標が三次元座標を含む、実施例Ａ１ないしＡ２５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２７〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、病原体成長率を決定する段階を含む、実施例Ａ１ないしＡ２６のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２８〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、病原体の最も近い近傍者を決定する段階を含む、実施例Ａ１ないしＡ２７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ２９〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、病原体の突然変異レートを決定する段階を含む、実施例Ａ１ないしＡ２８のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３０〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、二つ以上の病原体の間の病原体進化距離を決定する段階を含む、実施例Ａ１ないしＡ２９のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３１〕
（ｄ）の関係した病原体の前記集合を識別することは、系統メトリックを生成する段階を含む、実施例Ａ１ないしＡ３０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３２〕
関係した病原体の前記集合は、ESAKPE病原体からなる、実施例Ａ１ないしＡ３１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３３〕
関係した病原体の伝染経路が前記伝染メトリックに従って決定される、実施例Ａ１ないしＡ３２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３４〕
少なくとも部分的には前記の提供された伝染経路に基づいて親病原体を識別する段階をさらに含む、実施例Ａ３３記載の方法。
〔Ａ３５〕
少なくとも部分的には前記の提供された伝染経路に基づいて患者ゼロを識別する段階をさらに含む、実施例Ａ３３記載の方法。
〔Ａ３６〕
少なくとも部分的には前記の提供された伝染経路に基づいて、関係した病原体の確からしい位置を予測する段階をさらに含む、実施例Ａ３３記載の方法。
〔Ａ３７〕
前記ゲノム情報が、病原体のゲノム全体の核酸配列を含む、実施例Ａ１ないしＡ３６のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ３８〕
前記ゲノム情報が、病原体のゲノムの一部分の核酸配列を含む、実施例Ａ１ないしＡ３７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４０〕
前記人間のサブジェクトが病原体に感染した患者であり、前記感染した患者の近接性タグは、その患者の一つまたは複数の症状の量またはその量を含む、実施例Ａ９ないしＡ３７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４１〕
前記人間のサブジェクトが病原体に感染した患者であり、前記感染した患者の近接性タグは、前記感染した患者の前記一つまたは複数の症状の量を含む、実施例Ａ９ないしＡ４０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４２〕
病原体タグが感染した患者の近接性タグを含む、実施例Ａ４１記載の方法。
〔Ａ４３〕
（ｄ）の判別することは、感染した患者の前記一つまたは複数の症状の量に基づいて前記一つまたは複数の近接性タグに重み付けする方法を含む、実施例Ａ４０ないしＡ４２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ａ４４〕
（ｄ）において判別された関係に基づいて、関係した病原体の毒性の量が決定される、実施例Ａ４３記載の方法。
〔Ａ４５〕
前記伝染行列に基づいて、関係した病原体の毒性の量が決定される、実施例Ａ４３記載の方法。
〔Ａ４６〕
前記伝染行列に基づいて、患者が免疫不全であると判定される、実施例Ａ４３記載の方法。
〔Ｂ１〕
実施例Ａ１ないしＡ４６のうちいずれか一項記載の方法を実行するようマイクロプロセッサに命令するよう構成された実行可能なプログラムが記憶されている、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体。
〔Ｃ１〕
関係した病原体についての伝染メトリックを決定するためのコンピュータ実装される方法であって：
ａ）複数のオブジェクトおよび少なくとも一の人間のサブジェクトのそれぞれについて複数の近接性タグを提供する段階であって、各近接性タグは
（ｉ）オブジェクトまたは人間のサブジェクトに関連付けられた一意的なオブジェクト識別子、および
（ｉｉ）任意的に、前記オブジェクトまたは前記人間のサブジェクトの位置または確からしい位置を含む、段階と；
ｂ）複数の病原体タグを提供する段階であって、各病原体タグは、近接性タグ、一意的な病原体識別子および病原体から得られたゲノム配列データを含む、段階と；
ｃ）前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データに基づいて、前記複数の病原体タグについてのゲノム配列データの間の類似性に従って関係した病原体の集合を識別し、それにより関係した病原体タグの集合を提供する段階と；
ｄ）前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の一つまたは複数の関係の存在を、前記複数の近接性タグおよび前記集合の関係した病原体タグの一つまたは複数の病原体タグのうちの一つまたは複数の間の確からしい座標関係および／または時間的関係の確率的相関に従って判別する段階と；
ｅ）複数のノードおよびエッジならびに判別された前記一つまたは複数の関係のグラフィック表現を含む伝染メトリックを提供する段階であって、各ノードは前記集合の関係した病原体タグの一つまたは前記複数の近接性タグの一つを含み、各エッジは二つ以上のノードの間の伝染の確率を含む、段階と；
ｆ）前記伝染メトリックに基づいて、前記集合の関係した病原体のうち一つまたは複数の病原体の伝染経路を決定する段階とを含む、
方法。
〔Ｃ２〕
前記複数の近接性タグの一つまたは複数が、近接性タグに関連付けられているオブジェクトの位置または確からしい位置を含む、実施例Ｃ１記載の方法。
〔Ｃ３〕
前記複数の近接性タグの一つまたは複数が、厳密なまたは確からしい時間期間を示す時間情報を含む、実施例Ｃ１またはＣ２記載の方法。
〔Ｃ４〕
前記位置または確からしい位置が、デカルト座標またはユークリッド空間内の位置を含む、実施例Ｃ１ないしＣ３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ５〕
前記時間情報が、特定の時刻におけるまたはある時間期間内におけるオブジェクトの位置または確からしい位置を示す、実施例Ｃ３またはＣ４記載の方法。
〔Ｃ６〕
前記伝染メトリックは、ノードとして表現された関係した近接性タグまたは病原体タグの部分集合と、一つまたは複数対のノードをつなぐ複数のエッジとを含む、実施例Ｃ１ないしＣ５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ６．１〕
前記複数のエッジのそれぞれが前記一つまたは複数の関係を含む、実施例Ｃ６記載の方法。
〔Ｃ７〕
前記複数のエッジの一つまたは複数が重み付けされる、実施例Ｃ６またはＣ６．１記載の方法。
〔Ｃ８〕
前記一つまたは複数のエッジが、ノードの対のそれぞれに関連付けられた病原体の間の遺伝的な類似性または差異に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７記載の方法。
〔Ｃ９〕
前記遺伝的な類似性または差異は、一組の一塩基多形（SNP）の間の類似性または差異を含む、実施例Ｃ８記載の方法。
〔Ｃ１０〕
前記一つまたは複数のエッジが、ノードの対の各ノードに関連付けられた前記近接性タグの位置または確からしい位置に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ９のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１１〕
前記一つまたは複数のエッジが、ノードの対のそれぞれに関連付けられた前記近接性タグの位置または確からしい位置の間の距離に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ１０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１２〕
前記一つまたは複数のエッジが時間に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ１１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１３〕
前記一つまたは複数のエッジが、ノードの対のそれぞれに関連付けられた病原体の間の遺伝的な類似性または差異；ノードの対の各ノードに関連付けられた前記近接性タグの位置または確からしい位置；およびノードの対の各ノードに関連付けられた時刻または時間期間に基づいて重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ１２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１４〕
一つまたは複数のエッジが規格化される、実施例Ｃ７ないしＣ１３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１５〕
前記集合の関係した病原体が、同様の核酸内容、一塩基変異の同様のパターン、SNPの同様のパターンまたは同様の微生物学的成長特性をもつことに基づいて識別される、実施例Ｃ１ないしＣ１４のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１６〕
前記集合の関係した病原体が、同じ種または高度に関係した株の病原体である、実施例Ｃ１ないしＣ１５のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１７〕
前記オブジェクトが人間またはデバイスである、実施例Ｃ１ないしＣ１６のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１８〕
前記オブジェクトに関連付けられている近接性タグが、患者に関係した臨床情報を含む、実施例Ｃ１ないしＣ１７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ１９〕
前記一つまたは複数のエッジが、ランダムウォークまたは重み付けされたマルコフ連鎖を含むプロセスによって重み付けされる、実施例Ｃ７ないしＣ１７のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２０〕
前記確率的相関が、一対の近接性タグ、一対の病原体タグまたは一対のノードの位置または確からしい位置の間の確率的なマッチまたは確率的な重なりを含む、実施例Ｃ１ないしＣ１９のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２１〕
前記確率的相関が、一対の近接性タグ、一対の病原体タグまたは一対のノードに関連付けられた時刻または時間期間の間の確率的なマッチまたは確率的な重なりを含む、実施例Ｃ１ないしＣ２０のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２２〕
前記確率的相関が、一対の関係した病原体または一対のノードについて決定された遺伝的変異の間の確率的なマッチまたは確率的な重なりを含む、実施例Ｃ１ないしＣ２１のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２３〕
（ｄ）において一つまたは複数の関係の存在を判別することが、一つまたは複数のオブジェクトの間の一つまたは複数の時間的関係を判別することを含む、実施例Ｃ１ないしＣ２２のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２４〕
（ｄ）の関係した病原体の集合を識別することが、系統メトリックを生成することを含む、実施例Ｃ１ないしＣ２３のうちいずれか一項記載の方法。
〔Ｃ２５〕
前記伝染メトリックに基づいて大発生の確からしい源が判別される、実施例Ｃ１ないしＣ２４のうちいずれか一項記載の方法。
【国際調査報告】
2019502188.tif 000029
2019502188.tif 000030