(57)【要約】【課題】  本発明は、膀胱などの体腔に挿入するため、及び物質を体腔内に放出するための、医療用デバイスを提供する。【解決手段】  デバイスは、コア及び当該コアを囲む膨張可能なバルーンを含む。バルーンの壁は、弾性透過性材料から作製される。バルーンが空のとき、バルーンの壁は伸展され、コアの表面に貼り付く。バルブは、バルーンの壁とコアの表面との間に、１種以上の流体を導入させることができる。本発明は、本発明のデバイス、及び当該デバイスを体腔に挿入するため又はデバイスを体腔から回収するための１種以上の装置を含むシステムも提供する。【選択図】  図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔に挿入するための医療用デバイスであって、
コア；
前記コアを包囲する拡張可能なバルーンであって、前記バルーンは弾性透過性材料から作製された壁を有し、前記バルーンは空構造及び膨張構造を有し、前記バルーン壁は前記空構造において伸展されて、前記コアの表面に貼り付き、かつ前記バルーンは前記膨張構造においてルーメンを有する、バルーン；及び
前記バルーンの壁と前記コアの表面との間に、１種以上の流体を導入できるように構成されたバルブ、
を含む、デバイス。
【請求項２】
前記コアは、剛性又は半剛性材料から作製される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記バルーンの壁は、前記コアと共に流体不透過性の封止部を形成する、請求項１又は請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
１つ以上の磁気素子を更に含む、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記磁気素子が前記バルーンの壁に埋め込まれている、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記バルーンが、１つ以上の追加のルーメンを更に含む、請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
膀胱への挿入に適応されている、請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記コアが中空である、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
システムであって、
（ａ）移植可能な医療用デバイスであって：
コア；
前記コアを包囲する拡張可能なバルーンであって、前記バルーンは弾性透過性材料から作製された壁を有し、前記バルーンは空構造及び膨張構造を有し、前記バルーン壁は前記空構造において伸展されて、前記コアの表面に貼り付き、かつ前記バルーンは前記膨張構造においてルーメンを有する、バルーン；及び
前記バルーンの壁と前記コアの表面との間に、１種以上の流体を導入できるように構成されたバルブ
を含む、医療用デバイス；及び
（ｂ）前記デバイスを体腔に挿入するための挿入装置及び前記デバイスを前記体腔から回収するための回収装置から選択される１つ以上の装置
を含むシステム。
【請求項１０】
体腔を処置するための方法であって、
（ａ）移植可能な医療用デバイスであって：
コア；
前記コアを包囲する拡張可能なバルーンであって、前記バルーンは弾性透過性材料から作製された壁を有し、前記バルーンは空構造及び膨張構造を有し、前記バルーン壁は前記空構造において伸展されて、前記コアの表面に貼り付き、かつ前記バルーンは前記膨張構造においてルーメンを有する、バルーン；及び
前記バルーンの壁と前記コアの表面との間に、１種以上の流体を導入できるように構成されたバルブ、
を含む、医療用デバイスを提供すること；
（ｂ）前記デバイスを前記体腔に挿入すること；及び
（ｃ）前記バルブを通して少なくとも１種の溶液又は懸濁液を前記コアの表面と前記バルーンの壁との間に注入することによって、前記バルーンを前記溶液又は懸濁液で膨張させること、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体腔内の薬物送達デバイス、特に膀胱内の薬物送達用のデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
標的を定めた、部位特異的な、制御された薬物送達は、急速に発展しつつある。この標的設定の主な利点は、疾患部位に薬物を直接送達すること（これは、薬物の全身毒性レベルを超えることなく高い局所用量を投与することを可能にする）、数日〜数カ月間持続する継続的かつ一定の効果的な薬物投与量を提供すること、及び標的部位において薬物の治療レベルを維持することである。正確に標的を定めた放出は、効率を確保し、単独療法及び併用療法の制御放出を可能にする。これは、通常は経口又は静脈内投与される薬物にとって特に重要である。こうした薬物は、全身代謝へと失われた後、投与薬物の大部分がその標的に到達しないか、又は低い治療濃度で標的に到達する。さらに、これらの経口又は静脈内投与された薬物は、一般的には、種々の全身性副作用を生じる。
【０００３】
膀胱内注入療法が有望な１つの部位は、膀胱である。膀胱に注目する理由の１つは、尿道を通じて容易にアクセスできることである。最新の膀胱内注入療法は希釈薬物の反復膀胱内点滴注入を伴い、当該薬物は膀胱内に約２時間保持され、その後、膀胱から排出される可能性がある。
【０００４】
膀胱組織内の薬剤輸送は、時間及び膀胱腔からの距離の関数である。薬物輸送の目的で、膀胱壁を、血液灌流されていない尿路上皮（粘膜）と、血管及びリンパ管を含む膀胱の粘膜下層及び筋肉層との２つのセクションに分割する。膀胱中の尿から尿路上皮（厚さ約２００μｍで約７〜１０層の細胞層で構成される）を経る薬物の輸送は、この１つの均質な障壁を通る拡散によって起こる。薬物輸送の第２の障壁は、粘膜下層及び浅層筋で、これは厚さ２００〜４，０００μｍの多孔構造を有し、薬物はその血管を通って吸収される。血管量（これは組織層が深くなると増える）によって変動するが、薬物濃度はこの層で約５０％低下する。尿路上皮を通る薬物浸透における別の決定因子は、薬物分子のサイズ及びその親油性であり、親油性薬物分子が小さいほど、その全身吸収は大きくなる。
【０００５】
以下の先行技術文献は、本発明の背景技術の理解に関係すると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００１６８３４Ａ１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】De Bruijn E. A. et al., Pharmacodynamics and H. P. pharmacokinetics of intravesical mitomycin C upon different dwelling times, Int. J. Cancer（米）, 1992; 51:359-364
【非特許文献２】Song D., Wientjes M. G, Au J. L., Bladder tissue pharmacokinetics of intravesical taxol, Cancer Chemother. Pharmacol（独）, 1997; 40:285-292
【非特許文献３】Schenk-Braat E.A., Bangma C.H., Immunotherapy for superficial bladder cancer, Cancer Immunol. Immunother（米）, 2005; 54: 414-423.
【非特許文献４】Shen Z, Shen T, Wientjes MG, O’ Donnell MA, Au JL, Intravesical Treatments of Bladder Cancer: Review, Pharm Res.（米）, 2008; 25: 1500-1510
【非特許文献５】Lammers, R. J. M. et al., The role of a combined regimen with intravesical chemotherapy and hyperthermia in the management of non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur. Urol.（英）, 2011; 60, 81-93
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本分書全体を通して、用語「薬物」は、薬物、化学又は免疫治療薬、医薬品、天然組成物、医薬組成物、栄養組成物、又は治療若しくはその他の作用を哺乳類の身体に引き起こすために使用される細胞又はウイルスなどの任意の物質を包含する。
【０００９】
本発明は、いくつかの実施形態において、膀胱への薬物送達のためのデバイスに関する。膀胱は、尿道を通じて容易にアクセスできる。研究により、膀胱の内膜である尿路上皮は、全身循環への分子の吸収速度を制限することが見出されている。ほとんどの小分子の薬物は、投与量の５％未満が全身循環へと吸収され、これは、癌に関係する薬物で特に重要である（非特許文献１、非特許文献２）。これらの特性に基づき、尿路上皮は、薬理学的に活性な薬剤の長時間維持に有望である。薬物を尿路上皮に直接送達すること、及び特定の治療薬の全身吸収を制限することによって、治療薬を有効濃度で送達することができる。膀胱内療法の理論的根拠は、薬物の曝露を最大にし、尿路上皮又はその直下のレベルで疾患を攻撃し、かつ薬物の全身分散を防止又は低減することである。
【００１０】
切迫性尿失禁（ＵＩ）／過活動膀胱（ＯＡＢ）
本発明の実施形態は、過活動膀胱による切迫性尿失禁を治療するために尿路上皮に薬物を直接送達することにも関する。過活動膀胱は、高齢の個体群において、最も一般的な種類のＵＩである。切迫性尿失禁は、解剖学的な膀胱容量又は括約筋欠乏とは無関係な、突然の尿意切迫感、頻尿及び夜間多尿症を特徴とする。漏れの量は、少量の場合も大量の場合もある。ＵＩは、過少報告されるため、有病率の測定が困難である。ただし、米国又は世界の他の地域で実施された研究で、多数の人々がこの疾患に罹患していることが明らかとなっている。
【００１１】
Ｓｉｆｏ／Ｇａｌｌｏｐネットワクークが欧州６か国（英国、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン及びスウェーデン）を対象に実施したＯＡＢ有病率に関する大規模調査の結果は、これらの国の４０歳以上でＯＡＢ症状を有する人の数は、２２００万人を超えるとみられることを示した。研究によると、ＵＩの全有病率は、４０歳以上の人で、１６．６％であった。有病率は年齢とともに上昇し、１２％（フランス）〜２０％（スペイン）の範囲に及んだ。頻尿は、最も多く報告された症状（８５％）で、その次が尿意切迫感であった。
【００１２】
トロンハイムにあるノルウェー科学技術大学（Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で実施された調査では、回答者の２９％が尿失禁を報告したことが明らかになった。
【００１３】
間質性膀胱炎／膀胱痛症候群
間質性膀胱炎（ＩＣ）は、しばしば「膀胱痛」と呼ばれ、慢性的な膀胱の問題である。ＩＣは女性に影響することが最も多く、生活の質に対して長期の影響を及ぼし得る。ＩＣは、慢性的な骨盤痛を引き起こし、一部の患者では、膀胱圧により、患者は、その痛みと圧力を緩和するために、１日に１０回以上膀胱を空にする場合がある。女性では、この痛みは生殖器まで拡がり、性交中に痛みを引き起こす。男性では、痛みが外性器及び会陰まで拡がる可能性があり、痛みのあるオルガズム又は性交後の生殖器の痛みを引き起こすこともある。さらに、排尿中に灼熱感もある。これらの患者は全て、膀胱炎を有し、最大で１０％が膀胱に潰瘍形成を有し得る。ＩＣ症状の重篤度は、変動することが多く、時には消失する。ＩＣの症状は膀胱感染症の症状と似ているが、ＩＣの患者の尿は、いかなる細菌も含まない。ＩＣの原因はわかっていないが、尿中の毒性物質の膀胱組織への漏出を引き起こし、かつ痛み及び刺激を引き起こす膀胱尿路上皮の欠陥、自己免疫反応、アレルギー、感染又は遺伝などの多数の要因が関与すると考えられる。
【００１４】
ＩＣに対する標準的な治療プロトコルは存在しない。ＩＣの治療には、経口投薬（アミトリプチリン）、膀胱内注入（ＤＭＳＯ、ヘパリン、リドカイン）、高周波療法、水圧拡張、神経調節、更には膀胱摘除術（膀胱の切除）及び尿路変向などがある。
【００１５】
表在性膀胱癌及び上皮内癌
本発明の実施形態は、膀胱癌、特に表在性膀胱癌を治療するために、尿路上皮に薬物を直接送達することにも関する。膀胱癌は、米国で５番目に多い癌であり、２００７年に米国で推定６７，１６０症例が新たに診断され、１３，７５０人が死亡した。表在性膀胱癌の患者に対する標準的治療は、腫瘍の外科的経尿道的切除（ＴＵＲ）で、初期の成功率は８０％である。ただし、ＴＵＲ後５年以内に、これらの患者の７０％近くが腫瘍再発を起こすとみられ、２５％は筋層浸潤性疾患への進行を示す（非特許文献３）。
【００１６】
全世界では、毎年５００，０００人の表在性膀胱癌の患者が存在する。これは、７０％は前年からの再発患者であるという事実を考慮に入れている。膀胱内注入化学療法、臨床的温熱療法及び免疫療法は、表在性疾患の再発及び進行予防のためにＴＵＲ後の補助療法として広く用いられている（非特許文献４）。温熱療法の単独使用又は化学療法若しくは放射線療法との併用は、さらに任意で選択できる。臨床的温熱療法では、特定の体組織を４３．５〜４４℃の温度に曝露し、癌細胞を損傷若しくは死滅させるか、特定の化学療法薬及び照射に対する感受性を高める。膀胱内化学療法又は放射線療法と臨床的温熱療法の併用は、温熱療法の効果を増強することが知られている（非特許文献５）。
【００１７】
本発明は、表在性膀胱腫瘍の再発を低減するための膀胱内注入化学療法薬の尿路上皮への送達を含む。これらの化学療法薬は、ＴＵＲに追加して使用してもよく、例えば、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）、ドキソルビシン、エピルビシン、チオテパ、エトグルシド、バルルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、スラミン又はこれらの組み合わせなどがある。臨床レベルの温熱療法のために外部制御された及び／又は活性化された加熱素子を薬物送達バルーンに添加することで、化学療法の効率を増強できる。
【００１８】
上皮内癌（ＣｉＳ）では、癌細胞は、膀胱の内膜に限定される。ＣｉＳは、膀胱内膜全体に断片的に発生する可能性があり、細胞はきわめて異常である。ＣｉＳは、膀胱のより深い層へと広がるリスクが高い。
【００１９】
本発明は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）などの免疫調節剤の尿路上皮への送達を含み、インターフェロン（ＩＦＮ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）及びラブラチン（ｒｕｂｒａｔｉｎ）などの免疫制御剤は、ＢＣＧ不応患者において活性を有する。これらは、膀胱の上皮内癌（ＣｉＳ）の治療のため、又はＴＵＲ後の表在性膀胱癌の予防のため、のいずれかに使用される。
【００２０】
慢性膀胱感染症
本発明の実施形態は、慢性膀胱感染症を治療するために、尿路上皮に薬物を直接送達することにも関する。尿路上皮に直接送達することによって、本発明は、低コストの抗生物質、全身利用には毒性が高すぎる抗生物質などの抗生物質、及び防腐剤を提供する。
【００２１】
本発明の実施形態は、シリコーン又はその他の弾性かつ透過性材料で作製されたバルーンを含む膀胱内注入デバイスに関する。デバイスは、尿に浮かんでもよく、又は尿中に沈んでもよい。バルーン材料の透過性は、その製造中に、又は所定のサイズ及び数の微孔を穿孔することによって調節することもできる。膀胱内にバルーンを浮かせることで、薬物の滞留時間を、現在既知の膀胱点滴注入の２〜３時間から延長すること、並びに水溶性及び／又は油溶性の薬物又は作用剤を、一定の所定速度で、所定の時間にわたって放出することが可能となる傾向がある。デバイスは、膀胱内に最長で９０日又はそれ以上留まることができる。バルーンは、薬物が全て使用されたときに、除去されるか、新しいものと交換される。
【００２２】
本発明のデバイスは、化学又は免疫療法剤、抗コリン作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、単独又は併用の抗生物質、防腐剤を、膀胱、特に尿路上皮に送達するために使用される。上記治療によって、治療、症状管理及び患者の生活の質の向上のための、より強力な単一薬物又は併用薬物を投与することができる。水溶性又は油溶性の薬物を、同じバルーン内で組み合わせて放出することができる。治療薬を溶解するため、及び運搬するためのマトリックスとしても使用される油と合わせて浮遊性が得られるように、種々の油、空気、又は気体と油を組み合わせを使用することができる。
【００２３】
デバイスは、例えば、外来患者又は臨床現場において、非外科的に挿入及び除去することができる。デバイスの挿入及び除去は、医師、看護師及びその他の訓練された医療関係者が実施することができる。デバイスの挿入及び除去装置としては、例えば、特許文献１（この開示を参照により本願に援用する）に記載のもの、又は類似のデバイスが挙げられる。これらのデバイスは、有利なことに、その動作中にいかなる内視鏡操作も必要としない。他の代替方法は、デバイスの挿入又は回収に内視鏡を使用する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、その態様の１つにおいて、本発明は、体腔に挿入するための医療用デバイスであって、
コア；
コアを包囲する拡張可能なバルーンであって、バルーンは弾性透過性材料から作製された壁を有し、バルーンは空構造及び膨張構造を有し、バルーン壁は空構造で伸展されて、コアの表面に貼り付き、バルーンは膨張構造においてルーメンを有する、バルーン；及び
バルーンの壁とコアの表面との間に、１種以上の流体を導入できるように構成されたバルブ
を含む、医療用デバイスを提供する。
【００２５】
本発明のデバイスでは、コアは、剛性又は半剛性材料から作製されてもよい。コアは、中空であってもよい。
【００２６】
バルーンの壁は、コアと共に流体不透過性の封止部を形成してもよい。デバイスは、１つ以上の磁気素子を更に含んでもよい。磁気素子は、バルーンの壁に埋め込まれてもよい。
【００２７】
本発明のデバイスにおいて、バルーンは、１種以上の追加のルーメンを更に含んでもよい。
【００２８】
本発明のデバイスは、膀胱への挿入に適応されてもよい。別の態様において、本発明は、
（ａ）移植可能な医療用デバイスであって：
コア；
コアを包囲する拡張可能なバルーンであって、バルーンは弾性透過性材料から作製された壁を有し、バルーンは空構造及び膨張構造を有し、バルーン壁は空構造で伸展されて、コアの表面に貼り付き、バルーンは膨張構造においてルーメンを有する、バルーン；及び
バルーンの壁とコアの表面との間に、１種以上の流体を導入できるように構成されたバルブ
を含む、医療用デバイス；及び
（ｂ）デバイスを体腔に挿入するための挿入装置及びデバイスを体腔から回収するための回収装置から選択される１つ以上の装置
を含むシステムを提供する。
【００２９】
本発明は、体腔を処置するための方法であって、
（ａ）移植可能な医療用デバイスであって：
コア；
コアを包囲する拡張可能なバルーンであって、バルーンは弾性透過性材料から作製された壁を有し、バルーンは空構造及び膨張構造を有し、バルーン壁は
空構造で伸展されて、コアの表面に貼り付き、バルーンは膨張構造においてルーメンを有する、バルーン；及び
バルーンの壁とコアの表面との間に、１種以上の流体を導入できるように構成されたバルブ
を含む、医療用デバイスを提供すること；
（ｂ）デバイスを体腔に挿入すること；及び
（ｃ）バルブを通して溶液又は懸濁液をコアの表面とバルーンの壁との間に注入することによって、バルーンを少なくとも１種の溶液又は懸濁液で膨張させること、
を含む、方法を更に提供する。
【００３０】
本明細書に特記のない限り、本明細書で使用される全ての技術及び／又は科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法又は材料を、本発明の実施形態の実施又は試験に使用できるが、代表的な方法及び／又は材料を以下に記載する。矛盾がある場合、定義を含め、本特許明細書が優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、必ずしも限定することを意図するものではない。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態を、例として、添付図面を参照して、本明細書に記載する。特定の図面を詳細に参照するとき、示された詳細事項は、例として、本発明の実施形態の例証的考察を目的とすることを強調する。
【００３２】
ここで、図面に注目すると、同様の参照番号又は文字は、対応する又は同様の構成要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１Ａ】本発明の実施形態に従う、弾性材料から作製されたバルーンを有する、体腔を処置するためのデバイスの断面図であり、バルーンは空状態である。
【図１Ｂ】バルーンが膨張状態にある、図１Ａのデバイスの断面図である。
【図１Ｃ】バルーンを有する、体腔を処置するためのデバイスの断面図であり、バルーンはディンプル面を有し、膨張状態である。
【図２】油性溶液又は懸濁液及び水性溶液又は懸濁液で膨張された、図１のデバイスの断面図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態に従う、中空コアを有するバルーン形デバイスの断面図である。
【図３Ｂ】本発明の実施形態に従う、バルーンの壁に強磁性粒子を含む図３Ａのデバイスの断面図である。
【図３Ｃ】本発明の実施形態に従う、デバイスのルーメンに強磁性粒子を含む図３Ａのデバイスの断面図である。
【図４Ａ】本発明の実施形態に従う、一方が他方の内側にある２個のバルーンを有するデバイスの非膨張状態の断面図である。
【図４Ｂ】２個のバルーンが膨張した後の、図４Ａのデバイスの図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
その態様の１つにおいて、本発明は、膀胱などの体腔に、薬物、治療薬、栄養剤などの化合物（本明細書で集合的に「薬物」と呼ぶ）を送達するためのデバイスを提供する。
【００３５】
デバイスは、徐放のための薬物を含有する溶液又は懸濁液のリザーバとして機能する膨張可能なバルーンを含む。バルーンの壁は、バルーンの壁を通って分子が拡散できる、弾性透過性材料から作製されている。
【００３６】
デバイスは、バルーンが単独で又は組み合わせて膨張できるバルーン−イン−バルーン構造を含んでもよい。この場合、外側バルーンの壁は、外側バルーンの壁を通って分子が拡散できる弾性材料で作製され、外側バルーンの壁を通して拡散させることで徐放される薬物を保持するためのリザーバとして機能する。内側バルーンは、システムに所望の比重を付与するために、物質で膨張されるように設計される。したがって、例えば、内側バルーンは、システムを尿中で浮揚させるために、空気、気体、又は油が充填されてもよい。
【００３７】
物質を含有する溶液又は懸濁液でバルーンを膨張させ、デバイスを体腔に挿入した後、物質は、システムの壁を通って体腔内への拡散によって放出される。
【００３８】
デバイスは、体腔内に挿入され、その後体腔から除去されてもよい。膀胱の場合、男女いずれでも、デバイスを尿道から挿入及び除去することができる。デバイスは、好ましくは、空の状態で体腔内に送達される。デバイスを体腔に送達した後、バルーンを、尿中に放出しようとする物質を含有する溶液又は懸濁液で膨張させる。放出しようとする物質は、例えば、水又は油に溶解又は懸濁されてもよい。使用できる油としては、例えば、シリコーン油、植物油又は鉱油、例えば、Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｃｏｒｐ．のＳｕｐｅｒｌａ  Ｌｉｇｈｔ鉱油が挙げられる。膨張したバルーンは、長時間体腔内に残されてもよい。デバイスは、治療サイクルが完了したとき又は薬物リザーバが空になったときに除去し、必要であれば、新しいデバイスと交換することができる。バルーンは、例えば、間質性膀胱炎、過活動膀胱／切迫性尿失禁、表在性膀胱腫瘍及び慢性膀胱感染症などの種々の疾患の治療のため、有効量で、別々に又は組み合わせて体腔に送達しようとする多数の薬物で膨張させることができる。
【００３９】
本発明のデバイスは、一回の挿入で体腔内に配置されてもよい。挿入後、徐放性又はその他の制御放出薬物溶液を添加することによって、バルーンは体腔内に長時間留まることができることから、例えば、カテーテル挿入を繰り返す必要がある（これは、尿道外傷及び尿路感染症のリスクを高める）現代の経尿道点滴注入に代わる、長期治療に好適なものとなる。
【００４０】
図１Ａ、及び１Ｂは、本発明の一実施形態に従う、薬物送達のためのデバイス２０を示す。デバイス２０は、図１Ａにデバイスの空構造が示され、図１Ｂに膨張構造が示されている。
【００４１】
デバイス２０は、剛性材料から形成された内部コア２２、及び膨張してバルーンを形成する弾性のスキン又は壁２４を含む。壁２４は、コア２２に付着し、コア２２の縁部２７を囲み、この付着は、空気、液体、油等の流体に対して流体不透過性の封止部を形成する。バルーン２４は、放出しようとする物質がバルーンの壁を通って拡散できる弾性材料から作製されている。壁２４に適した材料の１つは、Ｗａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧのＥＬＡＳＴＯＳＩＬ（登録商標）ＬＲ３００３として商業的に知られているシリコーン材料の１種である。以下に詳述するように、この材料は、標準的な医療用針で穿孔することもでき、その結果、デバイス２０は、必要に応じてルーメン２８を直接通してしぼませることができる。バルーン壁２４の厚さ及び透過性は、その製造プロセスの間に変更することができる。空構造（図１Ａ）でも、バルーンの壁が内部コア２２の表面にぴったりと貼り付くように、バルーンの壁の材料は多少伸展される。
【００４２】
コア２２は、磁気材料２３及びバルブ２６を含有する。バルブ２６は、デバイス２０のバルーンに溶液又は懸濁液を導入するため、デバイス挿入の最後に針又は針様の先端部で穿孔するように設計されている。バルブ２６は、自己封止弁、任意の一方向弁、例えば、ダックビルバルブ又はボールバルブであってもよい。磁気材料２３はスロット２３ｘを含み、溶液又は懸濁液は、このスロットを通った後、バルーンの壁２４とコア２２の表面との間に入り、バルーン８を膨張及び形成する。溶液又は懸濁液は、バルーンの壁２４とコア２２との間に入り、バルーンが所望の構造を獲得するまでバルーンの壁の材料を拡張する（図１Ｂ）。
【００４３】
バルーンの壁２４は、最初にデバイスの空構造で伸展されることから、バルーンの壁は、バルーンに導入される流体の量に関係なく伸展される。したがって、所与のデバイスを使用して、ある範囲の体積にわたって選択可能な量の流体を含有することができる。バルーンの壁の弾性により、バルーンは、流体がバルーンのルーメン２８から出ると自然に収縮する。
【００４４】
デバイスは、球形（図１Ｂに示すように）又は実質的に球形にまで拡張し得る。図１Ｃは、本発明のデバイス２０’を示す。このデバイスでは、バルーンの表面積を大きくして薬物の放出速度を高めるため、膨張したバルーンが「ディンプル面」を有する。
【００４５】
上記のように、バルーン壁２４は、薬物が壁２４を通って透過又は拡散できる弾性材料から作製される。膀胱の場合、壁２４を通って拡散する薬物は、尿に放出され、膀胱の尿路上皮と接触し、その結果、薬物が局所投与される。
【００４６】
拡大したバルーンの形状は、球形（図１Ｂ）、卵形、平坦又は多面状であることができる。バルーンの内部空洞又はルーメン２８は、２つそれ以上の内部空洞又はルーメンに分割することができる。バルーンは、別々の２８、２８’のルーメンから形成されてもよく、又は別の方法で、例えば、それぞれ図４Ａ及び４Ｂのバルーンデバイス２２０、２２０’に示すように、隔離されたルーメンで形成されてもよい。
【００４７】
バルーンは、油及び１種以上の油溶性薬物を充填することができる。油は、薬物を担持するマトリックスだけでなく、浮力ももたらす。別の方法として、バルーンを、油と水／生理食塩水の組み合わせで膨張することができ、この水／生理食塩水は１種以上の水溶性薬物を含有する。油部分は浮力のためであるが、油溶性薬物も含有できる。油と水との比率は、バルーンの重量に応じて変動し、バルーンに尿中で十分な浮力を付与するのに十分なものである。
【００４８】
バルーンは、浮遊を可能にするための正浮力（その重量が浮力よりも小さい）を有してもよく、又は「ホバリング」を可能にする中性浮力（その重量が浮力と等しい）を有してもよい。膀胱の場合、バルーンデバイス２の浮力は、バルーンと膀胱の三角領域との間の接触を減らす。膀胱三角は、感覚神経末端に富み、膀胱底の近くに位置する。バルーンデバイスが負浮力を有する場合、膀胱の底に沈み三角領域と接触し、場合により刺激及び痛みを引き起こす。
【００４９】
デバイスは、このように、通常使用の間、膀胱内面に接触し得る。排尿の終了時に、デバイスの一部が三角領域に接触する場合がある。デバイスの浮力は、尿が膀胱にたまった時にデバイスが尿に浮くようにし、更なる刺激を低減する。
【００５０】
ここで、図２Ａ及び２Ｂに注目すると、バルーンデバイス２０、２０’が、例えば１種以上の薬物、浮遊剤、気体などが充填された、ルーメン２８と共に示されている。この充填は、バルーンデバイス２０をバルーンと共に拡張している。
【００５１】
ここで図２に注目すると、１種以上の薬物の水溶液又は懸濁液と１種以上の薬物の油性溶液又は懸濁液との組み合わせで膨張された後の、デバイス２０が示されている。水溶液５４は、ルーメン２８内で油性溶液５２から分離する。２種の異なる薬物（１つは水性溶液５４から、１つは油性溶液５２から）がバルーンデバイス２０から送達されてもよく、油性溶液は、デバイス２０に浮力も提供する。他の実施形態では、空気などの気体も、ルーメン２８に挿入できる。これらの気体は、デバイス２０に浮力を与える。
【００５２】
図３Ａは、本発明の別の実施形態に従う別のバルーンデバイス１２０を示し、当該デバイスは、透過性材料であってもよい剛性又は半剛性材料で作製された中空円筒形のコア１２３を含む。コア１２３は、デバイス１２０を通るチャネル１２１を包囲し、バルブ１２６は、上でデバイス２０について詳述したバルブ２６と類似し、コア１２３の壁に配置されている。バルーンデバイス１２０の他の全ての構成成分は、上記のバルーンデバイス２０と同じか又は類似しており、それに応じて、「１００」ずつ大きい同じ参照番号が付いている。デバイス１２０は、磁気素子を含まなくてもよく、その場合、内視鏡用把持鉗子を用いて膀胱から除去することができる。あるいは、デバイス１２０の磁気素子は、例えば、図３Ｂに示すように、バルーン１２０の壁１２４に、強磁性粒子１４０又は細片として、組み込み又は埋め込みされてもよい。これらの粒子１４０は、典型的には、バルーン製造中に添加（壁１２４に含浸又は埋め込み）されてもよい。別の代替法として、例えば、図３Ｃに示すように、強磁性粒子１４２をルーメン１２８に注入する（乾燥又は溶液中で）ことができる。
【００５３】
図４Ａ及び４Ｂは、本発明の別の実施形態に従うバルーンデバイス２２０を示す。バルーンデバイスは、外側バルーン２２０ｘで形成され、その内部には、外側バルーン２２０ｘのルーメン２２８内に別のバルーン３２０を含む。デバイス２２において、上記のデバイス２０’の構成要素と同じか又は類似の構成要素は、それぞれ、表示されているように、外側バルーン２２０ｘについては「２００」、内側バルーン３２０については「３００」大きい、同じ要素番号を有する。デバイス２２０は、コア２２２を有する。
【００５４】
デバイス２２０は、図４Ａ及びＢに示され、バルーン２２０ｘ及び３２０のいずれのバルーンも空構造の非膨張状態であり、図４Ｂでは、膨張構造である。２個のバルーンの壁は弾性材料から作製され、バルーン充填の前に多少伸展され、その結果空又は非膨張状態においてコア２２２の表面にぴったりと貼り付く（図４Ａ）。
【００５５】
膨張後（図４Ｂ）、内側のルーメン３２８は、外側ルーメン２２８から分離している。コア２２２は、コア２２２の端部に２個のバルブ２２６Ａ、２２６Ｂ（例えば、上に詳述したバルブ２６に類似した自己封止バルブ）を含む。第１のバルブ２２６Ａは、コア２２２の端部２２２Ａにある。コア２２２は、バルブ２２６Ａを通してアクセスしたときに内側バルーンの内側のルーメン３２８への開口部２２７Ａを含む。液体、油、水、及び気体などの材料（物質）は、バルブ２２６Ａを通ってルーメン３２８内に（チューブ２２７の開口部２２７Ａを経て）注入され、ルーメンを拡張する。第２のバルブ２２６Ｂ及びコア２２２の開口部２２３ｚを通して、液体（油及び水など）、気体（空気など）の材料が、バルーン２２０ｘのルーメン２２８内に注入されて、バルーンを拡張する。図１に示すデバイス２０を参照して上で説明したように、コア２２２は、磁気素子２２３を含んでもよい。例えば、二重ルーメン２２８、３２８は、１つのルーメン２２８が薬物を含む水性溶液のリザーバとして機能し、ルーメン３２８が油性溶液のリザーバとして機能してもよく、油性溶液は、薬物を含まず、バルーンデバイス２２０に浮力を与える。ただし、ルーメン２２８、３２８の構成要素は、所望であれば、交替してもよい。バルーン２２０、２２０’に浮力を与えるために、空気などの気体も、ルーメン２２８、３２８の１つ又は両方に、所望の量で添加してもよい。
【００５６】
例えば、バルーン２２０ｘ、３２０の両方を、同じ針を使用して別々に膨張することができる。針は、最初に内側ルーメン３２８を充填するために第１のバルブ２２６Aを通して挿入され、その後第２のバルブを通って移動し、外側ルーメン２２８を膨張する。例えば、各ルーメン２２８、３２８に材料が挿入されるときに通る針は同じであることができるが、針に取り付けるシリンジは、別々のルーメン３２８、２２８のそれぞれに異なる材料を注入するために変更される。
【００５７】
本発明のデバイスは、例えば、その開示を参照により本願に援用する特許文献１に記載の装置によって、膀胱に挿入され、膀胱から除去することができる。これらの装置は、その操作にいかなる内視鏡操作も必要としないことから、有利である。バルーン２４の崩壊は、バルーンの除去のために必要であろう。そのために、バルーンを膀胱から回収する前に、バルーン壁２４を回収装置で穿孔し、バルーン内の残留流体を空にしてもよい。
【００５８】
さらに、膀胱内薬物送達は、全薬物曝露を延長することによって、及び膀胱内温熱療法により膀胱粘膜の透過性を増強することで膀胱組織への薬物の送達を強化することによって、改善することができる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような透過性増強化学物質を薬物担持マトリックスに添加することも、水溶性又は親油性薬物の浸透を推進し得る。
【００５９】
デバイスは、薬物の尿路上皮透過性を増すために、尿温度を４０〜４５℃に上げるための外部命令型の加熱素子を含んでもよい。
【００６０】
デバイスは、膀胱圧を検出するための圧力センサを含んでもよい。尿路上皮透過性の増大に関して上に詳述したように、膀胱圧が所定の閾値に達したとき、命令又は信号が加熱素子に与えられて加熱を開始し、尿温度を上昇させることができる。
【００６１】
バルーンの膀胱での使用に関して上に表示及び記載したが、バルーン２０を、他の腔内又は領域治療（例えば、胃内、腹腔内及び髄腔内）に、わずかな変更なし又はありで使用することができる。
【実施例１】
【００６２】
油性物質に溶解したリドカインを用い、デバイス２０の２種類の膨張体積（１つは１０ｍＬ、もう１つは１６ｍＬ）のバルーンについて実験を行った。結果は、油性物質に溶解された疎水性／親油性薬物であるリドカインは、シリコーンバルーンの壁を通って大量に放出されることを示した。
【００６３】
Ａ．１０ｍＬの油性溶液をバルーンに注入することによってバルーンを拡張した。油に溶解したリドカインを用いて、一連の４つの実験を実施した。結果は以下のとおりであった。
１．２８日後−５００ｍｇ中４３６ｍｇが放出された。
２．２９日後−５００ｍｇ全てが放出された（５００ｍｇ中）。
３．２２日後−５００ｍｇ全てが放出された（５００ｍｇ中）。
４．６３日後−１０００ｍｇ全てが放出された（１０００ｍｇ中）。
【００６４】
Ｂ．１６ｍＬの油性溶液をバルーンに注入することによってバルーンを拡張した。油に溶解したリドカインを用いて、２つのグループで一連の３つの実験を実施した。結果は以下のとおりであった。
１．２１日後：−５００ｍｇ全てが放出された（５００ｍｇ中）
−８０４ｇが放出された（１０００ｍｇ中）
−１０８６ｍｇが放出された（１５００ｍｇ中）
２．８４日後−５００ｍｇ全てが放出された（５００ｍｇ中）
−１０００ｍｇ全てが放出された（１０００ｍｇ中）
−１５００ｍｇ全てが放出された（１４００ｍｇ中）
【００６５】
本発明は、ヒトへの使用が示されているが、動物への使用にも好適である。さらに、バルーンは、膀胱内での使用が表示及び記載されているが、これは例示であり、本発明によるバルーン及びその使用方法は、ヒト又は動物の体の全ての部分に使用してもよい。
【００６６】
本発明の種々の実施形態の記載は、例示目的で示されており、包括的であること又は開示される実施形態を限定することを意図するものではない。本発明の多数の修正及び変形は、開示された実施形態の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本明細書で使用する用語は、実施形態の原理、実際の利用、市場で見られる技術に対する技術的改善を最もよく説明するように、又は他の同業者が本明細書に開示の実施形態を理解できるように、選択した。
【００６７】
用語「含む」、「包含する」、「有する」及びその活用形は、「包含するがそれらに限定されない」ことを意味する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、その内容について特に明確な断りがない限り、複数の指示対象を包含するものとする。例えば、「化合物」又は「少なくとも１つの化合物」という用語は、その混合物を含めた複数の化合物を包含する。
【００６９】
「任意選択的に」という語は、本明細書で、「一部の実施形態では提供され、他の実施形態では提供されない」ことを意味する。本発明の任意の特定の実施形態は、かかる特徴が矛盾しない限り、複数の「任意選択の」特徴を含んでもよい。
【００７０】
明瞭化のために別々の実施形態の文脈で記載された発明の特定の特徴は、組み合わせて１つの実施形態に提供されてもよいことは理解される。逆に、簡略化のために１つの実施形態の文脈で記載された発明の種々の特徴は、別々に提供されても、任意の好適な組み合わせで提供されてもよく、又は記載された発明の任意の他の実施形態に好適なものとして提供されてもよい。種々の実施形態の文脈で記載された特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは実施不可能でない限り、これらの実施形態に必須の特徴とみなされない。
【００７１】
本発明を、特定の実施形態と共に記載してきたが、多数の代替策、修正及び変形が当業者に明らかであることは明白である。したがって、添付の特許請求の精神及び広義の範囲に入る、かかる代替策、修正及び変形の全てを包含することを意図する。
【図１Ａ】
2019510607.tif 000003
【図１Ｂ】
2019510607.tif 000004
【図１Ｃ】
2019510607.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月8日(2019.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔に挿入するための医療用デバイスであって、
コア；
前記コアを包囲する拡張可能なバルーンであって、前記バルーンは弾性透過性材料から作製された壁を有し、前記バルーンは空構造及び膨張構造を有し、前記バルーン壁は前記空構造において伸展されて、前記コアの表面に貼り付き、かつ前記バルーンは前記膨張構造においてルーメンを有する、バルーン；及び
前記バルーンの壁と前記コアの表面との間に、１種以上の流体を導入できるように構成されたバルブ、
を含む、デバイス。
【請求項２】
前記コアは、剛性又は半剛性材料から作製される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記バルーンの壁は、前記コアと共に流体不透過性の封止部を形成する、請求項１又は請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
１つ以上の磁気素子を更に含む、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記磁気素子が前記バルーンの壁に埋め込まれている、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記バルーンが、１つ以上の追加のルーメンを更に含む、請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
膀胱への挿入に適応されている、請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記コアが中空である、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
システムであって、
（ａ）移植可能な医療用デバイスであって：
コア；
前記コアを包囲する拡張可能なバルーンであって、前記バルーンは弾性透過性材料から作製された壁を有し、前記バルーンは空構造及び膨張構造を有し、前記バルーン壁は前記空構造において伸展されて、前記コアの表面に貼り付き、かつ前記バルーンは前記膨張構造においてルーメンを有する、バルーン；及び
前記バルーンの壁と前記コアの表面との間に、１種以上の流体を導入できるように構成されたバルブ
を含む、医療用デバイス；及び
（ｂ）前記デバイスを体腔に挿入するための挿入装置及び前記デバイスを前記体腔から回収するための回収装置から選択される１つ以上の装置
を含むシステム。
【国際調査報告】
2019510607.tif 000006
2019510607.tif 000007
2019510607.tif 000008