(57)【要約】  非晶質ザフィルルカストの水性懸濁液の調製工程；懸濁したザフィルルカストの結晶性一水和物ナノ粒子への変換を伴う粒径減少工程；及び結晶性ザフィルルカストの乾燥粉末形態での単離工程；を含む呼吸域ザフィルルカスト一水和物粒子の調製方法。また、結晶性一水和物ザフィルルカストを含むことを特徴とするザフィルルカスト呼吸域粒子の提供。また呼吸器疾患の治療のための粒子又は組成物の使用のための粒子を含む医薬組成物を開示する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸域ザフィルルカスト一水和物粒子の調製方法であって：
ｄ．非晶質ザフィルルカストの水性懸濁液の調製工程；
ｅ．懸濁したザフィルルカストを結晶性一水和物ナノ粒子への変換を伴う粒径減少工程；
ｆ．結晶性ザフィルルカストの乾燥粉末の形態での単離工程；
を含む調製方法。
【請求項２】
前記粉末はスプレードライ、又はスプレーフリーズドライや超臨界流体補助抽出・乾燥法のような乾燥粉末を形成するのに適した同等のプロセスにより単離される請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記粒径減少工程は、顕微溶液化、高圧均質化、ボールミル又は超音波均質化のような高エネルギー入力技術を含む請求項１又は２に記載の調製方法。
【請求項４】
前記工程（ｃ）の後、含まれているザフィルルカストの少なくとも９０重量％は、結晶性ザフィルルカスト一水和物の形態である請求項１、２又は３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記工程（ｃ）の後、前記粒子は１から５μｍの粒径を有する先行するいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項６】
前記粒子はザフィルルカストナノ粒子の凝集体を含む請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
前記結晶性ザフィルルカストの前記単離の工程に先立って、１以上の薬学的に許容される賦形剤が添加される先行するいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項８】
前記単離工程はスプレードライを含む請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記１以上の賦形剤は、糖類、アミノ酸、塩、ポリマー又はこれらのいずれか１つ以上の混合物から選択される請求項７又は８に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記１以上の賦形剤は、トレハロース、マンニトール、ロイシン又はこれらのいずれか１以上の混合物を含む請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記工程（ｂ）に至るまで及び前記工程（ｂ）を含み、プロセスはいかなる界面活性剤、表面安定剤若しくは表面活性剤の使用も含まない先行するいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１２】
結晶性一水和物ザフィルルカストを含むことを特徴とするザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１３】
含まれているザフィルルカストの少なくとも９０重量％が結晶性ザフィルルカスト一水和物の形態である請求項１２に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１４】
粒径が１から５μｍである請求項１２又は１３に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１５】
前記ザフィルルカスト呼吸域粒子はナノ粒子の凝集体を含む請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１６】
前記ザフィルルカスト呼吸域粒子は１種以上の賦形剤を含む請求項１２乃至１５のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１７】
前記１種以上の賦形剤は糖類、アミノ酸、塩、ポリマー又はこれらの１以上の混合物から選択される請求項１６に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１８】
請求項１乃至１１に記載のいずれか１項以上のプロセスにより得られるザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１９】
請求項１２乃至１８のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子を含む医薬組成物。
【請求項２０】
担体をさらに含む乾燥粉末吸入器用である請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記担体は単糖類を含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記担体はラクトース又はラクトース一水和物を含む請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
呼吸器疾患の治療のための、請求項１２乃至１８のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子又は請求項１９乃至２２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項２４】
前記呼吸器疾患はぜんそく又はＣＯＰＤである請求項２３に記載の使用方法。
【請求項２５】
医療における使用のための、請求項１２乃至１８のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子又は請求項１９乃至２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ぜんそく又はＣＯＰＤの治療における使用のための、請求項１２乃至１８のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子又は請求項１９乃至２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にはザフィルルカスト(zafirlukast)に関し、特に、この医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む粒子の粒径及び多形体(particle size and polymorphic form)の制御方法に関する。より詳細には、本発明は吸入薬物製品(inhalation drug products)に適したザフィルルカスト一水和物粒子を調製する技術分野に属し、粒径及び結晶形の制御が重要になる。また本発明は、例えば乾燥粉末調剤のような、粒子を含有する医薬調剤及びその調製方法に関し、並びにその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ザフィルルカストは、ぜんそくの維持療法用のロイコトリエン受容体拮抗薬(leukotriene receptor antagonist)であり、現在は固体経口剤形で販売されており、他の吸入による治療と共に使用されることが多い。ザフィルルカストは、システイニルロイコトリエン(cysteinyl leukotrienes)の作用を遮断し、これにより気道の収縮、肺内の粘液の蓄積及び呼吸通路の炎症を軽減する。
【０００３】
米国特許第５５０４２１６号、米国特許第５４８２９６３号、米国特許第５３１９０９７号、米国特許第５９９３８５９号、米国特許第５６１２３６７号及び米国特許第６１４３７７５号は、特に非晶質形態、結晶性一水和物形態及び結晶性無水物形態のような、ザフィルルカストのいくつかの結晶多形体を開示する。多形体は、結晶構造中の同じ分子の異なる配置及び／又はコンフォメーション(arrangements and/or conformations)である。これらの異なる配置により、融点、化学反応性、全溶解度、溶解速度、光学的及び機械的特性、蒸気圧及び密度を含む化学的及び物理的特性が相異するものとなる可能性がある[Guidance for Industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing and Controls. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2007］。またこれら特許は、一水和物及び無水物の結晶形態は物理的に安定していることが見出されたが、生物学的利用能は比較的乏しいことにも言及している。一方、この特許に開示されているように、非晶質形態は生物学的利用能が最も高いが、物理的により不安定である。そのため、米国特許第５５０４２１６号、米国特許第５４８２９６３号、米国特許第５３１９０９７号、米国特許第５９９３８５９号、米国特許第５６１２３６７号及び米国特許第６１４３７７５号は、非晶質形態のザフィルルカストとポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)を含む医薬組成物も記載している。これを利用して、高い生物学的利用能を確保しつつ、固体経口剤形を良好に調製するために、ザフィルルカスト非晶質形態を安定化させている。
【０００４】
しかしながら、ぜんそくや慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような局所的な疾患の治療用のザフィルルカストの肺送達のためには、副作用が低減され、より安全な薬剤を生成する、より低い薬物吸収／全身性生物学的利用能が望ましい特徴となる。さらに、結晶性一水和物形態は非晶質形態よりも安定である。したがって、ザフィルルカスト吸入製剤の開発のためには、薬物の特性に対する適切な制御を担保できる、結晶性一水和物形態、好ましくは実質的に他の物理的形態を含まないものの調製方法が所望されるであろうことを、我々は認識してきた。
【０００５】
米国特許第５５０４２１６号、米国特許第５４８２９６３号、米国特許第５３１９０９７号、米国特許第５９９３８５９号、米国特許第５６１２３６７号及び米国特許第６１４３７７５号は、結晶性一水和物形態を加熱することにより他の形態を実質的に含まない非晶質形態を調製する方法、及び加熱水性アセトン(hot aqueous acetone)から結晶化することにより他の形態を実質的に含まない結晶性一水和物形態を調製する方法を提供する。これらの特許は非晶質形態が水の存在下で結晶性一水和物形態に変換できることを示しているが、非晶質を大部分が結晶性一水和物材料に変換することを確実にする方法は開示されていない。さらに、経口投与医薬組成物調製方法は、非晶質形態が維持されていることをクレームしつつ、水中で非晶質ザフィルルカストをポリビニルピロリドンと混合することを含む。しかし実際には、非晶質形態の水への暴露では、一水和物への変換を十分に確実にはできない。よって発明者は、非晶質ザフィルルカスト形態を、他の多形体を実質的に含まない結晶性一水和物へ変換する方法が依然として必要であることを認識した。これは、従来の結晶化プロセスが典型的には他の多形体と混合された非結晶ザフィルルカストをもたらすからである。結局、上記特許は、最終的な材料の物理的形態に対し、微粒子化方法やこれらに衝撃を与える方法について、いかなる見識も提示することなく、非晶質形態を調剤前に微粉化できると述べている。全体にわたって、これらの特許は、経口剤形用のザフィルルカストの適用に言及しているが、吸入製剤に適合するザフィルルカストの調製についてのいかなる教示も提供するものではない。
【０００６】
本発明に係る処理の後では、ザフィルルカスト粒子は好ましくは９０％（重量）又はそれ以上の、吸入薬物製品として適した粒径の結晶性一水和物形態を含む。
【０００７】
経肺薬剤送達の分野には、特に粉末又は液状エアゾールの医薬品有効成分（ＡＰＩ）を送達することのできる多くのタイプの吸入器が存在する。すなわち乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ)及び噴霧吸入器(nablizer)である。ＤＰＩ及びｐＭＤＩ用の製剤としては、多くの場合、肺内の適切な付着、その結果として有効性を確実にするために、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の粒径を典型的には１から５μｍの間の粒径に減少させる必要がある。
【０００８】
吸入における標準的な粒径減少技術はジェットミリング（または同等の乾燥媒体微粒子化法）だが、最近では、国際公開第２００９／０７４６６６号及び国際公開第２０１１／１３１９４７号に記載されている多くの利点の故に、ＡＰＩが貧溶媒(anti-solvent)中に懸濁されている粒径減少技術が勢いを得ている。「湿式媒体」に基づく技術にはいくつかのバリエーションがあり、限定するものではないが、i)ボールミル(ball milling)、ii)高圧均質化(high-pressure homogenization)、iii)顕微溶液化(microfluidization)及びiv)超音波均質化(ultrasonic homogenization)が含まれる。粒径減少に続いて、国際公開第２０１１／１３１９４７号に記載された粉末の優先的単離工程(preferential isolation step)はスプレードライである（「湿式媒体」中での粒径減少のスプレードライとの組み合わせは湿式研磨と称される）。ザフィルルカストについての「湿式媒体」中での粒径減少の使用は、水への溶解度を改善したナノ懸濁物(nanosuspensions)の調製のために、国際公開第２００６／０９６４６２号及び国際公開第２００６／０９９５９１号にクレームされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５５０４２１６号
【特許文献２】米国特許第５４８２９６３号
【特許文献３】米国特許第５３１９０９７号
【特許文献４】米国特許第５９９３８５９号
【特許文献５】米国特許第５６１２３６７号
【特許文献６】米国特許第６１４３７７５号
【特許文献７】国際公開第２００９／０７４６６６号
【特許文献８】国際公開第２０１１／１３１９４７号
【特許文献９】国際公開第２００６／０９６４６２号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０９９５９１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Guidance for Industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing and Controls. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2007
【非特許文献２】Influence of the spray method on Product Quality and Morphology in Spray Drying, Chemical Engineering Technology (2011), 34: 1039-1048
【非特許文献３】Formulation and characterization of lipid-coated tobramycin particles for dry powder inhalation, Pharmaceutical Research (2006), 23: 931-940
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、国際公開第２００９／０７４６６６号のプロセスは、結晶質の原薬(crystalline drug substance)の初期供給懸濁液(initial feed suspension)の調製を考察しており、一方で国際公開第２０１１／１３１９４７号はＡＰＩの多形体のプロセスを通じた維持をクレームしている。驚くべきことに、本明細書に記載の発明は、高エネルギー入力(high energy input)の供給の結果として、湿式粉砕工程を経て、水性懸濁液中のザフィルルカスト非晶質形態の大部分を結晶性一水和物に変換することを考慮するものである。一方、国際公開第２００６／０９６４６２号と国際公開第２００６／０９９５９１号は少なくとも１つの表面安定剤を含むザフィルルカストのナノ懸濁組成物をクレームしているが、ザフィルルカストの最終的な物理的形態は開示していない。また、これらの特許出願は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むナノ粒子組成物もクレームしている。本発明においては、粒径減少工程の後に得られた懸濁液は、ナノ粒子の調製を確実にするためのいかなる表面安定剤や界面活性剤も含んでおらず、このことは賦形剤の数の制限を考慮すると、あるいは吸入製剤の安全に関して、重要な利点となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は特に、吸入製剤に適したザフィルルカスト結晶性一水和物粒子の製造方法に関する。これは、物理的形態の変換を伴ってナノ粒子を産出する、非晶質ザフィルルカスト出発原料の水性懸濁液の粒径減少を含み、その後スプレードライ又はその同等あるいはそのバリエーションを通じた単離が行われる。呼吸域粒子は、ナノ粒子の凝集を経たスプレードライの間に形成することができ、さらに残留非晶質材料によって、又は懸濁液への賦形剤の添加を経て、安定化される。この革新的な概念は、ぜんそくやＣＯＰＤのような呼吸器疾患の局所治療に適した、より全身的でない生物学的利用能を備えたザフィルルカスト粒子の調製を担保する。
【００１３】
本明細書において、用語「呼吸域」ザフィルルカスト又は類似の表現は、吸入を介して施薬されると薬学的効果を発揮することができるように、ＡＰＩが肺に投与されるのに適した形態であることを意味する。好ましい態様において、呼吸域ザフィルルカストは１から５μｍの粒径を有する粒子を含む。
【００１４】
本明細書に記載した本発明の一つの態様においては、ザフィルルカスト結晶性一水和物呼吸域粒子は、スプレードライ又はその他の同様の噴霧に基づく方法により、ナノ懸濁物を単離する際の、一次ナノ粒子の凝集により生成することができる。スプレードライの際の凝集は、無機分子についてはＷａｌｚｅｌらにより以前に記述されており、５μｍを超える粒径を有する肺送達には適さない粒子が生じている[Influence of the spray method on Product Quality and Morphology in Spray Drying, Chemical Engineering Technology (2011), 34: 1039-1048]。凝集体はナノ粒子の凝集性(cohesive nature)又は高い表面エネルギーのために形成される。本発明のこの態様においては、凝集体は、所望に応じ、ナノ粒子と結合する非晶質ザフィルルカストガラスの残量によってさらに安定化される。これには国際公開第２００６／０９６４６２号、国際公開第２００６／０９９５９１号あるいはPilcer et al. [Formulation and characterization of lipid-coated tobramycin particles for dry powder inhalation, Pharmaceutical Research (2006), 23: 931-940]に記載されたような追加の賦形剤を必要としない。しかしながら本発明は、呼吸域粒子に変化したザフィルルカストナノ粒子をさらに安定させる増量剤、ガラス形成剤又は安定化剤としての賦形剤の使用を排除するものではない。当業者に理解される通り、スプレードライ工程において、噴霧液滴径を制御することにより、最終的な粒径は制御される。
【００１５】
本発明の他の態様においては、１から５μｍの粒径と、担体、好ましくは粗担体(coarse carriers)とを備え、乾燥粉末吸入器を通じて肺に配送するのに適した、呼吸域の且つ安定したザフィルルカスト凝集体の医薬組成物が開示されている（担体ベースのＤＰＩ調剤）（図１）。このような凝集体、又は複合体について、粒径は、球状粒子への変換に基づいて、適切な技術（例えばレーザー回折、走査型電子顕微鏡、又は光学顕微鏡で、当該技術分野では公知である）により測定された平均粒径(particle size diameter)を意味する。この担体は空力性能を向上させるために必要であり、肺送達のための典型的なＡＰＩ用量がマイクログラムの範囲内であることを考慮すると、ザフィルルカスト凝集体の良好な計量及び投与を可能にしている。
【００１６】
本発明の他の態様において、糖類、アミノ酸、塩又はポリマーのような、吸入上位の(with inhalation precedence)水溶性賦形剤は、「湿式媒体」中での粒径減少の末期に添加されて、スプレードライ後に、乾燥粉末吸入器を通じた肺送達に適した１から５μｍの粒径を有する、賦形剤基材(excipient matrix)中にザフィルルカストナノ粒子を含む複合粒子（担体を含まない複合粒子ＤＰＩ調剤）を得る医薬組成物が開示されている。この複合粒子は、最終的な吸入製剤を調製する付加的な調剤工程を不要にして、担体を含まない医薬組成物が得られる（図２）。
【００１７】
本発明の他の態様において、ザフィルルカストナノ粒子の呼吸域複合粒子を粗担体のような担体とさらに調合して、乾燥粉末吸入器を通じた肺送達に適した調剤（担体を基材とする複合粒子ＤＰＩ調剤）を得る医薬組成物が開示されている（図３）。この調剤は、担体を基材とする組成物中に通常使用される、結晶性ザフィルルカストナノ粒子の凝集をさらに安定化させるための部分的な非晶質のザフィルルカストを不要にする。
【００１８】
本明細書において開示した発明は、ｉ）非晶質出発原料からザフィルルカスト結晶性一水和物粒子を制御された方法で生成する際の問題に特に対処することにより、またｉｉ）ぜんそく等の呼吸器疾患の局所的な治療用の吸入製剤を調製するのに適した呼吸域ザフィルルカスト粒子の調整を可能にすることにより、当該技術分野で認識されている欠点を最小化又は克服する。
【００１９】
本発明の一つの態様によると：
ａ．非晶質ザフィルルカストの水性懸濁液の調製工程；
ｂ．懸濁したザフィルルカストの結晶性一水和物ナノ粒子への変換を伴う粒径減少工程；
ｃ．結晶性ザフィルルカストの乾燥粉末形態での単離工程；
を含む呼吸域ザフィルルカスト粒子の調製方法が提供される。
【００２０】
この粉末は、例えば、スプレードライ、又はスプレーフリーズドライ（spray freeze drying）や超臨界流体補助抽出・乾燥法(supercritical fluid assisted extraction or drying)のような乾燥粉末を形成するのに適した同等のプロセスにより単離される。
【００２１】
単離された粉末は、付加的な賦形剤や担体を含んでいても含まなくても医薬組成物に調剤することができる。好ましい調剤はＤＰＩに適合したものである。
【００２２】
粒径減少工程は、好ましくは湿式担体に基づく技術を含む。さらに好ましくは、顕微溶液化(microfluidization)、高圧均質化、ボールミル又は超音波均質化のような高エネルギー入力技術が利用され、当業者であればこれらの技術をどのように利用できるか知悉しているだろう。
【００２３】
好ましい態様においては、工程（ｃ）の後、含まれているザフィルルカスト(zafirulukast present)の少なくとも９０％（重量％）は、結晶性ザフィルルカスト一水和物の形態である。
【００２４】
好ましい態様においては、工程（ｃ）の後、粒子は１から５μｍの粒径を有する。好ましくは、前記粒子はザフィルルカストナノ粒子の凝集体を含むが、これは本質的ではない。
【００２５】
好ましい態様においては、１以上の薬学的に許容される賦形剤が、結晶性ザフィルルカストの単離の工程に先立って、添加されてもよい。好ましくは、単離工程は続くスプレードライを含むが、任意の適切な均等な方法を使用することができる。このようにすると、各粒子内に、結晶性ザフィルルカスト一水和物と１以上の選択された賦形剤の両方を含む複合粒子を単離することが可能である。
【００２６】
好ましい態様においては、結晶性ザフィルルカストの単離工程の前に添加された1以上の賦形剤は、糖類、アミノ酸、塩、ポリマー又はこれらのいずれか１つ以上の混合物から選択される。好ましくは、１以上の賦形剤はトレハロース、マンニトール、ロイシン又はこれらのいずれか１つ以上の混合物を含む。
【００２７】
好ましい態様においては、工程（ｂ）（すなわち粒径減少工程）に至るまで及びこれを含めた本発明の方法の中では、プロセスはいかなる界面活性剤、表面安定剤若しくは表面活性剤(surface active agent)の使用も含まない。本発明の方法は、多くの場合、工程（ｃ）において（しかしそれ以前ではない）賦形剤を含有することが好ましいとしても、所望に応じて、工程（ｃ）及び／又はいずれかの続く工程においても、いかなる界面活性剤、表面安定剤若しくは表面活性剤の使用を含まない。
【００２８】
特に、好ましい態様においては、工程（ｂ）（すなわち粒径減少工程）に至るまで及びこれを含めた本発明の方法の中では、及び、所望に応じて、工程（ｃ）及び／又はいずれかの続く工程においても、プロセスは以下の化合物：ポビドン、コポビドン(copovidone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はチロキサポールの１以上のいずれの使用も含まない。
【００２９】
関連する態様において、本発明のプロセスは、ザフィルルカストの、特に吸入による投与に適した粒子を含む新規な粒子の製造を可能にする。これは、別の側面においては、本発明は結晶性一水和物ザフィルルカスト(crystalline monohydrate zafirlukast)を含むことを特徴とする、ザフィルルカスト吸入域粒子を提供する。
【００３０】
本発明によるザフィルルカスト呼吸域粒子は、好ましくは、含まれているザフィルルカストの少なくとも９０％（重量％）が結晶性ザフィルルカスト一水和物の形態であることで特徴付けられる。
【００３１】
好ましくは、本発明のザフィルルカスト呼吸域粒子は、約１から約５μｍの粒径を有する。
【００３２】
一つの好ましい態様においては、本発明のザフィルルカスト呼吸域粒子は、ザフィルルカストのナノ粒子の凝集体を含む。
【００３３】
一つの態様においては、本発明のザフィルルカスト呼吸域粒子は、１以上の賦形剤を含んでいてもよい。１以上の賦形剤は、例えば糖類、アミノ酸、塩、ポリマー又はこれらのいずれか１以上の混合物から選択することができる。
【００３４】
また本発明は、ザフィルルカスト呼吸域粒子を得ることのできる、又は得られた、本明細書に記載した本発明によるプロセスを提供する。
【００３５】
さらなる態様においては、本発明は、本発明によるザフィルルカスト呼吸域粒子を含む医薬組成物を提供する。所望に応じ、この組成物はコルチコステロイド(corticosteroid)を含まない。１つの態様においては、所望に応じ、本発明のザフィルルカスト呼吸域粒子を含むいずれの組成物も、いかなる界面活性剤、表面安定剤若しくは表面活性薬をも含まない。特に、所望に応じ、本発明のザフィルルカスト呼吸域粒子を含むいずれの組成物も、以下の化合物：ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はチロキサポールの１以上のいずれも含まない。しかしながら、ある組成物中には、これらの化合物の１以上が含まれていてもよく、これは問題となる組成物のタイプに大きく依存する。
【００３６】
このような医薬組成物は、例えば、乾燥粉末吸入器用であり、さらに担体を含んでいてもよい。適切な担体は、ＤＰＩ調剤の分野における当業者が知悉しているだろう。例えばこの担体は単糖類を含む。好ましくはこの担体はラクトース又はラクトース一水和物を含む。
【００３７】
また本発明は、ぜんそくやＣＯＰＤのような呼吸器疾患の治療のための、本発明のザフィルルカスト呼吸域粒子の使用、又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【００３８】
また本発明は、医療において使用するための、本発明のザフィルルカスト呼吸域粒子、又は本発明の医薬組成物を提供する。医療における使用は、例えば、ぜんそくやＣＯＰＤのような呼吸器疾患の治療における使用のためのものでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】担体ベースのＤＰＩ調剤において使用される、ザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子に至る方法工程の図。
【図２】担体を含まないＤＰＩ調剤において使用される、ザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子に至る方法工程の図。
【図３】担体ベースの複合粒子ＤＰＩ調剤において使用される、ザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子に至る方法工程の図。
【図４】アセトン溶液からのスプレードライにより生じた、非晶質ザフィルルカストのＤＶＳ（動的水蒸気吸着）のプロフィール：（１）吸着と（２）脱着。
【図５】（１）低エネルギー湿式粉砕（高せん断混合）後のザフィルルカスト結晶性一水和物のＸＲＰＤディフラクトグラムと（２）高エネルギー湿式粉砕（顕微溶液化）後のザフィルルカスト結晶性一水和物のＸＲＰＤディフラクトグラム。
【図６】（Ａ）湿式媒体中において粒径減少後の、（Ｂ）スプレードライ後の、ザフィルルカスト結晶性一水和物のＳＥＭ顕微鏡写真。
【図７】スプレードライ後のマンニトールを含むザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子のＳＥＭ顕微鏡写真。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の好ましい特徴を、以下に詳細に説明する。
【００４１】
ａ）本発明は、水が貧溶媒である非晶質ザフィルルカストの初期水性懸濁液の調整を含む。本明細書において、用語「非晶質ザフィルルカスト」は、少なくとも７０％（重量％）のザフィルルカストが非晶質状態であるザフィルルカスト出発原料と定義される。
【００４２】
ｂ）本発明は、好ましくは高エネルギー入力により、懸濁した非晶質ザフィルルカストを結晶性一水和物ナノ粒子に粒径減少し且つ変換するための手段として、湿式媒体中での粒径工程を含む。このザフィルルカストナノ粒子は一般的に、約１０００ｎｍ未満の粒径であることを特徴とする。本明細書において、用語「粒径」は、存在する物質の体積の５０％未満の値と定義される。粒径減少工程において、懸濁物は、結晶化を助長するエネルギーを供給する、粒子−粒子衝突、せん断力及び溶媒キャビテーションにより大部分が細かく砕かれる。
【００４３】
ｃ）本発明は好適には、スプレードライ装置、又はその均等物若しくはバリエーションを使用して、乾燥粉末であるナノ粒子を単離する。従来のスプレードライプロセスにおいては、懸濁液は液滴に噴霧される。これらの液滴が乾燥ガスの流れと共に、乾燥チャンバ内に入ると、液滴はフラッシュ蒸発を受け、粒子表面から貧溶媒が除去される。形成された粒子は、その後サイクロン内に移動して、遠心力と接触した粒子が収集され、又は収集フィルタバッグに移動する。当業者のための、従来のスプレードライの同等法またはバリエーションには、蒸発以外のメカニズム、すなわち昇華、抽出又は吸収により、懸濁液が液滴に噴霧され、貧溶媒が除去されるあらゆる方法が含まれる。これらのバリエーションの例には、スプレーフリーズドライや超臨界流体が助長する抽出又は乾燥を含む。
【００４４】
ｄ）本発明は、好ましくは、スプレードライ時に、約１から５μｍの範囲の粒径のザフィルルカスト一水和物一次ナノ粒子の凝集体である形成を含む。凝集体の形成及び安定性は、スプレードライ時にナノ粒子が結合して非晶質ガラスを形成する可溶化ザフィルルカストの残余量の付加的な貢献だけでなく、単離されたナノ粒子の高い凝集性(high cohesivity)（表面エネルギー）の結果である。最終的な粒径は、当業者には理解されている通り、スプレードライパラメータを通じて制御される。
【００４５】
ｅ）本発明は、スプレードライ（又は同等のプロセス）に先立つ、薬学的に許容される賦形剤の添加を含んでもよく、糖類、アミノ酸、塩又はポリマーのような賦形剤により、約１から５μｍの範囲の粒径のザフィルルカスト結晶性一水和物の複合粒子を生成できる。最終的な粒径はスプレードライパラメータを通じて制御される。この賦形剤は、保存安定性を増進したザフィルルカスト複合粒子を調製するガラス形成剤や増量剤として使用されていてもよい。好ましい賦形剤には、限定するものではないが、ラクトース、トレハロース、スクロース、ラフィノース、マンニトール、グリシン、ロイシン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコール酸(poly-lactic-glycolic-acid)、ポリリジン及びヒアルロン酸のような生分解性ポリマーを含む。
【００４６】
ｆ）本発明は、調製されたザフィルルカスト結晶性一水和物凝集体と、ＤＰＩ用の吸入適合性を有する担体、典型的にはラクトース一水和物を含む医薬組成物とを包含する。
【００４７】
ｇ）また本発明は、ザフィルルカスト結晶性一水和物の複合粒子と、ＤＰＩで使用するのに適した１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
ｈ）また本発明は、調製されたザフィルルカスト結晶性一水和物の複合粒子と、ＤＰＩで使用するのに適した吸入に適合する担体、典型的にはラクトース一水和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の主な利点は、吸入製剤に適した、物理的に安定で、より全身的でない生物学的利用能のザフィルルカスト結晶性一水和物粒子の調製を含み、同時に粒子エンジニアリングと多形体変換方法を結合して、ＡＰＩ特性に対する制御を確実にしている。これらの微粒子は、例えば、ＤＰＩ担体ベースの製剤に使用することができる。加えて、本発明の方法を通じて、結晶性ザフィルルカストの担体を含まないＤＰＩ調剤が調製でき、担体ベースのＤＰＩ調剤に伴う均一性および低効率を保証するという課題を回避しながら、賦形剤基材におけるＡＰＩの相対的含量(relative content)から独立した空力性能が可能となる。
【００５０】
＜実施例＞
以下の実施例は説明のみのものであって、発明の範囲を制限するものではない。
【００５１】
［実施例１］
この実施例は、本発明を通じて吸入範囲内の粒径を有するザフィルルカスト結晶性一水和物粒子の形成が成功したことを実証する。また比較例は、水性媒体中における粒径減少工程の間に高エネルギー入力を供給することによってのみ、物理的な形態変換が生じることの例証を示す。
【００５２】
１つの供給溶液は、アセトン中に５％ｗ／ｗの全固形分濃度で非晶質ザフィルルカストを溶解することにより調製した。この溶液は、以下の表（試料＃１）に要約された運転条件下で、実験室規模のスプレードライヤー（BUCHI社のmodel B-290 Advanced）中でスプレードライした。動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）のプロフィールは、非晶質材料がそれほど吸湿性が高くはなく、吸着と脱着のカーブが似ているので、固体状態の変換が分析中には生じていないことを示す（図４）。したがって、環境条件に暴露することによっては、非晶質形態を結晶性一水和物に変換することはできない。
【００５３】
１つの供給混合物は、全固形分濃度２．６％ｗ／ｗで粗非晶質ザフィルルカストを水中に懸濁させて調製し、高せん断ミキサーを用いて８０００ｒｐｍで処理し（試料＃２）、続いてオーブン中で乾燥した。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムは結晶性一水和物に帰属するパターンに類似していたが、非晶ハロー(amorphous halo)は未だに観察できた（図５）。
【００５４】
熱重量分析（ＴＧＡ）は〜１２９℃で１．８％ｗ／ｗの重量の減少を示した（結晶性一水和物の水の理論量は３．０％ｗ／ｗ）。これにより最終固形物は、非晶質と結晶性一水和物ザフィルルカストとの混合物であり、結晶性一水和物の形態は約６０％しか存在していないことが確認された（スプレードライ粉末のＴＧＡによる含水率と一水和物形態の理論含水率との間の比によって推定される）。
【００５５】
３つの供給混合物は、全固形分濃度５％ｗ／ｗで粗非晶質ザフィルルカストを水中に懸濁させて調製し、高せん断混合よりも高いエネルギー入力を伴う粒径減少技術である顕微溶液化により処理し（Microfluidics社のmodel M110-EH30）、続いて実験室規模のスプレードライヤー（BUCHI社のmodel B-290 Advanced）中で乾燥した。運転条件は以下の表に要約する（試料＃３から＃５）。最終的な懸濁物及びスプレードライ粉末の粒径は、レーザー回折湿式法（存在する物質の体積の５０％未満の粒径として表す）により決定した。
【００５６】
試料＃３から＃５の顕微溶液化後に得られた粒径は、ナノ懸濁物が得られたことを示し、これはさらに図６のドロップキャストした懸濁物(drop cast suspension)の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真により確証される。
【００５７】
スプレードライの後、試料＃３から＃５のＸＲＰＤディフラクトグラムは、試料＃３の図５に示すように、存在するのは大部分が結晶性一水和物形態であることを示した。試料のＴＧＡ分析の結果は、ザフィルルカストスプレードライ粉末の含水率が２．７％ｗ／ｗであり、これは少なくとも９０％を超える結晶性一水和物材料が得られたことを示す。最終的な粒径は典型的な呼吸域範囲の１から５μｍで、一次ナノ粒子の凝集が生じていることを示した。この観察結果はさらに、図６に示すように、粉末のＳＥＭ分析によって確証された。
【００５８】
【表１】
2019502697.tif 000003
このように、これらの結果は、本発明がザフィルルカスト結晶性一水和物の呼吸域粒子を得るという先述の目的及び目標を全て満たし得ることを実証している。
【００５９】
［実施例２］
この実施例は、２カプセル型吸入器：Hovioneプロトタイプ吸入器(Hovione prototype inhaler)及びPlastiApe社の販売する吸入器での空力性能評価を支援する、ラクトース三成分混合物(lactose ternary mixture)中での先述の（実施例１）のように調製したザフィルルカスト結晶性一水和物粒子の調剤−図１において説明したような担体ベースのＤＰＩ調剤−が成功したことを実証する。
【００６０】
この三成分ラクトースベースの調剤は、低せん断乱流混合器（Glen Mills社）を使用して、ザフィルルカスト結晶性一水和物凝集体を１．６７％ｗ／ｗに幾何学的希釈(geometric dulution)することにより調製される。最終的な調合は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価されたように、均質であることが示された。４ｋＰａ圧力降下で、Next Generation Impactor (NGI)による空力性能特性を支援するように、カプセルに１５ｍｇが充填された。結果は、以下の表の試料＃１から＃３に要約する。
【００６１】
ＮＧＩの結果は、ザフィルルカスト一水和物粒子を使用したＤＰＩ担体ベースの調剤が、肺への送達に対応する空力性能を達成して実現可能であることを示す。５μｍ未満の質量中央値空気力学的直径(mass median aerodynamic diameter, MMAD)を得ることに成功しているからである。
【００６２】
【表２】
2019502697.tif 000004
このように、これらの結果は、ＤＰＩ用のザフィルルカスト結晶性一水和物医薬組成物の調製のために本発明が使用され得ることを実証する。
【００６３】
［実施例３］
この実施例は、担体による調合／混合工程をさらに必要とせずに、ＤＰＩ医薬組成物を直接支持することができるザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子−図２に説明したような担体を含まないＤＰＩ製剤−の調製が成功したことを実証する。複合粒子の空力性能は、PlastiApe社の１カプセル型吸入器で評価した。
【００６４】
複合粒子は、粒径減少工程（詳細は実施例１）の後に得られた結晶性ザフィルルカストナノ粒子の水性懸濁液中に、賦形剤としてマンニトールを溶解することにより生成した。マンニトールとザフィルルカスト結晶性一水和物ナノ粒子との割合は異なるようにした（試料＃１と＃２）。別の複合粒子は、賦形剤としてトレハロースとロイシンを溶解して調製した（試料＃３）。得られた供給懸濁液は全て、実験室規模のスプレードライヤー（BUCHI社のmodel B-290 Advanced）中でスプレードライした。スプレードライした粉末は、レーザー回折及びＸＲＰＤによって、粒径に関し特徴付けられた。空力性能は、以下の図に詳細なように、Fast Screening Impactorを使用して評価された。
【００６５】
レーザー回折及び図７のＳＥＭ顕微鏡写真により示すように、１から５μｍの呼吸域範囲内に一致する粒径に明確に規定された粒子が得られた。試料＃１と＃２のＸＲＰＤディフラクトグラムは、結晶性マンニトール（多形体αとβの混合）の存在を示している。一方、トレハロースとロイシンを賦形剤として使用した場合、ＸＲＰＤは非晶質トレハロースの存在と、ロイシンの結晶ピークとを示す。ＦＳＩの結果は、ザフィルルカスト一水和物凝集体を使用したＤＰＩ複合粒子調剤が、肺への送達に対応する空力性能を達成して実現可能であることを示す。約５０％を超える放出投与量の微小粒子分（ＦＰＦＥＤ）が得られている。
【００６６】
【表３】
2019502697.tif 000005
このように、これらの結果は、本発明が、ＤＰＩ用の担体を含まない医薬組成物としてのザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子の調製に使用できることを実証する。
【００６７】
［実施例４］
この実施例は、１カプセル型吸入器：Hovioneプロトタイプ吸入器による空力性能評価を支援する、ザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子−図３に示した担体ベース複合粒子ＤＰＩ調剤−の、ラクトース３成分混合液中での調剤に成功したことを実証する。
【００６８】
複合粒子は、以下の表の試料＃１の比に従って、粒径減少工程（詳細は実施例１）の後に得られた結晶性ザフィルルカストナノ粒子の水性懸濁液中にマンニトールを溶解することにより生産された。この供給懸濁液は実験室規模のスプレードライヤー（BUCHI社のmodel B-290 Advanced）中でスプレードライし、１から５μｍの呼吸域範囲内に一致する粒径の明確に規定された粒子を得た。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、実施例３に一致する全て結晶性の材料の存在を示した。
【００６９】
３成分ラクトースベース調剤は、低せん断ターブラミキサー（Glen Mills社）を使用して、マンニトールベースのザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子を、５．０％ｗ／ｗで幾何学的希釈することにより調製された。最終的な調合は、ＨＰＬＣにより評価されたように、均質であることが示された。４ｋＰａ圧力降下でＮＧＩにより特徴付けられた空力性能を支援するために、カプセルは１５ｍｇを充填された。結果は以下の表に要約する。
【００７０】
【表４】
2019502697.tif 000006
ＮＧＩの結果は、ザフィルルカスト一水和物複合粒子を使用したＤＰＩ担体ベースの調剤が、肺への送達に対応する空力性能を達成して実現可能であることを示す。５μｍ未満のＭＭＡＤを得ることに成功しているからである。
【００７１】
このように、これらの結果は本発明がＤＰＩ用の担体ベースの医薬組成物としてのザフィルルカスト結晶性一水和物複合粒子の調製に使用可能であることを実証している。
【図１】
2019502697.tif 000007
【図２】
2019502697.tif 000008
【図３】
2019502697.tif 000009
【図４】
2019502697.tif 000010
【図５】
2019502697.tif 000011
【図６】
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【図７】
2019502697.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月19日(2018.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸域ザフィルルカスト一水和物粒子の調製方法であって：
ａ．非晶質ザフィルルカストの水性懸濁液の調製工程；
ｂ．懸濁したザフィルルカストを結晶性一水和物ナノ粒子への変換を伴う粒径減少工程；
ｃ．結晶性ザフィルルカストの乾燥粉末の形態での単離工程；
を含む調製方法であって、
前記粒径減少工程は、顕微溶液化、高圧均質化、ボールミル又は超音波均質化のような高エネルギー入力技術を含む調製方法。
【請求項２】
前記粉末はスプレードライ、又はスプレーフリーズドライや超臨界流体補助抽出・乾燥法のような乾燥粉末を形成するのに適した同等のプロセスにより単離される請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記工程（ｃ）の後、含まれているザフィルルカストの少なくとも９０重量％は、結晶性ザフィルルカスト一水和物の形態である請求項１又は２に記載の調製方法。
【請求項４】
前記工程（ｃ）の後、前記粒子は１から５μｍの粒径を有する先行するいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項５】
前記粒子はザフィルルカストナノ粒子の凝集体を含む請求項４に記載の調製方法。
【請求項６】
前記結晶性ザフィルルカストの前記単離の工程に先立って、１以上の薬学的に許容される賦形剤が添加される先行するいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項７】
前記単離工程はスプレードライを含む請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
前記１以上の賦形剤は、糖類、アミノ酸、塩、ポリマー又はこれらのいずれか１つ以上の混合物から選択される請求項６又は７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記１以上の賦形剤は、トレハロース、マンニトール、ロイシン又はこれらのいずれか１以上の混合物を含む請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記工程（ｂ）に至るまで及び前記工程（ｂ）を含み、プロセスはいかなる界面活性剤、表面安定剤若しくは表面活性剤の使用も含まない先行するいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１１】
結晶性一水和物ザフィルルカストを含むことを特徴とするザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１２】
含まれているザフィルルカストの少なくとも９０重量％が結晶性ザフィルルカスト一水和物の形態である請求項１１に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１３】
粒径が１から５μｍである請求項１１又は１２に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１４】
前記ザフィルルカスト呼吸域粒子はナノ粒子の凝集体を含む請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１５】
前記ザフィルルカスト呼吸域粒子は１種以上の賦形剤を含む請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１６】
前記１種以上の賦形剤は糖類、アミノ酸、塩、ポリマー又はこれらの１以上の混合物から選択される請求項１５に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１７】
請求項１乃至１０に記載のいずれか１項以上のプロセスにより得られるザフィルルカスト呼吸域粒子。
【請求項１８】
請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子を含む医薬組成物。
【請求項１９】
担体をさらに含む乾燥粉末吸入器用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記担体は単糖類を含む請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記担体はラクトース又はラクトース一水和物を含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
呼吸器疾患の治療のための、請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子又は請求項１８乃至２１のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項２３】
前記呼吸器疾患はぜんそく又はＣＯＰＤである請求項２２に記載の使用方法。
【請求項２４】
医療における使用のための、請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子又は請求項１８乃至２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ぜんそく又はＣＯＰＤの治療における使用のための、請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載のザフィルルカスト呼吸域粒子又は請求項１８乃至２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019502697.tif 000014
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