(57)【要約】  本発明は、４位置換されたイソキノリン化合物およびそれらの誘導体、ならびに癌（例えば、急性骨髄性白血病）を処置するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の化合物：
【化１】
2019527725.tif 000263
（式中、
Ｗは、ＮＲ’、アルケン、アルキン、Ｃ１〜８アルキル、１個〜８個の炭素原子およびヘテロ原子を含有するヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に、環Ａとの縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し；
Ｕ、ＹおよびＺはそれぞれがＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される置換基により任意に置換され；
環Ａは５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基であり、ただし、環Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換基により任意に置換され；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃまたは（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒ’は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキル、−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキル、−（ＳＯ２）−アルキル、−（ＳＯ２）−シクロアルキルまたは−（ＳＯ２）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜８である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体
によって表される化合物。
【請求項２】
式（ＩＶ）の前記化合物が下記の式（Ｖ）の化合物によって表される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2019527725.tif 000264
（式中、
Ｗは、ＮＲ’、−Ｃ≡Ｃ−、または５員環もしくは６員環を含有するヘテロシクロアルキル基であり、ただし、Ｒ’はＨまたはアルキルであり；
Ｕ、ＹおよびＺはそれぞれがＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｖ、Ｕ１、Ｙ１およびＺ１はそれぞれがＮまたはＣＲ６’であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６’はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体。
【請求項３】
Ｒ６がＮＲａＲｂである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎまたはＮＨ（ＣＯ）Ｒｄである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つが（ＣＯ）ＮＲｍＲｎである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＲｍがＨであり、かつ、Ｒｎが、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔまたは−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロおよびＯＲｃにより任意に置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、ＮＲａＲｂ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｍおよびＲｎが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃおよびＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃまたはＮＲａＲｂである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が下記式の化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化３−１】
2019527725.tif 000265
【化３−２】
2019527725.tif 000266
（式中、
Ｒ１、Ｒ２  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体。
【請求項１１】
前記化合物が下記式の化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2019527725.tif 000267
（式中、
Ｖ、Ｕ１、Ｙ１およびＺ１はそれぞれがＮまたはＣＲ６’であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６’はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体。
【請求項１２】
前記化合物が下記式の化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2019527725.tif 000268
（式中、
Ｖ、Ｕ１、Ｙ１およびＺ１はそれぞれがＮまたはＣＲ６’であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６’はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体。
【請求項１３】
前記化合物が下記の式（ＸＶ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2019527725.tif 000269
（式中、
Ｒ’はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体。
【請求項１４】
前記化合物が下記の化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化７−１】
2019527725.tif 000270
【化７−２】
2019527725.tif 000271
【化７−３】
2019527725.tif 000272
【化７−４】
2019527725.tif 000273
【化７−５】
2019527725.tif 000274
【化７−６】
2019527725.tif 000275
【化７−７】
2019527725.tif 000276
【化７−８】
2019527725.tif 000277
【化７−９】
2019527725.tif 000278
【化７−１０】
2019527725.tif 000279
【化７−１１】
2019527725.tif 000280
【化７−１２】
2019527725.tif 000281
【化７−１３】
2019527725.tif 000282
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒、互変異性体もしくは光学異性体と、医薬的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
癌を処置すること、阻害すること、抑制すること、または癌の重篤度を軽減することをその必要性のある対象において行う方法であって、治療効果的な量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、あるいは請求項１５に記載に記載される医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、腎臓癌、肝臓癌および胃癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
プロテインキナーゼが関係する疾患または障害を処置すること、阻害すること、抑制すること、あるいはそのような疾患または障害の重篤度を軽減することをその必要性のある対象において行う方法であって、治療効果的な量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、あるいは請求項１５に記載される医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記プロテインキナーゼが、Ａｂｌ、Ａｂｌ２、ＡＦＫ、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ群、ＡＴＭ、ＡＴＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、Ａｘｌ、ＢＣＫＤＫ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＸ、Ｂｒｋ、ＢＲＳＫ１、ＢＴＫ、ＣａＭ−ＫＩアルファ、ＣａＭ−ＫＩＩアルファ、ＣａＭＫＫ群、ＣａＭ−ＫＩＶ、ＣａＭ−ＫＫアルファ、ＣａＭ−ＫＫベータ、ＣＣＤＰＫ、ＣＣＲＫ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ群、ＣＤＰＫ、Ｃｈａｋ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１アルファ、ＣＫ１デルタ、ＣＫ１イプシロン、ＣＫ１群、ＣＫ２アルファ、ＣＫ２ベータ、ＣＫ２群、ＣＬＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＡＰＫ群、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＭＰＫ群、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、Ｅｇ３キナーゼ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｒｂＢ２、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ群、Ｆｇｒ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、Ｆｙｎ、ＧＲＫ−１、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−４、ＧＲＫ−５、ＧＲＫ−６、ＧＲＫ群、ＧＳＫ−３アルファ、ＧＳＫ−３ベータ、ＧＳＫ−３群、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＲＩ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＫＫ−イプシロン  ＩＬＫ、ＩｎｓＲ、ＩＰＬ１、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ群、ＪＮＫ群、ＫＤＲ、ＫＩＳ、Ｋｉｔ、ＫＳＲ１、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰＫ２群、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫ３群、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ群、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ群、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、ＭＨＣＫ、ＭＬＣＫ群、Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２、ＭＯＳ、ＭＲＣＫａ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ３、ｍＴＯＲ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ９、ＮＥＫ群、ＮＬＫ、ＮｕａＫ１、ｐ３７キナーゼ、ｐ３８群、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ群、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＫ群、ＰＡＳＫ、Ｐ−ＣＩＰ２、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、ＰＤＧＦＲ群、ＰＤＨＫ１、ＰＤＨＫ２、ＰＤＨＫ３、ＰＤＨＫ４、ＰＤＫ−１、ＰＤＫ−２、ＰＤＫ群、ＰＨＫ群、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、Ｐｉｍ−１、ＰＫＡアルファ、Ｐｋａ群、ＰＫＢベータ、ＰＫＢ群、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣデルタ、ＰＫＣイプシロン、ＰＫＣイータ、ＰＫＣガンマ、ＰＫＣイオタ、ＰＫＣシータ、ＰＫＣゼータ、ＰＫＣ群、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１／ｃＧＫ−Ｉ、���ＫＧ２／ｃＧＫ−ＩＩ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ群、ＰＫＮ１、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、ＲＰＬ１０、ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−２、ＲＳＫ−３、ＲＳＫ−５、ＳＤＫ１、ＳＧＫ群、ＳＩＫ、Ｓｋｙ、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ群、ＳＴＬＫ３、Ｓｙｋ、ＴＢＫ１、Ｔｅｃ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、タイチンキナーゼ、ＴＮＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、トロポミオシンキナーゼ、ＴＳＳＫ３、ＴＸＫ、Ｔｙｋ２、ＴＹＫ２、ＶＲＫ１、Ｗｅｅ１、Ｗｎｋ１、ＷＮＫ１、ＹｅｓまたはＺＡＰ７０である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または障害が、癌、糖尿病、マラリア、ウイルス感染症、心臓血管性および高血圧、ＣＮＳおよび神経変性、骨粗鬆症、肺線維症、網膜炎色素症、滲出型黄斑変性、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖尿病性眼疾患、炎症および自己免疫、またはアレルギーである、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、米国仮出願第６２／４６１，２９５号（２０１７年２月２１日出願）および米国仮出願第６２／３７５，１５４号（２０１６年８月１５日出願）の利益を主張する（これらの両方がその全体において参照によって本明細書中に組み込まれる）。
【０００２】
本発明は、４位置換されたアミノイソキノリン化合物およびそれらの誘導体、ならびに、癌（例えば、急性骨髄性白血病）を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト細胞には、重要なプロセス（例えば、細胞周期調節、増殖、アポトーシスおよび遊走など）を調節する５００超のキナーゼが存在する。プロテインキナーゼの阻害剤には、プロテインキナーゼの調節不全によって支配される多くの疾患を処置する可能性がある。今までのところ、２０を超えるキナーゼ阻害剤が、様々な疾患を処置するためにＦＤＡによって承認されてきた。
【０００４】
ポナチニブ（ＦＤＡ承認薬物）は７−アルキニルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン化合物であり、ＣＭＬに対して使用されている。しかしながら、ポナチニブは毒性副作用を有しており、ポナチニブを服用する患者の約４０％が何らかの形態の血栓症を発症した。ＦＤＡはこの有害な問題のために２０１４年にポナチニブの販売を一時的に停止させた。そのため、現在、ポナチニブは、ＡＢＬ（Ｔ３１５Ｉ）変異を有し、かつ、どのような他の治療に対してであっても応答していないＣＭＬ患者のための最後の手段の薬物として与えられる（Ｇａｉｎｏｒ，Ｊ．Ｆ．他、Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ：Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｄｉｓａｐｐｒｏｖａｌ、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、２０（８）、８４７〜８４８（２０１５）；Ｔａｌｂｅｒｔ，Ｄ．Ｒ．他、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ，１４３（１），１４７〜１５５（２０１５））。
【０００５】
数種の疾患関連キナーゼに対するキナーゼ阻害剤を開発しようとする取り組みにおいて、４位置換されたイソキノリン系化合物が特権的キナーゼ阻害剤であることが発見されている。さらに、これらの４位置換されたイソキノリン系化合物の置換パターンが重要な役割をキナーゼ選択性において、したがって癌選択性において果たしている。特に４−アルキニル置換アミノイソキノリン系化合物は、並外れた活性が様々なキナーゼに対して示されており、癌の増殖を強力に阻害する。この重要な発見により、４位置換されたアミノイソキノリン系化合物を、様々な癌を抑制する化合物に仕立てることが容易になっている。加えて、４−アルキニル置換の１−または３−アミノイソキノリン系化合物は選択性および毒性について調整することができ、したがって、望ましい薬物様特性を有する新世代のアルキン含有キナーゼ阻害剤を代表している。
【発明の概要】
【０００６】
１つの局面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１】
2019527725.tif 000002
（式中、
Ｗは、ＮＲ’、アルケン、アルキン、Ｃ１〜８アルキル、１個〜８個の炭素原子およびヘテロ原子を含有するヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に、環Ａとの縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し；
Ｕ、ＹおよびＺはそれぞれがＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される置換基により任意に置換され；
環Ａは５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基であり、ただし、環Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により任意に置換され；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃまたは（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒ’は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキル、−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキル、−（ＳＯ２）−アルキル、−（ＳＯ２）−シクロアルキルまたは−（ＳＯ２）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜８である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体
によって表される化合物を特徴とする。
【０００７】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるような１つもしくは複数の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体と、医薬的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【０００８】
さらに別の局面において、本発明は、癌を処置すること、阻害すること、抑制すること、または癌の重篤度を軽減することをその必要性のある対象において行う方法であって、治療効果的な量の本明細書中に記載されるような化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、あるいは本明細書中に記載されるような１つまたは複数の化合物を含有する医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【０００９】
さらに別の局面において、本発明は、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害を処置すること、阻害すること、抑制すること、あるいはそのような疾患または障害の重篤度を軽減することをその必要性のある対象において行う方法であって、治療効果的な量の本明細書中に記載されるような化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、あるいは本明細書中に記載されるような１つまたは複数の化合物を含有する医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が下記の付随する説明において示される。本発明の他の特徴、目的および利点が、説明および図面から、また、請求項から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】アミド頭部基の長さ、置換パターン、およびアルキン部分に対する相対的位置により、ＭＶ４−１１細胞株（ＡＭＬ細胞株）に対する抗癌活性が著しく影響されることを示す。
【００１２】
【図２】化合物１７０３がＭＣＦ−７細胞株に対して強力であることを示す。
【００１３】
【図３】化合物１７０３がＨｅＬａ細胞株に対して強力であることを示す。
【００１４】
【図４】４位置換されたイソキノリン／キノリン／キナゾリン／プリン化合物を示す。
【００１５】
【図５】本発明の化合物の一般構造を示す。
【００１６】
【図６】本発明の化合物を示す。
【００１７】
【図７】本発明の化合物を調製するための、キノロンまたはイソキノリンまたはキナゾリンでのハロゲンの置換を示す。
【００１８】
【図８Ａ−Ｃ】は、用量応答曲線およびウエスタンブロット分析を示す。図８Ａ：ＦＬＴ３および重要なＦＬＴ３変異体に対するＨＳＷ１６５１の用量応答曲線。図８Ｂおよび図８Ｃ：ＨＳＭ１６５１およびＤＭＳＯビヒクル（Ｖ）コントロールによる処置の後でのＭＶ４−１１におけるｐ−ＦＬＴ３／総ＦＬＴ３タンパク質発現のウエスタンブロット分析（図８Ｂ）およびｐ−ＳＴＡＴ５／ＳＴＡＴ５タンパク質発現のウエスタンブロット分析（図８Ｃ）。スキャン画像を、ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを使用して分析した。
【００１９】
【図９】合成された化合物の代表例を示す。
【００２０】
【図１０】ＭＶ４−１１細胞株における増殖阻害率を様々な類似体（１００ｎＭ）に関して示す。表２には、ＩＣ５０値が、選択された化合物（Ｄ７、Ｄ１５、Ｄ６、Ａ１５、Ｄ２８、Ｄ３０）およびミドスタウリンについて示される（化合物が図９に記載される）。
【００２１】
【図１１】抗癌活性およびキナーゼ阻害に対するキノリン／キナゾリン／イソキノリンコアの影響を調べるために合成されたＤ３０類似体を示す。
【００２２】
【図１２】ＨＳＮ２８６（Ｄ３０）の活性をＦＬＴ３主導型のＭＶ４−１１細胞株およびＭＯＬＭ−１４細胞株に対して示しており、しかし、他の癌細胞株および正常な細胞株（ＭＲＣ５）に対しては示していない。
【００２３】
【図１３】不活性形態の野生型ＦＬＴ３に結合するドッキング後のキザルチニブ（Ａ）、および不活性形態の野生型ＦＬＴ３に結合するドッキング後のＨＳＮ２８６（Ｂ）を示す。ＰＤＢ＃４ｘｕｆ。ドッキングを、Ａｕｔｏｄｏｃｋ  Ｖｉｎａを用いて行った。ドッキング後のキザルチニブはＦＬＴ３／キザルチニブの結晶構造におけるリガンドと一致した。変異したときにはＦＬＴ３阻害剤の結合を阻止する重要な残基（Ｄ８３５、Ｙ８４２およびＦ６９１）が棒として示される。
【００２４】
【図１４】ドッキング構造におけるキザルチニブの６Å以内にあるＦＬＴ３残基（Ａ）、およびドッキング構造におけるＨＳＮ２８６の６Å以内にあるＦＬＴ３残基（Ｂ）を示す。
【００２５】
【図１５】キザルチニブおよび本発明の化合物のＦＬＴ３結合様式の重ね合わせを示す。
【００２６】
【図１６】ＦＬＴ３キナーゼ、ＦＬＴ３  ＩＴＤキナーゼおよびＳｒｃキナーゼの本発明の化合物による酵素阻害をそれぞれ示す。
【００２７】
【図１７Ａ−Ｂ】は、ＭＶ４−１１をＨＳＮ２８６により処理した後におけるウエスタンブロット分析を示す。図１７Ａ：ホスホ−ＦＬＴ３／ＦＬＴ３、ホスホＳＲＣ／ＳＲＣおよびホスホ−ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３。図１７Ｂ：ホスホ−ＳＴＡＴ５／ＳＴＡＴ５およびホスホ−ｐ−３８／ｐ−３８。細胞を、ＤＭＳＯビヒクル（Ｖ）、ＨＳＮ２８６（９ｎＭおよび４５ｎＭ）により６時間、２４時間および４８時間処理した。抗ウサギ抗体または抗マウス抗体を用いたウエスタンブロット。スキャン画像を、ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを使用して分析した。
【００２８】
【図１８】異なる置換パターンを有する本発明の化合物を表す。
【００２９】
【図１９】異なる置換パターンを有する本発明の化合物を表す。
【００３０】
【図２０】ＡＭＬ細胞株ＭＶ４−１１が注入され、２５ｍｇ／ｋｇでの様々な化合物により週に３回処置されるＮＳＧマウスの６０日目での生存率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
１つの局面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
2019527725.tif 000003
（式中、
Ｗは、ＮＲ’、アルケン、アルキン、Ｃ１〜８アルキル、１個〜８個の炭素原子およびヘテロ原子を含有するヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に、環Ａとの縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し；
Ｕ、ＹおよびＺはそれぞれがＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される置換基により任意に置換され；
環Ａは５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基であり、ただし、環Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により任意に置換され；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃまたは（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒ’は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキル、−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキル、−（ＳＯ２）−アルキル、−（ＳＯ２）−シクロアルキルまたは−（ＳＯ２）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜８である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体
によって表される化合物を特徴とする。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【化３】
2019527725.tif 000004
（式中、
Ｗは、ＮＲ’、−Ｃ≡Ｃ−、または５員環もしくは６員環を含有するヘテロシクロアルキル基であり、ただし、Ｒ’はＨまたはアルキルであり；
Ｕ、ＹおよびＺはそれぞれがＮまたはＣＲ６であり、ただし、Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｖ、Ｕ１、Ｙ１およびＺ１はそれぞれがＮまたはＣＲ６’であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６’はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体
によって表される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＮＲａＲｂである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎまたはＮＨ（ＣＯ）Ｒｄである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが（ＣＯ）ＮＲｍＲｎである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔまたは−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロおよびＯＲｃにより任意に置換される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃおよびＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃまたはＮＲａＲｂである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、下記式の化合物：
【化４−１】
2019527725.tif 000005
【化４−２】
2019527725.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体
である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＮＲａＲｂである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎまたはＮＨ（ＣＯ）Ｒｄである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが（ＣＯ）ＮＲｍＲｎである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔまたは−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロおよびＯＲｃにより任意に置換される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃおよびＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃまたはＮＲａＲｂである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、下記式の化合物：
【化５】
2019527725.tif 000007
（式中、
Ｖ、Ｕ１、Ｙ１およびＺ１はそれぞれがＮまたはＣＲ６’であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６’はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体
である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＮＲａＲｂである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎまたはＮＨ（ＣＯ）Ｒｄである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが（ＣＯ）ＮＲｍＲｎである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔまたは−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロおよびＯＲｃにより任意に置換される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃおよびＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃまたはＮＲａＲｂである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、下記式の化合物：
【化６】
2019527725.tif 000008
（式中
Ｖ、Ｕ１、Ｙ１およびＺ１はそれぞれがＮまたはＣＲ６’であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６’はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体
である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＮＲａＲｂである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎまたはＮＨ（ＣＯ）Ｒｄである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが（ＣＯ）ＮＲｍＲｎである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔまたは−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロおよびＯＲｃにより任意に置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃおよびＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃまたはＮＲａＲｂである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＶ）の化合物：
【化７】
2019527725.tif 000009
（式中、
Ｒ’はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキルまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、
Ｈ、ＯＨ、
アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔ、−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＲｃ、ＳＲｃ、（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂおよびＳＯ２ＮＲａＲｂにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＣＯＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、グアニジン基、（ＣＯ）ＯＲｃおよび（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｔは、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＯ）−アルキル、−（ＣＯ）−シクロアルキルまたは−（ＣＯ）−ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群により任意に置換され；かつ
ｐおよびｑはそれぞれが独立して、０〜５である）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物
である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ’はＨである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）Ｒｄ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲｍＲｎ、（ＣＯ）ＮＲｍＲｎ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎまたはＮＨ（ＣＯ）Ｒｄである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが（ＣＯ）ＮＲｍＲｎである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−アリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール−Ｔまたは−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−Ｔであり、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、ハロおよびＯＲｃにより任意に置換される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃおよびＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｃ、ＳＲｃまたはＮＲａＲｂである。
【００７２】
本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物：
【化８】
2019527725.tif 000010
（式中、
環Ａは、任意に置換される５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基であり；
ＹおよびＺはそれぞれがＮまたはＣＲ９であり、ただし、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはＨまたはアルキルであり；
Ｗは、アゾ、アルケン、アルキン、Ｃ１〜８アルキル、１個〜８個の炭素原子およびヘテロ原子を含有するヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に、環Ａとの縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ただし、これらはそれぞれが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される置換基により任意に置換され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルまたは−ＮＨ（ＣＯ）−アルケニルにより任意に置換され；
なお、環Ａは、下記の基から独立して選択される置換基により任意に置換される：
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール［ただし、これらはそれぞれが、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される置換基により任意に置換される］；ならびに
（ＣＯ）ＮＲｍＲｎまたはＣＮＨ）ＮＲｍＲｎ［式中、ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃまたは（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し；
ｐは０〜８であり；ならびに
Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基である］）
またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体
を提供する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ＹはＮである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、アゾ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、フェニル基、または５員もしくは６員のヘテロアリール基である。他の実施形態において、Ｗはアゾである。ある特定の実施形態において、Ｗは−Ｃ≡Ｃ−である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は（ＣＯ）ＮＲｍＲｎである。他の実施形態において、この場合、Ｒ６はＣ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＮＨ２である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の式によって表される：
【化９】
2019527725.tif 000011
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、
ＨまたはＣＮ；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール［ただし、これらはそれぞれが、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される置換基により任意に置換される］；ならびに
（ＣＯ）ＮＲｍＲｎまたはＣ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ［式中、ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃまたは（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し；
ｐは０〜８であり；ならびに
Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基である］
である）。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式によって表される：
【化１０】
2019527725.tif 000012
（式中、
Ｅ、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれが、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１４であり、ただし、Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、
ＨまたはＣＮ；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール［ただし、これらはそれぞれが、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される置換基により任意に置換される］；ならびに
（ＣＯ）ＮＲｍＲｎまたはＣ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ［式中、ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃまたは（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し；
ｐは０〜８であり；ならびに
Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基である］
である）。
【００８０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の式（Ｉａ）によって表される：
【化１１】
2019527725.tif 000013
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、
ＨまたはＣＮ；
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール［ただし、これらはそれぞれが、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される置換基により任意に置換される］；ならびに
（ＣＯ）ＮＲｍＲｎまたはＣ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ［式中、ＲｍおよびＲｎはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノにより任意に置換され；
あるいは、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃまたは（ＣＯ）ＮＲａＲｂにより任意に置換されるヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し；
ｐは０〜８であり；ならびに
Ｔは、ＮＲａＲｂ、Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基である］
である）。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は下記の式（ＩＩ）の化合物によって表される：
【化１２】
2019527725.tif 000014
式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、ただし、アルキル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルまたは−ＮＨ（ＣＯ）−アルケニルにより任意に置換される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキニル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−ＮＨ（ＣＯ）−アルケニルにより任意に置換されるアルキニルである。他の実施形態において、Ｒ１１はハロである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１はクロロである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＮＨ２である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれがＨである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣＮである。他の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキルおよびシクロアルキルにより任意に置換されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は（ＣＯ）ＮＲｍＲｎである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎである。いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎは、アルキル、ハロまたはＯＨにより任意に置換される（ＣＨ２）ｐ−Ｔである。いくつかの実施形態において、ｐは１〜４である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＴはＮＲａＲｂまたはＯ−アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｔは−Ｎ（アルキル）２である。ある特定の実施形態において、ＴはＮ（ＣＨ３）２である。他の実施形態において、ＴはＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｔは、ヘテロシクロアルキルアミノ、グアニジン基またはイソニコチンイミドアミド基である。いくつかの実施形態において、Ｔはヘテロシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｔは５員または６員のヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｔはピペリジンまたはピロリジンである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎはアリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態において、ＲｍおよびＲｎは独立してアルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は下記の式（ＩＩＩ）の化合物によって表される：
【化１３】
2019527725.tif 000015
【００９１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式ＩＶａ〜式ＩＶｆの化合物によって表される：
【化１４】
2019527725.tif 000016
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、ただし、アルキル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルまたは−ＮＨ（ＣＯ）−アルケニルにより任意に置換される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＲｍはＨであり、かつ、Ｒｎは、ＯＨにより任意に置換される（ＣＨ２）ｐ−Ｔである。他の実施形態において、ＲｍおよびＲｎは独立してアルキルである。いくつかの実施形態において、ｐは１〜４である。いくつかの実施形態において、ＴはＮＲａＲｂまたはＯ−アルキルである。ある特定の実施形態において、ＴはＮ（ＣＨ３）２である。他の実施形態において、ＴはＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｔはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｔは５員または６員のヘテロシクロアルキル基である。ある特定の実施形態において、Ｔはピペリジンまたはピロリジンである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＲｍおよびＲｎは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＮＨ２である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１はハロである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１はクロロである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化１５−１】
2019527725.tif 000017
【化１５−２】
2019527725.tif 000018
【化１５−３】
2019527725.tif 000019
【化１５−４】
2019527725.tif 000020
【化１５−５】
2019527725.tif 000021
【化１５−６】
2019527725.tif 000022
【化１５−７】
2019527725.tif 000023
【化１５−８】
2019527725.tif 000024
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化１６−１】
2019527725.tif 000025
【化１６−２】
2019527725.tif 000026
【化１６−３】
2019527725.tif 000027
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化１７−１】
2019527725.tif 000028
【化１７−２】
2019527725.tif 000029
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化１８−１】
2019527725.tif 000030
【化１８−２】
2019527725.tif 000031
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化１９−１】
2019527725.tif 000032
【化１９−２】
2019527725.tif 000033
【化１９−３】
2019527725.tif 000034
【化１９−４】
2019527725.tif 000035
【化１９−５】
2019527725.tif 000036
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化２０】
2019527725.tif 000037
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化２１】
2019527725.tif 000038
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化２２−１】
2019527725.tif 000039
【化２２−２】
2019527725.tif 000040
【化２２−３】
2019527725.tif 000041
【化２２−４】
2019527725.tif 000042
【化２２−５】
2019527725.tif 000043
【化２２−６】
2019527725.tif 000044
【化２２−７】
2019527725.tif 000045
【化２２−８】
2019527725.tif 000046
【化２２−９】
2019527725.tif 000047
【化２２−１０】
2019527725.tif 000048
【化２２−１１】
2019527725.tif 000049
【化２２−１２】
2019527725.tif 000050
【化２２−１３】
2019527725.tif 000051
【化２２−１４】
2019527725.tif 000052
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は下記の化合物である：
【化２３−１】
2019527725.tif 000053
【化２３−２】
2019527725.tif 000054
【化２３−３】
2019527725.tif 000055
【化２３−４】
2019527725.tif 000056
【化２３−５】
2019527725.tif 000057
【化２３−６】
2019527725.tif 000058
【化２３−７】
2019527725.tif 000059
またはそれらの医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は下記の式Ｖａ〜式Ｖｆの化合物によって表される：
【化２４】
2019527725.tif 000060
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、ただし、アルキル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルまたは−ＮＨ（ＣＯ）−アルケニルにより任意に置換される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は下記の式ＶＩａ〜式ＶＩｃの化合物によって表される：
【化２５】
2019527725.tif 000061
式中、
Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、それぞれのＲ’は同じまたは異なる；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、ただし、アルキル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルまたは−ＮＨ（ＣＯ）−アルケニルにより任意に置換され；ならびに
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は下記の式ＶＩＩａ〜式ＶＩＩｃの化合物によって表される：
【化２６】
2019527725.tif 000062
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、ただし、アルキル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルまたは−ＮＨ（ＣＯ）−アルケニルにより任意に置換され；ならびに
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は式ＶＩＩＩａ〜式ＶＩＩＩｆの化合物によって表される：
【化２７】
2019527725.tif 000063
式中、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は式ＩＸａ〜式ＩＸｆの化合物によって表される：
【化２８】
2019527725.tif 000064
式中、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は下記の式Ｘａ〜式Ｘｆの化合物によって表される：
【化２９】
2019527725.tif 000065
式中、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１４である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（ＣＨ３）（＝Ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、ただし、アルキル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれが、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルまたは−ＮＨ（ＣＯ）−アルケニルにより任意に置換され；ならびに
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は式ＸＩａ〜式ＸＩｆの化合物によって表される：
【化３０】
2019527725.tif 000066
式中、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）−アルケニル、ＮＲａＲｂ、ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｃ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、（ＣＯ）−アルキル、（ＣＯ）ＯＲｃ、（ＣＯ）ＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂである。
【０１１２】
本発明の化合物は、この技術分野において知られている方法、ならびに本明細書中に記載されるような反応スキームおよび実験における方法によって調製することができる。
【０１１３】
スキーム１は、ハロゲン化反応、それに続く官能化によって本発明の化合物を調製するための一般的な反応スキームを提供する。
スキーム１：ハロゲン化、それに続く官能化
【化３１】
2019527725.tif 000067
【０１１４】
アルキン含有化合物については、本発明の化合物は、スキーム２に記載されるような薗頭方法論により調製することができる。
スキーム２：アルキン含有化合物が薗頭方法論により調製される。
【化３２】
2019527725.tif 000068
【０１１５】
スキーム３は、鈴木カップリングによる本発明の化合物の調製を記載する。
スキーム３：鈴木カップリングによる合成
【化３３】
2019527725.tif 000069
【０１１６】
本発明の化合物を、イソキノリンアミンをスキーム４に従って官能化することによって調製することができる。
スキーム４：イソキノリンアミンの官能化
【化３４】
2019527725.tif 000070
【０１１７】
スキーム５は、官能化された１−アミノまたは２−アミノまたは３−アミノのイソキノリン、キノリン／キナゾリンおよびイソキノリン系化合物を、キノリンアミンまたはイソキノリンアミンまたはキナゾリンアミンを求核剤として使用して合成するための一般的な合成戦略を提供する。
スキーム５：官能化された１−アミノまたは２−アミノまたは３−アミノのイソキノリン、キノリン／キナゾリンおよびイソキノリン系化合物の合成
【化３５】
2019527725.tif 000071
【０１１８】
スキーム６は、４位置換されたイソキノリン系化合物、キノロン系化合物およびキナゾリン系化合物を合成するための一般的な合成戦略を提供する。
スキーム６：４位置換されたイソキノリン系化合物、キノロン系化合物およびキナゾリン系化合物の合成
【化３６】
2019527725.tif 000072
【０１１９】
スキーム７は、薗頭カップリングによる目標化合物の合成を提供する。
スキーム７：薗頭カップリングによる目標化合物の合成。
【化３７】
2019527725.tif 000073
条件：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）、ＰＰｈ３（０．１当量）、トリエチルアミン（２２当量）、５０℃、１２時間。
【０１２０】
キノリンまたはイソキノリンまたはキナゾリンにおけるハロゲンを本発明の化合物の調製のために置換するための一般的な合成戦略が図７に記載される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物が図４〜図６に記載される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、（例えば、表４では）スキーム８において明らかにされるようにＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（薗頭）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４（鈴木）によって触媒されるアルキンまたはアルケンボロナートとのヨードアレーンの薗頭カップリングまたは鈴木カップリングによって容易に調製される。
スキーム８：本発明の化合物のアルキン類似体およびアルケン類似体の合成
【化３８】
2019527725.tif 000074
ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
【０１２３】
本発明の化合物においては、アミド頭部基およびアミジン頭部基における性質および置換パターンにより、化合物の抗癌特性が著しい影響を受ける。アミド官能基およびアミジン官能基を系統的に変化させることによって、Ｓｉｎｔｉｍ他（ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４１５５１）によって以前に報告された化合物よりも約２桁強力である化合物が同定されている。
【０１２４】
図１に記載されるように、本発明の化合物においては、アミド頭部基の長さ、置換パターン、およびアルキン部分に対する相対的位置により、ＭＶ４−１１細胞株（ＡＭＬ細胞株）に対する抗癌活性が著しい影響を受ける。例えば、図１に示される分子におけるアミド基の性質が、試験された分子の抗癌活性に対する劇的な影響を有していた。
【０１２５】
例えば、ＨＳＭ１６６９、Ｍ７３１およびＨＳＭ１６８４の化合物は単純なメチレン基（ＣＨ２）によって互いに異なったにもかかわらず、ＡＭＬに対する抗癌活性が、２６０ｎＭ（ＨＳＭ１６６９）、３６ｎＭ（ＨＳＭ７３１）および７１ｎＭ（ＨＳＭ１６８４）である。抗癌効力がさらなるメチレン基により増大するようであり（ＨＳＭ１６６９対Ｍ７３１）、しかし、その場合、別のメチレン基が加えられるときには低下するようである（Ｍ７３１対ＨＳＭ１６８４）。さらに、アミドリンカーの性質に依存して、アルキン部分およびアミド部分の相対的位置は抗癌効力に影響を与えるようである。例えば、Ｍ７３１とＨＳＭ１６８８との関係（パラ置換対メタ置換）は、ＨＳＤ７９とＨＳＤ８２との関係と類似しており、これに対して、Ｍ７３１の抗癌活性はＨＳＭ１６８８の抗癌活性よりも大きく（３６ｎＭ対２５０ｎＭ；ほぼ倍の差）、ＨＳＤ７９およびＨＳＤ８２の抗癌活性は類似している（１０８ｎＭ対１５０ｎＭ）。このことは、抗癌活性に対するベンズアミド部の置換パターン（パラ対メタ対オルト）の影響が状況依存的であることを示している。
【０１２６】
パラ類似体のＭ７３１、ＨＳＭ１６９２およびＨＳＤ７９（４＊位において異なる類似体）については、ＭＶ４−１１に対する抗癌活性（ＩＣ５０）が、３６ｎＭ、４５０ｎＭおよび１０８ｎＭであり、このことは、窒素基がこの４＊位において必須であることを示している。しかしながら、メタ類似体のＨＳＭ１６８８およびＨＳＤ８２については、ＩＣ５０値がＨＳＭ１６８８（４＊位が窒素）については２５０ｎＭであり、ＨＳＤ８２（４＊位が炭素）については１５０ｎＭである。したがって、ヒドロキシル基を（ＨＳＭ１７０２を得るために）Ｍ７３１の２位に置くことにより、抗癌特性が著しい影響を受けた（Ｍ７３１についての３６ｎＭのＩＣ５０をＨＳＭ１７０２についての３ｎＭに対して比較する；１桁の差）。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、ＭＸＣで始まるすべての化合物は、ＨＳＭと同じであり、Ｎ−Ｉ＝ＨＳＮ、また、ＤＧＢＩ＝ＨＳＤである。
【０１２８】
本明細書における様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明はそのような群および範囲の構成要素のありとあらゆる個々の部分組合せを含むことが特に意図される。例えば、用語「Ｃ１〜５アルキル」は具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキルおよびＣ５アルキルを個々に開示することが意図される。
【０１２９】
本発明の化合物は安定であることがさらに意図される。本明細書中で使用される場合、「安定な」は、反応混合物から有用な程度の純度にまでの単離に耐えるために十分に頑強であり、かつ、有効な治療薬剤への配合を好ましくは可能にする化合物を示す。別個の実施形態の状況において明確化のために記載される本発明のある特定の特徴はまた、ただ１つの実施形態において組合せで提供され得ることがさらに理解される。逆に、ただ１つの実施形態の状況において簡潔化のために記載される本発明の様々な特徴はまた、別々に、またはどのような好適な部分組合せでも提供され得る。
【０１３０】
別途定義される場合を除き、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、用語「約」は、値または範囲における変動の程度が、例えば、指定された値または指定された範囲限界の１０％以内、５％以内または１％以内であることを見越しておくことができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、用語「アルキル」は、直鎖型または分岐型である飽和炭化水素基を示すことが意味される。例としてのアルキル基には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。アルキル基は、１個〜約２０個の炭素原子、２個〜約２０個の炭素原子、１個〜約１０個の炭素原子、１個〜約８個の炭素原子、１個〜約６個の炭素原子、１個〜約４個の炭素原子、または１個〜約３個の炭素原子を含有することができる。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、いくつかの実施形態において、用語「アルケニル」は、任意に分岐していてもよい、少なくとも１つの二重結合を含む炭素原子の不飽和な一価の鎖を示す。アルケニルを含む実施形態において、それらの実施形態の例示的な変形には、低級アルケニル、例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルなどが含まれることが理解される。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、いくつかの実施形態において、用語「アルキニル」は、任意に分岐していてもよい、少なくとも１つの三重結合を含む炭素原子の不飽和な一価の鎖を示す。アルキニルを含む実施形態において、それらの実施形態の例示的な変形には、低級アルキニル、例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルなどが含まれることが理解される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、環化したアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む非芳香族の炭素環を示す。シクロアルキル基には、スピロ環を含めて、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の縮合した環を有する）環系が含まれ得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜約２０個の炭素原子、３個〜約１４個の炭素原子、３個〜約１０個の炭素原子、または３個〜７個の炭素原子を有することができる。シクロアルキル基はさらに、０個、１個、２個もしくは３個の二重結合および／または０個、１個もしくは２個の三重結合を有することができる。シクロアルキルの定義にはまた、シクロアルキル環に縮合する（すなわち、シクロアルキル環と共通での結合を有する）１つまたは複数の芳香族環を有する部分が含まれ、例えば、シクロペンタン、シクロペンテンおよびシクロヘキサンなどのベンゾ誘導体が含まれる。１つまたは複数の縮合芳香族環を有するシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のどちらを介してでも結合することができる。シクロアルキル基の１つまたは複数の環形成炭素原子は酸化され、これにより、例えば、オキソ置換基またはスルフィド置換基を有することができる。例としてのシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルおよびアダマンチルなどが含まれる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の縮合した環を有する）芳香族炭化水素を示し、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルなどを示す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個〜約２０個の炭素原子を有する。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子環構成要素（例えば、イオウ、酸素または窒素など）を有する芳香族の複素環を示す。ヘテロアリール基には、単環系および多環系（例えば、２個、３個または４個の縮合した環を有する）が含まれる。ヘテロアリール基における環形成Ｎ原子はどれもまた酸化されて、Ｎ−オキソ部分を形成することができる。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリニルなどが含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は１個〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態においては約３個〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３個〜約１４個の環形成原子、３個〜約７個の環形成原子、または５個〜６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個〜約４個、１個〜約３個、または１個〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」は、水素原子を有することが可能であるいずれか１つまたは複数の位置において任意に置換される場合がある。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、環形成原子の１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｏ原子、Ｎ原子またはＳ原子など）である非芳香族の複素環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環と同様に、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の縮合した環を有する）環系を含むことができる。例としてのヘテロシクロアルキル基には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルおよびイミダゾリジニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの定義にはまた、非芳香族の複素環式環に縮合する（すなわち、非芳香族の複素環式環と共通での結合を有する）１つまたは複数の芳香族環を有する部分が含まれ、例えば、複素環のフタルイミジル誘導体、ナフタルイミジル誘導体およびベンゾ誘導体が含まれる。１つまたは複数の縮合芳香族環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のどちらを介してでも結合することができる。ヘテロシクロアルキルの定義にはまた、１つまたは複数の環形成原子が１つまたは２つのオキソ基またはスルフィド基によって置換される部分が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は１個〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態においては約３個〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３個〜約２０個の環形成原子、３個〜約１４個の環形成原子、３個〜約７個の環形成原子、または５個〜６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１個〜約４個のヘテロ原子、１個〜約３個のヘテロ原子、または１個〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は０〜２個の三重結合を含有する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。「ハロゲン置換」または「ハロ」置換は、１つまたは複数の水素原子が、Ｆ、ＣＩ、ＢｒまたはＩにより置き換えられることを示す。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を示す。例としてのハロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２およびＣ２Ｃｌ５などが含まれる。
【０１４１】
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキレンおよび複素環のそれぞれが、独立して選択された基（例えば、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボン酸およびその誘導体（エステル、アミドおよびニトリルを含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、ならびにチオなど）およびそれらの組合せにより任意に置換されてもよいことが理解される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、用語「置換される（された）」は、分子または基において水素部分が非水素部分により置き換えられることを示す。「置換される（された）」は、「一置換される（された）」または「多置換される（された）」を示すことができる。用語「一置換される（された）」または用語「多置換される（された）」は、置換された基の結合価にまで１つまたは２つ以上の置換基により置換される（された）ことを意味する。例えば、一置換された基は１つの置換基により置換されることができ、多置換された基は、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基により置換されることができる。可能な置換基の列挙が示されるとき、これらの置換基はその群から独立して選択することができる。
【０１４３】
用語「任意に置換される（された）」または用語「必要に応じた置換基」は、本明細書中で使用される場合、問題としている基が非置換であるか、あるいは、指定される置換基の１つまたは複数により置換されるかのどちらかを意味する。問題としている基が２つ以上の置換基により置換されるとき、これらの置換基は同じであってもよく、または異なっていてもよい。そのような他の官能基には例示として、アミノ、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、ＣＨ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれかが任意に置換される。いくつかの実施形態において、官能基は、変数のいずれか１つについて本明細書中に記載される置換基である。さらに、用語「独立して」、用語「独立して・・・である」および用語「から独立して選択される」を使用するときには、問題としている基が同じであってもよい、または異なっていてもよいことが意味される。本明細書中で定義された用語のいくつかは構造中に２回以上現れることがあり、そのようなときには、それぞれの用語が互いに独立して定義されるものとする。
【０１４４】
前記実施形態のそれぞれおよび下記実施形態のそれぞれにおいて、式にはまた、化合物式のありとあらゆる水和物および／または溶媒和物が含まれることを理解しなければならない。ある特定の官能基（例えば、ヒドロキシ基およびアミノ基など）は化合物の様々な物理的形態において水および／または様々な溶媒との錯体および／または配位化合物を形成することが理解される。したがって、上記式はそれらの様々な水和物および／または溶媒和物を含み、また表すことを理解しなければならない。
【０１４５】
本明細書中に記載される化合物は、（例えば、１つまたは複数の立体中心を有して）非対称であることが可能である。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどが、別途示される場合を除き、意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性な形態を光学活性な出発物質からどのようにして調製するかに関する様々な方法がこの技術分野では知られており、例えば、ラセミ混合物の分割による、または立体選択的な合成による方法がこの技術分野では知られている。オレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書中に記載される化合物には存在する可能性があり、すべてのそのような安定な異性体が本発明において意図される。本発明の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体が記載されており、これらは異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離される場合がある。
【０１４６】
１つの不斉炭素原子を含有する化合物の場合、本発明は、Ｄ型形態、Ｌ型形態、およびＤ，Ｌの混合物に関し、同様に、２つ以上の不斉炭素原子が存在する場合にはジアステレオマー形態に関する。不斉炭素原子を含有し、かつ、概してラセミ体として生じる本発明のそのような化合物は、知られている様式で、例えば、光学活性な酸を使用して、光学活性な異性体に分離することができる。しかしながら、光学活性な出発物質を最初から使用することもまた可能であり、その場合、対応する光学活性化合物またはジアステレオマー化合物が最終生成物として得られる。
【０１４７】
本発明の化合物にはまた、互変異性形態が含まれる。互変異性形態が、単結合がプロトンの付随する移動と一緒に隣接の二重結合と入れ替わることから生じる。互変異性形態には、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。例としてのプロトトロピー互変異性体には、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、アミド−イミド酸の対、エナミン−イミンの対、および、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態（例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾール）が含まれる。互変異性形態は平衡状態にあること、または適切な置換によって一方の形態に立体的に固定されることが可能である。
【０１４８】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において存在する原子のすべての同位体を含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、用語「化合物」は、本明細書中で使用される場合、示された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むことが意味される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は実質的に単離される。「実質的に単離される」によって、化合物が、当該化合物の形成または検出が行われた環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離されることが意味される。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物およびその塩を単離するための様々な方法がこの技術分野では日常的である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本明細書中で使用される場合、用語「治療効果的な量」は、処置されている疾患または障害の症状を軽減することを含めて、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答を誘発する活性な化合物または医薬剤の量を示す。１つの局面において、治療効果的な量は、疾患または疾患の症状をどのような医学的処置に対してでも適用可能である合理的な利益／リスク比で処置し得る、または軽減し得る量である。
【０１５２】
加えて、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ，Ｅ．Ｊ．他（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．、１９６６、５０（４）、２１９）（その開示は参照によって本明細書中に組み込まれる）によって記載されるように、（例示的には１平方メートルの体表面積あたりのミリグラムに基づく）ヒトのために決定される投薬量と、試験動物を含めて動物のために決定される投薬量との相互関係があることが理解される。体表面積が患者の身長および体重から近似的に求められる場合がある（例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５３７頁〜５３８頁（１９７０）を参照のこと）。本明細書中に記載される化合物の治療効果的な量が、悪性細胞または癌細胞の集団の成長を阻害するために（あるいは悪性細胞または癌細胞の集団を殺傷するために）有用な量としてどのような量であれ定義される場合があり、例えば、そのような癌または悪性腫瘍からの救済を必要としている患者において見出されるような量などとして定義される場合がある。典型的には、そのような効果的な量は、患者の体重あたりの化合物が約５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇにまで、約５ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇにまで、および／または約５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇにまで及ぶ。効果的な用量はまた、投与経路、必要に応じた賦形剤使用、ならびに、他の抗腫瘍剤および放射線療法などを含めて他の従来的および非従来的な治療的処置とともに当該化合物が同時使用される可能性に依存して変化することがあることが理解される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、表現「医薬的に許容され得る」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わない、すなわち、合理的な利益／リスク比に相応する、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用のために好適であるそのような化合物、材料、組成物および／または投薬形態物を示すために本明細書中では用いられる。
【０１５４】
本発明の化合物にはまた、本明細書中に記載される化合物の「医薬的に許容され得る塩」が含まれる。本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物が、存在する酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される開示された化合物の誘導体を示す。医薬的に許容され得る塩の例には、塩基性残基（例えば、アミンなど）の無機酸塩または有機酸塩、酸性残基（例えば、カルボン酸など）のアルカリ塩または有機塩、およびその他が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩には、親化合物の従来の非毒性塩、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般には、そのような塩は、これらの化合物のフリーの酸形態または塩基形態を水において、または有機溶媒において、またはこれら２つの混合物において化学量論的量の適切な塩基または酸と反応することによって調製することができる；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【０１５５】
本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、第三級アミノ基を有する誘導体を、四級化剤を使用してそれ自体は知られている様式で、対応する第四級アンモニウム塩に変換することによって得ることができる。好適な四級化剤の例が、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチルおよび塩化ｎ−プロピルなど、同様に、ハロゲン化アリールアルキル、例えば、塩化ベンジルまたは臭化２−フェニルエチルなどである。
【０１５６】
本明細書において使用される「対象」は動物またはヒトを示す。いくつかの実施形態において、用語「対象」はヒトを示す。請求項１に記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体と、医薬的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
【０１５７】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるような本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体と、医薬的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物と特徴とする。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、癌患者を処置するための治療効果的な量の上記１つまたは複数の化合物を含む。組成物は、他の治療活性な化合物、ならびに／あるいは１つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリア、希釈剤および賦形剤など（これらに限定されない）を含めて、他の成分および／または構成要素を含んでもよいことが理解されなければならない。
【０１５９】
用語「医薬的に許容され得るキャリア」または用語「医薬的に許容され得る希釈剤」はこの技術分野では認識されており、対象となる組成物またはその成分をどのようなものであれ担持すること、または輸送することに関与する医薬的に許容され得る材料、組成物またはビヒクル（例えば、液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材など）を示す。それぞれのキャリアは、対象となる組成物およびその成分と適合性であり、かつ、患者に対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。医薬的に許容され得るキャリアとして役立ち得る材料のいくつかの例には、以下のものが含まれる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび座剤用ワックスなど；（９）オイル、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸塩緩衝剤溶液；ならびに（２１）医薬配合物において用いられる他の非毒性の適合性物質。
【０１６０】
本発明による化合物の治療効果的な用量が、医薬組成物を製造するための生理学的に許容され得るキャリア、希釈剤および／または補助剤に加えて使用される。活性化合物の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、処置されるべき疾患の性質および重篤度、ならびに同様の要因に依存して異なり得る。１日用量を、一度に投与されることになる単回用量物として与えることができ、または、２つ以上の１日用量物に分割することができ、１日用量は一般に０．００１ｍｇ〜２０００ｍｇである。０．１ｍｇ〜５００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）の１日用量を投与することが特に好ましい。
【０１６１】
好適な投与形態物として、経口用、非経口用、静脈内用、経皮用、局所用、吸入用、鼻腔内用および舌下用の調製物が挙げられる。本発明による化合物の経口用調製物、非経口用（例えば、静脈内用または筋肉内用）調製物、鼻腔内用調製物（例えば、乾燥粉末）または舌下用調製物を使用することが特に好ましい。慣用的なガレノス製剤形態物、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、水溶液、アルコール含有水溶液、水性または油性の懸濁物、シロップ剤、ジュース剤または滴剤などが使用される。
【０１６２】
固形の医用形態物は、不活性な成分およびキャリア物質、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニトール、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、シリコーン油、より高分子量の脂肪酸（例えば、ステアリン酸など）、ゼラチン、寒天、または植物性もしくは動物性の油脂、または固体の高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコールなど）を含有することができる；経口投与のために好適である調製物は、所望されるならば、さらなる香味剤および／または甘味剤を含むことができる。
【０１６３】
液体の医用形態物は滅菌することができ、および／または、適切な場合には、補助物質、例えば、保存剤、安定剤、湿潤化剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための、または緩衝化のための塩、糖または糖アルコール、ならびに／あるいは粘度調整剤などを含むことができる。そのような添加剤の例が、酒石酸塩緩衝剤およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、ならびに金属イオン封鎖剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸およびその非毒性塩など）である。高分子量のポリマー、例えば、液状ポリエチレンオキシド、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランまたはゼラチンなどが、粘度を調整するために好適である。固体キャリア物質の例が、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸など）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性脂肪および植物性脂肪、ならびに固体高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコールなど）である。
【０１６４】
非経口適用または局所適用のための油状懸濁物は、植物性の合成油または半合成油が可能であり、例えば、１個〜６個のＣ原子を有する一価から三価のアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールもしくはそれらの異性体、グリコールまたはグリセロールなど）によりエステル化される脂肪酸鎖（例えば、パルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸またはオレイン酸）において８個〜２２個のＣ原子をそれぞれの場合に有する液状脂肪酸エステルなどが可能である。そのような脂肪酸エステルの例として、市販の各種ミグリオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、オレイン酸エチル、ろう状脂肪酸エステル（例えば、人工ダックテール腺脂肪（ｄｕｃｋｔａｉｌ  ｇｌａｎｄ  ｆａｔ））、ココナッツ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ポリオール脂肪酸エステルがとりわけ挙げられる。異なる粘度のシリコーン油、または脂肪アルコール（例えば、イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールまたはオレイルアルコールなど）、または脂肪酸（例えば、オレイン酸など）もまた好適である。さらには、植物油、例えば、ヒマシ油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油またはダイズ油などを使用することが可能である。
【０１６５】
好適な溶媒、ゲル化剤および可溶化剤が、水または水混和性溶媒である。好適な物質の例が、アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロピルアルコールなど）、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタラート、アジパート、プロピレングリコール、グリセロール、ジプロピレングリコールまたはトリプロピレングリコール、ワックス、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン類、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノンなどである。
【０１６６】
ゲル化剤および薄膜形成剤の混合物もまた完全に可能である。この場合、特にイオン性高分子が使用され、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびそれらの塩、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、ナトリウム塩としてのアルギン酸またはプロピレングリコールアルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガムまたはカラギーナンなどが使用される。下記のものをさらなる配合助剤として使用することができる：グリセロール、異なる粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントインおよびノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）。界面活性剤、乳化剤または湿潤化剤の使用、例えば、ラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオナート、ポリエトキシル化ヒマシ油またはソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、セチルアルコール、レシチン、グリセロールモノステアラート、ポリオキシエチレンステアラート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウム、あるいはモノ−／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩などの使用もまた、配合のために要求され得る。乳化物を安定化するための安定剤、例えば、モンモリロナイトまたはコロイド状ケイ酸など、あるいは、活性な物質の分解を防止するための安定剤、例えば、酸化防止剤（例えば、トコフェロール類またはブチルヒドロキシアニソールなど）または保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなど）などを、所望の配合物を調製するために同様に使用することができる。
【０１６７】
非経口投与用の調製物が個別の用量単位形態物（例えば、アンプルまたはバイアルなど）において存在することができる。好ましくは、活性化合物の溶液が使用され、好ましくは水溶液が使用され、特に等張性溶液が使用され、懸濁物もまた使用される。これらの注射剤形態物は、すぐに使用できる調製物として利用可能にすることができ、または、他の固体キャリア物質を適する場合には含有する活性化合物（例えば、凍結乾燥物）を所望の溶媒または懸濁化剤と混合することによって使用直前に単に調製することができる。
【０１６８】
鼻腔内用調製物が、水性もしくは油性の溶液として、または水性もしくは油性の懸濁液として存在することができる。鼻腔内用調製物はまた、好適な溶媒または懸濁化剤を使用して使用前に調製される凍結乾燥物として存在することができる。
【０１６９】
吸入用調製物が、粉末、溶液または懸濁物として存在することができる。好ましくは、吸入用調製物は粉末の形態であり、例えば、好適な配合助剤（例えば、ラクトースなど）との有効成分の混合物としての粉末形態である。
【０１７０】
調製物は、慣用的な抗菌性および無菌性の条件のもとで製造され、等分割され、密封される。
【０１７１】
上記で示されるように、本発明の化合物は、さらなる活性な薬剤との併用療法として、例えば、癌（例えば、前立腺癌、卵巣癌、肺癌または乳癌）の処置において有用な治療活性化合物との併用療法として投与される場合がある。いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、腎臓癌、肝臓癌および胃癌である。併用療法のために、有効成分は、数種の有効成分を単回用量形態物において含有する組成物として、および／または個々の有効成分を個別の用量形態物において含有するキットとして配合される場合がある。併用療法において使用される有効成分は同時に投与されてもよく、または別々に投与されてもよい。
【０１７２】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物がプロテインキナーゼ阻害剤であることが、本発明の別の局面である。したがって、本発明は、プロテインキナーゼを阻害する方法であって、プロテインキナーゼを効果的な量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、そのようなプロテインキナーゼには、ＦＬＴ３およびＴｒｋＣが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼは、Ａｂｌ、Ａｂｌ２、ＡＦＫ、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ群、ＡＴＭ、ＡＴＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、Ａｘｌ、ＢＣＫＤＫ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＸ、Ｂｒｋ、ＢＲＳＫ１、ＢＴＫ、ＣａＭ−ＫＩアルファ、ＣａＭ−ＫＩＩアルファ、ＣａＭＫＫ群、ＣａＭ−ＫＩＶ、ＣａＭ−ＫＫアルファ、ＣａＭ−ＫＫベータ、ＣＣＤＰＫ、ＣＣＲＫ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ群、ＣＤＰＫ、Ｃｈａｋ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１アルファ、ＣＫ１デルタ、ＣＫ１イプシロン、ＣＫ１群、ＣＫ２アルファ、ＣＫ２ベータ、ＣＫ２群、ＣＬＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＡＰＫ群、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＭＰＫ群、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、Ｅｇ３キナーゼ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｒｂＢ２、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ群、Ｆｇｒ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、Ｆｙｎ、ＧＲＫ−１、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−４、ＧＲＫ−５、ＧＲＫ−６、ＧＲＫ群、ＧＳＫ−３アルファ、ＧＳＫ−３ベータ、ＧＳＫ−３群、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＲＩ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＫＫ−イプシロン  ＩＬＫ、ＩｎｓＲ、ＩＰＬ１、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ群、ＪＮＫ群、ＫＤＲ、ＫＩＳ、Ｋｉｔ、ＫＳＲ１、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰＫ２群、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫ３群、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ群、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ群、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、ＭＨＣＫ、ＭＬＣＫ群、Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２、ＭＯＳ、ＭＲＣＫａ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ３、ｍＴＯＲ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ９、ＮＥＫ群、ＮＬＫ、ＮｕａＫ１、ｐ３７キナーゼ、ｐ３８群、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ群、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＫ群、ＰＡＳＫ、Ｐ−ＣＩＰ２、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、ＰＤＧＦＲ群、ＰＤ���Ｋ１、ＰＤＨＫ２、ＰＤＨＫ３、ＰＤＨＫ４、ＰＤＫ−１、ＰＤＫ−２、ＰＤＫ群、ＰＨＫ群、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、Ｐｉｍ−１、ＰＫＡアルファ、Ｐｋａ群、ＰＫＢベータ、ＰＫＢ群、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣデルタ、ＰＫＣイプシロン、ＰＫＣイータ、ＰＫＣガンマ、ＰＫＣイオタ、ＰＫＣシータ、ＰＫＣゼータ、ＰＫＣ群、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１／ｃＧＫ−Ｉ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ−ＩＩ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ群、ＰＫＮ１、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、ＲＰＬ１０、ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−２、ＲＳＫ−３、ＲＳＫ−５、ＳＤＫ１、ＳＧＫ群、ＳＩＫ、Ｓｋｙ、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ群、ＳＴＬＫ３、Ｓｙｋ、ＴＢＫ１、Ｔｅｃ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、タイチンキナーゼ、ＴＮＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、トロポミオシンキナーゼ、ＴＳＳＫ３、ＴＸＫ、Ｔｙｋ２、ＴＹＫ２、ＶＲＫ１、Ｗｅｅ１、Ｗｎｋ１、ＷＮＫ１、Ｙｅｓ、ＺＡＰ７０である。いくつかの実施形態において、それぞれの可能性により、本発明の別個の実施形態が表される。
【０１７３】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物が、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害を処置するために、阻害するために、抑制するために、あるいはそのような疾患または障害の重篤度を軽減するために使用され得ることが、本発明のさらなる局面であり、この場合、この方法は、その必要性のある対象に、治療効果的な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼは、この技術分野において知られているものである。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼには、ＦＬＴ３およびＴｒｋＣが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼは、Ａｂｌ、Ａｂｌ２、ＡＦＫ、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ群、ＡＴＭ、ＡＴＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、Ａｘｌ、ＢＣＫＤＫ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＸ、Ｂｒｋ、ＢＲＳＫ１、ＢＴＫ、ＣａＭ−ＫＩアルファ、ＣａＭ−ＫＩＩアルファ、ＣａＭＫＫ群、ＣａＭ−ＫＩＶ、ＣａＭ−ＫＫアルファ、ＣａＭ−ＫＫベータ、ＣＣＤＰＫ、ＣＣＲＫ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ群、ＣＤＰＫ、Ｃｈａｋ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１アルファ、ＣＫ１デルタ、ＣＫ１イプシロン、ＣＫ１群、ＣＫ２アルファ、ＣＫ２ベータ、ＣＫ２群、ＣＬＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＡＰＫ群、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＭＰＫ群、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、Ｅｇ３キナーゼ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｒｂＢ２、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ群、Ｆｇｒ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、Ｆｙｎ、ＧＲＫ−１、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−４、ＧＲＫ−５、ＧＲＫ−６、ＧＲＫ群、ＧＳＫ−３アルファ、ＧＳＫ−３ベータ、ＧＳＫ−３群、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＲＩ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＫＫ−イプシロン  ＩＬＫ、ＩｎｓＲ、ＩＰＬ１、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ群、ＪＮＫ群、ＫＤＲ、ＫＩＳ、Ｋｉｔ、ＫＳＲ１、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰＫ２群、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫ３群、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ群、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ群、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、ＭＨＣＫ、ＭＬＣＫ群、Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２、ＭＯＳ、ＭＲＣＫａ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ３、ｍＴＯＲ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ９���ＮＥＫ群、ＮＬＫ、ＮｕａＫ１、ｐ３７キナーゼ、ｐ３８群、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ群、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＫ群、ＰＡＳＫ、Ｐ−ＣＩＰ２、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、ＰＤＧＦＲ群、ＰＤＨＫ１、ＰＤＨＫ２、ＰＤＨＫ３、ＰＤＨＫ４、ＰＤＫ−１、ＰＤＫ−２、ＰＤＫ群、ＰＨＫ群、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、Ｐｉｍ−１、ＰＫＡアルファ、Ｐｋａ群、ＰＫＢベータ、ＰＫＢ群、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣデルタ、ＰＫＣイプシロン、ＰＫＣイータ、ＰＫＣガンマ、ＰＫＣイオタ、ＰＫＣシータ、ＰＫＣゼータ、ＰＫＣ群、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１／ｃＧＫ−Ｉ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ−ＩＩ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ群、ＰＫＮ１、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、ＲＰＬ１０、ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−２、ＲＳＫ−３、ＲＳＫ−５、ＳＤＫ１、ＳＧＫ群、ＳＩＫ、Ｓｋｙ、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ群、ＳＴＬＫ３、Ｓｙｋ、ＴＢＫ１、Ｔｅｃ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、タイチンキナーゼ、ＴＮＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、トロポミオシンキナーゼ、ＴＳＳＫ３、ＴＸＫ、Ｔｙｋ２、ＴＹＫ２、ＶＲＫ１、Ｗｅｅ１、Ｗｎｋ１、ＷＮＫ１、Ｙｅｓ、ＺＡＰ７０である。いくつかの実施形態において、それぞれの可能性により、本発明の別個の実施形態が表される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害には、癌、糖尿病、マラリア、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶなど）、心臓血管性および高血圧、ＣＮＳおよび神経変性（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、躁うつ病、核上性麻痺など）、骨粗鬆症、炎症および自己免疫（例えば、関節リウマチ、骨髄線維症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、乾性角結膜炎など）、アレルギー（全身性アレルギー疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害は、癌、糖尿病、マラリア、ウイルス感染症、心臓血管性および高血圧、ＣＮＳおよび神経変性、骨粗鬆症、肺線維症、網膜炎色素症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｉｓ）、滲出型黄斑変性、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖尿病性眼疾患、炎症および自己免疫、またはアレルギーである。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害は癌である。
【０１７５】
別の局面において、本発明は、癌を処置すること、阻害すること、抑制すること、または癌の重篤度を軽減することをその必要性のある対象において行う方法であって、治療効果的な量の本明細書中に記載されるような化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、あるいは本明細書中に記載されるような化合物の１つまたは複数を含有する医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される発明は、異常なキナーゼ活性が関係する癌患者を、前記癌からの救済を必要としている前記患者に治療効果的な量の本明細書中に開示される化合物を投与することによって処置するための方法に関する。本明細書中に記載される化合物は単独で使用され得ること、あるいは、同じまたは異なる作用様式によって治療的に効果的であり得るそのような化合物を含めて、癌を処置するため有用な他の化合物との併用で使用され得ることが本明細書中において理解される。本明細書中に記載される化合物は、癌の他の症状（例えば、悪心、嘔吐、痛みなど）を処置するために投与される他の化合物との併用で使用され得ることが本明細書中において理解される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、腎臓癌、肝臓癌および胃癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。
【０１７８】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物が、対象において癌を処置するために、阻害するために、抑制するために、または癌の重篤度を軽減するために使用され得ることが、本発明の別の局面であり、この場合、この方法は、その必要性のある対象に、治療効果的な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体、あるいは本明細書中に記載されるような化合物の１つまたは複数を含有する医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中のどこにでも記載されるような本発明の化合物によって処置され得る、阻害され得る、抑制され得る、またはその重篤度が軽減され得る癌には、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌および胃癌が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書中のどこにでも記載されるような本発明の化合物によって処置され得る、阻害され得る、抑制され得る、またはその重篤度が軽減され得る癌には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、腎臓癌、肝臓癌および胃癌が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、癌は乳癌である。他の実施形態において、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態において、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。
【０１７９】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物がプロテインキナーゼ阻害剤であることが、本発明のさらに別の局面である。本発明の化合物は、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害を処置するために、阻害するために、抑制するために、あるいはそのような疾患または障害の重篤度を軽減するために使用することができ、この場合、この方法は、その必要性のある対象に、治療効果的な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体を投与することを含む。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼは、この技術分野において知られているものである。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼには、ＦＬＴ３およびＴｒｋＣが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼは、Ａｂｌ、Ａｂｌ２、ＡＦＫ、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ群、ＡＴＭ、ＡＴＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、Ａｘｌ、ＢＣＫＤＫ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＸ、Ｂｒｋ、ＢＲＳＫ１、ＢＴＫ、ＣａＭ−ＫＩアルファ、ＣａＭ−ＫＩＩアルファ、ＣａＭＫＫ群、ＣａＭ−ＫＩＶ、ＣａＭ−ＫＫアルファ、ＣａＭ−ＫＫベータ、ＣＣＤＰＫ、ＣＣＲＫ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ群、ＣＤＰＫ、Ｃｈａｋ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１アルファ、ＣＫ１デルタ、ＣＫ１イプシロン、ＣＫ１群、ＣＫ２アルファ、ＣＫ２ベータ、ＣＫ２群、ＣＬＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、Ｃｓｋ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＡＰＫ群、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＭＰＫ群、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ｅＥＦ２Ｋ、Ｅｇ３キナーゼ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｒｂＢ２、ＦＡＫ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ群、Ｆｇｒ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、Ｆｙｎ、ＧＲＫ−１、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−４、ＧＲＫ−５、ＧＲＫ−６、ＧＲＫ群、ＧＳＫ−３アルファ、ＧＳＫ−３ベータ、ＧＳＫ−３群、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＲＩ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＫＫ−イプシロン  ＩＬＫ、ＩｎｓＲ、ＩＰＬ１、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ群、ＪＮＫ群、ＫＤＲ、ＫＩＳ、Ｋｉｔ、ＫＳＲ１、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰＫ２群、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫ３群、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ群、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ群、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、ＭＨＣＫ、ＭＬＣＫ群、Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２、ＭＯＳ、ＭＲＣＫａ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ３、ｍＴＯＲ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ９、ＮＥＫ群、ＮＬＫ、ＮｕａＫ１、ｐ３７キナーゼ、ｐ３８群、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ群、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＫ群、ＰＡＳＫ、Ｐ−ＣＩＰ２、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、ＰＤＧＦＲ群、ＰＤＨＫ１、ＰＤＨＫ２、ＰＤＨＫ３、ＰＤＨＫ４、ＰＤＫ−１、ＰＤＫ−２、ＰＤＫ群、ＰＨＫ群、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、Ｐｉｍ−１、ＰＫＡアルファ、Ｐｋａ群、ＰＫＢベータ、ＰＫＢ群、ＰＫＣアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＫＣデルタ、ＰＫＣイプシロン、ＰＫＣイータ、ＰＫＣガンマ、ＰＫＣイオタ、ＰＫＣシータ、ＰＫＣゼータ、ＰＫＣ群、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３���ＰＫＧ１／ｃＧＫ−Ｉ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ−ＩＩ、ＰＫＧ２／ｃＧＫ群、ＰＫＮ１、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、ＲＰＬ１０、ＲＳＫ−１、ＲＳＫ−２、ＲＳＫ−３、ＲＳＫ−５、ＳＤＫ１、ＳＧＫ群、ＳＩＫ、Ｓｋｙ、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ群、ＳＴＬＫ３、Ｓｙｋ、ＴＢＫ１、Ｔｅｃ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、タイチンキナーゼ、ＴＮＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、トロポミオシンキナーゼ、ＴＳＳＫ３、ＴＸＫ、Ｔｙｋ２、ＴＹＫ２、ＶＲＫ１、Ｗｅｅ１、Ｗｎｋ１、ＷＮＫ１、Ｙｅｓ、ＺＡＰ７０である。いくつかの実施形態において、それぞれの可能性により、本発明の別個の実施形態が表される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害には、この技術分野において知られている疾患および障害が含まれる。ある特定の実施形態において、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害は、癌、糖尿病、マラリア、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶなど）、心臓血管性および高血圧、ＣＮＳおよび神経変性（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、躁うつ病、核上性麻痺など）、骨粗鬆症、炎症および自己免疫（例えば、関節リウマチ、骨髄線維症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、乾性角結膜炎など）、アレルギー（全身性アレルギー疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎）である。いくつかの実施形態において、それぞれの可能性により、本発明の別個の実施形態が表される。他の実施形態において、本発明の化合物は、細菌感染症を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼが関係する疾患または障害は、癌、糖尿病、マラリア、ウイルス感染症、心臓血管性および高血圧、ＣＮＳおよび神経変性、骨粗鬆症、肺線維症、網膜炎色素症、滲出型黄斑変性、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖尿病性眼疾患、炎症および自己免疫、またはアレルギーである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、癌を処置するために、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、腎臓癌、肝臓癌および胃癌を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態において、癌は乳癌である。他の実施形態において、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態において、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。
【０１８２】
本発明の化合物が、対象において急性骨髄性白血病を処置するために、阻害するために、抑制するために、またはその重篤度を軽減するために使用され得ることが、本発明の別の局面であり、この場合、この方法は、前記対象に、治療効果的な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは光学異性体を投与することを含む。
【０１８３】
本発明の化合物が、低いナノモル濃度のＩＣ５０値を臨床移行のために望まれるその抗癌特性についての試験において示すことが、本発明のさらなる局面である。本発明の化合物はキナーゼ（とりわけ、ＦＬＴ３、ｃ−ＫｉｔおよびＴｒＫ）の阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、様々なキナーゼを、例えば、ＦＬＴ３、ＴｒｋＣおよびｃ−Ｋｉｔなどをタンパク質レベルで阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、強力な抗癌活性（低いナノモル濃度のＩＣ５０値）を急性骨髄性白血病に対して示す。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はまた、他の癌細胞株に対して、例えば、膵臓癌、乳癌および卵巣癌などに対して活性である。いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、腎臓癌、肝臓癌および胃癌である。いくつかの実施形態において、癌は乳癌である。他の実施形態において、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態において、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。
【０１８４】
ＦＬＴ−３を標的とすることに加えて、本発明の化合物はまた、他のプロテインキナーゼＴｒｋＣをｃ−ＭｙＣおよびＲａｓの発癌性タンパク質と同様に阻害する。発癌性ドライバーの多重標的化のために、本発明の化合物は、変異型ＦＬＴ−３を伴うＡＭＬに対する成績が、この技術分野において知られているものよりも優れている。さらに、その多重標的化性のために、本発明の化合物はまた、他の癌細胞株に対して、例えば、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌および胃癌に対して効果的である。いくつかの実施形態において、癌は乳癌である。いくつかの実施形態において、本明細書中のどこにでも記載されるような本発明の化合物によって処置され得る、阻害され得る、抑制され得る、またはその重篤度が軽減され得る癌には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、結腸癌、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、腎臓癌、肝臓癌および胃癌が含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態において、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態において、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。
【０１８５】
本発明の化合物は数種の癌細胞株の増殖をナノモル濃度の濃度で阻害する。さらに、本発明の化合物はプロテインキナーゼＦＬＴ−３のリン酸化を阻害し、同様に、ＦＬＴ−３主導型癌（例えば、ＭＶ４−１１（急性骨髄性白血病）など）の増殖を低い（例えば、１桁のナノモル濃度の）ＩＣ５０値により阻害する。強力なキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物は、癌、マラリア、関節炎、免疫系に関連する疾患、およびキナーゼが疾患の確立または進行において重要な役割を果たす他の疾患状態を処置するために使用することができる。
【０１８６】
本発明は、本明細書中上記において具体的に示され、また、記載されているものによって限定されないことが、当業者によって理解されるであろう。むしろ、本発明の範囲には、本明細書中上記において記載される様々な特徴の組合せおよび部分組合せと、同様にまた、本明細書を読んで理解したときに当業者には想起されるであろう、かつ、先行技術にはない変化形および改変との両方が含まれる。
【０１８７】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が下記の付随する説明において示される。本発明の他の特徴、目的および利点が、説明および図面から、また、請求項から明らかになるであろう。
【０１８８】
例
材料および方法
溶媒および試薬を市販業者から購入し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ＣｒｙｏＰｒｏｂｅを備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計を使用して５００ＭＨｚで記録した。
【０１８９】
ＥＳＩ−ＭＳ実験を、Ｂｉｎｄｌｅｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ（パデュー大学）においてＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ／ＴＯＦ質量分析計を使用して実施した。装置を、適切なポリプロピレングリコール標準物を使用してピーク間において１０％の谷で１００００の分解能に校正した。
【０１９０】
分析用薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル６０  Ｆ２５４のプラスチック裏打ちＴＬＣプレートで行った。化合物を、別途明記される場合を除き、短波長および長波長のＵＶ光と、ヨウ素／シリカゲル染色との両方により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆ＋をＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲル使い捨て型フラッシュカラム（４０〜６０ミクロン；カタログ＃６９２２０３３０４）とともに使用して実施した。ＨＰＬＣによって推定される純度については、主ピークが、別途明記される場合を除き、ＵＶ検出器によって２５４ｎｍでモニターされるときの合計総ピーク面積の９５％以上を占めた。すべての収率が単離化合物に言及する。
【０１９１】
キザルチニブ（９９．５％超の純度）およびクレノラニブ（９９．５％超の純度）をＣｈｅｍｉｅｔｅｋ．ｃｏｍから購入した。別途記される場合を除き、すべての材料を商業的供給者から入手し、入手時のまま使用した。溶媒をＳｉｇｍａから購入し、精製することなくそのまま使用した。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ社の４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚの分光計で周囲温度において記録した。化学シフトが１００万分の１単位（δ）で報告され、残留する非重水素化溶媒を内部標準物として使用して校正される。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルについてのデータが以下のように報告される：化学シフト（δｐｐｍ）（多重度、結合定数（Ｈｚ）、積分）。多重度は以下のように報告される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広い、またはこれらの組合せ。
【０１９２】
インビトロキナーゼアッセイ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）社のＨｏｔＳｐｏｔアッセイプラットフォームを使用して、キナーゼ／阻害剤の相互作用を正確には以前に記載されるように測定した。キナーゼおよび基質を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１％  ＤＭＳＯを含有する緩衝液において混合した。その後、単一用量の化合物（５００ｎＭ）をそれぞれの反応混合物に加えた。２０分のインキュベーションの後、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）および［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を室温でさらに２時間にわたって１００μＭの最終総濃度で加え、続いて、Ｐ８１イオン交換セルロースクロマトグラフィー紙（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｉｎｃ．）にスポットした。ろ紙を０．７５％のリン酸において洗浄して、取り込まれなかったＡＴＰを除いた。ビヒクル（ＤＭＳＯ）含有キナーゼ反応液のパーセント残存キナーゼ活性を、Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してそれぞれのキナーゼ／阻害剤対について計算した。
【０１９３】
ＦＬＴ３についてのドッキング方法
ドッキングパッケージＣＡＮＤＯＣＫ１を使用して、ＦＬＴ３キナーゼの結合部位におけるＨＳＷ６３０−１のドッキングポーズを特定した。ＦＬＴ３の構造をタンパク質データバンク（ＰＤＢ＃４ＸＵＦ）から得た。タンパク質全体を柔軟であるとみなした。結合部位がＣＡＮＤＯＣＫに提供されず、この部位の位置がプログラムによって自動的に決定された。ＣＡＮＤＯＣＫでは、１０の最大反復とともに対話型柔軟性を有する既定値パラメーターを使用し、上位シード値の上位２％のみが、完全なリガンドを生成させるために使用された。
【０１９４】
細胞株および培養
Ｍｏｌｍ−１４細胞はジョンズ・ホプキンス大学のＭａｒｋ  Ｌｅｖｉｓ博士からの譲渡物であった。ＴＨＰ−１細胞、ＭＶ４−１１細胞、Ｋ−５６２細胞およびＭＲＣ−５Ａ細胞をＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した。すべての細胞株を、熱不活化された１０％（Ｖ／Ｖ）のウシ胎児血清が補充されるＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて５％ＣＯ２雰囲気とともに３７℃で成長させた。細胞株をＡＴＣＣの推奨法に従って成長させ、維持した。
【０１９５】
ＩＣ５０増殖アッセイ
細胞株を処理前の午後に９６ウエルプレートに播種した。およそ１８時間後、化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、次いで成長培地とにおいて半連続希釈し、細胞に加えた。プレートを７２時間インキュベーションし、その後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を加えた。３７℃でのさらなる４時間のインキュベーションの後、プレートを、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用して読み取った。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して分析し、グラフ化した。
【０１９６】
１００ｎＭまたは１ｍＭの阻害剤濃度における増殖阻害
１００ｎＭまたは１ｍＭにおける阻害を求めるために、９６ウエルプレートに処理前の午後に播種した。次いで、プレートを翌日に７２時間、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈される化合物、ならびにＤＭＳＯコントロールにより処理した。この後、プレートを次いで、１０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ細胞生存性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）により４時間処理した。その後、プレートをプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）で読み取った。データをＤＭＳＯビヒクルのパーセントとしてエクセルで分析した。
【０１９７】
ＩＣ５０決定（増殖アッセイ）
ミドスタウリン水和物（コントロール化合物）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入し（９８％超のＨＰＬＣ純度）、さらに精製することなく使用した。細胞株を処理前の午後に９６ウエルプレートに播種した。およそ１８時間後、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、細胞に加えた。プレートを７２時間インキュベーションし、細胞生存性をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ細胞生存性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）により求めた。プレートを３７℃でのさらなる４時間のインキュベーションの後で、プレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用して読み取った。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して分析し、グラフ化した。
【０１９８】
ウエスタンブロッティング
ＨＳＷ６３０−１のタンパク質発現に対する影響をＭＶ４−１１白血病細胞株において調べた。総タンパク質抽出物を、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ（商標）プロテアーゼ阻害剤およびＰＨＯＳｔｏｐ（商標）ホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）が補充されるＲＩＰＡ緩衝液（ＳＩＧＭＡ）を使用して調製した。等しい量のタンパク質（２５μｇまで）を１×ＭＯＰＳ緩衝液または１×ＭＥＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）における４〜１２％ＮｕＰＡＧＥゲルで分離し、ＰＶＤＦメンブラン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に転写した。メンブランを１×ＴＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）における５％粉乳により室温で少なくとも１時間ブロッキング処理し、ヒト特異的一次抗体（ＦＬＴ３、ホスホ−ＦＬＴ３、ｃ−Ｍｙｃ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＫＲＡＳ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ））またはマウス抗β−アクチン（ＳＩＧＭＡ）と４℃で一晩インキュベーションした。メンブランをＴＢＳＴにおいて３回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲート化された抗ウサギ抗体または抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と室温で１時間インキュベーションした。ブロットを再び洗浄し、シグナルをＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｆｅｍｔｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）により検出し、ＨｙＢｌｏｔ  ＣＬ（登録商標）オートラジオグラフィーフィルム（Ｄｅｎｖｉｌｌｅ）に対して感光させた。
【０１９９】
例１
【化３９】
2019527725.tif 000075
５０ｍｌの丸底フラスコにおいて、５０ｍｇの６−ブロモ−イソキノリン−３−アミン、１０ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１０ｍｏｌ％のトリフェニルホスフィンを加え、窒素パージを３回行い、その後、５ｍｌの無水ＤＭＦを加えた。４５℃で撹拌し、さらに５分間撹拌し、その後、対応するアルキンを、シリンジを介して１ｍｌの無水ＤＭＦに２分間で加えた。２ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、一晩撹拌した。ＴＣＬにより、反応が完了していることが示された後で、等体積の蒸留水を加え、ＤＣＭにより３回抽出し（５０ｍｌ、３回）、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を除いた。純粋な生成物を、１００％ＤＣＭ→３５％ＭｅＯＨを使用してＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって得た。
【０２００】
例１Ａ：６−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）イソキノリン−３−アミン
【化４０】
2019527725.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９７．０，８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２２５．１、実測値：２２５．３。
【０２０１】
例１Ｂ：６−（ヘキサ−１，５−ジイン−１−イル）イソキノリン−３−アミン
【化４１】
2019527725.tif 000077
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２２１．１、実測値：２２１．１。
【０２０２】
例１Ｃ：６−（シクロプロピルエチニル）イソキノリン−３−アミン
【化４２】
2019527725.tif 000078
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２０９．１、実測値：２０９．１。
【０２０３】
例１Ｄ：６−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）イソキノリン−３−アミン
【化４３】
2019527725.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５４．２、実測値：２５４．２．
【０２０４】
例１Ｅ：６−（ヘキサ−１−イン−１−イル）イソキノリン−３−アミン
【化４４】
2019527725.tif 000080
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２２５．１、実測値：２２５．６。
【０２０５】
例１Ｆ：６−エチニルイソキノリン−３−アミン
【化４５】
2019527725.tif 000081
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１１Ｈ８Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：１６９．１、実測値：１６９．５。
【０２０６】
例１Ｇ：（３−（３−アミノイソキノリン−６−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
2019527725.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５７．４５，１５５．７６，１５１．７９，１３８．４７，１２８．６２，１２７．８８，１２４．２２，１２４．０８，１２１．６９，９７．０５，８９．５１，８２．１９，７８．７８，３０．６５，２８．６６．ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２９８．１、実測値：２９８．４。
【０２０７】
例１Ｈ：６−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）イソキノリン−３−アミン
【化４７】
2019527725.tif 000083
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：１９８．０、実測値：１９８．６。
【０２０８】
例１Ｉ：６−（３−アミノイソキノリン−６−イル）ヘキサ−５−インニトリル
【化４８】
2019527725.tif 000084
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２３６．１、実測値：２３６．６。
【０２０９】
例２
【化４９】
2019527725.tif 000085
５０ｍｌの丸底フラスコに、１当量の６−クロロ−イソキノリン−３−アミンを室温で濃硫酸に溶解し、混合物を５分間撹拌した後、硝酸ナトリウムを一度に加え、混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了していることが示された後で、１００ｍｌの冷水を加え、ＤＣＭにより３回抽出し（５０ｍｌ、３回）、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を除いた。粗生成物をそのまま１００ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液により処理し、５当量の亜ジチオン酸ナトリウムを加え、混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了していることが示された後で、等体積の蒸留水を加え、ＤＣＭにより３回抽出し（５０ｍｌ、３回）、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を除いた。純粋な生成物を、１００％ＤＣＭ→３５％ＭｅＯＨを使用してＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって得た。
【０２１０】
例２Ａ：６−クロロ−４−ニトロイソキノリン−３−アミン
【化５０】
2019527725.tif 000086
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２２４．１、実測値：２２４．４。
【０２１１】
例２Ｂ：６−クロロイソキノリン−３，４−ジアミン
【化５１】
2019527725.tif 000087
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：１９４．０、実測値：１９４．２。
【０２１２】
例３：ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−アミン
【化５２】
2019527725.tif 000088
５０ｍｌの丸底フラスコに、１当量のピリジン−２，４，５−トリアミンを無水エタノールに室温で溶解し、混合物を５分間撹拌した後、オキサルアルデヒドを一度に加え、混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了していることが示された後で、１００ｍｌの冷水を加え、ＤＣＭにより３回抽出し（５０ｍｌ、３回）、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を除いた。純粋な生成物を、１００％ＤＣＭ→３５％ＭｅＯＨを使用してＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって得た。
【０２１３】
【化５３】
2019527725.tif 000089
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ７Ｈ６Ｎ４（［Ｍ＋Ｈ］＋））：１４７．０、実測値：１４７．１。
【０２１４】
例４：３−アミノイソキノリン−６−カルボニトリル
【化５４】
2019527725.tif 000090
５０ｍｌの丸底フラスコにおいて、５０ｍｇの６−ブロモ−イソキノリン−３−アミン、１０ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１ｍｏｌ％の亜鉛、１．５当量のシアン化亜鉛を加え、窒素パージを３回行い、その後、５ｍｌの無水ＤＭＦを加えた。８０℃で一晩撹拌した。ＴＣＬにより、反応が完了していることが示される後で、等体積の蒸留水を加え、ＤＣＭにより３回抽出し（５０ｍｌ、３回）、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を除いた。純粋な生成物を、１００％ＤＣＭ→３５％ＭｅＯＨを使用してＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって得た。
【０２１５】
【化５５】
2019527725.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１０Ｈ７Ｎ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：１７０．１、実測値：１７０．６。
【０２１６】
例５
【化５６】
2019527725.tif 000092
２５０ｍｌの丸底フラスコにおいて、５７９ｍｇ（１当量）の６−クロロイソキノリン−３−アミンを１５０ｍｌの無水ＭｅＯＨに０℃で溶解し、５分間撹拌し、その後、６７５ｍｇのＮＩＳを少量ずつゆっくり１０分間で加えた。ＴＬＣにより、反応が完了していることが示されたとき（通常的には１５分以内）、反応を、すべての溶媒を除くことによって停止させる。４２０ｍｇの６−クロロ−４−ヨードイソキノリン−３−アミンを、１００％ヘキサン−１００％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムまたはＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈのどちらかによって得た。
【０２１７】
１００ｍｌの丸底フラスコにおいて、２９０ｍｇ（１当量）の４−エチニル安息香酸を５０ｍｌの無水ＤＣＭに０℃で溶解し、８００ｍｇのＨＢＴＵを加え、さらに１０分間撹拌し、その後、１．１当量の対応するアミンを加えた。３０秒後、１当量のＤＩＰＥＡを加え、混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了していることが示された後で、反応を、等体積の蒸留水を加えることによって停止させる。ＤＣＭにより３回抽出し（５０ｍｌ、３回）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を除いた。純粋なベンズアミドを、１００％ＤＣＭ→２０％ＭｅＯＨを使用してＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって得た。
【０２１８】
５０ｍｌの丸底フラスコにおいて、５０ｍｇの６−クロロ−４−イソキノリン−３−アミン、１０ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１０ｍｏｌ％のトリフェニルホスフィンを加え、窒素パージを３回行い、その後、５ｍｌの無水ＤＭＦを加えた。４５℃でさらに５分間撹拌し、その後、対応するベンズアミドを、シリンジを介して１ｍｌの無水ＤＭＦに２分間で加えた。２ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、一晩撹拌した。ＴＣＬにより、反応が完了していることが示される後で、等体積の蒸留水を加え、ＤＣＭにより３回抽出し（５０ｍｌ、３回）、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を除いた。純粋な生成物を、１００％ＤＣＭ→３５％ＭｅＯＨを使用してＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって得た。
【０２１９】
例５Ａ：４−エチニル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
【化５７】
2019527725.tif 000093
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２７３．２、実測値：２７３．８。
【０２２０】
例５Ｂ：Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチニルベンズアミド
【化５８】
2019527725.tif 000094
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２３１．１、実測値：２３１．６。
【０２２１】
例５Ｃ：４−エチニル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【化５９】
2019527725.tif 000095
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２８６．１、実測値：２８６．４。
【０２２２】
例５Ｄ：４−エチニル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
【化６０】
2019527725.tif 000096
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：３３４．２、実測値：３３４．４。
【０２２３】
例５Ｅ：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−エチニルベンズアミド
【化６１】
2019527725.tif 000097
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２１７．１、実測値：２１７．２。
【０２２４】
例５Ｆ：４−エチニル−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【化６２】
2019527725.tif 000098
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２５７．１、実測値：２５７．３。
【０２２５】
例５Ｇ：４−エチニル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【化６３】
2019527725.tif 000099
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２７１．２、実測値：２７１．６。
【０２２６】
例５Ｈ：Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）ペンチル）−４−エチニルベンズアミド
【化６４】
2019527725.tif 000100
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２５９．２、実測値：２５９．６。
【０２２７】
例５Ｉ：４−エチニル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
【化６５】
2019527725.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６６．４０，１３４．７８，１３２．２２，１２６．８２，１２５．０６，８２．６１，７９．３１，７２．１９，５８．９９，３９．０１，２８．５８．ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２１８．１、実測値：２１８．３。
【０２２８】
例５Ｊ：４−（３−（４−エチニルベンズアミド）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2019527725.tif 000102
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２１７．１、実測値：２７１．３。
【０２２９】
例５Ｋ：Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−エチニルベンズアミド
【化６７】
2019527725.tif 000103
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２１７．１、実測値：２１７．５。
【０２３０】
例５Ｌ：４−エチニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【化６８】
2019527725.tif 000104
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２８７．２、実測値：２８７．４。
【０２３１】
例５Ｍ：２−エチニル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【化６９】
2019527725.tif 000105
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２７１．１、実測値：２７０．２。
【０２３２】
例５Ｎ：４−エチニル−Ｎ−（４−メチル−３−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
【化７０】
2019527725.tif 000106
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））４０６．２、実測値：４０６．４。
【０２３３】
例５Ｏ：４−エチニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化７１】
2019527725.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、１．５９（ｐ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．５３、１３４．６７、１３２．２４、１２６．９７、１２５．１４、８２．８７、７９．３４、５６．９４、５４．２４、３６．３８、２５．８９、２４．２２。
【０２３４】
例５Ｐ：Ｎ−（４−アミノフェネチル）−４−エチニルベンズアミド
【化７２】
2019527725.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．５７、１４５．０１、１３４．７１、１３２．２９、１２９．６６、１２８．５４、１２６．８０、１２５．２２、１１５．５０、８２．７８、７９．４０、４１．３７、３４．７２。
【０２３５】
例５Ｑ：（１−（４−エチニルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７３】
2019527725.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７〜４．５９（２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝４７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４〜１．２５（１１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．６０、１５５．０５、１３６．１０、１３２．２６、１２６．９１、１２３．６３、８２．８１、７９．６７、７８．７１、４７．８８、３３．１１、３２．１５、２８．３９。
【０２３６】
例５Ｒ：（１−（３−エチニルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７４】
2019527725.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、４．５９〜４．４９（ＮＨ＆ＮＨ−ＣＨ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、Ｃ≡Ｃ−Ｈ＆Ｎ−ＣＨａＨｂ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、Ｎ−ＣＨａＨｂ、１Ｈ）、２．０５〜１．９４（２Ｈ）、１．４５〜１．２８（−（ＣＨ３）３＆ＣＨ２、１１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．３３、１５５．０４、１３６．２３、１３３．２４、１３０．３８、１２８．６７、１２７．１６、１２２．６２、８２．７１、７９．６７、７８．２３、４７．８９、３８．６３、３２．１５、２８．３９。
【０２３７】
例５Ｓ：［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル（４−エチニルフェニル）メタノン
【化７５】
2019527725.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、５Ｈ）、１．９３（ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．６３〜１．４０（ｍ、７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．４１、１３６．３３、１３２．２３、１２６．９０、１２３．４９、８２．８５、７８．６２、６２．５４、５０．２９、２６．１８、２４．５５。
【０２３８】
例５Ｔ：Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−４−エチニルベンズアミド
【化７６】
2019527725.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．４６、１５８．３１、１３４．４２、１３２．２７、１３０．２８、１２９．３１、１２６．９８、１２５．３４、１１４．８５、８２．７６、７９．５２、６５．８３、５８．１７、４５．７６、４３．６９。
【０２３９】
例５Ｕ：３−エチニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化７７】
2019527725.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、４Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．９９、１３５．０９、１３３．６０、１３１．５８、１２８．６２、１２７．７９、１２２．５１、８２．８２、７８．１０、５７．７１、５４．３２、３４．８３、２２．８６、２２．０８。
【０２４０】
例５Ｖ：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−エチニルベンズアミド
【化７８】
2019527725.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．７３，１３５．１６，１３５．１２，１３２．１１，１２７．８９，１２４．７６，１１７．１１，８３．３８，８３．２７，２７．２９．
【０２４１】
例５Ｗ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−エチニルベンズアミド）シクロヘキシル）カルバマート
【化７９】
2019527725.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，１１Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．０７，１５５．３３，１３５．１９，１３２．００，１２８．０２，１２４．６９，８３．４０，８３．２３，７７．８７，４９．０４，４８．３０，３１．９１，３１．４４，２８．７４．
【０２４２】
例５Ｘ：ビス−Ｂｏｃ−４−エチニル−Ｎ−（４−グアニジノシクロヘキシル）ベンズアミド
【化８０】
2019527725.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝４５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、２．１５〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１８Ｈ）、１．３８（ｑ、Ｊ＝５．２、４．６Ｈｚ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．９９、１６３．７８、１５５．５８、１５３．３０、１３４．７０、１３２．２９、１２６．８６、１２５．２９、８３．１５、８２．７７、７９．４５、７９．２５、４８．２３、４８．１４、３１．５４、３１．５０、２８．３２、２８．１２。
【０２４３】
例６
【化８１】
2019527725.tif 000117
５０ｍｌの丸底に、１当量の４−エチニルベンズアルデヒドをｔＢｕＯＨに溶解し、１当量の対応するジアミンを一度に加え、室温で１時間撹拌した。１．１当量のヨウ素および３当量の炭酸カリウムを加え、混合物を一晩還流した。ＴＣＬにより、反応が完了していることが示される後で、等体積の蒸留水を加え、ＤＣＭにより３回抽出し（５０ｍｌ、３回）、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を除いた。純粋な生成物を、１００％ＤＣＭ→３５％ＭｅＯＨを使用してＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって得た。
【０２４４】
例７：４−シクロプロピル−２−（４−エチニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【化８２】
2019527725.tif 000118
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２１１．１、実測値：２１１．３。
【０２４５】
例８：２−（４−エチニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【化８３】
2019527725.tif 000119
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：１７１．１、実測値：１７１．３。
【０２４６】
例９：１−（２−（２−（４−エチニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペリジン
【化８４】
2019527725.tif 000120
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２８２．２、実測値：２８２．４。
【０２４７】
例１０：４−（２−（２−（４−エチニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン
【化８５】
2019527725.tif 000121
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：２１１．１、実測値：２１１．３。
【０２４８】
例１１：２−（４−エチニルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【化８６】
2019527725.tif 000122
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：１９９．１、実測値：１９９．２。
【０２４９】
例１２：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
【化８７】
2019527725.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６７．９１，１５７．５５，１５１．８８，１３８．７５，１３８．０３，１３３．８１，１３１．０１，１３０．３３，１２７．０９，１２６．３３，１２３．６７，１２１．３０，１２０．７７，９９．２１，９０．２１，８４．４９，６６．２５，５６．３８，５３．３５，３８．１６，２５．５２；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：４４９．２、実測値：４４９．３。
【０２５０】
例１３：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
【化８８】
2019527725.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．３１（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．１６，１５８．７９，１５３．４４，１３８．７８，１３８．４５，１３７．４７，１３４．５０，１３１．６４，１２９．６２，１２８．３２，１２６．５１，１２３．５４，１２１．３５，１２０．７６，１２０．６３，９９．５８，８８．３５，８６．３３，６１．８８，５４．７１，５２．２５，４５．４７；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：５１０．２、実測値：５１０．５。
【０２５１】
例１４：６−クロロ−４−（（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）イソキノリン−３−アミン
【化８９】
2019527725.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６３．７３，１５８．７０，１５３．３０，１３８．７３，１３７．４２，１３１．６４，１３１．５６，１２９．４５，１２７．７８，１２５．６０，１２３．５２，１２１．３３，１２０．６１，９９．６９，８８．４５，８５．９１，４９．５１；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４（［Ｍ＋Ｈ］＋））：３４７．１、実測値：３４７．４。
【０２５２】
例１５：３−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド
【化９０】
2019527725.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．９９，１５８．６９，１５３．１５，１３８．７７，１３７．３７，１３５．５１，１３４．２３，１３１．５８，１３０．３５，１２９．０９，１２７．５３，１２３．４９，１２３．４５，１２１．３０，１２０．６３，９９．４７，８８．５３，８４．３７，５７．１３，４５．３２，３８．１６，２７．２１；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：４０７．２、実測値：４０７．２。
【０２５３】
例１６：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【化９１】
2019527725.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６８．０８，１５７．５８，１５１．９２，１３８．７６，１３８．０５，１３３．５９，１３１．０２，１３０．３６，１２７．１３，１２６．４３，１２３．６８，１２１．３０，１２０．７９，９９．１９，９０．１８，８４．５５，５３．６８，５３．３７，３７．５８，２７．３３，２２．７４；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：４３３．２、実測値：４３３．４。
【０２５４】
例１７：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド。
【化９２】
2019527725.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．３７（ｍ，１０Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６７．９０，１５７．５７，１５１．９０，１３８．７７，１３８．０５，１３３．８５，１３１．０３，１３０．３６，１２７．１３，１２６．３４，１２３．６８，１２１．３２，１２０．７９，９９．２３，９０．２１，８４．５１，５５．８８，５４．２４，５２．２７，４４．５６，３８．２５，２５．８０；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：４６２．２、実測値：４６２．２。
【０２５５】
例１８：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド。
【化９３】
2019527725.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６８．５３，１５７．６３，１５２．０１，１３７．９８，１３３．１０，１３１．０６，１３０．４１，１２７．３３，１２５．３０，１２３．７０，１２１．２９，１１７．２８，１１０．５５，９９．１５，９０．１１，８６．２３，８４．７４，５４．４５，５２．９５，３６．４８，２４．１８，２２．９９，２１．３６；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４４７．２、実測値：４４７．３．
【０２５６】
例１９：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）ペンチル）ベンズアミド。
【化９４】
2019527725.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６７．９９，１５７．５８，１５１．８６，１３８．７５，１３８．０５，１３３．７９，１３１．０２，１３０．４０，１２７．１６，１２６．３１，１２５．９３，１２４．９６，１２３．７０，１２１．２９，９９．２５，８４．５０，５７．５２，４４．６２，４２．０４，３９．０７，２８．５３，２３．８５，２３．３５；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋））：４３５．２、実測値：４３５．３。
【０２５７】
例２０：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド。
【化９５】
2019527725.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６８．２４，１５７．５６，１５１．８８，１３８．７６，１３８．０５，１３３．６９，１３１．００，１３０．３４，１２７．１８，１２６．３８，１２３．６７，１２１．３０，１２０．７８，９９．２２，９０．２１，８４．４９，６７．４３，６３．２３，４４．７５，４４．７０；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋））：４２３．２、実測値：４２３．３。
【０２５８】
例２１：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）ベンゾニトリル。
【化９６】
2019527725.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：３０４．１、実測値：３０４．１。
【０２５９】
例２２：２−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【化９７】
2019527725.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，４Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６８．３０，１５９．２９，１５３．１２，１３８．８０，１３８．６８，１３７．３２，１３２．８１，１３１．３７，１３０．２３，１２８．４４，１２７．８０，１２３．４３，１２１．６９，１２１．３９，１２０．５４，９８．５３，８８．８３，８７．８５，５６．９３，５４．４１，３９．６５，３９．４８，３８．５５，２６．６８，２６．００，２４．５５．
【０２６０】
例２３：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ベンズアミド
【化９８】
2019527725.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７７（ｍ，８Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２９Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：５０９．１、実測値：５０９．４。
【０２６１】
例２４：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）ベンズアミド
【化９９】
2019527725.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６８．２６，１５７．２０，１５１．９１，１３９．１９，１３８．８０，１３４．１９，１３１．７１，１３０．４９，１２７．６１，１２６．４３，１２４．９０，１２２．５２，１２１．３６，１００．０８，９１．９７，８５．０３，３７．６１，３３．９７，２９．９３，２５．１９；ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＮａ）：３７８．１２、実測値：４０１．３０。
【０２６２】
例２５：（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）ベンズアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
2019527725.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２９〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６７．８１、１５７．５９、１５７．４１、１５１．９３、１３８．７７、１３８．０６、１３３．７５、１３１．８７、１３１．０４、１３０．３８、１２８．７０、１２７．２１、１２６．４０、１２３．６９、１２１．３１、１２０．８０、１１４．３１、９９．２４、９０．２１、８４．５２、６３．２５、５６．９６、４３．３２、４２．６３。
【０２６３】
例２６：（１−（４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
2019527725.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６８．８５，１５８．６８，１５５．２９，１５３．２４，１３８．７８，１３７．４０，１３６．１７，１３３．０７，１３１．８２，１２７．４２，１２４．４４，１２３．５０，１２１．３２，１２０．６２，９９．４７，８８．４７，８５．１２，７８．１３，５５．３８，４７．５９，４０．５０，４０．４３，４０．３３，４０．１６，４０．００，３９．８３，３９．６６，３９．５０，２８．７２．
【０２６４】
例２７：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【化１０２】
2019527725.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）、２．８７〜２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６５〜１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７１．９３、１５７．５７、１５１．８７、１３８．８０、１３８．０４、１３５．９３、１３５．５４、１３１．２８、１３１．１４、１３０．３９、１２７．００、１２６．６８、１２４．８９、１２３．６８、１２１．３１、１２０．８１、９９．１３、９０．２２、８３．８２、５５．３５、５３．７８、５３．６５、４８．１２、４７．９４、４７．７７、４７．６０、４７．４４、４７．２７、４７．０９、４５．２５、３６．７８、３１．９９、２９．３６、２４．８３、２４．３０、２３．３９、２２．８２、２２．６７。
【０２６５】
例２８：（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）ベンズアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
2019527725.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．２２，１５８．７４，１５５．３５，１５３．３４，１３８．７６，１３７．４３，１３４．３６，１３１．５１，１２７．８８，１２５．９５，１２３．５３，１２１．３４，１２０．６３，９９．６２，８８．４１，８５．９０，７７．８７，４９．１０，４８．３３，４０．５０，４０．３３，４０．１６，４０．００，３９．８３，３９．６６，３９．５０，３１．９６，３１．５１，２８．７５．
【０２６６】
例２９：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（４−アミノフェネチル）ベンズアミド
【化１０４】
2019527725.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．８２，１５８．７４，１５３．３４，１４７．２９，１３８．７７，１３７．４４，１３４．３８，１３２．９１，１３１．６１，１２９．４９，１２７．７５，１２６．７９，１２５．９７，１２３．５３，１２１．３５，１２０．６３，１１４．４８，９９．６０，８８．４３，８５．９０，４１．９９，３４．９２．
【０２６７】
例３０：［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル（４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）フェニル）メタノン
【化１０５】
2019527725.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７８〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝３３．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、１Ｈ）、１．７２〜１．５３（ｍ、８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７０．２７、１５７．５９、１５１．８６、１３８．８３、１３８．０７、１３５．３１、１３１．２０、１３０．３１、１２６．９１、１２４．９３、１２３．７４、１２１．３７、１２０．９３、９９．１６、９０．４１、８３．８８、６２．５８、４９．９５、４８．１１、４７．９４、４７．７７、４７．６０、４７．４３、４７．２６、４７．０９、２４．７８、２３．３１。
【０２６８】
例３１：（４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）フェニル）（４−アミノピペリジン−１−イル）メタノン
【化１０６】
2019527725.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６９．１０，１５８．６７，１５３．３０，１３８．７８，１３７．４３，１３５．７７，１３１．８５，１３１．６２，１２７．４５，１２４．６３，１２３．５２，１２１．２９，１２０．６０，９９．４４，８８．４１，８５．２３，４７．８２，４０．４０，４０．３３，４０．２３，４０．０７，３９．９０，３９．７３，３９．５７，３９．４０
【０２６９】
例３２：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１０７】
2019527725.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６６．０８，１５８．７３，１５３．２８，１３８．８０，１３７．４５，１３４．２８，１３１．５９，１３１．５３，１２７．８２，１２６．０９，１２３．５７，１２１．３８，１２０．７３，９９．６２，８８．６２，８５．９６，５７．６２，５４．１７，２５．４４，２３．９３．
【０２７０】
例３３：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）ベンズアミド
【化１０８】
2019527725.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．８９，１５８．７５，１５３．３７，１３８．７６，１３７．４４，１３５．０９，１３４．７７，１３４．２２，１３１．６２，１２７．７６，１２６．０５，１２３．５３，１２１．３４，１２０．６０，１１７．０３，９９．５９，８８．３５，８５．９６，２７．１８．
【０２７１】
例３４：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）ベンズアミド
【化１０９】
2019527725.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝９．１，８．４Ｈｚ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．３７，１５３．３７，１３８．７６，１３７．４３，１３４．２４，１３１．５２，１２７．９１，１２６．０３，１２３．５３，１２１．３２，１２０．６３，１１８．９６，１１６．５７，９９．６０，８８．３８，８５．９６，４９．１３，４７．８７，３０．３３，２９．７２．
【０２７２】
例３５：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）ベンズアミド
【化１１０】
2019527725.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２９〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６７．８１、１５７．５９、１５７．４１、１５１．９３、１３８．７７、１３８．０６、１３３．７５、１３１．８７、１３１．０４、１３０．３８、１２８．７０、１２７．２１、１２６．４０、１２３．６９、１２１．３１、１２０．８０、１１４．３１、９９．２４、９０．２１、８４．５２、６３．２５、５６．９６、４３．３２、４２．６３。
【０２７３】
例３６：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−３−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）ベンズアミド
【化１１１】
2019527725.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６６．０１，１５８．６８，１５３．１５，１３８．７７，１３７．４０，１３５．５０，１３５．１５，１３４．２６，１３１．５８，１３０．３９，１２９．１０，１２７．５３，１２３．５１，１２３．４５，１２１．３１，１２０．６３，９９．４７，８８．５４，８４．３８，４０．４７，４０．３０，４０．１４，４０．０５，３９．９７，３９．８０，３９．６４，３９．４７，２７．３５．
【０２７４】
例３７：３−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
【化１１２】
2019527725.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６６．２８，１５８．７０，１５３．１７，１３８．７６，１３７．３８，１３５．３２，１３４．３１，１３１．６０，１３０．５１，１２９．０８，１２７．６８，１２３．５１，１２３．４２，１２１．３０，１２０．６３，９９．４７，８８．５３，８４．３８，６６．７７，６３．２１，４５．５５，４５．００．
【０２７５】
例３８：ビスＢｏｃ−１−（１−（４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）グアニジン
【化１１３】
2019527725.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝２５．７Ｈｚ、２０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１７０．３４、１６３．１５、１５７．５１、１５５．４３、１５２．８９、１５１．８１、１３８．７２、１３７．９８、１３５．２３、１３１．２２、１３０．３１、１２６．９０、１２４．８５、１２３．６６、１２１．３４、１２０．７４、９９．１９、９０．２７、８３．８９、８３．３０、７９．０８、４８．１３、４７．９６、４７．８０、４７．６３、４７．４５、４７．３７、４７．２８、４７．１１、３１．７２、３０．９４、２７．２０、２６．８６。
【０２７６】
例３９：一般的なイソキノリン合成
使用されるイソキノリン系化合物の大部分は市販されており、しかし、これらもまた、下記のスキームに従って合成することができる。
【化１１４】
2019527725.tif 000150
【０２７７】
イソキノリン系化合物を合成するための一般的手順：
ジエトキシアセトニトリル（１５．５ｍｍｏｌ、１当量）をメタノールにおけるナトリウムメトキシド溶液（２５％ｗ／ｔ）に加え、ｒｔで２４時間撹拌した。対応するアミン（０．９当量）を加え、ｒｔでさらに２４時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮した。その後、フラスコを氷上に置き、続いて濃硫酸を加えて、最終濃度を１Ｍとして得た。反応液をさらに４８時間撹拌し、その後、４Ｍ水酸化カリウム溶液によって約７のｐＨに中和した。生じた沈殿物を集め、ＣＨ２Ｃｌ２により３回抽出した。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に供した。
【０２７８】
例３９Ａ：６−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−アミン
【化１１５】
2019527725.tif 000151
記載された一般的手順に従って、褐色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５８．３６，１５２．７０，１３９．６９，１３３．６３，１３３．３２，１３３．００，１３２．６８，１３０．７４，１２６．９８，１２４．９９，１２４．２８，１２３．６３，１２３．５８，１１８．７３，１１８．７０，１００．９２．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２）：２１３．１、実測値：２１３．４．
【０２７９】
例３９Ｂ：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキノリン−３−アミン
【化１１６】
2019527725.tif 000152
記載された一般的手順に従って、褐色固体（３７０ｍｇ、１３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５７．６２，１５５．８６，１５１．９４，１４１．８１，１３０．２０，１２９．７８，１２９．３６，１２４．１５，１２１．３５，１０２．０５，１２４．２８，３６．８６，３２．１０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２）：２０１．１、実測値：２０１．２．
【０２８０】
例３９Ｃ：６−ブロモイソキノリン−３−アミン
【化１１７】
2019527725.tif 000153
記載された一般的手順に従って、褐色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５７．６２，１５２．２５，１４０．１２，１３０．５４，１２６．４１，１２４．９５，１２４．６９，１２１．１３，９６．３５．
【０２８１】
例３９Ｄ：６−クロロイソキノリン−３−アミン
【化１１８】
2019527725.tif 000154
記載された一般的手順に従って、褐色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５７．６８，１５２．１３，１３９．７１，１３５．５０，１３０．５８，１２３．１１，１２２．４７，１２１．０２，９６．５６．
【化１１９】
2019527725.tif 000155
【０２８２】
例４０：アミドカップリングのための一般的手順
エチニル安息香酸（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における溶液に、ＨＢＴＵ（６２３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、アミン（１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応液を室温に移し、１２時間撹拌した。続いて、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）により希釈し、水により洗浄した（２回、４０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗化合物を得た。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８３】
例４１：薗頭カップリングのための一般的手順
ヨード化合物、ブロモ化合物またはクロロ化合物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ触媒（５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）のトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２２当量）における溶液を、アルゴンガスのスチームを使用して脱酸素した。アルキン（０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）における脱酸素化溶液を１５分の期間にわたってゆっくり前記溶液に加え、反応温度を７０℃に上げ、１２時間撹拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を室温で加えることよって停止させた。粗化合物を、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した（３回、４０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。純粋な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得た。
【０２８４】
例４２：Ｎ１−（４−ブロモキノリン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン
【化１２０】
2019527725.tif 000156
２，４−ジブロモキノリン（５５０ｍｇ）、Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（２４０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）を丸ビンに入れ、混合物を１５０℃に１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５１．１０，１４８．１６，１４３．３９，１２９．８５，１２８．８０，１２５．００，１１９．９９，１１８．１５，１０１．８６，５０．２９，４６．４１，４０．９０，１１．９６．
【０２８５】
例４３：化合物ＨＳＮ２２５
【化１２１】
2019527725.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６６．０８，１５８．２０，１４７．７８，１３６．４１，１３４．０２，１３１．５６，１３１．１６，１２８．０３，１２６．７８，１２６．２９，１２４．９３，１１６．７２，１０２．８９，９３．２４，８９．２８，６７．５２，６４．３３，４６．３５，４５．２８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ２（ＭＨ＋））：３８９．１９７８、実測値：３８９．２０１８。
【０２８６】
例４４：４−（（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）イソキノリン−１−アミン（ＨＳＭ１７９５）
【化１２２】
2019527725.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６３．５４，１５８．１６，１４７．６４，１３６．４４，１３１．５５，１３１．１６，１３０．３８，１２７．８２，１２６．７８，１２５．３４，１２４．９４，１１６．７５，１０３．０３，９３．４２，８８．８７，５５．４８，４４．８９；ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４（［Ｍ＋Ｈ］＋））：３１３．１４５３、実測値：３１３．１４５５。
【０２８７】
例４５：４−（（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）キノリン−２−アミン（ＨＳＭ１８０３）
【化１２３】
2019527725.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６３．４０，１５８．１６，１４８．４９，１３２．１９，１３１．７２，１３０．３７，１２９．１０，１２７．９５，１２６．２４，１２５．６４，１２３．５７，１２２．５２，１２２．００，１１５．５０，９６．０７，８６．９７；ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４（［Ｍ＋Ｈ］＋））：３１３．１４５３、実測値：３１３．１４８７。
例４６：４−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）ベンゾニトリル（ＨＳＮ３６４）
【化１２４】
2019527725.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）：１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６０．５３，１５６．９６，１５０．９７，１４８．８３，１４７．５５，１３３．４８，１３３．２７，１２５．９１，１１８．７４，１１５．１５，１１２．８２，１０４．８６，１０３．８６，９３．２７，８９．０６，５６．４１，５６．０７．
【０２８８】
例４７：４−（（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）−１−メチルイソキノリン−３−アミン（ＨＳＮ３７０）
【化１２５】
2019527725.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）：１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１５９．３１、１５５．７８、１３８．０９、１３２．１９、１３１．０８、１３０．９０、１２７．８９、１２７．２６、１２６．８８、１２６．１６、１２３．２０、１２２．８７、１２１．３３、９８．５３、８９．８１、８５．９３、６２．６３、６０．８６、２７．２４、２０．６９。
【０２８９】
例４８：４−（（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−アミン（ＨＳＮ３３５）
【化１２６】
2019527725.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６２．００，１６０．５４，１５６．９９，１５０．９９，１４８．８６，１４７．５７，１３３．７１，１３３．３９，１２９．３３，１２６．８０，１２６．１２，１１５．１５，１０４．９０，９３．４５，８９．０８，６２．１２，５７．３０，５６．４５，５６．１５，２７．９４．
【０２９０】
例４９：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−４−メチルベンゾニトリル（ＨＳＮ３６８）
【化１２７】
2019527725.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６０．５５，１５６．８８，１５０．９０，１４９．１２，１４７．５２，１４６．９７，１３６．３４，１３３．８９，１３１．６０，１２２．５６，１１８．５０，１１５．１１，１１０．０６，１０４．８８，１０３．９３，９１．５２，９１．３６，５６．０５，４６．０２，２１．４４．
【０２９１】
例５０：化合物ＨＳＧ３３
【化１２８】
2019527725.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｔ、Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３〜７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１６４．４４、１５０．８３、１４８．７５、１３３．９５、１３１．８７、１２９．９７、１２９．６９、１２９．２５、１２８．７６、１２６．９０、１２５．４４、１２４．５８、９７．９５、８９．２９、６３．３２、５８．５３、２７．９２。
【０２９２】
例５１：化合物ＨＳＧ３９
【化１２９】
2019527725.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１６４．１３、１６１．４９、１５９．７１、１５５．４５、１５２．６６、１５１．４８、１３４．８９、１３２．４１、１３０．６４、１２８．３６、１２７．８７、１２２．９６、１１４．１７、１０７．４９、９４．０２、８８．０７、４９．８５、２８．７５；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：計算値：３４２．１６４０、実測値：３４２．１７１５。
【０２９３】
例５２：化合物ＨＳＧ４２
【化１３０】
2019527725.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２４〜８．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６３．９８、１５８．７７、１４９．５７、１４０．９５、１３４．１７、１３２．７１、１３２．４０、１３０．８１、１２８．５４、１２７．１３、１２４．５８、１２３．５８、１２０．７２、１００．９１、９２．８５、８５．８９、６４．１５、６２．９６、２８．７３。
【０２９４】
例５３：化合物ＨＳＧ４３
【化１３１】
2019527725.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６４．０２、１６１．４８、１６０．３７、１４８．４４、１３９．０４、１３３．４４、１３２．４１、１３２．３５、１３１．００、１２８．４７、１２７．３２、１２５．８０、１２４．２８、１１７．５６、１１４．３６、９２．４５、８９．０３、２８．７５；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：計算値：３４１．１６８８、実測値：３４１．１７６９。
【０２９５】
例５４：化合物ＨＳＧ４７
【化１３２】
2019527725.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７７〜８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝１．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６３．５７、１５７．５７、１５２．０４、１４３．５２、１３９．３４、１３２．０７、１３０．３０、１２９．１６、１２８．２１、１２６．９３、１２６．６７、１２２．８２、１２２．２７、１００．２５、９２．７３、８６．２０、７８．９３、７８．８６、７８．６７、７８．４１、６３．８４、６２．７２、３０．４３、２８．７２、２２．５６；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：計算値：３５５．１８４４、実測値：３５５．１９１６。
【０２９６】
例５５：化合物ＨＳＧ７４
【化１３３】
2019527725.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．３６〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０６〜７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．５９（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６３．８９、１４２．２９、１３２．５４、１３１．１４、１３１．０６、１３０．８７、１３０．１１、１２９．５２、１２８．５６、１２７．６６、１２７．４５、１２６．７４、１２６．１６、１２２．６６、９２．３１、９０．０５、６４．１７、６３．００。
【０２９７】
例５６：化合物ＨＳＧ００１
【化１３４】
2019527725.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．２３〜８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．７０〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６４．５４、１５９．３９、１４７．４２、１３７．８３、１３４．３２、１３２．９１、１３２．６６、１３１．６３、１２９．４７、１２８．０４、１２５．９９、１２５．２４、１２２．８９、１１８．２５、１１１．１１、１０５．３３、９３．３２、９１．８６、６３．１７、５８．５９、２７．９３。
【０２９８】
例５７：化合物ＨＳＧ８２
【化１３５】
2019527725.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５７．６３，１４９．９１，１４７．８９，１３３．９６，１３２．０８，１２９．９１，１２８．８２，１２８．７７，１２８．５７，１２６．５２，１２５．６９，１２５．１２，１２２．０７，１２１．５５，１２１．３２，１１４．９６，９５．８７，８５．１０，５４．９２．
【０２９９】
例５８：化合物ＨＳＧ８３
【化１３６】
2019527725.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６６．９８，１５７．６５，１４７．９８，１３４．７８，１３１．７３，１２９．９２，１２８．５２，１２７．９２，１２５．７５，１２５．１６，１２４．１３，１２２．０８，１２１．４９，１１５．１２，１０９．２３，９５．３４，８６．７５．
【０３００】
例５９：３−（（２−アミノキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ３１６）
【化１３７】
2019527725.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，５Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．４０，１５８．１７，１５７．９０，１４８．５２，１４３．７０，１３２．８０，１３１．９７，１３１．２１，１３０．４３，１３０．３４，１２９．２３，１２９．１４，１２８．９６，１２６．２８，１２５．４７，１２２．５３，１２１．９２，１２１．８４，１１５．５７，１１４．７４，９４．５９，８９．８１，６６．２２，５８．１３，４５．９８，４２．６２，２０．９３．
例６０：化合物ＨＳＮ３０３
【化１３８】
2019527725.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５８．１６，１５２．６４，１４８．４９，１４１．０６，１３９．５６，１３３．７４，１３３．２０，１３２．５１，１３０．２３，１２９．６３，１２７．３１，１２７．０７，１２６．２２，１２５．６６，１２３．７４，１２３．０６，１２２．３８，１２２．１８，１１８．９０，１１７．４４，１１５．１１，９７．０７，８４．７２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ（ＭＨ＋））：４８１．１０４３、実測値：４８１．１０３４．
【０３０１】
例６１：化合物ＨＳＮ２８５
【化１３９】
2019527725.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．０６，１５８．１７，１４８．５４，１４４．５０，１３８．６０，１３２．８３，１３２．５９，１３１．６９，１３１．５９，１３０．５９，１３０．３６，１２９．４０，１２９．１９，１２７．７４，１２６．３０，１２５．５０，１２４．００，１２２．５５，１２１．９９，１２１．９２，１１７．７６，１１５．６３，９４．４２，９０．１１，５７．９２，５５．１９，５３．１５，４９．０６，４６．１７，２１．０４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ３２Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ（ＭＨ＋））：５５８．２４８１、実測値：５５８．２４７９．
【０３０２】
例６２：４−（（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）エチニル）キノリン−２−アミン（ＨＳＭ１８５６）
【化１４０】
2019527725.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６０．５８，１５７．１８，１４７．８４，１４０．９１，１３１．９１，１３１．３４，１３０．８６，１２８．０５，１２７．６４，１２５．５７，１２４．２２，１２２．６８，１２２．４４，１０５．９５，９４．９７，８７．１２，２９．０８．
【０３０３】
例６３：４−（５−（２−アミノキノリン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（ＨＳＭ１８６０）
【化１４１】
2019527725.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１０−５．９０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．２６，１６３．２４，１５８．０７，１５０．４１，１４９．４３，１３７．２２，１３０．３１，１２８．７９，１２７．１７，１２６．７３，１２６．５７，１２６．０２，１２３．６６，１２３．１２，１１８．１７，１１３．６０．
【０３０４】
例６４：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル（ＨＳＮ２９５）
【化１４２】
2019527725.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（ＭＨ＋））：３２２．１３０４、実測値：３２２．１３１４．
【０３０５】
例６５：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（ＨＳＮ３０１）
【化１４３】
2019527725.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，３Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５８．４３，１５７．２９，１５５．２７，１５１．２５，１４６．２８，１３９．１６，１３４．２７，１２８．７５，１２４．１８，１２１．６９，１２０．６１，１０４．２８，１０３．５３，１０２．５６，５６．７０，５６．２０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋））：３５５．１５１９、実測値：３５５．１５１５．
【０３０６】
例６６：Ｎ−（４−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（ＨＳＮ３０４）
【化１４４】
2019527725.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，６Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６８．３８，１５８．７６，１５５．７９，１５４．４３，１４７．１４，１３６．８６，１３３．３０，１２５．１６，１１９．７０，１０５．４８，１０３．００，９９．２０，７４．３５，６０．４６，５８．４９，５７．０６，５６．５３，５２．６３，３１．０５，２２．９２，２１．８７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋））：４５１．２４５８、実測値：４５１．２４５２．
【０３０７】
例６７：４−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（ＨＳＮ３１８）
【化１４５】
2019527725.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６２．０４，１５９．８６，１５４．１４，１５１．５２，１５０．７１，１４９．４８，１４４．０６，１３０．２５，１２７．０８，１２４．８６，１０６．１１，１０５．３７，１０５．１５，５５．８４，５４．９１，４１．４２．
【０３０８】
例６８：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ３１７）
【化１４６】
2019527725.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．２７，１６０．６０，１５７．９２，１５６．７８，１５０．８０，１４９．５６，１４７．４２，１４４．２１，１３２．９３，１３１．９１，１３１．７９，１３０．５９，１２９．５８，１２９．１４，１２１．１１，１１５．０１，１１４．７４，１０４．９１，１０３．９６，９３．５５，９０．２１，６６．２４，５８．１４，５６．３９，５５．９１，４６．００，４２．６３，２０．９７．
【０３０９】
例６９：化合物ＨＳＮ３２５
【化１４７】
2019527725.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，８Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．８７，１６０．６０，１５６．８１，１５０．８３，１４９．４９，１４７．４５，１４５．０４，１３８．６４，１３２．８３，１３２．４６，１３２．１０，１３１．７５，１３０．７５，１３０．０５，１２３．９４，１２１．２６，１１７．７１，１１５．０３，１０４．９１，１０３．９５，９３．３１，９０．４７，５７．８０，５６．４０，５５．９４，５４．９４，５２．７４，４５．７２，２１．０８．
【０３１０】
例７０：４−（（６−クロロ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（ＨＳＮ３２９）
【化１４８】
2019527725.tif 000184
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、２．４６〜２．３３（ｂｓ、４Ｈ）、１．４３〜１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．２４〜１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．６７（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７７．２４、１７３．１６、１５７．０２、１５２．１２、１３８．６８、１３８．２９、１３６．２０、１３１．６３、１３１．２９、１３０．０６、１２９．４２、１２６．８３、１２４．６８、１２２．３６、１２１．３２、９９．５８、８５．８０、５７．６２、５４．４７、２９．７１、２５．７０、２４．１９、１８．５０、１１．７６、９．４３。
【０３１１】
例７１：１−（３−（（２−アミノキノリン−４−イル）エチニル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＨＳＮ３３３）
【化１４９】
2019527725.tif 000185
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５８．１３，１５２．８９，１４８．４８，１４０．１７，１３９．６６，１３２．４８，１３０．３１，１２９．９６，１２９．２１，１２７．３０，１２７．０６，１２６．３０，１２６．１８，１２５．５２，１２４．３６，１２３．７２，１２２．９８，１２２．４９，１２２．２６，１２２．１９，１２１．８２，１２０．４６，１１７．４０，９６．５４，８５．２５．
【０３１２】
例７２：３−（（８−アミノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３５６）
【化１５０】
2019527725.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１９（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｓ，ＤＭＳＯと重なる，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．３２，１５８．５６，１４９．７０，１４８．１８，１４３．４１，１３８．７８，１３３．１４，１３２．６４，１３２．５２，１３２．２１，１３１．７３，１３１．３６，１３０．８２，１３０．３３，１２８．０５，１２７．９９，１２７．７５，１２７．０６，１２４．００，１２３．４２，１１７．７６，１０２．１１，９１．７４，９０．５２，５７．６９，５４．６４，５２．２７，４５．８９，２１．１９．
【０３１３】
例７３：３−（（８−アミノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ３５７）
【化１５１】
2019527725.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．６４，１５８．５１，１５７．８５，１４９．６８，１４８．０９，１４２．６０，１３３．０８，１３２．６７，１３２．５２，１３２．０８，１３１．３４，１３０．４３，１３０．１６，１２９．１３，１２７．５８，１２７．０４，１２３．２５，１１４．７３，１０２．１８，９１．８６，９０．１４，６６．０９，５８．０５，４５．８９，４２．５８，２１．０８．
【０３１４】
例７４：３−（（１−アミノイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３３４）
【化１５２】
2019527725.tif 000188
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，７Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．３４，１５８．１７，１４７．７０，１４３．３０，１３８．６７，１３６．３８，１３２．６６，１３２．５２，１３１．６８，１３１．６０，１３０．６２，１３０．３３，１２７．８７，１２６．７７，１２５．００，１２４．７８，１２３．９９，１２３．６９，１１７．７４，１１６．７６，１０３．１６，９１．９４，９１．７１，５７．９３，５５．２０，５３．１８，４６．２０，２１．２０．
【０３１５】
例７５：化合物ＨＳＮ２８６
【化１５３】
2019527725.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，７Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．５５，１５８．５５，１５３．２０，１４３．２７，１３８．７４，１３８．６９，１３７．３９，１３２．８２，１３２．４７，１３１．７０，１３１．６４，１３１．４９，１３０．２０，１２８．０５，１２７．７４，１２５．９０，１２３．９３，１２３．４８，１２１．３４，１２０．６８，１１７．６９，９８．１７，８８．７８，８８．５９，５７．８９，５５．１４，５３．０７，４６．０８，２１．２８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ３２Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ（ＭＨ＋））：５９２．２０９１、実測値：５９２．２０９１。
【０３１６】
例７６：３−（（３−アミノイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３５２）
【化１５４】
2019527725.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｓ，７Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．５７，１５８．０２，１５３．１０，１４３．２６，１３８．７０，１３７．８６，１３２．７９，１３２．４６，１３２．２０，１３１．７２，１３１．３７，１３０．１９，１２９．１６，１２７．９３，１２７．７５，１２３．９５，１２３．６６，１２３．１５，１２２．７１，１２２．４５，９７．８８，８９．６９，８９．３８，５７．８８，５５．１１，５３．０２，４６．０２，２１．３７．
【０３１７】
例７７：３−（（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３５３）
【化１５５】
2019527725.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．５３，１５８．４４，１４８．９６，１４３．４６，１３９．６１，１３８．６９，１３２．７９，１３２．６２，１３２．４４，１３２．３８，１３１．７２，１３１．５７，１３０．２０，１２８．１４，１２５．８９，１２３．９４，１２３．４５，１２３．３８，１２２．６０，１１８．９１，１１７．７０，１１７．６５，９８．３７，９０．０６，８８．６５，５７．８６，５５．０７，５２．９６，４５．９６，２１．３７．
【０３１８】
例７８：化合物ＨＳＮ２４７
【化１５６】
2019527725.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６７．８８、１５７．３１、１５１．６２、１４２．９１、１３８．５６、１３７．９５、１３１．８６、１３０．３１、１３０．０９、１２９．５３、１２６．８６、１２３．６６、１２３．１８、１２１．３７、１２０．８１、９８．１１、９０．７５、８７．０８、５１．２１、４６．８９、３６．６７、１９．９７、９．８７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ（ＭＨ＋））：４３５．１９５２、実測値：４３５．１９５２。
【０３１９】
例７９：化合物ＨＳＮ２４８
【化１５７】
2019527725.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｂｓ、７Ｈ）、１．６３（ｐ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６７．６７、１５７．２２、１５１．５２、１４２．７４、１３８．４７、１３７．８７、１３１．８６、１３０．２３、１３０．０３、１２９．４５、１２６．８４、１２３．６２、１２３．１１、１２１．３９、１２０．７６、９８．２０、９０．８５、８７．１２、５７．５４、５４．１１、３６．３７、２５．０５、２３．６１、２０．０２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ（ＭＨ＋））：４４７．１９５２、実測値：４４７．１９４６。
【０３２０】
例８０：３−（（３−アミノ−１−メチルイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３７５）
【化１５８】
2019527725.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．３７（ｂｓ，８Ｈ，溶媒と重なる），２．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．６０，１５９．７６，１５６．８９，１４３．０８，１３８．７８，１３８．０７，１３２．７５，１３２．２３，１３１．７７，１３１．７３，１３１．１９，１３０．１７，１２７．７３，１２７．１７，１２３．９５，１２３．８５，１２３．２９，１２２．９３，１２１．１０，１１７．６８，９７．４７，８９．８５，８８．１６，５７．７２，５４．７７，５２．４４，４９．０７，２２．５２，２１．３９．
【０３２１】
例８１：３−（（３−アミノ−６−メチルイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３７９）
【化１５９】
2019527725.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｓ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．５８，１５８．０９，１５２．６０，１４３．２４，１４２．２２，１３８．７０，１３８．１６，１３２．７９，１３２．５０，１３１．７２，１３１．３３，１３０．２１，１２９．０１，１２７．８８，１２５．９１，１２５．３４，１２３．９４，１２３．７４，１２１．７３，１２０．９６，１１７．６９，９７．８０，８９．５７，８９．３２，５７．９２，５５．２０，５３．１６，４６．１９，２２．５０，２１．３３．
【０３２２】
例８２：３−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３８０）
【化１６０】
2019527725.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｑ，Ｊ＝１．３，０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．８２，１６２．７６，１５８．５７，１５３．２６，１５１．２９，１４３．６６，１４１．７４，１３８．７５，１３８．４３，１３７．４１，１３２．４６，１３１．６６，１３１．５０，１３１．２０，１３０．３４，１２８．０７，１２５．１９，１２３．５９，１２３．５１，１２１．３２，１２０．６８，１１５．３５，１１４．７１，１１２．１４，１０８．２７，１０３．７０，９８．０６，８８．７１，２１．３１，１４．０７．
【０３２３】
例８３：５−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−６−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド（ＨＳＮ３８７）
【化１６１】
2019527725.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．３２，１６２．１０，１５８．８８，１５３．７１，１４７．２５，１３８．８０，１３８．６５，１３８．３９，１３７．５５，１３２．８３，１３１．８１，１３１．７０，１２８．１７，１２７．８１，１２５．８５，１２３．９７，１２３．５５，１２１．２８，１２０．６２，１１９．１４，１１７．６９，９６．２７，９０．９１，８８．１１，５７．８８，５５．１３，５３．０６，４６．０７，２４．３７．
【０３２４】
例８４：３−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ３９１）
【化１６２】
2019527725.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．５２，１５８．５７，１５３．２４，１４７．０１，１４６．９０，１４３．４５，１３８．７５，１３７．４０，１３６．７７，１３２．６０，１３１．６６，１３１．４６，１３０．２７，１２８．６３，１２８．５０，１２８．０２，１２３．５２，１２１．３３，１２０．７０，１１３．７２，９８．０９，８８．７３，７２．０９，５８．７１，４５．９５，２１．２９．
【０３２５】
例８５：３−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ３９２）
【化１６３】
2019527725.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．２４，１５９．９８，１５８．５５，１５３．２０，１４３．０６，１３９．３２，１３８．７５，１３７．３９，１３３．０９，１３２．８５，１３１．６６，１３１．４２，１３０．３６，１３０．１８，１２７．９６，１２３．５０，１２１．３４，１２０．６８，１１０．７１，９８．２１，８８．８０，８８．５５，６３．９０，５８．１３，４５．９８，２１．２７．
【０３２６】
例８６：３−（（３−アミノ−６，７−ジクロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３９３）
【化１６４】
2019527725.tif 000200
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．５５，１５８．６０，１５２．４７，１４３．３６，１３８．６８，１３７．０６，１３５．３９，１３２．８４，１３２．５０，１３１．７２，１３１．５９，１３０．６７，１３０．２１，１２８．１４，１２７．７５，１２４．９６，１２４．０１，１２３．９４，１２３．３４，１２１．２９，１１７．６８，９８．３８，８８．４５，８８．１６，５７．９１，５５．１７，５３．１１，４６．１３，２１．２７．
【０３２７】
例８７：３−（（３−アミノ−６−フルオロイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ３９４）
【化１６５】
2019527725.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、８Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６５．９４、１６３．９０、１５７．９０、１５２．３９、１４３．４０、１３９．７９、１３８．３０、１３２．６８、１３２．５５、１３２．４５、１３２．３７、１３１．４０、１３０．８８、１２９．９５、１２７．７７、１２３．７１、１２３．４５、１１７．６８、１１３．２４、１１３．０４、１０９．７１、１０６．１４、１０５．９６、９８．０５、８８．０３、５７．６５、５４．７８、５２．４２、４４．９１、２０．４８。
【０３２８】
例８７：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ４００）
【化１６６】
2019527725.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．８１，１６０．６０，１５６．８２，１５０．８５，１４９．４７，１４７．４６，１４７．０６，１４５．２１，１３６．６８，１３２．５９，１３２．０９，１３０．８０，１３０．００，１２８．５０，１２１．３３，１２０．７４，１１５．０４，１０４．９１，１０３．９５，９３．２２，９０．５４，７１．９８，５８．６５，５６．４１，５５．９５，４５．８８，２１．１０．
【０３２９】
例８８：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ４０１）
【化１６７】
2019527725.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．５４，１６０．６１，１６０．０２，１５６．８２，１５０．８４，１４９．５２，１４７．４６，１４４．８３，１３９．３３，１３３．０８，１３２．８６，１３２．０３，１３０．７３，１３０．２９，１２９．９７，１２１．２４，１１５．０４，１１０．７１，１０４．９２，１０３．９６，９３．３８，９０．４６，６３．８６，５８．０９，５６．４１，５５．９６，４５．９４，２１．０８．
【０３３０】
例８９：３−（（２−アミノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４０３）
【化１６８】
2019527725.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．７３〜２．４３（１１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６５．９６、１６０．５３、１４５．１２、１４０．６３、１３７．８７、１３２．４８、１３２．２５、１３１．５３、１３１．１４、１２９．７７、１２８．８４、１２８．５３、１２７．１５、１２５．４２、１２３．５３、１２１．３０、１１７．６７、１１７．６２、９４．１４、８７．９０、５７．４４、５４．５２、５２．０７、４４．３８、２８．４０、１９．５４。
【０３３１】
例９０：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド（ＨＳＮ４０４）
【化１６９】
2019527725.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，８Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６３．２７，１５９．２５，１５４．５４，１４９．３８，１４８．１１，１３９．０１，１３８．０２，１３７．７４，１３７．１２，１３２．９４，１３２．７３，１３１．７８，１３１．６０，１２４．３５，１２４．１７，１２３．５７，１２１．２６，１２０．５９，１１７．９９，９６．１８，９４．１３，８７．３２，５７．９０，５５．１７，５３．１１，４６．１２，１８．１９．
【０３３２】
例９１：３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４０５）
【化１７０】
2019527725.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂｓ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．８２，１５６．９２，１５３．８７，１５１．６９，１４８．２８，１４７．８１，１４５．２３，１３８．５８，１３２．８６，１３２．６１，１３２．２３，１３１．７３，１３０．８０，１３０．２９，１２３．９６，１２１．１８，１２１．０７，１１７．７０，１０７．１９，１０３．１５，９５．４１，９０．３１，５７．９０，５６．４０，５５．１６，５３．１０，４６．１２，２１．１２．
【０３３３】
例９２：３−（（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４０８）
【化１７１】
2019527725.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．９３，１６０．９２，１５５．１５，１４５．０９，１４２．２０，１４０．４４，１３８．６２，１３２．７３，１３２．５５，１３１．７１，１３１．５７，１３０．６４，１２９．７４，１２８．０７，１２７．７４，１２５．８９，１２４．０１，１２１．５３，１１７．７４，９２．４４，９０．２１，５７．８８，５５．１２，５３．０３，４６．０４，２０．８４．
【０３３４】
例９３：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ４０９）
【化１７２】
2019527725.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，５Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．３６，１６０．６０，１５６．８１，１５０．８３，１５０．６０，１４９．５２，１４７．４５，１４４．７７，１３３．２５，１３３．０６，１３２．０２，１３０．６９，１２９．９４，１２２．３６，１２１．３０，１２１．２２，１２０．５９，１１５．０４，１１４．４０，１０４．９１，１０３．９６，９３．４０，９０．４４，６７．８４，５７．９３，５６．４０，５５．９５，４６．１０，２１．０７．
【０３３５】
例９３：３−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４１５）
【化１７３】
2019527725.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｓ，８Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．２１，１５８．５３，１５３．１８，１４２．８９，１３８．７５，１３８．４６，１３７．３８，１３３．３４，１３１．６６，１３１．４４，１３０．１２，１２９．６２，１２８．０１，１２３．５０，１２３．３７，１２１．３４，１２０．６８，１２０．６３，９８．２７，８８．８３，８８．４９，６１．９３，５４．８５，５２．４２，４５．４４，２１．２５．
【０３３６】
例９４：６−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド（ＨＳＮ４１６）
【化１７４】
2019527725.tif 000210
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，８Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６３．０２，１５９．１７，１５４．１７，１４８．０８，１４１．９２，１３９．５３，１３９．３９，１３８．９０，１３７．８９，１３７．７１，１３２．８２，１３１．７５，１３１．６７，１２４．１６，１２３．７６，１２１．９４，１２１．４２，１２０．７１，１１７．９６，９７．８１，８８．５２，８７．５９，５７．９０，５５．１３，５３．０７，４６．０７，１９．９４．
【０３３７】
例９５：３−（（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４２２）
【化１７５】
2019527725.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．９３，１６２．６９，１５７．３３，１４５．２６，１３８．５７，１３３．４８，１３２．８８，１３２．６４，１３２．１４，１３１．７３，１３０．６９，１３０．１５，１２５．８９，１２４．００，１２０．９６，１０９．６９，１０８．６７，９２．１１，９０．２５，５７．９２，５５．１９，５３．１５，４６．１７，２０．９０．
【０３３８】
例９６：３−（（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４２３）
【化１７６】
2019527725.tif 000212
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，８Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．９２，１６２．６８，１５５．４９，１４５．３９，１４５．３０，１３８．６１，１３２．８７，１３２．５８，１３２．２３，１３１．７４，１３０．６９，１３０．２１，１２７．７６，１２５．８８，１２４．００，１２０．８６，１１７．７４，１０９．０３，９２．３９，９０．０５，５７．８３，５５．００，５２．８３，４５．８３，３３．５８，２０．９０．
【０３３９】
例９７：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（ＨＳＮ４３２）
【化１７７】
2019527725.tif 000213
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｂｓ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８〜３．０３（ｍ、８Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．７５、１５６．６８、１５１．７４、１４３．２５、１３２．１３、１３１．６１、１３１．５３、１３０．３０、１３０．０６、１２６．７１、１２３．５６、１２０．３８、１１４．２２、１１４．０１、１０７．１５、１０６．９６、９８．３５、８７．８１、５５．５３、５０．８１、３７．０１、２９．７１、２１．３０。
【０３４０】
例９８：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（ＨＳＮ４３３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｂｓ，４Ｈ），１．４７（ｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．２７，１６０．６０，１５６．７９，１５０．８０，１４９．５７，１４７．４３，１４４．１０，１３３．０７，１３１．６５，１３０．５４，１２９．４８，１２１．０７，１１５．０１，１０４．９１，１０３．９６，９３．５６，９０．２１，５８．１４，５６．４０，５５．９３，５４．５７，３７．５２，２６．０７，２４．５２，２０．９７．
【０３４１】
例９９：３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（ＨＳＮ４３４）
【化１７８】
2019527725.tif 000214
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、４Ｈ）、１．６７〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｂｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．２７、１５６．４９、１５３．７８、１５１．２７、１４８．５８、１４８．３９、１４４．２６、１３２．６４、１３１．６８、１３０．０８、１２８．５６、１２１．６３、１２１．５３、１０６．８２、１０３．２０、９５．６２、８９．８９、５７．２２、５６．５８、５６．３７、５４．３５、３６．３１、２５．５４、２４．０４、２１．０９。
【０３４２】
例１００：３−（（８−アミノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ４４５）
【化１７９】
2019527725.tif 000215
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ，ＤＭＳＯピークと重なる），２．２３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．８２，１５８．５６，１５３．７６，１４９．７１，１４８．１８，１４３．１３，１３６．１９，１３４．４１，１３３．１４，１３２．９７，１３２．５３，１３１．３７，１３０．６９，１３０．２８，１２７．９４，１２７．０７，１２３．３７，１１９．５５，１１６．７９，１０９．０７，１０２．１３，９１．８０，９０．４６，５５．１２，５０．５８，４６．１５，２１．１７．
【０３４３】
例１０１：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ４４６）
【化１８０】
2019527725.tif 000216
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．３６，１６０．６１，１５６．８１，１５３．７４，１５０．８３，１４９．５２，１４７．４６，１４４．７５，１３６．２５，１３３．１３，１３２．０１，１３０．７０，１２９．９７，１２１．２０，１１９．５７，１１６．７４，１１５．０４，１０９．０３，１０８．８２，１０４．９２，１０３．９７，９３．４１，９０．４３，５６．４１，５５．９６，５５．１８，５０．６６，４６．２６，２１．０７．
【０３４４】
例１０２：３−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ４４７）
【化１８１】
2019527725.tif 000217
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．１６，１６０．６１，１５６．８１，１５５．３２，１５０．８３，１４９．５６，１４７．４５，１４４．５０，１３３．４４，１３２．５５，１３２．００，１３０．６４，１２９．９２，１２２．３８，１２１．１５，１１５．０４，１１４．８４，１０４．９２，１０３．９８，９３．５２，９０．３７，６６．４２，５８．２２，５６．４１，５５．９６，４６．０６，２１．０４．
【０３４５】
例１０３：５−（（８−アミノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）エチニル）−６−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド（ＨＳＮ４５９）
【化１８２】
2019527725.tif 000218
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．０７，１６２．３１，１５８．８１，１４９．７９，１４８．６３，１４７．４１，１３８．３９，１３７．８８，１３３．１３，１３２．７９，１３２．４８，１３１．８０，１３１．３５，１２７．９７，１２７．１４，１２４．００，１１８．９３，１１７．７４，１０１．５８，９２．８３，９０．００，５７．８４，５５．０５，５２．９３，４５．９４，２４．３０．
【０３４６】
例１０４：５−（（１−アミノイソキノリン−４−イル）エチニル）−６−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド（ＨＳＮ４６１）
【化１８３】
2019527725.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．０８，１６２．２１，１５８．４２，１４８．１５，１４７．２７，１３８．３６，１３７．６４，１３６．３３，１３２．８７，１３１．７８，１３１．７１，１２７．９５，１２６．８６，１２５．０３，１２４．７４，１２４．００，１１９．１５，１１７．７４，１１６．７１，１０２．６２，９４．２６，８９．９８，５７．９１，５５．２０，５３．１８，４６．２１，２４．３０．
【０３４７】
例１０５：２−（（８−アミノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）エチニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（ＨＳＮ４８２）
【化１８４】
2019527725.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、８Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６０．６３、１５８．７３、１４９．４６、１４７．７１、１４３．９８、１４３．００、１３７．３５、１３２．５６、１３２．４３、１３１．１３、１２８．５７、１２６．４９、１２３．１０、１１７．２６、１０１．２０、９０．０３、８５．４９、５７．４５、５４．５４、５２．１２、４４．４３、１１．５４。
【０３４８】
例１０６：４−（（１−アミノイソキノリン−４−イル）エチニル）−３−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４８５）
【化１８５】
2019527725.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．１８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、８Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６６．８４、１５７．６３、１４５．２９、１３９．４８、１３７．８８、１３６．４４、１３３．４２、１３２．５９、１３１．２４、１３１．１５、１３１．１０、１２８．３１、１２７．２２、１２６．５２、１２４．７８、１２４．６９、１２３．７８、１２３．５７、１１７．７１、１１６．９１、１０４．８２、９２．１８、９１．３６、５７．５１、５４．５９、５２．２９、４４．５８、１９．８７。
【０３４９】
例１０７：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−３−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４８６）
【化１８６】
2019527725.tif 000222
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｂｓ、８Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６６．７２、１５７．４７、１５１．９５、１３９．４６、１３８．６８、１３８．０９、１３７．９４、１３３．８６、１３２．４２、１３１．４９、１３１．１９、１３０．４１、１２８．３９、１２６．６１、１２４．８８、１２３．７１、１２３．５９、１２１．３８、１２０．８５、１１７．７８、９８．２４、９０．４９、８８．９４、５７．３９、５４．４４、５１．８６、４４．１７、２０．０４。
【０３５０】
例１０８：４−（（１−アミノイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４８９）
【化１８７】
2019527725.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．１８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、８Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１６６．６７、１５７．６６、１４５．３６、１３７．８６、１３６．５１、１３３．４７、１３２．６５、１３１．１８、１３１．１２、１３０．８８、１２８．８３、１２７．５４、１２６．５３、１２４．７２、１２３．７５、１２３．６１、１１７．７６、１１６．９０、１０４．５６、９２．４２、８８．０７、５７．５０、５４．５８、５２．２７、４４．５６。
【０３５１】
例１０９：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ４９０）
【化１８８】
2019527725.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．４９，１５８．８２，１５３．５０，１３８．７８，１３８．６４，１３７．４８，１３３．９３，１３２．５５，１３１．７１，１３１．６１，１２８．３５，１２６．８５，１２４．０５，１２３．５６，１２１．３４，１２０．６２，１１７．７７，９９．５０，８８．２５，８６．５５，５７．８８，５５．１１，５３．０２，４６．０３．
【０３５２】
例１１０：３−（（８−アミノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ５１４）
【化１８９】
2019527725.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．３３，１５８．５６，１４９．７１，１４８．１９，１４３．４３，１３８．７５，１３３．１２，１３２．６７，１３２．５２，１３２．００，１３１．８３，１３１．３５，１３０．７８，１３０．３４，１２８．０４，１２７．８４，１２７．０６，１２５．８８，１２３．９４，１２３．４２，１１７．７４，１０２．１０，９１．７４，９０．５３，６６．６９，５８．３３，５３．７６，２１．１９．
【０３５３】
例１１１：３−（（８−アミノ−１，７−ナフチリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（ＨＳＮ５１５）
【化１９０】
2019527725.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．２３（ｂｓ，１０Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．３２，１５８．５７，１４９．７１，１４８．１９，１４３．４２，１３８．６５，１３３．１２，１３２．６９，１３２．５２，１３１．６７，１３１．３６，１３０．７９，１３０．３４，１２８．０３，１２７．７１，１２７．０７，１２３．９８，１２３．７２，１２３．４２，１１７．７３，１０２．１０，９１．７４，９０．５３，５７．９３，５３．２７，５２．８２，５２．０３，２１．１９，１２．４５．
【０３５４】
例１１２：５−（（１−アミノイソキノリン−４−イル）エチニル）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＨＳＮ５１６）
【化１９１】
2019527725.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｓ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６０．１１，１５８．６２，１４８．４４，１４５．７１，１３８．３４，１３６．１８，１３２．２９，１３１．８２，１３１．５９，１２８．０１，１２６．９３，１２５．０４，１２４．６８，１２３．９６，１１７．７０，１１６．６１，１１０．７６，１０１．６３，９５．３６，８０．８５，５７．８５，５５．０６，５２．９３，４５．９４，３８．３６．
【０３５５】
例１１３：３−（（６−アミノ−４−シアノピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＨＳＮ５１７）
【化１９２】
2019527725.tif 000228
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６５．１８，１５９．５１，１５３．１３，１４３．９４，１３８．６３，１３２．７０，１３２．４９，１３１．７１，１３０．８３，１３０．４３，１２８．５４，１２７．７４，１２３．９８，１２２．５２，１２２．２９，１１７．６９，１１６．６４，１１１．０１，１０６．７４，９２．１０，８９．３７，５７．８６，５５．０９，５２．９９，４６．００，２０．９３．
【０３５６】
例１１４：表４における化合物を調製するための一般的手順
６−クロロイソキノリン−３−アミン（３．２ｍｍｏｌ）をＮ−ヨードスクシンイミド（６７５ｍｇ）によってヨウ素化し、フラッシュカラムによって精製した（生成物１）。４−エチニルベンズアルデヒド（１当量）をｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解し、対応するジアミン（１当量）を加え、室温で１時間撹拌した。１．１当量のヨウ素および３当量の炭酸カリウムを加え、混合物を一晩還流した。粗生成物をカラム精製に供した（生成物２）。純粋な生成物１（５０ｍｇ）、１０ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１０ｍｏｌ％のトリフェニルホスフィンを加え、窒素パージを３回行い、その後、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃でさらに５分間撹拌し、その後、対応する純粋な生成物２（１．１当量）を、シリンジを介して１ｍｌの無水ＤＭＦに２分間で加えた。続いてＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。粗生成物をカラム精製に供した。
【０３５７】
例１１５：ＨＳＭ１８５９のための合成手順
上記と同じ手順に従って、６−クロロイソキノリン−３−アミン（３．２ｍｍｏｌ）をＮ−ヨードスクシンイミド（６７５ｍｇ）によってヨウ素化し、フラッシュカラムによって精製した。ヨード化合物（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（１当量）の１，４−ジオキサン／水（１ｍＬ）における溶液を、アルゴンガスのスチームを使用して脱酸素した。４−ビニルベンゾニトリル（０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）における脱酸素化溶液を１５分の期間にわたってゆっくり前記溶液に加え、反応温度を７０℃に上げ、１２時間撹拌した。反応を、水（５ｍＬ）を室温で加えることによって停止させ、反応液をフラッシュカラム精製に供した。精製後、精製物を２ｍＬの無水エタノールに溶解し、１ｍＬのヒドロキシルアミン溶液を加え、６時間にわたって還流した。ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が示された後で、エタノールを真空中で除き、純粋な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得た。
【０３５８】
例１１６：６−クロロ−４−（（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）イソキノリン−３−アミン（ＨＳＭ１６５１）
【化１９３】
2019527725.tif 000229
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６３．７３，１５８．７０，１５３．３０，１３８．７３，１３７．４２，１３１．６４，１３１．５６，１２９．４５，１２７．７８，１２５．６０，１２３．５２，１２１．３３，１２０．６１，９９．６９，８８．４５，８５．９１，４９．５１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ４）：３４７．１０６３、実測値：３４７．１０５７。
【０３５９】
例１１７：６−クロロ−４−（（４−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）イソキノリン−３−アミン
【化１９４】
2019527725.tif 000230
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．７８（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，２２．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２０６．３６，１６６．０５，１５８．５９，１５７．５５，１５３．５８，１３８．９２，１３７．１２，１３３．９０，１３１．３７，１２８．４０，１２６．１５，１２３．１５，１２１．２３，１２０．７１，９９．３２，８８．０９，８６．１２，７２．３５，６７．２１，６０．９３，５４．７６，４５．４６，３２．０８，２６．１１，２３．８４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ５）：４５８．２１１１、実測値：４５８．２１１０。
【０３６０】
例１１８：６−クロロ−４−（（４−（４−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）イソキノリン−３−アミン
【化１９５】
2019527725.tif 000231
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝６２．４，４５．２，５．０Ｈｚ，６Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．２９（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ４）：３８７．１３７６、実測値：３８７．１。
【０３６１】
例１１９：６−クロロ−４−（（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）イソキノリン−３−アミン
【化１９６】
2019527725.tif 000232
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６２．６２，１５７．５１，１５１．８０，１３８．７５，１３８．０２，１３１．０１，１３０．３２，１２９．４９，１２７．１８，１２５．７３，１２３．６７，１２１．３４，１２０．７８，９９．３８，９０．３４，８４．２７，６２．７７，６１．６１，２７．３４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ４）：３５０．１３７６、実測値：３７５．１３６８。
【０３６２】
例１２０：４−（（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
【化１９７】
2019527725.tif 000233
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６５．５２，１５３．０８，１４３．４０，１３６．８８，１３３．９６，１３２．１４，１３１．６３，１３１．２７，１２８．３３，１２８．２０，１２７．８５，９９．５４，９６．３５，８７．８５，４１．１６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５）：３０２．１４０６、実測値：３０２．１３９９．
【０３６３】
例１２１：４−（（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）シンノリン−３−アミン
【化１９８】
2019527725.tif 000234
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６３．４６，１５７．８３，１４５．１７，１３２．８８，１３２．５９，１３２．２５，１３１．４９，１３０．３５，１２７．６９，１２７．３２，１２６．３６，１２５．１７，１２４．０６，１２３．７７，１０３．１３，９４．５０，８３．６２，４１．２３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５）：３１４．１４０６、実測値：３１４．１３９６。
【０３６４】
例１２２：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）ベンゾニトリル
【化１９９】
2019527725.tif 000235
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．９，５．０Ｈｚ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５９．０４，１５３．９６，１３８．８３，１３７．６３，１３２．７８，１３２．４１，１３１．６１，１２８．３６，１２３．６１，１２１．３３，１２０．５８，１１９．１８，１１０．６０，９８．８６，８８．５１，８７．７３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ３）：３０４．０６４２、実測値：３０４．１４１１。
【０３６５】
例１２３：４−（（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチニル）イソキノリン
【化２００】
2019527725.tif 000236
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６３．４３，１５３．１５，１４６．６６，１３４．９５，１３２．４８，１３１．９６，１３１．３１，１２８．９６，１２８．８５，１２７．９３，１２７．８５，１２４．８４，１２４．０２，１１５．０１，９６．６５，８６．３６，５０．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３）：２９８．１３４４、実測値：２９８．１３４１。
【０３６６】
例１２４：３−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド
【化２０１】
2019527725.tif 000237
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５８．５７，１５３．００，１５０．６６，１３８．７３，１３７．３３，１３４．１５，１３２．１３，１３１．５５，１２８．８９，１２８．６５，１２５．８４，１２３．４８，１２３．２２，１２１．３１，１２０．６３，９９．８８，８８．７３，８３．９１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ）：３３７．０８５６、実測値：３３７．０８７３。
【０３６７】
例１２５：４−（（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）エチニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド
【化２０２】
2019527725.tif 000238
記載された一般的手順ＩＶに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５８．５３，１５３．００，１５０．７１，１３８．６９，１３７．３２，１３３．４１，１３１．５３，１２５．８１，１２３．６６，１２３．４７，１２１．３５，１２０．６２，９９．９４，８８．７６，８４．８５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ）：３３７．０８５６、実測値：３３７．０８６５。
【０３６８】
例１２６：（Ｅ）−４−（２−（３−アミノ−６−クロロイソキノリン−４−イル）ビニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド
【化２０３】
2019527725.tif 000239
記載された合成手順Ｖに従って、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８−８．７５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝１７．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５４．７５，１５１．４８，１５１．００，１３８．２８，１３６．７５，１３６．２４，１３４．０２，１３２．８０，１３１．３２，１２６．８２，１２５．８８，１２２．８０，１２２．５９，１２１．５０，１２１．２０，１０４．４６，ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ）：３３９．１０１３、実測値：３３９．１０１０。
【０３６９】
例１２７：ＡＭＬ細胞株（ＭＶ４−１１）に対する活性研究
細胞を接着性系統についてはウエルあたり２０００細胞で、懸濁系統についてはウエルあたり４０００細胞で９６ウエルプレートに加え、インキュベーターに一晩保った。翌日、プレートを、１００μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１０ｐＭの最終濃度になるように化合物により処理した。その後、プレートをインキュベーターに７２時間保管した。３日目に、細胞をウエルあたり２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ細胞生存性アッセイによりアッセイし、４時間インキュベーションした。４時間後、蛍光強度をプレートリーダーで測定した：励起：５６０／１０、放射：５９０／１０。ＩＣ５０分析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７で行った。
【表１】
2019527725.tif 000240
【表２】
2019527725.tif 000241
【０３７０】
例１２８：インビトロキナーゼアッセイ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）社のＨｏｔＳｐｏｔアッセイプラットフォームを使用して、キナーゼ／阻害剤の相互作用を正確には以前に記載されるように測定した。キナーゼおよび基質を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１％  ＤＭＳＯを含有する緩衝液において混合した。その後、単一用量の化合物（５００ｎＭ）をそれぞれの反応混合物に加えた。２０分のインキュベーションの後、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）および［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を室温でさらに２時間にわたって１００μＭの最終総濃度で加え、続いて、Ｐ８１イオン交換セルロースクロマトグラフィー紙（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｉｎｃ．）にスポットした。ろ紙を０．７５％のリン酸において洗浄して、取り込まれなかったＡＴＰを除いた。ビヒクル（ＤＭＳＯ）含有キナーゼ反応液のパーセント残存キナーゼ活性を、Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してそれぞれのキナーゼ／阻害剤対について計算した。５００ｎＭの濃度において、ＨＳＭ１８５６はＢＴＫ（ブルトンチロシンキナーゼ）活性の７０％を阻害し、ＨＳＮ３２５はＲＥＴ活性の９６％を阻止する。
【０３７１】
ＩＣ５０増殖アッセイ−細胞株および初代細胞を処理前の午後に９６ウエルプレートに播種した。およそ１８時間後、化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、次いで成長培地とにおいて半連続希釈し、細胞に加えた。プレートを７２時間インキュベーションし、その後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を加えた。３７℃でのさらなる４時間のインキュベーションの後、プレートを、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用して読み取った。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して分析し、グラフ化した。実験結果が表３にまとめられる。
【表３】
2019527725.tif 000242
白血病細胞株のＭＶ４−１１およびＫ５６２に対するＩＣ５０（増殖阻害）。ＨＳＭ１８５６はまた、ＭｉａＰａｃａ−２およびＨＬＹ−１を０．４μＭおよび０．０８μＭのＩＣ５０でそれぞれ阻害した。ＭｉａＰａｃａ−２（膵臓細胞株）、ＨＬＹ−１（リンパ腫細胞株）、ＭＶ４−１１（ＡＭＬ細胞株）およびＫ５６２（ＣＭＬ細胞株）。
【０３７２】
例１２９：ＦＬＴ３、ＦＬＴ３  ＩＴＤおよびＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙの阻害
本発明の化合物はμＦＬＴ３阻害剤である（表４は０．５μＭの化合物での酵素阻害率についてである）。ＨＳＭ１６５１の１つの詳細な特徴づけでは、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３  ＩＴＤおよびＦＬＴ３  Ｄ８３５Ｙが、４０ｎＭ、１００ｎＭおよび５６ｎＭのＩＣ５０値でそれぞれ阻害されたことを明らかにされた（図８Ａ）。
【表４−１】
2019527725.tif 000243
【表４−２】
2019527725.tif 000244
【表４−３】
2019527725.tif 000245
【０３７３】
例１３０：ｃ−Ｋｉｔ酵素およびＴｒｋＣ酵素の阻害
本発明の化合物はｃ−Ｋｉｔ酵素およびＴｒｋＣ酵素を阻害した。表５は、１００μＭの放射能標識ＡＴＰの存在下における、５００ｎＭの濃度での安定なリンカーを有する化合物によるＴｒｋＣ／ｃ−Ｋｉｔ活性の％阻害を示す。
【表５】
2019527725.tif 000246
【０３７４】
本発明の化合物はまた、ＡＭＬ細胞株を強力に阻害することができた（表５）。ＨＳＭ１６５１により処理された場合のＭＶ４−１１のウエスタン分析では、ＦＬＴ３のリン酸化、ならびに下流側のＳＴＡＴ５のリン酸化がＨＳＭ１６５１の存在下で低下したことが明らかにされた（図８Ｂおよび図８Ｃ）。少数のアルキン類似体が、かなりの抗増殖特性を有する（ＨＳＭ１８１９はＩＣ５０値が２０ｎＭであり、この値は、臨床試験に進んだクレノラニブの強さの４分の１にすぎない（ＩＣ５０＝５ｎＭ））。アルキン／アルケン類似体の構造活性相関研究に関して、イソキノリン環に対する修飾がキナーゼ阻害および抗増殖活性の両方に大きく影響したように思われる。アルキン系列について、ＨＳＭ１８１３（これはＨが３位に存在し、さらにＣｌを６位において欠く）はＭＶ４−１１増殖の強力な阻害剤ではなかった（表５、エントリー１０）。ＨＳＭ１６５１（これはアミノが３位に、Ｃｌが６位に存在する）はＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１４の良好な増殖阻害剤であり、これに対して、ＨＳＭ１７８１、１７９８および１７９６の化合物は、イソキノリン部分がＨＳＭ１６５１とは異なっており、ＡＭＬ細胞株において効果のない抗増殖剤である。アミジン基もまた、抗増殖活性のために重要であると思われる。シアノ類似体ＨＳＭ１６１１はＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１４に対して効果がなく、これに対して、ＨＳＭ１６１１に由来するヒドロキシアミジン類似体のＨＳＭ１８１９はＡＭＬ細胞株における非常に強力な抗増殖剤である。ヒドロキシアミジンＨＳＭ１８１９は、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３  ＩＴＤをインビトロにおいて２１７ｎＭおよび２４０ｎＭのＩＣ５０でそれぞれ阻害する。別のヒドロキシアミジン類似体であるＨＳＭ１８２０は、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３  ＩＴＤをインビトロにおいて３５９ｎＭおよび３５０ｎＭのＩＣ５０でそれぞれ阻害する。
【０３７５】
例１３１：抗増殖活性研究
ＡＭＬ細胞株のＭＶ４−１１（ＦＬＴ３主導型細胞株）と、３つの他の固形腫瘍（ＭＣＦ７（乳房）、ＨＣＴ１１６（結腸）およびＨｅＬａ）とに対する抗増殖活性が調べられている（表６Ａおよび表６Ｂならびに図１０）。
【表６Ａ】
2019527725.tif 000247
【表６Ｂ】
2019527725.tif 000248
【０３７６】
これらの細胞増殖研究から、ＭＶ４−１１は、化合物に対する感受性が他の細胞株よりも大きいようであった（表６Ａ）。１μＭにおいて、化合物のほとんどがＭＶ４−１１を有意に阻害することができた。癌細胞の増殖を強力に阻害する一群の化合物を特定するために、より低い濃度の化合物（１００ｎＭ）を使用して、ＭＶ４−１１に対してスクリーニングした（図１０）。これらの実験から、強力なアミド化合物（Ａ７、Ａ１０、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１８、Ａ２０、Ｂ１５およびＤ３０）（図１０、＊＊＊によって示されるような化合物）を選択した。１００ｎＭにおいて、これらの選択された化合物は、ミドスタウリン（第ＩＩＩ相臨床試験を最近終えている汎キナーゼ阻害剤）と類似するレベルでＭＶ４−１１を阻害した（図１０）。典型的には、塩基性アミンを含有するアミドが、水溶性を改善するために化合物ライブラリーには含まれ、しかし、塩基性アミンが化合物の側鎖に存在することもまた、ＭＶ４−１１増殖を実際に阻害することを促進したようである。例えば、塩基性アミン側鎖を有しなかった化合物であるＡ１、Ａ２、Ａ２１およびＡ２５は、ＭＶ４−１１に対して不活性であり、これに対して、塩基性アミン鎖を含有する他の化合物の多くがＭＶ４−１１に対して活性であった。マウス肝臓ミクロソームの存在下における活性化合物の安定性から、Ｄ型置換パターンを有する化合物（例えば、Ｄ３０など）が、他の類似体と比較して、はるかに良好な成績を肝臓ミクロソーム安定性アッセイにおいて示すことが明らかにされた。
【０３７７】
例１３２：ＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１４に対する増殖阻害（ＩＣ５０）
化合物Ｄ３０は、ポナチニブを含めて多くのキナーゼ阻害剤に見出される１−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン基を含有する。ポナチニブは、イマチニブ耐性ＣＭＬを処置するために使用されるものであり、ＦＬＴ３主導型ＡＭＬを阻害することが示されている。残念なことに、ポナチニブは、有害な心臓血管影響を引き起こしており（Ｇａｉｎｏｒ，Ｊ．Ｆ．他、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、２０（８）、８４７〜８４８（２０１５））、現在では黒枠警告文とともに、かつ、ＣＭＬに対する最後の手段の薬物として与えられる（Ｔａｌｂｅｒｔ，Ｄ．Ｒ．他、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ、１４３（１）、１４７〜１５５（２０１５）。２０１４年に、ポナチニブは、血液凝固および心臓血管有害作用のために米国市場から回収されたため、ＡＭＬ処置のために（とりわけ高齢患者について）進めるための理想的な薬物であるとは言えないかもしれない。したがって、Ｄ３０のさらなる類似体を、１−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン基を含有する化合物のキナーゼ選択性がイソキノリンコアにおける適切な置換またはイソキノリン異性体の使用により調節され得るであろう場合に調べた。ＨＳＮ３５２、ＨＳＮ３５３、ＨＳＮ３３４、ＨＳＮ３５６、ＨＳＮ２８５およびＨＳＮ３２５の化合物（これらは、３−アミノイソキノリン、１−アミノイソキノリン、２−アミノキノリンおよび２−アミノキナゾリンを含有する；図１１）を薗頭カップリングにより調製した。ＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１４（ＦＬＴ３主導型ＡＭＬ細胞株）に対するこれらの化合物の増殖阻害（ＩＣ５０）を求めた（表６Ｂ）。
【０３７８】
ＨＳＮ２８６は、ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ−１４について、０．５ｎＭおよび０．７ｎＭのＩＣ５０をそれぞれ有した（表７）。１−アミノイソキノリン類似体のＨＳＮ３３４およびＨＳＮ３５６もまた、ＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１４の強力な増殖阻害剤であった。イソキノリン化合物によるＡＭＬ増殖阻害の程度はミドスタウリンと類似していた（またはそれどころか、ミドスタウリンよりもわずかに良好であった）（表７）。一般には、良好な相関が、ＦＬＴ３酵素反応の阻害率（５００ｎＭの化合物での阻害率として得られる；Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）と、ＡＭＬ細胞株（ＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１４）の増殖の阻害との間に認められた。アミノキノリン化合物の必ずしもすべてがＡＭＬ細胞株の増殖の強力な阻害剤ではなかった。例えば、２−アミノキノリンコアを同様に含有するＨＳＮ２４８、ＨＳＮ１７８、ＨＳＮ２４７、ＭＸＣ１７０２およびＨＳＮ３１５は、ＡＭＬ増殖またはＦＬＴ３酵素活性の中程度の阻害剤にすぎなかった。しかしながら、１−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン部分（図１１）はＦＬＴ３阻害の唯一の決定基ではない。２−アミノキノリン類およびキナゾリン類似体のＨＳＮ２８５およびＨＳＮ３２５は両方とも、この部分を含有しており、しかし、これらはＦＬＴ３の強力な阻害剤でなく、また、ＭＶ４−１１細胞株またはＭＯＬＭ−１４細胞株に対して活性でなかった。したがって、これらの化合物の効力は、（ポナチニブにおいて見出される）１−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン部分と、アミノイソキノリン部分との組合せ効果または相乗効果によるものと思われる。
【表７】
2019527725.tif 000249
【０３７９】
例１３３：選択性
選択性について試験するために、ＨＳＮ２８６を、正常な細胞株（ＭＲＣ５、肺線維芽細胞株）と同様に、他の様々な癌系統に対して試験した（図１２）。Ｋａｓｕｍｉ−１（非ＦＬＴ３型ＡＭＬ系統）に対して試験したとき、ＨＳＮ２８６のＩＣ５０が１００００ｎＭ超であることが明らかにされた。ＨＬ６０（急性前骨髄球性白血病細胞株）およびＴＨＰ１（別のＦＬＴ３非主導型ＡＭＬ系統）に対する化合物ＨＳＮ２８６のＩＣ５０値がそれぞれ、２１５６ｎＭおよび２３１５ｎＭであった（すなわち、これらの細胞株に対する活性が、ＦＬＴ３主導型細胞株のＭＶ４−１１またはＭＯＬＭ−１４と比較したとき、１／２０００未満であった）。加えて、ＭＲＣ５に対する化合物ＨＳＮ２８６のＩＣ５０が１２６６ｎＭである（ＭＶ４−１１またはＭＯＬＭ−１４についてのＩＣ５０と比較して１／１０００未満である）。したがって、ＨＳＮ２８６はＦＬＴ３主導型白血病について（少なくとも試験された細胞株の中では）選択的であるようである。
【０３８０】
例１３４：不活性コンフォーマーター（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｅｒ）に対するドッキング
ＨＳＮ２８６、ＨＳＮ３３４、ＨＳＮ３５６およびＨＳＮ２４８の、ＦＬＴ３の不活性な配座異性体に対するドッキング［２５］（強力なＦＬＴ３阻害剤（キザルチニブ）の結晶構造がＦＬＴ３との複合体で解明された；ＰＤＢ％４ｘｕｆ）により、これらの化合物がＡＴＰ結合部位および隣接部位の両方に結合することが明らかにされた（図１３）。これらの化合物の結合は一部がキザルチニブ結合部位と重なっており、しかし、いくつかの違いが結合様式において認められる（図１４および図１５）。
【０３８１】
例１３５：ＦＬＴ３の二次変異体との結合
市販されている、または臨床試験段階にある現在の薬物は、ＡＭＬ白血病細胞を殺すことにおいて比較的成功しているにもかかわらず、現時点では、ＴＫＩ処置後に生じる二次変異体（例えば、ＦＬＴ３（Ｄ３８５Ｖ）など）に対処することができない。ＨＳＮ２８６、ＨＳＮ３３６、ＨＳＮ３３４、ＨＳＮ２４８およびＨＳＮ２４７の、いくつかのＦＬＴ３二次変異体（表８）との結合を調べた。興味深いことに、ＨＳＮ３５６はＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）に結合することができ、Ｋｄが１９ｎＭであり、これに対して、類似化合物のＨＳＮ３３４はＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）の不良な結合剤であり、Ｋｄが１２０ｎＭであった（表８）。
【表８】
2019527725.tif 000250
【０３８２】
例１３６：Ｓｒｃファミリーキナーゼの阻害
臨床的成功が見出されているほとんどのキナーゼ阻害剤はこれまでマルチキナーゼ阻害剤である。例えば、ソラフェニブが、腎臓癌、肝細胞癌および放射性ヨウ素耐性甲状腺癌を処置するために使用されており、ソラフェニブもまた、数種のキナーゼ（例えば、ＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３、ｃ−ＫＩＴ、ＦＧＦＲ−１、ＤＤＲ２）を阻害する。別のマルチキナーゼ阻害剤であるダサチニブは、ＣＭＬおよびＰｈ＋  ＡＬＬのための第一選択の処置であり、多数のキナーゼを阻害する。これには、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＹＥＳ、ＥＰＨＡ８、ｃ−ＫＩＴ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＤＤＲ２、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＡＲＧ、ＢＴＫ、ＨＣＫが含まれる。これらのマルチキナーゼ阻害剤の入り交じった状態にもかかわらず、安全かつ許容可能な用量が癌処置のために見出されている。これらのマルチキナーゼ阻害剤の成功は部分的には、異なるキナーゼ軸の同時阻害に由来し得る。
【０３８３】
さらに、ＨＳＮ２８６およびその類似体もまた他の癌関連キナーゼを阻害するかどうかを調べた。ＦＬＴ３に加えて、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（例えば、ＢＬＫ、ＦＧＲ、ＦＹＮ、ＨＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣおよびＹＥＳなど）が、非常に重要な役割を白血病において果たすことが示されている。Ｌｏｐｅｚ他は最近、ＦＴＬ３−ＩＴＤ陽性ＡＭＬにおけるＣＤＫ６過剰発現がＳｒｃファミリーキナーゼのＨＣＫを介して達成されることを明らかにした（Ｌｏｐｅｚ，Ｓ．他、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、７（２３）、５１１６３〜５１１７３（２０１６））。ＨＣＫが、ヒト初代白血病幹細胞において、ヒトの正常な造血幹細胞よりも多く発現される。ある研究では、ＨＣＫが小分子により標的化されるとき、薬物耐性が軽減されることが示された（Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｆ．他、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．、５（１８１）、１８１（２０１３））。他のプロテインキナーゼ（例えば、ＳＹＫ、ＢＲＡＦ、ｐ３８（ｐ３８ＭＡＰＫ）、ＰＤＧＦＲα／β、ＦＧＦＲ１、ＲＥＴ、ＦＬＴ４、Ｔｉｅ２など）もまた、白血病に関連づけられている。すべてのこのデータが、白血病は不均一な疾患であり、そのため、前述の複数のキナーゼ経路を標的とすれば、より良い結果がもたらされ得るであろうというこの分野での共通認識をさらに強化している。したがって、ＨＳＮ２８６およびその類似体もまた、非常に重要な役割をＡＭＬにおいて果たすキナーゼを標的としているかどうかを調べた。キナーゼスクリーニングサービスである、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙと、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸとを使用して、キナーゼ活性の阻害（５００ｎＭの化合物の存在下における酵素活性）を特徴づけた。ＨＳＮ２８６および類似体により、ＦＬＴ３およびＳｒｃファミリーのキナーゼが強力に阻害され、しかし、他のキナーゼ（例えば、オーロラＡ、ＣＤＫ６またはＰＩＫ３Ｃａなど）は阻害されない。（表９）。Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害は、これらのキナーゼはＦＬＴ３の下流にあるので、臨床的に重要であり得るであろう。ＦＬＴ３変異の場合には、Ｓｒｃファミリーのキナーゼの阻害により、増殖阻害が依然としてもたらされ得るであろう。
【表９】
2019527725.tif 000251
【０３８４】
例１３７：ミドスタウリンによるＦＬＴ３キナーゼ酵素活性の阻害
結合アッセイ（表９）に加えて、ミドスタウリン、ＨＳＮ２８６、ＨＳＮ３３４およびＨＳＮ３５６によるＦＬＴ３キナーゼ酵素活性の阻害についてのＩＣ５０値を求めた。これら４つの化合物のすべてがＦＬＴ３を低いナノモル濃度の値により阻害することができ、だが、ミドスタウリンおよびＨＳＮ３５６はＨＳＮ２８６およびＨＳＮ３３４よりも良好であった（図１６）。ミドスタウリンおよびＨＳＮ３５６は、ＦＬＴ３と、ＦＬＴ３  ＩＴＤとを１桁のＩＣ５０値により阻害した。しかしながら、Ｓｒｃキナーゼの場合、ＨＳＮ２８６が最も強力であった（４．５ｎＭのＩＣ５０）。ＨＳＮ３５６はまた、ＩＣ５０が１４．９ｎＭであるＳｒｃキナーゼの有効な阻害剤である。
【０３８５】
例１３８：ＦＬＴ３およびＳＲＣキナーゼのリン酸化
ＦＬＴ３、ＳＲＣキナーゼおよび下流側のエフェクターまたはキナーゼ（例えば、ＳＴＡＴ３［４４］、ＳＴＡＴ５［４５］およびｐ−３８［４６］など）のリン酸化が化合物によって影響され得るかどうかを明らかにするために、ウエスタンブロット分析を、化合物がＦＬＴ３および随伴したシグナル伝達軸を細胞において実際に標的とし得ることを確認するようにＦＬＴ３／リン酸化ＦＬＴ３、ＳＴＡＴ５／リン酸化ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ３／リン酸化ＳＴＡＴ３、同様にまた、ＳＲＣキナーゼ／リン酸化ＳＲＣおよびｐ−３８／リン酸化ｐ−３８についてＨＳＮ２８６により処理されるＭＶ４−１１から得られる総タンパク質に対して行った（標的の関与または確認、図１７）。インビトロでのキナーゼ阻害データと一致して、ＦＬＴ３、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ３およびｐ−３８のリン酸化がＨＳＮ２８６によって阻害されることが可能であった（図１７）。ＳＲＣキナーゼのレベルが時間とともに増大した（４８時間の時点での量が６時間および２４時間の時点での量よりも多い）。残念ながら、より明確なバンドを得るための繰り返された試みにもかかわらず、リン酸化ＳＲＣキナーゼについてのバンドはぼやけている。ホスホ−ＳＲＣのウエスタンに関するこの技術的問題にもかかわらず、４８時間の時点において、非リン酸化ＳＲＣキナーゼのレベルが、化合物ＨＳＮ２８６が加えられるつれ増大すると結論づけられる（図１７においてビヒクルに対応するバンドを９ｎＭおよび４５ｎＭのＨＳＮ２８６に対して比較する）。上記ウエスタン分析から、ＭＶ４−１１の増殖阻害がＦＬＴ３シグナル伝達軸の阻害のためであることが確認される。
【０３８６】
本発明の化合物は、問題のあるＤ８３５二次変異体を阻害することができる新規なＦＬＴ３阻害剤である。関連するキノリン系化合物ではなく、４−アルキン置換アミノイソキノリン化合物（これらは薗頭カップリングにより容易に得られた）は、ＦＬＴ３およびＳＲＣキナーゼの強力な阻害剤であった。広範囲の構造活性相関（ＳＡＲ）研究により、ＦＬＴ３主導型癌細胞株のＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１４に対するＦＬＴ３阻害プロフィルおよび抗増殖活性がベンズアミドの置換パターンおよび性質によって決定されることが明らかにされた。ＳＡＲ研究では、３−アミノイソキノリンベンズアミドおよび１−アミノイソキノリンベンズアミドである化合物Ｄ３０（ＨＳＮ２８６）、化合物ＨＳＮ３３４および化合物ＨＳＮ３５６が、強力なＦＬＴ３キナーゼ阻害剤として特定されることがもたらされている。これらの新規なキナーゼ阻害剤のいくつかはまた、ＦＬＴ３主導型ＡＭＬ細胞株の増殖を５００ｐＭもの低い濃度で阻害する。ＦＬＴ３に加えて、ＳｒｃファミリーキナーゼおよびＦＧＦＲキナーゼもまた阻害する化合物が特定された。１−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン基（キナーゼ阻害剤における特権的部分）を有する異なるイソキノリン系化合物が組み合わせて、異なるキナーゼ選択性を有する類似体を開発することができるであろうこともまた示されている（一種の「プラグ・アンド・プレイ」戦略）。このことは、臨床移行のための大きい可能性を有する新しいクラスのアミノイソキノリンベンズアミド系キナーゼ阻害剤を明らかにしている。
【０３８７】
例１３９：本発明の化合物の結合定数
アミノイソキノリン系化合物の置換パターンは、重要な役割をキナーゼ結合、化合物のインビトロ効力およびインビボ効力において果たしている（図１８）。表１０には、ＦＬＴ３、ＡＢＬ１、および薬剤耐性をもたらす臨床的に関連した変異体に対する化合物の結合定数Ｋｄ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＫｄＥｌｅｃｔ）が示される。
【表１０】
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【０３８８】
Ｋｄの表１０におけるデータから、請求項記載の化合物の活性を特定のキナーゼまたは薬物耐性変異体に対して調整することが可能であることが明らかである。したがって、これらの化合物は、薬物耐性のＡＭＬ（例えば、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）変異を有するＡＭＬなど）またはＣＭＬ（Ｔ３１５Ｉ変異を有するもの）に対して開発することができる。
【０３８９】
例１４０：キナーゼ阻害率データ
請求項記載の化合物が支持され得るかどうかをさらに例示するために、数種のキナーゼの酵素活性の阻害を、置換パターンが異なる化合物によって評価した（図１９および表１１〜表１６）（５００ｎＭの化合物を使用した（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ））。
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１１−３】
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【０３９０】
他のキナーゼ阻害率データ：ＨＳＮ２８６、ＨＳＮ３２５およびＨＳＭ１７０２
ＨＳＮ２８６  ｃ−ｋｉｔ（６１）、ＤＡＰＫ１（９）、ＦＧＦＲ２（９６）、ＦＧＦＲ３（８８）、ＦＧＦＲ４（８２）、ＭＥＫＫ２（５２）、ＰＤＧＦＲｂ（９６）、ＲＩＰＫ２（２５）、ＲＩＰＫ３（９６）、ＲＩＰＫ４（３２）；ＨＳＭ１７０２  ｃ−ｋｉｔ（８３）
【表１２】
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【０３９１】
他のキナーゼ阻害率データ：ＨＳＮ３３４、ＨＳＮ３５６およびＨＳＮ２８５
ＨＳＮ３３４  ＲＥＴ（１００）；
ＨＳＮ３５６  ＲＥＴ（１００）；
ＨＳＮ２８５  ｃ−Ｓｒｃ（０）、ＤＡＰＫ（１４）、ＦＧＦＲ２（０）、ＦＧＦＲ３（０）、ＦＧＦＲ４（０）、ＭＥＫＫ２（０）、ＰＤＧＦＲｂ（４６）、ＲＩＰＫ２（０）、ＲＩＰＫ３（０）、ＲＩＰＫ４（２５）。
【表１３】
2019527725.tif 000257
【表１４】
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【表１５】
2019527725.tif 000259
【表１６】
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【０３９２】
例１４１：インビボ効力研究
ＨＳＮ３５６、ＨＳＮ３３４、ＨＳＮ２８６、ＨＳＮ４６１およびＨＳＮ４３１のＡＭＬ細胞株ＭＶ４−１１に対するインビトロ効力は類似しており（すべてがＭＶ４−１１に対して１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する）、それにもかかわらず、これらの化合物は異なる効力をインビボにおいて有する。例えば、ＨＳＮ２８６およびＨＳＮ２８６はともに３−アミノイソキノリン系化合物であり、しかし、ＨＳＮ２８６はインビボにおいて効果がなく、これに対して、ＨＳＮ４３１は効果がある（図２０）。同様に、ＨＳＮ３３４、窒素に対する炭素によりＨＳＮ３５６およびＨＳＮ４６１と異なるだけであり、しかし、ＭＶ４−１１細胞株が注射されたマウスのＨＳＮ３３４についての生存率が、ＨＳＮ３５６およびＨＳＮ４６１の両方とは異なっている。
【０３９３】
方法：６週齢のメスＮＳＧマウスに、ルシフェラーゼを発現する１ｘ１０６個の対数増殖期のＭＶ４−１１細胞（ＭＶ４−１１）を静脈内注射した。ルシフェラーゼを発現する白血病細胞を、ＩＶＩＳ  Ｘｅｎｏｇｅｎシステム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して画像化した。画像化の当日に、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇのルシフェリン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を腹腔内注射し、麻酔をし、その後、マウスを画像化チャンバーに入れる。最大発光を記録し、その後、それぞれの処置群の中で平均する。細胞注射の１０日後、マウスを画像化し、その後、選別して群に分けて、白血病負荷が類似しているようにし、投薬を開始した。マウスには、ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ／１０％Ｔｗｅｅｎ２０／８０％生理食塩水）または２５ｍｇ／ｋｇの化合物のどちらかを実験期間中にわたって週あたり３回与えた。マウスの体重測定および観察を週あたり５日間行い、画像化を週あたり１回行った。
【０３９４】
例１４２：肺癌に対する活性
ＡＭＬに加えて、本発明の化合物はまた、数種の他の癌に対して活性である。例えば、請求項記載の化合物は肺癌に対して活性である（表１７）。これらの化合物は、特定の腫瘍を促進させる種々のキナーゼを阻害するために調整することができるので、これは予想されることである（表１１〜表１６）。
【表１７】
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【０３９５】
例１４３：Ｋ５６２細胞株（ＣＭＬ）の増殖の阻害
本発明の化合物はＫ５６２細胞株（ＣＭＬ）の増殖を強力に阻害する（表１８）。
【表１８】
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【０３９６】
本発明が図面および上記説明において例示され、詳しく説明されているが、ある特定の実施形態のみが示され、説明されていること、そして、本発明の精神の範囲内であるすべての変化および改変が望まれることが理解されるので、図面および上記説明は特徴において限定的ではなく、例示的であるとみなされなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ）】
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【図１４Ｂ）】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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