(57)【要約】式Ｉで表される化合物を生成する方法であって、【化１】2019526552.tif 000034アミノ化合物Ｈ２ＮＲの式（ＩＩ）で表される化合物への添加、【化２】2019526552.tif 000035続いて環化、異性化、および加水分解のステップを含む。
2019526552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
【化１】
2019526552.tif 000030
以下のステップを含む：
ａ）アミノ化合物Ｈ２ＮＲの式（ＩＩ）で表される化合物への添加
【化２】
2019526552.tif 000031
続いて式（ＩＩＩ）で表される化合物への環化
【化３】
2019526552.tif 000032
式中、波形の結合は隣り合う二重結合の不特定の配置を示し、
アミノ化合物Ｈ２ＮＲは、アルキルアミド、スルホンアミド、カルバメートからなる群から選択され；
ｂ）式（ＩＩＩ）で表される化合物の式（ＩＶ）で表される化合物への異性化；
【化４】
2019526552.tif 000033
ｃ）式（ＩＶ）で表される化合物の式（Ｉ）で表される化合物への加水分解；
式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）で表される化合物において、
Ｒ１は、メチル、エチル、エテニル、直鎖、分枝または環状Ｃ３〜１０アルキルまたはアルケニル基、またはフェニル基を表し、それらは任意に置換されていてもよく；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素原子、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、エテノキシ、直鎖、分枝または環状Ｃ３〜１０アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、ハロゲン原子またはフェニル基を表し、それらは任意に置換されていてもよい。
【請求項２】
前記方法は、ワンポット手順で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アミノ化合物Ｈ２ＮＲがアルキルアミドで、Ｒは−（ＣＯ）Ｍｅまたは−（ＣＯ）Ｅｔを表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アミノ化合物Ｈ２ＮＲが、スルホンアミドで、およびＲが−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔまたは−ＳＯ２ＰｈＭｅを表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
アミノ化合物Ｈ２ＮＲが、カルバメートで、およびＲが−ＣＯ２Ｍｅまたは−ＣＯ２Ｅｔを表す、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成の分野に関する。本発明は、式Ｉで表される化合物である、インダノンを調製する新規の方法を提供する：
【化１】
2019526552.tif 000003
とりわけ、本発明は、α置換桂皮アルデヒドから式Ｉで表される化合物を調製する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのインダノンは有用な香料成分として文献に記載されている。例えば、ＷＯ０３０７２５３３Ａ１には、皮革様、木質様およびサフラン様の匂いを伴う香水中の３，３−ジメチルインダノンの使用が記載されている。米国特許第３，９４４，６７９号は、２−および３−アルキル置換インダノンがタバコ、食品および飲料のフレーバーに付与されるとクマリン様の匂いを有することを開示している。
インダノンの合成経路はしばしば幾分複雑であり、その調製はいくつかの個々の工程で行われなければならず、それは前記化合物のコストを増加させる。
【０００３】
桂皮アルデヒドからのインデノールエステルおよびインデノールエーテルの合成は、ＵＳ７，２５０，５２８  Ｂ２に開示されている。前記化合物はさらに対応するインダノンに変換することができる（Womack, G. B. et al; J. Org. Chem. 2009, 74, 5738-5741; Womack, G. B. et al; J. Org. Chem. 2007, 72, 7046-7049）。
代替的に、インダノンは、インデニルスルホンアミド（Fan, X. et al; Chem. Comm. 2014, 50, 4119-4122）またはインデニルカルバメート（Kraft, W. M.; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3569-3571）を経由して逐次変換で桂皮アルデヒドから得られ得る。
式Ｉで表される化合物を製造する簡単で費用効率の高い方法を提供する必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、第１の側面において、以下のステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供する：
【化２】
2019526552.tif 000004
ａ）アミノ化合物Ｈ２ＮＲの式（ＩＩ）で表される化合物への縮合
【化３】
2019526552.tif 000005
続いて式（ＩＩＩ）で表される化合物への環化
【化４】
2019526552.tif 000006
式中、式（ＩＩ）で表される化合物における波形の結合は隣り合う二重結合の不特定の配置を示し、
アミノ化合物Ｈ２ＮＲは、アルキルアミド、スルホンアミド、カルバメートからなる群から選択され；
ｂ）式（ＩＩＩ）で表される化合物の式（ＩＶ）で表される化合物への異性化；
【化５】
2019526552.tif 000007
ｃ）式（ＩＶ）で表される化合物の式（Ｉ）で表される化合物への加水分解；
式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）で表される化合物において、
Ｒ１は、メチル、エチル、エテニル、直鎖、分枝または環状Ｃ３−１０アルキルまたはアルケニル基、またはフェニル基を表し、それらは任意に置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素原子、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、エテノキシ、直鎖、分枝または環状Ｃ３−１０アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、ハロゲン原子またはフェニル基を表し、それらは任意に置換されていてもよい。
一般に、かかる任意に置換されたフェニル基は、例えば、直鎖、分枝もしくは環状アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選択される１つ以上の置換基を有し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本方法のステップａ）において、式（ＩＩ）で表されるα−置換ケイ皮アルデヒドは、アミノ化合物Ｈ２ＮＲとの縮合反応を受け、続いて式（ＩＩＩ）で表されるインデニルアミン中間体化合物に直ちに環化する：
【化６】
2019526552.tif 000008
式（ＩＩ）で表される化合物における波形の結合は、隣り合う二重結合の不特定の配置を示す。すなわち、式（ＩＩ）で表される化合物はＥ−またはＺ−化合物として、または異性体混合物として存在し得る。
アミノ化合物Ｈ２ＮＲは、スルホンアミド、カルバメートまたはアルキルアミドから選択される。
アミノ化合物Ｈ２ＮＲがスルホンアミドから選択される態様において、Ｒはとりわけ−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔまたは−ＳＯ２ＰｈＭｅを表す。
上に述べたアミノ化合物Ｈ２ＮＲの中で、スルホンアミドが最も高価であるが、方法のステップａ）に使用される場合、反応が迅速に進行する。
【０００６】
アミノ化合物Ｈ２ＮＲがカルバメートから選択される態様において、Ｒは−ＣＯ２Ｍｅまたは−ＣＯ２Ｅｔを表す。
カルバメートがアミノ化合物Ｈ２ＮＲとして選択される場合、反応は副産物を極僅かであるか、またはほとんど生じないかもしれない。
アミノ化合物Ｈ２ＮＲがアルキルアミドから選択される一態様において、Ｒはとりわけ−（ＣＯ）Ｍｅまたは−（ＣＯ）Ｅｔを表す。
アルキルアミドは、言及したアミノ化合物Ｈ２ＮＲの中で最も安価な選択肢であるが、この方法のステップａ）による反応は遅い。しかしながら、反応は良好な収率を与える。これは、ベンズアミド（Ｒ＝−（ＣＯ）Ｐｈ）を用いる類似体反応が所望の生成物を与えなかった先行技術の知見（Fan, X. et al; Chem. Comm. 2014, 50, 4119-4122）において驚くべきことである。
【０００７】
アミノ化合物Ｈ２ＮＲは、式（ＩＩ）で表される化合物のモル量に対して１．０〜１．２、好ましくは１．０５〜１．１のモル当量において使用され得る。アミノ化合物の最適濃度は、その性質およびさらなる反応条件に依存する。
ステップａ）の縮合反応は、例えば、ルイス酸によって触媒され、これは、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＢＦ３、ＺｎＢｒ２、または別の活性化剤、例えばＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５またはＴｆＯＨからなる群から選択され得る（が、それらに限定されない）。前記化合物は、水の存在下で不安定である酸を除いて、無水形態（例えばＦｅＣｌ３）または水和物形態（例えばＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）であることができる。
【０００８】
ルイス酸は触媒的または化学量論的量または過剰にさえ使用され得る。好ましくは、触媒は式（ＩＩ）で表される化合物のモル量に対して０．０１〜０．５、または０．１〜０．２モル当量においてさえ使用される。しかしながら、触媒の最適濃度は、触媒の性質、およびさらなる反応条件に依存する。
本発明の一側面において、ステップａ）の縮合反応のための触媒は、ルイス酸、とりわけＦｅＣｌ３である。
本発明の一側面において、ステップａ）は好ましくはトルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＡｃまたはアセトニトリルからなる群から選択される溶媒中で行われる。
【０００９】
溶媒の必要量は、反応相手の溶解度、とりわけ式（ＩＩ）で表される化合物の溶解度に依存する。経済的な理由のため、溶媒の量は、例えば１：１０、または１：７、または１：４、または１：３、さらには１：１．５の、出発アルデヒド（ｇ）対溶媒（ｍｌ）の比におけるように好ましくは少ない。
本方法のステップａ）は室温で行うことができる。あるいは、反応混合物を６５℃または７５℃まで、または還流温度まで加熱することができ、最適温度は選択された溶媒および／または使用される触媒に依存する。一般に、温度を上げると反応時間が短くなり得る。
【００１０】
式（ＩＩ）で表される化合物中の芳香環の置換基Ｒ３〜Ｒ６に応じて、環化ステップは１つの式（ＩＩＩ）で表される化合物または２つの異性体の混合物をもたらし得る。例えば、式（ＩＩ）で表される化合物において、フェニル環の３位に置換基、例えばＲ４＝ＭｅおよびＲ３、Ｒ５およびＲ６＝Ｈのみがある場合、２つの異性体を得ることができる。両異性体はその後のステップでさらに変換されることができる。
【００１１】
本方法のステップｂ）において、式（ＩＩＩ）で表されるインデニルアミン中間体化合物の式（ＩＶ）で表される中間体化合物への異性化が起こる：
【化７】
2019526552.tif 000009
異性化は、塩基、例えば希釈塩基水溶液の存在下またはアルコール溶液中で、異なる濃度、例えば１モル濃度、２モル濃度または３２％で行われる。好ましくは、塩基はアルカリ塩基、例えばＮａＯＨである。あるいは、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒中のＥｔ３Ｎまたは他のアミン、たとえばＤＡＢＣＯを使用することができる。
塩基は、式（ＩＩ）で表される化合物のモル量に対して０．５〜２．５、好ましくは０．８９〜１．７、さらに好ましくは１．５モル当量で使用することができる。塩基の量が多いと、反応時間が短くなり得る。
【００１２】
方法のステップｃ）において、式（ＩＶ）で表される中間体化合物は式Ｉで表される所望のインダノン化合物に加水分解される：
【化８】
2019526552.tif 000010
加水分解は、好ましくはブロンステッド酸を用いた処理によって行われる。それは、高温にて促進され得る。
好ましくは、使用されるブロンステッド酸はＨ２ＳＯ４またはＨＣｌであり、濃縮または希釈された形態で使用される。
ブロンステッド酸は、式（ＩＩ）で表される化合物のモル量に対して１．０〜３．０、好ましくは１．１〜２．７、より好ましくは１．７モル当量において使用され得る。
【００１３】
特定の態様において、本方法のステップａ）、ｂ）およびｃ）はワンポット手順にて行われる
【化９】
2019526552.tif 000011
式中、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）で表される化合物において、
Ｒ１はメチル、エチル、エテニル、直鎖、分枝または環状Ｃ３−１０アルキルまたはアルケニル基、またはフェニル基を表し、それらは任意に置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素原子、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、エテノキシ、直鎖、分枝またはＣ３−１０アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、ハロゲンまたはフェニル基を表し、それらは任意に置換されてもよい。
かかるワンポット手順は、式（Ｉ）で表される最終化合物のただ１回のワークアップおよび／または精製ステップが３回の代わりに必要とされるため、インダノンの迅速な合成を可能にする。それによって、溶媒の消費も低減することができ、当該方法を環境にやさしくし、さらにコストを低減する。
加えて、ワンポット手順は逐次方法の総収率よりも高い収率を与え得る。
【００１４】
さらに、インデニルアミン中間体−式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物−は固体であるが、最終生成物は油状物であるので、３ステップ−ワンポット手順を使用してこれら中間体の単離を回避し、より便利であり得る。
本発明の一側面において、上記本方法は３００ｇ／モル以下の分子量を有する式（Ｉ）で表される化合物を得るためには有用である。かかる化合物は、特に有用な香料である。
本発明の一側面において、上記の方法は式（Ｉ）で表される化合物を得るのに有用であり、式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される。
本発明のさらなる側面において、上記の方法は式（Ｉ）の化合物を得るのに有用であり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ２は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【００１５】
本発明のさらなる側面において、上記の方法は、式（Ｉ）で表される化合物を得るのに有用であり、式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびフェニルからなる群から選択され、それらは任意に置換されていてもよい。
【００１６】
とりわけ、前記方法は、アミノ化合物をフェニル環上に電子求引性基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン原子を有する式（ＩＩ）で表される化合物と反応させ、次いでそれを対応するインダノンにさらに変換するために有用である。付加反応はFan, X. et al (Chem. Comm. 2014, 50, 4119-4122)によって記載された条件下では失敗したので、これは驚くべきことである。
【００１７】
本発明のさらなる側面において、上記の方法は式（Ｉ）で表される化合物を得るために有用であり、式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）で表される化合物において、少なくともＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の一つはＨであり、一方でその基の他の置換基は独立して、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、エテノキシ、直鎖、分枝または環状のＣ３−１０アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、ハロゲンまたはフェニル基からなる群から選択され、それらは任意に置換されていてもよい。
【００１８】
本発明のさらなる側面において、上記の方法は式（Ｉ）で表される化合物を得るために有用であり、式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物において、少なくともＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つまたは３つはＨを表し、一方でその基の他の置換基は、独立してメチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、エテノキシ、直鎖、分枝または環状Ｃ３−１０アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、ハロゲンまたはフェニル基から選択され、それらは任意に置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の特定の実施態様において、上記の方法は式（Ｉ）で表される化合物を得るために有用であり、式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物において、
Ｒ１はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからからなる群から選択され、それらは任意に置換されていてもよい。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、上記の方法は式（Ｉ）で表される化合物を得るために有用であり、式中、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨを表し、Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびフェニルからなる群から選択され、それらは任意に置換されていてもよい。この場合、上記の方法は式（Ｉ）で表される位置異性体化合物の混合物を与えるであろう。
【００２１】
本発明のさらなる側面において、上記の方法は、６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび２−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから選択される式（Ｉ）で表される化合物を得るために有用である。
以下の非限定的な例を参照しながら本発明をさらに説明する。これらの例は説明のみを目的としており、当業者によって変形および修飾がなされ得ることが理解される。
【実施例】
【００２２】
例１：６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンのメチルカルバマート（ＭｅＯＣＯＮＨ２）を使用した逐次合成
ステップ１：メチル（６−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート
【化１０】
2019526552.tif 000012
ジクロロエタン（４００ｍｌ）中のメチルカルバメート（３９．４ｇ、０．５１９ｍｏｌ、１．０５当量）および（Ｅ）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（デハイドロシルビアル、１００ｇ、０．４９４ｍｏｌ、１〜２％（Ｚ）−異性体）の混合物を３５℃に加熱し、得られた溶液を三塩化鉄（８．２７ｇ、０．０４９ｍｏｌ、０．１当量）で処理した。得られた混合物を加熱還流し（７９℃）、２時間撹拌し、１５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で処理し、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（８０ｍｌ）で洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（１２０ｇ、褐色固体）をヘキサン（３００ｍｌ）で粉砕し、濾過し、ヘキサン（１５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥して、メチル（６−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（９１ｇ、純度９２％、わずかに褐色の固体、収率７１％）を得た。
Rf (ヘキサン/MTBE 10:1): 0.25; 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ  7.19 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J = 7.6, 1H), 7.01 (br. d, J = 7.3, 1H), 6.35 (br. s, 1H), 5.20 (br. d, J = 9.8, 1H), 4.65 (br. d, J = 9.5, 1H), 3.78 (br. s, OMe), 2.46 (d, J = 7.1, CH2), 2.02 (s, Me), 1.85 (hept., J = 6.7, 1H), 0.91 (d, J = 6.6, CMe2); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 157.78 (s), 145.72 (s), 144.22 (s), 141.08 (s), 138.60 (s), 128.84 (d), 127.47 (d), 124.15 (d), 119.62 (d), 60.41 (d), 52.44 (q), 45.34 (t), 30.38 (d), 22.35 (2q), 13.96 (q); MS (EI): 260 (10), 259 (53), 244 (5), 227 (10), 216 (47), 202 (29), 185 (21), 184 (100), 170 (14), 156 (42), 142 (43), 141 (96), 128 (26), 115 (32).
【００２３】
ステップ２：（５−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）カルバミン酸メチル
【化１１】
2019526552.tif 000013
５０℃で、ＭｅＯＨ（２３０ｍｌ）中の（６−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸メチル（９０ｇ、０．３４７ｍｏｌ）の溶液を２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（８７ｍｌ、０．１７４ｍｏｌ、０．５当量）で滴下処理し、その間反応温度を還流温度まで上昇させながら、攪拌させた。得られた混合物を２時間還流撹拌し、冷却し、氷（１００ｇ）で処理し、ＭＴＢＥ（１ｌ）で抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（８５．５ｇ、褐色固体）をヘキサン（３００ｍｌ）で粉砕し、濾過し、ヘキサン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、（５−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）カルバミン酸メチル（７４．５ｇ、純度８９％、わずかに褐色の固体、収率７４％）を得た。
Rf (ヘキサン/MTBE 10:1): 0.13; 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23 (br. d, J = 7.3, 1H), 6.96 (br. s, 1H), 6.92 (br. dd, J = 1.4, 7.5, 1H), 6.13 (br. s, 1H), 3.76 (br. s, OMe), 3.27 (br. s, CH2), 2.49 (d, J = 7.1, CH2), 2.04 (s, Me), 1.86 (hept., J = 6.7, 1H), 0.90 (d, J = 6.6, CMe2); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 157.07 (br. s), 142.57 (s), 139.73 (s), 138.22 (s), 135.65 (br. s), 131.00 (br. s), 125.38 (d), 122.99 (d), 118.20 (br. d), 52.54 (q), 45.53 (t), 40.27 (t), 30.42 (d), 22.37 (2q), 13.77 (br. q).
MS (EI): 260 (6), 259 (34), 244 (4), 227 (25), 216 (29), 202 (18), 185 (17), 184 (100), 170 (23), 156 (29), 142 (28), 141 (56), 128 (20), 115 (22).
【００２４】
ステップ３：６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化１２】
2019526552.tif 000014
メタノール（７０ｍｌ）中の（５−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）カルバミン酸メチル（７３ｇ、０．２８ｍｏｌ）および３５％硫酸水溶液（８７ｇ、０．３１ｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を１時間加熱還流（８０℃）し、冷却し、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を２Ｍ−ＨＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた水相をＭＴＢＥ（７０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、そして濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（５３ｇ）を短経路Ｖｉｇｒｅｕｘ蒸留装置（０．１ミリバール、油浴温度：１５５〜１７５℃、ヘッド温度９８〜１１５℃）を使用して蒸留し６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４９．５ｇ、純度９９．６％、黄色油状物、収率８７％）を得た。
Rf (ヘキサン/MTBE 10:1): 0.48; 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (br. s, 1H), 7.38 (dd, J = 1.5, 7.8, 1H), 7.34 (br. dm, J = 0.7, 7.8, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.52 (d, J = 7.1, CH2), 1.87 (hept., J = 6.7, 1H), 1.30 (d, J = 7.6, Me), 0.90 (d, J = 6.6, CMe2); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 209.5 (s), 151.0 (s), 141.0 (s), 136.3 (s), 135.9 (d), 126.0 (d), 123.9 (d), 44.8 (t), 42.2 (d), 34.5 (t), 30.1 (d), 22.2 (2q), 16.2 (q); MS (EI): 203 (5), 202 (34), 187 (8), 160 (71), 159 (100), 145 (26), 141 (6), 131 (14), 129 (11), 128 (14), 116 (12), 115 (27), 91 (13), 77 (6).
３ステップにわたる収率：４６％
【００２５】
例２ａ：６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メチルカルバマート（ＭｅＯＣＯＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化１３】
2019526552.tif 000015
（Ｅ）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（デハイドロシルビアル、５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１〜２％（Ｚ）−異性体）およびカルバミン酸メチル（２ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を還流温度で３０分間加熱した。次いで反応混合物を４５℃に冷却し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１１ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）で処理し、還流温度で２１時間攪拌した。得られた混合物を５５℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（１．８５ｇ）で処理し、還流温度で１０時間撹拌し、２０℃に冷却した。水溶液相を分離し、有機相をＭＴＢＥ（２５ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎ−ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水相をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（５．６ｇ、褐色油）を、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｈｏｒ）装置（１５０〜２００℃、０．０８〜０．１ミリバール）を使用して蒸留し、例１で特徴付けされたとおり、６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（３．９７ｇ、９３％純度、黄色油状物、７４％収率）。
【００２６】
例２ｂ：代わりに、以下の条件が適用され得る：
（Ｅ）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（デハイドロシルビアル、２０ｇ、９９ｍｍｏｌ、１〜２％（Ｚ）−異性体）、三塩化鉄（２．４５５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびトルエン（８ｍｌ）の混合物を７３〜７５℃に温め、トルエン（２２ｍｌ）中のカルバミン酸メチル（７．５ｇ、９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の温溶液（４０℃）を滴下して処理（２５分間）した。得られた混合物を７５℃で８０分間加熱し、最初にメタノール（１５ｍｌ）で、次に３２％ＮａＯＨ水溶液（１８．５４ｇ、１．５当量）で滴下処理し、還流温度（６０℃）で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃Ｈ２ＳＯ４（１７．３５ｇ、１．７当量）で処理し、還流温度（６０℃）で３０分間撹拌し、２０℃に冷却し、ヘキサン（４０ｍｌ）および２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ）で処理した。水相を分離し、有機相をＭＴＢＥ（２５ｍｌ）で希釈し、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水相をヘキサン（２５ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。単経路蒸留装置（１２０〜１８０℃、０．０８ミリバール）を使用して粗生成物（２０．１ｇ、褐色油）を蒸留して、６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（１６．２ｇ、純度９５％、黄色油状物、収率７７％）。
【００２７】
例３：６−イソブチル−２−メチル――２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  カルバミン酸エチル（ＥｔＯＣＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化１４】
2019526552.tif 000016
（Ｅ）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（デハイドロシルビアル、３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１〜２％（Ｚ）−異性体）およびカルバミン酸エチル（１．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（３０ｍｌ）中混合物を三塩化鉄（３６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理し、そして還流温度で５０分間加熱した。次に反応混合物を１０℃に冷却し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）およびメタノール（１１ｍｌ）で処理し、還流温度で４時間撹拌した。得られた混合物を１５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ）で処理し、還流温度で１３時間撹拌し、冷却し、そして氷に注いだ。水相を分離し、ＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（３．９４ｇ、褐色油）をクーゲルロール装置を用いて蒸留し（１７０〜１９０℃、０．１ミリバール）て、例１で特徴付けられるとおり、６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（３ｇ、純度８４％、黄色油状物、収率８４％）。
【００２８】
中間体１（エチル（６−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート）：
1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 7.18 (br. s, 1H), 7.02 (br. d, J = 7.6, 1H), 6.97 (br. d, J = 7.6, 1H), 6.33 (br. m, 1H), 5.18 (br. d, J = 9.8, 1H), 4.69 (br. d, J = 9.8, 1H), 4.20 (q, J = 7.1, OCH2), 2.44 (d, J = 7.3, CH2), 1.99 (s, Me), 1.83 (hept., J = 6.7, 1H), 1.27 (d, J = 7.1, Me).0.89 (d, J = 6.6, CMe2); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): d 157.4 (s), 145.8 (s), 144.3 (s), 141.0 (s), 138.4 (s), 128.7 (d), 124.1 (d), 119.5 (br. d), 61.1 (t), 60.3 (d), 45.3 (t), 30.3 (d), 22.3 (2q), 14.5 (q), 13.9 (br. q); MS (EI): 274 (10), 273 (52), 258 (2), 244 (13), 230 (22), 227 (15), 216 (10), 200 (16), 185 (23), 184 (100), 170 (16), 156 (35), 142 (41), 141 (77), 128 (26), 115 (30).
【００２９】
中間体２（エチル（５−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）カルバメート）：
1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 7.25 (br. d, J = 7.3, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 6.94 (br. dd, J = 1.3, 7.5, 1H), 6.22 (br. s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1, 14.2, O CH2), 3.29 (br. s, CH2), 2.51 (d, J = 7.1, CH2), 2.06 (s, Me), 1.88 (hept., J = 6.7, 1H), 1.23 (t, J = 7.0, Me).0.92 (d, J = 6.6, CMe2); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): d 157.5 (br. s), 142.7 (s), 139.8 (s), 138.3 (s), 135.4 (br. s), 131.1 (br. s), 125.4 (d), 123.0 (d), 118.3 (br. d), 61.4 (br. t), 45.6 (t), 40.3 (t), 30.5 (d), 22.4 (2q), 14.6 (q), 13.9 (br. q); MS (EI): 274 (5), 273 (27), 244 (7), 230 (9), 227 (34), 216 (4), 200 (9), 185 (18), 184 (100), 170 (24), 156 (20), 142 (20), 141 (37), 128 (17), 115 (17).
【００３０】
例４：６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド(ＭｅＳＯ２ＮＨ２)を使用したワンポット合成
【化１５】
2019526552.tif 000017
（Ｅ）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（デハイドロシルビアル、５０ｇ、２４７ｍｍｏｌ、１〜２％の（Ｚ）−異性体）およびメタンスルホンアミド（２５．２ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１．０５当量）のトルエン（３００ｍｌ）中混合物を三塩化鉄（４．１３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理し、還流温度（９８℃）で４時間加熱した。次いで反応混合物を２５℃に冷却し、メタノール（５０ｍｌ）および２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１４４ｍｌ）で処理し、２．５時間撹拌した。得られた混合物を濃ＨＣｌ（５３ｍｌ）で滴下処理し、還流温度で２４時間撹拌し、冷却し、そして氷に注いだ。水相を分離し、ＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（５７ｇ、褐色油状物）を単経路Ｖｉｇｒｅｕｘ蒸留装置（ヘッド温度１００℃、０．０６ミリバール）を用いて蒸留し（油浴温度１２０〜１３０℃）、例１で特徴付けされるとおり、６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（３６．１ｇ、８５％純度、黄色油状物、収率６１％）。
【００３１】
中間体１（Ｎ−（６−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド）：
1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 7.24 (br. s, 1H), 7.01 (br. d, J = 7.3, 1H), 6.98 (br. dd, J = 1.2, 7.6, 1H), 6.34 (br. m, 1H), 4.73 (br. d, J = 9.8, 1H), 4.50 (br. d, J = 9.8, 1H), 3.10 (s, SO2Me), 2.45 (d, J = 7.1, CH2), 2.05-2.04 (2d, J = 1.0, Me), 1.84 (hept., J = 6.7, 1H), 0.90 (d, J = 6.6, Me), 0.89 (d, J = 6.6, Me); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): d 144.4 (s), 143.6 (s), 140.6 (s), 138.9 (s), 129.2 (d), 127.9 (d), 124.3 (d), 119.9 (d), 62.5 (d), 45.3 (t), 42.4 (q), 30.3 (d), 22.3 (2q), 14.0 (q); MS (EI): 279 (20), 264 (1), 236 (2), 200 (89), 199 (17), 184 (7), 172 (9), 157 (33), 156 (100), 142 (24), 141 (24), 130 (18), 128 (21), 115 (20).
【００３２】
中間体２（Ｎ−（５−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）メタンスルホンアミド）：
1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 7.25 (br. dm, J = 7.8, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 6.96 (br. dd, J = 1.5, 7.6, 1H), 6.42 (br. s, 1H), 3.32 (br. s, CH2), 2.99 (s, SO2Me), 2.51 (d, J = 7.1, CH2), 2.18 (s, Me), 1.86 (hept., J = 6.7, 1H), 0.90 (d, J = 6.6, CMe2); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): d 142.2 (s), 142.0 (s), 140.1 (s), 138.1 (s), 130.2 (s), 125.9 (d), 123.3 (d), 118.4 (d), 45.4 (t), 40.5 (q), 40.5 (t), 30.4 (d), 22.3 (2q), 14.0 (q); MS (EI): 279 (24), 264 (1), 237 (4), 236 (4), 200 (100), 172 (13), 158 (40), 156 (50), 142 (27), 130 (35), 116 (15), 115 (20).
【００３３】
例５：６−イソブチル−２−メチル−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  アセトアミド（ＭｅＣＯＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化１６】
2019526552.tif 000018
（Ｅ）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（デハイドロシルビアル、１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１〜２％（Ｚ）−異性体）およびアセトアミド（０．３２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を三塩化鉄（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理し、還流温度（１０４℃）で２４時間加熱した。次に反応混合物を１０℃に冷却し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）で処理し、２０℃で２時間および還流温度で２．５時間撹拌した。得られた混合物を濃ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、還流温度で１５時間撹拌し、冷却し、そして氷に注いだ。水相を分離し、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．１ｇ、褐色油状物）をクーゲルロール装置（１７０〜１９０℃、０．１ミリバール）を用いて蒸留し、例１で特徴付けされるように、６−イソブチル−２−メチル−２，３−ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．９３ｇ、純度８４％、黄色油状物、収率６５％）を得た。
【００３４】
例６：６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  アセトアミド（ＭｅＣＯＮＨ２）を使用したワンポット合成
ステップ１；Ｎ−（６−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド
【化１７】
2019526552.tif 000019
アセトアミド（１．６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）および（Ｅ）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（デハイドロシルビアル、５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１〜２％（Ｚ）−異性体）のトルエン（５０ｍｌ）中の混合物を５０℃に加熱し、得られた溶液を三塩化鉄（０．８０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。得られた混合物を加熱還流し（１００℃）、２０時間撹拌し、６０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で処理し、そして１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で３回洗浄し、最終有機相（懸濁液）を濾過し、そして固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して純粋なＮ−（６−イソブチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミドをわずかに褐色の固体として得た（１．８６ｇ、収率３１％）。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（３．２６ｇ、褐色固体）をヘキサン（２０ｍｌ）で粉砕し、５℃に冷却し、濾過し、冷ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥して、追加のＮ−（６−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド）をやや褐色の固体として得た（２．５８ｇ、純度１００％、収率４３％；総収率：７４％）。
Rf (ヘキサン/MTBE 11:1): 0.33; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J = 7.5, 1H), 6.98 (br. d, J = 7.5, 1H), 6.37 (br. s, 1H), 5.53 (br. d, J = 9.3, 1H), 5.48 (br. d, J = 9.4, 1H), 2.47 (d, J = 7.1, CH2), 2.08 (s, Me), 1.97 (br. s, COMe), 1.83 (hept., J = 6.7, 1H), 0.89 (d, J = 6.6, CMe2); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.71 (s), 145.69 (s), 144.35 (s), 141.45 (s), 138.63 (s), 128.83 (d), 127.81 (d), 124.21 (d), 119.68 (d), 58.63 (d), 45.36 (t), 30.41 (d), 23.41 (q), 22.38 (2q), 14.09 (q); MS (EI): 244 (5), 243 (30), 201 (8), 200 (10), 186 (14), 185 (17), 184 (100), 158 (31), 144 (47), 143 (30), 142 (26), 141 (73), 128 (16), 115 (21), 43 (49).
【００３５】
ステップ２：Ｎ−（５−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド
【化１８】
2019526552.tif 000020
２０℃で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−（６−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、０．４９当量）で滴下処理し、得られた懸濁液を加熱還流した。得られた溶液を１時間還流撹拌し、冷却し、水（５ｍｌ）で処理し、そしてＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（２ｇ、褐色固体）をヘキサン（２０ｍｌ）で粉砕し、５℃に冷却し、濾過し、冷ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥して、Ｎ−（５−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミドをやや褐色の固体として得た（１．７３ｇ、純度１００％、収率８７％）。
Rf (ヘキサン/MTBE 1:1): 0.12; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (主の回転異性体, 60%) 7.23 (br. d, J = 8.0, 1H), 6.99 (br. d, J = 8.0, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.78-6.66 (br. s, 1H), 3.30 (br. s, CH2), 2.49 (d, J = 7.3, CH2), 2.24 (s, Me), 2.03 (br. s, COMe), 1.86 (hept., J = 6.7, 1H), 0.896 (d, J = 6.6, CMe2). δ (少ない方の回転異性体, 40%) 7.29 (br. d, J = 7.3, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.57-6.47 (br. s, 1H), 3.34 (br. s, CH2), 2.51 (d, J = 7.3, CH2), 2.09 (br. s, COMe), 1.92 (s, Me), 1.86 (hept., J = 6.7, 1H), 0.901 (d, J = 6.6, CMe2); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (主の回転異性体, 60%) 168.48 (s), 142.48 (s), 139.78 (s), 138.42 (s), 136.76 (s), 131.37 (s), 125.46 (d), 123.07 (d), 118.27 (d), 45.60 (t), 40.48 (t), 30.48 (d), 23.54 (q), 22.44 (2q), 14.19 (q). δ (少ない方の回転異性体, 40%) 173.34 (s), 142.80 (s), 140.44 (s), 139.86 (s), 136.03 (s), 133.13 (s), 126.03 (d), 123.41 (d), 118.43 (d), 45.48 (t), 40.23 (t), 30.48 (d), 22.37 (2q), 20.23 (q), 13.55 (q); MS (EI): 244 (6), 243 (36), 201 (8), 200 (16), 186 (21), 185 (15), 184 (100), 158 (38), 144 (60), 143 (41), 142 (24), 141 (49), 128 (16), 115 (17), 43 (59).
【００３６】
ステップ３：６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化１９】
2019526552.tif 000021
Ｎ−（５−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（１．４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍｌ）および３５％硫酸水溶液（１．７２ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）中の懸濁液を５時間加熱還流し（６５℃）、冷却し、ＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で希釈し、そして水（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を２Ｍ−ＨＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた水相をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．１７ｇ、褐色油）を、クーゲルロール蒸留装置（０．０９ミリバール、１００〜１５０℃）を用いて蒸留し、例１で特徴付けされたとおり、６−イソブチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンをわずかに黄色の油状物として得た（１．０３ｇ、純度１００％、収率８９％）。
３ステップにわたる収率：５７％
【００３７】
例７：６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化２０】
2019526552.tif 000022
Unterhalt, B.; Eljabour, S. Archiv Pharmazie 1986, 319, 666-71に従ってＥｔＯＨおよび水中のＮａＯＨの存在下でｐ−ブロモベンズアルデヒドおよびプロパナールから調製された（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（５０．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）中の溶液へメタンスルホンアミド（２５．４ｇ、２６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および塩化鉄（ＩＩＩ）（７．２１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を撹拌し、９５℃で１６時間加熱した。出発アルデヒドが完全に消費された後、反応混合物を冷却し、メタノール（２００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２２．２１ｇ、５５５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液で処理し、そして室温で２時間撹拌した。得られた混合物を次にメタノール（２００ｍｌ）で処理しそして濃ＨＣｌ（５４．７ｍｌ、３７％、６６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下し、８５℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却した後、水（２００ｍｌ）を加え、溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ  ５０：１）により淡黄色の固体（２３ｇ）を得て、これを蒸留し（バルブ・ツー・バルブ蒸留装置、１５０℃、０．０８ミリバール）、６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを淡黄色の固体として得た（２０ｇ、純度９６％、収率３８％）。
Rf (ヘキサン/MTBE 10:1): 0.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (br. s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.7, 1H), 7.34 (br. d, J = 8.1, 1H), 3.35 (dd, J = 17.2, 7.7, 1H), 2.83-2.62 (m, 2H), 1.31 (d, J = 7.4, Me); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 207.7 (s), 151.9 (s), 138.1 (s), 137.3 (d), 128.2 (d), 126.8 (d), 121.5 (s), 42.4 (d), 34.6 (t), 16.1 (q); MS (EI): 226 (68), 224 (70), 211 (97), 209 (100), 198 (10), 196 (11), 183 (10), 181 (8), 170 (4), 156 (3), 145 (21), 128 (4), 115 (68), 102 (22), 89 (20), 75 (12), 63 (15).
【００３８】
例８：４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化２１】
2019526552.tif 000023
Li, W.-D. Z.; Duo, W.-G; Zhuang, C.-H. Org. Lett. 2011, 13, 3538-41によりＭｅＯＨおよび水中のＮａＯＨの存在下でｏ−ブロモベンズアルデヒドおよびプロパナールから調製した（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（７０．０ｇ、純度８０％、２４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）中の溶液に、メタンスルホンアミド（２８．４ｇ、２９９ｍｍｏｌ、１．２当量）および塩化鉄（ＩＩＩ）（８．０７ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を撹拌し、６５℃で１６時間加熱した。出発アルデヒドが完全に消費された後、反応混合物を冷却し、メタノール（２００ｍｌ）および水（８０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２４．８８ｇ、６２２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を次にメタノール（２００ｍｌ）で処理し、濃ＨＣｌ（６３ｍｌ、３７％、７４６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下し、８５℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却した後、水（２００ｍｌ）を加え、溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ  ５０：１）により淡黄色油状物（３４ｇ）が得られ、これを蒸留し（バルブ・ツー・バルブ蒸留装置、１３０℃、０．１１ミリバール）、４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを黄色の固体として得た（３２ｇ、収率６１％）。
Rf (ヘキサン/MTBE 10:1): 0.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 7.7, 1H), 7.70 (d, J = 7.6, 1H), 7.28 (t, J = 7.6, 1H), 3.35 (dd, J = 17.5, 7.7, 1H), 2.83-2.67 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 17.6, 3.8, 1H), 1.34 (d, J = 7.4, Me); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 208.5 (s), 153.2 (s), 138.4 (s), 137.4 (d), 129.2 (d), 122.8 (d), 122.2 (s), 42.0 (d), 36.0 (t), 16.2 (q); MS (EI): 226 (51), 224 (53), 211 (97), 209 (100), 198 (10), 198(4), 196 (5), 183 (7), 181 (6), 170 (3), 168 (3), 156 (1), 145 (14), 128 (3), 127 (3), 115 (61), 102 (16), 89 (18), 75 (11), 63 (14).
【００３９】
例９：５−および７−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化２２】
2019526552.tif 000024
例７および８と同様に、ｍ−ブロモベンズアルデヒドおよびプロパナールから、ＭｅＯＨおよび水中のＮａＯＨの存在下、８０％の収率および９８％の純度で調製された（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（６０．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を、最初にメタンスルホンアミド（３０．４ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１．２当量）／塩化鉄（ＩＩＩ）（８．６５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、０．２当量）とトルエン（２００ｍｌ）中、６５℃で１６時間、次いでメタノール（２００ｍｌ）／水（７０ｍｌ）中水酸化ナトリウム（２６．７ｇ、６６６ｍｍｏｌ、２．５当量）で室温にて２時間、最後にメタノール（２００ｍｌ）／濃ＨＣｌ（２４．３ｍｌ、３７％、８００ｍｍｏｌ、３．０当量）で、８５℃にて一晩逐次処理し、残留物の後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＭＴＢＥ  ５０：１）の後、黄色油状物として８５：１５の５−および７−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３３．３ｇ、収率５７％）混合物を得た。蒸留（バルブ・ツー・バルブ蒸留装置、１５０℃、０．０８ミリバール）により、５−および７−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの８５：１５混合物（３０ｇ、５０％収率）を黄色油状物として得た。
Rf (ヘキサン/MTBE 10:1): 0.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.65-7.35 (m, 3H), 3.46-3.28 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7.2, 0.45H, Me), 1.30 (d, J = 7.2, 2.55H, Me); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d (5-ブロモ異性体) 208.0 (s), 155.0 (s), 135.2 (s), 131.0 (d), 130.0 (s), 129.8 (d), 125.2 (d), 42.0 (d), 34.6 (t), 16.2 (q); d (7-ブロモ異性体) 206.2 (s), 156.1 (s), 135.1 (d), 133.6 (s), 132.4 (d), 125.6 (d), 119.7 (s), 42.7 (d), 34.1 (t), 16.3 (q); MS (EI): 5-ブロモ異性体: 226 (50), 224 (52), 211 (97), 209 (100), 198 (5), 196 (6), 183 (9), 181 (8), 170 (2), 168 (3), 156 (3), 154 (2), 145 (16), 128 (5), 127 (3), 115 (50), 102 (21), 89 (17), 75 (12), 63 (14); 7-ブロモ異性体: 226 (57), 224 (59), 211 (97), 209 (100), 198 (10), 198(4), 196 (5), 183 (6), 181 (5), 170 (2), 168 (2), 156 (2), 145 (10), 128 (3), 115 (51), 102 (20), 89 (16), 75 (11), 63 (11)
【００４０】
例１０：２−エチル−６−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化２３】
2019526552.tif 000025
トルエン（５０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（５．３５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホンアミド（２．８２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（０．８０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、６５℃に加熱した。アルデヒドが完全に消費された後（ＧＣによりモニターした）、反応混合物を室温に冷却した。次いで、メタノール（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．４７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。さらにメタノール（３０ｍｌ）および硫酸（３．９５ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、溶液をＭＴＢＥ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ＝５０：１）で精製して４．０ｇの生成物を淡黄色油状物として得た。この油状物をクーゲルロール（０．１５ｍｂａｒ、１６０℃）で蒸留して、２−エチル−６−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを無色油状物として得た（２．６０ｇ、収率４８．６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): d 7.52 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-2.04 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm; 13C NMR (75MHz, CDCl3): d 209.2 (s), 151.5 (s), 141.1 (s), 137.0 (s), 136.0 (d), 126.1 (d), 123.8 (d), 49.2 (d), 44.9 (t), 32.0 (t), 30.2 (d), 24.5 (t), 22.3 (2q), 11.7 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z (%): 216 (7) [M+], 188 (100), 173 (33), 145 (36), 131 (20), 91 (7), 77 (7).
【００４１】
例１１：２−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化２４】
2019526552.tif 000026
トルエン（１００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−メチル−２−（４−メチルベンジリデン）ブタナール（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホンアミド（２．２７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（０．３８８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、８０℃に加熱した。アルデヒドが完全に消費された後（ＴＬＣでモニターした）、反応混合物を冷却し、メタノール（３０．０ｍｌ）および水（１０．０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．２７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。さらにメタノール（３０ｍｌ）および塩化水素（３．７８ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、溶液をＭＴＢＥ（１５０×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ＝５０：１）により精製して０．８ｇの生成物を淡黄色油状物として得た。この油状物をクーゲルロール（０．１２ミリバール、１４０℃）で蒸留して、０．５００ｇの生成物を無色の油状物として得た（収率２６．７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ7.53 (s, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (75MHz, CDCl3): δ 209.0 (s), 151.6 (s), 137.8 (s), 137.1 (s), 135.8 (d), 126.2 (d), 123.5 (d), 53.4 (d), 29.1 (d), 27.8 (t), 21.0 (q), 20.9 (q), 17.3 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z (%): 188 (2) [M+], 173 (3), 146 (100), 131 (21), 115 (12), 91 (5), 77 (4).
【００４２】
例１２：６−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化２５】
2019526552.tif 000027
例１１の一般的手順に従って（Ｅ）−３−（４−エチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４．０９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（０．９３１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の反応により調製し、その後、クーゲルロール（１５０℃／０．１２ミリバール）を通して蒸留して、６−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを無色の油状物として得た（１．３０ｇ、収率２６．０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ7.58 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 18.0, 8.7 Hz, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 4H), 1.22-1.31(m, 6H) ppm; 13C NMR (75MHz, CDCl3): δ209.6 (s), 151.1 (s), 143.7 (s), 136.5 (s), 135.0 (d), 126.3 (d), 122.6 (d), 42.3 (d), 34.6 (t), 28.5 (t), 16.3 (q), 15.6 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z (%): 174 (60) [M+], 159 (100), 145 (23), 131 (32), 115 (22), 91 (13), 77 (7).
【００４３】
例１３：６−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化２６】
2019526552.tif 000028
例１１の一般的手順に従って、（Ｅ）−３−（４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１．６９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（０．４８１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の反応により調製し、続いてクーゲルロール（１５０℃／０．０８ｍｂａｒ）を通して蒸留して、６−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを無色の油状物として得た（１．００ｇ、収率３３．３％）。
（２つの異性体の混合物） 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): d 7.59 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 3H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (75MHz, CDCl3): d 209.8 (s), 151.3 (s), 147.2 (s), 136.5 (s), 134.4 (d), 134.3 (d), 126.3 (d), 121.9 (d), 121.9 (d), 42.4 (d), 41.4 (d), 34.6 (t), 31.1 (t), 21.9 (q), 16.3 (q), 12.2 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z (%): 202 (30) [M+], 187 (5), 173 (100), 159 (7), 117 (27), 91 (8), 77 (4). 
【００４４】
例１４：６−イソペンチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製  メタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨ２）を使用したワンポット合成
【化２７】
2019526552.tif 000029
例１１の一般的手順に従って、（Ｅ）−３−（４−イソペンチルフェニル）−２−メチルアクリルアルデヒド（５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２．１１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（０．６００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の反応により調製し、その後、クーゲルロール（１６２℃／０．１０ミリバール）を通して蒸留して、６−イソペンチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを無色の油状物として得た（１．３０ｇ、収率３２．５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ7.57 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.0, 8.7 Hz, 1H), 2.62-2.70 (m, 4H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ppm; 13C NMR (75MHz, CDCl3): δ209.5 (s), 151.0 (s), 142.5 (s), 136.5 (s), 135.4 (q), 126.3 (q), 123.1 (q), 42.3 (d), 40.8 (t), 34.6 (t), 33.3 (t), 27.5 (d), 22.5 (2q), 16.3 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z (%): 216 (80) [M+], 201 (30), 187 (1), 159 (98), 132 (100), 118 (55), 104 (55), 91 (23), 77 (8).
【国際調査報告】
2019526552.tif 000036
2019526552.tif 000037