(57)【要約】  本発明は化合物およびＦＡＢＰの活性を阻害する方法を提供し、その方法は脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）を化合物と接触させることを含み、前記化合物は下記の構造を有する。  【化１】2019510086.tif 000046
2019510086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、
【化１】
2019510086.tif 000037
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり；
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここでＲ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
【請求項２】
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物、
【化２】
2019510086.tif 000038
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
【請求項３】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであるとき、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、トリルであるか、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つはＨ以外である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つはＨ以外である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の４つはＨ以外である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここでＲ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１４であり、ここでＲ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３−Ｒ１４であり、ここでＲ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
アリールが置換アリールである、請求項７から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
アリールが、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−Ｏ（アルキル）で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
アリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロアリールが置換ヘテロアリールである、請求項７から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ヘテロアリールが、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−Ｏ（アルキル）で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ヘテロアリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
シクロアルキルが置換シクロアルキルである、請求項７から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
シクロアルキルがフェニルまたは縮合ベンゾ基で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
シクロアルキルが
【化３】
2019510086.tif 000039
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化４】
2019510086.tif 000040
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化５】
2019510086.tif 000041
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化６】
2019510086.tif 000042
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは−ＮＯ２である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つはＨ以外である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つはＨ以外である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の４つはＨ以外である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであり；Ｒ５とＲ１０はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれＨであり；Ｒ３とＲ１２はそれぞれＨ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり；Ｒ７とＲ８はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２はそれぞれＨであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、
ここでＲ１５は、Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１ａはそれぞれＨであり；Ｒ７とＲ１２はそれぞれＮＯ２である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロヘテロアルキル、またはアリールであり；および、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは−ＯＲ１５であり、
ここでＲ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物、
【化７】
2019510086.tif 000043
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物、
【化８】
2019510086.tif 000044
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物、
【化９】
2019510086.tif 000045
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４０】
前記化合物が（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーである、請求項１から３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである、請求項１から３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）を請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、ＦＡＢＰの活性を阻害する方法。
【請求項４４】
前記化合物がＦＡＢＰリガンドのＦＡＢＰへの結合を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＦＡＢＰリガンドが内在性カンナビノイドリガンドである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＦＡＢＰリガンドがアナンダミド（ＡＥＡ）または２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物が、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、請求項４２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２０１６年３月１１日に出願された米国仮出願番号６２／３０７，２６２の優先権を主張するものであり、その内容を参照することにより本願に援用する。
【０００２】
本願を通じて幾つかの刊行物が括弧内に参照する。これらの刊行物の完全な引用は特許請求の範囲の直前に見出されるであろう。本願に関連する先端技術をより十分に記述するために、これらの刊行物中の開示の全ては参照することにより本願に援用する。
【０００３】
本発明は国立衛生研究所により与えられた認可番号ＤＡ０３２２３２、ＤＡ０２６９５３、およびＤＡ０１６４１９の支援の下に行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【発明の背景】
【０００４】
脂質は水に不溶性であるために、細胞を通じてそれらを運搬するためには、種々の脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）チャペロンまたは輸送体を必要とする（Ｆｕｒｕｈａｓｈｉ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。ＦＡＢＰは、小胞体上で細胞内部に局在化している酵素である、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）によるアナンダミド不活性化の経路の一部である。エンドカンナビノイドであるアナンダミド（アラキドノイルエタノールアミドまたはＡＥＡ）は非荷電性の神経調節性脂質であり、それは、ＦＡＢＰによるそれの細胞内取り込みとそれに続くＦＡＡＨによるエタノールアミドとアラキドン酸への加水分解を介して不活性化される。
【０００５】
アナンダミドなどのカンナビノイドは中枢神経系（ＣＮＳ）に対して広範な効果を有し、例えば、動作、記憶、痛覚（nociception）、エンドクリン調節、体温調節、知覚、認知機能、および気分に影響する。同様に遺伝的および薬学的研究により、神経調節物質の放出、運動学習、シナプス可塑性、食欲、および痛覚の知覚を含む、種々の生理学的プロセスにおけるエンドカンナビノイドのシグナル伝達に広範な役割を果たしていることが明らかとなった。アナンダミドはその薬学的効果の多くを、ＣＮＳの中のカンナビノイド受容体（ＣＢ−１とＣＢ−２）に結合して活性化することにより作製する。ＦＡＢＰの阻害により引き起こされる細胞外アナンダミドの増加は、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ−１）経路の活性化を引き起こし、神経性および炎症性疼痛の軽減をもたらす。
【０００６】
近年アナンダミド（内在性カンナビノイド）は細胞内輸送体として、ＦＡＢＰ５（Ｅ−ＦＡＢＰ）とＦＡＢＰ７（Ｂ−ＦＡＢＰ）などのＦＡＢＰを使用することが示された（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２００９）。ＦＡＢＰはＦＡＡＨと類似した薬物標的であり、なぜならば、各々の阻害剤はアナンダミドの加水分解とそれの細胞内取り込みを低下させ、細胞外アナンダミドのレベルを上げるからである（図１）（Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．２０１１；Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１２；Ａｈｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．２００９）。少数の特異的なＦＡＢＰ阻害剤が述べられている。それらはＢＭＳ３０９４０３など、ＦＡＢＰ４のために特異的に設計されたものであり、それらはメタボリック症候群とアテローム性動脈硬化症において保護効果を奏するので重要である（Ｂａｒｆ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．２００９；Ｓｕｌｓｋｙ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．２００７）。ＢＭＳ３０９４０３も、推定上のアナンダミド膜貫通運搬体を阻害するように元々設計された他の阻害剤が行うのと同様に、アナンダミドを運搬する他のＦＡＢＰ（ＦＡＢＰ５とＦＡＢＰ７など）に結合する（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、下記の構造を有する化合物、
【０００８】
【化１】
2019510086.tif 000003
【０００９】
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩を提供するものであり：
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり；
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここでＲ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】アナンダミド不活性化とＦＡＢＰ薬物標的を示すスキームである。アナンダミドは拡散によって膜を横断するが、ＦＡＡＨによる分解のために細胞質を通って小胞体に輸送するためにはＦＡＢＰを必要とする。ＦＡＢＰ阻害剤は分解のためにＡＥＡがＦＡＡＨへ運搬されることを妨げ、受容体においてＡＥＡレベルの増加をもたらす。
【図２】ベースライン、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）、ベヒクル、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、および化合物Ｄの待ち時間（秒）；および化合物Ｂと化合物Ａである化合物（μｇ／ｍＬ）を示す棒グラフである。化合物Ａは化合物３を言い、化合物Ｂは化合物３のメチルエステルであり、化合物Ｃは化合物３ａを言い、化合物Ｄは化合物４ａを言う。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明は、下記の構造を有する化合物、
【００１２】
【化２】
2019510086.tif 000004
【００１３】
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩を提供するものであり：
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり；
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここでＲ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
【００１４】
本発明は、下記の構造を有する化合物、
【００１５】
【化３】
2019510086.tif 000005
【００１６】
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩を提供するものであり；
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
【００１７】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであるとき、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、トリルであるか、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である。
【００１８】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つはＨ以外である。
【００１９】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つはＨ以外である。
【００２０】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の４つはＨ以外である。
【００２１】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここでＲ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００２２】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００２３】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００２４】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３−Ｒ１４であり、ここでＲ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００２５】
ある態様における化合物は、アリールが置換アリールである。
【００２６】
ある態様における化合物は、アリールが、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−Ｏ（アルキル）で置換されている。
【００２７】
ある態様における化合物は、アリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている。
【００２８】
ある態様における化合物は、アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、または−ＯＣＨ３で置換されている。
【００２９】
ある態様における化合物は、アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、または−ＯＣＨ３で置換されている。
【００３０】
ある態様における化合物は、ヘテロアリールが置換ヘテロアリールである。
【００３１】
ある態様における化合物は、ヘテロアリールが、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−Ｏ（アルキル）で置換されている。
【００３２】
ある態様における化合物は、ヘテロアリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている。
【００３３】
ある態様における化合物は、ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、または−ＯＣＨ３で置換されている。
【００３４】
ある態様における化合物は、ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、または−ＯＣＨ３で置換されている。
【００３５】
ある態様における化合物は、シクロアルキルが置換シクロアルキルである。
【００３６】
ある態様における化合物は、シクロアルキルがフェニルまたは縮合ベンゾ基で置換されている。
【００３７】
ある態様における化合物は、シクロアルキルが：
【００３８】
【化４】
2019510086.tif 000006
【００３９】
である。
【００４０】
ある態様における化合物は、シクロアルキルが：
【００４１】
【化５】
2019510086.tif 000007
【００４２】
である。
【００４３】
ある態様における化合物は、シクロアルキルが：
【００４４】
【化６】
2019510086.tif 000008
【００４５】
である。
【００４６】
ある態様における化合物は、シクロアルキルが：
【００４７】
【化７】
2019510086.tif 000009
【００４８】
である。
【００４９】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が
【００５０】
【化８】
2019510086.tif 000010
【００５１】
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００５２】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が
【００５３】
【化９】
2019510086.tif 000011
【００５４】
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００５５】
ある態様における化合物は、Ｒ１またはＲ２の一方が
【００５６】
【化１０】
2019510086.tif 000012
【００５７】
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００５８】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである。
【００５９】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨまたはＣ１-６アルキルである。
【００６０】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、または−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨまたはＣＨ３である。
【００６１】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは−ＮＯ２である。
【００６２】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つはＨ以外である。
【００６３】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つはＨ以外である。
【００６４】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の４つはＨ以外である。
【００６５】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５およびＲ１０はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、−Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００６６】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５およびＲ１０はそれぞれ−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、−ＨまたはＣ１-１０アルキルである。
【００６７】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５およびＲ１０はそれぞれ−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、−ＨまたはＣ１-６アルキルである。
【００６８】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５およびＲ１０はそれぞれ−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、−ＨまたはＣＨ３である。
【００６９】
ある態様における化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ３およびＲ１２はそれぞれ−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり；およびＲ７およびＲ８はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は−Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００７０】
ある態様における化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ３およびＲ１２はそれぞれ−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は−ＨまたはＣ１-１０アルキルである。
【００７１】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、または−ＯＲ１５であり、ここでＲ１５は、−ＨまたはＣ１-６アルキルである。
【００７２】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５およびＲ１０はそれぞれＣｌまたは−ＯＲ１５であり、ここでＲ１５は、−ＨまたはＣＨ３である。
【００７３】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここでＲ１５は、−Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００７４】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ−ＯＲ１５であり、ここでＲ１５は、−ＨまたはＣ１-１０アルキルである。
【００７５】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ−ＯＲ１５であり、ここでＲ１５は、−ＨまたはＣ１-６アルキルである。
【００７６】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ−ＯＲ１５であり、ここでＲ１５は、−ＨまたはＣＨ３である。
【００７７】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１ａはそれぞれ−Ｈであり；Ｒ７およびＲ１２はそれぞれＮＯ２である。
【００７８】
ある態様において、
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、Ｒ１３はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３またはアリールであり；および、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは−ＯＲ１５であり、
ここでＲ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである、
化合物、またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩である。
【００７９】
ある態様において、
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、Ｒ１３はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロヘテロアルキル、またはアリールであり；および、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは−ＯＲ１５であり、
ここでＲ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである、
化合物、またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩である。
【００８０】
ある態様における化合物は、Ｒ３はＲ８と同一であり、Ｒ４はＲ９と同一であり、Ｒ５はＲ１０と同一であり、Ｒ６はＲ１１と同一であり、およびＲ７はＲ１２と同一である。
【００８１】
ある態様における化合物は、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８はＲ１２、Ｒ４、Ｒ６と同一であり、Ｒ９はＲ１１と同一であり、およびＲ５はＲ１０と同一である。
【００８２】
ある態様において、下記の構造を有する化合物：
【００８３】
【化１１】
2019510086.tif 000013
【００８４】
である。
【００８５】
ある態様において、下記の構造を有する化合物：
【００８６】
【化１２】
2019510086.tif 000014
【００８７】
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩である。
【００８８】
ある態様において、下記の構造を有する化合物：
【００８９】
【化１３】
2019510086.tif 000015
【００９０】
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩である。
【００９１】
ある態様において、下記の構造を有する化合物：
【００９２】
【化１４】
2019510086.tif 000016
【００９３】
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩である。
【００９４】
ある態様における化合物は、Ｒ１３が
【００９５】
【化１５】
2019510086.tif 000017
【００９６】
であり、
［ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＣＯ２Ｒ３０、ＣＦ３、−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−アルキル−ＯＲ２９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである］。
【００９７】
ある態様における化合物は、Ｒ１３が
【００９８】
【化１６】
2019510086.tif 000018
【００９９】
であり、
［ここで、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＣＯ２Ｒ３０、ＣＦ３、−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−アルキル−ＯＲ２９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである］。
【０１００】
ある態様における化合物は、Ｒ１４が
【０１０１】
【化１７】
2019510086.tif 000019
【０１０２】
であり、
［ここで、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＣＯ２Ｒ３０、ＣＦ３、−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−アルキル−ＯＲ２９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである］。
【０１０３】
ある態様における化合物は、Ｒ１４が
【０１０４】
【化１８】
2019510086.tif 000020
【０１０５】
であり、
［ここで、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＳＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２８、−ＯＲ２９、−ＣＯ２Ｒ３０、ＣＦ３、−アルキル−ＮＲ２４Ｒ２５、−アルキル−ＯＲ２９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；および
Ｒ３３はハロまたは−ＯＲ２９であり、ここでＲ２９はＨまたはＣ１−１０アルキルである］。
【０１０６】
ある態様において、トリアゾロはポリエーテルにより置換されている。
【０１０７】
ある態様において、Ｒ１３はナフチル以外である。ある態様において、Ｒ１４はナフチル以外である。ある態様において、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、ナフチル以外である。
【０１０８】
ある態様において、Ｒ１３はシクロアルキル、モノアリール、またはヘテロアリールである。
【０１０９】
ある態様において、Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、モノアリール、またはヘテロアリールである。
【０１１０】
ある態様において、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、ここでＲ１４はＣＦ３、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４のアルキルは分岐していない。
【０１１１】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１１２】
本発明は、上記化合物の何れかの塩も提供する。
【０１１３】
本発明は、上記化合物の何れかのエステルも提供する。
【０１１４】
本発明は、上記化合物の何れかのエナンチオマーも提供する。
【０１１５】
ある態様において、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）を本発明の化合物と接触させることを含む、ＦＡＢＰの活性を阻害する方法である。
【０１１６】
ある態様における方法では、化合物がＦＡＢＰリガンドのＦＡＢＰへの結合を阻害する。
【０１１７】
ある態様における方法では、ＦＡＢＰリガンドが内在性カンナビノイドリガンドである。
【０１１８】
ある態様における方法では、ＦＡＢＰリガンドが、アナンダミド（ＡＥＡ）または２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。
【０１１９】
ある態様において、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）を下記の構造を有する化合物
【０１２０】
【化１９】
2019510086.tif 000021
【０１２１】
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む、ＦＡＢＰの活性を阻害する方法であり：
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり；
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり、
ここでＲ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである］。
【０１２２】
ある態様における方法では、化合物がＦＡＢＰリガンドのＦＡＢＰへの結合を阻害する。
【０１２３】
ある態様における方法では、ＦＡＢＰリガンドが内在性カンナビノイドリガンドである。
【０１２４】
ある態様における方法では、ＦＡＢＰリガンドが、アナンダミド（ＡＥＡ）または２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。
【０１２５】
ある態様における方法では、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である。
【０１２６】
ある態様における方法では、下記の構造を有する化合物、
【０１２７】
【化２０】
2019510086.tif 000022
【０１２８】
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２９】
化合物３とは、上記の化合物３Ａと３Ｂのラセミ混合物をいう。
【０１３０】
本発明の化合物は以下を含む。
【０１３１】
【化２１−１】
2019510086.tif 000023
【０１３２】
【化２１−２】
2019510086.tif 000024
【０１３３】
【化２１−３】
2019510086.tif 000025
【０１３４】
【化２１−４】
2019510086.tif 000026
【０１３５】
ある態様において、化合物は（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーである。ある態様において、化合物は、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである。
【０１３６】
ある態様において、組成物は（Ｓ．Ｓ）エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む。ある態様において、組成物は（Ｒ．Ｒ）エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む。
【０１３７】
ある態様における方法では、化合物は（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーである。ある態様における方法では、化合物は（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである。
【０１３８】
ある態様の脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）の活性を阻害する方法において、化合物はＦＡＢＰリガンドのＦＡＢＰへの結合を阻害する。
【０１３９】
ある態様の脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）の活性を阻害する方法において、ＦＡＢＰリガンドは内在性カンナビノイドリガンドである。
【０１４０】
ある態様の脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）の活性を阻害する方法において、ＦＡＢＰリガンドはアナンダミド（ＡＥＡ）または２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。
【０１４１】
ある態様においては、動作、記憶、気分、食欲、痛覚、エンドクリン調節、体温調節、知覚、または認知機能の少なくとも１つに影響する、神経学的疾患を処置する（treating）方法である。
【０１４２】
ある態様においては、薬物中毒、抑鬱、強迫行為、神経因性疼痛、または運動障害と関連する神経学的疾患を処置する方法である。
【０１４３】
ある態様においては、薬物中毒、抑鬱、強迫行為、神経因性疼痛、炎症性疼痛、または運動障害を処置する方法である。
【０１４４】
ある態様においては、疼痛、神経因性疼痛、または炎症性疼痛を処置する方法である。
【０１４５】
ある態様においては、動作、記憶、気分、食欲、痛覚、エンドクリン調節、体温調節、知覚、または認知機能の少なくとも１つに影響する神経学的疾患に罹患している対象を処置する方法であって、本出願の化合物をその対象に投与することを含む。
【０１４６】
ある態様においては、薬物中毒、抑鬱、強迫行為、神経因性疼痛、または運動障害と関連する神経学的疾患に罹患している対象を処置する方法であって、本出願の化合物をその対象に投与することを含む。
【０１４７】
ある態様においては、薬物中毒、抑鬱、強迫行為、神経因性疼痛、炎症性疼痛、または運動障害に罹患している対象を処置する方法であって、本願の化合物をその対象に投与することを含む。
【０１４８】
ある態様においては、疼痛、神経因性疼痛、または炎症性疼痛に罹患している対象を処置する方法であって、本願の化合物をその対象に投与することを含む。
【０１４９】
ここで使用される場合、用語「内在性カンナビノイド」は、カンナビノイド受容体を活性化する任意の分子を含む。そのような受容体の例は、ＣＢ１およびＣＢ２である。内在性カンナビノイドの例は、アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）および２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。
【０１５０】
ここで使用される場合、用語「脂肪酸結合タンパク質」または「ＦＡＢＰ」は、カンナビノイド（および敷衍して、脂肪酸アミド（ＦＡＡ））を、カンナビノイドが加水分解および分解されるＦＡＡＨにシャトルする細胞内担体として機能する脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）を指す。さらに、細胞による内在性カンナビノイド（および敷衍して、ＦＡＡ）の取込み、およびその後の内在性カンナビノイド（および敷衍して、ＦＡＡ）の加水分解は、ＦＡＢＰにより増強され、内在性カンナビノイド（および敷衍して、ＦＡＡ）とＦＡＢＰとの相互作用の阻害は、内在性カンナビノイド（および敷衍して、ＦＡＡ）の取込みおよび加水分解を減少させる。ＦＡＢＰには、例えば、脂肪酸結合タンパク質１（ＦＡＢＰ１）、脂肪酸結合タンパク質２（ＦＡＢＰ２）、脂肪酸結合タンパク質３（ＦＡＢＰ３）、脂肪酸結合タンパク質４（ＦＡＢＰ４）、脂肪酸結合タンパク質５（ＦＡＢＰ５）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、脂肪酸結合タンパク質７（ＦＡＢＰ１）、脂肪酸結合タンパク質８（ＦＡＢＰ８）、脂肪酸結合タンパク質９（ＦＡＢＰ９）、脂肪酸結合タンパク質１０（ＦＡＢＰ１０）、脂肪酸結合タンパク質１１（ＦＡＢＰ１１）、脂肪酸結合タンパク質５様（ＦＡＢＰ５様１）、脂肪酸結合タンパク質５様２（ＦＡＢＰ５様２）、脂肪酸結合タンパク質５様３（ＦＡＢＰ５様３）、脂肪酸結合タンパク質５様４（ＦＡＢＰ５様４）、脂肪酸結合タンパク質５様５（ＦＡＢＰ５様５）、脂肪酸結合タンパク質５様６（ＦＡＢＰ５様６）、および脂肪酸結合タンパク質５様７（ＦＡＢＰ５様７）が含まれる（Ｃｈｍｕｒｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．２００６およびＰＣＴ国際特許出願公開第２０１０／０８３５３２Ａ１を参照されたく、これらのそれぞれの内容は、参照によりこれによって組み込まれる）。
【０１５１】
ここで使用される場合、用語「治療剤」は、疾患を処置するために使用されるか、または対象に有益な治療効果を与える任意の剤を指す。
【０１５２】
ここで使用される場合、語句「相互作用を阻害する」は、内在性カンナビノイドの代謝に対するＦＡＢＰの自然な効果の、部分的または全体的な、いずれの破壊も指すためにここで用いられる。
【０１５３】
ここで使用される場合、用語「活性」は、細胞の内部および／または外部のいずれでもの、基準分子の活性化、産生、発現、合成、細胞間における効果、および／または病理学的もしくは異常な効果を指す。そのような分子には、サイトカイン、酵素、成長因子、プロ成長因子、活性成長因子、およびプロ酵素が含まれるが、それらに限定されない。サイトカイン、酵素、成長因子、プロ成長因子、活性成長因子、およびプロ酵素などの分子は、それらが効果を及ぼしてもよい細胞内で産生、発現、または合成されてもよい。そのような分子はまた、それらが細胞外マトリックスまたは隣接細胞に対して効果を誘起してもよい細胞外マトリックスへと細胞の外部に輸送されてもよい。不活性なサイトカイン、酵素およびプロ酵素の活性化は、細胞の内部および／または外部で起こってもよいこと、ならびに不活性および活性の両方の形態は、細胞の内部および／または外部の任意の場所に存在していてもよいことが理解される。細胞は、正常機能についてのそのような分子の基礎レベルを有してもよいこと、およびそのような活性分子の異常に高いか、または低いレベルは、薬理学的介入によって修正されてもよい病理学的または異常な効果をもたらすことがあり得ることも理解される。
【０１５４】
ここで使用される場合、「処置する」は、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の症状の進行を減少させ、遅延させ、停止させ、予防し、好転させ、または何らかで改善することを意味する。
【０１５５】
一部の態様において、本発明の化合物には、本発明で使用される化合物の水和物、溶媒和物、および錯体のすべてが含まれる。
【０１５６】
一部の態様において、異性中心のキラル中心または別の形態が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めて、そのような異性体（単数）または異性体（複数）のすべての形態はここで包含されることが意図される。
【０１５７】
一部の態様において、異性中心のキラル中心または別の形態が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマー形態だけがここで包含されることが意図される。
【０１５８】
キラル中心を有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー富化混合物として使用されてもよいか、またはラセミ混合物は、周知の技術を使用して分離されてもよく、個別のエナンチオマーは、単独で使用されてよい。本発明に記載される化合物は、ラセミ形態で、または個別のエナンチオマーとしてある。例６は、ここで含まれる化合物のそれぞれの個別のエナンチオマーを得る方法を提供する。個別のエナンチオマーを得る方法は、２０１４年１月２３日に公開された、国際公開第２０１４／０１５２７６号にも記載されており、その内容は、参照によりこれによって組み込まれる。
【０１５９】
ここで使用される場合、「エナンチオマー」は、互いに同一でなく、重ね合わせることができない鏡像体である。任意の所与のキラル化合物について、一対のエナンチオマーだけが存在する。エナンチオマーは、Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６９，１４６７−１４７４，（１９９７）ＩＵＰＡＣに記載されたものを含めて、公知の技術を使用して分離され得る。
【０１６０】
化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）とトランス（Ｅ）の両方の異性体が本発明の範囲内にある。
【０１６１】
本主題発明の化合物は、自然互変異性型を有してもよい。化合物が、互変異性型、例えば、ケト−エノール互変異性体で存在してもよい場合、それぞれの互変異性型は、平衡または主として一方の型で存在しているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれると企図される。
【０１６２】
ここで描写される化合物構造では、水素原子は、非水素原子への４つ未満の結合を有する炭素原子については示されない。しかしながら、十分な水素原子が、オクテット則を満たすように前記炭素原子上に存在することが理解される。
【０１６３】
本発明はまた、同位体原子が２Ｈであり、および／または同位体原子が１３Ｃであることを含めて、ここで開示される化合物の同位体変異体を提供する。したがって、ここで提供される化合物では、水素は、重水素同位体で富化され得る。本発明は、すべてのそのような同位体形態を包含することが理解されるべきである。
【０１６４】
以上に本方法の態様に記載された構造は、以上に記載された化合物の構造と同じであり得ることが理解される。
【０１６５】
数値範囲がここで列挙される場合、本発明は、特に断りのない限り、上限と下限の間の、およびそれらを含む、それぞれの整数を企図することが理解される。
【０１６６】
別に明記される場合を除いて、本発明の化合物の構造が不斉炭素原子を含む場合、化合物は、ラセミ体、ラセミ体混合物、および単離された単一のエナンチオマーとして出現することが理解される。これらの化合物のそのような異性体型はすべて、本発明に明示的に含まれる。別に明記される場合を除いて、それぞれのステレオジェニック炭素は、ＲまたはＳ立体配置のものであってもよい。したがって、特に断りのない限り、そのような非対称（例えば、エナンチオマーおよびジアステオマーのすべて）から生じる異性体は、本発明の範囲内に含まれる。そのような異性体は、古典的な分離技術によって、および立体化学的に制御された合成、例えば、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”  ｂｙ  Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ，Ｐｕｂ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１に記載されたものによって実質的に純粋な形態で得ることができる。例えば、分割は、キラルカラム上で分取クロマトグラフィーによって行われてもよい。
【０１６７】
本主題発明はまた、ここで開示される化合物上に出現する原子の異性体のすべてを含むことが意図される。同位体は、同じ原子数、しかし異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、および限定することなく、水素の同位体は、三重水素および重水素を含む。炭素の同位体は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
【０１６８】
本出願の全体を通しての構造中の炭素のいずれの表記法も、さらなる表記法なしに使用される場合、炭素の同位体すべて、例えば、１２Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃを表すことが意図されることが留意される。さらに、１３Ｃまたは１４Ｃを有するいずれの化合物も、ここで開示される化合物のいずれかの構造を具体的に有してもよい。
【０１６９】
本明細書全体を通しての構造中の水素のいずれの表記法も、さらなる表記法なしに使用される場合、水素の同位体すべて、例えば、１Ｈ、２Ｈ、または３Ｈを表すことが意図される。さらに、２Ｈまたは３Ｈを有するいずれの化合物も、ここで開示される化合物のいずれかの構造を具体的に有してもよい。
【０１７０】
同位体標識化合物は、用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して一般に当業者に公知の慣用技術によって調製され得る。
【０１７１】
本発明の方法で使用される化合物において、置換基は、別に具体的に定義されない限り、置換されていても、または無置換であってもよい。
【０１７２】
本発明の方法で使用される化合物において、アルキル、ヘテロアルキル、単環、二環、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、１つ以上の水素原子を代替の非水素基で置き換えることによってさらに置換され得る。これらには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、ならびにアミノカルボニルおよびアミノチオカルボニルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１７３】
本発明の方法で使用される化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、かつ容易に利用可能な出発材料から当技術分野で公知の技術によって容易に合成され得る化合物を与えるように当業者によって選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体２つ以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が結果として生じる限り、同じ炭素または異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
【０１７４】
本発明の方法で使用される化合物の選択において、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などが、化学構造結合性の周知の原理に従って選択されることを認識する。
【０１７５】
ここで使用される場合、「アルキル」は、炭素原子の特定された数を有する分子鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含み、無置換であっても、または置換されていてもよい。したがって、「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」における場合のＣ１〜Ｃｎは、それぞれが直鎖状または分岐配置で１、２、・・・、ｎ−１またはｎの炭素を有する個別の基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」における場合のＣ１〜Ｃ６は、それぞれが直鎖状または分岐配置で１、２、３、４、５、または６つの炭素を有する個別の基を含み、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびオクチルを含む。
【０１７６】
ここで使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の、非芳香族炭化水素ラジカルを指し、最大可能な数までの非芳香族炭素−炭素二重結合が、存在してもよく、無置換であっても、または置換されていてもよい。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２、３、４、５、または６つの炭素原子、および１、２、３、４、または５つまでの炭素−炭素二重結合をそれぞれ、有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１７７】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐の、炭化水素ラジカルを指し、最大可能な数までの非芳香族炭素−炭素三重結合が、存在してもよく、無置換であっても、または置換されていてもよい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２または３つの炭素原子および１つの炭素−炭素三重結合を有するか、または４または５つの炭素原子および２つまでの炭素−炭素三重結合を有するか、または６つの炭素原子および３つまでの炭素−炭素三重結合を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルが含まれる。
【０１７８】
「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、二価のアルカン、アルケンおよびアルキンラジカルをそれぞれ意味するものとする。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、直鎖または分岐であってもよいことが理解される。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、無置換であっても、または置換されていてもよい。
【０１７９】
ここで使用される場合、「ヘテロアルキル」は、その鎖または分岐内に特定数の炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を有する、分子と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
【０１８０】
ここで使用される場合、ここで使用される場合の「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４つのヘテロ原子を有する、５〜１０員の非芳香族環を意味することが意図され、二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」には、以下：イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホルニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれるが、それらに限定されない。ヘテロ環が窒素を有する場合、その対応するＮ−オキシドもこの定義によって包含される。
【０１８１】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」は、３〜８つの合計炭素原子、またはこの範囲内の任意の数のアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するものとする。
【０１８２】
ここで使用される場合、「単環」は、１０つまでの原子の任意の安定な多原子炭素環を含み、無置換であっても、置換されていてもよい。そのような非芳香族単環の例には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、それらに限定されない。そのような芳香族単環要素の例には、フェニルが含まれるが、それに限定されない。ここで使用される場合、「二環」は、１０までの原子の多原子炭素環に縮合している、１０までの原子の任意の安定な多原子炭素環を含み、それぞれの環は、独立に無置換であるか、または置換されている。そのような非芳香族二環要素の例には、デカヒドロナフタレンが含まれるが、それに限定されない。そのような芳香族二環要素の例には、ナフタレンが含まれるが、それに限定されない。
【０１８３】
ここで使用される場合、「アリール」は、それぞれの環における１０までの原子の任意の安定なー単環式、二環式または多環式炭素環を意味することが意図され、ここで、少なくとも１つの環は、芳香族であり、無置換であっても、置換されていてもよい。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ｐ−トルエニル（４−メチルフェニル）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族である場合、結合は、芳香族環を介している。
【０１８４】
ここで使用される場合、用語「多環式」は、不飽和または部分不飽和の複数の縮合環構造を指し、これは、無置換であっても、置換されていてもよい。
【０１８５】
用語「アルキルリル（ａｌｋｙｌｒｙｌ）」は、その中に含まれる水素に対する１つ以上の結合が、上に記載されたとおりのアリール基に対する結合で置き換えられている、上に記載されるとおりのアルキル基を指す。「アリールアルキル」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に結合されていること、およびアリール基は、アルキル基上の置換基として作用することが理解される。アリールアルキル部分の例には、ベンジル（フェニルメチル）、ｐ−トリフルオロメチルベンジル、（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【０１８６】
用語「ヘテロアリール」は、ここで使用される場合、それぞれの環で１０までの原子の安定な単環式、二環式または多環式環を表し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４つのヘテロ原子を有する。二環式芳香族ヘテロアリール基には、（ａ）１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）ヘテロ環式環に縮合している；（ｂ）２つの窒素原子を有する５−もしくは６員の芳香族（不飽和）ヘテロ環式環に縮合している；（ｃ）１つの酸素原子もしくは１つの硫黄原子と一緒に１つの窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）ヘテロ環式環に縮合している；または（ｄ）Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５員の芳香族（不飽和）ヘテロ環式環に縮合している、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が含まれる。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラ-ヒドロキノリンが含まれるが、それらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ１つの環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子をまったく有しない場合、結合は、それぞれ、芳香族環を介してか、またはヘテロ原子含有環を介していることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を有する場合、その対応するＮ−オキシドも、この定義に���り包含されることが理解される。
【０１８７】
用語「アルキルヘテロアリール」は、その中に含まれる水素原子に対する１つ以上の結合が、上に記載されたとおりのヘテロアリール基に対する結合によって置き換えられている、上に記載されたとおりのアルキル基を指す。「アルキルヘテロアリール」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に結合されていること、およびヘテロアリール基は、アルキル基上の置換基として作用することが理解される。アルキルヘテロアリール部分の例には、−ＣＨ２−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）、−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）などが含まれるが、それらに限定されない。
【０１８８】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、飽和であり得るかまたは１つ以上の不飽和度を有し、かつ１つ以上のヘテロ原子を有する、単環式または多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子には、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物を含めて、Ｎ、Ｏ、および／またはＳが含まれる。好ましくは、環は、３〜１０員であり、飽和か、または１つ以上の不飽和度を有する、のいずれかである。ヘテロ環は、無置換であっても、置換されていてもよく、複数の置換度が許される。そのような環は、別に「ヘテロシクリル」環、ヘテロアリール環、アリール環、またはシクロアルキル環の１つ以上に任意に縮合されていてもよい。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、１，３−オキサチオランなどが含まれるが、それらに限定されない。
【０１８９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、別に特に規定されない限り、無置換であっても、置換されていてもよい。本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、１つ以上の水素原子を代替の非水素基で置き換えることによってさらに置換され得る。これらには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１９０】
ここで使用される場合、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
【０１９１】
用語「置換」、「置換された」および「置換基」は、上に記載されたとおりの官能基を指し、ここで、その中に含まれる水素原子に対する１つ以上の結合は、非水素または非炭素原子に対する結合で置き換えられており、ただし、通常原子価は維持され、置換は安定な化合物をもたらす。置換基にはまた、炭素または水素原子に対する１つ以上の結合が、二重または三重結合を含めて、ヘテロ原子に対する１つ以上の結合によって置き換えられている基が含まれる。置換基の例には、上に記載された官能基、およびハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、およびＩ）；アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｒｙｌ）、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ；アリールオキシ基、例えば、フェノキシ；アリールアルキルオキシ、例えば、ベンジルオキシ（フェニルメトキシ）およびｐ−トリフルオロメチルベンジルオキシ（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）；ヘテロアリールオキシ基；スルホニル基、例えば、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニル；ニトロ、ニトロシル；メルカプト；スルファニル基、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニルおよびプロピルスルファニル；シアノ；アミノ基、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノ；ならびにカルボキシルが含まれる。複数の置換基部分が開示されるか、または特許請求される場合、その置換化合物は、１つ以上の開示または特許請求された置換部分によって、単独または複数で独立に置換され得る。独立に置換されることによって、（２つ以上の）置換基が同じであるか、または異なることができる。
【０１９２】
用語「トリル」は、トルエンに由来する３つのＣＨ３Ｃ６Ｈ４−異性体基の一つを指す。
【０１９３】
用語「ナフタレン」は、ベンゼン環の縮合対からなる二環式芳香族炭化水素を指す。
【０１９４】
本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、かつ以下に示される方法と同様に、容易に入手可能な出発材料から、当技術分野で公知の技術によって容易に合成され得る化合物を与えるように当業者によって選択され得る。置換基がそれ自体２つ以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が結果として生じる限り、同じ炭素または異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
【０１９５】
本発明の化合物の選択において、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などが、化学構造結合性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識する。ここで開示される化合物の芳香族環に結合した様々なＲ基は、標準的な手順、例えば、その内容が参照によりこれによって組み込まれる、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）５ｔｈ  ｅｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００７）に示されるものによって、その環に加えられてもよい。
【０１９６】
本発明の方法で使用される化合物は、有機合成で周知の、および当技術分野の通常の熟練専門家によく知られている技術によって調製されてもよい。しかしながら、これらは、所望の化合物をそれによって合成し、または得るための唯一の手段でなくてもよい。
【０１９７】
本発明の方法で使用される化合物は、それらが参照によりこれによって組み込まれる、Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｉ．Ｖｏｇｅｌ，Ａ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓ，Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ）  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７），およびそれらの中の参考文献に記載された技術によって調製されてもよい。しかしながら、これらは、所望の化合物をそれによって合成し、または得るための唯一の手段でなくてもよい。
【０１９８】
本発明の別の側面は、本発明の方法で使用される化合物を医薬組成物として含む。
【０１９９】
一部の態様において、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
【０２００】
ここで使用される場合、用語「薬学的に活性な剤」は、対象への投与に適した任意の物質または化合物を意味し、疾患の処置、治癒、緩和、診断、もしくは予防における生物学的活性もしくは他の直接的効果をもたらすか、または対象の構造もしくは任意の機能に影響を及ぼす。薬学的に活性な剤には、それらが参照によりこれによって組み込まれる、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，ＬＬＣ；６４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １５，２００９および“Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ”（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，３０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０）に記載された物質および化合物が含まれるが、それらに限定されない。ペンダントカルボン酸基を有する薬学的に活性な剤は、標準的なエステル化反応、ならびに容易に利用可能な、および化学合成の当業者に公知の方法を使用して本発明によって修飾されてもよい。薬学的活性な剤がカルボン酸基を有しない場合、当業者は、薬学的に活性な剤中にカルボン酸基を設計し、組み込むことができ、ここで、修飾が薬学的に活性な剤の生物学的活性または効果を妨げない限り、エステル化はその後に行われてもよい。
【０２０１】
本発明の方法で使用される化合物は、塩形態であってもよい。ここで使用される場合、「塩」は、化合物の酸または塩基の塩を作製することによって変更された本化合物の塩である。
【０２０２】
病原体により引き起こされた感染または疾患を処置するために使用される化合物の場合、塩は薬学的に許容される。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基残基の鉱酸または有機酸塩；フェノールなどの酸残基のアルカリまたは有機塩が含まれるが、それらに限定されない。塩は、有機または無機酸を使用して作製され得る。そのような酸塩基は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノール酸塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩である。この点での用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的低毒性の、無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間にその場で、またはその遊離塩基もしくは遊離酸形態での本発明の精製化合物を適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、このように形成された塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩には、ヒドロ臭化物、ヒドロ塩化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、バレリン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、塩基性アミノ酸、例えば、リシン、アルギンなどと、および塩基性糖、例えば、Ｎ−メチルグルカミン、２−アミノ−２−デオキシグルコースなど、ならびに他の任意の生理学的に非毒性の塩基性物質と塩を形成してもよい。
【０２０４】
本発明の方法で使用される化合物は、ここで詳述されるものを含めて、様々な形態で投与されてもよい。本化合物による処置は、組合せ療法または補助療法の構成要素であってもよく、すなわち、その薬物を必要とする対象または患者は、１種以上の本化合物と併用して、処置されるか、または疾患のための別の薬物を与えられる。この組合せ療法は、最初にある薬物で、次いで、他の薬物で処理されるか、またはそれら２種の薬物が同時に与えられる。これらは、用いられる剤形に依存して、同じ投与経路によって、または２つ以上の異なる投与経路によって独立に投与され得る。
【０２０５】
ここで使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本化合物を動物またはヒトに送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤、またはビヒクルである。担体は、液体であっても、固体であってもよく、投与の計画された仕方を念頭において選択される。リポソームも、遅延放出ビヒクルがそうであるように薬学的に許容される担体である。
【０２０６】
処置で投与される化合物の投与量は、具体的な化学療法剤の薬力学的特性ならびにその様式および投与経路；受容者の年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康および体重；症状の性質および程度；施される同時処置の種類；による処置の頻度；ならびに所望の治療効果などの要因に依存して変わる。
【０２０７】
本発明の方法で使用される化合物の投与量単位は、追加の抗腫瘍剤とともに単一化合物またはその混合物を含んでもよい。化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエマルジョン剤として経口剤形で投与され得る。化合物はまた、すべて医薬技術分野の当業者に周知の剤形を使用して、静脈内（ボーラスまたは輸液）、腹腔内、皮下、もしくは筋内形態で投与されてもよいか、または注射、局所投与、もしくは他の方法で、疾患もしくは病変の部位の中にもしくは局所的にその上に直接導入されてもよい。
【０２０８】
本発明の方法で使用される化合物は、適当な薬学的希釈剤、増量剤、賦形剤と混合して、または投与の意図された形態に関しておよび慣用の医薬実務と一致して適当に選択された新規なプログラム可能な持続放出多区画ナノスフェアなどの担体（薬学的に許容される担体とここで集合的に称される）で投与され得る。単位は、経口、鼻、直腸、局所、静脈内、もしくは直接注射、または非経口投与に適した形態である。化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体と混合されて投与され得る。この担体は、固体または液体であることができ、担体のタイプは、一般に、使用される投与のタイプに基づいて選択される。活性剤は、錠剤もしくはカプセル剤、リポソームの形態で、集塊粉末として、または液体形態で共投与され得る。適当な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセル剤または錠剤は、容易に製剤化され得、飲み込みまたは噛みやすくされ得；他の固体形態には、顆粒剤、およびバルク散剤が含まれる。錠剤は、適当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流れ誘導剤、および融解剤を含有してもよい。適当な液体剤形の例は、水中溶液または懸濁液、薬学的に許容される脂肪および油、アルコール類、またはエステル類を含む他の有機溶媒、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非沸騰性顆粒から復元された溶液および／または懸濁液、沸騰性顆粒から復元された沸騰性調製物を含む。そのような液体剤形は、例えば、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、および融解剤を含有してもよい。経口剤形は、芳香剤および着色剤を任意に含有する。非経口および静脈内形態はまた、選択される注射または送達系のタイプとそれらを適合させるために鉱物および他の材料を含んでもよい。
【０２０９】
本発明で有用な剤形を作製するための技術および組成物は、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）；Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．７．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６１（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ．）；Ｍｏｄｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）。上記刊行物のすべては、ここで参照により組み込まれる。
【０２１０】
錠剤は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流れ誘導剤、および融解剤を含有してもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の投与量単位形態での経口投与について、活性薬物成分は、経口、非毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０２１１】
本発明の方法で使用される化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小ユニラメラベシクル、大ユニラメラベシクル、およびマルチラメラベシクルの形態で投与されてもよい。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、レシチン、スフィンゴミエリン、プロテオ脂質、タンパク質カプセル化ビシクルから、またはコレステロール、ステアリルアミン、もしくはホスファチジルコリンから形成され得る。本化合物は、組織標的エマルジョンの成分として投与されてもよい。
【０２１２】
本発明の方法で使用される化合物はまた、標的を設定可能な薬物担体として、またはプロドラッグとして可溶性ポリマーにカップリングされてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれる。さらに、本化合物は、薬物の制御された放出を達成する際に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート（ｐｏｌｙｃｉａｎｏａｃｙｌａｔｅ）、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされてもよい。
【０２１３】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分化合物および粉末状担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有してもよい。同様な希釈剤が、圧縮錠剤を作製するために使用され得る。錠剤とカプセル剤の両方は、即時放出生成物として、または持続放出生成物として製造されて、投薬の連続放出を数時間にわたって与えることができる。圧縮錠剤は、いずれの不快な味も隠蔽し、雰囲気から錠剤を保護するために糖衣もしくはフィルムコートするか、または胃腸管における選択的分解のために腸溶コートすることができる。
【０２１４】
液体剤形における経口投与の場合、経口薬物成分は、任意の経口、非毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わされる。適当な液体剤形の例は、水中溶液または懸濁液、薬学的に許容される脂肪および油、アルコール類、またはエステル類を含む他の有機溶媒、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非沸騰性顆粒から復元された溶液および／または懸濁液、沸騰性顆粒から復元された沸騰性調製物を含む。そのような液体剤形は、例えば、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、および融解剤を含有してもよい。
【０２１５】
経口投与のための液体剤形は、患者受容を増加させるために着色剤および香味剤を含有し得る。一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、ならびに関連糖溶液およびグリコール類、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液のための適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要に応じて、緩衝剤物質を含有する。抗酸化剤、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わされてのいずれでも、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールを含有し得る。医薬担体は、この分野の標準的な参考文献テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０２１６】
本発明の方法で使用される化合物はまた、適当な鼻腔内ビヒクルの使用によって、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して、経皮経路を介して鼻腔内形態で投与されてもよい。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、一般に、投与量レジメンの全体を通して間欠的よりもむしろ連続的である。
【０２１７】
非経口および静脈内形態はまた、選択される注射または送達系のタイプにそれらを適合させるための鉱物および他の材料、例えば、ソルトールおよび／またはエタノールを含んでもよい。
【０２１８】
本発明の化合物および組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエマルジョン剤として経口剤形で投与され得る。化合物はまた、すべて医薬技術分野の当業者に周知の剤形を使用して、静脈内（ボーラスまたは輸液）、腹腔内、皮下、もしくは筋内形態で投与されてもよいか、または局所投与、注射もしくは他の方法で、皮膚の潰瘍を含めて、罹患領域、例えば、創傷に直接導入されてもよい。
【０２１９】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用されてもよい薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、１９７５年９月２日に発行された、Ｒｏｂｅｒｔに付与された米国特許第３，９０３，２９７号に記載されている。本発明で有用な剤形を作製するための技術および組成物は、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）；Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．７．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６１（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ．）；Ｍｏｄｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）。上記刊行物のすべては、ここで参照により組み込まれる。
【０２２０】
ここで使用される場合の用語「プロドラッグ」は、生体系に投与される場合、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として、本発明の化合物を生成させる任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、本発明の化合物の共有結合的に修飾された類似物または潜在型形態である。
【０２２１】
活性成分は、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、およびチューインガム剤で、または液体剤形、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、ならびに、限定されないが、洗口剤および練り歯磨き剤を含む、懸濁液剤で経口的に投与され得る。それはまた、滅菌液体剤形で、非経口的に投与され得る。
【０２２２】
固体剤形、例えば、カプセル剤および錠剤は、腸溶コーティングされて、それらが小腸に達する前の活性成分化合物の放出を防止してもよい。腸溶コーティングとして使用されてもよい材料には、糖、脂肪酸、タンパク質性物質、例えば、ゼラチン、ワックス、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、およびメタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーが含まれるが、それらに限定されない。
【０２２３】
本発明の化合物および組成物は、対象の心臓血管系中への一時的または永久的移植のためにステント上にコーティングされ得る。
【０２２４】
ここで開示されたそれぞれの態様は、他の開示された態様のそれぞれに適用可能であると企図される。したがって、ここで記載される様々な要素の組合せのすべては本発明の範囲内である。
【０２２５】
本発明は、次に続く実験の詳細への参照によってより良く理解されるが、当業者は、詳述された具体的な実験が、その後に続く特許請求の範囲でより完全に記載されるとおりに本発明の単なる例証的なものであることを認識する。
【実施例】
【０２２６】
実験の詳細
材料および方法
有機合成の当業者は、本出願に含まれる一般手順および合成経路の変更が使用されて、さらなる誘導体および構造的に多様な化合物を生成させ得ることを理解する。適当な有機変換は、その内容が参照によりこれによって組み込まれる、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｅ；６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７）に記載されている。
【０２２７】
ＮＢＤ−ステアリン酸によるハイスループット蛍光置換アッセイ
以前に記載されたとおりに（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１２）、ＦＡＢＰ５を精製および脱脂した。ＦＡＢＰ５（３０μｇ）、ＮＢＤ−ステアリン酸（１μＭ）、および競合剤試験化合物を、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．６）中でインキュベートした。競合剤は、アラキドン酸、ＢＭＳ３０９４０３、ＣｈｅｍＤｉｖ  ｌｉｂｒａｒｙからの４８試験化合物、化合物２６および化合物４９を含んだ。開始アッセイは、緩衝剤（３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤）、陰性対照（緩衝剤およびＮＢＤ−ステアリン酸）、陽性対照（緩衝剤、ＮＢＤ−ステアリン酸、ＦＡＢＰ５）、および１０μＭで添加された可変試験化合物（アラキドン酸、または４８試験化合物の１種）が入っている実験ウェルで実行した。次いで、高い阻害をもたらし、統計的に有意と判明している試験化合物を、１０μＭで蛍光アッセイに加え、三通りで試験して、それらの成功を検証した。最も有効な試験化合物およびＢＭＳ３０９４０３について、試験後に発見された化合物２６およびγ−トルキシル酸１−ナフチルエステルと同様に、増加させる濃度（０．０１〜５０μＭ）で測定した。蛍光アッセイを、Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ  ９６−ウェルアッセイプレート、Ｏｐｔｉｌｕｘ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）のウェル中で試験し、蛍光強度の減少を、４６０ｎｍおよび５４４ｎｍの励起および発光波長にそれぞれ設定したＦＬＵＯｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡスペクトロフルオロメータで測定した。最も有効な試験化合物について、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍは、等式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋((ＮＢＤ−ステアリン酸）／Ｋｄ））からのこれらの選ばれた競合剤のＫｉを決定するためにも使用した。ＦＡＢＰ５についてのＮＢＤ−ステアリン酸のＫｄは、前もってＮＢＤ−ステアリン酸の増加する濃度でＦＡＢＰ５をインキュベートすることによって決定しておいた。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍでの１サイト結合分析は、ＦＡＢＰ５についてのＮＢＤ−ステアリン酸のＫｄが、０．１６μＭであることを示した（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１２）。
【０２２８】
脳切片におけるパッチクランプ電気生理学
微分干渉コントラストおよび赤外画像システムを備えた正立顕微鏡（ＢＸ５１ＷＩ、Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｔｏｋｙｏ、日本国）を使用して、ＤＲニューロンを可視化した。ＤＲニューロンからの身体上の記録は、以下の組成：１２０Ｍグルコン酸カリウム、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｎａ２−ホスホクレアチン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  Ｎａ２−ＡＴＰ、０．２５ｍＭ  Ｎａ−ＧＴＰ、ｐＨ７．３（ＫＯＨで調整；重量オスモル濃度、２８０〜２９０  ｍＯｓｍｏｌ／ｌ）の内部液に基づくグルコン酸カリウムでバックフィルしたパス電極（３〜５ｍΩ）によって得た。記録はすべて、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニストピクロトキシン（１００μＭ）の存在下で行った。興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）を、ガラス刺激電極を介して送達されたシングルスクエア刺激（強度、１〜１０Ｖ、持続期間、１００〜２００μ秒）で発生させた。ＥＰＳＣは、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ｂ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて増幅し、ｐＣｌａｍｐ  １０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して取得した。
【０２２９】
データ分析
ＥＰＳＣの振幅は、それぞれのＥＰＳＣのピークでの２ミリ秒の期間中の平均電流を測定し、刺激前の５ミリ秒の時間枠中に決定されたベースライン電流から引き算することによって決定する。すべてのＥＰＳＣ振幅を、薬物適用前の少なくとも１０分間に記録された平均ベースライン振幅に対して正規化する。本文および図における結果を平均±ＳＥＭとして提示する。統計分析は、スチューデントの対応のあるｔ−検定を使用して行う。
【０２３０】
ＡＥＡ取込み
野性型およびＦＡＢＰ５ノックダウンＨｅＬａ細胞でのＡＥＡ取込みアッセイは、記載されたとおりに（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１２）正確に行う。
【０２３１】
ＦＡＡＨ酵素アッセイ
化合物またはＦＡＡＨ阻害剤の存在下で［１４Ｃ］ＡＥＡの加水分解を測定する酵素アッセイは、記載されたとおりに（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１２）ラットＦＡＡＨを発現するＨｅＬａホモジネートで行う。
【０２３２】
ＰＰＡＲトランス活性化
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγトランス活性化アッセイは、記載されたとおりに（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１２）正確にＨｅｌａ細胞で行う。簡単には、細胞にＰＰＡＲレポータ系をトランスフェクトし、ＧＷ７６４７、ロジグリタゾン、または化合物と６時間インキュベートし、続いて、記載されたとおりに（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１２）ルミノメータを使用してルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活量を測定する。
【０２３３】
動物
雄Ｃ５７Ｂ１６マウス（２２〜３０ｇ、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）をすべての実験について使用する。動物を室温で群飼し、自由摂食様式で１２：１２時間の明暗周期で保った。動物は、試験前に１週間実験室に馴化する。すべての実験は、Ｓｔｏｎｙ  Ｂｒｏｏｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅにより承認される。実験者は、それぞれの動物に対する処置条件に分からなくする。
【０２３４】
カラギーナン誘導足浮腫および熱痛覚過敏
１％λ−カラギーナン（２０μｌ、滅菌生理食塩水中）を左後足の足底面中に、および生理食塩水の対照溶液を右後足中に２７ゲージ針を使用して注射することによって、足浮腫を誘導する。足直径は、カラギーナン注射前および注射４時間後にデジタル電子キャリパ（Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して測定し、±０．０１ｍｍの位までの概数に表す。超音波、および可溶化のための穏やかな加熱を必要として、化合物２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）をエタノール：エマルフォル：生理食塩水（１：１：１８）に溶解させ、カラギーナンの注射４５分前に投与する。エタノール：エマルフォル：生理食塩水（１：１：１８）中カンナビノイド受容体アンタゴニスト、リモナバンおよびＳＲ１４４５２８（３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）をＦＡＢＡ阻害剤１５分前に注射する。浮腫は、ベースラインを上回る４時間での足直径の変化として報告する。生理食塩水注射対側足の足直径の変化は、無視できる。熱痛覚過敏は、３．０の強度に設定したＨａｒｇｒｅａｖｅｓ足底面装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を使用して後足の足底面に適用した放射熱の集束ビームから足を引くための待ち時間を測定する。それぞれのマウスについて、平均待ち時間は、少なくとも５分での間隔を空けた３回のテストからなった。マウスは試験室に３０分間馴化する。カットオフ時間は、３０秒に設定する。
【０２３５】
ホルマリン試験
マウスを、ホルマリン注射前に観察室（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓボックス、２５ｃｍ×２５ｃｍ×２５ｃｍ）に３０分間馴化する。その後、マウスは、２７ゲージ針を使用しての右後足の足底面中へのホルマリン（生理食塩水中２．５％、２０μｌ）の注射を受ける。動物を直ちに観察室に戻し入れ、防衛挙動（足を舐め、または噛んで過ごした時間）を６０分間記録する。ホルマリン試験は、侵害受容器活性化を反映する第１段階（０〜５分）および炎症性疼痛反応を反映する第２段階（１５〜４５分）による２つの段階からなる。
【０２３６】
統計分析
挙動データは、ビヒクルおよび阻害剤処置群についての平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として提示し、それぞれは、少なくとも６匹の動物からなる。ビヒクルと阻害剤群との間の統計的有意は、対のないｔ−検定、または一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、続いてのダンネットの事後分析を使用して決定する。すべての場合、ｐ＜０．０５の差を有意とみなす。
【０２３７】
例１．  α−トルキシル酸モノエステルの合成
分析方法
ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、１Ｈ取得について７００ＭＨｚおよび１３Ｃ取得について１７５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｓｃｅｎｄ  ７００分光計、１Ｈおよび１３Ｃ取得について５００ＭＨｚおよび１２５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ５００  Ａｄｖａｎｃｅ  分光計のいずれか、１Ｈ、１３Ｃ、および１９Ｆについて、それぞれ、４００ＭＨｚ、１００ＭＨｚ、および３７６ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ４００  Ｎａｎｏｂａｙ分光計で記録した。化学シフトは、残留プロトン溶媒ピーク（１Ｈ：ＣＤＣｌ３、δ７．２６；（ＣＤ３）２ＳＯ、δ２．５０；ＣＤ３ＯＤ、δ３．３１；ＣＤ３ＣＮ、δ１．９４）、溶媒１３Ｃシグナル（ＣＤＣｌ３、δ７７．１６；（ＣＤ３）２ＳＯ、δ３９．５２；ＣＤ３ＯＤ、δ４９．００）を基準にした。シグナルは、ｐｐｍ単位、およびｓ＝一重項、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項として識別した多重度；Ｈｚ単位でのカップリング定数；積分で列挙する。高分解能質量スペクトルは、Ｕｒｂａｎａ−Ｃｈａｍｐａｉｇｎにあるイリノイ大学でのＭａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓで行い、Ｗａｔｅｒｓ  Ｑ−ＴＯＦ  Ｕｌｔｉｍａ  ＥＳＩ質量分光計を使用して得た。減圧下での濃縮は、適切な圧力で２５〜３０℃でのロータリエバポレーションにより行った。
【０２３８】
材料
空気−および水分非感受性反応のすべてを周囲雰囲気下で行い、磁気的に撹拌し、２５０μｍ厚さシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートでプレコートされたＡｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＴＬＣプレートを使用して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、ＵＶ光下での蛍光クエンチングにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、０．３〜０．５バール圧で溶出液の強制流を使用してＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲル４０〜６３μｍ６０Å粒子サイズ上で行った。空気−および水分感受性操作のすべては、窒素の雰囲気下での標準シュレンクおよびグローブボックス技術を含めて、オーブン乾燥ガラス製品を使用して行った。ジエチルエーテルおよびＴＨＦを、深紫色のナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。塩化メチレン、クロロホルムおよびアセトニトリルをＣａＨ２上で乾燥させ、蒸留した。塩化メチレンは、３回の凍結−ポンプ−解凍サイクルによって脱気した。他の化学薬品はすべて、受け入れたまま使用した。すべての重水素化溶媒は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。
【０２３９】
化学合成
α−２，４−ジフェニルシクロブテン−１，３−ジカルボン酸（１ａ）
Ｅ−ケイ皮酸（１ｇ、６，７ｍｍｏｌ）をパイレックス(商標登録)皿に入れ、周期的に振とうしながら３５０ｎｍおよび２８０ｎＷ／ｃｍ２の強度で光に５日間曝露した。このプロセスを固体状態で行い、１Ｈ  ＮＭＲによりモニターした。光反応の完了後、白色固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、α−トルキシル酸を得た。
【０２４０】
同様に、対応する置換（Ｅ）−ケイ皮酸から出発して、他のモノエステル１ｂ〜１ｆを合成し、特徴付けした。
【０２４１】
α−２，４−ビス（２−メトキシルフェニル）シクロブテン−１，３−ジカルボン酸（１ｂ）
白色固体; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 - 3.79 (m, 8 H), 4.42 (dd, J = 10.1, 7.6 Hz, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H), 11.90 (s, 2 H). 13C NMR (175 MHz, DMSO-d6) δ 36.0, 44.6, 55.4, 110.5, 120.1, 127.1, 127.5, 127.9, 157.2, 173.4.
α−２，４−ビス（２−クロロフェニル）シクロブテン−１，３−ジカルボン酸（１ｃ）
白色固体;1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 12.58 (s, 2 H).
α−２，４−ビス（２，６−ジクロロフェニル）シクロブテン−１，３−ジカルボン酸（１ｄ）
白色固体; mp (測定準備中); 1H NMR (700 MHz, dmso-d6) δ 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.06 - 7.06 (m, 4 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 12.59 (s, 2 H).
α−２，４−ビス（２−ブロモフェニル）シクロブテン−１，３−ジカルボン酸（１ｅ）
白色固体; mp; 1H NMR (700 MHz, dmso-d6) 3.86 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 12.58 (s, 2 H); 13C NMR (175 MHz, dmso-d6) δ 42.6,43.9, 124.7, 127.1, 128.5, 129.1, 132.3, 137.8, 173.6; HRMS (ESI) m/z: C18H15Br2O4H+の計算値, 451.9259, 実測値, 451.9261; (Δ = 0.44 ppm)
ベンジルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ａ）およびジベンジルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（５ａ）。
【０２４２】
塩化チオニル（３ｍＬ）中に懸濁させたα−トルキシル酸（１ａ、２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、３滴のＤＭＦを添加し、この混合物を撹拌しながら３時間加熱還流させた。過剰な塩化チオニルおよびＤＭＦを真空中で除去して、淡黄色固体として対応するα−トルキシル酸ジクロリド（２ａ）を得、これをその後の反応で直接使用した。２ａのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ベンジルアルコール（０．５３ｍｍｏｌ、０．８当量）およびピリジン（４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。３０分間撹拌しながら蒸留水（１０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水性硫酸銅（５ｍＬ×３）および水（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗混合物を、シリカゲル上で（溶出液としてヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ＝７９／２０／１）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、モノエステル３ａおよびジエステル５ａを得た。
3a, 白色固体; 61%収率; 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 7.50 - 7.19 (m, 13H), 7.05 (s, 2H), 4.83 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2 H), 4.10 - 3.96 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, アセトン-d6) δ 172.20, 171.56, 139.37, 139.32, 135.97, 128.32, 128.27, 128.21, 128.08, 127.85, 127.75, 127.64, 126.95, 126.81, 65.92, 46.69, 46.23, 41.76, 41.47.
5a, 白色固体; 13%収率; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.99 - 4.17 (m, 2 H), 4.52 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.64 (d, J = 12.21 Hz, 2 H), 4.81 (d, J = 12.51 Hz, 2 H), 6.98 - 7.08 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 7 H), 7.30 - 7.36 (m, 4 H), 7.36 - 7.45 (m, 4 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ42.6, 47.5, 66.9, 128.0, 128.7, 128.8, 129.1, 129.2, 129.3, 136.9, 140.1, 172.3; HRMS (ESI) m/z C32H28O4H+の計算値: 477.206, 実測値 477.2059 (Δ = 0.34 ppm)
同様に、α−２，４−ジフェニルシクロブテン−１，３−ジカルボン酸（１ａ）から出発して、他のモノエステル３ｂ〜３ｒおよびジエステル５ｂ〜５ｅを合成し、特徴付けした。
【０２４３】
４−メトキシベンジルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｂ）およびジ（４−メトキシ）ベンジルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（５ｂ）。
3b, 白色固体; 40%収率; mp 99-102℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.78 (s, 3 H), 3.93 - 4.07 (m, 2 H), 4.40 - 4.50 (m, 2 H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 2 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.21 - 7.39 (m, 8 H), 7.41 (d, J = 7.32 Hz, 2 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.4, 42.7, 47.1, 47.6, 55.6, 66.7, 114.6, 127.7, 127.8, 128.6, 128.7, 129.1, 129.2, 130.9, 140.3, 160.6, 172.5, 173.1; HRMS (ESI) m/z C26H24O5H+の計算値: 434.1962, 実測値 434.1964 (Δ = 0.42 ppm).
5b, 白色固体; 12%収率; mp 145-148℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.78 (s, 6 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.47 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 4.73 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 6.78 - 6.86 (m, 4 H), 6.93 - 7.01 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 8 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.5, 47.5, 55.6, 66.7, 114.6, 127.9, 128.6, 129.3, 130.9, 140.1, 160.6, 172.3; HRMS (ESI) m/z C26H24O5H+の計算値: 554.2536, 実測値 544.2537 (Δ = 0.2 ppm)
【０２４４】
４−フルオロベンジルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｃ）およびジ（４−フルオロベンジル）α−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（５ｃ）。
3c: 白色固体; 34%収率; mp 145-148℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 4.03 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.35 - 4.58 (m, 2 H), 4.68 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 6.93 - 7.14 (m, 4 H), 7.21 - 7.45 (m, 10 H), 10.63 (br. s., 1 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.4, 42.7, 47.2, 47.6, 66.1, 115.8, 116.0, 127.8, 127.9, 128.6, 128.7, 129.2, 129.3, 131.2, 131.3, 133.1, 140.2, 140.3, 162.4, 164.3, 172.4, 173.0; HRMS (ESI) m/z C25H21FO4 (M+H)+の計算値: 405.1497, 実測値 405.1502 (Δ = 1.3 ppm).
5c: 白色固体; 15%収率; mp 103-105℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 4.06 (dd, J = 10.53, 7.48 Hz, 2 H), 4.51 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 12.36 Hz, 2 H), 4.78 (d, J = 12.36 Hz, 2 H), 6.93 - 7.17 (m, 8 H), 7.20 - 7.44 (m, 10 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.5, 47.4, 66.1, 115.8, 116.0, 128.0, 128.6, 129.3, 131.3, 131.3, 133.1, 133.1, 140.0, 162.4, 164.3, 172.2; HRMS (ESI) m/z C32H26F2O4H+の計算値: 513.1872, 実測値 513.1882 (Δ = 2.0 ppm).
【０２４５】
４−ブロモベンジルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｄ）。
白色固体;44%収率; mp 175-177℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.92 - 4.11 (m, 2 H), 4.40 - 4.57 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 12.66 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 12.66 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.54 Hz, 2 H), 7.20-7.29 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 7.48 Hz, 4 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.40-7.49 (m, 4 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.4, 42.7, 47.2, 47.5, 66.0, 122.3, 127.8, 127.9, 128.6, 128.7, 129.2, 129.3, 131.0, 132.3, 136.4, 140.2, 140.3, 172.4, 173.1; HRMS (ESI) m/z C25H21BrO4H+の計算値: 465.0696, 実測値 465.0697 (Δ = 0.27 ppm).
【０２４６】
ジ−テトラヒドロピラン−４−メチルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（５ｄ）。
白色固体; 21%収率; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 0.91 - 1.10 (m, 4 H), 1.16 - 1.31 (m, 4 H), 1.38 - 1.55 (m, 2 H), 3.17 (tt, J = 11.71, 2.33 Hz, 4 H), 3.58 (d, J = 6.41 Hz, 4 H), 3.67 - 3.81 (m, 4 H), 3.90 - 4.08 (m, 2 H), 4.48 (dd, J = 10.38, 7.32 Hz, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 8 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 35.2, 42.5, 47.7, 67.8, 67.8, 69.4, 127.9, 128.7, 129.3, 140.3, 172.3; HRMS (ESI) m/z C30H36O6H+の計算値: 493.2585, 実測値 493.2591 (Δ = 1.24 ppm).
【０２４７】
ビフェニル−２−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｇ）。
白色固体; 21%収率; mp 195-196℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.81 (dt, J = 11.67, 10.49 Hz, 2 H), 4.39 (t, J = 10.07 Hz, 1 H), 4.68 (t, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J = 8.09, 1.07 Hz, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 11 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 42.3, 45.4, 46.8, 47.0, 123.4, 127.1, 127.4, 128.1, 128.4, 129.2, 129.3, 129.6, 129.8, 131.3, 135.8, 138.5, 139.2, 143.2, 148.7, 170.6, 172.9; HRMS (ESI) m/z C30H24O4H+の計算値: 449.1747, 実測値 449.1754 (Δ = 1.55 ppm).
【０２４８】
ビフェニル−３−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｈ）
白色固体; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 4.14 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.29 - 4.35 (m, 1 H), 4.61 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 4 H), 7.44 - 7.55 (m, 9 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2 H).
【０２４９】
ジ−ビフェニル−３−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（５ｅ）。
白色固体; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ4.45 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 2 H), 4.81 (dd, J = 10.6, 7.4 Hz, 2 H), 6.53 (m, 2 H), 6.54 - 6.58 (m, 2 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.39 (m, 4 H), 7.43 - 7.55 (m, 14 H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 4 H).
【０２５０】
２’−ＨＯ−ビフェニル−２−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｊ）
２’−ＴＩＰＳＯ−ビフェニル−２−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｊ−ｉ）を３ａと同様に作製した。この粗生成物を、溶出液として、酢酸エチル／ヘキサン（３０％〜５０％）を使用してシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（５９％収率）として３ｊ−ｉを得た。３ｊ−ｉのＴＩＰＳ保護基をＴＨＦ中ＴＢＡＦにより除去して、白色固体（１６８ｍｇ、９９％）として所望の生成物３ｊを得た。融点：５５．０〜５７．０℃。1H NMR (500 MHz, アセトン) δ 10.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (ddddd, J = 17.1, 15.4, 9.2, 6.6, 2.8 Hz, 12H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H). HRMS (ESI) m/z: C30H25O5H+の計算値, 465.1697, 実測値, 465.1699 (Δ = 0.43 ppm).
【０２５１】
２，４，５−トリコルロベンジルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｋ）。
白色固体; 70%収率; mp 191-193℃; 1H NMR (700 MHz, アセトン-d6) δ 4.14 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.48 (dt, J = 15.1, 9.8 Hz, 4 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H); 13C NMR (175 MHz, アセトン-d6) δ 171.9, 169.2, 145.9, 139.1, 138.8, 130.9, 130.7, 129.8, 129.0, 128.8, 127.8, 127.5, 127.0, 126.3, 125.0, 46.5, 45.9, 42.0, 41.2; HRMS (ESI) m/z C24H18Cl3O4H+の計算値: 475.0265; 実測値, 475.0264 (Δ = 0.21 ppm).
【０２５２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｌ）。
白色固体; 61%収率; mp 192-193℃; 1H NMR (700 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80 (qd, J = 12.8, 3.7 Hz, 1 H), 1.22 - 1.39 (m, 2 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.57 (td, J = 12.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.65 (ddd, J = 19.6, 9.9, 6.1 Hz, 2 H), 3.96 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H), 4.69 (td, J = 10.8, 4.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.20 - 7.29 (m, 7 H), 7.31 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 2 H), 10.64 (s, 1H). 13C NMR (175 MHz, クロロホルム-d) δ 24.7, 25.8, 31.4, 33.7, 40.6, 42.3, 46.1, 47.3, 49.9, 76.9, 126.7, 126.8, 127.1, 127.3, 127.6, 128.5, 128.6, 138.6, 139.2, 143.2, 171.0, 177.7; HRMS (ESI) m/z: C30H31O4H+の計算値: 455.2217; 実測値, 455.2221 (Δ 0.81 ppm).
【０２５３】
インダン−２−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｍ）。
白色固体; 34%収率; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 2.05 (dt, J = 4.35, 2.25 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J = 17.09, 2.44 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J = 16.94, 2.59 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J = 16.94, 6.26 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 17.09, 6.41 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 10.68, 6.71 Hz, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.36 - 4.48 (m, 2 H), 5.14 - 5.21 (m, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 4 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 7 H), 7.40 (d, J = 7.32 Hz, 2 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 39.8, 40.0, 42.3, 42.6, 46.9, 47.5, 76.0, 125.3, 125.5, 127.3, 127.4, 127.7, 127.9, 128.7, 128.7, 129.1, 129.2, 140.1, 140.4, 141.4, 173.1; HRMS (ESI) m/z C27H24O4H+の計算値: 413.1747, 実測値 413.1749 (Δ 0.43 ppm).
【０２５４】
キノリン−８−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｎ）。
白色固体; 39%収率; 1H NMR (700 MHz, アセトン-d6) δ 4.06 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.38 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.92 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 7 H), 7.60 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 4 H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H).
６−アセトアミドナフト−１−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｏ）
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 2.13 (s, 3 H), 4.15 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.68(dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 4 H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 3 H), 8.37 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H).
【０２５５】
５−エチニルナフト−１−イルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｐ）。
白色固体; 44%収率; mp 220-221℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 4.06 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.42 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 10.70 (s, 1 H). 13C NMR (176 MHz, アセトン-d6) δ 41.61, 42.11, 46.41, 46.77, 80.96, 83.68, 118.80, 119.77, 122.72, 123.45, 125.70, 126.49, 126.72, 126.92, 127.46, 127.85, 128.26, 128.27, 128.80, 131.41, 134.15, 139.18, 139.47, 147.18, 170.69, 172.12.
【０２５６】
９−フルオレニルメチルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｑ）。
白色固体; 35%収率; mp 180-181℃; 1H NMR (700 MHz, クロロホルム-d) δ 3.85 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.00 (ddd, J = 18.4, 10.8, 7.4 Hz, 2 H), 4.08 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 1 H), 7.25-7.39 (m, 12 H), 7.40-7.48 (m, 4 H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 13C NMR (700 MHz, クロロホルム-d) δ 41.6, 41.8, 46.3, 46.7, 47.2, 66.6, 120.1, 125.0, 125.1, 127.2, 127.4, 127.5, 128.6, 128.7, 138.3, 138.4, 141.3, 141.4, 143.6, 144.1, 171.9, 177.2. HRMS (ESI) m/z: C32H27O4H+の計算値: 475.1904; 実測値, 475.1907 (Δ = 0.63 ppm).
【０２５７】
２，２，２−トリフルオロエチルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｒ）
白色固体, 51%収率; 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 7.55 - 7.16 (m, 10H), 4.64 - 4.29 (m, 3H), 4.22 - 3.98 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, アセトン) δ 172.00, 170.31, 138.93, 138.72, 128.35, 128.24, 127.69, 127.46, 127.02, 126.94, 124.64, 121.89, 60.44, 60.08, 59.71, 59.36, 46.24, 46.00, 41.71, 41.36.
【０２５８】
シクロヘキシルα−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｓ）
白色固体; 68%収率; 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ 0.88 (m, 1H), 1.22 (m, 5H), 1.42 (bs, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.45 (m, 3H), 7.24-7.44 (m, 10 H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 23.207, 23.262, 25.081, 30.756, 31.188, 41.501, 41.660, 46.174, 46.789, 72.035, 126.753, 126.776, 127.756, 128.161, 128.184, 139.442, 139.573, 170.866, 172.183; HRMS (ESI) m/z C24H27O4H+の計算値: 379.1909, 実測値 379.1909 (Δ 0 ppm).
【０２５９】
３−［１−（３，６，９−トリオキサ−ドデカニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル  α−２，４−ジフェニルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（３ｔ）。３ｆのＴＨＦ（８ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液に、硫酸銅五水和物、アスコルビン酸、および１−アジド−２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エタンを添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。粗混合物を、溶出液として、ＤＣＭ中３．５％メタノールを用いてシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３ｔ（１８０ｍｇ、９４％収率）を得た。mp 93-95℃;1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 1.07 (t, J = 7.02 Hz, 6 H), 3.39 (q, J = 7.02 Hz, 4 H), 3.43 - 3.49 (m, 4 H), 3.49 - 3.55 (m, 4 H), 3.55 - 3.61 (m, 4 H), 3.61 - 3.71 (m, 4 H), 3.93 (t, J = 5.19 Hz, 4 H), 4.06 - 4.19 (m, 2 H), 4.27 - 4.36 (m, 2 H), 4.54 - 4.72 (m, 8 H), 6.28 - 6.43 (m, 2 H), 6.96 (t, J = 1.83 Hz, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.33 - 7.44 (m, 6 H), 7.44 - 7.54 (m, 8 H), 7.57 (d, J = 7.32 Hz, 4 H), 7.69 (d, J = 7.93 Hz, 2 H), 8.22 (s, 2 H); 13C NMR (126 MHz, アセトン-d6) δ 15.6, 42.3, 42.9, 47.0, 47.6, 51.0, 66.8, 70.1, 70.6, 71.2, 71.3, 119.5, 121.7, 122.4, 123.4, 127.8, 128.3, 128.7, 129.0, 129.2, 129.5, 130.4, 133.7, 140.1, 140.2, 146.8, 152.1, 171.3, 173.1; HRMS (ESI) m/z C34H37N3O7H+の計算値: 600.2704, 実測値 600.2705 (Δ = 0.13 ppm).
【０２６０】
１−ナフチルα−２，４−ジ（３−メトキシ−４−トリエチルシロキシ）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ａ−ｉ）。
白色固体; 26%収率; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.77 (m, 13 H) 0.82 - 1.05 (m, 18 H) 3.75 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.96 (dd, J=10.34, 7.36 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=10.24, 7.26 Hz, 1 H) 4.37 - 4.61 (m, 2 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.63 - 6.76 (m, 1 H) 6.76 - 6.95 (m, 5 H) 7.14 - 7.46 (m, 4 H) 7.59 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.01 Hz, 1 H).
１−ナフチル  α−２，４−ジ（３−メトキシ−４−ヒドロキシ）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ａ）。
【０２６１】
２０：１テトラヒドロフラン：酢酸（２．０ｍＬ、合計）中、４ａ−ｉ（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２７ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ  ＴＢＡＦを添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗混合物を、溶出液として、ジクロロメタン中３％メタノールを用いてシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、８３％収率で白色固体として４ａを得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δppm 3.79 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=10.29, 7.53 Hz, 1 H) 4.43 (dd, J=10.29, 7.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.67 (m, 2 H) 6.66 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 6.88 - 6.99 (m, 2 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H); HRMS (ESI) m/z C30H26O8H+の計算値: 515.1700, 実測値 515.1743 (Δ = -8.34 ppm).
【０２６２】
１−ナフチルα−２，４−ジ（２−メトキシルフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｂ）。
白色固体; 35%収率; mp 183.5-185.0℃. 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 3.90 (s, 1 H), 4.16 - 4.21 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 4.46 - 4.49 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 4.85 - 4.88 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 4.85 - 4.88 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 4.91 - 4.95 (dd, J = 8.00, 10.50 Hz, 1 H), 6.45 - 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.28 - 7.31 (td, J = 4.45, 24 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (t, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.39 - 7.41(m, 3H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.54 - 7.56 (d, J = 7.00 Hz, 1 H), 7.72 - 7.74 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.88 - 7.89 (d, J = 8.00 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 37.33, 37.62, 44.32, 45.46, 55.12, 55.49, 110.32, 110.48, 117.59, 120.74, 125.30, 134.41, 146.62, 157.55, 157.78, 171.30, 177.82. HRMS (ESI) m/z: C30H27O6H+の計算値, 483.1802; 実測値, 483.1807 (Δ = 1.03 ppm).
【０２６３】
１−ナフチルα−２，４−ジ（２−ニトロフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｃ）。
白色固体; 38%収率; mp 189.0-190.0℃. 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ 4.37 (s, 1 H). 4.68 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 7.79 (m, 15 H), 13.23 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz, dmso-d6) δ 40.3, 40.7, 42.2, 43.0, 118.1, 121.3, 124.5, 125.7, 126.4, 128.0, 129.6, 132.2, 132.4, 133.0, 146.3, 148.9, 171.1, 173.6.
【０２６４】
１−ナフチルα−２，４−ジ（４−tertブチルジメチルシロキシフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｄ−ｉ）。
白色固体; 64%収率; mp 169-170℃; 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 0.24 (s, 6H), 0.27 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 4.04 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 6.50 (d, J= 7.50 Hz, 1H), 6.64 (m, 4H), 7.30 (m, 8H), 7.74 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.19 Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ -5.2, -5.1, 17.9, 17.9, 25.2, 40.9, 41.4, 46.9, 47.1, 117.9, 119.7, 120.1, 121.4, 125.2, 125.7, 126.2, 126.3, 127.7, 129.0, 129.4, 132.0, 132.2, 134.5, 146.8, 154.7, 155.1, 170.7, 172.2.
１−ナフチル  α−２，４−ジ（４−ｔｅｒｔブチルジメチルシロキシフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｄ）。
【０２６５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）を含む、化合物４ｄ−ｉ（９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を完了後濃縮した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（４８ｍｇ、７６％）として４ｄを得た；ｍｐ＞２３０℃；1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 4.00 (dd, J= 10.0, 7.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 10.2, 7.5 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 6.61 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (q, J= 7.6 Hz, 4H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 7H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 40.97, 41.40,47.03, 47.40, 115.06, 115.54, 118.05, 121.56, 125.25, 125.62, 126.14, 126.24, 126.93, 127.56, 128.99, 129.42, 129.99, 130.25, 134.47, 146.95, 156.45, 156.94, 170.85, 172.27.
【０２６６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシルα−２，４−ジ（２−メトキシルフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｅ）。
白色固体; 48 %収率; mp 163.0-165.0℃. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.72 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 1 H), 1.27 (ddd, J = 40.6, 20.3, 8.1 Hz, 2 H), 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.66 (t, J = 13.7 Hz, 2 H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.51 - 2.40 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.67 (s, 4 H), 3.81 (dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 1 H), 3.85 - 3.93 (m, 1 H), 4.39 - 4.29 (m, 1 H), 4.69 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 16.6, 7.2 Hz, 3 H), 7.13 - 7.24 (m, 5 H). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 24.7, 25.8, 31.4, 37.2, 44.5, 45.8, 54.9, 55.2, 76.0, 110.0, 110.1, 120.2, 126.4, 127.5, 128.0, 143.2, 157.3, 171.6, 178.5. HRMS (ESI) m/z: C32H35O6H+の計算値, 515.2428, 実測値, 515.2434 (Δ = 1.2 ppm).
【０２６７】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシルα−２，４−ジ（２−クロロフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｆ）。
白色固体; 30%収率; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ1.32 - 1.6 (m, 4 H), 1.80 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 2.15 - 2.33 (m, 1 H), 2.64 - 2.81 (m, 1 H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.50 - 3.77 (m, 2 H), 4.48 (dd, J = 16.4, 9.8 Hz, 1 H), 4.75 - 4.89 (m, 1 H), 5.16 (dt, J = 17.2, 7.6 Hz, 1 H), 6.78 - 6.96 (m, 2 H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 3 H), 7.13 - 7.31 (m, 7 H). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 24.9, 25.9, 32.2, 41.5, 49.7, 49.9, 126.2, 126.6, 127.5, 127.7, 128.0, 128.5, 129.7, 134.7, 143.0, 171.0. HRMS (ESI) m/z: C30H29Cl2O4H+の計算値, 523.1437, 実測値, 523.1443 (Δ = 0.10 ppm).
【０２６８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシルα−２，４−ジ（２，６−ジクロロフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｇ）。
白色固体; 30%収率; mp 209.0-201.5℃. 1H NMR (700 MHz, クロロホルム-d) δ1.40 (dd, J = 14.4, 11.3 Hz, 1 H), 1.44 - 1.61 (m, 3 H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.97 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 2.76 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 5.04 (dd, J = 11.6, 9.3 Hz, 1 H), 5.21 (td, J = 10.4, 4.2 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.25 (m, 5 H). 13C NMR (175 MHz, クロロホルム-d) δ 25.0, 25.9, 32.1, 42.3, 49.8, 76.7, 126.6, 127.8, 128.1, 128.5, 129.0, 134.1, 134.3, 143.3, 171.5, 177.5. HRMS (ESI) m/z: C30H27Cl4O4H+の計算値, 591.0658, 実測値, 591.0661 (Δ = 0.50 ppm).
【０２６９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシルα−２，４−ジ（２−ブロモフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｈ）。
白色固体; 29%収率; mp 136.0-138.0℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 1.33 - 1.44 (m, 1 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 28.6, 11.6 Hz, 2 H), 2.09 (s, 1 H), 2.16 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.71 (td, J = 12.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1 H), 4.44 - 4.54 (m, 1 H), 4.82 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1 H), 5.10 (td, J = 10.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 3 H), 7.11 (dt, J = 15.3, 7.4 Hz, 4 H), 7.21 (d, J = 3.9 Hz, 4 H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, アセトン-d6) δ 25.4, 26.5, 32.9, 34.7, 43.4, 50.4, 76.9, 125.7, 125.9, 127.2, 127.9, 128.4, 129.1, 139.0, 144.1, 171.9, 173.2, HRMS (ESI) m/z: C30H29Br2O4H+の計算値, 611.0427, 実測値, 611.0424 (Δ = 0.49 ppm).
【０２７０】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシルα−２，４−ジ（２−ニトロフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｉ）。
白色固体; 36%収率; mp 200.0-202.0℃; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.49 (dd, J = 21.7, 11.8 Hz, 2 H), 1.64 (dd, J = 12.9, 2.9 Hz, 1 H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 25.5, 11.5 Hz, 2 H), 1.96 (s, 1 H), 2.70 (td, J = 12.2, 3.4 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.92 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1 H), 5.01 - 5.13 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 4 H), 7.34 - 7.25 (m, 2 H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). 13C NMR (125 MHz, アセトン-d6) δ 25.4, 26.5, 32.8, 34.4, 40.9, 50.5, 77.3, 125.2, 125.5, 127.2, 128.5, 128.8, 129.1, 130.1, 130.2, 134.0, 144.0, 149.7, 151.0, 171.4, HRMS (ESI-TOF) (m/z): C30H29N2O8H+の計算値, 545.1918, 実測値, 545.1921 (Δ = 0.55 ppm).
【０２７１】
９−フルオレニルメチルα−２，４−ジ（２−メトキシルフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｊ）。
白色固体; 70%収率; mp 160.0-162.0℃; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 3.96 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.17 - 4.10 (m, 2 H), 4.66 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.00 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 5 H), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2 H). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 37.1, 37.7, 44.6, 46.9, 55.2, 55.3, 66.4, 110.1, 110.3, 120.0, 125.1, 127.1, 127.7, 141.2, 141.3144.0, 144.4, 157.5, 157.6, 172.6, 178.6. HRMS (ESI) m/z: C34H31O6H+の計算値, 538.2208; 実測値, 538.2228 (Δ = 3.72 ppm).
【０２７２】
９−フルオレニルメチルα−２，４−ジ（２−クロロフェニル）シクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（４ｋ）。
白色固体; 55%収率; mp 186.5-187.5℃. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 4.01 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.38 (p, J = 10.6 Hz, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 7.04 - 7.20 (m, 4 H), 7.26 (dt, J = 24.3, 8.7 Hz, 4 H), 7.34 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 2 H), 12.74 (s, 1 H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6,) δ 41.2, 41.6, 42.5, 46.2, 66.2, 120.2, 125.2, 133.5, 140.7, 143.4, 143.6, 172.1, 173.7. HRMS (ESI) m/z: C32H25Cl2O4H+の計算値, 543.1124, 実測値, 543.1123 (Δ = 0.18 ppm).
【０２７３】
スキーム１が示すとおりに、α−トルキシル酸モノエステル３の合成のための一般手順を、規模に応じて、３６０ｎｍで３〜５日間の固体状態での照射によるｔｒａｎｓ−ケイ皮酸の光化学反応によって開始した。この反応は、頭部−ｔｏ−尾部［２＋２］環化付加によって進行して、９３〜９５％収率でα−トルキシル酸（１ａ）を与えた。還流下で触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下１ａと塩化チオニルとの反応は、α−トルキシル酸ジクロリド（２ａ）を与え、これをその後の反応に直接使用した。
【０２７４】
【化２２】
2019510086.tif 000027
【０２７５】
化合物３ｓを、銅触媒クリック反応によって３ｆから合成した（スキーム２）。
【０２７６】
【化２３】
2019510086.tif 000028
【０２７７】
フェニル部分４に置換基を有する一連のα−トルキシル酸モノエステルを、スキーム３に示されるとおりの対応する置換ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸から３についてのものと同様に合成した。
【０２７８】
【化２４】
2019510086.tif 000029
【０２７９】
化合物４ａを、モノエステル化工程における修正によって市販の４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸から合成し、ここで、水溶性カルボジイミド、ＥＤＣ．ＨＣｌを、縮合試薬として使用した（スキーム４）。
【０２８０】
【化２５】
2019510086.tif 000030
【０２８１】
化合物３ｌ（ラセミ体）は、３Ａより４〜５倍でより良いＦＡＢＰ５に対する結合親和性を有することがわかった。しかしながら、３ｌは、α−トルキシル酸部分と同様にそのエステル部分でのキラル中心のために４つの可能な立体異性体を有する。したがって、３ｌのこれらの４つの立体異性体の単離を、２−フェニル−１−シクロヘキサノールの２つの純粋エナンチオピュアおよび分別再結晶化を使用することによって試みた。この試みは、それぞれ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキサ−１−イルおよび（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロヘキサ−１−イル基を有する、２つの純粋立体異性体３ｌ−Ａおよび３ｌ−Ｂの成功裏の単離をもたらした。また、３ｌ−Ａおよび３ｌ−Ｃのジアステレオマー混合物を、３ｌ−Ｂおよび３ｌ−Ｄと同様に、得て、すべてのそれらの試料を蛍光置換アッセイに供した。興味深いことに、これら４つの試料はすべて、標準偏差以内のＦＡＢＰ５に対する同じ結合親和性を示した。３ｌ立体異性体の合成についての手順をスキーム５で例証し、それぞれのジアステレオマーの構造をスキーム６に列挙する。
【０２８２】
【化２６】
2019510086.tif 000031
【０２８３】
【化２７】
2019510086.tif 000032
【０２８４】
例２．  Ｋｉの決定
Ｋｉの決定は、ＤＡＵＤＡまたはＮＢＤ−ステアリン酸置換アッセイから導出した（表１参照）。
【０２８５】
【表１−１】
2019510086.tif 000033
【０２８６】
【表１−２】
2019510086.tif 000034
【０２８７】
表１の化合物は、ＦＡＢＰ３、ＦＡＢＰ５またはＦＡＢＰ７に対する予想外の選択性を示す。ここで含まれる化合物は、ＦＡＢＰ３、ＦＡＢＰ５またはＦＡＢＰ７の１つに対して選択性であるか、またはＦＡＢＰ５とＦＡＢＰ７の両方に対して選択性であるが、ＦＡＢＰ３に対してはそうでない。
【０２８８】
例３．  細胞におけるＡＥＡ取込み
ＦＡＢＰは、加水分解のために、内在性カンナビノイドおよび関連Ｎ−アシルエタノールアミンを細胞内サイト、例えば、ＦＡＡＨにシャトルする細胞内担体であること（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２２０９；Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１２）が以前に示された。ＦＡＢＰの薬理学的または遺伝子的阻害は、細胞中のＡＥＡ異化を減少させ、内在性カンナビノイド不活性化におけるこれらのタンパク質としての不可欠な役割が確認される。したがって、本ＦＡＢＰ阻害剤が、細胞中のＦＡＢＰ−介在ＡＥＡ取込みを減少させるかどうか調べる。
【０２８９】
表１に示される化合物は、細胞のＡＥＡ蓄積を阻害し、ＨｅＬａ細胞で発現される主要なＦＡＢＰである、ＦＡＢＰ５のノックダウンを担う細胞中のＡＥＡ取込みを減少させることができない。さらに、本化合物は、ＦＡＡＨを阻害することができない。したがって、表１に示される化合物は、ＦＡＢＰを選択的に阻害する。
【０２９０】
例４．  マウスにおける抗侵害受容および抗炎症の効果
カンナビノイド受容体アゴニストと同様に、内在性カンナビノイド不活性化の阻害剤は、抗炎症および抗侵害受容の効果をもたらす（Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．２００１；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．Ｈ．１９９０）。重要なことには、ＦＡＡＨ阻害剤は、カンナビノイド受容体アゴニトの厄介な向精神効果を欠き（Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．２００４）、内在性カンナビノイド不活性を薬理学的に標的とすることの治療上の利点を強調する。ＦＡＡＨへのＡＥＡ輸送の阻害は、ＡＥＡ不活性化を減少させるので、本発明者らは、ＦＡＢＰ阻害剤が同様に抗侵害受容および抗炎症の特性を有してもよいと仮定した。本化合物を２つの侵害受容モデル：ホルマリン試験およびカラギーナン誘導熱痛覚過敏を使用して調べる。
【０２９１】
ホルマリン試験では、ホルマリンの注射は、侵害受容体活性化を表す第１段階（０〜５分）、ならびに炎症性疼痛および中枢性過敏化を表す第２段階（１５〜４５分）の２つの一時的に別個の段階の誘導をもたらす。表１に列挙した化合物４−は、ホルマリン試験の第１の段階の間の防衛の挙動を減少させる。
【０２９２】
本化合物は、λ−カラギーナンの足底内注射により誘導される炎症性疼痛を軽減する。表１に列挙された化合物（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．を使用する）は、カラギーナン誘導熱痛覚過敏および足浮腫を減少させる。
【０２９３】
例５．  さらなるインビボマウス研究および薬物動態データ
表１に列挙された化合物を、１回注射により投与し、血漿および脳中濃度を２４時間にわたって分析した。表１に示された化合物はまた、マウスにおけるホルマリン誘導侵害受容の第１および第２段階を減少させる。表１に列挙された化合物は、マウスにおける酢酸誘導ライジングを減少させる。表１に列挙された化合物はまた、内在性カンナビノイドアナンダミド（ＡＥＡ）の脳内レベルを上昇させる。
【０２９４】
例６．  α−トルキシル酸モノエステルの光学分割
以下に示されるとおりに（スキーム７）、ラセミ体混合物から出発して、化合物１７の２つのエナンチオマーのそれぞれの高いエナンチオマー過剰は、再結晶化によるキラル分割によって達成することができる。
【０２９５】
【化２８】
2019510086.tif 000035
【０２９６】
例７．  ＰＥＧ類似物の合成
以下に示されるとおりに（スキーム８）、ＰＥＧ類似物を、クリック反応によって調製してもよい。以下の例は、ＰＥＧアジド、およびアルキン含有α−トルキシル酸モノエステルから調製したＰＥＧ類似物を示す。
【０２９７】
【化２９】
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【０２９８】
検討
早期段階（神経性疼痛反応）および後期段階（炎症性疼痛反応）を標的とするトルキシル酸系化合物の設計は、近年、天然産物（−）−インカルビラテインの構造に基づいて偶然研究されてきた。この天然産物は、リウマチおよび疼痛を処置するための伝統的な中医学で知られてきた植物種インカルビレア・シネンシス（Ｉｎｃａｒｖｉｌｌｅａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）から最初に単離された。興味深いことに、単離された（−）−インカルビラテインは、モルヒネと同じレベルで抗侵害受容特性を有することがわかった。
【０２９９】
近年、ジエステルおよびジカルボン酸誘導体に焦点を当てて、商業化目的のための潜在的リードを同定するための研究（Ｃｈｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．２００５）が行われた。標的が同定されていないにもかかわらず、αおよびβ−トルキシル酸ジエステルおよびジカルボン酸誘導体を設計し、合成し、ホルマリン誘導マウスモデルにおける早期および後期段階疼痛に対して検査し、インビボでのそれぞれの類似物の効果を研究した。ＳＡＲ研究の結果は、α−トルキシル酸単独が、早期と後期の両方の段階の疼痛で最良の抗侵害受容剤を与えることを明らかに示した。フェニル環上のパラ−ヒドロキシル官能化は後期段階疼痛緩和をわずかに改善したが、それは早期段階疼痛緩和を劇的に減少させた。
【０３００】
ここで記載されるとおりに、α−２，４−ジフェニル−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸モノエステルは、ＦＡＢＰの可逆性阻害剤である。これらの化合物は、ＦＡＢＰに結合し、細胞内の内在性カンナビノイドのシャトルを遮断し、それにより、ＦＡＡＨによる分解を回避することによって内在性カンナビノイドアナンダミドの内在性レベルを増加させる。アナンダミドのレベルの増加は、ＣＢ１経路の活性化を結果として生じさせ、ホルマリン誘導マウスモデルで示される抗侵害受容疼痛緩和、および炎症の減少をもたらす（インビボの結果）。
【０３０１】
参照文献
Ahn, K. et al. (2009) Discovery and characterization of a highly selective FAAH inhibitor lbat reduces inflammatory pain. Chem Biol 16, 411-420.
Barf, T., Lehmann, F., Hammer, K., Haile, S., Axen, E., Medina, C., Uppenberg, J., Svensson, S., Rondahl, L., and Lundback, T. (2009) N-Benzyl-indolocarboxylic acids: Design and synthesis of potent and selective adipocyte fatty-acid binding protein (A-F ABP) inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 19, 1745-1748.
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Sulsky, R. et al. (2007) Potent and selective biphenyl azole inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein (aFABP). Bioorg Med Chem Lett 17, 3511-3515
【図１】
2019510086.tif 000047
【図２】
2019510086.tif 000048
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月15日(2018.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、
【化１】
2019510086.tif 000049
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり；
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここでＲ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
【請求項２】
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物、
【化２】
2019510086.tif 000050
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
【請求項３】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであるとき、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、トリルであるか、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つはＨ以外であるか、；または、
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つはＨ以外であるか；または、
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の４つはＨ以外である、請求項１または２の化合物。
【請求項５】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここでＲ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
アリールまたはヘテロアリールが置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ（アルキル）、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、請求項５または請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
シクロアルキルが置換シクロアルキルであり、シクロアルキルがフェニルまたは縮合ベンゾ基で置換されている、請求項５または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化３】
2019510086.tif 000051
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであるか；または、
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化４】
2019510086.tif 000052
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであるか；または、
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化５】
2019510086.tif 000053
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＮＯ２、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つはＨ以外である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つはＨ以外であるか；または、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の４つはＨ以外である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであり；Ｒ５とＲ１０はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであるか；または、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれＨであり；Ｒ３とＲ１２はそれぞれＨ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり；Ｒ７とＲ８はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであるか；または、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２はそれぞれＨであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここでＲ１５は、Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１ａはそれぞれＨであり；Ｒ７とＲ１２はそれぞれＮＯ２である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロヘテロアルキル、またはアリールであり；および、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは−ＯＲ１５であり、
ここでＲ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物、
【化６−１】
2019510086.tif 000054
【化６−２】
2019510086.tif 000055
【化６−３】
2019510086.tif 000056
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
前記化合物が（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）を請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、ＦＡＢＰの活性を阻害する方法。
【請求項２３】
前記化合物がＦＡＢＰリガンドのＦＡＢＰへの結合を阻害する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＦＡＢＰリガンドが内在性カンナビノイドリガンド、アナンダミド（ＡＥＡ）または２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物、または、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０１】
参照文献
Ahn, K. et al. (2009) Discovery and characterization of a highly selective FAAH inhibitor lbat reduces inflammatory pain. Chem Biol 16, 411-420.
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Lichtman AH, Martin BR (1990) Spinal action of cannabinoid-induced antinociception. NIDA Res Monogr 105: 422-424.
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Shoichet BK (2004) Virtual screening of chemical libraries. Nature 432: 862-865.
Sulsky, R. et al. (2007) Potent and selective biphenyl azole inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein (aFABP). Bioorg Med Chem Lett 17, 3511-3515
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
下記の構造を有する化合物、
【化３０】
2019510086.tif 000057
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり；
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ−ルであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここでＲ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
［２］
下記の構造を有する［１］に記載の化合物、
【化３１】
2019510086.tif 000058
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；または薬学的に許容されるその塩
［ここで、
Ｒ１またはＲ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、および
Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＲ１５またはハロゲンであり、
ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である］。
［３］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであるとき、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｒ１３が、トリルであるか、１−ナフタレンであるか、または２−ナフタレンであるか、またはアルキルが分岐したＣ２アルキルでありかつＲ１４がフェニルである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４である−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外である、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つはＨ以外である、［１］または［２］に記載の化合物。
［５］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つはＨ以外である、［１］または［２］に記載の化合物。
［６］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｒ１３が１−ナフタレンであるかまたは２−ナフタレンである−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の４つはＨ以外である、［１］または［２］に記載の化合物。
［７］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、ここでＲ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、［１］から［５］のいずれか１に記載の化合物。
［８］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、［１］から［５］のいずれか１に記載の化合物。
［９］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｒ１４であり、ここでＲ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、［８］に記載の化合物。
［１０］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３−Ｒ１４であり、ここでＲ１４はＣＦ３、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ１またはＲ２の他方は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、［９］に記載の化合物。
［１１］
アリールが置換アリールである、［７］から［１０］のいずれか１に記載の化合物。
［１２］
アリールが、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−Ｏ（アルキル）で置換されている、［１０］に記載の化合物。
［１３］
アリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、［１１］に記載の化合物。
［１４］
アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、［１１］に記載の化合物。
［１５］
アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、［１１］に記載の化合物。
［１６］
ヘテロアリールが置換ヘテロアリールである、［７］から［１０］のいずれか１に記載の化合物。
［１７］
ヘテロアリールが、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−Ｏ（アルキル）で置換されている、［１６］に記載の化合物。
［１８］
ヘテロアリールが、アミド、アリール、またはヒドロキシアリールで置換されている、［１６］に記載の化合物。
［１９］
ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、［１６］に記載の化合物。
［２０］
ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、または−ＯＣＨ３で置換されている、［１６］に記載の化合物。
［２１］
シクロアルキルが置換シクロアルキルである、［７］から［１０］のいずれか１に記載の化合物。
［２２］
シクロアルキルがフェニルまたは縮合ベンゾ基で置換されている、［２１］に記載の化合物。
［２３］
シクロアルキルが
【化３２】
2019510086.tif 000059
である、［２２］に記載の化合物。
［２４］
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化３３】
2019510086.tif 000060
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、［１］から［６］のいずれか１に記載の化合物。
［２５］
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化３４】
2019510086.tif 000061
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、［１］から［６］のいずれか１に記載の化合物。
［２６］
Ｒ１またはＲ２の一方が
【化３５】
2019510086.tif 000062
であり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、［１］から［６］のいずれか１に記載の化合物。
［２７］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［２８］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは−ＮＯ２である、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［２９］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つはＨ以外である、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［３０］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つはＨ以外である、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［３１］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の４つはＨ以外である、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［３２］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであり；Ｒ５とＲ１０はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［３３］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれＨであり；Ｒ３とＲ１２はそれぞれＨ、ハロゲン、または−ＯＲ１５であり；Ｒ７とＲ８はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、
ここで、Ｒ１５はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［３４］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２はそれぞれＨであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれハロゲンまたは−ＯＲ１５であり、
ここでＲ１５は、Ｈ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［３５］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１ａはそれぞれＨであり；Ｒ７とＲ１２はそれぞれＮＯ２である、［１］から［２６］のいずれか１に記載の化合物。
［３６］
Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ１３はシクロアルキルまたはアリールであり、および、
Ｒ１４はＣＦ３、シクロヘテロアルキル、またはアリールであり；および、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは−ＯＲ１５であり、
ここでＲ１５はＨまたはＣ１-１０アルキルである、［１］に記載の化合物。
［３７］
下記の構造を有する［１］に記載の化合物、
【化３６】
2019510086.tif 000063
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；
または薬学的に許容されるその塩。
［３８］
下記の構造を有する［１］に記載の化合物、
【化３７】
2019510086.tif 000064
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；
または薬学的に許容されるその塩。
［３９］
下記の構造を有する［１］に記載の化合物、
【化３８】
2019510086.tif 000065
またはそのエナンチオマーもしくはラセミ体；
または薬学的に許容されるその塩。
［４０］
前記化合物が（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーである、［１］から［３９］のいずれか１に記載の化合物。
［４１］
前記化合物が（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである、［１］から［３９］のいずれか１に記載の化合物。
［４２］
［１］から［４１］のいずれか１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［４３］
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）を［１］から［４１］のいずれか１に記載の化合物と接触させることを含む、ＦＡＢＰの活性を阻害する方法。
［４４］
前記化合物がＦＡＢＰリガンドのＦＡＢＰへの結合を阻害する、［４３］に記載の方法。
［４５］
前記ＦＡＢＰリガンドが内在性カンナビノイドリガンドである、［４４］に記載の方法。
［４６］
前記ＦＡＢＰリガンドがアナンダミド（ＡＥＡ）または２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である、［４４］に記載の方法。
［４７］
前記組成物が、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、［４２］に記載の組成物。
［４８］
前記組成物が、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物を含む、［４２］に記載の組成物。
【国際調査報告】
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