(57)【要約】  本発明は、アンドロゲン受容体拮抗薬（式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１）の結晶形及びその製造方法並びに用途を開示する。本発明によるＯＤＭ−２０１の結晶形Ｂ又は結晶形Ｃは、低い吸湿性、良好な安定性、高い溶解性、優れる流動性、適切な粒径寸法及び均一な分布を有し、ＯＤＭ−２０１を含む医薬品の製造に新たな選択肢を提供し、医薬開発の観点から重要な価値を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１６．２°±０．２°、９．０°±０．２°、２２．５°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１の結晶形Ｂ。
【化１】
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【請求項２】
２４．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１８．１°±０．２°のうちの１つ又は２つ又は３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｂ。
【請求項３】
１４．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、２７．８°±０．２°のうちの１つ又は２つ又は３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｂ。
【請求項４】
１）ＯＤＭ−２０１をアルコール系又はケトン系又はこれらの混合溶媒に溶かし、固体が析出するまで、水を貧溶媒として滴下すること、又は、２）室温下においてＯＤＭ−２０１をハロゲン化炭化水素とアルコール系溶媒との混合溶媒、若しくはエーテル系と水との混合溶媒に溶かし、当該透明な溶液を、固体が析出するまで、室温下において揮発させることを含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項５】
前記アルコール系溶媒はメタノール、エタノール又はこれらの混合物であり、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は塩素化アルカンであり、前記ケトン系溶媒は飽和脂肪族ケトンであり、前記エーテル系溶媒は環状エーテル化合物であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
９．４°±０．２°、１４．１°±０．２°、１２．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１の結晶形Ｃ。
【請求項７】
１５．１°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．９°±０．２°のうちの１つ又は２つ又は３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項８】
２３．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項９】
酢酸と他の有機溶媒との所定の体積比の混合系にＯＤＭ−２０１を加え、所定の温度に加熱した後、冷却して晶析させることを含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項１０】
前記他の有機溶媒はイソプロパノール又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、前記加熱温度は４０〜６０℃であり、前記体積比は２：１〜１：２であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１に記載の結晶形Ｂ又は請求項６に記載の結晶形Ｃと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
アンドロゲン受容体拮抗薬製剤を製造するための請求項１に記載の結晶形Ｂ又は請求項６に記載の結晶形Ｃの使用。
【請求項１３】
前立腺癌治療薬製剤を製造するための請求項１に記載の結晶形Ｂ又は請求項６に記載の結晶形Ｃの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬結晶技術の分野に関する。具体的には、アンドロゲン受容体拮抗薬の結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は男性の健康を脅かす重要な疾患となっており、その発生率は欧米諸国で高くて年々増加し、過去に発生率の低いアジア諸国においても、近年患者数が増加している。前立腺癌の臨床治療に一般的に使用される方法としては、外科的切除、放射線療法、およびアンドロゲンを遮断する内分泌療法などが挙げられる。アンドロゲンは前立腺の成長および前立腺癌の発生と密接に関連しているので、内分泌療法は前立腺癌を治療するための効果的な方法となっている。この方法は、精巣摘除術、エストロゲン療法、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体による治療、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬による治療、抗アンドロゲン治療などを含み、中でも、抗アンドロゲン治療は単独で早期前立腺癌の治療に使用できるとともに、手術の補助療法としても利用可能であり、前立腺癌の臨床治療における主な方法の一つとなっている。また、アンドロゲンの生物学的作用の標的であるアンドロゲン受容体は、生物医学研究の重要な対象となっている。
【０００３】
臨床試験では、前立腺癌患者に外因性アンドロゲンを投与すると、患者の病状が悪化するのに対して、精巣を摘除することにより患者のアンドロゲン濃度を低下させると、病状が緩和され、つまり、アンドロゲンは前立腺癌の進行に重要な影響を与えることが判明した。受容体理論によると、アンドロゲンはアンドロゲン受容体（ＡＲ）に結合しないと、その後の生理学的および病理学的作用を引き起こすことができない。それは前立腺癌の治療におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）拮抗薬の適用の理論的基礎となる。インビトロ実験は、ＡＲ拮抗薬が前立腺細胞増殖を阻害し、アポトーシスを促進し得ることを実証した。ＡＲ拮抗薬の化学構造に応じて、ステロイド系ＡＲ拮抗薬と非ステロイド系ＡＲ拮抗薬に分類できる。非ステロイド薬は抗アンドロゲン活性が優れ、ステロイド薬のようなホルモン様の副作用がないため、より一層、前立腺癌の治療に適する。
【０００４】
ＯＤＭ−２０１（ＢＡＹ−１８４１７８８）は非ステロイド系経口アンドロゲン受容体（ＡＲ）拮抗薬であり、臨床研究において前立腺癌の治療に用いられる。ＯＤＭ−２０１は、ＡＲに対して高い親和性および阻害効果を有し、Ｋｉ＝１１ｎＭで、ＩＣ５０＝２６ｎＭである。Ｋｉは、ＯＤＭ−２０１とＡＲとの複合体の解離定数であり、値が小さいほど、親和性が強いことを意味する。ＩＣ５０（ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）とは、測定された半阻害濃度のことであり、ある生物学的プロセスを阻害するある薬物または物質（阻害剤）の半分の量を示し、値が低いほど、薬物の阻害能力が強い。さらに、ＯＤＭ−２０１は血液脳関門を通過せず、てんかんなどの神経系関連の副作用を軽減することができる。バイエル社は、臨床試験においてＯＤＭ−２０１の有効性と安全性を実証しており、それを前立腺癌の治療に使用する可能性が示されている。
【０００５】
ＯＤＭ−２０１の化学名は、Ｎ−（（Ｓ）-１-（３-（３-クロロ-４-シアノフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）−プロパン-２-イル）-３-（１-ヒドロキシエチル））-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキサミドであり、この化学名にはその互変異性体であるＮ−（（Ｓ）-１-（３-（３-クロロ-４-シアノフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）−プロパン-２-イル）-５-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミドが含まれることは当業者に知られており、ＣＡＳ番号は１２９７５３８−３２−９であり、構造式は式（Ｉ）のとおりである。
【化１】
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【０００６】
固体の化学薬物は、結晶形によって、溶解性、安定性、流動性及び圧縮性などが異なる可能性があり、その違いは、この化合物を含有する医薬品の安全性及び有効性に影響を及ぼし（Ｋ．Ｋｎａｐｍａｎ，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３，５３−５４，５７，２０００．参照）、臨床上の薬効の差につながる。医薬有効成分の新しい結晶形（無水物、水和物、溶媒和物などを含む）は、例えば、より良い生物学的利用能、貯蔵安定性、加工容易性、精製容易性、または他の結晶形態への変換を促進する中間結晶形態としての利用など、より多くの加工上の利点またはより優れた物理化学的特性を有し得る。薬学的に有用な化合物の新しい結晶形は、薬物性能の改善にも役立ち、製剤学的に使用され得る原材料のタイプも拡張される。
【０００７】
特許ＣＮ１０２５９６９１０ＢにはＯＤＭ−２０１の製造方法は開示されているが、結晶形の情報は一切開示されていない。特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１には式（Ｉ）（ＣＡＳ番号：１２９７５３８−３２−９）で表される結晶形Ｉ、式（Ｉａ）（ＣＡＳ番号：１９７６０２２−４８−６）で表される結晶形Ｉ’、および式（Ｉｂ）（ＣＡＳ番号：１９７６０２２−４９−７）で表される結晶形Ｉ”が開示されている。文献Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１５（９），（２０１５）では、ＯＤＭ−２０１は、割合１：１の２つのジアステレオマー（Ｉａ）と（Ｉｂ）からなるものであり、つまり式（Ｉ）で表される構造であると報告されている。したがって、ＯＤＭ−２０１の結晶形に関するこれまでの報告は結晶形Ｉのみであった。
【化２】
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【０００８】
しかしながら、結晶形Ｉは溶解度が低く、吸湿性が高く、そして結晶形Ｉの製造には、毒性の高いアセトニトリル溶媒を使用する必要がある。アセトニトリルは動物発癌性を有し、プロセス開発段階で管理する必要のある区分２の溶媒である。結晶形Ｉの製造方法は複雑で、製造期間が長く、プロセスにおいて加熱が必要で、工業的製造コストが高くなるため、工業的製造の観点では好ましくない。上述した欠点を解決すべく、当業界では式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１の他の結晶形に関する体系的かつ全面的な開発、その製造方法の簡素化が求められており、さらに、その薬学上の発展を実現して更なる可能性を見出し、この医薬有効成分を含むより良い製剤の製造を促進することが期待されている。
【０００９】
本発明者らは実験により本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃを見出し、さらに、本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃが従来の技術よりも優れる特性を有することを知見した。溶解は薬物吸収の前提条件であり、溶解度の向上は薬物の生物学的利用能を改善するのに役立ち、薬物の医薬可能性を向上させる。本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは、従来の技術よりも溶解度が高く、医薬開発の観点から好適である。本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃはさらに、従来の技術よりも低い吸湿性を有する。吸湿性の高い薬物結晶形は、水分を多く吸着して重量が変わるため、原料の結晶形成分の含有量は判断しにくくなる。さらに、原薬の結晶形は高い吸湿性のため水分吸収および凝集が発生すると、製剤プロセスにおける試料の粒度分布や製剤における原薬の均一性に影響を与え、さらに試料の溶出及び生物学的利用能にも影響を及ぼす。本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは種々の湿度条件において水分含有量がほぼ一定であり、高い吸湿性による欠点を解決し、医薬品の長期貯蔵、材料貯蔵および品質管理のコスト削減に寄与する。
【００１０】
さらに、本発明は、安定性、流動性に優れ、適切な粒径及び均一な分布を有する、式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃを提供する。本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃの製造方法において使用される溶媒は、毒性が低く、環境に優しい工業生産の観点から好適であり、また、毒性溶媒の残留による医薬品リスクを回避することができ、医薬製剤を製造する上で有利である。本発明による新しい結晶形は、製造方法が簡単で、加熱が不要であり、製造期間が短く、工業生産におけるコスト管理の観点から好適である。本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは、ＯＤＭ−２０１を含有する医薬品の製造について新規でより良い選択肢を提供し、医薬開発の観点から非常に重要な価値を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主な目的は、ＯＤＭ−２０１の結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的によれば、本発明は式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１の結晶形Ｂ（以下、「結晶形Ｂ」という。）を提供する。
【００１３】
前記結晶形Ｂは、１６．２°±０．２°、９．０°±０．２°、２２．５°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１４】
さらに、前記結晶形Ｂは、２４．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１８．１°±０．２°のうちの１つ又は２つ又は３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｂは、２４．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１８．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１５】
さらに、前記結晶形Ｂは、１４．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、２７．８°±０．２°のうちの１つ又は２つ又は３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｂは、１４．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、２７．８°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１６】
１つの好ましい実施形態において、前記結晶形Ｂは、１６．２°±０．２°、９．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１８．１°±０．２°、１４．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、２７．８°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１７】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルは図１のとおりである。
【００１８】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、前記結晶形Ｂの製造方法を提供する。前記製造方法は、１）ＯＤＭ−２０１をアルコール系又はケトン系又はこれらの混合溶媒に溶かし、固体が析出するまで、水を貧溶媒として滴下すること、又は、
２）室温下においてＯＤＭ−２０１をハロゲン化炭化水素とアルコール系溶媒との混合溶媒、若しくはエーテル系と水との混合溶媒に溶かし、当該透明な溶液を、固体が析出するまで、室温下において揮発させること、を含む。
【００１９】
ここで、
前記アルコール系溶媒はメタノール、エタノール又はこれらの混合物である。
好ましくは、前記アルコール系溶媒はメタノールである。
前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は塩素化アルカンである。
好ましくは、前記塩素化炭化水素系溶媒はジクロロメタンである。
前記ケトン系溶媒は飽和脂肪族ケトンである。
好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンである。
前記エーテル系溶媒は環状エーテル化合物である。
好ましくは、前記エーテル系溶媒はテトラヒドロフランである。
好ましくは、前記反応温度又は操作温度は１０〜４０℃であり、より好ましくは室温である。
好ましくは、前記晶析時間は３６〜７２時間であり、より好ましくは４８時間である。
【００２０】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、式（Ｉ）で表されるＯＤＭ−２０１の結晶形Ｃ（以下、「結晶形Ｃ」という。）を提供する。
【００２１】
前記結晶形Ｃは、９．４°±０．２°、１４．１°±０．２°、１２．１°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２２】
さらに、前記結晶形Ｃは、１５．１°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．９°±０．２°のうちの１つ又は２つ又は３つの回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｃは、１５．１°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．９°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２３】
さらに、前記結晶形Ｃは、２３．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２４】
１つの好ましい実施形態において、前記結晶形Ｃは、９．４°±０．２°、１４．１°±０．２°、１２．１°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２５】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折スペクトルは図８のとおりである。
【００２６】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、酢酸と他の有機溶媒との所定の体積比の混合系にＯＤＭ−２０１を加え、所定の温度に加熱した後、冷却して晶析させることを含む結晶形Ｃの製造方法を提供する。
【００２７】
ここで、
前記他の有機溶媒としては、イソプロパノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び酢酸エチルが挙げられる。好ましくは、前記他の有機溶媒はイソプロパノール又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
前記加熱温度としては、４０〜６０℃が挙げられる。好ましくは、前記加熱温度は５０℃である。
前記体積比としては、２：１〜１：２が挙げられる。
【００２８】
本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃの製造方法において、
前記ＯＤＭ−２０１遊離塩基又はＯＤＭ−２０１とは、式（Ｉ）化合物の固体、半固体、ワックスまたは油の形態を意味する。
前記「室温」は正確な温度値ではなく、１０〜３０℃の温度範囲を意味する。
前記「揮発」は当業界の一般的な方法で実施する。例えば、緩速揮発は、密封フィルムで容器を密封し、孔を開き、静置して揮発させる。急速揮発は、容器を開放して揮発させる。
【００２９】
本発明において、「結晶」又は「結晶多形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。実際に、ＸＲＰＤパターンにおける回折ピークの相対強度は、結晶の優先配向に関係しているため、本発明に示されるピーク強度は、説明的なものであり、絶対的な比較に用いられない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の高さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。本明細書でいう「ＸＲＰＤパターンが同一である」とは、絶対的同一を意味せず、同じピークの位置が±０．２°異なってもよく、ピーク強度についてある程度の可変性を許容する意味である。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００３０】
「結晶形」、「結晶多形」及び他の関連用語は、本発明において、固体化合物が結晶構造中に特定の結晶状態で存在することを意味する。結晶多形の物理化学的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮性、密度、溶出速度などに反映され得る。極端な場合には、溶解度または溶出速度の違いは、薬物の非効率性、ひいては毒性さえも引き起こす可能性がある。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本発明の新しい結晶形Ｂ又は結晶形Ｃは、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新しい結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【００３２】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【発明の効果】
【００３３】
従来の技術と比較して、本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは以下の利点を有する。
【００３４】
本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは、８０％相対湿度での重量増加がそれぞれ１．０７％、０．９３％であり、低吸湿性に該当する。従来の技術と比較して、本発明の結晶形は吸湿性が低く、医薬製剤及び／又は貯蔵などの過程における結晶形の不安定性、環境水分などの外的要因によって引き起こされる製剤の加工不可能性に十分に対抗することができ、製剤製造時の正確な定量化及びその後の輸送や貯蔵に有利である。
【００３５】
安定性試験によれば、本発明の結晶形Ｂは２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヵ月保管した結果、結晶形の変化はなかった。したがって、本発明の結晶形Ｂは安定性に優れ、試料貯蔵及び製剤安定化の観点から好適である。
【００３６】
本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは、従来の特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉと比較して、溶解性を顕著に改善でき、薬物の生物学的利用能を向上するのに役立つ。
【００３７】
本発明の結晶形Ｂは結晶形Ｉよりも狭い粒径分布及びより小さい粒径を有する。均一な粒径は、製剤プロセスの後処理工程の簡素化に寄与し、例えば、結晶の磨砕を減少させ、コストを節約し、磨砕における結晶化度の変化及び結晶転移の可能性を低減させ、品質管理を改善することができる。より狭い粒径分布は、製剤中の原薬成分の均一性を改善するとともに、例えば、より均一な溶出など、製剤の異なるバッチ間のバラツキを低減させることができる。より小さな結晶粒径は、薬物の比表面積を増大させ、薬物の溶出速度を向上させることができ、薬物の吸収に寄与し、生物学的利用能を改善することができる。
【００３８】
本発明の結晶形Ｃは結晶形Ｉよりも高い磨砕安定性を有する。製剤加工において、原薬の磨砕・粉砕が必要になる場合が多く、高い磨砕安定性は、製剤加工における原薬結晶形の結晶化度の変化及び結晶転移の可能性を低減させることができる。
【００３９】
さらに、本発明は、治療上及び／又は予防上有効な量の本発明の結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又はこれらの任意の混合と、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
さらに、本発明は、アンドロゲン受容体拮抗薬製剤を製造するためのＯＤＭ−２０１の結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又はこれらの任意の混合の使用を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、癌治療薬製剤を製造するためのＯＤＭ−２０１の結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又はこれらの任意の混合の使用を提供する。
【００４２】
さらに、本発明は、前立腺癌治療薬製剤を製造するためのＯＤＭ−２０１の結晶形Ｂ、結晶形Ｃ又はこれらの任意の混合の使用を提供する。
【００４３】
本発明によるＯＤＭ−２０１の新しい結晶形Ｂ又は結晶形Ｃは、低い吸湿性、良好な安定性、優れる流動性、良好な磨砕安定性、適切な粒径寸法及び均一な分布、さらに従来よりも高い溶解度といった有利な特性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は本発明の実施例１で得られた結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は本発明の実施例２で得られた結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３は本発明の実施例２で得られた結晶形ＢのＤＳＣパターンである。
【図４】図４は本発明の実施例２で得られた結晶形ＢのＴＧＡパターンである。
【図５】図５は本発明の実施例３で得られた結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】図６は本発明の実施例３で得られた結晶形Ｂの水素核磁気共鳴パターンである。
【図７】図７は本発明の実施例４で得られた結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】図８は本発明の実施例５で得られた結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】図９は本発明の実施例６で得られた結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】図１０は本発明の結晶形ＢのＤＶＳパターンである。
【図１１】図１１は本発明の結晶形ＢのＤＶＳ前のＸＲＰＤパターンとＤＶＳ後のＸＲＰＤパターンとの比較を示す（下図はＤＶＳ前のＸＲＰＤパターンであり、上図はＤＶＳ後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１２】図１２は本発明の結晶形ＣのＤＶＳパターンである。
【図１３】図１３は本発明の結晶形ＣのＤＶＳ前のＸＲＰＤパターンとＤＶＳ後のＸＲＰＤパターンとの比較を示す（下図はＤＶＳ前のＸＲＰＤパターンであり、上図はＤＶＳ後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１４】図１４は従来の結晶形ＩのＤＶＳパターンである。
【図１５】図１５は本発明の結晶形Ｂの２５℃／６０％相対湿度における保管前及び保管後のＸＲＰＤパターン（下図は保管前のＸＲＰＤパターンであり、上図は保管後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１６】図１６は本発明の結晶形Ｂの４０℃／７５％相対湿度における保管前及び保管後のＸＲＰＤパターン（下図は保管前のＸＲＰＤパターンであり、上図は保管後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１７】図１７は本発明の結晶形Ｃの２５℃／６０％相対湿度における保管前及び保管後のＸＲＰＤパターン（下図は保管前のＸＲＰＤパターンであり、上図は保管後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１８】図１８は本発明の結晶形Ｂの粒径分布パターンである。
【図１９】図１９はＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１公開の結晶形Ｉの粒径分布パターンである。
【図２０】図２０は本発明の結晶形Ｃの磨砕前と磨砕後のＸＲＰＤ比較を示す（下図は磨砕前のＸＲＰＤパターンであり、上図は磨砕後のＸＲＰＤパターンである）。
【図２１】図２１はＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉの磨砕前と磨砕後のＸＲＰＤ比較を示す（下図は磨砕前のＸＲＰＤパターンであり、上図は磨砕後のＸＲＰＤパターンである）。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【００４６】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により収集したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線放射条件：ＣｕＫα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００４７】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンは、ＴＡ  Ｑ２０００により収集したものである。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：特に断りがない限り１０℃／ｍｉｎ
パージガス：Ｎ２
【００４８】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、ＴＡ  Ｑ５００により収集したものである。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：Ｎ２
【００４９】
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１ＨＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ＤＭＸ  ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により収集したものである。１〜５ｍｇの試料を量り、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解し、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とした。
【００５０】
本発明における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データはＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０により収集したものであり、使用した検出器はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）であった。本発明における溶解度測定用ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりである。
１．カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０ＥＣ−Ｃ１８  １５０＊３．０ｍｍ、２．７μｍ
２．移動相：Ａ：ＫＨ２ＰＯ４水溶液２５ｍｍｏｌ／Ｌ
Ｂ：アセトニトリル溶液
グラジエント勾配は下記のとおりである。
【数１】
2019526570.tif 000005
３．流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ
４．注入量：５μｌ
５．測定波長：２２０ｎｍ
６．カラム温度：４０℃
７．希釈剤：５０％アセトニトリル
【００５１】
本発明における粒径分布結果はＭｉｃｒｏｔｒａｃ社製Ｓ３５００型レーザー粒度分析装置により収集したものである。Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｓ３５００は、ＳＤＣ（Ｓａｍｐｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）注入システムが付いている。この測定は湿式法を採用し、分散媒はＩｓｏｐａｒ  Ｇであった。上記レーザー粒度分析装置の測定条件は下記のとおりである。
【数２】
2019526570.tif 000006
【００５２】
以下の実施例は、特記しない限り、室温で操作した。
【００５３】
以下の実施例において使用した原料ＯＤＭ−２０１は、例えばＣＮ１０２５９６９１０Ｂ特許などの先行技術に記載の方法により製造できる。
【００５４】
以下の実施例において使用した結晶形Ｉは、ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の方法により製造されたものである。
【実施例１】
【００５５】
結晶形Ｂの製造方法
ＯＤＭ−２０１固体２９．５ｍｇを、ジクロロメタンとメタノールとの体積比１：１の混合溶媒１．０ｍＬに加え、室温下において透明な溶液を得、当該澄清溶液を室温下において約５日間揮発させ、固体が析出した。
【００５６】
分析した結果、得られた結晶固体は本発明に記載の結晶形Ｂであることが分かり、その粉末Ｘ線回折データを図１、表１に示す。
【００５７】
【表１】
2019526570.tif 000007
【実施例２】
【００５８】
結晶形Ｂの製造方法
ＯＤＭ−２０１固体３１．６ｍｇをジクロロメタンとメタノールとの体積比１：２の混合溶媒１．２ｍＬに加え、室温下において透明な溶液を得、当該澄清溶液を室温下において約５日間揮発させ、固体が析出した。
【００５９】
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形Ｂであることが分かり、その粉末Ｘ線回折データを図２、表２に示す。
【００６０】
【表２】
2019526570.tif 000008
【００６１】
当該結晶形のＤＳＣは図３に示すように、１つの吸熱ピークを有し、１６２℃付近に吸熱ピークが現れ、当該吸熱ピークは融解吸熱ピークであった。
【００６２】
当該結晶形のＴＧＡは図４に示すように、１５０℃に加熱した時に、約１．０％の質量損失があった。
【実施例３】
【００６３】
結晶形Ｂの製造方法
ＯＤＭ−２０１固体２０．３ｍｇをアセトン溶液０．８ｍＬに溶かし、水４．０ｍＬを滴下で添加し、固体が析出した。
【００６４】
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形Ｂであることが分かり、その粉末Ｘ線回折データを図５、表３に示す。液体核磁気共鳴により生成物の化学構造を確認した結果、核磁気共鳴データは、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８-７．８５（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５５-４．３１（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）であり、その水素核磁気共鳴スペクトルを図６に示す。
【００６５】
【表３】
2019526570.tif 000009
【実施例４】
【００６６】
結晶形Ｂの製造方法
ＯＤＭ−２０１固体２６．５ｍｇをテトラヒドロフランと水との体積比４：１の混合溶媒１．８ｍＬに加え、室温下において透明な溶液を得、当該澄清溶液を室温下において約５日間揮発させ、固体が析出した。
【００６７】
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形Ｂであることが分かり、その粉末Ｘ線回折データを図７、表４に示す。
【００６８】
【表４】
2019526570.tif 000010
【実施例５】
【００６９】
結晶形Ｃの製造方法
３３．７ｍｇのＯＤＭ−２０１を酢酸とイソプロパノールとの体積比１：２の混合溶媒２．０ｍＬに加え、５０℃の条件下で５時間静置し、ろ過して速やかに低温４℃の条件下に移して冷却させ、白色の結晶固体を得た。
【００７０】
分析した結果、得られた結晶固体は本発明の結晶形Ｃであることが分かり、その粉末Ｘ線回折データを図８、表５に示す。
【００７１】
【表５】
2019526570.tif 000011
【実施例６】
【００７２】
結晶形Ｃの製造方法
２９．５ｍｇのＯＤＭ−２０１を酢酸とイソプロパノールとの体積比１：１の混合溶媒２．０ｍＬに加え、５０℃の条件下で５時間静置し、ろ過して速やかに低温４℃の条件下に移して冷却させ、白色の結晶固体を得た。
【００７３】
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形Ｃであることが分かり、その粉末Ｘ線回折データを図９、表６に示す。
【００７４】
【表６】
2019526570.tif 000012
【実施例７】
【００７５】
結晶形Ｃの製造方法
ＯＤＭ−２０１遊離塩基１２．４５ｍｇを酢酸とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの体積比１：２の混合溶媒０．２ｍＬに加え、５０℃の条件下で５時間静置し、ろ過して速やかに低温４℃下に移して冷却させ、白色の結晶固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形Ｃであることが分かった。
【実施例８】
【００７６】
結晶形Ｂ、結晶形Ｃと従来の結晶形Ｉとの吸湿性比較試験
本発明の結晶形Ｂ、結晶形Ｃ及び従来の結晶形Ｉをそれぞれ約１０ｍｇ量り取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を測定した。実験結果を表７に示す。結晶形Ｂの吸湿性実験のＤＶＳパターンを図１０に示し、ＤＶＳ前とＤＶＳ後のＸＲＰＤパターンの比較を図１１に示す。結晶形Ｃの吸湿性実験のＤＶＳパターンを図１２に示し、ＤＶＳ前とＤＶＳ後のＸＲＰＤパターンの比較を図１３に示す。従来の結晶形ＩのＤＶＳパターンを図１４に示す。
【００７７】
【表７】
2019526570.tif 000013
【００７８】
吸湿性は薬物結晶形の重要な特性の一つである。吸湿性の高い薬物結晶形は、水分を多く吸着して重量が変わるため、原料の結晶形成分の含有量は判断しにくくなる。さらに、原薬の結晶形は高い吸湿性のため水分吸収および凝集が発生すると、製剤プロセスにおける試料の粒度分布や製剤における原薬の均一性に影響を与え、さらに試料の溶出及び生物学的利用能にも影響を及ぼす。吸湿性の高い原薬は、包装及び貯蔵条件を厳しく求めるため、医薬品の製造コストを増加させる。したがって、低い吸湿性を有する薬物結晶形の製造は医薬製造では極めて重要である。
【００７９】
結果によれば、本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは従来の結晶形よりも低い吸湿性を有し、また、本発明の結晶形Ｂ及び結晶形ＣはＤＶＳ前とＤＶＳ後に変化がなく、上記薬物結晶形の高い吸湿性による欠点を解決でき、本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃを含む医薬の製造及び後処理工程を簡素化することができる。例えば、製剤において環境湿度を管理する必要がなく、包装及び貯蔵条件を特に求めず、コスト節約が可能になり、工業生産及び医薬品の長期保管が容易になる。貯蔵条件は特に求めないので、材料の保管及び品質管理コストが大幅に削減され、経済的価値が高く、より医薬用に適する。
【００８０】
［吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義］（中国薬典２０１５年版通則９１０３  「薬物吸湿性試験指導原則」、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【実施例９】
【００８１】
結晶形Ｂ及び結晶形Ｃの安定性試験
結晶形Ｂの試料をそれぞれ２５℃／６０％相対湿度と４０℃／７５％相対湿度において開放状態で３ヵ月保管した。サンプリングしてＸＲＰＤパターンを測定し、保管前及び保管後のＸＲＰＤパターンを図１５、図１６に示し、結果を表８に示す。
【００８２】
【表８】
2019526570.tif 000014
【００８３】
本発明の結晶形Ｂは、２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％相対湿度条件において３ヵ月保管した結果、結晶形の変化はなかった。上述した試験結果から、本発明の結晶形Ｂは安定性に優れることが分かった。
【００８４】
結晶形Ｃの試料を２５℃／６０％相対湿度において開放状態で１ヵ月保管した。サンプリングしてＸＲＰＤパターンを測定し、保管前及び保管後のＸＲＰＤパターンを図１７に示し、結果を表９に示す。
【００８５】
【表９】
2019526570.tif 000015
【００８６】
本発明の結晶形Ｃは、２５℃／６０％相対湿度において１ヵ月保管した結果、結晶形の変化はなかった。この結果から、結晶形Ｃは安定性に優れることが分かった。
【００８７】
薬物の安定性は極めて重要である。特に市販品の有効期間における良好な安定性を維持することにより、結晶形の変化に起因して薬物の溶出速度や生物学的利用能が変わる可能性を低減することができ、薬物の有効性及び安全性を確保し、薬物有害反応の発生を防止する上で重要な意味を有する。より安定する結晶形は、結晶化プロセスにおいて管理がより容易になり、結晶多形の混合が生じにくく、製剤プロセス及び貯蔵において他の結晶形に変わりにくいため、製剤製品の溶出曲線が貯蔵時間によって変わることがなく、試料の品質の一致性を確保することができる。
【００８８】
結果によれば、本発明の結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは安定性に優れ、結晶形に関する薬物使用上及び製剤工程上の厳しい要件を満足できる。
【実施例１０】
【００８９】
本発明の結晶形Ｂと従来の結晶形Ｉとの溶解度比較試験
溶解度は薬物の重要な特性の一つであり、体内での薬物の吸収に直接影響する。結晶形によって、溶解度が著しく異なる可能性があり、体内での動的吸収状態も変化し得、その結果、生物学的利用能に差が生じ、最終的に薬物の臨床的安全性及び有効性に影響を与える。
【００９０】
特に難溶性薬物の場合、溶解度を高くすることがより重要になる。溶解度の向上は薬物の生物学的利用能を改善するのに役立ち、薬物の医薬可能性を向上させる。さらに、溶解度が高くなると、製剤プロセス開発の難しさも低くなる。十分に高い溶解度を有する結晶形は、従来の製剤プロセスにより開発できるのに対して、溶解度の低い結晶形の場合には、所望の生物学的利用能を達成するために、より複雑な製剤プロセスの採用が必要になる。さらに、溶解度の向上により、薬物の有効性を確保しながら薬の用量を減らすことができ、それにより薬物の副作用を減少させ、薬物の安全性を改善することができる。
【００９１】
本発明の結晶形Ｂの溶解性を測定するために、発明者らは以下の実験を行った。
【００９２】
本発明による結晶形Ｂ及び特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉの試料をそれぞれｐＨ１．８ＳＧＦ（模擬胃液）、ｐＨ５．０ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）、ｐＨ６．５ＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）で飽和溶液とし、１時間後、４時間後の飽和溶液における試料の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。実験結果を表１０に示す。
【００９３】
【表１０】
2019526570.tif 000016
【００９４】
結果から、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ内で１時間後、４時間後、本発明の結晶形Ｂの溶解度は特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉの溶解度より顕著に高いことが分かった。
【００９５】
溶解は薬物吸収の前提条件である。実験結果によれば、結晶形Ｉの溶解度は低いため、結晶形の溶解度を高くすることは極めて重要である。従来の技術と比較して、本発明の結晶形Ｂは溶解度が著しく改善され、医薬開発の観点から好適である。
【実施例１１】
【００９６】
本発明の結晶形Ｃと従来の結晶形Ｉとの溶解度比較試験
本発明による結晶形Ｃ及び特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉの試料をそれぞれｐＨ５．０ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）、ｐＨ６．５ＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）で飽和溶液とし、１時間後、４時間後の飽和溶液における試料の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。実験結果を表１１に示す。
【００９７】
【表１１】
2019526570.tif 000017
【００９８】
結果から、ＦｅＳＳＩＦ内で１時間後、ＦａＳＳＩＦ内で１時間後、４時間後、本発明の結晶形Ｃの溶解度は先行特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉの溶解度より高いことが分かった。従来の技術と比較して、本発明の結晶形Ｃは溶解度がより高く、医薬開発の観点から好適である。
【実施例１２】
【００９９】
本発明の結晶形Ｂと従来の結晶形Ｉとの粒径分布の比較
本発明の結晶形Ｂ及び特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉの試料に対する粒径分布試験をそれぞれ実施した。粒径分布結果を表１２に示す。
【０１００】
【表１２】
2019526570.tif 000018
【０１０１】
（備考）
ＭＶ：体積基準による平均粒径。
Ｄ１０：粒径分布（体積分布）において１０％を占める粒径。
Ｄ５０：粒径分布（体積分布）において５０％を占める粒径、つまりメジアン径。
Ｄ９０：粒径分布（体積分布）において９０％を占める粒径。
【０１０２】
結晶形Ｂの粒径分布（ＰＳＤ）パターンを図１８に示し、特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉの粒径分布（ＰＳＤ）パターンを図１９に示す。図から、結晶形Ｂは単分散の正規分布、均一な粒径及び狭い分布を有することが分かる。従来の結晶形Ｉは粒径分布が二峰性分布となり、粒径分布の均一性が劣っている。
【０１０３】
結晶形によって、粒子特性が異なるため、圧縮性、かさ密度、流動性、そして磨砕、圧力及び粉砕に対する安定性も異なる可能性があり、製剤プロセスに影響を及ぼし得る。例えば、より狭い粒径分布は、製剤中の原薬成分の均一性を改善するとともに、例えば、より均一な溶出など、製剤の異なるバッチ間のバラツキを低減させることができる。より小さな結晶粒径は、薬物の比表面積を増大させ、薬物の溶出速度を向上させることができ、薬物の吸収に寄与し、生物学的利用能を改善することができる。一方、凝集した大きな結晶はしばしば残留溶媒や他の不純物を閉じ込めやすい。さらに、製剤の製造において、大きな結晶粉末は均一に分散できず、賦形剤と均一に混合することが困難であるため、製剤製造の観点から好ましくない。
【０１０４】
本発明の結晶形Ｂは規則的な形状を有し、均一で小さな粒径により、製剤プロセスの後処理工程の簡素化に寄与し、例えば、結晶の磨砕を減少させ、コストを節約し、磨砕における結晶化度の変化及び結晶転移の可能性を低減させ、品質管理を改善することができる。さらに、結晶形Ｂは、より狭い粒径分布により、製剤中の原薬成分の均一性を改善でき、より小さな結晶粒径により、薬物の比表面積を増大させ、薬物の溶出速度を向上させることができ、薬物の吸収に寄与し、生物学的利用能を改善することができる。
【実施例１３】
【０１０５】
本発明の結晶形Ｃの磨砕安定性に関する研究
本発明の結晶形Ｃと特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉをそれぞれ約２０ｍｇ取ってすり鉢に入れ、手動で５分間磨砕し、磨砕前及び磨砕後に試料のＸＲＰＤ分析を実施した。結晶形Ｃの分析結果を図２０（下図は磨砕前、上図は磨砕後）に示し、結晶形Ｉの分析結果を図２１（下図は磨砕前、上図は磨砕後）に示す。図から、本発明の結晶形Ｃは磨砕後の結晶化度も良好であるのに対して、結晶形Ｉは結晶化度が著しく低下したことが分かる。つまり、本発明の結晶形Ｃは特許ＷＯ２０１６１２０５３０Ａ１に記載の結晶形Ｉより磨砕安定性に優れている。
【０１０６】
上述した結果によれば、結晶形Ｃは後段のプロセスにおいて求められる機械的安定性に優れ、より多くの選択肢を後段の製剤プロセスに提供する。例えば、後段の乾式磨砕法により結晶形Ｃを磨砕することで、より小さな粒径の粒子を取得することができる。
【０１０７】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
2019526570.tif 000020
【図２】
2019526570.tif 000021
【図３】
2019526570.tif 000022
【図４】
2019526570.tif 000023
【図５】
2019526570.tif 000024
【図６】
2019526570.tif 000025
【図７】
2019526570.tif 000026
【図８】
2019526570.tif 000027
【図９】
2019526570.tif 000028
【図１０】
2019526570.tif 000029
【図１１】
2019526570.tif 000030
【図１２】
2019526570.tif 000031
【図１３】
2019526570.tif 000032
【図１４】
2019526570.tif 000033
【図１５】
2019526570.tif 000034
【図１６】
2019526570.tif 000035
【図１７】
2019526570.tif 000036
【図１８】
2019526570.tif 000037
【図１９】
2019526570.tif 000038
【図２０】
2019526570.tif 000039
【図２１】
2019526570.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月19日(2019.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
【表７】
2019526570.tif 000041
【国際調査報告】
2019526570.tif 000042
2019526570.tif 000043
2019526570.tif 000044
2019526570.tif 000045