(57)【要約】  2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドの粒子を含む経口投与に適した医薬組成物が提供される。また、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドを含む非経口投与に適した医薬組成物が提供される。当該組成物は、それを必要とする被検体における真菌感染の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019516765.tif 000030
の化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドまたはその製薬上許容し得る塩の噴霧乾燥した粒子を含む、経口投与に適した医薬組成物。
【請求項２】
式Ｉの化合物の噴霧乾燥した粒子を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が実質的に非晶質である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１つ以上の賦形剤をさらに含む、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
賦形剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式Ｉの化合物対賦形剤の質量比が1:100〜1:1である、請求項４または５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物対賦形剤の質量比が1:15〜1:2である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
粒子が、ジクロロメタン、メタノールおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒を含む溶液からの噴霧乾燥によって得られ得る、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１つ以上の製薬上許容し得る結合剤および/または担体および/または賦形剤および/または希釈剤および/または補助剤をさらに含む、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
固体経口剤型の形態である、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
液体経口剤型の形態である、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
液体経口剤型が6.0〜8.0の範囲のpKaを有する製薬上許容し得る緩衝剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
緩衝剤が1 mM〜200 mMのリン酸緩衝剤であり、組成物が約pH 7に緩衝化される、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
(i)式Ｉ
【化２】
2019516765.tif 000031
の化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドまたはその製薬上許容し得る塩、(ii)シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン、および(iii)ポリエチレングリコールを含む、非経口投与に適した医薬組成物。
【請求項１５】
−  10 wt％〜40 wt％のシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン;および/または
−  10 wt％〜40 wt％のポリエチレングリコールを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンがヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ポリエチレングリコールがPEG300またはPEG400である、請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ポリビニルピロリドン(ポビドン)をさらに含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩が1 mg/mL〜10 mg/mLの濃度で存在する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１つ以上の製薬上許容し得る担体および/または賦形剤および/または希釈剤および/または補助剤をさらに含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
−  (組成物の最終容積に対して)4 mg/mLの式Ｉの化合物
−  25 wt％のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン;
−  25 wt％のPEG400;
−  1 wt％のポリビニルピロリドン(ポビドン);
−  医薬組成物のpHをpH 5.0に調整するのに十分な量のリン酸;および
−  100%までの水
を含む、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
それを必要とするヒトまたは動物被検体の治療方法における使用のための、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療が被検体における真菌感染の予防または治療を含む、請求項２２に記載の使用のための組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量をヒトまたは動物被検体に投与することを含む、それを必要とするヒトまたは動物被検体における真菌感染の予防または治療方法。
【請求項２５】
それを必要とするヒトまたは動物被検体における真菌感染の予防または治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
式Ｉ
【化３】
2019516765.tif 000032
の化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドまたはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物の製造方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその塩の溶液を噴霧乾燥することを含む、製造方法。
【請求項２７】
i)１つ以上の賦形剤を溶媒中に溶解すること;
ii)工程(i)で製造した溶液に式Ｉの化合物を加えること;および
iii)工程(ii)で製造した溶液を噴霧乾燥すること
を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
−  賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)であり;
−  溶媒がジクロロメタンおよびメタノールの混合液であり、ここでジクロロメタン対メタノールの容積比が5:1〜1:1であり;
−  溶媒中の賦形剤の濃度が5％〜20％w/vであり;および
−  式Ｉの化合物を溶媒中の賦形剤の溶液に加え、0.5質量％〜10質量％の濃度を得る、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る塩の実質的に非晶質の粒子を含む、経口投与に適した医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピロール化合物を含む医薬製剤に関する。特に、本発明は、経口投与に適切な医薬組成物、非経口投与に適切な医薬組成物、およびこのような組成物の真菌性疾患の予防または治療における使用に関する。本発明はまた、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
侵襲性真菌感染症は、免疫不全宿主の疾患としてよく認識されている。過去２０年間にわたり、真菌感染の記録された例の数が有意に増加している。部分的に、これは真菌感染の認知の増加および改善された診断による。しかしながら、この増加した発生の主要な原因は、感染しやすい個体の数の莫大な増加である。これは、新しくかつ積極的な免疫抑制療法、集中治療における生存の増加、移植手順の数の増加および世界的な抗生物質の使用の増加を含む多数の因子による。
【０００３】
特定の患者群において、真菌感染は高頻度で起こる;肺移植受容者は、20％までのコロニー形成および真菌有機体への感染の頻度を有し、および同種血液幹細胞移植受容者における真菌感染は15％程度の高さである(Ribaud et al., 1999,Clin Infect Dis.28:322-30)。
【０００４】
近年、既存の呼吸器系疾患の憎悪における真菌感作、コロニー形成、アレルギーおよび局所感染の寄与の認知が増加している。ここで、真菌は、喘息、COPD、気管支拡張症および嚢胞性線維症に関与している。アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)は、真菌コロニー形成によって、典型的にはApsergillus fumigatusによって引き起こされる下気道状態である。ABPAは、0.7-3.5％の割合でぜんそく患者において、および7-9％の割合で嚢胞性線維症において見られ得る。
【０００５】
現在、４つのクラスの抗真菌薬が全身性真菌感染症を治療するために利用可能である。これらは、ポリエン（例えば、アムホテリシンＢ)、アゾール（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾール）、エキノキャンディン（例えば、カスポファンギン)およびフルシトシンである。
【０００６】
ポリエンは、1950年代に最初に導入された最古のクラスの抗真菌剤である。正確な作用様式は不明のままであるが、ポリエンは、その外膜にステロール類を含む有機体に対してのみ有効である。アムホテリシンＢは膜ステロール類と相互作用して孔を生成し、細胞質成分の漏出および続く細胞死を可能とすることが提案されている。
【０００７】
アゾールは、シトクロムＰ４５０−依存性メカニズムを介する１４α−デメチラーゼの阻害によって作用する。これは、膜ステロールエルゴステロールの枯渇を引き起こし、そしてステロール前駆体の蓄積は変化した流動性および構造を有する血漿膜を生じる。エキノキャンディンは、細胞壁合成酵素であるβ−グルカンシンターゼの阻害によって作用する。これは、異常細胞壁形成、浸透圧感受性および細胞溶解を引き起こす。
【０００８】
フルシトシンは、細胞ピリミジン代謝ならびにDNA、RNAおよび蛋白質合成に干渉するピリミジン類縁体である。しかしながら、フルシトシンに対する広範な耐性はその治療用途を限定する。
【０００９】
今まで、現在利用可能な抗真菌剤が主として２つの細胞標的;膜ステロール類(ポリエンおよびアゾール)およびβ−グルカンシンターゼ（エキノキャンディン）に対してのみ作用することが分かり得る。
【００１０】
侵襲性真菌感染症と戦うための最近導入されたエキノキャンディンのみを除いて、アゾールおよびポリエンの両方に対する耐性は広く報告されている。エキノキャンディンの使用が増加するにつれて、真菌による耐性は必然的に生じる。
【００１１】
患者に積極的な治療結果の約束を与えるために新しいクラスの抗真菌剤の同定が要求される。
【００１２】
ピロール化合物もまた、抗真菌剤として同定されている。WO 2009/130481は、真菌性疾患の予防または治療に使用され得るピロール化合物を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、ピロール化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド(式Ｉの化合物)が特に有効な抗真菌剤であることを見出した。それは、酵素阻害および真菌阻害試験において高い効力を示し、および良好な生物利用性および低い毒性を有する。試験は、このピロール化合物が多種多様な真菌、特にヒト病原性真菌Aspergillusの増殖を阻害することを示している。この特定の化合物は、Aspergillus属内の種の他のピロール化合物よりも広いスペクトルに対して活性を有することが示された。さらに、当該化合物は、公知の抗真菌薬であるボリコナゾールと比較した場合、増加したインビボ有効性、特にScedosporium真菌に対する改善された有効性を示すことが示された。化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドは、従って、多種多様の真菌感染および疾患を効果的に治療するために使用し得る。これらの結果は、出願番号PCT/GB2015/053546を有する国際特許出願に記載されており、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１４】
本発明者らは、ピロール化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドの有効な製剤の必要性を認識した。臨床使用において最適な利益を達成するために、当該化合物のための最小限の副作用で高い生物利用性を生じる製剤が必要とされる。さらに、それを必要とする患者に容易に投与され得る2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドの製剤が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明は、式Ｉ
【００１６】
【化１】
2019516765.tif 000002
【００１７】
の化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドまたはその製薬上許容し得る塩の噴霧乾燥された粒子を含む、経口投与に適した医薬組成物を提供する。
【００１８】
１つの局面において、経口投与に適した組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥した粒子を含む。１つの局面において、式Ｉの化合物は、実質的に非晶質である。１つの局面において、医薬組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。１つの局面において、組成物は、賦形剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)を含む。１つの局面において、式Ｉの化合物対賦形剤の質量比は、1:100〜1:1、例えば1:15〜1:2である。１つの局面において、医薬組成物は、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの混合物から選択される有機溶媒を含む溶液から噴霧乾燥によって得られ得る粒子を含む。１つの局面において、医薬組成物は、固体経口剤型または液体経口剤型の形態である。１つの局面において、液体経口剤型は、6.0〜8.0の範囲のpKaを有する製薬上許容し得る緩衝剤をさらに含む。１つの局面において、緩衝剤は、1 mM〜200 mMのリン酸緩衝剤であり、ここで、組成物は約pH 7まで緩衝化される。１つの局面において、医薬は、１つ以上の製薬上許容し得る結合剤および/または担体および/または賦形剤および/または希釈剤および/または補助剤をさらに含む。
【００１９】
本発明はまた、(i)式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る塩、(ii)シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン、および(iii)ポリエチレングリコールを含む、非経口投与に適した医薬組成物を提供する。
【００２０】
１つの局面において、非経口投与に適した組成物は、10 wt％〜40 wt％のシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン;および/または10 wt％〜40 wt％のポリエチレングリコールを含む。１つの局面において、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである。１つの局面において、ポリエチレングリコールは、PEG300またはPEG400である。１つの局面において、組成物は、ポリビニルピロリドン(ポビドン)をさらに含む。１つの局面において、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩は、1 mg/mL〜10 mg/mLの濃度で存在する。１つの局面において、組成物は、１つ以上の製薬上許容し得る担体および/または賦形剤および/または希釈剤および/または補助剤をさらに含む。
【００２１】
本発明はまた、それを必要とするヒトまたは動物被検体の治療方法において、特に被検体における真菌感染の予防または治療方法において使用するための、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。同様に、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の治療有効量をヒトまたは動物被検体に投与することを含む、それを必要とするヒトまたは動物被検体における真菌感染の予防または治療方法;およびそれを必要とするヒトまたは動物被検体における真菌感染の予防または治療に使用するための医薬の製造における明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物の製造方法を提供し、ここで、当該方法は、式(Ｉ)の化合物またはその塩の溶液を噴霧乾燥することを含む。１つの局面において、当該方法は、(i)１つ以上の賦形剤を溶媒中に溶解すること;(ii)式Ｉの化合物を工程(i)で製造した溶液に加えること;および(iii)工程(ii)で製造した溶液を噴霧乾燥することを含む。
【００２３】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る塩の実質的に非晶質の粒子を含む、経口投与に適した医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物の極めて高い生物利用性を提供し、かつ最小限の副作用を有するので、有益である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、実施例５に記載されるように、本発明による式Ｉの化合物の製剤のヒト試験において得られた薬物速度論的データを示す。y-軸:血漿Cmax(μg/mL);x-軸:時間を時間で。
【図２】図１は、実施例５に記載されるように、本発明による式Ｉの化合物の製剤のヒト試験において得られた薬物速度論的データを示す。y-軸:血漿Cmax(μg/mL);x-軸:式Ｉの化合物の用量(mg/kg)。
【図３】図２は、実施例５に記載されるように、本発明による式Ｉの化合物の製剤のヒト試験において得られた薬物速度論的データを示す。y-軸:血漿AUC0-∞(μg.h/mL);x-軸:式Ｉの化合物の用量(mg/kg)。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
本明細書で使用されるように、製薬上許容され得る塩は、製薬上許容し得る酸または塩基との塩である。製薬上許容し得る酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸または硝酸、および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、サリチル酸、トリクロロ酢酸、ピクリン酸、トリフルオロ酢酸、桂皮酸、パモン酸、マロン酸、マンデル酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、p-アミノ安息香酸またはグルタミン酸、の両方、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、またはケトグルタル酸塩を含む。製薬上許容し得る無機または有機酸付加塩のさらなる例は、当業者に公知であるJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に列挙された製薬上許容し得る塩を含む。製薬上許容し得る塩基は、アルカリ金属(例、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例、カルシウムまたはマグネシウム)ヒドロキシドを含み、および有機塩基は例えばアルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミン、リシン、グアニジン、ジエタノールアミンおよびコリンを含む。また、製薬上許容し得る酸付加塩として意図されるのは、本化合物が形成することができる水和物である。酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られ得る。あるいは、遊離塩基は適切な酸を含有する適切な溶媒中に溶解され得、そして溶媒を蒸発させることにより、あるいは塩と溶媒とを分離することにより、塩は単離される。活性物質の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、標準の低分子量溶媒と溶媒和物を形成し得る。
【００２７】
特に述べない限り、本明細書中で述べた全ての百分率は、重量百分率(wt％)である。
【００２８】
本発明は、式Ｉ
【００２９】
【化２】
2019516765.tif 000003
【００３０】
の化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドまたはその製薬上許容し得る塩の噴霧乾燥した粒子を含む、経口投与に適した医薬組成物を提供する。
【００３１】
好ましくは、組成物は式Ｉの化合物の噴霧乾燥した粒子を含む。最も好ましくは、組成物は遊離塩基の形態の式Ｉの化合物を含む。
【００３２】
噴霧乾燥は、物質、例えば製剤学的に活性な物質（例、薬物）の実質的に非晶質の粒子を製造するために使用される周知の技術である。噴霧乾燥は、熱的に敏感な物質の固形粒子の製造に特に有益であり、そして広く一貫した粒径が得られる他の乾燥技術よりも利点を有する。物質を乾燥するために任意の適切な噴霧乾燥装置を使用することができ、そして多くの噴霧乾燥機が市販されている。例えば、噴霧乾燥機は、単一効果の噴霧乾燥機または多重効果の噴霧乾燥機であり得る。多重効果の噴霧乾燥機は、均一な粒子径を製造するために使用することができるので、しばしば好ましい。噴霧乾燥は、当業者に容易に入手可能な標準的教科書、例えばA. S. Mujumdar, Handbook of Industrial Drying, CRC Press 2014（これは、噴霧乾燥技術およびその最適な選択を記載する）に記載されている。
【００３３】
好ましくは、経口投与に適した医薬組成物は、実質的に非晶質である式Ｉの化合物を含む。非晶質粒子は、長距離結晶配列を欠く粒子である。好ましくは、式1の化合物は、50％より多くが非晶質、例えば70％より多くが非晶質、より好ましくは90％より多くが非晶質、さらにより好ましくは95％より多くが非晶質、より好ましくは99％より多くが非晶質、例えば99.5％より多くが非晶質もしくは99.9％より多くが非晶質である。実質的に非晶質の粒子は、従って式Ｉの化合物が低い結晶化度、例えば50％未満の結晶化度、例えば30％未満の結晶化度、好ましくは10％未満、とりわけ5％未満、例えば1％未満の結晶化度、例えば0.5％未満もしくは0.1％未満の結晶化度を有する粒子である。結晶化度は、当業者に知られた方法を用いて測定され得る。当業者に公知であり、かつ粒子が非晶質または結晶質であるかどうかを決定するために使用し得る多くの非晶質の試験方法がある。これらの方法は、粉末X-線回折、示差走査熱量測定、動的水蒸気吸着、等温微小熱量測定、逆ガスクロマトグラフィー、近赤外分光法および固体NMRを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
好ましくは、経口投与に適した医薬組成物は、約0.5 μm〜約1000 μm、より好ましくは約1 μm〜約500 μm、例えば5 μm〜100 μm、例えば約20 μm〜約50 μmの平均粒径を有する式Ｉの化合物の粒子を含む。用語「平均粒径」は、D50として公知の値をいう。用語D50は、粒子の50 体積％がこの値よりも小さい直径を有し、かつ粒子の50体積％がこの値よりも大きい直径を有することを意味する。平均粒径は、当該分野で公知の標準的なレーザー回折粒子定寸技術を用いて測定され得る。乾燥粉末の粒子径を測定するための機器の１つの例は、Malvern Instruments Ltd (Worcestershire, UK)社製のMastersizer 2000である。
【００３５】
好ましくは、経口投与に適した医薬組成物は、有機溶媒を含む溶液からの噴霧乾燥によって得られ得る粒子を含む。好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、メタノールおよびエタノールから選択される１つ以上の溶媒である。より好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、メタノールおよびエタノールから選択される２つ以上の溶媒の混合液である。さらにより好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンおよび/またはアセトンとメタノールおよび/またはエタノールとの混合液である。典型的には、ジクロロメタンおよび/またはアセトン対メタノールおよび/またはエタノールの比は、1:1〜5:1、例えば2:1〜4:1、例えば3:1である。例えば、溶媒は、しばしばジクロロメタンおよびメタノールの混合液であり、ここで、ジクロロメタン対メタノールの比は、2:1〜4:1、例えば3:1である。最も好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン対メタノールが3:1の比である。溶媒の比は、質量または体積によって決定され得;体積比が好ましい。
【００３６】
好ましくは、経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。当業者に公知の製薬上許容し得る賦形剤は、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン;充填剤および担体、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸;および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸金属、グリセロールステアレート、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク  ワックス、オイルおよびコロイド状シリカを含む。ペパーミント、ウインターグリーン油、サクランボ香味等の香味剤もまた、使用され得る。着色剤を加えて容易に同定可能な剤型を作製することが望ましくあり得る。錠剤はまた、当該分野で周知の方法によって被覆され得る。
【００３７】
より好ましくは、経口投与に適した医薬組成物は、(i)セルロースまたは修飾セルロース、例えばヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート(HPMCA)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)および(ii)コポリマー中のビニルピロリドン対酢酸ビニルの質量比が10:1〜1:10、例えば5:1〜1:5、例えば3:1〜1:1、例えば2:1〜1:1、例えば3:2(これはまた、6:4として表現され得る)であるビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー、例えばKollidon VA64またはKollidon VA64 Fine、両方ともBASFから入手可能;コリドンVA64が好ましい、から選択される賦形剤を含む。医薬組成物は、(i)および(ii)の混合物を含み得る。より好ましくは、経口投与に適した医薬組成物は、選択肢(i)によるセルロース-ベースの賦形剤を含む。最も好ましい賦形剤は、HPMC、HPMCAおよびHPMCASを含み;HPMCASがさらにより好ましい。
【００３８】
HPMCASは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。ポリマー中のアセチル基およびサクシニル基の含有量は、HPMCASの特性を決定し得る。タイプLのHPMCASは、サクシニル置換対アセチル置換の高い比;典型的には14-18 wt％のサクシニル含有量および5-9 wt％のアセチル含有量を有するポリマーを表す。タイプMのHPMCASは、低い比;典型的には10-14 wt％のサクシニル含有量および7-11 wt％のアセチル含有量を有するポリマーを表す。タイプHのHPMCASは、典型的には4-8 wt％のHPMCASサクシニル含有量および10-14 wt％のアセチル含有量を含む。タイプLのHPMCASは、通常pH ＞ 5.5付近で溶解し;タイプMのHPMCASは、典型的にはpH ＞ 6.0付近で溶解し、およびタイプHのHPMCASは、典型的にはpH ＞ 6.8付近で溶解する。通常、HPMCASは12-28 wt％のメトキシルおよび4-28％のヒドロキシプロポキシを含む。HPMCASは、Shin-Etsu(製品AQOAT)およびAshland(「AquaSolve」)などの供給者から容易に市販入手可能である。当業者に公知の任意の適切なHPMCASを使用することができる。
【００３９】
好ましくは、賦形剤が経口投与に適した医薬組成物中に存在する場合、式Ｉの化合物対賦形剤の質量比は、1:100〜1:1である。より好ましくは、式1の化合物対賦形剤の質量比は、1:50〜1:1、例えば1:25〜1:1.5、例えば1:15〜1:2、例えば1:10、1:7、1:5、1:4または1:3である。最も好ましくは、式1の化合物対賦形剤の質量比は、1:9〜1:11、例えば1:10、または1:3〜1:5、例えば1:4である。1:4の式1の化合物対賦形剤の質量比は、例えば4:16の式1の化合物対賦形剤の質量比によって達成され得る。
【００４０】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、典型的には、1〜50 wt％;より典型的には、4〜40 wt％、例えば7〜30 wt％の式Ｉの化合物を含む。例えば、医薬組成物は、5〜20 wt％、例えば8〜15 wt％、例えば9〜11 wt％、例えば10 wt％含み得る。約10 wt％の式Ｉの化合物を含む組成物は、例えば、1:9の重量比(式Ｉの化合物:HPMCAS)を用いることにより式Ｉの化合物および賦形剤（例えばHPMCAS）のみを含む組成物を用いて製造され得る。あるいは、医薬組成物は、10〜40 wt％、例えば15〜30 wt％、例えば18〜22 wt％、例えば約20 wt％の式Ｉの化合物を含み得る。20 wt％の式Ｉの化合物を含む組成物は、例えば、4:16(式Ｉの化合物:HPMCAS)の重量比を用いることにより、式Ｉの化合物および賦形剤（例えばHPMCAS）のみを含む組成物を用いて製造され得る。
【００４１】
経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容し得る結合剤および/または担体および/または賦形剤(すなわち、上記賦形剤に加えて)および/または希釈剤および/または補助剤をさらに含み得る。
【００４２】
経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは、それぞれ所定量の活性剤を含むカプセル、小袋または錠剤などの個別の単位として;散剤または顆粒として;水性液体または非水性液体中の活性剤の液剤または懸濁剤として;または水中油液体乳剤または油中水液体乳剤として;もしくはボーラスなどとして提供され得る。好ましくは、経口投与に適した医薬組成物は、(i)固体経口剤型または(ii)液体経口剤型の形態である。より好ましくは、経口投与に適した医薬組成物は、固体経口剤型の形態である。
【００４３】
固体経口剤型は、例えば、錠剤およびカプセルを含む。固体経口形態は、活性化合物と共に、可溶化剤（例、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン）;希釈剤（例、ラクトース、デキストロース、蔗糖、セルロース、コーンスターチまたは馬鈴薯デンプン）;潤滑剤（例、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコール）;結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）;脱凝集剤（例、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム）;泡立ち混合物;染料;甘味料;湿潤剤（例、レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート）;および一般的に医薬製剤において用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含み得る。このような医薬製剤は、任意の公知の手段において、例えば混合、顆粒化、打錠、糖衣または膜被覆過程によって製造され得る。
【００４４】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分と共に圧縮または成型によって製造され得る。圧縮錠剤は、適切な機械中、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と共に活性剤を散剤または顆粒などの自由流動形態に圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、適切な機械中、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成型することによって製造され得る。錠剤は、必要に応じて被覆または切れ目を入れられ得、そして製剤化され得、活性剤の遅延または制御放出を提供する。
【００４５】
他の固体経口剤型は、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性剤を含むドロップ、および不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性剤を含むトローチを含む。
【００４６】
液体経口剤型は、液剤、シロップ、乳剤および懸濁剤を含む。液剤は、可溶化剤、例えばシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンを含み得る。シロップは、担体として、例えば蔗糖またはグリセリンおよび/またはマンニトールおよび/またはソルビトールと共に蔗糖を含み得る。液体経口剤型は、適切な液体担体中に活性剤を含むマウスウォッシュを含む。
【００４７】
好ましくは、経口投与に適した医薬組成物が液体経口剤型の形態である場合、液体経口剤型は、好ましくは約pH 7、例えばpH 6.5〜pH 7.5、例えばpH 7.0〜pH 7.5、好ましくは約pH 7.1〜pH 7.3、例えば約pH 7.2の範囲のpKaを有する製薬上許容し得る緩衝剤をさらに含む。液剤のpHをこの範囲に維持することができる任意の製薬上許容し得る緩衝剤が使用され得る。例えば、適切な緩衝塩は、クエン酸塩(例、クエン酸ナトリウム/クエン酸)、リン酸塩(例、Na2HPO4/NaH2PO4)および炭酸塩(例、炭酸ナトリウム/重炭酸ナトリウム)を含む。リン酸緩衝剤が好ましい。緩衝剤の塩濃度は、所望の液体経口製剤を製造するのに適切な任意の塩濃度であり得る。一般に、緩衝溶液中の塩濃度は、液剤のpHを所望の値、例えば約pH 7(例、pH 7.2)に維持するよう選択される。典型的な塩濃度は、1 mM〜200 mM、例えば5 mM〜100 mM、例えば10 mM〜50 mM、例えば20 mM〜40 mM、例えば約25 mM、約30 mM、または約35 mMである。
【００４８】
経口投与に適した本発明の好ましい組成物は、従って式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る塩の噴霧乾燥した粒子を含み、ここで、式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、およびここで組成物は１つ以上の賦形剤をさらに含む。
【００４９】
経口投与に適した本発明のより好ましい組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥した粒子を含み、ここで、式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、およびここで組成物は賦形剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)をさらに含む。
【００５０】
経口投与に適した本発明のさらにより好ましい組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥した粒子を含み、ここで、式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、およびここで組成物は賦形剤HPMCASをさらに含み、およびここで、式Ｉの化合物対賦形剤の質量比は1:100〜1:1、好ましくは1:15〜1:2である。
【００５１】
経口投与に適した本発明のなおより好ましい組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥した粒子を含み、ここで、式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、かつジクロロメタン、メタノールおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒を含む溶液から噴霧乾燥によって得られ得、およびここで組成物は賦形剤HPMCASをさらに含み、およびここで、式Ｉの化合物対賦形剤の質量比は1:15〜1:2である。
【００５２】
経口投与に適した本発明の最も好ましい組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥した粒子を含み、ここで、式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、およびここで組成物は、10 wt％の式Ｉの化合物および90 wt％のHPMCAS(すなわち、式Ｉの化合物対HPMCASの質量比は1:9である)を含む。式Ｉの化合物は、最も好ましくはジクロロメタン:メタノールの3:1 v/v混合液から噴霧乾燥によって得られ得る。
【００５３】
同様に、経口投与に適した本発明の最も好ましい組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥した粒子を含み、ここで、式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、およびここで組成物は、20 wt％の式Ｉの化合物および80 wt％のHPMCAS(すなわち、式Ｉの化合物対HPMCASの質量比は1:4である)を含む。式Ｉの化合物は、最も好ましくはジクロロメタン:メタノールの3:1 v/v混合液から噴霧乾燥によって得られ得る。
【００５４】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る塩の実質的に非晶質の粒子を含む、経口投与に適した医薬組成物を提供する。当該組成物は、本明細書に記載された通りである。
【００５５】
より好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物を含む経口投与に適した医薬組成物を提供し、ここで式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、および組成物はHPMCASをさらに含み、ここで式Ｉの化合物対HPMCASの質量比は、約1:3〜1:5、例えば1:4、または約1:8〜1:10、例えば約1:9である。従って、本発明は、式Ｉの化合物およびHPMCASを含む経口投与に適した医薬組成物を提供し、ここで式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、および組成物は、10 wt％の式Ｉの化合物および90 wt％のHPMCASを含む。本発明はまた、式Ｉの化合物およびHPMCASを含む経口投与に適した医薬組成物を提供し、ここで式Ｉの化合物は実質的に非晶質であり、および組成物は、20 wt％の式Ｉの化合物および80 wt％のHPMCASを含む。
【００５６】
本発明はまた、式Ｉ
【００５７】
【化３】
2019516765.tif 000004
【００５８】
の化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドまたはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物の製造方法を提供し、ここで当該方法は、式(Ｉ)の化合物またはその塩の溶液を噴霧乾燥することを含む。
【００５９】
任意の適切な噴霧乾燥技術が使用され得る。噴霧乾燥は上記に記載される。
【００６０】
好ましくは、経口投与に適した医薬組成物の製造方法は、以下の工程を含む:
i)１つ以上の賦形剤を溶媒中に溶解する工程;
ii)式Ｉの化合物を工程(i)で製造した溶液に加える工程;および
iii)工程(ii)で製造した溶液を噴霧乾燥する工程。
【００６１】
好ましくは、１つ以上の賦形剤のうちの１つ以上は、本明細書に記載した賦形剤である。より好ましくは、１つ以上の賦形剤は、(i)本明細書に記載のセルロースまたは修飾セルロースまたは(ii)本明細書に記載のビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー、あるいは(i)および(ii)の混合物である。最も好ましくは、賦形剤は本明細書に記載のHPMCASである。
【００６２】
好ましくは、溶媒は、本明細書に記載の有機溶媒である。より好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンおよび/またはアセトンとメタノールおよび/またはエタノールとの混合液である。さらにより好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液であり、ここでジクロロメタン対メタノールの比は2:1〜4:1、例えば3:1である。最も好ましくは、溶媒は3:1比のジクロロメタン対メタノールである。
【００６３】
例えば、本発明は、従って、本明細書に記載の経口投与に適した医薬組成物の製造方法を提供し、ここで:
−  賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)である;
−  溶媒はジクロロメタンおよびメタノールの混合液であり、ここでジクロロメタン対メタノールの体積比は5:1〜1:1である;
−  溶媒中の賦形剤の濃度は5％〜20％w/vである;および
−  式Ｉの化合物は溶媒中の賦形剤の溶液に加えられ、0.5質量％〜10質量％の濃度を与える。
【００６４】
より好ましくは、本発明は、本明細書に記載の経口投与に適した医薬組成物の製造方法を提供し、ここで:
−  賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)である;
−  溶媒はジクロロメタンおよびメタノールの混合液であり、ここでジクロロメタン対メタノールの体積比は4:1〜2:1である;
−  溶媒中の賦形剤の濃度は7％〜18％ w/vである;および
−  式Ｉの化合物は溶媒中の賦形剤の溶液に加えられ、0.5質量％〜6質量％の濃度を与える。
【００６５】
さらにより好ましくは、本発明は、本明細書に記載の経口投与に適した医薬組成物の製造方法を提供し、ここで:
−  賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)である;
−  溶媒はジクロロメタンおよびメタノールの混合液であり、ここでジクロロメタン対メタノールの体積比は約3:1である;および
−  (i)溶媒中の賦形剤の濃度は約7 wt％〜約11 wt％であり;および式Ｉの化合物は溶媒中の賦形剤の溶液に加えられ、約0.5質量％〜約2質量％の濃度を与える;または
(ii)溶媒中の賦形剤の濃度は約12 ％〜約18 ％であり;および式Ｉの化合物は溶媒中の賦形剤の溶液に加えられ、約3質量％〜約5質量％の濃度を与える。
【００６６】
最も好ましくは、本発明は、以下を含む、経口投与に適した医薬組成物の製造方法を提供する
i)約7 wt％〜約11 wt％(例、約9 wt％)のHPMCASを溶媒中に溶解する、ここで溶媒はジクロロメタン:メタノールの3:1 v/v 混合液である;
ii)式Ｉの化合物を工程(i)で製造した溶液に加えて溶液を得る、ここで式Ｉの化合物の濃度は約0.5質量％〜約2質量％(例、約1質量％)である;および
iii)工程(ii)で製造した溶液を噴霧乾燥する。
【００６７】
同様に、本発明は、以下を含む、経口投与に適した医薬組成物の製造方法を提供する
i)約12 wt％〜約18 wt％(例、約16 wt％)のHPMCASを溶媒中に溶解する、ここで溶媒はジクロロメタン:メタノールの3:1 v/v 混合液である;
ii)式Ｉの化合物を工程(i)で製造した溶液に加えて溶液を得る、ここで式Ｉの化合物の濃度は約3質量％〜約5質量％(例、約4質量％)である;および
iii)工程(ii)で製造した溶液を噴霧乾燥する。
【００６８】
本発明はまた、(i)式Ｉ
【００６９】
【化４】
2019516765.tif 000005
【００７０】
の化合物2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドまたはその製薬上許容し得る塩、(ii)シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン、および(iii)ポリエチレングリコールを含む、非経口投与に適した医薬組成物を提供する。
【００７１】
製薬上許容し得る塩は、本明細書に記載されている。好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物を含む。より好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物は、遊離塩基の形態の式Ｉの化合物を含む。
【００７２】
好ましくは、シクロデキストリンは、医薬組成物に対して10 wt％〜40 wt％の量で存在する。組成物中に存在するシクロデキストリンの典型的な量は、20 wt％〜30 wt％、例えば約25 wt％である。
【００７３】
好ましくは、ポリエチレングリコールは、医薬組成物に対して10 wt％〜40 wt％の量で存在する。組成物中に存在するポリエチレングリコールの典型的な量は、20 wt％〜30 wt％、例えば約25 wt％である。
【００７４】
非経口投与に適した医薬組成物は、任意の適切なシクロデキストリンまたはその混合物を含み得る。典型的なシクロデキストリンは、環中に６〜８単位の範囲の多数のグルコースモノマーを含み、円錐形を形成する。シクロデキストリンは、しばしばα(アルファ)-シクロデキストリン(６員糖環分子を含む);β(ベータ)-シクロデキストリン(７員糖環分子を含む)またはγ(ガンマ)-シクロデキストリン(８員糖環分子を含む)として示される。シクロデキストリンは内側が疎水性であり外側が親水性であるので、疎水性化合物と複合体を形成し得る。従って、それらはこのような化合物の溶解度および生物利用性を増強し得る。アルファ-、ベータ-、およびガンマ-シクロデキストリンは全て、FDAにより概ね安全であると認識されている。シクロデキストリン(CDs)は、種々の方法で修飾され得るが、依然として本発明の組成物における使用に適切である。例えば、公知の修飾シクロデキストリンは、ヒドロキシエチル-β-CD(HE-β-CD)、ヒドロキシプロピル-β-CD(HP-β-CD)、スルホブチルエーテル-β-CD(SBE-β-CD)、メチル-β-CD(M-β-CD)、ジメチル-β-CD(DM-β-CD/DIMEB)、ランダムにジメチル化された-β-CD(RDM-β-CD)、ランダムにメチル化された-β-CD(RM-β-CD/RAMEB)、カルボキシメチル-β-CD(CM-β-CD)、カルボキシメチルエチル-β-CD(CME-β-CD)、ジエチル-β-CD(DE-β-CD)、トリ-O-メチル-β-CD(TRIMEB)、トリ-O-エチル-β-CD(TE-β-CD)、トリ-O-ブチリル-β-CD(TB-β-CD)、トリ-O-バレリル-β-CD(TV-β-CD)、ジ-O-ヘキサノイル-β-CD(DH-β-CD)、グルコシル-β-CD G1-β-CD マルトシル-β-CD(G2-β-CD)、および2-ヒドロキシ-3-トリメチル-アンモニオプロピル-β-CD(HTMAPCD)を含む。シクロデキストリンおよび医薬製剤におけるそれらの使用は、標準的教科書、例えばFromming and Szejtli, Cyclodextrins in Pharmacy, Springer, 1993、これは医薬製剤における特定のシクロデキストリンの利点を記載する、に開示されている。
【００７５】
好ましくは、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルベータ-シクロデキストリン(Captisol)およびそれらの混合物から選択される。ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンが好ましい。
【００７６】
非経口投与に適した医薬組成物は、任意の適切なポリエチレングリコールまたはその混合物を含み得る。例えば、組成物は、静脈内使用に承認された任意のポリエチレングリコールを含み得る。使用され得るポリエチレングリコールは、PEG200-PEG500、例えばPEG300および/またはPEG400を含む。PEG 300およびPEG 400が好ましく、およびPEG400が最も好ましい。
【００７７】
当業者が認識するように、用語「PEG」の後の数字(例、「PEG300」中の300)は、PEG分子の平均重合度をいう。従ってPEG400は、典型的には、各ポリマー分子中に約9つのエチレングリコール単位を含み、およびPEG 300は典型的には、各ポリマー分子中に7つのエチレングリコール単位を含む。しかしながら、当業者が認識するように、多くの市販PEGsは多分散である。一般的には、分子量分布は、その重量平均分子量(Mw)およびその数平均重合度(Mn)に関して統計的に特徴付けられ得、その比はしばしば多分散性指数(Mw/Mn)と呼ばれる。MwおよびMnの両方とも、従来技術、例えば質量分析によって測定され得る。
【００７８】
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の分散剤、例えば低分子量ポビドン(ポリビニルピロリドン)を含む。好ましくは、ポビドンはエンドトキシンを含まない。ポビドンは、商業供給者、例えばAshland(Plasdone)から入手可能である。好ましくは、ポビドンは5〜20、例えば10〜18のK-値を有する。例えば、ポビドンは、約4000の見かけ分子量および約10〜約14のK値を有し得る。あるいは、ポビドンは、約10000の見かけ分子量および約15〜約18のK値を有し得る。K値は、平均重合度およびポリマーの固有粘度の関数であり、そしてポリマーの水溶液の運動学的粘度から計算され得る。好ましくは、ポビドンは、約110℃〜約130℃、例えば約120℃〜約126℃のTg(ガラス転移温度)を有する。医薬組成物は、２つ以上のポビドンの混合物を含み得る。
【００７９】
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物がポビドンまたはその混合物を含む場合、ポビドンまたはその混合物は、組成物の合計質量に対して、0.1〜5 wt％、より好ましくは0.5〜2 wt％、さらにより好ましくは約1 wt％の量で存在する。
【００８０】
好ましくは、式Ｉの化合物は、1 mg/mL〜10 mg/mLの濃度で非経口投与に適した医薬組成物中に存在する。より好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物中の式Ｉの化合物の濃度は、2〜7 mg/mL、例えば3〜5 mg/mL、例えば4 mg/mLである。
【００８１】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容し得る担体および/または賦形剤および/または希釈剤および/または補助剤をさらに含み得る。例えば、組成物は、担体として、例えば滅菌水を含み得、または滅菌の水性の等張性生理食塩水溶液の形態であり得る。
【００８２】
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物は、約pH 4〜約pH 8の最終pHに調整される。
【００８３】
より好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物は、約pH 4〜約pH 6、例えば約pH 4.5〜約pH 5.5、例えば約pH 5、例えばpH 5.0の最終pHに調整される。医薬組成物のpHは、任意の製薬上許容し得る酸または塩基を用いて調整され得る。リン酸が好ましい。
【００８４】
好ましい医薬組成物は、滅菌でありかつ発熱物質を含まない。
【００８５】
非経口投与に適した本発明の好ましい医薬組成物は、従って以下を含む:
−  10 wt％〜40 wt％のシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン;
−  10 wt％〜40 wt％のポリエチレングリコール;および
−  分散剤、例えばポビドン。
【００８６】
例えば、非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、以下を含み得る:
−  1〜10 mg/mLの式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る塩;
−  10 wt％〜40 wt％のヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン;
−  10 wt％〜40 wt％のPEG300またはPEG400;および
−  分散剤、例えばポビドン、ここでポビドンは本明細書に記載の通りである;および
ここで、組成物のpHは約pH 4〜約pH 8に調整される。
【００８７】
非経口投与に適した本発明のより好ましい医薬組成物は、以下を含む:
−  1〜10 mg/mLの式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る塩;
−  10 wt％〜40 wt％のヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン;
−  10 wt％〜40 wt％のPEG300またはPEG400;および
−  分散剤、例えばポビドン、ここでポビドンは本明細書に記載の通りである;および
ここで、組成物のpHは約pH 4〜約pH 6に調整される。
【００８８】
非経口投与に適した本発明のさらにより好ましい医薬組成物は、以下を含む:
−  3〜5 mg/mLの式Ｉの化合物;
−  20 wt％〜30 wt％のヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン;
−  20 wt％〜30 wt％のPEG300またはPEG400、好ましくはPEG400;および
−  0.1〜5 wt％のポビドン;および
ここで、組成物のpHは約pH 4.5〜約pH 5.5に調整される。
【００８９】
非経口投与に適した本発明の最も好ましい医薬組成物は、以下を含む:
−  (組成物の最終体積に対して)4 mg/mLの式Ｉの化合物
−  25 wt％のヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン;
−  25 wt％のPEG400;
−  1 wt％のポリビニルピロリドン(ポビドン);
−  医薬組成物のpHをpH 5.0に調整するのに十分な量のリン酸;および
−  100%までの水。
【００９０】
本明細書に記載されるように、本発明の医薬組成物は、１つ以上の補助剤、例えば局所麻酔剤、防腐剤または緩衝剤をさらに含み得る。
【００９１】
製薬上許容し得る結合剤は、溶液結合剤および乾燥結合剤を含む。溶液結合剤は溶媒中に溶解される(例えば、水またはアルコールが湿式造粒過程において使用され得る)。例は、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロースおよびポリエチレングリコールを含む。乾燥結合剤は、湿式造粒工程後または直接粉末圧縮(DC)処方の一部として、粉末ブレンドに添加される。例は、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを含む。
【００９２】
薬学的担体は、リポソーム、ナノ粒子、ミセル、蛋白質-DNA複合体、ナノゲルおよび天然溶媒、例えば水性および非水性溶液を含む。
【００９３】
賦形剤、希釈剤または担体として有用な他の物質は、アカシア、アルギネート、アルギン酸、酢酸アルミニウム、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、炭酸カルシウム、カンデリラワックス、クロスカルメロースナトリウム、粉砂糖、コロイド状二酸化シリコーン、セルロース、リン酸カルシウム、カルナバワックス、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルシウム二ナトリウムEDTA、コポリビドン、水添ヒマシ油、リン酸水素カルシウム無水物、セチルピリジンクロライド、システインHCl、クロスポビドン、リン酸水素二ナトリウム、ジメチコン、ナトリウムエリスロシン、エチルセルロース、ゼラチン、グリセリルモノオレート、グリセリン、グリシン、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、HPMCフタレート、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルセルロース、炭酸マグネシウム、鉱物油、酸化マグネシウム、メチルパラベン、ポビドン、ポリソルベート80、ポリエチレンオキサイド、ポラキサマー407または188、重炭酸カリウム、ソルビン酸カリウム、馬鈴薯デンプン、リン酸、ポリオキシステアレート、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムクロスメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、二酸化珪素、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、スクロース、ソルビン酸、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、シリカゲル、ソルビトンモノオレート、フマル酸ステアリルナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コハク酸、プロピオン酸ナトリウム、二酸化チタン、タルク、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルを含む。
【００９４】
本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉの化合物の粒子を含み得、ここで(本明細書に記載の)平均粒径は、マイクロ化またはナノ化技術によって粒径の減少を受けている。
【００９５】
本発明の組成物は、生物利用性が増大した式Ｉの化合物を提供するので、特に有利である。本明細書で使用されるように、生物利用性は、薬物、例えば式Ｉの化合物を静脈内投与した場合、100％の生物利用性を有するように定義される。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、高い生物利用性を有する式Ｉの化合物を提供するので、特に有益である。好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも50％、より好ましくは少なくとも70％、例えば少なくとも80％、さらにより好ましくは少なくとも90％、例えば少なくとも95％の生物利用性を有する式Ｉの化合物を提供する。当業者が認識するように、生物利用性は、組成物が投与される被検体の性質(年齢、体重、性別など)を含む多数の因子によって決定され得る。従って、１つの被検体グループにおける否定的な結果は決定的ではない。
【００９６】
生物利用性は、薬物速度論的(PK)研究によって決定され得、ここで血漿薬物濃度は、静脈(IV)および血管外（例えば、経口)投与の両方の後の時間の関数として決定される。絶対生物利用性(Fabs)は、曲線下用量(D)-補正面積(AUC)(非静脈)をAUC(静脈)で割ったものである。本明細書で使用されるように、経口経路(PO)によって投与された薬物のFabsは、以下を用いて計算される:
【００９７】
【数１】
2019516765.tif 000006
【００９８】
本発明の組成物は、それを必要とするヒトまたは動物被検体における医学的状態の治療に有用である。
【００９９】
従って、本発明は、それを必要とするヒトまたは動物被検体の治療方法において使用するための、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明は、それを必要とするヒトまたは動物被検体の治療において使用するための、本明細書に記載の医薬組成物を提供し、ここで治療は被検体における真菌感染の予防または治療を含む。
【０１００】
本発明はまた、それを必要とするヒトまたは動物被検体における真菌感染の予防または治療方法を提供し、当該方法は、本明細書に記載の医薬組成物の治療有効量をヒトまたは動物被検体に投与することを含む。
【０１０１】
本発明はまた、それを必要とするヒトまたは動物被検体における真菌感染の予防または治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは動物被検体の治療方法において使用され得、ここで治療は組成物を本明細書に記載のさらなる抗真菌剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１０３】
本発明の医薬組成物の治療有効量は、それを必要とする患者に投与され得る。例えば、組成物は、典型的には、(例えば)治療される被検体の年齢、体重および状態、疾患のタイプおよび重症度、および投与の頻度および経路に従って、被検体に体重1 kg当たり200 mgまで、例えば100 mgまで、または50 mgまで、例えば体重1 kg当たり0.001〜200または0.001〜50 mgの式Ｉの化合物の１日用量を提供する量で投与される。好ましくは、１日投与量レベルは、体重1 kg当たり200 mgまで、例えば150 mgまで、100 mgまで、50 mgまでまたは40 mgまでである。１日投与量レベルは、体重1 kg当たり例えば少なくとも1 mg、少なくとも2 mgまたは少なくとも5 mgである。１つの実施態様では、１日投与量レベルは、0.05 mg〜2 g、好ましくは0.1 mg〜10 mgである。適切な投与量レベルは、熟練した医師によって容易に決定され得る。
【０１０４】
本発明の医薬組成物が第二の抗真菌剤と共に投与される場合、第二の抗真菌剤は、典型的には、その薬物について使用される標準用量以下で投与される。このようにして、公知の抗真菌剤は、現在使用されているのよりも低い用量で投与され得、有毒作用の低減を生じる。
【０１０５】
本発明の組成物は、真菌疾患の治療または予防に有用である。好ましくは、真菌疾患は、真菌、例えば子嚢菌による感染を含む。好ましくは、真菌疾患は、属Absidia; Acremonium; Alternaria; Aspergillus; Bipolaris; Blastomyces; Blumeria;; Cladosporium; Coccidioides; Colletotrichium; Curvularia; Encephalitozoon; Epicoccum; Epidermophyton; Exophiala; Exserohilum; Fusarium; Histoplasma; Leptosphaeria; Microsporum; Mycosphaerella; Neurospora, Paecilomyces; Penicillium; Phytophthora; Plasmopara; Pneumocystis; Pyricularia; Pythium; Puccinia; Rhizoctonia; Rhizomucor; Scedosporium; Scopulariopsis; Trichophyton; Trichosporon;およびUstilagoから選択される有機体による感染を含む。
【０１０６】
好ましくは、真菌疾患は、属Aspergillus、ScedosporiumまたはFusariumの有機体による感染を含み、例えば、真菌疾患は、属AspergillusまたはScedosporium、特にAspergillusの有機体による感染を含む。１つの実施態様において、真菌疾患は、属Aspergillusの有機体による感染を含む。別の実施態様において、真菌疾患は、属Scedosporiumの有機体による感染を含む。
【０１０７】
好ましくは、真菌疾患は、種Absidia corymbifera; Acremonium spp; Alternaria alternata; Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Aspergillus nidulans; Aspergillus niger; Aspergillus parasiticus; Aspergillus terreus; Bipolaris spp; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis;; Cladosporium cladosporoides; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii;; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp; Exserohilum rostratum; Fusarium graminarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Microsporum canis; Mycosphaerella graminicola; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp; Rhizopus spp; Scedosporium apiospermum; Scedosporium prolificans; Scedosporium species d; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton interdigitale; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; およびUstilago maydisから選択される有機体による感染を含む。
【０１０８】
好ましくは、真菌疾患は、A. Fumigatus、A. Flavus、A. Terreus、A. Niger、A, lentulus、S. Apiospermum、S. Prolificans、またはS. species dによる感染を含む。特に、真菌疾患は、A. fumigatus、A. flavus、A. terreusまたはA. nigerによる感染を含む。１つの実施態様において、真菌疾患は、S. prolificansによる感染を含む。
【０１０９】
本発明の組成物を用いて予防または治療され得る真菌疾患の例は、全身および表面感染症の両方を含む。真菌疾患は、Aspergillus種、例えばaspergillosisによって引き起こされる侵襲性真菌疾患だけでなく、これらの感染の局所形態も含む。例えば、真菌疾患は、Aspergillus種、例えばaspergillosisによって引き起こされる侵襲性真菌疾患だけでなく、これらの感染の局所形態も含む。本発明の組成物は、特に、Aspergillus種によって引き起こされる疾患に対して有用であり、このために抗真菌薬物はアムホテリシンよりも低い毒性を有することが要求される。本発明はまた、皮膚科学的感染の治療を提供する。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、１つの実施態様において、Aspergillus種によって引き起こされる疾患の予防または治療において使用するためのものである。Aspergillus種よって引き起こされる疾患は、A. Fumigatus、A. Flavus、A. terreusおよびA. nigerによって引き起こされる疾患を含む。
【０１１１】
本発明の組成物を用いて予防または治療され得る全身感染症の例は:例えば免疫抑制患者、例えば骨髄受容者またはエイズ患者における肺アスペルギルス症;全身性アスペルギルス症;鼻脳型ムコール症;ブラストミセス症;ヒストプラスマ症;コクシジウム症;パラコクシジオイデス症;ロボ真菌症;スポロトリクム症;クロモブラストミコーシス;フェオハイフォミコーシス;および播種性スポロトリクム症を含む。
【０１１２】
本発明の組成物を用いて予防または治療され得る表面感染症の例は:白癬;水虫;および爪白癬(爪感染)を含む。
【０１１３】
真菌によって引き起こされるかまたは真菌がアレルギー性応答を悪化させ、そして本発明の医薬組成物を用いて予防または治療され得る疾患または状態の例は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA);喘息、真菌感作重症喘息(SAFS)、嚢胞性線維症の真菌コロニー形成、鼻副鼻腔炎および副鼻腔炎を含む。例えば、疾患は真菌感作によって引き起こされ得、または疾患はアレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)または喘息であり得る。
【０１１４】
本明細書に記載の医薬組成物は、第二の抗真菌剤と組み合わせて投与され得る。好ましくは、医薬組成物は、第二の抗真菌剤と別個にまたは連続して投与される。例えば、本発明の組成物および第二の抗真菌剤は、キットとして提供され得る。従ってキットは本発明の組成物および第二の抗真菌剤を含み得る。
【０１１５】
第二の抗真菌剤は、当業者が現場で有用であると判断する任意の適切な抗真菌剤であり得る。例えば、本明細書に記載の任意の状態がこの様式で治療され得る。
【０１１６】
特に適切なクラスの抗真菌剤は、アゾール、ポリエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、蛋白質伸長因子阻害剤、キチンシンターゼ阻害剤、ベータ-グルカンシンターゼ阻害剤、エキノキャンディン、アリルアミン、抗HSP90抗体、殺菌/透過性含有蛋白質産物およびポリオキシンを含む。上記クラスの範囲外である他の適切な抗真菌剤は、化合物5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンズオキサボレール(AN269)、5-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンズオキサボレール(AN2718)およびイコフンギペンを含む。
【０１１７】
例えば、第二の抗真菌剤は、アゾール、ポリエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、蛋白質伸長因子阻害剤、エキノキャンディン、アリルアミン、抗HSP90抗体、殺菌/透過性含有蛋白質産物またはポリオキシンからなる群より選ばれ得、あるいは化合物5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンズオキサボレール(AN269)、5-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンズオキサボレール(AN2718)、イコフンギペン、VT116またはSCY078のうちの１つであり得る。
【０１１８】
VT116は、2-ピリジンエタノール, α-(2,4-ジフルオロフェニル)-β,β-ジフルオロ-α-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-, (αR)-,
【０１１９】
【化５】
2019516765.tif 000007
【０１２０】
であり、およびSCY078 078(aka MK-3118)は、エンフマファギンの半合成誘導体4H-1,4a-プロパノ-2H-フェナントロ[1,2-c]ピラン-7-カルボン酸, 15-[(2R)-2-アミノ-2,3,3-トリメチルブトキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-ドデカヒドロ-1,6a,8,10a-テトラメチル-14-[5-(4-ピリジニル)-1H-1,2,4-トリアゾ−ル-1-イル]-, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R):
【０１２１】
【化６】
2019516765.tif 000008
【０１２２】
である。
【０１２３】
好ましいアゾールは、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、テルコナゾールおよびボリコナゾール、ルリコナゾールである。好ましいエキノキャンディンは、アニデュラフンギン、カスポフンギン  ミカフンギンおよびビアフンギンである。好ましいアリルアミンは、テルビナフィン、ブテナフィン、アモロルフィンおよびナフチフィンである。好ましいポリエンは、アムホテリシンＢおよびナイスタチンである。プリンまたはピリミジンヌクレオチド阻害剤の好ましい例は、フルシトシンである。好ましいマンナン阻害剤は、プラダマイシンである。好ましい蛋白質伸長因子阻害剤は、ソルダリンおよびその類縁体である。好ましいポリオキシンは、ニッコーマイシンＺである。
【０１２４】
特に好ましい第二の抗真菌剤は、カスポフンギン、ミカフンギン、アニデュラフンギン、アムホテリシンＢ、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、フルコナゾールおよびイトラコナゾールである。
【０１２５】
合成
式Ｉの化合物は、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド、またはその製薬上許容し得る塩である。
【０１２６】
【化７】
2019516765.tif 000009
【０１２７】
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド
【０１２８】
式Ｉの化合物への１つの合成ルートは、本明細書に記載される。一般的に、式Ｉの化合物は、式（II)の化合物を式（III)の化合物と反応させることによって合成され得る。典型的には、反応は有機溶媒および塩基の存在下で起こる。好ましくは、溶媒はジクロロメタンまたはテトラヒドロフランであり、および塩基はトリエチルアミンまたはピリジンである。典型的には、反応は最初、試薬が添加される間、0℃で行われ、次いで反応が完結するまで室温で攪拌される。式（III)の化合物は典型的には、商業的供給源から入手可能であるか、または公知の方法によって調製され得る。
【０１２９】
【化８】
2019516765.tif 000010
【０１３０】
式（II)の化合物は、式（IV)の化合物を好ましくはオキサリルクロライドと反応させることによって調製され得る。典型的には、反応は有機溶媒中で起こる。好ましくは、溶媒はジクロロメタンである。典型的には、反応は最初、試薬が添加される間、0℃で行われ、次いで反応が完結するまで室温で攪拌される。
【０１３１】
【化９】
2019516765.tif 000011
【０１３２】
上記反応において言及される全ての原料は、商業的供給源から入手可能であるか、または公知の方法と類似の方法によって調製され得る。
【０１３３】
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明の範囲を限定することは意図されない。この点に関し、実施例セクションにおいて使用される特定のアッセイは抗真菌活性の表示を提供することのみが意図されることを理解することは重要である。このような活性を決定するために利用可能な多くのアッセイが存在し、従って任意の１つの特定アッセイにおける否定的な結果は決定的ではない。
【実施例】
【０１３４】
実施例１:式Ｉの化合物(2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミド)の合成
式Ｉの化合物の合成は、出願番号PCT/GB2015/053546を有する国際特許出願に記載されている。式Ｉの化合物の合成に関する情報は、参考として援用される。以下の実施例はこの特許出願から再現される。
【０１３５】
以下の合成スキームは:
【０１３６】
【化１０】
2019516765.tif 000012
【０１３７】
の合成方法を提供する。
【０１３８】
【化１１】
2019516765.tif 000013
【０１３９】
2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸 エチルエステル (A)
【０１４０】
【化１２】
2019516765.tif 000014
【０１４１】
亜硝酸ナトリウム(1.07Kg, 45.62mol)の水（4L)溶液を、ベンゾイル酢酸エチル(2Kg, 10.41mol)の氷酢酸(6L)溶液に0-10℃で2 hかけてゆっくりと加えた。生成物は添加の間に沈殿し始めた。反応の塊を室温まで温め、そしてさらに1h攪拌した。水（2.5L)を加え、そして混合物をさらに1h攪拌した。吸引ろ過し、水(2L)で洗浄した。固体をクロロホルム(8L)に溶解し、そして水(2 x 500mL)、ブライン溶液(2 x 500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾固まで真空濃縮し、2.0Kg (86％)の2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸 エチルエステル Aを白色固形として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (3:7); Rf 値: 0.28]。
【０１４２】
5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4ジカルボン酸 ジエチルエステル (B)
【０１４３】
【化１３】
2019516765.tif 000015
【０１４４】
氷酢酸(800mL)中のアセト酢酸エチル(329g, 2.53mol)、亜鉛ダスト(443g, 6.78mol)および無水酢酸ナトリウム(463g, 5.65mol)の混合物を60℃まで加熱した。激しい攪拌下、A (500g, 2.26mol)の氷酢酸 (1.5L) 溶液を３回に分けて〜1hかけて加えた。添加の間、温度は約93℃まで上がった。反応混合物を60-75℃で3h維持した。追加の亜鉛ダスト(221g, 3.39mol) を反応塊に15分かけて加え、そして混合物を60-75℃で1h撹拌し、室温まで冷却し、そして固体をろ過した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残査をトルエン (2 x 500mL)と共蒸留した。水（5L) および酢酸エチル(1L) を残渣に加え、そして２つの透明な層が得られるまで攪拌した。有機層を水（2x500mL)、飽和重炭酸溶液 (2x500mL)、食塩水 (2x500mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して360gの粗粘着性生成物を得た。これを石油エーテル (200mL: 1200mL; 1:6)中のジクロロメタンの混合物と室温で15分攪拌し、ろ過し、そして石油エーテル (100mL) で洗浄して250g (36%)の5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4ジカルボン酸 ジエチルエステル Bを灰白色固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (3:7); Rf 値: 0.45]。同様に、1.5Kg (500gx3)のAを３つのバッチで500g [245g (36%) + 255g (37%) + 250g (36%)]のBに変換した。
【０１４５】
1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸 ジエチルエステル (C)
【０１４６】
【化１４】
2019516765.tif 000016
【０１４７】
B (1Kg, 3.322mol)の乾燥テトラヒドロフラン (4L) 溶液を、水素化ナトリウム (60% w/w; 254g, 6.644mol)の乾燥テトラヒドロフラン (4L) スラリーに0℃で1hかけて加えた。反応塊を室温まで温め、そして1h攪拌し、そして再度0℃まで冷却した。ヨウ化メチル(517mL; 8.305mol)を1/2hかけて加え、そして反応混合物を室温で18h攪拌した。氷-水（100mL)でクエンチし、そして1N 塩酸 (2L)を加えた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン (2x500mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (2x200mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、そして乾固まで濃縮して950g (91％)の1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸 ジエチルエステル Cを黄色固体として得た[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (3:7); Rf値: 0.56]。
【０１４８】
1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸 (D)
【０１４９】
【化１５】
2019516765.tif 000017
【０１５０】
水酸化ナトリウム (1.21Kg, 30.25mol)の水（3.6L)溶液をC (950g, 3.025mol)のエタノール (5L) 溶液に加え、そして15h加熱還流した。エタノールを減圧下エバポレートし、残査を水（1L)で希釈し、そして0℃まで冷却した。濃塩酸 (2L)をゆっくりと加えてpHを〜2まで調整し、その間温度を10℃より下に維持し、そして1h攪拌した。析出した固体をろ過し、水(1L)および石油エーテル (1L)で洗浄し、そして真空下60℃で乾燥して550g (70％)の1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸 Dを白色固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (3:7); Rf 値: 0.15]。
【０１５１】
1,2-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール (E)
【０１５２】
【化１６】
2019516765.tif 000018
【０１５３】
E (550g, 2.123mol)のエタノールアミン (1.5L)懸濁液を175℃(N2下)まで加熱し、そして1h維持した。反応混合物を室温まで冷却し、水（500mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3 x 200mL)で抽出した。合わせた有機層を水（2 x 100mL) および食塩水 (2 x 100mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中40℃より下で濃縮して粗生成物を得た。中性アルミナ上で石油エーテル中の5％酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィにより、280g (77％)の1,2-ジメチル-4-フェニル-1H-ピロール Eを白色固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (3:7); Rf 値: 0.75]。
【０１５４】
(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-オキソ-アセチル クロライド (F)
【０１５５】
【化１７】
2019516765.tif 000019
【０１５６】
オキサリル クロライド (116mL, 1.286mol)をE (250g, 1.169mol)の冷却した乾燥ジクロロメタン (3x200mL)溶液に0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、そして1h攪拌した。溶媒を真空中乾固までエバポレートして340g (89％)の1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-オキソ-アセチル クロライド Fを褐色油状液体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (3:7); Rf 値: 0.65]
【０１５７】
4-ニトロフェニルピペラジン (G)
【０１５８】
【化１８】
2019516765.tif 000020
【０１５９】
1-クロロ-4-ニトロベンゼン (650g, 4.140mol)のジグリム (1L)溶液をピペラジン (2.84Kg, 33.12mol)のジグリム (500mL)溶液に100℃で加え、そして得られた塊を100℃で6h攪拌した。混合を40-45℃まで冷却し、水（5L)を加え;室温まで温め、そして1h攪拌した。析出した固体をろ過し、水(1L)、石油エーテル (500mL)で洗浄し、そして乾燥して700g (81％)の4-ニトロフェニルピペラジン Gを黄色固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (3:7); Rf 値: 0.70]。
【０１６０】
5-フルオロ-2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミジン (H)
【０１６１】
【化１９】
2019516765.tif 000021
【０１６２】
2-クロロ-5-フルオロピリミジン(281g, 2.12mol)を4-ニトロフェニルピペラジン G (400g, 1.93mol)および炭酸カリウム (532g, 3.85mol)のジグリム (2.5L)懸濁液に加え、得られた混合物を100℃で6h攪拌した。完了すると、混合物を0℃まで冷却し、そしてろ過し、固体を水（5L)中に取り、そして30分攪拌した。懸濁液をろ過し、固体ケーキを水(1L)、石油エーテル (1L)で洗浄し、そして真空下で乾燥して500g (85％)の5-フルオロ-2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミジン Hを黄色固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (3:7); Rf値: 0.70]。
【０１６３】
4-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン (I)
【０１６４】
【化２０】
2019516765.tif 000022
【０１６５】
亜ジチオン酸ナトリウム(1.27Kg, 7.32mol)の水（6L)溶液を、H (500g, 1.83mol)および炭酸カリウム(614g, 7.32mol)のメタノール (6L)懸濁液に65℃で加えた。得られた混合物を65℃で2h攪拌した。反応塊を10-15℃まで冷却し、そしてろ過した。残査を水（2L)および酢酸エチル(5L)の間で分配し、有機層を水 (2L)、食塩水 (2L)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮して290g (64％)の4-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン Iを固体として得た。[TLC系: メタノール: クロロホルム (1:9); Rf値: 0.50]。
【０１６６】
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロ-2-イル)-N-{4-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド
【０１６７】
【化２１】
2019516765.tif 000023
【０１６８】
F (332g, 1.27mol)のジクロロメタン (3L)溶液を、I (290g, 1.06mol)およびトリエチルアミン (294mL, 2.12mol)の撹拌したジクロロメタン (3L)溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、そして30分攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタン (6x500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液 (1.5L)、水（1L)、食塩水 (1.5L)で連続して洗浄し、そして最終的に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を中性アルミナ (1Kg)と共に室温で30分攪拌し、そしてろ過した。濾液を真空中で濃縮して粗化合物を得た。これをジエチルエーテル (300mL)で洗浄し、続いてエタノール (3L)で80℃で1h粉末化し、そして室温まで冷却し、ろ過し、エタノール (500mL)、続いてヘキサン (200mL)で洗浄し、そして乾燥して340g (64％)の2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロ-2-イル)-N-{4-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドを黄色固体として得た。[TLC系:酢酸エチル:石油エーテル (1:1); Rf 値: 0.65]。
【０１６９】
2-(1, 5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロ-2-イル)-N-{4-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドについてのNMRデータ(1H NMR (400 MHz, CDCl3))は、図１に提供する。シグナルをMSスペクトルにおいて499.1 [M+H]+で検出した。
【０１７０】
実施例２:式Ｉの化合物の抗真菌活性
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソアセトアミドが多種多様な真菌の増殖を阻害することを示すデータは、出願番号PCT/GB2015/053546を有する国際特許出願に提示されている。式Ｉの化合物の生物学的活性に関する情報は、参考として援用される。
【０１７１】
PCT/GB2015/053546は、式Ｉの化合物の抗真菌活性を種々の参照化合物と比較する実験を記載する。PCT/GB2015/053546に記載された実験は、以下のように、式Ｉの化合物がMIC(最小阻害濃度;すなわち、薬物を含有しないコントロールと比較して有機体の増殖を>80％阻害する最低薬物濃度)で真菌有機体の増殖を阻害することを示す:
【０１７２】
【表１】
2019516765.tif 000024
【０１７３】
【表２】
2019516765.tif 000025
【０１７４】
式1の化合物はまた、S. Dehoogii、S. boydiiおよびS. Aurantiacumに対して良好な抗真菌活性を示した。
【０１７５】
PCT/GB2015/053546はまた、式Ｉの化合物をマウスモデルにおいてインビボで試験した実験を記載する。その出願におけるデータは、式Ｉの化合物が侵襲性アスペルギルス症のマウスモデルにおいて優れた薬効を与えること、および式Ｉの化合物がA. Fumigatusに感染したマウスにおいてガラクトマンナン指数を低下させ得ることを示す。式Ｉの化合物はまた、抗真菌剤ボリコナゾールを用いたコントロール実験に対して、Lomentospora prolificans FMR 3569に感染したマウスの生存を増加させ得る。
【０１７６】
PCT/GB2015/053546に記載されたインビボ実験において、式Ｉの化合物は強制経口投与された。PCT/GB2015/053546における式Ｉの化合物の投与は、本発明の製剤を用いて達成されなかった。
【０１７７】
実施例３:PK実験-式Ｉの化合物の好ましい経口製剤を決定するためのインビボゲッ歯動物実験
種々の製剤をラットにおけるインビボPK研究において調査し、動物およびヒトに対する投薬について最適な経口製剤を決定した。
【０１７８】
式Ｉの化合物をIVによって10 mg/kgの用量でラットに投与した。ベヒクルは、15％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン(Kelptose HPB非経口グレード)、5％ DMSOおよび注射用水を含有した。製剤を使用前に＜0.22 μmポリエーテルスルホン(PES)膜フィルターを用いてろ過した。投与した用量の容積は5 mL/kgであった。イソフルラン麻酔下の舌下静脈からの0.2 mLの血液サンプルをIV投与5分後に得、そしてEDTA中で保存した。血漿を遠心分離(1500 x g、10分、約4℃)によって分離し、そして分析前に-70℃で凍結した。式Ｉの化合物の血漿濃度を計算するための分析をLC-MS/MSによって行った。13500 ng.hr/mlの典型的なAUC値(AUCIV)を記録し、これは100％の生物利用性(定義による)に相当する。続いてAUCIV値を用いて上記の実施例の経口製剤の生物利用性を計算した。
【０１７９】
製剤１
式Ｉの化合物の結晶性サンプルをPEG300中で製剤化した。製剤を10 mg/kg(用量容積 = 5 mL/kg)でラットにp.o.(強制)投薬した。イソフルラン麻酔下の舌下静脈からの0.2 mLの血液サンプルを経口投与15分後に得、そしてEDTA中で保存した。次いでサンプルを投薬後0.5、1、2、4、8、12および24時間で取った。(IV製剤について決定された)PKデータは6610 ng.hr/mlのAUCPO(0-24時間)を明らかにし、これは49％の生物利用性(F)に相当する。
【０１８０】
製剤２
式Ｉの化合物の結晶性サンプルを90％ PEG300:10％ TPGS(d-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート)溶液中で製剤化した。TPGSは薬物可溶化剤および沈澱阻害剤として作用する公知の生物利用性エンハンサーであり、そしてその存在が他の不溶性化合物の製剤において有益であると証明されているので組み込んだ。PEG300/TPGSからなるベヒクル中の溶液として150 mg/kg(製剤濃度; 15 mg/mL)の用量でp.o.投薬すると、絶食雄および雌ラットにおけるAUCPO(0-24時間)値はそれぞれ34271 ng.hr/mlおよび76963 ng.hr/mlであった。これらはそれぞれ17％および38％の生物利用性値に相当する。しかしながら、この製剤を長期間投与した場合、下痢の副作用が観察された。これは製剤が臨床投与に不適切であることを示す。
【０１８１】
製剤３および４
式Ｉの化合物の結晶性サンプルをジェットミルによってD(v0.9) = 6.7 μmの最終粒子径まで微粉化し、続いてHPMC(75％)およびSDS(ドデシル硫酸ナトリウム0.05％)の混合液中に懸濁した。この製剤(製剤３)を雄および雌ラットに150 mg/kgでp.o.投薬した。PK実験は、それぞれ雄および雌ラットについて9004 ng.hr/mlおよび26286 ng.hr/mlのAUCPO(0-24時間)値を与えた。これらはそれぞれ4.5％および13％の生物利用性に相当する。
【０１８２】
式Ｉの化合物を同様の方法でナノ化し、そして製剤３についてHPMC/SDS中で製剤化し(製剤４を得)、そして雄および雌ラットにp.o.投与した。PK実験は、それぞれ雄および雌ラットについて17785 ng.hr/mlおよび40272 ng.hr/mlのAUCPO(0-24時間)値を与えた。これらはそれぞれ9％および20％の生物利用性に相当する。
【０１８３】
製剤３および製剤４のいずれも式Ｉの化合物の十分な生物利用性を生じなかった。さらに、PK実験は、式Ｉの化合物の最大血漿濃度の時間(Tmax)が有意に遅れたことを示した。これは遅れた/不完全な吸収を提案する。
【０１８４】
製剤５
式Ｉの化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)(10％w/wの式Ｉの化合物:90％HPMCAS)とともに製剤化した。製剤を3:1 v/vのジクロロメタン:メタノールの溶液から噴霧乾燥した。製剤を20 mMリン酸緩衝剤(懸濁液)中の10 mg/kgの用量で雄および雌ラットにp.o.投与した。PK実験は、それぞれ雄および雌ラットについて13202 ng.hr/mlおよび27774 ng.hr/mlのAUCPO(0-24時間)値を与えた。これらは、両方の性別において>95％の生物利用性を示す。
【０１８５】
製剤２とは異なり、製剤５は、消化管障害なしで雄および雌ラットの両方によって許容された。これは、毒物学的研究を１〜３か月にわたって行うことを可能にした。製剤５は、この期間にわたって雄および雌ラットの両方によって良好に許容された。
【０１８６】
製剤２および製剤５の比較
製剤２および５を用いて行ったPK実験の結果の比較は、28日間について１日２回(BID)p.o.投薬した同じ投薬量(50 mg/kg)で行った。これらのデータは、製剤２と比較してより良好な曝露が製剤５を用いて得られ、製剤２に伴う消化管に対する悪影響がないというさらなる利益を有することを示す。
【０１８７】
【表３】
2019516765.tif 000026
【０１８８】
実施例４:PK実験-式Ｉの化合物の好ましい経口製剤を決定するためのインビボでのカニクイザル実験
種々の製剤をカニクイザルにおけるインビボPK研究において調査し、動物およびヒトに対する投薬について最適な経口製剤を決定した。
【０１８９】
式Ｉの化合物をIVによって10 mg/kgの投薬量で雄および雌カニクイザルに投与した。IV製剤は実施例３に記載の通りであった。PK実験は18000 ng.hr/mlの典型的なAUC値(AUCIV)を与えた。続いてAUCIV値を用いて上記の実施例の経口製剤の生物利用性を計算した。
【０１９０】
製剤２
上記の製剤２を用いて研究を行った。式Ｉの化合物を10 mg/kgの用量レベルで雄および雌カニクイザルにp.o.投与した。(用量容積5 mL/kg)。2 mLの血液サンプルを大腿穿刺(静脈/大動脈)によって適切なシリンジを連結した23Gニードルを用いて市販のK2EDTAチューブに5分間得た。サンプルを製剤投与後0.25、0.5、1、2、4、8、12および24時間で取った。血液サンプルを1600 x gでの遠心分離(10分、約5℃)まで氷上で保持し、血漿を分離した。式Ｉの化合物の血漿濃度を計算するための分析をLC-MS/MSによって行った。PK実験は、それぞれ雄および雌被検体において14915 ng.hr/mlおよび8192 ng.hr/mlのAUCPO(0-24時間)値を与えた。これは、それぞれ雄および雌において83％および46％の生物利用性を示す。
【０１９１】
不幸にも、ラットにおける実験において観察された胃腸の問題(特に下痢)(上記実施例３を参照)がカニクイザルについてもまた指摘された。PEG/TPGSベヒクルを用いた１か月の継続期間の研究は、抗下痢医薬の使用(ジオスメクタイト;「スメクタ」、投薬後４時間で動物あたり１袋(3 g))にも関わらず、下痢が主要な問題であったことを示した。これらの研究は、式Ｉの化合物の期待できる経口生物利用性にも関わらず、製剤２が臨床投与に適切ではなさそうであったことを示した。
【０１９２】
製剤５
実施例３に記載の製剤５を用いて研究を行った。式Ｉの化合物を10 mg/kgの用量レベル(用量容積: 5 mg/kg;式Ｉの化合物の製剤濃度2 mg/mL、20 mg/mLの噴霧乾燥した粒子に相当)で雄および雌カニクイザルにp.o.投与した。
【０１９３】
製剤５について記載した通りに製造した粒子を異なる緩衝剤組成物/容積に懸濁した。上記のPK実験は以下のAUCPO(0-24時間)値を与えた:
【０１９４】
【表４】
2019516765.tif 000027
【０１９５】
分かり得るように、低い緩衝剤塩濃度(20 mM)および高い緩衝剤容積(10 mL)を用いた場合、または低い緩衝剤容積(5 mL)であるがより高い緩衝剤強度(40 mM)を用いた場合、高いAUCPO(0-24時間)値を観察した。これらの条件下、10 mlの20 mMリン酸緩衝剤を用いて生物利用性>90％、および5 mlの40 mMリン酸緩衝剤を用いて生物利用性>70％を観察した。(5 mlの40 mm緩衝剤を投薬した雌被検体を用いて得られた結果においてわずかな変動が観察され、これはこの被検体グループにおける明らかに乏しい生物利用性を説明する)。
【０１９６】
カニクイザルにおいて製剤５を種々の用量で用いて行った研究は、胃腸の副作用の完全な欠如を示し;従って製剤は哺乳類において上記の製剤２よりもはるかに良好に許容される。繰り返し投薬後に高い薬物レベルを得、用量間で改善された用量比例が観察された。
【０１９７】
製剤２および製剤５の比較
製剤２および５を用いて行ったPK実験の結果の比較は、14日間について１日２回(BID)p.o.投薬した同じ投薬量(50 mg/kg)で行った。これらのデータは、製剤２と比較してより良好な曝露が製剤５を用いて得られ、製剤２に伴う消化管に対する悪影響がないというさらなる利益を有することを示す。
【０１９８】
【表５】
2019516765.tif 000028
【０１９９】
ラットおよびカニクイザルの両方において得られた上記データは、式Ｉの化合物が上記の製剤５の形態に製剤化される場合、ラットおよびカニクイザルの両方において優れた薬物動態が観察されることを示す。臨床上使用される場合下痢止め剤治療による介入を要求されるであろう観察されるGI症状の欠如のため、製剤は、良好に許容され、そしてPEG/TPGSのような溶媒ベースのベヒクルと比較してとりわけ有益である。溶媒ベースの製剤と比較してこの製剤を用いてAUCおよびCmaxにおけるより良好な用量比例もまた存在する。
【０２００】
製剤６
式Ｉの化合物を25％DMSO:75％ PEG300(％ v/v)(ベヒクル中の化合物濃度：2 mg/mL)の溶液中で製剤化した。製剤を10 mg/kgの用量(投与した用量容積: 5 mL/kg)で雄および雌カニクイザルにp.o.投与した。2 mLの血液サンプルを大腿穿刺(静脈/大動脈)によって適切なシリンジを連結した23Gニードルを用いて市販のK2EDTAチューブに5分間得た。サンプルを製剤の投与後0.25、0.5、1、2、4、8、12および24時間で取った。血液サンプルを1600 x gでの遠心分離(10分、約5℃)まで氷上で保持し、血漿を分離した。式Ｉの化合物の血漿濃度を計算するための分析をLC/MS-MSによって行った。PK実験は、それぞれ雄および雌被検体において2900 ng.hr/mlおよび1480ng.hr/mlのAUCPO(0-24時間)値を与えた。これは、それぞれ雄および雌において16％および8％の生物利用性を示す。
【０２０１】
製剤７
式Ｉの化合物の可溶化を支援する(および従って生物利用性を増加させる)ことを意図した脂質ベースの製剤(Catalent)を開発し、そして上記の通りカニクイザルにおいて試験した。この製剤を10 mg/kgの用量で雄および雌カニクイザルにp.o.投与した。PK実験は、それぞれ雄および雌において3282 ng.hr/mlおよび1924ng.hr/mlのAUCPO(0-24時間)値を与えた。これは、それぞれ18％および11％の非常に低い生物利用性を示す。
【０２０２】
実施例５:PK実験-インビボヒト試験
本発明の組成物による噴霧乾燥した製剤を用いて研究を行った。製剤は、実施例４において製剤５について記載のように20 mMリン酸緩衝剤中に懸濁した20％の式Ｉの化合物/80％HPMCASからなった。製剤の投薬後に血液サンプルを取り、そして式Ｉの化合物の血漿濃度を上記のようにして決定した。
【０２０３】
初期実験を行って、製剤の投与する用量を変化させる効果を決定した。結果を以下の表に示す。
【０２０４】
【表６】
2019516765.tif 000029
【０２０５】
前述の表において:Tmax = 式Ｉの化合物の観測された最大濃度の時間;Cmax= 観測された最大濃度;AUCA-B = PK血漿曲線対時間曲線下面積、ここでAは時間= 0時間およびB = 曲線が決定された時間;t1/2= 見かけの最終消失半減期;CL = クリアランス;Cn (n=12, 24) = 指定した時間点での式Ｉの化合物の濃度;MRT = 平均滞留時間;VSS = 定常状態での分配容積
【０２０６】
投与した用量の関数としてのCmaxおよびAUC0-∞のプロットは、図１〜３に示すように良好な用量比例(Cmax:比例 = 1.18;AUC:比例 = 1.30)を示した。約95％+の優れた生物利用性を観察した。
【図１】
2019516765.tif 000033
【図２】
2019516765.tif 000034
【図３】
2019516765.tif 000035
【国際調査報告】
2019516765.tif 000036
2019516765.tif 000037
2019516765.tif 000038