(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）、(II)、および(III)で表される化合物を提供する。提供される化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）に結合することができ、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ、（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３））の活性をモジュレートすること（例として、阻害すること）において有用であり得る。提供される化合物は、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の処置または予防を、これを必要とする対象において行うことにおいて有用であり得る。また提供されるのには、本明細書に記載の化合物を包含するかまたは伴う、医薬組成物、キット、方法、および使用もある。
2019527682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019527682.tif 000263
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中：
ＲＡは、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、
【化２】
2019527682.tif 000264
置換または非置換ヘテロアリール、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルであるが、ただし置換または非置換ヘテロシクリルは、置換３−ピロリジニルでも非置換３−ピロリジニルでもない；
ＲＡ１のどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
Ｒａのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、あるいは硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である；
Ｒｂのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
ｋは、０、１、２、３、または４である；
ＲＢのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
ｍは、０、１、２、３、４、または５である；
ＲＣは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＤは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＥは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＦは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは窒素保護基である；
環Ａは、置換または非置換フェニルである；置換または非置換の多環式アリールである；置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである；あるいは置換または非置換の多環式ヘテロアリールである；
ＲＧのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
ｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、または４である；
Ｌは、単結合、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６炭化水素鎖であるが、任意にここで、炭化水素鎖の鎖原子の１個以上は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、−Ｎ＝、または＝Ｎ−で置き換えられている；および
ＲＨは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＨ、あるいは−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する、前記化合物。
【請求項２】
ＲＡが、
【化３】
2019527682.tif 000265
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＡが、
【化４】
2019527682.tif 000266
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡが、
【化５】
2019527682.tif 000267
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡが、
【化６】
2019527682.tif 000268
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＡが、置換または非置換ヘテロシクリルであるが、ただし置換または非置換ヘテロシクリルは、置換３−ピロリジニルでも非置換３−ピロリジニルではもない、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＡが、置換または非置換テトラヒドロピラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＢが、ハロゲンまたはメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが、フェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、ピラゾールまたはピリジニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが、単結合である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖であるが、任意にここで、炭化水素鎖の鎖原子の１個以上は、独立して、−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
炭化水素鎖の１個の鎖原子が、独立して、−Ｏ−で置き換えられている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが、式：
【化７】
2019527682.tif 000269
式中
【化８】
2019527682.tif 000270
は、環Ａへの付着点を指し示し、および
【化９】
2019527682.tif 000271
は、ＲＨへの付着点を指し示す、
で表される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、式：
【化１０】
2019527682.tif 000272
式中
【化１１】
2019527682.tif 000273
は、環Ａへの付着点を指し示し、および
【化１２】
2019527682.tif 000274
は、ＲＨへの付着点を指し示す、
で表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、式：
【化１３】
2019527682.tif 000275
式中
【化１４】
2019527682.tif 000276
は、環Ａへの付着点を指し示し、および
【化１５】
2019527682.tif 000277
は、ＲＨへの付着点を指し示す、
で表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＨが、メチルまたはエチルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＨが、置換または非置換ヘテロシクリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＨは、置換または非置換テトラヒドロピラニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＨが、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＨが、−ＯＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＨが、−Ｎ（Ｒｃ）２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｃのどの場合も、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｃのどの場合も、メチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＣが、水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＤが、水素である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＥが、水素である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＦが、水素である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦが各々、水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、ハロゲンである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、メチル、エチル、または−ＣＦ３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、−ＯＲａであるが、ここでＲａは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、または−Ｏ（ｉＰｒ）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、置換または非置換モルホリニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、式：
【化１６】
2019527682.tif 000278
で表される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ｎが、０、１、または２である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が、式：
【化１７】
2019527682.tif 000279
【化１８】
2019527682.tif 000280
【化１９】
2019527682.tif 000281
【化２０】
2019527682.tif 000282
【化２１】
2019527682.tif 000283
【化２２】
2019527682.tif 000284
【化２３】
2019527682.tif 000285
【化２４】
2019527682.tif 000286
【化２５】
2019527682.tif 000287
【化２６】
2019527682.tif 000288
【化２７】
2019527682.tif 000289
【化２８】
2019527682.tif 000290
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式（Ｉ）で表される化合物が、式：
【化２９】
2019527682.tif 000291
では表されず、その薬学的に許容し得る塩でもない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式（ＩＩ）：
【化３０】
2019527682.tif 000292
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中：
ＲＪは、置換または非置換カルボシクリルである；
ＲＢのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
Ｒａのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、あるいは硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である；
Ｒｂのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
ｍは、０、１、２、３、４、または５である；
ＲＣは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＤは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＥは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＦは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは窒素保護基である；
環Ａは、置換または非置換フェニルである；置換または非置換の多環式アリールである；置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである；あるいは置換または非置換の多環式ヘテロアリールである；
ＲＧのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
ｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、または４である；および
ＲＫは、非置換メチル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＲａ、あるいは−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する、前記化合物。
【請求項４２】
ＲＪが、置換または非置換の４員〜６員カルボシクリルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＲＪが、置換または非置換シクロブチル、置換または非置換シクロペンチル、あるいは置換または非置換シクロヘキシルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲＫが、置換または非置換ヘテロシクリルである、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＫが、置換または非置換テトラヒドロピラニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＫが、−Ｎ（Ｒｃ）２である、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒｃのどの場合も、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、−ＯＲａであるが、ここでＲａは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、−ＯＭｅである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ｍが、２である、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
環Ｂが、式：
【化３１】
2019527682.tif 000293
で表される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲＢのうち少なくとも１つの場合が、ハロゲンあるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
ｍが、０である、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＣが、水素である、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
ＲＤが、水素である、請求項４１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＥが、水素である、請求項４１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
ＲＦが、水素である、請求項４１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦが各々、水素である、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
ｎが、０である、請求項４１〜４７および５０〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
環Ｂが、式：
【化３２】
2019527682.tif 000294
で表され、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦが各々、水素であり、ＲＧが、−ＯＲａであり、ＲＪが、置換または非置換の４員〜６員カルボシクリルであり、およびＲＫが、置換または非置換ピペリジニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６１】
環Ｂが、式：
【化３３】
2019527682.tif 000295
で表され、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦが各々、水素であり、ｎが、０であり、ＲＪが、置換または非置換の４員〜６員カルボシクリルであり、およびＲＫが、置換または非置換ピペリジニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６２】
化合物が、式：
【化３４】
2019527682.tif 000296
【化３５】
2019527682.tif 000297
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６３】
式（ＩＩＩ）：
【化３６】
2019527682.tif 000298
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中：
ＲＬは、置換または非置換アルキルである；
環Ｃは、非置換フェニルであるか、または式：
【化３７】
2019527682.tif 000299
で表される；
ＲＢ１のどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２である；
Ｒａのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、あるいは硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である；
Ｒｄのどの場合も、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｄのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
ＲＣは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＤは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＥは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＦは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは窒素保護基である；
環Ａは、置換または非置換フェニルである；置換または非置換の多環式アリールである；置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである；あるいは置換または非置換の多環式ヘテロアリールである；
ＲＧのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
Ｒｂのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
ｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、または４である；
ＲＫは、非置換メチル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；および
ＲＹは、置換フェニルである、前記化合物。
【請求項６４】
ＲＬが、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
ＲＬが、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、またはＰｒである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
環Ｃが、非置換フェニルである、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
環Ｃは、式：
【化３８】
2019527682.tif 000300
で表される、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合が、ハロゲン、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは−Ｎ（Ｒｄ）２であるが、ここでＲｄのどの場合も、水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
環Ｃが、式：
【化３９】
2019527682.tif 000301
で表される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
ＲＫが、置換または非置換ヘテロシクリルである、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
ＲＫが、置換または非置換テトラヒドロピラニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
ＲＫが、−Ｎ（Ｒｃ）２である、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒｃのどの場合も、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、−ＯＲａであるが、ここでＲａは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項６３〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
ＲＣおよびＲＤのうち各々１つが、水素である、請求項６３〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
ＲＣおよびＲＤのうち一方が、水素であり、およびＲＣおよびＲＤのうち他方が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項６３〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲＥが、水素である、請求項６３〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
ＲＦが、水素である、請求項６３〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
環Ａが、置換または非置換フェニルである、請求項６３〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
環Ａが、置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである、請求項６３〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
環Ａが、置換または非置換ピリジルまたは置換または非置換ピラゾリルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
ｎが、１である、請求項６３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
ｎが、２である、請求項６３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲＧのうち少なくとも１つの場合が、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、あるいは−ＯＲａである、請求項６３〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
ｎが、０である、請求項６３〜７３および７５〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
ＲＣが、水素である、請求項６３〜７４および７７〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
ＲＤが、水素である、請求項６３〜７４および７７〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
ＲＥが、水素である、請求項６３〜７６および７８〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
ＲＦが、水素である、請求項６３〜７７および７９〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦが各々、水素である、請求項６３〜７４および７９〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
環Ｃが、非置換フェニルであり、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦが各々、水素であり、ｎが、０であり、ＲＬが、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルであり、およびＲＫが、置換または非置換ピペリジニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項９２】
環Ｃが、式：
【化４０】
2019527682.tif 000302
で表され、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦが各々、水素であり、ＲＧが、−ＯＲａ、メチル、またはエチルであり、ＲＬが、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルであり、およびＲＫが、置換または非置換ピペリジニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項９３】
化合物が、式：
【化４１】
2019527682.tif 000303
【化４２】
2019527682.tif 000304
【化４３】
2019527682.tif 000305
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項９４】
請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９５】
追加の医薬剤をさらに含む、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
追加の医薬剤が、キナーゼインヒビターである、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
追加の医薬剤が、塩誘導性キナーゼ（ＳＩＫ）インヒビターである、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
追加の医薬剤が、塩誘導性キナーゼ２（ＳＩＫ２）インヒビターである、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的に有効な量の、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物または請求項９４〜９８のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象へ投与することを含み、ここで疾患が、タンパク質キナーゼの異常な活性に関連する、前記方法。
【請求項１００】
タンパク質キナーゼが、塩誘導性キナーゼ（ＳＩＫ）である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
タンパク質キナーゼが、塩誘導性キナーゼ２（ＳＩＫ２）である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
疾患が、遺伝性疾患である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
疾患が、増殖性疾患である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
疾患が、がんである、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
疾患が、良性新生物である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
疾患が、病的血管新生である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
疾患が、炎症性疾患である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
疾患が、筋骨格疾患である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
疾患が、自己免疫疾患である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
疾患が、血液病である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
疾患が、神経学的疾患である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
疾患が、疼痛状態である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
疾患が、精神障害である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
疾患が、代謝障害である、請求項９９、１００および１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
対象が、ヒトである、請求項９９〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項９４〜９８のいずれか一項に記載の医薬組成物；および
化合物または医薬組成物を使用するための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、2016年7月5日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/358,524に対して35 U.S.C. § 119(e)の下、優先権を主張するものであり、前記出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
タンパク質キナーゼインヒビターは、タンパク質キナーゼの作用を遮断する酵素インヒビターである。タンパク質キナーゼは、タンパク質または他の有機分子へホスファート基を付加する酵素である。リン酸化は、タンパク質キナーゼ（例として、塩誘導性キナーゼ（ＳＩＫ）、例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２またはＳＩＫ３）の異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患などの、広範な疾患に関与する。ＳＩＫ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２またはＳＩＫ３）は、アデノシンモノホスファート活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）ファミリーにおけるセリン／スレオニンキナーゼである。（１〜４を参照）。
【０００３】
タンパク質キナーゼに関する例示の疾患は、これらに限定されないが、増殖性疾患（例として、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）および筋骨格疾患を包含する。タンパク質キナーゼを、したがって基質タンパク質のリン酸化を阻害することは、これらの疾患を処置することに有用であることが示された。例えば、ＥｒｂＢのインヒビターであるアファチニブは、非小細胞肺がんを処置するのに有用である；ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−ＫＩＴのインヒビターであるアキシチニブは、腎細胞癌を処置するのに有用である；Ｂｃｒ−Ａｂｌのインヒビターであるボスチニブは、慢性骨髄性白血病を処置するのに有用である；ｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２のインヒビターであるカボザンチニブは、甲状腺がんを処置するのに有用である；ＡＬＫ、ＨＧＦＲ、およびｃ−ＭＥＴのインヒビターであるクリゾチニブは、非小細胞肺がんを処置するのに有用である；Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｓｒｃ、およびｃ−ＫＩＴのインヒビターであるダサチニブは、慢性骨髄性白血病を処置するのに有用である；ＥＧＦＲのインヒビターであるエルロチニブは、非小細胞肺がんおよび膵臓がんを処置するのに有用である；ＥＧＦＲのインヒビターであるゲフィチニブは、非小細胞肺がんを処置するのに有用である；Ｂｃｒ−Ａｂｌのインヒビターであるイマチニブは、慢性骨髄性白血病を処置するのに有用である；ＨＥＲ２のインヒビターであるラパチニブは、乳房がん(breast cancer)を処置するのに有用である；Ｂｃｒ−Ａｂｌのインヒビターであるニロチニブは、慢性骨髄性白血病を処置するのに有用である；ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−ＫＩＴのインヒビターであるパゾパニブは、腎細胞癌および軟部組織肉腫を処置するのに有用である；Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＥＰＨ、ＳＲＣ、ｃ−ＫＩＴ、ＲＥＴ、ＴＩＥ２、およびＦＬＴ３のインヒビターであるポナチニブは、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病を処置するのに有用である；ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ、およびＰＤＧＦＲのインヒビターであるレゴラフェニブは、結腸直腸がんおよび消化管間質腫瘍を処置するのに有用である；ＪＡＫのインヒビターであるルキソリチニブは、骨髄線維症を処置するのに有用である；ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＢＲＡＦ、およびｃ−ＫＩＴのインヒビターであるソラフェニブは、腎細胞癌および肝細胞癌を処置するのに有用である；ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲのインヒビターであるスニチニブは、腎細胞癌、消化管間質腫瘍、および膵神経内分泌腫瘍を処置するのに有用である；ＪＡＫのインヒビターであるトファシチニブは、リウマチ性関節炎を処置するのに有用である；ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＲＥＴおよびＢＲＫのインヒビターであるバンデタニブは、甲状腺がんを処置するのに有用である；およびＢＲＡＦのインヒビターであるベムラフェニブは、悪性黒色腫を処置するのに有用である。ＳＩＫのインヒビター（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２またはＳＩＫ３のインヒビター）を包含するタンパク質キナーゼインヒビターは、タンパク質キナーゼの活性に関連する疾患（例として、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）および筋骨格疾患の処置の改善にとって、まだニーズがある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の概要
本明細書に記載されているのは、二環式の式（Ｉ）、(II)、および(III)で表される化合物である。本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼに結合し、したがって対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例として、塩誘導性キナーゼ（ＳＩＫ））の活性をモジュレートすること（例として、阻害すること）において有用であり得る。化合物は、キナーゼ活性に関連する疾患または状態の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行うこと、例として、増殖性疾患(例として、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患)、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。また提供されるのには、本明細書に記載の化合物を包含する医薬組成物およびキットもある。
【０００５】
一側面において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2019527682.tif 000003
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供するが、ここでＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎ、およびＬは、本明細書に定義されるとおりである。式（Ｉ）において、ＲＡは、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、
【化２】
2019527682.tif 000004
置換または非置換ヘテロアリール、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルであるが、ただし、置換または非置換ヘテロシクリルは、置換３−ピロリジニルでも非置換３−ピロリジニルでもない。式（Ｉ）において、Ｌは、単結合、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６炭化水素鎖であるが、任意にここで、炭化水素鎖の鎖原子の１個以上は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、−Ｎ＝、または＝Ｎ−で置き換えられている。式（Ｉ）において、ＲＨは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＨ、あるいは−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０００６】
式（Ｉ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが：
【化３】
2019527682.tif 000005
【化４】
2019527682.tif 000006
【化５】
2019527682.tif 000007
【化６】
2019527682.tif 000008
【化７】
2019527682.tif 000009
【化８】
2019527682.tif 000010
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含する。
【０００７】
いくつかの態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化９】
2019527682.tif 000011
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供するが、ここでＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＪ、ＲＫ、環Ａ、環Ｂ、ｍ、およびｎは、本明細書に定義されるとおりである。式（ＩＩ）において、ＲＪは、置換または非置換カルボシクリルである。式（ＩＩ）において、および下の式（ＩＩＩ）において、ＲＫは、非置換メチル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＲａ、あるいは−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０００８】
式（ＩＩ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが：
【化１０】
2019527682.tif 000012
【化１１】
2019527682.tif 000013
【化１２】
2019527682.tif 000014
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含する。
【０００９】
いくつかの態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2019527682.tif 000015
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供するが、ここでＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＫ、ＲＬ、環Ａ、環Ｃ、およびｎは、本明細書に定義されるとおりである。式（ＩＩＩ）において、ＲＬは、ＲＬは、置換または非置換アルキルである。式（ＩＩＩ）において、環Ｃは、非置換フェニルまたは式：
【化１４】
2019527682.tif 000016
で表されるが、ここでＲＢ１は、本明細書に定義されるとおりであり、およびＲＹは、置換フェニルである。上の式（ＩＩ）において、および式（ＩＩＩ）において、ＲＫは、非置換メチル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＲａ、あるいは−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。
【００１０】
式（ＩＩＩ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが：
【化１５】
2019527682.tif 000017
【化１６】
2019527682.tif 000018
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含する。
【００１１】
別の側面において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を包含する医薬組成物である。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、治療的または予防的に有効な量の本明細書に記載の化合物を包含する。医薬組成物は、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性をモジュレートすること（例として、阻害すること）、疾患（例として、増殖性疾患または筋骨格疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、または疾患の予防を、これを必要とする対象において行うこと、に有用であり得る。ある態様において、投与されるかまたは使用される化合物は、塩誘導性タンパク質キナーゼ（ＳＩＫ）の活性を選択的に阻害する。ある態様において、化合物は、ＳＩＫ１を選択的に阻害する。ある態様において、化合物は、ＳＩＫ２を選択的に阻害する。ある態様において、化合物は、ＳＩＫ３を選択的に阻害する。
【００１２】
ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物が投与される対象は、ヒトである。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物が投与されている対象は、非ヒト動物である。ある態様において、タンパク質キナーゼ活性は、in vitroにある細胞においてモジュレートされる。ある態様において、タンパク質キナーゼ活性は、in vivoにある細胞においてモジュレートされる。
【００１３】
ある態様において、疾患は、異常な（例として、増大した）キナーゼ活性に関連する。ある態様において、疾患は、増殖性疾患（例として、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、または自己免疫疾患）、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害である。
【００１４】
もう１つの他の側面において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物とともに容器を包含するキットである。本明細書に記載のキットは、単回用量または複数回用量の化合物または医薬組成物を包含していてもよい。記載のキットは、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（ＳＩＫのキナーゼ、例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ）の活性を阻害すること、異常なキナーゼ活性（ＳＩＫのキナーゼ活性、例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ活性）に関連する疾患または状態の処置を、これを必要とする対象において行うこと、異常なキナーゼ活性（ＳＩＫのキナーゼ活性、例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ活性）に関連する疾患または状態の予防を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、および／または疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の予防を、これを必要とする対象において行うこと、に有用であり得る。ある態様において、本明細書に記載のキットは、キットを使用するための指示をさらに包含する。
【００１５】
別の側面において、本開示は、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性をモジュレートする（例として、阻害する）方法を提供する。ある態様において、タンパク質キナーゼの活性は、タンパク質キナーゼの異常なまたは不要な活性（例として、増大した活性）である。ある態様において、投与されるかまたは使用される化合物は、具体的なタンパク質キナーゼの活性を選択的に阻害する。ある態様において、投与されるかまたは使用される化合物は、ＳＩＫ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３）の活性を選択的に阻害する。
【００１６】
本開示の別の側面は、疾患の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行う方法に関する。
【００１７】
本開示の方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象へ投与すること、またはこれに細胞を接触させることを包含する。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、予防的に有効な量である。
【００１８】
さらにもう１つの他の側面において、本開示は、本開示の方法（例として、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）を阻害する方法、疾患（例として、増殖性または筋骨格疾患）を処置する方法、または疾患（例として、増殖性または筋骨格疾患）を予防する方法）における使用のための、本明細書に記載の化合物および医薬組成物を提供する。
【００１９】
本開示の別の側面は、本開示の方法（例として、ＳＩＫを阻害すること）に有用な化合物を同定するために、化合物のライブラリをスクリーニングする方法に関する。
【００２０】
本出願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物を指すが、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の１以上の態様の詳細は、本明細書に明記されている。本発明の他の特色、目的、および利点は、詳細な記載、例、およびクレームから明らかであろう。
【００２１】
定義
特定の官能基および化学用語の定義は、より詳細に下に記載される。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基はそこに記載のとおり、一般に定義される。加えて、有機化学の一般法則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２２】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含み得、よって様々な立体異性体の形態(stereoisomeric forms)、例として鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１以上の立体異性体が富化された混合物を包含する）の形態であり得る。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化を包含する）によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。本開示は、加えて、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、およびその代わりに、様々な異性体の混合物としての、化合物を網羅する。
【００２３】
式中、
【化１７】
2019527682.tif 000019
は、ないかまたは単結合であり、および
【化１８】
2019527682.tif 000020
は、単結合または二重結合である。
【００２４】
用語「ヘテロ原子」は、水素でも炭素でもない原子を指す。ある態様において、ヘテロ原子は、窒素である。ある態様において、ヘテロ原子は、酸素である。ある態様において、ヘテロ原子は、硫黄である。
【００２５】
値の範囲が列挙されるとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することを意図する。例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを網羅することを意図する。
【００２６】
用語「脂肪族」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および 炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロ環式基を指す。
【００２７】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を包含する。アルキル基の追加例は、ｎ−へプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルキル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例として、−ＣＨ３）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２８】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１個以上が、独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードに置き換えられている、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）である。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
【００２９】
用語「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を、親鎖内に（すなわち、親鎖の隣接炭素原子間に挿入されて）および／または親鎖の１以上の末端位（単数または複数）に置かれて、さらに包含するアルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１個から１０個までの炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルキル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００３０】
用語「アルケニル」は、２個から１０個までの炭素原子と１個以上の炭素−炭素二重結合（例として、１、２、３、または４個の二重結合）とを有する、直鎖または分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部に（２−ブテニル中に、など）または末端に（１−ブテニル中に、など）あり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を包含する。アルケニルの追加例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルケニル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化１９】
2019527682.tif 000021
は、（Ｅ）二重結合であっても、（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００３１】
用語「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を、親鎖内に（すなわち、親鎖の隣接炭素原子間に挿入されて）および／または親鎖の１以上の末端位（単数または複数）に置かれて、さらに包含するアルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、２個から１０個までの炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を、親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を、親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を、親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を、親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を、親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を、親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を、親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を、親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を、親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルケニル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルケニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００３２】
用語「アルキニル」は、２個から１０個までの炭素原子と１個以上の炭素−炭素三重結合（例として、１、２、３、または４個の三重結合）とを有する、直鎖または分岐の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部に（２−ブチニル中に、など）または末端に（１−ブチニル中に、など）あり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。そのように特定されない限り、アルキニル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３３】
用語「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を、親鎖内に（すなわち、親鎖の隣接炭素原子間に挿入されて）および／または親鎖の１以上の末端位（単数または複数）に置かれて、さらに包含するアルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、２個から１０個までの炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を、親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルキニル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３４】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３個から１４個までの環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）とゼロ個のヘテロ原子とを非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）である。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）である。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）である。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）である。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）である。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）である。例示のＣ３〜６カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を包含する。例示のＣ３〜８カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を包含する。例示のＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を包含する。先の例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または多環式（例として、二環式系（「二環式カルボシクリル」）または三環式系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含有する）のいずれかであり、および飽和であり得るか、または１個以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上に定義されているとおり、カルボシクリル環が、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されている環系であって、付着点が、カルボシクリル環上にある前記環系をも包含し、かかる実例において、炭素数は、炭素環系中の炭素数を通して指定される。そのように特定されない限り、カルボシクリル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００３５】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３個から１４個までの環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。そのように特定されない限り、シクロアルキル基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、カルボシクリルは、原子価が許す限り、炭素環系中０個、１個、または２個のＣ＝Ｃ二重結合を包含する。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する３〜１４員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例として、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系またはスピロ環系）のいずれかであり得、飽和であり得るか、または１以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式の環系は、１個以上のへテロ原子を一方または両方の環中に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基と縮合している環系であって、その付着点が、カルボシクリル環上またはヘテロ環上のいずれかにある前記環系、あるいは、ヘテロシクリル環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合している環系であって、その付着点が、ヘテロ環上にある前記環系も包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を通して指定される。そのように特定されない限り、ヘテロシクリルのどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルは、置換または非置換の、３〜７員の、単環式ヘテロシクリルであって、ここでヘテロ環系中１、２、または３個の原子は独立して、原子価が許す限り、酸素、窒素、または硫黄である。
【００３７】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜１０員の非芳香族環系であって、ここで各へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜８員の非芳香族環系であって、ここで各へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜６員の非芳香族環系であって、ここで各へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３８】
１個のへテロ原子を含有する例示の３員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、チイラニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の４員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを包含する。３個のへテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。３個のへテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の７員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の８員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。例示の二環式ヘテロシクリル基は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル等を包含する。
【００３９】
用語「アリール」は、芳香族環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子とゼロ個のへテロ原子とを有する、単環式または多環式（例として、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式のアレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例として、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例として、アントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、アリール環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されている環系であって、ここでラジカルまたは付着点が、アリール環上にある前記環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定される。そのように特定されない限り、アリール基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換アリール」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００４０】
「アラルキル」は、「アルキル」の下位集合であり、アリール基によって置換されたアラルキル基を指すが、ここで付着点は、アルキル部分上にある。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供される環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜１４員の単環式または多環式（例として、二環式、三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指すが、ここで各へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式の環系は、１個以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されている環系であって、ここで付着点が、ヘテロアリール環上にある前記環系を包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を通して指定される。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基と縮合されている環系であって、ここで付着点が、アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある前記環系をも包含する。かかる実例において、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数が指定される。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、付着点は、いずれの環、すなわちヘテロ原子を持つ環（例として、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例として、５−インドリル）のいずれかの上にあり得る。ある態様において、ヘテロアリールは、置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、酸素、窒素、または硫黄である。ある態様において、ヘテロアリールは、置換または非置換の９員または１０員の二環式ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、酸素、窒素、または硫黄である。
【００４２】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜１０員の芳香族環系であるが、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜８員の芳香族環系であるが、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜６員の芳香族環系であるが、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。そのように特定されない限り、ヘテロアリール基のどの場合も、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４３】
１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は夫々、限定せずに、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示の６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。例示の三環式ヘテロアリール基は、限定せずに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを包含する。
【００４４】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」の下位集合であり、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指すが、ここで付着点は、アルキル部分上にある。
【００４５】
用語「不飽和結合」は、二重結合または三重結合を指す。
【００４６】
用語「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を包含する部分を指す。
【００４７】
用語「飽和」は、二重結合も三重結合も含有しない部分、すなわち単結合しか含有しない部分を指す。
【００４８】
接尾辞「−エン」を基へ添えることは、基が二価部分であることを指し示す、例として、アルキレンは、アルキルの二価部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンは、カルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンは、アリールの二価部分であり、およびヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
【００４９】
基は、明示的にそのように提供されない限り、任意に置換されている。ある態様において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意に置換されている。「任意に置換されている」は、置換されていても、非置換であってもよい基を指す（例として、「置換」または「非置換」アルキル基、「置換」または「非置換」アルケニル基、「置換」または「非置換」アルキニル基、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル基、「置換」または「非置換」ヘテロアルケニル基、「置換」または「非置換」ヘテロアルキニル基、「置換」または「非置換」カルボシクリル基、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」または「非置換」アリール基、あるいは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換（されている／された）」は、基上に存在する少なくとも１個の水素が、許され得る置換基（例として、置換によって安定な化合物（例として、転位、環化、脱離、または他の反応によって、などの自発的に変換をしない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。そのように指し示されない限り、「置換された」基は、基の１以上の置換可能な位置にて置換基を有し、いずれか所定の構造中１より多くの位置で置換されるとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換（されている／された）」は、有機化合物のすべての許され得る置換基での置換を包含することが企図され、および安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれも包含する。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本開示の目的において、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし、かつ安定な部分の形成をもたらす、水素置換基を、および／または本明細書に記載のとおりのいずれの好適な置換基をも、有していてもよい。
【００５０】
例示の炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される；ここでＸ−は、対イオンである；
あるいは炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられている；
Ｒａａのどの場合も、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２個のＲａａ基は連結して、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂのどの場合も、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２個のＲｂｂ基は連結して、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｃｃのどの場合も、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２個のＲｃｃ基は連結して、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄのどの場合も、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか（ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている）、あるいは２個のジェミナルＲｄｄ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｅｅのどの場合も、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆのどの場合も、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２個のＲｆｆ基は連結して、３〜１０員ヘテロシクリル環または５〜１０員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
Ｒｇｇのどの場合も、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；あるいは２個のジェミナルＲｇｇ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
【００５１】
例示の炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、または−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａを包含する。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａａ、−ＳＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａａ、−ＳＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２であるが、ここでＲａａは、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基（例として、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）、または硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基（例として、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチル）である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例として、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａａ、−ＳＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＮＯ２である。ある態様において、炭素原子置換基は、独立して、ハロゲン、置換（例として、１個以上のハロゲン部分で置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａａ、−ＳＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＮＯ２であるが、ここでＲａａは、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基（例として、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）、または硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基（例として、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチル）である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例として、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００５３】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子へ直接付着されている酸素原子が、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を包含するが、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００５４】
用語「チオール」または「チオ」は、基−ＳＨを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、延長線上で考えると、親分子へ直接付着されている硫黄原子が、水素以外の基で置換されているチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を包含するが、ここでＲａａおよびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００５５】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、延長線上で考えると、単置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は、単置換アミノ基または二置換アミノ基である。
【００５６】
用語「単置換アミノ」は、親分子へ直接付着されている窒素原子が、１個の水素と水素以外の１個の基で置換されているアミノ基を指し、および−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含するが、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであり、およびここで基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素ではない。
【００５７】
用語「二置換アミノ」は、親分子へ直接付着されている窒素原子が、水素以外の２つの基で置換されているアミノ基を指し、および−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂ  Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含する。ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであるが、ただし親分子へ直接付着されている窒素原子は、水素では置換されていない。
【００５８】
用語「三置換アミノ」は、親分子へ直接付着されている窒素原子が、３つの基で置換されているアミノ基を指し、および−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を包含するが、ここでＲｂｂおよびＸ−は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５９】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指すが、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６０】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指すが、ここでＲａａは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６１】
用語「カルボニル」は、親分子へ直接付着されている炭素が、ｓｐ２混成であって、酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置換されている基、例として、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指すが、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６２】
用語「シリル」は、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指すが、ここでＲａａは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６３】
用語「オキソ」は、基＝Ｏを指し、および用語「チオオキソ(thiooxo)」は、基＝Ｓを指す。
【００６４】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換されていても、非置換であってもよく、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示の窒素原子置換基は、これらに限定されないが、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するか、あるいはＮ原子へ付着された２個のＲｃｃ基は連結されて、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上に定義されているとおりである。
【００６５】
ある種の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（また本明細書中アミノ保護基とも称される）である。窒素保護基は、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例として、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されているものを包含する。
【００６６】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００６７】
カルバマート基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００６８】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００６９】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（STABASE）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または窒素保護基で��る。ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または窒素保護基であるが、ここでＲａａは、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または酸素原子へ付着されているときは酸素保護基である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、窒素原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、窒素保護基は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【００７０】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（また本明細書中「ヒドロキシル保護基」とも称される）である。酸素保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを包含する。
【００７１】
例示の酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４"−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４"−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリアート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボナート、ビニルカルボナート、アリルカルボナート、ｔ−ブチルカルボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボナート、ベンジルカルボナート、ｐ−メトキシベンジルカルボナート、３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、ｏ−ニトロベンジルカルボナート、ｐ−ニトロベンジルカルボナート、Ｓ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトアート、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含する。ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または酸素保護基である。ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または酸素保護基であるが、ここでＲａａは、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで���換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または酸素原子へ付着されているときは酸素保護基である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、酸素原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、酸素保護基は、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。
【００７２】
ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または硫黄保護基である。ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または硫黄保護基であるが、ここでＲａａは、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または酸素原子へ付着されているときは酸素保護基である；および各Ｒｂｂは、独立して、水素、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、硫黄原子置換基は、独立して、置換（例として、１個以上のハロゲンで置換されている）または非置換Ｃ１〜６アルキルまたは硫黄保護基である。ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（また「チオール保護基」とも称される）である。硫黄保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである；ここでＸ−は、対イオンである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを包含する。
【００７３】
ある態様において、置換基の分子量は、２５０ｇ／ｍｏｌ未満、２００ｇ／ｍｏｌ未満、１５０ｇ／ｍｏｌ未満、１００ｇ／ｍｏｌ未満、または５０ｇ／ｍｏｌ未満である。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、窒素、および／またはケイ素の原子からなる。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、および／または窒素の原子からなる。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素の原子からなる。ある態様において、置換基は、炭素、水素、フッ素、および／または塩素の原子からなる。ある態様において、置換基は、０、１、２、または３個の水素結合供与体を含む。ある態様において、置換基は、０、１、２、または３個の水素結合受容体を含む。
【００７４】
「対イオン」または「アニオン性の対イオン」は、電子的な中立性を維持するために、正に荷電した基と結び付けられた負に荷電した基である。アニオン性の対イオンは、一価であってもよい（すなわち、負の形式電荷を１個包含する）。アニオン性の対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい（すなわち、負の形式電荷を１個以上包含する）。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例として、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸等）、カルボン酸イオン（例として、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グリコン酸等）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であってもよい例示の対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例として、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グリコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、およびカルボランを包含する。
【００７５】
「炭化水素鎖」は、置換または非置換の二価のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、（１）炭化水素鎖の２個のラジカル間にありこれらにすぐ接して(immediately between the two radicals of the hydrocarbon chain)、炭素原子の１以上の鎖；（２）任意に、炭素原子の鎖（単数または複数）上に１個以上の水素原子；および（３）任意に、炭素原子の鎖（単数または複数）上に１以上の置換基（水素ではない「非鎖置換基(non-chain substituents)」）を包含する。炭素原子の鎖は、連続して接続された炭素原子（「鎖原子(chain atoms)」）からなり、水素原子もへテロ原子も包含しない。しかしながら、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子、およびへテロ原子を包含する、いずれの原子も包含してもよい。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１個の鎖原子ＣＡ、ＣＡ上の１個の水素原子、および非鎖置換基−（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）を包含する。用語「Ｃｘ炭化水素鎖」（ここでｘは、正の整数である）は、炭化水素鎖の２個のラジカル間にｘ数の鎖原子（単数または複数）を包含する炭化水素鎖を指す。ｘの取り得る値が１より大きい場合、ｘの取り得る最も小さい値が、炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−は、Ｃ１炭化水素鎖であり、
【化２０】
2019527682.tif 000022
は、Ｃ３炭化水素鎖である。値のある範囲が使用されるとき、その範囲の意味は、本明細書に記載のとおりである。例えば、Ｃ３〜１０炭化水素鎖は、炭化水素鎖の２個のラジカル間にありこれらにすぐ接して、炭素原子の最短の鎖の鎖原子数が３、４、５、６、７、８、９、または１０である、炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、飽和（例として、−（ＣＨ２）４−）であってもよい。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、１以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を、炭化水素鎖中のどこかに包含してもよい。実例として、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−はすべて、非置換で不飽和の炭化水素鎖の例である。ある種の態様において、炭化水素鎖は、非置換である（例として、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）４−）。ある態様において、炭化水素鎖は、置換されている（例として、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上のいずれか２つの置換基は連結されて、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール環を形成してもよい。実例として、
【化２１】
2019527682.tif 000023
【化２２】
2019527682.tif 000024
はすべて、炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
【化２３】
2019527682.tif 000025
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内ではない。Ｃｘ炭化水素鎖の鎖原子が、へテロ原子で置き換えられているとき、その結果得られた基は、Ｃｘ−１炭化水素鎖ではなく、鎖原子がへテロ原子で置き換えられたＣｘ炭化水素鎖であると言及される。例えば、
【化２４】
2019527682.tif 000026
は、１個の鎖原子が酸素原子で置き換えられたＣ３炭化水素鎖である。
【００７６】
本明細書に使用されるとき、「脱離基」（ＬＧ）は、当該技術分野において理解される用語であって、不均等結合開裂(heterolytic bond cleavage)において電子対とともに離れる分子フラグメントを指す前記用語であるが、ここで分子フラグメントは、アニオン分子または中性分子である。本明細書に使用されるとき、脱離基は、求核剤によって置き換えられることができる原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照。例示の脱離基は、これらに限定されないが、ハロ（例として、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）を包含する。
【００７７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）に記載している。本開示の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）で、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で、または当該技術分野において知られている他の方法（イオン交換など）を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など）を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【００７８】
用語「溶媒和物」は、通常ソルボリシス反応によって、溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００７９】
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（ここでＲは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）によって表されてもよい。所定の化合物は、１より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく１より小さい数であり、例として、ヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例として、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））包含する。
【００８０】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と、原子価の少なくとも１つの変化（例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、またはその逆）とからもたらされる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびｐＨを包含するいくつかの因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示の互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００８１】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００８２】
相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えば、それが４つの異なる基へ結合している）とき、一対のエナンチオマーが可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって、記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、夫々（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼称される。
【００８３】
用語「多形」は、結晶形態の化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００８４】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
【００８５】
一価部分−Ｒの「分子量」は、化合物Ｒ−Ｈの分子量から１を引くことによって算出される。二価部分−Ｌ−の「分子量」は、化合物Ｈ−Ｌ−Ｈの分子量から２を引くことによって算出される。
【００８６】
用語「組成物」および「処方物」は、交換可能に使用される。
【００８７】
投与が企図される「対象」は、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、幼児、子ども、未成年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例として、霊長目の動物（例として、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの、商業に関連する哺乳動物）およびトリ（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの、商業に関連するトリ）を包含する。ある態様において、動物は、哺乳動物である。動物は、発生のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であってもよい。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、動物は、魚類または爬虫類の動物である。「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。
【００８８】
用語「投与する（施す）」、「投与すること（施すこと）」、または「投与（施し）」は、対象中または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物を、インプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
【００８９】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発症した後または観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って（例として、症状の既往に照らして、および／または病原体への曝露に照らして）、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発(recurrence)を遅延させるかおよび／または予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
【００９０】
用語「予防する」は、対象の予防的処置を指すが、前記対象は、疾患がない、かつなかったが、疾患を発症するリスクはある対象であるか、または疾患があったが、現在その疾患はないものの、その疾患の再発(regression)のリスクがある対象である。ある態様において、対象は、ある集団の平均的な健常メンバー(an average healthy member of a population)より、疾患を発症するリスクが高いか、または疾患の再発のリスクが高い。
【００９１】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
【００９２】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起するのに充分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、および対象の年齢および健康などの因子に依存して変動してもよい。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単回用量中の、本明細書に記載の化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数回用量中の、本明細書に記載の化合物の組み合わされた量である。
【００９３】
本明細書に記載の化合物の「治療的に有効な量」は、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供するのに、または状態と関連する１以上の症状を遅延または最小化するのに、充分な量である。化合物の治療的な有効な量は、治療剤単独での量、または他の治療と組み合わせた治療剤の量を意味し、この量は、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供する。用語「治療的に有効な量」は、治療を全面的に改善する量、状態の症状、兆候、または原因を減少または回避する量、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を網羅し得る。
【００９４】
本明細書に記載の化合物の「予防的に有効な量」は、状態、または状態と関連する１以上の症状を予防するのに、またはその再発(recurrence)を予防するのに、充分な量である。化合物の予防的に有効な量は、治療剤単独での量、または他の剤と組み合わせた治療剤の量を意味し、この量は、状態の予防の点で予防的ベネフィットを提供する。用語「予防的に有効な量」は、予防法を全面的に改善する量、または別の予防的な剤の予防的な有効性を増強する量を網羅し得る。
【００９５】
「キナーゼ」は、ＡＴＰなどの高エネルギー供与体分子から特定の基質へホスファート基を転移する酵素の１タイプである。前記転移は、リン酸化と称される。キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼのより大きなファミリーの一部である。キナーゼの最大の群の１つは、特定のタンパク質に作用してその活性を修飾するタンパク質キナーゼである。キナーゼは、細胞中、シグナルを伝達して複雑なプロセスを制御するために、広範囲にわたって使用される。様々な他のキナーゼは、脂質、炭水化物、アミノ酸、およびヌクレオチドなどの小分子に対して、シグナル伝達するかまたはこれらを代謝経路にプライムするかのいずれかのために、作用する。キナーゼは、しばしば、それらの基質にちなんだ名称が付される。５００より多くの種々のタンパク質キナーゼが、ヒトにおいて同定されている。塩誘導性キナーゼ（ＳＩＫ）は、例示のヒトタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３）の１つである。例示のヒトタンパク質キナーゼは、これらに限定されないが、AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、ALK7、AMPKa1、AMPKa2、ANKRD3、ANPa、ANPb、ARAF、ARAFps、ARG、AurA、AurAps1、AurAps2、AurB、AurBps1、AurC、AXL、BARK1、BARK2、BIKE、BLK、BMPR1A、BMPR1Aps1、BMPR1Aps2、BMPR1B、BMPR2、BMX、BRAF、BRAFps、BRK、BRSK1、BRSK2、BTK、BUB1、BUBR1、CaMK1a、CaMK1b、CaMK1d、CaMK1g、CaMK2a、CaMK2b、CaMK2d、CaMK2g、CaMK4、CaMKK1、CaMKK2、caMLCK、CASK、CCK4、CCRK、CDC2、CDC7、CDK10、CDK11、CDK2、CDK3、CDK4、CDK4ps、CDK5、CDK5ps、CDK6、CDK7、CDK7ps、CDK8、CDK8ps、CDK9、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CDKL4、CDKL5、CGDps、CHED、CHK1、CHK2、CHK2ps1、CHK2ps2、CK1a、CK1a2、CK1aps1、CK1aps2、CK1aps3、CK1d、CK1e、CK1g1、CK1g2、CK1g2ps、CK1g3、CK2a1、CK2a1-rs、CK2a2、CLIK1、CLIK1L、CLK1、CLK2、CLK2ps、CLK3、CLK3ps、CLK4、COT、CRIK、CRK7、CSK、CTK、CYGD、CYGF、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMKL1、DCAMKL2、DCAMKL3、DDR1、DDR2、DLK、DMPK1、DMPK2、DRAK1、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、EGFR、EphA1、EphA10、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB6、Erk1、Erk2、Erk3、Erk3ps1、Erk3ps2、Erk3ps3、Erk3ps4、Erk4、Erk5、Erk7、FAK、FER、FERps、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT1ps、FLT3、FLT4、FMS、FRK、Fused、FYN、GAK、GCK、GCN2、GCN22、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GPRK6ps、GPRK7、GSK3A、GSK3B、Haspin、HCK、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4、HH498、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、HPK1、HRI、HRIps、HSER、HUNK、ICK、IGF1R、IKKa、IKKb、IKKe、ILK、INSR、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、IRE1、IRE2、IRR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIS、KIT、KSGCps、KSR1、KSR2、LATS1、LATS2、LCK、LIMK1、LIMK2、LIMK2ps、LKB1、LMR1、LMR2、LMR3、LOK、LRRK1、LRRK2、LTK、LYN、LZK、MAK、MAP2K1、MAP2K1ps、MAP2K2、MAP2K2ps、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K6、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAP3K6、MAP3K7、MAP3K8、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MAPKAPKps1、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MARKps01、MARKps02、MARKps03、MARKps04、MARKps05、MARKps07、MARKps08、MARKps09、MARKps10、MARKps11、MARKps12、MARKps13、MARKps15、MARKps16、MARKps17、MARKps18、MARKps19、MARKps20、MARKps21、MARKps22、MARKps23、MARKps24、MARKps25、MARKps26、MARKps27、MARKps28、MARKps29、MARKps30、MAST1、MAST2、MAST3、MAST4、MASTL、MELK、MER、MET、MISR2、MLK1、MLK2、MLK3、MLK4、MLKL、MNK1、MNK1ps、MNK2、MOK、MOS、MPSK1、MPSK1ps、MRCKa、MRCKb、MRCKps、MSK1、MSK12、MSK2、MSK22、MSSK1、MST1、MST2、MST3、MST3ps、MST4、MUSK、MYO3A、MYO3B、MYT1、NDR1、NDR2、NEK1、NEK10、NEK11、NEK2、NEK2ps1、NEK2ps2、NEK2ps3、NEK3、NEK4、NEK4ps、NEK5、NEK6、NEK7、NEK8、NEK9、NIK、NIM1、NLK、NRBP1、NRBP2、NuaK1、NuaK2、Obscn、Obscn2、OSR1、p38a、p38b、p38d、p38g、p70S6K、p70S6Kb、p70S6Kps1、p70S6Kps2、PAK1、PAK2、PAK2ps、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PASK、PBK、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、PDGFRa、PDGFRb、PDK1、PEK、PFTAIRE1、PFTAIRE2、PHKg1、PHKg1ps1、PHKg1ps2、PHKg1ps3、PHKg2、PIK3R4、PIM1、PIM2、PIM3、PINK1、PITSLRE、PKACa、PKACb、PKACg、PKCa、PKCb、PKCd、PKCe、PKCg、PKCh、PKCi、PKCips、PKCt、PKCz、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1、PKG2、PKN1、PKN2、PKN3、PKR、PLK1、PLK1ps1、PLK1ps2、PLK2、PLK3、PLK4、PRKX、PRKXps、PRKY、PRP4、PRP4ps、PRPK、PSKH1、PSKH1ps、PSKH2、PYK2、QIK、QSK、RAF1、RAF1ps、RET、RHOK、RIPK1、RIPK2、RIPK3、RNAseL、ROCK1、ROCK2、RON、ROR1、ROR2、ROS、RSK1、RSK12、RSK2、RSK22、RSK3、RSK32、RSK4、RSK42、RSKL1、RSKL2、RYK、RYKps、SAKps、SBK、SCYL1、SCYL2、SCYL2ps、SCYL3、SGK、SgK050ps、SgK069、SgK071、SgK085、SgK110、SgK196、SGK2、SgK223、SgK269、SgK288、SGK3、SgK307、SgK384ps、SgK396、SgK424、SgK493、SgK494、SgK495、SgK496、skMLCK、SLK、Slob、smMLCK、SNRK、SPEG、SPEG2、SRC、SRM、SRPK1、SRPK2、SRPK2ps、SSTK、STK33、STK33ps、STLK3、STLK5、STLK6、STLK6ps1、STLK6-rs、SuRTK106、SYK、TAK1、TAO1、TAO2、TAO3、TBCK、TBK1、TEC、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、TIE1、TIE2、TLK1、TLK1ps、TLK2、TLK2ps1、TLK2ps2、TNK1、Trad、Trb1、Trb2、Trb3、Trio、TRKA、TRKB、TRKC、TSSK1、TSSK2、TSSK3、TSSK4、TSSKps1、TSSKps2、TTBK1、TTBK2、TTK、TTN、TXK、TYK2、TYK22、TYRO3、TYRO3ps、ULK1、ULK2、ULK3、ULK4、VACAMKL、VRK1、VRK2、VRK3、VRK3ps、Wee1、Wee1B、Wee1Bps、Wee1ps1、Wee1ps2、Wnk1、Wnk2、Wnk3、Wnk4、YANK1、YANK2、YANK3、YES、YESps、YSK1、ZAK、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、ZC3/MINK、およびZC4/NRKを包含する。
【００９６】
用語「塩誘導性キナーゼ」または「ＳＩＫ」は、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、およびＳＩＫ３を包含するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのサブファミリーを指し、前記タンパク質キナーゼは、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼファミリーに属する。ある態様において、ＳＩＫは、ＳＩＫ１である。ある態様において、ＳＩＫは、ＳＩＫ２である。ある態様において、ＳＩＫは、ＳＩＫ３である。
【００９７】
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、または「インヒビター」は、細胞における具体的な生体プロセスの活性（例として、ＳＩＫキナーゼ活性）を、ビヒクルと比べて、低減させる、減速させる、停止させる、または防止する化合物の能力を指す。
【００９８】
化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが、第１タンパク質キナーゼの活性を「選択的に」または「特異的に」モジュレートする(例として、増大するまたは阻害する)と言及されるとき、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、第１タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）の活性を、第１タンパク質キナーゼとは異なる第２タンパク質キナーゼの活性より大幅に（例として、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）モジュレートする。
【００９９】
「増殖性疾患」は、細胞の倍増による正常でない成長または伸展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖；２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例として、新生物性細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例として、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移に見られるような病的な血管新生、と関連し得る。例示の増殖性疾患は、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患を包含する。
【０１００】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novo形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は、血管発生を通して形成され、その後、血管新生は、正常なまたは正常でない発生の間、ほとんどの血管成長を担う。血管新生は、成長および発生において、ならびに創傷治癒において、および肉芽組織の形成において、命にかかわるプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の段階から悪性のものへ腫瘍の移行における根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に繋がる。血管新生は、成長因子（例として、ＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、結局疾患になってしまう、および／または疾患と関連する、正常でない（例として、過剰なまたは不充分な）血管新生を指す。
【０１０１】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に使用され、組織の正常でない塊を指し、ここで塊の成長は、正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調和しない。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（モルホロジーおよび機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移、に依存して「良性」であっても、または「悪性」であってもよい。「良性新生物」は、一般に十分に分化しており、特徴として悪性新生物よりも低速の成長を有し、元の部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、浸潤、侵襲、または遠隔部位へ転移する性質を有さない。例示的な良性新生物は、これらに限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含する。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は、後に、悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言及される。例示的な前悪性新生物は、テラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は、一般に不十分に分化しており（退形成）、特徴として進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う急速な成長を有する。しかも、悪性新生物は一般に、遠隔部位へ転移する性質を有する。用語「転移」、「転移性（の）」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん性細胞の拡散または移動を指し、典型的には、二次性（転移性）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨へ移動した前立腺がんは、転移性の前立腺がんであると言われ、骨組織中で成長するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【０１０２】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、正常な生体組織に浸潤し破壊する能力を有する、正常でない細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。例として、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; ウィリアムズ& Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示のがんは、これらに限定されないが、聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例として、胆管癌）；膀胱がん；乳房がん(breast cancer)（例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌；脳がん（例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例として、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)（例として、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例として、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例として、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例として、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例として、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例として、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例として、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；造血器がん(hematopoietic cancers)（例として、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病）；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例として、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）などのＢ細胞ＮＨＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫；および、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；上に記載の１以上の白血病／リンパ腫の混合物；および多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例として、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例として、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例として、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例として、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例として、骨のがん）；卵巣がん（例として、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例として、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例として、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例として、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例として、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例として、外陰部パジェット病）を包含する。
【０１０３】
用語「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こすことで、正常でない組織の傷害および／または細胞死に繋がる、調節不全の炎症反応をも指し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであり得、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患は、限定せずに、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、クローン病、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎を包含する。眼の炎症性疾患は、これらに限定されないが、手術後の炎症を包含する。
【０１０４】
用語「筋骨格疾患」または「ＭＳＤ」は、対象の関節、靱帯、筋肉、神経、腱、ならびに肢、首、および背をサポートする組織体(structures)における損傷および／または疼痛を指す。ある態様において、ＭＳＤは、変性疾患である。ある態様において、ＭＳＤは、炎症状態を包含する。ＭＳＤと関連し得る対象の身体部分は、上背および下背、首、肩、および四肢（腕、脚、足、および手）を包含する。ある態様において、ＭＳＤは、軟骨無形成症、末端肥大症、骨カルス、骨の脱塩、骨折、骨髄疾患、骨髄新生物、先天性角化異常症、白血病（例として、有毛細胞白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性白血病、形質細胞性白血病、幹細胞性白血病）、全身性肥満細胞症、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄性肉腫、骨髄増殖性障害、多発性骨髄腫、真性多血症、ピアソン骨髄−膵臓症候群、骨新生物、骨髄新生物、ユーイング肉腫、骨軟骨腫、骨巨細胞腫、骨肉腫、短指症、カムラチ・エンゲルマン症候群、頭蓋骨癒合症、クルゾン頭蓋顔面骨化骨異常、小人症、軟骨無形成症、ブルーム症候群、コケイン症候群、エリス・ファンクレフェルト症候群、ゼッケル症候群、脊椎骨端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、ウェルナー症候群、骨化過剰症、骨棘、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、マルファン症候群、マキューン・オルブライト症候群、骨炎、骨関節炎、骨軟骨炎、骨軟骨異形成症、カシン・ベック病、レリー・ワイル軟骨骨形成不全、骨軟骨症、骨ジストロフィー、骨形成不全症、骨融解、ゴーハム・スタウト症候群、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨減少症、大理石骨病、骨粗鬆症、骨硬化症、耳脊椎巨大骨端異形成症、強皮骨膜症、骨のパジェット病、多指症、メッケル症候群、くる病、ロトムンド・トムソン症候群、ソトス症候群、脊椎骨端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、合指症、アペール症候群、ＩＩ型合指症、またはウェルナー症候群などの、骨疾患である。ある態様において、ＭＳＤは、軟骨新生物、骨軟骨炎、骨軟骨異形成症、カシン・ベック病、またはレリー・ワイル軟骨骨形成不全などの軟骨疾患である。ある態様において、ＭＳＤは、椎間板ヘルニアなどのヘルニアである。ある態様において、ＭＳＤは、関節痛、関節炎(例として、痛風(例として、ケリー・シーグミラー症候群、レッシュ・ナイハン症候群)、ライム病、骨関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性熱、リウマチ性関節炎、フェルティ症候群、滑膜炎、ブラウ症候群、爪膝蓋骨症候群、脊椎関節症、反応性関節炎、スティックラー症候群、滑膜の疾患、滑膜炎、またはブラウ症候群などの、関節疾患である。ある態様において、ＭＳＤは、ランガー・ギーディオン症候群である。ある態様において、ＭＳＤは、バース症候群、ミトコンドリア脳筋症、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＲＦ症候群、ＭＮＧＩＥ症候群、ミトコンドリア心筋症、カーンズ・セイヤー症候群、筋肉痛、線維筋痛、リウマチ性多発筋痛、筋腫、筋炎、皮膚筋炎、神経筋疾患、カーンズ・セイヤー症候群、筋ジストロフィー、筋無力症、先天性筋無力症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、重症筋無力症、ミオトニー、先天性ミオトニー、脊椎性筋萎縮症、テタニー、眼筋麻痺、または横紋筋融解などの、筋疾患である。ある態様において、ＭＳＤは、プロテウス症候群である。ある態様において、ＭＳＤは、関節炎（例として、痛風（例として、ケリー・シーグミラー症候群、レッシュ・ナイハン））ライム病、骨関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、フェルティ症候群、滑膜炎、ブラウ症候群、痛風（例として、ケリー・シーグミラー症候群、レッシュ・ナイハン症候群）、リウマチ性多発筋痛、リウマチ熱、リウマチ性心疾患、またはシェーグレン症候群などの、リウマチ性疾患である。ある態様において、ＭＳＤは、シュワルツ・ヤンペル症候群である。ある態様において、ＭＳＤは、レリー・ワイル軟骨骨形成不全、骨格奇形、メルニック・ニードルズ症候群、強皮骨膜症、リーガー症候群、脊柱の疾患、椎間板ヘルニア、脊柱側彎症、二分脊椎、脊椎炎、強直性脊椎炎、脊椎関節症、反応性関節炎、脊椎骨端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、または脊椎症などの、骨格疾患である。ある態様において、ＭＳＤは、リウマチ性関節炎である。
【０１０５】
「自己免疫疾患」は、通常身体中に存在する物質および組織に対する対象の身体の不適切な免疫応答に由来する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体のある部分を病原体と誤解して、その自身の細胞を攻撃する。これは、ある器官に制限されていることもあり（例として、自己免疫性甲状腺炎において）、または種々の場所における特定の組織を伴うこともある（例として、肺と腎臓との両方における基底膜に影響を及ぼし得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の処置は、典型的には、免疫抑制、例として、免疫応答を減少させる医薬による。例示の自己免疫疾患は、これらに限定されないが、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例として、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋ミオパチーを包含する。ある態様において、自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎である。
【０１０６】
用語「遺伝性疾患」は、対象の出生から存在する疾患など、対象のゲノム中の１以上の異常によって引き起こされる疾患を指す。遺伝性疾患は、遺伝性であってもよく、患者の遺伝子から伝わってくるものであってもよい。遺伝性疾患はまた、対象のＤＮＡおよび／またはＲＮＡの突然変異または変化によっても引き起こされてもよい。かかるケースにおいて、遺伝性疾患は、それが生殖系列において生じるものである場合、遺伝性であろう。例示の遺伝性疾患は、これらに限定されないが、アールスコグ・スコット症候群、アーセ症候群、軟骨無形成症、先端骨形成不全症、嗜癖、副腎性白質ジストロフィー、白皮症、無眼瞼−大口症症候群、アラジール症候群、アルカプトン尿症、アルファ１抗トリプシン欠損症、アルポート症候群、アルツハイマー病、喘息、多腺性自己免疫症候群、アンドロゲン不感性症候群、アンゲルマン症候群、失調症、血管拡張性失調症、アテローム硬化症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脱毛症、バッテン病、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、ベスト病、双極性障害、短指症、乳房がん、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病、シャルコー・マリー・トゥース病、口唇裂、コケイン症候群、コフィン・ローリー症候群、結腸がん、先天性副腎皮質過形成症、コルネリア・デ・ランゲ症候群、コステロ症候群、カウデン症候群、頭蓋前頭鼻骨異形成症、クリグラー・ナジャー症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、嚢胞性線維症、聴覚消失、抑うつ、糖尿病、捻曲性骨異形成症、ディジョージ症候群、ダウン症候群、失読症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュボヴィッツ症候群、外胚葉異形成症、エリス・ファンクレフェルト症候群、エーラース・ダンロス、表皮水疱症、てんかん、本態性振戦、家族性高コレステロール血症、家族性地中海熱、脆弱Ｘ症候群、フリートライヒ運動失調症、ゴーシェ病、緑内障、グルコース・ガラクトース呼吸不良症、グルタル酸尿症、脳回転状萎縮症、ゴールドバーグ・シュプリンツェン症候群（口蓋心臓顔面症候群）、ゴーリン症候群、ヘイリー・ヘイリー病、片側肥大症、ヘモクロマトーシス、血友病、遺伝性運動性または感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）、遺伝性非ポリープ性結腸直腸がん（ＨＮＰＣＣ）、ハンチントン病、高ＩｇＭ免疫不全症候群、若年発症性糖尿病、クラインフェルター症候群、歌舞伎メーキャップ症候群、リー病、ＱＴ延長症候群、肺がん、悪性黒色腫、躁うつ病、マルファン症候群、メンケス症候群、流産、ムコ多糖病(mucopolysaccharide disease)、多発性内分泌新生物、多発性硬化症、筋ジストロフィー、筋委縮性側索硬化症、筋強直性ジストロフィー、神経線維種症、ニーマン・ピック病、ヌーナン症候群、肥満、卵巣がん、膵臓がん、パーキンソン病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ペンドレッド症候群、腓骨筋萎縮症、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、多発性嚢胞腎疾患、プラダー・ウィリー症候群、原発性胆汁性肝硬変、前立腺がん、ＲＥＡＲ症候群、レフサム病、網膜色素変性症、網膜芽細胞腫、レット症候群、サンフィリポ症候群、統合失調症、重症複合免疫不全症、鎌状赤血球貧血、二分脊椎、脊椎性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、成人急死(sudden adult death)症候群、タンジール病、テイ・サックス疾患、血小板減少−橈骨欠損症候群、タウンズ・ブロックス症候群、結節性硬化症、ターナー症候群、アッシャー症候群、フォンヒッペル・リンダウ症候群、ワールデンブルグ症候群、ウェーバー症候群、ウェルナー症候群、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、色素性乾皮症、およびツェルウェーガー症候群を包含する。
【０１０７】
「血液病(hematological disease)」は、造血細胞または造血組織に影響を及ぼす疾患を包含する。血液病は、異常な血液内容物(hematological content)および／または血液機能に関連する疾患を包含する。血液病の例は、がんのための骨髄照射または化学治療の処置に由来する疾患、悪性貧血、出血性貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、鉄芽球性貧血、慢性感染症（マラリア、トリパノソーマ症、ＨＴＶ、肝炎ウイルスまたは他のウイルスなど）に関連する貧血、髄不足(marrow deficiencies)によって引き起こされる骨髄障害性貧血、貧血に由来する腎不全、貧血、多血症、感染性単核球症（ＥＶＩ）、急性非リンパ球性白血病（ＡＮＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、真性多血症、リンパ腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、血友病、血栓症の増大したリスクに関連する障害、ヘルペス、地中海貧血、抗体媒介障害（輸血反応および赤芽球症など）、赤血球に対する機械的外傷（微小血管症性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病および播種性血管内凝固症候群など）、寄生生物（マラリア原虫など）による感染症、化学的損傷（例として、鉛中毒からの）、ならびに脾機能亢進症、などの疾患を包含する。
【０１０８】
用語「神経学的疾患」は、中枢神経系（脳、脳幹および小脳）、末梢神経系（脳神経を包含する）、および自律神経系（それらの一部は、中枢および末梢の神経系の両方に位置付けられる）を伴う疾患を包含する神経系のいずれの疾患をも指す。神経変性疾患は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、タウオパチー（前頭側頭型認知症を包含する）、およびハンチントン病を包含する、神経細胞の喪失を特徴とする神経学的疾患の１タイプを指す。神経学的疾患の例は、これらに限定されないが、頭痛、昏迷および昏睡、認知症、発作(seizure)、睡眠障害、心的外傷、感染、新生物、神経眼科学、運動障害、脱髄疾患、脊髄障害、ならびに末梢神経、筋肉および神経筋接合部の障害を包含する。嗜癖および心の病は、これらに限定されないが、双極性障害および統合失調症を包含し、神経学的疾患の定義にもまた包含される。神経学的疾患のさらなる例は、後天性てんかん性失語；急性播種性脳脊髄炎；副腎白質ジストロフィー；脳梁欠損症；失認；アイカルディ症候群；アレキサンダー病；アルパース病；交代性片麻痺；アルツハイマー病；筋委縮性側索硬化症；無脳症；アンゲルマン症候群；血管腫症；無酸素症；失語；失行症；くも膜嚢胞；くも膜炎；アーノルド・キアリ奇形；動静脈奇形；アスペルガー症候群；血管拡張性失調症；注意欠陥多動障害；自閉症；自律神経機能不全；背部痛；バッテン病；ベーチェット病；ベル麻痺；良性の特発性眼瞼痙攣；良性の限局性の筋萎縮症；良性頭蓋内圧亢進症；ビンスワンゲル病；眼臉痙攣；ブロッホ・サルズバーガー症候群；腕神経叢損傷；脳膿瘍；脳損傷；脳腫瘍（多形神経膠芽腫を包含する）；脊椎腫瘍；ブラウン・セカール症候群；カナバン病；手根管症候群（ＣＴＳ）；灼熱痛；中枢性疼痛症候群；橋中心髄鞘崩壊症；頭部の障害(cephalic disorder)；脳動脈瘤；脳動脈硬化症；脳萎縮症；脳性巨人症；脳性麻痺；シャルコー・マリー・トゥース病；化学治療誘導性ニューロパチーおよび神経因性疼痛；キアリ奇形；舞踏病；慢性炎症性脱髄性ポリニューロパチー（ＣＩＤＰ）；慢性疼痛；慢性局所疼痛症候群；コフィン・ローリー症候群；遷延性植物状態を包含する、昏睡；先天性眼筋麻痺；皮質基底核変性症；頭蓋動脈炎；頭蓋骨癒合症；クロイツフェルト・ヤコブ病；累積外傷性障害；クッシング症候群；巨細胞性封入体病（ＣＩＢＤ）；サイトメガロウイルス感染；オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(dancing eyes-dancing feet syndrome)；ダンディ・ウォーカー症候群；ドーソン疾患；ドモルシア症候群；デジュリン・クルンプケ麻痺；認知症；皮膚筋炎；糖尿病性ニューロパチー；びまん性硬化症；自律神経失調；書字困難；失読症；ジストニア；早期幼児てんかん性脳症；トルコ鞍空洞症候群；脳炎；脳ヘルニア；脳三叉神経領域血管腫症；てんかん；エルプ麻痺；本態性振戦；ファブリー病；ファール症候群；失神；家族性痙性麻痺；熱性発作(febrile seizures)；フィッシャー症候群；フリートライヒ運動失調症；前頭側頭型認知症および他の「タウオパチー」；ゴーシェ病；ゲルストマン症候群；巨細胞性動脈炎；巨細胞性封入体病；グロボイド細胞白質ジストロフィー；ギラン・バレー症候群；ＨＴＬＶ−１関連脊��症；ハラーホルデン・スパッツ病；頭部損傷；頭痛；片側顔面痙攣；遺伝性痙性対麻痺；遺伝性多発神経炎失調；耳帯状ヘルぺス；帯状ヘルぺス；平山症候群；ＨＩＶ関連認知症およびニューロパチー（またＡＩＤＳの神経症状も参照）；全前脳症；ハンチントン病および他のポリグルタミンリピート病(polyglutamine repeat diseases)；水無脳症；水頭症；コルチゾン過剰症；低酸素症；免疫媒介性の脳脊髄炎；封入体筋炎；色素失調症；乳児フィタン酸蓄積症；乳児レフサム病；点頭てんかん；炎症性ミオパチー；頭蓋内嚢胞；頭蓋内圧亢進症；ジュベー症候群；カーンズ・セイヤー症候群；ケネディ病；キンスボーン症候群；クリッペル・フェール症候群；クラッベ病；クーゲルベルク・ウェランダー病；クールー；ラフォラ病；ランバート・イートン筋無力症候群；ランダウ・クレフナー症候群；延髄外側（ワーレンベルグ）症候群；学習障害；リー病；レノックス・ガストー症候群；レッシュ・ナイハン症候群；白質ジストロフィー；レビー小体型認知症；脳回欠損；閉じ込め症候群；ルー・ゲーリック病（別名、運動ニューロン疾患または筋委縮性側索硬化症）；腰部椎間板疾患；ライム病−神経学的後遺症；マシャド・ジョセフ病；巨大頭蓋；巨脳症；メルカーソン・ローゼンタール症候群；メニエール病；髄膜炎；メンケス疾患；異染性白質ジストロフィー；小頭症；偏頭痛；ミラー・フィッシャー症候群；軽度の脳卒中；ミトコンドリア心筋症；メビウス症候群；一側上上肢(monomelic)筋萎縮症；運動ニューロン疾患；もやもや病；ムコ多糖症；多発脳梗塞性認知症；多巣性運動ニューロパチー；多発性硬化症および他の脱髄障害；体位性低血圧を伴う多系統萎縮症；筋ジストロフィー；重症筋無力症；骨髄性びまん性硬化症；乳児のミオクロニー脳症；ミオクローヌス；ミオパチー；先天性ミオトニー；ナルコレプシー；神経線維種症；神経遮断薬悪性症候群；ＡＩＤＳの神経症状；ループスの神経学的後遺症；神経ミオトニー；神経セロイドリポフスチン症；神経細胞移動障害；ニーマン・ピック病；オサリバン・マクラウド(O’Sullivan-McLeod)症候群；後頭神経痛；続発性潜在性脊髄閉鎖不全(occult spinal dysraphism sequence)；大田原症候群；オリーブ橋小脳萎縮症；眼球クローヌスミオクローヌス；視神経炎；起立性低血圧；オーバーユース症候群；感覚異常；パーキンソン病；先天性パラミオトニー；腫瘍随伴(paraneoplastic)疾患；発作(paroxysmal attacks)；ペイリー・ロンベルグ症候群；ペリツェウス・メルツバッハー病；周期性麻痺；末梢ニューロパチー；有痛性ニューロパチーおよび神経因性疼痛；遷延性植物状態；広汎性発達障害；光くしゃみ反射；フィタン酸蓄積症；ピック疾患；圧迫神経(pinched nerve)；下垂体腫瘍；多発筋炎；孔脳症；ポリオ後症候群；ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）；後感染性脳脊髄炎；体位性低血圧；プラダー・ウィリー症候群；原発性側索硬化症；プリオン病；進行性顔面片側萎縮症；進行性多巣性白質脳症；進行性硬化性(progressive sclerosing)ポリオジストロフィー；進行性核上性麻痺；偽性脳腫瘍；ラムゼイ・ハント症候群（ＩおよびＩＩ型）；ラスムッセン脳炎；反射性交換神経ジストロフィー症候群；レフサム病；反復性運動(repetitive motion)障害；反復運動過多損傷(repetitive stress injuries)；下肢静止不���症候群；レトロウイルス関連脊髄症；レット症候群；ライ症候群；舞踏病；サンドホフ病；シルダー病；裂脳症；中隔視神経異形成症；揺さぶられっ子症候群；帯状疱疹；シャイ・ドレーガー症候群；シェーグレン症候群；睡眠時無呼吸；ソトス症候群；痙縮；二分脊椎；脊髄損傷；脊髄腫瘍；脊椎性筋萎縮症；全身硬直症候群；脳卒中；スタージ・ウェーバー症候群；亜急性硬化性全脳炎；くも膜下出血；皮質下動脈硬化性脳症；シデナム舞踏病；卒倒；脊髄空洞症；遅発性ジスキネジー；テイ・サックス疾患；側頭動脈炎；脊髄係留症候群；トムセン病；胸郭出口症候群；有痛性チック；トッド麻痺；トゥレット症候群；一過性脳虚血発作；伝達性海綿状脳症；横断性脊髄炎；外傷性脳損傷；振戦；三叉神経痛；熱帯性痙性不全麻痺症；結節性硬化症；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症）；血管炎を包含する側頭動脈炎；フォンヒッペル・リンダウ疾患（ＶＨＬ）；ワーレンベルグ症候群；ウェルドニッヒ・ホフマン病；ウェスト症候群；むち打ち症；ウィリアムズ症候群；ウィルソン病；ならびにツェルウェーガー症候群を包含する。
【０１０９】
「疼痛状態」は、これらに限定されないが、神経因性疼痛（例として、末梢神経因性疼痛）、中枢性疼痛、求心路遮断性疼痛、慢性疼痛（例として、慢性侵害受容性疼痛、および術後疼痛（例として、股関節置換術、膝関節置換術、または他の置換術の後に生じる疼痛）などの他の形態の慢性疼痛）、術前疼痛、侵害受容性受容体の刺激（侵害受容性疼痛）、急性疼痛（例として、幻肢痛および一過性の急性疼痛(phantom and transient acute pain)）、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、がんに関連する疼痛、外傷痛、火傷の痛み、術後痛、医療処置(medical procedures)に関連する疼痛、掻痒に起因する疼痛、疼痛膀胱症候群、月経前不快気分障害および／または月経前症候群に関連する疼痛、慢性疲労症候群に関連する疼痛、早期分娩に関連する疼痛、薬物嗜癖からの禁断症状に関連する疼痛、関節痛、関節炎の痛み（例として、結晶による関節炎(crystalline arthritis)、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、またはライター関節炎に関連する疼痛）、腰仙痛、筋骨格痛、頭痛、偏頭痛、筋肉痛、腰痛、頸部痛、歯痛、歯／顎顔面の疼痛、内臓痛等を包含する。本明細書に企図される疼痛状態のうち１以上は、上におよび本明細書に提供される様々なタイプの疼痛の混合形態(mixtures)（例として、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛等）を含み得る。いくつかの態様において、特定の疼痛が支配し得る。他の態様において、疼痛状態は、１タイプが支配的にならずに、２タイプ以上の疼痛を含む。熟練医師は、疼痛状態に基づく特定の対象にとっての治療的に有効な量を達成するために投薬量を決定し得る。
【０１１０】
用語「精神障害」は、心の疾患を指し、American Psychiatric Association（Washington D. C. (1994)）によって公開されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition (DSM-IV)に列挙されている疾患および障害を包含する。精神障害は、これらに限定されないが、不安障害（例として、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、および特定の恐怖症）、小児期の障害（例として、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および反抗挑戦性障害）、摂食障害（例として、神経性無食欲症および神経性過食症）、気分障害（例として、抑うつ、双極性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、および大うつ病性障害）、人格障害（例として、反社会性人格障害、回避性人格障害、境界性人格障害、依存性人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、強迫性人格障害、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、および統合失調型人格障害）、精神病性障害（例として、短期精神病性障害、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症、および共有精神病性障害）、物質関連障害（例として、アルコール依存、覚せい剤依存、大麻依存、コカイン依存、幻覚剤依存、吸入剤依存、ニコチン依存、オピオイド依存、フェンシクリジン依存、および鎮静剤依存）、適応障害、自閉症、せん妄、認知症、多発脳梗塞性認知症、学習障害および記憶障害（例として、記憶喪失症および加齢性の記憶喪失）、およびトゥレット障害を包含する。
【０１１１】
用語「代謝障害」は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはこれらの組み合わせの正常な代謝における変化(an alteration)を伴ういずれの障害をも指す。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、および／または炭水化物の代謝に不均衡をもたらす代謝経路における欠乏または過剰のいずれかに関連する。代謝に影響を及ぼす因子は、内分泌（ホルモンによる）制御系（例として、インスリン経路、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、または同種のものを包含する腸内分泌ホルモン）、神経制御系（例として、脳中のＧＬＰ−１）、または同種のものを包含し、かつこれらに限定されない。代謝障害の例は、これらに限定されないが、糖尿病（例として、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖、高インスリン血、インスリン耐性、および肥満を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
本発明のある態様の詳細な記載
本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）で表される二環式化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグである。本明細書に記載のある化合物は、タンパク質キナーゼに結合し、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫキナーゼ）の活性をモジュレートすること（例として、阻害すること）に、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の処置または予防を、これを必要とする対象において行うことに、および／またはキナーゼ活性に関連する疾患または状態を処置または予防を、これを必要とする対象において行うことに、有用であり得る。また提供されているのは、本明細書に記載の化合物を包含する医薬組成物およびキットである。
【０１１３】
化合物
式（Ｉ）で表される化合物
一側面において、本開示は、式（Ｉ）：
【化２５】
2019527682.tif 000027
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中：
ＲＡは、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、
【化２６】
2019527682.tif 000028
置換または非置換ヘテロアリール、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルであるが、ただし、置換または非置換ヘテロシクリルは、置換３−ピロリジニルでも非置換３−ピロリジニルでもない；
ＲＡ１のどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
Ｒａのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基であるか、あるいはＲａのうち２つの場合は連結して、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
Ｒｂのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
ｋは、０、１、２、３、または４である；
ＲＢのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
ｍは、０、１、２、３、４、または５である；
ＲＣは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＤは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＥは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＦは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは窒素保護基である；
環Ａは、置換または非置換フェニルである；置換または非置換の多環式アリールである；置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである；または置換または非置換の多環式ヘテロアリールである；
ＲＧのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
ｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、または４である；
Ｌは、単結合あるいは置換または非置換Ｃ１〜６炭化水素鎖であるが、任意にここで、炭化水素鎖の鎖原子の１個以上は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、−Ｎ＝、または＝Ｎ−で置き換えられている；および
ＲＨは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＨ、あるいは−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１１４】
式（Ｉ）は、置換基ＲＡを包含する。ある態様において、ＲＡは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化２７】
2019527682.tif 000029
で表される。ある態様において、ｋは、０である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化２８】
2019527682.tif 000030
で表される。ある態様において、ｋは、１である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化２９】
2019527682.tif 000031
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化３０】
2019527682.tif 000032
で表される。ある態様において、ＲＡは、
【化３１】
2019527682.tif 000033
である。ある態様において、ｋは、２である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化３２】
2019527682.tif 000034
で表される。ある態様において、ｋは、３である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化３３】
2019527682.tif 000035
で表される。ある態様において、ｋは、４である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化３４】
2019527682.tif 000036
で表される。
【０１１５】
ある態様において、ＲＡが、置換フェニルであるとき、ＲＡは、１個以上のＲＡ１置換基を包含する。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１個のＲＡ１は、置換または非置換アルキル（例として、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換カルボシクリル（例として、炭素環系中ゼロ、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、ベンジルである。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは置換または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、−ＯＲａ（例として、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。
【０１１６】
ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルキル（例として、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換メチルである。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換エチルである。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換プロピルである。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換カルボシクリル（例として、炭素環系中ゼロ、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＡ１のうち少なくとも１つの場合は、ベンジルである。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換フェニルである。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは置換または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基である。ある態様において、Ｒａのうち少なくとも１つの場合は、硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である。
【０１１７】
ある態様において、Ｒｂのうち少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒｂのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、置換または非置換のメチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、Ｒｂのうち少なくとも１つの場合は、窒素保護基（例として、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。ある態様において、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環あるいは置換または非置換ヘテロアリール環（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ピペラジニルを形成する。ある態様において、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、
【化３５】
2019527682.tif 000037
を形成する。
【０１１８】
ある態様において、ＲＡは、置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である（例として、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、またはピリミジニル等）。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換フラニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換チオフェニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換ピリジニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化３６】
2019527682.tif 000038
で表される。ある態様において、ｋは、０である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化３７】
2019527682.tif 000039
で表される。ある態様において、ｋは、１である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化３８】
2019527682.tif 000040
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化３９】
2019527682.tif 000041
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４０】
2019527682.tif 000042
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４１】
2019527682.tif 000043
で表される。ある態様において、ｋは、２である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４２】
2019527682.tif 000044
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４３】
2019527682.tif 000045
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４４】
2019527682.tif 000046
【化４５】
2019527682.tif 000047
で表される。ある態様において、ｋは、３である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４６】
2019527682.tif 000048
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４７】
2019527682.tif 000049
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４８】
2019527682.tif 000050
で表される。ある態様において、ｋは、４である。ある態様において、ＲＡは、式：
【化４９】
2019527682.tif 000051
で表される。ある態様において、ＲＡは、置換ピリジニルでも非置換ピリジニルでもない。ある態様において、ＲＡは、置換２−ピリジニルでも非置換２−ピリジニルでもない。ある態様において、ＲＡは、置換２−ピリジニルではない。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換ピリミジニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換ピラジニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換トリアジニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換ヘテロシクリルであるが（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）、ただし、置換または非置換ヘテロシクリルは、置換３−ピロリジニルでも非置換３−ピロリジニルでもない。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換テトラヒドロピラニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換テトラヒドロピラニルである。ある態様において、ＲＡは、ピペリジニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換モルホリニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換ピペラジニルである。
【０１１９】
式（Ｉ）は、環Ｂを包含する。環Ｂは、下の式（ＩＩ）についての詳細な記載に記載されている。
【０１２０】
式（Ｉ）は、置換基ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦを包含する。置換基ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、下の式（ＩＩＩ）についての詳細な記載に記載されている。
【０１２１】
式（Ｉ）は、環Ａ、および置換基ＲＧのうち１以上の場合を包含する。環Ａおよび置換基ＲＧは、下の式（ＩＩＩ）についての詳細な記載に記載されている。
【０１２２】
式（Ｉ）は、環Ａを置換基ＲＨへ接続するリンカーＬを包含する。ある態様において、Ｌは、置換または非置換Ｃ１〜６炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌの炭化水素鎖の鎖原子の１個以上は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、−Ｎ＝、または＝Ｎ−で置き換えられている。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖である。
【０１２３】
ある態様において、Ｌは、式：
【化５０】
2019527682.tif 000052
で表されるが、ここでａは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、ａは、０である。ある態様において、Ｌは、単結合である。ある態様において、ａは、１である。ある態様において、ａは、２である。ある態様において、ａは、３である。ある態様において、ａは、４である。ある態様において、ａは、５である。ある態様において、ａは、６である。ある態様において、Ｌは、式：
【化５１】
2019527682.tif 000053
で表されるが、ここで
【化５２】
2019527682.tif 000054
は、環Ａへの付着点を指し示し、および
【化５３】
2019527682.tif 000055
は、ＲＨへの付着点を指し示す。
【０１２４】
ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖であるが、ここで炭化水素鎖の鎖原子の１個以上は、独立して、−Ｏ−または−ＮＲｂ−で置き換えられている。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖であるが、ここで炭化水素鎖の１個の鎖原子は、−Ｏ−で置き換えられている。ある態様において、Ｌは、式：
【化５４】
2019527682.tif 000056
で表されるが、ここで
【化５５】
2019527682.tif 000057
は、環Ａへの付着点を指し示し、および
【化５６】
2019527682.tif 000058
は、ＲＡへの付着点を指し示す。ある態様において、Ｌは、式：
【化５７】
2019527682.tif 000059
で表される。ある態様において、Ｌは、置換Ｃ１〜６炭化水素鎖であるが、ここで炭化水素鎖の１個の鎖原子は、−Ｎ−で置き換えられている。ある態様において、Ｌは、式：
【化５８】
2019527682.tif 000060
で表されるが、ここで
【化５９】
2019527682.tif 000061
は、環Ａへの付着点を指し示し、および
【化６０】
2019527682.tif 000062
は、ＲＨへの付着点を指し示す。ある態様において、Ｌは、式：
【化６１】
2019527682.tif 000063
で表される。ある態様において、Ｌは、式：
【化６２】
2019527682.tif 000064
で表される。ある態様において、Ｌは、式：
【化６３】
2019527682.tif 000065
で表される。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖であるが、ここで炭化水素鎖の１個の鎖原子は、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられている。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖であるが、ここで炭化水素鎖の１個の鎖原子は、−Ｓ−で置き換えられている。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖であるが、ここで炭化水素鎖の１個の鎖原子は、−ＮＲｂ−で置き換えられている。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖であるが、ここで炭化水素鎖の１個の鎖原子は、−Ｎ＝で置き換えられている。ある態様において、Ｌは、非置換Ｃ１〜３炭化水素鎖であるが、ここで炭化水素鎖の１個の鎖原子は、＝Ｎ−で置き換えられている。
【０１２５】
式（Ｉ）は、置換基ＲＨを包含する。ある態様において、ＲＨは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、ＲＨは、メチルである。ある態様において、ＲＨは、エチルである。ある態様において、ＲＨは、プロピルである。ある態様において、ＲＨは、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＨは、置換または非置換テトラヒドロピラニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、あるいは置換または非置換ピペラジニルである。ある態様において、ＲＨは、式：
【化６４】
2019527682.tif 000066
で表されるが、ここでＲ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルあるいは−ＯＲｘ１であり、ここでＲは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルあるいは窒素保護基である；Ｒｘ１は、水素あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；およびｘは、０、１、２、または３である。ある態様において、ＲＨは、式：
【化６５】
2019527682.tif 000067
で表される。ある態様において、ＲＨは、−ＯＨである。ある態様において、ＲＨは、−Ｎ（Ｒｃ）２である。本明細書に一般に記載されるとき、ＲＨは、置換基Ｒｃを包含してもよい。ある態様において、Ｒｃは、水素である。ある態様において、Ｒｃは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｃは、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒｃは、置換または非置換メチルである。ある態様において、Ｒｃは、メチルである。ある態様において、Ｒｃは、置換または非置換エチルである。ある態様において、Ｒｃは、置換または非置換メチルである。ある態様において、Ｒｃは、窒素保護基である。ある態様において、ＲＨは、−ＮＭｅ２である。ある態様において、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロアリール環（例として、置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは置換または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。
【０１２６】
ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化６６】
2019527682.tif 000068
で表される。ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化６７】
2019527682.tif 000069
で表される。ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化６８】
2019527682.tif 000070
で表される。ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化６９】
2019527682.tif 000071
では表されない。ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化７０】
2019527682.tif 000072
【化７１】
2019527682.tif 000073
で表される。ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化７２】
2019527682.tif 000074
では表されない。
【０１２７】
ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化７３】
2019527682.tif 000075
で表される。ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化７４】
2019527682.tif 000076
で表される。ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化７５】
2019527682.tif 000077
で表される。ある態様において、リンカーＬおよび置換基ＲＨをもつ環Ａは、式：
【化７６】
2019527682.tif 000078
で表される。
【０１２８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化７７】
2019527682.tif 000079
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１２９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化７８】
2019527682.tif 000080
【化７９】
2019527682.tif 000081
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８０】
2019527682.tif 000082
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８１】
2019527682.tif 000083
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８２】
2019527682.tif 000084
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８３】
2019527682.tif 000085
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８４】
2019527682.tif 000086
【化８５】
2019527682.tif 000087
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８６】
2019527682.tif 000088
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８７】
2019527682.tif 000089
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８８】
2019527682.tif 000090
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８９】
2019527682.tif 000091
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９０】
2019527682.tif 000092
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９１】
2019527682.tif 000093
【化９２】
2019527682.tif 000094
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１３９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９３】
2019527682.tif 000095
【化９４】
2019527682.tif 000096
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１４０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９５】
2019527682.tif 000097
【化９６】
2019527682.tif 000098
【化９７】
2019527682.tif 000099
【化９８】
2019527682.tif 000100
【化９９】
2019527682.tif 000101
【化１００】
2019527682.tif 000102
【化１０１】
2019527682.tif 000103
【化１０２】
2019527682.tif 000104
【化１０３】
2019527682.tif 000105
【化１０４】
2019527682.tif 000106
【化１０５】
2019527682.tif 000107
【化１０６】
2019527682.tif 000108
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１４１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０７】
2019527682.tif 000109
でも表されず、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグでもない。
【０１４２】
式（ＩＩ）で表される化合物
一側面において、本開示は、式（ＩＩ）:
【化１０８】
2019527682.tif 000110
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中：
ＲＪは、置換または非置換カルボシクリルである；
ＲＢのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
Ｒａのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、あるいは硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である；
Ｒｂのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
ｍは、０、１、２、３、４、または５である；
ＲＣは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＤは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＥは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＦは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは窒素保護基である；
環Ａは、置換または非置換フェニルである；置換または非置換の多環式アリールである；置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである；あるいは置換または非置換の多環式ヘテロアリールである；
ＲＧのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
ｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、または４である；
ＲＫは、非置換メチル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＲａ、あるいは−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１４３】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＪを包含する。ある態様において、ＲＪは、置換または非置換カルボシクリル（例として、炭素環系中ゼロ、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＪは、置換または非置換Ｃ３〜６カルボシクリルである。ある態様において、ＲＪは、置換または非置換シクロプロピルである。ある態様において、ＲＪは、置換または非置換シクロブチルである。ある態様において、ＲＪは、シクロブチルである。ある態様において、ＲＪは、置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＪは、シクロペンチルである。ある態様において、ＲＪは、置換または非置換シクロヘキシルである。ある態様において、ＲＪは、シクロヘキシルである。
【０１４４】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（Ｉ）および（ＩＩ）に適用できるとき、環Ｂは、非置換フェニル環（例として、ｍが、０であるとき）、または１以上の置換基ＲＢで置換されたフェニル環（例として、ｍが、１、２、３、４、または５であるとき）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも２つの場合は、異なっている。ある態様において、ＲＢのすべての場合は、同じである。ある態様において、ｍは、０である。ある態様において、ｍは、１である。ある態様において、ｍは、２である。ある態様において、ｍは、３である。ある態様において、ｍは、４である。ある態様において、ｍは、５である。ある態様において、環Ｂは、式：
【化１０９】
2019527682.tif 000111
で表される。ある態様において、環Ｂは、式：
【化１１０】
2019527682.tif 000112
で表される。ある態様において、環Ｂは、式：
【化１１１】
2019527682.tif 000113
で表される。ある態様において、環Ｂは、式：
【化１１２】
2019527682.tif 000114
で表される。ある態様において、環Ｂは、式：
【化１１３】
2019527682.tif 000115
では表されない。ある態様において、環Ｂは、式：
【化１１４】
2019527682.tif 000116
で表される。ある態様において、環Ｂは、式：
【化１１５】
2019527682.tif 000117
で表される。ある態様において、環Ｂは、式：
【化１１６】
2019527682.tif 000118
で表される。
【０１４５】
ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、Ｆである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、Ｉである。ある態様において、少なくとも１個のＲＢは、置換または非置換アルキル（例として、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、ｍは、２であり、およびＲＢの両方とも、メチルである。ある態様において、ｍは、２であり、およびＲＢのうち一方は、ハロゲンであり、およびＲＢのうち他方は、メチルである。ある態様において、ｍは、２であり、およびＲＢのうち一方は、Ｃｌであり、およびＲＢのうち他方は、メチルである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換カルボシクリル（例として、炭素環系中ゼロ、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、ベンジルである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは置換または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、−ＯＲａ（例として、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。
【０１４６】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦを包含する。置換基ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、下の式（ＩＩＩ）についての詳細な記載に記載されている。
【０１４７】
式（ＩＩ）は、環Ａ、および置換基ＲＧの１以上を包含する。環Ａおよび置換基ＲＧは、下の式（ＩＩＩ）についての詳細な記載に記載されている。
【０１４８】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（ＩＩ）は、環Ａへ付着された置換基ＲＫを包含する。置換基ＲＫは、下の式（ＩＩＩ）についての詳細な記載に記載されている。
【０１４９】
ある態様において、置換基ＲＫをもつ環Ａは、式：
【化１１７】
2019527682.tif 000119
で表される。ある態様において、置換基ＲＫをもつ環Ａは、式：
【化１１８】
2019527682.tif 000120
で表される。
【０１５０】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１１９】
2019527682.tif 000121
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１５１】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１２０】
2019527682.tif 000122
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１５２】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１２１】
2019527682.tif 000123
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１５３】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１２２】
2019527682.tif 000124
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１５４】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１２３】
2019527682.tif 000125
【化１２４】
2019527682.tif 000126
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１５５】
式（ＩＩＩ）で表される化合物
ある態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１２５】
2019527682.tif 000127
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ＲＬは、置換または非置換アルキルである；
環Ｃは、非置換フェニルまたは式：
【化１２６】
2019527682.tif 000128
で表される；
ＲＢ１のどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、あるいは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２である；
Ｒａのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素原子へ付着されているときは酸素保護基、あるいは硫黄原子へ付着されているときは硫黄保護基である；
Ｒｄのどの場合も、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｄのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
ＲＣは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＤは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＥは、水素、ハロゲン、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；
ＲＦは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは窒素保護基である；
環Ａは、置換または非置換フェニルである；置換または非置換の多環式アリールである；置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリールである；あるいは置換または非置換の多環式ヘテロアリールである；
ＲＧのどの場合も、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である；
Ｒｂのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｂのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
ｎは、原子価が許す限り、０、１、２、３、または４である；
ＲＫは、非置換メチル、置換または非置換ヘテロシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒｃ）２であるが、ここでＲｃのどの場合も、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；および
ＲＹは、置換フェニルである。
【０１５６】
式（ＩＩＩ）は、環Ｃを包含する。ある態様において、環Ｃは、非置換フェニルである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２７】
2019527682.tif 000129
で表される。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、Ｆである。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｄ）２であるが、ここでＲｄのどの場合も、水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ）である。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、−ＯＲａ（例として、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ１のうち少なくとも１つの場合は、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２である。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２８】
2019527682.tif 000130
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１２９】
2019527682.tif 000131
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３０】
2019527682.tif 000132
で表される。ある態様において、ＲＹは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＹは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＹは、式：
【化１３１】
2019527682.tif 000133
で表されるが、ここでＲｙ１は、ハロゲンまたは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｙ１は、ハロゲン（例として、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）である。ある態様において、Ｒｙ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、置換または非置換の、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、Ｒｙ１は、置換または非置換メチルである。ある態様において、Ｒｙ１は、置換メチルである。ある態様において、Ｒｙ１は、メチルである。ある態様において、Ｒｙ１は、−ＣＦ３である。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３２】
2019527682.tif 000134
で表される。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１３３】
2019527682.tif 000135
で表される。
【０１５７】
式（ＩＩＩ）は、置換基ＲＬを包含する。ある態様において、ＲＬは、置換または非置換アルキル（例として、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＬは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＬは、メチルである。ある態様において、ＲＬは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＬは、エチルである。ある態様において、ＲＬは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＬは、プロピルである。ある態様において、ＲＬは、イソプロピルである。ある態様において、ＲＬは、置換または非置換ブチルである。
【０１５８】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、環Ａへ付着された置換基ＲＫを包含する。ある態様において、ＲＫは、非置換メチルである。ある態様において、ＲＫは、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＫは、置換または非置換テトラヒドロピラニルである。ある態様において、ＲＫは、置換または非置換ピペリジニルである。ある態様において、ＲＫは、置換または非置換モルホリニルである。ある態様において、ＲＫは、置換または非置換ピペラジニルである。ある態様において、ＲＫは、式：
【化１３４】
2019527682.tif 000136
で表されるが、ここでＲ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは−ＯＲｘ１であり、ここでＲは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、あるいは窒素保護基である；Ｒｘ１は、水素、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；およびｘは、０、１、２、または３である。ある態様において、ＲＫは、式：
【化１３５】
2019527682.tif 000137
で表される。ある態様において、ＲＫは、−ＯＲａ（例として、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＫは、−Ｎ（Ｒｃ）２である。ある態様において、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、Ｒｃのうち２つの場合は、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロアリール環（例として、置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは置換または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、ＲＫは、−ＮＭｅ２である。ある態様において、ＲＫは、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。
【０１５９】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）は、置換基ＲＣを包含する。ある態様において、ＲＣは、水素である。ある態様において、ＲＣは、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＣは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、ＲＣは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＣは、メチルである。ある態様において、ＲＣは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＣは、エチルである。ある態様において、ＲＣは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＣは、非置換イソプロピルである。
【０１６０】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）は、置換基ＲＤを包含する。ある態様において、ＲＤは、水素である。ある態様において、ＲＤは、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＤは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、ＲＤは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＤは、メチルである。ある態様において、ＲＤは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＤは、エチルである。ある態様において、ＲＤは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＤは、イソプロピルである。
【０１６１】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）は、置換基ＲＥを包含する。ある態様において、ＲＥは、水素である。ある態様において、ＲＥは、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、ＲＥは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＥは、メチルである。ある態様において、ＲＥは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＥは、エチルである。ある態様において、ＲＥは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＥは、イソプロピルである。
【０１６２】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）は、置換基ＲＦを包含する。ある態様において、ＲＦは、水素である。ある態様において、ＲＥは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＦは、メチルである。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＦは、エチルである。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＦは、イソプロピルである。ある態様において、ＲＦは、窒素保護基（例として、窒素保護基（例として、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１６３】
ある態様において、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは各々、水素である。ある態様において、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦからなる群から選択される少なくとも１個の置換基は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；およびＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは各々、水素である。ある態様において、ＲＣは、非置換メチルである；およびＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは各々、水素である。ある態様において、ＲＣは、非置換イソプロピルである；およびＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは各々、水素である。ある態様において、ＲＤは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；およびＲＣ、ＲＥ、およびＲＦは各々、水素である。ある態様において、ＲＥは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；およびＲＣ、ＲＤ、およびＲＦは各々、水素である。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである；およびＲＣ、ＲＤ、およびＲＥは各々、水素である。
【０１６４】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）は、環Ａを包含する。ある態様において、環Ａは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、環Ａは、置換フェニルでも、非置換フェニルでもない。ある態様において、環Ａは、置換フェニルではない。ある態様において、環Ａは、非置換フェニルではない。ある態様において、環Ａは、非置換フェニルである。ある態様において、環Ａは、フェニルであり、および１個以上のＲＧ置換基を包含する。ある態様において、環Ａは、１個のＲＧ置換基を包含する。ある態様において、環Ａは、２個のＲＧ置換基を包含する。ある態様において、環Ａは、置換または非置換多環式アリール（例として、ナフタレンまたはアントラセン）である。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の５員または６員の単環式ヘテロアリール（例として、置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、環Ａは、置換または非置換フランである。ある態様において、環Ａは、置換または非置換チオフェンである。ある態様において、環Ａは、置換または非置換ピロールである。ある態様において、環Ａは、置換または非置換ピラゾールである。ある態様において、環Ａは、ピラゾールである。ある態様において、環Ａは、置換または非置換ピリジニルである。ある態様において、環Ａは、ピリジニルである。ある態様において、環Ａは、置換または非置換の多環式ヘテロアリール（例として、置換または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１６５】
本明細書に一般に定義されるとおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）は、置換基ＲＧの１以上を包含する。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、Ｆである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、Ｂｒである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、Ｉである。ある態様において、少なくとも１個のＲＧは、置換または非置換アルキル（例として、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、非置換メチルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換メチルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換エチルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、非置換エチルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換カルボシクリル（例として、炭素環系中ゼロ、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環、ここでヘテロ環中１または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換モルホリニルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、式：
【化１３６】
2019527682.tif 000138
で表される。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ピペラジニルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、式：
【化１３７】
2019527682.tif 000139
で表される。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、ベンジルである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢのうち少なくとも１つの場合は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；あるいは置換または非置換の９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１、２、３、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、−ＯＲａであるが、ここでＲａは、水素、あるいは置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、−ＯＥｔである。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、−Ｏ（Ｐｒ）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、−Ｏ（ｉＰｒ）である。ある態様において、ＲＧのうち少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。
【０１６６】
ある態様において、置換基ＲＫをもつ環Ａは、式：
【化１３８】
2019527682.tif 000140
で表される。
【０１６７】
ある態様において、置換基ＲＫをもつ環Ａは、式：
【化１３９】
2019527682.tif 000141
で表される。ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４０】
2019527682.tif 000142
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６８】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４１】
2019527682.tif 000143
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６９】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４２】
2019527682.tif 000144
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４３】
2019527682.tif 000145
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７０】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４４】
2019527682.tif 000146
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７１】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４５】
2019527682.tif 000147
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７２】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４６】
2019527682.tif 000148
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７３】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４７】
2019527682.tif 000149
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７４】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１４８】
2019527682.tif 000150
【化１４９】
2019527682.tif 000151
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７５】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７６】
本明細書に記載のある化合物は、タンパク質キナーゼに結合するか、および／またはこれを阻害する。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＳＩＫである。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＳＩＫ１である。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＳＩＫ２である。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＳＩＫ３である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））へ非共有結合的に結合する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））へ可逆的に結合する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））へ非可逆的に結合する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性をモジュレートする。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性を阻害する。
【０１７７】
本明細書に記載の化合物の、タンパク質キナーゼに対する結合親和性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））は、当該技術分野において知られている方法（例として、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ））を使用する、化合物およびタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の付加体の解離定数（Ｋｄ）値によって測定されてもよい。ある態様において、付加体は、化合物およびタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））を含むが、これらは、互いへ結合（例として、非共有結合的に）されている。ある態様において、付加体のＫｄ値は、約１００μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約１ｎＭ以下である。
【０１７８】
ある態様において、タンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））は、本明細書に記載の化合物によって阻害される。本明細書に記載の化合物によるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の阻害は、化合物またはその医薬組成物が、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））に直接的または間接的に接触させられたときの、化合物の最大半量の阻害濃度（ＩＣ５０）値によって測定されてもよい。ＩＣ５０値は、当該技術分野において知られている方法（例として、競合結合アッセイによる）を使用して得られてもよい。ある態様において、本明細書に記載の化合物のＩＣ５０値は、約１ｍＭ以下、約１００μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約１ｎＭ以下である。
【０１７９】
本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性を選択的にモジュレートしてもよい。ある態様において、化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性を選択的に阻害する。ある態様において、化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性を選択的に増大させる。ある態様において、化合物は、２種以上のタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性を同程度に阻害する。ある態様において、化合物は、２種以上のタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性を同程度に増大させる。
【０１８０】
第２タンパク質キナーゼに対する第１タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）の活性を阻害することにおける本明細書に記載の化合物の選択性は、第１タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）の活性を阻害することにおける化合物のＩＣ５０値分の、第２タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）の活性を阻害することにおける化合物のＩＣ５０値という商によって測定されてもよい。第２タンパク質キナーゼに対して第１タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）の活性をモジュレートすることにおける本明細書に記載の化合物の選択性はまた、化合物および第１タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）の付加体のＫｄ値分の、化合物および第２タンパク質キナーゼの付加体のＫｄ値という商によっても測定されてもよい。ある態様において、選択性は、少なくとも約１倍、少なくとも約３倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約３，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約３０，０００倍、または少なくとも約１００，０００倍である。
【０１８１】
本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患の処置および／または予防に有用であってもよいことが予期される。タンパク質キナーゼが、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの広範な疾患に関与することは、当該技術分野において知られている。したがって、本明細書に記載の化合物は、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害の処置および／または予防に有用であることが予期される。
【０１８２】
医薬組成物、キット、および投与
本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または、（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
【０１８３】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中、有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、予防的に有効な量である。ある態様において、有効量は、増殖性疾患の処置を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、筋骨格疾患の処置を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、増殖性疾患の予防を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、筋骨格疾患の予防を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、血液病の処置を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、血液病の予防を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、神経学的疾患の処置を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、神経学的疾患の予防を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、疼痛状態の処置を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、疼痛状態の予防を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、精神障害の処置を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、精神障害の予防を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、代謝障害の処置を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、代謝障害の予防を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性（例として、異常な活性、増大した活性）を阻害するのに有効な量である。
【０１８４】
ある態様において、本明細書に記載の化合物または組成物が投与される対象は、動物である。動物は、いずれの性であってもよく、発生のいずれのステージであってもよい。ある態様において、本明細書に記載の対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物(a domesticated animal)である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオン動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物(a livestock animal)である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、齧歯動物（例として、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または霊長目の非ヒト動物などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニック動物（例として、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある態様において、対象は、魚類または爬虫類の動物である。
【０１８５】
ある態様において、本明細書に記載の化合物または組成物に接触させられる細胞は、in vitroで存在するものである。ある態様において、本明細書に記載の化合物または組成物に接触させられる細胞は、in vivoで存在するものである。
【０１８６】
本明細書に記載の化合物の有効量は、１日または数日間、１以上の用量投与において（投与のモードに依存して）、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで変動してもよいが、ここでｍｇ／ｋｇは、対象のｋｇ重量に対する、化合物のｍｇである。ある態様において、１用量あたりの有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、および約１０．０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇまで変動する。
【０１８７】
ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼの活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％まで阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼの活性を、１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下まで阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼの活性を、この段落に記載のあるパーセンテージと、この段落に記載の別のパーセンテージとの間の範囲（両端含む）で阻害するのに有効な量である。
【０１８８】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において知られているいずれかの方法によって調製され得る。一般に、かかる調製方法は、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」）を、担体または賦形剤、および／または１以上の他の補助成分と結び付けさせること、次いで、必要ならば、および／または所望ならば、生成物を所望の単回用量または複数回用量の単位に成形および／またはパッケージングすることを包含する。
【０１８９】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製され、パッケージングされ、および／または販売され得る。「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および／または、かかる投薬量の二分の一または三分の一など、かかる投薬量の好都合な画分に等しい。
【０１９０】
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはいずれの追加の成分の相対量は、処置される対象の固有性(identity)、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で活性成分を含んでもよい。
【０１９１】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料(flavoring)、および香料(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０１９２】
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０１９３】
例示の造粒剤および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０１９４】
例示の界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミタート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアラート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０１９５】
例示の結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、および落葉松アラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０１９６】
例示の保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤(antiprotozoan preservatives)、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０１９７】
例示の酸化防止剤は、アルファ トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０１９８】
例示のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０１９９】
例示の抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２００】
例示のアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２０１】
例示の酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２０２】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）を包含する。
【０２０３】
例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０２０４】
例示の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０２０５】
例示の天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示的な合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０２０６】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例として、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、および香料を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２０７】
注射用調製物において、例えば、無菌の注射用水性または油性の懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って処方され得る。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち採用され得るのは、水、Ringer溶液（U.S.P.）、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的において、合成モノ−またはジ−グリセリドを包含するいずれの無刺激性の固定油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製物に使用される。
【０２０８】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２０９】
薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、そのときのその溶解速度に依存するが、次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル(an oil vehicle)に溶解または懸濁することによって、達成されてもよい。
【０２１０】
直腸または膣投与のための組成物は典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体（これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する）と混合することによって調製され得る坐剤である。
【０２１１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤(wetting agent)、（ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を包含してもよい。
【０２１２】
類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野において知られている他のコーティングなどのコーティングおよび外郭(shells)で調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得るカプセル化組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。
【０２１３】
活性成分は、上に述べたとおりの１以上の賦形剤をもつマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬処方分野(the pharmaceutical formulating art)において知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外郭で調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１個の不活性希釈剤と混和され得る。かかる固体剤形は、通常の実践の場合、不活性な希釈剤以外に追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得るカプセル化組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０２１４】
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤および／または貼付剤を包含してもよい。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤、および／または必要とされるいずれの保存剤および／または必要に応じて緩衝剤と混和される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適正な媒体に溶解および／または分配することによって、調製され得る。代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することおよび／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させることのいずれかにより、制御され得る。
【０２１５】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達における使用に好適なデバイスは、短針デバイスを包含する。皮内組成物は、皮膚中への針の有効侵入長を限定するデバイスによって、投与され得る。代わりにまたは加えて、従来のシリンジは、皮内投与の古典的なマントー法において使用され得る。液体ジェット所脳物を介しておよび／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体ワクチンを真皮へ送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用することで粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速させる、衝撃(ballistic)粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
【０２１６】
局所投与に好適な処方物は、これらに限定はされないが、リニメント剤、ローション剤などの液体調製物および／または半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルション、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤を包含する。局所的に投与可能な処方物は、例えば、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）までの活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高められる。局所投与のための処方物はさらに、本明細書に記載の１以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２１７】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介する経肺投与に好適な処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる処方物は、有効成分を含み、約０．５から約７ナノメートルまで、または約１から約６ナノメートルまでの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は便宜上、乾燥粉末リザーバ（絶え間なく続く噴射剤がそれへと導かれることで粉末を分散させ得る）を含むデバイスを使用するか、および／または自己推進溶媒／粉末分注容器（密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなど）を使用する、投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末剤は、重量で少なくとも９８％の粒子が、０．５ナノメートルより大きい直径を有し、数で少なくとも９５％の粒子が、７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。代わりに、重量で少なくとも９５％の粒子が、１ナノメートルより大きい直径を有し、数で少なくとも９０％の粒子が、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を包含してもよく、単位用量形態で便宜的に提供される。
【０２１８】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧にて６５°Ｆを下回る沸点を有する液体噴射剤を包含する。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／または固体アニオン性の界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは、有効成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有してもよい）などの、追加の成分を含んでよい。
【０２１９】
経肺送達のために処方された本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供してもよい。かかる処方物は、活性成分を含み、任意に滅菌されている、水性のおよび／または希釈アルコール性の溶液および／または懸濁液として、調製、梱包、および／または販売され得、便宜上、噴霧および／または微粒化のいずれかのデバイスを使用して投与されてもよい。かかる処方物はさらに、これらに限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を包含する１以上の追加の成分を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルまでのの範囲の平均直径を有していてもよい。
【０２２０】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される処方物は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の処方物は、活性成分を含み、約０．２から５００マイクロメートルまでの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる処方物は、鼻孔近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。
【０２２１】
経鼻投与のための処方物は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書中に記載される１以上の追加の成分を含んでもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる処方物は、例えば、従来の方法を使用して作製された錠剤、および／またはトローチ剤(lozenges)の形態であってもよく、例えば、活性成分を０．１〜２０％（ｗ／ｗ）含んでもよく、その残余は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に、本明細書に記載の追加の成分の１以上とを含む。代わりに、口腔内投与のための処方物は、活性成分を含む粉末および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化された処方物は、分散されたとき、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書に記載の追加の成分を１以上含んでもよい。
【０２２２】
本明細書に記載の医薬組成物は、眼への投与のための処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる処方物は、例えば、水性または油性の液体担体または賦形剤中、活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の溶液および／または懸濁液を包含する、例えば、点眼剤の形態であってもよい。かかる滴剤はさらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の追加の成分のうち他の１以上を含んでもよい。他の眼科的に投与可能な有用な処方物は、微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物において、活性成分を含むものを包含する。点耳剤および／または点眼剤もまた、本開示の範囲内であるとして企図される。
【０２２３】
本明細書に提供される医薬組成物の記載は主として、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられるものであるが、かかる組成物が一般に、ありとあらゆる動物への投与に好適であることは、当業者によって理解されるであろう。種々の動物への投与に好適な組成物にするために、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を改変することは、十分に理解されており、通常の熟練した獣医の薬理学者(the ordinarily skilled veterinary pharmacologist)は、通常の実験法を用いてかかる改変を設計および／または実施し得る。
【０２２４】
本明細書に提供される化合物は典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で処方される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の１日の総使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で医師によって決められるであろうことが、理解されるであろう。いずれの特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、処置される疾患および障害の重症度；採用される具体的な活性成分の活性；採用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、総体的な健康、性別および食習慣；投与の時間、投与の経路、および採用される具体的な活性成分の排出速度；処置の期間；採用される具体的な活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野において周知な同種の因子を包含する多様な因子に依存するであろう。
【０２２５】
本明細書に提供される化合物および組成物は、経腸（例として、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または点滴剤によるとおり）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下を包含する、いずれの経路によって；気管内注入、気管支注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、投与され得る。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例として、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局部投与、および／または患部への直接投与である。一般には、投与の最も適切な経路は、剤の性質（例として、胃腸管の環境においてのその安定性）、および／または対象の状態（例として、対象が経口投与を忍容できるかどうか）を包含する多様な因子に依存するであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の目への局所投与に好適である。
【０２２６】
有効量を達成するために要求される化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および総体的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（単数または複数）の固有性、投与のモード等に依存して、対象毎に変動するであろう。有効量は、単回用量（例として、単回経口用量）または複数回用量（例として、複数回経口用量）において包含されてもよい。ある態様において、複数回用量が対象へ投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量のいずれか２つの用量は、本明細書に記載の化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある態様において、複数回用量が対象へ投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日につき３用量、１日につき２用量、１日につき１用量、１日おきに１用量、２日おきに１用量、毎週１用量、隔週１用量、３週毎に１用量、または４週毎に１用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある態様において、複数回用量が対象に投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、９カ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、３カ月、６カ月、または１年である。ある態様において、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、対象、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、本明細書に記載の用量（例として、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は独立して、本明細書に記載の化合物の、０．１μｇと１μｇとの間（両端含む）、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の３０ｍｇと１００ｍｇとの間（両端含む）を包含する。
【０２２７】
本明細書に記載のとおりの用量範囲は、提供される医薬組成物の、成体への投与のための指針を提供する。例えば、小児または青年へ投与されるべき量は、医師または当業者によって決定され得、成体へ投与されるより少ないか、または同じであり得る。ある態様において、本明細書に記載の用量は、体重が７０ｋｇである成人に対する用量である。
【０２２８】
化合物または組成物は、本明細書に記載のとおり、１種以上の追加の医薬剤（例として、治療的におよび／または予防的に活性な剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例として、疾患の処置を、これを必要とする対象において行うことにおける、疾患の予防を、これを必要とする対象において行うことにおける、および／または対象または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫ）を阻害することにおける活性（例として、効能および／または有効性））を改善するか、対象または細胞において、バイオアベイラビリティを改善するか、安全性を改善するか、薬物耐性を低減させるか、代謝を低減および／または改変するか、排出を阻害するか、および／または分布を改変する、追加の医薬剤と組み合わせて、投与され得る。採用される治療が、同じ障害にも所望される効果を達成し得ること、および／またはそれが、異なる効果を達成し得ることもまた、解されるであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を包含する本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤とのうち一方を包含するが両方は包含しない医薬組成物にはない相乗効果を示す。
【０２２９】
化合物または組成物は、化合物または組成物とは異なり、かつ例として併用治療として有用であり得る１種以上の追加の医薬剤と同時に、これに先立ち、またはこれに続いて、投与され得る。医薬剤は、治療的に活性な剤を包含する。医薬剤はまた、予防的に活性な剤をも包含する。医薬剤は、薬物化合物（例として、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されるとおり、米国食品医薬品局によって、ヒトへの使用または獣医学的使用が承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞などの小有機分子を包含する。ある態様において、追加の医薬剤は、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の処置および／または予防に有用な医薬剤である。各々の追加の医薬剤は、その医薬品について決定された用量にておよび／または日程で、投与されてもよい。追加の医薬剤はまた、単回用量において、互いとともにおよび／または本明細書に記載の化合物または組成物とともに投与されてもよく、または異なる用量において、別個に投与されてもよい。レジメンに採用される特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物の、追加の医薬剤（単数または複数）との適合性、および／または達成されるべき所望の治療的および／または予防的効果を考慮するであろう。一般に、組み合わせにおける追加の医薬剤（単数または複数）は、これらが個々に利用されるレベルを超えないレベルにて利用されることが予期される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルより低いものであろう。
【０２３０】
追加の医薬剤は、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗筋骨格疾患剤、抗がん剤、細胞毒性薬、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管治療剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊剤、および疼痛緩和剤を包含する。ある態様において、追加の医薬剤は、抗増殖剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、抗筋骨格疾患剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、抗がん剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、抗ウイルス剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、タンパク質キナーゼの結合剤またはインヒビターである。ある態様において、追加の医薬剤は、エピジェネティックまたは転写モジュレーター（例として、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、細胞分裂抑制薬（例として、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例として、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナリング経路阻害剤（例として、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性のモジュレーター（例として、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、全トランス型レチノイン酸、および分化を促進する他の剤からなる群から選択される。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、外科手術、放射線治療、移植（例として、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫治療、および化学治療を包含する抗がん治療と組み合わせて施され得る。
【０２３１】
本開示によって網羅されるのにはまた、キット（例として、医薬パック(pharmaceutical packs)）もある。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物および容器（例として、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ(dispenser package)、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは任意にさらに、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２容器を包含する。いくつかの態様において、第１容器および第２容器において提供される本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１単位の剤形を形成する。
【０２３２】
よって、一側面において、提供されるのは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含む第１容器を包含するキットである。ある態様において、キットは、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の処置を、これを必要とする対象において行うのに有用である。ある態様において、キットは、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の予防を、これを必要とする対象において行うのに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性（例として、増大した活性などの異常な活性）を阻害するのに有用である。
【０２３３】
ある態様において、本明細書に記載のキットはさらに、キットに包含される化合物または医薬組成物を使用するための指示を包含する。ある態様において、キットは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または本明細書に記載の医薬組成物；および化合物、薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物を使用するための指示を含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要求されるとおりの情報をも包含していてもよい。ある態様において、キットに包含される情報は、処方情報(prescribing information)である。ある態様において、キットおよび指示は、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の処置を、これを必要とする対象において行うことに備えるものである。ある態様において、キットおよび指示は、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）の予防を、これを必要とする対象において行うことに備えるものである。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の活性（例として、増大した活性などの異常な活性）をモジュレートすること（例として、阻害すること）に備えるものである。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として、本明細書に記載の１種以上の追加の医薬剤を包含していてもよい。
【０２３４】
処置の方法および使用
本開示は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫ）の活性（例として、増大した活性または減少した活性などの異常な活性）をモジュレートする（例として、阻害する、または増大する）方法を提供する。本開示は、対象または細胞におけるＳＩＫ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３）の活性（例として、増大した活性または減少した活性などの異常な活性）をモジュレートする（例として、阻害する、または増大する）方法を提供する。本開示はまた、タンパク質キナーゼの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患などの広範な疾患、例として、増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液病、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害の処置を、これを必要とする対象において行う方法をも提供する。
【０２３５】
別の側面において、本開示は、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））をモジュレートする方法を提供する。ある態様において、提供されるのは、対象におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法である。ある態様において、提供されるのは、細胞におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法である。ある態様において、提供されるのは、対象におけるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））を増大する方法である。ある態様において、提供されるのは、細胞におけるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））を増大する方法である。ある態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））は、本明細書に記載の方法によって、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％まで阻害される。ある態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））は、本明細書に記載の方法によって、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％まで増大する。いくつかの態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））は、方法によって選択的に阻害される。いくつかの態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））は、方法によって選択的に増大する。
【０２３６】
本開示の別の側面は、疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法に関する。ある態様において、疾患は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））に関連する。ある態様において、疾患は、タンパク質キナーゼの活性に関連する。ある態様において、疾患は、タンパク質キナーゼの異常な活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））に関連する。ある態様において、疾患は、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の増大した活性に関連する。
【０２３７】
ある態様において、疾患は、増殖性疾患である。ある態様において、疾患は、がんである。ある態様において、疾患は、良性新生物である。ある態様において、疾患は、病的血管新生に関連する。ある態様において、疾患は、炎症性疾患である。ある態様において、疾患は、自己免疫疾患である。ある態様において、疾患は、筋骨格疾患である。ある態様において、疾患は、遺伝性疾患である。ある態様において、疾患は、血液病である。ある態様において、疾患は、神経学的疾患である。ある態様において、疾患は、疼痛状態である。ある態様において、疾患は、精神障害である。ある態様において、疾患は、代謝障害である。
【０２３８】
もう１つの他の側面において、本開示は、本明細書に記載の疾患の予防を、これを必要とする対象において行う方法を提供する。
【０２３９】
ある態様において、本開示の方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を、これを必要とする対象へ投与することを包含する。ある態様において、疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法は、治療的に有効な量の、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または本明細書に記載の医薬組成物を、対象へ投与することを含むが、ここで疾患は、タンパク質キナーゼの異常な活性に関連する。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物が投与される対象は、ヒトである。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物が投与される対象は、非ヒト動物である。ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼの活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％まで阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼの活性を、１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下まで阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼの活性を、この段落に記載のあるパーセンテージとこの段落に記載の別のパーセンテージとの間（両端含む）の範囲まで阻害するのに有効な量である。
【０２４０】
ある態様において、本開示の方法は、治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を、これを必要とする対象へ投与することを包含する。ある態様において、本開示の方法は、予防的に有効な量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を、これを必要とする対象へ投与することを包含する。ある態様において、本開示の方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物に、細胞を接触させることを包含する。
【０２４１】
別の側面において、本開示は、本明細書に記載の方法（例として、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））を阻害する方法、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患）を処置する方法、疾患（例として、増殖性疾患、筋骨格疾患）を予防する方法、または化合物のライブラリをスクリーニングする方法）における使用のための本明細書に記載の化合物を提供する。
【０２４２】
もう１つの他の側面において、本開示は、本明細書に記載の方法（例として、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））を阻害する方法、疾患（例として、増殖性または筋骨格疾患）を処置する方法、疾患（例として、増殖性または筋骨格疾患）を予防する方法、または化合物のライブラリをスクリーニングする方法）における使用のための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
【０２４３】
化合物のライブラリをスクリーニングする方法
本開示の別の側面は、本明細書に記載の方法に有用な化合物またはその薬学的に許容し得る塩を同定するための、化合物およびその薬学的に許容し得る塩のライブラリをスクリーニングする方法に関する。ある態様において、ライブラリをスクリーニングする方法は、少なくとも２種の異なる本明細書に記載の化合物を得ること；およびその異なる本明細書に記載の化合物を使用して少なくとも１種のアッセイを実施することを包含する。ある態様において、少なくとも１種のアッセイは、本明細書に記載の方法に有用な化合物を同定するのに有用である。
【０２４４】
典型的には、化合物のライブラリをスクリーニングする方法は、少なくとも１種のアッセイを伴う。ある態様において、アッセイは、本明細書に記載の疾患の処置および／または予防に関連するか、またはタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））のモジュレーション（例として、阻害）に関連する１以上の特徴を検出するために実施される。特徴は、所望の特徴（例として、疾患の処置に関連する特徴、疾患の予防に関連する特徴、またはタンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））の阻害に関連する特徴）であってもよい。特徴は、所望されない特徴（例として、未処置の疾患に関連する特徴、予防されてこなかった疾患に関連する特徴、またはタンパク質キナーゼの活性（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ）の非モジュレーションに関連する特徴）であってもよい。アッセイは、酵素活性アッセイ、免疫アッセイ（サンドイッチ型アッセイ、競合結合アッセイ、ワンステップの直接的な試験(one-step direct test)、２段階試験(two-step test)、またはブロットアッセイなど）であってもよい。少なくとも１種のアッセイを実施するステップは、ロボット制御で(robotically)または手動で実施されてもよい。ある態様において、アッセイは、（ａ）化合物のライブラリを、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））に接触させること；および（ｂ）化合物のライブラリの、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））に対する結合を検出することを含む。ある態様において、アッセイは、化合物のライブラリの、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））に対する特定の結合を検出することを含む。ある態様において、化合物のライブラリの、タンパク質キナーゼ（例として、ＳＩＫのキナーゼ（例として、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、またはＳＩＫ３のキナーゼ））に対する、検出された結合は、本明細書に記載の方法に有用な化合物を同定するのに有用である。ある態様において、結合を検出するステップは、示差走査型蛍光定量（ＤＳＦ）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、および／または化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ(an amplified luminescence proximity homogeneous assay)（ＡＬＰＨＡ）を使用することを含む。少なくとも１種のアッセイを実施するステップは、in vitroまたはin vivoで細胞において実施されてもよい。
【０２４５】
例
本開示がより完全に理解され得るために、以下の例を明記する。本出願に記載の例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、使用、および方法を説明するために提示されるものであって、それらの範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
【０２４６】
実験手順
例Ｉ．  選択された化合物および生物学的活性
ＳＩＫ２タンパク質の生成および精製
ヒトＳＩＫ２オープンリーディングフレーム（Clone TRCN0000491575）をコードするレンチウイルス発現構築物は、Broad Institute Genetic Perturbation Platformから得た。ヒトＳＩＫ２をＰＣＲで増幅し、先に記載のとおり（Scholz, et al., BMC Biotechnol., 13, 12 (2013)）、バキュロウイルス発現ベクターpCoofy29中へクローニングした結果、Spodoptera frugiperda（Ｓｆ９）昆虫細胞発現のためのＨｉｓ６−ＭＢＰタグ付きＳＩＫ２構築物が得られた。高タイターの組み換えバキュロウイルスが、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系（Invitrogen）を使用して得られた。Ｓｆ９細胞を３×１０６細胞／ｍＬの細胞密度にて、Ｐ１ウイルスにより感染の多重度５で感染させた。細胞を、感染から４８ｈ後にて２７℃にて遠心分離によって回収した。細胞ペレットを、５ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、および１錠剤のＥＤＴＡフリープロテアーゼインヒビター（Roche）を含有する溶解緩衝液中、ホモジナイズ(homogenization)によって溶解した。Ｈｉｓ６−ＭＢＰタグ付きＳＩＫ２タンパク質を、Ni-NTA superflow resin（Qiagen）とともに４℃にて２ｈインキュベートすることによって、細胞溶解物から単離した。徹底した洗浄(extensive washes)の後、結合したタンパク質を、緩衝イミダゾールによって溶出させた。溶出されたタンパク質を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、および２％グリセロールを含有する緩衝液とともにsuperdex 200ゲル濾過カラム（GE Healthcare）を使用してさらに精製した。モノマー種(The monomeric species)を収集し、クマシーブルー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。これによって試料純度が８０％より大きいことが指し示された。この調製を、キャリパー(caliper)アッセイ化合物ＩＣ５０測定のために使用した。
【０２４７】
ＳＩＫ２キナーゼ活性アッセイ
選択された化合物について下の表５中のＩＣ５０を、キャリパーベースの移動度シフトアッセイ（PerkinElmer）によって測定した。これらの実験のために、完全長Ｈｉｓ６−ＭＢＰタグ付きｈＳＩＫ２（４ｎＭ）を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．００４％ Tween20、０．００３％ Brij-35、３０μＭ ＡＴＰおよび１．５μＭ ProfilerPro FL-Peptide 10（5-FAMKKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR-COOH、PerkinElmer、カタログ番号760354）を含有する緩衝液５中、HG-9-91-01誘導体とともにｒｔにてインキュベートした。反応を、１ｈｒ後に２０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を加えることによってクエンチし、基質変換のパーセンテージをLabChip EZ Reader II（PerkinElmer）によって測定したＳＩＫ２阻害についてＩＣ５０を、Genedata Screener software suite（Genedata）におけるSmartFit非線形回帰を使用して算出した。選択された化合物についてＩＣ５０を下の表５に列挙する。
【０２４８】
化合物の特徴付け
尿素形成を、Biotage（登録商標）Initiator+ Microwave Synthesizerを使用して実施した。全反応を、０．２５ｍｍＥの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。SunFire（商標）C18カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）を使用する、Merckプレコート(pre-coated)シリカゲルプレート（60 F254）およびWaters ＬＣＭＳ系（Waters 2489 UV/Visible Detector、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545 Binary Gradient Module、Waters Reagent Manager、Waters 2767 Sample Manager）：溶媒勾配＝０ｍｉｎにて９７％ Ａ、５ｍｉｎにて０％ Ａ；溶媒Ａ＝水中０．０３５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．０３５％ ＴＦＡ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎである。反応生成物の精製を、Teledyne Isco RediSep（登録商標）Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep（商標）High Performanceカラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、８０ｇまたは１２０ｇ）とともにCombiFlash（登録商標）Rfを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって実行した。全化合物の純度は９５％超であった。これはWaters LCMS系で分析した。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、Varian Inova-600（1Hについては６００ＭＨｚ、および13Cについては１２５ＭＨｚ）分光計を使用して得た。化学シフトは、1H NMRについてクロロホルム（δ＝７．２４）または1H NMRについてジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）および13C NMRについてジメチルスルホキシド（δ＝３９．５１）と比べて報告したものである。データは、（ｂｒ＝ブロード、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）として報告したものである。
【０２４９】
例ＩＩ．  YKL-04-114およびYKL-05-093の調製
特に断りのない限り、試薬および溶媒は、商業的な供給元から受け取ったものとして使用した。核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、４００ＭＨｚにてプロトンのためのBruker AVANCE分光計上で得られた。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、カップリング定数Ｊは、ヘルツ(Hertz)で報告される。溶媒ピークは、プロトンスペクトルのための参照ピークとして使用した。ＬＣ−ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 ＨＰＬＣ ＬＣ−ＭＳイオントラップエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）質量分析計上で得られた。
【化１５０】
2019527682.tif 000152
【０２５０】
２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（２）
アセトン中の２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン（１５．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３．７ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。その結果得られた沈殿物（ＮａＣｌ）を、濾過によって除去して、アセトンで洗浄した。組み合わせた濾過物を濃縮することで淡黄色固体が与えられた。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）によって精製することで、２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン２が、淡黄色固体（３０．８ｇ、収率９６％）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
Ｎ−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジメチルアニリン（３）
アセトン（６０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン２（７．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルアニリン（３．８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃にて終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１、４／１、１／１）によって精製することで、Ｎ−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジメチルアニリン３が薄茶色固体（４．５ｇ、収率６６％）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
１−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）尿素（４）
Dean-Stark装置付き丸底フラスコに、Ｎ−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジメチルアニリン３（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１−イソシアナート−２，４−ジメトキシベンゼン（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）を入れた。混合物を１３０℃にて２ｄ撹拌し、ｒｔまで冷却して濃縮した。残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、２／１、１／１、ＥＡ）によって精製することで、１−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）尿素４が薄茶色固体（４．１ｇ、収率８４％）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）尿素４（３．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｕ４ＮＯＨ（１７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４７４ｍｇ、２ｍＬ Ｈ２Ｏ中、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔにて４ｈ撹拌した。最終混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し濃縮した。残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）によって精製することで、７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５が灰白色固体（２．４ｇ、収率８５％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6、400 MHz): δ 8.37 (s、1H)、7.16-7.19 (m、4H)、6.68 (d、J = 2.4 Hz、1H)、6.58 (dd、J = 8.8、2.4 Hz、1H)、4.74 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、2H)、3.81 (s、3H)、3.70 (s、3H)、2.25 (s、3H)、2.20 (s、3H)；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５１】
2019527682.tif 000153
【０２５４】
２−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて終夜撹拌した。反応物を冷却して濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ５：９５〜１００：０）によって、続くシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製することで、YKL-04-114が白色固体（８．０ｍｇ、５６％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6、400 MHz): δ 9.21 (s、1H)、8.20 (s、1H)、7.25-7.22 (m、4H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.98 (s、1H)、6.77 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.68 (dd、J = 8.8、2.8 Hz、1H)、6.51 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.73 (d、J = 14.4 Hz、1H)、4.59 (d、J = 14.4 Hz、1H)、3.91 (s、3H)、3.73 (s、3H)、3.68 (s、3H)、2.94 (m、4H)、2.58 (m、4H)、2.34 (s、3H)、2.32 (s、3H)、2.29 (s、3H)；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５２】
2019527682.tif 000154
【０２５５】
２−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて終夜撹拌した。反応物を冷却して濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ５：９５〜１００：０）によって、続くシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製することで、YKL-05-093が白色固体（１２７ｍｇ、８９％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6、400 MHz): δ 9.16 (s、1H)、8.09 (s、1H)、7.12-7.09 (m、4H)、6.95 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.86 (s、1H)、6.65-6.62 (m、2H)、6.55 (dd、J = 8.4、2.4 Hz、1H)、4.60 (d、J = 14.8 Hz、1H)、4.47 (d、J = 14.8 Hz、1H)、3.78 (s、3H)、3.60 (s、3H)、3.54 (s、3H)、2.81 (m、2H)、2.66-2.57 (m、1H)、2.19 (s、3H)、2.16 (s、3H)、2.15 (s、3H)、1.95-1.90 (m、2H)、1.56-1.46 (m、4H)；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
二環式尿素
合成スキーム１．  YKL-04-136-1の合成
【化１５３】
2019527682.tif 000155
【０２５６】
１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン
【化１５４】
2019527682.tif 000156
【０２５７】
ＣＨ３ＣＮ中の１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１．７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃にて終夜撹拌した。終了後、溶媒を除去し、エチル酢酸（１５０ｍＬ×３）で抽出し、水（８０ｍＬ×２）、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、３０／１）によって精製することで、薄茶色固体の１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン（３．３ｇ）が得られた。収率は７６％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン
【化１５５】
2019527682.tif 000157
【０２５９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の懸濁液を、室温にてＨ２（１ａｔｍ）下６ｈ撹拌し、次いで濾過し、溶媒を除去することで、４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンが薄茶色固体（７８５ｍｇ）として得られ、収率は９０％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１５６】
2019527682.tif 000158
【０２６１】
ウラシル（３７．０ｇ、３３０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１２．３ｇ、４１０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水（２９０ｍＬ）中のＫＯＨ（１０．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を５５℃にて３ｄ撹拌し、６０℃にて真空下での１００ｍＬの体積への濃縮後、残渣をアセトン（２００ｍＬ）で希釈し、その結果得られた沈殿物を濾過によって回収し、アセトンで洗浄し乾燥させて、５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが白色固体（３８ｇ）として得られ、収率は８１％であった。
【０２６２】
２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン
【化１５７】
2019527682.tif 000159
【０２６３】
トルエン（１００ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３５．０ｇ、２４６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＰＯＣｌ３（１０５ｍＬ、１１４７ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ、６８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を１１０〜１２０℃にて８ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１００ｍＬ）およびエチル酢酸（２００ｍＬ）の混合物へ注ぎ、エチル酢酸（１Ｌ×２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル（ＤＣＭ）によって精製することで、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンが淡黄色固体（２２ｇ）として与えられ、収率は４６％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン
【化１５８】
2019527682.tif 000160
【０２６５】
アセトン（１２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン（２２．０ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＩ（２０．１ｇ、１３４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで濾過し、濾過物から溶媒を除去し、シリカゲル（ＤＣＭ）によって精製することで、２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジンが薄茶色固体（３１ｇ）として与えられ、収率は９７％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
Ｎ−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジメチルアニリン
【化１５９】
2019527682.tif 000161
【０２６７】
アセトン中の２，６−ジメチルアニリン（３．８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（７．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液へＫ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて６ｈ撹拌し、次いでアセトンを除去し、エチル酢酸（１５０ｍＬ×３）で抽出し、水（８０ｍＬ×２）、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル（ＰＥ／ＤＣＭ＝２／１、１／１、ＤＣＭ）によって精製することで、Ｎ−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジメチルアニリンが淡黄色固体（４．５ｇ）として与えられ、収率は６６％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
１−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）尿素
【化１６０】
2019527682.tif 000162
【０２６９】
丸底フラスコに、Ｎ−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジメチルアニリン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１−イソシアナート−２，４−ジメトキシベンゼン（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を入れ、混合物を１３０℃にて２ｄ撹拌し、次いでシリカゲル（ＰＥ／エチル酢酸＝４／１、２／１、１／１、エチル酢酸）によって精製することで、１−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）尿素が薄茶色固体（４．１ｇ）として与えられ、収率は８４％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６１】
2019527682.tif 000163
【０２７１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）尿素（２．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＯＨ（３３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル（ＰＥ／エチル酢酸＝３／１、１／１）によって精製することで、７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが灰白色固体（１．５ｇ）として与えられ、収率は８１％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−７−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６２】
2019527682.tif 000164
【０２７３】
シールド管に、７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（７２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）、Xant-Phos（２８ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を入れ、混合物を１５０℃にて１ｈ、マイクロ波条件の下で撹拌した。次いで濾過し、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）−７−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体（３０ｍｇ）として与えられ、収率は２２％であった。Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ；1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 9.42 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.26-7.16 (m、6H)、6.90 (d、2H)、6.74 (d、1H)、6.65 (dd、1H)、4.70 (d、1H)、4.56 (d、1H)、3.87 (s、3H)、3.66 (s、3H)、3.32 (s、2H)、2.30 (m、8H)、2.26 (s、3H)、2.23 (s、3H)、2.14 (s、3H)；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９４．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１．  以下の化合物を、YKL-04-136-1について記載された方法に類似の方法に従い、対応する出発化合物を使用することによって生成した：
【表１−１】
2019527682.tif 000165
【表１−２】
2019527682.tif 000166
【表１−３】
2019527682.tif 000167
【表１−４】
2019527682.tif 000168
【表１−５】
2019527682.tif 000169
【表１−６】
2019527682.tif 000170
【０２７４】
【化１６３】
2019527682.tif 000171
精密質量：637.34
分子量：637.78
【０２７５】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.10 (s、1H)、7.42 (s、1H)、7.31 (d、J = 8.9 Hz、1H)、6.72 (d、J = 2.7 Hz、1H)、6.62 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、6.55 (d、J = 2.6 Hz、1H)、5.99 (d、J = 8.9 Hz、1H)、4.72 - 4.63 (m、1H)、4.60 (p、J = 6.1 Hz、1H)、4.51 (d、J = 14.4 Hz、1H)、3.84 (s、3H)、3.65 (s、3H)、2.99 (t、J = 5.0 Hz、4H)、2.43 (t、J = 5.0 Hz、4H)、2.24 (s、3H)、2.21 (s、3H)、2.20 (s、3H)、1.24 (s、3H)、1.23 (s、3H)。MS m/z: 638.4 [M+1]。
【０２７６】
【化１６４】
2019527682.tif 000172
精密質量：637.34
分子量：637.78
【０２７７】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.14 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.55 (s、1H)、7.34 (s、1H)、7.20 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.18 - 7.11 (m、3H)、6.72 - 6.67 (m、2H)、6.61 (dd、J = 8.6、2.7 Hz、1H)、4.67 (dd、J = 14.3、0.9 Hz、1H)、4.57 - 4.51 (m、1H)、3.80 (s、3H)、3.66 (s、3H)、3.09 (d、J = 11.9 Hz、2H)、2.71 (td、J = 11.9、3.1 Hz、3H)、2.24 (s、3H)、2.20 (s、3H)、1.93 - 1.86 (m、3H)、1.62 - 1.48 (m、4H)、1.28 - 1.20 (m、7H)。MS m/z: 638.4 [M+1]。
【０２７８】
【化１６５】
2019527682.tif 000173
精密質量：611.32
分子量：611.75
【０２７９】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.06 (s、1H)、7.43 (s、1H)、7.24 (d、J = 8.9 Hz、1H)、7.18 - 7.10 (m、4H)、6.68 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.60 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、6.26 (d、J = 2.6 Hz、1H)、5.85 (s、1H)、4.63 (dd、J = 14.2、1.0 Hz、1H)、4.50 (d、J = 15.0 Hz、1H)、3.83 (s、3H)、3.75 (s、3H)、3.65 (s、3H)、3.35 - 3.31 (m、2H)、2.83 (s、3H)、2.36 - 2.30 (m、2H)、2.24 (s、3H)、2.21 (s、3H)、2.17 (s、6H)。MS m/z: 612.4 [M+1]。
【０２８０】
【化１６６】
2019527682.tif 000174
精密質量：608.31
分子量：608.74
【０２８１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.13 (s、1H)、7.59 (s、1H)、7.44 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.21 - 7.11 (m、4H)、6.78 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.72 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.62 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、6.41 - 6.34 (m、1H)、4.67 (dd、J = 14.4、1.0 Hz、1H)、4.53 (dd、J = 14.4、0.9 Hz、1H)、3.85 (s、3H)、3.79 (s、3H)、3.65 (s、3H)、2.87 (d、J = 11.0 Hz、2H)、2.40 - 2.28 (m、1H)、2.24 (s、3H)、2.21 (s、3H)、2.20 (s、3H)、1.98 (t、J = 11.4 Hz、2H)、1.68 (t、J = 7.5 Hz、2H)、1.60 (qd、J = 12.2、3.7 Hz、2H)。MS m/z: 609.3 [M+1]。
【０２８２】
【化１６７】
2019527682.tif 000175
精密質量：651.35
分子量：651.81
【０２８３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (s、1H)、7.57 (s、1H)、7.45 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.19 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.15 (s、2H)、6.83 (d、J = 1.7 Hz、1H)、6.72 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.63 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、6.38 (dd、J = 8.4、1.7 Hz、1H)、4.69 (dd、J = 14.4、1.0 Hz、1H)、4.63 - 4.49 (m、2H)、3.86 (s、3H)、3.64 (s、3H)、3.32 (s、3H)、2.25 (s、3H)、2.21 (s、3H)、2.14 (s、3H)、1.27 (s、3H)、1.26 (s、3H)。MS m/z: 652.4 [M+1]。
【０２８４】
【化１６８】
2019527682.tif 000176
精密質量：623.32
分子量：623.76
【０２８５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.47 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.18 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.14 (s、3H)、6.82 (d、J = 1.7 Hz、1H)、6.71 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.62 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、6.44 (dd、J = 8.4、1.7 Hz、1H)、4.68 (dd、J = 14.4、1.0 Hz、1H)、4.57 - 4.47 (m、1H)、3.86 (s、3H)、3.79 (s、3H)、3.64 (s、3H)、3.33 (s、3H)、2.24 (s、3H)、2.21 (s、3H)、2.14 (s、3H)。MS m/z: 624.3 [M+1]。
【０２８６】
【化１６９】
2019527682.tif 000177
精密質量：636.34
分子量：636.80
【０２８７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.23 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.51 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.24 (s、2H)、6.88 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.82 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.72 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、6.40 (dd、J = 8.4、1.9 Hz、1H)、4.77 (dd、J = 14.4、1.0 Hz、1H)、4.70 (p、J = 6.1 Hz、1H)、4.66 - 4.59 (m、1H)、3.95 (s、3H)、3.74 (s、3H)、3.58 - 3.46 (m、1H)、2.98 (d、J = 11.0 Hz、2H)、2.48 - 2.38 (m、1H)、2.34 (s、3H)、2.32 (s、3H)、2.30 (s、3H)、2.19 - 2.06 (m、2H)、1.78 (d、J = 12.7 Hz、2H)、1.68 (qd、J = 12.3、3.7 Hz、2H)、1.36 (s、3H)、1.34 (s、3H)、1.31 (s、2H)、1.11 (dd、J = 6.1、1.4 Hz、3H)。MS m/z: 637.4 [M+1]。
【０２８８】
【化１７０】
2019527682.tif 000178
精密質量：623.32
分子量：623.76
【０２８９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (s、1H)、7.44 (s、1H)、7.26 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.10 (d、J = 8.3 Hz、4H)、6.65 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.56 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、6.47 (d、J = 2.5 Hz、1H)、5.99 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.60 (dd、J = 14.3、1.0 Hz、1H)、4.50 - 4.40 (m、1H)、3.79 (s、3H)、3.71 (s、3H)、3.60 (s、3H)、2.97 (dd、J = 6.3、3.7 Hz、4H)、2.30 (q、J = 7.2 Hz、2H)、2.17 (d、J = 11.6 Hz、6H)、0.97 (t、J = 7.2 Hz、3H)。MS m/z: 624.3 [M+1]。
【０２９０】
【化１７１】
2019527682.tif 000179
精密質量：580.29
分子量：580.69
【０２９１】
1H NMR (DMSO-d6、500 MHz): δ 8.29 (d、J = 3.5 Hz、1H)、8.14 (s、1H)、7.61 (s、1H)、7.57 (dd、J1 = 8.5 Hz、J2 = 3.0 Hz、1H)、7.40 (d、J = 9.0 Hz、1H)、7.15-7.18 (m、4H)、6.53 (d、J = 2.5 Hz、1H)、6.04 (s、1H)、4.62 (s、2H)、3.92 (s、3H)、3.77 (s、3H)、3.04 (t、J = 5.0 Hz、4H)、2.45 (t、J = 5.0 Hz、4H)、2.25 (s、6H)、2.22 (s、3H) ppm。MS m/z: 581.3 [M+1]。
【０２９２】
【化１７２】
2019527682.tif 000180
精密質量：608.32
分子量：608.75
【０２９３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.24 (dd、J = 3.2、0.5 Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.53 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.42 (s、1H)、7.34 (dd、J = 8.6、0.5 Hz、1H)、7.15 - 7.01 (m、4H)、6.49 (d、J = 2.6 Hz、1H)、5.92 (d、J = 8.8 Hz、1H)、4.62 - 4.48 (m、3H)、3.87 (s、3H)、3.01 - 2.89 (m、4H)、2.41 - 2.35 (m、4H)、2.19 (s、6H)、2.16 (s、3H)、1.18 (s、3H)、1.17 (s、3H)。MS m/z: 609.3 [M+1]。
【０２９４】
【化１７３】
2019527682.tif 000181
精密質量：579.30
分子量：579.70
【０２９５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.24 (dd、J = 3.2、0.5 Hz、1H)、8.13 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.62 (s、1H)、7.52 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.35 (dd、J = 8.7、0.5 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.15 - 7.06 (m、3H)、6.74 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.36 - 6.24 (m、1H)、4.58 (d、J = 0.9 Hz、2H)、3.87 (s、3H)、3.73 (s、3H)、2.84 (d、J = 11.1 Hz、2H)、2.30 (tt、J = 11.5、4.0 Hz、1H)、2.19 (s、6H)、2.17 (s、3H)、2.02 - 1.91 (m、2H)、1.69 - 1.61 (m、2H)、1.56 (qd、J = 12.2、3.7 Hz、2H)。MS m/z: 580.3 [M+1]。
【０２９６】
【化１７４】
2019527682.tif 000182
精密質量：607.33
分子量：607.76
【０２９７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.26 (dd、J = 3.1、0.6 Hz、1H)、8.13 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.59 - 7.49 (m、2H)、7.39 - 7.33 (m、1H)、7.18 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.14 - 7.05 (m、3H)、6.74 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.23 (dd、J = 8.4、1.8 Hz、1H)、4.62 - 4.50 (m、3H)、3.88 (s、3H)、2.81 (d、J = 10.8 Hz、2H)、2.27 (tt、J = 11.6、3.8 Hz、1H)、2.19 (s、6H)、2.15 (s、3H)、1.93 (t、J = 11.4 Hz、2H)、1.63 (d、J = 12.2 Hz、2H)、1.52 (qd、J = 12.3、3.7 Hz、2H)、1.21 (s、3H)、1.19 (s、3H)。MS m/z: 608.3 [M+1]。
【０２９８】
【化１７５】
2019527682.tif 000183
精密質量：594.31
分子量：594.72
【０２９９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.24 (d、J = 3.3 Hz、1H)、8.14 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.65 (s、1H)、7.52 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.36 (d、J = 8.9 Hz、1H)、7.24 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.16 - 7.06 (m、3H)、6.77 (d、J = 1.7 Hz、1H)、6.37 (dd、J = 8.3、1.7 Hz、1H)、4.62 - 4.54 (m、2H)、3.88 (s、3H)、3.73 (s、3H)、3.24 (s、3H)、2.19 (s、6H)、2.09 (s、3H)で。MS m/z: 595.3 [M+1]。
【０３００】
【化１７６】
2019527682.tif 000184
精密質量：622.34
分子量：622.77
【０３０１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.26 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、7.57 (s、1H)、7.54 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.37 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.15 - 7.06 (m、3H)、6.79 (d、J = 1.7 Hz、1H)、6.30 (dd、J = 8.3、1.7 Hz、1H)、4.59 (s、2H)、4.52 (p、J = 6.1 Hz、1H)、3.89 (s、3H)、3.24 (s、3H)、2.19 (s、6H)、2.10 (s、3H)、1.21 (s、3H)、1.20 (s、3H)。MS m/z: 623.4 [M+1]。
【０３０２】
【化１７７】
2019527682.tif 000185
精密質量：608.31
分子量：608.74
【０３０３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.16 (s、1H)、8.09 (s、1H)、7.14 - 7.06 (m、4H)、7.00 - 6.91 (m、1H)、6.86 (s、1H)、6.68 - 6.60 (m、2H)、6.55 (dd、J = 8.6、2.7 Hz、1H)、4.60 (dd、J = 14.3、1.0 Hz、1H)、4.52 - 4.42 (m、1H)、3.78 (s、3H)、3.60 (s、3H)、3.54 (s、3H)、2.86 - 2.75 (m、2H)、2.61 (tt、J = 11.5、4.1 Hz、1H)、2.19 (s、3H)、2.16 (s、3H)、2.15 (s、3H)、1.92 (td、J = 11.4、3.0 Hz、2H)、1.59 - 1.41 (m、4H)。MS m/z: 609.3 [M+1]。
【０３０４】
【化１７８】
2019527682.tif 000186
精密質量：579.30
分子量：579.70
【０３０５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.20 (s、1H)、8.23 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.14 (s、1H)、7.51 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.14 - 7.05 (m、3H)、6.89 - 6.76 (m、2H)、6.62 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.57 (s、2H)、3.86 (s、3H)、3.55 (s、3H)、2.89 - 2.73 (m、2H)、2.61 (tt、J = 11.7、4.4 Hz、1H)、2.19 (s、6H)、2.14 (s、3H)、1.91 (td、J = 11.4、3.0 Hz、2H)、1.60 - 1.38 (m、4H)。MS m/z: 580.3 [M+1]。
【０３０６】
【化１７９】
2019527682.tif 000187
精密質量：570.23
分子量：571.08
【０３０７】
1H NMR (DMSO-d6、500 MHz): δ 9.29 (s、1H)、8.32 (d、J = 3.0 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、7.61 (dd、J1 = 7.5 Hz、J2 = 3.0 Hz、1H)、7.46 (dd、J1 = 7.0 Hz、J2 = 1.5 Hz、1H)、7.40 (d、J = 10.5 Hz、1H)、7.31-7.36 (m、2H)、7.06 (s、2H)、6.56 (d、J = 6.5 Hz、2H)、4.64-4.71 (m、2H)、3.94 (s、3H)、2.98 (t、J = 5.0 Hz、4H)、2.44 (t、J = 5.0 Hz、4H),2.32 (s、3H)、2.21 (s、3H) ppm。MS m/z: 571.3 [M+1]。
【０３０８】
【化１８０】
2019527682.tif 000188
精密質量：600.24
分子量：601.11
【０３０９】
1H NMR (DMSO-d6、500 MHz): δ 8.29 (d、J = 3.0 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.58 (dd、J1 = 8.5 Hz、J2 = 3.0 Hz、1H)、7.46 (dd、J1 = 7.5 Hz、J2 = 2.0 Hz、1H)、7.38 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.31-7.35 (m、2H)、7.12 (bs、1H)、6.54 (d、J = 2.5 Hz、1H)、6.04 (bs、1H)、4.64-4.71 (m、2H)、3.92 (s、3H)、3.76 (s、3H)、3.05 (s、4H)、2.48 (s、4H)、2.32 (s、3H)、2.24 (s、3H) ppm。MS m/z: 601.3 [M+1]。
【０３１０】
【化１８１】
2019527682.tif 000189
精密質量：584.24
分子量：585.11
【０３１１】
1H NMR (DMSO-d6、500 MHz): δ 9.52 (s、1H)、8.33 (d、J = 3.0 Hz、1H)、8.25 (s、1H)、7.61 (dd、J1 = 8.5 Hz、J2 = 3.0 Hz、1H)、7.46 (dd、J1 = 7.0 Hz、J2 = 2.0 Hz、1H)、7.42 (d、J = 9.0 Hz、1H)、7.32-7.36 (m、2H)、7.15 (d、J = 6.5 Hz、2H)、6.88 (d、J = 8.0 Hz、2H)、4.67-4.74 (m、2H)、3.96 (s、3H)、3.34 (s、4H)、2.25-2.46 (bs、8H)、2.18 (s、4H) ppm。MS m/z: 585.3 [M+1]。
【０３１２】
【化１８２】
2019527682.tif 000190
精密質量：599.24
分子量：600.12
【０３１３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.39 (s、1H)、8.37 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.30 (s、1H)、7.65 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.52 (dd、J = 7.1、2.4 Hz、1H)、7.47 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.43 - 7.34 (m、2H)、7.04 - 6.89 (m、2H)、6.76 - 6.66 (m、1H)、4.83 - 4.70 (m、2H)、3.99 (s、3H)、3.83 - 3.76 (m、1H)、3.69 (s、3H)、3.24 (d、J = 11.3 Hz、2H)、2.95 - 2.81 (m、1H)、2.38 (s、3H)、1.86 - 1.65 (m、4H)。MS m/z: 600.3 [M+1]。
【０３１４】
【化１８３】
2019527682.tif 000191
精密質量：599.24
分子量：600.12
【０３１５】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.25 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.53 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 7.1、2.3 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.30 - 7.22 (m、2H)、7.19 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.74 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.30 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.69 - 4.57 (m、2H)、3.87 (s、3H)、3.73 (s、3H)、2.87 (d、J = 11.0 Hz、2H)、2.37 - 2.28 (m、1H)、2.26 (s、3H)、2.21 (s、3H)、2.09 - 1.95 (m、2H)、1.71 - 1.62 (m、2H)、1.57 (qd、J = 12.3、3.7 Hz、2H)。MS m/z: 600.3 [M+1]。
【０３１６】
【化１８４】
2019527682.tif 000192
精密質量：594.31
分子量：594.72
【０３１７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.23 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.10 (s、1H)、7.58 - 7.47 (m、2H)、7.34 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.11 (d、J = 3.5 Hz、4H)、6.51 (d、J = 2.6 Hz、1H)、5.96 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.56 (s、2H)、3.98 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.86 (s、3H)、3.16 - 3.00 (m、4H)、2.93 - 2.75 (m、4H)、2.55 - 2.45 (m、3H)、2.19 (s、6H)、1.25 (t、J = 7.0 Hz、3H)。MS m/z: 595.3 [M+1]。
【０３１８】
【化１８５】
2019527682.tif 000193
精密質量：614.25
分子量：615.13
【０３１９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.24 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.12 (s、1H)、7.55 - 7.50 (m、2H)、7.39 (dd、J = 6.7、2.8 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.30 - 7.20 (m、2H)、7.06 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.48 (d、J = 2.6 Hz、1H)、5.95 (d、J = 9.5 Hz、1H)、4.71 - 4.54 (m、2H)、3.97 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.86 (s、3H)、3.10 - 2.94 (m、4H)、2.67 - 2.49 (m、4H)、2.30 (s、3H)、2.25 (s、3H)、1.25 (t、J = 7.0 Hz、3H)。MS m/z: 615.3 [M+1]。
【０３２０】
【化１８６】
2019527682.tif 000194
精密質量：584.24
分子量：585.11
【０３２１】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.29 (s、1H)、8.22 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.10 (s、1H)、7.48 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.15 - 7.12 (m、3H)、6.89 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.63 - 6.58 (m、1H)、4.59 (d、J = 0.9 Hz、2H)、3.86 (s、3H)、3.21 - 3.03 (m、4H)、2.71 - 2.54 (m、4H)、2.43 - 2.27 (m、3H)、2.23 (s、6H)。MS m/z: 585.3 [M+1]。
【０３２２】
【化１８７】
2019527682.tif 000195
精密質量：604.19
分子量：605.52
【０３２３】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.33 (s、1H)、8.22 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、7.49 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.45 - 7.40 (m、1H)、7.35 - 7.27 (m、3H)、7.12 (d、J = 9.0 Hz、1H)、6.88 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.60 (d、J = 9.0 Hz、1H)、4.71 - 4.58 (m、2H)、3.86 (s、3H)、3.20 - 3.03 (m、4H)、2.70 - 2.51 (m、4H)、2.37 - 2.30 (m、4H)、2.29 (s、3H)。MS m/z: 605.2 [M+1]。
【０３２４】
【化１８８】
2019527682.tif 000196
精密質量：628.19
分子量：629.56
【０３２５】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.22 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、8.10 (s、1H)、7.48 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.17 - 7.10 (m、4H)、7.04 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.66 (d、J = 9.0 Hz、1H)、4.59 (d、J = 0.9 Hz、2H)、3.86 (s、3H)、3.19 - 3.01 (m、4H)、2.70 - 2.55 (m、4H)、2.42 - 2.30 (m、3H)、2.22 (s、6H)。MS m/z: 629.2 [M+1]。
【０３２６】
【化１８９】
2019527682.tif 000197
精密質量：648.14
分子量：649.98
【０３２７】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.24 (s、1H)、8.22 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.12 (s、1H)、7.48 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.45 - 7.40 (m、1H)、7.34 - 7.27 (m、3H)、7.10 (d、J = 8.9 Hz、1H)、7.02 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.65 (d、J = 9.0 Hz、1H)、4.73 - 4.58 (m、2H)、3.86 (s、3H)、3.17 - 3.00 (m、4H)、2.57 - 2.49 (m、4H)、2.29 (s、3H)、2.28 - 2.23 (m、3H)。MS m/z: 649.2 [M+1]。
【０３２８】
【化１９０】
2019527682.tif 000198
精密質量：593.31
分子量：593.73
【０３２９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.29 - 8.23 (m、1H)、8.14 (s、1H)、7.62 (s、1H)、7.54 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.37 (dd、J = 8.6、0.5 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.15 - 7.07 (m、3H)、6.73 (d、J = 1.8 Hz、1H)、6.25 (dd、J = 8.2、1.8 Hz、1H)、4.59 (d、J = 0.9 Hz、2H)、4.00 (q、J = 6.9 Hz、2H)、3.88 (s、3H)、3.28 - 3.20 (m、4H)、2.78 - 2.46 (m、5H)、2.19 (s、6H)、1.81 (d、J = 13.4 Hz、2H)、1.74 - 1.57 (m、2H)、1.28 (t、J = 6.9 Hz、3H)。MS m/z: 594.3 [M+1]。
【０３３０】
【化１９１】
2019527682.tif 000199
精密質量：613.26
分子量：614.15
【０３３１】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.34 - 8.27 (m、1H)、8.21 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.67 (s、1H)、7.59 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.47 - 7.42 (m、1H)、7.41 - 7.36 (m、1H)、7.35 - 7.28 (m、2H)、7.21 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.77 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.34 - 6.26 (m、1H)、4.75 - 4.62 (m、2H)、4.04 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.92 (s、3H)、2.86 (d、J = 10.9 Hz、2H)、2.38 - 2.31 (m、1H)、2.31 (s、3H)、2.20 (s、3H)、2.03 - 1.90 (m、2H)、1.73 - 1.64 (m、2H)、1.58 (qd、J = 12.4、3.8 Hz、2H)、1.32 (t、J = 6.9 Hz、3H)。MS m/z: 614.3 [M+1]。
【０３３２】
【化１９２】
2019527682.tif 000200
精密質量：550.28
分子量：550.67
【０３３３】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 9.54 (s、1H)、8.33 (dd、J = 3.1、0.6 Hz、1H)、8.25 (d、J = 0.9 Hz、1H)、8.08 - 8.00 (m、1H)、7.61 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.43 (dd、J = 8.7、0.6 Hz、1H)、7.21 - 7.12 (m、4H)、7.07 (dd、J = 8.7、2.5 Hz、1H)、4.66 (d、J = 0.9 Hz、2H)、3.93 (s、3H)、3.00 - 2.85 (m、2H)、2.46 - 2.35 (m、1H)、2.25 (s、6H)、2.15 - 1.95 (m、2H)、1.70 (d、J = 12.7 Hz、2H)、1.63 - 1.54 (m、2H)。MS m/z: 551.3 [M+1]。
【０３３４】
【化１９３】
2019527682.tif 000201
精密質量：570.23
分子量：571.08
【０３３５】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 9.57 (s、1H)、8.34 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.27 (d、J = 1.0 Hz、1H)、8.04 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.7、3.2 Hz、1H)、7.47 - 7.43 (m、1H)、7.42 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.36 - 7.28 (m、2H)、7.16 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.07 (dd、J = 8.7、2.5 Hz、1H)、4.79 - 4.64 (m、2H)、3.93 (s、3H)、3.00 - 2.82 (m、2H)、2.45 - 2.34 (m、1H)、2.31 (s、3H)、2.29 - 2.19 (m、2H)、1.69 (d、J = 12.7 Hz、3H)、1.64 - 1.53 (m、2H)。MS m/z: 571.3 [M+1]。
【０３３６】
【化１９４】
2019527682.tif 000202
精密質量：564.30
分子量：564.69
【０３３７】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.28 (s、1H)、8.20 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.45 (dd、J = 8.7、3.2 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.19 - 7.10 (m、3H)、6.93 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.63 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.49 - 6.39 (m、1H)、4.56 (s、2H)、3.85 (s、3H)、3.09 - 2.96 (m、4H)、2.29 - 2.23 (m、3H)、2.22 (s、6H)、2.04 (s、3H)。MS m/z: 565.3 [M+1]。
【０３３８】
【化１９５】
2019527682.tif 000203
精密質量：584.24
分子量：585.11
【０３３９】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 8.32 (s、1H)、8.20 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、7.45 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.43 (dd、J = 7.4、2.1 Hz、1H)、7.35 - 7.26 (m、3H)、6.92 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.63 (d、J = 2.8 Hz、1H)、6.48 - 6.40 (m、1H)、4.70 - 4.54 (m、2H)、3.85 (s、4H)、3.08 - 2.96 (m、4H)、2.29 (s、3H)、2.27 - 2.22 (m、4H)、2.04 (s、3H)。MS m/z: 585.3 [M+1]。
【０３４０】
【化１９６】
2019527682.tif 000204
精密質量：537.26
分子量：537.63
【０３４１】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 9.32 (s、1H)、8.75 (s、2H)、8.27 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.55 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.50 (s、1H)、7.40 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.20 - 7.12 (m、3H)、6.60 (s、1H)、4.62 (s、2H)、3.90 (s、3H)、3.22 - 3.13 (m、4H)、2.24 (s、6H)。MS m/z: 538.3 [M+1]。
【０３４２】
【化１９７】
2019527682.tif 000205
精密質量：557.21
分子量：558.04
【０３４３】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 9.33 (s、1H)、8.77 (s、2H)、8.28 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.55 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.48 (s、1H)、7.44 (dd、J = 7.4、2.1 Hz、1H)、7.38 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.36 - 7.27 (m、2H)、6.59 (s、1H)、4.72 - 4.62 (m、2H)、3.90 (s、3H)、3.18 (s、4H)、2.30 (s、3H)。MS m/z: 558.2 [M+1]。
【０３４４】
【化１９８】
2019527682.tif 000206
精密質量：552.26
分子量：552.64
【０３４５】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 9.33 (s、1H)、8.32 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.21 (s、1H)、7.87 (d、J = 3.1 Hz、1H)、7.60 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.42 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.21 - 7.12 (m、3H)、7.07 (d、J = 9.1 Hz、1H)、6.81 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、4.66 (d、J = 4.2 Hz、1H)、4.64 (s、2H)、3.92 (s、3H)、3.60 (tq、J = 8.4、4.0 Hz、1H)、3.37 (dt、J = 12.5、4.4 Hz、2H)、2.75 (ddd、J = 12.8、10.0、3.0 Hz、2H)、2.24 (s、6H)、1.86 - 1.74 (m、2H)、1.46 (dtd、J = 12.9、9.4、3.8 Hz、2H)。MS m/z: 553.3 [M+1]。
【０３４６】
【化１９９】
2019527682.tif 000207
精密質量：572.21
分子量：573.05
【０３４７】
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δ 9.37 (s、1H)、8.33 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.24 (s、1H)、7.87 (d、J = 3.0 Hz、1H)、7.60 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.44 (dd、J = 7.4、2.1 Hz、1H)、7.40 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.36 - 7.28 (m、2H)、7.06 (d、J = 9.1 Hz、1H)、6.81 (d、J = 8.9 Hz、1H)、4.75 - 4.62 (m、3H)、3.92 (s、3H)、3.60 (tt、J = 8.9、4.2 Hz、1H)、3.37 (dt、J = 12.6、4.6 Hz、2H)、2.76 (ddd、J = 12.8、10.1、3.0 Hz、2H)、2.31 (s、3H)、1.86 - 1.75 (m、2H)、1.46 (dtd、J = 12.9、9.3、3.8 Hz、2H)。MS m/z: 573.2 [M+1]。
【０３４８】
【化２００】
2019527682.tif 000208
精密質量：457.26
分子量：457.58
【０３４９】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 9.31 (s、1H)、8.08 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.59 (d、J = 9.1 Hz、2H)、7.26 - 7.08 (m、3H)、6.89 (d、J = 9.1 Hz、2H)、4.55 - 4.40 (m、2H)、3.14 - 2.96 (m、4H)、2.49 - 2.41 (m、4H)、2.23 (s、3H)、2.18 (s、6H)。MS m/z: 458.3 [M+1]。
【０３５０】
【化２０１】
2019527682.tif 000209
精密質量：487.27
分子量：487.61
【０３５１】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.04 (s、1H)、7.86 (s、1H)、7.80 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.23 - 7.10 (m、3H)、6.64 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.50 (dd、J = 8.8、2.6 Hz、1H)、4.53 - 4.41 (m、2H)、3.83 (s、3H)、3.27 (s、3H)、3.18 - 3.06 (m、4H)、2.49 - 2.42 (m、4H)、2.23 (s、3H)、2.17 (s、6H)。MS m/z: 488.3 [M+1]。
【０３５２】
【化２０２】
2019527682.tif 000210
精密質量：486.27
分子量：486.62
【０３５３】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.09 (s、1H)、8.06 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.26 - 7.11 (m、3H)、6.93 (d、J = 1.8 Hz、1H)、6.82 (dd、J = 8.3、1.8 Hz、1H)、4.49 (s、2H)、3.87 (s、3H)、3.31 (s、3H)、2.88 (dt、J = 11.8、3.2 Hz、2H)、2.51 (p、J = 1.9 Hz、6H)、2.44 (tt、J = 11.6、4.1 Hz、1H)、2.21 (s、3H)、2.17 (s、6H)、1.98 (td、J = 11.6、2.8 Hz、2H)、1.81 - 1.62 (m、4H)。MS m/z: 487.3 [M+1]。
【０３５４】
【化２０３】
2019527682.tif 000211
精密質量：458.24
分子量：458.57
【０３５５】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.12 (s、1H)、8.05 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.47 - 7.34 (m、4H)、7.27 (td、J = 7.1、1.5 Hz、1H)、6.92 (d、J = 1.8 Hz、1H)、6.82 (dd、J = 8.3、1.9 Hz、1H)、4.72 (s、2H)、3.87 (s、3H)、2.89 (dt、J = 12.0、3.1 Hz、2H)、2.44 (ddt、J = 11.7、8.1、4.1 Hz、1H)、2.22 (s、3H)、2.00 (t、J = 11.4 Hz、2H)、1.82 - 1.63 (m、4H)。MS m/z: 459.3 [M+1]。
【０３５６】
【化２０４】
2019527682.tif 000212
精密質量：564.30
分子量：564.69
【０３５７】
1H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.36 (d、J = 2.1 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.32-7.38 (m、2H)、7.08-7.15 (m、5H)、6.93 (s、1H)、6.70 (d、J = 8.8 Hz、1H)、4.73 (q、J = 6.4 Hz、1H)、3.93 (s、1H)、3.12 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.58 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.35 (s、3H)、2.32 (s、3H)、2.28 (s、3H)、1.51 (d、J = 6.4 Hz、3H) ppm。MS m/z: 565.3 [M+1]。
【０３５８】
【化２０５】
2019527682.tif 000213
精密質量：594.31
分子量：594.72
【０３５９】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.37 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.34-7.43 (m、4H)、7.10-7.16 (m、3H)、6.45 (d、J = 2.4 Hz、1H)、6.13 (d、J = 6.4 Hz、1H)、4.71-4.76 (q、J = 6.4 Hz、1H)、3.95 (s、3H)、3.81 (s、3H)、3.22 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.82 (s、4H)、2.52 (s、3H)、2.33 (s、3H)、2.28 (s、3H)、1.51 (d、J = 6.4 Hz、3H)。MS m/z: 595.3 [M+1]。
【０３６０】
【化２０６】
2019527682.tif 000214
精密質量：593.31
分子量：593.73
【０３６１】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.31 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.29 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.61 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.45 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.23 - 7.14 (m、3H)、6.81 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.38 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.86 (q、J = 6.5 Hz、1H)、3.95 (s、3H)、3.81 (s、3H)、3.04 - 2.89 (m、2H)、2.47 - 2.36 (m、1H)、2.35 - 2.27 (m、2H)、2.20 - 2.05 (m、1H)、1.80 - 1.71 (m、2H)、1.65 (qd、J = 12.5、3.7 Hz、2H)、1.41 (d、J = 6.5 Hz、3H)。MS m/z: 594.3 [M+1]。
【０３６２】
【化２０７】
2019527682.tif 000215
精密質量：606.33
分子量：606.77
【０３６３】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.22 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.10 - 7.02 (m、5H)、6.87 (d、J = 2.2 Hz、1H)、6.71 (dd、J = 8.2、2.2 Hz、1H)、6.56 (d、J = 2.7 Hz、1H)、6.46 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、4.55 (d、J = 14.5 Hz、1H)、4.43 (d、J = 14.5 Hz、1H)、3.74 (s、3H)、3.59 (s、3H)、3.04 - 2.90 (m、2H)、2.35 - 2.26 (m、3H)、2.17 (s、3H)、2.15 (s、3H)、1.74 - 1.66 (m、2H)、1.65 - 1.53 (m、2H)、0.98 (t、J = 7.5 Hz、3H)。MS m/z: 607.4 [M+1]。
【０３６４】
【化２０８】
2019527682.tif 000216
精密質量：597.26
分子量：598.15
【０３６５】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.35 (s、1H)、8.16 (d、J = 3.1 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.41 (dd、J = 8.7、3.1 Hz、1H)、7.38 (dd、J = 7.2、2.3 Hz、1H)、7.29 - 7.21 (m、4H)、6.97 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.87 (d、J = 2.1 Hz、1H)、6.69 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.64 - 4.51 (m、2H)、3.81 (s、3H)、2.86 (d、J = 11.0 Hz、2H)、2.35 - 2.26 (m、1H)、2.24 (s、3H)、2.19 (s、3H)、2.07 - 1.92 (m、2H)、1.63 (t、J = 7.7 Hz、2H)、1.55 (qd、J = 12.4、3.7 Hz、2H)、0.97 (t、J = 7.5 Hz、3H)。MS m/z: 598.3 [M+1]。
【０３６６】
【化２０９】
2019527682.tif 000217
精密質量：484.30
分子量：484.65
【０３６７】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.54 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.27 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.12 - 7.05 (m、3H)、7.02 (d、J = 2.1 Hz、1H)、6.96 (dd、J = 8.2、2.2 Hz、1H)、4.43 - 4.32 (m、2H)、3.16 (s、3H)、2.85 (d、J = 11.0 Hz、2H)、2.54 (q、J = 7.6 Hz、2H)、2.40 - 2.34 (m、1H)、2.18 (s、3H)、2.09 (s、6H)、2.04 - 1.93 (m、2H)、1.73 - 1.66 (m、2H)、1.60 (qd、J = 12.3、3.8 Hz、2H)、1.05 (t、J = 7.5 Hz、3H)。MS m/z: 485.3 [M+1]。
【０３６８】
【化２１０】
2019527682.tif 000218
精密質量：526.31
分子量：526.69
【０３６９】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.04 (s、1H)、7.92 (s、1H)、7.84 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.16 - 7.02 (m、3H)、6.85 (d、J = 1.8 Hz、1H)、6.76 (dd、J = 8.3、1.8 Hz、1H)、4.80 - 4.64 (m、1H)、4.33 (s、2H)、3.78 (s、3H)、3.10 - 2.92 (m、2H)、2.53 - 2.45 (m、2H)、2.39 - 2.16 (m、5H)、2.07 (s、6H)、1.77 (d、J = 11.7 Hz、2H)、1.68 (qd、J = 12.5、3.3 Hz、2H)、1.59 (tt、J = 10.0、4.3 Hz、2H)。MS m/z: 527.3 [M+1]。
【０３７０】
【化２１１】
2019527682.tif 000219
精密質量：556.32
分子量：556.71
【０３７１】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.05 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.85 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.16 - 7.01 (m、3H)、6.86 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.75 (dd、J = 8.3、1.9 Hz、1H)、4.69 (tt、J = 12.0、3.9 Hz、1H)、4.35 (s、2H)、3.87 (dd、J = 11.2、4.4 Hz、2H)、3.79 (s、3H)、3.01 - 2.84 (m、2H)、2.56 (qd、J = 12.3、4.6 Hz、2H)、2.25 (s、3H)、2.08 (s、6H)、1.79 - 1.61 (m、4H)、1.57 - 1.45 (m、2H)。MS m/z: 557.3 [M+1]。
【０３７２】
【化２１２】
2019527682.tif 000220
精密質量：614.18
分子量：615.54
【０３７３】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.35 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.51 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.33-7.38 (m、2H)、7.24 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.07-7.14 (m、3H)、6.96 (s、1H)、6.69 (d、J = 8.2 Hz、2H)、4.79 (d、J = 13.6 Hz、1H)、4.57 (d、J = 14 Hz、1H)、3.93 (s、3H)、3.11 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.58 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.38 (s、3H)、2.35 (s、3H)、1.80 (s、3H)。MS m/z: 615.2 [M+1]。
【０３７４】
【化２１３】
2019527682.tif 000221
精密質量：644.19
分子量：645.56
【０３７５】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.37 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.50 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.35-7.40 (m、2H)、7.23 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.13 (t、J = 7.2 Hz、3H)、6.46 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.13 (d、J = 6 Hz、2H)、4.79(d、J = 14.0 Hz、1H)、4.58 (d、J = 13.6 Hz、1H)、3.95 (s、3H)、3.81(s、3H)、3.12 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.59 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.39 (s、3 H)、2.36 (s、3 H)。MS m/z: 645.2 [M+1]。
【０３７６】
【化２１４】
2019527682.tif 000222
精密質量：485.29
分子量：485.64
【０３７７】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.92 (s、1H)、7.44-7.48 (m、2H)、7.08-7.15 (m、3H)、7.02 (s、1H)、6.92 -6.96 (m、2H)、5.02-5.13 (m、1H)、4.37 (d、J = 0.4 Hz、2H)、3.19 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.60 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.36 (s、3H)、2.23 (s、6H)、1.55 (s、3H)、1.53 (s、3H)。MS m/z: 486.3 [M+1]。
【０３７８】
【化２１５】
2019527682.tif 000223
精密質量：515.30
分子量：515.66
【０３７９】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.22 (d、J = 9.6 Hz、1H)、7.94 (s、1H)、7.39 (s、1H)、7.09-7.15 (m、3H)，6.55-6.58 (m、2H)、5.06-5.17 (m、1H)、4.38 (s、2H)、3.90 (s、3H)、3.20 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.62 (t、J = 5.2Hz、4H)、2.37 (s、3H)、2.23 (s、6H)、1.58 (s、3H)、1.56 (s、3H)。MS m/z: 516.3 [M+1]。
【０３８０】
【化２１６】
2019527682.tif 000224
精密質量：497.29
分子量：497.65
【０３８１】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.93 (s、1H)、7.44-7.48 (m、2H)、7.09-7.16 (m、3H)、6.93 -6.97 (m、3H)，4.84-4.93 (m、1H)、4.36 (s、2H)、3.19 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.55-2.65 (m、6H)、2.42-2.50 (m、2H)、2.36 (s、3H)、2.22 (s、6H)、1.71-1.85 (m、2H)。MS m/z: 498.3 [M+1]。
【０３８２】
【化２１７】
2019527682.tif 000225
精密質量：527.30
分子量：527.67
【０３８３】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.22 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.36 (s、1H)、7.09-7.15 (m、3H)、6.56-6.60 (m、2H)、4.90-4.98 (m、1H)、4.36 (s、2H)、3.90 (s、3H)、3.20 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.57- 2.67 (m、6H)、2.46-2.53 (m、2H)、2.38 (s、3H)、2.23 (s、6H)、1.74-1.88 (m、2H)。MS m/z: 528.3 [M+1]。
【０３８４】
【化２１８】
2019527682.tif 000226
精密質量：525.32
分子量：525.70
【０３８５】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.92 (s、1H)、7.46-7.50 (m、2H)、7.08-7.15 (m、3H)、7.01 (s、1H)、6.92-6.96 (m、2H)、4.61-4.69 (m、1H)、4.37 (s、2H)、3.18 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.60 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.43-2.53 (m、2H)、2.36 (s、3H)、2.22 (s、6H)、1.76-1.85 (m、4H)、1.65 (d、J = 12.4 Hz、1H)、1.31-1.43 (m、2H)、1.13-1.23 (m、1H)。MS m/z: 526.3 [M+1]。
【０３８６】
【化２１９】
2019527682.tif 000227
精密質量：555.33
分子量：555.73
【０３８７】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.24(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.93 (s、1H)、7.42 (s、1H)、7.08-7.15 (m、3H），7.54-7.57 (m、2H)、4.65-4.73 (m、1H)、4.37 (s、2H)、3.90 (m、3H)、3.19 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.61 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.45-2.54 (m、2H)、2.37 (s、3H)、2.22 (s、6H)、1.80-1.88 (m、4H)、1.69 (d、1H)、1.35-1.45 (m、2H)、1.17-1.27 (m、1H)。MS m/z: 556.3 [M+1]。
【０３８８】
【化２２０】
2019527682.tif 000228
精密質量：554.34
分子量：554.74
【０３８９】
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.08 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.81 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.19 - 7.10 (m、3H)、6.93 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.81 (dd、J = 8.2、1.9 Hz、1H)、4.48 (tt、J = 11.9、3.5 Hz、1H)、4.40 (s、2H)、3.84 (s、3H)、2.91 (d、J = 10.8 Hz、2H)、2.49 - 2.41 (m、1H)、2.32 (qd、J = 12.6、3.7 Hz、2H)、2.24 (s、3H)、2.14 (s、6H)、2.08 - 1.94 (m、2H)、1.81 - 1.67 (m、6H)、1.67 - 1.61 (m、2H)、1.58 (d、J = 12.9 Hz、1H)、1.25 (d、J = 12.8 Hz、4H)、1.07 - 0.95 (m、2H)。MS m/z: 555.3 [M+1]。
【０３９０】
【化２２１】
2019527682.tif 000229
精密質量：511.31
分子量：511.67
【０３９１】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.92 (s、1H)、7.44-7.47 (m、2H)、7.08-7.15 (m、3H)、6.99 (m、3H），6.91-6.95 (m、2H)、5.17-5.26 (m、1H)、4.38 (s、2H)、3.19 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.60 (t、J =5.2 Hz、4H)、2.36 (s、3H)、2.23 (s、6H)、2.17-2.21 (m、2H)、1.88-1.91 (m、4H)、1.52-1.57 (m、2H)。MS m/z: 512.3 [M+1]。
【０３９２】
【化２２２】
2019527682.tif 000230
精密質量：541.32
分子量：541.70
【０３９３】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.20 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.94 (s、1H)、7.38 (s、1H)、7.08-7.15 (m、3H)、6.56 (t、2H)、5.22-5.31 (m、1H)、4.39 (s、2H)、3.90 (s、3H)、3.19 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.60 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.36 (s、3H)、2.23 (s、6H)、2.19-2.27 (m、2H)、1.92-2.00 (m、4H)、1.74-1.88 (m、2H)。MS m/z: 542.3 [M+1]。
【０３９４】
【化２２３】
2019527682.tif 000231
精密質量：527.30
分子量：527.67
【０３９５】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.95 (s、1H)、7.49 (d、J = 8.8 Hz、2H)，7.10-7.16 (m、4H)、6.95 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.87-4.95 (m、1H)、4.39 (s、2H)、4.07-4.11 (q、2H)、3.50 (t、J = 11.2 Hz、2H)、3.19 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.90-3.00 (m、2H)、2.60 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.36 (s、3H)、2.22 (s、6H)、1.67 (d、J = 10.4 Hz、2H)。MS m/z: 528.3 [M+1]。
【０３９６】
【化２２４】
2019527682.tif 000232
精密質量：557.31
分子量：557.70
【０３９７】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.23 (t、1H)、7.96 (s、1H)、7.44 (s、1H)、7.09-7.16 (m、3H)、6.58 (t、2H)、4.90-4.98 (m、1H)、4.39 (s、2H),4.11 (dd、J = 4.0 Hz、J = 11.2 Hz、2H)、3.91 (s、3H)、3.53 (t、J = 11.2 Hz、2H)、3.19 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.90-3.01 (m、2H),2.61 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.37 (s、3H)、2.23 (s、6H)、1.68-1.72 (m、2H)。MS m/z: 558.3 [M+1]。
【０３９８】
【化２２５】
2019527682.tif 000233
精密質量：584.24
分子量：585.11
【０３９９】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.35 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.06 (d、1H)、7.32-7.38 (m、3H)、7.19-7.21 (m、2H)、7.09 (d、J = 8.0 Hz、2H)、6.94 (s、1H)、6.69 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.97-5.02 (q、J = 6.8 Hz、0.73H)、4.76-4.81 (q、J = 6.8 Hz、0.27H)、3.93 (s、3H)、3.12 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.60 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.35 (t、6H)、1.56 (d、J = 6.4 Hz、1H)、1.50 (d、J = 6.8 Hz、2H)。MS m/z: 585.3 [M+1]。
【０４００】
【化２２６】
2019527682.tif 000234
精密質量：614.25
分子量：615.13
【０４０１】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.37 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.32-7.41 (m、5H)、7.19-7.22 (m、2H)、6.46 (d、J = 2.4 Hz、1H)、6.13 (d、J = 6.4 Hz、1H)、4.98-5.03 (q、J = 6.4 Hz、1H)、3.95 (s、3H)、3.81 (s、3H)、3.11 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.59 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.38 (s、3H)、2.36 (s、3H)、1.51 (d、J = 6.8 Hz、3H)。MS m/z: 615.3 [M+1]。
【０４０２】
【化２２７】
2019527682.tif 000235
精密質量：614.25
分子量：615.13
【０４０３】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.32-7.41 (m、5H)、7.19 -7.22 (m、2H)、6.46 (d、J = 2.4 Hz、1H)、6.13 (d、J = 6.0 Hz、1H)、4.80 (q、J = 6.4 Hz、1H)、3.95 (s、3H)、3.81 (s、3H)、3.11 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.59 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.36 (s、3H)、2.34 (s、3H)、1.57 (d、J = 6.4 Hz、3H)。MS m/z: 615.3 [M+1]。
【０４０４】
【化２２８】
2019527682.tif 000236
精密質量：614.25
分子量：615.13
【０４０５】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.38 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.31-7.40 (m、5H)、7.20 (t、2H)、6.46 (d、J = 2.4 Hz、1H)、6.13 (d、J = 6.8 Hz、1H)、4.98-5.03 (q、J = 6.4 Hz、1H)、3.95 (s、3H)、3.82 (s、3H)、3.12 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.59 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.38 (s、3H)、2.36 (s、3H)、1.51 (d、J = 6.8 Hz、3H)。MS m/z: 615.3 [M+1]。
【０４０６】
【化２２９】
2019527682.tif 000237
精密質量：591.33
分子量：591.76
【０４０７】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.36 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.99 (s、1H)、7.29-7.36 (m、2H)、7.11-7.17 (m、5H)、6.98 (s、1H)、6.71 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.28 (d、J = 2.8 Hz、1H)、3.92 (s、3H)、3.11 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.57 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.39 (s、3H)、2.34 (s、3H)、2.23 (s、3H)、2.16-2.20 (m、1H)、1.17 (d、J = 6.4 Hz、3H)、0.90 (d、J = 7.2 Hz、3H)。MS m/z: 592.4 [M+1]。
【０４０８】
【化２３０】
2019527682.tif 000238
精密質量：621.34
分子量：621.79
【０４０９】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.38 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.00 (s、1H)、7.30-7.41 (m、4H)、7.11-7.17 (m、3H)、6.46 (d、J = 2.4 Hz、1H)、6.14 (s、1H)、4.28 (d、J = 3.2 Hz、1H)、3.94 (s、3H)、3.82 (s、3H)、3.11 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.59 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.40 (s、3H)、2.36 (s、3H)、2.24 (s、3H)、2.14-2.22 (m、1H)、1.17 (d、J = 6.4 Hz、3H)、0.91 (d、J = 7.2 Hz、3H)。MS m/z: 622.4 [M+1]。
【０４１０】
【化２３１】
2019527682.tif 000239
精密質量：477.20
分子量：478.00
【０４１１】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.94 (s、1H)、7.49 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.33 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.19 (t、3H)、6.95 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.69 (d、J = 13.6 Hz、1H)、4.35 (d、J = 13.6 Hz、1H)、3.44 (s、3H)、3.19 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.60 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.36 (s、3H)、2.29 (s、3H)。MS m/z: 478.2 [M+1]。
【０４１２】
【化２３２】
2019527682.tif 000240
精密質量：507.21
分子量：508.02
【０４１３】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.26 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.47 (s、1H)、7.31-7.35 (m、1H)、7.20 (d、J = 4.8 Hz、2H)、6.58 (t、2H),4.70 (d、J = 14 Hz、1H)、4.36 (d、J = 14.0 Hz、1H)、3.90 (s、3H)、3.47 (s、3H)、3.19 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.61 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.36 (s、3H)、2.29 (s、3H)。MS m/z: 508.2 [M+1]。
【０４１４】
【化２３３】
2019527682.tif 000241
精密質量：505.24
分子量：506.05
【０４１５】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.94 (s、1H)、7.46 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.30-7.33 (m、1H)、7.18 (d、2H)、6.95 (t、3H)、5.04-5.150 (m、1H)、4.62 (d、J = 13.6 Hz、1H)、4.27 (d、J = 13.6 Hz、1H)、3.19(t、J = 4.8 Hz、4H)、2.60 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.36 (s、3H)、2.27 (s、3H),1.53-1.56 (m、6H)。MS m/z: 506.2 [M+1]。
【０４１６】
【化２３４】
2019527682.tif 000242
精密質量：535.25
分子量：536.08
【０４１７】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.21 (t、1H)、7.95 (s、1H)、7.39 (s、1H),7.30-7.33 (q、1H)、7.18 (t、2H)、6.57 (t、2H)、5.09-5.19 (m、1H)、4.62 (d、J = 13.6 Hz、1H)、4.27 (d、J = 13.6 Hz、1H)、3.90 (m、3H)、3.19 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.61 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.37 (s、3H)、2.27 (s、3H),1.56-1.59 (m、6H)。MS m/z: 536.3 [M+1]。
【０４１８】
【化２３５】
2019527682.tif 000243
精密質量：517.24
分子量：518.06
【０４１９】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.95 (s、1H)、7.46 (d、J = 9.2 Hz、 2H)、7.30-7.34 (m、1H)、7.18 (q、2H)、6.96 (t、3H)、4.86-4.95 (m、1H)、4.61 (d、J = 13.6 Hz、1H)、4.25 (d、J = 14 Hz、1H)、3.19 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.55-2.68 (m、6H)、2.42-2.48 (m、2H)、2.36 (s、3H)、2.26 (s、3H),1.68-1.85 (m、2H)。MS m/z: 518.3 [M+1]。
【０４２０】
【化２３６】
2019527682.tif 000244
精密質量：547.25
分子量：548.09
【０４２１】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.21 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.36 (s、1H)、7.30-7.34 (m、1H)、7.17 (q、2H)、6.59 (t、2H)、4.91-5.00 (m、1H)、4.62 (d、J = 13.6 Hz、1H)、4.25 (d、J = 14.0 Hz、1H)、3.90 (s、3H)、3.20 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.60-2.71 (m、6H)、2.46-2.53 (m、2H)、2.37 (s、3H)、2.26 (s、3H)、1.72-1.86 (m、2H)。MS m/z: 548.3 [M+1]。
【０４２２】
【化２３７】
2019527682.tif 000245
精密質量：545.27
分子量：546.12
【０４２３】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.93 (s、1H)、7.48 (d、J = 9.2 Hz、2H)、7.30-7.33 (m、1H)、7.18 (d、2H)、7.04 (s、1H)、6.94 (d、J = 9.2 Hz、2H)、4.60-4.71 (m、2H)、4.27 (d、J = 14 Hz、1H)、3.19 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.61 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.40-2.53 (m、2H)、2.36 (s、3H)、2.27 (s、3H),1.77-1.85 (m、4H)、1.65 (d、1H)、1.30-1.42 (m、2H)、1.13-1.23 (m、1H)。MS m/z: 546.3 [M+1]。
【０４２４】
【化２３８】
2019527682.tif 000246
精密質量：575.28
分子量：576.14
【０４２５】
1H-NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.22 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.42 (s、1H)、7.30-7.33 (m、1H)、7.17 (d、2H)、6.56 (d、2H)、4.68-4.75 (m、1H)、4.62 (d、J = 13.6 Hz、1H)、4.27 (d、J = 13.6 Hz、1H)、3.90 (s、3H)、3.19 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.61 (t、J = 4.8 Hz、4H)、2.42-2.56 (m、2H)、2.37 (s、3H)、2.27 (s、3H),1.80-1.88 (m、4H)、1.68 (d、1H)、1.34-1.46 (m、2H)、1.18-1.27 (m、1H)。MS m/z: 576.3 [M+1]。
表２．  ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、およびＳＩＫ３に対する選択された化合物のパーセント活性（全化合物を１μＭにてアッセイした；全アッセイをＡＴＰのおよそのＫｍにて行った）
【表２】
2019527682.tif 000247
表３．  種々のクラスのキナーゼに対する選択された化合物の選択性
【表３−１】
2019527682.tif 000248
【表３−２】
2019527682.tif 000249
【表３−３】
2019527682.tif 000250
【表３−４】
2019527682.tif 000251
【表３−５】
2019527682.tif 000252
【表３−６】
2019527682.tif 000253
【表３−７】
2019527682.tif 000254
【表３−８】
2019527682.tif 000255
【表３−９】
2019527682.tif 000256
【表３−１０】
2019527682.tif 000257
【表３−１１】
2019527682.tif 000258
【表３−１２】
2019527682.tif 000259
表４．  選択された化合物および生物学的アッセイデータ
【表４】
2019527682.tif 000260
表５．ＳＩＫ２阻害アッセイにおける本明細書に記載の例示化合物のＩＣ５０値
【表５】
2019527682.tif 000261
参考文献
【表６】
2019527682.tif 000262
【０４２６】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
【０４２７】
しかも、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節、および記述用語(descriptive terms)が、別のクレーム中へ導入される、すべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、別のクレームに従属するいずれのクレームも、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される１以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および／または特長を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特長からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に表明されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられるとき、エンドポイントも包含される。しかも、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な値、または本発明の異なる態様において述べられた範囲内の部分範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０４２８】
本出願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、これらのすべては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書がコントロールする(control)ものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれかの１以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは、除外が本明細書においてはっきりと表明されていない場合であっても、除外され得る。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかのクレームから、いずれかの理由で除外され得る。
【０４２９】
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜいルーチンな実験法を使用して確かめる能力があるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載に限定されることを意図せず、むしろ添付のクレームに表明されているとおりである。当業者は、以下のクレームにおいて定義されるとおり、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、この記載への種々の変化および修飾がなされてもよいことを解するであろう。
【配列表】
2019527682000001.app
【国際調査報告】
2019527682.tif 000306
2019527682.tif 000307
2019527682.tif 000308
2019527682.tif 000309
2019527682.tif 000310
2019527682.tif 000311
2019527682.tif 000312
2019527682.tif 000313