(57)【要約】本発明は、薬学的組成物に関し、該組成物は、治療的有効量のジアリールヘプタノイド化合物（例えばクルクミンなど）の水性エマルションから本質的になる。本発明は、該組成物を製造するための方法および該組成物を使用するための方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)治療的有効量の少なくとも1種のジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体からなる粒子からなる分散相；ならびに
(b)以下：
(b1)少なくとも1種の植物油；
(b2)非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体からなる群より選択される、少なくとも1種の薬学的に許容される可溶化および懸濁化剤；
(b3)任意で少なくとも1種の追加の可溶化および懸濁化剤；および
(b4)薬学的に許容される担体
からなる分散媒
からなるコロイド状エマルションとして製剤化された薬学的組成物であって、
該分散相が該分散媒中に分散している、該薬学的組成物。
【請求項２】
前記追加の可溶化および懸濁化剤が分散媒中に存在し、該追加の可溶化および懸濁化剤が、水溶性セルロース誘導体、任意で部分的に架橋したポリアクリレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ジアリールヘプタノイド化合物が、直鎖ジアリールヘプタノイドである、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、クルクミン、デスメトキシクルクミン、ビス−デスメトキシクルクミン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、下記化学構造A：
2019523264.tif 000007
を有する、請求項3に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、クルクミンである、請求項4に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記水溶性セルロース誘導体が、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記第二の可溶化および懸濁化剤が、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアートである、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記第二の可溶化および懸濁化剤が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記組成物中のクルクミンの質量濃度が、約1.0%〜約2.0%である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記植物油が、ヒマシ油、大豆油、ココナッツオイル、アボカドオイル、オリーブオイル、およびアーモンドオイルからなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記植物油が、PEG化ヒマシ油である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項1に記載の組成物を哺乳動物の対象に送達することを含む、処置が必要な該対象における疾患、状態、症候群、兆候、病変、または疾病を、治療するため、予防するため、または緩和するための方法。
【請求項１５】
治療される疾患が新生物である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
(a)少なくとも1種の植物油、少なくとも1種の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および任意で少なくとも1種の追加の可溶化および懸濁化剤を混ぜ合わせて、第一の混合物を形成する工程、続いて、
(b)該第一の混合物を、攪拌しながら、約20〜30分間、約50℃〜約70℃の温度まで加熱する工程、続いて、
(c)該第一の混合物に、治療的有効量のジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体を加え、第二の混合物を形成する工程、続いて、
(d)該第二の混合物を、攪拌しながら、約30分間、約50℃〜約70℃の温度で維持する工程、続いて、
(e)該第二の混合物を約50℃〜約70℃の温度で維持しながら、約30分の間攪拌しながら薬学的に許容される担体を加え、第三の混合物を形成する工程、続いて、
(f)該第三の混合物に約30分間ホモジナイザーでせん断力を与える工程、
を含み、それによって薬学的組成物を得る、請求項１に記載の薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項１７】
前記ジアリールヘプタノイド化合物が、クルクミン、デスメトキシクルクミン、ビス−デスメトキシクルクミン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される直鎖ジアリールヘプタノイドである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、クルクミンである、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
前記植物油が、ヒマシ油、大豆油、ココナッツオイル、アボカドオイル、オリーブオイル、およびアーモンドオイルからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
前記植物油が、PEG化ヒマシ油である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）である、請求項16に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2016年7月26日に出願された米国特許仮出願第62/366,807号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して医薬の分野に関し、より具体的には、治療的有効量のジアリールヘプタノイド化合物（例えばクルクミンなど）を活性成分として含む薬学的組成物に、ならびにそのような組成物を調製する方法および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ターメリックおよびその活性成分であるクルクミンは、様々な疾患および状態を治療するために長い間使用されてきた。これは抗炎症物質であり、新生物（例えば様々ながん）、消化器系の障害、肝臓障害、皮膚疾患、創傷、消化障害、胃腸障害、潰瘍、大腸炎、心臓疾患などの治療において役立ち得る。ある理論によれば、クルクミンに起因する健康上の利益は、それが強力な抗酸化剤であることに由来する。抗酸化剤が体内のフリーラジカルを除去すること、フリーラジカルが、細胞膜を損傷し、DNAを改変し、さらに細胞死をも引き起こし得ることは、もちろんよく知られている。抗酸化剤は、フリーラジカルに対抗することができ、フリーラジカルが引き起こす損傷の一部を減少させるか、あるいはさらに防止するのに役立ち得る。さらに、クルクミンは、炎症を引き起こす体内の特定の酵素レベルを低減すると考えられている。クルクミンが、血小板が凝集して血栓を形成するのを停止することも理論化されている。
【０００４】
クルクミンが、有益な健康上の利益を与えることができる正確なメカニズムは不明なままであるが、総合的なプラスの効果は、いくつかのケースにおいて非常に明白である。実際、数多くの研究により、クルクミンがおそらく複数の細胞シグナル伝達経路を調節することによって、抗増殖性を有することが明らかにされている。そのような効果は、膵臓がん、肝臓がん、結腸直腸がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、および頭頸部がんを含む、様々な種類のがんに対して示されている。
【０００５】
ターメリック（および、その結果として、そこに含有されるクルクミン）を使用することを支持するかなりの量の証拠にもかかわらず、数多くのケースにおいて同じ様に有効ではないかもしれないと判断されている。ターメリックの一つの深刻な欠点は、その生物学的利用能が乏しいことであり、おそらくそれは、その水への低い溶解度による。
【０００６】
したがって、欠点および欠陥のないクルクミンベースの薬学的組成物を得ることが望まれる。本特許明細書は、かかる前向きな患者の転帰を達成し得る当該薬学的組成物、ならびに当該薬学的組成物を製造する方法および投与する方法を開示する。
【発明の概要】
【０００７】
概要
本発明の一つの態様では、コロイド状エマルションとして製剤化された薬学的組成物が提供され、該組成物は、治療的有効量の少なくとも1種のジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体からなる粒子からなる分散相、ならびに、少なくとも1種の植物油、少なくとも１種の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、任意で少なくとも1種の追加の可溶化および懸濁化剤、および薬学的に許容される担体を含む群より選択される、治療的有効量の薬学的に許容される可溶化および懸濁化剤からなる分散媒からなり、前記分散相は前記分散媒中に分散している。
【０００８】
本発明の別の態様では、ジアリールヘプタノイド化合物は、例えばクルクミンなどの直鎖ジアリールヘプタノイドである。
【０００９】
本発明の更なる別の態様では、分散媒の一部であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体は、例えば、ポロキサマー407（登録商標）あるいはプルロニック（登録商標）L64などの、ポロキサマー（登録商標）またはプルロニック（登録商標）ファミリーの共重合体である。
【００１０】
本発明の別の態様では、もしも使用される場合、追加の可溶化および懸濁化剤は、水溶性セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース）、非架橋または部分的架橋ポリアクリレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのいずれかである。
【００１１】
本発明の他の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物は、様々な、新生物の疾患および疾病（例えば、がん）を治療するために、そのような処置が必要な哺乳動物の対象に投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
A.用語と定義
特定の定義の記載がない限り、関連して使用される学術用語、および本明細書において記載される分析化学、合成有機化学および無機化学の実験手順および実験技術は、当技術分野において知られているものである。標準的化学記号は、当該記号により表されるフルネームと互換可能に使用される。したがって、例えば、「水素」および「H」という用語は、同一の意味を有すると理解される。標準的技術が、化学合成、化学分析、組成物の製剤化および組成物の試験に使用され得る。前述の技術及び手順は、当技術分野においてよく知られる従来手法にしたがって一般的に実施し得る。
【００１３】
前述の一般的記載および以下の詳細説明はいずれも、単に例示的および説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された発明を限定するものではないと理解するべきである。本明細書において使用されるとおり、単数形の用法は特に別に断りがない限り複数を含む。本明細書において使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためだけのものであり、記載される主題を限定するものと解釈するべきでない。
【００１４】
本明細書において使用されるとおり、他に言及がない限り、「または」は、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと」、ならびに例えば「含む」および「含まれた」などの他の形式の用語の用法は、限定的なものではない。
【００１５】
本明細書において用いられる「約」は、「約」が記載された数が、該記載された数に、記載された数の1〜10%をプラスまたはマイナスした数を含むことを意味する。例えば、「約」100度は、文脈に応じて、95〜100度、あるいはわずか99〜101度を意味し得る。例えば「1〜20」などの数値範囲は、本明細書において記載されるときはいつでも、所与の範囲の中の各整数を意味し、すなわち、1のみ、2のみ、3のみなど、最大20のみを含むことを意味する。
【００１６】
「薬学的組成物」という用語は、疾患または病変の医療診断、治癒、治療、または予防における使用を指向する、化学的なもしくは生物学的な化合物もしくは物質、またはそのような化合物もしくは物質の2種以上の混合物もしくは組み合わせと定義される。
【００１７】
「エマルション」という用語は、本出願の目的では、第一相および第二相を有する二相液液分散系と定義される。換言すると、「エマルション」に係るIUPACの定義を本明細書においても採用するものであり、当該定義によれば、液滴が別の液体中に分散している液体系である。さらに、三相、四相またはそれ以上の相を有する分散系は、本出願の目的での「エマルション」の意味の範囲内ではないことが、特に示される。
【００１８】
さらに、前述したエマルションの第一相は多数の液体粒子からなり、分散相として示されかつ定義される。前述したエマルションの第二相もまた液体であり、分散媒として、あるいは互換可能におよび同義的に連続相として、示されかつ定義される。
【００１９】
さらに、上述した分散相は、上述した分散媒に分散しており、「分散した」という用語は、分散相が、エマルションの違う部分における分散相の濃度について統計的に意味のある偏りなく、エマルションの体積全体にわたって連続相内に統計的に均一に分布していることを意味するものとして定義される。
【００２０】
「ヒマシ油」という用語は、リシノール酸、すなわち不飽和で12番目の炭素にヒドロキシル官能基を有する、18個の炭素を有する脂肪酸をベースとする化合物を意味する（IUPAC名、12-ヒドロキシオクタデカ-9-エノン酸）。当業者は、ヒマシ油が、極めて複雑な化学構造を有すること、ならびにリシノール酸のトリグリセリド（約80％）、およびリノール酸（IUPAC名、9,12-オクタデカジエン酸）とオレイン酸（IUPAC名、オクタデカ-9-エン酸）のトリグリセリド（合計で約20％）の混合物を含むことを理解するであろう。主たるトリグリセリド成分は、下記に示す単純化した化学構造を有する。
2019523264.tif 000002
【００２１】
主要な化合物は不飽和リシノール酸に基づく一方、上記で述べかつ示したように、混合物中のいくつかの化合物は、第9番目の炭素の二重結合が飽和である、いくつかの部分的に水素化されたフラグメントを含み得る。
【００２２】
「PEG化」という用語は、植物油分子に共有結合または非共有結合で結合した多数のポリ（エチレングリコール）(PEG)を有する植物油を意味する。「PEG化すること」はそのようなPEG化生成物を得る工程を意味する。
【００２３】
「担体」という用語は、送達の効率および薬学的組成物の有効性を向上させるためのビヒクルとしての役割を果たす基質を意味する。
【００２４】
本出願の目的での「可溶化剤」という用語は、ソルビリゼート（すなわち、本明細書において記載される活性成分）をミセルに取り込むプロセスを向上させる化合物を広く意味する；換言すると、可溶化剤が存在しない組成物と比較して、可溶化剤の存在によって、可溶化プロセスが、より速く、より容易に、および／またはより完全なものになる。
【００２５】
本出願の目的での「懸濁化剤」という用語は、活性薬学的成分が製剤中に懸濁したままとなるのを助ける化合物を広く意味し、本明細書において記載される二相分散系の相分離を防止するおよび／または減少させる。
【００２６】
「治療的有効量」という用語は、研究者、医師または他の臨床医により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を生じさせる、化合物または薬学的組成物の量と定義される。
【００２７】
「薬学的に許容される」という用語は、希釈剤または賦形剤であるかにかかわらず、製剤の他の成分と両立し、その受容者に有害でない担体と定義される。
【００２８】
「組成物の投与」または「組成物を投与すること」という用語は、処置が必要な対象に、本発明の化合物または薬学的組成物を提供する行為を含むと定義される。
【００２９】
B.発明の態様
本発明の態様によれば、例えば新生物などの様々な疾患および疾病を予防および／または治療することを指向する薬学的組成物が提供される。組成物は、コロイド状エマルションの形態である。エマルションは、分散媒（すなわち、連続相）、該分散媒中に分散した分散相、および薬学的に許容される担体を含む。
分散相は、治療的有効量の少なくとも1種の活性成分、すなわち直鎖であってもよいジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体の粒子を含む。分散媒は、少なくとも2種の可溶化および懸濁化剤を含み、任意で2種超であってもよい。
【００３０】
上述のとおり、1種のジアリールヘプタノイド化合物または複数の当該化合物の組み合わせを、活性成分を形成するために使用し得る。使用し得る直鎖ジアリールヘプタノイド化合物の一例は、クルクミンであり、IUPAC名が1,7-ビス（4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル）-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオンであって、下記の化学構造を有する化合物である。
2019523264.tif 000003
【００３１】
上記にはクルクミンのエノール型を示したが、代わりにケト型（示さず）も使用し得；ケト型とエノール型のいずれの互変異性体混合物も、天然物であるかそうでないかにかかわらず同様に使用し得る。
【００３２】
クルクミンに加えてまたはクルクミンの代わりに使用し得る他の許容される直鎖ジアリールヘプタノイド化合物としては、デスメトキシクルクミン、ビス−デスメトキシクルクミン、およびそれらの組み合わせを含む。当業者は、必要に応じて、上記の名前のヘパリノイドの代わりに、またはそれと組み合わせて、他のジアリールヘプタノイドを使用し得る。
【００３３】
組成物中のクルクミンの質量濃度は、約1.0%〜約2.0%、あるいは、約5mg/ml〜約50mg/ml、例えば約10mg/ml〜約20mg/mlであってよい。
【００３４】
全ての態様においては、少なくとも3種の異なる成分が分散媒中に常に存在する。これらの必須成分は、以下を含む：
(a)例えば、ヒマシ油、大豆油、ココナッツオイル、アボカドオイル、オリーブオイルまたはアーモンドオイルなどの、少なくとも1種の植物油；
(b)第一の可溶化および懸濁化剤として、下記一般式の構造：
HO-(CH2-CH2-O)x-(C3H6-O)y-(CH2-CH2-O)x-H
（上記化学構造中、xは少なくとも8の値を有する整数であり、yは少なくとも38の値を有する整数である。）を有する、少なくとも1種の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；および
(c)例えば脱イオン水および精製水などの、薬学的に許容される担体。
【００３５】
全ての態様においては、分散媒は、約10.0質量%〜30.0質量%、例えば約15.0質量%〜約20.0質量%、例えば約17.0質量%の植物油、および約0.5質量%〜約10.0質量%、例えば約2.0質量%〜約8.0質量%、例えば約2.0質量%の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含み得る。分散媒の残りは、必要に応じて、水、および任意で少なくとも1種の追加の可溶化および安定化剤を含む。
【００３６】
前述の植物油は、任意で部分的にPEG化されていてもよい。例えば、PEG化されたヒマシ油において、ヒマシ油トリグリセリドのヒドロキシル基は、エチレンオキシドでエトキシ化され、ポリエチレングリコールエーテルを形成する。当業者は、PEG化された生成物が、植物油1モル当たり、単量体エチレンオキシド約20.0〜約50.0モルのPEGを含むように、公知の技術および方法にしたがって、植物油のPEG化によってPEG化された生成物を合成し得る。
【００３７】
必要に応じ、市販のPEG化オイルを使用することができる。市販のPEG化オイルの一つの特定の非限定的な例は、ヒマシ油1モル当たり単量体エチレンオキシドを約40モル含有する、PEG-40ヒマシ油である。当業者が本出願の目的のために許容されると理解し得る市販のPEG化オイルの他の例は、PEG-30、PEG-33、PEG-35、またはPEG-36ヒマシ油を含む（それぞれヒマシ油1モル当たり30、33、35、または36モルの単量体エチレンオキシドを含有する）。全ての上記PEG化ヒマシ油は、例えばクレモフォール（登録商標）あるいはコリフォール（登録商標）などのいくつかの商標名でBASF社（Florham Park, New Jersey）から入手可能である。
【００３８】
本発明の薬学的組成物における第一の可溶化および安定化剤として使用し得るポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体は、プルロニック（登録商標）またはポロキサマー（登録商標）ファミリー、化学的には、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）に属するものであってよく、いずれもBASF社およびいくつかの他の販売会社から入手可能であり、下記一般式の化学構造を有する。
2019523264.tif 000004
【００３９】
本発明の薬学的組成物における第一の可溶化および安定化剤として使用し得る特定の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体の一つの非限定的な例には、商標名がプルロニック（登録商標）L64として知られる製品が挙げられ、該製品は上記の化学構造で記載され、ポリオキシプロピレン部分の分子量が約1,750ダルトンで、ポリオキシエチレン含有量（質量）が約40％であり、平均の全体分子量が約2,900ダルトンである。
【００４０】
本発明の薬学的組成物における第一の可溶化および安定化剤として使用し得る特定の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体の別の非限定的な例には、商標名がポロキサマー407（登録商標）として知られる（プルロニック（登録商標）F127としても知られる）製品が挙げられ、該製品も上記の化学構造で記載され、ポリオキシプロピレン部分の分子量が約4,000ダルトンで、ポリオキシエチレン含有量（質量）が約70％であり、全体分子量が約9,840ダルトン〜約14,600ダルトンである。
【００４１】
上述したように、いくつかの態様は、追加の可溶化および懸濁化剤を分散媒に任意で含有することを提供する。そのような追加の可溶化および懸濁化剤のいくつかの非限定的な例は、水溶性セルロース誘導体、任意で部分的に架橋したポリアクリレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（例えば、ポリソルベート（登録商標）ファミリー製品のメンバー）を含む。
【００４２】
当業者は、必要に応じ他の追加の可溶化および懸濁化剤を使用し得ることを理解し、そのような補足的な可溶化および懸濁化剤を選択するとともにその量を選択するであろう。
【００４３】
より具体的には、追加の可溶化及び懸濁化剤として使用し得る好適な水溶性セルロース誘導体は、非限定的に、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースを含み、これらはいくつかある供給元の中で特に、ミシガン州ミッドランドのダウケミカル社から入手可能である。許容できる水溶性で部分的に架橋した、使用し得るポリアクリレートの例は、非限定的に、例えば、オハイオ州ウィックリフのルブリゾール社から入手可能なカルボポール（登録商標）ファミリーのポリマーなどを含む。典型的には、そのようなポリアクリレートを架橋するのに使用し得る架橋剤としては、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールが挙げられる。
【００４４】
使用し得る、ポリソルベート（登録商標）ファミリー（すなわち、脂肪酸でエステル化した、エトキシ化ソルビタン）の好適な製品は、非限定的に、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含み、これらのうちのいくつかは、例えばポリソルベート（登録商標）80などのツイーン（登録商標）製品としても知られ、第二の可溶化および安定化剤として使用し得る。そのような製品は、これらの製品が入手可能ないくつかある供給元の中で特に、デラウエア州ウイルミントンのクローダ  アメリカ社からあるいはシグマアルドリッチ社から入手可能である。
【００４５】
使用し得る後者のファミリーの一つの典型的な製品は、ポリソルベート（登録商標）80（あるいは、ツイーン（登録商標）80）（化学的には、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアートであり、ソルビタン  モノ-9-オクタデセノアート  ポリ（オキシ-1,2-エタンジイル）としても知られ、すなわち、エチレングリコールに由来する20ユニットを有するポリエトキシ化ソルビタンとオレイン酸が重縮合した生成物）であり、非イオン性界面活性剤および乳化剤であって、下記構造を有する。
2019523264.tif 000005
【００４６】
本出願の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物は、上記で定義したとおり安定な二相エマルションとして製剤化される。より具体的には、これらの態様では、エマルションは、二相、すなわち分散媒中に分散した分散相からなる。分散相は、治療的有効量の薬学的活性成分、すなわち、ジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体からなる粒子からなる。いくつかの態様では、上記の本明細書において記載されるジアリールヘプタノイド化合物以外の化合物は、分散相を形成する粒子内に存在しない。
【００４７】
前記態様では、分散媒は、本出願に記載される薬学的組成物に存在する全ての他の化合物を含む液体である。本出願は、ジアリールヘプタノイド化合物が、例えば分散媒の一部であるといったような、分散相の外側で使用され得る態様は想定していない。
【００４８】
本発明の組成物の分散媒を形成するのに使用し得る、様々な、例示的、非限定的な製品（上述した製品およびいくつかの追加の製品を含む）およびそれらの分類の概要を表1にも示す。
【００４９】
（表１）組成物の分散媒に有用ないくつかの一般的製品
2019523264.tif 000006
【００５０】
他の態様では、ジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体に加えて、分散相は、例えば、安定剤、抗酸化剤、キレート剤などの他の化合物を任意で含んでもよい。
【００５１】
更なる態様では、上記の薬学的組成物を製造するための方法が提供される。1バッチ形成方法を用いることができ、薬学的製剤の成分は単一の容器内で混ぜ合わせることができ、該成分を容器に同時にまたは連続的に加えてよい。
【００５２】
一つの例示的、非制限的な手順においては、上記の本明細書において記載される薬学的組成物を調製するプロセスは、分散相を製造し、特定の順番で工程を進めることによって開始し得る。始めに、所定量の植物油（例えば、PEG-40ヒマシ油またはポリオキシ35ヒマシ油）、非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（例えば、ポロキサマー（登録商標）407）、および追加の可溶化および懸濁化剤（もしも使用する場合）を完全に混合し、約20〜30分間、約50℃〜約70℃の温度まで加熱する。次に、分散相を攪拌し50〜70℃の範囲の温度を維持しながら、予め測定した量のクルクミンを該分散相に加える。この温度で攪拌を約30分間継続する。その後すぐに、水、およびもし使用する場合は他の成分（例えば、安定剤、キレート剤など）を、攪拌および加熱を維持しながらゆっくり加える。最後に、そのようにして得られた組成物に、約30分間ホモジナイザーでせん断力を与え、冷却する。その結果、安定なコロイド状エマルションが得られる。
【００５３】
組成物は、別の一連の工程に従うことにより別の方法で得ることができるが、当業者は、最終生成物が優れた安定性と健康特性のいずれも有すると予測されることから、上記の製造手順に従うことが有利であることを見いだすであろうと考えられる。特に、工程のメカニズムを詳述することなく、上記の加熱プロトコールは、ポロキサマーベースのコロイド系を作り出す従来の方法（すなわち、フレークが消失するまで加熱するだけ）と比較して、安定性および有効性に関してより高い品質を確保すると考えられる。
【００５４】
上記のようにして調製された薬学的組成物は、例えばリンパ腫および白血病などの非固形腫瘍だけでなく、良性腫瘍、前がん状態の腫瘍および悪性腫瘍を含む、新生物の疾患および状態を治療するか、予防するか、または緩和するために使用し得る。
【００５５】
本明細書において記載される薬学的製剤は、例えば、静脈注射、筋肉注射または皮下注射などの注射を介して典型的に送達され得る。当分野の医師は、もしもそのように所望され表明された場合は、いずれかの他の許容される方法による送達を処方し得る。
【００５６】
当業者は、個々のいずれかの患者のための特定の服用レベルおよび投与頻度は、多様であり得、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般的健康、性別、食習慣、および治療される特定の疾患および状態の重症度を含む様々な要因に依存することを理解するであろう。
【００５７】
追加の態様では、薬剤キットが提供される。キットは薬学的組成物の保管用に承認された密封容器を含み、該容器は、上記記載の薬学的組成物の一つを含む。組成物の使用および組成物に関する情報のための説明書が、キットに含まれる。
【００５８】
下記実施例が、本発明の有用性と特徴をさらに説明するために提供されるが、それらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例は、例証目的だけのためのものである。USP医薬品グレードの製品を、下記に記載される製剤を調製するのに使用した。
【実施例】
【００５９】
C.実施例
実施例1．薬学的組成物の調製
下記に記載するとおり薬学的組成物を調製した。下記製品を下記に特定される量で使用した。
(a)約1.05gの95%クルクミン粉末;
(b)約4.0mLのグリセリン;
(c)約4.0mLのポリソルベート（登録商標）80;
(d)約15mLのPEG-40ヒマシ油;
(e)約0.5mLのプルロニック（登録商標）L64;
(f)約0.1gのエデト酸二ナトリウム無水粉末;
(g)約0.1gのビタミンEアセテート;
(h)約2.0mLのベンジルアルコール;および
(i)注射用に滅菌した約100.0mLの水。
【００６０】
スターラーバーを備えたビーカーに、グリセリンおよびポリソルベート（登録商標）80を加え、混合物を約50℃〜70℃の温度まで加熱し、その温度に維持した。攪拌を続け、同様の温度範囲を維持しながら、PEG-40ヒマシ油およびプルロニック（登録商標）L64を加えた。その後クルクミン粉末をゆっくり加え、同じ温度で、約30分間混合を続けた。
【００６１】
その後、水のうち約50％をゆっくり加え、次にベンジルアルコール、エデト酸二ナトリウム無水粉末、ビタミンEを加え、同じ温度で、約30分間混合を続けた。その後、混合物を、標準的なホモジナイザーのせん断力を使用して約30分間均質化し、残りの水を加えた。その後、最終生成物を、0.22μMフィルターを通して温めながらろ過し、滅菌アンバーバイアルに入れた。その後、標準的試験を用いて有効性および無菌状態を試験し、いずれも合格した。
【００６２】
本発明は上記実施例に関連して記載されるが、本発明の趣旨および範囲内で変更およびバリエーションを包含するものと理解される。したがって、本発明は、特許請求の範囲によってのみ確定される。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月26日(2019.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)治療的有効量の少なくとも1種のジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体からなる粒子からなる分散相；ならびに
(b)以下：
(b1)少なくとも1種の植物油；
(b2)非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体からなる群より選択される、少なくとも1種の薬学的に許容される可溶化および懸濁化剤；
(b3)任意で少なくとも1種の追加の可溶化および懸濁化剤；および
(b4)薬学的に許容される担体
からなる分散媒
からなるコロイド状エマルションとして製剤化された薬学的組成物であって、
該分散相が該分散媒中に分散している、該薬学的組成物。
【請求項２】
前記追加の可溶化および懸濁化剤が分散媒中に存在し、該追加の可溶化および懸濁化剤が、水溶性セルロース誘導体、任意で部分的に架橋したポリアクリレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ジアリールヘプタノイド化合物が、直鎖ジアリールヘプタノイドである、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、クルクミン、デスメトキシクルクミン、ビス−デスメトキシクルクミン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、下記化学構造A：
2019523264.tif 000008
を有する、請求項3に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記水溶性セルロース誘導体が、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記第二の可溶化および懸濁化剤が、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアートであるか、または、前記第二の可溶化および懸濁化剤が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記組成物中のクルクミンの質量濃度が、約1.0%〜約2.0%である、請求項4に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記植物油が、ヒマシ油、大豆油、ココナッツオイル、アボカドオイル、オリーブオイル、およびアーモンドオイルからなる群より選択され、任意で前記植物油が、PEG化ヒマシ油である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
処置が必要な哺乳動物の対象における新生物を、治療する、予防する、または緩和するのに使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、該組成物は該対象に送達される、該薬学的組成物。
【請求項１２】
(a)少なくとも1種の植物油、少なくとも1種の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および任意で少なくとも1種の追加の可溶化および懸濁化剤を混ぜ合わせて、第一の混合物を形成する工程、続いて、
(b)該第一の混合物を、攪拌しながら、約20〜30分間、約50℃〜約70℃の温度まで加熱する工程、続いて、
(c)該第一の混合物に、治療的有効量のジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体を加え、第二の混合物を形成する工程、続いて、
(d)該第二の混合物を、攪拌しながら、約30分間、約50℃〜約70℃の温度で維持する工程、続いて、
(e)該第二の混合物を約50℃〜約70℃の温度で維持しながら、約30分の間攪拌しながら薬学的に許容される担体を加え、第三の混合物を形成する工程、続いて、
(f)該第三の混合物に約30分間ホモジナイザーでせん断力を与える工程、
を含み、それによって薬学的組成物を得る、請求項１に記載の薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項１３】
前記ジアリールヘプタノイド化合物が、クルクミン、デスメトキシクルクミン、ビス−デスメトキシクルクミン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される直鎖ジアリールヘプタノイドである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記植物油が、ヒマシ油、大豆油、ココナッツオイル、アボカドオイル、オリーブオイル、およびアーモンドオイルからなる群より選択され、任意で前記植物油が、PEG化ヒマシ油である、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）である、請求項12に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の他の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物は、様々な、新生物の疾患および疾病（例えば、がん）を治療するために、そのような処置が必要な哺乳動物の対象に投与され得る。
[本発明1001]
(a)治療的有効量の少なくとも1種のジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体からなる粒子からなる分散相；ならびに
(b)以下：
(b1)少なくとも1種の植物油；
(b2)非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体からなる群より選択される、少なくとも1種の薬学的に許容される可溶化および懸濁化剤；
(b3)任意で少なくとも1種の追加の可溶化および懸濁化剤；および
(b4)薬学的に許容される担体
からなる分散媒
からなるコロイド状エマルションとして製剤化された薬学的組成物であって、
該分散相が該分散媒中に分散している、該薬学的組成物。
[本発明1002]
前記追加の可溶化および懸濁化剤が分散媒中に存在し、該追加の可溶化および懸濁化剤が、水溶性セルロース誘導体、任意で部分的に架橋したポリアクリレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
前記ジアリールヘプタノイド化合物が、直鎖ジアリールヘプタノイドである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、クルクミン、デスメトキシクルクミン、ビス−デスメトキシクルクミン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1005]
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、下記化学構造A：
2019523264.tif 000009
を有する、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1006]
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、クルクミンである、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1007]
前記水溶性セルロース誘導体が、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される、本発明1002の薬学的組成物。
[本発明1008]
前記第二の可溶化および懸濁化剤が、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアートである、本発明1002の薬学的組成物。
[本発明1009]
前記第二の可溶化および懸濁化剤が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、本発明1002の薬学的組成物。
[本発明1010]
前記組成物中のクルクミンの質量濃度が、約1.0%〜約2.0%である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1011]
前記植物油が、ヒマシ油、大豆油、ココナッツオイル、アボカドオイル、オリーブオイル、およびアーモンドオイルからなる群より選択される、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1012]
前記植物油が、PEG化ヒマシ油である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1013]
前記非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1014]
本発明1001の組成物を哺乳動物の対象に送達することを含む、処置が必要な該対象における疾患、状態、症候群、兆候、病変、または疾病を、治療するため、予防するため、または緩和するための方法。
[本発明1015]
治療される疾患が新生物である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
(a)少なくとも1種の植物油、少なくとも1種の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および任意で少なくとも1種の追加の可溶化および懸濁化剤を混ぜ合わせて、第一の混合物を形成する工程、続いて、
(b)該第一の混合物を、攪拌しながら、約20〜30分間、約50℃〜約70℃の温度まで加熱する工程、続いて、
(c)該第一の混合物に、治療的有効量のジアリールヘプタノイド化合物、またはその誘導体もしくは類縁体を加え、第二の混合物を形成する工程、続いて、
(d)該第二の混合物を、攪拌しながら、約30分間、約50℃〜約70℃の温度で維持する工程、続いて、
(e)該第二の混合物を約50℃〜約70℃の温度で維持しながら、約30分の間攪拌しながら薬学的に許容される担体を加え、第三の混合物を形成する工程、続いて、
(f)該第三の混合物に約30分間ホモジナイザーでせん断力を与える工程、
を含み、それによって薬学的組成物を得る、本発明1001の薬学的組成物を製造するための方法。
[本発明1017]
前記ジアリールヘプタノイド化合物が、クルクミン、デスメトキシクルクミン、ビス−デスメトキシクルクミン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される直鎖ジアリールヘプタノイドである、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記直鎖ジアリールヘプタノイドが、クルクミンである、本発明1016の方法。
[本発明1019]
前記植物油が、ヒマシ油、大豆油、ココナッツオイル、アボカドオイル、オリーブオイル、およびアーモンドオイルからなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1020]
前記植物油が、PEG化ヒマシ油である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）である、本発明1016の方法。
【国際調査報告】
2019523264.tif 000010