(57)【要約】  開示内容は、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド、2019529378.tif 000052の製造方法であって、下記工程：  式(ＩＩＩ)：2019529378.tif 000053        (ＩＩＩ)の化合物を製造する工程；  式(ＩＩＩ)の化合物を、式(Ｖ)：2019529378.tif 000054の化合物に変換する工程；ならびに、  式(Ｖ)の化合物を、式(ＶＩ)：2019529378.tif 000055の化合物と反応させて、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを提供する工程、を含む、製造方法である。
2019529378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｖ)：
【化１】
2019529378.tif 000042
の化合物の製造方法であって、
下記工程：
(ａ) 式(Ｉ)および式(ＩＩ)：
【化２】
2019529378.tif 000043
の化合物を反応させて、式(ＩＩＩ)：
【化３】
2019529378.tif 000044
の化合物を提供する工程：ならびに
(ｂ) 工程(ｂ１)、(ｂ２)および(ｂ３)：
(ｂ１) 式(ＩＶａ)または式(ＩＶｂ)：
【化４】
2019529378.tif 000045
の化合物との反応により、インドール基を形成させる工程；
(ｂ２) 前記−ＮＲ４Ｒ５基を−ＮＨ２に変換する工程；および
(ｂ３) 前記−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換する工程を、任意の順により、
式(ＩＩＩ)の化合物を式(Ｖ)の化合物に変換する工程を含んでおり、
前記式中：
Ｘ１が、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒまたは−Ｎ２＋であり；
Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ、アシルオキシまたはトリアルキルシロキシであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ベンジル、置換されたベンジル、４−メトキシフェニル、アシル、−Ｓ(Ｏ)２Ａｒ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニル、アシル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはアリールであり；および
各々Ｒが、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはアリールである、製造方法。
【請求項２】
工程(ｂ)において、連続的または同時のいずれか、あるいは両方にて式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させる工程および−ＮＲ４Ｒ５基を−ＮＨ２に変換して、式(Ｖａ)：
【化５】
2019529378.tif 000046
の化合物を提供する工程；ならびに式(Ｖａ)の化合物に結合した−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換して、式(Ｖ)の化合物を提供する工程により、式(ＩＩＩ)の化合物が式(Ｖ)の化合物に変換される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程(ｂ)において、連続的または同時のいずれか、あるいは両方にて、式(ＩＩＩ)の化合物に結合した−ＯＲ３基を−ＮＲ６Ｒ７に変換して、式(ＩＩＩａ)：
【化６】
2019529378.tif 000047
の化合物を提供する工程；
式(ＩＩＩａ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、式(Ｖｂ)：
2019529378.tif 000048
(式中、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ベンジル、４−メトキシベンジル ４−メトキシフェニル、アリル、アシル、ホルミル、−ＯＨ、−ＯＲ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒから個々に選択される)
の化合物を提供する工程；ならびに
式(Ｖｂ)の化合物に結合した−ＮＲ４Ｒ５基および−ＮＲ６Ｒ７基の各々を−ＮＨ２に変換する工程により、式(ＩＩＩ)の化合物が式(Ｖ)の化合物に変換される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程(ｂ１)において、前記インドール基が、式(ＩＶａ)の化合物との反応により形成される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程(ｂ１)において、前記インドール基が、式(ＩＶｂ)の化合物との反応により形成される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式(Ｖ)の化合物を、式(ＶＩ)：
【化７】
2019529378.tif 000049
(式中、Ｘ３が、−ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３、−Ｏ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ、−ＯＰ(Ｏ)Ｒ２または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ)２である)
の化合物と反応させて、式(ＶＩＩ)：
【化８】
2019529378.tif 000050
の化合物を提供する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式(Ｖａ)：
【化９】
2019529378.tif 000051
（式中、
Ｒ３は、１以上のＲａで置換されていないＣ１−６アルキル、１以上のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１以上のＲａで置換されていないベンジル、１以上のＲａで置換されたベンジルあるいはシリルであり；および
各Ｒａは、独立して、ＦまたはＣｌである)
の構造を有する、化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互関係)
本出願は、米国仮特許出願第６２/３８２,９３８号(２０１６年９月２日提出)の利益を主張し、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、一般的に、インドールカルボキサミド化合物の製造方法に関する。
【０００３】
ヒト酵素群の最大ファミリーであるプロテインキナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を包含する。Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生、並びに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達および生存の制御因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体(ＢＣＲ)を介したＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の発達段階に依存する様々な生物学的アウトプットをもたらす。ＢＣＲシグナルの強度および持続時間は、正確に制御されなければならない。異常なＢＣＲ介在性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成を引き起こし、複数の自己免疫疾患および／または炎症性疾患に至る可能性がある。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異により、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症(ＸＬＡ)へと至る。この疾患は、ＢＣＲ刺激により、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全および持続性カルシウムシグナルの著しい減衰を伴う。
【０００５】
アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠乏マウスモデルで実証されている。例えば、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の標準マウスの前臨床モデルでは、Ｂｔｋが欠損すると、疾患進行を著しく改善する結果がもたらされることが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠乏マウスは、コラーゲン誘導性関節炎の発症にも耐性があり、またブドウ球菌誘導性関節炎にも罹患しにくい。
【０００６】
多くの証拠が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発症における、Ｂ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を枯渇させるように開発されたタンパク質ベースの治療法[例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ]は、多くの自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチを示す。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のために、Ｂｔｋ阻害剤は、Ｂ細胞を介した病原性活性(例えば、自己抗体産生)の阻害剤として有用であり得る。
【０００７】
Ｂｔｋは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要な役割を果たすことが示されている。例えば、Ｂｔｋ欠損マウスは、ＩｇＥ介在性マスト細胞活性化不全(ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインの放出の著しい減少)を伴い、またＢｔｋを欠くヒトでは活性化された単球による、ＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。
【０００８】
従って、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー性障害および／または自己免疫性疾患および／または炎症性疾患[ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害(例えば、ギランバレー症候群)、尋常性天疱瘡および喘息が含まれるが、これらに限定されない]の治療に有用であり得る。
【０００９】
さらに、Ｂｔｋは、特定のＢ細胞癌においてＢ細胞の生存を調節する役割を果たすことが報告されている。例えば、Ｂｔｋは、ＢＣＲ−Ａｂｌ−陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示されている。したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の治療のために有用であり得る。
【００１０】
プロテインキナーゼの調節が係わる治療によって恩恵を得ると考えられる数多くの症状を考慮すれば、Ｂｔｋなどのプロテインキナーゼを調節し得る新規化合物ならびにこれらの化合物の使用方法が、多種多様な患者に対して多大な治療上の効用を提供することは自明である。
【００１１】
ＷＯ２０１６／０６５２２６は、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド(実施例２２３)を含めたＢｔｋ阻害剤として有用なインドールカルボキサミド化合物を開示しており、その化合物は下記の構造を有する。
【化１】
2019529378.tif 000003
【００１２】
また本開示は、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを製造するための複数の合成方法でもある。
【００１３】
ＷＯ２０１６/０６５２２６に開示された複数の合成過程を、より大規模な合成、例えば、製造販売のためにパイロットプラントまたは製造プラントにおける製造に適合させるには幾つかの難点がある。さらに、依然として、合成工程が少なく、より高い収率を提供し、および／または廃棄物の削減をもたらす方法を見出す継続的な必要性が存在する。
【００１４】
出願人は、ＷＯ２０１６／０６５２２６に開示した方法に比べて、少ない合成工程を有し、および／または高い収率を提供する(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを製造するための新規合成方法を開示するものである。さらに、この方法は、金属触媒工程を含まず、遺伝毒性中間体を含んでおらず、かつ大規模製造に適合性がある。
【００１５】
本発明は、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを製造する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの製造方法において有用な中間体および中間体の製造方法も提供する。
【００１７】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、以下の本開示においてその広い形態で記載される。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本発明の第一態様は、式(Ｖ)：
【化２】
2019529378.tif 000004
の化合物の製造方法であって、
下記工程：
(ａ) 式(Ｉ)および式(ＩＩ)：
【化３】
2019529378.tif 000005
の化合物を反応させて、式(ＩＩＩ)：
【化４】
2019529378.tif 000006
の化合物を提供する工程；ならびに
(ｂ) 工程(ｂ１)、(ｂ２)および(ｂ３)：
(ｂ１) 式(ＩＶａ)または式(ＩＶｂ)：
【化５】
2019529378.tif 000007
の化合物との反応により、インドール基を形成させる工程；
(ｂ２) 前記−ＮＲ４Ｒ５基を−ＮＨ２に変換する工程；および
(ｂ３) 前記−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換する工程を、任意の順により、式(ＩＩＩ)の化合物を式(Ｖ)の化合物に変換する工程を含んでおり、
前記式中、
Ｘ１が、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒまたは−Ｎ２＋であり；
Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ、アシルオキシまたはトリアルキルシロキシであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ベンジル、置換されたベンジル、４−メトキシフェニル、アシル、−Ｓ(Ｏ)２Ａｒ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニル、アシル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはアリールであり；および
各Ｒが、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはアリールである、
式(Ｖ)の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
本発明の第二態様は、
式(ＶＩＩ)：
【化６】
2019529378.tif 000008
の化合物の製造方法であって、
下記工程：
(ａ) 式(Ｉ)および式(ＩＩ)：
【化７】
2019529378.tif 000009
の化合物を反応させて、式(ＩＩＩ)：
【化８】
2019529378.tif 000010
の化合物を提供する工程；
(ｂ) 工程(ｂ１)、(ｂ２)および(ｂ３)：
(ｂ１) 式(ＩＶａ)または式(ＩＶｂ)：
【化９】
2019529378.tif 000011
の化合物との反応により、インドール基を形成させる工程：
(ｂ２) 前記−ＮＲ４Ｒ５基を−ＮＨ２に変換させる工程；および
(ｂ３) 前記−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換する工程を、任意の順により、
式(ＩＩＩ)の化合物を、式(Ｖ)：
【化１０】
2019529378.tif 000012
の化合物に変換する工程：ならびに
(ｃ) 式(Ｖ)の化合物を、式(ＶＩ)：
【化１１】
2019529378.tif 000013
の化合物と反応させて、式(ＶＩＩ)の化合物を提供する工程を含んでおり、
前記式中、
Ｘ１が、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒまたは−Ｎ２＋であり；
Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ、アシルオキシまたはトリアルキルシロキシであり；
Ｘ３が、−ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３、−Ｏ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ、−ＯＳ(Ｏ)Ｒ、−ＯＰ(Ｏ)Ｒ２または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ)２であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ベンジル、置換されたベンジル、４−メトキシフェニル、アシル、−Ｓ(Ｏ)２Ａｒ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニル、アシル、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはアリールであり；および
各Ｒが、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはアリールである、
式(ＶＩＩ)の化合物の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明の第三態様は、式(Ｖａ)：
【化１２】
2019529378.tif 000014
(式中、
Ｒ３は、１以上のＲａで置換されていない置換Ｃ１−６アルキルまたは１以上のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１以上のＲａで置換されていないベンジルまたは１以上のＲａで置換されたベンジルあるいはシリルであり；および
各Ｒａは、独立して、ＦまたはＣｌである)
の構造を有する化合物またはその塩を提供する。この化合物は、第一態様および第二態様の方法における中間体として有用である。
【００２１】
本発明の第一態様および第二態様の方法における第一工程は、式(Ｉ)の化合物および式(ＩＩ)の化合物を反応させて、式(ＩＩＩ)の化合物を提供する工程である：
【化１３】
2019529378.tif 000015
。
【００２２】
式(ＩＩＩ)の化合物は、次の合成工程に使用される前に、単離および精製され得る。
【００２３】
本発明の第一態様および第二態様は、式(ＩＩＩ)の化合物を、式(Ｖ)の化合物に変換する工程を含む：
【化１４】
2019529378.tif 000016
。
【００２４】
式(ＩＩＩ)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造には、以下の工程：
工程(ｂ１)−式(ＩＩＩ)の化合物を、式(ＩＶａ)または式(ＩＶｂ)：
【化１５】
2019529378.tif 000017
の化合物と反応させて、式(Ｖ)の化合物にインドール基を形成させるインドール化工程；
工程(ｂ２)−式(ＩＩＩ)の化合物のピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、第一級アミン基(−ＮＨ２)を形成させる工程；および
工程(ｂ３)−式(Ｖ)の化合物中のインドール環を、−ＯＲ３基を−ＮＨ2に変換することによりアミド化する工程、
を含む。これら３つの工程は、任意の順で、連続的に行ない得るか、または同時に行ない得る。
【００２５】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化１６】
2019529378.tif 000018
この実施態様の工程は、以下の工程を含む：工程(ｂ１)−式(ＩＩＩ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、式(Ｖｃ)の化合物においてインドール基を形成させるインドール化工程；工程(ｂ２)−式(Ｖｃ)の化合物のピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、式(Ｖａ)の化合物において第一級アミン基(−ＮＨ２)を形成させる工程；ならびに、工程(ｂ３)−式(Ｖａ)の化合物におけるインドール環を、−ＯＲ３基を−ＮＨ2に変換することによりアミド化して、式(Ｖ)の化合物を得る工程。
【００２６】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化１７】
2019529378.tif 000019
この実施態様の工程は、以下の工程を含む：工程(ｂ１)−式(ＩＩＩ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、式(Ｖｃ)の化合物においてインドール基を形成させるインドール化工程；工程(ｂ３)−式(Ｖｃ)の化合物におけるインドール環を、−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換して、式(Ｖｄ)の化合物を得ることによるアミド化工程；ならびに、工程(ｂ２)−式(Ｖｄ)の化合物のピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、式(Ｖ)の化合物における第一級アミン基を形成する工程。
【００２７】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化１８】
2019529378.tif 000020
この実施態様の工程は、以下の工程を含む：工程(ｂ１)および工程(ｂ２)−式(ＩＩＩ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、インドール基を形成させるインドール化工程、およびピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、第一級アミン基を形成させて式(Ｖａ)の化合物を提供する工程；ならびに、工程(ｂ３)−式(Ｖａ)の化合物におけるインドール環を、−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換することによりアミド化して、式(Ｖ)の化合物を提供する工程。工程(ｂ１)および工程(ｂ２)は、同時に、または同時および順に組み合わせて行われる。
【００２８】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化１９】
2019529378.tif 000021
この実施態様の工程は、以下の工程を含む：工程(ｂ１)および工程(ｂ３)−式(ＩＩＩ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、インドール基を形成させるインドール化工程、および−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換する工程により、式(Ｖｄ)の化合物を提供する工程；ならびに、ピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、第一級アミン基を形成して、式(Ｖ)の化合物を提供する工程。工程(ｂ１)および工程(ｂ３)は、同時に行われるか、または同時および順に組み合わせて行われる。
【００２９】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化２０】
2019529378.tif 000022
この実施態様の工程は、以下の工程を含む：工程(ｂ１)−式(ＩＩＩ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、式(Ｖｃ)の化合物におけるインドール基を形成させるインドール化工程；ならびに、工程(ｂ２)および工程(ｂ３)−ピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護する工程、および−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換して、インドール環をアミド化する工程により、式(Ｖ)の化合物を提供する工程。工程(ｂ２)および工程(ｂ３)は、同時に行われるか、または同時および順に組み合わせて行われる。
【００３０】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化２１】
2019529378.tif 000023
この実施態様の工程は、下記工程を含む：工程(ｂ２)−式(ＩＩＩ)の化合物のピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、式(ＩＩＩｂ)の化合物において第一級アミン基を形成させる工程；工程(ｂ１)−式(ＩＩＩｂ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、式(Ｖａ)の化合物においてインドール基を形成させるインドール化工程；ならびに、工程(ｂ３)−式(Ｖａ)の化合物におけるインドール環を、−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換することによりアミド化して、式(Ｖ)の化合物を提供する工程。
【００３１】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化２２】
2019529378.tif 000024
この実施態様の工程は、下記工程を含む：工程(ｂ３)−式(ＩＩＩ)の化合物におけるフェニル環を、−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換することによりアミド化して、式(ＩＩＩｃ)の化合物を提供する工程；工程(ｂ１)−式(ＩＩＩｃ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、式(Ｖｄ)の化合物においてインドール基を形成させるインドール化工程；工程(ｂ２)−式(Ｖｄ)の化合物のピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、式(Ｖ)の化合物において第一級アミン基を形成させる工程。
【００３２】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化２３】
2019529378.tif 000025
【００３３】
この実施態様の工程は、下記工程を含む：工程(ｂ２)および工程(ｂ３)−ピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、第一級アミン基を形成させる工程、および−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換する工程により、式(ＩＩＩｄ)の化合物を提供する工程；ならびに、式(ＩＩＩｄ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、インドール基を形成させて、式(Ｖ)の化合物を得るインドール化工程。工程(ｂ２)および工程(ｂ３)は、同時に行われるか、または同時および順に組み合わせて行われる。
【００３４】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化２４】
2019529378.tif 000026
この実施態様の工程は、下記工程を含む：工程(ｂ３)−−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換することにより、式(ＩＩＩ)の化合物中のフェニル環をアミド化して、式(ＩＩＩｃ)の化合物を提供する工程；工程(ｂ２)−式(ＩＩＩｃ)の化合物におけるピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護して、式(ＩＩＩｄ)の化合物における第一級アミン基を形成する工程；ならびに、工程(ｂ１)−式(ＩＩＩｄ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、式(Ｖ)の化合物におけるインドール基を形成させるインドール化工程。
【００３５】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物は、以下の反応順序に従い、式(ＩＩＩ)の化合物から製造される：
【化２５】
2019529378.tif 000027
この実施態様の工程は、下記工程を含む：工程(ｂ２)−式(ＩＩＩ)の化合物のピペリジニル環に結合した−ＮＲ４Ｒ５アミン基を脱保護し、式(ＩＩＩｃ)の化合物における第一級アミン基を形成する工程；工程(ｂ３)−式(ＩＩＩｂ)の化合物におけるフェニル環を、−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換することによりアミド化して、式(ＩＩＩｄ)の化合物を得る工程；ならびに、工程(ｂ１)−式(ＩＩＩｄ)の化合物を、式(ＩＶａ)の化合物または式(ＩＶｂ)の化合物と反応させて、式(Ｖ)の化合物におけるインドール基を形成させるインドール化工程。
【００３６】
工程(ｂ３)において、−ＯＲ３基は−ＮＨ２に変換される。この工程は、直接行ない得るか、あるいは代わりに１以上の中間体を介して行い得る。工程(ｂ３)についての間接的な方法は、−ＯＲ３基を−ＮＲ６Ｒ７に変換して、次いで−ＮＲ６Ｒ７基を−ＮＨ２に変換する工程を包含し、ここでＲ６およびＲ７は、Ｈ、ベンジル、４−メトキシベンジル ４−メトキシフェニル、アリル、アシル、ホルミル、−ＯＨ、−ＯＲ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒから個々に選択されるが、但し、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨではない。(ｂ３)についての間接的方法の例には、
【化２６】
2019529378.tif 000028
および
2019529378.tif 000029
が挙げられる。
【００３７】
一実施態様において、式(ＩＶａ)の化合物が工程(ｂ１)において使用される第一または第二態様の方法が提供される。この実施態様に含まれるものは、Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、アシルオキシまたはトリアルキルシロキシである方法である。この実施態様において含まれるものは、Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＨである方法である。
【００３８】
一実施態様において、式(ＩＶｂ)の化合物が工程(ｂ１)において使用される第一または第二態様の方法が提供される。この実施態様において含まれるものは、Ｒ８が、ＨまたはＣ１−３アルキルである方法である。また、この実施態様に含まれるものは、Ｒ８が、Ｈまたは−ＣＨ３である方法である。
【００３９】
一実施態様において、式(ＩＶｂ)の化合物が工程(ｂ１)において使用され、かつＲ８がアリールである第一または第二態様の方法が提供される。この実施態様において含まれるものは、Ｒ８がフェニルである方法である。
【００４０】
一実施態様において、Ｘ１が、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒであり；かつＲが、Ｃ１−３アルキルである、第一または第二態様の方法が提供される。この実施態様において含まれるものは、Ｘ１がハロである方法である。また、この実施態様に含まれるものは、Ｘ１がＦ、ＣｌまたはＢｒである方法である。
【００４１】
一実施態様において、Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ、アシルオキシまたはトリアルキルシロキシであり；かつＲが、Ｃ１−３アルキルまたはアリールである第一または第二態様の方法が提供される。この実施態様において含まれるものは、Ｘ２が、−ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである方法である。また、この実施態様に含まれるものは、Ｘ２が−ＯＨである方法である。
【００４２】
一実施態様において、Ｒ２がＨまたはベンジルである第一または第二態様の方法が提供される。この実施態様において含まれるものは、Ｒ２がＨである方法である。
【００４３】
一実施態様において、Ｒ３がＨまたは−ＣＨ３である第一または第二態様の方法が提供される。この実施態様において含まれるものは、Ｒ３が−ＣＨ３である方法である。
【００４４】
一実施態様において、Ｒ４がＨであり；かつＲ５が、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである第一または第二態様の方法が提供される。この実施態様において含まれるものは、Ｒ４がＨであり；かつＲ５がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである方法である。
【００４５】
一実施態様において、Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が−ＣＨ３であり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｘ１がＦであり；およびＸ２が−ＯＨである、第一態様または第二態様の方法が提供される。
【００４６】
一実施態様において、Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ４がＨであり；およびＲ５がＨである式(ＩＩＩ)の化合物が提供される第一態様または第二態様の方法が提供される。この実施態様において、式(ＩＩＩ)の化合物は、酸塩として提供され得る。式(ＩＩＩ)の化合物の適切な酸塩には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、酒石酸、フマル酸およびホウ酸から形成される塩が包含される。
【００４７】
一実施態様において、Ｒ４がＨであり；かつＲ５がＨである式(Ｖｃ)の化合物が提供される第一態様または第二態様の方法が提供される。この実施態様において、式(Ｖｃ)の化合物は、酸塩として提供され得る。式(Ｖｃ)の化合物の適切な酸塩は、ジフェニルリン酸(diphenylphosphoric acid)および塩酸から形成された塩を包含する。
【００４８】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物が、酸塩として提供される第一態様または第二態様の方法が提供される。この実施態様において含まれるものは、ＨＣｌから形成される酸塩として提供される式(Ｖ)の化合物である。
【００４９】
工程(ａ)：式(ＩＩＩ)の化合物の製造方法
様々な合成条件を用いて、式(Ｉ)の化合物と式(ＩＩ)の化合物を反応させることにより式(ＩＩＩ)の化合物を製造できる。式(Ｉ)の化合物および式(ＩＩ)の化合物との間の反応は、様々な合成アジュバンド、例えば、有機塩基類、例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジシクロヘキシルメチルアミン、２,６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタンおよび１−メチルイミダゾール、無機塩類、例えばリン酸二カリウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸リチウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよびリン酸カリウムの存在下において行なわれ得る。他の合成アジュバンドには、４−ジメチルアミノピリジンおよびジアザビシクロオクタンの様な求核性触媒；ならびに、適切なリガンドを含むか、または含まないＰｄ、ＮｉまたはＣｕの様な遷移金属触媒が挙げられる。
【００５０】
式(ＩＩＩ)の化合物を提供するための式(Ｉ)の化合物および式(ＩＩ)の化合物の間の反応は、様々な溶媒またはその混合物中で行われ得る。適切な溶媒の例には、極性プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、スルホラン、テトラメチル尿素およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル様溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびジエトキシメタン；ハロゲン化溶媒、例えばクロロベンゼン、トリフルオロトルエンおよび１,２−ジクロロベンゼン；エステル溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；アルコール性溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび１−プロパノール；ならびに他の溶媒、例えば、アセトニトリル、トルエンおよびシクロヘキサノン；ならびにその混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、スルホラン、テトラメチル尿素およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル様溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびジエトキシメタン；ならびにアルコール性溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび１−プロパノールが挙げられる。より好ましい溶媒には、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、スルホラン、テトラメチルウレアおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。
【００５１】
式(Ｉ)の化合物および式(ＩＩ)の化合物の間の適切な反応温度は、約４０℃〜約１４０℃、好ましくは約６０℃〜約１２０℃、より好ましくは約９０℃〜約１１０℃の範囲の温度である。
【００５２】
式(ＩＩＩ)の化合物は、当業者には既知の様々な方法により単離および／または精製され得る。適切な方法には、クロマトグラフィー、結晶化、濾過および蒸留が挙げられる。
【００５３】
工程(ｂ)：式(Ｖ)の化合物の製造方法
式(ＩＩＩ)の化合物を式(Ｖ)の化合物に変換するための方法は、インドール化(工程(ｂ１))、ピペリジニル−ＮＲ４Ｒ５アミン基の脱保護(工程(ｂ２))；ならびに−ＯＲ３基を−ＮＨ２に変換することによるアミド化(工程(ｂ３))を含めた３つの工程を含む。これらの３つの工程は、連続的または同時いずれかにて、任意の順で行なわれ得る。
【００５４】
様々な合成条件を、これらの３つの各反応に用いることができる。
【００５５】
工程(ｂ１)のインドール化反応は、様々な合成アジュバンド、例えば、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ジフェニルホスフィン酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、塩化スズ(ＩＩ)、スズ(ＩＩ)トリフラート、イッテルビウムトリフラート、アルミニウムトリフラート、ビスマストリフラート、塩化ジルコニウム、塩化チタニウム、スカンジウムトリフラートおよび鉄(ＩＩＩ)トリフラートの存在下で行われ得る。
【００５６】
工程(ｂ１)の反応は、様々な溶媒またはその混合物中で行われ得る。適切な溶媒の例示には、エーテル性溶媒、例えばメチル−テトラヒドロフラン(Ｍｅ−ＴＨＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、ジグリムおよびアニソール；炭化水素溶媒、例えばトルエン；ハロゲン化溶媒、例えばトリフルオロトルエンおよびクロロベンゼン；アルコール性溶媒、例えばイソプロパノール；エステル溶媒、例えば酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；ならびに他の溶媒、例えば酢酸またはアセトニトリル；ならびにその混合物が挙げられるが、これに限定するものではない。好ましい溶媒は、エーテル様溶媒、例えば、Ｍｅ−ＴＨＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリムおよびアニソール；ならびに炭化水素溶媒、例えばトルエンを包含する。より好ましい溶媒は、炭化水素溶媒、例えばトルエンを包含する。
【００５７】
工程(ｂ１)の反応のための適切な反応温度には、約４０℃〜約１００℃、好ましくは約５０℃〜約９０℃の範囲、より好ましくは約６０℃〜約８０℃の範囲の温度が含まれる。  
【００５８】
工程(ｂ２)の脱保護反応は、様々な合成アジュバンド、例えば、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ジフェニルホスフィン酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、塩化スズ(ＩＩ)、スズ(ＩＩ)トリフラート、イッテルビウムトリフラート、アルミニウムトリフラート、ビスマストリフラート、塩化ジルコニウム、塩化チタニウム、スカンジウムトリフラートおよび鉄(ＩＩＩ)トリフラートの存在下で行い得る。
【００５９】
工程(ｂ２)の反応は、様々な溶媒またはその混合物中で行われ得る。適切な溶媒の例示には、エーテル性溶媒、例えばＭｅ−ＴＨＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリムおよびアニソール；炭化水素溶媒、例えばトルエン；ハロゲン化溶媒、例えばトリフルオロトルエンおよびクロロベンゼン；アルコール性溶媒、例えばイソプロパノール；エステル溶媒、例えば酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；および他の溶媒、例えば酢酸またはアセトニトリル；ならびにその混合物が挙げられるが、これに限定するものではない。好ましい溶媒は、エーテル様溶媒、例えばＭｅ−ＴＨＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリムおよびアニソール；ならびに炭化水素溶媒、例えばトルエンが挙げられる。より好ましい溶媒は、炭化水素溶媒、例えばトルエンを包含する。
【００６０】
工程(ｂ２)の反応のための適切な反応温度には、約４０℃〜約１００℃、好ましくは約５０℃〜約９０℃の範囲、より好ましくは約６０℃〜約８０℃の範囲の温度が含まれる。
【００６１】
工程(ｂ３)のアミド化反応は、様々な合成アジュバンド、例えばナトリウムホルムアミドまたは１,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−５−エンの存在下で行われ得る。工程(ｂ３)の反応は、様々な溶媒またはその混合物中で行われ得る。適切な溶媒の例示には、エーテル性溶媒、例えばＴＨＦおよびＭｅ−ＴＨＦ；極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド；メタノールなどのアルコール性溶媒；およびその混合物が挙げられる。
【００６２】
式(Ｉ)の化合物および式(ＩＩ)の化合物の間の工程(ｂ３)の反応のための適切な反応温度には、約０℃〜約１００℃、好ましくは約１０℃〜約９０℃、より好ましくは約２０℃〜約８０℃の範囲の温度が含まれる。
【００６３】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の態様および/または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかの実施態様またはあらゆる実施態様は、その他の実施態様(複数含む)を組み合わせて、別の実施態様を説明しうると理解される。また、実施態様のそれぞれ個々の要素は、いずれの実施態様からのあらゆる他の要素と組み合わされてさらなる実施態様を説明するものであることも理解される。
【００６４】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様または好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
【００６５】
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１か、または１以上のいずれかを示しうる。
【００６６】
本明細書に使用されるとおり、フレーズ「化合物および／またはその塩」は、少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの化合物の塩、またはその組合せをいう。例えば、式(Ｉ)の化合物および／またはその塩とは、式(Ｉ)の化合物；２つの式(Ｉ)の化合物；式(Ｉ)の化合物の塩；式(Ｉ)の化合物および１以上の式(Ｉ)の化合物の塩；ならびに２以上の式(Ｉ)の化合物の塩を包含する。
【００６７】
別段の記載がない限り、原子価が満たされていないあらゆる原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
【００６８】
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および／または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
【００６９】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
【００７０】
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
【００７１】
当分野で用いられる慣習に従って、
【化２７】
2019529378.tif 000030
は、本明細書に使用されるとおり、コアまたは骨格構造への反応基または置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。
【００７２】
用語「アルキル」は、本明細書に使用されるとおり、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいい、例えば１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する。アルキル基の例には、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定するものではない。数字が、記号「Ｃ」の後ろに下付き文字で表される場合、この下付き文字は、特定の基が含み得るより具体的な炭素原子数を有すると定義される。例えば、「Ｃ１−３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を表す。
【００７３】
用語「アリール」は、本明細書において、芳香環に結合した１つの水素を除去することにより芳香環を含有する分子から得られる原子の基をいう。２以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環のみを包含すべきである。代表的なアリール基の例示には、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これに限定するものではない。アリール環は置換されていないか、原子価が可能な１以上の置換基を含有し得る。例示的な置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−Ｏ(Ｃ１−３アルキル)が挙げられる。
【００７４】
用語「ベンジル」は、本明細書に使用されるとおり、水素原子の１つがフェニル基により置換されたメチル基をいう。フェニル環は、置換されていなくてもよく、あるいは原子価が可能であれば１以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−Ｏ(Ｃ１−３アルキル)を含有してもよい。
【００７５】
式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｖｃ)および(Ｖ)の化合物は、酸塩を形成し得るが、これは本発明の範囲内に含まれる。別段の記載が無ければ、本願化合物の言及は、１以上のその塩の言及を包含すると理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸と共に形成された酸性塩を示す。医薬的に許容され得る(即ち、非毒性の生理学的に許容できる)塩が好まれる。しかしながら、他の塩も、例えば、製造中の単離または精製段階において有用であり得るため、本発明の範囲に包含されると意図される。式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｖｃ)または(Ｖ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｖｃ)または(Ｖ)の化合物を適量、例えば等量の酸と、塩が沈殿するような溶媒中で反応させることによるか、または水性溶媒中で反応させて、次いで凍結乾燥させることにより、形成させることができる。
【００７６】
酸付加塩の例は、例えば、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成される塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(本明細書中で言及されるものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えば、トシル酸塩など)、ウンデカン酸塩などである。
【００７７】
式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(ＶＩＩ)の化合物は、非晶質の固形物または結晶性の固形物として提供され得る。凍結乾燥を行ない、固形物として式(Ｉ)の化合物を提供することができる。
【００７８】
式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(ＶＩＩ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内であることもまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(ＶＩＩ)の化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。溶媒和物の例示には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
【００７９】
加えて、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(ＶＩＩ)の化合物は、製造後に単離および精製されて、重量で９９％以上の式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(ＶＩＩ)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでこれを本明細書に記載のとおりに用いるか、または製剤化されるのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および(ＶＩＩ)の化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００８０】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことが意図される。本発明は、安定な化合物を具体化するものと意図される。
【００８１】
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体にはジュウテリウム(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)が含まれるが、これらに限定するものではない。炭素の同位体としては１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて、製造することができる。例えば、メチル(−ＣＨ３)には、ジュウテリウムを含むメチル基(例えば、−ＣＤ３)も挙げられる。
【実施例】
【００８２】
本発明は、以下の実施例においてさらに明確にされる。実施例は例示のみを目的として提供されるということが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として、本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
【００８３】
【表１】
2019529378.tif 000031
2019529378.tif 000032
【００８４】
実施例１
(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２８】
2019529378.tif 000033
【００８５】
工程１：メチル(Ｓ)−２−アミノ−４−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロベンゾエートの製造
【化２９】
2019529378.tif 000034
２５０ｍＬ ＣｈｅｍＧｌａｓｓリアクターに、メチル ２−アミノ−４,５−ジフルオロ−ベンゾエート(１１.２１ｇ，５９.９０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ)−３−ピペリジル]カルバメート(１０ｇ，４９.９３０ｍｍｏｌ)、リン酸二カリウム(１０.４４ｇ，５９.９４ｍｍｏｌ)およびジメチルスルホキシド(１００ｍＬ，１４００ｍｍｏｌ)を入れた。得られる薄層スラリーを、９５〜１００℃に加熱して、この温度で２５時間攪拌した。混合物を５０℃に冷却した。メタノール(１００ｍＬ)を加えて、次いで水(５０ｍＬ)をゆっくりと加えた。混合物を５０℃で３０分間静置すると、厚い白色スラリーとなった。追加の水(１５０ｍＬ)を、上記混合物にゆっくりと注いで、５０℃で１時間攪拌した。スラリーを、２０℃で１時間冷却して、この温度で４時間静置した。スラリーを濾過した。湿性ケーキを、２５％ＭｅＯＨ／水(３０ｍＬ)、水(１００ｍＬ)で洗い、６０℃で２４時間減圧乾燥した。メチル(Ｓ)−２−アミノ−４−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロベンゾエート(７ｇ，収率：７２.５％)を、白色固体として得た。1H NMR(400MHz，メタノール−d3)δ 7.34(d，J=14.6 Hz，1H)，6.27(d，J=7.3 Hz，1H)，3.83−3.71(s，3H)，3.68−3.57(m.，1H)，3.50 −3.40(m 1H)，3.39 −3.31(m，1H)，3.31−3.26(m，1H)，2.86−2.70(m，1H)，2.64(t，J=10.0 Hz，1H)，1.97−1.84(m，1H)，1.84−1.74(m，1H)，1.73−1.61(m，1H)，1.44(s，9H)，1.38(m，1H). LC−MS [M+H] 368.
【００８６】
工程２：メチル(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートの製造
【化３０】
2019529378.tif 000035
反応器に、メチル(Ｓ)−２−アミノ−４−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロベンゾエート(５.０ｇ)、ＤＰＰＯＨ(リン酸ジフェニル，６.８１ｇ，２ｅｑ)および３−ヒドロキシブタノン(１.２ｅｑ，１.４４ｇ)を入れて、次いで酢酸イソプロピル(１００ｍＬ，２０ｍＬ／ｇ)を加えた。混合物を、７０〜７５℃に昇温させて、黄色溶液を得た。溶液を、３０時間７０〜７５℃で攪拌して、結晶化を完了した。水(２ｍＬ)を加えて、混合物を、２４時間にわたり７０℃で静置して、Ｂｏｃ基を除いた。混合物を、室温に冷却した。次いで、２０％Ｋ３ＰＯ４水溶液(５０ｍＬ)を加えて、混合物を、１５分間攪拌した。有機層を分離して、水(５０ｍＬ)で洗った。次いで、有機層を減圧下において、〜５０ｍＬまで濃縮した(２００Ｔｏｒｒ)。得られるスラリーを、５０℃で２時間攪拌して、次いでヘプタン(１００ｍＬ)を１時間かけて加えた。混合物を、室温に冷却して、２０時間攪拌して、次いで濾過した。このケーキを、ヘプタン(５０ｍＬ)で洗った。メチル(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート，ＤＰＰＯＨ塩を、淡黄色固体として得た。湿性ケーキを、反応容器に加えた。酢酸イソプロピル(１００ｍＬ)を加えて、次いでＫ３ＰＯ４水溶液(４ｇ／水５０ｍＬ)を加えた。混合物を、室温で３０分間攪拌して、二相の透明な溶液(水溶液についてはｐＨ＞１０)を得た。この有機層を分離して、水(５０ｍＬ)で洗い、次いで減圧下において、１５ｍＬの容量まで濃縮した。得られるスラリーを、室温で４時間攪拌して、次いでヘプタン(７５ｍＬ)を１時間かけて加えた。混合物を、室温で２４時間静置して、次いで〜５０ｍＬの容量まで濃縮した。スラリーを濾過した。このケーキを、ヘプタン２０ｍＬで洗い、５０℃で２４時間減圧乾燥した。メチル(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(２.７６ｇ，収率：６９％)。1H NMR(400MHz，DMSO−d6)δ 10.64(s，1H)，7.33(d，J=13.7 Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.14(br. m.，1H)，3.07−2.90(m，2H)，2.84(br. m.，1H)，2.70(br. m.，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.87(br. m.，1H)，1.67(br. m.，3H).  LC−MS：M+H= 320. 
【００８７】
別の製造方法
工程２：エチル(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の製造
【化３１】
2019529378.tif 000036
反応容器に、エチル(Ｓ)−２−アミノ−４−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロベンゾエート(１.０ｇ，限定試薬)、ＤＰＰＯＨ(リン酸ジフェニル，１.９７ｇ，３.０ｅｑ)および３−ヒドロキシブタノン(１.４ｅｑ，０.３２ｇ)を入れて、トルエン(２０ｍＬ，２０ｍＬ／ｇ)を添加した。混合物を、８０〜９０℃まで昇温して、黄色溶液を得た。溶液を、８０〜９０℃で１０時間攪拌して、結晶化を達成した。水(０.４ｍＬ，０.４ｍｌ／ｇ)を加えて、混合物を、８０〜９０℃で８時間静置した。混合物を、室温に冷却した。次に、２０％Ｋ３ＰＯ４水溶液(１５ｍＬ，１５ｍＬ／ｇ)を加えて、混合物を０.５時間攪拌した。有機層を分離して、水層をトルエン(７.５ｍＬ，７.５ｍＬ／ｇ)で洗った。合わせた有機層に、水(１０ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ)を加えて、混合物を０.５時間攪拌した。有機層を分離した。有機層に、水(１０ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ)を加えて、混合物を０.５時間攪拌した。有機層を分離した。有機層を、減圧下(１００Ｔｏｒｒ)で、８ｍＬ(８ｍｌ／ｇ)まで濃縮した。濃縮の後に、反応混合物を、２０〜２５℃に冷却して、ＭＴＢＥ(２０ｍＬ，２０ｍＬ／ｇ)を加えた。トリフルオロ酢酸(１.２ｅｑ.，０.３６ｇ)をゆっくりと加えて、２０〜２５℃に温度を維持して塩を生成させた。得られるスラリーを、４時間静置して、次いで濾過した。濾過した固体を、ＭＴＢＥ(８ｍＬ，８ｍＬ／ｇ)で洗い、このケーキを、５０℃で減圧下において乾燥させた。(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート トリフルオロ酢酸の塩(８５％収率，１.０ｇ)を、白色〜黄褐色の結晶体として得た。1H NMR(400 MHz，DMSO−d6)δ 10.74(s，1H)，8.16−7.88(m，2H)，7.37(d，J=13.6 Hz，1H)，4.38(q，J=7.1 Hz，2H)，3.18−3.01(m，3H)，2.96(br s，1H)，2.35(s，6H)，2.30(s，1H)，2.12(br d，J=9.3 Hz，1H)，1.78(br s，2H)，1.45−1.31(m，4H)，1.10(s，1H).  13C NMR(101 MHz，DMSO−d6)δ 165.1，165.1，158.4，158.1，135.4，134.7，134.6，132.2，128.8，128.2，126.9，126.8，118.7，115.7，110.6，110.3,108.7，108.6，106.6，106.5，83.5，79.8，60.5，54.9，51.7，48.7，47.2，28.4，26.8，23.6，14.2，11.1，10.2. 
【００８８】
工程３Ａ：(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの製造
【化３２】
2019529378.tif 000037
４０ｍＬバイアルに、メチル(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート(１.５ｇ，４.７０ｍｍｏｌ)を入れて、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２.０ｍＬ，８.０ｍＬ／ｇ)を加えた。バイアルをＮ２でパージした。ホルムアミド(１.４９ｍＬ，３７.６ｍｍｏｌ)を加えて、次いでナトリウムメトキシド溶液／メタノール(３５重量％，１.２９ｍＬ，３.７６ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、５０℃で８時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、この反応を、水(１２.０ｍＬ，８.０ｍＬ／ｇ)でクエンチした。２−メチルテトラヒドロフラン(３０ｍＬ，２０ｍＬ／ｇ)を、混合物に加えた。混合物をしっかりと攪拌した。層を分離して、水層を２−メチルテトラヒドロフラン(１５ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ)で２回以上抽出した。有機抽出物を、次いで塩水および水(各１５ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ)で洗った。有機層をエバポレートした。固体を、６０℃で減圧乾燥させて、(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを黄色固体(１.０４ｇ，６９％収率)として得た。1H NMR(500MHz，DMSO−d6)δ 10.60(br. s.，1H)，7.91(br. s.，1H)，7.40(d，J=14.0 Hz，1H)，7.32(br. s.，1H)，3.10(br. s.，1H)，2.98(br. s.，2H)，2.82(br. s.，1H)，2.68(br. s.，1H)，2.34(br. s.，3H)，2.30(br. s.，3H)，1.88(br. s.，1H)，1.67(br. s.，2H)，1.45(br. s.，2H)，1.05(br. s.，1H).  LCMS [M+H] 305.24.
【００８９】
工程３Ｂ：(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの別の製造方法
【化３３】
2019529378.tif 000038
Hastelloy high pressure EasyMax反応器(１００ｍＬ)に、メチル(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート(１.５ｇ，４.７０ｍｍｏｌ)を入れて、次いで７Ｎ アンモニア溶液／メタノール(４５.０ｍＬ，３０.０ｍＬ／ｇ)、１,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピリミジン(１.３３ｇ，９.３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応器を密封して、Ｎ２で３回パージした。次いで、反応器を８０℃に２４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、容器をＮ２で３回パージした。揮発性物質を、〜６ｍＬ(４ｍＬ／ｇ)まで濃縮して、水(２４ｍＬ，１６ｍＬ／ｇ)を加えた。黄色沈殿物を、回収して、濾過した。沈殿物をメタノール／水の混合物(２０：８０ｖ／ｖ，６ｍＬ，４ｍＬ／ｇ)で洗い、次いで水(１８ｍＬ，１２ｍＬ／ｇ)で洗った。固体を、６０℃で減圧乾燥させて、(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド(０.９３ｇ，６２％収率)を、黄色結晶体として得た。1H NMR(500MHz，DMSO−d6)δ 10.60(br. s.，1H)，7.91(br. s.，1H)，7.40(d，J=14.0 Hz，1H)，7.32(br. s.，1H)，3.10(br. s.，1H)，2.98(br. s.，2H)，2.82(br. s.，1H)，2.68(br. s.，1H)，2.34(br. s.，3H)，2.30(br. s.，3H)，1.88(br. s.，1H)，1.67(br. s.，2H)，1.45(br. s.，2H)，1.05(br. s.，1H).  LCMS [M+H] 305.24.
【００９０】
別法：
工程３Ｃ：(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド ２−ブチン酸塩の製造
【化３４】
2019529378.tif 000039
エチル(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩(１.０ｇ，限界試薬)およびホルムアミド(５ｍＬ，５ｍＬ／ｇ)を、窒素不活性化反応器に加えた。温度を２０〜２５℃で維持した。反応容器に、２０ｗｔ％カリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を６時間静置した。反応混合物に、Ｍｅ−ＴＨＦ(１５ｍＬ，１５ｍＬ／ｇ)および１２.５重量％のＮａＣｌ水溶液(５ｍＬ，５ｍＬ／ｇ)を加えた。反応混合物を０.５時間時間攪拌した。有機層を分離して、５ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液(１ｍＬ，１ｍＬ／ｇ)および０.２５Ｎ ＮａＯＨ水溶液(４ｍＬ，４ｍＬ／ｇ)を加えて、次いで０.５時間攪拌した。有機層を分離して、５重量％のＮａＣｌ水溶液(５ｍＬ，５ｍＬ／ｇ)を加えて、混合物を、０.５時間攪拌して、有機相を分離した。多量の有機相を、Ｍｅ−ＴＨＦと共に１００ｍｔｏｒｒの圧力で蒸留乾燥して、５ｍＬＭｅ−ＴＨＦ容量にて１.５〜４重量％の範囲でＫＦを得た。容量を、Ｍｅ−ＴＨＦ(１０ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ)およびＥｔＯＨ(４ｍＬ，４ｍＬ／ｇ)を加えて、１５ｍＬのＭｅ−ＴＨＦに調整した。次いで、２−ブチン酸(１.０ｅｑ.，０.１９ｇ)を加えて、混合物を１０時間攪拌した。得られるスラリーを濾過した。このケーキをＭｅ−ＴＨＦ(１０ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ)で洗い、７５℃で減圧下において乾燥させて、(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド ２−ブチン酸塩(０.７ｇ，８０％収率)を白色結晶粉末として得た。1H NMR(400 MHz，DMSO−d6)δ 10.68(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.50−7.32(m，2H)，3.32(br d，J=8.6 Hz，2H)，3.21(br t，J=10.5 Hz，1H)，3.13−2.89(m，3H)，2.32(d，J=5.1 Hz，5H)，2.11(br d，J=10.9 Hz，1H)，1.81−1.67(m，4H)，1.55−1.28(m，1H). 
【００９１】
工程４Ａ：(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの製造
【化３５】
2019529378.tif 000040
反応器１に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ，１２.７７ｋｇ，１３.５Ｌ)を入れた。反応器−１を、Ｎ２を用いてパージして不活性とした。(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド(３.０ｋｇ，１.０ｅｑｕｉｖ)を、次いで２−ブチン酸(０.８５４ｋｇ，１.０４ｅｑｕｉｖ)を入れた。反応器−１を、ＤＭＦ(１.４２ｋｇ，１.５Ｌ)でリンスした。混合物をＮ２を用いて２０分間パージした。トリエチルアミン(２.９９ｋｇ，３.０ｅｑｕｉｖ)、次いでＤＭＦリンス液(１.４２ｋｇ，１.５Ｌ)を入れた。ＴＢＴＵ(Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート，３.２５６ｋｇ，１.０４ｅｑｕｉｖ)を、次いでＤＭＦリンス液(１.４２ｋｇ，１.５Ｌ)に入れた。反応混合物を、２０℃で１.５時間攪拌した。ＭｅＴＨＦ(４６.４４ｋｇ，６０Ｌ)を、バッチに入れた。反応を、２０℃でＬｉＣｌ(２０ｗｔ％，２６.７６ｋｇ，２４Ｌ)でクエンチした。底部の水層を、廃液として捨てた。有機層を、２Ｎ ＨＣｌ溶液(２４.４８ｋｇ，２４Ｌ)、１０ｗｔ％炭酸水素ナトリウム溶液(２５.４４ｋｇ，２４Ｌ)、脱イオン水(２４.０ｋｇ，２４Ｌ)で洗った。ＴＨＦ(２６.６１ｋｇ，３０Ｌ)を、反応容器−１に入れた。ＭｅＴＨＦ／ＴＨＦにおいて有機物質を多く含むストリームをポリッシュ濾過した。このストリームを、７５〜１００Ｔｏｒｒにて１５Ｌまで蒸留減量した。定量蒸発を、ＴＨＦ原料(３９.９２ｋｇ，４５Ｌ)を用いて１５Ｌで行なった。ストリームを、６０℃で１時間加熱して、５０℃に冷却した。ＭＴＢＥ(３３.３０ｋｇ，４５Ｌ)を、２時間かけてゆっくり入れた。スラリーを、５０℃で４時間静置して、２０℃まで２時間かけて冷却して、２０℃で＞２時間静置した。第一のドロップスラリーを濾過して、ＭＴＢＥ(８.８８ｋｇ，１２Ｌ)で２回リンスした。湿性ケーキを、減圧下で、２５ｍｂａｒにて終夜(＞１５時間)６０〜７０℃で乾燥させた。反応器−１を、ＩＰＡを用いて完全に洗浄した。乾燥ケーキを、反応器−１に入れ、次いでＩＰＡ(４７.１０ｋｇ，６０Ｌ)を入れた。バッチを、６０℃に加熱して、完全に蒸留を行い、４０℃に冷却した。有機物質を多く含む画分(２４Ｌ)を、結晶化のために反応器−２に移した。ストリームを、反応器−１から有機性物質を多く含む残留物を蒸留原料として用いて１００ｍｂａｒで２４Ｌの一定体積で蒸留した。蒸留が完了した後に、このバッチを６０℃に加熱して、６０℃で２時間静置して、２時間かけて２０℃に冷却して、２時間の間２０℃で静置した。スラリーを濾過した。ＩＰＡ(１.１８ｋｇ)を使用して、反応容器をリンスし、ケーキを洗った。湿性ケーキを、減圧下において、７０℃で、＞１５時間２５ｍｂａｒで乾燥させた。乾燥ケーキ(２.１９６ｋｇ，６３.２％収率)を、オフホワイトの結晶固体として得た。1H NMR(400MHz，DMSO−d6)：δ 10.62(s，1H)，8.48(d，J = 7.1 Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.39(d，J=7.4 Hz，1H)，7.33(s，1H)，3.88(m，1H)，3.11(t，J = 8.0 Hz，1H)，3.0(m，1H)，2.96(m，1H)，2.78(t，J = 10.0 Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.92(s，3H)，1.86(m，1H)，1.31(m，1H)，1.70(m，2H)；13C NMR(400 MHz，DMSO−d6)： δ 168.2，153.2，151.9，134.4，133.2，132.1，126.5，112.3，108.4，106.0，82.3，75.7，56.9，51.9，46.3，29.7，24.4，11.1，10.2，3.0；LC−MS：M+H= 371.2.
【００９２】
工程４Ｂ：(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの別の製造方法
【化３６】
2019529378.tif 000041
反応器−１に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ４.５ｍＬ，４.５ｍＬ／ｇ)を入れた。反応器−１を、Ｎ２でパージして不活性化した。(Ｓ)−４−(３−アミノピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド ２−ブチン酸塩(１.０ｇ，限定試薬)を入れて、次いで２−ブチン酸(０.０６５ｇ，０.３ｅｑｕｉｖ.)を入れた。混合物を、２０分間、Ｎ２で不活性化した。Ｎ−メチルモルホリン(０.７８ｇ，３.０ｅｑｕｉｖ)を入れた。次いで、ジフェニルホスフィン酸クロリド(０.７９ｇ，１.３ｅｑｕｉｖ)を、反応温度を２０〜２５℃に維持しながら０.５時間かけて入れた。反応混合物を、２０℃で１.５時間攪拌した。Ｍｅ−ＴＨＦ(１４ｍＬ，１４ｍＬ／ｇ)を、反応混合物に入れた。反応を、２０℃で、追加のＮａＣｌ水溶液(１２.５ｗｔ％，６ｍＬ，６ｍＬ／ｇ)でクエンチした。底部の水層を、廃液として廃棄した。ＮａＣｌ水溶液(１２.５ｗｔ％，６ｍＬ，６ｍＬ／ｇ)を、２０℃で、有機層に加えて、０.５時間攪拌して、底部の水層を廃棄した。脱イオン水(６ｍＬ，６ｍＬ／ｇ)を有機層に入れて、０.５時間攪拌して、底部水層を排出した。ＴＨＦ(８ｍＬ，８ｍＬ／ｇ)を、反応器−１に入れて、混合物を減圧濃縮して、Ｍｅ−ＴＨＦおよび水を除去して、４Ｌ／ｋｇのＴＨＦに溶かした。混合物を６０℃に加熱して、１時間攪拌した；温度を、５０℃に下げて、ＭＴＢＥ(１２ｍＬ，１２ｍＬ／ｇ)を加えた。混合物を、５０℃に温度を維持しながら４時間静置して、次いで室温に冷却した。固体を濾過して、ＭＴＢＥ(６.５ｍＬ，６.５ｍＬ／ｇ)で洗った。粗物質の固体を、減圧下にて７０℃で１２時間乾燥させた。
【００９３】
粗(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを、反応器−２に入れて、次いでＴＨＦ(１２ｍＬ，１２ｍＬ／ｇ)を入れた。混合物を０.５時間攪拌した。溶液をポリッシュ濾過した。溶液を、真空下にて濃縮して、ＴＨＦを除去して、ＥｔＯＨ(７ｍＬ，７ｍＬ／ｇ)に溶解した。(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドのシード(０.０１ｇ，０.０１ｇ／ｇ)を加えて、混合物を６０℃に加熱して、２時間静置した。ｎ−ヘプタン(２１ｍＬ，２１ｍＬ／ｇ)を、ゆっくりと４時間かけて加えた。混合物を、更に２時間６０℃で静置して、次いで室温へ冷却した。スラリーを濾過して、ｎ−ヘプタン(６ｍＬ，６ｍＬ／ｇ)で洗い、７０℃で１２時間減圧乾燥した。乾燥ケーキ(０.６８ｇ，７１％収率)をオフホワイトの結晶固体として得た。1H NMR(400MHz，DMSO−d6)：δ 10.62(s，1H)，8.48(d，J = 7.1 Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.39(d，J=7.4 Hz，1H)，7.33(s，1H)，3.88(m，1H)，3.11(t，J = 8.0 Hz，1H)，3.0(m，1H)，2.96(m，1H)，2.78(t，J = 10.0 Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.92(s，3H)，1.86(m，1H)，1.31(m，1H)，1.70(m，2H)；13C NMR(400 MHz，DMSO−d6)：δ 168.2，153.2，151.9，134.4，133.2，132.1，126.5，112.3，108.4，106.0，82.3，75.7，56.9，51.9，46.3，29.7，24.4，11.1，10.2，3.0；LC−MS：M+H= 371.2.
【００９４】
出願人は、有利な利点を提供する(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの製造のための新規合成方法を見出した。
【００９５】
新規合成方法は、ＷＯ２０１６／０６５２２６に開示された方法よりも少ない合成工程(４ｖｓ８)を用いる。
【００９６】
更に、本発明の方法は、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを、全収率２２％(工程１：７３％，工程２：６９％，工程３：６９％，工程４：６３％)にて提供した。比較として、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを、ＷＯ２０１６／０６５２２６の方法に従って製造すると、(Ｓ)−４−(３−(ブタ−２−インアミド)ピペリジン−１−イル)−５−フルオロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドは、全収率２.９％(工程１：９１％，工程２：７１％，工程３：３５％，工程４：８８％，工程５：８０％，工程６：２９％，工程７：９９％，工程８：６３％)で提供された。
【００９７】
さらに、本発明の方法は、いずれの遷移金属による触媒工程も、遺伝毒性中間体も包含せず、大規模製造に適合し得る。比較として、ＷＯ２０１６／０６５２２６に開示された方法は、方法の工程(８)において鉛(Ｐｂ)を用いており、また方法の工程８において遺伝毒性の可能性を有するヒドラジン中間体を包含している。
【００９８】
本発明の方法は、約６ヶ月の製造サイクルの概算時間を要するのに対して、ＷＯ２０１６／０６５２２６に開示された方法は約１２ヶ月の製造サイクルの概算時間を要する。
【国際調査報告】
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