(57)【要約】  本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法。
【請求項２】
前記がんが卵巣がん、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、または頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象がヒトであり、ＰＤ−１受容体がヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−Ｌ１である、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記阻害剤がＰＤ−Ｌ１に結合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記がんがＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、その重鎖において、配列番号１、２および３の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、ならびにその軽鎖において、配列番号４、５、および６の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号７または８の重鎖配列と、配列番号９の軽鎖配列とを有するアベルマブである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される、請求項６、７、または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が静脈内注入としてまたは皮下に投与される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１時間の静脈内注入として投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が得られる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記阻害剤が、併用療法の一部としてではなく、単剤として投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が過去にがん治療を受けている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記がん治療が化学療法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化学療法がプラチナ含有化学療法剤を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学療法がプラチナ含有ダブレット化学療法である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが、卵巣がんである、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記卵巣がんが過去に治療されていない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記卵巣がんが、前記阻害剤と化学療法との併用で治療される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記卵巣がんが、化学療法後に前記阻害剤によって治療される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
化学療法がプラチナベースの化学療法である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが腎細胞癌である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記腎細胞癌が転移性腎細胞癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記転移性腎細胞癌が過去に全身治療を受けている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが、ホジキンリンパ腫である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記阻害剤が、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する場合よりも、少なくとも１０倍、１００倍、１０００倍、１０４倍、１０５倍、または１０６倍低い親和性でヒトＰＤ−Ｌ２に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ホジキンリンパ腫が古典的ホジキンリンパ腫である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ホジキンリンパ腫が進行期である、請求項２６〜２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ホジキンリンパ腫が過去に化学療法を受けている、請求項２６〜２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、前記阻害剤の投与前に同種異系幹細胞移植（ａｌｌｏ  ＳＣＴ）を受けていた、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、前記阻害剤の投与の少なくとも６カ月前にａｌｌｏ  ＳＣＴを受けていた、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が、前記阻害剤の投与の６カ月前から５年前の間にａｌｌｏ  ＳＣＴを受けていた、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、前記阻害剤の投与の３カ月前以内に急性または慢性の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に対する免疫抑制治療を受けていなかった；グレード３またはグレード４  ＧＶＨＤをいかなる時点でも有しなかった；６カ月超持続し、全身の免疫抑制を必要とする慢性ＧＶＨＤをいかなる時点でも有しなかった；および／または前記阻害剤の投与の６カ月前以内にドナーリンパ球注入（ＤＬＩ）を受けていなかった、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんがＨＮＳＣＣである、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＨＮＳＣＣが転移性である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＨＮＳＣＣが、プラチナ含有化学療法剤を含む化学療法を過去に受けている、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＨＮＳＣＣがプラチナ抵抗性である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＨＮＳＣＣがプラチナ不適格である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＨＮＳＣＣが転移性であり、かつプラチナ抵抗性またはプラチナ不適格である、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん
がんは、制御されずに増殖する傾向があり、場合によっては転移する（広がる）傾向がある細胞の異常な増殖である。がんは１つの疾患ではない。がんは、１００超の異なる特有の疾患の集団である。がんには、体の任意の組織が関わり、それぞれの体の領域において多くの異なる型があり得る。ほとんどのがんは、それらが発生する細胞または臓器のタイプによって名付けられる。がんが広がる（転移する）場合、新しい腫瘍は当初の（原発）腫瘍と同じ名称を有する。特定のがんの頻度は性別に依存し得る。皮膚がんは、男女共に最も一般的なタイプの悪性がんであり、男性において次に最も一般的なタイプは前立腺がんであり、女性では乳がんである。
【０００３】
卵巣がん
女性の場合、世界全体で卵巣がんは、最も一般的ながんの第７位であり、がんによる死因の第８位である（Globocan Population Fact Sheet 2012）。米国において、２００７〜２０１１年の症例に基づく年齢標準化罹患率（ＡＳＲ）は、女性１００，０００人あたり１２．３人であり、これは２０００年〜２００９年の症例に基づく１００，０００人あたり８．１人という推定ＡＳＲから増加している。疾患は、初期段階では認識可能な症状を有しないことから、患者は典型的に進行疾患を呈する。
【０００４】
５年生存率は、およそ３０％〜５０％の範囲である（SEER Stat Fact Sheet Ovary Cancer 2014）。プラチナベースの化学療法にパクリタキセルを追加すると、進行疾患を有する患者において無増悪生存（ＰＦＳ）および全生存（ＯＳ）の両方を改善した。ベバシズマブおよびパゾパニブなどの抗血管新生剤は、ＰＦＳを延長させることが示されているが、ＯＳは延長しない。ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ）を化学療法に追加すると、有望であることが示されているが、主に維持の設定で使用される。患者の大多数は、典型的にプラチナ耐性に関連する再発を経験し、このため卵巣がんは、しばしば、承認されたまたは有効な治療選択肢がほとんどない致死的な疾患である（Luvero D, et al. Ther Adv Med Oncol. 2014;6(5):229-239）。
【０００５】
腎細胞癌
腎細胞癌（ＲＣＣ）は、最も一般的な腎臓がんであり、成人における全ての悪性腫瘍の約３％を占める。２００５年までは、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）および高用量インターロイキン（ＩＬ）−２治療が、そのわずかな有効性にもかかわらず、進行ＲＣＣ（ａＲＣＣ）患者の標準治療であった。それ以降、多数の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路および哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤の開発および承認により、ａＲＣＣ患者のアウトカムは顕著に改善している。これらの薬剤には、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であるスニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、およびソラフェニブ、ｍＴＯＲ阻害剤であるテムシロリムスおよびエベロリムス、ならびに抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブが含まれる。しかし、これらの薬剤により患者のアウトカムが実質的に改善したにもかかわらず、ａＲＣＣ患者では持続的な完全奏効はまれであり、患者の大多数は最終的に耐性を発症し、治療中にもかかわらず疾患の進行を示し、転移疾患により死に至る。
【０００６】
ホジキンリンパ腫
リンパ腫は最も一般的な血液のがんである。リンパ腫の２つの主な型は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）と非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。リンパ腫は、白血球の一種であるリンパ球と呼ばれる免疫系の細胞が制御されずに成長および増殖する場合に起こる。がん様のリンパ球は、リンパ節、脾臓、骨髄、血液、または他の臓器を含む体の多くの部分へと移動して、腫瘍と呼ばれる塊を形成することができる。体は、リンパ腫へと発達し得る２つの主なタイプのリンパ球、すなわちＢリンパ球（Ｂ細胞）とＴリンパ球（Ｔ細胞）とを有する。ホジキン病としても知られるＨＬは、ＮＨＬほど一般的ではない。ＨＬの新規症例は毎年およそ９，０００人であると予想されている。ＨＬは、小児および成人の両方で起こり得るが、最も一般的に診断されるのは、年齢２０歳から３４歳の若い成人である。
【０００７】
ＨＬは、リード・スタンバーグ（ＲＳ）細胞と呼ばれる非常に大きい細胞の存在によって特徴付けられるが、他の異常な細胞タイプも存在し得る。ＨＬは通常、リンパ節で始まる；しかし、ＨＬはしばしば、１つのリンパ節から別のリンパ節へと広がり、他の臓器にも広がり得る。
【０００８】
ＨＬの一般的な兆候および症状には、リンパ節の腫脹（しばしば無痛であるが必ずしも無痛ではない）、発熱、寝汗、説明できない体重減少、およびエネルギー欠如が含まれる。これらの愁訴を有するほとんどの人はＨＬを有しないが、持続的な症状を有する人は、リンパ腫が存在しないことを確認するために、医師の診察を受けるべきである。
【０００９】
ＨＬは、２つの主な分類、すなわち症例の９０〜９５％を占める古典的ＨＬ（ＣＨＬ）と結節性リンパ球優位型ＨＬに分けられている。患者が有するＨＬのタイプは、その治療の選択に影響を及ぼし得る。
【００１０】
古典的ホジキンリンパ腫
結節硬化型ＣＨＬは、ＨＬの最も一般的なサブタイプであり、全てのＨＬ症例の６０〜８０％を占める。結節（結び目様）硬化型ＣＨＬでは、罹患したリンパ節は、通常の白血球が混合しているＲＳ細胞を含む。リンパ節はしばしば多数の瘢痕組織を含み、このことが、結節硬化型（瘢痕形成）の名称の由来である。疾患は、男性より女性においてより一般的であり、通常、思春期および年齢５０歳未満の成人に罹患する。患者の大多数は、現行の治療で治癒する。
【００１１】
混合細胞型ＣＨＬは、全てのＨＬ症例の約１５〜３０％を占める。疾患は、女性より男性においてより一般的であることが見出されており、主に高齢の成人に罹患する。このタイプのＣＨＬでは、リンパ節は、いくつかの他の細胞タイプに加えて多くのＲＳ細胞を含む。このサブタイプが診断される頃にはたいていの場合、疾患はより進行している。
【００１２】
リンパ球減少型ＣＨＬは、まれに診断される。このサブタイプの患者のリンパ節には、多数のＲＳ細胞と少数の正常リンパ球が存在し、このサブタイプは侵襲性であり、通常診断される頃には、疾患は全身に広がっている。
【００１３】
リンパ球豊富型ＣＨＬは、ＨＬ症例の５％未満を占める。疾患は、びまん性（散布性）または結節性の形態であり得て、多数の正常な外観のリンパ球および古典的ＲＳ細胞の存在によって特徴付けられる。このサブタイプのＨＬは通常、成人において初期段階で診断され、再発（治療後に疾患が戻ること）率は低い。
【００１４】
リンパ球優位型ホジキンリンパ腫
結節性リンパ球優位型ＨＬは、全てのＨＬ症例の５〜１０％を占める。これは女性より男性に罹患することが多く、通常、年齢３５歳未満で診断される。結節性リンパ球優位型ＨＬでは、リンパ節で見出されるリンパ球のほとんどが正常である（がん様ではない）。典型的なＲＳ細胞は通常、このサブタイプでは見出されないが、大きい異常なＢ細胞（時にポップコーン細胞と呼ばれる）が、小さいＢ細胞と同様に認められ、これらは組織内に結節パターンで分布し得る。このサブタイプは通常、初期段階で診断され、それほど侵襲性ではない。多くの場合、この型のＨＬは、遅発性の再発を伴う緩慢性（成長が遅い）Ｂ細胞ＮＨＬに似ている。
（出典：http:www.lymphoma.org）
【００１５】
頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）
２０１６年に、米国において６１，７６０人が頭頚部がんと診断され、およそ１３，１９０人がその疾患のために死亡すると推定されている。頭頚部がんを有するほとんどの患者は、診断時には転移疾患を有する（所属リンパ節転移は４３％に存在し、遠位転移は１０％に存在する）。頭頚部がんは、その生物学的挙動がしばしば侵襲性である、珍しい腫瘍の多様な群を包含する。その上、頭頚部がんの既往を有する患者は、一般的にタバコの習慣的使用により、続発性原発腫瘍を発症する可能性を有する。
【００１６】
これらの新規原発腫瘍は、３％〜７％の年間発生率で起こり、そのような新規がんの５０％〜７５％が、上気道消化管または肺に起こる。タバコに関連する頭頚部がんの発生率は減少している。しかし、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）によるがんの発生率は、毎年２％〜４％の割合で増加し続けている。
（出典：http://www.cancernetwork.com）
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１ａ（配列番号７）は、アベルマブの完全長の重鎖配列を示す図である。図１ｂ（配列番号８）は、Ｃ−末端リジンを有しないアベルマブの重鎖配列を示す図である。
【図２】図２（配列番号９）は、アベルマブの軽鎖配列を示す図である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記で言及したがんのタイプの治療に関してはなおも高いアンメットメディカルニーズが存在することから、本発明の１つの態様は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるこれらのがんタイプを治療する方法を提供することである。
【００１９】
本発明に従って治療される特定のタイプのがんには、卵巣がん、腎細胞癌、またはホジキンリンパ腫が含まれるがこれらに限定されるわけではなく、がんは、未治療であってもまたは既治療であってもよく、原発性または転移性、難治性、または再発性であってもよい。
【００２０】
本発明の１つの実施形態において、対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態において、阻害剤はＰＤ−Ｌ１に結合する。より好ましい実施形態において、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａ（配列番号７）および１ｂ（配列番号８）に示される重鎖アミノ酸配列からの３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（配列番号１、２および３）、ならびに図２（配列番号９）に示される軽鎖アミノ酸配列からの３つのＣＤＲ（配列番号４、５、および６）を含み、これらは下線で強調され、国際公開第２０１３０７９１７４号パンフレットにさらに詳しく記載されている。いくつかの好ましい実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂ、および２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブである。
【００２２】
図１ａ（配列番号７）は、アベルマブの完全長の重鎖配列を示す。しかし、抗体産生の過程において、重鎖のＣ−末端リジン（Ｋ）が切断されて除去されることがしばしば観察される。この修飾は、抗体−抗原結合に影響を及ぼさない。したがって、いくつかの実施形態において、アベルマブの重鎖配列のＣ−末端リジン（Ｋ）は存在しない。Ｃ−末端リジンを有しないアベルマブの重鎖配列を図１ｂ（配列番号８）に示す。
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、）１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で（すなわち２週間毎にまたは「Ｑ２Ｗ」で）投与される。
【００２４】
１つの実施形態において、方法によって、対象において客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【００２５】
１つの実施形態において、阻害剤は、静脈内（例えば、静脈内注入として）または皮下に投与される。好ましくは、阻害剤は、静脈内注入として投与される。より好ましくは、阻害剤は、１時間の静脈内注入として投与される。
【００２６】
１つの実施形態において、阻害剤は、単剤として投与され、すなわち併用療法の一部ではない。
【００２７】
１つの態様において、がんは、卵巣がんである。
【００２８】
１つの実施形態において、卵巣がんを有する対象は、卵巣がんに関して過去に治療されていない、すなわち卵巣がんは過去に治療されていない。
【００２９】
１つの実施形態において、未治療の卵巣がんを有する対象は、化学療法と併用して阻害剤を投与されている。
【００３０】
１つの実施形態において、未治療の卵巣がんを有する対象は、化学療法後に阻害剤を投与されている。
【００３１】
さらなる実施形態において、上記化学療法はプラチナベースの化学療法である。
【００３２】
さらなる態様において、がんは腎細胞癌である。
【００３３】
１つの実施形態において、腎細胞癌は、転移性の腎細胞癌である。
【００３４】
１つの実施形態において、転移性腎細胞癌は、過去に全身治療を受けている。
【００３５】
１つの実施形態において、腎細胞癌は、単剤としての阻害剤によって治療され、すなわち併用療法の一部ではない。
【００３６】
さらなる態様において、がんはホジキンリンパ腫である。
【００３７】
１つの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、古典的ホジキンリンパ腫である。
【００３８】
１つの実施形態において、ホジキンリンパ腫は進行期である。
【００３９】
１つの実施形態において、ホジキンリンパ腫は過去に化学療法を受けている。
【００４０】
さらなる態様において、がんは頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。
【００４１】
１つの実施形態において、ＨＮＳＣＣは転移性である。
【００４２】
１つの実施形態において、ＨＮＳＣＣは、過去にプラチナ含有化学療法剤を含む化学療法を受けている。
【００４３】
１つの実施形態において、ＨＮＳＣＣは、プラチナ抵抗性である。
【００４４】
１つの実施形態において、ＨＮＳＣＣは、プラチナ不適格である。
【００４５】
１つの実施形態において、ＨＮＳＣＣは、転移性で、かつプラチナ抵抗性またはプラチナ不適格である。
【００４６】
個体におけるがんの治療のための薬剤の製造における抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用も同様に提供される。同様に、がんの治療に使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体も提供される。
【００４７】
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等などの標的に対して特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される用語「抗体」は、インタクトのポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を包含するのみならず、特に明記していない限り、特異的結合に関してインタクト抗体と競合するその任意の抗原結合断片、抗原結合部分を含む融合タンパク質（例えば、抗体−薬物コンジュゲート）、抗原認識部位を含む他の任意の改変された立体配置の免疫グロブリン分子、多数のエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）を包含する。
【００４８】
抗原結合断片には、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えばサメおよびラクダ抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む断片、一本鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲ、およびビス−ｓｃＦｖ、ならびにポリペプチドに対する特異的抗原結合を付与するために十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが含まれる。
【００４９】
用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。基本的な鎖４本の抗体単位は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成されるヘテロ４量体の糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドと共に基本的なヘテロ４量体単位の５個からなり、抗原結合部位１０個を含有するが、ＩｇＡ抗体は、基本的な鎖４本の単位２〜５個を含み、これらは重合化してＪ鎖と共に多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、鎖４本の単位は一般的に約１５０，０００ダルトンである。それぞれのＬ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に結合するが、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて、１つまたは複数のジスルフィド結合によって互いに結合する。それぞれのＨおよびＬ鎖はまた、鎖内ジスルフィド架橋によって規則的に離れている。それぞれのＨ鎖は、Ｎ末端で可変ドメイン（ＶＨ）の後にαおよびγ鎖に関してそれぞれ３つの定常ドメイン（ＣＨ）を有し、μおよびεアイソタイプに関して４つのＣＨドメインを有する。それぞれのＬ鎖は、Ｎ末端で可変ドメイン（ＶＬ）の後に他の末端で定常ドメインが続く。ＶＬは、ＶＨと整列し、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の境界部を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬが対を形成すると、共に１つの抗原結合部位を形成する。抗体の異なるクラスの構造および特性に関しては、例えば、Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6を参照されたい。任意の脊椎動物種のＬ鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明らかに異なるタイプ、すなわちκおよびλの１つに割付することができる。その重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に基づいて、免疫グロブリンを異なるクラスまたはアイソタイプに割付することができる。免疫グロブリンには５つのクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる重鎖を有する。γおよびαクラスはさらに、ＣＨ配列の相対的に軽微な差および機能に基づいてサブクラスに分けられ、例えばヒトは以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＫ１を発現する。
【００５０】
「単離」抗体は、その産生環境（例えば、天然または組み換え）の成分から同定、分離、および／または回収されている抗体である。好ましくは、単離ポリペプチドは、その産生環境の他の全ての成分との会合を有しない。組み換えトランスフェクト細胞に起因する成分などのその産生環境の混入成分は、典型的に抗体の研究的、診断的または治療的使用を妨害する材料であり、これには酵素、ホルモン、および他のタンパク質様または非タンパク質様の溶質が含まれ得る。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、（１）例えばローリー法によって決定した場合に９５重量％超の抗体となるように、およびいくつかの実施形態において、９９重量％超となるように、（１）スピニングカップシーケネーターの使用によりＮ−末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るために十分な程度に、または（３）クーマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を使用して非還元もしくは還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均一となるまで、精製される。単離抗体は、抗体の天然の環境の少なくとも１つの成分が存在しないことから、組み換え細胞内の本来の場所の抗体を含む。しかし、通常、単離ポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００５１】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、「ＶＨ」および「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは一般的に、抗体の最も可変の部分（同じクラスの他の抗体と比較して）であり、抗原結合部位を含有する。
【００５２】
用語「可変」は、可変ドメインの特定のセグメントが、抗体間で配列が広範囲に異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介して、その特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかし、可変性は、可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。そうではなくて、可変性は、軽鎖および重鎖可変ドメインの両方において超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ネイティブの重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、４つのＦＲ領域を含み、これらはほとんどがβ−シート立体配置をとり、３つのＨＶＲで接続され、これらはβ−シート構造を接続するループ、いくつかの場合ではβ−シート構造の一部を形成するループを形成する。それぞれの鎖におけるＨＶＲは、ＦＲ領域によって非常に近接して結合し、他の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Kabat et al, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)を参照されたい）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接関係しないが、抗体依存性細胞障害性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。
【００５３】
本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体、すなわち微量で存在し得る天然で起こり得る変異および／または翻訳後改変（例えば、異性化、アミド化）を除き、集団を構成する個々の抗体が同一であることを指す。モノクローナル抗体は、非常に特異的で、１つの抗原性部位に対するものである。典型的に種々の決定基（エピトープ）に対する種々の抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の１つの決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらがハイブリドーマ培養物から合成され、他の免疫グロブリンが混入していないという点において有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えばハイブリドーマ法（例えば、Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al, in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y., 1981)）、組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Clackson et al, Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al, J. Mol Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al, J. Mol Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al, J. Mol Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci USA 101 (34): 12467-12472 (2004);およびLee et al, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)を参照されたい）、およびヒト免疫グロブリン座の一部もしくは全てまたはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有する動物におけるヒトまたはヒト様の抗体を産生する技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号パンフレット；国際公開第１９９６／３４０９６号パンフレット；国際公開第１９９６／３３７３５号パンフレット；国際公開第１９９１／１０７４１号パンフレット; Jakobovits et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al, Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al, Year in Immunol. 7:33 (1993); 米国特許第５，５４５，８０７号明細書；第５，５４５，８０６号明細書；第５，５６９，８２５号明細書；第５，６２５，１２６号明細書；第５，６３３，４２５号明細書；および第５，６６１，０１６号明細書; Marks et al, Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al, Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al, Nature Biotechnol 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996);およびLonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)を参照されたい）を含む多用な技術によって作製され得る。
【００５４】
抗体の「抗原結合断片」または「抗体断片」は、抗原に結合することができるインタクト抗体の一部、および／またはインタクト抗体の可変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；ダイアボディ；リニア抗体（米国特許第５，６４１，８７０号明細書、実施例２；Zapata et al, Protein Eng. 8HO): 1057-1062 [1995]を参照されたい）；一本鎖抗体分子および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と残りの「Ｆｃ」断片とを産生し、Ｆｃという名称は容易に結晶化できることを表す。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖（ＶＨ）の可変領域ドメインと共に完全なＬ鎖と、１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とからなる。それぞれのＦａｂ断片は、抗原結合に関して１価であり、すなわち１つの抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、１つの大きいＦ（ａｂ’）２断片を生じ、これは異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合したＦａｂ断片にほぼ対応し、抗原をなおも架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端で抗体ヒンジ領域からの１つまたは複数のシステインを含むいくつかの追加の残基を有するという点で、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離のチオール基を有するＦａｂ’に関する本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は当初、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学カップリングも同様に公知である。
【００５５】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって結合された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、特定のタイプの細胞に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識されるＦｃ領域の配列によって決定される。
【００５６】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、堅固に非共有結合した１つの重鎖と１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインのフォールディングにより、６個の超可変ループ（それぞれＨ鎖およびＬ鎖に由来する３つのループ）が生成され、これらは、抗原結合のためのアミノ酸残基を与え、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、１つの可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つのみのＨＶＲを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体より親和性が低いものの、抗原の認識および結合能を有する。「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも省略される「一本鎖Ｆｖ」は、１つのポリペプチド鎖に接続されたＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドはさらに、ＶＨとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを含み、それによってｓＦｖは抗原結合にとって望ましい構造を形成することができる。ｓＦｖの論評に関しては、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer- Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照されたい。本発明の抗体の「機能的断片」は、一般的にインタクト抗体の抗原結合もしくは可変領域、または改変されたＦｃＲ結合能を保持もしくは有する抗体のＦｃ領域を含む、インタクト抗体の一部を含む。抗体断片の例には、リニア抗体、一本鎖抗体分子、および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
【００５７】
用語「ダイアボディ」は、Ｖドメインの鎖間対形成が起こるが鎖内対形成が起こらないようにＶＨとＶＬドメインとの間の短いリンカー（約５〜１０残基）によってｓＦｖ断片（先の段落を参照されたい）を構築して、それによって二価の断片、すなわち２つの抗原結合部位を有する断片を得ることによって調製された小さい抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨおよびＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在する２つの「交叉」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第９３／１１１６１号パンフレット; Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 6444-6448 (1993)にかなり詳細に記述されている。
【００５８】
用語「ナノボディ」は、１つの単量体可変抗体ドメインからなる断片であるシングルドメイン抗体を指す。抗体全体と同様に、それらは特異的抗原に選択的に結合することができる。分子量はわずか１２〜１５ｋＤａであり、シングルドメイン抗体は、一般的な抗体（１５０〜１６０ｋＤａ）よりかなり小さい。最初のシングルドメイン抗体は、ラクダに見出される重鎖抗体から工学操作された。Gibbs, W. Wayt (August 2005). "Nanobodies". Scientific American Magazine。
【００５９】
本明細書におけるモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一もしくは相同であるが、鎖の残りは別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一もしくは相同である、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびにそれらが所望の生物活性を示す限りそのような抗体の断片を含む（米国特許第４，８１６，５６７号明細書; Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 81 :6851-6855 (1984)）。本明細書において使用される「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【００６０】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。１つの実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（本明細書において後に定義する）からの残基が、所望の特異性、親和性、および／または能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基に交換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基に交換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含み得る。これらの改変は、結合親和性などの抗体の性能をさらに精密化するために行われ得る。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的に２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン配列の超可変ループに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域であるが、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性等などの抗体の性能を改善する１つまたは複数の個々のＦＲ残基の置換を含み得る。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的にＨ鎖では６個以下であり、Ｌ鎖では３個以下である。ヒト化抗体は任意選択により、免疫グロブリン、典型的にヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部（Ｆｃ）を含む。さらなる詳細に関しては、例えば、Jones et al, Nature 321 :522-525 (1986); Riechmann et al, Nature 332:323-329 (1988);およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照されたい。同様に例えば、Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1 :105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994);および米国特許第６，９８２，３２１号明細書および第７，０８７，４０９号明細書も参照されたい。
【００６１】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有する抗体、および／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための任意の技術を使用して作製されている抗体である。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol, 227:381 (1991); Marks et al, J. Mol. Biol, 222:581 (1991)。同様に、Cole et al, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al, J. Immunol, 147(1):86-95 (1991)に記述される方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001)もまた参照されたい。
【００６２】
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してその抗体を産生するように改変されているが、その内因性の座が無能力化されているトランスジェニック動物、例えば免疫されたＸｅｎｏｍｉｃｅ（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号明細書および第６，１５０，５８４号明細書を参照されたい）に抗原を投与することによって調製することができる。同様に、例えばヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関する、Li et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)も参照されたい。
【００６３】
アベルマブ（これまでＭＳＢ００１０７１８Ｃと呼ばれていた）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１アイソタイプの完全なヒトモノクローナル抗体である。アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１に選択的に結合して、ＰＤ−１とのその相互作用を競合的に遮断する。
【００６４】
Ｔ細胞を標的とする抗ＰＤ−１抗体と比較すると、アベルマブは、腫瘍細胞を標的とし、したがってＰＤ−Ｌ１が遮断されてもＰＤ−Ｌ２−ＰＤ−１経路は無傷のままであり、末梢の自己寛容を促進することから、自己免疫に関連する安全性の問題のリスクがより低いことを含む、より少ない副作用を有すると予想される（Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L1 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001 ;2(3):261-68）。
【００６５】
アベルマブ、その配列、およびその特性の多くは、国際公開第２０１３０７９１７４号パンフレットに記述されており、ここではアベルマブはＡ０９−２４６−２と呼ばれており、本特許出願の図１（配列番号７）および図２（配列番号９）に示されているように、配列番号３２および３３の重鎖および軽鎖配列を有する。国際公開第２０１３０７９１７４号パンフレットに示されるように、アベルマブの特性の１つは、抗体依存性細胞媒介性細胞障害性（ＡＤＣＣ）を発揮するその能力であり、それによって、いかなる有意な毒性も示すことなく腫瘍細胞の溶解を誘導することによってＰＤ−Ｌ１を有する腫瘍細胞に直接作用する。
【００６６】
典型的に、阻害剤、例えば本発明の抗体または抗体断片は、対象に投与するために適した薬学的組成物に組み入れられ、薬学的組成物は、阻害剤、例えば抗体または抗体断片と薬学的に許容される担体とを含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性であるあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例には、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１つまたは複数、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【００６７】
多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。薬学的に許容される担体はさらに、有効期限を延長する、または阻害剤、例えば抗体もしくは抗体断片の有効性を増強する、湿潤剤または乳化剤、保存剤、または緩衝剤などの補助物質の微量を含み得る。
【００６８】
本発明の組成物は、多様な剤形であり得る。これらには、例えば液体溶液（例えば、注射可能および注入可能溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム、および坐剤などの、液体、半固体、および固体投与剤形が含まれる。好ましい剤形は、意図される投与方法および治療応用に依存する。典型的な好ましい組成物は、ヒトの受動免疫のために使用される組成物と類似の組成物などの、注射可能または注入可能溶液の剤形である。好ましい投与方法は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、阻害剤、例えば抗体または抗体断片は、静脈内注入または注射によって投与される。もう１つの好ましい実施形態において、阻害剤、例えば抗体または抗体断片は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
【００６９】
治療組成物は典型的に、製造および保存の条件で無菌的で安定でなければならない。組成物は、液剤、マイクロ乳剤、分散剤、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の規則構造として処方され得る。滅菌注射可能溶液は、活性化合物（すなわち、阻害剤、例えば抗体または抗体断片）の必要量を、上記で列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に適切な溶媒に組み入れて、必要に応じてその後濾過滅菌することによって調製され得る。一般的に、分散剤は、活性化合物を、基本の分散媒体と上記で列挙した成分からの必要な他の成分とを含有する滅菌媒体に組み入れることによって調製される。滅菌注射可能溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、その予め濾過滅菌した溶液から、活性成分に加えて任意の追加の所望の成分の粉末を生じる真空乾燥およびフリーズドライである。溶液の適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射可能組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。
【００７０】
阻害剤、例えば本発明の抗体または抗体断片の「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な用量および期間で有効な量を指す。そのような治療上有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに阻害剤、例えば抗体または抗体断片が個体において所望の応答を誘発する能力などの要因に従って変動し得る。治療上有効量はまた、阻害剤、例えば抗体または抗体断片の任意の毒性または有害な効果を、治療上有益な効果が上回る量でもある。
【００７１】
「化学療法」は、がんの治療において有用な化学化合物である「化学療法剤」を含む治療である。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミドなど；アルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファンなど；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど；エチレンイミン、ならびにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンを含むメチルメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカン（ＣＰＴ−１１（イリノテカン））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなど；抗生物質、例えばエネジイン系抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ、カリケアミシンωＩ１（例えば、Nicolaou et al, Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン系抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム注射剤およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、��ノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、ゲムシタビン、テガフール、カペシタビン、エポチロン、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、およびイマチニブ（２−フェニルアミノピリミジン誘導体）、ならびに他のｃ−Ｋｉｔ阻害剤；抗副腎皮質ホルモン剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；リゾキシン；ジゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’−２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤、およびドセタキセル；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナアナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；オキサリプラチン；ロイコボリン；ビノレルビン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチン酸；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体、ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、ならびに５−ＦＵおよびロイコボリンと併用したオキサリプラチンの治療レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸなどの、上記の２つまたはそれより多くの組み合わせが含まれる。
【００７２】
本明細書において使用される「プラチナベースの化学療法」は、任意選択により１つまたは複数の他の化学療法剤と併用した１つまたは複数のプラチナベースの化学療法剤による治療を指す。
【００７３】
語句「化学療法後に増悪した」とは、化学療法を受けている間の癌の増悪（すなわち、難治性）、または化学療法レジメンの終了後１２カ月以内（例えば、６カ月以内）の癌の増悪を指す。
【００７４】
「客観的奏効」は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な反応を指す。
【００７５】
「完全奏効」または「完全寛解」は、治療に反応してがんの全ての兆候が消失することを指す。これは、がんが治癒していることを必ずしも意味しない。
【００７６】
「部分奏効」は、治療に反応した、１つもしくは複数の腫瘍または病変のサイズの減少、または体におけるがんの程度の減少を指す。
【００７７】
「ＰＤ−Ｌ１陽性」がんは、その細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する細胞を含むがんである。好ましくは、がんの細胞の少なくとも０．１％から少なくとも１０％の細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する場合、がんは、本発明における「ＰＤ−Ｌ１陽性」である。より好ましくは、がんの細胞の少なくとも０．５％から５％の細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する場合、がんは「ＰＤ−Ｌ１陽性」である。最も好ましくは、がんの細胞の少なくとも１％の細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する場合、がんは「ＰＤ−Ｌ１陽性」である。
【００７８】
用語「ＰＤ−Ｌ１陽性」はまた、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、抗体）が、前記抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、抗体）のＰＤ−Ｌ１に対する結合によって媒介される治療効果を有するように、その細胞表面にＰＤ−Ｌ１の十分なレベルを産生するがんも指す。
【００７９】
好ましい実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される。
【００８０】
「進行」がんは、局所浸潤または転移のいずれかによって起源の部位または臓器の外部に広がったがんである。したがって、用語「進行」がんは、局所進行疾患と転移性疾患の両方を含む。
【００８１】
「再発性の」がんは、手術などの初回治療に対する反応後に原発部位または遠位部位のいずれかで再増殖したがんである。「局所再発」がんは、治療後に、既治療のがんと同じ場所に戻るがんである。
【００８２】
「切除不能」がんは、手術によって除去（切除）することができない。
【００８３】
「転移性」がんは、体の１つの部分（例えば、肺）から体の別の部分へと広がったがんを指す。
【００８４】
「局所進行」がんは、近くの組織またはリンパ節に広がっているが転移していないがんを指す。
【００８５】
「進行した切除不能」がんは、局所浸潤または転移のいずれかによって起源の部位または臓器の外部に広がって、手術によって除去（切除）することができないがんである。
【００８６】
「対象」は、ヒト患者を含む。患者は、「がん患者」であり得て、すなわちがん、特に非小細胞肺がんの１つまたは複数の症状に罹患している、または罹患するリスクを有する患者であり得る。
【００８７】
「注入」または「注入する」は、治療目的のために静脈を通して体に薬物含有溶液を導入することを指す。一般的に、これは静注用（ＩＶ）バッグによって行われる。
【００８８】
「全身治療」は、薬物が血流を通して移動し、全身の細胞に到達して影響を及ぼす治療である。
【００８９】
「治療する」または「治療」という言及は、病態の確立された症状の予防ならびに軽減を含むと認識されるべきである。状態、障害、または病態を「治療する」または「治療」は、（１）状態、障害、もしくは病態に罹り得るもしくは素因を有し得るが、まだ状態、障害、もしくは病態の臨床症状もしくは臨床下症状を経験もしくは示していないヒトに発生する状態、障害、もしくは病態の臨床症状の出現を予防もしくは遅延させること、（２）状態、障害、もしくは病態を阻害すること、すなわち疾患の発生もしくはその再発（維持療法の場合）、またはその少なくとも１つの臨床もしくは臨床下症状を停止、低減、もしくは遅らせること、または（３）疾患を軽減、もしくは減少させる、すなわち状態、障害、もしくは病態、またはその臨床もしくは臨床下症状の少なくとも１つの後退を引き起こすことを含む。
【００９０】
「抗体依存性細胞媒介性細胞障害性」またはＡＤＣＣは、分泌されたＩｇが特定の細胞障害性の細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、およびマクロファージ）に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合して、これらの細胞障害性エフェクター細胞を、抗原を有する標的細胞に特異的に結合させて、その後細胞毒によって標的細胞を死滅させることができる細胞障害性の型を指す。抗体は、細胞障害性細胞を「武装」させ、この作用機序による標的細胞の殺細胞にとって必要である。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃ発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)の４６４ページの表３に要約されている。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
卵巣がん
１つの特定の態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における卵巣がんを治療する方法を提供する。
【００９２】
この態様の１つの実施形態において、卵巣がんが治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【００９３】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖において、配列番号１、２および３の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびにその軽鎖において、配列番号４、５、および６の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【００９４】
１つの実施形態において、卵巣がんを有する対象は、卵巣がんに関して過去に治療されていない。
【００９５】
１つの実施形態において、未治療の卵巣がんを有する対象は、化学療法と併用して阻害剤を投与されている。
【００９６】
１つの実施形態において、上記併用療法は同時である。別の実施形態において、上記併用療法は連続的である。
【００９７】
１つの実施形態において、未治療の卵巣がんを有する対象は、化学療法後に阻害剤を投与されている。
【００９８】
好ましい実施形態において、上記化学療法はプラチナベースの化学療法である。
【００９９】
１つの実施形態において、卵巣がんは、ＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される。
【０１００】
１つの実施形態において、阻害剤は、隔週でおよそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１０１】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入としてまたは皮下に投与される。
【０１０２】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１０３】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１０４】
腎細胞癌
１つの特定の態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における腎細胞癌を治療する方法を提供する。
【０１０５】
この態様の１つの実施形態において、腎細胞癌が治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、ＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１０６】
１つの実施形態において、阻害剤はＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖において、配列番号１、２および３の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびにその軽鎖において、配列番号４、５および６の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示す重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１０７】
１つの実施形態において、転移性腎細胞癌を有する対象は、過去に全身治療を受けている。
【０１０８】
１つの実施形態において、腎細胞癌は、単剤としての阻害剤によって治療される。
【０１０９】
１つの実施形態において、腎細胞癌は、ＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される。
【０１１０】
１つの実施形態において、阻害剤は、隔週でおよそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１１】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入としてまたは皮下に投与される。
【０１１２】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１１３】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１１４】
ホジキンリンパ腫
他の研究者によるこれまでの研究により、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２転写物が、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）細胞株において豊富に存在することが示された。９ｐ２４．１のコピーが増加したＨＬ細胞株は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２タンパク質の細胞表面発現が有意により高かった。一般的に、ホジキンリンパ腫を治療するためには、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用とＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１相互作用の両方を遮断する必要があると考えられている（M.Shipp et al, Blood, Vol 116, No.17, 2010）。意外にも、ＰＤ−Ｌ１阻害剤であるアベルマブは、ＰＤ−Ｌ２に対する公知の結合親和性がないにもかかわらず（Ｋｄ＞１μＭ）、古典的ホジキンリンパ腫患者において有効性を証明したことが見出された。
【０１１５】
１つの特定の態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるホジキンリンパ腫を治療する方法を提供する。好ましくは、阻害剤は、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する場合より少なくとも、１０倍、１００倍、１０００倍、１０４倍、１０５倍、または１０６倍低い親和性でヒトＰＤ−Ｌ２に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。さらにより好ましくは、阻害剤は、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する場合より少なくとも、１０００倍低い親和性でヒトＰＤ−Ｌ２に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１６】
この態様の１つの実施形態において、ホジキンリンパ腫が治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１１７】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖において、配列番号１、２および３の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、ならびにその軽鎖において、配列番号４、５、および６の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１１８】
１つの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、古典的ホジキンリンパ腫である。
【０１１９】
１つの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、進行期である。
【０１２０】
１つの実施形態において、対象は過去に化学療法を受けている。
【０１２１】
１つの実施形態において、阻害剤は、隔週でおよそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１２２】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入としてまたは皮下に投与される。
【０１２３】
１つの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、古典的ホジキンリンパ腫であり、対象は、阻害剤の投与前に同種異系幹細胞移植を受けていた。
【０１２４】
本実施形態の１つの態様において、対象は、阻害剤の投与の少なくとも６カ月前、好ましくは少なくとも１２カ月前に同種異系幹細胞移植を受けていた。より好ましくは、対象は、阻害剤の投与の６カ月前から５年前の間、６カ月前から４年前の間、６カ月前から３年前の間、または６カ月前から２年前の間に同種異系幹細胞移植を受けていた。
【０１２５】
本実施形態の別の態様において、対象は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与時に重度の移植片対宿主病の有意なリスクを示唆する既往を有しない。より具体的には、対象は、阻害剤の投与の３カ月前以内に急性または慢性の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に対する免疫抑制治療を受けていなかった；グレード３またはグレード４ＧＶＨＤをいかなる時点でも有しなかった；６カ月超持続し、全身の免疫抑制を必要とする慢性ＧＶＨＤをいかなる時点でも有しなかった；および／または阻害剤の投与の６カ月前以内にドナーリンパ球注入（ＤＬＩ）を受けていなかった。
【０１２６】
本実施形態の別の態様において、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアベルマブであり、対象は、２週間毎に１０〜２０ｍｇ／ｋｇの投与、２週間毎に７０〜５００ｍｇの固定用量、または３週間毎に７０〜５００ｍｇの固定用量のアベルマブを静脈内投与される。好ましくは、投与は、２週間毎に少なくとも７０ｍｇである。より好ましくは、投与は２週間毎に７０ｍｇ、２週間毎に３５０ｍｇ、または２週間毎に５００ｍｇである。好ましくは、対象が、アベルマブの少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、または少なくとも４用量を投与される期間、対象はアベルマブの治療を受けている。
【０１２７】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１２８】
略語
ＡＥ                有害事象
Ａｌｌｏ−ＳＣＴ    同種異系幹細胞移植
ＡＵＣ              曲線下面積
Ａｖ                アベルマブ
ＢＯＲ              最良総合効果
ＣＲ                完全奏効
ＣＴＣＡＥ          有害事象共通用語規準
ＥＣＯＧ            米国東海岸癌臨床試験グループ
ＥＧＦＲ            上皮増殖因子受容体
ＥＯＲＴＣ          欧州がん研究治療機関
ＥＱ−５Ｄ          欧州ＱＯＬ５項目質問票
ＧＶＨＤ            移植片対宿主病
ＩＥＲＣ            独立エンドポイント審査委員会
ＩＨＣ              免疫組織化学
ＩＶ                静脈内
ＩＴＴ              治療企図
ＬＡ                局所進行
ＮＳＣＬＣ          非小細胞肺がん
ＯＲＲ              客観的奏効率
ＯＳ                全生存
ｐＣＲ              病理学的完全奏効
ＰＤ                進行
ＰＦＳ              無増悪生存
ＰＦＳ２            ２回目の客観的病勢進行までの時間
ＰＲ                部分奏効
ＱＬＱ−ＬＣ１３    クオリティオブライフ質問票−肺がん
Ｑ２Ｗ              ２週間毎
Ｑ３Ｗ              ３週間毎
ＲＥＣＩＳＴ１．１  固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン
ＳＡＥ              重篤な有害事象
ＳＤ                不変
ＳＯＣ              標準治療
ＴＥＡＥ            治療下で発現した有害事象
【実施例】
【０１２９】
[実施例１]
本実施例は、未治療の卵巣がん患者において、プラチナベースの化学療法と併用したアベルマブ、および／またはプラチナベースの化学療法後のアベルマブを試験するオープンラベル多施設３アームフェーズＩＩＩ治験に関する。
【０１３０】
主要目的は、フロントライン化学療法と併用したアベルマブ、および／またはフロントライン化学療法後のアベルマブが、中央判定による無増悪生存（ＰＦＳ）に関して、化学療法単独後の観察より優れていることを証明することである。適格基準には、ＰＤ−Ｌ１ステータスによらず、腫瘍減量手術後または術前化学療法前の、新規診断ステージＩＩＩ〜ＩＶの上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんが含まれる。化学療法のバックボーンとして、カルボプラチンのＱ３Ｗ（３週間毎）と共にパクリタキセルの毎週（８０ｍｇ／ｍ２）または３週間毎（１７５ｍｇ／ｍ２）を選択することができる。およそ９５１人の適格患者が無作為化され、化学療法後に観察；化学療法後にアベルマブ；または化学療法＋アベルマブの後にアベルマブを受ける。アベルマブは、化学療法と共に１０ｍｇ／ｋｇを３週間毎に投与する。維持相は、１０ｍｇ／ｋｇを２週間毎に最大２４カ月間である。各アームの術前化学療法群の患者は、３サイクル後に中間期腫瘍減量手術を受ける。副次的評価項目には、全生存、婦人科がん群間基準によるＰＦＳ、維持相ＰＦＳｐＣＲ、ＰＦＳ２、薬物動態、免疫原性、クオリティオブライフ、安全性、ならびに腫瘍および血液中のバイオマーカーが含まれる。
【０１３１】
[実施例２]
本実施例は、転移性腎細胞癌患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。
【０１３２】
適格患者は、組織学により確認された明細胞成分を有するｍＲＣＣ、測定可能な疾患、利用可能な保管した／新しい腫瘍生検、およびＥＣＯＧパフォーマンススコア０〜１を有した。最初の患者はまた、ｍＲＣＣに関する過去の１回の全身治療が失敗していることも必要であった。患者を、進行確定、許容できない毒性、または治験中止まで、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（１時間の静脈内注入）を２週間毎に投与した。腫瘍をＲＥＣＩＳＴ１．１によって６週間毎に評価し、有害事象（ＡＥ）をＮＣＩ−ＣＴＣＡＥｖ４．０によって評点した。
【０１３３】
データカットオフまで、患者１９人をアベルマブによって中央値で２０週間（範囲、２〜３２週間）治療し、１３週間以上追跡した。年齢の中央値は６９歳（範囲、３０〜８０歳）であり、患者１５人（７８．９％）が男性であった。転移の診断からの期間の中央値は、１４．７カ月であり、患者は、進行疾患のために過去に中央値で１回（範囲、１〜５）の治療を受けており、そのうち患者９人（４７．４％）がキナーゼ阻害剤による治療を受けており、患者８人（４２．１％）が化学療法を受けていた。アベルマブ治療の間、患者１４人（７３．７％）が、治療関連（ＴＲ）ＡＥを有し、疲労（患者５人［２６．３％］）および注入に伴う反応（患者５人［２６．３％］）のみが、患者の１０％以上に起こった。グレード３  ＴＲＡＥ（疲労）を有したのは、患者１人（５．３％）のみであり、グレード４  ＴＲＡＥまたは治療関連死は起こらなかった。未確定全奏効率は、いずれも最終評価時に進行中である２例の部分奏効に基づくと１０．５％（９５％ＣＩ：１．３、３３．１）であった。さらに患者１４人（７３．７％）が、安定な疾患を有し、それによって病勢コントロール率は８４．２％となった。無増悪生存期間の中央値には到達せず、１２週での無増悪生存率は６４．９％（９５％ＣＩ：３８．０、８２．５）であった。
【０１３４】
結論：単剤のアベルマブは、セカンドラインの設定のｍＲＣＣ患者において抗腫瘍活性および管理可能な安全性を有する。観察された反応に基づき、このコホートは、ファーストラインのアベルマブを投与されている３０人超のｍＲＣＣ患者を登録するように拡大されている。
【０１３５】
[実施例３]
本実施例は、過去に治療した進行期古典的ホジキンリンパ腫におけるアベルマブのフェーズＩ薬物動態−薬力学試験に関する。
【０１３６】
本試験は、成人ｃＨＬ患者におけるアベルマブの薬物動態、薬力学、および予備的抗腫瘍活性を評価するためのフェーズ１ｂ用量設定試験である。試験に登録する患者は、ファーストラインサルベージ化学療法レジメンに失敗していることが必要である。治療コホートは、名目上の用量、投与回数、および体重ベースの用量と固定用量との比較の要因を調べる。導入相において、全体でＮ＝３０人の患者を、５つの治療コホートに無作為化する（１：１）。最大３つの治療コホートを、最大Ｎ＝３６人の追加の患者を無作為化する（１：１）用量拡大試験において拡大する。用量拡大コホートの選択基準には、安全性、９０％超の平均標的占有率（ＴＯ）の達成、および悪性リンパ腫に関する奏効基準に従う３例以上の客観的奏効の確認が含まれる。バイオマーカー評価を行って、免疫調節に関連するサイトカイン、ケモカイン、および可溶性受容体レベルと共に、標的発現、浸潤免疫細胞の表現型、ならびに免疫活性化および寛容に関連するマーカーを評価する。本研究は、ｃＨＬ患者において、アベルマブの薬物動態パラメータを定義し、ＴＯを確認し、ならびに薬力学効果および／または腫瘍に関連する免疫表現型、および臨床反応を同定する。また本研究は、疾患表現型の推進におけるＰＤ−Ｌ２の機能的関連性を確立する。
【０１３７】
２０１７年３月現在、患者３１人に少なくとも２週間投与したが、好ましくは本発明者らが薬剤の有効性を評価することができるよう６週間超投与した。治療した患者の３１人中６人は、過去に同種異系幹細胞移植を受けていた（ｐｏｓｔ−ａｌｌｏ  ＳＣＴ）。患者を、アベルマブの以下の投与レジメンの１つによって治療した：アベルマブ７０ｍｇを２週間毎、アベルマブ３５０ｍｇを２週間毎、アベルマブ５００ｍｇを３週間毎、アベルマブ５００ｍｇを２週間毎、およびアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを２週間毎。患者の反応を、以下の表１（全ての患者）および２（ｐｏｓｔ−ａｌｌｏ  ＳＣＴ患者）に示す。
【０１３８】
【表１】
2019516748.tif 000002
【０１３９】
【表２】
2019516748.tif 000003
【０１４０】
患者１人が、完全奏効（ＣＲ）を示した；この患者は、３週間毎のアベルマブ５００ｍｇによって治療されており、過去に同種異系幹細胞移植を受けていた。部分奏効（ＰＲ）を示す患者は、アベルマブ７０ｍｇを２週間毎に投与した患者３人、アベルマブ３５０ｍｇを２週間毎に投与した患者１人、アベルマブ５００ｍｇを３週間毎に投与した患者４人、アベルマブ５００ｍｇを２週間毎に投与した患者３人、およびアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを２週間毎に投与した患者４人を含んだ。
【０１４１】
アベルマブの投与前に同種異系幹細胞移植を受けた患者は、７５％の全奏効率（ＯＲＲ）を有し、完全奏効率（ＣＲ）は１２．５％であり、部分奏効率（ＰＲ）は６２．５％（表２）であった。比較すると、全ての患者における奏効率は、以下の通りであった：５４．８％ＯＲＲ、６．５％ＣＲおよび５４．８％ＰＲ。
【０１４２】
Ｐｏｓｔ−ａｌｌｏ  ＳＣＴ患者１人が、アベルマブ５００ｍｇの１用量のみの投与後に完全奏効を達成したことは注目すべきである。患者は、アベルマブの初回投与後にＧＶＨＤを発症し、そのため患者はアベルマブの追加の用量を投与されなかった。ＧＶＨＤはその後制御された。
【０１４３】
[実施例４]
本実施例は、プラチナ抵抗性またはプラチナ不適格の転移性頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。
【０１４４】
プラチナ抵抗性またはプラチナ不適格の、ヒト乳頭腫ウイルス陽性または陰性の転移性ＨＮＳＣＣ患者に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ（１時間の静脈内注入）を２週間毎に、進行確定、許容できない毒性、または治験中止まで投与した。腫瘍を６週間毎に評価した（独立した審査会によるＲＥＣＩＳＴｖ１．１）。評価項目は、客観的奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、および安全性（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥｖ４．０）を含んだ。
【０１４５】
２０１５年１２月１８日現在、患者１５３人がアベルマブで処置されていた。原発腫瘍部位は、口腔（２８．１％）、中咽頭（２１．６％）、下咽頭（１３．１％）、喉頭（１０．５％）、その他（２５．５％）、または不明（１．３％）であった。転移の診断からの期間の中央値は１３．７カ月であった。４８．３％は、進行疾患のために過去に２回以上（範囲０〜６）の化学療法を受けていた。治療期間の中央値は１１．９週間（範囲２〜３４週間）であった。患者７９人（５１．６％）が治療関連（ＴＲ）ＡＥを有した；最も一般的なもの（６％以上）は、疲労（９．８％）、発熱（９．２％）、および注入に伴う反応（８．５％）であった。患者８人（５．２％）が、グレード３〜４のＴＲＡＥを有した。患者５人（３．３％）は、グレード３（乾癬）１例を含む免疫関連ＴＲＡＥを有した。治療関連死は認められなかった。３カ月以上追跡した患者９０人中、未確定ＯＲＲは、１１例の部分奏効に基づいて１２．２％（９５％ＣＩ、６．３、２０．８）であった；１１人中９人（８１．８％）は、カットオフ時点で進行中であった。患者２８人（３１．１％）は、安定な疾患を有した。５％以上のＰＤ−Ｌ１染色閾値（評価可能な９０例中７６例）に基づき、ＰＤ−Ｌ１＋およびＰＤ−Ｌ１−腫瘍におけるＯＲＲは、９．８％（５／５１；９５％ＣＩ：３．３、２１．４）および１６．０％（４／２５；４．５、３６．１）であった。ＰＦＳの中央値は、全ての治療患者において７．７週間（９５％ＣＩ  ６．０、１１．７）であり、ＰＤ−Ｌ１＋またはＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する評価可能な患者において６．０週間または６．４週間であった。
【０１４６】
結論：アベルマブは、有望な臨床活性を示し、プラチナ抵抗性またはプラチナ不適格のＨＮＳＣＣ患者において良好に忍容された。
【図１】
2019516748.tif 000004
【図２】
2019516748.tif 000005
【配列表】
2019516748000001.app
【国際調査報告】
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2019516748.tif 000008
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