(57)【要約】  本発明は、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の治療のためのｍＲＮＡ療法に関する。本発明に使用されるｍＲＮＡは、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与される場合、ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）、そのアイソフォーム、その機能性断片、及びＰＢＧＤを含む融合タンパク質をコードする。本発明のｍＲＮＡは、対象内の細胞及び／または組織に投与される時に、そこへの効率的な送達に影響を及ぼすために、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）に封入されるのが好ましい。本発明のｍＲＮＡ療法は、対象内でのＰＢＧＤ発現及び／または活性の不十分なレベルを増加及び／または回復させる。本発明のｍＲＮＡ療法は、対象の不十分なＰＢＧＤ活性と関連する有毒性の代謝産物、すなわち、ポルフォビリノゲン及びアミノレビリナート（ＰＢＧ及びＡＬＡ）のレベルさらに減少させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む脂質ナノ粒子に封入されたｍＲＮＡを含み、前記組成物が、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の治療を必要とするヒト対象への投与に適する、前記医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物であって、
（ａ）（ｉ）ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）であって、前記ＯＲＦが少なくとも１つの化学修飾核酸塩基、糖、骨格、またはそれらの任意の組み合わせを含む、前記ＯＲＦ、（ｉｉ）マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位を含む非翻訳領域（ＵＴＲ）を含むｍＲＮＡ、及び
（ｂ）送達剤、
を含み、
前記医薬組成物が、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の治療を必要とするヒト対象への投与に適する、前記医薬組成物。
【請求項３】
ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物であって、前記組成物が、単回静脈内投与としてそれを必要とする対象に投与される時に、
（ｉ）アミノレブリン酸（ＡＬＡ）の尿中排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、前記対象のベースラインレベルもしくは参照ＡＬＡ排泄レベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％低減させるのに十分である、
（ｉｉ）ポルフォビリノゲン（ＰＢＧ）の尿中排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、前記対象のベースラインレベルもしくは参照ＰＢＧ排泄レベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％低減させるのに十分である、及び／または
（ｉｉｉ）ポルフィリンの尿中排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、前記対象のベースラインレベルもしくは参照ポルフィリン排泄レベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％低減させるのに十分である、前記医薬組成物。
【請求項４】
ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物であって、前記組成物が、単回静脈内投与としてそれを必要とする対象に投与される時に、
（ｉ）血清中アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを、投与後少なくとも２４時間以内、少なくとも４８時間以内、少なくとも７２時間以内、少なくとも９６時間以内、もしくは少なくとも１２０時間以内にわたって、前記対象のベースラインレベルもしくは対照標準である血清中ＡＬＴレベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも１０％低減させるのに十分である、
（ｉｉ）血清中アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、前記対象のベースラインレベルもしくは対照標準である血清中ＡＳＴレベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも１０％低減させるのに十分である、及び／または
（ｉｉｉ）血清中ビリルビンレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、前記対象のベースラインレベルもしくは対照標準である血清中ビリルビンレベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも１０％低減させるのに十分である、前記医薬組成物。
【請求項５】
ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物であって、前記組成物が、単回静脈内投与としてそれを必要とする対象に投与される時に、
（ｉ）肝ＰＢＧＤ活性レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、参照生理学的肝ＰＢＧＤ活性レベルもしくは超生理学的レベル以上に増加させるのに十分である、及び／または
（ｉｉ）肝ＰＢＧＤ活性レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、もしくは少なくとも９６時間にわたって、正常な肝ＰＢＧＤ活性レベルの５０％以上に維持する、前記医薬組成物。
【請求項６】
送達剤をさらに含む、請求項３〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチドであって、前記ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最小ウラシルまたはチミン含有量に対する前記ＯＲＦの前記ウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＭまたは％ＴＴＭ）が、約１００％〜約１５０％である、前記ポリヌクレオチド。
【請求項８】
前記％ＵＴＭまたは％ＴＴＭが、約１０５％〜約１４５％、約１０５％〜約１４０％、約１１０％〜約１４０％、約１１０％〜約１４５％、約１１５％〜約１３５％、約１０５％〜約１３５％、約１１０％〜約１３５％、約１１５％〜約１４５％、または約１１５％〜約１４０％である、請求項７に記載のポリヌクレオチド。
【請求項９】
対応する野生型ＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量に対する、前記ＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＷＴまたは％ＴＷＴ）が、１００％未満である、請求項７または８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０】
前記％ＵＷＴまたは％ＴＷＴが、約９５％未満、約９０％未満、約８５％未満、８０％未満、７９％未満、７８％未満、７７％未満、７６％未満、７５％未満、７４％未満、または７３％未満である、請求項９に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１】
前記ＯＲＦ中の総ヌクレオチド含有量（％ＵＴＬまたは％ＴＴＬ）に対する前記ＯＲＦ中のウラシルまたはチミン含有量が、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約１９％未満である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２】
前記％ＵＴＬまたは％ＴＴＬが、約１９％未満である、請求項１１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１３】
前記ＰＢＧＤのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論上の最大のグアニン含有量に対する前記ＯＲＦのグアニン含有量（％ＧＴＭＸ）が、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である、請求項７〜１２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１４】
前記％ＧＴＭＸが、約７０％〜約８０％、約７１％〜約７９％、約７１％〜約７８％、または約７１％〜約７７％である、請求項１３に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１５】
前記ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論上の最大シトシン含有量に対する、前記ＯＲＦのシトシン含有量（％ＣＴＭＸ）が、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である、請求項７〜１４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１６】
前記％ＣＴＭＸが、約６０％〜約８０％、約６２％〜約８０％、約６３％〜約７９％、または約６８％〜約７６％である、請求項１５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１７】
前記ＰＢＧＤのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中の理論上の最大グアニン及びシトシン含有量（Ｇ／Ｃ）に対する、前記ＯＲＦのＧ／Ｃ含有量（％Ｇ／ＣＴＭＸ）が、少なくとも約８１％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である、請求項７〜１６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１８】
前記％Ｇ／ＣＴＭＸが、約８０％〜約１００％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９７％、または約９１％〜約９６％である、請求項１７に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１９】
対応する野生型ＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量に対する、前記ＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量（％Ｇ／ＣＷＴ）が、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、または少なくとも１２０％である、請求項７〜１８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２０】
前記ＯＲＦが、配列番号９〜３３、及び８９〜１１７からなる群から選択される核酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、請求項７〜１９のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２１】
前記ＯＲＦが、配列番号１０４、１１２、または１１４の核酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、請求項７〜２０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２２】
前記ＯＲＦが、配列番号１０４、１１２、または１１４の核酸配列と、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、請求項７〜２１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２３】
前記ＯＲＦが、配列番号１０４、１１２、または１１４の核酸配列を含む、請求項７〜２２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２４】
ｍＲＮＡである、請求項７〜２３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２５】
請求項２４に記載のｍＲＮＡ及び送達剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
前記送達剤が、脂質様物質、リポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、ポリマー化合物、ペプチド、タンパク質、細胞、ナノ粒子模倣物、ナノチューブ、またはコンジュゲートを含む、請求項２、６、及び２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノメチル）ブタノアート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、（１３Ｚ，１６５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニドコサ−１３−１６−ジエン−１−アミン（Ｌ６０８）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される脂質を含む、請求項１、２、６、及び２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記脂質ナノ粒子が、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡを含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019519601.tif 000223
（Ｉ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択され、
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが、１、２、３、４、もしくは５である時、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが、１もしくは２である時、Ｑは、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではないことを条件とする、請求項１、２、６、または２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（ＩＡ）の化合物：
【化２】
2019519601.tif 000224
（ＩＡ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ｍが、５、７、または９である、請求項２９〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2019519601.tif 000225
（ＩＩ）
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、ｎは、２、３、もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｍ１が、Ｍ’である、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｍ及びＭ’が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ｌが、１、３、または５である、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、化合物１〜化合物２３２、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物が、化合物１〜化合物１４７、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、化合物１８、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（ＩＩＩ）を有する化合物
【化４】
2019519601.tif 000226
（ＩＩＩ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
環Ａは、
【化５】
2019519601.tif 000227
であり、
ｔは、１または２であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、前記破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、前記破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立に、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化６】
2019519601.tif 000228
である時、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではなく、及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である、請求項１、２、６、または２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記化合物が、以下の式を有する、請求項３９に記載の医薬組成物：
【化７】
2019519601.tif 000229
。
【請求項４１】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（ＩＶ）を有する化合物
【化８】
2019519601.tif 000230
（ＩＶ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化９】
2019519601.tif 000231
である時、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｒ１は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、もしくはＣ１８アルケニルでないか、
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択されるか、
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有するか、
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルキルから選択されるか、または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルケニルから選択される、請求項１、２、６、または２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物：
【化１０】
2019519601.tif 000232
（ＩＶａ）
である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（Ｖ）を有する化合物
【化１１】
2019519601.tif 000233
（Ｖ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される、請求項１、２、６、または２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、式（Ｖａ）の化合物：
【化１２】
2019519601.tif 000234
（Ｖａ）
である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、式（ＶＩ）を有する化合物
【化１３】
2019519601.tif 000235
（ＶＩ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ６及びＡ７はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ６及びＡ７の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｘ４及びＸ５は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル、及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される、請求項１、２、６、または２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、化合物２３３〜化合物３４２、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む、請求項１、２、６、または２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、化合物２３６、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ、及び式（Ｉ）を有する化合物
【化１４】
2019519601.tif 000236
（Ｉ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含む送達剤を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択され、
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが、１、２、３、４、もしくは５である時、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが、１もしくは２である時、Ｑは、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではないことを条件とする、前記医薬組成物。
【請求項４９】
前記送達剤が、式（ＩＡ）の化合物：
【化１５】
2019519601.tif 000237
（ＩＡ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
ｍが、５、７、または９である、請求項４８〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
2019519601.tif 000238
（ＩＩ）
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、ｎは、２、３、もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
Ｍ１が、Ｍ’である、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
Ｍ及びＭ’が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
ｌが、１、３、または５である、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記化合物が、化合物１〜化合物２３２、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記化合物が、化合物１〜化合物１４７、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記化合物が、化合物１８、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、前記送達剤が、式（ＩＩＩ）を有する化合物
【化１７】
2019519601.tif 000239
（ＩＩＩ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
環Ａは、
【化１８】
2019519601.tif 000240
であり、
ｔは、１または２であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立に、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化１９】
2019519601.tif 000241
である時、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではない、及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である、前記医薬組成物。
【請求項５９】
前記化合物が、以下の式を有する、請求項５８に記載の医薬組成物：
【化２０】
2019519601.tif 000242
。
【請求項６０】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、前記送達剤が、式（ＩＶ）を有する化合物
【化２１】
2019519601.tif 000243
（ＩＶ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化２２】
2019519601.tif 000244
である時、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｒ１は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、もしくはＣ１８アルケニルでないか、
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択されるか、
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有するか、
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルキルから選択されるか、または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルケニルから選択される、前記医薬組成物。
【請求項６１】
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物：
【化２３】
2019519601.tif 000245
（ＩＶａ）
である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、前記送達剤が、式（Ｖ）を有する化合物
【化２４】
2019519601.tif 000246
（Ｖ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択される、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項６３】
前記化合物が、式（Ｖａ）の化合物：
【化２５】
2019519601.tif 000247
（Ｖａ）
である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、前記送達剤が、式（ＶＩ）を有する化合物
【化２６】
2019519601.tif 000248
（ＶＩ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ６及びＡ７はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ６及びＡ７の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｘ４及びＸ５は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル、及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項６５】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡ及び送達剤を含む医薬組成物であって、前記送達剤が、化合物２３３〜化合物３４２、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項６６】
前記化合物が、化合物２３６、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、ＰＥＧ脂質をさらに含む、請求項２７〜６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記ＰＥＧ脂質が、式（ＶＩＩ）：
【化２７】
2019519601.tif 000249
（ＶＩＩ）、
またはその塩を含み、式中、
Ｒ３は、−ＯＲ０であり、
Ｒ０は、水素、任意に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒは、１〜１００の整数（端点を含む）であり、
Ｌ１は、任意に置換されたＣ１−１０アルキレンであり、前記任意に置換されたＣ１−１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンは独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で置換され、
Ｄは、クリックケミストリーまたは生理的条件下で切断可能な部分により得られる部分であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
【化２８】
2019519601.tif 000250
のものであり、
Ｌ２の各例は独立に、結合または任意に置換されたＣ１−６アルキレンであり、前記任意に置換されたＣ１−６アルキレンの１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で任意に置換され、
Ｒ２の各例は独立に、任意に置換されたＣ１−３０アルキル、任意に置換されたＣ１−３０アルケニル、または任意に置換されたＣ１−３０アルキニルであり、任意に、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−で置換され、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｐは、１または２である、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記ＰＥＧ脂質が、式（ＶＩＩＩ）：
【化２９】
2019519601.tif 000251
（ＶＩＩＩ）、
またはその塩を有し、式中、
Ｒ３は、−ＯＲ０であり、
Ｒ０は、水素、任意に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒは、１〜１００の整数（端点を含む）であり、
Ｒ５は、任意に置換されたＣ１０−４０アルキル、任意に置換されたＣ１０−４０アルケニル、または任意に置換されたＣ１０−４０アルキニルであり、任意に、Ｒ５の１つ以上のメチレン基は、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−で置換され、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基である、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記ＰＥＧ脂質が、式：
【化３０】
2019519601.tif 000252
を有し、式中、ｒは、１〜１００の整数である、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記ＰＥＧ脂質が、化合物４２８である、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、リン脂質をさらに含む、請求項２７〜７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記リン脂質が、式（ＩＸ）：
【化３１】
2019519601.tif 000253
（ＩＸ）
またはその塩を有し、式中、
各Ｒ１は独立に、任意に置換されたアルキルであるか、または任意に、２つのＲ１は、間の原子と一緒になって結合して、任意に置換された単環式カルボシクリルもしくは任意に置換された単環式ヘテロシクリルを形成するか、または任意に、３つのＲ１は、間の原子と一緒になって結合して、任意に置換された二環式カルボシクリルまたは任意に置換された二環式ヘテロシクリルを形成し、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
【化３２】
2019519601.tif 000254
のものであり、
Ｌ２の各例は独立に、結合または任意に置換されたＣ１−６アルキレンであり、前記任意に置換されたＣ１−６アルキレンの１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で任意に置換され、
Ｒ２の各例は独立に、任意に置換されたＣ１−３０アルキル、任意に置換されたＣ１−３０アルケニル、または任意に置換されたＣ１−３０アルキニルであり、任意に、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−により置換され、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｐは、１または２であり、
前記化合物は、式の化合物：
【化３３】
2019519601.tif 000255
（式中、Ｒ２の各例は独立に、非置換アルキル、非置換アルケニル、または非置換アルキニルである）ではないことを条件とする、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記リン脂質が、式：
【化３４】
2019519601.tif 000256
またはその塩を有し、式中、
各ｔは独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
各ｕは独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
各ｖは独立に、１、２、または３である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記脂質ナノ粒子または前記送達剤が、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８を、約５０：１０：３８．５：１．５のモル比で含む、請求項１、２、６、及び２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記ｍＲＮＡが、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）結合部位を含む、請求項１〜６及び２５〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項７７】
前記ｍＲＮＡが、少なくとも２つの異なるマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）結合部位を含み、前記マイクロＲＮＡが、造血系統の免疫細胞またはＴＬＲ７及び／もしくはＴＬＲ８を発現し、前炎症性サイトカイン及び／もしくはケモカインを分泌する細胞内で発現され、前記ｍＲＮＡが、１つ以上の修飾核酸塩基を含む、請求項７６に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項７８】
前記ｍＲＮＡが、造血系統の免疫細胞内で豊富なマイクロＲＮＡの少なくとも１つの第１のマイクロＲＮＡ結合部位を含み、少なくとも１つ第２のマイクロＲＮＡ結合部位が、内皮細胞内で豊富なマイクロＲＮＡのものである、請求項７７に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項７９】
前記ｍＲＮＡが、第１のマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピー及び第２のマイクロＲＮＡ結合部位の少なくとも１つのコピー含む、請求項７６〜７８のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８０】
前記ｍＲＮＡが、前記同じマイクロＲＮＡの第１及び第２のマイクロＲＮＡ結合部位を含む、請求項７６〜７９のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８１】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記同じマイクロＲＮＡの３Ｐ及び５Ｐアームのものである、請求項８０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８２】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７、ｍｉＲ−２６ａ、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるマイクロＲＮＡのためのものである、請求項７６〜８１のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８３】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１５５、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるマイクロＲＮＡのためのものである、請求項８２に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８４】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２６結合部位である、請求項７６に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８５】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１４２結合部位である、請求項７６に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８６】
１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２６結合部位であり、前記第２のマイクロＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１４６−３ｐ、ｍｉＲ−１４６−５ｐ、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、及びｍｉＲ−２７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡのためのものである、請求項８０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８７】
少なくとも１つのｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位及び少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位を含む、請求項８０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８８】
少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位及び少なくとも１つの１４２−５ｐ結合部位を含む、請求項８０に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項８９】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、または５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲの両方に位置する、請求項７６〜８８のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９０】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡの３’ＵＴＲ内に位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９１】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ内に位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９２】
前記マイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡの前記５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲの両方に位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９３】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の終止コドンに直接隣接する３’ＵＴＲに位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９４】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の終止コドンの７０〜８０塩基下流の３’ＵＴＲに位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９５】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の開始コドンの直前の５’ＵＴＲに位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９６】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の開始コドンの１５〜２０ヌクレオチド前の５’ＵＴＲに位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９７】
少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位が、前記ｍＲＮＡのコード領域の開始コドンの７０〜８０ヌクレオチド前の５’ＵＴＲに位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９８】
前記ｍＲＮＡが、互いに直接隣接して配置されるか、または５未満、５〜１０、１０〜１５、もしくは１５〜２０ヌクレオチドのスペーサーを有する前記同じマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピーを含む、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項９９】
前記ｍＲＮＡが、３’ＵＴＲに位置する同じマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピーを含み、前記第１のマイクロＲＮＡ結合部位が、終止コドンに直接隣接して配置され、前記第２及び第３のマイクロＲＮＡ結合部位が、前記第１のマイクロＲＮＡ結合部位の３’最末端残基の３０〜４０塩基下流に位置する、請求項８９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１００】
前記ｍＲＮＡが、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、またはそれらの組み合わせから選択されるマイクロＲＮＡ結合部位を含む３’ＵＴＲを含む、請求項１〜６及び２５〜９９のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２４及び７６〜９９に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０１】
前記ｍＲＮＡが、配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される３’ＵＴＲ配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一である核酸配列を含む３’ＵＴＲを含む、請求項１〜６及び２５〜１００のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２４及び７６〜１００に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０２】
前記３’ＵＴＲが、配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む、請求項１０１に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０３】
前記ｍＲＮＡが、５’ＵＴＲを含む、請求項１〜６及び２５〜１０２のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２４及び７６〜１０２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０４】
前記５’ＵＴＲが、配列番号３９〜５６、８３、１８９〜１９１、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される５’ＵＴＲ配列と、少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、請求項１０３に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０５】
前記５’ＵＴＲが、配列番号３９〜５６、８３、１８９〜１９１、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を含む、請求項１０４に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０６】
前記ｍＲＮＡが、５’末端キャップをさらに含む、請求項１〜６及び２５〜１０５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２４及び７６〜１０５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０７】
前記５’末端キャップが、Ｃａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチルグアノシン、２’−フルオログアノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソグアノシン、２−アミノグアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、Ｃａｐ２、Ｃａｐ４、５’メチルＧキャップ、またはそれらのアナログを含む、請求項１０６に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０８】
前記５’末端キャップが、Ｃａｐ１を含む、請求項１０７に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１０９】
前記ｍＲＮＡが、ポリＡ領域をさらに含む、請求項１〜６及び２５〜１０８のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２４及び７６〜１０８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１０】
前記ポリＡ領域が、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、または少なくとも約９０ヌクレオチド長である、請求項１０９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１１】
前記ポリＡ領域が、約１０〜約２００、約２０〜約１８０、約５０〜約１６０、約７０〜約１４０、または約８０〜約１２０ヌクレオチド長を有する、請求項１０９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１２】
前記ｍＲＮＡが、少なくとも１つの化学修飾核酸塩基、糖、主鎖、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜６及び２５〜１１１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２４及び７６〜１０９のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１３】
前記少なくとも１つの化学修飾核酸塩基が、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、１−エチルシュードウラシル、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−メトキシウラシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１１２に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１４】
ウラシルまたはチミンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が化学修飾されている、請求項１１２または１１３に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１５】
グアニンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が化学修飾されている、請求項１１２及び１１３のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１６】
シトシンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が化学修飾されている、請求項１１２〜１１５のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１７】
アデニンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が化学修飾されている、請求項１１２〜１１６のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１１８】
前記ｍＲＮＡが、精製されている、請求項１〜６及び２５〜１１７のいずれか１項の医薬組成物または請求項２４及び７６〜１１７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１９】
前記ＰＢＧＤポリペプチドが、ＰＢＧＤ活性を有する野生型、バリアント、または変異体である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２０】
前記ＰＢＧＤポリペプチドが、野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１、２、３、または４タンパク質である、請求項１１９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２１】
前記ＰＢＧＤポリペプチドが、配列番号１、３、５、及び７からなる群から選択される野生型ポリペプチド配列を含む、請求項１１９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２２】
前記変異体が、機能獲得変異ＰＢＧＤである、請求項１１９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２３】
前記機能獲得変異ＰＢＧＤが、Ｉ２９１Ｍ変異、Ｎ３４０Ｓ変異、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２２に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２４】
前記機能獲得変異ＰＢＧＤが、配列番号１５２のポリペプチド配列を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２５】
前記ＰＢＧＤポリペプチドが、ＰＢＧＤ融合タンパク質である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２６】
前記ＰＢＧＤ融合タンパク質が、異種タンパク質部分を含む、請求項１２５に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２７】
前記異種タンパク質部分が、アポリポタンパク質である、請求項１２６に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２８】
前記アポリポタンパク質が、ヒトアポリポタンパク質Ａ１である、請求項１２７に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１２９】
前記ヒトアポリポタンパク質Ａ１が、成熟ヒトアポリポタンパク質Ａ１である、請求項１２８に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１３０】
前記成熟ヒトアポリポタンパク質Ａ１を含むＰＢＤＧ融合タンパク質が、配列番号１５４のポリペプチド配列を含む、請求項１２９に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１３１】
ポリヌクレオチドであって、
（ｉ）５’ＵＴＲ、
（ｉｉ）ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）であって、前記ＯＲＦが配列番号９〜３３及び８９〜１１７からなる群から選択される核酸配列を含む、前記ＯＲＦ、及び
（ｉｉｉ）ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、またはそれらの組み合わせから選択されるマイクロＲＮＡ結合部位を含む３’ＵＴＲ
を含むｍＲＮＡを含み、
前記ｍＲＮＡが、少なくとも１つの化学修飾核酸塩基を含む、前記ポリヌクレオチド。
【請求項１３２】
ポリヌクレオチドであって、
（ｉ）５’末端キャップ、
（ｉｉ）配列番号３９〜５６、８３、１８９〜１９１、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を含む５’ＵＴＲ、
（ｉｉｉ）ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）であって、前記ＯＲＦが配列番号９〜３３、及び８９〜１１７からなる群から選択される配列を含み、
前記ｍＲＮＡが、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、１−エチルシュードウラシル、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−メトキシウラシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの化学修飾核酸塩基を含む、前記ＯＲＦ、及び
（ｉｖ）配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む３’ＵＴＲ、及び
（ｖ）ポリＡ領域、
を含むｍＲＮＡを含む、前記ポリヌクレオチド。
【請求項１３３】
配列番号１３３、１４１、１４４、及び１４５からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項１３１または１３２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１３４】
請求項１３１〜１３３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド及び送達剤を含む医薬組成物。
【請求項１３５】
前記送達剤が、化合物１〜３４２もしくは化合物４１９〜４２８、それらの塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む脂質ナノ粒子である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
前記送達剤が、化合物１８、化合物２３６、化合物４２８、それらの塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む脂質ナノ粒子である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
前記送達剤が、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８を、約５０：１０：３８．５：１．５のモル比で含む、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
前記組成物が、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）のための治療または予防を必要とするヒト対象への投与に適する、請求項３〜６、２５〜１３０、及び１３４〜１３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
前記対象への投与時に、前記ｍＲＮＡが、配列番号２、４、６、または８の核酸配列を有する対応するｍＲＮＡ、及び／またはネイキッドｍＲＮＡとして投与されるものと比較して、
（ｉ）より長い血漿半減期、
（ｉｉ）前記ＯＲＦによりコードされるＰＢＧＤポリペプチドの増加した発現、
（ｉｉｉ）より大きな構造安定性、または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ、
を有する、請求項１〜６、２５〜１３０、及び１３４〜１３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
単回単位用量または複数の単回単位用量としての投与に適する、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１４１】
前記対象のＡＩＰの１つ以上のバイオマーカーのレベルを低減するのに適する、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１４２】
前記対象のＡＩＰの徴候または症状の発症を治療、予防、または遅延させるのに使用される、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１４３】
前記ＡＩＰの徴候または症状が、疼痛、発作、麻痺、ニューロパチー、死亡、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１４２のいずれか１項に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド。
【請求項１４４】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドを発現させることを、それを必要とするヒト対象内で行う方法であって、有効量の請求項１〜６、２５〜１３０、及び１３４〜１４３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項７〜２４、７６〜１３３、及び１４０〜１４３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを、前記対象に投与することを含み、前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが、前記対象に、単回用量または複数の単回単位用量として投与するのに適する、前記方法。
【請求項１４５】
急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の徴候または症状の発症を治療するか、予防するか、または遅延させることを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、有効量の請求項１〜６、２５〜１３０、及び１３４〜１４３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項７〜２４、７６〜１３３、及び１４０〜１４３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを、前記対象に投与することを含み、前記投与が、前記対象でのＡＩＰの前記徴候または症状のうちの１つ以上の前記発症を治療する、予防する、または遅延させる、前記方法。
【請求項１４６】
急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の治療のための方法であって、請求項１〜６、２５〜１３０、及び１３４〜１４３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項７〜２４、７６〜１３３、及び１４０〜１４３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドの単回静脈内投与を、ＡＩＰに罹患するヒト対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４７】
ヒト対象のアミノレブリン酸（ＡＬＡ）、ポルフォビリノゲン（ＰＢＧ）、及び／またはポルフィリン尿中排泄レベルを低減させる方法であって、有効量の請求項１〜６、２５〜１３０、及び１３４〜１４３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項７〜２４、７６〜１３３、及び１４０〜１４３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを、前記対象に投与することを含み、前記投与が、前記対象の前記ＡＬＡ、ＰＢＧ、及び／またはポルフィリン尿中排泄レベルを低減させる、前記方法。
【請求項１４８】
（ｉ）前記ＡＬＡ尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、急性ポルフィリン症発作中の前記対象のベースラインＡＬＡ排泄レベルもしくは参照ＡＬＡ排泄レベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは少なくとも１００％低減させる、
（ｉｉ）前記ＰＢＧ尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、急性ポルフィリン症発作中の前記対象のＰＢＧ排泄ベースラインレベルもしくは参照ＰＢＧ排泄レベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは少なくとも１００％低減させる、及び／または
（ｉｉｉ）前記ポルフィリン尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、急性ポルフィリン症発作中の前記対象のベースラインポルフィリン排泄レベルもしくは参照ポルフィリン排泄レベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは少なくとも１００％低減させる、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
ヒト対象のアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、及び／または血清中ビリルビンレベルを低減させる方法であって、有効量の請求項１〜６、２５〜１３０、及び１３４〜１４３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項７〜２４、７６〜１３３、及び１４０〜１４３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを、前記対象に投与することを含み、前記投与が、前記対象の前記血清中ＡＬＴレベル、血清中ＡＳＴレベル、及び／または血清中ビリルビンレベルを低減させる、前記方法。
【請求項１５０】
（ｉ）投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間以内に、前記血清中ＡＬＴレベルを、前記対象のベースライン血清中ＡＬＴレベルもしくは対照標準である血清中ＡＬＴレベルと比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、もしくは少なくとも３０％低減させる、
（ｉｉ）投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、前記ＡＳＴ血清中レベルを、前記対象のベースライン血清中ＡＳＴレベルもしくは対照標準である血清中ＡＳＴレベルと比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、もしくは少なくとも３０％低減させる、及び／または
（ｉｉｉ）前記ビリルビン血清レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、もしくは少なくとも１２０時間にわたって、前記対象のベースライン血清中ビリルビンレベルもしくは対照標準である血清中ビリルビンレベルと比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、もしくは少なくとも３０％低減させる、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された１２時間後に、前記対象の前記ＰＢＧＤ活性を、前記対象のベースラインＰＢＧＤ活性と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、または少なくとも６００％増加させる、請求項１４４〜１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記ＰＢＧＤ活性を、前記対象の肝臓で増加させる、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記増加したＰＢＧＤ活性が、２４、３６、４８、６０、７２、または９６時間を超えて持続する、請求項１５１または１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが、急性ポルフィリン症発作中に、前記対象に投与される、請求項１４４〜１５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された２４時間後に、前記対象のＡＬＡの前記レベルを、前記対象のベースラインＡＬＡと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低減させる、請求項１４４〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
ＡＬＡの前記レベルを、前記対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１つ以上で低減させる、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記対象への前記投与後に、前記対象のＡＬＡの前記レベルを、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間、前記対象の前記ベースラインレベルと比較して低減させる、請求項１５５または１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された２４時間後に、前記対象のＰＢＧの前記レベルを、前記対象のベースラインＡＬＡと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低減させる、請求項１４４〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
ＰＢＧの前記レベルを、前記対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１つ以上で低減させる、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記対象への前記投与後に、前記対象のＰＢＧの前記レベルを、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間にわたって、前記対象の前記ベースラインレベルと比較して低減させる、請求項１５８または１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された２４時間後に、前記対象のポルフィリンの前記レベルを、前記対象のベースラインＡＬＡと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低減させる、請求項１４４〜１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
ポルフィリンの前記レベルを、前記対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１つ以上で低減させる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記対象への前記投与後に、前記対象のポルフィリンの前記レベルを、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間にわたって、前記対象の前記ベースラインレベルと比較して低減させる、請求項１６１または１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された２４時間後に、前記対象のＡＬＴの前記レベルを、前記対象のベースラインＡＬＴと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低減させる、請求項１４４〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６５】
ＡＬＴの前記レベルを、前記対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１つ以上で低減させる、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記対象への前記投与後に、前記対象のＡＬＴの前記レベルを、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間にわたって、前記対象の前記ベースラインレベルと比較して低減させる、請求項１６４または１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された２４時間後に、前記対象のＡＳＴの前記レベルを、前記対象のベースラインＡＳＴと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低減させる、請求項１４４〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
ＡＳＴの前記レベルを、前記対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１つ以上で低減させる、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記対象への前記投与後に、前記対象のＡＳＴの前記レベルを、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間にわたって、前記対象の前記ベースラインレベルと比較して低減させる、請求項１６７または１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが前記対象に投与された２４時間後に、前記対象のビリルビンの前記レベルを、前記対象のベースラインビリルビンと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低減させる、請求項１４４〜１６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
ビリルビンの前記レベルを、前記対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１つ以上で低減させる、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記対象への前記投与後に、前記対象のビリルビンの前記レベルを、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間にわたって、前記対象の前記ベースラインレベルと比較して低減させる、請求項１７０または１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記ＡＩＰが、臨床的に顕性な（明白な）ＡＩＰである、請求項１４４〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記ＡＩＰが、臨床的に発症前（潜伏期）ＡＩＰである、請求項１４４〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記ＰＢＧＤポリペプチド活性レベルが、急性発作の発症を予防するのに十分であり、及び／または急性発作を処置するのに十分である、請求項１４４〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．２５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．７５ｍｇ／ｋｇ未満の単回用量として投与される、請求項１４４〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記対象への前記投与が、週に約１回、２週に約１回、または月に約１回である、請求項１４４〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記医薬組成物またはポリヌクレオチドが、静脈内投与される、請求項１４４〜１７７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月１８日に出願の米国仮出願第６２／３３８，１６１号及び２０１７年５月９日に出願の欧州特許出願公開第ＥＰ１７３８２２５９．４号の優先権を主張するものであり、これらの各々はその全体が、本明細書において参照により組み込まれる。
【０００２】
ｅｆｓ−ｗｅｂ経由で電子的に提出された配列表の参照
電子的に提出された配列表（名称：３５２９．０６９ＰＣ０２  Ｐａｔｅｎｔ−Ｉｎ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：２２２，９５８バイト、及び作成日：２０１７年５月１６日）の内容は、その全体が、本明細書において参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）は、ヘモグロビンの酸素結合補欠分子族であるヘムの産生障害に関連する常染色体優性代謝障害である。ＡＩＰの原因遺伝子はポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）（ＮＭ＿０００１９０；ＮＰ＿０００１８１；別称：ヒドロキシメチルビラン合成酵素（ＨＭＢＳ、またはＨＭ−合成酵素）、及びウロポルフィリノゲンＩ合成酵素）であるとされている。Ｓｏｎｇ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２３：３９６−４０４（２００９）。ＰＢＧＤ（Ｅ．Ｃ．２．５．１．６１）は、ポルフィリン−ヘム生合成経路に関与する８つの酵素のうちの１つである。ＰＢＧＤの生物学的機能は、４つのポルフォビリノゲン分子が線状ヒドロキシメチルビランへと頭尾縮合するのを、触媒することである。ＰＢＧＤの主要なアイソフォームとしては、全ての組織内に発現する４４ｋＤａのハウスキーピング酵素（アイソフォーム１）、及び４２ｋＤａの赤血球特異的酵素（アイソフォーム２）の、２つがある。遍在的ＰＢＧＤアイソフォーム１は３６１アミノ酸残基であるのに対し、赤血球特異的バリアント（ＰＢＧＤアイソフォーム２）は３４４アミノ酸である。（同文献）
【０００４】
ＰＢＧＤ遺伝子内の変異は、ＰＢＧＤ機能を完全にまたは部分的に喪失させ、結果として、ヘムの産生に障害を来たし、細胞質、血漿及び尿中にアミノレブリン酸（ＡＬＡ）ならびにポルフォビリノゲン（ＰＢＧ）を異常に蓄積させる恐れがある。（同文献）
【０００５】
徴候及び症状はまちまちであり得るが、ＡＩＰに罹患している患者は神経系の問題（例えば、激越、譫妄、発作、運動機能の喪失、呼吸麻痺）及び胃腸系の問題（例えば、極度の腹痛、嘔吐、排尿痛）を発呈することがしばしばある。それらの徴候及び症状は、薬物、ホルモン及びアルコールなどの様々な要因によって引き起こされ、通例はエピソードまたは発作として発呈し、その発呈は数時間もしくは数日間に及ぶ。Ｈｒｄｉｎｋａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｓ．２：Ｓ１１９−３６（２００６）。ＡＩＰ患者は、これらのエピソードとエピソードとの間または発作と発作との間は健康そうに見える場合もあるが、未治療のまま放置された場合、ＡＩＰは生命を脅かすことになりかねない合併症の原因となり、死亡に至る場合がある。ＡＩＰの推定罹患率は、世界中で百万人当たり約５．９人に及んでいる（Ｅｌｄｅｒ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．３６：８４９−５７（２０１２））。ＡＩＰの罹患者は全ての民族集団から報告されているが、この障害はオランダ人及びスウェーデン人集団の両方において特に多く見られる（１万人中１〜８人）。Ｔｊｅｎｓｖｏｌｌ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ．１９：４１−６（２００３−２００４）。
【０００６】
これまでのＡＩＰの治療は、主として、生活習慣を改めること（例えば、アルコール、喫煙、及び公知のポルフィリンを生ずる薬物及び食餌の回避）、ならびに個々の徴候及び症状を管理することによるものであった。Ｂａｄｍｉｎｔｏｎ  ＭＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．５６：２７２−８（２００２）。極端な事例では、ヘマチンの定期的注入及び／または肝臓移植が推奨されている。Ｓｅｔｈ  ＡＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｌ．１３：１２１９−２７（２００７）。
【０００７】
今日、現在のＡＩＰ標準医療（ＳＯＣ）は、「ヘミン」療法としても知られているパンへマチン療法である。このＳＯＣ療法は、ヘム投与を用いた肝臓ヘム合成の下方制御に基づくが、とりわけヘム療法が適応とされるのは、尿中ＰＢＧの顕著な増加によってポルフィリン症の急性発作が立証された場合だけに限られる。しかも、慢性のＡＩＰに対しては効能がないこと、作用期間が短い（１〜２日しか持続しない）こと等、いくつかの医療ニーズが存在しているが、依然としてその対応は為されていないままである。そのうえ、肝臓ヘム合成経路の再発性超活性化は、神経学的症状及び代謝的症状、ならびに慢性腎疾患及び特定のＡＩＰ患者における肝細胞癌リスクの増大を含む長期合併症を伴い得る。予防的なヘム注入は、それらの患者の一部において効果的な方策と考えられるが、耐薬性を誘発し、その使用頻度が高いと、血栓塞栓性疾患及び肝鉄症を伴い得る。
【０００８】
酵素補充療法（ＥＲＴ）または遺伝子治療（例えば、ＨＭＢＳ遺伝子導入）をはじめとする新興の療法、及びＡＬＡＳ１遺伝子発現の阻害に基づく将来性ある療法が、開発されている。２００９年の第３相臨床試験において、組み換えヒトＰＢＧＤであるザイメネックス（別称：「ポルフォジム」）の奏効は認められず、この治療では、安全性プロファイルに優れるにもかかわらず、ＰＢＧＤ活性の代理マーカー（すなわち、ＰＢＧ及びＡＬＡ）のレベルを十分に低減させることができなかった。この治験において、ＰＢＧは低減したがＡＬＡの低減は見られず、しかもＰＢＧ酵素は肝細胞を標的としなかった。急性間欠性ポルフィリン症に対する肝臓特異的遺伝子治療の第Ｉ相非盲検試験において、Ｄ’Ａｖｏｌａらは、ＡＩＰの最初の遺伝子治療試験、及びＡＡＶ５のヒトにおける最初の投与試験の結果を報告し、安全性に関する所見を示したが、効能の徴候が現れるかどうかについては定かにされていない。この疾患の生物学的諸相、及び信頼性に優れた読影の欠如が、有効性が欠如していることの原因として考えられており、今日に至るまで、再発性急性発作の患者における根治的治療は、同所性肝臓移植しかないとされている。
【０００９】
それゆえ、肝臓移植以外のほとんどの治療は、完全且つ確実に障害を治療できないことがしばしばであり、このため、ＡＩＰ治療用に改良を施した治療薬に対するニーズが絶えない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）治療用のｍＲＮＡ治療薬を提供するものである。本発明のｍＲＮＡ治療剤がとりわけＡＩＰの治療に好適とされる理由は、本テクノロジーが、ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡの細胞内送達、続いて、標的細胞内で機能的ＰＢＧＤタンパク質のデノボ合成を実現するという点にある。本発明は、修飾ヌクレオチドを治療用ｍＲＮＡ内に組み込んだことによって、（１）望ましくない免疫活性化（例えば、外来核酸のｉｎ  ｖｉｖｏ導入に関連する自然免疫応答）を最小限に抑えること、及び（２）ｍＲＮＡからタンパク質への翻訳効率を最適化することを特長とする。本発明の例示的な態様は、先天性免疫応答を低減するためのヌクレオチド修飾と、特に、ＰＢＧＤをコードする治療用ｍＲＮＡのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）内の配列最適化の組み合わせによって、タンパク質発現を増強することを特長とする。
【００１１】
更なる実施形態において、本発明のｍＲＮＡ治療技術はまた、ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡを脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）送達系経由で送達することを、特長とする。本発明は、ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡと組み合わせてｉｎ  ｖｉｖｏ投与された際に、例えば細胞摂取、細胞内輸送及び／またはエンドソーム放出もしくはエンドソーム脱出などの、改良特性を有する新規なイオン性脂質ベースのＬＮＰを特長とする。また、本発明のＬＮＰ製剤は、ＬＮＰのｉｎ  ｖｉｖｏ投与に関連する免疫原性を低減させることが実証されている。
【００１２】
ある特定の態様において、本発明は、ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素をコードするポリヌクレオチド（例えばリボ核酸（ＲＮＡ）（メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）など））を含む、組成物及び送達製剤、ならびに、同ポリヌクレオチドを投与することによって急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）を治療することを、それを必要とする対象において行う方法に関する。
【００１３】
本開示は、ポロビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む脂質ナノ粒子カプセル化ｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供するものであり、本組成物は、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の治療を必要とするヒト対象への投与に適したものである。
【００１４】
本開示は更に、（ａ）（ｉ）少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、糖、骨格またはそれらの任意の組み合わせを含む、ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）と（ｉｉ）マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位を含む非翻訳領域（ＵＴＲ）とを含むｍＲＮＡ、及び（ｂ）送達剤を含む医薬組成物を提供し、本医薬組成物は、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の治療を必要とするヒト対象への投与に適したものである。
【００１５】
本開示は更に、ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それを必要とする対象に単回静脈内投与した場合に、
（ｉ）アミノレブリン酸（ＡＬＡ）の尿排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって、対照標準であるＡＬＡの排泄レベル（例えば、急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも２分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも２０分の１に、または少なくとも５０分の１に低減させる、
（ｉｉ）ポルフォビリノゲン（ＰＢＧ）の尿排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって、対照標準であるＰＢＧの排泄レベル（例えば、急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも２分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも２０分の１に、または少なくとも５０分の１に低減させる、及び／または
（ｉｉｉ）ポルフィリンの尿排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって、対照標準であるポルフィリンの排泄レベル（例えば、急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも２分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも２０分の１に、または少なくとも５０分の１に低減させるのに十分である。
【００１６】
本開示は更に、ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それを必要とする対象に単回静脈内投与した場合に、
（ｉ）アミノレブリン酸（ＡＬＡ）の尿排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準であるＡＬＡの排泄レベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減させる、
（ｉｉ）ポルフォビリノゲン（ＰＢＧ）の尿排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準であるＰＢＧの排泄レベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減させる、及び／または
（ｉｉｉ）ポルフィリンの尿排泄を、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準であるポルフィリンの排泄レベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％低減させるのに十分である。
【００１７】
本開示は更に、ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それを必要とする対象に単回静脈内投与した場合に、
（ｉ）血清中アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを、少なくとも２４時間以内、少なくとも４８時間以内、少なくとも７２時間以内、少なくとも９６時間以内、または少なくとも１２０時間以内に、対照標準である血清中ＡＬＴレベルの少なくとも１０分の１以内まで、少なくとも５分の１以内まで、少なくとも２分の１以内まで、または少なくとも１．５分の１以内まで、あるいは少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％、または少なくとも１０％低減させる、
（ｉｉ）血清中アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって、対照標準である血清中ＡＳＴレベルの少なくとも１０分の１以内まで、少なくとも５分の１以内まで、少なくとも２分の１以内まで、または少なくとも１．５分の１以内まで、あるいは少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％、または少なくとも１０％低減さる、及び／または
（ｉｉｉ）血清中ビリルビンレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって、対照標準である血清中ビリルビンレベルの少なくとも１０分の１以内まで、少なくとも５分の１以内まで、少なくとも２分の１以内まで、または少なくとも１．５分の１以内まで；あるいは少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％、または少なくとも１０％低減させるのに十分である。
【００１８】
本開示は更に、ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それを必要とする対象に単回静脈内投与した場合に、
（ｉ）血清中アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間以内に、対象のベースラインレベルまたは対照標準である血清中ＡＬＴレベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、または少なくとも３０％低減させる、
（ｉｉ）血清中アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準である血清中ＡＳＴレベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、または少なくとも３０％低減させる、及び／または
（ｉｉｉ）血清中ビリルビンレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準である血清中ビリルビンレベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、または少なくとも３０％低減させるのに十分である。
【００１９】
本開示は更に、ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それを必要とする対象に単回静脈内投与した場合に、
（ｉ）肝臓のＰＢＧＤ活性レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって、対照標準である生理学的レベルまたは超生理学的レベルにもしくはそれより高く維持する、及び／または
（ｉｉ）肝臓のＰＢＧＤ活性レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、または少なくとも９６時間にわたって、対照標準である肝臓ＰＢＧＤ活性レベルの５０％にもしくはそれより高く維持するのに十分である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は更に、送達剤を含む。
【００２１】
本開示は、ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチドを提供する。本ポリヌクレオチドにおいて、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最小ウラシルまたはチミン含有量に対するＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＭまたは％ＴＴＭ）は、約１００％〜約１５０％である。いくつかの実施形態において、％ＵＴＭまたは％ＴＴＭは、約１０５％〜約１４５％、約１０５％〜約１４０％、約１１０％〜約１４０％、約１１０％〜約１４５％、約１１５％〜約１３５％、約１０５％〜約１３５％、約１１０％〜約１３５％、約１１５％〜約１４５％、または約１１５％〜約１４０％である。いくつかの実施形態において、対応する野生型ＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量に対するＯＲＦのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＷＴまたは％ＴＷＴ）は、１００％未満である。いくつかの実施形態において、％ＵＷＴまたは％ＴＷＴは、約９５％未満、約９０％未満、約８５％未満、８０％未満、７９％未満、７８％未満、７７％未満、７６％未満、７５％未満、７４％未満、または７３％未満である。いくつかの実施形態において、％ＵＷＴまたは％ＴＷＴは、６５％〜７３％である。いくつかの実施形態において、ＯＲＦ中の総ヌクレオチド含有量に対するＯＲＦ中のウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＬまたは％ＴＴＬ）は、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約１９％未満である。いくつかの実施形態において、％ＵＴＬまたは％ＴＴＬは、約１９％未満である。いくつかの実施形態において、％ＵＴＬまたは％ＴＴＬは、約１３％〜約１５％である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論上の最大グアニン含有量に対するＯＲＦのグアニン含有量（％ＧＴＭＸ）は、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの実施形態において、％ＧＴＭＸは、約７０％〜約８０％、約７１％〜約７９％、約７１％〜約７８％、または約７１％〜約７７％である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論最大シトシン含有量に対するＯＲＦのシトシン含有量（％ＣＴＭＸ）は、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの実施形態において、％ＣＴＭＸは、約６０％〜約８０％、約６２％〜約８０％、約６３％〜約７９％、または約６８％〜約７６％である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中の理論上の最大グアニン及びシトシン含有量（Ｇ／Ｃ）に対するＯＲＦのＧ／Ｃ含有量（％Ｇ／ＣＴＭＸ）は、少なくとも約８１％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの実施形態において、％Ｇ／ＣＴＭＸは、約８０％〜約１００％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９７％、または約９１％〜約９６％である。いくつかの実施形態において、対応する野生型ＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量に対するＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量（％Ｇ／ＣＷＴ）は、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、または少なくとも１２０％である。いくつかの実施形態において、ＯＲＦ中の第３のコドン位置における平均Ｇ／Ｃ含有量は、対応する野生型ＯＲＦの第３のコドン位置の平均Ｇ／Ｃ含有量よりも少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、または少なくとも３０％多い。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ＯＲＦは、配列番号９〜３３、及び８９〜１１７からなる群から選択される配列に対して少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、ＯＲＦは、配列番号９〜３３、及び８９〜１１７からなる群から選択される核酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、ＯＲＦは、配列番号１０４、１１２、または１１４の核酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、ＯＲＦは、配列番号１０４、１１２、または１１４の核酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、ＯＲＦは、配列番号１０４、１１２、または１１４の核酸配列を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドは、（ｉ）野生型ＰＢＧＤのアイソフォーム１ポリペプチド配列（配列番号１）、（ｉｉ）野生型ＰＢＧＤのアイソフォーム２ポリペプチド配列（配列番号３）、野生型ＰＢＧＤのアイソフォーム３のポリペプチド配列（配列番号５）、または野生型ＰＢＧＤのアイソフォーム４のポリペプチド配列（配列番号７）に対して少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＰＢＧＤポリペプチドは、ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素活性を有する。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドは、ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素活性を有するバリアント、誘導体、または変異体（例えば、ＳＭ機能獲得型バリアント、配列番号１５２）である。いくつかの実施形態において、機能獲得型変異体ＰＢＧＤは、Ｉ２９１Ｍ変異、Ｎ３４０Ｓ変異、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、機能獲得型変異体ＰＢＧＤは、配列番号１５２のポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドは、ＰＢＧＤ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤ融合タンパク質は、異種タンパク質残基を含む。いくつかの実施形態において、異種タンパク質残基は、アポリポタンパク質である。いくつかの実施形態において、アポリポタンパク質は、ヒトアポリポタンパク質Ａ１である。いくつかの実施形態において、ヒトアポリポタンパク質Ａ１は、成熟ヒトアポリポタンパク質Ａ１である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤ及び成熟ヒトアポリポタンパク質Ａ１を含む融合タンパク質は、配列番号１５４のポリペプチド配列を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド配列は更に、輸送ペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは一本鎖である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは二本鎖である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドはＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドはｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、糖、主鎖、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基は、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基は、シュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、１−エチルシュードウラシル、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−メトキシウラシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基は、５−メトキシウラシルである。いくつかの実施形態において、ウラシルの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、５−メトキシウラシルである。いくつかの実施形態において、ウラシルまたはチミンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、化学修飾されている。いくつかの実施形態において、グアニンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、化学修飾されている。いくつかの実施形態において、シトシンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、化学修飾されている。いくつかの実施形態において、アデニンの少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、化学修飾されている。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは更に、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも２つの異なるマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）結合部位を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡは、造血系統の免疫細胞内に発現するか、あるいはＴＬＲ７及び／もしくはＴＬＲ８を発現し炎症促進性サイトカイン及び／もしくはケモカインを分泌する細胞内に発現し、本マイクロＲＮＡにおいてポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は１つ以上の修飾核酸塩基を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、造血系統の免疫細胞内に多く存在するマイクロＲＮＡの少なくとも１つの第１のマイクロＲＮＡ結合部位と、内皮細胞内に多く存在するマイクロＲＮＡの少なくとも１つの第２のマイクロＲＮＡ結合部位とを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、第１のマイクロＲＮＡ結合部位の複数コピーと、第２のマイクロＲＮＡ結合部位の少なくとも１つのコピーとを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、同じマイクロＲＮＡの第１及び第２のマイクロＲＮＡ結合部位を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、同じマイクロＲＮＡの３ｐアーム及び５ｐアームのものである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、表３または表４から選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７もしくはｍｉＲ−２６ａ、またはそれらの任意の組み合わせに結合する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐもしくはｍｉＲ−１５５、またはそれらの任意の組み合わせに結合する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６結合部位である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２結合部位である。いくつかの実施形態において、１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６結合部位であり、第２のマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１４６−３ｐ、ｍｉＲ−１４６−５ｐ、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４及びｍｉＲ−２７からなる群から選択されるマイクロＲＮＡ用結合部位である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、少なくとも１つのｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位と、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位とを含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位と、少なくとも１つの１４２−５ｐ結合部位とを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲ内、あるいはその５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲの両方に位置する。いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡの３’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲ内の両方に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡのコーディング領域の終止コドンに直接隣接する３’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部は、ｍＲＮＡのコーディング領域の終止コドンより下流にある３’ＵＴＲ７０〜８０塩基内に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡのコーディング領域の開始コドンの直前の５’ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡのコーディング領域の開始コドンに先行する５’ＵＴＲ１５〜２０ヌクレオチド内に位置する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、ｍＲＮＡのコーディング領域の開始コドンに先行する５’ＵＴＲ７０〜８０ヌクレオチド内に位置する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、互いに直接隣接した、または５ヌクレオチド未満、５〜１０ヌクレオチド未満、１０〜１５ヌクレオチド未満もしくは１５〜２０ヌクレオチド未満のスペーサで位置付けられた、同じマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピーを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、３’ＵＴＲに位置する同じマイクロＲＮＡ結合部位の複数のコピーを含み、第１のマイクロＲＮＡ結合部位は終止コドンに直接隣接して位置し、第２及び第３のマイクロＲＮＡ結合部位は、第１のマイクロＲＮＡ結合部位の３’末端残基の３０〜４０塩基下流に位置する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、配列番号３６及び配列番号３８から選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位はｍｉＲ−１４２に結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位はｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐに結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１４２は、配列番号３４を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、配列番号１５８及び配列番号１６０から選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位はｍｉＲ−１２６に結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位はｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐに結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１２６は、配列番号１５６を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、またはそれらの組み合わせに結合するマイクロＲＮＡ結合部位を含んだ３’ＵＴＲを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは更に、３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される３’ＵＴＲ配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは１００％同一である核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、３’ＵＴＲ内に位置する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、配列番号１４９〜１５１、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、配列番号１５０の核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、配列番号１５１の核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは更に、５’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、配列番号３９〜５６、８３、１８９〜１９１、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される５’ＵＴＲ配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一である、核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、配列番号３９〜５６、８３、１８９〜１９１、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、配列番号３９の核酸配列を含んだ５’ＵＴＲを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは更に、５’末端キャップを含む。いくつかの実施形態において、５’末端キャップは、キャップ０、キャップ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、キャップ２、キャップ４、５’メチルＧキャップ、またはそれらの類似体を含む。いくつかの実施形態において、５’末端キャップは、キャップ１を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは更に、ポリＡ領域を含む。いくつかの実施形態において、ポリＡ領域は、少なくとも約１０ヌクレオチド長、少なくとも約２０ヌクレオチド長、少なくとも約３０ヌクレオチド長、少なくとも約４０ヌクレオチド長、少なくとも約５０ヌクレオチド長、少なくとも約６０ヌクレオチド長、少なくとも約７０ヌクレオチド長、少なくとも約８０ヌクレオチド長、または少なくとも約９０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、ポリＡ領域は、約１０〜約２００ヌクレオチド長、約２０〜約１８０ヌクレオチド長、約５０〜約１６０ヌクレオチド長、約７０〜約１４０ヌクレオチド長、約８０〜約１２０ヌクレオチド長を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、１つ以上の異種ポリペプチドに融合されたＰＢＧＤポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、１つ以上の異種ポリペプチドによって、ＰＢＧＤポリペプチドの薬物動態特性が増強される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、対象に投与された際に、配列番号２、４、６、８、または１５３を含む対応するポリヌクレオチドと比較して（ｉ）血漿半減期が延長するか、（ｉｉ）ＯＲＦによりコードされるＰＢＧＤポリペプチドの発現が増加するか、（ｉｉｉ）発現断片を生ずる翻訳中断頻度が低下するか、（ｉｖ）構造安定性が増強されるか、あるいは（ｖ）それらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ヒトアポリポタンパク質Ａ１に融合されたＰＢＧＤポリペプチドをコードする（例えば、配列番号１５５）。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、（ｉ）５’末端キャップ、（ｉｉ）５’ＵＴＲ、（ｉｉｉ）ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦ、（ｉｖ）３’ＵＴＲ、ならびに（ｖ）ポリＡ領域を含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、配列番号１１８〜１４８、例えば、配列番号１３３、１４１、１４４、または１４５からなる群から選択される核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは更に、５’末端キャップ（例えば、キャップ１）及びポリＡ尾部領域（例えば、約１００ヌクレオチド長）を含む。
【００５２】
本開示ではまた、例えば本発明のｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドを産生する方法も提供される。本方法は、少なくとも１つのウラシル核酸塩基をアデニン、グアニン、またはシトシン核酸塩基で置換することによって、あるいは少なくとも１つのアデニン、グアニン、またはシトシン核酸塩基をウラシル核酸塩基で置換することによってＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦを修飾することを含み、ここで、全ての置換は同義置換である。いくつかの実施形態において、本方法は更に、ウラシルの少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％を５−メトキシウラシルで置換することを含む。
【００５３】
本開示ではまた、（ａ）本発明のポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡと、（ｂ）送達剤とを含む組成物も提供される。いくつかの実施形態において、送達剤は、リピドイド、リポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、高分子化合物、ペプチド、タンパク質、細胞、ナノ粒子模倣物、ナノチューブ、またはコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態において、送達剤は、脂質ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、脂質ナノ粒子は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノールイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオールイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、（１３Ｚ，１６５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニドコサ−１３−１６−ジエン−１−アミン（Ｌ６０８）、２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される脂質を含む。いくつかの実施形態において、脂質ナノ粒子は、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、送達剤は、式（Ｉ）
【化１】
2019519601.tif 000002
（Ｉ）
を有する化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらの結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−及びＣ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択され、
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲまたは−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５のときに、Ｑは−Ｎ（Ｒ）２ではなく、あるいは（ｉｉ）ｎが１または２のときに、Ｑは５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない、ことを条件とする。
【００５５】
本開示ではまた、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と送達剤とを含む組成物を提供し、送達剤は、式（Ｉ）
【化２】
2019519601.tif 000003
（Ｉ）
を有する化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらの結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−及びＣ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択され、
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲまたは−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５のときに、ＱはＮ（Ｒ）２ではなく、あるいは（ｉｉ）ｎが１または２のときに、Ｑは５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない、ことを条件とする。
【００５６】
いくつかの実施形態において、送達剤は、式（Ｉ）を有する化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５-20アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらの結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択され、
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲまたは−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５のときに、Ｑは−Ｎ（Ｒ）２ではなく、あるいは（ｉｉ）ｎが１または２のときに、Ｑは５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない、ことを条件とする。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＡ）
【化３】
2019519601.tif 000004
（ＩＡ）、
またはこれらの塩もしくは立体異性体であり、式中
ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここでｎは１、２、３、４または５であり、ＱはＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ｍは、５、７、または９である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＡ）、またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
ｍは、５、６、７、８及び９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここでｎは１、２、３、４もしくは５であり、ＱはＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ｍは５、７、または９である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）
【化４】
2019519601.tif 000005
（ＩＩ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、そこでｎは２、３もしくは４であり、ＱはＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここでｎは２、３もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｍ１はＭ’である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ｌは、１、３または５である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本化合物は、化合物１〜化合物２３２、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本化合物は、化合物１〜化合物１４７、それらの塩及び立体異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩａ）
【化５】
2019519601.tif 000006
（ＩＩａ）、
またはその塩もしくは立体異性体である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩｂ）
【化６】
2019519601.tif 000007
（ＩＩｂ）、
またはその塩もしくは立体異性体である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）
【化７】
2019519601.tif 000008
（ＩＩｃ）、
【化８】
2019519601.tif 000009
（ＩＩｅ）、
またはそれらの塩もしくは立体異性体である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩｄ）
【化９】
2019519601.tif 000010
（ＩＩｄ）、
またはそれらの塩もしくは立体異性体であり、
式中、ｎは２、３、及び４から選択され、ｍ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ２〜Ｒ６は本明細書に記載されているとおりである。例えば、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から選択され得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩｄ）またはその塩もしくは立体異性体であり、
式中、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から選択され、ｎは２、３、及び４から選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ５、Ｒ６及びｍは本明細書中に定義されているとおりである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ８アルキルである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、またはＣ９アルキルである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ｍは５、７、または９である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、各Ｒ５は、Ｈである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態において、送達剤は、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2019519601.tif 000011
（ＩＩＩ）
を有する化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
環Ａは
【化１１】
2019519601.tif 000012
または
【化１２】
2019519601.tif 000013
であり、
ｔは１または２であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
ＺはＣＨ２であるかまたは存在せず、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立に、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化１３】
2019519601.tif 000014
である場合、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つは、ＣＨ２ではなく、及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ”ＭＲ’である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩａ１）〜（ＩＩＩａ６）のいずれか：
【化１４】
2019519601.tif 000015
（ＩＩＩａ１）、
【化１５】
2019519601.tif 000016
（ＩＩＩａ２）、
【化１６】
2019519601.tif 000017
（ＩＩＩａ３）、
【化１７】
2019519601.tif 000018
（ＩＩＩａ４）、
【化１８】
2019519601.tif 000019
（ＩＩＩａ５）、または
【化１９】
2019519601.tif 000020
（ＩＩＩａ６）
の化合物である。
【００８０】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ１）〜（ＩＩＩａ６）のいずれかの化合物は、該当する場合、以下の特徴のうちの１以上を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化２０】
2019519601.tif 000021
である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化２１】
2019519601.tif 000022
である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化２２】
2019519601.tif 000023
である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化２３】
2019519601.tif 000024
である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化２４】
2019519601.tif 000025
である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化２５】
2019519601.tif 000026
であり、
環中、Ｎ原子は、Ｘ２に結合されている。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｚは存在しない。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の各々は、Ｎである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の各々は、ＣＨである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＨである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではない。例えば、ある特定の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｘ３は−ＣＨ２−である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、結合または−（ＣＨ２）２−である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。いくつかの実施形態において、多くともＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＲ”ＭＲ’であり得、及び／またはＲ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは−Ｒ”ＭＲ’である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＭは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態において、各Ｍは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＭは−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、各Ｍは−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＭは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態において、各Ｍは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ”は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ”は、Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ”は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ７アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ”は、Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ’は、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ’は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ’は、Ｃ２アルキルである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｃ１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、Ｃ１２アルキルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、送達剤は、式（ＩＶ）
【化２６】
2019519601.tif 000027
（ＩＶ）
を有する化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選択され、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つはＮであり、
ＺはＣＨ２であるかまたは存在せず、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化２７】
2019519601.tif 000028
である場合、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じであり、Ｒ１はＣ１２アルキル、Ｃ１８アルキルまたはＣ１８アルケニルではないか、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つのみがＣ６−２０アルケニルから選択されるか、
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有するか、
（ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５はＣ６−２０アルキルから選択されるか、あるいは
（ｖ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５はＣ６−２０アルケニルから選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＶａ）
【化２８】
2019519601.tif 000029
（ＩＶａ）
である。
【０１０３】
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物は、適用可能な場合、以下の特徴のうちの１以上を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｚは存在しない。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つはＮである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の各々は、Ｎである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ａ１及びＡ２の各々は、ＣＨである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じであって、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキルまたはＣ１８アルケニルではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じであって、Ｃ９アルキルまたはＣ１４アルキルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択される。そのようなある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同数の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−２０アルケニルから選択される。例えば、Ｒ４は、Ｃ１２アルケニルまたはＣ１８アルケニルであり得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有する。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５はＣ６−２０アルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＣ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５はＣ６−２０アルケニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同数の炭素原子を有し、及び／またはＲ４及びＲ５は同数の炭素原子を有する。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、６、８、９、１２、１４もしくは１８個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、Ｃ１８アルケニル（例えばリノレイル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、６、８、９、１２もしくは１４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１の炭素原子数は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５とは異なる。他の実施形態において、Ｒ３の炭素原子数は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５とは異なる。更なる実施形態において、Ｒ４の炭素原子数は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５とは異なる。
【０１１６】
他の実施形態において、送達剤は、式（Ｖ）
【化２９】
2019519601.tif 000030
（Ｖ）
を有する化合物、またはそれらの塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４はＣＨ２またはＮＨであり、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つはＮまたはＮＨであり、
ＺはＣＨ２であるかまたは存在せず、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立に、−ＣＨ２−、（−ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（Ｖａ）
【化３０】
2019519601.tif 000031
（Ｖａ）
の化合物である。
【０１１８】
式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、適用可能な場合、次の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｚは存在しない。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ａ３はＮであり、Ａ４はＮＨである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨ２である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ａ３はＣＨであり、Ａ４はＮＨである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１つは−ＣＨ２−ではない。例えば、ある特定の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−ではない。いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル及びＣ５−２０アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、リノレイルであり得る。
【０１２８】
他の実施形態において、送達剤は、式（ＶＩ）
【化３１】
2019519601.tif 000032
（ＶＩ）
を有する化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ６及びＡ７はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ６及びＡ７のうちの少なくとも１つはＮであり、
ＺはＣＨ２であるかまたは存在せず、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）及び（２）はそれぞれ単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）は両方とも存在せず、
Ｘ４及びＸ５は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｃ９−１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ９、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、Ｃ９アルキルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ａ６はＮであり、Ａ７はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ６はＣＨであり、Ａ７はＮである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｘ４は−ＣＨ２−であり、Ｘ５は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘ４及びＸ５は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮであるとき、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つはＣＨ２ではない（例えば、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）−である）。いくつかの実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’ではない。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、ナノ粒子組成物である。いくつかの実施形態において、送達剤は更に、リン脂質を含む。いくつかの実施形態において、リン脂質は、
１，２−ジリノレイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロホスホコリン（ＤＭＰＣ）、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン（ＤＳｐＣ）、
１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロホスホコリン（ＤＵＰＣ）、
１パルミトイル２オレオイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
１，２−ジオクタデセニル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、
１オレオイル２コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、
１ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン（Ｃ１６リゾＰＣ）、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン、
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホコリン、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６：０  ＰＥ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホエタノールアミン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホエタノールアミン、
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホエタノールアミン、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ３ホスホラク（１グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、
スフィンゴミエリン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、送達剤は更に、構造脂質を含む。いくつかの実施形態において、構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソル酸、アルファ−トコフェロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、送達剤は更に、ＰＥＧ脂質を含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は、式
【化３２】
2019519601.tif 000033
を有し、ｒは整数１〜１００の間である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質は化合物４２８である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、送達剤は更に、
３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、
Ｎ１−［２（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、
１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、
１，２−ジリノールイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、
２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、
ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、
２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、
１，２−ジオールイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、
２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、
（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、
及び（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスト−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））
からなる群から選択される、イオン性脂質を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、送達剤は更に、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本組成物をｉｎ  ｖｉｖｏ送達用に調合する。いくつかの実施形態では、本組成物を、筋肉内投与、皮下投与または皮内送達用に製剤化する。
【０１４２】
本開示では更に、（ｉ）５’ＵＴＲ、（ｉｉ）ヒトポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）（ＯＲＦは配列番号９〜３３及び８９〜１１７からなる群から選択される核酸配列を含む）、及び（ｉｉｉ）ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、またはそれらの組み合わせから選択されるマイクロＲＮＡ結合部位を含む３’ＵＴＲ（ｍＲＮＡは少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基を含む）を含むｍＲＮＡを含んだポリヌクレオチドも、提供される。
【０１４３】
本開示では更に、（ｉ）５’末端キャップ、（ｉｉ）配列番号３９〜５６、８３、１８９〜１９１及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｉｉ）ヒトポルフィビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）（ＯＲＦは配列番号９〜３３、ならびに８９〜１１７からなる群から選択される配列を含み、ｍＲＮＡはシュードウラシル（Ψ）、Ｎ１−メチルシュードウラシル（ｍ１Ψ）、１−エチルシュードウラシル、２−チオウラシル（ｓ２Ｕ）、４’−チオウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウラシル、５−メトキシウラシル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの選択的に化学修飾された核酸塩基を含む）、及び（ｉｖ）配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む３’ＵＴＲ、及び（ｖ）ポリＡ領域を含むｍＲＮＡを含んだポリヌクレオチドも、提供される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、配列番号１３３、１４１、１４４、及び１４５からなる群から選択される核酸配列を含む。
【０１４５】
本開示では更に、ｍＲＮＡなどのポリヌクレオチド、及び送達剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、化合物２３６、その塩もしくは立体異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、例えば式（Ｉ）を有する化合物、例えば化合物１〜２３２のいずれか（例えば化合物１８）；式（ＩＩＩ）を有する化合物、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）、例えば化合物２３３〜３４２のいずれか（例えば化合物２３６）；あるいは式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば化合物４１９〜４２８のいずれか（例えば化合物４２８）；あるいはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤を用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０１４６】
本明細書中に開示される実施形態の一態様において、対象は、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）及び／もしくは急性ポルフィリン症の治療または予防を必要とするヒト対象である。
【０１４７】
本明細書中に開示される実施形態の一態様では、対象に投与した場合、ｍＲＮＡは、配列番号２、４、６もしくは８の核酸配列を有する対応するｍＲＮＡと比較して、及び／またはネイキッドｍＲＮＡとして投与した場合と比較して、（ｉ）血漿半減期が延長するか、（ｉｉ）ＯＲＦをによりコードされるＰＢＧＤポリペプチドの発現が増加するか、（ｉｉｉ）発現断片を生ずる翻訳中断頻度が低下するか、（ｉｖ）構造安定性が増強されるか、あるいは（ｖ）それらの任意の組み合わせである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物またはポリヌクレオチドは、単一単位用量または複数回の単一単位用量としての投与に好適である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物またはポリヌクレオチドは、対象においてＡＩＰの１つ以上のバイオマーカーのレベルを低減させるのに好適である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物またはポリヌクレオチドは、対象におけるＡＩＰの徴候もしくは症状の発症を治療、予防または遅延させる際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、徴候もしくは症状としては、疼痛、発作、麻痺、神経障害、死亡、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５１】
本開示ではまた、本発明のポリヌクレオチドを含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は真核生物細胞である。本開示ではまた、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。また、ポリヌクレオチドを酵素的にまたは化学的に合成することを含む、本発明のポリヌクレオチドの製造方法も提供される。本開示ではまた、本発明のポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドを含む組成物、本発明のポリヌクレオチドを含む宿主細胞、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、または本明細書に開示される製造方法で生成されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドも提供される。
【０１５２】
本開示ではまた、活性ＰＢＧＤポリペプチドをｉｎ  ｖｉｖｏで発現させることを、それを必要とする対象において行う方法も提供される。本方法は、有効量の本発明のポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドを含む組成物、本発明のポリヌクレオチドを含む宿主細胞、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターを、対象に投与することを含む。また、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）を治療することを、それを必要とする対象において行う方法も提供される。本方法は、有効量の本発明のポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドを含む組成物、本発明のポリヌクレオチドを含む宿主細胞、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、本発明のポリヌクレオチドを含む組成物を、対象に投与することを含み、本投与によって、対象のＡＩＰの徴候もしくは症状を緩和するものである。
【０１５３】
本開示ではまた、ＡＩＰの徴候もしくは症状の発症を予防または遅延させることを、それを必要とする対象において行う方法も提供される。本方法は、ＡＩＰの徴候もしくは症状が顕在化する前の対象に、予防有効量の本発明のポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドを含む組成物、本発明のポリヌクレオチドを含む宿主細胞、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターを投与することを含み、本投与によって、対象におけるＡＩＰの徴候もしくは症状の発症を予防または遅延させるものである。また、それを必要とする対象においてＡＩＰの徴候もしくは症状を緩和させる方法も提供される。本方法は、ＡＩＰの徴候もしくは症状が顕在化する前の対象に、治療有効量の本発明のポリヌクレオチド、本発明のポリヌクレオチドを含む組成物、本発明のポリヌクレオチドを含む宿主細胞、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターを投与することを含み、本投与によって、対象におけるＡＩＰの徴候もしくは症状を緩和させるものである。
【０１５４】
本開示では更に、ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）ポリペプチドを発現させることを、それを必要とするヒト対象において行う方法が提供される。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡを対象に投与することを含み、本医薬組成物またはポリヌクレオチドは、対象に対し単回用量、または複数回の単一単位用量として投与するのに好適とされる。
【０１５５】
本開示では更に、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の徴候もしくは症状の発症を治療、予防または遅延させることを、それを必要とするヒト対象において行う方法が提供される。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡを対象に投与することを含み、本投与によって、対象におけるＡＩＰの徴候もしくは症状のうちの１つ以上の発症を治療、予防または遅延させるものである。
【０１５６】
本開示では更に、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の治療方法が提供される。本方法は、本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）をＡＩＰに罹患しているヒト対象に単回静脈内投与することを含む。
【０１５７】
本開示では更に、ヒト対象におけるアミノレブリン酸（ＡＬＡ）、ポルフォビリノゲン（ＰＢＧ）及び／またはポルフィリンの尿中排泄レベルを低減させる方法が提供される。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡを対象に投与することを含み、本投与によって、対象におけるＡＬＡ、ＰＢＧ及び／またはポルフィリンの尿中排泄レベルを低減させるものである。いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＡＬＡの尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対照標準であるＡＬＡ排泄レベル（急性ポルフィリン症発作時）と比較して少なくとも２分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも２０分の１に、または少なくとも５０分の１に低減させる、
（ｉｉ）ＰＢＧの尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対照標準であるＰＢＧ排泄レベル（急性ポルフィリン症発作時）と比較して少なくとも２分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも２０分の１に、または少なくとも５０分の１に低減させる、及び／または
（ｉｉｉ）ポルフィリンの尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対照標準であるポルフィリン排泄レベル（急性ポルフィリン症発作時）と比較して少なくとも２分の１に、少なくとも５分の１に、少なくとも１０分の１に、少なくとも２０分の１に、または少なくとも５０分の１に低減させる。
【０１５８】
本開示は更に、ヒト対象におけるアミノレブリン酸（ＡＬＡ）、ポルフォビリノゲン（ＰＢＧ）及び／またはポルフィリンの尿中排泄レベルを低減させる方法を提供する。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与することを含み、本投与によって、対象におけるＡＬＡ、ＰＢＧ及び／またはポルフィリンの尿中排泄レベルを低減させるものである。いくつかの実施形態では、
（ｉ）ＡＬＡの尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準であるＡＬＡの排泄レベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％低減させる、
（ｉｉ）ＰＢＧの尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準であるＰＢＧの排泄レベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％低減させる、及び／または
（ｉｉｉ）ポルフィリンの尿中排泄レベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準であるポルフィリンの排泄レベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％低減させる。
【０１５９】
本開示では更に、ヒト対象におけるアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）及び／または血清中ビリルビンレベルを低減させる方法も提供される。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡを対象に投与することを含み、本投与によって、対象におけるＡＬＴ、ＡＳＴ及び／または血清中ビリルビンレベルを低減させるものである。いくつかの実施形態では、
（ｉ）血清中ＡＬＴレベルを、投与後少なくとも２４時間以内、少なくとも４８時間以内、少なくとも７２時間以内、少なくとも９６時間以内、または少なくとも１２０時間以内に、対照標準である血清中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１０分の１以内まで、少なくとも５分の１以内まで、少なくとも２分の１以内まで、または少なくとも１．５分の１以内まで低減させる、
（ｉｉ）血清中ＡＳＴレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって、対照標準である血清中ＡＳＴレベルと比較して少なくとも１０分の１以内まで、少なくとも５分の１以内まで、少なくとも２分の１以内まで、または少なくとも１．５分の１以内まで低減させる、及び／または
（ｉｉｉ）血清中ビリルビンレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対照標準である血清中ビリルビンレベルと比較して少なくとも１０分の１以内まで、少なくとも５分の１以内まで、少なくとも２分の１以内まで、または少なくとも１．５分の１以内まで低減させる。
【０１６０】
本開示では更に、ヒト対象におけるアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）及び／または血清中ビリルビンレベルを低減させる方法が提供される。本方法は、有効量の本明細書に記載の医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与することを含み、本投与によって、対象におけるＡＬＴ、ＡＳＴ及び／または血清中ビリルビンレベルを低減させるものである。いくつかの実施形態では、
（ｉ）血清中ＡＬＴレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間以内に、対象のベースラインレベルまたは対照標準である血清中ＡＬＴレベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、または少なくとも３０％低減させる、
（ｉｉ）血清中ＡＳＴレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準である血清中ＡＳＴレベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、または少なくとも３０％低減させる、且つ／あるいは
（ｉｉｉ）血清中ビリルビンレベルを、投与後少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、または少なくとも１２０時間にわたって対象のベースラインレベルまたは対照標準である血清中ビリルビンレベル（例えば、ＡＩＰに罹患する対象、または急性ポルフィリン症発作時）と比較して、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、または少なくとも３０％低減させる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与してから１２時間後に、対象におけるＰＢＧＤ活性が、対象のベースラインＰＢＧＤ活性と比較して少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、または少なくとも６００％増加する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、対象の肝臓におけるＰＢＧＤ活性が増加する。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤ活性の上昇は、２４時間超、３６時間超、４８時間超、６０時間超、７２時間超または９６時間超にわたって持続する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、急性ポルフィリン症発作時の対象に、医薬組成物またはポリヌクレオチドを投与する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば２４時間以内に、対象におけるＡＬＡのレベルは、対象のベースラインＡＬＡと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低下する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１以上において、ＡＬＡレベルが低下する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、対象への投与後、対象におけるＡＬＡのレベルは、対象におけるベースラインレベルと比較して少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間にわたって低下する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば２４時間以内に、対象のＰＢＧレベルは、対象のベースラインＡＬＡと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低下する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１以上において、ＰＢＧレベルが低下する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、対象への投与後、対象におけるＰＢＧのレベルは、対象におけるベースラインレベルと比較して少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間にわたって低下する。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば２４時間以内に、対象におけるポルフィリンレベルは、対象におけるベースラインＡＬＡと比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低下する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１以上において、ポルフィリンレベルが低下する。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、対象への投与後、対象におけるポルフィリンレベルは、対象におけるベースラインレベルと比較して少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間にわたって低下する。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば２４時間以内に、対象におけるＡＬＴレベルは、対象のベースラインＡＬＴと比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低下する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１以上において、ＡＬＴのレベルが低下する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、対象への投与後、対象におけるＡＬＴレベルは、対象におけるベースラインレベルと比較して少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間にわたって低下する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば２４時間以内に、対象におけるＡＳＴレベルが、対象のベースラインＡＳＴと比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％低下する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１以上において、ＡＳＴレベルが低下する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、対象への投与後、対象におけるＡＳＴレベルは、対象におけるベースラインレベルと比較して少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間にわたって低下する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを対象に投与した後、例えば２４時間以内に、対象におけるビリルビンレベルが、対象のベースラインビリルビンと比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％もしくは１００％低下する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、対象の尿、血漿、血清、及び／または肝臓のうちの１以上において、ビリルビンレベルが低下する。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、対象への投与後、対象におけるビリルビンレベルは、対象におけるベースラインレベルと比較して少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間にわたって低下する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、ＡＩＰは、臨床的に顕性な（明白な）ＡＩＰである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、ＡＩＰは、臨床的に発症前（潜伏期）のＡＩＰである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチド活性レベルは、急性発作の発症リスクの低減、または発症の予防、及び／または急性発作の治療に十分である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを、単回用量１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．２５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．７５ｍｇ／ｋｇ未満として投与される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、対象への投与を、約１週間に１回、約２週間に１回、または月に約１回行う。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはポリヌクレオチドを静脈内投与する。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、ＰＢＧＤのアイソフォーム１のタンパク質配列（図１Ａ）、ドメイン特徴が記載されている表（図１Ｂ）、ドメイン構造のグラフィック表現（図１Ｃ）、及び核酸配列（図１Ｄ）を示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｄは、ＰＢＧＤのアイソフォーム２のタンパク質配列（図２Ａ）、ドメイン特徴が記載されている表（図２Ｂ）、ドメイン構造のグラフィック表現（図２Ｃ）、及び核酸配列（図２Ｄ）を示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｄは、ＰＢＧＤのアイソフォーム３のタンパク質配列（図３Ａ）、ドメイン特徴が記載されている表（図３Ｂ）、ドメイン構造のグラフィック表現（図３Ｃ）、及び核酸配列（図３Ｄ）を示す。
【図４】図４Ａ〜４Ｄは、ＰＢＧＤのアイソフォーム４のタンパク質配列（図４Ａ）、ドメイン特徴が記載されている表（図４Ｂ）、ドメイン構造のグラフィック表現（図４Ｃ）、及び核酸配列（図４Ｄ）を示す。
【図５】ＰＢＧＤの野生型アイソフォーム１及び２５個の配列最適化されたＰＢＧＤポリヌクレオチドに対応するウラシル（Ｕ）メトリクスを示す。「Ｕ含有量（％）」と標識された列は、％ＵＴＬパラメータに対応している。「ＷＴに対するＵ含有量（％）」と標識された列は、％ＵＷＴに対応している。「理論的最小値に対するＵ含有量（％）」と標識された列は、％ＵＴＭに対応している。「ＷＴに対するＵＵペア（％）」と標識された列は、％ＵＵＷＴに対応している。
【図６】ＰＢＧＤの野生型アイソフォーム１及び２５個の配列最適化されたＰＢＧＤポリヌクレオチドに対応するグアニン（Ｇ）メトリクスを示す。「Ｇ含有量（％）」と標識された列は、％ＧＴＬに対応している。「ＷＴに対するＧ含有量（％）」と標識された列は、％ＧＷＴに対応している。「理論的最大値に対するＧ含有量（％）」と標識された列は、％ＧＴＭＸに対応している。
【図７】ＰＢＧＤの野生型アイソフォーム１及び２５個の配列最適化されたＰＢＧＤポリヌクレオチドに対応するシトシン（Ｃ）メトリクスを示す。「Ｃ含有量（％）」と標識された列は、％ＣＴＬに対応している。「ＷＴに対するＣ含有量（％）」と標識された列は、％ＣＷＴに対応している。「理論的最大値に対するＣ含有量（％）」と標識された列は、％ＣＴＭＸに対応している。
【図８】ＰＢＧＤの野生型アイソフォーム１及び２５個の配列最適化されたＰＢＧＤポリヌクレオチドに対応するグアニン＋シトシン（Ｇ／Ｃ）メトリクスを示す。「Ｇ／Ｃ含有量（％）」と標識された列は、％Ｇ／ＣＴＬに対応している。「ＷＴに対するＧ／Ｃ含有量（％）」と標識された列は、％Ｇ／ＣＷＴに対応している。「理論的最大値に対するＧ／Ｃ含有量（％）」と標識された列は、％Ｇ／ＣＴＭＸに対応している。
【図９】ＰＢＧＤの野生型アイソフォーム１及び２５個の配列最適化されたＰＢＧＤポリヌクレオチドに対応するコドン位置１、２、３のＧ／Ｃ組成バイアス間の比較を示す。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｃは、ＰＢＧＤのアイソフォーム１のＩ２９１Ｍ／Ｎ３４０Ｓ機能獲得型変異体のタンパク質配列（図１０Ａ）、ドメイン特徴が記載されている表（図１０Ｂ）、ドメイン構造のグラフィック表現（図１０Ｃ）を示す。
【図１１】ＰＢＧＤのアイソフォーム１のＩ２９１Ｍ／Ｎ３４０Ｓ機能獲得型変異体の核酸配列を示す。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｄは、アポリポタンパク質Ａ１（シグナルペプチド及びプロペプチドを含まない配列）の成熟型とＰＢＧＤのアイソフォーム１とを含む、融合コンストラクトのタンパク質配列（図１２Ａ）、ドメイン特徴が記載されている表（図１２Ｂ）、ドメイン構造のグラフィック表現（図１２Ｃ）、ならびに核酸配列（図１２Ｄ）を示す。
【図１３】野生型ＰＢＧＤをコードする化学修飾されたｍＲＮＡ（ＣＯＶ１及びＣＯＶ２）と、ＰＢＧＤ−ＳＭタンパク質バリアントと、アポＡＩ−ＰＢＧＤ−ＳＭコンジュゲートを、ＡＩＰマウスに静脈内投与した後の、肝臓ＰＢＧＤ活性のレベルを示す。１ｎｍｏｌ／ｋｇにて単回静注用量のｍＲＮＡコンストラクトを投与した。肝臓におけるＰＢＧＤ活性を、産生されたウロポルフィリンのｐｍｏｌ数／タンパク質のｍｇ数／時として定量した。また、野生型マウス及びＡＩＰマウスにおいて観察された肝臓ＰＢＧＤ活性のレベルも、比較用に示す。データは平均±ＳＤとして表す。
【図１４】腹腔内フェノバルビタール曝露によって引き起こされるポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスに対し、ＰＢＧＤの野生型またはＳＭバリアントをコードする、単回静注用量の修飾ｍＲＮＡを投与した効果を評価するための、薬力学研究のデザインを示す。本試験の時間ライン上に、フェノバルビタールの腹腔内注射、及びＰＢＧＤ  ｍＲＮＡの静脈内投与を、矢印で示す。
【図１５】腹腔内フェノバルビタール曝露によって引き起こされるポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける、尿中ＡＬＡ排泄レベル（クレアチニン１ｍｇ当たりのＡＬＡのマイクログラム数）を示す。図１４に示された研究デザインに従って、ＰＢＧＤ、ＰＢＧＤのＳＭバリアントまたはルシフェラーゼをコードする化学修飾ｍＲＮＡ（いずれの場合もＭＣ３中に製剤化）を、単回静脈内注射０．５ｍｇ／ｋｇにてＡＩＰマウスに投与した。データは平均±ＳＤとして表す。
【図１６】腹腔内フェノバルビタール曝露によって引き起こされるポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける、尿中ＰＢＧ排泄レベル（クレアチニン１ｍｇ当たりのＰＢＧのマイクログラム数）を示す。図１４に示された研究デザインに従って、ＰＢＧＤ、ＰＢＧＤのＳＭバリアントまたはルシフェラーゼをコードする化学修飾ｍＲＮＡ（いずれの場合もＭＣ３中に製剤化）を、単回静脈内注射０．５ｍｇ／ｋｇにてＡＩＰマウスに投与した。データは平均±ＳＤとして表す。
【図１７】腹腔内フェノバルビタール曝露によって引き起こされるポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける疼痛測定値を示す。図１４に示された研究デザインに従って、ＰＢＧＤ、ＰＢＧＤのＳＭバリアントまたはルシフェラーゼをコードする化学修飾ｍＲＮＡ（いずれの場合もＭＣ３中に製剤化）を、単回静脈内注射０．５ｍｇ／ｋｇにてＡＩＰマウスに投与した。第１、第２及び第３のフェノバルビタール曝露後に、疼痛レベルを測定した（疼痛スケールを測定する際には、Ｌａｎｇｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．７（６）：４４７−９（２０１０）；Ｍａｔｓｕｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．５１（１）：４２−９（２０１２））中に報告されている方法を用いた）。データは平均±ＳＤとして表す。
【図１８】図１８Ａ及び１８Ｂは、ＰＢＧＤ、ＰＢＧＤのＳＭバリアント、またはルシフェラーゼｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を単回静脈内投与した後の、ロータロッド（図１８Ａ）及び足跡測定（歩行パターン）（図１８Ｂ）にて、図１４に示す研究デザインに準じて判定された末梢神経障害の評価を示す。ベースライン測定値及び各フェノバルビタール曝露後の測定値を示す。データは平均±ＳＤとして表す。
【図１９】図１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、１９Ｄ、及び１９Ｅは、ＰＢＧＤまたはＰＢＧＤ  ｍＲＮＡのＳＭバリアント（０．５ｍｇ／ｋｇ）を単回静脈内投与した後の図１４に示す研究デザインに準じた、ＡＩＰマウスにおける連続３回のフェノバルビタール曝露によって誘発された坐骨神経機能障害の矯正を、ルシフェラーゼｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）と比較して示す。図１９Ａは、ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡを投与されたＡＩＰマウスに対応する、坐骨神経伝導データを示す。図１９Ｂ及び１９Ｃは、野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡ（図１９Ｂ）、及びＰＢＧＤ−ＳＭタンパク質バリアントをコードする修飾ｍＲＮＡ（図１９Ｃ）を投与されたＡＩＰマウスに対応する、坐骨神経伝導データを示す。図１９Ｄ及び１９Ｅは、ルシフェラーゼをコードする修飾ｍＲＮＡ、野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡ、またはＰＢＧＤ−ＳＭバリアントをコードする修飾ｍＲＮＡを投与したＡＩＰマウスに対応する坐骨神経伝導データから得られたレイテンシー及び振幅値を、それぞれ示す。
【図２０】図２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃ、２０Ｄ、及び２０Ｅは、野生型ＰＢＧＤまたはＡＡＶ−ＰＢＧＤベクターをコードする修飾ｍＲＮＡを静脈内投与した後に観察された、肝臓内でのＰＢＧＤタンパク質の発現を示す。図２０Ａは、ＡＡＶ−ＰＢＧＤを投与した後の、肝臓ＰＢＧＤタンパク質の発現を示す。図２０Ｂは、基底のＰＢＧＤタンパク質の発現レベルを示す。図２０Ｃ、２０Ｄ、及び２０Ｅは、野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡを投与された後１日目、２日目及び４日目の、肝臓ＰＢＧＤタンパク質レベルをそれぞれ示す。
【図２１】図２１Ａ及び２１Ｂは、腹腔内のフェノバルビタール曝露によって引き起こされるポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける、尿中ＡＬＡ排泄レベル（クレアチニン１ｍｇ当たりＡＬＡのマイクログラム数）（図２１Ａ）、及び尿中ＰＢＧ排泄レベル（クレアチニン１ｍｇ当たりのＰＢＧのマイクログラム数）（図２１Ｂ）を示す。ＰＢＧＤをコードする化学修飾されたｍＲＮＡ、またはルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡの単回静脈内注射をＡＩＰマウスに投与した。ｍＲＮＡは、ＭＣ３または化合物１８の脂質ナノ粒子内に製剤化されたものであった。ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡを、０．５ｍｇ／ｋｇにて投与した。ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡを０．５ｍｇ／ｋｇ、及び０．１ｍｇ／ｋｇにて投与した。データは平均±ＳＤとして表す。
【図２２Ａ】腹腔内のフェノバルビタール曝露によって引き起こされるポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける疼痛測定値を示す。第１、第２及び第３のフェノバルビタール曝露後に、Ｌａｎｇｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．７（６）：４４７−９（２０１０）に報告されている方法を用いて、疼痛レベルを測定した。ＰＢＧＤをコードする化学修飾されたｍＲＮＡ、またはルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡの単回静脈内注射をＡＩＰマウスに投与した。ｍＲＮＡは、ＭＣ３または化合物１８の脂質ナノ粒子内に製剤化されたものであった。ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡを、０．５ｍｇ／ｋｇにて投与した。ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡを０．５ｍｇ／ｋｇ、及び０．１ｍｇ／ｋｇにて投与した。データは平均±ＳＤとして表してある。
【図２２Ｂ】腹腔内のフェノバルビタール曝露によって引き起こされたポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける、ロータロッド測定値を示す。ロータロッドに費やされた時間は、フェノバルビタール曝露前にベースラインとして測定され、第１、第２及び第３のフェノバルビタール曝露後にも測定された。本研究の開始時（第１日）に、ＰＢＧＤをコードする化学修飾されたｍＲＮＡ、またはルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡの単回静脈内注射をＡＩＰマウスに投与した。ｍＲＮＡは、ＭＣ３または化合物１８の脂質ナノ粒子内に製剤化されたものであった。ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡを、０．５ｍｇ／ｋｇにて投与した。ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡを０．５ｍｇ／ｋｇ、及び０．１ｍｇ／ｋｇにて投与した。データは平均±ＳＤとして表してある。
【図２３】図２３Ａ〜２３Ｂは、野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡコンストラクトまたは対照としてルシフェラーゼを投与した野生型ＣＤ−１マウスの、ｉｎ  ｖｉｖｏでの肝臓ＰＢＧＤ活性（ｎＭウロポルフィリン１濃度として表す）（図２３Ａ）、及びｉｎ  ｖｉｖｏでの肝臓ＰＢＧＤタンパク質の発現（図２３Ｂ）を示す。
【図２４】フェノバルビタール曝露によって誘発される３回の急性ポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスに対し、ヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡの複数回投与の効果を評価するための多回投与薬力学／用量反応研究のデザインを示す。本試験の時系列上に、フェノバルビタールの腹腔内注射、及びＰＢＧＤ  ｍＲＮＡの静脈内投与を、矢印で示す。誘発された各ポルフィリン症の負荷中に、化合物１８脂質ナノ粒子中に調合されたＰＢＧＤ（コンストラクト＃１４）をコードする化学修飾されたｍＲＮＡの静脈内注射をＡＩＰマウスに投与し、各負荷中に隔週０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇまたは０．０５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。ＰＢＳ、及びルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡを、対照として使用した。
【図２５】図２４に示す研究デザインに従って、腹腔内フェノバルビタール曝露によって誘発された複数回のポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける、尿中ＡＬＡ排泄レベル（クレアチニン１ｍｇ当たりのＡＬＡのマイクログラム数）を示す。データは平均±ＳＤとして表されている。
【図２６】図２４に示す研究デザインに従って、腹腔内のフェノバルビタール曝露によって誘発された複数回のポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける、尿中ＰＢＧ排泄レベル（クレアチニン１ｍｇ当たりのＰＢＧのマイクログラム数）を示す。データは平均±ＳＤとして表されている。
【図２７】図２４に示す研究デザインに従って、腹腔内のフェノバルビタール曝露によって誘発された複数回のポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける、尿中ポルフィリン排泄レベル（クレアチニン１ｍｇ当たりのポルフィリンのマイクログラム数）を示す。データは平均±ＳＤとして表されている。
【図２８】図２４に示す研究デザインに従って、腹腔内フェノバルビタール曝露によって誘発された複数回のポルフィリン症の負荷を受けたＡＩＰマウスにおける疼痛測定値を示す。第１、第２及び第３のフェノバルビタール曝露後に、Ｌａｎｇｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，７（６）：４４７−９（２０１０）に報告されている方法を用いて、疼痛レベルを測定した。データは平均±ＳＤとして表す。Ｐ値は、反復測定ＡＮＯＶＡから得られたものである。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１
【図２９】ロータロッドによって判定された末梢神経障害の評価を示す。ベースライン時の測定値、及び各フェノバルビタール曝露後の測定値を示す。ＡＩＰマウスは、図２４に示す研究デザインに従って、腹腔内フェノバルビタール曝露によって誘発された３回のポルフィリン症の負荷を受けた。この図はまた、未処置の野生型動物（ＷＴ）に対応するデータを示す。データは平均としてＳＤと共に表す。統計分析（アスタリスク参照）の事例では、データを対数変換して、分散を等化してから反復測定ＡＮＯＶＡ分析を実施し、ベースライン及び各誘発後に得られたマークとの間の比較を、ボンフェローニの多重比較を用いて行った。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１
【図３０】歩行パターン分析によって判定される末梢神経障害の評価を示す。ベースライン時の測定値、及び各フェノバルビタール曝露後の測定値を示す。ＡＩＰマウスは、図２４に示す研究デザインに従って、腹腔内フェノバルビタール曝露によって誘発された３回のポルフィリン症の負荷を受けた。この図に示すデータはまた、未処置の野生型動物（ＷＴ）に対応するするデータを示す。各動物の２つの後肢における歩長を測定した。棒グラフに、Ｓ．Ｄ．とともに平均値を表す。データを対数変換して、分散等化してから反復測定ＡＮＯＶＡ分析を実施し、ベースライン及び各誘発後に得られた及フットプリントマークとの間の比較を、ボンフェローニの多重比較を用いて行った。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１
【図３１】図２４に示す研究デザインに従って、フェノバルビタール曝露によって誘発されたＡＩＰマウスにおける、再発性急性ポルフィリン症による坐骨神経機能不全の評価を示す。坐骨神経伝導データからの振幅値は、対照条件下、または野生型ヒトＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡを（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、及び０．５ｍｇ／ｋｇの用量にて）投与した後のマウスに対応する。対照測定は、緩衝液で処置されたＡＩＰマウス、ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡを投与されたＡＩＰマウス、未処置の野生型マウス、及びフェノバルビタールで処置された野生型マウスに対応する。棒グラフに、Ｓ．Ｄ．と共に平均値を表す。Ｐ値は、一元配置ＡＮＯＶＡで得られたものである。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１
【図３２】図３２Ａ、３２Ｂ、及び３２Ｃは、図２４に示す研究デザインによるＡＩＰマウスの血清アミノ基転移酵素及びビリルビンレベルの評価を示す。各図は、対照条件下、はたはヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡの３回のＩＶ（０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、及び０．５ｍｇ／ｋｇの用量での）投与後のマウスからの測定値を示す。対照測定は、緩衝液で処置されたＡＩＰマウス、ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡで処置されたＡＩＰマウス、未処置の野生型マウス、及びフェノバルビタールで処置された野生型マウスに対応する。棒グラフに、Ｓ．Ｄ．とともに平均値を表す。図３２Ａは、屠殺時の血清ＡＬＴアミノ基転移酵素のレベル（Ｉ．Ｕ．／Ｌ）を示す。図３２Ｂは、屠殺時の血清ＡＳＴアミノ基転移酵素のレベル（Ｉ．Ｕ．／Ｌ）を示す。図３２Ｃは、血清ビリルビンレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す。
【図３３】図３３Ａ、３３Ｂ、及び３３Ｃは、フェノバルビタール曝露によって誘発されるポルフィリン症の負荷中の、野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡの投与が、ＡＩＰ尿バイオマーカーレベル（ＡＬＡ、ＰＢＧ及びポルフィリン）の各々に対して及ぼす効果を示す。各図に示す結果は、フェノバルビタールを含まないＰＢＳで処置したＡＩＰマウス、ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡで処置したマウス、及び野生型ヒトＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡで処置したに対応している。図３３Ａは、尿中ＡＬＡレベルに対する効果を示す。図３３Ｂは、尿中ＰＢＧレベルに対する効果を示す。図３３Ｃは、尿中ポルフィリンレベルに対する効果を示す。
【図３４】ルシフェラーゼをコードする対照ｍＲＮＡ、またはヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを静脈内投与した後の、ＷＴ  ＣＤ−１マウスにおける肝臓ＰＢＧＤ活性の薬物動態プロファイルを示す。エラーバーはＳ．Ｄ．を表す。肝臓ＰＢＧＤ活性を、ウロポルフィリンレベル（ｎＭ）を基準にして定量した。マウスにルシフェラーゼ（ビヒクル対照）ｍＲＮＡを投与した場合と、ｈＰＢＧＤ  ｍＲＮＡを投与した場合とでは、脾臓ＰＢＧＤ活性に差異が見られなかった（データ不図示）。
【図３５】図３５Ａは、ヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した後の、ＷＴＣＤ−１マウスにおける肝臓ＰＢＧＤ活性の減衰を示す。図３５Ｂは、ヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡを静脈内投与した後の、ＡＩＰマウスにおける肝臓ＰＢＧＤ活性の減衰を示す。両方の事例において、非コンパートメント分析で測定されたＰＢＧＤ活性の終末相ｔ１／２は、８日であった。
【図３６】ルシフェラーゼをコードする対照ｍＲＮＡ、またはヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを静脈内投与した後の、ＷＴ  ＣＤ−１マウスにおける肝臓ヒトＰＢＧＤタンパク質濃度の薬物動態を示す。エラーバーはＳ．Ｄ．を表す。ヒト特異的ペプチド（ＡＳＹＰＧＬＱＦＥＩＩＡＭＳＴＴＧＤＫ；配列番号８５）を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで肝臓中のヒトＰＢＧＤタンパク質レベルを定量した。
【図３７】ヒトＰＢＧＤ  ｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を単回静脈内ボーラス投与されたＷＴ  ＣＤ１マウスの肝臓における、ＰＢＧＤ活性（ウロポルフィリン産生として測定されたｎＭ；左軸）、及び肝臓におけるｈＰＢＧＤ  ｍＲＮＡレベル（右軸））を示す。
【図３８】図３８Ａ、３８Ｂ、３８Ｃ、３８Ｄ、３８Ｅ、及び３８Ｆは、ヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した後のＷＴ  ＣＤ１マウスにおいて観察された、肝臓内でのＰＢＧＤタンパク質の発現を示す。図３８Ａ、３８Ｂ、３８Ｃ、３８Ｄ、及び３８Ｅは、ヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡを投与した後２時間、６時間、１０時間、１６時間及び２４時間のそれぞれにおける肝臓でのＰＢＧＤタンパク質レベルを示す。図３８Ｆは、内因性マウスＰＢＧＤタンパク質と交差反応しないＮｏｖｕｓ抗ＰＢＧＤ抗体によって検出された、基底ＰＢＧＤタンパク質の発現レベルを示す。
【図３９】５−メトキシウラシルを含む野生型ＰＢＧＤをコードする化学修飾されたｍＲＮＡをＡＩＰマウスに単回静脈内投与した後の、肝臓ＰＢＧＤ活性レベルを示す。単回静注用量のｍＲＮＡコンストラクトを、０．２ｍｇ／ｋｇまたは０．５ｍｇ／ｋｇにて投与した。また、野生型マウス及びＡＩＰマウスにおいて観察された肝臓ＰＢＧＤ活性のレベルも、比較用に示す。データは平均±ＳＤとして表す。
【図４０】図４０Ａ及び４０Ｂは、ヒトＰＢＧＤ  ｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）の単回静脈内注射を投与されたＡＩＰマウスにおける収縮期（図４０Ａ）、及び拡張期（図４０Ｂ）の血圧降下を示す。ＡＩＰマウスに対し腹腔内フェノバルビタールを毎日注射することによって、ポルフィリン症の負荷が誘発された。フェノバルビタールを投与されなかったＷＴ及びＡＩＰマウスの血圧を対照群として示す。
【図４１】ヒトＰＢＧＤ  ｍＲＮＡまたはルシフェラーゼビヒクル対照ｍＲＮＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに単回静脈内投与してから１日後及び２日後の、肝臓におけるＰＢＧＤ活性を示す。データは平均±ＳＤとして表す。対照的に、注射後１〜２日の処置群では、これらのラットの脾臓内ＰＢＧＤ活性レベルに差異が見られなかった。
【図４２】図４２Ａは、ヒト野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡ（１ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与してから２４時間後の、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて観察された肝臓内でのＰＢＧＤタンパク質の発現を示す。図４２Ｂは、内因性ラットＰＢＧＤタンパク質と有意に交差反応しないＮｏｖｕｓ抗ＰＢＧＤ抗体によって検出された、基底ＰＢＧＤタンパク質の発現レベルを示す。
【図４３】図４３Ａ−４３Ｂは、野生型ＰＢＧＤをコードする修飾ｍＲＮＡコンストラクトを投与された後のカニクイザル肝臓におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの肝臓ＰＢＧＤ活性（ウロポルフィリノゲンのｐｍｏｌ数／タンパク質のｍｇ数／時間として表す）（図４３Ａ）、及びｉｎ  ｖｉｖｏでの肝臓ＰＢＧＤタンパク質の発現（図４３Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１９０】
本発明は、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）治療用のｍＲＮＡ治療薬を提供する。急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）は、ヘモグロビンの酸素結合性プロテーゼ群であるヘムの生成に影響を及ぼす遺伝的代謝障害である。ＡＩＰは、ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）という酵素をコードするＨＭＧＢ遺伝子における変異によって引き起こされる。必要な細胞質酵素であるポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）という無しでは、ヘム合成を完了できず、代謝産物ポルフォビリノゲンが細胞質内に蓄積する。ｍＲＮＡ治療薬は、その技術によって、ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡの細胞内送達、続いて標的細胞内の機能的ＰＢＧＤタンパク質の新規合成を遂行することから、ＡＩＰの治療に特に好適とされる。ｍＲＮＡが標的細胞に送達された後、所望のＰＢＧＤタンパク質が細胞自体の翻訳機構を介して発現し、これにより、完全に機能的なＰＢＧＤタンパク質が、欠損タンパク質または欠落タンパク質に取って換わる。
【０１９１】
ｉｎ  ｖｉｖｏで核酸ベースの治療薬（例えば、ｍＲＮＡ治療薬）を送達することに関連する１つの課題は、身体の免疫系が外来核酸に遭遇したときに起こる可能性のある生来的な免疫応答に起因する。外来ｍＲＮＡは、トール様受容体（ＴＬＲ）、特に一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）によって活性化されるＴＬＲ７／８を介した認識を通して免疫系を活性化できる。非免疫細胞内では、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）を介して外来ｍＲＮＡが認識され得る。外来ｍＲＮＡの免疫認識によって、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の産生、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の分布、及び強力なＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）の応答をはじめとする望ましくないサイトカイン効果をもたらす可能性がある。本発明は、数種の修飾ヌクレオチドを治療用ｍＲＮＡ内に組み込むことによって、免疫活性化を最小限に抑え、ｍＲＮＡに対するタンパク質の翻訳効率を最適化することを特長とする。本発明の特定の態様は、先天性免疫応答を低減するためのヌクレオチド修飾と、特に、ＰＢＧＤをコードする治療用ｍＲＮＡのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）内での配列最適化とを組み合わせて用いることによって、タンパク質の発現を増強することを特長とする。
【０１９２】
本発明のｍＲＮＡ治療技術のある特定の実施形態は、ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡを脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）送達系経由で送達することを、特長とする。脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、ｍＲＮＡを標的細胞に安全且つ効率的に送達するための理想的なプラットフォームである。ＬＮＰは、細胞の取り込み、細胞内輸送、及びエンドソーム放出、またはエンドソーム脱出をはじめとするメカニズムを介して核酸を送達するための独特な能力を有する。本発明は、新規なイオン性脂質ベースのＬＮＰを、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に改良特性を有するＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡと組み合わせたことを、特長とする。理論に束縛されるものではないが、本発明の新規なイオン性脂質ベースのＬＮＰ製剤は、例えば細胞摂取、細胞内輸送及び／またはエンドソーム放出またはエンドソーム脱出などの改良特性を有すると考えられている。例えば初回投与時に全身経路で投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与）されたＬＮＰによって、例えば更なる投与において引き続いて注入されたＬＮＰのクリアランスを加速し得る。この現象は、加速的血中クリアランス（ＡＢＣ）として知られており、特に、治療上の状況において、欠損酵素（例えばＰＢＧＤ）を置換する際の重要な課題である。これは、対象（例えばＡＩＰに罹患している対象）の標的組織において必要な酵素レベルを維持するうえで、ほとんどの場合にｍＲＮＡ治療薬の反復投与が必須とされるためである。反復投与の課題は、複数のレベルで対処できる。ｍＲＮＡ操作及び／またはＬＮＰによる効率的な送達は、投与の第１回投与後に発現するタンパク質（例えばＰＢＧＤ）のレベル増強及び／または持続期間の延長をもたらし、初回投与から以後の投与までの期間を延長することが可能である。ＡＢＣ現象は少なくとも幾分かは本質的に一過性であり、全身的に投与されてから十分な時間が経過した後にＡＢＣの根底にある免疫応答が解決することが知られている。そのため、一態様では、本発明のｍＲＮＡ治療剤が全身に送達された後のタンパク質発現及び／または活性の持続時間を延長することで、ＡＢＣ現象を抑制する。そのうえ、免疫感知及び／または認識が回避されるようにＬＮＰを操作することによって、後続もしくは反復投薬の際にＡＢＣを更に回避することが可能となる。本発明の例示的な態様は、ＡＢＣを軽減するように操作された新規なＬＮＰを、特長とする。
【０１９３】
１．ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ；ＥＣ４．３．１．８）は、ヘムの産生につながる生合成経路の第３の酵素であって、４つのポルフォビリノゲン単位を段階的に縮合することによってヒドロキシメチルビランの合成を触媒する。次いで、ヒドロキシメチルビランは、ウロポルフィリノゲンＩＩＩ合成酵素を介してウロポルフィリノゲンＩＩＩに変換される。４０〜４２ｋＤａのポルフォビリノゲン脱アミノ酵素の構造は、生物のなかでも高度に保存され、３つのドメインからなる。ドメイン１及び２は、構造的に類似性が高く、各々が５つのベータシート及び３つのアルファヘリックスから成っている。ドメイン３は、他の２つの間に配置され、平坦なベータシート形状を有する。２つの凝縮されたポルビビリノゲン分子からなるこの酵素の補助因子であるジピロールは、ドメイン３に共有結合し、活性部位（すなわち、ドメイン１とドメイン２との間の溝）へと延在する。いくつかの正に荷電したアルギニン残基が、ドメイン１及び２から活性部位に面するように配置されることで、入来のポルフォビリノゲン上のカルボキシレート官能基ならびに成長中のピロール鎖を安定化することが、明らかにされている。それらの構造的特徴はおそらく、最終的なヒドロキシメチルビラン生成物の形成に有利である。ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素は通常、細胞の細胞質の二量体単位で存在する。
【０１９４】
ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素が関与する健康問題で、最もよく知られているのは、ヒドロキシメチルビランの産生不十分が原因で、細胞質中のポルフォビリノゲンが蓄積し、且つ血漿ならびに尿中のＡＬＡ及びＰＢＧレベルの上昇を来たす、常染色体優性遺伝的疾患である急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）である。９０％の症例においてＡＩＰの病因は、遺伝子変異が発生して酵素量の低減を来たしたことにあるとされ、一方、酵素活性が低く、且つ／またはアイソフォームが多岐にわたる変異も記載されている。Ｇｒａｎｄｃｈａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７：６６３７−４９、及びＡｓｔｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｈｕｍ．Ｍｕｔ．４：２４３−５２を参照のこと。
【０１９５】
アイソフォーム１に対応する野生型ＰＢＧＤ標準ｍＲＮＡ配列のコード配列（ＣＤＳ）は、受託番号ＮＭ＿０００１０９．３（「ホモサピエンスヒドロキシメチルビサンシンターゼ（ＨＢＭＳ）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ」）にて、ＮＣＢＩ参照配列データベース（ＲｅｆＳｅｑ）に記載されている。アイソフォーム１に対応する野生型ＰＢＧＤ標準タンパク質配列は、登録番号ＮＰ＿０００１８１．２（「ポルフォビリノゲン脱アミノ酵素アイソフォーム１［ホモサピエンス］」としてＲｅｆＳｅｑデータベースに記載されている。ＰＢＧＤアイソフォーム１タンパク質は、３６１アミノ酸長である。Ｒｅｆ  Ｓｅｑ配列中の参照タンパク質配列をコードする特定の核酸配列は、それぞれのＲｅｆＳｅｑデータベースエント内に示されているコーディング配列（ＣＤＳ）であることに留意されたい。
【０１９６】
アイソフォーム２、３及び４は、代替のスプライシングによって生成される。
【０１９７】
ＰＢＧＤのアイソフォーム２に対するＲｅｆＳｅｑタンパク質及びｍＲＮＡ配列の各々は、ＮＰ＿００１０１９５５３．１及びＮＭ＿００１０２４３８２．１である。ＰＢＧＤのアイソフォーム３に対するＲｅｆＳｅｑタンパク質及びｍＲＮＡ配列の各々は、ＮＰ＿００１２４５１３７．１及びＮＭ＿００１２５８２０８．１である。ＰＢＧＤのアイソフォーム４に対するＲｅｆＳｅｑタンパク質及びｍＲＮＡ配列の各々は、ＮＰ＿００１２４５１３８．１及びＮＭ＿００１２５８２０９．１である。アイソフォーム２、３及び４のＰＢＧＤは、上述のｍＲＮＡ  ＲｅｆＳｅｑエントリの各々に開示されるＣＤＳによりコードされる。
【０１９８】
アイソフォーム２のポリヌクレオチドは、５’コーディング領域内に選択的インフレームエクソンが含有されていて、バリアント１と比較して下流にある開始コドンが使用されており、アイソフォーム１と比較して短いＮ末端を有するＰＢＧＤアイソフォーム２ポリペプチドをコードする。ＰＢＧＤアイソフォーム２タンパク質は、３４４アミノ酸長であり、アイソフォーム１中の１〜１７位に対応するアミノ酸を欠いている。
【０１９９】
アイソフォーム３ポリヌクレオチドは、バリアント１と比較して、選択的インフレームエキソンが欠けている。結果として得られたＰＢＧＤアイソフォーム３ポリペプチドは、同じＮ末端及びＣ末端を有するが、アイソフォーム１と比較して短い。ＰＢＧＤアイソフォーム３のタンパク質は３２１アミノ酸長であり、且つアイソフォーム１の２１８位〜２５７位に対応するアミノ酸が欠けている。
【０２００】
アイソフォーム４のポリヌクレオチドは、第１エキソンの３’末端に選択的スプライスジャンクションを使用し、バリアント１と比較して選択的インフレームエキソンが欠けている。結果として得られたＰＢＧＤアイソフォーム４のポリペプチドはＮ末端にて短くなり、アイソフォーム１と比較して選択的内部セグメントが欠けている。ＰＢＧＤアイソフォーム４のタンパク質は、３０４アミノ酸長であり、アイソフォーム１中の１位〜１７位及び２１８位〜２５７位に対応するアミノ酸が欠けている。
【０２０１】
ある特定の態様において、本発明は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（例えば、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ））を含むポリヌクレオチド（例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のようなリボ核酸（ＲＮＡ））を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドは、野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１、２、３または４タンパク質である。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドはバリアントであり、野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１、２、３もしくは４の配列に対する置換、挿入及び／または付加、欠失及び／または共有結合修飾を含むペプチドまたはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、配列タグまたはアミノ酸を、例えば局在化させることを目的に、本発明のポリヌクレオチドによってコードされる配列に（例えば、Ｎ末端またはＣ末端にて）付加することが可能である。いくつかの実施形態において、本発明のポリペプチドのカルボキシ末端、アミノ末端、または内部領域に位置するアミノ酸残基を、任意で欠失させることによって、断片を提供することが可能である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本発明のヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、１、２、３または４つ以上の置換を含み得るＰＢＧＤアイソフォーム１、２、３または４配列の置換バリアントをコードする。いくつかの実施形態において、置換バリアントは、１つ以上の保存的アミノ酸置換を含むことができる。他の実施形態において、バリアントは挿入バリアントである。他の実施形態において、バリアントは欠失バリアントである。
【０２０３】
当業者に認識されるように、ＰＢＧＤアイソフォーム１、２、３もしくは４タンパク質断片、機能性タンパク質ドメイン、バリアント及び相同タンパク質（オルソログ）もまた、本発明のＰＢＧＤポリペプチドの範囲内にあるとみなされる。本発明のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの非限定を、図１〜図４に示す。例えば、図１に示してあるのは、アミノ酸配列のヒトＰＢＧＤの野生型アイソフォーム１である。
【０２０４】
本開示において提示される特定の組成物及び方法は、ＰＢＧＤアイソフォーム１のタンパク質またはポリヌクレオチド配列を指す。そのような開示が、当該技術分野において公知のＰＢＧＤの他のアイソフォームに同等に適用可能であることは、当業者に理解されるであろう。
【０２０５】
２．ポリヌクレオチド及びオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）
本発明は、ＡＩＰの治療（すなわち、予防的及び／または治療的処置）における使用を用途としたｍＲＮＡを特長とする。本発明における使用を特長とするｍＲＮＡを対象に投与すると、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒトポルフィビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）タンパク質がコードされる。したがって、本発明は、ポリヌクレオチド（例えば、ヒトポルホビリノゲン脱アミノ酵素（ＰＢＧＤ）をコードする連結ヌクレオシドのオープンリーディングフレームを含むｍＲＮＡ）、それらのアイソフォーム、それらの機能的断片、及びＰＢＧＤを含む融合タンパク質に関する。いくつかの実施形態において、オープンリーディングフレームは配列最適化される。特定の実施形態において、本発明は、配列最適化されたポリヌクレオチドを提供する。本ポリヌクレオチドは、ヒトＰＢＧＤのアイソフォーム１、２、３もしくは４のポリペプチド配列をコードするヌクレオチド、またはそれらの配列最適化ポリヌクレオチドに対して高度な配列同一性を有する配列を含む。
【０２０６】
ある特定の態様において、本発明は、１つ以上のＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のコードされたＰＢＧＤポリペプチドは、以下：
（ｉ）全長ＰＢＧＤポリペプチド（例えば、野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１、２、３もしくは４と長さが同じであるかまたは本質的に同じであるもの）、
（ｉｉ）本明細書に記載のＰＢＧＤアイソフォームのいずれかの機能的断片（例えば、野生型アイソフォーム１，２，３もしくは４のうちの１つより短い短縮型（例えば、カルボキシ末端、アミノ末端または内部領域が欠失した）配列であるが、ＰＢＧＤ酵素活性をなお保持するもの）、
（ｉｉｉ）それらのバリアント、例えば、１つ以上のアミノ酸が置換された完全長または短縮型アイソフォーム１、２、３もしくは４タンパク質（例えば、参照アイソフォームに対してポリペプチドのＰＢＧＤ活性の全てもしくは大部分を保持するバリアント（例えばＴ５９Ｉ、Ｄ１７８Ｎ、または当該技術分野において公知の任意の他の天然もしくは人工バリアント、またはＩ２９１Ｍ変異及びＮ３４０Ｓ変異を含むバリアント）、あるいは
（ｉｖ）（ｉ）全長ＰＢＧＤアイソフォーム１、２、３もしくは４タンパク質、機能的断片またはそのバリアント、及び（ｉｉ）少なくとも１つの異種タンパク質（例えば、アポリポタンパク質Ａ１）を含む融合タンパク質
から選択できる。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、コードされたＰＢＧＤポリペプチドは、哺乳類のＰＢＧＤポリペプチド、例えばヒトＰＢＧＤポリペプチド、機能的断片またはそのバリアントである。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、細胞内でのＰＢＧＤタンパク質の発現レベル及び／または検出可能なＰＢＧＤ酵素活性レベルを、それらの細胞内に導入された場合に、本発明のポリヌクレオチドの投与前の、細胞内でのＰＢＧＤタンパク質の発現レベル及び／または検出可能なＰＢＧＤ酵素活性レベルと比較して、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％増加させる。ＰＢＧＤタンパク質発現レベル及び／またはＰＢＧＤ酵素活性は、当該技術分野において公知の方法に従って測定できる。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に導入される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｖｏで細胞に導入される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、野生型ヒトＰＢＧＤ、例えばヒトＰＢＧＤの野生型アイソフォーム１（配列番号１、図１を参照）、ヒトＰＢＧＤの野生型アイソフォーム２（配列番号３、図２を参照）、ヒトＰＢＧＤの野生型アイソフォーム３（配列番号５、図３を参照）、またはヒトＰＢＧＤの野生型アイソフォーム４（配列番号７、図４を参照）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列最適化された核酸配列を含み、配列最適化された核酸配列のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）は、野生型ＰＢＧＤ配列（例えば、野生型アイソフォーム１、２、３または４）に由来するものである。例えば、ＰＢＧＤアイソフォーム２をコードする配列最適化ＯＲＦを含む本発明のポリヌクレオチドに対応する野生型配列は、天然のＰＢＧＤアイソフォーム２である。同様にアイソフォーム１の機能的断片をコードする配列最適化ｍＲＮＡに対応する野生型配列は、ＰＢＧＤアイソフォーム１からの対応する断片である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ヒトＰＢＧＤアイソフォーム１の全長配列を有するＰＢＧＤアイソフォーム１をコードするヌクレオチド配列を含む（すなわち、イニシエータメチオニンを含む）。成熟ヒトＰＢＧＤアイソフォーム１において、イニシエータメチオニンを除去して、翻訳産物の２〜３６１のアミノ酸残基を含む「成熟ＰＢＧＤ」を得ることができる。ヒトＰＢＧＤ（アミノ酸１〜３６１）の全配列に対する本開示の教示は、イニシエータメチオニンを欠く成熟形態のヒトＰＢＧＤ（アミノ酸２〜３６１）にも適用可能である。いくつかの実施形態において、したがって、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ヒトＰＢＧＤアイソフォーム１の成熟配列を有するＰＢＧＤアイソフォーム１をコードするヌクレオチド配列を含む（すなわち、イニシエータメチオニンを欠く）。いくつかの実施形態において、ヒトＰＢＧＤアイソフォーム１の完全長または成熟配列を有するＰＢＧＤアイソフォーム１をコードするヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列最適化されている。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、例えば二重変異体Ｉ２９１Ｍ／Ｎ３４０Ｓ  ＰＢＧＤなどの変異体ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。二重変異体Ｉ２９１Ｍ／Ｎ３４０ＳヒトＰＢＧＤアイソフォーム１（「ＳＭ  ＰＢＧＤ」）のタンパク質（配列番号１５２）及びポリヌクレオチド（配列番号１５３）は、図１０Ａ及び図１１に図示されている。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＰＢＧＤ配列中の少なくとも１つの点変異を含み且つＰＢＧＤ酵素活性を保持するＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦを含む。いくつかの実施形態において、変異体ＰＢＧＤポリペプチドのＰＢＧＤ活性は、対応する野生型ＰＢＧＤ（すなわち、同じＰＢＧＤアイソフォームで、ただし変異の無いもの）のＰＢＧＤ活性の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％の活性を有する。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）で、変異体ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチドは、配列最適化されている。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤ酵素活性を変更しない変異を伴うＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。そのような変異体ＰＢＧＤポリペプチドは、機能中立と呼ばれ得る。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、１つ以上の機能中立点変異を含む変異ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦを含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、変異体ＰＢＧＤポリペプチドは、対応する野生型ＰＢＧＤよりもＰＢＧＤ酵素活性が高い。いくつかの実施形態において、変異体ＰＢＧＤポリペプチドのＰＢＧＤ活性は、対応する野生型ＰＢＧＤ（すなわち、同じＰＢＧＤアイソフォームで、ただし変異の無いもの）の活性よりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％高い。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、例えば、１つ以上の断片が野生型ＰＢＧＤポリペプチドのポリペプチドサブ配列に対応していて且つＰＢＧＤ酵素活性を保持する、機能的ＰＢＧＤ断片をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤ断片のＰＢＧＤ活性は、対応する全長ＰＢＧＤのＰＢＧＤ活性の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。いくつかの実施形態において、機能的ＰＢＧＤ断片をコードするＯＲＦを含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列最適化されている。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤ断片をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、対応する全長ＰＢＧＤよりもＰＢＧＤ酵素活性が高い。ゆえに、いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤ断片のＰＢＧＤ活性は、対応する全長ＰＢＧＤのＰＢＧＤ活性よりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％高い活性を有する。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤの野生型アイソフォーム１、２、３もしくは４よりも少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％短いＰＢＧＤ断片をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列（例えば野生型配列、機能的断片もしくはそれらのバリアント）を含み、このヌクレオチド配列は、配列番号２、４、６または８配列に対して少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％同一である（例えば、図１、図２、図３及び図４の各パネルＤを参照のこと）。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチド（例えば、野生型配列、その機能的断片、またはそのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号９〜３３、及び８９〜１１７からなる群から選択される配列に対して少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。表２を参照のこと。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列（例えば野生型配列、機能的断片もしくはそれらのバリアント）を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号９〜３３、及び８９〜１１７からなる群から選択される配列に対して７０％〜１００％、７５％〜１００％、８０％〜１００％、８５％〜１００％、７０％〜９５％、８０％〜９５％、７０％〜８５％、７５％〜９０％、８０％〜９５％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％の配列同一性を有する。表２を参照のこと。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチド（例えば、野生型配列、その機能的断片、またはそのバリアント）をコードするＯＲＦを含み、本ポリヌクレオチドは、配列番号１１８〜１４８からなる群から選択される配列に対して７０％〜１００％、７５％〜１００％、８０％〜１００％、８５％〜１００％、７０％〜９５％、８０％〜９５％、７０％〜８５％、７５％〜９０％、８０％〜９５％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％の配列同一性を有する核酸配列を含む。表５を参照のこと。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列（例えば野生型配列、機能的断片もしくはそれらのバリアント）を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号２、４、６または８配列に対して少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％同一である（例えば、図１、図２、図３及び図４の各パネルＤを参照のこと）。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列（例えば野生型配列、機能的断片もしくはそれらのバリアント）を含み、本ヌクレオチド配列は、配列番号２、４、６または８の配列に対して７０％〜９０％同一；７５％〜８５％同一、７６％〜８４％同一、７７％〜８３％同一、７７％〜８２％同一、または７８％〜８１％同一である（例えば、図１、図２、図３及び図４の各パネルＤを参照のこと）。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、約９００〜約１００，０００ヌクレオチド（例えば、９００〜１，０００、９００〜１，１００、９００〜１，２００、９００〜１，３００、９００〜１，４００、９００〜１，５００、１，０００〜１，１００、１，０００〜１，１００、１，０００〜１，２００、１，０００〜１，３００、１，０００〜１，４００、１，０００〜１，５００、１，０８３〜１，２００、１，０８３〜１，４００、１，０８３〜１，６００、１，０８３〜１，８００、１，０８３〜２，０００、１，０８３〜３，０００、１，０８３〜５，０００、１，０８３〜７，０００、１，０８３〜１０，０００、１，０８３〜２５，０００、１，０８３〜５０，０００、１，０８３〜７０，０００、または１，０８３〜１００，０００）を含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチド、（例えば、野生型配列、その機能的断片、またはそのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、このヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）の長さは、少なくとも５００ヌクレオチド長（例えば、少なくとも約５００、６００、７００、８０、９００、１，０００、１，０５０、１，０８３、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、２，５００、２，６００、２，７００、２，８００、２，９００、３，０００、３，１００、３，２００、３，３００、３，４００、３，５００、３，６００、３，７００、３，８００、３，９００、４，０００、４，１００、４，２００、４，３００、４，４００、４，５００、４，６００、４，７００、４，８００、４，９００、５，０００、５，１００、５，２００、５，３００、５，４００、５，５００、５，６００、５，７００、５，８００、５，９００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００であるかまたはそれより長いか、あるいは最高１００，０００ヌクレオチド長である（この値を含む）。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチド（例えば、野生型配列、その機能的断片、またはそのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含み、更に、例えばｍｉＲＮＡ結合部位のような非コードの少なくとも１つの核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は更に、５’ＵＴＲ（例えば、配列番号３９〜５６、８３、１８９〜１９１の配列から選択されるもの）及び３’ＵＴＲ（例えば、配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９の配列から選択されるもの）を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列番号１１８〜１４８、例えば、配列番号１３３、１４１、１４４もしくは１４５からなる群から選択される配列を含む。更なる実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、５’末端キャップ（例えば、キャップ０、キャップ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、キャップ２、キャップ４、５’メチルＧキャップ、またはそれらの類似体）及びポリＡ尾部領域（例えば、約１００ヌクレオチド長）を含む。更なる実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列番号１４９〜１５１、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。更なる実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列番号１５０の核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。更なる実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列番号１５１の核酸配列を含んだ３’ＵＴＲを含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、一本鎖または二本鎖である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチド（例えば、野生型配列、その機能的断片、またはそのバリアント）をコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチドは、ＤＮＡまたはＲＮＡである。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）であるか、またはｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）として機能する。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、少なくとも１つのＰＢＧＤポリペプチドをコードし、コードされたＰＢＧＤポリペプチドをｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕまたはｅｘ  ｖｉｖｏで産生するように翻訳する機能を有する、ヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチド（例えば野生型配列、機能的断片、またはそのバリアント）をコードする配列最適化ヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）、を含み、このポリヌクレオチドは、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、例えば５−メトキシウラシルを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは更に、ｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位、及び／またはｍｉＲ−１２６に結合するｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）、例えば式（Ｉ）を有する化合物、例えば化合物１〜２３２のいずれか（例えば化合物１８）；式（ＩＩＩ）を有する化合物、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）、例えば化合物２３３〜３４２のいずれか（例えば化合物２３６）；あるいは式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば化合物４１９〜４２８のいずれか（例えば化合物４２８）、またはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤を用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０２３０】
３．シグナル配列
また、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）に治療上関連する部位に対するコード済みポリペプチドの輸送を促進する更なる特徴をコードするヌクレオチド配列を含めることができる。そのような特徴（タンパク質の輸送の一助となる特徴）の１つは、シグナル配列または標的配列である。これらのシグナル配列によりコードされるペプチドは、標的ペプチド、輸送ペプチド及びシグナルペプチドを含む様々な名称で知られている。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、本明細書に記載のＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたシグナルペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態において「シグナル配列」または「シグナルペプチド」はそれぞれ、約９〜２００ヌクレオチド（３〜７０アミノ酸）長のポリヌクレオチドまたはポリペプチドであり、任意でそれぞれコーディング領域またはポリペプチドの５’（またはＮ末端）にて取り込まれる。これらの配列が付加された場合、結果として、コードされたポリペプチドが、１つ以上の標的化経路を介して、小胞体またはミトコンドリアのような所望の部位に輸送される。いくつかのシグナルペプチドは、タンパク質が所望の部位に輸送された後に、例えばシグナルペプチダーゼを介してタンパク質から切断される。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、このヌクレオチド配列は更に、異種シグナルペプチドをコードする５’核酸配列を含む。
【０２３３】
４．融合タンパク質
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、目的のポリペプチドをコードする２つ以上の核酸配列（例えば、ＯＲＦ）を含むことができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＰＢＧＤポリペプチド、その機能的断片またはそのバリアントをコードする、単一のＯＲＦを含む。その一方で、いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、２つ以上のＯＲＦ（例えば、ＰＢＧＤポリペプチド（第１の目的ポリペプチド）、その機能的断片またはそのバリアントをコードする第１のＯＲＦと、第２の目的ポリペプチドを発現する第２のＯＲＦ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の目的ポリペプチドを遺伝的に融合することが可能である。すなわち、２つ以上のポリペプチドを同じＯＲＦによりコードすることが可能である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、２つ以上の目的ポリペプチド間のリンカーをコードする核酸配列（例えば、当該技術分野において公知のＧ４Ｓペプチドリンカーまたは別のリンカー）を含むことができる。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は２つ、３つ、４つまたはそれより多くのＯＲＦを含み、それらの各ＯＲＦは目的ポリペプチドを発現し得る。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする第１の核酸配列（例えば、第１のＯＲＦ）、及び第２の目的ポリペプチドをコードする第２の核酸配列（例えば、第２のＯＲＦ）を含むことができる。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ＰＢＧＤ融合タンパク質をコードする核酸を含み、融合タンパク質は、ＰＢＧＤに融合されたアポリポタンパク質Ａ１を含む。特定の実施形態において、アポリポタンパク質Ａ１（アポＡ１）融合成分は、天然のシグナルペプチド及びプロペプチド配列を有さない成熟形態のヒトアポリポタンパク質Ａ１である。図１２Ａ〜図１２Ｄを参照のこと。特定の実施形態において、アポＡ１−ＰＢＧＤ融合タンパク質は、配列番号１５４の配列を含むか、この配列からなるか、または本質的にこの配列からなる（図１２Ａ参照）。特定の実施形態において、本発明のポリペプチドは、アポＡ１−ＰＢＧＤ融合タンパク質をコードする核酸配列によってコードされ、前記核酸が、配列番号１５５の配列を含むか、この配列からなるか、または本質的にこの配列からなる（図１２Ｄ）。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＰＢＧＤをコードする部分（例えば、野生型ＰＢＧＤ、またはＳＭ機能獲得型バリアントのようなバリアント）、及びいくつかの実施形態では、アポＡ１成分を含むことができる。例えば、本発明のポリヌクレオチド（ｍＲＮＡなど）は、（ｉ）ヒトＰＢＧＤアイソフォーム１（ヒトハウスキーピングＰＢＧＤ）、（ｉｉ）ヒトＰＢＧＤアイソフォーム２（ヒト赤血球特異的ＰＢＧＤ）、（ｉｉｉ）ＰＢＧＤ１のＳＭバリアント（Ｉ２９１Ｍ及びＮ３４０Ｓ二重変異体）、（ｉｖ）ＰＢＧＤ２のＳＭバリアント、（ｖ）ヒトＰＢＧＤ１に融合されたヒトアポリポタンパク質Ａ１、（ｖｉ）ＰＢＧＤ２に融合されたヒトアポリポタンパク質Ａ１、（ｖｉｉ）ＰＢＧＤ１のＳＭバリアントに融合されたヒトアポリポタンパク質Ａ１、（ｖｉｉｉ）ＰＢＧＤ２のＳＭバリアントに融合されたヒトアポリポタンパク質Ａ１、または（ｉｘ）それらの組み合わせ等をコードする、ポリヌクレオチド含み得る。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは配列最適化されている（例えば、表２、及び国際公開ＷＯ２０１０／０３６１１８号に開示される配列を参照のこと。本文献はその全体が本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０２３８】
５．ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の配列最適化
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、配列最適化されている。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列、別の目的ポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、ｍｉＲＮＡ、リンカーをコードするヌクレオチド配列、またはそれらの任意の組み合わせで、配列最適化されたものを含む。
【０２３９】
配列最適化されたヌクレオチド配列、例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするコドン最適化されたｍＲＮＡ配列は、参照配列（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする野生型ヌクレオチド配列）に対して少なくとも１つの同義の核酸塩基置換を含む配列である。
【０２４０】
配列最適化されたヌクレオチド配列は、参照配列とは配列が部分的または完全に異なる場合がある。例えば、ＴＣＴコドンによって一様にコードされるポリセリンをコードする参照配列は、その核酸塩基の１００％を置換して（コドンごとに、１位のＴをＡで置換し、２位のＣをＧで置換し、３位のＴをＣで置換して）配列最適化することによって、ＡＧＣコドンをによって一様にコードされるであろうポリセリンをコードする配列を産生できる。参照ポリセリン核酸配列と配列最適化ポリセリン核酸配列との間の全体的なペアワイズアライメントから得られる配列同一性の百分率は０％であるのに対し、両方の配列に由来するタンパク質産物の同一性は１００％である。
【０２４１】
配列最適化（時にはコドン最適化と呼ばれることもある）方法の幾つかは、当該技術分野において公知であり（下記詳述）、１つ以上の所望の結果を達成するうえで有用であり得る。それらの結果としては、例えば、ある特定の組織標的及び／または宿主生物におけるコドン頻度を一致させて、適切な折り畳みを確実にすること、Ｇ／Ｃ含有量をバイアスしてｍＲＮＡ安定性を増加させることまたは二次構造を減少させること、遺伝子構築または発現を損ない得るタンデムリピートコドンまたはベースランを最小化すること、転写及び翻訳制御領域をカスタマイズすること、タンパク質トラフィッキング配列を挿入または除去すること、コードされたタンパク質（例えば、グリコシル化部位）中の翻訳後修飾部位を除去／付加すること、及び／またはポリヌクレオチド内にある二次構造問題を軽減または排除することを挙げることができる。配列最適化ツール、アルゴリズム及びサービスは当該技術分野において公知であり、非限定的な例として、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）提供のサービス、ＤＮＡ２．０（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ）及び／または所有権の保持されている方法が挙げられる。
【０２４２】
表１に、各アミノ酸のコドン選択肢を示す。
【０２４３】
表１コドン選択肢
【表１】
2019519601.tif 000034
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、ＰＢＧＤポリペプチド、その機能的断片、またはそのバリアントをコードする配列最適化ヌクレオチド配列（例えばＯＲＦ）を含み、配列最適化ヌクレオチド配列でコードされたＰＢＧＤポリペプチド、その機能的断片、またはそのバリアントは、（例えば、配列最適化されていない参照ヌクレオチド配列によりコードされるＰＢＧＤポリペプチド、機能的断片、またはそのバリアントと比較して）ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後の発現効力に関する特性をはじめとする特性が、改良されている。そのような特性としては、限定されるものではないが、核酸安定性（例えばｍＲＮＡ安定性）の改善、標的組織内での翻訳効率の増強、発現した切断タンパク質数の減少、発現したタンパク質の折り畳みの改善または発現タンパク質の折り畳み異常の防止、発現した産物の毒性の低減、発現した産物によって引き起こされる細胞死の低減、タンパク質凝集の増加及び／または低減が挙げられる。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、配列最適化されたヌクレオチド配列を、ヒト対象における発現用にコドン最適化することによって、当該技術分野における１つ以上の問題を回避する構造的及び／または化学的特徴（例えば、構造的及び機能的完全性を保持しながら、核酸ベースの治療剤の調合及び送達を最適化するうえで有用な特徴）の確保、発現閾値の克服、発現速度の増進、半減期及び／またはタンパク質濃度の最適化、タンパク質局在の最適化、ならびに免疫応答及び／または分解経路などの有害な生体応答の回避を可能にしている。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ヌクレオチド配列（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列、別の目的ポリペプチドをコードするＯＲＦなどのヌクレオチド配列、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、マイクロＲＮＡ結合部位、リンカーをコードする核酸配列、またはそれらの任意の組み合わせ）を含み、これらは、以下：
（ｉ）参照ヌクレオチド配列中の少なくとも１つのコドン（例えばＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦ）を代替コドンで置換し、ウリジン含有量を増加または減少させて、ウリジン修飾配列を生成すること、
（ｉｉ）参照ヌクレオチド配列中の少なくとも１つのコドン（例えばＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦ）を、同義コドンセット中のコドン頻度が高い代替コドンで置換すること、
（ｉｉｉ）参照ヌクレオチド配列中の少なくとも１つのコドン（例えばＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦ）を代替コドンで置換して、Ｇ／Ｃ含有量を増加させること、あるいは
（ｉｖ）それらの組み合わせ
を含む方法に従って配列最適化される。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、配列最適化されたヌクレオチド配列（例えばＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦ）は、参照ヌクレオチド配列に関して少なくとも１つの改良特性を有する。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、配列最適化方法は、多パラメータを用いたものであり、本明細書中に開示される１、２、３、４もしくはそれより多くの方法、及び／または当該技術分野において公知の他の最適化方法を含む。
【０２４９】
本発明のいくつかの実施形態において有益と見なされ得る特徴は、ポリヌクレオチドの領域によってコードされるか、またはポリヌクレオチドの領域内にあり得、そのような領域は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする領域に対して上流（５’）に、下流（３’）に、またはその領域内にあり得る。それらの領域は、タンパク質コード領域またはオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）に対する配列最適化の前、及び／または後に、ポリヌクレオチド内に組み込むことができる。そのような特徴の例としては、限定されるものではないが、非翻訳領域（ＵＴＲ）、マイクロＲＮＡ配列、コザック配列、オリゴ（ｄＴ）配列、ポリＡ尾部、及び検出可能なタグが挙げられ、ＸｂａＩ認識を有し得る複数のクローニング部位を含む場合がある。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ及び／またはｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、同じまたは異なる配列であり得る２つ以上の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、同じまたは異なる配列であり得る２つ以上のｍｉＲＮＡを含む。５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、及び／またはｍｉＲＮＡ結合部位のいずれかの部分を、配列最適化することができ、配列最適化の前及び／または後に、１つ以上の異なる構造的もしくは化学的修飾を独立に含めることができる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、最適化後に、ポリヌクレオチドを、例えば、限定されるものではないが、プラスミド、ウイルス、コスミド、及び人工染色体などのベクターに再構成して形質転換する。例えば、本明細書に記載の方法によって、最適化されたポリヌクレオチドを再構成して高コピープラスミド様または染色体構造が生じる化学的コンピテントＥ．ｃｏｌｉ、酵母、ニューロスポラ、トウモロコシ、ショウジョウバエなどに形質転換することができる。
【０２５２】
６．ＰＢＧＤポリペプチドをコードする配列最適化ヌクレオチド配列
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示される最適化されたＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含み、ここで、このＯＲＦは配列最適化されたものである。
【０２５３】
ヒトＰＢＧＤアイソフォーム１をコードする例示的な配列最適化ヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号９−３３（ＰＢＧＤ−ＣＯ０１、ＰＢＧＤ−ＣＯ０２、ＰＢＧＤ−ＣＯ０３、ＰＢＧＤ−ＣＯ０４、ＰＢＧＤ−ＣＯ０５、ＰＢＧＤ−ＣＯ０６、ＰＢＧＤ−ＣＯ０７、ＰＢＧＤ−ＣＯ０８、ＰＢＧＤ−ＣＯ０９、ＰＢＧＤ−ＣＯ１０、ＰＢＧＤ−ＣＯ１１、ＰＢＧＤ−ＣＯ１２、ＰＢＧＤ−ＣＯ１３、ＰＢＧＤ−ＣＯ１４、ＰＢＧＤ−ＣＯ１５、ＰＢＧＤ−ＣＯ１６、ＰＢＧＤ−ＣＯ１７、ＰＢＧＤ−ＣＯ１８、ＰＢＧＤ−ＣＯ１９、ＰＢＧＤ−ＣＯ２０、ＰＢＧＤ−ＣＯ２１、ＰＢＧＤ−ＣＯ２２、ＰＢＧＤ−ＣＯ２３、ＰＢＧＤ−ＣＯ２４、及びＰＢＧＤ−ＣＯ２５）として記載されている。更なる例示的なヒトＰＢＧＤアイソフォーム１をコードする配列最適化されたヌクレオチド配列を表２に示す。いくつかの実施形態では、配列番号９〜３３として記載のまたは表２に示す、配列最適化されたＰＢＧＤ配列、それらの断片、及びそれらのバリアントを使用して、本明細書に開示される方法が実施される。いくつかの実施形態において、配列番号９〜３３に記載のまたは表２に示す配列最適化されたＰＢＧＤ配列、それらの断片及びそれらのバリアントは、図１〜４に開示される野生型配列と組み合わされるか、またはその代替とされる。
【０２５４】
例示的なヒトＰＢＧＤアイソフォーム１をコードする配列最適化されたヌクレオチド配列が、配列番号８９〜１１７（それぞれＰＢＧＤ−ＣＯ３０、ＰＢＧＤ−ＣＯ３１、ＰＢＧＤ−ＣＯ３２、ＰＢＧＤ−ＣＯ３３、ＰＢＧＤ−ＣＯ３４、ＰＢＧＤ−ＣＯ３５、ＰＢＧＤ−ＣＯ３６、ＰＢＧＤ−ＣＯ３７、ＰＢＧＤ−ＣＯ３８、ＰＢＧＤ−ＣＯ３９、ＰＢＧＤ−ＣＯ４０Ａ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４１Ａ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４２Ａ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４３Ａ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４４Ａ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４５Ａ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４６Ａ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４７Ａ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４０Ｂ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４１Ｂ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４２Ｂ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４３Ｂ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４４Ｂ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４５Ｂ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４６Ｂ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４７Ｂ、ＰＢＧＤ−ＣＯ４８、ＰＢＧＤ−ＣＯ４９、ＰＢＧＤ−ＣＯ５０）に記載されている。更なる例示的なヒトＰＢＧＤアイソフォーム１をコードする配列最適化されたヌクレオチド配列を表２に示す。いくつかの実施形態において、配列番号８９〜１１７に記載のまたは表２に示す、配列最適化されたＰＢＧＤ配列、断片、及びそれらのバリアントを使用して、本明細書に開示される方法が実施される。いくつかの実施形態において、配列番号８９〜１１７に記載のまたは表２に示す配列最適化されたＰＢＧＤ配列、それらの断片及びバリアントは、図１〜図４に開示される野生型配列と組み合わされるか、またはその代替とされる。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド、例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、５’末端から３’末端で：
（ｉ）本明細書中に記載の５’キャップ、例えばＣＡＰ１、
（ｉｉ）５’ＵＴＲ、例えば本明細書中に記載の配列（配列番号３９など）、
（ｉｉｉ）ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム、例えば、配列番号９〜３３及び８９〜１１７に記載の、または表２に示すＰＢＧＤをコードする配列最適化された核酸配列、
（ｉｖ）少なくとも１つの終止コドン、
（ｖ）３’ＵＴＲ、例えば本明細書中に記載の配列（配列番号１４９〜１５１など）、及び
（ｖｉ）上記のポリＡ尾部を含む。
【０２５６】
表２ヒトＰＢＧＤアイソフォーム１用の配列最適化された配列
【表２】
2019519601.tif 000035
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
2019519601.tif 000043
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
2019519601.tif 000047
【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
2019519601.tif 000050
【０２５７】
本明細書中に開示される配列最適化されたヌクレオチド配列は、対応する野生型ヌクレオチド酸配列、及び他の公知の配列最適化されたヌクレオチド配列とは異なる。例えば、それらの配列最適化された核酸は独自の組成物特性を有する。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、配列最適化されたヌクレオチド配列（例えば、ＰＢＧＤポリペプチド、その機能的断片またはそのバリアントをコードするもの）中のウラシルまたはチミン核酸塩基の百分率は、参照野生型ヌクレオチド配列中のウラシルまたはチミン核酸塩基の百分率と比較して、改変（例えば低減）されている。そのような配列は、ウラシル修飾配列、またはチミン修飾配列と呼ばれる。ヌクレオチド配列中のウラシルもしくはチミン含有量の百分率は、配列中のウラシルまたはチミンの数をヌクレオチドの総数で除算してから、１００で乗算することにより算出できる。いくつかの実施形態において、配列最適化されたヌクレオチド配列は、ウラシルまたはチミン含有量は、参照野生型配列中のウラシルまたはチミン含有量よりも低い。いくつかの実施形態において、本発明の配列最適化ヌクレオチド配列中のウラシルまたはチミン含有量は、参照野生型配列中のウラシルもしくはチミン含有量よりも多く、参照野生型配列と比較して有益な効果（例えば、発現の増強、及び／またはトール様受容体（ＴＬＲ）応答の低減）が、依然として維持される。
【０２５９】
野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１のウラシルまたはチミン含有量は、約２０％である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列のウラシルまたはチミン含有量は、２０％未満である。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列のウラシルまたはチミン含有量は、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満もしくは１０％未満である。いくつかの実施形態において、ウラシルまたはチミン含有量は、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下もしくは１０％以下である。本明細書中に開示される配列のウラシルまたはチミン含有量、すなわち、その総ウラシルまたはチミン含有量は、本明細書において％ＵＴＬまたは％ＴＴＬと略記されている。
【０２６０】
また、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列の記載は、対応する野生型核酸配列中のウラシルまたはチミン含有量を基準としたそのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＷＴまたは％ＴＷＴ）に従うこともでき、あるいは、野生型タンパク質コードする核酸の理論的最小ウラシルまたはチミン含有量配列を基準としたそのウラシルまたはチミン含有量（％ＵＴＭまたは％ＴＴＭ）に従うこともできる。
【０２６１】
「野生型核酸配列中のウラシルまたはチミン含有量に対するウラシルまたはチミン含有量」という語句は、配列最適化核酸中のウラシルまたはチミンの数を、対応する野生型核酸配列中のウラシルまたはチミンの総数で除算して１００で乗算して決定されるパラメータを指す。このパラメータは、本明細書において％ＵＷＴまたは％ＴＷＴと略記される。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシルまたはチミン修飾配列の％ＵＷＴまたは％ＴＷＴは、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である。
【０２６３】
ウラシルまたはチミンの理論的最小値に対するウラシルまたはチミンの含有量は、配列最適化ヌクレオチド配列中のウラシルまたはチミンの数を、全てのコドンが、ウラシルまたはチミン含有量が可能な限り最低限の同義コドンで置換される仮説ヌクレオチド配列中のウラシルまたはチミンの総数で除算してから、１００で乗算して決定されるパラメータを指す。このパラメータは、本明細書において％ＵＴＭまたは％ＴＴＭと略記される。
【０２６４】
ＤＮＡの場合、ウラシルでなくチミンが存在することから、Ｕが出現すべき場所がＴで置き換えられていることが、認識される。ゆえに、ＲＮＡに関して、例えば、％ＵＴＭ、％ＵＷＴまたは％ＵＴＬに関連する全ての開示は、ＤＮＡに関して％ＴＴＭ、％ＴＷＴまたは％ＴＴＬに同等に適用可能である。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列の％ＵＴＭは約１１８％〜約１３２％である。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、対応する野生型核酸配列に対して連続したウラシルの数が減少する。例えば、２つの連続するロイシンは、４つのウラシルクラスタを含む配列ＣＵＵＵＵＧによってコードできる。そのようなサブ配列を、例えばＣＵＧＣＵＣで置換することによって、そのウラシルクラスタを除去することができる。
【０２６７】
フェニルアラニンは、ＵＵＣまたはＵＵＵによりコードできる。ゆえに、ＵＵＵによりコードされるフェニルアラニンがＵＵＣで置換された場合でも、同義コドンには依然としてウラシルペア（ＵＵ）が含まれる。したがって、配列中のフェニルアラニンの数に基づいて、コードされたポリペプチド中のフェニルアラニン数を変更しない限り排除できないウラシルペア（ＵＵ）の最小数が確定される。例えば、ポリペプチド（例えば、野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１）のフェニルアラニン数が、例えば７つ、８つまたは９つである場合、そのポリペプチドをコードするウラシル修飾配列（例えば野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１）におけるウラシルペア（ＵＵ）の絶対最小数は、それぞれ７、８または９であり得る。
【０２６８】
野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１には、３２個のウラシルペア（ＵＵ）、及び４個のウラシルトリプレット（ＵＵＵ）が含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、野生型核酸配列と比べてウラシルトリプレット（ＵＵＵ）の数が少ない。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列には、ウラシルトリプレット（ＵＵＵ）４つ、３つ、２つもしくは１つが含まれるかまたは全く含まれない。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列のウラシルペア（ＵＵ）数が、野生型核酸配列中のウラシルペア（ＵＵ）数と比べて低減している。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、野生型核酸配列中のウラシルペア（ＵＵ）の最小限の数に対応するいくつかのウラシルペア（ＵＵ）、例えば野生型ＰＢＧＤアイソフォーム１の場合には９ウラシルペアを有する。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列のウラシルペア（ＵＵ）の数は、野生型核酸配列中のウラシルペア（ＵＵ）の数よりも少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個または２４個少ない。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列のウラシルペア（ＵＵ）数は、８〜１６個である。
【０２７１】
「野生型核酸配列中のウラシルペア（ＵＵ）に対するウラシルペア（ＵＵ）」という語句は、配列最適化されたヌクレオチド配列中のウラシルペア（ＵＵ）の数を、対応する野生型ヌクレオチド配列中のウラシルペア（ＵＵ）の総数で除算してから１００で乗算したパラメータである。このパラメータは、本明細書において、％ＵＵｗｔと略記されている。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列の％ＵＵｗｔは、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、または２０％未満である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、％ＵＵｗｔが２０％〜５５％である。特定の実施形態、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、％ＵＵｗｔが２５％〜５５％の間である。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列を含む。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、例えば、５−メトキシウラシルを含む。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列中の核酸塩基（例えば、ウラシル）の少なくとも９５％は、修飾核酸塩基である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列中のウラシルの少なくとも９５％は、５−メトキシウラシルである。いくつかの実施形態において、ウラシル修飾配列を含むポリヌクレオチドは更に、例えばｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位及び／またはｍｉＲ−１２６に結合するｍｉＲＮＡ結合部位などの、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）で、ウラシル修飾配列を含むものは、例えば式（Ｉ）を有する化合物、例えば化合物１〜２３２のいずれか（例えば化合物１８）、式（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）を有する化合物、例えば化合物２３３〜３４２のいずれか（例えば化合物２３６）、あるいは式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば化合物４１９〜４２８のいずれか（例えば化合物４２８）、またはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤を用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態において「ＰＢＧＤをコードするヌクレオチド配列の理論的最大グアニン含有量に対するＰＢＧＤをコードする配列最適化されたＯＲＦのグアニン含有量」（％ＧＴＭＸと略記）は、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの実施形態において、％ＧＴＭＸは、約７０％〜約８０％、約７１％〜約７９％、約７１％〜約７８％、または約７１％〜約７７％である。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、「ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の理論的最大シトシン含有量に対するＯＲＦのシトシン含有量」（％ＣＴＭＸと略記）は、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの実施形態において、％ＣＴＭＸは、約６０％〜約８０％、約６２％〜約８０％、約６３％〜約７９％、または約６８％〜約７６％である。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中の理論的最大グアニン及びシトシン含有量（Ｇ／Ｃ）に対するＯＲＦのＧ／Ｃ含有量」（％Ｇ／ＣＴＭＸと略記）は、少なくとも約８１％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。％Ｇ／ＣＴＭＸは、約８０％〜約１００％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９７％、または約９１％〜約９６％である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において「対応する野生型ＯＲＦにおけるＧ／Ｃ含有量に対するＯＲＦ中のＧ／Ｃ含有量」（％Ｇ／ＣＷＴと略記）は、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、または少なくとも１２０％である。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、ＯＲＦ中の第３のコドン位置における平均Ｇ／Ｃ含有量は、対応する野生型ＯＲＦの第３のコドン位置の平均Ｇ／Ｃ含有量よりも少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、または少なくとも３０％高い。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含み、このＯＲＦが配列最適化されていて、％ＵＴＬ、％ＵＷＴ、％ＵＴＭ、％ＧＴＬ、％ＧＷＴ、％ＧＴＭＸ、％ＣＴＬ、％ＣＷＴ、％ＣＴＭＸ、％Ｇ／ＣＴＬ、％Ｇ／ＣＷＴもしくは％Ｇ／ＣＴＭＸの各々は、単独でまたはそれらの組み合わせで、（ｉ）パラメータの最大（ＭＡＸ）に対応する最大値に約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５もしくは１０標準偏差（ＳＴＤ  ＤＥＶ）を加算した値と（ｉｉ）パラメータの最小値（ＭＩＮ）に対応する最小値から０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５もしくは１０標準偏差（ＳＴＤ  ＤＥＶ）を減算した値との間の範囲内にある。
【０２８１】
７．配列最適化の方法
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡ（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、例えば、野生型配列、その機能的断片、またはそのバリアント）は、配列最適化されている。配列最適化されたヌクレオチド配列（ヌクレオチド配列は本明細書中で「核酸」とも呼ばれる）は、参照配列（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする野生型配列）に関して少なくとも１つのコドン修飾を含む。ゆえに、配列最適化された核酸、少なくとも１つのコドンは、参照配列（例えば、野生型配列）中の対応するコドンとは異なる。
【０２８２】
概して、配列最適化された核酸は、参照配列中のコドンを同義コドン（すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン）で置換することを含む少なくとも１つのステップによって生成される。そのような置換は、例えば、コドン置換マップ（すなわち、コドン最適化配列中の各アミノ酸をコードするコドンを提供する表）を適用することにより、または、一連のルール（例えば、グリシンが中性アミノ酸の隣にある場合にはグリシンはある特定のコドンによってコードされるが、極性アミノ酸の隣にある場合には別のコドンによってコードされる等）を適用して、行うことができる。コドン置換（すなわち、「コドン最適化」）に加えて、本明細書中に開示される配列最適化方法は、有害モチーフの除去（不安定化モチーフ置換）のようなコドン最適化に厳密に向けられていない追加の最適化ステップを含む。これらの配列最適化された核酸（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）を含む組成物及び製剤を、それを必要とする対象に投与することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏで機能的に活性なＰＢＧＤの発現を促進することができる。
【０２８３】
細胞培養物中の大分子の組み換え発現は、タンパク質の発現レベルが低い、あるいは翻訳が停止された結果として翻訳産物が短縮されること、タンパク質の折り畳み異常を生ずるなどの、数多くの制限を伴う困難な課題となる可能性がある。それらの制限は、機能的に活性なＰＢＧＤをコードするポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡなどのＲＮＡ）、またはそのポリヌクレオチドを含む組成物または製剤をＡＩＰ罹患患者に投与することによって、ＡＩＰを治療するためのＰＢＧＤポリペプチドの合成及び送達が内因的に生起されるようにすることにより、低減または回避することができる。
【０２８４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系（例えば、細胞培養）がｉｎ  ｖｉｖｏ発現に変えるには、治療薬をコードする核酸配列の再デザインが必要となる。コードされたアミノ酸配列を必ずしも変更することなしに別のコドンを選択することによって天然起源の遺伝子配列を再デザインすることで、多くの場合、タンパク質の発現レベルが劇的に上昇させることができる（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２２：３４６−５３）。コドン適応指数（ＣＡＩ）、ｍＲＮＡ二次構造、シス調節配列、ＧＣ含有量及び他の多くの類似の変数をはじめとする変数は、タンパク質の発現レベルに幾分かは相関することが示されている（Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ７：２８５）。しかしながら、遺伝コードの縮重により、すべて同じ治療剤をコードできる多数の異なる核酸配列が存在する。各アミノ酸は最高６つまでの同義コドンによってコードされ、これらのコドン間の選択は遺伝子発現に影響を及ぼす。加えて、コドン使用状況（すなわち、様々な生物がポリペプチド配列を発現する際にコドンを使用する頻度）は、生物間で異なる（例えば、ハムスターの細胞培養では、ヒトまたはヒト化治療抗体の組み換え産生が頻繁に起こる）。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、参照核酸配列を配列最適化することを目的に、コドンマップを適用できる。当業者に了解されるように、ＤＮＡ中にはＴ塩基が存在するが、そのＴ塩基は対応するＲＮＡ中ではＵ塩基で置き換えられるであろう。例えば、本明細書中に開示される配列最適化されたＤＮＡ形態の核酸（例えば、ベクターまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ翻訳（ＩＶＴ）鋳型）は、そのＴ塩基を、Ｕ塩基として、それに対応する転写ｍＲＮＡ中に転写されるであろう。この点に関して、配列最適化されたＤＮＡ配列（Ｔを含む）、及びそれら対応するＲＮＡ配列（Ｕを含む）は両方とも、本発明の配列最適化された核酸と見なされる。また、１つ以上の塩基を非天然塩基で置換することによって等価コドンマップを生成できることも、当業者に理解されるであろう。ゆえに、例えば、ＴＴＣコドン（ＤＮＡマップ）はＵＵＣコドン（ＲＮＡマップ）に対応するであろうし、後者のコドンはΨΨＣコドン（Ｕがシュードウリジンで置換されたＲＮＡマップ）に対応し得る。
【０２８６】
一実施形態では、ある特定のアミノ酸をコードする全てのコドンを、コドンマップ中に提供される代替コドンのうちの１つだけで置換して、ＰＢＧＤをコードする参照配列を最適化することができる。例えば、最適化された配列中の全てのバリンは、ＧＴＧ、ＧＴＣまたはＧＴＴでコードされるであろう。
【０２８７】
配列最適化された本発明のポリヌクレオチドは、１つ以上の最適化方法、またはそれらの組み合わせを用いて、生成できる。核酸配列を配列最適化する目的に使用できる配列最適化方法は、本明細書中に詳述されている。この方法の一覧は、包括的でもないしあるいは限定的でもない。
【０２８８】
周知のように、後述する配列最適化方法の各々について説明したデザイン原理及びルールは、多様な方法で併用できる。例えば、いくつかの領域に対する高Ｇ／Ｃ含有量配列最適化、または参照核酸配列の他の領域に対するウリジン含有量の配列最適化、ならびに標的化されたヌクレオチドの変異を含み、配列全体にわたる二次構造を最小限に抑えるかまたは不利益モチーフを排除する。
【０２８９】
配列最適化法に関して考えられる組み合わせの選択肢は、例えば、合成ポリヌクレオチドを産生する目的に使用される、特定の化学的性質に依存し得る。そのような選択肢は、配列最適化された核酸によりコードされるタンパク質の特徴（例えば完全配列、機能的断片またはＰＢＧＤを含む融合タンパク質など）に依存し得る。いくつかの実施形態において、そのような選択は、配列最適化された核酸（例えば、治療的合成ｍＲＮＡ）によって標的とされる、特定の組織または細胞に依存し得る。
【０２９０】
配列最適化方法、または最適化方法の応用及び解析から導き出されたデザインルールを組み合わせるメカニズムは、単純になる場合もあるしあるいは複雑になる場合もある。例えば、可能な組み合わせは以下のとおりとなり得る：
（ｉ）逐次的：各配列最適化方法または一連のデザインルールが、配列全体中の異なるサブ配列に適用され、例えばコドン位置１〜３０でウリジンを減少させ、次いで、配列の残りの部分に対しては高頻度のコドンを選択する。
（ｉｉ）階層的：いくつかのシーケンス最適化方法または一連のデザインルールが、階層的な決定論的様式にて結合される。例えば、ほとんどのＧＣ富化コドンを使用するには、それらのコドンの中で最高頻度のコドンを選択することによって（一般的）結合を破壊する。
（ｉｉｉ）多因子／多パラメータ：機械学習または他のモデリング技術を用いて、重複し、矛盾のある可能性のある複数の要件を最も満たす、単一の配列をデザインする。このアプローチでは、コンピュータを使用して、例えば遺伝的アルゴリズムのような数学的手法を適用する必要がある。
【０２９１】
最終的に、これらのアプローチの各々により、多くの事例において単一コドン表、すなわち標的タンパク質（すなわちＰＢＧＤ）中のアミノ酸ごとにソートされたコドンリストに要約できる特定のルールセット、ならびに、アミノ酸位置に特異的なコドンを選択する方法を示す特定のルールまたは一連のルールをもたらすことができる。
【０２９２】
ａ．ウリジン含有量の最適化
核酸配列中に局所的に高濃度のウリジンが存在すると、特に合成ｍＲＮＡの産生時に修飾ウリジン類似体が使用される場合に、翻訳に遅延が生じたりまたは時期尚早に翻訳が中断されたりする等、翻訳に有害な影響が及び得る。更になお、ウリジン含有量が高い場合、ＴＬＲの活性化が原因で、合成ｍＲＮＡのｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が短縮もされ得る。
【０２９３】
したがって、少なくとも１つのウリジン含有量の最適化ステップを含む方法を使用して、核酸配列を配列最適化することができる。そのようなステップは、例えば、参照核酸中の少なくとも１つのコドンを代替コドンで置換して、ウリジン修飾配列を生成することを含む。ここで、このウリジン修飾配列は、下記特性のうち少なくとも１つを有するものである。
（ｉ）ウリジン含有量の全体的な増加または減少、
（ｉｉ）ウリジン含有量の局所的な増加または減少（すなわち、ウリジン含有量の変化は特定のサブ配列に限定される）、
（ｉｉｉ）ウリジン含有量の全体的な変化を伴わない、ウリジン分布の変化、
（ｉｖ）ウリジンのクラスタリング（例えば、クラスタの数、クラスタの位置、またはクラスタ間の距離）の変化、あるいは
（ｖ）それらの組み合わせ。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、配列最適化プロセスは、全体的なウリジン含有量を最適化すること、すなわち、参照核酸配列中のウリジン核酸塩基の百分率に対して、配列最適化された核酸中のウリジン核酸塩基の百分率を最適化することを含む。例えば、参照配列では核酸塩基の３０％がウリジンであり得、配列最適化された核酸では核酸塩基の１０％がウリジンであり得る。
【０２９５】
他の実施形態において、配列最適化プロセスは、参照核酸配列の特定の領域における局所的なウリジン含有量を低減させること、すなわち、参照核酸配列の対応するサブ配列中のウリジン核酸塩基の百分率に対して配列最適化核酸のサブ配列中のウリジン核酸塩基の百分率を低減させることを含む。例えば、参照核酸配列は、局所的ウリジン含有量が３０％である５’末端領域（例えば３０コドン）を有し得、その同じ領域内のウリジン含有量は、配列最適化核酸において１０％まで低減され得る。
【０２９６】
特定の実施形態では、参照核酸配列内のコドンを置換することで、例えば、タンパク質翻訳に対して有害な影響を及ぼす可能性のあるウリジンクラスタの数、サイズ、位置、または分布を、低減または修飾することができる。一般原則として、参照核酸配列のウリジン含有量を減少させることが望ましいが、ある特定の実施形態では、参照核酸配列の一部のサブ配列のウリジン含有量、特に局所ウリジン含有量を増加させることができる。
【０２９７】
ウリジン含有量の低減による、翻訳に対する悪影響の回避は、本明細書中に開示される他のデザイン目標を達成するための他の最適化方法と組み合わせて遂行することができる。例えば、ウリジン含有量の最適化は、ランプデザインと併用される場合がある。なぜなら、ほとんどのアミノ酸に対して最も希少なコドンを使用することによって、若干の例外を除いて、Ｕ含有量が低減されるためである。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列は、参照核酸配列と比較して、トール様受容体（ＴＬＲ）応答の低下を誘導するようにデザインされている。いくつかのＴＬＲは、核酸を認識して応答する。頻繁に見られるウイルス成分である二本鎖（ｄｓ）ＲＮＡは、ＴＬＲ３を活性化することが示されている。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ，４１３：７３２-７３８、及びＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１０：１３６６-１３７３を参照のこと。一本鎖（ｓｓ）ＲＮＡによって、ＴＬＲ７が活性化される。Ｄｉｅｂｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０３：１５２９-１５３１を参照のこと。ＲＮＡオリゴヌクレオチド（例えばホスホロチオエートヌクレオチド）間結合を有するＲＮＡは、ヒトＴＬＲ８のリガンドである。Ｈｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０３：１５２６-１５２９を参照のこと。細菌及びウイルスＤＮＡに特有な非メチル化ＣｐＧモチーフを含むＤＮＡによって、ＴＬＲ９が活性化される。Ｈｅｍｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ，４０８：７４０-７４５を参照のこと。
【０２９９】
本明細書において「ＴＬＲ応答」という用語は、ＴＬＲ７受容体による一本鎖ＲＮＡの認識として定義され、いくつかの実施形態では、受容体による一本鎖ＲＮＡの認識によって引き起こされるＲＮＡ分解、及び／または生理学的応答を包含する。ＴＬＲ７へのＲＮＡの結合を判別して定量する方法は、当該技術分野において公知である。同様に、ＲＮＡがＴＬＲ７媒介性生理学的応答（例えば、サイトカイン分泌）を誘発したかどうかを判定する方法は、当該技術分野において周知である。いくつかの実施形態において、ＴＬＲ応答は、ＴＬＲ７でなく、ＴＬＲ３、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９によって媒介され得る。
【０３００】
ＳＴＬＲ７媒介性応答の抑制は、ヌクレオシド修飾を介して達成できる。自然界では、ＲＮＡは、１００を超えるヌクレオシド修飾を経る（ｍｏｄｓ．ｒｎａ．ａｌｂａｎｙ．ｅｄｕで閲覧可能なＲＮＡ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｄａｔａｂａｓｅを参照）。例えば、ヒトｒＲＮＡは、細菌ｒＲＮＡに比べて、シュードウリジン（Ψ）が１０倍多く、しかも２’−Ｏ−メチル化ヌクレオシドが２５倍多い。細菌ｍＲＮＡにはヌクレオシド修飾が全く含まれないのに対して、哺乳類のｍＲＮＡには、Ｎ７−メチルグアノシン（ｍ７Ｇ）のほか、５−メチルシチジン（ｍ５Ｃ）、Ｎ６−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）、イノシン、及び多くの２’−Ｏ−メチル化ヌクレオシドなどの修飾ヌクレオシドが含まれている。
【０３０１】
ＲＮＡの２つの定義的な特徴であるウラシル及びリボースは、ＴＬＲ７刺激に必要且つ十分であり、短い一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）は、いくつかのウリジンが近接して含まれている限り、配列非依存的な様式でＴＬＲ７アゴニストとして作用する。Ｄｉｅｂｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：３２５６−３２６７を参照のこと。本文献はその全体が本明細書中に参照により組み込まれる。したがって、本明細書中に開示される１つ以上の最適化方法は、ウリジン含有量を（局所的及び／または大域的に）減少させること、及び／またはウリジンクラスタ形成の低減もしくは修飾によってＴＬＲ７媒介性応答を減少または抑制することを含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列を介して生ずるＴＬＲ応答（例えば、ＴＬＲ７により媒介される応答）は、参照核酸配列を介して生ずるＴＬＲ応答よりも少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％低い。
【０３０３】
いくつかの実施形態において参照核酸配列を介して生ずるＴＬＲ応答は、ウリジン修飾配列を介して生ずるＴＬＲ応答よりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍高い。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量（平均の全体的なウリジン含有量）（絶対または相対）は、参照核酸配列のウリジン含有量（絶対または相対）よりも高い。したがって、いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列には、参照核酸配列よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約１００％多くのウリジンが含有される。
【０３０５】
他の実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量（平均の全体的なウリジン含有量）（絶対または相対）は、参照核酸配列のウリジン含有量（絶対または相対）よりも低い。したがって、いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列中のウリジン含有量は、参照核酸配列に比べて少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％少ない。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量（平均の全体的なウリジン含有量）（絶対または相対）は、ウリジン修飾配列中の核酸塩基総数の５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％もしくは１％未満である。いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量は、約１０％〜約２０％である。いくつかの特定の実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン含有量は、約１２％〜約１６％である。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、参照核酸配列のウリジン含有量は、スライディングウインドウを使用して測定できる。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウの長さは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０核酸塩基である。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウは、４０核酸塩基長を超える。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウは、２０核酸塩基長である。参照核酸配列及び配列最適化された核酸の全長にわたるウリジン含有量を表すヒストグラムを、スライディングウインドウで測定されたウリジン含有量に基づいて、生成することが可能である。
【０３０８】
いくつかの実施形態において参照核酸配列は、特定の百分率値超またはそれ未満のヒストグラムのピークが低減または排除されるように修飾できる。いくつかの実施形態において参照核酸配列は、スライディングウインドウ表現にて、ウリジン約６５％超、６０％超、５５％超、５０％超、４５％超、４０％超、３５％超または３０％超のピークが排除されるように修飾できる。別の実施形態において参照核酸配列は、２０核酸塩基スライディングウインドウを使用して測定した場合、配列最適化された核酸中にウリジン３０％超のピークが存在しないように修飾できる。いくつかの実施形態では、参照核酸配列は、２０核酸塩基スライディングウインドウを使用して測定した場合、配列最適化された核酸配列中の所定数以上または所定数以下のピークが特定の閾値超もしくは閾値未満にならないように修飾できる。例えば、いくつかの実施形態において参照核酸配列は、配列最適化された核酸中の０、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０を超えないピークが、ウリジン約１０％超、１５％超、２０％超、２５％超または３０％超になるように修飾できる。別の実施形態では、配列最適化された核酸には、３０％よりも高いピークは０ピーク〜２ピークが含有される。
【０３０９】
いくつかの実施形態において参照核酸配列は、ウリジンの連続発生が低減されるように配列最適化することができる。例えば、２つの連続するロイシンは、配列ＣＵＵＵＵＧでコードされ得る。このコードの場合、４つのウリジンのクラスタが含まれている。そのようなサブ配列は、ＣＵＧＣＵＣで置換され得る。この置換によって、ウリジンクラスタが効率的に除去される。したがって、参照核酸配列は、ウリジンペア（ＵＵ）、ウリジントリプレット（ＵＵＵ）またはウリジンクアドラプレット（ＵＵＵＵ）を減らすかあるいは無くすことによって、配列最適化することができる。Ｕを高次に組み合わせたものは、低次に組み合わせたものとは異なる組み合わせであると見なされる。ゆえに、例えば、ＵＵＵＵは、２つの連続Ｕペアではなく厳密にクアドラプレットと見なされ、また、ＵＵＵＵＵＵは、３つの連続Ｕペアまたは２つの連続Ｕトリプレットでなく６つ組と見なされる、といったようになる。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、全てのウリジンペア（ＵＵ）及び／またはウリジントリプレット（ＵＵＵ）及び／またはウリジンクアドラプレット（ＵＵＵＵ）を、参照核酸配列から除去することができる。他の実施形態において、ウリジンペア（ＵＵ）及び／またはウリジントリプレット（ＵＵＵ）及び／またはウリジンクアドラプレット（ＵＵＵＵ）は、ある特定の閾値未満、例えば、配列最適化された核酸における出現数を１以下、２以下、３以下、４以下、５以下、６以下、７以下、８以下、９以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、１５以下、１６以下、１７以下、１８以下、１９以下、または２０以下に低減させることができる。特定の実施形態において、配列最適化された核酸には、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１未満のウリジンペアが含有される。別の特定の実施形態において、配列最適化された核酸には、ウリジンペア及び／またはトリプレットが全く含まれない。
【０３１１】
フェニルアラニンコドン（すなわち、ＵＵＣまたはＵＵＵ）は、ウリジンペアまたはトリプレットを含むことから、配列最適化によってウリジン含有量を低減させた場合、フェニルアラニンＵトリプレットの低減は、最大でフェニルアラニンＵペアとすることができる。いくつかの実施形態において、ウリジンペア（ＵＵ）及び／またはウリジントリプレット（ＵＵＵ）の出現は、非フェニルアラニンＵ対またはトリプレットのみを指す。したがって、いくつかの実施形態において、非フェニルアラニンウリジンペア（ＵＵ）及び／またはウリジントリプレット（ＵＵＵ）は、ある特定の閾値未満、例えば、配列最適化された核酸における出現数を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０以下に低減させることができる。特定の実施形態において、配列最適化された核酸には、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１未満の非フェニルアラニンウリジンペア及び／またはトリプレットが含まれる。別の特定の実施形態において、配列最適化された核酸には、非フェニルアラニンウリジンペア及び／またはトリプレットが全く含まれない。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸中のウリジンの組み合わせ（例えば、ペア、トリプレット、クアドラプレット）の低減は、参照核酸配列中に存在するウリジンの組み合わせに対する百分率の低減として表すことができる。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、配列最適化された核酸には、参照核酸配列中に存在するウリジンペアの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有され得る。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、参照核酸配列中に存在するウリジントリプレットの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有され得る。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、参照核酸配列中に存在するウリジンクアドラプレットの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有され得る。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、参照核酸配列中に存在する非フェニルアラニンウリジンペアの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有され得る。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸には、配列最適化された核酸には、参照核酸配列中に存在する非フェニルアラニンウリジンのトリプレットの総数の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％が含有され得る。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、配列最適化された配列中のウリジン含有量は、配列中の理論的最小ウリジン含有量を基準にして表すことができる。「理論的最小ウリジン含有量」という用語は、核酸配列のウリジン含有量（配列中の全てのコドンがウリジン含有量の最も低い同義コドンで置換された後の、配列の長さの百分率）として定義される。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸のウリジン含有量は、参照配列（例えば野生型配列）の理論的最小ウリジン含有量と同一である。いくつかの態様において、配列最適化された核酸のウリジン含有量は、参照配列（例えば野生型配列）の理論的最小ウリジン含有量の約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、約１７５％、約１８０％、約１８５％、約１９０％、約１９５％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％または約２５０％である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸のウリジン含有量は、参照配列（例えば野生型配列）の理論的最小ウリジン含有量と同一である。
【０３１７】
参照核酸配列（例えば野生型配列）は、その数、サイズ、位置、分布またはそれらの組み合わせが原因で翻訳に対しマイナスの効果を有する、ウリジンクラスタを含み得る。本明細書において「ウリジンクラスタ」という用語は、ある特定の閾値を超えるウリジン含有量（通常、百分率として記載）を含む参照核酸配列または配列最適化された核酸配列のサブ配列を指す。ゆえに、ある特定の実施形態において、サブ配列のウリジン含有量が、約１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超または６５％超である場合、そのようなサブ配列は、ウリジンクラスタであると見なされる。
【０３１８】
ウリジンクラスタによるマイナスの効果によって、例えばＴＬＲ７応答が誘発され得る。ゆえに、本明細書に開示される核酸配列最適化方法のいくつかの実施において、クラスタの数、クラスタのサイズ、クラスタの位置（核酸配列の５’及び／もしくは３’末端に近接する等）、クラスタ間の距離、またはウリジンクラスタの分布（例えば、核酸配列に沿ったクラスタのある特定のパターン、発現産物中の二次構造エレメントに関するクラスタの分布、またはｍＲＮＡの二次構造に関するクラスタの分布）を低減することが望ましい。
【０３１９】
いくつかの実施形態において参照核酸配列は、参照核酸配列のサブ配列であり、且つ前記サブ配列中の総ウリジン核酸塩基の百分率が所定の閾値を上回る、少なくとも１つのウリジンクラスタを含む。いくつかの実施形態において、サブ配列の長さは、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、または少なくとも約１００核酸塩基である。いくつかの実施形態において、サブ配列は１００核酸塩基よりも長い。いくつかの実施形態において、ウリジン含有量の閾値は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％である。いくつかの実施形態において、この閾値は約２５％である。
【０３２０】
例えば、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｓ及びＲが含まれるアミノ酸配列を、核酸配列ＧＣＵ、ＧＡＵ、ＧＧＵ、ＡＧＵ、ＣＧＵでコードすることが可能である。そのような配列は、ウリジンペア、トリプレットまたはクアドラプレットを含まないが、核酸塩基の１／３はウリジンであろう。そのようなウリジンクラスタは、例えば、ＧＣＣ、ＧＡＣ、ＧＧＣ、ＡＧＣ及びＣＧＣなどの、ウリジン不含の代替コドンを使用して、除去することが可能である。
【０３２１】
他の実施形態において参照核酸配列は、参照核酸配列のサブ配列であり、スライディングウインドウを用いて測定された前記サブ配列のウリジン核酸塩基の百分率が、所定の閾値を上回る、少なくとも１つのウリジンクラスタを含む。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウの長さは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０核酸塩基である。いくつかの実施形態において、スライディングウインドウは、４０核酸塩基長を超える。いくつかの実施形態において、ウリジン含有量の閾値は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％である。いくつかの実施形態において、この閾値は２５％を超える。
【０３２２】
いくつかの実施形態において参照核酸配列は、少なくとも２つのウリジンクラスタを含む。いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン富化クラスタ含有量は参照核酸配列よりも低い。いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列のウリジン富化クラスタ含有量は参照核酸配列よりも高い。いくつかの実施形態において、ウリジン修飾配列中に含まれるウリジン富化クラスタの長さは、参照核酸配列中の対応するウリジン富化クラスタよりも短い。他の実施形態において、ウリジン修飾配列中に含まれるウリジン富化クラスタの長さは、参照核酸配列中の対応するウリジン富化クラスタよりも長い。
【０３２３】
Ｋａｒｉｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２３：１６５−１７５；Ｋｏｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２９：１５４−１５７、またはＳａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ｜ＡＯＰ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  １９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１４ｍ  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２７８を参照のこと。これらの文献はいずれも、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３２４】
ｂ．グアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量
参照核酸配列は、参照核酸配列のグアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量（絶対または相対）を変更することを含む方法を使用して、配列最適化することができる。そのような最適化では、参照核酸配列の全体的なＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を変更する（例えば増加または減少させる）こと、参照核酸配列中のＧ／Ｃ含有量における局所的な変更を導入する（参照核酸配列中の選択された領域またはサブ配列におけるＧ／Ｃを増加または減少させる）こと、参照核酸配列中のＧ／Ｃクラスタの頻度、サイズ及び分布、またはそれらの組み合わせを変更すること、を含めることができる。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤをコードする配列最適化された核酸は、参照核酸配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対してＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）の全体的な増加を含む。いくつかの実施形態において、Ｇ／Ｃ含有量の全体的な増加（絶対または相対）は、参照核酸配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約１００％である。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤをコードする配列最適化された核酸は、参照核酸配列のＧ／Ｃ含有量に対してＧ／Ｃ含有量の全体的な（絶対または相対）減少を含む。いくつかの実施形態において、Ｇ／Ｃ含有量の全体的な（絶対または相対）減少は、参照核酸配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約１００％である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤをコードする配列最適化された核酸は、参照核酸配列中の対応するサブ配列のグアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して、サブ配列（すなわち、Ｇ／Ｃ修飾サブ配列）中のＧ／Ｃ含有量含有量（絶対または相対）の局所的な増加を含む。いくつかの実施形態において、Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）の局所的な減少は、参照核酸配列中の対応するサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約１００％である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤをコードする配列最適化された核酸は、参照核酸配列中の対応するサブ配列のグアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量（絶対または相対）に対して、サブ配列（すなわち、Ｇ／Ｃ修飾サブ配列）中のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）の局所的な減少を含む。いくつかの実施形態において、Ｇ／Ｃ含有量の局所的な減少（絶対または相対）は、参照核酸配列中の対応するサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約１００％である。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは１００核酸塩基長のサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）が、増加または減少する。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０もしくは１０００核酸塩基長のサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）が、増加または減少する
【０３３１】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、５０００、５１００、５２００、５３００、５４００、５５００、５６００、５７００、５８００、５９００、６０００、６１００、６２００、６３００、６４００、６５００、６６００、６７００、６８００、６９００、７０００、７１００、７２００、７３００、７４００、７５００、７６００、７７００、７８００、７９００、８０００、８１００、８２００、８３００、８４００、８５００、８６００、８７００、８８００、８９００、９０００、９１００、９２００、９３００、９４００、９５００、９６００、９７００、９８００、９９００もしくは１００００核酸塩基長のサブ配列のＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）が、増加または減少する
【０３３２】
本明細書に記載のＧ含有量及びＣ含有量（絶対もしくは相対）の増加または減少は、Ｇ／Ｃ含有量の低い同義コドンをＧ／Ｃ含有量の高い同義コドンで置換することによって、またはその逆に、Ｇ／Ｃ含有量の高い同義コドンをＧ／Ｃ含有量の低い同義コドンで置換することによって行うことができる。例えば、Ｌは６つの同義コドンを有し、それらの同義コドンのうちの２つは２つのＧ／Ｃ（ＣＵＣ、ＣＵＧ）を有し、そのうちの３つは１つのＧ／Ｃ（ＵＵＧ、ＣＵＵ、ＣＵＡ）を有し、そのうちの１つはＧ／Ｃ（ＵＵＡ）を有さない。したがって、ある特定の位置にて参照核酸がＣＵＣコドンを有した場合、ＣＵＣを単一のＧ／Ｃを有するコドンまたはＧ／Ｃを全く有さないコドンのいずれかで置換することによって、その位置におけるＧ／Ｃ含有量を低減させ得る。
【０３３３】
米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０２２８５５８号、同第ＵＳ２００５００３２７３０  Ａ１；Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ８３：３７-４６を参照のこと。これらの文献はいずれも、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３３４】
ｃ．コドン頻度−コドン使用バイアス
当該技術分野において公知のコドン最適化法の多くは、参照核酸配列中のコドンを頻度の高いコドンで置換することに基礎を置くものである。ゆえに、いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるＰＢＧＤをコードする核酸配列は、非コドン最適化配列中の使用頻度に関し、配列最適化された核酸中の他の同義コドンに対して１つ以上のコドンの使用頻度の改変を用いることを含む方法を使用して、配列最適化することができる。
【０３３５】
本明細書において「コドン頻度」という用語は、コドン使用バイアス、すなわちコードＤＮＡ／ＲＮＡ中の同義コドンの出現頻度の差異を指す。遍く認識されているように、翻訳の最適化を期して、変異バイアスと自然選択との間のバランスがコドンの優先順位に反映される。最適コドンは、翻訳の迅速化及び高精度化を達成する助けとなる。それらの要因の結果、高度に発現した遺伝子において、翻訳の選択が強力になることが予期される。バイオインフォマティクス及び計算生物学の分野では、多くの統計的方法が提案され、コドン使用バイアスの分析を目的に使用されている。例えばＣｏｍｅｒｏｎ  ＆  Ａｇｕａｄｅ（１９９８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．４７：２６８-７４を参照。「最適コドンの頻度」（Ｆｏｐ）（Ｉｋｅｍｕｒａ（１９８１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５１（３）：３８９-４０９），”Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｃｏｄｏｎ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ”（ＲＣＡ）（Ｆｏｘ  ＆  Ｅｒｉｌ（２０１０）ＤＮＡ  Ｒｅｓ．１７（３）：１８５-９６）または”Ｃｏｄｏｎ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ”（ＣＡＩ）（Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｌｉ（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５（３）：１２８１-９５）などの方法は、遺伝子発現レベルの予測を用途とするのに対し、情報理論による「有効コドン数」（Ｎｃ）及びシャノンエントロピーなどの方法は、コドン使用率の均一性を測定することを用途とするものである。遺伝子間のコドン使用状況の変動分析を目的に、遍く使用されているのが、対応分析及び主成分分析などの多変量統計的方法である（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）ＤＮＡ  Ｒｅｓ．１５（６）：３５７-６５；Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ  Ｂｉｏｌ．２００８；８（２）：１８７−９２）。
【０３３６】
本明細書中に開示されるＰＢＧＤポリペプチドをコードする核酸配列、例えば、野生型核酸配列、変異体核酸配列、キメラ核酸配列（例えばｍＲＮＡであり得る）等は、参照核酸配列中の少なくとも１つのコドンを、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高いかもしくは低い、代替コドンで置換することを含む方法を使用してコドン最適化することができ、結果として得られた配列最適化された核酸は、参照核酸配列に対して少なくとも１つの最適化された特性を有する。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤをコードする参照核酸配列中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％は、各々が同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンでそれぞれ置換される。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤをコードする参照核酸配列中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンで置換され、参照核酸配列中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い、代替コドンで置換される。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤをコードする参照核酸配列中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％は、各々が同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンでそれぞれ置換される。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、コドン頻度が高い少なくとも１つの代替コドンは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も高い。他の実施形態において、コドン頻度が高い全ての代替コドンは、同義コドンセット中でコドン頻度が最も高い。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、コドン頻度が低い少なくとも１つの代替コドンは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も低い。いくつかの実施形態において、コドン頻度が高い全ての代替コドンは、同義コドンセット中でコドン頻度が最も高い。
【０３４２】
いくつかの特定の実施形態において、少なくとも１つの代替コドンは、同義コドンセット中で頻度が２番目に高いか、３番目に高いか、４番目に高いか、５番目に高いか、または６番目に高い。いくつかの特定の実施形態において、少なくとも１つの代替コドンは、同義コドンセット中で頻度が２番目に低いか、３番目に低いか、４番目に低いか、５番目に低いか、または６番目に低い。
【０３４３】
ＰＢＧＤポリペプチドをコードする参照核酸配列に対し、コドン頻度ベースの最適化は、上述されているように全体的に適用される場合もあれば、あるいは局所的に適用される場合もある。いくつかの実施形態では、局所的に適用された参照核酸配列の領域は、コドン頻度に基づいて修飾され得、ある特定のサブ配列中のコドンの全てのまたはある特定の百分率が、その各々の同義コドンセット中の高頻度もしくは低頻度のコドンで置換され得る。ゆえに、いくつかの実施形態において、参照核酸配列のサブ配列中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が、各々が同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンでそれぞれ置換される。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする参照核酸配列のサブ配列中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンで置換され、参照核酸配列のサブ配列中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い、代替コドンで置換される。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする参照核酸配列のサブ配列中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％は、各々が同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が高い、代替コドンでそれぞれ置換される。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする参照核酸配列のサブ配列中で置換された少なくとも１つの代替コドンのうちコドン頻度が高いものは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も高い。他の実施形態において、参照核酸配列のサブ配列中で置換された全ての代替コドンのうちコドン頻度が低いものは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も低い。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする参照核酸配列のサブ配列中で置換された少なくとも１つの代替コドンのうちコドン頻度が低いものは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も低い。いくつかの実施形態において、参照核酸配列のサブ配列中で置換された全ての代替コドンのうちコドン頻度が高いものは、同義コドンセット中のコドン頻度が最も高い。
【０３４８】
特定の実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする配列最適化された核酸は、特定の位置にて、例えば、配列最適化された核酸の５’末端もしくは３’末端、またはそれらの領域から所定の距離内（例えば、配列最適化された核酸の５’末端もしくは３’末端から少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは１００コドン）にて全体的なコドン頻度が、参照核酸配列の対応するサブ配列中の全体的なコドン頻度よりも高いかまたは低いサブ配列を含むことができる。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする配列最適化された核酸は、参照核酸配列の対応するサブ配列中の全体的なコドン頻度よりも全体的なコドン頻度が高いかまたは低い、１を超えるサブ配列を含むことができる。全体的なコドン頻度が高いまたは低いサブ配列を、全体的なコドン頻度の高低、サブ配列の長さ、サブ配列間の距離、サブ配列の位置などに応じて、無数のパターンで編成することができることは、当業者に理解されるであろう。
【０３５０】
米国特許第ＵＳ５０８２７６７号、同第ＵＳ８１２６６５３号、同第ＵＳ７５６１９７３号、同第ＵＳ８４０１７９８号；米国特許出願公開第ＵＳ２００８００４６１９２号、同第ＵＳ２００８００７６１６１号；国際出願公開第ＷＯ２００００１８７７８号；Ｗｅｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ４（９）：ｅ７００２；Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ８３：３７-４６；Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）ＢＭＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：１３４を参照のこと。これらの文献はいずれも、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３５１】
ｄ．モチーフ置換の不安定化
配列最適化に影響し得るモチーフで、様々な非排他的カテゴリに分類されるものには、例えば、以下のように様々な種類がある。
（ｉ）一次配列ベースのモチーフ：ヌクレオチドの単純なアレンジによって定義されるモチーフ。
（ｉｉ）構造モチーフ：ある特定の二次構造を形成する傾向のあるヌクレオチドのアレンジによりコードされるモチーフ。
（ｉｉｉ）局所的モチーフ：１つの連続サブ配列内にコードされたモチーフ。
（ｉｖ）分散モチーフ：２つ以上の不連続サブ配列内にコードされたモチーフ。
（ｖ）有益モチーフ：ヌクレオチド構造または機能を改良するモチーフ。
（ｖｉ）不利益モチーフ：ヌクレオチド構造または機能に対し不利益な影響を及ぼすモチーフ。
【０３５２】
不利益モチーフのカテゴリに見合うモチーフが数多く存在している。いくつかの例としては、例えば、制限酵素モチーフ（例えば、Ｘｂａ１（ＴＣＴＡＧＡ）、ＥｃｏＲＩ（ＧＡＡＴＴＣ）、ＥｃｏＲＩＩ（ＣＣＷＧＧ；式中：Ｗは、ＩＵＰＡＣのあいまいコードごとにＡまたはＴを意味する）、またはＨｉｎｄＩＩＩ（ＡＡＧＣＴＴ）の制限部位モチーフなどの、比較的短く、厳密配列となる傾向のあるもの）、酵素部位（例えば、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ（ＧｎｎｎｎＷｎＣＲｎＣＴＣｎＣｎｎＷｎＤ；式中：ｎは任意のヌクレオチドを意味し、ＲはＡまたはＧを意味し、ＷはＡまたはＴを意味し、ＤはＡまたはＧまたはＴを意味するがＣを意味しない）におけるもの等、長くなる傾向があり、厳密配列ではないコンセンサスに基づくもの）、構造モチーフ（例えばＧＧＧＧリピート（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５１（６３２４）：３３１−２）、または、他のモチーフ（例えばＣＵＧ−トリプレット反復（Ｑｕｅｒｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１２４：１７０３−１７１４））が挙げられる。
【０３５３】
したがって、参照核酸配列内の少なくとも１つの不安定化モチーフを置換することと、そのような不利益モチーフを除去するか、あるいはその不利益モチーフを有益モチーフに置き換えることと、を含む方法を使用して、本明細書に開示されるＰＢＧＤポリペプチドをコードする核酸配列を配列最適化することができる。
【０３５４】
いくつかの実施形態において最適化プロセスは、参照核酸配列中の有益モチーフ及び／または不利益モチーフを同定することを含み、そのようなモチーフは、例えば最適化プロセスに先立ってまたは最中に参照核酸配列における安定性の喪失を引き起こす可能性のある、特定のサブ配列である。例えば、最適化の最中に特定の塩基が置換されると、制限酵素に認識されるサブ配列（モチーフ）が生成され得る。したがって、配列最適化された配列を、不利益であることが公知であるモチーフのライブラリーと比較して、最適化プロセスの最中に不利益モチーフが出現するのをモニターすることができる。この場合、不利益モチーフの同定を、ポストホックフィルターとして用いることによって、すなわち参照核酸配列内に導入することの可能なある特定の修飾を、実際に実施すべきか否かを判定することができ得る。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される配列最適化方法を適用する前に、不利益モチーフの同定を使用することができる。例えばウリジン還元前の前処理ステップとして、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする参照核酸配列中のモチーフを同定し、それらのモチーフを代替核酸配列で置換することが用いられ得る。
【０３５６】
他の実施形態において、本明細書中に開示される２つ以上の配列最適化方法を含む多パラメトリック核酸最適化方法に統合された、更なる配列最適化技術として、不利益モチーフを同定して除去することが用いられる。このように使用すると、可能な限り少ない数の核酸塩基を置換することによって、最適化プロセス中に同定された不利益モチーフが除去され、当初のデザイン原理（例えば、低Ｕ、高頻度など）が、可能な限り密接に保持されるようになる。
【０３５７】
例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０２２８５５８号、同第ＵＳ２００５００３２７３０号、または同第ＵＳ２０１４０２２８５５８号を参照のこと。これらの文献は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３５８】
ｅ．制限付きコドンセット最適化
いくつかの特定の実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする参照核酸配列の配列最適化を、制限付きコドンセットを用いることができる。例えば、２０天然アミノ酸、２０天然アミノ酸のサブセット、またはアミノ酸の拡張セット（例えば非天然アミノ酸を含む）をコードするために天然コドンの数未満のコドンが使用されるコドンセットを挙げることができる。
【０３５９】
遺伝コードは、全ての生物間できわめて類似しており、タンパク質の翻訳に関与する標準の２０アミノ酸、開始コドン及び終止コドンをコードする６４エントリを含めた、単純な表で表すことができる。遺伝コードは縮重している。すなわち一般的に複数のコドンによって各アミノ酸が特定される。例えば、アミノ酸ロイシンは、ＵＵＡ、ＵＵＧ、ＣＵＵ、ＣＵＣ、ＣＵＡ、またはＣＵＧコドンで指定され、一方、アミノ酸セリンは、ＵＣＡ、ＵＣＧ、ＵＣＣ、ＵＣＵ、ＡＧＵ、またはＡＧＣコドン（第１、第２、または第３の位置が異なるもの）で指定される。天然の遺伝コードは、天然アミノ酸をコードする６２コドンを含む。ゆえに、本明細書中に開示される方法のいくつかの実施形態において、２０アミノ酸をコードする６２未満のコドンを含む最適化コドンセット（遺伝コード）は、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、または２０コドンを含み得る。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、制限付きコドンセットは、２０未満のコドンを含む。例えば、タンパク質に２０種類未満のアミノ酸が含有される場合、そのようなタンパク質は、２０コドン未満のコドンセットによりコードすることが可能である。したがって、いくつかの実施形態において、最適化されたコドンセットには、参照核酸配列によりコードされたタンパク質中に存在するアミノ酸の種類の数のコドンが含まれる。いくつかの実施形態において、最適化されたコドンセットには、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または更には１コドンが含まれる。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、及びＶａｌからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸（すなわち、２つ以上のコドンで天然にコードされるアミノ酸）は、同義コドンの天然発生数よりも少ないコドンでコードされる。例えば、いくつかの実施形態において、Ａｌａは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｃｙｓは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ａｓｐは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｇｌｕは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｐｈｅは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｇｌｙは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｈｉｓは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｉｌｅは、配列最適化された核酸中で２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｌｙｓは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｌｅｕは、配列最適化された核酸中で５コドン、４コドン、３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ａｓｎは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ｐｒｏは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｇｌｎは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードでき、Ａｒｇは、配列最適化された核酸中で５コドン、４コドン、３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｓｅｒは、配列最適化された核酸中で５コドン、４コドン、３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｔｈｒは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、Ｖａｌは、配列最適化された核酸中で３コドン、２コドンまたは１コドンでコードでき、ならびに、Ｔｙｒは、配列最適化された核酸中で１コドンでコードできる。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ及びＶａｌからなる群から選択される。すなわち、２つ以上のコドンによって天然にコードされるアミノ酸は、制限付きコドンセット中の単一のコドンによりコードされる。
【０３６３】
いくつかの特定の実施形態において、配列最適化された核酸はＤＮＡであり、制限付きコドンセットは２０個のコドンからなり、各コドンは２０個のアミノ酸のうちの１個をコードする。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸はＤＮＡであり、制限付きコドンセットは、ＧＣＴ、ＧＣＣ、ＧＣＡ及びＧＣＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＣＧＴ、ＣＧＣ、ＣＧＡ、ＣＧＧ、ＡＧＡ及びＡＧＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＡＡＴまたはＡＣＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＧＡＴまたはＧＡＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＴＧＴまたはＴＧＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＣＡＡまたはＣＡＧから選択される少なくとも１つのコドン、ＧＡＡまたはＧＡＧから選択される少なくとも１つのコドン、ＧＧＴ、ＧＧＣ、ＧＧＡ及びＧＧＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＣＡＴまたはＣＡＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＡＴＴ、ＡＴＣ、及びＡＴＡからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＴＴＡ、ＴＴＧ、ＣＴＴ、ＣＴＣ、ＣＴＡ及びＣＴＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＡＡＡまたはＡＡＧ選択される少なくとも１つのコドン、ＡＴＧコドン、ＴＴＴまたはＴＴＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＣＣＴ、ＣＣＣ、ＣＣＡ及びＣＣＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＴＣＴ、ＴＣＣ、ＴＣＡ、ＴＣＧ、ＡＧＴ、及びＡＧＣからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＡＣＴ、ＡＣＣ、ＡＣＡ、及びＡＣＧからなる群から選択されるコドン、ＴＧＧコドン、ＴＡＴまたはＴＡＣから選択される少なくとも１つのコドン、ならびに、少なくともＧＴＴ、ＧＴＣ、ＧＴＡ、及びＧＴＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドンを含む。
【０３６４】
他の実施形態において、配列最適化された核酸はＲＮＡ（ｍＲＮＡなど）であり、制限付きコドンセットは２０個のコドンからなり、各コドンは２０個のアミノ酸のうちの１個をコードする。いくつかの実施形態において、配列最適化された核酸はＲＮＡであり、制限付きコドンセットは、ＧＣＵ、ＧＣＣ、ＧＣＡ及びＧＣＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、少なくともＣＧＵ、ＣＧＣ、ＣＧＡ、ＣＧＧ、ＡＧＡ及びＡＧＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＡＡＵまたはＡＣＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＧＡＵまたはＧＡＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＵＧＵまたはＵＧＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＣＡＡまたはＣＡＧから選択される少なくとも１つのコドン、ＧＡＡまたはＧＡＧから選択される少なくとも１つのコドン、ＧＧＵ、ＧＧＣ、ＧＧＡ及びＧＧＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＣＡＵまたはＣＡＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＡＵＵ、ＡＵＣ及びＡＵＡからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＵＵＡ、ＵＵＧ、ＣＵＵ、ＣＵＣ、ＣＵＡ及びＣＵＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＡＡＡまたはＡＡＧから選択されるコドン、ＡＵＧコドン、少なくともＵＵＵまたはＵＵＣから選択される少なくとも１つのコドン、ＣＣＵ、ＣＣＣ、ＣＣＡ、及びＣＣＧからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＵＣＵ、ＵＣＣ、ＵＣＡ、ＵＣＧ、ＡＧＵ及びＡＧＣからなる群から選択される少なくとも１つのコドン、ＡＣＵ、ＡＣＣ、ＡＣＡ及びＡＣＧからなる群から選択されるコドン、ＵＧＧコドン、少なくともＵＡＵまたはＵＡＣから選択されるコドン、ならびに、少なくともＧＵＵ、ＧＵＣ、ＧＵＡ、及びＧＵＧからなる群から選択されるコドンを含む。
【０３６５】
いくつかの特定の実施形態では、ある特定の組織または細胞に投与された後の制限付きコドンセットが、配列最適化された核酸（例えば合成ｍＲＮＡ）のｉｎ  ｖｉｖｏ発現用に、最適化されている。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、最適化されたコドンセット（例えば、２０アミノ酸をコードする２０コドンセット）は、少なくとも以下の特性のうちの少なくとも１つに準拠する。
（ｉ）最適化されたコドンセットは、元のコドンセットまたは天然コドンセットよりも平均Ｕ含有量が高い、または
（ｉｉ）最適化されたコドンセットは、元のコドンセットまたは天然コドンセットよりも平均Ｕ含有量が低い、または
（ｉｉｉ）最適化されたコドンセットは、頻度が最も高いコドンから構成される、または
（ｉｖ）最適化されたコドンセットは、頻度が最も低いコドンから構成される、または
（ｖ）それらの組み合わせ。
【０３６７】
いくつかの特定の実施形態において、最適化されたコドンセット中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセットで頻度が２番目に高いか、３番目に高いか、４番目に高いか、５番目に高いか、または６番目に高い。いくつかの特定の実施形態において、最適化されたコドン中、少なくとも１つのコドンは、同義コドンセットで頻度が２番目に低いか、３番目に低いか、４番目に低いか、５番目に低いか、または６番目に低い。
【０３６８】
本明細書において「天然コドンセット」という用語は、参照核酸配列をコードするために自然において供給源生物によって使用されるコドンセットを指す。本明細書において「元のコドンセット」という用語は、配列最適化の開始前に参照核酸配列をコードする目的に使用されるコドンセット、または、反復的にまたは再帰的に配列最適化が適用されている場合、新しい最適化反復の開始時に参照核酸配列の最適化バリアントをコードする目的に使用されるコドンセットを指す。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、コドンセット中のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％は、頻度が最も高いコドンである。他の実施形態において、コドンセット中のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％は、頻度が最も低いコドンである。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、コドンセット中のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％は、ウリジン含有量が最も高いコドンである。いくつかの実施形態において、コドンセット中のコドンの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％は、ウリジン含有量が最も低いコドンである。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、コドンセットの平均Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）は、元のコドンセットの平均Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％高い。いくつかの実施形態において、コドンセットの平均Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）は、元のコドンセットの平均Ｇ／Ｃ含有量（絶対または相対）よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％低い。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、コドンセットのウラシル含有量（絶対または相対）は、元のコドンセットの平均ウラシル含有量（絶対または相対）よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％高い。いくつかの実施形態において、コドンセットのウラシル含有量（絶対または相対）は、元のコドンセットの平均ウラシル含有量（絶対または相対）よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％低い。
【０３７３】
米国特許出願公開第２０１１／００８２０５５号、及び国際公開第ＷＯ２００００１８７７８号もまた参照のこと。これらの文献は両方とも、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０３７４】
８．配列最適化された核酸の特性評価
本発明のいくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする本明細書中に開示される配列最適化核酸を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）を試験して、配列最適化されていない核酸に関して少なくとも１つの核酸配列特性（例えば、ヌクレアーゼに曝露された場合の安定性）または発現特性が改善されたかどうかを決定することができる。
【０３７５】
本明細書において「発現特性」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの核酸配列の特性（例えば、それを必要とする対象に投与された後の、合成ｍＲＮＡの翻訳効率）、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの核酸配列の特性（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル系において試験された合成ｍＲＮＡの翻訳効率）を指す。発現特性としては、限定されるものではないが、投与後のＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡによって産生されるタンパク質の量、及び産生された可溶性またはその他の機能性タンパク質の量が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される配列最適化された核酸は、本明細書中に開示されるＰＢＧＤポリペプチドをコードする配列最適化された核酸配列（例えばｍＲＮＡなどのＲＮＡ）によってコードされるタンパク質を発現する細胞の生存能力に従って評価できる。
【０３７６】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される複数の配列最適化核酸（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）（最適化されていない参照核酸配列という観点でコドン置換を含むもの）を、機能的に特徴付けることによって、関心対象の特性（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル系における発現特性、または標的組織もしくは細胞内でのｉｎ  ｖｉｖｏ特性）を測定することができる。
【０３７７】
ａ．核酸配列の固有特性の最適化
本発明のいくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドの所望の特性は、核酸配列の固有特性である。例えば、ヌクレオチド配列（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）が、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの安定性のために配列最適化され得る。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列を、標的組織または細胞内での発現用に配列最適化することができる。いくつかの実施形態では、核酸配列を、それがエンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼで分解されるのを防止することによってその血漿半減期を延ばすように配列最適化することができる。
【０３７８】
他の実施形態では、核酸配列を、溶液中の加水分解に対する耐性を増強させて、例えば、配列最適化された核酸、またはその配列最適化核酸を含む医薬組成物が、最小限の分解で水性条件下で保存できる時間を延長させるように配列最適化することができる。
【０３７９】
他の実施形態において、配列最適化核酸を、乾燥貯蔵条件における加水分解に対する耐性を増強させて、例えば、最小限の分解で凍結乾燥後に配列最適化核酸を保存できる時間を延長させるように最適化することができる。
【０３８０】
ｂ．タンパク質の発現用に最適化された核酸配列
本発明のいくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドの所望の特性は、本明細書中に開示される配列最適化配列によりコードされるＰＢＧＤポリペプチドの発現レベルである。タンパク質の発現レベルは、１つ以上の発現系を用いて測定できる。いくつかの実施形態では、細胞培養系、例えばＣＨＯ細胞またはＨＥＫ２９３細胞内での発現を測定できる。いくつかの実施形態では、例えばウサギ網状赤血球溶解物のような生存細胞の抽出物から調製されたｉｎ  ｖｉｖｏ発現系を使用するか、あるいは精製された個々の成分の集合によって調製されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を使用して、発現を測定できる。他の実施形態において、タンパク質の発現は、ｉｎ  ｖｉｖｏ系（例えば、マウス、ラビット、サル等）において測定される。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、溶液形態のタンパク質の発現が所望され得る。したがって、いくつかの実施形態において参照配列を配列最適化して、可溶性形態で発現したタンパク質の最適化レベルを有する、配列最適化核酸配列を産生することができる。タンパク質発現のレベル、ならびに他の特性、例えば、可溶性、凝集レベル、及び切断生成物の存在（すなわち、タンパク質分解、加水分解、または翻訳の欠損に起因する断片）などは、例えば、電気泳動（天然またはＳＤＳ−ＰＡＧＥなど）またはクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬＣ、サイズ排除クロマトグラフィーなど）を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って測定できる。
【０３８２】
ｃ．標的組織または標的細胞の生存率の最適化
いくつかの実施形態において、核酸配列によってコードされる異種治療タンパク質の発現は、標的組織または細胞において有害な影響を及ぼし、タンパク質収量を低減させ、または（封入体内にタンパク質断片が存在する、または発現タンパク質が沈殿するなど）発現産物の質を低下させたり、毒性を生ずる場合がある。
【０３８３】
したがって、本発明のいくつかの実施形態において、本明細書中に開示される核酸配列（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする核酸配列）に対し配列最適化を用いることで、配列最適化された核酸によりコードされるタンパク質を発現する標的細胞の生存率を上昇させることができる。
【０３８４】
異種タンパク質の発現はまた、自己移植または異種移植のために核酸配列を形質移入された細胞に対して有害となり得る。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、本明細書中に開示される核酸配列の配列最適化を用いることによって、配列最適化された核酸によりコードされるタンパク質を発現する標的細胞の生存率を上昇させることができる。細胞または組織の生存率、毒性及び他の生理学的反応における変化は、当該技術分野において公知の方法に従って、測定できる。
【０３８５】
ｄ．免疫応答及び／または炎症反応の低減
いくつかの事例では、ＰＢＧＤをコードする配列最適化された核酸ポリペプチドもしくはそれらの機能的断片を投与することによって、（ｉ）治療剤（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡ）（ｉｉ）そのような治療剤の発現産物（例えば、ｍＲＮＡによってコードされるＰＢＧＤポリペプチド）、または（ｉｖ）それらの組み合わせによって引き起こされる可能性のある免疫応答が誘発される場合がある。したがって、本開示のいくつかの実施形態において、本明細書中に開示される核酸配列（例えばｍＲＮＡ）に対して配列最適化を用い、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする核酸の投与によって、あるいはそのような核酸によりコードされるＰＢＧＤの発現産物によって誘発される免疫応答または炎症反応を低減させることができる。
【０３８６】
いくつかの態様において、炎症反応は、当該技術分野において公知の方法（例えばＥＬＩＳＡ）を用い、１つ以上の炎症性サイトカインのレベルの上昇を検出することによって測定できる。「炎症性サイトカイン」という用語は、炎症応答において高まったサイトカインを指す。炎症性サイトカインとしての例としては、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ＣＸＣＬ１（ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１（別称ＧＲＯα）、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターフェロンγ誘発性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、または顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、「炎症性サイトカイン」という用語は、当該技術分野において公知の、炎症反応に関連する他のサイトカイン、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（Ｉｌ−１３）、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）等も含む。
【０３８７】
９．ＰＢＧＤポリペプチドをコードする修飾ヌクレオチド配列
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、化学修飾された核酸塩基、例えば、５−メトキシウラシルを含む。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦを含むウラシル修飾配列であり、この修飾配列においてｍＲＮＡは化学修飾された核酸塩基、例えば５−メトキシウラシルを含む。
【０３８８】
本発明のある特定の態様において、ポリヌクレオチド中のように、５−メトキシウラシル塩基がリボース糖に結合している場合、結果として得られた修飾ヌクレオシドまたは修飾ヌクレオチドは５−メトキシウリジンと呼ばれる。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルは少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％もしくは約１００％が５−メトキシウラシルである。一実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルは少なくとも９５％が５−メトキシウラシルである。別の実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルは１００％が５−メトキシウラシルである。
【０３８９】
ポリヌクレオチド中のウラシルの少なくとも９５％が５−メトキシウラシルである実施形態において、全体的なウラシル含有量は、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）によって、免疫応答がほとんどまたは全く誘発されることがなく、適切なタンパク質の発現レベルが実現されるように調節できる。いくつかの実施形態において、ＯＲＦのウラシル含有量は、対応する野生型ＯＲＦ中の理論的最小ウラシル含有量の約１０５％〜約１４５％、約１０５％〜約１４０％、約１１０％〜約１４０％、約１１０％〜約１４５％、約１１５％〜約１３５％、約１０５％〜約１３５％、約１１０％〜約１３５％、約１１５％〜約１４５％、または約１１５％〜約１４０％（％ＵＴＭ）である。他の実施形態において、ＯＲＦのウラシル含有量は約１１７％〜約１３４％、または１１８％〜１３２％の％ＵＴＭである。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦのウラシル含有量は、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、または約１５０％の％ＵＴＭである。これに関連して、「ウラシル」という用語は、５−メトキシウラシル及び／または天然起源のウラシルを指し得る。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中のウラシル含有量は、ＯＲＦ中の総核酸塩基含有量の約５０％、約４０％、約３０％、または約２０％未満である。いくつかの実施形態において、ＯＲＦ中のウラシル含有量は、ＯＲＦ中の総核酸塩基含有量の約１５％〜約２５％である。他の実施形態において、ＯＲＦ中のウラシル含有量は、ＯＲＦ中の総核酸塩基含有量の約２０％〜約３０％である。一実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中のウラシル含有量は、オープンリーディングフレーム中の総核酸塩基含有量の約２０％未満である。これに関連して、「ウラシル」という用語は、５−メトキシウラシル及び／または天然起源のウラシルを指し得る。
【０３９１】
更なる実施形態において、５−メトキシウラシル及び調節されたウラシル含有量を有する、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦは、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、またはグアニン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量（絶対または相対）が増加している。いくつかの実施形態において、ＯＲＦのＣ、Ｇ、またはＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）の全体的な増加は、野生型ＯＲＦのＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）に対して少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約１００％である。いくつかの実施形態において、ＯＲＦ中のＧ含有量、Ｃ含有量またはＧ／Ｃ含有量は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする対応する野生型ヌクレオチド配列の理論的最大Ｇ含有量、Ｃ含有量またはＧ／Ｃ含有量の約１００％未満、約９０％未満、約８５％未満、または約８０％未満（％ＧＴＭＸｍ％ＣＴＭＸ、または％Ｇ／ＣＴＭＸ）である。他の実施形態において、ＯＲＦ中のＧ含有量、Ｃ含有量またはＧ／Ｃ含有量は、約７０％〜約８０％、約７１％〜約７９％、約７１％〜約７８％もしくは約７１％〜約７７％の％ＧＴＭＸ、％ＣＴＭＸ、または％Ｇ／ＣＴＭＸである。いくつかの実施形態では、Ｇ含有量、Ｃ含有量またはＧ／Ｃ含有量の低い同義コドンをＧ、Ｃ、またはＧ／Ｃ含有量の高い同義コドンで置換することによって、本明細書に記載のＧ含有量及び／またはＣ含有量（絶対または相対）を増加させることができる。他の実施形態では、Ｕで終わるコドンを、ＧもしくはＣで終わる同義コドンで置換することによって、Ｇ含有量及び／またはＣ含有量（絶対または相対）を増加させることができる。
【０３９２】
更なる実施形態では、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦは５−メトキシウラシルを含み、対応する野生型ヌクレオチドより少ないウラシルペア（ＵＵ）及び／またはウラシルトリプレット（ＵＵＵ）及び／またはウラシルクアドラプレット（ＵＵＵＵ）を含有する調節されたウラシル含有量を有する。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦには、ウラシルペア及び／またはウラシルトリプレット及び／またはウラシルクアドラプレットが全く含まれない。いくつかの実施形態において、ウラシルペア及び／またはウラシルトリプレット及び／またはウラシルクアドラプレットは、ある特定の閾値未満、例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中における出現数が、１以下、２以下、３以下、４以下、５以下、６以下、７以下、８以下、９以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、１５以下、１６以下、１７以下、１８以下、１９以下、または２０以下に低減される。特定の実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦには、２０未満、１９未満、１８未満、１７未満、１６未満、１５未満、１４未満、１３未満、１２未満、１１未満、１０未満、９未満、８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満もしくは１未満の非フェニルアラニンウラシルペア及び／またはトリプレットが含まれる。別の実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦには、非フェニルアラニンウラシルペア及び／またはトリプレットが全く含まれない。
【０３９３】
更なる実施形態では、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦは５−メトキシウラシルを含み、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする対応する野生型ヌクレオチド配列よりも少ないウラシルに富むクラスタを含有する、調節されたウラシル含有量を有する。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦは、対応するＰＢＧＤポリペプチドをコードする野生型ヌクレオチド配列中の対応するウラシルに富むクラスタよりも長さが短いウラシルに富むクラスタを含む。
【０３９４】
更なる実施形態では、低頻度代替コドンが用いられる。ＰＢＧＤポリペプチドをコードする５−メトキシウラシル含有ｍＲＮＡのＯＲＦ中のコドンの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％が、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い各代替コドンでそれぞれ置換される。ＯＲＦはまた、上述されているように、ウラシル含有量が調節されている。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中の少なくとも１つのコドンは、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い、代替コドンで置換される。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、ウラシル含有量を調節したことによって、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする５−メトキシウラシル含有ｍＲＮＡのＯＲＦは、哺乳類の細胞に投与された場合、ＰＢＧＤの発現レベルが、対応する野生型ｍＲＮＡ由来のＰＢＧＤの発現レベルよりも高くなる。他の実施形態において、哺乳類の細胞に投与された場合に、ＰＢＧＤの発現レベルは、５−メトキシウラシル含有量が少なくとも９５％でありウラシル含有量が理論的最小値の約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、または約２００％にも及ぶ、対応するｍＲＮＡに対して相対的に増加する。更に他の実施形態において、哺乳類の細胞に投与された場合、ＰＢＧＤの発現レベルは、ウラシルの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が１−メチルシュードウラシルまたはシュードウラシルである、対応するｍＲＮＡに対して相対的に増加する。いくつかの実施形態において、哺乳類の細胞は、マウス細胞、ラット細胞、またはウサギ細胞である。他の実施形態において、哺乳類の細胞は、サル細胞またはヒト細胞である。いくつかの実施形態において、ヒト細胞は、ヒーラ細胞、ＢＪ線維芽細胞、または末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）である。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでｍＲＮＡが哺乳類細胞に投与された場合に、ＰＢＧＤが発現する。いくつかの実施形態では、マウス、ラビット、ラット、サルまたはヒトにｍＲＮＡを投与する。一実施形態において、マウスはヌルマウスである。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡを約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、または約０．１５ｍｇ／ｋｇの量でマウスに投与する。いくつかの実施形態において、静脈内または筋肉内にｍＲＮＡを投与する。他の実施形態では、ｍＲＮＡがｉｎ  ｖｉｔｒｏで哺乳類の細胞に投与された場合に、ＰＢＧＤポリペプチドが発現する。いくつかの実施形態において、発現は、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約１５００倍、または少なくとも約３０００倍増加する。他の実施形態において、発現は、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％増加する。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、ウラシル含有量を調節したことによって、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする５−メトキシウラシル含有ｍＲＮＡのＯＲＦが、安定性の増強を呈する。いくつかの実施形態において、このｍＲＮＡは、同じ条件下にて対応する野生型ｍＲＮＡの安定性と比べて、細胞内の安定性増強を呈する。いくつかの実施形態において、このｍＲＮＡが呈する細胞内安定性の増強としては、ヌクレアーゼに対する耐性、熱安定性、及び／または二次構造の安定化の向上が挙げられる。いくつかの実施形態において、このｍＲＮＡが呈する細胞内安定性の増強は、ｍＲＮＡの半減期（例えば、血漿、血清、細胞もしくは組織試料中）を算出し、及び／または経時的に（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで）ｍＲＮＡによるタンパク質発現の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出することによって定量される。同じ条件下にて、半減期及び／またはＡＵＣが対応する野生型ｍＲＮＡの半減期及び／またはＡＵＣを超える場合、ｍＲＮＡは安定性が向上しているものと同定される。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、本発明のｍＲＮＡは、同じ条件下にて対応する野生型ｍＲＮＡによって誘発された免疫応答と比べて検出可能に低い免疫応答（例えば、先天性もしくは後天性）を誘導する。他の実施形態において、本開示のｍＲＮＡは、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするが同じ条件下にて５−メトキシウラシルを含まないｍＲＮＡによって誘導される免疫応答と比べて、あるいはＰＢＧＤポリペプチドをコードし５−メトキシウラシルを含むが同じ条件下にてウラシル含有量が調節されていないｍＲＮＡによって誘導される免疫応答と比べて、検出可能に低い免疫応答（例えば、先天性もしくは後天性）を誘発する。先天性免疫応答は、炎症促進性サイトカインの発現増強、細胞内ＰＲＲ（ＲＩＧ−１、ＭＤＡ５など）の活性化、細胞死、及び／またはタンパク質翻訳の終結もしくは低減によって顕在化し得る。いくつかの実施形態において、先天性免疫応答の低下は、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−δ、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−τＮ−τ、ＩＦＮ−ω、及びＩＦＮ−ζなどの１型インターフェロンの発現もしくは活性レベルまたはトール様受容体（例えば、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８）のようなインターフェロン調節遺伝子の発現によって、及び／または本発明のｍＲＮＡを細胞に１回以上の投与した後の細胞死の低減によって測定できる。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、本開示のｍＲＮＡに応答する哺乳類細胞による１型インターフェロンの発現は、対応する野生型ｍＲＮＡ、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするが５−メトキシウラシルを含まないｍＲＮＡ、またはＰＢＧＤポリペプチドをコードし５−メトキシウラシルを含むがウラシル含有量が調節されていないｍＲＮＡに対して相対的に少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％もしくは９９．９％超低下する。いくつかの実施形態において、インターフェロンはＩＦＮ−βである。いくつかの実施形態において、本開示のｍＲＮＡの哺乳類の細胞への投与に起因する細胞死の頻度は、対応する野生型ｍＲＮＡ、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするが５−メトキシウラシルを含まないｍＲＮＡ、またはＰＢＧＤポリペプチドをコードし５−メトキシウラシルを含むがウラシル含有量が調節されていないｍＲＮＡで観察される細胞死の頻度よりも、１０％、２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９５％もしくは９５％超％低い。いくつかの実施形態において、哺乳類の細胞は、ＢＪ線維芽細胞である。他の実施形態において、哺乳類の細胞は、脾細胞である。いくつかの実施形態において、哺乳類の細胞は、マウスまたはラットの細胞である。他の実施形態において、哺乳類の細胞は、ヒトの細胞である。一実施形態において、本開示のｍＲＮＡは、そのｍＲＮＡの導入先となった哺乳類の細胞の本来の免疫応答を実質的に誘発しない。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦを含むｍＲＮＡであり、このｍＲＮＡ中のウラシルは、少なくとも約９５％が５−メトキシウラシルであり、ＯＲＦのウラシル含有量は、対応する野生型ＯＲＦ中の理論的最小ウラシル含有量の約１１５％〜約１３５％であり、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦ中のウラシル含有量は、ＯＲＦ中の総核酸塩基含有量の約３０％未満である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦは、ＯＲＦのＧ／Ｃ含有量（絶対または相対）を対応する野生型ＯＲＦと比較して少なくとも約４０％増加させるように、更に修飾されている。更に他の実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦに含まれる非フェニルアラニンウラシルペア及び／またはトリプレットは、２０未満である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡのＯＲＦ中の少なくとも１つのコドンは更に、同義コドンセット中の置換コドンのコドン頻度よりもコドン頻度が低い、代替コドンで置換される。いくつかの実施形態において、ＯＲＦを含むｍＲＮＡによってコードされるＰＢＧＤポリペプチドの発現は、ｍＲＮＡ中のウラシルの少なくとも約９５％が５−メトキシウラシルであり、ＯＲＦのウラシル含有量が対応する野生型ＯＲＦ中の理論的最小ウラシル含有量の約１１５％〜約１３５％である場合に、対応する野生型ｍＲＮＡ由来のＰＢＧＤポリペプチドの発現と比較して少なくとも約１０倍増加する。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡはオープンＯＲＦを含み、ｍＲＮＡ中のウラシルは少なくとも約９５％が５−メトキシウラシルであり、ＯＲＦのウラシル含有量は、対応する野生型ＯＲＦ中の理論的最小ウラシル含有量の約１１５％〜約１３５％であり、ｍＲＮＡは、そのｍＲＮＡの導入先となった哺乳類の細胞の先天性免疫応答を実質的に誘導しない。
【０４００】
１０．ポリヌクレオチドの修飾方法
本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、ポリヌクレオチド、例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡ）を含む修飾ポリヌクレオチドを含む。修飾ポリヌクレオチドは、化学修飾及び／または構造修飾することができる。本発明のポリヌクレオチドが化学修飾及び／または構造修飾されたポリヌクレオチドは、修飾ポリヌクレオチド」と呼ばれ得る。
【０４０１】
本開示は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）の修飾ヌクレオシド及び修飾ヌクレオチドを提供する。「ヌクレオシド」は、糖分子（例えばペントースもしくはリボース）またはその誘導体を有機塩基（例えばプリンもしくはピリミジン）またはその誘導体（本明細書では「核酸塩基」とも呼ばれる）と組み合わせてを含有する化合物を指す。「ヌクレオチド」は、リン酸基を含むヌクレオシドを指す。例えば任意の有用な方法（化学的、酵素的に、もしくは組み換え的になど）で、修飾ヌクレオシドを合成することによって、１つ以上の修飾ヌクレオシドまたは非天然ヌクレオシドを含み得る。ポリヌクレオチドは、結合したヌクレオシドの１つまたは複数の領域を含むことができる。そのような領域は、可変の主鎖結合を有し得る。その結合は標準のホスホジエステル結合であり得、その場合、ポリヌクレオチドはヌクレオチドの領域を含むこととなる。
【０４０２】
本明細書中に開示される修飾ポリヌクレオチドは、様々な異なる修飾を含むことができる。いくつかの実施形態において、修飾ポリヌクレオチドは、１つ、２つもしくはそれより多くの（任意に異なる）ヌクレオシド修飾またはヌクレオチド修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾ポリヌクレオチドは、細胞に導入されると、非修飾ポリヌクレオチドと比較して１つ以上の望ましい特性（例えば、細胞内でのタンパク質発現の向上、免疫原性の低下、または分解の低減）を呈し得る。
【０４０３】
ａ．構造修飾
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、構造修飾される。本明細書において「構造」修飾とは、２つ以上の連結されたヌクレオシドを、ヌクレオチド自体に対し著しい化学修飾を施さずに、ポリヌクレオチド中に挿入、欠失、複製、逆位または無作為化することをいう。化学結合が必然的に破壊され、改良によって構造修飾が為されることから、構造修飾は化学的性質のものであり、化学修飾であるとされる。しかしながら、構造修飾によって、異なるヌクレオチド配列が生ずる。例えば、ポリヌクレオチド「ＡＴＣＧ」は「ＡＴ−５ｍｅＣ−Ｇ」に化学修飾することができる一方、これと同じポリヌクレオチド「ＡＴＣＧ」を「ＡＴＣＣＣＧ」に構造修飾することもできる。この場合、ジヌクレオチド「ＣＣ」が挿入された結果として、ポリヌクレオチドに対して構造修飾が為される。
【０４０４】
ｂ．化学修飾
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、化学修飾される。本明細書において、ポリヌクレオチドに関して、「化学修飾」または適宜に「化学修飾された」という用語は、アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、ウリジン（Ｕ）、チミジン（Ｔ）、またはシチジン（Ｃ）リボヌクレオシドもしくはデオキシリボヌクレオシドに関して、その核酸塩基、糖、主鎖、またはそれらの任意の組み合わせを含むがそれらに限定されない、それらの位置、パターン、パーセントもしくは集団のうちの１つ以上における修飾を指す。一般的に、本明細書において、これらの用語は、天然起源の５’末端ｍＲＮＡキャップ残基のリボヌクレオチド修飾を指すことを意図するものではない。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、同じヌクレオシド型の全てまたは任意の一様な化学修飾、同じヌクレオシド型の全てまたは任意のものにおける同じ出発修飾の下方滴定によって産生される修飾の集団、あるいは、ランダム組み込みを有する（例えば、全てのウリジンがウリジン類似体、例えば５−メトキシウリジンで置換されている）同じヌクレオシド型の全ての任意の化学修飾の測定パーセントを有し得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチド全体にわたって（例えば、全てのウリジン及び／または全てのシチジンなどが同じ方法で修飾されている）同じヌクレオシド型の２つ、３つもしくは４つの均一な化学修飾を有し得る。
【０４０６】
修飾ヌクレオチド塩基対形成は、標準アデニン−チミン、アデニン−ウラシル、またはグアニン−シトシン塩基対を包含するだけでなく、ヌクレオチド間に形成された塩基対及び／または非標準塩基もしくは修飾塩基を含む修飾ヌクレオチドにおいて、水素結合供与体及び水素結合受容体の配置によって、非標準塩基と標準塩基の間の水素結合、または２つの相補的非標準塩基構造どうしの間の水素結合を可能にしている修飾ヌクレオチドも包含する。そのような非標準的な塩基対形成の一例は、修飾核酸塩基イノシンと、アデニン、シトシンまたはウラシルとの間の塩基対形成である。塩基／糖またはリンカーの任意の組み合わせは、本開示のポリヌクレオチド中に組み込むことが可能である。
【０４０７】
別途注記のない限り、本出願に記載のポリヌクレオチド配列において代表的なＤＮＡ配列中には「Ｔ」が列挙されているが、その配列がＲＮＡを表す場合に「Ｔ」が「Ｕ」で置換される。このことは、当業者に了解されるであろう。
【０４０８】
本開示の組成物、方法及び合成プロセスに有用なポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）の修飾としては、限定されるものではないが、以下のヌクレオチド、ヌクレオシド、及び核酸塩基が挙げられる：２−メチルチオ−Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−メチルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−トレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−グリシニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｎ６−トレオニルカルバモイルアデノシン、１，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン、１−メチルアデノシン、２’−Ｏ−メチルアデノシン、２’−Ｏ−リボシルアデノシン（フォスフェート）、２−メチルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６イソペンテニルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、２’−Ｏ−メチルアデノシン、２’−Ｏ−リボシルアデノシン（フォスフェート）、イソペンテニルアデノシン、Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、Ｎ６，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン、Ｎ６，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６，２’−Ｏ−トリメチルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６−ジメチルアデノシン、Ｎ６−アセチルアデノシン、Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−メチル−Ｎ６−トレオニルカルバモイルアデノシン、２−メチルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、７−デアザ−アデノシン、Ｎ１−メチル−アデノシン、Ｎ６，Ｎ６（ジメチル）アデニン、Ｎ６−シス−ヒドロキシ−イソペンテニル−アデノシン、α−チオ−アデノシン、２（アミノ）アデニン、２（アミノプロピル）アデニン、２（メチルチオ）Ｎ６（イソペンテニル）アデニン、２−（アルキル）アデニン、２−（アミノアルキル）アデニン、２−（アミノプロピル）アデニン、２−（ハロ）アデニン、２−（ハロ）アデニン、２−（プロピル）アデニン、２’−アミノ−２’−デオキシ−ＡＴＰ、２’−アジド−２’−デオキシ−ＡＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−アミノアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−アジドアデノシンＴＰ、６（アルキル）アデニン、６（メチル）アデニン、６−（アルキル）アデニン、６−（メチル）アデニン、７（デアザ）アデニン、８（アルケニル）アデニン、８（アルキニル）アデニン、８（アミノ）アデニン、８（チオアルキル）アデニン、８−（アルケニル）アデニン、８−（アルキル）アデニン、８−（アルキニル）アデニン、８−（アミノ）アデニン、８−（ハロ）アデニン、８−（ヒドロキシル）アデニン、８−（チオアルキル）アデニン、８−（チオｌ）アデニン、８−アジド−アデノシン、アザアデニン、デアザアデニン、Ｎ６（メチル）アデニン、Ｎ６−（イソペンチル）アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデノシン、７−メチルアデニン、１−デアザアデノシンＴＰ、２’フルオロ−Ｎ６−Ｂｚ−デオキシアデノシンＴＰ、２’−ＯＭｅ−２−アミノ−ＡＴＰ、２’Ｏ−メチル−Ｎ６−Ｂｚ−デオキシアデノシンＴＰ、２’−α−エチニルアデノシンＴＰ、２−アミノアデニン、２−アミノアデノシンＴＰ、２−アミノ−���ＴＰ、２’−α−トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、２−アジドアデノシンＴＰ、２’−β−エチニルアデノシンＴＰ、２−ブロモアデノシンＴＰ、２’−β−トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、２−クロロアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−メルカプトアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−チオメトキシアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アミノアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アジドアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ブロモアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−クロロアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−フルオロアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ヨードアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−メルカプトアデノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−チオメトキシアデノシンＴＰ、２−フルオロアデノシンＴＰ、２−ヨードアデノシンＴＰ、２−メルカプトアデノシンＴＰ、２−メトキシ−アデニン、２−メチルチオ−アデニン、２−トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、３−デアザ−３−ブロモアデノシンＴＰ、３−デアザ−３−クロロアデノシンＴＰ、３−デアザ−３−フルオロアデノシンＴＰ、３−デアザ−３−ヨードアデノシンＴＰ、３−デアザアデノシンＴＰ、４’−アジドアデノシンＴＰ、４’−炭素環アデノシンＴＰ、４’−エチニルアデノシンＴＰ、５’−ホモ−アデノシンＴＰ、８−アザ−ＡＴＰ、８−ブロモ−アデノシンＴＰ、８−トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、９−デアザアデノシンＴＰ、２−アミノプリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノプリン、２−チオシチジン、３−メチルシチジン、５−ホルミルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、５−メチルシチジン、Ｎ４−アセチルシチジン、２’−Ｏ−メチルシチジン、２’−Ｏ−メチルシチジン、５，２’−Ｏ−ジメチルシチジン、５−ホルミル−２’−Ｏ−メチルシチジン、リシジン、Ｎ４，２’−Ｏ−ジメチルシチジン、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−メチルシチジン、Ｎ４−メチルシチジン、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２’−ＯＭｅ−シチジンＴＰ、４−メチルシチジン、５−アザ−シチジン、シュード−イソ−シチジン、ピロロ−シチジン、α−チオ−シチジン、２−（チオ）シトシン、２’−アミノ−２’−デオキシ−ＣＴＰ、２’−アジド−２’−デオキシ−ＣＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−アミノシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−アジドシチジンＴＰ、３−（デアザ）５（アザ）シトシン、３−（メチル）シトシン、３−（アルキル）シトシン、３−（デアザ）５（アザ）シトシン、３−（メチル）シチジン、４，２’−Ｏ−ジメチルシチジン、５（ハロ）シトシン、５（メチル）シトシン、５（プロピニル）シトシン、５（トリフルオロメチル）シトシン、５−（アルキル）シトシン、５−（アルキニル）シトシン、５−（ハロ）シトシン、５−（プロピニル）シトシン、５−（トリフルオロメチル）シトシン、５−ブロモ−シチジン、５−ヨード−シチジン、５−��ロピニルシトシン、６−（アゾ）シトシン、６−アザ−シチジン、アザシトシン、デアザシトシン、Ｎ４（アセチル）シトシン、１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、１−メチル−シュードイソシチジン、２−メトキシ−５−メチル−シチジン、２−メトキシ−シチジン、２−チオ−５−メチル−シチジン、４−メトキシ−１−メチル−シュードイソシチジン、４−メトキシ−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードイソシチジン、４−チオ−１−メチル−シュードイソシチジン、４−チオ−シュードイソシチジン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、ピロロ−シュードイソシチジン、ゼブラリン、（Ｅ）−５−（２−ブロモ−ビニル）シチジンＴＰ、２，２’−アンヒドロ−シチジンＴＰハイドロクロライド、２’フルオル−Ｎ４−Ｂｚ−シチジンＴＰ、２’フルオロ−Ｎ４−アセチル−シチジンＴＰ、２’−Ｏ−メチル−Ｎ４−アセチル−シチジンＴＰ、２’Ｏ−メチル−Ｎ４−Ｂｚ−シチジンＴＰ、２’−α−エチニルシチジンＴＰ、２’−α−トリフルオロメチルシチジンＴＰ、２’−β−エチニルシチジンＴＰ、２’−β−トリフルオロメチルシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−メルカプトシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−チオメトキシシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アミノシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アジドシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ブロモシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−クロロシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−フルオロシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ヨードシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−メルカプトシチジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−チオメトキシシチジンＴＰ、２’−Ｏ−メチル−５−（１−プロピニル）シチジンＴＰ、３’−エチニルシチジンＴＰ、４’−アジドシチジンＴＰ、４’−炭素環シチジンＴＰ、４’−エチニルシチジンＴＰ、５−（１−プロピニル）アラ−シチジンＴＰ、５−（２−クロロ−フェニル）−２−チオシチジンＴＰ、５−（４−アミノ−フェニル）−２−チオシチジンＴＰ、５−アミノアリル−ＣＴＰ、５−シアノシチジンＴＰ、５−エチニルアラ−シチジンＴＰ、５−エチニルシチジンＴＰ、５’−ホモ−シチジンＴＰ、５−メトキシシチジンＴＰ、５−トリフルオロメチル−シチジンＴＰ、Ｎ４−アミノ−シチジンＴＰ、Ｎ４−ベンゾイル−シチジンＴＰ、シュードイソシチジン、７−メチルグアノシン、Ｎ２，２’−Ｏ−ジメチルグアノシン、Ｎ２−メチルグアノシン、ワイオシン、１，２’−Ｏ−ジメチルグアノシン、１−メチルグアノシン、２’−Ｏ−メチルグアノシン、２’−Ｏ−リボシルグアノシン（フォスフェート）、２’−Ｏ−メチルグアノシン、２’−Ｏ−リボシルグアノシン（フォスフェート）、７−アミノメチル−７−デアザグアノシン、７−シアノ−７−デアザグアノシン、アルカエオシン、メチルワイオシン、Ｎ２，７−ジメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２，２’−Ｏ−トリメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２，７−トリメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、Ｎ２，７，２’−Ｏ−トリメチルグアノシン、６−���オ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、α−チオ−グアノシン、２（プロピル）グアニン、２−（アルキル）グアニン、２’−アミノ−２’−デオキシ−ＧＴＰ、２’−アジド−２’−デオキシ−ＧＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−アミノグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−アジドグアノシンＴＰ、６（メチル）グアニン、６−（アルキル）グアニン、６−（メチル）グアニン、６−メチル−グアノシン、７（アルキル）グアニン、７（デアザ）グアニン、７（メチル）グアニン、７−（アルキル）グアニン、７−（デアザ）グアニン、７−（メチル）グアニン、８（アルキル）グアニン、８（アルキニル）グアニン、８（ハロ）グアニン、８（チオアルキル）グアニン、８−（アルケニル）グアニン、８−（アルキル）グアニン、８−（アルキニル）グアニン、８−（アミノ）グアニン、８−（ハロ）グアニン、８−（ヒドロキシル）グアニン、８−（チオアルキル）グアニン、８−（チオｌ）グアニン、アザグアニン、デアザグアニン、Ｎ（メチル）グアニン、Ｎ−（メチル）グアニン、１−メチル−６−チオ−グアノシン、６−メトキシ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−グアノシン、６−チオ−７−メチル−グアノシン、７−デアザ−８−アザ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアノシン、１−Ｍｅ−ＧＴＰ、２’フルオロ−Ｎ２−イソブチル−グアノシンＴＰ、２’Ｏ−メチル−Ｎ２−イソブチル−グアノシンＴＰ、２’−α−エチニルグアノシンＴＰ、２’−α−トリフルオロメチルグアノシンＴＰ、２’−β−エチニルグアノシンＴＰ、２’−β−トリフルオロメチルグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオログアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−メルカプトグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−チオメトキシグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アミノグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アジドグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ブロモグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−クロログアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−フルオログアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ヨードグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β
−メルカプトグアノシンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−チオメトキシグアノシンＴＰ、４’−アジドグアノシンＴＰ、４’−炭素環グアノシンＴＰ、４’−エチニルグアノシンＴＰ、５’−ホモ−グアノシンＴＰ、８−ブロモ−グアノシンＴＰ、９−デアザグアノシンＴＰ、Ｎ２−イソブチル−グアノシンＴＰ、１−メチルイノシン、イノシン、１，２’−Ｏ−ジメチルイノシン、２’−Ｏ−メチルイノシン、７−メチルイノシン、２’−Ｏ−メチルイノシン、エポキシクオオシン、ガラクトシル−クオオシン、マンノシルクオオシン、クオオシン、アリルアミノ−チミジン、アザチミジン、デアザチミジン、デオキシ−チミジン、２’−Ｏ−メチルウリジン、２−チオウリジン、３−メチルウリジン、５−カルボキシメチルウリジン、５−ヒドロキシウリジン、５−メチルウリジン、５−タウリノメチル−２−チオウリジン、５−タウリノメチルウリジン、ジヒドロウリジン、シュードウリジン、（３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウリジン、１−メチル−３−（３−アミノ−５−カルボキシプロピル）シュードウリジン、１−メチルシュードウリジン、１−エチル−シュードウリジン、２’−Ｏ−メチルウリジン、２’−Ｏ−メチルシュードウリジン、２’−Ｏ−メチルウリジン、２−チオ−２’−Ｏ−メチルウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウリジン、３，２’−Ｏ−ジメチルウリジン、３−メチル−シュード−ウリジンＴＰ、４−チオウリジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウリジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウリジンメチルエステル、５，２’−Ｏ−ジメチルウリジン、５，６−ジヒドロ−ウリジン、５−アミノメチル−２−チオウリジン、５−カルバモイルメチル−２’−Ｏ−メチルウリジン、５−カルバモイルメチルウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチルウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２’−Ｏ−メチルウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、５−カルバモイルメチルウリジンＴＰ、５−メトキシカルボニルメチル−２’−Ｏ−メチルウリジン、５−メトキシカルボニルメチル−２−チオウリジン、５−メトキシカルボニルメチルウリジン、５−メチルウリジン）、５−メトキシウリジン、５−メチル−２−チオウリジン、５−メチルアミノメチル−２−セレノウリジン、５−メチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−メチルアミノメチルウリジン、５−メチルジヒドロウリジン、５−オキシ酢酸−ウリジンＴＰ、５−オキシ酢酸−メチルエステル−ウリジンＴＰ、Ｎ１−メチル−シュード−ウラシル、Ｎ１−エチル−シュード−ウラシル、ウリジン５−オキシ酢酸、ウリジン５−オキシ酢酸メチルエステル、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）−ウリジンＴＰ、５−（イソ−ペンテニルアミノメチル）−２−チオウリジンＴＰ、５−（イソ−ペンテニルアミノメチル）−２’−Ｏ−メチルウリジンＴＰ、５−（イソ−ペンテニルアミノメチル）ウリジンＴＰ、５−プロピニ���ウラシル、α−チオ−ウリジン、１（アミノアルキルアミノ−カルボニルエチレニル）−２（チオ）−シュードウラシル、１（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）−２，４−（ジチオ）シュードウラシル、１（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）−４（チオ）シュードウラシル、１（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）−シュードウラシル、１（アミノカルボニルエチレニル）−２（チオ）−シュードウラシル、１（アミノカルボニルエチレニル）−２，４−（ジチオ）シュードウラシル、１（アミノカルボニルエチレニル）−４（チオ）シュードウラシル、１（アミノカルボニルエチレニル）−シュードウラシル、１置換２（チオ）−シュードウラシル、１置換２，４−（ジチオ）シュードウラシル、１置換４（チオ）シュードウラシル、１置換シュードウラシル、１−（アミノアルキルアミノ−カルボニルエチレニル）−２−（チオ）−シュードウラシル、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュードウリジンＴＰ、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュード−ＵＴＰ、１−メチル−シュード−ＵＴＰ、１−エチル−シュード−ＵＴＰ、２（チオ）シュードウラシル、２’デオキシウリジン、２’フルオロウリジン、２−（チオ）ウラシル、２，４−（ジチオ）シュードウラシル、２’メチル、２’アミノ、２’アジド、２’フルロ−グアノシン、２’−アミノ−２’−デオキシ−ＵＴＰ、２’−アジド−２’−デオキシ−ＵＴＰ、２’−アジド−デオキシウリジンＴＰ、２’−Ｏ−メチルシュードウリジン、２’デオキシウリジン、２’フルオロウリジン、２’−デオキシ−２’−α−アミノウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−アジドウリジンＴＰ、２−メチルシュードウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウラシル、４（チオ）シュードウラシル、４−（チオ）シュードウラシル、４−（チオ）ウラシル、４−チオウラシル、５（１，３−ジアゾール−１−アルキル）ウラシル、５（２−アミノプロピル）ウラシル、５（アミノアルキル）ウラシル、５（ジメチルアミノアルキル）ウラシル、５（グアニジニウムアルキル）ウラシル、５（メトキシカルボニルメチル）−２−（チオ）ウラシル、５（メトキシカルボニル−メチル）ウラシル、５（メチル）−２−（チオ）ウラシル、５（メチル）２，４（ジチオ）ウラシル、５（メチル）４（チオ）ウラシル、５（メチルアミノメチル）−２（チオ）ウラシル、５（メチルアミノメチル）−２，４（ジチオ）ウラシル、５（メチルアミノメチル）−４（チオ）ウラシル、５（プロピニル）ウラシル、５（トリフルオロメチル）ウラシル、５−（２−アミノプロピル）ウラシル、５−（アルキル）−２−（チオ）シュードウラシル、５−（アルキル）−２，４（ジチオ）シュードウラシル、５−（アルキル）−４（チオ）シュードウラシル、５−（アルキル）シュードウラシル、５−（アルキル）ウラシル、５−（アルキニル）ウラシル、５−（アリルアミノ）ウラシル、５−（シアノアルキル）ウラシル、５−（ジアルキルアミノアルキル）ウラシル、５−（ジメチルアミノアルキル）ウラシル、５−（グアニジニウムアルキル）ウラシル、５−（ハロ）ウラシル���５−（ｌ，３−ジアゾール−ｌ−アルキル）ウラシル、５−（メトキシ）ウラシル、５−（メトキシカルボニルメチル）−２−（チオ）ウラシル、５−（メトキシカルボニル−メチル）ウラシル、５−（メチル）−２−（チオ）ウラシル、５−（メチル）２，４（ジチオ）ウラシル、５−（メチル）４（チオ）ウラシル、５−（メチル）−２−（チオ）シュードウラシル、５−（メチル）−２，４（ジチオ）シュードウラシル、５−（メチル）−４（チオ）シュードウラシル、５−（メチル）シュードウラシル、５−（メチルアミノメチル）−２（チオ）ウラシル、５−（メチルアミノメチル）−２，４（ジチオ）ウラシル、５−（メチルアミノメチル）−４−（チオ）ウラシル、５−（プロピニル）ウラシル、５−（トリフルオロメチル）ウラシル、５−アミノアリル−ウリジン、５−ブロモ−ウリジン、５−ヨード−ウリジン、５−ウラシル、６（アゾ）ウラシル、６−（アゾ）ウラシル、６−アザ−ウリジン、アリルアミノ−ウラシル、アザウラシル、デアザウラシル、Ｎ３−（メチル）ウラシル、シュード−ＵＴＰ−１−２−ブタン酸、シュードウラシル、４−チオ−シュード−ＵＴＰ、１−カルボキシメチル−シュードウリジン、１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、１−プロピニル−ウリジン、１−タウリノメチル−１−メチル−ウリジン、１−タウリノメチル−４−チオ−ウリジン、１−タウリノメチル−シュードウリジン、２−メトキシ−４−チオ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−シュードウリジン、５−アザ−ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、（±）１−（２−ヒドロキシプロピル）シュードウリジンＴＰ、（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シュードウリジンＴＰ、（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シュードウリジンＴＰ、（Ｅ）−５−（２−ブロモ−ビニル）アラ−ウリジンＴＰ、（Ｅ）−５−（２−ブロモ−ビニル）ウリジンＴＰ、（Ｚ）−５−（２−ブロモ−ビニル）アラ−ウリジンＴＰ、（Ｚ）−５−（２−ブロモ−ビニル）ウリジンＴＰ、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−シュード−ＵＴＰ、１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）シュードウリジンＴＰ、１−（２，２−ジエトキシエチル）シュードウリジンＴＰ、１−（２，４，６−トリメチルベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）シュード−ＵＴＰ、１−（２−アミノ−エチル）シュード−ＵＴＰ、１−（２−ヒドロキシエチル）シュードウリジンＴＰ、１−（２−メトキシエチル）シュードウリジンＴＰ、１−（３，４−ビス−トリフルオロメトキシベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（３，４−ジメトキシベンジル）シュードウリジンＴ��、１−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュード−ＵＴＰ、１−（３−アミノ−プロピル）シュード−ＵＴＰ、１−（３−シクロプロピル−プロプ−２−イニル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−アミノ−４−カルボキシブチル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−アミノ−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−アミノ−ブチル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−アミノ−フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−アジドベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−ブロモベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−クロロベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−フルオロベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−ヨードベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−メタンスルホニルベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−メトキシベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−メトキシ−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−メトキシ−フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−メチルベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−メチル−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−ニトロベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−ニトロ−ベンジル）シュード−ＵＴＰ、１（４−ニトロ−フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−（４−チオメトキシベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）シュードウリジンＴＰ、１−（５−アミノ−ペンチル）シュード−ＵＴＰ、１−（６−アミノ−ヘキシル）シュード−ＵＴＰ、１，６−ジメチル−シュード−ＵＴＰ、１−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニル］シュードウリジンＴＰ、１−｛３−［２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝シュードウリジンＴＰ、１−アセチルシュードウリジンＴＰ、１−アルキル−６−（１−プロピニル）−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−（２−プロピニル）−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−アリル−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−エチニル−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−ホモアリル−シュード−ＵＴＰ、１−アルキル−６−ビニル−シュード−ＵＴＰ、１−アリルシュードウリジンＴＰ、１−アミノメチル−シュード−ＵＴＰ、１−ベンゾイルシュードウリジンＴＰ、１−ベンジルオキシメチルシュードウリジンＴＰ、１−ベ
ンジル−シュード−ＵＴＰ、１−ビオチニル−ＰＥＧ２−シュードウリジンＴＰ、１−ビオチニルシュードウリジンＴＰ、１−ブチル−シュード−ＵＴＰ、１−シアノメチルシュードウリジンＴＰ、１−シクロブチルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロブチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロヘプチルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロヘプチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロヘキシルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロヘキシル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロオクチルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロオクチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロペンチルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロペンチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロプロピルメチル−シュード−ＵＴＰ、１−シクロプロピル−シュード−ＵＴＰ、１−エチル−シュード−ＵＴＰ、１−ヘキシル−シュード−ＵＴＰ、１−ホモアリルシュードウリジンＴＰ、１−ヒドロキシメチルシュードウリジンＴＰ、１−イソ−プロピル−シュード−ＵＴＰ、１−Ｍｅ−２−チオ−シュード−ＵＴＰ、１−Ｍｅ−４−チオ−シュード−ＵＴＰ、１−Ｍｅ−αチオ−シュード−ＵＴＰ、１−メタンスルホニルメチルシュードウリジンＴＰ、１−メトキシメチルシュードウリジンＴＰ、１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−（４−モルホリノ）−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−（４−チオモルホリノ）−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−（置換フェニル）シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−アミノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−アジド−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ブロモ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ブチル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−クロロ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−シアノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ジメチルアミノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−エトキシ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−エチルカルボキシレート−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−エチル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−フルオロ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ホルミル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ヒドロキシアミノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ヒドロキシ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ヨード−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−イソ−プロピル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−メトキシ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−メチルアミノ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−フェニル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−プロピル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−トリフルオロメトキシ−シュード−ＵＴＰ、１−メチル−６−トリフルオロメチル−シュード−ＵＴＰ、１−モルホリノメチルシュードウリジンＴＰ、１−ペンチル−シュード−ＵＴＰ、１−フェニル−シュード−ＵＴＰ、１−ピバロイルシュードウリジンＴＰ、１−プロパルギルシュードウリジンＴＰ、１−プロピル−シュード−ＵＴＰ、１−プロピニル−シュードウリジン、１−ｐ−トリル−シュード−ＵＴＰ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−シュード−ＵＴＰ、１−チオメトキシメチルシュードウリジンＴＰ、１−チオモルホリノメチルシ���ードウリジンＴＰ、１−トリフルオロアセチルシュードウリジンＴＰ、１−トリフルオロメチル−シュード−ＵＴＰ、１−ビニルシュードウリジンＴＰ、２，２’−アンヒドロ−ウリジンＴＰ、２’−ブロモ−デオキシウリジンＴＰ、２’−Ｆ−５−メチル−２’−デオキシ−ＵＴＰ、２’−ＯＭｅ−５−Ｍｅ−ＵＴＰ、２’−ＯＭｅ−シュード−ＵＴＰ、２’−α−エチニルウリジンＴＰ、２’−α−トリフルオロメチルウリジンＴＰ、２’−β−エチニルウリジンＴＰ、２’−β−トリフルオロメチルウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−メルカプトウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−α−チオメトキシウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アミノウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−アジドウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ブロモウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−クロロウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−フルオロウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−ヨードウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−メルカプトウリジンＴＰ、２’−デオキシ−２’−β−チオメトキシウリジンＴＰ、２−メトキシ−４−チオ−ウリジン、２−メトキシウリジン、２’−Ｏ−メチル−５−（１−プロピニル）ウリジンＴＰ、３−アルキル−シュード−ＵＴＰ、４’−アジドウリジンＴＰ、４’−炭素環ウリジンＴＰ、４’−エチニルウリジンＴＰ、５−（１−プロピニル）アラ−ウリジンＴＰ、５−（２−フラニル）ウリジンＴＰ、５−シアノウリジンＴＰ、５−ジメチルアミノウリジンＴＰ、５’−ホモ−ウリジンＴＰ、５−ヨード−２’−フルオロ−デオキシウリジンＴＰ、５−フェニルエチニルウリジンＴＰ、５−トリジュウテロメチル−６−ジュウテロウリジンＴＰ、５−トリフルオロメチル−ウリジンＴＰ、５−ビニルアラウリジンＴＰ、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−シュード−ＵＴＰ、６−（４−モルホリノ）−シュード−ＵＴＰ、６−（４−チオモルホリノ）−シュード−ＵＴＰ、６−（置換−フェニル）−シュード−ＵＴＰ、６−アミノ−シュード−ＵＴＰ、６−アジド−シュード−ＵＴＰ、６−ブロモ−シュード−ＵＴＰ、６−ブチル−シュード−ＵＴＰ、６−クロロ−シュード−ＵＴＰ、６−シアノ−シュード−ＵＴＰ、６−ジメチルアミノ−シュード−ＵＴＰ、６−エトキシ−シュード−ＵＴＰ、６−エチルカルボキシレート−シュード−ＵＴＰ、６−エチル−シュード−ＵＴＰ、６−フルオロ−シュード−ＵＴＰ、６−ホルミル−シュード−ＵＴＰ、６−ヒドロキシアミノ−シュード−ＵＴＰ、６−ヒドロキシ−シュード−ＵＴＰ、６−ヨード−シュード−ＵＴＰ、６−イソ−プロピル−シュード−ＵＴＰ、６−メトキシ−シュード−ＵＴＰ、６−メチルアミノ−シュード−ＵＴＰ、６−メチル−シュード−ＵＴＰ、６−フェニル−シュード−ＵＴＰ、６−フェニル−シュード−ＵＴＰ、６−プロピル−シュード−ＵＴＰ、６−ｔｅｒｔ−ブチル−シュード−ＵＴＰ、６−トリフルオロメトキシ−シュード−ＵＴＰ、６−トリフルオロメチル−シュード−ＵＴＰ、αチオ−シュード−ＵＴＰ、シュードウリジン１−（４−メチルベンゼンスルホン酸）ＴＰ、シュードウリジン１−（４−メ���ル安息香酸）ＴＰ、シュードウリジンＴＰ１−［３−（２−エトキシ）］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−［３−｛２−（２−［２−（２−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ）−エトキシ｝］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−［３−｛２−（２−［２−｛２（２−エトキシ）−エトキシ｝−エトキシ］−エトキシ）−エトキシ｝］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−［３−｛２−（２−［２−エトキシ］−エトキシ）−エトキシ｝］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−［３−｛２−（２−エトキシ）−エトキシ｝］プロピオン酸、シュードウリジンＴＰ１−メチルホスホン酸、シュードウリジンＴＰ１−メチルホスホン酸ジエチルエステル、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−３−プロピオン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−４−ブタン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−５−ペンタン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−６−ヘキサン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−７−ヘプタン酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−メチル−ｐ−安息香酸、シュード−ＵＴＰ−Ｎ１−ｐ−安息香酸、ワイブトシン、ヒドロキシワイブトシン、イソワイオシン、ペルオキシウリブトシン、不完全修飾ヒドロキシワイブトシン、４−デメチルワイオシン、２，６−（ジアミノ）プリン、１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジン−１−イル：１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェンチアジン−ｌ−イル、１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−１−イル、１，３，５−（トリアザ）−２，６−（ジオキサ）−ナフタレン、２（アミノ）プリン、２，４，５−（トリメチル）フェニル、２’メチル、２’アミノ、２’アジド、２’フルロ−シチジン、２’メチル、２’アミノ、２’アジド、２’フルロ−アデニン、２’メチル、２’アミノ、２’アジド、２’フルロ−ウリジン、２’−アミノ−２’−デオキシリボース、２−アミノ−６−クロロ−プリン、２−アザ−イノシニル、２’−アジド−２’−デオキシリボース、２’フルオロ−２’−デオキシリボース、２’−フルオロ修飾塩基、２’−Ｏ−メチル−リボース、２−オキソ−７−アミノピリドピリミジン−３−イル、２−オキソ−ピリドピリミジン−３−イル、２−ピリミジノン、３−ニトロピロール、３−（メチル）−７−（プロピニル）イソカルボスチリル、３−（メチル）イソカルボスチリル、４−（フルオロ）−６−（メチル）ベンズイミダゾル、４−（メチル）ベンズイミダゾル、４−（メチル）インドリル、４，６−（ジメチル）インドリル、５−ニトロインドール、５置換ピリミジン、５−（メチル）イソカルボスチリル、５−ニトロインドール、６−（アザ）ピリミジン、６−（アゾ）チミン、６−（メチル）−７−（アザ）インドリル、６−クロロ−プリン、６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェンチアジン−ｌ−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジン−１−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−１−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−ｌ，３−（ジアザ）−２−（オ���ソ）−フェンチアジン−ｌ−イル、７−（アミノアルキルヒドロキシ）−ｌ，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−ｌ−イル、７−（アザ）インドリル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジンｌ−イル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェンチアジン−ｌ−イル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジン−１−イル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−１−イル、７−（グアニジニウムアルキル−ヒドロキシ）−ｌ，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェンチアジン−ｌ−イル、７−（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）−ｌ，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−ｌ−イル、７−（プロピニル）イソカルボスチリル、７−（プロピニル）イソカルボスチリル、プロピニル−７−（アザ）インドリル、７−デアザ−イノシニル、７−置換１−（アザ）−２−（チオ）−３−（アザ）−フェノキサジン−１−イル、７−置換１，３−（ジアザ）−２−（オキソ）−フェノキサジン−１−イル、９−（メチル）−イミダゾピリジニル、アミノインドリル、アントラセニル、ビス−オルソ−（アミノアルキルヒドロキシ）−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、ビス−オルソ−置換−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、ジフルオロトリル、ハイポキサンチン、イミダゾピリジニル、イノシニル、イソカルボスチリル、イソグアニシン、Ｎ２−置換プリン、Ｎ６−メチル−２−アミノ−プリン、Ｎ６−置換プリン、Ｎ−アルキル化誘導体、ナフタレニル、ニトロベンズイミダゾリル、ニトロイミダゾリル、ニトロインダゾリル、ニトロピラゾリル、ヌブラリン、Ｏ６−置換プリン、Ｏ−アルキル化誘導体、オルソ−（アミノアルキルヒドロキシ）−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、オルソ−置換−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、オキソホルマイシンＴＰ、パラ−（アミノアルキルヒドロキシ）−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、パラ−置換−６−フェニル−ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、ペンタセニル、フェナントラセニル、フ
ェニル、プロピニル−７−（アザ）インドリル、ピレニル、ピリドピリミジン−３−イル、ピリドピリミジン−３−イル、２−オキソ−７−アミノ−ピリドピリミジン−３−イル、ピロロ−ピリミジン−２−オン−３−イル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、スチルベンジル、置換１，２，４−トリアゾール、テトラセニル、ツベルシジン、キサンチン、キサントシン−５’−ＴＰ、２−チオ−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、７−デアザ−２−アミノ−プリン、ピリミジン−４−オンリボヌクレオシド、２−アミノ−リボシド−ＴＰ、ホルマイシンＡＴＰ、ホルマイシンＢＴＰ、ピロロシンＴＰ、２’−ＯＨ−アラ−アデノシンＴＰ、２’−ＯＨ−アラ−シチジンＴＰ、２’−ＯＨ−アラ−ウリジンＴＰ、２’−ＯＨ−アラ−グアノシンＴＰ、５−（２−カルボメトキシビニル）ウリジンＴＰ、及びＮ６−（１９−アミノ−ペンタオキサノナデシル）アデノシンＴＰ。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、前述の修飾核酸塩基のうち少なくとも２つ（例えば、２、３、４またはそれより多く）の組み合わせを含む。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、少なくとも１つの化学修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾されたヌクレオシドは、シュードウリジン（Ψ）、２−チオウリジン（ｓ２Ｕ）、４’−チオウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−シュードウリジン、２−チオ−１−メチル−シュードウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオ−ジヒドロシュードウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−２−チオ−シュードウリジン、４−メトキシ−シュードウリジン、４−チオ−１−メチル−シュードウリジン、４−チオ−シュードウリジン、５−アザ−ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、５−メチルウリジン、５−メトキシウリジン、２’−Ｏ−メチルウリジン、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１Ψ）、１−エチル−シュードウリジン（ｅ１Ψ）、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、αチオ−グアノシン、αチオ−アデノシン、５−シアノウリジン、４’−チオウリジン７−デアザ−アデニン、１−メチル−アデノシン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）、及び２，６−ジアミノプリン、（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、７−デアザ−グアノシン、７−シアノ−７−デアザ−グアノシン（プレＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアノシン（プレＱ１）、７−メチル−グアノシン（ｍ７Ｇ）、１−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇ）、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、２，８−ジメチルアデノシン、２−ゲラニルチオウリジン、２−リシジン、２−セレノウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）−５，６−ジヒドロウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）シュードウリジン、３−メチルシュードウリジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）−２’−Ｏ−メチルウリジンメチルエステル、５−アミノメチル−２−ゲラニルチオウリジン、５−アミノメチル−２−セレノウリジン、５−アミノメチルウリジン、５−カルバモイルヒドロキシメチルウリジン、５−カルバモイルメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−ゲラニルチオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−セレノウリジン、５−シアノメチルウリジン、５−ヒドロキシシチジン、５−メチルアミノメチル−２−ゲラニルチオウリジン、７−アミノカルボキシプロピル−デメチルワイオシン、７−アミノカルボキシプロピルワイオシン、７−アミノカルボキシプロピルワイオシンメチルエステル、８−メチルアデノシン、Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシチジン、Ｎ６−ホルミルアデノシン、Ｎ６−ヒドロキシメチルアデノシン、アグマチジン、環状Ｎ６−トレオニルカルバモイルアデノシン、グルタミル−クオオシン、メチル化不完全修飾ヒドロキシワイブトシン、Ｎ４，Ｎ４，２’−Ｏ−トリメチルシチジン、ゲラニル化５−メチルアミノメチル−２−チオウリジン、ゲラニル化５−カルボキシメチルアミノメチ��−２−チオウリジン、Ｑ塩基、プレＱ０塩基、プレＱ１塩基、及び２つ以上のそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学修飾されたヌクレオシドは、シュードウリジン、１−メチルシュードウリジン、１−エチル−シュードウリジン、５−メチルシトシン、５−メトキシウリジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、前述の修飾核酸塩基のうち少なくとも２つ（例えば、２、３、４またはそれより多く）の組み合わせを含む。
【０４１１】
（ｉ）塩基修飾
ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）内の核酸塩基において化学修飾が為される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）中の修飾核酸塩基は、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１Ψ）、１−エチル−シュードウリジン（ｅ１Ψ）、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、シュードウリジン（Ψ）、α−チオ−グアノシン及びα−チオ−アデノシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、前述の修飾核酸塩基のうち少なくとも２つ（例えば、２、３、４またはそれより多く）の組み合わせを含む。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、シュードウリジン（Ψ）と５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）とを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１Ψ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、１−エチル−シュードウリジン（ｅ１Ψ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、１−メチル−シュードウリジン（ｍ１Ψ）と５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）とを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、１−エチル−シュードウリジン（ｅ１Ψ）と５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）とを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、２−チオウリジン（ｓ２Ｕ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、２−チオウリジン及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、５−メトキシ−ウリジン（ｍｏ５Ｕ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、２’−Ｏ−メチルウリジンを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、２’−Ｏ−メチルウリジン及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、Ｎ６−メチル−アデノシン（ｍ６Ａ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡ（ｍＲＮＡ）ポリヌクレオチド）は、一様な修飾（例えば、完全な修飾、配列全体にわたる修飾）によって特定の修飾が為される。例えば、ポリヌクレオチドを５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）で一様に修飾することができる。これは、ｍＲＮＡ配列中の全てのシトシン残基が５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）で置換されることを意味する。同様に、ポリヌクレオチドを修飾残基（上記のいずれかのなど）で置換することによって、配列中に存在する任意の型のヌクレオシド残基に対して一様な修飾を行うことができる。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、オープンリーディングフレーム中の化学修飾されたヌクレオシドは、ウリジン、アデニン、シトシン、グアニン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、Ｎ４−アセチル−シチジン（ａｃ４Ｃ）、５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）、５−ハロ−シチジン（例えば、５−ヨード−シチジン）、５−ヒドロキシメチル−シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１−メチル−シュードイソシチジン、２−チオ−シチジン（ｓ２Ｃ）、２−チオ−５−メチル−シチジンが挙げられる。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾ウリジンである。修飾ウリジンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、５−シアノウリジンまたは４’−チオウリジンが挙げられる。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、７−デアザ−アデニン、１−メチル−アデノシン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデニン（ｍ６Ａ）、及び２，６−ジアミノプリンが挙げられる。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、イノシン（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、７−デアザ−グアノシン、７−シアノ−７−デアザ−グアノシン（プレＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアノシン（プレＱ１）、７−メチル−グアノシン（ｍ７Ｇ）、１−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇ）、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシンが挙げられる。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド中の核酸塩基修飾ヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、５−メトキシウリジンである。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、少なくとも２つ（例えば、２、３、４またはそれより多く）の修飾核酸塩基の組み合わせを含む。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡポリヌクレオチド）中の核酸塩基の種類（例えば、ウラシル）の少なくとも９５％は、修飾核酸塩基である。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤをコードするｍＲＮＡポリヌクレオチド）中のウラシルの少なくとも９５％は、５−メトキシウラシルである。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、５−メトキシウリジン（５ｍｏ５Ｕ）及び５−メチル−シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチドなどのＲＮＡポリヌクレオチド）は、一様な修飾（例えば、完全な修飾、配列全体にわたる修飾）によって特定の修飾が為される。例えば、ポリヌクレオチドは、５−メトキシウリジンで一様に修飾することができ、ｍＲＮＡ配列中の実質的に全てのウリジン残基が５−メトキシウリジンで置換されることを意味する。同様に、ポリヌクレオチドを修飾残基（上記のいずれかのなど）で置換することによって、配列中に存在する任意の型のヌクレオシド残基に対して一様な修飾を行うことができる。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾ウラシルである。修飾ウラシルを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例は、５−メトキシウラシルを含む。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中の核酸塩基、糖、主鎖、またはそれらの任意の組み合わせは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％もしくは１００％化学修飾される。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中のウリジンヌクレオシドは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％化学修飾される。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中のアデノシンヌクレオシドは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％化学修飾される。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中のシチジンヌクレオシドは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％化学修飾される。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム中のグアノシンヌクレオシドは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％化学修飾される。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ヌクレオシド間の任意の有用なリンカーを含むことができる。そのようなリンカーで、本開示の組成物において有用な主鎖修飾を含むものとしては、限定されないが、下記のリンカーが挙げられる：３’−アルキレンホスホネート、３’−アミノホスホラミデート、アルケン含有主鎖、アミノアルキルホスホルアミデート、アミノアルキルホスホトリエステル、ボラノフォスフェート、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、キラルホスホネート、キラルホスホロチオエート、ギ酸アセチル及びチオギ酸アセチル主鎖、メチレン（メチルイミノ）、メチレンギ酸アセチル及びチオギ酸アセチル主鎖、メチレンイミノ及びメチレンヒドラジノ主鎖、モルホリノ結合、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、オリゴヌクレオシド−ヘテロ原子ヌクレオシド間結合、ホスフィネート、ホスホルアミデート、ホスホロジチオエート、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、ホスホロチオエート、ホスホトリエステル、ＰＮＡ、シロキサン主鎖、スルファメート主鎖、スルフィドスルホキシド及びスルホン主鎖、スルホネート及びスルホンアミド主鎖、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、及びチオノホスホラミデート。
【０４３４】
（ｉｉ）糖修飾
修飾ヌクレオシド及びヌクレオチド（例えば、構成要素分子）で、ポリヌクレオチドへの組み込みが可能なもの（例えば、本明細書に記載されているＲＮＡまたはｍＲＮＡ）は、リボ核酸の糖上で修飾できる。例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換できる。２’位における例示的な置換としては、限定されるものではないが、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−１０アリールオキシ、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−８シクロアルコキシ、任意に置換されたＣ６−１０アリールオキシ、任意に置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−１２（ヘテロシクリル）オキシ、糖（例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載の任意の糖）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲが挙げられ、式中、Ｒは、Ｈまたは任意に置換されたアルキル、及びｎは、整数０〜２０（例えば、０〜４、０〜８、０〜１０、０〜１６、１〜４、１〜８、１〜１０、１〜１６、１〜２０、２〜４、２〜８、２〜１０、２〜１６、２〜２０、４〜８、４〜１０、４〜１６及び４〜２０）であり、２’−ヒドロキシルがＣ１−６アルキレンまたはＣ１−６ヘテロアルキレン架橋を介して同じリボース糖の４’−炭素に結合されている「ロック」核酸（ＬＮＡ）であり、例示的な架橋としては、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋、本明細書中に定義されているアミノアルキル、本明細書中に定義されているアミノアルコキシ、本明細書中に定義されているアミノ、及び本明細書中に定義されているアミノ酸が挙げられる。
【０４３５】
一般的に、ＲＮＡは酸素を有する５員環である糖基リボースを含む。例示的な修飾ヌクレオチドは、限定されないが、リボース中の酸素の置換（例えばＳ、Ｓｅ、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンで置換する）、二重結合の付加（例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルでリボースを置換する）、リボースの環収縮（例えば、シクロブタンまたはオキセタンの４員環を形成する）、リボース環の拡大、（例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル及びモルホリノなどの、ホスホラミデート主鎖をも有するような追加の炭素もしくはヘテロ原子を有する６員環または７員環を形成する）、多環式形態（例えばトリシクロ）、及び「アンロック」形態、例えば、グリコール核酸（ＧＮＡ）（リボースがホスホジエステル結合に結合したグリコール単位で置換されているＲ−ＧＮＡまたはＳ−ＧＮＡ等）、トレオース核酸（リボースがα−Ｌ−トレオフラノシル−（３’→２’）で置換されているＴＮＡ）ならびにペプチド核酸（２−アミノ−エチル−グリシン結合によってリボース及びリン酸ジエステル主鎖が置換されるＰＮＡ）を含み得る。糖基はまた、リボース中の対応する炭素に対向する立体化学配置を有する、１つ以上の炭素を含むこともできる。ゆえに、ポリヌクレオチド分子は、例えばアラビノース含有ヌクレオチドを、糖として含み得る。そのような糖修飾は、国際特許公報第ＷＯ２０１３０５２５２３号、及びＷＯ２０１４０９３９２４号において教示されており、それらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４３６】
（ｉｉｉ）修飾の組み合わせ
本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、または機能的断片もしくはそれらのバリアント）としては、糖、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合への修飾の組み合わせを挙げることができる。それらの組み合わせは、本明細書中に記載されているいずれか１つ以上の修飾を含み得る。
【０４３７】
修飾されたヌクレオチドの組み合わせを用いて、本発明のポリヌクレオチドを形成できる。別途注記のない限り、本発明のポリヌクレオチドの天然ヌクレオチドは、完全に置換することができる。一例として、限定されるものではないが、天然ヌクレオチドウリジンは、本明細書に記載の修飾ヌクレオシドで置換可能である。別の非限定的な例において、天然ヌクレオチドウリジンは、本明細書中に開示される修飾ヌクレオシドの少なくとも１つで部分的に置換または置き換えができる（例えば、約０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９．９％）。塩基／糖またはリンカーの任意の組み合わせを本発明のポリヌクレオチド内に組み込むことが可能であり、そのような修飾は、国際特許公報（第ＷＯ２０１３０５２５２３号、及び第ＷＯ２０１４０９３９２４号）、及び米国特許出願公開（第ＵＳ２０１３０１１５２７２号、及び第ＵＳ２０１５０３０７５４２号）中に教示されている。これらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４３８】
１１．非翻訳領域（ＵＴＲ）
非翻訳領域（ＵＴＲ）は、開始コドン（５’ＵＴＲ）の前、及び終止コドン（３’ＵＴＲ)後の、ポリヌクレオチドの翻訳されない核酸部分である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む本発明のポリヌクレオチド（例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）などの、リボ核酸（ＲＮＡ））は更に、ＵＴＲ（例えば、５’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、３’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、またはそれらの組み合わせ）を含む。
【０４３９】
ＵＴＲは、ポリヌクレオチド中のコード領域に対して相同または異種であり得る。いくつかの実施形態において、ＵＴＲは、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦに対して相同である。いくつかの実施形態において、ＵＴＲは、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするＯＲＦに対して異種である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、２つ以上の５’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片を含み、これらの各々は同じまたは異なるヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、２つ以上の３’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片を含み、これらの各々は同じまたは異なるヌクレオチド配列を有する。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、３’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、またはそれらの任意の組み合わせは、配列最適化されている。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、３’ＵＴＲもしくはそれらの機能的断片、またはそれらの任意の組み合わせは、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、例えば１−メチルシュードウリジンまたは５−メトキシウラシルを含む。
【０４４２】
ＵＴＲは、安定性、局在化及び／もしくは翻訳効率の増強または低減などの、調節的役割を提供する特徴を有し得る。ＵＴＲを含むポリヌクレオチドを、細胞、組織、または生物に投与でき、常法を用いて１つ以上の調節機能を測定できる。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲの機能的断片は、それぞれ全長５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲの１つ以上の調節機能を含む。
【０４４３】
天然５’ＵＴＲは、翻訳開始における役割を果たす機能を有しており、リボソームが多くの遺伝子の翻訳を開始する過程に関与することが遍く知られている、コザック配列などのシグネチャを保持している。コザック配列は、コンセンサスＣＣＲ（Ａ／Ｇ）ＣＣＡＵＧＧを有し、ここで、Ｒは、開始コドンの３塩基上流にあるプリン（アデニンまたはグアニン）（ＡＵＧ）であり、その後に別の「Ｇ」が続く。５’ＵＴＲはまた、伸長因子結合に関与する二次構造を形成することが知られている。
【０４４４】
特定の標的器官内に豊富に発現する遺伝子において典型的に見出される特徴を、操作することにより、ポリヌクレオチドの安定性及びタンパク質の産生を増強できる。例えば、肝臓内に発現するｍＲＮＡの５’ＵＴＲ（アルブミン、血清アミロイドＡ、アポリポタンパク質Ａ／Ｂ／Ｅ、トランスフェリン、αフェトタンパク質、エリスロポエチンまたは第ＶＩＩＩ因子等）を導入することによって、肝細胞株または肝臓におけるポリヌクレオチドの発現を増強することができる。同様に、筋肉（例えば、ＭｙｏＤ、ミオシン、ミオグロビン、ミオゲニン、ヘルクリン）、内皮細胞（例えば、Ｔｉｅ-１、ＣＤ３６）、骨髄細胞（例えばＣ／ＥＢＰ、ＡＭＬ１、Ｇ-ＣＳＦ、ＧＭ-ＣＳＦ、ＣＤ１１ｂ、ＭＳＲ、Ｆｒ-１、ｉ-ＮＯＳ）、白血球（例えばＣＤ４５、ＣＤ１８）、脂肪組織（例えばＣＤ３６、ＧＬＵＴ４、ＡＣＲＰ３０、アディポネクチン）、及び肺上皮細胞（例えば、ＳＰ-Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）では、他の組織特異的ｍＲＮＡからの５’ＵＴＲを用いて、その組織での発現を増進することができる。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、ＵＴＲは、タンパク質が共通の機能、構造、特徴または特性を共有する、転写物のファミリーから選択される。例えば、コードされたポリペプチドは、特定の細胞内、組織内または発達中のある時期に発現するタンパク質ファミリー（すなわち少なくとも１つの機能、構造、特徴、局在、起点または発現パターンを共有する）ファミリーに属し得る。遺伝子またはｍＲＮＡのいずれかに由来するＵＴＲを、同じまたは異なるファミリーのタンパク質の他の任意のＵＴＲと交換することによって、新規のポリヌクレオチドを作成することができる。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲは異種であり得る。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、３’ＵＴＲとは異なる種に由来するものであり得る。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、５’ＵＴＲとは異なる種に由来するものであり得る。
【０４４７】
全体が本明細書中に参照により組み込まれる共同所有の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２１５２２号（公開第ＷＯ／２０１４／１６４２５３号）には、ＯＲＦに対する隣接領域として本発明のポリヌクレオチド中に利用可能な例示的なＵＴＲのリストが提供される。
【０４４８】
本出願の例示的なＵＴＲとしては、限定されるものではないが、以下の核酸配列に由来する、１つ以上の５’ＵＴＲ及び／もしくは３’ＵＴＲが挙げられる：グロビン、例えばαまたはβ−グロビン（例えば、ゼノパス、マウス、ラビット、またはヒトグロビン）；強力なコザック翻訳開始シグナル、ＣＹＢＡ（例えば、ヒトシトクロムｂ−２４５αポリペプチド）、アルブミン（例えば、ヒトアルブミン７）、ＨＳＤ１７Ｂ４（ヒドロキシステロイド（１７−β）脱水素酵素）、ウイルス（例えば、タバコエッチ病ウイルス（ＴＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、デング熱ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（例えばＣＭＶ即初期１（ＩＥ１））、肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、シンドビスウイルス、またはＰＡＶオオムギ黄萎ウイルス）、熱ショックタンパク質（例えば、ｈｓｐ７０）、翻訳開始因子（例えば、ｅｌＦ４Ｇ）、グルコース輸送体（例えば、ｈＧＬＵＴ１（ヒトグルコース輸送体１））、アクチン（例えば、ヒトαまたはβアクチン）、ＧＡＰＤＨ、チューブリン、ヒストン、クエン酸サイクル酵素、トポイソメラーゼ（例えば、５’ＴＯＰモチーフを欠くＴＯＰ遺伝子（オリゴピリミジン領域）の５’ＵＴＲ））、リボソーマルタンパク質Ｌａｒｇｅ３２（Ｌ３２）；リボソーマルタンパク質（例えば、ｒｐｓ９などのヒトまたはマウスリボソーマルタンパク質）、ＡＴＰ合成酵素（例えば、ＡＴＰ５Ａ１またはミトコンドリアＨ＋−ＡＴＰ合成酵素のβサブユニット）、成長ホルモン（例えば、ウシ（ｂＧＨ）またはヒト（ｈＧＨ））、伸長因子（例えば、伸長因子１  α１（ＥＥＦ１Ａ１））、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）、筋細胞エンハンサー因子２Ａ（ＭＥＦ２Ａ）、β−Ｆ１−ＡＴＰアーゼ、クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、コラーゲン（例えば、コラーゲンＩ型、アルファ２（Ｃｏｌ１Ａ２）、コラーゲンＩ型、アルファ１（Ｃｏｌ１Ａ１）、コラーゲンＶＩ型、アルファ２（Ｃｏｌ６Ａ２）、コラーゲンＶＩ型、アルファ１（Ｃｏｌ６Ａ１））、リボフォリン（例えば、リボフォリンＩ（ＲＰＮＩ））、低密度リポタンパク質受容体関連のタンパク質（例えば、ＬＲＰ１）、カルジオトロフィン様サイトカイン因子（例えば、Ｎｎｔ１）、カルレティキュリン（Ｃａｌｒ）、プロコラーゲン−リジン、２−オキソグルタレート５−ジオキシゲナーゼ１（Ｐｌｏｄ１）；ならびにヌクレオビンジン（例えば、Ｎｕｃｂ１）。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、βグロビン５’ＵＴＲ、強力なコザック翻訳開始シグナルを含む５’ＵＴＲ、シトクロムｂ−２４５  αポリペプチド（ＣＹＢＡ）５’ＵＴＲ、ヒドロキシステロイド（１７−β）脱水素酵素（ＨＳＤ１７Ｂ４）５’ＵＴＲ、タバコエッチ病ウイルス（ＴＥＶ）５’ＵＴＲ、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＴＥＥＶ）５’ＵＴＲ、非構造タンパク質をコードするルベラ・ウイルス（ＲＶ）ＲＮＡの５’近位オープンリーディングフレーム、デングウイルス（ＤＥＮ）５’ＵＴＲ、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）５’ＵＴＲ、ｅＩＦ４Ｇ  ５’ＵＴＲ、ＧＬＵＴ１  ５’ＵＴＲ、それらの機能的断片、及びそれらの任意の組み合わせ。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、βグロビン３’ＵＴＲ、ＣＹＢＡ  ３’ＵＴＲ、アルブミン３’ＵＴＲ、成長ホルモン（ＧＨ）３’ＵＴＲ、ＶＥＥＶ  ３’ＵＴＲ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）３’ＵＴＲ、α−グロビン３’ＵＴＲ、ＤＥＮ  ３’ＵＴＲ、オオムギ黄萎ウイルス（ＢＹＤＶ−ＰＡＶ）３’ＵＴＲ、伸長因子  １  α１（ＥＥＦ１Ａ１）３’ＵＴＲ、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）３’ＵＴＲ、ミトコンドリアＨ（＋）−ＡＴＰ合成酵素（β−ｍＲＮＡ）のβサブユニット３’ＵＴＲ、ＧＬＵＴ１  ３’ＵＴＲ、ＭＥＦ２Ａ  ３’ＵＴＲ、β−Ｆ１−ＡＴＰアーゼ３’ＵＴＲ、それらの機能的断片、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０４５１】
任意の遺伝子またはｍＲＮＡに由来する野生型ＵＴＲを、本発明のポリヌクレオチドへ組み込むことができる。いくつかの実施形態において、ＵＴＲは、野生型または天然のＵＴＲに対して修飾し、例えばＯＲＦに対するＵＴＲの配向または位置の変更によって、あるいは追加のヌクレオチドの包含、ヌクレオチドの欠失、ヌクレオチドの交換もしくは転位によって、バリアントＵＴＲを生成できる。いくつかの実施形態では、５’もしくは３’ＵＴＲのバリアント（例えば、野生型ＵＴＲの変異体、あるいは１つ以上のヌクレオチドがＵＴＲの末端に付加されているかまたはそのＵＴＲの末端から除去されるバリアント）を利用できる。
【０４５２】
加えて、１つ以上の合成ＵＴＲが、１つ以上の非合成ＵＴＲと併用され得る（例えば、Ｍａｎｄａｌ及びＲｏｓｓｉ，Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．２０１３  ８（３）：５６８−８２、ならびにｗｗｗ．ａｄｄｇｅｎｅ．ｏｒｇ／Ｄｅｒｒｉｃｋ＿Ｒｏｓｓｉ／で閲覧可能な配列を参照のこと。これらの各々の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４５３】
ＵＴＲまたはその一部は、その選択元となった転写物におけるのと同じ向きに配置してもよいし、あるいは配向もしくは位置を変更してもよい。それゆえ、５’及び／または３’ＵＴＲを、反転、短縮、延長すること、または１つ以上の他の５’ＵＴＲもしくは３’ＵＴＲと併用することもできる。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、複数のＵＴＲ、例えば、二重、三重もしくは四重５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲを含む。例えば、２連ＵＴＲは、直列であるかまたは実質的に直列であるかのいずれかの、同じＵＴＲの２つのコピーを含む。例えば、二重ベータ−グロビン３’ＵＴＲを使用できる（米国特許出願公開第２０１０／０１２９８７７号を参照；本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４５５】
ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるＵＴＲのいずれかから選択される５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは以下を含む。
５’ＵＴＲ−００１（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号３９）、
５’ＵＴＲ−００２（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＧＡＵＣＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４０）、
５’ＵＴＲ−００３（上流ＵＴＲ）（配列番号４１を参照）、
５’ＵＴＲ−００４（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＧＡＣＡＡＧＣＵＵＧＧＣＡＵＵＣＣＧＧＵＡＣＵＧＵＵＧＧＵＡＡＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４２）、
５’ＵＴＲ−００５（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＧＡＵＣＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４３）、
５’ＵＴＲ−００６（上流ＵＴＲ）（配列番号４４を参照）、
５’ＵＴＲ−００７（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＧＡＣＡＡＧＣＵＵＧＧＣＡＵＵＣＣＧＧＵＡＣＵＧＵＵＧＧＵＡＡＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４５）、
５’ＵＴＲ−００８（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＵＵＡＡＣＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４６）、
５’ＵＴＲ−００９（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＵＵＡＧＡＣＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４７）、
ＵＴＲ  ５’ＵＴＲ−０１０、上流
（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＵＡＡＡＧＡＡＣＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４８）、
５’ＵＴＲ−０１１（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＡＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＣＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号４９）、
５’ＵＴＲ−０１２（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＵＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号５０）、
５’ＵＴＲ−０１３（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＣＡＡＡＡＣＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号５１）、
５’ＵＴＲ−０１４（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＵＵＡＧＡＧＡＧＵＡＡＡＧＡＡＣＡＧＵＡＡＧＵＡＧＡＡＵＵＡＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号５２）、
５’ＵＴＲ−１５（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＵＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号５３）、
５’ＵＴＲ−０１６（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＡＵＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号５４）、
５’ＵＴＲ−０１７（上流ＵＴＲ）
（ＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＵＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号５５）、または
５’ＵＴＲ−０１８（上流ＵＴＲ）
（ＵＣＡＡＧＣＵＵＵＵＧＧＡＣＣＣＵＣＧＵＡＣＡＧＡＡＧＣＵＡＡＵＡＣＧＡＣＵＣＡＣＵＡＵＡＧＧＧＡＡＡＵＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＵＡＡＧＡＡＧＡＡＡＵＡＵＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ）（配列番号５６）。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは以下を含む。
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）
（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号５７）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）
（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号５８）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）
（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号５９）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）
（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号６０）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）
（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号６１）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）
（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号６２）、
１４２−３ｐ  ３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位を含むＵＴＲ）
（ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ）（配列番号６３）、
３’ＵＴＲ−００１（クレアチンキナーゼＵＴＲ）（配列番号６４を参照）；
３’ＵＴＲ−００２（ミオグロビンＵＴＲ）（配列番号６５を参照）、
３’ＵＴＲ−００３（αアクチンＵＴＲ）（配列番号６６を参照）、
３’ＵＴＲ−００４（アルブミンＵＴＲ）（配列番号６７を参照）、
３’ＵＴＲ−００５（αグロビンＵＴＲ）（配列番号６８を参照）、
３’ＵＴＲ−００６（Ｇ−ＣＳＦ  ＵＴＲ）（配列番号６９を参照）、
３’ＵＴＲ−００７（Ｃｏｌ１ａ２、コラーゲン、Ｉ型、アルファ２  ＵＴＲ）（配列番号７０を参照）、
３’ＵＴＲ−００８（Ｃｏｌ６ａ２、コラーゲン、ＶＩ型、アルファ２  ＵＴＲ）（配列番号７１を参照）、
３’ＵＴＲ−００９（ＲＰＮ１、リボフォリンＩ  ＵＴＲ）（配列番号７２を参照）、
３’ＵＴＲ−０１０（ＬＲＰ１、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１  ＵＴＲ）（配列番号７３を参照）、
３’ＵＴＲ−０１１（Ｎｎｔ１、カルジオトロフィン様サイトカイン因子１ＵＴＲ）（配列番号７４を参照）、
３’ＵＴＲ−０１２（Ｃｏｌ６ａ１、コラーゲンＶＩ型、アルファ１ＵＴＲ）（配列番号７５を参照）、
３’ＵＴＲ−０１３（Ｃａｌｒ、カルレティキュリンＵＴＲ）（配列番号７６を参照）、
３’ＵＴＲ−０１４（Ｃｏｌ１ａ１、コラーゲンＩ型、アルファ１ＵＴＲ）（配列番号７７を参照）、
３’ＵＴＲ−０１５（Ｐｌｏｄ１、プロコラーゲン−リジン、２−オキソグルタレート５−ジオキシゲナーゼ１ＵＴＲ）（配列番号７８を参照）、
３’ＵＴＲ−０１６（Ｎｕｃｂ１、ヌクレオビンジン１ＵＴＲ）（配列番号７９を参照）、
３’ＵＴＲ−０１７（α−グロビン）（配列番号８０を参照）、
３’ＵＴＲ−０１８（配列番号８１を参照）、
３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ及びｍｉＲ１２６−３ｐ結合部位バリアント１）
ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＡＵＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＣＧＣＡＵＵＡＵＵＡＣＵＣＡＣＧＧＵＡＣＧＡＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ（配列番号１４９）、
３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ及びｍｉＲ１２６−３ｐ結合部位バリアント２）
ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＵＡＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＣＧＣＡＵＵＡＵＵＡＣＵＣＡＣＧＧＵＡＣＧＡＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ（配列番号１５０）、又は
３’ＵＴＲ（ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位バリアント３）
ＵＧＡＵＡＡＵＡＧＧＣＵＧＧＡＧＣＣＵＣＧＧＵＧＧＣＣＵＡＧＣＵＵＣＵＵＧＣＣＣＣＵＵＧＧＧＣＣＵＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＵＣＣＵＣＣＣＣＵＵＣＣＵＧＣＡＣＣＣＧＵＡＣＣＣＣＣＵＣＣＡＵＡＡＡＧＵＡＧＧＡＡＡＣＡＣＵＡＣＡＧＵＧＧＵＣＵＵＵＧＡＡＵＡＡＡＧＵＣＵＧＡＧＵＧＧＧＣＧＧＣ（配列番号１５１）。
【０４５７】
ある特定の実施形態において、本発明の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ配列は、配列番号３９〜５６、８３、１８９〜１９１のいずれかを含む５’ＵＴＲ配列、及び／または配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９、及びそれらの任意の組み合わせを含む３’ＵＴＲ配列からなる群から選択される配列に対して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含む。
【０４５８】
本発明のポリヌクレオチドは、特徴の組み合わせを含むことができる。例えば、ＯＲＦは、強力なコザック翻訳開始シグナルを含む５’ＵＴＲ及び／またはオリゴ（ｄＴ）配列を含む３’ＵＴＲに隣接することによって、ポリＡ尾部の鋳型付加を実現している。５’ＵＴＲは、同じ及び／または異なるＵＴＲに由来する、第１のポリヌクレオチド断片及び第２のポリヌクレオチド断片を含むことができる（例えば、全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許第ＵＳ２０１０／０２９３６２５号を参照）。
【０４５９】
他の非ＵＴＲ配列を、本発明のポリヌクレオチド内部の領域またはサブ領域として用いることができる。例えば、イントロンまたはイントロン配列の一部を、本発明のポリヌクレオチドへ組み込むことができる。イントロン配列の組み込みによって、タンパク質の産生及びポリヌクレオチドの発現レベルを増強させることが可能である。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＵＴＲの代わりにまたはそれに加えて、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含む（例えば、その全容が本明細書中に参照により組み込まれるＹａｋｕｂｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０  ３９４（１）：１８９−１９３を参照）。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、５’ＵＴＲ配列の代わりにＩＲＥＳを含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、ＯＲＦ及びウイルスキャプシド配列を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、非合成３’ＵＴＲと合成５’ＵＴＲとの組み合わせを含む。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、ＵＴＲはまた、少なくとも１つの翻訳エンハンサーポリヌクレオチド、または翻訳エンハンサーエレメント（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｅｌｅｍｅｎｔもしくはｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｅｌｅｍｅｎｔ、「ＴＥＥ」と総称される、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドもしくはタンパク質の量を増加させる核酸配列）を指す。ＴＥＥの例としては、限定されるものではないが、全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号に記載されているＴＥＥ、及び当該技術分野において公知の他のＴＥＥを挙げることができる。例えば、ＴＥＥは、限定されるものではないが、転写プロモーターと開始コドンとの間に位置し得る。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲはＴＥＥを含む。
【０４６１】
一態様において、ＴＥＥは、限定されないが、キャップ依存性またはキャップ非依存性翻訳などの核酸の翻訳活性を促進できるＵＴＲ中の保存されたエレメントである。
【０４６２】
ＴＥＥの一例としては、限定されるものではないが、Ｇｔｘホメオドメインタンパク質の５’リーダー中のＴＥＥ配列を含む。Ｃｈａｐｐｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００４  １０１：９５９０−９５９４を参照のこと。本文献は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＴＥＥの１または複数のコピーを含む。翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中のＴＥＥは、１つ以上の配列セグメントに編成できる。配列セグメントには、本明細書中に提供される１つ以上のＴＥＥを保持することができ、各ＴＥＥは１以上のコピーにて存在する。複数の配列セグメントは、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中に存在するときに、均一である場合もあればまたは不均一である場合もある。ゆえに、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中の複数の配列セグメントは、本明細書中に提供される同一もしくは異なる型のＴＥＥ、同一もしくは異なるコピー数の各ＴＥＥ、及び／または各配列セグメント内のＴＥＥの同一もしくは異なる組織を保有し得る。一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド配列を含む。ＴＥＥ配列の例としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２０１４／０２００２６１号に記載されており、本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４６４】
１２．マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位
本発明のポリヌクレオチドは、調節エレメント、例えば、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部位、転写因子結合部位、構造化ｍＲＮＡ配列及び／またはモチーフ、内因性核酸結合分子のシュード受容体として作用するようにエンジニアリングされた人工結合部位、ならびにそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態において、そのような調節エレメントを含むポリヌクレオチドは、「センサー配列」を含むものと称される。センサー配列の例としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２０１４／０２００２６１号に記載されており、本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、例えば本発明のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）などのリボ核酸（ＲＮＡ）は、目的ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含み、更に、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）を含む。ｍｉＲＮＡ結合部位の包含または取り込みによって、天然起源のｍｉＲＮＡの組織特異的な発現及び／または細胞型特異的な発現に基づいて、本発明のポリヌクレオチドの調節が行われ、更にはそれからコードされるポリペプチドの調節が行われる。
【０４６６】
本発明ではまた、上記のいずれかのポリヌクレオチドを含む医薬組成物及び製剤も提供される。いくつかの実施形態において、組成物または製剤は更に、送達剤を含む。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、組成物または製剤には、ポリペプチドをコードする本明細書中に開示される配列最適化された核酸配列を含んだポリヌクレオチドが含有され得る。いくつかの実施形態において、組成物または製剤には、ポリペプチドをコードする本明細書に開示される配列最適化された核酸配列に対して著しい配列同一性を有するポリヌクレオチド（例えばＯＲＦ）を含んだポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）を含めることができる。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは更に、ｍｉＲＮＡ結合部位、例えば、結合するｍｉＲＮＡ結合部位を含む。
【０４６８】
例えば、天然起源のｍｉＲＮＡなどのｍｉＲＮＡは、安定性を低下させるか、またはポリヌクレオチドの翻訳を阻害することによって、ポリヌクレオチドに結合して遺伝子発現を下方制御する、１９〜２５ヌクレオチド長の非コードＲＮＡである。ｍｉＲＮＡ配列は、「シード」領域、すなわち、成熟ｍｉＲＮＡの２〜８位の領域の配列を含む。ｍｉＲＮＡシードは、成熟ｍｉＲＮＡの２〜８位または２〜７位を含むことができる。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡシードは、７ヌクレオチド（例えば成熟ｍｉＲＮＡのヌクレオチド２〜８）を含み得、対応するｍｉＲＮＡ結合部位内のシード相補的部位には、ｍｉＲＮＡの１位に対向するアデノシン（Ａ）が隣接する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡシードは、６ヌクレオチド（例えば成熟ｍｉＲＮＡのヌクレオチド２〜７）を含み得、対応するｍｉＲＮＡ結合部位内のシード相補的部位には、ｍｉＲＮＡの１位に対向するアデノシン（Ａ）が隣接している。例えば、Ｇｒｉｍｓｏｎ  Ａ，Ｆａｒｈ  ＫＫ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＷＫ，Ｇａｒｒｅｔｔ−Ｅｎｇｅｌｅ  Ｐ，Ｌｉｍ  ＬＰ，Ｂａｒｔｅｌ  ＤＰ；Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２００７  Ｊｕｌ  ６；２７（１）：９１−１０５を参照のこと。標的細胞または組織のｍｉＲＮＡプロファイリングを実施することで、その細胞または組織中にｍｉＲＮＡが存在するかどうかを判定することができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、メッセンジャーＲＮA（ｍＲＮＡ）のようなリボ核酸（ＲＮＡ））は、１つ以上のマイクロＲＮＡ結合部位、マイクロＲＮＡ標的配列、マイクロＲＮＡ相補配列、またはマイクロＲＮＡシード相補配列を含む。そのような配列は、例えば、その内容全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０２６１２１８号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００５／００５９００５号中に教示されているもの等の、公知の任意のマイクロＲＮＡに対応している、例えば、それらのマイクロＲＮＡに対する相補性を有し得る。
【０４６９】
マイクロＲＮＡは、プレｍｉＲＮＡ（前駆体−ｍｉＲＮＡ）と呼ばれることが多い短いヘアピン構造を形成するように折り畳まれたＲＮＡ転写物の領域から酵素的に誘発される。プレｍｉＲＮＡは典型的に、その３’末端に２ヌクレオチドオーバーハングを有し、３’ヒドロキシル基と５’ホスフェート基とを有する。この前駆体ｍＲＮＡは、核内で処理され、続いて細胞質に輸送され、ＤＩＣＥＲ（ＲＮａｓｅＩＩＩ酵素）により更に処理され、およそ２２ヌクレオチドの成熟マイクロＲＮＡを形成する。続いて、成熟マイクロＲＮＡは、リボ核粒子中に取り込まれ、遺伝子サイレンシングを媒介するＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を形成する。成熟ｍｉＲＮＡの当該技術分野で認識されている命名法は典型的に、成熟ｍｉＲＮＡが由来するプレｍｉＲＮＡの群が指定される。「５ｐ」は、マイクロＲＮＡがプレｍｉＲＮＡヘアピンの５’群由来であることを意味し、「３ｐ」は、マイクロＲＮＡがプレｍｉＲＮＡヘアピンの３’末端に由来することを意味する。本明細書中にて番号で参照されるｍｉＲは、同じプレｍｉＲＮＡの反対の群（例えば、３ｐまたは５ｐマイクロＲＮＡのいずれか）に由来する２つの成熟マイクロＲＮＡのいずれかを指すことができる。本明細書中で言及されている全てのｍｉＲは、特に３ｐまたは５ｐを指定して特定されていない限り、３ｐ及び５ｐアーム／配列の両方を含むことを意図したものである。
【０４７０】
本明細書において「マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡまたはｍｉＲ）結合部位」という用語は、ｍｉＲＮＡと相互作用するか、会合するか、またはｍｉＲＮＡに結合するのに十分なｍｉＲＮＡの全部もしくは一部の領域に対する相補性を有する、５’ＵＴＲ及び／もしくは３’ＵＴＲを含む、例えばＤＮＡ内もしくはＲＮＡ転写物内のポリヌクレオチド内の配列を指す。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは目的ポリペプチドをコードするＯＲＦを含み、更に、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）を含む。例示的な実施形態において、ポリヌクレオチド、例えばメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）などのリボ核酸（ＲＮＡ）の５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（複数可）を含む。
【０４７１】
ｍｉＲＮＡに対して十分な相補性を有するｍｉＲＮＡ結合部位とは、ポリヌクレオチドのｍｉＲＮＡ媒介性調整（例えばポリヌクレオチドのｍｉＲＮＡ媒介性翻訳の抑制または分解）を促すうえで相補性の度合いが十分であることを指す。本発明の例示的な態様において、ｍｉＲＮＡに対して十分な相補性を有するｍｉＲＮＡ結合部位とは、ポリヌクレオチドのｍｉＲＮＡ媒介分解、例えば、ｍｉＲＮＡガイド付きＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を媒介してｍＲＮＡの切断を促進するうえで、相補性の度合いが十分であることを指す。ｍｉＲＮＡ結合部位は、例えば１９〜２５ヌクレオチド長のｍｉＲＮＡ配列、１９〜２３ヌクレオチド長のｍｉＲＮＡ配列、または２２ヌクレオチド長のｍｉＲＮＡ配列に対して相補性を有し得る。ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡの一部のみに対して相補的であり得る。例えば、天然起源のｍｉＲＮＡ配列の全長より１ヌクレオチド少ないか、２ヌクレオチド少ないか、３ヌクレオチド少ないかまたは４ヌクレオチド少ない部分に対して、あるいは、天然起源のｍｉＲＮＡ配列より１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチドまたは４ヌクレオチド短い部分に対して、ｍｉＲＮＡ結合部位は相補的であり得る。ｍＲＮＡの分解が、調節として所望される場合、相補性が十分であるかまたは完全である（例えば、天然起源のｍｉＲＮＡ全長の全部分またはかなりの部分にわたって相補性が十分であるかまたは完全である）ことが好ましい。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡシード配列との相補性（例えば、部分的または完全な相補性）を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡシード配列との完全な相補性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡ配列との相補性（例えば、部分的または完全な相補性）を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡ配列との完全な相補性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ただし、１、２もしくは３個のヌクレオチド置換、末端付加及び／または末端切断を除いて、ｍｉＲＮＡ配列との完全な相補性を有する。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡと長さが同じである。他の実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、５’末端、３’末端またはその両方で対応するｍｉＲＮＡよりも１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチド、４ヌクレオチド、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチドもしくは１２ヌクレオチド短い。更に他の実施形態において、マイクロＲＮＡ結合部位は、対応する５’末端、３’末端、またはその両方でマイクロＲＮＡよりも２ヌクレオチド短い。対応するｍｉＲＮＡよりも短いｍｉＲＮＡ結合部位は、依然としてｍｉＲＮＡ結合部位のうちの１以上を組み込んだｍＲＮＡを分解することができ、またはｍＲＮＡの翻訳を妨げることができる。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ダイサーを含む活性ＲＩＳＣの一部である対応する成熟ｍｉＲＮＡに結合する。別の実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位をＲＩＳＣ中の対応するｍｉＲＮＡに結合することによって、ｍｉＲＮＡ結合部位を含むｍＲＮＡを分解するか、あるいはｍＲＮＡが翻訳されるのを防ぐ。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体によってｍｉＲＮＡ結合部位を含むポリヌクレオチドが切断する程度に、ｍｉＲＮＡに対する相補性が十分である。他の実施形態では、ｍｉＲＮＡ結合部位の相補性が不完全なことに起因して、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体によって、ｍｉＲＮＡ結合部位を含むポリヌクレオチドにおける不安定性が誘発される。別の実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位の相補性が不完全なことに起因して、ｍｉＲＮＡを含むＲＩＳＣ複合体によって、ｍｉＲＮＡ結合部位を含むポリヌクレオチドの転写が抑制される。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡに対する不整合部を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個有する。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、対応するｍｉＲＮＡの、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、または少なくとも約２１の連続ヌクレオチドに対して相補的な、それぞれ少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、または少なくとも約２１の連続ヌクレオチドを有する。
【０４７７】
１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本発明のポリヌクレオチドへ操作することによって、当該のｍｉＲＮＡが利用可能な場合、そのポリヌクレオチドを分解または翻訳低下の標的とすることが可能となる。こうすることで、ポリヌクレオチドが送達される際、オフターゲット効果を低減させることができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドが、組織または細胞に送達されることは意図されないが、最終的に前記組織または細胞に帰結するものである場合、組織または細胞内に多く存在するｍｉＲＮＡは、ｍｉＲＮＡの１つ以上の結合部位をポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ及び／もしくは３’ＵＴＲへ操作することで、目的の遺伝子の発現を阻害し得る。ゆえに、いくつかの実施形態において、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本開示のｍＲＮＡ内に組み込むことによって、ｍｉＲＮＡの１つ以上の結合部位をポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲへ操作することで、目的の遺伝子の発現を阻害し得る。更に他の実施形態において、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本開示のｍＲＮＡ内に組み込むことによって、核酸をｉｎ  ｖｉｖｏ送達する際の免疫応答を調節することができる。更なる実施形態において、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位を本開示のｍＲＮＡ内に組み込むことによって、本明細書に記載の脂質含有化合物及び組成物に対する加速的血中（ＡＢＣ）を調節することができる。
【０４７８】
逆に、ｍｉＲＮＡ結合部位は、天然起源のポリヌクレオチド配列から除去することで、特定の組織におけるタンパク質の発現を増強させることができる。例えば、特定のｍｉＲＮＡ用の結合部位をポリヌクレオチドから除去することで、ｍｉＲＮＡを含む組織または細胞内でのタンパク質の発現を増進することができる。
【０４７９】
複数の組織における発現の調節は、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、１つ以上の別個のｍｉＲＮＡ結合部位の導入または除去によって達成することができる。発症及び／もしくは疾患状態にある組織ならびに／または細胞内でのｍｉＲＮＡ発現パターン及び／もしくはそのプロファイリングに基づいて、ｍｉＲＮＡ結合部位を除去するかそれとも挿入するかの決定を下すことができる。ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ結合部位及びそれらの発現パターンの同定、ならびに生物学における役割が報告されている（例えば、Ｂｏｎａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１０  １１：９４３−９４９、Ａｎａｎｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｒｅｓｈ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１  １８：１７１−１７６、Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ及びＲａｏ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１２  ２６：４０４−４１３（２０１１  Ｄｅｃ  ２０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｌｅｕ．２０１１．３５６）、Ｂａｒｔｅｌ  Ｃｅｌｌ  ２００９  １３６：２１５−２３３、Ｌａｎｄｇｒａｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，２００７  １２９：１４０１−１４１４、Ｇｅｎｔｎｅｒ  ａｎｄ  Ｎａｌｄｉｎｉ，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ．２０１２  ８０：３９３−４０３、ならびにこれらの文献中の全ての参考文献。これらの各文献はその全体が本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４８０】
ｍｉＲＮＡｓ及びｍｉＲＮＡ結合部位は、全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０２００２６１号、同第２００５／０２６１２１８号、及び同第２００５／００５９００５号に記載されている任意の既知の配列に対応し得る。
【０４８１】
ｍｉＲＮＡがｍＲＮＡを調節することによってタンパク質の発現を調節することが知られている組織の例としては、限定されるものではないが、肝臓（ｍｉＲ−１２２）、筋肉（ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−２０８）、内皮細胞（ｍｉＲ−１７−９２、ｍｉＲ−１２６）、骨髄細胞（ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７）、脂肪組織（ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−３０ｃ）、心臓（ｍｉＲ−１ｄ、ｍｉＲ−１４９）、腎臓（ｍｉＲ−１９２、ｍｉＲ−１９４、ｍｉＲ−２０４）、及び肺上皮細胞（ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−１２６）が挙げられる。
【０４８２】
具体的には、ｍｉＲＮＡは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）などの免疫細胞（別称：造血細胞）（例えば、樹状細胞及びマクロファージ）；マクロファージ、単球、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、顆粒球、ナチュラルキラー細胞等において差次的に発現することが知られている。免疫細胞特異的ｍｉＲＮＡは、免疫原性、自己免疫、感染に対する免疫応答、炎症、ならびに遺伝子治療及び組織／器官移植後の望ましくない免疫応答に関与する。また、造血細胞（免疫細胞）の発達、増殖、分化及びアポトーシスの局面の多くが、免疫細胞特異的ｍｉＲＮＡによって調節される。例えば、ｍｉＲ−１４２及びｍｉＲ−１４６は免疫細胞においてのみ、特に骨髄性樹状細胞内で豊富に発現する。これまで実証されてきたように、ポリヌクレオチドに対する免疫応答は、ｍｉＲ−１４２結合部位をポリヌクレオチドの３’ＵＴＲに付加することにより遮断することができ、組織及び細胞内での遺伝子導入の安定性向上を可能にする。ｍｉＲ−１４２は、抗原提示細胞内で外因性ポリヌクレオチドを効率的に分解し、形質導入細胞の細胞傷害性排除を抑制する（例えば、Ａｎｎｏｎｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４，５１５２−５１６１；Ｂｒｏｗｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  ｍｅｄ．２００６，１２（５），５８５−５９１；Ｂｒｏｗｎ  ＢＤ，ｅｔ  ａｌ．，ｂｌｏｏｄ，２００７，１１０（１３）：４１４４−４１５２。これらの各文献はその全体が本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４８３】
抗原媒介性免疫応答は、生物に進入する際に抗原提示細胞によって処理され、抗原提示細胞の表面上に提示される、外来抗原によって誘発される免疫応答を指す。Ｔ細胞は、提示された抗原を認識して、抗原を発現する細胞の細胞傷害性排除を誘導することができる。
【０４８４】
本発明のポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲにｍｉＲ−１４２結合部位を導入し、ｍｉＲ−１４２媒介性分解を通じて抗原提示細胞内での遺伝子発現を選択的に抑制することによって、抗原提示細胞（例えば樹状細胞）内での抗原提示を制限し、それによりポリヌクレオチドの送達後の抗原媒介性免疫応答を防ぐことができる。次いで、ポリヌクレオチドは、細胞傷害性排除を誘発することなしに、標的組織または細胞内で安定に発現する。
【０４８５】
一実施形態において、免疫細胞、特に抗原提示細胞内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡのための結合部位を本発明のポリヌクレオチドへ操作することで、ｍｉＲＮＡ介在性ＲＮＡの分解によって抗原提示細胞内でのポリヌクレオチドの発現を抑制し、抗原媒介性免疫応答を抑制することができる。非免疫細胞内では、免疫細胞特異的ｍｉＲＮＡが発現しないため、ポリヌクレオチドの発現が維持される。例えば、いくつかの実施形態では、肝臓特異的タンパク質に対する免疫原性反応を防ぐために、任意のｍｉＲ−１２２結合部位を除去し、ｍｉＲ−１４２（及び／またはｍｉｒＲ−１４６）結合部位を、本発明のポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ及び／もしくは３’ＵＴＲへ操作することが可能である。
【０４８６】
ＡＰＣ及びマクロファージにおける選択的な分解及び抑制を更に駆動するために、本発明のポリヌクレオチドは、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ内に、更なる負の調節エレメントを単独で、あるいはｍｉＲ−１４２及び／またはｍｉＲ−１４６結合部位と組み合わせて含めることができる。更なる負の調節エレメントの例としては、構成的減衰エレメント（ＣＤＥ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０４８７】
免疫細胞特異的なｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ａ−３ｐ、ｈｓａ−７ａ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｃ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｅ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｅ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｇ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｇ−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｉ−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｉ−５ｐ、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１１８４、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−１−−３ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−２−５ｐ、ｈｓａ−ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２７９、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１３２−５ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−５ｐ、ｍｉＲ−１４６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１４６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１４６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１４６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１４７ａ、ｍｉＲ−１４７ｂ、ｍｉＲ−１４８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１４８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５０−３ｐ、ｍｉＲ−１５０−５ｐ、ｍｉＲ−１５１ｂ、ｍｉＲ−１５５−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−１５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１６−１−３ｐ、ｍｉＲ−１６−２−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１８１ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１８２−３ｐ、ｍｉＲ−１８２−５ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−５ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−５ｐ、ｍｉＲ−２２３−３ｐ、ｍｉＲ−２２３−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−５ｐ、ｍｉＲ−２３ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−１−５ｐ、ｍｉＲ−２４−２−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−１−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−２６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２７ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２８−３ｐ、ｍｉＲ−２８−５ｐ、ｍｉＲ−２９０９、ｍｉＲ−２９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｂ−１−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｂ−２−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２９ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−５ｐ、ｍｉＲ−３３１−５ｐ、ｍｉＲ−３３９−３ｐ、ｍｉＲ−３３９−５ｐ、ｍｉＲ−３４５−３ｐ、ｍｉＲ−３４５−５ｐ、ｍｉＲ−３４６、ｍｉＲ−３４ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３４ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３６３−３ｐ、ｍｉＲ−３６３−５ｐ、ｍｉＲ−３７２、ｍｉＲ−３７７−３ｐ、ｍｉＲ−３７７−５ｐ、ｍｉＲ−４９３−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−５ｐ、ｍｉＲ−５４２、ｍｉＲ−５４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ５４８ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｉ、ｍｉＲ−５４８ｊ、ｍｉＲ−５４８ｎ、ｍｉＲ−５７４−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−７１８、ｍｉＲ−９３５、ｍｉＲ−９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−９９ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９９ｂ−５ｐが挙げられる。更になお、マイクロアレイハイブリダイゼーション及びミクロトーム分析によって免疫細胞において新規なｍｉＲＮＡを同定することができる（例えば、Ｊｉｍａ  ＤＤ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６：ｅ１１８−ｅ１２７、Ｖａｚ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１０，１１，２８８を参照）。それらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０４８８】
肝臓内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１０７、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２２８−３ｐ、ｍｉＲ−１２２８−５ｐ、ｍｉＲ−１２４９、ｍｉＲ−１２９−５ｐ、ｍｉＲ−１３０３、ｍｉＲ−１５１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１５２、ｍｉＲ−１９４−３ｐ、ｍｉＲ−１９４−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９９ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−５５７、ｍｉＲ−５８１、ｍｉＲ−９３９−３ｐ、及びｍｉＲ−９３９−５ｐが挙げられる。任意の肝臓特異的なｍｉＲＮＡ由来のｍｉＲＮＡ結合部位を本発明のポリヌクレオチドに導入するかまたは除去することで、肝臓内でのポリヌクレオチドの発現を調節することができる。肝臓特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することもできる。
【０４８９】
肺内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１２６−５ｐ、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−１２７−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１３４、ｍｉＲ−１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１８ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−１−５ｐ、ｍｉＲ−２４−２−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−３２−３ｐ、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−３３７−５ｐ、ｍｉＲ−３８１−３ｐ、及びｍｉＲ−３８１−５ｐが挙げられる。任意の肺特異的ｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドに導入するか、または除去することによって、肺内でのポリヌクレオチドの発現を調節することができる。肺特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することもできる。
【０４９０】
心臓内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１４９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−５ｐ、ｍｉＲ−１８６−３ｐ、ｍｉＲ−１８６−５ｐ、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−３２０、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−４５１ｂ、ｍｉＲ−４９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−４９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−４９９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−４９９ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−７４４−３ｐ、ｍｉＲ−７４４−５ｐ、ｍｉＲ−９２ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９２ｂ−５ｐが挙げられる。任意の心臓特異的マイクロＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ（ｍＭｉＲＮＡ）結合部位を、本発明のポリヌクレオチド内に導入するかまたはそのポリヌクレオチドから除去することで、心臓におけるポリヌクレオチドの発現を調節することができる。心臓特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することも可能である。
【０４９１】
神経系内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１２４−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−１−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１２５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２７１−３ｐ、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−１３２−５ｐ、ｍｉＲ−１３５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３５ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１３５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１３５ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１３７、ｍｉＲ−１３９−５ｐ、ｍｉＲ−１３９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−３ｐ、ｍｉＲ−１４９−５ｐ、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−１８１ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−１８３−３ｐ、ｍｉＲ−１８３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ａ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−２１２−３ｐ、ｍｉＲ−２１２−５ｐ、ｍｉＲ−２１９−１−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−２−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−１−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−２−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｍｉＲ−３４２−３ｐ、ｍｉＲ−３６６５、ｍｉＲ−３６６６、ｍｉＲ−３８０−３ｐ、ｍｉＲ−３８０−５ｐ、ｍｉＲ−３８３、ｍｉＲ−４１０、ｍｉＲ−４２５−３ｐ、ｍｉＲ−４２５−５ｐ、ｍｉＲ−４５４−３ｐ、ｍｉＲ−４５４−５ｐ、ｍｉＲ−４８３、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−５１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−５７１、ｍｉＲ−７−１−３ｐ、ｍｉＲ−７−２−３ｐ、ｍｉＲ−７−５ｐ、ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−９２２、ｍｉＲ−９−３ｐ、及びｍｉＲ−９−５ｐが挙げられる。神経系内で富化されるｍｉＲＮＡとしては更に、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１３２−３ｐ、ｍｉＲ−１４８ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１４８ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１２−３ｐ、ｍｉＲ−２１２−５ｐ、ｍｉＲ−３２０ｂ、ｍｉＲ−３２０ｅ、ｍｉＲ−３２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３２４−５ｐ、ｍｉＲ−３２５、ｍｉＲ−３２６、ｍｉＲ−３２８、ｍｉＲ−９２２を含むがこれらに限定されないニューロン内で特異的に発現するｍｉＲＮＡ、ならびにｍｉＲ−１２５０、ｍｉＲ−２１９−１−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−２−３ｐ、ｍｉＲ−２１９−５ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０６５−３ｐ、ｍｉＲ−３０６５−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｅ−５ｐ、ｍｉＲ−３２−５ｐ、ｍｉＲ−３３８−５ｐ、及びｍｉＲ−６５７を含むがこれらに限定されないグリア細胞内で特異的に発現するｍｉＲＮＡが挙げられる。任意のＣＮＳ特異的なｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドに導入するかまたはこのポリヌクレオチドから除去することによって、神経系内でのポリヌクレオチドの発現を調節することができる。神経系特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することもできる。
【０４９２】
膵臓内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１０５−３ｐ、ｍｉＲ−１０５−５ｐ、ｍｉＲ−１８４、ｍｉＲ−１９５−３ｐ、ｍｉＲ−１９５−５ｐ、ｍｉＲ−１９６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−２１４−５ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３７５、ｍｉＲ−７−１−３ｐ、ｍｉＲ−７−２−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−３ｐ、ｍｉＲ−４９３−５ｐ、及びｍｉＲ−９４４が挙げられる。任意の膵臓特異的ｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチド内に導入するかまたはそのポリヌクレオチドから除去することで、膵臓におけるポリヌクレオチドの発現を調節することができる。膵臓特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することもできる。
【０４９３】
腎臓内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１９２−３ｐ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−１９４−３ｐ、ｍｉＲ−１９４−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２０４−３ｐ、ｍｉＲ−２０４−５ｐ、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２１６ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−１−３ｐ、ｍｉＲ−３０ｃ−２−３ｐ、ｍｉＲ３０ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３２４−３ｐ、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−３３５−５ｐ、ｍｉＲ−３６３−３ｐ、ｍｉＲ−３６３−５ｐ、及びｍｉＲ−５６２が挙げられる。任意の腎臓特異的ｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチド内に導入するかまたはそのポリヌクレオチドから除去することで、腎臓におけるポリヌクレオチドの発現を調節することができる。腎臓特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することもできる。
【０４９４】
筋肉内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｌｅｔ−７ｇ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｇ−５ｐ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−１２８６、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１４０−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−３ｐ、ｍｉＲ−１４３−５ｐ、ｍｉＲ−１４５−３ｐ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１８８−３ｐ、ｍｉＲ−１８８−５ｐ、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−２５−３ｐ、及びｍｉＲ−２５−５ｐが挙げられる。任意の筋肉特異的なｍｉＲＮＡ由来のｍｉＲＮＡ結合部位を本発明のポリヌクレオチドに導入するかまたは除去することで、筋肉内でのポリヌクレオチドの発現を調節することができる。筋肉特異的なｍｉＲＮＡ結合部位を単独で操作することも、または本発明のポリヌクレオチド中の免疫細胞（例えばＡＰＣ）のｍｉＲＮＡ結合部位と更に組み合わせて、操作することもできる。
【０４９５】
ｍｉＲＮＡはまた、様々な種類の細胞、例えば、限定されるものではないが、内皮細胞、上皮細胞及び脂肪細胞内で、差次的に発現する。
【０４９６】
内皮細胞内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｌｅｔ−７ｂ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１００−３ｐ、ｍｉＲ−１００−５ｐ、ｍｉＲ−１０１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１２６−５ｐ、ｍｉＲ−１２３６−３ｐ、ｍｉＲ−１２３６−５ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１３０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１７−５ｐ、ｍｉＲ−１７−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１８ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−１−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−２−５ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２１７、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−５ｐ、ｍｉＲ−２２２−３ｐ、ｍｉＲ−２２２−５ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２９６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−３ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−４２１、ｍｉＲ−４２４−３ｐ、ｍｉＲ−４２４−５ｐ、ｍｉＲ−５１３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−２−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−３ｐ、ｍｉＲ−９２ｂ−３ｐ、及びｍｉＲ−９２ｂ−５ｐが挙げられる。ディープシーケンシング分析によって、新規ｍｉＲＮＡの多くが内皮細胞において発見されている（例えば、全体が本明細書中に参照により組み込まれるＶｏｅｌｌｅｎｋｌｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＲＮＡ，２０１２，１８，４７２−４８４）。任意の内皮細胞特異的なｍｉＲＮＡ由来のｍｉＲＮＡ結合部位を本発明のポリヌクレオチド内に導入するか、またはこの部位から除去することによって、内皮細胞内でのポリヌクレオチドの発現を調節することができる。
【０４９７】
上皮細胞内に発現することが公知であるｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、呼吸繊毛上皮細胞において特異的なｌｅｔ−７ｂ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２４６、ｍｉＲ−２００ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３３８−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−４５１ａ、ｍｉＲ−４５１ｂ、ｍｉＲ−４９４、ｍｉＲ−８０２及びｍｉＲ−３４ａ、ｍｉＲ−３４ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３４ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−４４９ａ、ｍｉＲ−４４９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−４４９ｂ−５ｐ、肺上皮細胞において特異的なｌｅｔ−７ファミリー、ｍｉＲ−１３３ａ、ｍｉＲ−１３３ｂ、ｍｉＲ−１２６、腎上皮細胞において特異的なｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−３８２−５ｐ、ならびに角膜上皮細胞において特異的なｍｉＲ−７６２が挙げられる。任意の上皮細胞において特異的なｍｉＲＮＡに由来するｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドに導入または除去することによって、上皮細胞におけるポリヌクレオチドの発現を調節することができる。
【０４９８】
加えて、大きなｍｉＲＮＡ群が胚性幹細胞内に多く存在し、幹細胞の自己再生を制御すると共に、神経細胞、心臓、造血細胞、皮膚細胞、骨形成細胞及び筋肉細胞などの様々な細胞系統の発達及び／または分化を制御している（例えば、Ｋｕｐｐｕｓａｍｙ  ＫＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２０１３，１３（５）、７５７−７６４、Ｖｉｄｉｇａｌ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｖｅｎｔｕｒａ  Ａ，Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．２０１２，２２（５−６）、４２８−４３６、Ｇｏｆｆ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，４：ｅ７１９２、Ｍｏｒｉｎ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ，２００８，１８，６１０−６２１、Ｙｏｏ  ＪＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  Ｄｅｖ．２０１２，２１（１１），２０４９−２０５７）。これらの各文献は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる）。胚性幹細胞内に多く存在するｍｉＲＮＡとしては、限定されるものではないが、ｌｅｔ−７ａ−２−３ｐ、ｌｅｔ−α−３ｐ、ｌｅｔ−７ａ−５ｐ、ｌｅｔ７ｄ−３ｐ、ｌｅｔ−７ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−１０３ａ−２−３ｐ、ｍｉＲ−１０３ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−１２４６、ｍｉＲ−１２７５、ｍｉＲ−１３８−１−３ｐ、ｍｉＲ−１３８−２−３ｐ、ｍｉＲ−１３８−５ｐ、ｍｉＲ−１５４−３ｐ、ｍｉＲ−１５４−５ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−２００ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−２９０、ｍｉＲ−３０１ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０１ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ａ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ａ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｃ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−３０２ｄ−５ｐ、ｍｉＲ−３０２ｅ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−５ｐ、ｍｉＲ−３６９−３ｐ、ｍｉＲ−３６９−５ｐ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−３７１、ｍｉＲ−３７３、ｍｉＲ−３８０−５ｐ、ｍｉＲ−４２３−３ｐ、ｍｉＲ−４２３−５ｐ、ｍｉＲ−４８６−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｃ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｅ、ｍｉＲ−５４８ｆ、ｍｉＲ−５４８ｇ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｇ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｉ、ｍｉＲ−５４８ｋ、ｍｉＲ−５４８ｌ、ｍｉＲ−５４８ｍ、ｍｉＲ−５４８ｎ、ｍｉＲ−５４８ｏ−３ｐ、ｍｉＲ−５４８ｏ−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｐ、ｍｉＲ−６６４ａ−３ｐ、ｍｉＲ−６６４ａ−５ｐ、ｍｉＲ−６６４ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−６６４ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−７６６−３ｐ、ｍｉＲ−７６６−５ｐ、ｍｉＲ−８８５−３ｐ、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−９３−３ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−９４１、ｍｉＲ−９６−３ｐ、ｍｉＲ−９６−５ｐ、ｍｉＲ−９９ｂ−３ｐ及びｍｉＲ−９９ｂ−５ｐが挙げられる。予測された新規なｍｉＲＮＡの多くは、ヒト胚性幹細胞におけるディープシークエンシングによって発見されている（例えば、Ｍｏｒｉｎ  ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ，２００８，１８，６１０−６２１、Ｇｏｆｆ  ＬＡ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，４：ｅ７１９２、Ｂａｒ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ，２００８，２６，２４９６−２５０５）。それらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０４９９】
一実施形態において、胚性幹細胞特異的ｍｉＲＮＡの結合部位を本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲ内に含めるかまたはその３’ＵＴＲから除去し、胚性幹細胞の発生及び／または分化を調節することによって、変性状態（例えば、変性疾患）における幹細胞の老化を阻害するか、あるいは、疾患状態（例えば、癌幹細胞）における幹細胞の老化及びアポトーシスを刺激することができる。
【０５００】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡは、造血系統の免疫細胞（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞及びＴＬＲ７／ＴＬＲ８を発現することが公知である細胞、ならびに／または内皮細胞及び血小板などのサイトカインを分泌する機能を有することが公知である細胞）における発現及び存在量に基づいて選択される。ゆえに、いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡセットは、これらの細胞の免疫原性の一部に関与し得るｍｉＲを含む。そのため、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）内に対応するｍｉＲ部位を組み込んだ場合に、特定の細胞型においてｍＲＮＡの不安定化、及び／またはこれらのｍＲＮＡに対する翻訳の抑制につながる可能性がある。その代表例としては、限定されるものではないが、造血細胞の多くに特異的なｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５及びｍｉＲ−２２３、Ｂ細胞内に発現するｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ１５０、ｍｉＲ−１６及びｍｉＲ−２２３、前駆造血細胞内に発現するｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−４５１、ｍｉＲ−２６ａ、ｍｉＲ−１６、ならびに形質細胞様樹状細胞、血小板及び内皮細胞内に発現するｍｉＲ−１２６が挙げられる。ｍｉＲの組織発現に関する更なる考察については、例えば、Ｔｅｒｕｅｌ−Ｍｏｎｔｏｙａ、Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ１０２２５９；Ｌａｎｄｇｒａｆ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃｅｌｌ  １２９：１４０１−１４１４；Ｂｉｓｓｅｌｓ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）ＲＮＡ  １５：２３７５−２３８４を参照のこと。３’ＵＴＲ及び／または５’ＵＴＲ中のいずれか１つのｍｉＲ部位（例えば、Ｂ細胞及び樹状細胞の両方において多く存在するｍｉＲ−１４２）を組み込むことで、目的の複数の細胞型においてそのような効果を媒介できる。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、複数のｍｉＲで同じ細胞型を標的とすること、ならびに、３ｐアーム及び５ｐアームの両方が多く存在する（例えば、ｍｉＲ−１４２−３ｐ及びｍｉＲ１４２−５ｐの両方が造血幹細胞内に多く存在する）場合、それら両方の各々に対し結合部位を組み込むことが、有益とされる場合がある。ゆえに、ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドには、２つ以上の（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれより多く）のｍｉＲ結合部位：（ｉ）ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５及びｍｉＲ−２２３（多くの造血細胞内に発現するもの）からなる群、あるいは（ｉｉ）ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ１５０、ｍｉＲ−１６及びｍｉＲ−２２３（Ｂ細胞内に発現するもの）からなる群、あるいはｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−４５１、ｍｉＲ−２６ａ、ｍｉＲ−１６（前駆造血細胞内に発現するもの）からなる群が含まれる。
【０５０２】
また、いくつかの実施形態では、様々なｍｉＲを組み合わせることによって目的の複数の細胞型を同時に標的とする（例えば、ｍｉＲ−１４２及びｍｉＲ−１２６を組み合わせることによって造血系統及び内皮細胞中の多くの細胞を標的とする）ことも有益であり得る。ゆえに、例えば、ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、２つ以上の（例えば、２つ、３つ、４つもしくはそれより多く）のｍｉＲＮＡ結合部位：（ｉ）ｍｉＲのうちの少なくとも１つは造血系統の細胞（例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５もしくはｍｉＲ−２２３）を標的とし、ｍｉＲのうちの少なくとも１つは形質細胞様樹状細胞、血小板または内皮細胞（例えば、ｍｉＲ−１２６）を標的とするもの、または（ｉｉ）ｍｉＲのうちの少なくとも１つはＢ細胞（例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ１５０、ｍｉＲ−１６もしくはｍｉＲ−２２３）を標的とし、ｍｉＲのうちの少なくとも１つは形質細胞様樹状細胞、血小板もしくは内皮細胞（例えば、ｍｉＲ−１２６）を標的とするもの、または（ｉｉｉ）ｍｉＲのうちの少なくとも１つは前駆造血細胞（例えば、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−４５１、ｍｉＲ−２６ａもしくはｍｉＲ−１６）を標的としｍｉＲのうちの少なくとも１つは形質細胞様樹状細胞、血小板もしくは内皮細胞（例えば、ｍｉＲ−１２６）を標的化するもの、または（ｉｖ）ｍｉＲのうちの少なくとも１つは造血系統の細胞（例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５もしくはｍｉＲ−２２３）を標的とし、ｍｉＲのうちの少なくとも１つはＢ細胞（例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ１５０、ｍｉＲ−１６もしくはｍｉＲ−２２３）を標的とし、ｍｉＲのうちの少なくとも１つは形質細胞様樹状細胞、血小板または内皮細胞（例えば、ｍｉＲ−１２６）を標的化するものを含むか、あるいは、上記４つのクラスのｍｉＲ結合部位の他の任意の可能な組み合わせ（すなわち、造血系統を標的化する細胞、Ｂ細胞を標的化する細胞、前駆造血細胞及び／もしくは形質細胞様樹状細胞／血小板／内皮細胞を標的化する細胞）を含む。
【０５０３】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、従来の免疫細胞またはＴＬＲ７及び／もしくはＴＬＲ８を発現する任意の細胞内に発現する１つ以上のｍｉＲに結合する１つ以上のｍｉＲＮＡ結合配列を含み、（例えば、末梢リンパ器官及び／または脾細胞及び／もしくは内皮細胞の免疫細胞において）炎症促進性サイトカイン及び／もしくはケモカインを分泌することによって、免疫応答を調節することを可能にしている。（例えば、末梢リンパ器官、及び／または脾細胞、及び／または内皮細胞の免疫細胞中）ＴＬＲ７及び／もしくはＴＬＲ８を発現し且つ炎症促進性サイトカイン及び／もしくはケモカインを分泌する任意の細胞内に発現する１つ以上のｍｉＲを、ｍＲＮＡに取り込むことによって、免疫細胞活性化（例えば、活性化Ｂ細胞の頻度によって測定されるＢ細胞活性化）ならびに／あるいはサイトカイン産生（例えば、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及び／またはＴＮＦαの産生）が低減または阻害されることが、昨今になって発見されている。昨今の発見としては、更に他にも、従来の免疫細胞、またはＴＬＲ７及びＣ８を発現し且つ炎症促進性サイトカイン及び／もしくはケモカインを分泌する任意の細胞（例えば、末梢リンパ器官の免疫細胞及び／もしくは脾細胞及び／もしくは内皮細胞）内に発現する１つ以上のｍｉＲを、ｍＲＮＡ中に組み込むことによって、ｍＲＮＡによりコードされる関心対象のタンパク質に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答を低減または阻害することが可能となることが挙げられる。
【０５０４】
別の実施形態では、脂質含有化合物または組成物中に送達されるポリヌクレオチドに対する加速的血中クリアランスを調節することを可能にするのを目的に、本発明のポリヌクレオチド内に、１つ以上のｍｉＲＮＡに結合する１つ以上のｍｉＲ結合配列を含める。これらのｍｉＲ結合配列は、従来の免疫細胞内に発現するか、あるいはＴＬＲ７及び／もしくはＴＬＲ８を発現し且つ炎症促進性サイトカイン及び／もしくはケモカインを分泌する任意の細胞（例えば、末梢リンパ器官の免疫細胞及び／または脾細胞及び／または内皮細胞）内に発現するものである。今日になって発見されているように、１つ以上のｍｉＲ結合部位をｍＲＮＡ内に取り込むことによって、ｍＲＮＡを送達する際に使用される脂質含有化合物または組成物に対する加速的血中クリアランス（ＡＢＣ）が低減または阻害される。今日の発見としては、更に他にも、１つ以上のｍｉＲ結合部位をｍＲＮＡ中に取り込むことによって、抗−ＰＥＧ抗−ＩｇＭの血清レベルが低減され（例えば、Ｂ細胞によるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を認識するＩｇＭの急性産生が低減または阻害され）、及び／または、脂質含有化合物またはｍＲＮＡを含む組成物を投与された後に形質細胞様樹状細胞の増殖、及び／または、活性化が低減または阻害されることが挙げられる。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲ配列は、免疫細胞内に発現する任意の公知のマイクロＲＮＡに対応し得、このｍｉＲ配列としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０２６１２１８号、及び米国特許出願公開第ＵＳ２００５／００５９００５号において教示されているものが挙げられる。本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。免疫細胞内に発現するｍｉＲの例としては、限定されるものではないが、脾臓細胞、骨髄細胞、樹状細胞、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞及び／またはマクロファージ内に発現するｍｉＲが挙げられる。例えば、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４及びｍｉＲ−２７は骨髄細胞内に発現し、ｍｉＲ−１５５は樹状細胞、Ｂ細胞及びＴ細胞内に発現し、ｍｉＲ−１４６はＴＬＲを刺激した際にマクロファージで上方制御され、ｍｉＲ−１２６は形質細胞様樹状細胞内に発現する。ある特定の実施形態において、ｍｉＲ（複数可）は、免疫細胞において豊富に、または優先的に発現する。例えば、ｍｉＲ−１４２（ｍｉＲ−１４２−３ｐ及び／またはｍｉＲ−１４２−５ｐ）、ｍｉＲ−１２６（ｍｉＲ−１２６−３ｐ及び／またはｍｉＲ−１２６−５ｐ）、ｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３ｐ及び／またはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、ならびにｍｉＲ−１５５（ｍｉＲ−１５５−３ｐ及び／またはｍｉＲ１５５−５ｐ）は、免疫細胞において多量に発現する。それらのマイクロＲＮＡ配列は、当該技術分野において公知であり、ゆえに、当業者は、これらのマイクロＲＮＡがワトソン−クリック相補性に基づいて結合する結合配列または標的配列を容易にデザインできる。
【０５０６】
したがって、様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４及びｍｉＲ−２７からなる群から選択されるｍｉＲの少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位を含む。別の実施形態において、ｍＲＮＡは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡに対して少なくとも２つのｍｉＲ結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の１〜４つ（１つ、２つ、３つまたは４つ）のｍｉＲ結合部位を含む。別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、３つのｍｉＲ結合部位を含む。それらのｍｉＲ結合部位は、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるマイクロＲＮＡに対応し得る。一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現する同じｍｉＲ結合部位の２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ）のコピー、例えば、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７からなるｍｉＲの群から選択されるｍｉＲ結合部位の２つ以上のコピーを含む。
【０５０７】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、同じｍｉＲ結合部位の３つのコピーを含む。ある特定の実施形態において、同じｍｉＲ結合部位のコピーを３つ使用すれば、単一のｍｉＲ結合部位を使用した場合と比較して有益な特性が呈され得る。３つのｍｉＲ結合部位を含む３’ＵＴＲの配列の非限定的な例は、配列番号１６５（３つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位）、及び配列番号１６７（３つのｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位）に示す。
【０５０８】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現する少なくとも２つの異なるｍｉＲ結合部位２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ）のコピーを含む。２つ以上の異なるｍｉＲ結合部位が含まれる３’ＵＴＲ配列の例としては、限定されるものではないが、配列番号１６４（１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位及び１つのｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位）、配列番号１６８（２つのｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位及び１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位）及び配列番号１７１（２つのｍｉＲ−１５５−５ｐ結合部位及び１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位）に示す。
【０５０９】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の少なくとも２つのｍｉＲ結合部位であって、ｍｉＲ結合部位のうちの１つがｍｉＲ−１４２−３ｐ用であるものを含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１４２−３ｐ及びｍｉＲ−１５５（ｍｉＲ−１５５−３ｐまたはｍｉＲ−１５５−５ｐ）、ｍｉＲ−１４２−３ｐ及びｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３またはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、あるいはｍｉＲ−１４２−３ｐ及びｍｉＲ−１２６（ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐ）用の結合部位を含む。
【０５１０】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の少なくとも２つのｍｉＲ結合部位であって、ｍｉＲ結合部位のうちの１つがｍｉＲ−１２６−３ｐ用である結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１２６−３ｐ及びｍｉＲ−１５５（ｍｉＲ−１５５−３ｐまたはｍｉＲ−１５５−５ｐ）、ｍｉＲ−１２６−３ｐ及びｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３ｐまたはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、あるいはｍｉＲ−１２６−３ｐ及びｍｉＲ−１４２（ｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐ）用の結合部位を含む。
【０５１１】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の少なくとも２つのｍｉＲ結合部位であって、ｍｉＲ結合部位のうちの１つがｍｉＲ−１４２−５ｐ用である結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１４２−５ｐ及びｍｉＲ−１５５（ｍｉＲ−１５５−３ｐまたはｍｉＲ−１５５−５ｐ）、ｍｉＲ−１４２−５ｐ及びｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３またはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、あるいはｍｉＲ−１４２−５ｐ及びｍｉＲ−１２６（ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐ）用の結合部位を含む。
【０５１２】
更に別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞内に発現するマイクロＲＮＡ用の少なくとも２つのｍｉＲ結合部位であって、ｍｉＲ結合部位のうちの１つがｍｉＲ−１５５−５ｐ用である結合部位を含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲ−１５５−５ｐ及びｍｉＲ−１４２（ｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐ）、ｍｉＲ−１５５−５ｐ及びｍｉＲ−１４６（ｍｉＲ−１４６−３またはｍｉＲ−１４６−５ｐ）、あるいはｍｉＲ−１５５−５ｐ及びｍｉＲ−１２６（ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐ）用の結合部位を含む。
【０５１３】
ｍｉＲＮＡはまた、血管新生（例えばｍｉＲ−１３２）のような複雑な生物学的過程を調節できる（Ａｎａｎｄ及びＣｈｅｒｅｓｈ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１１  １８：１７１−１７６）。本発明のポリヌクレオチドにおいて、ｍｉＲＮＡ結合部位を除去または導入することによって、そのようなプロセスに関与するｍｉＲＮＡ結合部位を、ポリヌクレオチドの発現を生物学的に関連する細胞型または関連する生物学的プロセスに合わせてカスタマイズすることができる。これに関連して、本発明のポリヌクレオチドは、栄養要求性ポリヌクレオチドと定義される。
【０５１４】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、表３から選択される１つ以上のヌクレオチド配列（例えば、いずれか１つもしくはそれより多くのｍｉＲＮＡ結合部位配列のコピー１つ以上）を含む、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは更に、表３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれより多くの、同じまたは異なるｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、それらの任意の組み合わせなど）含む。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２に結合するかまたはｍｉＲ−１４２に対して相補的である。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１４２は、配列番号３４を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１４２−３ｐまたはｍｉＲ−１４２−５ｐに結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位は、配列番号３５を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位は、配列番号３７を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、配列番号３６または配列番号３８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは１００％同一な、ヌクレオチド配列を含む。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６に結合するかまたはｍｉＲ−１２６に対して相補的である。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１２６は、配列番号１５６を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ−１２６−３ｐまたはｍｉＲ−１２６−５ｐに結合する。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位は、配列番号１５８を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲ−１２６−５ｐ結合部位は、配列番号１６０を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、配列番号１５８または配列番号１６０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは１００％同一な、ヌクレオチド配列を含む。
【０５１７】
一実施形態において、３’ＵＴＲは、２つのｍｉＲＮＡ結合部位（ｍｉＲ−１４２に結合する第１のｍｉＲＮＡ結合部位、及びｍｉＲ−１２６に結合する第２のｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。特定の実施形態において、ｍｉＲ−１４２及びｍｉＲ−１２６に結合する３’ＵＴＲは、配列番号１４９もしくは１５０の配列を含むか、この配列からなるか、または本質的にこの配列からなる。
【０５１８】
表３  ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２結合部位、及びｍｉＲ−１２６結合部位
【表１８】
2019519601.tif 000051
【０５１９】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ポリヌクレオチドの任意の位置（例えば、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ）で、本発明のポリヌクレオチド中に挿入される。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。ポリヌクレオチド内の挿入部位は、対応するｍｉＲＮＡの非存在下で機能的ポリペプチドの翻訳が妨げられない限り、及びｍｉＲＮＡの存在下でポリヌクレオチド中にｍｉＲＮＡ結合部位を挿入してｍｉＲＮＡ結合部位の対応するｍｉＲＮＡに結合したとしてもポリヌクレオチドを劣化させたりあるいはポリヌクレオチドの翻訳を妨げる可能性のない限り、ポリヌクレオチド内のどこにあってもよい。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、ＯＲＦを含む本発明のポリヌクレオチド中のＯＲＦの終止コドンから少なくとも約３０ヌクレオチド下流に、ｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド中のＯＲＦの終止コドンから少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約１５ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約２５ヌクレオチド、少なくとも約３０ヌクレオチド、少なくとも約３５ヌクレオチド、少なくとも約４０ヌクレオチド、少なくとも約４５ヌクレオチド、少なくとも約５０ヌクレオチド、少なくとも約５５ヌクレオチド、少なくとも約６０ヌクレオチド、少なくとも約６５ヌクレオチド、少なくとも約７０ヌクレオチド、少なくとも約７５ヌクレオチド、少なくとも約８０ヌクレオチド、少なくとも約８５ヌクレオチド、少なくとも約９０ヌクレオチド、少なくとも約９５ヌクレオチド、または少なくとも約１００ヌクレオチド下流に、ｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド中のＯＲＦの終止コドンから約１０ヌクレオチド〜約１００ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド〜約９０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド〜約８０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド〜約７０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド〜約６０ヌクレオチド、約４５ヌクレオチド〜約６５ヌクレオチド下流に、ｍｉＲＮＡ結合部位が挿入される。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）内のコード領域の停止コドンの直後にある３’ＵＴＲ内に挿入される。いくつかの実施形態において、コンストラクト内に終止コドンのコピーが複数存在する場合、ｍｉＲＮＡ結合部位の挿入先は、最後の終止コドンの直後となる。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位の挿入先は、終止コドンの更に下流となり、そこで終止コドンとｍｉＲ結合部位との間に３’ＵＴＲ塩基が存在する。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲ内のｍｉＲ用の３つの挿入部位の非限定的な例を、配列番号５７、５８及び１７２に示す。これらは、３’ＵＴＲ内の３つの異なる可能な挿入部位のうちの１つに、ｍｉＲ−１４２−３ｐ部位が挿入された３’ＵＴＲ配列を示す。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位は、５’ＵＴＲ内の１つ以上の可能な挿入部位に位置し得る。例えば、５’ＵＴＲ内のｍｉＲ用の３つの挿入部位の非限定的な例を、配列番号１８９、１９０及び１９１に示す。これらは、５’ＵＴＲ内の３つの異なる可能な挿入部位のうちの１つに、ｍｉＲ−１４２−３ｐ部位が挿入された５’ＵＴＲ配列を示す。
【０５２３】
一実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは終止コドンを含み、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、終止コドンの後の３’ＵＴＲ１〜１００ヌクレオチド以内に位置する。一実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは終止コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は終止コドンの後の、３’ＵＴＲ３０〜５０ヌクレオチド以内に位置する。別の実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは終止コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は終止コドンの後の３’ＵＴＲの少なくとも５０ヌクレオチド以内に位置する。他の実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは終止コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、終止コドンの直後の３’ＵＴＲ内、終止コドンの後の３’ＵＴＲ１５〜２０ヌクレオチド以内、または終止コドンの後の３’ＵＴＲ７０〜８０ヌクレオチド以内に位置する。他の実施形態において、３’ＵＴＲは、２つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、２〜４個のｍｉＲＮＡ結合部位）を含み、各ｍｉＲＮＡ結合部位の間にはスペーサ領域（例えば、１０〜１００ヌクレオチド長、２０〜７０ヌクレオチド長、または３０〜５０ヌクレオチド長）が存在し得る。別の実施形態において、３’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位の末端とポリＡ尾部ヌクレオチドとの間にスペーサ領域を含む。例えば、ｍｉＲＮＡ結合部位の末端とポリＡ尾部ヌクレオチドとの間には、１０〜１００ヌクレオチド長、２０〜７０ヌクレオチド長、または３０〜５０ヌクレオチド長のスペーサ領域が存在し得る。
【０５２４】
一実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは開始コドンを含み、少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、開始コドンより１〜１００ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内に位置する。一実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは開始コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、開始コドンより１０〜５０ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内に位置する。別の実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは開始コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、開始コドンより少なくとも２５ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内に位置する。他の実施形態において、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化されたオープンリーディングフレームは開始コドンを含み、免疫細胞内に発現するｍｉＲ用の少なくとも１つのマイクロＲＮＡ結合部位は、開始コドンの直前の５’ＵＴＲ内、または開始コドンより１５〜２０ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内、または開始コドンより７０〜８０ヌクレオチド前（上流）の５’ＵＴＲ内に位置する。他の実施形態において、５’ＵＴＲは、２つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、２〜４個のｍｉＲＮＡ結合部位）を含み、各ｍｉＲＮＡ結合部位間にスペーサ領域（例えば、１０〜１００、２０〜７０または３０〜５０ヌクレオチド長）が存在し得る。
【０５２５】
一実施形態において、３’ＵＴＲは２つ以上の終止コドンを含み、終止コドンの下流には少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位が位置する。例えば、３’ＵＴＲは、１つ、２つまたは３つの終止コドンを含むことができる。使用できる三連終止コドンの例としては、限定されるものではないが、ＵＧＡＵＡＡＵＡＧ、ＵＧＡＵＡＧＵＡＡ、ＵＡＡＵＧＡＵＡＧ、ＵＧＡＵＡＡＵＡＡ、ＵＧＡＵＡＧＵＡＧ、ＵＡＡＵＧＡＵＧＡ、ＵＡＡＵＡＧＵＡＧ、ＵＧＡＵＧＡＵＧＡ、ＵＡＡＵＡＡＵＡＡ及びＵＡＧＵＡＧＵＡＧが挙げられる。３’ＵＴＲ内部では、例えば、ｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位などの１、２、３もしくは４つのｍｉＲＮＡ結合部位は、終止コドン（複数）に直接隣接して、または終止コドンの下流の任意の数ヌクレオチドのところに位置し得る。３’ＵＴＲ内部では、複数のｍｉＲＮＡ結合部位を含み、これらの結合部位は、コンストラクト内で互いに隣接して（すなわち、順番に）配置され得る、あるいは代わりにスペーサヌクレオチドが各結合部位の間に配置され得る。
【０５２６】
一実施形態において、３’ＵＴＲは、第３の終止コドンより下流に位置する単一のｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位を有する３つの終止コドンを含む。３つの終止コドン、及び最終の終止コドンより下流の異なる位置に位置する単一のｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位を有する３’ＵＴＲ列配列の例としては、限定されるものではないが、配列番号５７、５８、６２、及び１７２に示す。
【０５２７】
表４  ３’ＵＴＲ、ｍｉＲ配列、及びｍｉＲ結合部位
【表１９】
2019519601.tif 000052
【表２０】
2019519601.tif 000053
【表２１】
2019519601.tif 000054
【表２２】
2019519601.tif 000055
【表２３】
2019519601.tif 000056
終止コドン＝太字
ｍｉＲ１４２−３ｐ結合部位＝下線
ｍｉＲ１２６−３ｐ結合部位＝太字の下線
ｍｉＲ１５５−５ｐ結合部位＝陰影付き
ｍｉＲ１４２−５ｐ結合部位＝陰影付き太字の下線
【０５２８】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、５’ＵＴＲ、目的ポリペプチドをコードするコドン最適化オープンリーディングフレーム、免疫細胞内に発現したｍｉＲ用の少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を含む３’ＵＴＲ、及び連結ヌクレオシドの３’尾部領域を含む。様々な実施形態において、３’ＵＴＲは、免疫細胞内に発現したｍｉＲ、好ましくは免疫細胞内に豊富にまたは優先的に発現したｍｉＲ用のｍｉＲＮＡ結合部位を１〜４個（少なくとも２つ、あるいは１つ、２つ、３つもしくは４つ）を含む。
【０５２９】
一実施形態において、免疫細胞内に発現する少なくとも１つのｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−１４２−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位である。一実施形態において、ｍｉＲ−１４２−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位は、配列番号３６に示す配列を含む。一実施形態において、ｍｉＲ−１４２−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位を含むｍＲＮＡの３’ＵＴＲは、配列番号１６１に示す配列を含む。
【０５３０】
一実施形態において、免疫細胞内に発現する少なくとも１つのｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−１２６マイクロＲＮＡ結合部位である。一実施形態において、ｍｉＲ−１２６結合部位は、ｍｉＲ−１２６−３ｐ結合部位である。一実施形態において、ｍｉＲ−１２６−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位は、配列番号１５８に示す配列を含む。一実施形態において、ｍｉＲ−１２６−３ｐマイクロＲＮＡ結合部位を含む本発明のｍＲＮＡの３’ＵＴＲは、配列番号１６２に示す配列を含む。
【０５３１】
本開示のマイクロＲＮＡ結合部位（複数可）が結合し得るｍｉＲの例示的配列としては、限定されるものではないが、以下を含む：ｍｉＲ−１４２−３ｐ（配列番号３５）、ｍｉＲ−１４２−５ｐ（配列番号３７）、ｍｉＲ−１４６−３ｐ（配列番号１７３）、ｍｉＲ−１４６−５ｐ（配列番号１７４）、ｍｉＲ−１５５−３ｐ（配列番号１７５）、ｍｉＲ−１５５−５ｐ（配列番号１７６）、ｍｉＲ−１２６−３ｐ（配列番号１５７）、ｍｉＲ−１２６−５ｐ（配列番号１５９）、ｍｉＲ−１６−３ｐ（配列番号１７７）、ｍｉＲ−１６−５ｐ（配列番号１７８）、ｍｉＲ−２１−３ｐ（配列番号１７９）、ｍｉＲ−２１−５ｐ（配列番号１８０）、ｍｉＲ−２２３−３ｐ（配列番号１８１）、ｍｉＲ−２２３−５ｐ（配列番号１８２）、ｍｉＲ−２４−３ｐ（配列番号１８３）、ｍｉＲ−２４−５ｐ（配列番号１８４）、ｍｉＲ−２７−３ｐ（配列番号１８５）及びｍｉＲ−２７−５ｐ（配列番号１８６）。免疫細胞内に発現する他の好適なｍｉＲ配列、例えば免疫細胞内に豊富にまたは優先的に発現するｍｉＲ配列は、当該技術分野（例えば、マンチェスター大学のマイクロＲＮＡデータベースであるｍｉＲＢａｓｅ）において公知であり利用可能である。前述のｍｉＲのいずれかと結合する部位は、ｍｉＲに対するワトソン−クリック相補性（典型的にはｍｉＲに対する１００％相補性）に基づいてデザインされ、本明細書中に記載されているように本開示のｍＲＮＡコンストラクトに挿入することが可能である。
【０５３２】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、及びその３’ＵＴＲなどのｍＲＮＡ）は、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を含み、それにより、例えば、ＩｇＭの産生を低減または阻害することにより（例えば、Ｂ細胞による、ＰＥＧに対する加速的血中クリアランスを低減少または阻害する、及び／またはｐＤＣの増殖及び／もしくは活性化を低減または阻害することができ、目的のコードされたタンパク質の組織発現を調節するための、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を含むことができる。
【０５３３】
ｍｉＲＮＡ遺伝子調節は、限定されないが、周囲の配列の種、配列の型（異種、相同、外因性、内在性もしくは人工）、周囲の配列内の調節エレメント及び／または周囲の配列内の構造エレメントなどのｍｉＲＮＡを囲繞する配列による影響を受け得る。ｍｉＲＮＡは、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲによる影響を受け得る。非限定的な例として、非ヒト３’ＵＴＲは、同じ配列型のヒト３’ＵＴＲと比較して、ｍｉＲＮＡ配列が目的ポリペプチドの発現に対して及ぼす調節効果を増強させ得る。
【０５３４】
一実施形態において、５’ＵＴＲの他の調節エレメント及び／または構造エレメントは、ｍｉＲＮＡ媒介性遺伝子調節に影響し得る。制御エレメント及び／または構造エレメントの一例は、５’ＵＴＲ中の構造化ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）であり、タンパク質翻訳を開始するに当たって、翻訳伸長因子の結合に必要とされる。５’ＵＴＲ内のこの二次構造エレメントに対するＥＩＦ４Ａ２の結合は、ｍｉＲＮＡ媒介性遺伝子の発現に必要である（全体が本明細書中に参照により組み込まれるＭｅｉｊｅｒ  ＨＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４０，８２−８５）。本発明のポリヌクレオチドは更に、この構造化５’ＵＴＲを含むことにより、マイクロＲＮＡ媒介性遺伝子調節を増強することができる。
【０５３５】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲへ操作することができる。これに関連して、少なくとも２つ、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、またはそれより多くのｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲへ操作することが可能である。例えば１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、２、または１つのｍｉＲＮＡ結合部位を、本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲへ操作することが可能である。一実施形態において、本発明のポリヌクレオチド内に組み込まれるｍｉＲＮＡ結合部位は、同じまたは異なるｍｉＲＮＡ部位であり得る。本発明のポリヌクレオチド内に組み込まれる種々なｍｉＲＮＡ結合部位の組み合わせとしては、異なるｍｉＲＮＡ部位のいずれかの、１を超えるコピーが組み込まれている組み合わせを含むことができる。別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチド内に組み込まれるｍｉＲＮＡ結合部位は、体内の同じ組織または異なる組織に対して標的化できる。非限定例として、本発明のポリヌクレオチドの３’ＵＴＲ内に組織、細胞型または疾患特異的ｍｉＲＮＡ結合部位を導入することにより、特定の細胞型（例えば、骨髄細胞、内皮細胞）内での発現の度合いを低減することができる。
【０５３６】
一実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、本発明のポリヌクレオチド中の３’ＵＴＲの５’末端付近に、３’ＵＴＲの５’末端と３’末端との間の約半分のところに、及び／または３’ＵＴＲの３’末端の付近に操作することができる。非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位は、３’ＵＴＲの５’末端付近に、及び３’ＵＴＲの５’末端と３’末端との間の約半分のところに操作することができる。別の非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位は、３’ＵＴＲの３’末端付近に、及び３’ＵＴＲの５’末端と３’末端との間の約半分のところに操作することができる。更に別の非限定的な例として、ｍｉＲＮＡ結合部位は、３’ＵＴＲの５’末端付近に、及び３’ＵＴＲの３’末端付近に操作することができる。
【０５３７】
別の実施形態において、３’ＵＴＲは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のｍｉＲＮＡ結合部位を含むことができる。ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡシード配列、及び／またはシード配列に隣接するｍｉＲＮＡ配列に対して相補的であり得る。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドの発現は、少なくとも１つのセンサー配列をポリヌクレオチド内に組み込み、投与用にポリヌクレオチドを製剤化することによって制御できる。非限定例として、本発明のポリヌクレオチドは、ｍｉＲＮＡ結合部位を組み込み、本明細書に記載の脂質のいずれかを含むイオン性脂質を含む脂質ナノ粒子中にポリヌクレオチドを製剤化することにより、組織または細胞を標的とすることができる。
【０５３９】
本発明のポリヌクレオチドは、異なる組織、細胞型、または生物学的状態におけるｍｉＲＮＡの発現パターンに基づいて、特定の組織、細胞型もしくは生物学的状態において標的化を強化した発現用に操作することができる。組織特異的ｍｉＲＮＡ結合部位を導入することによって、本発明のポリヌクレオチドは、組織もしくは細胞内でのタンパク質発現を最適なものとする目的で、または生物学的状態という観点からデザインできる。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、公知のｍｉＲＮＡシード配列に対して１００％の同一性、またはｍｉＲＮＡシード配列に対して１００％未満の同一性を有するｍｉＲＮＡ結合部位が組み込まれるようにデザインすることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、公知のｍｉＲＮＡシード配列に対して少なくとも、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するｍｉＲＮＡ結合部位が組み込まれるようにデザインすることができる。ｍｉＲＮＡシード配列は、ｍｉＲＮＡ結合親和性を低下させることで結果としてポリヌクレオチドの下方調節が低減するように、ある特定の程度変異させることができる。本質的に、ｍｉＲＮＡ結合部位とｍｉＲＮＡシードとの間の一致または不一致の度合いは、ｍｉＲＮＡのタンパク質発現調節機能を細かく調整するためのレオスタットとして作用し得る。加えて、ｍｉＲＮＡ結合部位の非シード領域内での変異はまた、ｍｉＲＮＡのタンパク質発現調節機能に影響を及ぼし得る。
【０５４１】
一実施形態において、ｍｉＲＮＡ配列は、ステムループのステムへの組み込みができる。
【０５４２】
別の実施形態において、ｍｉＲＮＡシード配列をステムループのステム内に組み込むことができ、ｍｉＲＮＡ結合部位をステムループの５’ステム内または３’ステム内に組み込むことができる。
【０５４３】
一実施形態では、翻訳エンハンサーエレメント（ＴＥＥ）をステムループのステムの５’末端内に組み込むことができ、ｍｉＲＮＡシードをステムループのステム内に組み込むことができる。別の実施形態では、ＴＥＥをステムループのステムの５’末端内に組み込むことができ、ｍｉＲＮＡシードをステムループのステム内に組み込むことができ、ｍｉＲＮＡ結合部位をステムの３’末端内に、またはステムループの後の配列内に組み込むことができる。ｍｉＲＮＡシード及びｍｉＲＮＡ結合部位は、同じ及び／または異なるｍｉＲＮＡ配列に対応し得る。
【０５４４】
一実施形態において、ｍｉＲＮＡ配列及び／またはＴＥＥ配列の取り込みによって、ステムループ領域の形状を変化させ、翻訳を増強し、且つ／または低減させることができる（例えば、Ｋｅｄｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，”Ａ  Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＲＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｐ２７−３’ＵＴＲ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｉＲ−２２１  ａｎｄ  ｍｉＲ−２２  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ．”Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１０を参照のこと。本文献は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０５４５】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドの５’ＵＴＲは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含むことができる。ｍｉＲＮＡ配列は、限定されるものではないが、１９または２２ヌクレオチド配列及び／またはｍｉＲＮＡ配列（シードなし）であり得る。
【０５４６】
一実施形態では、本発明の本明細書に記載のポリヌクレオチドを安定化させることを目的に、５’ＵＴＲ内のｍｉＲＮＡ配列が使用され得る。
【０５４７】
別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドの５’ＵＴＲ内のｍｉＲＮＡ配列を使用することで、限定されないが開始コドンなどの翻訳開始部位へのアクセスを低減させることができる。例えば、全体が本明細書中に参照により組み込まれるＭａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  １１（５）：ｅ１５０５７を参照のこと。Ｍａｔｓｕｄａらは、開始コドンの周りにアンチセンスロック核酸（ＬＮＡ）オリゴヌクレオチド及びエクソン接合部複合体（ＥＪＣ）を用い、（−４〜＋３７、ＡＵＧコドンのＡは＋１）、最初の開始コドン（ＡＵＧ）の可用性を低減させた。Ｍａｔｓｕｄａは、ＬＮＡまたはＥＪＣを用いて開始コドン周辺の配列を変更すると、ポリヌクレオチドの効率、長さ及び構造安定性に影響が及ぶことを示した。本発明のポリヌクレオチドは、Ｍａｔｓｕｄａらによって記載されたＬＮＡまたはＥＪＣ配列でなく、ｍｉＲＮＡ配列を翻訳開始部位近くに含めることで、翻訳開始部位の可用性を低減させることができる。翻訳開始部位は、ｍｉＲＮＡ配列の前、後またはその中であり得る。非限定例として、翻訳開始部位は、ｍｉＲＮＡ配列、例えばシード配列または結合部位の内部に位置し得る。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドには、抗原提示細胞による抗原提示を減弱させるための、少なくとも１つのｍｉＲＮＡを含めることができる。ｍｉＲＮＡは、完全なｍｉＲＮＡ配列、ｍｉＲＮＡシード配列、シードなしのｍｉＲＮＡ配列、またはそれらの組み合わせであり得る。非限定的な例として、本発明のポリヌクレオチド内に組み込まれたｍｉＲＮＡは、造血系に特異的であり得る。別の非限定的な例として、抗原提示の減弱を目的として本発明のポリヌクレオチド内に組み込まれたｍｉＲＮＡは、ｍｉＲ−１４２−３ｐである。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドには、関心対象の組織または細胞内でのコードされたポリペプチドの発現を減弱させるために少なくとも１つのｍｉＲＮＡを含めることができる。非限定的な例として、本発明のポリヌクレオチドは、少なくとも１つのｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位、ｍｉＲ−１４２−３ｐシード配列、ｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位（シードなし）、ｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位、ｍｉＲ−１４２−５ｐシード配列、ｍｉＲ−１４２−５ｐ結合部位（シードなし）、ｍｉＲ−１４６結合部位、ｍｉＲ−１４６シード配列及び／またはｍｉＲ−１４６結合部位（シード配列なし）を含めることができる。
【０５５０】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、免疫細胞中のｍＲＮＡ治療剤を選択的に分解するための少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位を３’ＵＴＲに含めることで、治療的送達によって引き起こされる望ましくない免疫原性反応を抑制することができる。非限定例として、ｍｉＲＮＡ結合部位が、抗原提示細胞内の本発明のポリヌクレオチドの不安定度を高め得る。それらのｍｉＲＮＡの例としては、限定されるものではないが、ｍｉｒ−１４２−５ｐ、ｍｉｒ−１４２−３ｐ、ｍｉｒ−１４６ａ−５ｐ、及びｍｉｒ−１４６−３ｐが挙げられる。
【０５５１】
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＲＮＡ結合タンパク質と相互作用し得るポリヌクレオチドの領域内に少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【０５５２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、（ｉ）ＰＢＧＤポリペプチド（例えば、野生型配列、その機能的断片、またはそのバリアント）をコードする配列最適化されたＯＲＦなどのヌクレオチド配列、ならびに（ｉｉ）ｍｉＲＮＡ結合部位（例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位）を含む。
【０５５３】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列、及び本明細書中に開示されるｍｉＲＮＡ結合部位、例えば、ｍｉＲ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位、及び／またはｍｉＲ−１２６に結合するｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるポリペプチドをコードするウラシル修飾配列、及び本明細書中に開示されるｍｉＲＮＡ結合部位、例えばｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７またはｍｉＲ−２６ａに結合するｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、ｍｉＲＮＡ結合部位は、ｍｉＲ１２６−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１４２−５ｐまたはｍｉＲ−１５５に結合する。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に開示されるポリペプチドをコードするウラシル修飾配列と、少なくとも２つの異なるマイクロＲＮＡ結合部位と、を含み、ここで、マイクロＲＮＡは、造血系統の免疫細胞内に発現するか、あるいはＴＬＲ７及び／もしくはＴＬＲ８を発現し炎症促進性サイトカイン及び／もしくはケモカインを分泌する細胞内に発現し、ポリヌクレオチドは、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列は、少なくとも１つの化学修飾された核酸塩基、例えば、５−メトキシウラシルを含む。いくつかの実施形態において、本発明のＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列中の核酸塩基の一種（例えば、ウラシル）の少なくとも９５％は、修飾核酸塩基である。いくつかの実施形態において、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするウラシル修飾配列中のウラシルの少なくとも９５％は、５−メトキシウリジンである。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される、例えばｍｉＲＮＡ結合部位を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ）は、例えば式（Ｉ）を有する化合物、例えば化合物１〜２３２のいずれか（例えば化合物１８）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）を有する化合物、例えば化合物２３３〜３４２のいずれか（例えば化合物２３６）、あるいは式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば化合物４１９〜４２８のいずれか（例えば化合物４２８）、またはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤を用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８（例えば、モル比を約５０：１０：３８．５：１．５としたもの）を含む。
【０５５４】
１３．３’ＵＴＲ
ある特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む本発明のポリヌクレオチド）は更に、３’ＵＴＲを含む。
【０５５５】
３’ＵＴＲは、翻訳終止コドンのすぐ後に続くｍＲＮＡのセクションであり、多くの場合、転写後に遺伝子発現に対し影響を与える調節領域を含む。３’ＵＴＲ内の調節領域は、ｍＲＮＡのポリアデニル化、翻訳効率、局在化、及び安定性に影響を及ぼし得る。一実施形態において、本発明に有用な３’ＵＴＲは、調節タンパク質またはマイクロＲＮＡに対する結合部位を含む。
【０５５６】
ある特定の実施形態において、本発明に有用な３’ＵＴＲのポリヌクレオチドは、配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される３’ＵＴＲを含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号１４９〜１５１、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号１５０の核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、３’ＵＴＲは、配列番号１５１の核酸配列を含む。
【０５５７】
ある特定の実施形態において、本発明に有用な３’ＵＴＲ配列は、配列番号５７〜８１、８４、１４９〜１５１、１６１〜１７２、１９２〜１９９、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列に対して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含む。
【０５５８】
１４．５’キャップを有する領域
本発明はまた、５’キャップと本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の両方を含む、ポリヌクレオチドを含む。
【０５５９】
天然ｍＲＮＡの５’キャップ構造は、核輸送に関与し、ｍＲＮＡの安定性を増強させ、ＣＢＰとポリＡ結合タンパク質との会合を介して細胞内でｍＲＮＡ安定性に対する責務を担うｍＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ）と結合することによって、成熟した環状ｍＲＮＡ種を形成する。キャップは更に、ｍＲＮＡのスプライシング中に５’近位イントロンを除去する一助となる。
【０５６０】
内因性ｍＲＮＡ分子の５’末端キャップによって、末端グアノシンキャップ残基とｍＲＮＡ分子の５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’−ｐｐｐ−５’−トリホスフェート結合が生じ得る。続いて、この５’-グアニレートキャップがメチル化され得r、Ｎ７-メチル-グアニレート残基が生成される。ｍＲＮＡの５’末端及び／または末端前転写ヌクレオチドのリボース糖も、任意に２’-Ｏ-メチル化され得る。グアニレートキャップ構造の加水分解及び切断を介した５’デキャップによって、ｍＲＮＡ分子などの核酸分子を分解の標的とすることが可能である。
【０５６１】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）には、キャップ残基が組み込まれている。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）に非加水分解性キャップ構造を具備させることで、デキャップが防止され、結果として、ｍＲＮＡ半減期が延びる。キャップ構造の加水分解では５’−ｐｐｐ−５’ホスホロジエステル結合の切断が必要とされるので、キャッピング反応中に修飾ヌクレオチドを使用することができる。例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）製のワクシニアキャッピング酵素を、メーカーの指示に従ってα−チオ−グアノシンヌクレオチドと併用することで、５’−ｐｐｐ−５’キャップ中にホスホロチオエート結合を生ずることができる。追加的な修飾グアノシンヌクレオチド、例えばαメチル−ホスホネート及びセレノ−フォスフェートヌクレオチドを使用することもできる。
【０５６３】
更なる修飾としては、限定されるものではないが、糖環の２’−ヒドロキシル基上での（上記）ポリヌクレオチドの５’末端及び／または５’末端前ヌクレオチドのリボース糖の２’−Ｏ−メチル化が挙げられる。複数の異なる５’キャップ構造を用いることによって、ｍＲＮＡ分子として機能するポリヌクレオチドなどの、核酸分子の５’キャップを生成することができる。本明細書において、キャップ類縁体は、合成キャップ類似体、化学的キャップ、化学的キャップ類似体、または構造的もしくは機能的キャップ類似体とも呼ばれ、キャップ機能を保持しているが、その化学構造は天然の（すなわち、内因性、野生型もしくは生理学的）５’キャップとは異なる。キャップ類縁体は、化学的に（すなわち非酵素的に）または酵素的に合成し、及び／または本発明のポリヌクレオチドに結合することができる。
【０５６４】
例えば、抗逆方向キャップ類似体（ＡＲＣＡ）キャップには、５’−５’−トリフォスフェート基によって連結された２つのグアニンが含まれており、１つのグアニンには、Ｎ７メチル基と、３’−Ｏ−メチル基（すなわち、Ｎ７，３’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−トリフォスフェート−５’−グアノシン（ｍ７Ｇ−３’ｍｐｐｐ−Ｇ）と、が含有されている。後者は等価的に３’Ｏ−Ｍｅ−ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ）と称され得る。他方の修飾されていないグアニン３’−Ｏ原子は、キャップ付きポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドに連結されるようになる。Ｎ７−及び３’−Ｏ−メチル化グアニンによって、キャップ付きポリヌクレオチドの末端部分が提供される。
【０５６５】
例示的なキャップとしては、ｍＣＡＰがある。このｍＣＡＰは、ＡＲＣＡに類似しているが、グアノシン上に、２’−Ｏ−メチル基を有する（すなわち、Ｎ７，２’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−トリフォスフェート−５’−グアノシン、ｍ７Ｇｍ−ｐｐｐ−Ｇ）。
【０５６６】
いくつかの実施形態において、キャップは、ジヌクレオチドキャップ類縁体である。ジヌクレオチドキャップ類似体の例としては、限定されるものではないが、米国特許第ＵＳ８，５１９，１１０号において記載されているジヌクレオチドキャップ類似体のような、ボラノホスフェート基またはホスホロセレノエート基を用いて異なるホスフェート位置で修飾することができる。本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０５６７】
別の実施形態において、キャップは、当該技術分野において公知の、及び／または本明細書に記載されているＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチド形態のキャップ類似体である。Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチド形態のキャップ類似体の例としては、限定されるものではないが、Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）−Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ、及びＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）−ｍ３’−ＯＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇキャップ類縁体が挙げられる（例えば、Ｋｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１３  ２１：４５７０−４５７４に記載されている種々のキャップ類縁体及びキャップ類縁体の合成方法を参照のこと。本文献の全容は、本明細書中に参照により組み込まれる）。別の実施形態において、本発明のキャップ類縁体は、４−クロロ／ブロモフェノキシエチル類似体である。
【０５６８】
キャップ類似体は、ポリヌクレオチドまたはその領域に対する同時的キャップ付加を可能にするが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写反応では、転写産物のうち、キャップされていないままの状態に維持される可能性のあるものが最高２０％にも及ぶ。上記のことと、内因性細胞転写機構を介して産生された核酸の内因性５’キャップ構造に起因するキャップ類似体の構造上の相違とが相俟って、翻訳能力の低下及び細胞安定性の低下をも招来する可能性がある。
【０５６９】
本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）はまた、製造後（ＩＶＴか化学合成）に酵素を使用してキャップ付加することによって、より真正性の高い５’キャップ構造を生成することができる。本明細書において「より真正性の高い」という語句は、内因性または野生型特徴を、構造的にもしくは機能的に、密接に反映するかあるいは模倣する特徴を指す。つまり、「より真正性の高い」特徴は、先行技術の合成の特徴または類似体などと比較して、内因性、野生型、天然もしくは生理学的な細胞機能及び／または構造に優れているか、あるいは１つ以上の点で対応する内因性、野生型、天然もしくは生理学的特徴よりも優れているものの代表例である。限定されるものではないが、本発明のより真正性の高い５’キャップ構造の例としては、当該技術分野において公知の合成５’キャップ構造と比較して（または野性型、天然型または生理学的な５’キャップ構造と比較して）、キャップ結合タンパク質の結合が強化され、半減期が延び、５’エンドヌクレアーゼに対する感受性が低減され、及び／または５’デキャップが低減されている。例えば、組み換えワクシニアウイルスキャッピング酵素及び組み換え２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素は、例えば当該技術分野において公知の他の５’キャップアナログ構造に対して、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドとグアニンキャップヌクレオチドとの間に標準５’−５’−トリフォスフェート結合を生成し得る。キャップグアニンには７メチル化が含まれ、ｍＲＮＡＮの５’末端ヌクレオチドには、２’−Ｏ−メチルが含まれる。そのような構造は、キャップ１構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当該技術分野において公知の他の５’キャップアナログ構造と比較して、翻訳能力の向上、細胞安定性の増強、及び細胞性炎症性サイトカインの活性化の低下をもたらす。キャップ構造としては、限定されるものではないが、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｎ，ｐＮ２ｐ（キャップ０）、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮｐ（キャップ１）、及び７ｍＧ（５’）−ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮ２ｍｐ（キャップ２）が挙げられる。
【０５７０】
非限定的な例として、製造後のキメラポリヌクレオチドのキャッピングは、キメラポリヌクレオチドのほぼ１００％をキャップするほど、効率が高くなり得る。これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写反応の過程でキャップ類似体がキメラポリヌクレオチドに連結されている場合の約８０％とは対照的である。
【０５７１】
本発明によれば５’末端キャップは、内因性キャップまたはキャップ類縁体を含むことができる。本発明によれば５’末端キャップは、グアニン類似体を含むことができる。有用なグアニン類似体としては、限定されるものではないが、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、及び２−アジド−グアノシンが挙げられる。
【０５７２】
１５．ポリＡ尾部
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は更に、ポリＡ尾部を含む。更なる実施形態では、安定化のために、ポリＡ尾部上に末端基が組み込まれ得る。他の実施形態において、ポリＡ尾部はｄｅｓ−３’ヒドロキシル尾部を含む。
【０５７３】
長鎖アデニンヌクレオチド（ポリＡ尾部）をｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチドに付加されると、ＲＮＡプロセシング中の安定性増強ができる。転写直後に、転写物の３’末端が切断されて、３’ヒドロキシルが遊離し得る。ここで、ポリＡポリメラーゼによって、アデニンヌクレオチドの鎖がＲＮＡに付加される。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスによって、例えば、およそ８０〜およそ２５０残基長（およそ８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０残基長など）のポリＡ尾部が付加され得る。
【０５７４】
また、コンストラクトが核から排出された後に、ポリＡ尾部が付加され得る。
【０５７５】
本発明によれば、安定化をのために、ポリＡ尾部上に末端基が組み込まれ得る。本発明のポリヌクレオチドは、ｄｅｓ−３’ヒドロキシル尾部を含むことができる。また、全容体本明細書中に参照により組み込まれるＪｕｎｊｉｅ  Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５，１５０１-１５０７，Ａｕｇｕｓｔ  ２３，２００５によって教示されているような構造的残基または２’−Ｏ−メチル修飾を含むこともできる。
【０５７６】
本発明のポリヌクレオチドは、ヒストンｍＲＮＡを含む代替のポリＡ尾部構造を有する転写物がコードされるように、デザインできる。Ｎｏｒｂｕｒｙによれば、「末端ウリジル化はまた、ヒト複製依存性ヒストンｍＲＮＡ上でも検出されている。それらｍＲＮＡのターンオーバーは、染色体ＤＮＡ複製が完了したかまたは阻害された後に有毒なヒストンが蓄積される可能性を未然に防止するうえで、重要であると考えられている。これらのｍＲＮＡは、３’ポリ（Ａ）尾部が欠如している点で判別され、代わりに、その機能は、安定なステムループ構造及びその同族のステムループ結合タンパク質（ＳＬＢＰ）によって担われる。後者はポリアデニル化されたｍＲＮＡのＰＡＢＰと同じ機能を遂行する」（Ｎｏｒｂｕｒｙ，”Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ＲＮＡ：ａ  ｃａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔａｉｌ  ｗａｇｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｏｇ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；ＡＯＰ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ２９  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１３；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｍ３６４５）、本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０５７７】
独自のポリＡ尾部の長さにより、本発明のポリヌクレオチドに対しある特定の恩恵がもたらされる。ポリＡ尾部（存在する場合）の長さは、概ね３０ヌクレオチド長を超える。別の実施形態において、ポリＡ尾部は、３５ヌクレオチド長を超える（例えば、少なくとも約３５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長、５０ヌクレオチド長、５５ヌクレオチド長、６０ヌクレオチド長、７０ヌクレオチド長、８０ヌクレオチド長、９０ヌクレオチド長、１００ヌクレオチド長、１２０ヌクレオチド長、１４０ヌクレオチド長、１６０ヌクレオチド長、１８０ヌクレオチド長、２００ヌクレオチド長、２５０ヌクレオチド長、３００ヌクレオチド長、３５０ヌクレオチド長、４００ヌクレオチド長、４５０ヌクレオチド長、５００ヌクレオチド長、６００ヌクレオチド長、７００ヌクレオチド長、８００ヌクレオチド長、９００ヌクレオチド長、１，０００ヌクレオチド長、１，１００ヌクレオチド長、１，２００ヌクレオチド長、１，３００ヌクレオチド長、１，４００ヌクレオチド長、１，５００ヌクレオチド長、１，６００ヌクレオチド長、１，７００ヌクレオチド長、１，８００ヌクレオチド長、１，９００、ヌクレオチド長２，０００、ヌクレオチド長２，５００ヌクレオチド長及び３，０００ヌクレオチド長またはそれより長い）。
【０５７８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドまたはその領域は、約３０〜約３，０００ヌクレオチド（例えば、３０〜５０、３０〜１００、３０〜２５０、３０〜５００、３０〜７５０、３０〜１，０００、３０〜１，５００、３０〜２，０００、３０〜２，５００、５０〜１００、５０〜２５０、５０〜５００、５０〜７５０、５０〜１，０００、５０〜１，５００、５０〜２，０００、５０〜２，５００、５０〜３，０００、１００〜５００、１００〜７５０、１００〜１，０００、１００〜１，５００、１００〜２，０００、１００〜２，５００、１００〜３，０００、５００〜７５０、５００〜１，０００、５００〜１，５００、５００〜２，０００、５００〜２，５００、５００〜３，０００、１，０００〜１，５００、１，０００〜２，０００、１，０００〜２，５００、１，０００〜３，０００、１，５００〜２，０００、１，５００〜２，５００、１，５００〜３，０００、２，０００〜３，０００、２，０００〜２，５００、及び２，５００〜３，０００ヌクレオチド）を含む。
【０５７９】
いくつかの実施形態において、ポリＡ尾部は、ポリヌクレオチド全長またはポリヌクレオチドの特定領域の長さに関連してデザインされている。このデザインは、コーディング領域の長さ、特定の特徴もしくは領域の長さ、またはポリヌクレオチドから発現する最終産物の長さに基づくものとしてもよい。
【０５８０】
これに関連して、ポリＡ尾部は、ポリヌクレオチドまたはその特徴よりも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％長くなり得る。また、ポリＡ尾部を、そのポリＡ尾部の属するポリヌクレオチドの一部としてデザインすることもできる。これに関連して、ポリＡ尾部は、コンストラクトの全長の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％もしくはそれを超える長さとなり得、あるいはコンストラクト領域またはコンストラクトの全長からポリＡ尾部を減じた長さであり得る。更に、ポリＡ結合タンパク質用に操作された結合部位、及びポリヌクレオチドのコンジュゲーションによって、発現の増強が可能となる。
【０５８１】
加えて、ポリＡ尾部の３’末端における修飾ヌクレオチドを使用して、ＰＡＢＰ（ポリＡ結合タンパク質）を介して３’末端経由で、複数の異なるポリヌクレオチドを一体的に連結することができる。関連する細胞株においてトランスフェクション実験を実施でき、トランスフェクション後１２時間目、２４時間目、４８時間目、７２時間目及び７日目に、タンパク質の産生をＥＬＩＳＡでアッセイすることができる。
【０５８２】
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ポリＡ−Ｇカルテット領域を含むようにデザインされている。Ｇ−カルテットは、ＤＮＡ及びＲＮＡの両方においてＧに富む配列を介して形成できる４つのグアニンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。本実施形態において、Ｇ−カルテットはポリＡ尾部の末端内に組み込まれる。結果として得られたポリヌクレオチドを、安定性、タンパク質の産生、及び他のパラメータ（様々な時点における半減期など）に関してアッセイする。これまで発見されてきたように、ポリＡ−Ｇカルテットを組み込んだことによってｍＲＮＡからタンパク質が産生され、この産生は、１２０ヌクレオチド単独のポリＡ尾部を用いて確認されたｍＲＮＡの少なくとも７５％に相当する。
【０５８３】
１６．開始コドン領域
本発明はまた、開始コドン領域、及び本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の両方を含むポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、開始コドン領域に類似する領域、または開始コドン領域と同様に機能する領域を有し得る。
【０５８４】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドの翻訳は、開始コドンＡＵＧ以外のコドン上で開始され得る。ポリヌクレオチドの翻訳は、代替の開始コドン（例えば、限定されるものではないが、ＡＣＧ、ＡＧＧ、ＡＡＧ、ＣＴＧ／ＣＵＧ、ＧＴＧ／ＧＵＧ、ＡＴＡ／ＡＵＡ、ＡＴＴ／ＡＵＵ、ＴＴＧ／ＵＵＧ）上で開始され得る（Ｔｏｕｒｉｏｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  ９５（２００３）１６９−１７８及びＭａｔｓｕｄａ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｏ  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，２０１０  ５：１１を参照、それらの各文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０５８５】
ポリヌクレオチドの翻訳の例としては、限定されるものではないが、代替の開始コドンＡＣＧ上で開始されるものが挙げられる。もう１つのポリヌクレオチドの翻訳の非限定例としては、代替の開始コドンＣＴＧまたはＣＵＧ上で開始されるものが挙げられる。更に別のポリヌクレオチドの翻訳の非限定例としては、代替の開始コドンＧＴＧまたはＧＵＧ上で開始されるものが挙げられる。
【０５８６】
翻訳を開始するコドンに隣接するヌクレオチド（例えば、限定されるものではないが、開始コドンまたは代替の開始コドン）は、ポリヌクレオチドの翻訳効率、長さ及び／または構造に影響を及ぼすことが知られている。（例えば、Ｍａｔｓｕｄａ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｏ  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，２０１０  ５：１１を参照のこと。本文献の全容は、本明細書中に参照により組み込まれる）。翻訳を開始するコドンに隣接するヌクレオチドのいずれかをマスキングすることにより、ポリヌクレオチドの翻訳開始位置、翻訳効率、長さ及び／または構造を変更できる。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、開始コドンまたは代替の開始コドン付近にマスキング剤を使用してコドンをマスキングまたは隠蔽することによって、マスキングされた開始コドンまたは代替の開始コドンの翻訳開始確率を低下させることができる。マスキング剤の例としては、限定されるものではないが、アンチセンスロック核酸（ＬＮＡ）ポリヌクレオチド及びエキソン接合部複合体（ＥＪＣ）が挙げられる（例えば、Ｍａｔｓｕｄａ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｏによるマスキング剤ＬＮポリヌクレオチド及びＥＪＣに関する記載（ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，２０１０  ５：１１）を参照のこと。本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。
【０５８８】
別の実施形態では、マスキング剤を使用してポリヌクレオチドの開始コドンをマスキングすることにより、翻訳が代替の開始コドン上で開始される可能性を高めることができる。いくつかの実施形態では、マスキング剤を使用して第１の開始コドンまたは代替の開始コドンをマスキングして、開始コドンまたはマスキングされた開始コドンまたは代替開始コドンより下流の代替開始コドン上で翻訳が開始される可能性を高めることができる。
【０５８９】
いくつかの実施形態において、開始コドンまたは代替の開始コドンは、ｍｉＲＮＡ結合部位に対する完全補完体の内部に位置し得る。ｍｉＲＮＡ結合部位に対する完全補完体は、マスキング剤と同様にポリヌクレオチドの翻訳、長さ及び／または構造を制御する一助となり得る。開始コドンまたは代替の開始コドンの例としては、限定されるものではないが、ｍｉＲＮＡ結合部位に対する完全補完体の中央に位置し得るものを挙げることができる。開始コドンまたは代替開始コドンは、第１ヌクレオチド、第２ヌクレオチド、第３ヌクレオチド、第４ヌクレオチド、第５ヌクレオチド、第６ヌクレオチド、第７ヌクレオチド、第８ヌクレオチド、第９ヌクレオチド、第１０ヌクレオチド、第１１ヌクレオチド、第１２ヌクレオチド、第１３ヌクレオチド、第１４ヌクレオチド、第１５ヌクレオチド、第１６ヌクレオチド、第１７ヌクレオチド、第１８ヌクレオチド、第１９ヌクレオチド、第２０ヌクレオチドまたは第２１ヌクレオチドの後に位置し得る。
【０５９０】
別の実施形態では、ポリヌクレオチドの開始コドンをポリヌクレオチド配列から除去することによって、その開始コドン以外のコドン上で、ポリヌクレオチドの翻訳を開始することができる。その除去された開始コドンの後に続くコドン上で、下流の開始コドン上で、または代替の開始コドン上で、ポリヌクレオチドの翻訳を開始できる。非限定的な例では、開始コドンＡＴＧまたはＡＵＧをポリヌクレオチド配列の最初の３ヌクレオチドとして除去することによって、下流の開始コドン上でまたは代替の開始コドン上で、翻訳が開始されるようになる。開始コドンが除去されたポリヌクレオチド配列内に、下流の開始コドン及び／または代替の開始コドン用に少なくとも１つのマスキング剤を更に含めることによって、翻訳の開始、ポリヌクレオチドの長さ、及び／またはポリヌクレオチドの構造を制御するかあるいその制御を試みることができる。
【０５９１】
１７．終止コドン領域
本発明はまた、終止コドン領域、及び本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の両方を含むポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、３’非翻訳領域（ＵＴＲ）の前に少なくとも２つの終止コドンを含むことができる。ＤＮＡの場合はＴＧＡ、ＴＡＡ及びＴＡＧからコドンを選択することができ、ＲＮＡの場合はＵＧＡ、ＵＡＡ及びＵＡＧから終止コドンを選択することができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ＤＮＡの場合は終止コドンＴＧＡ、またはＲＮＡの場合は終止コドンＵＧＡ、及び１つの追加的な終止コドンを含む。更なる実施形態において、追加的な終止コドンは、ＴＡＡまたはＵＡＡであり得る。別の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、３つの連続した終止コドン、４つの終止コドン、またはそれより多くの終止コドンを含む。
【０５９２】
１８．挿入及び置換
本発明はまた、挿入及び／または置換を含んだ本開示のポリヌクレオチドを更に含む。
【０５９３】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドの５’ＵＴＲは、同じ塩基のヌクレオシドの少なくとも１つの領域及び／またはストリングの挿入によって置換できる。ヌクレオシドの領域及び／またはストリングは、限定されるものではないが、少なくとも３ヌクレオチド、少なくとも４ヌクレオチド、少なくとも５ヌクレオチド、少なくとも６ヌクレオチド、少なくとも７または少なくとも８ヌクレオチドを含み得、このヌクレオチドは天然及び／または非天然のものであり得る。ヌクレオチドの基の例としては、限定されるものではないが、５〜８個のアデニン、シトシン、チミン、本明細書中に開示される他のヌクレオチドのいずれかのストリング、及び／またはそれらの組み合わせを挙げることができる。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの領域及び／または２つの異なる塩基のヌクレオチドのストリング（例えば、限定されるものではないが、本明細書中に開示されるアデニン、シトシン、チミン、他のヌクレオチドのいずれか、及び／またはそれらの組み合わせ）を挿入することによって、ポリヌクレオチドの５’ＵＴＲを置換することができる。例えば、まず５〜８個のアデニン塩基を挿入してから５〜８個のシトシン塩基を挿入することによって、５’ＵＴＲを置換することができる。別の実施例では、まず５〜８個のシトシン塩基を挿入してから５〜８個のアデニン塩基を挿入することによって、５’ＵＴＲを置換することができる。
【０５９５】
いくつかの実施形態においてポリヌクレオチドは、ＲＮＡポリメラーゼにより認識できる転写開始部位の下流に、少なくとも１つの置換及び／または挿入を含むことができる。非限定例として、少なくとも１つの置換及び／または挿入は、少なくとも１つ（例えば、限定されるものではないが、＋１〜＋６）の核酸を置換することによって、転写開始部位のすぐ下流の領域内に発生し得る。転写開始部位のすぐ下流のヌクレオチドの領域への変化は、開始速度に影響を及ぼし、見かけのヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰ）反応定数値を増強させ、転写複合体の初期転写を矯正する短い転写物の解離を増強させる（全体が、本明細書中に参照により組み込まれるＢｒｉｅｂａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４１：５１４４−５１４９）。少なくとも１つのヌクレオシドの修飾、置換及び／または挿入によって、配列のサイレント変異が引き起こされ得、あるいはアミノ酸配列内に変異が引き起こされ得る。
【０５９６】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、転写開始部位の下流にて、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２または少なくとも１３グアニン塩基の置換を含むことができる。
【０５９７】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、転写開始部位のすぐ下流の領域内にて、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５または少なくとも６グアニン塩基の置換を含むことができる。非限定的な例として、領域中のヌクレオチドがＧＧＧＡＧＡである場合、グアニン塩基を、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのアデニンヌクレオチドで置換することができる。別の非限定的な例では、領域中のヌクレオチドがＧＧＧＡＧＡである場合、グアニン塩基を、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのシトシン塩基で置換することができる。別の非限定的な例では、領域中のヌクレオチドがＧＧＧＡＧＡである場合、グアニン塩基を、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのチミンで、及び／または本明細書に記載のヌクレオチドのいずれかで、置換することができる。
【０５９８】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの置換及び／または挿入を、開始コドンの上流に含むことができる。明確にするため記すと、開始コドンがタンパク質コーディング領域の最初のコドンである一方、転写開始部位は転写が開始する部位である。このことは、当業者に理解されるであろう。ポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、ヌクレオチド塩基は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６、少なくとも７つまたは少なくとも８つ置換及び／または挿入を含むことができる。ヌクレオチド塩基は、１つ、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つの位置を、開始コドンの上流に挿入または置換し得る。挿入および／または置換されたヌクレオチドは、同じ塩基（例えば、全てのＡまたは全てのＣまたは全てのＴまたは全てのＧ）、２つの異なる塩基（例えば、Ａ及びＣ、Ａ及びＴ、またはＣ及びＴ）、３つの異なる塩基（例えば、Ａ、Ｃ及びＴまたはＡ、Ｃ及びＴ）または少なくとも４つの異なる塩基であり得る。
【０５９９】
非限定的な例として、ポリヌクレオチド中のコーディング領域の上流にあるグアニン塩基は、アデニン、シトシン、チミン、または本明細書に記載のヌクレオチドのいずれかで置換することができる。別の非限定的な例において、ポリヌクレオチド中のグアニン塩基の置換は、転写開始部位の下流にあって開始コドンの前にある領域に１つのグアニン塩基を残すようにデザインすることができる（Ｅｓｖｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２０１１）４７２（７３４４）：４９９−５０３を参照のこと。本文献の全容は本明細書中に参照により組み込まれる）。非限定的な例として、少なくとも５ヌクレオチドを、転写開始部位の下流であるが開始コドンの上流の１つの位置にに挿入することができ、少なくとも５ヌクレオチドは同じ塩基型であり得る。
【０６００】
１９．ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むポリヌクレオチド
ある特定の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド、例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、５’末端から３’末端で：
（ｉ）上記の５’キャップ、
（ｉｉ）５’ＵＴＲ、例えば上記の配列、
（ｉｉｉ）ＰＢＧＤポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム、例えば、本明細書中に開示されるＰＢＧＤをコードする配列最適化された核酸配列、
（ｉｖ）少なくとも１つの終止コドン、
（ｖ）３’ＵＴＲ、例えば上記の配列、及び
（ｖｉ）上記のポリＡ尾部、を含む。
【０６０１】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは更に、ｍｉＲＮＡ−１４２に結合するｍｉＲＮＡ結合部位などの、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。いくつかの実施形態において、５’ＵＴＲは、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む。
【０６０２】
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、野生型ＰＢＧＤ（例えば、アイソフォーム１、２、３もしくは４）のタンパク質配列に対して少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％同一である、ポリペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０６０３】
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド、例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、（１）上記の５’キャップ、例えばＣＡＰ１、（２）配列番号１３３、１４１、１４４及び１４５からなる群から選択されるヌクレオチド配列、及び（３）上記のポリＡ尾部（例えば約１００残基のポリＡ尾部）とを含み、
配列番号１３３は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０４のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４１は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１２のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４４は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１２のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１５０の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４５は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１２のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１５１の３’ＵＴＲを含む。
【０６０４】
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド、例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするｍＲＮＡヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドは、（１）上記の５’キャップ、例えばＣＡＰ１、（２）配列番号１１８〜１３２、１３４〜１４０、１４２、１４３及び１４６〜１４８からなる群から選択されるヌクレオチド配列、及び（３）上記のポリＡ尾部、例えば約１００残基のポリＡ尾部とを含み、
配列番号１１８は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号８９のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１１９は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９０のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２０は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９１のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２１は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９２のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２２は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９３のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２３は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９４のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２４は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９５のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２５は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９６のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２６は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９７のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２７は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９８のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２８は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号９９のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１２９は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１００のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３０は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０１のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３１は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０２のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３２は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０３のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３４は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０５のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３５は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０６のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３６は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０７のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３７は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０８のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３８は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１０９のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１３９は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１０のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４０は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１１のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４２は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１３のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４３は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１４のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４６は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１５のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４７は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１６のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含み、
配列番号１４８は、５’末端から３’末端で、配列番号３９の５’ＵＴＲ、配列番号１１７のＰＢＧＤポリペプチドＯＲＦ、及び配列番号１４９の３’ＵＴＲを含む。
【０６０５】
表５  ｍＲＮＡコンストラクト
【表２４】
2019519601.tif 000057
【表２５】
2019519601.tif 000058
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
2019519601.tif 000064
【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【０６０６】
２０．ポリヌクレオチドの作製方法
本開示は、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）またはその相補体を作製するための方法も提供する。
【０６０７】
いくつかの態様では、本明細書に開示され、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写を使用して構築することができる。他の態様では、本明細書に開示され、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、オリゴヌクレオチド合成装置を使用する化学合成により構築することができる。
【０６０８】
他の態様では、本明細書に開示され、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、宿主細胞を使用して作製される。ある特定の態様では、本明細書に開示され、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、ＩＶＴ、化学合成、宿主細胞発現、または当該技術分野で既知の他の任意の方法のうちの１つ以上の組み合わせにより作製される。
【０６０９】
天然に存在するヌクレオシド、天然に存在しないヌクレオシド、またはそれらの組み合わせは、候補ヌクレオチド配列に存在する天然に存在するヌクレオシドを全体的または部分的に置換することができ、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする配列最適化ヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）に組み込むことができる。次に、得られたポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡは、タンパク質を産生する能力及び／または治療的結果を生じる能力について試験することができる。
【０６１０】
ａ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写／酵素合成
本明細書に開示の本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写（ＩＶＴ）系を使用して転写することができる。このシステムは通常、転写緩衝液、ヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰ）、ＲＮａｓｅ阻害薬、及びポリメラーゼを含む。ＮＴＰは、天然及び非天然（修飾）ＮＴＰを含む、本明細書に記載のものから選択することができるが、これらに限定されない。ポリメラーゼは、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ、Ｔ３  ＲＮＡポリメラーゼ、及び変異ポリメラーゼ、例えば、限定されないが、本明細書に開示のポリヌクレオチドを取り込むことができるポリメラーゼ、から選択することができるが、これらに限定されない。本明細書に全体が参照により組み込まれる米国特許公開ＵＳ２０１３０２５９９２３を参照のこと。
【０６１１】
任意数のＲＮＡポリメラーゼまたはバリアントを、本発明のポリヌクレオチドの合成に使用することができる。ＲＮＡポリメラーゼは、ＲＮＡポリメラーゼ配列のアミノ酸を挿入または欠失させることにより修飾することができる。非限定例として、ＲＮＡポリメラーゼは、非修飾ＲＮＡポリメラーゼと比較して、２’−修飾ヌクレオチド三リン酸を取り込む能力の増加を示すように修飾することができる（本明細書に全体が参照により組み込まれる国際公開第ＷＯ２００８０７８１８０号及び米国特許第８，１０１，３８５号を参照のこと）。
【０６１２】
バリアントは、ＲＮＡポリメラーゼを進化させ、ＲＮＡポリメラーゼのアミノ酸及び／もしくは核酸配列を最適化することにより、および／または当該技術分野で既知の他の方法を使用することにより得ることができる。非限定例として、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼバリアントは、Ｅｓｖｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（本明細書に全体が参照により組み込まれるＮａｔｕｒｅ  ４７２：４９９−５０３（２０１１））により述べられている連続指向性進化システムを使用して進化させることができ、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼのクローンは、少なくとも１つの変異、例えば、限定されないが、スレオニン（Ｋ９３Ｔ）、Ｉ４Ｍ、Ａ７Ｔ、Ｅ６３Ｖ、Ｖ６４Ｄ、Ａ６５Ｅ、Ｄ６６Ｙ、Ｔ７６Ｎ、Ｃ１２５Ｒ、Ｓ１２８Ｒ、Ａ１３６Ｔ、Ｎ１６５Ｓ、Ｇ１７５Ｒ、Ｈ１７６Ｌ、Ｙ１７８Ｈ、Ｆ１８２Ｌ、Ｌ１９６Ｆ、Ｇ１９８Ｖ、Ｄ２０８Ｙ、Ｅ２２２Ｋ、Ｓ２２８Ａ、Ｑ２３９Ｒ、Ｔ２４３Ｎ、Ｇ２５９Ｄ、Ｍ２６７Ｉ、Ｇ２８０Ｃ、Ｈ３００Ｒ、Ｄ３５１Ａ、Ａ３５４Ｓ、Ｅ３５６Ｄ、Ｌ３６０Ｐ、Ａ３８３Ｖ、Ｙ３８５Ｃ、Ｄ３８８Ｙ、Ｓ３９７Ｒ、Ｍ４０１Ｔ、Ｎ４１０Ｓ、Ｋ４５０Ｒ、Ｐ４５１Ｔ、Ｇ４５２Ｖ、Ｅ４８４Ａ、Ｈ５２３Ｌ、Ｈ５２４Ｎ、Ｇ５４２Ｖ、Ｅ５６５Ｋ、Ｋ５７７Ｅ、Ｋ５７７Ｍ、Ｎ６０１Ｓ、Ｓ６８４Ｙ、Ｌ６９９Ｉ、Ｋ７１３Ｅ、Ｎ７４８Ｄ、Ｑ７５４Ｒ、Ｅ７７５Ｋ、Ａ８２７Ｖ、Ｄ８５１Ｎ、またはＬ８６４Ｆと置換された９３位のリシンをコードすることができる。別の非限定例として、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼバリアントは、本明細書に全体が参照により組み込まれる米国特許公開第２０１００１２００２４号及び同第２００７０１１７１１２号に記載されるような少なくとも変異をコードすることができる。ＲＮＡポリメラーゼのバリアントは、置換バリアント、保存的アミノ酸置換、挿入バリアント、及び／または欠失バリアントも含むことができるが、これらに限定されない。
【０６１３】
一態様では、ポリヌクレオチドは、野生型またはバリアントＲＮＡポリメラーゼにより認識されるようにデザインすることができる。そうすることで、ポリヌクレオチドは、野生型または親キメラポリヌクレオチドの配列変化からの部位または領域を含有するように修飾することができる。
【０６１４】
ポリヌクレオチドまたは核酸合成反応は、ポリメラーゼを利用する酵素的方法により実施することができる。ポリメラーゼは、ポリヌクレオチドまたは核酸鎖内のヌクレオチド間のホスホジエステル結合の生成を触媒する。現在知られているＤＮＡポリメラーゼは、アミノ酸配列比較及び結晶構造解析に基づいて異なるファミリーに分けることができる。Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ＤＮＡポリメラーゼＩ、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ａｑｕａｔｉｃｕｓ（Ｔａｑ）ＤＮＡポリメラーゼ、ならびにＴ７  ＲＮＡポリメラーゼ及びＤＮＡポリメラーゼのクレノウ断片を含むＤＮＡポリメラーゼＩ（ｐｏｌ  Ｉ）またはポリメラーゼファミリーは、最もよく研究されたこれらのファミリーの１つである。別の大きなファミリーは、ファージＴ４及びＲＢ６９由来の全ての真核生物複製ＤＮＡポリメラーゼ及びポリメラーゼを含むＤＮＡポリメラーゼα（ｐｏｌα）またはＢポリメラーゼファミリーである。それらは、同様の触媒機序を用いるが、ポリメラーゼのこれらのファミリーは、基質特異性、基質アナログ組み込み効率、プライマー伸長の程度及び速度、ＤＮＡ合成様式、エキソヌクレアーゼ活性、ならびに阻害剤に対する感受性が異なる。
【０６１５】
ＤＮＡポリメラーゼは、それらが必要とする最適な反応条件、例えば、反応温度、ｐＨ、ならびに鋳型及びプライマー濃度に基づいても選択される。場合により、複数のＤＮＡポリメラーゼの組み合わせが、所望のＤＮＡ断片サイズ及び合成効率を達成するために用いられる。例えば、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．は、ｐＨを上昇させ、グリセロール及びジメチルスルホキシドを添加し、変性時間を減少させ、伸長時間を増加させ、クローニングされたインサート及びヒトゲノムＤＮＡの長い標的を効果的に増幅する３’→５’エキソヌクレアーゼ活性を有する第２の耐熱性ＤＮＡポリメラーゼを利用する。（全体が参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９１：５６９５−５６９９（１９９４））。バクテリオファージＴ３、Ｔ７、及びＳＰ６由来のＲＮＡポリメラーゼは、生化学的及び生物物理学的研究のためのＲＮＡを調製するために広く使用されている。ＲＮＡポリメラーゼ、キャッピング酵素、及びポリＡポリメラーゼは、同時係属の国際公開第ＷＯ２０１４０２８４２９号に開示されており、この内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６１６】
一態様では、本発明のポリヌクレオチドの合成に使用することができるＲＮＡポリメラーゼは、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼである（本明細書に全体が参照により組み込まれるＺｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｔ１１９３を参照のこと）。Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼは近年、Ｚｈｕらにより海洋シアノファージＳｙｎ５から特性決定され、彼らは、プロモーター配列も同定した（内容が本明細書に全体が参照により組み込まれるＺｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３を参照のこと）。Ｚｈｕらは、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼが、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼと比較して、より広い範囲の温度及び塩分濃度にわたってＲＮＡ合成を触媒することを見出した。さらに、プロモーターでの開始ヌクレオチドに対する要件は、ＲＮＡ合成に有望なＳｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼを作製するＴ７  ＲＮＡポリメラーゼと比較して、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼの場合あまり厳しくないことが判明した。
【０６１７】
一態様では、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼを、本明細書に記載のポリヌクレオチドの合成に使用することができる。非限定例として、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼを、精密な３’末端を必要とするポリヌクレオチドの合成に使用することができる。
【０６１８】
一態様では、Ｓｙｎ５プロモーターを、ポリヌクレオチドの合成に使用することができる。非限定例として、Ｓｙｎ５プロモーターは、５’−ＡＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＧＴＡＡＧＧＧ−３’（Ｚｈｕら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３）により記載されているような配列番号８２）とすることができる。
【０６１９】
一態様では、Ｓｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼを、本明細書に記載の及び／または当該技術分野で既知の少なくとも１つの化学修飾を含むポリヌクレオチドの合成に使用することができる（例えば、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３に記載されたシュードＵＴＰ及び５Ｍｅ−ＣＴＰを参照のこと）。
【０６２０】
一態様では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは、Ｚｈｕら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３）により記載された修正及び改良された精製手順を使用して精製されているＳｙｎ５  ＲＮＡポリメラーゼを使用して合成することができる。
【０６２１】
遺伝子工学での種々のツールは、鋳型として作用する標的遺伝子の酵素的増幅に基づいている。目的の個々の遺伝子または具体的な領域の配列の研究及び他の研究ニーズでは、ポリヌクレオチドまたは核酸の少量の試料から標的遺伝子の複数のコピーを生成することが必要である。そのような方法を、本発明のポリヌクレオチドの製造に適用することができる。
【０６２２】
例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、転写媒介増幅（ＴＭＡ）とも呼ばれる核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）、及び／またはローリングサークル型増幅（ＲＣＡ）は、本発明のポリヌクレオチドの１つ以上の領域の製造に利用することができる。リガーゼによるポリヌクレオチドまたは核酸のアセンブリもまた、広く使用される。
【０６２３】
ｂ．化学合成
目的の単離ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド、例えば、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）を合成するために、標準的な方法を適用することができる。例えば、特定の単離されたポリペプチドをコードするコドン最適化ヌクレオチド配列を含有する単一のＤＮＡまたはＲＮＡオリゴマーを合成することができる。他の態様では、所望のポリペプチドの部分をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドを合成し、次に、ライゲーションすることができる。いくつかの態様では、個々のオリゴヌクレオチドは通常、相補的なアセンブリのために、５’または３’オーバーハングを含有する。
【０６２４】
本明細書に開示のポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）は、当該技術分野で既知の化学合成方法及び可能な核酸塩基置換を使用して、化学的に合成することができる。例えば、国際公開第ＷＯ２０１４０９３９２４号、同第ＷＯ２０１３０５２５２３号、同第ＷＯ２０１３０３９８５７号、同第ＷＯ２０１２１３５８０５号、同第ＷＯ２０１３１５１６７１号；米国公開第ＵＳ２０１３０１１５２７２号；または米国特許第ＵＳ８９９９３８０号もしくは第ＵＳ８７１０２００号（これらの全ては、本明細書に全体が参照により組み込まれる）を参照のこと。
【０６２５】
ｃ．ＰＢＧＤをコードするポリヌクレオチドの精製
本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の精製は、ポリヌクレオチドのクリーンアップ、品質保証、及び品質管理を含むことができるが、これらに限定されない。クリーンアップは、当該技術分野で既知の方法、例えば、限定されないが、ＡＧＥＮＣＯＵＲＴ（登録商標）ビーズ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、マサチューセッツ州ダンバーズ）、ポリＴビーズ、ＬＮＡ（商標）オリゴＴ補足プローブ（ＥＸＩＱＯＮ（登録商標）Ｉｎｃ．、デンマーク・ベドベック）またはＨＰＬＣに基づく精製方法、例えば、限定されないが、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、及び疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）により実施することができる。
【０６２６】
「精製された」という用語は、「精製されたポリヌクレオチド」などのポリヌクレオチドに関して使用される場合、少なくとも１つの汚染物質から分離されるものを指す。本明細書で使用される場合、「汚染物質」は、他の物質を不適当、不純、または粗悪にする物質である。従って、精製されたポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡ）は、自然にみられるものとは異なる形態もしくは環境、または、それを処理もしくは精製方法に供する前に存在するものとは異なる形態もしくは環境で存在する。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）の精製は、望ましくない免疫応答、例えば、サイトカイン活性の低下、を低減または除去することができる不純物を除去する。
【０６２８】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、カラムクロマトグラフィー（例えば、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、及び疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）、または（ＬＣＭＳ））を使用して、投与前に精製される。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、（カラムクロマトグラフィー（例えば、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ、疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）、または（ＬＣＭＳ））を使用して精製された本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）は、異なる精製方法で精製された本開示の同じポリヌクレオチドで得られた発現レベルと比較して、コードされたＰＢＧＤタンパク質の発現の増加を示す。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、カラムクロマトグラフィー（例えば、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）、または（ＬＣＭＳ））精製ポリヌクレオチドは、当該技術分野で既知の点変異の１つ以上を含むＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０６３１】
いくつかの実施形態では、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドの使用は、細胞内のＰＢＧＤタンパク質発現レベルを、それらの細胞に導入された時に、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入する前の、または非ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入した後の細胞内のＰＢＧＤタンパク質の発現レベルに対して、例えば、１０〜１００％、すなわち、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。
【０６３２】
いくつかの実施形態では、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドの使用は、細胞内の機能性ＰＢＧＤタンパク質発現レベルを、それらの細胞に導入された時に、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入する前の、または非ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入した後の細胞内のＰＢＧＤタンパク質の機能性発現レベルに対して、例えば、１０〜１００％、すなわち、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドの使用は、細胞内の検出可能なＰＢＧＤ活性を、それらの細胞に導入された時に、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入する前の、または非ＲＰ−ＨＰＬＣ精製ポリヌクレオチドを細胞に導入した後の細胞内の機能性ＰＢＧＤの活性レベルに対して、例えば、１０〜１００％、すなわち、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。
【０６３４】
いくつかの実施形態では、精製ポリヌクレオチドは、少なくとも約８０％の純度、少なくとも約８５％の純度、少なくとも約９０％の純度、少なくとも約９５％の純度、少なくとも約９６％の純度、少なくとも約９７％の純度、少なくとも約９８％の純度、少なくとも約９９％の純度、または約１００％の純度である。
【０６３５】
品質保証及び／または品質管理チェックを、例えば、限定されないが、ゲル電気泳動、ＵＶ吸光度、または分析用ＨＰＬＣなどの方法を使用して実施することができる。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、限定されないが、逆転写酵素ＰＣＲを含む方法で配列決定することができる。
【０６３６】
ｄ．ＰＢＧＤをコードする発現ポリヌクレオチドの定量
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）、それらの発現産物、ならびに分解産物及び代謝産物は、当該技術分野で既知の方法に従って定量することができる。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、エキソソーム内で、または１つ以上の体液から生じる時に、本発明のポリヌクレオチドを定量することができる。本明細書で使用される場合、「体液」は、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、痰、唾液、骨髄、滑液、房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液または尿道球腺液、汗、糞便、髪、涙、嚢胞液、胸膜及び腹腔液、心嚢液、リンパ液、消化粥、乳糜、胆汁、間質液、経血、膿、皮脂、嘔吐物、膣液、粘膜分泌液、糞便水、膵液、副鼻腔の洗浄液、気管支肺吸引液、胞胚腔液、及び臍帯血を含む。あるいは、エキソソームは、肺、心臓、膵臓、胃、腸、膀胱、腎臓、卵巣、精巣、皮膚、結腸、乳房、前立腺、脳、食道、肝臓、及び胎盤からなる群から選択される器官から回収することができる。
【０６３８】
エキソソーム定量法では、多くとも２ｍＬの試料が対象から得られ、エキソソームは、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノ膜限外濾過、免疫吸着捕捉、アフィニティー精製、マイクロ流体分離、またはそれらの組み合わせで単離される。この分析では、ポリヌクレオチドのレベルまたは濃度は、投与される構築物の発現レベル、存在、不存在、切断、または変更であり得る。レベルを、１つ以上の臨床表現型またはヒト疾患バイオマーカーのアッセイと関連させることが有利である。
【０６３９】
アッセイは、構築物特異的プローブ、サイトメトリー、ｑＲＴ−ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、ＰＣＲ、フローサイトメトリー、電気泳動、質量分析、またはそれらの組み合わせを使用して実施することができるが、エキソソームは、免疫組織化学的方法、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法、を使用して単離することができる。エキソソームは、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノ膜限外濾過、免疫吸着捕捉、アフィニティー精製、マイクロ流体分離、またはそれらの組み合わせでも単離することができる。
【０６４０】
これらの方法は、研究者に、残存するかまたは送達されたポリヌクレオチドのレベルをリアルタイムで監視する能力を提供する。これは、本発明のポリヌクレオチドが構造的または化学的修飾のために内因性形態と異なるために、可能である。
【０６４１】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、限定されないが、紫外可視分光法（ＵＶ／Ｖｉｓ）等の方法をを使用して定量することができる。ＵＶ／Ｖｉｓ分光計の非限定例としては、ＮＡＮＯＤＲＯＰ（登録商標）分光計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）である。定量されたポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドが適切なサイズであることができるかどうかを決定するために、分析することができ、ポリヌクレオチドの分解が生じていないことを確認することができる。ポリヌクレオチドの分解は、限定されないが、アガロースゲル電気泳動、ＨＰＬＣ系精製方法、例えば、限定されないが、強陰イオン交換ＨＰＬＣ、弱陰イオン交換ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、及び疎水性相互作用ＨＰＬＣ（ＨＩＣ−ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）、ならびにキャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）等の方法でで確認することができる。
【０６４２】
２１．医薬組成物及び製剤
本発明は、上記ポリヌクレオチドのいずれかを含む医薬組成物及び製剤を提供する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、送達剤をさらに含む。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする本明細書に開示の配列最適化核酸配列を含むポリヌクレオチドを含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードする本明細書に開示の配列最適化核酸配列と著しい配列同一性を有するポリヌクレオチド（例えば、ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）を含有することができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ｍｉＲ結合部位、例えば、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４２、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−１４６、ｍｉＲ−１５０、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２７、及びｍｉＲ−２６ａに結合するｍｉＲＮＡ結合部位をさらに含む。
【０６４４】
医薬組成物または製剤は、１つ以上のさらなる活性物質、例えば、治療的及び／または予防的活性物質を任意に含むことができる。本発明の医薬組成物または製剤は、滅菌及び／または発熱性物質不含であることができる。医薬品の製剤及び／または製造における一般的考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５（全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒト、ヒト患者、または対象に投与される。本開示の目的のために、「活性成分」という語句は一般に、本明細書に記載されるように送達されるポリヌクレオチドを指す。
【０６４５】
本明細書に記載の製剤及び医薬組成物は、薬理学の分野で既知または以後開発される任意の方法により調製することができる。一般に、そのような調製方法は、活性成分を、賦形剤及び／または１つ以上の他の補助成分と合わせるステップ、次に、必要及び／または望ましい場合、分割し、成形し、及び／または製品を所望の単回投与単位もしくは複数回投与単位にパッケージングするステップ、を含む。
【０６４６】
本開示による医薬組成物または製剤は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、調製、パッケージング、及び／または販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の別個の量を指す。活性成分の量は一般に、対象に投与される活性成分の投薬量、及び／または、そのような投薬量の好都合な分数、例えば、そのような投薬量の２分の１または３分の１、と等しい。
【０６４７】
本開示による医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象が何であるか、そのサイズ、及び／または状態に応じて、さらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。
【０６４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び製剤は、少なくとも１つの本発明のポリヌクレオチドを含有することができる。非限定例として、組成物または製剤は、本発明の１、２、３、４、または５ポリヌクレオチドを含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物または製剤は、複数タイプのポリヌクレオチドを含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、線状及び環状形態のポリヌクレオチドを含むことができる。別の実施形態では、組成物または製剤は、環状ポリヌクレオチド及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写された（ＩＶＴ）ポリヌクレオチドを含むことができる。さらに別の実施形態では、組成物または製剤は、ＩＶＴポリヌクレオチド、キメラポリヌクレオチド、及び環状ポリヌクレオチドを含むことができる。
【０６４９】
本明細書に提供される医薬組成物及び製剤の説明は、主に、ヒトへの投与に適する医薬組成物及び製剤に関するが、そのような組成物が一般に、他の任意の動物、例えば、非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物、への投与に適することは、当業者に理解されるであろう。
【０６５０】
本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチド（例えば、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド）を含む医薬製剤を提供する。本明細書に記載のポリヌクレオチドは、（１）安定性を増加させるために、（２）細胞形質移入を増加させるために、（３）（例えば、ポリヌクレオチドのデポー製剤から）持続放出または遅延放出を可能にするために、（４）生体内分布を変更するために（例えば、ポリヌクレオチドを特定の組織または細胞型に標的化するために）、（５）ｉｎ  ｖｉｖｏで、コードされたタンパク質の翻訳を増加させるために、及び／または（６）ｉｎ  ｖｉｖｏで、コードされたタンパク質の放出プロフィールを変更するために、１つ以上の賦形剤を使用して製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬製剤は、例えば、式（Ｉ）を有する化合物、例えば、化合物１〜２３２のいずれか、例えば、化合物１８；式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）を有する化合物、例えば、化合物２３３〜３４２のいずれか、例えば、化合物２３６；または式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、例えば、化合物４１９〜４２８のいずれか、例えば、化合物４２８、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む送達剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、化合物１８、ＤＳＰＣ、コレステロール、及び化合物４２８を、例えば、約５０：１０：３８．５：１．５のモル比で含む。
【０６５１】
薬学的に許容される賦形剤は、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適するような、任意及び全ての溶媒、分散媒、もしくは他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁助剤、希釈剤、造粒剤及び／もしくは分散剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、結合剤、滑沢剤もしくは油、着色剤、甘味剤もしくは香味剤、安定剤、酸化防止剤、抗菌剤もしくは抗真菌剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、キレート剤、凍結保護剤、及び／または増量剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物を製剤化するための種々の賦形剤及び組成物を調製するための技術は、当該技術分野で知られている（全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６を参照のこと）。
【０６５２】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトールなど、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５３】
例示的な造粒剤及び／または分散剤は、デンプン、プレゼラチン化デンプンもしくは微晶質デンプン、アルギン酸、グアーガム、アガー、ポリ（ビニルピロリドン）、プロビドン、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウムなど、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５４】
例示的な界面活性剤及び／または乳化剤には、天然の乳化剤（例えば、アカシア、アガー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドル（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミタート［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、グリセリルモノオアエート、ポリオキシエチレンエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ＰＬＵＯＲＩＮＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８など、ならびに／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５５】
例示的な結合剤は、デンプン、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、アミノ酸（例えば、グリシン）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５６】
酸化は、ｍＲＮＡ、特に、液体ｍＲＮＡ製剤、の潜在的な分解経路である。酸化を防止するために、酸化防止剤を配合物に添加することができる。例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ｍ−クレゾール、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはカリウム、プロピオン酸、プロピルガラート、アスコルビン酸ナトリウムなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５７】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、エデト酸三ナトリウムなど、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５８】
例示的な抗菌剤または抗真菌剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウムまたはナトリウム、ソルビン酸カリウムまたはナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸など、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６５９】
例示的な防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）など、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６６０】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド溶液のｐＨは、安定性を向上させるためにｐＨ５〜ｐＨ８に維持される。ｐＨを制御する例示的な緩衝剤としては、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン（もしくはヒスチジン−ＨＣｌ）、リンゴ酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなど、及び／またはそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０６６１】
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウムなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６６２】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、凍結中に、本明細書に記載のポリヌクレオチドを安定化させる凍結防止剤を含有することができる。例示的な凍結防止剤としては、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、グリセロール、デキストロースなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６６３】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、「薬学的に洗練された」固形物を得るために、増量剤を凍結乾燥ポリヌクレオチド製剤中に含有することができ、凍結乾燥ポリヌクレオチドを長期間（例えば、３６ヶ月）保存中に安定化させることができる。本発明の例示的な増量剤としては、スクロース、トレハロース、マンニトール、グリシン、ラクトース、ラフィノース、及びそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０６６４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、送達剤をさらに含む。本開示の送達剤は、リポソーム、脂質ナノ粒子、リピドイド、ポリマー、リポプレックス、微小胞、エキソソーム、ペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチドで形質移入された細胞、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣物、ナノチューブ、コンジュゲート、及びそれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
【０６６５】
２２．送達剤
ａ．脂質化合物
本開示は、有利な特性を有する医薬組成物を提供する。本明細書に記載の脂質組成物は、治療薬及び／または予防薬、例えば、ｍＲＮＡを、哺乳動物細胞または器官に送達するための脂質ナノ粒子組成物に有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載の脂質は、免疫原性がほとんどないか、または全くない。例えば、本明細書に開示の脂質化合物は、参照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）と比較して低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示の脂質及び治療薬または予防薬、例えば、ｍＲＮＡ、を含む製剤は、参照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）及び同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、治療指数の増加を示す。
【０６６６】
ある特定の実施形態では、本出願は、
（ａ）ＰＢＧＤポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、及び
（ｂ）送達剤、
を含む医薬組成物を提供する。
【０６６７】
いくつかの実施形態では、送達剤は、式（Ｉ）
【化３３】
2019519601.tif 000070
（Ｉ）、
（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環、及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、アルキル及びアルケニル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。
【０６６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが、１、２、３、４、もしくは５である時、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではなく、または（ｉｉ）ｎが、１もしくは２である時、Ｑは、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない。
【０６７０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、ならびに、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロシクロアルキル、から選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキル（式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびにオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される）からなる群から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７２】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２から選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、Ｑが５〜１４員複素環であり、且つ（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ（式中、ｎは、１もしくは２である）であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ（式中、ｎは、１である）であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２である時、Ｑは、５〜１４員ヘテロアリールまたは８〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７３】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、Ｑが５〜１４員複素環であり、且つ（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ（式中、ｎは、１もしくは２である）であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ（式中、ｎは、１である）であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２である時、Ｑは、５〜１４員ヘテロアリールまたは８〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２から選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び非置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＲＮ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７７】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７８】
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−３０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６７９】
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される）
またはその塩もしくは立体異性体を含む。
【０６８０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＡ）の化合物：
【化３４】
2019519601.tif 000071
（ＩＡ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され、Ｍ１は、結合またはＭ’であり、Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【０６８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＡ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、
式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され；ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され；
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【０６８２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩ）の化合物：
【化３５】
2019519601.tif 000072
（ＩＩ）
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、Ｍ１は、結合またはＭ’であり、Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、ｎは、２、３、もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１−３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、式中、ｎは、２、３、もしくは４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１４アルキル、及びＣ２−１４アルケニルからなる群から選択される。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物
【化３６】
2019519601.tif 000073
（ＩＩａ）、
またはその塩であり、式中、Ｒ４は、上記の通りである。
【０６８５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物
【化３７】
2019519601.tif 000074
（ＩＩｂ）、
またはその塩であり、式中、Ｒ４は、上記の通りである。
【０６８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物
【化３８】
2019519601.tif 000075
（ＩＩｃ）、
またはその塩であり、式中、Ｒ４は、上記の通りである。
【０６８７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物：
【化３９】
2019519601.tif 000076
（ＩＩｅ）、
またはその塩であり、式中、Ｒ４は、上記の通りである。
【０６８８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｅ）の化合物は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択されるＲ４を含み、式中、Ｑ、Ｒ、及びｎは上記の通りである。
【０６８９】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、及び複素環からなる群から選択され、式中、Ｒは、上記で定義した通りである。いくつかの態様では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【０６９０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物
【化４０】
2019519601.tif 000077
（ＩＩｄ）、
またはその塩であり、式中、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−１４アルキル及びＣ５−１４アルケニルからなる群から選択され、ｎは、２、３、及び４から選択され、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ５、Ｒ６、及びｍは、上で定義された通りである。
【０６９１】
式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ２は、Ｃ８アルキルである。式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ３は、Ｃ５〜Ｃ９アルキルである。式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、ｍは、５、７、または９である。式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、各Ｒ５は、Ｈである。式（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの態様では、各Ｒ６は、Ｈである。
【０６９２】
別の態様では、本出願は、（１）式（Ｉ）を有する化合物、（２）任意に、ヘルパー脂質（例えば、リン脂質）、（３）任意に、構造脂質（例えば、ステロール）、及び（４）任意に、脂質コンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−脂質）を含む脂質組成物（例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ））を提供する。例示的な実施形態では、脂質組成物（例えば、ＬＮＰ）は、ＰＢＧＤポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、例えば、その中に封入されたポリヌクレオチド、をさらに含む。
【０６９３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、１つ以上の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上の炭素原子）を含む直鎖状または分岐状の飽和炭化水素を意味する。
【０６９４】
「Ｃ１−１４アルキル」という表記は、１〜１４の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の飽和炭化水素を意味する。アルキル基は、任意に置換することができる。
【０６９５】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、２つ以上の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の炭素原子）及び少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素を意味する。
【０６９６】
「Ｃ２−１４アルケニル」という表記は、２〜１４の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状または分枝状の炭化水素を意味する。アルケニル基は、１、２、３、４、またはそれ以上の二重結合を含むことができる。例えば、Ｃ１８アルケニルは、１つ以上の二重結合を含むことができる。２つの二重結合を含むＣ１８アルケニル基は、リノレイル基とすることができる。アルケニル基は、任意に置換することができる。
【０６９７】
本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の１つ以上の環を含む単環または多環系を意味する。環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５員環とすることができる。
【０６９８】
「Ｃ３−６炭素環」という表記は、３〜６の炭素原子を有する単環を含む炭素環を意味する。炭素環は、１つ以上の二重結合を含むことができ、芳香族（例えば、アリール基）であることができる。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、及び１，２−ジヒドロナフチル基が挙げられる。炭素環は、任意に置換することができる。
【０６９９】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環基」という用語は、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子を含む、１つ以上の環を含む単環または多環系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子とすることができる。環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員環とすることができる。複素環は、１つ以上の二重結合を含むことができ、芳香族（例えば、ヘテロアリール基）であることができる。複素環の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、及びイソキノリル基が挙げられる。複素環は、任意に置換することができる。
【０７００】
本明細書で使用される場合、「生分解性基」は、対象における脂質のより速い代謝を促進することができる基である。生分解性基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基とすることができるが、これらに限定されない。
【０７０１】
本明細書で使用される場合、「アリール基」は、１つ以上の芳香環を含む炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。
【０７０２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール基」は、１つ以上の芳香環を含む複素環基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルが挙げられる。アリール基及びヘテロアリール基の両方は、任意に置換することができる。例えば、Ｍ及びＭ’は、任意に置換されたフェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる非限定的な基から選択することができる。本明細書の式では、Ｍ及びＭ’は独立に、上記の生分解性基のリストから選択することができる。
【０７０３】
アルキル、アルケニル、及びシクリル（例えば、カルボシクリル及びヘテロシクリル）基は、別途明記のない限り、任意に置換することができる。任意の置換基は、限定されないが、ハロゲン原子（例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基）、カルボン酸（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アルコール（例えば、ヒドロキシル、−ＯＨ）、エステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アルデヒド（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、カルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは、Ｃ＝Ｏで表される）、ハロゲン化アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは、臭化物、フッ化物、塩化物、及びヨウ化物から選択されるハロゲン化物である））、カーボナート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、アルコキシ（例えば、−ＯＲ）、アセタール（例えば、−Ｃ（ＯＲ）２Ｒ””（式中、各ＯＲは、同じまたは異なる可能性があるアルコキシ基であり、Ｒ””は、アルキル基またはアルケニル基である）、ホスファート（例えば、Ｐ（Ｏ）４３−）、チオール（例えば、−ＳＨ）、スルホキシド（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｒ）、スルフィン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ）、スルホン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、チアール（例えば、−Ｃ（Ｓ）Ｈ）、スルファート（例えば、Ｓ（Ｏ）４２−）、スルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アジド（例えば、−Ｎ３）、ニトロ（例えば、−ＮＯ２）、シアノ（例えば、−ＣＮ）、イソシアノ（例えば、−ＮＣ）、アシロキシ（例えば、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アミノ（例えば、−ＮＲ２、−ＮＲＨ、または−ＮＨ２）、カルバモイル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＨ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、スルホンアミド（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ）、アルキル基、アルケニル基、及びシクリル（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）基からなる群から選択することができる。
【０７０４】
上述のいずれかでは、Ｒは、本明細書で定義されるようなアルキルまたはアルケニル基である。いくつかの実施形態では、置換基自体は、例えば、本明細書で定義されるような１、２、３、４、５、または６の置換基でさらに置換することができる。例えば、Ｃ１〜６アルキル基は、本明細書に記載されるような１、２、３、４、５、または６の置換基でさらに置換することができる。
【０７０５】
式（Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、及び（ＩＩｅ）のうちのいずれか１つの化合物は、適用可能な時、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０７０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員芳香族または非芳香族複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０７０７】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびにオキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ、及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０７０８】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択され、Ｑが５〜１４員複素環であり、且つ（ｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ（式中、ｎは、１もしくは２である）であるか、または（ｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ（式中、ｎは、１である）であるか、または（ｉｉｉ）Ｒ４が−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２である時、Ｑは、５〜１４員ヘテロアリールまたは８〜１４員ヘテロシクロアルキルのいずれかである。
【０７０９】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、Ｃ３−６炭素環、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは独立に、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０７１０】
別の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１−４アルキル、例えば、非置換メチルである。
【０７１１】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択される。
【０７１２】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し、式中、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、及び−ＣＱ（Ｒ）２からなる群から選択され、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、１、２、３、４、及び５から選択される。
【０７１３】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）有する化合物を提供し、式中、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、式中、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは、３、４、及び５から選択される。
【０７１４】
ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ２−１４アルキル、Ｃ２−１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成する。
【０７１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキル及びＣ５−２０アルケニルからなる群から選択される。
【０７１６】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択される。
【０７１７】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ＊ＹＲ”及び−ＹＲ”から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ＊は、Ｃ８アルキルまたはＣ８アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキルである。例えば、Ｒ”は、Ｃ３アルキルとすることができる。例えば、Ｒ”は、Ｃ４−８アルキル（例えば、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８アルキル）とすることができる。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ９アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１８アルキルである。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５−２０アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１８アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、リノレイルである。
【０７２０】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、分枝鎖（例えば、デカン−２−イル、ウンデカン−３−イル、ドデカン−４−イル、トリデカン５−イル、テトラデカン−６−イル、２−メチルウンデカン−３−イル、２−メチルデカン−２−イル、３−メチルウンデカン−３−イル、４−メチルドデカン−４−イル、またはヘプタデカ−９−イル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化４１】
2019519601.tif 000078
である。
【０７２１】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ５−２０アルキルまたはＣ５−２０アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、（例えば、１−シクロプロピルノニルなどのＣ３−６炭素環で置換された）置換Ｃ５−２０アルキルまたはＣ５−２０アルケニルである。
【０７２２】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ”Ｍ’Ｒ’である。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ＊ＹＲ”及び−ＹＲ”から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ３−８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロヘキシル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ＊は、Ｃ１アルキルである。
【０７２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙに隣接したＲ”は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙに隣接したＲ”は、Ｃ４−９アルキル（例えば、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８、またはＣ９アルキル）である。
【０７２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキル及びＣ４アルケニルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ５アルキル及びＣ５アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ６アルキル及びＣ６アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ７アルキル及びＣ７アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ９アルキル及びＣ９アルケニルから選択される。
【０７２６】
他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１１アルキル及びＣ１１アルケニルから選択される。他の実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル、及びＣ１８アルケニルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、分枝鎖（例えば、デカン−２−イル、ウンデカン−３−イル、ドデカン−４−イル、トリデカン５−イル、テトラデカン−６−イル、２−メチルウンデカン−３−イル、２−メチルデカン−２−イル、３−メチルウンデカン−３−イル、４−メチルドデカン−４−イル、またはヘプタデカ−９−イル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、
【化４２】
2019519601.tif 000079
である。
【０７２７】
ある特定の実施形態では、Ｒ’は、非置換Ｃ１−１８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、置換Ｃ１−１８アルキル（例えば、Ｃ３−６炭素環、例えば、１−シクロプロピルノニル、で置換されたＣ１−１５アルキル）である。
【０７２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３−１４アルキル及びＣ３−１４アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、またはＣ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ”は、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１３アルキル、またはＣ１４アルキルである。
【０７２９】
いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍ’は、−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０７３０】
他の実施形態では、Ｍ’は、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Ｍ’は、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択することができる。
【０７３１】
いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態では、Ｍは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−である。
【０７３２】
他の実施形態では、Ｍは、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Ｍは、フェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる群から選択することができる。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、Ｍは、Ｍ’と同じものである。他の実施形態では、Ｍは、Ｍ’とは異なる。
【０７３４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｈである。そのようなある特定の実施形態では、各Ｒ６もまた、Ｈである。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはｉ−プロピル）である。
【０７３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｃ５−１４アルキルまたはＣ５−１４アルケニルである。
【０７３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ５アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ７アルキルである。
【０７３８】
他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、異なる。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−７（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、もしくはＣ７アルキル）またはＣ９アルキルである。
【０７３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ３は、Ｈである。
【０７４０】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０７４１】
いくつかの実施形態では、ｍは、５、７、または９である。
【０７４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。
【０７４３】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、炭素環、及び複素環からなる群から選択される。
【０７４４】
ある特定の実施形態では、Ｑは、−ＯＨである。
【０７４５】
ある特定の実施形態では、Ｑは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリールであり、例えば、Ｑは、イミダゾール、ピリミジン、プリン、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−９−イル（もしくはグアニン−９−イル）、アデニン−９−イル、シトシン−１−イル、またはウラシル−１−イルである。ある特定の実施形態では、Ｑは、例えば、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、アミノ及びＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された、置換５〜１４員ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｑは、４−メチルピペラジニル、４−（４−メトキシベンジル）ピペラジニルまたはイソインドリン−２−イル−１，３−ジオンである。
【０７４６】
ある特定の実施形態では、Ｑは、非置換または置換Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）またはＣ３−６シクロアルキルである。
【０７４７】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。他の実施形態では、ｎは、２である。さらなる実施形態では、ｎは、３である。他のある特定の実施形態では、ｎは、４である。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）２ＯＨとすることができる。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）３ＯＨとすることができる。例えば、Ｒ４は、−（ＣＨ２）４ＯＨとすることができる。例えば、Ｒ４は、ベンジルとすることができる。例えば、Ｒ４は、４−メトキシベンジルとすることができる。
【０７４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルである。例えば、Ｒ４は、例えば、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルなどで任意に置換されたシクロヘキシルとすることができる。例えば、Ｒ４は、２−ヒドロキシシクロヘキシルとすることができる。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。
【０７５０】
いくつかの実施形態では、Ｒは、非置換Ｃ１−３アルキルまたは非置換Ｃ２−３アルケニルである。例えば、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３とすることができる。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換Ｃ１−３アルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨである。例えば、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨとすることができる。
【０７５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５〜１４員芳香族または非芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、芳香族または非芳香族のいずれかである任意に置換されたＣ３−２０炭素環（例えば、Ｃ３−１８炭素環、Ｃ３−１５炭素環、Ｃ３−１２炭素環、またはＣ３−１０炭素環）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成する。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキシルまたはフェニル基などのＣ６炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、複素環またはＣ３−６炭素環は、（例えば、同じ環原子で、または隣接もしくは非隣接環原子で）１つ以上のアルキル基で置換されている。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ５アルキル置換基を持つシクロヘキシルまたはフェニル基を形成することができる。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３により形成される複素環またはＣ３−６炭素環は、炭素環基で置換される。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルで置換されるフェニル基を形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ７−１５炭素環、例えば、シクロヘプチル基、シクロペンタデカニル基、またはナフチル基、を形成する。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＱ及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、−ＯＲ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ）、及び複素環からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｑは、イミダゾール、ピリミジン、及びプリンからなる群から選択される。
【０７５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル基などのＣ３−６炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、複素環またはＣ３−６炭素環は、（例えば、同じ環原子で、または隣接もしくは非隣接環原子で）１つ以上のアルキル基で置換されている。例えば、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ５アルキル置換基を持つフェニル基を形成することができる。
【０７５５】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物が、以下及びその塩または立体異性体からなる群から選択される：
【化４３】
2019519601.tif 000080
【化４４】
2019519601.tif 000081
【化４５】
2019519601.tif 000082
【化４６】
2019519601.tif 000083
【化４７】
2019519601.tif 000084
【化４８】
2019519601.tif 000085
【化４９】
2019519601.tif 000086
【化５０】
2019519601.tif 000087
【化５１】
2019519601.tif 000088
【化５２】
2019519601.tif 000089
【化５３】
2019519601.tif 000090
【化５４】
2019519601.tif 000091
【化５５】
2019519601.tif 000092
【化５６】
2019519601.tif 000093
【化５７】
2019519601.tif 000094
【化５８】
2019519601.tif 000095
【化５９】
2019519601.tif 000096
【化６０】
2019519601.tif 000097
【化６１】
2019519601.tif 000098
【化６２】
2019519601.tif 000099
【化６３】
2019519601.tif 000100
【化６４】
2019519601.tif 000101
【化６５】
2019519601.tif 000102
【化６６】
2019519601.tif 000103
【化６７】
2019519601.tif 000104
【化６８】
2019519601.tif 000105
【化６９】
2019519601.tif 000106
【化７０】
2019519601.tif 000107
【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
2019519601.tif 000110
【化７４】
2019519601.tif 000111
【化７５】
2019519601.tif 000112
【化７６】
2019519601.tif 000113
【化７７】
2019519601.tif 000114
【化７８】
2019519601.tif 000115
【化７９】
2019519601.tif 000116
【化８０】
2019519601.tif 000117
【０７５６】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１〜化合物１４７、またはその塩もしくは立体異性体からなる群から選択される。
【０７５７】
いくつかの実施形態では、中心ピペラジン部分を含むイオン性脂質が提供される。
【０７５８】
いくつかの実施形態では、送達剤は、式（ＩＩＩ）を有する脂質化合物
【化８１】
2019519601.tif 000118
（ＩＩＩ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
環Ａは、
【化８２】
2019519601.tif 000119
であり、
ｔは、１または２であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立に、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化８３】
2019519601.tif 000120
である時、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではなく、及び／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ１）〜（ＩＩＩａ６）のいずれかである：
【化８４】
2019519601.tif 000121
【０７６０】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ１）〜（ＩＩＩａ６）のいずれかの化合物は、適用可能な時、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０７６１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化８５】
2019519601.tif 000122
である。
【０７６２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化８６】
2019519601.tif 000123
である。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化８７】
2019519601.tif 000124
である。
【０７６４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化８８】
2019519601.tif 000125
である。
【０７６５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化８９】
2019519601.tif 000126
である。
【０７６６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化９０】
2019519601.tif 000127
であり、
式中、Ｎ原子がＸ２と結合している環である。
【０７６７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。
【０７６８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
【０７６９】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
【０７７０】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のそれぞれは、Ｎである。
【０７７１】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のそれぞれは、ＣＨである。
【０７７２】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２は、ＣＨである。
【０７７３】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、ＣＨであり、Ａ２は、Ｎである。
【０７７４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではない。例えば、ある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＨ２−ではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０７７５】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０７７６】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｘ３は、−ＣＨ２−である。
【０７７７】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、結合または−（ＣＨ２）２−である。
【０７７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、同じである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じである。
【０７７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの多くとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｒ”ＭＲ’であってよく、及び／またはＲ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＭは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、各Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、各Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、各Ｍは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ”は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ”は、Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ”は、Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ”は、Ｃ７アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ”は、Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ’は、Ｃ５アルキルである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ’は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ’は、Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ’は、Ｃ２アルキルである。
【０７８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｃ１２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｃ１２アルキルである。
【０７８１】
ある特定の実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【化９１】
2019519601.tif 000128
【化９２】
2019519601.tif 000129
【化９３】
2019519601.tif 000130
【化９４】
2019519601.tif 000131
【化９５】
2019519601.tif 000132
【化９６】
2019519601.tif 000133
【化９７】
2019519601.tif 000134
【化９８】
2019519601.tif 000135
【化９９】
2019519601.tif 000136
【化１００】
2019519601.tif 000137
【化１０１】
2019519601.tif 000138
【化１０２】
2019519601.tif 000139
【化１０３】
2019519601.tif 000140
【化１０４】
2019519601.tif 000141
【化１０５】
2019519601.tif 000142
【０７８２】
いくつかの実施形態では、送達剤は、化合物２３６を含む。
【０７８３】
いくつかの実施形態では、送達剤は、式（ＩＶ）を有する化合物
【化１０６】
2019519601.tif 000143
（ＩＶ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
環Ａが
【化１０７】
2019519601.tif 000144
である時、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｒ１は、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、もしくはＣ１８アルケニルでないか、
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択されるか、
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有するか、
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルキルから選択されるか、または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルケニルから選択される。
【０７８４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
【化１０８】
2019519601.tif 000145
（ＩＶａ）
である。
【０７８５】
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物は、適用可能な時、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０７８６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。
【０７８７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
【０７８８】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
【０７８９】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のそれぞれは、Ｎである。
【０７９０】
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２のそれぞれは、ＣＨである。
【０７９１】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２は、ＣＨである。
【０７９２】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、ＣＨであり、Ａ２は、Ｎである。
【０７９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じであり、Ｃ９アルキルまたはＣ１４アルキルである。
【０７９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの１つのみが、Ｃ６−２０アルケニルから選択される。そのようなある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じ数の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５−２０アルケニルから選択される。例えば、Ｒ４は、Ｃ１２アルケニルまたはＣ１８アルケニルであってよい。
【０７９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の少なくとも１つとは異なる数の炭素原子を有する。
【０７９６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルケニルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルキルから選択される。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６−２０アルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ６−２０アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じ数の炭素原子を有し、且つ／またはＲ４及びＲ５は、同じ数の炭素原子を有する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、６、８、９、１２、１４、または１８の炭素原子を有してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、またはＲ４及びＲ５は、６、８、９、１２、または１４の炭素原子を含むアルキル基である。
【０７９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５とは異なる数の炭素原子を有する。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５とは異なる数の炭素原子を有する。さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５とは異なる数の炭素原子を有する。
【０７９８】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１０９】
2019519601.tif 000146
【化１１０】
2019519601.tif 000147
【化１１１】
2019519601.tif 000148
【０７９９】
他の実施形態では、送達剤は、式（Ｖ）を有する化合物
【化１１２】
2019519601.tif 000149
（Ｖ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ４は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し、Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｘ１及びＸ２は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。
【０８００】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）の化合物：
【化１１３】
2019519601.tif 000150
（Ｖａ）
である。
【０８０１】
式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、適用可能な時、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
【０８０２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。
【０８０３】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
【０８０４】
いくつかの実施形態では、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨである。
【０８０５】
いくつかの実施形態では、Ａ３は、Ｎであり、Ａ４は、ＮＨである。
【０８０６】
いくつかの実施形態では、Ａ３は、Ｎであり、Ａ４は、ＣＨ２である。
【０８０７】
いくつかの実施形態では、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ４は、ＮＨである。
【０８０８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではない。例えば、ある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＨ２−ではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０８０９】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０８１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ５−２０アルキル及びＣ５−２０アルケニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、リノレイルであってよい。
【０８１１】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１１４】
2019519601.tif 000151
【０８１２】
他の実施形態では、送達剤は、式（ＶＩ）を有する化合物：
【化１１５】
2019519601.tif 000152
（ＶＩ）、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ａ６及びＡ７はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ６及びＡ７の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、式中、ＺがＣＨ２である時、破線（１）及び（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない時、破線（１）及び（２）は両方ともに、存在せず、
Ｘ４及びＸ５は独立に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ５−２０アルケニル、−Ｒ”ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｙは独立に、Ｃ３−６炭素環であり、
各Ｒ＊は独立に、Ｃ１−１２アルキル及びＣ２−１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは独立に、Ｃ１−３アルキル及びＣ３−６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は独立に、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は独立に、Ｃ３−１２アルキル及びＣ３−１２アルケニルからなる群から選択される。
【０８１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ６−２０アルキル及びＣ６−２０アルケニルからなる群から選択され、
【０８１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、同じである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、同じである。
【０８１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｃ９−１２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは独立に、Ｃ９、Ｃ１２、または、Ｃ１４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｃ９アルキルである。
【０８１６】
いくつかの実施形態では、Ａ６は、Ｎであり、Ａ７は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａ６は、ＣＨであり、Ａ７は、Ｎである。
【０８１７】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、−ＣＨ２−であり、Ｘ５は、−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ５は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０８１８】
いくつかの実施形態では、Ａ６がＮであり、且つＡ７がＮである時、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１つは、−ＣＨ２−ではなく、例えば、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ａ６がＮであり、且つＡ７がＮである時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’である。
【０８１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの少なくとも１つは、−Ｒ”ＭＲ’ではない。
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化１１６】
2019519601.tif 000153
である。
【０８２０】
他の実施形態では、送達剤は、式：
【化１１７】
2019519601.tif 000154
を有する化合物（化合物３４２）を含む。
【０８２１】
本明細書に開示の脂質化合物のアミン部分は、特定の条件下でプロトン化することができる。例えば、式（Ｉ）による脂質の中央のアミン部分は通常、アミノ部分のｐＫａ未満のｐＨで、プロトン化され（すなわち、正に荷電し）、ｐＫａを超えるｐＨで、実質的に荷電していない。そのような脂質は、イオン性アミノ脂質と呼ぶことができる。
【０８２２】
特定の一実施形態では、イオン性アミノ脂質は、化合物１８である。別の実施形態では、イオン性アミノ脂質は、化合物２３６である。
【０８２３】
いくつかの実施形態では、イオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、の量は、脂質組成物中、約１ｍｏｌ％〜９９ｍｏｌ％の範囲である。
【０８２４】
一実施形態では、イオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、の量は、脂質組成物中、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９ｍｏｌ％である。
【０８２５】
一実施形態では、イオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、の量は、脂質組成物中、約３０ｍｏｌ％〜約７０ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％〜約６５ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％、及び約４５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の範囲である。
【０８２６】
特定の一実施形態では、イオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、の量は、脂質組成物中、約５０ｍｏｌ％である。
【０８２７】
本明細書に開示のイオン性アミノ脂質、例えば、式（Ｉ）の化合物、に加えて、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、追加構成成分、例えば、リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、及びそれらの任意の組み合わせ、を含むことができる。
【０８２８】
ｂ．脂質組成物中の追加構成成分
（ｉ）リン脂質
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、１つ以上のリン脂質、例えば、１つ以上の飽和もしくは（ポリ）不飽和リン脂質またはそれらの組み合わせ、を含むことができる。一般に、リン脂質は、リン脂質部分及び１つ以上の脂肪酸部分を含む。
【０８２９】
リン脂質部分は、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択することができる。
【０８３０】
脂肪酸部分は、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択することができる。
【０８３１】
特定のリン脂質は、膜への融合を容易にすることができる。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つ以上の負荷電リン脂質と相互作用することができる。リン脂質の膜への融合は、脂質含有組成物（例えば、ＬＮＰ）の１つ以上の要素（例えば、治療薬）が、膜を通過することを可能にし、例えば、１つ以上の要素の標的組織への送達を可能にすることができる。
【０８３２】
分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を有する天然種を含む非天然リン脂質種もまた企図される。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキン（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基）で官能化または架橋することができる。好適な反応条件下で、アルキン基は、アジドへの曝露時に、銅触媒付加環化を受ける可能性がある。そのような反応は、ナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化して膜透過もしくは細胞認識を促進することに、または、ナノ粒子組成物を、有用な構成要素、例えば、標的化もしくはイメージング部分（例えば、色素）にコンジュゲートさせること、に有用であり得る
【０８３３】
リン脂質は、グリセロリン脂質、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジグリセロール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙ  ｇｌｙｃｅｒｏｌｓ）及びホスファチジン酸、を含むが、これらに限定されない。リン脂質は、スフィンゴミエリンなどのホスホスフィンゴ脂質を含む。
【０８３４】
リン脂質の例としては、以下の挙げられるが、それらに限定されない：
【化１１８】
2019519601.tif 000155
【化１１９】
2019519601.tif 000156
【０８３５】
ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用である可能性のあるリン脂質は、ＤＳＰＣのアナログまたはバリアントである。ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用なリン脂質は、式（ＩＸ）の化合物またはその塩であり：
【化１２０】
2019519601.tif 000157
（ＩＸ）、
式中、
各Ｒ１は独立に、任意に置換されたアルキルであるか、または任意に、２つのＲ１は、間の原子と一緒になって結合して、任意に置換された単環式カルボシクリルもしくは任意に置換された単環式ヘテロシクリルを形成するか、または任意に、３つのＲ１は、間の原子と一緒になって結合して、任意に置換された二環式カルボシクリルまたは任意に置換された二環式ヘテロシクリルを形成し、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
【化１２１】
2019519601.tif 000158
のものであり、
Ｌ２の各例は独立に、結合または任意に置換されたＣ１〜６アルキレンであり、任意に置換されたＣ１〜６アルキレンの１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−で任意に置換され、
Ｒ２の各例は独立に、任意に置換されたＣ１〜３０アルキル、任意に置換されたＣ１−３０アルケニル、または任意に置換されたＣ１−３０アルキニルであり、任意に、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、任意に置換されたヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−で置換され、
ＲＮの各例は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｐは、１または２であり、
但し、化合物は以下の式の化合物ではない：
【化１２２】
2019519601.tif 000159
、
（式中、Ｒ２の各例は独立に、非置換アルキル、非置換アルケニル、または非置換アルキニルである）。
【０８３６】
リン脂質頭部修飾
ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用である可能性のあるリン脂質は、修飾リン脂質頭部（例えば、修飾コリン基）を含む。ある特定の実施形態では、修飾頭部を有するリン脂質は、修飾４級アミンを有するＤＳＰＣまたはそのアナログである。例えば、式（ＩＸ）の実施形態では、Ｒ１のうちの少なくとも１つは、メチルではない。ある特定の実施形態では、Ｒ１のうちの少なくとも１つは、水素またはメチルではない。ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物またはその塩であり：
【化１２３】
2019519601.tif 000160
式中、
各ｔは独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
各ｕは独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
各ｖは独立に、１、２、または３である  。
【０８３７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物またはその塩である：
【化１２４】
2019519601.tif 000161
【０８３８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下のうちの１つまたはその塩である：
【化１２５】
2019519601.tif 000162
【化１２６】
2019519601.tif 000163
【０８３９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−ａ）の化合物またはその塩である：
【化１２７】
2019519601.tif 000164
（ＩＸ−ａ）。
【０８４０】
ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用である可能性のあるリン脂質は、修飾コアを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の修飾コアを有するリン脂質は、修飾コア構造を有するＤＳＰＣまたはそのアナログである。例えば、式（ＩＸ−ａ）のある特定の実施形態では、基Ａは、以下の式の化合物ではない：
【化１２８】
2019519601.tif 000165
。
【０８４１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ａ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物またはその塩である：
【化１２９】
2019519601.tif 000166
【０８４２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下のうちの１つまたはその塩である：
【化１３０】
2019519601.tif 000167
【０８４３】
ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用である可能性のあるリン脂質は、グリセリド部分の代わりに環状部分を含む。ある特定の実施形態では、本発明で有用なリン脂質は、グリセリド部分の代わりに環状部分を有するＤＳＰＣまたはそのアナログである。ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ）の化合物またはその塩である：
【化１３１】
2019519601.tif 000168
（ＩＸ−ｂ）。
【０８４４】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ−１）の化合物またはその塩であり：
【化１３２】
2019519601.tif 000169
（ＩＸ−ｂ−１）、
式中、
ｗは、０、１、２、または３である。
【０８４５】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ−２）の化合物またはその塩である：
【化１３３】
2019519601.tif 000170
（ＩＸ−ｂ−２）。
【０８４６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ−３）の化合物またはその塩である：
【化１３４】
2019519601.tif 000171
（ＩＸ−ｂ−３）。
【０８４７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、式（ＩＸ−ｂ−４）の化合物またはその塩である：
【化１３５】
2019519601.tif 000172
（ＩＸ−ｂ−４）。
【０８４８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｂ）の化合物は、以下のうちの１つまたはその塩である：
【化１３６】
2019519601.tif 000173
【０８４９】
リン脂質尾部修飾
ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用である可能性のあるリン脂質は、修飾尾部を含む。ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用である可能性のあるリン脂質は、修飾尾部を有するＤＳＰＣまたはそのアナログである。本明細書に記載される場合、「修飾尾部」は、より短いまたはより長い脂肪族鎖、分岐が導入された脂肪族鎖、置換基が導入された脂肪族鎖、１つ以上のメチレンが環状もしくはヘテロ原子基脂肪族鎖、またはそれらの任意の組み合わせを有する尾部であってよい。例えば、ある特定の実施形態では、（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−Ａ）の化合物、またはその塩であり、式中、Ｒ２の少なくとも１つの例は、Ｒ２の各例、任意に置換されたＣ１〜３０アルキルであり、Ｒ２の１つ以上のメチレン単位は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−で置換される。
【０８５０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ）の化合物またはその塩であり：
【化１３７】
2019519601.tif 000174
（ＩＸ−ｃ）、
式中、
各ｘは独立に、０〜３０の整数（端点を含む）であり、
Ｇの各例は独立に、任意に置換されたカルボシクリレン、任意に置換されたヘテロシクリレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（＝ＮＲＮ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）−、−ＮＲＮＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２−、−任Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）−、または−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０８５１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ−１）の化合物またはその塩であり：
【化１３８】
2019519601.tif 000175
（ＩＸ−ｃ−１）、
式中、
ｖの各例は独立に、１、２、または３である。
【０８５２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ−２）の化合物またはその塩である：
【化１３９】
2019519601.tif 000176
（ＩＸ−ｃ−２）。
【０８５３】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、以下の式の化合物またはその塩である：
【化１４０】
2019519601.tif 000177
。
【０８５４】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、以下またはその塩である：
【化１４１】
2019519601.tif 000178
。
【０８５５】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ−３）の化合物、
またはその塩である：
【化１４２】
2019519601.tif 000179
（ＩＸ−ｃ−３）。
【０８５６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、以下の式の化合物またはその塩である：
【化１４３】
2019519601.tif 000180
。
【０８５７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ−ｃ）の化合物は、以下またはその塩である：
【化１４４】
2019519601.tif 000181
。
【０８５８】
ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用である可能性のあるリン脂質は、修飾ホスホコリン部分を含み、４級アミンをホスホリル基に連結するアルキル鎖は、エチレンではない（例えば、ｎは、２ではない）。それ故、ある特定の実施形態では、本発明で有用または有用である可能性のあるリン脂質は、式（ＩＸ）の化合物であって、式中、ｎは、１、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。例えば、ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下の式のうちの１つの化合物またはその塩である：
【化１４５】
2019519601.tif 000182
。
【０８５９】
ある特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、以下のうちの１つまたはその塩である：
【化１４６】
2019519601.tif 000183
【化１４７】
2019519601.tif 000184
【０８６０】
（ｉｉ）代替脂質
ある特定の実施形態では、代替脂質が、本発明のリン脂質の代わりに使用される。そのような代替脂質の非限定例としては、以下を含む：
【化１４８】
2019519601.tif 000185
【０８６１】
（ｉｉｉ）構造脂質
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、１つ以上の構造脂質を含むことができる。本明細書で使用される場合、「構造脂質」という用語は、ステロール、さらに、ステロール部分を含有する脂質を指す。
【０８６２】
脂質ナノ粒子中の構造脂質の取り込みは、粒子中の他の脂質の凝集を弱めるのに役立ち得る。構造脂質は、限定されないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、アルファ−トコフェロール、ホパノイド、フィトステロール、ステロイド、及びそれらの混合物を含む群から選択することができる。いくつかの実施形態では、構造脂質は、ステロールである。本明細書で定義される場合、「ステロール」は、ステロイドアルコールからなるステロイドのサブグループである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、ステロイドである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、コレステロールのアナログである。ある特定の実施形態では、構造脂質は、アルファ−トコフェロールである。構造脂質の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：
【化１４９】
2019519601.tif 000186
【０８６３】
一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物中の構造脂質（例えば、コレステロールなどのステロール）の量は、約２０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏ％、約３０ｍｏｌ％〜約５０ｍｏｌ％、または約３５ｍｏｌ％〜約４５ｍｏｌ％の範囲である。
【０８６４】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中の構造脂質（例えば、コレステロールなどのステロール）の量は、約２５ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％〜約３５ｍｏｌ％、または約３５ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の範囲である。
【０８６５】
一実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中の構造脂質（例えば、コレステロールなどのステロール）の量は、約２４ｍｏｌ％、約２９ｍｏｌ％、約３４ｍｏｌ％、または約３９ｍｏｌ％である。
【０８６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の脂質組成物中の構造脂質（例えば、コレステロールなどのステロール）の量は、少なくとも約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｏｌ％である。
【０８６７】
（ｉｖ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂質
本明細書に開示の医薬組成物の脂質組成物は、１つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質を含むことができる。
【０８６８】
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ脂質」という用語は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾脂質を指す。ＰＥＧ脂質の非限定例としては、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧセラミドコンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−ＣｅｒＣ１４またはＰＥＧ−ＣｅｒＣ２０）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン及びＰＥＧ修飾１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミンが挙げられる。そのような脂質は、ＰＥＧ化脂質とも呼ばれる。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質とすることができる。
【０８６９】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質としては、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、ＰＥＧ−ジステニルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＳＧ）、ＰＥＧ−ジパルミトレイル、ＰＥＧ−ジオレイル、ＰＥＧ−ジステアリル、ＰＥＧ−ジアシルグリカミド（ＰＥＧ−ＤＡＧ）、ＰＥＧ−ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＰＰＥ）、またはＰＥＧ−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８７０】
一実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそ苣覂臣랷郥ꦉ臣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣낼볯Ꞽ蓨ꪳ臣芄돨ꢃ裥꾁胣蒴볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢胣蒴볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢胣붥臣鞁臣꾁胣蒴볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢胣蒴볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢胣꺁闩閁苣覜臣讂苣꺁苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯ꢃ裥膀뻤袁臣膀뷯낼볯Ꞽ裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾁胣蒴볯邼볯邼胣銼볯邼볯膀볯邼볯邼胣醼볯邼볯邼胣醼볯邼볯邼胣뺁臣꾁볯邼볯邼볯邼菣ꮃ菣뎃臣떂苣몂苣覜臣讂胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣낼볯Ꞽ蓨ꪳ臣膀볯ꖼ볯㲧畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讽⼼畳㹢裢꒼볯Ꞽ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 肸껥붖뷥讅臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣芄돨誃菣銲귥꾁胣麝详ꎕ胦낼볯Ꞽ臣芁苣낼볯Ꞽ蓨ꪳ苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀鷩ꆋ闦Ꞁ볯ꖼ볯꺁鷩邙껥设臣鞁臣꾁胣낼볯Ꞽ裢꒼볯Ꞽ迥뎁볯ꖼ볯銈볯뎼볯ꖼ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꖼ볯銈蓨ꪳ臣膀뇧붛觧놨곧颼볯閼볯隼볯醼迥誏臣붛髩겅雩견볯꾼볯邼볯閼볯醼볯邼볯颼볯ꆼ볯랏臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꊗ鿧ꞁ臣誂胣鎁苣覂臣膀藥鎽臣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣벾臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 肸裨ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣꺨胣꺁볥꺁믤꺁蓨ꪳ꟦邈裦蚈볯设臣낁胣낼볯Ꞽ蓨ꪳ볯꺁룤ꢃ臣膀胣ꎼ뷯趽뷯辽뷯覽뷯覽뷯躽뷯ₓ膽뷯蒽†볯薽뷯袽뷯蒽뷯ₓ蚽뷯銽†볯薽뷯覽뷯薽뷯馽†뷯蚽†볯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯₃ꆼ뷯薽뷯钽뷯袼닦芙雨꺁胩钁臣龁苣꺁뗧邈觧誏臣릖돦覼胣ꢁ臣蚁郥낧臣銼볯醼볯뒹볯銼鳦醼볯ꖗ臣몇ꇩ閁苣龁鯥鮚觧놨蟥颡곧낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯邼볯醼볯馼迥趀臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣袐裦閁苣ꚁ苣袂臣膀臣貂臣膀藥鎽臣芏藧ꮁ苣誂뗧뾁뻨뺁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†蓨ꪳ菣躃닧邭뗧邈觧꺁蓨ꪳ꟦邈裦蚈臣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣銂郥肂볯ꒁ믤誸臣蚈귥膀뻤袁臣膀볯ꖼ볯芄돨뺁臣꾁볯ꖼ볯꺿ꏩ芄돨銂郥뾁뻥讂胣芁苣蒁臣膀臣꺁苣蚁臣꺨臣膀볯ꖼ볯隌蓨ꪳ臣벑臣貂뻥讂胣낼볯Ꞽ蓨ꪳ臣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣ꞁ뿤뺣臣貂臣蒁苣芄돨ꞁ臣讂胣낼볯Ꞽ蓨ꪳ臣膀볯ꖼ볯꺿ꏩ鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃胣낼볯Ꞽ뿤뺣菣릂菣ꆂ菣뢂菣뢅胣낼볯Ꞽ뿤뺣苣ꦃ菣覃胣낼볯Ꞽ뿤뺣苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뎃胣낼볯Ꞽ뿤뺣苣ꊂ苣ꮃ苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣낼볯Ꞽ뿤뺣苣ꊂ菣궂菣낂菣뮂菣벃菣膀迥뎁臣貂苣꺁럦袐觧銂郥肂鷩邙껥蒚臣꒾臣覂臩麊臣貂뻥讂胣设臣낁胣낼볯Ꞽ蓨ꪳ臣膀볯ꖼ볯銈뷯銈볯꾼볯Ꞽ胣낼볯Ꞽ裢꒼볯Ꞽ胣낼볯Ꞽ裢꒼볯낼볯膀볯ꖼ볯銈볯궼볯ꖼ胣낼볯Ꞽ裢꒼볯낼볯膀臣龁臣낼볯Ꞽ裢꒼볯낼볯芄돨ꞁ臣ꎁ臣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣낼볯Ꞽ뿤뺣蓨ꪳ臣膀볯ꖼ볯銈볯궼볯꺁뿤뺣뷥讅臣芁苣芀볯ꖼ볯銈볯궼볯꾁胣ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㘹㄰琮晩㸢〲㤱ㄵ㘹㄰琮晩ꃂ〰㄰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦ꞁ鳦ꢔ臣낼볯Ꞽ蓨ꪳ臣膀鯥鮚藥讖곧랼볯銼볯醼볯邼볯馼볯閼볯랏臣風볨꺁볯ꖼ볯隌蓨ꪳ臣馁苣鎁臣貁臣趁胣鎁臣薆껥꾁胣겜飦내鯦ꮁ藥鎽臣芏藧ꮁ苣誂뗧뾁뻨뺁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣鎁苣覂臣设ꓧ蒚臣낼볯Ꞽ蓨ꪳ臣蒁臣貂苣貁胣銃菣궃苣랂菣몟苣낼볯Ꞽ軩ꮁ郥肂苣蚁臣꺿ꏩ閁苣鞾苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯芄돨꾁胣낼볯Ꞽ裢꾼볯芄돨ꞁ臣讂胣겜飦내鯦ꞁ룤겈臣骮뻧閁苣讂苣蚁臣膀볯겜飦내鯦ꞁ臣貀菣覃菣궂苣낼볯Ꞽ賥芄돨趀臣节釥낁苣讂볯貀볯ꖼ볯銈볯ꢼ蓨ꪳ胣꾁胣醼臣ꖻ룤꺁菣覃菣궂苣ꮃ볯銈볯ꢼ볯몟苣芄돨ꮁ鳦馁苣낼볯Ꞽ賥芄돨ꞁ臣讂胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣낼볯Ꞽ裢꾼볯芄돨꾁胣醼臣ꖻ룤꺁菣覃菣궂苣ꮃ鿥銂볯ꖼ볯階臣ꮐ苣芀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯ꖼ볯銈볯ꢼ臣龁臣銃菣궃苣랂볯ꖼ볯隌蓨ꪳ臣膀볯ꖼ볯階臣ꮜꯧꮁ裢꾼볯몟苣ꮐ苣芀郥꾏菨Ꞁ臣膀鳦몙飦꺁裥薀臣龮雦ꊽ藦銂ꇨ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦ꮁ鳦ꢔ臣낼볯Ꞽ蓨ꪳ臣膀볥袼볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ臣芁苣芀볥袼볯ꦼ볯覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ臣겜飦내鯦ꞁ迦鮾臣貂볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㘹㄰琮晩㸢〲㤱ㄵ㘹㄰琮晩ꃂ〰㄰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ††볯뚼볯ꦼ볯膀戼㹲込룤膀戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲯猯灵ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲯猯灵꾁胣뒰듧膀믤辄臣꺽迦閁苣龁苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁藩ꂴ뿤랭鿥ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†뷯꾁胣醼胣醼볯邼臣뒕闦袼ꯧ릂苣ꮐ苣覼臣芁苣膀戼㹲 겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣ꞁ臣誂胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣뎃臣蚁臣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꾁诧讫臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁苣ꮃ菣랂苣ꪃ菣뎃胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣颃菣궃苣꾂菣것菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁苣ꪃ菣것菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣뎃胣銈볯銈胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢膀裢뎼裢膀裢ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯꾼裢膀裢꾼볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵ꎼ볯꾼볯꾼裢膀臣龁臣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢ꞁ뷧鮏臣貂胣㲁牢ਾ†볯꾁胣꾂菣莃苣놂菣릂菣ꪃ菣ꮁ苣誂뻥覂苣讂菩蚈臣龁臣龔郧蒚鷦뚻룤ꞁ裥궖迥붃臣ꢃ裥ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†뷯꾁胣邼胣醼胣銼胣鎼胣钼胣閼胣隼胣鞼胣颼胣馼胣뺁臣꾁볯邼臣芁苣膀戼㹲 ꆼ臣膀볥骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤱〶⸱楴≦㈾㄰㔹㤱〶⸱楴쉦゠〰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ꺁苣꺁臣芁苣膀戼㹲 겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣蒐뻤꾁诧讫臣膀뗧袐臣龁臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣ꞁ臣誂胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣隼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣꺁볯ꒁ臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁胣銈볯銈胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢膀裢뎼裢膀裢ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯꾼裢膀裢꾼볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵ꎼ볯꾼볯꾼裢膀臣龁臣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣膀戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣蒐뻤꾁诧讫臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣鎼볯㲐猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣뺁臣꾁믤辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣誂胣뮻蓦ꮁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣醼臣ꖻ룤꺁菣膃菣뎃跥趽臣겋ꯧꮁ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꮂ菣鲃苣꾂菣것菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣뎃胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣뎃胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣颃菣궃苣ꪃ菣것菣膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯銈胣銈볯銈胣銈볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯銈胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯袼볯覼裢膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯銈胣銈볯袼볯覼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯꾼裢膀裢꾼볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵ꎼ볯꾼볯꾼裢膀裢ꎼ볯꾼볯뎼裢膀裢뎼볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯銈胣銈볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵覼裢膀裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯銈胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮猯灵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