(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載される通りである］の化合物とそれらのプロドラッグ、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマ、又はジアステレオマー、並びに該化合物が含まれる組成物と、該化合物をＴＬＲ７アゴニストとしてウイルス感染症の治療のために使用する方法に関する。
2019526633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019526633.tif 000204
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲンとＣ１−６アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１−６アルキルである；又は
Ｒ４とＲ５は、それらに付く窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する；
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー；但し、
６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
１−［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸エチル；
６−アミノ−７−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
及びそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは、除外される。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲン又はＣ１−６アルキルによって置換され；
Ｒ３は、アゼチジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換されたピペラジニル；
ピペリジニルによって置換されたピペリジニル；
ピロリジニル；又は
−ＮＲ４Ｒ５、ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１−６アルキルである；
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がエチル又はプロピルであり；
Ｒ２は、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；
４−メチルピペラジニル；
ピペリジニルピペリジニル；
ピロリジニル；又は
−ＮＲ４Ｒ５、ここで：
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、又はメトキシエチルであり；
Ｒ５は、アセチル（メチル）アミノエチル、ブチル、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル（フェニル）エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソペンチル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）エチルである；
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、アゼチジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニルピペリジニル、ピロリジニル、アセチル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ビス（メトキシエチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ブチル（メチル）アミノ、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ジエチルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソブチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルメチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、イソブチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（エチル）アミノ、メトキシエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（プロピル）アミノ、メトキシプロピル（メチル）アミノ、プロピル（エチル）アミノ、プロピル（メチル）アミノ、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がハロゲン又はＣ１−６アルキルによって置換されたベンジルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がプロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ベンジルであり、該ベンジルは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルによって置換され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである、
請求項１、２、６、及び９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２は、メチルベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルであり；
Ｒ３は、プロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−７−［４−（１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボニル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−７−（アゼチジン−１−カルボニル）−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］酢酸エチル；
３−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸エチル；
３−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−メチル−ブタン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸イソプロピル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル；
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸エチル；
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
ピロリジン−１−カルボン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
エチル炭酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
６−アミノ−Ｎ−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｓ）−（エチルスルホンイミドイル）］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−（エチルスルホンイミドイル）］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｓ）−（エチルスルホンイミドイル）］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；及び
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−（エチルスルホンイミドイル）］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
より選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１４】
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；及び
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
より選択される、請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１５】
以下の工程：
式（ＩＩ）：
【化２】
2019526633.tif 000205
の化合物の、混合塩基の存在下での塩化カルバモイルとの反応、
該混合塩基は、ピリジンとトリエチルアミン、ピリジンとＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰとトリエチルアミン、又はＤＭＡＰとＤＩＰＥＡであり；Ｒ１とＲ２は、請求項１〜請求項１４のいずれか１項のように定義される、
を含んでなる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の、ＴＬＲ７アゴニストとしての使用。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の、インターフェロン−αの産生を誘導するための使用。
【請求項２２】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２３】
請求項１５の方法に従って製造される場合の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２４】
Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に定義されるような化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
本明細書に記載されるような、本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内（in vivo）Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する新規スルホンイミドイルプリノン誘導体、並びに、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬品としての潜在的な使用に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2019526633.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、下記に記載される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。
【発明の概要】
【０００５】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、広範囲の保存された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出する。それらは、侵入病原体を感知することと後続の自然免疫応答の始動に重要な役割を担う。ヒトでは、ＴＬＲファミリーに１０種のメンバーが知られていて、それらは、細胞外ロイシンリッチドメインと、保存されたＴｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）−１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含有する細胞質テールを特徴とするＩ型膜貫通タンパク質である。このファミリーでは、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９がエンドソーム内に位置している。ＴＬＲ７は、特定の低分子リガンド（即ち、ＴＬＲ７アゴニスト）又はそのネイティブリガンド（即ち、一本鎖ＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ）へ結合することによって活性化され得る。ｓｓＲＮＡのＴＬＲ７への結合に続いて、この受容体は、その二量体型で構造変化を受けて、続いて、骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）が含まれる、アダプタータンパク質をその細胞質ドメインで動員すると考えられている。ＭｙＤ８８経路を介した受容体シグナル伝達カスケードの始動に続いて、インターフェロン調節因子７（ＩＲＦ−７）及び核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）のような細胞質転写因子が活性化される。次いで、これらの転写因子は、核内へ転座して、様々な遺伝子、例えば、ＩＦＮ−α遺伝子と他の抗ウイルス性サイトカイン遺伝子の転写を始動させる。ＴＬＲ７は、形質細胞様細胞上で、そしてまたＢ細胞上で主に発現される。慢性ウイルス感染症の間には、免疫細胞の応答性の改変が自然免疫応答の低下へ与する場合がある。故に、アゴニスト誘発性のＴＬＲ７の活性化は、慢性ウイルス感染症の治療への新規アプローチとなる可能性がある（D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333）。
【０００６】
慢性ＨＢＶ感染への現行の療法は、従来型の抗ウイルスヌクレオシ（チ）ド類似体とより最近のペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）という、２種の異なる薬物に基づく。経口ヌクレオシ（チ）ド類似体は、ＨＢＶ複製を抑制することによって作用する。これは、生涯の治療コースであって、その間には、薬剤耐性がしばしば生じる。代替の選択肢として、一部の慢性被感染ＨＢＶ患者を一定の治療期間内で治療するのに、ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が使用されてきた。これにより、少なくともごく数パーセントのＨＢＶ患者ではＨＢｅＡｇでの血清変換が達成されたが、その副作用により、それはほとんど忍容し得ない。注目すべきことに、ＨＢｓＡｇ血清変換として定義される機能的治癒は、現行のいずれの療法でもごく稀である。故に、ＨＢＶ患者を機能的治癒に向けて治療するための新世代の治療オプションが喫緊に求められている。
【０００７】
経口ＴＬＲ７アゴニストでの治療は、より大きな効力をより良好な忍容性で提供する有望な解決法の代表となる。ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）は、慢性ＨＢＶを治療するのに現在使用されて、抗ウイルス性ヌクレオシ（チ）ド類似体を用いた潜在的に生涯の治療法の代替法である。慢性ＨＢＶ患者の亜集合では、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法が一定期間の療法の後にウイルスの持続的な免疫学的制御を誘導する可能性がある。しかしながら、インターフェロン療法で血清変換を達成するＨＢＶ患者の百分率は低く（ＨＢｅＡｇ陽性患者で２７％まで）、その治療は、典型的には、ほとんど忍容され得ない。さらに、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αとヌクレオシ（チ）ド治療のいずれでも、機能的治癒（ＨＢｓＡｇ消失と血清変換として定義される）は、ごく稀である。これらの限界に鑑みて、慢性ＨＢＶを治療してその機能的治癒を引き起こすための改善された治療選択肢が喫緊に求められている。経口の低分子ＴＬＲ７アゴニストでの治療は、より優れた効力及び忍容性を提供する潜在可能性がある、有望なアプローチである（T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849）。
【０００８】
事実、いくつかの同定されたＴＬＲ７アゴニストが治療目的のために考慮されてきた。これまでのところ、イミキモド（Imiquimod）（ＡＬＤＡＲＡＴＭ）は、ヒト乳頭腫ウイルスによる皮膚病変を治療するための局所使用に米国ＦＤＡ承認された、ＴＬＲ７アゴニスト薬である。ＴＬＲ７／８のデュアルアゴニストであるレジキモド（resiquimod）（Ｒ−８４８）とＴＬＲ７アゴニストの８５２Ａについては、それぞれヒト性器ヘルペスと化学療法抵抗性転移性メラノーマを治療することについて評価されてきた。ＡＮＡ７７３は、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染と慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染のある患者の治療用に開発された、経口プロドラッグＴＬＲ７アゴニストである。ＧＳ−９６２０は、経口で利用可能なＴＬＲ７アゴニストである。第Ｉｂ相試験では、慢性Ｂ型肝炎患者において、ＧＳ−９６２０での治療が安全で十分に忍容されて、用量依存的なＩＳＧ１５  ｍＲＮＡ誘導をもたらすことが実証された（E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946）。故に、より多くの治療解決法を提供するか又は既存の部分的に有効な治療法に置き換わるための新たなＨＢＶ治療法として、強力で安全なＴＬＲ７アゴニストを開発することへの高い未充足の臨床ニーズが存在する。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する一連の新規６−アミノ−２−スルホンイミドイル−９位置換−７位置換−プリン−８−オン化合物とそれらのプロドラッグを提供する。本発明はまた、ＴＬＲ７受容体のようなＴｏｌｌ様受容体を活性化することによってＳＥＡＰレベル増加を誘導するこのような化合物の生体活性、ヒト肝細胞の存在下でのプロドラッグの親化合物への代謝的変換、並びにそのような化合物と、これらの化合物とそれらのプロドラッグを含んでなるその医薬組成物の、ＨＢＶ又はＨＣＶのような感染性疾患を治療又は予防するための療法的又は予防的な使用を提供する。本発明はまた、優れた活性のある化合物を提供する。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、良好な溶解性とＰＫプロフィールを示す。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2019526633.tif 000004
【００１２】
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲンとＣ１−６アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１−６アルキルである；又は
Ｒ４とＲ５は、それらに付く窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する
の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する；但し、
６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
１−［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸エチル；
６−アミノ−７−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
及びそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは、除外される。
【００１３】
本発明はまた、それらの製造、本発明に準拠した化合物に基づく医薬品とそれらの生産、並びに式（Ｉ）の化合物のＴＬＲ７アゴニストとしての使用に関する。従って、式（Ｉ）の化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズムを用いた、ＨＢＶ及び／又はＨＣＶ感染の治療又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。さらに、以下の諸定義について説明するのは、本発明について記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を明示して定義するためである。
【００１５】
諸定義
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルである。
【００１６】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、式：Ｃ１−６アルキル−Ｏ−の基を意味する。Ｃ１−６アルコキシの例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。特定の「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシである。より特定のＣ１−６アルコキシ基は、エトキシである。
【００１７】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書において交換可能的に使用されて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、３〜１０個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。特定の態様において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価で飽和した単環式の環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ジメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルより独立して選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得る。置換された単環式飽和ヘテロシクリルの例は、４−メチルピペラジニル、ジメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、フルオロ（メチル）ピロリジニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びオキサアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、及びジヒドロピラニルである。
【００１８】
「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである。特定の「Ｃ１−６アルキルカルボニル」基は、アセチルである。
【００１９】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性）を有する。
【００２０】
「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
【００２１】
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸群より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。
【００２２】
「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が含まれる。医薬的に許容される無害な有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂のような、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００２３】
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物とそれらのプロドラッグは、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、又は光学活性がある単一異性体のいずれとしても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、例えば、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。
【００２４】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で、例えば、投与後に被験者の生体液又は酵素によって該化合物の薬理活性型へ代謝されて所望される薬理効果を産生する、化合物の形態又は誘導体を意味する。プロドラッグについては、例えば、「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action（医薬設計及び医薬作用の有機化学）」、Richard B.Silverman（著）、アカデミック・プレス、サンディエゴ（2004）、第８章、Prodrugs and Drug Delivery System（プロドラッグとドラッグデリバリーシステム）」（497-558 頁）に記載されている。
【００２５】
「医薬活性代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩の身体中での代謝により産生される薬理活性産物を意味すると企図される。身体中へのエントリーの後で、ほとんどの薬物は、それらの物理特性及び生体効果を変化させ得る化学反応の基質となる。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を及ぼして、薬物が身体中に分布してそこから排出されるやり方を変化させる。しかしながら、ある場合には、薬物の代謝が治療効果のために必要とされる。
【００２６】
「治療有効量」という用語は、被験者へ投与される場合に、（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１以上の症状を緩和する、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、該化合物、治療される病態、治療される疾患の重症度、被験者の年齢と相対健常性、投与の経路及び形態、担当医又は担当獣医師の判断、及び他の要因に依存して変動するものである。
【００２７】
「医薬組成物」という用語は、治療有効量の医薬有効成分を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなり、哺乳動物（例、それを必要とするヒト）へ投与される、混合物又は溶液剤を意味する。
【００２８】
ＴＬＲ７アゴニストとプロドラッグ
本発明は、式（Ｉ）：
【００２９】
【化３】
2019526633.tif 000005
【００３０】
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲンとＣ１−６アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１−６アルキルである；又は
Ｒ４とＲ５は、それらに付く窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する；
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する；但し、
６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
１−［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸エチル；
６−アミノ−７−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
及びそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは、除外される。
【００３１】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲン又はＣ１−６アルキルによって置換され；
Ｒ３は、アゼチジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換されたピペラジニル；
ピペリジニルによって置換されたピペリジニル；
ピロリジニル；又は
−ＮＲ４Ｒ５、ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１−６アルキルである；
である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３２】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）
Ｒ１がエチル又はプロピルであり；
Ｒ２は、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；
４−メチルピペラジニル；
ピペリジニルピペリジニル；
ピロリジニル；又は
−ＮＲ４Ｒ５、ここで：
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、又はメトキシエチルであり；
Ｒ５は、アセチル（メチル）アミノエチル、ブチル、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル（フェニル）エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソペンチル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）エチルである；
である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３３】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ−１）
Ｒ１がエチル又はプロピルであり；
Ｒ２は、ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；
４−メチルピペラジニル；
ピペリジニルピペリジニル；
ピロリジニル；又は
−ＮＲ４Ｒ５、ここで：
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、又はメトキシエチルであり；
Ｒ５は、アセチル（メチル）アミノエチル、ブチル、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル（フェニル）エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソペンチル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）エチルである；
である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）
Ｒ３が、アゼチジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニルピペリジニル、ピロリジニル、アセチル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ビス（メトキシエチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ブチル（メチル）アミノ、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ジエチルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソブチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルメチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、イソブチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（エチル）アミノ、メトキシエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（プロピル）アミノ、メトキシプロピル（メチル）アミノ、プロピル（エチル）アミノ、プロピル（メチル）アミノ、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノである；
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、（ｖ）Ｒ１がエチルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ２がハロゲン又はＣ１−６アルキルによって置換されたベンジルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ−１）Ｒ２が、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ−１）Ｒ２がクロロベンジル又はフルオロベンジルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ３がプロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ベンジルであり、該ベンジルは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルによって置換され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである；
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２は、メチルベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルであり；
Ｒ３は、プロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである；
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ−１）
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２は、メチルベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルであり；
Ｒ３は、プロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである；
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４２】
本発明の別の態様は、（ｘｉｉｉ）式（Ｉ）の特定の化合物が以下：
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−７−［４−（１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボニル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−７−（アゼチジン−１−カルボニル）−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］酢酸エチル；
３−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸エチル；
３−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−メチル−ブタン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸イソプロピル；
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル；
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸エチル；
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
ピロリジン−１−カルボン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
エチル炭酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル；
６−アミノ−Ｎ−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン；
６−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｓ）−（エチルスルホンイミドイル）］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−（エチルスルホンイミドイル）］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｓ）−（エチルスルホンイミドイル）］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；及び
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−（エチルスルホンイミドイル）］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４３】
本発明の別の態様は、（ｘｉｖ）式（Ｉ）のより特定の化合物が以下：
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｓ）−（エチルスルホンイミドイル）］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−（エチルスルホンイミドイル）］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｓ）−（エチルスルホンイミドイル）］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；及び
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−（エチルスルホンイミドイル）］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド；
又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４４】
いくつかの態様では、本発明の化合物について試験して、以下の参照化合物と比較した。肝疾患を治療するためのＴＬＲ７アゴニストの探索及び開発に集中している最も成功したバイオ医薬企業として、ギリアド（Gilead）社は、第ＩＩ相試験へ入ったＧＳ−９６２０のようなリード化合物がある、最も先進的なＴＬＲ７アゴニストのパイプラインを有する。本出願では、ＵＳ２０１００１４３３０１において実施例４９として開示されたギリアドの化合物：ＧＳ−９６２０、ＪＰ１９９９１９３２８２に開示された化合物Ｓ−２と化合物Ｓ−３のいずれも参照化合物として選択した：
【００４５】
【化４】
2019526633.tif 000006
【００４６】
合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。下記のスキームと実施例では、上記の化合物並びにそれらの出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ１４は、他に断らなければ、上記に定義された通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学の当業者によく知られた意味を有する。
【００４７】
スキーム１：
【００４８】
【化５】
2019526633.tif 000007
【００４９】
イソシアネートＶＩＩのアミノマロノニトリルｐ−トルエンスルホネートとの環化によって、式ＶＩの化合物を製造する。次いで、ＮａＯＨ又はＫＯＨのような無機塩基の存在下での式ＶＩの化合物のイソチオシアン酸ベンゾイルとの反応によって、二環Ｖを合成する。Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下での、二環Ｖのアルキルハロゲン化物でのアルキル化により、式ＩＶの化合物を得る。メタ−クロロペルオキシ安息香酸、尿素−過酸化水素付加物、及びＨＩＯ４のような酸化剤での式ＩＶの化合物の酸化によって、式ＩＩＩの化合物を製造する。酸中のアジ化ナトリウム（該酸は、例えば、イートン試薬又はＰＰＡである）のようなイミノ化試薬での式ＩＩＩの化合物のイミノ化によって、式ＩＩの化合物を入手する。ピリジンとトリエチルアミン、ピリジンとＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰとトリエチルアミン、又はＤＭＡＰとＤＩＰＥＡのような混合塩基の存在下での式ＩＩの化合物の塩化カルバモイルとの反応によって、式Ｉの化合物を入手する。
【００５０】
スキーム２
【００５１】
【化６】
2019526633.tif 000008
【００５２】
式ＩＩの化合物は、スキーム２のように製造することもできる。
式ＸＩの化合物のＲ２ＮＨ２との反応によって、式Ｘの化合物を製造する。ＡｃＯＨ中の亜鉛粉又は鉄粉のような還元試薬での化合物Ｘの還元により、式ＩＸの化合物を得る。ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチル、及びトリホスゲンのような環化試薬での式ＩＸの化合物の環化により、式ＶＩＩＩの化合物を得る。式ＶＩＩＩの化合物をＰＭＢＮＨ２で処理することによって、式ＩＶａの化合物を製造する。式ＩＶａの化合物のＣＦ３ＣＯＯＨのような酸での脱保護化に続く、メタ−クロロペルオキシ安息香酸、尿素−過酸化水素付加物、及びＨＩＯ４のような酸化剤での酸化によって、式ＩＩＩの化合物を製造する。酸中のアジ化ナトリウム（該酸は、例えば、イートン試薬又はＰＰＡである）のようなイミノ化試薬での式ＩＩＩの化合物のイミノ化によって、式ＩＩの化合物を入手する。
【００５３】
本発明はまた、以下の反応：
式（ＩＩ）：
【００５４】
【化７】
2019526633.tif 000009
【００５５】
［式中、Ｒ１とＲ２は、上記に定義される］の化合物の、混合塩基の存在下での塩化カルバモイルとの反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
上記の工程において、混合塩基は、例えば、ピリジンとトリエチルアミン、ピリジンとＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰとトリエチルアミン、又はＤＭＡＰとＤＩＰＥＡであり得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
医薬組成物と投与
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化し得る。製剤のｐＨは、化合物の具体的な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
【００５７】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、用量決定されて、投与される。この状況における考慮要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＴＬＲ７受容体を活性化してＩＦＮ−αと他のサイトカインを産生することをもたらすのに必要な最小量であり、限定されないが、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス被感染患者の治療又は予防にこれを使用し得る。
【００５８】
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．１〜５０ｍｇ、あるいは約０．１〜３０ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約２０〜約１０００ｍｇを含有する。
【００５９】
本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの適した手段によっても投与し得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬調製品に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。
【００６１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（アンセルの医薬剤形と薬物送達系）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「Remington: The Science and Practice of Pharmacy（レミントン：調剤の科学及び実践）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「Handbook of Pharmaceutical Excipients（医薬賦形剤ハンドブック）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。
【００６２】
好適な経口剤形の例は、約２０〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約３０〜９０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、２０〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝溶液剤（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。
【００６３】
故に、ある態様には、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー又はジアステレオマーを含んでなる医薬組成物が含まれる。
さらなる態様には、式（Ｉ）の化合物、又はそのの医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー又はジアステレオマーを医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００６４】
別の態様には、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー又はジアステレオマーを含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療に使用のための医薬組成物が含まれる。
【００６５】
適応症と治療の方法
本発明は、その必要な患者において、Ｂ型肝炎ウイルス感染症及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するか又は予防するための方法を提供する。
【００６６】
さらに本発明は、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防のために、式（Ｉ）の化合物又は本発明の他の化合物の治療有効量を患者の血流へ導入するための方法を提供する。
【００６７】
本発明の方法は、ヒト患者に特によく適している。特に、本発明の方法及び用量は、限定されないが、ＨＢＶ及び／又はＨＣＶ被感染患者に有用であり得る。本発明の方法及び用量は、他の抗ウイルス治療を受けている患者にも有用である。本発明の予防法は、ウイルス感染のリスク状態にある患者に特に有用である。これらの患者には、限定されないが、医療従事者（例えば、医師、看護師、ホスピス介護者）；軍人；教師；保育士；海外現地（特に、第三世界の現地）へ旅行するか又はそこで暮らす患者（社会支援ワーカー、宣教師、及び外交官が含まれる）が含まれる。最後に、本発明の方法及び組成物には、難治性の患者、又は治療抵抗性（逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、等に対する抵抗性のような）の患者の治療が含まれる。
【００６８】
別の態様には、そのような処置が必要な哺乳動物において、Ｂ型肝炎ウイルス感染及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染を治療するか又は予防する方法が含まれ、ここで該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を該哺乳動物へ投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は実施例４１−Ｂの単結晶Ｘ線回折を示す。
【図２】図２は実施例４２−Ａの単結晶Ｘ線回折を示す。
【図３】図３は実施例４３−Ｂの単結晶Ｘ線回折を示す。
【図４】図４は、担体、実施例４３−Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤとＱＷ）で４２日間処理したＡＡＶ−ＨＢＶ被感染マウスのＨＢＶ  ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、及び抗ＨＢｓ抗体のレベルを示す。この結果は、平均±ＳＥＭとして提示する。ＬＬＯＱ：定量下限。
【図５】図５は、担体、実施例４１−Ａ（１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤと１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ）で４２日間処理したＡＡＶ−ＨＢＶ被感染マウスのＨＢＶ  ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、及び抗ＨＢｓ抗体のレベルを示す。この結果は、平均±ＳＥＭとして提示する。ＬＬＯＱ：定量下限。
【図６】図６は、担体、実施例４２−Ａ（１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤ）で４２日間処理したＡＡＶ−ＨＢＶ被感染マウスのＨＢＶ  ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、及び抗ＨＢｓ抗体のレベルを示す。この結果は、平均±ＳＥＭとして提示する。ＬＬＯＱ：定量下限。
【図７】図７は、担体、実施例４１−Ｂ（１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤ）で４２日間処理したＡＡＶ−ＨＢＶ被感染マウスのＨＢＶ  ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ、及び抗ＨＢｓ抗体のレベルを示す。この結果は、平均±ＳＥＭとして提示する。ＬＬＯＱ：定量下限。
【実施例】
【００７０】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
略語：
ａｑ．：      水性
ＢＳＡ：      Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＣＤＩ：      Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＩＥＰＡ：  Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン
ＤＢＵ：      １，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン
ＤＰＰＡ：    ジフェニルホスホリルアジド
ＥＣ５０：      アゴニストの最大可能反応の５０％をもたらす、該アゴニストのモル濃度
ＥＤＣ：      Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：  酢酸エチル
ＨＡＴＵ：    ３−オキシドヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
ｈｒ（ｓ）：    時間（複数）
ＨＰＬＣ：    高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ：    Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＳ（ＥＳＩ）：  質量分析法（電子スプレーイオン化）
ｍ−ＣＰＢＡ：  ３−クロロ過安息香酸
ＭＴＥＢ：    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ：    Ｎ−メチルピロリドン
ｏｂｓｄ．：  実測値
ＰＥ：        石油エーテル
ＰＭＢ：      ｐ−メトキシベンジル
ＰＰＡ：      ポリリン酸
ＱＯＤ：      隔日に
ＱＷ：        週１回
ＲＴ又はｒｔ：  室温
ｓａｔ．：    飽和
ＴＦＡ：      トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：      トリエチルアミン
Ｖ／Ｖ：      容量比
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール、ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60Å、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。
【００７１】
中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【００７２】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Waters UPLC-SQD Mass を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【００７３】
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
【００７４】
製造の実施例
中間体の製造
中間体ＡＡ
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド
【００７５】
【化８】
2019526633.tif 000010
【００７６】
Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（５ｇ，６８．４ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（１１．５ｇ，１３７ミリモル）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の混合物へＤＣＭ（３０ｍＬ）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（８．１１ｇ，２７．３ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌して濾過した。濾液を真空で濃縮した。入手したＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（７．２ｇ，中間体ＡＡ）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【００７７】
中間体ＡＢ
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド
【００７８】
【化９】
2019526633.tif 000011
【００７９】
中間体ＡＢは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりに２−メトキシ−Ｎ−メチル−エタンアミンを使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（８ｇ，中間体ＡＢ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００８０】
中間体ＡＣ
Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド
【００８１】
【化１０】
2019526633.tif 000012
【００８２】
中間体ＡＣは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりにＮ−エチルプロパン−１−アミンを使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（１２．６ｇ，中間体ＡＣ）を黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００８３】
中間体ＡＤ
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド
【００８４】
【化１１】
2019526633.tif 000013
【００８５】
中間体ＡＤは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりにＮ−エチル−２−メトキシエタンアミンを使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。粗製のＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド（２．５ｇ，中間体ＡＤ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００８６】
中間体ＡＥ
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−カルバモイルクロリド
【００８７】
【化１２】
2019526633.tif 000014
【００８８】
中間体ＡＥは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりにＮ−エチルブタン−１−アミン（５ｇ）を使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。粗製のＮ−ブチル−Ｎ−エチル−カルバモイルクロリド（６．３ｇ，中間体ＡＥ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００８９】
中間体ＡＦ
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド
【００９０】
【化１３】
2019526633.tif 000015
【００９１】
中間体ＡＦは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）プロパン−１−アミン（２ｇ，１７．１ミリモル）を使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。粗製のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（２．５ｇ，中間体ＡＦ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００９２】
中間体ＡＧ
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド
【００９３】
【化１４】
2019526633.tif 000016
【００９４】
中間体ＡＧは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりにビス（２−メトキシエチル）アミン（２ｇ，１５ミリモル）を使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。粗生成物のＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド（２．６ｇ，中間体ＡＧ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００９５】
中間体ＡＨ
アゼチジン−１−カルボニルクロリド
【００９６】
【化１５】
2019526633.tif 000017
【００９７】
中間体ＡＨは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンと重炭酸ナトリウム（２当量）の代わりに塩酸アゼチジン（１０．７ｇ，１０７ミリモル）と重炭酸ナトリウム（３当量）を使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。粗製のアゼチジン−１−カルボニルクロリド（１．５ｇ，中間体ＡＨ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００９８】
中間体ＡＩ
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド
【００９９】
【化１６】
2019526633.tif 000018
【０１００】
中間体ＡＩは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりにＮ−メチルプロパン−２−アミン（５ｇ，１９．４ミリモル）を使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。粗製のＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（８．６ｇ，中間体ＡＩ）を黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１０１】
中間体ＡＬ
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド
【０１０２】
【化１７】
2019526633.tif 000019
【０１０３】
中間体ＡＬは、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりにＮ−２−ジメチルプロパン−１−アミン（４．８ｇ）を使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。粗製のＮ−イソブチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（８．１ｇ，中間体ＡＬ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１０４】
中間体ＡＰ
２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］酢酸エチル
【０１０５】
【化１８】
2019526633.tif 000020
【０１０６】
トリホスゲン（７２８ｍｇ，２．４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩（１．３ｇ，８．４６ミリモル）及びピリジン（１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物は、橙色になって、黄色の沈殿が出現してから、これをそのまま室温まで温めた。１時間撹拌した後で、この反応混合物へＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ，２５ｍＬ）を加え、橙色の層を分離し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で２回、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］酢酸エチル（２．０ｇ，中間体ＡＰ）を淡黄色のオイルとして得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１０７】
中間体ＡＲ
３−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０８】
【化１９】
2019526633.tif 000021
【０１０９】
工程１：３−（メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＡＲ−１）の製造
【０１１０】
【化２０】
2019526633.tif 000022
【０１１１】
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液へ塩酸メチルアミン（４．７４ｇ，７０ミリモル）とＤＢＵ（２１．４ｇ，１４０ミリモル）を−４５℃で加えた。次いで、反応温度をそのまま−１０℃へ温めた。この反応混合物を同じ温度で２．５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えて、生じる混合物を塩水（５０ｍＬ）で４回洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、３−（メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，化合物ＡＲ−１）を淡黄色のオイルとして得た。
【０１１２】
工程２：３−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＡＲ）の製造
【０１１３】
【化２１】
2019526633.tif 000023
【０１１４】
中間体ＡＲは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに３−（メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ，化合物ＡＲ−１）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の３−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，中間体ＡＲ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１１５】
中間体ＡＳ
（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸エチル
【０１１６】
【化２２】
2019526633.tif 000024
【０１１７】
工程１：（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸エチル塩酸塩（化合物ＡＳ−１）の製造
【０１１８】
【化２３】
2019526633.tif 000025
【０１１９】
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（１ｇ，９．７０ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（１．５０ｇ，１２．６１ミリモル）を０℃で０．５時間のうちに滴下した。この反応混合物を２５℃で１５．５時間撹拌してからＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸エチル塩酸塩（１．８ｇ，化合物ＡＳ−１）を黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１２０】
工程２：（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（化合物ＡＳ−２）の製造
【０１２１】
【化２４】
2019526633.tif 000026
【０１２２】
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸エチル塩酸塩（１．８ｇ，化合物ＡＳ−１）のＥＡ（１０ｍＬ）溶液を１０重量％のＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８へ調整した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６２０ｍｇ，化合物ＡＳ−２）を黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１２３】
工程３：（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（中間体ＡＳ）の製造
【０１２４】
【化２５】
2019526633.tif 000027
【０１２５】
中間体ＡＳは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（２６０ｍｇ，化合物ＡＳ−２）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（２００ｍｇ，中間体ＡＳ）を黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１２６】
中間体ＡＴ
（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２７】
【化２６】
2019526633.tif 000028
【０１２８】
工程１：（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＡＴ−１）の製造
【０１２９】
【化２７】
2019526633.tif 000029
【０１３０】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中へ２−メチルプロペン（２５ｇ，４４６ミリモル）を−７８℃で泡立てて入れた。次いで、この２−メチルプロペン溶液を（Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸塩酸塩（５００ｍｇ，２．７５ミリモル）とＨ２ＳＯ４（３．６８ｇ，２ｍＬ，３７．５ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液へ０℃で加えた。この反応混合物を密封管において室温で１８時間撹拌した。この反応溶液を氷冷ＫＯＨ水溶液（水（３０ｍＬ）中８．４ｇ）の中へ注いで、生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物の（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＡＴ−１）を淡黄色のオイルとして得た。
【０１３１】
工程２：（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＡＴ）の製造
【０１３２】
【化２８】
2019526633.tif 000030
【０１３３】
中間体ＡＴは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，化合物ＡＴ−１）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，中間体ＡＴ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１３４】
中間体ＡＵ
（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピル
【０１３５】
【化２９】
2019526633.tif 000031
【０１３６】
工程１：（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸イソプロピル塩酸塩（化合物ＡＵ−１）の製造
【０１３７】
【化３０】
2019526633.tif 000032
【０１３８】
（Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸塩酸塩（０．５ｇ）のｉ−ＰｒＯＨ（７．８ｇ，１０ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（６５５ｍｇ，４０２μＬ）を室温で滴下した。生じる混合物を１６時間撹拌して還流させてから、真空で濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にして、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。その残渣をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，１ミリモル／ｍＬ）で塩化して濃縮して、（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸イソプロピル塩酸塩（５１０ｍｇ，化合物ＡＵ−１）を白色の固形物として得た。
【０１３９】
工程２：（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピル（中間体ＡＵ）の製造
【０１４０】
【化３１】
2019526633.tif 000033
【０１４１】
中間体ＡＵは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸イソプロピル塩酸塩（５００ｍｇ，化合物ＡＵ−１）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピル（６５０ｍｇ，中間体ＡＵ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１４２】
中間体ＡＶ
（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタン酸エチル
【０１４３】
【化３２】
2019526633.tif 000034
【０１４４】
工程１：（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸エチル塩酸塩（化合物ＡＶ−１）の製造
【０１４５】
【化３３】
2019526633.tif 000035
【０１４６】
（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（１．０ｇ，７．６ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（２．４５ｇ，２１ミリモル）を室温で滴下した。生じる混合物を１６時間撹拌して還流させてから、真空で濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にして、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。その残渣をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，１Ｍ）に溶かして濃縮して、（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸エチル塩酸塩（１．９ｇ，化合物ＡＶ−１）を白色の固形物として得た。
【０１４７】
工程２：（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタン酸エチル（中間体ＡＶ）の製造
【０１４８】
【化３４】
2019526633.tif 000036
【０１４９】
中間体ＡＶは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸エチル塩酸塩（５００ｍｇ，化合物ＡＶ−１）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタン酸エチル（６００ｍｇ，中間体ＡＶ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５０】
中間体ＡＷ
（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸エチル
【０１５１】
【化３５】
2019526633.tif 000037
【０１５２】
工程１：（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸エチル塩酸塩（化合物ＡＷ−１）の製造
【０１５３】
【化３６】
2019526633.tif 000038
【０１５４】
（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸（１ｇ，６．９ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（１．０７ｇ，８．３ミリモル）を室温で滴下した。生じる混合物を還流で１６時間撹拌してから、真空で濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にして、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。その残渣をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，１ミリモル／ｍＬ）で塩化して濃縮して、（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸エチル塩酸塩（１．８ｇ，化合物ＡＷ−１）を白色の固形物として得た。
【０１５５】
工程２：（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸エチル（中間体ＡＷ）の製造
【０１５６】
【化３７】
2019526633.tif 000039
【０１５７】
中間体ＡＷは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸エチル塩酸塩（６１０ｍｇ，ＡＷ−１）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸エチル（２８０ｍｇ，中間体ＡＷ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５８】
中間体ＡＸ
（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸エチル
【０１５９】
【化３８】
2019526633.tif 000040
【０１６０】
中間体ＡＸは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに（Ｓ）−エチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパノエートを使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸エチル（２００ｍｇ，中間体ＡＸ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６１】
中間体ＡＹ
（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸イソプロピル
【０１６２】
【化３９】
2019526633.tif 000041
【０１６３】
中間体ＡＹは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−プロパン酸イソプロピル（１９０ｍｇ）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸イソプロピル（２２０ｍｇ，中間体ＡＹ）を淡褐色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６４】
中間体ＡＺ
２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６５】
【化４０】
2019526633.tif 000042
【０１６６】
工程１：（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＡＺ−１）の製造
【０１６７】
【化４１】
2019526633.tif 000043
【０１６８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で２−メチルプロペン（２５ｇ，４４６ミリモル）を−７８℃で泡立てた。次いで、この２−メチルプロペン溶液を（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（５００ｍｇ）とＨ２ＳＯ４（３．６８ｇ，２ｍＬ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液へ０℃で加えた。この反応混合物を密封管において室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷冷ＫＯＨ水溶液（水（３０ｍＬ）中８．４ｇ）の中へ注いで、生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ，化合物ＡＺ−１）を淡黄色のオイルとして得た。
【０１６９】
工程２：２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＡＺ）の製造
【０１７０】
【化４２】
2019526633.tif 000044
【０１７１】
中間体ＡＺは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＡＺ−１）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，中間体ＡＺ）を淡黄色のオイルとして入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１７２】
中間体ＢＡ
Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド
【０１７３】
【化４３】
2019526633.tif 000045
【０１７４】
工程１：Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＢＡ−１）の製造
【０１７５】
【化４４】
2019526633.tif 000046
【０１７６】
メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，６ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ無水酢酸（３．０６ｇ，３０ミリモル）を０℃で滴下した。次いで、この溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ，化合物ＢＡ−１）を黄色のオイルとして得た。
【０１７７】
工程２：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（化合物ＢＡ−２）の製造
【０１７８】
【化４５】
2019526633.tif 000047
【０１７９】
Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，化合物ＢＡ−１）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，ＥｔＯＡｃ中１Ｎ  ＨＣｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌してから、この混合物を濾過した。採取した固形物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回洗浄して真空で乾燥させて、粗製のＮ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（４６０ｍｇ，化合物ＢＡ−２）を白色の固形物として得た。
【０１８０】
工程３：Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（中間体ＢＡ）の製造
【０１８１】
【化４６】
2019526633.tif 000048
【０１８２】
中間体ＢＡは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりにＮ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（２００ｍｇ，化合物ＢＡ−２）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製のＮ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（３００ｍｇ，中間体ＢＡ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１８３】
中間体ＢＢ
Ｎ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル
【０１８４】
【化４７】
2019526633.tif 000049
【０１８５】
工程１：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸メチル（化合物ＢＢ−１）の製造
【０１８６】
【化４８】
2019526633.tif 000050
【０１８７】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へクロロギ酸メチル（１．９２ｇ）を−７０℃で１時間のうちに滴下した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌してから濾過して、水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して黄色の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸メチル（２ｇ，化合物ＢＢ−１）を無色のオイルとして得た。
【０１８８】
工程２：Ｎ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル（中間体ＢＢ）の製造
【０１８９】
【化４９】
2019526633.tif 000051
【０１９０】
中間体ＢＢは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりにＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸メチル（２．０ｇ，化合物ＢＢ−１）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製のＮ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル（２．２ｇ，中間体ＢＢ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１９１】
中間体ＢＣ
Ｎ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９２】
【化５０】
2019526633.tif 000052
【０１９３】
工程１：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＢＣ−１）の製造
【０１９４】
【化５１】
2019526633.tif 000053
【０１９５】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４０．４ｇ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液へＢｏｃ２Ｏ（１０ｇ，１０．６ｍＬ，４５．８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を０℃で１時間にわたり滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８ｇ，化合物ＢＣ−１）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 3.34 (br. s., 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
【０１９６】
工程２：Ｎ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＢＣ）の製造
【０１９７】
【化５２】
2019526633.tif 000054
【０１９８】
中間体ＢＣは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりにＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ，化合物ＢＣ−１）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製のＮ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，中間体ＢＣ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１９９】
中間体ＢＤ
Ｎ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸エチル
【０２００】
【化５３】
2019526633.tif 000055
【０２０１】
工程１：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸エチル（化合物ＢＤ−１）の製造
【０２０２】
【化５４】
2019526633.tif 000056
【０２０３】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液へクロロギ酸エチル（２．５８ｇ）を−７０℃で１時間のうちに滴下した。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌してから濾過して、水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて真空で濃縮した。この黄色の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸エチル（２ｇ，化合物ＢＤ−１）を無色のオイルとして得た。
【０２０４】
工程２：Ｎ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸エチル（中間体ＢＤ）の製造
【０２０５】
【化５５】
2019526633.tif 000057
【０２０６】
中間体ＢＤは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりにＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸エチル（化合物ＢＤ−１）を使用することによって、中間体ＡＡと同様に製造した。粗製のＮ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸エチル（２．２ｇ，中間体ＢＤ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２０７】
中間体ＢＥ
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル
【０２０８】
【化５６】
2019526633.tif 000058
【０２０９】
工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＢＥ−１）の製造
【０２１０】
【化５７】
2019526633.tif 000059
【０２１１】
２−（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ，１３３．１４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＢｏｃ２Ｏ（３４．８７ｇ，１５９．７７ミリモル）を２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌してから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，化合物ＢＥ−１）を無色のオイルとして得た。
【０２１２】
工程２：Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（化合物ＢＥ−２）の製造
【０２１３】
【化５８】
2019526633.tif 000060
【０２１４】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８０ｍｇ，化合物ＢＥ−１）とＥｔ３Ｎ（１ｇ，１０．０８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＮ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（９０３ｍｇ，７．０４ミリモル）を−１０℃で１時間のうちに滴下した。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌してから濾過して、水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（２ｇ，化合物ＢＥ−２）を無色のオイルとして得た。
【０２１５】
工程３：Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（化合物ＢＥ−３）の製造
【０２１６】
【化５９】
2019526633.tif 000061
【０２１７】
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（１ｇ，化合物ＢＥ−２）の溶液へＨＣｌ／ＥＡ（４０ｍＬ，１Ｍ）を加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌して２５℃へ温めて、さらに１５．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（４００ｍｇ，化合物ＢＥ−３）を無色のオイルとして得た。
【０２１８】
工程４：Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体ＢＥ）の製造
【０２１９】
【化６０】
2019526633.tif 000062
【０２２０】
中間体ＢＥは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりにＮ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（３７４ｍｇ，化合物ＢＥ−３）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製のＮ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（３３０ｍｇ，中間体ＢＥ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２１】
中間体ＢＦ
ピロリジン−１−カルボン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル
【０２２２】
【化６１】
2019526633.tif 000063
【０２２３】
工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＢＦ−１）の製造
【０２２４】
【化６２】
2019526633.tif 000064
【０２２５】
２−（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ，１３３．１４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＢｏｃ２Ｏ（３４．８７ｇ，１５９．７７ミリモル）を２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，化合物ＢＦ−１）を無色のオイルとして得た。
【０２２６】
工程２：ピロリジン−１−カルボン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（化合物ＢＦ−２）の製造
【０２２７】
【化６３】
2019526633.tif 000065
【０２２８】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，１．７１ミリモル、化合物ＢＦ−１）とＥｔ３Ｎ（５７８ｍｇ，５．７１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へピロリジン−１−カルボニルクロリド（４５８ｍｇ，３．４ミリモル）を０℃で０．５時間滴下してから、２５℃で１５．５時間撹拌した。濾過後，濾液を水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して、ピロリジン−１−カルボン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（３３５ｍｇ，化合物ＢＦ−２）を無色のオイルとして得た。
【０２２９】
工程３：ピロリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（化合物ＢＦ−３）の製造
【０２３０】
【化６４】
2019526633.tif 000066
【０２３１】
ＥＡ中のＨＣｌ（１２．３ｍＬ，１Ｍ）へピロリジン−１−カルボン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（３３５ｍｇ，化合物ＢＦ−２）を加えて、この混合物を０℃で０．５時間、そして次いで２５℃でさらに１５．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、ピロリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（３００ｍｇ，化合物ＢＦ−３）を無色のオイルとして得た。
【０２３２】
工程４：ピロリジン−１−カルボン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体ＢＦ）の製造
【０２３３】
【化６５】
2019526633.tif 000067
【０２３４】
中間体ＢＦは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりにピロリジン−１−カルボン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（２９９ｍｇ，化合物ＢＦ−３）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製のピロリジン−１−カルボン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（２３０ｍｇ，中間体ＢＦ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２３５】
中間体ＢＧ
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル
【０２３６】
【化６６】
2019526633.tif 000068
【０２３７】
工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＢＧ−１）の製造
【０２３８】
【化６７】
2019526633.tif 000069
【０２３９】
２−（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ，１３３．１４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＢｏｃ２Ｏ（３４．８７ｇ，１５９．７７ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌してから濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，化合物ＢＧ−１）を無色のオイルとして得た。
【０２４０】
工程２：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＢＧ−２）の製造
【０２４１】
【化６８】
2019526633.tif 000070
【０２４２】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｍｇ，化合物ＢＧ−１）とＥｔ３Ｎ（１ｍＬ，５．７１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（４１０ｍｇ，１．８３ミリモル）を０℃で０．５時間滴下した。この反応混合物を２５℃で１５．５時間撹拌してから濾過して、濾液を水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ，化合物ＢＧ−２）を無色のオイルとして得た。
【０２４３】
工程３：Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（化合物ＢＧ−３）の製造
【０２４４】
【化６９】
2019526633.tif 000071
【０２４５】
ＥＡ中のＨＣｌ（１３．７ｍＬ，１Ｍ）へＮ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ，化合物ＢＧ−２）を加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃でさらに１５．５時間撹拌して濃縮して、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（３００ｍｇ，化合物ＢＧ−３）を無色のオイルとして得た。
【０２４６】
工程４：Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体ＢＧ）の製造
【０２４７】
【化７０】
2019526633.tif 000072
【０２４８】
中間体ＢＧは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりにＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（３３０ｍｇ，化合物ＢＧ−３）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。このＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（３００ｍｇ，中間体ＢＧ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４９】
中間体ＢＨ
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル
【０２５０】
【化７１】
2019526633.tif 000073
【０２５１】
工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＢＨ−１）の製造
【０２５２】
【化７２】
2019526633.tif 000074
【０２５３】
２−（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ，１３３．１４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＢｏｃ２Ｏ（３４．８７ｇ，１５９．７７ミリモル）を２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌してから濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，化合物ＢＨ−１）を無色のオイルとして得た。
【０２５４】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（化合物ＢＨ−２）の製造
【０２５５】
【化７３】
2019526633.tif 000075
【０２５６】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，１．１４ミリモル、化合物ＢＨ−１）とＥｔ３Ｎ（５７８ｍｇ，５．７１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド（２４８ｍｇ，１．８３ミリモル）を０℃で０．５時間滴下して、２５℃で１５．５時間撹拌した。濾過後、濾液を水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して、このＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（３１３ｍｇ，化合物ＢＨ−２）を無色のオイルとして得た。
【０２５７】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（化合物ＢＨ−３）の製造
【０２５８】
【化７４】
2019526633.tif 000076
【０２５９】
ＥＡ中のＨＣｌ（１７ｍＬ，１Ｍ）へＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（４３６ｍｇ，１．７７ミリモル、化合物ＢＨ−２）を加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃でさらに１５．５時間撹拌して濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（２３０ｍｇ，化合物ＢＨ−３）を無色のオイルとして得た。
【０２６０】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体ＢＨ）の製造
【０２６１】
【化７５】
2019526633.tif 000077
【０２６２】
中間体ＢＨは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりにＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−（メチルアミノ）エチル塩酸塩（２７４ｍｇ，化合物ＢＨ−３）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製のＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（２５０ｍｇ，中間体ＢＨ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２６３】
中間体ＢＩ
２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル炭酸エチル
【０２６４】
【化７６】
2019526633.tif 000078
【０２６５】
工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＢＩ−１）の製造
【０２６６】
【化７７】
2019526633.tif 000079
【０２６７】
２−（メチルアミノ）エタノール（１ｇ，１３．３１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＢｏｃ２Ｏ（３．４９ｇ，１５．９８ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌してから濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，化合物ＢＩ−１）を無色のオイルとして得た。
【０２６８】
工程２：２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル炭酸メチル（化合物ＢＩ−２）の製造
【０２６９】
【化７８】
2019526633.tif 000080
【０２７０】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，化合物ＢＩ−１）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）、及びピリジン（１．１５ｇ，１１．４１ミリモル）のＥＡ（２０ｍＬ）溶液へクロロギ酸メチル（１．２１ｇ，１１．１５ミリモル）を−１０℃で滴下した。この混合物を−１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を５％クエン酸と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して、２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル炭酸メチル（１．２２ｇ，化合物ＢＩ−２）を無色のオイルとして得た。
【０２７１】
工程３：２−（メチルアミノ）エチル炭酸エチル塩酸塩（化合物ＢＩ−３）の製造
【０２７２】
【化７９】
2019526633.tif 000081
【０２７３】
ＥＡ中のＨＣｌ（１０ｍＬ，４０ミリモル）へ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル炭酸メチル（１．２２ｇ，４．９４ミリモル、化合物ＢＩ−２）を加えて、この混合物を０℃で０．５時間、そして２５℃でさらに１５．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、２−（メチルアミノ）エチル炭酸エチル塩酸塩（１．０６ｇ，化合物ＢＩ−３）を得た。
【０２７４】
工程４：２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル炭酸エチル（中間体ＢＩ）の製造
【０２７５】
【化８０】
2019526633.tif 000082
【０２７６】
中間体ＢＩは、２−（メチルアミノ）酢酸エチル塩酸塩の代わりに２−（メチルアミノ）エチル炭酸エチル塩酸塩（１５０ｍｇ，中間体ＢＩ−３）を使用することによって、中間体ＡＰと同様に製造した。粗製の２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル炭酸エチル（１４５ｍｇ，中間体ＢＩ）を入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２７７】
製造の実施例
実施例１
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０２７８】
【化８１】
2019526633.tif 000083
【０２７９】
方法Ａ：
工程１：４−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の製造
【０２８０】
【化８２】
2019526633.tif 000084
【０２８１】
アミノマロノニトリルｐ−トルエンスルホネート（２５ｇ，９８．５ミリモル、TCI，カタログ番号：Ａ１１１９−２５Ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へイソシアン酸ベンジル（１３．２ｇ，９８．５ミリモル）とＴＥＡ（１０．２ｇ，７９．０ミリモル）を室温で加えた。室温で２４時間撹拌後、この反応物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄して、水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ，１Ｎ）で２回抽出した。合わせた水酸化ナトリウム溶液層を１０重量％硫酸水素ナトリウム溶液で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を２−イソプロポキシプロパンに摩砕してからこの懸濁液を濾過して、４−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（１５ｇ，化合物１ａ）を黄色の固形物として得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 215.
工程２：６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の製造
【０２８２】
【化８３】
2019526633.tif 000085
【０２８３】
４−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（１５．０ｇ，７０．０ミリモル、化合物１ａ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液へベンゾイルイソチオシアネート（２８．６ｇ，１７５．１ミリモル、TCI，カタログ番号：Ａ１１５９６−１００Ｇ）を滴下した。室温で１２時間撹拌後、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に摩砕して、生じる沈殿を濾過によって回収した。
【０２８４】
入手した沈殿のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（７０ｍＬ，２Ｎ）を加えた。この混合物を５０時間還流させてから、１０重量％硫酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝３へ酸性化した。生じる沈殿を濾過によって回収して、粗製の６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（８．１ｇ，化合物１ｂ）を黄色の固形物として得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 274.
工程３：６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の製造
【０２８５】
【化８４】
2019526633.tif 000086
【０２８６】
６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５．４６ｇ，２０．０ミリモル、化合物１ｂ）のＤＭＦ溶液へ炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ミリモル）を加えた。そして次いで、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１−ブロモプロパン（２．４４ｇ，２０．０ミリモル、TCI，カタログ番号：Ｂ０６３８−５００Ｇ）を先の溶液へゆっくり加えた。室温で１２時間撹拌後、この反応混合物を水（２００ｍＬ）へ注いでから、１０重量％硫酸水素ナトリウム水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４．８ｇ，化合物１ｃ）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 316.
工程４：６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の製造
【０２８７】
【化８５】
2019526633.tif 000087
【０２８８】
化合物：６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２．７ｇ，８．７ミリモル、化合物１ｃ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝１：１）懸濁液へ３−クロロ過安息香酸（２．１５ｇ，８．７ミリモル、純度７０％，Aldrich，カタログ番号：２７３０３１−１００Ｇ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後で、反応混合物の容量を真空で約５０ｍＬへ減らした。生じる沈殿を濾過によって回収し、メタノールで洗浄して乾燥させて、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．０ｇ，化合物１ｄ）を白色の固形物として得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
工程５：６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の製造
【０２８９】
【化８６】
2019526633.tif 000088
【０２９０】
６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．５２ｇ，４．６ミリモル、化合物１ｄ）のイートン試薬（４０ｍＬ，メタンスルホン酸中７．５重量％の五酸化リン、Aldrich，カタログ番号：３８０８１４−１００ＭＬ）溶液へアジ化ナトリウム（３６０ｍｇ，５．５ミリモル）を５０℃で加えた。この温度で３０分間撹拌後、この反応混合物を室温へ冷やして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中へ注いだ。この反応混合物をｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）で２回抽出して、有機相を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによる精製へ処して、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ，化合物１ｅ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (br. s., 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 6.98 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.33 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 0.92 (t, J =7.53 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
化合物１ｅのキラルＨＰＬＣによる分離により、化合物１ｅ−Ａ（より遅い溶出、５００ｍｇ）と化合物１ｅ−Ｂ（より速い溶出、４９０ｍｇ）を白色の固形物として得た（分離条件：メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AS-3 カラム）。
【０２９１】
化合物１ｅ−Ａ：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 10.56 (s, 1H), 7.21-7.46 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物１ｅ−Ｂ： 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 10.57 (s, 1H), 7.23-7.39 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 1.49-1.74 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
工程６：６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（実施例１）の製造
【０２９２】
【化８７】
2019526633.tif 000089
【０２９３】
６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ，化合物１ｅ）、ピリジン（３２９ｍｇ，４．２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（５３８ｍｇ，４．２ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液へＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（５６４ｍｇ，４．２ミリモル、中間体ＡＡ）を室温で加えた。この混合物を室温で１０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（１０８ｍｇ，実施例１）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45-7.24 (m, 5H), 6.89 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.01-0.72 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
イソプロパノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AS-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる実施例１の化合物の分離により、実施例１−Ａ（より遅い溶出、５０ｍｇ）と実施例１−Ｂ（より速い溶出、４０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０２９４】
実施例１−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44-7.24 (m, 5H), 6.89 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.00-0.72 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
実施例１−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45-7.26 (m, 5H), 6.88 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 3H), 1.77-1.52 (m, 4H), 1.02-0.67 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
方法Ｂ：６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）を製造するための代替法
【０２９５】
【化８８】
2019526633.tif 000090
【０２９６】
工程１：Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１ｆ）の製造
【０２９７】
【化８９】
2019526633.tif 000091
【０２９８】
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニルピリミジン（１５０．０ｇ，５５９．５ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１０８．５ｇ，８３９．２ミリモル）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液へＴＨＦ（２００ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（６０．０ｇ，５５９．５ミリモル）を−７８℃でゆっくり加えた。添加後、この混合物を２５℃まで温めて、この温度で１６時間撹拌した。生じる混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、水（４００ｍＬ）３回と塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して、Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（１８０．０ｇ，化合物１ｆ）を黄色の固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 339.1.
工程２：Ｎ４−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１ｇ）の製造
【０２９９】
【化９０】
2019526633.tif 000092
【０３００】
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（１８０ｇ，化合物１ｆ）とＨＯＡｃ（３１９ｇ，５．３１モル）のＴＨＦ（３．０Ｌ）溶液へＺｎ（１７４ｇ，２．６６モル）を２５℃でゆっくり加えた。添加後、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応物を濾過して、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）で塩基性にし、ＥＡ（４００ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ４−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン（１２５ｇ，化合物１ｇ）を茶褐色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 309.1.
工程３：９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｈ）の製造
【０３０１】
【化９１】
2019526633.tif 000093
【０３０２】
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−（プロピルスルファニル）ピリミジン−４，５−ジアミン（７２．０ｇ，２３３．１ミリモル、化合物１ｇ）とＣＤＩ（７５．２ｇ，２３３．１ミリモル）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。生じる混合物をＥＡ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）２回と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄して、９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５８．０ｇ，化合物１ｈ）を白色の固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 335.1.
工程４：９−ベンジル−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｉ）の製造
【０３０３】
【化９２】
2019526633.tif 000094
【０３０４】
９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（５８．０ｇ，化合物１ｈ）とＰＭＢＮＨ２（５４．７ｇ，３９８．４２ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（６００ｍＬ）溶液を１２０℃で２０時間撹拌した。この反応物を濃縮して、残渣をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄して、９−ベンジル−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（７５ｇ，化合物１ｉ）を白色の固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.2.
工程５：６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の製造
【０３０５】
【化９３】
2019526633.tif 000095
【０３０６】
ＴＦＡ（２００ｍＬ）中の９−ベンジル−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（８７．０ｇ，化合物１ｉ）を８０℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）で塩基性にした。生じる沈殿を濾過によって回収して（ＰＥ／ＤＣＭ＝２：１，４００ｍＬ）で洗浄して、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３８．０ｇ，化合物１ｃ）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 316.1.
工程６：６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の製造
【０３０７】
【化９４】
2019526633.tif 000096
【０３０８】
ｍ−ＣＰＢＡ（２２．９８ｇ，１１３．２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３５．０ｇ，化合物１ｃ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液へ０℃で滴下した。添加後、この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過して、ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄して、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３５．１ｇ，化合物１ｄ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.1.
工程７：６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の製造
【０３０９】
【化９５】
2019526633.tif 000097
【０３１０】
６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３４．０ｇ，化合物１ｄ）のイートン試薬（１７０．０ｍＬ，メタンスルホン酸中７．５重量％）溶液へＮａＮ３（１５．３４ｇ，２５３．９７ミリモル）を６０℃でゆっくり加えた。次いで、この混合物を６０℃で３０分間撹拌した。生じる反応混合物を２５℃へ冷やし、氷冷ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ，１モル／Ｌ）中へ注ぎ、ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）で４回抽出して、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１０ｇ，化合物１ｅ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (br. s., 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 6.98 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.33 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 0.92 (t, J =7.53 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
実施例２
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３１１】
【化９６】
2019526633.tif 000098
【０３１２】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＢ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（１２０ｍｇ，実施例２）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 3.12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3.05 (s, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak OJ-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる実施例２の化合物の分離により、実施例２−Ａ（より速い溶出、３３ｍｇ）と実施例２−Ｂ（より遅い溶出、４６ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０３１３】
実施例２−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 3.12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3.05 (s, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
実施例２−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 3.12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3.05 (s, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
実施例３
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３１４】
【化９７】
2019526633.tif 000099
【０３１５】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−エチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＣ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（５１ｍｇ，実施例３）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.85 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (br. d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.13-3.54 (m, 4H), 1.46-1.72 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.00-1.26 (m, 6H), 0.81-0.95 (m, 5H), 0.73 (t, J = 8 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 474.
実施例４
６−アミノ−９−ベンジル−７−［４−（１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボニル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン
【０３１６】
【化９８】
2019526633.tif 000100
【０３１７】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（１，４’−ビピペリジン）−１’−カルボニルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−７−［４−（１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボニル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン（５５ｍｇ，実施例４）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.27 (m, 5H), 6.97 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (br. s., 2H), 3.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.43-3.15 (m, 3H), 2.96 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.79-1.54 (m, 4H), 1.50 (br. s., 4H), 1.45-1.33 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 541.2.
実施例５
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３１８】
【化９９】
2019526633.tif 000101
【０３１９】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド（中間体ＡＤ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（３４ｍｇ，実施例５）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.28 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.74 (br. s., 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.23-1.07 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
実施例６
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３２０】
【化１００】
2019526633.tif 000102
【０３２１】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−ブチル−Ｎ−エチル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＥ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（５１ｍｇ，実施例６）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.85 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (br. d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.13-3.54 (m, 4H), 1.46-1.72 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.00-1.26 (m, 6H), 0.81-0.95 (m, 5H), 0.73 (t, J = 8 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 474.
実施例７
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３２２】
【化１０１】
2019526633.tif 000103
【０３２３】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド（中間体ＡＦ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（３５ｍｇ，実施例７）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.40-7.28 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.75 (br. s., 1H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 5H), 3.23-3.02 (m, 3H), 1.66-1.38 (m, 4H), 0.96-0.70 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 490.5.
実施例８
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３２４】
【化１０２】
2019526633.tif 000104
【０３２５】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにビス（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド（中間体ＡＧ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（３５ｍｇ，実施例８）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.40-7.28 (m, 5H), 6.83 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 3.71 (br. s., 3H), 3.52-3.27 (m, 11H), 3.09 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 506.
実施例９
６−アミノ−７−（アゼチジン−１−カルボニル）−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン
【０３２６】
【化１０３】
2019526633.tif 000105
【０３２７】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにアゼチジン−１−カルボニルクロリド（中間体ＡＨ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−７−（アゼチジン−１−カルボニル）−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン（１２０ｍｇ，実施例９）を白色の粉末として入手した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.02-7.43 (m, 7H), 4.99 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 4.08-4.23 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 430.
実施例１０
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３２８】
【化１０４】
2019526633.tif 000106
【０３２９】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＩ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（９７ｍｇ，実施例１０）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.87 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 3H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.21 (br d, J = 8 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
実施例１１
６−アミノ−９−ベンジル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン
【０３３０】
【化１０５】
2019526633.tif 000107
【０３３１】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−８−オン（５９．５ｍｇ，実施例１１）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.31 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 6H), 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 2H), 0.95-0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 473.
実施例１２
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３３２】
【化１０６】
2019526633.tif 000108
【０３３３】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（９２．２ｍｇ，実施例１２）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.23-7.45 (m, 5H), 6.94 (s., 2H), 4.93-5.08 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.30-3.62 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 3H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.55-1.77 (m, 2H), 0.98-0.82 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
実施例１３
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３３４】
【化１０７】
2019526633.tif 000109
【０３３５】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−イソブチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＬ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（６４ｍｇ，実施例１３）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.40 (m, 5H), 6.89 (br. s., 2H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. s., 1H), 3.25-3.44 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 1.87-2.09 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 2H), 0.75-0.99 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
実施例１４
２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］酢酸エチル
【０３３６】
【化１０８】
2019526633.tif 000110
【０３３７】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸エチル（中間体ＡＰ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］酢酸エチル（３８ｍｇ，実施例１４）を淡黄色の粉末として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41-7.27 (m, 5H), 6.82 (br. s., 1H), 5.04-4.95 (m, 2H), 4.35 (br. s., 1H), 4.28 (br. s., 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.43-3.28 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 490.
実施例１５
３−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸エチル
【０３３８】
【化１０９】
2019526633.tif 000111
【０３３９】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに３−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸エチルを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。３−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸エチル（３５ｍｇ，実施例１５）を白色の粉末として入手した。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43-7.26 (m, 5H), 6.93 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.27-1.05 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 504.
実施例１６
３−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４０】
【化１１０】
2019526633.tif 000112
【０３４１】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに３−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＡＲ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。３−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，実施例１６）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41-7.27 (m, 5H), 6.93 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 3.51-3.33 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 532.
実施例１７
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸エチル
【０３４２】
【化１１１】
2019526633.tif 000113
【０３４３】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（中間体ＡＳ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］プロパン酸エチル（３４．１ｍｇ，実施例１７）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.22-7.49 (m, 5 H), 6.78 (br. s., 2H), 4.93-5.08 (m, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 3.96-4.29 (m, 3H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 1.55-1.77 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.16 Hz, 3H), 1.09-1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.44 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 504.2.
実施例１８
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４４】
【化１１２】
2019526633.tif 000114
【０３４５】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＡＴ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ，実施例１８）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42-7.27 (m, 5H), 6.78 (br. s., 2H), 5.05-4.96 (m, 2H), 4.78 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.75-1.54 (m, 4H), 1.44 (s, 8H), 1.33-1.11 (m, 2H), 0.99-0.82 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 574.3.
実施例１９
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピル
【０３４６】
【化１１３】
2019526633.tif 000115
【０３４７】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピル（中間体ＡＵ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸イソプロピル（４３ｍｇ，実施例１９）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43-7.27 (m, 5H), 6.75 (br. s., 2H), 5.05-4.94 (m, 3H), 4.88 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 1.77-1.56 (m, 4H), 1.25-1.16 (m, 6H), 0.99-0.83 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 560.3.
実施例２０
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−メチル−ブタン酸エチル
【０３４８】
【化１１４】
2019526633.tif 000116
【０３４９】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタン酸エチル（中間体ＡＶ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−メチル−ブタン酸エチル（５１．５ｍｇ，実施例２０）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.23-7.51 (m, 5H), 6.76 (br. s., 2H), 5.01 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 1H), 3.97-4.26 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.12 (br. s., 3H), 2.24 (br. s., 1H), 1.65 (br. s., 2H), 1.13-1.29 (m, 3H), 0.88-1.10 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [M+H+]: 532.2.
実施例２１
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸エチル
【０３５０】
【化１１５】
2019526633.tif 000117
【０３５１】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタン酸エチル（中間体ＡＷ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸エチル（１７．３ｍｇ，実施例２１）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26-7.45 (m, 5H), 6.73 (br. s., 2H), 4.91-5.09 (m, 3H), 4.06-4.25 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.04 (br. s., 3H), 1.93 (br. s., 1H), 1.54-1.78 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 0.77-1.01 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 546.3.
実施例２２
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸エチル
【０３５２】
【化１１６】
2019526633.tif 000118
【０３５３】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸エチル（中間体ＡＸ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸エチル（３０ｍｇ，実施例２２）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42-7.16 (m, 10H), 4.97 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35-3.15 (m, 6H), 3.10-2.90 (m, 3H), 1.71-1.46 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 4H), 0.97-0.85 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 580.
実施例２３
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸イソプロピル
【０３５４】
【化１１７】
2019526633.tif 000119
【０３５５】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸イソプロピル（中間体ＡＹ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸イソプロピル（２２ｍｇ，実施例２３）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.01 (m, 10H), 5.02-4.89 (m, 3H), 3.37-3.17 (m, 3H), 3.02-3.09 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.22-1.11 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 594.
実施例２４
（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５６】
【化１１８】
2019526633.tif 000120
【０３５７】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに（２Ｓ）−２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＡＺ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。（２Ｓ）−２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］−３−フェニル−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍｇ，実施例２４）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42-7.16 (m, 10H), 5.03-4.90 (m, 3H), 3.68-3.24 (m, 5H), 3.24-3.09 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99-0.85 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 608.3.
実施例２５
Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３５８】
【化１１９】
2019526633.tif 000121
【０３５９】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（中間体ＢＡ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。Ｎ−［２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル］−６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（２６．１ｍｇ，実施例２５）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43-7.27 (m, 5H), 7.02 (br, 2H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.12-3.02 (m, 4H), 2.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 503.2.
実施例２６
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル
【０３６０】
【化１２０】
2019526633.tif 000122
【０３６１】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル（中間体ＢＢ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル（６５ｍｇ，実施例２６）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29-7.49 (m, 5H), 5.63-5.92 (m, 2H), 5.03-5.17 (m, 2H), 3.43-3.69 (m, 8H), 3.13-3.27 (m, 3H), 2.96-3.05 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 1.05 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 14.12, 6.96 Hz, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 519.2.
実施例２７
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６２】
【化１２１】
2019526633.tif 000123
【０３６３】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＢＣ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ，実施例２７）を白色の粉末として入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43-7.26 (m, 5H), 6.89 (br. s., 2H), 4.99 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.13 (s, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 562.
実施例２８
Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸エチル
【０３６４】
【化１２２】
2019526633.tif 000124
【０３６５】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−［２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸エチル（中間体ＢＤ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。Ｎ−［２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸エチル（８７ｍｇ，実施例２８）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29-7.53 (m, 5H), 5.65-5.90 (m, 2H), 5.02-5.14 (m, 2H), 3.38-4.21 (m, 9H), 3.14-3.26 (m, 3H), 3.00 (br. s., 2H), 2.73 (s, 1H), 1.76-1.99 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 3H), 1.05 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 533.2.
実施例２９
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル
【０３６６】
【化１２３】
2019526633.tif 000125
【０３６７】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体ＢＥ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル（１９ｍｇ，化合物２９）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25-7.48 (m, 5H), 6.96 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.06-4.36 (m, 3H), 3.59-3.83 (m, 1H), 3.33-3.49 (m, 3H), 3.07-3.21 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.05-1.47 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.70-0.87 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 561.2.
実施例３０
ピロリジン−１−カルボン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル
【０３６８】
【化１２４】
2019526633.tif 000126
【０３６９】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにピロリジン−１−カルボン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体ＢＦ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。ピロリジン−１−カルボン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル（１０．０ｍｇ，実施例３０）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26-7.41 (m, 5H), 6.96 (br.s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.01-4.35 (m, 4H), 3.29-3.47 (m, 3H), 3.23 (br. s., 3H), 3.03-3.17 (m, 4H), 1.52-1.84 (m, 6H), 0.90-0.96 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 545.2.
実施例３１
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル
【０３７０】
【化１２５】
2019526633.tif 000127
【０３７１】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体ＢＧ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル（３．７ｍｇ，実施例３１）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.22-7.48 (m, 5H), 5.09-5.22 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.38-3.57 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 1.61-1.85 (m, 4H), 1.22-1.41 (m, 3H), 0.88-1.13 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 547.2.
実施例３２
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル
【０３７２】
【化１２６】
2019526633.tif 000128
【０３７３】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりにＮ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体ＢＨ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル（２１．７ｍｇ，実施例３２）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25-7.41 (m, 5H), 6.96 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.08-4.36 (m, 3H), 3.70 (br, 1H), 3.33-3.46 (m, 3H), 3.01-3.24 (m, 7H), 1.55-1.74 (m, 2H), 0.86-1.05 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 547.2.
実施例３３
２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル炭酸エチル
【０３７４】
【化１２７】
2019526633.tif 000129
【０３７５】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに２−［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル炭酸エチル（中間体ＢＩ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。２−［［６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボニル］−メチル−アミノ］エチル炭酸エチル（４６ｍｇ，実施例３３）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.82-0.99 (m, 3H), 1.02-1.28 (m, 3H), 1.56-1.76 (m, 2H), 3.05-3.18 (m, 3H), 3.35-3.48 (m, 3H), 3.73 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 4.08-4.27 (m, 3H), 4.37 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 6.76-7.11 (m, 2H), 7.22-7.45 (m, 5H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 520.
実施例３４−Ａと実施例３４−Ｂ
６−アミノ−Ｎ−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−Ｎ−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］プリン−７−カルボキサミド
【０３７６】
【化１２８】
2019526633.tif 000130
【０３７７】
工程１：４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物３４ａ）の製造
【０３７８】
【化１２９】
2019526633.tif 000131
【０３７９】
化合物３４ａは、イソシアン酸ベンジルの代わりにイソシアン酸４−クロロベンジルを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程１と同様に製造した。４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（８．０ｇ，化合物３４ａ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 249.
工程２：６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｂ）の製造
【０３８０】
【化１３０】
2019526633.tif 000132
【０３８１】
化合物３４ｂは、４−アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物３４ａ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程２と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（６．４ｇ，化合物３４ｂ）を黄色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 308.
工程３：６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｃ）の製造
【０３８２】
【化１３１】
2019526633.tif 000133
【０３８３】
化合物３４ｃは、６−アミノ−９−フェニルメチル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｂ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（８００ｍｇ，化合物３４ｃ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
工程４：６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｄ）の製造
【０３８４】
【化１３２】
2019526633.tif 000134
【０３８５】
化合物３４ｄは、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｃ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程４と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ，化合物３４ｄ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 366.
工程５：６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｅ）、６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オンと６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｅ−Ａと化合物３４ｅ−Ｂ）の製造
【０３８６】
【化１３３】
2019526633.tif 000135
【０３８７】
化合物３４ｅは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｄ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程５と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２５０ｍｇ，化合物３４ｅ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.60 (br. s, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 6.98 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.25-3.41 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak OJ-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる化合物３４ｅの化合物の分離により、化合物３４ｅ−Ａ（より速い溶出、１１０ｍｇ）と化合物３４ｅ−Ｂ（より遅い溶出、１００ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０３８８】
化合物３４ｅ−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (br. s, 1H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.26-3.39 (m, 2H), 1.53-1.69 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
化合物３４ｅ−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (br. s, 1H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
工程６：６−アミノ−Ｎ−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−Ｎ−ブチル−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］プリン−７−カルボキサミド（実施例３４−Ａと実施例３４−Ｂ）
【０３８９】
【化１３４】
2019526633.tif 000136
【０３９０】
実施例３４−Ａは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに化合物３４ｅ−ＡとＮ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。
【０３９１】
実施例３４−Ａ（１６０ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.45 (m, 4H), 6.91 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.49-1.70 (m, 4H), 1.15-1.37 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 5H), 0.76 (t, J = 8 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 494.
実施例３４−Ｂ（１６７ｍｇ）は、化合物３４ｅ−Ａ代わりに化合物３４ｅ−Ｂを使用することによって、実施例３４−Ａと同様に製造した。
【０３９２】
実施例３４−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.36-7.45 (m, 4H), 6.91 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.28-3.41 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.50-1.71 (m, 4H), 1.15-1.37 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 5H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 494.
実施例３５
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド
【０３９３】
【化１３５】
2019526633.tif 000137
【０３９４】
表題化合物は、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｅ）とＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）プリン−７−カルボキサミド（６０ｍｇ，実施例３５）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.40 (s, 4H), 6.91 (br s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.34-3.44 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.
実施例３６−Ａと実施例３６−Ｂ
６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０３９５】
【化１３６】
2019526633.tif 000138
【０３９６】
工程１：６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ−（ｐ−トリルメチル）ピリミジン−４−アミン（化合物３６ａ）の製造
【０３９７】
【化１３７】
2019526633.tif 000139
【０３９８】
化合物３６ａは、フェニルメタンアミンの代わりにｐ−トリルメチルアミンを使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程１と同様に製造した。６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ−（ｐ−トリルメチル）ピリミジン−４−アミン（３．９ｇ，化合物３６ａ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 353.
工程２：６−クロロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ４−（ｐ−トリルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物３６ｂ）の製造
【０３９９】
【化１３８】
2019526633.tif 000140
【０４００】
化合物３６ｂは、Ｎ−ベンジル−６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（化合物１ｆ）の代わりに６−クロロ−５−ニトロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ−（ｐ−トリルメチル）ピリミジン−４−アミン（化合物３６ａ）を使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程２と同様に製造した。６−クロロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ４−（ｐ−トリルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（２．２ｇ，化合物３６ｂ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 323.
工程３：６−クロロ−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｃ）の製造
【０４０１】
【化１３９】
2019526633.tif 000141
【０４０２】
化合物３６ｃは、Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−（プロピルスルファニル）ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物１ｇ）の代わりに６−クロロ−２−プロピルスルファニル−Ｎ４−（ｐ−トリルメチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物３６ｂ）を使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程３と同様に製造した。６−クロロ−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２．２ｇ，化合物３６ｃ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 349.
工程４：６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｄ）の製造
【０４０３】
【化１４０】
2019526633.tif 000142
【０４０４】
化合物３６ｄは、９−ベンジル−６−クロロ−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｈ）の代わりに６−クロロ−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｃ）を使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程４と同様に製造した。６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２．０ｇ，化合物３６ｄ）を白色の固形物として入手した。 MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
工程５：６−アミノ−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｅ）の製造
【０４０５】
【化１４１】
2019526633.tif 000143
【０４０６】
化合物３６ｅは、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｉ）の代わりに６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｄ）を使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程５と同様に製造した。６−アミノ−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１．０ｇ，化合物３６ｅ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 330.
工程６：６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｆ）の製造
【０４０７】
【化１４２】
2019526633.tif 000144
【０４０８】
化合物３６ｆは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに６−アミノ−２−プロピルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｅ）を使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２２０ｍｇ，化合物３６ｆ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 345.
工程７：６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｇ）の製造
【０４０９】
【化１４３】
2019526633.tif 000145
【０４１０】
化合物３６ｇは、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに６−アミノ−２−プロピルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｆ）を使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程７と同様に製造した。６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１２７ｍｇ，化合物３６ｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
３０％  イソプロパノール（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる化合物３６ｇの分離により、化合物３６ｇ−Ａ（より速い溶出、５０ｍｇ）と化合物３６ｇ−Ｂ（より遅い溶出、４９ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０４１１】
化合物３６ｇ−Ａ：1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
化合物３６ｇ−Ｂ：1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
工程８：６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−２［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例３６−Ａと実施例３６−Ｂ）の製造
【０４１２】
【化１４４】
2019526633.tif 000146
【０４１３】
実施例３６−Ａは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物３６ｇ−Ａを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。実施例３６−Ａ（１０８ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.87 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.33-3.57 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.52-1.73 (m, 4H), 0.75-0.97 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
実施例３６−Ｂは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物３６ｇ−Ｂを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。実施例３６−Ｂ（１２５ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.87 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.33-3.57 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.52-1.73 (m, 4H), 0.75-0.97 (m, 5H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
実施例３７−Ａと実施例３７−Ｂ
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オンと６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）プリン−８−オン
【０４１４】
【化１４５】
2019526633.tif 000147
【０４１５】
実施例３７−Ａは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに化合物３６ｇ−Ａとピロリジン−１−カルボニルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。
【０４１６】
実施例３７−Ａ（３９０ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.31-7.11 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.65-3.47 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.2.
実施例３７−Ｂ（１２５ｍｇ）は、化合物３６ｇ−Ａの代わりに化合物３６ｇ−Ｂを使用することによって、実施例３７−Ａと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 7.28-7.14 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.65-3.47 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.3.
実施例３８−Ａと実施例３８−Ｂ
６−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｓ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−［Ｓ（Ｒ）−プロピルスルホンイミドイル］−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０４１７】
【化１４６】
2019526633.tif 000148
【０４１８】
実施例３８−Ａは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに化合物３６ｇ−ＡとＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＢ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。
【０４１９】
実施例３８−Ａ（５７．８ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.62 -3.58 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.09-3.08 (m, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
実施例３８−Ｂ（４６．６ｍｇ）は、化合物３６ｇ−Ａの代わりに化合物３６ｇ−Ｂを使用することによって、実施例３８−Ａと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.62 -3.58 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.09-3.08 (m, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
実施例３９
６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０４２０】
【化１４７】
2019526633.tif 000149
【０４２１】
表題化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりにＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドと６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｇ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（１４１．８ｍｇ，実施例３９）を淡黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.24-4.07 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.77-1.55 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.1.
実施例４０
６−アミノ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド
【０４２２】
【化１４８】
2019526633.tif 000150
【０４２３】
表題化合物は、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに６−アミノ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３６ｇ）とＮ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−（プロピルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（３２ｍｇ，実施例４０）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28-7.14 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 2H), 0.97-0.74 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 474.3.
実施例４１−Ａと実施例４１−Ｂ
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４１−Ａ）と６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４１−Ｂ）
【０４２４】
【化１４９】
2019526633.tif 000151
【０４２５】
工程１：６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４１ａ）の製造
【０４２６】
【化１５０】
2019526633.tif 000152
【０４２７】
化合物４１ａは、ブロモプロパンと６−アミノ−９−フェニルメチル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）の代わりにヨードエタンと６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物３４ｂ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２．５ｇ，化合物４１ａ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 336.
工程２：６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４１ｂ）の製造
【０４２８】
【化１５１】
2019526633.tif 000153
【０４２９】
化合物４１ｂは、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４１ａ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程４と同様に製造した。６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（１．９４ｇ，化合物４１ｂ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
工程３：６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４１ｃ）の製造
【０４３０】
【化１５２】
2019526633.tif 000154
【０４３１】
化合物４１ｃは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルスルフィニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに６−アミノ−９−（４−クロロベンジル）−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４１ｂ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程５と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（２１７ｍｇ，実施例４１ｃ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.61 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.0.
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPakI C-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる化合物４１の化合物の分離により、化合物４１ｃ−Ａ（より速い溶出、３１．８ｍｇ）と化合物４１ｃ−Ｂ（より遅い溶出、１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０４３２】
【化１５３】
2019526633.tif 000155
【０４３３】
化合物４１ｃ−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.76 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.0.
【０４３４】
【化１５４】
2019526633.tif 000156
【０４３５】
化合物４１ｃ−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.70 (s, 1H), 7.46 -7.28 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 367.0.
工程４：６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４１−Ａ）と６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４１−Ｂ）
【０４３６】
【化１５５】
2019526633.tif 000157
【０４３７】
実施例４１−Ａは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物４１ｃ−Ｂを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４１−Ａ，７８ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43-7.41 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 3H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 0.95-0.66 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.1.
実施例４１−Ｂ（１２５ｍｇ）は、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物４１ｃ−Ａを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４１−Ｂ，３８ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43-7.41 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.40-3.39 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 3H), 0.93-0.73 (m, 3H). (MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.2.
実施例４１−Ｂの立体化学は、図面１に示す単結晶Ｘ線回折によって決定した。
【０４３８】
実施例４２−Ａと実施例４２−Ｂ
６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（実施例４２−Ａ）と６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（実施例４２−Ｂ）
【０４３９】
【化１５６】
2019526633.tif 000158
【０４４０】
実施例４２−Ａは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに化合物４１ｃ−ＡとＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（実施例４２−Ａ，４０ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43-7.41 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 452.2.
実施例４２−Ｂは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに化合物４１ｃ−ＢとＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（実施例４２−Ｂ，３８ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.43-7.41 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 3H), 1.23-1.11 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 452.2.
実施例４２−Ａの立体化学は、図面２に示す単結晶Ｘ線回折によって決定した。
【０４４１】
実施例４３−Ａと実施例４３−Ｂ
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４３−Ａ）と６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４３−Ｂ）
【０４４２】
【化１５７】
2019526633.tif 000159
【０４４３】
工程１：４−アミノ−２−オキソ−３−（ｐ−トリルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物４３ａ）の製造
【０４４４】
【化１５８】
2019526633.tif 000160
【０４４５】
化合物４３ａは、イソシアン酸ベンジルの代わりにイソシアン酸４−メチルベンジルを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程１と同様に製造した。４−アミノ−２−オキソ−３−（ｐ−トリルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（２６．６ｇ，化合物４３ａ）を灰色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 229.2.
工程２：６−アミノ−９−（ｐ−トリルメチル）−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｂ）の製造
【０４４６】
【化１５９】
2019526633.tif 000161
【０４４７】
化合物４３ｂは、４−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに４−アミノ−２−オキソ−３−（ｐ−トリルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物４３ａ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程２と同様に製造した。６−アミノ−９−（ｐ−トリルメチル）−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（２０．０ｇ，化合物４３ｂ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 288.
工程３：６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｃ）の製造
【０４４８】
【化１６０】
2019526633.tif 000162
【０４４９】
化合物４３ｃは、６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）とブロモプロパンの代わりに６−アミノ−９−（ｐ−トリルメチル）−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｂ）とヨードエタンを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に製造した。６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１３ｇ，化合物４３ｃ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 316.
工程４：６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｄ）の製造
【０４５０】
【化１６１】
2019526633.tif 000163
【０４５１】
化合物４３ｄは、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｃ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程４と同様に製造した。６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（３．５ｇ，化合物４３ｄ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
工程５：６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｅ）の製造
【０４５２】
【化１６２】
2019526633.tif 000164
【０４５３】
化合物４３ｅは、６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４３ｄ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程５と同様に製造した。６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−（ｐ−トリルメチル）−７Ｈ−プリン−８−オン（５３０ｍｇ，化合物４３ｅ）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 6.94 (br. s., 2H), 4.91 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.28 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる化合物４３ｅの化合物の分離により、化合物４３ｅ−Ａ（より速い溶出、５６．８ｍｇ）と化合物４３ｅ−Ｂ（より遅い溶出、５６．７ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０４５４】
【化１６３】
2019526633.tif 000165
【０４５５】
化合物４３ｅ−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.52 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (br. s., 2H), 4.90 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
【０４５６】
【化１６４】
2019526633.tif 000166
【０４５７】
化合物４３ｅ−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.56 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (br. s., 2H), 4.90 (s, 2H) 4.03 (s, 1H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
工程６：６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４３−Ａ）と６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４３−Ｂ）の製造
【０４５８】
【化１６５】
2019526633.tif 000167
【０４５９】
実施例４３−Ａは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物４３ｅ−Ａを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４３−Ａ，５８．１ｍｇ，より速い溶出、イソプロパノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラム）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (br. s., 2H), 5.03-4.87 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.61-3.36 (m, 4H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.72-1.45 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.65 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
実施例４３−Ｂは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物４３ｅ−Ｂを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４３−Ｂ，４０．１ｍｇ，より遅い溶出、イソプロパノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラム）を白色の固形物として入手した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89 (br. s., 2H), 5.03-4.86 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.08-3.00 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95-0.71 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.3.
実施例４３−Ｂの立体化学は、図面３に示す単結晶Ｘ線回折によって決定した。
【０４６０】
実施例４４−Ａと実施例４４−Ｂ
６−アミノ−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４４−Ａ）と６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４４−Ｂ）
【０４６１】
【化１６６】
2019526633.tif 000168
【０４６２】
実施例４４−Ａは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに化合物４３ｅ−ＢとＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−Ｎ−エチル−２［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４４−Ａ，７３．１ｍｇ）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 3.48-3.39 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.29-1.04 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例４４−Ｂは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに化合物４３ｅ−ＡとＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−９−（ｐ−トリルメチル）プリン−７−カルボキサミド（実施例４４−Ｂ，４６．７ｍｇ）を白色の固形物として入手した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.10 - 2.96 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.27-1.10 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例４５−Ａと実施例４５−Ｂ
６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド
【０４６３】
【化１６７】
2019526633.tif 000169
【０４６４】
工程１：４−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物４５ａ）の製造
【０４６５】
【化１６８】
2019526633.tif 000170
【０４６６】
化合物４５ａは、イソシアン酸ベンジルの代わりにイソシアン酸４−フルオロベンジルを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程１と同様に製造した。４−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（４８ｇ，化合物４５ａ）を淡黄色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 233.
工程２：６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｂ）の製造
【０４６７】
【化１６９】
2019526633.tif 000171
【０４６８】
化合物４５ｂは、４−アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに４−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物４５ａ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程２と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３２．０ｇ，化合物４５ｂ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 292.
工程３：６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｃ）の製造
【０４６９】
【化１７０】
2019526633.tif 000172
【０４７０】
化合物４５ｃは、６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）とブロモプロパンの代わりに６−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｂ）とヨードエタンを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に製造した。６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（５．６ｇ，化合物４５ｃ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
工程５：６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｄ）の製造
【０４７１】
【化１７１】
2019526633.tif 000173
【０４７２】
化合物４５ｄは、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｃ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程４と同様に製造した。６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（４．８ｇ，化合物４５ｄ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
工程６：６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｅ）の製造
【０４７３】
【化１７２】
2019526633.tif 000174
【０４７４】
化合物４５ｅは、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに６−アミノ−２−エチルスルフィニル−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｄ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程５と同様に製造した。６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（２．９ｇ，化合物４５ｅ）を黄色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.57 (br. s., 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる化合物４５ｅの化合物の分離により、化合物４５ｅ−Ａ（より速い溶出、８５．４ｍｇ）と化合物４５ｅ−Ｂ（より遅い溶出、３６．４ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０４７５】
化合物４５ｅ−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (br. s., 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
化合物４５ｅ−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (br. s., 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H) 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
工程７：６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４５）、６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４５−Ａと実施例４５−Ｂ）の製造
【０４７６】
【化１７３】
2019526633.tif 000175
【０４７７】
実施例４５は、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりに６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｅ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（１６２．４ｍｇ，実施例４５）を白色の固形物として入手した。
【０４７８】
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる実施例４５の化合物の分離により、実施例４５−Ａ（より速い溶出、８５．３ｍｇ）と実施例４５−Ｂ（より遅い溶出、５２ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０４７９】
実施例４５−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53-7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 3H), 1.69-1.49 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 3H), 0.94-0.72 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
実施例４５−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54-7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01-6.72 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 3H), 1.76-1.50 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 3H), 0.99-0.69 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
実施例４６−Ａと実施例４６−Ｂ
６−アミノ−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（実施例４６）、６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｓ）−（エチルスルホンイミドイル）］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−（エチルスルホンイミドイル）］−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（実施例４６−Ａと実施例４６−Ｂ）
【０４８０】
【化１７４】
2019526633.tif 000176
【０４８１】
実施例４６は、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに６−アミノ−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｅ）とＮ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−９−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（５１ｍｇ，実施例４６）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.43 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.21-1.14 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる実施例４６の化合物の分離により、実施例４６−Ａ（より速い溶出、７２ｍｇ）と実施例４６−Ｂ（より遅い溶出、４５ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０４８２】
実施例４６−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.43 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.21-1.14 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
実施例４６−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.43 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.20 (br. s., 1H), 3.47-3.32 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.23-1.19 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
実施例４７−Ａと実施例４７−Ｂ
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４７）、６−アミノ−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド
【０４８３】
【化１７５】
2019526633.tif 000177
【０４８４】
工程１：４−アミノ−３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物４７ａ）の製造
【０４８５】
【化１７６】
2019526633.tif 000178
【０４８６】
化合物４７ａは、イソシアン酸ベンジルの代わりにイソシアン酸４−ブロモベンジルを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程１と同様に製造した。４−アミノ−３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（５００ｍｇ，化合物４７ａ）を淡黄色の固形物として入手して、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.94 (S, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (br. s., 2H), 4.74 (s, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 293.
工程２：６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４７ｂ）の製造
【０４８７】
【化１７７】
2019526633.tif 000179
【０４８８】
化合物４７ｂは、４−アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに４−アミノ−３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（化合物４７ａ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程２と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ，化合物４７ｂ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
工程３：６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４７ｃ）の製造
【０４８９】
【化１７８】
2019526633.tif 000180
【０４９０】
化合物４７ｃは、６−アミノ−９−ベンジル−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｂ）とブロモプロパンの代わりに６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−スルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４５ｂ）とヨードエタンを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に製造した。６−アミノ−２−エチルスルファニル−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン−８−オン（５．６ｇ，化合物４７ｃ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 380.
工程４：６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４７ｄ）の製造
【０４９１】
【化１７９】
2019526633.tif 000181
【０４９２】
化合物４７ｄは、６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−プロピルスルファニル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｃ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−エチルスルファニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４７ｃ）を使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（３．２ｇ，化合物４７ｄ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 396.
工程５：６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４７ｅ）の製造
【０４９３】
【化１８０】
2019526633.tif 000182
【０４９４】
化合物４７ｅは、６−アミノ−９−ベンジル−２−プロピルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｄ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−エチルスルフィニル−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４７ｄ）を使用することによって、実施例１、方法Ｂ、工程７と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（４．０ｇ，化合物４７ｅ）を白色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
【０４９５】
【化１８１】
2019526633.tif 000183
【０４９６】
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる化合物４７ｅの化合物の分離により、化合物４７ｅ−Ａ（より速い溶出、１１２ｍｇ）と化合物４７ｅ−Ｂ（より遅い溶出、９９ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０４９７】
化合物４７ｅ−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.58 (br. s., 1H), 7.52-7.54 (d, J = 8.0, 2H), 7.31-7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.54 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
化合物４７ｅ−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.58 (br. s., 1H), 7.54-7.52 (d, J = 8.0, 2H), 7.31-7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
工程６：６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４７）、６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｒ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−［Ｓ（Ｓ）−エチルスルホンイミドイル］−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（実施例４７−Ａと実施例４７−Ｂ）の製造
【０４９８】
【化１８２】
2019526633.tif 000184
【０４９９】
実施例４７は、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４７ｅ）を使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（５７０ｍｇ，実施例４７）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56-7.53 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.93-0.75 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる実施例４７ｅの化合物の分離により、実施例４７−Ａ（より速い溶出、２６０ｍｇ）と実施例４７−Ｂ（より遅い溶出、２６６ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０５００】
実施例４７−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 3H),1.65-1.54 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 3H), 0.93-0.75 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
実施例４７−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54-7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 3H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 3H), 0.93-0.75 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
実施例４８−Ａと実施例４８−Ｂ
６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（実施例４８）、６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｓ）−（エチルスルホンイミドイル）］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミドと６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−［Ｓ（Ｒ）−（エチルスルホンイミドイル）］−Ｎ−メチル−８−オキソ−プリン−７−カルボキサミド（実施例４８−Ａと実施例４８−Ｂ）
【０５０１】
【化１８３】
2019526633.tif 000185
【０５０２】
実施例４８は、６−アミノ−９−ベンジル−２−（プロピルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物１ｅ）とＮ−メチル−Ｎ−プロピル−カルバモイルクロリド（中間体ＡＡ）の代わりに６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−７Ｈ−プリン−８−オン（化合物４７ｅ）とＮ−エチル−Ｎ−メチル−カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に製造した。６−アミノ−９−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（エチルスルホンイミドイル）−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−プリン−７−カルボキサミド（４６９ｍｇ，実施例４８）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
メタノール：５％〜４０％（０．０５％  ＤＥＡ）／ＣＯ２、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルＨＰＬＣによる実施例４８の化合物の分離により、実施例４８−Ａ（より速い溶出、１９８ｍｇ）と実施例４８−Ｂ（より遅い溶出、２０２ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０５０３】
実施例４８−Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
実施例４８−Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 3.58-3.41 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.26-1.01 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
実施例４９
ＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおける、化合物及び実施例の活性
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
InvivoGen（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７，カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ）より、安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞系を購入した。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニターすることによってヒトＴＬＲ７の刺激について検討するために設計された。５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位へ融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下にＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を配置した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介してＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって、ＳＥＡＰを誘導した。故に、そのレポーターの発現は、ヒトＴＬＲ７の刺激時のＮＦ−κＢプロモーターによって２０時間調節された。アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色になる検出媒体である、ＱＵＡＮＴＩ−ＢｌｕｅＴＭキット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１，Invivogen，カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ）を６４０ｎｍの波長で使用して、細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を定量した。
【０５０４】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、９６ウェルプレートにおいて、４．５ｇ／ｌ  グルコース、５０Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍｌ  ノルモシン（Normocin）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活性化胎仔ウシ血清を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中１８０μＬの容量において２５０，０００〜４５０，０００個の細胞／ｍＬの密度で２４時間インキュベートした。次いで、このＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞を、最終ＤＭＳＯが１％で存在する系列希釈液中２０μＬの試験化合物を加えてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で２０時間のインキュベーションを実施した。次いで、各ウェルからの上清の２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液とともに３７℃で２時間インキュベートして、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路については広く受け入れられているので、ＴＬＲ７アゴニストについて評価するのに類似のレポーターアッセイも広く使用されてきた（Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196-200 (2002)）。
【０５０５】
本発明の化合物と実施例について、そのＴＬＲ７アゴニズム活性を本明細書に記載のようなＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおいて試験して、結果を表１に収載する。プロドラッグの実施例については、約２．１μＭ〜約１０００μＭのＥＣ５０を有することがわかり、活性型の化合物については、０．２μＭ未満のＥＣ５０を有することがわかった。ＥＣ５０（プロドラッグ）／ＥＣ５０（活性型）の計算比は、３２〜約７６００の範囲内にあった。
【０５０６】
表１：ＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおける本発明の実施例及び化合物の活性
【０５０７】
【表１−１】
2019526633.tif 000186
【０５０８】
【表１−２】
2019526633.tif 000187
【０５０９】
【表１−３】
2019526633.tif 000188
【０５１０】
実施例５０
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの代謝
ある試験を行って、プロドラッグである式（Ｉ）の化合物の、その対応する活性型への代謝変換について評価した。式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして供される場合、身体中で本発明の活性化合物や他の化合物へ代謝され得る。動物又はヒトの身体中でのプロドラッグの代謝変換の度合いについて評価するには、ヒト肝臓ミクロソームがしばしば使用される。
【０５１１】
材料
β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、イソクエン酸、及びイソクエン酸デヒドロゲナーゼが含まれるＮＡＤＰＨ補因子系をシグマ・アルドリッチ社（ミズーリ州セントルイス、アメリカ）より購入した。ヒト肝臓ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７，ロット番号：３８２９０）を Corning（マサチューセッツ州ウーバン、アメリカ）より入手した。マウス肝臓ミクロソーム（カタログ番号：Ｍ１０００，ロット番号：１３１００２８）を Xenotech より入手した。
【０５１２】
化合物の作業溶液（working solution）と他の溶液
化合物をＤＭＳＯに溶かして、１０ｍＭのストック溶液を作製した。このストック溶液の１０μＬをアセトニトリル（９９０μＬ）で希釈して、１００μＭの作業溶液を得た。
【０５１３】
インキュベーション
１００μＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）において３７℃で１０分間、ミクロソームを試験化合物と共にプレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ再生系を加えて２００μＬの最終インキュベーション量とすることによって反応を開始して、３７℃の水浴において振り混ぜた。インキュベーション混合物は、肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇのミクロソームタンパク質／ｍＬ）、基質（１．０μＭ）、及びＮＡＤＰ（１ｍＭ）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（１ユニット／ｍＬ）、イソクエン酸（６ｍＭ）からなった。
【０５１４】
分析用試料の調製
３０分の時点で、６００μＬの冷アセトニトリル（１００ｎｇ／ｍＬ  トルブタミドと１００ｎｇ／ｍＬ  ラベタロールが内部標準として含まれる）を加えることによって、反応をクエンチした。この試料を４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離させて、生じる上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析へ処した。
【０５１５】
検量線用の試料は、以下のように調製した。１００μＬ／ウェルの肝臓ミクロソームと９８μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生系を９６ウェルプレートへ分配する。６００μＬのクエンチング溶液を初めに加えてから、２μＬの標準曲線用及びＱＣ作業用溶液を続けて加える。
【０５１６】
生物分析
化合物は、ＡＰＩ４０００  ＬＣ−ＭＣ／ＭＣ機器においてＥＳＩ−ポジティブＭＲＭモードで定量した。
【０５１７】
試験を実施して、ヒト肝臓ミクロソームの存在下でのプロドラッグ（１μＭ）：実施例１、実施例１−Ａ、実施例１−Ｂ、実施例２、実施例２−Ａ、実施例２−Ｂ、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、実施例８、実施例９、実施例１０、実施例１１、実施例１２、実施例１３、実施例１４、実施例１５、実施例１６、実施例１７、実施例２１、実施例２２、実施例２３、実施例２５、実施例２６、実施例２７、実施例２８実施例２９、実施例３０、実施例３１、実施例３２、実施例３３、実施例３４−Ａ、実施例３４−Ｂ、実施例３６−Ａ、実施例３６−Ｂ、実施例３７−Ａ、実施例３７−Ｂ、実施例３８−Ａ、実施例３８−Ｂ、実施例３９、実施例４０、実施例４１、実施例４１−Ａ、実施例４１−Ｂ、実施例４２、実施例４２−Ａ、実施例４２−Ｂ、実施例４３、実施例４３−Ａ、実施例４３−Ｂ、実施例４４、実施例４４−Ａ、実施例４４−Ｂと実施例４５−Ａ、実施例４６−Ａ、実施例４６−Ｂ、実施例４７−Ａ、実施例４７−Ｂ、実施例４８−Ａ、実施例４８−Ｂのその対応する活性型：化合物１ｅ、化合物１ｅ−Ａ、化合物１ｅ−Ｂ、化合物３４ｅ−Ａ、化合物３４ｅ−Ｂ、化合物３６ｇ−Ａ、化合物３６ｇ−Ｂ、化合物３６ｇ、化合物４１ｃ、化合物４１ｃ−Ｂ、化合物４１ｃ−Ａ、化合物４３ｅ、化合物４３ｅ−Ａ、化合物４３ｅ−Ｂ、化合物４５ｅ−Ａ、化合物４５ｅ−Ｂ、化合物４７ｅ−Ａ、及び化合物４７ｅ−Ｂへの代謝変換について評価した。結果を表２に要約して示した。
【０５１８】
表２：ヒト肝臓ミクロソームにおけるプロドラッグの代謝変換
【０５１９】
【表２−１】
2019526633.tif 000189
【０５２０】
【表２−２】
2019526633.tif 000190
【０５２１】
実施例５１
ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおける実施例４３−Ａの生体内（in vivo）抗ウイルス効果
動物モデル
中国科学院（ＳＬＡＣ）の上海実験動物センターより特定病原体未感染で４〜６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを購入して、動物飼養施設の個別換気ケージにおいて、実験動物飼養ガイドラインに従って制御される温度及び光条件下に収容した。ＡＡＶ−ＨＢＶウイルスを北京大学分子医学研究所（Beijing FivePlus Molecular Medicine Institute）（北京、中国）より購入した。この組換えウイルスは、ＡＡＶ血清型８（ＡＡＶ８）キャプシド中へ包まれた１．３コピーのＨＢＶゲノムを担う。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、緩衝生理食塩水に希釈した２００μＬの組換えウイルスを尾静脈より注射した。１４日目、このマウスを出血させて、血清中のＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）とＨＢＶゲノムＤＮＡを測定してから、これらのＨＢＶバイオマーカーに従って動物を数群へ無作為化した。
【０５２２】
ＨＢＶバイオマーカーの測定
ＣＬＩＡキット（Autobio Diagnostics 株式会社、鄭州、中国）を製造業者の説明書に従って使用して、血清のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを測定した。ＨＢｓＡｇの検出下限は、０．０５ＩＵ／ｍＬであった。５００倍の血清希釈液を使用して、標準曲線の線形範囲内での数値を得た。
【０５２３】
MagNA Pure 96 DNA と Viral NA Small VolumeKit（ロシュ）を製造業者の説明書に従って使用して、血清ＨＢＶ  ＤＮＡを抽出した。このＤＮＡ試料について、ヌクレオチド：２９６９〜３０９６の１２８ｂｐ  ＨＢＶゲノム領域の特異的な増幅及び検出用のＨＢＶ特異的プライマー及びプローブのセットを使用するリアルタイム定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によって分析した。プライマーとプローブの配列は、以下である：
フォワードプライマー：ＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＣＣＧＣＣＴＧＴＡＡ；
リバースプライマー：ＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＣＣ；
ＨＢＶ−プローブ：５’ＴＡＭＲＡ−ＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣ−ＢＨＱ２−３’。
【０５２４】
血清中の抗ＨＢについて、Anti-HBs CLIA キット（Autobio Diagnostics  株式会社、鄭州、中国）と Mabtech B Elispot キットからのビオチン共役マウス抗ＩｇＧ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を使用して検定した。抗ＩｇＧビオチンは、ＰＢＳにおいて１μｇ／ｍＬの最終濃度で希釈した。Anti-HBs CLIA キット中のプレートのウェルにおいて、２５μＬのマウス抗ＩｇＧを血清試料と混合して１時間インキュベートした。次いで、このプレートを洗浄して、ストレプタビジン−ＨＲＰを加えて、室温で１時間インキュベートする。この洗浄工程を繰り返した後で、CLIA キットからの基質Ａと基質Ｂを混合して、この混合物の５０μＬを各ウェル中に加える。室温で５分のインキュベーションの後で、このプレートを Envision Plate Reader（パーキンエルマー）で読み取って、発光を測定した。
【０５２５】
試験デザインと結果
複製可能なＨＢＶゲノムを担う組換えアデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）（ＡＡＶ−ＨＢＶ）をＣ５７ＢＬ／６マウスに注射することによって、ＨＢＶ  ＤＮＡとＨＢｓＡｇの両方を高レベルで発現するマウスモデルを作製した。長期持続性のＨＢＶウイルス血症と十分に適格な免疫系を備えたこのＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルを利用して、表３に示す試験デザインに従って、ＴＬＲ７アゴニストの抗ウイルス効果について評価した。
【０５２６】
表３．ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおける実施例４３−Ａの生体内（in vivo）効果試験
【０５２７】
【表３】
2019526633.tif 000191
【０５２８】
具体的には、第２群と第３群に実施例４３−Ａを１０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ隔日（ＱＯＤ）と週１回（ＱＷ）経口的に投薬して、対照群１には、担体のみを与えた。１０ｍＬ／ｋｇの投薬量では、実施例４３−Ａ（１ｍｇ／ｍＬ）を水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．５％  ＴＰＧＳ、０．０９％メチルパラベン、０．０１％プロピルパラベンとの包接体（inclusion complex）として製剤化した。動物は、全体で４２日間処理して、試験を通して週２回、血清採取のために顎下より出血させた。この血清試料をＨＢＶバイオマーカーの分析へ処した。
【０５２９】
図面４に示すように、実施例４３−Ａの１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤでの処理は、ＨＢＶ  ＤＮＡ（＞３ｌｏｇ（対数））とＨＢｓＡｇ（＞２．８ｌｏｇ）の劇的な低下をもたらした。４２日処理の最後に、これらウイルスマーカーのレベルは検出不能で定量下限（ＬＬＯＱ）になった。より低頻度のＱＷ投薬でも、実施例４３−Ａは、ＨＢＶ  ＤＮＡ（＞２ｌｏｇ）とＨＢｓＡｇ（＞２．８ｌｏｇ）の両方を有意に低下させた。さらに、実施例４３−Ａの１０ｍｇ／ｋｇでの処理は、ＱＯＤとＱＷの投薬に拘らず、かなりのレベルの抗ＨＢｓＡｇ抗体を誘導した。結論として、実施例４３−Ａは、ＨＢＶウイルスマーカーを低下させてＨＢＶ特異抗体の産生を促進することによって、良好な生体内（in vivo）抗ＨＢＶ活性を明示した。
【０５３０】
実施例５２
ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおける実施例４１−Ａの生体内（in vivo）抗ウイルス効果
実施例４１−Ａの抗ウイルス効果について、表４の試験デザインに従って、実施例５１に記載したのと同じＡＡＶ−ＨＢＶモデルにおいて、ＨＢＶバイオマーカーを測定するための同じ方法で評価した。
【０５３１】
表４．ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおける実施例４１−Ａの生体内（in vivo）効果試験
【０５３２】
【表４】
2019526633.tif 000192
【０５３３】
具体的には、第２群、第３群、及び第４群に実施例４１−Ａをそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口的に投薬した。第５群を１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＷで処理する一方、第１群は、担体で処理した。１０ｍＬ／ｋｇの投薬量では、実施例４１−Ａ（０．１、０．３、及び１ｍｇ／ｍＬ）を水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．５％  ＴＰＧＳ、０．０９％メチルパラベン、０．０１％プロピルパラベンとの包接体として製剤化した。動物は、全体で４２日間処理して、試験を通して週２回、血清採取のために顎下より出血させた。この血清試料をＨＢＶバイオマーカーの分析へ処した。
【０５３４】
図面５に示すように、実施例４１−Ａの１、３、１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤでの処理は、ＨＢＶ  ＤＮＡとＨＢｓＡｇを用量依存的に低下させた。３つの用量は、いずれも４２日処理の最後には、これらウイルスマーカーをＬＬＯＱ未満又はその近傍まで何とか低下させた。より低頻度のＱＷ投薬でも、実施例４１−Ａはまた、１０ｍｇ／ｋｇで、処理終了時には、ＨＢＶ  ＤＮＡとＨＢｓＡｇを検出不能レベルまで低下させた。さらに、実施例４１−Ａは、処理後に、担体より有意に高いレベルの抗ＨｂｓＡｇ抗体を誘導した。結論として、実施例４１−Ａは、ＨＢＶウイルスマーカーを低下させてＨＢＶ特異抗体の産生を促進することによって、良好な生体内（in vivo）抗ＨＢＶ活性を明示した。
【０５３５】
実施例５３
ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおける実施例４２−Ａの生体内（in vivo）抗ウイルス効果
実施例４２−Ａの抗ウイルス効果について、表５の試験デザインに従って、実施例５１に記載したのと同じＡＡＶ−ＨＢＶモデルにおいて、ＨＢＶバイオマーカーを測定するための同じ方法で評価した。
【０５３６】
表５．ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおける実施例４２−Ａの生体内効果試験
【０５３７】
【表５】
2019526633.tif 000193
【０５３８】
具体的には、第２群、第３群、及び第４群に実施例４２−Ａをそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口的に投薬して、一方第１群には、担体のみを投薬した。１０ｍＬ／ｋｇの投薬量では、実施例４２−Ａ（０．１、０．３、及び１ｍｇ／ｍＬ）を水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．５％  ＴＰＧＳ、０．０９％メチルパラベン、０．０１％プロピルパラベンとの包接体として製剤化した。動物は、全体で４２日間処理して、試験を通して週２回、血清採取のために顎下より出血させた。この血清試料をＨＢＶバイオマーカーの分析へ処した。
【０５３９】
図面６に示すように、実施例４２−Ａの１、３、１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤでの処理は、ＨＢＶ  ＤＮＡとＨＢｓＡｇを低下させるのにいずれも有効であった。より高い用量がより迅速なＨＢＶ  ＤＮＡとＨＢｓＡｇのクリアランスをもたらしたが、３つの用量は、いずれも４２日処理の最後には、これらウイルスマーカーをＬＬＯＱ未満又はその近傍まで何とか低下させた。実施例４２−Ａで処理された群のいずれでも、有意に高いレベルの抗ＨｂｓＡｇ抗体を発現した。結論として、実施例４２−Ａは、ＨＢＶウイルスマーカーを低下させてＨＢＶ特異抗体の産生を促進することによって、良好な生体内抗ＨＢＶ活性を明示した。
【０５４０】
実施例５４
ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおける実施例４１−Ｂの生体内（in vivo）抗ウイルス効果
実施例４１−Ｂの抗ウイルス効果について、表６の試験デザインに従って、実施例５１に記載したのと同じＡＡＶ−ＨＢＶモデルにおいて、ＨＢＶバイオマーカーを測定するための同じ方法で評価した。
【０５４１】
表６．ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルにおける実施例４１−Ｂの生体内効果試験
【０５４２】
【表６】
2019526633.tif 000194
【０５４３】
具体的には、第２群、第３群、及び第４群に実施例４１−Ｂをそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤで経口的に投薬して、一方第１群には、担体のみを投薬した。１０ｍＬ／ｋｇの投薬量では、実施例４１−Ｂ（０．１、０．３、及び１ｍｇ／ｍＬ）を水中２％  Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．５％  ＴＰＧＳ、０．０９％メチルパラベン、０．０１％プロピルパラベンとの包接体として製剤化した。動物は、全体で４２日間処理して、試験を通して週２回、血清採取のために顎下より出血させた。この血清試料をＨＢＶバイオマーカーの分析へ処した。
【０５４４】
図面７に示すように、実施例４１−Ｂの１、３、１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤでの処理は、ＨＢＶ  ＤＮＡとＨＢｓＡｇを低下させるのにいずれも有効であった。３つの用量は、いずれも４２日処理の最後には、これらウイルスマーカーをＬＬＯＱ未満まで何とか低下させた。実施例４１−Ｂで処理された群のいずれでも、担体群より高いレベルの抗ＨｂｓＡｇ抗体を発現した。結論として、実施例４１−Ｂは、ＨＢＶウイルスマーカーを低下させてＨＢＶ特異抗体の産生を促進することによって、生体内（in vivo）抗ＨＢＶ活性を明示した。
【０５４５】
実施例５５
雄性 Wister-Han ラットにおける単回投与ＰＫ試験
雄性 Wister-Han ラットにおける単回投与ＰＫを実施して、被験化合物の薬物動態特性について評価した。２群の動物に各化合物の強制摂食（ＰＯＥ）により投薬した。血液試料（ほぼ２０μＬ）を頸静脈又は代替部位より投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、及び２４時間の群で採取した。ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固薬を含有する試験管の中へ血液試料を入れて、５０００ｒｐｍで、４℃で６分間遠心分離させて、試料より血漿を分離した。遠心分離後、生じる血漿をプロドラッグと活性型の両方のＬＣ／ＭＳ／ＭＳでの生物分析のために清浄な試験管へ移した。プロドラッグが投薬された群において、プロドラッグの血漿試料中の濃度は、検出限界未満であった。表８中の「被験化合物」は、「投与化合物」の生体内での代謝産物（活性型）について検定するための内部標準として使用した。薬物動態変数は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ６．２のノンコンパートメントモジュールを使用して計算した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、実験観測値より直接記録した。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、検出可能な最終濃度までの線形台形法を使用して計算した。
【０５４６】
ＣｍａｘとＡＵＣ０−ｌａｓｔは、被験化合物の生体内効果に関連する２つの重要なＰＫ変数である。ＣｍａｘとＡＵＣ０−ｌａｓｔが高い化合物ほどより良好な生体内効果をもたらすものである。活性型と競合化合物の経口投与に続くＰＫ変数の結果を表７に示す。プロドラッグのＰＫ変数については、表８に作表する。
【０５４７】
プロドラッグの経口投与の後で、血漿において活性型が観測されたので、これを検定した。本発明の例示のプロドラッグ（実施例４１−Ｂ、４２−Ａ、４２−Ｂ、４３−Ａ、４５−Ａ、及び４５−Ｂ）は、驚くべきことに、参照化合物（ＧＳ９６２０、Ｓ−２、及びＳ−３）や本発明において言及された、いずれも活性型である化合物（化合物４１ｃ−Ａ、４１ｃ−Ｂ、及び４３ｅ−Ａ）と比較して、ずっと改善されたＣｍａｘ（５〜１７５倍の増加）とＡＵＣ０−ｌａｓｔ（２．５〜５６倍の増加）を示した。この結果は、より良好な生体内効果をもたらすＰＫ変数についての、活性型に優るプロドラッグの予期せぬ優越性を明らかに実証した。
【０５４８】
表７．活性型の５ｍｇ／ｋｇ  経口投薬後の平均血漿濃度とＰＫ変数
【０５４９】
【表７】
2019526633.tif 000195
【０５５０】
表８．プロドラッグの５ｍｇ／ｋｇ  経口投与後のＰＫ変数
【０５５１】
【表８】
2019526633.tif 000196
【０５５２】
実施例５６
ＬＹＳＡ溶解度試験
ＬＹＳＡ試験を使用して、被験化合物の水溶解度を定量する。試料を１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液より同一２検体で調製した。遠心真空エバポレータでのＤＭＳＯの除去後、該化合物を０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に溶かし、１時間撹拌して、２時間振り混ぜた。一晩後、マイクロタイターフィルタープレートを使用して、この溶液を濾過した。次いで、この濾液とその１／１０希釈液について、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した。加えて、先の１０ｍＭストック溶液より４点検量線を作成して、該化合物の溶解度定量に使用した。この結果は、μｇ／ｍＬで示した。蒸発後の溶液で測定した試料を試料量の計算最大値で割った百分率が８０％より大きい場合、溶解度は、この数値より大きいと報告した。
【０５５３】
ＬＹＳＡの結果を表９に示した。活性型の溶解度が様々なプロドラッグへ変換される場合に、驚くべきことに１０〜２００倍以上改善されることが明らかであった。
表９．特定の化合物の溶解度データ
【０５５４】
【表９−１】
2019526633.tif 000197
【０５５５】
【表９−２】
2019526633.tif 000198
【０５５６】
実施例５７
門脈試験
本試験の目的は、プロドラッグが腸から門脈循環中へ吸収されるときに不変のままであるかどうかを理解して、変換の主要部位を明示することであった。
【０５５７】
門脈挿管（ＰＶＣ）と頸動脈挿管（ＣＡＣ）の外科的手技
ペントバルビタール／イソフルラン麻酔下に手術を実施した。簡潔に言えば、腹部領域をベタダイン（betadine）と７０％イソプロピルアルコールで消毒した後で、小さな腹部正中切開を行った。盲腸を引き出して、腸管膜を確認して約５ｍｍの血管を単離した。この静脈の近位で緩い結紮を配置して、その遠位端を結紮した。単離した静脈上に（カテーテルの挿入を可能にするのに十分なだけの）小さな切開を施して、ＰＵカテーテルを肝臓に向かって適正な長さだけ挿入した。先の緩い結紮をカニューレ挿入血管の周囲で結束することによって、このカテーテルを適所に固定した。盲腸は、腹腔内へ戻した。右腹壁に穴を開けて、カテーテルの末端を自由に通過させた。このカテーテルは、縫合によって腹壁上に固定した。腹筋切開部は、縫合で閉じた。そのカテーテルの出口部位として役立てるために、肩甲域に小さな切開を施した。カテーテルは、皮下にトンネル貫通させて、その肩甲切開部を通って露出させた。固定縫合糸を肩甲領域に留置した。カテーテルの開存性について確認してから、皮下空間より頸背部へ露出させた。その領域を穏やかに拭き取った後で、腹腔を縫合した。次いで、ＰＥ５０カテーテルを挿入することによって、左頸動脈に挿管した。両方の露出カテーテルを頸背部域上で確り結束して、固定した。次いで、動物をそのケージにて回復させて、術後少なくとも３日で試験に使用した。いずれのカテーテルもヘパリン添加生理食塩水を１日１回流して、開存性を維持した。
【０５５８】
ＰＶＣ／ＣＡＣデュアル挿管ラットにおける経口ＰＫ試験
動物（ｎ＝３）を一晩絶食させて、経口強制摂取（１０ｍｇ／ｋｇ，１０ｍＬ／ｋｇ）により投与した。血液試料（６０μＬ）を門脈カテーテルと頸動脈カテーテルより０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、７、２４時間で同時に採取した。２μＬのＫ２ＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を抗凝固薬として含有するミクロ遠心分離管の中へすべての血液試料を移して、ウェットアイス上に置く。次いで、採取から半時間以内に、約４℃、３０００ｇでの遠心分離によって、血液試料を血漿用に処理する。血漿試料をポリプロピレン管に保存し、ドライアイスで速やかに凍結させて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０±１０℃で保管した。
【０５５９】
門脈挿管ラットにおけるプロドラッグ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後の門脈試料と頸動脈試料中のプロドラッグと活性型を検出して、その薬物動態変数（平均±ＳＤ，ｎ＝３）について解析した。実施例１−Ｂ、４１−Ａ、４１−Ｂ、４２−Ａ、及び４３−Ａの試験結果を下記に要約した。
【０５６０】
表１０．門脈挿管ラットにおける実施例４１−Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後の門脈試料と頸動脈試料中の実施例４１−Ａとその対応する活性型化合物４１ｃ−Ｂの薬物動態変数
【０５６１】
【表１０】
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【０５６２】
表１１．門脈挿管ラットにおける実施例４３−Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後の門脈試料と頸動脈試料中の実施例４３−Ａとその対応する活性型化合物４３ｅ−Ａの薬物動態変数
【０５６３】
【表１１】
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【０５６４】
表１２．門脈挿管ラットにおける実施例１−Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後の門脈試料と頸動脈試料中の実施例１−Ｂとその対応する活性型化合物１ｅ−Ａの薬物動態変数
【０５６５】
【表１２】
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【０５６６】
表１３．門脈挿管ラットにおける実施例４２−Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後の門脈試料と頸動脈試料中の実施例４２−Ａとその対応する活性型化合物４１ｃ−Ａの薬物動態変数
【０５６７】
【表１３】
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【０５６８】
表１４．門脈挿管ラットにおける実施例４１−Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後の門脈試料と頸動脈試料中の実施例４１−Ｂとその対応する活性型化合物４１ｃ−Ａの薬物動態変数
【０５６９】
【表１４】
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【０５７０】
上記の結果に基づくと、門脈由来試料中のＡＵＣ活性／ＡＵＣ全体に比較して、頸動脈由来試料中のＡＵＣ活性／ＡＵＣ全体が高かったので、プロドラッグの変換の主要部位は、腸よりむしろ肝臓であると結論された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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