(57)【要約】  本明細書では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染の治療に有用な式（ＩＡ）及び（ＩＩＩ）の化合物、その医薬組成物、及び対象においてＨＢＶ感染を阻害、抑制、又は予防する方法が提供される。    【化１】2019519591.tif 000299
2019519591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
2019519591.tif 000291
［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから選択され、又は
２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルケニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、又は−ＣＤ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１又は２であり、
各Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０、１、又は２であり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化２】
2019519591.tif 000292
の構造を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が以下の位置にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【化３】
2019519591.tif 000293
【請求項９】
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、Ｃ６−アリール、又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、前記のうち任意のものが、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、次のものからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】
2019519591.tif 000294
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２が、それぞれの出現部位で、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
Ｒ３が、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４が、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、前記ヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５が、Ｈであり、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｎが、０、１、又は２であり、
ｐが０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、それぞれの出現部位で、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
Ｒ３が、−ＣＨ３であり、
Ｒ４が、フェニル、ピリジニル又はシクロヘキシルであり、それぞれが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３及び−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２又は３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、Ｈであり、
ｍが、１であり、
ｎが、０又は１であり、
ｐが０である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１であり、Ｒ３がメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が以下のものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【化５】
2019519591.tif 000295
【請求項１８】
式ＩＩＩ：
【化６】
2019519591.tif 000296
［式中、
【化７】
2019519591.tif 000297
は、一重結合又は二重結合であり、
Ｘは、Ｎ−Ｒｃであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから選択され、
又は、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ｎが、０、１、又は２であり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ４が、
【化８】
2019519591.tif 000298
であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒｃが、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
ｍが、０、１、又は２であり、及び
ｎが、０又は１である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、前記治療を行う方法であって、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の医薬組成物を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤を、前記個体に投与することを更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１又は１８に記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年６月２９日出願の米国特許仮出願第６２／３５６，４８７号、及び２０１７年５月２６日出願の同第６２／５１１，５６５号の利益を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。
【０００３】
予防的なＨＢＶワクチンが存在するものの、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことから、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療により治癒することなく、２種類の薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼ阻害剤）のみに限定される；薬剤耐性、低い有効性、忍容性の問題によりその影響は限定される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤によりウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ  ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止することにある。
【０００４】
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスのライフサイクルの間に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過の間にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、並びにビリオンの形態形成及び排出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果たす。カプシド構造は、また、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境合図に応答する。一貫して、カプシドのアセンブリ及び分解の適切なタイミング、適切なカプシドの安定性及びコアタンパク質の機能が、ウイルスの感染性に決定的であることが見出されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当該技術分野では、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解、又は予防することができる治療剤が必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することにより、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する対象のＨＢＶ感染を治療するうえで有用な化合物である。したがって、ある態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉａ：
【０００７】
【化１】
2019519591.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから選択され、
又は、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
2019519591.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
ある実施形態では、式Ｉａの化合物は、式ＩＩ：
【００１１】
【化３】
2019519591.tif 000005
の構造を有する、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ：
【００１３】
【化４】
2019519591.tif 000006
［式中、
【００１４】
【化５】
2019519591.tif 000007
は一重結合又は二重結合であり、
Ｘは、Ｎ−Ｒｃであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから選択され、
又は、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩのうち少なくとも１つの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
【００１６】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの開示される化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物である。別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の治療を必要とする個体におけるその方法である。
【００１７】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減させる必要のある個体におけるその方法である。
【００１８】
ある実施形態では、本明細書で提供される方法のうち任意のものは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含んでよい。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物２１５とも称される、中間体１８のヨード安息香酸アナログのＸ線結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書で提供されるのは、対象におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用な化合物、例えば、式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２１】
いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶ集合と、ＨＢＶの複製や感染粒子の発生に必要なその他ＨＢＶコアタンパク質の機能を調節又は破壊すると考えられている。追加的又は代替的に、化合物はＨＢＶのカプシドアセンブリを破壊し、感染性や複製能が大きく低下した欠陥ウイルス粒子の産生を誘発できる。換言すれば、本明細書に提供される化合物は、通常のウイルスカプシドアセンブリ若しくは分解の調節（例えば、促進、遅延、阻害、破壊、若しくは低下）、カプシドの結合、並びに／又は、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝変化による、カプシドアセンブリ調節因子として作用できる。カプシドタンパク質が成熟しているとき、又は、ウイルスの感染性がある間にこの調節が起こり得る。開示される化合物は、感染細胞のＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性、又は、ＨＢＶ  ＲＮＡ粒子の発生若しくは放出を調節する方法において使用できる。
【００２２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は単独療法に適しており、天然又は自然のＨＢＶ株に対して、及び現在知られている薬剤に耐性を有するＨＢＶ株に対して、効果的である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、併用療法に適している。
【００２３】
定義
以下に記載されているのは、本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きな群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
【００２４】
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を一般的に有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。
【００２５】
本明細書で使用するところの冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１乃至複数（すなわち少なくとも１つ）の冠詞の文法上の目的語を指す。例として「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１つの要素又は複数の要素を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」なる用語、並びに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、及び「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）といった他の形の使用は限定的なものではない。
【００２６】
本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者には理解されるものであり、この用語が用いられる文脈によってある程度異なる。量、時間的な持続時間などの測定可能な値を指す際に本明細書において使用する場合、用語「約」は、特定値から±２０％又は±１０％（±５％、±１％、及び±０．１％を含む）の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実施するのに適切であるようにする。
【００２７】
本明細書において使用する用語「カプシドアセンブリ調節因子」は、（例、成熟の間での）正常なカプシドアセンブリ又は（例、感染の間での）正常なカプシド分解を破壊又は促進又は阻害又は妨害又は遅延又は低減又は修飾する、あるいはカプシドの安定性を乱し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシドアセンブリ調節因子は、カプシドのアセンブリ又は分解を促進させ、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシドアセンブリ調節因子は、主要カプシドアセンブリタンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例、活性部位で結合し、アロステリック部位で結合し、折り畳みなどを修飾又は妨害する）、それによりカプシドのアセンブリ又は分解を破壊する。更に別の実施形態では、カプシドアセンブリ調節因子は、ＣＡの構造又は機能（例、アセンブリ、分解、基質への結合、適したコンフォメーションへの折り畳みなどのＣＡの能力）において撹乱を起こし、ウイルスの感染性を減弱させ、つまりウイルスに致死的である。
【００２８】
本明細書において使用する用語「治療」又は「治療する」は、治療剤、すなわち、（単独で又は別の医薬品との併用での）開示される化合物の適用又は投与、あるいは、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染症の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性がある患者から単離された組織又は細胞株への治療薬の（例、診断又は生体外適用のための）適用又は投与として定義し、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒する、治す、緩和する、軽減させる、変化させる、矯正する、寛解させる、改善させる、又は影響を及ぼすことを目的とする。かかる処置は、医薬ゲノミクスの分野より得られる知識に基づいて具体的に調整又は変更されてもよい。
【００２９】
本明細書で使用するところの「予防する」又は「予防」なる用語は、疾患若しくは病気の発症が生じていない場合には疾患若しくは病気の発症がまったくないことを、又は既に疾患若しくは病気の発症があった場合には更なる疾患若しくは病気の発症がないことを意味する。疾患又は病気に伴う症状の一部又は全てを予防する個人の能力も考慮される。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及び愛玩動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「有効量」、「医薬有効量」、及び「治療有効量」は、無毒性であるが所望の生物学的結果をもたらすうえで充分な薬剤の量のことを指す。そのような結果は、病気の徴候、症状、又は原因の低減若しくは緩和、又は生物学的な系の他のあらゆる望ましい変化であってよい。いずれの個別のケースにおける適当な治療量も、当業者によって通常の実験を用いて決定することができる。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す（すなわち、かかる材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又は、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な反応をすることなく、個体に投与することができる）。
【００３３】
本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、存在する酸又は塩基部分をその塩形態に変換することにより親化合物が修飾される、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩類の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；及びこれらに類するものが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の、従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を有する親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、当該文献をそれぞれ、その全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、これらに限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、搬送又は輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン、タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に添加することもできる。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩も更に含むことができる。本発明の実践において使用される医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は当該技術分野において既知であり、例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ０〜Ｃ６−アルキルは、存在しないか、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６−アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。二重結合は、別の基への付着点でありうる、又はない場合もある。アルケニル基（例、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル）としては、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ−１−エン−２−イル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００３９】
本明細書において使用する用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１つ以上が上で定義するとおりハロで置換されているアルキルラジカルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基を包含する。用語「ハロアルキル」としては、これに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用するところの「シクロアルキル」なる用語は、環を構成する原子のそれぞれ（すなわち骨格原子）が炭素原子である単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和又は部分飽和している。別の実施形態では、シクロアルキル基は芳香族環と融合している。シクロアルキル基としては、３〜１０の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、３〜７個の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、及び３〜６個の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）が挙げられる。単環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチン及びノルボルナンが挙げられる。用語、シクロアルキルとして不飽和非芳香族環状基が挙げられ、少なくとも１つの炭素炭素二重結合、又は１つの炭素炭素三重結合を含む。
【００４１】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ、及びＮよりそれぞれ選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含むヘテロ脂環式基を指す。一実施形態では、各ヘテロシクリル基は、かかる基の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まないとの条件で、その環系中に３〜１０個の原子を有する。複素環置換基は、炭素原子の数により代替的に定義してもよく、例えば、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリルは、ヘテロ原子の数を含まずに複素環基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリルは、追加の１〜４のヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロシクリル基は３個未満のヘテロ原子を有する。より好ましくは、ヘテロシクリル基は１〜２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と融合している。一実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてよく、窒素原子は場合により四級化されてよい。ヘテロ環系は、特に断らない限り、安定した構造を与えるいずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。
【００４２】
３員ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるものではないが、アジリジンが挙げられる。４員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、アゼチジン及びβラクタムが挙げられる。５員ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピロリジン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンジオンが挙げられる。６員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンが挙げられる。
【００４３】
ヘテロシクリル基のその他非限定例としては、単環式基、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００４４】
本明細書において使用する用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環を伴い、芳香族性を有する、すなわち（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環又は複素環を指す。
【００４５】
本明細書において使用する用語「アリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせで用いるが、特に明記しない限り、１つ以上の環（典型的には１、２、又は３環）を含む炭素環芳香族系を意味し、ペンダント様式で一緒に付着させてもよく（ビフェニルなど）、又は融合させてもよい（ナフタレンなど）。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ６−アリール）及びビフェニル（例えば、Ｃ１２−アリール）である。一部の実施形態では、アリール基は６〜１６の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は６〜１２の炭素原子を有する（例、Ｃ６〜Ｃ１２アリール）。一部の実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する（例、Ｃ６アリール）。
【００４６】
本明細書で使用するところの「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」なる用語は、芳香族特性を有するヘテロ環のことを指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数により定義してもよく、例えば、Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリールは、ヘテロ原子の数を含まずにヘテロアリール基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリールは追加の１〜４個のヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロアリール基は３個未満のヘテロ原子を有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は１〜２個のヘテロ原子を有する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和した１個以上の環を含むことができる。ヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２−及び４−ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２−ピロリルを含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３−及び５−ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００４７】
多環式複素環及びヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（例、３、４、５、６、及び７インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例、１及び５イソキノリルを含む）、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例、２及び５キノキサリニルを含む）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８ナフチリジニル、１，４ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５ナフチリジニル、ベンゾフリル（例、３、４、５、６、及び７ベンゾフリルを含む）、２，３ジヒドロベンゾフリル、１，２ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例、３、４、５、６、及び７ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例、２ベンゾチアゾリル及び５ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（例、２ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書において使用するとき、用語「置換された」は、原子又は原子群が、別の基に付着した置換基として水素を置換していることを意味する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「〜から選択される」（例えば、「Ｒ４は、Ａ、Ｂ及びＣから選択される」）は、用語「〜からなる群から選択される」（例えば、「Ｒ４は、Ａ、Ｂ及びＣからなる群から選択される」）と同等であると理解される。
【００５０】
化合物
本明細書で提供されるのは、式Ｉａ：
【００５１】
【化６】
2019519591.tif 000008
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であってよい。実施形態では、ＡはＮである。実施形態では、ＡはＣ（Ｈ）である。
【００５３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであってよい。実施形態では、Ｒ１はＨである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
【００５４】
実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ２置換基があってよく、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
各Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択されてよい。ある実施形態では、ｍは０であり、Ｒ２置換はない。ある実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２置換は１つある。ある実施形態では、ｍは２であり、Ｒ２置換は２つある。ある実施形態では、ｍは３であり、Ｒ２置換は３つある。ある実施形態では、ｍは４であり、Ｒ２置換は４つある。実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ３置換基があってよく、ｎは、０、１、２、３、又は４である。ある実施形態では、ｎは０であり、Ｒ３置換はない。ある実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３置換は１つある。ある実施形態では、ｎは２であり、Ｒ３置換は２つある。ある実施形態では、ｎは３であり、Ｒ３置換は３つある。ある実施形態では、ｎは４であり、Ｒ３置換は４つある。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ２は、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであってよい。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であってよく、このときＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであってよく、このときＣ１〜Ｃ３−アルキルは、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている。ある実施形態では、ｍは１又は２である。
【００５６】
各Ｒ３は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は−ＯＨである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３はハロである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
【００５７】
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、かかるフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。別の特定の実施形態では、Ｒ４はピリジルであり、このときピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。
【００５８】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００５９】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから選択される。
【００６０】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択されてよく、
又は、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換される。一実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択される。更なる実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択される。
【００６１】
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
【００６２】
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
【００６３】
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
【００６４】
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。
【００６５】
Ｒｂは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択されてよい。
【００６６】
ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【００６７】
ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【００６８】
ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【００６９】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ：
【００７０】
【化７】
2019519591.tif 000009
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであってよい。実施形態では、Ｒ１はＨである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
【００７２】
実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ２置換基があってよく、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
各Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択されてよい。ある実施形態では、ｍは０であり、Ｒ２置換はない。ある実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２置換は１つある。ある実施形態では、ｍは２であり、Ｒ２置換は２つある。ある実施形態では、ｍは３であり、Ｒ２置換は３つある。ある実施形態では、ｍは４であり、Ｒ２置換は４つある。実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ３置換基があってよく、ｎは、０、１、２、３、又は４である。ある実施形態では、ｎは０であり、Ｒ３置換はない。ある実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３置換は１つある。ある実施形態では、ｎは２であり、Ｒ３置換は２つある。ある実施形態では、ｎは３であり、Ｒ３置換は３つある。ある実施形態では、ｎは４であり、Ｒ３置換は４つある。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒ２は、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであってよい。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であってよく、このときＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであってよく、このときＣ１〜Ｃ３−アルキルは、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている。ある実施形態では、ｍは１又は２である。
【００７４】
各Ｒ３は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は−ＯＨである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３はハロである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
【００７５】
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、かかるフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。別の特定の実施形態では、Ｒ４はピリジルであり、このときピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。
【００７６】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００７７】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから選択される。
【００７８】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択される。
【００７９】
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
【００８０】
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
【００８１】
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。
【００８２】
Ｒｂは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択されてよい。
【００８３】
ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【００８４】
ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【００８５】
ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【００８６】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ：
【００８７】
【化８】
2019519591.tif 000010
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
【化９】
2019519591.tif 000011
は、一重結合又は二重結合であってよい。実施形態では、
【００８９】
【化１０】
2019519591.tif 000012
は一重結合である。実施形態では、
【００９０】
【化１１】
2019519591.tif 000013
は二重結合である。
【００９１】
Ｘは、Ｎ−Ｒｃである。
【００９２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであってよい。実施形態では、Ｒ１はＨである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
【００９３】
実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ２置換基があってよく、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
各Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択されてよい。ある実施形態では、ｍは０であり、Ｒ２置換はない。ある実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２置換は１つある。ある実施形態では、ｍは２であり、Ｒ２置換は２つある。ある実施形態では、ｍは３であり、Ｒ２置換は３つある。ある実施形態では、ｍは４であり、Ｒ２置換は４つある。実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ３置換基があってよく、ｎは、０、１、２、３、又は４である。ある実施形態では、ｎは０であり、Ｒ３置換はない。ある実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３置換は１つある。ある実施形態では、ｎは２であり、Ｒ３置換は２つある。ある実施形態では、ｎは３であり、Ｒ３置換は３つある。ある実施形態では、ｎは４であり、Ｒ３置換は４つある。
【００９４】
各Ｒ３は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は−ＯＨである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３はハロである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
【００９５】
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、かかるフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。別の特定の実施形態では、Ｒ４はピリジルであり、このときピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。
【００９６】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００９７】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから選択される。
【００９８】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択される。
【００９９】
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
【０１００】
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
【０１０１】
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。
【０１０２】
Ｒｂは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択されてよい。
【０１０３】
Ｒｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであってよい。
【０１０４】
ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【０１０５】
ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【０１０６】
ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。
【０１０７】
式ＩＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１０８】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、このときＲ４は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換される。
【０１０９】
式ＩＩＩの化合物の更に別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ４は、
【０１１０】
【化１２】
2019519591.tif 000014
であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
ｍは、０、１、又は２であり、かつ、
ｎは、０又は１である。
【０１１１】
式Ｉａの化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルケニルである。
【０１１２】
式Ｉａの化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、又は−ＣＤ３である。
【０１１３】
式Ｉａの化合物の実施形態では、ｍは１又は２であり、
各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。
【０１１４】
式Ｉの化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルケニルである。
【０１１５】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、又は−ＣＤ３である。
【０１１６】
式Ｉの化合物の実施形態では、ｍは１又は２であり、
各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。
【０１１７】
ある実施形態では、式Ｉａの化合物は、式ＩＩ：
【０１１８】
【化１３】
2019519591.tif 000015
の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２である。
【０１２０】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）からなる群から選択される。
【０１２１】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【０１２２】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、このときＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであり、このときＣ１〜Ｃ３−アルキルは、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている。ある実施形態では、ｍは１又は２である。
【０１２３】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１２４】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の更なる実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＣＨ３である。
【０１２５】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は次の位置にある。
【０１２６】
【化１４】
2019519591.tif 000016
【０１２７】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ６−アリール、又は（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、このとき、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｐは、０又は１である。
【０１２８】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の更なる実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＣＨ３である。
【０１２９】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、Ｃ６−アリール、又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、このうち任意のものが、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。
【０１３０】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、このうち任意のものが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。
【０１３１】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、次のものからなる群から選択される。
【０１３２】
【化１５】
2019519591.tif 000017
【０１３３】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、次のものからなる群から選択される。
【０１３４】
【化１６】
2019519591.tif 000018
【０１３５】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ６−アリール、又は（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、このとき、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｐは、０又は１である。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、Ｃ６−アリール、又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、このうち任意のものが、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、このうち任意のものが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。
【０１３６】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、次のものからなる群から選択される。
【０１３７】
【化１７】
2019519591.tif 000019
【０１３８】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は次のものである。
【０１３９】
【化１８】
2019519591.tif 000020
【０１４０】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ３である。
【０１４１】
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ３である。
【０１４２】
式Ｉａの化合物の別の実施形態では、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは、０又は１である。式Ｉａの化合物の別の実施形態では、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）から独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。
【０１４３】
式Ｉａの化合物の更なる実施形態では、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。
【０１４４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４は３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【０１４６】
別の特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、ｍは１である。
【０１４７】
更に別の特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、ｍは１である。
【０１４８】
本明細書で提供されるのは、次の実施形態による化合物である。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されており、Ｒ５はＨであり、ｍは１であり、ｎは０である。
【０１４９】
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されており、Ｒ５はＨであり、ｍは２であり、ｎは０である。
【０１５０】
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１５１】
式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２であり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１５２】
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、このときアルキルはハロで置換されており、Ｒ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４は、ハロ及び−ＣＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つの基で置換されているフェニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｍは１であり、ｎは１である。
【０１５３】
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ又はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、Ｆ及び−ＣＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つの基で置換されているフェニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｍは１であり、ｎは１である。
【０１５４】
式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１５５】
式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＤ３であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１５６】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１５７】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２であり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１５８】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。
【０１５９】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ４はフェニル、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１６０】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１６１】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１６２】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１６３】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１６４】
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｍは０であり、ｎは０である。
【０１６５】
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１６６】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１６７】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３から選択され、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１６８】
式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｍは０であり、ｎは０である。
【０１６９】
式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１７０】
式ＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ｎは０である。
【０１７１】
式ＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、ｎは０である。
【０１７２】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、このとき２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１７３】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１７４】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１７５】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１７６】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、ｎは０である。
【０１７７】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１７８】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１７９】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８０】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８１】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８２】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、及びＨであり、ｎは０である。
【０１８３】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８４】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８５】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８６】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８７】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８８】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１８９】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１９０】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及びＨであり、ｎは０である。
【０１９１】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）から選択され、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
【０１９２】
式ＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１９３】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１９４】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１９５】
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１９６】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１９７】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１９８】
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０１９９】
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０２００】
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０２０１】
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２から選択され、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０２０２】
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒｃは存在せず、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０２０３】
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２から選択され、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒｃは存在せず、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
【０２０４】
式Ｉ及びＩＩのある実施形態を以下の表１に示す。
【０２０５】
【表１−１】
2019519591.tif 000021
【０２０６】
【表１−２】
2019519591.tif 000022
【０２０７】
【表１−３】
2019519591.tif 000023
【０２０８】
【表１−４】
2019519591.tif 000024
【０２０９】
【表１−５】
2019519591.tif 000025
【０２１０】
【表１−６】
2019519591.tif 000026
【０２１１】
【表１−７】
2019519591.tif 000027
【０２１２】
【表１−８】
2019519591.tif 000028
【０２１３】
【表１−９】
2019519591.tif 000029
【０２１４】
実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、次から選択されるもの、
【０２１５】
【表２−１】
2019519591.tif 000030
【０２１６】
【表２−２】
2019519591.tif 000031
【０２１７】
【表２−３】
2019519591.tif 000032
【０２１８】
【表２−４】
2019519591.tif 000033
【０２１９】
【表２−５】
2019519591.tif 000034
【０２２０】
【表２−６】
2019519591.tif 000035
【０２２１】
【表２−７】
2019519591.tif 000036
【０２２２】
【表２−８】
2019519591.tif 000037
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【０２２３】
式Ｉ及びＩＩのある実施形態を以下の表２に示す。
【０２２４】
【表３−１】
2019519591.tif 000038
【０２２５】
【表３−２】
2019519591.tif 000039
【０２２６】
【表３−３】
2019519591.tif 000040
【０２２７】
実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、次から選択されるもの、
【０２２８】
【表４−１】
2019519591.tif 000041
【０２２９】
【表４−２】
2019519591.tif 000042
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【０２３０】
式Ｉａ及びＩＩのある実施形態を以下の表３に示す。
【０２３１】
【表５−１】
2019519591.tif 000043
【０２３２】
【表５−２】
2019519591.tif 000044
【０２３３】
【表５−３】
2019519591.tif 000045
【０２３４】
【表５−４】
2019519591.tif 000046
【０２３５】
【表５−５】
2019519591.tif 000047
【０２３６】
【表５−６】
2019519591.tif 000048
【０２３７】
【表５−７】
2019519591.tif 000049
【０２３８】
【表５−８】
2019519591.tif 000050
【０２３９】
【表５−９】
2019519591.tif 000051
【０２４０】
実施形態では、式Ｉａ及びＩＩの化合物は、次から選択されるもの、
【０２４１】
【表６−１】
2019519591.tif 000052
【０２４２】
【表６−２】
2019519591.tif 000053
【０２４３】
【表６−３】
2019519591.tif 000054
【０２４４】
【表６−４】
2019519591.tif 000055
【０２４５】
【表６−５】
2019519591.tif 000056
【０２４６】
【表６−６】
2019519591.tif 000057
【０２４７】
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【０２４８】
式Ｉａのある実施形態を以下の表４に示す。
【０２４９】
【表７】
2019519591.tif 000058
【０２５０】
実施形態では、式Ｉａの化合物は、次から選択されるもの、
【０２５１】
【表８】
2019519591.tif 000059
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【０２５２】
式ＩＩＩのある実施形態を以下の表５に示す。
【０２５３】
【表９−１】
2019519591.tif 000060
【０２５４】
【表９−２】
2019519591.tif 000061
【０２５５】
実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、次から選択されるもの、
【０２５６】
【表１０−１】
2019519591.tif 000062
【０２５７】
【表１０−２】
2019519591.tif 000063
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【０２５８】
開示される化合物は、１つ以上の立体中心を持ち得るが、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかにおいて独立して存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療的に有用な特性を持つラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又はそれらの組み合わせを含むことを理解すべきである。
【０２５９】
光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む、任意の適切な方法で達成される。一実施形態では、１つ以上の異性体の混合物が、本明細書に記載の開示される化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成される。
【０２６０】
一実施形態では、開示される化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示する化合物の範囲内に含まれる。
【０２６１】
本明細書に記載の化合物は、また、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数で置き換えられる同位体標識化合物を含む。本明細書に記載の化合物に含めるのに適した同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、及び３５Ｓが含むが、これらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布試験において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換によって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は用量要件の低減）がもたらされる。
【０２６２】
更に別の実施形態において、陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を検証するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製される。
【０２６３】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段により標識される。
【０２６４】
本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される方法及び材料を用い、また、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらの全ては当該開示のため参照することにより組み込まれる）に述べられるようにして合成される。本明細書に記載の化合物の一般的な調製方法は、本明細書に提供する式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。
【０２６５】
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能である、又は本明細書に記載の手順を使用して調製される化合物から開始する任意の適切な手順を使用して合成される。
【０２６６】
方法
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の治療を要する個体におけるその方法である。
【０２６７】
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の根絶を要する個体におけるその方法である。
【０２６８】
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の減少を要する個体におけるその方法である。
【０２６９】
更に、本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の再発の減少を要する個体におけるその方法である。
【０２７０】
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減させる必要のある個体におけるその方法である。
【０２７１】
特定の態様では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、ＨＢＶ関連粒子の形成又は存在を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、細胞内、組織内、器官内（例えば、肝内）、生命体内など）で阻害又は低減させるのに有効である。ＨＢＶ関連粒子は、ＨＢＶ  ＤＮＡ（すなわち、線状及び／又は共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ））及び／又はＨＢＶ  ＲＮＡ（すなわち、プレゲノムＲＮＡ及び／又はサブゲノムＲＮＡ）を含み得る。したがって、ＨＢＶ関連粒子として、ＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子が挙げられる。
【０２７２】
本明細書で使用するとき、「ＨＰＶ関連粒子」は、感染性ＨＢＶビリオン（すなわち、デーン粒子）及び非感染性ＨＢＶサブウイルス粒子（すなわち、ＨＢＶ管状粒子及び／又はＨＢＶ小型球形粒子）の両方を指す。ＨＢＶビリオンは、表面タンパク質を含む外殻、コアタンパク質を含むヌクレオカプシド、少なくとも１つのポリメラーゼタンパク質、及びＨＢＶゲノムを含む。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、ＨＢＶ表面タンパク質を含むが、コアタンパク質、ポリメラーゼ及びＨＢＶゲノムを欠いている。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、合わせて、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）粒子としても知られている。ＨＢＶ小型球形粒子は、中型及び小型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。ＨＢＶ管状粒子も、中型、小型、及び大型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。
【０２７３】
ＨＢＶサブウイルス粒子は、非粒子状の分泌性ＨＢｅＡｇを含む場合があり、ＨＢＶの複製活性のマーカーの働きをする。
【０２７４】
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の生理的悪影響の低減を要する個体におけるその方法である。
【０２７５】
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の低下、遅延、又は阻害を要する個体におけるその方法である。
【０２７６】
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染による肝傷害の回復を要する個体におけるその方法である。
【０２７７】
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法による生理的影響の低減を要する個体におけるその方法である。
【０２７８】
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の予防的治療を要する個体におけるその方法である。
【０２７９】
一実施形態では、個体は、ＨＢＶ薬物の他の治療クラス（例、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因子、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物など、又はそれらの組み合わせ）に難治性である。別の実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染症を患う個体においてウイルス量を、ＨＢＶ薬物の他の治療クラスが個体においてウイルス量を低減する程度と比較し、より大きな程度又はより速い速度で低減させる。
【０２８０】
一実施形態では、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、ＨＢＶ感染の予防的治療を必要とする個体におけるＨＢＶ感染の予防的治療において同様の結果を達成するために要求とされる少なくとも１つの追加の治療剤単独の投与と比較し、より低い用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤の投与を可能にする。
【０２８１】
一実施形態では、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与により、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリ調節因子、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較し、個体におけるウイルス量がより大きな程度まで又はより速い速度で低減する。
【０２８２】
一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶ感染を患う個体においてウイルス量が低減するため、より低用量又は併用療法の様々なレジメンを使用することが可能になる。
【０２８３】
一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ薬物の他のクラスと比較し、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期療法が可能になり、治療レジメンの変更の必要性が最小限に抑えられる。
【０２８４】
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与により、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリ調節因子、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりも、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率が低くなる。
【０２８５】
一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染から非ＨＢＶ感染へ、つまり、検出可能なＨＢＶウイルス量から検出不可能なＨＢＶウイルス量へのセロコンバージョン率を、既存の治療レジメンよりも上昇させる。本明細書で使用するとき、「セロコンバージョン」は、ＨＢＶ抗体が生じ、検出可能になる間の時間を指す。
【０２８６】
一実施形態では、開示される方法により、正常な健康が増強若しくは正常化若しくは回復され、正常な健康状態の完全な回復を誘発し、寿命を回復させ、又は、ウイルス感染の消散を必要とする個体においてウイルス感染を消散させる。
【０２８７】
一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶ  ＲＮＡ粒子の数が消去又は低減させるため、開示される化合物の治療効果が増強、延長、又は増加される。
【０２８８】
一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶが根絶され、それにより長期若しくは生涯にわたる治療の必要性がなくなる、又は治療期間が短縮される、又は他の抗ウイルス剤の投与量の低減が可能になる。
【０２８９】
別の実施形態では、開示される方法は、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を更に含み、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。
【０２９０】
したがって、一実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法である。
【０２９１】
したがって、一実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
【０２９２】
別の実施形態では、治療有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
【０２９３】
別の実施形態では、治療有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
【０２９４】
別の実施形態では、治療有効量の表１の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
【０２９５】
別の実施形態では、治療有効量の表２の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
【０２９６】
別の実施形態では、治療有効量の表３の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
【０２９７】
別の実施形態では、治療有効量の表４の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
【０２９８】
別の実施形態では、治療有効量の表５の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
【０２９９】
本明細書において提供する方法のいずれかの実施形態では、当該方法は対象のＨＢＶウイルス量のモニタリングを更に含むことができ、当該方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可となる期間実施される。
【０３００】
併用療法
開示される化合物は、ＨＢＶ感染症の治療に有用な１種以上の追加の化合物と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、開示される化合物、及び／又はＨＢＶ感染症の症状又は効果を治療、予防、若しくは低減することが公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定しないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節因子、ＴＬＲ−アゴニスト、及びＨＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及ぼす、異なる又は未知の機構を伴う他の薬剤が挙げられる。
【０３０１】
非限定的な例では、開示される化合物は、次のものを含む群から選択される１つ以上の薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ、又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
限定するものではないが、ＢＡＹ４１−４１０９などの文献記載のカプシドアセンブリ調節因子；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ−アゴニストなどの免疫調節因子；及び
限定されるものではないが、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）及び類似の類似体などの異なる又は未知の機構の薬剤。
【０３０２】
一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。用語「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型の３つに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げてよい。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンアルファｎ１、インターフェロン−ベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及びインターフェロンラムダ３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ２ｂが挙げられる。
【０３０３】
したがって、一実施形態では、式Ｉａ、式Ｉ、又は式ＩＩの化合物は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択されるインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はインターフェロンアルファｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ２ａ又はインターフェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアルファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。
【０３０４】
別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。
【０３０５】
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤を含む、異なる又は未知の機構の薬剤であり得る。
【０３０６】
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。
【０３０７】
一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、自然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節因子は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例、とりわけＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＦＮアルファ、ベータ、及びガンマ並びにＴＮＦアルファ）に影響を及ぼし得る。
【０３０８】
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えばＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
【０３０９】
本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ  ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＶＡＣ  Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ、又はＳＨＡＮＶＡＣ  Ｂのうちの少なくとも１つである。
【０３１０】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機構の任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程を更に含む。
【０３１１】
別の態様では、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて個体に投与すること；及び、個体に治療有効量のＨＢＶワクチンを更に投与することにより、ＨＢＶウイルス量を低下させることを含む、必要のある個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうち少なくとも１つであり得る。
【０３１２】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはＲＮＡ干渉剤と組み合わせて個体に投与すること、及び、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与することによる、ＨＢＶウイルス量を低下させることを含む、ＨＢＶ感染の治療を要する個体におけるその方法である。アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害するため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有する。
【０３１３】
別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時投与される。
【０３１４】
本明細書に記載される任意の併用療法では、相乗効果を、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ  ＆  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３）、Ｌｏｅｗｅの相加性式（Ｌｏｅｗｅ  ＆  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６）及びｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ式（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）などの適切な方法を使用して、計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方程式と関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指標曲線である。
【０３１５】
本明細書において提供する併用療法を施行する方法のいずれかの実施形態では、この方法は、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。
【０３１６】
投与／投与量／製剤
別の態様では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
【０３１７】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性のないように、特定の患者、組成、及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効である量の活性成分を得るように変動し得る。
【０３１８】
特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、化合物と併用される他の薬物、化合物、又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態、及び以前の病歴、並びに医学分野で周知の同様の要因などの種々の因子に依存する。
【０３１９】
当該技術分野における通常の技術を有する医師、例えば、医師又は獣医師は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために要求されるレベルより低いレベルで開示される化合物を投与するため医薬組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
【０３２０】
特定の実施形態では、投与の容易及び投与量の均一性のために、化合物を投薬単位形態で処方することが特に有利である。本明細書で使用する投与単位形態とは、治療される患者のための単位投与量として適した物理的に異なる単位を指し、各単位には、要求される医薬賦形剤と関連して所望の治療効果を生じるように計算された開示される化合物の所定量が含まれる。本発明の投薬単位形態は、（ａ）開示される化合物の独特の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためのかかる開示される化合物の配合／製剤化の技術に固有の制限により定められ、直接的に依存している。
【０３２１】
一実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
【０３２２】
一部の実施形態では、開示される化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物中で使用される開示される化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満であり得る。同様に、一部の実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のための別の薬剤）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、並びにその任意の及び全ての全体的又は部分的な増分を含む。
【０３２３】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の開示される化合物を、単独で、又は第２の医薬品と組み合わせて保持する容器；及び、患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治療、予防、又は低減するための化合物の使用説明書を含む包装された医薬組成物を目的とする。
【０３２４】
本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、又は局所が挙げられる。本発明での使用のための化合物は、任意の適切な経路、経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜（例、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例、経膣及び膣周囲）、鼻（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与などによる投与のために製剤化され得る。
【０３２５】
適した組成物及び剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト、軟膏、ローション、ディスク、坐剤、鼻又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用のための組成物及び製剤などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であり得る製剤及び組成物は、本明細書に記載の特定の製剤及び組成物に限定されないことを理解すべきである。
【０３２６】
経口適用のために特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、又はカプセル、カプレット及びゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の医薬的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。そのような賦形剤としては、例えば、乳糖などの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又はそれらは、エレガンス若しくは活性成分の放出を遅延させるための公知の技術によりコーティングされてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０３２７】
非経口投与のため、開示される化合物を、注射又は注入、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下注射又は注入、あるいはボーラス用量での投与又は連続注入のために製剤化してもよい。懸濁剤、安定剤又は分散剤などの他の処方剤を任意に含む、油性又は水性賦形剤中の懸濁剤、溶液、又はエマルジョンを使用してもよい。
【０３２８】
当業者は、常用の実験だけを使用し、本明細書に記載の特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識する、又は確認することがきできるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象となると見なされた。例えば、当技術分野において認知された代替法を用いて、日常的な実験だけを使用し、反応条件（反応時間、反応サイズ／容積、及び実験試薬、例えば溶媒、触媒など、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤などを含むが、これらに限定されない）における改変が本出願の範囲内であることを理解すべきである。
【０３２９】
本明細書において値及び範囲が提供される場合、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されることが意図されることを理解されたい。更に、これらの範囲内にある全ての値並びに値の範囲の上限又は下限も本願により包含される。
【０３３０】
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示する。しかしながら、これらの実施例は、いかなる意味においても本明細書に記載される本発明の教示又は開示の限定となるものではない。
【実施例】
【０３３１】
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を行って又は行わずに、最終的に望ましい置換基を反応スキームを通して担持させて所望の生成物が生成されるように、出発物質材料を好適に選択してもよいことを当業者は理解するであろう。代替的に、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、かつ適宜、所望される置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉａ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
【０３３２】
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
【０３３３】
【表１１−１】
2019519591.tif 000064
【０３３４】
【表１１−２】
2019519591.tif 000065
【０３３５】
【表１１−３】
2019519591.tif 000066
【０３３６】
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
【０３３７】
【化１９】
2019519591.tif 000067
【０３３８】
スキーム１によって、市販の又は合成により入手可能な式（Ｘａ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエートなどのアルキル化剤でアルキル化すると、式（ＸＩａ）の化合物（式中、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルであり、これはＣＯ２Ｍｅで任意に置換される）がもたらされる。式（Ｘｂ）の化合物（式中、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、当業者に既知の条件下、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、重水素化ヨウ化メチル、臭化アリルなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＩｂ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
【０３３９】
当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＩＩａ）及び（ＸＩＩｂ）の化合物がもたらされる。例えば、ＢＯＣ保護基を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸によって除去する。
【０３４０】
【化２０】
2019519591.tif 000068
【０３４１】
スキーム２によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を、式（ＸＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）と、アミド結合形成条件下で結合させると、式（ＸＩＶ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＩＩ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【０３４２】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、臭化オキセタン、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒と共に、ＤＭＦなどの溶媒中で、約６０〜８０℃の温度にて５〜６時間反応すると、式（ＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
【０３４３】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、１−メチル−ジブロモエタン、炭酸カリウムなどの塩基、ＤＭＦなどの溶媒と共に、約２０℃の温度で反応すると、式（ＸＶｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
【０３４４】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、エチル２−ブロモプロパノエート、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒と共に、ＤＭＦなどの溶媒中で、約４０〜６０℃の温度にて１４〜１８時間反応すると、式（ＸＶｃ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
【０３４５】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、１−メチル−ジブロモエタン、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒、ＤＭＦなどの溶媒と共に、約２０℃の温度で反応すると、式（ＸＶｄ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
【０３４６】
市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を、式（ＸＩＩａ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、ＲｂはＣ１〜６アルキルであり、このときＣＯ２Ｍｅ任意に置換される）と、アミド結合形成条件下で結合させると、式（ＸＩＶａ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＩａＩ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＩＶａ）の化合物を得る。
【０３４７】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、ＲｂはＣ１〜６アルキルであり、このときＣＯ２Ｍｅで任意に置換される）を、リン酸トリブチルなどのリン酸トリアルキル、ＤＩＡＤなどのカップリング試薬、ＴＨＦなどの溶媒と共に、還流付近の温度で反応すると、式（ＸＶｅ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
【０３４８】
【化２１】
2019519591.tif 000069
【０３４９】
スキーム３によって、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、２工程で調製できる。例えば、式（ＸＶａ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｂｏｃ基は除去されている）がもたらされる。次に、得られた生成物を、フェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート及びＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応すると、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）をもたらすことができる。
【０３５０】
【化２２】
2019519591.tif 000070
【０３５１】
スキーム４によって、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応すると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２Ｆである）がもたらされる。
【０３５２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は、ＣＨ２ＳＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは１である）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＶＩ）の化合物を、ＭｓＣｌなどのスルホン化試薬と、ＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの溶媒中で、約２５℃の温度にて約２時間結合させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｓであり、ｍは１である）がもたらされる。次に、メチルスルフィドナトリウムなどのスルフィド求核剤を、ＤＭＦなどの溶媒中に、約１５℃の温度で約１６時間加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＳＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３５３】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２ＳＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは１である）を、ｍ−ＣＰＢＡなどのオキシダントと共に、ＤＣＭなどの溶媒中、約３０℃の温度にて約１６時間反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３５４】
式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、ＮａＯＣＮ、ＴＦＡなどの酸と共に、ＤＣＭなどの溶媒中、約２５℃の温度にて約３２時間反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２Ｏ（Ｏ）ＮＨ２である）がもたらされる。
【０３５５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＯＯＨであり、ｍは１である）を、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、例えばメチルアミン又はジメチルアミンと、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いて、ＤＩＰＥＡなどの塩基と共に、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２であり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３５６】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣ３〜６ラクタムであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２である）を、ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどのハロアルキル酸クロリド、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり、ｍは１である）がもたらされる。次に、ＮａＨなどの強塩基と共にＴＨＦなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ３〜６ラクタムであり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３５７】
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２Ｎ３であり、ｍは１である）を、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンと共に、ＴＨＦ、水、又はその両方の混合物などの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２である）がもたらされる。
【０３５８】
【化２３】
2019519591.tif 000071
【０３５９】
スキーム５によって、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２であり、ｍは１である）を２工程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＭｓＣｌなどのスルホン化試薬、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。次に、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２などのアミン、炭酸カリウムなどの塩基と共に、ＤＭＦなどの溶媒中、約８０℃の温度にて約２４時間反応させると、（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２であり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３６０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、Ｃ１〜６アルキルハライド、Ｃ１〜６アルケニルハライド、Ｃ１〜６ハロアルキルトリフレート又はハロ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ１〜６シクロアルキル、例えばＭｅＩ、ＥｔＩ、ｎ−ヨウ化プロピル、臭化アリル、ＣＨＦ２ＣＨ２ＯＴｆ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ又はｃ−ＰｒＣＨ２Ｂｒと共に、ＮａＨなどの強塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２ＯＣ１〜６アルケニル、ＣＨ２ＯＣ１〜６ハロアルキル、又はＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル−Ｃ１〜６シクロアルキルである）がもたらされる。
【０３６１】
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＯＯＣ１〜６アルキルであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＴＰＡＰなどのオキシダント、ＮＭＯなどのコオキシダントと共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＯＯＨである）がもたらされる。次に、Ｃ１〜６アルキル−ハライド、例えばＭｅＩ、炭酸カリウムなどの塩基と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中で反応させると、（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＯＯＣ１〜６アルキルであり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３６２】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、シラン、例えばＴＭＳＣＦ３、銀トリフレートなどのトリフレート塩、２−フルオロピリジンなどの塩基、フッ化カリウムなどの脱シリル化試薬、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などのフッ素化試薬と共に、酢酸エチルなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＣＦ３であり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３６３】
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｓであり、ｍは１である）を、アミン、例えばＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２又はＮ（Ｃ１〜６ハロアルキル）０〜２、炭酸カリウムなどの塩基と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中、約８０℃の温度にて約１６時間反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２又はＮ（Ｃ１〜６ハロアルキル）０〜２であり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３６４】
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＯＯＨであり、ｍは１である）を、アミン、例えばＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）０〜２、又はＮ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、３−ピコリンなどの塩基、ＭｓＣｌなどのスルホン化試薬と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中、約０℃〜３０℃の温度にて約１時間反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）０〜２、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）であり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３６５】
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、ｍは１である）を、３工程で調製する。最初に、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｓであり、ｍは１である）を、アジ化ナトリウムなどの求核性アジドと共に、ＤＭＦなどの溶媒中、約７０℃の温度にて約１６時間反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２Ｎ３である）がもたらされる。２番目に、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンと共に、ＴＨＦ、水、又はその両方の混合物などの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２である）がもたらされる。３番目に、無水酢酸などのＣ１〜６アルキル無水物、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである）がもたらされる。
【０３６６】
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２であり、ｍは１である）を、ＭｓＣｌなどのＣ１〜６アルキル−ＳＯ２−ハライド、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル）であり、ｍは１である）がもたらされる。
【０３６７】
【化２４】
2019519591.tif 000072
【０３６８】
方法Ａ：
スキーム６によって、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は上記任意の実施例に記載されるものであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、トリホスゲンなどのイソシアン酸塩（isocyante）の形成に有用な試薬、アニリン（analine）などの任意に置換されたアリールアミン、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に約約２５℃の温度にて約１５分間加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。
【０３６９】
方法Ｂ：
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は上記任意の実施例に記載されるものであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、フェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。
【０３７０】
【化２５】
2019519591.tif 000073
【０３７１】
スキーム７によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸａ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基で保護すると、式（ＸＸＩａ）の化合物（式中、ＰＧ２はカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基である）がもたらされる。
【０３７２】
式（ＸＸＩＩａ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧはＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、ＰＧ２はカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、ＲｂはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）を、（ＸＸＩａ）から２工程で調製する。まず、（ＸＸＩａ）を、当業者に既知の条件下、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、１−ブロモ−メチルアセテートなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＸＩＩａ）の化合物（式中、ＲｂはＣＨ２（Ｏ）ＯＭｅである）がもたらされる。次に、当業者に既知の条件下、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で水素化ホウ素リチウムなどを用いて還元すると、式（ＸＸＩＩａ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、ＰＧ２は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、ＲｂはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。
【０３７３】
市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸｂ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、当業者に既知の条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＸＩｂ）の化合物（式中、Ｒｃは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＴＢＳなどである）がもたらされる。
【０３７４】
式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、Ｒｂは、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒｃは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどである）を、２工程で調製する。まず、当業者に既知の条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、臭化アリル、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中、ＲｂはＭｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）がもたらされる。次に、当業者に既知の条件下での脱保護、例えば、酢酸エチルなどの好適な溶媒中で塩酸などを用いて脱保護すると、式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、Ｒｃは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｂは、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）がもたらされる。
【０３７５】
当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＸＩＩＩａ）及び（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物がもたらされる。例えば、ＢＯＣ保護基を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸によって除去する。
【０３７６】
上記のアルキル化工程のうちいずれかは任意である。アルキル化を行わない場合、プロトンが、Ｒｂ又はＲｃにあると理解される。
【０３７７】
【化２６】
2019519591.tif 000074
【０３７８】
スキーム８によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を、式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧ２は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、Ｒｂは２−エタノールである）と、アミド結合形成条件下で結合指させると、式（ＸＸＩＶａ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＸＩＩＩａ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を得る。
【０３７９】
市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を、式（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＲｃはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｂは、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）と、アミド結合形成条件下で結合させると、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＸＩＩＩｂ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物を得る。
【０３８０】
式（ＸＸＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧ２は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、Ｒｂは２−エタノールである）を、ＭｓＣｌ、トリエチルアミンなどの塩基と共にＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基である）がもたらされる。
【０３８１】
式（ＸＸＩＶｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＲｃはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｂは、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）を、ＭｓＣｌ、トリエチルアミンなどの塩基と共にＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）がもたらされる。
【０３８２】
当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ２はＨである）がもたらされる。例えば、Ｃｂｚ保護基を、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、水素及びパラジウム炭素などで除去する。
【０３８３】
【化２７】
2019519591.tif 000075
【０３８４】
スキーム９によって、式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）を、ＭｅＯＨなどの溶媒中で水素及びパラジウム炭素などの還元剤と反応させると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である）がもたらされる。
【０３８５】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＯｓＯ４などの試薬によって、ＮａＩＯ４の存在下でＴＨＦと水の混合物などの溶媒中で酸化すると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ＝Ｏである）がもたらされた。次に、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を、ＴＨＦとエタノール混合物などの溶媒中で加えると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。
【０３８６】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨＦ２である）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＯｓＯ４などの試薬によって、ＮａＩＯ４の存在下でＴＨＦと水の混合物などの溶媒中で酸化すると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ＝Ｏである）がもたらされた。次に、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を、ＤＣＭなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨＦ２である）がもたらされる。
【０３８７】
【化２８】
2019519591.tif 000076
【０３８８】
スキーム９によって、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）を、ヒドロホウ素化条件下で、ＢＨ３−ＤＭＳなどの試薬を用いてＴＨＦなどの溶媒中で、続いて水酸化ナトリウムなどの塩基、過酸化水素などのオキシダントと反応させると、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。
【０３８９】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）を、ヒドロホウ素化条件下で、ＢＨ３−ＤＭＳなどの試薬を用いてＴＨＦなどの溶媒中で、続いて水酸化ナトリウムなどの塩基、過酸化水素などのオキシダントと反応させると、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３である）がもたらされる。
【０３９０】
【化２９】
2019519591.tif 000077
【０３９１】
式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである）を、３工程で調製した。まず、式（ＸＸＸ）の化合物を、３−クロロ−２−オキソプロピルアセテートなどの試薬と、ｐ−トルエンスルホン酸などの好適な酸の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で結合させた。次に、ＭｓＣｌなどの試薬を、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で加える。３番目に、水素化ナトリウムなどの好適な塩基をＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。
【０３９２】
式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＭｅである）を、３工程で調製した。まず、式（ＸＸＸ）の化合物を、１−ヒドロキシプロパン−２−オンなどの試薬と、ｐ−トルエンスルホン酸などの好適な酸の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で結合させた。次に、ＭｓＣｌなどの試薬を、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で加える。３番目に、水素化ナトリウムなどの好適な塩基をＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＭｅである）がもたらされる。
【０３９３】
【化３０】
2019519591.tif 000078
【０３９４】
式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、又はＣＨ（ｃＰｒ）ＯＨである）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、ＤＭＰなどの試薬を用い、ＤＣＭなどの溶媒中で酸化した。次に、ＥｔＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＢｒ、又はｃＰｒＭｇＢｒなどのグリニャール試薬を、ＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、又はＣＨ（ｃＰｒ）ＯＨである）がもたらされる。
【０３９５】
【化３１】
2019519591.tif 000079
【０３９６】
方法Ａ：
スキーム１３によって、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は上記任意の実施例に記載されるものである）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、トリホスゲンなどのイソシアン酸塩の形成に有用な試薬、アニリンなどの任意に置換されたアリールアミン、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に約約２５℃の温度にて約１５分間加えると、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。
【０３９７】
方法Ｂ：
式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は上記任意の実施例に記載されるものであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、フェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に加えると、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。
【０３９８】
中間体１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０３９９】
【化３２】
2019519591.tif 000080
【０４００】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６５２．４４ｍＬ、１．３０当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００．００ｇ、５０１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００Ｌ）中溶液を、−７８℃、Ｎ２下にて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃、Ｎ２下で３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチル（９５．３５ｇ、６５２．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を３０分かけて１５℃に加温し、１５℃で更に２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応を、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）でクエンチした後、希塩酸で中和し、水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題化合物（１６５．００ｇ、未精製）を得て、次工程に直接用いた。
【０４０１】
工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５．００ｇ、５５１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３５．７１ｇ、６０６．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＡｃＯＨ（１．００Ｌ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした。次に、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｎ、１．２Ｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（１３０．００ｇ、４４０．１９ｍｍｏｌ、収率７９．８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．５７〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］
【０４０２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ナトリウム金属（７．７８ｇ、３３８．６０ｍｍｏｌ、８．０２ｍＬ、１０．００当量）を、ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）に少しずつ０℃にて加え、混合物を１５℃にて０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（８．４８ｇ、１０１．５８ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）を混合物に加え、この混合物を１５℃にて０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１０．００ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を７０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが主に検出されたことを示した。混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次に、この混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。水相のｐＨを、希塩酸（１Ｎ）で６付近に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（８．００ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、収率７９．７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．３１〜３．５８（ｍ，３Ｈ）２．７４（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋１］
【０４０３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８．００ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモオキセタン（４．０７ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＢＡＩ（９９７．２２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３．１９ｇ、４０．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスして、Ｎ２で３回パージし、続いて、この混合物を７０℃にて３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／２）によって精製し、黄色固体として標題化合物（４．５０ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、収率４５．８８％、純度９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）４．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）４．３２〜４．４２（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．８８（ｍ，４Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６８〜２．７９（ｍ，２Ｈ）１．４１〜１．５３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋１］。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（２．６ｇ）のラセミ化合物を、ＳＦＣによって分離し、エナンチオマーＥ１（１．２ｇ、最初のピークのもの）及びＥ２（１．３ｇ、２番目のもの）の両方を得た（ＳＦＣ分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ移動相：メタノール（０．０５％  ＤＥＡ）、５％〜４０％  ＣＯ２中流量：３ｍＬ／分波長：２２０ｎｍ）。各エナンチオマーを別々に用いて、２つの連続したＢｏｃ保護及び尿素形成工程によって標的とする尿素を調製した。
【０４０５】
中間体２．３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン。
【０４０６】
【化３３】
2019519591.tif 000081
【０４０７】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメートの調製。３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（１．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．００ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ、２．００当量）のＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（２．０９ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ、３．００当量）を、１５℃、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を１０〜２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３．６％の出発材料が残存し、９３．２％の所望の生成物が生じたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＰＥ（２ｍＬ）でリンスした。固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥して、標題化合物（１．１０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率６５．２１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．３７〜２．６０（ｍ，１１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４０８】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメートの調製。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（６００．００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１９５．３８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を０〜５℃、Ｎ２下で加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（１．０４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、４５５．７０μＬ、３．００当量）を１５〜２０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、９８．５５％の所望の生成物が形成したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、標題化合物（５００．００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率７８．９１％）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０１、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．５２（ｍ，９Ｈ）
【０４０９】
工程３．３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリンの調製。ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、１１．５６当量）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（４５０．００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃以下で加えた。得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌した後、自然に１５〜２０℃まで加温し、１５〜２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、９８％の所望の生成物が形成したことを示した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（２４０．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率７０．７６％、ＨＣｌ）を白色固体として得て、これを更に精製せずに直接次工程で用いた。
【０４１０】
中間体３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４１１】
【化３４】
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【０４１２】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５．７２ｍＬ、１．３０当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液を、−７８℃、Ｎ２で加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチル（８３５．８２ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、７８１．１４μＬ  １．３０当量）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を１５℃に加温し、更に２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する主要な新しいスポットが検出されたことを示した。この反応を希ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．００ｇ、未精製）を黄色油として得た。その生成物を精製することなく、次工程で用いた。
【０４１３】
工程２．５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（８００．００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１４３．７０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１３９．５１μＬ、純度８５％、１．００当量）を加えた。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体として標題化合物を得た（７６０．００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率９１．５０％、純度９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．６１（ｓ，２Ｈ）４．３３〜４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．３７〜１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋１］。
【０４１４】
工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（９００．００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２２２．６４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を５０℃に加温して、５０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物のｐＨを、希塩酸（２Ｎ、１０ｍＬ）を加えることによって６付近に調整した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（７８０．００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率９３．１０％、純度９８％）を白色固体として得た。その生成物を更に精製することなく、次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］。
【０４１５】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ、６７７．２１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（１．７２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ、純度５０％、４．００当量）及びＴＥＡ（３４２．６３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、４６９．３６μＬ、５．００当量）を、その後Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（１１３．１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（７０．００ｍｇ、２１５．８０μｍｏｌ、収率３１．８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６４（ｓ，２Ｈ）３．３９（ｂｒｓ，５Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６９［Ｍ＋１−５６］。
【０４１６】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、２１５．８０μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（３５．４７ｍｇ、２５８．９６μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５．４７ｍｇ、３２３．７０μｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＢＡＩ（７．９７ｍｇ、２１．５８μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を７５℃に加温して、７５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の５０％が残存していたことを示した。この反応混合物を７５℃で更に３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物（５３．００ｍｇ、未精製）が黄色油として得られた。その生成物を更に精製することなく、次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。
【０４１７】
中間体４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４１８】
【化３５】
2019519591.tif 000083
【０４１９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（２．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢｏｃ２Ｏ（２．１５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０％〜１５％）により精製し、標題化合物（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、収率９５．３３％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．１６〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．３８〜２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２０】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−５−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．２６ｍＬ、１．２０当量）を−６０℃で滴下して加えた。混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチル（１．５１ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．１０当量）を−６０℃で滴下して加えた。次に、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（２．００ｇ、未精製）を黄色油として得た。
【０４２１】
工程３．５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−５−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（４０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３９４．５９ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ、３８３．１０μＬ純度８５％、１．０５当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって主要な所望の生成物を検出した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：１０％〜５０％）により精製し、標題化合物（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率５０．６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝１．３０〜１．３４（ｍ，３Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．４９〜１．５５（ｍ，９Ｈ）２．９８〜３．３８（ｍ，２Ｈ）３．７４〜４．０８（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．４７〜４．６８（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，１Ｈ。
【０４２２】
工程４．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２５８．４０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了し、１つの主要なスポットが現れたことを示した。１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で混合物のｐＨを５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（８５０．００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率９１．２１％、純度９７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２８２［Ｍ＋１］。
【０４２３】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ、７１０．９６μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（２３７．５２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４．００当量、ＨＣｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（１．８１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、純度５０％、３．９９当量）を、続いてＴＥＡ（５７５．５４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、７８８．４１μＬ  ８．００当量）を加えた。この混合物を４０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、２つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０％〜１００％）により精製し、標題化合物（６６．００ｍｇ、２１２．６６μｍｏｌ、収率２９．９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３１２［Ｍ＋１］。
【０４２４】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１９３．３３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８８．９７ｍｇ、５７９．９９μｍｏｌ、３．００当量）を、続いて３−ブロモオキセタン（３１．７８ｍｇ、２３２．００μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（６０．００ｇ、未精製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
【０４２５】
中間体５．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４２６】
【化３６】
2019519591.tif 000084
【０４２７】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［エチル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、３７４．１４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１８４．９４ｍｇ、４８６．３８μｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＰＥＡ（２４１．７７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３２６．７２μＬ  ５．００当量）及びＮ−エチルヒドロキシルアミン（１０９．４８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出され、〜２０％の出発材料が残存していたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物（３６．００ｍｇ、１１５．６５μｍｏｌ、収率３０．９１％、純度９９．７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：３１１［Ｍ＋１］。
【０４２８】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［エチル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３６．００ｍｇ、１１６．００μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（１９．０７ｍｇ、１３９．２０μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．３５ｍｇ、１３９．２０μｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＢＡＩ（４．２８ｍｇ、１１．６０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を７５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約４０％の出発材料２が残存していたことを示した。混合物を７５℃で更に３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）で精製した。標題化合物（２５．００ｍｇ、６８．２３μｍｏｌ、収率５８．８２％）を無色油として得た。
【０４２９】
中間体６．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
【０４３０】
【化３７】
2019519591.tif 000085
【０４３１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６５２．４４ｍＬ、１．３０当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００．００ｇ、５０１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００Ｌ）中溶液を、−７８℃、Ｎ２下にて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃、Ｎ２下で３０分間撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（９５．３５ｇ、６５２．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を３０分かけて１５℃に加温し、１５℃で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は反応が完了したことを示した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１．５Ｌ）でクエンチした後、希塩酸で中和し、水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題化合物（１６５．００ｇ、未精製）を得て、次工程に直接用いた。
【０４３２】
工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５．００ｇ、未精製、５５１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３５．７１ｇ、６０６．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＡｃＯＨ（１．００Ｌ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした。次に、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｎ、１．２Ｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（１３０．００ｇ、４４０．１９ｍｍｏｌ、収率７９．８５％）を得た。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．５７〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ，３Ｈ）。
【０４３３】
工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１０．００ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２．０３ｇ、５０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を４０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に、混合物を５０℃で４時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水相を分離し、ｐＨを希塩酸（１Ｎ）を加えることによって〜６に調整し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、ケークを真空下で濃縮して、標題化合物（８．００ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ、収率８８．４０％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６８［Ｍ＋１］
【０４３４】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３．００ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（１．４１ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ）、Ｔ３Ｐ（１７．８６ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ、１６．６９ｍＬ、５．００当量）及びＴＥＡ（１１．３５ｇ、１１２．２０ｍｍｏｌ、１５．５５ｍＬ、１０．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を５０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌによって〜４に調整した後、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜１／１）で精製すると粗生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃでリンスして、標題化合物（１．３０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率３９．１０％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３１９［Ｍ＋２３］。
【０４３５】
中間体７．ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４３６】
【化３８】
2019519591.tif 000086
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体６、５０．００ｍｇ、１６８．７４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＩ（６．２３ｍｇ、１６．８７μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、〜７７％の出発材料が残存し、〜８．５％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を５０℃で更に２４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が残存し、２つの新しいスポットが形成したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１／３）で精製すると、標題化合物（１０．００ｍｇ、２９．７３μｍｏｌ、収率１７．６２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：３３７［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）（パイロットランＥＷ４０４３−６８）δ  ４．６０〜４．７６（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５２，１１．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０４３８】
中間体８．ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４３９】
【化３９】
2019519591.tif 000087
【０４４０】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体６、４００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１５１．５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中エチル２−ブロモプロパノエート（２３２．００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１６６．９１μＬ  ０．９５当量）を、Ｎ２下で滴下して加えた。追加後、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１／２）は、出発物質が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２／１〜１／１）により精製し、標題化合物（５１０．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率９５．２９％）を白色固体として得た。
【０４４１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、７０６．２９μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２６．７２ｍｇ、７０６．２９μｍｏｌ、１．００当量）を、続いてＭｅＯＨ（２００．００μＬを−１０℃で加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費され、３つのスポットが現れたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（８０．００ｍｇ、２２５．７３μｍｏｌ、収率３１．９６％）を無色油として得た。
【０４４２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、１９７．５２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、トリブチルホスファン（７９．９２ｍｇ、３９５．０４μｍｏｌ、９７．４６μＬ  ２．００当量）を、続いてＤＩＡＤ（７９．８８ｍｇ、３９５．０４μｍｏｌ、７６．８１μＬ  ２．００当量）をＮ２下で加えた。この混合物を６０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製し、標題化合物（４２．００ｍｇ、１２４．８６μｍｏｌ、収率６３．２１％）を無色油として得た。
【０４４３】
中間体９．ｔｅｒｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４４４】
【化４０】
2019519591.tif 000088
【０４４５】
工程１．メチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２−メチル−プロパノエートの調製。ＣＨ３ＯＮａ（５８７．７８ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中溶液に、メチル２−ブロモ−２−メチル−プロパノエート（１．９７ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバメート（１．６０ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を、１６時間撹拌しながら６０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を蒸発させ、溶媒を除去し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）によって精製し、標題化合物（２．３０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、収率８５．４９％）を灰白色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１５Ｈ）。
【０４４６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ−メチル−カルバメートの調製。ＬｉＢＨ４（７０４．６０ｍｇ、３２．３５ｍｍｏｌ、４．００当量）を、冷却した三つ口丸底フラスコに−７８℃、Ｎ２下で投入した後、メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２−メチル−プロパノエート（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応物質３が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を２０ｍＬの水でクエンチし、濾過して濾液を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１５／１）によって精製し、標題化合物（１．３０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率７３．３２％）を灰白色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１５〜１．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０４４７】
工程３．２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパン−１−オールの調製。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ−メチル−カルバメート（１．３０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）溶液中に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ、４．０５当量）を、１５℃で２時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸留し、標題化合物（１．１０ｇ、未精製、ＨＣｌ）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
【０４４８】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８００．００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパン−１−オール（６０４．８９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３．８１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、３．５６ｍＬ、純度５０％、２．００当量）及びＴＥＡ（２．４２ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ、３．３２ｍＬ、８．００当量）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０％の所望の生成物と、４０％のＭＳ＋１＝７４７の副生成物を示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０％〜１００％）により精製し、標題化合物（２００．００ｍｇ、５４２．８４μｍｏｌ、収率１８．１６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
【０４４９】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５４２．８４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、トリブチルホスファン（２１９．６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２６７．８７μＬ  ２．００当量）を、続いてＤＩＡＤ（２１９．５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２１１．０９μＬ  ２．００当量）をＮ２下で加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、４２８．０７μｍｏｌ、収率７８．８６％）を無色油として得た。
【０４５０】
中間体１０．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４５１】
【化４１】
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【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体６、１００．００ｍｇ、３３７．４７μｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（９３．２８ｍｇ、６７４．９４μｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、１，２−ジブロモエタン（６９．７４ｍｇ、３７１．２２μｍｏｌ、２８．０１μＬ  １．１０当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を１５℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物（５５．００ｍｇ、１７０．６２μｍｏｌ、収率５０．５６％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋１］。
【０４５３】
中間体１１．Ｎ−アリルヒドロキシルアミン。
【０４５４】
【化４２】
2019519591.tif 000090
【０４５５】
工程１．［アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートの調製。（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（５．５０ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５２ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３−ブロモプロポ−１−エン（３．７１ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、１．３０当量）をＮ２下で加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を水（２００ｍＬ）に追加してＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として標題化合物（５．２０ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ、収率８０．６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．７６〜６．００（ｍ，１Ｈ）５．１８〜５．３１（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０４５６】
工程２．Ｎ−アリルヒドロキシルアミンの調製。［アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．９０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５３．９０ｇ、４７２．７４ｍｍｏｌ、３５．００ｍＬ、６８．０２当量）を加え、反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１．３１ｇ、未精製、ＴＦＡ）を明黄色油として得た。
【０４５７】
中間体１２．ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４５８】
【化４３】
2019519591.tif 000091
【０４５９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［アリル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。Ｎ−アリルヒドロキシルアミン（中間体１１、１．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＴＦＡ）及びＴＥＡ（３．０７ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、８．１０当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（９．６４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、９．０１ｍＬ、純度５０％、４．０５当量）及び５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を３０℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを伴うピーク（約６９％）が検出されたことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、濾過、無水Ｎａ２ＳＯ４の乾燥を経て、真空下で濃縮し、標題化合物（９００．００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率６１．２１％、純度８２％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．９０（ｓ，１Ｈ）５．２０〜５．３５（ｍ，２Ｈ）４．２３〜４．７７（ｍ，４Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）２．７１（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋１］。
【０４６０】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［アリル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、２４８．１７μｍｏｌ、１．００当量）及び１，２−ジブロモエタン（６９．９３ｍｇ、３７２．２５μｍｏｌ、２８．０８μＬ  １．５０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４２．５８ｍｇ、７４４．５１μｍｏｌ、３．００当量）及びＴＢＡＩ（９．１７ｍｇ、２４．８２μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、約６０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（５３．００ｍｇ、１３６．９１μｍｏｌ、収率５５．１７％、純度９０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３４９［Ｍ＋１］。
【０４６１】
中間体１３．５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸。
【０４６２】
【化４４】
2019519591.tif 000092
【０４６３】
工程１．エチル３−アミノブタノエートの調製。ＳＯＣｌ２（２８．８４ｇ、２４２．４３ｍｍｏｌ、１７．５９ｍＬ、２．５０当量）をＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）に、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を０℃、Ｎ２下で０．５時間撹拌した。次に、３−アミノブタン酸（１０．００ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加え、この混合物を２５℃で１．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１６．００ｇ、９５．４５ｍｍｏｌ、収率９８．４３％、ＨＣｌ）を黒褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝２．６６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）、−０．１８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）、−０．２７（ｓ，３Ｈ）
【０４６４】
工程２．エチル３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエートの調製。エチル３−アミノブタノエート（１０．００ｇ、５９．６６ｍｍｏｌ、１１．２４ｍＬ、１．００当量、ＨＣｌ）のＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２．５１ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、続いてエチルプロポ−２−エノエート（７．１７ｇ、７１．５９ｍｍｏｌ、７．７９ｍＬ、１．２０当量）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が残存し、新たなスポットが現れたことを示した。混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で４に調整し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨをＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で〜８に調整した後、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物（９．００ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、収率６５．２２％）を無色油として得た。
【０４６５】
工程３．エチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエートの調製。
エチル３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート（９．００ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（５．５１ｇ、５４．４７ｍｍｏｌ、７．５５ｍＬ、１．４０当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．４９ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、８．９４ｍＬ、１．００当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、１分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、標題化合物（７．００ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、収率５４．２９％）を黄色油として得た。
【０４６６】
工程４．１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製。エチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート（７．２０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．６８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、−４０℃Ｎ２下で一度に加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、３分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色油として標題化合物（５．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、収率８０．６４％）を得た。ＬＣＭＳ：１８６［Ｍ−９９］。
【０４６７】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、純度８５％、１．００当量）を、３０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、標題化合物（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率３３．８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２５４［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ４．７０〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４６８】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰｙ（５．００ｍＬ）中混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．１７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、標題化合物（１．４０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率６１．３７％）を黄色固体として得た。
【０４６９】
工程７．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５１９．００μｍｏｌ、１．００当量）及び［トリフルオロ（ビニル）−ボラニル］カリウム（１＋）（２０８．５６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００．００μＬ）中混合物に、ＸＰＨＯＳ−Ｐｄ−Ｇ２（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））（４０．８３ｍｇ、５１．９０μｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（３３０．５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１４０℃にて２時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は、〜１０％の出発材料が残り、８０％の標題化合物が検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、標題化合物（１９０．００ｍｇ、６５６．５９μｍｏｌ、収率４２．１７％、純度９１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ＋１］。
【０４７０】
工程８．ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＩＯ４（１．３０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、３３６．７９μＬ  ４．００当量）及びＯｓＯ４（３８．６２ｍｇ、１５２．００μｍｏｌ、７．８８μＬ  ０．１０当量）を、２０℃にて一度に加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＮａ２ＳＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色油として標題化合物（４００．００ｇ、未精製）を得た。
【０４７１】
工程９．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、未精製、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物に、２−メチルブタ−２−エン（１ＰＤ０．５６ｇ、１５０．５８ｍｍｏｌ、１６．００ｍＬ、９９．７２当量）を０℃にて滴下して加え、次に、ＮａＨ２ＰＯ４（９０５．８５ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び亜塩素酸ナトリウム（１．３７ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中溶液を、０℃にて上記混合物に滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３で〜９に調整し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜４まで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（３２０．００ｍｇ、９１０．０３μｍｏｌ、収率６０．２７％、純度８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２８２［Ｍ＋１］。
【０４７２】
中間体１４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４７３】
【化４５】
2019519591.tif 000093
【０４７４】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、４００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−（オキセタン−３−イルオキシ）メタンアミン（５８５．７２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（２．７１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、純度５０％、３．００当量）及びＴＥＡ（７．２９ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ、９．９９ｍＬ、５０．７４当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、１つのピークが検出されたことを示したが、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は３つの新たな点を示した。残渣を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、５０／１）の後、分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（５０．００ｍｇ、１３６．４６μｍｏｌ、収率９．６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．６３〜５．１６（ｍ，３Ｈ）、４．０９〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、３．６０〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．６４，６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７５】
中間体１５．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（メチル（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
【０４７６】
【化４６】
2019519591.tif 000094
【０４７７】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、４００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−（オキセタン−３−イルオキシ）メタンアミン（５８５．７２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（２．７１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、純度５０％、３．００当量）及びＴＥＡ（７．２９ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ、９．９９ｍＬ、５０．７４当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、１つのピークが検出されたことを示したが、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は３つの新たな点を示した。残渣を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、５０／１）の後、分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（１６０．００ｍｇ、４３６．６７μｍｏｌ、収率３０．７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ５．１１（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，３Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０２、７．６５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９１〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７８】
中間体１６．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート。
【０４７９】
【化４７】
2019519591.tif 000095
【０４８０】
工程１．１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（２．５０ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、７．５０当量）のＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＰＡＰ（１９９．６１ｍｇ、５６８．００μｍｏｌ、０．２０当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮し、標題化合物（１．０４ｇ、未精製）を黒褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
【０４８１】
工程２．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレートの調製。１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（１．０４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ  ３．００当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応されなかったことを示した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に中和した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出することによって、出発材料を反応混合物から回収した。続いて、再度反応させた（１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（１．０４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ  ３．００当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した）。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、２／１）によって精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、３９４．３３μｍｏｌ、収率１３．８８％、純度１００％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．７９〜４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０４８２】
中間体１７．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４８３】
【化４８】
2019519591.tif 000096
【０４８４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２２．５１ｍＬ、１．２０当量）を−７０℃で滴下して加えた。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（３．５６ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ、１．３０当量）を、−７０℃で滴下して加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費され、１つの新しいスポットが現れたことを示した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（５．００ｇ、未精製）を黄色油として得た。
【０４８５】
工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（６Ｒ）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（９３９．７５ｍｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、９１２．３８μＬ純度８５％、１．００当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：２０％〜６０％）で濃縮し、標題化合物（３．６０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、収率７２．９１％）を黄色固体として得た。
【０４８６】
工程３．（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（６Ｒ）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（３．６０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（９３０．９５ｍｇ、２３．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（７．００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費され、より高い極性を有する１つの主要なスポットが現れたことを示した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて、混合物のｐＨを５〜６に調整した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（３．００ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、収率９１．６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１６．５１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，１５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８７】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２．７０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（２．４０ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（１．９５ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰｙＢＯＰ（７．４９ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（６．２０ｇ、４７．９９ｍｍｏｌ、８．３８ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）、１Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：６０％〜１００％）で精製し、標題化合物（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、収率６７．１３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．９３、１５．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８８】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３０ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を、続いて１，２−ジブロモエタン（１．８１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、７２８．８１μＬ  １．５０当量）及びＴＢＡＩ（２３８．０３ｍｇ、６４４．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０％〜１００％）で精製し、標題化合物（１．５０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率６５．０９％、純度９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．７３〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．４８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，１０Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８９】
中間体１８．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０４９０】
【化４９】
2019519591.tif 000097
【０４９１】
（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、２．３０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液中に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２４ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を、続いて３−ブロモオキセタン（１．３２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＴＢＡＩ（２７３．７４ｍｇ、７４１．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７０％の所望の生成物を示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０％〜１００％）で精製し、純度８５％の１．８ｇの所望の生成物を得た。１．５ｇを、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で再度精製し、１．１ｇの純粋な所望の生成物を得て、これをＳＦＣによって分離して、両ジアステレオマー（４２０ｍｇ）及び（４７０ｍｇ）を得た。
【０４９２】
ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ  Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ；カラム：ＯＤ−１０μｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２、Ｂとしてイソプロパノール（０．１％アンモニア）；アイソクラチック：Ｂ２０％；流量：５０ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０４９３】
中間体１９．２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート。
【０４９４】
【化５０】
2019519591.tif 000098
【０４９５】
２，２−ジフルオロエタノール（５００．００ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（９４５．０８ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１．２０当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．８９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．１０当量）を、０℃、Ｎ２下で加え、混合物を１０℃で３時間撹拌した。出発材料は低い沸点を有し、反応は検出されなかった。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を真空下で濃縮すると、（２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．６８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）のＤＭＦ溶液が得られ、これを次工程で直接用いた。
【０４９６】
中間体２０．２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート。
【０４９７】
【化５１】
2019519591.tif 000099
【０４９８】
２，２，２−トリフルオロエタノール（２．０９ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（３．２３ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ、４．３６ｍＬ、１．２０当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（６．４７ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、３．７８ｍＬ、１．１０当量）を、０℃、Ｎ２下で加え、混合物を１０℃で３時間撹拌した。出発材料は低い沸点を有し、反応は検出されなかった。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を真空下で濃縮すると、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１４．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）のＤＭＦ溶液が得られ、これを次工程で直接用いた。
【０４９９】
中間体２１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチル−ｄ３）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０５００】
【化５２】
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【０５０１】
工程１．［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートの調製。（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１００．００ｍｇ、４２８．７１μｍｏｌ、１．００当量）、ＣＤ３Ｉ（１３８．０４ｍｇ、８５７．４２μｍｏｌ、２．００当量）及びＫ２ＣＯ３（８８．８８ｍｇ、６４３．０７μｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を５０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（１００．００ｍｇ、３９９．５０μｍｏｌ、収率９３．１９％）を無色油として得て、これを次工程で直接用いた。
【０５０２】
工程２．Ｎ−（トリジュウテリオメチル）ヒドロキシルアミンの調製。［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１００．００ｍｇ、３９９．５０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、６７．６２当量）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮すると、（６５．５６ｍｇ、３９９．５１μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを次工程で直接用いた。
【０５０３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（トリジュウテリオメチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、３７４．１４μｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−（トリジュウテリオメチル）ヒドロキシルアミン（６１．４０ｍｇ、３７４．１４μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、Ｔ３Ｐ（３５７．１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３３３．７７μＬ  ３．００当量）及びＴＥＡ（１８９．３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２５９．３２μＬ  ５．００当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を１５℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次に、この混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。水相のｐＨを、希塩酸（１Ｎ）を加えることによって６付近に調整し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（７５．００ｍｇ、２３８．０２μｍｏｌ、収率６３．６２％、純度９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ４．６２（ｓ，２Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．７０〜２．７８（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３００［Ｍ＋１］。
【０５０４】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチル−ｄ３）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（トリジュウテリオメチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７５．００ｍｇ、２５０．５５μｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモオキセタン（４１．１８ｍｇ、３００．６６μｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＢＡＩ（９．２５ｍｇ、２５．０６μｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１２２．４５ｍｇ、３７５．８３μｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃にて３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、２つの新たなスポットが現れたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製すると、標題化合物（４１．００ｍｇ、９８．０６μｍｏｌ、収率３９．１４％、純度８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．４７〜４．７２（ｍ，４Ｈ）４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）３．５９〜３．９５（ｍ，４Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５６［Ｍ＋１］。
【０５０５】
中間体２２．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート。
【０５０６】
【化５３】
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【０５０７】
工程１．１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（中間体１、１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（２．５０ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、７．５０当量）のＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＰＡＰ（１９９．６１ｍｇ、５６８．００μｍｏｌ、０．２０当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１．０４ｇ、未精製）を黒褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
【０５０８】
工程２．１０−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキシレートの調製。１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（１．０４ｇ、未精製、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ  ３．００当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応しなかったことを示した。出発材料を回収し、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ＝３に中和した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。再び反応を行った。回収した出発材料及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ  ３．００当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により、反応が完了し、４５％の標題の化合物が検出されたことが示された。残渣を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、２／１）によって精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、３９４．３３μｍｏｌ、収率１３．８８％、純度１００％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．７９〜４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５０９】
中間体２３．ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０５１０】
【化５４】
2019519591.tif 000102
【０５１１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製。ピリジン−４−オール（５．００ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（２５０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２．７３ｇ、６８．３５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３０当量）をＮ２下で追加し、この混合物を、混合物がスラリーに変わるまで温水浴中で５０℃に加温した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．９２ｇ、６８．３５ｍｍｏｌ、１５．７１ｍＬ、１．３０当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１００．００ｍＬ）中溶液を滴下して加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、５０％のピリジン−４−オールが残り、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、１０％  ＨＣｌでＰＨ＝７まで酸性化した後、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物（２．９０ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、収率２８．２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０３〜８．０９（ｍ，２Ｈ）６．２５〜６．３３（ｍ，２Ｈ）１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０５１２】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピリジン−１−カルボキシレート（５．８０ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＭＳＣｌ（９．６８ｇ、８９．１３ｍｍｏｌ、１１．２６ｍＬ、３．００当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中混合物に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、４４．５７ｍＬ、１．５０当量）を、Ｎ２下−７８℃にて滴下して加えた。反応混合物を１０℃に加温し、１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４．６０ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ、収率６７．９６％、純度９８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋１］。
【０５１３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（４．６０ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３０．００ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（６．７４ｇ、１０３．００ｍｍｏｌ、５．００当量）をＮ２下で加え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する２つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．０５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、収率６５．０６％、純度９９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：１７０［Ｍ−５６＋１］。
【０５１４】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。三つ口丸底フラスコを−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．５４ｍＬ、１．３０当量）をＮ２下で加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で３０分間Ｎ２下で撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（１．５６ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１．２０当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。追加後、反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで１０℃で更に２時間撹拌した。ＴＬＣは、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレートが完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題化合物（２．００ｇ、未精製）を得て、更に精製せずに次工程に直接用いた。
【０５１５】
工程５．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２８９．７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、２８１．３２μＬ純度８５％、０．８０当量）のＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈して、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１．３０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率６３．７４％、純度９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３２、１０．５４，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．０４〜５．１８（ｍ，３Ｈ）４．０９〜４．４４（ｍ，４Ｈ）２．９８〜３．０５（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋１］。
【０５１６】
工程６．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００．００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で追加し、この懸濁液を真空下で脱ガスしてＨ２で３回パージし、混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、１０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標題化合物（１．４２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９０．２６％、純度９６％）を黄色固体として得て、これを別のバッチ（１８７ｍｇ）と合わせてＳＦＣで分離し、エナンチオマー対（Ｅ１：０．７６ｇ、及びＥ２：０．７７ｇ）を得た。
【０５１７】
ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ  Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ；カラム：ＩＣ−１０μｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２、Ｂとしてメタノール（０．１％アンモニア）；アイソクラチック：Ｂ２５％；流量：５５ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０５１８】
Ｅ１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．９２〜５．２５（ｍ，１Ｈ）４．４７〜４．７６（ｍ，１Ｈ）４．３２〜４．４５（ｍ，２Ｈ）３．９５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０２，５．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．４３〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１９】
Ｅ２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．９７〜５．２５（ｍ，１Ｈ）４．４６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）４．２８〜４．４５（ｍ，２Ｈ）３．９５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）２．８９〜３．０１（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．４２〜１．５７（ｍ，１１Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．８７〜０．９４（ｍ，３Ｈ）。
【０５２０】
工程７．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（７５０．００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１３９．２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。希ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）を加えることによって、反応混合物のｐＨを６付近に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として標題化合物（６３０．００ｇ、未精製）を得て、更に精製せずに次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］。
【０５２１】
工程８．ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（６００．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（３３９．０９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＰｙＢＯＰ（１．２７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（３２９．１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ、４．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約４０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（５６０．００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７６．５４％、純度９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３２５［Ｍ＋１］。
【０５２２】
工程９．ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（２５３．１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５２．６４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＢＡＩ（５６．８８ｍｇ、１５４．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を５５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４３０．００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７３．３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。
【０５２３】
中間体２４．（９Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。
【０５２４】
【化５５】
2019519591.tif 000103
【０５２５】
工程１．（９Ｒ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（中間体１８、５００．００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣにより分離されたジアステレオマー）及びＮＭＯ（１．１９ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、７．５０当量）の溶液ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＴＰＡＰ（１１９．４９ｍｇ、３４０．００μｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が主であったことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を０．５Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ〜３に酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物（５２０．００ｍｇ、未精製）が黒褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。
【０５２６】
中間体２５．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０５２７】
【化５６】
2019519591.tif 000104
【０５２８】
（９Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２４、２５６．００ｍｇ、６７２．９９μｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣにより分離されたジアステレオマー）、メタンアミン（２２７．２０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、５．００当量、ＨＣｌ）、Ｔ３Ｐ（８５６．５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８００．５０μＬ純度５０％、２．００当量）、ＴＥＡ（６８１．００ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、９３２．８８μＬ  １０．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（２２０．００ｍｇ、５２５．６２μｍｏｌ、収率７８．１０％、純度９４％）を黒褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］。
【０５２９】
中間体２６．１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。
【０５３０】
【化５７】
2019519591.tif 000105
【０５３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、４００．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（１．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、９０２．３７μＬ  ７．５０当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＴＰＡＰ（１００．１６ｍｇ、２８５．００μｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を０．５Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ＝３に酸性化して、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色油として標題化合物（５５０．００ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
【０５３２】
中間体２７．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０５３３】
【化５８】
2019519591.tif 000106
【０５３４】
１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２６、３４０．００ｍｇ、９２８．０２μｍｏｌ、１．００当量）、３−ピコリン（２５９．２８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２７０．０８μＬ  ３．００当量）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−エタンアミン（２４４．１６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（２１２．６１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１４３．６６μＬ  ２．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃にて１時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで６に調整した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）によって精製し、標題化合物（２９０．００ｍｇ、６３４．３６μｍｏｌ、収率６８．３６％、純度９７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］。
【０５３５】
中間体２８．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０５３６】
【化５９】
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【０５３７】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣにより分離された単一のエナンチオマー）、ＴＥＡ（５７４．７６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、７８７．３４μＬ  ４．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（４８７．９８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３２９．７２μＬ  ３．００当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を１５℃にて３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（６１１．００ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４３１［Ｍ＋１］
【０５３８】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６１１．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＮ３（５５３．６３ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ、６．００当量）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：１）によって精製し、標題化合物（５００．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率８８．６３％、純度９５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：３７８［Ｍ＋１］。
【０５３９】
中間体２９．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０５４０】
【化６０】
2019519591.tif 000108
【０５４１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、３．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．１４ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ、５．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（３．７５ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、４．００当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃にて３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：２）によって精製し、標題化合物（３．４０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、収率８９．６６％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４５［Ｍ＋１］。
【０５４２】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８、９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＮ３（８７７．５３ｍｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、〜１０％の出発材料と、〜８５％の所望の生成物を示した。ＮａＮ３（３５１．０１ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を混合物に加え、混合物を７０℃で更に５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．２４ｇ、未精製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９２［Ｍ＋１］
【０５４３】
中間体３０．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０５４４】
【化６１】
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【０５４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２９、１．０６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１．４２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜０：１）によって精製し、標題化合物（８２７．００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率８１．００％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６６［Ｍ＋１］
【０５４６】
化合物００１：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル３−［メチル（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体１、２４４．００ｍｇ、６９２．４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、２９．２６当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮すると、標題化合物（２５３．００ｍｇ、６９０．７１μｍｏｌ、収率９９．７５％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：２５３［Ｍ＋１］。
【０５４７】
工程２．Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．００ｍｇ、１３６．５０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−ブロモフェニル）カルバメート（３９．８８ｍｇ、１３６．５０μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２０．７２ｍｇ、２０４．７５μｍｏｌ、２８．３８μＬ  １．５０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、５４．９６μｍｏｌ、収率４０．２７％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５０／４５２［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５３〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０５４８】
化合物００２、００３、００４、００５、００６、００７、００８、００９、０１０、０１１、０１２、０１３、０１４、０１５、０１６、０１７、０１８、０２０、０２１、０２２、０２３、０２４、０２５、０２６、０２７、０２８、０２９、０３０、０３１、０３２、０３３、０３４、及び０３５を、化合物００１と同様の方法で調製した。
【０５４９】
【表１４−１】
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【０５５０】
【表１４−２】
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【０５５１】
【表１４−３】
2019519591.tif 000112
【０５５２】
化合物００２：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ｍ−トリル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３８６．２
【０５５３】
化合物００３：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４．１、
【０５５４】
化合物００４：Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６８．１。
【０５５５】
化合物００５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．１。
【０５５６】
化合物００６：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，６．５３Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４．４８〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３２〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）３．３１〜３．３３（ｍ，３Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５５７】
化合物００７：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．１。
【０５５８】
化合物００８：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３３〜４．４３（ｍ，１Ｈ）３．８２〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．６３〜３．８１（ｍ，２Ｈ）３．３３〜３．３６（ｍ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５５９】
化合物００９：Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４００．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）４．３１〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８０〜３．８９（ｍ，２Ｈ）３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．６２〜３．６９（ｍ，１Ｈ）３．３１〜３．３４（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５６０】
化合物０１０：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。
【０５６１】
化合物０１１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８．１。
【０５６２】
化合物０１１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５６３】
化合物０１１＿Ｅ２：（Ｒ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０５６４】
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．０９、２．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５６５】
化合物０１２：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．０。
【０５６６】
化合物０１３：Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．４９〜４．６３（ｍ，２Ｈ）４．３０〜４．４４（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）３．６１〜３．７８（ｍ，２Ｈ）３．３３〜３．３９（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５６７】
化合物０１４：Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。
【０５６８】
化合物０１５：Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。
【０５６９】
化合物０１６：Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４００．２。
【０５７０】
化合物０１７：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６４．１。
【０５７１】
化合物０１８：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５０〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４４（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．７１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）３．６３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０５７２】
化合物０１９：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０５７３】
【化６２】
2019519591.tif 000113
【０５７４】
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、２３．８０当量）を加えた後、混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、主要な所望の生成物を示した。混合物を真空下で濃縮すると、標題化合物（２０７．００ｍｇ、５６５．１３μｍｏｌ、収率９９．５７％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを次工程で直接用いた。
【０５７５】
工程２：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。３−メチルシクロヘキサンアミン（３０．００ｍｇ、２３５．７９μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（１４６．００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．００μＬ  ９．２５当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中混合物に、トリホスゲン（４６．２７ｍｇ、１５５．９２μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２分間撹拌した。次に、４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５０．００ｍｇ、１３６．５０μｍｏｌ、０．５当量、ＴＦＡ）及びＴＥＡ（１００．００μＬ  ３．０６当量）を反応に加えた。混合物を２５℃で１２分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣のｐＨを６に調整して、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３９２．２。
【０５７６】
化合物０２０：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９８．０。
【０５７７】
化合物０２１：Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝ｐｐｍ７．５８〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｓ，１Ｈ）３．７０〜３．９５（ｍ，４Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）２．２４〜２．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０５７８】
化合物０２２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０２、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２１、２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｓ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１５、５．５２Ｈｚ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．８９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０５７９】
化合物０２３：Ｎ−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５８／４６０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．３５、５．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）４．７３〜４．８２（ｍ，２Ｈ）４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．４６（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５８０】
化合物０２４：Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８８〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５８１】
化合物０２５：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７４／４７６１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ）４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７７〜３．９３（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．０４（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８２】
化合物０２６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５８３】
化合物０２７：Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８／４６０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２５〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０５８４】
化合物０２８：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）６．３９〜６．７４（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，２Ｈ）４．５０〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．４８（ｍ，１Ｈ）３．７２〜３．９５（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．８１〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０５８５】
化合物０２８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４、１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝２．４、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５８６】
化合物０２９：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−１６−スルファニル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８６（ｔ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ）４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．９４（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５８７】
化合物０３０：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０５８８】
化合物０３１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．２９〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５８９】
化合物０３１＿Ｅ２：（Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．８８、３．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）４．５７〜４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５２〜４．５４（ｍ，２Ｈ）４．４０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）３．７９〜３．８９（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８４〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．８９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５９０】
化合物０３２＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６８／４７０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５９１】
化合物０３３＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６９／４７１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１９．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５９２】
化合物０３４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５９３】
化合物０３５＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５９４】
化合物０３８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
【０５９５】
【化６３】
2019519591.tif 000114
【０５９６】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１＿Ｅ１、２０．００ｍｇ、４７．１９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（４５．６４ｍｇ、２８３．１４μｍｏｌ、３７．４１μＬ  ６．００当量）を、−３０℃、Ｎ２下で加え、反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣと、その後の分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０５９７】
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２６／４２８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）４．５３〜４．７３（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３、６．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．８１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０５９８】
化合物０３６、０３７、０３９、０４０、０４１、０４２、０４３、及び０４４を、化合物０３８と同様の方法で調製した。
【０５９９】
【表１５】
2019519591.tif 000115
【０６００】
化合物０３６：４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）４．５４〜４．７６（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３、６．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．８１〜３．９４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６０１】
化合物０３７＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０８／４１０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）４．５４〜４．７３（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４９、６．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２〜３．９１（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６０２】
化合物０３９＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５７〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、４．４５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６０３】
化合物０４０＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７０／４７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．８２（ｍ，６Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．９０、１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｑ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６０４】
化合物０４１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７１／４７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５３〜４．７２（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６０５】
化合物０４２＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７１〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，４Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６０６】
化合物０４３＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０６。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．４６〜４．６５（ｍ，７Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６０７】
化合物０４４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７６、６．４３、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｔ，Ｊ＝５．３０、２．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）４．５４〜４．７３（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４９、６．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．８１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６０８】
化合物０４５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６０９】
【化６４】
2019519591.tif 000116
【０６１０】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリン（中間体２、４５．００ｍｇ、２２９．５３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びトリホスゲン（３４．０６ｍｇ、１１４．７７μｍｏｌ、０．５０当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１１６．１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１５９．０８μＬ  ５．００当量）を滴下して加えた。得られた混合物を０．５時間０℃で撹拌した後、２０℃で０．５時間撹拌した。４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（中間体１、６６．２７ｍｇ、２２９．５３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を０℃にて少しずつ加えた後、２０℃まで再度加温して、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、７７．５％の生成物が形成したことを示した。２バッチの反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物（７０ｍｇ、８４．９２μｍｏｌ、純度９９．７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．３６（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，６Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３８。
【０６１１】
化合物０４６：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６１２】
【化６５】
2019519591.tif 000117
【０６１３】
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３、４３．００ｍｇ、１１３．０３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３００．００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３００．００μＬ  ３５．８５当量）のＤＣＭ（３００．００μＬ）溶液を０℃で加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、標題化合物（４０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。その生成物を更に精製することなく、次工程で直接用いた。
【０６１４】
工程２．Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（４０．００ｍｇ、１０１．４３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（４１．０６ｍｇ、４０５．７３μｍｏｌ、５６．２４μＬ  ４．００当量）を、続いてフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（２５．１２ｍｇ、１０１．４３μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、約５０％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）及び水（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２８．００ｍｇ、６３．２４μｍｏｌ、収率６２．３５％、純度９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ）７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）７．００〜７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４．５２〜４．５６（ｍ，２Ｈ）４．３８〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８５〜３．８６（ｍ，１Ｈ）３．７６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．５２〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）１．３４〜１．３６（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３４／４３６［Ｍ＋１］。
【０６１５】
化合物０４７：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６１６】
【化６６】
2019519591.tif 000118
【０６１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレート（中間体４、６０．００ｍｇ、１６３．７５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．３２ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、８５７．１６μＬ  ７０．７０当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（６４．００ｍｇ、１６８．２８μｍｏｌ、収率１０２．７７％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。得られた油をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（８２．４８ｍｇ、８１５．１０μｍｏｌ、１１２．９９μＬ  ５．００当量）を、続いてフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（４０．３８ｍｇ、１６３．０２μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要生成物を示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、５９．２５μｍｏｌ、収率３６．３４％、純度９９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７２〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．６９（ｍ，３Ｈ）、４．３３〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、１３．２、１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．３、６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０／４２２［Ｍ＋１］。
【０６１８】
化合物０４８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０６１９】
【化６７】
2019519591.tif 000119
【０６２０】
工程１．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、５００．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７１６．４３ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、９８１．４０μＬ  ６．００当量）を、続いてＭｓＣｌ（５４０．６８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、３６５．３２μＬ  ４．００当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を２５℃にて２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）は、出発材料がほとんど消費され、主要な所望の生成物が生じたことを示した。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（５９０．００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８６．６７％、純度８７％）を黄色固体として得た。
【０６２１】
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１５０．００ｍｇ、２９８．８５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（１２５．６８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１１４．２５μＬ  ６．００当量）を加えた。得られた混合物を１５℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）は、出発材料がほとんど消費され、所望の生成物が主に生じたことを示した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、１４５．００ｍｇの所望の生成物を純度７０．５％で黄色液体として得て、そのうち３０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって更に精製し、１４．８１ｍｇの標題化合物を９８％の純度で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．５９〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．８４（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５４．１
【０６２２】
化合物０４９＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（（Ｓ＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６２３】
【化６８】
2019519591.tif 000120
【０６２４】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０４８、８０．００ｍｇ、１２３．３７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２９．２７ｍｇ、１３５．７１μｍｏｌ、純度８０％、１．１０当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を３０℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）及びＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、スルホン及びスルホキシドが生じたことを示した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）の後、分取ＨＰＬＣによって精製し、９．７７ｍｇの化合物０５０及び２９．０９ｍｇのラセミ化合物０４９とした。２９．０９ｍｇのラセミ化合物０４９を２回のＳＦＣで分離し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で更に精製して、４つのエナンチオマーである、化合物０４９＿Ｅ１（６．８６ｍｇ）、化合物０４９＿Ｅ２（５．７８ｍｇ）、化合物０４９＿Ｅ３（７．１５ｍｇ）及び化合物０４９＿Ｅ４（６．７９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０６２５】
化合物０４９＿Ｅ２：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（（Ｒ＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６２６】
【化６９】
2019519591.tif 000121
【０６２７】
上記混合物より化合物０４９＿Ｅ２を分離した。
【０６２８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０６２９】
化合物０４９＿Ｅ３：（Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（（Ｒ＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
【０６３０】
【化７０】
2019519591.tif 000122
【０６３１】
上記混合物より化合物０４９＿Ｅ３を分離した。
【０６３２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０６３３】
化合物０４９＿Ｅ４：（Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（（Ｓ＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６３４】
【化７１】
2019519591.tif 000123
【０６３５】
上記混合物より化合物０４９＿Ｅ４を分離した。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０６３７】
化合物０５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６３８】
【化７２】
2019519591.tif 000124
【０６３９】
上記混合物より化合物０５０を分離した。
【０６４０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．３２〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８６．３
【０６４１】
化合物０５１：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルメチルカーボネート。
【０６４２】
【化７３】
2019519591.tif 000125
【０６４３】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５、８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、５０．００ｍｇ、１１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１９．３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６３．５３μＬ  １０．００当量）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（１１１．４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９１．３８μＬ  １０．００当量）を、氷水浴（内部温度を５〜１０℃で維持）下で加えた。得られた混合物を３０℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望の生成物が生じたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、精製生成物（５０．００ｍｇ、１０２．７３μｍｏｌ、収率８７．０８％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８２．１［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８９（ｍ，５Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６４４】
化合物０５２、０５３、０５４、０５５及び０５６を、化合物０５１と同様の方法で調製した。
【０６４５】
【表１６】
2019519591.tif 000126
【０６４６】
化合物０５２：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルアセテート。
ＬＣＭＳ：４６６．１［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．７５（ｍ，４Ｈ）、４．３１〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０６４７】
化合物０５３：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルイソプロピルカーボネート。
ＬＣＭＳ：５１０［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５８、１１．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９〜１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【０６４８】
化合物０５４：ｔｅｒｔ−ブチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カーボネート。
ＬＣＭＳ：５４６［Ｍ＋２３］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．６５、１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０６４９】
化合物０５５（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルピバレート。
ＬＣＭＳ：５０８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５７〜４．７３（ｍ，４Ｈ）、４．２９〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０６５０】
化合物０５６：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルエチルカーボネート。
ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７６（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５１】
化合物０５７：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルカルバメート。
【０６５２】
【化７４】
2019519591.tif 000127
【０６５３】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８、９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、５０．００ｍｇ、１１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中溶液に、シアン酸ナトリウム（２３０．０８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３０．００当量）を、続いてＣＦ３ＣＯＯＨ（４０３．５３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２６２．０３μＬ  ３０．００当量）を１０℃で加えた。得られた混合物を３０℃にて４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質／所望の生成物＝１／２を示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製すると、所望の生成物（１６．７４ｍｇ、３５．８６μｍｏｌ、収率３０．４０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ＝７．５７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５９〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋１］。
【０６５４】
化合物０５８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０６５５】
【化７５】
2019519591.tif 000128
【０６５６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３５８．９５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、４９１．７２μＬ  ２．５０当量）及びＭｓＣｌ（２１１．３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１４２．７７μＬ  １．３０当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９８．１６％）が黄色固体として得られ、これを更に精製せずに次工程で用いた。
【０６５７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１１６．１５μｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅ２ＮＨ（９４．７１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１０６．４２μＬ  １０．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６０．５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６１．００μＬ  １０．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、１９％の３と６５％の３ａが生じたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製すると、最初の標題化合物（９．００ｍｇ、２２．５３μｍｏｌ、収率１９．４０％、純度９５％）が無色油として、２番目の標題化合物（１５．００ｍｇ、３５．４２μｍｏｌ、収率３０．５０％）が無色油として得られた。
【０６５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．６２〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４７〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．３６（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０６５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．５１〜４．７２（ｍ，４Ｈ）、４．２７〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．７３Ｈｚ，５Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０６６０】
工程３．４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６７．００ｍｇ、１７６．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１５２．９９当量）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させると、粗標題化合物（８０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が無色油として得られ、それを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０６６１】
工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４９．００ｍｇ、１７５．４１μｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４６．６０ｍｇ、１７５．４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５３．２５ｍｇ、５２６．２３μｍｏｌ、７２．９５μＬ  ３．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％  ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％〜４１％、１０分）で精製した。標題化合物（４８．００ｍｇ、１０６．２４μｍｏｌ、収率６０．５７％、純度９９．８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３、６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．９３、１４．６１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８９、１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋１］。
【０６６２】
化合物０５９：［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート。
【０６６３】
【化７６】
2019519591.tif 000129
【０６６４】
工程１．（２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（上記のとおり、５５．００ｍｇ、１２９．８８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１４．８１ｍｇ、１２９．８８μｍｏｌ、９．６２μＬ  １．００当量）を加えた。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させ、標題化合物（７０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を無色油として得た。
【０６６５】
工程２．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート。
（２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（４２．００ｍｇ、９６．０３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２５．５１ｍｇ、９６．０３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２９．１５ｍｇ、２８８．０９μｍｏｌ、３９．９３μＬ  ３．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％  ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）で精製し、標題化合物（３５．００ｍｇ、６９．１７μｍｏｌ、収率７２．０２％、純度９７．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．７３（ｍ，３Ｈ）、４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．９９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋１］。
【０６６６】
化合物０６０＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６６７】
【化７７】
2019519591.tif 000130
【０６６８】
工程１．２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体５、５１．００ｍｇ、１３９．１９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ  ４８．５２当量）を加えた。次に、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させると、標題化合物（６０．００ｍｇ、未精製）が無色油として得られ、それを更に精製せずに直接次の工程で使用した。
【０６６９】
工程２．（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（６０．００ｍｇ、１３５．１９μｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２２．２７ｍｇ、８３．８２μｍｏｌ、０．６２当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２７．３６ｍｇ、２７０．３８μｍｏｌ、３７．４８μＬ  ２．００当量）を加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％  ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）で精製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（３４．００ｍｇ、７６．８８μｍｏｌ、収率５６．８７％、純度９９％）が白色固体として得られた。３０ｍｇのラセミ化合物を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０×８０  １０ｕ；移動相：［塩基−ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、３ＭＩＮ；９０分）に続いて、分取ＨＰＬＣで精製し、両エナンチオマー（各１２．００ｍｇ、２７．４１μｍｏｌ、収率４０．００％）を白色固体として得た。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．６３〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７８〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５２、１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｑｄ，Ｊ＝６．８４、１３．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８／４４０［Ｍ＋１］。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６７１】
化合物０６０＿Ｅ２：（Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６７２】
【化７８】
2019519591.tif 000131
【０６７３】
上記混合物より化合物０６０＿Ｅ２を単離した。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５１、６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．４４〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｑｄ，Ｊ＝７．００、１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８／４４０［Ｍ＋１］。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０６７５】
化合物０６１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０６７６】
【化７９】
2019519591.tif 000132
【０６７７】
工程１．２，５−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体７、３０．００ｍｇ、８９．１８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、３０２．９０当量）を加えた。反応混合物（192ixture）を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、〜８４％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（３５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２３７［Ｍ＋１］。
【０６７８】
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２，５−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３５．００ｍｇ、９９．９２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２６．００ｍｇ、９７．９２μｍｏｌ、０．９８当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７３．００ｍｇ、７２１．４２μｍｏｌ、１００．００μＬ  ７．２２当量）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４が完全に消費され、〜７５％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製すると、標題化合物（１５．００ｍｇ、３４．２１μｍｏｌ、収率３４．２３％、純度９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．４９〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．８１（ｍ，４Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０１、１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２５、１１．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］。
【０６７９】
化合物０６２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６８０】
【化８０】
2019519591.tif 000133
【０６８１】
工程１．２，４−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。Ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体８、５０．００ｍｇ、１４８．６４μｍｏｌ、１．００当量）をＴＦＡ（５．１３ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ、３０２．９０当量）に溶解した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（５３．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を無色油として得た。
【０６８２】
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。２，４−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４５．００ｍｇ、１２８．４６μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６５．００ｍｇ、６４２．３２μｍｏｌ、８９．０４μＬ  ５．００当量）に続いて、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３４．１３ｍｇ、１２８．４６μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭｓを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−５，８，９、１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド０６２（４３．００ｍｇ、１０５．２３μｍｏｌ、収率８１．９１％、純度９９．８％）を白色固体として得た。
【０６８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５、６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］。
【０６８４】
実施例０６２と同様の様式で、実施例０６３を調製した。
【０６８５】
化合物０６３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾール［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０６８６】
【化８１】
2019519591.tif 000134
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．５４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７、１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．５、１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９０［Ｍ＋１］。
【０６８８】
化合物０６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０６８９】
【化８２】
2019519591.tif 000135
【０６９０】
工程１．２，４，４−トリメチル−８，９，１０、１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体９、７０．００ｍｇ、１９９．７７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６７．６１当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は化合物８が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（７３．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
【０６９１】
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２，４，４−トリメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（７３．００ｍｇ、２００．３７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５３．２３ｍｇ、２００．３７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０１．３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１３８．８８μＬ  ５．００当量）を加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％の所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（５０．２０ｍｇ、１１８．２９μｍｏｌ、収率５９．０３％、純度９９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６、４．０２、８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２２。
【０６９２】
化合物０６５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０６９３】
【化８３】
2019519591.tif 000136
【０６９４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５０．００ｍｇ、１４１．８９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（８．５１ｍｇ、２１２．８３μｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を、−４０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を−４０〜−１０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（４０．２８ｍｇ、２８３．７８μｍｏｌ、１７．６７μＬ  ２．００当量）をその混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）で精製し、標題化合物（３０．００ｍｇ、７２．０５μｍｏｌ、収率５０．７８％、純度８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
【０６９５】
工程２．４−（メトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４００．００μＬ  ６５．９８当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮し、黄色固体として得た（３１．３４ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋１］。
【０６９６】
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミドの調製。４−（メトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３１．１４ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２１．７５ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（８２．８５ｍｇ、８１８．７８μｍｏｌ、１１３．５０μＬ  １０．００当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２４．００ｍｇ、５４．１６μｍｏｌ、収率６６．１４％、純度９８．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５３〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。
【０６９７】
化合物０６６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０６９８】
【化８４】
2019519591.tif 000137
【０６９９】
工程１．２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１０、５５．００ｍｇ、１７０．６２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４００．００μＬ  ３１．６６当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を濃縮し、黄色油として得た（５７．３７ｍｇ、１７０．６１μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）。
【０７００】
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５７．３７ｍｇ、１７０．６１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４５．３３ｍｇ、１７０．６１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（１７２．６４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２３６．４９μＬ  １０．００当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（４２．００ｍｇ、１０５．０５μｍｏｌ、収率６１．５８％、純度９８．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］。
【０７０１】
化合物０６７：２−アリル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０７０２】
【化８５】
2019519591.tif 000138
【０７０３】
工程１．２−アリル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１２、３０．００ｍｇ、８６．１１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ  ７８．４３当量）を加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物７が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、標題化合物（３０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。
【０７０４】
工程２．２−アリル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−アリル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３０．００ｍｇ、８２．８０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３３．５２ｍｇ、３３１．２２μｍｏｌ、４５．９１μＬ  ４．００当量）に続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２２．００ｍｇ、８２．８０μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物８が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で更に精製し、標題化合物（３２．６０ｍｇ、７５．６８μｍｏｌ、収率９１．４１％、純度９７．４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５４、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．０７（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）５．９２〜５．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９３、１０．３０、６．３１、６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．３２〜５．３４（ｍ，２Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４．５４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．３９（ｍ，２Ｈ）４．２８〜４．３０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．８５〜３．８７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）２．８５〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０／４２２［Ｍ＋１］。
【０７０５】
化合物０６８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０７０６】
【化８６】
2019519591.tif 000139
【０７０７】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（化合物０６７、４０．００ｍｇ、１１４．８１μｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ、純度１０％）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下１０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物７が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮すると、標題化合物（３８．００ｍｇ、１０８．４４μｍｏｌ、収率９４．４６％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：３７３［Ｍ＋２３］。
【０７０８】
工程２．２−プロピル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３８．００ｍｇ、１０８．４４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１２４．５５当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物９が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して黄色油として得て（３８．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。
【０７０９】
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−プロピル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３８．００ｍｇ、１０４．３０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４２．２２ｍｇ、４１７．２０μｍｏｌ、５７．８４μＬ  ４．００当量）に続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２７．７１ｍｇ、１０４．３０μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３５．３９ｍｇ、８２．０６μｍｏｌ、収率７８．６７％、純度９７．８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）４．３８〜４．４１（ｍ，２Ｈ）３．８５〜３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．６４〜３．６８（ｍ，２Ｈ）２．８５〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．７４〜１．８３（ｍ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．００〜１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２／４２４［Ｍ＋１］。
【０７１０】
化合物０６９＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７１１】
【化８７】
2019519591.tif 000140
【０７１２】
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１４、１００．００ｍｇ、２７２．９２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４００．００μＬ  １９．８０当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１０３．８０ｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋１］。
【０７１３】
工程２．（４Ｓ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１０３．８０ｍｇ、２７２．９３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７２．５１ｍｇ、２７２．９３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（２７６．１８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３７８．３２μＬ  １０．００当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、５０／１）で精製し、標題化合物（９８．００ｍｇ、２１８．９０μｍｏｌ、収率８０．２０％、純度９７．８％）を黄色固体として得て、これをＳＦＣ（機器：ＳＦＣ  Ｗａｔｅｒｓ＿８０＿Ｑカラム：ＯＤ−１０ｕｍ、移動相：ＡとしてＣＯ２及びＢとしてメタノール（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）アイソクラチック：Ｂ  ２５％、流量：５５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）で分解して２つの画分を得た。最初の画分をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ  Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ、カラム：ＯＪ−５ｕｍ、移動相：ＡとしてＣＯ２及びＢとしてイソプロパノール（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、アイソクラチック：Ｂ  ２５％、流量：５５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ）で分離して、化合物０７０＿Ｅ１（８．６８ｍｇ、純度９５．８％）及び化合物０６９＿Ｅ２（２０．４３ｍｇ、純度９８．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４３〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０７１４】
化合物０６９＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７１５】
【化８８】
2019519591.tif 000141
【０７１６】
上記混合物から得た。
【０７１７】
ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．４２〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７７〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０７１８】
２番目の画分をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ  Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ、カラム：ＯＪ−５ｕｍ、移動相：ＡとしてＣＯ２及びＢとしてメタノール（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、アイソクラチック：Ｂ  ２５％、流量：５５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ）で分離して、化合物０６９＿Ｅ３（１５．３７ｍｇ、純度９７．３％）及び化合物０６９＿Ｅ４（２１．８６ｍｇ、純度９９．２６％）を白色固体として得た。
【０７１９】
化合物０６９＿Ｅ３：（４Ｒ＊，９Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０７２０】
化合物０６９＿Ｅ４：（４Ｓ＊，９Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５４〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０７２１】
化合物０７０Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０７２２】
【化８９】
2019519591.tif 000142
【０７２３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（メチル（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体１５、４０．００ｍｇ、１０９．１７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ  ６１．８６当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を−７８℃にてＴＥＡ（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物に、フェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（２７．０４ｍｇ、１０９．１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に続き、ＴＥＡ（１１０．４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１５１．３２μＬ  １０．００当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（１７．００ｍｇ、４０．１７μｍｏｌ、収率３６．８０％、純度９９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９〜８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１３〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９６〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．２０、１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０［Ｍ＋１］。
【０７２４】
化合物０７１：メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート。
【０７２５】
【化９０】
2019519591.tif 000143
【０７２６】
１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体１６、１１０．００ｍｇ、２８９．１８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ  ２３．３５当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮し、２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（１１４．０２ｍｇ、２８９．１７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）を黄色油として得た。得られた油及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７６．８２ｍｇ、２８９．１７μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（２９２．６１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、４００．８４μＬ  １０．００当量）をＮ２下で追加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（６０．００ｍｇ、１３１．９９μｍｏｌ、収率４５．６５％、純度９９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０７２７】
化合物０７２：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。
【０７２８】
【化９１】
2019519591.tif 000144
【０７２９】
工程１．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（化合物０７１、４０．００ｍｇ、８８．５３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（４．００ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシル（トリメチル）スタンナン（８０．０４ｍｇ、４４２．６５μｍｏｌ、５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３０．００ｍｇ、６５．１３μｍｏｌ、収率７３．５７％、純度９５．０５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。
【０７３０】
工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２０．００ｍｇ、４５．６８μｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（２４．４４ｍｇ、４５６．８２μｍｏｌ、１５．９７μＬ  １０．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢｔ（９．２６ｍｇ、６８．５２μｍｏｌ、１．５０当量）、ＰｙＢＯＰ（３５．６６ｍｇ、６８．５２μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（８８．５６ｍｇ、６８５．２３μｍｏｌ、１１９．６７μＬ  １５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（１４．００ｍｇ、３１．９２μｍｏｌ、収率６９．８８％、純度９９．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４４〜６．５５（ｍ，１Ｈ），６．０１〜６．１２（ｍ，１Ｈ），５．５５〜５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８６〜５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．７９（ｍ，３Ｈ），３．７１〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］。
【０７３１】
化合物０７３：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド
【０７３２】
【化９２】
2019519591.tif 000145
【０７３３】
工程１．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（化合物０７１、４０．００ｍｇ、８８．５３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（４．００ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシル（トリメチル）スタンナン（８０．０４ｍｇ、４４２．６５μｍｏｌ、５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３０．００ｍｇ、６５．１３μｍｏｌ、収率７３．５７％、純度９５．０５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。
【０７３４】
工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２５．００ｍｇ、５７．１０μｍｏｌ、１．００当量）及びメタンアミン（ＭｅＮＨ２）（３８．５５ｍｇ、５７１．００μｍｏｌ、１０．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（３２．５７ｍｇ、８５．６５μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１１０．６９ｍｇ、８５６．５０μｍｏｌ、１４９．５８μＬ  １５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応されなかったことを示した。混合物を３０℃で更に１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２０．００ｍｇ、４４．０１μｍｏｌ、収率７７．０７％、純度９９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９８〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，４Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋１］。
【０７３５】
化合物０７４：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４，２−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。
【０７３６】
【化９３】
2019519591.tif 000146
【０７３７】
工程１．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（化合物０７１、４０．００ｍｇ、８８．５３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（４．００ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシル（トリメチル）スタンナン（８０．０４ｍｇ、４４２．６５μｍｏｌ、５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３０．００ｍｇ、６５．１３μｍｏｌ、収率７３．５７％、純度９５．０５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。
【０７３８】
工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４，２−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２０．００ｍｇ、４５．６８μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルメタンアミン（１８．６２ｍｇ、２２８．４０μｍｏｌ、２０．９２μＬ  ５．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２６．０５ｍｇ、６８．５２μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（８８．５６ｍｇ、６８５．２０μｍｏｌ、１１９．６８μＬ  １５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（１６．００ｍｇ、３３．９４μｍｏｌ、収率７４．２９％、純度９８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）７．５３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２８〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，６Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６５［Ｍ＋１］。
【０７３９】
化合物０７５：（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０７４０】
【化９４】
2019519591.tif 000147
【０７４１】
工程１．（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６７．５３ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、３７．９４当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（６４０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
【０７４２】
工程２．（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（９０．００ｍｇ、２５６．９３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７１．６７ｍｇ、２６９．７８μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７８．００ｍｇ、７７０．７９μｍｏｌ、１０６．８５μＬ  ３．００当量）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で３０℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンが完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１％、１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（５３．００ｍｇ、１２９．４４μｍｏｌ、収率５０．３８％、純度９９．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５２〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．２３〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．８１、１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４３】
化合物０７６、０７７、０７８、０７９、０８０、及び０８１を、化合物０７５と同様の方法で調製した。
【０７４４】
【表１７】
2019519591.tif 000148
【０７４５】
化合物０７６：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４６】
化合物０７７：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５２／４５４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６４〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．５１（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８１、１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４７】
化合物０７８：（Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５３／４５５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．００〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．３１〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．１２〜１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０７４８】
化合物０７９：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７５、５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８１、４．５８、９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４９】
化合物０８０：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２２〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７５０】
化合物０８１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝６３，６．４５，１１．９５Ｈｚ，１Ｈ，７．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．４３，５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４９（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０７５１】
化合物０８３：（９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０７５２】
【化９５】
2019519591.tif 000149
【０７５３】
工程１．（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、３００．００ｍｇ、（４７０．００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．５５ｇ、４８．６７ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、３７．９４当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（５２０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
【０７５４】
工程２．（９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１３８．００ｍｇ、３６２．８５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１４６．８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２０１．１９μＬ  ４．００当量）に続いて、フェニルＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバメート（８８．９９ｍｇ、３６２．８５μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣の１／３を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、標題化合物（３２．００ｍｇ、純度９９．２４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９８、３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４９（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７７、５．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．８２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１８［Ｍ＋１］。
【０７５５】
化合物０６９、０８２、０８４、０８９、０９０、及び０９１を、化合物０８３と同様の方法で調製した。
【０７５６】
【表１８】
2019519591.tif 000150
【０７５７】
化合物０８８：（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０７５８】
【化９６】
2019519591.tif 000151
【０７５９】
（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド、（化合物０６９、７５．００ｍｇ、１７１．２９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１６５．６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１３５．７９μＬ  ６．００当量）を、−３０℃、Ｎ２下で加え、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×１）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。次に、有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３９．７０ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ、収率５０．９６％、純度９６．７％）を白色固体として得た。
【０７６０】
化合物０８５、０８６、及び０８７を、化合物０８８と類似の方法で調製した。
【０７６１】
【表１９】
2019519591.tif 000152
【０７６２】
化合物０８２＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５４〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．５１（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９６，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７６３】
化合物０８２＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６６〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７６〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７６４】
化合物０８３＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７６５】
【化９７】
2019519591.tif 000153
【０７６６】
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９８、３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４９（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７７、５．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．８２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７６７】
化合物０８３＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７６８】
【化９８】
2019519591.tif 000154
【０７６９】
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．０４〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７７０】
化合物０８４＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４４、２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．５０〜６．５８（ｍ，１Ｈ）５．０８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．７８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）４．５３〜４．６１（ｍ，２Ｈ）４．３７〜４．５１（ｍ，２Ｈ）３．７８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８３、５．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．１７〜１．２２（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７７１】
化合物０８４＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．９９、１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７７２】
化合物０８５＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．１１、２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．５７〜４．７３（ｍ，４Ｈ）４．３９〜４．５４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８３、５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７３】
化合物０８５＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．７９（ｍ，６Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７７４】
化合物０８６＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．８９、３．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）５．０９〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．７９〜４．８９（ｍ，１Ｈ）４．５６〜４．７３（ｍ，４Ｈ）４．３７〜４．５２（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７１、５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７５】
化合物０８６＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．２８〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．７９（ｍ，６Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７７６】
化合物０８７＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１３，４．５５，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１８（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）５．０８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．５７〜４．７３（ｍ，４Ｈ）４．３８〜４．５４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４、５．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７７】
化合物０８７＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７４〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．４９，９．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．３９〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７７、１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７８】
化合物０８８＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７７９】
【化９９】
2019519591.tif 000155
【０７８０】
ＬＣＭＳ：４２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４、１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔｄ，Ｊ＝２．４、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８１】
化合物０８８＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７８２】
【化１００】
2019519591.tif 000156
【０７８３】
ＬＣＭＳ：４２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５２〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７８４】
化合物０８９＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２９（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７５、１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
【０７８５】
化合物０８９＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３２（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９５、１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８１、１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８６】
化合物０９０＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０、１０．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９７〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８７】
化合物０９０＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０９〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８８〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２〜４．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．１４、１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８８】
化合物０９１＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．６２、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．６４（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０５、１５．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８９】
化合物０９１＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．５６、８．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７５〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．８７、１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７９０】
化合物０９２＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７９１】
【化１０１】
2019519591.tif 000157
【０７９２】
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．５８、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０２、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７９３】
化合物０９２＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７９４】
【化１０２】
2019519591.tif 000158
【０７９５】
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．６９，８．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０２〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，１５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７９６】
化合物０９３＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０７９７】
【化１０３】
2019519591.tif 000159
【０７９８】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、１．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．０７ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、５．００当量）、及びＤＭＡＰ（５０．０１ｍｇ、４０９．３８μｍｏｌ、０．１０当量）、続いてＭｓＣｌ（１．４１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、９４９．６８μＬ  ３．００当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が完全に消費され、１つの主要なスポットが生じたことを示した。別のバッチ（１．３ｇスケールｅ）と合わせた混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０％〜５０％）で精製し、標題化合物（１．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６６．０１％）を白色固体として得た。
【０７９９】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅ２ＮＨ（２．０１ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ、１０．００当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（６０．００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．４４ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ、１３．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が完全に消費され、１つの主要なスポットが検出されたことを示した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：８０％〜１００％）で抽出して、標題化合物を、黄色固体（８００．００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率７９．７６％、純度９６．７％）と黄色油（２００．００ｍｇ、純度７２％）として得た。
【０８００】
ジアステレオマー混合物（１．０ｇ）をＳＦＣで分離し、両方のジアステレオマー（３６０ｍｇ）及び（３６０ｍｇ）を得た。ＳＦＣ分離法：機器：ＳＦＣ  Ｔｈａｒ＿８０；カラム：ＩＣ−１０ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２及びＢとしてＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）；アイソクラチック：Ｂ２５％；流量：５５ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０８０１】
工程３．（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３６０．００ｍｇ、９１４．９１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０３ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、５９．０５当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（３８０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
【０８０２】
工程４．（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４４．００ｍｇ、１０８．００μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２８．６９ｍｇ、１０８．００μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５４．６４ｍｇ、５４０．００μｍｏｌ、７４．８５μＬ  ５．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭｓを有する１つの主ピークを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３８．００ｍｇ、８１．６５μｍｏｌ、収率７５．６０％、純度９９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７７、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．９６、１５．８７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８０３】
化合物０９４、０９５、０９６、０９７、０９８、０９９、及び１００を、化合物０９３＿Ｄ１と同様の方法で調製した。
【０８０４】
【表２０−１】
2019519591.tif 000160
【０８０５】
【表２０−２】
2019519591.tif 000161
【０８０６】
化合物０９３＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８０７】
化合物０９４＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０９／５１１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８３，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８０８】
化合物０９４＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０９／５１１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３３，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，５Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８０９】
化合物０９６＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．５８，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１０】
化合物０９６＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．５８，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１１】
化合物０９５＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１０／５１２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６１、４．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８９、５．７５Ｈｚ，１Ｈ）２．６９〜２．７８（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｓ，６Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１２】
化合物０９５＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１０／５１２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１３〜８．１７（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．４８〜４．６８（ｍ，３Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２４，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．６８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２４，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．４０（ｓ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１３】
化合物０９７＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）５．１２（ｍ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９〜４．９２（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８７，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）２．８３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）２．７３〜２．８１（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．５１〜２．５６（ｍ，６Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１４】
化合物０９７＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．８７、３．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｍ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．８６〜４．９８（ｍ，２Ｈ）４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８１、６．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３２〜４．４３（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．９８〜３．０９（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５５、８．４１Ｈｚ，１Ｈ）２．６２〜２．７０（ｍ，７Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１５】
化合物０９８＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．５６，３．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）５．１４（ｍ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｍ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６２，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．６５〜２．７１（ｍ，３Ｈ）２．４４（ｓ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１６】
化合物０９８＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５〜４．９６（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，５．９９Ｈｚ，１Ｈ）４．３２〜４．４６（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９６，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．８３〜２．９６（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｓ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１７】
化合物０９９＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８３／４８５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１６〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１、１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．９６、５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．６４、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１８】
化合物０９９＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８３／４８５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２０（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８１９】
化合物１００＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２７／５２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５９、８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４５、１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８２０】
化合物１００＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２７／５２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，８．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｂｒ  ｓ，７Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８２１】
化合物１０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０８２２】
【化１０４】
2019519591.tif 000162
【０８２３】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、１００．００ｍｇ、２８３．７８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２２．７０ｍｇ、５６７．５６μｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を撹拌しながら−１０℃で０．５時間、Ｎ２で加えた。次に、ヨードエタン（６６．３９ｍｇ、４２５．６７μｍｏｌ、３４．０４μＬ  １．５０当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液を混合物中に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）で精製して、標題化合物（１０５．００ｍｇ、未精製）を灰白色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３８１。
【０８２４】
工程２．４−（エトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１３１．４３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１０２．７６当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、反応物質２が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させ、残渣を得た。残渣を精製することなく、次工程で直接使用した。標題化合物（６０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
【０８２５】
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（エトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（６０．００ｍｇ、１５２．１５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４６．１９ｍｇ、４５６．４５μｍｏｌ、６３．２７μＬ  ３．００当量）を１５℃で撹拌しながら加えた後、得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２８．００ｍｇ、６１．７８μｍｏｌ、収率４０．６０％、純度９９．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５２。
【０８２６】
化合物１０２：４−（アリルオキシメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０８２７】
【化１０５】
2019519591.tif 000163
【０８２８】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４５．４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、３−ブロモプロポ−１−エン（１０３．００ｍｇ、８５１．３５μｍｏｌ、１．５０当量）を混合物中に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（１６０．００ｍｇ、４０７．７０μｍｏｌ、収率７１．８３％）を灰白色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．９６〜５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．３３〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９３。
【０８２９】
工程２．４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、７６．４４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ  ８８．３５当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（５０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。
【０８３０】
工程３．４−（アリルオキシメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３１．００ｍｇ、７６．２９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２２．２９ｍｇ、８３．９２μｍｏｌ、１．１０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７３．００ｍｇ、７２１．７０μｍｏｌ、１００．００μＬ  ９．４６当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２５．７０ｍｇ、５５．０１μｍｏｌ、収率７２．１１％、純度９９．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．８３〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１９〜５．３４（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６４。
【０８３１】
化合物１０３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０８３２】
【化１０６】
2019519591.tif 000164
【０８３３】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、１００．００ｍｇ、２８３．７８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４５．４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、１−ブロモプロパン（５２．３５ｍｇ、４２５．６８μｍｏｌ、３８．７８μＬ  １．５０当量）を混合物中に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した、標題化合物（６０．００ｍｇ、１５２．１１μｍｏｌ、収率５３．６０％）を灰白色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．８６〜０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９５。
【０８３４】
工程２．２−メチル−４−（プロポキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１５２．１１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、８８．７９当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（７０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．４７〜４．７１（ｍ，５Ｈ）、３．５７〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．４２〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０８３５】
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４−（プロポキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（７０．００ｍｇ、１７１．４１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４５．５４ｍｇ、１７１．４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１６４．０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２４．７８μＬ  ９．４６当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１９．００ｍｇ、４０．４６μｍｏｌ、収率２３．６０％、純度９９．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６６。
【０８３６】
化合物１０４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０８３７】
【化１０７】
2019519591.tif 000165
【０８３８】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１３．５１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、ブロモメチルシクロプロパン（２８７．３３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２０３．７８μＬ  １．５０当量）を混合物中に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製し、標題化合物（２９０．００ｍｇ、７１３．４６μｍｏｌ、収率５０．２４％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４６〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｔ，Ｊ＝５．５０、１１．０７Ｈｚ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．２６、１０．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．３２、６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．３９〜１．５３（ｍ，９Ｈ）、０．９９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．４９〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．１５〜０．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０８３９】
工程２．４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１９６．８２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．９９ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ、１７７．６０当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（８５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。
【０８４０】
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（８３．００ｍｇ、１９７．４４μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５７．７０ｍｇ、２１７．１８μｍｏｌ、１．１０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０１．９９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２７６．７０μＬ  １０．１１当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４８．６０ｍｇ、１００．６７μｍｏｌ、収率５０．９９％、純度９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６３、６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．５２〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．１９〜０．２６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７８。
【０８４１】
化合物１０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０８４２】
【化１０８】
2019519591.tif 000166
【０８４３】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６８．１１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、３．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、得られた２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体１９、５．６８ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１０．００当量）のＤＭＦ溶液を、混合物中に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）は、最初の反応物質が完全に消費され、いくつかの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を１０ｍＬの氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製し、標題化合物（１００．００ｍｇ、２４０．１４μｍｏｌ、収率４２．３１％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．６９〜６．０４（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、４．２７〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．７９（ｍ，６Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０８４４】
工程３．４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２４０．１４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５６．２４当量）を１５℃１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、反応物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（１１０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。
【０８４５】
工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１０３．００ｍｇ、２３９．３５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１９３．７６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２６５．４２μＬ  ８．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（６１．００ｍｇ、１２４．２９μｍｏｌ、収率５１．９３％、純度９９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．０５，８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．７２〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８８。
【０８４６】
化合物１０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０８４７】
【化１０９】
2019519591.tif 000167
【０８４８】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７０．２７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、３．００当量）を−１０℃で加えた。混合物を、０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体２０、１４．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１０．００当量）のＤＭＦ溶液を混合物に加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１０ｍＬの氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、標題化合物（１６０．００ｍｇ、未精製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：４３５（Ｍ＋１）。
【０８４９】
工程３．２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１８４．１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、７３．３４当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、反応物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸留し、標題化合物（８５．００ｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
【０８５０】
工程４．化合物１０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミドの調製。２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３０．００ｍｇ、６６．９２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（１７．７８ｍｇ、６６．９２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５４．１７ｍｇ、５３５．３３μｍｏｌ、７４．２１μＬ  ８．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２３．００ｍｇ、４４．３３μｍｏｌ、収率３３．１２％、純度９７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０６（Ｍ＋１）。
【０８５１】
化合物１０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−２−（トリジュウテリオメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０８５２】
【化１１０】
2019519591.tif 000168
【０８５３】
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチル−ｄ３）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２１、４０．００ｍｇ、１１２．５５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１２０．００当量）を加えた後、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（４１．５７ｍｇ、１１２．５６μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
【０８５４】
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−２−（トリジュウテリオメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４１．５７ｍｇ、１１２．５６μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３２．８９ｍｇ、１２３．８２μｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（２２．７８ｍｇ、２２５．１２μｍｏｌ、３１．２１μＬ  ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２を３回パージした後、混合物を、１０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２１．００ｍｇ、４８．２１μｍｏｌ、収率４２．８３％、純度９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．９３（ｍ，４Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）１．８７〜２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋１］。
【０８５５】
化合物１０８＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０８５６】
【化１１１】
2019519591.tif 000169
【０８５７】
化合物１２１と同様の様式で、化合物１０８＿Ｄ１を調製した。
【０８５８】
ＬＣ−ＭＳ：５６４／５６６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６１〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６９、１５．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８５９】
化合物１０８＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０８６０】
【化１１２】
2019519591.tif 000170
【０８６１】
化合物１２１と同様の様式で、化合物１０８＿Ｄ１を調製した。
【０８６２】
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５６４／５６６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３１〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８６３】
化合物１０９：（４Ｓ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０８６４】
【化１１３】
2019519591.tif 000171
【０８６５】
工程１１．９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２３、５０．００ｍｇ、１３１．４３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１０２．７６当量）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、標題化合物（５０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接使用した。
【０８６６】
工程２．（４Ｓ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５０．００ｍｇ、１２６．７９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（５１．３２ｍｇ、５０７．１６μｍｏｌ、７０．３０μＬ  ４．００当量）と、それに続きフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３３．６８ｍｇ、１２６．７９μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４６．００ｍｇ、９９．７６μｍｏｌ、収率７８．６８％、純度９８％）を白色固体として得て、それをＳＦＣと、続いて分取ＨＰＬＣで分離して、両ジアステレオマー（１０９＿Ｄ１：２０ｍｇ及び１０９＿Ｄ２：２０ｍｇ）を得た。
【０８６７】
ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ  ８０；カラム：ＡＤ−５ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２、ＢとしてＩＰＡ（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ  ３０％；流量：６０ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．８１〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．４０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２／４５４［Ｍ＋１］
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８６８】
化合物１０９＿Ｄ２：（４Ｓ＊，９Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０８６９】
【化１１４】
2019519591.tif 000172
【０８７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４５２／４５４［Ｍ＋１］
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８７１】
化合物１０９＿Ｄ３／Ｄ４を、１０９＿Ｄ１／Ｄ２と同様の手順で調製した。
【０８７２】
ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ  ８０；カラム：ＯＪ−５ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２、ＢとしてＥｔＯＨ（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ  ２０％；流量：５０ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０８７３】
１０９＿Ｄ３：（４Ｒ＊，９Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０８７４】
【化１１５】
2019519591.tif 000173
【０８７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８７６】
１０９＿Ｄ４：（４Ｒ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０８７７】
【化１１６】
2019519591.tif 000174
【０８７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．０５、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８７９】
化合物１１０＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
【０８８０】
【化１１７】
2019519591.tif 000175
【０８８１】
工程１．（９Ｒ）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２５、１６５．００ｍｇ、４１９．３８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３２．２１当量）を加えた後、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１７０．００ｍｇ、４１７．３４μｍｏｌ、収率９９．５１％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
【０８８２】
工程２．（９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。（９Ｒ）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド（５６．００ｍｇ、１３７．４８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４６．８０ｍｇ、１６４．９７μｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（２７．８２ｍｇ、２７４．９５μｍｏｌ、３８．１１μＬ  ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４０．００ｍｇ、８０．３５μｍｏｌ、収率５８．４５％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．４９〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．８７〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８８３】
化合物１１０＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
【０８８４】
【化１１８】
2019519591.tif 000176
【０８８５】
化合物１１０＿Ｄ２を、中間体２５の別のエナンチオマーを用いて、１１０＿Ｄ１と類似の方法で調製した。
【０８８６】
ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８１〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．０７〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．００（ｍ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８８７】
化合物１５６、１１１、及び１１２を、化合物１１０と類似の方法で調製した。
【０８８８】
【表２１】
2019519591.tif 000177
【０８８９】
化合物１１１＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
【０８９０】
ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．８５〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８９１】
化合物１１１＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１６〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．１１〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜４．９８（ｍ，３Ｈ）、４．６９〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８９２】
化合物１１２＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜５．１２（ｍ，４Ｈ）、４．６４〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８９３】
化合物１１２＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．１２〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．８７〜４．９９（ｍ，３Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．２０（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０８９４】
化合物１１３：４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０８９５】
【化１１９】
2019519591.tif 000178
【０８９６】
工程１．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネートの調製。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１．１９ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、５．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（１．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、７３０．６４μＬ  ４．００当量）を、０℃にてＮ２下で加えた後、混合物を３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（１．４０ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５０２／５０４［Ｍ＋１］。
【０８９７】
工程２．４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１．１８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４５８．５１ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、２４７．８４μＬ  ３．００当量）を、０℃、Ｎ２下で加えた後、混合物を５０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質／所望の生成物＝１／１を示した。続いて、ＮａＮ３（４５８．３２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）を、０℃、Ｎ２下で混合物に加え、この混合物を７０℃で更に１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．４０ｇ、未精製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：４４９／４５１［Ｍ＋１］
【０８９８】
工程３．４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９、１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（１．０６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．２４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を、３０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）で精製し、標題化合物（７０２．００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率６３．３１％、純度９０％）を黄色固体として得て、そのうち７５ｍｇを分取ＨＰＬＣによって更に精製し、２５ｍｇの純粋な所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：４２３／４２５［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，４Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０８９９】
化合物１１４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
【０９００】
【化１２０】
2019519591.tif 000179
【０９０１】
工程１．４−（アジドメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２８、１２０．００ｍｇ、３１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４２．４８当量）を加えた後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１２４．００ｍｇ、３１６．８９μｍｏｌ、収率９９．６６％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
【０９０２】
工程２．４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミドの調製。４−（アジドメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１２４．００ｍｇ、３１６．８９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（８１．２０ｍｇ、３１６．８９μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９６．２０ｍｇ、９５０．６７μｍｏｌ、１３１．７８μＬ  ３．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を２５℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：２）で精製し、標題化合物（１１５．００ｍｇ、２３５．５５μｍｏｌ、収率７４．３３％、純度９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４０［Ｍ＋１］。
【０９０３】
工程３．（Ｓ＊）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（１２０．００ｍｇ、２７３．１０μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１４３．２６ｍｇ、５４６．２０μｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を、３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）と、その後の分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し、標題化合物（４２．７０ｍｇ、１０１．５３μｍｏｌ、収率３７．１８％、純度９８．３％）を黄色固体として得た。
【０９０４】
ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．７６〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．８２（ｍ，４Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ，２Ｈ）
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９０５】
化合物１１５＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０９０６】
【化１２１】
2019519591.tif 000180
【０９０７】
工程１．（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２９、１２０．００ｍｇ、３０６．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４４．０６当量）を加えた後、混合物を１６℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１２４．００ｍｇ、３０５．９２μｍｏｌ、収率９９．７９％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
【０９０８】
工程２．（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１２４．００ｍｇ、３０５．９２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７８．３９ｍｇ、３０５．９２μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９２．８７ｍｇ、９１７．７７μｍｏｌ、１２７．２２μＬ  ３．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を２５℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：２）で精製し、標題化合物（１１４．００ｍｇ、２３６．３３μｍｏｌ、収率７７．２５％、純度９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５４［Ｍ＋１］
【０９０９】
工程３．（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（１１４．００ｍｇ、２５１．４２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１３１．８９ｍｇ、５０２．８３μｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を１５℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）と、その後の分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し、標題化合物（１３．００ｍｇ、２７．５２μｍｏｌ、収率１０．９４％、純度９０．４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９１０】
化合物１１５＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０９１１】
【化１２２】
2019519591.tif 000181
【０９１２】
化合物１１５＿Ｄ２を、中間体２９の別のエナンチオマーを用いて調製した。
【０９１３】
ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９１４】
化合物１１６及び１１７を、化合物１１５と類似の方法で調製した。
【０９１５】
【表２２】
2019519591.tif 000182
【０９１６】
化合物１１６＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４５、６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．０９、１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９１７】
化合物１１６＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７５、６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．９２〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，４Ｈ）、３．１３〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９１８】
化合物１１７＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１／４８３［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝３．４０，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９１９】
化合物１１７＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１／４８３［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７．６８〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝１６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１４．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，４Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９２０】
化合物１１８：Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
【０９２１】
【化１２３】
2019519591.tif 000183
【０９２２】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２］ピラゾロ［３，５−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２６、５００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔ３Ｐ（１．７２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ、純度５０％、２．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．３７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ、１０．００当量）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中混合物に、メタンアミン；塩酸塩（４５５．７２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を７０℃にて１６時間、Ｎ２下封止管内で撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で６に調整した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標題化合物（２３５．００ｍｇ、６１２．８７μｍｏｌ、収率４５．４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８０［Ｍ＋１］
【０９２３】
工程２．Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミドの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（２５９．００ｍｇ、６８２．６４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．４３ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ、２．８８ｍＬ、５６．９４当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（２６８．００ｍｇ、６８１．３８μｍｏｌ、収率９９．８２％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、粗生成物を次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：２８０［Ｍ＋１］。
【０９２４】
工程３．Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド（６０．００ｍｇ、１５２．５５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（６４．９１ｍｇ、２２８．８２μｍｏｌ、１．５０当量）及びＥｔ３Ｎ（７７．１８ｍｇ、７６２．７４μｍｏｌ、１０５．７３μＬ  ５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物のｐＨをＦＡで６に調整し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）と、その後の分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）及び分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、白色固体（２０．００ｍｇ、４２．２３μｍｏｌ、収率２７．６８％、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６９／４７１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８８（ｄｔ，Ｊ＝５．５２，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１３，８．４１，９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６１〜４．８２（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｔｄ，Ｊ＝５．４９，１３．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９４（ｍ，５Ｈ）。
【０９２５】
化合物１９５、１１９、及び１２０を、化合物１１８と類似の方法で調製した。
【０９２６】
【表２３】
2019519591.tif 000184
【０９２７】
化合物１１９：Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６９／４７１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．１８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１、１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７〜４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｔｄ，Ｊ＝５．５２、１３．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，５Ｈ）。
【０９２８】
化合物１２０：Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．５８、９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜４．７６（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，５Ｈ）。
【０９２９】
化合物１２１＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０９３０】
【化１２４】
2019519591.tif 000185
【０９３１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣで分離した単一のジアステレオマー）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５２．８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を−４０℃で加えた。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．２３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を、−４０℃で滴下して加えた。混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料がほとんど消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）内に追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝３０％〜５０％）で精製し、標題化合物（５８０．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率７０．５５％）を無色油として得た。
【０９３２】
工程２．（９Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（４４０．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．０６ｇ、７０．６５ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、６６．８６当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）は出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（４６０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。
【０９３３】
工程３．（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５５．００ｍｇ、１２３．７８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３４．５３ｍｇ、１２９．９７μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７５．１５ｍｇ、７４２．６８μｍｏｌ、１０２．９５μＬ  ６．００当量）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を、真空下で直接濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４２．３０ｍｇ、８２．１７μｍｏｌ、収率６６．３９％、純度９７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０２［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．４５〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．７３〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９３４】
化合物１０８、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、及び１２７を、化合物１２１と同様の方法で調製した。
【０９３５】
【表２４−１】
2019519591.tif 000186
【０９３６】
【表２４−２】
2019519591.tif 000187
【０９３７】
化合物１２１＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．０５，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９３８】
化合物１２２＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５４６／５４８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９３９】
化合物１２２＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５４６／５４８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０９，１６．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４０】
化合物１２３＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５４７／５４９［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０２〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４１】
化合物１２３＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５４７／５４９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４２】
化合物１２４＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．５５，９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．７１〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．６９（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４３】
化合物１２４＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４４】
化合物１２５＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：４８２［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６３〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４５】
化合物１２５＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝３．８７，８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８４，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４６】
化合物１２６＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５３６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．７２〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８４、１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４７】
化合物１２６＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５３６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６５、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４８】
化合物１２７＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５２０［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，１０．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４〜６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５９〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９４９】
化合物１２７＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２０／５２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２０（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
【０９５０】
化合物１２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０９５１】
【化１２５】
2019519591.tif 000188
【０９５２】
工程１ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。窒素を充填したグローブボックス内で、反応瓶に、ＡｇＯＴｆ（１９２．５０ｍｇ、７４９．１９μｍｏｌ、３．００当量）、Ｓｅｌｅｃｔ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（３０１．６０ｍｇ、８５１．３６μｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＦ（１３１．９０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、５３．１９μＬ  ４．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５７μｍｏｌ、１．００当量）を連続して追加した。次に、ＥｔＯＡｃ（６．００ｍＬ）、２−フルオロピリジン（１６５．３２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１４６．３０μＬ  ３．００当量）及びＴＭＳＣＦ３（２４２．１２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を、Ｎ２雰囲気下で連続して追加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。いくつかのピークがＬＣＭＳで見られ、２３％の出発材料が残存し、１３％の所望の生成物が検出された。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３０．００ｍｇ、７１．３６μｍｏｌ、収率１２．５７％）を白色固体として得た。
【０９５３】
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（４５．００ｍｇ、１０７．０５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）は出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、２−メチル−４−（トリフルオロメトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４８．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。２−メチル−４−（トリフルオロメトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４８．００ｍｇ、１１０．５３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５５．９２ｍｇ、５５２．６３μｍｏｌ、７６．６０μＬ  ５．００当量）と、続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３５．２４ｍｇ、１３２．６４μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で再精製し、分取ＨＰＬＣ（塩基）で更に精製して、標題化合物（２８．００ｍｇ、５６．３１μｍｏｌ、収率５０．９４％、純度９８．９％）を白色固体として得た。
【０９５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．５９〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］。
【０９５５】
化合物１２９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（エチルスルホンアミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０９５６】
【化１２６】
2019519591.tif 000189
【０９５７】
化合物２０８と同様の様式で、化合物１２９を調製した。
【０９５８】
ＬＣＭＳ：５２７［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６９，４．２８、９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，３Ｈ）、４．５１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，５Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、０．８８〜１．００（ｍ，４Ｈ）。
【０９５９】
化合物１３０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０９６０】
【化１２７】
2019519591.tif 000190
【０９６１】
化合物２０８と同様の様式で、化合物１３０を調製した。
【０９６２】
ＬＣＭＳ：５６９［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔｄ，Ｊ＝４．３６，７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６５（ｍ，３Ｈ）、４．４４〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９６、１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ，１Ｈ）
【０９６３】
化合物１３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０９６４】
【化１２８】
2019519591.tif 000191
【０９６５】
工程１．メチル２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート。１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシ菣벃菣袼룤鎖뷤銼볯膀볯躼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣꒼볯궼볯钼볯躼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯醼볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯邼볯趽볯膀볯醼볯鎼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣膀蟥몙鷦首臣袶단閁苣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯醼볯螽胣ꪜ닧붣胣뒼볯ꆼ볯銂ꓨ늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯躼菣膃菣醼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯銼볯鎼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃胣ꆃ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯銼볯钼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣벂菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩膀볯ꚼ볯覼迥뎁菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯躼볯閼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼볯邼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣膀볯ꖼ볯袼볯躼볯醼뷯膀볯鎼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎼뷯겼胣閼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀触鮜臣궼볯銂鳦馁苣醼臣꺁룤膦菣벃苣貁ꓦ몇臣貂臣鎁臣銂ꓧ鞁胣뒼볯ꎼ볯낼볯骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣膀볯ꒁ臣릂菣莃菣貁뷥邈臣貂臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣ꚁ뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯骼藩뢅苣膃菣鶼볯邼볯鲀볯邼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯邼볯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯鎼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯醼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯銼볯鎼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩芀菣膃菣醼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯銼볯鎼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯馼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣꒼볯ꖼ볯醼볯躼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銃菣궃苣랂볯袃菣ꆃ菣ꮃ볯릂苣뎃菣뎃볯醼볯钼볯螽胣鞼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣膀蟥몙鷦首臣袶단閁苣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯ꚼ냦뚺뛦袼볯邼볯趽뷯膀볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀럦袐觧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀꣦財賥袐觧袼볯邼볯躼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯鎼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯銼볯鎼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣醼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯銼볯鎼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯颼볯躼볯鎼볎뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯꺁볯궼볯袼볯躼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣鎼볯鎼裢뢂菣ꮃ苣궃苣벂菣뢂菣ꦡ藩ꦡ볯馼볯躼볯颼뷯螽胣鞼볯邼볯馼볯캒趽뷯貽胣钼볯邼볯鎽蟩覼臣膀뛧蒁臣꒼볯ꖼ볯袼볯馼볯躼볯邼뷯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯躼볯邼볎볯€醼볯躼볯鎼뷥辇볯膀볯馽볯꾼볯袼볯钼볯躼볯钼뷯螽胣銼볯钼볯邼볯캙趽뷯貽胣醼볯閼볯鎽蟩覼迥뎁볯꾼볯钽볯銼볯躼볯馼뷯螽胣醼볯銼볯鞼볯캓趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯躼볯궼†볯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣貾胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯閼볯醼볯膀뛧蒁臣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯閼볯閼볯趽뷯膀볯邼볯邼볯캔趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯钼볯膀듧ꚺ볯馼볯钼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯뮼볯讼볯붼볯閼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎볯鞼볯閼볯鲀볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣鞼볯醼볯鲀볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼胣鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼胣隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼胣閼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼胣钼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼胣钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼胣鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯銼胣醼볯钼胣醼볯閼胣誏臣醼볯隼苣膀賥袐觧醼볯醼臣麡볤꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㔹ㄹ琮晩㸢〲㤱ㄵ㔹ㄹ琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯銼볯꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯鎼裢뢂菣ꮃ苣궃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼볯閼볯颼볯馼볯醼볯銈菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣벂菣뎃裢醼볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣芀戼㹲 겼볯궼볯뮼볯讼볯붼볯閼볯鞼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎볯鞼볯閼볯鲀볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼胣鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼胣钼볯馼볯鲀볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼胣钼볯颼볯鲀볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼胣钼볯鞼볯鲀볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼胣钼볯隼볯鲀볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼胣鎼볯馼볯鲀볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯鞼볯鲀볯躼볯隼볯趽볯閼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯芽뷯ₒ蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯銼볯覼胣銼볯鎼볯鲀볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鎼볯꺼볯邼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢醼볯钼볯閼볯颼볯馼볯醼볯銈菣궂苣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣벂菣뎃裢钼볯醼볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤱㤵⸱楴≦㈾㄰㔹㤱㤵⸱楴쉦゠〰㤱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 醼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯銼볯鎼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼볯邼볯趽뷯膀볯颼볯躼볯鎼볎뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢ꢂ苣뎃苣龃菣袼볯鞼볯鎼볯趽뷯膀볯颼볯躼볯鎼볎뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇胣ꢼ볯貽볯誏臣鎼裢钃苣ꪃ菣袼볯醼볯邼볯趽뷯膀볯钼볯躼볯颼볎뷯辽뷯膀볯鎼볯醼볯캘겼†볯躼볯邼뷥辇볯꺁볯薽볯꺼볯閼볯邼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣膀볯鎽볯貽볯銼볯躼볯邼뷯螽胣銼볯閼볯颼볯캒趽뷯貽胣醼볯躼볯邼볎볯€醼볯钼볯鎽蟩覼苣膀볯莄胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢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볯馀볯鎼볯钼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯袃菣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㔹ㄹ琮晩㸢〲㤱ㄵ㔹ㄹ琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯閼볯颼볯馼볯醼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼胢貼볯馀볯鎼볯钼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯袃菣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃볯颼볯躼볯邼뷯螽胣銼볯鎼볯馼볯캗趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩膀볯ꚼ볯覼迥뎁菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯銼볯馼볯趽뷯膀볯钼볯躼볯鞼볎뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯꺁볯ꎼ볯袼볯躼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯醼볯銼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯钼볯閼볯캙겼胣隼볯邼볯鎽蟩覼苣膀볯閼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣ꪁ臣覂諥袁臣芀럦袐觧銂鳧목뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯銼볯邼볯趽뷯膀볯颼볯鞼볯캑趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯鞼볯膀듧ꚺ볯颼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼볯醼볯뮼볯讼볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉鶼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯閼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼胣鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯颼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼胣钼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼胣钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯閼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯馼볯꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯邼볯銈菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤱㤵⸱楴≦㈾㄰㔹㤱㤵⸱楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯邼볯銈菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯醼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃볯銼볯鎼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯袃菣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯躼볯邼뷯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯궼볯袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼뷥辇볯銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貁苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣낼볯込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯邼볯醼胣鎼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯閼볯躼볯邼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯鎼볯薼볯銂飦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯躼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯邼볯銈菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯邼볯銈菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯閼볯躼볯邼뷯螽胣醼볯鎼볯馼볯캔趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯躼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯궼뷯ꊼ뷯袼볯궼胣閼볯躼볯颼볎볯膀볯躼볯邼뷥辇볯銂胣銈볯颼蓢膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣ꚁ믦许臣ꚁ諥袁臣芀곦ꮁ胣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩릒详鞁臣貁苣銼볯莄臣ꂊ룦鞁臣芀뛧蒁臣膀볯钽볯螽볯銽볯鎼볯膀볯醼볯躼볯邼볎볯膀볯閼볯邼볯鎽蟩覼苣膀裢鞼볯莄臣鎼鯥ꮁ裥醁臣ꂊ臣膀꿦麛럦袐觧銂胣醼駦鎖鋦貋臣ꪁ臣覂볯閼蓢ꮁ諥ꦸ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯趽볯꺁냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯銼볯趽볯쎬鎼볯芀鳦龩鯧銂鯩膂胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯낼볯骼볯钽볯ꆼ뷯鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯躼볯邼뷯螽胣鎼볯躼볯馼볎뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯鞼볯薼볯銂臧붙觨릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯閼볯颼볯馼볯醼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼胢貼볯馀볯鎼볯钼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯袃菣ꊂ苣钃菣銈볯銈苣뎃胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯閼볯颼볯馼볯醼볯銈菣궂苣銃菣궃裢醼볯ꢼ裢钃菣覃볯钼胢貼볯馀볯鎼볯钼볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯閼볯袃菣ꊂ苣钃菣銈볯邼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯钼볯邼볯趽뷯膀볯鞼볯邼볯캙趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣꒼볯궼볯鎼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯鞼볯邼볯趽뷯膀볯鞼볯躼볯銼볎뷯辽뷯膀볯邼볯邼볯캐겼胣醼볯躼볯醼뷥辇볯銂諥袁臣芀뛧蒁臣膀럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀꣦財賥袐觧袼볯閼볯邼볯趽뷯膀鳦뺲ꏨ膀볯ꚼ볯覼苣蒻觨릲臣鞁臣鞾臣膀곦ꖷ꣧ꞁ鯧ꖎ铧蒁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯邼볯銈菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣芀볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯銈菣궂苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣벂菣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯閼볯邼볯趽뷯膀볯颼볯鎼볯캓趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩膀볯ꚼ볯覼迥뎁菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯醼볯趽뷯膀볯颼볯鎼볯캓趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣꒼볯궼볯鎼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯ꖼ볯袼볯醼볯邼볯趽뷯膀볯邼볯躼볯钼볎뷯辽뷯膀볯銼볯閼볯캑겼胣颼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣龁뻥膀럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯躼볯醼뷯螽胣醼볯躼볯銼볎뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯銼볯薼胣钴뫥馼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯钼볯馼볯궼볯醼볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉鶼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯隼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼胣鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼胣鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼胣閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼胣閼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼胣钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯閼볯銼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣鎼볯颼볯鲀볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼胣鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯閼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼胣醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯骼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯邼볯銈菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤱㤵⸱楴≦㈾㄰㔹㤱㤵⸱楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼裢颃苣떂菣覃菣銈볯邼볯銈菣ꪃ菣뮼볯馀볯鎼胢骼볯貼볯붼菣ꦃ苣궃볯閼볯醼裢蒽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣벂菣뎃裢醼볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯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