(57)【要約】  本発明の実施形態は、好ましくは活性化特性を有する、より好ましくはｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＧ）の活性化因子であり、ｃＧＭＰシグナル伝達系をモジュレートする、新たなポリマー結合マルチマーグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）類似体と、それに関係するモノマー前駆体とを対象とする。本発明は、モジュレート活性を示すことができ、かつ／またはマルチマーのモノマー前駆体として働くことができる、関係するモノマー化合物も対象とする。本発明はさらに、そのような化合物の、シグナル伝達研究用の試薬としての、ならびに環状ヌクレオチド調節型結合タンパク質およびそのイソ酵素のモジュレーターとしての、ならびに親和性クロマトグラフィー用、抗体産生用、または診断適用のためのリガンドとしての、例えばチップ表面での使用に関する。
2019526576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化１】
2019526576.tif 000130
を有する化合物であって、
式中、
Ｇ単位Ｇ1およびＧ2は、独立して、式（ＩＩＩ）
【化２】
2019526576.tif 000131
(III)
の化合物であり、Ｇ単位Ｇ3およびＧ4は、Ｇ1およびＧ2とは独立してかつ互いに独立して式（ＩＩＩ）の化合物でありまたは存在せず、式（ＩＩ）の場合にＧ4は、Ｇ3が存在しない場合に常に存在せず、
式（ＩＩＩ）中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｎであり、
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、およびＲ8は、同じであってもよく、または各Ｇ単位（Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4）ごとに別々であってもよく、
一方、
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、アシル、アラシル、ニトロ、アルキル、アリール、アラルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アラシル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アラシル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−アラルキル、Ｓ（Ｏ）−アシル、Ｓ（Ｏ）−アラシル、Ｓ（Ｏ）2−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−アリール、Ｓ（Ｏ）2−アラルキル、Ｓ（Ｏ）2−アシル、Ｓ（Ｏ）2−アラシル、ＳｅＨ、Ｓｅ−アルキル、Ｓｅ−アリール、Ｓｅ−アラルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５であってもよく、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルであってもよく、
Ｒ2は、存在せず、
Ｒ3は、ＯＨであり、
Ｒ4は、独立して、非存在、Ｈ、アミノ、アルキル、アラルキル、ニトロ、Ｎ−オキシドであってもよく、またはＲ3、Ｙ、ならびにＹおよびＲ3を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、またはＹおよびＲ5、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、またはＹおよびＲ5、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、それぞれが置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよい（図示せず）、示されるようなイミダゾリノン（構造ＩＶ、Ｖ、ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）を形成することができ、
【化３】
2019526576.tif 000132
Ｒ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ３０Ｒ３１、ＮＨ−カルバモイルＲ３２Ｒ３３であってもよく、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルであってもよく、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、それぞれが置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよい（図示せず）、示されるようなイミダゾリノン環（構造ＩＶ、Ｖ、ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）を形成することができ、
Ｒ6は、ＯＨであり、
Ｒ7は、Ｏ−カルバモイル−アルキル、Ｏ−カルバモイル−アリール、Ｏ−カルバモイル−アラルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、ボラノ（ＢＨ3）、メチルボラノ、ジメチルボラノ、シアノボラノ（ＢＨ2ＣＮ）、Ｓ−ＰＡＰ、Ｏ−ＰＡＰ、Ｓ−ＢＡＰ、またはＯ−ＢＡＰであり、
式中、ＰＡＰは、光活性化可能な保護基であり、ＰＡＰ＝ｏ−ニトロ−ベンジル、１−（ｏ−ニトロフェニル）−エチリデン、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル、７−ジメチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＭＡＣＭケージド）、７−ジエチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＥＡＣＭケージド）、および６，７−ビス（カルボキシメトキシ）クマリン−４−イル）メチル（ＢＣＭＣＭケージド）であってもよく、
ＢＡＰは、生物活性化可能な保護基であり、ＢＡＰ＝メチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、シアノエチル、フェニル、ベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ピバロイルオキシベンジル、４−イソブチリルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−ベンゾイルオキシベンジルであってもよく、
Ｒ8は、Ｏ−カルバモイル−アルキル、Ｏ−カルバモイル−アリール、Ｏ−カルバモイル−アラルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−ＰＡＰ、またはＯ−ＢＡＰであり、
式中、ＰＡＰは、光活性化可能な保護基であり、その非限定的な例は、ＰＡＰ＝ｏ−ニトロ−ベンジル、１−（ｏ−ニトロフェニル）−エチリデン、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル、７−ジメチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＭＡＣＭケージド）、７−ジエチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＥＡＣＭケージド）、および６，７−ビス（カルボキシメトキシ）クマリン−４−イル）メチル（ＢＣＭＣＭケージド）であってもよく、
ＢＡＰは、生物活性化可能な保護基であり、その非限定的な例は、ＢＡＰ＝メチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、シアノエチル、フェニル、ベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ピバロイルオキシベンジル、４−イソブチリルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−ベンゾイルオキシベンジルであってもよく、
式中、
連結残基ＬＲ1、ＬＲ2、ＬＲ3、およびＬＲ4は、独立して、それらが接続するＧ単位（Ｇ1-4）の特定の残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかと置き換えることができ、または共有結合することができ、
特定の連結残基（ＬＲ1-4）が、残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに共有結合する場合、上記にて定義された特定の残基（Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5）のエンドスタンディング基は、アセンブルされた化合物内で変換されまたは置き換えられ、次いでアセンブルされた化合物中の特定の連結残基（ＬＲ1-4）の部分としてさらに定義され、
ここで、
ＬＲ1は、それぞれ、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｂであってもよいヘテロ原子が組み込まれているまたは組み込まれていない、（ａ）３価もしくは４価の分岐状炭化水素部分または（ｂ）２価の炭化水素部分であり、骨格は、好ましくは１〜２８個の炭素原子を含有し、飽和または不飽和、置換または非置換であってもよく、
ここで、
各結合点は、独立して、置換または非置換の炭素またはヘテロ原子であってもよく、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分が定義により組み込まれる場合、炭素原子の好ましい数は、ＰＥＧ部分に存在する数が上回ることができ、全てのＰＥＧ部分は一緒になって、
２価の連結残基（ＬＲ1）の場合、１〜５００個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜５００）
または
３価の連結残基（ＬＲ1）の場合、１〜７５０個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜７５０）
または
４価の連結残基（ＬＲ1）の場合、１〜１０００個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜１０００）
の総量を含有することができ、
置換される場合、
置換基は、１個または複数個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、（非）置換アリール基、（非）置換ヘテロアリール基、アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボキシ、カルバモイル、エポキシ、メトキシ、エチニルを含んでもよく、
かつ／または置換基はさらに、互いに接続されて、ヘテロ原子が組み込まれているまたは組み込まれていない、飽和または不飽和の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、１〜４個の環を有する環系を形成することができ、
ＬＲ2、ＬＲ3、およびＬＲ4は、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｂであってもよいヘテロ原子が組み込まれているまたは組み込まれていない２価の炭化水素部分であって、骨格が好ましくは１〜２８個の炭素原子を含有し、飽和または不飽和、置換または非置換であってもよく、
一方、
各結合点は、独立して、置換または非置換の炭素またはヘテロ原子であってもよく、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分が定義により組み込まれる場合、炭素原子の好ましい数は、ＰＥＧ部分に存在する数が上回ることができ、全てのＰＥＧ部分は一緒になって、総量で１〜５００個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜５００）を含有することができ、
置換される場合、
置換基は、１個または複数個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、（非）置換アリール基、（非）置換ヘテロアリール基、アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボキシ、カルバモイル、エポキシ、メトキシ、エチニルを含んでもよく、
かつ／または置換基はさらに、互いに接続されて、ヘテロ原子が組み込まれているまたは組み込まれていない、飽和または不飽和の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、１〜４個の環を有する環系を形成することができ、
式（ＩＩ）の場合、Ｇ4が存在しない場合、ＬＲ4も存在せず、
式（ＩＩ）の場合、Ｇ3およびＧ4が存在しない場合、ＬＲ3およびＬＲ4も存在せず、
式中、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4はさらに、塩および／または水和物であってもよく、
ここで、特定のリン酸部分の適切な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、またはアンモニウム、およびトリアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、アルキルアンモニウム、例えばトリエチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびオクチルアンモニウムであってもよく、
式中、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4は、同位体によりもしくは放射能により標識されてもよく、ＰＥＧ化されてもよく、固定化されてもよく、または色素もしくは別のレポーティング基で標識されてもよく、
ここで、
レポーティング基および／または色素は、
（ａ）各Ｇ単位（Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、および／またはＧ4）ごとに独立して、特定の残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに共有結合している、あるいはそのいずれかに置き換えられた、連結残基（ＬＲ5）を介して、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、および／またはＧ4にカップリングされ、
ここでＬＲ5は、ＬＲ2に関して定義した通りとすることができ、
あるいは、
（ｂ）式（Ｉ）の場合、Ｇ3および／またはＧ4に取って代わることができ、
ここで、
適切な色素は、蛍光色素、例えばフルオレセイン、アントラニロイル、Ｎ−メチルアントラニロイル、ダンシル、またはニトロ−ベンゾフラザニル（ＮＢＤ）系、ローダミンベース色素、例えばＴｅｘａｓ  ＲｅｄまたはＴＡＭＲＡ、シアニン色素、例えばＣｙ（商標）３、Ｃｙ（商標）５、Ｃｙ（商標）７、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）１０、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）３０、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）９０、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）１００（ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）−ファミリー）、ＢＯＤＩＰＹ（商標）−ファミリー、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（商標）−ファミリー、ＤＹ−５４７Ｐ１、ＤＹ−６４７Ｐ１、クマリン、アクリジン、オキサゾン、フェナレノン、蛍光タンパク質、例えばＧＦＰ、ＢＦＰ、およびＹＦＰ、ならびに近赤外および遠赤外色素を含んでもよく、
ここで、
レポーティング基は、量子ドット、ビオチン、およびチロシルメチルエステルを含んでもよく、
ＰＥＧ化は、独立して、単数または複数のＬＲPEG基の結合を指し、ＬＲPEGは、ＬＲ2に関して定義された通りとすることができ、但し、この場合（ｉ）ＬＲ2の一方の末端のみが、各Ｇ単位（Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、および／またはＧ4）ごとに独立して、特定の残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに共有結合する、またはそのいずれかに置き換えられることにより、Ｇ単位（Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、および／またはＧ4）に接続され、（ｉｉ）ＬＲ2の他方の末端が、共役反応および／または水素結合を可能にするアルキル基または反応性基のいずれかであり、
ここで、反応性基の非限定的な例は、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ3、−ＮＨＳ−エステル、ハロゲン基、エポキシド、エチニル、アリルであってもよく、
但し、（ｉｉｉ）ＬＲPEGは、組み込まれたエチレングリコール部分（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝２〜５００）を有し、
但し、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は、
【化４】
2019526576.tif 000133
グアノシン−３’，５’−環状一リン酸−［８−チオエチルスルホニル−（エチルオキシ）n−エチルスルホニルエチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状一リン酸（Ｍｗが８００ｇ／ｍｏｌ、１．２ｋｇ／ｍｏｌ、３．４ｋｇ／ｍｏｌ、もしくは２０ｋｇ／ｍｏｌの多分散性ビスビニルスルホニル−ＰＥＧnとの合成から生じる多分散性化合物、またはｎ＝６の単分散性化合物）からは選択されない、化合物。
【請求項２】
少なくとも２個のＧ単位が不均等に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（ａ）式（Ｉ）の場合、Ｇ3およびＧ4が存在せず、
または
式（ＩＩ）の場合、Ｇ3、Ｇ4、ＬＲ3、およびＬＲ4が存在せず、
式中、
Ｒ4がＨではなく、かつ／またはＲ5がＮＨ2ではなく、
または
（ｂ）式（Ｉ）の場合、Ｇ3およびＧ4が存在せず、
または
式（ＩＩ）の場合、Ｇ3、Ｇ4、ＬＲ3、およびＬＲ4が存在しない、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
全てのＲ7がＳＨであり、全てのＲ8がＯであり、
または
全てのＲ7がＯであり、全てのＲ8がＯＨである、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
連結残基ＬＲ1、ＬＲ2、ＬＲ3、およびＬＲ4がさらに式、（Ｉｂ）および（ＩＩｂ）に示されるように細分され、
【化５】
2019526576.tif 000134
式中、
カップリング官能基Ｃ1、Ｃ1’、Ｃ2、Ｃ2’、Ｃ3、Ｃ3’、Ｃ4、およびＣ4’は、互いに独立して、存在しなくてもよく、または
【化６】
2019526576.tif 000135
からなる群から選択される構造によって定義された通りであってもよく、
ここで、接続性は、
Ｇ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ2対Ｇ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｓ2
により例示されるように示されまたは反転させることができ、
式中、カップリング官能基（Ｃ1、Ｃ1’、Ｃ2、Ｃ2’、Ｃ3、Ｃ3’、Ｃ４、および／またはＣ4’）がＧ単位（Ｇ1-4のＲ1、Ｒ4、および／またはＲ5）の残基と置き換わらずにそこに結合する場合、互いに独立して、Ｇ単位（または、色素もしくは他のレポーティング基を有するＧ単位）のカップリングに関わる特定の残基（Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5）は、
請求項１から４までのいずれか１項に定義された通りであり、エンドスタンディング基は、カップリング官能基によって置き換えられまたはそれに変換され、
または
以下に示される基
【化７】
2019526576.tif 000136
から選択され（存在する場合、Ｑ１はＧ単位に接続する）、
式中、
リンカー（Ｌ）は、
【化８】
2019526576.tif 000137
2019526576.tif 000138
2019526576.tif 000139
からなる群から選択され、
ここで、
前述のリストの特定のリンカー内の各側鎖ごとのｎは、定義された通り同じまたは別々の値を有することができ、
かつ
前述のリストのリンカー（Ｌ）の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ、エピマー、および全ての幾何異性体の形は、明示しないが本明細書に含まれ、
かつ
アンモニウム誘導体などのカチオン性リンカー（Ｌ）は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、リン酸イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、酢酸イオン、または任意の他の生理学的に許容される対イオンを含有する塩であり、
式中、
スペーサー（Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、およびＳ4）は、特定の化合物中で同じまたは別々であってもよく、存在しなくてもよく、または−（ＣＨ2）n1−（ＣＨ2ＣＨ2β）m−（ＣＨ2）n2−（式中、β＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨ；ｍ＝１〜５００、ｎ１＝０〜８、ｎ２＝０〜８であり、ここで、ｎ１およびｎ２は共に独立して、同じであってもよく、または別々であってもよい）であってもよく、または−（ＣＨ2）n−（式中、ｎ＝１〜２４）であってもよい、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、ニトロ、アルキル、アシル、アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−アラルキル、Ｓ（Ｏ）−ベンジル、Ｓ（Ｏ）2−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−アリール、Ｓ（Ｏ）2−アラルキル、アミノ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アラルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５であってもよく、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５はアルキルであり、
かつ／または
Ｒ4は、独立して、非存在、Ｈ、アミノ、アルキル、アラルキル、ニトロ、Ｎ−オキシドであってもよく、またはＹおよびＲ5、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、またはＹおよびＲ5、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、それぞれが置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよい（図示せず）、上記にて示されるようなイミダゾリノン（構造ＩＶ、Ｖ、ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）を形成することができ、
かつ／または
Ｒ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ−カルバモイル−アルキル、ＮＨ−カルバモイル−アリール、ＮＨ−カルバモイル−アラルキル、アミノ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アラルキル、ＮＲ３０Ｒ３１であってもよく、ここで、Ｒ３０およびＲ３１はアルキルであり、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、それぞれが置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよい（図示せず）、上記にて示されるようなイミダゾリノン環（構造ＩＶ、Ｖ、ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）を形成することができ、
かつ／または
Ｒ7は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、ボラノ（ＢＨ3）、メチルボラノ、ジメチルボラノ、シアノボラノ（ＢＨ2ＣＮ）であり、
Ｒ8は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシルである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｎ3、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、２−フリル、３−フリル、２−ブロモ−５−フリル、（２−フリル）チオ、（３−（２−メチル）フリル）チオ、（３−フリル）チオ、２−チエニル、３−チエニル、（５−（１−メチル）テトラゾリル）チオ、１，１，２−トリフルオロ−１−ブテンチオ、（２−（４−フェニル）イミダゾリル）チオ、（２−ベンゾチアゾリル）チオ、（２，６−ジクロロフェノキシプロピル）チオ、２−（Ｎ−（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）エチルチオ、（４−ブロモ−２，３−ジオキソブチル）チオ、［２−［（フルオレセイニルチオウレイド）アミノ］エチル］チオ、２，３，５，６−テトラフルオロフェニルチオ、（７−（４−メチル）クマリニル）チオ、（４−（７−メトキシ）クマリニル）チオ、（２−ナフチル）チオ、（２−（１−ブロモ）ナフチル）チオ、ベンゾイミダゾリル−２−チオベンゾチアゾリルチオ、４−ピリジル、（４−ピリジル）チオ、２−ピリジルチオ、５−アミノ−３−オキソペンチルアミノ、８−アミノ−３，６−ジオキサオクチルアミノ、１９−アミノ−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデシルアミノ、１７−アミノ−９−アザ−ヘプタデシルアミノ、４−（Ｎ−メチルアントラノイル）アミノブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピペラジノ、トリフェニルイミノホスホラニルであり、または残基Ｒ1が、残基エントリー１もしくは２として以下に示される通りであり、
残基エントリー１が、
【化９】
2019526576.tif 000140
であり、
式中、
ｍ＝０〜６であり、
Ｑ＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ、ＮＨ、Ｓｅ、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同じであってもよく、または独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、
【化１０】
2019526576.tif 000141
（式中、ｎ＝０〜５）、
【化１１】
2019526576.tif 000142
（式中、ｎ＝０〜５）、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＣＨ3（式中、ｎ＝１〜２）、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｏｉ−Ｐｒ、ＯＣｙ、ＯＣｙｐ、ＯＢｎ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣＦ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ＮＨＣ（Ｏ）ｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ3、Ｂ（ＯＨ）2、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｓ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｓ（ＣＨ2）nＯＥｔ（式中、ｎ＝１〜４）、ＳＢｎ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、
【化１２】
2019526576.tif 000143
（式中、Ｙ1＝Ｈ、ＳＨ、ＣＮ、Ｐｈ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、４−チオフェニル、ＮＯ2、ペンチルである）
【化１３】
2019526576.tif 000144
（式中、Ｙ2＝Ｈ、ＳＨ、Ｆである）
【化１４】
2019526576.tif 000145
（式中、Ｙ3＝Ｈ、ＳＨである）
【化１５】
2019526576.tif 000146
であってもよく、
残基エントリー２が、
【化１６】
2019526576.tif 000147
であり、
式中、
ｍ＝０〜６であり、
ｎ＝１〜６であり、
Ｑ＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ、ＮＨ、Ｓｅであり、
かつ／または
Ｒ4が、非存在、アミノ、Ｎ−オキシドであり、または残基Ｒ4が、残基エントリー１、２、３、もしくは４として以下に示される通りであり、
残基エントリー１が、
【化１７】
2019526576.tif 000148
であり、
式中、
ｍ＝１〜６であり、
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同じであってもよく、または独立して、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、
【化１８】
2019526576.tif 000149
（式中、ｎ＝０〜５）、
【化１９】
2019526576.tif 000150
（式中、ｎ＝０〜５）、（ＣＨ2）nＯＣＨ3（式中、ｎ＝１〜２）、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｏｉ−Ｐｒ、ＯＢｎ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣＦ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣ（Ｏ）ｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ3、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｓ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｓ（ＣＨ2）nＯＥｔ（式中、ｎ＝１〜４）、ＳＢｎ、ＳＰｈ、ＳＯ2ＣＦ3、
【化２０】
2019526576.tif 000151
（式中、Ｙ1＝Ｈ、ＣＮ、Ｐｈ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＮＯ2、ペンチルである）
【化２１】
2019526576.tif 000152
（式中、Ｙ2＝Ｈ、Ｆである）
【化２２】
2019526576.tif 000153
であってもよく、
残基エントリー２が、
【化２３】
2019526576.tif 000154
であり、
式中、
Ｘ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｐｈであってもよく、
Ｘ2は、Ｈ、Ｐｈ、２−ナフチル、９−フェナントリル、１−ピレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、シクロプロピル、１−アダマンチル、Ｃ（Ｐｈ）3、２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、３−チエニル、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピリジニル、５−クロロ−２−チエニル、１−ベンゾフラン−２−イル、であってもよく、
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ、ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＢｎ、Ｏ−ベンゾイル、ＳＣＨ3、ｔ−Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ−フェニル、Ｐｈ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であってもよく、
残基エントリー３が、
【化２４】
2019526576.tif 000155
であり、
式中、上記定義から外れて、示され、示唆され、もしくは明確に定義された水素を含む、環炭素原子のいずれかに結合された任意の水素原子、または、同じ特定の炭素原子に結合された両方の水素原子（ｍ＝２）は、安定な構造が形成される限り、それぞれ１個または２個の（同じ）「位置不定の基」Ｘ1により置き換えることができ、
ここで、ｍ＝１または２であり、
ｎ＝１〜４であり、
Ｘ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、Ｆ、Ｐｈ、（ＣＨ2）2ＯＨ*であってもよく、
*は、最初の場合のみであり、
残基エントリー４が、
【化２５】
2019526576.tif 000156
であり、
式中、
ｍ＝１〜６であり、
ｎ＝１〜６であり、
かつ／または
Ｒ5は、Ｈ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルアミノ、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−４−アジドフェニル、ＮＨ−フェニルエチル、ＮＨ−フェニルプロピル、２−アミノエチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、６−アミノ−ｎ−ヘキシルアミノ、８−アミノ−３，６−ジオキサオクチルアミノ、ジメチルアミノ、１−ピペリジノ、１−ピペラジノであり、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、上述のリストに示したような環系を形成することができ（エントリー２および３）、
かつ／または
Ｒ7は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＳＨ、メチルチオ、アセトキシメチルチオ、ピバロイルオキシメチルチオ、メトキシメチルチオ、プロピオニルオキシメチルチオ、ブチリルオキシメチルチオ、シアノエチルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、４−アセトキシベンジルチオ、４−ピバロイルオキシベンジルチオ、４−イソブチリルオキシベンジルチオ、４−オクタノイルオキシベンジルチオ、４−ベンゾイルオキシベンジルチオ、ボラノ（ＢＨ3）、メチルボラノ、ジメチルボラノ、シアノボラノ（ＢＨ2ＣＮ）であり、
Ｒ８は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｎ3、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、２−フリル、３−フリル、（２−フリル）チオ、（３−（２−メチル）フリル）チオ、（３−フリル）チオ、２−チエニル、３−チエニル、（５−（１−メチル）テトラゾリル）チオ、１，１，２−トリフルオロ−１−ブテンチオ、（２−（４−フェニル）イミダゾリル）チオ、（２−ベンゾチアゾリル）チオ、（２，６−ジクロロフェノキシプロピル）チオ、２−（Ｎ−（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）エチルチオ、（４−ブロモ−２，３−ジオキソブチル）チオ、［２−［（フルオレセイニルチオウレイド）アミノ］エチル］チオ、２，３，５，６−テトラフルオロフェニルチオ、（７−（４−メチル）クマリニル）チオ、（４−（７−メトキシ）クマリニル）チオ、（２−ナフチル）チオ、（２−（１−ブロモ）ナフチル）チオ、ベンゾイミダゾリル−２−チオ、ベンゾチアゾリルチオ、４−ピリジル、（４−ピリジル）チオ、２−ピリジルチオ、５−アミノ−３−オキソペンチルアミノ、８−アミノ−３，６−ジオキサオクチルアミノ、１９−アミノ−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデシルアミノ、１７−アミノ−９−アザ−ヘプタデシルアミノ、４−（Ｎ−メチルアントラノイル）アミノブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピペラジノ、トリフェニルイミノホスホラニルであり、または残基Ｒ1が、残基エントリー１もしくは２として以下に示される通りであり、
残基エントリー１が、
【化２６】
2019526576.tif 000157
であり、
式中、
ｍ＝０〜６であり、
Ｑ＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＮＨであり、
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同じであってもよく、または独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、Ｐｈ、
【化２７】
2019526576.tif 000158
（式中、ｎ＝０〜５）、
【化２８】
2019526576.tif 000159
（式中、ｎ＝０〜５）、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＣＨ3（式中、ｎ＝１〜２）、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｏｉ−Ｐｒ、ＯＣｙ、ＯＣｙｐ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣＦ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ＮＨＣ（Ｏ）ｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ3、Ｂ（ＯＨ）2、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｓ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｓ（ＣＨ2）nＯＥｔ（式中、ｎ＝１〜４）、ＳＢｎ、ＳＰｈ、
【化２９】
2019526576.tif 000160
であってもよく、
残基エントリー２が、
【化３０】
2019526576.tif 000161
であり、
式中、
ｍ＝０〜６であり、
ｎ＝１〜６であり、
Ｑ＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＮＨであり、
かつ／または
Ｒ4が、非存在、アミノ、Ｎ−オキシドであり、または残基Ｒ4が、残基エントリー１、２、３、もしくは４として以下に示される通りであり、
残基エントリー１が、
【化３１】
2019526576.tif 000162
であり、
ｍ＝１〜３であり、
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同じであってもよく、または独立して、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、Ｐｈ、
【化３２】
2019526576.tif 000163
（式中、ｎ＝０〜５）、
【化３３】
2019526576.tif 000164
（式中、ｎ＝０〜５）、（ＣＨ2）nＯＣＨ3（式中、ｎ＝１〜２）、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｏｉ−Ｐｒ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣＦ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣ（Ｏ）ｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ3、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｓ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｓ（ＣＨ2）nＯＥｔ（式中、ｎ＝１〜４）、ＳＢｎ、ＳＰｈ、ＳＯ2ＣＦ3、
【化３４】
2019526576.tif 000165
であってもよく、
残基エントリー２が、
【化３５】
2019526576.tif 000166
であり、
式中、
Ｘ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｐｈであってもよく、
Ｘ2は、Ｈ、Ｐｈ、２−ナフチル、９−フェナントリル、１−ピレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、シクロプロピル、１−アダマンチル、Ｃ（Ｐｈ）3、２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、３−チエニル、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピリジニル、１−ベンゾフラン−２−イル、であってもよく、
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ、ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＢｎ、Ｏ−ベンゾイル、ＳＣＨ3、ｔ−Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ−フェニル、Ｐｈ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であってもよく、
残基エントリー３が、
【化３６】
2019526576.tif 000167
であり、
式中、上記定義から外れて、示され、示唆され、もしくは明確に定義された水素を含む、環炭素原子のいずれかに結合された任意の水素原子、または、同じ特定の炭素原子に結合された両方の水素原子（ｍ＝２）は、安定な構造が形成される限り、それぞれ１個または２個の（同じ）「位置不定の基」Ｘ1により置き換えることができ、
ここで、ｍ＝１または２であり、
ｎ＝１〜４であり、
Ｘ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、Ｆ、Ｐｈ、（ＣＨ2）2ＯＨ*であってもよく、
*は、最初の場合のみであり、
残基エントリー４が、
または
【化３７】
2019526576.tif 000168
であり、
式中、
ｍ＝１〜６であり、
ｎ＝１〜６であり、
かつ／または
Ｒ5は、Ｈ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルアミノ、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−４−アジドフェニル、ＮＨ−フェニルエチル、ＮＨ−フェニルプロピル、２−アミノエチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、６−アミノ−ｎ−ヘキシルアミノ、８−アミノ−３，６−ジオキサオクチルアミノ、ジメチルアミノ、１−ピペリジノ、１−ピペラジノであり、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素原子と一緒になって、上述のリストに示したような環系を形成することができ（エントリー２および３）、
かつ／または
Ｇ単位と別のＧ単位もしくは色素もしくは別のレポーティング基との接続に関わる残基は、Ｒ１、Ｒ４、および／またはＲ５であってもよく、その場合、特定の残基は、
直前に定義された通りであり（特定の残基に関して）、エンドスタンディング基は、カップリング官能基に変換されまたはそれによって置き換えられ、
または
下記のリストに示される通りであり（存在する場合にＱ１は、Ｇ単位に接続する）、
【化３８】
2019526576.tif 000169
かつ／または
カップリング官能基（Ｃ1-4およびＣ1’-4’）は、
【化３９】
2019526576.tif 000170
からなる群から選択され、
かつ／または、
リンカー（Ｌ）は、存在しないか、またはリンカー（Ｌ）の下記のリストに示される通りであってもよく、
【化４０】
2019526576.tif 000171
ここで、特定のリンカー内の各側鎖ごとのｎは、定義された通り同じまたは別々の値を有することができ、
かつ／または
Ｒ7は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＳＨ、メチルチオ、アセトキシメチルチオ、ピバロイルオキシメチルチオ、メトキシメチルチオ、プロピオニルオキシメチルチオ、ブチリルオキシメチルチオ、シアノエチルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、４−アセトキシベンジルチオ、４−ピバロイルオキシベンジルチオ、４−イソブチリルオキシベンジルチオ、４−オクタノイルオキシベンジルチオ、４−ベンゾイルオキシベンジルチオ、ボラノ（ＢＨ3）、メチルボラノ、ジメチルボラノ、シアノボラノ（ＢＨ2ＣＮ）であり、かつ
Ｒ8は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシである、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＨ、２−フリル、３−フリル、（２−フリル）チオ、（３−（２−メチル）フリル）チオ、（３−フリル）チオ、２−チエニル、３−チエニル、（５−（１−メチル）テトラゾリル）チオ、１，１，２−トリフルオロ−１−ブテンチオ、（２−（４−フェニル）イミダゾリル）チオ、
（２−ベンゾチアゾリル）チオ、（２，６−ジクロロフェノキシプロピル）チオ、２−（Ｎ−（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）エチルチオ、（４−ブロモ−２，３−ジオキソブチル）チオ、［２−［（フルオレセイニルチオウレイド）アミノ］エチル］チオ、２，３，５，６−テトラフルオロフェニルチオ、（７−（４−メチル）クマリニル）チオ、（４−（７−メトキシ）クマリニル）チオ、（２−ナフチル）チオ、（２−（１−ブロモ）ナフチル）チオ、ベンゾイミダゾリル−２−チオ、ベンゾチアゾリルチオ、４−ピリジル、（４−ピリジル）チオ、２−ピリジルチオ、トリフェニルイミノホスホラニルであり、または残基Ｒ1は、残基エントリー１もしくは２として以下に示される通りであり、
残基エントリー１が、
【化４１】
2019526576.tif 000172
であり、
式中、
ｍ＝０〜３であり、
Ｑ＝Ｓであり、
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同じであってもよく、または独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、Ｐｈ、
【化４２】
2019526576.tif 000173
（式中、ｎ＝０〜５）、
【化４３】
2019526576.tif 000174
（式中、ｎ＝０〜５）、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＣＨ3（式中、ｎ＝１〜２）、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｏｉ−Ｐｒ、ＯＣｙ、ＯＣｙｐ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣＦ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ＮＨＣ（Ｏ）ｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ3、Ｂ（ＯＨ）2、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｓ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｓ（ＣＨ2）nＯＥｔ（式中、ｎ＝１〜４）、ＳＢｎ、ＳＰｈ、
【化４４】
2019526576.tif 000175
であってもよく、
残基エントリー２が、
【化４５】
2019526576.tif 000176
であり、
式中、
ｍ＝０〜６であり、
ｎ＝１〜６であり、
Ｑ＝Ｓであり、
かつ／または
Ｒ4が、存在しないか、または残基エントリー１、２、３、もしくは４として以下に示される通りであって、
残基エントリー１が、
【化４６】
2019526576.tif 000177
であり、
式中、
ｍ＝１〜３であり、
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、同じであってもよく、または独立して、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、Ｐｈ、
【化４７】
2019526576.tif 000178
（式中、ｎ＝０〜５）、
【化４８】
2019526576.tif 000179
（式中、ｎ＝０〜５）、（ＣＨ2）nＯＣＨ3（式中、ｎ＝１〜２）、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｏｉ−Ｐｒ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣＦ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣ（Ｏ）ｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ3、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｉ−Ｐｒ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、Ｓ（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎ＝０〜５）、Ｓ（ＣＨ2）nＯＥｔ（式中、ｎ＝１〜４）、ＳＢｎ、ＳＰｈ、ＳＯ2ＣＦ3、
【化４９】
2019526576.tif 000180
であってもよく、
残基エントリー２が、
【化５０】
2019526576.tif 000181
であり、
式中、
Ｘ1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｐｈであってもよく、
Ｘ2は、Ｈ、Ｐｈ、２−ナフチル、９−フェナントリル、１−ピレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、シクロプロピル、１−アダマンチル、Ｃ（Ｐｈ）3、２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、３−チエニル、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピリジニル、１−ベンゾフラン−２−イル、であってもよく、
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ、ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＢｎ、Ｏ−ベンゾイル、ＳＣＨ3、ｔ−Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ−フェニル、Ｐｈ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であってもよく、
残基エントリー３が、
【化５１】
2019526576.tif 000182
であり、
式中、
ｎ＝１〜４であり、
残基エントリー４が、
【化５２】
2019526576.tif 000183
であり、
式中、
ｍ＝１〜３であり、
ｎ＝１〜６であり、
かつ／または
Ｒ5は、ＮＨ2であり、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素原子と一緒になって、上述のリストに示したような環系を形成することができ（エントリー２および３）、
かつ／または
Ｇ単位と別のＧ単位もしくは色素もしくは別のレポーティング基との接続に関わる残基は、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５であってもよく、その場合、特定の残基は、
直前に定義された通りであり（特定の残基に関して）、エンドスタンディング基は、カップリング官能基に変換されまたはそれによって置き換えられ、
または
下記のリストに示される通りであり（存在する場合にＱ１は、Ｇ単位に接続する）、
【化５３】
2019526576.tif 000184
かつ／または
カップリング官能基（Ｃ1-4およびＣ1’-4’）は、
【化５４】
2019526576.tif 000185
からなる群から選択される構造によって示され、
かつ／または、
Ｒ7は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＳＨ、メチルチオ、アセトキシメチルチオ、ピバロイルオキシメチルチオ、メトキシメチルチオ、プロピオニルオキシメチルチオ、ブチリルオキシメチルチオ、シアノエチルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、４−アセトキシベンジルチオ、４−ピバロイルオキシベンジルチオ、４−イソブチリルオキシベンジルチオ、４−オクタノイルオキシベンジルチオ、４−ベンゾイルオキシベンジルチオであり、かつ
Ｒ8は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシである、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（１）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオ−（ペンタエトキシ）−エチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミドメチル−（ペンタエトキシ）−プロピルアミドメチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（オクタエトキシ）−エチルアミドメチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−（４−チオフェニルチオ）−（ペンタエトキシ）−エチル−（４−チオフェニルチオ）−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（オクタエトキシ）−エチルアミドメチルチオ−８］−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６）  ８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［１，Ｎ2−エテノ−β−フェニル−４−イル−（１−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−メトキシ−（ヘキサエトキシ）−メチル−（４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ）］−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（オクタエトキシ）−エチルアミドメチルチオ−８］−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（ノナデカエトキシ）−エチルアミドメチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−（１−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−メトキシ−（ヘキサエトキシ）−メチル−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（ＰＥＧ  ｐｄ  ２０００）−アミドメチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（ノナデカエトキシ）−エチルアミドメチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（ノナデカエトキシ）−エチルアミドメチルチオ−８］−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（ＰＥＧ  ｐｄ  ２０００）−アミドメチルチオ−８］−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４）  ベンゼン−１，３，５−トリ−［（８−アミドメチル−（ペンタエトキシ）−プロピルアミドメチルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート］
（１５）  エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−［（８−メチルアミドエチルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート］
（１６）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオ−（ドデカニル）−チオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１７）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオ−（ドデカニル）−チオ−８］−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート、トリエチルアンモニウム塩
（１８）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオエチルアミドメチル−（１−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−メトキシ−（ヘキサエトキシ）−メチル−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−メチルアミドエチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１９）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオエチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２０）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオエチル−（１−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−メトキシ−（ヘキサエトキシ）−メチル−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−エチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２１）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオ−（ドデカニル）−（４−チオフェニル−４’’−チオフェニルチオ）−（ドデカニル）−チオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２２）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオエチルアミドメチル−（１−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−メトキシ−（ヘキサエトキシ）−メチル−（４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ）］−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２３）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオエチル−（１−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−メトキシ−（ヘキサエトキシ）−メチル−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−エチルチオ−８］−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２４）  ８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［１−プロピルアミドメチル−（ペンタエトキシ）−プロピルアミドメチルチオ−８］−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２５）  ８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［１−（ペンタエトキシ）−エチル−１］−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２６）  ８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［１−プロピルアミドメチル−（ペンタエトキシ）−プロピルアミドプロピル−１］−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２７）  ８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［１−プロピルアミドメチル−（ペンタエトキシ）−プロピルアミドメチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２８）  グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−（フェニル−４−チオ）−（ペンタエトキシ）−エチル−（４−チオフェニル）−８］−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（２９）  β−１，Ｎ2−アセチル−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［８−チオメチルアミド−（オクタエトキシ）−エチルアミドメチルチオ−８］−β−１，Ｎ2−アセチル−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３０）  ８−フェニルグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート−［１，Ｎ2−エテノ−β−フェニル−４−イル−（１−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−メトキシ−（ヘキサエトキシ）−メチル−（４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ）］−８−フェニルグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
からなる群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物の、式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体であって、式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体は、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の通りに定義され、好ましくは、式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体は、下記の条件：
Ｒ7はＯであり、Ｒ8はＯＨである
ことを満たし、
さらに、下記の条件：
Ｒ4はＨではなく、Ｒ5はＮＨ2であり、
式中、Ｒ4は、Ｒ4の部分である−ＣＨ2−架橋を介して結合しており、
または
Ｒ5は、Ｒ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、
ａ）以下に示されるイミダゾリノン環（ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）
【化５５】
2019526576.tif 000186
または
ｂ）残基エントリー１および２として以下に示される、置換されていなくてもよく、または置換されていてもよいイミダゾール環
残基エントリー１：
【化５６】
2019526576.tif 000187
（式中、
Ｘ1は、Ｈであり、
Ｘ2は、Ｈ、２−ナフチル、９−フェナントリル、１−ピレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、シクロプロピル、１−アダマンチル、Ｃ（Ｐｈ）3、２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、３−チエニル、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピリジニル、５−クロロ−２−チエニル、１−ベンゾフラン−２−イルであってもよく、
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5は、独立して、ＯＨ、ＮＨ、ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＢｎ、Ｏ−ベンゾイル、ＳＣＨ3、ｔ−Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ−フェニル、Ｐｈ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であってもよく、ここで、Ｘ4およびＸ5は、独立して、Ｈであってもよい）、
残基エントリー２：
【化５７】
2019526576.tif 000188
（ここで、Ｒ1は、化合物３１〜１０７のいずれかの場合の通りである）
であってもよい環系を形成し、
または
Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−架橋を介してまたはそれぞれの場合にＲ1の部分である芳香環系の炭素原子を介して結合しており、
ここで、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＮＨ2である
ことの少なくとも１つを満たし、
さらに、式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体化合物は、
【化５８】
2019526576.tif 000189
からなる化合物の群から選択されず、
かつ／または
式（ＩＩＩ）のモノマーモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体は、
（３１）  ８−アミドメチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３２）  ８−（４−ボロネートフェニルチオ）−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３３）  ８−（４−シアノベンジルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３４）  ８−（４−（２−シアノフェニル）−ベンジルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３５）  ８−シクロヘキシルメチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３６）  ８−（２，４−ジクロロフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３７）  ８−ジエチルホスホノエチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３８）  ８−エチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（３９）  ８−ヘキシルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４０）  ８−（４−イソプロピルフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４１）  ８−（３−（２−メチル）フラニル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４２）  ８−（５−（１−メチル）テトラゾリル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４３）  ８−（４−メトキシベンジルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４４）  ８−（７−（４−メチル）クマリニル）チオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４５）  ８−メチルアセチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４６）  ８−（５−（１−フェニル）テトラゾリル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４７）  ８−（２−フェニルエチル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４８）  ８−（２−（４−フェニル）イミダゾリル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（４９）  ８−（２−チオフェニル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５０）  ８−（１，１，２−トリフルオロ−１−ブテンチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５１）  ８−アミドプロピルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５２）  ８−アミドエチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５３）  ８−アミドブチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５４）  ８−アセトアミドエチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５５）  ８−（２−ベンゾチアゾリル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５６）  ８−（２−ボロネートベンジルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５７）  ８−（４−ボロネートブチルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５８）  ８−（４−ボロネートベンジルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（５９）  ８−（３−ボロネートベンジルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６０）  ８−アジドメチルアミドエチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６１）  ８−（３−ボロネートフェニル）アミドブチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６２）  ８−ベンジルアミドブチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６３）  ８−ベンズアミドエチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６４）  ８−（３−ボロネートフェニル）アミドメチル−チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６５）  ８−ベンジルアミドメチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６６）  ８−（３−ボロネートフェニル）アミドエチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６７）  ８−（３−ボロネートフェニル）アミドプロピルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６８）  ８−カルボキシプロピルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（６９）  ８−カルボキシブチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７０）  ８−（２，６−ジクロロフェノキシプロピル）チオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７１）  ８−（４−ジメチルアミノフェニル）アミド−メチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７２）  ８−（４−ジメチルアミノフェニル）アミド−ブチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７３）  ８−エチルブチリルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７４）  ８−メチルプロピオニルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７５）  ８−メチルバレリアニルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７６）  ８−メトキシエチルアミドブチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７７）  ８−メトキシエチルアミドメチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７８）  ８−メトキシエチルアミドエチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（７９）  ８−フェニルアミドメチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８０）  ８−フェニルプロピルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８１）  ８−（３−ブチニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８２）  ８−（４−アセトアミドフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８３）  ８−（４−クロロフェニルスルホニル）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８４）  ８−（４−クロロフェニルスルホキシド）−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８５）  ８−（（２−エトキシエチル）−４−チオフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８６）  ８−（４−チオフェニル−４’’−チオフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８７）  ８−（２−アジドエチルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８８）  ８−（３−アミノプロピル）−（ペンタエトキシ）−メチルアミドメチルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（８９）  ８−（２−アミノエチル）−（オクタエトキシ）−アミドメチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９０）  ８−（２−ブロモエチル）−（ペンタエトキシ）−（４−チオフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９１）  ８−（４−（プロパルギルオキシ−（ヘキサエトキシ）−メチル）−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−メチルアミドエチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９２）  ８−（４−カルボキシフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９３）  ８−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９４）  ８−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９５）  ８−（４−メチルカルボキシフェニルチオ）−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９６）  ８−メチルスルホニルグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９７）  ８−（１−ブロモ−２−ナフチル）メチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９８）  ８−（２−（１−ベンジル−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−エチルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（９９）  ８−（３−フルオロ−５−メトキシベンジルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１００）  ８−ペンタフルオロベンジルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０１）  ８−トリフェニルイミノホスホラニル−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０２）  ８−（４−クロロフェニル）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０３）  ８−（４−フルオロフェニル）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０４）  ８−（２−フリル）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０５）  ８−（４−ヒドロキシフェニル）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０６）  ８−（４−イソプロピルフェニル）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０７）  ８−フェニルグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０８）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ−８−チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１０９）  ８−（２−アミノフェニルチオ）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１０）  ８−シクロヘキシルチオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１１）  ８−シクロペンチルチオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１２）  ８−（４−メチルフェニルチオ）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１３）  ８−（４−メトキシフェニルチオ）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１４）  ８−（３−（２−メチル）フラニル）チオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１５）  ８−（７−（４−メチル）クマリニル）チオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１６）  ８−（２−ナフチル）チオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１７）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ−８−（２−チオフェニル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１８）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ−８−（２−フェニルエチル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１１９）  ８−アミドメチルチオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２０）  ８−カルボキシメチルチオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２１）  ８−（４−ボロネートフェニルチオ）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２２）  ８−エチルチオ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２３）  ８−（４−フルオロフェニルチオ）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２４）  ８−メチルチオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２５）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ−８−プロピルチオ−グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２６）  ８−アジドエチルチオ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２７）  β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ−８−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２８）  ８−（４−クロロフェニルスルホニル）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１２９）  ８−（４−イソプロピルフェニルチオ）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３０）  ８−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３１）  ８−（４−クロロフェニル）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３２）  ８−（４−ヒドロキシフェニル）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３３）  ８−（４−イソプロピルフェニル）−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３４）  ８−ブロモ−（４−メトキシ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３５）  ８−ブロモ−（４−メチル−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３６）  α−ベンゾイル−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３７）  ８−ブロモ−（４−クロロ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３８）  ８−ブロモ−（３−ニトロ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１３９）  ８−ブロモ−（β−ｔｅｒｔ．−ブチル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４０）  ８−ブロモ−（２−メトキシ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４１）  ８−ブロモ−（３−メトキシ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４２）  ８−ブロモ−（２，４−ジメトキシ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４３）  ８−ブロモ−（４−ピリジニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４４）  ８−ブロモ−（３−チオフェン−イル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４５）  ８−ブロモ−（４−フルオロ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４６）  ８−ブロモ−１，Ｎ２−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４７）  ８−ブロモ−（３−ヒドロキシ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４８）  ８−ブロモ−（４−ヒドロキシ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１４９）  ８−ブロモ−（β−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン）−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５０）  ８−ブロモ−（４−メチルスルホンアミド−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５１）  ８−ブロモ−（４−シアノ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５２）  ８−ブロモ−（α−フェニル−β−メチル−１，Ｎ2−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５３）  β−（４−アミノフェニル）−１，Ｎ2−エテノ−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５４）  ８−ブロモ−（６−メトキシ−２−ナフチル−１，Ｎ2−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５５）  ８−ブロモ−（９−フェナントレニル−１，Ｎ2−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５６）  ８−ブロモ−（４−トリフルオロメチル−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノ）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５７）  （４−フルオロ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）−８−メチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５８）  （４−メトキシ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）−８−メチルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１５９）  １，Ｎ2−エテノ−８−（２−フェニルエチル）チオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１６０）  （４−メトキシ−β−フェニル−１，Ｎ２−エテノ）−８−プロピルチオグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１６１）  β−１，Ｎ2−アセチル−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１６２）  ８−ブロモ−δ−１，Ｎ2−ブチリルグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１６３）  ８−ブロモ−１−（３−カルボキシプロピル）グアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１６４）  １−［アミノメチル−（ペンタエトキシ）−プロピルアミドプロピル］−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１６５）  １−ベンジル−８−ブロモグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
（１６６）  ２’−Ｏ−（２−アジドアセチル）−８−ブロモ−β−フェニル−１，Ｎ2−エテノグアノシン−３’，５’−環状モノホスフェート
からなる群から選択されるという条件を満たす、式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体。
【請求項１２】
疾患または障害、好ましくは、がん、心血管疾患もしくは障害、または自己免疫疾患もしくは障害、または神経変性疾患もしくは障害からなる群から選択される疾患または障害の治療において使用するための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物、または請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）のモノマー化合物。
【請求項１３】
ａ）不十分なシナプス機能ならびに学習および記憶障害を伴う神経変性疾患、
ｂ）運動ニューロン病（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症を含む）を含む神経筋接合部欠陥、さらにはある特定の感染性疾患により引き起こされた形態（麻痺性ポリオを含む）、
ｃ）がん細胞アポトーシスの開始および転移の予防を含む、がん、
ｄ）高血圧、心臓肥大、狭心症、虚血、および卒中を含む、心血管疾患、
ｅ）マラリア、シャーガス、アフリカ睡眠病を含む、トリパノソーマによって引き起こされる寄生虫病、
ｆ）ボレリア（ライム病）、
ｇ）肺線維症および肺高血圧症などの肺疾患および状態、
ｈ）骨粗しょう症、
ｉ）多発性硬化症、クローン病、橋本病、若年性関節炎、心筋炎、およびリューマチを含む、ＢおよびＴ細胞の過剰増殖を伴う自己免疫疾患
の少なくとも１つの治療において使用するための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物、または請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）のモノマー化合物。
【請求項１４】
研究ツール化合物としての、好ましくは疾患または障害、好ましくはがん、心血管疾患もしくは障害、または自己免疫疾患もしくは障害、または神経変性疾患もしくは障害からなる群から選択される疾患または障害に関する研究ツール化合物としての、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）のモノマー化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（要約）
本発明の実施形態は、好ましくは活性化特性を有する、より好ましくはｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＧ）の活性化因子であり、ｃＧＭＰシグナル伝達系をモジュレートする、新たなポリマー結合マルチマーグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）類似体と、それに関係するモノマー前駆体とを対象とする。本発明は、モジュレート活性を示すことができ、かつ／またはマルチマーのモノマー前駆体として働くことができる、関係するモノマー化合物も対象とする。
【０００２】
本発明は、繋がれたダイマー、トリマー、およびテトラマーを含む、グアノシン−３’，５’−環状ヌクレオチド一リン酸の新規なポリマー結合マルチマー、ならびに医療および薬学の分野でのその適用に関する。本発明はさらに、前駆体としての特定のモノマーに関する。本発明はさらに、そのような化合物の、シグナル伝達研究用の試薬としての、ならびに環状ヌクレオチド調節型結合タンパク質およびそのイソ酵素のモジュレーターとしての、ならびに親和性クロマトグラフィー用、抗体産生用、または診断適用のためのリガンドとしての、例えばチップ表面での使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
グアノシン−３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）は、プリン核酸塩基を含有する環状ヌクレオチドであり、１９６３年に内因性分子として発見された。ｃＧＭＰは、セカンドメッセンジャーとして作用し、その細胞内レベルは、毒素、ホルモン、または酸化窒素などの（一次）シグナル伝達分子に対する応答として変化し、それにより遺伝子制御、走化性、増殖、分化、およびアポトーシスなどの多様な細胞過程が誘発されることが周知である。網膜変性、心血管疾患、喘息、または糖尿病などのいくつかの疾患は、ｃＧＭＰの異常に高いまたは低いレベルに関連付けられる1。したがって、ｃＧＭＰシグナル伝達カスケードは、潜在的な薬理学的標的として認識されており、数多くの学術グループおよび製薬会社によって調査されている。この分野の研究では、前記カスケードの種々の標的を効果的にモジュレートする化合物が求められている。この目的のため、細胞透過性（ｃＧＭＰとは対照的に）、増強された活性、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による分解に対して増大した耐性を特徴とする、いくつかのｃＧＭＰ類似体が確立されてきた。
【０００４】
しかし、薬物および／または研究ツールとして使用するために、ｃＧＭＰ類似体は、最大限の効果が発揮されるように、各生体系ごとに固有の特徴の複雑なプロファイルに適合する必要がある。適用される化合物は通常、疾患、状態、または障害の研究された機序の主な標的を妨げるその能力について選択されるが、予測することができず、大きなセットの類似体を試験することが求められる、化合物の必要とされる特徴が常にいくつかある。したがって、適用例の数が増大するために、別の特徴の組合せを特徴とすると共にさらに改善された活性化ポテンシャル、標的特異性、または多重標的効果を特徴とする誘導体と共に、利用可能なｃＧＭＰ類似体の群を常に拡大させることがますます求められている。また、例えばレポーティング基などのテーラーメード修飾も、研究または診断目的に所望の変形例である。ｃＧＭＰにより処理された標的およびその類似体の１つは、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＧ）であり、そこから３つのアイソフォーム（Ｉα、Ｉβ、およびＩＩ）が公知のものである。異なる細胞、組織、および有機体内の、ＰＫＧ基質のアイデンティティおよび存在に関する知識は制限される。したがって、ｃＧＭＰ−ＰＫＧ系の生理学的ならびに病理学的重要性は十分理解されておらず、ｃＧＭＰ関連現象の全般的な理解ならびにそのような基質が関与する疾患および状態の療法の開発を、低減させるようである。効率的で信頼性あるＰＫＧ活性化因子は、現在達成できるよりもさらに迅速にこの疑問に対処するのを可能にすることになる。
【０００５】
ＰＫＧアイソフォームの中で、ＰＫＧ  Ｉαを活性化する化合物は、より広く調査されてきたが、Ｉβを標的とする誘導体で利用可能なものはずっと少なく、ＰＫＧ  ＩＩに干渉するものはさらに少ない。実際、ごく少数の化合物が、ＰＫＧ  ＩＩ活性化を特徴とすることが報告された2 3。生化学的アッセイでは、最も強力で圧倒的に適用されるものは、８−ｐＣＰＴ−ｃＧＭＰである。しかしこの化合物の欠点は、８位の置換基に関連付けられる。８−ｐＣＰＴ部分は、ＰＫＧ活性化の他に追加の的外れの作用を誘発することが報告されている4。さらに、ＵＶ光を含むアッセイは、これらの条件下で分解するので適切ではない。したがって、いくつかの適用例では、８−ｐＣＰＴ群を特色としない強力なＰＫＧ  ＩＩアゴニストを有することが望ましい。
【０００６】
所望の選択的生物学的効果は、常に活性化ポテンシャルの課題でもある。化合物が研究された標的を活性化する程度が低いほど、適用する必要がある分子の量が増え、したがって、細胞外結合などのオフターゲット作用の可能性が高くなる4。結論として、活性化ポテンシャルが改善されたアゴニストを使用することが好ましく、そのような化合物が常に必要であると推論される。
優れた活性を提供することができるＰＫＧアゴニストのクラスは、ダイマー、トリマー、およびテトラマーを含む、ｃＧＭＰ類似体のポリマー結合マルチマー（ＰＬＭ）である。この概念は、単一分子との複数の結合部位に対処することを通して、活性の強力な増強を達成する考えを含む。しかし本発明の前に、この概念は、ダイマー化合物に関して一度適用されているのみである5（トリマーおよびテトラマー類似体は報告されていない）。そこでは、単一タイプのポリマー結合ダイマーｃＧＭＰ（ＰＬＤ）のみが、またはより厳密には１つの同族列であって、スペーサー長のみが異なるものが開示されている。前記同族体の調製は、８−チオｃＧＭＰと二官能性ＰＥＧビニルスルホン（ＶＳ−ＰＥＧｎ−ＶＳ）とを反応させて一般式ｃＧＭＰ−８−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−ＰＥＧn−ＳＯ2−（ＣＨ2）2−Ｓ−８−ｃＧＭＰの構造を得ることによる、８位を介したカップリングとして記述された（図１も参照）。（ＰＥＧ）スペーサーの長さに応じて、これらのＰＬＤは、ｃＧＭＰそのものと比較して、ＰＫＧ  Ｉα（最大で３０倍）または環状ヌクレオチド感受性（ＣＮＧ）チャネル（最大で１０００倍）のいずれかに関して増大した活性化ポテンシャルを示した。逆に最も強力な市販のモノマーＰＫＧ  Ｉαアゴニスト８−（２−ＮＨ2−Ｐｈ−Ｓ）−ｃＧＭＰ（８−ＡＰＴ−ｃＧＭＰ）は、ｃＧＭＰよりも約１５倍しか高くない活性を示す6。
【０００７】
ＰＬＭ概念の適用可能性は、さらなる標的を提示してきたが8、ＰＫＧアイソフォームＩβおよびＩＩに関して優れた活性化ポテンシャルを有するＰＬＭを生成させる具体的な方法は、開示されておらず、さらなるカップリング戦略または合成プロトコールも報告されなかった。しかし、特に合成アクセスは、報告されたＰＬＤの欠点を含む。公開されたプロトコールを適用して、所望の化合物が、副生成物としてのみ、不十分な収率で得られる。この結果は、ｃＧＭＰの７位へのビニルスルホンの好ましい付加から得られる7。したがって、より信頼性あるアクセスならびに維持されたまたは好ましくは増大したＰＫＧ活性化を支持する、異なるカップリング部分を特色とするＰＬＤが、必要とされる。
【０００８】
さらに、上記Ｉα標的ＰＬＤに関して記述されたものと同様に増大したＰＫＧ  Ｉβおよび／またはＰＫＧ  ＩＩ活性化ポテンシャルを特色とする化合物は、数多くの研究グループにとって価値あるツールになると考えられる。しかしこれらのアイソフォームに対する作用については、ポリマー結合ダイマー、トリマー、またはテトラマーと併せて研究されてこなかった。したがって、ＰＫＧ  ＩβおよびＩＩのポリマー結合マルチマー活性化因子を提供することが望ましいが、その概念をこれらのアイソフォームに転用できるか否かも、どのような修飾が必要となると考えられるかも知られていなかった。
【０００９】
ポリマー結合マルチマーの状況における核酸塩基での構造的操作の作用も、これまで研究されてこなかった。しかしこのことは、生化学的ツールとして使用される確立された化合物が、特定の適用例に合わせてカスタマイズされた誘導体化をしばしば必要とするので、特に重要である。とりわけ、ある特定のアッセイの読出しまたは検出方法を容易にするレポーター部分の導入が、望ましいものになり得る。それぞれの化合物と蛍光色素とのカップリングは、例えば、この状況において一般的な戦略である。したがってこの色素は、顕微鏡または分光技法を用いて、生細胞中の化合物およびその結合タンパク質の細胞内分布を局在化させる。しかし、活性化因子の構造的操作がなされる戦略の、頻繁に認められる欠点は、親化合物の性質の変化である。少しの修飾でも、標的の親和性および特異性の著しいシフトをもたし、または活性化ポテンシャルの損失さえもたらす可能性がある。
さらに、２つまたは３つ全てのＰＫＧアイソフォームなど、複数の標的を同時に活性化させる化合物は、いくつかの適用例およびシグナル伝達研究における未解決の問題に有益なものになり得る。
【００１０】
しかし、以前報告された同族ＰＬＤ系列のみの結果により裏付けられるように（上述のように）、これらの化合物の高い標的活性化は、それぞれ対処されるタンパク質ごとに固有の最適なスペーサー長（ｃＧＭＰ単位同士の間）に、基本的には依存するように思われる。したがって、同じＰＬＤを有する２つ以上の標的への対処は、実現可能であるとしても、両方の標的に関する活性化ポテンシャルが著しく低下すると考えられる中間スペーサー長でしか可能ではないように思われた。
したがって、例えば特定のアッセイの読出しを容易にする追加の機能化を備えたまたは備えない、優れた単一または複数の標的活性化を特色とする個別の生化学的適用例に合わせてテーラーメードされた、ｃＧＭＰシグナル伝達カスケードの活性化因子がますます求められている。これら全ての特徴を単一モノマー構造内に組み合わせることは、実現するのが非常に難しくなる可能性がある。そのような比較的小さい化合物では、複数の修飾のそれぞれが必ず、著しい影響を当初の標的とする結合特性に及ぼす可能性がある。
【００１１】
しかし状況は、マルチマーになると変化し、所望の修飾のそれぞれは、異なるｃＧＭＰ単位上に導入することができる。このように、生化学的活性化プロファイルに対するそれぞれの影響は、異なる規則に従う。ＰＬＭは、非常に強力な、これまでほとんど研究されてこなかったクラスの化合物に対してアクセスをもたらす。ｃＧＭＰシグナル伝達カスケードのさらなる標的に対するそれらのポテンシャルを伝え（特に、ＰＫＧ  ＩβおよびＩＩ）、複数の標的に同時に対処するという難題は、レポーティング基を特色としてもよいが、しかしまだ克服されていない。
【発明の概要】
【００１２】
したがって、本発明の達成される目的は、ダイマー、トリマー、およびテトラマー誘導体を含むグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（ＰＬＭ）の新たなポリマー結合マルチマー類似体であって、これまで使用されてきたモノマー類似体と比較してＰＫＧ  Ｉβおよび／またはＰＫＧ  ＩＩ活性化ポテンシャルに関して改善されたものを提供することである。好ましくは、新たなＰＬＭはさらにＰＫＧ  Ｉαに干渉し、このアイソフォームに関する活性化ポテンシャルは、ポリマー結合ダイマーに関して既に報告されたものを上回るので、さらにより好ましい5。本発明の別の目的は、官能化することができる（例えば、レポーティング基で）が本質的にはそれらの標的とする親和性が維持される、ＰＫＧ活性化因子を提供することである。本発明のさらなる目的は、ｃＧＭＰで達成される細胞標的の異常調節に関連した疾患、状態、または障害を治療しまたは診断するための薬学的に許容される類似体としての新たなＰＬＭであって、追加の標的が、限定するものではないが過分極活性化環状ヌクレオチド感受性（ＨＣＮ）チャネル、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、およびｃＧＭＰ感受性チャネル（ＣＮＧＣ）を含むことができるものを提供することである。別の態様では、本発明の目的は、細胞培養物もしくは組織中のｃＧＭＰ系を同定し検証する研究ツールとしてまたは診断ツールとして適用例に新たなＰＬＭを提供することである。本発明の実施形態は、好ましくは活性化特性を有する、より好ましくはｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＧ）の活性化因子であり、ｃＧＭＰシグナル伝達系をモジュレートする、新たなポリマー結合マルチマーグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）類似体と、それに関係するモノマー前駆体とを対象とする。
【００１３】
本発明の別の達成される目的は、本発明のマルチマーのモノマー前駆体として働いてもよく、かつ／またはモジュレート活性を示してもよい、関係するモノマー化合物を提供することである。このように、本発明の別の目的は、ｃＧＭＰで達成される細胞標的の異常調節に関連した疾患、状態、または障害を治療しまたは診断するための薬学的に許容される類似体としての、関係するモノマー化合物であって、新たなＰＬＭであって、追加の標的が、限定するものではないが過分極活性化環状ヌクレオチド感受性（ＨＣＮ）チャネル、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、およびｃＧＭＰ感受性チャネル（ＣＮＧＣ）を含むことができるものを提供することである。別の態様では、本発明の目的は、細胞培養物もしくは組織中のｃＧＭＰ系を同定し検証する研究ツールとして、または診断ツールとして適用するための新たな関係するモノマー化合物を提供することである。本発明の実施形態は、ｃＧＭＰシグナル伝達系をモジュレートする、好ましくは活性化特性を有する、かつより好ましくはｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＧ）の活性化因子である、新たな関係するモノマー化合物類似体を対象とする。
【００１４】
図面および式の簡単な説明
式Ｉ  本発明の化合物の一般的構成（分岐鎖状および直鎖状類似体）。
式Ｉｂ  式Ｉのより詳細な図。
式ＩＩ  本発明の化合物の一般的構成（直鎖状類似体）。
式ＩＩｂ  式ＩＩのより詳細な図。
式ＩＩＩ  本発明の別個の化合物としてのＧ単位の一般的構成、または式ＩもしくはＩＩによる化合物の単位。
式ＩＶおよびＶ  例示的なイミダゾリノン置換を特徴とする、式ＩＩＩによるＧ単位の一般的構成。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】これまでに報告されているポリマー結合二量体ｃＧＭＰ5である。凡例：グアノシン−３’，５’−環状一リン酸−［８−チオエチルスルホニル−（エチルオキシ）n−エチルスルホニルエチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状一リン酸（Ｍwが８００ｇ／ｍｏｌ、１．２ｋｇ／ｍｏｌ、３．４ｋｇ／ｍｏｌもしくは２０ｋｇ／ｍｏｌの多分散体ビスビニルスルホニル−ＰＥＧnの合成から生じる多分散体化合物）、またはｎ＝６の単分散体化合物）。
【図２】使用した変数を示す、本発明による三量体化合物の例である。
【図３】ＰＥＴ修飾を有するまたは有しない異なるｃＧＭＰ（類似体）単位によるＰＫＧアイソフォームのインビトロ活性化である。凡例：凡例：ＰＫＧアイソザイムＩα（０．２ｎＭ）、Ｉβ（０．１５ｎＭ）およびＩＩ（０．５ｎＭ）を、異なる濃度（１０ｐＭ〜６μＭ）の本発明の化合物および参照化合物としてのｃＧＭＰを用いて、室温で６０分間インキュベートした。化合物の活性化値は、各キナーゼアイソザイムについてｃＧＭＰを１に設定してｃＧＭＰと比較した相対的ＰＫＧ活性化として表す。半値キナーゼ活性化についてのｃＧＭＰのＫa値は、Ｉαでは２８ｎＭ、Ｉβでは４２５ｎＭ、およびＩＩでは２０８ｎＭであった。化合物番号は表１３に示された類似体を指す。
【図４】異なる結合位置を有するまたは有しない異なるｃＧＭＰ（類似体）単位によるＰＫＧアイソフォームのインビトロ活性化である。凡例：凡例：ＰＫＧアイソザイムＩα（０．２ｎＭ）、Ｉβ（０．１５ｎＭ）およびＩＩ（０．５ｎＭ）を、異なる濃度（１０ｐＭ〜６μＭ）の本発明の化合物および参照化合物としてのｃＧＭＰを用いて、室温で６０分間インキュベートした。化合物の活性化値は、各キナーゼアイソザイムについてｃＧＭＰを１に設定してｃＧＭＰと比較した相対的ＰＫＧ活性化として表す。半値キナーゼ活性化についてのｃＧＭＰのＫa値は、Ｉαでは２８ｎＭ、Ｉβでは４２５ｎＭ、およびＩＩでは２０８ｎＭであった。化合物番号は表１３に示された類似体を指す。
【図５】スペーサー長の異なることを特徴とするポリマー結合ｃＧＭＰ誘導体によるＰＫＧアイソフォームのインビトロ活性化、および異なる結合位置を有するまたは有しない異なるｃＧＭＰ（類似体）単位によるＰＫＧアイソフォームのインビトロ活性化である。凡例：凡例：ＰＫＧアイソザイムＩα（０．２ｎＭ）、Ｉβ（０．１５ｎＭ）およびＩＩ（０．５ｎＭ）を、異なる濃度（１０ｐＭ〜６μＭ）の本発明の化合物および参照化合物としてのｃＧＭＰを用いて、室温で６０分間インキュベートした。化合物の活性化値は、各キナーゼアイソザイムについてｃＧＭＰを１に設定してｃＧＭＰと比較した相対的ＰＫＧ活性化として表す。半値キナーゼ活性化についてのｃＧＭＰのＫa値は、Ｉαでは２８ｎＭ、Ｉβでは４２５ｎＭ、およびＩＩでは２０８ｎＭであった。化合物番号は表１３に示された類似体を指す。
【図６】６６１Ｗ細胞におけるＰＫＧアイソフォームの発現である。凡例：６６１Ｗ細胞から抽出したｍＲＮＡからのｃＤＮＡにおけるＲＴ−ＰＣＲ。６６１Ｗ細胞株はＰＫＧアイソフォームＩαおよびＩＩを発現する。心臓および筋肉組織を陽性対照として使用した。
【図７】異なるポリマー結合二量体ｃＧＭＰ類似体で処理した後の、６６１Ｗ細胞株における細胞死の増加を示す。凡例：６６１Ｗ細胞を異なる濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で１６時間化合物に曝露し、死にかけている細胞のパーセンテージを、エチジウムホモ二量体アッセイによって評価した。未処理細胞を対照試料として示す（黒いバー）。参照化合物８−Ｂｒ−ＰＥＴ−ｃＧＭＰは、破線バーで示す。データは、少なくとも３つの生物学的反復からの平均値±ＳＤとして提示する。標準偏差を含まない結果は、単一測定値を指す。アスタリスクは、対応のないスチューデントｔ検定のＰ値（*Ｐ≦０．０５、**Ｐ≦０．０１、***Ｐ≦０．００１）を示し、未処理細胞と処理細胞との間の有意差を統計的に評価し、ｐ値≦０．０５を有意と見なした。化合物番号は表１３に示された類似体を指す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（構造の詳細）
本発明の新たなポリマー結合マルチマーｃＧＭＰ類似体は、式（Ｉ）または（ＩＩ）
【００１７】
【化１】
2019526576.tif 000003
を有する化合物であり、
式中、
Ｇ単位Ｇ1およびＧ2は、独立して、式（ＩＩＩ）の化合物であり、Ｇ単位Ｇ3およびＧ4は、Ｇ1およびＧ2とは独立してかつ互いに独立して、式（ＩＩＩ）の化合物でありまたは存在せず、式（ＩＩ）の場合にＧ4は、Ｇ3が存在しない場合に常に存在せず、
【００１８】
【化２】
2019526576.tif 000004
(III)
式（ＩＩＩ）では、
Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、およびＲ8は独立して、同じであってもよく、または各Ｇ単位（Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4）ごとに別々であってもよく、
一方、
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、アシル、アラシル、ニトロ、アルキル、アリール、アラルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アラシル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アラシル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−アラルキル、Ｓ（Ｏ）−アシル、Ｓ（Ｏ）−アラシル、Ｓ（Ｏ）2−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−アリール、Ｓ（Ｏ）2−アラルキル、Ｓ（Ｏ）2−アシル、Ｓ（Ｏ）2−アラシル、ＳｅＨ、Ｓｅ−アルキル、Ｓｅ−アリール、Ｓｅ−アラルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５であってもよく、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルであってもよく、
Ｒ2は、存在せず、
Ｒ3は、ＯＨであり、
Ｒ4は、独立して、非存在、Ｈ、アミノ、アルキル、アラルキル、ニトロ、Ｎ−オキシドであってもよく、またはＲ3、Ｙ、ならびにＹおよびＲ3を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、またはＹおよびＲ5、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、またはＹおよびＲ5、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、それぞれが置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよい（図示せず）、示されるようなイミダゾリノン（構造ＩＶ、Ｖ、ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）を形成することができ、
【００１９】
【化３】
2019526576.tif 000005
Ｒ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ３０Ｒ３１、ＮＨ−カルバモイルＲ３２Ｒ３３であってもよく、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルであってもよく、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、それぞれが置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよい（図示せず）、示されるようなイミダゾリノン環（構造ＩＶ、Ｖ、ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）を形成することができ、
Ｒ6は、ＯＨであり、
Ｒ7は、Ｏ−カルバモイル−アルキル、Ｏ−カルバモイル−アリール、Ｏ−カルバモイル−アラルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、ボラノ（ＢＨ3）、メチルボラノ、ジメチルボラノ、シアノボラノ（ＢＨ2ＣＮ）、Ｓ−ＰＡＰ、Ｏ−ＰＡＰ、Ｓ−ＢＡＰ、またはＯ−ＢＡＰであり、
式中、ＰＡＰは、光活性化可能な保護基であり、その非限定的な例は、ＰＡＰ＝ｏ−ニトロ−ベンジル、１−（ｏ−ニトロフェニル）−エチリデン、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル、７−ジメチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＭＡＣＭケージド）、７−ジエチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＥＡＣＭケージド）、および６，７−ビス（カルボキシメトキシ）クマリン−４−イル）メチル（ＢＣＭＣＭケージド）であってもよく、
ＢＡＰは、生物活性化可能な保護基であり、その非限定的な例は、ＢＡＰ＝メチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、シアノエチル、フェニル、ベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ピバロイルオキシベンジル、４−イソブチリルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−ベンゾイルオキシベンジルであってもよく、
Ｒ8は、Ｏ−カルバモイル−アルキル、Ｏ−カルバモイル−アリール、Ｏ−カルバモイル−アラルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−ＰＡＰ、またはＯ−ＢＡＰであり、
式中、ＰＡＰは、光活性化可能な保護基であり、その非限定的な例は、ＰＡＰ＝ｏ−ニトロ−ベンジル、１−（ｏ−ニトロフェニル）−エチリデン、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル、７−ジメチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＭＡＣＭケージド）、７−ジエチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＥＡＣＭケージド）、および６，７−ビス（カルボキシメトキシ）クマリン−４−イル）メチル（ＢＣＭＣＭケージド）であってもよく、
ＢＡＰは、生物活性化可能な保護基であり、その非限定的な例は、ＢＡＰ＝メチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、シアノエチル、フェニル、ベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ピバロイルオキシベンジル、４−イソブチリルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−ベンゾイルオキシベンジルであってもよく、
式中、
連結残基ＬＲ1、ＬＲ2、ＬＲ3、およびＬＲ4は、独立して、それらが接続するＧ単位（Ｇ1-4）の特定の残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかと置き換えることができ、または共有結合することができ、
それらが残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに結合する場合、上記にて定義された特定の残基（Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5）のエンドスタンディング（ｅｎｄｓｔａｎｄｉｎｇ）基は、接続を確立する過程で変換されまたは置き換えられ、次いでアセンブルされた化合物中の特定の連結残基（ＬＲ1-4）の部分としてさらに定義され、
ここで、
ＬＲ1は、それぞれ、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｂであってもよいヘテロ原子が組み込まれている、または組み込まれていない、（ａ）３価もしくは４価の分岐状炭化水素部分または（ｂ）２価の炭化水素部分であり、骨格は、好ましくは１〜２８個の炭素原子を含有し、飽和または不飽和、置換または非置換であってもよく、
ここで、
各結合点は、独立して、置換または非置換の炭素またはヘテロ原子であってもよく、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分が定義により組み込まれる場合、炭素原子の好ましい数は、ＰＥＧ部分に存在する数が上回ることができ、全てのＰＥＧ部分は一緒になって、
２価の連結残基（ＬＲ1）の場合、１〜５００個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜５００）
または
３価の連結残基（ＬＲ1）の場合、１〜７５０個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜７５０）
または
４価の連結残基（ＬＲ1）の場合、１〜１０００個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜１０００）
の総量を含有することができ、
置換される場合、
置換基は、限定するものではないが１個または複数個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、（非）置換アリール基、（非）置換ヘテロアリール基、アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボキシ、カルバモイル、エポキシ、メトキシ、エチニルを含んでもよく、
かつ／または置換基はさらに、互いに接続されて、ヘテロ原子が組み込まれているまたは組み込まれていない、飽和または不飽和の、置換されたまたは非置換の、脂肪族または芳香族の、１〜４個の環を有する環系を形成することができ、
ＬＲ2、ＬＲ3、およびＬＲ4は、限定するものではないが例えばヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｂであってもよいヘテロ原子が組み込まれているまたは組み込まれていない２価の炭化水素部分であって、骨格が好ましくは１〜２８個の炭素原子を含有し、飽和または不飽和、置換または非置換であってもよく、
ここで、
各結合点は、独立して、置換または非置換の炭素またはヘテロ原子であってもよく、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分が定義により組み込まれる場合、炭素原子の好ましい数は、ＰＥＧ部分に存在する数が上回ることができ、全てのＰＥＧ部分は一緒になって、総量で１〜５００個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜５００）を含有することができ、
置換される場合、
置換基は、限定するものではないが１個または複数個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、（非）置換アリール基、（非）置換ヘテロアリール基、アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボキシ、カルバモイル、エポキシ、メトキシ、エチニルを含んでもよく、
かつ／または置換基はさらに、互いに接続されて、ヘテロ原子が組み込まれているまたは組み込まれていない、飽和または不飽和の、置換されたまたは非置換の、脂肪族または芳香族の、１〜４個の環を有する環系を形成することができ、
式（ＩＩ）の場合、Ｇ4が存在しない場合、ＬＲ4も存在せず、
式（ＩＩ）の場合、Ｇ3およびＧ4が存在しない場合、ＬＲ3およびＬＲ4も存在せず、
式中、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4はさらに、塩および／または水和物であってもよく、
ここで、特定のリン酸部分の適切な塩の非限定的な例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、またはアンモニウム、およびトリアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、アルキルアンモニウム、例えばトリエチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびオクチルアンモニウムであってもよく、
式中、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4は、同位体によりもしくは放射能により標識されてもよく、ＰＥＧ化されてもよく、固定化されてもよく、または色素もしくは別のレポーティング基で標識されてもよく、
ここで、
レポーティング基および／または色素は、
（ａ）各Ｇ単位（Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、および／またはＧ4）ごとに独立して、特定の残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに共有結合している、あるいはそのいずれかに置き換えられている、連結残基（ＬＲ5）を介してＧ1、Ｇ2、Ｇ3、および／またはＧ4にカップリングされ、
ここでＬＲ5は、ＬＲ2に関して定義した通りとすることができ、
あるいは、
（ｂ）式（Ｉ）の場合、Ｇ3および／またはＧ4に取って代わることができ、
ここで、
適切であってもよい色素の例は、限定するものではないが、蛍光色素、例えばフルオレセイン、アントラニロイル、Ｎ−メチルアントラニロイル、ダンシル、またはニトロ−ベンゾフラザニル（ＮＢＤ）系、ローダミンベース色素、例えばＴｅｘａｓ  ＲｅｄまたはＴＡＭＲＡ、シアニン色素、例えばＣｙ（商標）３、Ｃｙ（商標）５、Ｃｙ（商標）７、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）１０、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）３０、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）９０、ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）１００（ＥＶＯｂｌｕｅ（商標）−ファミリー）、ＢＯＤＩＰＹ（商標）−ファミリー、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（商標）−ファミリー、ＤＹ−ファミリー、例えばＤＹ−５４７Ｐ１、ＤＹ−６４７Ｐ１、クマリン、アクリジン、オキサゾン、フェナレノン、蛍光タンパク質、例えばＧＦＰ、ＢＦＰ、およびＹＦＰ、ならびに近赤外および遠赤外色素を含み、
ここで、
レポーティング基は、限定するものではないが、量子ドット、ビオチン、およびチロシルメチルエステルを含んでもよく、
ＰＥＧ化は、独立して、単数または複数のＬＲPEG基の結合を指し、ＬＲPEGは、ＬＲ2に関して定義された通りとすることができ、但し、この場合（ｉ）ＬＲ2の一方の末端のみが、各Ｇ単位（Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、および／またはＧ4）ごとに独立して、特定の残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに共有結合する、またはそのいずれかに置き換えられることにより、Ｇ単位（Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、および／またはＧ4）に接続され、（ｉｉ）ＬＲ2の他方の末端が、共役反応および／または水素結合を可能にするアルキル基または反応性基のいずれかであり、
ここで、反応性基の非限定的な例は、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ3、−ＮＨＳ−エステル、ハロゲン基、エポキシド、エチニル、アリルであってもよく、
但し、（ｉｉｉ）ＬＲPEGは、組み込まれたエチレングリコール部分（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝２〜５００）を有し、
但し、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は、図１に示される構造、グアノシン−３’，５’−環状一リン酸−［８−チオエチルスルホニル−（エチルオキシ）ｎ−エチルスルホニルエチルチオ−８］−グアノシン−３’，５’−環状一リン酸（Ｍｗが８００ｇ／ｍｏｌ、１．２ｋｇ／ｍｏｌ、３．４ｋｇ／ｍｏｌ、もしくは２０ｋｇ／ｍｏｌの多分散性ビスビニルスルホニル−ＰＥＧｎとの合成から生じる多分散性化合物、またはｎ＝６の単分散性化合物）からは選択されない。
【００２０】
特定の実施形態では、先に定義された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、少なくとも２つのＧ単位が不均等に置換されている、化合物であってもよい。
別の特定の実施形態では、先に定義された式（Ｉ）および／、または（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の場合、Ｇ３およびＧ４が存在せず、または式（ＩＩ）の場合、Ｇ3、Ｇ4、ＬＲ3、およびＬＲ4が存在せず；式中、Ｒ4がＨではなく、かつ／またはＲ5がＮＨ2ではない、化合物であってもよい。
特定の変形の実施形態では、先に定義された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１つのＧ単位がＲ1以外の位置を介して連結している、化合物であってもよい。
【００２１】
さらなる特定の実施形態では、先に定義された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の場合、Ｇ3およびＧ4が存在せず、または式（ＩＩ）の場合、Ｇ3、Ｇ4、ＬＲ3、およびＬＲ4が存在しない、化合物であってもよい。
さらに別の特定の実施形態では、先に定義された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物のいずれかは、全てのＲ7がＳＨであり、かつ全てのＲ8がＯであり、または全てのＲ7がＯであり、かつ全てのＲ8がＯＨである、化合物であってもよい。
これまでの実施形態のいずれかの妥当な組合せも、本発明により可能である。
【００２２】
（化学的定義）
以下、本発明の化合物を記述するのに使用される、様々な用語および文言の定義を列挙する。これらの定義は、それらの用語が本明細書の全体を通して使用されるときに適用される。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
アルキルは、限定するものではないが、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｎ、Ｓｅ、Ｂなどの（組み込まれた）ヘテロ原子を有する、または有していない、１〜２８個、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素部分であるアルキル基であって、特に指定のない限り結合点が炭素原子であるアルキル基を指す。その構成は、
限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルを含む、直鎖状飽和炭化水素部分
または
限定するものではないがエチレン、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンを含む、より好ましくは２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖状不飽和炭化水素部分
または
一般的なアルキルの定義から外れる点が、少なくとも３個の炭素原子を含有し、限定するものではないが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含むことである、分岐状飽和炭化水素部分
または
一般的なアルキルの定義から外れる点が、少なくとも３個の炭素原子を含有し、限定するものではないが、イソプロペニル、イソブテニル、イソペンテニル、および４−メチル−３−ペンテニルを含むことである、分岐状不飽和炭化水素部分
または
より好ましくは３〜８個の環原子を含有し、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジノ、ピペラジノを含む、環状飽和炭化水素部分
または
より好ましくは３〜８個の環原子を含有する、環状不飽和炭化水素部分
とすることができる。
【００２３】
本明細書において、飽和したという用語は、基が炭素間二重結合を有さず、かつ炭素間三重結合を有さないことを意味する。しかし、飽和基が置換された場合、１個または複数個の炭素−酸素間または炭素−窒素間二重結合が存在してもよく、この結合は、それぞれケト−エノールおよびイミン−エナミン互変異性化の部分として生じ得るものである。その構成とは独立に、本明細書で定義されるアルキル基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。置換基には、限定するものではないが、１個または複数個のアルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、（非）置換アリール基、（非）置換ヘテロアリール基、アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボキシ、カルバモイル、エポキシ、メトキシ、エチニルが含まれる。アルキルの場合、本明細書で定義されるように、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含有し、炭素原子の好ましい数は、ＰＥＧ部分に存在する数が上回ることができ、ＰＥＧ部分は、総量で１〜５００個のエチレングリコール基（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−、式中、ｎ＝１〜５００）を含有することができる。
【００２４】
−（ＥＯ）n−は、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−の略称として使用されることに留意すべきであり、式中、ｎはエチレングリコール基の数を示すことに留意しなければならない。エチレングリコール基の数は、特に、ｎ＝１〜５００であってもよく、または特定の例で示される通りであってもよい。
【００２５】
アラルキルは、上述のようにアルキル基であって、３〜８個の環原子をそれぞれ有する１個または複数個の芳香環または複素環式芳香環からなる、非置換または置換の芳香族または複素環式芳香族炭化水素部分に接続する基を指す。アルキルおよびアリール部分の両方に関する置換基には、限定するものではないが１個または複数個のハロゲン原子、アルキルまたはハロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アジド、メトキシ、メチルチオが含まれる。
【００２６】
アリールは、３〜８個の環原子をそれぞれ有する１個または複数個の芳香環または複素環式芳香環からなる、非置換または置換された芳香族または複素環式芳香族炭化水素部分であるアリール基を指す。置換基には、限定するものではないが１個または複数個のハロゲン原子、ハロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アジド、メトキシ、メチルチオが含まれる。
アシルは、アルキル基が上記にて定義されたような−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指す。
アラシルは、アリール基が上記にて定義されたような−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
カルバモイルは、水素を、互いに独立して、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基で置換することができ、またアルキル基、アリール基、またはアラルキル基が上記にて定義された通りである、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2基を指す。
Ｏ−アシルは、アルキル基が上記にて定義された通りである、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指す。
Ｏ−アルキルは、アルキル基が上記にて定義された通りである、Ｏ結合を通して結合されたアルキル基を指す。
Ｏ−アラシルは、アリール基が上記にて定義された通りである、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００２７】
Ｏ−アラルキルは、アラルキル基が上記にて定義された通りである、Ｏ結合を通して結合されたアラルキル基を指す。
Ｏ−アリールは、アリール基が上記にて定義された通りである、Ｏ結合を通して結合されたアリール基を指す。
Ｏ−カルバモイルは、カルバモイル基が上記にて定義された通りである、Ｏ結合を通して結合されたカルバモイル基を指す。
Ｓ−アルキルは、アルキル基が上記にて定義された通りである、Ｓ結合を通して結合されたアルキル基を指す。
Ｓ−アリールは、アリール基が上記にて定義された通りである、Ｓ結合を通して結合されたアリール基を指す。Ｓ−アラルキルは、アラルキル基が上記にて定義された通りである、Ｓ結合を通して結合されたアラルキル基を指す。
【００２８】
Ｓ−アラルキルは、アラルキル基が上記にて定義された通りである、Ｓ結合を通して結合されたアラルキル基を指す。
Ｓｅ−アルキルは、アルキル基が上記にて定義された通りである、Ｓｅ結合を通して結合されたアルキル基を指す。Ｓｅ−アリールは、アリールが上記にて定義された通りである、Ｓｅ結合を通して結合されたアリール基を指す。
Ｓｅ−アラルキルは、アラルキル基が上記にて定義された通りである、Ｓｅ結合を通して結合されたアラルキル基を指す。ＮＨ−アルキルおよびＮ−ビスアルキルは、アルキル基が上記にて定義された通りである、Ｎ結合を通して結合されたアルキル基を指す。
ＮＨ−アリールおよびＮ−ビスアリールは、アリール基が上記にて定義された通りである、Ｎ結合を通して結合されたアリール基を指す。
ＮＨ−カルバモイルは、カルバモイル基が上記にて定義された通りである、Ｎ結合を通して結合されたカルバモイル基を指す。
アミド−アルキルは、アルキル基が上記にて定義された通りである、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−結合を通して結合されたアルキル基を指す。
【００２９】
アミド−アリールは、アリール基が上記にて定義された通りである、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−結合を通して結合されたアリール基を指す。
アミド−アラルキルは、アラルキル基が上記にて定義された通りである、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−結合を通して結合されたアラルキル基を指す。
エンドスタンディング基は、（立体的に）接近可能でありかつ特定の連結残基（ＬＲ1-4）と共有結合することが可能な、特定の残基（Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5）の基を指す。この基は、残基（Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5）の実際の末端または残基（Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ）の任意の側鎖の任意の末端にある、またはそうでない場合は残基（Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5）に位置付けられかつ特定の連結残基（ＬＲ1-4）に十分（立体的に）接近可能でありかつ共有結合することが可能である基であってもよい。エンドスタンディング基という用語の定義は、適用可能である場合、独立して、残基ＬＲ5および／またはＬＲPEGに対しても妥当である。さらに、末端という用語は、実際に、考慮される残基の末端であるエンドスタンディング基を指す。
【００３０】
当業者なら、特定の連結残基（ＬＲ1-4）が、それが結合する特定のＧ単位の数に応じて残基を表し得ることに、十分認識するであろう。したがって式（ＩＩ）の化合物において、特定の連結残基（ＬＲ1-4）はビラジカルであってもよく、またはただ１つの特定のＧ単位に（中間に）結合される場合は、モノラジカルであってもよい。同様に、式（Ｉ）の化合物の場合、それが結合する特定のＧ単位の数に応じて、特定の連結残基（ＬＲ1）はビラジカル、トリラジカル、またはテトララジカルであってもよく、ただ１つの特定のＧ単位に（中間に）結合される場合はモノラジカルであってもよい。
通常なら１価と見なされる基が、「２価のアルキル」として修飾語「２価」と共に使用される場合、第２の結合点が付加される。２価のアルキルの非限定的な例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2と考えられる。
側鎖または残基が、例えば式：
【００３１】
【化４】
2019526576.tif 000006
の環系上の「位置不定の基」と示される場合にはいつでも、これらの側鎖（または残基）は、安定な構造が形成される限り、示され示唆されまたは明確に定義された水素を含む環原子のいずれかに結合された、任意の水素原子と置き換わってもよい。したがって、得られた全ての置換パターンが含まれる。所与の例の場合、これは
【００３２】
【化５】
2019526576.tif 000007
に該当する。
当業者なら、上記にて定義された式ＩＩＩに包含される多くの化合物が、互変異性型を有することが理解されよう。本明細書により、互変異性体の少なくとも１つが上記にて定義された式ＩＩＩに包含される場合、全ての互変異性型が式ＩＩＩに包含されることに留意しなければならない。
飽和６員環のいす形において、環原子への結合およびそのような結合に取着された分子本体を、それらが環の周辺に位置付けられたか否か（「エクアトリアル」）またはそれらが環の近似平面の上もしくは下に向くか否か（「アキシアル」）に応じて、「アキシアル（ａｘｉａｌ）」または「エクアトリアル（ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ）」と呼ぶ。環状リン酸環の所与の立体化学に起因して、アキシアル位のみが環の近似平面の上方に存在することができる。
天然に生ずる環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＮＭＰ）では、Ｒ７およびＲ８が共に酸素であり、リン二重結合は両方の原子の間に「分布されまたは転位され」ている。生理的ｐＨの水中で、化合物は、両方の酸素の間の負電荷と、Ｈ＋またはＮａ＋などの対応するカチオンとを有する。本明細書の対応する化合物構造は、原子価の規則に従う限り、リンで転位した二重結合を有する荷電化合物として存在する。このスタイルは、リン二重結合の全ての可能性ある「位置」、および単一構造内のそれぞれの電子密度または電荷の分布を説明し、描写し、開示するように選択される。しかし、特定のＲ７およびＲ８の性質に応じて、本明細書で使用される、転位した二重結合は、Ｒ７とＲ８との間で均等に分布された電荷または電子密度を必ずしも指す必要はない。
本明細書で使用されるＰＬＭという用語は、ポリマー結合マルチマーグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）類似体を表し、「マルチマー」という用語は、ダイマー、トリマー、またはテトラマーを指すことができるものである。定義および記述の理解を容易にするために、ＰＬＤ（ポリマー結合ダイマーｃＧＭＰ類似体）という用語は、ダイマー化合物を特に指すように均等物として使用される。
本明細書で使用されるポリマーという用語は、少なくとも２つの（同じ）単位またはモノマーからなる部分を指す。
Ｒ７およびＲ８が同じではない場合、リン原子は４つの異なるリガンドを有し、２つの立体異性型をもたらすキラルになる。キラルリンの配置について記述するため、Ｒｐ／Ｓｐ−命名法を使用する。そこではＲ／Ｓが、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従い、このとき「ｐ」はリンを表す。
【００３３】
例を示すと、エクアトリアル残基Ｒ8は酸素であり（一方、アキシアルＲ7は硫黄である）、対応する環状グアノシン−３’，５’−モノホスホロチオエート化合物（ｃＧＭＰＳ−類似体）は、リンでＳｐ配置にされている。
当業者なら、特に医薬の一部として医療の分野で使用する場合、確かに本発明による化合物の生理学的に許容される塩のみが使用され得ることがわかるであろう。
（さらなる構造の詳細）
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の場合、Ｇ4が存在せず、または式（ＩＩ）の場合、Ｇ4およびＬＲ4が存在しない、上述の定義による化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の場合、Ｇ3およびＧ4が存在せず、または式（ＩＩ）の場合、Ｇ3、Ｇ4、ＬＲ3、およびＬＲ4が存在しない、上述の定義による化合物に関する。
実施形態において、本発明は、全てのＲ7がＯであり、全てのＲ8がＯＨである、上述の任意の定義による化合物に関する。
本発明によれば、連結残基ＬＲ1、ＬＲ2、ＬＲ3、およびＬＲ4がさらに式（Ｉｂ）および（ＩＩｂ）に示されるように細分されることが好ましく、
【００３４】
【化６】
2019526576.tif 000008
式中、
カップリング官能基Ｃ1、Ｃ1’、Ｃ2、Ｃ2’、Ｃ3、Ｃ3’、Ｃ4、およびＣ4’は、互いに独立して、存在しなくてもよく、または
【００３５】
【化７】
2019526576.tif 000009
からなる群から選択される構造によって定義された通りであってもよく、
ここで、接続性は、
Ｇ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ2対Ｇ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｓ2
により例示されるように示されまたは反転させることができ、
式中、
カップリング官能基（Ｃ1、Ｃ1’、Ｃ2、Ｃ2’、Ｃ3、Ｃ3’、Ｃ４、および／またはＣ4’）がＧ単位（Ｇ1-4のＲ1、Ｒ4、および／またはＲ5）の残基と置き換わらずにそこに結合する場合、互いに独立して、Ｇ単位（または、色素もしくは他のレポーティング基を有するＧ単位）のカップリングに関わる特定の残基（Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5）は、
上記にてさらに定義された通りであり、エンドスタンディング基は、カップリング官能基によって置き換えられまたはそれに変換され、
または
以下に示される基
【００３６】
【化８】
2019526576.tif 000010
から選択され（存在する場合、Ｑ１はＧ単位に接続する）、
式中、
リンカー（Ｌ）は、
【００３７】
【化９】
2019526576.tif 000011
2019526576.tif 000012
2019526576.tif 000013
からなる群から選択され、
ここで、
前述のリストの特定のリンカー内の各側鎖ごとのｎは、定義された通り同じまたは別々の値を有してもよく、
かつ
前述のリストのリンカー（Ｌ）の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ、エピマー、および全ての幾何異性体の形は、明示しないが本明細書に含まれ、
かつ
アンモニウム誘導体などのカチオン性リンカー（Ｌ）は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、リン酸イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、酢酸イオン、または任意の他の生理学的に許容される対イオンを含有する塩であり、
式中、
スペーサー（Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、およびＳ4）は、特定の化合物中で同じまたは別々であってもよく、存在しなくてもよく、または−（ＣＨ2）n1−（ＣＨ2ＣＨ2β）m−（ＣＨ2）n2−（式中、β＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨ；ｍ＝１〜５００、ｎ１＝０〜８、ｎ２＝０〜８であり、ここで、ｎ１およびｎ２は共に独立して、同じであってもよく、または別々であってもよい）であってもよく、または−（ＣＨ2）n−（式中、ｎ＝１〜２４）であってもよい。
【００３８】
特に、本発明の好ましい実施形態では、連結残基ＬＲ1、ＬＲ2、ＬＲ3、およびＬＲ4がさらに、式（Ｉｂ）および（ＩＩｂ）に示されるように細分され、スペーサー部分（Ｓ1-4）、カップリング官能基（Ｃ1-4、Ｃ1’-4’）、およびリンカー（Ｌ、構造Ｉｂのマルチマーのみ）を含有し、カップリング官能基（Ｃ1-4、Ｃ1’-4’）は、
残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに接続しまたは置き換えることによって（式構造ＩＩＩと比較する）、スペーサーとＧ単位（Ｇ1-4）との間に、
かつ／または
スペーサーとリンカー（Ｌ）、色素、または別のレポーティング基との間に、
かつ／または
（特定のスペーサーが存在しない場合）残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに接続しまたは置き換えることによって、Ｇ単位（Ｇ1-4）と色素または別のレポーティング基との間に、
かつ／または
（特定のスペーサーが存在せず、かつ／またはＧ単位が色素もしくは他のレポーティング基により置き換えられる場合）リンカー（Ｌ）と色素または別のレポーティング基またはＧ単位（Ｇ1-4、残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5のいずれかに接続しまたは置き換えることによって）との間に
共有結合を確立することが好ましい。
【００３９】
カップリング官能基（Ｃ1-4、Ｃ1’-4’）は、当技術分野で十分確立された方法により、特定の前駆体部分のエンドスタンディング基の間の反応で生成する。前駆体エンドスタンディング基（モノマーＧ単位および（市販の）リンカー、色素、レポーティング基、およびスペーサーの）および対応するカップリング官能基（Ｃ1-4、Ｃ1’-4’）であって、本発明によるアセンブルされた（モノマーまたはマルチマー）化合物内で変換するものの非限定的な例は、表１に示される通りである。カップリング官能基（Ｃ1-4、Ｃ1’-4’）は、独立して、さらに、存在しなくてもよく、または特定のモノマーもしくはマルチマー化合物内で同じあってもよく、もしくは別々であってもよい。
【００４０】
【表１】
2019526576.tif 000014
2019526576.tif 000015
当業者なら、限定するものではないがカルボン酸の代わりにＮＨＳエステルまたはハロゲンの代わりにトリフレートなどの、表１の前駆体エンドスタンディング基の合成均等物を、同様に使用して、特定の対応するカップリング官能基を生成させることができることが理解されよう。当業者なら、合成前駆体のエンドスタンディング基（残基Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5、リンカー（Ｌ）、色素、レポーティング基、およびスペーサー（Ｓ1-4））を、互いの間で交換することができ、その結果、モノマーまたはマルチマー類似体中のカップリング官能基の接続性が反転することがさらに理解されよう。
上記にて使用され定義された変数を示す、本発明によるマルチマー化合物の非限定的な例を、図２に示す。
【００４１】
本発明の実施形態は、好ましくは活性化特性を有する、より好ましくはｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＧ）の活性化因子であり、ｃＧＭＰ−シグナル伝達系をモジュレートする新たなポリマー結合マルチマーグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）類似体、ならびにそれに関係するモノマー前駆体を対象とする。本発明は、モジュレート活性を示すことができ、かつ／またはマルチマーのモノマー前駆体として働くことができる、関係するモノマー化合物も対象とする。
【００４２】
単一分子と同時に標的タンパク質の１より多い結合部位に対処する考えは、ポリマー結合ダイマーｃＧＭＰ類似体（ＰＬＤ）を使用する前に、一度報告されている5。そこでは、ＰＥＧスペーサーの長さしか異ならない１つのＰＬＤの同族列（図１）を合成し、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼＩα（ＰＫＧ  Ｉα）および環状ヌクレオチド感受性イオンチャネル（ＣＮＧチャネル）を活性化する能力について試験をした。結果は、ＰＬＤが、モノマーｃＧＭＰと比較して高い活性化ポテンシャルを特色としたが、この増強は、基本的に最適なスペーサー長（ｃＧＭＰ単位の間）に依存することを示唆したが、これは対処されるタンパク質ごとに固有のものであった。このように、この最適なスペーサー長からのずれが増大するにつれ、その効果は低下し、最終的には消失すると報告された。特に、研究されたＰＬＤのみが、２８２ＤａのＰＥＧスペーサーにより最良のＰＫＧ  Ｉα活性化をもたらした。一方、２０００ＤａのＰＥＧスペーサーを保持する同じ化合物は、ＣＮＧチャネルの非常に強力な活性化を示したが、事実上、ＰＫＧ  Ｉαには高い効果を示さなかった（モノマーｃＧＭＰと比較して）。したがって、同じＰＬＤで、ＰＫＧ  ＩαおよびＣＮＧチャネル（または一般に複数の標的）の両方に対する対処は、実現可能であるとしても、両方の標的に関する活性化ポテンシャルが著しく低下すると考えられる中間スペーサー長でしか可能ではないように思われた。さらに、ＰＫＧアイソフォームＩβおよびＩＩに対する、ＰＬＤまたは他のマルチマーｃＧＭＰ類似体の影響については、これまで研究されてこなかった。追加のＰＫＧ  Ｉαおよび／またはＣＮＧＣ相互作用によってでもよいＰＫＧ  Ｉβおよび／またはＰＫＧ  ＩＩに対して類似の結果をもたらすと考えられるマルチマーｃＧＭＰ類似体を発見しようとして、対応するＰＬＤ（但し、ＰＥＧ  ２０００Ｄａスペーサーを有する）を、本発明の一部として合成した（ＰＥＴ−ｃＧＭＰ−８−ＴＭＡｍｄ−（ＰＥＧ  ｐｄ  ２０００）−ＡｍｄＭＴ−８−ｃＧＭＰ−ＰＥＴ、表１３、化合物１３）。前記化合物は、報告されたスルホニルカップリング官能基の代わりにアミド−官能基を特色とし、ならびに両方の核酸塩基で追加のβ−フェニル−１，Ｎ2−エテノ（ＰＥＴ）官能基を特色とする。意外にも、この新たなＰＬＤに関して決定されたＰＫＧ  Ｉβ活性化ポテンシャルは、これまで観察された中で最も強力（ｃＧＭＰの活性の≧１７３５倍）であるが、ＰＫＧ  ＩＩは、活性化がかなり不十分である（ｃＧＭＰの活性の２．５倍）。非常に驚くべきことに、優れたＰＫＧ  Ｉα活性化がこのスペーサー長で消失した、同等のスルホニルカップリングＰＬＤについて既に報告された結果とは対照的に5、この化合物は、増大したＰＫＧ  Ｉα活性化を引き起こすだけではなく、その効果は、前述の最良のＰＬＤアゴニスト（２８２ＤａのＰＥＧ−スペーサー）に関して決定すると、４倍を超える（ｃＧＭＰのポテンシャルの≧１４０倍）。
【００４３】
本発明の化合物のＰＫＧ活性化の値は、ｃＧＭＰ活性化の倍数として表され、ｃＧＭＰ活性化の値は各イソ酵素ごとに１と設定されたものである。適用された標準アッセイ条件は、アッセイに用いられる酵素濃度と、イソ酵素が場合によっては高度に活性のある本発明の化合物によって活性滴定される現象とに起因して、ＰＫＧ  Ｉαに関して１４０倍、ＰＫＧ  Ｉβに関して２８３２倍、およびＰＫＧ  ＩＩに関して４０８倍まで増大した活性化効力を決定可能にするのみであることに留意しなければならない。本発明のこれら特定の化合物の、実際のＰＫＧ活性化ポテンシャルは、著しく高くなると思われ、したがって、ＰＫＧ  Ｉαに関しては≧１４０倍、ＰＫＧ  Ｉβに関しては≧２８３２倍、およびＰＫＧ  ＩＩに関しては≧４０８倍と表される。
【００４４】
非常に驚くべきことに、ＰＥＴ部分が欠如している化合物１３の類似体の場合（ｃＧＭＰ−８−ＴＭＡｍｄ−（ＰＥＧ  ｐｄ  ２０００）−ＡｍｄＭＴ−８−ｃＧＭＰ、表１３、化合物１０）、ＰＫＧアイソフォーム活性の相対的増強（ｃＧＭＰと比較して）は、ほぼ逆になる。このように、これは、これまで最強の報告されたＰＫＧ  ＩＩ活性化ポテンシャル（ｃＧＭＰの活性の２４３倍）を特色とするが、相対的ＰＫＧ  ＩαおよびＩβ活性化に対して非常にはっきりとしない増強を示す（ｃＧＭＰの活性の３７倍および６９倍）。したがって、ＰＬＤの核酸塩基の操作および／またはカップリング官能基のばらつきは、共にこれまで研究されてこなかったが、意外にも、これまで提示されてきた、スペーサー長により誘発された標的選択性を覆す8 5。特に、Ｒ4および／またはＲ5（ＰＥＴ部分など）でのばらつき、および／またはＲ1部分の修飾と重なり合う、スルホニルカップリング官能基の交換は、ＰＫＧ活性化に対して非常に著しい影響を及ぼす。このことは、少なくともそれらのＰＫＧ  ＩαおよびＩＩ活性化ポテンシャルに対してＰＥＴ部分のみが異なる２種のＰＬＤ化合物、８−Ｂｒ−ＰＥＴ−ｃＧＭＰおよび８−Ｂｒ−ｃＧＭＰのモノマー前駆体が非常に似ているので、特に驚くべきことでありかつ予見できないことであった2。しかし、上述のように、ＰＬＤにカップリングされた場合、それらのＰＫＧ活性化プロファイルは著しく異なる。したがって、ＰＬＤのＰＫＧアイソフォーム活性化プロファイルは、今のところ、対応するモノマーに関して決定されたものから予測することができない。しかし上述のように、構造的修飾は、相対的ＰＫＧアイソフォーム活性化に対するＰＬＤの増大する作用を推測し操作するのに、必須のパラメーターであることが見出された。
【００４５】
本発明のＰＬＤは、上述の結果が同族体ＰＬＤでも再現されたので、様々な異なるスペーサー長を特色とする。例えば、より短いスペーサー（１９および８個のエチレングリコール単位（−（ＥＯ）19−および−（ＥＯ）8−）、表１３、化合物１２、５、８、３参照）は類似の結果をもたらし、いくつかの場合には、ＰＫＧ酵素が滴定された（図３）。上述のように、滴定された酵素は測定限界を超えた値に相当し、非常に強力な活性化ポテンシャルを示す。核酸塩基操作、特にＲ4／Ｒ5置換のかなり主要な作用は、例えば化合物３および５を比較することによって再び観察することができる（図３）。そこでは、化合物３は５と同一であるが、ＰＥＴ部分が欠如している。これにより化合物５と比較して５１分の１よりも低い相対ＰＫＧ  Ｉβ活性化が得られるが、代わりに相対的ＰＫＧ  ＩＩ活性化は３０倍増大する。このように、相対的ＰＫＧアイソフォーム活性化に対するＲ4／Ｒ5変換について記述される増強作用は、特定のスペーサー長に制限されない。
【００４６】
さらに本発明は、本発明による新たなＰＬＤの優れた活性が、この特定のタイプのカップリング官能基に限定されないので、アミド基以外の標準カップリング部分を含有するＰＬＤを含む。トリアゾール基を介して結合されたダイマー（例えば、ＰＫＧ  Ｉβに関してｃＧＭＰの≧２８３２倍の活性を有する化合物２３、図４も参照）または核酸塩基に直接接続されるチオエーテル基の他に追加のカップリング官能基を特色としない（例えば、ＰＫＧ  ＩＩに関してｃＧＭＰの２３１倍の活性を有する化合物１）ものは、本発明の２つのランダムな非限定的な例として、同等の結果をもたらした。これらの任意選択のカップリング戦略ならびにさらにアミド型のカップリングは共に、合成中の位置化学的課題を回避し、有利に堅牢であることを証明し、有利に高収率をもたらした。さらに、全ての試験が行われたスペーサー長で、Ｒ1位を介して結合された全ての試験が行われたＰＬＤは、Ｒ4が存在せずかつＲ5がＮＨ2であるものであり（式ＩＩＩによる）、ＰＫＧ  ＩＩの非常に強力な活性化因子であった。
【００４７】
本発明によるＰＬＤの別の構造的態様は、２つのｃＧＭＰ類似体が互いにカップリングされる結合位置に関する。ＰＬＤの、観察された活性増強は、Ｒ1位を介した結合に制限されない。その増強は、結合がＧ単位に沿って様々である場合にも依然として存在する。このように非限定的な例として、ＰＥＴ部分を介して結合されたＰＬＤ（Ｒ4＋Ｒ5で）は、Ｒ1位を介して繋がれたＰＥＴ置換誘導体と同様に増大したＰＫＧアゴニストポテンシャルを示す（化合物６および２３、図４）。したがって本発明のＰＬＤは、上記にてさらに定義されたような様々な可能性のある結合位置を含む。
【００４８】
スペーサー部分の性質は、ＰＬＤで誘発されるＰＫＧ活性化に影響を及ぼす別の動機である。これまで述べてきたＰＬＤ誘導体に使用されるＰＥＧ（スペーサー）単位は、本発明に含まれるペプチドまたはアルカンなどの他の官能基により置き換えることができまたは組み合わせることができる。しかしアルカンは、アルキルスペーサー長の成長と共に溶解度が著しく低下するので、特にサイズが制限される。さらに中程度のサイズのアルキルスペーサー（本発明の非限定的な例として、化合物１６、１９、および２１）は、十分な水溶性を維持することに対して耐性がある。さらに、化合物１６で行われたＰＫＧ活性化スクリーニングは、そのような化合物が活性増大効果を示すことができること（ＰＫＧ  ＩＩ活性化  ｃＧＭＰの場合よりも約２２倍高い）を示した。この効果は、ＰＥＧ−スペーサーを介して結合された誘導体ほど顕著ではないが、アルキル鎖が繋がれたＰＬＤは高い親油性から利益を得、それがより良好な細胞透過性を支持すべきである。したがって、それらは、生化学的アッセイにおよび薬理学的適用例に有用なツールになる。
【００４９】
上述のように、本発明者らの研究により既に確立され支持された、第２のｃＧＭＰ類似体単位への結合は、著しく高いＰＫＧ活性化を得るのに必須であると思われる。さらに、本発明の前に、ただ１つのタイプのＰＬＤ（図１）について研究され、ＰＫＧのその高い活性化（Ｉαアイソフォームに関してのみ試験を行った）は、２つの異なるＰＫＧサブユニットで、同族部位への同時結合に接続されることが提示された（かなり短い、観察された最適なスペーサー長により論じられる）5。したがって、異なる結合親和性を有する２つの同じＧ単位（例えば、１つのＰＥＴ−ｃＧＭＰ単位と、ＰＥＴ部分が欠如したものを含有する、例えば化合物１１）を特色とする本発明の混合された（不均質な）ＰＬＤは、それらの対応する同族ＰＬＤにおいて両方のＧ単位の特徴（例示的な場合、化合物１２および８、図５）にかなりの程度まで似ているＰＫＧ（アイソフォーム）活性化プロファイルを与えると考えられることを、予見できなかった。混合結合位置を追加として含有する本発明の混合ＰＬＤは（例えば、Ｒ4＋Ｒ5−ＰＥＴ部分を介して結合されたＰＥＴ−ｃＧＭＰ類似体単位、およびＲ1位を介して結合されたＰＥＴ部分が欠如した単位、例えば２２）、同様に振る舞った（図５）。混合ＰＬＤ化合物２２の後者の非限定的な例は、同族ＰＬＤ６および１８の混成体として見ることができるものであり、特に、混合ＰＬＤの示唆されたポテンシャルを実証する。その場合、化合物１８は、ＰＫＧ  ＩＩの強力な活性化因子であり（ｃＧＭＰの活性の３８１倍）、一方、６は、事実上、このアイソフォームには高い効果を示さなかった（ｃＧＭＰの活性の１．３倍）。したがって、６またはこのタイプのＧ単位はそれぞれ、ＰＫＧ  ＩＩ活性化に寄与することができないと思われるにしても、それでも、混合ＰＬＤ混成体２２は、ＰＫＧ  ＩＩの非常に強力な活性化因子である（ｃＧＭＰの活性の１９４倍）。これらの意外な結果は、第２のｃＧＭＰ（類似体）との結合には、強力に増強されたＰＫＧ活性を得ることが必要であるが、第２のＧ単位は、同じ種類のものを必ずしも必要とはしないことを示す。記述されるように、第２のＧ単位は、有効性が著しく低いＰＫＧの活性化因子（それぞれの同族ＰＬＤで観察される）とすることもできるが、第１のＧ単位のＰＫＧの優れたＰＫＧ活性化（この場合も、それぞれの同族ＰＬＤで観察される）は、混合ＰＬＤ混成体内で実質的に保存される。
【００５０】
これらの予期せぬ発見は、（混合）ＰＬＤの、別の新たな偉大な潜在性を明らかにする。上述のように、確立されたエフェクター化合物は、しばしば、特定の生化学的適用例に合わせて誘導体化する必要がある。例えば、蛍光色素の導入は、顕微鏡または分光技法を用いて細胞内局在化を可能にするために、非常に一般的な戦略である。代表的な結果を得るために、理想的にはそのような変換は、アッセイの読出しを容易にするものとされ、標的活性化プロファイルに影響を及ぼすべきではない。しかし、当初の化合物のこれら構造的操作は、頻繁に、標的親和性および特異性の著しいシフト、または活性化ポテンシャルの損失をももたらす。このことは、特定の官能基をファーマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ）基でのみ導入できるとき、または立体障害に起因して標的タンパク質との結合を阻害しもしくは弱めるときに、特に言えることである。複数の標的化合物の使用から利益を得る適用例では、標的活性化プロファイルの変化（または拡張）も明らかに望ましいとすることもできる。しかし多重標的化合物の開発は、時に、標的に特異的なものを生成することと同じぐらい難しくなる可能性がある。このことは、１つの標的に対処するのに必要な修飾が、第２の標的に結合するのを阻害する場合にはいつでも言えることである。本発明で開示される混合ＰＬＤは、これらの問題の両方に、改善された解決策を提供する。それらの利点は、２つのｃＧＭＰ単位（複数のモノマーに対して１つである代わりに）が、ＰＫＧ活性化プロファイル全体に寄与するという事実から生じる。上述のように、完全に異なる標的親和性（モノマーまたは同族（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）ＰＬＤに関して観察された）を与えると考えられるような修飾であっても、そのような修飾がただ１つのｃＧＭＰ単位で行われる限り、親化合物の高い活性化特性を消すことはない。これに関し、単一ｃＧＭＰ単位での構造的操作の作用は、混合ＰＬＤ内で緩衝される。このように、混合ＰＬＤは、修飾のさらに広い多様性（１つのｃＧＭＰ単位で）を可能にし、一方、これらの修飾によって引き起こされる望ましくないＰＫＧ活性化の低下は、それが存在するとしてもそれほど顕著なものではない。一方、混合ＰＬＤは、多重標的化合物の設計も支持する。異なる標的（例えば、異なるＰＫＧアイソフォーム）に対処することが意図される官能基（例えば、ＰＥＴ基）は、１つのｃＧＭＰ単位に明らかに導入することができ、混合ＰＬＤの拡張された標的活性化スペクトルが得られる。
【００５１】
本発明は、ダイマーからトリマーおよびテトラマーまで、ポリマー結合ｃＧＭＰ類似体について記述される概念を拡張したものも含む。そこでは、特定のＧ単位の結合は、直鎖状または分岐状様式のいずれかで実現される（式ＩおよびＩＩ参照）。化合物１４および１５（表１３）は、後者の場合の２つの非限定的な例であり、ＰＥＴ部分が欠如している類似のＰＬＤ誘導体から予測されるような、特に強力なＰＫＧ  ＩＩ活性化を特色とする（化合物１４に関してｃＧＭＰの活性の≧４１６倍）。トリマーおよびテトラマー内で増大した数のＧ単位は、（異なる）活性化因子と標的非依存性官能化Ｇ単位とを組み合わせるための、さらにより多様な機会をもたらす。ダイマー類似体は、活性化因子Ｇ単位と、もう１つのまたは標的非依存性官能化Ｇ単位のいずれかとの結合のみを可能にするが、トリマーおよびテトラマーの場合、どちらも単一化合物内に提供することができる。したがってＰＬＤと比較すると、それらはより広範な適用例を提供する。
【００５２】
まとめると、本発明は、現況の化合物と比較した場合にさらに著しく改善される、ＰＬＭ構造を有するＰＫＧ  ＩβおよびＰＫＧ  ＩＩの第１の活性化因子を確立した。新たなＰＬＭの中には、さらにＰＫＧ  Ｉαを活性化させる誘導体と、とりわけ官能化および／または３種全てのＰＫＧアイソフォームに対処するのに有益な混合ＰＬＭもある。それによって、本発明の重要な部分としての、Ｒ4／Ｒ5およびＲ1位での核酸塩基修飾は、ＰＫＧ活性化ポテンシャルの強力な修飾因子であることが証明された。これらの修飾は、本明細書では、以前は標的選択性および活性増大の主なエフェクターであることが示唆された様々なスペーサー長の作用を、上回りかつ覆すことができることが示された（モノマーと比較して）5、8。本発明の例示的な実施形態として、さらにＲ4が存在せずＲ5がＮＨ2である（式ＩＩＩにより）、Ｒ1での核酸塩基修飾と重なり合うＲ1位を介してカップリングされたＰＬＭは、強力に増大したＰＫＧ  ＩＩ活性化ポテンシャル（モノマーと比較して）を特色とすることが見出された。従来技術のＰＬＤ化合物5（図１参照）も、この一般的な構造パラダイムの範囲内に包含されるが、単なる偶然であり、本発明からは意味深長に特許請求の範囲から外れる。当技術分野におけるそれらの出現は種々の疑問に繋がり、異なる標的（ＰＫＧ  ＩαおよびＣＮＧＣ）が対処され、異なる修飾因子（核酸塩基修飾の代わりにスペーサー長）の重要な役割が結論された。本発明の新たなＰＬＭ化合物はさらに、改善された合成カップリング対策が異なり、その対策から利益を得る。ＰＬＤに関する従来技術の合成プロトコールは、８−（Ｒ1）位のチオール基と二官能性ＰＥＧビニルスルホンとのカップリングに関与した5。しかし、後に公表され7本発明者ら自身の実験による報告された条件は、８−（Ｒ1）位の代わりに７−（Ｒ2）位での付加が有利である。従来技術の不十分なカップリング対策と置き換えるため、例えばペプチド（アミド）−およびクリック化学を含む、様々なより堅牢な位置選択的およびより高い収率の方法を、本発明のために開発した。
【００５３】
細胞系における本発明の新たなＰＫＧ活性化因子の作用を試験するために、６６１Ｗ細胞系を使用し、処理後の細胞死の増加を評価した（さらなる詳細は、実施例のセクションを参照）。６６１Ｗ細胞系は、ＰＫＧを発現する、光受容体前駆体細胞系である（図６）。増大したＰＫＧ活性は増大した細胞死に既に関連付けられているので9、上述の内容は、読出しとして細胞死を使用してＰＫＧ活性を検査するための適切なモデルになる。結果を、未処理の細胞、および参照として８−Ｂｒ−ＰＥＴ−ｃＧＭＰを用いたインキュベーションと比較した。８−Ｂｒ−ＰＥＴ−ｃＧＭＰは、十分確立された市販のＰＫＧ活性化因子であり、これは、様々な細胞系で適用されており、さらに、本発明の例示的なＰＬＤのいくつかの合成前駆体である。１２種全ての例示的な試験済みＰＬＤは、未処理の細胞ならびに参照化合物８−Ｂｒ−ＰＥＴ−ｃＧＭＰ（図７）と比較した場合、１つまたは複数の濃度で増加した細胞死をもたらした。そこでは、本発明の最も強力なＰＬＤは、未処理の細胞と比較した場合に細胞死が５〜６倍の増加を示し、参照８−Ｂｒ−ＰＥＴ−ｃＧＭＰと比較した場合に細胞死が３〜４倍の増加を示す。
【００５４】
６６１Ｗ細胞の作用に基づいて選択された化合物は、ｃＧＭＰによって媒介される細胞内シグナル伝達経路に関する調査研究に、将来有望なツールである。そのような研究は、網膜細胞に制限されるべきではなく、ｃＧＭＰレベルの変化に感受性がありまたはｃＧＭＰ標的を活性化する他の細胞系も含む10。
上記のようにまとめられ特許請求の範囲に記載された本発明は、その全体が参照により本記述に特に組み込まれるものであり、下記において好ましい実施形態によってさらに詳細に具体化されるものとする。
【００５５】
（本発明による好ましい化合物）
本発明によれば、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アジド、ニトロ、アルキル、アシル、アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）−アラルキル、Ｓ（Ｏ）−ベンジル、Ｓ（Ｏ）2−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−アリール、Ｓ（Ｏ）2−アラルキル、アミノ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アラルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＳｉＲ１３Ｒ１４Ｒ１５（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５はアルキルである）からなる群から選択されることが好ましい。
【００５６】
本発明によれば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｎ3、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、２−フリル、３−フリル、２−ブロモ−５−フリル、（２−フリル）チオ、（３−（２−メチル）フリル）チオ、（３−フリル）チオ、２−チエニル、３−チエニル、（５−（１−メチル）テトラゾリル）チオ、１，１，２−トリフルオロ−１−ブテンチオ、（２−（４−フェニル）イミダゾリル）チオ、（２−ベンゾチアゾリル）チオ、（２，６−ジクロロフェノキシプロピル）チオ、２−（Ｎ−（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）エチルチオ、（４−ブロモ−２，３−ジオキソブチル）チオ、［２−［（フルオレセイニルチオウレイド）アミノ］エチル］チオ、２，３，５，６−テトラフルオロフェニルチオ、（７−（４−メチル）クマリニル）チオ、（４−（７−メトキシ）クマリニル）チオ、（２−ナフチル）チオ、（２−（１−ブロモ）ナフチル）チオ、ベンゾイミダゾリル−２−チオベンゾチアゾリルチオ、４−ピリジル、（４−ピリジル）チオ、２−ピリジルチオ、５−アミノ−３−オキソペンチルアミノ、８−アミノ−３，６−ジオキサオクチルアミノ、１９−アミノ−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデシルアミノ、１７−アミノ−９−アザ−ヘプタデシルアミノ、４−（Ｎ−メチルアントラノイル）アミノブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピペラジノ、トリフェニルイミノホスホラニルからなる群から、または表２に示されるものから選択されることが、さらに好ましい。
【００５７】
【表２】
2019526576.tif 000016
本発明によれば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｎ3、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、２−フリル、３−フリル、（２−フリル）チオ、（３−（２−メチル）フリル）チオ、（３−フリル）チオ、２−チエニル、３−チエニル、（５−（１−メチル）テトラゾリル）チオ、１，１，２−トリフルオロ−１−ブテンチオ、（２−（４−フェニル）イミダゾリル）チオ、（２−ベンゾチアゾリル）チオ、（２，６−ジクロロフェノキシプロピル）チオ、２−（Ｎ−（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）エチルチオ、（４−ブロモ−２，３−ジオキソブチル）チオ、［２−［（フルオレセイニルチオウレイド）アミノ］エチル］チオ、２，３，５，６−テトラフルオロフェニルチオ、（７−（４−メチル）クマリニル）チオ、（４−（７−メトキシ）クマリニル）チオ、（２−ナフチル）チオ、（２−（１−ブロモ）ナフチル）チオ、ベンゾイミダゾリル−２−チオ、ベンゾチアゾリルチオ、４−ピリジル、（４−ピリジル）チオ、２−ピリジルチオ、５−アミノ−３−オキソペンチルアミノ、８−アミノ−３，６−ジオキサオクチルアミノ、１９−アミノ−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデシルアミノ、１７−アミノ−９−アザ−ヘプタデシルアミノ、４−（Ｎ−メチルアントラノイル）アミノブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピペラジノ、トリフェニルイミノホスホラニルからなる群から、または表３に示されるものから選択されることが、特に好ましい。
【００５８】
【表３】
2019526576.tif 000017
本発明によれば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＨ、２−フリル、３−フリル、（２−フリル）チオ、（３−（２−メチル）フリル）チオ、（３−フリル）チオ、２−チエニル、３−チエニル、（５−（１−メチル）テトラゾリル）チオ、１，１，２−トリフルオロ−１−ブテンチオ、（２−（４−フェニル）イミダゾリル）チオ、（２−ベンゾチアゾリル）チオ、（２，６−ジクロロフェノキシプロピル）チオ、２−（Ｎ−（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）エチルチオ、（４−ブロモ−２，３−ジオキソブチル）チオ、［２−［（フルオレセイニルチオウレイド）アミノ］エチル］チオ、２，３，５，６−テトラフルオロフェニルチオ、（７−（４−メチル）クマリニル）チオ、（４−（７−メトキシ）クマリニル）チオ、（２−ナフチル）チオ、（２−（１−ブロモ）ナフチル）チオ、ベンゾイミダゾリル−２−チオ、ベンゾチアゾリルチオ、４−ピリジル、（４−ピリジル）チオ、２−ピリジルチオ、トリフェニルイミノホスホラニルからなる群から、または表４に示されるものから選択されることが、さらにより好ましい。
【００５９】
【表４】
2019526576.tif 000018
上記に加えまたは上記とは独立して、本発明によれば、Ｒ４は、Ｈ、アミノ、アルキル、アラルキル、ニトロ、Ｎ−オキシドからなる群から選択され、またはＲ４は、ＹおよびＲ5、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、あるいはＹおよびＲ5、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、それぞれが置換されていなくてもよく、もしくはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよい（図示せず）、上記にて示されるようなイミダゾリノン（構造ＩＶ、Ｖ、ｎ＝１）、または同族環（ｎ＝２〜８）を形成することができることが好ましい。
【００６０】
本発明によれば、Ｒ４は、存在せず、またはアミノ、Ｎ−オキシド、もしくは表５に示されるものからなる群から選択されることが、さらに好ましい。
【００６１】
【表５】
2019526576.tif 000019
2019526576.tif 000020
本発明によれば、Ｒ４は、存在せず、またはアミノ、Ｎ−オキシド、もしくは表６に示されるものからなる群から選択されることが、特に好ましい。
【００６２】
【表６】
2019526576.tif 000021
2019526576.tif 000022
本発明によれば、Ｒ４は、存在せず、または表７に示される通りであることが、さらにより好ましい。
【００６３】
【表７】
2019526576.tif 000023
上記に加えまたは上記とは独立して、本発明によれば、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ−カルバモイル−アルキル、ＮＨ−カルバモイル−アリール、ＮＨ−カルバモイル−アラルキル、アミノ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アラルキル、ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択され、Ｒ３０およびＲ３１はアルキルであり、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよいイミダゾール環を形成することができ、あるいはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、それぞれが置換されていなくてもよく、またはアルキル、アリール、もしくはアラルキルで置換されていてもよい（図示せず）、上記にて示されるようなイミダゾリノン環（構造ＩＶ、Ｖ、ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）を形成することができることが好ましい。
本発明によれば、Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルアミノ、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−４−アジドフェニル、ＮＨ−フェニルエチル、ＮＨ−フェニルプロピル、２−アミノエチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、６−アミノ−ｎ−ヘキシルアミノ、８−アミノ−３，６−ジオキサオクチルアミノ、ジメチルアミノ、１−ピペリジノ、１−ピペラジノからなる群から選択され、あるいはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、表５に示される環系（エントリー２および３）を形成することができることが、さらに好ましい。
本発明によれば、Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルアミノ、ＮＨ−ベンジル、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−４−アジドフェニル、ＮＨ−フェニルエチル、ＮＨ−フェニルプロピル、２−アミノエチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、６−アミノ−ｎ−ヘキシルアミノ、８−アミノ−３，６−ジオキサオクチルアミノ、ジメチルアミノ、１−ピペリジノ、１−ピペラジノからなる群から選択され、あるいはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、表６に示される環系（エントリー２および３）を形成することができることが、特に好ましい。
本発明によれば、Ｒ5はＮＨ2であり、またはＲ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、表７に示される環系（エントリー２および３）を形成することができることが、さらにより好ましい。
【００６４】
上記に加えまたは上記とは独立して、本発明によれば、Ｒ７は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、ボラノ（ＢＨ3）、メチルボラノ、ジメチルボラノ、シアノボラノ（ＢＨ2ＣＮ）、Ｓ−ＰＡＰ、Ｏ−ＰＡＰ、Ｓ−ＢＡＰ、またはＯ−ＢＡＰからなる群から選択されることが好ましく、
式中、ＰＡＰは光活性化可能な保護基であり、ＰＡＰ＝ｏ−ニトロ−ベンジル、１−（ｏ−ニトロフェニル）−エチリデン、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル、７−ジメチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＭＡＣＭケージド）、７−ジエチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＥＡＣＭケージド）、および６，７−ビス（カルボキシメトキシ）クマリン−４−イル）メチル（ＢＣＭＣＭケージド）であり、
式中、ＢＡＰは、生物活性化可能な保護基であり、ＢＡＰ＝メチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、シアノエチル、フェニル、ベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ピバロイルオキシベンジル、４−イソブチリルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−ベンゾイルオキシベンジルである。
【００６５】
本発明によれば、Ｒ７は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＳＨ、メチルチオ、アセトキシメチルチオ、ピバロイルオキシメチルチオ、メトキシメチルチオ、プロピオニルオキシメチルチオ、ブチリルオキシメチルチオ、シアノエチルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、４−アセトキシベンジルチオ、４−ピバロイルオキシベンジルチオ、４−イソブチリルオキシベンジルチオ、４−オクタノイルオキシベンジルチオ、４−ベンゾイルオキシベンジルチオ、ボラノ（ＢＨ3）、メチルボラノ、ジメチルボラノ、シアノボラノ（ＢＨ2ＣＮ）からなる群から選択されることが、さらに好ましい。
【００６６】
本発明によれば、Ｒ７は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＳＨ、メチルチオ、アセトキシメチルチオ、ピバロイルオキシメチルチオ、メトキシメチルチオ、プロピオニルオキシメチルチオ、ブチリルオキシメチルチオ、シアノエチルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、４−アセトキシベンジルチオ、４−ピバロイルオキシベンジルチオ、４−イソブチリルオキシベンジルチオ、４−オクタノイルオキシベンジルチオ、４−ベンゾイルオキシベンジルチオからなる群から選択されることが、さらにより好ましい。
【００６７】
本発明によれば、Ｒ７はＯＨであることが、さらにより好ましい。
上記に加えまたは上記とは独立して、本発明によれば、Ｒ８は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−ＰＡＰ、またはＯ−ＢＡＰからなる群から選択されることが好ましく、
式中、ＰＡＰは光活性化可能な保護基であり、その非限定的な例は、ＰＡＰ＝ｏ−ニトロ−ベンジル、１−（ｏ−ニトロフェニル）−エチリデン、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル、７−ジメチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＭＡＣＭケージド）、７−ジエチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＥＡＣＭケージド）、および６，７−ビス（カルボキシメトキシ）クマリン−４−イル）メチル（ＢＣＭＣＭケージド）であってもよく、
式中、ＢＡＰは、生物活性化可能な保護基であり、その非限定的な例は、ＢＡＰ＝メチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、シアノエチル、フェニル、ベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ピバロイルオキシベンジル、４−イソブチリルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−ベンゾイルオキシベンジルであってもよい。
【００６８】
本発明によれば、Ｒ８は、ＯＨ、メチルオキシ、エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、ブチリルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ、アセトキシブチルオキシ、アセトキシイソブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、４−ピバロイルオキシベンジルオキシ、４−イソブチリルオキシベンジルオキシ、４−オクタノイルオキシベンジルオキシ、４−ベンゾイルオキシベンジルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシからなる群から選択されることが、さらに好ましい。
本発明によれば、Ｒ８はＯＨであることが、さらになお、より好ましい。
上記に加えまたは上記とは独立して、本発明によれば、Ｇ単位と別のＧ単位または色素または別のレポーティング基との接続に関わる残基は、Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5であってもよいことが好ましく、その場合、特定の残基は、
上記好ましい実施形態に関して定義された通りであり、エンドスタンディング基は、カップリング官能基によって置き換えられまたはそれに変換され、
あるいは、
表８に示される基から選択される（存在する場合、Ｑ１はＧ単位に接続する）。
【００６９】
【表８】
2019526576.tif 000024
本発明によれば、Ｇ単位と別のＧ単位または色素または別のレポーティング基との接続に関わる残基は、Ｒ1、Ｒ4、および／またはＲ5であってもよいことがさらに好ましく、その場合、特定の残基は、
その好ましい通常の実施形態に関して定義された通りであり、エンドスタンディング基は、カップリング官能基によって置き換えられまたはそれに変換され、
あるいは、
表９に示される基から選択される（存在する場合、Ｑ１はＧ単位に接続する）。
【００７０】
【表９】
2019526576.tif 000025
上記に加えまたは上記とは独立して、本発明によれば、カップリング官能基（Ｃ1-4およびＣ1’-4’）は、存在せず、または表１０に示される基から選択されることが好ましい。
【００７１】
【表１０】
2019526576.tif 000026
本発明によれば、カップリング官能基（Ｃ1-4およびＣ1’-4’）は、存在せず、または表１１に示される基から選択されることが、さらに好ましい。
【００７２】
【表１１】
2019526576.tif 000027
上記に加えまたは上記とは独立して、本発明によれば、リンカー（Ｌ）は、存在せず、または表１２に示される基から選択されることが好ましい。
【表１２】
2019526576.tif 000028
ここで、特定のリンカー内の各側鎖ごとのｎは、定義された通り同じまたは別々の値を有することができる。
上記に加えまたは上記とは独立して、本発明による式（Ｉ）の場合、Ｇ4またはＧ4およびＧ3は、存在せず、
あるいは式（ＩＩ）の場合、Ｇ4およびＬＲ4またはＧ4、ＬＲ4、Ｇ3およびＬＲ3は存在しないことが好ましい。
本発明によれば、式（Ｉ）の場合、Ｇ4およびＧ3が存在せず、
または式（ＩＩ）の場合、Ｇ4、ＬＲ4、Ｇ3、およびＬＲ3は存在しないことが、さらにより好ましい。
上記具体例に基づく本発明の特に好ましい実施形態は、請求項６、７、８、および９のいずれか１項で定義された通りである。
【００７３】
本発明によれば、表１３のおよび請求項１０で定義された化合物が特に好ましい。疑念がある場合、式中に示される化学構造が有効なものであることに留意しなければならない。さらに、表１３の化合物は遊離酸として示されることに留意しなければならない。しかし本発明は、限定するものではないがＮａ+、Ｌｉ+、ＮＨ4+、Ｅｔ3ＮＨ+、および（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮＨ+などのカチオンを特色とする、これらの化合物の塩も含む。
【００７４】
【表１３】
2019526576.tif 000029
2019526576.tif 000030
2019526576.tif 000031
2019526576.tif 000032
2019526576.tif 000033
2019526576.tif 000034
ポリマー結合マルチマーｃＧＭＰ類似体（ＰＬＭ）を合成するためのモノマー前駆体ｃＧＭＰ類似体（Ｇ単位）は、式（ＩＩＩ）の化合物である。上述のように、モノマー前駆体がＰＬＭ内の追加のものに結合すると、ＰＫＧ活性化ポテンシャルは強力に増大し、特に高いＰＫＧアイソフォーム活性化は、構造パラメーターにある程度まで関係する可能性がある。モノマー前駆体を例示的なＰＬＭに変換するための方法の非限定的な例は、実施例のセクションで示される。さらに表１は、カップリング反応に使用することができる例示的なエンドスタンディング基と、それらが当技術分野で確立された方法により変換されるＰＬＭ内の対応するカップリング官能基の概観を示す。
一態様における本発明はさらに、上記にて本明細書に記述される本発明の任意の化合物の、式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）によるモノマー前駆体に関し、式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体は、本明細書中、上記の任意の前記化合物の文脈において定義され、好ましくは式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体は、下記の条件：
Ｒ7はＯであり、Ｒ8はＯＨである
ことを満たし、
さらに、下記の条件：
Ｒ4はＨではなく、Ｒ5はＮＨ2であり、
式中、Ｒ4は、Ｒ4の部分である−ＣＨ2−架橋を介して結合しており、
または
Ｒ5は、Ｒ4、Ｙ、ならびにＹおよびＲ5を架橋する炭素と一緒になって、
ａ）以下に示されるイミダゾリノン環（ｎ＝１）または同族環（ｎ＝２〜８）
【００７５】
【化１０】
2019526576.tif 000035
ｂ）残基エントリー１および２として以下に示される、置換されていなくてもよく、または置換されていてもよいイミダゾール環
残基エントリー１：
【００７６】
【化１１】
2019526576.tif 000036
（式中、
Ｘ1はＨであり、
Ｘ2は、Ｈ、２−ナフチル、９−フェナントリル、１−ピレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、シクロプロピル、１−アダマンチル、Ｃ（Ｐｈ）3、２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、３−チエニル、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピリジニル、５−クロロ−２−チエニル、１−ベンゾフラン−２−イルとすることができ、
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5は独立して、ＯＨ、ＮＨ、ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＢｎ、Ｏ−ベンゾイル、ＳＣＨ3、ｔ−Ｂｕ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ−フェニル、Ｐｈ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であってもよく、ここで、Ｘ4およびＸ5は、独立して、Ｈであってもよい）、
残基エントリー２：
【００７７】
【化１２】
2019526576.tif 000037
（ここで、Ｒ1は、化合物３１〜１０７のいずれかの場合の通りである）
であってもよい環系を形成し、
または
Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−架橋を介してまたはそれぞれの場合にＲ1の部分である芳香環系の炭素原子を介して結合しており、
一方、Ｒ4はＨでありＲ5はＮＨ2である
ことの少なくとも１つを満たし、
さらに、式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または式（ＩＩＩ）のモノマー前駆体化合物は、
【００７８】
【化１３】
2019526576.tif 000038
からなる化合物の群から選択されず、
かつ／または
式（ＩＩＩ）のモノマー化合物および／または本発明のモノマー前駆体は、表１４に示される基から選択されるという条件を満たす。
【００７９】
【表１４】
2019526576.tif 000039
2019526576.tif 000040
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2019526576.tif 000061
上述のように、本発明による化合物は、周知の標識技法に従いさらに標識されてもよい。例えば蛍光色素は、限定するものではないが共焦点顕微鏡法を用いて生細胞内の環状ヌクレオチド結合タンパク質の細胞内分布を局在化させるために、蛍光相関分光法のために、蛍光エネルギー移動研究のために、またはそれらの生細胞内の濃度を決定するために、化合物にカップリングされてもよい。
化合物の水和物も、本発明の範囲内にあることを理解すべきである。
蛍光色素の代わりにまたはそれに加えて、本発明による化合物は、（放射性）核種で標識されてもよい。当業者は、多くの技法と、このために使用することができる適切な同位体とを知っている。
上述のように、本発明は、指定された化合物のＰＥＧ化形態も含み、このＰＥＧ化は、水溶性、薬物動態、および生体内分布特性を大幅に改善することが、一般に公知である。
本発明はさらに、Ｒ7（式ＩＩＩによる）を非置換のまたは置換されたチオ−またはボラノ官能基とすることができる修正例を含む。どちらの修正例も、代謝分解に対する耐性を改善することが当技術分野で公知である1a,14。
【００８０】
本発明は、記述される化合物のプロドラッグ形態も含み、（修飾されたまたは非修飾の）リン酸部分の負電荷が、生物活性化可能な保護基によってマスクされている。そのような構造は親油性を増大させ、それによって膜透過性およびバイオアベイラビリティーが増大して、母化合物と比較して１０〜１０００倍高い効力をもたらすので、広く受け入れられる。そのような生物活性化可能な保護基は、当技術分野の周知の技法により導入することができ、限定するものではないがアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシブチル、アセトキシイソブチルを含む。本発明による、対応する残基Ｒ７および／またはＲ８の非限定的な例は、アセトキシメチルオキシ、プロピオニルオキシメチルオキシ、およびブチリルオキシメチルオキシである。保護基のより不安定な例には、アルキルまたはアリール基、ならびに置換アルキルまたはアリール基が含まれる。Ｒ７および／またはＲ８位の化学的に不安定な保護基に関する非限定的な例は、メチル、エチル、２−シアノエチル、プロピル、ベンジル、フェニル、およびポリエチレングリコールである。これらの化合物は、それ自体は不活性であるが、極めて膜透過性が高く、強力に増大した細胞内濃度をもたらす。エステル結合の加水分解により、生物学的に活性な母化合物が放出される。
【００８１】
本発明による化合物は、当技術分野で周知の技法により導入することができる、光分解可能な基（「ケージド」または光活性化可能な保護基とも呼ぶ）を特色とすることもできる。例えば、限定するものではないがケージド基はＲ８オキソ官能基にカップリングされてもよく、親油性およびバイオアベイラビリティーが著しく増大した化合物をもたらす。ケージド基に関する非限定的な例は、ｏ−ニトロ−ベンジル、１−（ｏ−ニトロフェニル）−エチリデン、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル、７−ジメチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＭＡＣＭケージド）、７−ジエチルアミノ−クマリン−４−イル（ＤＥＡＣＭケージド）、および６，７−ビス（カルボキシメトキシ）クマリン−４−イル）メチル（ＢＣＭＣＭケージド）である。
本発明による化合物は、限定するものではないがアガロース、デキストラン、セルロース、デンプン、および他の炭水化物ベースポリマーなどの不溶性支持体に、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、ポリスチロール、および類似の材料などの合成ポリマーに、アパタイト、ガラス、シリカ、金、グラフェン、フラーレン、カルボラン、チタニア、ジルコニア、またはアルミナに、様々なリガンドと接続するのに適切なチップの表面に、固定化することもできる。
【００８２】
本発明による化合物は、文献11に記載される化合物の指向性または非指向性の送達および放出を目的として、ナノ粒子またはリポソーム内に包封することもできる。
好ましくは、本発明の新たなポリマー結合マルチマーｃＧＭＰ類似体、または本発明の式（ＩＩＩ）の関係するモノマー化合物は、それぞれ、低いｃＧＭＰシグナル伝達活性に関連した疾患または状態を治療しまたは予防するために使用される。
疾患および状態は、それぞれが疾患関連の不均衡なｃＧＭＰ系を活性化させる、好ましくはポリマー結合マルチマーｃＧＭＰ類似体または本発明の式（ＩＩＩ）の関係するモノマー化合物で治療され、下記を含む1c：
−  不十分なシナプス機能ならびに学習および記憶障害を伴う神経変性疾患。
−  運動ニューロン病（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症）を含む神経筋接合部欠陥、さらにはある特定の感染性疾患により引き起こされた形態（例えば、麻痺性ポリオ）、
−  がん細胞アポトーシスの開始および転移の予防を含む、がん、
−  高血圧、心臓肥大、狭心症、虚血、および卒中を含む、心血管疾患、
−  マラリア、シャーガス、アフリカ睡眠病を含む、トリパノソーマによって引き起こされる寄生虫病、
−  ボレリア（ライム病）、
−  肺線維症および肺高血圧症などの肺疾患および状態、
−  骨粗しょう症、
−  限定するものではないが、多発性硬化症、クローン病、橋本病、若年性関節炎、心筋炎、およびリューマチを含む、ＢおよびＴ細胞の過剰増殖を伴う自己免疫疾患。
【００８３】
本明細書では、病状、状態、または障害の治療が、明示されない場合であっても他に特に指示しない限り、それらの予防も含むことを理解されたい。
別の態様では、本発明は、本発明のエクアトリアル状態で修飾されたｃＧＭＰ類似体の、療法上または予防上有効な量を、予防または療法を必要とする対象に投与することによって、上記病状、状態、または障害のいずれかを治療しまたは予防するための方法に関する。
本発明の式（ＩＩＩ）の関係するモノマー化合物を含む、本発明による化合物は、それぞれ、研究ツール化合物として、好ましくは不均衡なｃＧＭＰ系に関係する疾患または障害、好ましくはがん、心血管疾患もしくは障害、または自己免疫疾患もしくは障害、または神経変性疾患もしくは障害からなる群から選択される疾患または障害に関する研究ツール化合物として使用することもできる。
【００８４】
本発明を、本発明の好ましい実施形態について記述するが本発明をいかようにも限定するものではない、以下の図および例によってさらに例示する。
【実施例】
【００８５】
１．化合物合成
一般的な実験方法
適用した溶媒および試薬は全て、市販供給業者から入手可能であった。８−Ｂｒ−ｃＧＭＰ、８−Ｂｒ−ＰＥＴ−ｃＧＭＰおよび４−Ｎ3−ＰＥＴ−８−Ｂｒ−ｃＧＭＰは、Ｂｉｏｌｏｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｂｒｅｍｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能であった。８−Ｔ−ｃＧＭＰについては文献で確立されており、ＰＥＴ−８−Ｔ−ｃＧＭＰと同様にして調製した（以下の実施例を参照）。使用する溶媒は分析グレードまたはｈｐｌｃグレードとして規定されていた。ジメチルスルホキシドは、使用前に少なくとも２週間は活性化モレキュラーシーブ上に保存した。クロマトグラフィー操作は、周囲温度で実施した。反応進行および単離生成物の純度の両方を、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＯＤＳ−Ａ−ＹＭＣ、１２０−Ｓ−１１、２５０×４ｍｍ，１．５ｍＬ／分）によって測定し、ＵＶ検出は、ほとんどの環状ＧＭＰ生成物および不純物を検出するのに好適な中間波長である２６３ｎｍか、または特定の出発物質または生成物のλmaxで実施した。合成はスクリューキャップ付き２ｍＬポリプロピレン反応バイアル中で、２０〜２００μｍｏｌスケールで実施した（不活性ガス雰囲気および／または脱気を必要とする反応は丸底フラスコ（典型的には１０または２５ｍＬ）中で実施した）。試薬を加える前に、超音波処理または加熱（７０℃）により、難溶性反応物を溶解した。これらの技法はＰＥＴ部分を有するいくつかのｃＧＭＰ類似体に主に適用したが、それによって溶解が誘発されなかった場合は、懸濁液を使用した。分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＯＤＳ−Ａ−ＹＭＣ、１２ｎｍ−Ｓ−１０、２５０×１６ｍｍ、ＵＶ２５４ｎｍ）によって、生成物の精製を達成した。溶離液の組成は、特定の合成例に記載されており、特に他に記載がない限り、分析目的にも使用することができる。生成物の脱塩は、凍結乾燥を繰り返すことによって、またはヌクレオチドについての標準手順により、分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＯＤＳ−Ａ−ＹＭＣ、１２ｎｍ−Ｓ−１０、２５０×１６ｍｍ、ＵＶ２５４ｎｍ）によって達成した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を使用して溶媒を除去した場合、溶液を−７０℃で１５分間凍結して蒸発させた。適用した緩衝液に応じて、生成物をナトリウム塩またはトリエチルアンモニウム塩として単離した。収率とは、報告された純度を特徴とする、単離された生成物の割合を指す。それらは、ランベルト・ベールの法則により、ＪＡＳＣＯ  Ｖ−６５０分光光度計（ＪＡＳＣＯ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ、Ｇｒｏｓｓ−Ｕｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定して、λmaxでのＵＶ吸光度から計算した。吸光係数は、構造的に関連した化合物の文献既知の値から推定した。マススペクトルは、Ｅｓｑｕｉｒｅ  ＬＣ  ６０００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｒｏｎｉｃｓ、Ｂｒｅｍｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、ＥＳＩ−ＭＳモードで、マトリックスとして水５０％／メタノール５０％を用いて得た。
【００８６】
８−チオ修飾グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を調製するための実験手順
一般手順Ａ：
典型的な実験では、対応するチオール反応物（８当量）およびＮａＯＨ（２Ｍ、４当量）を順次、Ｈ2Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中の対応する８−Ｂｒ置換ｃＧＭＰ類似体（ナトリウム塩、６５ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、臭化物出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。次いで溶液を室温に到達させ、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（３×）で洗浄した*。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、８−チオ修飾ｃＧＭＰ類似体を得た。
*残渣が水に溶けなかった場合、得られた懸濁液をＭＴＢＥで洗浄し、（必要であれば）ＭｅＯＨで希釈して、残存する沈殿物を溶解させた。
【００８７】
一般手順Ａ２：
典型的な実験では、対応するチオール（チオレート）反応物（４．５当量）を、Ｈ2Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中の対応する８−Ｂｒ置換ｃＧＭＰ類似体（ナトリウム塩、６５ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、臭化物出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次いで溶液をＮａＯＨ（１０％）でｐＨ６に調整し、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、８−チオ修飾ｃＧＭＰ類似体を得た。
【００８８】
一般手順Ｂ：
典型的な実験では、８−Ｂｒ置換ｃＧＭＰ類似体（ナトリウム塩、８７ｍＭ、１当量）の溶液を、対応するジチオール（水／ｉ−ＰｒＯＨ、２：３、ｖ／ｖ中５０ｍＭ、１０当量）およびＮａＯＨ（２Ｍ、５当量）の懸濁液に２時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、臭化物出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和して濾過した。粗生成物溶液を分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩し、チオール類似体を得た。
【００８９】
一般手順Ｃ：
典型的な実験では、ＮａＯＨ（２Ｍ、１６当量）および対応するチオール反応物（８当量）を順次、ホウ酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ１２）中の８−Ｂｒ置換ｃＧＭＰ類似体（ナトリウム塩、２００ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、臭化物出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。次いで溶液を室温に到達させ、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩した。
【００９０】
一般手順Ｄ：
典型的な実験では、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）および対応する臭化物（１当量）を順次、ＤＭＳＯ中の８−ＳＨ置換ｃＧＭＰ類似体（ナトリウムまたはトリエチルアンモニウム塩、１００ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、チオール出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×）で洗浄し、分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩した。
一般手順Ｅ：
二量体ｃＧＭＰ類似体の形成については、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）、対応するビス−ブロミドスペーサー（０．５当量）およびＤＭＳＯ中の８−ＳＨ置換ｃＧＭＰ類似体（ナトリウムまたはトリエチルアンモニウム塩、１００ｍＭ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従った。
カルボン酸エステル官能化グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を対応するカルボン酸またはアミドに変換するための実験手順
一般手順Ｆ：
典型的な実験では、ＮａＯＨ（２Ｍ、１０当量）を、水／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中の対応するエステル（８０ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、エステル出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。次いで溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩し、カルボン酸類似体を得た。
【００９１】
一般手順Ｇ：
典型的な実験では、対応するエステル（１当量）を過剰のメタノール性アンモニア（４．２Ｍ、２００当量）に溶解した。反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、シリンジフィルターに通して濾過した。粗生成物溶液を分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩し、カルボン酸アミド類似体を得た。
グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体とのアミド結合形成のための実験手順
一般手順Ｈ：
典型的な実験では、ＨＯＢｔ（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）およびＥＤＣ（１．１当量）を順次、対応する酸置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中１００ｍＭ、１当量）および対応するアミン（１．１当量）の溶液に加えた*。反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、カップリングｃＧＭＰ類似体を得た。
【００９２】
*あまり価値のない反応物をわずかに過剰に加え、このように逆になった官能基による反応において、アミン置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中１００ｍＭ、１当量）および酸反応物（１．１当量）を使用した。
一般手順Ｉ：
典型的な実験では、ＨＯＢｔ（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）およびＥＤＣ（１．１当量）を順次、対応する酸置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中１００ｍＭ、１当量）および対応するビス−アミノスペーサー（０．５当量）の溶液に加えた。一般手順Ｈに記載の後処理を実施し、二量体ｃＧＭＰ類似体を得た。
一般手順Ｊ：
典型的な実験では、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）およびＰｙＢＯＰ（１．１当量）を順次、対応するカルボン酸置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中１００ｍＭ、１当量）および対応するアミン（１．１当量）の溶液に加えた*。反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した（通常＜１０分）。水（１００μＬ）を加え、撹拌を１０分間続け、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、必要ならばｐＨをＮａＯＨ（２Ｍ）またはＨＣｌ（１Ｍ）で６に調整し、溶液を酢酸エチル（５×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、カップリングｃＧＭＰ類似体を得た。
*あまり価値のない反応物をわずかに過剰に加え、このように逆になった官能基による反応において、アミン置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中１００ｍＭ、１当量）および酸反応物（１．１当量）を使用した。
【００９３】
一般手順Ｋ：
典型的な実験では、対応するカルボン酸置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中１００ｍＭ、１当量）の溶液を、ビス−アミノスペーサー（ＤＭＳＯ中４００ｍＭ、５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）およびＰｙＢＯＰ（１．１当量）の溶液に、４０分かけて少しずつ加えた。さらなるＰｙＢＯＰ（１当量）を加え、反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した（通常＜１０分）。一般手順Ｊに記載の後処理を実施し、モノマーｃＧＭＰ類似体カップリング生成物を得た。
【００９４】
一般手順Ｌ：
対応する酸置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中１００ｍＭ、１当量）、ビス−アミノスペーサー（０．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）およびＰｙＢＯＰ（１．１当量）を用いて一般手順Ｊに従い、二量体ｃＧＭＰ類似体を得た。
一般手順Ｍ：
対応するアミン置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中３３ｍＭ、１当量）、リンカー三酸（０．３当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）およびＰｙＢＯＰ（１．３当量）を用いて一般手順Ｊに従い、三量体ｃＧＭＰ類似体を得た。
一般手順Ｎ：
対応するアミン置換ｃＧＭＰ類似体（ジイソプロピルエチルアンモニウム塩、ＤＭＳＯ中５０ｍＭ、１当量）*、リンカー四酸（テトラ−ジイソプロピルエチルアンモニウム塩、０．２５当量）*、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）およびＰｙＢＯＰ（１．３当量）を用いて一般手順Ｊに従い、四量体ｃＧＭＰ類似体を得た。
*反応物を水（０．１〜０．３Ｍ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（酸性官能基につき３当量）に供し、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空で蒸発乾固して、反応物をジイソプロピルエチルアンモニウム塩に変換した。
【００９５】
８−スルホニル−および８−スルホキシド−修飾グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を調製するための実験手順
一般手順Ｏ：
典型的な実験では、ＮａＯＡｃ緩衝液（２Ｍ、ｐＨ４．２）中のＯＸＯＮＥ（登録商標）（１８０ｍＭ、５当量）溶液を、水／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）中の対応する８−チオ置換ｃＧＭＰ類似体（４０ｍＭ、１当量）の溶液に滴加した。反応混合物を、チオ出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。次いで溶液をＮａＯＨ（２Ｍ）で中和し、シリンジフィルターに通して濾過した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩し、８−スルホニル置換ｃＧＭＰ類似体を得た。
ホスホロチオエートなどの酸化反応に敏感な修飾リン酸官能基を特徴とする誘導体は、対応するグアノシンから出発して合成され、次いで、８−チオ官能基酸化後に、当技術分野で確立された方法（例えばチオリン酸化プロトコール12）により（修飾）リン酸基を導入した。
【００９６】
一般手順Ｐ：
一般手順Ｏに従い、より短い反応時間により、かつ酸化剤ＯＸＯＮＥ（登録商標）の当量を減少させて（１．５当量）、８−スルホキシド置換ｃＧＭＰ類似体の形成を支持した。
【００９７】
８−アジドアルキルチオ−置換グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を生成するための実験手順
一般手順Ｑ：
典型的な実験では、ＮａＮ3（２２．５当量）を、琥珀色フラスコ中のＤＭＦ中の１，２−ジブロモアルカン（１．５Ｍ、１５当量）の溶液に、５時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を２３時間撹拌し、８−ＳＨ−置換ｃＧＭＰ類似体（トリエチルアンモニウム塩、１当量）ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を順次加えた。ｃＧＭＰ類似体出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌を続けた（通常約１時間）。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（５×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、８−アジドアルキルチオ置換類似体を得た。
【００９８】
グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体にアジドおよび末端アルキンを［３＋２］環状付加するための実験手順
一般手順Ｒ：
典型的な実験では、対応するアジド（ＣＨ2Ｃｌ2中０．５Ｍ、１．１当量）の溶液を、琥珀色フラスコ中のアルキン置換ｃＧＭＰ類似体（Ｈ2Ｏ中４０ｍＭ、１当量）に加えた。ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（［Ｃｕ（ＰＰｈ3）3Ｂｒ］）（０．０５当量）を加え、反応混合物を、アルキン出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。混合物を水（１．５ｍＬまで）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩しトリアゾール付加生成物を得た。
一般手順Ｓ：
典型的な実験では、Ｃｕ（ＰＰｈ3）3Ｂｒ（０．０５当量）を、琥珀色のフラスコ中の水／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７：１、ｖ／ｖ）中の対応するアジド（１３ｍＭ、１当量）および対応するアルキン（１３ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を６５℃で、出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、トリアゾール含有生成物を得た。
【００９９】
一般手順Ｔ：
Ｃｕ（ＰＰｈ3）3Ｂｒ（０．０５当量）、水／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８：１、ｖ／ｖ）中の対応するアジド置換ｃＧＭＰ類似体（２３ｍＭ、１当量）および対応するビス−アルキン（１２ｍＭ、２当量）を用いて、一般手順Ｓに従った。条件を選択して、モノマーおよび二量体トリアゾール含有生成物を得た。
一般手順Ｕ：
Ｃｕ（ＰＰｈ3）3Ｂｒ（０．０５当量）、水／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０：１、ｖ／ｖ）中の対応するアジド置換ｃＧＭＰ類似体（３３ｍＭ、１当量）および対応するビス−アルキン（１６ｍＭ、０．５当量）を用いて、一般手順Ｓに従い、二量体トリアゾール含有生成物を得た。
【０１００】
アジド−置換グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を対応するアミンに変換するための実験手順
一般手順Ｖ：
典型的な実験では、琥珀色フラスコ中のアジド−置換ｃＧＭＰ類似体（水中２．５ｍＭ、１当量）の溶液をトリエチルアミンの添加によりｐＨ１０に調整し、１０℃に冷却した。ＤＬ−ジチオトレイトール（５当量）を加え、反応混合物を、アジド出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した（通常＜２０分）。ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下にて混合物を蒸発乾固した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩し、アミン置換ｃＧＭＰ類似体を得た。
【０１０１】
８−アジド−置換グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を対応するイミノホスホラニル類似体に変換するための実験手順
一般手順Ｗ：
典型的な実験では、ＰＰｈ3（１．７５当量）および水（１００μＬ）を、琥珀色のフラスコ中のＤＭＦ中の８−アジド置換ｃＧＭＰ類似体（１００ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、アジド出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に懸濁し、トルエン（５×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を水／ＭｅＯＨ（４：１）に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、イミノホスホラニル類似体を得た。
【０１０２】
Ｂｒ置換グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体と有機ボロン酸との鈴木クロスカップリングのための実験手順
一般手順Ｘ：
典型的な実験では、水性Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０５当量）を順次、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）中のＢｒ置換ｃＧＭＰ類似体（５２ｍＭ、１当量）およびボロン酸（７２ｍＭ、１．４当量）の溶液に加えた。反応混合物を３サイクルの凍結脱気（ｆｒｅｅｚｅ−ｐｕｍｐ−ｔｈａｗ）技術を適用して直ちに脱気し、臭化物出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで、９０℃で撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水に懸濁し、ＣＨＣｌ3（３ｘ）で洗浄した。沈殿物が溶解するまで、メタノールを加えた（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＝１：１まで）。残留ＣＨＣｌ3を含有する有機相がこの組成物から出てきたら、それを分離した。次いで、水相を、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  Ｃ１８（Ｓ）２７０ｍｇカートリッジ（１０ｍＬのＭｅＯＨ、それぞれ５０％ＭｅＯＨおよび３０％ＭｅＯＨで予備調整した）に通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ（６ｍＬ）ですすいだ。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩して、クロスカップリング生成物を得た。
【０１０３】
*使用した全ての溶媒は、実験前に減圧下で超音波処理することによって脱気した。
一般手順Ｘ２（ビスボロン酸試薬４−Ｂ（ＯＨ）2ＰｈＳ−ＰＥＧ5−（ＣＨ2）2−４−ＳＰｈＢ（ＯＨ）2の調製）：
典型的な実験では、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を、ＤＭＦ中の４−メルカプトフェニルボロン酸（０．２Ｍ、１当量）およびＢｒ−（ＥＯ）5−（ＣＨ2）2−Ｂｒ（０．５当量）の溶液に加えた。反応混合物を、ボロン酸出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ（６２％ＭｅＯＨ）にかけ、４−Ｂ（ＯＨ）2ＰｈＳ−ＰＥＧ5−（ＣＨ2）2−４−ＳＰｈＢ（ＯＨ）2を得た（収率３４％）。
【０１０４】
１，Ｎ2−官能化グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を調製するための実験手順
一般手順Ｙ：
典型的な実験では、ＤＢＵ（７当量）および対応する２−ブロモ−アセト反応物（３．５当量）を順次、ＤＭＳＯ中の対応するｃＧＭＰ類似体（５０ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、ｃＧＭＰ類似体出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで、光の遮断下で撹拌した。水（１００μＬ）を加え、撹拌を１０分間続け、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを６〜７に調整した。それにより沈殿物が形成された場合は、メタノールを加えて再溶解した。そうでなければ、全ての成分がちょうど溶解した状態になるまで水をゆっくり加えた（最大Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＝５：１）。この溶液を分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩し、１，Ｎ2−エテノ官能化ｃＧＭＰ類似体を得た。
【０１０５】
一般手順Ｙ２：
典型的な実験では、ＤＢＵ（２当量）および対応するブロモ酢酸アルキル反応物（１．１当量）を順次、ＤＭＳＯ中の対応するｃＧＭＰ類似体（１００ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、ｃＧＭＰ類似体出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。水（１００μＬ）を加え、撹拌を１０分間続け、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを６〜７に調整した。この溶液を分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩し、１，Ｎ2−アシル官能化ｃＧＭＰ類似体を得た。
【０１０６】
一般手順Ｙ３：
典型的な実験では、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）およびＰｙＢＯＰ（１．１当量）を順次、対応する１−カルボキシアルキル置換ｃＧＭＰ類似体（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、ｃＧＭＰ類似体出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。水（１００μＬ）を加え、撹拌を１０分間続け、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、ｐＨをＮａＯＨ（２Ｍ）で５〜６に調整し、溶液を酢酸エチル（５×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、１，Ｎ2−アシル官能化ｃＧＭＰ類似体を得た。
【０１０７】
１置換グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を調製するための実験手順
一般手順Ｚ：
典型的な実験では、ＤＢＵ（４当量）および対応する臭化物（またはヨウ化物）反応物（４当量）を順次、ＤＭＳＯ中の対応するｃＧＭＰ類似体（５０〜３００ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、ｃＧＭＰ類似体出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液が中性でない場合は、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを７に調整した。溶液を、酢酸エチル（４×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、１置換ｃＧＭＰ類似体を得た。
一般手順Ｚ２：
典型的な実験では、ＤＢＵ（２当量）およびジブロミド反応物（０．５当量）を順次、ＤＭＳＯ中の対応するｃＧＭＰ類似体（１５ｍＭ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で、ｃＧＭＰ類似体出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器を用いて、高真空蒸発により溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを５〜７に調整し、溶液を酢酸エチル（４×）で洗浄した。水相を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を水に再溶解し、分取逆相ｈｐｌｃにかけて脱塩し、１置換二量体ｃＧＭＰ類似体を得た。
２’−ＯＲ置換グアノシン−３’，５’−環状一リン酸類似体を調製するための実験手順
一般手順ＺＺ：
典型的な実験では、２−アジド酢酸無水物（３２当量、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ13に従って調製）および４−ジメチルアミノピリジン（１当量）を順次、対応するｃＧＭＰ類似体（１当量）に加えた。反応混合物を、ｃＧＭＰ類似体出発物質が完全に消費されるまで、またはさらなる反応の進行が観察されなくなるまで、光の遮断下で撹拌した。混合物をＭＴＢＥとＨ2Ｏとの間で分離し、有機相をデカントし、水相をＭＴＢＥ（２×）で洗浄した。水層にメタノールを加えて沈殿物を溶解させた。この溶液を分取逆相ＨＰＬＣにかけ、脱塩し、２’−Ｏ−（２−アジドアセチル）置換ｃＧＭＰ類似体を得た。
以前に確立された前駆体の合成を以下に記載する。
【０１０８】
【化１４】
2019526576.tif 000062
８−カルボキシメチルチオグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（８−ＣＭＴ−ｃＧＭＰ）
一般手順Ｃを用いて、８−Ｂｒ−ｃＧＭＰをメルカプト酢酸と反応させて表題化合物を得た。
収率（純度）：６６％（＞９９％）。
ＨＰＬＣ：（５％ＭｅＣＮ、１００ｍＭ  ＴＥＡＦ緩衝液、ｐＨ６．８）。
ＵＶ−ＶＩＳ：λmax＝２７５ｎｍ（ｐＨ７）、ε＝１３７００（概算値）。
ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：Ｃ12Ｈ15Ｎ5Ｏ9ＰＳ（［Ｍ＋Ｈ］+）の計算値ｍ／ｚ：４３６．０３、実測値：４３６。
ＥＳＩ−ＭＳ（−）：Ｃ12Ｈ13Ｎ5Ｏ9ＰＳ（［Ｍ−Ｈ］-）の計算値ｍ／ｚ：４３４．０２、実測値：４３４。
【０１０９】
【化１５】
2019526576.tif 000063
８−メチルチオグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（８−ＭｅＳ−ｃＧＭＰ）
一般手順Ａを用いて、８−Ｂｒ−ｃＧＭＰ（１当量）をナトリウムメタンチオラート（４当量）と反応させて表題化合物を得た。
収率（純度）：５０％（＞９９％）。
ＨＰＬＣ：（９％ＭｅＣＮ、２０ｍＭ  ＴＥＡＦ緩衝液、ｐＨ６．８）。
ＵＶ−ＶＩＳ：λmax＝２７４ｎｍ（ｐＨ７）、ε＝１４０００（概算値）。
ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ7ＰＳ（［Ｍ＋Ｈ］+）の計算値ｍ／ｚ：３９２．０４、実測値：３９２。
ＥＳＩ−ＭＳ（−）：Ｃ11Ｈ13Ｎ5Ｏ7ＰＳ（［Ｍ−Ｈ］-）の計算値ｍ／ｚ：３９０．０３、実測値：３９０。
【０１１０】
【化１６】
2019526576.tif 000064
８−カルボキシエチルチオグアノシン−３’，５’−環状一リン酸（８−ＣＥＴ−ｃＧＭＰ）
一般手順Ｆを用いて、８−ＭＰＴ−ｃＧＭＰから表題化合物を合成した。
収率（純度）：５６％（＞９９％）。
ＨＰＬＣ：（５％ＭｅＣＮ、１０ｍＭ  ＴＥＡＦ緩衝液、ｐＨ６．８）。
ＵＶ−ＶＩＳ：λmax＝２７５ｎｍ（ｐＨ７）、ε＝１３７００（概算値）。
ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：Ｃ13Ｈ17Ｎ5Ｏ9ＰＳ（［Ｍ＋Ｈ］+）の計算値ｍ／ｚ：４５０．０５、実測値：４５０。
ＥＳＩ−ＭＳ（−）：Ｃ13Ｈ15Ｎ5Ｏ9ＰＳ（［Ｍ−Ｈ］-）の計算値ｍ／ｚ：４４８．３３、実測値：４４８。
【０１１１】
【化１７】
2019526576.tif 000065
８−（４−チオフェニルチオ）グアノシン−３’，５’−環状一リン酸（８−ｐＴＰＴ−ｃＧＭＰ）
一般手順Ｂを用いて、８−Ｂｒ−ｃＧＭＰを１，４’−ベンゼンジチオールと反応させて表題化合物を得た。
収率（純度）：４１％（＞９９％）。
ＨＰＬＣ：（３２％ＭｅＯＨ、１０ｍＭ  ＴＥＡＦ緩衝液、ｐＨ６．８）。
ＵＶ−ＶＩＳ：λmax＝２８６ｎｍ（ｐＨ７）、ε＝２１５００（概算値）。
ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：Ｃ16Ｈ17Ｎ5Ｏ7ＰＳ2（［Ｍ＋Ｈ］+）の計算値ｍ／ｚ：４８６．０３、実測値：４８６。
ＥＳＩ−ＭＳ（−）：Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ7ＰＳ2（［Ｍ−Ｈ］-）の計算値ｍ／ｚ：４８４．０２、実測値：４８４。
【０１１２】
本発明は、本発明の好ましい実施形態を記載する表１５の図および実施例によってさらに例示されるが、それらは決して本発明を限定することを意図するものではない。新規化合物の構造例は、遊離酸形態で示されている。ＨＰＬＣによる後処理の後、化合物は適用された緩衝液の塩として得られるが、ヌクレオチドについての標準手順により、カチオン交換によって他の塩形態または遊離酸に変換することができる。
【０１１３】
【表１５】
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本発明のモノマー前駆体および／または本発明のモノマー化合物は、本発明の好ましい実施形態を記載する表１６の図および実施例によってさらに例示されるが、これらは決して本発明を限定することを意図するものではない。新規化合物の構造例は遊離酸形態で示されている。ＨＰＬＣによる後処理の後、化合物は適用された緩衝液の塩として得られるが、ヌクレオチドについての標準手順により、カチオン交換によって他の塩形態または遊離酸に変換することができる。
【０１１４】
【表１６】
2019526576.tif 000081
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２．ｃＧＭＰ誘導体によるＰＫＧアイソフォームの活性化
実験部分
ＰＫＧアイソザイムＩα、ＩβおよびＩＩを用いたインビトロ活性化実験は、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）製のルミネセンスアッセイＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｃａｔ．  ＃Ｖ９１０１）を用いて、ＢＩＡＦＦＩＮ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ  ＫＧ（Ｋａｓｓｅｌ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって標準化され、実施されている、製造業者の取扱説明書（Ｔｈｅ  ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ＃ＴＭ３１３）により実施した。ルミネセンス検出は、ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＧｍｂＨ（Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＬＵＭＩｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａマイクロプレートルミノメーターを用いて達成した。ウシＰＫＧ  Ｉα型は、ウシの肺から精製した。ヒトＰＫＧ１βおよびＰＫＧ  ＩＩをＳｆ９細胞中で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。2以下に示す酵素の濃度は二量体型を指す。ＶＡＳＰｔｉｄｅ（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を、ＰＫＧ選択的リン酸化基質ペプチドとして使用した。2
アッセイ条件：
ＰＫＧ  Ｉα（０．２ｎＭ）、トリス  ２０ｍＭ（ｐＨ７．４）、Ｍｇ2Ｃｌ2 １０ｍＭ、ＢＳＡ  １ｍｇ／ｍＬ、β−メルカプトエタノール  ０．１５ｍＭ、ＤＭＳＯ  ２．５％、ＶＡＳＰｔｉｄｅ  １３０μＭ、ＡＴＰ  ５０μＭ、室温、６０分。
ＰＫＧ  Ｉβ（０．１５ｎＭ）、トリス  ２０ｍＭ（ｐＨ７．４）、Ｍｇ２Ｃｌ2  １０ｍＭ、  ＢＳＡ  １ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ  ２．５％、ＶＡＳＰｔｉｄｅ  １３０μＭ、ＡＴＰ  ５０μＭ、室温、６０分。
ＰＫＧ  ＩＩ（０．５ｎＭ）、トリス  ２０ｍＭ（ｐＨ７．４）、Ｍｇ２Ｃｌ2  １０ｍＭ、  ＢＳＡ  １ｍｇ／ｍＬ、β−メルカプトエタノール  ５ｍＭ、ＤＭＳＯ  ２．５％、ＶＡＳＰｔｉｄｅ  １３０μＭ、ＡＴＰ  ５０μＭ、室温、１２０分。
【０１１５】
異なる濃度（１０ｐＭ〜６μＭ）の本発明の化合物および参照化合物としてのｃＧＭＰを、それぞれのＰＫＧアイソザイムと共にインキュベートした。ＰＫＧ  ＩＩの場合にアッセイ感受性を高めるために、ｃＧＭＰおよび本発明の化合物を室温で３０分間プレインキュベートした。化合物の活性化値は、各キナーゼアイソザイムについてｃＧＭＰを１に設定してｃＧＭＰと比較した相対的ＰＫＧ活性化として表す。半値キナーゼ活性化についてのｃＧＭＰのＫa値は、Ｉαでは２８ｎＭ、Ｉβでは４２５ｎＭ、およびＩＩでは２０８ｎＭであった。
【０１１６】
結果
図３〜５は、試験した全てのＰＬＭが、参照化合物ｃＧＭＰと比較して、３つのＰＫＧアイソザイムのうち少なくとも２つについて有意により高い相対的ＰＫＧ活性化を生じさせることを示す。さらに、適用した標準アッセイ条件では、ＰＫＧ  Ｉαについては最大１４０倍、ＰＫＧ  Ｉβについては２８３２倍、およびＰＫＧ  ＩＩについては４１６倍の活性化力の増加を測定することのみができたことに留意しなければならず、このことは、アッセイで使用した酵素濃度、および場合によってはアイソザイムが本発明の高活性化合物によって活性化滴定されたという現象によるものである。本発明のこれらの特定の化合物の実際のＰＫＧ活性化電位は、有意により高いように見え、したがってＰＫＧ  Ｉαについては１４０倍以上、ＰＫＧ１βについては２８３２倍以上、およびＰＫＧ  ＩＩについては４１６倍以上として表される。結果の慎重でより詳細な分析は、発明を実施するための形態セクションで提供されている。
【０１１７】
３．６６１Ｗ細胞株：エチジウムホモ二量体アッセイを用いた細胞死の評価
背景
６６１Ｗ細胞系を使用し、処理後の細胞死の増加を評価して、ＰＫＧアクチベーターの効果を試験した。６６１Ｗ細胞株は、ＳＶ４０  Ｔ抗原で不死化された光受容体前駆細胞株である。図６に示すように、６６１Ｗ細胞はＰＫＧを発現する。ＰＫＧ活性の増加が、細胞死の増加とこれまでに関連していたので、このことにより、６６１Ｗ細胞は、読出しとして細胞死を使用してＰＫＧ活性を調べるための好適なモデルになる9。異なるＰＫＧアイソフォームの活性化から生じる結果は場合により複雑であるために、この分析はＰＫＧ発現細胞または組織におけるこれらの化合物の使用に関する原理の証明として解釈される。
【０１１８】
実験部分
６６１Ｗ細胞を、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）１０％、グルタミン２ｍＭ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、およびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含むＤＭＥＭ中で培養した。エチジウムホモ二量体アッセイのために、細胞を、２４ウェルプレート中、ＥＣＭ（細胞外マトリックス）で被覆したスライド上に２０，０００細胞／ウェルでプレーティングし、２４時間放置してスライドに付着させた。翌日、細胞を化合物で処理した。化合物を水に溶解し、次いで１ｎＭ〜１０μＭの濃度で培地に希釈した。処理の１６時間後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、パラホルムアルデヒド４％中で固定した。その後、スライドを２μＭエチジウムホモ二量体に２分間浸し、核をＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）で染色した。エチジウムホモ二量体は死にかけている細胞の核を染色する。各化合物濃度について３つの異なるスライドから顕微鏡写真を撮影し、細胞の総数、ならびに死にかけているエチジウムホモ二量体陽性細胞の数を各写真にて数えて、細胞死を評価した。未処理細胞の値を１に設定した。対応のないスチューデントｔ検定を用いて、未処理細胞と処理細胞との間の有意差を統計的に評価し、ｐ値≦０．０５を有意と見なした（*≦０．０５、**≦０．０１、***≦０．００１）。
【０１１９】
結果
図７は、本発明の非限定的な例示的ポリマー結合二量体ｃＧＭＰ類似体（１２化合物）による処理後に細胞死に至る細胞のパーセンテージを示す。試験した化合物のうちの６つは、未処理の細胞と比較した場合、１つまたは複数の濃度で、細胞死の有意な増加をもたらした。本発明の最も強力な化合物は、未処理細胞と比較した場合、５〜６倍の細胞死の増加、および参照８−Ｂｒ−ＰＥＴ−ｃＧＭＰと比較した場合、３〜４倍の細胞死の増加を示す。
【０１２０】
【表１７】
2019526576.tif 000127
2019526576.tif 000128
文献
2019526576.tif 000129
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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