(57)【要約】一般に、本発明は、感染を処置するために有用なＡｂＡ誘導体に関する。これらの新規化合物は、種々の真菌感染を処置するのに有効であることが示される。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および種々の真菌感染の処置における上記組成物の使用法を提供する。本発明の別の局面では、生物学的サンプル中の真菌の数を減少させる方法が記載され、該方法は、有効量の本明細書に開示される化合物または本明細書に開示される薬学的組成物を投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ｐ１の化合物：
【化１１１】
2019527709.tif 000135
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１およびＲＰ１の各々は、水素、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ１およびＲＰ１は、ｘ個のＲ３の例で各々独立してかつ必要に応じて置換され；
ｘは、独立して、１、２、または３であり；
各Ｒ３は、独立して、−Ｌ１−Ｒ４であり、ここでＲ１がフェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールである場合、少なくとも１個のＲ３は−Ｈ以外であり；
各Ｌ１は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここでＬ１の２個までの炭素原子は、−ＮＲＡ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒ４は、ＲＡ、ハロ、または−ＣＦ３から独立して選択され；
各ＲＡは、−Ｈ、あるいはＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、該二環式環系、または該三環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｌ２−Ｒ６であり；
各Ｌ２は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬ２の２個までの炭素原子は、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じてかつ独立して置換され；そして
各Ｒ６は、ＲＢ、ハロ、−ＣＦ３、またはＢｏｃから独立して選択され；
各ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルから独立して選択され；そして
Ｒ２およびＲＰ２の各々は、水素、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ２およびＲＰ２は、ｘ個のＲ３の例で独立してかつ必要に応じて置換されるが、
ただし
ｉ）Ｒ１およびＲＰ１のうちの少なくとも１つは、水素であり；
ｉｉ）Ｒ２およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、水素であり；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
ｉｖ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、クロロではなく；
ｖ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、置換されていないフェニルではなく；
ｖｉ）Ｒ１がフェニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でもなく；そして
ｖｉｉ）Ｒ１がフリルまたはチオフェニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３ではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲＰ２は、両方とも−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたフェニルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ｘは１であり、Ｒ３は、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここで各Ｒ３は、任意の化学的に実現可能な位置において２個までのＲ５の存在で置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、ハロ、置換されていないＣ１−６アルキル基、ハロ置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２フェニルから選択される、請求項３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンから選択され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで置換される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、ピペリジンまたはピペラジンから選択され、そのうちのいずれかは、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、
【化１１２】
2019527709.tif 000136
から選択され、ここで各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項３〜５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、ＢＯＣである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ｘは２であり、少なくとも１個のＲ３の存在は、ハロゲンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
ｘは２であり、各Ｒ３は、ハロゲンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたナフチルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１１３】
2019527709.tif 000137
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は１〜３個の窒素原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式ヘテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、またはピリミジンから選択され、そしてｘは、１または２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１１４】
2019527709.tif 000138
から選択され、ここでＲ３は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または５〜６員のシクロ脂肪族基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから独立して選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１１５】
2019527709.tif 000139
から選択され、ここで各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、または該二環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１１６】
2019527709.tif 000140
であり、ここでＲ３は、窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に怖じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１１７】
2019527709.tif 000141
であり、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換されたピペリジン−１−イルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１１８】
2019527709.tif 000142
から選択され、ここで各Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここで該単環式環は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
【化１１９】
2019527709.tif 000143
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
各Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式へテロアリールであり、ここで該二環式へテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２０】
2019527709.tif 000144
から選択され、ここで
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の各々は、独立して、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり、ここでＹ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり；そして---は、結合または非存在であるが、ただし
ｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの３つ以下がＮであり；
ｉｉ）Ｒ１は、３個以下のＲ３の存在で置換され；
ｉｉｉ）Ｙ２またはＹ３のうちのいずれかが−Ｏ−である場合、---は、非存在であり；そして
ｉｖ）---が結合である場合、Ｙ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり、そしてＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２１】
2019527709.tif 000145
から選択され；ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２２】
2019527709.tif 000146
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲＰ１は、両方とも−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたフェニルである、請求項１または２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
ｘは１であり、Ｒ３は、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここで各Ｒ３は、任意の化学的に実現可能な位置において２個までのＲ５の存在で置換される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３は、ハロ、置換されていないＣ１−６アルキル基、ハロ置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２フェニルから選択される、請求項３０または３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンから選択され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで置換される、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３は、ピペリジンまたはピペラジンから選択され、これのうちのいずれかは、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３は、
【化１２３】
2019527709.tif 000147
から選択され、ここで各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項３０〜３２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３は、ＢＯＣである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
ｘは２であり、少なくとも１個のＲ３の存在は、ハロゲンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
ｘは２であり、各Ｒ３はハロゲンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたナフチルである、請求項１または３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２４】
2019527709.tif 000148
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式ヘテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される、請求項１または３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、またはピリミジンから選択され、そしてｘは、１または２である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２５】
2019527709.tif 000149
であり、ここでＲ３は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または５〜６員のシクロ脂肪族基である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
各Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから独立して選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２６】
2019527709.tif 000150
から選択され、ここで各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、または該二環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２７】
2019527709.tif 000151
であり、ここでＲ３は、窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、そして他方は、水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２８】
2019527709.tif 000152
であり、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換されピペリジン−１−イルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２９】
2019527709.tif 000153
から選択され、ここで各Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここで該単環式環は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
【化１３０】
2019527709.tif 000154
から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
各Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式へテロアリールであり、ここで該二環式へテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される、請求項１または３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１３１】
2019527709.tif 000155
から選択され、ここで
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の各々は、独立して、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり；そして---は、結合または非存在であるが、ただし
ｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの３つ以下は、Ｎであり；
ｉｉ）Ｒ１は、３個以下のＲ３の存在で置換され；
ｉｉｉ）Ｙ２またはＹ３のいずれかが−Ｏ−である場合、---は、非存在であり；そして
ｉｖ）---が結合である場合、Ｙ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり、そしてＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である、
請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１３２】
2019527709.tif 000156
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１３３】
2019527709.tif 000157
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
式Ｉ−Ｐ２の化合物：
【化１３４】
2019527709.tif 000158
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１およびＲＰ１の各々は、水素、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ１およびＲＰ１は、ｘ個のＲ３の例で各々独立してかつ必要に応じて置換され；
ｘは、独立して、１、２、または３であり；
各Ｒ３は、独立して、−Ｌ１−Ｒ４であり、ここでＲ１がフェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールである場合、少なくとも１個のＲ３は−Ｈ以外であり；
各Ｌ１は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここでＬ１の２個までの炭素原子は、−ＮＲＡ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒ４は、ＲＡ、ハロ、または−ＣＦ３から独立して選択され；
各ＲＡは、−Ｈ、あるいはＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、該二環式環系、または該三環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｌ２−Ｒ６であり；
各Ｌ２は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬ２の２個までの炭素原子は、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じてかつ独立して置換され；そして
各Ｒ６は、ＲＢ、ハロ、−ＣＦ３、またはＢｏｃから独立して選択され；
各ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルから独立して選択され；そして
Ｒ２は、水素、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ２は、ｘ個のＲ３の例で必要に応じて置換されるが、
ただし
ｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲＰ１のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
ｉｉ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２およびＲＰ１の各々が水素である場合、Ｒ３は、クロロではなく；
ｉｉｉ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２およびＲＰ１の各々が水素である場合、Ｒ３は、置換されていないフェニルではなく；
ｉｖ）Ｒ１がフェニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２およびＲＰ１の各々が水素である場合、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でもなく；そして
ｖ）Ｒ１がフリルまたはチオフェニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２およびＲＰ１の各々が水素である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３ではない、
化合物。
【請求項５７】
式Ｉの化合物：
【化１３５】
2019527709.tif 000159
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ１は、ｘ個のＲ３の例で置換され；
ｘは、１、２、または３であり；
各Ｒ３は、独立して、−Ｌ１−Ｒ４であり、ここでＲ１がフェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールである場合、少なくとも１個のＲ３は−Ｈ以外であり；
各Ｌ１は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここでＬ１の２個までの炭素原子は、−ＮＲＡ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒ４は、ＲＡ、ハロ、または−ＣＦ３から独立して選択され；
各ＲＡは、−Ｈ、あるいはＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、該二環式環系、または該三環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｌ２−Ｒ６であり；
各Ｌ２は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬ２の２個までの炭素原子は、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じてかつ独立して置換され；そして
各Ｒ６は、ＲＢ、ハロ、−ＣＦ３、またはＢｏｃから独立して選択され；
各ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルから独立して選択され；そして
Ｒ２は、ＨまたはＲ１であり、
ただし
ｉ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１である場合、Ｒ３は、クロロではなく；
ｉｉ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１である場合、Ｒ３は、置換されていないフェニルではなく；
ｉｉｉ）Ｒ１がフェニルであり、ｘが１である場合、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でもなく；そして
ｉｖ）Ｒ１がフリルまたはチオフェニルであり、ｘが１である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３ではない、
化合物。
【請求項５８】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方は−Ｈである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２は−Ｈである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたフェニルである、請求項５７または５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
ｘは１であり、Ｒ３は、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここで各Ｒ３は、任意の化学的に実現可能な位置において２個までのＲ５の存在で置換される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３は、ハロ、置換されていないＣ１−６アルキル基、ハロ置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２フェニルから選択される、請求項６０または６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ３は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ３は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンから選択され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで置換される、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３は、ピペリジンまたはピペラジンから選択され、そのうちのいずれかは、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３は、
【化１３６】
2019527709.tif 000160
から選択され、ここで各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３は、ＢＯＣである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６８】
ｘは２であり、少なくとも１個のＲ３の存在は、ハロゲンである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６９】
ｘは２であり、各Ｒ３は、ハロゲンである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたナフチルである、請求項５７または５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１は、
【化１３７】
2019527709.tif 000161
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１は、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式ヘテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される、請求項５７または５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、またはピリミジンから選択され、ｘは１または２である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１は、
【化１３８】
2019527709.tif 000162
であり、Ｒ３は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または５〜６員のシクロ脂肪族基である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
各Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから独立して選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１は、
【化１３９】
2019527709.tif 000163
であり、ここで各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、または該二環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１は、
【化１４０】
2019527709.tif 000164
であり、Ｒ３は、窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１は、
【化１４１】
2019527709.tif 000165
であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換されたピペリジン−１−イルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１は、
【化１４２】
2019527709.tif 000166
から選択され、ここで各Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここで該単環式環は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
【化１４３】
2019527709.tif 000167
から選択される、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
各Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式へテロアリールであり、ここで該二環式へテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される、請求項５７または５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１は、
【化１４４】
2019527709.tif 000168
から選択され、ここで
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の各々は、独立して、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり、ここでＹ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり；そして---は、結合または非存在であるが、ただし
ｅ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの３つ以下がＮであり；
ｆ）Ｒ１は、３個以下のＲ３の存在で置換され；
ｇ）Ｙ２またはＹ３のうちのいずれかが−Ｏ−である場合、---は、非存在であり；そして
ｈ）---が結合である場合、Ｙ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり、そしてＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である、
請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１は、
【化１４５】
2019527709.tif 000169
から選択され；そしてＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１は、
【化１４６】
2019527709.tif 000170
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
式Ｉ−Ａの化合物：
【化１４７】
2019527709.tif 000171
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、
【化１４８】
2019527709.tif 000172
であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）−フェニル、−ＢＯＣ、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルまたは該単環式環は、０〜３個のＲ１３で置換されるか；あるいは
Ｒ１０、Ｒ１１、およびこれらが結合する炭素原子は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環を形成し、ここで該単環式環は、０〜２個のＲ１３で置換され；そして
各Ｒ１３は、独立して、ハロまたはＣ１−３アルキルであるが、ただし：
Ｒ１０が、−Ｈである場合、Ｒ１１は−Ｈではない、化合物。
【請求項８７】
前記式Ｉ−Ａの化合物は、式Ｉ−Ａ１の化合物：
【化１４９】
2019527709.tif 000173
である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１は、
【化１５０】
2019527709.tif 000174
であり、Ｒ１０は、−Ｆ、−ＣＦ３、
【化１５１】
2019527709.tif 000175
、−ＢＯＣ、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルからなる群より選択され、ここでＲ１５は、−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキルである、請求項８６または８７のいずれかに記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１は、
【化１５２】
2019527709.tif 000176
であり、Ｒ１１は、−Ｆ、−ＣＦ３、
【化１５３】
2019527709.tif 000177
、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここでＲ１５は、−Ｈ、−ＢＯＣ、または−Ｃ１−３アルキルである、請求項８６または８７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１は、以下からなる群：
【化１５４】
2019527709.tif 000178
より選択され、ここでＲ１６は、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルである、請求項８６または８７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９１】
式Ｉ−Ｂの化合物：
【化１５５】
2019527709.tif 000179
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、
【化１５６】
2019527709.tif 000180
であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ここでＲ１は、１〜３個のＲ３の存在で置換され；
各Ｒ３は、−Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、ここで該Ｃ１−４アルキル、該Ｃ１−６アルキルまたは該単環式環は、０〜２個のＲ５で置換されるか；あるいは
２個のＲ３の存在は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環を形成し、ここで該単環式環は、０〜２個のＲ５で置換され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｌ２−Ｒ６であり；
各Ｌ２は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬ２の２個までの炭素原子は、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒ６は、ＲＢ、ハロ、−ＣＦ３、または−ＢＯＣから独立して選択され；そして
各ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルから独立して選択されるが、ただし
ｉ）Ｘ２がＮである場合、Ｘ３は、ＣＨまたはＣＲ３であり；そして
ｉｉ）Ｘ３がＮである場合、Ｘ２は、ＣＨまたはＣＲ３である、
化合物。
【請求項９２】
前記式Ｉ−Ｂの化合物は、式Ｉ−Ｂ１の化合物：
【化１５７】
2019527709.tif 000181
である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１は、
【化１５８】
2019527709.tif 000182
から選択され、ここでＲ３は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択され、ここで該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルのうちのいずれかは、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換され；そして
各Ｒ５は、ハロ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される、
請求項９１または９２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１は、
【化１５９】
2019527709.tif 000183
から選択され、ここでＲ５は、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである、請求項９１または９２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１は、
【化１６０】
2019527709.tif 000184
であり、Ｒ３は、Ｃ３−７シクロ脂肪族である、請求項９１または９２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９６】
以下から選択される化合物：
【化１６１−１】
2019527709.tif 000185
【化１６１−２】
2019527709.tif 000186
【化１６１−３】
2019527709.tif 000187
【化１６１−４】
2019527709.tif 000188
【化１６１−５】
2019527709.tif 000189
またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９７】
請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、またはアジュバントを含む、薬学的組成物。
【請求項９８】
患者において真菌感染を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物または請求項９７に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する方法。
【請求項９９】
生物学的サンプル中の真菌の数を減少させる方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物または請求項９７に記載の薬学的組成物を該生物学的サンプルに投与する工程を包含する方法。
【請求項１００】
前記真菌は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ、Ｉｓｓａｔｃｈｅｎｋｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ、またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎから選択される、請求項９９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、感染を予防および／もしくは処置するのに有用な、新規の広いスペクトルの抗生物質化合物（たとえば、オーレオバシジンＡ誘導体）を提供する。
【０００２】
（優先権主張）
本願は、２０１６年８月８日に出願された米国仮特許出願第６２／３７１，９３６号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下の優先権を主張し、その全体の内容が本明細書に参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
癌、移植、腹部手術、および他の免疫不全患者の集団は増え続けているので、全身真菌感染の処置を必要とする患者の数は、付随して増加している。伝統的に、全身的な糸状菌抗生物質は、たった３つのクラスの薬物、ポリエン（最も顕著なのは、アンホテリシンＢおよびナイスタチン）；アゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、およびボリコナゾール）；およびエキノカンジン（例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギン）が優位を占めている。これら薬物クラスのうちの各々は、効力、毒性、薬物間相互作用、および耐性生物の発生の観点から、かなりの制限を有する（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ，  ２００２；  Ｆｉｓｈｍａｎ，  ２００２；  Ｇｉｒｍｅｎｉａ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎｏ，  ２００３；  Ｇｕｐｔａ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ，  ２００３；  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｐａｖｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｂａｌａｓｈｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６；  Ｐｅｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；  Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。結論として、全身糸状菌の処置に対する新規な作用様式を有する新たな薬物が至急必要である。
【０００４】
Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓ株ＢＰ−１９３８は、９アミノ酸の環式ペプチド（オーレオバシジンＡ（「ＡｂＡ」）といわれる）を生成する。この化合物は、動物およびヒトにおいて非常によく許容される強力な殺真菌薬である（Ｔａｋｅｓａｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。ＡｂＡはまた、イノシトールホスホリルセラミド（ＩＰＣ）シンターゼ（真菌のスフィンゴ脂質生合成経路における酵素）を標的とする、独特の作用様式を有する。ＡｂＡに対する自然耐性変異体を発生させる試みは、今日まで不成功に終わっている。このことは、この化合物での臨床状況における耐性発生が、非常にゆっくりとしていることを示唆する（Ｈｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；  Ｈａｓｈｉｄａ−Ｏｋａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。不運なことに、天然のＡｂＡは、完璧な標的スペクトラムを有しない：実質的に全てのＣａｎｄｉｄａ種（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓを含む）に対して非常に有効である。また、大部分のＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓを含む）に対して有効である。しかし、大部分のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｉ、および大部分の顕著なＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対してはほとんど活性を示さない。ＣａｎｄｉｄａおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓは、２種の最も一般的なヒト病原体であり、広いスペクトルの抗生物質が臨床においては好ましいので、ＡｂＡがアスペルギルス属に対して有効性がないことは、市場に出された薬物へのその開発を妨げてきた（Ｔａｋｅｓａｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。ＡｂＡに対するＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓの耐性の理由は、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓにおける標的酵素であるイノシトールホスホリルセラミド（ＩＰＣ）シンターゼが、上記化合物に対して耐性であるということではなく、むしろ、この生物が、上記薬物を効率的に除去し得るポンプを有するということである（Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；  Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。従って、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓポンプを回避もしくはブロックし得るＡｂＡ誘導体の開発は、上記化合物の開発上の潜在能力および市場性を大いに高める。
【０００５】
小数のＡｂＡ誘導体が、組み換え技術または合成化学を使用して調製されてきた（Ｋｕｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｓａｋｏ，  ２０００において総説されている）。そしてこれら化合物の評価は、ＡｂＡの薬理学的特性が、その配列中のアミノ酸を改変および／もしくは交換することによって顕著に変化し得ることを実証した。最も重要なことには、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓおよびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対して類似の抗真菌活性を有するようであるＡｂＡ誘導体が、生成された（Ｋｕｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｓａｋｏ，  ２０００）。具体的には、４位のＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン残基を、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニンもしくはサルコシン残基で置換すると、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対して顕著な活性を有する化合物が生じる；そして、この置換と、３位のＬ−フェニルアラニン残基を誘導体化Ｌ−チロシン、フェニルアラニンもしくはアラニン残基で置換することを組み合わせると、一桁マイクログラム／ｍｌの範囲のＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有する化合物が生じる。重要なことには、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対してかなりの活性を得ると同時に、これら化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓに対してもそれらの活性を維持する。それにも拘わらず、真菌感染の処置のために薬物製品へと製剤化され得るさらなるＡｂＡ誘導体が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
一般に、本発明は、感染を処置するために有用でありかつさらなる化学的精緻化に従う新規ＡｂＡ誘導体に関する。本明細書で提示される新規化合物は、真菌感染を処置するために有用である。
【０００７】
本発明の一局面は、感染（例えば、真菌感染）の処置のために有用な新規のオーレオバシジン誘導体を提供する。これらの化合物は、概して式Ｉ−Ｐ１の化合物：
【化１】
2019527709.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１およびＲＰ１の各々は、水素、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ１およびＲＰ１は、ｘ個のＲ３の例で各々独立してかつ必要に応じて置換され；
ｘは、独立して、１、２、または３であり；
各Ｒ３は、独立して、−Ｌ１−Ｒ４であり、ここでＲ１がフェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールである場合、少なくとも１個のＲ３は−Ｈ以外であり；
各Ｌ１は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここでＬ１の２個までの炭素原子は、−ＮＲＡ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒ４は、ＲＡ、ハロ、または−ＣＦ３から独立して選択され；
各ＲＡは、−Ｈ、あるいはＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、該二環式環系、または該三環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｌ２−Ｒ６であり；
各Ｌ２は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬ２の２個までの炭素原子は、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じてかつ独立して置換され；そして
各Ｒ６は、ＲＢ、ハロ、−ＣＦ３、またはＢｏｃから独立して選択され；
各ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルから独立して選択され；そして
Ｒ２およびＲＰ２の各々は、水素、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ２およびＲＰ２は、ｘ個のＲ３の例で独立してかつ必要に応じて置換される、
各ＲＰ２は、各ＲＰ１であるが、
ただし
ｉ）Ｒ１およびＲＰ１のうちの少なくとも１つは、水素であり；
ｉｉ）Ｒ２およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、水素であり；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
ｉｖ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、クロロではなく；
ｖ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、置換されていないフェニルではなく；
ｖｉ）Ｒ１がフェニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でもなく；そして
ｖｉｉ）Ｒ１がフリルまたはチオフェニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３ではない、
化合物によって記載される。
【０００８】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２は、両方とも−Ｈである。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたフェニルである。一部のこれらの実施形態では、ｘは１であり、Ｒ３は、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここで各Ｒ３は、任意の化学的に実現可能な位置において２個までのＲ５の存在で置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、置換されていないＣ１−６アルキル基、ハロ置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２フェニルから選択される。そして、一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンから選択され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで置換される。一部のこれらの実施形態では、Ｒ３は、ピペリジンまたはピペラジンから選択され、そのうちのいずれかは、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、
【化２】
2019527709.tif 000003
から選択され、ここで各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＢＯＣである。例えば、ｘは１であり、Ｒ３はＢＯＣである。
【００１２】
一部の実施形態では、ｘは２であり、少なくとも１個のＲ３の存在は、ハロゲンである。例えば、ｘは２であり、各Ｒ３は、ハロゲンである。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたナフチルである。例えば、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３】
2019527709.tif 000004
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は１〜３個の窒素原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式ヘテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。例えば、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、またはピリミジンから選択され、そしてｘは、１または２である。別の例では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化４】
2019527709.tif 000005
から選択され、ここでＲ３は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または５〜６員のシクロ脂肪族基である。そして、一部の例では、各Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから独立して選択される。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化５】
2019527709.tif 000006
から選択され、ここで各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、または該二環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。例えば、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化６】
2019527709.tif 000007
であり、ここでＲ３は、窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に怖じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、他方は水素である。別の例では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化７】
2019527709.tif 000008
であり、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換されたピペリジン−１−イルである。そして、一部の例では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化８】
2019527709.tif 000009
から選択され、ここで各Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここで該単環式環は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。一部の例では、Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
【化９】
2019527709.tif 000010
から選択される。そして、他の例では、各Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式へテロアリールであり、ここで該二環式へテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１０】
2019527709.tif 000011
から選択され、ここで
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の各々は、独立して、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり、ここでＹ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり；そして---は、結合または非存在であるが、ただし
ｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの３つ以下がＮであり；
ｉｉ）Ｒ１は、３個以下のＲ３の存在で置換され；
ｉｉｉ）Ｙ２またはＹ３のうちのいずれかが−Ｏ−である場合、---は、非存在であり；そして
ｉｖ）---が結合である場合、Ｙ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり、そしてＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１１】
2019527709.tif 000012
から選択され；ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１２】
2019527709.tif 000013
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１は、両方とも−Ｈである。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたフェニルである。例えば、ｘは１であり、Ｒ３は、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここで各Ｒ３は、任意の化学的に実現可能な位置において２個までのＲ５の存在で置換される。別の例では、Ｒ３は、ハロ、置換されていないＣ１−６アルキル基、ハロ置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２フェニルから選択される。そして、一部の例では、Ｒ３は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンから選択され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで置換される。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジンまたはピペラジンから選択され、これのうちのいずれかは、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される。例えば、Ｒ３は、
【化１３】
2019527709.tif 000014
から選択され、ここで各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＢＯＣである。
【００２５】
一部の実施形態では、ｘは２であり、少なくとも１個のＲ３の存在は、ハロゲンである。例えば、ｘは２であり、各Ｒ３はハロゲンである。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたナフチルである。例えば、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１４】
2019527709.tif 000015
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式ヘテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、またはピリミジンから選択され、そしてｘは、１または２である。例えば、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１５】
2019527709.tif 000016
であり、ここでＲ３は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または５〜６員のシクロ脂肪族基である。別の例では、各Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから独立して選択される。一部の例では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１６】
2019527709.tif 000017
から選択され、ここで各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、または該二環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。別の例では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１７】
2019527709.tif 000018
であり、ここでＲ３は、窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、そして他方は、水素である。一部の例では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１８】
2019527709.tif 000019
であり、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換されピペリジン−１−イルである。一部の例では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化１９】
2019527709.tif 000020
から選択され、ここで各Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここで該単環式環は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
【化２０】
2019527709.tif 000021
から選択される。
【００３０】
一部の実施形態では、各Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される。
【００３１】
一部の実施形態ではＲ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式へテロアリールであり、ここで該二環式へテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。
【００３２】
一部の実施形態ではＲ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化２１】
2019527709.tif 000022
から選択され、ここで
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の各々は、独立して、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり；そして---は、結合または非存在であるが、ただし
ｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの３つ以下は、Ｎであり；
ｉｉ）Ｒ１は、３個以下のＲ３の存在で置換され；
ｉｉｉ）Ｙ２またはＹ３のいずれかが−Ｏ−である場合、---は、非存在であり；そして
ｉｖ）---が結合である場合、Ｙ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり、そしてＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化２２】
2019527709.tif 000023
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化２３】
2019527709.tif 000024
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００３５】
本発明の別の局面は、表１の中の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３６】
本発明の別の局面は、化合物（例えば、本明細書で記載される化合物のうちのいずれか）および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、またはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００３７】
本発明の別の局面は、患者において真菌感染（例えば、真菌症）を処置するための方法であって、該方法は、有効量の本明細書に開示される化合物のいずれか１つに従う化合物または本明細書に開示される薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中の真菌の数を減少させる方法であって、該方法は、有効量の本明細書に開示される化合物または本明細書に開示される薬学的組成物を該生物学的サンプルに投与する工程を包含する方法を提供する。
【００３９】
さらなる実施形態では、真菌は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｉｓｓａｔｃｈｅｎｋｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ、またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎである。
【００４０】
以下の図面は、例示によって提供され、本願発明の範囲を限定するとは意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１Ａ】図１は、実施例１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１Ｂ】図１は、実施例１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００４２】
【図２Ａ】図２は、実施例２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２Ｂ】図２は、実施例２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００４３】
【図３Ａ】図３は、実施例３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図３Ｂ】図３は、実施例３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００４４】
【図４Ａ】図４は、実施例４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図４Ｂ】図４は、実施例４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００４５】
【図５Ａ】図５は、実施例５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図５Ｂ】図５は、実施例５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００４６】
【図６Ａ】図６は、実施例６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図６Ｂ】図６は、実施例６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００４７】
【図７Ａ】図７は、実施例７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図７Ｂ】図７は、実施例７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００４８】
【図８Ａ】図８は、実施例８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図８Ｂ】図８は、実施例８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００４９】
【図９Ａ】図９は、実施例９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図９Ｂ】図９は、実施例９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５０】
【図１０Ａ】図１０は、実施例１０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１０Ｂ】図１０は、実施例１０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５１】
【図１１Ａ】図１１は、実施例１１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１１Ｂ】図１１は、実施例１１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５２】
【図１２Ａ】図１２は、実施例１２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１２Ｂ】図１２は、実施例１２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５３】
【図１３Ａ】図１３は、実施例１３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１３Ｂ】図１３は、実施例１３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５４】
【図１４Ａ】図１４は、実施例１４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１４Ｂ】図１４は、実施例１４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５５】
【図１５Ａ】図１５は、実施例１５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１５Ｂ】図１５は、実施例１５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５６】
【図１６Ａ】図１６は、実施例１６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１６Ｂ】図１６は、実施例１６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５７】
【図１７Ａ】図１７は、実施例１７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１７Ｂ】図１７は、実施例１７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５８】
【図１８Ａ】図１８は、実施例１８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１８Ｂ】図１８は、実施例１８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００５９】
【図１９Ａ】図１９は、実施例１９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図１９Ｂ】図１９は、実施例１９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６０】
【図２０Ａ】図２０は、実施例２０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２０Ｂ】図２０は、実施例２０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６１】
【図２１Ａ】図２１は、実施例２１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２１Ｂ】図２１は、実施例２１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６２】
【図２２Ａ】図２２は、実施例２２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２２Ｂ】図２２は、実施例２２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６３】
【図２３Ａ】図２３は、実施例２３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２３Ｂ】図２３は、実施例２３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６４】
【図２４Ａ】図２４は、実施例２４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２４Ｂ】図２４は、実施例２４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６５】
【図２５Ａ】図２５は、実施例２５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２５Ｂ】図２５は、実施例２５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６６】
【図２６Ａ】図２６は、実施例２６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２６Ｂ】図２６は、実施例２６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６７】
【図２７Ａ】図２７は、実施例２７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２７Ｂ】図２７は、実施例２７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６８】
【図２８Ａ】図２８は、実施例２８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２８Ｂ】図２８は、実施例２８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００６９】
【図２９Ａ】図２９は、実施例２９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２９Ｂ】図２９は、実施例２９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００７０】
【図３０Ａ】図３０は、実施例３０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図３０Ｂ】図３０は、実施例３０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００７１】
【図３１Ａ】図３１は、実施例３２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図３１Ｂ】図３１は、実施例３２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００７２】
【図３２Ａ】図３２は、実施例３３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図３２Ｂ】図３２は、実施例３３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【００７３】
【図３３】図３３は、実施例３６に従う選択された抗真菌化合物で処置したマウスの生存分析を表す。
【００７４】
【図３４】図３４は、実施例３６に従う選択された抗真菌化合物で処置したマウスの組織真菌負荷分析を表す。
【００７５】
【図３５】図３５は、化合物ＸのＨＰＬＣクロマトグラフおよび実施例３７に従う化合物Ｘのメタ位およびパラ位の位置異性体に関するＭＩＣ値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
（詳細な説明）
本発明は、真菌感染（真菌症）を処置するのに有用な新規オーレオバシジンＡ（「ＡｂＡ」）誘導体を提供する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、以下の定義が適用されるものとする。
【００７８】
（Ｉ．定義）
【００７９】
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．）に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【００８０】
本明細書で記載される場合、「保護基」とは、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によってある分子に導入される部分もしくは官能基をいう。標準的な保護基は、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ：  「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００６の中に提供される。
【００８１】
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、１個以上の置換基（例えば、概して上に図示されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるもの）で必要に応じて置換され得る。
【００８２】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」もしくは「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ部分をいう。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」とは、用語、アルキル、アルケニル、アルキニル（これらの各々は、以下に示されるように、必要に応じて置換される）を包含する。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」基とは、１〜１２個（例えば、１〜８個、１〜６個、もしくは１〜４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり得る。アルキル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、もしくは２−エチルヘキシル。アルキル基は、１個以上の置換基（例えば、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、もしくは（複素脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、もしくは複素脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、複素脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、もしくはヒドロキシ）で置換され得る（すなわち、必要に応じて置換され得る）。限定なく、置換されたアルキルのいくつかの例としては、以下が挙げられる：カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、もしくはハロアルキル。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個、もしくは２〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり得る。アルケニル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アリル、１−イソプロペニルもしくは２−イソプロペニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニル。アルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、もしくは（複素脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、複素脂環式アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、もしくはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、複素脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、もしくはヒドロキシ）で必要に応じて置換され得る。限定なく、置換されたアルケニルのいくつかの例としては、以下が挙げられる：シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、もしくはハロアルケニル。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個、もしくは２〜４個）の炭素原子を含みかつ少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり得る。アルキニル基の例としては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、１個以上の置換基（例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ，シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルもしくは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルもしくは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、もしくは脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル，アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ，シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、複素脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルもしくは（複素脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（複素脂環式）オキシ、もしくは（ヘテロアリール）アルコキシ）で必要に応じて置換され得る。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「アミド」とは、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これら用語が単独でもしくは別の基を伴って使用される場合、これらの用語は、終端において使用される場合には、−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２のようなアミド基、および内部において使用される場合には、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−もしくは−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−のようなアミド基であって、ここでＲＸおよびＲＹは、水素、脂肪族、脂環式、アリール、芳香族脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素脂環式、ヘテロアリールもしくは複素芳香族脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）であり得るものをいう。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル）、（複素脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、もしくはシクロアルキルアミドが挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基とは、−ＮＲＸＲＹであって、ここでＲＸおよびＲＹの各々が、独立して、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香族脂肪族、複素脂環式、（複素脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香族脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル［これらの各々は、本明細書で定義され、必要に応じて置換される］であるものをいう。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」は、終端基でない場合（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは、−ＮＲＸ−によって表され、ここでＲＸは、上で定義されるものと同じ意味を有する。
【００８９】
本明細書で使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」基とは、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、もしくはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）の環系［ここで上記単環式環系は、芳香族であるか、または二環式もしくは三環式の環系の中の環のうちの少なくとも１個は、芳香族である］をいう。上記二環式および三環式の基としては、ベンゾ縮合した２〜３員の炭素環式環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合した基としては、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、１個以上の置換基（脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；複素脂環式；（複素脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香族脂肪族）オキシ；（複素芳香族脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合した二環式もしくは三環式アリールの非芳香族炭素環式環上にある）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香族脂肪族）カルボニル；（複素脂環式）カルボニル；（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル；もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−もしくはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−もしくは脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；もしくはカルバモイルが挙げられる）で必要に応じて置換される。あるいは、アリールは、非置換であり得る。
【００９０】
置換されたアリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールもしくは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（複素脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（複素脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基のような「芳香族脂肪族」とは、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」、および「アリール」は、本明細書で定義される。アラルキル基のような芳香族脂肪族の例は、ベンジルである。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「アラルキル基」とは、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「アルキル」および「アリール」はともに、上で定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、１個以上の置換基（例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（カルボキシアルキルが挙げられる）、ヒドロキシアルキル、もしくはトリフルオロメチルのようなハロアルキル］、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ，アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイル）で必要に応じて置換される。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「二環式環系」は、２個の環を形成する６〜１２員（例えば、８〜１２員もしくは９員、１０員、もしくは１１員）の構造であって、上記２個の環が、共通する少なくとも１個の原子（例えば、共通する２個の原子）を有するものを含む。二環式環系としては、二脂環式化合物（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃｓ）（例えば、ビシクロアルキルもしくはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「脂環式」基とは、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらの各々は、以下に記載されるように必要に応じて置換される。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基とは、３〜１０個（例えば、５〜１０個）の炭素原子の飽和炭素環式の単環式もしくは二環式（縮合型もしくは架橋型）環をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、もしくは（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
【００９６】
「シクロアルケニル」基とは、本明細書で使用される場合、１個以上の二重結合を有する３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族炭素環式環をいう。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、もしくはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【００９７】
シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、複素脂環式、（複素脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（複素脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香族脂肪族）オキシ、（複素芳香族脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香族脂肪族）カルボニルアミノ、（複素脂環式）カルボニルアミノ、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香族脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「複素脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらの各々は、以下に記載されるように、必要に応じて置換される。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基とは、３〜１０員の単環式もしくは二環式の（縮合型もしくは架橋型）（例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式）飽和環構造であって、ここで上記環原子のうちの１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはこれらの組み合わせ）であるものをいう。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、テトラヒドロイソキノリン（これは、ヘテロアリールとして分類される）のような構造を形成し得る。
［００１００］
「ヘテロシクロアルケニル」基とは、本明細書で使用される場合、１個以上の二重結合を有する単環式もしくは二環式の（例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の）非芳香族環構造であって、ここで上記環原子のうちの１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）であるものをいう。単環式および二環式の複素脂環式化合物は、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。
［００１０１］
ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、複素脂環式、（複素脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（複素脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香族脂肪族）オキシ、（複素芳香族脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香族脂肪族）カルボニルアミノ、（複素脂環式）カルボニルアミノ、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香族脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【０１００】
「ヘテロアリール」基とは、本明細書で使用される場合、４〜１５個の環原子を有し、ここで上記環原子のうちの１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはこれらの組み合わせ）である、単環式、二環式、もしくは三環式の環系であって、ここで上記単環式環系が芳香族であるか、または上記二環式もしくは三環式の環系の環のうちの少なくとも１個が芳香族であるものをいう。ヘテロアリール基は、２〜３個の環を有するベンゾ縮合した環系を含む。例えば、ベンゾ縮合した基としては、１個もしくは２個の、４〜８員の複素脂環式部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−イル、キノリニル、もしくはイソキノリニル）と縮合したベンゾが挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、もしくは１，８−ナフチリジルである。
【０１０１】
限定なく、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン−イル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、もしくは１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【０１０２】
限定なく、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｂｅｘｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、もしくはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【０１０３】
ヘテロアリールは、１個以上の置換基（例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；複素脂環式；（複素脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香族脂肪族）オキシ；（複素芳香族脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式もしくは三環式のヘテロアリールの非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環上にある）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香族脂肪族）カルボニル；（複素脂環式）カルボニル；（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル；もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換される。あるいは、ヘテロアリールは、非置換であり得る。
【０１０４】
置換されたヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ（ハロ）ヘテロアリールおよびジ（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（複素脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（複素脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール；もしくは（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
【０１０５】
「複素芳香族脂肪族」（例えば、ヘテロアラルキル基）とは、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
【０１０６】
「ヘテロアラルキル」基とは、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」はともに、上で定義されている。ヘテロアラルキルは、１個以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルが挙げられる）、アルケニル、アルキニル，シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ，シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ，アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ，シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換される。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「環式部分」および「環式基」とは、単環式、二環式、および三環式の環系（脂環式、複素脂環式、アリール、もしくはヘテロアリールを含み、これらの各々は、先に定義されている）をいう。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「架橋型二環式環系」とは、二環式複素環式脂肪族環系もしくは二環式脂環式環系であって、ここで上記環が架橋されているものをいう。架橋型二環式環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋型二環式環系は、１個以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルが挙げられる）、アルケニル、アルキニル，シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ，シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ，アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ，シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「アシル」基とは、ホルミル基もしくはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」ともいわれる））であって、ここでＲＸおよび「アルキル」は、先に定義されたとおりであるものをいう。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「アロイル」もしくは「ヘテロアロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−もしくはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−をいう。上記アロイルもしくはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義されているように、必要に応じて置換される。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基とは、アルキル−Ｏ−基であって、ここで「アルキル」は、先に定義されているものをいう。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」基とは、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基であって、ここでＲＸおよびＲＹは、上に定義されかつＲＺは、脂肪族、アリール、芳香族脂肪族、複素脂環式、ヘテロアリール、もしくは複素芳香族脂肪族であり得るものをいう。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基とは、終端の基として使用される場合には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸをいい、または内部の基として使用される場合には、−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいう。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基をいう。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＨ２Ｆを含む。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「メルカプト」基とは、−ＳＨをいう。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「スルホ」基とは、終端で使用される場合には、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸをいい、または内部で使用される場合には、−Ｓ（Ｏ）３−をいう。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「スルファミド」基とは、終端で使用される場合には構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺであり、内部で使用される場合には−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−であって、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義されているものをいう。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「スルファモイル」基とは、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺであって、ここでＲＹおよびＲＺは、上で定義されているものをいう。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」基とは、終端で使用される場合には、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ、または内部で使用される場合には、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−であって、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義されるものをいう。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「スルファニル」基とは、終端で使用される場合には−Ｓ−ＲＸであり、内部で使用される場合には−Ｓ−であって、ここでＲＸは、上で定義されているものをいう。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」基とは、終端で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）−ＲＸであり、内部で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）−であって、ここでＲＸは、上で定義されているものをいう。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−，シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、複素脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「スルホニル基」とは、終端で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸであり、内部で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）２−であって、ここでＲＸは、上で定義されているものをいう。例示的なスルホニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、複素脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「スルホキシ」基とは、終端で使用される場合には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−ＲＸもしくは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−ＲＸであり、内部で使用される場合には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−であって、ここでＲＸは、上で定義されているものをいう。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」もしくは「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をいう。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、用語カルボキシに包含され、単独で、もしくは別の基とともに使用される「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基をいう。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ−アルキル−のようなアルキルであって、ここでアルキルは、上で定義されているものをいう。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、用語「ホスホ」とは、ホスフィネートおよびホスホネートをいう。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２であって、ここでＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（複素脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式もしくはアミノであるものが挙げられる。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」とは、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−をいう。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」とは、構造（ＮＣ）−アルキル−をいう。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「尿素」基とは、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺをいい、「チオ尿素」基とは、終端で使用される場合には構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺであり、内部で使用される場合には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−もしくは−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−であって、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義されているものをいう。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「グアニジン」基とは、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）もしくは−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹであって、ここでＲＸおよびＲＹは、上で定義されているものをいう。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、用語「アミジノ」基とは、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）であって、ここでＲＸおよびＲＹは、上で定義されているものをいう。
【０１３５】
一般に、用語「ビシナル」とは、２個以上の炭素原子を含む基の上にある置換基の配置であって、ここで上記置換基は、隣り合う炭素原子に結合されているものをいう。
【０１３６】
一般に、用語「ジェミナル」とは、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、ここで上記置換基が、同じ炭素原子に結合される配置をいう。
【０１３７】
用語「終端で」および「内部で」とは、置換基内の基の位置を意味する。ある基は、上記基が、上記置換基の末端に存在し、化学構造の残りにさらに結合しない場合に終端にある。カルボキシアルキル（すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル）は、終端で使用されるカルボキシ基の例である。ある基は、上記基が、化学構造の置換基の中間に存在する場合に内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−もしくはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−もしくはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「脂肪族鎖」とは、分枝鎖状もしくは直鎖状の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基）をいう。一部の例では、直鎖状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−（ここでｖは、１〜１２である）を有する。一部の例では、分枝鎖状の脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖状の脂肪族鎖である。分枝鎖状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−（ここでＱは、独立して、水素もしくは脂肪族基である；しかし、Ｑは、少なくとも１つの例においては、脂肪族基であるものとする）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖であって、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上で定義されるものを含む。
【０１３９】
語句「必要に応じて置換される」とは、語句「置換されているかもしくは置換されていない」と交換可能に使用される。本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、上で図示されるように、もしくは本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるもののように、１個以上の置換基で必要に応じて置換され得る。本明細書で記載される場合、変数Ｒ１、ＲＰ１、Ｒ２、ＲＰ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＡ、ＲＢおよび本明細書に記載される式Ｉ−Ｐ１、式Ｉ−Ｐ２、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＡ−１、式ＩＢ、または式ＩＢ−１に含まれる他の変数は、アルキルおよびアリールのような具体的な基を包含する。別段示されなければ、上記変数Ｒ１、ＲＰ１、Ｒ２、ＲＰ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲＡ、ＲＢ，およびそれらに含まれる他の変数についての具体的な基の各々は、本明細書に記載される１個以上の置換基で必要に応じて置換され得る。具体的な基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、複素脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個でさらに必要に応じて置換される。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換され得、上記アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個で必要に応じて置換され得る。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個で必要に応じて置換され得る。２個のアルコキシ基が、同じ原子もしくは隣り合う原子に結合する場合、上記２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子と一緒になって、環を形成し得る。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「アルキリデン」とは、同じ炭素原子から２個の水素原子を除去することによってアルキル基から誘導される二価の官能基の任意のクラスであって、そのフリーの原子価が二重結合の部分であるもの（Ｒ２Ｃ＝）を指す。
【０１４１】
一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行していてもそうでなくても、所定の構造における水素原子を、特定された置換基のラジカルで置換することを意味する。具体的な置換基は、上記の定義において記載され、下記の化合物の説明およびその実施例の中で記載されている。別段示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の置換可能な各位置において置換基を有し得、任意の所定の構造の中の１つより多くの位置が、特定された基から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置において同じであっても異なっていてもよい。環置換基（例えば、ヘテロシクロアルキル）は、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合して、スピロ二環式環系（例えば、両方の環が１個の共通する原子を共有する）を形成し得る。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるそれらの組み合わせである。
【０１４２】
語句「安定なもしくは化学的に実現可能な」とは、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供される場合、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度において、水分もしくは化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって保持される場合に実質的に変化しないものである。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、処置される患者に対して治療上の効果を付与するために必要とされる量として定義され、代表的には、上記患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトの投与量（ミリグラム／体表面の平方メートルに基づく）の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．，  ５０：  ２１９  （１９６６）に記載されている。体表面積は、上記患者の身長および体重から概算して決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，  Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ａｒｄｓｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．，  ５３７  （１９７０）を参照のこと。本明細書で使用される場合、「患者」とは、ヒトを含め、哺乳動物をいう。
【０１４４】
別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性（例えば、エナンチオ異性、ジアステレオ異性、および幾何異性（もしくは配座異性））形態を含むことが意図される；例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（もしくは配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。別段示されなければ、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体富化された原子が存在する点においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置換されていること、または炭素が１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素によって置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツール、もしくは生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
【０１４５】
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  Ｍａｓｓから得られる。
【０１４６】
記述子「第１の」、「第２の」、「第３の」などの使用が、別個の要素（例えば、溶媒、反応工程、プロセス、試薬など）を区別するために使用され、記載される要素の相対的順序もしくは相対的年代順を指してもよいし、そうでなくてもよいことに注意する。
【０１４７】
ＩＩ．共通して使用される略語
【０１４８】
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略語を記載する：
Ａｃ            アセチル
Ｂｕ            ブチル
Ｅｔ            エチル
Ｐｈ            フェニル
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン保護基
Ｆｍｏｃ        フルオレニルメチルオキシカルボニルアミン保護基
Ｍｅ            メチル
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ      アセトニトリル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＴＢＥ        メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＨＯＡｃ        酢酸
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３        炭酸二カリウム
Ｎａ２ＣＯ３      炭酸二ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４        リン酸三カリウム
ＨＰＬＣ        高速液体クラマトグラフィー
ｈｒまたはｈ    時間
ｍｉｎ          分
ａｔｍ          気圧
ｒｔまたはＲＴ  室温
ＨＣｌ          塩酸
ＨＢｒ          臭化水素酸
Ｈ２Ｏ          水
ＮａＯＡｃ      酢酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４      硫酸
Ｎ２            窒素ガス
Ｈ２            水素ガス
Ｂｒ２          臭素
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ３        トリフェニルホスフィン
ｒｐｍ        回転／分
Ｅｑｕｉｖ．  当量
Ｔｓ          トシル
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
【０１４９】
本明細書で使用される場合、他の略語、記号および慣例は、最新の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ，編，  Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，  第２版，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．：    Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９９７（その全体が本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【０１５０】
ＩＩＩ．新規ＡＢＡ誘導体
【０１５１】
本発明の一局面は、感染の処置のために有用な新規のオーレオバシジン誘導体を提供する。これらの化合物は、概して式Ｉ−Ｐ１の化合物：
【化２４】
2019527709.tif 000025
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１およびＲＰ１の各々は、水素、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ１およびＲＰ１は、ｘ個のＲ３の例で各々独立してかつ必要に応じて置換され；
ｘは、独立して、１、２、または３であり；
各Ｒ３は、独立して、−Ｌ１−Ｒ４であり、ここでＲ１がフェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールである場合、少なくとも１個のＲ３は−Ｈ以外であり；
各Ｌ１は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここでＬ１の２個までの炭素原子は、−ＮＲＡ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒ４は、ＲＡ、ハロ、または−ＣＦ３から独立して選択され；
各ＲＡは、−Ｈ、あるいはＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、該二環式環系、または該三環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｌ２−Ｒ６であり；
各Ｌ２は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬ２の２個までの炭素原子は、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じてかつ独立して置換され；そして
各Ｒ６は、ＲＢ、ハロ、−ＣＦ３、またはＢｏｃから独立して選択され；
各ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルから独立して選択され；そして
Ｒ２およびＲＰ２の各々は、水素、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲ２およびＲＰ２は、ｘ個のＲ３の例で独立してかつ必要に応じて置換される、
各ＲＰ２は、各ＲＰ１であるが、
ただし
ｉ）Ｒ１およびＲＰ１のうちの少なくとも１つは、水素であり；
ｉｉ）Ｒ２およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、水素であり；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
ｉｖ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、クロロではなく；
ｖ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、置換されていないフェニルではなく；
ｖｉ）Ｒ１がフェニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でもなく；そして
ｖｉｉ）Ｒ１がフリルまたはチオフェニルであり、ｘが１であり、そしてＲ２、ＲＰ１、およびＲＰ２の各々が水素である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３ではない、
化合物によって記載される。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２は、両方とも−Ｈである。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたフェニルである。一部のこれらの実施形態では、ｘは１であり、Ｒ３は、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここで各Ｒ３は、任意の化学的に実現可能な位置において２個までのＲ５の存在で置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、置換されていないＣ１−６アルキル基、ハロ置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２フェニルから選択される。そして、一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンから選択され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで置換される。一部のこれらの実施形態では、Ｒ３は、ピペリジンまたはピペラジンから選択され、そのうちのいずれかは、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、
【化２５】
2019527709.tif 000026
から選択され、ここで各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＢＯＣである。例えば、ｘは１であり、Ｒ３はＢＯＣである。
【０１５６】
一部の実施形態では、ｘは２であり、少なくとも１個のＲ３の存在は、ハロゲンである。例えば、ｘは２であり、各Ｒ３は、ハロゲンである。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたナフチルである。例えば、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化２６】
2019527709.tif 000027
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は１〜３個の窒素原子を有する、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式ヘテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。例えば、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、またはピリミジンから選択され、そしてｘは、１または２である。別の例では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化２７】
2019527709.tif 000028
から選択され、ここでＲ３は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または５〜６員のシクロ脂肪族基である。そして、一部の例では、各Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから独立して選択される。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化２８】
2019527709.tif 000029
から選択され、ここで各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、または該二環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。例えば、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化２９】
2019527709.tif 000030
であり、ここでＲ３は、窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に怖じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、他方は水素である。別の例では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３０】
2019527709.tif 000031
であり、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換されたピペリジン−１−イルである。そして、一部の例では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３１】
2019527709.tif 000032
から選択され、ここで各Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここで該単環式環は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。一部の例では、Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
【化３２】
2019527709.tif 000033
から選択される。そして、他の例では、各Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式へテロアリールであり、ここで該二環式へテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３３】
2019527709.tif 000034
から選択され、ここで
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の各々は、独立して、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり、ここでＹ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり；そして---は、結合または非存在であるが、ただし
ｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの３つ以下がＮであり；
ｉｉ）Ｒ１は、３個以下のＲ３の存在で置換され；
ｉｉｉ）Ｙ２またはＹ３のうちのいずれかが−Ｏ−である場合、---は、非存在であり；そして
ｉｖ）---が結合である場合、Ｙ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり、そしてＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３４】
2019527709.tif 000035
から選択され；ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３５】
2019527709.tif 000036
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲＰ１は、両方とも−Ｈである。
【０１６５】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたフェニルである。例えば、ｘは１であり、Ｒ３は、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここで各Ｒ３は、任意の化学的に実現可能な位置において２個までのＲ５の存在で置換される。別の例では、Ｒ３は、ハロ、置換されていないＣ１−６アルキル基、ハロ置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２フェニルから選択される。そして、一部の例では、Ｒ３は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンから選択され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで置換される。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジンまたはピペラジンから選択され、これのうちのいずれかは、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される。例えば、Ｒ３は、
【化３６】
2019527709.tif 000037
から選択され、ここで各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＢＯＣである。
【０１６９】
一部の実施形態では、ｘは２であり、少なくとも１個のＲ３の存在は、ハロゲンである。例えば、ｘは２であり、各Ｒ３はハロゲンである。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたナフチルである。例えば、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３７】
2019527709.tif 000038
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式ヘテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、またはピリミジンから選択され、そしてｘは、１または２である。例えば、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３８】
2019527709.tif 000039
であり、ここでＲ３は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または５〜６員のシクロ脂肪族基である。別の例では、各Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから独立して選択される。一部の例では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化３９】
2019527709.tif 000040
から選択され、ここで各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、または該二環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。別の例では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化４０】
2019527709.tif 000041
であり、ここでＲ３は、窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、そして他方は、水素である。一部の例では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化４１】
2019527709.tif 000042
であり、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換されピペリジン−１−イルである。一部の例では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化４２】
2019527709.tif 000043
から選択され、ここで各Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここで該単環式環は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
【化４３】
2019527709.tif 000044
から選択される。
【０１７４】
一部の実施形態では、各Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される。
【０１７５】
一部の実施形態ではＲ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式へテロアリールであり、ここで該二環式へテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。
【０１７６】
一部の実施形態ではＲ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化４４】
2019527709.tif 000045
から選択され、ここで
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の各々は、独立して、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり；そして---は、結合または非存在であるが、ただし
ｉ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの３つ以下は、Ｎであり；
ｉｉ）Ｒ１は、３個以下のＲ３の存在で置換され；
ｉｉｉ）Ｙ２またはＹ３のいずれかが−Ｏ−である場合、---は、非存在であり；そして
ｉｖ）---が結合である場合、Ｙ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり、そしてＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である。
【０１７７】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化４５】
2019527709.tif 000046
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１７８】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲＰ２のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化４６】
2019527709.tif 000047
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１７９】
一部の局面では、式Ｉ−Ｐ１の化合物は、
【化４７−１】
2019527709.tif 000048
【化４７−２】
2019527709.tif 000049
から選択され、ここで、基Ｒ１、ＲＰ１、Ｒ２およびＲＰ２の各々は、本明細書に定義される通りである。
【０１８０】
別の局面では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化４８】
2019527709.tif 000050
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、ここでＲ１は、ｘ個のＲ３の例で置換され；
ｘは、１、２、または３であり；
各Ｒ３は、独立して、−Ｌ１−Ｒ４であり、ここでＲ１がフェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールである場合、少なくとも１個のＲ３は−Ｈ以外であり；
各Ｌ１は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここでＬ１の２個までの炭素原子は、−ＮＲＡ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒ４は、ＲＡ、ハロ、または−ＣＦ３から独立して選択され；
各ＲＡは、−Ｈ、あるいはＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、該二環式環系、または該三環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｌ２−Ｒ６であり；
各Ｌ２は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬ２の２個までの炭素原子は、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じてかつ独立して置換され；そして
各Ｒ６は、ＲＢ、ハロ、−ＣＦ３、またはＢｏｃから独立して選択され；
各ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルから独立して選択され；そして
Ｒ２は、ＨまたはＲ１であり、
ただし
ｉ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１である場合、Ｒ３は、クロロではなく；
ｉｉ）Ｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ｘが１である場合、Ｒ３は、置換されていないフェニルではなく；
ｉｉｉ）Ｒ１がフェニルであり、ｘが１である場合、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でもなく；そして
ｉｖ）Ｒ１がフリルまたはチオフェニルであり、ｘが１である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３ではない。
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｈである。
【０１８２】
別の実施形態では、Ｒ１は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたフェニルである。
【０１８３】
一部の実施形態では、ｘは１であり、Ｒ３は、ハロ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する１３〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の三環式環系、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここで各Ｒ３は、任意の化学的に実現可能な位置において２個までのＲ５の存在で置換される。
【０１８４】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ハロ、置換されていないＣ１−６アルキル基、ハロ置換されたＣ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または−Ｏ−（ＣＨ２）１−２フェニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。別の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンから選択され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキルで置換される。一部の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジンまたはピペラジンから選択され、そのうちのいずれかは、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、
【化４９】
2019527709.tif 000051
から選択され、ここで各Ｒ５は、独立して、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ＢＯＣである。
【０１８５】
別の実施形態では、ｘは２であり、少なくとも１個のＲ３の存在は、ハロゲンである。さらなる実施形態では、ｘは２であり、各Ｒ３は、ハロゲンである。
【０１８６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ｘ個のＲ３の存在で置換されたナフチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化５０】
2019527709.tif 000052
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１８７】
別の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式ヘテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、またはピリミジンから選択され、ｘは１または２である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、
【化５１】
2019527709.tif 000053
であり、Ｒ３は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または５〜６員のシクロ脂肪族基である物。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化５２】
2019527709.tif 000054
であり、各Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから独立して選択される。
【０１８８】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化５３】
2019527709.tif 000055
であり、ここで各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここで該Ｃ１−６アルキル、該単環式環、または該二環式環系の各々は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。
【０１８９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化５４】
2019527709.tif 000056
であり、Ｒ３は、窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環である。
【０１９０】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化５５】
2019527709.tif 000057
であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換されたピペリジン−１−イルである。
【０１９１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化５６】
2019527709.tif 000058
から選択され、ここで各Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または窒素もしくは酸素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここで該単環式環は、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
【化５７】
2019527709.tif 000059
から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択される。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式へテロアリールであり、ここで該二環式へテロアリールは、ｘ個のＲ３の存在で置換される。別の実施形態では、Ｒ１は、
【化５８】
2019527709.tif 000060
から選択され、ここで
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の各々は、独立して、ＣＲ３またはＮであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり、ここでＹ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、またはＯであり；そして---は、結合または非存在であるが、ただし
ａ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの３つ以下がＮであり；
ｂ）Ｒ１は、３個以下のＲ３の存在で置換され；
ｃ）Ｙ２またはＹ３のうちのいずれかが−Ｏ−である場合、---は、非存在であり；そして
ｄ）---が結合である場合、Ｙ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり、そしてＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である。
【０１９３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、
【化５９】
2019527709.tif 000061
から選択され；そしてＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１９４】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化６０】
2019527709.tif 000062
から選択され、ここでＲ３は、−ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１９５】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａの化合物：
【化６１】
2019527709.tif 000063
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Ｒ１は、
【化６２】
2019527709.tif 000064
であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）−フェニル、−ＢＯＣ、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルまたは該単環式環は、０〜３個のＲ１３で置換されるか；あるいは
Ｒ１０、Ｒ１１、およびこれらが結合する炭素原子は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環を形成し、ここで該単環式環は、０〜２個のＲ１３で置換され；そして
各Ｒ１３は、独立して、ハロまたはＣ１−３アルキルであるが、ただし：
Ｒ１０が、−Ｈである場合、Ｒ１１は−Ｈではない。
【０１９６】
一部の実施形態では、前記式Ｉ−Ａの化合物は、式Ｉ−Ａ１の化合物：
【化６３】
2019527709.tif 000065
である。
【０１９７】
一つの局面では、本発明は、式Ｉ−Ａ１の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は、
【化６４】
2019527709.tif 000066
であり、Ｒ１０は、−Ｆ、−ＣＦ３、
【化６５】
2019527709.tif 000067
、−ＢＯＣ、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルからなる群より選択され、ここでＲ１５は、−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキルである。
【０１９８】
別の実施形態では、式Ｉ−Ａ１の化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、
【化６６】
2019527709.tif 000068
であり、Ｒ１１は、−Ｆ、−ＣＦ３、
【化６７】
2019527709.tif 000069
、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）−フェニルから選択され、ここでＲ１５は、−Ｈ、−ＢＯＣ、または−Ｃ１−３アルキルである。
【０１９９】
別の実施形態では、式Ｉ−Ａ１の化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、以下からなる群：
【化６８】
2019527709.tif 000070
より選択され、ここでＲ１６は、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルである。
【０２００】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｂの化合物：
【化６９】
2019527709.tif 000071
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Ｒ１は、
【化７０】
2019527709.tif 000072
であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ここでＲ１は、１〜３個のＲ３の存在で置換され；
各Ｒ３は、−Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環から独立して選択され、ここで該Ｃ１−４アルキル、該Ｃ１−６アルキルまたは該単環式環は、０〜２個のＲ５で置換されるか；あるいは
２個のＲ３の存在は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環を形成し、ここで該単環式環は、０〜２個のＲ５で置換され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｌ２−Ｒ６であり；
各Ｌ２は、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬ２の２個までの炭素原子は、−ＮＲＢ−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）−、または−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒ６は、ＲＢ、ハロ、−ＣＦ３、または−ＢＯＣから独立して選択され；そして
各ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルから独立して選択されるが、ただし
ａ）Ｘ２がＮである場合、Ｘ３は、ＣＨまたはＣＲ３であり；そして
ｂ）Ｘ３がＮである場合、Ｘ２は、ＣＨまたはＣＲ３である。
【０２０１】
本発明の別の局面では、前記式Ｉ−Ｂの化合物は、式Ｉ−Ｂ１の化合物：
【化７１】
2019527709.tif 000073
である。
【０２０２】
一部の実施形態では、式Ｉ−Ｂ１の化合物が記載され、ここで、Ｒ１は、
【化７２】
2019527709.tif 000074
から選択され、ここでＲ３は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択され、ここで該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルのうちのいずれかは、２個までのＲ５の存在で必要に応じて置換され；そして
各Ｒ５は、ハロ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される。
【０２０３】
別の実施形態では、式Ｉ−Ｂ１の化合物が記載され、ここで、Ｒ１は、
【化７３】
2019527709.tif 000075
から選択され、ここでＲ５は、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである、請求項９１または９２のいずれかに記載の化合物。
【０２０４】
一部の実施形態では、式Ｉ−Ｂ１の化合物が記載され、ここで、Ｒ１は、
【化７４】
2019527709.tif 000076
であり、Ｒ３は、Ｃ３−７シクロ脂肪族である。
【０２０５】
本発明の別の局面において、化合物が記載され、その化合物は、以下の表１の中に列挙される化合物から選択される。
【０２０６】
【表１−１】
2019527709.tif 000077
【表１−２】
2019527709.tif 000078
【表１−３】
2019527709.tif 000079
【表１−４】
2019527709.tif 000080
【表１−５】
2019527709.tif 000081
【０２０７】
本発明の別の局面では、本明細書で開示される化合物のうちのいずれか１つおよび薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、またはアジュバントを含む薬学的組成物。
【０２０８】
本発明の別の局面では、患者において真菌感染を処置するための方法が記載され、該方法は、有効量の本明細書に開示される化合物のいずれか１つに従う化合物または本明細書に開示される薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの場合において、真菌感染は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ、Ｉｓｓａｔｃｈｅｎｋｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ、またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎから選択される真菌によって引き起こされる感染である。
【０２０９】
本発明の別の局面では、生物学的サンプル中の真菌の数を減少させる方法が記載され、該方法は、有効量の本明細書に開示される化合物または本明細書に開示される薬学的組成物を投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、本明細書で開示される化合物は、生物学的サンプル中の真菌の数を減少させる方法において使用され、ここでその真菌は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ、Ｉｓｓａｔｃｈｅｎｋｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ、またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎから選択される。
【０２１０】
ＩＶ．使用、製剤、および投与
【０２１１】
なお別の局面において、本発明は、上記で記載されるような１種もしくはこれより多くの新規化合物、または１種もしくはこれより多くのこれらの新規化合物を含む薬学的組成物を、好ましくは、必要性のある哺乳動物に投与する工程を包含する感染を処置する方法を提供する。
【０２１２】
なお別の実施形態によれば、本発明は、感染を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法を提供する。
【０２１３】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者において（例えば、インビトロでまたはインビボで）感染を処置することに関し、上記方法は、患者に上記のとおりの新規化合物を含む薬学的組成物を投与する工程、または上記生物学的サンプルと上記のとおりの新規化合物を含む薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」には、本明細書で使用される場合、哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物の細胞培養物または抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはこれらの抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
Ａ．薬学的組成物
【０２１５】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをさらに含み、上記キャリア、アジュバント、もしくはビヒクルとしては、本明細書で使用される場合、所望の特定の投与形態に適している場合、全ての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散物（例えば、スプレー乾燥分散物）もしくは懸濁補助物質、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を製剤するにあたって使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示する。任意の従来のキャリア媒体が、例えば、いかなる望ましくない生物学的効果をもたらすことによって、さもなければ、有害な様式において、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用することによって、本発明の化合物と配合禁忌である限りを除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油；サフラワー油；胡麻油；オリーブ油；コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されないだけでなく、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、上記組成物中に存在し得る。
【０２１６】
本発明によれば、上記化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、感染（例えば、真菌感染）を処置するかもしくはその重篤度を軽減するのに有効な量である。
【０２１７】
上記薬学的組成物は、本発明によれば、感染を処置するかもしくはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【０２１８】
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身的な健康状態、感染の重篤度、特定の剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位投与形態において製剤される。表現「単位投与形態」とは、本明細書で使用される場合、処置されるべき患者に適した剤の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者もしくは生物に関する特定の有効用量レベルは、処置されている障害および上記障害の重篤度；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；上記患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および使用される具体的化合物の排出速度；処置の継続期間；上記使用される具体的化合物と組み合わせてもしくはこれと同時に使用される薬物、および医療分野において公知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物（例えば、哺乳動物）、より具体的には、ヒトを意味する。
【０２１９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏、もしくは液滴によるように）、口内に、経口もしくは鼻スプレーなどとして投与され得る。特定の実施形態において、上記本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり、１日に１回以上、約０．０１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ被験体体重および好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の投与量レベルにおいて、経口的にもしくは非経口的に投与され得る。あるいは、本発明の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇの間の投与量レベルにおいて、経口的にもしくは非経口的に投与され得る。
【０２２０】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記活性化合物に加えて、上記液体投与形態は、当該分野で一般に私用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、上記経口組成物はまた、補助物質（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０２２１】
注射用調製物（例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁物）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤され得る。上記無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁物もしくはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液（米国局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来通りに使用される。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油が使用され得る（合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる）。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製において使用される。
【０２２２】
上記注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態において、殺菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２２３】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射もしくは筋肉内注射からの上記化合物の吸収を遅らせることは、しばしば望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性もしくは無定形の物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。上記化合物の吸収速度は、次に、その分解速度に依存し、続いて、上記分解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、上記化合物を油ビヒクル中に溶解もしくは懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に上記化合物の微小被包されたマトリクスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比および使用される特定ポリマーの性質に依存して、上記化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用処方物はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に上記化合物を捕捉することによって調製される。
【０２２４】
直腸投与もしくは膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と適切な非刺激性の賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックス（これは、周囲温度で固体であるが、体温では液体であるので、直腸もしくは腟の内腔において融解し、上記活性化合物を放出する）とを混合することによって調製され得る坐剤である。
【０２２５】
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム）、ｃ）保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０２２６】
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルとして使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤という上記固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび薬剤処方分野において周知の他のコーティングのようなコーティングおよび殻とともに調製され得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、また、それらは、上記活性成分を、必要に応じて遅延様式で、腸管の特定の部分のみで放出するか、または腸管の特定の部分で優先的に放出する組成のものでもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む：類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用され得る。
【０２２７】
上記活性化合物はまた、上記のように、１種以上の賦形剤とともに微小被包された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤という上記固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび薬剤処方分野において周知の他のコーティングのようなコーティングおよび殻とともに調製され得る。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースもしくはデンプン）と混合され得る。このような投与形態はまた、通常の実施と同じように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤形成滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および他の錠剤形成補助物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、また、それらは、上記活性成分を、必要に応じて遅延様式で、腸管の特定の部分のみで放出するか、または腸管の特定の部分で優先的に放出する組成のものでもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０２２８】
本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与のための投与形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤もしくはパッチが挙げられる。上記活性成分は、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる保存剤もしくは必要とされ得る場合、緩衝物質とともに、無菌条件下で混合される。眼用処方物、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、経皮的パッチの使用を企図し、上記パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。このような投与形態は、上記化合物を適切な媒体中に溶解もしくは分散させることによって調製される。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する上記化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、または上記化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって、制御され得る。
【０２２９】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る。すなわち、上記化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の所望の治療剤もしくは医療手順と同時に、その前に、もしくはその後に投与され得ることもまた、認識される。組み合わせレジメンにおいて使用するための特定の療法（治療剤もしくは手順）の組み合わせは、所望の治療剤および／もしくは手順の適合性ならびに達成される所望の治療効果を考慮にいれる。上記使用される療法が、同じ障害について所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用される別の剤と同時に投与され得る）か、またはそれらが異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成し得ることもまた、認識される。本明細書で使用される場合、特定の疾患、もしくは状態を処置もしくは予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患もしくは状態に適切」であると知られる。
【０２３０】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、ここで開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量のうちの約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
【０２３１】
本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療用デバイス（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物の中に組み込まれ得る。よって、本発明は、別の局面において、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を包含し、この組成物は、上で全般的に記載されるとおりの、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの本発明の化合物と、上記移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む。なお別の局面において、本発明は、組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを包含し、この組成物は、上で全般的に記載されるとおりの、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの本発明の化合物と、上記移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む。コーティングされた移植可能なデバイスの適切なコーティングおよび一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号（これらの各々は、参考として援用される）に記載される。上記コーティングは、代表的には、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。上記コーティングは、必要に応じて、上記組成物において制御放出特徴を付与するために、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質もしくはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ得る。
【０２３２】
Ｖ．ＡＢＡ誘導体の合成法
【０２３３】
本明細書で記載される化合物は概して、米国特許第８，９０６，８４８号（これはその全体において本明細書に参考として援用される）に示される反応スキームに従って合成される。例えば、本発明の化合物は概して、以下の反応スキームに従って合成される：
【０２３４】
スキーム１：
【化７５】
2019527709.tif 000082
【０２３５】
スキーム１では、ＡｂＡは、連続したホウ素化、ハロゲン化、および任意選択のクロスカップリング反応を受けて、Ｐｈｅ３および／またはＭｅＰｈｅ４のフェニル部分のメタ位またはパラ位において置換された式Ｉ−Ｐ１の化合物を（メタ異性体：パラ異性体がおよそ２：１比において）生じる。
【０２３６】
本明細書で記載される発明が、より十分に理解され得るように、以下の実施例が記載される。これら実施例が例示目的に過ぎず、本発明を限定するとは如何様にしても解釈されるべきでないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【０２３７】
ＶＩ．実施例
【０２３８】
実施例１：分析化学
【０２３９】
実施例２〜３４に記載される化学合成からの生成物を、以下に記載される方法を使用して位置異性体のさらなる精製または分離をせずに特徴付けした。
【０２４０】
ＨＰＬＣ分析：
【０２４１】
ＨＰＬＣ分析を、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  １．８ミクロンカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣを使用して行った。２種の溶媒を使用した：溶媒Ａは、水（０．１％  ＴＦＡ）であった；そして溶媒Ｂは、アセトニトリル（０．０７％  ＴＦＡ）であった。勾配は、５分間  ９５％溶媒Ａから９５％溶媒Ｂ；１分間保持；１分間リサイクル；３０秒間保持であった。ＵＶ検出を、参照物質なしで２１０ｎｍおよび２５４ｎｍにおいて行った。天然のＡｂＡを、このクロマトグラフィーの内部標準物質として使用した。
【０２４２】
質量分析：
【０２４３】
質量分析法を、エレクトロスプレーイオン化、７５０〜２０００ａｍｕを使用し、サンプルはサンプルループを通じて直接注入して、ＨＰＬＣカラムを通過させずに、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を使用して行った。
【０２４４】
ＥＳＩ−ＭＳを、実施例２〜３４の合成生成物（ＡｂＡ誘導体）に関して行った。
【０２４５】
表２は、実施例２〜３４の合成生成物（ＡｂＡ誘導体）のＨＰＬＣおよび質量分析法の分析結果を提供する。
【０２４６】
【表２−１】
2019527709.tif 000083
【表２−２】
2019527709.tif 000084
【表２−３】
2019527709.tif 000085
【表２−４】
2019527709.tif 000086
【表２−５】
2019527709.tif 000087
【表２−６】
2019527709.tif 000088
【０２４７】
ＮＭＲ：
【０２４８】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚ機器を使用して１Ｈ  ＮＭＲ分析を行った。全サンプル分析を、ＣＤＣｌ３において行った。実施例２〜３４の合成生成物（ＡｂＡ誘導体）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１〜３３に提供する。
【０２４９】
化合物番号１〜３３の合成：
【０２５０】
スキーム２は、表１中の化合物番号１〜３３を合成するために使用される合成経路を示す。
【０２５１】
スキーム２：
【化７６】
2019527709.tif 000089
【０２５２】
方法Ａ：
【０２５３】
ＡｂＡヨウ化物（３−１）（７５〜１００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２当量）、ボロン酸またはピナコールエステルとしてのカップリング試薬（２〜６当量）、および炭酸セシウム（３〜６当量）を、１０ｍＬ  シュレンク装置の中で合わせた。その装置を真空にし、乾燥窒素を３回充填した。トルエン（２ｍＬ）および水中の０．６Ｍ  エタノール（０．２５ｍＬ）を添加した。その得られた混合物に、乾燥窒素を１分間散布し、次いで、迅速に撹拌しながら８０℃へと加熱し、その反応物をＨＰＬＣ分析によってモニターした。反応が完了した後、その混合物を冷却し、トルエンおよび／または酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｍａｇｎｅｓｏｌ濾過媒体を通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを有する９５％  水から０．０７％ｖ／ｖ  ＴＦＡを有する９５％  アセトニトリル）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０２５４】
方法Ｂ：
【０２５５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）で置き換えて、方法Ａを使用した。
【０２５６】
方法Ｃ：
【０２５７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）で置き換え、炭酸セシウムを炭酸カリウムで置き換えて、方法Ａを使用し、１０％  水を有する１，４−ジオキサンで、トルエンおよび含水エタノールを置き換えた。
【０２５８】
実施例２：化合物番号１
【化７７】
2019527709.tif 000090
【０２５９】
方法Ａを使用して、化合物３−１（１０１ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−フルオロフェニルボロン酸（３．６当量）とカップリングして、化合物番号１を得た。
【０２６０】
実施例３：化合物番号２
【化７８】
2019527709.tif 000091
【０２６１】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７９ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して３，４−ジクロロフェニルボロン酸（３．５当量）とカップリングして、４５％の収率で化合物番号２を得た。
【０２６２】
実施例４：化合物番号３
【化７９】
2019527709.tif 000092
【０２６３】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７９ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３．７当量）とカップリングして、４４％の収率で化合物番号３を得た。
【０２６４】
実施例５：化合物番号４
【化８０】
2019527709.tif 000093
【０２６５】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７６ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．７当量）とカップリングして、２４％の収率で化合物番号４を得た。
【０２６６】
実施例６：化合物番号５
【化８１】
2019527709.tif 000094
【０２６７】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７７ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して２−ナフチルボロン酸（３．５当量）とカップリングして、６１％の収率で化合物番号５を得た。
【０２６８】
実施例７：化合物番号６
【化８２】
2019527709.tif 000095
【０２６９】
方法Ａを使用して、化合物３−１（１０１ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して６−イソキノリンボロン酸ピナコールエステル（４当量）とカップリングして、３２％の収率で化合物番号６を得た。
【０２７０】
実施例８：化合物番号７
【化８３】
2019527709.tif 000096
【０２７１】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７７ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して３−フルオロフェニルボロン酸（４．１当量）とカップリングして、５９％の収率で化合物番号７を得た。
【０２７２】
実施例９：化合物番号８
【化８４】
2019527709.tif 000097
【０２７３】
方法Ｃを使用して、化合物３−１（１０８ｍｇ）を、１０％水（１．３ｍＬ）とともに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（１３％ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３当量）、および１，４−ジオキサンを使用して４−（９Ｈ−カルバゾール）フェニルボロン酸ピナコールエステル（４当量）とカップリングして、６４％の収率で化合物番号８を得た。
【０２７４】
実施例１０：化合物番号９
【化８５】
2019527709.tif 000098
【０２７５】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７８ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して１−ナフチルボロン酸（４当量）とカップリングして、２６％の収率で化合物番号９を得た。
【０２７６】
実施例１１：化合物番号１０
【化８６】
2019527709.tif 000099
【０２７７】
方法Ａを使用して、化合物３−１（８３ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して７−キノリンボロン酸ピナコールエステル（５当量）とカップリングして、３９％の収率で化合物番号１０を得た。
【０２７８】
実施例１２：化合物番号１１
【化８７】
2019527709.tif 000100
【０２７９】
方法Ａを使用して、化合物３−１（８１ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジンボロン酸ピナコールエステル（４当量）とカップリングして、５８％の収率で化合物番号１１を得た。
【０２８０】
実施例１３：化合物番号１２
【化８８】
2019527709.tif 000101
【０２８１】
方法Ａを使用して、化合物３−１（８１ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−（１−シクロペンチル）−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（５当量）とカップリングして、５７％の収率で化合物番号１２を得た。
【０２８２】
実施例１４：化合物番号１３
【化８９】
2019527709.tif 000102
【０２８３】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７７ｍｇ）を、水（０．２５ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３当量）、トルエン（１．５ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ボロン酸（４当量）とカップリングして、７８％の収率で化合物番号１３を得た。
【０２８４】
実施例１５：化合物番号１４
【化９０】
2019527709.tif 000103
【０２８５】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７７ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（６当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール）ヒドロクロリドボロン酸ピナコールエステル（４当量）とカップリングして、３８％の収率で化合物番号１４を得た。
【０２８６】
実施例１６：化合物番号１５
【化９１】
2019527709.tif 000104
【０２８７】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（９７．１ｍｇ）を、水（０．３２３ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２１％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．５当量）、トルエン（２．０ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して［２−（４−メチルピペラジン−１−イル−ピリジン−４−イル］ボロン酸（４．６当量）とカップリングして、３１％の収率で化合物番号１５を得た。
【０２８８】
実施例１７：化合物番号１６
【化９２】
2019527709.tif 000105
【０２８９】
方法Ａを使用して、化合物３−１（７８ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−（２−イソプロピル）ピリジンボロン酸ピナコールエステル（６当量）とカップリングして、３９％の収率で化合物番号１６を得た。
【０２９０】
実施例１８：化合物番号１７
【化９３】
2019527709.tif 000106
【０２９１】
方法Ａを使用して、化合物３−１（８２ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．５当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して７−イソキノリンボロン酸（４．５当量）とカップリングして、３５％の収率で化合物番号１７を得た。
【０２９２】
実施例１９：化合物番号１８
【化９４】
2019527709.tif 000107
【０２９３】
方法Ａを使用して、化合物３−１（８２ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．５当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して６−キノリンボロン酸（４．５当量）とカップリングして、３８％の収率で化合物番号１８を得た。
【０２９４】
実施例２０：化合物番号１９
【化９５】
2019527709.tif 000108
【０２９５】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（９７ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（２２％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルボロン酸（４当量）とカップリングして、４６％の収率で化合物番号１９を得た。
【０２９６】
実施例２１：化合物番号２０
【化９６】
2019527709.tif 000109
【０２９７】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（１０４ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）］ピペリジンボロン酸ピナコールエステル（４当量）とカップリングして、３１％の収率で化合物番号２０を得た。
【０２９８】
実施例２２：化合物番号２１
【化９７】
2019527709.tif 000110
【０２９９】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（１０４ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−（２−モルホリノ）ピリジンボロン酸ピナコールエステル（４当量）とカップリングして、４７％の収率で化合物番号２１を得た。
【０３００】
実施例２３：化合物番号２２
【化９８】
2019527709.tif 000111
【０３０１】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（１０４ｍｇ）を、水（０．３ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−（２−ジメチルアミノ）ピリジンボロン酸ピナコールエステル（４当量）とカップリングして、７４％の収率で化合物番号２２を得た。
【０３０２】
実施例２４：化合物番号２３
【化９９】
2019527709.tif 000112
【０３０３】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（１０４ｍｇ）を、水（０．３１ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）］−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（４．０当量）とカップリングして、５３％の収率で化合物番号２３を得た。
【０３０４】
実施例２５：化合物番号２４
【化１００】
2019527709.tif 000113
【０３０５】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（１０４ｍｇ）を、水（０．３１ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して５−（２−モルホリノ）ピリジルボロン酸（４．０当量）とカップリングして、４５％の収率で化合物番号２４を得た。
【０３０６】
実施例２６：化合物番号２５
【化１０１】
2019527709.tif 000114
【０３０７】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（１０４ｍｇ）を、水（０．３１ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−（４−イソプロピルピペリジニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（４．０当量）とカップリングして、２８％の収率で化合物番号２５を得た。
【０３０８】
実施例２７：化合物番号２６
【化１０２】
2019527709.tif 000115
【０３０９】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（１０４ｍｇ）を、水（０．３１ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０当量）、トルエン（２ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して５−［２−（４−Ｂｏｃ−ピペリジン−１イル）］ピリジンボロン酸（４．０当量）とカップリングして、４１％の収率で化合物番号２６を得た。
【０３１０】
実施例２８：化合物番号２７
【化１０３】
2019527709.tif 000116
【０３１１】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（８５ｍｇ）を、水（０．２５ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２１％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０当量）、トルエン（１．５ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して３−キノリンボロン酸（４．５当量）とカップリングして、５５％の収率で化合物番号２７を得た。
【０３１２】
実施例２９：化合物番号２８
【化１０４】
2019527709.tif 000117
【０３１３】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（８３ｍｇ）を、水（０．２５ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２２％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．５当量）、トルエン（１．５ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して５−キノリンボロン酸（４．５当量）とカップリングして、５３％の収率で化合物番号２８を得た。
【０３１４】
実施例３０：化合物番号２９
【化１０５】
2019527709.tif 000118
【０３１５】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（８２ｍｇ）を、水（０．２５ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７当量）、トルエン（１．５ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−イソキノリンボロン酸（５．０当量）とカップリングして、６３％の収率で化合物番号２９を得た。
【０３１６】
実施例３１：化合物番号３０
【化１０６】
2019527709.tif 000119
【０３１７】
化合物番号２６（１６３．７ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）を添加した。その反応物を軽く蓋をして、撹拌し、ＨＰＬＣによってモニターした。反応完了時に、反応混合物を２ｍＬ  飽和炭酸水素ナトリウムの上に注ぎ、２ｍＬ  酢酸エチルを添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物番号３０（７８％）を得た。
【０３１８】
実施例３２：化合物番号３１
【化１０７】
2019527709.tif 000120
【０３１９】
方法Ｂを使用して、ＡＢＡ−Ｉ２（１１７ｍｇ）を、水（０．３３ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７当量）、トルエン（２．０ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して４−（４−イソプロピルピペリジニル）フェニルボロン酸（５．４当量）とカップリングして、８％の収率で化合物番号３１を得た。
【０３２０】
実施例３３：化合物番号３２
【化１０８】
2019527709.tif 000121
化合物番号３０  化合物番号３２
【０３２１】
化合物番号３０（９３．９ｍｇ）、ＥＤＣ（１．１６当量）、およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１．２１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中に、超音波処理しながら溶解した。酢酸（１．２当量）を添加し、透明な淡黄色の溶液を室温においておよそ３．５時間撹拌した。酢酸（６．０当量）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４．８３当量）、およびＥＤＣ（５．０当量）の別の部分を添加し、反応をＨＰＬＣによってモニターした。完了した後、その反応物を濃縮し、クロマトグラフィーを行った（逆相クロマトグラフィー、水（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）中の４０％から１００％  ＡＣＮ（０．０７％ｖ／ｖ  ＴＦＡ））。同様の画分を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物番号３２を９２％収率で得た。
【０３２２】
実施例３４：化合物番号３３
【化１０９】
2019527709.tif 000122
【０３２３】
方法Ｂを使用して、化合物３−１（１０３ｍｇ）を、水（０．３３ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１％ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０当量）、トルエン（２．０ｍＬ）、および０．６Ｍエタノールを使用して６−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）］−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（４．０当量）とカップリングして、２３％の収率で化合物番号３３を得た。
【０３２４】
実施例３５：ＡｂＡ誘導体の抗真菌活性
【０３２５】
実施例２〜３４に記載される化学合成からの生成物を、以下に記載される方法を使用して、位置異性体のさらなる精製または分離を行わずに陰性コントロールとしてアンホテリシンＢを使用するインビトロのアッセイを使用して、位置異性体のさらなる精製または分離を行わずにいくつかの真菌株に対する抗菌活性に関してアッセイした。
【０３２６】
材料および方法
【０３２７】
試験化合物
【０３２８】
オーレオバシジンおよび試験化合物（すなわち、本発明のＡｂＡ誘導体）を、Ｋａｌｅｘｓｙｎ，  Ｉｎｃ．（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，  ＭＩ）から粉末として受け取り、アッセイの日まで４℃において貯蔵した。陰性コントロールであるアンホテリシンを、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから得、同様の条件下で貯蔵した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイにおけるその試験化合物濃度範囲は、表３に示されるとおり、０．００２〜６４μｇ／ｍＬであった。エタノール（９５％）を、全ＡｂＡ化合物のための溶媒および希釈剤として使用した。アンホテリシンＢを、０．０６〜６４μｇ／ｍＬで試験した。アンホテリシンＢ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ；  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ；  カタログ番号Ａ９５２８−１００ＭＧ，  ロット番号１２０Ｍ４０８７）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；  Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ；  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ；  カタログ番号４７２３０１  ロット番号ＳＨＢＤ２０７２Ｖ）で溶解および希釈した。
【０３２９】
溶媒を試験薬剤に添加し、ストック溶液を使用する前におよそ１時間室温に静置して、自動滅菌（ａｕｔｏ  ｓｔｅｒｉｌｉｚｅ）した。ストック溶液を、試験プレートの中で所望の最高濃度の４０×に調製した。
【０３３０】
【表３】
2019527709.tif 000123
【０３３１】
試験単離株の全てを、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、臨床検査室、またはＡｕｒｅｏｇｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから直接のいずれかから、始めに受け取った。Ｍｉｃｒｏｍｙｘによって貯蔵された生物を、各生物に適した寒天培地上で培養した。分離プレートから綿棒でコロニーを拾い上げ、凍結防止物質を含む適切なブロス中に懸濁した。その懸濁物を、クライオジェニックバイアルへとアリコートに分け、−８０℃で維持した。
【０３３２】
試験する前に、Ｃａｎｄｉｄａ単離株を、凍結したバイアルからサブローデキストロース寒天上に画線培養した。その酵母単離株を、使用前に４８時間３５℃でインキュベートした。その真菌単離株を、Ｍｉｃｒｏｍｙｘにおいて事前に調製し、４℃においてリン酸緩衝食塩水中で貯蔵した数え上げた真菌ストックから得た。
【０３３３】
試験培地。ＭＩＣアッセイに使用した培地は、ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ；  ロット番号ＡＹＢ６０２８７Ａ）のＲＰＭＩ−１６４０培地であった。その培地を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ガイドライン（１、２）に従って調製し、０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−８０を含むように改変した。Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ  ＡＴＣＣ  ２２０１９（ＭＭＸ  ２３２３）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ＭＹＡ−３６２６（ＭＭＸ  ５２８０）を、Ｔｗｅｅｎ−８０なしでも試験して、ＣＬＳＩ（３）に従ってアンホテリシンＢの定性コントロールのデータを提供し、試験薬剤の活性に対するＴｗｅｅｎ−８０の影響を評価した。
【０３３４】
試験手順。ＭＩＣアッセイ法は、ＣＬＳＩ（１、２）によって記載される手順に倣い、自動化液体取り扱い機を使用して、系列希釈および液体移動を行った。自動化液体取り扱い機は、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００およびＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，  Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ）を含んだ。標準的な９６ウェルマイクロ希釈プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３７９５）中の第２列〜第１２列のウェルに、１５０μｌの適切な希釈剤（調査する化合物については９５％  ＥｔＯＨ、アンホテリシンＢについては１００％  ＤＭＳＯ）を満たした。これらのアッセイプレートを、「マザープレート」とし、このプレートからアッセイの「娘プレート」を調製した。薬物（試験プレート中で所望の最高濃度の４０×において３００μＬ）を、マザープレートの第１列の適切なウェルに分与した。Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を使用して、「マザープレート」において第１１列まで２倍系列希釈を作製した。第１２列のウェルは、薬物を含まず、生物増殖コントロールウェルとして供した。
【０３３５】
娘プレートに、２種のＱＣ単離株の試験のために、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４上に１８５μＬ／ウェルでＲＰＭＩ＋０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−８０またはＴｗｅｅｎ−８０を含まないＲＰＭＩを載せた。娘プレートを、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ機器上に準備し、マザープレートの各ウェルから、各娘プレートの各対応するウェルへと１工程で５μＬの薬物溶液を移した。
【０３３６】
各生物の標準化接種物を、ＣＬＳＩ法（１、２）に従って調製した。Ｃａｎｄｉｄａ単離株に関しては、コロニーを画線培養プレートから拾い上げ、０．５マクファーランド濁度標準に等しくなるようにＲＰＭＩ中に懸濁物を調製した。この懸濁物を、ＲＰＭＩ中で１：１００希釈したところ、およそ０．５〜２．５×１０３  ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度を生じた。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ単離株に関しては、事前に決定した芽胞数（ＣＦＵ／ｍＬ）に基づいて、懸濁物をＲＰＭＩ中に希釈し、その結果、接種後におよそ０．２〜２．５×１０４  ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度が達成された。各生物の接種物を、長さで分割した滅菌レザバ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）へと分与し、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を使用して、プレートに接種した。接種が低薬物濃度から高薬物濃度まで行われるように、娘プレートを、裏返しにしてＢｉｏｍｅｋ  ２０００作業表面に置いた。Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００は、１０μＬの標準化接種物を各ウェルに送達した。従って、その娘プレートのウェルは最終的に、１８５μＬのブロス、５μＬの薬物溶液、および１０μＬの接種物を含んだ。
【０３３７】
プレートを、３段に積み重ね、一番上のプレートを蓋で覆い、プラスチックバッグの中に入れ、３５℃でインキュベートした。Ｃａｎｄｉｄａ単離株を、２４時間インキュベーション後に、および４８時間で再び読み取った。そのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓプレートを読み取る前に４８時間、インキュベートした。
【０３３８】
そのマイクロプレートを、プレートビューワーを使用して底から見た。各マザープレートに関して、非接種溶解度コントロールプレートを、薬物沈殿の証拠のために観察した。ＭＩＣを読み取り、生物の目に見える増殖を阻害した薬物の最低濃度として記録した。増殖コントロールウェルにおいて認められる菌糸成長と比較して、小さな丸い密集した菌糸形態へと成長がシフトしたＭＥＣを読み取った。
【０３３９】
化合物沈殿を、Ｔｗｅｅｎ−８０ありおよびなしで試験したときの全ての試験化合物に関して注記した。明瞭な沈殿を、試験化合物の高濃度で注記した。しかし、これらの高濃度での溶解度の欠如は、ＭＩＣ／ＭＥＣエンドポイントを読み取る能力に影響を及ぼさなかった。
【０３４０】
全ての試験薬物に関する最小阻害濃度（ＭＩＣ）および最小有効濃度（ＭＥＣ）の値を、表４〜１３に示す。
【０３４１】
【表４】
2019527709.tif 000124
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
【０３４２】
【表５】
2019527709.tif 000125
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
【０３４３】
【表６】
2019527709.tif 000126
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
【０３４４】
【表７】
2019527709.tif 000127
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
【０３４５】
【表８】
2019527709.tif 000128
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
【０３４６】
【表９】
2019527709.tif 000129
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
【０３４７】
【表１０】
2019527709.tif 000130
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
２７２時間
【０３４８】
【表１１】
2019527709.tif 000131
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
２７２時間
【０３４９】
【表１２】
2019527709.tif 000132
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
２７２時間
【０３５０】
【表１３】
2019527709.tif 000133
１ＣＬＳＩ  ＱＣ範囲を括弧の中に示す。
【０３５１】
さらに、上記のＭＩＣアッセイ手順に従って、化合物番号２５は、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｕｓにおいて０．１５μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。
【０３５２】
実施例３６：播種性アスペルギルス症の免疫不全マウスモデルにおける化合物番号２５の抗真菌効力
【０３５３】
この研究は、免疫不全マウスモデルにおいて血行性の播種性アスペルギルス症に対する化合物番号２５の効力を評価することを目的とした。化合物番号２５を、位置異性体のさらなる精製または分離なしに、実施例２６に記載されるように調製した。
【０３５４】
体重が約２０ｇの雌性ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｗｉｌｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＭＡ）の必要数を注文するように、Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＡｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＡＲＣ）に依頼した。動物を、使用する前に最低５日間馴化した。動物部屋の環境制御を、温度１６〜２２℃、相対湿度３０〜７０％、および１２：１２  明暗サイクルを維持するように設定した。
【０３５５】
標準接種物の調製
【０３５６】
ａ．生物
【０３５７】
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ  ＭＲＬ＃  ２１８６５の臨床単離株を、Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＷＲＵ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｙｃｏｌｏｇｙから得た。この株に対する化合物２５の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、このインビボ試験の開始前に評価して、試験化合物の活性を確認した。ＭＩＣ評価のエンドポイントを、２４時間および４８時間での５０％阻害および１００％阻害において読み取った。凍結したストックから、細胞を、ポテトデキストロース寒天（ＰＤＡ）プレート上で継代培養した。細胞を、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む滅菌食塩水を使用して採取し、遠心分離し、通常食塩水（０．８５％  ＮａＣｌ）で３回洗浄した。１×１０７のチャレンジ接種物を、血球計数器を使用して調製した。
【０３５８】
ｂ．消耗品および装置
血球計数器                ボルテックス  
滅菌コニカルチューブ      遠心分離機
セロロジカルピペット      手袋
使い捨てシリンジ          セルカウンター
容量設定可能ピペット      培養プレート
顕微鏡                    振盪ウォーターバス
【０３５９】
ｃ．試薬および培地
滅菌通常食塩水（０．８５％）
クロラムフェニコール（寒天培地の０．０５ｇ／Ｌ）
ポテトデキストロース寒天（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
【０３６０】
ｄ．接種物数の検証
【０３６１】
接種物数をチェックするために、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ作業用分生子懸濁物の１０倍希釈液を、ＰＤＡ培地上にプレートした。そのプレートを、３７℃において２〜４日間インキュベートし、コロニー数を決定した。
【０３６２】
免疫抑制
【０３６３】
マウスにシクロホスファミド２００ｍｇ／ｋｇを、チャレンジの３日前に静脈内投与して与えた。チャレンジの当日に、白血球計数のために各群から１匹のマウスの血液を集めて、免疫抑制を検証した。
【０３６４】
感染
【０３６５】
各マウスに、０．１ｍｌの通常食塩水中の１×１０７  分生子を（尾静脈を介して）接種した。動物は、接種物の成功裡のＩＶ投与および接種物確認の後に、感染したとみなした。処置の効力およびコントロール群を、真菌負荷に関しては１群あたり５匹のマウス（無作為に選択）を、および生存に関しては１群あたり１０匹のマウスを使用して、組織真菌負荷および生存を指標として評価した。
【０３６６】
処置群
【０３６７】
感染したマウスを、以下の群へと無作為化した（１群あたり、組織腫瘍負荷に関しては５匹、および生存に関しては１０匹）；化合物番号２５（２００ｍｇ／ｋｇ）、ボリコナゾール、ビヒクル、および非処置コントロール群。
【０３６８】
処置スケジュール
【０３６９】
接種の２時間後に開始して、動物を経口で処置した。化合物２５を、７日間の期間にわたって１日に１回投与した。その一方で、ボリコナゾール  ３０ｍｇ／ｋｇを、７日間にわたって１日に２回投与した。
【０３７０】
組織真菌負荷
【０３７１】
マウスを、処置の最終日の１日後に屠殺した；次いで、腎臓および肺を無菌的に取り出して秤量した。組織をホモジナイズし、リン酸緩衝化食塩水で系列希釈した。そのホモジネートをＰＤＡプレート上で２〜４日間培養して、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定した；組織真菌負荷を、ＣＦＵ／ｇ  組織として表した。この実験からのデータを、図３４で提供する。
【０３７２】
生存分析
【０３７３】
感染したマウスをモニターし、病気の任意の徴候（すなわち、嗜眠、体重減少、全身的な発育阻害（ｇｅｎｅｒａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｔｏ  ｔｈｒｉｖｅ））、または死亡を、接種後２８日間にわたって１日に２回記録した。各処置群の平均体重を、毎日記録した。飼料／飲料を摂取できない瀕死の動物を、安楽死させた。この実験からのデータを、図３３に提供する。
【０３７４】
統計分析
【０３７５】
分析のために、平均ｌｏｇ１０  ＣＦＵ±標準偏差を、得られたデータから計算し、種々の処置群間で比較した。一元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定を、有意性を決定するのに使用した。生存における差異を、カプラン・マイアー検定を使用して比較する。全ての統計分析を、ＳＰＳＳ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標），  バージョン２２．０（Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＬ）を使用して行った。０．０５未満のＰ値を統計的に有意と見做した。
【０３７６】
実施例３７：化合物Ｘの位置異性体の抗真菌活性
【化１１０】
2019527709.tif 000134
【０３７７】
図３５を参照して、化合物Ｘ異性体の分取分離を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  ＰＲＥＰ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍカラムで行った。そのカラムを、室温（２３℃）において、ボックスカー（いくつかの連続した）注入を使用して５５％  ＡＣＮ（０．１％  ギ酸を含む）の均一濃度で運転した。流速は、８．５ｍｌ／分であった。
【０３７８】
分離した位置異性体の各々を、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｅｓにおける抗真菌活性に関して実施例３５に記載されるようにアッセイした。化合物Ｘのパラ置換位置異性体は、＞２．５μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した一方で、化合物Ｘのメタ置換位置異性体は、０．６μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。
【０３７９】
（他の実施形態）
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって、限定しないと解釈されることが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１Ａ】
2019527709.tif 000190
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【国際調査報告】
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