(57)【要約】本発明は、対象に経口投与するための錠剤であって、治療有効量のＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含み、ラクトースを実質的に含まない、錠剤を対象とする。また、本発明は、アルツハイマー病及び／またはパーキンソン病を含めた疾患または状態を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に当該処置に関する錠剤を投与することを含む、方法も対象とする。【選択図】図１
2019529502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含む錠剤であって、ラクトースを実質的に含まない、前記錠剤。
【請求項２】
スクロース、トレハロース、マルトース、イソマルトース、マルツロース、イソマルツロース、ツラノース、及びセロビオースからなる群から選択されるラクトースの異性体を実質的に含まない、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
ラクトースの全ての異性体を実質的に含まない、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
ガラクトース、グルコース、フルクトース、リボース、キシロース、及びこれらの異性体からなる群から選択される還元糖を実質的に含まない、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
いかなる還元糖もその異性体も実質的に含まない、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
約２．５ｍｇから約２００ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
約５０ｍｇから約１００ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
約５ｍｇから約１５ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項９】
即放性錠剤である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で溶解の試験を行ったときに、６０分以内に少なくとも約９０％の前記ＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩が放出される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１１】
ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で溶解の試験を行ったときに、３０分以内に少なくとも約８０％の前記ＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩が放出される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１２】
ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で溶解の試験を行ったときに、１５分以内に少なくとも約７０％の前記ＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩が放出される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１３】
マンニトールを実質的に含まない、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１４】
マンニトールの全ての異性体を実質的に含まない、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１５】
ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、及びマルチトールからなる群から選択される化合物を実質的に含まない、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１６】
約４ｋｐから約１５ｋｐの平均錠剤硬度を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１７】
微結晶性セルロースをさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１８】
前記微結晶性セルロースが、約２０μｍから約１８０μｍの公称粒径を有するアルファ−セルロースの部分解重合により調製された微結晶性セルロースである、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
患者に１つの錠剤を投与した後に、前記錠剤が約１時間から約４時間の範囲のＳＹＮ１２０のＴｍａｘをもたらす、請求項１に記載の錠剤。
【請求項２０】
患者に１つの錠剤を投与した後に、前記錠剤が約１．５時間から約５時間の範囲のＳＹＮ１２０の平均Ｔｍａｘをもたらす、請求項１に記載の錠剤。
【請求項２１】
患者に１つの錠剤を投与した後に、前記錠剤が、投与１ｍｇ当たり約４ｎｇ／ｍＬから約６．５ｎｇ／ｍＬの範囲のＳＹＮ１２０の平均Ｃｍａｘをもたらす、請求項１に記載の錠剤。
【請求項２２】
患者に１つの錠剤を投与した後に、前記錠剤が約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬから約６，０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの範囲のＳＹＮ１２０の平均ＡＵＣ０−２４をもたらす、請求項１に記載の錠剤。
【請求項２３】
患者に１つの錠剤を投与した後に、前記錠剤が約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬから約７，５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの範囲のＳＹＮ１２０の平均ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、請求項１に記載の錠剤。
【請求項２４】
対象における認知状態または認知疾患を処置する方法であって、前記処置を必要とする対象に、請求項１から２３に記載の錠剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
前記対象が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群、自閉症、統合失調症に付随する認知障害、多発性硬化症に付随する認知障害、不安、うつ病、躁うつ病、精神異常、てんかん、自閉症、強迫性障害、気分障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害、拒食症、過食症、肥満、パニック発作、アカシジア、注意欠陥多動障害、注意欠陥障害、薬物乱用からの離脱、統合失調症、脊髄外傷に付随する神経障害、頭部損傷に付随する神経障害、脳卒中に付随する神経障害、脳血管疾患に付随する神経障害、ならびに腸機能障害からなる群から選択される疾患または状態を患っている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
対象の認知機能を改善する方法であって、前記改善を必要とする対象に、請求項１から２３のいずれか１項に記載の錠剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記対象がアルツハイマー病と診断されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象がパーキンソン病と診断されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与することが、ＳＹＮ１２０の５０ｍｇ錠剤を１日１回７日間投与し、次にＳＹＮ１２０の１００ｍｇ錠剤を１日１回７日間投与し、次にＳＹＮ１２０の１００ｍｇまたは２００ｍｇ錠剤を以後１日１回投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／４０２，３５７号の優先権及び利益を主張し、その全体があらゆる目的において参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、主として高齢者に生じる、最も一般的な形態の認知症である。アルツハイマー病は、進行性の神経変性疾患であり、米国に３１０万人、世界に２，６６０万人を超える患者がいる。全般的な人口の高齢化を考慮すると、アルツハイマー病の全体罹患率は、今後増加することが予想される。研究者らは、アルツハイマー病の世界的罹患率が２０５０年までに４倍になり、１億人超になると予測している。
【０００３】
アルツハイマー病や他の認知症における中心的特徴の１つとは考えられていないが、精神神経性の症状は、患者及び介護者の生活の質に影響を及ぼす重要な因子としてますます認識されており、また養護ホーム入所のきっかけとなり得るものである。
【０００４】
認知機能不全の改善を目指す最新の処置は、アルツハイマー病の認知欠損が中枢神経系におけるコリン作動系の機能喪失に端を発し得るという仮説に基づいている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、現在のアルツハイマー病治療の主力となるものであり、これにはドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））、及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））が含まれる。これらのコリン作動性増強処置は、一部の患者にいくらかの対症的改善をもたらす一方、処置対象の患者の多くに対する治療応答が十分なものではない。
【０００５】
認知症は、パーキンソン病を有する患者及び介護者の生活の質にも大きく影響を及ぼす。認知症に対する安全かつ有効な処置の選択肢が非常に必要とされている。パーキンソン病認知症に対する現状の処置は、ほとんどにおいて、アルツハイマー病で利用されている処置に由来するものである。リバスチグミンは、パーキンソン病認知症向けに唯一ＦＤＡに承認された薬剤であり、これが第一選択処置となる。しかし、認知機能不全を患う患者を助けるためのより有効な処置が必要とされている。したがって、精神神経性の症状、特に精神病性の症状の処置、ならびにアルツハイマー病及び／またはパーキンソン病に起因する認知的な有害作用の処置に対する高いアンメットメディカルニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の一実施形態は、ＳＹＮ１２０を含む組成物を含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、錠剤とすることができる。別の実施形態では、錠剤は、対象に経口投与するためのものとすることができる。別の実施形態では、経口投与用の錠剤は、治療有効量のＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、本発明の組成物／錠剤は、微結晶性セルロースも含むことができる。別の実施形態では、本発明の組成物／錠剤は、ラクトースを実質的に含まない。さらに別の実施形態では、本発明の組成物／錠剤は、マンニトールを実質的に含まない。また別の実施形態では、本発明の組成物／錠剤は、ラクトース及びマンニトールの両方を実質的に含まない。
【０００７】
別の実施形態では、錠剤は、約２．５ｍｇから約２００ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含む。別の実施形態では、錠剤は、約５０ｍｇから約１００ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含む。別の実施形態では、錠剤は、約５ｍｇから約１５ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０００８】
別の実施形態では、錠剤は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約５ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約１０ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約２０ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約２５ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約３０ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約４５ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約５０ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約６０ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約７５ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約１００ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約１２５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約１５０ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約１７５ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。別の実施形態では、錠剤は、約２００ｍｇのＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含むことができる。
【０００９】
本発明のＳＹＮ１２０錠剤における好適な１日用量は、例えば、１日１回用量、または代替的に１日複数回用量（２回以上）として、約２０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日を範囲とすることができる。特定の実施形態では、１日用量は、２０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、２０ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、２５ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３０ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４０ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５０ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、６０ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、７０ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、８０ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、９０ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１００ｍｇ／日またはその医薬的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１１０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１３０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１４０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１６０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１７０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１８０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１９０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、２００ｍｇ／日である。一部の場合では、または一部の患者については、より高い１日用量、例えば、３００ｍｇ／日または６００ｍｇ／日の錠剤を投与することができる。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３７５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４７５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５７５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、６００ｍｇ／日である。典型的な最大１日用量は６００ｍｇ／日であり、典型的な最小１日用量は１０ｍｇ／日である。
【００１０】
本発明の一部の実施形態では、錠剤は即放性錠剤である。別の実施形態では、ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で溶解の試験を行ったときに、６０分以内に少なくとも９０％のＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩が放出される。
【００１１】
別の実施形態では、ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で溶解の試験を行ったときに、３０分以内に少なくとも８０％のＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩が放出される。
【００１２】
別の実施形態では、ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で溶解の試験を行ったときに、１５分以内に少なくとも７０％のＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩が放出される。
【００１３】
別の実施形態では、本発明の組成物／錠剤は、微結晶性セルロースを含むことができる。特定の実施形態では、微結晶性セルロースは、典型的には約５０μｍから約１８０μｍの範囲の粒径を有する、１つ以上の部分解重合アルファ−セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１及びＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２（木材パルプの加水分解により作製された部分解重合アルファ−セルロース、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから入手可能；それぞれ５０μｍ粒径及び１００μｍ粒径、３．０−５．０％の水分）から選択される。
【００１４】
別の実施形態では、錠剤は、マンニトールを実質的に含まない。別の実施形態では、錠剤は、約４ｋｐから約１５ｋｐ（例えば、約５ｋｐ）の平均錠剤硬度を有する。
【００１５】
また、本発明は、アルツハイマー病及び／またはパーキンソン病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に本発明のＳＹＮ１２０組成物／錠剤を投与することを含む、方法も含む。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に本発明のＳＹＮ１２０組成物／錠剤を投与することを含む、方法を含む。別の特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に本発明のＳＹＮ１２０組成物／錠剤を投与することを含む、方法を含む。
【００１７】
本発明は、さらに、本発明のＳＹＮ１２０組成物または錠剤を用いた処置を開始する方法であって、ＳＹＮ１２０の用量を、初期の１日用量約２０ｍｇ／日を約１週間、次に約５０ｍｇ／日を約１週間、それ以後に約１００ｍｇ／日、と決定することを含む、方法を含む。他の実施形態では、本発明は、本発明のＳＹＮ１２０組成物または錠剤を用いた処置を開始する方法であって、ＳＹＮ１２０の用量を、初期の１日用量約５０ｍｇ／日を約１週間、それ以後に約１００ｍｇ／日、と決定することを含む、方法を含む。さらに他の実施形態では、本発明は、本発明のＳＹＮ１２０組成物または錠剤を用いた処置を開始する方法であって、ＳＹＮ１２０の用量を、初期の１日用量約５０ｍｇ／日を約１週間、次に約１００ｍｇ／日を約１週間、それ以後に２００ｍｇ／日、と決定することを含む、方法を含む。
【００１８】
また、本発明は、患者の認知機能を改善する方法であって、当該改善を必要とする患者に本発明のＳＹＮ１２０組成物／錠剤を投与することを含む、方法も含む。別の実施形態では、患者は、アルツハイマー病と診断されている。別の実施形態では、患者は、パーキンソン病と診断されている。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ラクトースを希釈剤として用いたＳＹＮ１２０錠剤からのＳＹＮ１２０及び不純物の溶出クロマトグラムを示している。
【図２】不純物の質量スペクトル及び元素式を示している。
【図３】ＲＲＴ  ０．３０における不純物（上）及びＳＹＮ１２０（下）のＭＳ／ＭＳスペクトルを示している。
【図４】ラクトースがＳＹＮ１２０と共有結合反応して不純物を形成する提唱機構を示している。
【図５】ＳＹＮ１２０顆粒のスケールアップ製造プロセスの図を示している。
【図６】単回投与としての経口投与後の２ｍｇから６００ｍｇのＳＹＮ１２０の後の平均血漿中濃度を示している。図６Ａは線形スケールを示し、図６Ｂは半対数スケールを示している。
【図７】１日目に１００ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇのＳＹＮ１２０を経口投与した後の、ＳＹＮ１２０の平均血漿中濃度を示している。図７Ａは線形スケールを示し、図７Ｂは半対数スケールを示している。
【図８】１４日目に１日１回投与の１００ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇのＳＹＮ１２０を経口投与した後の、ＳＹＮ１２０の平均血漿中濃度を示している。図８Ａは線形スケールを示し、図８Ｂは半対数スケールを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
全ての刊行物、特許、及び特許出願は、これらの中の任意の図面及び付属書類を含めて、個々の刊行物、特許、または特許出願、図面、もしくは付属書類が、具体的かつ個々に、あらゆる目的においてその全体が参照により組み込まれていることが示されている場合と同じ程度に、あらゆる目的においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
定義
【００２１】
「医薬的に許容される」という用語は、動物またはヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏの使用向けに生物学的または薬理学的に適合性であることを意味し、また、動物における使用、より詳細にはヒトにおける使用向けに、連邦政府もしくは州政府の規制機関による承認を受けていること、または米国薬局方もしくは他の広く認識された薬局方に収載されていることを意味し得る。
【００２２】
本明細書において、「〜を実質的に含まない」という用語は、提案された用量で投与されたときに治療有効量の化合物を含まないことを意味するが、治療有効量ではない微量の化合物を含んでもよい。ラクトースのような還元糖、及び／またはマンニトールのような糖アルコールを「実質的に含まない」本発明の組成物に関しては、ごくわずかな量のラクトースのような還元糖、及び／またはマンニトールが、例えば、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満（この間の全ての範囲及びサブ範囲を含む）存在してもよい。
【００２３】
本明細書において「対象」という用語は、あらゆる生物を含み、「患者」という用語を含む。「対象」とは、ヒトまたは他の任意の動物を指すことができる。
【００２４】
「処置する」という用語は、対象における状態の少なくとも１つの症状を軽減すること、緩和すること、遅延すること、低減すること、反転すること、改善すること、または管理することのうちの１つ以上を意味する。また、「処置する」という用語は、状態を抑止すること、発症（すなわち、状態の臨床的徴候の前の期間）を遅らせること、または状態を発生もしくは悪化させるリスクを低減することの１つ以上も意味する。
【００２５】
「投与可能」という用語は、患者に投与することができる組成物を定義する。同様に、「投与する」とは、組成物を患者に投与する行為、または患者もしくは組成物を摂取する患者が利用可能なこのような組成物を作製する行為を指す。
【００２６】
本明細書において、「約」という用語は、特定の成分の薬用量または薬用量範囲の前に置かれた場合、記載の量または範囲を近接して上回り及び／または近接して下回り、記載の量または範囲からの特定の成分の治療効果を明白に改変しない量または範囲を指す。
【００２７】
本明細書において、「即放性」（ＩＲ）という用語は、剤形の投与後約１時間以内に薬物の約８０％以上が放出されることを指す。代替的に、「即放性」（ＩＲ）という用語は、ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で溶解の試験を行ったときに、６０分以内に約８０％以上の薬物が放出されることを指す。
【００２８】
本出願の目的において、「ラクトース」は、様々な一般的形態のラクトース、例えば、無水α−ラクトース、無水β−ラクトース、非晶質ラクトース、及びラクトース一水和物のいずれかを指すために使用される。
【００２９】
同様に、本出願の目的において、「マンニトール」は、様々な一般的形態のマンニトール、例えば、既知のα−、β−、及びδ−マンニトール多形、非晶質形態、水和物、及び半水和物などのいずれかを指すために使用される。
【００３０】
本発明は、化合物ＳＹＮ１２０を含む組成物に関する。ＳＹＮ１２０は、以下に同定される構造を有する。
ＳＹＮ１２０構造
【化１】
2019529502.tif 000003
【００３１】
ＳＹＮ１２０は、５−ＨＴ６受容体の強力な高親和性（ｐＫｉ９．６）アンタゴニストである。５−ＨＴ６受容体はほぼ独占的に脳内で発現し、脳内でガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）神経伝達を活性化する。この受容体のアンタゴニストは、グルタミン酸及びアセチルコリンの放出を増加する。グルタミン酸作動性及びコリン作動性の神経伝達におけるこの二重の増強は、げっ歯類及び霊長類において観察されているような５−ＨＴ６アンタゴニストの認知促進効果に寄与すると考えられている。臨床データも、５−ＨＴ６アンタゴニストが、ヒトにおける年齢及びスコポラミン誘導の認知的欠損を減弱し得ることを示唆している。
【００３２】
また、ＳＹＮ１２０は、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合し、これらに対するアンタゴニストとして作用することも知られている（それぞれｐＫｉ７．８、７．７、及び８．１）。他のサブタイプのように、５−ＨＴ２受容体はセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）に結合する。この受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であり、神経伝達を媒介する。５−ＨＴ２受容体サブタイプ、特に５−ＨＴ２ａサブタイプの調節は、動物及びヒトにおいて、認知促進効果を有し、また、精神神経性障害のような他の神経異常も改善することが示されている。したがって、ＳＹＮ１２０は、複数の作用様式を通じて、記憶、注意、学習、及び意思決定のような認知障害、そして幻覚、妄想、錯乱、激高、睡眠障害、不安、及びうつ病のような精神神経性障害を含めた、ヒトにおける神経欠損を改善することが予測される。そのため、ＳＹＮ１２０は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病のような神経変性に起因する認知障害及び精神障害、加えて他の形態の認知症（例えば、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群、自閉症、統合失調症に付随する認知障害、及び多発性硬化症）、不安、うつ病、躁うつ病、精神異常、てんかん、自閉症、強迫性障害、気分障害、片頭痛、睡眠障害、摂食障害（例えば、拒食症、過食症、及び肥満）、パニック発作、アカシジア、注意欠陥多動障害、注意欠陥障害、薬物乱用（コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン）からの離脱、統合失調症、ならびに脊髄外傷、頭部損傷、または脳卒中及び脳血管疾患に付随する神経障害に有用な処置であることが予測される。また、ＳＹＮ１２０は、腸機能障害のようなＧＩ障害の処置にも有用であり得る。
【００３３】
ＳＹＮ１２０化合物は、米国特許第７，３１２，３５９号；第８，０９３，４２４号；第８，８８９，９０６号；及び７，７１３，９５４号で説明されており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの特許では、ＳＹＮ１２０化合物に対し、認知障害の処置のスクリーニングが行われたが、経口用錠剤のような様々な剤形のＳＹＮ１２０に関する全般的な開示内容が提供されているに過ぎない。具体的には、これらの特許や先行技術は、いかなる具体的な組成物の説明もしておらず、当技術分野で公知の一般的な医薬的に許容される賦形剤と合わせたときのいかなる適合性の問題も示唆しておらず、また、本明細書で説明されている状態を処置するのに好適な投与または望ましい薬物動態（ＰＫ）についてのいかなる指針も提供していない。むしろ、これらは、ＳＹＮ１２０が、従来の担体と共に、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低５０融点ワックス（ｌｏｗ  ５０  ｍｅｌｔｉｎｇ  ｗａｘ）、ココアバターなどと共に、製剤化され得ることを示唆している。
【００３４】
しかし、本発明者らは、ＳＹＮ１２０が予想外にも、極めて一般的に使用されている希釈剤であるラクトースと共有結合的に反応し、それにより、望ましくない不純物や不安定な医薬組成物を薬物と共に産生することを見いだした。実際に、ラクトースは、医薬産業において最も一般的かつ普及している希釈剤であり、経口用即放性錠剤で使用されている。以下の実施例１及び２では、それぞれ１００ｍｇのＳＹＮ１２０及び５ｍｇのＳＹＮ１２０を含む経口用錠剤が提供される。しかし、実施例１及び２における錠剤の安定性を調べたところ、錠剤中の未知の不純物が示された。この不純物は、活性薬物ＳＹＮ１２０ではなく、錠剤中の賦形剤のいずれでもないと判定された。図１−４を参照。
【００３５】
したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、治療有効量のＳＹＮ１２０またはその医薬的に許容される塩を含む製剤及び医薬組成物に関する。特定の実施形態では、ＳＹＮ１２０がラクトースと予想外の共有結合的反応をすることから、本発明の製剤及び医薬組成物は、ラクトースを実質的に含まないものとすることができる。さらに、ＳＹＮ１２０とラクトースのような還元糖との間の共有結合的反応は、ＳＹＮ１２０内のウレア基の「アミン」部分の求核性及び塩基性が低いことから、特に予想外のことである。図１−４を参照。図４に見られるように、ウレア基のアミン部分は求核基として作用し、メイラード型反応と同様の機構により反応して、その結果がラクトースに対するアミンのグリコシド結合である。このような反応は、特に、メイラード型反応においてラクトースと反応することがより一般的に知られているはるかに強い求核性の一級アミン（または二級アミン）に比べて、アミド結合からの電子対非局在化によりＳＹＮ１２０アミンの求核性が低いことを考えると、確かに予想外である。
【００３６】
さらに、より求核性の高い一級アミン（または二級アミン）のメイラード型反応は、一般にラクトースと共に生じることが知られているが、これはラクトースが還元糖である、すなわち、遊離アルデヒド基または遊離ケトン基を有する糖であるためである。ＳＹＮ１２０のアミノは低い求核性のために予想外にラクトースと反応するが、同様の反応がＳＹＮ１２０と他の還元糖とでも生じる可能性がある。したがって、一実施形態では、製剤及び医薬組成物は、還元糖を実質的に含まない。別の実施形態では、製剤及び医薬組成物は、ラクトース、ガラクトース、グルコース、マルトース、フルクトース、リボース、及び／またはキシロースからなる群から選択される還元糖を実質的に含まない。別の実施形態では、製剤及び医薬組成物は、さらに、還元糖のいかなる異性体も医薬的に許容される誘導体も実質的に含まない。例えば、本発明の製剤及び医薬組成物は、さらに、ラクトース及び／またはマンニトールのいかなる還元糖異性体も医薬的に許容される誘導体も実質的に含まない。特定の実施形態では、本発明の組成物は、ラクトースの異性体、例えば、スクロース、トレハロース、マルトース、イソマルトース、マルツロース、イソマルツロース、ツラノース、及びセロビオースを実質的に含まない。別の実施形態では、ソルビトールのようなマンニトールの異性体、ならびにキシリトール、エリスリトール、ラクチトール、及びマルチトールのようなマンニトールに密接に関連する化合物を実質的に含まない。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、固体剤形または組成物の形態、例えば、丸薬、カプセル、錠剤、ゲルカプレット、ソフトゲル、ロゼンジ、オブラートなどの形態をとる。特定の実施形態では、固体剤形とは、錠剤のことである。別の特定の実施形態では、錠剤は、対象に経口投与するためのものである。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、本発明の錠剤またはＳＹＮ１２０組成物を対象に投与する方法を含むことができる。別の実施形態では、当該方法は、錠剤またはＳＹＮ１２０組成物を対象に投与して、アルツハイマー病及び／またはパーキンソン病の負の効果を処置することを含むことができる。
【００３９】
特定の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に本発明のＳＹＮ１２０組成物／錠剤を投与することを含む、方法を含む。別の特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に本発明のＳＹＮ１２０組成物／錠剤を投与することを含む、方法を含む。
【００４０】
ラクトースと合わせたＳＹＮ１２０の不適合性により、他の希釈剤を用いたＳＹＮ１２０錠剤製剤について研究を行った。例えば、マンニトール及び微結晶性セルロースのような他の希釈剤に対し、安定性ならびに妥当な硬度及び破砕性のいずれについても研究を行った。実施例４−６を参照。しかし、予想外なことに、マンニトールもＳＹＮ１２０錠剤における適合性の問題を有することが分かった。例えば、表６は、ＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤が圧縮できないことを示し、市販流通のための破砕性要件を満たさない低い平均錠剤硬度（１．４８ｋＰ）を示している。したがって、本発明の別の実施形態では、錠剤は、希釈剤であるマンニトールを実質的に含まない。
【００４１】
実施例５−７は、微結晶性セルロースを含む製造された錠剤を示している。安定性の研究及び圧縮の研究から、５ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇの薬用量のＳＹＮ１２０錠剤が錠剤製剤において安定していることが示されている。したがって、本発明の別の実施形態では、本発明のＳＹＮ１２０錠剤は、希釈剤である微結晶性セルロースを含むことができる。別の実施形態では、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１及びＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２からなる群の１つ以上から選択される。
【００４２】
別の実施形態では、好適な希釈剤としては、例えば、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、糖などが挙げられ得る。特定の実施形態では、希釈剤はラクトース及びマンニトールの両方を実質的に含まない。
【００４３】
別の実施形態では、本発明の錠剤は、デンプン及び微結晶性セルロースを希釈剤として含むことができる。別の実施形態では、デンプンとは、アルファ化デンプンの１つのグレードであるスターチ１５００のことである。
【００４４】
他の医薬的に許容される賦形剤、例えば、充填剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤なども、本発明物に添加することができる。他の医薬的に許容される賦形剤としては、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、乳化剤及び／または可溶化剤、界面活性剤、香味料及び香料、保水剤、甘味剤、湿潤剤などが挙げられ、本発明物に添加することができる。
【００４５】
好適な充填剤、希釈剤、及び／または結合剤の例としては、微結晶性セルロース（様々なグレードのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔａｉ、またはＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ、Ｆ、及びＫ、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，Ｌｔｄ製のＭｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＨ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、及び他のセルロース誘導体、アガロース、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン、または化工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及びコメデンプンを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲンなどが挙げられる。
【００４６】
好適な崩壊剤の例としては、例えば、アルギン酸またはアルギン酸塩、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプン（例えば、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）及びＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））などが挙げられる。
【００４７】
流動化剤及び滑沢剤の具体的な例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または他の金属ステアリン酸塩、タルク、ワックス及びグリセリド、軽油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、水素化植物油、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、硫酸アルキル、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４８】
ある特定の実施形態では、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、デンプングリコール酸ナトリウム、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加される。
【００４９】
別の実施形態では、本発明の組成物は、異なる薬用量のＳＹＮ１２０を含むことができる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、約２．５ｍｇから約２００ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約５０ｍｇから約１００ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約５ｍｇから約１５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、様々な範囲及び薬用量のＳＹＮ１２０の組成物が、錠剤の形態をとることができる。
【００５０】
別の実施形態では、組成物は、約５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約１０ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約２０ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約２５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約４５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約５０ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約６０ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約７５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約１２５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約１７５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約２００ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。
【００５１】
別の実施形態では、本発明の組成物は、異なる低薬用量のＳＹＮ１２０を含むことができる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、約０．１ｍｇから約５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇから約２．５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約１ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約２ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約３ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約４ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約５ｍｇのＳＹＮ１２０を含むことができる。
【００５２】
本発明のＳＹＮ１２０組成物における好適な１日用量は、例えば、１日１回用量、または代替的に複数の１日用量（２回以上）として、約２０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日を範囲とする。特定の実施形態では、１日用量は、２０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日である。一部の例では、または一部の患者については、より高い１日用量、例えば、３００ｍｇ／日または６００ｍｇ／日を投与することができる。典型的な最大１日用量は６００ｍｇ／日であり、典型的な最小１日用量は１０ｍｇ／日である。
【００５３】
別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、６０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、７０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、８０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、９０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１１０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１３０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１４０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１６０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１７０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１８０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、１９０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、２００ｍｇ／日である。
【００５４】
別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、３７５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、４７５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、５７５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の１日用量は、６００ｍｇ／日である。
【００５５】
別の実施形態では、本発明のＳＹＮ１２０組成物は、漸増投与プロトコルの形態で開始することができる。別の実施形態では、漸増投与プロトコルは、ある特定の時間量の間、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、３週間、または４週間、同じ１日用量で開始することができる。次に、１日用量は、ある特定の時間量の間増加させることができ、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、３週間、または４週間、増加した１日用量を使用することができる。また別の実施形態では、１日用量は、再びある特定の時間量の間、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、３週間、または４週間、増加させることができる。特定の実施形態において、ＳＹＮ１２０組成物は、錠剤のような特定の剤形をとることができる。
【００５６】
別の実施形態では、すぐ上に記載されている漸増投与プロトコルは、１日薬用量の範囲内とすることができる。一実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、約１０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日とすることができる。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、３０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、４０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、６０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、７０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、８０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、９０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１１０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１３０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１４０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１６０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１７０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１８０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、１９０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の初期の１日用量は、２００ｍｇ／日である。
【００５７】
別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、約２０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日の範囲とすることができる。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加１日用量は、１００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、１５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、２００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、２５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加１日用量は、３００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、３５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、４００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、４５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、５５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、６００ｍｇ／日である。
【００５８】
別の実施形態では、漸増投与レジメンにおいてＳＹＮ１２０のさらに増加した１日用量が存在してもよく、１日用量は約２５ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日の範囲とすることができる。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加１日用量は、１００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、１５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、２００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、２５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加１日用量は、３００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、３５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、４００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、４５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、５５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ＳＹＮ１２０の増加した１日用量は、６００ｍｇ／日である。
【００５９】
一部の実施形態では、本発明のＳＹＮ１２０組成物の投与は、漸増投与プロトコルの形態で開始し、投与は、低用量にて、例えば、約２０または５０ｍｇ／日にて開始し、次に経時的に徐々に、約５０または１００ｍｇ／日に増加させ、必要な場合は、好適な維持用量が達成されるまで、さらに約２００ｍｇ／日に増加させる。例えば、投与は、１週間または２週間の２０ｍｇ／日にて開始し、次に１週間または２週間、５０ｍｇ／日に増加させ、それから１００ｍｇ／日の維持用量に増加させる。一部の患者については、投与は、１週間または２週間の約５０ｍｇ／日にて開始し、その後に１００ｍｇ／日に増加させ、任意選択により、これを１週間または２週間行ってから、さらに再び用量を約２００ｍｇ／日に増加させる。このような漸増投与プロトコルは、ＳＹＮ１２０を用いた維持処置を行う間の有害事象の発生率を低減する。
【００６０】
一部の実施形態では、投与は、本発明の特定の組成物に特有ではない漸増投与プロトコルの形態で開始することができる。一部の実施形態では、投与は、低用量で開始し、経時的に徐々に増加させることができる。組成物にかかわらず、開始用量は約２０または５０ｍｇ／日とし、経時的に徐々に増加させて約５０または１００ｍｇ／日とし、必要な場合は、好適な維持用量が達成されるまで、さらに約２００ｍｇ／日に増加させることができる。例えば、投与は、１週間または２週間の２０ｍｇ／日にて開始し、次に１週間または２週間、５０ｍｇ／日に増加させ、それから１００ｍｇ／日の維持用量に増加させる。一部の患者については、投与は、１週間または２週間の約５０ｍｇ／日にて開始し、その後に１００ｍｇ／日に増加させ、任意選択により、これを１週間または２週間行ってから、さらに再び用量を約２００ｍｇ／日に増加させる。
【００６１】
別の実施形態では、投与は、低用量で開始し、経時的に徐々に増加させることができ、このとき、開始用量、増加用量、投与レジメンは、本明細書で開示されている本発明の特定の組成物に依存する。開始用量は約２０または５０ｍｇ／日とし、経時的に徐々に増加させて約５０または１００ｍｇ／日とし、必要な場合は、好適な維持用量が達成されるまで、さらに約２００ｍｇ／日に増加させることができる。例えば、投与は、１週間または２週間の２０ｍｇ／日にて開始し、次に１週間または２週間、５０ｍｇ／日に増加させ、それから１００ｍｇ／日の維持用量に増加させる。一部の患者については、投与は、１週間または２週間の約５０ｍｇ／日にて開始し、その後に１００ｍｇ／日に増加させ、または、任意選択により、これを１週間または２週間行ってから、さらに再び用量を約２００ｍｇ／日に増加させる。
【００６２】
別の実施形態では、錠剤は即放性錠剤の形態をとる。別の実施形態では、溶解の試験を行ったときに、６０分以内に少なくとも９０％のＳＹＮ１２０が放出される。別の実施形態では、溶解の試験を行ったときに、３０分以内に少なくとも８０％のＳＹＮ１２０が放出される。別の実施形態では、溶解の試験を行ったときに、１５分以内に少なくとも７０％のＳＹＮ１２０が放出される。別の実施形態では、溶解の試験は、ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で行う。
【００６３】
別の実施形態では、溶解の試験を行ったときに、６０分以内に約８０％から約９５％（例えば、約９０％）のＳＹＮ１２０が放出される。別の実施形態では、溶解の試験を行ったときに、３０分以内に約６０％から約８５％のＳＹＮ１２０が放出される。別の実施形態では、溶解の試験を行ったときに、１５分以内に約５０％から約７５％のＳＹＮ１２０が放出される。別の実施形態では、溶解の試験は、ＵＳＰ  ＩＩパドル装置を用いて７５ｒｐｍの速度にて、３７℃における９００ｍＬのｐＨ１．２の塩酸（３７％  ｖ／ｖ）中０．２％  ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で行う。
【００６４】
本発明の組成物／錠剤は、（単回投与の後に）約１２ｎｇ／ｍＬ（２ｍｇ用量）、約５０ｎｇ／ｍＬ（１０ｍｇ用量）、約１８０ｎｇ／ｍＬ（３０ｍｇ用量）、約５００から約６００ｎｇ／ｍＬ（１００ｍｇ用量）、約１７００ｎｇ／ｍＬ（３００ｍｇ用量）、約２１００ｎｇ／ｍＬ（６００ｍｇ用量）の幾何平均Ｃｍａｘの約８５％から約１２０％をもたらすように製剤化される。本発明の組成物／錠剤は、（単回投与の後に）約１２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（２ｍｇ用量）、約３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（１０ｍｇ用量）、約１５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（３０ｍｇ用量）、約４０００から約５９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（１００ｍｇ用量）、約２１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（３００ｍｇ用量）、約２７６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（６００ｍｇ用量）の幾何平均ＡＵＣ０−２４の約８５％から約１２０％をもたらすように製剤化される。本発明の組成物／錠剤は、（単回投与の後に）約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（２ｍｇ用量）、約３９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（１０ｍｇ用量）、約１７６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（３０ｍｇ用量）、約５０００から約７１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（１００ｍｇ用量）、約２７４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（３００ｍｇ用量）、約４３０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（６００ｍｇ用量）の幾何平均ＡＵＣ０−∞の約８５％から約１２０％をもたらすように製剤化される。本発明の組成物／錠剤は、約１時間から約６時間（約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間を含み、この中の全ての範囲及びサブ範囲を含む）を範囲とする中央値Ｔｍａｘをもたらす。
【００６５】
ＳＹＮ１２０は、約８から約１２時間の範囲の除去半減期（ｔ１／２）を有する。１００ｍｇのＳＹＮ１２０を用いた反復投与後（例えば、１００ｍｇ／日の維持用量のＳＹＮ１２０に到達してから１週間以上後）に、患者は、典型的には、約３００ｎｇ／ｍＬから約１２００ｎｇ／ｍＬの範囲の血漿レベルを有する。本発明の組成物が１日１回（典型的には午前中に）投与されるとき、維持投与後のＳＹＮ１２０の血漿レベルは規定範囲内で変動し、典型的には投与後１−４時間以内にピークとなる。維持投与期間中の血漿レベルは、「定常状態」の血漿中濃度であるＣｓｓ、すなわち、投与期間にわたり測定される平均血漿中濃度により特徴づけることができる。有害事象を最小限に抑えるため、本発明の組成物は、１００ｍｇのＳＹＮ１２０を１日１回投与した際に、約３００ｎｇ／ｍＬから約１２００ｎｇ／ｍＬの範囲のＣｓｓ値をもたらす。代替的に、または追加として、本発明の組成物は、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）に対する比が約１０以下となるように投与される。代替的に、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎの比は、約９以下、約８以下、約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、または約２以下である。
【００６６】
別の実施形態では、本発明の錠剤は、医薬組成物として許容される硬度及び破砕性を有する。錠剤製剤は、許容される錠剤硬度及び破砕性を満たす必要があり、これは、例えば、輸送、市販流通、及び／または最終用途のためのバルク包装及び／またはＨＤＰＥボトルもしくはプッシュスルーブリスター（最も好ましい包装）に必要とされるものである。
【００６７】
別の実施形態では、錠剤は、適切な緻密化力にて十分な平均硬度を有することができる。別の実施形態では、本発明の錠剤は、約４．０ｋＰから約１５ｋＰの平均錠剤硬度を有する。別の実施形態では、本発明の錠剤は、約５．０ｋＰから約１２ｋＰの平均錠剤硬度を有する。別の実施形態では、本発明の錠剤は、約６．０ｋＰから約１０ｋＰの平均錠剤硬度を有する。
【００６８】
本発明についての全般的な説明をしてきたが、本発明は、以下の実施例を参照することを通じて、より容易に理解されることになる。実施例は、例として提供するものであり、本発明を限定するようには意図されていない。
【実施例】
【００６９】
実施例１：ラクトースを用いた錠剤製剤
以下の表１は、６０％ｗ／ｗの薬物負荷を伴うコーティングなしのＳＹＮ１２０  １００ｍｇ錠剤における製剤組成を示している。
【表１】
2019529502.tif 000004
【００７０】
最初に、必要な量のポビドンＫ−３０及びラウリル硫酸ナトリウムを７５ｇの水に溶解し、６０分間攪拌した。ＳＹＮ１２０、ラクトース一水和物、スターチ１５００、デンプングリコール酸ナトリウムを６００ミクロンのメッシュでスクリーニングし、１Ｌのボウルを装備したＤｉｏｓｎａ  Ｐ１−６高剪断造粒機に移した。次に、造粒機の内容物を乾燥混合した。乾燥混合の後、以下のパラメーターに従って内容物を粒状化した。
インペラー速度（ｒｐｍ）７００−８００
チョッパー速度（ｒｐｍ）１５００
電流（ａｍｐ）３．０
生成物温度（℃）３４．２
結合剤添加速度（グラム／分）２０
持続時間（分）９．０
【００７１】
湿塊にした後、顆粒をＧＥＡ  Ｓｔｒｅａ  １流動床乾燥機内に移した。
【００７２】
顆粒を５０℃にて４５分間乾燥した。次に、２ＬのＩＢＣ中で顆粒をステアリン酸マグネシウムと２５ｒｐｍにて２分間ブレンドした。粒状化プロセス中に処理の問題は起きなかった。次に、ＩＭＡ  Ｋｉｌｉａｎ  Ｐｒｅｓｓｉｍａ  ８ステーション錠剤圧縮機を用いて、顆粒を圧縮して錠剤にした。
実施例２：ラクトースを用いた錠剤製剤
【００７３】
以下の表２は、３％ｗ／ｗの薬物負荷を伴うコーティングなしのＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤における製剤組成を示している。ＳＹＮ１２０  ６０％ｗ／ｗ顆粒を顆粒外賦形剤で希釈して、５ｍｇ錠剤用の最終圧縮ブレンドを得た。
【表２】
2019529502.tif 000005
【００７４】
必要な量の顆粒及び２５０．６６グラムのラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ  １１ＳＤ）を２ＬのＩＢＣに移した。次に内容物を２５ｒｐｍにて５分間ブレンドし、次に内容物を取り出し、９１０ミクロンのスクリーンを装備したＵ３  Ｃｏｍｉｌに２２００ｒｐｍにて通した。共粉砕した顆粒／ラクトースを２ＬのＩＢＣに移し、さらなる２５０．６６グラムのラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ  １１ＳＤ）を添加し、内容物を２５ｒｐｍにて１０分間ブレンドした。
【００７５】
さらなる１３０．６８グラムのラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ  １１ＳＤ）と、必要な量のスターチ１５００と、デンプングリコール酸ナトリウムとを添加し、内容物を２５ｒｐｍにて１０分間ブレンドした。必要な量のステアリン酸マグネシウムを４２５ミクロンのスクリーンに通し、ブレンドに添加した。次に、ブレンドを２５ｒｐｍにて２分間平滑化した。７ｍｍの丸型空押し金型を装備したＩＭＡ  Ｋｉｌｉａｎ  Ｐｒｅｓｓｉｍａ（４ステーションのみ据付）を用いてブレンドを圧縮した。
実施例３：ラクトースを用いた錠剤製剤の安定性試験
【００７６】
ラクトースを含むＳＹＮ１２０錠剤製剤を圧縮した後、長期安定性及び加速安定性の研究から得られた錠剤の試料に対し、ＬＣ−ＭＳ解析を用いて解析を行った。具体的には、各試料から５錠の錠剤を適切な希釈剤に溶解及び希釈して、最終濃度約０．０５−０．１ｍｇ／ｍＬのＳＹＮ１２０を得た。各試料のアリコートを３５００ｒｐｍにて約１０分間遠心処理し、次に、透明な上清が得られるまで、４０００ｒｐｍにてさらに５分間遠心処理した。次に、上清を解析用に試料採取した。
【００７７】
最初のＬＣ−ＭＳ解析では未知の不純物が同定され、ＳＹＮ１２０は、３つの試料調製物の各々について約１２．８分にて溶出しピークを示し、対象の不純物は、３．８分にてピークを示し溶出した（ＲＲＴ  ０．３０）。（図１を参照）３．８分に溶出した不純物（ＲＲＴ  ０．３０）の質量スペクトル及び元素式を図２に示す。ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ上の分子特徴抽出アルゴリズムソフトウェアが、不純物の元素式を予測した。しかし、不純物の分子量が大きいために構造決定が困難なことから、ＳＹＮ１２０溶出及び不純物溶出の両方に対しフラグメンテーション解析を実施した。
【００７８】
ＳＹＮ１２０及び不純物の両方のフラグメンテーションプロファイルから、それぞれの質量スペクトルにおいていくつかの同一なピークが得られ、これは不純物がＳＹＮ１２０に関連することを示している（図３を参照）。フラグメント不純物には、ｍ／ｚ  ３０３．０８（Ｃ１７Ｈ１６ＦＯ２Ｓ）、ｍ／ｚ  ３４６．０９（Ｃ１８Ｈ１７ＦＯ３Ｓ）、及びおそらくは最も重要であるｍ／ｚ  ３６３．１２（ＳＹＮ１２０自体の質量）が含まれた。これら全てのフラグメントの精密な質量元素組成は、ＳＹＮ１２０構造内の存立可能なフラグメントに対応した。この根拠に基づけば、ＳＹＮ１２０が別の化合物と反応して不純物を形成していることは明らかであった。
【００７９】
製剤中の賦形剤材料の質量を決定し、そして、ＳＹＮ１２０構造上のアミノ基とラクトース上のヒドロキシル基との間の潜在的なメイラード型の縮合反応により、正確な質量を有する不純物がもたらされることが判明した（図２において赤色の囲みで強調されているように、精密な質量解析により、この理論的構造の元素式が、不純物の質量、同位体間隔、及び同位体分布に一致した）。
【００８０】
不純物の起源についての求核性置換機構を図４に示しており、不純物のＭＳ／ＭＳフラグメンテーションプロファイルを当該構造と比較することができる。生成されたフラグメントは、隣接ピーク間の１８ａｍｕの質量差により特徴づけられる、ｍ／ｚ  １８０．０９とｍ／ｚ  １０８．０４との間の化合物のラクトース領域からのヒドロキシル基の経時的な損失を含めて、提唱構造に一致している。
【００８１】
不純物の解析中に得られた根拠（質量、フラグメンテーションプロファイル、及び溶出時間を含む）は、ＲＲＴ  ０．３０における不純物が、錠剤製剤中のＳＹＮ１２０とラクトース一水和物との間の反応の結果であることを示すものである。
実施例４：マンニトールを用いた希釈剤適合性の研究
【００８２】
ラクトースがＳＹＮ１２０に対し予想外の適合性の問題を有することから、錠剤製剤に用いる新たな希釈剤についての研究を実施した。したがって、マンニトール及び微結晶性セルロースを代替的希釈剤として用いて、開発試験を行った。希釈剤の好適性は、ＳＹＮ１２０  １００ｍｇ及びＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤を製造することにより評価した。
【００８３】
マンニトールは、不活性希釈剤として、そしてラクトースの代替として認識されているため、この希釈剤をＳＹＮ１２０  １００ｍｇ錠剤及びＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤の製造で使用する試みを行った。マンニトールを希釈剤として用いたコーティングなしのＳＹＮ１２０  １００ｍｇ錠剤の製剤組成を以下の表３に示す。
【表３】
2019529502.tif 000006
【００８４】
上記の実施例１に従い（６０％ｗ／ｗの顆粒）、ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ３５０Ｍ）をマンニトール（Ｐｅｒｌｉｔｏｌ  １６０Ｃ）で置き換えることにより、製剤を粒状化した。加えて、顆粒を、９１０ミクロンのスクリーンを装備したＵ３  Ｃｏｍｉｌに２２００ｒｐｍにて通した。顆粒をＳｔｅａ−１流動床乾燥機内で５０℃にて４５分間乾燥した。ステアリン酸マグネシウムを用いて、２５ｒｐｍにて２分間ブレンドすることにより、乾燥した顆粒を平滑化した。７ｍｍの金型を装備したＩＭＡ  Ｋｉｌｉａｎ  Ｐｒｅｓｓｉｍａを用いて、顆粒を圧縮して錠剤にした。圧縮は、以下の表４に示すパラメーターに従って行った。
【表４】
2019529502.tif 000007
【００８５】
マンニトールを用いたＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤も製造した。マンニトールを希釈剤として用いたコーティングなしのＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤の製剤組成を以下の表５に示す。
【表５】
2019529502.tif 000008
【００８６】
実施例２で述べた製造プロセスに従って、最終圧縮ブレンドを製造した。ラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ  １１ＳＤ）をマンニトール（Ｐｅｒｌｉｔｏｌ  ４００ＤＣ）で置き換えた。注記：粒径が大きいほど流動特性を改善するように設計されているため、４００ＤＣを顆粒外に使用した。７ｍｍの丸型金型を装備したＩＭＡ  Ｋｉｌｉａｎ  Ｐｒｅｓｓｉｍａを用いて、ブレンドを圧縮して錠剤にした。錠剤圧縮データを以下の表６に示す。
【表６】
2019529502.tif 000009
【００８７】
データから観察されるように、ブレンドは圧縮できず、破砕性に欠ける硬度の低い錠剤がもたらされた。実際に、７．２ｋＮの緻密化力において平均錠剤硬度は１．４８ｋＰであり、破砕性の損失％は６．９であった。このデータは、滑沢剤としてのマンニトールの（おそらくはＳＹＮ１２０と組み合わせての）使用が、圧縮して錠剤にできなかった一因となっていることを示唆している。マンニトールを含有する１００ｍｇ錠剤からは、許容的な圧縮結果が得られたため、このことは予想外であった。
実施例５：微結晶性セルロースを用いた希釈剤適合性の研究
【００８８】
微結晶性セルロースを希釈剤として用いた研究も実施した。微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を希釈剤として用いたコーティングなしのＳＹＮ１２０  １００ｍｇ錠剤の製剤組成を以下の表７に示す。
【表７】
2019529502.tif 000010
【００８９】
上記の実施例１に従い、ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ３５０Ｍ）をＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１）で置き換えることにより、製剤を粒状化した。加えて、顆粒を、９１０ミクロンのスクリーンを装備したＵ３  Ｃｏｍｉｌに通した。
【００９０】
顆粒をＳｔｅａ−１流動床乾燥機内で５０℃にて４５分間乾燥した。ステアリン酸マグネシウムを用いて、乾燥した顆粒を平滑化した。ブレンドを２５ｒｐｍにて２分間平滑化した。次に、７ｍｍの金型を装備したＩＭＡ  Ｋｉｌｉａｎ  Ｐｒｅｓｓｉｍａを用いて、顆粒を圧縮して錠剤にした。圧縮は、表８で述べたパラメーターに従って行った。
【表８】
2019529502.tif 000011
実施例６：微結晶性セルロースを用いたＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤の製造
【００９１】
微結晶性セルロースを希釈剤として用いたコーティングなしのＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤の製剤組成を以下の表９に要約する。
【表９】
2019529502.tif 000012
【００９２】
実施例２で述べた製造プロセスに従って、最終圧縮ブレンドを製造した。顆粒外相においてラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ  １１ＳＤ）をＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２）で置き換えた。７ｍｍの丸型金型を装備したＩＭＡ  Ｋｉｌｉａｎ  Ｐｒｅｓｓｉｍａを用いて、ブレンドを圧縮して錠剤にした。
【００９３】
錠剤圧縮データを以下の表１０に示す。錠剤圧縮中に遭遇した処理の問題はなかった。
【表１０】
2019529502.tif 000013
【００９４】
上述されているように、マンニトールを希釈剤として用いたＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤は、予想外にも、圧縮して錠剤にすることができなかった。具体的には、７．２ｋＮの緻密化力において、平均錠剤硬度はわずか１．４８ｋＰであった。マンニトールを用いたＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤も、破砕性評価を満たさなかった。これに対し、微結晶性セルロースを希釈剤として用いたＳＹＮ１２０  ５ｍｇ錠剤及びＳＹＮ１２０  １００ｍｇ錠剤は、より低い緻密化力であっても相当に高い錠剤硬度を有し、また、さらなる開発や、臨床供給品製造へのスケールアップに許容的であることが分かった。
実施例７：微結晶性セルロースを用いたＳＹＮ１２０錠剤のスケールアップ製造
【００９５】
顆粒の製造を４．８ｋｇのスケールにて実施した。表１１は、造粒バッチの製剤組成（処理中に添加する水は除く）の詳細を示している。Ｄｉｏｓｎａ  ＶＡＣ−２０高剪断造粒機を用いて顆粒を製造し、続いてＧＥＡ  ＭＰ１流動床乾燥機を用いて顆粒を乾燥した。ＳＹＮ１２０顆粒の製造に使用した一連の装置を図５に示す。
【表１１】
2019529502.tif 000014
【００９６】
ＳＹＮ１２０造粒バッチ製剤を複数の用途向けに設計した：（１）ステアリン酸マグネシウムのみとブレンドして１００ｍｇ錠剤を産生できる、または（２）ステアリン酸マグネシウムに加えてさらなる顆粒外賦形剤とブレンドして、より強度の低い錠剤（例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、または５０ｍｇ錠剤）を産生できる。
【００９７】
ＳＹＮ１２０顆粒の製造については、以下の手順に従った。最初に、必要な量のポビドンＫ−３０を１４８３グラムの水に溶解し、次に必要な量のラウリル硫酸ナトリウムを添加することにより、ポビドンＫ−３０の造粒溶液を調製した。オーバーヘッドスターラーを用いて１時間、溶液を持続的に攪拌した。必要な量のＳＹＮ１２０、微結晶性セルロース、スターチ１５００、及びデンプングリコール酸ナトリウムを分注し、６１０ミクロンのハンドスクリーンでスクリーニングした。スクリーニングしたＡＰＩ及び賦形剤をＤｉｏｓｎａ  ＶＡＣ−２０  ２０Ｌボウル内に移した。次に、高剪断造粒機の内容物を乾燥混合した。
【００９８】
２８０グラム／分の速度で造粒溶液を添加することにより、造粒機の内容物を造粒した。造粒溶液のおよそ半分の量を噴霧した後、造粒機を停止して顆粒の質を目視検査した（過剰な造粒が生じなかったことを保証するため）。造粒プロセスを再開し、全量の造粒溶液を添加するまで継続した。
【００９９】
全量の造粒溶液を噴霧した後、造粒機の内容物の造粒がわずかに不十分であったため、さらなる１２５グラムの水を（噴霧を介して）添加した。付加的な水を添加した後、造粒機の内容物をさらに３分間混合した（湿塊化）。
【０１００】
顆粒の目視検査を実施したが、顆粒の粒径は小さく、凝集物の量はごくわずかであることが認められた。結果として、顆粒のウェットスクリーニングは不要である（顆粒を損傷する可能性がある）と考えられ、実施しなかった。次に、顆粒を乾燥するため、１６Ｌのボウルを装備したＧＥＡ  ＭＰ１流動床乾燥機内に移した。
【０１０１】
乾燥プロセスは、およそ５０分間実施した。乾燥期間中に顆粒の試料を取り出し、乾燥減量（ＬＯＤ）を測定した。５０分後、２．３％ｗ／ｗというＬＯＤの結果が報告された（目標ＬＯＤ＜３％）。
【０１０２】
流動床乾燥機から顆粒を取り出す際、顆粒中にいくつかの凝集物が観察された。凝集物は、下流のブレンドステップ（ＳＹＮ１２０  ５０ｍｇ及びＳＹＮ１２０  １０ｍｇのブレンド）において均一性の問題を引き起こす可能性があったため、円形のインペラー及び１３９５ミクロンのスクリーンを装備したＵ３  Ｃｏｍｉｌ（２５００ｒｐｍ）に顆粒を通した。（注記：Ｃｏｍｉｌは、粉末を解凝集するために使用し、粒径を低減する手法としては使用しない。）共粉砕後の顆粒の収率は、９２．４８％（４４３９グラム）として測定された。
【０１０３】
コーティングなしのＳＹＮ１２０  ５０ｍｇ錠剤の製剤組成についての詳細を表１２に示す。
【表１２】
2019529502.tif 000015
【０１０４】
最初に、４９５ｇのＳＹＮ１２０顆粒（上記の４．８ｋｇから）、５０ｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び３２０ｇの微結晶性セルロースＰＨ−１０２を２ＬのＩＢＣ内に移した。ブレンダーの内容物を２５ｒｐｍにて５分間ブレンドした。
【０１０５】
１２５ｇのスターチ１５００をＩＢＣに添加し、内容物を２５ｒｐｍにて１０分間ブレンドした。１０ｇのステアリン酸マグネシウムを５００ミクロンのスクリーンに通し、ＩＢＣに添加し、２５ｒｐｍにて３分間平滑化した。
【０１０６】
次に、ブレンドを取り出し、二重のポリエチレンバッグに入れた。
【０１０７】
次に、ＩＭＡ  Ｐｒｅｓｓｉｍａ回転式錠剤プレス機を用いてブレンドを圧縮した。
【０１０８】
ＳＹＮ１２０  ５０ｍｇ製剤の圧縮データについての詳細は表１３に示されている。
【表１３】
2019529502.tif 000016
【０１０９】
Ｏｐａｄｒｙ  ｙｅｌｌｏｗの懸濁液を０．１０８ＫｇのＯｐａｄｒｙを０．６１２Ｋｇの水と混合することにより調製して、１４％ｗ／ｗの懸濁液を得た。懸濁液を持続的な攪拌下で維持した。
【０１１０】
１２インチのコーティングパンを装備したＯ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔコーティング機に錠剤を装填した。錠剤を予め１０分間温め、１００錠の予め温めた錠剤の平均重量を測定し、この平均値に基づいて目標の錠剤重量を計算した。１００錠の予め温めた錠剤の平均重量は１６６．０３ｍｇであり、コーティング錠剤の目標重量は１７０．００ｍｇであった。
【０１１１】
コーティング操作中、１０分ごとに１０錠の錠剤を秤量した。錠剤は、コーティングを行って重量が２．４％増加した。コーティング錠剤の平均重量は１７１．１１ｍｇであった。
【０１１２】
目標重量を得た後、錠剤を同じコーティングパン内で１０分間乾燥し、次に１５分間冷却した。次に、錠剤を取り出し、二重のポリエチレンバッグに入れた。
【０１１３】
同様のスケールアップを１００ｍｇ及び１０ｍｇの錠剤製剤に対し実施した。ＳＹＮ１２０  １００ｍｇ、５０ｍｇ、及び１０ｍｇの錠剤製剤のスケールアップは成功し、製造操作中に問題は生じなかった。許容される顆粒（良好な流動特性、そして顆粒外材料を添加したときに許容的なブレンドをもたらす）を産生する造粒プロセスを開発した。全てのブレンドがブレンド均一性基準（９０．０−１００．０％  ＬＣ）を容易に通過したため、最終圧縮のための製造操作は許容的であるように思われた。加えて、全てのブレンドは許容される流動特性を有しており、このことは、これらのブレンドが下流処理に好適であることを示している。
【０１１４】
また、全ての強度における錠剤圧縮操作は、いかなる問題もなく実施された。全ての強度のコア錠剤は、処理中における良好な重量制御、許容される破砕性（全てが０．２％以下）、及び許容される崩壊性（１２分未満）を示し、崩壊性については、圧縮力を増加させても崩壊時間に軽微な増加をもたらすにとどまった。
【０１１５】
本実施例における１０ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇの錠剤の製造プロセスは、ＧＭＰ製造に好適であると考えられる。
実施例８：ＳＹＮ１２０錠剤の薬物動態解析（単回投与）
【０１１６】
ＳＹＮ１２０経口用錠剤を投与した４２名の対象（男性３６名；女性６名）に薬物動態（ＰＫ）解析を実施した。本研究では、以下の用量：２ｍｇ；１０ｍｇ；３０ｍｇ；１００ｍｇ；３００ｍｇ；及び６００ｍｇのうちの１つにおける単回経口用量を対象に投与した。本研究で使用するＳＹＮ１２０経口用錠剤は、２ｍｇ、１０ｍｇ、及び５０ｍｇの錠剤強度における即放性の製剤とした。錠剤は、ラクトース一水和物、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びコーティング剤Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗを用いて製剤化した。血液試料の収集を、投薬前ならびに投薬後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３２、３６、４８、及び７２時間時に行った。１００ｍｇ以上での処置を行う間は、研究７日目（名目上の時間は１５１時間）における追加の血液試料を含めるようにプロトコルを修正した。経口投与した後のＳＹＮ１２０の吸収は迅速であり、最初の時点（０．５時間）で、全ての対象における血漿レベルが測定可能であった。
【０１１７】
以下の表１４は、全ての用量における血漿中ＳＹＮ１２０の平均ＰＫパラメーターの概要を示している。また、２から６００ｍｇのＳＹＮ１２０の単回経口漸増投与後における平均血漿中ＳＹＮ１２０濃度も、図６Ａ及び図６Ｂに提示する。
【０１１８】
Ｃｍａｘの達成後、ＳＹＮ１２０濃度は多相的に低下した。最終測定可能濃度（Ｔｌａｓｔ）の時間は、用量が増加するに伴って増加した。ＳＹＮ１２０は、２及び１０ｍｇの各投与後の１名の対象において、ならびに３０ｍｇ群のほとんどの対象において、７２時間後まで測定可能であった。７日時点の追加後には、ＳＹＮ１２０は数名の対象において測定可能であった。
【表１４】
2019529502.tif 000017
【０１１９】
全体的には、平均ピーク血漿中濃度に到達したのは、２から６００ｍｇのＳＹＮ１２０の単回投与からおよそ２から４．５時間後であった。平均すると、ピーク血漿中ＳＹＮ１２０濃度を達成したのは、２から３０ｍｇのＳＹＮ１２０を投与してからおよそ２時間後のＴｍａｘにおいてであった。Ｔｍａｘ中央値は、高用量群におけるおよそ４時間のＴｍａｘ推定値に基づけば、１００ｍｇ以上の用量で長くなる傾向があった。
【０１２０】
平均Ｃｍａｘ及び平均ＡＵＣは用量が増加するに伴って増加し、ＡＵＣ０−ｉｎｆについてＡＵＣ０−ｔから外挿されたパーセントは最小限であった。見かけ上の平均ＳＹＮ１２０除去半減期は、処置群全体にわたって全般的に同等であり、８．４５から１２．４時間の間の範囲であった。同様に、ＳＹＮ１２０の用量増加に伴うクリアランスまたは分布容積の明らかな差異を示す一貫的傾向は見られなかった。
【０１２１】
ＳＹＮ１２０のＰＫパラメーターにおいて観察された対象間の変動性は大きく、用量に関連するものではなく、個々のＰＫパラメーターデータは全般的にコホート間で重複していた。曝露の程度についての幾何ＣＶは、最低用量以外でのＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、及びＡＵＣ０−ｉｎｆの推定値に関しては４１．５から６７．２％の間の範囲であり、最低用量におけるＣＶは８６．６から１１７％の間の範囲であった。他の全てのＰＫパラメーターの変動性も同様に大きいものであった。
【０１２２】
また、１００ｍｇ群では、男女間でも著しい差異が見られた。具体的には、ＳＹＮ１２０  １００ｍｇの単回投与後におけるＳＹＮ１２０の平均ピーク及び全身曝露は、女性よりも男性において一貫して高かった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−２４、及びＡＵＣ０−ｉｎｆの平均推定値は、およそ１．２から１．５倍高く、Ｔｍａｘ中央値は、女性（２．５１時間）よりも男性（４．００時間）において後に生じる傾向があった。吸収されたＳＹＮ１２０の割合が男女間で同様であるとすれば、曝露の差異は、クリアランス及び分布容積が、女性ではそれぞれ２２．５Ｌ／ｈ及び４４８Ｌであり、男性におけるそれぞれ１５．８Ｌ／ｈ及び２２７Ｌよりも大きいことと整合するものであった。結果的には、ｔ１／２の平均推定値は男女間で同等（１１．０及び１２．４時間）であった。以下の表１５は、単回投与としての１００ｍｇにおける男女間のＰＫパラメーターを示している。
【表１５】
2019529502.tif 000018
【０１２３】
平均Ｃｍａｘ値及びＡＵＣ値は、女性よりも男性において高いように思われたが、ｔ検定は、男女間でＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ値及びＡＵＣ値）において統計的有意差がないことを示した。これはおそらくは、標本サイズが小さいことと、ＰＫパラメーターにおける対象間の変動性が高いこととによる結果である。
実施例９：ＳＹＮ１２０錠剤の薬物動態解析（複数回投与）
【０１２４】
複数回投与研究におけるＰＫ解析を、１日目に２８名（男性１０名、女性１８名）、１４日目に２７名（男性１０名、女性１７名）の、ＳＹＮ１２０経口用錠剤を投与した対象に実施した。投与間隔は１日１回とし、標準的な朝食からおよそ４０分後に、２１日間まで行った。対象に、以下の用量：１００ｍｇ；３００ｍｇ；及び６００ｍｇのうちの１つにおける同じ用量のＳＹＮ１２０を投与した。本研究で使用するＳＹＮ１２０経口用錠剤は、実施例８に記載の５０ｍｇ錠剤とした。
１日目及び１４日目の以下の時点：投与後０、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、及び２４時間に収集した血液試料から、ＰＫ解析用に血漿試料を調製した。１４日目の投与後の３２、３６、４８、７２、及び１６８時間時（１５日目から２１日目）に、追加の血液試料を採取した。加えて、４日目及び１０日目に、投与前の血液試料を収集し、一方７日目には、投与前及び投与から４時間後に血液試料を収集した。以下の表１６は、１日目及び１４日目におけるＰＫ統計値を示している。１日目（図７Ａ及び図７Ｂ）ならびに１４日目（図８Ａ及び図８Ｂ）における平均血漿中ＳＹＮ１２０濃度も示す。
【表１６】
2019529502.tif 000019
ＳＹＮ１２０のＰＫは、１００、３００、または６００ｍｇのＳＹＮ１２０の単回経口用量投与後に、大きな対象間の変動性を示した。これは、本研究の単回投与の部分（実施例８）と整合するものである。研究１日目には、各用量群において、Ｔｍａｘ中央値の４時間で８１３から５１７６ｎｇ／ｍＬの間の平均ピーク血漿中濃度に到達した。ＡＵＣ０−２４値の平均は、３つの用量群において、それぞれ７７８３、２９５０５、及び５９５８９ｎｇ−ｈ／ｍＬであった。１４日目の平均ピーク血漿中濃度の１２４４、３４６８、及び５４６５ｎｇ／ｍＬには、３．００から３．５１時間の間のＴｍａｘ中央値で到達した。ＡＵＣ０−２４の平均は、研究対象の用量範囲にわたり、それぞれ１４１７５、３６０２１、及び５６０７６ｎｇ−ｈ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−ｌａｓｔの平均は、それぞれ１９２３３、４５７４９、及び７４０４８ｎｇ−ｈ／ｍＬであった。１４日目のＣｍａｘ値及びＡＵＣ値における対象間の変動性は、１日目に比べてかなり減少した（３４．１％から５７．３％に対し、１９．０％から４０．７％）。
実施例１０：１日１回１００ｍｇ  ＳＹＮ１２０の用量にて投与したＳＹＮ１２０錠剤の薬物動態解析
【０１２５】
ＳＹＮ１２０を服用する患者に対し、最初の７日間の１日１回２０ｍｇのＳＹＮ１２０の開始用量、その後に次の７日間の１日１回５０ｍｇのＳＹＮ１２０、次に研究の残り期間の１日１回１００ｍｇのＳＹＮ１２０から用量を決定した。研究４、８、及び１６週目に血漿試料を採取し、以下の表１７に示す。
【表１７】
2019529502.tif 000020
【０１２６】
これらの結果は、本発明の組成物を１日１回１００ｍｇのＳＹＮ１２０にて投与することにより、約３００ｎｇ／ｍＬから約１１００ｎｇ／ｍＬの間の定常状態血漿レベル（Ｃｓｓ）中央値がもたらされることを示すものである。
【０１２７】
本明細書で論じられている刊行物は、単に本出願の出願日より前にそれらが開示されていたために提供されている。本明細書のいかなる内容も、本発明が先発明によってこのような刊行物に先行する権利を有しないことを承認するものとして解釈すべきではない。
【０１２８】
本発明を、本発明の提唱された特定の実施形態と共に説明してきたが、さらなる変更が可能であること、また本出願が、概して、本発明の原理に従って、ならびに本発明が関係する技術分野内での既知または通例の実施内に収まる、及び上記で示される本質的な特徴に適用され得る、及び添付の請求項の範囲内に従う本開示からの逸脱を含めて、任意の変形形態、用途、または本発明の適応を網羅するように意図されていることが理解されよう。
【図１】
2019529502.tif 000021
【図２】
2019529502.tif 000022
【図３】
2019529502.tif 000023
【図４】
2019529502.tif 000024
【図５】
2019529502.tif 000025
【図６】
2019529502.tif 000026
【図７】
2019529502.tif 000027
【図８】
2019529502.tif 000028
【国際調査報告】
2019529502.tif 000029
2019529502.tif 000030