(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、Ｌ−乳酸、ポリマー増粘剤、および保存剤を含む組成物の膣内投与によって細菌性膣炎の再発のリスクを低減させる方法である。
2019529572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌性膣炎（ＢＶ）を治療する方法であって、ＢＶを有する対象に組成物を膣内投与することを含み、前記組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、前記組成物の投与が、前記対象におけるＢＶの症状を改善させる、方法。
【請求項２】
前記ポリマー増粘剤が、キサンタンガム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル、およびカルボポールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、薬学的に許容される担体、水、および緩衝液のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記緩衝液が、クエン酸および酒石酸水素カリウムを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、治療過程の間に１回以上投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記治療過程が、約１週間〜約２０週間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記治療過程が、初期治療過程および後続の治療過程を含み、前記後続の治療過程中よりも前記初期治療過程中により高い頻度で前記組成物が投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記初期治療過程中の投与の頻度が、毎日、１日に１回未満、隔日、１週間に１回、または２週間ごとに１回である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記後続の治療過程中の投与の頻度が、１日に１回未満、隔日、１週間に１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、約０．５ｇ〜約１０ｇ、約３ｇ〜約５ｇ、約３ｇ、約４ｇ、または約５ｇの投薬量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物の投与が前記対象の膣内ｐＨを低下させ、それによって前記ＢＶを治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物の投与が前記対象において健常な膣内マイクロバイオームを回復させ、それによって前記ＢＶを治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、Ａｍｓｅｌ陽性であると以前に診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物を投与すると、前記対象がＡｍｓｅｌ陰性となり、それによって前記ＢＶを治療する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
細菌性膣炎（ＢＶ）の再発率を低減させる方法であって、対象に組成物を膣内投与することを含み、前記組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、前記組成物の投与が、前記対象におけるＢＶの再発率を低減させる、方法。
【請求項１７】
前記対象が、ＢＶを有する対象である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＢＶを有する対象が、無症候性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、ＢＶを有さない、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマー増粘剤が、キサンタンガム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル、およびカルボポールからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、薬学的に許容される担体、水、および緩衝液のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記緩衝液が、クエン酸および酒石酸水素カリウムを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、治療過程の間に１回以上投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療過程が、約１週間〜約２０週間である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療過程が、初期治療過程および後続の治療過程を含み、前記後続の治療過程中よりも前記初期治療過程中により高い頻度で前記組成物が投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記初期治療過程中の投与の頻度が、毎日、１日に１回未満、隔日、１週間に１回、または２週間ごとに１回である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記後続の治療過程中の投与の頻度が、１日に１回未満、隔日、１週間に１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、約０．５ｇ〜約１０ｇ、約３ｇ〜約５ｇ、約３ｇ、約４ｇ、または約５ｇの投薬量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物の投与が前記対象の膣内ｐＨを低下させ、それによって前記ＢＶの再発率を低減させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物の投与が、前記対象における健康な膣マイクロバイオームを回復させ、それによって前記ＢＶの再発率を低減させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、Ａｍｓｅｌ陽性と以前に診断されている、請求項１６記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物を投与すると、前記対象がＡｍｓｅｌ陰性となり、それによって前記ＢＶの再発率を低減させる、請求項３２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／４０４，０６１号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
細菌性膣炎（ＢＶ）の治療および予防を改善するための組成物および方法を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【０００３】
いくつかの実施形態では、細菌性膣炎（ＢＶ）を治療する方法であって、ＢＶを有する対象に組成物を膣内投与することを含み、組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、組成物の投与が、対象におけるＢＶの症状を改善させる、方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、ポリマー増粘剤は、キサンタンガム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル、およびカルボポールからなる群から選択される。いくつかの例では、組成物は、湿潤剤をさらに含む。いくつかの例では、組成物は、薬学的に許容される担体、水、および緩衝液のうちの少なくとも１つをさらに含む。いくつかの例では、緩衝液は、クエン酸および酒石酸水素カリウムを含む。いくつかの例では、組成物は、治療過程の間に１回以上投与される。いくつかの例では、治療過程は、約１週間〜約２０週間である。いくつかの例では、治療過程は、初期治療過程および後続の治療過程を含み、後続の治療過程中よりも初期治療過程中により高い頻度で組成物が投与される。いくつかの例では、初期治療過程中の投与の頻度は、毎日、１日に１回未満、隔日、１週間に１回、または２週間ごとに１回である。いくつかの例では、後続の治療過程中の投与の頻度は、１日に１回未満、隔日、１週間に１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回である。いくつかの例では、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇ、約３ｇ〜約５ｇ、約３ｇ、約４ｇ、または約５ｇの投薬量で投与される。いくつかの例では、組成物の投与は、対象の膣内ｐＨを低下させ、それによってＢＶを治療する。いくつかの例では、組成物の投与は、対象において健常な膣内マイクロバイオームを回復させ、それによってＢＶを治療する。いくつかの例では、対象は、Ａｍｓｅｌ陽性であると以前に診断されている。いくつかの例では、組成物を投与すると、対象がＡｍｓｅｌ陰性となり、それによってＢＶを治療する。
【０００４】
いくつかの実施形態では、細菌性膣炎（ＢＶ）の再発率を低減させる方法であって、対象に組成物を膣内投与することを含み、組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、組成物の投与が、対象におけるＢＶの再発率を低減させる、方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、対象は、ＢＶを有する対象である。いくつかの例では、ＢＶを有する対象は、無症候性である  いくつかの例では、対象は、細菌性膣炎（ＢＶ）を有さない。いくつかの例において、ポリマー増粘剤は、キサンタンガム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル、およびカルボポールからなる群から選択される。いくつかの例において、組成物は、湿潤剤をさらに含む。いくつかの例では、組成物は、薬学的に許容される担体、水、および緩衝液のうちの少なくとも１つをさらに含む。いくつかの例では、緩衝液は、クエン酸および酒石酸水素カリウムを含む。いくつかの例では、組成物は、治療過程の間に１回以上投与される。いくつかの例では、治療過程は、約１週間〜約２０週間である。いくつかの例では、治療過程は、初期治療過程および後続の治療過程を含み、後続の治療過程中よりも初期治療過程中により高い頻度で組成物が投与される。いくつかの例では、初期治療過程中の投与の頻度は、毎日、１日に１回未満、隔日、１週間に１回、または２週間ごとに１回である。いくつかの例では、後続の治療過程中の投与の頻度は、１日に１回未満、隔日、１週間に１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回である。いくつかの例では、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇ、約３ｇ〜約５ｇ、約３ｇ、約４ｇ、または約５ｇの投薬量で投与される。いくつかの例では、組成物の投与は、対象の膣内ｐＨを低下させ、それによってＢＶの再発率を低減させる。いくつかの例では、組成物の投与は、対象の膣内ｐＨを低下させ、それによってＢＶの再発率を低減させる。いくつかの例では、組成物の投与は、対象において健常な膣内マイクロバイオームを回復させ、それによってＢＶの再発率を低減させる。いくつかの例では、対象は、Ａｍｓｅｌ陽性であると以前に診断されている。いくつかの例では、組成物を投与すると、対象がＡｍｓｅｌ陰性となり、それによってＢＶの再発率を低減させる。
【０００５】
一実施形態では、細菌性膣炎（ＢＶ）を治療する方法であって、ＢＶを有する対象に組成物を膣内投与することを含み、組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、組成物の投与が、対象におけるＢＶの症状を改善させる、方法が提供される。別の実施形態では、細菌性膣炎（ＢＶ）の再発率を低減させる方法であって、ＢＶを有する対象に組成物を膣内投与することを含み、組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、組成物の投与が、対象におけるＢＶの再発率を低減させる、方法が提供される。さらに別の実施形態では、細菌性膣炎（ＢＶ）の再発を予防する方法であって、ＢＶを有する対象に組成物を膣内投与することを含み、組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、組成物の投与が、対象におけるＢＶの再発を予防する、方法が提供される。いくつかの実施形態では、保存剤が、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチウルパラベン（ｂｕｔｙｕｌｐａｒａｂｅｎ）、プロピルパラベン、塩化ベンジアルコニウム（ｂｅｎｚｙａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硝酸フェニル水銀（ｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ  ｎｉｔａｔｅ）、およびクロルヘキシジンからなる群から選択される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ポリマー増粘剤は、キサンタンガム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル、およびカルボポールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ポリマー増粘剤は、キサンタンガムおよびアルギン酸の組み合わせである。いくつかの実施形態では、組成物は、湿潤剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびチラセチン（ｔｉｒａｃｅｔｉｎ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、水をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、緩衝液をさらに含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸および酒石酸水素カリウムを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、組成物は、治療過程の間に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、治療過程の間に１回以上投与される。いくつかの実施形態では、治療過程は、初期治療過程および後続の治療過程を含み、後続の治療過程中よりも初期治療過程中により高い頻度で組成物が投与される。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、１週間〜４週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約２週間〜約３週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１週間〜約１９週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約２週間〜約１８週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約３週間〜約１７週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約４週間〜約１６週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約６週間〜約１４週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約７週間〜約１３週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約８週間〜約１２週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約９週間〜約１０週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１０週間〜約１１週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、毎日である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、隔日である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、１週間に１回である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２週間ごとに１回である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、隔日である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、１週間に１回である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２週間ごとに１回である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、３週間ごとに１回である。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇの投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、約３ｇ〜約５ｇの投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、約３ｇ、約４ｇ、および約５ｇから選択される投薬量で投与される。
【０００７】
さらなる実施形態は、細菌性膣炎（ＢＶ）を有する対象におけるＢＶの再発のリスクのための予後診断方法であって、（ａ）対象の膣内ｐＨを試験することと、（ｂ）前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義される組成物を対象に膣内投与することと、（ｃ）対象の膣内ｐＨを再試験することと、（ｄ）ステップ（ａ）および（ｃ）における膣内ｐＨの結果の比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。別の実施形態は、細菌性膣炎（ＢＶ）を有する対象におけるＢＶの再発のリスクのための予後診断方法であって、（ａ）対象の膣内マイクロバイオームを分析することと、（ｂ）前述の実施形態のいずれかにおいて定義される組成物を対象に膣内投与することと、（ｃ）対象の膣内マイクロバイオームを再分析することと、（ｄ）ステップ（ａ）および（ｃ）における膣内マイクロバイオームの結果の比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。さらに別の実施形態は、細菌性膣炎（ＢＶ）を有する対象におけるＢＶの再発のリスクのための予後診断方法であって、（ａ）Ａｍｓｅｌ基準を使用して対象におけるＢＶを評価することと、（ｂ）前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義される組成物を対象に膣内投与することと、（ｃ）Ａｍｓｅｌ基準を使用して対象におけるＢＶを再評価することと、（ｄ）ステップ（ａ）および（ｃ）における評価の比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、治療過程の間に１回または１回以上投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、治療過程の間に１回以上回投与される。いくつかの実施形態では、治療過程は、初期治療過程および後続の治療過程を含み、後続の治療過程中よりも初期治療過程中により高い頻度で組成物が投与される。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、１週間〜４週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約２週間〜約３週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１週間〜約１９週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約２週間〜約１８週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約３週間〜約１７週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約４週間〜約１６週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約６週間〜約１４週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約７週間〜約１３週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約８週間〜約１２週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約９週間〜約１０週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１０週間〜約１１週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、毎日である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、隔日である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、１週間に１回である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２週間ごとに１回である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、隔日である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、１週間に１回である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２週間ごとに１回である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、３週間ごとに１回である。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇの投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、約３ｇ〜約５ｇの投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、約３ｇ、約４ｇ、および約５ｇから選択される投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）と（ｃ）との間の膣内ｐＨの低下は、ＢＶの再発のリスクの低減に対する予後良好と関連付けられる。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）と（ｃ）との間の健常な膣内マイクロバイオームの回復は、ＢＶの再発のリスク低減に対する予後良好と関連付けられる。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）および（ｃ）において評価結果がＡｍｓｅｌ陽性またはＡｍｓｅｌ陰性である。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）と（ｃ）との間のＡｍｓｅｌ陽性からＡｍｓｅｌ陰性への評価結果の変化は、ＢＶの再発の低減に関する予後良好と関連付けられる。
【０００８】
参照による組み込み
本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本開示に記載されるように、膣内ｐＨに対する膣内組成物の効果および持続期間を決定するための第１相無作為抽出プラセボ対照パイロット試験のための例示的な試験デザインを示す。
【図２】本開示に記載されるように、膣内ｐＨに対する膣内組成物の効果および持続期間を決定するための第１相無作為抽出プラセボ対照パイロット試験のための例示的な試験デザインを示す。
【図３】各評価時点での平均膣内ｐＨを示すグラフである。
【図４】各評価時点での膣内ｐＨのベースラインからの平均変化を示すグラフである。
【図５】各評価時点でのすべての報告被験者−全体的に陽性のＡｍｓｅｌ結果を有する被験者の割合を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され説明されてきたが、そのような実施形態が例示としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。本開示から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が今や当業者には思い浮かぶであろう。本明細書に記載された本開示の実施形態に対する様々な代替形態が採用され得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲が本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。
【００１１】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書で説明される本開示が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に参照により組み込まれる。
【００１２】
本明細書で使用されている節の見出しは、編成目的のためだけであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、および専門書を含むがこれらに限定されない、本出願で引用されるすべての文書または文書の一部は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【００１３】
本明細書で使用される用語は、特定の場合を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではない。本明細書で使用されるとき、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数形も含む。さらに、用語「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」、またはその変形は、詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用され、そのような用語は用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様の方法で包括的であることが意図されている。
【００１４】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定されるような特定の値について許容される誤差範囲内の値を指すことを意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、例えば測定システムの限界に部分的に依存するであろう。例えば、「約」は、ある場合には、所与の値での慣例に従って、１または１を超える標準偏差以内を意味する。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に明記しない限り、「約」という用語は、「約」という用語によって修正される値の±１０％などの特定の値に対する許容誤差範囲を意味すると見なされる。
【００１５】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、障害、疾患、もしくは状態を、または障害、疾患、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を、軽減または排除すること、または、障害、疾患、または状態自体の原因を軽減または根絶することを含む。治療の望ましい効果には、限定するものではないが、疾患の発生または再発の防止、症状の軽減、疾患の直接的もしくは間接的な病理学的帰結の減少、転移の予防、疾患進行の速度の低下、病状の改善もしくは緩和、ならびに寛解または予後改善が含まれる。用語「予防する」および「予防すること」は、疾患、障害、または状態の発生の可能性を減らすことを含む。
【００１６】
用語「細菌性膣炎（ＢＶ）を有する対象」は、現在または以前にＢＶを有した対象を含む。場合によっては、対象は現在ＢＶを患っているが無症候性である。いくつかの例において、対象は、例えば抗生物質などの以前に投与されたＢＶの治療のために現在ＢＶに感染していない。
【００１７】
細菌性膣炎
細菌性膣炎（ＢＶ）は、乳酸産生細菌、主にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．の割合が大幅に減少し、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａおよび他のＣｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｉｓ分類群の種を含む通性および厳密嫌気性細菌、およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓを含むグラム陽性球菌の数および多様性は非常に増加している、膣内微生物叢の異常症を特徴とする一般的な症状である。研究により、膣の微生物叢、すなわちそのマイクロバイオームは通常、膣液のｐＨによって影響を受け、その結果、より低い（より酸性の）ｐＨがＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．を支持し、より高い（より塩基性の）ｐＨがＢＶに関連する嫌気性生物を支持することが示されている。ＢＶは通常、５を超える膣内ｐＨ、炎症性サイトカインであるインターロイキン−６（ＩＬ−６）の膣内濃度上昇、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓおよび単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）２型感染、早産および低出生体重児のリスク増加と関連している。抗生物質での治療はしばしば細菌叢の不均衡を正すことができず、そしてＢＶの再発が一般的である。したがって、再発のリスクを低減するためにＢＶの改善された治療法が必要とされている。本開示は、本明細書に記載の組成物の投与によりＢＶを治療または予防する方法であって、組成物の投与後にＢＶの再発のリスクが低減される方法を提供する。
【００１８】
以下の４つのＡｍｓｅｌ基準のうち少なくとも３つが満たされている場合、ＢＶは臨床的に識別される：１）薄い、灰色／白色の分泌物、２）膣分泌物に１０％水酸化カリウムを添加すると悪臭のある「魚臭い」分泌物（「ｗｈｉｆｆテスト」とも呼ばれる）、３）高い膣内ｐＨ（＞４．５）、および４）細菌で強く被覆された膣上皮細胞（すなわち、「手掛かり細胞」）の同定。本開示では、対象が４つのＡｍｓｅｌ基準のうち少なくとも３つを満たす場合、対象はＡｍｓｅｌ陽性と定義される。さらに、本開示では、対象が４つのＡｍｓｅｌ基準のうち少なくとも３つを満たさない場合、対象はＡｍｓｅｌ陰性として定義される。
【００１９】
治療方法
本明細書で提供される一実施形態では、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｂ）保存剤を含む組成物を膣内投与することを含む、ＢＶを治療または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含む組成物を、対象に膣内投与することを含み、組成物の投与が対象におけるＢＶの再発のリスクを低減させる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約１０％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約９％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約８％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約７％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約６％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約５％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約４％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約３％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約２％のＬ−乳酸を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％〜約１．５％のＬ−乳酸を含む。成分のパーセント単位は、％重量／重量（％ｗ／ｗ）を指す。
【００２１】
いくつかの実施形態では、組成物は、（ａ）約０．１％〜約１０％のポリマー増粘剤、（ｂ）約１％〜約１０％のＬ−乳酸、および（ｃ）約０．１％〜約１０％の保存剤を含む。特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約１％〜約７％のポリマー増粘剤、（ｂ）約１％〜約１０％のＬ−乳酸、および（ｃ）約０．１％〜約２％の保存剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、（ａ）約１．５％〜約８％のポリマー増粘剤、（ｂ）約１％〜約５％のＬ−乳酸、および（ｃ）約０．１％〜約０．５％の保存剤を含む。特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約２％〜約５％のポリマー増粘剤、（ｂ）約１％〜約２．５％のＬ−乳酸、および（ｃ）約０．２％〜約０．４％の保存剤を含む。特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約２．５％〜約４．５％のポリマー増粘剤、（ｂ）約１％〜約２％のＬ−乳酸、および（ｃ）約０．１％〜約０．２％の保存剤を含む。特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約６．２５％のポリマー増粘剤、（ｂ）約１％のＬ−乳酸、および（ｃ）約０．２％の保存剤を含む。特定の実施形態では、組成物は、（ａ）約５．２５％のポリマー増粘剤、（ｂ）約１％のＬ−乳酸、および（ｃ）約０．２％の保存剤を含む。
【００２２】
ポリマー増粘剤の非限定的な例としては、アルギン酸、キトサン、ジェランガム、キサンタンガム、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリカルボフィル、カルボポールなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ポリマー増粘剤はアルギン酸およびキサンタンガムである。いくつかの実施形態では、ポリマー増粘剤はアルギン酸である。アルギン酸は、β−Ｄ−マンヌロネートおよびα−Ｌ−グルロネート残基の多糖ポリマーの混合物を含有する一般的に線状のグリコウロナンポリマーである。アルギン酸の分子量は、場合によっては、約２０，０００〜約３００，０００ｇ／モル、約２０，０００〜約２５０，０００ｇ／モル、約２４０，０００ｇ／モル、約２５，０００〜約３０，０００ｇ／モル、約３０，０００〜約３５，０００ｇ／モル、約３５，０００〜約４０，０００ｇ／モル、約４０，０００〜約４５，０００ｇ／モル、約４５，０００〜約５０，０００ｇ／モル、約５０，０００〜約５５，０００ｇ／モル、約５５，０００〜約６０，０００ｇ／モル、約６０，０００〜約６５，０００ｇ／モル、約６５，０００〜約７０，０００ｇ／モル、約７０，０００〜約７５，０００ｇ／モル、約７５，０００〜約８０，０００ｇ／モル、約８０，０００〜約８５，０００ｇ／モル、８５，０００〜約９０，０００ｇ／モル、約９５，０００〜約１００，０００ｇ／モル、約１２５，０００〜約１５０，０００ｇ／モル、約１５０，０００〜約２００，０００ｇ／モル、または約１００，０００〜約２００，０００ｇ／モルの範囲である。アルギン酸の平均分子量は、いくつかの例では、約２０，０００〜約３００，０００Ｄａ、約２０，０００〜約２５０，０００Ｄａ、約２４０，０００Ｄａ、約２５，０００〜約３０，０００Ｄａ、約３０，０００〜約３５，０００Ｄａ、約３５，０００〜約４０，０００Ｄａ、約４０，０００〜約４５，０００Ｄａ、約４５，０００〜約５０，０００Ｄａ、約５０，０００〜約５５，０００Ｄａ、約５５，０００〜約６０，０００Ｄａ、約６０，０００〜約６５，０００Ｄａ、約６５，０００〜約７０，０００Ｄａ、約７０，０００〜約７５，０００Ｄａ、約７５，０００〜約８０，０００Ｄａ、約８０，０００〜約８５，０００Ｄａ、約８５，０００〜約９０，０００Ｄａ、約９５，０００〜約１００，０００Ｄａ、約１２５，０００〜約１５０，０００Ｄａ、約１５０，０００〜約２００，０００Ｄａ、または約１００，０００〜約２００，０００Ｄａ、約１８０，０００Ｄａ、約１８３，８５５Ｄａ、約１８５，０００Ｄａ、約１９０，０００Ｄａ、または約１９５，０００Ｄａの範囲である。特定の例において、アルギン酸は、グルロン酸（Ｇ）およびマンヌロン酸（Ｍ）の残基または単位を含む。場合によっては、アルギン酸は、約６５〜７５％のＧ残基および約２５〜３５％のＭ残基を含む。Ｍ残基とＧ残基との間の比は、いくつかの例では、約０．１〜０．２、約０．２〜約０．３、約０．３〜約０．４、約０．４〜約０．５、約０．５〜約０．６、約０．６〜約０．７、約０．７〜約０．８、約０．８〜約１、約０．２、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．��４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３９、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、または約０．５である。
【００２３】
アルギン酸は精漿中の一価および二価の陽イオン（特にＮａ＋、Ｋ＋、およびＣａ＋＋）と相互作用することにより不溶性アルギネートを形成する。アルギネートも水と接触して膨潤し、それによって膣内の組成物のゲル形態を維持するのを助ける。アルギン酸またはアルギン酸の塩は、それらが水溶液中で約１．５〜約３．５のｐＨを有するので、組成物の酸緩衝活性に寄与するとも考えられる。さらに、いくつかの実施形態では、アルギン酸は生体接着剤として働き、組成物に生体接着特性を提供する。特定の理論に縛られることなく、その高分子量のために、アルギン酸は体に吸収されないと考えられている。したがって、ポリマー増粘剤、生体接着剤、および酸緩衝剤としてのその効果は、ゲルが膣内に留まる限り維持される。いくつかの実施形態では、ポリマー増粘剤はキサンタンガムである。いくつかの実施形態では、ポリマー増粘剤は、キサンタンガムおよびアルギン酸の組み合わせである。いくつかの実施形態では、アルギン酸はＰＲＯＴＡＣＩＤ  Ｆ１２０である。
【００２４】
組成物は、いくつかの実施形態では、生体接着性化合物をさらに含む。生体接着性化合物の非限定的な例としては、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル、カルボポールなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、生体接着性化合物は、キサンタンガム、Ｄ−グルコシル、Ｄ−マンノシル、およびＤ−グルコシルウロン酸残基を含み、様々な割合のＯ−アセチルおよびピルビン酸アセタールを含む高分子量多糖ガムである。キサンタンガムの一次構造は、三糖側鎖を有するセルロース骨格であり、繰り返し単位は五糖である。一般に、分子量は約１０６ｇ／モルより大きい。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｌ−乳酸は、膣内ｐＨをその通常の酸性範囲内（すなわち、約５未満の、より好ましくは約３．５〜約４．５の範囲内のｐＨ）に維持するように作用する緩衝剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、緩衝液をさらに含む。緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸、酸性酒石酸カリウム、安息香酸、アルギン酸、ソルビン酸、フマル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、オレイン酸、酒石酸、エデト酸エチレンジアミン四酢酸、酢酸、リンゴ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、酸は遊離酸、水和物、または薬学的に許容される塩として添加される。いくつかの例では、遊離酸はその場で（すなわち膣内で）対応する塩に変換される。いくつかの実施形態では、緩衝能力を高めるために、いくつかの緩衝剤が組み合わせゲルに含まれる。いくつかの実施形態では、アルギン酸はポリマー増粘剤と緩衝剤の両方として機能する。いくつかの例では、アルギン酸は身体によって吸収されず、それにより、身体によって吸収される他の緩衝剤と比較してより長持ちする酸緩衝効果を有する。
【００２６】
いくつかの例において、本開示の組成物は追加の賦形剤を含む。場合によっては、追加の賦形剤には湿潤剤が含まれる。適切な湿潤剤としては、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、トリアセチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、グリセロールは、膣内に配置されたときにゲル上に乾燥フィルムが形成されるのを防ぐための湿潤剤として使用される。特定の実施形態では、グリセロールは潤滑剤としても作用する。さらに、組み合わせゲルは、いくつかの実施形態では、保存剤も含む。適切な保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンジアルコニウム（ｂｅｎｚｙａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硝酸フェニル水銀、クロルヘキシジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、保存料は安息香酸である。いくつかの実施形態では、組み合わせゲルは、保存料であり、組み合わせゲルの緩衝能にも寄与する安息香酸を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、組成物は１つ以上の化粧品成分をさらに含む。そのような化粧品成分には、希釈剤、溶媒、および補助剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、グリセリン、グリセロールプロピレングリコール、ソルビトール、および他の高分子量アルコールが含まれる。さらに、組成物は、特定の実施形態では、少量の他の添加剤例えば、安定化剤、界面活性剤、メントール、ユーカリ油、他の精油、香料などをさらに含む。化粧品成分、他の添加剤、および配合手順の選択および量は、当技術分野において周知の技術に従って行われる。
【００２８】
いくつかの実施形態では、薬学的担体は水である。いくつかの実施形態では、薬学的担体は水性ベースである。膣送達に適した他の薬学的に許容される担体は周知であり、いくつかの例では水の代わりに使用される。適切な薬学的に許容される担体の一例は、白色ワセリンなどのワセリンである。
【００２９】
本開示の１つの例示的な実施形態では、組成物は次のようにさらに記載され：ポリマー増粘剤はアルギン酸およびキサンタンガムであり、保存剤は安息香酸であり、湿潤剤はグリセロールであり、クエン酸、酒石酸水素カリウム、およびＬ−乳酸は酸性成分であり、水が薬学的に許容される担体である。別の実施形態では、組成物はキサンタンガム、アルギン酸、Ｌ−乳酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸水素カリウム、グリセロール、および水を含有する。
【００３０】
論じたように、Ｌ−乳酸または他の適切な緩衝剤を使用して膣内ｐＨをその通常の酸性範囲内（すなわち、約５未満、より好ましくは約３．５〜約４．５の範囲内）に維持する。乳酸は２つの異性体を有し、一方はＬ−（＋）−乳酸または（Ｓ）−乳酸として知られ、他方はＤ−（−）−乳酸または（Ｒ）−乳酸である。最近の発見は、Ｌ型の乳酸がＤ型またはラセミ乳酸よりもＨＩＶの不活性化においてより強力であることを示した。本明細書では、Ｌ型の乳酸は、Ｄ型またはラセミ乳酸よりもＨＩＶの不活性化においてより強力であると考えられる。Ｌ−乳酸がどのようにＨＩＶを不活性化するかの正確なメカニズムは知られていないが、立体化学依存的活性はそれがタンパク質に作用することを示唆している。したがって、本明細書に記載の方法で使用される組成物は、Ｌ−乳酸を含み、Ｄ−乳酸を含む類似の組成物と比較して改善された治療効果を提供する。
【００３１】
本開示の組成物は、ゲル、半固体、クリーム、ローション、および／または液体の形態である。いくつかの実施形態において、組成物は注射される。いくつかの実施形態において、組成物は点滴注入される。いくつかの実施形態において、組成物は、膣および／または子宮頸部および／または直腸の内層に塗布される局所軟膏として投与される。いくつかの例では、これは、膣または直腸腔を洗い流すために使用されるゲル、クリーム、ローション、非水性または水性溶液、および／または膣もしくは直腸坐剤として達成される。他の実施形態では、組成物はスプレー製剤で投与される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、当業者に知られている任意の手段によって哺乳動物の膣に送達される。組成物を送達するための典型的な形態としては、例えば、クリーム、ローション、ジェル、フォーム、スポンジや坐剤などの膣内器具、フィルムが挙げられる。場合によっては、組成物は、例えばコンドーム潤滑剤などのパーソナルケア製品としてさらに使用される。いくつかの例では、そのような潤滑剤は、本開示の組成物に加えて例えば、湿潤剤、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グリコールおよびグリコールエーテル、緩衝剤、例えばグルコノ−ｄ−ラクトン、殺菌薬または殺菌剤、例えばグルコン酸クロルヘキシジン、保存剤、例えばメチルパラベン、増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロースなど、他の補助剤、例えば着色料および香料などの一般的に知られている成分を含む。当業者は、そのような送達形態の物理的性質、例えば粘度が広く異なり得ることを認識するであろう。例えば、ある場合には、本開示の組成物のゲル形態の粘度、例えば１５０，０００センチポアズは、本開示の組成物のローション形態の粘度、例えば１００センチポアズより実質的に高い。そのような送達形態の材料、成分、割合および手順に関するさらなる詳細は、当該分野で公知の技術に従って選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療過程の間に１回以上、膣内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、治療過程の間に１回、膣内投与される。いくつかの実施形態では、治療過程は、約１週間〜約２０週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約２週間〜約１９週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約３週間〜約１８週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約４週間〜約１７週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約５週間〜約１６週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約６週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約７週間〜約１４週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約８週間〜約１３週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約９週間〜約１２週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約１０週間〜約１１週間である。特定の実施形態では、治療過程は、約３週間〜約１６週間である。いくつかの実施形態では、治療過程は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、約１２ヵ月、約１３ヵ月、または約６ヵ月〜約２４ヵ月である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、組成物は、毎日、隔日、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、１５週間に１回、１６週間に１回、１７週間に１回、１８週間に１回、１９週間に１回、または２０週間に１回、治療過程中に膣内投与される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、治療過程は、初期治療過程および後続の治療過程を含む。いくつかの実施形態では、初期治療過程は後続の治療過程よりも短い。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間〜約１９週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約２週間〜約１８週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約３週間〜約１７週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約４週間〜約１６週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約６週間〜約１４週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約７週間〜約１３週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約８週間〜約１２週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約９週間〜約１１週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１０週間〜約１１週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間〜約４週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約２週間〜約３週間である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、約１２ヵ月、約１３ヵ月、または約６ヵ月〜約２４ヵ月である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１週間〜約１９週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約２週間〜約１８週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約３週間〜約１７週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約４週間〜約１６週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約６週間〜約１４週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約７週間〜約１３週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約８週間〜約１２週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約９週間〜約１０週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１０週間〜約１１週間である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１週間〜約４週間である。特定の実施形態では、後続の治療過程は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、約１２ヵ月、約１３ヵ月、または約６ヵ月〜約２４ヵ月である。
【００３６】
治療の経過が初期治療過程と後続の治療過程を含む実施形態では、組成物の膣内投与の頻度は初期治療過程と後続の治療過程の間で異なる。いくつかの実施形態では、組成物は、後続の治療過程中よりも初期治療過程中の方がより頻繁に膣内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、後続の治療過程中よりも初期治療過程中の方がより少ない頻度で膣内投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、組成物は、毎日、隔日、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、１５週間に１回、１６週間に１回、１７週間に１回、１８週間に１回、または１９週間に１回、初期治療過程中に膣内投与される。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、１日に１回、１２時間ごとに１回、６時間ごとに１回、４時間ごとに１回、または２時間ごとに１回である。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に２４時間以下の空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に４８時間以下の空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に７２時間以下の空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に９６時間以下の空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１２０時間以下の空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１６８時間以下の空白があるようなものである。他の実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に２４時間を超える空白があるようなものである。他の実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に４８時間を超える空白があるようなものである。他の実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に７２時間を超える空白があるようなものである。他の実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に９６時間を超える空白があるようなものである。他の実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１２０時間を超える空白があるようなものである。他の実施形態では、初期治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１６８時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、１日に１回である。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に２４時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に４８時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に７２時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に９６時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１２０時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１６８時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、１回の用量が１週間の間に投与されるようなものである。いくつかの例では、初期治療過程は、約２週間を含み、投与の頻度は、１回の用量が２週間の間に投与されるようなものである。いくつかの場合では、初期治療過程は、約２週間を含み、投与の頻度は、少なくとも２回の用量が２週間の間に投与されるようなものである。いくつかの実施形態では、初期治療過程は、約３週間を含み、投与の頻度は、１回のみの用量が３週間の間に投与されるようなものである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、組成物は、毎日、隔日、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、１５週間に１回、１６週間に１回、１７週間に１回、１８週間に１回、または１９週間に１回、後続の治療過程中に膣内投与される。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、隔日、１週間に１回、または１週間に２回である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、１日に１回未満である。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に２４時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に４８時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に７２時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に９６時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１２０時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、後続の治療過程中の投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１６８時間を超える空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、１日に１回未満である。いくつかの場合では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に２４時間を超える空白があるようなものである。いくつかの場合では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に４８時間を超える空白があるようなものである。いくつかの場合では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に７２時間を超える空白があるようなものである。いくつかの場合では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に９６時間を超える空白があるようなものである。いくつかの場合では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１２０時間を超える空白があるようなものである。いくつかの場合では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、２回の用量の投与の間に１６８時間以下の空白があるようなものである。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約１週間を含み、投与の頻度は、１回の用量が１週間の間に投与されるようなものである。いくつかの例では、後続の治療過程は、約２週間を含み、投与の頻度は、１回の用量が２週間の間に投与されるようなものである。いくつかの場合では、後続の治療過程は、約２週間を含み、投与の頻度は、少なくとも２回の用量が２週間の間に投与されるようなものである。いくつかの実施形態では、後続の治療過程は、約３週間を含み、投与の頻度は、１回のみの用量が３週間の間に投与されるようなものである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して本明細書に記載の組成物を投与すると、膣内ｐＨが低下する。いくつかの実施形態では、膣内ｐＨの低下は、治療過程中の組成物の最初の投与後に観察される。いくつかの実施形態では、膣内ｐＨの低下は、治療過程中の組成物の少なくとも２回の投与後に観察される。いくつかの実施形態では、膣内ｐＨの低下は、治療過程中の組成物の１回以上投与後に観察される。いくつかの実施形態では、膣内ｐＨの低下は初期治療過程後に観察される。いくつかの実施形態では、膣内ｐＨの低下は、後続の治療過程後に観察される。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも０．１低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも０．２低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも０．３低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも０．４低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも０．５低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも０．６低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨ少なくとも０．７を低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも０．８低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも０．９低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して膣内ｐＨを少なくとも１．０低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．１低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．２低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．３低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．４低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．５低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．６低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．７低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．８低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約０．９低下させる。いくつかの例では、組成物の投与は、組成物の投与前のベースラインの膣内ｐＨと比較して、膣内ｐＨを約１．０低下させる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を用いた本明細書に記載の組成物の投与は、健康な膣マイクロバイオームに回復させる。いくつかの実施形態では、健康な膣マイクロバイオームの回復は、好気性微生物の個体数の増加と、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、およびＢａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｓｐｐなどの嫌気性微生物の個体数の減少を特徴とする。いくつかの実施形態では、健康な膣マイクロバイオームは、治療過程中の組成物の最初の投与後に回復する。いくつかの実施形態では、健康な膣マイクロバイオームは、治療過程中の組成物の少なくとも２回の投与後に回復する。いくつかの実施形態では、健康な膣マイクロバイオームは、初期治療過程後に回復する。いくつかの実施形態では、健康な膣マイクロバイオームは、後続の治療過程後に回復する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約０．５ｇ〜約１０ｇ、約２ｇ〜約９ｇ、約３ｇ〜約８ｇ、約４ｇ〜約７ｇ、約５ｇ〜約６ｇ、約３ｇ〜約４ｇ、または約４ｇ〜約５ｇの組成物を含む投薬量で哺乳動物の膣に投与される。投与する投薬量は、いくつかの実施形態では、約０．５ｇ、約０．６ｇ、約０．７ｇ、約０．８ｇ、約０．９ｇ、約１ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．５ｇ、約１．６ｇ、約１．７ｇ、約１．８ｇ、約１．９ｇ、約２ｇ、約２．１ｇ、約２．２ｇ、約２．３ｇ、約２．４ｇ、約２．５ｇ、約２．６ｇ、約２．７ｇ、約２．８ｇ、約２．９ｇ、約３ｇ、約３．１ｇ、約３．２ｇ、約３．３ｇ、約３．４ｇ、約３．５ｇ、約３．６ｇ、約３．７ｇ、約３．８ｇ、約３．９ｇ、約４ｇ、約５ｇ、約５．１ｇ、約５．２ｇ、約５．３ｇ、約５．４ｇ、約５．５ｇ、約５．６ｇ、約５．７ｇ、約５．８ｇ、約５．９ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約７．１ｇ、約７．２ｇ、約７．３ｇ、約７．４ｇ、約７．５ｇ、約７．６ｇ、約７．７ｇ、約７．８ｇ、約７．９ｇ、約８ｇ、約８．１ｇ、約８．２ｇ、約８．３ｇ、約８．４ｇ、約８．５ｇ、約８．６ｇ、約８．７ｇ、約８．８ｇ、約８．９ｇ、約９ｇ、約９．１ｇ、約９．２ｇ、約９．３ｇ、約９．４ｇ、約９．５ｇ、約９．６ｇ、約９．７ｇ、約９．８ｇ、約９．９ｇ、約１０ｇ、約１０．１ｇ、約１０．２ｇ、約１０．３ｇ、約１０．４ｇ、約１０．５ｇ、約１０．６ｇ、約１０．７ｇ、約１０．８ｇ、約１０．９ｇ、約１１ｇ、約１１．１ｇ、約１１．２ｇ、約１１．３ｇ、約１１．４ｇ、約１１．５ｇ、約１１．６ｇ、約１１．７ｇ、約１１．８ｇ、約１１．９ｇ、約１２ｇ、約１２．１ｇ、約１２．２ｇ、約１２．３ｇ、約１２．４ｇ、約１２．５ｇ、約１２．６ｇ、約１２．７ｇ、約１２．８ｇ、約１２．９ｇ、約１３ｇ、約１３．１ｇ、約１３．２ｇ、約１３．３ｇ、約１３．４ｇ、約１３．５ｇ、約１３．６ｇ、約１３．７ｇ、約１３．８ｇ、約１３．９ｇ、約１４ｇ、約１４．１ｇ、約１４．２ｇ、約１４．３ｇ、約１４．５ｇ、約１４．６ｇ、約１４．７ｇ、約１４．８ｇ、約１４．９ｇ、約１５ｇ、約１５．１ｇ、約１５．２ｇ、約１５．３ｇ、約１５．４ｇ、約１５．５ｇ、約１５．６ｇ、約１５．７ｇ、約１５．８ｇ、約１５．９ｇ、約１６ｇ、約１６．１ｇ、約１６．２ｇ、約１６．３ｇ、約１６．４ｇ、約１６．５ｇ、約１６．６ｇ、約１６．７ｇ、約１６．８ｇ、約１６．９ｇ、約１７ｇ、約１７．１ｇ、約１７．２ｇ、約１７．３ｇ、約１７．４ｇ、約１７．５ｇ、約１７．６ｇ、約１７．７ｇ、約１７．８ｇ、約１７．９ｇ、約１８ｇ、約１８．１ｇ、約１８．２ｇ、約１８．３ｇ、約１８．４ｇ、約１８．５ｇ、約１８．６ｇ、約１８．７ｇ、約１８．８ｇ、約１８．９ｇ、約１９ｇ、約１９．１ｇ、約１９．２ｇ、約１９．３ｇ、約１９．４ｇ、約１９．５ｇ、約１９．６ｇ、約１９．７ｇ、約１９．８ｇ、約１９．９ｇ、または約２０ｇの組成物を含む。
【００４２】
本開示はさらに、ＢＶの再発のリスクの予後診断方法であって、膣内ｐＨを試験することによる対象におけるＢＶの評価と、本明細書に記載の方法による本明細書に記載の組成物の投与と、続いて膣内ｐＨを再試験することによる対象におけるＢＶを再評価することと、組成物の投与前後の膣内ｐＨの比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、膣内ｐＨは、上記の方法に従って本明細書に記載の組成物を投与した後に低下する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って本明細書に記載の組成物を投与した後の対象における膣内ｐＨの低下は、対象におけるＢＶの再発のリスクの低減についての良好な予後と関連する。
【００４３】
別の実施形態は、ＢＶの再発のリスクの予後診断方法であって、最初に膣マイクロバイオーム分析による対象におけるＢＶの評価と、本明細書に記載の方法による本明細書に記載の組成物の投与と、続いてその後の膣マイクロバイオーム分析による対象におけるＢＶの再評価と、組成物の投与前後の膣マイクロバイオーム分析の比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記の方法による本明細書に記載の組成物の投与は、対象において健康な膣マイクロバイオームを回復させる。いくつかの実施形態では、健康な膣マイクロバイオームの回復は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．などの好気性微生物の個体数の増加とＧａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｓｐｐ．などの嫌気性微生物の個体数の減少を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って本明細書に記載の組成物を投与した後の対象における健康な膣マイクロバイオームの回復は、対象におけるＢＶの再発のリスクの低減についての良好な予後と関連する。
【００４４】
さらなる実施形態は、ＢＶの再発のリスクの予後診断方法であって、Ａｍｓｅｌ基準を使用する対象におけるＢＶの評価と、本明細書に記載の方法に従って本明細書に記載の組成物の投与と、続いてＡｍｓｅｌ基準を使用する対象におけるＢＶの再評価と、組成物の投与前後のＡｍｓｅｌ基準結果の比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物の膣内投与後に、対象は、４つのうち少なくとも３つのＡｍｓｅｌ基準を満たさない。したがって対象はＡｍｓｅｌ陰性と定義される。いくつかの実施形態では、治療過程中の組成物の最初の膣内投与後に、対象はＡｍｓｅｌ陰性である。いくつかの実施形態では、治療過程中に組成物の少なくとも２回の膣内投与後に、対象はＡｍｓｅｌ陰性である。いくつかの実施形態では、初期治療過程後に、対象はＡｍｓｅｌ陰性である。いくつかの実施形態において、後続の治療過程後に、対象はＡｍｓｅｌ陰性である。いくつかの実施形態では、Ａｍｓｅｌ陰性対象は、対象におけるＢＶの再発のリスクの低減について良好な予後を有すると見なされる。いくつかの実施形態では、Ａｍｓｅｌ陽性対象は、対象におけるＢＶの再発のリスクの低減について、予後不良を有すると見なされる。
【実施例】
【００４５】
以下の具体的かつ非限定的な例は、単なる例示として解釈されるべきであり、そして本開示の開示範囲を限定しない。さらに詳述しなくても、当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本開示を最大限に利用することができると考えられる。
【００４６】
実施例１：膣内ｐＨに対する１つの例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）ゲル）の効果および持続時間を決定するための無作為抽出プラセボ対照パイロット試験
１８〜４５歳の合計１００人の女性被験者を試験に登録する。試験は各場所につき５０人の被験者を有する２つの場所で実施される。試験の始動と最終的なモニタリング終了の来診との間に、登録を完了するための３ヶ月の期間を含めて、約２６週間があると予想される。登録された被験者は以下のスケジュールに従って試験に参加する：０日目、スクリーニング；１日目、入院／投与／モニタリング；２日目、退院；２〜６日目、自己取得した膣内ｐＨの読み取り；７日目、外来診療所来診。
【００４７】
膣内（ＩＶＡＧ）適用の例示的ゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）が、試験における被験薬（ＩＰ）として使用される。例示的なゲル配合物（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）は、３つの酸性化合物（クエン酸、酒石酸水素カリウム、および乳酸）、保存剤（安息香酸）、２つの天然ポリマー増粘剤（アルギン酸およびキサンタンガム）、湿潤剤（グリセリン）および、水を含有する酸性維持ゲル（ｐＨ３．５）である。例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）は、３、４または５ｇの投薬量でＩＶＡＧ投与される。
【００４８】
ユニバーサルプラセボゲル（ＵＰＧ）である、２．７％ヒドロキシエチルセルロース、ソルビン酸、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウムおよび精製水を含むｐＨ４．５に調整した等張性非緩衝ゲルを対照として使用する。ＵＰＧは４ｇの投与量でＩＶＡＧ投与される。
【００４９】
この試験の主な目的は、女性の膣内ｐＨに対する、１回のＩＶＡＧ用量（３、４、または５ｇ）の例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）、またはプラセボゲル（４ｇのＵＰＧ）、または無治療、の効果と持続時間を決定することである。
試験の探索目的は、（１）、Ａｍｓｅｌ基準に基づく無症候性細菌性膣炎（ＢＶ）に対する、３、４または５ｇの用量での１回のＩＶＡＧ用量の例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）、またはプラセボゲル（４ｇのＵＰＧ）、または無治療、の効果を決定すること、（２）膣マイクロバイオームに対する、３、４、または５ｇの用量での例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）の単回適用の、効果を決定すること、である。
【００５０】
本試験の主要評価項目は、単回投与（３、４、または５ｇ）のＩＶＡＧでの例示的ゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）、プラセボゲル（４ｇのＵＰＧ）、または無治療後の、膣内ｐＨの変化とベースラインｐＨからの変化の持続時間を評価することである。探索的評価項目：（１）Ａｍｓｅｌの基準に基づく無症候性ＢＶに対する、単回投与（３、４または５ｇ）のＩＶＡＧでの例示的ゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）、プラセボゲル（４ｇのＵＰＧ）または無治療の、効果を決定すること（２）膣マイクロバイオームに対する、３、４または５ｇの用量での例示的ゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）の単回適用の効果を決定すること。
【００５１】
試験参加者：各治療群につき２０人の１００人のボランティア女性を、ＩＶＡＧでの、例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）、５ｇ用量（Ａ群）、４ｇ用量（Ｂ群）、３ｇ用量（Ｃ群）、またはユニバーサルプラセボゲル（ＵＰＧ）、４ｇ（Ｄ群）、または無治療（Ｅ群）のいずれかで治療する。Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、Ｄ群についての治療は、膣鏡診に被験薬（ＩＰ）またはプラセボゲルを注入したものとして定義される。Ｅ群（対照）については、治療は膣鏡診として定義され、ゲル注入は行われない。各群の少なくとも１３人の女性は、アフリカ系アメリカ人またはヒスパニック系民族である。
【００５２】
試験プロトコル：入院時にルーチン的なスクリーニング検査が行われる。そして、被験者は、Ａｍｓｅｌ基準による等級付けのために得られた膣スワブを介して無症候性ＢＶについて評価される。直接の膣内ｐＨの読み取りは、膣鏡診の前、ならびに治療後１時間および６時間（０日目）に研究スタッフが取得する。治療の時点の１時間後および６時間後に、注入直後のＩＰの分布が不完全な場合には、膣内の２つの異なる位置から採取した検体について直接膣内ｐＨ読み取り値をとる。両方の読み取り値がデータポイントとして含まれる。６時間の時点で、被験者は膣スワブを自己採取しおよび膣内ｐＨ試験を実施することについて訓練される。治療後１２時間で、被験者は自分で得たスワブを使用して自分で膣内ｐＨ試験を行い、臨床医による確認のためそれらの結果を記録する。臨床医は、被験者が住居ユニットにいる間（治療後１、６、１２、および２４時間）、治療後の各膣内ｐＨ試験時点でのＡＥ評価データを収集する。
【００５３】
膣のマイクロバイオーム採取は、これに同意した女性に対して行われる。ベースライン／スクリーニングにおける膣内ｐＨに使用されたものと同じスワブを、治療２４時間後および２〜７日目にマイクロバイオーム分析に使用する。研究スタッフは、治療後２４時間および７日目の読み取りの、ベースライン／スクリーニング（スクリーニングと住居ユニットへの入室が同じ日に行われない場合は、繰り返しのｐＨ／マイクロバイオームスワブが行われる。）を取得する。被験者は、ｐＨ読み取りと同時に、自宅で２〜６日目にマイクロバイオームの読み取りを取得する。
【００５４】
被験者は臨床治験センターの住居ユニットに一晩滞在し、膣内ｐＨ、マイクロバイオームの収集（同意した被験者）およびＡｍｓｅｌ基準は１日目に退院する前の治療後２４（＋／−２）時間に治療スタッフにより再度測定される。被験者は適切なｐＨ試験用具と日誌を持って退院する。すべての女性は、７日目の最終試験来院の後まで、性交、洗浄、膣内適用製品または器具の使用をやめることに同意しなければならない。被験者は、彼女らの膣内ｐＨを測定し、外来患者として５日間（２〜６日目）２４（＋／−４）時間間隔でマイクロバイオーム収集（同意した場合）を行い、ｐＨ試験結果、膣の快適性の変化および保存されたマイクロソームスワブの確認（同意した被験者について）を提供された日誌に記録する。被験者はまた、該当する場合は、毎日、試験除外リストの禁欲基準から行われた活動もすべて記録する。７日目（＋／−２４時間）に、被験者は日誌、診療所スタッフによって決定された膣内ｐＨおよびＡｍｓｅｌ基準を有する、スワブ輸送容器とともに診療所に戻り、試験の過程にわたって日誌に自己記録されているように、膣の不快感について問われる（膣の快適性評価）。
【００５５】
スクリーニングと適格性：スクリーニング、適格性評価および登録はすべて同じ日に行ってよい。投薬および２４時間観察のための住居ユニットへの入室もまた、スクリーニング来院と同じ日にあってよい。
【００５６】
ただし、以下の条件を満たす場合、スクリーニングと同じ日に１日の活動のために入室できない登録対象者は、スクリーニング後５日以内に入室することができる。（１）スクリーニングと同じ日に入室していないがスクリーニングの４８時間以内に入室している被験者が、尿妊娠（ＵＨＣＧ）および膣内ｐＨ試験、病歴／手術歴、併用薬物、ならびに入院時に繰り返されるバイタルサインを有する。被験者がマイクロバイオーム収集に同意した場合、スワブは再度収集される。（２）スクリーニング後４８時間を超えて５日以内に入室した被験者で、尿中妊娠（ＵＨＣＧ）、膣内ｐＨテスト、膣鏡診、Ａｍｓｅｌ基準のための膣スミア（ｖａｇｉｎａｌ  ｓｍｅａｒ）、病歴／手術歴、併用薬物、および入室時に繰り返されるバイタルサインを有する。被験者がマイクロバイオームの収集に同意した場合、スワブは再び収集される。
【００５７】
介入と経過観察期間：介入と経過観察期間は、事象のスケジュールの０日目から７日目までである（付録Ａ）。プロトコル規定の観察期間は８日間である。
【００５８】
プロトコル規定の観察期間後の安全性の経過観察：この期間には、医薬品の臨床試験の実施基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）および標準の臨床治験実施基準で要求される安全性の経過観察が含まれる。７日目（最終試験来診）以降に続く有害事象は、臨床試験施設の主たる治験責任医師（ｉｎｖｅｓｔｒｉｇａｔｏｒ）によって決定されるような解決または安定状態になるまで追跡される。
【００５９】
試験評価項目：
主要評価項目は、１回用量のＩＶＡＧでの例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）、プラセボゲル、または無治療の注入後ベースラインからの膣内ｐＨの変化、ならびに膣内ｐＨのこの変化の持続期間との評価が含まれる。
【００６０】
探索的評価項目は、Ａｍｓｅｌ基準に基づいて、無症候性ＢＶに対する、単回投与のＩＶＡＧでの例示的なゲル製剤ゲル（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）、プラセボゲルまたは無治療の効果の評価が含まれる。
【００６１】
試験対象母集団：約１５０人の女性をスクリーニングし、参加資格のある１００人の女性被験者を特定する。経過観察に失敗した、または取り消された被験者のために最大１５人の追加被験者が選択される。
【００６２】
個々の被験者のスケジュール：個々の被験者は約８日間試験に参加する。従うべき試験スケジュールは図１に示されそしてまた以下に詳細に記載される。
【００６３】
試験の登録と保持：登録プロセスの一部としてインフォームドコンセントが得られるまで、試験手順は実行されない。１８〜４５歳の１００人の女性被験者が登録される。被験者は、ＩＲＢが承認した広告、データベースへの問い合わせ、そして口コミで紹介される。子供、妊娠中の女性、囚人、およびその他の脆弱な集団は登録されない。膣内ｐＨ値は民族性によって異なることがわかっているので、募集の取り組みは少なくとも６５人のアフリカ系アメリカ人またはヒスパニック系の女性の登録に焦点を当てることになる（理想的には、各現場でほぼ同数の各人種）。
【００６４】
スクリーニングは臨床試験の現場の治験責任医師または指定された研究者が試験の概要を潜在的被験者に提供することから始まる。プロトコルおよび参加の必要条件を理解していない場合、および／または一晩住居ユニットに留まること、自宅で自己取得した膣スワブの膣内ｐＨ読み取りを行うこと、または７日目の経過観察来診に参加することはなさそうであるか、または望まない場合、被験者は除外される。潜在的被験者は、追加のスクリーニング手順および試験に関する情報のために試験指定の診療所に招待される。潜在的被験者にはスクリーニング番号が割り当てられる。試験保持戦略には、試験日程および手順の登録中の明確な説明、ならびに移動や診療所での滞在時間を支援するための払い戻しが含まれる。被験者は事前に来診を催促され、そして、研究スタッフは約束を逃した被験者に連絡する。
【００６５】
適格基準：試験に含めるためには、すべての適格基準を満たす必要があり、権利放棄は認められない。
【００６６】
選択基準：
１．１８歳〜４５歳の女性被験者
２．コンセントプロセスと手順を理解する能力を有する
３．被験者がすべての試験来診に応じることに同意する
４．施設のガイドラインに従う書面によるインフォームドコンセント
５．陰性の妊娠検査
６．すべての試験手順を遵守する能力も意思もある
７．登録の２４時間前までに、性交、洗浄、いかなる形式の膣座薬または膣内器具を使用しないこと
８．試験期間中に性交、洗浄、またはいかなる形式の膣座薬または膣内器具の使用をやめることに同意する
９．月経周期の規則性を報告する（２５〜３５日の月経周期）
１０．ＢＶ陰性またはＢＶ陽性であるが無症候性であると試験された被験者。（ＢＶ陽性被験者は、７日目の経過観察来診時またはその後に治療を紹介される）
【００６７】
除外基準：
１．インフォームドコンセントに署名する前の３０日以内に治験化合物または装置によるいずれかの試験への参加
２．治験責任医師の意見では、試験プロトコルの遵守を妨げるであろう活性薬物またはアルコールの使用または依存
３．治験責任医師の判断で、試験を妨げる可能性がある、または試験を妨げる可能性がある治療を必要とする可能性があるその他の病状
４．調査試験スタッフの家族
５．妊娠中または授乳中
６．インフォームドコンセントを得られない
７．服薬または治療プロトコルの不適合の既往または不適合が予想される被験者
８．検査中または行われた臨床検査に基づいて報告または観察されたＵＴＩ、症候性ＢＶ、イースト菌感染症またはＳＴＩの症状を有する女性。（試験臨床医がそのような感染症の推定診断を下すべきである場合、これらの被験者は取り消され、標準ケア治療を紹介されるが、この試験の一部としては追跡されない。他のすべてのスクリーニング基準が満たされている場合は、セクション６．３「禁止薬物」に従って、治療の１４日後に登録の可能性について再スクリーニングすることができる。）
９．洗浄、膣薬物または坐薬、フェミニンスプレー、性器の拭き取り用品または避妊殺精子薬を常用する、またはスクリーニングの前の４８時間以内に異常な膣分泌物を報告する女性
１０．月経中、または試験中に月経が予想される女性
１１．ＮｕｖａＲｉｎｇのような膣粘膜に直接届けられる避妊具を現在使用している女性
１２．治験責任医師の判断において、被験者の安全性に影響を与える可能性があるため、参加を妨げる特定の条件
【００６８】
禁止薬物：被験者は、現在経口または膣内への抗生物質、抗真菌薬、またはプロバイオティクス化合物を現在服用または適用してはならず、またはスクリーニングの前の１４日間服用または適用してはならない。
【００６９】
無作為抽出：これは合計１００人の被験者を対象とした、１治療群あたり２０人の被験者である、第１相無作為抽出比較試験である。脱落した、または経過観察不能となった試験被験者のために最大１５人の代替者を登録することができる。５つの試験群にわたって、１００人の被験者を１：１：１：１：１の様式で無作為抽出する。単純な無作為抽出が行われ、この手順と出力に関するすべての文書は、試験終了まで試験生物統計学者のファイルとともに保存される。無作為抽出リストは、試験生統計学者によって作成され、試験開始前に試験薬剤師に転送される。無作為抽出は登録後および０日目の手順の前に行われる。無作為抽出された被験者が０日目に選択基準を満たしていない場合は、代替者のスクリーニングおよび登録が行われる。
【００７０】
盲検化：Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ群の試験被験者は、試験の全期間中、彼らの治療の割り当て（５ｇ、４ｇ、３ｇの例示的ゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）、またはプラセボゲルでの）に対して盲検のままである。治験依頼者であるＥｖｏｆｅｍ、Ｉｎｃ．は、ＩＰならびにプラセボを準備し、これらの製品をすぐに分注できる状態で提供する。
【００７１】
取り消しと取り消しの理由：試験被験者は下記により試験への参加を中止する。
●いずれかの除外基準の発生、
●妊娠中または授乳中、
●被験者による参加を終了する要求、
●７日目までの禁止されている治療の要件（除外基準を参照）
●治療に関連した毒性、
●治療および安全監視を含むプロトコルの要求事項を遵守しない、
●経過観察不能、
●プライマリケア提供者の依頼、
●ＩＲＢ／倫理委員会、ＦＤＡ、または治験依頼者の要請により、
●嵌頓、
●臨床試験現場治験責任医師の意見に基づく、被験者の健康状態。
【００７２】
取り消しの取り扱い被験者が参加を取り消した場合、中止の理由は原資料とｅＣＲＦに文書化されなければならない。試験製品をいくらか受けた治験を取り消しまたは取り消された被験者は、安全のために経過観察（被験者の同意を得て）来診のために戻ることが勧められる。被験者は、試験終了評価を完了するための同意を求められる（７日目の最終試験来診からのすべての手順）。ＡＥまたはＳＡＥが発生した場合、プロトコルに規定された安全性の経過観察手順をとるためにあらゆる努力が払われ、そしてＡＥの症状が解消するかまたは被験者の状態が安定するまで被験者は医学的監督下で適切なケアを受けるよう奨励される。
【００７３】
経過観察不能の取り扱い：試験デザインには、経過観察不能を減らすための一次、二次、三次戦略が組み込まれている。一次戦略には、次のサイトを有することが含まれる：無作為抽出前に詳細を試験来診の被験者に十分に知らせる、試験参加への被験者の期待へ取り組み、経過観察来診と試験プロトコルの遵守への被験者を動機付け、延着来診の被験者を追跡する、ファイル上の代替被験者を有すること。二次戦略には、来診時間枠内にある被験者の空室状況に関する最終試験来診（７日目）のスケジュール設定、事前の来診リマインダーの提供、および見逃しおよび延着経過観察来診に関するデータの確認が含まれる。第三次戦略には、試験プロトコルに従うことの被験者の難しさについて話し合い、彼らが持つ可能性のあるすべての質問に答えること、経過観察不能被験者へ到達しようとする継続的な試みおよびすべての連絡試みを記録することが含まれる。経過観察不能状態の文書は、被験者のＣＲＦと原資料に保持される。わかっている場合は経過観察不能の理由、および被験者と試験サイトのやりとりの適切なスケジュールは、試験サイトが被験者に到達しようとしている試みとともに記録される。最後に、経過観察不能状態に基づいて、試験から認定中止書簡を送付するためのすべての適切な手順と被験者の安全性を判断するための来診中止のための受診の勧告が試験サイトによって行われる。
【００７４】
経過観察不能および取り消しのための代替被験者登録：７日目（最終試験来診）以前のおよびそれを含む任意の時点で、登録された被験者がセクション６．６．３に記載されているように経過観察不能または取り消しした場合、以下の手順が適用される。試験を取り消した、または経過観察不能被験者のために試験に登録されている代替被験者が代替者リストから割り当てられ、試験の無作為抽出手順に従って無作為抽出される。
【００７５】
試験の終了被験者の安全性またはその他の理由で懸念がある場合は、治験依頼者の判断で試験を終了することができる。試験は治験依頼者、ＦＤＡ、または自然災害の結果として臨床治験施設で中止されることもある。
【００７６】
被験薬（ＩＰ）：１つの例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）であるＩＰは、３つの酸性化合物（クエン酸、酒石酸水素カリウム、および乳酸）、保存剤（安息香酸）、２つの天然高分子増粘剤（アルギン酸とキサンタンガム）、保湿剤（グリセリン）、そして水を含有する酸性維持ゲル（ｐＨ３．５）である。水酸化ナトリウムは製造中にｐＨを調整するために使用される。この試験で使用されたプラセボはユニバーサルプラセボゲル（ＵＰＧ）である。ＵＰＧは、２．７％のヒドロキシエチルセルロース、ソルビン酸、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウムおよび精製水を含有するｐＨ４．５に調整された等張性非緩衝ゲルである。臨床治験では、ＵＰＧは１４日間１日２回まで使用した場合に安全かつ許容できることが証明されている。表１は、臨床試験で使用された例示的製剤、ＩＰの成分を列挙しており、その結果は実施例２に提供されている。
【表１】
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【００７７】
ＩＰの製剤化とパッケージングこの試験では、使い捨てアプリケータを使用する。ＩＰゲルおよびプラセボゲルは、挿入を容易にするために丸い先端部を有する射出成形された不透明白色ポリエチレンバレルからなる単位用量アプリケータに充填される。熱可塑性ゴム製ピストンがバレルの反対側の端に挿入される。この構成要素は、内容物を経時的に安定に保つためにバレルの端部を密封し、また使用時にアプリケータピストンとして機能する。ポリエチレン製プランジャロッドは、プラスチックフィルムの衛生的な上包み内のバレルの横に沿って梱包される。研究試験キットには、使用説明書とともに、標準の白い段ボール箱に入れられた一群の上包みされたアプリケータが含まれている。
【００７８】
製品の供給ゲル製剤の一例であるＩＰ（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）およびＵＰＧプラセボは、治験依頼者から得られる。
【００７９】
製品の保管、安定性、および有効期限充填されたアプリケータは室温（１５℃〜３０℃）で保管される。アプリケータは研究薬局で管理され、研究薬局施設によって分注される。
【００８０】
調製：試験製品はすぐに使用できる状態で提供されている。調製は必要ない。
【００８１】
投与：試験製品は、被験者が住居ユニットに入室した後、０日目に試験臨床医によって投与（注入）される。婦人科検査の後にゲル注入が行われる、投与中に膣鏡は使用されない。使用時には、プランジャロッドは、ピストンと係合するバレルのピストン端部に挿入される。キャップがバレルの先端部から外され、次に、バレルを被験者の膣に挿入する（先端部が先）。プランジャロッドをバレルに押し込み、続いてピストンとゲルをバレルの開口端に向かって移動させる。ゲルのみがバレルを出る。これらは、試験製品とともに研究スタッフに提供される指示である。
【表２】
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【００８２】
ＩＰの投与量は、プレフィルドアプリケータで５ｇ、４ｇまたは３ｇである（各治療群について説明）。臨床医によって０日目にのみ投与される。
【００８３】
プラセボ（ＵＰＧ）の投与量はプレフィルドアプリケータで４ｇである。臨床医によって０日目にのみ投与される。対照群は治療を受けない。
【００８４】
被験薬の説明責任／最終処分臨床治験施設の治験責任医師は、梱包表、被験者への分注量、未使用量を含めて、受領したＩＰとプラセボの日付と量を記録する。これらの記録には、日付、数量、バッチ／シリアル番号、および有効期限（該当する場合）を含める必要がある。
【００８５】
サイトＰＩは、薬物処分記録に薬物の説明責任を記録する。使用されたアプリケータはすべて診療所の方針に従って廃棄することができる（付録Ｄ）。試験の完了および最終的な薬物説明責任モニタリング来診の際に、すべての未使用の試験薬は治験依頼者に返却されるか、または治験依頼者によって指示された場合、未使用の試験製品はサイトＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｙ手順に従って現場で破壊され得る。
【００８６】
詳細な試験手順／評価：このセクションに示されるように、被験者は以下の試験手順を受ける。使用されるすべての機器は適切に較正され検証される。
【００８７】
書面によるインフォームドコンセント：書面によるインフォームドコンセントは、試験活動の開始前にすべての試験参加者から得られる。インフォームドコンセントは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＩＣＨ−ＧＣＰ）のガイドラインに従って作成されている。インフォームドコンセントは、一般的で文化的に適切な言語で、試験期間、服用回数および来診回数、毎回の来診時の手順、被験者日誌を含む安全性文書化、禁忌の説明、膣内製品または器具使用の制限、サンプリング計画、潜在的なリスク、試験への参加のための費用、および関連する研究の範囲を含む、参加者からのすべての期待事項を明記している被験者による試験関連の質問はすべて、インフォームドコンセントの完了前に回答する必要がある。被験者には十分な時間、プライバシーが提供され、ＩＣＦに関する質問が対処される。記入されたインフォームドコンセント用紙は、必要なイニシャルと署名がすべて整っていることを含め、適切に記入されているかどうか検証されます。署名されたインフォームドコンセントのコピーが被験者に提供され、原本は被験者の試験ファイル（文書）に保存されます。
【００８８】
選択／除外基準：参加者は、記載されているすべての選択基準を満たし、この試験に参加する資格を得るための除外基準は一切持たない。試験の選択基準および除外基準に基づいて適格な被験者のみが試験に登録される。
【００８９】
適格基準の評価臨床治験施設の治験責任医師は、スクリーニング時および試験製品を投与する前に、被験者が上記の「選択／除外基準」に記載の試験の選択／除外基準を満たしているかどうかを評価する。臨床治験施設の治験責任医師は、適格基準の評価が、試験に登録されているすべての被験者に対して行われていることを確認する責任がある。
【００９０】
個体群統計学：個体群統計学的データは、すべての試験参加者から収集される。被験者の生年月日、人種、民族が収集され、個体群統計学的データの一部として記録される。
【００９１】
臨床評価これらの評価のための要約された手順ステップは、情報提供のみを目的としており、すべての手順は、現場／診療所のケアＳＯＰ（標準操作手順）に従って実行される。
【００９２】
病歴：詳細な病歴／手術歴／婦人科病歴／性的既往歴は訓練された試験スタッフによって入手される。該当する場合、病歴の変化は経過観察来診の際に確認される。除外基準についてスクリーニングするために、臨床治験施設（サイトＰＩ）で治験責任医師によって器官別の確認が行われる。
【００９３】
バイタルサイン：血圧、心拍数、体温などのバイタルサインが測定され記録される。被験者が少なくとも５分間静かに座っていた後にバイタルサイン測定値が得られる。口腔内温度を測定するときは、被験者が最近の温かい飲み物や冷たい飲み物、喫煙をしていないことを確認する。サイトＰＩは、健康状態にある被験者、例えば、コンディショニングされたアスリートの間で徐脈を特徴付けるときに臨床的判断を用いるべきである。
【００９４】
婦人科検査：完全な婦人科検査（膣鏡）は、膣内ｐＨとマイクロバイオーム収集（同意した被験者）のためのスワブを収集した後に、認可された専門家によって行われる。臨床医はこれらの検査のための診療手順に従いる。一般的には以下のように行われる：
１．検査の各ステップは被験者に説明される
２．被験者は砕石位をとるよう求められる
３．外性器は異常すなわち、感染または炎症の徴候、について評価される。
４．閉じた膣鏡は下向きに４５°の角度で導入される。潤滑が必要な場合は、鏡面挿入を容易にするために温水（のみ）を使用することができ、潤滑のために水を使用することは、原資料に注記される。膣鏡が膣に入った後、膣鏡のブレードは水平位置に回転する。完全に挿入された後、子宮頸部が完全に見えるように膣鏡のブレードを開いて穏やかに操縦される。子宮頸管口および膣壁は、分泌物、炎症、または刺激の有無について目視検査される。
【００９５】
的を絞った身体検査および／または婦人科検査（膣鏡）は、有害事象（ＡＥ）のために必要に応じて、その後のまたは予定外の来診時に行われる。
【００９６】
併用薬物：併用薬物が評価され、それは市販薬、ビタミン剤、栄養補助食品などを含む試験中に服用されるであろう任意の薬物を含む。各併用薬物について収集された情報には、最低限、開始日、中止日、または継続および適応症が含まれる。
【００９７】
身長と体重：コートと靴のない体重と靴のない身長が記録される。
【００９８】
実験室での評価
妊娠検査：試験に参加している卵管結紮の既往のある女性を含む生殖能力のある女性は、尿中のβ−ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＵＨＣＧ）を検査するために尿検体を採取する必要がある。投薬前に陰性結果が得られなければならない。実施された手術の臨床的証明を伴う子宮全摘出術（試験開始の２ヶ月以上前であるべきである）を受けた女性については、妊娠検査は必要とされない。妊娠陽性と判定された女性は、この試験への参加から除外され、この試験の一部としてではなく、診療所のプロトコルに従って経過観察を紹介される。
【００９９】
ＨＩＶ検査：すべての被験者は血清ＨＩＶ検査のために採血される。検体の採取と試験は現場の検査室のＳＯＰに従って実施しなければならない。ＨＩＶ検査は事後分析のために行われる。ＨＩＶの状態は選択／除外基準ではないため、被験者の登録は検査結果に基づいていない。ＨＩＶ陽性を検査した被験者は、この試験の一部としてではなく、診療所のプロトコルに従って経過観察を紹介される。自分の医療記録にＨＩＶ検査結果が陽性である被験者は、再検査する必要はない（それらの結果を試験原記録に入れる必要がある）。
【０１００】
膣内ｐＨ試験（膣内ｐＨ試験を実施するための手順ステップは、研究スタッフと被験者に１ページ、段階的な図による参照シートとして提供される）：膣内ｐＨ読み取り用のスワブは、婦人科検査用の膣鏡の導入前に収集される。
【０１０１】
標本採取のための研究スタッフには以下の指示が与えられる。
１．容器からｐＨ試験紙を１枚取り出す。自然光中で、白い普通紙の上に置く。
２．スワブ（アプリケータ）パッケージを開き、スワブの先端を環境または体の表面に触れないように注意しながら１つのスワブを取り出す。
３．スワブで膣内物質を収集する。
ａ．１つのスワブを膣内に約２〜３インチ挿入してから、この位置で膣壁を円を描くように約１５秒間擦る。
ｂ．被験者が住居ユニットにいる間のサンプル収集のために、各サンプリング時点は、最大３つのスワブを収集する（ベースライン、治療後１、６、１２および２４時間）。このサンプルは以下のようにして得られる。スワブを膣に挿入し、この位置で膣壁を、円を描くように約１５秒間擦ることによって尖端から膣内物質を収集する。
４．同意した被験者におけるマイクロバイオーム収集：
ａ．ｐＨ収集スワブの１つをＣｏｐａｎ  ＥＳｗａｂと交換する。上記のようにｐＨを収集し、ｐＨ試験紙の上に膣分泌物を置いた後、スワブを輸送培地容器に入れて冷凍庫に保管する。
【０１０２】
検体採取のために以下の指示が試験参加者に与えられる。
１．ｐＨ試験紙を１枚取り出し、自然光中で、白い普通紙の上に置く。
２．スワブ（アプリケータ）パッケージを開き、スワブの先端を環境または体の表面に触れないように注意しながら１つのスワブを取り出す。
３．２〜３インチスワブを膣に挿入してから、膣壁を約１５秒間、円を描くようにこすって、スワブの上に膣内物質を集める。
４．マイクロバイオームコレクションに同意した被験者の場合：スワブを輸送用培地容器に入れ、７日目に診療所に戻るまで冷凍庫に保管する。
【０１０３】
以下の指示は、膣検査のために研究スタッフと試験参加者に与えられる：
１．スワブを膣から取り出し、直ちに円を描くようにして、１枚のｐＨ試験紙の表面にスワブの上に膣内物質をそっと塗布する。
２．すぐに（３０秒以内に）紙の上の呈色反応を観察し、製造元が提供する色比較チャートと色を比較する。
３．比較チャートで色が最も近い、色比較例に対応するｐＨ値を記録する。
【０１０４】
以下の説明は、段階的な図による参照シートとしてＷｅｔ  Ｐｒｅｐ試験のために与えられる：
１．婦人科検査のセクションで上記のように膣鏡を導入する。
２．スワブの先端を環境または体の表面に触れないように注意しながら、スワブを開封してスワブを１つ取り出す。
３．スワブを膣内に２〜３インチ挿入してから、膣壁を円を描くように１５秒間擦るか、後膣円蓋（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｆｏｒｎｉｘ）から物質を集めることによって、膣内物質をスワブに集める。注：十分な材料が集められれば、ウェットプレップおよびｗｈｉｆｆ試験の両方は１つのスワブで実行することができる。
４．スワブを取り出し、収集した材料を約０．５ｍＬの０．８５％非静菌性生理食塩水を含む小さなチューブに入れる（このサンプルは、必要に応じて、ｗｈｉｆｆ試験とウェットマウント試験の両方に使用できる）。
５．被験者名標でチューブにラベルを付ける
６．標本を室温に保つ（冷蔵しない）
７．収集した物質をきれいなスライドガラスに１滴入れる
８．スライド上のサンプル上にカバーガラスを置く
９．上皮細胞、手がかり細胞、出芽酵母または仮性菌糸、およびトリコモナドについて、１０倍および４０倍の対物レンズでスライドを調べる
１０．スライドガラスの上にカバーガラスをかけ、ＫＯＨを添加してｗｈｉｆｆテスト用のサンプルを集める。観察する前に、ＫＯＨがサンプルと反応するために少なくとも３０〜６０秒を持っていることを確認する。
１１．出芽酵母、仮性菌糸および芽胞胞子について１０倍および４０倍の対物レンズでスライドを調べる。
【０１０５】
手がかり細胞が存在する場合、ウェットプレップは細菌性膣炎に対して陽性と見なされることになり、出芽酵母または仮性菌糸が存在する場合、膣カンジダ症に対して陽性と見なされることになり、トリコモナス寄生虫が存在する場合、トリコモナスに対して陽性と見なされることになる。（試験臨床医がそのような感染症の予測診断を下すべきである場合、これらの被験者は中止され、そして標準ケア治療法が紹介される。彼らは、禁止薬物を記載しているセクションに従って治療の１４日後に再登録して試験活動を始めることができる。
【０１０６】
以下の指示はＷｈｉｆｆアミンテスト（ＫＯＨテスト）のために与えられる（これらの試験のための要約された手順のステップは情報提供のみを目的としており、標本収集と試験は現場の検査室ＳＯＰに従って行われる）：
１．膣内ｐＨスワブと同じ方法で収集したスワブから未希釈の膣内物質の一部、または生理食塩水懸濁液の１滴（ウェットプレップ試験を参照）をきれいなスライドガラスの表面に塗布する。
２．膣標本に直接１滴の１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）を加える
３．スライドを持ったままスライドの表面の上にある蒸気層（ｗｈｉｆｆ）をやさしく扇形に広げ、魚臭さのある揮発性アミンの存在を評価する。
【０１０７】
陽性：膣標本にＫＯＨを添加した後の魚臭さがある。陰性：膣標本にＫＯＨを添加した後の魚臭さがない。
【０１０８】
Ａｍｓｅｌ基準：ＢＶの診断に対応するＡｍｓｅｌ基準は以下に列挙され、被験者は細菌性膣炎と診断されるためにこれら４つの領域のうち３つにおいて陽性でなければならない。
１．膣内ｐＨ＞４．５
２．薄い、灰色がかった白い膣分泌物の存在
３．陽性のＷｈｉｆｆアミンテスト
４．陽性のウェットプレップ
【０１０９】
膣の刺激の評価（膣の快適性）：膣内ｐＨ読み取りのためにスワブを集める前に、すべての被験者に現在の膣内快適性レベルを評価するように依頼する。表３に示す次の基準と尺度を使用して、この評価を評定するように求められる。
【表３】
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【０１１０】
１日目に退院するまで０日目に入院患者である間、研究スタッフが原資料に膣の快適性評価を記録し、自分で行う１２時間の膣内ｐＨ試験および退院後の毎日については、被験者は、スワブを集めて膣内ｐＨ試験を行う前に、彼らの日誌（すなわち、被験者日誌）に膣の快適性評価を記録する。膣の快適性基準を「中程度」以上と評定した被験者が評価され（退院後、被験者は直ちにこの情報をサイトＰＩに報告するよう指示される）、該当する場合は検査される。「軽度」以上と評価された基準はすべて有害事象として記録される。
【０１１１】
被験者日誌：各被験者は、試験来診の間の有害事象を追跡するために被験者日誌を与えられる。試験コーディネーターは、各被験者に日誌の重要性を説明する。日誌を維持することに関する指示は、どんな分野が完成されなければならないか、そして被験者がどのようにその中にデータを記録するべきであるかを含むべきである。試験コーディネーターは退院前および最終試験来診時に日誌を確認する。被験者は、膣内ｐＨ測定値（日付および時間を含む）、膣の快適性レベル、あらゆる有害事象、ならびにスクリーニング時に被験者除外リストまたは併用薬物リストに記載された活動または薬物への不適合（性交、洗浄、いかなる形式の膣座薬または膣内器具をやめること、試験期間中に使用される経口または膣内の抗生物質、抗真菌剤、またはプロバイオティクス化合物）を記録する。マイクロバイオームの収集に同意した被験者は、スワブとその輸送用コンテナの冷凍庫への配置を記録する。不備およびこれらの不備を修正しようとする試みは、プログレスノート（原資料）に記載する必要がある。試験コーディネーターは、試験プロトコルに指定された時間に日誌が返却されるようにしなければならない。被験者日誌が返却されない場合、施設はそれを検索するためにいくつかの試みをするべきである。これらの試みは、被験者の原資料に文書化されるべきである。被験者が住居ユニットにいる間各膣内ｐＨサンプル採取時点の前に、および７日目の最終試験来診時の来診特定手順の開始前に、被験者の日誌を研究スタッフで確認する。日誌は、膣内ｐＨ試験を実施するための訓練セッション中に、０日目に被験者に発行され、７日目（最終試験来診）まで被験者によって保持される。被験者の試験記録のコピーを作成した後、日誌は被験者に再発行される。返された日誌はすべて、被験者の試験記録の一部になる。
【０１１２】
次のセクションでは、各来診で実行される手順について説明する。
０日目（住居ユニットへの入室前）：スクリーニング登録および投薬（０日目）のための住居ユニットへの入室はすべて同じ日に行われてもよい。いったんスクリーニングされたら、適格な被験者は登録されそしてスクリーニング来診後５日以内に投薬（０日目）のために住居ユニットに入室しなければならない。スクリーニングの４８時間以内に入室しなかった登録被験者は、入室時に繰り返されるいくつかの試験／手順がある。２人の参加者につき約３人の被験者がスクリーニングされます。ことが予想される。治験への参加を希望する被験者は、すべての治験に特定の手順の前にインフォームドコンセントとＨＩＰＡＡフォームに署名して日付を記入するよう求められる。すべての被験者には、署名され日付が記入されたインフォームドコンセント用紙のコピーが提供される。臨床治験施設の治験責任医師は、署名されたインフォームドコンセントおよびＨＩＰＡＡフォームを有するすべての被験者を識別するために、被験者スクリーニングログ、被験者登録ログおよび被験者識別ログを保管しなければならない。
【０１１３】
以下は、研究スタッフによって行われ、および／または原資料および症例報告書（ＣＲＦ）に記録される。
１．インフォームドコンセントとＨＩＰＡＡが完了した
２．マイクロバイオーム収集への参加には追加の同意が必要
３．選択基準および除外基準の評価
４．適格基準を評価する
５．個体群統計学的データ
６．病歴／手術歴／婦人科病歴
７．併用薬物：服用した薬はすべて、薬の投与経路、１日の投与量、期間、開始日、中止日および適応症に注意して標準のデータ収集フォームに記録される。
８．身長と体重
９．バイタルサイン測定（血圧、心拍数、体温）
１０．妊娠検査（ＵＨＣＧ）
１１．臨床検査（膣内ｐＨ、マイクロバイオーム収集、ウェットマウントスミア（Ｗｅｔ  Ｍｏｕｎｔ  Ｓｍｅａｒ）、Ｗｈｉｆｆテスト、すべて膣スワブから実行され、これら３つのテストの結果からのＡｍｓｅｌ基準を評価）
１２．婦人科検査（膣鏡、臨床医によって実施）
１３．ＨＩＶ血清学（採血）。被験者が検査結果にＨＩＶ陽性の結果がある場合、この採血は行われる必要はない。
【０１１４】
０日目（臨床治験施設の住居ユニット）：投薬（０日目）のためのスクリーニング、登録、および住居ユニットへの入室は、すべて同じ日に起こり得る。これらの手順は、スクリーニングのために完了したものからのクロスオーバーを反映している。以下が原資料およびＣＲＦに掲載される。
１．スクリーニング来診以降の以下の変化を記録する。
ａ．病歴／手術歴／婦人科病歴
ｂ．有害事象
ｃ．併用薬物
２．膣の快適性評価（ベースライン）
３．妊娠検査（尿）
４．膣内ｐＨ（研究スタッフによる）
５．同意した被験者のための膣マイクロバイオーム収集
６．婦人科検査（膣鏡、臨床医によって実施）
【０１１５】
被験者が試験製品の投与前に試験を取り消しするかまたは終了した場合（上記に含まれるすべての選択／除外基準を満たさないために）、経過観察不能および取り消しによる代替被験者登録に記載の手順に従う。
【０１１６】
群の割り当てに基づく、ＩＰの投与または無治療。
１．Ａ群の被験者：ＩＶＡＧ注入された５ｇの用量での例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）。
２．Ｂ群の被験者：ＩＶＡＧ注入された４ｇの用量での例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）。
３．Ｃ群の被験者：ＩＶＡＧ注入された３ｇの用量での例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）。
４．Ｄ群の被験者：ＩＶＡＧ注入されたＵＰＧ、４ｇの用量
５．Ｅ群の被験者：無治療（Ｅ群（対照）については、治療はゲル注入なしとして定義される。この群に関して「治療後Ｘ時間」として示される、０日目から７日目までのその後の治療のための時点は、０日目の膣鏡診後の時間数として定義される。）
【０１１７】
治療後１時間
１．膣内ｐＨ（研究スタッフによる実施、２サンプル、２読み取り）
２．膣の快適性評価（被験者に質問）
３．有害事象の報告、症状に基づいて、必要に応じて的を絞った健康診断
【０１１８】
治療後６時間
１．膣内ｐＨ（研究スタッフによる実施、２サンプル、２読み取り）
２．膣の快適性評価（被験者に質問）
３．有害事象の報告、症状に基づいて、必要に応じて的を絞った健康診断
４．２日目から６日目に、自己採取した膣スワブを収集し、膣内ｐＨ読み取りを行うための訓練を受ける。（被験者の退院前に原資料に文書化された膣内ｐＨ試験を完了するための被験者の理解および能力の検証）
【０１１９】
治療後１２（＋／−２）時間
１．被験者に、来診間の膣内ｐＨ読み取り、膣の快適性レベル、および有害事象を記録するための日誌を提供する。
２．膣内ｐＨ（被験者による実施、１サンプル、１読み取り）
３．膣の快適性評価（被験者に質問）
４．有害事象の報告、症状に基づいて、必要に応じて的を絞った健康診断
【０１２０】
スクリーニングと同じ日に入室していないが、スクリーニングの４８時間以内に入室した被験者はＩＰの入室管理時に繰り返される尿妊娠（ＵＨＣＧ）および膣内ｐＨ試験、病歴／手術歴、併用薬物、ＡＥ評価およびバイタルサインを受ける。被験者がマイクロバイオーム収集に同意した場合、スワブは再び収集される。
【０１２１】
スクリーニング後４８時間以上５日以内に入室した被験者は、ＩＰの管理の前の入室時に繰り返される尿妊娠（ＵＨＣＧ）、膣内ｐＨ試験、膣鏡診、Ａｍｓｅｌ基準の膣スメア、病歴／手術歴、併用薬物、ＡＥ評価、およびバイタルサインを受ける。被験者がマイクロバイオーム収集に同意した場合、スワブは再び収集される。
【０１２２】
１日目（住居ユニットで）：臨床治験施設の治験責任医師によって決定されるように、２４（＋／−２）時間またはそれ以上の期間、膣内ｐＨ、膣の快適性、および有害反応の評価のために、すべての被験者が住居ユニットに留まる。以下は、研究スタッフによって実行され、および／または原資料とＣＲＦに記録される。
１．治療後２４（＋／−２）時間の膣内ｐＨおよびマイクロバイオーム収集（研究スタッフにより実施）
２．マイクロバイオーム収集に同意した被験者に、スワブを輸送用容器に入れ、スワブの棒を折り、しっかりとふたを閉める手順を実演する。−２０冷凍庫に直立させて保管するように被験者に指示する
３．治療後２４（＋／−２）時間における膣の快適性評価
４．治療後２４（＋／−２）時間に被験者の日誌カードを確認する
５．治療後２４（＋／−２）時間の有害事象の報告
６．治療後２４（＋／−２）時間に併用薬物を確認する
７．治療後２４（＋／−２）時間のバイタルサイン測定（ＢＰ、ＨＲ、体温）
８．治療後２４（＋／−２）時間に研究スタッフが実施した臨床検査（すべて膣スワブから行われた膣内ｐＨ、ウェットマウントスミア、Ｗｈｉｆｆテスト、これら３つのテストの結果からのＡｍｓｅｌ基準の評価）（膣内ｐＨ読み取り用スワブを  婦人科検査のための膣鏡の導入前に収集する。）
９．治療後２４（＋／−２）時間の婦人科検査（膣鏡、臨床医によって実施）
１０．症状に基づいて必要に応じて的を絞った健康診断
１１．２日目から６日目までの間に、自分で採取した膣スワブと膣内ｐＨ読み取りのため被験者に物資を供給する。
１２．スケジュール７日目最終試験来診
１３．住居ユニットから解放された被験者
【０１２３】
２日目（自宅での被験者）：以下が原資料およびＣＲＦに記録される。
１．有害事象の報告（被験者が日誌カードに記録）
２．膣の快適性評価（被験者が日誌カードに記録）
３．治療後４８（＋／−４）時間での膣内ｐＨ（被験者により実施）（被験者が日誌カードに記録する）。
４．同意した被験者は、冷凍庫内でのスワブの保管によるマイクロバイオーム収集
【０１２４】
３日目（自宅での被験者）：以下が原資料およびＣＲＦに記録される。
１．有害事象の報告（被験者が日誌カードに記録）
２．膣の快適性評価（被験者が日誌カードに記録）
３．治療後７２（＋／−４）時間での膣内ｐＨ（被験者により実施）（被験者が日誌カードに記録する）。
４．同意した被験者は、冷凍庫内でのスワブの保管によるマイクロバイオーム収集
【０１２５】
４日目（自宅での被験者）：以下が原資料およびＣＲＦに記録される。
１．有害事象の報告（被験者が日誌カードに記録）
２．膣の快適性評価（被験者が日誌カードに記録）
３．治療後９６（＋／−４）時間での膣内ｐＨ（被験者により実施）（被験者が日誌カードに記録）。
４．同意した被験者は、冷凍庫内でのスワブの保管によるマイクロバイオーム収集
【０１２６】
５日目（自宅での被験者）：以下が原資料およびＣＲＦに記録される。
１．有害事象の報告（被験者が日誌カードに記録）
２．膣の快適性評価（被験者が日誌カードに記録）
３．治療後１２０（＋／−４）時間での膣内ｐＨ（被験者により実施）（被験者が日誌カードに記録）。
４．同意した被験者は、冷凍庫内でのスワブの保管によるマイクロバイオーム収集
【０１２７】
６日目（自宅での被験者）以下が原資料およびＣＲＦに記録される。
１．有害事象の報告（被験者が日誌カードに記録）
２．膣の快適性評価（被験者が日誌カードに記録）
３．治療後１４４（＋／−４）時間後の膣内ｐＨ（被験者により実施）（被験者が日誌カードに記録）
４．同意した被験者は、冷凍庫内でのスワブの保管によるマイクロバイオーム収集
【０１２８】
７日目（治療後＋／−２４時間）［臨床治験施設の外来患者センターへの最終試験来診］以下は研究スタッフによって行われ、原資料とＣＲＦに記録される。
１．被験者日誌カードを確認する
２．有害事象の報告
３．併用薬物を確認する
４．現在の膣の快適性についての被験者に質問
５．臨床検査（すべて臨床医が採取した膣スワブから実施された、膣内ｐＨ、マイクロバイオーム収集（同意された被験者））、ウェットマウントスミア、Ｗｈｉｆｆテスト−これら３つのテストの結果からＡｍｓｅｌ基準の評価）（膣内ｐＨ読み取り用スワブを婦人科検査のための膣鏡の導入前に収集する。）
６．婦人科検査（膣鏡、臨床医によって行われる）
７．症状に基づいて必要に応じて的を絞った健康診断
【０１２９】
７日目に最終試験来診に参加することができない被験者に柔軟性を与えるために、必要に応じてこの来診に＋／−２４時間の猶予期間が認められる（治療後１６８＋／−２４時間）。
【０１３０】
予定外の来診：患者が症状または病気の徴候を発症し、予定された来診の間に評価される必要がある場合、被験者は評価のために臨床研究施設に戻るように求められる。病歴が取られ、症状によって指示される的を絞った身体検査が行われる。サイトＰＩが必要と認める場合には、安全性ラボまたはその他のラボ検査が取得される。検査結果は、予定外の来診について原資料およびｅＣＲＦに文書化される。有害事象の評価（ＳＡＥを含む）は、原資料およびｅＣＲＦに記録される。
【０１３１】
早期終了：任意の量の試験製品を受けた後に取り消しまたは取り消しされた被験者については、その被験者がその気があれば早期終了来診が行われる。医学的に禁忌でない限り、７日目にリストされたすべての活動が実行される。
【０１３２】
臨床検査室検体調製、取り扱いおよび保管：試験来診中にＪＨＵまたはＭＨＭＣで収集されたすべての検査室検体は、施設のＳＯＰおよび該当するすべてのサイトおよび地域の安全委員会の安全ガイドラインに従って、訓練を受けた試験研究チームメンバーによって収集および処理される。現場で収集されたすべてのサンプルは研究ユニットでテストされ、ＨＩＶ検査用の血液は検査のために施設の検査室に直接送られる。
【０１３３】
安全性の報告および安全性の監視
ＦＤＡ規制、ＩＣＨ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、およびＥＵ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅを含む規制要件は、治験に参加するヒト被験者の安全性と保護を確保するために、治験依頼者と治験責任医師の安全性の監視および報告責任を定めている。
【０１３４】
責任：この臨床治験に参加しているサイトＰＩは以下の責任を負う：
●重篤度、重症度、および因果関係について有害事象（ＡＥ）の評価を含む被験者の安全性を評価する。
●事象の認識から２４時間以内にＣｌｉｎｉｃａｌＲＭおよび治験依頼者であるＥｖｏｆｅｍ、Ｉｎｃ．にＳＡＥを通知する。
●治験依頼者またはＩＲＢ／ＩＥＣから要求された必要な書類を含む詳細な書面による報告を、最初の報告に続いて直ちに迅速に提供する。
●該当する規制要件によって要求されているとおりに、ＡＥについてＩＲＢ／ＩＥＣに通知する
【０１３５】
有害事象（ＡＥ）：試験製品の介入を受けており、必ずしも試験製品との因果関係がある必要はない、臨床調査被験者における有害な医療事象。したがって、ＡＥは、試験薬品に関連すると見なされるかどうかにかかわらず、試験薬品の使用に一時的に関連する、好ましくない意図しない兆候（例えば、異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。
【０１３６】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）：ＳＡＥは、以下のいずれかの結果をもたらす有害事象である。
●死、
●命を脅かすもの（即時死亡リスク）、
●入院患者の入院期間または現在の入院期間の延長、
●持続的または重大な障害または無能状態、
●先天異常／先天性欠損症、
●死に至らない、命を脅かす、または入院を必要とする可能性がある重要な医学的事象は、それらが、適切な医学的判断に基づいて被験者を危険にさらす可能性があり、この定義に列挙される結果の１つを防ぐために医学的または外科的介入を必要とする場合、深刻な有害事象と見なされ得る。そのような医学的事象の例には、緊急治療室または家庭で集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院をもたらさない血液疾患または痙攣、または薬物依存または薬物乱用の発生が含まれる。
●ＳＡＥの定義における「命を脅かす」という用語は、事象発生時に被験者が死亡のリスクにさらされていた事象を指す。それがもっと深刻であるならば、それは仮想的に死を引き起こしたかもしれない出来事を指すのではない。
●「入院期間」という用語は、少なくとも２４時間の期間を表す。観察、緊急治療室での治療、または外来での治療のための一晩の滞在は入院を構成するものではない。しかしながら、医学的判断は常に行使されなければならず、疑わしい場合には事件は深刻であると考えられるべきである。
【０１３７】
重大ではない有害事象：重大ではないＡＥは、ＳＡＥの定義を満たさない任意のＡＥである。
【０１３８】
治療前有害事象：治療前ＡＥは、インフォームドコンセントと試験製品の開始との間に生じるまたは観察されるあらゆる有害な医学的事象である。
【０１３９】
試験治療下での発現有害事象（ＴＥＡＥ）：ＴＥＡＥは、試験製品の適用後かつ残留製品効果の期間内に起こる有害事象、または試験製品の適用後かつ残留製品効果の期間内に強度が悪化する治療前事象または既存の医学的状態である。残留製品効果の期間は、試験製品の投与後の推定される期間であり、製品の効果は依然としてベースラインからの膣内ｐＨの変化に基づいて存在すると考えられる。
【０１４０】
予期せぬ有害反応その性質または重症度が該当する製品情報（例：ＩＮＤ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｄａｔａ）と一致しない有害反応。
【０１４１】
安全性報告要件
報告間隔：すべてのＡＥとＳＡＥは登録後に収集され記録される。臨床治験施設の治験責任医師は、たとえこれが試験報告期間を超えても解決される（治療前の状態への復帰または慢性と見なされる状態の安定化）まで、すべてのＡＥおよびＳＡＥを追跡する。治験終了後いつでも、臨床治験施設の治験責任医師が試験製品に関連すると疑われる重大な有害事象に気付いた場合、その事象は気付いたときから２４時間以内にＣｌｉｎｉｃａｌＲＭに報告される。ＣｌｉｎｉｃａｌＲＭは直ちに治験依頼者に事象を報告する。治験責任医師はさらに、適切なＩＲＢが報告されたＳＡＥについて、内部ＩＲＢ報告要件に従って適時に通知されたことを確認する。
【０１４２】
重篤有害事象の治験依頼者の通知：プロトコルに定義された重大な基準を満たすすべてのＡＥは、ＳＡＥフォームで２４時間以内に施設から次のファックス番号でＣｌｉｎｉｃａｌＲＭに送信され、ＣｌｉｎｉｃａｌＲＭ  Ｓｐｏｎｓｏｒ  ＳｈａｒｅＰｏｉｎｔ  Ｓｉｔｅにアップロードする必要がある。事象のその他の補足文書は、治験依頼者、Ｅｖｏｆｅｍ、Ｉｎｃ．またはＣｌｉｎｉｃａｌＲＭから要求される可能性があり、できるだけ早く提供されるべきである。医療モニターおよび臨床プロジェクトマネージャーにＳＡＥが通知される。医療モニターは、規制上の報告および試験被験者の安全性およびプロトコル実施への潜在的な影響についてＳＡＥを確認および評価し、ＡＥを報告するための指定された時間に従って、治験依頼者Ｅｖｏｆｅｍ、Ｉｎｃ．に通知する。Ｅｖｏｆｅｍ、Ｉｎｃ．は、施行されている現地の要件およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  （ＩＣＨ）  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  （ＧＣＰ）に従って、規制当局および独立倫理委員会（ＩＥＣ／治験審査委員会（ＩＲＢ））に通知する［ＩＣＨ，ＧＣＰ  ２０１２］。ＣｌｉｎｉｃａｌＲＭは、現地の要件に従って試験薬に関連している疑いのある予期せぬＳＡＥについて治験依頼者に通知する。さらに、治験依頼者には、試験手順の変更または試験の中止を保証する可能性のある治験関連手順ＳＡＥが通知される。
【０１４３】
ＩＮＤの下で実施された試験に関する規制報告：サイトＰＩからの通知に続いて、治験依頼者は、重篤かつ予期せぬもので、試験製品に関連する事象を、２１  ＣＦＲ  ３１２．３２に規定されている必要な期限内：７暦日以内（電話またはファックスで）に生命を脅かす事象、および１５暦日以内の書面によるその他すべてのＳＡＥ、に食品医薬品局（ＦＤＡ）に報告する。試験製品に「関連性がない」と指定されたすべての重篤事象は、少なくとも年１回要約形式でＦＤＡに報告される。
【０１４４】
治験責任医師による有害事象の評価重篤度、重症度、および因果関係の判断は、有害事象情報の診断、有害事象の医学的評価の提供、および医学的判断に基づく有害事象の分類を行う資格のある（認可された）サイトＰＩによって行われる。これには、医師、医師助手、およびナースプラクティショナーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
重篤度の評価：事象の重篤度は、ＳＡＥのプロトコル定義に従って決まる。
【０１４６】
重大度の評価事象の重症度は、この試験の臨床事象表（ＡＥ）に従って割り当てられる。事象は解決する前に重大度が変わる可能性がある。２４時間ブロックあたりの最大の重大度および関連する重大度の変化が記録される。
【０１４７】
有害事象の因果関係の評価：有害事象が重篤または非重篤のいずれのＡＥであるかにかかわらず、またその重症度とは無関係に、すべてのＡＥは治験製品との関連性に関してサイトＰＩによって評価され、以下の指示を使用する。
●確定的：因果関係に試験薬が直接関与していると仮定するための正当な理由と十分な証拠書類。
●推定的：因果関係を仮定するための正当な理由と十分な証拠書類。
●可能性：因果関係が考えられ、棄却することはできない。
●ありそうもない：この事象は、試験製品以外の病因に関連している可能性が最も高い。
●無関係：この事象は、試験製品以外の病因に関連している。
【０１４８】
関心のある有害事象：二重盲検第１相臨床安全性試験において、例示的ゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）ｌで治療された６人の被験者は、愁訴および外陰膣刺激または頸部刺激を報告しなかった。以前の研究での例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）のＩＶＡＧへの６日間の適用後に、目視検査または膣鏡検査でそのような炎症の証拠は観察されなかった。第１相、プラセボ対照、無作為抽出、クローズド−ラベル試験（ｃｌｏｓｅｄ−ｌａｂｅｌ  ｓｔｕｄｙ）では、月経間の連続した１４日間、１日２回、例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）またはＫＹ（登録商標）Ｊｅｌｌｙへの１４日間１日２回の膣内への製品曝露を含む。例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）群の約３分の２は、ＫＹ（登録商標）Ｊｅｌｌｙ群の約３分の１と比較して、性器刺激の少なくとも１つの症状を報告した。これらの症状は一般に軽度で、性器の痛み（灼熱感、刺激など）、そう痒、骨盤の痙攣、膣のカンジダ症、およびしみを含んだ。後者の３つの症状は、試験の後半（１日２回の投薬を１回以上行った後）に起こった。大規模な第３相試験の安全性データでは、例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）ゲルを定期的に適用した場合に、同様の軽微な有害事象が示された
【０１４９】
有害事象の評価項目：すべての有害事象の結果は、それらが重篤または非重篤なＡＥであるかどうか、その重症度、または試験製品との関係とは関係なく、以下の定義に基づいて報告される。
●回復した：被験者がインフォームドコンセントに署名した後、完全に回復したか、または医学的もしくは外科的治療によって、状態は最初の試験関連活動で観察されたレベルに戻った。
●回復中：状態は改善しつつあり、被験者はその事象から回復すると予想される。この用語は、被験者が試験を完了したときにのみ使用されるべきである。
●後遺症を有する回復：ＡＥの結果として、被験者は、持続的で有意な障害／無能力（例えば、盲目、難聴、麻痺など）を患った。後遺症を有する回復したＡＥはＳＡＥとして評価されるべきである。
●回復しない
●致命的
●不明：この用語は、被験者が経過観察不能になる場合にのみ使用されるべきである。
【０１５０】
関心のある事象の文書化プロセス以前の第Ｉ相、第ＩＩ相、および第ＩＩＩ相の研究で観察された例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ）の安全性プロファイルに基づいて、予想される有害事象についての評価計画を実施する。すべての有害事象は標準有害事象フォームに文書化される。皮膚ＡＥグレード３以上の有害事象フォームは、２４時間以内に治験依頼者の代理のＣｌｉｎｉｃａｌＲＭに電子メールで送信される（非重篤または重篤）。ＡＥグレード３以上の報告は、経過観察診断後処理（例えば、身体検査、バイタルサイン、記述的評価、被験者日誌および臨床検査室作業）を促す。皮膚ＡＥがグレード３の場合、２回の連続した来診で重症度がグレード２以下に低下し、悪化しなくなるまで、週に２回被験者を診察する。
【０１５１】
その他の安全上の考慮事項プロトコルで要求されているかどうかにかかわらず、最終婦人科検査または試験中に行われたその他の潜在的な安全性評価の間に記録された重大な悪化または新たな発見は適切なＡＥフォームに記録されるべきである。
【０１５２】
妊娠：妊娠可能性のある女性を登録できる。しかしながら、女性は、試験期間中、性行為をやめることに同意しなければならない。被験者がこの要件の遵守において信頼できないという疑問がある場合、その被験者は試験に参加すべきではない。試験期間中および試験退院後４週間の期間に妊娠が疑われる場合、試験被験者は直ちに臨床治験施設の治験責任医師に通知するように指示されなければならない。サイトＰＩは、試験中の妊娠をＣｌｉｎｉｃａｌＲＭに報告しなければならない。試験被験者は、登録時に、サイトＰＩが治験中の妊娠をＣｌｉｎｉｃａｌＲＭに報告し、妊娠、出産、および１ヵ月までの乳児の健康に関する情報の提供を求められることに同意する。サイトＰＩは、妊娠フォームと妊娠経過観察フォームを使用して、それぞれ情報を入手してから１４暦日以内に妊娠と経過観察に関する情報を報告しなければならない。妊娠合併症は有害事象として記録する必要がある。乳児に先天性異常または先天性欠損症がある場合は、その異常または欠損症を報告し、ＳＡＥとして追跡する必要がある。
【０１５３】
安全監視危機管理計画：ＩＰに関する治験依頼者の経験および過去の研究データに基づくＳＡＥの可能性の認識のために、この研究に関して安全監視委員会（ＳＭＣ）は設立されない。ＳＡＥが予想とは異なる速度で発生した場合、試験は中止され、ＳＭＣが開始される。
【０１５４】
有害事象の経過観察：臨床試験への被験者の参加中および参加後に、サイトのＰＩ／教育機関は、その臨床試験に関連する臨床的に重要な検査値を含め、あらゆるＡＥに対して適切な医療が被験者に提供されるようにする。サイトのＰＩ／教育機関は、サイトのＰＩが気付くようになったＡＥに対して医療が必要になったときに被験者に知らせるべきである。新たな有害事象を報告するための治療後経過観察期間は、最後の経過観察来診まで続く。被験者が回復し、すべての疑念が解決されるまで、重篤な、またはおそらく／おそらく関連している、または明らかに関連していると分類されたすべての非重篤ＡＥが経過観察されなければならない。しかしながら、慢性疾患の症例は、「回復している」または「回復していない」という結果で終了する可能性がある。被験者が他の事件で死亡した場合、これらの事件は「回復しなかった」という結果で終了する可能性がある。事象の結果が「回復」するまで（慢性状態の場合）、またはＰＩがそのＡＥが安定していると見なすまで、そしてこれらのＡＥに関連するすべての疑念が解決されるまで、他のすべての重篤でないＡＥを追跡する必要がある。被験者が他の事件で死亡した場合、これらの事件は「回復しなかった」という結果で終了する可能性がある。臨床治験施設の治験責任医師は、最悪の場合の重症度および重篤度が一連のＡＥフォームおよび関連するＡＥ経過観察フォームを通じて一貫していることを確認しなければならない。主任治験責任医師は、ＣＲＦ内のＡＥフォームに重大でないＡＥに関する経過観察情報を入力する必要がある。別段の指定がない限り、ＣｌｉｎｉｃａｌＲＭからの質問または経過観察要求は、１４暦日以内に回答する必要がある。サイトＰＩは、経過観察情報の要求を取得してから５日以内にＳＡＥに関する経過観察情報をＣｌｉｎｉｃａｌＲＭに転送する必要がある。すべてのＳＡＥは、事象の結果が回復するまで、後遺症または致命的な状態で回復するまで、およびすべての疑念が解決されるまで経過観察する必要がある。慢性疾患や癌の場合、または被験者が他の事象で死亡した場合、結果のカテゴリーが「回復」、「後遺症を有する回復」または「致命的」になるまでの経過観察の必要はなく、これらのケースは「回復」または「未回復」の結果で終了する可能性があるからである。
【０１５５】
停止基準／ルール安全性停止基準の規則は次のとおりである。
１．明らかに試験薬に起因しない場合を除き、登録された被験者の死亡（例：外傷性傷害）
２．投与後４８時間以内に致命的なアレルギー／過敏性反応（アナフィラキシー）が発生し、血管作用薬または機械的換気による血行動態の補助を必要とする徴候／症状には以下が含まれる：気管支痙攣、呼吸困難、喘鳴（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）、喘鳴（ｓｔｒｉｄｏｒ）、低酸素血症蕁麻疹、血管浮腫、蕁麻疹、および顔面または口腔咽頭浮腫
３．治験依頼者、サイトＰＩ、または医療モニターが試験薬と関連していると考えおよび個々の事象に関しては小さいように見えるかもしれないが、集合的に安全性に対する重篤な潜在的な懸念を表し得る、症状または臨床事象の全体的なパターン
【０１５６】
治験が途中で中止または中断された場合、治験責任医師、規制当局およびＩＲＢに中止理由を通知するものとする。
【０１５７】
実施例２：膣内ｐＨに対する１つの例示的なゲル製剤（例えば、ＡｃｉｄｆｏｒｍまたはＡｍｐｈｏｒａ（登録商標）ゲル）の効果および期間を決定するための無作為抽出プラセボ対照パイロット試験
本実施例において他に指示がない限り、実施例１のプロトコルに従った。以下の修正が実施例１のプロトコルに対してなされた。
●無作為抽出プロセスは、実施例１のプロトコルに記載された方法論から修正された。プロトコルは、生物統計学者が無作為抽出リストを試験薬剤師に移すことを指定した。しかしながら、このプロセスは、試験の開始前に生物統計学者が無作為抽出リストを指定された盲検化されていないデータ管理管理者に転送することを指定するように修正された。
●被験者と在宅スタッフの両方に柔軟性を持たせるために、治療後の時点でのサンプル採取には、１時間＋３０分、６時間±３０分、１２時間±２時間、２４時間±２時間の時間枠を許可した。
●ベースライン時および１、６、１２、２４時間後のサンプル採取では、異なるｐＨ範囲をカバーするｐＨ試験紙を使用してｐＨを測定できるように、最大３つのスワブ採取を行うことができる。
●膣内マイクロバイオームのデータ解析は、マイクロバイオーム研究者が行った。
【０１５８】
１０５人のボランティア女性（治療群あたり少なくとも２０）を、Ａｃｉｄｆｏｒｍ、５ｇ用量（Ａ群）、Ａｃｉｄｆｏｒｍ、４ｇ用量（群Ｂ）、Ａｃｉｄｆｏｒｍ、３ｇ用量（Ｃ群）、プラセボ、４ｇ（Ｄ群）、または無治療（Ｅ群）で治療した。Ａｃｉｄｆｏｒｍを投与された３つの治療群（３、４、または５ｇ）では、治療は膣鏡診と被験薬（ＩＰ）の投与として定義された。プラセボ治療群では、治療は膣鏡診とプラセボ投与との組み合わせで定義された。Ｅ群については、対照、無治療、を膣鏡診のみと定義した。
【０１５９】
膣内ｐＨ値は人種によって異なることが示されているので、意図はアフリカ系アメリカ人またはヒスパニック系のいずれかであった各群の少なくとも１３人の被験者を募集することであった。定期的なスクリーニング試験を入室時に行い、被験者をＡｍｓｅｌ基準による等級付けのために得られた膣スワブを介して無症候性ＢＶについて評価した。
【０１６０】
各被験者からの直接の膣内ｐＨ読み取りは、膣鏡診の前、ならびに治療後１時間および６時間後（試験０日目）に研究スタッフによって得られた。投与直後のＩＰまたはプラセボの潜在的に不完全な分布を可能にするために、膣内の２つの異なる位置から採取した標本について、治療後１時間および６時間の時点で直接膣の読み取りを行った。両方の測定値が完全なデータ分析セットに含まれていた。治療後６時間の時点で、被験者は自己採集性膣スワブおよび膣内ｐＨ試験の実施方法について訓練された。治療の１２時間後、まだ在宅診療所にいる間に、被験者は自分で入手したスワブを使用して自分で膣内ｐＨテストを行い、臨床医による確認のためにその結果を記録した。
【０１６１】
臨床医は、各治療後の膣内ｐＨ試験時点（治療後１、６、１２、および２４時間）で、被験者が住居ユニットにいる間に有害事象（ＡＥ）評価データを収集した。
【０１６２】
同意を得たすべての女性に対して追加の膣内マイクロバイオーム収集を実施した。ベースライン／スクリーニング時、２４時間治療後および２日目から７日目までの膣内ｐＨについて同じスワブをマイクロバイオーム分析に使用した。研究スタッフは、ベースライン／スクリーニングで行われたスワブ（同じ日にスクリーニングと住居ユニットへの入室が起こらなかった場合は繰り返しのマイクロバイオームスワブが行われた）から読み取り値を得た（表４）。
【０１６３】
被験者は一晩住居ユニットに留まり、膣内ｐＨ、マイクロバイオーム収集（同意された被験者からの）、およびＡｍｓｅｌ基準は１日目の退院前の治療の２４時間後に研究スタッフによって測定された。被験者には適切なｐＨ試験用品と日誌を付けて退院させた。すべての女性は、７日目の最終試験来診後まで、性交、洗浄、および膣内に適用される製品または器具の使用をやめることに同意しなければならなかった。
【０１６４】
被験者は膣内ｐＨを測定し、２４（±４）時間間隔で５日間（２〜６日目）外来患者としてマイクロバイオーム収集を行い、ｐＨ試験結果、膣の快適性の変化、およびマイクロバイオームスワブの使用の確認を  提供された日誌に記録した。被験者はまた、試験除外基準に記載されている、これが起こった日とともに行われたあらゆる活動も記録した。
【０１６５】
７日目（±２４時間）に、被験者は彼女らの日誌およびスワブ輸送容器とともに診療所に戻った。診療所スタッフは被験者の膣内ｐＨとＡｍｓｅｌの基準を測定し、試験期間中の膣の快適性（膣の快適性の評価）について質問した（日誌の自己記録のとおり）。
【０１６６】
介入および経過観察期間は、事象のスケジュールにおいて０日目から７日目までと定義された（表４）。プロトコルに定義された観察期間は８日間であった（図２）。
【表４】
2019529572.tif 000006
【表５】
2019529572.tif 000007
2019529572.tif 000008
【０１６７】
対照群の選択を含む試験デザイン
これは、第１相無作為抽出プラセボ対照二重盲検多施設共同試験であった。
【０１６８】
５つの治療群にわたって、被験者を１：１：１：１：１の様式で無作為抽出した。ＳＡＳ（登録商標）を使用して単純な無作為抽出を行い、この手順とアウトプットに関するすべての文書は、試験終了時まで試験生統計学者のファイルとともに保存した。試験の開始前に、無作為抽出リストは試験統計学者によって作成され、指定された盲目のないデータ管理管理者に転送された。必要に応じて、１５人の代替者に対して計画的な無作為抽出が行われた。
【０１６９】
この試験には５つの治療群を有する：Ａｃｉｄｆｏｒｍ５ｇ、Ａｃｉｄｆｏｒｍ４ｇ、Ａｃｉｄｆｏｒｍ３ｇ、プラセボ４ｇ、および無治療。Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ群（それぞれＡｃｉｄｆｏｒｍ５ｇ、４ｇ、３ｇ、およびプラセボ）の試験被験者は、試験の全期間を通して、それらの治療の割り当てに対して盲検のままであった。治験依頼者であるＥｖｏｆｅｍ、Ｉｎｃ．は、ＩＰおよびプラセボを準備し、これらの製品をすぐに分注できる状態で提供した。
【０１７０】
以前の研究に基づいて、３つの投与量のＡｃｉｄｆｏｒｍ（３ｇ、４ｇ、および５ｇ）を選択し、それらの各々が膣内ｐＨに及ぼす効果およびこの効果の持続期間に何らかの違いがあるかどうかを評価した。比較薬としてユニバーサルプラセボゲル（ＵＰＧ）を選択した。加えて、３用量のＡｃｉｄｆｏｒｍ、プラセボおよび無治療が膣内ｐＨに及ぼす影響を区別するためだけでなく、７日間にわたる膣内ｐＨおよびマイクロバイオームにおけるいかなる自然な変化もモニターするために無治療群を含めた。期間（試験期間）。
【０１７１】
結果の潜在的な偏りを取り除くために、試験は二重盲検であった。
【０１７２】
この調査は、米国内の２か所で実施され、結果はセンターごとに別々にまとめられ、全体の結果としてまとめられた。
【０１７３】
試験対象母集団の選択
選択基準
適格と見なされるためには、以下の基準がすべてベースラインで満たされていなければならない。
１．１８〜４５歳の女性被験者。
２．同意プロセスおよび手順を理解する能力を有する。
３．すべての試験来診で応じることに同意する。
４．施設のガイドラインに従った、書面によるインフォームドコンセント。
５．陰性の妊娠検査。
６．すべての試験手順を遵守することができ、かつそれを厭わない。
７．登録の２４時間前までに性交、洗浄、またはいかなる形式の膣座薬または膣内器具の使用もしていないこと。
８．試験期間中、性交、洗浄、その他の膣座薬や膣内器具の使用をやめることに同意する。
９．月経周期の規則性を報告する（２５日〜３５日の月経周期）。
１０．ＢＶが陰性であるか、陽性であるが無症候性である。（ＢＶ陽性被験者は、７日目の経過観察来診時またはその後に治療のために紹介される）。
【０１７４】
除外基準
ベースライン時に以下の基準のいずれかを満たした被験者は、試験への参加に不適格であった。
１．インフォームドコンセント用紙に署名する前の３０日以内に治験化合物または装置による任意の試験への参加。
２．治験責任医師の意見では、治験実施計画書の遵守を妨げるであろう活性薬物またはアルコールの使用または依存。
３．治験責任医師の判断で、試験を妨げる可能性がある、または試験を妨げる可能性がある治療を必要とする可能性があるその他の病状。
４．調査研究スタッフの家族。
５．妊娠中または授乳中。
６．インフォームドコンセントを提供できない。
７．既往歴または服薬または治療プロトコルへの不適合の見込みがある被験者。
８．検査中または実施した臨床検査に基づいて報告または観察された、尿路感染症（ＵＴＩ）、症候性ＢＶ、イースト菌感染症またはＳＴＩの症状を有する女性。＊
９．洗浄、膣薬物または坐薬、フェミニンスプレー、性器の拭き取り用品または避妊殺精子薬を常用する、またはスクリーニングの前の４８時間以内に異常な膣分泌物を報告する女性。
１０．月経中の女性、または試験中に月経が予想される女性。
１１．ＮｕｖａＲｉｎｇのような膣粘膜に直接届けられる避妊具を現在使用している女性。
１２．治験責任医師の判断において、被験者の安全性に影響を与える可能性があるため、参加を妨げる特定の条件。
＊臨床医がそのような感染症の推定診断を下す場合、これらの被験者は取り消しされ。標準ケア治療法を紹介されるが、この試験の一部としては追跡調査されない。他のすべてのスクリーニング基準が満たされている場合は、プロトコル「禁止薬物」に従って治療の１４日後に登録の可能性について再スクリーニングすることができる。
【０１７５】
治療または評価からの被験者の削除
すべての被験者は、試験中いつでも、偏見なしに正式な同意を取り消す権利を有していた。被験者が正式な同意を取り消した場合、治験責任医師は同意の撤回の原因を究明するために合理的な努力をすることであった。これらの被験者、ならびに試験薬物の永久的な中止を必要とした他のすべての被験者について、治験責任医師はすべての必要な試験手順を完了するために合理的な努力をすることであった。
【０１７６】
この臨床試験への被験者の参加は、次の結果として時期尚早に中止された可能性がある。
●いずれかの除外基準の発生。
●妊娠中または授乳中。
●被験者による参加を終了する要求。
●７日目までに禁止された治療の要件（除外基準参照）。
●治療に関連した毒性。
●治療および安全監視を含むプロトコルの要求事項を遵守しなかった。
●経過観察不能になる。
●プライマリケア提供者の依頼。
●ＩＲＢ／倫理委員会、ＦＤＡ、または治験依頼者の要請により。
●嵌頓。
●サイトＰＩの意見に基づく、被験者の健康状態。
【０１７７】
被験者が試験参加を時期尚早に中止した場合は、以下の手順を完了することとした：
●中止の理由は原資料およびｅＣＲＦに文書化されなければならない。
●連絡を取り、安全のために（被験者の同意を得て）経過観察来診に戻るよう促された被験者。
●被験者は、試験終了評価（７日目の最終試験来診からのすべての手順）を完了するように求められた。
●ＡＥまたはＳＡＥが発生した場合は、プロトコルに規定された安全性経過観察手順を実施し、そしてＡＥの症状が解消するかまたは被験者の状態が安定するまで被験者は医学的監督下で適切なケアを受けるよう奨励される。
【０１７８】
治療
投与された治療
試験治療は、ホイルオーバーラップで密封された、事前充填された使い捨てアプリケータで行われた。研究試験キットは、使用説明書とともに標準的な白い段ボール箱に入れられた一群のオーバーラップアプリケータを含んでいた。
【０１７９】
これは単回投与試験であり、試験薬は０日目に試験臨床医によって投与された。被験者は、Ａｃｉｄｆｏｒｍ５ｇ、４ｇ、または３ｇ、またはプラセボ４ｇのいずれかを受けるために二重盲検を受けた。無治療群の被験者は治療を受けず、ＩＰを受けていないことを知っていた。
【０１８０】
被験薬のアイデンティティ
以下の製品がこの試験で使用され、治験依頼者によって盲検化して提供された。
【０１８１】
Ａｃｉｄｆｏｒｍ  有効成分：Ｌ−乳酸、ＵＳＰ。クエン酸、ＵＳＰ。酒石酸水素カリウム、ＵＳＰ。３つすべての有効成分は一般に安全と認められ（ＧＲＡＳ）（２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  １８４）、Ａｃｉｄｆｏｒｍで使用されているものと同程度またはそれ以下のパーセンテージで多くのＦＤＡ承認膣適用製品に見られる。
【０１８２】
Ａｃｉｄｆｏｒｍ、３ｇ、ロット番号＃００１３８、Ｓｗｉｓｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、キャロルトン、ＴＸにより製造。
【０１８３】
Ａｃｉｄｆｏｒｍ、４ｇ、ロット番号＃００１３９、Ｓｗｉｓｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、キャロルトン、ＴＸにより製造。
【０１８４】
Ａｃｉｄｆｏｒｍ、５ｇ、ロット番号＃００１４０、Ｓｗｉｓｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、キャロルトン、ＴＸ。
【０１８５】
プラセボ、成分：ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ  ２５０  ＨＸ  Ｐｈａｒｍ）、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ソルビン酸および精製水をｐＨ４．５に調整した。テキサス州サンアントニオのＤＰＴラボラトリーズによって製造されたロット番号＃ＫＡＣ−Ｃ。
【０１８６】
患者を治療群に割り当てる方法
無作為抽出はＳＡＳ（登録商標）を使用して行い、この手順と出力に関するすべての文書は、試験終了まで試験バイオ統計学者のファイルとともに保存した。無作為抽出リストは、試験の生物統計学者によって作成され、試験の開始前に指定された盲目のないデータ管理管理者に転送された。
【０１８７】
５つの試験群にわたって合計１０５人の被験者を１：１：１：１：１の様式で無作為抽出した。脱落した試験被験者に代わるものとして、最大１５人の選択肢が利用可能であった。
【０１８８】
試験における用量の選択
ＩＰ、Ａｃｉｄｆｏｒｍは、５ｇのプレフィルドアプリケータープレゼンテーションで膣内投与される避妊用ゲルとして研究されている（Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｐｈｏｒａ（登録商標）Ｇｅｌ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  Ｃｏｎｃｅｐｔｒｏｌ  Ｖａｇｉｎａｌ  Ｇｅｌ，  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，  ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ＩＤ＃ＮＣＴ０１３０６３３１，  ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ  ｄａｔｅ  Ｊｕｎｅ  ２０１４）。
【０１８９】
この試験では、５ｇ、４ｇ、および３ｇのＡｃｉｄｆｏｒｍの３つの単回投与量を選択した。この試験では、７日間の膣内ｐＨに対するＡｃｉｄｆｏｒｍの単回投与の効果を評価した。Ａｃｉｄｆｏｒｍを含むいくつかの用量設定試験はすでに避妊薬として実施されている。
【０１９０】
臨床治験で使用された４ｇ用量の標準プラセボゲルを、不活性比較剤としてこの試験で使用するために選択した。ｐＨが４．５に調整された等張性の非緩衝ゲルである。臨床治験では、このプラセボは１日２回まで１４日間使用した場合に安全かつ許容できることが示されている。
【０１９１】
無治療群を含めることにより、３つの用量（３ｇ、４ｇ、または５ｇ）のいずれかでＡｃｉｄｆｏｒｍが膣内ｐＨに影響を及ぼしたかどうかを直接比較することができた。さらに、無治療のＡｃｉｄｆｏｒｍの用量のいずれかとの比較により、ＰＩは、ＢＶのないまたは無症候性の被験者におけるＢＶの予防に対するＡｃｉｄｆｏｒｍの潜在的な効果を観察することができた。
【０１９２】
各患者のための用量の選択そしてタイミング
これは単回投与試験であった。試験生成物（Ａｃｉｄｆｏｒｍ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、またはプラセボ）は、被験者が住居ユニットに入室した後、０日目に試験臨床医によって膣内投与された。婦人科検査の後、プレフィルドアプリケータを使用してゲル投与を行った。
【０１９３】
盲検化
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ群（それぞれ、Ａｃｉｄｆｏｒｍ５ｇ、４ｇ、３ｇ、およびプラセボ）の試験被験者は、試験の全期間中、彼らの治療の割り当てに対して盲検のままであった。治験依頼者であるＥｖｏｆｅｍ、Ｉｎｃ．は、ＩＰおよびプラセボを準備し、これらの製品をすぐに分注できる状態で提供した。
【０１９４】
試験のための無作為抽出の準備のためのプロセスは、試験生統計学者が試験治療の割り当てについて盲検化されることを確実にした。試験データベースが完成してロックされ、盲検解除のための書面による指示が与えられるまで、試験生物統計学者は盲検のままであった。
【０１９５】
事前および併用療法
試験参加時に被験者によって行われた標準的な治療法は、試験を通して維持された。併用薬物を評価し、試験中に服用した薬をすべて含めた。これには、市販薬、ビタミン剤、および栄養補助剤全般が含まれる。各併用薬物について収集された情報には、少なくとも開始日、中止日、または継続日、および適応症が含まれる。
【０１９６】
被験者は、経口または膣内のいずれかで、現在服用または適用していないか、あるいはスクリーニング前の１４日間、抗生物質、抗真菌剤、またはプロバイオティック化合物を服用または適用してはならない。
【０１９７】
治療コンプライアンス
試験薬は０日目に試験臨床医によって投与されたので、すべての群にわたって１００％の治療コンプライアンスがあった。
【０１９８】
臨床医は、被験者が住居ユニットにいる間（治療後１、６、１２、および２４時間）に、治療後の膣内ｐＨ試験の各時点でＡＥ評価データを収集した。
【０１９９】
被験者は、１日目に適切なｐＨテスト用品および日誌を付けて退院した。２日目から６日目まで（両端を含む）、被験者は自分の膣スワブを集めて、自分の膣内ｐＨと被験者の日誌のＡＥを記録した。７日目に、被験者は彼らの最終試験来診のために診療所に戻った。服薬順守は、日誌および収集された膣スワブを用いて評価された。
【０２００】
有効性と安全性に関する変数
有効性および安全性の評価とフローチャート
膣内ｐＨデータについての要約を、各評価時点について治療群および全体として、ならびに組み合わせたすべての活性治療群について提供した。これらの要約にはベースラインからの変更が含まれている。
【０２０１】
膣内ｐＨのベースラインからの変化に関する治療群にわたる比較は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。これらの分析へのベースライン膣内ｐＨスコアの組み込みを探求した。各試験治療対プラセボ治療、および無治療のＡＮＯＶＡ対比較も評価した。
【０２０２】
各評価時点での治療群あたりの平均膣内ｐＨ、および各ベースライン後評価時点での治療群あたりの平均膣内ｐＨのベースラインからの平均変化を示すために、グラフィックディスプレイを編集した。
【０２０３】
Ａｍｓｅｌ基準はＢＶ感染の潜在的指標として評価された。これらの評価は、以下のそれぞれの存在についてのＹＥＳ／ＮＯの徴候からなった。
●膣内ｐＨ＞４．５。
●薄い、灰色がかった白い膣分泌物の存在。
●陽性のウェットプレップ。
●陽性のｗｈｉｆｆアミンテスト。
【０２０４】
これらの個々の基準に基づいて、導き出された全体的な結果（陽性／陰性）が報告された。各Ａｍｓｅｌ基準のための、そして総合的な結果のためのカテゴリー別要約は、各評価時点について治療群および全体によって、ならびにすべての活性治療群を合わせてまとめた。
【０２０５】
試験を通して実施された評価および手順の詳細は、表５に手順／評価タイプおよび日によって提供される。
【０２０６】
測定の適正さ
この例の有効性と安全性の測定値は広く使用されており、一般的に信頼性があり、正確で、そして適切であると認識されている。
【０２０７】
一次有効性変数
一次有効性変数
一次有効性評価項目は、膣内ｐＨの変化およびベースラインからのこの変化の持続期間、Ａｃｉｄｆｏｒｍまたはプラセボの単回投与後の投与、あるいは無治療であった。
【０２０８】
二次有効性変数
二次的有効性評価項目には以下のものが含まれた：
●Ａｍｓｅｌの基準に基づいて、無症候性ＢＶに対するＡｃｉｄｆｏｒｍまたはプラセボの単回投与の効果、または無治療の評価。
●Ａｃｉｄｆｏｒｍの単回投与が膣のマイクロバイオームに及ぼす影響の評価。
【０２０９】
データ報告
この試験のデータには、報告された症状（膣の快適性のレベルを含む）、ＡＥ、臨床検査データ、婦人科検査、ｗｈｉｆｆテスト、ウェットプレップ標本、および臨床医および被験者が得たｐＨ値が含まれていた。
【０２１０】
臨床データは、被験者の日誌を含む原資料から直接データ管理システムに入力された。ＣＲＡはソースの検証とクエリの生成を行った。ＣＲＡはデータ管理者および現場担当者と協力して分析前にデータを凍結した。ＡＥ、病歴、および投薬はＭｅｄＤＲＡ（登録商標）１７（またはそれ以上）およびＷＨＯの薬辞書を使用してコード化された。
【０２１１】
試験患者
患者の内訳
全部で１０５人の被験者が試験に登録され、すべての被験者は１：１：１：１：１を５つの治療群のうちの１つに無作為抽出した。すべての被験者は、０日目に、ＩＰまたはプラセボの単回投与の治療を受け、または治療を受けなかった。
【０２１２】
５人の被験者がすべてＡｃｉｄｆｏｒｍ治療群から試験を中止した：３人の被験者は経過観察不能になり、２人の被験者は試験中に月経が入ったために中止した（表６では「その他」として分類）。ＡＥまたはＳＡＥのために試験を中止した被験者はいなかった。
【表６】
2019529572.tif 000009
【０２１３】
個体群統計学的およびその他のベースライン特性
集団の個体群統計学的およびベースライン特性の要約を表７に示す。
【表７】
2019529572.tif 000010
【０２１４】
個々の被験者データの有効性の結果と表
ベースラインから７日目（最終試験来院）までの膣内ｐＨに対するＩＰ（Ａｃｉｄｆｏｒｍの５ｇ、４ｇ、または３ｇのいずれか）、プラセボ４ｇおよび無治療の単回投与の効果および持続期間を示す有効性の結果は以下のとおりである。提示された（図３および図４）。
【０２１５】
有効性の分析
各治療群およびすべての評価時点についての平均膣内ｐＨを図３に示す。
【０２１６】
プラセボを投与された被験者の平均膣内ｐＨは５．０〜５．５の間で変動し、治療を受けなかった被験者は平均膣内ｐＨが４．８〜４．７付近にあった。対照的に、任意の用量でＡｃｉｄｆｏｒｍを投与されたすべての被験者は、投与時に行われたベースラインｐＨ測定と比較して、投与後１２時間以内に平均膣内ｐＨの顕著な低下を示した。３つのＡｃｉｄｆｏｒｍ治療群のいずれかにおける被験者の平均膣内ｐＨは、投与後６日目まで、無治療群およびプラセボ群の平均膣内ｐＨよりも低いままであることが観察された。平均膣内ｐＨの最大の減少は、５ｇと４ｇの投与量でＡｃｉｄｆｏｒｍで見られた。
【０２１７】
すべての中間時点を含む、ベースラインから７日目までの膣内ｐＨの平均変化を記録した。これらの結果は、膣内ｐＨに対する、単回用量のＩＰ（５ｇ、４ｇ、または３ｇ用量のいずれかでのＡｃｉｄｆｏｒｍ）、プラセボ４ｇ、および無治療の効果の持続期間を測定するための探索的分析の一部を形成した（図４参照）。
【０２１８】
プラセボまたは無治療の被験者については、ベースラインからの膣内ｐＨの顕著な平均変化（投与時に行われた測定値）は観察されなかった。対照的に、Ａｃｉｄｆｏｒｍを投与されたすべての被験者は、投与時に行われたベースラインｐＨ測定と比較して、Ａｃｉｄｆｏｒｍの投与時から１２時間までの膣内ｐＨの顕著な平均変化を示した。３つのＡｃｉｄｆｏｒｍ治療群のいずれかにおける被験者についてのベースラインと比較した膣内ｐＨの平均変化は、無治療およびプラセボ群のベースラインからの膣内ｐＨの平均変化と比較して顕著なままであった。平均膣内ｐＨの最大の減少は、５ｇと４ｇの投与量でＡｃｉｄｆｏｒｍに見られた。（図４）
【０２１９】
Ａｍｓｅｌ基準に基づく無症候性ＢＶに対するＡｃｉｄｆｏｒｍまたはプラセボの単回投与の効果の評価、または無治療の評価を探索的評価項目として評価した。これらの知見の結果は、被験者の入院、１日目および７日目に評価された。Ａｃｉｄｆｏｒｍ  ５ｇ治療群の２２人中４人（１９％）の被験者が、ベースライン時にＡｍｓｅｌ所見が陽性であったが、１日目にＡｍｓｅｌ所見が陽性ではなかった。７日目までに、２２人中１人（５％）にＡｍｓｅｌ所見が陽性であった。この所見は、Ａｃｉｄｆｏｒｍ  ５ｇが少なくとも短期間ではＢＶ感染の再発を予防することを示唆している。
【０２２０】
共変量の調整
ベースライン膣内ｐＨ値からの変化に関する試験治療にわたる比較は、共変量としてのベースラインｐＨの使用を調査した。この可能な適用以外に、この試験のための調整は計画されていない。
【０２２１】
脱落または欠測データの処理
欠測データ値の代入は行われなかった。すべての分析は観察されたデータに基づいた。
【０２２２】
有効性の結果
検討した３つの投与量のいずれかでの単回投与量のＡｃｉｄｆｏｒｍは、膣内ｐＨをベースラインから低下させ、この平均低下はプラセボまたは無治療で見られたものよりも有意に大きかった。投与後１２時間でピークの減少が起こり、ベースラインからの平均膣内ｐＨの最大の減少が最も高い（５ｇ）用量で見られた。Ａｃｉｄｆｏｒｍ治療群の被験者は、プラセボ群および無治療群の被験者の平均膣内ｐＨと比較して、６日目の平均膣内ｐＨが低いままであった。Ａｃｉｄｆｏｒｍ治療群の被験者は、ベースラインと比較して７日目でも膣内ｐＨが平均的に低下し続けた。
【０２２３】
安全性評価
安全性対象母集団の個体群統計学のグローバルサマリーを表８に示す。少なくとも１つの試験治療下での発現有害事象（ＴＥＡＥ）、治療関連ＡＥ、ＳＡＥ、および試験の７日間の二重盲検治療期間中に試験を取り消することにつながるＡＥを含む被験者を含むＡＥの詳細な要約を表９に示す。器官別大分類および基本語によるＡＥの発生率を治療期間について表８に要約する。この試験ではＳＡＥは報告されておらず、治療期間中に試験の取り消しに至ったＡＥもなかった。
ＡＥはＭｅｄＤＲＡ（登録商標）（バージョン１７．０以上）を用いて報告されている。
【０２２４】
暴露の程度
合計１０５人の被験者がこの試験に参加し、５つの治療群にわたって無作為に割り付けられた。１０５人の被験者のうち、２１人の被験者が無治療群に割り当てられたので、８４人のみが治療を受けた（プラセボを含む）。これは単回投与試験であったため、登録されたすべての被験者が安全性対象母集団に含まれた（表８）。
【０２２５】
有害事象
有害事象の概要
６８人の被験者（６４．８％）がＴＥＡＥを報告し、そのどれもが重篤、重度または生命を脅かすものではなく、試験中止に至らなかった。ＴＥＡＥは、ＩＰまたはプラセボを含む治療群全体で６１．９％〜７６．２％の範囲であり、無治療群では４７．６％であった。
【０２２６】
無治療群の３人の被験者（１４．３％）は、治療関連のＴＥＡＥを有すると試験臨床医によって評価され、これは、これが二重盲検試験であり、被験者によって経験されたいくつかのＴＥＡＥが自然に女性によって経験されていることを暗示しているという事実によって説明される。
【表８】
2019529572.tif 000011
【表９】
2019529572.tif 000012
2019529572.tif 000013
【０２２７】
有害事象の表示
すべての治療群で最も一般的な有害事象は膣分泌物であった（表９）。この試験結果は、ＩＰ（任意の用量でのＡｃｉｄｆｏｒｍまたはプラセボ）を受けた被験者の大多数において５０．０％〜６８．２％の範囲で注目され、および無治療群の被験者の１４．３％であった（表９）。
ゲル関連の「分泌物」は２日目にピークに達し、その後低下したが、時間とともにゲルの一部が漏れることによって最もよく説明される。
【０２２８】
他の頻繁なＡＥは指摘されておらず、懸念の原因となっていなかった。
【０２２９】
重症度による有害事象
この試験で報告されたすべてのＡＥは、すべての治療群にわたって軽度から中程度であり、大多数は軽度として分類された。
【０２３０】
試験薬と有害事象との関係
ＡＥ割合は４つの治療群で同様であったが、無治療群では低かった。３つの投与量のＡｃｉｄｆｏｒｍ（５ｇ、４ｇ、および３ｇ）の間、または３つの投与量のＡｃｉｄｆｏｒｍとプラセボの間では、ＡＥ頻度または重症度に有意差はないようであった。
【０２３１】
試験薬に関連する有害事象の重症度
この試験で報告されたすべての関連ＡＥは、すべての治療群にわたって軽度から中程度であった。
【０２３２】
死亡、その他の重篤な有害事象、およびその他の重大な有害事象
この試験では、死亡、ＳＡＥ、またはその他の重大なＡＥは報告されていない。
【０２３３】
安全性に関する結論
６８人の被験者（６４．８％）がＴＥＡＥを報告したが、どれも重篤、重度または生命を脅かすものではなかった。すべての治療群にわたって最も一般的なＡＥは膣分泌物であり、これは治療を受けていない被験者と比較してＩＰ（５ｇ、４ｇ、または３ｇのいずれかのＡｃｉｄｆｏｒｍ、またはプラセボ）を受けた被験者の間で高かった。プラセボおよびＡｃｉｄｆｏｒｍの両方のゲルの投与は経時的にいくらかのゲルの漏出をもたらし、それは「分泌物」として経験され、それは経時的に減少した。
【０２３４】
この試験では死亡またはＳＡＥは報告されていない。報告されたすべてのＴＥＡＥは軽度または中程度であり、併用治療を必要とせず、また試験中止に至らなかった。
【０２３５】
考察および全体的な試験の結論
膣内ｐＨは、３つの試験投与量（５ｇ、４ｇ、および３ｇ）でＡｃｉｄｆｏｒｍの単回投与でベースラインから低下した。平均低下は、プラセボまたは無治療のいずれかで見られた膣内ｐＨの低下よりも有意に大きかった。Ａｃｉｄｆｏｒｍの投与後１２時間でピークの減少が起こり、ベースラインからの平均膣内ｐＨの最大の減少が最高（５ｇ）用量で見られた。Ａｃｉｄｆｏｒｍ治療群の被験者は、ベースラインと比較して７日目でも膣内ｐＨが平均的に低下し続けた。
【０２３６】
特定の実施形態
実施形態１は、細菌性膣炎（ＢＶ）を治療する方法であって、ＢＶを有する対象に組成物を膣内投与することを含み、組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、組成物の投与が、対象におけるＢＶの症状を改善させる、方法を提供する。
【０２３７】
実施形態２は、細菌性膣炎（ＢＶ）の再発率を低減させる方法であって、ＢＶを有する対象に組成物を膣内投与することを含み、組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、組成物の投与が、対象におけるＢＶの再発率を低減させる、方法を提供する。
【０２３８】
実施形態３は、細菌性膣炎（ＢＶ）の再発を予防する方法であって、ＢＶを有する対象に組成物を膣内投与することを含み、組成物が、（ａ）ポリマー増粘剤、（ｂ）Ｌ−乳酸、および（ｃ）保存剤を含み、組成物の投与が、対象におけるＢＶの再発を予防する、方法を提供する。
【０２３９】
実施形態４は、保存剤が、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチウルパラベン（ｂｕｔｙｕｌｐａｒａｂｅｎ）、プロピルパラベン、塩化ベンジアルコニウム（ｂｅｎｚｙａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硝酸フェニル水銀（ｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ  ｎｉｔａｔｅ）、およびクロルヘキシジンからなる群から選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４０】
実施形態５は、ポリマー増粘剤が、キサンタンガム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル、およびカルボポールからなる群から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４１】
実施形態６は、ポリマー増粘剤が、キサンタンガムおよびアルギン酸の組み合わせである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４２】
実施形態７は、組成物が湿潤剤をさらに含む、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４３】
実施形態８は、湿潤剤が、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびチラセチン（ｔｉｒａｃｅｔｉｎ）からなる群から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４４】
実施形態９は、組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４５】
実施形態１０は、組成物が水をさらに含む、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４６】
実施形態１１は、組成物が緩衝液をさらに含む、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４７】
実施形態１２は、緩衝液が、クエン酸および酒石酸水素カリウムを含む、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４８】
実施形態１３は、組成物が、治療過程の間に１回投与される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２４９】
実施形態１４は、組成物が、治療過程の間に１回以上投与される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２５０】
実施形態１５は、治療過程が、初期治療過程および後続の治療過程を含み、後続の治療過程中よりも初期治療過程中により高い頻度で組成物が投与される、実施形態１４に記載の方法を提供する。
【０２５１】
実施形態１６は、初期治療過程が、１週間〜４週間である、実施形態１５に記載の方法を提供する。
【０２５２】
実施形態１７は、初期治療過程が、約２週間〜約３週間である、実施形態１６に記載の方法を提供する。
【０２５３】
実施形態１８は、初期治療過程が、約１週間である、実施形態１７に記載の方法を提供する。
【０２５４】
実施形態１９は、後続の治療過程が、約１週間〜約１９週間である、実施形態１５〜１８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２５５】
実施形態２０は、後続の治療過程が、約２週間〜約１８週間である、実施形態１５〜１９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２５６】
実施形態２１は、後続の治療過程が、約３週間〜約１７週間である、実施形態１５〜２０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２５７】
実施形態２２は、後続の治療過程が、約４週間〜約１６週間である、実施形態１５〜２１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２５８】
実施形態２３は、後続の治療過程が、約５週間〜約１５週間である、実施形態１５〜２２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２５９】
実施形態２４は、後続の治療過程が、約６週間〜約１４週間である、実施形態１５〜２３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６０】
実施形態２５は、後続の治療過程が、約７週間〜約１３週間である、実施形態１５〜２４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６１】
実施形態２６は、後続の治療過程が、約８週間〜約１２週間である、実施形態１５〜２５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６２】
実施形態２７は、後続の治療過程が、約９週間〜約１０週間である、実施形態１５〜２６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６３】
実施形態２８は、後続の治療過程が、約１０週間〜約１１週間である、実施形態１５〜２７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６４】
実施形態２９は、初期治療過程中の投与の頻度が毎日である、実施形態１５〜２８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６５】
実施形態３０は、初期治療過程中の投与の頻度が隔日である、実施形態１５〜２９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６６】
実施形態３１は、初期治療過程中の投与の頻度が１週間に１回である、実施形態１５〜３０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６７】
実施形態３２は、初期治療過程中の投与の頻度が２週間ごとに１回である、実施形態１５〜３１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６８】
実施形態３３は、後続の治療過程中の投与の頻度が隔日である、実施形態１５〜３２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２６９】
実施形態３４は、初期治療過程中の投与の頻度が１週間ごとに１回である、実施形態１５〜３３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２７０】
実施形態３５は、初期治療過程中の投与の頻度が２週間ごとに１回である、実施形態１５〜３４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２７１】
実施形態３６は、初期治療過程中の投与の頻度が３週間ごとに１回である、実施形態１５〜３５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２７２】
実施形態３７は、組成物が、約０．５ｇ〜約１０ｇの投薬量で投与される、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２７３】
実施形態３８は、組成物が、約３ｇ〜約５ｇの投薬量で投与される、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２７４】
実施形態３９は、組成物が、約３ｇ、約４ｇ、および約５ｇから選択される投薬量で投与される、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２７５】
実施形態４０は、細菌性膣炎（ＢＶ）を有する対象におけるＢＶの再発のリスクのための予後診断方法であって、（ａ）対象の膣内ｐＨを試験することと、（ｂ）実施形態１〜１２のいずれか１つにおいて定義される組成物を対象に膣内投与することと、（ｃ）対象の膣内ｐＨを再試験することと、（ｄ）ステップ（ａ）および（ｃ）における膣内ｐＨの結果の比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。
【０２７６】
実施形態４１は、細菌性膣炎（ＢＶ）を有する対象におけるＢＶの再発のリスクのための予後診断方法であって、（ａ）対象の膣内マイクロバイオームを分析することと、（ｂ）実施形態１〜１２のいずれか１つにおいて定義される組成物を対象に膣内投与することと、（ｃ）対象の膣内マイクロバイオームを再分析することと、（ｄ）ステップ（ａ）および（ｃ）における膣内マイクロバイオームの結果の比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。
【０２７７】
実施形態４２は、細菌性膣炎（ＢＶ）を有する対象におけるＢＶの再発のリスクのための予後診断方法であって、（ａ）Ａｍｓｅｌ基準を使用して対象におけるＢＶを評価することと、（ｂ）実施形態１〜１２のいずれか１つにおいて定義される組成物を対象に膣内投与することと、（ｃ）Ａｍｓｅｌ基準を使用して対象におけるＢＶを再評価することと、（ｄ）ステップ（ａ）および（ｃ）における評価の比較に基づいてＢＶの再発のリスクを予後診断することと、を含む、方法を提供する。
【０２７８】
実施形態４３は、組成物が、治療過程の間に１回投与される、実施形態４０〜４２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２７９】
実施形態４４は、組成物が、治療過程の間に１回以上投与される、実施形態４０〜４２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２８０】
実施形態４５は、治療過程が、初期治療過程および後続の治療過程を含み、後続の治療過程中よりも初期治療過程中により高い頻度で組成物が投与される、実施形態４４に記載の方法を提供する。
【０２８１】
実施形態４６は、初期治療過程が、１週間〜４週間である、実施形態４５に記載の方法を提供する。
【０２８２】
実施形態４７は、初期治療過程が、約２週間〜約３週間である、実施形態４５に記載の方法を提供する。
【０２８３】
実施形態４８は、初期治療過程が、約１週間である、実施形態４７に記載の方法を提供する。
【０２８４】
実施形態４９は、後続の治療過程が、約１週間〜約１９週間である、実施形態４５〜４８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２８５】
実施形態５０は、後続の治療過程が、約２週間〜約１８週間である、実施形態４５〜４９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２８６】
実施形態５１は、後続の治療過程が、約３週間〜約１７週間である、実施形態４５〜５０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２８７】
実施形態５２は、後続の治療過程が、約４週間〜約１６週間である、実施形態４５〜５１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２８８】
実施形態５３は、後続の治療過程が、約５週間〜約１５週間である、実施形態４５〜５２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２８９】
実施形態５４は、後続の治療過程が、約６週間〜約１４週間である、実施形態４５〜５３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９０】
実施形態５５は、後続の治療過程が、約７週間〜約１３週間である、実施形態４５〜５４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９１】
実施形態５６は、後続の治療過程が、約８週間〜約１２週間である、実施形態４５〜５５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９２】
実施形態５７は、後続の治療過程が、約９週間〜約１０週間である、実施形態４５〜５６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９３】
実施形態５８は、後続の治療過程が、約１０週間〜約１１週間である、実施形態４５〜５７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９４】
実施形態５９は、初期治療過程中の投与の頻度が毎日である、実施形態４５〜５８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９５】
実施形態６０は、初期治療過程中の投与の頻度が隔日である、実施形態４５〜５９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９６】
実施形態６１は、初期治療過程中の投与の頻度が１週間に１回である、実施形態４５〜６０のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９７】
実施形態６２は、初期治療過程中の投与の頻度が２週間ごとに１回である、実施形態４５〜６１のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９８】
実施形態６３は、後続の治療過程中の投与の頻度が隔日である、実施形態４５〜６２のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０２９９】
実施形態６４は、初期治療過程中の投与の頻度が１週間ごとに１回である、実施形態４５〜６３のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３００】
実施形態６５は、初期治療過程中の投与の頻度が２週間ごとに１回である、実施形態４５〜６４のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３０１】
実施形態６６は、初期治療過程中の投与の頻度が３週間ごとに１回である、実施形態４５〜６５のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３０２】
実施形態６７は、組成物が、約０．５ｇ〜約１０ｇの投薬量で投与される、実施形態４０〜６６のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３０３】
実施形態６８は、組成物が、約３ｇ〜約５ｇの投薬量で投与される、実施形態４０〜６７のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３０４】
実施形態６９は、組成物が、約３ｇ、約４ｇ、および約５ｇから選択される投薬量で投与される、実施形態４０〜６８のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３０５】
実施形態７０は、ステップ（ａ）と（ｃ）との間の膣内ｐＨの低下が、ＢＶの再発のリスクの低減に対する予後良好と関連付けられる、実施形態４０および４３〜６９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３０６】
実施形態７１は、ステップ（ａ）と（ｃ）との間の健常な膣内マイクロバイオームの回復が、ＢＶの再発の低減に関する予後良好と関連付けられる、実施形態４１および４３〜６９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３０７】
実施形態７２は、ステップ（ａ）および（ｃ）において評価結果がＡｍｓｅｌ陽性またはＡｍｓｅｌ陰性である、実施形態４２〜６９のいずれか１つに記載の方法を提供する。
【０３０８】
実施形態７３は、ステップ（ａ）と（ｃ）との間のＡｍｓｅｌ陽性からＡｍｓｅｌ陰性への評価結果の変化が、ＢＶの再発のリスクの低減に関する予後良好と関連付けられる、実施形態７２に記載の方法を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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