(57)【要約】ベンゾイミダゾール化合物、ならびにその医薬組成物および使用の方法を開示する。一実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびＮ−オキシド（ならびにそれらの溶媒和物および水和物）であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＸは、本明細書に記載の通りである。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＡＭＰＫを活性化し、そして、ＡＭＰＫ経路を活性化することによって疾患を処置するために使用することができる。2019529356.tif 000119
2019529356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９１】
2019529356.tif 000111
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、１つまたは複数のＲＡ基（前記１つまたは複数のＲＡ基はそれぞれ独立して、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている）で、任意選択で置換された５または６員のＨｅｔであり、
ここで、各−ＲＡｘは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか；
または、Ｒ１およびＲ２の一方は、ＡｒもしくはＨｅｔであり、ここで、ＡｒおよびＨｅｔは、独立して選択された１つまたは複数のＲＡ基で、任意選択で置換され、他方は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−または−ＣＦ２−であり；
Ｙは、ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化９２】
2019529356.tif 000112
（式中、ＲＹは、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択され；
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで、任意選択で置換されるが；
ただし、前記化合物は、
５−（（６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）安息香酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ベンズアミドでも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ベンゾエートでも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−５−メチル安息香酸でも；
５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−クロロ安息香酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
３−（（６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−５−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールでも；
５−（（６−クロロ−５−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−４−フルオロ安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−４−クロロ安息香酸でも；
５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−エチル安息香酸でも；
５−（（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
４’−（２−（３−カルボキシ−４−メチルフェノキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸でも；
４’−（２−（３−カルボキシ−４−メチルフェノキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）フタル酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（５−（２’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−４−メトキシ安息香酸でも；
メチル５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）イソフタル酸でも；
メチル５−（（６−クロロ−５−（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンゾエートでも；
メチル５−（（６−クロロ−５−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル５−（（６−クロロ−５−（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル５−（（５−クロロ−６−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル５−（（６−クロロ−５−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
５−（（５−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
ジメチル４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）フタレートでも；
エチル４’−（６−フルオロ−２−（３−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレートでもなく；
それらの薬学的に許容される塩でもない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、１つまたは複数のＲＡ基（前記１つまたは複数のＲＡ基はそれぞれ独立して、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている）で、任意選択で置換された５または６員のＨｅｔであり、
ここで、各−ＲＡｘは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか；
または、Ｒ１およびＲ２の一方が、ＡｒもしくはＨｅｔであり、ここで、ＡｒおよびＨｅｔは、１つまたは複数のＲＡ基で置換され、他方が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、１つもしくは複数のＲＡ基で、任意選択で置換された５または６員のＨｅｔを形成するか、
またはＲ１およびＲ２の一方が、Ａｒである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数のＲＡ基で、任意選択で置換された５または６員のＨｅｔを形成する、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲＡ基で、任意選択で置換されたＡｒである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項７】
各ＲＡが独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され、
ここで、各−ＲＡｘは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項８】
Ｙが、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化９３】
2019529356.tif 000113
（式中、ＲＹは、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである）から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項９】
前記化合物が、
５−（（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド；
５−（（６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸；
５−（（６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド；
１−（５−（（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
１−（５−（（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
１−（５−（（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
５−（（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸；
１−（５−（（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン；
５−（（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルアニリン；
４’−（６−フルオロ−２−（４−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール；
５−（（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾニトリル；
４’−（６−フルオロ−２−（４−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール
１−（５−（（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化９４】
2019529356.tif 000114
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物であって、式中、
環Ａは、５または６員のＨｅｔであり；
ｎは、１、２、３または４である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１１】
環Ａが、５員のＨｅｔである、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１２】
環Ａが、６員のＨｅｔである、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１３】
環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはチアゾリルである、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１４】
環Ａが、ピロリルである、
請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１５】
環Ａが、Ｎ−メチルピロリルである、
請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１６】
各ＲＡが独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され、
ここで、各−ＲＡｘは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、請求項１０から１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１７】
Ｘが、−Ｏ−である、
請求項１０から１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１８】
各Ｒが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
請求項１０から１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）：
【化９５】
2019529356.tif 000115
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物であって、式中、
各ＲＡ１は独立して、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各ＲＡ２は独立して、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ＲＡ３は、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３のそれぞれにおける、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され；
ここで、各−ＲＡｘは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−または−ＣＦ２−であり；
Ｙは、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化９６】
2019529356.tif 000116
（式中、ＲＹは、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択され；
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで、任意選択で置換されるが；
ただし、
（ａ）ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＡ３の少なくとも１つは水素ではなく；
（ｂ）ＲＡ１またはＲＡ５がヒドロキシルである場合、Ｒ３は、フルオロではなく；そして、
（ｃ）ＲＡ１またはＲＡ５がメトキシである場合、Ｒ３は、クロロではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２０】
各ＲＡ１が独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各ＲＡ２が独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ＲＡ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３のそれぞれにおける、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている、
請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２１】
Ｘが、−Ｏ−である、
請求項１９もしくは２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２２】
各Ｒが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
請求項１９から２１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２３】
式（ＩＩＩａ）：
【化９７】
2019529356.tif 000117
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物であって、式中、
ＲＡ１は、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各ＲＡ２基は独立して、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ＲＡ３は、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３のそれぞれにおける、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され；
ここで、各−ＲＡｘは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−または−ＣＦ２−であり；
Ｙは、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化９８】
2019529356.tif 000118
（式中、ＲＹは、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択され；
各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで、任意選択で置換されている、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２４】
ＲＡ１が、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各ＲＡ２基が独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ＲＡ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３のそれぞれにおける、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている、
請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２５】
Ｘが、−Ｏ−である、
請求項２３もしくは２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２６】
各Ｒが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
請求項２３から２５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシドと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
細胞中のＡＭＰＫ経路を活性化するための方法であって、前記方法が、有効量の、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項２７に記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項２９】
細胞中の脂肪酸の酸化を増加させるための方法であって、前記方法が、有効量の、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項２７に記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項３０】
細胞中のグリコーゲンの濃度を減少させるための方法であって、前記方法が、有効量の、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項２７に記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項３１】
細胞中のグルコースの取り込みを増加させるための方法であって、前記方法が、有効量の、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項２７に記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項３２】
対象において、トリグリセリドのレベルを低減させるための方法であって、前記方法が、有効量の、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項２７に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
ＩＩ型糖尿病の対象において、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法であって、前記方法が、治療有効量の、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項２７に記載の医薬組成物を、前記対象に投与して、前記対象におけるＩＩ型糖尿病またはその少なくとも１つの症状を改善することを含む、方法。
【請求項３４】
アテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患の対象において、アテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を処置するための方法であって、前記方法が、治療有効量の、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項２７に記載の医薬組成物を、前記対象に投与して、前記対象におけるアテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患またはその少なくとも１つの症状を改善することを含む、方法。
【請求項３５】
対象において、アテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を予防するための方法であって、前記方法が、有効量の、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項２７に記載の医薬組成物を、前記対象に投与して、前記対象におけるアテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患またはその少なくとも１つの症状を改善することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
発明の分野
本発明は、化合物、医薬組成物、ならびに化合物およびそれらを含有する組成物を使用する方法の分野に関する。本発明は、より詳細には、ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬組成物、化合物を用いるＡＭＰＫを活性化する方法、ならびに化合物で疾患を処置および／または予防する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術背景
アディポネクチンは、脂肪組織でもっぱら発現し、脂肪組織から分泌されるタンパク質ホルモンであり、最も豊富な脂肪特異的タンパク質である。アディポネクチンは、インスリン感受性組織におけるグルコースの調節および脂質代謝に関わっている。肥満および２型真性糖尿病などの一部のインスリン抵抗性の状態において、ならびに冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症および高血圧症の患者においても、循環アディポネクチンレベルの減少が実証されている。アディポネクチンレベルは、インスリン感受性、ＨＤＬ（高比重リポタンパク質）レベルおよびインスリン刺激性のグルコース消失と正の相関関係にあり、かつ脂肪症ならびにグルコース、インスリンおよびトリグリセリドのレベルと負の相関関係にある。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γの活性化によりインスリン感受性を増強するチアゾリジンジオン薬は、ヒトにおいて内因性アディポネクチン産生を増加させる。
【０００３】
アディポネクチンは、肝臓および骨格筋においてその受容体と結合し、それによって、５’−ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）経路を活性化する。アディポネクチン受容体１および２は、骨格筋および肝臓組織中に見出される膜結合性タンパク質である。ＡＭＰＫは、多基質酵素であるので、グルコース輸送、解糖および脂質代謝などの種々の代謝プロセスを制御する。これは、細胞エネルギーホメオスタシスのセンサーとして働き、ある特定のホルモンおよび筋肉収縮に応答し、ならびに運動、虚血、低酸素状態および栄養枯渇などの細胞内代謝ストレスシグナルに応答して、活性化される。ＡＭＰＫは、活性化されると、異化経路（脂肪酸の酸化および解糖など）のスイッチを入れ、ＡＴＰ消費経路（脂質生成など）のスイッチを切る。アディポネクチンは、脂肪細胞および筋肉におけるグルコースの取り込みを直接刺激することによって、ならびに肝臓および筋肉における脂肪酸の酸化を増加させることによって、インスリン感受性を改善し、循環脂肪酸レベルの低減および細胞内トリグリセリド含量の低減をもたらす。また、アディポネクチンは、グリコーゲンシンターゼの活性を低減させることによって、グリコーゲンの濃度を減少させる。アディポネクチンは、炎症およびアテローム性動脈硬化症に対する保護的役割も果たす。これは、血管内皮細胞中の接着分子の発現、およびマクロファージからのサイトカイン産生を抑制し、このようにしてアテローム性動脈硬化症の初期の段階に発生する炎症プロセスを阻害する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
上に述べたことを考慮して、本発明者らは、ＡＭＰＫ経路を活性化する新たな治療剤が、有用であり得、したがって、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患などの循環アディポネクチンレベルと関連する疾患状態を処置するために望ましいものであり得ることを認識した。
【０００５】
したがって、本発明は、化合物、医薬組成物、ならびにＡＭＰＫを活性化することによって疾患を処置および／または予防するためにこれらを使用する方法を含む。
【０００６】
構造式（Ｉ）
【化１】
2019529356.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＸは、本明細書に記載の通りである］を有する化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびＮ−オキシド（ならびに、それらの溶媒和物および水和物）を本明細書に開示する。
【０００７】
また、医薬組成物も本明細書に開示する。このような組成物の例としては、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤；および、本明細書に記載の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド（あるいは溶媒和物または水和物）を有するものが挙げられる。
【０００８】
本発明の別の態様は、細胞中のＡＭＰＫ経路を活性化するための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、または組成物と、細胞を接触させることを含む、方法である。本開示の目的のために、本開示の化合物と「細胞を接触させること」は、例えば、化合物を個体に投与することによって、細胞と化合物との接触を引き起こして、結果として、化合物および個体の細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで接触させることを含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、細胞中の脂肪酸の酸化を増加させるための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、または組成物と、細胞を接触させることを含む、方法である。
【００１０】
本発明の別の態様は、細胞中のグリコーゲンの濃度を減少させるための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、または組成物と、細胞を接触させることを含む、方法である。
【００１１】
本発明の別の態様は、対象において、トリグリセリドのレベルを低減させるための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、または組成物を、対象に投与することを含む、方法である。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＩＩ型糖尿病の対象において、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法であって、治療有効量の、上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、または組成物を、対象に投与して、対象におけるＩＩ型糖尿病またはその少なくとも１つの症状を改善することを含む、方法である。
【００１３】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患の対象において、アテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を処置するための方法であって、治療有効量の、上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、または組成物を、対象に投与して、対象におけるアテローム性動脈硬化症もしくは心臓血管疾患またはその少なくとも１つの症状を改善することを含む、方法である。
【００１４】
本発明の別の態様は、対象において、アテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を予防するための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシド、または組成物を、対象に投与して、対象におけるアテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を予防することを含む、方法である。
【００１５】
本明細書において参照されるすべての刊行物は、それらが本明細書に提示された教示と矛盾しない範囲で、それらの全体が、参照により組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
一態様において、本発明は、ＡＭＰＫを活性化する化合物を含む。
【００１７】
この第１の態様の実施形態Ｉ１において、化合物は、構造式（Ｉ）：
【化２】
2019529356.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、１つまたは複数のＲＡ基（該１つまたは複数のＲＡ基は、それぞれ独立して、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている）で、任意選択で置換された、５または６員のＨｅｔであり、
ここで、各−ＲＡｘは、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか；
または、Ｒ１およびＲ２の一方は、ＡｒもしくはＨｅｔであり、ここで、ＡｒおよびＨｅｔは、独立して選択された１つまたは複数のＲＡ基で、任意選択で置換され、他方は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−または−ＣＦ２−であり；
Ｙは、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化３】
2019529356.tif 000005
（式中、ＲＹは、水素またはＣ１〜６アルキルである）であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで、任意選択で置換されている］またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物を有する。
【００１８】
実施形態Ｉ’において、化合物は、実施形態Ｉ１の化合物であるが、ただし、該化合物は、米国特許第８，３９４，９６９号または国際公開番号ＷＯ２０１０／０３６６１３Ａ１に明確に列挙された化合物のいずれでもない。
【００１９】
実施形態Ｉ２において、化合物は、実施形態Ｉ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物であるが、ただし、該化合物は、
５−（（６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）安息香酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ベンズアミドでも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）ベンゾエートでも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−５−メチル安息香酸でも；
５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−クロロ安息香酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
３−（（６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−５−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールでも；
５−（（６−クロロ−５−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−４−フルオロ安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−４−クロロ安息香酸でも；
５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−エチル安息香酸でも；
５−（（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
４’−（２−（３−カルボキシ−４−メチルフェノキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸でも；
４’−（２−（３−カルボキシ−４−メチルフェノキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸でも；
４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）フタル酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（５−（２’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
３−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−４−メトキシ安息香酸でも；
メチル５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル５−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
５−（（６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）イソフタル酸でも；
メチル５−（（６−クロロ−５−（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンゾエートでも；
メチル５−（（６−クロロ−５−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル５−（（６−クロロ−５−（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル５−（（５−クロロ−６−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
メチル５−（（６−クロロ−５−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾエートでも；
５−（（５−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸でも；
ジメチル４−（（５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）フタレートでも；
エチル４’−（６−フルオロ−２−（３−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレートでもなく；
またそれらの薬学的に許容される塩でもない。
【００２０】
実施形態Ｉ３において、化合物は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、１つまたは複数のＲＡ基（該１つまたは複数のＲＡ基は、それぞれ独立して、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基は、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている）で、任意選択で置換された、５または６員のＨｅｔであり、
ここで、各−ＲＡｘは、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか；
または、Ｒ１およびＲ２の一方が、ＡｒもしくはＨｅｔであり、ここで、ＡｒおよびＨｅｔは、１つまたは複数のＲＡ基で置換され、他方が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、
実施形態Ｉ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００２１】
実施形態Ｉ４において、化合物は、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数のＲＡ基で、任意選択で置換された、５または６員のＨｅｔを形成する、
実施形態Ｉ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００２２】
実施形態Ｉ５において、化合物は、
Ｒ１が、１つまたは複数のＲＡ基で、任意選択で置換されたＡｒである、
実施形態Ｉ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００２３】
実施形態Ｉ６において、化合物は、
Ｘが、−Ｏ−である、
実施形態Ｉ’、Ｉ１〜Ｉ５のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００２４】
実施形態Ｉ７において、化合物は、
各ＲＡが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され、
各−ＲＡｘは、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、
実施形態Ｉ’、Ｉ１〜Ｉ６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００２５】
実施形態Ｉ８において、化合物は、
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
実施形態Ｉ’、Ｉ１〜Ｉ７のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００２６】
本発明は、構造式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＸが、本明細書の下記で定義される、いずれかの群または群の組合せである、式（Ｉ）の亜属を、さらに含む（例えば、化合物は、上記の実施形態のいずれかにおいて定義される構造式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つのＲＡ基で、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３が、ハロゲンである、化合物；または、化合物は、式（Ｉｂ）であり、Ｒ１／Ｒ２が、群（１ｋ）であり、Ｒ３が、群（２ｇ）であり、Ｒ４が、群（３ｄ）であり、Ｙが、群（４ｆ）である、化合物である）。
【００２７】
構造式（Ｉ）は、式（Ｉａ）〜（Ｉｋ）の１つである。
【化４】
2019529356.tif 000006
【化５】
2019529356.tif 000007
【００２８】
Ｒ１およびＲ２は、以下の群（１ａ）〜（１ｕｕｕ）の１つから選択される。
（１ａ）Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって環Ａを形成し、ここで、環Ａは、１つまたは複数のＲＡ基（該１つまたは複数のＲＡ基は、それぞれ独立して、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている）で、任意選択で置換された、５または６員のＨｅｔであり、
ここで、各−ＲＡｘは、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（１ｂ）Ａが、５員のＨｅｔである、（１ａ）の群。
（１ｃ）Ａが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはチアゾリルである、（１ａ）の群。
（１ｄ）Ａが、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、（１ａ）の群。
（１ｅ）Ａが、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはチアゾリルである、（１ａ）の群。
（１ｆ）Ａが、フラニル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルである、（１ａ）の群。
（１ｇ）Ａが、ピロリルである、（１ａ）の群。
（１ｈ）Ａが、Ｎ−メチルピロリルである、（１ａ）の群。
（１ｉ）Ａが、６員のＨｅｔである、（１ａ）の群。
（１ｊ）Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである、（１ａ）の群。
（１ｋ）Ａが、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである、（１ａ）の群。
（１ｌ）Ａが、ピリジルである、（１ａ）の群。
（１ｍ）Ａが、ピリミジニルまたはピリダジニルである、（１ａ）の群。
（１ｎ）Ａが、ピリミジニルである、（１ａ）の群。
（１ｏ）各ＲＡが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され、
ここで、各−ＲＡｘは、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ａ）〜（１ｎ）のいずれか１つの群。
（１ｐ）Ｒ１およびＲ２の一方が、ＡｒまたはＨｅｔであり、
ここで、ＡｒおよびＨｅｔは、独立して選択された１つまたは複数のＲＡ基で、任意選択で置換され；ならびに
他方が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（１ｑ）Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔである、（１ｐ）の群。
（１ｒ）Ｒ１が、Ａｒである、（１ｐ）の群。
（１ｓ）Ｒ１が、フェニルである、（１ｐ）の群。
（１ｔ）Ｒ１が、Ｈｅｔである、（１ｐ）の群。
（１ｕ）Ｒ２が、ＡｒまたはＨｅｔである、（１ｐ）の群。
（１ｖ）Ｒ２が、Ａｒである、（１ｐ）の群。
（１ｗ）Ｒ２が、Ｈｅｔである、（１ｐ）の群。
（１ｘ）各ＲＡが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ｓ）の群。
（１ｙ）各ＲＡが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲまたは−ＮＲ２である、（１ｓ）の群。
（１ｚ）各ＲＡが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲまたは−ＮＲ２である、（１ｓ）の群。
（１ａａ）各ＲＡが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲである、（１ｓ）の群。
（１ｂｂ）各ＲＡが、独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである、（１ｓ）の群。
（１ｃｃ）各ＲＡが、独立して、ハロゲンまたは−ＯＲである、（１ｓ）の群。
（１ｄｄ）各ＲＡが、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲである、（１ｓ）の群。
（１ｅｅ）ＲＡが、ハロゲンである、（１ｓ）の群。
（１ｆｆ）各ＲＡが、独立して、ＲＡが、クロロまたはフルオロである、（１ｓ）の群。
（１ｇｇ）ＲＡが、Ｃ１〜６アルキルである、（１ｓ）の群。
（１ｈｈ）ＲＡが、メチルである、（１ｓ）の群。
（１ｉｉ）ＲＡが、−ＯＲである、（１ｓ）の群。
（１ｊｊ）ＲＡが、−ＯＨである、（１ｓ）の群。
（１ｋｋ）ＲＡが、−ＯＭｅである、（１ｓ）の群。
（１ｌｌ）各ＲＡが、独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、（１ｓ）の群。
（１ｍｍ）各ＲＡが、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、（１ｓ）の群。
（１ｎｎ）各ＲＡが、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである、（１ｓ）の群。
（１ｏｏ）ＲＡが、Ｃ１〜６ハロアルキルである、（１ｓ）の群。
（１ｐｐ）ＲＡが、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、（１ｓ）の群。
（１ｑｑ）各ＲＡが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ｓ）の群。
（１ｒｒ）各ＲＡが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ｓ）の群。
（１ｓｓ）各ＲＡが、独立して、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ｓ）の群。
（１ｔｔ）各ＲＡが、独立して、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである、（１ｓ）の群。
（１ｕｕ）ＲＡが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、（１ｓ）の群。
（１ｖｖ）ＲＡが、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである、（１ｓ）の群。
（１ｗｗ）ＲＡが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、（１ｓ）の群。
（１ｘｘ）各ＲＡが、独立して、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ｓ）の群。
（１ｙｙ）ＲＡが、−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ｓ）の群。
（１ｚｚ）Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ｑ）〜（１ｔ）または（１ｘ）〜（１ｙｙ）のいずれかの群。
（１ａａａ）Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、（１ｚｚ）の群。
（１ｂｂｂ）Ｒ２が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである、（１ｚｚ）の群。
（１ｃｃｃ）Ｒ２が、水素またはハロゲンである、（１ｚｚ）の群。
（１ｄｄｄ）Ｒ２が、水素またはＣ１〜６アルキルである、（１ｚｚ）の群。
（１ｅｅｅ）Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである、（１ｚｚ）の群。
（１ｆｆｆ）Ｒ２が、ハロゲンである、（１ｚｚ）の群。
（１ｇｇｇ）Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルである、（１ｚｚ）の群。
（１ｈｈｈ）Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、（１ｚｚ）の群。
（１ｉｉｉ）Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、（１ｚｚ）の群。
（１ｊｊｊ）Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、（１ｚｚ）の群。
（１ｋｋｋ）Ｒ２が、水素である、（１ｚｚ）の群。
（１ｌｌｌ）Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＳＲまたは−ＮＲ２である、（１ｚｚ）の群。
（１ｍｍｍ）Ｒ２が、水素、ハロゲンまたは−ＯＲである、（１ｚｚ）の群。
（１ｎｎｎ）Ｒ２が、水素または−ＯＲである、（１ｚｚ）の群。
（１ｏｏｏ）Ｒ２が、ハロゲンまたは−ＯＲである、（１ｚｚ）の群。
（１ｐｐｐ）Ｒ２が、−ＯＲである、（１ｚｚ）の群。
（１ｑｑｑ）Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである、（１ｚｚ）の群。
（１ｒｒｒ）Ｒ２が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、（１ｚｚ）の群。
（１ｓｓｓ）Ｒ２が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である、（１ｚｚ）の群。
（１ｔｔｔ）Ｒ２が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、（１ｚｚ）の群。
（１ｕｕｕ）Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、（１ｚｚ）の群。
【００２９】
Ｒ３は、以下の群（２ａ）〜（２ｏｏ）の１つから選択される。
（２ａ）Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｂ）Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｃ）Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（２ｄ）Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（２ｅ）Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルである。
（２ｆ）Ｒ３が、水素またはハロゲンである。
（２ｇ）Ｒ３が、水素またはＣ１〜６アルキルである。
（２ｈ）Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（２ｉ）Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（２ｊ）Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである。
（２ｋ）Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（２ｌ）Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（２ｍ）Ｒ３が、ハロゲンである。
（２ｎ）Ｒ３が、フルオロまたはクロロである。
（２ｏ）Ｒ３が、フルオロである。
（２ｐ）Ｒ３が、クロロである。
（２ｑ）Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである。
（２ｒ）Ｒ３が、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
（２ｓ）Ｒ３が、メチルまたはエチルである。
（２ｔ）Ｒ３が、メチルである。
（２ｕ）Ｒ３が、エチルである。
（２ｖ）Ｒ３が、水素である。
（２ｗ）Ｒ３が、水素、シアノ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（２ｘ）Ｒ３が、水素、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（２ｙ）Ｒ３が、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（２ｚ）Ｒ３が、水素または−ＯＲである。
（２ａａ）Ｒ３が、−ＯＲである。
（２ｂｂ）Ｒ３が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（２ｃｃ）Ｒ３が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（２ｄｄ）Ｒ３が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｅｅ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｆｆ）Ｒ３が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（２ｇｇ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（２ｈｈ）Ｒ３が、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｉｉ）Ｒ３が、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｊｊ）Ｒ３が、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｋｋ）Ｒ３が、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｌｌ）Ｒ３が、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。
（２ｍｍ）Ｒ３が、水素、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｎｎ）Ｒ３が、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（２ｏｏ）Ｒ３が、水素、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
【００３０】
Ｒ４は、以下の群（３ａ）〜（３ｍｍ）の１つから選択される。
（３ａ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｂ）Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｃ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（３ｄ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（３ｅ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルである。
（３ｆ）Ｒ４が、水素またはハロゲンである。
（３ｇ）Ｒ４が、水素またはＣ１〜６アルキルである。
（３ｈ）Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（３ｉ）Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（３ｊ）Ｒ４が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである。
（３ｋ）Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（３ｌ）Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
（３ｍ）Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルである。
（３ｎ）Ｒ４が、ハロゲンである。
（３ｏ）Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルである。
（３ｐ）Ｒ４が、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
（３ｑ）Ｒ４が、メチルまたはエチルである。
（３ｒ）Ｒ４が、メチルである。
（３ｓ）Ｒ４が、エチルである。
（３ｔ）Ｒ４が、水素である。
（３ｕ）Ｒ４が、水素、シアノ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（３ｖ）Ｒ４が、水素、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（３ｗ）Ｒ４が、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２である。
（３ｘ）Ｒ４が、水素または−ＯＲである。
（３ｙ）Ｒ４が、−ＯＲである。
（３ｚ）Ｒ４が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（３ａａ）Ｒ４が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（３ｂｂ）Ｒ４が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（３ｃｃ）Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（３ｄｄ）Ｒ４が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（３ｅｅ）Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
（３ｆｆ）Ｒ４が、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｇｇ）Ｒ４が、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｈｈ）Ｒ４が、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（３ｉｉ）Ｒ４が、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｊｊ）Ｒ４が、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。
（３ｋｋ）Ｒ４が、水素、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（３ｌｌ）Ｒ４が、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
（３ｍｍ）Ｒ４が、水素、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
【００３１】
Ｙは、以下の群（４ａ）〜（４ｃｃ）の１つから選択される。
（４ａ）Ｙが、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化６】
2019529356.tif 000008
である。
（４ｂ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化７】
2019529356.tif 000009
である。
（４ｃ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたは
【化８】
2019529356.tif 000010
である。
（４ｄ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたは
【化９】
2019529356.tif 000011
である。
（４ｅ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたは
【化１０】
2019529356.tif 000012
である。
（４ｆ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたは
【化１１】
2019529356.tif 000013
である。
（４ｇ）Ｙが、
【化１２】
2019529356.tif 000014
である。
（４ｈ）Ｙが、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
（４ｉ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
（４ｊ）Ｙが、−ＮＲ２または−ＣＮである。
（４ｋ）Ｙが、−ＮＲ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
（４ｌ）Ｙが、−ＮＲ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹである。
（４ｍ）Ｙが、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
（４ｎ）Ｙが、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹである。
（４ｏ）Ｙが、−ＮＲ２である。
（４ｐ）Ｙが、ＮＨ２である。
（４ｑ）Ｙが、−ＣＮである。
（４ｒ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹである。
（４ｓ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
（４ｔ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
（４ｕ）Ｙが、
【化１３】
2019529356.tif 000015
である。
（４ｖ）Ｙが、
【化１４】
2019529356.tif 000016
である。
（４ｗ）Ｙが、
【化１５】
2019529356.tif 000017
である。
（４ｘ）Ｙが、
【化１６】
2019529356.tif 000018
である。
（４ｙ）Ｙが、
【化１７】
2019529356.tif 000019
である。
（４ｚ）Ｙが、
【化１８】
2019529356.tif 000020
である。
（４ａａ）Ｙが、
【化１９】
2019529356.tif 000021
である。
（４ｂｂ）Ｙが、
【化２０】
2019529356.tif 000022
である。
（４ｃｃ）Ｙが、
【化２１】
2019529356.tif 000023
である。
【００３２】
本発明のこの態様の特定の実施形態は、以下の列（またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物）のそれぞれにおいて、それぞれ定義される、式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか１つの化合物を含み、ここで、それぞれのエントリーは、上記に定義される群の番号であり（例えば、（３ｙ）は、Ｒ３が、−ＯＲであることを指す）、ダッシュ「−」は、可変基が、実施形態Ｉ１において定義される通りであるか、または利用可能な可変の定義（１ａ）〜（４ｃｃ）のいずれか１つによって定義される通りであることを指し示す［例えば、Ｒ１がダッシュである場合、これは、実施形態Ｉ１〜Ｉ８のいずれかにおいて定義される通りであるか、または定義（３ａ）〜（３ｍｍ）のいずれか１つにおいて定義される通りであるかのいずれかであり得る］。
【表Ａ−１】
2019529356.tif 000024
【表Ａ−２】
2019529356.tif 000025
【表Ａ−３】
2019529356.tif 000026
【表Ａ−４】
2019529356.tif 000027
【表Ａ−５】
2019529356.tif 000028
【表Ａ−６】
2019529356.tif 000029
【００３３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物は、表１における以下の化合物（またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物）の１つである。
【表１−１】
2019529356.tif 000030
【表１−２】
2019529356.tif 000031
【００３４】
この態様の実施形態ＩＩ１において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２２】
2019529356.tif 000032
［式中、
環Ａは、５または６員のＨｅｔであり；
各ＲＡは、独立して、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され、
ここで、各−ＲＡｘは、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−または−ＣＦ２−であり；
Ｙは、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化２３】
2019529356.tif 000033
（式中、ＲＹは、水素またはＣ１〜６アルキルである）であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで、任意選択で置換され；
ｎは、１、２、３または４である］の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物を含む。
【００３５】
この態様の実施形態ＩＩ２において、本発明は、
環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはチアゾリルである、
実施形態ＩＩ１の化合物を含む。
【００３６】
実施形態ＩＩ３において、化合物は、
各ＲＡが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、ここで、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され、
各−ＲＡｘは、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である、
実施形態Ｉ１もしくはＩ２のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００３７】
実施形態ＩＩ４において、化合物は、
Ｘが、−Ｏ−である、
実施形態ＩＩ１〜Ｉ３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００３８】
実施形態ＩＩ５において、化合物は、
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
実施形態ＩＩ１〜Ｉ４のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００３９】
実施形態ＩＩ６において、本発明の化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｒａおよびｎが、上記実施形態ＩＩ１〜ＩＩ５のいずれかにおいて定義される通りである、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｇ）の１つである。
【００４０】
構造式（ＩＩ）は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｇ）の１つである。
【化２４】
2019529356.tif 000034
【化２５】
2019529356.tif 000035
【００４１】
本発明のこの態様の特定の実施形態は、以下の列（またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物）のそれぞれにおいて、それぞれ定義される式（ＩＩ）および（ＩＩａ）〜（ＩＩｇ）のいずれか１つの化合物を含み、ここで、それぞれのエントリーは、上記に定義される群の番号であり（例えば、（３ｙ）は、Ｒ１が、−ＯＲであることを指す）、ダッシュ「−」は、可変基が、実施形態Ｉ１において定義される通りであるか、または利用可能な可変の定義（１ａ）〜（１ｕｕｕ）、（２ａ）〜（２ｏｏ）、（３ａ）〜（３ｍｍ）および（４ａ）〜（４ｃｃ）のいずれか１つによって定義される通りであることを指し示す［例えば、Ｒ１がダッシュである場合、これは、実施形態ＩＩ１〜ＩＩ６のいずれかにおいて定義される通りであるか、または利用可能な定義（１ａ）〜（１ｕｕｕ）のいずれか１つにおいて定義される通りであるかのいずれかであり得る］。
【表２−１】
2019529356.tif 000036
【表２−２】
2019529356.tif 000037
【表２−３】
2019529356.tif 000038
【表２−４】
2019529356.tif 000039
【表２−５】
2019529356.tif 000040
【００４２】
この態様の実施形態ＩＩＩ１において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2019529356.tif 000041
［式中、
各ＲＡ１は、独立して、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各ＲＡ２は、独立して、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ＲＡ３は、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３のそれぞれにおける、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され；
ここで、各−ＲＡｘは、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−または−ＣＦ２−であり；
Ｙは、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化２７】
2019529356.tif 000042
（式中、ＲＹは、水素またはＣ１〜６アルキルである）であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで、任意選択で置換されるが；
ただし、
（ａ）ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＡ３の少なくとも１つは水素ではなく；
（ｂ）ＲＡ１またはＲＡ５がヒドロキシルである場合、Ｒ３は、フルオロではなく；そして、
（ｃ）ＲＡ１またはＲＡ５がメトキシである場合、Ｒ３は、クロロではない］の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物を含む。
【００４３】
実施形態ＩＩＩ２において、化合物は、
各ＲＡ１が、独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各ＲＡ２が、独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ＲＡ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３のそれぞれにおける、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている、
実施形態ＩＩＩ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００４４】
この態様の実施形態ＩＩＩ３において、本発明は、式（ＩＩＩａ）：
【化２８】
2019529356.tif 000043
［式中、
ＲＡ１は、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各ＲＡ２基は、独立して、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ＲＡ３は、水素、Ｃ３〜８Ｃａｋ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ０〜６アルキル）、Ａｒ（Ｃ０〜６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ３〜８Ｃａｋ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｃａ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ａｒ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３のそれぞれにおける、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換され；
ここで、各−ＲＡｘ基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−または−ＣＦ２−であり；
Ｙは、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
【化２９】
2019529356.tif 000044
（式中、ＲＹは、水素またはＣ１〜６アルキルである）であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノで、任意選択で置換されている］の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物を含む。
【００４５】
実施形態ＩＩＩ４において、化合物は、
ＲＡ１が、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
各ＲＡ２基が、独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ＲＡ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり；
ここで、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３のそれぞれにおける、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル基のそれぞれは、１つまたは２つの−ＲＡｘ基によって、任意選択で置換されている、
実施形態ＩＩＩ３の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００４６】
実施形態ＩＩＩ５において、化合物は、
Ｘが、−Ｏ−である、
実施形態ＩＩＩ１〜Ｉ４のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００４７】
実施形態ＩＩＩ６において、化合物は、
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
実施形態ＩＩＩ１〜Ｉ５のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物である。
【００４８】
実施形態ＩＩＩ７において、本発明の化合物は、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹが、上記の実施形態ＩＩＩ１において定義される通りである、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｋ）の１つの化合物である。
【化３０】
2019529356.tif 000045
【化３１】
2019529356.tif 000046
【００４９】
本発明のこの態様の特定の実施形態は、以下の列（またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、あるいはそれらの溶媒和物または水和物）のそれぞれにおいて、それぞれ定義される式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）〜（ＩＩｋ）のいずれか１つの化合物を含み、ここで、それぞれのエントリーは、上記に定義される群の番号であり（例えば、（３ｙ）は、Ｒ１が、−ＯＲであることを指す）、「Ｘ」は、可変のものが、別の群の番号によって包含されることを指し示し（例えば、式（ＩＩＩａ）は、Ｚ基を含む）、ダッシュ「−」は、可変基が、実施形態Ｉ１に定義される通りであるか、または利用可能な可変の定義（２ａ）〜（ｏｏ）、（３ａ）〜（３ｍｍ）および（４ａ）〜（４ｃｃ）のいずれか１つによって定義される通りであることを指し示す［例えば、Ｒ４がダッシュである場合、これは、実施形態ＩＩＩ１に定義される通りであるか、または利用可能な定義（３ａ）〜（３ｍｍ）のいずれか１つにおいて定義される通りであるかのいずれかであり得る］。
【表３−１】
2019529356.tif 000047
【表３−２】
2019529356.tif 000048
【表３−３】
2019529356.tif 000049
【表３−４】
2019529356.tif 000050
【表３−５】
2019529356.tif 000051
【００５０】
別の態様において、本発明は、本発明の先行する態様のいずれか１つ、またはそのいずれかの実施形態に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を含む。
【００５１】
理論によって束縛されることを意図するものではないが、本発明者らは、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩｋ）の化合物が、ＡＭＰＫの直接の活性化剤であって、それによって、ＡＭＰＫ経路を活性化すると推測している。一実施形態において、本化合物は、ＡＭＰＫの１つのアイソフォームを選択的に活性化する。例えば、ある特定の化合物は、例えば、別のアイソフォームについてのＥＣ５０の、２分の１、３分の１、またはさらに２０分の１のＥＣ５０で、α２β２γ３アイソフォームを選択的に活性化する。このような選択性は、異なるＡＭＰＫアイソフォームが、異なる組織中で発現するので、組織選択性を与えることができる。特に、α２、β２およびγ３サブユニットのアイソフォームは、骨格筋において見出される。したがって、ある特定の実施形態において、本化合物は、骨格筋におけるＡＭＰＫの選択的活性化剤である。
【００５２】
ＡＭＰＫ経路の活性化は、グルコースの取り込みを増加させ、グリコーゲンの合成を減少させ、かつ脂肪酸の酸化を増加させ、それによって、グリコーゲン、細胞内トリグリセリドおよび脂肪酸の濃度を低減させ、かつインスリン感受性の増加を引き起こすという効果を有する。構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩｋ）の化合物は、これらがＡＭＰＫ経路を活性化するので、アテローム性動脈硬化症の初期の段階に発生する炎症プロセスも阻害するはずである。したがって、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩｋ）の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置において、ならびにアテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、肥満および非アルコール性脂肪肝疾患の処置および予防において、有用であり得る。
【００５３】
したがって、本開示の別の態様は、ＡＭＰＫ経路を活性化する方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のＡＭＰＫ経路を活性化するための方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物と、細胞を接触させることを含む。
【００５４】
本発明の別の態様は、細胞中の脂肪酸の酸化を増加させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中の脂肪酸の酸化を増加させる方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物と、細胞を接触させることを含む。アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、脂肪酸の酸化の強力な阻害剤であるマロニルＣｏ−Ａの形成を触媒し；ＡＣＣのリン酸化は、その触媒活性を大きく低減させ、それによって、マロニルＣｏ−Ａの濃度を低減させ、かつ脂肪酸の酸化の速度を増加させる。本発明の化合物は、ＡＣＣのリン酸化の速度を増加させることができるので、本発明の化合物は、脂肪酸の酸化の阻害を低減させ、したがって、その全体的な速度を増加させることができる。
【００５５】
本発明の別の態様は、細胞中のグリコーゲンの濃度を減少させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のグリコーゲンの濃度を減少させる方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物と、細胞を接触させることを含む。
【００５６】
本発明の別の態様は、細胞中のグルコースの取り込みを増加させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のグルコースの取り込みを増加させる方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物と、細胞を接触させることを含む。
【００５７】
本発明の別の態様は、対象において、トリグリセリドのレベルを低減させる方法である。本発明のこの態様によれば、対象において、トリグリセリドのレベルを低減させる方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物を、対象に投与することを含む。
【００５８】
本発明の別の態様は、対象のインスリン感受性を増加させる方法である。本発明のこの態様によれば、対象のインスリン感受性を増加させる方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物を、対象に投与することを含む。
【００５９】
本発明の別の態様は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法である。本発明のこの態様によれば、このような処置を必要とする対象において、ＩＩ型糖尿病を処置する方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物を、対象に投与することを含む。
【００６０】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を、処置または予防する方法である。本発明のこの態様によれば、対象において、アテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を、処置または予防する方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物を、対象に投与することを含む。
【００６１】
別の態様において、ＡＭＰＫ経路の活性化剤としての本発明の化合物、本発明は、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物と、細胞を接触させることによって、あるいは、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または組成物を、ＡＭＰＫ活性を調節し、それによって誘発される効果を研究するために十分な量で、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによって、ＡＭＰＫ経路を（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで）調節することを含む。このような方法は、ＡＭＰＫ経路、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、生物学的メカニズムおよび疾患状態におけるその役割を研究するために、有用である。
【００６２】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、脂質シグナル伝達経路に影響を与える。例えば、一部の実施形態において、化合物は、セラミダーゼの活性を上方制御する。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝の主役であり、スフィンゴミエリンおよびスフィンゴ糖脂質、ならびに生物活性な産物である、スフィンゴシンおよびスフィンゴシン−１−リン酸の直接前駆体である。また、内因性セラミド自体が、少なくとも部分的に、細胞分化、アポトーシスおよび増殖抑制に対する様々な刺激の作用を媒介する。セラミドは、セラミダーゼによって脱アシル化されて、スフィンゴシンが形成され、それが、次に、スフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されて、スフィンゴシン−１−リン酸が形成される。
【００６３】
セラミドレベルの上昇が、細胞のアポトーシス、分化および老化を誘発することが示されている。また、セラミドレベルの上昇は、例えば、バッテン病、炎症性腸疾患、汎発性血管内凝固、発熱、タンパク異化および／または脂質枯渇、炎症性または代謝性肝疾患と関連する肝脾腫大症、心内膜心筋炎、内皮細胞および白血球の活性化、毛細血管血栓症、感染性病原体に起因する髄膜脳炎、臓器移植における合併症、関節リウマチおよび結合組織疾患、自己免疫疾患、甲状腺機能亢進症、放射線／化学療法剤による損傷、ならびに慢性疲労症候群を含む、様々な疾患および障害と関連付けられる。
【００６４】
セラミダーゼの機能の上方制御（および、したがって、セラミドの濃度の低減）は、不十分な細胞増殖（成長）に関与する障害、またはそうでなければ、細胞増殖が所望される障害、例えば、変性障害、発育不全、病変、物理的外傷、およびファブリー病などのセラミドが細胞内に蓄積する疾患を、処置するために使用することができる。セラミダーゼの活性化が有益であり得る他の障害として、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性障害、および免疫機能不全などの加齢による障害、ならびにセラミドレベルの上昇と関連付けられる上記に列挙したものなどの障害が挙げられる。
【００６５】
本明細書に記載の化合物、塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、溶媒和物および水和物は、例えば、哺乳動物の宿主に、セラミド媒介性シグナル伝達経路の活性化と関連する細胞応答を遅らせるために、投与することができる。化合物は、例えば、外傷（例えば、放射線皮膚炎）および加齢（例えば、皮膚または他の臓器の加齢）の結果として発生するような、細胞の老化またはアポトーシスに対する保護の提供において、有用であり得る。
【００６６】
別の実施形態は、細胞中のセラミダーゼの機能を（ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで）上方制御するための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは化合物の組成物と、細胞を接触させることを含む、方法である。
【００６７】
別の実施形態において、細胞中のセラミドの濃度を（ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで）減少させるための方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは化合物の組成物と、細胞を接触させることを含む。
【００６８】
別の実施形態において、細胞中の刺激に対するセラミド活性化応答を（ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで）阻害するための方法は、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは組成物と、細胞を接触させることを含む。刺激は、例えば、細胞の老化および／またはアポトーシスのための刺激であり得る。
【００６９】
別の実施形態は、対象において、細胞増殖が不十分であるか、もしくは望まれる疾患または障害を、処置または予防するための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは化合物の組成物を、対象に投与することを含む、方法である。様々な適用可能な疾患および障害は、上記に記載される。
【００７０】
別の実施形態は、対象において、セラミドレベルの上昇と関連付けられる疾患または障害を処置するための方法であって、有効量の、本明細書に記載の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは組成物を、対象に投与することを含む、方法である。様々な適用可能な疾患および障害は、上記に記載される。ある特定の実施形態において、対象は、約５０ｐｍｏｌ／１０６細胞より高いセラミドレベルを有する。
【００７１】
また、一部の薬物は、高レベルのセラミドを誘発し得るので、本明細書に記載の化合物、塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、溶媒和物および水和物は、この効果を少なくとも部分的に改善するために、このような薬物と共投与されることが有用であり得る。例えば、ある特定の実施形態において、有効量の、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは組成物は、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、抗炎症薬（例えば、インドメタシン）、抗ウイルス薬（例えば、インターフェロン）、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン）、化学療法剤（例えば、アドリアマイシン（adriamicin））、および免疫賦活薬（例えば、免疫グロブリンまたはワクチン）、または内分泌（andocrinological）剤（例えば、メチマゾール）と、共投与される。当業者には明らかであるように、共投与は、同時での投与だけでなく、異なる時点であるが薬理作用の時間が重なる投与も考えられる。
【００７２】
別の実施形態は、対象の皮膚における加齢の効果を低減させるための方法であって、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは組成物と、皮膚を接触させることを含む、方法である。
【００７３】
別の実施形態は、対象の皮膚における放射線皮膚炎を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは組成物と、皮膚を接触させることを含む、方法である。
【００７４】
本開示のＡＭＰＫを活性化する化合物は、例えば、線維の酸化能、耐久性および有酸素性負荷を増加させることによって、代謝効率を増加させるために有用である。特に、本化合物は、限定されるものではないが、運動不耐性、慢性疲労症候群、筋力低下、ミオクローヌス、赤色ぼろ線維症候群と関連するようなミオクローヌスてんかん、カーンズ・セイアー症候群、リー症候群、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）症候群および脳卒中様のエピソードを含む、ミトコンドリア機能の障害を、処置および制御するために有用である。開示の化合物は、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィーおよびフリードライヒ運動失調症などの筋ジストロフィーの状態を処置するためにも有用である。
【００７５】
本開示のＡＭＰＫを活性化する化合物は、酸化的ストレスおよびこのようなストレスの二次的効果を低減させるためにも機能する。上記に列挙したもののいくつかを含む多くの疾患は、本明細書に開示の化合物を使用して処置することができる、過度の酸化的ストレスに起因する損傷によって引き起こされる二次的効果を有する。例えば、フリーラジカルによる損傷は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）およびアルツハイマー病などの神経障害に関与している。通常、過度のフリーラジカルによる損傷が発生するさらなる疾患としては、低酸素状態および様々な他の障害が挙げられる。より詳細には、このような障害としては、虚血、虚血再灌流傷害（冠状動脈または脳の再灌流傷害など）、心筋虚血または心筋梗塞、脳内の虚血をもたらし得る脳血管発作（血栓塞栓性脳卒中または出血性脳卒中など）、手術による虚血、外傷性出血（例えば、ＣＮＳ低酸素症または酸素欠乏症をもたらし得る血液量減少性脳卒中）、蘇生による傷害、脊髄損傷、炎症性疾患、自己免疫障害（関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスなど）、ダウン症、ハレルフォルデン−スパッツ病、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、糖尿病性血管症（末梢血管疾患または網膜変性症など）、ぶどう膜炎、慢性気管支炎および肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、新生物、クローン病、炎症性腸疾患および膵炎が挙げられる。フリーラジカルによる損傷は、様々な加齢関連障害、特に、白内障および加齢性黄斑変性症などの眼疾患にも関与する。
【００７６】
特に、本化合物は、低減したミトコンドリア機能、酸化的ストレスまたは両方と関連する神経障害を処置するために有用である。例えば、アルツハイマー病、認知症およびパーキンソン病を、ＡＭＰＫを活性化する本化合物を使用して、処置することができる。
【００７７】
代謝効率は、開示のＡＭＰＫを活性化する化合物によって増強される。したがって、化合物は、運動効率および運動能力を改善するために、対象に投与することができる。また、限定されるものではないが、低酸素状態、狭心症、冠状血管閉塞に続発する冠状動脈虚血および臓器障害、間欠性跛行、多発梗塞性認知症、心筋梗塞、脳卒中、高山病、およびうっ血性心不全を含む心不全を含む状態を、開示の化合物を使用して、処置することができる。
【００７８】
炎症性障害および作用を、本化合物を使用して、処置することができる。例えば、一態様において、本化合物は、特に、喘息に関与するなどの肺炎症、ＣＯＰＤおよび移植拒絶反応を処置するために有用である。同様に、本化合物は、臓器の炎症、特に、腎臓、肝臓および他の臓器の炎症などの、マクロファージ関連炎症の低減において有用である。本開示の化合物の抗炎症活性は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの混合リンパ球応答を使用して、当業者に公知のようにして、評価することができる。
【００７９】
したがって、開示の一態様は、それを必要とする対象において、酸化的ストレス、ミトコンドリア機能障害、フリーラジカルによる損傷および／または代謝非効率に関連する障害または状態を、処置または改善するための方法であって、有効量の、先に記載の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。
【００８０】
本開示の別の態様は、それを必要とする対象において、ミトコンドリア機能障害の障害の処置または改善のための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の実施形態において、障害は、運動不耐性、慢性疲労症候群、筋力低下、ミオクローヌス、ミオクローヌスてんかん（赤色ぼろ線維症候群と関連するなど）、カーンズ・セイアー症候群、リー症候群、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）症候群および脳卒中様エピソードからなる群から選択される。
【００８１】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、代謝効率を増加させる方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。このような方法は、線維の酸化能、耐久性、有酸素性負荷、またはこれらの任意の組合せを増加させるために使用することができる。これらの方法は、例えば、対象における、運動効率、運動耐久性および／または運動能力を改善するために使用することができる。
【００８２】
本開示の別の態様は、それを必要とする対象において、運動の効果を模倣するための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。
【００８３】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、障害を処置または改善するための方法であって、障害が、低酸素状態、狭心症、冠状血管閉塞に続発する冠状動脈虚血および臓器障害、間欠性跛行、多発梗塞性認知症、心筋梗塞、脳卒中、高山病、およびうっ血性心不全を含む心不全からなる群から選択され、方法が、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。
【００８４】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、筋ジストロフィー状態の処置または改善のための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の実施形態において、筋ジストロフィー状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、またはフリードライヒ運動失調症である。
【００８５】
開示の別の態様は、筋線維の酸化能を増加させるための方法であって、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物と、筋線維を接触させることを含む、方法に関する。接触させることは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行ってもよい。
【００８６】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、酸化的ストレスを低減させるための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。
【００８７】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、フリーラジカルによる損傷を低減させるための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。
【００８８】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、障害または状態を、処置または改善するための方法であって、障害または状態が、神経障害、低酸素状態、虚血、虚血再灌流傷害、心筋虚血または心筋梗塞、脳血管発作、手術による虚血、外傷性出血、蘇生による傷害、脊髄損傷、炎症性疾患、自己免疫障害、ダウン症、ハレルフォルデン−スパッツ病、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、糖尿病性血管症、ぶどう膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、新生物、クローン病、炎症性腸疾患、膵炎および加齢関連障害からなる群から選択され、方法が、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法に関する。このような障害および状態の特定の例は、上述されている。
【００８９】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、低減したミトコンドリア機能、酸化的ストレスまたは両方と関連する、神経障害を処置または改善するための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法である。このような神経障害の特定の例は、上述されている。
【００９０】
開示の別の態様は、細胞中の酸化的ストレスを低減させるための方法であって、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物と、細胞を接触させることを含む、方法に関する。接触させることは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行ってもよい。
【００９１】
開示の別の態様は、細胞中のフリーラジカルによる損傷を低減させるための方法であって、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物と、細胞を接触させることを含む、方法に関する。接触させることは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行ってもよい。
【００９２】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、炎症性障害または作用を処置するための方法であって、有効量の、上記の、化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド（またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）あるいは医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法である。例えば、一実施形態において、炎症性障害または作用は、喘息に関与するなどの肺炎症、ＣＯＰＤおよび移植拒絶反応である。別の実施形態において、炎症性障害または作用は、臓器の炎症、特に、腎臓、肝臓および他の臓器の炎症などの、マクロファージ関連炎症である。
【００９３】
本開示のＡＭＰＫを活性化する化合物は、特定の態様の代謝に影響を与え；例えば、本化合物は、グリコーゲンシンターゼを負に制御し、グリコーゲンホスホリラーゼを正に制御する。したがって、本化合物は、ポンペ病などのグリコーゲン貯蔵の障害の処置において有用である。本化合物はまた、ポンペ病において減少する、オートファジーを増加させる。本化合物は、単独、またはアルグルコシダーゼアルファ（ミオザイムという商品名で販売）などの酵素補充療法、もしくは標的酵素療法のＢＭＮ−７０１（ＩＦＧ２−ＧＡＡ）を併用してのいずれかで、ポンペ病を処置するために使用することができる。化合物は、ファブリー病を含む、他のまれな代謝障害の処置において有用である。
【００９４】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、血流を増加させる方法であって、治療有効量の、ＡＭＰＫを活性化する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシド（あるいはそれらの溶媒和物または水和物）を、対象に投与することを含む、方法である。したがって、開示の一態様は、それを必要とする対象において、血流の障害を処置する方法であって、治療有効量の、ＡＭＰＫを活性化する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシド（あるいはそれらの溶媒和物または水和物）を、対象に投与することを含む、方法である。ある特定の実施形態において、血流の障害は、勃起不全、原発性または続発性レイノー病（Reynaud's  disease）、末梢血管疾患、糖尿病性血管症および末梢動脈疾患から選択される。他の実施形態において、血流の障害は、閉塞性動脈硬化症およびバージャー病、ならびに進行性全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、振動症候群、動脈瘤および血管炎から選択される。当業者は、本技術分野における標準的な方法を使用して、特定の患者および特定のがんについての治療有効量を決定するであろう。
【００９５】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、肺動脈性肺高血圧症を処置する方法であって、治療有効量の、ＡＭＰＫを活性化する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシド（あるいはそれらの溶媒和物または水和物）を、対象に投与することを含む、方法である。肺動脈性肺高血圧症は、内皮機能障害、小さな肺動脈における血管収縮、ある特定の血管細胞の増殖の調節異常、ならびに血管リモデリング、肺線維症および右心室肥大をもたらす炎症性シグナル伝達の調節異常が関与する、生命を脅かす疾患である。本開示の化合物は、抗酸化性および抗炎症性を有し、内皮機能障害に対する有益な効果を発揮し、ならびにある特定の細胞の過剰増殖を阻害する。肺動脈性肺高血圧症は、S.L.  Archerら、Circulation、１２１巻、２０４５〜６６頁（２０１０年）に記載されており、これは、その全体が、参照によって、本明細書に組み込まれる。当業者は、本技術分野における標準的な方法を使用して、特定の患者および特定の肺動脈性肺高血圧症の状態についての治療有効量を決定するであろう。
【００９６】
開示の別の態様は、それを必要とする対象において、血管炎または静脈性潰瘍を処置する方法であって、治療有効量の、ＡＭＰＫを活性化する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシド（あるいはそれらの溶媒和物または水和物）を、対象に投与することを含む、方法である。したがって、開示の一態様は、それを必要とする対象において、血管炎を処置する方法であって、治療有効量の、ＡＭＰＫを活性化する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシド（あるいはそれらの溶媒和物または水和物）を、対象に投与することを含む、方法である。開示の別の実施形態は、それを必要とする対象において、静脈性潰瘍を処置する方法であって、治療有効量の、ＡＭＰＫを活性化する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシド（あるいはそれらの溶媒和物または水和物）を、対象に投与することを含む、方法である。当業者は、本技術分野における標準的な方法を使用して、特定の患者および特定の処置される障害についての治療有効量を決定するであろう。
【００９７】
本明細書に記載の方法は、幅広い種類の対象に有用であり得る。例えば、ある特定の実施形態において、対象は、酸化的ストレスを患っている。他の実施形態において、対象は、酸化的ストレスを患っていない。同様に、ある特定の実施形態において、対象は、糖尿病または高血糖症を患っている。他の実施形態において、対象は、糖尿病または高血糖症を患っていない。
定義
【００９８】
本明細書で使用される用語は、シングルダッシュ「−」またはダブルダッシュ「＝」の前方および／または後方にあって、名前がつけられた置換基とその親部分との間の結合の結合次数を指し示してもよく；シングルダッシュは単結合を指し示し、ダブルダッシュは二重結合またはスピロ置換基の場合には単結合のペアを指し示す。シングルダッシュまたはダブルダッシュがない場合、単結合が、置換基とその親部分との間に形成されていると理解され；さらに、ダッシュが特記されない限り、置換基は、「左から右に」読むことを意図する。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−、および−アルキルアリールは、同じ官能基を表す。
【００９９】
簡潔にするために、化学的部分は、基本的に全体を通して、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリールなど）として、定義および言及される。それにもかかわらず、このような用語は、当業者には明らかな適切な構造の状況下で、対応する多価の部分を伝えるためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、一価のラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことができるが、一部の状況では、二価の連結部分を「アルキル」とすることができ、その場合において、当業者は、アルキルが二価のラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、これは、「アルキレン」という用語と等価であることを理解するであろう（同様に、二価の部分を必要とし、かつ「アリール」であると記載されている状況において、当業者は、「アリール」という用語が、対応する二価の部分であるアリーレンを指すことを理解するであろう）。すべての原子は、結合形成のために、それらの正常数の価数（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、およびＳについては、Ｓの酸化状態に応じて、２、４または６）を有すると理解される。本開示の化合物中の窒素は、超原子価、例えば、Ｎ−オキシドまたは四置換アンモニウム塩であり得る。時には、部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−（ここで、ａは、０または１である）と定義されてもよい。このような例において、ａが０の場合、この部分はＢ−であり、ａが１の場合、この部分はＡ−Ｂ−である。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素（すなわち、１および６を含む）、１〜６個の炭素、１〜３個の炭素、あるいは１、２、３、４、５または６個の炭素などの所定の炭素原子の数の、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子（すなわち、ｍおよびｎを含む）を有するアルキル基を意味する。「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は、直鎖または分枝状であってもよく、文脈に応じて、一価のラジカルまたは二価のラジカル（すなわち、アルキレン基）であってもよい。０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルキル基（すなわち、「Ｃ０アルキル」）の場合において、この基が二価のラジカルである場合、これは、単に１つの共有結合であり、あるいはこの基が一価のラジカルである場合、これは、水素原子である。例えば、「−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ」という部分は、任意選択で置換されたアリールが、単結合、または１〜６個の炭素を有するアルキレン架橋を介して結合していることを意味する。「アルキル」の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニルおよびプロパルギルが挙げられる。炭素原子の数が規定されていない場合、対象の「アルキル」または「アルキル」部分は、１〜６個の炭素を有する。
【０１０１】
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩで、置換されたアルキル基である。より具体的な語、例えば、「フルオロアルキル」は、１個または複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどが挙げられる。本明細書に開示の化合物のある特定の実施形態において、ハロアルキルは、それぞれ、フルオロアルキルである。
【０１０２】
「アリール」または「Ａｒ」という用語は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環と任意選択で縮合した、単環（例えば、フェニル）を有する芳香族環系を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有し、かつその少なくとも１つが炭素環式の芳香族である、環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を含む。アリール基の例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。ある特定の例において、アリール基として、芳香族または脂肪族ヘテロ環と縮合した第１の炭素環式芳香族環を有するもの、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。本明細書において、アリール基は、無置換であるか、または「任意選択で置換された」と規定されている場合、特に明記しない限り、下に記載するように、１または複数の置換可能な位置で、様々な基で、置換され得る。
【０１０３】
「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」という用語は、芳香族環中に、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。最も一般的には、ヘテロアリール基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、１または複数の非芳香族環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合していてもよく、ここで、シクロアルキル（Ｃａｋ）およびヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環は、本明細書に記載される。本化合物の一実施形態において、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の芳香族環中の原子を介して、残りの構造と結合する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、非芳香族環の原子を介して、残りの構造と結合する。ヘテロアリール基の例として、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基として、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、それぞれ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、およびテトラゾリルＮ−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基として、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。本明細書において、ヘテロアリール基は、無置換であるか、または「任意選択で置換された」と規定されている場合、特に明記しない限り、下に記載するように、１または複数の置換可能な位置で、様々な基で、置換され得る。
【０１０４】
「ヘテロシクロアルキル」または「Ｈｃａ」という用語は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を指し、ここで、前記ヘテロ原子は、非芳香族環中にある。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよい。ヘテロシクロアルキルは、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）、または部分的に不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、３〜８個の環原子の単環基、ならびに架橋および縮合系を含む、二環式および多環式環系を含み、ここで、それぞれの環は、３〜８個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキル環は、任意選択で、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環および／またはフェニル環と縮合する。ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に、３〜７員有する。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に、５または６員を有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に、３、４、５、６または７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（それぞれの場合において、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体でもある）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが挙げられる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基として、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換のテトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ置換のピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが挙げられる。本明細書において、ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか、または「任意選択で置換された」と規定されている場合、特に明記しない限り、下に記載するように、１または複数の置換可能な位置で、様々な基で、置換されていてもよい。
【０１０５】
「シクロアルキル」または「Ｃａｋ」という用語は、非芳香族炭素環式環または環系を指し、これは飽和（すなわち、シクロアルキル）、または部分的に不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であってもよい。シクロアルキル環は、任意選択で、他のシクロアルキル環と、縮合し、またはそうでなければ、結合（例えば、架橋系）する。ある特定の例の開示の化合物中に存在するシクロアルキル基は、単環中に、５または６員を有するなど、単環中に３〜７員を有する。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、単環中に、３、４、５、６または７員を有する。シクロアルキル基の例として、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。本明細書において、シクロアルキル基は、無置換であるか、または「任意選択で置換された」と規定されている場合、１または複数の置換可能な位置で、様々な基で、置換され得る。
【０１０６】
「環系」という用語は、単環、ならびに縮合および／または架橋多環を包含する。
【０１０７】
「オキサ」という用語は、鎖中にある二価の酸素ラジカルを意味し、時に、−Ｏ−と表される。
【０１０８】
「オキソ」という用語は、二重結合の酸素を意味し、時に、＝Ｏと表されるか、または、例えば、カルボニルの記載において、オキソ置換の炭素を示すために「Ｃ（Ｏ）」を使用してもよい。
【０１０９】
「電子求引基」という用語は、これが結合すると、水素原子が同じように結合した時よりも、構造から電子密度を求引する基を意味する。例えば、電子求引基は、ハロ（例、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａ（ここで、Ｈｃａは、−Ｃ（Ｏ）−が結合している窒素原子を含む）からなる群から選択することができ、ここで、アルキル、フルオロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。
【０１１０】
「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、特定の基またはラジカルの１個または複数の水素原子は、特に限定されない限り、それぞれ、互いに独立して、下記に定義する同一または異なる置換基で置き換えられていることを意味する。
【０１１１】
特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上で、水素について置換された置換基は、特に限定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。各Ｒ６０は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７１、−ＳＲ７１、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８１Ｒ８１、＝ＮＲ７１、＝Ｎ−ＯＲ７１、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７１、−ＯＳＯ２Ｒ７１、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−ＮＲ７１ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７１ＣＯ２Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１および−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１からなる群から選択される、１、２、３、４または５個の基で、任意選択で置換されている。各Ｒ７０は、独立して、水素またはＲ６０であり；各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０であるか、または２個のＲ８０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の同一もしくは異なるさらなるヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキルを形成し、このＮは、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有してもよく；それぞれのＭ＋は、正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｒ７１は、独立して、水素またはＲ６１であり、ここでＲ６１は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７２、−ＳＲ７２、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８２Ｒ８２、＝ＮＲ７２、＝Ｎ−ＯＲ７２、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７２、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−ＮＲ７２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７２ＣＯ２Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２および−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２からなる群から選択される、１、２、３、４または５個の基で、任意選択で置換され；各Ｒ８１は、独立して、Ｒ７１であるか、または、２個のＲ８１が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の同一もしくは異なるさらなるヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキルを形成し、そのＮは、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有していてもよい。各Ｒ７２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）であり；各Ｒ８２は、独立して、Ｒ７２であるか、または、２個のＲ８２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるさらなるヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい、５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキルを形成し、そのＮは、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有していてもよい。それぞれのＭ＋は、独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン；または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、もしくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであってもよい（「下付き文字の０．５」は、例えば、そのような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの一つが、本開示の化合物のイオン化形態であり、他方が、クロリドなどの典型的な対イオンであり得るか、または２個のイオン化された本開示の分子が、そのような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして供され得るか、または二重にイオン化された化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして供され得ることを意味する）。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【０１１２】
「置換された」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の、不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、特に規定のない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、先に定義の通りである。
【０１１３】
「置換された」ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基中の、窒素原子上の水素に対する置換基は、特に規定のない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、先に定義の通りである。
【０１１４】
本明細書に開示の化合物のある特定の実施形態において、置換された基は、１、２、３もしくは４個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、「置換された」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基上の置換基は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、および−ＮＯ２であり、ここで、アルキルは、さらに置換されない。
【０１１６】
本明細書に開示の化合物はまた、薬学的に許容される塩として提供され得る。「薬学的に許容される塩」または「その薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。化合物が、塩基性である場合、塩は、薬学的に許容される非毒性の酸から調製されてもよい。このような塩は、例えば、少なくとも１つの以下の酸の酸付加塩であってもよい：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌまたはｄｌ）、トシル酸（tosic  acid）（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（ムチン酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバリン酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシル硫酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−カンフル酸、ｄ−カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチシン酸および／または４−アセトアミド安息香酸。
【０１１７】
本明細書に記載の化合物はまた、プロドラッグの形態でも提供され得る。「プロドラッグ」は、体内などの、使用の条件下で変換を受けて、活性な薬物を放出する、活性化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずというわけではないが、高い頻度で、活性な薬物に転換されるまで、薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、活性のために部分的に必要と考えられる薬物中の官能基を、プロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）（下記に定義する）を用いてマスキングして、官能基、すなわち活性な薬物を放出するために使用される特定の条件下で切断などの変換を受けるプロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）を形成することによって、得られる。プロ部分の切断は、加水分解反応を経由するなど、自発的に進行することができるか、あるいは、これは、酵素によって、光によって、酸によって、または温度の変化などの物理的もしくは環境パラメーターの変化またはこれらへの曝露によってなどの、別の作用因子によって、触媒され得るか、または誘発され得る。作用因子は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素、または胃の酸性条件などの、使用の条件に内因性であり得、あるいは作用因子は、外因的に供給され得る。プロドラッグを生じる活性な薬物中の官能基をマスキングするために適した幅広い種類のプロ基、ならびに得られるプロ部分は、本技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートのプロ部分としてマスキングされ得、これは、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されて、ヒドロキシル基を提供することができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルのプロ部分としてマスキングされ得、これは、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されて、アミノ基を提供することができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドのプロ部分としてマスキングされ得、これは、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されて、カルボキシル基を提供することができる。適切なプロ基およびそれらの個々のプロ部分の具体例は、当業者には明らかであろう。
【０１１８】
本明細書に開示の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして、提供され得る。
【０１１９】
本開示の化合物、塩、プロドラッグおよびＮ−オキシドは、例えば、溶媒和物または水和物の形態で、提供され得る。
【０１２０】
医薬品化学の分野の当業者には、開示の構造が、本化合物の同位体が豊富な形態で含まれることを意図していることも明らかであろう。本明細書で使用される場合、「同位体」は、原子が、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有するものを含む。当業者には公知であるように、水素などのある特定の原子は、異なる同位体の形態で存在する。例えば、水素は、３つの同位体の形態の、プロチウム、重水素および三重水素を含む。本化合物を考慮する際に、当業者には明らかであるように、ある特定の化合物は、所与の位置で、その位置にある原子の特定の同位体で、濃縮され得る。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射性活性のフッ素の同位体１８Ｆが濃縮された形態で、合成されてもよい。同様に、化合物は、水素の重同位体：重水素および三重水素が濃縮されていてもよく；同様に、化合物は、１３Ｃなどの炭素の放射性同位体で濃縮され得る。このような同位体の異型化合物は、異なる代謝経路を受け、例えば、疾患におけるユビキチン化経路およびその役割の研究において有用であり得る。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにある細胞を指すことを意味する。一部の実施形態において、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの有機体から切除された組織試料の一部であり得る。一部の実施形態において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。一部の実施形態において、ｉｎ  ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの有機体中で生存している細胞である。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、指示される部分を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系で、一緒にすることを指す。例えば、酵素を化合物と「接触させること」とは、ヒトなどの個体または患者への本明細書に記載の化合物の投与、および、例えば、化合物を細胞を含有する試料に、または酵素を含有する精製調製物に、導入することを含む。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」または「対象」という用語は、同義に使用され、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくは、ヒトを含む、あらゆる動物を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて探索される、生物学的応答または医薬の応答を導く、活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、治療有効量は、
（１）疾患を予防する；例えば、疾患、状態もしくは障害に罹りやすくてもよく、または、そうでなければ影響を受けやすくてもよいが、疾患の病状または症候を、まだ経験または発症していない個体において、疾患、症状または障害を予防する；
（２）疾患を阻害する；例えば、疾患、状態もしくは障害の病状または症候を、経験または発症している個体において、疾患、状態または障害を阻害する；あるいは
（３）疾患（その症状を含む）を改善する；例えば、疾患の重症度を減少させるなどの、疾患、状態もしくは障害の病状または症候を、経験または発症している個体において、疾患、状態または障害を改善する（すなわち、病状および／または症候を反転させる）
ために適した量であり得る。
【０１２６】
ここで使用される場合、「処置」および「処置すること」という用語は、（ｉ）例えば、疾患またはその症状の重症度を減少させるなどの、疾患、状態もしくは障害の病状または症候を、経験または発症している個体において、疾患、状態または障害を改善する（例えば、病状および／または症候を反転または改善する）などの、言及された疾患状態、状態または障害（またはその症状）を改善することを意味する。
【０１２７】
ここで使用される場合、「活性化すること」および「活性化」という用語は、完全にリン酸化されたＡＭＰＫの活性（すなわち、下流側の基質のリン酸化）を増加させるか、またはＡＭＰＫのリン酸化を増加させる生物学的効果を表すことを意味する。「活性化剤」は、この生物学的効果を達成する能力を有する化合物である。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩、ならびに溶媒和物の両方を指す。このような薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）などの酸の塩が挙げられる。非毒性の薬学的な塩基付加塩としては、塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩が挙げられる。当業者であれば、幅広い種類の非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識するであろう。
医薬製剤および剤形
【０１２９】
構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、１または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する投与単位製剤で、経口、局所、非経口、吸入もしくは噴霧によってで、または経直腸で投与することができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または髄腔内への注射または注入技術などを含む。
【０１３０】
医薬組成物は、本開示の化合物を使用して、作製することができる。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を参照する上記の化合物を含む。
【０１３１】
本明細書に開示の医薬組成物において、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の１つまたは複数の化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および必要により、他の活性な成分と、関連して存在していてもよい。構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってもよい。
【０１３２】
経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に適した任意の方法にしたがって調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練されて口当たりが良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、公知の技術によってコーティングされていてもよい。場合によっては、このようなコーティングは、適切な技術によって調製して、消化管中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、長期間にわたる徐放性作用を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１３３】
経口用製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）として、または軟ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される）として提供され得る。
【０１３４】
経口用製剤はまた、ロゼンジ剤として提供され得る。
【０１３５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された、活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；天然に存在するリン脂質などの分散または湿潤剤、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレートであり得る。水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の保存剤、例えば、エチル、もしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、およびスクロースもしくはサッカリンなどの１つまたは複数の甘味剤を含有していてもよい。
【０１３６】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって、製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。甘味剤および香味剤を添加して、口当たりの良い経口用調製物を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって、保存されてもよい。
【０１３７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末剤および顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散もしくは湿潤剤または懸濁化剤は、上記で既に列挙したものが例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。
【０１３８】
医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン剤の形態であり得る。油相は、植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合油であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであり得る。エマルジョン剤もまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０１３９】
一部の実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤は、水ではない。他の実施形態において、水は、組成物の５０％未満を占める。一部の実施形態において、５０％未満の水を含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％の水を有する。他の実施形態において、組成物中に存在する水の含量は、微量である。
【０１４０】
一部の実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤は、アルコールではない。他の実施形態において、アルコールは、組成物の５０％未満を占める。一部の実施形態において、５０％未満のアルコールを含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％のアルコールを有する。他の実施形態において、組成物中に存在するアルコールの含量は、微量である。
【０１４１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースとともに製剤化することができる。このような製剤はまた、鎮痛薬、保存剤、香味剤および着色剤を含有し得る。医薬組成物は、無菌の、注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述した、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術にしたがって、製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液を用いることができる。加えて、無菌の固定油を、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、あらゆる口当たりの良い固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における使用を見出される。
【０１４２】
構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、薬物を経直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸中で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製することができる。このような材料としては、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４３】
構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、無菌媒体中で、非経口的に投与することもできる。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に、懸濁または溶解のいずれかとすることができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤をビヒクルに溶解することができる。
【０１４４】
組成物は、それぞれの剤形が、約５〜約１００ｍｇ、より一般的には、約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する、単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、それぞれの単位が、適切な医薬品賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する、ヒト対象および他の哺乳動物用の、単一の用量として適切な物理的に別々の単位を指す。
【０１４５】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって効果的であり得、通常、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況にしたがって、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【０１４６】
錠剤などの固形組成物を調製するために、主たる活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物の均質な混合物を含有する固形の製剤前駆体（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。これらの製剤前駆体組成物が均質であると言う場合、活性成分は、典型的には、組成物全体にわたって均一に分散し、その結果、組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形に、容易に細分割することができる。次いで、この固形の製剤前駆体は、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本明細書に記載の化合物の活性成分を含有する、上記の種類の単位剤形に細分割される。
【０１４７】
錠剤または丸剤をコーティングすることができ、またはそうでなければ、持続性作用の利点を付与する剤形を提供するために、調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与成分および外側の投与成分を含むことができ、後者は、前者の表面の膜の形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に耐える役割を果たし、内側の成分が損傷を受けずに十二指腸を通過するか、または放出を遅らせることを可能にする腸溶層によって、分けることができる。様々な材料を、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料としては、多くのポリマー酸、およびポリマー酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１４８】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方式などに応じて、変化するであろう。治療適用において、組成物は、疾患およびその合併症の症状を、治癒または少なくとも部分的に阻止するため十分な量で、既にその疾患を患っている患者に、投与することができる。有効な用量は、処置される疾患状態、ならびにその疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などの要因に応じて、主治医の判断によって、決められる。
【０１４９】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって、無菌化することができ、または無菌濾過されてもよい。水溶液は、そのまま使用のために包装することができ、または凍結乾燥することができ、この凍結乾燥させた調製物は、投与前に無菌の水性担体と組み合わせられる。化合物の調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１の間、より好ましくは、５〜９、最も好ましくは、７〜８である。前述の、ある特定の、賦形剤、担体または安定化剤の使用により、薬学的な塩の形成がもたらされることが理解されるであろう。
【０１５０】
化合物の治療投与量は、例えば、処置を行うための特定の使用、化合物の投与の方式、患者の健康状態、および処方医師の判断にしたがって、変化させることができる。医薬組成物中の本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、投与量、化学特性（例えば、疎水性）および投与経路を含む、多数の要因に応じて、変化させることができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液で、提供することができる。一部の典型的な用量範囲は、１日あたり、体重に対して、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、用量範囲は、１日あたり、体重に対して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の総合的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、ならびにその投与経路などの変動要素に依る可能性がある。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデルの試験系から導かれる用量応答曲線から推定することができる。
【０１５１】
本明細書に記載の化合物はまた、例えば、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強薬、免疫抑制薬、抗炎症剤などの任意の医薬品を含み得る、１つまたは複数のさらなる活性成分との組合せにより、製剤化することもできる。
実施例
一般的な合成の方法論
【０１５２】
開示の化合物を合成するために有用な、一般的に公知の化学的合成スキームおよび条件を提供する多数の一般的な参考文献が利用可能である（例えば、SmithおよびMarch、March's  Advanced  Organic  Chemistry：  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure、第５版、Wiley-Interscience、２００１年；またはVogel、A  Textbook  of  Practical  Organic  Chemistry,  Including  Qualitative  Organic  Analysis、第４版、New  York：Longman、１９７８年を参照のこと）。
【０１５３】
本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、本技術分野において公知の任意の手段によって、精製することができる。順相および逆相、ならびにイオン樹脂を含む、適切な任意の固定相を使用することができる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって、精製することができる。例えば、Introduction  to  Modern  Liquid  Chromatography、第２版、L.  R.  Snyderおよび  J.  J.  Kirkland編、John  Wiley  and  Sons、１９７９年；およびThin  Layer  Chromatography、E.  Stahl編、Springer-Verlag、New  York、１９６９年を参照のこと。
【０１５４】
対象の化合物の調製のための任意のプロセスの間に、関連する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが、必要および／または望ましい場合がある。これは、J.  F.  W.  McOmie、「Protective  Groups  in  Organic  Chemistry」、Plenum  Press、LondonおよびNew  York、１９７３年、T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、Wiley,  New  York、１９９９年、「The  Peptides」；３巻（編集者：E.  GrossおよびJ.  Meienhofer）、Academic  Press、LondonおよびNew  York、１９８１年、「Methoden  der  organischen  Chemie」、Houben-Weyl、第４版、１５巻／第１部、Georg  Thieme  Verlag、Stuttgart、１９７４年、H.-D.  JakubkeおよびH.  Jescheit、「Aminosauren,  Peptide,  Proteine」、Verlag  Chemie、Weinheim、Deerfield  Beach、およびBasel、１９８２年、ならびに／またはJochen  Lehmann、「Chemie  der  Kohlenhydrate:  Monosaccharide  and  Derivate」、Georg  Thieme  Verlag、Stuttgart、１９７４年などの標準的な著作物に記載の、従来の保護基の手段によって達成してもよい。保護基は、その後の都合のよい段階で、本技術分野において公知の方法を使用して、除去してもよい。
【０１５５】
本明細書に開示の化合物は、当業者によく知られており、本明細書に記載されるような手順を使用して、作製することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜３または類似の合成スキームにしたがって、調製することができる。
【０１５６】
当業者は、所望の標的分子に合うように、スキーム１〜３の反応順序を適応させることができる。当然ながら、ある特定の状況において、当業者は、異なる試薬を使用して、１つもしくは複数の個々のステップに影響を与えるか、またはある特定の置換基の保護形態を使用するであろう。加えて、当業者は、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物が、全く異なる経路を使用して、合成することができることを認識するであろう。
【０１５７】
本開示の医薬組成物における使用のために適した化合物として、上記の表１の化合物が挙げられる。これらの化合物は、上記の一般的なスキームにしたがって、例えば、以下の実施例に記載するものと同様の手順を使用して、作製することができる。
次の実施例は、ある特定の実施形態をさらに説明することを意図しており、本開示の化合物の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１５８】
実施例１
合成および特性
スキーム１：対応するカルボン酸からのヒドロキサム酸の形成のための一般的手順
【化３２】
2019529356.tif 000052
【０１５９】
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の安息香酸（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（０．００５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。トリエチルアミン（０．００８ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＨＡＴＵ（０．０１６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を、室温で１４時間、撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）との間で分配した。有機物を、ブライン（３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）およびブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、トルエンスルホン酸一水和物（０．００８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を、室温で２時間、撹拌した後、ブライン（１５ｍＬ）を添加した。有機物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０→１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、ヒドロキサム酸を白色固体として得た。
【０１６０】
化合物１：５−（（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド。
【化３３】
2019529356.tif 000053
【０１６１】
【化３４】
2019529356.tif 000054
【０１６２】
化合物３：５−（（６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド。
【化３５】
2019529356.tif 000055
【０１６３】
【化３６】
2019529356.tif 000056
【０１６４】
化合物９：５−（（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルアニリン。
【化３７】
2019529356.tif 000057
【０１６５】
【化３８】
2019529356.tif 000058
【０１６６】
化合物１１：５−（（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルベンゾニトリル。
【化３９】
2019529356.tif 000059
【０１６７】
【化４０】
2019529356.tif 000060
スキーム２：テトラザロン化合物の合成のための一般スキーム
【化４１】
2019529356.tif 000061
５−（Ｎ−メチルインドール−５−イル）−６−クロロベンゾイミダゾールの形成
【化４２】
2019529356.tif 000062
【０１６８】
メタノール−テトラヒドロフラン（５：３、８ｍＬ）中のメチルエステル（０．５２ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬの２．５Ｍ溶液、５．０ｍｍｏｌ）添加した。反応物を、室温で１４時間、撹拌し、濃縮して、メタノールを除去した。濃縮物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０→８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、カルボン酸（０．２８ｇ、５５％）を得た；ｍ／ｚ：５６２、５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４３】
2019529356.tif 000063
【０１６９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の安息香酸（０．２７７ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃に冷却し、オキサリルクロリド（０．０５６ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いて、ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。反応物を、０℃で１０分間、および室温で２時間、撹拌した。反応物を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）から濃縮しながら、減圧下で濃縮した。残渣を、アジドトリメチルシラン（５ｍＬ）に懸濁させた。反応物を、ゆっくりと９０℃まで加温し、９０℃で１４時間、撹拌した。反応物を、冷却し、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０→１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、テトラザロンを得た；
【化４４】
2019529356.tif 000064
【化４５】
2019529356.tif 000065
【０１７０】
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のテトラザロン（０．０５０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、粉砕した炭酸カリウム（０．０２９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を、室温で１８時間、撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。有機物を、ブライン（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０→４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、ＳＥＭで保護されたテトラザロン（０．０３１ｇ、５１％）を白色固体として得た；
【化４６】
2019529356.tif 000066
【化４７】
2019529356.tif 000067
【化４８】
2019529356.tif 000068
【０１７１】
Ｎ−メチル−５−インドールボロン酸（０．００９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｘ−Pｈｏｓ（０．００２、０．００４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（０．０４３ｍＬ、２．０Ｍ、０．０８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ジオキサン（１．０ｍＬ）中のヨードベンゾイミダゾール（０．０３１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、反応混合物を、５分間、アルゴンを通してバブリングすることによって、脱気した。Ｘ−Pｈｏｓプレ触媒（０．００３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を、さらに脱気した後、１００℃に２２時間、加熱した。反応物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５→５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、カップリング生成物を得た；ｍ／ｚ：７３５、７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４９】
2019529356.tif 000069
【０１７２】
上記の同様の手順を、０．０３５ｍｍｏｌスケールに対して、１１０℃への加熱を２４時間行った後、追加のＸ−Pｈｏｓ（０．１当量）およびＸ−Pｈｏｓプレ触媒（０．１当量）を添加し、１１０℃でさらに２４時間、撹拌して、使用した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５→５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、出発物質およびカップリング生成物（０．０１１ｇ）を無色油状物として得た。
【０１７３】
化合物４：１−（５−（（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン。
【化５０】
2019529356.tif 000070
【０１７４】
ビス−（ＳＥＭ）保護されたベンゾイミダゾール（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０６６ｍＬの１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．０６６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を、８０℃に２時間、加熱した。さらに、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０６６ｍＬの１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．０６６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、反応物を、８０℃で４時間、撹拌した。反応物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＫＨＳＯ４（４０ｍＬ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０→１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、化合物４を得た：
【化５１】
2019529356.tif 000071
化合物４のモノ−脱保護されたアナログ
【化５２】
2019529356.tif 000072
【０１７５】
脱保護反応において、モノ脱保護された生成物の試料を、ベンゾイミダゾールの位置異性体混合物として単離した；ｍ／ｚ：６０５、６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
化合物６：１−（５−（（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン。
【化５３】
2019529356.tif 000073
【０１７７】
上記の同様の脱保護手順を、０．０１５ｍｍｏｌスケールに対して、反応物を８０℃で３時間、撹拌して使用した。化合物６を白色固体として得た：
【化５４】
2019529356.tif 000074
【０１７８】
化合物８：１−（５−（（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン。
【化５５】
2019529356.tif 000075
【０１７９】
Ｎ−メチルテトラザロンを、Ｎ−ＳＥＭテトラザロンの代わりに、ヨードメタンとの反応によって発生させた以外は、上記の同様の一連の手順を使用した。上記の同様の脱保護手順を使用して、化合物８を白色固体として得た；
【化５６】
2019529356.tif 000076
スキーム３：テトラザロン化合物の合成のための代替スキーム
【化５７】
2019529356.tif 000077
３−（Ｎ−トリメチルエトキシメチル）テトラザロン−１−イル）−４−メチルフェノールの形成
【化５８】
2019529356.tif 000078
【０１８０】
−７８℃の、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のヒドロキシメチルアニリン（０．１８０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．３７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を、−７８℃で２時間、撹拌した後、０℃に加温し、１時間、撹拌した。さらに、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．３７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を、０℃で３０分間、撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に添加し、有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０→３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、シリル保護されたアニリン（０．２７ｇ、７８％）を白色固体として得た；
【化５９】
2019529356.tif 000079
【化６０】
2019529356.tif 000080
【０１８１】
トルエン（２．０ｍＬ）中のアニリン（０．２７１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ホスゲン（トルエン中１．６３ｍＬの１５％ｗｔ／ｗｔ溶液、２．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）に、−１５℃で滴下添加し、内部温度を０℃未満に維持した。添加が終了した後、反応物を、９０℃に３時間、加熱した。反応物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）から濃縮しながら、（微量の塩化水素を除去するために）濃縮乾固した。残渣を、１時間、真空下で乾燥し、アジドトリメチルシラン（３ｍＬ）に、室温で溶解させた。反応物を、室温の加熱浴に置き、反応物を、ゆっくりと９０℃に温めた。９０℃での加熱を１２時間維持した。反応物を、冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０→５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、テトラザロン（０．２０１ｇ、５７％）を無色油状物として得た；
【化６１】
2019529356.tif 000081
【化６２】
2019529356.tif 000082
【０１８２】
ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）中のテトラザロン（０．２０１ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１２８ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて、粉砕した炭酸カリウム（０．１０９ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を、室温で１４時間、撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分配した。有機物を、ブライン（６０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５→４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、（トリメチルシリル）エトキシメチル保護された生成物（０．１５７ｇ、５５％）を無色油状物として得た；
【化６３】
2019529356.tif 000083
【化６４】
2019529356.tif 000084
【０１８３】
０℃の、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．１５７ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．３６ｍＬの１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．３６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を、０℃で１５分間、撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。有機物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５→４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、３−（Ｎ−トリメチルエトキシメチル）テトラザロン−１−イル）−４−メチルフェノールを白色のワックス状固体として得た；
【化６５】
2019529356.tif 000085
５−（Ｎ−メチルインドール−５−イル）−６−フルオロベンゾイミダゾールおよび５−（２’−ヒドロキシフェニル−４−フェニル）−６−フルオロベンゾイミダゾールの形成
【化６６】
2019529356.tif 000086
【０１８４】
酢酸（３０ｍＬ）中のフルオロニトロアニリン（２．００ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．１７ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を、７０℃で４．５時間、加熱した。反応物を、冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、黄色沈殿物を形成し、これを、濾過によって単離して、ヨウ素化アニリン（３．５８ｇ、定量的）を黄色固体として得た；
【化６７】
2019529356.tif 000087
【化６８】
2019529356.tif 000088
【０１８５】
エタノール（３０ｍＬ）中のニトロベンゼン（３．５８ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、８０℃に加熱して、溶液を形成した。塩化アンモニウム水溶液（３．４０ｇ、６３．４８ｍｍｏｌ、５．０当量、２０ｍＬの水中）中の鉄（３．５５ｇ、６３．４８ｍｍｏｌ、５．０当量）のの懸濁液を添加し、反応物を、勢いよく、８０℃で４０分間、撹拌した後、セライトを通じて熱濾過し、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（１：１、６０ｍＬ）で溶出させた。濾液を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（８０ｍＬ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、黒褐色の固体を得て、これは、さらに精製することなく使用した；
【化６９】
2019529356.tif 000089
【化７０】
2019529356.tif 000090
【０１８６】
エタノール（２０ｍＬ）中の粗フルオロヨードベンゼンジアミン（１２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化カリウム水溶液（０．７１ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量、４ｍＬの水中）および二硫化炭素（０．７６ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を、３．５時間、加熱還流した。冷却後、反応物を、濾過し、水（２０ｍＬ）を、濾液−沈殿物の形態に添加した。水（４ｍＬ）中の酢酸（２ｍＬ）を添加して、さらに沈殿物を形成し、これを、濾過によって単離して、茶色固体（２．１１ｇ、５７％）を得た；
【化７１】
2019529356.tif 000091
【化７２】
2019529356.tif 000092
【０１８７】
０℃の、アセトン（４５ｍＬ）中のジヒドロベンザチアゾールチオン（２．１１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、粉砕した炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）、続いて、ヨードメタン（０．２２ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を、室温で１時間、撹拌した後、０℃に冷却し、粉砕した炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）およびヨードメタン（０．２２ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を、室温に加温し、２０時間、撹拌した。反応物を、濃縮して、揮発性物質を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮して、茶色油状物を得て、これは、さらに精製することなく使用した；
【化７３】
2019529356.tif 000093
【化７４】
2019529356.tif 000094
【０１８８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンゾイミダゾールチオメチルエーテル（２．１６ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液／懸濁液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．２３ｇの７５％固体、１４．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液が生じ、これを、室温で１５分間、撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に添加し、有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、オレンジ色泡状物（２．３４ｇ）を得て、これは、さらに精製することなく使用した；ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７５】
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【０１８９】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のベンゾイミダゾール（２．３４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．５８ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応物を、室温で９０分間、撹拌し、濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分配した。有機物を、ＨＣｌ（１Ｍ、６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、精製することなく使用した；
【化７６】
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【化７７】
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【０１９０】
ヨードベンゾイミダゾール（０．１３２ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−メチルインドール−５−ボロン酸（０．０５９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ジオキサン（２．０ｍＬ）、続いて、炭酸ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬの２．０Ｍ溶液、０．５６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を、５分間、反応混合物にアルゴンを通じてバブリングすることによって、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を、添加し、反応物を、さらに脱気した後、超音波中、１００℃に１時間、加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５→５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、カップリング物質を得た；ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７８】
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【０１９１】
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を、ベンゾイミダゾールメチルスルホン（０．０３０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェノール（０．０３１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．５当量）および粉砕した炭酸カリウム（０．０３４ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、３．９当量）の混合物に、添加した。反応物を、室温で２０時間、および６０℃で２時間、撹拌した後、冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０→５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、ベンゾイミダゾール−２−フェニルエーテル（０．０４１ｇ、９０％）を無色油状物として得た；ｍ／ｚ：７１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
化合物５：１−（５−（（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン。
【化７９】
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【０１９３】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のビス−（（トリメチルシリル）エトキシメチル）保護された化合物（０．０４１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．４６ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．４５９ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。反応物を、８０℃に加熱し、４時間、撹拌した。さらに、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２３ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、反応物を、２時間、撹拌した。冷却後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＫＨＳＯ４（４０ｍＬ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０→１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、化合物５を白色固体として得た：
【化８０】
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【化８１】
2019529356.tif 000101
【０１９４】
化合物２：５−（（６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸。
【化８２】
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【０１９５】
【化８３】
2019529356.tif 000103
【０１９６】
化合物７：５−（（６−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチル安息香酸。
【化８４】
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【０１９７】
【化８５】
2019529356.tif 000105
【０１９８】
化合物１０：４’−（６−フルオロ−２−（４−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール。
【化８６】
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【０１９９】
【化８７】
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【０２００】
化合物１２：４’−（６−フルオロ−２−（４−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール。
【化８８】
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【０２０１】
【化８９】
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【０２０２】
化合物１３：１−（５−（（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン。
【０２０３】
【化９０】
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実施例２
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡＭＰＫキナーゼアッセイ
【０２０４】
材料：
グルタチオン（Gutathione）でコートされた３８４ウェル白色プレート（Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号ＮＣ１８７０２Ｘ）
抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈ．、カタログ番号７０７４Ｓ）
ホスホ−アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（Ｓｅｒ７９）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈ．、カタログ番号３６６１Ｓ）
ＧＳＴ−ＡＣＣ２（０．８ｍｇ／ｍｌストック）    ４０μｌ（最終２００ｎｇ／ウェル）
低ＡＭＰ（１０ｍＭストック）    ＧＳＴ−ＡＣＣと混合（最終０．１μＭ）
ＧＳＴ−ＡＭＰＫ（０．５ｍｇ／ｍｌストック）    ５μｌ（最終２００ｎｇ／ｍｌ）
高ＡＭＰ（１０ｍＭストック）    ５μｌ（最終１００μＭ）
７５μＭ  ＡＴＰ（１０ｍＭストック）    ５μｌ（最終７．５μＭ）
すべてを、１倍のキナーゼ緩衝液に希釈した。
ＡＭＰＫの新しいチューブを使用する時に、ＮａＰｙをＡＭＰＫに添加しなければならない。
ＮａＰｙストック：０．２５Ｍ。最終濃度：２ｍＭ。＊溶液に入れるために、温水中で温める。
【０２０５】
手順：
１．  Ｅｃｈｏを使用して、５００ｎＬ／ウェルの化合物を添加する。
２．  低ＡＭＰを有する４０μｌ／ウェルのＧＳＴ−ＡＣＣを、すべてのウェルに添加する。
３．  ５μｌ／ウェルの１ｍＭのＡＭＰを、最後の２つのカラムであるカラム２３および２４に添加する。
４．  ５μｌ／ウェルのＧＳＴ−ＡＭＰＫを、すべてのウェルに添加する。
５．  ５μｌ／ウェルのＡＴＰを、すべてのウェルに添加する。
６．  １分間、振とうし、室温で１時間、キナーゼ反応物をインキュベートする。
７．  プレートを、５０μｌのＴＢＳＴで、２回、洗浄する。
８．  １％ＢＳＡを有する５０μｌ／ウェルのＴＢＳＴ中の一次抗体および二次抗体を添加する（一次抗体抗ホスホＡＣＣは１：４０００、および二次抗体は１：６０００抗ウサギＨＲＰ）。室温で１時間、インキュベートする。
９．  プレートを５０μｌのＴＢＳＴで、２回、洗浄する。
１０．  ５０μｌの基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＲＰ基質ＷＢＫＬＳ０５００）を添加し、読み取る（ゲイン１８００）。
【０２０６】
キナーゼ緩衝液                      １００ｍｌ        ストック
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５    １０ｍｌ          ０．５Ｍ
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２                  １ｍｌ            １．０Ｍ
１ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ８．０        ０．４ｍｌ        ０．２５Ｍ
０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５          ０．３３３ｍｌ    ３％
０．４ｍＭ  ＴＣＥＰ                ８０μｌ          ０．５Ｍ
【０２０７】
ＴＢＳＴ                            １０００ｍｌ      ストック
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ                ３０ｍｌ          ５Ｍ
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５      ２０ｍｌ          １Ｍ
０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０          ０．５ｍｌ        １００％
【０２０８】
ＥＬＩＳＡ  基質（１００μｌあたり）
２５μｌ  溶液Ａ
２５μｌ  溶液Ｂ
５０μｌ  ｄｄＨ２Ｏ
（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ−ＷＢＫＬＳ０５００）
【０２０９】
注記：
１０ｍＭ  ＡＴＰ、６ｍｇ／ｍＬ添加
１０ｍＭ  ＡＭＰ、３．４７ｍｇ／ｍＬ
シリンジＡ：  すべてのウェルに低ＡＭＰを有するＡＣＣ
ＮＸ：        最後の２つのカラム（２３および２４）に高ＡＭＰ
コンビ１：    すべてのウェルにＡＭＰＫ
コンビ２：    すべてのウェルにＡＴＰ
ペリ：        すべてのウェルに抗体
シリンジＢ：  すべてのウェルに基質
【０２１０】
代表的な化合物は、２０マイクロモル未満、例えば、１０マイクロモル未満、または１マイクロモル未満のＥＣ５０で、ＡＭＰＫを活性化する。
【国際調査報告】
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