(57)【要約】  本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター（ｓＧＣアクチベーター）とミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲアンタゴニスト）との組合せ、ならびに心臓および心血管疾患、腎臓および心腎疾患、肺および心肺疾患の治療および／または予防のための、そしてまた、線維性疾患の治療および／または予防のための、該組合せの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せ。
【請求項２】
式（Ｘ）
【化１】
2019529521.tif 000058
のｓＧＣアクチベーターである（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と、式（ＩＶ）
【化２】
2019529521.tif 000059
の（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドとを含む、請求項１記載の組合せ。
【請求項３】
疾患の治療および／または予防のための、請求項１記載の組合せ。
【請求項４】
心臓、心血管障害、腎臓、心腎障害、肺および心肺障害の治療および／または予防、そしてまた、線維性障害の治療および／または予防のための方法における使用のための、請求項１記載の組合せ。
【請求項５】
心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害の治療および／または予防用、そしてまた、線維性障害の治療および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１記載の組合せの使用。
【請求項６】
不活性で無毒性で薬学的に適切な補助剤と組合された請求項１記載の少なくとも１つの組合せを含む医薬。
【請求項７】
ＡＣＥインヒビター、アンジオテンシン受容体ブロッカー、アンジオテンシン受容体ブロッカーとＮＥＰインヒビターとの組合せ（ＡＲＮＩ）、抗糖尿病薬、ベータブロッカー、アセチルサリチル酸、利尿薬、Ｉｆチャンネルブロッカー（イバブラジン）、カルシウムアンタゴニスト、スタチン、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム増感剤、ニトラートおよび抗血栓薬からなる群から選択される１以上の他の活性化合物と組合された請求項１記載の少なくとも１つの組合せを含む医薬。
【請求項８】
心血管障害、腎障害、肺障害の治療および／または予防、そしてまた、線維性障害の治療および／または予防のための、請求項６または７記載の医薬。
【請求項９】
請求項１記載の組合せまたは請求項６〜８のいずれか１項記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物における心血管障害、腎障害、肺障害の治療および／または予防、そしてまた、線維性障害の治療および／または予防のための方法。
【請求項１０】
１０〜４０ｍｇのフィネレノンを投与する、疾患の治療および／または予防のための請求項１および７記載の組合せ。
【請求項１１】
フィネレノンと式（Ｘ）の化合物とを含む医薬組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター（ｓＧＣアクチベーター）とミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲアンタゴニスト）との組合せ、ならびに心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害の治療および／または予防のための、そしてまた、線維性障害の治療および／または予防のための、該組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物の全身の機能は調節回路によって制御され、維持されている。その場合、これらの生理的調節回路は内因性ホルモン、酵素および受容体のカスケード系を含む。これらの調節回路は互いに関連しており、中央制御される。身体における病態生理学的変化だけでなく、気候、ストレス、医薬を含む食品成分のような外的影響も、これらの調節回路に直接的な影響を及ぼす。これらのカスケードおよび調節系の個々の成分の活性の低減または過剰はフィードバックまたはフィードフォワードメカニズムによる反作用によって補償されうる。したがって、短期的な反作用、例えば、ある内因性ホルモンの代償性放出による短期的な反作用は、緊急事態（例えば、傷害の場合）における身体機能の維持に不可欠である。しかし、長期的で永続的な代償性逆調節は生物の全身に致命的な影響を及ぼす可能性もある。
【０００３】
心臓および心血管系、腎臓および心腎系または肺および心肺系の障害ならびに線維性障害を治療するためのほとんどの治療アプローチは前記の調節系の１つに介入するものである。これは、体の代償性逆調節ゆえに、短時間の後でも脱感作が生じ、所望の効果がもはや得られなくなり、または低減して、とりわけ、より高い投与量の使用を要するという欠点を伴いうる。これは、副作用の、より高いリスクのような欠点を伴う。
【０００４】
本発明の目的は、複数の調節回路に作用し、心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害ならびに線維性線維症の治療に使用されうる薬学的に活性な物質の組合せを提供することである。
【０００５】
前記のこれらの必須の調節系の１つはレニンアンジオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）である。これは、塩分および水分のバランスを制御して身体の血圧を制御するホルモンおよび酵素の中央カスケード系である。塩分および流体の欠如または血圧低下の場合には、レニンなるホルモンが特殊な腎細胞において生成され、該細胞により分泌される。レニンは、肝臓において生成されるアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩへと切断し、一方、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）がアンジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩへと変換する。アンジオテンシンＩＩは強力な血管収縮作用、およびそれによる血圧上昇作用を有し、副腎皮質におけるアルドステロンなるステロイドホルモンの生成を刺激する。アルドステロンは尿から血中へのナトリウムの再取り込みを促進し、これは血液量を増加させる。
【０００６】
アンジオテンシンＩＩの特異的作用は、心血管系の標的細胞上で発現される対応細胞外受容体（アンジオテンシン受容体、ＡＴ−Ｒ）によってもたらされる。一方、アルドステロンの特異的作用は、細胞内受容体であるアルドステロンまたはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）によってもたらされる。アンジオテンシンＩＩおよびアルドステロンは共に、塩分、水分および血圧の調節におけるそれらの核心的重要性に加えて、直接的な炎症促進性および線維化促進性の特性を有する。どちらのホルモンも、特に、例えば心筋梗塞または急性腎不全により引き起こされる心臓、腎臓および血管の「リモデリング」において、必須の役割を果たす。したがって、例えば、アルドステロンは心筋内のコラーゲンタンパク質の貯蔵を刺激し、これは剛性の増大をもたらし、したがって、長期にわたる機能性の低下をもたらしうる。
【０００７】
アルドステロンおよびアンジオテンシンＩＩは古典的なフィードフォワード調節回路を形成する。カリウムに加えて、アンジオテンシンＩＩは副腎からのアルドステロンの放出のための最も重要な刺激であり、逆に、心臓組織および血管におけるアルドステロンはＡＣＥ（すなわち、前駆体アンジオテンシンからアンジオテンシンＩＩを生成する酵素）の生成を刺激する。
【０００８】
アンジオテンシンＩＩおよびアルドステロンの病態生理学的作用はＡＣＥ、ＡＴ−ＲおよびＭＲの適切なインヒビターによって低減されうる。しかし、これらの単独の遮断は前記のフィードバック補償メカニズムに付され、すなわち、ミネラルコルチコイド受容体の遮断はアルドステロンの代償的放出を招き、同様に、ＡＴ−Ｒの遮断はアンジオテンシンＩＩの増加を招く。
【０００９】
長期的代償メカニズムは、臨床的に重要な「アルドステロンエスケープ」現象において特別な役割を果たしている。アルドステロンの放出はＲＡＡＳカスケードにおける最終段階に相当するため、ＡＣＥ活性またはＡＴ−Ｒのような初期ＲＡＡＳ鍵段階の遮断は、最終段階（すなわち、副腎におけるアルドステロンの生成および放出）を妨げるのにも十分である、と長い間考えられてきた。しかし、ＲＥＳＯＬＶＤ研究（ＭｃＫｅｌｖｉｅら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９；１００；１０５６−１０６４）が示したところによると、単独ＡＣＥまたはＡＴ−Ｒ遮断下、および二重ＡＣＥ／ＡＴ−Ｒ遮断下、心不全患者のアルドステロン血漿レベルは最初の１７週間の治療の間はベースラインと比較して低いが、４３週間後にはベースラインさえも上回る。この研究の結果は、アンジオテンシンの遮断に加えて、ミネラルコルチコイド受容体へのアルドステロンの結合の阻害が臨床的に非常に重要であることを証明している。
【００１０】
ＭＲアンタゴニスト［例えば、ステロイド化合物であるスピロノラクトン、カンレノン／カンレノアートおよびエプレレノン、そしてまた、より最近の非ステロイドＭＲアンタゴニスト、例えば、式（ＶＩ）の化合物のＭＴ−３９９５、式（Ｖ）の化合物のＣＳ−３１５０、ＬＹ２６２３０９１、式（ＸＩＶ）の化合物のＰＦ−０３８８２８４５、および式（ＩＶ）の化合物のフィネレノン］は腎臓におけるアルドステロン媒介性ナトリウム貯留に拮抗する（ナトリウム利尿作用）。したがって、ＭＲアンタゴニストはナトリウム排泄の増加をもたらし、これは、高血圧患者ならびに／または心不全および／もしくは腎不全に罹患している患者に関する、証明されている治療概念である。しかし、ＭＲアンタゴニストは、アルドステロンもＭＲを介してその生理的作用を示す腎臓部分においてのみ、そのナトリウム利尿作用を示しうる。これらは特に、限られた程度でナトリウム再吸収に関与するに過ぎない後期遠位尿細管および集合管部分であり、一方、ナトリウム分泌および再吸収の大部分は近位尿細管部分で生じる。
【００１１】
しかし、ＲＡＡＳに加えて、非常に重要な他の調節系も存在し、それらの１つは一酸化窒素（ＮＯ）環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）シグナル伝達経路（ＮＯ／ｃＧＭＰ経路）である。血圧の上昇、および結果的に生じる、血管内の内皮細胞に対する剪断力は、内皮細胞内だけでなく神経終末においても、酵素、すなわち、ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）が、Ｌ−アルギニンからＮＯを生成させることをもたらす。このＮＯは気体であり、細胞膜を介して種々の標的細胞内に、特に、血管筋組織の細胞内に拡散する。そこで、それは、アルファサブユニットとベータサブユニットとからなるヘテロ二量体細胞内ヘムタンパク質である可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）におけるヘム基に結合する。ＮＯ結合は該酵素を活性化し、ついでそれはグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からｃＧＭＰへの変換を触媒する。このｃＧＭＰは重要なセカンドメッセンジャー分子であり、多数の細胞内タンパク質、とりわけｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ（Ｇキナーゼ）に結合する。種々の標的タンパク質、例えばカリウムチャネルのリン酸化を介して、Ｇキナーゼは細胞内カルシウム濃度の低下をもたらし、これは例えば血管筋組織の弛緩を誘発する。したがって、ｓＧＣ／ｃＧＭＰ経路の刺激により、ＮＯは血管拡張作用を示し、したがって、血圧降下作用を示す。また、ｃＧＭＰの多数の他の作用、例えば抗血栓作用、抗線維化作用または抗炎症作用も記載されている。しかし、分子レベルでは、これらの作用は血管拡張ほど十分には理解されておらず、それらは完全には解明されていない。ＮＯ／ｃＧＭＰシグナルカスケードおよびｃＧＭＰの作用は無効なＧＭＰへのｃＧＭＰの分解によって終結する。この段階、すなわち、環状ホスファート環の加水分解および５’ＧＭＰの生成は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって触媒される。ＰＤＥは大きな酵素ファミリーであり、現在、１１個の特定されているメンバーおよび１００個を超える異なるスプライシング変異体を含む。異なるＰＤＥは、主として組織特異性（例えば、ＰＤＥ６は専ら眼内で発現される）、基質特異性（例えば、ｃＡＭＰ特異的またはｃＧＭＰ特異的）および調節（例えば、カルシウム／カルモジュリンまたは環状ヌクレオチドを介する）の点で異なる。ｃＧＭＰの特異的切断は、主に５型（ＰＤＥ５）、６型（ＰＤＥ６）および９型（ＰＤＥ９）のＰＤＥによってもたらされる（ＮＯ／ｃＧＭＰ／ＰＤＥシグナル伝達経路に関する総説は、例えば、Ｃｏｎｔｉ  ＆  Ｂｅａｖｏ  ２００７，Ｓｃｈｍｉｄｔら（編）２００９；Ｓｔａｓｃｈら，２０１１，ＤｅｒｂｙｓｈｉｒｅおよびＭａｒｌｅｔｔａ  ２０１２，Ｍｏｎｉｃａら，２０１６）。
【００１２】
身体機能、特に、心臓および心血管系、脈管系の機能、腎臓機能または肺および心肺機能、そしてまた、抗線維化作用の生理的調節および維持のためには、ＮＯ／ｃＧＭＰシグナル伝達経路が非常に重要であることを考慮して、このシグナル伝達経路における種々の重要な切換点に介入する多数の医薬品が研究され、開発されてきた。これが尚更必要であったのは、前記の器官系の種々の障害がＮＯ生成の低減に関連していることが公知であるからであり、ＮＯ生成の低減は不十分なｃＧＭＰ供給を招き、心臓および心血管系、腎臓、肺および線維性障害の発生における根本的な病理学的メカニズムの１つでありうる。
【００１３】
例えば、狭心症の治療における急性症状の抑制および症状の予防の両方のための硝酸塩およびＮＯ供与体の使用は古くから公知である。酵素的または非酵素的に、これらの化合物はＮＯを放出し、ついでそれはｓＧＣに結合して、ｃＧＭＰ濃度の上昇を招きうる。しかし、治療上の可能性を著しく制限するのは、これらの化合物の速度論的制限に加えて、主として、フリーラジカルの生成の増加、それに伴う潜在的な血管および器官損傷効果、ならびにタキフィラキシーの発生である。
【００１４】
したがって、より最近の開発は、とりわけ、特定のＰＤＥ、特にＰＤＥ５を阻害することによりｃＧＭＰ分解を抑制することに焦点が合わされていた。強力かつ選択的なＰＤＥ５インヒビター、例えばシルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルの開発は、血管緊張の調節に関するこのシグナル伝達経路の有効性を再び実証した。この後、勃起不全（ＥＤ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療用の製剤の臨床承認がもたらされた。更に、これらの化合物は心臓および心血管障害ならびに腎障害に対する使用に関しても臨床試験されている。再び、これはこのＮＯ／ｃＧＭＰシグナル伝達経路の普遍的意義を示しており、これらのｃＧＭＰ上昇性化合物の広範な適用の可能性を強調している。しかし、ＰＤＥ５インヒビターを使用する治療選択肢は限られたものである。なぜなら、それは、活性となって分解が該化合物によって妨げられるためには、十分に高い内因性ｃＧＭＰ濃度を要するからである。しかし、特に心臓および心血管障害または肺障害を含む多数の障害の場合、内因性ＮＯ生成、したがってｃＧＭＰ生成も、少なくとも部分的に損なわれる。これが、ＰＤＥ５インヒビターが全ての患者に等しく有効であるわけではない理由であり、例えば勃起不全または肺高血圧の場合、治療抵抗性患者も生じる理由である。
【００１５】
硝酸塩およびＰＤＥ５インヒビターの両方のこの欠点を克服するために、ｓＧＣの直接的な薬理学的刺激の試みがなされている。第１に、これは、硝酸塩のＮＯ依存性フリーラジカル生成を回避するためのものであり、第２に、これは、ＰＤＥ５インヒビターに関して記載されているとおり、生成したｃＧＭＰに対するその有効性の依存性を回避するためでもある。したがって、ｓＧＣ刺激物質およびｓＧＣアクチベーターの研究および開発はＮＯ／ｃＧＭＰシグナル伝達経路の薬理学における画期的なものである。これら２つの化合物クラス、すなわち、ｓＧＣ刺激物質およびｓＧＣアクチベーターは、ＮＯには無関係にｓＧＣを刺激し、ｃＧＭＰのＮＯ非依存的生成をもたらす。しかし、これらの化合物クラスは更に、内因的に生成したＮＯに対して相乗的（ｓＧＣ刺激物質）および相加的（ｓＧＣアクチベーター）に作用する。現在知られている限りでは、主な相違はｓＧＣ結合である。ｓＧＣは、アルファサブユニットとベータサブユニットとから構成されるヘテロ二量体タンパク質であり、後者はＮＯ結合性ヘム基を含有する。ｓＧＣ刺激物質は未酸化のヘム含有ｓＧＣのアルファサブユニットに結合し、ｃＧＭＰの直接的なＮＯ非依存的生成を引き起こす（Ｓｔａｓｃｈら（Ａ）２００１；Ｓｔａｓｃｈ  ＆  Ｈｏｂｂｓ  ２００９）。一方、ｓＧＣアクチベーターは、酸化されたヘム非含有ｓＧＣのベータサブユニットに結合して、それを活性化して、ｃＧＭＰのＮＯ非依存的生成を招く（Ｓｔａｓｃｈら（Ｂ）２００１，Ｓｃｈｍｉｄｔら，２００９）。この主要相違はインビトロ条件では非常に詳細に確立されている。しかし、ヘム含有および酸化型ヘム非含有ｓＧＣの存在の生理学的および病態生理学的結果、ならびにこれらの化合物クラスの、生じる治療可能性の理解は尚も不完全である。それでも、ｓＧＣ刺激物質およびｓＧＣアクチベーターの薬理学的有用性は、多数の前臨床モデルにおいて、ならびに多種多様な適応症に関して、特に心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害の分野において実証されている（Ｅｖｇｅｎｏｖら，２００９，Ｓｔａｓｃｈら，２０１１）。これは臨床試験においても確認され、したがって、２０１３年にｓＧＣ刺激物質リオシグアト（ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）が肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および慢性血栓塞栓性肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）の治療に関して承認された（Ｇｈｏｆｒａｎｉら（Ａ），Ｇｈｏｆｒａｎｉら（Ｂ）２０１３，２０１３  Ｈａｍｂｌｙ  ＆  Ｇｒａｎｔｏｎ  ２０１５）。また、ｓＧＣ刺激物質ベリシグアト（ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ）は心不全の治療に関して第ＩＩ／ＩＩＩ相の試験中である（Ｐｉｅｓｋｅら，２０１４，Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅら，２０１５）。これらの例はまた、心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害ならびに肺および心肺障害の治療および／または予防の分野におけるｓＧＣ刺激物質およびｓＧＣアクチベーターの広範な可能な使用を臨床的に証明している。更に、前臨床において、ｓＧＣ刺激物質およびｓＧＣアクチベーターの抗線維化作用が、説得力のある様態で実証された。
【００１６】
原則として、ステロイド骨格を有するＭＲアンタゴニスト（ＭＲＡ）と非ステロイド骨格を有するＭＲアンタゴニストとは区別される。ステロイド性ＭＲＡ、例えばスピロノラクトンまたはその活性代謝産物カンレノンは、ＭＲだけでなく、同種のアンドロゲンおよびプロゲステロン受容体とも相互作用する。これらの相互作用は、性ホルモン代謝に対する望ましくない影響、例えば女性化乳房、月経困難症および性欲喪失をもたらしうる。非ステロイド性ＭＲＡ、例えばフィネレノンはＭＲと特異的に相互作用し、したがって、他のステロイドホルモン受容体との相互作用から生じる可能性のある対応副作用は予想されない。
【００１７】
ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例としては、以下のものが挙げられる（ステロイド性ＭＲアンタゴニストに関して後記の刊行物に開示されている内容は本出願の開示の内容の一部をも構成する）。
【００１８】
式（Ｉ）
【化１】
2019529521.tif 000002
【００１９】
のスピロノラクトン（７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７β−カルボラクト−７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７β−カルボラクトン）。これは文献から公知であり、とりわけ、Ａｌｄａｃｔｏｎｅ、Ｊｅｎａｓｐｒｉｏｎ、Ａｓｙｒｏｌ、Ｓｐｉｒｏｂｅｎｅ、Ｖｅｒｏｐｓｉｒｏｎ、Ｘｅｎａｌｏｎなる商品名で医薬として既に商業的に入手可能である。
【００２０】
式（ＩＩ）
【化２】
2019529521.tif 000003
【００２１】
のエプレレノン（エポキシメキセレノン）。これは文献から公知であり、とりわけ、Ｉｎｓｐｒａなる商品名で医薬として既に商業的に入手可能である。
【００２２】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2019529521.tif 000004
【００２３】
のカンレノン（１０，１３−ジメチルスピロ［２，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，５’−オキソラン］−２’，３−ジオン）。これはスピロノラクトンの活性代謝産物であり、文献から公知であり、とりわけ、Ｃｏｎｔａｒｅｎ、ＬｕｖｉｏｎおよびＰｈａｎｕｒａｎｅなる商品名で医薬として既に商業的に入手可能である。カンレノンは、カリウム塩であるカリウムカンレノアートとしても公知であり、商業的に入手可能である。
【００２４】
非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例としては、以下のものが挙げられる（非ステロイド性ＭＲアンタゴニストに関して後記の刊行物に開示されている内容は本出願の開示の内容の一部をも構成する）。
【００２５】
式（ＩＶ）
【化４】
2019529521.tif 000005
【００２６】
の、ジヒドロピリジン骨格に基づく選択的アンタゴニストとしてのフィネレノン（（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド）。これはＤＥ  １０  ２００７００９４９４  Ａ１およびＷＯ  ２００８  １０４  ３０６  Ａ２に記載されている。
【００２７】
式（Ｖ）
【化５】
2019529521.tif 000006
【００２８】
のエサキセレノン（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）。これはＷＯ２００６／０１２６４２に開示されている。
【００２９】
式（ＶＩ）
【化６】
2019529521.tif 000007
【００３０】
のアパラレノン（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド）。これはＷＯ０７／０８９０３４に開示されている。
【００３１】
式（ＸＩＶ）
【化７】
2019529521.tif 000008
【００３２】
のＰＦ−０３８８２８４５（（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸）。これは以下の刊行物に開示されている：Ｍｅｙｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．，Ａｒｈａｎｃｅｔ，Ｇ．Ｂ．，Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｌｏｎｇ，Ｓ．Ａ．，Ｍａｈｏｎｅｙ，Ｍ．Ｗ．，Ｒｉｃｏ，Ｊ．Ｒ．，Ｇａｒｌａｎｄ，Ｄ．Ｊ．，Ｂｌｉｎｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｔ．，Ｙａｎｇ，Ｓ．，Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｃ．，ＭｃＧｅｅ，Ｋ．Ｆ．，Ｗｅｎｄｌｉｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｄｉｅｔｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｐａｙｎｅ，Ｍ．Ａ．，Ｈｏｍｅｒ，Ｂ．Ｌ．，Ｈｅｒｏｎ，Ｍ．Ｉ．，Ｒｅｉｔｚ，Ｄ．Ｂ．，Ｈｕ，Ｘ．，２０１０．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  （３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）−３−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−３，３ａ，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｇ］ｉｎｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＰＦ−３８８２８４５），ａｎ  ｏｒａｌｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＭＲ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３，５９７９−６００２。
【００３３】
式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2019529521.tif 000009
【００３４】
の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸。これは以下の刊行物に開示されている：Ｃａｓｉｍｉｒｏ−Ｇａｒｃｉａ  Ａ，Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋｉ  ＤＷ，Ａｍｂｌｅｒ  Ｃら，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  （Ｒ）−６−（１−（４−ｃｙａｎｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−５−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）−２−ｍｅｔｈｏｘｙｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４；５７：４２７３−４２８８。
【００３５】
アリールスルホンアミド構造に基づくＭＲアンタゴニスト、例えば、Ｆｕｔａｔｓｕｇｉ  Ｋ，Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋｉ  ＤＷ，Ｃａｓｉｍｉｒｏ−Ｇａｒｃｉａ  Ａら，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ−ｂａｓｅｄ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１３；２３：６２３９−６２４２に開示されているもの。
【００３６】
ＫＢＰ−５０７４。これはＵＳ２０１５／０１２６５０１に開示されている。
【００３７】
式（ＩＸ）
【化９】
2019529521.tif 000010
【００３８】
の、インドール骨格に基づく（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−シクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝メタンスルホンアミド。これは以下の刊行物に開示されている：Ｂｅｌｌ  ＭＧ，Ｇｅｒｎｅｒｔ  ＤＬ，Ｇｒｅｓｅ  ＴＡ，Ｂｅｌｖｏ  ＭＤ，Ｂｏｒｒｏｍｅｏ  ＰＳ，Ｋｅｌｌｅｙ  ＳＡ，Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＪＨ，Ｋｏｌｉｓ  ＳＰ，Ｌａｎｄｅｒ  ＰＡ，Ｒｉｃｈｅｙ  Ｒ，Ｓｈａｒｐ  ＶＳ，Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ  ＧＡ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＪＤ，Ｙｕ  Ｈ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＫＭ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＭＩ，Ｊａｄｈａｖ  ＰＫ．（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−１−（２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ｝−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ：ａ  ｐｏｔｅｎｔ，ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００７；５０：６４４３−６４４５。
【００３９】
ビスアリールオキシニドール。これは、Ｎｅｅｌ  ＤＡ，Ｂｒｏｗｎ  ＭＬ，Ｌａｎｄｅｒ  ＰＡ，Ｇｒｅｓｅ  ＴＡ，Ｄｅｆａｕｗ  ＪＭ，Ｄｏｔｉ  ＲＡ，Ｆｉｅｌｄｓ  Ｔ，Ｋｅｌｌｅｙ  ＳＡ，Ｓｍｉｔｈ  Ｓ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＫＭ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＭＩ，Ｊａｄｈａｖ  ＰＫ．３，３−Ｂｉｓａｒｙｌｏｘｉｎｄｏｌｅｓ  ａｓ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００５；１５：２５５３−２５５７に開示されている。
【００４０】
そしてまた、オキサゾリジンジオン骨格に基づくＭＲアンタゴニスト。これは以下の刊行物に開示されている：Ｙａｎｇ  Ｃ，Ｓｈｅｎ  ＨＣ，Ｗｕ  Ｚら，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１３；２３：４３８８−４３９２．Ｃｏｘ  ＪＭ，Ｃｈｕ  ＨＤ，Ｙａｎｇ  Ｃら，Ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ａｍｉｄｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ  ｓｅｒｉｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１４；２４：１６８１−１６８４．Ｙａｎｇ  Ｃ，Ｂａｌｓｅｌｌｓ  Ｊ，Ｃｈｕ  ＨＤ，Ｃｏｘ  ＪＭ，Ｃｒｅｓｐｏ  Ａ，Ｍａ  Ｘ，Ｃｏｎｔｉｎｏ  Ｌ，Ｂｒｏｗｎ  Ｐ，Ｇａｏ  Ｓ，Ｚａｍｌｙｎｎｙ  Ｂ，Ｗｉｌｔｓｉｅ  Ｊ，Ｃｌｅｍａｓ  Ｊ，Ｌｉｓｎｏｃｋ  Ｊ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｊ，Ｚｈｏｕ  Ｇ，Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏ  Ｍ，Ｂａｔｅｍａｎ  ＴＪ，Ｔｏｎｇ  Ｖ，Ｘｕ  Ｌ，Ｃｒｏｏｋ  Ｍ，Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｐ，Ｓｈｅｎ  ＨＣ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１５；６：４６１−４６５。
【００４１】
インドールまたはインダゾール骨格に基づくミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト。これはＷＯ２０１２／０９７７４４、ＷＯ２０１３０５５６０６、ＷＯ２０１３０５５６０７、ＷＯ２０１３０５５６０８、ＷＯ２０１４０１４７９４、ＷＯ２０１２１３９４９５に開示されている。
【００４２】
適切なｓＧＣアクチベーターは以下の刊行物から公知である（後記の刊行物に開示されている内容は本出願の開示の内容の一部をも構成する）：ＷＯ２０１３／１５７５２８、ＷＯ２０１５／０５６６６３、ＷＯ２００９／１２３３１６、ＷＯ２０１６／００１８７５、ＷＯ２０１６／００１８７６、ＷＯ２０１６／００１８７８、ＷＯ２０００／０２８５１、ＷＯ２０１２／１２２３４０、ＷＯ２０１３／０２５４２５、ＷＯ２０１４／０３９４３４、ＷＯ２０１６／０１４４６３、ＷＯ２００９／０６８６５２、ＷＯ２００９／０７１５０４、ＷＯ２０１０／０１５６５２、ＷＯ２０１０／０１５６５３、ＷＯ２０１５／０３３３０７、ＷＯ２０１６／０４２５３６、ＷＯ２００９／０３２２４９、ＷＯ２０１０／０９９０５４、ＷＯ２０１２／０５８１３２、ＵＳ２０１０／０２１６７６４、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０２／０７０４５９、ＷＯ０２／０７０４６０、ＷＯ０２／０７０５１０、ＷＯ０２／０７０４６２、ＷＯ２００７／０４５３６６、ＷＯ２００７／０４５３６９、ＷＯ２００７／０４５４３３、ＷＯ２００７／０４５３７０、ＷＯ２００７／０４５３６７、ＷＯ２０１４／０１２９３５、ＷＯ２０１４／０１２９３４、ＷＯ２０１１／１４１４０９、ＷＯ２００８／１１９４５７、ＷＯ２００８／１１９４５８、ＷＯ２００９／１２７３３８、ＷＯ２０１０／１０２７１７、ＷＯ２０１１／０５１１６５、ＷＯ２０１２／０７６４６６、ＷＯ２０１２／１３９８８８、ＷＯ２０１３／１７４７３６。
【００４３】
以下のｓＧＣアクチベーターは特に重要である。
【００４４】
式（Ｘ）
【化１０】
2019529521.tif 000011
【００４５】
の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸。これはＷＯ２０１２／１３９８８８に開示されている。
【００４６】
式（ＸＩ）
【化１１】
2019529521.tif 000012
【００４７】
の４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）カルボン酸。これはＷＯ  ０１／０１９７８０に開示されている。
【００４８】
式（ＸＩＩ）
【化１２】
2019529521.tif 000013
【００４９】
の５−｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸。これはＷＯ２０１４／０１２９３４に開示されている。
【００５０】
式（ＸＩＩＩ）
【化１３】
2019529521.tif 000014
【００５１】
の５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸。これはＷＯ２０１４／０１２９３４に開示されている。
【００５２】
およびｓＧＣアクチベーターであるＢＩ  ７０３７０４。これはベーリンガーインゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）によって臨床開発中である。そしてまた、前臨床研究および開発中である他のｓＧＣアクチベーター。
【００５３】
ＲＡＡＳおよびＮＯ／ｃＧＭＰ経路は共に、身体の恒常性を維持するのに重要な役割を果たしており、心臓および心血管系、腎臓および心腎系または肺および心肺系における重要な機能を調節する。心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害または線維性障害に対する単剤療法としてのＭＲアンタゴニストの使用およびｓＧＣアクチベーターの使用も記載されている。しかし、実際には、これらの種々の疾患における２つのシグナル経路の調節異常の割合および直接比較におけるそれらの２つのメカニズムの絶対的効率は共に知られていない。
【００５４】
したがって、ｓＧＣアクチベーターをＭＲアンタゴニストと直接比較する実験が行われた。これは、これらの２つの病理学的メカニズムの定性的および定量的な疾患関連性に関する洞察を得るために、ならびにそれから導き出される治療パラダイムを研究するために行われた。
【００５５】
これらの実験においては、ＭＲアンタゴニストとｓＧＣアクチベーターとの組合せが使用され、そしてまた、個々の化合物との直接的な比較において試験された。驚くべきことに、これらの組合せの並外れた有効性が見出され、これは個々の成分の有効性を遥かに上回り、ＭＲアンタゴニストとｓＧＣアクチベーターとの組合せの相乗的活性を示唆している。
【発明の概要】
【００５６】
したがって、前記の目的の達成手段は、心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害ならびに線維性障害の標的化治療に使用されうる、ＲＡＡＳ系に介入する少なくとも１つの物質と、少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターとの、超相加的（ｓｕｐｅｒ−ａｄｄｉｔｉｖｅ）効果を有する組合せの提供からなりうる。
【００５７】
したがって、本発明は、とりわけ、ＭＲアンタゴニストとｓＧＣアクチベーターとを含む組合せを提供する。急性条件下、そして特に慢性条件下で使用される場合、この組合せは、実験条件下の心臓および腎臓の終末器官保護、腎臓タンパク質排泄の減少、罹患率および死亡率の減少に関して、正の効果を示す。これらの実験条件は、一方においては健常動物、または高血圧、心不全および／もしくは腎不全に罹患している動物（例えば、トランスジェニックレニンラット）、Ｌ−ＮＡＭＥ処置動物（例えば、トランスジェニックレニンラット  ＋  Ｌ−ＮＡＭＥ処置）からなる。
【００５８】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと少なくとも１つのＭＲアンタゴニストとを含む組合せが好ましい。
【００５９】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと少なくとも１つのステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００６０】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００６１】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと、ジヒドロピリジン骨格を有する少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００６２】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと、インドールまたはインダゾール骨格を有する少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００６３】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと、オキサゾリジンジオン骨格を有する少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００６４】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと、
式（Ｉ）
【化１４】
2019529521.tif 000015
【００６５】
のスピロノラクトン（７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７β−カルボラクト−７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７β−カルボラクトン）、
式（ＩＩ）
【化１５】
2019529521.tif 000016
【００６６】
のエプレレノン（エポキシメキセレノン）、
式（ＩＩＩ）
【化１６】
2019529521.tif 000017
【００６７】
のカンレノン（１０，１３−ジメチルスピロ［２，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，５’−オキソラン］−２’，３−ジオン）
からなる群から選択される少なくとも１つのステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００６８】
少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと、
式（ＩＶ）
【化１７】
2019529521.tif 000018
【００６９】
のフィネレノン（（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド）、
式（Ｖ）
【化１８】
2019529521.tif 000019
【００７０】
のエサキセレノン（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）、
式（ＶＩ）
【化１９】
2019529521.tif 000020
【００７１】
のアパラレノン（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド）、
式（ＸＩＶ）
【化２０】
2019529521.tif 000021
【００７２】
の（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸）、
式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
2019529521.tif 000022
【００７３】
の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸、
式（ＩＸ）
【化２２】
2019529521.tif 000023
【００７４】
の（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−シクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝メタンスルホンアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００７５】
式（ＩＶ）
【化２３】
2019529521.tif 000024
【００７６】
のフィネレノン，（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドと、少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターとを含む組合せも好ましい。
【００７７】
式（ＩＶ）
【化２４】
2019529521.tif 000025
【００７８】
のフィネレノン，（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドと、少なくとも１つのカルボン酸機能を含む少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターとを含む組合せも好ましい。
【００７９】
式（Ｘ）
【化２５】
2019529521.tif 000026
【００８０】
の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸、
式（ＸＩ）
【化２６】
2019529521.tif 000027
【００８１】
の４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）カルボン酸、
式（ＸＩＩ）
【化２７】
2019529521.tif 000028
【００８２】
の５−｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
式（ＸＩＩＩ）
【化２８】
2019529521.tif 000029
【００８３】
の５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
からなる群から選択される少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと、式（ＩＶ）
【化２９】
2019529521.tif 000030
【００８４】
のフィネレノン，（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドとを含む組合せも好ましい。
【００８５】
少なくとも１つのカルボン酸機能を含む少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと少なくとも１つのＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００８６】
カルボン酸機能を含む少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと少なくとも１つのＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００８７】
式（Ｘ）
【化３０】
2019529521.tif 000031
【００８８】
の（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸、
式（ＸＩ）
【化３１】
2019529521.tif 000032
【００８９】
の４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）カルボン酸、
式（ＸＩＩ）
【化３２】
2019529521.tif 000033
【００９０】
の５−｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
式（ＸＩＩＩ）
【化３３】
2019529521.tif 000034
【００９１】
の５−｛［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］［２−（２−｛［３−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
からなる群から選択される少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターと、ＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００９２】
式（Ｘ）
【化３４】
2019529521.tif 000035
【００９３】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と少なくとも１つのＭＲアンタゴニストとを含む組合せも好ましい。
【００９４】
式（Ｘ）
【化３５】
2019529521.tif 000036
【００９５】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と少なくとも１つのステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せが特に好ましい。
【００９６】
式（Ｘ）
【化３６】
2019529521.tif 000037
【００９７】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せが特に好ましい。
【００９８】
式（Ｘ）
【化３７】
2019529521.tif 000038
【００９９】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と、ジヒドロピリジン骨格に基づく少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せが特に好ましい。
【０１００】
式（Ｘ）
【化３８】
2019529521.tif 000039
【０１０１】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と、インドールまたはインダゾール骨格に基づく少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せが特に好ましい。
【０１０２】
式（Ｘ）
【化３９】
2019529521.tif 000040
【０１０３】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と、オキサゾリジンジオン骨格に基づく少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せが特に好ましい。
【０１０４】
式（Ｘ）
【化４０】
2019529521.tif 000041
【０１０５】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と、
式（Ｉ）
【化４１】
2019529521.tif 000042
【０１０６】
のスピロノラクトン（７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７β−カルボラクト−７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７β−カルボラクトン）、
式（ＩＩ）
【化４２】
2019529521.tif 000043
【０１０７】
のエプレレノン（エポキシメキセレノン）、
式（ＩＩＩ）
【化４３】
2019529521.tif 000044
【０１０８】
のカンレノン（１０，１３−ジメチルスピロ［２，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，５’−オキソラン］−２’，３−ジオン）およびそのカリウム塩
からなる群から選択される少なくとも１つのステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せが特に好ましい。
【０１０９】
式（Ｘ）
【化４４】
2019529521.tif 000045
【０１１０】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と、
式（ＩＶ）
【化４５】
2019529521.tif 000046
【０１１１】
のフィネレノン（（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド）、
式（Ｖ）
【化４６】
2019529521.tif 000047
【０１１２】
のエサキセレノン（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）、
式（ＶＩ）
【化４７】
2019529521.tif 000048
【０１１３】
のアパラレノン（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド）、
式（ＸＩＶ）
【化４８】
2019529521.tif 000049
【０１１４】
の（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸）、
式（ＶＩＩＩ）
【化４９】
2019529521.tif 000050
【０１１５】
の（Ｒ）−６−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシニコチン酸、
式（ＩＸ）
【化５０】
2019529521.tif 000051
【０１１６】
の（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−シクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝メタンスルホンアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとを含む組合せが特に好ましい。
【０１１７】
式（Ｘ）
【化５１】
2019529521.tif 000052
【０１１８】
のｓＧＣアクチベーター（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸と、
式（ＩＶ）
【化５２】
2019529521.tif 000053
【０１１９】
の（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドとを含む組合せが非常に特に好ましい。
【０１２０】
本発明の組合せによるｓＧＣアクチベーターによる可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化およびＭＲへのアルドステロンの結合の同時遮断は末端器官保護、腎臓タンパク質排泄の減少ならびに罹患率および死亡率の減少に関して超相加的的効果をもたらす。
【０１２１】
本発明は更に、心臓および心血管障害、例えば駆出率が保たれた心不全または駆出率が低下した心不全の治療、心房細動、卒中またはアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防、腎臓および心腎障害、例えば慢性腎不全または糖尿病性腎症、肺障害および心肺障害、例えば肺疾患高血圧、中枢神経系の障害の治療、線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓、心臓または肺に影響を及ぼす末端器官損傷）の治療および／または予防のための、ｓＧＣアクチベーターと組合されたＭＲアンタゴニストの使用を提供する。
【０１２２】
本発明の内容の一部は、ＭＲアンタゴニストとｓＧＣアクチベーターとの組合せを含む、そしてまた、組合される成分の塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む医薬製剤である。
【０１２３】
組合される成分は塩として存在しうる。本発明の場合に好ましい塩は、組合される化合物の生理的に許容される塩である。医薬用途自体には適さないが、例えば、組合される化合物の単離または精製に使用されうる塩も含まれる。
【０１２４】
本発明の組合せは、種々の障害および疾患関連状態の予防および／または治療、特に、心臓および心血管障害、例えば駆出率が保たれた心不全または駆出率が低下した心不全の治療および／または予防、心房細動、卒中またはアテローム性動脈硬化症、腎臓および心腎障害、例えば慢性腎不全または糖尿病性腎症、肺障害および心肺障害、例えば肺疾患高血圧、中枢神経系の障害の治療および／または予防、線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓または心臓に影響を及ぼす末端器官損傷）の治療および／または予防に適している。
【０１２５】
更に、本発明の組合せは、種々の障害および疾患関連状態の予防および／または治療、特に、高血圧、心不全（急性および慢性）、非代償性心不全、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定または安定）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性高アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糸球体腎炎、強皮症および全身性硬化症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の続発性タンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性および非糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、内腔肥厚、認知機能障害、緑内障および脳卒中からなる群から選択される疾患の治療および／または予防に適している。
【０１２６】
本発明は更に、障害、特に前記の障害の治療および／または予防用の医薬の製造のための、本発明の組合せの使用を提供する。
【０１２７】
本発明は更に、障害、特に前記の障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０１２８】
本発明の組合せは、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組合せて使用されうる。本発明は更に、特に前記障害の治療および／または予防のための、本発明の組合せの少なくとも１つと１以上の他の活性化合物とを含む医薬を提供する。組合せに適した活性化合物の好ましい例には以下のものが含まれる：
・血圧を低下させる活性化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、ＡＣＥインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカーおよびＲｈｏキナーゼインヒビターの群から選択されるもの；
・利尿薬、特にループ利尿薬、ならびにチアジド（ｔｈｉａｚｉｄｅ）およびチアジド様利尿薬；
・抗糖尿病薬、例えば、そして好ましくは、インスリンおよび誘導体、スルホニル尿素、ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）、チアゾリジンジオン、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ＤＰＰ４インヒビター、ＧＬＰ−１類似体またはＳＧＬＴインヒビター（グリフロジン（ｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））；
・抗血栓薬、例えば、そして好ましくは、血小板凝集インヒビター、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質の群から選択されるもの；
・脂質代謝を変化させる活性成分、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成インヒビターの群から選択されるもの、好ましい例はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたはスクアレン合成インヒビター、ＡＣＡＴインヒビター、ＣＥＴＰインヒビター、ＭＴＰインヒビター、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、リパーゼインヒビター、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収インヒビターおよびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストである；
・有機ニトラートおよびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）ナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）またはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・陽性変力作用を有する化合物、例えば強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えばイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を抑制する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５のインヒビター、特にＰＤＥ５インヒビター、例えばシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）およびタダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、ならびにＰＤＥ３インヒビター、例えばアムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）およびミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）；
・エンドペプチダーゼのインヒビター（ＮＥＰインヒビター）、例えばサクビトリル（ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）、オマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔｅ）またはＡＶＥ−７６８８、あるいは例えばＬＣＺ６９６のようなアンジオテンシン受容体ブロッカー（例えば、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ））との二重組合せ体（「ＡＲＮＩ」）；
・カルシウム増感剤、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン（ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ）；
・チャネルブロッカー、例えば、そして好ましくは、イバブラジン（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）；
・ミオシンアクチベーター、例えば、そして好ましくは、オメカムチブメカルビル（ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ）；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のインヒビター、例えば、シベレスタット（ｓｉｖｅｌｅｓｔａｔ）またはＤＸ−８９０（レルトラン（Ｒｅｌｔｒａｎ））；
・シグナル伝達カスケードを抑制する化合物、例えば、チロシンキナーゼインヒビター、特に、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）およびエルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）；および／または
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）、ジクロロアセタート（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、ラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）またはトリメタジジン（ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ）。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、利尿薬、例えば、そして好ましくは、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、キネタゾン（ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎｅ）、アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロルフェナミド（ｄｉｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、メタゾラミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、グリセロール、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、マンニトール、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）またはトリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）と組合せて投与される。
【０１３０】
血圧を低下させる物質は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシン受容体ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、Ｒｈｏキナーゼインヒビターおよび利尿薬の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せ製剤は、抗糖尿病薬、例えば、そして好ましくは、インスリンおよび誘導体、スルホニル尿素、例えばトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、カルバミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、グリクロピラミド（ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、ＪＢ２５３およびＪＢ５５８、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）、例えばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）およびブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、アルファ−グルコシダーゼインヒビター、例えばミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ＤＰＰ４インヒビター、例えばビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、セプタグリプチン（ｓｅｐｔａｇｌｉｐｔｉｎ）およびテネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）、ＧＬＰ−１類似体、例えばエクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）（またエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセンタグチス（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）およびタスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、またはＳＧＬＴインヒビター（グリフロジン（ｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））、例えばカナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）およびエンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）と組合せて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、カルシウムアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）またはジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）と組合せて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）またはエンブルサタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と組合せて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ＡＣＥインヒビター、例えば、そして好ましくは、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）またはトランドロプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組合せて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）またはシタキセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）と組合せて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、レニンインヒビター、例えば、そして好ましくは、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）、ＳＰＰ−６００、ＳＰＰ−６３５、ＳＰＰ−６７６、ＳＰＰ−８００またはＳＰＰ−１１４８と組合せて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、アルファ１受容体ブロッカー、例えば、そして好ましくは、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）と組合せて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ベータ受容体ブロッカー、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ，）、メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アダプロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール（ｌａｎｄｉｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、エパノロール（ｅｐａｎｏｌｏｌ）またはブシンドロール（ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）と組合せて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、Ｒｈｏキナーゼインヒビター、例えば、そして好ましくは、ファスジル（ｆａｓｕｄｉｌ）、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組合せて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、プロスタノイドおよびプロスタサイクリン受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）またはトレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）と組合せて投与される。
【０１４１】
抗血栓剤（抗血栓剤）は、好ましくは、血小板凝集インヒビター、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からの組成物を意味すると理解される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様においては、本発明の組合せは、血小板凝集インヒビター、例えば、そして好ましくは、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）またはジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）と組合せて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、トロンビンインヒビター、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、メラガトラン（ｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）またはクレキサン（ｃｌｅｘａｎｅ）と組合せて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）またはアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）と組合せて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、第Ｘａ因子インヒビター、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）（ＢＡＹ  ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、フォンダパリヌクス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）、イドラパリヌクス（ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組合せて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せはヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組合せて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリン（ｃｏｕｍａｒｉｎ）と組合せて投与される。
【０１４８】
脂質代謝調節剤は、好ましくは、ＣＥＴＰインヒビター、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成インヒビター、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたはスクアレン合成インヒビター、ＡＣＡＴインヒビター、ＭＴＰインヒビター、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収インヒビター剤、リパーゼインヒビターおよびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ＣＥＴＰインヒビター、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）（ＣＰ−５２９  ４１４）、ＪＪＴ−７０５、ＢＡＹ  ６０−５５２１、ＢＡＹ  ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（アバン（Ａｖａｎｔ））と共に投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチローム（ａｘｉｔｉｒｏｍｅ）（ＣＧＳ  ２６２１４）と組合せて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、スタチンのクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉ）またはピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）と組合せて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、スクアレン合成インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組合せて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ＡＣＡＴインヒビター、例えば、そして好ましくは、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、メリンアミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）、パクチミベ（ｐａｃｔｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）またはＳＭＰ−７９７と組合せて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ＭＴＰインヒビター、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組合せて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）と組合せて投与される。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２と共に投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、コレステロール吸収インヒビター、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、チケサイド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）またはパマケシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）と共に投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、リパーゼインヒビター、例えば、そして好ましくは、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）と共に投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）またはコレスチミド（ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ）と組合せて投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、胆汁酸再吸収インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）インヒビター、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組合せて投与される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組合せて投与される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、抗線維化作用を有する化合物、例えば、そして好ましくは、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニネタニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）またはピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）と組合せて投与される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の組合せは、抗炎症作用を有する化合物、例えば、そして好ましくは、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、アザチオプロイン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｏｉｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ＳＡＲ１００８４２またはサリドマイド誘導体と組合せて投与される。
【０１６４】
本発明の組合せは全身的および／または局所的に作用しうる。この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路により、あるいはインプラントまたはステントとして投与されうる。
【０１６５】
本発明の組合せは、これらの投与経路に適した投与形態で投与されうる。
【０１６６】
経口投与のための適切な投与形態は、先行技術に従い機能するものであって、本発明の組合せを迅速におよび／または修飾様態で放出し、本発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含有するもの、例えば、錠剤（素錠または被覆錠剤、例えば腸溶コーティング、または遅延様態で溶解するコーティング、または本発明の組合せの放出を制御する不溶性コーティングを有するもの）、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または溶液剤である。
【０１６７】
挙げられうる好ましい投与形態は、錠剤形態（素錠または被覆錠剤、例えば腸溶コーティング、または遅延様態で溶解するコーティング、または本発明の組合せの放出を制御する不溶性コーティングを有するもの）、口内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウェーハである。
【０１６８】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰内経路により）、または吸収を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路により）、達成されうる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入のための製剤を含む。
【０１６９】
他の投与経路に関しては、適切な例としては、吸入剤（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻剤、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション剤、振とう混合物）、親油性懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療系（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉用粉末、インプラントまたはステントが挙げられる。
【０１７０】
経口または非経口投与が好ましく、経口投与がより好ましい。錠剤形態による経口投与が特に好ましい。
【０１７１】
本発明の組合せは、挙げられている投与形態に変換されうる。これは、不活性で無毒性の薬学的に適当な賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で達成されうる。これらの賦形剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）、ならびに風味および／または臭気矯正物質が含まれる。
【０１７２】
本発明の組合せにおいては、それらの複数の成分は、組合された単位剤形として、または２つの別々の単位剤形として、一緒または連続的または別々に投与されうる。単位剤形は、固定された組合せであってもよい。
【０１７３】
本発明の組合せの各成分の治療的有効量は、同時に、または任意の順序で連続的に投与されうる。
【０１７４】
１つの実施形態においては、成分は、本発明による成分の放出が、異なる時点で生じる、いわゆる遅延放出製剤中に存在しうる。例えば、本発明の１以上の成分をそれぞれが含有する遅延溶解コーティングを有する錠剤が挙げられうる。
【０１７５】
本発明の組合せの成分が別々の単位剤形で投与される場合、ＭＲアンタゴニストおよびｓＧＣアクチベーターはそれぞれ、例えば、カプセル剤または錠剤として提供されうる。
【０１７６】
経口投与の場合、式（ＩＶ）の化合物のフィネレノン（ｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅ）の投与量は、例えば約１〜１００ｍｇ  ｏｄ、好ましくは約２．５〜５０ｍｇ  ｏｄ、非常に特に好ましくは１０〜４０ｍｇ  ｏｄである。
【０１７７】
それでも、幾つかの場合には、特に、体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の性質、および投与が行われる時間または間隔に応じて、記載されている量から逸脱することが必要でありうる。したがって、幾つかの場合には、前記の最小量より少量で対処するので十分でありうるが、他の場合には、前記の上限を超える必要がある。より大量の投与の場合には、それらを１日にわたる幾つかの個別用量に分割することが好ましいかもしれない。
【０１７８】
本発明はまた、キット形態の別々の医薬組成物の組合せに関する。これは、２つの別々の単位、すなわち、少なくとも１つのＭＲアンタゴニストの医薬組成物と少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターの医薬組成物とを含むキットである。
【０１７９】
本発明はまた、２つの単位、すなわち、少なくとも１つのＭＲアンタゴニストを含む医薬組成物と少なくとも１つのｓＧＣアクチベーターを含む医薬組成物とを含む、好ましいキット形態に関する。
【０１８０】
該キットは、別々の成分を異なる剤形で投与する必要がある場合、または異なる投与間隔で投与する必要がある場合に特に有利である。
【０１８１】
医薬組成物の実施例
本発明の化合物は以下のとおりに医薬製剤に変換されうる。
【０１８２】
錠剤：
式（ＩＶ）のフィネレノン（４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドの医薬製剤
微粉化形態の結晶形態の式（ＩＶ）の化合物、ヒプロメロース５ｃＰおよびラウリル硫酸ナトリウムの顆粒溶液を精製水中で調製した。
【０１８３】
微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを容器または流動床造粒機内で混合した（プレミックス）。
【０１８４】
該プレミックスおよび顆粒溶液を流動床造粒機内で造粒した。
【０１８５】
滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを加え、ついで、顆粒を乾燥させ、篩過した。このようにして打錠用混合物を調製した。
【０１８６】
回転式打錠機を使用して、打錠用混合物を圧縮して錠剤を得た。
【０１８７】
ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄および精製水から均一コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液を適切なコーティング装置内で錠剤上に噴霧した。
【表１】
2019529521.tif 000054
【０１８８】
生理的有効性の評価
心臓および心血管障害ならびに腎臓および心腎障害ならびに本明細書に記載されている他の障害の治療に対する本発明の組合せの適合性は以下のアッセイ系において実証されうる。
【０１８９】
１．）代謝ケージ中の覚醒ラットのナトリウム利尿活性を検出するためのインビボアッセイ
ウィスターラット（体重２５０〜４５０ｇ）を、飼料（Ａｌｔｒｏｍｉｎ）および飲料水に自由に接近できるようにして飼育する。試験開始の約７２時間前に、動物は、通常の飼料の代わりに、専ら、０．０２％の塩化ナトリウム含量を有する減塩飼料（ｓｓｎｉｆｆ  Ｒ／ＭＨ，１０ｍｍ，０．０２％  Ｎａ含有，Ｓ０６０２−Ｅ０８１，ｓｓｎｉｆｆ，Ｓ０６０２−Ｅ０８１，ｓｓｎｉｆｆ  Ｓｐｅｚｉａｌｄｉａｔｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｄ−５９４９４  Ｓｏｅｓｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を摂取する。試験中、動物を、減塩飼料および飲料水に約２４時間自由に接近しうる状態で、この体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Ｔｅｃｎｉｐｌａｓｔ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ，  Ｄ−８２３８３  Ｈｏｈｅｎｐｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）内で単独で収容する。試験の開始時に、試験される物質を、体重１ｋｇあたり０．５ｍｌの容量の適切な溶媒中の強制飼養によって動物の胃内に投与する。対照動物には溶媒のみを投与する。対照試験および物質試験は同じ日に並行して実施する。対照群および物質投与群はそれぞれ６〜８匹の動物からなる。試験中、動物によって排泄された尿をケージの底部の受容器内に連続的に収集する。単位時間当たりの尿量を各動物に関して別々に決定し、尿中に排出されたナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を炎光光度法の標準的な方法により測定する。測定間隔は、典型的には、試験開始後８時間までの時間（昼間隔）および試験開始後８〜２４時間の時間（夜間隔）である。
【０１９０】
２．）ＤＯＣＡ／塩モデル
ラットにおける高塩食および片側腎臓除去と組合された酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）の投与は、比較的低いレニンレベルにより特徴づけられる高血圧を誘発する。この内分泌性高血圧（ＤＯＣＡはアルドステロンの直接前駆体である）の結果は、選択されたＤＯＣＡ濃度に応じて、心臓肥大、および例えば腎臓への更なる末端器官損傷であり、これは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化症により特徴づけられる。したがって、このラットモデルにおいて、抗肥大および末端器官保護作用の存在に関して試験物質を調べることが可能である。
【０１９１】
約８週齢（体重２５０〜３００グラム）の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットに左一側性腎摘除術を施す。この目的のために、ラットを６６％  Ｎ２と３３％  Ｏ２との混合物中の１．５〜２％  イソフルランで麻酔し、腎臓を側腹切開により除去する。腎臓が除去されていない「偽手術」動物は後に対照動物として利用される。
【０１９２】
一側性腎摘出ＳＤラットは、飲料水中の１％  塩化ナトリウムおよびＤＯＣＡ（ＳＩＧＭＡから入手、ゴマ油に溶解；高用量：１００ｍｇ／ｋｇ／週ｓ．ｃ．；通常用量：３０ｍｇ／ｋｇ／週ｓ．ｃ．）の、肩甲骨の間の皮下注射を週１回受ける。
【０１９３】
インビボでの保護効果に関して調べられる物質を強制飼養または飼料（Ｓｓｎｉｆｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により投与する。試験開始の１日前に、動物を無作為化し、同数（通常はｎ＝８〜１５）の動物を含む群に割り当てる。実験全体を通して、飲料水および飼料は動物が自由に摂取可能である。該物質（組合せ）を、飼料を介して、または１日１回、４〜１２週間、強制飼養により投与する。同様に処置されたが、溶媒のみ、または試験物質を含有しない飼料の投与を受けた動物は、プラセボ群として利用される。
【０１９４】
実験の終了時に、血行動態パラメータ（血圧、心拍数、変力作用［ｄｐ／ｄｔ］、弛緩時間［タウ］、最大左心室圧、左心室拡張末期圧［ＬＶＥＤＰ］）を測定することが可能であり、同様に、心臓、腎臓および肺の重量、タンパク質除去およびバイオマーカー（例えばＢＮＰ、脳ナトリウム利尿ペプチド、血漿レニン活性、アンジオテンシンおよびアルドステロン）の遺伝子発現を心臓および腎臓組織からのＲＮＡの単離後にＲＩＡ、ＥＬＩＳＡまたはＲＴ／ＴａｑＭａｎ  ＰＣＲにより決定することが可能である。
【０１９５】
３．）Ｌ−ＮＡＭＥ処理トランスジェニックレニンラット（ＴＧＲ（ｍＲｅｎ２）２７）
トランスジェニックレニンラット「ＴＧＲ（ｍＲｅｎ２）２７」は、マウスのＲｅｎ−２遺伝子を過剰発現する、ＭｕｌｌｉｎｓおよびＧａｎｔｅｎにより開発された高血圧ラット系統である。一酸化窒素シンターゼインヒビターＬ−ＮＡＭＥの追加的投与は、このモデルにおいて罹患率および死亡率を増加させる内皮機能不全を誘発する。生涯にわたる降圧療法を受けない限り、ホモ接合動物は心不全および腎不全または脳卒中のような続発性合併症で死亡する。
【０１９６】
１０〜２０週齢の雄ＴＧＲ（ｍＲｅｎ２）２７レニンラットを異なる薬理学的治療群およびプラセボ群に無作為化する。更に、一酸化窒素シンターゼ阻害剤Ｌ−ＮＡＭＥを３０〜１００ｍｇ／ｌの濃度で飲料水により投与する。実験全体を通して、飲料水および飼料は動物に自由に摂取可能である。該物質を、飼料を介して、または４〜１０週間にわたって毎日、強制飼養により投与する。同様に処置されたが、溶媒のみ、または試験物質を含有しない飼料の投与を受けた動物は、プラセボ群として利用される。実験中、テールカフを使用して収縮期血圧を定期的に決定し、代謝ケージ内に尿を収集することによりタンパク尿および尿電解質組成を決定する。実験の終了時に、血行動態パラメータ（血圧、心拍数、変力作用［ｄｐ／ｄｔ］、弛緩時間［タウ］、最大左心室圧、左心室拡張末期圧［ＬＶＥＤＰ］）を測定し、心臓、腎臓および肺の重量を測定し、タンパク質除去およびバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ，ＲＩＡ  Ｋｉｔ  ＲＫ  ００５−２４，Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ、ｃＧＭＰ，ＲＩＡ  Ｋｉｔ  ＲＥ２９０７５，ＩＢＬ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ、レニン，アンジオテンシンＩ，ＲＩＡ  Ｋｉｔ  ＣＡ−１５３３，ＤｉａＳｏｒｉｎ  Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｉｔａｌｙ、およびアルドステロン，Ｐ２７１４，ＤｉａＳｏｒｉｎ  Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｉｔａｌｙ）ならびにバイオマーカーの遺伝子発現を心臓および腎臓組織からのＲＮＡの単離後にＲＴ／ＴａｑＭａｎ  ＰＣＲにより決定する。
【０１９７】
実施例
心臓および心血管障害ならびに腎臓および心腎障害は、高い患者罹患率、そしてまた、高い死亡率により特徴づけられる。この罹患率および死亡率は、高血圧のような種々のリスク因子と共に、Ｌ−ＮＡＭＥ処理レニントランスジェニックラットの前記動物モデルにおいて非常に正確に再現されうる。したがって、例えば、この動物モデルを使用して、ＭＲアンタゴニスト、例えば式（ＩＶ）の化合物のフィネレノン、およびｓＧＣアクチベーター、例えば式（Ｘ）の化合物、および両方の組合せを調べた。
【０１９８】
例えば、式（ＩＶ）の化合物に対応するＭＲアンタゴニストであるフィネレノン、および式（Ｘ）の化合物に対応するｓＧＣアクチベーターを、単独でおよび組合せて、１０〜２０週齢のＴＧＲ（ｍＲｅｎ２）２７レニンラットにおいて試験した。また、一酸化窒素シンターゼインヒビターＬ−ＮＡＭＥを３０〜１００ｍｇ／ｌの濃度で飲料水を介して投与した。実験全体を通して、飲料水および飼料は動物に自由に摂取可能にした。該物質を強制飼養により４〜１０週間投与した。同様に処置されたが、試験物質として溶媒のみの投与を受けた動物は、プラセボ群として利用された。一連の試験において、プラセボ（群Ａ）に加えて、ＭＲアンタゴニストであるフィネレノン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｏｄ）（群Ｂ）および式（Ｘ）の化合物に対応するｓＧＣアクチベーター（１ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）（群Ｃ）を、単独で、およびフィネレノン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｏｄ）  ＋  式（Ｘ）の化合物（１ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）（Ｄ群）と組合せて投与した。この研究においては、  １群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）当たり１５匹の動物を使用した（表１）。
【表２】
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【０１９９】
死亡率：
プラセボ動物の４０％が死亡した後［一般に、プラセボ処置動物の４０〜５０％が死亡したら（これは６０〜５０％の生存率に相当する）、試験を終了した、］、試験を終了し、個々の処置群を互いに比較した。フィネレノン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｏｄ）の単独での処置、または式（Ｘ）の化合物に相当するｓＧＣアクチベーター（１ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）の単独での処置の場合には、該動物のそれぞれ僅か２０％および２７％が試験期間中に死亡した。これらはそれぞれ８０％および７３％の生存率に相当する。しかし、フィネレノン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｏｄ）  ＋  式（Ｘ）の化合物（１ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）の組合せは試験期間の全体にわたって死亡の全症例を予防し、試験期間にわたって１００％の生存率の、有意に、より高い生存率をもたらした（表２）。
【表３】
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【０２００】
心血管および心腎死亡率の完全な予防と共に、心臓、心血管および腎機能の他のパラメーターも改善された。これらは、例えば、腎臓を介するタンパク質排出を決定することにより、またはＢＮＰ血漿濃度の決定により心臓におけるＢＮＰ産生（ＢＮＰ  ＝  脳ナトリウム利尿ペプチド）により定量化した。
【０２０１】
タンパク尿；尿中のタンパク質／クレアチニン比：
患者における腎臓損傷を決定するために、腎臓におけるタンパク質排泄（これは患者において著しく増強される）を用いる。ここでは、尿中に排泄されるタンパク質と尿中に排泄されるクレアチニンとの比（指数）、いわゆるタンパク質／クレアチニン比（これは腎損傷の定量的尺度として用いられうる）を決定する。行った動物実験においても、例えば、尿中のタンパク質／クレアチニン比として測定されるタンパク尿は、フィネレノン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｏｄ）の単独処置、または式（Ｘ）の化合物に相当するｓＧＣアクチベーター（１ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）の単独処置に際して、それぞれ５８％および８％、既に有意に低下している。しかし、この場合もまた、フィネレノン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｏｄ）  ＋  式（Ｘ）の化合物（１ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）の組合せは、合計８５％の、著しく、より顕著で非常に有意なタンパク尿減少をもたらした（表３）。
【表４】
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【国際調査報告】
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