(57)【要約】送達ビヒクルまたは送達系、およびその送達ビヒクルまたは送達系に分散した活性薬剤から構成された組成物であって、その送達ビヒクルまたは送達系が、ポリオルトエステルポリマーおよび極性非プロトン性溶媒を含有する、組成物。また、活性薬剤の投与のための低粘度送達系が開示される。この低粘度送達系は、ポリオルトエステルポリマー、極性非プロトン性溶媒、およびトリグリセリド粘度低下剤を含有する溶媒を有する。記載される組成物は、「カイン」分類のアミド型またはアニリド型局所麻酔薬、および非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）を含み、例えば術後疼痛を処置するため、または疼痛の予防的処置のための関連方法を伴う。この組成物は、例えば、直接適用および滴下注入、皮内注射、皮下注射、ならびに神経ブロック（神経周囲）による送達に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
送達系、アミド型局所麻酔薬、およびメロキシカムを含む医薬組成物であって、前記組成物が、水ベースの組成物であり、前記アミド型局所麻酔薬およびメロキシカムが、前記組成物中に約１５：１〜５０：１の範囲の比で存在する、医薬組成物。
【請求項２】
前記アミド型局所麻酔薬が、ブピバカインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アミド型局所麻酔薬が、ロピバカインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アミド型局所麻酔薬が、前記組成物中に約０．１〜８．０ｗｔ％の範囲の量で存在し、前記メロキシカムが、前記組成物中に約０．００５ｗｔ％〜１ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記アミド型局所麻酔薬が、前記組成物中に約０．１〜０．５ｗｔ％の範囲の量で存在し、前記メロキシカムが、前記組成物中に約０．００５ｗｔ％〜０．１ｗｔ％未満の範囲の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記送達系が、即時放出送達系である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記送達系が、粘度計を使用して３７℃で測定される場合、１００００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記局所麻酔薬が、約１時間〜４８時間の期間にわたって前記組成物から放出される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
鎮痛または疼痛緩和を必要とする対象に鎮痛または疼痛緩和をもたらすための方法であって、前記対象に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
疼痛を管理することを必要とする対象の疼痛を管理するための方法であって、前記対象に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
対象の疼痛の予防的処置のための方法であって、前記対象に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記投与が、筋肉内、皮下、神経周囲における、または創傷に対するものである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記疼痛が、急性疼痛または慢性疼痛である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物または送達系が、手術創に投与される、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記疼痛が、術後疼痛である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、投与後、約１日間〜約５日間の期間にわたって疼痛緩和をもたらす、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、投与後、約１時間〜４８時間の期間にわたって疼痛緩和をもたらす、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物または送達系が、神経ブロックとして投与される、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物または送達系が、末梢神経ブロックとして投与される、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国出願第１５／２６０，８２０号（２０１６年９月９日出願）の一部継続出願である。
【０００２】
技術分野
本開示は、薬学的に活性な薬剤を、それを必要とする対象に送達するための組成物を対象とする。一実施形態では、本明細書に開示される組成物は、約８日間までの期間にわたって１つまたは複数の活性薬剤を送達する。例示的な組成物は、疼痛、例えば術後疼痛の処置および管理のため、または嘔吐の処置もしくは予防的処置のために製剤化される。
【背景技術】
【０００３】
背景
患者への投与後の治療剤の送達に関する時間放出プロファイルを最適化することは、医学界で使用するための治療薬を製剤化する場合、第一に考慮される。投与された製剤は、患者への薬物放出期間および送達期間の両方、ならびに所期の治療効果をもたらすために活性薬剤が体内に残存する能力に、著しく影響を及ぼし得る。処置される状態に応じて、反復投与の不都合なく、相対的に短時間にわたって急速送達を提供するか、または長期処置にわたって延長放出を提供することが必要となり得る。いずれにしろ、最終目的は、しばしば、有害副作用を最小限に抑えつつ最適な治療上の利益をもたらすことである。
【０００４】
疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって、実際のもしくは潜在的な組織損傷と関連する不快な感覚的および感情的経験と定義されており、またはこのような損傷に関して説明されている（Classification  of  Chronic  Pain、第２版、MerkskeyおよびBogduk編、IASP  Press、１９９４年）。有効な疼痛処置様式は、一般に、有害なかつ／または望ましくない副作用を最小限に抑えつつ疼痛の緩和をもたらす処置様式であるとみなされる。急性疼痛、例えば手術の後の術後疼痛の処置は、活発な研究領域である。実際、術後疼痛の有効な処置は、今や外科患者の全体的なケアの必須構成要素であるとみなされている。
【０００５】
術後疼痛は、一般に組織外傷（例えば、外科的切開、郭清または熱傷に起因する）から生じる炎症、または直接的な神経傷害（例えば、神経切断、伸延、または圧迫）に起因して生じる。疼痛緩和は、手術を受けるほぼすべての患者にとって、かつ手術を受けているまたは手術から回復しつつある患者を処置またはケアする医療従事者にとって、最も重要である。術前に、患者によって尋ねられる最も一般的な質問の１つは、術後に経験する疼痛の程度に関するものである（Vadivelu,  N.、Yale  J.  of  Biology  and  Medicine  ８３巻（２０１０年）、１１〜２５頁）。有効な鎮痛は、患者の安楽を確保し、早期離床（early  mobilization）を推進し、医療機関（例えば、病院、外来患者施設など）からの患者の早期退院を促進し、回復期間を早めるために極めて重要である。また、術後疼痛の有効な処置は、慢性疼痛症候群、例えば神経障害性疼痛の発生／発症、および／またはうつ病の発症を低減することができる。有効な術後疼痛管理のさらなる利点には、肺および心臓の合併症の低減、ならびに深部静脈血栓症の危険性の低減が含まれる（Ramsay,  M.、Proc(Bayl  Univ  Med  Centr)  ２０００年７月；１３巻（３号）：２４４〜２４７頁）。それとは対照的に、不適切な疼痛制御は、罹患率または死亡率を増大させるおそれがある（Sharrock  NEら、Anesth  Analg.  １９９５年２月；８０巻（２号）：２４２〜８頁）。
【０００６】
過去１０年間にわたって、疼痛の生理に関する知識は著しく増大してきたものの、残念ながら、臨床診療において生じた結果は、先例に倣うものではなかった。数十年にわたって疼痛の生理および心理への理解が進歩してきたが、疼痛治療の頼みの綱の１つは、相変わらずオピオイドの使用である。オピオイドは、有効な鎮痛薬であるが、数例を挙げると、多くの望ましくない副作用、例えば鎮静、呼吸抑制、悪心および嘔吐、低血圧、徐脈、嗜癖の危険性も有している。
疼痛、特に急性疼痛、例えば術後疼痛の局所的な有効な長時間作用性の緩和をもたらすための一手法は、徐放または延長放出系の利用である。数々の要素が、有効な薬物送達系の設計に影響を及ぼす可能性があり、局所麻酔薬などのある特定のクラスの薬物は、典型的に、継続時間が相対的に短いとみなされ、したがってほとんどの場合、相対的に簡単なまたは中程度の手術だけに使用される。長続きし、有効で、投与に好都合であり、オピオイドの使用と関連する欠点のいくつかを克服することができる疼痛処置のための組成物が、依然として必要である。本発明の組成物および方法は、これらおよび他の必要性を満たす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Classification  of  Chronic  Pain、第２版、MerkskeyおよびBogduk編、IASP  Press、１９９４年
【非特許文献２】Vadivelu,  N.、Yale  J.  of  Biology  and  Medicine  ８３巻（２０１０年）、１１〜２５頁
【非特許文献３】Ramsay,  M.、Proc(Bayl  Univ  Med  Centr)  ２０００年７月；１３巻（３号）：２４４〜２４７頁
【非特許文献４】Sharrock  NEら、Anesth  Analg.  １９９５年２月；８０巻（２号）：２４２〜８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
簡単な要旨
一態様では、アミド型局所麻酔薬および非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、ならびに送達ビヒクルを含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、「カイン」分類の麻酔薬である。
【００１０】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカインまたはロピバカインであり、ＮＳＡＩＤは、メロキシカムである。
【００１１】
一実施形態では、組成物は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む。
【００１２】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬：ＮＳＡＩＤの比は、約１０：１〜５０：１、１５：１〜５０：１、２０：１〜５０：１、２５：１〜５０：１、１５：１〜４５：１、２０：１〜４５：１、２５：１〜４５：１、３０：１〜４５：１、２０：１〜３０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１、または３０：１〜３５：１の範囲である。別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬：ＮＳＡＩＤの比は、約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、または６０：１である。別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、カイン分類の麻酔薬である。
【００１３】
一実施形態では、組成物は、ブピバカインおよびメロキシカムを含み、ここでブピバカイン：メロキシカムの比は、約１０：１〜５０：１、１５：１〜５０：１、２０：１〜５０：１、２５：１〜５０：１、１５：１〜４５：１、２０：１〜４５：１、２５：１〜４５：１、３０：１〜４５：１、２０：１〜３０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１、または３０：１〜３５：１の範囲である。別の実施形態では、ブピバカイン：メロキシカムの比は、約２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、または６０：１である。
【００１４】
一実施形態では、組成物は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む。
【００１５】
一実施形態では、組成物は、ロピバカインおよびメロキシカムを含み、ここでロピバカイン：メロキシカムの比は、約１０：１〜５０：１、１５：１〜５０：１、２０：１〜５０：１、２５：１〜５０：１、１５：１〜４５：１、２０：１〜４５：１、２５：１〜４５：１、３０：１〜４５：１、２０：１〜３０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１、または３０：１〜３５：１の範囲である。別の実施形態では、ロピバカイン：メロキシカムの比は、約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、または６０：１である。
【００１６】
一実施形態では、組成物は、組成物の約０．２５〜０．７５重量パーセント、０．２５〜２．５重量パーセント、０．２５〜３．５重量パーセント、０．２５〜５重量パーセント、１．５〜５重量パーセント、１．５〜３．５重量パーセント、１．５〜３．０重量パーセント、２〜３重量パーセント、２．１〜２．９重量パーセント、２．２〜２．８重量パーセント、２．３〜２．７重量パーセント、２．４〜２．６重量パーセント、または２．２５〜２．７５重量パーセントの量のアミド型局所麻酔薬を含む。別の実施形態では、組成物は、ＮＳＡＩＤ、好ましくはメロキシカムをさらに含み、メロキシカムは、組成物の約０．００５〜０．００６重量パーセント、０．００５〜０．００７重量パーセント、０．００５〜０．００８重量パーセント、０．００５〜０．００９重量パーセント、０．００５〜１重量パーセント、０．００５〜０．７５重量パーセント、０．００５〜０．５重量パーセント、０．００５〜０．２５重量パーセント、０．００５〜０．１２５重量パーセント、０．０１〜１重量パーセント、０．０１〜０．７５重量パーセント、０．０１〜０．５重量パーセント、０．０１〜０．２５重量パーセント、０．０１〜０．１２５重量パーセント、０．０２０〜０．１００重量パーセント、０．０３０〜０．１００重量パーセント、０．０４０〜０．１００重量パーセント、０．０５０〜０．０９０重量パーセント、０．０６０〜０．０８０重量パーセント、０．０７０〜０．０８０重量パーセントの範囲の量で存在する。さらに別の実施形態では、メロキシカムは、組成物の０．００１重量パーセント超および０．０１重量パーセント未満、０．００９重量パーセント未満、０．００８重量パーセント未満、０．００７重量パーセント未満、０．００６重量パーセント未満、０．００５重量パーセント未満、または０．００４重量パーセント未満の量で存在する。
【００１７】
一実施形態では、組成物は、水ベースの溶液である。
【００１８】
一実施形態では、組成物は、注射可能である。
【００１９】
別の実施形態では、組成物は、筋肉内注射、経皮、局所的、皮下注射、神経周囲注射として、または創傷に投与するのに適している。
【００２０】
一実施形態では、送達ビヒクルは、徐放送達ビヒクルである。
【００２１】
一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、ポリマー組成物、リポソーム組成物、マイクロスフェア組成物、非ポリマー組成物または埋込式デバイスである。
【００２２】
一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、マイクロスフェア組成物ではない。
【００２３】
一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、リポソーム組成物ではない。
【００２４】
一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、非ポリマー組成物ではない。
【００２５】
一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、埋込式デバイスではない。
【００２６】
一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、ポリマー組成物ではない。
【００２７】
一実施形態では、送達ビヒクルは、徐放ビヒクルではない。別の実施形態では、送達ビヒクルは、即時放出ビヒクルである。さらに別の実施形態では、麻酔薬およびＮＳＡＩＤの少なくとも約８０％は、約１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または２時間以内に、送達ビヒクルから放出される。さらに別の実施形態では、麻酔薬およびＮＳＡＩＤの放出は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験により３７℃で決定される。
【００２８】
一実施形態では、組成物は、粘度計を使用して３７℃で粘度を測定される場合、１０，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。別の実施形態では、組成物は、粘度計を使用して３７℃で粘度を測定される場合、５，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。さらに別の実施形態では、組成物は、粘度計を使用して３７℃で測定される場合、約２５００ｍＰａ・ｓ〜１０，０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。一部の実施形態では、粘度計は、コーンおよびプレート粘度計である。
【００２９】
さらに別の実施形態では、徐放送達ビヒクルは、小さい単層小胞（ＳＵＶ）、大きい単層小胞（ＬＵＶ）、多重層小胞（ＭＬＶ）および多小胞（multivesicular）リポソーム（ＭＶＬ）からなる群から選択されるリポソームである。
【００３０】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、リポソームの水性空間またはリポソームの脂質層に封入される。
【００３１】
一実施形態では、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）は、リポソームの水性空間またはリポソームの脂質層に封入される。
【００３２】
さらに別の実施形態では、徐放送達ビヒクルは、生体内分解性または生分解性ポリマーから構成されたマイクロスフェアである。
【００３３】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬および非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）は、マイクロスフェアに封入される。
【００３４】
一実施形態では、埋込式デバイスは、アミド型局所麻酔薬および非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）を含むリザーバーを備えた浸透圧ポンプである。
【００３５】
一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、スクロース酢酸イソブチルを含む非ポリマー製剤である。
【００３６】
一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、ポリマー、アミド型局所麻酔薬および非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）を含む、半固体ポリマー製剤の形態のポリマー製剤である。
【００３７】
一実施形態では、ポリマーは、生体内分解性または生分解性ポリマーである。
【００３８】
さらに別の実施形態では、ポリマー製剤は、その場でインプラントまたはデポーを形成する。
【００３９】
さらに別の実施形態では、ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレート、およびポリオルトエステルからなる群から選択される。
【００４０】
さらなる実施形態では、徐放送達ビヒクルは、ポリオルトエステル、アミド型局所麻酔薬および非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）を含む半固体ポリマー製剤の形態のポリマー製剤である。
【００４１】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインからなる群から選択される。別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカインおよびロピバカインから選択される。
【００４２】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ロピバカインである。
【００４３】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカインである。
【００４４】
前述の実施形態の任意の１つまたは複数に関するさらなる実施形態では、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）は、エノール酸ＮＳＡＩＤである。例示的なエノール酸ＮＳＡＩＤには、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムが含まれる。
【００４５】
特定の実施形態では、エノール酸ＮＳＡＩＤは、メロキシカムである。
【００４６】
前述の実施形態の任意の１つまたは複数に関するさらなる実施形態では、組成物は、半固体または固体組成物である。
【００４７】
一実施形態では、送達ビヒクルは、徐放送達ビヒクルである。一実施形態では、徐放ビヒクルは、ポリマービヒクルまたはポリマー製剤である。
【００４８】
別の実施形態では、徐放ポリマービヒクルは、生体内分解性または生分解性ポリマーを含む固体または半固体ビヒクルである。
【００４９】
一実施形態では、生分解性または生体内分解性ポリマー製剤は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレート、またはポリオルトエステルからなる群から選択されるポリマーを含む。
【００５０】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによって表されるポリオルトエステルから選択される。
【００５１】
前述に関する特定のさらなる実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉによって表される。
【００５２】
代替の実施形態では、徐放ビヒクルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレート、またはポリオルトエステルを含まない。別の実施形態では、徐放ビヒクルは、ポリオルトエステルを含まない。さらに別の実施形態では、徐放ビヒクルは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによって表されるポリオルトエステルを含まない。さらに別の実施形態では、徐放ビヒクルは、式Ｉによって表されるポリオルトエステルを含まない。
【００５３】
またさらなる実施形態では、組成物または送達ビヒクルは、溶媒をさらに含む。溶媒は、プロトン性または非プロトン性いずれかの性質であってよい。一実施形態では、組成物は、送達ビヒクルとして、ポリオルトエステルおよび溶媒を含む。
【００５４】
別の実施形態では、徐放送達ビヒクルは、マイクロスフェア、微粒子、および均一または不均一マトリックスデポーからなる群から選択される。一実施形態では、マイクロスフェア、微粒子またはデポービヒクルは、生分解性または生体内分解性である。
【００５５】
別の実施形態では、徐放送達ビヒクルは、リポソーム製剤または脂質ベースの製剤である。
【００５６】
別の実施形態では、徐放製剤は、ポリマーベースの固体または半固体インプラントであり、アミド（amideamide）型局所麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤは、ポリマーベースのインプラントに分散している。一実施形態では、インプラントは、縫合糸またはステープルの形態の、固体ポリマーベースのビヒクルである。
【００５７】
さらなる追加の態様では、アミド型局所麻酔薬および有効性を増強する量のＮＳＡＩＤを含む送達ビヒクルの疼痛緩和プロファイルを延長し、それによって、ＮＳＡＩＤを含まない同じ組成物よりも長期間にわたって有効な疼痛緩和をもたらすことができる組成物を提供するための方法が提供される。一実施形態では、得られる組成物は、一般に、投与後、約１日間〜約３日間、約１日間〜約５日間、約１日間〜約７日間、約１日間〜約１０日間、約１日間〜約１２日間、約１日間〜約１３日間、または約１日間〜約１４日間にわたって疼痛緩和をもたらすのに有効である。特に、得られる組成物は、一般に、投与後、約１日間〜少なくとも約５日間、約１日間〜約３日間、約１日間〜約５日間、約１日間〜約７日間、約３日間〜約５日間、約３日間〜約７日間または約５日間〜約１０日間にわたって疼痛緩和をもたらすのに有効であり、すなわち短時間作用性の製剤ではなく、疼痛緩和のための長時間作用性の製剤である。
【００５８】
さらなる追加の態様では、送達ビヒクル、ならびにそのビヒクルに組み込まれたアミド型局所麻酔薬および有効性を増強する量のエノール酸ＮＳＡＩＤを含む組成物の疼痛緩和プロファイルを変え、それによって、投与後、約１〜５時間にわたって示される組成物の平均疼痛緩和効果の少なくとも約５０％となる長期間の疼痛低減効果を、約１〜５日間、約１〜２日間、約１〜３日間または約１〜４日間、および必要に応じてそれを上回る期間にわたって示す組成物を提供する方法が提供される。
【００５９】
特定の実施形態では、組成物は、投与後、約３日間までもしくは約５日間までもしくは約７日間までもしくは約１０日間までの期間にわたって、または約１日間〜約３日間、約１日間〜約５日間、約１日間〜約７日間、約３日間〜約５日間、約３日間〜約７日間もしくは約５日間〜約１０日間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のアミド型もしくはアニリド型局所麻酔薬および／またはＮＳＡＩＤをもたらすのに有効である。一実施形態では、組成物は、投与後、約１日間〜約３日間、約１日間〜約５日間、約１日間〜約７日間、約１日間〜約１０日間、約１日間〜約１２日間、約１日間〜約１３日間、または約１日間〜約１４日間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のアミド型もしくはアニリド型局所麻酔薬および／またはＮＳＡＩＤをもたらすのに有効である。別の実施形態では、アミド型もしくはアニリド型局所麻酔薬および／またはＮＳＡＩＤの血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析）によって測定される。
【００６０】
特定の実施形態では、組成物は、約８０重量％またはそれよりも多いアミド型もしくはアニリド型局所麻酔薬および／またはＮＳＡＩＤが、投与後もしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出実験の開始後、約３日間までもしくは約５日間までもしくは約７日間までもしくは約１０日間までの期間にわたって（例えば、実施例５に記載される通り）、または約１日間〜約３日間、約１日間〜約５日間、約１日間〜約７日間もしくは約５日間〜約１０日間、約２日間〜約５日間、約３日間〜約５日間、約４日間〜約５日間、約２日間〜約４日間、約３日間〜約４日間もしくは約３日間、約４日間もしくは約５日間の期間にわたって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで放出されるように、組成物から著しい部分のアミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤの両方を放出させるのに有効である。
【００６１】
一実施形態では、組成物は、相乗的組成物であり、この場合、アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤの組合せの放出によって、アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤを独立に添加する相加効果によってもたらされる疼痛緩和のレベルを上回る疼痛緩和の相乗レベルがもたらされる。別の実施形態では、組成物によって、アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤを独立に添加する相加効果によってもたらされる期間よりも長い疼痛緩和期間がもたらされる。
【００６２】
一実施形態では、組成物は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む相乗的組成物であり、ここでブピバカイン：メロキシカムの比は、約１０：１〜５０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１、または３０：１〜３５：１の範囲である。別の実施形態では、ブピバカイン：メロキシカムの比は、約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、または６０：１である。さらに別の実施形態では、ブピバカインおよびメロキシカムを含む相乗的組成物を対象に投与すると、ブピバカインおよびメロキシカムを独立に投与する相加効果によってもたらされる疼痛緩和を上回る疼痛緩和の相乗レベルがもたらされる。別の実施形態では、対象は、術後患者である。
【００６３】
一実施形態では、組成物は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む相乗的組成物であり、ここでロピバカイン：メロキシカムの比は、約１０：１〜５０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１、または３０：１〜３５：１の範囲である。別の実施形態では、ロピバカイン：メロキシカムの比は、約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、または６０：１である。さらに別の実施形態では、ロピバカインおよびメロキシカムを含む相乗的組成物を対象に投与すると、ロピバカインおよびメロキシカムを独立に投与する相加効果によってもたらされる疼痛緩和を上回る疼痛緩和の相乗レベルがもたらされる。別の実施形態では、対象は、術後患者である。
【００６４】
別の態様では、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬をＮＳＡＩＤ、例えばエノール酸ＮＳＡＩＤ、および送達ビヒクルと組み合わせて含む組成物を、針から分注し、それによって、その組成物から局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤの両方を制御放出することを含む処置方法であって、約８０重量％またはそれよりも多い量の両方の薬物が、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、または約１０日間の期間にわたって放出される、方法が提供される。
【００６５】
一実施形態では、処置方法は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約５ｍｇ〜６００ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、１２０ｍｇ〜４００ｍｇの用量のブピバカインを投与することを含む。別の実施形態では、処置方法は、ブピバカイン（buipivacaine）およびメロキシカムを含む組成物から、約１ｍｇ超、および約１００ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満または２５ｍｇ未満の用量のブピバカインを投与することを含む。別の実施形態では、組成物は、相乗的である。さらに別の実施形態では、処置方法は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、または６００ｍｇの用量のブピバカインを投与することを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、処置の治療有効性が相乗的である。さらに別の実施形態では、組成物は、ブピバカイン：メロキシカムの比が、約１０：１〜５０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１もしくは３０：１〜３５：１の範囲であるか、または約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１もしくは６０：１である場合、処置の治療有効性が相乗的である。
【００６６】
一実施形態では、処置方法は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜４０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇの用量のメロキシカムを投与することを含む。別の実施形態では、処置方法は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約０．０５ｍｇ超、および約２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、８ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満または４ｍｇ未満の用量のメロキシカムを投与することを含む。別の実施形態では、組成物は、処置の治療有効性が相乗的である。さらに別の実施形態では、処置方法は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇの用量のメロキシカムを投与することを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、相乗的である。さらに別の実施形態では、組成物は、ブピバカイン：メロキシカムの比が、約１０：１〜５０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１もしくは３０：１〜３５：１の範囲であるか、または約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１もしくは６０：１である場合、処置の治療有効性が相乗的である。
【００６７】
一実施形態では、処置方法は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約５ｍｇ〜６００ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、１２０ｍｇ〜４００ｍｇの用量のロピバカインを投与することを含む。別の実施形態では、処置方法は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約１ｍｇ超、および約１００ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満または２５ｍｇ未満の用量のロピバカインを投与することを含む。別の実施形態では、組成物は、相乗的である。さらに別の実施形態では、処置方法は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、または６００ｍｇの用量のロピバカインを投与することを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、処置の治療有効性が相乗的である。さらに別の実施形態では、組成物は、ロピバカイン：メロキシカムの比が、約１０：１〜５０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１もしくは３０：１〜３５：１の範囲であるか、または約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１もしくは６０：１である場合、処置の治療有効性が相乗的である。
【００６８】
一実施形態では、処置方法は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜４０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇの用量のメロキシカムを投与することを含む。別の実施形態では、処置方法は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約０．０５ｍｇ超、および約２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、８ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満または４ｍｇ未満の用量のメロキシカムを投与することを含む。別の実施形態では、組成物は、処置の治療有効性が相乗的である。さらに別の実施形態では、処置方法は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む組成物から、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇの用量のメロキシカムを投与することを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、相乗的である。さらに別の実施形態では、組成物は、ロピバカイン：メロキシカムの比が、約１０：１〜５０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１もしくは３０：１〜３５：１の範囲であるか、または約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１もしくは６０：１である場合、処置の治療有効性が相乗的である。
【００６９】
一実施形態では、組成物は、対象の疼痛を低減するのに治療上有効であり、組成物が疼痛を経験している対象に投与されると、疼痛の低減は、対象の血液／血漿中のブピバカインのレベルに比例する。別の実施形態では、疼痛の低減速度は、対象の血液／血漿中のブピバカインの上昇速度に正比例する。さらに別の実施形態では、疼痛の増大速度は、対象の血液／血漿中のブピバカインの低減速度に正比例する。さらに別の実施形態では、疼痛および／または疼痛の低減速度は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ繊維を用いて探索することによって測定される。代替の実施形態では、疼痛および／または疼痛の低減速度は、Ｐａｉｎ  Ｎｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＰＮＲＳ）を使用して測定される。代替の実施形態では、疼痛および／または疼痛の低減速度は、Ｐａｉｎ  Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）を使用して測定される。別の実施形態では、対象における疼痛の低減は、対象におけるブピバカインレベルに反比例する。対象における疼痛の増大速度。
【００７０】
別の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、局所鎮痛薬を、それを必要とする患者に提供する方法において使用するためのものである。この処置は、例えば、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬、送達ビヒクルおよびＮＳＡＩＤを含む本明細書に記載される組成物を患者に投与して、投与後、長期間にわたって疼痛を低減または防止するのに有効な、麻酔薬およびＮＳＡＩＤの両方の放出速度、ならびにそれぞれの付随する薬物動態プロファイルをもたらすことを含む。局所投与は、例えば、神経、硬膜外空間内、髄腔内に行うことができ、または手術部位もしくは創傷に直接的に行うことができる。一実施形態では、約２日間の期間にわたって、約３日間の期間にわたって、約５日間の期間にわたって、約７日間の期間にわたって、約８日間の期間にわたって、約１０日間の期間にわたって、約１２日間の期間にわたって、または約１４日間の期間にわたって、約８０重量％またはそれよりも多い量の両方の薬物が放出される。別の実施形態では、約５日間の期間にわたって、約８０重量％またはそれよりも多い量の両方の薬物が放出される。別の実施形態では、約３日間の期間にわたって、約８０重量％またはそれよりも多い量の両方の薬物が放出される。別の実施形態では、約２日間の期間にわたって、約８０重量％またはそれよりも多い量の両方の薬物が放出される。
【００７１】
一実施形態では、組成物は、徐放製剤ではない。別の実施形態では、組成物は、即時放出組成物である。さらに別の実施形態では、組成物は、水ベースの組成物である。さらに別の実施形態では、水ベースの組成物は、アミド型局所麻酔薬およびメロキシカムを含み、麻酔薬：メロキシカムの比は、１５：１〜５０：１の範囲である。一実施形態では、麻酔薬は、ブピバカインであり、別の実施形態では、麻酔薬は、ロピバカインである。さらに別の実施形態では、即時放出組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験により３７℃で決定して、１５分、３０分、４５分、６０分または９０分以内に少なくとも８０％を放出する。代替の実施形態では、即時放出組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験により３７℃で決定して、１５分、３０分、４５分、６０分または９０分以内に少なくとも８０％を放出する。さらに別の実施形態では、即時放出組成物は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレート、およびポリオルトエステルからなる群から選択されるポリマーを含まない。
【００７２】
一実施形態では、組成物は、投与後、約２時間まで、約４時間まで、約６時間まで、約８時間まで、約１２時間まで、約１８時間まで、約２４時間まで、２日間まで、約３日間まで、約４日間まで、約５日間まで、約６日間まで、約７日間まで、約８日間まで、約９日間まで、約１０日間まで、約１１日間まで、約１２日間まで、約１３日間までまたは約１４日間まで、著しい疼痛緩和をもたらすのに有効である。別の実施形態では、組成物は、投与後、約２時間〜約４時間、約２時間〜約６時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約１０時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約１８時間、約６時間〜約２４時間、約２時間〜約２日間、約２時間〜約４日間、約１時間〜約３日間、約１時間〜約５日間、約１日間〜約５日間、約１日間〜約３日間、約２日間〜約５日間、約３日間〜約７日間、約３日間〜約８日間、約３日間〜約１０日間、約３日間〜約１２日間、約３日間〜約１４日間、約５日間〜約１０日間、約５日間〜約１２日間、約５日間〜約１４日間、約３日間〜約５日間、約４日間〜約５日間、約２日間〜約４日間、約３日間〜約４日間、または約２日間、約３日間もしくは約４日間にわたって、著しい疼痛緩和をもたらすのに有効である。
【００７３】
一実施形態では、組成物は、鎮痛を必要とする対象に鎮痛をもたらす。別の実施形態では、組成物は、術後の対象に鎮痛をもたらす。
【００７４】
一実施形態では、組成物は、麻酔を必要とする対象に麻酔をもたらす。別の実施形態では、組成物は、術後の対象に麻酔をもたらす。
【００７５】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される組成物および送達系は、急性または慢性疼痛を低減または処置するのに有効である。
【００７６】
さらに別の態様では、疼痛緩和を必要とする患者に疼痛緩和をもたらすための方法が提供される。この方法は、本明細書に記載される通り、組成物を提供し、長期間にわたって疼痛緩和をもたらすために、その組成物が患者に投与されるよう指示することを含む。
【００７７】
一実施形態では、長期間の疼痛緩和とは、投与後、少なくとも約３日間である。別の実施形態では、長期間とは、投与後、約５日間までまたは約５日間である。別の実施形態では、長期間とは、投与後、約３日間までまたは約３日間である。さらに別の実施形態では、長期間とは、投与後、約１日間〜少なくとも約５日間、または約１日間〜約５日間までである。さらに別の実施形態では、長期間とは、投与後、約３日間である。別の実施形態では、長期間とは、約３日間〜約８日間、約３日間〜約１０日間、約３日間〜約１２日間、約３日間〜約１４日間、約５日間〜約１０日間、約５日間〜約１２日間または約５日間〜約１４日間である。
【００７８】
一実施形態では、この方法は、疼痛緩和を相乗的に増大し、その疼痛緩和レベルは、アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤを独立に添加する相加効果によってもたらされる疼痛緩和レベルを上回る。別の実施形態では、この方法は、疼痛緩和期間を相乗的に延長し、その疼痛緩和期間は、アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤを独立に添加する相加効果によってもたらされる疼痛緩和期間を上回る。
【００７９】
一態様では、ブピバカインまたはロピバカインであるアミド型局所麻酔薬およびメロキシカムを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む処置方法であって、組成物中の麻酔薬：メロキシカムの比が、約１５：１〜６０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１もしくは３０：１〜３５：１の範囲であるか、または約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１もしくは６０：１である、処置方法が提供される。一実施形態では、組成物は、徐放組成物ではない。別の実施形態では、約１５分間、３０分間、４５分間、１時間、または２時間の期間以内に、組成物からｉｎ  ｖｉｔｒｏで３７℃において麻酔薬およびメロキシカムの少なくとも８０％が放出される。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．１ｗｔ％超、および約１０ｗｔ％未満、９ｗｔ％未満、８ｗｔ％未満、７ｗｔ％未満、６ｗｔ％未満、５ｗｔ％未満、または４ｗｔ％未満の量のブピバカインまたはロピバカインを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．０１ｗｔ％超、および約０．２ｗｔ％未満、０．１２５ｗｔ％未満または０．１ｗｔ％未満の量のメロキシカムを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．００１ｗｔ％超、および約０．０１ｗｔ％未満、０．００９ｗｔ％未満、０．００８ｗｔ％未満、０．００７ｗｔ％未満、０．００６ｗｔ％未満、０．００５ｗｔ％未満または０．００４ｗｔ％未満の量のメロキシカムを含む。
【００８０】
一実施形態では、徐放組成物ではない組成物は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレート、およびポリオルトエステルからなる群から選択されるポリマーを含まない。別の実施形態では、組成物は、水性である。
【００８１】
一実施形態では、組成物は、ポリオルトエステルを含まない。さらに別の実施形態では、組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによって表されるポリオルトエステルから選択されるポリオルトエステルを含まない。
【００８２】
一実施形態では、組成物は、神経周囲注射として投与される。さらなる実施形態では、神経周囲注射は、神経ブロックである。
【００８３】
特定の実施形態では、組成物は、有痛状態を処置することを必要とする対象の有痛状態を処置するために、神経ブロックとして投与される。
【００８４】
さらなる特定の実施形態では、組成物は、術後疼痛の処置を必要とする対象における術後疼痛の処置のために、術前投与などの有痛状態の予防的処置としての神経ブロックとして投与される。
【００８５】
別の態様では、治療有効量のメロキシカムおよび治療有効量のアミド型局所麻酔薬を含む水性医薬組成物が提供される。
【００８６】
一実施形態では、水性医薬組成物を対象に投与すると、対象への投与後、約１時間〜約４８時間、約１時間〜約３６時間、約１時間〜約２４時間、約１時間〜約１６時間、約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１２時間、約３時間〜約１２時間、約４時間〜約１２時間、約４時間〜約２４時間、約４時間〜約３６時間、約４時間〜約４８時間、約４時間〜約１０時間、約５時間〜約１０時間、約６時間〜約４８時間、約６時間〜約３６時間、約６時間〜約２４時間、約６時間〜約１０時間、約６時間〜約９時間、約６時間〜約８時間、または約４時間〜約８時間の期間にわたって、対象に疼痛緩和がもたらされる。別の実施形態では、鎮痛期間は、アミド型局所麻酔薬またはメロキシカム単独の治療有効量の水性医薬組成物の投与によってもたらされる疼痛緩和期間よりも長い。
【００８７】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインからなる群から選択される。別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカインである。さらに別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ロピバカインである。
【００８８】
別の態様では、メロキシカムまたは薬学的に許容されるその塩の薬学的に許容される水溶液が提供され、その水溶液は、アミド型局所麻酔薬の薬学的に許容される水溶液と組み合わせて、対象に投与するのに適した薬学的混合物を作製するのに適している。
【００８９】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインからなる群から選択される。別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカインである。さらに別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ロピバカインである。
【００９０】
一実施形態では、対象は、急性または慢性疼痛に罹患している。別の実施形態では、対象は、疼痛のための予防的処置を必要とする。
【００９１】
一実施形態では、医薬混合物は、筋肉内、皮下注射、または神経周囲注射としての投与に適している。別の実施形態では、医薬混合物は、静脈内投与に適している。別の実施形態では、医薬混合物は、創傷への投与に適している。
【００９２】
別の態様では、疼痛の対象または疼痛の予防的処置を必要とする対象を処置するための方法であって、対象に、治療有効量のメロキシカムおよび治療有効量のアミド型局所麻酔薬を含む水性医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９３】
一実施形態では、水性医薬組成物中のアミド型局所麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインからなる群から選択される。好ましい実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカインである。別の好ましい実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ロピバカインである。
【００９４】
一実施形態では、水性医薬組成物を対象に投与すると、投与後、約１時間〜約４８時間、約１時間〜約３６時間、約１時間〜約２４時間、約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１８時間、約３時間〜約１６時間、約４時間〜約２４時間、約４時間〜約３６時間、約４時間〜約４８時間、約４時間〜約２２時間、約４時間〜約２０時間、約４時間〜約１８時間、約４時間〜約１６時間、約４時間〜約１４時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約４８時間、約６時間〜約３６時間、約６時間〜約４８時間、約６時間〜約３６時間、約６時間〜約２４時間、約６時間〜約２０時間、約６時間〜約１８時間、約６時間〜約１６時間、約６時間〜約１４時間、約６時間〜約１２時間、または約６時間〜約１０時間の期間にわたって、対象に疼痛緩和がもたらされる。
【００９５】
一実施形態では、疼痛は、慢性または急性疼痛である。
【００９６】
別の態様では、疼痛の対象または疼痛の予防的処置を必要とする対象を処置するための方法であって、メロキシカムまたは薬学的に許容されるその塩の医薬溶液を、アミド型局所麻酔薬の医薬溶液と混合して、混合溶液を調製し、その混合溶液を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００９７】
一実施形態では、混合溶液は、その混合溶液を調製した後、約２４時間、約２０時間、約１６時間、約１２時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約４５分、約３０分、約１５分または約５分以内に対象に投与される。
【００９８】
一実施形態では、メロキシカムの医薬溶液は、水溶液である。
【００９９】
一実施形態では、混合溶液は、筋肉内、皮下、または神経周囲注射によって投与される。別の実施形態では、混合溶液は、創傷に投与される。
【０１００】
一実施形態では、混合溶液を対象に投与すると、投与後、約１時間〜約４８時間、約１時間〜約３６時間、約１時間〜約２４時間、約２時間〜約１８時間、約３時間〜約１６時間、約４時間〜約２４時間、約４時間〜約２２時間、約４時間〜約２０時間、約４時間〜約１８時間、約４時間〜約１６時間、約４時間〜約１４時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約４８時間、約６時間〜約３６時間、約６時間〜約２４時間、約６時間〜約２０時間、約６時間〜約１８時間、約６時間〜約１６時間、約６時間〜約１４時間、約６時間〜約１２時間、または約６時間〜約１０時間の期間にわたって、対象に疼痛緩和がもたらされる。
【０１０１】
別の態様では、ポリオルトエステル、トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒、およびポリオルトエステルが、単相を形成する形で混和性である極性非プロトン性溶媒、ならびにその単相に分散または可溶化した１つまたは複数の治療活性のある薬剤から構成された送達系が提供される。一実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤は、１〜７個の間の炭素原子をそれぞれ独立に含む３つの脂肪酸基を含み、これは、本明細書で「短鎖」トリグリセリドとも呼ばれる。別の実施形態では、送達系は、ジカルボン酸をさらに含む。
【０１０２】
一実施形態では、活性薬剤は、約１日間〜８週間、約１日間〜７週間、約１日間〜６週間、約１日間〜５週間、約１日間〜４週間、約１日間〜３週間、約１日間〜２週間、約１週間〜８週間、約１週間〜６週間、約１週間〜４週間、約１日間〜７日間、約１日間〜６日間、約１日間〜５日間、約１時間〜２４時間、約２時間〜１８時間、約３時間〜１６時間、約４時間〜２４時間、約４時間〜２２時間、約４時間〜２０時間、約４時間〜１８時間、約４時間〜１６時間、約４時間〜１４時間、約４時間〜１２時間、約６時間〜４８時間、約６時間〜３６時間、約６時間〜２４時間、約６時間〜２０時間、約６時間〜１８時間、約６時間〜１６時間、約６時間〜１４時間、約６時間〜１２時間、または約６時間〜１０時間の範囲の期間にわたって、送達系から放出される。
【０１０３】
一実施形態では、送達系は、粘度計を使用して３７℃で粘度を測定される場合、約１０，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有し、粘度計を使用して３７℃で粘度を測定される場合約５，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有し、または粘度計を使用して３７℃で粘度を測定される場合、約２，５００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。別の実施形態では、送達系は、コーンおよびプレート粘度計を使用して３７℃で測定される場合、約２５００ｍＰａ・ｓ〜１０，０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。
【０１０４】
一実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤は、グリセリントリアセテート（トリアセチン、１，２，３−トリアセトキシプロパン、またはグリセロールトリアセテートとも呼ばれる）である。
【０１０５】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、室温で水中２５重量％超の溶媒の水溶度を有する有機溶媒である。
【０１０６】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、約２デバイ（Ｄ）超の双極子モーメントを有する。
【０１０７】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、アミド、エーテル、ケトン、およびスルホキシドからなる群から選択されるクラスである。
【０１０８】
別の実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群から選択されるスルホキシドである。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、およびジメチルアセトアミドからなる群から選択されるアミドである。
【０１１０】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランから選択されるエーテルである。
【０１１１】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、アセトンおよびメチルエチルケトンからなる群から選択されるケトンである。
【０１１２】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、エステル−カプロラクトンおよびブチロラクトンからなる群から選択されるラクトンである。
【０１１３】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、アルコールのエステルであるプロピレンカーボネート（４−メチル−１，３−ジオロラン−２−オン）である。
【０１１４】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである。
【０１１５】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）である。
【０１１６】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。
【０１１７】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【０１１８】
一実施形態では、ジカルボン酸は、マレイン酸である。
【０１１９】
一実施形態では、治療活性のある薬剤は、制吐薬である。
【０１２０】
一実施形態では、治療活性のある薬剤は、グラニセトロンである。
【０１２１】
一実施形態では、治療活性のある薬剤は、麻酔薬である。別の実施形態では、麻酔薬は、アミド型局所麻酔薬である。さらに別の実施形態では、麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、およびロピバカインからなる群から選択される。
【０１２２】
一実施形態では、治療活性のある薬剤は、ロピバカインまたはブピバカインである。
【０１２３】
一実施形態では、麻酔薬を含む組成物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エノール酸ＮＳＡＩＤである。さらに別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムからなる群から選択される。
【０１２４】
一実施形態では、治療活性のある薬剤は、オピオイドである。別の実施形態では、治療活性のある薬剤は、ブプレノルフィンである。
【０１２５】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、本明細書に記載される以下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによって表されるポリオルトエステルから選択される。
【０１２６】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉに示される構造によって表されるポリオルトエステルである。
【化１】
2019526601.tif 000002
式中、Ｒ＊は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、ｎは、繰返し単位の数であり、５〜４００の範囲の整数であり、各部分単位のＡは、Ｒ１またはＲ３である。
【０１２７】
一実施形態では、Ｒ＊は、エチルである。
【０１２８】
一実施形態では、Ａは、Ｒ１に相当し、Ｒ１は、
【化２】
2019526601.tif 000003
であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、約１〜２０の範囲の整数であり、各Ｒ５は、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、
【化３】
2019526601.tif 000004
であり、ｓは、０〜１０の整数であり、ｔは、２〜３０の整数であり、Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。さらに別の実施形態では、Ｒ１部分単位は、α−ヒドロキシ酸含有部分単位である。別の実施形態では、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、独立に、水素、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキルである。
【０１２９】
一実施形態では、Ａは、Ｒ３に相当し、Ｒ３は、
【化４】
2019526601.tif 000005
であり、ｘは、１〜１００の範囲の整数である。別の実施形態では、ｘは、０、１、２、３、４、および５から選択され、ｙは、２〜３０の範囲の整数であり、Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【０１３０】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、Ａが、Ｒ１またはＲ３であり、Ｒ１が、
【化５】
2019526601.tif 000006
であり、ｐおよびｑが、それぞれ独立に、任意の繰返し単位の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され、ｐの平均数またはｐおよびｑの合計（ｐ＋ｑ）の平均数が、約１〜７の間であり、ｘおよびｓが、それぞれ独立に、０〜１０の範囲の整数であり、ｔおよびｙが、それぞれ独立に、２〜３０の範囲の整数である、ポリオルトエステルである。別の実施形態では、ｐおよびｑの合計は、Ｒ１の任意の繰返し単位の１、２、３、４、５、６または７である。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【０１３１】
一実施形態では、Ａは、Ｒ１またはＲ３であり、Ｒ１は、
【化６】
2019526601.tif 000007
であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、Ｒ１の任意の繰返し単位の約１〜２０、約１〜１５、または約１〜１０の範囲の整数であり、ｐの平均数またはｐおよびｑの合計（すなわち、ｐ＋ｑ）の平均数は、約１〜７の間である。別の実施形態では、ｘおよびｓは、それぞれ独立に、０〜約７または１〜約５の範囲である。さらに別の実施形態では、ｔおよびｙは、それぞれ独立に、２〜１０の範囲である。
【０１３２】
一実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【０１３３】
一実施形態では、ｓおよびｘは、それぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される。別の実施形態では、ｓは、２である。さらに別の実施形態では、ｘは、２である。
【０１３４】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、３，９−ジエチル−３，９−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイルおよびＡ
【化７】
2019526601.tif 000008
の交互残基を含み、Ａは、前述の通りである。
【０１３５】
送達系のポリオルトエステルに関する特定の一実施形態では、ポリオルトエステルは、約２，５００ダルトン〜１０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。
【０１３６】
送達系に関する一実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉに示される構造によって表され、送達系の約６５〜７５重量パーセント、６０〜７０重量パーセント、５０〜７０重量パーセント、４０〜７０重量パーセント、５０〜６５重量パーセント、または５５〜６５重量パーセントの範囲の量である。別の実施形態では、式Ｉとして示される構造によって表されるポリオルトエステルは、送達系の約４０重量パーセント、４５重量パーセント、５０重量パーセント、５５重量パーセント、６０重量パーセント、６５重量パーセント、または７０重量パーセントの量である。
【０１３７】
送達系に関する一実施形態では、送達系は、トリグリセリド粘度低下剤および非プロトン性溶媒をさらに含む。別の実施形態では、送達系は、ジカルボン酸をさらに含む。
【０１３８】
送達系に関する一実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤は、送達系の約１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜３５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜４０ｗｔ％、２５ｗｔ％〜３５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜４０ｗｔ％、１５ｗｔ％〜３０ｗｔ％、または２０ｗｔ％〜２５ｗｔ％、または約１５ｗｔ％、１６ｗｔ％、１７ｗｔ％、１８ｗｔ％、１９ｗｔ％、２０ｗｔ％、２１ｗｔ％、２２ｗｔ％、２３ｗｔ％、２４ｗｔ％、２５ｗｔ％、２７ｗｔ％、２８ｗｔ％、２９ｗｔ％、３０ｗｔ％、３１ｗｔ％、３２ｗｔ％、３３ｗｔ％、３４ｗｔ％、３５ｗｔ％、３６ｗｔ％、３７ｗｔ％、３８ｗｔ％、３９ｗｔ％または４０ｗｔ％の範囲の量で存在する。
【０１３９】
送達系に関する一実施形態では、非プロトン性溶媒は、送達系の約１ｗｔ％〜４０ｗｔ％、５ｗｔ％〜４０ｗｔ％、５ｗｔ％〜３５ｗｔ％、５ｗｔ％〜３０ｗｔ％、５ｗｔ％〜２５ｗｔ％、５ｗｔ％〜１５ｗｔ％、１０ｗｔ％〜２０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜１５ｗｔ％、１５ｗｔ％〜２５ｗｔ％、５ｗｔ％〜２０ｗｔ％、５ｗｔ％〜１５ｗｔ％、５ｗｔ％〜１２ｗｔ％、６ｗｔ％〜１２ｗｔ％、または約２ｗｔ％、３ｗｔ％、４ｗｔ％、５ｗｔ％、６ｗｔ％、７ｗｔ％、８ｗｔ％、９ｗｔ％、１０ｗｔ％、１１ｗｔ％、１２ｗｔ％、１３ｗｔ％、１４ｗｔ％、１５ｗｔ％、１６ｗｔ％、１７ｗｔ％、１８ｗｔ％、１９ｗｔ％、２０ｗｔ％  ２１ｗｔ％、２２ｗｔ％、２３ｗｔ％、２４ｗｔ％、２５ｗｔ％、２６ｗｔ％、２７ｗｔ％、２８ｗｔ％、２９ｗｔ％、３０ｗｔ％、３１ｗｔ％、３２ｗｔ％、３３ｗｔ％、３４ｗｔ％、３５ｗｔ％、３６ｗｔ％、３７ｗｔ％、３８ｗｔ％、３９ｗｔ％、または４０ｗｔ％の範囲の量で存在する。
【０１４０】
送達系に関する一実施形態では、ジカルボン酸は、送達系の約０．０１０〜０．５００重量パーセント、０．０２０〜０．４００重量パーセント、０．０３０〜０．３００重量パーセント、０．０４０〜０．２００重量パーセント、０．０４０〜０．１５０重量パーセント、０．０５〜０．１５０重量パーセント、０．０２０〜０．０８０重量パーセント、０．０３０〜０．０７０重量パーセント、０．０４０〜０．０６０重量パーセント、０．１００〜０．２００重量パーセント、０．１２５〜０．１７５重量パーセント、または０．１４０〜０．１６０重量パーセントの範囲の量で存在する。送達系に関する別の実施形態では、ジカルボン酸は、約０．０１ｗｔ％〜０．６ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．０５ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜０．６ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．１５ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜０．１５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％、０．０２ｗｔ％、０．０３ｗｔ％、０．０４ｗｔ％、０．０５０ｗｔ％、０．０６０ｗｔ％、０．０７０ｗｔ％、０．０８０ｗｔ％、０．０９０ｗｔ％、０．１００ｗｔ％、０．１２５ｗｔ％、０．１５０ｗｔ％、０．１７５ｗｔ％、０．２ｗｔ％、０．３ｗｔ％、０．４ｗｔ％、０．５ｗｔ％、または０．６ｗｔ％の範囲の量で存在する。
【０１４１】
送達系に関する一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、送達系の約０．１〜８重量パーセント、１〜７重量パーセント、１〜６重量パーセント、１〜５重量パーセント、または１〜４重量パーセント、１〜３重量パーセント、１．５〜３．５重量パーセント、１．５〜３．０重量パーセント、２〜３重量パーセント、２．１〜２．９重量パーセント、２．２〜２．８重量パーセント、２．３〜２．７重量パーセント、２．４〜２．６重量パーセント、または２．２５〜２．７５重量パーセントの範囲の量で存在する。アミド型局所麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインから選択され得る。好ましい実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカインまたはロピバカインである。この実施形態の送達系は、ＮＳＡＩＤ、好ましくはメロキシカムをさらに含み、メロキシカムは、送達系の約０．００５ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．００５ｗｔ％〜０．７５ｗｔ％、０．００５ｗｔ％〜０．５ｗｔ％、０．００５ｗｔ％〜０．２５ｗｔ％、０．００５ｗｔ％〜０．１２５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．７５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．２５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．１２５ｗｔ％、０．０２０ｗｔ％〜０．１００ｗｔ％、０．０３０ｗｔ％〜０．１００ｗｔ％、０．０４０ｗｔ％〜０．１００ｗｔ％、０．０５０ｗｔ％〜０．０９０ｗｔ％、０．０６０ｗｔ％〜０．０８０ｗｔ％、０．０７０ｗｔ％〜０．０８０ｗｔ％、０．０５０ｗｔ％〜０．０９０ｗｔ％、０．０６０ｗｔ％〜０．０８０ｗｔ％、０．０７０ｗｔ％〜０．０８０ｗｔ％の範囲の量で存在する。この実施形態では、送達系におけるアミド型局所麻酔薬：メロキシカムの比は、約１０：１〜５０：１、１５：１〜４５：１、２０：１〜４０：１もしくは３０：１〜３５：１の範囲であるか、または約１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：３、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１もしくは５０：１である。
【０１４２】
送達系に関する一実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉとして示される構造によって、本明細書で提供される、それと関係する変数の組合せおよび集合の任意の１つまたは複数に従って表され、活性薬剤は、送達系の約１〜５重量パーセントの範囲の量のグラニセトロンであり、非プロトン性溶媒は、送達系の約５〜３５重量パーセントの範囲の量のＤＭＳＯまたはＮＭＰであり、トリグリセリド粘度低下剤は、送達系の約１０〜３０重量パーセントの範囲の量のトリアセチンである。
【０１４３】
特定の実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒および極性非プロトン性溶媒は、組み合わせた量が送達系の約１５〜５０重量パーセントの範囲であり、治療剤は、送達系の約３〜３０重量パーセントの範囲の量である。好ましい実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒および極性非プロトン性溶媒は、組み合わせた量が送達系の約３０〜５０重量パーセントの範囲であり、治療剤は、組み合わせた量が送達系の２．０〜３．０重量パーセントである。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉとして示される構造によって、本明細書で提供される、それと関係する変数の組合せおよび集合の任意の１つまたは複数に従って表され、活性薬剤は、送達系の約３〜３０重量パーセントの範囲の量のロピバカインまたはブピバカインを含み、トリグリセリド粘度低下剤は、送達系の約１０〜５０重量パーセントの範囲の量のトリアセチンであり、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選択され、送達系の約５〜３０重量パーセントの範囲の量である。好ましい実施形態では、活性薬剤は、送達系の約２〜５重量パーセントの範囲の量のロピバカインまたはブピバカインを含み、トリグリセリド粘度低下剤は、送達系の約２０〜５０重量パーセントの範囲の量のトリアセチン（riacetin）であり、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選択され、送達系の約５〜１０重量パーセントの範囲の量である。
【０１４５】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉとして示される構造によって表され、活性薬剤は、組成物の約１〜５重量パーセントの範囲の量のグラニセトロンであり、溶媒は、組成物の約１０〜３５重量パーセントの範囲の量のＤＭＳＯである。
【０１４６】
別の態様では、治療活性のある薬剤を投与する方法が提供される。この方法は、針から、ポリオルトエステル、トリグリセリド粘度低下剤、およびポリオルトエステルが、単相を形成する形で混和性である非プロトン性溶媒、ならびにその単相に分散または可溶化した治療活性のある薬剤を含む、本明細書に記載される送達系または組成物を分注することを含み、溶媒は、所定の放出プロファイルに従って組成物から活性薬剤を制御放出するように選択され、活性薬剤は、約１日間〜８週間、１日間〜７週間、１日間〜６週間、１日間〜５週間、１日間〜４週間、１日間〜３週間、１日間〜２週間、１週間〜８週間、１週間〜６週間、１週間〜４週間、１日間〜７日間、１日間〜６日間、１日間〜５日間、１時間〜２４時間、２時間〜１８時間、３時間〜１６時間、４時間〜２４時間、４時間〜２２時間、４時間〜２０時間、４時間〜１８時間、４時間〜１６時間、４時間〜１４時間、４時間〜１２時間、６時間〜４８時間、６時間〜３６時間、６時間〜２４時間、６時間〜２０時間、６時間〜１８時間、６時間〜１６時間、６時間〜１４時間、６時間〜１２時間、または６時間〜１０時間の範囲の期間にわたって、送達系または組成物から放出される。
【０１４７】
別の態様では、ポリオルトエステルから構成され、トリグリセリド粘度低下剤、およびポリオルトエステルが、単相を形成する形で混和性である非プロトン性溶媒、ならびにその単相に分散または可溶化した治療活性のある薬剤を含む送達系組成物を、それを必要とする患者に針から分注することを含む処置方法であって、トリグリセリド粘度低下剤および非プロトン性溶媒が、所定の放出プロファイルに従って組成物から活性薬剤を制御放出するように選択され、活性薬剤が、約１日間〜８週間、１日間〜７週間、１日間〜６週間、１日間〜５週間、１日間〜４週間、１日間〜３週間、１日間〜２週間、１週間〜８週間、１週間〜６週間、１週間〜４週間、１日間〜７日間、１日間〜６日間、１日間〜５日間、１時間〜２４時間、２時間〜１８時間、３時間〜１６時間、４時間〜２４時間、４時間〜２２時間、４時間〜２０時間、４時間〜１８時間、４時間〜１６時間、４時間〜１４時間、４時間〜１２時間、６時間〜４８時間、６時間〜３６時間、６時間〜２４時間、６時間〜２０時間、６時間〜１８時間、６時間〜１６時間、６時間〜１４時間、６時間〜１２時間または６時間〜１０時間の範囲の期間にわたって送達系または組成物から放出される、方法が提供される。一実施形態では、送達系は、神経周囲注射として投与される。さらなる実施形態では、神経周囲注射は、神経ブロックである。
【０１４８】
特定の実施形態では、送達系は、有痛状態を処置することを必要とする対象の有痛状態を処置するために、神経ブロックとして投与される。
【０１４９】
さらなる特定の実施形態では、送達系は、術後疼痛の処置を必要とする対象における術後疼痛の処置のために、術前投与などの有痛状態の予防的処置としての神経ブロックとして投与される。
【０１５０】
一実施形態では、対象に鎮痛をもたらす方法であって、前述の実施形態のいずれか１つによる組成物を投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、この方法は、術後鎮痛をもたらす。
【０１５１】
組成物、または関係する方法もしくは系の前述の実施形態のそれぞれに関して、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬を対象とした各実施形態は、ＮＳＡＩＤのそれぞれおよびすべての実施形態に適用されることを意味し、送達ビヒクルの各実施形態は、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬、およびエノール酸ＮＳＡＩＤなどの組合せの各実施形態に適用されることを意味する。
【０１５２】
本発明の系、組成物および方法のさらなる実施形態は、以下の説明、図、実施例、および特許請求の範囲から明らかとなろう。先の説明および以下の説明から理解され得る通り、本明細書に記載されるそれぞれの特色およびすべての特色、ならびにこのような特色の２つまたはそれよりも多いそれぞれの組合せおよびすべての組合せは、本開示の範囲に含まれ、ただし、このような組合せに含まれる特色は、互いに矛盾しないものとする。さらに、任意の特色または特色の組合せは、本発明の任意の実施形態から具体的に除外され得る。本発明のさらなる態様および利点は、特に、添付の実施例および図と併せて考慮される場合、以下の説明および特許請求の範囲に記載される。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｂは、１５ｗｔ％のブピバカイン／３ｗｔ％のメロキシカム（黒四角、組成物番号８０２６−０４−０３）、１０ｗｔ％のブピバカイン／０．７５ｗｔ％のメロキシカム（白丸、組成物番号８０２６−０４−０４）、および５ｗｔ％のブピバカイン／０．３８ｗｔ％のメロキシカム（白三角、組成物番号８０２６−０４−０５）の濃度の、ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびにブピバカインおよびメロキシカムから構成された例示的な組成物をヒツジにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図１Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図１Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｂは、１５ｗｔ％のブピバカイン／３ｗｔ％のメロキシカム（黒四角、組成物番号８０２６−０４−０３）、１０ｗｔ％のブピバカイン／０．７５ｗｔ％のメロキシカム（白丸、組成物番号８０２６−０４−０４）、および５ｗｔ％のブピバカイン／０．３８ｗｔ％のメロキシカム（白三角、組成物番号８０２６−０４−０５）の濃度の、ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびにブピバカインおよびメロキシカムから構成された例示的な組成物をヒツジにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図１Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図１Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【０１５４】
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｂは、ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびに５ｗｔ％のブピバカインおよび０．１５ｗｔ％のメロキシカムから構成された組成物（番号８０２６−０４−０７）をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図２Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図２Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｂは、ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびに５ｗｔ％のブピバカインおよび０．１５ｗｔ％のメロキシカムから構成された組成物（番号８０２６−０４−０７）をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図２Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図２Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【０１５５】
【図３】図３は、ポリオルトエステル送達ビヒクル、および（ｉ）注射（縦破線入り）もしくは滴下注入（縦線入り）によって投与される１５ｗｔ％のブピバカイン、または（ｉｉ）注射（横線入り）もしくは滴下注入（網目模様入り）によって投与される５ｗｔ％のロピバカインから構成された組成物をブタにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時および日）関数としての退く力（グラム力）の棒グラフであり、点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群の応答を表す。
【０１５６】
【図４】図４は、ポリオルトエステル送達ビヒクル、および（ｉ）５ｗｔ％のロピバカインと０．６％のマレイン酸（横線入り）、（ｉｉ）５ｗｔ％のロピバカインと０．２％のマレイン酸（網目模様入り）、（ｉｉｉ）１５ｗｔ％のブピバカインおよび７．５ｗｔ％のジクロフェナク（縦破線入り）、または（ｉｖ）１５ｗｔ％のブピバカインおよび３．５ｗｔ％のメロキシカム（縦線入り）から構成された組成物を、皮下注射によってブタの創傷切開部にｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時および日）関数としての退く力（グラム力）の棒グラフであり、点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群の応答を表す。
【０１５７】
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｂは、ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびに５ｗｔ％のブピバカインと０．０８ｗｔ％のメロキシカム（縦破線入り）、５ｗｔ％のブピバカインと０．１９ｗｔ％のメロキシカム（縦線入り）、および５ｗｔ％のブピバカインと０．３ｗｔ％のメロキシカム（横線入り）の組合せから構成された組成物を、皮下注射によってブタの創傷切開部にｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時および日）関数としての退く力（グラム力）の棒グラフであり、１つの組成物は、ポリオルトエステル送達ビヒクルおよび０．１５ｗｔ％のメロキシカム単独（点々入り）から構成され（図５Ａ）、他の組成物は、ポリオルトエステル送達ビヒクルおよび５ｗｔ％のロピバカインと０．３８ｗｔ％のメロキシカムの組合せ（網目模様入り）、または５ｗｔ％のロピバカイン単独（模様なし、白棒）から構成される（図５Ｂ）。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｂは、ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびに５ｗｔ％のブピバカインと０．０８ｗｔ％のメロキシカム（縦破線入り）、５ｗｔ％のブピバカインと０．１９ｗｔ％のメロキシカム（縦線入り）、および５ｗｔ％のブピバカインと０．３ｗｔ％のメロキシカム（横線入り）の組合せから構成された組成物を、皮下注射によってブタの創傷切開部にｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時および日）関数としての退く力（グラム力）の棒グラフであり、１つの組成物は、ポリオルトエステル送達ビヒクルおよび０．１５ｗｔ％のメロキシカム単独（点々入り）から構成され（図５Ａ）、他の組成物は、ポリオルトエステル送達ビヒクルおよび５ｗｔ％のロピバカインと０．３８ｗｔ％のメロキシカムの組合せ（網目模様入り）、または５ｗｔ％のロピバカイン単独（模様なし、白棒）から構成される（図５Ｂ）。
【０１５８】
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｂは、ブピバカインおよびメロキシカムと共にトリアセチンを含む（白丸）またはトリアセチンを含まない（三角）、ポリオルトエステル送達ビヒクルから構成された例示的な組成物をｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図６Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図６Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｂは、ブピバカインおよびメロキシカムと共にトリアセチンを含む（白丸）またはトリアセチンを含まない（三角）、ポリオルトエステル送達ビヒクルから構成された例示的な組成物をｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図６Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図６Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【０１５９】
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｂは、３０ｗｔ％のトリアセチン（白丸、組成物番号８０２６−１０−０５）または３５ｗｔ％のトリアセチン（三角、組成物番号８０２６−１０−０３）を含むポリオルトエステル送達ビヒクル中、ブピバカインおよびメロキシカムから構成された例示的な組成物をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図７Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図７Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｂは、３０ｗｔ％のトリアセチン（白丸、組成物番号８０２６−１０−０５）または３５ｗｔ％のトリアセチン（三角、組成物番号８０２６−１０−０３）を含むポリオルトエステル送達ビヒクル中、ブピバカインおよびメロキシカムから構成された例示的な組成物をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図７Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図７Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【０１６０】
【図８】図８は、ポリオルトエステル送達ビヒクル、２．５ｗｔ％のブピバカイン単独（群４、８０２６−１３−０１、縦破線入り）、または２．５ｗｔ％のブピバカイン、０．０１７５ｗｔ％のメロキシカムおよび０．１５％のマレイン酸（群３、８０２６−１０−０１、縦線入り）、または０．１０ｗｔ％のマレイン酸（群５、８０２６−０−０２、横線入り）、または０．５ｗｔ％のブピバカインの緩衝液（模様なし、白棒、群２）から構成された組成物をブタにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時および日）関数としての退く力（グラム力）の棒グラフであり、点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群の応答を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１６１】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば１つの「ポリマー」への言及は、単一のポリマー、および２つまたはそれよりも多い同じまたは異なるポリマーを含み、１つの「添加剤」への言及は、単一の添加剤、および２つまたはそれよりも多い同じまたは異なる添加剤を含むなどである。
【０１６２】
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値、およびその記載される範囲において記載されるまたは介在する他の任意の値は、本開示に包含されることが企図される。例えば、１０〜２０重量パーセント（ｗｔ％）の範囲が記載される場合、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、および１９ｗｔ％、ならびに１０ｗｔ％またはそれよりも高い値から約２０ｗｔ％までの範囲の値、および２０ｗｔ％またはそれよりも低い値から約１０ｗｔ％までの範囲の値も明確に開示されることが企図される。
【０１６３】
「生体内分解性」、「生侵食性」および「生分解性」は、本明細書で交換可能に使用され、生存生物の作用、中でも注目すべきは生理的ｐＨおよび温度を含めた生物学的環境の作用によって、ポリマーが分解、解体または消化されることを指す。一例として、ポリオルトエステルの生侵食のための主な機序は、ポリオルトエステルの単位間および単位内の連結の加水分解である。
【０１６４】
ポリオルトエステルなどの「加水分解を受けやすいポリマー」は、水分子との反応によって分解、解体または消化され得るポリマーを指す。このようなポリマーは、そのポリマーに加水分解性基を含有する。加水分解を受けやすいポリマーの例として、本明細書に記載されるポリマー、ならびに参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，０７９，０３８号、第４，０９３，７０９号、第４，１３１，６４８号、第４，１３８，３４４号、第４，１８０，６４６号、第４，３０４，７６７号、第４，９５７，９９８号、第４，９４６，９３１号、第５，９６８，５４３号、第６，６１３，３３５号、および第８，２５２，３０４号、ならびに米国特許出願第２００７／０２６５３２９号に記載されるポリマーを挙げることができるが、それらに限定されない。
【０１６５】
ポリオルトエステルなどのポリマーの文脈における「分子量」は、分子ふるいクロマトグラフィー、光散乱技術、または速度によって典型的に決定される、ポリマーの名目上の平均分子量を指す。分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表すことができる。別段指定されない限り、本明細書における分子量へのあらゆる言及は、重量平均分子量を指す。数平均および重量平均の分子量の決定は、共に、ゲル浸透クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技術を使用して測定することができる。数平均分子量を決定するための束一的特性（例えば、凝固点降下、沸点上昇、または浸透圧）の測定、または重量平均分子量を決定するための光散乱技術、超遠心分離法もしくは粘度測定法の使用などの、分子量の値を測定するための他の方法を使用することもできる。本発明のポリマーは、典型的に多分散性であり（すなわち、ポリマーの数平均分子量および重量平均分子量は、等しくない）、約３．０未満、約２．７５未満、約２．２５未満、約１．５未満、および約１．０３未満などの低い多分散性の値を有する。
【０１６６】
「半固体」は、中程度の応力下で流動性である材料の機械物理状態を示す。より具体的には、半固体材料は、一般に、３７℃で約１，０００〜３，０００，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度、特に３７℃で約１，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓの間の粘度を有する。
【０１６７】
「活性薬剤」または「活性成分」は、有益なまたは有用な結果をもたらす任意の化合物または化合物の混合物を指す。一般に、「活性薬剤」または「薬物」は、生物活性を有しており、治療目的で適合または使用される任意の有機または無機化合物または物質を指す。本明細書で使用される場合、本明細書における薬物への言及、ならびに他の化合物への言及は、適用できる場合には、本明細書に記載される化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの異性体、塩、溶媒和物、ならびに多形、特定の結晶形、ならびにラセミ混合物および純粋な異性体を含めた、薬学的に許容されるその形態のいずれかの化合物を含むことを意味する。活性薬剤は、ビヒクル、担体、賦形剤、滑沢剤、結合剤および他の製剤化助剤などの構成成分、ならびに被包性またはそれ以外で保護性を有する構成成分とは区別可能である。活性薬剤の例は、製薬、農業または化粧用の薬剤である。
【０１６８】
活性薬剤の例は、製薬、農業または化粧用の薬剤である。適切な医薬品には、局所的もしくは病巣内適用（例えば、擦過皮膚、裂創、穿刺創などへの適用、ならびに手術創または切開部への適用を含む）によって、または皮下、皮内、筋肉内、眼内もしくは関節内注射などの注射によって対象に投与することができる、局所作用または全身作用性の薬学的に活性な薬剤が含まれる。適切な医薬品には、多糖類、ＤＮＡおよび他のポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗原、抗体、ワクチン、ビタミン、酵素、タンパク質、自然に生じるまたは生体工学処置の物質など、抗感染症薬（抗生物質、抗ウイルス薬、殺菌薬、疥癬虫殺虫薬またはシラミ駆除薬を含む）、消毒薬（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸マフェニド、塩化メチルベンゼトニウム、ニトロフラゾン、ニトロメルゾールなど）、ステロイド（例えば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、アドレノコルチコイドなど）、オピオイド（例えば、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、オキシモルホンおよびペンタゾシン）、治療用ポリペプチド（例えば、インスリン、エリスロポエチン、形態形成タンパク質、例えば骨形態形成タンパク質など）、鎮痛薬および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤など）、抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジンおよびチオリダジンを含めたフェノチアジン；クロルプロチキセンを含めたチオキサンテンなど）、抗血管新生剤（例えば、コンブレスタチン（combresiatin）、コントルトロスタチン（contortrostatin）、抗ＶＥＧＦなど）、抗不安剤（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、オキサゼパムを含めたベンゾジアゼピン、およびバルビツレート）、抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、アモキサピン、トラニルシプロミン、フェネルジンなどを含めた三環系抗うつ薬およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む）、刺激薬（例えば、メチルフェニデート、ドキサプラム、ニケタミドなど）、麻薬（例えば、ブプレノルフィン、モルヒネ、メペリジン、コデインなど）、鎮痛解熱薬および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど）、局所麻酔薬（例えば、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬、例えば、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ロピバカインなど）、避妊剤、化学療法剤および抗悪性腫瘍剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど）、心血管治療薬および降圧剤（例えば、プロカインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトプロロール、プラゾシン、フェントラミン、トリメタファン、カプトプリル、エナラプリルなど）、肺障害の治療薬、抗てんかん剤（例えば、フェニロイン（phenyloin）、エトトインなど）、抗発汗薬、角質軟化（keratoplastic）剤、色素沈着剤または皮膚軟化薬、制吐剤（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、パロノセトロンなど）が含まれる。本願の組成物は、他の局所作用性の活性薬剤、例えば収斂薬、制汗薬、刺激薬、発赤薬、発疱薬、硬化薬、腐蝕薬、腐食薬、角質溶解剤、日焼け止め薬、ならびに脱色剤および鎮痒剤を含めた様々な皮膚科用薬に適用することもできる。「活性薬剤」という用語は、殺生物薬、例えば殺菌薬、殺有害生物薬および除草薬、植物成長促進剤または阻害剤、防腐剤、殺菌消毒薬、空気浄化薬、ならびに栄養素をさらに含む。活性薬剤のプロドラッグおよび薬学的に許容される塩は、本願の範囲内に含まれる。
【０１６９】
「小分子」は、約９００ダルトン未満の分子量を有する分子、典型的に薬物である。
【０１７０】
「アミド型」という用語は、本明細書で使用される場合、アミド−もしくはアミノ−アニリド型または「−カイン」クラスの局所麻酔性アミド（anestheticamide）、例えばブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカインなどを指す。このクラスの分子は、アミノ官能基ならびにアニリド基、例えばフェニル置換アニリンのアミノ窒素から形成されたアミド基を含有する。これらの分子は、一般に弱塩基であり、約５．８〜約６．４の範囲のｐＫｂ値を有する。
【０１７１】
「エノール酸ＮＳＡＩＤ」は、本明細書で使用される場合、オキシカムクラスの非ステロイド系抗炎症薬物、例えばメロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム（ピロキシカムのプロドラッグ）、ロルノキシカムなどを指す。このクラスの分子は、酸性エノール官能基を含有する。
【０１７２】
「薬学的に許容される塩」は、著しく有害な中毒学的作用を患者に引き起こさない塩の形成に適した少なくとも１つの基を有する薬物の塩形態を示す。薬学的に許容される塩には、薬物における官能基（複数可）の性質に応じて、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、または酸性アミノ酸との反応によって調製された塩が含まれる。薬学的に許容される適切な塩には、例えば、塩基性薬物の溶液を、その塩基性薬物の薬学的に許容される塩形態を形成することができる酸、例えば塩酸、ヨード酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸などの溶液と混合することによって形成され得る、酸付加塩が含まれる。塩基性薬物に典型的なアニオンには、それがプロトン化形態である場合、塩化物、硫酸塩、臭化物、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩が含まれる。薬学的に許容される適切な塩形態は、例えば、Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection  and  Use、Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA、２００２年;  P.  H.  StahlおよびC.  G.  Wermuth編に見出される。
【０１７３】
本明細書で言及される場合、「有機酸」は、一般に約３００ダルトン未満の分子量を有する少なくとも１つのカルボン酸基を有する有機分子である。有機酸は、２つまたはそれよりも多いカルボン酸基、例えば、２つ、３つ、または４つのカルボン酸基を有することができる。有機酸は、脂肪族または芳香族であってよく、ヒドロキシル、エステルなどのさらなる非塩基性置換基を必要に応じて含有することができる。脂肪族有機酸は、１つまたは複数の不飽和要素、例えば二重結合または三重結合を含有することもできる。例示的な有機酸として、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、安息香酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸などが挙げられる。
【０１７４】
「ポリオルトエステルと適合性がある」は、ポリオルトエステルの特性の特定の一態様では、ポリオルトエステルと混合されると単相を形成し、ポリオルトエステルにいかなる化学変化も引き起こさない添加剤の特性を指す。
【０１７５】
「治療有効量」は、疾患の処置のためにヒトまたは動物に投与される場合、その疾患または状態に処置を行うのに十分な量を意味する。
【０１７６】
疾患または状態を「処置する」またはその「処置」には、疾患または状態に罹患しやすい可能性があるが、その疾患または状態を経験していないか、またはその症状を示していないヒトまたは動物において、疾患または状態が生じるのを防止すること（予防的処置）、疾患または状態を阻害すること（その発症の緩徐または抑止）、疾患または状態の症状または副作用からの緩和をもたらすこと（軽減処置を含む）、および疾患または状態を緩和すること（疾患の退行を引き起こす）が含まれる。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、「相乗的」は、組合せと関係して使用される場合、所与のレベルの鎮痛または疼痛緩和を達成するために、アミド型局所麻酔薬またはＮＳＡＩＤが単独で投与される場合に必要とされるはずの量よりも少量の鎮痛剤（アミド型局所麻酔薬）を用いることを可能にし、一部の実施形態では、より少量のＮＳＡＩＤを用いることも可能にする組合せを指す。相乗的組合せは、所与のレベルの鎮痛または疼痛緩和をもたらすために、アミド型局所麻酔薬またはＮＳＡＩＤが単独で投与される場合よりも少量のアミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤを単回投与で投与することを可能にし、それによって、組合せによる相加的鎮痛効果を上回る効果をもたらすことができる。ある場合には、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤのより少量とは、鎮痛をもたらす量未満であり、ここで組合せの構成成分の一方または両方は、通常は鎮痛効果または疼痛緩和効果をもたらさないとみなされる投与量で投与される。
【０１７８】
あるいは、「相乗的」という用語は、組合せと関係して使用される場合、アミド型局所麻酔薬またはＮＳＡＩＤのいずれかが単独で投与される場合に観測される期間を上回って、鎮痛効果または疼痛緩和効果の期間または度合いを延長する組合せを指す。この場合、アミド型局所麻酔薬および／またはＮＳＡＩＤの量は、鎮痛をもたらすために単回投与で通常提供される量と同じであってよく、それによって、投与頻度を抑えて、所与の用量のアミド型局所麻酔薬またはＮＳＡＩＤによって達成可能なはずの鎮痛または疼痛緩和よりも大きい鎮痛または疼痛緩和をもたらすことができるので、複数回投与の鎮痛治療または疼痛緩和治療過程にわたって投与されるアミド型またはアニリド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤをより少量に抑えることができる。
【０１７９】
「必要に応じての」または「必要に応じて」とは、後述される状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、したがって、その説明は、その状況が生じる場合および生じない場合を含む。
【０１８０】
ある特定の特色または実体に関する「実質的に」という用語は、その特色または実体に関して、著しい度合いであるか、またはほぼ完全である（すなわち８５％またはそれを上回る度合いまで）ことを意味する。
【０１８１】
特に所与の量に関する「約」という用語は、プラスまたはマイナス５％、１０％、１５％または２０％の偏差を包含することを意味する。
【０１８２】
さらなる定義は、以下の節に見出すこともできる。
ＩＩ．組成物および使用方法
【０１８３】
術後疼痛を管理するために使用される現在利用可能な局所麻酔製剤は、一般に、２４時間後には、特に十分機能するというわけではなく、すなわち短時間作用の性質である。術後疼痛を処置するための局所麻酔薬としての、ブピバカインまたはロピバカイン（遊離塩基形態）などのアミド型麻酔薬の半固体組成物と、ポリオルトエステルの形態のモデル送達ビヒクルとの併用の研究では、組成物の一部は、手術部位への適用直後には有効であったが（適用後、約５時間までの期間にわたって、またはさらには最初の２４時間程度にわたって）、術後の数日を考慮すると、それらの有効性が低下したことが観測された。より具体的には、送達ビヒクルに唯一の活性薬剤としてブピバカインまたはロピバカインを含む組成物は、一般に、短時間（例えば、適用後、約１〜５時間程度）におけるそれらの有効性と比較して、術後、約１〜３日間の期間にわたって有効性が著しく低下した（図３を参照されたい）。しかし、ブピバカインまたはロピバカインだけを含有する対応する組成物の血漿濃度は、同じ期間にわたって相対的に一定の血漿濃度を示したが、このことは、薬物放出が相対的に一定であることを示している（図１Ａを参照されたい）。出願人らは、アミド局所麻酔薬から構成された、より有効な長時間作用性の組成物をもたらすやり方を研究していたところ、組成物へのＮＳＡＩＤ、例えばエノール酸ＮＳＡＩＤの組込みが、得られる組成物の薬力を変えるのに極めて有効であったことを発見した。得られる組成物について、適用後、約５時間〜２４時間に有効性のわずかな低下も観測されたが（図４および図４および５Ａ〜５Ｂを参照されたい）、興味深いことに、その組成物の有効性は、単独の活性薬剤としてのアミド型局所麻酔薬から構成された組成物によって達成された有効性を上回っており、したがって、投与後、約１日間または約２日間〜約５日間または６日間までの期間、必要に応じてそれよりも長期間にわたる疼痛緩和（すなわち、有効性）は、投与後最初の５時間にもたらされた疼痛緩和と類似していた。この驚くべき有利な効果は、メロキシカムを含む組成物について観測されたが、同じアミド型局所麻酔薬および７．５ｗｔ％の異なる化学クラスのＮＳＡＩＤ、ヘテロアリール酢酸、ジクロフェナクを含む組成物については、有効性の類似の回復は観測されなかった（図４を参照されたい）。さらに、送達ビヒクル中アミド型局所麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤから構成された組成物によって再び戻り、もたらされた、投与後、約２日間〜少なくとも約５日間の有効性の度合いは、エノール酸ＮＳＡＩＤだけを製剤に添加することによって予想される結果を上回っていた。すなわち、アミド型局所麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤは、相加的ではなく相乗的に作用する。例えば、以下に論じられる図４に提供される結果を参照されたい。
【０１８４】
したがって、一実施形態では、出願人らは、アミド型局所麻酔薬および送達ビヒクルを含む組成物にエノール酸ＮＳＡＩＤを添加することが、（ｉ）短時間作用性の麻酔製剤を、少なくとも約３〜５日間の期間にわたって持続的な疼痛緩和をもたらすのに有効な製剤に改変し、（ｉｉ）薬物の単なる相加効果に基づいて予想される度合いを上回る疼痛緩和度、すなわち相乗効果をもたらし、（ｉｉｉ）他の有益な特色を有するものの中でも、投与後少なくとも約５日間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のアミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤの両方をもたらすのに有効であることを発見した。
【０１８５】
したがって、本明細書に記載される系および組成物は、一般に、アミド型局所麻酔薬、エノール酸ＮＳＡＩＤおよび送達ビヒクルを含む。長時間作用性の組成物および系は、例えば疼痛、例えば術後疼痛の処置のために、例えば、薬物送達系として、または医学的もしくは外科的デバイスとして使用することができる。組成物の構成成分は、例えば以下の実施例１〜８に記載されている。
【０１８６】
別の実施形態では、出願人らは、ポリオルトエステル送達ビヒクルおよび活性薬剤を含む組成物においてトリグリセリド溶媒を使用すると、トリグリセリド溶媒を含まない組成物の粘度と比較して、組成物からの活性薬剤（複数可）の放出動態を変えず、または活性薬剤（複数可）の薬物動態プロファイルを変えずに、トリグリセリド溶媒を含まない類似の組成物と比較して、組成物の粘度が実質的に低下することを発見した。組成物の粘度の低下は、室温における針送達による投与が容易になるという点で著しい臨床上の利点をもたらす。これらの予想されない知見を示す例示的な組成物は、例えば以下の実施例９〜１５に記載されている。
１．鎮痛のための組成物
【０１８７】
一態様では、アミド型局所麻酔薬、エノール酸非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）および送達ビヒクルを含む組成物が提供される。この節では、組成物の構成成分のそれぞれを記載する。
アミド型局所麻酔薬
【０１８８】
組成物は、アミド型の局所麻酔薬を含む。このクラスに属する局所麻酔薬には、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ロピバカインなどが含まれる。これらの化合物は、５．８〜６．４の範囲のｐＫｂ値を有するアルカリ−アミドである。すなわち薬物は、プロトン化可能な第三級アミン官能基を含有する。例えば、ロピバカイン、リドカイン、およびブピバカインのｐＫａ値は、それぞれ８．１、７．７および８．１である。アミド型薬物は、それらの中性、塩基性形態で、もしくはそれらの対応する酸付加塩のいずれかとして、または両方の形態の混合物として、組成物で提供される。
【０１８９】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、その遊離塩基形態で組成物に添加される。アミド型麻酔薬は、ラセミ混合物として、すなわち等量のＲおよびＳエナンチオマーを含有するものとして提供することができ、または単一のエナンチオマーとして提供することができ、または一方のエナンチオマーが過剰に存在する、エナンチオマーの不均等な混合物として提供することができる。
【０１９０】
特定の一実施形態では、組成物は、局所麻酔薬としてブピバカインを含む。さらなる実施形態では、組成物は、活性薬剤としてロピバカインを含む。
【０１９１】
さらに１つまたは複数のさらなる実施形態では、組成物は、例えばレボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインなどの、前述のアミド型局所麻酔薬の任意の１つまたは複数を含む。さらに別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインからなる群から選択される。
【０１９２】
組成物はまた、アミド型局所麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤ（下記）に加えて、１つまたは複数のさらなる生物活性薬剤を含むことができる。
【０１９３】
アミド型局所麻酔薬は、本明細書で提供される通り、組成物に溶解または分散している。組成物におけるアミド型局所麻酔薬の濃度は、約０．１ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、０．２５ｗｔ％〜０．７５ｗｔ％、０．２５ｗｔ％〜２．５ｗｔ％、０．２５ｗｔ％〜３．５ｗｔ％、０．２５ｗｔ％〜５ｗｔ％、１．５ｗｔ％〜５ｗｔ％、１．５ｗｔ％〜３．５ｗｔ％、１．５ｗｔ％〜３．０ｗｔ％、２ｗｔ％〜３ｗｔ％、２．１ｗｔ％〜２．９ｗｔ％、２．２ｗｔ％〜２．８ｗｔ％、２．３ｗｔ％〜２．７ｗｔ％、２．４ｗｔ％〜２．６ｗｔ％、２．２５ｗｔ％〜２．７５ｗｔ％、１ｗｔ％〜３０ｗｔ％、１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜２０ｗｔ％、１ｗｔ％〜５ｗｔ％、２ｗｔ％〜５ｗｔ％、２ｗｔ％〜４ｗｔ％、２ｗｔ％〜３ｗｔ％、１０ｗｔ％〜１５ｗｔ％、または１５ｗｔ％〜２０ｗｔ％で変わることができ、約０．２５ｗｔ％、０．５ｗｔ％、０．７５１ｗｔ％、１．１ｗｔ％、１．２ｗｔ％、１．３ｗｔ％、１．４ｗｔ％、１．５ｗｔ％、１．６ｗｔ％、１．７ｗｔ％、１．８ｗｔ％、１．９ｗｔ％、２ｗｔ％、２．１ｗｔ％、２．２ｗｔ％、２．３ｗｔ％、２．４ｗｔ％、２．５ｗｔ％、２．６ｗｔ％、２．７ｗｔ％、２．８ｗｔ％、２．９ｗｔ％、３ｗｔ％、３．１ｗｔ％、３．２ｗｔ％、３．３ｗｔ％、３．４ｗｔ％、３．５ｗｔ％、３．６ｗｔ％、３．７ｗｔ％、３．８ｗｔ％、３．９ｗｔ％、４ｗｔ％、４．１ｗｔ％、４．２ｗｔ％、４．３ｗｔ％、４．４ｗｔ％、４．５ｗｔ％、４．６ｗｔ％、４．７ｗｔ％、４．８ｗｔ％、４．９ｗｔ％、５ｗｔ％、５ｗｔ％、５．１ｗｔ％、５．２ｗｔ％、５．３ｗｔ％、５．４ｗｔ％、５．５ｗｔ％、５．６ｗｔ％、５．７ｗｔ％、５．８ｗｔ％、５．９ｗｔ％、６ｗｔ％、６．１ｗｔ％、６．２ｗｔ％、６．３ｗｔ％、６．４ｗｔ％、６．５ｗｔ％、６．６ｗｔ％、６．７ｗｔ％、６．８ｗｔ％、６．９ｗｔ％、７ｗｔ％、７．１ｗｔ％、７．２ｗｔ％、７．３ｗｔ％、７．４ｗｔ％、７．５ｗｔ％、７．６ｗｔ％、７．７ｗｔ％、７．８ｗｔ％、７．９ｗｔ％、８ｗｔ％、８．１ｗｔ％、８．２ｗｔ％、８．３ｗｔ％、８．４ｗｔ％、８．５ｗｔ％、８．６ｗｔ％、８．７ｗｔ％、８．８ｗｔ％、８．９ｗｔ％、９ｗｔ％、９．１ｗｔ％、９．２ｗｔ％、９．３ｗｔ％、９．４ｗｔ％、９．５ｗｔ％、９．６ｗｔ％、９．７ｗｔ％、９．８ｗｔ％、９．９ｗｔ％、１０ｗｔ％、１１ｗｔ％、１１．１ｗｔ％、１１．２ｗｔ％、１１．３ｗｔ％、１１．４ｗｔ％、１１．５ｗｔ％、１１．６ｗｔ％、１１．７ｗｔ％、１１．８ｗｔ％、１１．９ｗｔ％、１２ｗｔ％、１２．１ｗｔ％、１２．２ｗｔ％、１２．３ｗｔ％、１２．４ｗｔ％、１２．５ｗｔ％、１２．６ｗｔ％、１２．７ｗｔ％、１２．８ｗｔ％、１２．９ｗｔ％、１３ｗｔ％、１３．１ｗｔ％、１３．２ｗｔ％、１３．３ｗｔ％、１３．４ｗｔ％、１３．５ｗｔ％、１３．６ｗｔ％、１３．７ｗｔ％、１３．８ｗｔ％、１３．９ｗｔ％、１４ｗｔ％、１４．１ｗｔ％、１４．２ｗｔ％、１４．３ｗｔ％、１４．４ｗｔ％、１４．５ｗｔ％、１４．６ｗｔ％、１４．７ｗｔ％、１４．８ｗｔ％、１４．９ｗｔ％、１５ｗｔ％、１５ｗｔ％、１５．１ｗｔ％、１５．２ｗｔ％、１５．３ｗｔ％、１５．４ｗｔ％、５．５ｗｔ％、１５．６ｗｔ％、１５．７ｗｔ％、１５．８ｗｔ％、１５．９ｗｔ％、１６ｗｔ％、１６．１ｗｔ％、１６．２ｗｔ％、１６．３ｗｔ％、１６．４ｗｔ％、１６．５ｗｔ％、１６．６ｗｔ％、１６．７ｗｔ％、１６．８ｗｔ％、１６．９ｗｔ％、１７ｗｔ％、１７．１ｗｔ％、１７．２ｗｔ％、１７．３ｗｔ％、１７．４ｗｔ％、１７．５ｗｔ％、１７．６ｗｔ％、１７．７ｗｔ％、１７．８ｗｔ％、１７．９ｗｔ％、１８ｗｔ％、１８．１ｗｔ％、１８．２ｗｔ％、１８．３ｗｔ％、１８．４ｗｔ％、１８．５ｗｔ％、１８．６ｗｔ％、１８．７ｗｔ％、１８．８ｗｔ％、１８．９ｗｔ％、１９ｗｔ％、１９．１ｗｔ％、１９．２ｗｔ％、１９．３ｗｔ％、１９．４ｗｔ％、１９．５ｗｔ％、１９．６ｗｔ％、１９．７ｗｔ％、１９．８ｗｔ％、１９．９ｗｔ％、２０ｗｔ％、２１ｗｔ％、２２ｗｔ％、２３ｗｔ％、２４ｗｔ％、２５ｗｔ％、２６ｗｔ％、２７ｗｔ％、２８ｗｔ％、２９ｗｔ％および３０ｗｔ％であってよい。
【０１９４】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、組成物中に約０．０１ｗｔ％〜約７．５ｗｔ％の間で存在する。別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、組成物中に約０．１ｗｔ％〜約７．５ｗｔ％の間、または約０．１ｗｔ％〜約５．５ｗｔ％の間、または約０．２５ｗｔ％〜約５．２ｗｔ％の間、または約０．２５ｗｔ％〜約５．０ｗｔ％の間で存在する。
エノール酸非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）
【０１９５】
一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬物）をさらに含む。組成物における使用に企図されるＮＳＡＩＤには、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、エノール酸誘導体およびフェナム酸誘導体が含まれる。これらのクラスの代表的なＮＳＡＩＤとして、以下の酢酸型ＮＳＡＩＤ：ジフルニサル、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナクおよびナブメトン、以下のプロピオン酸型ＮＳＡＩＤ：イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびロキソプロフェン、フェナム酸型ＮＳＡＩＤ：メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸およびトルフェナム酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９６】
一実施形態では、組成物におけるＮＳＡＩＤは、エノール酸型ＮＳＡＩＤである。本明細書に記載される通り、組成物へのエノール酸ＮＳＡＩＤの組込みは、エノール酸ＮＳＡＩＤを含まない組成物の短時間作用の性質とは対照的に、得られる組成物の薬力プロファイルを変え、それによって、一般に適用後、約１日間〜少なくとも約５日間にわたって疼痛緩和をもたらすのに有効な組成物を提供するのに有効である。組成物のさらなる特色は、本明細書の他所に記載される。
【０１９７】
組成物に含まれるＮＳＡＩＤ、すなわちエノール酸ＮＳＡＩＤは、ほとんどのＮＳＡＩＤが含んでいるようなカルボン酸官能基を含んでいないが、ケト−エノール互変異性を受け得るビニル性カルボン酸が存在することに起因して、弱酸性の性質である。本発明の組成物に含まれるのに適した代表的なエノール酸ＮＳＡＩＤとして、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムが挙げられる。特定の実施形態では、エノール酸ＮＳＡＩＤは、メロキシカムである。特に特定の一つの組成物は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む。さらに別の特定の組成物は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む。
【０１９８】
理論に拘泥するものではないが、エノール酸ＮＳＡＩＤの組込みは、典型的な術式の結果として生じる炎症を低減するのに有効であり、それによってアミド型麻酔薬は、有効な局所麻酔をもたらすことができると考えられる。より具体的には、例えば術後患者において炎症をしばしば伴う組織のｐＨのわずかな低下は、アミノ−アミド型麻酔薬が、約５時間程度経過した後に有効な疼痛緩和をもたらすことができなくなる原因になり得ると考えられる。局所麻酔薬は、炎症応答の遅延時間に起因して、術後に著しく短時間で疼痛緩和をもたらすことができる。しかし炎症が、アミド型局所麻酔薬がその望ましい薬理学的効果を発揮するのを妨げる（すなわちこれは、麻酔薬が標的神経に送達される能力を妨害することによる）のに十分な度合いに標的組織のｐＨを低下させるのに有効な度合いまで生じると、組成物は、有効な疼痛緩和をもたらす能力の有効性が著しく低下すると考えられる。したがって、ＮＳＡＩＤを含まない組成物で観測された短時間効果は、厳密には組成物が局所麻酔薬を放出できないことに起因するものではなく、むしろ、放出された局所麻酔薬がその所期の薬理学的効果を発揮できないことに起因すると考えられる。興味深いことに、すべてのＮＳＡＩＤが、局所投与されるアミド型麻酔薬の効果を増強するのに有効であるわけではないと思われる。実施例７に記載される通り、送達ビヒクルとしてのポリオルトエステル、ならびにブピバカインおよび７．５ｗｔ％のジクロフェナク（プロトンを供与するカルボン酸基を有する）を含む例示的な組成物は、適用後、約１日またはそれ以降は、その短時間有効性を取り戻すことができず、適用後、約５時間までのその初期の短時間有効性と比較すると、適用後１〜５日間の時間枠にわたって、かなり少ない疼痛緩和しかもたらさなかった。このことは、ブピバカイン−メロキシカム組成物とは明らかに対照的である。
【０１９９】
アミド型局所麻酔薬は、実務者が疼痛を管理するか、または疼痛緩和をもたらすのに適した用量を決定することを可能にし得る、明確なＰＫ／ＰＤプロファイルを有していないことが、一般に認められている。前述の通り、麻酔薬の投与後のある期間にわたる血中のアミド型局所麻酔薬レベルと、疼痛の低減との間のいかなる相関も得られていないことは、炎症、または創傷もしくは切開領域のｐＨの低下に起因し得ると考えられる。実施例１６に示される通り、メロキシカムおよびアミド型局所麻酔薬の両方を含む組成物を対象に併用投与すると、メロキシカムを含まない場合の相関よりもかなり近いＰＫ／ＰＤプロファイルがもたらされ、この場合、治療有効性（疼痛の低減）は、対象の血中の局所麻酔薬の濃度に相関する。換言すれば、アミド型局所麻酔薬、例えばブピバカインまたはロピバカインおよびＮＳＡＩＤ、例えばメロキシカムを含む、本明細書に記載される組成物を投与すると、アミド型局所麻酔薬（例えば、ブピバカイン）の濃度が疼痛の低減に比例する、血漿プロファイルがもたらされる。実施例１６に提示されているデータは、ＮＳＡＩＤ（例えば、メロキシカム）の存在によって、ブピバカインまたはロピバカインなどの麻酔薬と併用投与されると相乗的治療活性が実際にもたらされるだけでなく、メロキシカムの併用投与によって、疼痛スコアの変化に追随する投与後の経時的血漿プロファイルがもたらされることを示唆している。したがって、一部の実施形態では、対象の疼痛を管理するか、または疼痛緩和をもたらす方法が提供され、ここで本明細書に記載される通り、アミド型局所麻酔薬をメロキシカムなどのＮＳＡＩＤと共に含む組成物を投与すると、疼痛スコアに正比例する麻酔薬の血漿レベルがもたらされる。疼痛スコアは、例えば、実施例８に記載されるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験によって、または対象の疼痛を評定するためにＰａｉｎ  Ｎｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＰＮＲＳ）もしくはＰａｉｎ  Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）を使用して対象に質問することによって測定することができる。一部の実施形態では、この方法は、本明細書に記載される通り、アミド型局所麻酔薬およびメロキシカムを含む組成物を投与することを含み、ここで疼痛スコアの低下は、投与時に始まり、投与後、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間継続する期間にわたって、投与後、約１時間、３時間、６時間、１２時間または２４時間目に始まり、投与後、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目に終了する期間にわたって、麻酔薬の血漿濃度の増大に対して正比例し続ける。
【０２００】
エノール酸ＮＳＡＩＤは、本明細書に提供される通り、組成物に溶解または分散している。組成物中のメロキシカムなどのエノール酸ＮＳＡＩＤの濃度は、約０．０１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜３ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．７５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．２５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜０．１２５ｗｔ％、０．０２ｗｔ％〜０．１ｗｔ％、０．０３ｗｔ％〜０．１ｗｔ％、０．０４ｗｔ％〜０．１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜０．０９ｗｔ％、０．０６ｗｔ％〜０．０８ｗｔ％、０．０７ｗｔ％〜０．０８ｗｔ％、０．０７ｗｔ％〜０．０８ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜３ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜１ｗｔ％で変わることができ、０．０１ｗｔ％、０．０１１ｗｔ％、０．０１２ｗｔ％、０．０１３ｗｔ％、０．０１４ｗｔ％、０．０１５ｗｔ％、０．０１６ｗｔ％、０．０１７ｗｔ％、０．０１８ｗｔ％、０．０１９ｗｔ％、０．０２ｗｔ％、０．０２１ｗｔ％、０．０２２ｗｔ％、０．０２３ｗｔ％、０．０２４ｗｔ％、０．０２５ｗｔ％、０．０２６ｗｔ％、０．０２７ｗｔ％、０．０２８ｗｔ％、０．０２９ｗｔ％、０．０３０ｗｔ％、０．０３１ｗｔ％、０．０３２ｗｔ％、０．０３３ｗｔ％、０．０３４ｗｔ％、０．０３５ｗｔ％、０．０３６ｗｔ％、０．０３７ｗｔ％、０．０３８ｗｔ％、０．０３９ｗｔ％、０．０４０ｗｔ％、０．０４１ｗｔ％、０．０４２ｗｔ％、０．０４３ｗｔ％、０．０４４ｗｔ％、０．０４５ｗｔ％、０．０４６ｗｔ％、０．０４７ｗｔ％、０．０４８ｗｔ％、０．０４９ｗｔ％、０．０５ｗｔ％、０．０５１ｗｔ％、０．０５２ｗｔ％、０．０５３ｗｔ％、０．０５４ｗｔ％、０．０５５ｗｔ％、０．０５６ｗｔ％、０．０５７ｗｔ％、０．０５８ｗｔ％、０．０５９ｗｔ％、０．０６ｗｔ％、０．０６１ｗｔ％、０．０６２ｗｔ％、０．０６３ｗｔ％、０．０６４ｗｔ％、０．０６５ｗｔ％、０．０６６ｗｔ％、０．０６７ｗｔ％、０．０６８ｗｔ％、０．０６９ｗｔ％、０．０７ｗｔ％、０．０７１ｗｔ％、０．０７２ｗｔ％、０．０７３ｗｔ％、０．０７４ｗｔ％、０．０７５ｗｔ％、０．０７６ｗｔ％、０．０７７ｗｔ％、０．０７８ｗｔ％、０．０７９ｗｔ％、０．０８ｗｔ％、０．０８１ｗｔ％、０．０８２ｗｔ％、０．０８３ｗｔ％、０．０８４ｗｔ％、０．０８５ｗｔ％、０．０８６ｗｔ％、０．０８７ｗｔ％、０．０８８ｗｔ％、０．０８９ｗｔ％、０．０９ｗｔ％、０．０９１ｗｔ％、０．０９２ｗｔ％、０．０９３ｗｔ％、０．０９４ｗｔ％、０．０９５ｗｔ％、０．０９６ｗｔ％、０．０９７ｗｔ％、０．０９８ｗｔ％、０．０９９ｗｔ％、０．１ｗｔ％、０．１１ｗｔ％、０．１２ｗｔ％、０．１３ｗｔ％、０．１４ｗｔ％、０．１５ｗｔ％、０．１６ｗｔ％、０．１７ｗｔ％、０．１８ｗｔ％、０．１９ｗｔ％、０．２ｗｔ％、０．２１ｗｔ％、０．２２ｗｔ％、０．２３ｗｔ％、０．２４ｗｔ％、０．２５ｗｔ％、０．２６ｗｔ％、０．２７ｗｔ％、０．２８ｗｔ％、０．２９ｗｔ％、０．３０ｗｔ％、０．３１ｗｔ％、０．３２ｗｔ％、０．３３ｗｔ％、０．３４ｗｔ％、０．３５ｗｔ％、０．３６ｗｔ％、０．３７ｗｔ％、０．３８ｗｔ％、０．３９ｗｔ％、０．４０ｗｔ％、０．４１ｗｔ％、０．４２ｗｔ％、０．４３ｗｔ％、０．４４ｗｔ％、０．４５ｗｔ％、０．４６ｗｔ％、０．４７ｗｔ％、０．４８ｗｔ％、０．４９ｗｔ％、０．５ｗｔ％、０．５．１ｗｔ％、０．５２ｗｔ％、０．５３ｗｔ％、０．５４ｗｔ％、０．５５ｗｔ％、０．５６ｗｔ％、０．５７ｗｔ％、０．５８ｗｔ％、０．５９ｗｔ％、０．６ｗｔ％、０．６１ｗｔ％、０．６２ｗｔ％、０．６３ｗｔ％、０．６４ｗｔ％、０．６５ｗｔ％、０．６６ｗｔ％、０．６７ｗｔ％、０．６８ｗｔ％、０．６９ｗｔ％、０．７ｗｔ％、０．７１ｗｔ％、０．７２ｗｔ％、０．７３ｗｔ％、０．７４ｗｔ％、０．７５ｗｔ％、０．７６ｗｔ％、０．７７ｗｔ％、０．７８ｗｔ％、０．７９ｗｔ％、０．８ｗｔ％、０．８１ｗｔ％、０．８２ｗｔ％、０．８３ｗｔ％、０．８４ｗｔ％、０．８５ｗｔ％、０．８６ｗｔ％、０．８７ｗｔ％、０．８８ｗｔ％、０．８９ｗｔ％、０．９ｗｔ％、０．９１ｗｔ％、０．９２ｗｔ％、０．９３ｗｔ％、０．９４ｗｔ％、０．９５ｗｔ％、０．９６ｗｔ％、０．９７ｗｔ％、０．９８ｗｔ％、０．９９ｗｔ％、１．０ｗｔ％、１．０１ｗｔ％、１．０２ｗｔ％、１．０３ｗｔ％、１．０４ｗｔ％、１．０５ｗｔ％、１．０６ｗｔ％、１．０７ｗｔ％、１．０８ｗｔ％、１．０９ｗｔ％、１．１ｗｔ％、１．１１ｗｔ％、１．１２ｗｔ％、１．１３ｗｔ％、１．１４ｗｔ％、１．１５ｗｔ％、１．１６ｗｔ％、１．１７ｗｔ％、１．１８ｗｔ％、１．１９ｗｔ％、１．２ｗｔ％、１．２１ｗｔ％、１．２２ｗｔ％、１．２３ｗｔ％、１．２４ｗｔ％、１．２５ｗｔ％、１．２６ｗｔ％、１．２７ｗｔ％、１．２８ｗｔ％、１．２９ｗｔ％、１．３０ｗｔ％、１．３１ｗｔ％、１．３２ｗｔ％、１．３３ｗｔ％、１．３４ｗｔ％、１．３５ｗｔ％、１．３６ｗｔ％、１．３７ｗｔ％、１．３８ｗｔ％、１．３９ｗｔ％、１．４０ｗｔ％、１．４１ｗｔ％、１．４２ｗｔ％、１．４３ｗｔ％、１．４４ｗｔ％、１．４５ｗｔ％、１．４６ｗｔ％、１．４７ｗｔ％、１．４８ｗｔ％、１．４９ｗｔ％、１．５ｗｔ％、１．５．１ｗｔ％、１．５２ｗｔ％、１．５３ｗｔ％、１．５４ｗｔ％、１．５５ｗｔ％、１．５６ｗｔ％、１．５７ｗｔ％、１．５８ｗｔ％、１．５９ｗｔ％、１．６ｗｔ％、１．６１ｗｔ％、１．６２ｗｔ％、１．６３ｗｔ％、１．６４ｗｔ％、１．６５ｗｔ％、１．６６ｗｔ％、１．６７ｗｔ％、１．６８ｗｔ％、１．６９ｗｔ％、１．７ｗｔ％、１．７１ｗｔ％、１．７２ｗｔ％、１．７３ｗｔ％、１．７４ｗｔ％、１．７５ｗｔ％、１．７６ｗｔ％、１．７７ｗｔ％、１．７８ｗｔ％、１．７９ｗｔ％、１．８ｗｔ％、１．８１ｗｔ％、１．８２ｗｔ％、１．８３ｗｔ％、１．８４ｗｔ％、１．８５ｗｔ％、１．８６ｗｔ％、１．８７ｗｔ％、１．８８ｗｔ％、１．８９ｗｔ％、１．９ｗｔ％、１．９１ｗｔ％、１．９２ｗｔ％、１．９３ｗｔ％、１．９４ｗｔ％、１．９５ｗｔ％、１．９６ｗｔ％、１．９７ｗｔ％、１．９８ｗｔ％、１．９９ｗｔ％、２．００ｗｔ％、２．０１ｗｔ％、２．０２ｗｔ％、２．０３ｗｔ％、２．０４ｗｔ％、２．０５ｗｔ％、２．０６ｗｔ％、２．０７ｗｔ％、２．０８ｗｔ％、２．０９ｗｔ％、２．１ｗｔ％、２．１１ｗｔ％、２．１２ｗｔ％、２．１３ｗｔ％、２．１４ｗｔ％、２．１５ｗｔ％、２．１６ｗｔ％、２．１７ｗｔ％、２．１８ｗｔ％、２．１９ｗｔ％、２．２０ｗｔ％、２．２１ｗｔ％、２．２２ｗｔ％、２．２３ｗｔ％、２．２４ｗｔ％、２．２５ｗｔ％、２．２６ｗｔ％、２．２７ｗｔ％、２．２８ｗｔ％、２．２９ｗｔ％、２．３０ｗｔ％、２．３１ｗｔ％、２．３２ｗｔ％、２．３３ｗｔ％、２．３４ｗｔ％、２．３５ｗｔ％、２．３６ｗｔ％、２．３７ｗｔ％、２．３８ｗｔ％、２．３９ｗｔ％、２．４０ｗｔ％、２．４１ｗｔ％、２．４２ｗｔ％、２．４３ｗｔ％、２．４４ｗｔ％、２．４５ｗｔ％、２．４６ｗｔ％、２．４７ｗｔ％、２．４８ｗｔ％、２．４９ｗｔ％、２．５ｗｔ％、２．５．１ｗｔ％、２．５２ｗｔ％、２．５３ｗｔ％、２．５４ｗｔ％、２．５５ｗｔ％、２．５６ｗｔ％、２．５７ｗｔ％、２．５８ｗｔ％、２．５９ｗｔ％、２．６ｗｔ％、２．６１ｗｔ％、２．６２ｗｔ％、２．６３ｗｔ％、２．６４ｗｔ％、２．６５ｗｔ％、２．６６ｗｔ％、２．６７ｗｔ％、２．６８ｗｔ％、２．６９ｗｔ％、２．７ｗｔ％、２．７１ｗｔ％、２．７２ｗｔ％、２．７３ｗｔ％、２．７４ｗｔ％、２．７５ｗｔ％、２．７６ｗｔ％、２．７７ｗｔ％、２．７８ｗｔ％、２．７９ｗｔ％、２．８ｗｔ％、２．８１ｗｔ％、２．８２ｗｔ％、２．８３ｗｔ％、２．８４ｗｔ％、２．８５ｗｔ％、２．８６ｗｔ％、２．８７ｗｔ％、２．８８ｗｔ％、２．８９ｗｔ％、２．９ｗｔ％、２．９１ｗｔ％、２．９２ｗｔ％、２．９３ｗｔ％、２．９４ｗｔ％、２．９５ｗｔ％、２．９６ｗｔ％、２．９７ｗｔ％、２．９８ｗｔ％、２．９９ｗｔ％、３．０ｗｔ％、３．０１ｗｔ％、３．０２ｗｔ％、３．０３ｗｔ％、３．０４ｗｔ％、３．０５ｗｔ％、３．０６ｗｔ％、３．０７ｗｔ％、３．０８ｗｔ％、３．０９ｗｔ％、３．１ｗｔ％、３．１１ｗｔ％、３．１２ｗｔ％、３．１３ｗｔ％、３．１４ｗｔ％、３．１５ｗｔ％、３．１６ｗｔ％、３．１７ｗｔ％、３．１８ｗｔ％、３．１９ｗｔ％、３．２０ｗｔ％、３．２１ｗｔ％、３．２２ｗｔ％、３．２３ｗｔ％、３．２４ｗｔ％、３．２５ｗｔ％、３．２６ｗｔ％、３．２７ｗｔ％、３．２８ｗｔ％、３．２９ｗｔ％、３．３０ｗｔ％、３．３１ｗｔ％、３．３２ｗｔ％、３．３３ｗｔ％、３．３４ｗｔ％、３．３５ｗｔ％、３．３６ｗｔ％、３．３７ｗｔ％、３．３８ｗｔ％、３．３９ｗｔ％、３．４０ｗｔ％、３．４１ｗｔ％、３．４２ｗｔ％、３．４３ｗｔ％、３．４４ｗｔ％、３．４５ｗｔ％、３．４６ｗｔ％、３．４７ｗｔ％、３．４８ｗｔ％、３．４９ｗｔ％、３．５ｗｔ％、３．５．１ｗｔ％、３．５２ｗｔ％、３．５３ｗｔ％、３．５４ｗｔ％、３．５５ｗｔ％、３．５６ｗｔ％、３．５７ｗｔ％、３．５８ｗｔ％、３．５９ｗｔ％、３．６ｗｔ％、３．６１ｗｔ％、３．６２ｗｔ％、３．６３ｗｔ％、３．６４ｗｔ％、３．６５ｗｔ％、３．６６ｗｔ％、３．６７ｗｔ％、３．６８ｗｔ％、３．６９ｗｔ％、３．７ｗｔ％、３．７１ｗｔ％、３．７２ｗｔ％、３．７３ｗｔ％、３．７４ｗｔ％、３．７５ｗｔ％、３．７６ｗｔ％、３．７７ｗｔ％、３．７８ｗｔ％、３．７９ｗｔ％、３．８ｗｔ％、３．８１ｗｔ％、３．８２ｗｔ％、３．８３ｗｔ％、３．８４ｗｔ％、３．８５ｗｔ％、３．８６ｗｔ％、３．８７ｗｔ％、３．８８ｗｔ％、３．８９ｗｔ％、３．９ｗｔ％、３．９１ｗｔ％、３．９２ｗｔ％、３．９３ｗｔ％、３．９４ｗｔ％、３．９５ｗｔ％、３．９６ｗｔ％、３．９７ｗｔ％、３．９８ｗｔ％、３．９９ｗｔ％、４．０ｗｔ％、４．２５ｗｔ％、４．５ｗｔ％、４．７５ｗｔ％、５．０ｗｔ％、５．２５ｗｔ％、５．５ｗｔ％、５．７５ｗｔ％、６．０ｗｔ％、６．２５ｗｔ％、６．５ｗｔ％、６．７５ｗｔ％、７．０ｗｔ％、７．２５ｗｔ％、７．５ｗｔ％、７．７５ｗｔ％、８．０ｗｔ％、８．２５ｗｔ％、８．５ｗｔ％、８．７５ｗｔ％、９．０ｗｔ％、９．２５ｗｔ％、９．５ｗｔ％、９．７５ｗｔ％、または１０．０ｗｔ％であってよい。
【０２０１】
一実施形態では、組成物は、組成物の約０．０１ｗｔ％を超え、組成物の約０．０２５ｗｔ％を超え、約０．０５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％を超え、もしくは約０．２５ｗｔ％を超える、または約０．０１〜１０ｗｔ％の間、または約０．０１〜７．５ｗｔ％の間、または約０．０１〜５．０ｗｔ％の間、または約０．０１〜３．５ｗｔ％の間の量のエノール酸ＮＳＡＩＤを含む。
アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤの組合せ
【０２０２】
一実施形態では、組成物は、アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤを含み、ここでアミド型麻酔薬：ＮＳＡＩＤの比は、約１０：１〜６０：１、１０：１〜５０：１、２０：１〜６０：１、２０：１〜５０：１、２０：１〜４０：１、２０：１〜３５：１、２５：１〜３５：１、２５：１〜４０：１、２５：１〜４５：１、２５：１〜５０：１、２５：１〜５５：１、２５：１〜６０：１、３０：１〜６０：１、３０：１〜５５：１、３０：１〜５０：１、３０：１〜４５：１、３０：１〜４０：１、３０：１〜３５：１の範囲であり、約１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、または６０：１であってよい。特定の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカインであり、ＮＳＡＩＤは、メロキシカムである。代替の特定の実施形態では、アミド型局所麻酔薬は、ロピバカインであり、ＮＳＡＩＤは、メロキシカムである。
例示的な送達ビヒクル
【０２０３】
組成物は、送達ビヒクルをさらに含む。一実施形態では、送達ビヒクルは、徐放ビヒクルであり、例示的なビヒクルとして、ポリマー製剤、リポソーム、マイクロスフェア、埋込式デバイスまたは非ポリマー製剤が挙げられる。ここで、これらのビヒクルの例を記載する。
リポソーム
【０２０４】
リポソームは、球状二重層で配置された脂質から構成された小胞である。リポソームは、通常、小さい単層小胞（ＳＵＶ）、大きい単層小胞（ＬＵＶ）、多重層小胞（ＭＬＶ）または多小胞リポソーム（ＭＶＬ）と分類される。定義によると、ＳＵＶおよびＬＵＶは、１つの二重層だけを有しているが、ＭＬＶは、多数の同心二重層を含有する（例えば、Stryer、Biochemistry、第２版、W.H.  Freeman  &  Co.、２１３頁（１９８１年）を参照されたい）。ＭＶＬは、最初、Kimら（Biochim、Biophys.  Acta、７２８巻：３３９〜３４８頁、１９８３年）によって報告され、粒子１つ当たり複数の非同心水性チャンバを含有している（それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１３２，７６６号および第８，１８２，８３５号を参照されたい）。
【０２０５】
本発明の組成物において使用するのに適したリポソームには、小胞を形成する脂質から主に構成されたリポソームが含まれる。小胞を形成する脂質は、リン脂質によって例示される通り、水中で二重層小胞を自発的に形成することができる。リポソームはまた、脂質二重層、例えばコレステロールに組み込まれた他の脂質と、内部と接触している疎水性部分、二重層膜の疎水性領域、および二重層膜の外部極性表面に向かって配向した頭部部分を含むことができる。
【０２０６】
小胞を形成する脂質は、２つの炭化水素鎖、典型的にアシル鎖、および極性または非極性いずれかの頭部を有することができる。ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、およびスフィンゴミエリンなどのリン脂質を含めた、小胞を形成する様々な合成脂質および小胞を形成する自然に生じる脂質が存在し、その２つの炭化水素鎖は、典型的に、炭素原子約１４〜２２個の間の長さであり、様々な不飽和度を有する。そのアシル鎖が様々な飽和度を有する前述の脂質およびリン脂質は、商業的に得ることができ、または公開されている方法に従って調製することができる。他の適切な脂質には、糖脂質およびコレステロールなどのステロールが含まれる。
【０２０７】
一実施形態では、小胞を形成する脂質は、特定される度合いの流動性または強剛性を達成し、血清中のリポソームの安定性を制御し、リポソームに封入された薬剤の放出速度を制御するように選択される。リポソームは、様々な技術によって調製することができる（例えば、Szoka,  F.,  Jr.ら、Ann.  Rev.  Biophys.  Bioeng.  ９巻：４６７頁（１９８０年）、米国特許第５，６３１，０１８号を参照されたい）。ミセルおよびエマルションなどの、リポソーム以外の脂質ベースの送達ビヒクルが企図されることも理解されよう。
【０２０８】
一実施形態では、アミド型局所麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤは、リポソームの水性空間またはリポソームの脂質層に封入される。
マイクロスフェア／微粒子／マイクロカプセル
【０２０９】
別の実施形態では、送達ビヒクルは、マイクロスフェア、微粒子またはマイクロカプセルである。活性薬剤が組み込まれる相互接続した細孔を有する球形ポリマーマトリックスの形態のマイクロスフェアは、例えば米国特許第４，８１８，５４２号に記載されている。活性薬剤が組み込まれるか、または会合する１つまたは複数のポリマーから構成された微粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏ使用に適したポリ（ビニルピロリドン）およびポリ（アクリルアミド）などの生分解性または非生分解性ポリマーから作製され得る。マイクロスフェアまたは微粒子は、その場でデポーを形成する製剤の一部として、またはインプラントの一部として投与され得る。活性薬剤は、望ましい治療有効性を提供するために、マイクロスフェアまたは微粒子から、制御された方式で放出される。一実施形態では、徐放送達ビヒクルは、生体内分解性または生分解性ポリマーから構成されたマイクロスフェアである。別の実施形態では、アミド型局所麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤは、マイクロスフェアに封入される。
埋込式デバイス
【０２１０】
活性薬剤を含有し、制御可能に放出するリザーバーを有する埋込式デバイスは、医療分野で公知である。一実施形態では、活性薬剤を埋め込み、徐放するための、浸透圧式、機械式、または電気機械式デバイスが提供される。埋込式デバイスの例は、米国特許第７，６５５，２５４号、同第８，６０３，０５１号および同第８，６０３，０７６号、ならびに米国特許出願公開第２００３／００３２９４７号に記載されている。
非ポリマー製剤
【０２１１】
送達ビヒクルは、薬学的に許容される非ポリマー担体の形態をとることもできる。例えば、非ポリマー製剤は、薬学的に許容される非ポリマー担体としてのスクロース酢酸イソブチル、およびベンジルアルコールなどの必要に応じての溶媒を含むことができる。非ポリマー製剤は、液体であってよい。この液体非ポリマー製剤は、投与後、約２４〜３６時間、３６〜４８時間、４８〜６０時間、６０〜７２時間、３〜４日間または３〜５日間の期間にわたって、対象に持続的な局所麻酔をもたらす。一実施形態では、送達ビヒクルは、約５０〜８０ｗｔ％の間のスクロース酢酸イソブチルおよび約５〜２５ｗｔ％の間のベンジルアルコール、あるいは５５〜７５ｗｔ％の間のスクロース酢酸イソブチルおよび約１５〜２５ｗｔ％の間のベンジルアルコールから構成され、１００ｗｔ％までの残部は活性薬剤である。この種類の例示的な非ポリマー製剤は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる欧州特許第１８０９３２９号に記載されている。
【０２１２】
一部の実施形態では、液体非ポリマー担体は、粘度計を使用して測定して、３７℃で約５０，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する液体担体材料である。あるいは、担体は、粘度計を使用して３７℃で測定される場合、約１０，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。別の実施形態では、液体非ポリマー担体は、３７℃で約５，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する液体担体材料である。さらに別の実施形態では、液体非ポリマー担体は、３７℃で約２，５００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する液体担体材料である。
【０２１３】
別の実施形態では、非ポリマー製剤は、水溶液である。
ポリマー製剤
【０２１４】
徐放送達ビヒクルとしての例示的なポリマー製剤には、生体内分解性または生分解性ポリマーから構成された製剤が含まれる。ビヒクルは、生体内分解性または生分解性ポリマーから構成される場合、固体または半固体ビヒクルであってよい。生体内分解性および／または生分解性ポリマーは、当技術分野で公知であり、それらのポリマーには、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレート、およびポリオルトエステルが含まれるが、それらに限定されない。半固体ポリマーは、ガラス状態または粘性液体状態のいずれかで存在する。半固体ポリマーは、典型的に、室温未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。半固体ポリマーは、Ｔｇ未満では、ガラス状態で存在するとみなすことができ、Ｔｇを上回る温度では、ポリオルトエステルは、液体状態で存在するとみなすことができる。半固体ポリオルトエステルポリマーは、熱可塑性ポリマーではない。
【０２１５】
一実施形態では、生体内分解性または生分解性ポリマーは、エノール酸型ＮＳＡＩＤ、およびアミド型またはアニリド型麻酔薬の望ましい放出速度を達成するために、ある特定の分解または侵食速度をもたらすように選択される。送達ビヒクルおよび活性薬剤は、製剤化して、半固体または固体組成物を提供することができる。例えば、一実施形態では、ポリオルトエステルから構成された半固体送達ビヒクルが提供され、そのいくつかの例は、本明細書に記載される。別の実施形態では、送達ポリマービヒクルは、その場でインプラントまたはデポーを形成する。
【０２１６】
別の実施形態では、生分解性または生体内分解性ポリマーから構成された固体送達ビヒクルが提供され、ここで固体ビヒクルは、ロッドまたはディスクの形態である。ロッドおよびディスクは、患者への埋込みに適しており、活性薬剤が組み込まれる生分解性または生体内分解性ポリマーは、活性薬剤の放出を調整するように製剤化することができる。例えば、ロッドまたはディスクは、異なる生分解速度を有する異なるポリマーから製剤化することができ、または異なる分子量のポリマーを使用することができ、添加物質または添加剤を活性薬剤−ポリマーマトリックスに添加して、薬剤放出速度を調整することができる。ロッドまたはディスクは、前述の生分解性ポリマー、ならびにポリグラクチンおよびグリコリドとトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）のコポリマー（ポリグリコネート）を含めた、縫合糸に一般に使用され、かつ／または縫合糸に使用することができる材料を含むこともできる。
【０２１７】
一実施形態では、送達ビヒクルは、ポリオルトエステルから構成される。
【０２１８】
本明細書で提供される組成物に有用なポリオルトエステルは、一般に、ジケテンアセタールおよびジオールの反応から生じる交互残基から構成され、ここで、ジケテンアセタールから誘導された残基のそれぞれの隣接対は、反応したジオールの残基によって分離されている。ポリオルトエステルは、α−ヒドロキシ酸含有部分単位、すなわち、α−ヒドロキシ酸またはその環式ジエステルから誘導された部分単位、例えばグリコリド、ラクチド、またはそれらの組合せ、すなわちあらゆる比の、例えば７５：２５、６５：３５、５０：５０などのラクチド対グリコリドを含むポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含む部分単位を含むことができる。このような部分単位はまた、潜在性酸部分単位と呼ばれ、これらの潜在性酸部分単位はまた、本明細書で使用される場合、それらの末端ヒドロキシル基に起因して、より一般的な「ジオール」分類に該当する。ポリオルトエステルは、例えば、米国特許第４，５４９，０１０号および同第５，９６８，５４３号に記載されている通り調製することができる。本明細書で提供される組成物において使用するのに適した例示的なポリオルトエステルは、米国特許第８，２５２，３０４号に記載されている。
【０２１９】
α−ヒドロキシ酸含有部分単位Ｒ１のモルパーセンテージは、一般に、全ジオール構成成分の０〜２０ｍｏｌ％の範囲である（Ｒ１およびＲ３は、以下に提供される）。１つまたは複数の実施形態では、ポリオルトエステル製剤におけるα−ヒドロキシ酸含有部分単位のモルパーセンテージは、少なくとも約０．０１モルパーセントである。ポリマーにおけるα−ヒドロキシ酸含有部分単位の例示的なパーセンテージは、約０〜約５０モルパーセント、または約０〜約２５モルパーセント、または約０．０５〜約３０モルパーセント、または約０．１〜約２５モルパーセントである。例えば、一実施形態では、ポリマーにおけるα−ヒドロキシ酸含有部分単位のパーセンテージは、約０〜約５０モルパーセントである。別の実施形態では、ポリマーにおけるα−ヒドロキシ酸含有部分単位のパーセンテージは、約０〜約３０モルパーセントである。さらに別の特定の実施形態では、ポリマーにおけるα−ヒドロキシ酸含有部分単位のパーセンテージは、約０．０５〜約２５モルパーセントである。さらに別の実施形態では、ポリマーにおけるα−ヒドロキシ酸含有部分単位のパーセンテージは、約０．１〜約２５モルパーセント、約０．１〜約５０モルパーセント、約１０〜約４０モルパーセント、約５〜約２５モルパーセント、約１０〜約２５モルパーセント、または約１５〜約２５モルパーセントである。例として、α−ヒドロキシ酸含有部分単位のパーセンテージは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２４、２６、２７、２８、２９または３０モルパーセントであってよく、それらの間にある、より低い任意の１つのモルパーセンテージ数値と、より高い任意のモルパーセンテージ数値の組合せによって形成された任意のあらゆる範囲を含む。一実施形態では、α−ヒドロキシ酸含有部分単位のパーセンテージは、４０モルパーセント未満または３０モルパーセント未満である。
【０２２０】
より具体的には、本明細書で提供される組成物および送達系において使用するためのポリ（オルトエステル）は、次式によって記載される。
【化８】
2019526601.tif 000009
式中、Ｒ＊は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）であり、ｎは、５〜４００の範囲の整数であり、各部分単位におけるＡは、Ｒ１またはＲ３である。すなわち、式Ｉのポリマーの任意のモノマー単位
【化９】
2019526601.tif 000010
において、Ａは、Ｒ１またはＲ３のいずれかであり得る。
【０２２１】
特定の実施形態では、Ｒ＊は、エチル（すなわち、Ｃ２アルキル）である。式Ｉ（Ｒ＊は、エチルである）による部分単位は、本明細書で提供されるジオールと、構造
【化１０】
2019526601.tif 000011
を有するジケテンアセタールである３，９−ジ（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）の反応から得られる部分単位に相当する。
【０２２２】
式Ｉを参照すると、既に記載される通り、Ａは、Ｒ１に相当し得る。Ｒ１は、
【化１１】
2019526601.tif 000012
であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、約１〜２０の間の範囲の整数であり（例えば、それぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択される）、各Ｒ５は、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり（例えば、Ｈ、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキルである）、Ｒ６は、
【化１２】
2019526601.tif 000013
であり、ｓは、０〜１０の整数であり（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される）、ｔは、２〜３０の整数であり、Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルである（例えば、Ｈ、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキルである）。１つまたは複数の特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。Ｒ１部分単位は、α−ヒドロキシ酸含有部分単位、すなわち、α−ヒドロキシ酸またはその環式ジエステルから誘導された部分単位である。
【０２２３】
式Ｉを参照すると、Ａはまた、Ｒ３に相当し得る。Ｒ３は、
【化１３】
2019526601.tif 000014
であり、ｘは、１〜１００の範囲の整数であり、ある特定の具体的な場合には、１、２、３、４、および５から選択され、ｙは、２〜３０の範囲の整数であり、Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）である。
【０２２４】
特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【０２２５】
一部の実施形態では、ポリ（オルトエステル）は、Ａが、Ｒ１またはＲ３であり、Ｒ１が、
【化１４】
2019526601.tif 000015
であり、ｐおよびｑが、それぞれ独立に、約１〜２０の間の範囲の整数であり、Ｒ１がポリ（オルトエステル）ポリマーに存在する場合、ｐの平均数またはｐおよびｑの合計（ｐ＋ｑ）の平均数が、約１〜７の間であり（例えば、１、２、３、４、５、６、７）、ｘおよびｓが、それぞれ独立に、０〜１０の範囲の整数であり、ｔおよびｙが、それぞれ独立に、２〜３０の範囲の整数である、ポリ（オルトエステル）である。１つまたは複数の特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【０２２６】
さらなる特定のポリ（オルトエステル）は、Ａが、Ｒ１またはＲ３であり、Ｒ１が、
【化１５】
2019526601.tif 000016
であり、ｐおよびｑが、それぞれ独立に、約１〜２０の間、または約１〜１５の間、または約１〜１０の間で変わる整数であり、Ｒ１がポリ（オルトエステル）ポリマーに存在する場合、ｐの平均数またはｐおよびｑの合計（すなわち、ｐ＋ｑ）の平均数が約１〜７の間である、ポリ（オルトエステル）である。さらに、ｘおよびｓの特定の範囲（前述の特定の実施形態を参照、または本明細書で提供される任意のポリオルトエステルを参照）は、それぞれが、独立に、０〜７または１〜５の範囲の整数である範囲である。同様に、ｔおよびｙに関する特定の範囲は、それぞれ独立に、２〜１０で変わる範囲である。
【０２２７】
特定のポリオルトエステルは、Ｒ５が水素またはメチルである、ポリオルトエステルである。
【０２２８】
ある特定の具体的な実施形態では、ｓおよびｘは、それぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される。いくつかの特定の実施形態では、ｓは、２である。一部の他の特定の実施形態では、ｘは、２である。
【０２２９】
例示的なポリオルトエステルは、３，９−ジエチル−３，９−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイルと、Ａ
【化１６】
2019526601.tif 000017
（式中、Ａは、前述の通りである）の交互残基を含む。
【０２３０】
本明細書に記載されるものなどのポリオルトエステルは、例示的なジケテンアセタールである、３，９−ジ（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）
【化１７】
2019526601.tif 000018
を、前述の１つまたは複数のジオール、例えばＨＯ−Ｒ１−ＯＨまたはＨＯ−Ｒ３−ＯＨと反応させることによって調製することができる。例示的なジオールとして、オリゴエチレングリコール、例えばトリエチレングリコール（ＴＥＧ）、α−ヒドロキシ酸で一方または両方の末端が修飾されたオリゴエチレングリコール、例えばオリゴエチレングリコールジグリコリドまたはオリゴエチレングリコールジラクチド、２〜３０個の炭素原子のヒドロカルビルコアを有する有機ジオール、例えば１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１，４−シクロヘキサンジメタノール、パラ−メンタン−３，８−ジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、およびその環式等価物（ヒドロキシル基は、シクロアルキル環またはアルキレン環内の任意の２つの位置にあってよい）が挙げられる。有機ジオールは、２〜２０個の炭素原子を有することができる。有機ジオールは、直鎖、分岐または環式であってよく、飽和または不飽和であってもよい。一般に、不飽和ジオールは、１〜３個の不飽和要素を有する。特定のポリ（オルトエステル）は、合計約１０〜５０モルパーセントの、ヒドロカルビルコアを有する１つまたは複数の有機ジオールから誘導された部分単位を含有する。
【０２３１】
ＨＯ−Ｒ１−ＯＨなどのジオールは、米国特許第５，９６８，５４３号およびHellerら、J.  Polymer  Sci、Polymer  Letters編、１８巻：２９３〜２９７頁（１９８０年）に記載されている通り調製される。例えば、ポリエステル部分を含む式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールは、式ＨＯ−Ｒ３−ＯＨのジオールを、０．５〜１０モル当量の間のラクチドまたはグリコリドなどのα−ヒドロキシ酸の環式ジエステルと反応させ、その反応を１００〜２００℃で約１２時間〜約４８時間進行させることによって調製することができる。反応に適した溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテルなどの有機溶媒が含まれる。ジオール生成物は、本明細書では一般に、別個の簡略化された実体、例えば、ＴＥＧジグリコリド（およびジオール反応生成物、例えばＴＥＧジグリコリド）と呼ばれるが、ジオールは実際には、反応物の反応性質、例えばグリコリドの開環に起因して、反応から得られる複合混合物であり、したがってＴＥＧジグリコリドという用語（または類似の生成物を指す任意の他の用語）は、一般に、生成物の平均的または全体的な性質を指すことを、当業者は理解されよう。
【０２３２】
特定のポリオルトエステルは、３，９−ジ（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）を、１つまたは複数の反応性ジオールと反応させることによって調製される。一般に、ポリオルトエステルは、無水条件下で、ＤＥＴＯＳＵを２つまたはそれよりも多い反応性ジオールと反応させることによって調製される。特定のポリオルトエステルは、米国特許第８，２５２，３０５号に記載される通り、ＤＥＴＯＳＵを、トリエチレングリコールおよびトリエチレングリコールジグリコリドと反応させることによって調製される。ＤＥＴＯＳＵ−トリエチレングリコール−トリエチレングリコールジグリコリドから調製された特定のポリオルトエステルは、構成成分のモル比が９０：８０：２０であるが、構成成分の相対比は、前述の通り適切に変わり得る。
【０２３３】
ＤＥＴＯＳＵとＴＥＧおよびＴＥＧジグリコリドの反応によって形成されたポリオルトエステルは、一般に、以下の部分単位を有するものとして説明することができ、ここでＲ１は、トリエチレングリコールジグリコリド（グリコリドとＴＥＧの反応によって形成された）から誘導されたジオレート部分に相当し、Ｒ３は、トリエチレングリコールから誘導されたジオレート部分に相当し、Ａは、Ｒ１であり、Ｒ１は、
【化１８】
2019526601.tif 000019
であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、
【化１９】
2019526601.tif 000020
であり、得られるポリオルトエステルの構成成分は、
【化２０】
2019526601.tif 000021
であり、ｐおよびｑの合計は、平均で２であり、ｓは２であり、ＡがＲ３である場合には、Ｒ３は、
【化２１】
2019526601.tif 000022
であり、ｘは、２であり、得られるポリオルトエステルの部分単位または構成成分は、
【化２２】
2019526601.tif 000023
である。本明細書に記載される様々なα−ヒドロキシ酸含有部分単位およびさらなるジオールから調製されたポリオルトエステルに対応する構造は、容易に想定され得る。
【０２３４】
例示的なポリオルトエステルは、約１０００Ｄａ〜約２００，０００Ｄａ、例えば約２，５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａまたは約３，５００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａまたは約４，０００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａまたは約５，０００Ｄａ〜約８，０００Ｄａの重量平均分子量を有する。例示的な分子量（Ｄａ）は、２５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１２０，０００、１５０，０００、１７５，０００および２００，０００、ならびにそれらの間の範囲であり、例示的な範囲には、前述の通りより低い任意の１つの分子量を、その選択されたより低い分子量に対して、先に提供される通りより高い任意の１つの分子量を組み合わせることによって形成された範囲が含まれる。
【０２３５】
送達系のポリオルトエステルに関する特定の一実施形態では、ポリオルトエステルは、約２，５００ダルトン〜１０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。
【０２３６】
一実施形態では、この節に記載されるポリ（オルトエステル）は、室温および室温を上回る温度の両方で半固体である。一実施形態では、８０〜１００モル％のＲ３を含有するポリオルトエステル（Ｒ３は、
【化２３】
2019526601.tif 000024
であり、ｘは、２である）は、室温および室温を上回る温度の両方で半固体ポリマーである。半固体ポリマーは、ガラス状態または粘性液体状態のいずれかで存在する。半固体ポリマーは、典型的に、室温未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。半固体ポリマーは、Ｔｇ未満では、ガラス状態で存在するとみなすことができ、Ｔｇを上回る温度では、ポリオルトエステルは、液体状態で存在するとみなすことができる。半固体ポリオルトエステルポリマーは、熱可塑性ポリマーではない。
【０２３７】
一般に、次式、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいずれか１つによるポリオルトエステルは、本明細書で提供される組成物および／または送達ビヒクルにおいて使用するのに適している。
【化２４】
2019526601.tif 000025
式Ｉ〜ＩＶを参照すると、
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは、１〜１２の整数であり（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から選択される）、ｂおよびｃは、独立に、１〜５の整数であり（例えば、１、２、３、４、および５から選択される）、
Ｒ＊は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒｏ、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｎは、少なくとも５の整数であり、
Ａは、ジオールである。
【０２３８】
例えば、本明細書に記載される組成物および送達系は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのポリオルトエステルから構成することができ、この場合、
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは、１〜１２の整数であり、ｂおよびｃは、独立に、１〜５の整数であり、
Ｒ＊は、Ｃ１〜４アルキルであり
Ｒｏ、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｎは、少なくとも５の整数であり、
Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４であり、
Ｒ１は、前述の段落に記載される通り、α−ヒドロキシ酸含有部分単位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル）であり、
Ｒ６は、
【化２５】
2019526601.tif 000026
からなる群から選択され、
ｓは、０〜１０の範囲の整数であり、
ｔは、２〜３０の範囲の整数であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、
【化２６】
2019526601.tif 000027
であり、
Ｒ３は、
【化２７】
2019526601.tif 000028
であり、
ｘは、０〜２００の範囲の整数であり、
ｙは、２〜３０の範囲の整数であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｃ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３〜１０アルキレンとなり、
Ｒ４は、アミド、イミド、尿素、およびウレタン（カルバメート（carbmate））基から独立に選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残基である。
【０２３９】
ある特定の場合、ポリオルトエステルは、Ａが、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４である、式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つによるポリオルトエステルであり、この場合、
Ｒ３は、
【化２８】
2019526601.tif 000029
から選択され、
ｘは、０〜１００の整数であり、
ｙは、２〜３０の整数であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｃ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってＣ３〜１０アルキレンとなり、
Ｒ４は、アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残基であり、Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０２４０】
ポリオルトエステルの特定の一実施形態では、式Ｒ１を有するＡ単位の分率は、０〜２０モルパーセントの間である。
【０２４１】
一例示的なポリオルトエステルは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによって記載され、この場合、
その単位のいずれも、Ｒ２に等しいＡを有しておらず、
Ｒ３は、
【化２９】
2019526601.tif 000030
であり、
ｘは、１〜１００の整数であり、
ｙは、２〜３０の整数であり、
Ｒ６は、
【化３０】
2019526601.tif 000031
であり、
ｓは、１〜１０の整数であり、
ｔは、２〜３０の整数であり、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立に、水素またはメチルである。
【０２４２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのさらなる代表的なポリオルトエステルは、Ｒ３およびＲ６が、共に−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）２−（ＣＨ２−ＣＨ２）−であり、Ｒ５が、メチルであり、ｐおよびｑが、それぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択されるポリオルトエステルである。
【０２４３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのポリオルトエステルの別の実施形態では、Ｒ３およびＲ６は、共に−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）９−（ＣＨ２−ＣＨ２）−であり、Ｒ５は、メチルであり、ｐまたはｐおよびｑの合計は、平均で２である。
【０２４４】
別の変形形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有しており、Ｒは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ｂおよびｃは、共に２であり、Ｒ＊は、Ｃ２アルキルである。
【０２４５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのさらなる代表的なポリオルトエステルは、Ｒ５が、水素またはメチルであり、Ｒ６が、
【化３１】
2019526601.tif 000032
であり、ｓが、１〜１０の整数であり、あるいは一部の実施形態では、ｓが、１、２、３、または４から選択され、ｔが、特に２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される２〜３０の整数であり、Ｒ７が、水素またはメチルであり、Ｒ３が、
【化３２】
2019526601.tif 000033
であり、ｘが、１〜１０の整数であり、または一部の実施形態では、１、２、３もしくは４から選択され、ｙが、特に２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択される２〜３０の整数であり、Ｒ８が、水素またはメチルであり、Ｒ４が、２〜２０個の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個から選択される炭素原子）を有する脂肪族ジオールの残基から選択され、一部の実施形態では、Ｒ４が、１つまたは２つのアミド、イミド、尿素、またはウレタン基によって中断された２〜１０個の炭素原子を有する、ポリオルトエステルである。ある場合には、ポリオルトエステルにおけるＡがＲ１である部分単位の割合は、約０．０１〜５０モルパーセントである。ある特定の場合、ＡがＲ１であるポリオルトエステルにおける部分単位の割合は、約０〜約３０モルパーセントまたは約０．１〜２５モルパーセントである。例示的なモルパーセンテージとして、ポリオルトエステルにおけるＡがＲ１である部分単位の１０、１５、２０および２５モルパーセントが挙げられる。一実施形態では、モルパーセントは、２０である。さらに、１つまたは複数の実施形態では、ＡがＲ２である部分単位の割合は、約２０パーセント未満、約１０パーセント未満または約５パーセント未満であり、ＡがＲ４である部分単位の割合は、２０パーセント未満、約１０パーセント未満、または５パーセント未満である。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶに示されるポリオルトエステルは、ジケテンアセタールおよびジオールの交互残基の１つであり、ジケテンアセタール残基のそれぞれの隣接対は、ジオールなどの１つのポリオールの残基によって分離されている。
【０２４７】
ポリオルトエステルの製造方法は、当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第６，６１３，３５５号および同第８，２５２，３０４号に記載されている。
必要に応じての溶媒および添加剤
【０２４８】
組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができ、ここに、いくつかの例を記載する。
【０２４９】
送達ビヒクルがポリマー製剤であり、特にポリマーがポリオルトエステルである実施形態では、送達ビヒクルは、必要に応じて、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる２０１４年４月２１日出願の共有の米国特許出願第６１／９８２，３００号に記載されているものなどの有機酸を含むことができる。有機酸は、特に送達の初期段階中（例えば、投与後１〜３日目）に、ビヒクルまたは組成物からのアミド型局所麻酔薬などの活性薬剤の放出を容易にする。一般に、有機酸は、カルボン酸である。最も適切な酸は、約３００ダルトン未満の分子量を有する有機酸である。代表的な有機酸として、例えば、フマル酸またはマレイン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、安息香酸、サリチル酸およびアセチルサリチル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸などが挙げられる。
【０２５０】
送達ビヒクルは、約０．０１ｗｔ％〜０．６ｗｔ％または約０．０１ｗｔ％〜０．２ｗｔ％のジカルボン酸を含むことができる。ビヒクルに含まれる有機酸添加物質の量は、少なくとも部分的に、特定の活性薬剤の識別、ビヒクルに含有されている活性薬剤の量、特定のポリオルトエステル、その量、および望ましい送達プロファイルに応じて決まる。
【０２５１】
所与の有機酸について出願人らによって発見された通り、多量の有機酸を含むビヒクルほど、急速な放出速度を示し、その放出は、典型的に、投与後最初の１〜３日間の間に最も顕著であり、均一組成物からの活性薬剤の結晶化を排除する。
【０２５２】
別の実施形態では、半固体ポリオルトエステルポリマー製剤の形態の送達ビヒクルは、１つまたは複数の液体添加剤を含有することもできる。添加剤は、薬学的に許容されるポリオルトエステルと適合性がある液体添加剤であり得る。このような添加剤は、室温で液体であり、ポリオルトエステルと容易に混和する。例示的なポリオルトエステルと適合性がある液体添加剤には、プロトン性および非プロトン性溶媒の両方が含まれる。プロトン性液体添加剤には、約２００Ｄａ〜４，０００Ｄａの間の分子量を有するポリエチレングリコール、または約２００Ｄａ〜４，０００Ｄａの間の分子量を有するポリエチレングリコール誘導体もしくはコポリマー、例えば末端キャップＰＥＧ、例えばモノメトキシポリエチレングリコール、またはＣ２〜Ｃ１９脂肪族カルボン酸もしくはこのような酸の混合物のモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、ならびにアルコキシル化テトラヒドロフルフリルアルコールが含まれる。さらなる適切な液体添加剤には、アルコキシル化テトラヒドロフルフリルアルコールのＣ１〜Ｃ４アルキルエーテル、およびＣ２〜Ｃ１９脂肪族カルボン酸エステルなどが含まれる。半固体ビヒクルのための特定の添加剤は、４００、４５０、５００、５５０、６００および６５０Ｄａから選択される分子量を有するモノメトキシ−ＰＥＧである。
【０２５３】
さらなる液体添加剤には、非プロトン性溶媒が含まれる。使用するのに適した非プロトン性溶媒、ならびに非プロトン性溶媒を含む例示的なポリオルトエステルビヒクルは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０２７５０４６号に記載されている。生体適合性がある親水性の非プロトン性有機溶媒の例として、例えばアミド、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシル（cycylohexyl）−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルムアミド；一塩基酸のエステル、例えば乳酸メチル、乳酸エチルおよび酢酸メチル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシド；ラクトン、例えばｅ−カプロラクトンおよびブチロラクトン；ケトン、例えばアセトンおよびメチルエチルケトン；ならびにエーテル、例えばジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０２５４】
例示的な半固体組成物は、ポリオルトエステル、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの液体添加剤、アミド型局所麻酔薬、例えばブピバカインまたはロピバカインなどの少なくとも１つの活性薬剤、ならびにエノール酸ＮＳＡＩＤ、例えばメロキシカム、ならびに必要に応じてマレイン酸などの有機酸添加物質を含む。半固体組成物の構成成分の相対濃度は、アミド型局所麻酔薬（複数可）、エノール酸ＮＳＡＩＤ、ポリオルトエステル、ポリオルトエステルと適合性がある液体添加剤、および存在する場合には有機酸添加物質の量に応じて変わる。ポリオルトエステルと適合性がある液体添加剤の重量パーセントは、約１０〜５０重量パーセント、または約１０〜４０重量パーセント、または１０〜３０重量パーセント、または１０〜２５重量パーセント、または１〜２０重量パーセント、または５〜１５重量パーセント、または５〜１０重量パーセントの範囲であり得る。ポリオルトエステルと適合性がある液体添加剤の例示的な量は、約５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０重量パーセントである。
【０２５５】
別の実施形態では、本明細書に記載される組成物、特に、ポリオルトエステル、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの液体添加剤、アミド型局所麻酔薬、例えばブピバカインまたはロピバカインなどの少なくとも１つの活性薬剤、ならびにエノール酸ＮＳＡＩＤ、例えばメロキシカム、ならびに必要に応じて有機酸添加物質を含む半固体組成物は、以下の節２に記載される量の、以下の節２に記載されるものなどの粘度低下トリグリセリド溶媒をさらに含む。
【０２５６】
半固体ポリマー製剤の形態の送達ビヒクルは、活性薬剤、ポリマー、例えばポリオルトエステル、必要に応じてのポリマー／ポリオルトエステルと適合性がある液体添加剤、ならびに所望に応じて任意の他のさらなる添加物質または添加剤を混合またはブレンドすることによって調製することができる。混合またはブレンドは、任意の適切な方法によって、一般に約５０℃未満の温度、例えば室温で実施され得るが、ある特定の場合、材料の性質に応じて、混合またはブレンドは、より高温で、例えば約２５〜１００℃で実施され得る。混合またはブレンドは、一般に、室温で均一な、流動性の非粘性ビヒクルを得るために、さらなる溶媒がない状態で実施される。
【０２５７】
ポリマーと適合性がある液体添加剤は、典型的に、組成物の総重量に対して約５重量パーセント〜約７０重量パーセントの範囲の量で、組成物に添加される。液体添加剤は、組成物中に、約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲の量で存在し得る。他の実施形態では、液体添加剤は、組成物中に、約５〜１０ｗｔ％、５〜１５ｗｔ％、１０〜６０ｗｔ％、１５〜６０ｗｔ％、１５〜５０ｗｔ％、２０〜６０ｗｔ％、２５〜５０ｗｔ％、３０〜７０ｗｔ％、３０〜６０ｗｔ％、３０〜５０ｗｔ％、３５〜７０ｗｔ％、３５〜６０ｗｔ％または３５〜５０ｗｔ％の範囲の量で存在する。
【０２５８】
活性薬剤（例えば、薬物）の放出速度は、ポリマーの組成および量を調整することによって、かつ／または必要に応じての添加物質／添加剤の選択および量によって制御することができる。ポリマーの化学構造（すなわち、使用されるモノマーの種類、またはコポリマーもしくはターポリマーのためのモノマーの比、ポリマー鎖上の末端基、ならびにポリマーの分子量）は、ポリマー材料の親水性または親油性を決定し、ポリマーデポーの分解時間に寄与する。より親水性が高いポリマー（例えば、ジオールモノマーが親水性であるポリオルトエステル、例えばトリエチレングリコール、テトラエチレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）は、より急速な放出速度およびより短い放出期間が必要とされる適用に使用される。組成物は、放出期間にわたって望ましい治療効果をもたらすのに有効な量の送達ビヒクルおよび活性薬剤を含む。
【０２５９】
本願では、ポリオルトエステルおよび他の組成物の構成成分を説明するために単数形態が使用されるが、前述の群から選択される、２つ以上のポリオルトエステルおよび／または２つ以上のアミド型局所麻酔薬もしくはエノール酸ＮＳＡＩＤを、送達系で使用できると理解される。本明細書に記載される方法および組成物の一部の実施形態では、組成物は、１つまたは複数のさらなる添加剤をさらに含む。一実施形態では、特定の添加剤は、組成物からの活性薬剤の放出に影響を及ぼさない添加剤である。
【０２６０】
また、必須ではないが、他の薬学的に許容される不活性な薬剤、例えば着色剤および防腐剤も、組成物に組み込まれ得ると理解される。
カインおよびエノール酸ＮＳＡＩＤを含む水性組成物
【０２６１】
本明細書に記載される通り、アミド型局所麻酔薬およびエノール酸非ステロイド系抗炎症薬物の組合せを投与すると、対象において驚くほど有効な疼痛緩和レベルおよび期間がもたらされることが発見された。本開示および本明細書で提供される指針に基づいて、当業者には、アミド型局所麻酔薬およびエノール酸非ステロイド系抗炎症薬物の組合せが、単独で投与される等量のアミド型局所麻酔薬または非ステロイド系抗炎症薬物よりもやはり有効となり得ることが理解され得る。したがって、アミド型局所麻酔薬およびエノール酸非ステロイド系抗炎症薬物を含む水溶液も開示される。特定の実施形態では、水性組成物中のエノール酸ＮＳＡＩＤは、メロキシカムである。より具体的な実施形態では、水性組成物は、メロキシカムおよびブピバカインを含む。
【０２６２】
水性の組合せに適したアミド型局所麻酔薬は、例えば、注射可能な溶液として商業的に利用可能であり、それには、リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、およびエチドカインが含まれるが、それらに限定されない。メロキシカムの薬学的に許容される溶液は、例えば、米国特許第８，９２０，８２０号に開示されている。したがって、例えば、メロキシカムの薬学的に許容される溶液は、対象への投与前に、アミド型局所麻酔薬の溶液と混合され得る。例えば、混合は、投与前１時間未満、または投与前２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間もしくは２４時間以内に行われ得る。アミド型局所麻酔薬とエノール酸ＮＳＡＩＤの混合物は、同量のアミド型局所麻酔薬またはエノール酸ＮＳＡＩＤいずれか単独よりも有効な疼痛緩和をもたらす。疼痛緩和をもたらすこのような組合せ製剤のより高い有効性は、例えばｖｏｎ  Ｆｒｅｙアッセイ（例えば、以下の実施例８に記載されるもの）を使用して測定することができ、対象の疼痛耐性は、活性薬剤のいずれか単独を投与される場合よりも、メロキシカムおよびアミド型局所麻酔薬の組合せを投与される場合の方が高い。
【０２６３】
したがって、一実施形態では、治療有効量のメロキシカムおよび治療有効量のアミド型局所麻酔薬を含む水性医薬組成物が企図される。一実施形態では、対象に組成物を投与すると、投与後、約４日間〜約６日間の期間にわたって、対象に疼痛緩和がもたらされる。
【０２６４】
別の実施形態では、治療有効量のメロキシカムを含む水溶液が提供され、その溶液は、治療有効量のアミド型局所麻酔薬を含む医薬溶液に添加して、それを必要とする対象に投与するのに適した混合溶液を作製するのに適している。一実施形態では、対象に混合溶液を投与すると、投与後、約４時間〜約１２時間の期間にわたって、あるいは約４〜２４時間、または２〜４時間、または２〜６時間、または３〜５時間の期間にわたって、対象に疼痛緩和がもたらされる。
【０２６５】
一実施形態では、混合溶液は、疼痛の対象を処置するための方法において使用するためのものであり、この方法は、メロキシカムの医薬溶液をアミド型局所麻酔薬の医薬溶液と混合して、混合溶液を調製し、その混合溶液を調製してから２４時間以内に、対象に混合溶液を投与することを含む。この方法は、疼痛に関して対象を予防的に処置することも含み得る。
【０２６６】
組成物を、実施例１〜８に言及してここに記載される本発明の組成物および使用方法の裏付けとして調製し、試験した。実施例１〜８に記載される例示的な組成物のそれぞれは、８０％のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）および２０％のＴＥＧ−グリコリド（部分単位１つ当たり平均２つのグリコリドを含む、すなわちＴＥＧ−ジグリコリド）から構成された式Ｉのポリオルトエステル（ＰＯＥ）を含む。例えば、米国特許第８，２５２，３０５号、実施例１（ｄ）を参照されたい。４５％〜８０％の間の式Ｉのポリオルトエステル、２０％〜４５％の間の非プロトン性溶媒、５％のロピバカイン、および３．６％のメロキシカムを含有する組成物を、実施例１に記載される通り調製した。実施例１で８０２６−０１−０１と識別される組成物は、６１．５ｗｔ％の式Ｉのポリオルトエステル、２９．７ｗｔ％の非プロトン性溶媒ＮＭＰ、５．２ｗｔ％のロピバカイン塩基および３．６％のメロキシカムから構成されていた。ロピバカインおよびメロキシカムの放出速度は、実施例２に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定され、ここでは、既知の量の組成物を、バイアル中の既知の量のリン酸緩衝食塩水に入れた。生理食塩水およびポリマー組成物を含有するバイアルを、かき混ぜずに３７℃でインキュベートし、一定分量の生理食塩水を、一定の時間間隔で除去した。各薬物の濃度を、一定分量で測定した。ポリマーデポー組成物からの薬物の累積放出は、実施例２の表２−１に示され、７２時間（３日間）までに両方の薬物が１００％放出されたことが示される。
【０２６７】
したがって、一実施形態では、ポリオルトエステル、アミド型麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤから構成された組成物が企図され、麻酔薬およびＮＳＡＩＤは、約１〜３日間の間の期間にわたって、または少なくとも約２日間の期間にわたって、または少なくとも約３日間の期間にわたって、組成物からｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出される。
【０２６８】
実施例３に記載される別の研究では、およそ６２〜６３％の間の式Ｉのポリオルトエステル、およそ１５〜２０％の間の非プロトン性溶媒、１０％〜１５％の間のブピバカイン塩基、および６％〜７．５％のジクロフェナクを含有する組成物を調製した。
【０２６９】
実施例４に記載される別の研究では、およそ５５％〜８０％の間の式Ｉのポリオルトエステル、およそ１５％〜３５％の間の非プロトン性溶媒、約５〜１５ｗｔ％の間のブピバカイン、および約０．０５〜３．５ｗｔ％の間のメロキシカムを含有する組成物を調製し、ブピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を測定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を測定するための試験は、実施例５に記載されており、実施例の表５−１および５−２には、組成物からの各薬物の累積放出パーセントがまとめられている。５５〜６５ｗｔ％の間のＰＯＥおよび１６〜３２ｗｔ％の非プロトン性溶媒を含む組成物は、ブピバカインを長期間にわたって放出し、１６８時間後にｉｎ  ｖｉｔｒｏで３７〜７５パーセントの間の薬物を放出した。７０〜８０ｗｔ％のＰＯＥ、１５ｗｔ％の非プロトン性溶媒、および０．５〜１．２ｗｔ％の有機酸（マレイン酸）を含む組成物は、より急速な薬物放出速度をもたらし、実質的にすべての薬物（例えば、ブピバカイン担持量の約８０％、８５％または９０％超）を約１２０時間で放出した。この研究は、有機酸などの必要に応じての添加剤をどのように添加するかによって、組成物の薬物放出期間を調整できることを示している。
【０２７０】
実施例４で調製した組成物のいくつかを、ブピバカインおよびメロキシカムの薬物動態を測定するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。表４−１（実施例４）で８０２６−０４−０３、８０２６−０４−０４および８０２６−０４−０５と識別される組成物を、４ｍＬの組成物で注射し、薬物の血漿濃度を、投与後７日間までにわたって採取した血液試料から決定した（実施例６を参照されたい）。この研究から得られたデータは、図１Ａ〜１Ｂに示されており、ここでブピバカインの血漿レベル（図１Ａ）およびメロキシカムの血漿レベル（図１Ｂ）を、１５ｗｔ％のブピバカイン／３ｗｔ％のメロキシカム（黒四角、組成物番号８０２６−０４−０３）、１０ｗｔ％のブピバカイン／０．７５ｗｔ％のメロキシカム（白丸、組成物番号８０２６−０４−０４）、および５ｗｔ％のブピバカイン／０．３８ｗｔ％のメロキシカム（白三角、組成物番号８０２６−０４−０５）の３つの組成物について、各時点においてプロットする。データは、これらの組成物が、投与後、少なくとも約４日間（９６時間）または少なくとも約３日間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のブピバカインおよびメロキシカムをもたらすことを示している。
【０２７１】
別のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究を、実施例７に記載される通りイヌで実施した。７９％のポリオルトエステル、０．６ｗｔ％のマレイン酸、１５ｗｔ％のＮＭＰ、５％のブピバカインおよび０．１５ｗｔ％のメロキシカムから構成された組成物（組成物の識別番号８０２６−０４−０７、実施例４）を、それぞれおよそ０．５ｍＬの２回の別個の注射で投与した。血漿試料をそれぞれのイヌから収集し、ブピバカインおよびメロキシカムについて分析した。この研究から得られたデータは、図２Ａおよび２Ｂに示されている。
【０２７２】
図２Ａ〜２Ｂは、ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびに５ｗｔ％のブピバカインおよび０．１５ｗｔ％のメロキシカムから構成された組成物（番号８０２６−０４−０７）をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）関数としてのブピバカインの血漿濃度（図２Ａ）およびメロキシカムの血漿濃度（図２Ｂ）（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。この組成物は、投与後、少なくとも４日間（９６時間）または少なくとも約３日間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のブピバカインおよびメロキシカムをもたらす。
【０２７３】
実施例８は、ブピバカイン−メロキシカム組成物の薬力を評価するために実施したいくつかの研究を記載する。術後（ＰＯＰ）疼痛ブタモデル系を使用し、７ｃｍの長さの皮膚および筋膜切開を、全身麻酔下でブタの左側腹部に行い、試験組成物または対照物質を、創傷に適用した。次に、無菌縫合糸を使用して皮膚切開部を閉じた。術後疼痛を、実施例８に記載される通り、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ方法論を使用してアセスメントした。最初の研究では（実施例８Ａ）、１５％のブピバカインを含有する延長放出ポリマー組成物を、５％のロピバカインを含有する延長放出ポリマー組成物と比較した。手術部位への投与方法を変えて、薬力の任意の差異をもたらすかどうかについて評価した。試験した方法は、創傷領域の表面上に直接組成物を滴下注入するか、または創傷の外側縁に組成物を皮下注射するかのいずれかであった。表８−１は、試験群および投与方法を詳説している。
【０２７４】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験によって測定した薬力学的応答は、図３に示されている。退く力（グラム力）は、以下の組成物のそれぞれに関して、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後の時間（時および日）関数として示される。ポリオルトエステル送達ビヒクル、および（ｉ）注射（縦破線入り、群２）もしくは滴下注入（縦線入り、群３）によって投与される１５ｗｔ％のブピバカイン、または（ｉｉ）注射（横線入り、群４）もしくは滴下注入（網目模様入り、群５）によって投与される５ｗｔ％のロピバカインのいずれかから構成された組成物。点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群（群１）の応答を表す。ロピバカインまたはブピバカインを含む組成物の両方の皮下注射によって、単回投与後、創傷を閉じる前に持続的な効果が得られた。創傷表面上への組成物の適用は、１５％のブピバカイン組成物の注射ほど有効ではなかったが、投与方法の間の対応する差異は、５％のロピバカイン組成物では観測されなかった。ブピバカイン組成物とロピバカイン組成物の応答にほとんど差異はなく、２〜４日目に、すべての薬物処置群において感受性の増大（退きを誘発するための力がより小さい）が観測され、薬物処置を受けたブタ（群２〜５）において退きを誘発するのに必要な力は、６日目にいくらか増大した。２〜４日目に有効性が低下し、炎症が沈静した通り６日目に回復したのは、炎症媒介性の局所麻酔の失敗が理由であると仮定された。
【０２７５】
別の薬力研究を実施して（実施例８Ｂ）、局所麻酔薬を含有する延長放出製剤の有効性を、局所麻酔薬をＮＳＡＩＤと組み合わせて含有する製剤と比較した。実施例８Ｂの表８−２にまとめた５つの異なる製剤の侵害受容活性を、ブタＰＯＰモデルで評価した。ロピバカインを含有する延長放出製剤（それぞれより緩慢な放出およびより急速な放出の、群２および３）を、ブピバカイン、ならびにＮＳＡＩＤであるジクロフェナクおよびメロキシカムを含有する延長放出製剤（それぞれ群４および５）と比較した。ビヒクルまたは試験物質については２ｍＬの用量体積を、切開部の外側縁に皮下注射し、切開部を縫合糸で閉じた。ベースライン、術後１、３、および５時間目、ならびに１〜６日目に、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ法によって侵害受容をアセスメントした。
【０２７６】
結果は、図４に示されており、ここで、退く力（グラム力）は、投与後の時間（時および日）関数として示される。組成物は、図４に示されており、以下の通りである。ポリオルトエステル送達ビヒクル、および（ｉ）５ｗｔ％のロピバカインと０．６％のマレイン酸（横線入り、群２）、（ｉｉ）５ｗｔ％のロピバカインと０．２％のマレイン酸（網目模様入り、群３）、（ｉｉｉ）１５ｗｔ％のブピバカインおよび７．５ｗｔ％のジクロフェナク（縦破線入り、群４）、または（ｉｖ）１５ｗｔ％のブピバカインおよび３．５ｗｔ％のメロキシカム（縦線入り、群５）から構成された組成物。点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群（群１）の応答を表す。
【０２７７】
結果は、対照を除いて、モデルにおいて評価した組成物のすべてが、例えば、切開後最初の５時間において、疼痛の処置／管理に短時間有効であったことを示している。唯一の活性薬剤としてロピバカインを含有する延長放出ポリマー組成物（群３）は、メロキシカムと組み合わされたブピバカインおよびジクロフェナクと組み合わされたブピバカインを含む延長放出ポリマー組成物と同じく、投与後最初の５時間において有効であった。５時間目の時点で、群３で試験した組成物よりも多量のマレイン酸を含むが、群２で試験したロピバカイン単独を含む組成物は、その他の３つの組成物と比較して記録された退く力の低下に示され得る通り、その疼痛緩和があまり有効でなかった。このことは、組成物中のマレイン酸の含量が多いほど、それによって活性薬剤の放出速度が急速になることに起因する可能性が高い（例えば、２０１４年４月２１日出願の米国特許出願第６１／９８２，３００号を参照されたい）。組成物の顕著な差異が、より長期の時点で、例えば１〜６日目にわたって観測される。１〜３日目にわたって、ロピバカイン単独（活性薬剤に関して）を含有する組成物、ならびにブピバカイン／ジクロフェナク組成物は、退く力の低下傾向によって示される通り、鎮痛の低下を示した。それとは対照的に、ブピバカインおよびメロキシカムの組合せを含む組成物は、その他の３つの組成物よりも著しく有効であった。ブピバカインおよびメロキシカムの組合せを含む組成物によって達成された鎮痛は、研究全体の過程にわたって本質的に未変化のままであり、その組成物について示された、測定された退く力は、１日目を除き、最大測定力であった。研究の後期には、ロピバカイン単独を含有する組成物（群２および３）は、４〜６日目にわたって観測された退く力の増大によって実証される通り、それらの鎮痛効果を取り戻すように見えたが、いずれも、鎮痛活性を１〜６日目にわたって維持したブピバカイン／メロキシカム組成物ほど疼痛の低減に有効でなく、または一貫性がなかった。ブピバカイン／メロキシカム組成物とは対照的に、異なるＮＳＡＩＤであるジクロフェナクを含有するブピバカイン組成物は、約５時間〜約６日間の退く力の低下傾向によって示される通り、疼痛緩和をもたらす能力が経時的に低下し続けた。
【０２７８】
したがって、異なるＮＳＡＩＤを含有する２つの組成物は、用いた術後疼痛モデルにおいて異なる疼痛緩和プロファイルを示した。このデータは、組成物にエノール酸ＮＳＡＩＤ（例えば、メロキシカム）を組み込むと、局所「カイン」型麻酔薬が、より良好に機能し、鎮痛をもたらすようになることを、予想外に示している。ブピバカイン／メロキシカムの組合せに関する疼痛応答プロファイルは、術後最初の約１〜１０時間程度にわたって、良好な短期間有効性を示した後、１日目に有効性のわずかな低下、およびその後の急速な回復を示し、したがって、観測された退く力のプラトーによって証明される通り、組成物は、約２日目までには再び有効になり、２日目〜少なくとも６日目に最大の疼痛緩和をもたらす。この組合せは、試験したその他の組成物の中でも特に優れており、本発明の研究では、特にブピバカイン／ジクロフェナク組成物と比較して、驚くほど増強された疼痛緩和をもたらす。
【０２７９】
別の薬力研究を実施して、異なる濃度のブピバカインおよびメロキシカムの２つの活性成分を含有する５つの異なる製剤を評価した。実施例８Ｃに記載される通り、表８−３にまとめた製剤を、１）創縁の周りの皮下注射、または２）切開によって作った創傷表面への直接適用、または３）創傷のいずれかの側の組織への注射のいずれかによって投与した。結果は、すべてのブピバカイン／メロキシカム組成物が、前述の研究（実施例８Ｂ）と一致して、投与後６日目まで良好な鎮痛を示したことを示した（データ示さず）。このデータはまた、組成物中約５ｗｔ％を上回るブピバカイン濃度では、さらなる鎮痛はもたらされないことを示唆した。メロキシカムの用量応答は観測されなかった。したがって、一実施形態では、アミド型局所麻酔薬を含む組成物は、約０．０１〜７．５ｗｔ％の間、または約０．１〜６ｗｔ％の間、または約０．５〜５ｗｔ％の間である。
【０２８０】
実施例８Ｄは、５ｗｔ％のブピバカインと０．０８〜０．３ｗｔ％の範囲の様々な濃度のメロキシカムを含有する組成物によってもたらされたｉｎ  ｖｉｖｏ応答を評価するために実施した別の研究を記載している。表８−４には、組成物および試験群がまとめられている。組成物を、ブタの切開部の両側に皮下注射として投与し、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を使用して鎮痛を評価した。
【０２８１】
結果は、図５Ａ〜５Ｂに示されており、ここで退く力（グラム力）は、投与後の時間（時および日）関数として示される。試験組成物は、図５Ａ〜５Ｂに示されており、以下の通りである。ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびに５ｗｔ％のブピバカインと０．０８ｗｔ％のメロキシカム（縦破線入り、群２）、５ｗｔ％のブピバカインと０．１９ｗｔ％のメロキシカム（縦線入り、群１）、および５ｗｔ％のブピバカインと０．３ｗｔ％のメロキシカム（横線入り、群３）との組合せから構成された組成物、ポリオルトエステル送達ビヒクルおよび０．１５ｗｔ％のメロキシカム単独（点々入り、群４）から構成された組成物（図５Ａ）、ならびにポリオルトエステル送達ビヒクルおよび５ｗｔ％のロピバカインと０．３８ｗｔ％のメロキシカムの組合せ（網目模様入り、群５）、または５ｗｔ％のロピバカイン単独（模様なし、白棒、群６）から構成された組成物。様々な度合いの抗侵害受容が、群１、２および３について術後６日間の観測にわたって得られ、０．０８％のメロキシカムを含有する群２の組成物では、鎮痛の低下が観測された。群４のメロキシカム単独の組成物は、本質的に鎮痛効果を示さなかった。メロキシカムを伴うおよび伴わない、ロピバカインを含有する製剤は、ブピバカイン製剤で見られるものと同じ傾向を示した（図５Ｂを参照されたい）。メロキシカムは、局所麻酔薬単独で見られた効果を上回る効果への抗侵害受容によるプラスの寄与を有していた。このデータはまた、約０．０１〜５ｗｔ％の間のアミド型局所麻酔薬と少なくとも約０．１ｗｔ％または０．１５ｗｔ％のエノール酸ＮＳＡＩＤの組合せが、鎮痛に相乗効果をもたらすことを示唆している。
【０２８２】
したがって、図４および図５Ａ〜５Ｂのデータによって証明される通り、一実施形態では、組成物は、疼痛の管理のため、疼痛の処置のため、または疼痛の予防的処置のために、それを必要とするヒトに投与される。この投与は、術後疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定される通り、投与後に疼痛緩和が低下するが、この疼痛緩和の低下は、投与後、約１時間および約３〜８時間、または約３〜２４時間に測定される期間にわたって生じ、投与後１時間未満（例えば、図４に関するベースライン）の時間に測定される疼痛緩和とは相対的である。疼痛緩和が低下した期間の後、疼痛緩和が増大したまたは増大する期間が続き、この期間は、投与後、約１〜３日間または約１〜４日間または約１〜５日間の間である。疼痛緩和が増大した期間中に増大したまたは増大する疼痛緩和は、疼痛緩和が低下した期間中に測定される疼痛緩和に対するものである。一実施形態では、疼痛緩和が低下した期間中および／または疼痛緩和が増大した期間中の疼痛緩和は、関連する期間中の術後疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定された値の平均である。別の実施形態では、疼痛緩和が増大した期間中の疼痛緩和は、術後疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定された疼痛緩和が、投与後１日目（２４時間）よりも２日目の方が高い場合、疼痛緩和が増大したとみなされる。別の実施形態では、疼痛緩和が増大した期間中の疼痛緩和は、術後疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定された疼痛緩和が、投与後１日目（２４時間）よりも３日目の方が高い場合、疼痛緩和が増大したとみなされる。別の実施形態では、疼痛緩和が増大した期間中の疼痛緩和は、術後疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用してその期間の任意の時点で測定された疼痛緩和が、投与後１時間未満の時点（例えば、ベースライン）で術後疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定される任意の時点の疼痛緩和の約１０％以内である場合、疼痛緩和が増大したとみなされる。
【０２８３】
別の実施形態では、組成物は、投与後、約２〜５日間の間の期間にわたって、投与後１〜５時間に組成物によってもたらされた平均疼痛緩和の、平均で少なくとも約５０％の疼痛緩和（術後疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏモデルで測定される）をもたらす。投与後、ある期間中、例えば１〜５時間の期間中の平均疼痛緩和は、一実施形態では、その期間中に収集された疼痛緩和スコアまたは値の平均である。一実施形態では、平均は算術平均を指し、ここで平均疼痛緩和は、ある期間中の疼痛緩和スコアまたは値の合計を計算し、その合計を、合計値またはスコアの数で割ることによって得られる。
２．粘度低下トリグリセリド溶媒を含む組成物
【０２８４】
送達ビヒクルとして生分解性ポリオルトエステルポリマーを含む、本明細書に記載される組成物に関しては、例えば、薬物送達系として、または医療もしくは手術デバイスとしてこれらの組成物を使用することができる。このような使用では、組成物は、典型的に、標準シリンジおよび小ゲージ針を用いて体内に注射することによって投与される。したがって、シリンジおよび小ゲージ針から容易に分注されるが、治療に必要な活性薬剤の放出動態を有する粘度の組成物を提供することが望ましい。当技術分野において、例えばその全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２７５１４５号において公知の通り、選択された、系中の１つまたは複数の非プロトン性極性溶媒を使用して、ポリマー組成物からの活性薬剤の放出プロファイルをモジュレートすることができる。極性非プロトン性溶媒およびポリオルトエステルを含むこれらの組成物は、３７℃で約１０，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度、ならびに溶媒の選択および量に応じて決まる薬物放出プロファイルを有する。本明細書では、それを必要とする対象に針を介して投与するのに適した粘度を有し、より高い粘度を有する組成物と類似の薬物放出プロファイルを有する組成物が提供される。これらの組成物は、示される通り、神経ブロックとして使用する場合など、細いゲージの長針を介する注射が必要な適用において、または悪心を管理するためのグラニセトロンなどの活性薬剤を長期間にわたって送達するためのデポーのその場での形成において使用することができる。
【０２８５】
組成物の粘度は、理解され得る通り、温度に依存して変わる。例えば、３７℃で測定して１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する組成物は、２５℃で測定される粘度よりも高い粘度を有し、本明細書に記載されるポリオルトエステル組成物では、２５℃における粘度は、しばしば３７℃における粘度よりも約７〜１０倍高い。組成物は、一般に室温で保存され、室温（２０〜２５℃）で投与されるので、その粘度が針を介して２５℃で容易に投与できるような組成物を有することが望ましい。本発明のこの実施形態は、このような組成物を提供する。
【０２８６】
トリグリセリド溶媒を、ポリオルトエステルおよび極性非プロトン性溶媒を含む組成物に添加すると、組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルまたは薬物動態プロファイルに反映される通り、薬物放出動態を著しく変えずに、粘度計を用いて２５℃で測定される場合の組成物の粘度を、１０分の１、２０分の１、３０分の１または４０分の１に低下できることが見出された（粘度計を用いて２５℃で測定した、トリグリセリド溶媒を含まない類似の組成物の粘度と比較）。このようなことは、組成物中の溶媒の量が、薬物放出動態に測定可能な影響をもたらす、極性非プロトン性溶媒の場合には該当しない。すなわち、例えば、ある特定の濃度の極性非プロトン性溶媒を含有する初期組成物は、特定の薬物放出動態を示す。より多量のその極性非プロトン性溶媒を初期組成物に添加することによって、その極性非プロトン性溶媒の濃度を増大させると、典型的に、初期組成物に対して薬物放出動態が変化した新しい組成物が得られる。驚くべきことに、このことは、極性非プロトン性溶媒を含有する組成物に、トリグリセリド粘度低下剤が添加される場合には該当しない。有益なことには、組成物の粘度は、ポリオルトエステルおよび極性非プロトン性溶媒を含む組成物にトリグリセリド粘度低下剤を添加することによって、トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物と比較して、薬物放出プロファイルの変化を最小限に抑えながら１０分の１、１２分の１、１５分の１、２０分の１、３０分の１または４０分の１に低下することができる。トリグリセリド粘度低下剤は、３つの脂肪酸基を有するものであり、各脂肪酸基は、独立に、１〜７個の間の炭素原子を有しており、ある場合には「短鎖トリグリセリド」と呼ばれる。一部の実施形態では、送達系は、粘度計を使用して２５℃で測定される場合、約１０，０００ｍＰａ・ｓ未満、５，０００ｍＰａ・ｓ未満、または２，５００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。
【０２８７】
例示的なトリグリセリド粘度低下剤として、トリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン、１，２，３−トリアセチルグリセロール、グリセロールトリアセテート、またはグリセリルトリアセテート）、トリプロピオニン（グリセリルトリプロピオネートまたは１，２，３−トリプロピルグリセロール（triproprylglycerol））、またはトリブチリン（１，２，３−トリブチリルグリセロールまたはグリセロールトリブチレート）が挙げられるが、それらに限定されない。これらのトリグリセリド粘度低下剤は、３つの脂肪酸鎖を有しており、各脂肪酸鎖は、独立に、１〜７個の間の炭素を有しており、したがって相対的に「短鎖」脂肪酸エステルである。短鎖エステルの組合せ、例えば  グリセロールジアセテートモノプロピオネートなども許容されると理解される。
【０２８８】
非プロトン性溶媒は、約２デバイ（Ｄ）（６．６７×１０−３０クーロンメートル）超、または約２．２Ｄ（７．３４×１０−３０クーロンメートル）超、または約２．４Ｄ（８．０５×１０−３０クーロンメートル）超の双極子モーメントを有する溶媒である。一実施形態では、非プロトン性溶媒は、約２Ｄ超、または約２．２Ｄ超、または約２．４Ｄ超の双極子モーメントを有する溶媒であり、水混和性である。別の実施形態では、非プロトン性溶媒は、約２Ｄ超、または約２．２Ｄ超、または約２．４Ｄ超の双極子モーメントを有する溶媒であり、水混和性が低い。一実施形態では、溶媒は、室温（２０〜２５℃）においてあらゆる割合で水と均一溶液を形成する場合、水と混和性である。溶媒は、室温（２０〜２５℃）においてある割合で水と均一溶液を形成する場合、部分的に混和性である。溶媒は、水と均一溶液を形成しない場合（２０〜２５℃）、混和性が低い。送達系において使用するのに適した非プロトン性溶媒の例は、例えば、米国特許出願公開第２０１４／０２７５０４６号（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているが、例示的な非プロトン性溶媒は、アミド、エーテル、ケトン、またはスルホキシドを包含することができる。例示的なアミドとして、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびジメチルアセトアミドが挙げられる。例示的なエーテルとして、ジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランが挙げられる。例示的なケトンとして、アセトンおよびメチルエチルケトンが挙げられる。例示的なスルホキシドとして、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドが挙げられる。これらの低粘度送達系において使用するのに適したさらなる極性非プロトン性溶媒には、ラクトン、例えばエステル−カプロラクトンおよびブチロラクトン、ならびにアルコールのエステル、例えばプロピレンカーボネート（４−メチル−１，３−ジオロラン−２−オン）が含まれる。
【０２８９】
本明細書に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶと記載されるものなどのポリオルトエステル、極性非プロトン性溶媒およびトリグリセリド粘度低下剤を含むこのような送達系では、ポリオルトエステルは、トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒および極性非プロトン性溶媒内で混和性である。したがって組成物は、効率的な送達のために、治療活性のある薬剤が分散または可溶化している単相を形成するように調製することができる。
【０２９０】
特定の実施形態では、送達系は、本明細書で式Ｉと記載されるポリオルトエステル、短鎖トリグリセリド粘度低下剤であるトリアセチン、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）である極性非プロトン性溶媒を含む。
【０２９１】
ポリオルトエステル、トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒を含む薬学的な送達系は、任意の治療活性のある薬剤を投与して、望ましい期間にわたって薬剤を送達するための送達系として使用することができる。治療剤は、ポリオルトエステル、短鎖トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒の組合せによって形成される単相に分散または可溶化され得る治療剤である。
【０２９２】
前述の送達系を作成するための方法は、実施例１０および１４に記載される過程によって達成することができる。一実施形態では、活性薬剤は、非プロトン性溶媒に溶解している。溶解は、約６０〜８０℃または約８０℃などの高温で実施され得る。別個に、適量のポリオルトエステルポリマーおよび短鎖トリグリセリド粘度低下剤が合わせられ、十分に混合される。ポリオルトエステルポリマーおよび短鎖トリグリセリド粘度低下剤は、約６０〜８０℃の間または約６５〜７５℃の間または約７０℃の高温で合わせられ、かつ／または混合され得る。次に、活性薬剤を含有する溶液は、適量のポリマーおよび短鎖トリグリセリドのブレンドと合わせられ、均一になるまで混合される。トリグリセリド粘度低下剤が存在すると、トリグリセリド粘度低下剤が存在しない状態の送達系と比較して、送達系の粘度を約１０〜４０分の１に低下させることができることが観測された。このような送達系は、本明細書で「低粘度送達系」と呼ばれる。低粘度送達系は、トリグリセリド粘度低下剤を用いずに製剤化された類似の組成物の投与後に観測されたものと類似の緩和の期間およびレベル（例えば、悪心からの緩和または疼痛からの緩和）をもたらす。
【０２９３】
低粘度送達系は、適量のポリオルトエステル、短鎖トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒および極性非プロトン性溶媒を用いて製剤化することができる。例えば、低粘度送達系は、４０重量％〜７５重量％、４０重量％〜６０重量％、４５重量％〜５５重量％、６５〜７５重量％、または約４０重量％、４５重量％、５０重量％  ５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％もしくは７５重量％のポリオルトエステルを含有するように製剤化することができる。送達系における極性非プロトン性溶媒は、約３％〜２５％、３％〜１０％、５％〜７．５％、１０％〜２５％、１％〜１５％、５％〜１２％、５％〜１０％、５％〜２０％の範囲、または約３％、５％、７．５％、８％、９％、１０％、１２％、１５％、２０％もしくは２５％の重量パーセントで存在することができる。短鎖トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒は、組成物中に、約５％〜４５％、２０％〜４０％、２５％〜３５％、３０％〜４５％、３５％〜４０％、５％〜２５％、１０％〜２０％、または約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％もしくは４０％の重量パーセントで存在する。
【０２９４】
低粘度送達系は、２つ以上の活性薬剤を含有することができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の活性薬剤は、短鎖トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒、極性非プロトン性溶媒または２つの溶媒の混合物に可溶性でなくてはならない。活性薬剤（複数可）は、ポリオルトエステルを含有する送達系に分散または可溶化している。低粘度送達系における活性薬剤の総重量パーセントは、例えば、約０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜１０重量％、０．１重量％〜５重量％、２重量％〜５重量％、２重量％〜４重量％、２重量％〜３重量％、２．５重量％〜７．５重量％、２．５重量％〜３．０重量％、３重量％〜５重量％、または約０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１．０重量％、２．５重量％、２．７５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、５重量％、７．５重量％もしくは１０重量％で変わることができる。
【０２９５】
実施例９〜１３に記載される本発明のこの態様を裏付けるために実施した研究を、ここに記載する。これらの実施例のそれぞれにおいて、８０％のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）および２０％のＴＥＧ−グリコリド（部分単位１つ当たり平均２つのグリコリドを含む、すなわち、ＴＥＧ−ジグリコリド）を含む、式Ｉのポリオルトエステル（ＰＯＥ）から構成された送達ビヒクルを使用する組成物を使用した。例えば、米国特許第８，２５２，３０５号、実施例１（ｄ）を参照されたい。
【０２９６】
実施例９に記載される最初の研究では、実施例４に記載される通り調製した組成物（組成物識別番号８０２６−０４−０７）を調製し、モデルトリグリセリド粘度低下剤として３０％のトリアセチン（グリセロールトリアセテート）を含む類似の組成物を調製した。トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物の粘度を、粘度計を使用して２５℃で測定すると、７，１１５ｍＰａ・ｓであった。
【０２９７】
トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物を、実施例１０に記載される通りイヌの薬物動態研究において、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比較した。イヌに、試験組成物を２回の別個の注射により投与し、所定の時点で各イヌから血液試料を収集した。その後、血液試料を、ブピバカインおよびメロキシカム血漿濃度について分析した。データは、図６Ａ〜６Ｂに示されている。データは、組成物が、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物（三角）と比較して、トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物（白丸）と非常に類似した、Ｃｍａｘがごくわずかに増大する血漿ＰＫプロファイルをもたらすことを示している。
【０２９８】
図６Ａおよび６Ｂは、それぞれ実施例９に記載される２つの例示的な組成物に関して、ブピバカインおよびメロキシカムについて非常に類似した血漿濃度曲線を示すグラフである。例示的な組成物は、８０２６−０４−０７（５．０ｗｔ％のブピバカイン、０．１５ｗｔ％のメロキシカム、７９．３ｗｔ％のポリオルトエステル、０．６ｗｔ％のマレイン酸および１５％のＮ−メチルピロリドン［非プロトン性溶媒］）、ならびに８０２６−０９−０１（３．８４ｗｔ％のブピバカイン、０．１１ｗｔ％のメロキシカム、６０．９６ｗｔ％のポリオルトエステル、０．４６ｗｔ％のマレイン酸、２３．０８ｗｔ％のトリアセチンおよび１１．５ｗｔ％のＮ−メチルピロリドン［非プロトン性溶媒］）である。これらの特定の組成物では、非希釈組成物（８０２６−０４−０７）の粘度は、２５℃でおよそ７０，０００ｍＰａ・ｓであり、一方、トリアセチン含有組成物の粘度は、２５℃でおよそ７，０００ｍＰａ・ｓである。ブピバカインおよびメロキシカムの血漿濃度曲線は、トリアセチンの希釈組成物８０２６−０９−０１の血漿濃度曲線が、わずかに高いＣｍａｘを除いて、非希釈組成物８０２６−０４−０７の血漿濃度曲線とほぼ同一であることを示している。
これらの研究は、組成物をトリアセチンと共に製剤化すると、薬物放出動態のごく穏やかな変化を伴う、低粘度の組成物を得ることができることを実証しているが、組成物の極性非プロトン性溶媒、トリアセチンまたは他の構成成分の濃度をモジュレートするなどにより組成物をさらに調整することによって、粘度および薬物放出動態に関してさらに最適化され得ると認識される。
【０２９９】
実施例１０に記載される別の研究では、アミド型局所麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤとトリグリセリド粘度低下剤の組合せを含む送達系を調製した。この組成物は、実施例１０の表１０−１にまとめられている。組成物の粘度を測定し（実施例の方法に関する節における手順に従って）、表１０−１に示す。トリグリセリド粘度低下剤を組成物に添加すると、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比較して、粘度が１０分の１以下、２０分の１以下もしくは４０分の１以下、またはそれよりも低い粘度に低下した。
【０３００】
表１０−１の組成物からのブピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を、実施例１１に記載される試験で測定した。実施例１１の表１１−１および１１−２は、それぞれ、組成物からのブピバカインおよびメロキシカムの累積放出パーセントを示す。この組成物は、３日間またはそれよりも長い長期間にわたって、両方の薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出をもたらした。
【０３０１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究を実施して、ブピバカインおよびメロキシカム、ならびにトリグリセリド粘度低下剤を含む送達系からの薬物の放出を評価した。実施例１２に記載される通り、イヌを、識別番号８０２６−１０−０３および８０２６−１０−０５の組成物（実施例１０、表１０−１）２ｍＬで、２回の別個の注射により処置した。血液試料を採取し、血漿を、ブピバカインおよびメロキシカム濃度について分析した。研究からのデータは、図７Ａ〜７Ｂに示されている。組成物は、投与後、少なくとも９６時間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のブピバカイン（図７Ａ）およびメロキシカム（図７Ｂ）をもたらした。ここで３５ｗｔ％のトリアセチンを含む組成物（８０２６−１０−０３）は、三角によって示され、３０ｗｔ％のトリアセチンを含む組成物（８０２６−１０−０５）は、白丸によって表される。
【０３０２】
トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物と比較して、トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物の粘度が低く、組成物からの薬物の放出動態に著しい変化がないことにより、この組成物を、針を介して神経ブロックと同様に注射される臨床設定において使用する機会が得られる。したがって、神経ブロックとしての組成物の使用を評価するための研究を実施した。実施例１３に記載される通り、表１３−１に記載される各組成物４グラムを、動物４匹のそれぞれに注射し、ブタの一方の側腹部の坐骨神経近くに投与した。神経ブロックの度合いをアセスメントするために、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を、実施例１３に記載される通り、足背の線源表面に適用した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙアッセイの結果は、図８に提示されている。
【０３０３】
図８は、ポリオルトエステル送達ビヒクル、２．５ｗｔ％のブピバカイン単独（群４、８０２６−１３−０１、縦破線入り）、または２．５ｗｔ％のブピバカイン、０．０１７５ｗｔ％のメロキシカムおよび０．１５％のマレイン酸（群３、８０２６−１０−０１、縦線入り）、または０．１０ｗｔ％のマレイン酸（群５、８０２６−０−０２、横線入り）、または０．５ｗｔ％のブピバカインの緩衝液（模様なし、白棒、群２）から構成された組成物をブタにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時および日）関数としての退く力（グラム力）の棒グラフであり、点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群の応答を表す。データは、ブピバカインおよびメロキシカムの両方を含む組成物を投与された動物が、圧力に応答するのにより高い閾値を有していたことを示している。ブピバカインおよびメロキシカムの両方を含有する組合せ組成物の有効性は、ブピバカインを含有するが、メロキシカムを含有していない類似の組成物が実際にもたらすよりも長く続き、より深い麻酔をもたらした。
【０３０４】
図８のデータは、ｉｎ  ｖｉｖｏブタモデルを使用する、神経ブロックとしてのいくつかの組成物の有効性を示している。ブピバカインおよびメロキシカムを含む低粘度ポリマー送達組成物は、神経ブロックとして投与される場合、メロキシカムを伴わない状態のブピバカインと比較して、より長く続き、より深い麻酔をもたらすブピバカインおよびメロキシカムの組合せの利点が維持された。粘度計を使用して２５℃で測定される、２０００ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓの間の粘度などの低粘度を有するポリオルトエステル組成物は、驚くべきことに、神経ブロックとして有効であった。粘度が低いと、有効な延長放出にとって急速過ぎる薬物放出速度をもたらすと予想されるかもしれないが、データは、そうでないことを示している。
【０３０５】
表９−１、１０−１、１３−１および１４−１に記載されるものなどの製剤の投与を含めた、実施例８Ａ〜８Ｄに記載されるものなどの方法に従って実施した実験では、ブピバカインとメロキシカムの組合せ、またはロピバカインおよびメロキシカムの組合せを含む組成物を対象に投与すると、例えば、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験、またはｐａｉｎ  ｎｕｍｅｒｉｃ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ（ＰＮＲＳまたはＮＲＳ）もしくはｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇ  ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）アセスメントによって決定される通り、疼痛の低減に対して驚くべき相乗効果がもたらされることが実証される。一部の実施形態では、このような相乗作用は、ブピバカインの用量が５ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内であり、メロキシカムの用量が約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内であり、単一組成物として併用投与される場合のブピバカイン：メロキシカムの比が、約１０：１〜６０：１の範囲内である場合に観測され得る。
【０３０６】
トリグリセリド粘度低下剤の使用は、様々な治療剤のためのポリオルトエステル送達系において利用され得ることを理解されよう。例示的な一例は、ポリオルトエステルポリマー、短鎖トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒、ならびに制吐治療剤を含む送達系を調製した実施例１４に提供されている。一実施形態では、制吐薬は、患者において化学療法剤によって誘導された嘔吐、放射誘導性悪心および嘔吐、ならびに／または術後誘導性悪心および嘔吐を処置するために使用される。処置は、５−ＨＴ３アンタゴニストなどの制吐薬を含む組成物を患者に投与することを含み、この組成物は、有効な制吐治療のための放出速度をもたらすように設計される。例示的な一実施形態では、制吐薬は、グラニセトロンである。送達系は、例えば静脈内投与することができる。実施例１４の表１４−１に提示されているデータに見られる通り、トリグリセリド粘度低下剤であるトリアセチンを組成物に添加すると、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比較して、粘度が約５分の１〜９０分の１に低下した。粘度低下は、粘度が粘度計を使用して２５℃で測定される場合（下記の方法を参照されたい）、一実施形態では、約５分の１以下、約７分の１以下、約２０分の１以下、約３０分の１以下、約４０分の１以下、約５０分の１以下、約６０分の１以下、約７０分の１以下、約８０分の１以下または約９０分の１以下である。トリグリセリド粘度低下剤を組成物に添加すると、粘度計を使用して３７℃で測定される場合、粘度が約５分の１以下または約１０分の１以下または約２０分の１以下または約３０分の１以下に低下した。
【０３０７】
実施例１４の組成物からのグラニセトロンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を、実施例１５に記載される通り決定した。薬物の累積放出は、実施例１５の表１５−１にまとめられており、薬物放出が、様々なトリアセチン濃度を伴う組成物および伴わない組成物間の薬物放出プロファイルと同等であることを示している。極性非プロトン性溶媒の濃度が増大すると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度が増大した。極性非プロトン性溶媒の量を増大させることによって粘度が低下すると、薬物放出は約２倍に増大した。しかし、トリアセチン濃度の増大が同じでも、同じ放出速度の増大は引き起こされなかった。さらに組成物は、グラニセトロンを少なくとも約３日間または少なくとも約４日間放出した。組成物の粘度を低下させるためにトリグリセリド粘度低下剤を添加しても、トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物と比較して、グラニセトロンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は変わらなかった。このことは、トリアセチンを含まない組成物番号８０２６−１４−０３および１０％のトリアセチンを含む８０２６−１４−０４を比較することによって、表１５−１のデータに見られる。トリアセチン組成物（２５℃でおよそ２０分の１の低い粘度を有していた）からのグラニセトロンの放出は、トリアセチンを含まない類似の組成物によって提供されるグラニセトロンの累積放出の１０％以内であった。同様に、８０２６−１４−０１（トリアセチンを含まない）および８０２６−１４−０２（１０ｗｔ％のトリアセチンを含む）を比較すると、２５℃で７分の１の低い粘度を有するトリアセチン含有組成物が、２４時間、７２時間および９６時間の時点において、トリアセチンを含まない組成物によって提供された放出の約１５％以内の速度で、グラニセトロンを放出したことが明らかである。したがって、一実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物は、粘度計を使用して２５℃で粘度が測定される場合、約５分の１または１０分の１以下の（または前述の通りそれよりも低い）粘度を有し、９６時間の期間中、少なくとも１つの時点、少なくとも２つの時点または少なくとも３つの時点で、トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物からの薬剤放出の約２０％、１５％または１０％以内の活性薬剤放出を有する。
【０３０８】
前述の通り粘度が低い組成物は、それを必要とする対象に投与するのに適している。例えば、治療有効量の１つまたは複数の活性薬剤を含有する低粘度組成物は、活性薬剤（複数可）を必要とする対象に皮下、皮内もしくは筋肉内投与することができ、または組織もしくは例えば創傷に局所的適用もしくは滴下注入することができる（手術またはそれ以外で）。
【０３０９】
本明細書に開示される、トリアセチンなどのトリグリセリド粘度低下剤を含む低粘度組成物および系は、状態の処置または予防を必要とする対象（例えば、患者）に、有効量の本明細書に記載される流動性組成物で投与される。これらの低粘度組成物は、粘性ポリマーまたは固体ポリマー送達系の送達プロファイルを有する活性薬剤のための液体送達系の利点をもたらす。トリアセチンなどのトリグリセリド粘度低下剤を含む本発明の低粘度組成物により、他の液体ポリマー系と比較して、より小さいゲージ針を使用することも可能になる。トリアセチンなどのトリグリセリド粘度低下剤を含む本発明の組成物における生分解性ポリマーの使用により、活性薬剤の放出速度および流動性組成物の分解を、非ポリマー流動性組成物とは対照的に幅広い範囲にわたって変えることも可能になる。
【０３１０】
本明細書に開示されるポリオルトエステルなどのポリマーを含む各組成物は、それに溶解または分散した活性薬剤（複数可）の放出に関して特徴付けることができる。例えば、組成物からの１つまたは複数の薬物の放出は、少量の各ポリマー製剤（例えば、５０〜５００ｍｇ）を、ある体積の緩衝液（例えば、適切な容器中、リン酸緩衝食塩水１５０ｍＬ）に入れることによって決定することができる。次に試料を、かき混ぜながらまたはかき混ぜずに、例えば２５℃、３７℃または５０℃でインキュベートする。ある時間間隔で、例えば、６時間ごと、１２時間ごと、または２４時間ごとに、一定分量の緩衝溶液を除去し、活性薬剤の存在について分析する。分析は、例えば高速液体クロマトグラフィーによって実施することができる。
３．処置方法
【０３１１】
提供される組成物は、例えば、患者の疼痛の管理において使用することができる。したがって、疼痛を改善し、疼痛を管理し、疼痛を処置し、かつ／または局所鎮痛もしくは局所麻酔を、それを必要とする対象に提供する方法が提供される。一実施形態では、鎮痛を必要とする対象に鎮痛をもたらす方法が提供される。この方法は、術後鎮痛をもたらすことができ、例えば、組成物は、術後の対象に投与される。別の実施形態では、局所麻酔を必要とする対象に局所麻酔をもたらす方法が提供される。別の実施形態では、術後疼痛を管理または処置する状況などにおいて、疼痛の予防的処置のための方法が提供される。他の実施形態では、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬を含むポリオルトエステル組成物の疼痛緩和プロファイルを、有効性を増強する量のエノール酸ＮＳＡＩＤ、例えばメロキシカムをそれに組み込むことによって延長し、それによって、ＮＳＡＩＤを含まない同じ組成物よりも長期間にわたって有効な疼痛緩和をもたらすことができる組成物を提供するための方法が提供される。
【０３１２】
疼痛を処置し、かつ／または鎮痛をもたらすための方法を含めた、本明細書に記載される処置方法は、それを必要とする対象に組み合わせて投与される場合に治療を施す量の、ブピバカインまたはロピバカインをメロキシカムと組み合わせて含む組成物を投与することを含む。例えば、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物を投与する場合、処置方法は、約５ｍｇ〜６００ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、１２０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の用量のブピバカインを、ある用量のメロキシカムと共に投与することを含む。一部の実施形態では、対象に投与されるブピバカインの用量は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、または６００ｍｇである。好ましい実施形態では、ブピバカインおよびメロキシカムを組み合わせた用量は、治療有効性が、その用量のブピバカインまたはその用量のメロキシカムのいずれかが単独で投与される場合を上回る、相乗的用量である。一実施形態では、処置方法は、その用量のブピバカインを、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜４０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量のメロキシカムと共に投与することを含む。別の実施形態では、この方法は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇの用量のメロキシカムを投与することを含む。
【０３１３】
本明細書に記載される通り、ロピバカインおよびメロキシカムと組み合わせて処置を必要とする対象を処置する場合、処置方法は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む組成物を投与することを含むことができる。例えば、この方法は、約５ｍｇ〜６００ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６００ｍｇ、６０ｍｇ〜４００ｍｇ、１２０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の用量のロピバカインを、ある用量のメロキシカムと共に投与することを含む。一部の実施形態では、対象に投与されるロピバカインの用量は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、または６００ｍｇである。好ましい実施形態では、ロピバカインおよびメロキシカムを組み合わせた用量は、治療有効性が、その用量のロピバカインまたはその用量のメロキシカムのいずれかが単独で投与される場合を上回る、相乗的用量である。一実施形態では、処置方法は、その用量のロピバカインを、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜４０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量のメロキシカムと共に投与することを含む。別の実施形態では、この方法は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇの用量のメロキシカムを投与することを含む。
【０３１４】
特に、アミド型麻酔薬およびエノール酸ＮＳＡＩＤの組合せを含む組成物は、投与後、約１日間〜少なくとも約２日間または少なくとも約３日間または少なくとも約４日間または少なくとも約５日間にわたって疼痛緩和をもたらすのに有効であり、すなわちこれは、短時間作用性の組成物ではなく、疼痛緩和のための長時間作用性の組成物である。他の実施形態では、組成物は、約４日間までまたは約５日間までの期間にわたって疼痛緩和をもたらす。
【０３１５】
さらなる追加の態様では、アミド型局所麻酔薬を含むポリオルトエステル組成物の鎮痛または疼痛緩和効果を、有効性を増強する量のエノール酸ＮＳＡＩＤをそれに組み込むことによって変え、それによって、少なくとも５時間にわたって鎮痛または疼痛緩和効果を有する組成物であって、例えば、術後疼痛のｉｎ−ｖｉｖｏモデルで実証される形で、例えば投与後、約５〜２４時間にわたって鎮痛または疼痛緩和効果の低下を必要に応じて示した後（例えば、実施例８を参照されたい）、投与後、約１日間〜２日間にわたって組成物がその鎮痛または疼痛緩和効果を維持または取り戻す期間が続き、その結果、投与後、約１〜５時間にわたって示される組成物の平均鎮痛または疼痛緩和効果の少なくとも約７５％または少なくとも約５０％となる長期間の鎮痛または疼痛緩和効果を、投与後、約２日間〜約５日間および必要に応じてそれを上回る期間にわたって示す組成物を提供するための方法が提供される。
【０３１６】
組成物は、一実施形態では、測定可能な血漿濃度のアミド型またはアニリド型局所麻酔薬および／またはエノール酸ＮＳＡＩＤを、投与後５日間までの期間にわたってもたらすのに有効である。
【０３１７】
特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約８０重量％またはそれを上回る両方の薬物が、約５日間または少なくとも約５日間までの期間にわたって放出されるように、組成物から、著しい部分のアミド型またはアニリド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤの両方、例えばブピバカインおよびメロキシカムの両方、またはロピバカインおよびメロキシカムの両方を放出するのに有効である。別の実施形態では、少なくとも約８０％の両方の薬物が、約３日間の期間にわたってまたは約２日間の期間にわたって放出される。一実施形態では、両方の薬物が、少なくとも約１日間〜約５日間までの間の期間にわたって放出され、別の実施形態では、約１〜５日間または約２〜３日間の間、または少なくとも約３日間の期間にわたって放出される。ある場合には、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬は、例えばメロキシカムなどのＮＳＡＩＤをさらに含む本質的に同じ組成物とおよそ同じ量で、およそ同じ時間枠にわたって組成物から放出され得るが、組成物へのＮＳＡＩＤの組込みおよび組成物からのＮＳＡＩＤの放出は、組成物に対するＮＳＡＩＤの効果が、相加的ではなく相乗的な性質となるように、ＮＳＡＩＤ型薬物の組込みから予想された量を上回る量だけ局所型麻酔薬の有効性を増強するのに有効である。
【０３１８】
また、アミド型局所麻酔薬およびメロキシカムを含む組成物が徐放製剤ではない製剤が企図される。一部の実施形態では、組成物は、即時放出製剤である。即時放出製剤は、例えば投与後、約１５分、３０分または６０分以内に麻酔薬およびメロキシカム両方の少なくとも８０％を放出する。
【０３１９】
別の態様では、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬を、ＮＳＡＩＤ、例えばエノール酸ＮＳＡＩＤ、およびポリオルトエステルと組み合わせて含む組成物を、針から分注し、それによって、局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤの両方を組成物から制御放出することを含む処置方法であって、両方の薬物の８０重量％またはそれを上回る量が約５日間の期間にわたって放出される、方法が提供される。
【０３２０】
別の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、局所麻酔を必要とする患者に局所麻酔をもたらす方法において使用するためのものである。この処置は、例えば、アミド型またはアニリド型局所麻酔薬、ＮＳＡＩＤ、および送達ビヒクルを含む、本明細書に記載される組成物を患者に投与することを含み、一部の実施形態では、送達ビヒクルは、ポリオルトエステルであり、ＮＳＡＩＤは、エノール酸ＮＳＡＩＤである。この方法は、適用後、長期間にわたって疼痛を低減または防止するのに有効な、麻酔薬およびＮＳＡＩＤの両方の放出速度、ならびにそれぞれの付随する薬物動態プロファイルをもたらす。局所投与は、例えば、神経の近くに、硬膜外空間に、髄腔内に、または手術部位もしくは手術創もしくは非手術創に直接的に行うことができる（例えば、創傷領域への滴下注入、皮下注射または皮内注射）。創傷への皮下注射は、一部の実施形態では、局所浸潤鎮痛（ＬＩＡ）によって達成される。ＬＩＡは、当初、２００８年にKerrおよびKohanによって広く注目が集まって以来、人気を得つつある鎮痛技術である。この技術は、手術時の創傷全体に、しばしばアジュバント（例えば、エピネフリン、ケトロラク、オピオイド）と共に、長時間作用性の局所麻酔剤の大量の希釈溶液を浸潤させる。
【０３２１】
一実施形態では、長期間とは、少なくとも約５日間である。別の実施形態では、長期間とは、約５日間までである。さらに別の実施形態では、長期間とは、約１日間〜少なくとも約５日間、または約１日間〜約５日間までである。さらに別の実施形態では、長期間とは、約３日間である。
【０３２２】
この方法では、一実施形態では、両方の薬物の約８０重量％またはそれよりも多い量が、約５日間の期間にわたって放出される。組成物は、一実施形態では、適用後、少なくとも約５日間にわたって著しい疼痛緩和をもたらすのに有効である。
【０３２３】
疼痛緩和を必要とする患者に疼痛緩和をもたらすための方法が提供され、この方法は、本明細書に記載される通り組成物を提供し、長期間にわたって疼痛緩和をもたらすために、その組成物が患者に投与されるよう指示することを含む。一実施形態では、長期間とは、少なくとも約５日間である。別の実施形態では、長期間とは、約５日間までである。さらに別の実施形態では、長期間とは、約１日間〜少なくとも約５日間、または約１日間〜約５日間までである。さらに別の実施形態では、長期間とは、約３日間である。
【０３２４】
本明細書で提供される組成物および送達系はまた、急性または慢性疼痛を管理、低減または処置するために使用することができる。組成物はまた、急性または慢性疼痛の予防的処置のために使用することができる。急性疼痛は、例えば、手術、骨折、歯科治療、熱傷もしくは切り傷、または分娩および出産と関連し得る。慢性疼痛は、例えば、頭痛、下背部痛、がん疼痛、関節炎疼痛、神経原性疼痛および心因性疼痛と関連し得る。
【０３２５】
本明細書に記載される方法のいずれかのための投与に関しては、組成物を、標準シリンジおよび針（例えば、約１６ゲージ）を用いて注射し、滴下注入し、もしくは適用することができ、または例えば、スプレーアプリケーターを用いて適用することができる。組成物は、皮下、皮内または筋肉内に注射することができる。組成物は、創傷に局所的または皮下適用することができる。組成物はまた、以下により詳説される通り、神経周囲に適用することができる。組成物は、シリンジ、注射液またはチューブディスペンサーによるものを含めた、当技術分野で公知の様々な方法を使用して適用することができる。
【０３２６】
一態様では、アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤを含む本明細書に記載される組成物は、末梢神経ブロックとしての投与が企図される。特に、トリグリセリド粘度低下剤を含む前述の組成物は、神経ブロックとしての使用が企図される。末梢神経ブロックは、疼痛を低減するか、またはしびれ感をもたらすために、末梢神経近くまたは末梢神経内に薬剤を導入する。末梢神経ブロックの種類には、運動性、感覚的、特異的、および自律神経性ブロックが含まれるがそれらに限定されず、さらに、腕神経叢（腋窩、斜角筋、鎖骨上、鎖骨下）、個々の上肢神経ブロック（正中、橈骨、尺骨、筋皮、腋窩）、坐骨、足首、中足骨、口、大腿、膝窩、伏在、遠位、手指、深腓骨、浅腓骨、脛骨、腓腹、および伏在ブロックが含まれるが、それらに限定されない。
【０３２７】
この態様では、神経または神経叢に隣接する位置への注射には、相対的に低粘度（例えば、室温（約２５℃）で測定される場合、約５０００ｍＰａ・ｓ未満、４０００ｍＰａ・ｓ未満、３０００ｍＰａ・ｓ未満、２０００ｍＰａ・ｓ未満もしくは１０００ｃｍＰａ・ｓ未満、または約２５０ｍＰａ・ｓ〜５０００ｍＰａ・ｓの間、２５０ｍＰａ・ｓ〜３０００ｍＰａ・ｓの間、５００ｍＰａ・ｓ〜５０００ｍＰａ・ｓの間、５００ｍＰａ・ｓ〜３０００ｍＰａ・ｓの間、１０００ｍＰａ・ｓ〜３０００ｍＰａ・ｓの間、１０００ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓの間、１０００ｍＰａ・ｓ〜５０００ｍＰａ・ｓの間、２０００ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓの間、１５００ｍＰａ・ｓ〜２５００ｍＰａ・ｓの間、２５００ｍＰａ・ｓ〜３５００ｍＰａ・ｓの間、３５００ｍＰａ・ｓ〜４５００ｍＰａ・ｓの間、２７５０ｍＰａ・ｓ〜３０００ｍＰａ・ｓの間、３０００ｍＰａ・ｓ〜３７５０ｍＰａ・ｓの間、または３７５０ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓの間の粘度）を有する組成物が必要である。製剤の粘度を低下させるための１つの手段は、約４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％、４５ｗｔ％〜５５ｗｔ％、５０ｗｔ％〜６０ｗｔ％または５０ｗｔ％〜５５ｗｔ％の式Ｉなどのポリオルトエステル、約２％〜１０％、３％〜１０％、２％〜５％、３％〜５％、２％〜４％、３％〜４％または３％〜８％の極性非プロトン性溶媒、および約２５ｗｔ％〜４５ｗｔ％、３０ｗｔ％〜４５ｗｔ％、３５ｗｔ％〜４５ｗｔ％または３５ｗｔ％〜４０ｗｔ％のトリアセチンを使用して組成物を調製することである。使用され得る極性非プロトン性溶媒には、ＤＭＳＯおよびＮＭＰが含まれるが、それらに限定されない。組成物は、合計（ｗｔ％）で約１ｗｔ％〜１２ｗｔ％、または約２ｗｔ％〜７ｗｔ％のアミド型局所麻酔薬およびアミド型局所麻酔薬および非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。例えば、組成物は、１．２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％のブピバカインおよび０．０７５ｗｔ％〜１．５ｗｔ％のメロキシカムを含むことができる。神経ブロックとして投与するための組成物を調製するために、適量のアミド−またはアミノ−アニリド型局所麻酔薬を、極性非プロトン性溶媒に溶解させ、溶解するまで混合する。一実施形態では、麻酔薬は、約６０℃〜８５℃の間または約７０℃の温度で非プロトン性溶媒に溶解する。次に、マレイン酸などの有機酸を添加し、溶解させた後、ＮＳＡＩＤ、例えばメロキシカムを添加する。適量のポリマーおよびトリアセチンを、別個に混合し、加熱し（例えば、約６０℃〜８０℃の間または７０℃で）、十分に混合する。次に、ＮＳＡＩＤおよび麻酔薬を含有する溶液を、望ましい量のポリマーおよびトリアセチンのブレンドと合わせ、次に均一になるまで高温で混合する。
【０３２８】
アミド型局所麻酔薬およびＮＳＡＩＤ（例えば、ブピバカインおよびメロキシカム）を含む組成物へのトリアセチンの添加は、本明細書では、組成物の粘度を低下させ、それによって、組成物を神経ブロック注射により適したものにすることが示される（例えば、実施例９および実施例１３を参照されたい）。神経ブロック製剤によって放出された活性薬剤の血中レベルを測定するための研究では、薬物送達組成物の薬物動態プロファイルに対するトリアセチンの最小限の効果が示される。換言すれば、神経ブロックとして注射することができ、その粘度の低さにかかわらず、活性薬剤の徐放および対応する持続的な疼痛緩和をもたらす低粘度組成物を製剤化することによって、予想されなかった利益が得られた。特定の実施形態では、麻酔薬は、ブピバカインであり、ＮＳＡＩＤは、メロキシカムである。
【実施例】
【０３２９】
以下の実施例は、例示的な性質のものであり、制限することを企図しない。
方法：粘度測定を、ＣＰＡ−４４ＰＳＹＺカップを備えたブルックフィールド粘度計ＤＶ−ＩＩ  Ｐｒｏを使用して実施し、２５℃または３７℃で測定した。８，０００ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）未満を有する製剤の粘度測定を、ＣＰＡ−４０Ｚスピンドルを使用して２５℃で測定し、その系を、ブルックフィールド粘度標準である１，０００ｍＰａ・ｓのシリコーン油を使用して検証した。８，０００ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）を超える製剤の粘度測定は、ＣＰＡ−５２Ｚスピンドルを使用して評価し、ブルックフィールド粘度標準である３０，０００ｍＰａ・ｓのシリコーン油を使用して標準化した。
【０３３０】
材料：実施例１〜１３に記載される例示的な組成物のそれぞれは、８０％のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）および２０％のＴＥＧ−グリコリド（部分単位１つ当たり平均２つのグリコリドを含む、すなわちＴＥＧ−ジグリコリド）を含む、式Ｉのポリオルトエステル（ＰＯＥ）を含む。例えば、米国特許第８，２５２，３０５号、実施例１（ｄ）を参照されたい。
（実施例１）
ロピバカインおよび非ステロイド系抗炎症薬物を含む組成物
【０３３１】
式Ｉのポリオルトエステル、非プロトン性溶媒、ロピバカイン、およびメロキシカムを含有する組成物を、以下の表１−１に記載される量の各構成成分を用いて調製した。組成物を、ＮＳＡＩＤを非プロトン性溶媒におよそ８０℃で溶解させ、次にロピバカインを溶解するまで加熱しながら添加して、薬物溶液を形成することによって調製した。薬物溶液を、均一になるまで高温でポリオルトエステルと混合した。
【表１−１】
2019526601.tif 000034
*NMP=N-メチルピロリドン、POE=ポリオルトエステル
（実施例２）
ポリオルトエステル組成物からのロピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
【０３３２】
実施例１の組成物からのロピバカインおよびメロキシカムの放出を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１５０ｍＬを充填したバイアルに、実施例１のポリマー組成物５０ｍｇを入れることによって決定した。次に、バイアルをかき混ぜずに３７℃でインキュベートした。２４時間間隔で、ＰＢＳの試料１ｍＬを、溶液をかき混ぜずにバイアルから取り出した。各試料をＨＰＬＣによって分析して、ロピバカインおよびメロキシカムの濃度を決定した。時間関数としての、デポー５０ｍｇからの薬物の累積放出を決定した。結果は、以下の表２−１に示されている。
【表２−１】
2019526601.tif 000035
（実施例３）
ブピバカインおよびジクロフェナクを含む送達系
【０３３３】
およそ６２〜６３％の間の式Ｉのポリオルトエステル、およそ１５〜２０％の間の非プロトン性溶媒、１０％〜１５％の間のブピバカイン塩基、および６％〜７．５％のジクロフェナクを含有する組成物を調製した。組成物を、最初に、適量のジクロフェナクを適量の非プロトン性溶媒におよそ８０℃で溶解させ、次にブピバカインをその溶液に溶解させることによって調製した。次に、薬物溶液を、適量のポリマーと、均一になるまで高温で混合した。例示的な組成物は、表３−１に提示されている。
【表３−１】
2019526601.tif 000036
*NMP=N-メチルピロリドン、POE=ポリオルトエステル
（実施例４）
ブピバカインおよびメロキシカムを含む送達系
【０３３４】
およそ５５％〜６７％の間の式Ｉのポリオルトエステル、およそ１６％〜３２％の間の非プロトン性溶媒、９．９％〜１５％のブピバカイン、および１．５％〜３．４％のメロキシカムを含有する組成物を調製した。組成物を、最初に、適量のＮＳＡＩＤを非プロトン性溶媒におよそ８０℃で溶解させ、次に適量のブピバカインを添加し、溶解するまで加熱することによって調製した。次に、薬物溶液を、適量のポリマーと、均一になるまで高温で混合した。例示的な組成物は、表４−１に提示されている。
【表４−１】
2019526601.tif 000037
（実施例５）
例示的な組成物からのブピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
【０３３５】
実施例４に記載される組成物からのブピバカインおよびメロキシカムの放出を、リン酸緩衝食塩水１５０ｍＬを含有するバイアルに、およそ５０ｍｇ〜２００ｍｇのポリマー組成物を入れることによって決定した。バイアルを、６０ｒｐｍで連続的に回転させることによって３７℃でインキュベートした。２４時間間隔で、試料１ｍＬを、溶液の任意のさらなるかき混ぜを伴わずにバイアルから取り出した。各試料をＨＰＬＣによって分析して、ブピバカインの濃度およびメロキシカムの濃度を決定した。次に、デポーからの薬物の累積放出を計算した。データは、表５−１および５−２に示されており、３日間またはそれよりも長い長期間にわたって両方の薬物が放出されたことを示している。
【表５−１】
2019526601.tif 000038
【表５−２】
2019526601.tif 000039
（実施例６）
ブピバカイン−メロキシカム組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与
【０３３６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究を、以下の通り実施した。体重６０〜１００ｋｇの間のヒツジに、実施例４に記載される通り調製した以下の組成物４ｍＬを投与した。組成物番号８０２６−０４−０３（研究１、ｎ＝６、ブピバカイン６００ｍｇおよびメロキシカム１２０ｍｇを投与した）、８０２６−０４−０４（研究２、ｎ＝３、ブピバカイン４００ｍｇおよびメロキシカム３０ｍｇを投与した）または８０２６−０４−０５（研究２、ｎ＝３、ブピバカイン２００ｍｇおよびメロキシカム１５．２ｍｇを投与した）。それぞれのヒツジから、以下の時点で血漿試料を収集した。ｔ＝０（薬物投与直前）、投与後、０．５、１、３、６、および８、２４、および３０時間、次に３〜７日目（４８〜１６８時間）に毎日。その後、血漿試料を、ブピバカインおよびメロキシカムについてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０３３７】
この研究から得られたデータは、図１Ａ〜１Ｂに示されており、ここでブピバカインの血漿レベル（図１Ａ）およびメロキシカムの血漿レベル（図１Ｂ）を、１５ｗｔ％のブピバカイン／３ｗｔ％のメロキシカム（黒四角）、１０ｗｔ％のブピバカイン／０．７５ｗｔ％のメロキシカム（白丸）、および５ｗｔ％のブピバカイン／０．３８ｗｔ％のメロキシカム（白三角）の３つの組成物について、各時点においてプロットする。データは、組成物が、投与後少なくとも９６時間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のブピバカインおよびメロキシカムをもたらすことを示している。
（実施例７）
ブピバカイン−メロキシカム組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与
【０３３８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究を、以下の通り実施した。体重およそ１０ｋｇのビーグル犬（ｎ＝５）に、組成物ＩＤ番号８０２６−０４−０７（実施例４）１ｍＬを、それぞれおよそ０．５ｍＬの２回の別個の注射により、速やかに連続投与した。それぞれ１ｍＬ用量の組成物ＩＤ番号８０２６−０４−０７は、ブピバカイン５００ｍｇおよびメロキシカム１５ｍｇを含有していた。それぞれのイヌから、以下の時点で血漿試料を収集した。ｔ＝０（薬物投与直前）、０．５、１、３、６、２４時間、および５日目（１２０時間）まで毎日。その後、血漿試料を、ブピバカインおよびメロキシカムについてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０３３９】
この研究から得られたデータは、図２Ａ〜２Ｂに示されており、組成物が、投与後少なくとも９６時間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のブピバカインおよびメロキシカムをもたらすことを示している。
（実施例８）
ブピバカイン−メロキシカム組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬力
【０３４０】
様々な組成物を、ブタモデル系における術後の切開（術後またはＰＯＰ）疼痛を低減するそれらの能力について評価した。このモデルでは、７ｃｍの長さの皮膚および筋膜切開を、全身麻酔下で左側腹部に行った。試験組成物または対照物質を、創傷に適用した。次に、無菌縫合糸を使用して皮膚切開部を閉じた。下記のすべての研究を、各群４匹のブタで評価した。
【０３４１】
術後疼痛を、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ方法論を使用してアセスメントした。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を、側腹部皮膚表面の切開線からおよそ０．５ｃｍの近位に適用した。動物が刺激から退く（刺激から逃げる動作）まで、フィラメントの直径を増大させながら適用した（太い繊維ほどグラム力が高くなり、細い繊維ほどグラム力が低くなる）。各フィラメントを、３〜５回適用した。退きが生じなかった場合、より太いフィラメントを適用した。フィラメント最大力は、６０ｇであった。退きが生じた場合、より細いフィラメントを適用した。フィラメントの太さを交互に変えることによって、退き反応が生じるのに必要なグラム力を決定し、記録した。適用した力が大きいほど、より有効な鎮痛がもたらされた。
（実施例８Ａ）
【０３４２】
研究１では、エノール酸ＮＳＡＩＤを含まない、ブピバカインまたはロピバカインを含有する組成物を評価した。１５％のブピバカインを含有する延長放出ポリマー組成物を、５％のロピバカインを含有する延長放出ポリマー組成物と比較した。組成物を、実施例１に記載される手順に従って調製した。切開を行った後（ｎ＝４のブタ／群）、各試験組成物を、創傷領域の表面上に直接的に滴下注入することによって、または創傷の外側縁に皮下注射することによって投与した。用量は、生理食塩水２ｍＬ（群１）、１５％のブピバカイン組成物２ｍＬ（群２および３、ブピバカイン３００ｍｇを投与した）、および５％のロピバカイン組成物１．８ｍＬ（群４および５、ロピバカイン９０ｍｇを投与した）であった。表８−１に、試験群および組成物がまとめられている。鎮痛は、前述の通り、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験における応答によって評価した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験のベースライン（手術前の）退きスコアは、６０ｇであった。
【表８−１】
2019526601.tif 000040
【０３４３】
各試験群の動物のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答は、図３に示されており、ここで退く力（グラム力）は、ブタへのｉｎ  ｖｉｖｏ投与後の時間（時および日）関数として示される。試験組成物は、以下の通り示される。（ｉ）注射（縦破線入り、ブピバカイン３００ｍｇ）もしくは滴下注入（縦線入り、ブピバカイン３００ｍｇ）によって投与される１５ｗｔ％のブピバカイン、または（ｉｉ）注射（横線入り、ロピバカイン９０ｍｇ）もしくは滴下注入（網目模様入り、ロピバカイン９０ｍｇ）によって投与される５ｗｔ％のロピバカイン。点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群の応答を表す。ブピバカイン組成物とロピバカイン組成物の応答にほとんど差異はなく、２〜４日目に、すべての薬物処置群において感受性の増大（退きを誘発するための力がより小さい）が観測され、薬物処置を受けたブタ（群２〜５）において退きを誘発するのに必要な力は、６日目にいくらか増大した。２〜４日目に有効性が低下し、炎症が沈静した通り６日目に回復したのは、炎症媒介性の局所麻酔の失敗が理由であると仮定された。
（実施例８Ｂ）
【０３４４】
第２の研究（研究２）を実施して、アミド型局所麻酔薬を含有する延長放出製剤を、局所麻酔薬を非ステロイド系抗炎症薬物と組み合わせて含有する製剤と比較した。５つの異なる製剤の侵害受容活性を、ブタＰＯＰモデルで評価した。組成物は、表８−２に提示されている。ロピバカインを含有する延長放出製剤（それぞれより緩慢な放出およびより急速な放出の、群２および３）を、ブピバカイン、ならびにＮＳＡＩＤであるジクロフェナクおよびメロキシカムを含有する延長放出製剤（それぞれ群４および５）と比較した。ビヒクルまたは試験物質については２ｍＬの用量体積を、切開部の外側縁に皮下注射し、切開部を縫合糸で閉じた。前述の通り、ベースライン、術後１、３、および５時間目、ならびに１〜６日目に、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ法によって侵害受容をアセスメントした。
【表８−２】
2019526601.tif 000041
研究２の結果は、図４に示されており、ここで退く力（グラム力）は、ブタの創傷切開部へのｉｎ  ｖｉｖｏ皮下注射による投与後の時間（時および日）関数として示され、試験組成物は、以下の通り示される。（ｉ）５ｗｔ％のロピバカインと０．６％のマレイン酸（横線入り、ロピバカイン１００ｍｇ）、（ｉｉ）５ｗｔ％のロピバカインと０．２％のマレイン酸（網目模様入り、ロピバカイン１００ｍｇ）、（ｉｉｉ）１５ｗｔ％のブピバカインおよび７．５ｗｔ％のジクロフェナク（縦破線入り、ブピバカイン３００ｍｇ、ジクロフェナク７．５ｍｇ）、または（ｉｖ）１５ｗｔ％のブピバカインおよび３．５ｗｔ％のメロキシカム（縦線入り、ブピバカイン３００ｍｇ、メロキシカム７０ｍｇ）。点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群の応答を表す。
（実施例８Ｃ）
【０３４５】
第３の研究である研究３を実施して、異なる濃度のブピバカインおよびメロキシカムの２つの活性成分を含有する５つの異なる製剤を評価した。前回の研究と同様に、各製剤２ｍＬを、１）創縁の周りの皮下注射（８回の注射、各側４回）、または２）切開によって作った創傷表面への直接適用、または３）創傷のいずれかの側の組織への注射のいずれかによって投与した。評価したパラメータおよびアセスメントのタイミングは、研究２と同じであった。表８−３に、試験した組成物が提示されている。
【表８−３】
2019526601.tif 000042
【０３４６】
結果は、すべてのブピバカイン／メロキシカム組成物が、前述の研究と一致して、６日目まで良好な鎮痛を示したことを示した（データ示さず）。５％を上回るブピバカイン濃度では、著しい利益はなかった。メロキシカムの用量応答は観測されなかった。
（実施例８Ｄ）
【０３４７】
５％のブピバカインと０．０８〜０．４％の範囲の様々な濃度のメロキシカムを含有する組成物を、メロキシカム単独を含有する（すなわち、局所麻酔薬を含有していない）組成物と共に試験した。メロキシカムだけの組成物では、メロキシカムを、水／ｔ−ブチルアルコール混合物に溶解させ、ｐＨを１１に調整した。次に、溶液を凍結乾燥させた。凍結乾燥させた適量のメロキシカムを、非プロトン性溶媒であるＤＭＳＯにおよそ８０℃で溶解させた。次に、得られた薬物溶液を、適量のポリマーと均一になるまで高温で混合した。さらに、メロキシカムを伴うおよび伴わない、５％のロピバカインを含有する組成物も評価して、他の局所麻酔薬に対してメロキシカムおよびブピバカインの相乗効果が延長されたかどうかを決定した。
【０３４８】
表８−４には、試験組成物および群の割当てが提示されている。すべての試験組成物を、総用量２ｍＬでブタの切開部の両側に皮下注射として投与した（８回の注射、各側４回）。評価したパラメータおよびアセスメントのタイミングは、研究２と同じであった。
【表８−４】
2019526601.tif 000043
【０３４９】
結果は、図５Ａ〜５Ｂに示されており、ここで退く力（グラム力）は、試験製剤の投与後の時間（時および日）関数として示され、これらの製剤は以下の通り示される。ポリオルトエステル送達ビヒクル、ならびに５ｗｔ％のブピバカインと０．０８ｗｔ％のメロキシカム（縦破線入り、ブピバカイン１００ｍｇ、メロキシカム１．６ｍｇを投与した）、５ｗｔ％のブピバカインと０．１９ｗｔ％のメロキシカム（縦線入り、ブピバカイン１００ｍｇ、メロキシカム３．８ｍｇを投与した）、および５ｗｔ％のブピバカインと０．３ｗｔ％のメロキシカム（横線入り、ブピバカイン１００ｍｇ、メロキシカム３ｍｇを投与した）との組合せから構成された組成物、ポリオルトエステル送達ビヒクルおよび０．１６ｗｔ％のメロキシカム単独（点々入り、メロキシカム３．２ｍｇを投与した）から構成された組成物（図５Ａ）、ならびにポリオルトエステル送達ビヒクルおよび５ｗｔ％のロピバカインと０．３８ｗｔ％のメロキシカムの組合せ（網目模様入り、ロピバカイン１００ｍｇ、メロキシカム７．６ｍｇを投与した）、または５ｗｔ％のロピバカイン単独（模様なし、白棒、ロピバカイン１００ｍｇを投与した）から構成された組成物（図５Ｂ）。
（実施例９）
ブピバカインおよびメロキシカム、ならびに粘度低下トリグリセリドを含むポリマー組成物
【０３５０】
実施例４において８０２６−０４−０７と識別された組成物を、３０％のトリアセチン（グリセロールトリアセテート）を含むように調製し、識別番号８０２６−０９−０１を割り当てた。トリアセチン含有組成物の粘度を、前述の方法に関する節に記載される通り測定すると、２５℃で７，１１５ｍＰａ・ｓであった。トリアセチンを含まない類似の組成物の粘度は、前述の方法に関する節に記載される通り測定される場合、２５℃でおよそ７５，０００ｍＰａ・ｓであった。
【表９−１】
2019526601.tif 000044
【０３５１】
トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物を、イヌの薬物動態研究において、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比較した。ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究を、以下の通り実施した。体重およそ１０ｋｇのビーグル犬（ｎ＝５）に、識別番号８０２６−０４−０７の組成物１ｍＬを、およそ０．５ｍＬの２回の別個の注射により投与した（ブピバカイン５０ｍｇ、メロキシカム１．５ｍｇを投与した）。別の組の、やはり体重およそ１０ｋｇのビーグル犬（ｎ＝５）に、識別番号８０２６−０９−０１の組成物１．３ｍＬを、それぞれおよそ０．６５ｍＬの２回の別個の注射により投与した（合計１．３ｍＬ、ブピバカイン５０ｍｇ、メロキシカム１．５ｍｇを投与した）。それぞれのイヌから、以下の時点で血漿試料を収集した。ｔ＝０（薬物投与直前）、投与後、１、３、６、８、２４、および３４〜３６時間、次に３〜７日目（４８〜１６８時間）に毎日。その後、血漿試料を、ブピバカインおよびメロキシカムについてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０３５２】
研究から得られたデータは、図６Ａ〜６Ｂに示されている。データは、組成物が、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物（三角）と比較して、トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物（白丸）と非常に類似した、Ｃｍａｘがごくわずかに増大する血漿ＰＫプロファイルをもたらすことを示している。
（実施例１０）
ブピバカインおよびメロキシカム、ならびに粘度低下剤を含むポリマー組成物
【０３５３】
およそ４０％〜６０％の間の式Ｉのポリオルトエステル、およそ３％〜１０％の間の極性非プロトン性溶媒（ＮＭＰまたはＤＭＳＯ）、２．５％〜５．０％のブピバカイン、および０．０７５％〜０．１５％のメロキシカムを含有する組成物を調製した。組成物を、ブピバカインを非プロトン性溶媒におよそ８０℃で溶解させ、溶解するまで混合することによって調製した。次に、マレイン酸を添加し、溶解させた後、メロキシカムを添加し、溶解するまで混合し続けて、薬物溶液を形成した。別個に、ポリマーおよびトリアセチン（グリセロールトリアセテート）を合わせ、７０℃に加熱し、次に十分に混合した。次に、薬物溶液を、ポリマーおよびトリアセチンのブレンドと高温で合わせ、均一になるまで混合した。組成物の粘度を、前述の方法に関する節に記載される通り測定した。例示的な組成物は、表１０−１に提示されている。
【表１０−１】
2019526601.tif 000045
【０３５４】
トリグリセリド粘度低下剤であるトリアセチンをこれらの組成物に添加すると、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比較して、粘度が１０分の１以下、２０分の１以下もしくは４０分の１以下、またはそれよりも低い粘度に低下した。
（実施例１１）
トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物からのブピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
【０３５５】
実施例１０の組成物からのブピバカインおよびメロキシカムの放出を、リン酸緩衝食塩水２００ｍＬを入れたバイアルにポリマー組成物１００ｍｇ（およそ５０ｍｇ〜２００ｍｇ）を入れることによって決定した。バイアルを、振とう機で６０ＲＰＭにおいて３７℃でインキュベートした。２４時間間隔で、試料１ｍＬを、溶液をかき混ぜずにバイアルから取り出した。各試料をＨＰＬＣによって分析して、ブピバカインおよびメロキシカムの濃度を決定した。次に、デポーからの薬物の累積放出を計算したものを、表１１−１および１１−２に示す。
【表１１−１】
2019526601.tif 000046
【表１１−２】
2019526601.tif 000047
（実施例１２）
ブピバカインおよびメロキシカム、ならびにトリグリセリド粘度低下剤を含む送達系のｉｎ  ｖｉｖｏ分析
【０３５６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究を、以下の通り実施した。体重およそ１０ｋｇのビーグル犬（ｎ＝５）に、識別番号８０２６−１０−０３および８０２６−１０−０５の組成物２ｍＬを、それぞれおよそ１ｍＬ（ブピバカイン５０ｍｇおよびメロキシカム３ｍｇを含有する）の２回の別個の注射により投与した。それぞれのイヌから、以下の時点で血漿試料を収集した。ｔ＝０（薬物投与直前）、０．５、１、３、６、２４時間、および５日目（１２０時間）まで毎日。その後、血漿試料を、ブピバカインおよびメロキシカムについてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０３５７】
研究から得られたデータは、図７Ａ〜７Ｂに示されている。組成物は、投与後、少なくとも９６時間の期間にわたって、測定可能な血漿濃度のブピバカイン（図７Ａ）およびメロキシカム（図７Ｂ）をもたらした。ここで３５ｗｔ％のトリアセチンを含む組成物（８０２６−１０−０３）は、三角によって示され、３０ｗｔ％のトリアセチンを含む組成物（８０２６−１０−０５）は、白丸によって表される。
（実施例１３）
神経ブロックとしての組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ使用
【０３５８】
本明細書に記載される通り、アミド型局所麻酔薬、例えばブピバカインおよびＮＳＡＩＤの組合せが、神経ブロック手順を用いる局所麻酔に使用できるかどうかを決定するための研究を実施した。神経周囲注射を実施するために、実施例１０に記載されているものなどの低粘度製剤を評価した。
【０３５９】
組成物の有効性を、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙアッセイを使用して試験したが、これらの研究では、術後疼痛研究と比較して、切開は行わなかった。各組成物４グラムを、動物４匹のそれぞれに注射し、ブタの一方の側腹部の坐骨神経近くに投与した。以下の表１３−１は、各動物に注射した組成物の概要を提示している。
【表１３−１】
2019526601.tif 000048
【０３６０】
神経ブロックのアセスメント：神経ブロックの度合いをアセスメントするために、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を、足背の線源表面に適用する。フィラメントのグラム数が増大するにつれて、足背皮膚への力が増大する。最大力は３００ｇである。動物が刺激から退くまで、フィラメントを適用する。各フィラメントを、３〜５回適用する。退きが生じない場合、より太いフィラメントを適用する。退きが生じる場合、より細いフィラメントを適用する（より太いまたはより細いとは、より高い／より太いまたはより低い／より細いグラム力を指す）。フィラメントの太さを交互に変えることによって、退き反応が生じるのに必要な力を決定し、記録する。退き反応は、足を持ち上げ、刺激から逃げる動作とみなされる。
【０３６１】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙアッセイの結果は、図８に提示されており、ここで退く力（グラム力）は、２．５ｗｔ％のブピバカイン単独（群４、８０２６−１３−０１、縦破線入り、ブピバカイン５０ｍｇを投与した）、２．５ｗｔ％のブピバカイン、０．０７５ｗｔ％のメロキシカムおよび０．１５％のマレイン酸（群３、８０２６−１０−０１、縦線入り、ブピバカイン５０ｍｇおよびメロキシカム１．５ｍｇを投与した）、２．５ｗｔ％のブピバカイン、０．０７５ｗｔ％のメロキシカムおよび０．１０ｗｔ％のマレイン酸（群５、８０２６−１０−０２、横線入り、ブピバカイン５０ｍｇおよびメロキシカム１．５ｍｇを投与した）、または０．５ｗｔ％のブピバカインＨＣｌの溶液５ｍＬ（模様なし、白棒、群２、ブピバカイン２５ｍｇを投与した）を含有する、ポリオルトエステル送達ビヒクルから構成された組成物２ｇｍをブタにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時および日）関数として示される。点々入りの棒は、生理食塩水で処理した対照群の応答を表す。
（実施例１４）
グラニセトロンおよびトリグリセリド粘度低下剤を含む組成物の調製
【０３６２】
およそ６５ｗｔ％〜８８ｗｔ％の間の式Ｉのポリオルトエステル、およそ５ｗｔ％〜１０ｗｔ％の間の極性非プロトン性溶媒（ＮＭＰまたはＤＭＳＯ）、およそ０ｗｔ％〜２０ｗｔ％の間のトリアセチン、およびおよそ２ｗｔ％のグラニセトロンを含有する組成物を調製した。組成物を、グラニセトロンを非プロトン性溶媒におよそ８０℃で添加し、溶解するまで混合して、薬物溶液を形成することによって調製した。別個に、ポリマーおよびトリアセチン（グリセロールトリアセテート）を合わせ、７０℃に加熱した後、十分に混合した。次に、薬物溶液を、ポリマーおよびトリアセチンのブレンドと７０℃で合わせ、均一になるまで混合した。比較のために、１５％の極性非プロトン性溶媒からなるグラニセトロン製剤を調製した。
【０３６３】
組成物の粘度を、前述の方法に関する節に記載される方法を使用して、２５℃および３７℃で測定した。結果は、表１４−１に示されている。トリアセチンを組成物に添加すると、２５℃で測定される場合、粘度が約５分の１以下（８０２６−１４−０６と８０２６−１４−０３を比較）、約７分の１以下（８０１６−１４−０１と８０２６−１４−０２を比較）、約２０分の１以下（８０２６−１４−０４と８０２５−１４−０３を比較）または約９０分の１以下（８０２６−１４−０５と８０２６−１４−０３を比較）に低下した。トリアセチンを組成物に添加すると、３７℃で測定される場合、粘度が約５分の１以下（８０２６−１４−０１と８０２６−１４−０２を比較し、８０２６−１４−０３と８０２６−１４−０３を比較）、約３０分の１以下（８０２６−１４−０５と８０２６−１４−０３を比較）に低下した。
【表１４−１】
2019526601.tif 000049
（実施例１５）
グラニセトロンおよびトリグリセリド粘度低下剤を含む組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
【０３６４】
実施例１４の組成物からのグラニセトロンの放出を、リン酸緩衝食塩水１５０ｍＬを入れたバイアルに、各組成物２００ｍｇを入れることによって決定した。次に試料を、最初の２４時間にわたって、振とう機で６０ＲＰＭにおいて３７℃でインキュベートし、次に５０℃で１２０時間インキュベートした。２４時間間隔で、試料１ｍＬを、溶液をかき混ぜずにバイアルから取り出した。各試料をＨＰＬＣによって分析して、グラニセトロンの濃度を決定した。各デポーからの薬物の累積放出を計算したものを、表１５−１に示す。
【表１５−１】
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【０３６５】
組成物は、少なくとも約３日間または少なくとも約４日間にわたってグラニセトロンを放出した。トリアセチンを含まない組成物番号８０２６−１４−０３および１０％のトリアセチンを含む８０２６−１４−０４を比較した場合に見られる通り、組成物の粘度を低下させるためにトリアセチンを添加しても、トリアセチンを含まない類似の組成物と比較して、グラニセトロンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は変わらなかった。トリアセチン組成物（２５℃で１７分の１の低い粘度を有していた）からのグラニセトロンの放出は、トリアセチンを含まない類似の組成物によって提供されるグラニセトロンの累積放出の１０％以内であった。同様に、８０２６−１４−０１（トリアセチンを含まない）および８０２６−１４−０２（１０ｗｔ％のトリアセチンを含む）を比較すると、２５℃で７分の１の低い粘度を有するトリアセチン含有組成物が、２４時間、７２時間および９６時間の時点において、トリアセチンを含まない組成物によって提供された放出の約１５％以内の速度で、グラニセトロンを放出したことが明らかである。
（実施例１６）
ヘルニア縫合から生じる疼痛の処置
【０３６６】
ブピバカインおよびメロキシカムを含む医薬組成物を、片側直視下鼠経ヘルニア修復の待機的手術を受ける計画の患者に投与する臨床研究を実施する。この研究は、第２相無作為化プラセボ対照の多施設研究として設計する。２８日間のスクリーニング期間の後、研究は、４日間にわたって疼痛およびオピオイドの使用に関して対象を追跡し、次に２８日間の術後来診を設ける。
【０３６７】
本明細書に記載される製剤、例えば前述の実施例１０の表１０−１に記載される製剤を評価する。この実施例に記載される投与は、ブピバカインの用量に関して記載されるが、別段の注記がない限り、この研究で使用した製剤は、表１０−１に特定される通り、ブピバカインおよびメロキシカムの両方を含有している。対照として、生理食塩水を使用する。この研究には、およそ９０人の患者が登録される。非常に重要な除外基準には、臨床的に著しい腎臓もしくは肝臓の異常（ＡＳＴまたはＡＬＴ＞３×ＵＬＮ、クレアチン＞２×ＵＬＮ）および慢性疼痛状態のための鎮痛薬の現在の使用、手術から３日以内の長時間作用性オピオイドの使用、または手術から２４時間以内の任意のオピオイドの使用が含まれる。疼痛を制御するためのオピオイド救急薬は、必要に応じて術後に許可される。次に、群ごとの平均疼痛強度を、群ごとに経時的にグラフ化する。さらに、ブピバカインおよびメロキシカムの血漿レベルを、投与後、１２０時間（例えば、投与後、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３０、３６、４８、６０、７２、９６および１２０時間）にわたって測定する。そのデータを使用して、例えば、ＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ・時間／ｍＬ）、ＡＵＣｌａｓｔ（ｎｇ・時間／ｍＬ）、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、半減期（時間）およびＴｍａｘ（時間）を決定する。
【０３６８】
手術の終了時に、患者は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物（ブピバカインの用量は、組成物の注射により、約２００ｍｇ）（群１）、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物（ブピバカインの用量は、組成物の滴下注入により、約２００ｍｇ）（群２）、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物（ブピバカインの用量は、組成物の注射により、約４００ｍｇ）（群３）、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物（ブピバカインの用量は、組成物の滴下注入により、約４００ｍｇ）（群４）、唯一の活性薬剤としてブピバカインを含む組成物（ブピバカインの用量は、注射により、４００ｍｇ）（群５）、唯一の活性薬剤としてメロキシカムを含む組成物（メロキシカムの用量は、群３または４で注射により投与される用量と同じ）（群６）、および／または生理食塩水の注射（群７、対照）を投与される。滴下注入は、切開領域の表面上に直接的に投与され、注射は、切開部の外側縁に皮下注射される。疼痛は、疼痛なしが０であり、起こり得る最悪の疼痛が１０である１〜１０の尺度のｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ｐａｉｎ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ（ＮＰＲＳ）によってアセスメントする。各群の患者は、製剤投与後の様々な時点（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、７２、７８、８４および９６時間）で疼痛をアセスメントするよう求められる。
【０３６９】
主要有効性エンドポイントは、活性アームと生理食塩水プラセボ間で２４時間にわたる積算疼痛強度（ＳＰＩ）（ＳＰＩ０−２４）を比較することによってアセスメントされる通り、投与後の疼痛制御の規模および期間である。エンドポイントには、２４時間および７２時間にわたるＮＰＲＳスコアの平均曲線下面積（ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２）、さらなる時間間隔による積算疼痛強度（ＳＰＩ０−４８、ＳＰＩ０−７２、ＳＰＩ０−９６）、オピオイドを用いなかった患者の割合、ならびにオピオイドの総消費量（処置後２４、４８、７２および９６時間）が含まれ得る。有効性エンドポイントは、適宜、ＡＮＯＶＡ、カイ二乗試験、およびログ−ランク試験を使用して分析する。ＰＩスコアが欠損している任意の時点については、Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  Ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）を使用する。
【０３７０】
製剤および投与量は、研究群（群１〜６）のＰＩスコアが、統計的に対照群（群７）のＰＩスコア未満である場合に、治療上有効であるとみなされる。治療有効性は、例えば、１〜２日間、１〜３日間、１〜４日間、１〜５日間、１〜７日間、１〜８日間、１〜１０日間、１〜１２日間または１〜１４日間の期間にわたって生じ得る。換言すれば、治療有効性は、ブピバカイン用量が２００ｍｇまたは４００ｍｇである、ブピバカインおよびメロキシカムを含有する製剤の投与後、およそ２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、または１２０時間にわたって観測される。治療有効性（疼痛の低減）は、治療有効性が生じる期間にわたって、ブピバカインの血漿レベルに正比例し得る。ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物の治療有効性は、唯一の活性成分としてブピバカインを含む組成物、および／または唯一の活性成分としてメロキシカムを含む組成物の治療有効性を上回る。
（実施例１７）
バニオン切除術から生じる疼痛の処置
【０３７１】
ブピバカインおよびメロキシカムを含む医薬組成物を、バニオン切除術を受ける計画の患者に投与する臨床研究を実施する。この研究は、第２相無作為化プラセボ対照の多施設研究として設計する。２８日間のスクリーニング期間の後、研究は、４日間にわたって疼痛およびオピオイドの使用に関して対象を追跡し、次に２８日間の術後来診を設ける。
【０３７２】
本明細書に記載される製剤、例えば前述の実施例１０の表１０−１に記載される製剤を評価する。この実施例に記載される投与は、ブピバカインの用量に関して記載されるが、別段の注記がない限り、この研究で使用した製剤は、表１０−１に特定される通り、ブピバカインおよびメロキシカムの両方を含有している。対照として、生理食塩水を使用する。この研究には、およそ９０人の患者が登録される。疼痛を制御するためのオピオイド救急薬は、必要に応じて術後に許可される。次に、群ごとの平均疼痛強度を、群ごとに経時的にグラフ化する。さらに、ブピバカインおよびメロキシカムの血漿レベルを、投与後、１２０時間（例えば、投与後、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３０、３６、４８、６０、７２、９６および１２０時間）にわたって測定する。そのデータを使用して、例えば、ＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ・時間／ｍＬ）、ＡＵＣｌａｓｔ（ｎｇ・時間／ｍＬ）、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、半減期（時間）およびＴｍａｘ（時間）を決定する。
【０３７３】
バニオン切除術の終了時に、患者は、以下の１つまたは複数の組成物を投与される。ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物（ブピバカインの用量は、縫合部位周辺への組成物の注射により、約１２０ｍｇ）（群１）、ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物（ブピバカインの用量は、術後の開放創を介する組成物の注射により、約１２０ｍｇ）（群２）、唯一の活性薬剤としてブピバカインを含む組成物（ブピバカインの用量は、開放創を介する手術部位周辺への組成物の注射により、１２０ｍｇ）（群３）、唯一の活性薬剤としてメロキシカムを含む組成物（メロキシカムの用量は、群１または２で、開放創を介する手術部位周辺への組成物の注射により投与される用量と同じ）（群４）、閉じた創傷周辺への生理食塩水の注射（群５、プラセボ）。疼痛は、疼痛なしが０であり、起こり得る最悪の疼痛が１０である１〜１０の尺度のｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ｐａｉｎ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ（ＮＰＲＳ）によってアセスメントする。各群の患者は、製剤投与後の様々な時点（例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、７２、７８、８４および９６時間）で疼痛をアセスメントするよう求められる。
【０３７４】
主要有効性エンドポイントは、活性アームと生理食塩水プラセボ間で２４時間にわたる積算疼痛強度（ＳＰＩ）（ＳＰＩ０−２４）を比較することによってアセスメントされる通り、投与後の疼痛制御の規模および期間である。エンドポイントには、２４時間および７２時間にわたるＮＰＲＳスコアの平均曲線下面積（ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２）、さらなる時間間隔による積算疼痛強度（ＳＰＩ０−４８、ＳＰＩ０−７２、ＳＰＩ０−９６）、オピオイドを用いなかった患者の割合、ならびにオピオイドの総消費量（処置後２４、４８、７２および９６時間）が含まれ得る。有効性エンドポイントは、適宜、ＡＮＯＶＡ、カイ二乗試験、およびログ−ランク試験を使用して分析する。ＰＩスコアが欠損している任意の時点については、Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  Ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）を使用する。
【０３７５】
製剤および投与量は、研究群（群１〜５）のＰＩスコアが、統計的にプラセボ群（群５）のＰＩスコア未満である場合に、治療上有効であるとみなされる。治療有効性は、例えば、１〜２日間、１〜３日間、１〜４日間、１〜５日間、１〜７日間、１〜８日間、１〜１０日間、１〜１２日間または１〜１４日間の期間にわたって生じ得る。換言すれば、治療有効性は、ブピバカイン用量が２００ｍｇまたは４００ｍｇである、ブピバカインおよびメロキシカムを含有する製剤の投与後、およそ２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、または１２０時間にわたって観測される。治療有効性（疼痛の低減）は、治療有効性が生じる期間にわたって、ブピバカインの血漿レベルに正比例し得る。ブピバカインおよびメロキシカムを含む組成物の治療有効性は、唯一の活性成分としてブピバカインを含む組成物、および／または唯一の活性成分としてメロキシカムを含む組成物の治療有効性を上回る。
【０３７６】
さらに、本発明の臨床研究では、ブピバカインおよびメロキシカムの両方を含有する製剤を、等用量のブピバカイン単独の投与と比較した場合、治療有効性が大きく増大することを実証する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月9日(2019.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
送達系、ブピバカインおよびロピバカインから選択されるアミド型局所麻酔薬、およびメロキシカムを含む医薬組成物であって、前記組成物が、水ベースの組成物であり、前記アミド型局所麻酔薬およびメロキシカムが、前記組成物中に約１５：１〜５０：１の範囲の重量比で存在する、医薬組成物。
【請求項２】
前記アミド型局所麻酔薬が、ブピバカインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アミド型局所麻酔薬が、ロピバカインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アミド型局所麻酔薬が、前記組成物中に約０．１〜８．０ｗｔ％の範囲の量で存在し、前記メロキシカムが、前記組成物中に約０．００５ｗｔ％〜１ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記アミド型局所麻酔薬が、前記組成物中に約０．１〜０．５ｗｔ％の範囲の量で存在し、前記メロキシカムが、前記組成物中に約０．００５ｗｔ％〜０．１ｗｔ％未満の範囲の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記送達系が、即時放出送達系である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記送達系が、粘度計を使用して３７℃で測定される場合、１００００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記局所麻酔薬が、約１時間〜４８時間の期間にわたって前記組成物から放出される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
鎮痛または疼痛緩和を必要とする対象に鎮痛または疼痛緩和をもたらすための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
疼痛を管理することを必要とする対象の疼痛を管理するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
対象の疼痛の予防的処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、筋肉内に、皮下に、神経周囲に、または創傷に投与されることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記疼痛が、急性疼痛または慢性疼痛である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物または送達系が、手術創に投与されることを特徴とする、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記疼痛が、術後疼痛である、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、投与後、約１日間〜約５日間の期間にわたって疼痛緩和をもたらす、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、投与後、約１時間〜４８時間の期間にわたって疼痛緩和をもたらす、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物または送達系が、神経ブロックとして投与されることを特徴とする、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物または送達系が、末梢神経ブロックとして投与されることを特徴とする、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７６】
さらに、本発明の臨床研究では、ブピバカインおよびメロキシカムの両方を含有する製剤を、等用量のブピバカイン単独の投与と比較した場合、治療有効性が大きく増大することを実証する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
送達系、アミド型局所麻酔薬、およびメロキシカムを含む医薬組成物であって、前記組成物が、水ベースの組成物であり、前記アミド型局所麻酔薬およびメロキシカムが、前記組成物中に約１５：１〜５０：１の範囲の比で存在する、医薬組成物。
（項目２）
前記アミド型局所麻酔薬が、ブピバカインである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記アミド型局所麻酔薬が、ロピバカインである、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記アミド型局所麻酔薬が、前記組成物中に約０．１〜８．０ｗｔ％の範囲の量で存在し、前記メロキシカムが、前記組成物中に約０．００５ｗｔ％〜１ｗｔ％の範囲の量で存在する、項目１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
前記アミド型局所麻酔薬が、前記組成物中に約０．１〜０．５ｗｔ％の範囲の量で存在し、前記メロキシカムが、前記組成物中に約０．００５ｗｔ％〜０．１ｗｔ％未満の範囲の量で存在する、項目１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記送達系が、即時放出送達系である、項目１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記送達系が、粘度計を使用して３７℃で測定される場合、１００００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、項目１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
前記局所麻酔薬が、約１時間〜４８時間の期間にわたって前記組成物から放出される、項目１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
鎮痛または疼痛緩和を必要とする対象に鎮痛または疼痛緩和をもたらすための方法であって、前記対象に、項目１〜８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目１０）
疼痛を管理することを必要とする対象の疼痛を管理するための方法であって、前記対象に、項目１〜８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目１１）
対象の疼痛の予防的処置のための方法であって、前記対象に、項目１〜１０のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目１２）
前記投与が、筋肉内、皮下、神経周囲における、または創傷に対するものである、項目８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記疼痛が、急性疼痛または慢性疼痛である、項目８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物または送達系が、手術創に投与される、項目８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記疼痛が、術後疼痛である、項目８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記組成物が、投与後、約１日間〜約５日間の期間にわたって疼痛緩和をもたらす、項目８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物が、投与後、約１時間〜４８時間の期間にわたって疼痛緩和をもたらす、項目８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記組成物または送達系が、神経ブロックとして投与される、項目８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記組成物または送達系が、末梢神経ブロックとして投与される、項目８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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