(57)【要約】  プラスメプシンＶ活性の選択的阻害剤である少なくとも１個の窒素原子を含む置換された縮合二環式芳香族複素環によってメタ位が任意に置換されているフェニル部位によって５位が置換された一連の３−イミノ−５−メチル−１，２，４−チアジダジナン１，１−ジオキシド誘導体は、医薬品として、特にマラリアの治療において有益である。
2019509337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019509337.tif 000022
式中、Ｚは、環Ａ及び環Ｂを含む縮合二環式芳香族複素環系を表し、
環Ａは、上記式（Ｉ）に示したベンゼン環に直接結合する不飽和５員環又は６員環であり；
環Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含み；
環Ｂは、環Ａに縮合される不飽和５員環又は６員環であり；
縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、任意に窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含み、そのうちの１つは、酸素原子又は硫黄原子であり；及び
縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、任意に１個以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルを表し；及び
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はハロゲンを表す。
【請求項２】
Ｚがインドリル又はベンズイミダゾリルを表し、それらの基はいずれも任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ピロリジニル及びモルホリニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＡ）で表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2019509337.tif 000023
式中、Ｘは、ベンゼン環又はピリジン環の残基を表し；
Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｒ１３を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１４を表し；
Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ピロリジニル又はモルホリニルを表し；
Ｒ１４は、水素、シアノ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルを表し；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義した通りである。
【請求項４】
式（ＩＩ−１ａ）によって表される請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2019509337.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義される通りであり；及び
Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、請求項３で定義される通りである。
【請求項５】
式（ＩＩＡ−２ａ）で表される請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2019509337.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義される通りであり；及び
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、請求項３に定義される通りである。
【請求項６】
Ｒ１がメチルを表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がフルオロを表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
本明細書中の実施例のいずれか１つに具体的に開示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
マラリアの治療及び／又は予防における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な担体に関連するその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
マラリアの治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、マラリアの治療及び／又は予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式化合物のクラス、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換イミノチアジアジナンジオキシド誘導体に関する。これらの化合物は、プラスメプシンＶ活性の強力で選択的な阻害剤であり、したがって医薬品として、特にマラリアの治療において有益である。
【０００２】
マラリアは、破壊的な結果をもたらすプラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫によって引き起こされる、蚊に媒介される感染症である。２０１０年には、推定２億２５００万人が報告され、６１０，０００人から９７１，０００人が死亡し、その約８０％がサハラ以南のアフリカで、ほとんどが幼い子供（５歳以下）に発生している。
【０００３】
アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシンＶは、熱帯性マラリア原虫寄生生物の生存能力に必須であることが報告されており、したがって、抗マラリア薬の発見のための魅力的な標的酵素を表すこととして提案されている（Ｉ． Ｒｕｓｓｏら、Ｎａｔｕｒｅ, ２０１０年、４６３, ６３２−６３６；及びＢ.Ｅ. Ｓｌｅｅｂｓら、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., ２０１４, ５７, ７６４４−７６６２）。
【０００４】
したがって、本発明による化合物は、プラスメプシンＶ活性の強力で選択的な阻害剤であり、マラリアの治療に有益である。
【０００５】
さらに、本発明による化合物は、新規生物学的試験の開発及び新規薬理学的物質の探索における使用のための薬理学的基準として有益であり得る。したがって、本発明の化合は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおいて放射性リガンドとして有用であり得る。
【０００６】
ＷＯ２００８／１０３３５１、ＷＯ２００６／０６５２７７及びＷＯ２００５／０５８３１１は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤であるといわれている複素環式化合物のファミリーを記載する。それらの刊行物に記載される化合物は、マラリアの治療のためのとりわけプラスメプシン（特にプラスメプシンＩ及びＩＩ）を阻害する方法において有効であることも述べられている。しかしながら、これらの刊行物のいずれにおいても、そこに記載される化合物が、プラスメプシンＶ活性を阻害する方法において有効である可能性があるという明示的な示唆はない。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【化１】
2019509337.tif 000003
式中、Ｚは、環Ａ及び環Ｂを含む縮合二環式芳香族複素環系を表し、
環Ａは、上記式（Ｉ）に示したベンゼン環に直接結合する不飽和５員環又は６員環であり；
環Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含み；
環Ｂは、環Ａに縮合される不飽和５員環又は６員環であり；
縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、任意に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含み、そのうちの１つは、酸素原子又は硫黄原子であり；及び
縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、任意に、１個以上の置換基で置換され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルを表し；及び
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はハロゲンを表す。
【０００８】
本発明による化合物は、ＷＯ２００８／１０３３５１、ＷＯ２００６／０６５２７７及びＷＯ２００５／０５８３１１の最も一般的な範囲内に包含される。しかしながら、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩のあらゆる化合物についてそれらの刊行物には特具体的な開示はない。
【０００９】
本発明はまた、治療において使用のための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、マラリアの治療及び／又は予防で使用のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１０】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含むマラリアの治療及び／又は予防のための方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、マラリアの治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１２】
上記式（Ｉ）の化合物の基のあらゆるものが任意に置換されることが述べられている場合、この基は、非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換され得る。典型的には、そのような基は、非置換であるか、又は１、２又は３個の置換基で置換される。適切には、そのような基は、非置換であるか、又は２つの置換基によって置換される。
【００１３】
医薬における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。しかしながら、他の塩は、本発明における使用の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の調製に有用であり得る。薬学的に許容可能な塩の選択及び調製の基礎となる標準的な原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ, Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ, ｅｄ. Ｐ.Ｈ. Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ.Ｇ. Ｗｅｒｍｕｔｈ, Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ, ２００２に記載される。
【００１４】
本発明で使用の化合物上に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基を含む。典型的な例は、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分枝プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルを含む。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルチオ」、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１−６アルキルアミノ」などの派生した表現は、それに応じて解釈されるべきである。
【００１５】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環又は多縮合環から誘導される少なくとも５個の原子を含む１価の芳香族基を指し、ここで、１個以上の炭素原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個以上のヘテロ原子によって置換されている。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５ −ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
【００１６】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的には、フッ素、塩素又は臭素を含むことを意図する。
【００１７】
本発明に係る化合物のイミノ−チアジアジナンジオキシド核におけるキラル炭素原子の絶立体化学配置は、上記式（Ｉ）で示される通りである。一般的には、本発明による化合物は、少なくとも５１％エナンチオマー的に純粋である（これにより、その試料は、５１％以上の式（Ｉ）に示されるエナンチオマー又は４９％以下の反対の対掌体を含むエナンチオマーの混合物を含む）。典型的には、本発明による化合物は、少なくとも６０％エナンチオマー的に純粋である。明らかには、本発明による化合物は、少なくとも７５％エナンチオマー的に純粋である。適切には、本発明による化合物は、少なくとも８０％エナンチオマー的に純粋であり。より適切には、本発明による化合物は、少なくとも８５％エナンチオマー的に純粋である。さらにより適切には、本発明による化合物は、少なくとも９０％エナンチオマー的に純粋である。よりさらに適切には、本発明による化合物は、少なくとも９５％エナンチオマー的に純粋である。好ましくは、本発明による化合物は、少なくとも９９％エナンチオマー的に純粋である。理想的には、本発明による化合物は、少なくとも９９．９％エナンチオマー的に純粋である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物が、１個以上のさらなる不斉中心を有する場合、したがって、それらは、エナンチオマーとして存在し得る。本発明における使用の化合物が１個以上のさらなる不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしても存在し得る。本発明は、そのようなエナンチオマー及びジアステレオマーの全て、及びラセミ体を含む任意の割合のそれらの混合物の使用にまで及ぶと考えられるべきである。式（Ｉ）及び以下に示される式は、他に記載又は示されない限り、全ての個々の立体異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。また、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在し得、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝ＮＨ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体又はイミド（ＮＨＣ＝ＮＨ）⇔アミノイミン（Ｎ＝ＣＮＨ２）互変異性体である。式（Ｉ）及び以下に示す式は、別段に記載されるか、又は示されない限り、全ての個々の互変異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。また、特定の状況下で、例えば、Ｒ２がフルオロを表す場合、式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以下に示される式は、別に記載されるか、又は示されない限り、全ての個々のアトロプ異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことを意図する。
【００１９】
式（Ｉ）又は以下に示す式に存在する各個々の原子は、実際には、その天然に存在する同位体のあらゆる形態で存在し得、最も豊富な同位体が好ましいことが理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は下記に示される式に存在する各個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）又は下記に示される式に存在する各個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００２０】
第１の態様において、環Ａは、不飽和５員環である。第２の態様において、環Ａは、不飽和６員環である。
第１の態様において、環Ｂは、不飽和５員環である。第２の態様において、環Ｂは、不飽和６員環である。
【００２１】
したがって、縮合二環式芳香族複素環系は、典型的には、５員環に縮合した５員環、又は５員環に縮合した６員環、又は６員環に縮合した６員環を含み得、環系のあらゆるものは、任意に、１個以上の置換基で置換され得る。縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、適切には、５員環に縮合される６員環、又は６員環に縮合される６員環を含み得、環系のあらゆるものは、任意に、１個以上の置換基によって置換され得る。第１の態様において、縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、５員環に縮合される５員環を含み、その芳香族複素環系は、任意に、１個以上の置換基によって置換され得る。第２の態様において、縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、５員環に縮合される６員環を含み、その芳香族複素環系は、任意に、１個以上の置換基によって置換され得る。第３の態様において、６員環に縮合される６員環を含み、その芳香族複素環系は、任意に１個以上の置換基で置換され得る。
【００２２】
第１の態様において、縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、１個の窒素原子（環Ａ中）を含む、追加のヘテロ原子を含まない。第２の態様において、縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、１個の窒素原子（環Ａ中）及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含む。第３の態様において、縮合二環式芳香族複素環系Ｚは、１個の窒素原子（環Ａ中）及び窒素、酸素及び硫黄から選択される２個のさらなるヘテロ原子を含み、そのうち１個以下が、酸素原子又は硫黄原子である。第４の態様において、縮合二環式芳香族複素環Ｚは、１個の窒素原子（環Ａ中）及び窒素、酸素及び硫黄から選択される３個のさらなるヘテロ原子を含み、そのうち１個以下が、窒素原子又は硫黄原子である。
【００２３】
典型的には、環Ａは、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジン環を表す。
【００２４】
明らかには、環Ａは、ピロール又はイミダゾール環を表す。
適切には、環Ａは、イミダゾール環を表す。
典型的には、環Ｂは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジン環を表す。
適切には、環Ｂは、ベンゼン環を表す。
【００２５】
縮合二環式芳香族複素環系Ｚの典型的な意味は、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾゾロ［１，５−ａ］ピロミジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、フタラジニル、キアゾリニル、キノキサリニル及びプテリジニルを含み、これらの基のあらゆるものは、任意に、１個以上の置換基によって置換され得る。
【００２６】
縮合二環式芳香族複素環系Ｚの選択された意味は、インドリル及びベンズイミダゾリルを含み、これらの基のあらゆるものは、任意に、１個以上の置換基によって置換され得る。
縮合二環式芳香族複素環系Ｚの適切な意味は、ベンズイミダゾリルを含み、この基は、任意に、１個以上の置換基によって置換され得る。
【００２７】
Ｚ上の任意の置換基の典型的な意味は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルを含む。さらなる意味は、ピロリジニル及びモルホリニルを含む。
【００２８】
Ｚ上の任意の置換基の選択された意味は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ピロリジニル及びモルホリニルを含む。
Ｚ上の任意の置換基の適切な意味は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルを含む。
【００２９】
Ｚ上の特定の置換基の典型的な意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒロドキシエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルシスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。さらなる意味は、ピロリジニル及びモルホニルを含む。
【００３０】
Ｚ上の特定の置換基の選択される意味は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ピロリジニル及びモルホリニルを含む。
Ｚ上の特定の置換基の適切な意味は、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルを含む。
【００３１】
Ｚの典型的な意味は、（クロロ）（シアノ）（メチル）インドリル、ジメチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、クロロインダゾリル、ベンゾチアゾリル、クロロベンズイミダゾリル、メチル−ベンズイミダゾリル、（クロロ）（メチル）ベンズイミダゾリル、（ブロモ）（メチル）ベンズイミダゾリル、（シアノ）（メチル）ベンズイミダゾリル、（クロロ）（エチル）ベンズイイダゾリル、（メチル）（トリフルオロ−メチル）ベンズイミダゾリル、（メチル）（メチルピラゾリル）ベンズイミダゾリル、（クロロ）−（ヒロドキシメチル）ベンズイミダゾリル、（メトキシ）（メチル）ベンズイミダゾリル、メチル）−（メチルスルホニル）ベンズイミダゾリル、（カルボキシ）（メチル）ベンズイミダゾリル、（ジメチルアミノ−カルボニル）（メチル）ベンズイミダゾリル、（ジメチルアミノスルホニル）（メチル）ベンズイミダゾリル、（ジクロロ）（メチル）ベンズイミダゾリル、（クロロ）（メチル）（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（クロロ）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（メチル）（メチル−ピラゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（クロロ）（メチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びキノリニルを含む。さらなる意味は、（クロロ）（ジメチル−アミノ）ベンズイミダゾリル、（クロロ）（ピロリジニル）ベンズイミダゾリル、（クロロ）（モルホリニル）−ベンズイミダゾリル及び（フルオロ）（メチル）（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾリルを含む。
【００３２】
Ｚの選択される意味は、（クロロ）（シアノ）（メチル）インドリル、（クロロ）（メチル）−ベンズイミダゾリル、（クロロ）（ジメチルアミノ）ベンズイミダゾリル、（クロロ）（ピロリジニル）−ベンズイミダゾリル、（クロロ）（モルホリニル）ベンズイミダゾリル、（フルオロ）（メチル）（トリフルオロメチル）−ベンズイミダゾリル及び（クロロ）（メチル）（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾリルを含む。
Ｚの適切な意味は、（クロロ）（メチル）ベンズイミダゾリル及び（クロロ）（メチル）−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾリルを含む。
【００３３】
典型的には、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルを表す。
Ｒ１の特定の値は、メチル、エチル及びイソプロピルを含む。
適切には、Ｒ１は、メチルを表す。
【００３４】
１つの態様において、Ｒ２は、水素を表す。別の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ２は、フルオロを表す。その態様の別の側面において、Ｒ２はクロロを表す。
【００３５】
１つの態様において、Ｒ３は、水素を表す。別の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ３は、フルオロを表す。その態様の別の側面において、Ｒ３はクロロを表す。
【００３６】
１つの態様において、Ｒ４は、水素を表す。別の態様において、Ｒ４は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ４は、フルオロを表す。その態様の別の側面において、Ｒ４はクロロを表す。
【００３７】
第１の態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、全て水素を表す。第２の態様において、Ｒ２は、ハロゲンを表し、Ｒ３及びＲ４は、両方とも水素を表す。第３の態様において、Ｒ２及びＲ４は、両方とも水素を表し、Ｒ３は、ハロゲンを表す。第４の態様において、Ｒ２及びＲ３は、両方ともハロゲンを表し、Ｒ４は、水素を表す。第５の態様において、Ｒ２及びＲ３は、両方とも水素を表し、Ｒ４は、ハロゲンを表す。第６の態様において、Ｒ２及びＲ４は、両方ともハロゲンを表し、Ｒ３は、水素を表す。第７の態様において、Ｒ２は、水素を表し、Ｒ３及びＲ４は、両方ともハロゲンを表す。第８の態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、すべてハロゲンを表す。
【００３８】
典型的には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し、Ｒ３及びＲ４は、両方とも水素を表す。
【００３９】
本発明に係る化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩によって表される：
【化２】
2019509337.tif 000004
式中、Ｘは、ベンゼン環又はピリジン環の残基を表し；
Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｒ１３を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１４を表し；
Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、ピロリジニル又はモルホリニルを表し；
Ｒ１４は、水素、シアノ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルを表し；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義される通りである。
【００４０】
上記のように、Ｘは、ベンゼン環又はピリジン環の残基を表し、これは、整数Ｘが、隣接する５員環の２つの炭素原子と一緒になる場合、ベンゼン又はピリジン環を表すことを意味する。第１の態様において、Ｘは、ベンゼン環の残基を表す。第２の態様において、Ｘは、ピリジン環の残基を表す。
【００４１】
第１の態様において、Ｗは、Ｎを表す。第２の態様において、Ｗは、Ｃ−Ｒ１３を表す。
第１の態様において、Ｙは、Ｎを表す。第２の態様において、Ｙは、Ｃ−Ｒ１４を表す。
適切には、Ｗは、Ｃ−Ｒ１３を表し、ＹはＮを表し；又はＷは、Ｃ−Ｒ１３を表し、Ｙは、Ｃ−Ｒ１４を表し；Ｗは、Ｎを表し、Ｙは、Ｃ−Ｒ１４を表す。
明らかには、Ｗは、Ｃ−Ｒ１３を表し、Ｙ、Ｎを表し；又はＷは、Ｃ−Ｒ１３を表し、Ｙは、Ｃ−Ｒ１４を表す。
【００４２】
第１の態様において、Ｗは、Ｃ−Ｒ１３を表し、Ｙは、Ｎを表す。第２の態様において、Ｗは、Ｃ−Ｒ１３を表し、Ｙは、Ｃ−Ｒ１４を表す。第３の態様において、Ｗは、Ｎを表し、Ｙは、Ｃ−Ｒ１４を表す。
【００４３】
一般的には、Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチルを表す。
適切には、Ｒ１３は、メチル、ジメチルアミノ、ピロリジニル又はモルホリニルを表す。
【００４４】
第１の態様において、Ｒ１３は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ１３は、メチルを表す。第３の態様において、Ｒ１３は、エチルを表す。第４の態様において、Ｒ１３は、ヒドロキシメチルを表す。第５の態様において、Ｒ１３は、１−ヒドロキシエチルを表す。第６の態様において、Ｒ１３は、ジメチルアミノを表す。第７の態様において、Ｒ１３は、ピロリジニルを表す。第８の態様において、Ｒ１３は、モルホリニルを表す。
【００４５】
第１の態様において、Ｒ１４は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ１４は、シアノを表す。第３の態様において、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、特にメチルを表す。
【００４６】
典型的には、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチル−アミノスルホニル又はジメチルアミノスルホニルを表し得る。
【００４７】
Ｒ１５の典型的な意味は、水素、ハロゲン及びトリフルオロメチルを含む。
Ｒ１５の適切な意味は、水素、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルを含む。
Ｒ１５の選択される意味は、水素、クロロ及びトリフルオロメチルを含む。
【００４８】
Ｒ１６の典型的な意味は、水素及びハロゲンを含む。
第１の態様において、Ｒ１６は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ１６は、ハロゲンを表す。その態様の第１の側面において、Ｒ１６は、フルオロを表す。その態様の第２の側面において、Ｒ１６は、クロロを表す。
Ｒ１６の選択される意味は、水素、フルオロ及びクロロを含む。
Ｒ１６の適切な意味は、水素及びクロロを含む。
【００４９】
上記式（ＩＩＡ）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＡ−１）、（ＩＩＡ−２）及び（ＩＩＡ−３）の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩によって表され：
【化３】
2019509337.tif 000005
【化４】
2019509337.tif 000006
【化５】
2019509337.tif 000007
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義される通りである。
【００５０】
上記式（ＩＩＡ−１）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＡ−１ａ）、（ＩＩＡ−１ｂ）及び（ＩＩＡ−１ｃ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を含み：
【化６】
2019509337.tif 000008
【化７】
2019509337.tif 000009
【化８】
2019509337.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義される通りである。
【００５１】
上記式（ＩＩＡ−２）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＡ−２ａ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含み：
【化９】
2019509337.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義される通りである。
【００５２】
上記式（ＩＩＡ−３）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＡ−３ａ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含み：
【化１０】
2019509337.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義される通りである。
【００５３】
本発明に係る化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩によって表され：
【化１１】
2019509337.tif 000013
式中、Ｚ１は、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）又は（Ｚｄ）の基を表し：
【化１２】
2019509337.tif 000014
【化１３】
2019509337.tif 000015
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表し；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義される通りである。
【００５４】
第１の態様において、Ｚ１は、上記で定義されるような式（Ｚａ）の基を表す。第２の態様において、Ｚ１は、上記で定義されるような式（Ｚｂ）の基を表す。第３の態様において、Ｚ１は、上記で定義されるような式（Ｚ）の基を表す。第４の態様において、Ｚ１は、上記で定義されるような式（Ｚｄ）の基を表す。
【００５５】
本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例に記載される化合物のそれぞれ、及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５６】
本発明はまた、上記の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、１個以上の薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明に係る医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所、眼科又は直腸投与に適した形態、又は吸入又は吹送による投与に適した形態をとり得る。
【００５８】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はナトリウムグリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な添加剤を用いて調製した錠剤、トローチ剤又はカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとり得るか、又はそれらは、使用前に水又は適切な賦形剤で構成するための乾燥製品として提供され得る。そのような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性賦形剤又は防腐剤などの薬学的に許容可能な添加剤を用いて従来の方法で調製され得る。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、着香剤、着色剤又は甘味剤を含み得る。
【００５９】
経口投与のための調製物は、活性化合物の制御された放出をもたらすように適切に製剤化され得る。
口腔投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための処方は、例えば、ガラスアンプル又は複数回投与容器、例えば、ガラスバイアルの単位投与形態で提示され得る。注射用組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁剤、溶液又はエマルションなどのそのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤のような処方剤を含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に、適切な賦形剤、例えば、無菌の発熱物質を含まない水と用いて構成するための粉末形態であり得る。
【００６１】
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、デポー製剤として製剤化され得る。そのような長時間作用製剤は、移植によって又は筋肉内注射によって投与され得る。
【００６２】
経鼻投与又は吸入による投与について、本発明に係る化合物は、加圧パック又は噴霧器のためのエアロゾルスプレーの形態で、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス又はガスの混合物の使用によって、都合よく送達され得る。
【００６３】
組成物は、所望の場合、活性成分を含む１個以上の単位投与形態を含み得るパック又はディスペンサーで提供され得る。パック又はディスペンサー装置は、投与のための指示書を伴い得る。
【００６４】
局所投与について、本発明で使用の化合物は、１種以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁又は溶解される活性成分を含む適切な軟膏に都合よく製剤化され得る。特定の担体は、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水を含む。あるいは、本発明で使用の化合物は、１個以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁又は溶解される活性成分を含む適切なローション中に製剤化され得る。特定の担体は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セチルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水を含む。
【００６５】
眼科投与のために、本発明で使用の化合物は、殺菌剤又は抗菌剤などの防腐剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンの存在下又は非存在下の等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉懸濁液として、都合よく製剤化され得る。あるいは、眼科投与のために、化合物は、ペトロラタムなどの軟膏中に製剤化され得る。
【００６６】
直腸投与のために、本発明で使用の化合物は、好都合には、坐薬として製剤化され得る。これらは、活性成分を、室温では固体であるが、直腸温度で液体である適切な非刺激性添加剤と混合することによって調製されることができ、したがって、直腸内で溶解して、活性成分を放出する。そのような材料は、例えば、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールを含む。
【００６７】
特定の状態の予防又は治療に必要とされる本発明における使用の化合物の量は、選択される化合物及び治療される患者の状態に依存して変化する。しかしながら、一般的には、１日用量は、経口又は口腔投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には、１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、経鼻投与又は吸入又は吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。
【００６８】
上記で定義されるような式（Ｉ）の化合物の調製の一般的な方法は、ＷＯ２００８／１０３３５１に記載される。
【００６９】
上記式（ＩＩＡ−１）によって表される本発明による化合物は、式Ｒ１３−ＣＨＯの化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製され得：
【化１４】
2019509337.tif 000016
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、上記の通り定義され、Ｒｐは、水素又はＮ−保護基を表し；遷移金属触媒の存在下で；続いて、必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去する。
【００７０】
適切には、上記反応において使用の遷移金属触媒は、銅（ＩＩ）塩、例えば、酢酸銅（ＩＩ）である。
式Ｒ１３−ＣＨＯの化合物と化合物（ＩＩＩ）の間の反応は、好都合には、高温で、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ１−４アルカノール中で達成される。
【００７１】
別の方法において、上記式（ＩＩＡ−１）によって表されるような本発明による化合物は、式Ｒ１３−ＣＯ２Ｈを上記で定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含み；続いて、必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去する。
式Ｒ１３−ＣＯ２Ｈの化合物及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応は、好都合には、高温で反応物を混合することによって達成される。
【００７２】
別の方法において、Ｒ１３がジメチルアミノを表す、上記式（ＩＩＡ−１）によって表される本発明による化合物は、（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）を上記に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製され得；続いて、必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去する。
【００７３】
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と化合物（ＩＩＩ）の間の反応は、好都合には、周囲温度で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で達成される。
【００７４】
同様に、Ｒ１３がピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルを表す式（ＩＩＡ−１）によって表されるような本発明による化合物は、１−（ジクロロメチレン）ピロリジニウムクロライド又は４−（ジクロロメチレン）モルホリン−４−イウムクロライドをそれぞれ上記で定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製し得；続いて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去する。
【００７５】
１−（ジクロロメチレン）ピロリジニウムクロライド又は４−（ジクロロ−メチレン）モルホリン−４−イウムクロライド及び化合物（ＩＩＩ）の間の反応は、好都合には、周囲温度で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で達成される。
【００７６】
別の手順において、Ｒ１３がピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルを表す、上記式（ＩＩＡ−１）によって表される本発明による化合物は、次を含む３つのステップによって調製され得る：（ｉ）上記に定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物をトリホスゲンと反応させるステップ；（ｉｉ）オキシ塩化リン酸との得られた化合物の処理ステップ；及び（ｉｉｉ）それぞれピロリジン又はモルホリンとのそれによって得られたクロロ誘導体の処理ステップ；必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐの除去を含む。
【００７７】
ステップ（ｉ）は、一般的には、塩基、例えばトリメチルアミンなどの有機塩基の存在下で達成されえる。反応は、好都合には、周囲温度で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中で行う。
【００７８】
ステップ（ｉｉ）は、好都合には高温で行う。ステップ（ｉｉｉ）は、好都合には、高温で、適切な溶媒、例えばプロパン−２−オールなどのＣ１−４アルカノール中で行う。
【００７９】
適切には、Ｎ−保護基Ｒｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
Ｎ−保護基ＲｐがＢＯＣである場合、その後のＢＯＣ基の除去は、適切には、典型的には周囲温度で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素系溶媒、又は１，４−ジオキサンなどの環状エーテル中で、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸との処理によって達成され得る。
【００８０】
上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物を処理することによって調製され得：
【化１５】
2019509337.tif 000017
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲｐは、上記で定義されたとおりであり；還元剤で処理する。
【００８１】
適切には、上記反応における使用の還元剤は、亜鉛とギ酸アンモニウムとの混合物であり得、この場合、反応は、好都合には、周囲温度で、適切な溶媒、例えば、メタノールなどのＣ１−４アルカノール中で達成され得る。
あるいは、還元剤は、塩化スズ（ＩＩ）であり得、この場合、反応は、好都合には、高温で、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ１−４アルカノール中で達成され得る。
【００８２】
上記式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製され得：
【化１６】
2019509337.tif 000018
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲｐは、上記に定義される通りである。
【００８３】
反応は、一般的には、塩基、典型的には、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強有機塩基の存在下で達成されえる。反応は、好都合には、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中で行い得る。
【００８４】
上記式（ＩＩＡ−２）によって表される本発明による化合物は、次を含む２つのステップの手順によって調製され得：（ｉ）上記に定義されるような式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させるステップ：
【化１７】
2019509337.tif 000019
式中、Ｘ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義される通りであり；及び（ｉｉ）［ビス（トリフルオロアセトキシ）インド］ベンゼンと得られた物質の処理のステップ；続いて、必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去する。
【００８５】
ステップ（ｉ）は、好都合には、高温で酢酸中で行う。
ステップ（ｉｉ）は、好都合には、適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で行う。
【００８６】
上記式（ＩＩＡ−３）によって表させるような本発明による化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製され得：
【化１８】
2019509337.tif 000020
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲｐは、上記に定義される通りであり、Ｌ１は、適切な脱離基を表し；遷移金属触媒の存在下、必要な場合、Ｎ−保護基Ｒｐを除去する。
【００８７】
脱離基Ｌ１は、典型的には、ハロゲン原子、例えばブロモである。
適切には、上記反応における使用の遷移金属触媒は、銅（ＩＩ）塩、例えば酢酸銅（ＩＩ）である。
反応は、好都合には、高温で適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で、典型的には、ピリジンの存在下で達成される。
【００８８】
上記式（ＩＩＢ）によって表されるような本発明による化合物は、式Ｚ１−Ｌ２の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製され得：
【化１９】
2019509337.tif 000021
式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは、上記で定義される通りであり、Ｌ２は、適切な脱離基を表し；遷移金属触媒の存在下；続いて、必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去する。
【００８９】
脱離基Ｌ２は、典型的には、ハロゲン原子、例えばブロモである。
式Ｚ１−Ｌ２の化合物及び化合物（Ｘ）の間の反応において使用の遷移金属触媒は、適切には、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム含有触媒である。
【００９０】
反応は、好都合には、高温で、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ１−４アルカノール中で、典型的には、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及び酢酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩の存在下で実施される。
【００９１】
上記式（Ｘ）の中間体は、上記で定義されるような式（ＩＸ）の化合物をテトラヒドロキシボロンと反応させることによって；遷移金属触媒の存在下；式Ｚ１−Ｌ２の化合物及び化合物（Ｘ）の間の反応について上記に記載されるものと類似の条件下で、調製され得る。
【００９２】
それらが、市販されていない場合、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の出発物質は、付随の実施例に記載のものと類似する方法、又は当該技術分野で周知の標準方法によって調製され得る。
【００９３】
上記プロセスのあらゆるものから最初に得られた式（Ｉ）のあらゆる化合物は、適切な場合には、その後、当該技術分野で公知の技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物に合成し得ることが理解されえる。
【００９４】
例として、Ｚがハロゲン、例えば、ブロモ又はクロロによって置換される式（Ｉ）の化合物は、Ｚが有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオール又はネオペンチルグリコールで形成される１−メチルピラゾール−４−イルボロン酸又はその環状エステルとの処理によって１−メチルピラゾール−４−イルで置換される対応する化合物に変換され得る。反応は、典型的には、遷移金属触媒、例えば、（２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロライド又はクロロ（２−ビシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム含有触媒、及び塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行う。
【００９５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば塩酸などの鉱酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸との処理によってＮ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【００９６】
生成物の混合物が、本発明に係る化合物の調製のために上記のプロセスのあらゆるものから得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣなどの従来の方法；又は適切な溶媒システムと組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって適切なステージでそこから分離されることができる。
【００９７】
本発明に係る化合物の調製のための上記プロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、従来技術によって分離され得る。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離するための任意の適切な従来の手順を用いてエナンチオマーの対応する混合物から製造され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、例えば、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体、及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって製造され得る。次に、ジアステレオマーは、任意の従来の方法、例えば結晶化によって分離され、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合、酸との処理によって使用して分離され得る。別の分割方法において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。さらに、所望の場合、特定のエナンチオマーは、上記のプロセスの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得られ得る。あるいは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的な酵素的生体内変換、例えばエステラーゼを使用する加水分解を行い、次に未反応エステル対掌体からエナンチオマー的に純粋な加水分解された酸を精製することによって得られ得る。クロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい中間体又は最終生成物と共に使用され得る。
【００９８】
上記合成配列のあらゆるものの間に、関連する分子のあらゆるものの感受性又は反応性基を保護することが必要であり得、及び／又は望ましい場合があり得る。これは、従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ｅｄ. Ｊ.Ｆ.Ｗ. ＭｃＯｍｉｅ, Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ, １９７３年；及び Ｔ.Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ.Ｇ.Ｍ. Ｗｕｔｓ, Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, 第３版、１９９９年に記載のものを保護する従来の方法によって達成され得る。保護基は、当該技術分野から公知の方法を利用する任意の都合のよい後の段階で除去し得る。
【００９９】
以下の例は、本発明に係る化合物の調製を例示する。
【０１００】
本発明の化合物は、プラスメプシンＶ活性の強力で選択的な阻害剤であり、５０μＭ以下、一般的には、２０μＭ以下、通常は５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、及び好ましくは２０ｎＭ以下の濃度でプラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）プラスメプシンＶ（ＩＣ５０）のアシタパルチルプロテアーゼ活性を阻害する（当業者は、より低い）ＩＣ５０数字は、より活性な化合物を意味することを理解しえる）。本発明の化合物は、ヒトアスパルチルプロテアーゼ酵素（ＢＡＣＥを含む）に対するプラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）プラスメプシンＶについて、少なくとも１０倍の選択活性、典型的には、少なくとも２０倍の選択活性、適切には、少なくとも５０倍の選択活性、及び理想的には少なくとも１００倍の選択活性を保持し得る。
【０１０１】
プラスメプシンＶ酵素アッセイ
プラスメプシンＶ活性に対する試験化合物の効果を測定するために使用されるアッセイは、ＦＲＥＴ対ＥＤＡＮＳ／Ｄａｂｃｙｌの１つで各末端で標識されたペプチド基質を使用して、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ベースであった。ＥＤＡＮＳの励起は、ダーククエンチャーであるＤａｂｃｙｌに蛍光共鳴エネルギー移動を生じる。プロテアーゼによるペプチドの切断は、ＥＤＡＮＳ蛍光発光で得られた増加でＦＲＥＴを妨げる。プロテアーゼの阻害は、蛍光シグナルの減少をもたらす。試験化合物は、以下に記載する２つのアッセイの一方又は他方のいずれかでアッセイした。
【０１０２】
プラスメプシンＶアッセイ１
プラスメプシンＶ酵素を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ６．５、０．００２％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１２．５ｎＭに希釈した。試験化合物を、アッセイ緩衝液中で１０分の１にさらに希釈する前に、ＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した（１０ポイント滴定）。プラスメプシンＶ基質（Ａｎａｓｐｅｃカタログ番号６４９３９）を、アッセイ緩衝液中で１０分の１にさらに希釈して１００μＭにする前に、ＤＭＳＯに１ｍＭに溶解した。希釈した試験化合物（５μＬ）を、プラスメプシンＶ（４０μＬ）と混合し、希釈したプラスメプシンＶ基質（５μＬ）の添加後、室温で３０分間インキュベートした。酵素及び基質の最終濃度は、それぞれ１０ｎＭ及び１０μＭであった。試験化合物の最終濃度は、２％ＤＭＳＯ中１００，０００ｎＭ〜５ｎＭの範囲であった。Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＰプレートリーダー（励起３３０ｎｍ、発光４８５ｎｍ）を使用して蛍光シグナルを測定した。化合物効果は、両方から最小シグナル（酵素対照）を差し引いた後に生成された最大シグナルの阻害％（ＤＭＳＯのみのコントロール）として表された。ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線フィットを用いて計算した。
【０１０３】
プラスメプシンＶアッセイ２
プラスメプシンＶ酵素をアッセイ緩衝液（５０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ６．５、０．００２％Ｔｅｅｎ２０）中で４０ｎＭに希釈した。試験化合物をアッセイ緩衝液中で連続して２倍に希釈した（１５ポイント滴定）。プラスメプシンＶ基質（Ａｎａｓｐｅｃカタログ番号６４９３９）を、アッセイ緩衝液中で２５分の１にさらに希釈して４０μＭにする前に、ＤＭＳＯ中で１ｍＭに溶解した。希釈した試験化合物（１２．５μＬ）をプラスメプシンＶ（６．２５μＬ）で混合し、希釈したプラスメプシンＶ基質（６．２５μＬ）の添加後に室温で３０分間インキュベートした。酵素及び基質の最終濃度は、それぞれ１０ｎＭ及び１０μＭであった。試験化合物の最終トップ濃度は、１％ＤＭＳＯ中で５μＭ〜３０μＭの範囲であった。蛍光シグナルは、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍプレートリーダー（励起３６０ｎｍ、発光４６５ｎｍ）を使用して測定した。４パラメーターロジスティック曲線適用を使用して、試験化合物による試料の蛍光強度がＩＣ５０値を計算するために使用された。
【０１０４】
上記プラスメプシンＶ酵素アッセイ（アッセイ１又はアッセイ２）で試験した場合、付随の実施例の化合物は全て、５０μＭ以上のＩＣ５０値を示ことが判明した。
【０１０５】
したがって、プラスメプシンＶアッセイで試験した場合、付随する実施例の化合物は、一般的には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲で、通常は、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲で、典型的には約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲で、適切には約０．０１ｎＭ〜約１μＭ、明らかには０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲で、理想的には約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲で、及び好ましくは約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲でＩＣ５０を示す。
【０１０６】
例
略語
DCM:   ジクロロメタン                     EtOAc:酢酸エチル
DMSO:  ジメチルスルホキシド                    THF:   テトラヒドロフラン
MeOH: メタノール                          EtOH:  エタノール
TFA:   トリフルオロ酢酸
h:  時間                                  M:質量
DAD:   ダイオードアレイ検出器
HPLC:  高速液体クロマトグラフィー
LCMS:  液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:   エレクトロスプレー陽イオン化
【０１０７】
命名法
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョンの助けを借りて命名された。
【０１０８】
分析条件
すべての実施例のＬＣＭＳデータを、以下の方法１を使用して決定した。
【０１０９】
方法１
カラム: Waters X Bridge C18, 2.1 x 30 mm, 2.5 μm
注入量        5.0 μL
流速                 1.00 mL/分
検出:
MS - ESI+ m/z 150〜800
UV - DAD 220-400 nm
溶媒A  水中の5 mMギ酸アンモニウム+ 0.1% アンモニア
溶媒B  アセトニトリル + 5%溶媒A + 0.1%アンモニア
勾配プログラム:
４．０分で5% B〜 95% ； 5.00分まで保持する；
5.10分でＢの濃度は５％であり；6.5分まで保持する
【０１１０】
中間体１
（ＮＥ）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（５．０Ｌ）中（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４００ｇ、３．２８ｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）エタノン（５００ｇ、２．７３ｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１５５０ｇ、８．４ｍｏｌ）を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（１５Ｌ）で洗浄し、次にろ液をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（３９８ｇ、５１％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.24-8.20 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 2.68 (d, J 1.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H)。
【０１１１】
中間体２
（２Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
ｎ−ブチリウム（８５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃で無水ＴＨＦ（２Ｌ）中Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（メチル）メタンスルホンアミド（ＷＯ２０１４／０９３１９０）（１７０ｇ、０．７４ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（０．５Ｌ）中中間体１（１９０ｇ、０．６６ｍｏｌ）を、３時間撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を１５℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル５０：１〜２：１）で精製し、黄色の油状物として表題化合物（１２８ｇ、３２％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.12-8.09 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.20-7.18 (d, J 8.4 Hz, 2H), 6.92-6.90 (d, J 8.4 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.16 (s, 9H)。
【０１１２】
中間体３
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３００ｍＬ）中の中間体２（１２８ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を、２０〜２５℃で２．５時間撹拌した。粗物質を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン（２２０ｍＬ）中で溶解した。１，３−ジメトキシベンゼン（１６０ｍＬ）中のＴＦＡ（５５４ｇ、４．８６ｍｏｌ）を添加し、次にその混合物を５０〜６５℃に加温し、５０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に１Ｍ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で再抽出した。水層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で約ｐＨ１０に調整し、次にＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として表題化合物（５０ｇ、６３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.06-8.02 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.68-3.65 (d, J 14 Hz, 1H), 3.45-3.42 (d, J 14.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 1.48 (s, 3H)。
【０１１３】
中間体４
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−イミノ−２，５−ジメチル−１，２，４−チアジアジナン１，１−ジオキシド
臭化シアン（３３．０９ｇ、０．３１２ｍｏｌ）をアセトニトリル（７５０．０ｍＬ）中の中間体３（５０．００ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に２０〜２５℃で添加した。反応混合物を９０〜１００℃に温め、３６時間撹拌した（注：白色固体沈殿物が現われた）。混合物をろ過し、ケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に分配し、次に水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して白色固体として表題化合物（３５ｇ、６４％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.99-7.96 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。
【０１１４】
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−３−イリデン］カルバメート
トリエチルアミン（１８．００ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体４（３５ｇ、０．１１ｍｏｌ）に２０〜２５℃で添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２９．９５ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル３０：１〜３：１）で精製して白色固体として表題化合物（４０ｇ、８２％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.09-8.06 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.62-4.59 (d, J 14.4 Hz, 2H), 4.40-4.36 (d, J 14.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
【０１１５】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−３−イリデン］カルバメート
Ｐｄ−Ｃ（４．０３ｇ）をＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）中の中間体５（４０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物をＮ２で３回パージした。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。反応混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下で３０℃で４時間撹拌し、次にろ過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、次にろ液を濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び石油エーテル（６００ｍＬ）で再結晶することによって精製して、白色固体として表題化合物（２５．７０ｇ、６８％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.88-6.84 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.37-6.33 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
【０１１６】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（５Ｒ）−５−［３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−３−イリデン｝カルバメート
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体６（０．３０ｇ、０．７７ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチリウム溶液（２．３ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて−７８℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、無水Ｎａ２ＳＯ４を乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として表題化合物（０．２９ｇ、６９％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.69 (d, J14.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J 14.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.43 (t, J 6.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J9.1 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 542 [M+1]+, 3.88分。
【０１１７】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｅ）−（５−｛３−［（２−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−３−イリデン）カルバメート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体７（０．２６ｇ、０．４８ｍｏｌ）の溶液に、０℃でギ酸アンモニウム（０．０９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．０９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して、黄色固体として表題化合物（０．１９ｇ粗製物）を得、これをさらに精製することなく利用した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.58 (s, 9H), 1.93 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.73 (d, J13.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.31 (d, J13.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J 2.8 Hz, 1H), 6.68-6.78 (m, 3H), 6.92-7.05 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。LCMS (方法1, ES+) 512 [M+1]+, 3.67分。
【０１１８】
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｒ，Ｅ）−５−［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−３−イリデン｝カルバメート
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体８（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次に減圧濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡褐色固体として表題化合物（０．１４ｇ、７１％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.58 (s, 9H), 1.92 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 7.02 (d, J 15.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 532 [M+1]+, 3.48分。
【０１１９】
中間体１０
１−クロロ−３−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）及び濃ＨＮＯ３（３ｍＬ）の溶液に、０℃で１−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌し、次に氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色液体として表題化合物（異性体の混合物；１．００ｇ、８２％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3; 異性体の混合物) 7.21-7.40 (m, 1H), 7.51 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.95 (d, J 3.42 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H)。
【０１２０】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−｛３−［３−クロロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イリデン］カルバメート
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体６（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体１０（異性体の混合物として）（０．７８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１．８Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチル−リチウム溶液（１．９０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間及び室温で１６時間撹拌し、次にブライン（１００ｍＬ）クエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として表題化合物（ＬＣＭＳによる８０％純度）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.58 (m, 9H), 1.92 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.72 (d, J14.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J 14.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J 7.9 Hz, 1H), 6.94-7.08 (m, 2H), 7.36 (d, J8.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (d, J8.9 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)。LCMS (方法1, ES+) 594 [M+1]+, 3.81分。
【０１２１】
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−｛３−［６−アミノ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イリデン］カルバメート
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体１１（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でギ酸アンモニウム（０．０４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．０４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間及び室温で１５分間撹拌し、次は、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に減圧濃縮し、黄色固体として８０％の純度で表題化合物（０．１０ｇ、粗製物）を得、これをさらに精製することなく利用した。LCMS (方法1, ES+) 580 [M+1]+, 3.77分。
【０１２２】
中間体１３
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，Ｅ）−（５−｛３−［６−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イリデン）カルバメート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１２（０．１０ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次に減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡褐色固体として８０％の純度で表題化合物（０．０３ｇ、２９％）を得た。LCMS (方法1, ES+) 550 [M+1]+, 3.93分。
【０１２３】
中間体１４
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−｛２−フルオロ−３−［（５Ｒ）−３−イミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−５−イル］アニリン｝ブタ−２−エネニトリル
酢酸（３ｍＬ）中の中間体６（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタンニトリル（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で４５分間加熱し、次に減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、次にセライトを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、白色半固体として表題化合物（０．３２ｇ、粗製物）を得た。LCMS (方法1, ESI) 462.00 [M+1]+, 2.92分。
【０１２４】
中間体１５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イリデン］カルバメート
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体８（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（０．１９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイト固体として表題化合物を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.58 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.66 (d, J 14.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J14.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.15 (d, J8.40 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 10.75 (s, 1H)。LCMS (方法1, ESI) 565.00 [M+1]+, 3.48分。
【０１２５】
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（５Ｒ）−５−［３−（６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イリデン｝カルイバメート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体８（０．８０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．５５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイト固体として表題化合物（０．６０ｇ、７１％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.58 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.69 (d, J14.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J 14.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (d, J8.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J 8.40 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.85 (s, 1H) 10.69 (s, 1H)。  LCMS (方法1, ESI) 538.00 [M+1]+, 1.95分。
【０１２６】
中間体１７
（５Ｒ）−５−［３−（２，６−ジクロロベンズイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イミン
ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中の中間体１６（０．５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１２０℃で８時間加熱し、その後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を氷及びＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧濃縮してオフホワイト固体として表題化合物を得、これをさらに精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 456.00 [M+1]+, 1.79分。
【０１２７】
中間体１８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−｛３−［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−３−イリデン］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体８（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−（ジクロロメチレン）モルホリン−４−イウムクロライド（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、オフホワイト固体として表題化合物（０．２０ｇ、６８％）を得た。LCMS (方法1, ESI) 607.00 [M+1]+, 2.07分。
【０１２８】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−｛２−フルオロ−３−［３−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−フェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イリデン］カルバメート
ＴＨＦ（５６ｍＬ）中の中間体６（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（６．６０ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１，３−ジフルロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にブライン（２００ｍＬ）で］クエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体として表題化合物（０．５５ｇ、３６％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.54 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.71 (d, J 14.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J 13.2 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 3H), 8.05 (m, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 10.62 (s, 1H)。LCMS (方法1, ESI) 594.00 [M+1]+, 3.61分。
【０１２９】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−｛３−［６−アミノ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−フルオロ−フェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−３−イリデン］カルボキシメート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１９（０．５５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でギ酸アンモニウム（０．１７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＺｎ粉末（０．１８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、褐色固体として表題化合物（０．４５ｇ、粗製物）を得、これをさらに精製することなく利用した。LCMS (方法1, ESI) 564.00 [M+1]+, 3.55分。
【０１３０】
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（５Ｒ）−５−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジアジナン−３−イリデン］−カルバメート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体２０（０．４５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸銅（ＩＩ）（０．２８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次に減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、次に水（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色固体として表題化合物（０．１３ｇ、２９％）を得た。LCMS (方法1, ESI) 488.00 [M+1]+, 2.40分。
【０１３１】
例１
（５Ｒ）−５−［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−イミノ−２，５−ジメチル−１，２，４−チアジダジナン１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体９（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に減圧濃縮した。粗残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次に凍結乾燥させ、真空下で乾燥させて、淡褐色固体として表題化合物、ＴＦＡ塩（０．０７ｇ、５９％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.85 (d, J 2.80 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.94 (d, J 4.00 Hz, 3H), 4.54-4.59 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 5.30-5.50 (m, 2H), 7.28 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.67 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 10.66 (d, J9.60 Hz, 1H)。LCMS (方法1, ES+) 436 [M+1]+, 1.80分。
【０１３２】
例２
（５Ｒ）−５−｛３−［６−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−イミノ−２，５−ジメチル−１，２，４−チアジダジナン１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１３（０．０３０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残留物をジエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次に凍結乾燥させ、真空下で乾燥させて、純度７７％で表題化合物、ＴＦＡ塩（２５ｍｇ、粗製物）を得た。LCMS (方法1, ES+) 504 [M+1]+, 2.20分。
【０１３３】
例３
６−クロロ−１−｛２−フルオロ−３−［（５Ｒ）−３−イミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−５−イル］−フェニル｝−２−メチルインドール−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１４（０．３２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中の［ビス（トロフルオロアセトキシ）インド］ベンゼン（０．３３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体として表題化合物（０．０５８ｇ、１６％、アトロプ異性体の混合物）を得た。LCMS (方法1, ESI) 460.00 [M+1]+, 2.40分。
【０１３４】
例４
６−クロロ−１−｛２−フルオロ−３−［（５Ｒ）−３−イミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズイミダゾール−２−アミン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１５（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に減圧濃縮した。粗残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト固体として表題化合物（ＴＦＡ塩）（０．１０ｇ、８７％、アトロプ異性体の混合物）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.86 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.72 (d, J 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J14.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.42 (d, J 8.40 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)。LCMS (方法1, ESI) 465.00 [M+1]+, 1.48分。
【０１３５】
例５
（５Ｒ）−５−｛３−［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イミン
イソプロパノール（５ｍＬ）中の中間体１７（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．６２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間９０℃で加熱し、次に減圧濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体として表題化合物（０．０２５ｇ、６％、アトロプ異性体の混合物）を得た。LCMS (方法1, ESI) 491.00 [M+1]+, 2.21分。
【０１３６】
例６
（５Ｒ）−５−｛３−［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１８（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．１８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に減圧濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体として表題化合物（ＴＦＡ塩）（０．１３５ｇ、６６％、アトロプ異性体の混合物）を得た。LCMS (方法1, ESI) 507.00 [M+1]+, 2.38分。
【０１３７】
例７
（５Ｒ）−５−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，４−チアジダジナン−３−イミン
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体２１（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に減圧濃縮した。粗残留物をジエチルエーテル：ヘキサン（２：８、４０ｍＬ）で洗浄して褐色固体として表題化合物（ＴＦＡ塩）（０．０９ｇ、８４％、アトロプ異性体の混合物）を得た。LCMS （方法 1, ESI) 488.00 [M+1]+, 2.40 and 2.4１分。
【国際調査報告】
2019509337.tif 000026
2019509337.tif 000027
2019509337.tif 000028