(57)【要約】  本発明は、右旋性オキシラセタムの結晶型を提供する。回折角度２θが１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、２１．１８±０．２°、２４．８８±０．２°であるとき、結晶型は回折ピークを有する。オキシラセタムを有する結晶型は、ホスホリルコリンおよびリン酸エタノールアミンの合成を促進でき、脳の代謝を促進し、血液脳関門を通過して特異的な中枢神経経路に対する刺激作用を有し、知能および記憶力を改善し、記憶機能障害に対する明白な効果を有し、鎮静および抗癲癇の分野において、特殊な生物学的活性を有する。結晶型を調製するための方法は単純であり、工業的生産に適している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する右旋性オキシラセタムの３型結晶。
【請求項２】
前記右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１８．８８±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２の回折角度２θにおいて８０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．１２±０．２°および１９．２４±０．２°の回折角度２θにおいて６０％より小さくない相対ピーク強度を有する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶。
【請求項３】
前記右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、２０．６６±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．８２±０．２°、２２．９４±０．２°、２４．８８±０．２°および３１．５２±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶。
【請求項４】
前記右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１４．４４±０．２°、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、１９．７８±０．２°、２０．６６±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．８２±０．２°、２２．９４±０．２°、２３．２４±０．２°、２４．８８±０．２°、３０．４６±０．２°、３１．４０±０．２°および３１．５２±０．２°の回折角度２θで回折ピークを有する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶。
【請求項５】
前記右旋性オキシラセタムの３型結晶は、図１に示されるような粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶。
【請求項６】
前記右旋性オキシラセタムをｎ‐プロパノールに溶解させて過飽和溶液を形成し、次に、前記過飽和溶液を−１２℃から−２１℃の低温環境において冷却して結晶を形成し、濾過によって前記結晶を分離し、乾燥させて前記右旋性オキシラセタムの３型結晶を取得する段階を採用する、請求項１から５のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法。
【請求項７】
前記方法は、１０ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬの濃度で右旋性オキシラセタムを前記ｎ‐プロパノールに追加し、継続的に撹拌し、３５℃から９０℃に加熱することによって溶解させ、濾過して前記過飽和溶液を形成し、次に、前記過飽和溶液を密封し、−１２℃から−２１℃の低温環境において冷却して結晶を形成し、濾過によって前記結晶を分離し、乾燥して前記右旋性オキシラセタムの３型結晶を取得する段階を採用する、請求項６に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法。
【請求項８】
前記低温環境は−１７℃から−１９℃である、請求項６に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法。
【請求項９】
抗癲癇薬を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶の使用。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物は、いずれかの臨床的に許容可能な医薬剤形である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤を含む、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、右旋性オキシラセタムに関し、具体的には、右旋性オキシラセタムの結晶型、ならびに、その調製方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＡＳ登録番号６２６１３‐８２‐５のオキシラセタムは、イタリアのスミスクライン・ビーチャム・コーポレーションによって１９７４年に最初に合成され１９８７年に上市された新世代の脳代謝改善薬である。オキシラセタムは、ホスホリルコリンおよびリン酸エタノールアミンの合成を促進し、脳代謝を促進し、血液脳関門を通過して特異的な中枢神経経路を刺激し、知能および記憶力を改善することが可能である。その左旋体は脳および知能の成長の促進に関して、より良い治療効果を有することが研究により示されている。近年、その右旋体（右旋性オキシラセタム）は、鎮静および抗癲癇の分野において、特殊な生物学的活性を有し、毒性が低く、医薬安全性の範囲が広いことが報告された。従って、右旋性オキシラセタムは、既存の毒性が高い抗癲癇薬に対する代替品になることが期待されている。
【化１】
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右旋性オキシラセタム
【０００３】
右旋性オキシラセタムを医薬品へ効果的に発展させるためには、製造が容易で、許容可能な化学的および物理的安定性を有する固体形態が必要である。これにより、加工および流通中の保管が容易になる。化合物の純度および安定性の向上という観点から、結晶固体形態は概して、非晶質形態より優れている。現在、右旋性オキシラセタムの調製方法および結晶型に関する研究は少なく、右旋性オキシラセタムの結晶型は開示されていない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第１態様によれば、本発明は、右旋性オキシラセタムの結晶型を提供し、本発明の完全な特性は以下に記載されるが、利便性のために、提供される右旋性オキシラセタムの結晶型を「３型結晶」と呼ぶ。
【０００５】
本明細書の説明では、別段の定めが無い限り、 割合はすべて重量部であり、百分率はすべて質量百分率である。
【０００６】
本発明の目的は、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する右旋性オキシラセタムの３型結晶によって達成される。
【０００７】
上記の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１８．８８±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２の回折角度２θにおいて８０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．１２±０．２°および１９．２４±０．２°の回折角度２θにおいて６０％より小さくない相対ピーク強度を有する。
【０００８】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、２０．６６±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．８２±０．２°、２２．９４±０．２°、２４．８８±０．２°および３１．５２±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。
【０００９】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１４．４４±０．２°、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、１９．７８±０．２°、２０．６６±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．８２±０．２°、２２．９４±０．２°、２３．２４±０．２°、２４．８８±０．２°、３０．４６±０．２°、３１．４０±０．２°および３１．５２±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。
【００１０】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、図１に示されるような粉末回折パターンを有する。
【００１１】
本発明の第２態様によれば、本発明は、右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法を提供する。当該方法は単純なプロセスであり、工業的生産に適している。
【００１２】
右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法は、右旋性オキシラセタムをｎ‐プロパノールに溶解させて過飽和溶液を形成し、次に、溶液を−１２℃から−２１℃の低温環境において冷却して結晶を形成し、濾過によって結晶を分離し、乾燥させて右旋性オキシラセタムの３型結晶を取得する段階を含む。
【００１３】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法は、５ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬの濃度で右旋性オキシラセタムをｎ‐プロパノールに追加し、継続的に撹拌し、３０℃から９５℃に加熱することによって溶解させ、濾過して過飽和溶液を形成し、次に、過飽和溶液を密封し、−１２℃から−２１℃の低温環境において冷却して結晶を形成し、濾過によって結晶を分離し、乾燥して右旋性オキシラセタムの３型結晶を取得する段階を含む。
【００１４】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法は、１０ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬの濃度で右旋性オキシラセタムをｎ‐プロパノールに追加し、継続的に撹拌し、３５℃から９０℃に加熱することによって溶解させ、濾過して過飽和溶液を形成し、次に、過飽和溶液を密封し、−１２℃から−２１℃の低温環境において冷却して結晶を形成し、濾過によって結晶を分離し、乾燥して右旋性オキシラセタムの３型結晶を取得する段階を含む。
【００１５】
本発明の実施形態によれば、上記の低温環境は、−１７℃から−２０℃であり、好ましくは、−１７℃から−１９℃である。
【００１６】
本発明の実施形態によれば、上記の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法は、５ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬの濃度で右旋性オキシラセタムをｎ‐プロパノールに追加し、継続的に撹拌し、３５℃から６５℃に加熱することによって溶解させ、濾過して過飽和溶液を形成し、次に、過飽和溶液を密封し、−１７℃から−１９℃の低温環境において冷却して結晶を形成し、濾過によって結晶を分離し、３０℃から８０℃、相対湿度０〜２０％で、３〜５時間にわたって乾燥して右旋性オキシラセタムの３型結晶を取得する段階を含む。
【００１７】
本発明の右旋性オキシラセタムの原料結晶型は、市販品でも、または、自製でもよく、その他の原材料または試薬はすべて市販品である。本発明の結晶型の調製において、濾過は、当技術分野において既知である、通常の固液分離法である。
【００１８】
本発明の第３態様によれば、本発明は、抗癲癇薬を調製するための、右旋性オキシラセタムの３型結晶（治療有効量）の使用を提供する。本発明は、癲癇の急性発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、特に、癲癇の急性および重篤な発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、右旋性オキシラセタムの３型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇の全般発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、右旋性オキシラセタムの３型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇の部分発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、右旋性オキシラセタムの３型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇重積状態を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、右旋性オキシラセタムの３型結晶の使用を提供する。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、脳の異常な放電の安定化、鎮静、抗癲癇などにおいて、特殊な薬学的活性を示し、水中で１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有し、高いバイオアベイラビリティを有する。
【００１９】
本発明の第４態様によれば、本発明は、上記の右旋性オキシラセタムの３型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。組成物は、（これらに限定されないが）経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、または、非経口投与を含む投与方式のための、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤を含む、いずれかの臨床上許容可能な医薬剤形である。
【００２０】
［有益な効果］
本発明は、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有し、１８．８８±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２°の回折角度２θにおいて８０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．１２±０．２°および１９．２４±０．２°の回折角度２θにおいて６０％より小さくない相対ピーク強度を有する右旋性オキシラセタムの結晶型を提供する。本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型は、ホスホリルコリンおよびリン酸エタノールアミンの合成を促進し、脳代謝を促進し、血液脳関門を通過して特異的な中枢神経経路を刺激でき、鎮静、抗癲癇などの分野において特殊な生物学的活性を有するオキシラセタムを有する。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、水中において高い溶解速度を有し、水中において１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有し、高いバイオアベイラビリティを有する。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、３０℃から８０℃の間において、結晶転移の現象を示さず、高温において高い安定性を有する。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶が保管または製剤加工に使用されるとき、加工および保管温度に対する要求が低減される。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、高温において高い安定性を有し、通常の溶媒（水、メタノール、ＤＭＳＯなど、または同様のもの）における流動性および溶解度を有し、製剤プロセスは高い適合性を有する。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、様々な医薬組成物を生産するのに適しており、錠剤、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤などの医薬剤形にすることができる。本発明の調製方法は、安価かつ容易に入手可能な原材料を採用し、調製された右旋性オキシラセタムの３型結晶は高い純度を有する。当該調製方法は、必要な条件が厳しくなく、操作が単純であり、入り込む不純物の量が小さく、再現性が良く、生産プロセスを容易に制御でき、安全性が高く、工業的生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】右旋性オキシラセタムの３型結晶の粉末回折パターンである。
【００２２】
［定義］
本発明の化合物、結晶型、使用、組成物および方法を説明するとき、別段の定めが無い限り、以下の用語は以下の意味を有する。 「治療有効量」という用語は、治療を必要とする患者にその量が投与されるとき、治療の効果が現れるのに十分な量を意味する。本明細書において使用されるとき、「治療」という用語は、患者、例えば哺乳類（具体的にはヒト）の疾患、病状または病態を治療することを意味し、（ａ）疾患、病状または病態の発生を予防する、すなわち、患者の予防治療を行うこと、（ｂ）疾患、病状または病態を改善する、すなわち、患者の疾患、病状または病態を消去または退縮すること（他の治療剤の効果を相殺することを含む）、（ｃ）疾患、病状または病態を抑制する、すなわち、患者の疾患、病状または病態の発現を軽減または阻害すること、または、（ｄ）患者の疾患、病状または病態の症状を緩和することを含む。明細書および添付の特許請求の範囲における「一」、「１つの」、「その」などの単数形は、文脈において別段の明確な定めが無い限り、複数への言及を含み得ることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、以下の例によって詳細に説明される。以下の例は、本発明を更に説明することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。当業者であれば、本発明の上記の概要に従って、本発明に対して何らかの非本質的な修正および調整を加えることができるであろう。
【００２４】
［右旋性オキシラセタムの３型結晶の調製］
［実施例１］
３０ｍｇの右旋性オキシラセタム（Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ  Ｒｕｎｚｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）を６ｍＬのｎ‐プロパノールに溶解させ、４０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１９℃で２４時間にわたって配置して、濾過により分離し、７０℃および相対湿度１０％で約５時間にわたって乾燥させ、結晶を取得した。
【００２５】
［実施例２］
実施例１において取得された右旋性オキシラセタムの結晶の結晶パラメータを測定した。 
【００２６】
［粉末回折測定（ＸＲＰＤ）］
測定のための機器および条件：測定は、室温でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ粉末ディフラクトメータを使用して実行した。測定条件は、ＣｕＫα（１．５４１８Å）線の光源、電圧３０ｋＶ、電流１０ｍＡ、試験ステップ長０．０１４°、スキャン速度０．１ｓ／ステップ、スキャン範囲５〜４０°（２θ）であった。測定によれば、実施例１において調製された右旋性オキシラセタムの結晶は、１４．４４±０．２°、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、１９．７８±０．２°、２０．６６±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．８２±０．２°、２２．９４±０．２°、２３．２４±０．２°、２４．８８±０．２°、３０．４６±０．２°、３１．４０±０．２°および３１．５２±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。利便性のために、結晶を「右旋性オキシラセタムの３型結晶」と呼び、その粉末回折パターンを図１に示し、回折データの解析を以下に示す。
［表１：３型結晶の粉末回折ピーク］
【表１】
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【００２７】
上の表１から分かるように、本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１８．８８±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２の回折角度２θにおいて８０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．１２±０．２°および１９．２４±０．２°の回折角度２θにおいて６０％より小さくない相対ピーク強度を有する。
【００２８】
［単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）測定］
使用した機器は、Ｘ線単結晶ディフラクトメータ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ａ  Ｕｌｔｒａ，  Ａｇｉｌｅｎｔ    Ｉｎｃ．，米国）であり、ＣｕＫα線は、放射λ＝１．５４１８Åであり、データはω／２θスキャンを使用して収集した。データの縮約および吸着補正は、ＣｒｙｓＡｌｉｓ  ＰＲＯソフトウェアを使用して実行した。空間群は、システムの消光規則に従って決定され、リファインされた結果によって検証された。結晶構造はＳＨＥＬＸＳ−９７プログラムを使用して直接法により解かれ、結果は完全行列最小二乗法により補正され、炭素上での水素原子の座標は、理論計算に従って入力され、他の原子上での水素原子の座標は、電子密度マップによって計算に従って入力された。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶の結晶パラメータは下の表２に示される。
［表２．ｅｘｐ＿９４２１についての結晶データおよび構造のリファイン］
【表２】
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*R1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|, wR2＝[Σw(Fo2-Fc2)2/Σw(Fo2)2]1/2, w = [σ2(Fo)2 + (0.1(max(0, Fo2) + 2Fc2)/32]-1
【００２９】
上の表２から分かるように、本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶は正方晶系Ｔｅｔｒａｇｏｎａｌ、Ｐ４３であり、ここで、ａ＝６．５８３２０（６）Ａ  ａｌｐｈａ＝９０ｄｅｇ．，  ｂ＝６．５８３２０（６）Ａ  ｂｅｔａ＝９０ｄｅｇ．，ｃ＝３３．５１８７（４）Ａ  ｇａｍｍａ＝９０ｄｅｇである。
【００３０】
実施例１を参照すると、右旋性オキシラセタムの３型結晶は実施例３〜６に従って調製された。 
【００３１】
［実施例３］
３０ｍｇの右旋性オキシラセタムを２ｍＬのｎ‐プロパノールに溶解し、５０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１７℃で１５時間にわたって配置し、濾過によって分離し、６５℃および相対湿度１０％で約４時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は右旋性オキシラセタムの３型結晶として識別された。
【００３２】
［実施例４］
６ｍｇの右旋性オキシラセタムを１ｍＬのｎ‐プロパノールに溶解し、４０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１５℃で２０時間にわたって配置し、濾過によって分離し、３０℃および相対湿度１０％で約３時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は右旋性オキシラセタムの３型結晶として識別された。
【００３３】
［実施例５］
６０ｍｇの右旋性オキシラセタムを５ｍＬのｎ‐プロパノールに溶解し、５０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１９℃で３６時間にわたって配置し、濾過によって分離し、８０℃および相対湿度２０％で約４時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は右旋性オキシラセタムの３型結晶として識別された。
【００３４】
［実施例６］
１００ｍｇの右旋性オキシラセタムを４ｍＬのｎ‐プロパノールに溶解し、５０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１８℃で３６時間にわたって配置し、濾過によって分離し、４５℃および相対湿度１２％で約６時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は右旋性オキシラセタムの３型結晶として識別された。
【００３５】
［右旋性オキシラセタムの３型結晶の性能測定実験］
［実施例７］
本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶を単結晶シリコン試料ステージ上に配置し、３０℃から８０℃に加熱し、３５℃、４５℃、５５℃、６５℃、７５℃でそれぞれ粉末Ｘ線回折測定を行った。試験結果は、本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶が、３０℃から８０℃の間で結晶転移現象を示さないことを示している。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶は、高温で高い安定性を有することが分かる。右旋性オキシラセタムの３型結晶に対する様々な温度の粉末試験から、右旋性オキシラセタムの３型結晶は、溶融する前に結晶転移現象を示さなかったことが分かった。右旋性オキシラセタムの３型結晶は温度安定であることが確認できる。本発明の右旋性オキシラセタムの３型結晶が保管または製剤加工に使用されるとき、加工および保管温度に対する要求が低減する。 
【００３６】
［右旋性オキシラセタムの３型結晶を含む組成物の調製］
［実施例８］
実施例１の方法によって調製された１８０ｍｇ／カプセルの右旋性オキシラセタムの３型結晶と、９０．８ｍｇ／カプセルのラクトースと、８２ｍｇ／カプセルのデンプングリコール酸ナトリウムと、７．２ｍｇ／カプセルのタルカムパウダーと、適切な量の１０％ポリビニルピロリドンとを使用することによって調製された、右旋性オキシラセタムの３型結晶を含む１０００個のカプセルを例とした。具体的な調製方法は以下の通りである。最初に原材料および賦形剤を８０メッシュのふるいに通し、上述の量の右旋性オキシラセタムの３型結晶と、ラクトースと、デンプングリコール酸ナトリウムとを計量して一様に混合し、軟材を生成するために１０％  ＰＶＰエタノール溶液を追加し、ペレット化し、乾燥させ、顆粒化し、上述の量のタルカムパウダーを顆粒に追加して、一様に混合し、カプセルに充填した。
【００３７】
［実施例９］
実施例１の方法によって調製された２００ｍｇ／錠の右旋性オキシラセタムの３型結晶と、４４ｍｇ／錠のデンプンと、５０ｍｇ／錠の微結晶セルロースと、６ｍｇ／錠のタルカムパウダーと、適切な量の２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４Ｍ）とを使用することによって調製された右旋性オキシラセタムの３型結晶を含む１０００個の錠剤を例とした。具体的な調製方法は以下の通りである。最初に原材料および賦形剤を８０メッシュのふるいに通し、上述の量の右旋性オキシラセタムの３型結晶と、デンプンと、微結晶セルロースとを計量して一様に混合し、軟材を生成するために適切な量の２％ＨＰＭＣ水溶液を追加し、ペレット化し、乾燥させ、顆粒化し、所定量のタルカムパウダーを顆粒に追加し、一様に混合し、打錠した。
【００３８】
［実施例１０］
実施例１における方法によって調製された右旋性オキシラセタムの３型結晶６０ｇと、グルコース１４０ｇとを、混合装置内において、５００ｍＬの注射用の水に溶解させ、温度を５０℃から５８℃の間で制御し、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を２５℃に冷却した。上記の調製された溶液に活性炭を追加して脱色し、次に、濾過によって活性炭を除去した。溶液のｐＨを４．０に調整するためにリン酸塩緩衝液を追加し、次に、５０００ｍＬになるまで注射用の水を追加し、充填および密封し、１０５℃で３０分間にわたって滅菌し、注射液を取得した。
【００３９】
（項目１）
１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する右旋性オキシラセタムの３型結晶。
（項目２）
上記右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１８．８８±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、２１．１８±０．２°および２４．８８±０．２の回折角度２θにおいて８０％より大きく１００％より小さい相対ピーク強度を有し、１７．１２±０．２°および１９．２４±０．２°の回折角度２θにおいて６０％より小さくない相対ピーク強度を有する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶。
（項目３）
上記右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、２０．６６±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．８２±０．２°、２２．９４±０．２°、２４．８８±０．２°および３１．５２±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶。
（項目４）
上記右旋性オキシラセタムの３型結晶は、１４．４４±０．２°、１７．１２±０．２°、１８．８８±０．２°、１９．２４±０．２°、１９．７８±０．２°、２０．６６±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．８２±０．２°、２２．９４±０．２°、２３．２４±０．２°、２４．８８±０．２°、３０．４６±０．２°、３１．４０±０．２°および３１．５２±０．２°の回折角度２θで回折ピークを有する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶。
（項目５）
上記右旋性オキシラセタムの３型結晶は、図１に示されるような粉末回折パターンを有する、項目１に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶。
（項目６）
上記右旋性オキシラセタムをｎ‐プロパノールに溶解させて過飽和溶液を形成し、次に、上記過飽和溶液を−１２℃から−２１℃の低温環境において冷却して結晶を形成し、濾過によって上記結晶を分離し、乾燥させて上記右旋性オキシラセタムの３型結晶を取得する段階を採用する、項目１から５のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法。
（項目７）
上記方法は、１０ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬの濃度で右旋性オキシラセタムを上記ｎ‐プロパノールに追加し、継続的に撹拌し、３５℃から９０℃に加熱することによって溶解させ、濾過して上記過飽和溶液を形成し、次に、上記過飽和溶液を密封し、−１２℃から−２１℃の低温環境において冷却して結晶を形成し、濾過によって上記結晶を分離し、乾燥して上記右旋性オキシラセタムの３型結晶を取得する段階を採用する、項目６に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法。
（項目８）
上記低温環境は−１７℃から−１９℃である、項目６に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶を調製する方法。
（項目９）
抗癲癇薬を調製するための、項目１から５のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶の使用。
（項目１０）
項目１から５のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの３型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目１１）
上記医薬組成物は、いずれかの臨床的に許容可能な医薬剤形である、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１２）
上記医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤を含む、項目１０または１１に記載の医薬組成物。
【図１】
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【国際調査報告】
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