(57)【要約】ＣＢ２受容体関連疾患（例えば、疼痛、線維症）を治療するための方法が提供される。これらの方法は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とする対象における血圧および／または心拍数の低下に基づいて有害事象のリスクを低減することを対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法であって、
ａ）前記ヒト対象におけるリスク因子の存在または非存在を検出するステップであって、前記リスク因子は、
ｉ．低心拍数および／または低血圧、および
ｉｉ．低心拍数および／または低血圧のリスク
のうちの一方または両方である、ステップ、
ならびに
ｂ１）ステップａ）の前記リスク因子が存在しない場合、治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与するステップ、または
ｂ２）ステップａ）の前記リスク因子が検出された場合、
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与しないか、もしくは
ｉｉ．ステップｂ１）の前記治療有効量よりも低い用量で、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与するステップ、
を含む、方法。
【請求項２】
ステップａ）の前記リスク因子が存在しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒト対象にさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記さらなる用量の量は、ステップｂ１）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じかまたはそれよりも多い、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒト対象にさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記さらなる用量の量は、ステップｂ１）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ステップａ）の前記リスク因子が検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、ステップｂ１）の前記治療有効量よりも低い用量で前記ヒト対象に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ１）の前記治療有効量未満であり、かつ請求項６のより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ステップａ）の低心拍数および／または低血圧のリスクは、以下の段落ａ〜ｆに列挙される条件のうちの１つ以上である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法：
ａ．対象が、
ｉ．長期の床上安静であったか、または床上安静中である
ｉｉ．妊娠の最初の２４週間以内である
ｉｉｉ．（例えば、外傷、重度の内出血、脱水の結果として）血液量が減少した
ｉｖ．降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、または抗不整脈薬を服用している
ｖ．麻薬またはアルコールを摂取している
ｖｉ．心臓発作を起こしたことがある
ｖｉｉ．心臓弁（複数可）に問題がある
ｖｉｉｉ．冠状動脈疾患を有する
ｉｘ．心内膜炎、心筋炎、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、アディソン病、低血糖、糖尿病、敗血症性ショック、神経調節性低血圧、貧血、電解質不均衡、高血中カリウム値、またはビタミンＢ−１２および／もしくは葉酸欠乏症を有する、
ｂ．硝酸、α遮断薬、β遮断薬、降圧薬、血管拡張薬、ジゴキシン、アミオダロン、アルコール、またはＣＹＰの阻害剤もしくは誘発剤である薬物、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、もしくはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５の投与前である、
ｃ．以下のうちの１つ以上の投与前である：
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる薬剤、
ｉｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる薬剤、
ｉｉｉ．前記ヒト対象における前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を、前記薬物または薬剤が存在しない場合と比較して増加させる薬剤、
ｉｖ．タンパク質結合について前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する薬剤、または
ｖ．ＱＴ延長を引き起こす薬剤、
ｄ．心拍数および／または血圧を低下させることが知られている医学的状態、例えば、低心拍数（徐脈）をもたらす心臓病である
ｅ．脳血管疾患、めまい、意識朦朧、失神性めまい、頭痛、悪心、低血圧、失神、ショック、血行動態不安定、徐脈、大動脈狭窄、心筋梗塞、虚血、心不全、または伝導障害の病歴がある、
ｆ．例えば、ＣＹＰがＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、またはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５である場合、ＣＹＰの機能障害、またはＣＹＰの低代謝型もしくは中間代謝型である。
【請求項１１】
ステップａ）の前記リスク因子は、低心拍数および／または低血圧である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップａ）の前記リスク因子は、低心拍数および／または低血圧のリスクである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法であって、
ａ．前記ヒト対象に治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップ、
ｂ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に前記ヒト対象の心拍数および／または血圧を検出し、
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合、前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ、または
ｉｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下した場合、前記治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を中止するステップ、
を含む、方法。
【請求項１４】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する場合の、請求項１３に記載の方法であって、
より低い用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与することをさらに含む、方法。
【請求項１５】
前記より低い用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、ステップ（ａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも少ない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップ（ａ）の前記治療有効量未満であり、かつ請求項１５のより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合の、請求項１３に記載の方法であって、
ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じかまたはそれよりも多いさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与することをさらに含む、方法。
【請求項２０】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストのさらなる用量は、ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストのさらなる用量は、ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも多い、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法であって、
ａ）選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前に前記ヒト対象の心拍数および／または血圧を検出するステップ、
ｂ）前記ヒト対象に治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップ、
ｃ）前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を検出し
ｉ）ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合、前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ、または
ｉｉ）ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下した場合、
前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を中止するか、もしくは、
ステップｂ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量で、前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ
を含む、方法。
【請求項２３】
ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与が、ステップｂ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量で継続される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ）の前記治療有効量未満であり、かつステップ（ｃ）ｉｉのより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
ステップｂ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量は、
ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の１０％〜８０％または約１０％〜約８０％、例えば、ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、もしくは１０％、例えば、ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の５０％もしくは７５％である用量、あるいは
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、または、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、および約４７５ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、もしくは１００ｍｇ／１日３回、例えば、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、もしくは３００ｍｇ／日から選択される用量である、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒト対象は、以下の段落ａ〜ｃに列挙される薬剤のうちの１つ以上から選択される薬剤を事前に投与されている、請求項１３〜２５のいずれかに記載の方法：
ａ．降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、または抗不整脈薬、麻薬、もしくはアルコール
ｂ．硝酸、α遮断薬、β遮断薬、降圧薬、血管拡張薬、ジゴキシン、アミオダロン、アルコール、またはＣＹＰの阻害剤もしくは誘発剤である薬物、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、もしくはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５、および
ｃ．薬剤であって、
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる、
ｉｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる、
ｉｉｉ．前記ヒト対象における前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を、前記薬物または薬剤が存在しない場合と比較して増加させる、
ｉｖ．タンパク質結合について前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する、または
ｖ．ＱＴ延長を引き起こす、薬剤。
【請求項３１】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を同定するステップをさらに含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記低心拍数は、６０、５５、５０、４５、もしくは４０拍／分（ｂｐｍ）未満、または約６０、約５５、約５０、約４５、もしくは約４０拍／分（ｂｐｍ）未満、例えば、５０ｂｐｍ未満または約５０ｂｐｍ未満であり、かつ／または低心拍数は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数から少なくとも１０ｂｐｍまたは少なくとも約１０ｂｐｍ低下する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記低血圧は、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満、または約１２０、約１１５、約１１０、約１０５、約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、もしくは約７０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧であり、例えば、９０ｍｍＨｇ未満または約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記低血圧は、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満、または約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、例えば、６０ｍｍＨｇ未満もしくは約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧、または５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記低血圧は、９０ｍｍＨｇ未満もしくは約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であるか、または９５ｍｍＨｇ未満もしくは約９５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および６０ｍｍＨｇ未満もしくは約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、規定量の血圧低下の低下は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記収縮期血圧および／または拡張期血圧から少なくとも１０ｍｍＨｇの低下である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
規定量の心拍数の低下は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％、あるいは、５、１０、１５、２０、もしくは２５ｂｐｍ、または約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｂｐｍの心拍数の低下である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
規定量の血圧の低下は、ベースライン収縮期血圧からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％の低下、および／あるいはベースライン拡張期血圧からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％の低下である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
規定量の血圧の低下は、収縮期血圧における少なくとも５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｍｍＨｇの低下、および／あるいは拡張期血圧における少なくとも５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｍｍＨｇの低下である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇから選択される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、１回より多く、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記さらなる投与量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇから選択される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストのさらなる投与量は、１回より多く、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回から選択される頻度で投与される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記さらなる用量の投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、２５ｍｇ〜１００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、投与当たり２５ｍｇ〜１００ｍｇであり、１日２回または３回投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、約６００、約４００、約３００、または約２５０ｍｇ未満／日である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約３００ｍｇ／日である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、５０ｍｇまたは約５０ｍｇである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、１００ｍｇまたは約１００ｍｇである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、１日１回、１日２回、１日３回、および１日４回からなる群から選択される頻度で投与される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
より低い投与量の投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に有害反応について前記ヒト対象をモニタリングすることをさらに含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に、前記ヒト対象の心拍数および／または血圧および／またはそれらに関連する状態を評価することをさらに含み、例えば、前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することは、前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を測定することを含む、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間、または少なくとも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、もしくは約６時間に評価される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
以下からなる群から選択される少なくとも１つの決定に基づいて、リスク因子が検出されるかもしくは検出されない、またはヒト対象の心拍数および／もしくは血圧が検出および／もしくは評価される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法：
（ｉ）前記ヒト対象が低心拍数を有するか否かを心電図によって決定すること、
（ｉｉ）前記ヒト対象が低心拍数を有するか否かをバイタルサインによって決定すること、
（ｉｉｉ）前記ヒト対象が低い収縮期血圧および／または拡張期血圧を有するか否かをバイタルサインによって決定すること、
（ｉｖ）前記ヒト対象が低心拍数および／または低収縮期血圧および／または拡張期血圧および／またはそれらに関連する状態の病歴を有するか否かを決定すること、
（ｖ）前記ヒト対象が前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの排出障害を有するか否かを決定すること、および
（ｖｉ）前記ヒト対象がＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であるか否かを決定すること。
【請求項５６】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の治療有効量は、
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、もしくは約５００ｍｇであるか、あるいは
１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇであり、
１日当たり１回、２回、３回または４回投与される、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の最大用量は、
投与当たり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ、および／あるいは
１日当たり７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、または６００ｍｇである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の量は、投与当たり２００ｍｇ以下である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ヒト対象は、
（ｉ）前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの安全性もしくは有効性を調べるために、かつ／または
（ｉｉ）そこからのデータを前記ヒト対象の治療に関する前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの承認のために規制機関に提出するために
設計された多施設、プラセボ対照、二重盲検試験の一部ではない、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヒト対象は高齢者である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記心拍数は、安静時心拍数、仰臥位心拍数、および立位心拍数からなる群から選択され、
前記血圧は、収縮期血圧および拡張期血圧からなる群から選択され、
前記収縮期血圧は、安静時収縮期血圧、仰臥位収縮期血圧、および立位収縮期血圧からなる群から選択され、
前記拡張期血圧は、安静時拡張血圧、仰臥位拡張期血圧、および立位拡張期血圧からなる群から選択される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは経口投与される、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、錠剤またはカプセルの形態である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記治療は、変形性関節症に関連する疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、変形性関節症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、および片頭痛からなる群から選択されるＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記治療は、急性および／または慢性の炎症性疼痛の治療である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記治療は、急性および／または慢性の神経因性疼痛の治療である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であり、ＣＹＰは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、およびＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５からなる群から選択される、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を開始する前に、前記ヒト対象がα遮断薬療法において安定であると決定することをさらに含む、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、細胞をＣＰ５５，９４０と接触させた場合に生じるであろう内在化レベルの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも約９９％まで、細胞における前記選択的ＣＢ２受容体の内在化を増加させる、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの選択性は、ヒトＣＢ１受容体と比較して、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、もしくは少なくとも１０，０００倍のヒトＣＢ２受容体に対する選択性であるか、またはそうであると以前に同定されている、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の対象の心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用される選択的ＣＢ２受容体アゴニスト。
【請求項７４】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用される選択的ＣＢ２受容体アゴニスト。
【請求項７５】
ヒト対象が選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に徐脈を発症しない、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用される選択的ＣＢ２受容体アゴニスト。
【請求項７６】
前記疼痛は、
骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、急性炎症性疼痛および慢性炎症性疼痛を含む炎症性疼痛、急性および／または慢性の神経因性疼痛、治療の副作用として生じる疼痛、
変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛、
化学療法誘発性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、子宮内膜症、および間質性膀胱炎からの疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性痛覚過敏、神経因性痛覚過敏、急性侵害受容、骨粗鬆症、ならびに多発性硬化症に関連する痙縮である、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の選択的ＣＢ２受容体アゴニスト。
【請求項７７】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１である、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、２０１６年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／３２０，５７２号の利益を主張する。
【０００２】
本出願は、概して、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドは、植物および動物の両方に見出される一群の細胞外シグナル伝達分子である。これらの分子からのシグナルは、動物において、２つのＧタンパク質共役受容体であるカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）およびカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）によって媒介される。ＣＢ１は、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンにおいて最も豊富に発現されるが、種々の末梢組織および細胞にもより低い濃度で存在し（Ｎａｔｕｒｅ、３４６：５６１−５６４，１９９０）、一方、ＣＢ２は、排他的ではないが、主として非神経組織において、例えば、造血細胞、内皮細胞、骨芽細胞、破骨細胞、内分泌膵臓、および癌細胞系において発現される（Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：６１−６５，１９９３、およびＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５８（３）：３８９−４６２，２００６に概説される通り）。ＣＢ１は、主として、体に対するカンナビノイドの向精神作用を媒介することに関与すると考えられ、一方、ＣＢ２は、主として、その非神経作用の大部分に関与すると考えられる。
ＣＢ２受容体アゴニストは、疼痛を含むいくつかの状態の治療に有用である。安全かつ効果的な治療法においてＣＢ２受容体アゴニストを使用する方法を開発し、有害事象のリスクを低減する必要性が当該技術分野に存在する。本明細書に記載の方法は、この必要性を満たし、関連する利点も提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ、３４６：５６１−５６４，１９９０
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：６１−６５，１９９３
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５８（３）：３８９−４６２，２００６
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とするヒト対象を治療する方法に一部関する。
【０００６】
文献中のほとんどのＣＢ２アゴニストは、インビトロでの特徴付けが不十分である。さらに、特徴付けられている化合物の多くは、ＣＢ２受容体に対する選択性に制限がある部分アゴニストである。例えば、多くのＣＢ２受容体アゴニストは、１μＭを超える濃度では特異性が低く、ＣＢ２媒介性ではない作用をもたらす。ＣＢ１媒介副作用は低い受容体占有率で起こるため、これらの化合物は、ＣＢ２媒介性であると誤解される予期せぬＣＢ１媒介副作用を示す可能性がある。
【０００７】
げっ歯類の疼痛モデルにおいて、部分ＣＢ２アゴニスト（特に、ＣＢ２受容体の細胞内への部分的な内在化のみを引き起こすもの）は、持続的な血漿曝露にもかかわらず、急速にタキフィラキシーを起こす。対照的に、完全なＣＢ２受容体アゴニストは、血漿曝露と厳密に一致した持続的な有効性を示す。そのため、強く効率的なＣＢ２受容体内在化は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療のために化合物を選択する上で重要な因子である。
【０００８】
ＡＰＤ３７１は、高い末梢制限性を有する、ＣＢ２受容体の高度に選択的かつ強力なアゴニストである。ＡＰＤ３７１は、完全なＣＢ２受容体アゴニストとして機能し、ＣＢ２受容体の細胞への高レベルな内在化を誘導する。これらは、既存の治療法に関連する安全性および忍容性の問題の発生率を低減するための重要な特徴である。
【０００９】
心血管効果は、ＡＰＤ３７１の前臨床動物モデル試験では見られなかった。さらに、ＡＰＤ３７１を投与されたヒト対象における単回用量漸増臨床試験において、最高用量で心拍数の増加が見られたこれらの観察は、本明細書に提示される所見、特に、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の投与が、（ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の投与前の心拍数および／または血圧と比較して）心拍数および／または血圧の低下をもたらし得るという所見を、驚くべきかつ予想外なものにする。
【００１０】
心拍数および／または血圧の低下は、健康な個体では無症候性であり得るが、不健康な個体の場合または特定の治療モダリティにおいて重大なリスクを提示し得る。例えば、心拍数および／または血圧の低下は、高齢の個体、既存の心血管疾患（例えば、低血圧または徐脈）を有する個体、ＡＰＤ３７１の低代謝型である個体、または心拍数および／もしくは血圧を低下させる別の療法を受けている個体とっては問題であり得る。
【００１１】
本明細書に提示される驚くべき所見は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療のための個体を選択する方法、および選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とする対象を治療するための方法を含む本開示の方法において考慮される。さらに、既に選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を受けている個体、ならびに選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による初期治療後に低心拍数および／または低血圧を発症するリスクを有するかまたは発症した個体の治療計画を変更するための方法も提供される。変更された治療レジメンには、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を中断すること、および／または、治療中に投与される初期用量と比較して低用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる対象の治療を継続することが含まれる。本開示の方法はまた、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療計画の過程において血圧および／または心拍数を評価することも包含する。さらに、本方法は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物との薬物相互作用（すなわち、選択ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療中に対象に投与されるかまたは投与が検討される薬物が、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の存在下で心拍数および／または血圧を低下させるかどうか）を考慮に入れる。
【００１２】
ある例示的な実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１）を提供し、該方法は、
ａ）ヒト対象におけるリスク因子の存在または非存在を検出するステップであって、リスク因子は、
ｉ．低心拍数および／または低血圧、および
ｉｉ．低心拍数および／または低血圧のリスクのうちの一方または両方である、ステップ、
ならびに
ｂ１）ステップａ）のリスク因子状態が存在しない場合、治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与するステップ、または
ｂ２）ステップａ）のリスク因子が検出された場合、
ｉ．選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与しないステップ、もしくは
ｉｉ．ステップｂ１）の治療有効量よりも低い用量で、選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与するステップのいずれかを含む。
【００１３】
本開示は、以下を含むさらなる例示的な実施形態を提供する。
【００１４】
１．１  ステップａ）のリスク因子が存在しない、方法１。
【００１５】
１．２  ヒト対象にさらなる用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、さらなる用量の量は、ステップｂ１）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量と同じかまたはそれよりも多い、方法１．１。
【００１６】
１．３  ヒト対象にさらなる用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、さらなる用量の量は、ステップｂ１）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量と同じである、方法１．１。
【００１７】
１．４  ステップａ）のリスク因子が検出される、方法１。
【００１８】
１．５  選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、ステップｂ１）の治療有効量よりも低い用量でヒト対象に投与される、方法１．４。
【００１９】
１．６  ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ１）の治療有効量未満であり、かつ方法１．５のより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、方法１．５。
【００２０】
１．７  選択的ＣＢ２受容体アゴニストの１つ以上のさらなる用量は、漸増量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、方法１．６。
【００２１】
１．８  選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、方法１．５。
【００２２】
１．９  ステップａ）の低心拍数および／または低血圧のリスクは、以下の段落ａ〜ｆに列挙される状態のうちの１つ以上である、任意の方法１または１．１〜１．５：
ａ．対象
ｉ．長期の床上安静であったか、または床上安静中である
ｉｉ．妊娠の最初の２４週間以内である
ｉｉｉ．（例えば、外傷、重度の内出血、脱水の結果として）血液量が減少した
ｉｖ．降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、または抗不整脈薬を服用している
ｖ．麻薬またはアルコールを摂取している
ｖｉ．心臓発作を起こしたことがある
ｖｉｉ．心臓弁（複数可）に問題がある
ｖｉｉｉ．冠状動脈疾患を有する
ｉｘ．心内膜炎、心筋炎、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、アディソン病、低血糖、糖尿病、敗血症性ショック、神経調節性低血圧、貧血、電解質不均衡、高血中カリウム値、またはビタミンＢ−１２および／もしくは葉酸欠乏症を有する
ｂ．硝酸、α遮断薬、β遮断薬、降圧薬、血管拡張薬、ジゴキシン、アミオダロン、アルコール、またはＣＹＰの阻害剤もしくは誘発剤である薬物、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、もしくはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５の事前投与、
ｃ．以下のうちの１つ以上の事前投与：
ｉ．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる薬剤、
ｉｉ．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる薬剤、
ｉｉｉ．ヒト対象における選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を、薬物または薬剤が存在しない場合と比較して増加させる薬剤、
ｉｖ．タンパク質結合について選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する薬剤、または
ｖ．ＱＴ延長を引き起こす薬剤、
ｄ．心拍数および／または血圧を低下させることが知られている医学的状態、例えば、低心拍数（徐脈）をもたらす心臓病、
ｅ．脳血管疾患、めまい、意識朦朧、失神性めまい、頭痛、悪心、低血圧、失神、ショック、血行動態不安定、徐脈、大動脈狭窄、心筋梗塞、虚血、心不全、または伝導障害の病歴、
ｆ．例えば、ＣＹＰがＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、またはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５．である場合、ＣＹＰの機能障害、またはＣＹＰの低代謝型もしくは中間代謝型である。
【００２３】
１．１０  ステップａ）のリスク因子は、低心拍数および／または低血圧である、任意の方法１または１．１〜１．６。
【００２４】
１．１１  ステップａ）のリスク因子は、低心拍数および／または低血圧のリスクである、任意の方法１または１．１〜１．６。
【００２５】
１．１２  選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を同定するステップをさらに含む、任意の方法１または１．１〜１．８。
【００２６】
上記方法１．６の段落ａ〜ｆのリストは、相互に排他的ではなく、所与の条件が段落ａ〜ｆのうちの１つ以上に含まれ得るように重複してもよいことを理解されたい。例えば、段落ｂのＣＹＰの阻害剤は、段落ｃの選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる薬剤でもあり得る。
【００２７】
第２の例示的な実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法２）を提供し、該方法は、
ａ．ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップ、
ｂ．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を検出するステップ、および
ｉ．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後のヒト対象の心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合、ヒト対象への選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ、または
ｉｉ．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後のヒト対象の心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下した場合、治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を中止するステップのいずれかを含む。
【００２８】
本開示は、以下を含むさらなる例示的な実施形態を提供する。
【００２９】
２．１  選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の対象の心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する方法であって、
より低い用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与することをさらに含む、方法２。
【００３０】
２．２  より低い用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、ステップ（ａ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量よりも少ない、方法２．１。
【００３１】
２．３  ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ１）の治療有効量未満であり、かつ方法２．２のより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、方法２．２。
【００３２】
２．４  選択的ＣＢ２受容体アゴニストの１つ以上のさらなる用量は、漸増量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、方法２．３。
【００３３】
２．５  選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、方法２．１。
【００３４】
２．６  選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の対象の心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない方法であって、
ステップａ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量と同じかまたはそれよりも多いさらなる用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与することをさらに含む、方法２。
【００３５】
２．７  選択的ＣＢ２受容体アゴニストのさらなる用量は、ステップａ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量と同じである、方法２．６。
【００３６】
２．８  選択的ＣＢ２受容体アゴニストのさらなる用量は、ステップａ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量よりも多い、方法２．６。
【００３７】
２．９  選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を同定するステップをさらに含む、任意の方法２または２．１〜２．８。
【００３８】
第３の例示的な実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法３）を提供し、該方法は、
ａ）選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前にヒト対象の心拍数および／または血圧を検出するステップ、
ｂ）ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップ、
ｃ）選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を検出するステップ、および
ｉ）ステップｃ）で検出された心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合、ヒト対象への選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ、または
ｉｉ）ステップｃ）で検出された心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下した場合、
ヒト対象への選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を中止するステップ、もしくは、
ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量で、ヒト対象への選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ、のいずれかを含む。
【００３９】
本開示は、以下を含むさらなる例示的な実施形態を提供する。
【００４０】
３．１  ステップｃ）で検出された心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない、方法３。
【００４１】
３．２  ステップｃ）で検出された心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する、方法３。
【００４２】
３．３  ヒト対象への選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与が、ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量で継続される、方法３．２。
【００４３】
３．４  ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ）の治療有効量未満であり、かつステップ（ｃ）ｉｉのより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、方法３．３。
【００４４】
３．５  選択的ＣＢ２受容体アゴニストの１つ以上のさらなる用量は、漸増量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、方法３．４。
【００４５】
３．６  選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、方法３．２。
【００４６】
３．７  ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量は、
ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の１０％〜８０％または約１０％〜８０％、例えば、ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、もしくは１０％、例えば、ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の５０％もしくは７５％である用量、あるいは
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、または約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、もしくは１００ｍｇ／１日３回、例えば、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、もしくは３００ｍｇ／日から選択される用量である、任意の方法３または３．１〜３．６。
【００４７】
３．８  ヒト対象は、以下の段落ａ〜ｃに列挙される薬剤のうちの１つ以上から選択される薬剤を以前に投与されたことがある、任意の方法３または３．１〜３．４：
ａ．降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、または抗不整脈薬、麻薬、もしくはアルコール
ｂ．硝酸、α遮断薬、β遮断薬、降圧薬、血管拡張薬、ジゴキシン、アミオダロン、アルコール、またはＣＹＰの阻害剤もしくは誘発剤である薬物、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、もしくはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５
ｃ．薬剤であって、
ｉ．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる、
ｉｉ．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる、
ｉｉｉ．ヒト対象における選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を、薬物または薬剤が存在しない場合と比較して増加させる、
ｉｖ．タンパク質結ｎについての選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する、または
ｖ．ＱＴ延長を引き起こす、薬剤。
【００４８】
３．９  選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を同定するステップをさらに含む、任意の方法３または３．１〜３．８。
【００４９】
本開示は、以下を含むさらなる例示的な実施形態を提供する。
【００５０】
Ａ１．低心拍数は、６０、５５、５０、４５、もしくは４０拍／分（ｂｐｍ）未満、または約６０、５５、５０、４５、もしくは４０拍／分（ｂｐｍ）未満、例えば、５０ｂｐｍ未満または約５０ｂｐｍ未満であり、かつ／または低心拍数は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数から少なくとも１０ｂｐｍもしくは少なくとも約１０ｂｐｍ低下する、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９。
【００５１】
Ａ２．低血圧は、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満、または約１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧であり、例えば、９０ｍｍＨｇ未満または約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１。
【００５２】
Ａ３．低血圧は、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満、または約８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、例えば、６０ｍｍＨｇ未満もしくは約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧、または５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２。
【００５３】
Ａ４．低血圧は、９０ｍｍＨｇ未満もしくは約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であるか、または９５ｍｍＨｇ未満もしくは約９５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および６０ｍｍＨｇ未満もしくは約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、規定量の血圧低下の低下は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の収縮期血圧および／または拡張期血圧からの少なくとも１０ｍｍＨｇの低下である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３。
【００５４】
Ａ５．規定量の心拍数の低下は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、あるいは、５、１０、１５、２０、もしくは２５ｂｐｍ、または約５、１０、１５、２０、もしくは２５ｂｐｍの心拍数の低下である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４。
【００５５】
Ａ６．規定量の血圧の低下は、ベースライン収縮期血圧からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％の低下、および／あるいはベースライン拡張期血圧からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％の低下である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ５。
【００５６】
Ａ７．規定量の血圧の低下は、収縮期血圧における少なくとも５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇの低下、および／あるいは拡張期血圧における少なくとも５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇの低下である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ６。
【００５７】
Ａ８．選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、後述の化合物Ａ〜Ｈから選択される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ７。
【００５８】
Ａ９．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ８。
【００５９】
Ａ１０．選択ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、治療有効量（第１の投与量）は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、もしくは１００ｍｇから選択される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ９。
【００６０】
Ａ１１．治療有効量（第１の投与量）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、１回より多く、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１０。
【００６１】
Ａ１２．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、第２の投与量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、もしくは１００ｍｇから選択される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１１。
【００６２】
Ａ１３．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの第２の投与量は、１回より多く、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回から選択される頻度で投与される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１２。
【００６３】
Ａ１４．第２の投与量の投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、任意の方法１．２、１．４、１．５〜１．９、または方法２もしくは２．１〜２．２、または方法３もしくは３．１〜３．２、または方法Ａ１〜Ａ１３。
【００６４】
Ａ１５．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、標準用量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇから選択される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１４。
【００６５】
Ａ１６．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、標準用量は、１０ｍｇ〜２５０ｍｇまたは約１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇから選択される、方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１５。
【００６６】
Ａ１７．標準用量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１６。
【００６７】
Ａ１８．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量は、２５ｍｇ〜１００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜１００ｍｇの用量である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１７。
【００６８】
Ａ１９．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量は、投与当たり２５ｍｇ〜１００ｍｇであり、１日２回もしくは３回投与されるか、または約６００、約４００、約３００、もしくは約２５０ｍｇ未満／日であるか、または約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、もしくは約３００ｍｇ／日である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１８。
【００６９】
Ａ２０．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、標準用量よりも低い用量は、７５ｍｇ、５０ｍｇ、２５ｍｇ、または１２．５ｍｇである、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ１９。
【００７０】
Ａ２１．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量よりも低い用量は、５０ｍｇまたは約５０ｍｇである、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２０。
【００７１】
Ａ２２．選択的ＣＢ２受容体の治療有効量よりも低い用量は、１００ｍｇまたは約１００ｍｇである、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２１。
【００７２】
Ａ２３．選択的ＣＢ２受容体の治療有効量よりも低い用量は、１日１回、１日２回、１日３回、および１日４回からなる群から選択される頻度で投与される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２２。
【００７３】
Ａ２４．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前または投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２３。
【００７４】
Ａ２５．より低い投与量の投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２４。
【００７５】
Ａ２６．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に、有害反応（例えば、低血圧、失神、および／または徐脈）についてヒト対象をモニタリングすることをさらに含む、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２５。
【００７６】
Ａ２７．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に、ヒト対象の心拍数および／または血圧および／またはそれらに関連する状態を評価することをさらに含み、例えば、ヒト対象の心拍数および／または血圧を評価することは、ヒト対象の心拍数および／または血圧を測定することを含む、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２６。
【００７７】
Ａ２８．ヒト対象の心拍数および／または血圧は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間、または少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間に評価される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２７。
【００７８】
Ａ２９．以下からなる群から選択される少なくとも１つの決定に基づいて、リスク因子が検出されるかもしくは検出されない、またはヒト対象の心拍数および／もしくは血圧が検出および／もしくは評価される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２８：
（ｉ）ヒト対象が低心拍数を有するか否かを心電図によって決定すること
（ｉｉ）ヒト対象が低心拍数を有するか否かをバイタルサインによって決定すること
（ｉｉｉ）ヒト対象が低い収縮期血圧および／または拡張期血圧を有するか否かをバイタルサインによって決定すること、
（ｉｖ）ヒト対象が低心拍数および／または低収縮期血圧および／または拡張期血圧および／またはそれらに関連する状態の病歴を有するか否かを決定すること；
（ｖ）ヒト対象が選択的ＣＢ２受容体アゴニストの排出障害を有するか否かを決定すること、および
（ｖｉ）ヒト対象がＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であるか否かを決定すること。
【００７９】
Ａ３０．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の治療有効量は、
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇ、または約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇであるか、あるいは
１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇであり、
１日当たり１回、２回、３回または４回投与される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２９。
【００８０】
Ａ３１．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の最大用量は、
投与当たり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、および／あるいは
１日当たり７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、または６００ｍｇである、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３０。
【００８１】
Ａ３２．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の量は、投与当たり２００ｍｇ未満である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３１。
【００８２】
Ａ３３．
正常心拍数は、少なくとも６０ｂｐｍもしくは少なくとも約６０ｂｐｍであるか、または約６０ｂｐｍ〜約１００ｂｐｍであり、
正常血圧は、約９０ｍｍＨｇ〜約１１９ｍｍＨｇの収縮期血圧および／または約６０ｍｍＨｇ〜約７９ｍｍＨｇの拡張期血圧である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２８。
【００８３】
Ａ３２．ヒト対象は、
（ｉ）選択的ＣＢ２受容体アゴニストの安全性もしくは有効性を調べるように、かつ／または
（ｉｉ）そこからのデータをヒト対象の治療に関する選択的ＣＢ２受容体アゴニストの承認のために規制機関に提出するように設計された多施設、プラセボ対照、二重盲検試験の一部ではない、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ２８。
【００８４】
Ａ３４．ヒト対象は高齢者である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３３。
【００８５】
Ａ３５．方法１または１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３４であって、
心拍数は、安静時心拍数、仰臥位心拍数、および立位心拍数からなる群から選択され、
血圧は、収縮期血圧および拡張期血圧からなる群から選択され、
収縮期血圧は、安静時収縮期血圧、仰臥位収縮期血圧、および立位収縮期血圧からなる群から選択され、
拡張期血圧は、安静時拡張血圧、仰臥位拡張期血圧、および立位拡張期血圧からなる群から選択される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３４。
【００８６】
Ａ３６．選択的ＣＢ２受容体アゴニストは経口投与される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３５。
【００８７】
Ａ３７．選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、錠剤またはカプセルの形態である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３６。
【００８８】
Ａ３８．リスク因子は、以下のうちの少なくとも１つから選択される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３７：血管疾患、めまい、意識朦朧、失神性めまい、頭痛、悪心、低血圧、失神、ショック、血行動態不安定、徐脈、大動脈狭窄、心筋梗塞、虚血、心不全、および伝導障害。
【００８９】
Ａ３９．治療は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３８。
【００９０】
Ａ４０．治療は、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の副作用として生じる疼痛、変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛、急性および／または慢性の炎症性疼痛、急性および／または慢性の神経因性疼痛、化学療法誘発性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、子宮内膜症、および間質性膀胱炎からの疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性痛覚過敏、神経因性痛覚過敏、急性侵害受容、骨粗鬆症、多発性硬化症に関連する痙縮、自己免疫障害、例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、多発神経根筋障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎、および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害、アレルギー反応、例えば、アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応、ＣＮＳ炎症、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症、およびヒト免疫不全ウイルスから選択される疾患に関連するＣＮＳ炎症、粥状動脈硬化、望ましくない免疫細胞活性、ならびに変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する炎症、加齢性黄斑変性、咳、白血病、リンパ腫、ＣＮＳ腫瘍、前立腺癌、アルツハイマー病、脳卒中誘発性損傷、認知症、筋萎縮性側索硬化症、およびパーキンソン病から選択されるＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ３９。
【００９１】
Ａ４１．治療は、急性および／または慢性の炎症性疼痛の治療である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４０。
【００９２】
Ａ４２．治療は、急性および／または慢性の神経因性疼痛の治療である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４１。
【００９３】
Ａ４３．治療は、炎症または炎症状態の治療である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４２。
【００９４】
Ａ４４．ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型である、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４３。
【００９５】
Ａ４５．ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であり、ＣＹＰは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、およびＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５からなる群から選択される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４４。
【００９６】
Ａ４６．選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を開始する前に、ヒト対象がα遮断薬療法において安定であると決定することをさらに含む、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４５。
【００９７】
Ａ４７．選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、細胞をＣＰ５５，９４０と接触させた場合に生じるであろう内在化レベルの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも約９９％まで、細胞における選択的ＣＢ２受容体の内在化を増加させる、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４６。
【００９８】
Ａ４８．選択的ＣＢ２受容体アゴニストの選択性は、ヒトＣＢ１受容体と比較して、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、もしくは少なくとも１０，０００倍のヒトＣＢ２受容体に対する選択性であるか、またはそうであると以前に同定されている、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４７。
【００９９】
Ａ４９．方法は、
方法１．５の段落ａまたは段落ｂに記載の薬剤の投与中に、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の投与量を減少させること、または
選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の投与中に、方法１．５の段落ａまたは段落ｂに記載の薬剤の投与量を減少させること、
方法１．６の段落ａ〜ｃに記載の薬剤の存在下で選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）を滴定すること、または
選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の存在下で方法１．６の段落ａまたは段落ｃに記載の薬剤を滴定することをさらに含む、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４８。
【０１００】
Ａ５０．方法は、併用療法化合物、例えば、
以下のような鎮痛化合物：
アセトアミノフェン、および
ＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン、コリンおよびサリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウムまたはナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチンナトリウムまたはバルデコキシブ、
胃腸抗炎症剤、例えば、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、メサラミン、スルファサラジンおよびベドリズマブ、
免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、
プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン、
経口副腎皮質ステロイド治療薬、例えば、プレドニゾン、ブデソニド、または同等のステロイド、
抗炎症剤、例えば、抗ＴＮＦ−α剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、およびセルトリズマブペゴル、
プロバイオティクス、例えば、Ｃｕｌｔｕｒｅｌｌｅ、サッカロマイセス・ブラウディ、
クローン病の治療に使用される抗生物質、例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾール、ならびに
止瀉薬、例えば、ロペラミドおよびジフェノキシラートをアトロピンとともに、選択的ＣＢ２受容体アゴニストと同時投与することをさらに含む、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ４９。
【０１０１】
Ａ５１．選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、１日用量は１５０ｍｇ〜４５０ｍｇであり、１日用量は、１日当たり最大３回まで、例えば、５０ｍｇの３回投与／日、または７５ｍｇの３回投与／日、または１００ｍｇの３回投与／日、または１２５ｍｇの３回投与／日、または１５０ｍｇの３回投与／日で漸増投与される、任意の方法１もしくは１．１〜１．１２、または方法２もしくは２．１〜２．９、または方法３もしくは３．１〜３．９、または方法Ａ１〜Ａ５０。
【０１０２】
本開示はさらに、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療の候補を選択する方法（方法４）を提供し、該方法は、そのような治療を必要とするヒト対象におけるリスク因子の存在または非存在を検出することであって、リスク因子は、方法１および１．１（以下参照）に定義される通りである、検出することと、リスク因子が存在しないヒト対象を選択することとを含む。リスク因子が存在しない対象に与えられる選択ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い選択ＣＢ２受容体アゴニストの用量を用いる変更された治療計画のために、リスク因子を有するヒト対象を選択することをさらに含む。
【０１０３】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト等のＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法５）を提供する。該方法は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を同定すること、ヒト対象における低心拍数および／もしくは低血圧のリスクもしくは存在を決定すること、および、ヒト対象が低心拍数および／もしくは低血圧のリスクもしくは存在を有しない場合に、治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与すること、またはヒト対象が低心拍数および／もしくは低血圧のリスクもしくは存在を有する場合に、治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与しないことを含む。
【０１０４】
さらなる態様において、本開示は、ヒト対象に選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含む、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法６）を提供する。該方法はさらに、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を評価することを含む。選択的ＣＢ２受容体アゴニストのヒト対象への投与は、ヒト対象が低い心拍数および／もしくは低血圧を有しない場合には継続されるか、またはヒト対象が低心拍数および／もしくは低血圧を有する場合には中止される。
【０１０５】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法７）を提供する。該方法は、ヒト対象における低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を決定すること、ならびに低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を有しないヒト対象を選択することを含む。選択された対象には、選択されたヒト対象に対する選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量が投与される。
【０１０６】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法８）を提供する。該方法は、ヒト対象における低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を決定すること、ならびに低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を有するヒト対象を選択することを含む。選択された対象には、選択されたヒト対象に対する選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量が投与されない。
【０１０７】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法９）を提供する。該方法は、ヒト対象における低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を決定すること、ならびにヒト対象の心拍数および／または血圧および／またはそれらに関連する状態を測定および／または評価することを含む。対象は、該対象が正常心拍数および／または正常血圧を有する場合に選択され、選択されたヒト対象に対する選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量が投与される。
【０１０８】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１０）を対象とする。該方法は、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含み、ヒト対象は、低心拍数および／または低血圧のリスクがないか、またはそれらを有しないことが以前に決定されている。
【０１０９】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１１）を特徴とする。該方法は、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含み、ヒト対象は、以前の選択的ＣＢ２受容体の投与後に正常心拍数および／または正常血圧を有することが以前に決定されている。
【０１１０】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１２）をさらに提供する。該方法は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前にヒト対象の心拍数および／または血圧を評価するステップと、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップと、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を評価するステップと、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の心拍数および／または血圧が、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しないことを決定するステップと、ヒト対象への選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップとを含む。
【０１１１】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１３）を提供する。該方法は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前にヒト対象の心拍数および／または血圧を評価するステップと、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップと、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を評価するステップと、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後のヒト対象の心拍数および／または血圧が正常心拍数および／または正常血圧であることを決定するステップと、ヒト対象への選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップとを含む。
【０１１２】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１４）を特徴とする。該方法は、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含み、ヒト対象は、以前の選択的ＣＢ２受容体の投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の心拍数および／または血圧を有することが以前に決定されている。
【０１１３】
さらなる態様において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１５）が提供される。該方法は、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含み、ヒト対象は、選択的ＣＢ２受容体の投与後に正常心拍数および／または正常血圧を有することが以前に決定されている。
【０１１４】
さらなる態様において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１６）を特徴とする。該方法は、ヒト対象に、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの存在下で心拍数を低下させるおよび／もしくは血圧を低下させるならびに／または心拍数および／もしくは血圧の低下のリスクがある薬剤を投与するかどうかを決定することを含む。ヒト対象への薬剤の投与は継続され、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは投与されない。
【０１１５】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１７）を提供し、該方法は、ヒト対象に、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの存在下で、心拍数を低下させるおよび／もしくは血圧を低下させるならびに／または心拍数および／もしくは血圧の低下のリスクがある薬剤を投与するかどうかを決定することと、ヒト対象が現在その薬剤を投与されていない場合、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することとを含む。
【０１１６】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１８）を提供し、該方法は、ヒト対象に、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの存在下で、を低下させるおよび／もしくは血圧を低下させるならびに／または心拍数および／もしくは血圧の低下のリスクがある薬剤を投与するかどうかを決定することと、ヒト対象がその薬剤を中止した後で、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することとを含む。
【０１１７】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法１９）を提供する。該方法は、第１の投与量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与するステップと、ヒト対象の心拍数および／または血圧および／またはそれらに関連する状態を評価するステップと、ヒト対象が正常な心拍数および／または血圧を有する場合、ヒト対象を選択するステップと、第２の投与量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップとを含み、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの第２の投与量は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの第１の投与量と同じかまたはそれよりも多い。
【０１１８】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法２０）を特徴とする。該方法は、第１の投与量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与するステップと、ヒト対象における低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を決定するステップと、低心拍数および／または低血圧のリスクのあるまたはそれらを有するヒト対象に低減した投与量の選択ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップとを含み、低減した投与量は、第１の投与量よりも少ない投与量である。
【０１１９】
さらなる態様において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法（方法２１）を提供し、該方法は、低心拍数および／または低血圧のリスクのあるまたはそれらを有するヒト対象を同定することと、標準用量よりも低い用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストをヒト対象に投与することとを含む。
【０１２０】
さらなる態様において、本開示は、疼痛（例えば、急性および／または慢性の炎症性疼痛（変形性関節症に関連する疼痛等）、急性および／または慢性の神経因性疼痛炎（糖尿病性神経障害疼痛等）、子宮内膜症に関連する疼痛、炎症性腸疾患に関連する腹痛、化学療法誘発性疼痛、間質性膀胱炎に関連する疼痛、片頭痛、または非神経根性腰痛）を呈するヒト対象を、２５ｍｇ以上（例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇ）の用量のＡＰＤ３７１を用いて治療する方法（方法２１）を提供し、該用量は、１日１回または２回、少なくとも１２週間経口投与され、それによってヒト対象が苦しむ疼痛を軽減する。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は１００ｍｇ以上である。特定の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は１００ｍｇ〜２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は約５０ｍｇまたは５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は約７５ｍｇまたは７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は約１００ｍｇまたは１００ｍｇである。他の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は約２００ｍｇまたは２００ｍｇである。他の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は２００ｍｇ未満である。他の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は１００ｍｇ未満である。他の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は７５ｍｇ未満である。特定の実施形態において、ヒト対象の心拍数および／または血圧は、投与前および投与後に測定される。特定の実施形態において、治療の開始前に心拍数および／または血圧が正常でない場合、対象はＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、ＡＰＤ３７１の投与後に心拍数および／または血圧が正常でない場合、対象はさらにＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、ＡＰＤ３７１の投与後（例えば、投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、または２４時間）に、投与後の心拍数および／または血圧が５％以上または１０％以上低下する場合、対象は、最初のＡＰＤ３７１の投与後にＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、低心拍数または低血圧を有するかまたは発症するリスクがあるヒト対象は、ＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、起立性低血圧を有するかまたは発症するリスクがあるヒト対象は、ＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、徐脈を有するかまたは発症するリスクがあるヒト対象は、ＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、重度の腎機能障害または重度の肝機能障害を有するかまたは発症するリスクがあるヒト対象は、ＡＰＤ３７１の標準用量よりも低い用量を投与される。特定の実施形態において、より低い用量は、７５ｍｇ、５０ｍｇ、２５ｍｇ、または１２．５ｍｇである。
【０１２１】
さらなる態様において、本開示は、線維症（例えば、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、腎線維症、腎臓線維症）を呈するヒト対象を、２５ｍｇ以上（例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇ）の用量のＡＰＤ３７１を用いて治療する方法（方法２２）を提供し、該用量は、１日１回または２回、少なくとも１２週間経口投与され、それによってヒト対象が苦しむ線維症または線維症への進行を軽減する。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は１００ｍｇ以上である。特定の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は１００ｍｇ〜２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は約５０ｍｇまたは５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は約７５ｍｇまたは７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は約１００ｍｇまたは１００ｍｇである。他の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は約２００ｍｇまたは２００ｍｇである。他の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は２００ｍｇ未満である。他の実施形態において、ＡＰＤ３７１の用量は１００ｍｇ未満である。特定の実施形態において、ヒト対象の心拍数および／または血圧は、投与前および投与後に測定される。特定の実施形態において、治療の開始前に心拍数および／または血圧が正常でない場合、対象はＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、ＡＰＤ３７１の投与後に心拍数および／または血圧が正常でない場合、対象はさらにＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、ＡＰＤ３７１の投与後（例えば、投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、または２４時間）に、投与後の心拍数および／または血圧が５％以上または１０％以上低下する場合、対象は、最初のＡＰＤ３７１の投与後にＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、低心拍数または低血圧を有するかまたは発症するリスクがあるヒト対象は、ＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、起立性低血圧を有するかまたは発症するリスクがあるヒト対象は、ＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、徐脈を有するかまたは発症するリスクがあるヒト対象は、ＡＰＤ３７１を投与されない。特定の実施形態において、重度の腎機能障害または重度の肝機能障害を有するかまたは発症するリスクがあるヒト対象は、ＡＰＤ３７１の標準用量よりも低い用量を投与される。特定の実施形態において、より低い用量は、７５ｍｇ、５０ｍｇ、２５ｍｇ、または１２．５ｍｇである。
【０１２２】
本開示はさらに、疼痛状態の治療において低血圧または低心拍数を決定する際の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの使用、および疼痛状態の治療において低血圧または低心拍数を決定する際に使用される選択的ＣＢ２受容体アゴニストを提供する。いくつかの実施形態において、疼痛状態は、
骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、急性炎症性疼痛および慢性炎症性疼痛を含む炎症性疼痛、急性および／または慢性の神経因性疼痛、治療の副作用として生じる疼痛、
変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛、
化学療法誘発性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、子宮内膜症、および間質性膀胱炎からの疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性痛覚過敏、神経因性痛覚過敏、急性侵害受容、骨粗鬆症、および多発性硬化症に関連する痙縮から選択される。
【０１２３】
以下の実施形態は、上記の方法１、１〜１．９、２、２．１〜２．５、３、３．１〜３．６、Ａ１〜Ａ５１および４〜２２のいくつかまたは全てに適用される。
【０１２４】
本発明の方法、例えば、方法１および１．１〜１．９のいくつかの実施形態において、低心拍数および／または低血圧のリスクの有無が検出され、そのリスクは、とりわけ方法１．６の段落ａ〜ｆに記載される状態の１つ以上であり、具体的には、対象は方法１．６の段落ａ〜ｃに記載されるような１つ以上の薬剤を以前に投与されたことがある。そのような実施形態において、先の投与は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の提案される投与日の６ヶ月以内、５ヶ月以内、３ヶ月以内、２ヶ月以内、１ヶ月以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、６日以内、５日以内、４日間、３日以内、２日以内であってもよい。
【０１２５】
前述の方法の各々のいくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１である。
【０１２６】
一実施形態において、低心拍数および／または低血圧のリスクは、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト以外の薬物の投与またはその投与の効果である。場合によっては、薬物または薬剤は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる。ある場合には、薬物または薬剤は、ＣＹＰ阻害剤である。ある場合には、薬物または薬剤は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる。ある場合には、薬剤または薬剤の存在は、薬剤または薬剤が存在しない場合と比較して、ヒト対象における選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を増加させる。ある場合には、薬物または薬剤は、タンパク質結合（例えば、ヒト血清アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、またはαグロブリン、βグロブリン、またはγグロブリンへの結合）について選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する。ある場合には、薬物または薬剤は、α遮断薬、降圧薬、または血管拡張薬である。ある場合には、心拍数を遅くする薬物または薬剤は、ジゴキシン、アミオダロン、またはβ遮断薬である。場合によっては、薬物または薬剤は、アルコールである。ある場合には、薬剤または薬剤はＱＴ延長を引き起こす。
【０１２７】
一実施形態において、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在は医学的状態である。ある場合には、医学的状態は、心拍数および／または血圧を低下させることが知られている。一実施形態において、医学的状態は、脱水症状または血液量減少である。一実施形態において、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在は、以下のうちの少なくとも１つの履歴（すなわち、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前６ヶ月以内の発生）である：めまい、意識朦朧、低血圧、失神、血行動態不安定、徐脈、大動脈狭窄、心筋梗塞、虚血、心不全、および伝導障害。ある場合には、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在は、ヒト対象に心拍数および／または血圧の低下を生じやすくさせる既存の状態である。場合によっては、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在は、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、または８０歳以上、８５歳以上、９０歳以上、または９５歳以上であることである。ある場合には、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在は、ＣＹＰの低代謝型であることである。ある場合には、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在は、ＣＹＰの中間代謝型であることである。いくつかの実施形態において、ＣＹＰは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、およびＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５からなる群から選択される。場合によっては、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在は、脳血管疾患である。ある場合には、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在は、以下のうちの少なくとも１つによって同定される：血管疾患、めまい、意識朦朧、失神性めまい、頭痛、悪心、低血圧、失神、ショック、血行動態不安定、徐脈、大動脈狭窄、心筋梗塞、虚血、心不全、および伝導障害。
【０１２８】
一実施形態において、低心拍数は、６０、５５、５０、４５、もしくは４０拍／分（ｂｐｍ）未満、または約６０、５５、５０、４５、もしくは４０拍／分（ｂｐｍ）未満、例えば、５０ｂｐｍ未満または約５０ｂｐｍ未満である。場合によっては、低心拍数は、５０ｂｐｍ未満または約５０ｂｐｍ未満である。ある場合には、低心拍数は、５０ｂｐｍ未満または約５０ｂｐｍ未満であり、低心拍数は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数から少なくとも１０ｂｐｍまたは少なくとも約１０ｂｐｍの低下である。
【０１２９】
一実施形態において、低血圧は、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満、または約１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧である。ある場合には、低血圧は、９０ｍｍＨｇ未満または約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧であるある場合には、低血圧は、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満、または約８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である。場合によっては、低血圧は、６０ｍｍＨｇ未満または約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である。ある場合には、低血圧は、５０ｍｍＨｇ未満または約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である。ある場合には、低血圧は、低血圧は、９０ｍｍＨｇ未満もしくは約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、また低血圧は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の収縮期血圧および／または拡張期血圧からの少なくとも１０ｍｍＨｇの低下である。
【０１３０】
一実施形態において、規定量の低下は、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、もしくは２５％、または少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、もしくは２５％の心拍数の低下である。場合によっては、規定量の低下は、ベースライン収縮期血圧からの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、もしくは２５％、または少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、もしくは２５％の低下である。ある場合には、規定量の低下は、ベースライン拡張期血圧からの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、もしくは２５％、または少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、もしくは２５％の低下である。場合によっては、規定量の低下は、少なくとも、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｂｐｍ、または少なくとも約、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｂｐｍの心拍数の低下である。ある場合には、規定量の低下は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇの収縮期血圧の低下である。ある場合には、規定量の低下は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇの拡張期血圧の低下である。
【０１３１】
一実施形態において、上記の方法は、第２の投与量の投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を測定および／または評価するステップをさらに含む。
【０１３２】
一実施形態において、ヒト対象は、第１の投与量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前に低心拍数および／または低血圧のリスク因子を有すると同定されている。
【０１３３】
別の実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、第１の投与量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、および５００ｍｇ、または約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、および５００ｍｇから選択される。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の第１の投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇもしくは２５０ｍｇ、または約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇもしくは２５０ｍｇである。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の第１の投与量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ未満、または約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ未満である。一実施形態において、第１の投与量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、１回より多く投与される。場合によっては、第１の投与量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される。
【０１３４】
別の実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、第２の投与量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇ、または約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇからである。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の第２の投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇもしくは２５０ｍｇ、または約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇもしくは２５０ｍｇである。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の第２の投与量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ超、または約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ超である。場合によっては、第２の投与量は、１日１回、１日２回、１日３回、および１日４回から選択される頻度で投与される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、上記の方法は、第２の投与量の投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を測定および／または評価することをさらに含む。
【０１３６】
特定の実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、低減した投与量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、または約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇからである。場合によっては、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の低減した投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ、または約、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇである。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の低減した投与量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇもしくは２５０ｍｇ未満、または約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇもしくは２５０ｍｇ未満である。場合によっては、低減した投与量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、上記の方法は、低減した投与量の投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を測定および／または評価することをさらに含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、標準用量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇ、または約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇから選択される。ある場合には、標準用量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、より低い用量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、または約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇから選択される。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、より低い用量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ未満、または約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇ未満である。場合によっては、より低い用量は、５０ｍｇまたは約５０ｍｇである。ある場合には、より低い用量は、１００ｍｇまたは約１００ｍｇである。ある場合には、より低い用量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される。場合によっては、本明細書に記載の方法は、より低い投与量の投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧を測定および／または評価するステップをさらに含む。
【０１４０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に有害反応についてヒト対象をモニタリングするステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後にヒト対象の心拍数および／または血圧および／またはそれらに関連する状態を評価するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒト対象の心拍数および／または血圧を評価することは、ヒト対象の心拍数および／または血圧を測定することを含む。ある場合には、ヒト対象の心拍数および／または血圧は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間、または少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間に投与される。
【０１４１】
一実施形態において、ヒト対象は、（ｉ）ヒト対象が低心拍数を有することを心電図によって決定すること、（ｉｉ）ヒト対象が低心拍数を有することをバイタルサインによって決定すること、（ｉｉｉ）ヒト対象が低い収縮期血圧および／または拡張期血圧を有することをバイタルサインによって決定すること、（ｉｖ）ヒト対象が低心拍数および／または低収縮期血圧および／または拡張期血圧および／またはそれらに関連する状態の病歴を有することを決定すること、（ｖ）ヒト対象が選択的ＣＢ２受容体アゴニストの排出障害を有することを決定すること、および（ｖｉ）ヒト対象がＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であることを決定することからなる群から選択される少なくとも１つの決定に基づいて、低心拍数および／または低血圧のリスクがあるか、またはそれらを有すると決定される。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、（ｉ）ヒト対象が低心拍数を有しないことを心電図によって決定すること、（ｉｉ）ヒト対象が低心拍数を有しないことをバイタルサインによって決定すること、（ｉｉｉ）ヒト対象が低い収縮期血圧および／または拡張期血圧を有しないことをバイタルサインによって決定すること、（ｉｖ）ヒト対象が低心拍数および／または低収縮期血圧および／または拡張期血圧および／またはそれらに関連する状態の病歴を有しないと決定すること、（ｖ）ヒト対象が選択的ＣＢ２受容体アゴニストの排出障害を有しないと決定すること、および（ｖｉ）ヒト対象がＣＹＰの低代謝型または中間代謝型ではないことを決定することからなる群から選択される少なくとも１つの決定に基づいて、低心拍数および／または低血圧のリスクがないか、またはそれらを有しないと決定される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇ、または約、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇから選択される。場合によっては、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の量は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇである。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、１日１回投与される。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは１日２回投与される。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、１日３回投与される。場合によっては、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、１日当たり４回投与される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の最大用量は、投与当たり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、もしくは２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の最大用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５  ４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、もしくは６００ｍｇ、または約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５  ４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、もしくは６００ｍｇである。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の量は、投与当たり２００ｍｇ以下である。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の量は、投与当たり２００ｍｇ未満または約２００ｍｇ未満である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト、例えばＡＰＤ３７１の１日投与量は、７５ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば１５０ｍｇ〜４５０ｍｇであり、例えば１５０ｍｇ〜３００ｍｇである。１日投与量は、単回投与または複数回投与で、例えば、１日当たり２回、３回、または４回で投与することができる。例えば、１５０ｍｇの１日用量は、それぞれ５０ｍｇの３回投与として１日で投与することができ、３００ｍｇの１日用量は、それぞれ１００ｍｇの３回投与として１日で投与することができる。
【０１４５】
特定の実施形態において、正常心拍数は、少なくとも６０ｂｐｍまたは少なくとも約６０ｂｐｍである。いくつかの実施形態において、正常心拍数は、約６０ｂｐｍ〜約１００ｂｐｍである。場合によっては、心拍数は、安静時心拍数、仰臥位心拍数、または立位心拍数のうちの１つである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、正常血圧は約９０ｍｍＨｇ〜約１１９ｍｍＨｇの収縮期血圧である。いくつかの実施形態において、正常血圧は、約６０ｍｍＨｇ〜約７９ｍｍＨｇの拡張期血圧である。場合によっては、血圧は、収縮期血圧および拡張期血圧から選択される。ある場合には、収縮期血圧は、安静時収縮期血圧、仰臥位収縮期血圧、および立位収縮期血圧から選択される。場合によっては、拡張期血圧は、安静時拡張期血圧、仰臥位拡張期血圧、および立位拡張期血圧から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ヒト対象は、（ｉ）選択的ＣＢ２受容体アゴニストの安全性もしくは有効性を調べるように、かつ／または（ｉｉ）そこからのデータをヒト対象の治療に関する選択的ＣＢ２受容体アゴニストの承認のために規制機関に提出するように設計された多施設、プラセボ対照、二重盲検試験の一部ではない。
【０１４８】
特定の実施形態において、ヒト対象は高齢者である。
【０１４９】
特定の実施形態において、低血圧は、体位性低血圧、起立性低血圧、または食後低血圧である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは経口投与される。場合によっては、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、錠剤またはカプセルの形態である。ある場合には、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、即時放出剤形である。
【０１５１】
特定の実施形態において、低心拍数および／または低血圧に関連する状態は、以下のうちの少なくとも１つから選択される：血管疾患、めまい、意識朦朧、失神性めまい、頭痛、悪心、低血圧、失神、ショック、血行動態不安定、徐脈、大動脈狭窄、心筋梗塞、虚血、心不全、および伝導障害。
【０１５２】
一実施形態において、治療は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である。ある場合には、治療は、変形性関節症に関連する疼痛等、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛炎、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、変形性関節症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、および片頭痛から選択されるＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である。場合によっては、治療は、急性および／または慢性の炎症性疼痛の治療である。ある場合には、治療は、急性および／または慢性の神経因性疼痛の治療である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型の表現型を有する。いくつかの実施形態において、ＣＹＰは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５、および／または当業者に既知の別の関連するＣＹＰから選択される。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、ＣＹＰ反応のために遺伝子型が同定されている。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、ＣＹＰ反応のために表現型が決定されている。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、上記の方法は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を開始する前に、ヒト対象がα遮断薬療法において安定であると決定することをさらに含む
【０１５５】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、細胞をＣＰ５５，９４０と接触させた場合に生じるであろう内在化レベルの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも約９９％まで、細胞における選択的ＣＢ２受容体の内在化を増加させる。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体の内在化をＣＰ５５，９４０の少なくとも９０％まで増加させるＣＢ２受容体アゴニストは、化合物Ｂ、化合物Ｅ、化合物Ｇ、および化合物Ｈから選択される。ＣＰ５５，９４０は、以下の化学構造を有する：
【化１】
2019510806.tif 000002
。
【０１５６】
特定の実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの選択性は、ヒトＣＢ１受容体と比較して、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、もしくは少なくとも１０，０００倍のヒトＣＢ２受容体に対する選択性である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストの選択性は、ヒトＣＢ１受容体と比較して、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、もしくは少なくとも１０，０００倍のヒトＣＢ２受容体に対する選択性であると以前に同定されている。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の治療有効量は、投与当たり約２５〜１００ｍｇであり、ＡＰＤ３７１は１日２回投与される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、ＡＰＤ３７１の治療有効量は投与当たり約２５〜１００ｍｇであり、ＡＰＤ３７１は１日３回投与される。
【０１６０】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本出願は制御する。材料、方法、および実施例は、例示的なものに過ぎず、限定的であることを意図するものではない。
【０１６１】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】連続遠隔測定によって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（プラセボおよび１０ｍｇ）における第１日のベースラインからの心拍数の平均変化を示す。
【図２】連続遠隔測定によって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（２０ｍｇおよび３０ｍｇ）における第１日のベースラインからの心拍数の平均変化を示す。
【図３】連続遠隔測定によって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（６０ｍｇおよび１２０ｍｇ）における第１日のベースラインからの心拍数の平均変化を示す。
【図４】連続遠隔測定によって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（２５０ｍｇおよび４００ｍｇ）における第１日のベースラインからの心拍数の平均変化を示す。
【図５】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（プラセボおよび１０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの心拍数の平均変化を示す。
【図６】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（２０ｍｇおよび３０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの心拍数の平均変化を示す。
【図７】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（６０ｍｇおよび１２０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの心拍数の平均変化を示す。
【図８】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（２５０ｍｇおよび４００ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの心拍数の平均変化を示す。
【図９】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（プラセボおよび１０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの収縮期血圧の平均変化を示す。
【図１０】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（２０ｍｇおよび３０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの収縮期血圧の平均変化を示す。
【図１１】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（６０ｍｇおよび１２０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの収縮期血圧の平均変化を示す。
【図１２】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（２５０ｍｇおよび４００ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの収縮期血圧の平均変化を示す。
【図１３】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（プラセボおよび１０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの拡張期血圧の平均変化を示す。
【図１４】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（２０ｍｇおよび３０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの拡張期血圧の平均変化を示す。
【図１５】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（６０ｍｇおよび１２０ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの拡張期血圧の平均変化を示す。
【図１６】バイタルサインによって測定された、実施例１に記載の単回用量漸増試験（２５０ｍｇおよび４００ｍｇ）におけるベースラインから７日目までの拡張期血圧の平均変化を示す。
【図１７】バイタルサインによって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験における１日目のベースラインからの心拍数の平均変化を示す。
【図１８】バイタルサインによって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験におけるベースラインから１０日目までの心拍数の平均変化を示す。
【図１９】心電図（ＥＣＧ）によって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験におけるベースラインから追跡調査までの心拍数の平均変化を示す。
【図２０】遠隔測定によって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験における１日目のベースラインからの心拍数の平均変化を示す。
【図２１】バイタルサインによって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験におけるベースラインから１０日目までの心拍数の平均変化を示す。
【図２２】バイタルサインによって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験における１日目のベースラインからの収縮期血圧の平均変化を示す。
【図２３】バイタルサインによって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験におけるベースラインから１０日目までの収縮期血圧の平均変化を示す。
【図２４】バイタルサインによって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験における１日目のベースラインからの拡張期血圧の平均変化を示す。
【図２５】バイタルサインによって測定された、実施例２に記載の複数用量漸増試験におけるベースラインから１０日目までの拡張期血圧の平均変化を示す。
【０１６３】
以下の略語が図中で使用されている：Ｄ＝日、ｈｒ＝時間、ｈｒｓ＝時間、ＰＤ＝投与後。
【発明を実施するための形態】
【０１６４】
本開示は、ＣＢ２受容体アゴニストがヒト対象の心拍数および／または血圧を低下させることができるという予期せぬ発見を考慮に入れて、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法を提供する。
【０１６５】
選択的ＣＢ２受容体アゴニスト
ＣＢ２受容体と相互作用してそれを刺激する化合物（本明細書では「ＣＢ２受容体アゴニスト」または「ＣＢ２アゴニスト」とも称され得る）は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療に対して有用性を示す。特定の実施形態において、アゴニスト化合物は、ＣＢ１受容体にと比較してＣＢ２受容体に対して選択性を示す。いくつかの実施形態において、アゴニスト化合物は、ヒトＣＢ１受容体と比較してヒトＣＢ２受容体に対して選択性を示す。
【０１６６】
ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の非限定的な例は、ＰＣＴ特許公報ＷＯ２０１１／０２５５４１、ＷＯ２０１２／１１６２７６、ＷＯ２０１２／１１６２７８、ＷＯ２０１２／１１６２７７、およびＷＯ２０１２／１１６２７９、ならびに米国仮特許出願第６２／０８４，１６５号（ＷＯ２０１６／０８５９４１）に開示されており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１に開示されている化合物４９３、６９６、６９９、７００、７０４、７６５、８２０、８４１、および９１９を含む。これらの化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１に開示されているように調製することができる。
【０１６７】
他のＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、例えば、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイを用いて同定することができる（Ｇａｂｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＳＳＡＹ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：２９１−３０３，２００３）（例えば、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例２を参照）。化合物は、ＣＢ２受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞において、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（アッセイキットはＣｉｓｂｉｏ−ＵＳ，  Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から販売、カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を用いてＣＢ２受容体（例えば、ヒトＣＢ２受容体）のアゴニズムについてスクリーニングすることができる。キットによって支持されるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって産生された内因性ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰとの間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識されたモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によって可視化される。特異的シグナル（すなわち、蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ）は、標準または試料中の未標識ｃＡＭＰの濃度に反比例する。化合物がｃＡＭＰ濃度を低下させる場合、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいて、ＣＢ２受容体のアゴニストが検出される。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＢ２受容体アゴニストのＥＣ５０値を決定するためにも用いることができる。
【０１６８】
ＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、その活性化時にＣＢ２受容体に結合するβ−アレスチンを測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社製ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  β−アレスチンアッセイを用いて同定することもできる（例えばＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例３を参照）。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒアレスチンアッセイは、酵素断片相補（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．７：４５１−４５９，２００２）を使用してβ−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの相互作用を測定する。小さな４２アミノ酸のβ−ガラクトシダーゼ断片ＰｒｏｌｉｎｋをＧＰＣＲのＣ末端に融合させ、β−アレスチンをより大きなβ−ガラクトシダーゼ断片ＥＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｃｃｅｐｔｏｒ）に融合させる。活性化ＧＰＣＲへのβ−アレスチンの結合は、２つの酵素断片の相補を引き起こし、化学発光性ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｆｌａｓｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ番号９３−０００１）を使用して測定することができる活性β−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。
【０１６９】
ＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例３に記載の放射性リガンド結合アッセイを用いて同定することもできる。
【０１７０】
場合によっては、ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒアレスチンアッセイ、および放射性リガンド結合アッセイを用いて同定されるＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、持続的なインビボ有効性のための十分なレベルのシグナル伝達を維持するために受容体の強い内在化を誘導するアゴニストを選択するために、ＣＢ２受容体の内在化について試験することができる特定の実施形態において、そのようなアゴニストは、本明細書に記載の方法において好ましい。
【０１７１】
受容体の内在化は、（例えば、フローサイトメトリーを用いて）細胞表面からの標識された受容体の損失を測定すること、細胞内に内在化した受容体の（例えば、特徴的な点状の細胞内小胞における）出現を測定すること、および／または細胞表面にリサイクルされた受容体の戻り量を測定することを含む多数の方法を使用して測定することができる。例えば、細胞中の顆粒の数、密度、および／または染色強度を定量化することができる。受容体の内在化は、当業者に既知の任意の適切な方法を使用して測定することができる。例えば、受容体の内在化は、細胞表面からの受容体の損失として、細胞内の受容体の出現として、細胞内小胞における内在化受容体の出現として、エピトープ標識された受容体を用いて、抗体標識された受容体を用いて、蛍光標識された受容体を用いて、細胞表面および／または細胞の内部における蛍光強度の変化として、細胞内の蛍光顆粒の数、密度、および／または染色強度を定量することによって、イムノアッセイ（例えば、ウエスタンブロット、免疫蛍光法）を用いて測定される、蛍光顕微鏡を使用して、フローサイトメトリーアッセイを用いて、酵素相補性を用いて、またはハイコンテント分析を使用して測定することができる。
【０１７２】
ＣＢ２受容体アゴニスト化合物のインビボ有効性は、本明細書に記載の疾患について測定することができる。いくつかの実施形態において、インビボ有効性は疼痛について測定される。いくつかの実施形態において、インビボ有効性は線維症について測定される。いくつかの実施形態において、インビボ有効性は、本明細書に記載の診断基準を用いて測定される。いくつかの実施形態において、インビボでの有効性は、本明細書に記載の化合物の投与後約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、もしくは８時間、または少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、もしくは８時間に測定される。いくつかの実施形態において、インビボ有効性は、動物モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態において、インビボ有効性は、非ヒト哺乳動物において測定される。いくつかの実施形態において、インビボ有効性は、ヒトにおいて測定される。いくつかの実施形態において、インビボ有効性は、動物モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態において、動物モデルは、ＣＢ２受容体媒介疾患のモデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、疼痛またはそれに関連する状態のモデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、線維症またはそれに関連する状態のモデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘発性痛覚過敏モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、痛覚過敏および／または異痛症のカプサイシン誘発モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪（ＺＤＦ）ラットである。いくつかの実施形態において、動物モデルはストレプトゾトシン（ＳＴＺ）処理ラットである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、神経因性疼痛のモデルであり、例えば、神経因性疼痛の慢性狭窄傷害モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、胆管結紮モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは肝臓線維症モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルはＮＡＳＨモデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、ブレオマイシン誘発性肺線維症モデル等の肺線維症モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、真皮線維症モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、急性腎障害等の急性傷害のモデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、胆汁うっ滞性肝障害モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、脳卒中の閉塞モデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、粥状動脈硬化のモデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、シクロホスファミド誘発性膀胱炎モデルである。
【０１７３】
一実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストは、以下に示す化学構造を有する化合物（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物Ａ）である。
【化２】
2019510806.tif 000003
この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．１０に記載されるように調製することができ、このＰＣＴ刊行物において化合物４９３と称される。
【０１７４】
別の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストは、以下に示す化学構造を有する化合物（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（「化合物Ｂ」）である。
【化３】
2019510806.tif 000004
この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．８０に記載されるように調製することができ、このＰＣＴ刊行物において化合物６９９と称される。この化合物は、本明細書においてＡＰＤ３７１とも称される。
【０１７５】
本明細書で使用される「ＡＰＤ３７１」は、上に示す化学構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（すなわち、化合物Ｂ）と、その全ての化学的および物理的形態とを指し、それには限定されないが、ＡＰＤ３７１、ＡＰＤ３７１の非結晶形、ＡＰＤ３７１の結晶形、ＡＰＤ３７１の結晶多形、ＡＰＤ３７１の晶癖、ＡＰＤ３７１の溶媒和物、ＡＰＤ３７１の溶媒和物の非結晶形、ＡＰＤ３７１の溶媒和物の結晶形、ＡＰＤ３７１の溶媒和物の結晶多形、ＡＰＤ３７１の溶媒和物の晶癖、ＡＰＤ３７１の水和物、ＡＰＤ３７１の水和物の非結晶形、ＡＰＤ３７１の水和物の結晶形、ＡＰＤ３７１の水和物の結晶多形、ＡＰＤ３７１の水和物の晶癖、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の非結晶形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の結晶形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の結晶多形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の晶癖、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物の非結晶形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物の結晶形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物の結晶多形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物の晶癖、、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物の非結晶形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物の結晶形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物の結晶多形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物の晶癖、および上記のいずれかの同位体濃縮（例えば、重水素）類似体。
【０１７６】
ＡＰＤ３７１は、変形性関節症疼痛、パクリタキセル誘発性神経因性疼痛、および有痛性末梢糖尿病性神経障害のモデルにおいて持続的な有効性を実証している。この化合物はまた、ヒトＣＢ２受容体と比較して１０００倍超のヒトＣＢ１受容体に対する選択性を示す。この化合物はまた、ＣＰ５５，９４０と比較してラットおよびヒトＣＢ２受容体で高い受容体内在化活性を示した（それぞれ１０５％および９６％）。変形性関節症の疼痛モデルにおいて、この化合物は、急速に低下する血漿濃度にもかかわらず、投与後４時間インビボ有効性を維持した。
【０１７７】
さらに別の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストは、以下に示す化学構造を有する化合物（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド（「化合物Ｃ」）である。
【化４】
2019510806.tif 000005
この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．８１に記載されるように調製することができ、このＰＣＴ刊行物において化合物７００と称される。
【０１７８】
さらなる実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストは、以下に示す化学構造を有する化合物（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（「化合物Ｄ」）である。
【化５】
2019510806.tif 000006
この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．１５５に記載されているように調製することができ、このＰＣＴ刊行物において化合物７０４と称される。
【０１７９】
別の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストは、以下に示す化学構造を有する化合物（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（「化合物Ｅ」）である。
【化６】
2019510806.tif 000007
この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．１１８に記載されるように調製することができ、このＰＣＴ刊行物において化合物７６５と称される。
【０１８０】
さらに別の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストは、以下に示す化学構造を有する化合物（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］［ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（「化合物Ｆ」）である。
【化７】
2019510806.tif 000008
この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．１２５に記載されるように調製することができ、このＰＣＴ刊行物において化合物８２０と称される。
【０１８１】
別の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストは、以下に示す化学構造を有する化合物（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド］（「化合物Ｇ」）である。
【化８】
2019510806.tif 000009
この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．１１６に記載されるように調製することができ、このＰＣＴ刊行物において化合物８４１と称される。
【０１８２】
さらに別の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストは、以下に示す化学構造を有する化合物（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ−１−［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（「化合物Ｈ」）である。
【化９】
2019510806.tif 000010
この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．１１３に記載されているように調製することができ、このＰＣＴ刊行物において化合物９１９と称される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、上記の化合物Ａ〜Ｈのいずれか１つが、本明細書に記載の方法に使用される。特定の実施形態において、化合物Ｂ、Ｅ、Ｇ、またはＨのいずれか１つが、本明細書に記載の方法に使用される。具体的な実施形態において、化合物Ｂが、本明細書に記載の方法に使用される。具体的な実施形態において、化合物Ｈが、本明細書に記載の方法に使用される。
【０１８４】
以下に記載の方法は、上記の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物を使用することができる。
【０１８５】
上記の化合物はまた、後述の方法に使用される薬学的組成物として、薬学的に許容される担体と配合することができる。
【０１８６】
アゴニスト化合物のＣＢ２受容体に対する選択性
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に使用されるアゴニスト化合物は、ＣＢ２受容体に対する選択性を有する。いくつかの実施形態において、選択性は、ＣＢ２受容体および別の受容体に対する化合物の相対的インビトロ効力を指す。例えば、いくつかの実施形態において、選択性は、ＣＢ１受容体と比較したＣＢ２受容体に対する化合物の相対的なインビトロ効力を指す。いくつかの実施形態において、インビトロ効力は、第２のメッセンジャーアッセイを用いて測定される。いくつかの実施形態において、インビトロ効力は、ｃＡＭＰアッセイを用いて測定される。いくつかの実施形態において、選択性は、β−アレスチンアッセイを用いて生成されたデータを比較することによって決定される。いくつかの実施形態において、選択性は、ＧＴＰ−γＳ結合アッセイから生成されたデータを比較することによって決定される。いくつかの実施形態において、選択性は、レポーター遺伝子アッセイから生成されたデータを比較することによって決定される。いくつかの実施形態において、選択性は、バイオマーカーについて生成されたデータを比較することによって決定される。いくつかの実施形態において、インビトロ効力は、ＥＣ５０として定量化される。いくつかの実施形態において、選択性は、ＣＢ２受容体および別の受容体に対するアゴニストの相対的結合親和性を指す。いくつかの実施形態において、結合親和性は、Ｋｉとして定量化される。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、選択性は、マウス、ラット、またはヒトＣＢ２受容体について評価される。いくつかの実施形態において、選択性は、ヒトＣＢ２受容体について評価される。いくつかの実施形態において、選択性は、ＣＢ１受容体と比較してＣＢ２受容体について評価される。いくつかの実施形態において、選択性は、ヒトＣＢ１受容体と比較してヒトＣＢ２受容体について評価される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ＣＢ１受容体と比較して、約５０倍、７５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍、２５０倍、２７５倍、３００倍、３２５倍、３５０倍、３７５倍、４００倍、４２５倍、４５０倍、４７５倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、１０００倍、１１００倍、１２００倍、１３００倍、１４００倍、１５００倍、１７５０倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、もしくは１００００倍、または少なくとも約５０倍、７５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍、２５０倍、２７５倍、３００倍、３２５倍、３５０倍、３７５倍、４００倍、４２５倍、４５０倍、４７５倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、１０００倍、１１００倍、１２００倍、１３００倍、１４００倍、１５００倍、１７５０倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、もしくは１００００倍のＣＢ２受容体に対する選択性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ヒトＣＢ１受容体と比較して、約５０倍、７５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍、２５０倍、２７５倍、３００倍、３２５倍、３５０倍、３７５倍、４００倍、４２５倍、４５０倍、４７５倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、１０００倍、１１００倍、１２００倍、１３００倍、１４００倍、１５００倍、１７５０倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、もしくは１００００倍、または少なくとも約５０倍、７５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍、２５０倍、２７５倍、３００倍、３２５倍、３５０倍、３７５倍、４００倍、４２５倍、４５０倍、４７５倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、１０００倍、１１００倍、１２００倍、１３００倍、１４００倍、１５００倍、１７５０倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、もしくは１００００倍のヒトＣＢ２受容体に対する選択性を示す。
【０１８８】
一実施形態において、ヒトＣＢ１受容体と比較して１０００倍超のヒトＣＢ２受容体に対する選択性を示すＡＰＤ３７１が、本明細書に記載の方法に使用される。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、ＡＰＤ３７１の非結晶形である。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、ＡＰＤ３７１の結晶形である。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、ＡＰＤ３７１の結晶多形である。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、ＡＰＤ３７１の晶癖である。
【０１８９】
組成物および製剤
本明細書に記載の化合物は、幅広い経口および非経口剤形で投与することができる。当業者は、剤形が、有効成分として、本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物のいずれかを含み得ることを理解するであろう。
【０１９０】
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を液体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と必要な割合で均一に混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【０１９１】
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤等の従来の賦形剤が、経口投与用の錠剤およびカプセルに使用されてもよい。経口投与用の液体調製物は、溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口用製剤は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってもよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤および香味剤および着色剤等追加の添加剤が、液体調製物に添加されてもよい。非経口剤形は、本明細書に記載の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルを充填して密封する前に、溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当該技術分野において周知の多くの適切な方法のほんのいくつかの例に過ぎない。
【０１９２】
本明細書に記載の化合物は、当業者に周知の技術を用いて薬学的組成物に配合することができる。本明細書で言及されるもの以外にも、適切な薬学的に許容される担体が当該技術分野で既知である：例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ）を参照されたい。
【０１９３】
本明細書に記載の化合物は、未精製のまたは純粋な化学物質として投与されてもよいが、化合物または活性成分を薬学的製剤として、または薬学的に許容される担体をさらに含む組成物として提供することが好ましい。
【０１９４】
薬学的製剤は、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の分解を最小限に抑えた効率的な様式で吸収のために薬物を提示することによって、制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性バッキング層、単一の感圧接着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて、所望の有効な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解し、認識するであろう。
【０１９５】
したがって、本明細書に記載の化合物は、従来のアジュバント、担体、または希釈剤とともに、薬学的製剤およびその単位投与量の形態にされてもよく、そのような形態において、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセルとして、または液体、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、ゲル、もしくはそれらを充填したカプセル（全て経口使用のため）として、直腸投与用の坐剤の形態で、あるいは非経口（皮下を含む）用途のための滅菌注射剤の形態で使用されてもよい。そのような薬学的組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または成分の有無にかかわらず、従来の成分を従来の割合で含んでもよく、そのような単位剤形は、用いられるべき意図された１日投与量範囲に相応する活性成分の任意の適切な有効量を含む。
【０１９６】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含む投薬単位の形態で製造される。そのような投薬単位の例は、従来の添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンを含む、結合剤、例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンを含む、崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、および滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを含む、カプセル、錠剤、散剤、顆粒、または懸濁液である。活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水が、適切な薬学的に許容される担体として使用され得る。
【０１９７】
本明細書に記載の化合物またはその溶媒和物、水和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体は、薬学的組成物中の活性成分として、具体的にはＣＢ２受容体アゴニストとして使用することができる。「薬学的組成物」の文脈において定義される「活性成分」という用語は、一般に薬効を提供しないと認識される「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理作用を提供する薬学的組成物の成分を指す。
【０１９８】
本明細書に記載の化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択肢は、固体、液体、または両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【０１９９】
散剤において、担体は、微粉化された有効成分と混合された微粉化された固体である。
【０２００】
錠剤において、有効成分は、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０２０１】
散剤および錠剤は、様々なパーセンテージの量の活性化合物を含み得る。散剤または錠剤中の代表的な量は、０．５％〜約９０％の活性化合物を含み得るが、当業者は、この範囲外の量が必要な場合があることを認識している。散剤および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「調製物」という用語は、活性化合物と、担体としてのカプセル化材料との配合物であって、担体を含むまたは含まない有効成分が、ある担体によって囲まれ、そのため該担体と結合している状態のカプセルを提供する配合物を指す。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０２０２】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物等の低融点ワックスを最初に融解し、撹拌するにつれて有効成分をその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却させ、それにより凝固させる。
【０２０３】
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが既知である担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提示されてもよい。
【０２０４】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルション、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として配合することができる。注射用調製物、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って配合され得る。滅菌注射用の調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２０５】
したがって、本明細書に記載の化合物は、非経口投与（例えば、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入）のために配合され得、アンプル、充填済み注射器、少量注入容器、または防腐剤を添加した複数回投与容器内に単位用量形態で提示され得る。薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の配合剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質を含まない水で構成するための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【０２０６】
経口用途に適した水性製剤は、有効成分を水に溶解または懸濁させ、所望により適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。
【０２０７】
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化した有効成分を、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤等の粘性材料とともに水中に分散させることにより作製することができる。
【０２０８】
また、使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含み得る。
【０２０９】
表皮への局所投与のために、本明細書に記載の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして配合されてもよい。
【０２１０】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤を用いて配合され得るローションは、水性または油性基剤を用いて配合され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。
【０２１１】
口腔内での局所投与に適した製剤は、香味基剤（通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬剤を含むトローチ剤、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む香錠、および適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０２１２】
溶液または懸濁液は、従来の手段によって、例えば点滴器、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回投与形態で提供され得る。後者の点滴器またはピペットの場合、これは、固体が溶液または懸濁液の適切な所定の容積を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。
【０２１３】
気道への投与は、活性成分が適切な噴射剤とともに加圧パック内に提供されるエアロゾル製剤によっても達成され得る。本明細書に記載の化合物またはそれらを含む薬学的組成物がエアロゾルとして、例えば鼻エアロゾルとしてまたは吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行われ得る。本明細書に記載の化合物をエアロゾルとして投与するための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水溶液中の溶液または分散物が、慣習的な添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤を使用して、また適切であれば、慣習的な噴射剤、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン等を使用して用いられ得る。エアロゾルは、好都合には、レシチン等の界面活性剤も含み得る。薬物の用量は、計量弁の提供によって制御され得る。
【０２１４】
鼻腔内製剤を含む、気道への投与が意図される製剤において、化合物は、一般に、例えば１０ミクロン以下程度の小さな粒径を有するであろう。そのような粒径は、当該技術分野で既知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。必要に応じて、活性成分の持続放出を与えるように適合された製剤が用いられてもよい。
【０２１５】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。好都合には、粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセルもしくはカートリッジ中に、またはそこから粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパック中に、単位用量形態で提供され得る。
【０２１６】
医薬品は、単位剤形で調製することができる。そのような形態において、調製物、適切な量の有効成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であってもよく、該包装は、個別の量の調製物、例えば、小型包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の散剤等を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤自体であってもよいか、または包装された形態の、適切な数のこれらのうちのいずれかであってもよい。
【０２１７】
経口投与用の錠剤またはカプセル、および静脈内投与用の液体が、好ましい組成物である。
【０２１８】
本明細書に記載の化合物は、任意選択的に、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を含む、薬学的に許容される塩として存在し得る。代表的な酸として、限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。特定の薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に列挙されている。
【０２１９】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。代替手段において、適切な酸と、溶媒を蒸発させることによって、または塩および溶媒を別の方法で分離することによって単離された塩とを含む適切な溶媒中に、遊離塩基を溶解させてもよい。本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成し得る。
【０２２０】
本明細書に記載の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野で既知の特定の化学基で修飾されており、個体に投与されると、これらの基が生体内変換を受けて親化合物を与える化合物を指す。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的な様式で使用される１つ以上の特殊な非毒性保護基を含む本明細書に記載の化合物として見なされてもよい。１つの一般的な態様において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を促進するために利用される。徹底的な議論が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【０２２１】
いくつかの実施形態は、併用療法のための薬学的組成物を生成する方法を含み、該方法は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載されるような少なくとも１つの既知の医薬品および薬学的に許容される担体と一緒に混合することを含む。
【０２２２】
本明細書に記載の剤形が、有効成分として、本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物の溶媒和物もしくは水和物、または本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかであろう。さらに、本明細書に記載の化合物およびそれらの塩の種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体として使用される。本明細書で言及されるもの以外にも、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的な手順が、当業者に周知である（例えば、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ，”ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９の２０２〜２０９ページを参照されたい）。したがって、本開示の１つの態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折等の当該技術分野で既知の方法によって単離および特徴付けすることができる、本明細書に記載の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物の投与方法に関する。溶媒和物および水和物を日常的に同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの商業的実体が存在する。これらのサービスを提供する企業の例としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が挙げられる。
【０２２３】
本開示は、塩およびその結晶形に存在する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。本開示の一態様は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられた、本発明の塩およびその結晶形における１つ以上の原子のあらゆる組み合わせを含む。１つのそのような例は、本発明の塩およびその結晶形の１つに見られる、１Ｈまたは１２Ｃ等の天然で最も豊富な同位体である原子の、天然で最も豊富な同位体ではない異なる原子、例えば、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置き換える）、または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置き換える）による置き換えである。そのような置き換えが行われた塩は、一般に、同位体標識されていると称される。本発明の塩およびその結晶形の同位体標識は、当業者に既知の様々な異なる合成方法のうちのいずれか１つを用いて達成され得、当業者は、そのような同位体を実施するのに必要な合成方法および利用可能な試薬を理解しているものと容易に考えられる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体は、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）を含む。炭素の同位体は、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む。窒素の同位体は、１３Ｎおよび１５Ｎを含む。酸素の同位体は、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｃを含むフッ素の同位体は、１８Ｆを含む硫黄の同位体は、３５Ｓを含む。塩素の同位体は、３６Ｃｌを含む。臭素の同位体は、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒを含む。ヨウ素の同位体は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉを含む本発明の別の態様は、本発明の塩およびその結晶形のうちの１つ以上を含む組成物、例えば、合成中に調製されるもの等、予備製剤、および薬学的組成物、例えば、本明細書に記載される障害のうちの１つ以上の治療のために哺乳動物における使用を目的として調製されるものを含み、組成物中の同位体の天然に存在する分布が摂動している。本開示の別の態様は、本明細書に記載の塩およびその結晶形を含む組成物および薬学的組成物を含み、該塩は、１つ以上の位置で、天然で最も豊富な同位体以外の同位体で富化されているる。質量分析等の方法が、このような同位体の摂動または富化を測定するために容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される放射線検出器等のさらなる方法が利用可能である。
【０２２４】
適応症
本明細書に記載の化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療もしくは予防および／またはその症状の改善に有用である。
【０２２５】
本開示の一態様は、療法によりヒトまたは動物の体を治療する方法に使用される、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物に関する。
【０２２６】
本開示の別の態様は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防における本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、本明細書に記載の１つ以上の疾患である。
【０２２７】
本開示の別の態様は、ＣＢ２受容体媒介疾患を治療または予防するための薬物の製造における、本明細書に記載の組成物または薬学的組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、本明細書に記載の１つ以上の障害である。
【０２２８】
本開示の別の態様は、個体におけるＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防のための方法に関し、該方法は、方法１、１．１〜１．１２、２、２．１〜２．９、３、３．１〜３．９、Ａ１〜Ａ５１および４〜２２を含む本明細書に記載の方法に従って、治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、本明細書に記載の１つ以上の疾患である。
【０２２９】
ＣＢ２受容体媒介疾患の非限定的な例を以下に記載する。
【０２３０】
Ｉ．疼痛
いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、疼痛またはそれに関連する状態である。ＣＢ２受容体は、カンナビノイドの鎮痛効果の媒介において役割を果たす（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３：３１９−３３４，２００８に概説）。例えば、ＣＢ２選択的アゴニストＡＭ１２４１の全身送達は、げっ歯類における炎症性疼痛のカラゲナン、カプサイシン、およびホルマリンモデルにおいて誘発される痛覚過敏を抑制する（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３：３１９−３３４，２００８に総説）。ＡＭ１２４１の局所（皮下）または全身投与はまた、神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおいて脊髄神経の結紮後にラットの触覚および熱過敏性を反転させるが（Ｐａｉｎ  ９３：２３９−２４５，２００１；ＰＮＡＳ１００（１８）：１０５２９−１０５３３，２００３）、この作用は、ＣＢ２選択的アンタゴニストＡＭ６３０による治療によって阻害される（ＰＮＡＳ  １０２（８）：３０９３−８，２００５）。全身投与されたＣＢ２選択性アゴニストＧＷ４０５８３３は、脊髄神経の結紮後にラットの機械的刺激に対する過敏性を有意に反転させる（Ｐａｉｎ  １４３：２０６−２１２，２００９）。このように、ＣＢ２受容体アゴニストは、急性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛、ならびに痛覚過敏の実験モデルにおいて疼痛を緩和することも示されている。
【０２３１】
したがって、ＣＢ２アゴニストは、急性侵害受容および炎症性痛覚過敏、ならびに神経因性疼痛によって生じる異痛症および痛覚過敏の治療および／または予防に使用される。例えば、本明細書に記載の方法に開示されるアゴニストは、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、急性炎症性疼痛および慢性炎症性疼痛を含む炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の副作用として生じる疼痛、変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛、急性および／または慢性の炎症性疼痛、急性および／または慢性の神経因性疼痛、化学療法誘発性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、子宮内膜症、および間質性膀胱炎からの疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性痛覚過敏、神経因性痛覚過敏、急性侵害受容、骨粗鬆症、多発性硬化症に関連する痙縮、自己免疫障害、例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、多発神経根筋障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害、アレルギー反応、例えば、アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応、ＣＮＳ炎症、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症、およびヒト免疫不全ウイルスから選択される疾患に関連するＣＮＳ炎症、粥状動脈硬化、望ましくない免疫細胞活性、ならびに変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する炎症、加齢性黄斑変性、咳、白血病、リンパ腫、ＣＮＳ腫瘍、前立腺癌、アルツハイマー病、脳卒中誘発性損傷、認知症、筋萎縮性側索硬化症、およびパーキンソン病に起因する疼痛を治療するための鎮痛剤として有用である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、急性炎症性疼痛、または慢性炎症性疼痛、または神経因性疼痛を治療するための本明細書に記載のＣＢ２アゴニストの使用を含む。
【０２３３】
本開示の別の態様は、本明細書に記載の方法およびそれらの実施形態に従って、疼痛状態、例えば、神経因性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害疼痛）、急性術後疼痛を含む術後疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、化学療法誘発性疼痛、子宮内膜症に関連する疼痛、間質性膀胱炎に関連する疼痛、片頭痛からの疼痛、非神経根性腰痛、変形性関節症に関連する疼痛、および他の疼痛状態を治療するために、治療有効量の本明細書に記載される選択的ＣＢ２アゴニストまたは本明細書に記載の選択的ＣＢ２アゴニストを含む薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、個体における疼痛の治療のための方法に関する。
【０２３４】
ＩＩ．免疫系の疾患
ＩＩａ．自己免疫疾患いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は自己免疫疾患である。カンナビノイド受容体アゴニストは、自己免疫疾患における異常な免疫応答を減弱させ、場合によっては、免疫系によって不適切に標的化されている組織に保護を提供することが示されている。例えば、多発性硬化症（ＭＳ）は、ＣＮＳにおけるニューロンの脱髄をもたらす自己免疫疾患である。ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＴＨＣは、ＭＳの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルにおいて臨床的疾患の重症度を有意に抑制するが、この作用は、ニューロンではＣＢ１によって、および免疫細胞ではＣＢ２によって媒介されると考えられる（Ｎａｔ．“Ｍｅｄ．”１３（４）：４９２−４９７，２００７）。これらの結果と一致して、ＣＢ２選択的アゴニストＨＵ−３０８は、ＥＡＥモデルにおいて、未成熟骨髄性細胞およびＴ細胞の補充、小膠細胞および浸潤骨髄細胞増殖、ならびに軸索喪失を著しく減少させる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３（１９）：１３３２０−９，２００８）。同様に、ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＷＩＮ  ５５２１２−２は、ＥＡＥマウスモデルにおいて脳内の白血球ローリングおよび接着を有意に阻害するが、この作用は、ＣＢ２選択的アゴニストＳＲ１４４５２８によってブロックされるが、ＣＢ１選択アゴニストＳＲ１４１７１６Ａによっては遮断されない（Ｍｕｌｔ．Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０（２）：１５８−６４，２００４）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、多発性硬化症および関連する自己免疫脱髄疾患、例えばギラン・バレー症候群、多発神経根筋障害、および慢性炎症性脱髄の治療および／または予防に使用される。
【０２３５】
別の例として、自己免疫疾患である関節リウマチ（ＲＡ）は、骨格系の慢性の全身性炎症性障害であり、主に関節を攻撃して炎症性滑膜炎を生じさせ、関節軟骨の破壊および関節の強直に進行することが多い。ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＷＩＮ  ５５２１２−２およびＨＵ−２１０は、ウシ鼻軟骨外植片においてＩＬ−１αによって刺激されるプロテオグリカンおよびコラーゲン分解をインビトロで有意に阻害する（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：３５１−３５８，２００６）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、自己免疫性関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎、および反応性関節炎の治療および／または予防に使用される。
【０２３６】
ＩＩｂ．１型過敏症およびアレルギー反応。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、１型過敏症またはアレルギー応答である。カンナビノイド受容体アゴニストはまた、アレルギー反応における異常な免疫応答を減弱させることが示されている。１型（または即時型）過敏症では、アレルゲンによって活性化された形質細胞がＩｇＥ抗体を分泌し、それが組織肥満細胞ならびに血液好塩基球および好酸球の表面上のＦｃ受容体に結合する。同じアレルゲンへの反復曝露は、感作細胞上の結合したＩｇＥの架橋を生じさせ、結果として、ヒスタミン、ロイコトリエンおよびプロスタグランジン等の薬理学的に活性なメディエーターの分泌をもたらす。これらのメディエーターは、血管拡張および浸透性の増大、平滑筋痙攣、ならびに白血球遊出を含む、アレルギーに関連する症状の原因である。ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＨＵ−２１０の局所投与は、ヒト皮膚におけるこれらのヒスタミン誘発反応を低下させる（Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．５２：２３８−２４５，２００３）。同様に、ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＴＨＣの皮下注射または内在性カンナビノイドレベルの増加は、アレルギー性接触皮膚炎のマウスモデルにおいて皮膚炎症およびそれに関連する掻痒（かゆみ）を軽減する。（Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１６（５８３０），１４９４−１４９７，２００７）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、アトピー性皮膚炎（掻痒／かゆみ）、蕁麻疹（発疹）、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、およびアナフィラキシーを含むアレルギー反応の治療に使用される。
【０２３７】
ＩＩｃ．ＣＮＳ炎症に関連する状態いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、ＣＮＳ炎症に関連する状態である。ＣＢ２受容体アゴニストは、ＣＮＳにおける炎症を緩和することが示されている。例えば、ＣＢ２受容体アゴニストの投与は、アルツハイマー病のげっ歯類モデルにおいて小膠細胞の活性化を妨げる（Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．５（２）：７３−８０，２００７）。同様に、ＣＢ２受容体アゴニストの投与は、脳卒中のげっ歯類閉塞モデルにおいて梗塞の体積を３０％減少させる（Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．２７：１３８７−９６，２００７）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、ＣＮＳ炎症に関連する神経病理学、例えば、アルツハイマー病、脳卒中誘発性損傷、認知症、ＡＬＳ、およびＨＩＶの治療および／または予防に使用される。
【０２３８】
ＩＩｄ．血管炎症に関連する状態。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、血管炎症に関連する状態である。ＣＢ２は、粥状動脈硬化巣においてマクロファージおよびＴ細胞に発現され、ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＴＨＣは、十分に研究された粥状動脈硬化のマウスモデルであるＡｐｏＥノックアウトマウスにおいて粥状動脈硬化の進行を低下させる。ＣＢ２特異的アンタゴニストＳＲ１４４５２８は、インビトロおよびインビボでこの作用を完全にブロックする（Ｎａｔｕｒｅ  ４３４：７８２−７８６，２００５）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、粥状動脈硬化の治療に有用である。
【０２３９】
ＩＩｅ．異常なまたは望ましくない免疫応答に関連する他の障害。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、異常なまたは望ましくない免疫応答に関連する障害である。多数の異なる種類の免疫細胞上のＣＢ２の発現、およびＣＢ２受容体アゴニストがこれらの細胞の活性に対して有することが観察されている減弱効果を考慮すると、ＣＢ２受容体アゴニストは、望ましくない免疫細胞活性および／または炎症が観察される他の疾患の治療および／または予防に有用である。このような例示的な障害は、変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、痛風、脊椎炎、ウイルス性および細菌性疾患、例えばエイズおよび髄膜炎、ならびに狼瘡、例えば、全身性エリテマトーデス等の他の自己免疫障害、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、自己免疫性肝炎、ならびに１型糖尿病を含む。
【０２４０】
ＩＩＩ．骨および関節疾患
ＩＩＩａ．骨粗鬆症。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は骨粗鬆症である。ＣＢ２は、骨芽細胞、骨細胞、および破骨細胞において発現される。骨芽細胞が新しい骨を作るのに対し、破骨細胞はそれを分解する。ＣＢ２特異的アゴニストＨＵ−３０８は、インビトロでは、皮質内骨芽細胞の数および活性を増大させる一方で、同時に骨髄由来骨芽細胞／間質細胞において破骨細胞前駆体の増殖を阻害し、インビボでは、卵巣摘出誘発性骨量減少を緩和し、皮質内骨形成を刺激することおよび破骨細胞数を抑制することによって皮質の厚さを刺激する（ＰＮＡＳ  １０３（３）：６９６−７０１，２００６）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、骨粗鬆症等の骨密度が低下する疾患の治療および／または予防に有用である。
【０２４１】
ＩＩＩｂ．関節炎。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は関節炎である。ＣＢ２受容体アゴニストは、自己免疫性関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎、および反応性関節炎の治療および／または予防、ならびに変形性関節症に関連する炎症の治療および／または予防に有用である。
【０２４２】
ＩＶ．眼疾患
いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は眼疾患である。網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、眼の視細胞に栄養的支持を提供し、ＲＰＥ細胞死が加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の主な原因であることが示されている。ＣＢ１／ＣＢ２レセプターアゴニストＣＰ５５，９４０は、ＲＰＥ細胞を酸化的損傷から有意に保護し、ＣＢ２レセプターアゴニストＪＷＨ０１５は同等の保護を提供する（Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１５：１２４３−５１，２００９）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、ＡＭＤに関連する視力喪失の発症または進行の予防に使用される。
【０２４３】
Ｖ．咳
いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は咳である。咳反射は、主として、２つのクラスの感覚求心神経線維である有髄Ａデルタ線維および非有髄Ｃ線維の制御下にあり、それらの活性化（すなわち脱分極）が、迷走神経求心路を介して咳を誘発する。ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＣＰ５５，９４０は、モルモットおよびヒトの迷走神経調製物のカプサイシン、ＰＧＥ２、および高張食塩水誘発性の脱分極をインビトロで減少させる（ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｐｈａｒｍａ．１４０：２６１−８，２００３）。ＣＢ２選択的アゴニストＪＷＨ１３３はまた、モルモットおよびヒトの迷走神経調製物のカプサイシン、ＰＧＥ２、および高張食塩水誘発性の脱分極をインビトロで減少させ、咳誘発物質であるクエン酸に曝露する前にＣＢ２選択性アゴニストＪＷＨ１３３を投与すると、意識のあるモルモットにおいて咳を有意に減少させる（ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｐｈａｒｍａ．１４０：２６１−８，２００３）。ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＷＩＮ  ５５２１２−２は、マウスにおいてカプサイシン誘発咳の数の用量依存的阻害をもたらす（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７４：２６９−２７２，２００３）。ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストであるアナンダミドは、モルモットにおいてカプサイシン誘発咳の数の用量依存的阻害をもたらす（Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：９６−１０１，２０００）。したがって、ＣＢ２受容体は、カンナビノイドの鎮咳作用を媒介する上で重要な役割を果たし、ＣＢ２受容体アゴニストは、咳の治療および／または予防に有用である。
【０２４４】
ＶＩ．癌
いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は癌である。Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ−４およびＳｕｐ−Ｔ１を含むいくつかのヒト白血病およびリンパ腫細胞株は、ＣＢ２受容体を発現するがＣＢ１受容体は発現せず、ＣＢ２受容体のアゴニストは、これらおよび原発性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）においてアポトーシスを誘発する（ＵＳ２００４／０２５９９３６）。同様に、ＣＢ２受容体は、神経膠芽腫細胞株に発現され、ＣＢ２のアゴニストによる処置は、これらの細胞のアポトーシスをインビトロで誘発する（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．８６（１４）：３２１２−２０，２００８）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、免疫系の悪性腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫およびグリア系統の固形腫瘍の増殖を減弱させるのに有用である。
【０２４５】
本明細書で論じられるように、ＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストはまた、癌に関連する疼痛の軽減を提供する際にも有用である（２００５年１月１９日、２００７年６月１９日付けのＧＷ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによる報道発表）。
【０２４６】
ＣＢ２によって媒介されるシグナル伝達は、前立腺癌細胞のインビボおよびインビトロでの増殖阻害に関与し、これは、ＣＢ２受容体アゴニストが前立腺癌の管理において潜在的な治療的重要性を有することを示唆している。（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅが２００９年８月１８日にオンラインで発表、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｃ．６６０５２４８）。
【０２４７】
ＶＩＩ．再生医療
いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は変性疾患である。ＣＢ２のアゴニストは、ＣＮＳにおいてニューロンの前駆体プールの拡大を調節する。ＣＢ２アンタゴニストは、培養神経幹細胞の増殖および幼若動物のＳＶＺにおける前駆細胞の増殖を阻害する一方で、ＣＢ２選択的アゴニストは、インビボでの前駆細胞増殖を刺激するが、この作用は老齢動物においてより顕著である（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３８（４）：５２６−３６，２００８）。したがって、ＣＢ２のアゴニストは、再生医療において、例えば、アルツハイマー病、脳卒中誘発性損傷、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病等の損傷または疾患の間に失われたニューロンを置き換えるために前駆細胞の拡大を促進するために、有用である。
【０２４８】
ＶＩＩＩ．線維症
いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、線維症またはそれに関連する状態である。線維症は、器官および／または組織における過剰な細胞外マトリックス成分の蓄積である。ピルフェニドンは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療のために米国ＦＤＡによって最近承認された。しかし、他の線維症状態には治療はほとんど存在しない。そのような治療には、未だに満たされていないニーズがある。
【０２４９】
本明細書で論じられるように、ＣＢ２シグナル伝達経路は、抗線維形成経路として同定されている。ＣＢ２受容体アゴニストは、線維症の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物および／または薬学的組成物は、線維症またはそれに関連する状態の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物／アゴニストは、疾患、障害、および／または状態に関連する線維症の治療または予防に有用である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、線維症は、慢性線維増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、線維症は全身に発生する。例えば、いくつかの実施形態において、線維症は、全身性硬化症、嚢胞性線維症、腎性全身性線維症、慢性移植片対宿主病、または粥状動脈硬化である。いくつかの実施形態において、線維症は、特定の器官または組織に孤立している。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、線維症は、強皮症である。いくつかの実施形態において、線維症は、限定された強皮症である。いくつかの実施形態において、線維症は、限定された皮膚強皮症である。いくつかの実施形態において、線維症は、びまん性強皮症である。いくつかの実施形態において、線維症は、びまん性皮膚強皮症である。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、線維症は肝臓に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、特発性門脈圧亢進症、肝線維症（先天性肝線維症を含む）、Ｂ型またはＣ型肝炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、または特発性門脈圧亢進症に関連する。いくつかの実施形態において、線維症は、脂肪肝に関連する。いくつかの実施形態において、線維症は、脂肪肝（または「肝線維症」）である。いくつかの実施形態において、線維症は、肝硬変である。いくつかの実施形態において、線維症は、アルコール性肝疾患と関連する。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、線維症は腎臓に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、移植腎症、慢性同種移植腎症、ループス腎炎、または片側尿管閉塞誘発性腎線維症に関連する。いくつかの実施形態において、線維症は、腎線維症である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、線維症は肺に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈高血圧症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、または強皮症肺疾患に関連する。いくつかの実施形態において、線維症は、進行性塊状線維症である。いくつかの実施形態において、線維症は、肺線維症（例えば特発性肺線維症）である。いくつかの実施形態において、線維症は、尿細管間質線維症および糸球体硬化症を特徴とする腎線維症である。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、線維症は、目に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、緑内障、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、またはドライアイ疾患に関連する。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、線維症は、心臓に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、心不全、粥状動脈硬化、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、または心房線維症に関連する。いくつかの実施形態において、線維症はうっ血性心不全に関連する。いくつかの実施形態において、線維症は、心臓線維症である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、線維症は、軟部組織、骨髄、皮膚、または腹膜に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、縦隔線維症、骨髄線維症（例えば、特発性または薬物誘発性骨髄線維症）、後腹膜線維症、腎性全身線維症、全身性硬化症または円盤状エリテマトーデスである。いくつかの実施形態において、線維症は、皮膚に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、好酸球性筋膜炎、または皮膚筋炎に関連する。いくつかの実施形態において、線維症は、皮膚瘢痕である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、瘢痕の重症度を軽減するのに有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、創傷修復に有用である。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、線維症は、単数または複数の関節に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、手および／または指に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、または癒着性関節包炎である。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、線維症は、腸に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、クローン病と関連する。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、線維症は、陰茎に発生する。いくつかの実施形態において、線維症は、ペロニー病と関連する。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、線維症は、傷害、外科手術、または放射線の結果である。いくつかの実施形態において、線維症は、熱傷誘発される。例えば、いくつかの実施形態において、線維症は、熱傷誘発瘢痕および／または収縮である。いくつかの実施形態において、線維症は、化学療法誘発性（例えば、ブレオマイシン誘発性）肺線維症である。いくつかの実施形態において、線維症は、緑内障を有する個体における線維柱帯切除術後の瘢痕である。いくつかの実施形態において、線維症は、感染の結果である。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、特発性肺線維症（「ＩＰＦ」）の治療に有用である。いくつかの実施形態において、治療を必要とする個体は、ＩＰＦの臨床的およびＸ線診断を受けている。いくつかの実施形態において、治療を必要とする個体は、外科的肺生検を受けている。いくつかの実施形態において、治療を必要とする個体は、ベースライン時に５０％以上の強制生存能力の予測パーセント（％ＦＶＣ）を有する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする個体は、３０％または３５％以上の一酸化炭素（％ＤＬＣＯ）に対する肺の拡散容量の予測パーセントを有する。
【０２６３】
ＩＸ．間質性膀胱炎／疼痛性膀胱症候群
いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、間質性膀胱炎である。間質性膀胱炎（疼痛性膀胱症候群としても知られている）は、尿意切迫、頻尿、および夜間頻尿に関連する膀胱の慢性炎症状態である。ＣＢ２受容体は、膀胱およびその関連する神経支配に存在することが報告されており、ＣＢ２受容体は、急性または慢性炎症後の膀胱において上方制御される。したがって、ＣＢ２受容体は、膀胱炎症および関連する疼痛の薬理学的治療の標的として提案されている。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ４４５（１）：１３０−１３４、２００８。さらに、リポ多糖（ＬＰＳ）誘発性膀胱炎症は、膀胱ＣＢ２（但しＣＢ１ではない）ｍＲＮＡの発現を増加させることが示されており、ＣＢ２受容体アゴニストＪＷＨ０１５はＬＰＳ誘発性膀胱炎症に拮抗することが示されている（Ｔａｍｂａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４）。したがって、ＣＢ２受容体アゴニストは、間質性膀胱炎の治療に使用される。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、個体は、撮像技術からの情報に基づいて、上記に開示された疾患、状態、または障害について診断および／または評価される。例えば、いくつかの実施形態において、個体は、超音波（例えば、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ）、ＣＴ（例えば、高分解能ＣＴ（ＨＲＣＴ））、またはＭＲＩスキャンに基づいて診断および／または評価される。いくつかの実施形態において、個体は、肺機能検査に基づいて診断および／または評価される。例えば、いくつかの実施形態において、ベースラインから所定のエンドポイントまでの予測努力性肺活量（ＦＶＣ）パーセントの変化が評価される。いくつかの実施形態において、個体は、ウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症（ＷＯＭＡＣ）指数に基づいて疼痛について診断および／または評価される。
【０２６５】
ＣＢ２受容体媒介疾患の治療に有用なＣＢ２受容体アゴニスト化合物が本明細書において提供される。個体に本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療を必要とする個体における治療方法もまた提供される。また、疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、化学療法誘発性疼痛、炎症性腸疾患における腹痛、間質性膀胱炎、片頭痛および腰痛）の治療に有用な化合物も提供される。また、変形性関節症の治療に有用な化合物も提供される。また、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、および非アルコール性脂肪性肝炎から選択される肝疾患の治療に有用な化合物も提供される。いくつかの実施形態において、肝疾患は、肝線維症である。いくつかの実施形態において、肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変である。いくつかの実施形態において、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である。また、骨痛および関節痛の治療に有用な化合物も提供される。また、骨痛の治療に有用な化合物も提供される。また、関節痛の治療に有用な化合物も提供される。また、変形性関節症に関連する疼痛の治療に有用な化合物も提供される。また、骨粗鬆症の治療に有用な化合物も提供される。また、痛覚過敏の治療に有用な化合物も提供される。また、異痛症の治療に有用な化合物もまた提供される。また、炎症性疼痛の治療に有用な化合物も提供される。また、炎症性痛覚過敏の治療に有用な化合物も提供される。また、神経因性疼痛の治療に有用な化合物も提供される。また、神経因性痛覚過敏の治療に有用な化合物も提供される。また、急性侵害受容の治療に有用な化合物も提供される。また、筋肉痛の治療に有用な化合物も提供される。また、歯痛の治療に有用な化合物も提供される。片頭痛および他の頭痛の治療に有用な化合物も提供される。また、治療剤の副作用として生じる疼痛の治療に有用な化合物も提供される。また、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される疾患に関連する疼痛の治療に有用な化合物も提供される。また、多発性硬化症に関連する痙縮の治療に有用な化合物も提供される。また、自己免疫疾患の治療に有用な化合物も提供される。また、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、多発神経根筋障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎、および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫疾患の治療に有用な化合物も提供される。また、アレルギー反応の治療に有用な化合物も提供される。また、アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアナフィラキシーから選択される疾患に関連するアレルギー反応の治療に有用な化合物も提供される。また、ＣＮＳ炎症の治療に有用な化合物も提供される。また、アルツハイマー病、脳卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症、およびヒト免疫不全ウイルスから選択される疾患に関連するＣＮＳ炎症の治療に有用な化合物も提供される。また、粥状動脈硬化の治療に有用な化合物も提供される。また、変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、痛風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、および１型糖尿病から選択される疾患に関連する望ましくない免疫細胞活性および炎症の治療に有用な化合物も提供される。また、加齢性黄斑変性の治療に有用な化合物も提供される。また、咳の治療に有用な化合物も提供される。また、白血病の治療に有用な化合物も提供される。また、リンパ腫の治療に有用な化合物も提供される。また、ＣＮＳ腫瘍の治療に有用な化合物も提供される。また、前立腺癌の治療に有用な化合物も提供される。また、アルツハイマー病の治療に有用な化合物も提供される。また、脳卒中誘発性損傷の治療に有用な化合物も提供される。また、認知症の治療に有用な化合物も提供される。また、筋萎縮性側索硬化症の治療に有用な化合物も提供される。また、パーキンソン病の治療に有用な化合物も提供される。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、障害は、ＣＢ２受容体媒介疾患である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、疼痛またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、変形性関節症である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、線維症またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、肝線維症である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、原発性胆汁性肝硬変である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、糖尿病性神経障害である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、間質性膀胱炎である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、間質性膀胱炎に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、子宮内膜症である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体媒介疾患は、子宮内膜症に関連する疼痛である。
【０２６７】
治療方法
本明細書に記載のＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象を治療する方法に使用することができる。特定の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、選択的ＣＢ２化合物である。例えば、特定の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、ヒトＣＢ２受容体と比較して１０００倍超のヒトＣＢ１受容体に対する選択性を有する。一実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、ＡＰＤ３７１である。
【０２６８】
場合によっては、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、高齢の対象である。例えば、対象は、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上、９０歳以上、または９５歳以上であり得る。
【０２６９】
特定の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、慢性疼痛を有する。特定の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、急性疼痛を有する。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、急性炎症性疼痛を有する。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、慢性炎症性疼痛を有する。さらに他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、神経因性疼痛を有する。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、急性神経因性疼痛を有する。さらに他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、慢性神経因性疼痛を有する。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、変形性関節症に関連する疼痛を有する。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、急性術後疼痛を有する。特定の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症）を有する。特定の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療を必要とするヒト対象は、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、子宮内膜症、または間質性膀胱炎を呈する。これらの実施形態の全てにおいて、対象を治療するために使用されるＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、ＡＰＤ３７１であり得る。
【０２７０】
実施例２に記載されるように、ＣＢ２受容体アゴニストＡＰＤ３７１を投与されたヒト対象が血圧および心拍数の低下を示したことが予想外に見出された。
【０２７１】
したがって、本開示の治療方法の特定の実施形態において、ヒト対象は、低心拍数のリスクまたは存在について評価される。対象の心拍数の決定は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）の対象への投与の前、最中、および／または後に行うことができる。場合によっては、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の投与前および投与後の両方に心拍数が測定される。特定の場合において、対象は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）の投与前および／または投与後約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間、または少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間に心拍数を評価される。場合によっては、心拍数は、安静時心拍数である。他の場合には、心拍数は、仰臥位心拍数である。いくつかの他の場合において、心拍数は、立位心拍数である。一般に、ヒト対象の正常な安静時心拍数は、約６０〜約１００拍／分（例えば、６０〜１００ｂｐｍ）である。したがって、一実施形態において、低心拍数は、６０拍／分未満の安静時心拍数である。別の実施形態において、低心拍数は、５５拍／分以下の安静時心拍数である。別の実施形態において、低心拍数は、５０拍／分以下の安静時心拍数である。別の実施形態において、低心拍数は、４５拍／分以下の安静時心拍数である。別の実施形態において、低心拍数は、４０拍／分以下の安静時心拍数である。別の実施形態において、低い心拍数は、４０〜５９拍／分の安静時心拍数である。別の実施形態において、低心拍数は、４０〜５５拍／分の安静時心拍数である。別の実施形態において、低心拍数は、４０〜５０拍／分動の安静時心拍数である。別の実施形態において、低心拍数は、５０〜５９拍／分の安静時心拍数である。別の実施形態において、低心拍数は、５０〜５５拍／分の安静時心拍数である。ある場合には、ヒト対象が以前に徐脈を有していた場合、そのヒト対象は低心拍数のリスクを有する可能性がある。
【０２７２】
本開示に包含される治療方法のいくつかの実施形態において、ヒト対象は、低血圧のリスクまたは存在について評価される。対象の血圧の決定は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）の対象への投与の前、最中、および／または後に行うことができる。場合によっては、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の投与前および投与後の両方に血圧が測定される。場合によっては、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の投与後に血圧が測定される。特定の場合において、対象は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）の投与前および／または投与後約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間、または少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間に血圧を評価される。血圧は、典型的には、収縮期血圧および拡張期血圧（収縮期／拡張期）の観点から記載される。収縮期血圧は、安静時収縮期血圧、仰臥位収縮期血圧、または立位収縮期血圧であり得る。拡張期血圧は、安静時拡張期血圧、仰臥位拡張期血圧、または立位拡張期血圧であり得る。一般に、正常血圧は、約１２０／８０ｍｍＨｇである。換言すれば、正常血圧は、約１２０ｍｍＨｇの収縮期血圧および約８０ｍｍＨｇの拡張期血圧である。一般に、低血圧は、９０／６０ｍｍＨｇ未満または約９０／６０ｍｍＨｇ未満の血圧である。したがって、いくつかの実施形態において、低血圧は、９０ｍｍＨｇ未満または約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧である。いくつかの実施形態において、低血圧は、６０ｍｍＨｇ未満または約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である。いくつかの実施形態において、低血圧の測定値は、８９／５９ｍｍＨｇ以下（すなわち、８９以下の収縮期血圧、および５９以下の拡張期血圧である）である。いくつかの実施形態において、低血圧は、８５／５５ｍｍＨｇ以下の血圧測定値である。いくつかの実施形態において、低血圧は、８０／５０ｍｍＨｇ以下の血圧測定値である。いくつかの実施形態において、低血圧は、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満、または約１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧である。いくつかの実施形態において、低血圧は、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満、または約８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である。特定の実施形態において、対象は、収縮期血圧が８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０ｍｍＨｇであり、かつ／または拡張期血圧が５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、もしくは４８ｍｍＨｇである場合、低血圧を有すると決定される。特定の実施形態において、対象は、７５〜８９、７５〜８５、もしくは７５〜８０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有し、かつ／または４５〜５９、４５〜５７、４５〜５６、４５〜５５、４５〜５４、４８〜５９、４８〜５７、４８〜５５ｍｍＨｇの拡張期血圧を有する場合、低血圧を有すると決定される。ある場合には、ヒト対象が以前に起立性低血圧を有していた場合、そのヒト対象は低血圧のリスクを有する可能性がある。起立性低血圧は、坐位または仰臥位からの血圧と比較した起立後３分以内の、収縮期血圧における２０ｍｍＨｇの低下、または拡張期血圧における１０ｍｍＨｇの低下として定義される。起立性低血圧は、少なくとも６０度の角度のヘッドアップティルトテーブル試験によって診断することもできる。
【０２７３】
ヒト対象が、長期の床上安静であったか、もしくは床上安静中である場合、妊娠の最初の２４週間以内である場合、（例えば、外傷、重度の内出血、脱水の結果として）血液量が減少した場合、特定の種類の薬物（降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、抗不整脈薬）を服用している場合、麻薬またはアルコールを摂取している場合、対象が低心拍数（徐脈）を引き起こす心臓病を有する場合、心臓発作を起こしたことがある場合、心臓弁（複数可）に問題がある場合、冠状動脈疾患を有する場合、心内膜炎を有する場合、心筋炎を有する場合、甲状腺機能低下症を有する場合、副甲状腺疾患を有する場合、アディソン病を有する場合、低血糖を有する場合、糖尿病を有する場合、敗血症性ショックを有する場合、神経調節性低血圧を有する場合、貧血を有する場合、電解質不均衡（例えば、高血中カリウム値）を有する場合、またはビタミンＢ−１２および／もしくは葉酸欠乏症を有する場合、その人対象は低血圧および／または低心拍数を有する可能性があるか、または有するリスクがあり得る。
【０２７４】
本開示の方法によれば、ヒト対象が低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を有しない場合、そのヒト対象は、有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）を投与される。対照的に、ヒト対象が低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を有しない場合、そのヒト対象は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）を投与されない。
【０２７５】
特定の実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とするヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ヒト対象が起立性低血圧を有しないまたは発症するリスクがない場合、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含む。特定の実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とするヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ヒト対象が神経調節性低血圧を有しないまたは発症するリスクがない場合、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とするヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ヒト対象がアディソン病を有しないまたは発症するリスクがない場合、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含む。特定の実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とするヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ヒト対象が糖尿病を有しないまたは発症するリスクがない場合、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含む。他の実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とするヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ヒト対象が貧血を有しないまたは発症するリスクがない場合、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含む。他の実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とするヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ヒト対象が徐脈を有しないまたは発症するリスクがない場合、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含む。さらに他の実施形態において、本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療を必要とするヒト対象を治療する方法を提供し、該方法は、ヒト対象が、降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、勃起不全薬、ニトログリセリン、ＣＹＰ阻害剤、ＡＰＤ３７１の曝露を増加させる薬物、ＡＰＤ３７１の代謝を遅らせる薬物、結合についてＡＰＤ３７１と競合する薬物、血管拡張薬、ＱＴ延長を引き起こす薬物、α遮断薬、および硝酸からある群から選択される薬物を、服用していないか、または最近（例えば、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の提唱された投与日の６ヶ月以内、５ヶ月以内、３ヶ月以内、２ヶ月以内、１ヶ月以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内に）服用していない場合、ヒト対象に治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することを含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）は、対象に経口投与される。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）は、錠剤またはカプセルとして対象に投与される。特定の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、５０ｍｇの用量である。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、６０ｍｇの用量である。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、７５ｍｇの用量である。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、１００ｍｇの用量である。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、１２５ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、１５０ｍｇの用量である。さらに他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、２００ｍｇの用量である。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、２２５ｍｇの用量である。さらに他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、２５０ｍｇの用量である。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、２７５ｍｇの用量である。他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、３００ｍｇの用量である。いくつかの他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、３５０ｍｇの用量である。さらに他の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）の治療有効量は、４００ｍｇの用量である。特定の実施形態において、ＣＢ２受容体アゴニストの用量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される。ＣＢ２受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ３７１）による治療期間は、耐え難いまたは持続性の有害事象の発生なしに治療効果を得るために必要な長さであり得る。
【０２７７】
時には、対象は、既にＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）を投与されている。そのような場合、対象は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）の投与後の心拍数および／または血圧について評価される。心拍数および／または血圧を測定および評価する方法は、当該技術分野で周知である。対象が低心拍数および／または低血圧を有しない場合、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）の投与が継続され得る。しかしながら、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の投与後に対象が低心拍数および／または低血圧を有すると決定された場合、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）の投与は、対象がこれらのバイタルサインの改善（例えば、心拍数および／または血圧の正常レベルへの上昇またはその近似値への上昇）を示すまで中止されるべきであるか、またはより低い用量で治療が継続されてもよい。より低い用量での治療に関して、対象が、心拍数および／または血圧の評価前に４００ｍｇのＡＤＰ３７１を投与されており、低い心拍数および／または低血圧の所見があった場合、ＡＰＤ３７１のより低い用量は、例えば３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、または５０ｍｇである。対象が、心拍数および／または血圧の評価前に２００ｍｇのＡＤＰ３７１を投与されていた場合、より低い用量は、例えば１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。対象がより低い用量で低心拍数および／または低血圧を示し続ける場合、心拍数および／または血圧は、より低い用量での継続治療中にモニタリングすることができ、用量をさらに低減することができる。したがって、４００ｍｇのＡＰＤ３７１を投与した後に対象が低い心拍数および／または血圧を示す場合、対象がこれらのバイタルサインの改善を示すまで治療が中断されてもよく、より低い用量（例えば、２００ｍｇ）で治療が継続されてもよい。対象が２００ｍｇ用量の投与後に低い血圧および／または心拍数を示す場合、対象がこれらのバイタルサインの改善を示すまで治療が中断されてもよく、より低い用量（例えば、１００ｍｇ）で治療が継続されてもよい。対象が１００ｍｇ用量の投与後に低血圧および／または心拍数を依然として示す場合、対象がこれらのバイタルサインの改善を示すまで治療が中断されてもよく、より低い用量（例えば、５０ｍｇ）で治療が継続されてもよい。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、低血圧は、９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧および／または５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であるか、または９５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧および／または６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、それらのうちの少なくとも１つが、投与前の最低値からの少なくとも１０ｍｍＨｇの変化を表す。いくつかの実施形態において、投与前の値は、少なくとも１０分、しかし２４時間は超えない間隔で、２つの異なる測定値である。いくつかの実施形態において、低心拍数は、投与前の最低値から少なくとも１０ｂｐｍ低下した５０ｂｐｍ未満の心拍数である。いくつかの実施形態において、投与前の値は、投与後の最初の２４時間以内に少なくとも１０分間隔で異なる機会に読み取られる。
【０２７９】
本開示はまた、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物による治療の対象を選択するための方法も提供する。対象は、対象が低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を有しないという事前のまたは同時の決定に基づいて治療のために選択され得る。この決定は、バイタルサインを測定することによって行うことができる。そのような対象には、治療有効量のＣＢ２受容体アゴニスト化合物（例えば、ＡＰＤ３７１）を投与することができる。低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を有する対象は、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物で治療されていないか、または低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を有しない対象よりも低い用量で治療されるべきである。場合によっては、より低い用量は、低心拍数および／または低血圧のリスクまたは存在を有しない対象に投与される用量の８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％である。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、禁忌薬物は、ＡＰＤ３７１の投与中に投与されない。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の投与量は、禁忌薬物の投与中に低減される。いくつかの実施形態において、禁忌薬物の投与量は、ＡＰＤ３７１の投与中に低減される。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、禁忌薬物の存在下で滴定される。例えば、いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１によるは、α遮断薬を投与された個体においてより低い用量（標準用量と比較して）で開始される。いくつかの実施形態において、禁忌薬物は、ＡＰＤ３７１の存在下で滴定される。いくつかの実施形態において、禁忌薬物が投与された場合、ヒト対象を有害反応（例えば、低血圧、失神、および／または徐脈）についてモニタリングする。いくつかの実施形態において、禁忌薬物は、処方薬である。いくつかの実施形態において、禁忌薬物は、食事および／またはハーブサプリメントである。いくつかの実施形態において、禁忌薬物は非処方薬である。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１とＣＹＰ阻害剤との併用は、徐脈、低血圧、失神、偶発性傷害および／または中枢神経系（ＣＮＳ）うつ病等の有害事象の既知のリスク因子である。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１とＣＹＰ阻害剤との併用は回避される。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、高血圧および／または失神を引き起こすことが知られている投薬は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、経口避妊薬は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、フリバンセリン曝露を増加させる化合物は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、フリバンセリン曝露を減少させる化合物は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、硝酸塩は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、α遮断薬は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、降圧薬は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤（特に、強力なＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤）は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（特に中等度または強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４誘発剤は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２阻害剤は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、アルコールの使用は、ＡＰＤ３７１と禁忌である。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、ＡＰＤ３７１の投与前に、禁酒の可能性について評価される（例えば、個体の現在および過去の飲酒行動、ならびに他の関連する社会歴および病歴を考慮する）。いくつかの実施形態において、複数の併用薬物（例えば、複数の弱いＣＹＰ３Ａ４阻害剤、複数の弱いＣＹＰ阻害剤等）の組み合わせは、ＡＰＤ３７１と禁忌である。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、ＣＹＰ阻害剤等の禁忌薬物の投与を開始する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日前に中止される。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、ＡＰＤ３７１の中止後に（例えば、低血圧、失神および／または徐脈について）監視される。いくつかの実施形態において、禁忌薬物は、ＡＰＤ３７１の投与を開始する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日前に中止される。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、肝機能障害を有するヒト対象において禁忌である。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、腎機能障害を有するヒト対象において禁忌である。例えば、いくつかの実施形態において、（標準用量と比較して）低用量のＡＰＤ３７１が腎機能障害を有する個体に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、高齢の対象において禁忌である。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、もしくは９５歳、または約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、もしくは９５歳、あるいはそれよりも高齢のヒト対象において禁忌である。いくつかの実施形態において、高齢のヒト対象は、ＡＰＤ３７１の投与中、（例えば、起立性低血圧、めまい、および／または意識朦朧について）モニタリングされる。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、低度または中程度のＣＹＰ代謝を呈するヒト対象において禁忌である。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、ＡＰＤ３７１の投与前にＣＹＰ代謝について評価される。いくつかの実施形態において、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であるヒト対象は、ＡＰＤ３７１の投与中にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１の低代謝型であるヒト対象は、ＡＰＤ３７１の投与中にモニタリングされる。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、ＡＰＤ３７１は、気管支喘息、顕性心不全、第１度を超える心ブロック、心原性ショック、重度の徐脈、ならびに／または重度および長期の低血圧に関連する他の状態を有するヒト対象において禁忌である。
【０２８８】
以下は、本発明の実施の例である。これらは、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２８９】
実施例１：
５６人の健康なヒト対象において、第１ａ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回用量漸増臨床試験を実施して、ＡＰＤ３７１（化合物Ｂ）の安全性、忍容性、および薬物動態を評価した。１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２５０ｍｇ、および４００ｍｇの用量を投与した。対象は、約９日間（２日目〜７日目と称される）クリニックに滞在した。治験薬（ＡＰＤ３７１またはプラセボ）を１日目に投与した。各コホートは８人のヒト対象を含み、そのうち６人にＡＰＤ３７１を投与し、２人にプラセボを投与した。
【０２９０】
バイタルサインは、５分間安静にした後、仰臥位で血圧および心拍数を測定した。１０分間安静にした後、１２誘導心電図を使用して、横臥位でＲＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃ、ＱＴｃＢ、およびＱＴｃＦを測定した。５誘導心電図を連続遠隔測定に使用し、安静期間１４分±仰臥位１分の最後の５分間に測定を行った。ベースライン測定は投与前に行った。
【０２９１】
用量反応性の曝露が観察され、用量漸増は、４００ｍｇで標的曝露量に達したときに中止した。ＡＰＤ３７１の全ての用量が良好な忍容性を示した。しかし、ベースラインと比較して、最高用量で心拍数において無症候性の平均増加が観察された（図１〜８）。収縮期血圧および拡張期血圧についても、ベースラインと比較して変動が見られた（図９〜１６）。
【０２９２】
実施例２：
３６人の健康な対象において、第１ｂ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、複数用量漸増臨床試験を実施して、ＡＰＤ３７１（化合物Ｂ）の安全性、忍容性、および薬物動態を評価した。５０ｍｇを１日３回（ＴＩＤ）、１００ｍｇ  ＴＩＤ、および２００ｍｇ  ＴＩＤの用量を１０日間投与した。対象は、約１７日間（２日目〜１５日目と称される）クリニックに滞在した。治験薬（ＡＰＤ３７１またはプラセボ）を１日目〜１０日目にＴＩＤ投与し、１１日目に１回投与した。各コホートは１２人のヒト対象を含み、そのうち９人にＡＰＤ３７１を投与し、３人にプラセボを投与した。
【０２９３】
バイタルサインは、５分間安静にした後、仰臥位で血圧および心拍数を測定した。１０分間安静にした後、１２誘導心電図を使用して、横臥位でＲＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃ、ＱＴｃＢ、およびＱＴｃＦを測定した。５誘導心電図を連続遠隔測定に使用し、安静期間１４分±仰臥位１分の最後の５分間に測定を行った。ベースライン測定は投薬前に行った。
【０２９４】
ＡＰＤ３７１は、複数回投与で良好な忍容性を示した。用量反応性の曝露が観察された。全ての用量での薬物レベルは、ＣＢ２受容体を刺激するのに必要なレベルをはるかに上回っていた。最も一般的な有害事象は頭痛および悪心であった。全ての有害事象は軽度として分類され、重篤な有害事象は報告されなかった。軽度の口渇および傾眠の有害事象により、高用量群に中止が１例あった。しかしながら、意外にも（特に、単回用量漸増試験の観点から）、血圧および心拍数において無症候性の低下が観察された（図１７〜２５）。
【０２９５】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに説明してきたが、前述の説明は例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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