(57)【要約】  本発明は、請求項１のプリアンブルに記載の患者に対するプロポフォールの投与を制御する制御デバイスに関し、請求項４のプリアンブルに記載の患者に対するプロポフォールの投与を制御する方法に関する。この種の方法によって、患者において少なくともほぼ達するべきバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）目標値が設定される。この場合、コントローラーは、目標ＢＩＳ値に基づいて、また、患者の測定されたプロポフォールレベルに更に基づいてプロポフォールの推奨注入速度を計算して、患者にプロポフォールを投与する。本明細書のコントローラーは、推奨注入速度を計算するためのモデルユニットを備え、それにより、入力変数として、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）値、及び任意選択で、測定されたプロポフォールレベルを考慮する数学的モデルによって患者のプロポフォール感度を決定するためのモデルユニットを使用して、ＢＩＳ目標値を達成するために患者にプロポフォールを投与するための推奨注入速度を決定することができる。【選択図】図４
2019523659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者（１０）に対するプロポフォールの投与を制御する制御デバイスにおいて、
ヒューマンマシンインタフェース（１）と、
前記患者（１０）にプロポフォールを投与するための推奨注入速度を計算するコントローラー（３）を備える注入ポンプ（２）と、
麻酔深度モニター（６）と、
任意選択で、薬物センサー（７）と、
を備える、制御デバイスであって、
ＢＩＳ目標を設定するための目標設定ユニット（５）と、
前記バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）、及び任意選択で、前記測定されたプロポフォールレベルを考慮する数学的モデルによって患者（１０）のプロポフォール感度を決定するためのモデルユニット（４）と、
を特徴とする、制御デバイス。
【請求項２】
薬物センサー（７）を更に備える、請求項１に記載の制御デバイス。
【請求項３】
前記注入ポンプ（２）は、少なくとも１つのアクチュエーター（９）を更に備えることを特徴とする、請求項１又は２に記載の制御デバイス。
【請求項４】
患者（１０）に対するプロポフォールの投与を制御する方法において、
目標ＢＩＳ値が設定され、
コントローラー（３）が、目標ＢＩＳ値、及び任意選択で、患者（１０）の測定されたプロポフォールレベルに基づいて前記患者にプロポフォールを投与するための推奨注入速度を計算する、方法であって、
前記患者（１０）のプロポフォール感度は、前記バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）、及び任意選択で、前記測定されたプロポフォールレベルを考慮する数学的モデルによって決定され、
前記数学的モデルのパラメーターは、前記患者（１０）の身体における麻酔深度及び／又は麻酔剤のレベルに従って調整されることを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の制御デバイス又は方法において、閉ループシステムに基づく、制御デバイス又は方法であって、プロポフォールの注入速度は、前記患者（１０）にプロポフォールを投与するための注入ポンプ（２）に対して、前記コントローラー（３）によって自動的に送信され、また任意選択で、プロポフォールレベル測定は、前記コントローラーにフィードバックを提供するために、例えば、周期的に予め規定された測定時間に自動的に実施されることを特徴とする、制御デバイス又は方法。
【請求項６】
前記数学的モデルはＰＫ／ＰＤモデルを含み、麻酔剤に対する患者の感度を推定するステップは、３＋１ＰＫ／ＰＤモデルを含むＰＫ／ＰＤモデル、リモートコンパートメントＸ、及びＢＩＳセンサーコンパートメントＳに基づく、請求項１〜５のいずれか１項に記載の制御デバイス又は方法。
【請求項７】
前記３＋１ＰＫ／ＰＤモデルは、プロポフォールの血中濃度Ｃｐを含む中央コンパートメントＡ、迅速平衡化コンパートメントＣＲＤ、低速平衡化コンパートメントＣＳＤ、プロポフォールの効果コンパートメント濃度Ｃｅを含む効果コンパートメントＥに基づく、請求項４又は６に記載の制御デバイス又は方法。
【請求項８】
前記モデルパラメーターｋｅ０及びｋ１ｅは、麻酔中にオンラインで調整可能である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の制御デバイス又は方法。
【請求項９】
前記モデルパラメーターｋｅ０及びｋ１ｅは、麻酔中にＥＣ５０及びＥＣ９５ポイントにおけるＢＩＳ値に従ってオンラインで調整可能である、請求項８に記載の制御デバイス又は方法。
【請求項１０】
前記モデルパラメーター
【数１】
2019523659.tif 000017
及び
【数２】
2019523659.tif 000018
は、式７に提示する値Ｃｅ５０に等しい効果コンパートメント濃度Ｃｅを、意識消失時点に有するように再調整され、
【数３】
2019523659.tif 000019
ここで、
Ｃｅは、効果コンパートメント濃度を示し、
ｔＬＯＣは、意識消失の時点を示し、
ｋｅ０は、血漿と効果部位との間の濃度勾配の各単位時間における比例変化を規定し、
ｋ１ｅは、効果コンパートメントＥから中央コンパートメントＡへのプロポフォールの再分布についての消失定数を表し、
Ｃｅ５０は、式８によるＥＣ５０ポイントにおける効果コンパートメント濃度を示し、
【数４】
2019523659.tif 000020
ここで、Ｅｆｆｅｃｔは、ＥＣ５０とＢＩＳインデックスとの間の濃度−効果関係を示し、式８は、式９から推定され、
【数５】
2019523659.tif 000021
ここで、式８及び式９において、
Ｅ０は、時点ゼロにおけるＢＩＳ効果の初期値を示し、
Ｅｍａｘは、ＢＩＳ効果の最大値を示し、
ｙは、ヒル係数を示し、
ＥＣ５０は、患者母集団の５０％において効果を得るために、どれだけ多くの薬物が投与される必要があるかを規定する、請求項８又は９に記載の制御デバイス又は方法。
【請求項１１】
プロポフォールと、アルフェンタニル又はレミフェンタニルのような鎮痛剤等の他の薬物との相互作用を考慮する、請求項１０に記載の制御デバイス又は方法。
【請求項１２】
前記ＰＫ／ＰＤモデルは、少なくとも１つの鎮痛剤が投与された後に再較正される、請求項１１に記載の制御デバイス又は方法。
【請求項１３】
前記ＰＫ／ＰＤモデルの前記コンパートメントは、好ましくはＬｕｅｎｂｅｒｇｅｒ観測器を使用することによって、リアルタイムに再推定される、請求項２、３、及び５〜１２のいずれか１項に記載の制御デバイス。
【請求項１４】
前記コントローラーはモデルベースコントローラーである、請求項２、３、及び５〜１３のいずれか１項に記載の制御デバイス。
【請求項１５】
前記コントローラーは、前記薬物センサーの接続及び切断を可能にする、請求項２、３、及び５〜１４のいずれか１項に記載の制御デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１のプリアンブルに記載の患者に対するプロポフォールの投与を制御する制御デバイスに関し、請求項４のプリアンブルに記載の患者に対するプロポフォールの投与を制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
この種の方法によって、患者において少なくともほぼ達するべきバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ：bispectral index）目標値が設定される。この場合、コントローラーは、目標ＢＩＳ値に基づいて、また任意選択で、患者の測定されたプロポフォールレベルに更に基づいてプロポフォールの推奨注入速度を計算して、患者にプロポフォールを投与する。本明細書のコントローラーは、推奨注入速度を計算するためのモデルユニットを備え、それにより、入力変数として、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）値、及び任意選択で、測定されたプロポフォールレベルを考慮する数学的モデルによって患者のプロポフォール感度を決定するためのモデルユニットを使用して、ＢＩＳ目標値を達成するために患者にプロポフォールを投与するための推奨注入速度を決定することができる。
【０００３】
この種の方法及びこうした方法を実施するための対応する制御デバイスは、患者において個人化した患者特有の麻酔を提供するために、特に使用することができる。医療ニーズの点で、上記方法及びこうした方法を実施するための上記対応する制御デバイスは、麻酔薬の過剰注入又は過小注入を低減し、考えられる副作用を防止することを目指す。上記方法及び上記対応する制御デバイスは、患者のリアルタイム代謝を考慮するのに更に適する。上記方法及び対応する制御デバイスで使用されるコントローラーは、特に、大きい遅延を有するシステムが、プロポフォール等の麻酔剤を患者に投与するために使用されるとき、過剰投与の回避を可能にする。
【０００４】
近年、プロポフォールが、最も好適で幅広く使用される静脈麻酔剤として出現してきた。プロポフォールは、薬物動態プロファイルの点で全静脈麻酔剤として多くの利点を提供するが、麻酔医にとって、較正済み気化器を介して送達される標準的な揮発性麻酔剤と比較して、麻酔を維持するための静脈内作用物質の使用に関して困難さが依然としてある。満足のいく麻酔を維持するためのプロポフォールの適切な注入速度について種々の提案が行われている。手動注入スキーム以外に、手術の持続時間を通して一定血液レベルを達成するように設計されたプロポフォールのコンピューター制御式注入が提案されている。しかし、こうしたスキームは、変化する手術及び麻酔要件に応答して血中プロポフォール濃度を変更できないという主要な欠点を有する。その場合、揮発性作用物質が、適切な麻酔を維持するために導入されなければならない場合がある。
【０００５】
プロポフォールの薬物動態は、幾つかの因子によって影響を受ける。非特許文献１において、投与（ボーラス対注入）の方法がプロポフォールの薬物動態に影響を及ぼすことが立証された。
【０００６】
非特許文献２において、変化する手術及び麻酔要件に応答して血中プロポフォール濃度の変更を可能にする、プロポフォールを注入するためのコンピューター制御式デバイスが構築されている。このシステムの性能は、満足のいくレベルの麻酔を生成するために麻酔医によって選択されるプロポフォールの予測される血中濃度を血液サンプルから測定された値と比較することによって評価されてきた。しかし、このシステムは、静脈麻酔剤血中濃度をリアルタイムに測定することが可能でないという欠点を有する。
【０００７】
一方で、例えば、Ｄｉｐｒｉｆｕｓｏｒシステム（AstraZeneca Pharmaceuticals社、英国）等の薬物動態ベースのコンピューター制御式注入システムが商業的に入手可能になっており、その薬物動態ベースのコンピューター制御式注入システムは、妥当な精度を持ってプロポフォールの目標血中濃度を達成し維持するために開発された。
【０００８】
「目標制御注入」（ＴＣＩ：Target Controlled Infusion）は、数学的モデルに基づいて特定の身体組織内の物質濃度を計算し、麻酔医が目標濃度を設定した後に、目標濃度に達するまで注入速度を調整する、コンピューター支援注入システムを指す。ＴＣＩ注入システムは、注入システム（シリンジポンプシステム）及びコンピューター又はマイクロプロセッサからなる。モニター又はヒューマンマシンインタフェースを介して、患者の年齢、体重、性別、麻酔剤のタイプ、及び所望の薬物動態モデル、並びに患者の血液に投与される物質の目標濃度等のパラメーターが規定され得る。マイクロプロセッサは、注入速度を計算し、これらのデータに基づいてシリンジポンプ及びモニターを制御する。可聴信号及び可視信号が、麻酔医に注入の問題（接続遮断、閉鎖、注入の終了等）を知らせる。さらに、モニターは、現在の注入履歴、注入された体積、及び、注入停止時の予想される濃度−時間曲線を、グラフ及び数値の両方で表示する。原理上、知られている薬物動態及び薬力学を有する全ての短時間作用型静脈麻酔剤が、ＴＣＩ制御に適する。
【０００９】
経験的に決定された母集団薬物動態モデルに基づいて、また、薬剤（例えば、プロポフォール）の知られている薬物動態及び患者特有の薬力学パラメーターセットを使用して、並びに、患者特有データによって、ＴＣＩポンプは、患者の血漿内の又は効果部位（脳）における濃度を経時的に計算する。更に使用される麻酔剤との相互作用が、同様に、プロポフォールの用量調整を必要とする。ＴＣＩシステムを介して麻酔供給を制御するときの主要な問題は、適切な麻酔深度のために正しい個人の目標値を選択することである。その理由は、患者特有の薬物動態及び薬力学が、基礎になる母集団薬物動態モデルと異なる場合があるからである。また、濃度計算の精度は、数学的モデルの選択に大きく依存する。多くのＴＣＩシステムは、Marsh他及びSchnider他によって開発されたプロポフォール適用のための数学的モデルを使用する。プロポフォールについてのＭａｒｓｈモデルの評価は、血中の計算されたプロポフォールと実際に測定されたプロポフォールとの間で、−７％〜＋３０％、１事例では８４％の偏差を明らかにした。そのため、よりカスタムな変数を考慮し、物質濃度のより正確な計算、したがって、患者に適合した麻酔を約束する薬物動態モデルを使用することが所望される。
【００１０】
これらの目標制御注入（ＴＣＩ）システムの開発及び使用の増加に伴い、多数の研究グループが、プロポフォール濃度と動的効果との相関関係を調査してきた。
【００１１】
非特許文献３は、プロポフォールについての薬物動態モデルを論じた。早期の目標制御注入（ＴＣＩ）システムは、ユーザー既定の血漿目標濃度を達成するために設計された。血漿濃度と臨床効果との関係におけるヒステリシスが存在し、そのヒステリシスが、血漿濃度と、効果部位と呼ばれる中枢神経系内の作用部位における濃度との間の平衡化の時間的遅延によって引き起こされることが明らかになった。血漿／効果部位平衡速度は、効果部位に対する薬物送達速度を決定する因子（心拍出量及び脳血流量等）、及び、血液脳関門にわたる薬物移行速度を決定する薬理学的特性（脂質溶解度、電離度等）に依存する。血漿／効果部位平衡の時間的経過は、ｋｅ０と通常呼ばれる１次速度定数によって数学的に表され得る。この項は、効果部位から身体の外への薬物除去速度を表すために使用されるが、効果部位は、無視できる容積を有するものと見なされるため、効果コンパートメントに出入りするための速度定数を表す別個の定数についての必要性が全く存在しない（ｋｅ０は、血漿と効果部位との間の濃度勾配の各単位時間における比例変化を規定する）。効果部位目標化によって、ＴＣＩシステムは、出来る限り迅速に効果部位濃度を達成するために血漿濃度を操作する。効果部位目標濃度が増加すると、ＴＣＩシステムは、目標効果部位濃度を超える最適レベルまで血漿濃度を短時間増加させる。目標効果部位濃度が減少する場合、システムは、注入を停止し、血漿濃度が落ちることを可能にし、それにより、効果部位から出る或る濃度勾配を生成し、ついには、推定される効果部位濃度が新しい目標まで落ちる。効果部位目標化により、システムによって推定される血漿濃度オーバーシュートの大きさは、ｋｅ０に、また同様に、血漿濃度の推定される減少速度に大きく依存する。血漿濃度の推定される減少速度は、同様にオーバーシュートに影響を及ぼす。当然、再分布によって引き起こされる正味の減少速度は、コンパートメント間の濃度勾配に依存する。
【００１２】
推定される血漿濃度自体の精度及び必要とされるオーバーシュートの程度は、幾つかのパラメーターの精度及び仮定に依存するため、考えられる多数の誤差源が存在する。過剰に高い血漿濃度をもたらすモデル誤差は、若年の健康な（fit）患者には十分に許容される場合があるが、虚弱な高齢被検者において、モデル誤差は、重篤な心臓血管不安定性をもたらす場合がある。
【００１３】
M. G. Irwin他は、非特許文献４において、商業的に入手可能なＴＣＩシステムが臨床実践において麻酔をどのように生成することになるか、また、麻酔及び意識消失を決定する標準的なエンドポイントが、プロポフォールのバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）並びに予測される血液及び効果部位濃度にどのように関連するかを調査した。実際に、M. G. Irwin他は、彼らの出版物において、プロポフォール有効濃度５０（ＥＣ５０）とバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）との間に関係が存在することを立証した。これは、後に、非特許文献５の出版物において確認され、プロポフォール部位効果濃度及びＢＩＳが、呼びかけ応答消失（ＬＶＣ：loss of verbal contact）及び意識消失（ＬＯＣ：loss of consciousness）として記録された。
【００１４】
更なる最近の研究は、異なる患者母集団によって達成され、非特許文献４による結果及び非特許文献５による結果を確認する結果を提供した。これらの結果は、非特許文献６からの出版物において要約される。
【００１５】
従来技術において現在利用可能である情報により、規定されたポイントにおいて、例えば、意識消失（ＬＯＣ）において又は麻酔のポイントにおいて、プロポフォールの効果部位濃度とバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）とを相関させることが可能である。すなわち、プロポフォールの効果部位濃度を神経応答に相関させる必要はもはやない。
【００１６】
しかし、公表された薬物動態モデルは、研究に含まれる少数の患者に基づいており、リアルタイム代謝を考慮するのに適さない。
【００１７】
患者に対するプロポフォールの投与を制御する安全な方法、特に、患者に対する麻酔剤の過小投与又は過剰投与についてのリスクを低減するために、患者のプロポフォールレベルを所望の目標値に又は所望の目標値のあたりに維持することを、高速で信頼性のある方法で可能にする方法が所望されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Thomas W. Schnider et al., "The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers", Anesthesiology, 1998, 88(5) pages 1170-82
【非特許文献２】M. White and G. N. C. Kenny; "Intravenous propofol anaesthesia using a computerized infusion system", Anaesthesia, 1990, Volume 45, pages 204-209
【非特許文献３】A. R. Absolom et al., Pharmacokinetic models for propofol - defining and illuminating the devil in the detail, British Journal of Anaesthesia 2009, 103 (1), pages 26-37
【非特許文献４】M.G. Irwin et al. "Propofol effective concentration 50 and its relationship to bispectral index", Anaesthesia, 2002, volume 57, pages 242-8
【非特許文献５】M. Iannuzzi et al. "Relationship between bispectral index, electroencephalographic state entropy and effect-site EC50 for propofol at different clinical endpoints", Br J Anaesth, 2005, 94, pages 613-16
【非特許文献６】T.A. Lim "Relationship between bispectral index and effect-site EC50 for propofol" Br J Anaesth, 2006, 267-268
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
患者のプロポフォールレベルを所望の目標プロポフォールレベルに又はそのあたりに維持することを信頼性があり計算効率的な方法で可能にする、患者に対するプロポフォールの投与を制御する制御デバイス及び方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
この目的は、請求項１の特徴を備える制御デバイス及び請求項４の特徴を備える方法によって達成される。
【００２１】
したがって、
−患者のプロポフォール感度は、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）、及び任意選択で、血中の測定されたプロポフォールレベルを考慮する数学的モデルによって決定され、
−予め規定されたＢＩＳ目標値、及び、利用可能である場合、測定されたプロポフォールレベルに基づいて、患者にプロポフォールを投与するための推奨注入速度がコントローラーによって計算される。
【００２２】
有利には、コントローラーは、ＢＩＳ目標値に基づいて推奨注入速度を計算するとき、更に、患者の測定されたプロポフォールレベルを同様に考慮する。本明細書の患者の測定されたプロポフォールレベルを、推奨注入速度を計算するときにパラメーターとして直接考慮することができるか、又は、測定されたプロポフォールレベルを、プロポフォール感度を決定するときに数学的モデルを介して間接的に考慮することができる。したがって、プロポフォール感度は、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）、及び、利用可能である場合、患者の血中の測定されたプロポフォールレベルを、パラメーターとして考慮する数学的モデルを使用して決定される。
【００２３】
したがって、本発明の制御デバイスは、麻酔深度モニター、好ましくは、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）モニター、及び任意選択で、プロポフォールレベルを測定するための薬物センサーを備える。
【００２４】
本発明は、患者の特有の状況依存プロポフォール感度についての値を決定するために数学的モデルを使用するというアイデアに基づく。モデルは、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）、及び任意選択で、患者内の実際に測定されたプロポフォールレベルを考慮する。さらに、例えば、アルフェンタニル（商標）又はレミフェンタニル（商標）のような鎮痛剤等の他の物質の投与が考慮される。モデルは、実際の注入速度及びバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）を互いに関連するように設定し、その関係は、とりわけ、プロポフォール感度によって／プロポフォール感度を通して定量化される。
【００２５】
バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）は、０（深い麻酔）〜１００（覚醒）の無次元数を指す。ＢＩＳが、麻酔剤の種々の鎮静スコア及び血中濃度に密接に相関することを出版物は証明している。典型的なＢＩＳスコア及び相関する麻酔状態は次の通りである。
【００２６】
【表１】
2019523659.tif 000003
【００２７】
モデルは、好ましくは、患者の身長、体重、年齢、性別、肥満度指数（ＢＭＩ：body mass index）等の患者特有のパラメーター、及び／又は、患者内でのプロポフォールの薬力学及び薬物動態をモデル化するための他のパラメーターを考慮するいわゆる薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）モデルである。
【００２８】
プロポフォールについてのＰＫ／ＰＤモデルは、以下の図２に述べるように、いわゆる「３＋１ＰＫ／ＰＤモデル」として当該技術分野で知られている。このモデルは、いわゆるＳｃｈｎｉｄｅｒモデル又はいわゆるＭａｒｓｈモデルに基づく。
【００２９】
患者に対するプロポフォールの投与を制御する制御デバイス又は方法の信頼性が、既存の「３＋１ＰＫ／ＰＤモデル」が２つの更なるコンパートメント、リモートコンパートメントＸ及びＢＩＳセンサーＳによって拡張されると、改善され得ることが本発明者らによって意外にも見出された。Ｘコンパートメントは、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）に対するプロポフォール濃度効果の遅延をモデル化するリモートコンパートメントである。特に、生理的遅延だけでなくＢＩＳにおける信号処理によって誘起され得る計算上の遅延が、Ｘコンパートメントにおいてモデル化される。Ｓコンパートメントは、ＢＩＳセンサー自体を示す。本発明のモデルは、以下の図３で詳細に述べられる。
【００３０】
本発明の拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルは、幾つかの利点を有する。本発明のモデルは、プロポフォールに対する患者の感度を推定し、利用可能である場合、麻酔深度及び薬物レベル測定値に従ってモデルパラメーターを調整する。更なる実施形態において、適応制御法が、本発明の拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルで使用される。本発明の適応制御法は、目標プロポフォール濃度ではなくＢＩＳレベルを目標化するように設計されている。本発明は、手術室及び集中治療室において使用するのに特に適する。
【００３１】
好適には、本発明による拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルは、プロポフォールの血中濃度Ｃｐを含む中央コンパートメントＡ、迅速平衡化コンパートメントＣＲＤ、低速平衡化コンパートメントＣＳＤ、及びプロポフォールの効果コンパートメント濃度Ｃｅを含む効果コンパートメントＥに基づく。拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルのコンパートメントは、式１〜式１０に提示されるように計算され得る。
【００３２】
Ｓコンパートメントは、式１に従って計算され得る。
【数１】
2019523659.tif 000004
ここで、
ｓｐは、患者のプロポフォール感度を示し、
αＭは、プロポフォール等の麻酔剤の効果の速度の飽和パラメーター（すなわち、プロポフォール受容体の飽和）を示し、
ｋｂ０は、ＢＩＳインデックスの減衰速度を示し、
ＯＦは、プロポフォール等の麻酔剤が患者身体内にもう存在しないときに残っている可能性があるオフセットを示し、
Ｘは、リモートコンパートメントを示し、
Ｓは、ＢＩＳセンサーを示す。
【００３３】
Ｘコンパートメントは、式２に従って計算され得る。
【数２】
2019523659.tif 000005
ここで、
ｓ１及びｓ２は、リモートコンパートメントと効果パラメーターとの間の一定移行速度パラメーターを示し、
Ｃｅは、効果コンパートメント濃度を示し、
Ｘは、リモートコンパートメントを示す。
【００３４】
迅速平衡化コンパートメントＣＲＤは、式３に従って計算され得る。
【数３】
2019523659.tif 000006
ここで、
ｋ１２は、中央コンパートメントＡから迅速平衡化コンパートメントＣＲＤの方向へのプロポフォールの分布を表す消失定数であり、
ｋ２１は、迅速平衡化コンパートメントＣＲＤから中央コンパートメントＡの方向へのプロポフォールの分布を表す消失定数であり、
ＣＲＤは、迅速平衡化コンパートメントを示し、
Ｃｐは、血中濃度を示す。
【００３５】
低速平衡化コンパートメントＣＳＤは、式４に従って計算され得る。
【数４】
2019523659.tif 000007
ここで、
ｋ１３は、中央コンパートメントＡから低速平衡化コンパートメントＣＳＤの方向へのプロポフォールの分布を表す消失定数であり、
ｋ３１は、低速平衡化コンパートメントＣＳＤから中央コンパートメントＡの方向へのプロポフォールの分布を表す消失定数であり、
ＣＳＤは、低速平衡化コンパートメントを示し、
Ｃｐは、血中濃度を示す。
【００３６】
プロポフォールの効果コンパートメント濃度Ｃｅは、式５に従って計算され得る。
【数５】
2019523659.tif 000008
ここで、
ｋｅ０は、プロポフォール効果についての減衰速度を規定し、
ｋ１ｅは、中央コンパートメントＡ及び効果コンパートメントＥからの「仮想（virtual）」一定速度移行を表し、
Ｃｅは、効果コンパートメント濃度を示す。
【００３７】
プロポフォールの血中濃度Ｃｐは、式６に従って計算され得る。
【数６】
2019523659.tif 000009
ここで、
ｋ１０は、身体からの、プロポフォール等の適用薬物の消失定数を示し、
ｋ１２は、中央コンパートメントＡから迅速平衡化コンパートメントＣＲＤの方向へのプロポフォールの分布を表す消失定数であり、
ｋ２１は、迅速平衡化コンパートメントＣＲＤから中央コンパートメントＡの方向へのプロポフォールの分布を表す消失定数であり、
ｋ１３は、中央コンパートメントＡから低速平衡化コンパートメントＣＳＤの方向へのプロポフォールの分布を表す消失定数であり、
ｋ３１は、低速平衡化コンパートメントＣＳＤから中央コンパートメントＡの方向へのプロポフォールの分布を表す消失定数であり、
ＣＲＤは、迅速平衡化コンパートメントを示し、
ＣＳＤは、低速平衡化コンパートメントを示し、
Ｃｐは、血中濃度を示す。
【００３８】
好適には、モデルパラメーターｋｅ０及びｋ１ｅは、麻酔中にオンラインで調整可能である。特に、本発明は、モデルパラメーターｋｅ０及びｋ１ｅが麻酔中にＥＣ５０及びＥＣ９５ポイントにおけるＢＩＳ値に従ってオンラインで調整可能である方法を提供する。オンラインで調整可能であることは、モデルパラメーター
【数７】
2019523659.tif 000010
及び
【数８】
2019523659.tif 000011
が、式７に提示する値Ｃｅ５０に等しい効果コンパートメント濃度Ｃｅを、意識消失時点に有するように再調整可能であることを意味する。
【数９】
2019523659.tif 000012
ここで、
Ｃｅは、効果コンパートメント濃度を示し、
ｔＬＯＣは、意識消失の時点を示し、
ｋｅ０は、プロポフォール効果についての減衰速度を規定し、
ｋ１ｅは、中央コンパートメントＡ及び効果コンパートメントＥからの「仮想」一定速度移行を表し、
Ｃｅ５０は、式８によるＥＣ５０ポイントにおける効果コンパートメント濃度を示す。
【数１０】
2019523659.tif 000013
ここで、Ｅｆｆｅｃｔは、ＥＣ５０とＢＩＳインデックスとの間の濃度−効果関係を示し、式８は、式９から推定される。
【数１１】
2019523659.tif 000014
ここで、式１０が適用可能である。
【数１２】
2019523659.tif 000015
ここで、式８〜式１０において、
Ｅ０は、時点ゼロにおけるＢＩＳ効果の初期値を示し、
Ｅｍａｘは、ＢＩＳ効果の最大値を示し、
ｙは、ヒル係数を示し、
ＥＣ５０は、患者母集団の５０％において効果を得るために、どれだけ多くのプロポフォールが投与される必要があるかを規定し、
ｔＬＯＣは、意識消失の時点を示し、
ｋｅ０は、血漿と効果部位との間の濃度勾配の各単位時間における比例変化を規定し、
ｋ１ｅは、効果コンパートメントＥから中央コンパートメントＡへのプロポフォールの再分布についての消失定数を表し、
Ｃｅ５０は、ＥＣ５０ポイントにおける効果コンパートメント濃度を示す。
【００３９】
ＥＣ５０濃度は、アルフェンタニル又はレミフェンタニルのような鎮痛剤等の他の物質と組合せてプロポフォールが注入されるときにシフトする。したがって、本発明の制御デバイス及び方法は、プロポフォールと、アルフェンタニル（商標）又はレミフェンタニル（商標）のような鎮痛剤等の他の薬物との相互作用を考慮し得る。これは、少なくとも１つの麻酔剤が投与された後に、本発明の拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルの再較正によって達成される。
【００４０】
本発明の更なる利点は、拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルのコンパートメントがリアルタイムに再推定されることである。これは、好ましくは、Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ観測器を使用することによって達成される。Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ観測器は、実システムの入力及び出力の測定値から、所与の実システムの内部状態の推定値を提供する状態観測器に属する。Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ観測器等の状態観測器は、当業者に知られている。
【００４１】
本発明による制御デバイス及び方法で使用されるコントローラーは、モデルベースコントローラー、好適には、上述した拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルに基づくコントローラーとすることができる。これは、プロポフォールの濃度目標値を達成するためではなく、ＢＩＳ目標値を達成するためにＢＩＳデータが考慮され得るという利点を有する。上記モデルベースコントローラーの使用は、患者に対するプロポフォールの投与の制御をリアルタイムにサポートする。
【００４２】
薬物濃度測定システム（薬物センサー）が利用可能である場合、モデルコンパートメントは、Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ観測器を使用してリアルタイムに再推定される。コントローラーは、より高い精度が必要とされる場合、依然として、手術の異なる瞬間にセンサーの接続／切断を可能にするモデルベースコントローラーである。
【００４３】
本発明の目的は、患者に対するプロポフォールの投与を制御する方法であって、
−目標ＢＩＳ値が設定され、
−コントローラーが、目標ＢＩＳ値、及び任意選択で、患者の測定されたプロポフォールレベルに基づいて患者にプロポフォールを投与するための推奨注入速度を計算する、
方法によって更に達成される。
【００４４】
ここで、本方法は、
−バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）、及び任意選択で、測定されたプロポフォールレベルを考慮する数学的モデルによる患者のプロポフォール感度の決定と、
−上記患者の身体における麻酔深度及び／又は麻酔剤のレベルによる数学的モデルのパラメーターの調整と、
を更に含む。
【００４５】
制御デバイスに関して上述した利点及び有利な実施形態は、本発明の方法に同様に当てはまり、それにより、本発明の方法は上記を参照するものとする。
【００４６】
以下、本発明の根底にある構想を、図面に示す実施形態に関してより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】プロポフォール有効濃度５０（ＥＣ５０）とバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）との間の関係を示す図である。
【図２】従来技術において知られている３＋１ＰＫ／ＰＤモデルの概略図である。
【図３】本発明の拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルの概略図である。
【図４】制御デバイスの概略図である。
【図５】コントローラーの異なる積極性を表示する濃度−時間図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
図１は、プロポフォール有効濃度５０（ＥＣ５０）とバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）との間の関係を示す。図１は、非特許文献６からの出版物に開示されており、異なる患者母集団に関して結果を裏付けることが検討され要約された。この情報は、規定されたポイントにおいて、例えば、意識消失（ＬＯＣ）において又は麻酔のポイントにおいて、効果部位濃度及びバイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）を関連付ける方法を提供する。
【００４９】
図１に示すＥＣ５０とＢＩＳとの間の濃度−効果関係は、以下のように、ヒルによる式によって導出される。
【数１３】
2019523659.tif 000016
ここで、プロポフォールの場合、ＥＣ５０＝４．１４μｇ／ｍｌであり、Ｅｍａｘ＝Ｅ０＝１００及びｙ＝２である。
【００５０】
図２は、従来技術において知られている３＋１ＰＫ／ＰＤモデルの概略図を示す。上記３＋１ＰＫ／ＰＤモデルは、プロポフォールの血中濃度Ｃｐを含む中央コンパートメントＡ、迅速平衡化コンパートメントＣＲＤ、低速平衡化コンパートメントＣＳＤ、プロポフォールの効果コンパートメント濃度Ｃｅを含む効果コンパートメントＥを含む。
ここで、
Ｑは、投与される薬物を示し、
ｋｅ０は、血漿と効果部位との間の濃度勾配の各単位時間における比例変化を規定し、
ｋ１ｅは、効果コンパートメントＥから中央コンパートメントＡへのプロポフォールの再分布についての消失定数を表し、
ｋ１２は、容積Ｖ２の方向への容積Ｖ１の分布を表す消失定数であり、
ｋ２１は、容積Ｖ１の方向への容積Ｖ２の分布を表す消失定数であり、
ｋ１３は、容積Ｖ３の方向への容積Ｖ１の分布を表す消失定数であり、
ｋ３１は、容積Ｖ１の方向への容積Ｖ３の分布を表す消失定数であり、
ｋ１０は、身体からの、プロポフォール等の適用薬物の消失定数を示す。
【００５１】
図２は、以下のように述べられ得るいわゆるＳｃｈｎｉｄｅｒモデルを可視化する：静脈内注入後に、薬物Ｑは、循環（circulation）（いわゆる中央コンパートメントＡ）内に迅速に分布し、良好に灌流される組織に急速に達する。その後、中央コンパートメントＡから筋肉又は脂肪組織等の種々の他のコンパートメント内への組織特有の再分布が起こり、またその逆も起こる。同時に、身体は、或る特定の消失速度で中央コンパートメントから適用物質を消失させる。脂溶性麻酔剤の薬物動態的特性評価について、中央コンパートメントＡ（心臓、肺、腎臓、脳）、迅速平衡化コンパートメントＣＲＤ（筋肉、内部器官）、及び低速平衡化コンパートメントＣＳＤ（脂肪、骨、いわゆる「深部（deep）」コンパートメント）を含む３コンパートメントモデルが確立されている。薬物の濃度−時間曲線は、特定のコンパートメントの分布容積及びクリアランス（単位時間当たりの薬物が消失した血漿の量である）によって特徴付けられる：Ｖ１は中央コンパートメントＡの容積として使用され、Ｖ２は良好に灌流される組織ＣＲＤの容積として使用され、Ｖ３は比較的不十分に灌流されるコンパートメントＣＳＤの容積として使用される。種々のコンパートメントからの物質のクリアランスは、消失定数によって表され、定義によれば、分布方向の表現を含み得る。例えば、消失定数ｋ１２は、方向Ｖ２への容積Ｖ１の分布を表し、ｋ２１は、逆方向の分布を表す。適用物質は、このモデルによって、身体から定数ｋ１０で消失する。個々のコンパートメント間で平衡（「定常状態（Steady state）」）に達した後は、消失速度によって、平衡を維持するために供給されなければならない物質の量が決まる。静脈内に投与された麻酔剤は、最初に中央コンパートメントＡ内に分布する。そこから、分布は、効果コンパートメントＥ内で、また、末梢コンパートメント内で起こることになる。物質は、中央コンパートメントＡから定数ｋ１０で消失する。
【００５２】
目標部位における薬物の臨床効果（いわゆる薬力学）を評価するために、用量−応答曲線が使用される。これらの通常Ｓ字状に延びる曲線は、薬物濃度と特定の臨床効果との間の関連付けを表す。これらの用量−応答関係を知って、作用部位、効果コンポーネントＥにおける推定薬物濃度が計算され得る。最大血漿濃度と最大臨床効果との間の遅延はヒステリシスと呼ばれる。
【００５３】
図３は、リモートコンパートメントＸ及びＢＩＳセンサーＳを更に備える、本発明の拡張された３＋１ＰＫ／ＰＤモデルの概略図であり、
ここで、
ｓ１及びｓ２は、リモートコンパートメントＸと効果コンパートメントＥとの間の一定移行速度パラメーターを示し、
Ｓｐは、リモートコンパートメントＸと麻酔深度モニターＳとの間の移行速度係数を示し、
ｋｂ０は、ＢＩＳインデックスの減衰速度を示す。
【００５４】
臨床的に、Ｓｐは、プロポフォール感度として見なされ得る。Ｓｐの値が高くなればなるほど、プロポフォール効果がより速く達成される。Ｓｐの高い値は、システムの短い遅延及びシステムの速い応答性に更につながる。
【００５５】
リモートコンパートメントＸは、効果部位コンパートメント内のプロポフォール濃度とＢＩＳ値に対するその実際の影響との間の遅延を表す。
【００５６】
コンパートメントＳは、患者依存ＢＩＳセンサー、すなわち、モニター上に表示される実際のＢＩＳ値を示す。
【００５７】
図４は、患者に対するプロポフォールの投与を制御する制御デバイスの概略図を示し、制御デバイスは、ヒューマンマシンインタフェース１と、患者にプロポフォールを投与するための注入速度を計算するコントローラー３を備える注入ポンプ２と、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）モニター等の麻酔深度モニター６と、任意選択で、薬物センサー７とを備え、制御デバイスは、本発明によれば、ＢＩＳ目標値を設定するための目標設定ユニット５と、バイスペクトルインデックス（ＢＩＳ）、及び任意選択で、測定されたプロポフォールレベルを考慮する数学的モデルによって患者のプロポフォール感度を決定するためのモデルユニット４とを更に備える。制御デバイスは、少なくとも１つのアクチュエーターを更に備えることができる。本発明の意味におけるアクチュエーターは、例えばモデル駆動式コントローラーと注入シリンジとの間にモータ又は他の機械的部品を含む、注入ポンプの任意の機械的部品である。
【００５８】
通常、本発明による制御デバイスを使用するとき、オペレーターは、最初に、ＢＩＳモニター等の麻酔深度モニター６を接続する。オペレーターは、通常、麻酔医又は麻酔看護師である。その後、プロポフォール用の目標制御注入（ＴＣＩ）のためのモデルが選択され、制御デバイスにおいて設定される。
【００５９】
プロポフォール用のＴＣＩモデルは、当該技術分野で知られている。最近導入されたオープン目標制御注入（ＴＣＩ）システムは、任意の薬物動態モデルをプログラムされ、血漿目標化又は効果部位目標化を可能にし得る。効果部位目標化の場合、目指すのは、血漿濃度を目標の周りで操作することによって、出来る限り迅速にユーザー規定の目標効果部位濃度を達成することである。現在、システムは、プロポフォール用のＭａｒｓｈ（B. Marsh et al., "Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children" Br J Anaesth, 1991; 67, pages 41-48）及びＳｃｈｎｉｄｅｒ（非特許文献１）の薬物動態モデルを事前プログラムされる。前者は、Ｇｅｐｔｓモデルの適応型バージョンであり、速度定数は固定であり、一方、コンパートメント容積及びクリアランスは比例して重み付けされる。Ｓｃｈｎｉｄｅｒモデルは、組合せ式薬物動態／薬力学モデル化研究中に開発された。Ｓｃｈｎｉｄｅｒモデルは、ｋ１３及びｋ３１等の或る特定のパラメーターについて固定値を有し、年齢について他のパラメーターｋ１２及びｋ２１を調整し、総体重、除脂肪体重（ＬＢＭ：lean body mass）、及び身長に従ってｋ１０を調整する。血漿目標化モードにおいて、Ｓｃｈｎｉｄｅｒモデルは、システムを開始するとき又はＭａｒｓｈモデルと比較して目標濃度を増加させるとき、より小さい初期用量で開始する。そのため、Ｓｃｈｎｉｄｅｒモデルは、Ｍａｒｓｈモデルの場合に比べて依然として小さいが、より大きな初期用量が投与される効果部位目標化モードにおいて常に使用されるべきである。
【００６０】
適切なＴＣＩモデルを選択すると、オペレーター８は、その後、例えば、年齢、性別、総体重、除脂肪体重（ＬＢＭ）、及び身長等の患者パラメーターを入力する必要がある。モデルのＯＦＦＳＥＴパラメーターを調整するためのモデル／ＢＩＳの同期化後に、ＢＩＳ目標値５が、オペレーター８によって設定される必要がある。制御デバイスがランプモードで働くか否かを更に選択することができ、ランプモードは、プロポフォールに対する患者の感度を増加させる最良慣行として立証された。ランプモードは、所望のＢＩＳ目標値に、直接線形的にではなく、段階的に達することを意味する。対照的に、ランプモードが選択されない場合、ＢＩＳ目標値を達成するための時刻が設定され、コントローラーの積極性を示す。次のステップにおいて、プロトコルが開始される。意識消失（ＬＯＣ）のポイントにおいて、オペレーターは、通常、システム（注入ポンプ又は機械）上のＬＯＣボタンをクリックすることになる。これは、ＥＣ５０に達したというフィードバックをプロトコルに与えることになり、また、患者パラメーター及び実際のＢＩＳ値に従ってモデルを再較正することになる。精度を更に改善するために、医師は、任意選択で、ＥＣ９５値においてシステムに通知する。手術中に、例えば、手術を開始する直前にこの値を容易に決定する幾つかの技法が存在する。
【００６１】
図５は、コントローラーの異なる積極性を表示する濃度−時間図を示す。図４に表されているように、オペレーターは、ＢＩＳ目標値を注入ポンプに設定し、コントローラーは、ＰＫ／ＰＤモデルを使用して、患者にプロポフォールを投与するための正確な注入速度を計算し、それにより、ＢＩＳ目標値を達成する。本発明のコントローラーは（任意選択で、Ｓｍｉｔｈ予測器を有するＰＩＤコントローラーと組合せて）、大きな遅延を有するシステムを使用するときにプロポフォールの過剰投与を回避することが可能である。コントローラーは、所望のＢＩＳ目標値を達成するために軌道発生及び追跡を使用して、将来の異なるシナリオを予測し得る。この技法は、オペレーターが、目標達成の時間を選択すること、すなわち、コントローラーの「積極性」を選択することを更に可能にする。図５は、コントローラーの例示的な異なる「積極性」軌道を示す。短破線、半破線、及び実線は、それぞれ、高い、中程度の、及び低い積極性を示す。
【００６２】
したがって、本発明は、本発明による制御デバイスを使用する方法であって、
ａ）麻酔深度モニター６を接続するステップと、
ｂ）ＴＣＩモデルを選択し、患者パラメーターを入力するステップと、
ｃ）ＴＣＩモデル／ＢＩＳ同期化を待つステップと、
ｄ）ＢＩＳインデックス目標５を設定するステップと、
ｅ）ランプモードにするか否かを選択するステップと、
ｆ）プロトコルを開始するステップと、
ｇ）意識消失ポイントにおいて、注入ポンプ又は注入機械等の注入デバイス上のＬＯＣボタンをクリックするステップと、
ｈ）任意選択で、ＥＣ９５において制御デバイスに通知するステップと、
ｉ）更に任意選択で、目標達成の時間（コントローラーの積極性）を選択するステップと、
を含む、方法を更に提供する。
【００６３】
本発明のアイデアは、上述した実施形態に限定されない。
【００６４】
特に、原理的に上述したシステムは、オペレーターによるインタラクションを必要としない閉ループシステムとしてセットアップすることもできる。このため、注入速度は、患者にプロポフォールを投与するための注入ポンプに対して、コントローラーによって自動的に送信することができ、プロポフォールレベル測定は、制御デバイスにフィードバックを提供するために、例えば、周期的に予め規定された測定時刻に自動的に行うことができる。
【符号の説明】
【００６５】
１  ヒューマンマシンインタフェース
２  注入ポンプ
３  コントローラー
４  モデルユニット
５  ＢＩＳ目標値
６  ＢＩＳモニター
７  薬物センサー
８  オペレーター
９  アクチュエーター
１０  患者
Ａ  中央コンパートメント
Ｅ  効果コンパートメント
Ｑ  投与される薬物の注入速度
【図１】
2019523659.tif 000022
【図２】
2019523659.tif 000023
【図３】
2019523659.tif 000024
【図４】
2019523659.tif 000025
【図５】
2019523659.tif 000026
【国際調査報告】
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2019523659.tif 000028
2019523659.tif 000029
2019523659.tif 000030
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