(57)【要約】  （Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型が開示される。結晶型は、回折角度２θが１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°または３０．９６±０．２°であるとき、回折ピークを有する。結晶型は、９０ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有し、水にすぐに溶解でき、高いバイオアベイラビリティを特徴とし、高温で高い安定性を有し、複数の医薬組成物の調製に適しており、錠剤、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、制御放出製剤、凍結乾燥粉末注射剤などの複数の剤型を調製できる。結晶型を調製するための方法は、緩い条件下で実行され、操作が容易であり、入り込む不純物が少なく、再現性が良く、生産プロセスを容易に制御でき、安全性が高く、工業的生産に適している。
2019531323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
【請求項２】
１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
【請求項３】
前記（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、２２．１６±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、１７．５４±０．２°、１６．６６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて８０％より小さくない相対ピーク強度を有する、請求項１または２に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
【請求項４】
１２．６±０．２°、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２０．６８±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°、２６．５±０．２°、３０．２６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
【請求項５】
１２．６±０．２°、１４．０４±０．２°、１５．１±０．２°、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２０．６８±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°、２６．５±０．２°、３０．２６±０．２°、３０．４６±０．２°、３０．９６±０．２°および３１．２８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
【請求項６】
図１に示すような粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を調製する方法であって、
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有機溶媒に溶解して過飽和溶液を形成し、次に、前記過飽和溶液を−１２℃から−２１℃の低温環境において結晶を形成し、濾過によって前記結晶を分離し、乾燥して前記（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を取得する段階であって、前記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ブタノン、イソアミロールおよびアセトニトリルのうちの１または複数から選択される、段階を採用する
方法。
【請求項８】
１０ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬの濃度で、（Ｒ）‐４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有機溶媒に追加し、継続的に撹拌し、３５℃から９０℃に加熱することによって溶解させ、濾過して過飽和溶液を形成し、次に、前記過飽和溶液を密封し、−１２℃から−２１℃の低温環境に配置して結晶を形成し、濾過によって前記結晶を分離し、乾燥させて前記（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を取得する段階であって、前記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ブタノン、イソアミロールおよびアセトニトリルのうち１または複数から選択される、段階を適用する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記低温環境は−１７℃から−１９℃である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
癲癇を予防または治療するための薬剤を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の使用。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物は何らかの臨床的に許容可能な医薬剤形である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤を含む、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドに関し、具体的には、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型、調製方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＡＳ登録番号６２６１３−８２−５の４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、イタリアのスミスクライン・ビーチャム・コーポレーションによって１９７４年に最初に合成され１９８７年に上市された新世代の脳代謝改善薬である。４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、ホスホリルコリンおよびリン酸エタノールアミンの合成を促進し、脳代謝を促進し、血液脳関門を通過して特異的な中枢神経経路を刺激し、知能および記憶力を改善することが可能である。その左旋体は脳および知能の成長の促進に関して、より良い治療効果を有することが研究により示されている。近年、その右旋体である（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、鎮静および抗癲癇の分野において、特殊な生物学的活性を有し、毒性が低く、医薬安全性の範囲が広いことが報告された。従って、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、既存の毒性が高い抗癲癇薬に対する代替品になることが期待されている。
【化１】
2019531323.tif 000003
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
【０００３】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを医薬品へ効果的に発展させるためには、製造が容易で、許容可能な化学的および物理的安定性を有する固体形態が必要である。これにより、加工および流通中の保管が容易になる。化合物の純度および安定性の向上という観点から、結晶固体形態は概して、非晶質形態より優れている。現在、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの調製方法および結晶型に関する研究は少なく、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型は開示されていない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第１態様によれば、本発明は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型を提供し、本発明の完全な特性は以下に記載されるが、利便性のために、提供される（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型を「１型結晶」と呼ぶ。
【０００５】
本明細書の説明では、別段の定めが無い限り、 割合はすべて重量部であり、百分率はすべて質量百分率である。
【０００６】
本発明の目的は、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶によって達成される。
【０００７】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、２２．１６±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、１７．５４±０．２°、１６．６６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて８０％より小さくない相対ピーク強度を有する。
【０００８】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。
【０００９】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、１２．６±０．２°、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２０．６８±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°、２６．５±０．２°、３０．２６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。
【００１０】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、１２．６±０．２°、１４．０４±０．２°、１５．１±０．２°、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２０．６８±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°、２６．５±０．２°、３０．２６±０．２°、３０．４６±０．２°、３０．９６±０．２°および３１．２８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。
【００１１】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、図１に示す粉末回折パターンを有する。
【００１２】
本発明の第２態様によれば、本発明は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を調製する方法を提供し、当該方法は単純なプロセスであり、工業的生産に適している。
【００１３】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を調製する方法は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有機溶媒に溶解して過飽和溶液を形成し、次に、溶液を−１２℃から−２１℃の低温環境において結晶を形成し、結晶を濾過し、乾燥して（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を取得する段階であって、有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ブタノン、イソアミロールおよびアセトニトリルのうちの１または複数から選択される、段階を含む。
【００１４】
本発明の実施形態によれば、上記の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を調製する方法は、５ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬの濃度で、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有機溶媒に追加し、継続的に撹拌し、３５℃から９５℃に加熱することによって溶解させ、濾過して過飽和溶液を形成し、次に、過飽和溶液を密封し、−１２℃から−２１℃の低温環境で冷却して結晶を形成し、濾過によって結晶を分離し、乾燥させて（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を取得する段階であって、有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ブタノン、イソアミロールおよびアセトニトリルのうち１または複数から選択される、段階を含む。
【００１５】
本発明の実施形態によれば、上記の低温環境は、好ましくは、−１５℃から−２０℃、より好ましくは、−１７℃から−１９℃である。
【００１６】
本発明の実施形態によれば、上記の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を調製する方法は、５ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有機溶媒に追加し、継続的に撹拌し、４５℃から７５℃に加熱することによって溶解させ、濾過して過飽和溶液を形成し、次に、過飽和溶液を密封し、−１７℃から−１９℃の低温環境で冷却して結晶を形成し、濾過によって結晶を分離し、６５℃〜７５℃、相対湿度０〜３０％で、４〜６時間にわたって乾燥させて（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を取得する段階であって、有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ブタノン、イソアミロールおよびアセトニトリルのうち１または複数から選択される、段階を含む。
【００１７】
本発明の原料（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、市販品または自製であってよく、残りの原材料または試薬はすべて、市販品である。本発明の結晶型の調製において、撹拌は、当技術分野において既知である従来の方式であり、濾過は、当技術分野において既知である従来の固液分離法である。
【００１８】
本発明の第３態様によれば、本発明は、癲癇を予防または治療するための薬剤の製造のための、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶（治療有効量）の使用を提供する。本発明は、癲癇の急性発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、特に、癲癇の急性および重篤な発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇の全般発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇の部分発作を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の使用を提供する。本発明は、癲癇重積状を予防または治療するための抗癲癇薬の調製のための、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の使用を提供する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、脳の異常な放電の安定化、鎮静、抗癲癇などにおいて、特殊な薬学的活性を示し、水中で９０ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有し、高いバイオアベイラビリティを有する。
【００１９】
本発明の第４態様によれば、本発明は、上記の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。組成物は、（これらに限定されないが）経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、または、非経口投与を含む投与方式のための、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤を含む、いずれかの臨床上許容可能な医薬剤形である。
【００２０】
［有益な効果］
本発明は、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有し、２２．１６±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、１７．５４±０．２°、１６．６６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて８０％より小さくない相対ピーク強度を有する（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型を提供する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、脳の異常な放電の安定化、鎮静、抗癲癇などにおいて、特殊な薬学的活性を示す。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、水中において高い溶解速度を有し、水中において９０ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有し、高いバイオアベイラビリティを有する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、３０℃から８０℃の間において、結晶転移の現象を示さず、高温において高い安定性を有する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶が保管または製剤加工に使用されるとき、加工および保管温度に対する要求が低減される。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、高温において高い安定性を有し、従来の溶媒（水、メタノール、ＤＭＳＯなど、または同様のもの）における流動性および溶解度を有し、製剤プロセスは高い適合性を有する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、様々な医薬組成物を生産するのに適しており、錠剤、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤などの医薬剤形にすることができる。本発明の調製方法は、安価かつ容易に入手可能な原材料を採用し、調製された（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は高い純度を有する。当該調製方法は、必要な条件が厳しくなく、操作が単純であり、入り込む不純物の量が小さく、再現性が良く、生産プロセスを容易に制御でき、安全性が高く、工業的生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の粉末回折パターンである。
【００２２】
［定義］
本発明の化合物、結晶型、使用、組成物および方法を説明するとき、別段の定めが無い限り、以下の用語は以下の意味を有する。 「治療有効量」という用語は、治療を必要とする患者にその量が投与されるとき、治療の効果が現れるのに十分な量を意味する。本明細書において使用されるとき、「治療」という用語は、患者、例えば哺乳類（具体的にはヒト）の疾患、病状または病態を治療することを意味し、（ａ）疾患、病状または病態の発生を予防する、すなわち、患者の予防治療を行うこと、（ｂ）疾患、病状または病態を改善する、すなわち、患者の疾患、病状または病態を消去または退縮すること（他の治療剤の効果を相殺することを含む）、（ｃ）疾患、病状または病態を抑制する、すなわち、患者の疾患、病状または病態の発現を軽減または阻害すること、または、（ｄ）患者の疾患、病状または病態の症状を緩和することを含む。明細書および添付の特許請求の範囲における「一」、「１つの」、「その」などの単数形は、文脈において別段の明確な定めが無い限り、複数への言及を含み得ることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、以下の実施例によって詳細に説明される。以下の例は、本発明を更に説明することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。当業者であれば、本発明の上記の概要に従って、本発明に対して何らかの非本質的な修正および調整を加えることができるであろう。
【００２４】
［（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の調製］
［実施例１］
３０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ  Ｒｕｎｚｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）を２ｍＬのイソアミロールに溶解し、５０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１９℃で２４時間にわたって配置し、濾過によって分離し、７０℃および相対湿度２０％で約５時間にわたって乾燥させ、結晶を取得した。
【００２５】
［実施例２］
実施例１において取得された（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶の結晶パラメータを測定した。 
【００２６】
［粉末回折測定（ＸＲＰＤ）］
測定のための機器および条件：測定は、室温でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ粉末ディフラクトメータを使用して実行した。測定条件は、ＣｕＫα（１．５４１８Å）線の光源、電圧３０ｋＶ、電流１０ｍＡ、試験ステップ長０．０１４°、スキャン速度０．１ｓ／ステップ、スキャン範囲５〜４０°（２θ）であった。測定によれば、実施例１において調製される（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶は、１２．６±０．２°、１４．０４±０．２°、１５．１±０．２°、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２０．６８±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°、２６．５±０．２°、３０．２６±０．２°、３０．４６±０．２°、３０．９６±０．２°および３１．２８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する。利便性のために、結晶を「（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドムの１型結晶」と呼び、その粉末回折パターンを図１に示し、回折データの解析を以下の表１のように示す。
［表１：１型結晶の粉末回折ピーク］
【表１】
2019531323.tif 000004
【００２７】
上の表１から分かるように、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、２２．１６±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、１７．５４±０．２°、１６．６６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて８０％より小さくない相対ピーク強度を有する。
【００２８】
［単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）測定］
使用した機器は、Ｘ線単結晶ディフラクトメータ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ａ  Ｕｌｔｒａ，  Ａｇｉｌｅｎｔ    Ｉｎｃ．，米国）であり、ＣｕＫα線は、放射λ＝１．５４１８Åであり、データはω／２θスキャンを使用して収集した。データの縮約および吸着補正は、ＣｒｙｓＡｌｉｓ  ＰＲＯソフトウェアを使用して実行した。空間群は、システムの消光規則に従って決定され、リファインされた結果によって検証された。結晶構造はＳＨＥＬＸＳ−９７プログラムを使用して直接法により解かれ、結果は完全行列最小二乗法により補正され、炭素上での水素原子の座標は、理論計算に従って入力され、他の原子上での水素原子の座標は、電子密度マップによって計算に従って入力された。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の結晶パラメータは下の表２に示される。
［表２．ｅｘｐ＿９５３３についての結晶データおよび構造のリファイン］
【表２】
2019531323.tif 000005
*R1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|, wR2＝[Σw(Fo2-Fc2)2/Σw(Fo2)2]1/2, w = [σ2(Fo)2 + (0.1(max(0, Fo2) + 2Fc2)/32]-1
【００２９】
上の表２から分かるように、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、単斜晶系Ｍｏｎｏｌｉｎｉｃ、Ｐ２１であり、ここで、ａ＝６．７８５６（２）  Ａ  ａｌｐｈａ＝９０ｄｅｇ．；ｂ＝１２．６０１０（４）Ａ  ｂｅｔａ＝１０２．４７１（４）ｄｅｇ．；およびｃ＝８．６５８６（３）Ａ  ｇａｍｍａ＝９０ｄｅｇである。
【００３０】
実施例１を参照すると、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、実施例３から１０に従って調製された。 
【００３１】
［実施例３］
３０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを４ｍＬのアセトニトリルに溶解し、５５℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１７℃で３時間にわたって配置し、濾過によって分離し、６５℃および相対湿度３０％で約４時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶として識別された。
【００３２】
［実施例４］
６０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを１０ｍＬのエタノールに溶解し、４０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−２０℃で２４時間にわたって配置し、濾過によって分離し、７５℃および相対湿度１０％で約６時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶として識別された。
【００３３】
［実施例５］
６０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを２ｍＬのイソアミロールに溶解し、７５℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１２℃で３６時間にわたって配置し、濾過によって分離し、５０℃および相対湿度３０％で約５時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶として識別された。
【００３４】
［実施例６］
３０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを４ｍＬのイソアミロールに溶解し、６５℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−２１℃で３６時間にわたって配置し、濾過によって分離し、７５℃および相対湿度４０％で約３時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶として識別された。
【００３５】
［実施例７］
１００ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、４５℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１８℃で３６時間にわたって配置し、濾過によって分離し、７０℃および相対湿度１５％で約８時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶として識別された。
【００３６】
［実施例８］
８０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを２ｍＬのアセトンに溶解し、４５℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１９℃で３６時間にわたって配置し、濾過によって分離し、７５℃および相対湿度２０％で約６時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶として識別された。
【００３７】
［実施例９］
３３０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを６ｍＬのメタノールに溶解し、４５℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得した。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１９℃で３６時間にわたって配置し、濾過によって分離し、７５℃および相対湿度２５％で約６時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶として識別された。
【００３８】
［実施例１０］
３０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを５ｍＬのブタノンに溶解し、４０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を取得する。溶液を密封し、冷却結晶化のために−１９℃で４８時間にわたって配置し、濾過によって分離し、６５℃および相対湿度１５％で約５時間にわたって乾燥させ、無色の砂状結晶を取得した。実施例２における方法を使用することにより、結晶は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶として識別された。
【００３９】
［（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の性能測定実験］
［実施例１１］  本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を単結晶シリコン試料ステージ上に配置し、３０℃から８０℃に加熱し、３５℃、４５℃、５５℃、６５℃、７５℃でそれぞれ粉末Ｘ線回折測定を行った。試験結果は、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶が、３０℃から８０℃の間で結晶転移現象を示さないことを示している。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、高温で高い安定性を有することが分かる。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶が、保管または製剤加工に使用されるとき、加工および保管温度に関する要求が低減される。
【００４０】
［（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を含む組成物の調製］
［実施例１２］
実施例１の方法によって調製された１８０ｍｇ／カプセルの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶と、９０．８ｍｇ／カプセルのラクトースと、８２ｍｇ／カプセルのデンプングリコール酸ナトリウムと、７．２ｍｇ／カプセルのタルカムパウダーと、適切な量の１０％ポリビニルピロリドンとを使用することによって調製された、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を含む１０００個のカプセルを例とした。具体的な調製方法は以下の通りである。最初に原材料および賦形剤を８０メッシュのふるいに通し、上述の量の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶と、ラクトースと、デンプングリコール酸ナトリウムとを計量して一様に混合し、軟材を生成するために１０％  ＰＶＰエタノール溶液を追加し、ペレット化し、乾燥させ、顆粒化し、上述の量のタルカムパウダーを顆粒に追加して、一様に混合し、カプセルに充填した。
【００４１】
［実施例１３］
実施例１における方法によって調製された６０ｍｇの（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶と、１４０ｇのグルコースとを、混合装置内において、５００ｍＬの注射用の水に溶解させ、温度を５０℃から５８℃の間で制御し、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を２５℃に冷却した。上記の調製された溶液に活性炭を追加して脱色し、次に、濾過によって活性炭を除去した。溶液のｐＨを４．０に調整するためにリン酸塩緩衝液を追加し、次に、５０００ｍＬになるまで注射用の水を追加し、充填および密封し、１０５℃で３０分間にわたって滅菌し、注射液を取得した。
【００４２】
［実施例１４］
実施例１における方法によって調製された、２００ｍｇ／錠の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶と、４４ｍｇ／錠のデンプンと、５０ｍｇ／錠の微結晶セルロースと、６ｍｇ／錠のタルカムパウダーと、適切な量の２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４Ｍ）とを使用することによって調製された、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を含む１０００個の錠剤を例とする。具体的な調製方法は以下の通りである。最初に原材料および賦形剤を８０メッシュのふるいに通し、上述の量の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶と、ラクトースと、デンプンと、微結晶セルロースとを計量して一様に混合し、軟材を生成するために適切な量の２％  ＨＰＭＣ水溶液を追加し、ペレット化し、乾燥させ、顆粒化し、所定の量のタルカムパウダーを顆粒に追加して、一様に混合し、打錠した。
【００４３】
（項目１）
１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
（項目２）
１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
（項目３）
上記（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶は、２２．１６±０．２°の回折角度２θにおいて１００％の相対ピーク強度を有し、１７．５４±０．２°、１６．６６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて８０％より小さくない相対ピーク強度を有する、項目１または２に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
（項目４）
１２．６±０．２°、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２０．６８±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°、２６．５±０．２°、３０．２６±０．２°および３０．９６±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
（項目５）
１２．６±０．２°、１４．０４±０．２°、１５．１±０．２°、１６．６６±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．４２±０．２°、２０．６８±０．２°、２１±０．２°、２２．１６±０．２°、２３．４６±０．２°、２５．３６±０．２°、２６．０８±０．２°、２６．５±０．２°、３０．２６±０．２°、３０．４６±０．２°、３０．９６±０．２°および３１．２８±０．２°の回折角度２θにおいて回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
（項目６）
図１に示すような粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶。
（項目７）
項目１から６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を調製する方法であって、
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有機溶媒に溶解して過飽和溶液を形成し、次に、上記過飽和溶液を−１２℃から−２１℃の低温環境において結晶を形成し、濾過によって上記結晶を分離し、乾燥して上記（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を取得する段階であって、上記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ブタノン、イソアミロールおよびアセトニトリルのうちの１または複数から選択される、段階を採用する
方法。
（項目８）
１０ｍｇ／ｍＬから５５ｍｇ／ｍＬの濃度で、（Ｒ）‐４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを有機溶媒に追加し、継続的に撹拌し、３５℃から９０℃に加熱することによって溶解させ、濾過して過飽和溶液を形成し、次に、上記過飽和溶液を密封し、−１２℃から−２１℃の低温環境に配置して結晶を形成し、濾過によって上記結晶を分離し、乾燥させて上記（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶を取得する段階であって、上記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ブタノン、イソアミロールおよびアセトニトリルのうち１または複数から選択される、段階を適用する、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記低温環境は−１７℃から−１９℃である、項目７または８に記載の方法。
（項目１０）
癲癇を予防または治療するための薬剤を製造するための、項目１から６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶の使用。
（項目１１）
項目１から６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの１型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目１２）
上記医薬組成物は何らかの臨床的に許容可能な医薬剤形である、項目１１に記載の医薬組成物。
（項目１３）
上記医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤を含む、項目１１または１２に記載の医薬組成物。
【図１】
2019531323.tif 000006
【国際調査報告】
2019531323.tif 000007
2019531323.tif 000008
2019531323.tif 000009
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