(57)【要約】  医薬組成物を記載する。該組成物は、（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ超の水を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ超の酸素を含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのサルメテロール化合物が、サルメテロール及びその薬学的に許容される塩、特にキシナホ酸サルメテロールから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのサルメテロール化合物が、微粉化形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、グリコピロレートの薬学的に許容される塩、特に臭化グリコピロニウムである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、微粉化形態である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬物成分が、少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される誘導体から選択され、好ましくはモメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される誘導体である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、フルチカゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択され、特にプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、さらに好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）からなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まない、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まず、Ｃ８〜１６脂肪酸又は塩、胆汁酸塩、リン脂質、及びアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
極性賦形剤をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
極性賦形剤を含まない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
エタノールを含まない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
完全に前記２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）からなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物及び不純物の総重量に基づいて、０．４重量％未満、好ましくは０．３６重量％未満の前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の分解に由来する不純物を生ずる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
調製直後の前記医薬組成物中に最初に含有される前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の少なくとも９７．５重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に組成物中に存在する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．５％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に保持される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
定量噴霧式吸入器から送達されたときに、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％である、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の微粒子フラクションを生ずる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
懸濁液の形態である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物が薬物粒子の懸濁液を含み、前記薬物成分が懸濁された前記薬物粒子の表面コーティングとして存在しない、請求項２２〜２５のいずれか一項、並びに請求項２２〜２５のいずれか一項に従属する場合の請求項２６〜２９及び３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
溶液の形態である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
有孔微細構造体を含まない、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
アミド及び／又はカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
酸安定剤を含まない、請求項１〜２９及び３１〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、密封容器。
【請求項４４】
コーティングされていないアルミニウム缶である、請求項４３に記載の密封容器。
【請求項４５】
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）と共に使用するための加圧エアロゾル容器である、請求項４３又は４４に記載の密封容器。
【請求項４６】
請求項４５に記載の密封容器を備える、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。
【請求項４７】
前記加圧エアロゾル容器に取り付けられたノズル及びバルブアセンブリと、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、及びシクロオレフィンコポリマーゴムから選択されるエラストマー材料製の、前記容器と前記ノズル／バルブアセンブリとの間に密封を提供するためのガスケットと、を備える、請求項４６に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項４８】
呼吸器障害を患っている又は患う可能性が高い患者の治療方法であって、前記患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４９】
前記呼吸器障害が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記医薬組成物が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して前記患者に送達される、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
噴射剤成分と、サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物とを含む薬物成分と、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物の含水量を、前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、前記医薬組成物の調製のための成分及び条件を選択することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記得られた医薬組成物の酸素含有量が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満である、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１つのサルメテロール化合物が、サルメテロール及びその薬学的に許容される塩から選択され、特にキシナホ酸サルメテロールである、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つのサルメテロール化合物が、微粉化形態である、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）をさらに含む、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びそれらの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、グリコピロレートの薬学的に許容される塩、特に臭化グリコピロニウムである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、微粉化形態である、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記薬物成分が、少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、請求項５１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される誘導体から選択され、好ましくはモメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、フルチカゾン及びその薬学的に許容される誘導体、特にプロピオン酸フルチカゾンから選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、請求項５１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、より好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、請求項５１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは９５重量％、より好ましくは９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項５１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項５１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記薬物成分及び前記噴射剤成分からなる、請求項５１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成をさらに含む、請求項５１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まない、請求項７０又は７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まず、Ｃ８〜１６脂肪酸又は塩、胆汁酸塩、リン脂質、及びアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記医薬組成物が、極性賦形剤をさらに含む、請求項５１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記医薬組成物が、極性賦形剤を含まない、請求項５１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記医薬組成物が、エタノールを含まない、請求項５１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記医薬組成物が、完全に前記薬物成分及び前記噴射剤成分からなる、請求項５１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に、前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物及び不純物の総重量に基づいて、０．４重量％未満、好ましくは０．３６重量％未満の前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の分解に由来する不純物を生ずる、請求項５１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
調製直後の前記医薬組成物中に、最初に含有される前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の少なくとも９７．５重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に組成物中に存在する、請求項５１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．５％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で３ヶ月間貯蔵された後に保持される、請求項５１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記医薬組成物が、懸濁液の形態である、請求項５１〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記組成物が薬物粒子の懸濁液を含み、前記薬物成分が懸濁された前記薬物粒子の表面コーティングとして存在しない、請求項７０〜７３のいずれか一項、並びに請求項７０〜７３のいずれか一項に従属する場合の請求項７４〜７７及び７９〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記医薬組成物が、溶液の形態である、請求項５１〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記医薬組成物が、有孔微細構造体を含まない、請求項５１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記医薬組成物が、アミド及び／又はカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項５１〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記医薬組成物が、酸安定剤を含まない、請求項５１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記医薬組成物が、クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項５１〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項５１〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
噴射剤成分と、サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物のエアロゾル化性能を改善する方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
【請求項９１】
定量噴霧式吸入器から送達されたときに、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％である前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の微粒子フラクションを生ずる医薬組成物を提供する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記医薬組成物が、請求項１〜４２のいずれか一項に記載される組成物である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記薬物成分がキシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンを含み、前記医薬組成物が前記定量噴霧式吸入器から送達されるときの放出量中の前記キシナホ酸サルメテロールの微粒子フラクションが、前記キシナホ酸サルメテロールの放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記医薬組成物が前記定量噴霧式吸入器から送達されるときの放出量中の前記プロピオン酸フルチカゾンの微粒子フラクションが、前記プロピオン酸フルチカゾンの放出量の少なくとも３３重量％、好ましくは少なくとも３６重量％、より好ましくは少なくとも３９重量％である、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、請求項９３又は９４に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、さらに好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項９３〜９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項９３〜９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば、１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項９７又は９８に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）からなる、請求項９３〜９９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項９３〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まない、請求項１０１又は１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まず、Ｃ８〜１６脂肪酸又はその塩、胆汁酸塩、リン脂質、及びアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
極性賦形剤をさらに含む、請求項９３〜１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
極性賦形剤を含まない、請求項９３〜１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
完全に前記２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）からなる、請求項９３〜９９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記キシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンが、微粉化形態である、請求項９３〜１０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記医薬組成物が、有孔微細構造体を含まない、請求項９３〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
アミド及び／又はカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
酸安定剤を含まない、請求項９３〜１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項９３〜１１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項９３〜１１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記組成物が薬物粒子の懸濁液を含み、前記薬物成分が懸濁された前記薬物粒子の表面コーティングとして存在しない、請求項１０１〜１０４のいずれか一項、並びに請求項１０１〜１０４のいずれか一項に従属する場合の請求項１０５〜１０７及び１０９〜１１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記薬物成分を構成する化合物を、該化合物が前記医薬組成物中に存在する割合とほぼ同じ割合で送達するように適合された、請求項８〜１５及び９３〜１１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、噴射剤成分と、を含む医薬組成物の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を低下させる方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む方法。
【請求項１１８】
前記使用される噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記医薬組成物が、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の通りである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
前記使用される噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項１１７〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を使用する、定量噴霧式吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）（ＭＤＩ）などの医療用デバイスからの薬物製剤の送達に関する。より具体的には、本発明は、ＨＦＡ−１５２ａ噴射剤及び噴射剤中に溶解又は懸濁された薬物製剤を含む医薬組成物、及びそれらの組成物を含有する医療用デバイスに関する。本発明の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用する加圧エアロゾル容器からの送達に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＩは、最も重要な種類の吸入薬物送達システムであり、当業者に周知である。ＭＤＩは、薬物が溶解、懸濁、又は分散された液化噴射剤を用いて、別個の正確な量の薬物を患者の気道に必要に応じて送達するように設計される。ＭＤＩの設計及び操作は、多くの標準的教科書及び特許文献に記載されている。ＭＤＩはいずれも、薬物製剤を収容する加圧容器、ノズル、及び作動したときに制御された量の薬物をノズルを通して分与することができるバルブアセンブリとを備える。ノズル及びバルブアセンブリは、典型的には、マウスピースを具備するハウジングの中に配置されている。薬物製剤は、薬物が溶解、懸濁、又は分散された噴射剤を含み、極性賦形剤、界面活性剤、及び防腐剤などの他の物質をまた含有し得る。
【０００３】
噴射剤をＭＤＩで充分に機能させるためには、噴射剤が多くの特性を有する必要がある。該特性には、適切な沸点及び蒸気圧が含まれ、これにより噴射剤は室温で密閉容器中において液化することができるが、低い周囲温度でも薬物を霧状の製剤として送達するためにＭＤＩを作動させた際に充分に高い圧力を生じることができる。さらに、噴射剤は、急性及び慢性毒性が低く、心臓感作に対する許容限界が高くなければならない。噴射剤は、薬物、容器、並びにＭＤＩデバイスの金属及び非金属構成要素との接触において化学的安定性が高く、ＭＤＩデバイス中の任意のエラストマー材料から低分子量物質を抽出する（ｅｘｔｒａｃｔ）傾向が低くなければならない。噴射剤はまた、使用時に薬物の再現性ある送達を可能にするように、均一な溶液、安定した懸濁液、又は安定した分散液中に充分な時間、薬物を維持することが可能でなければならない。薬物が噴射剤の懸濁液中にある場合、液体中の薬物粒子の急激な沈降又は浮揚を避けるために、液体噴射剤の密度は固体薬物の密度と同様であることが望ましい。最後に、噴射剤は、使用時に患者に重大な燃焼の危険性を与えてはならない。特に、気道中で空気と混ざったときに、不燃性であるか又は可燃性の低い混合物が形成されなければならない。
【０００４】
ジクロロジフルオロメタン（Ｒ−１２）は、特性の好適な組み合わせを有し、しばしばトリクロロフルオロメタン（Ｒ−１１）と混合されて、長年に渡って最も広く使用されたＭＤＩ噴射剤であった。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンなどの完全に及び部分的にハロゲン化されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が地球の保護オゾン層を破壊しているという国際的な懸念により、その製造及び使用を厳しく制限し、最終的には完全に廃止すると規定したモントリオール議定書の協定を多くの国が締結した。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンは、冷凍用途については１９９０年代に段階的に廃止されたが、モントリオール議定書におけるエッセンシャルユース（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ）の例外の結果として、ＭＤＩの分野では少ない程度で未だ使用されている。
【０００５】
１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）は、Ｒ−１２の代わりの冷媒及びＭＤＩ噴射剤として導入された。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ｅａ）はまた、ＭＤＩの分野においてジクロロテトラフルオロエタン（Ｒ−１１４）の代替の噴射剤として導入され、この用途のために、場合によっては単独で又はＨＦＡ−１３４ａと混合して使用される。
【０００６】
ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−２２７ｅａは低いオゾン破壊係数（ＯＤＰ）を有するが、それぞれ１４３０及び３２２０の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有し、これは、特にそれらが大気中に放出される場合の散布的な使用に関しては、現在では一部の規制団体によっては高すぎるとみなされている。
【０００７】
最近、特に注目を集めている１つの工業分野は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ａｉｒ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（２００６／４０／ＥＣ）の結果としてＨＦＡ−１３４ａの使用が規制管理下となっている、自動車用空調セクターである。産業界は、自動車用空調及び他の用途における、低い温室効果温暖化係数（ＧＷＰ）及びオゾン破壊係数（ＯＤＰ）を有するＨＦＡ−１３４ａの多くの可能性ある代替手段を開発している。これらの代替手段の多くは、ヒドロフルオロプロペン、特に、２，３，３，３−テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ−１２３４ｙｆ）及び１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ−１２３４ｚｅ）などのテトラフルオロプロペンを含む。
【０００８】
提案されているＨＦＡ−１３４ａに対する代替手段は低いＧＷＰを有するが、成分の多く（例えば、フルオロプロペンのうちのいくつか）の毒素学上の性状は不明であり、仮に使用されたとしてもＭＤＩの分野における使用について長年に渡って許容される可能性は低い。
【０００９】
サルメテロール及びキシナホ酸サルメテロールは、多くの呼吸器系疾患、特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療及び調節に使用される長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）である。両方の薬物は、ＭＤＩを用いて都合よく送達される。サルメテロール治療は非常に効果的であるが、これらの治療の多くにおけるサルメテロールの効能は、グルココルチコイドステロイドであるフルチカゾンなどのコルチコステロイドと併用して投与することによって改善され得る。
【００１０】
ＭＤＩを使用して送達することができ、ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−２２７ｅａと比較して低いＧＷＰを有する噴射剤を使用した、サルメテロールベースの医薬組成物が必要とされている。改善された安定性を示すサルメテロールベースの医薬組成物がまた必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
我々は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤を用い、ＭＤＩを使用してサルメテロールベースの薬物製剤を首尾よく送達することができることを見出した。これらの製剤は、特に製剤が少量の水を含有する場合、化学的安定性の改善、薬物送達の改善のためのエアロゾル化（ａｅｒｏｓｏｌｉｓａｔｉｏｎ）性能の改善、良好な懸濁安定性、ＧＷＰの低下、標準的なコーティングされていないアルミニウム缶との良好な適合性、並びに標準的なバルブ及び密封（ｓｅａｌ）との良好な適合性を示すことができる。
【００１２】
本発明の第１の態様によれば、
（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体、特にその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液が提供される。
【００１３】
本発明の第１の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。特に、医薬組成物が、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する場合、化学的安定性の改善が見られる。医薬組成物の含水量について言及する場合、組成物中の自由水（ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒ）の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水（ｈｙｄｒａｔｅｄ）薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は水を含まない。あるいは、第１の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記の量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００１４】
したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、
（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物、特にサルメテロールの薬学的に許容される塩を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液であって、
医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する、医薬組成物が提供される。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は酸素を含まない。あるいは、第１の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記の量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量がより低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が減少する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物が得られるからである。
【００１６】
したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、
（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物、特にサルメテロールの薬学的に許容される塩を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液であって、
医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する、医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して気道に送達するのに好適である。
【００１８】
本明細書に開示される全ての態様及び実施形態における本発明の医薬組成物中の少なくとも１つのサルメテロール化合物は、好ましくは、微粉化形態である。さらに、本明細書に開示される全ての態様及び実施形態における本発明の医薬組成物は、好ましくは、有孔微細構造体（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を含まない。
【００１９】
少なくとも１つのサルメテロール化合物は、噴射剤中に分散又は懸濁させることができる。そのような懸濁液中の薬物粒子は、好ましくは、直径１００ミクロン未満、例えば、５０ミクロン未満である。しかしながら、別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、例えばエタノールなどの極性賦形剤の補助により噴射剤に溶解された、少なくとも１つのサルメテロール化合物（ＢＤＰ）を含む溶液である。
【００２０】
サルメテロールの好適な薬学的に許容される誘導体には、特に、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される塩の溶媒和物、薬学的に許容されるプロドラッグの溶媒和物、薬学的に許容される塩の水和物、及び薬学的に許容されるプロドラッグの水和物が含まれる。サルメテロールの好ましい薬学的に許容される誘導体は、その薬学的に許容される塩、特にキシナホ酸サルメテロールである。特に好ましい実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物中の少なくとも１つのサルメテロール化合物は、サルメテロール又はキシナホ酸サルメテロール、特にキシナホ酸サルメテロールである。
【００２１】
本発明の第１の態様の医薬組成物中の薬物成分の量は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて０．０１〜２．５重量％の範囲である。好ましくは、薬物成分は、医薬組成物の総重量の０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％を構成する。薬物成分は、サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物から本質的になるか、又はそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのサルメテロール化合物からなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つのコルチコステロイド及び／又は少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）などの他の薬物含んでもよい。
【００２２】
本発明の第１の態様の医薬組成物中の噴射剤成分は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む。したがって、噴射剤成分がＨＦＡ−１５２ａに加えて他の噴射剤化合物を含み得る可能性を除外しない。例えば、噴射剤成分は、例えば、ＨＦＡ−２２７ｅａ、ＨＦＡ−１３４ａ、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、プロパン、ブタン、イソブタン、及びジメチルエーテルから選択される１つ以上の追加のヒドロフルオロカーボン又は炭化水素噴射剤化合物をさらに含んでもよい。好ましい追加の噴射剤は、ＨＦＡ−２２７ｅａ及びＨＦＡ−１３４ａである。
【００２３】
ＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−２２７ｅａなどの追加の噴射剤化合物を含む場合、噴射剤成分の少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは５０重量％がＨＦＡ−１５２ａでなければならない。典型的には、ＨＦＡ−１５２ａは、噴射剤成分の少なくとも９０重量％、例えば９０〜９９重量％を構成する。好ましくは、ＨＦＡ−１５２ａは、噴射剤成分の少なくとも９５重量％、例えば９５〜９９重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を構成する。
【００２４】
好ましい実施形態において、噴射剤成分は、２５０未満、より好ましくは２００未満、さらにより好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。
【００２５】
特に好ましい実施形態において、噴射剤成分はＨＦＡ−１５２ａから完全になり、したがって本発明の医薬組成物は唯一の噴射剤としてＨＦＡ−１５２ａを含む。「から完全になる」という用語は、言うまでもなく、ＨＦＡ−１５２ａの製造に使用されるプロセスの後に存在し得る少量の、例えば、最大で数百ｐｐｍの不純物の存在を除外しないが、但し、それらが医療用途における噴射剤の安定性に影響しないことを条件とする。好ましくは、ＨＦＡ−１５２ａ噴射剤は、１０ｐｐｍ以下、例えば０．５〜１０ｐｐｍ、より好ましくは５ｐｐｍ以下、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物、例えば、フッ化ビニル、塩化ビニル、フッ化ビニリデン、及びクロロ−フルオロエチレン化合物を含有する。
【００２６】
本発明の医薬組成物中の噴射剤成分の量は、医薬組成物中の薬物及び他の成分の量に応じて変わる。典型的には、噴射剤成分は、医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％を構成する。好ましくは、噴射剤成分は、医薬組成物の総重量の９０．０〜９９．９９重量％、より好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％を構成する。
【００２７】
一実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物は、上記で列挙した２つの成分（ｉ）及び（ｉｉから本質的になり、好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの成分からなることを意味する。
【００２８】
一実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物は、エタノールなどの極性賦形剤をさらに含む。極性賦形剤は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達される呼吸器障害を治療するための医薬組成物中で従前より使用されている。極性賦形剤は、溶媒、共溶媒、担体溶媒、及びアジュバントとも称される。極性賦形剤を含めることで、界面活性剤又は薬物が噴射剤に可溶化し、及び／又は医薬組成物が貯蔵されている容器からノズル出口に該組成物が通過する際に該組成物が接触する定量噴霧式吸入器の表面における薬物粒子の沈着を抑制するように作用し得る。極性賦形剤はまた、薬物が好適な極性賦形剤と混合される２段階充填プロセスにおいて増量剤として使用される。最も一般的に使用される極性賦形剤は、エタノールである。極性賦形剤を使用する場合、該極性賦形剤は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、０．５〜１０重量％の量、好ましくは１〜５重量％の量で存在する。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明の第１の態様の医薬組成物は、エタノールなどの極性添加剤を含まない。
【００３０】
本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物はまた、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分を含んでもよい。医薬組成物が懸濁液である場合、界面活性剤成分は薬物粒子上の表面コーティングとして存在しないことが好ましい。そのような表面コーティングを有する薬物粒子は、噴射剤成分と混合する前に薬物粒子を界面活性剤成分でプレコーティングすることによって調製される。
【００３１】
ＭＤＩの医薬製剤でこれまで使用されてきた種類の界面活性剤化合物を、本発明の医薬組成物において使用することができる。好ましい界面活性剤は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される。オレイン酸という用語は、必ずしも純粋な（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（（９Ｚ）−ｏｃｔａｄｅｃ−９−ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）を指すものではない。医療用途における界面活性剤としての使用のために販売される場合、オレイン酸は典型的にはいくつかの脂肪酸の混合物であり、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸がその主な脂肪酸であり、例えば、界面活性剤の総重量に基づいて少なくとも６５重量％で存在する。
【００３２】
界面活性剤成分を含む場合、該成分は好ましくはフッ素化界面活性剤化合物を含まない。別の実施形態において、界面活性剤成分は、Ｃ８〜１６脂肪酸又はその塩、胆汁酸塩、リン脂質及びアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない。
【００３３】
好ましい実施形態において、界面活性剤成分は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、オレイン酸、及びレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物から本質的になり、さらにより好ましくはそれから完全になる。特に好ましい実施形態において、界面活性剤成分は、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤から本質的になり、さらにより好ましくはそれから完全になる。「から本質的になる」という用語は、界面活性剤成分の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、列挙した界面活性剤からなることを意味する。
【００３４】
界面活性剤成分を使用する場合、該成分は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、０．１〜２．５重量％の量、好ましくは０．２〜１．５重量％の量で存在する。
【００３５】
本発明の医薬組成物はまた、長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）を含んでもよい。慢性閉塞性肺疾患の治療にこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達することができる長時間作用性ムスカリン拮抗薬のいずれも、本発明の医薬組成物において使用することができる。好適な長時間作用性ムスカリン拮抗薬には、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びそれらの薬学的に許容される誘導体、特にそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。好ましい化合物には、グリコピロレート（グリコピロニウムとしても知られる）の薬学的に許容される塩が含まれる。グリコピロレートは四級アンモニウム塩である。好適な薬学的に許容される対イオンには、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩又はトリフェニル酢酸塩、ｏ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩が含まれる。好ましい化合物は、臭化グリコピロニウムとしても知られるグリコピロレートの臭化物塩である。
【００３６】
本発明の第２の態様によれば、
（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物、特にサルメテロールの薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、特にグリコピロレートの薬学的に許容される塩と、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液が提供される。
【００３７】
本発明の第２の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する。噴射剤としてのＨＦＡ−１５２ａの使用とともに少量の水があると、化学的安定性が改善された医薬組成物が得られることが見出された。医薬組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい態様において、本発明の第２の態様の医薬組成物は水を含まない。あるいは、第２の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記の量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明の第２の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は酸素を含まない。あるいは、第２の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記の量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量がより低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が減少する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物が得られるからである。
【００３９】
好適かつ好ましいサルメテロール化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物に関して上記で論じた通りである。
【００４０】
本発明の第２の態様の医薬組成物中の薬物成分及び噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、並びに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。薬物成分は、少なくとも１つのサルメテロール化合物及び少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬から本質的になるか、又はそれらから完全になることができる。「から本質的になる」との用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのサルメテロール化合物及び少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬からなることを意味する。
【００４１】
一実施形態において、本発明の第２の態様の医薬組成物は、上記に列挙した２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの成分からなることを意味する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明の第２の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤及び界面活性剤成分の一方又は両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤及び界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。極性賦形剤及び界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。
【００４３】
本発明の第２の態様の特に好ましい実施形態において、薬物成分は、サルメテロール及びキシナホ酸サルメテロールから選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物と、少なくとも１つのグリコピロレートの薬学的に許容される塩、特に臭化グリコピロニウムと、を含む。好ましくは、少なくとも１つの選択されたサルメテロール化合物及び少なくとも１つの選択されたグリコピロレートの薬学的に許容される塩は、本発明の第２の態様の医薬組成物中の唯一の薬学的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）である。
【００４４】
本発明の医薬組成物はまた、コルチコステロイドを含む。喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療にこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達することができるコルチコステロイドのいずれも、本発明の医薬組成物において使用することができる。好適なコルチコステロイドには、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、及びフルチカゾン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。好ましい化合物には、フルチカゾン及びプロピオン酸フルチカゾンが含まれる。
【００４５】
したがって、本発明の第３の態様は、
（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物、特にサルメテロールの薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのコルチコステロイド、特にフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン及びベクロメタゾン、並びにその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのコルチコステロイド、特にフルチカゾン及びプロピオン酸フルチカゾンと、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液が提供される。
【００４６】
本発明の第３の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。好ましい実施形態において、本発明の第３の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する。噴射剤としてのＨＦＡ−１５２ａの使用とともに少量の水があると、化学的安定性が改善された医薬組成物が得られることが見出された。医薬組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい態様において、本発明の第３の態様の医薬組成物は水を含まない。あるいは、第３の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記の量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００４７】
好ましい実施形態において、本発明の第３の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する特に好ましい実施形態において、医薬組成物は酸素を含まない。あるいは、第３の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記の量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量がより低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が減少する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物が得られるからである。
【００４８】
好適かつ好ましいサルメテロール化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。
【００４９】
本発明の第３の態様の医薬組成物中の薬物成分及び噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、並びに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。薬物成分は、少なくとも１つのサルメテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドから本質的になるか、又はそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのサルメテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドからなることを意味する。
【００５０】
一実施形態において、本発明の第３の態様の医薬組成物は、上記に列挙した２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの成分からなることを意味する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明の第３の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤及び界面活性剤成分の一方又は両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤及び界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。極性賦形剤及び界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。
【００５２】
本発明の第３の態様の特に好ましい実施形態において、薬物成分は、サルメテロール及びキシナホ酸サルメテロールから選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物と、プロピオン酸フルチカゾンと、を含む。好ましくは、少なくとも１つの選択されたサルメテロール化合物及びプロピオン酸フルチカゾンは、本発明の第３の態様の医薬組成物中の唯一の薬学的活性物質である。
【００５３】
本発明の医薬組成物はまた、長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）及びコルチコステロイドを含み得る。喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療にこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達することができる長時間作用性ムスカリン拮抗薬及びコルチコステロイドのいずれも、本発明の医薬組成物において使用することができる。好適かつ好ましい長時間作用性ムスカリン拮抗薬は、本発明の第２の態様について上記で論じた通りである。好適かつ好ましいコルチコステロイドは、本発明の第３の態様について上記で論じた通りである。
【００５４】
したがって、本発明の第４の態様は、
（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物、特にサルメテロールの薬学的に許容される塩をと、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、特にグリコピロレートの薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのコルチコステロイド、特にフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン及びベクロメタゾン、並びにその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのコルチコステロイド、特にフルチカゾン及びプロピオン酸フルチカゾンと、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物、例えば、医薬懸濁液又は医薬溶液が提供される。
【００５５】
本発明の第４の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。好ましい実施形態において、本発明の第４の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する。噴射剤としてのＨＦＡ−１５２ａの使用とともに少量の水があると、化学的安定性が改善された医薬組成物が得られることが見出された。医薬組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい態様において、本発明の第４の態様の医薬組成物は水を含まない。あるいは、第４の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記の量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００５６】
好ましい実施形態において、本発明の第４の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は酸素を含まない。あるいは、第４の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記の量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量がより低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が減少する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物が得られるからである。
【００５７】
好適かつ好ましいサルメテロール化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物に関して上記で論じた通りである。
【００５８】
本発明の第４の態様の医薬組成物中の薬物成分及び噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、並びに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。薬物成分は、少なくとも１つのサルメテロール化合物、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）、及び少なくとも１つのコルチコステロイドからから本質的になるか、又はそれらから完全になることができる。「から本質的になる」との用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのサルメテロール化合物、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）、及び少なくとも１つのコルチコステロイドからなることを意味する。
【００５９】
一実施形態において、本発明の第４の態様の医薬組成物は、上記で列挙した２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの成分からなることを意味する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明の第４の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤及び界面活性剤成分の一方又は両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤及び界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。極性賦形剤及び界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。
【００６１】
本発明の第４の態様の特に好ましい実施形態において、薬物成分は、サルメテロール及びキシナホ酸サルメテロールから選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物と、少なくとも１つのグリコピロレートの薬学的に許容される塩、特に臭化グリコピロニウムと、プロピオン酸フルチカゾンと、を含む。好ましくは、少なくとも１つの選択されたサルメテロール化合物、少なくとも１つのグリコピロレートの薬学的に許容される塩、及びプロピオン酸フルチカゾンは、本発明の第４の態様の医薬組成物中の唯一の薬学的活性物質である。
【００６２】
キシナホ酸サルメテロールなどのサルメテロール化合物と、噴射剤と、を含む医薬組成物における１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤の使用は、噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−２２７ｅａのいずれかを含有する製剤で示す安定性と比較して、サルメテロール化合物の安定性を予想外に改善することができることが見出された。
【００６３】
したがって、本発明の第５の態様において、噴射剤成分と、サルメテロール及びその製薬上許容される誘導から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明の第５の態様の安定化方法における医薬組成物は、懸濁液又は溶液であってもよい。
【００６５】
特に、医薬組成物が、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する場合、化学的安定性の改善をもたらすことができる。医薬組成物の含水量について言及する場合、組成物中の自由水含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は水を含まない。あるいは、本発明の第５の態様で記述した医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記で論じた量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いで組成物をそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００６６】
したがって、本発明の第５の態様の好ましい実施形態において、噴射剤成分と、サルメテロール及びその製薬上許容される誘導から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することと、医薬組成物の含水量を医薬組成物の総重量に基づいて１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、医薬組成物の調製のための成分及び条件を選択することと、を含む方法が提供される。
【００６７】
実際には、上記で述べた低い水分レベルの医薬組成物の調製には、噴射剤成分が通常は最終デバイスにおいて最大の質量であるので、好適に低い含水量の噴射剤成分を使用し、次いで医薬組成物を好適に乾燥された条件下、例えば乾燥窒素雰囲気下で調製することを伴う。乾燥条件下での医薬組成物の調製は周知であり、関与する技術は当業者に充分に理解されている。最終デバイスにおいて低い含水量を得るための他の工程には、デバイスの組立て前及び組立て中に、缶及びバルブ構成部品を、湿度制御された雰囲気中、例えば乾燥窒素又は空気中で乾燥し、貯蔵することが含まれる。医薬組成物が有意な量のエタノールを含有する場合、エタノール及び噴射剤の含水量を、例えば含水量を好適に低いレベルまで低下するように乾燥させることによって制御することが重要であり得る。好適な乾燥技術は当業者には周知であり、モレキュラーシーブ又は他の無機乾燥剤及び膜乾燥プロセスの使用を含む。
【００６８】
本発明の第５の態様の安定化方法において、好適かつ好ましいサルメテロール化合物及びその誘導体は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で記載した通りである。さらに、本発明の第５の態様の安定化方法における薬物成分及び噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、並びに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。
【００６９】
本発明の第５の態様の安定化方法における薬物成分は、サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物から本質的になるか、又はそれから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのサルメテロール化合物からなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬及び／又は少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含んでもよい。長時間作用性ムスカリン拮抗薬及び／又はコルチコステロイドを含む場合、好適かつ好ましい長時間作用性ムスカリン拮抗薬及び好適かつ好ましいコルチコステロイドは、本発明の第２及び第３の態様の医薬組成物について上記で記載した通りである。
【００７０】
一実施形態において、本発明の第５の態様の安定化方法における医薬組成物は、上記で定義した薬物成分及び噴射剤成分から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、該２つの成分からなることを意味する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明の第５の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤及び界面活性剤成分の一方又は両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤及び界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。極性賦形剤及び界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。
【００７２】
１つの好ましい安定化方法において、４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に得られた医薬組成物は、少なくとも１つのサルメテロール合物及び不純物の総重量に基づいて、０．４重量％未満、好ましくは０．３６重量％未満の少なくとも１つのサルメテロール化合物の分解に由来する不純物を生じる。
【００７３】
医薬組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイド及び／又は少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬を含む、別の好ましい安定化方法において、４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に得られた医薬組成物は、少なくとも１つのサルメテロール合物及び不純物の総重量に基づいて、０．４重量％未満、好ましくは０．３６重量％未満の少なくとも１つのサルメテロール化合物の分解に由来する不純物を生じる。
【００７４】
さらに別の好ましい安定化方法において、調製直後の医薬組成物中に最初に（ｏｒｉｇｉｎａｌｌｙ）含有される少なくとも１つのサルメテロール化合物の少なくとも９７．５重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に組成物中に存在する。
【００７５】
医薬組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイド及び／又は少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬を含む、さらに別の好ましい安定化方法において、調製直後の医薬組成物中に最初に含有される少なくとも１つのサルメテロール化合物の少なくとも９７．５重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に組成物中に存在する。
【００７６】
さらに好ましい安定化方法において、組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．５％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に保持される。
【００７７】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様の１つの好ましい医薬組成物は、４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に、０．４重量％未満、好ましくは０．３６重量％未満の少なくとも１つのサルメテロール化合物の分解に由来する総不純物を生じる。
【００７８】
上記で示した不純物の重量％は、少なくとも１つのサルメテロール化合物及び不純物の総重量に基づく。
【００７９】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のさらに好ましい医薬組成物において、調製直後の本発明の医薬組成物中に最初に含有される少なくとも１つのサルメテロール化合物の少なくとも９７．５重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に組成物中に存在する。
【００８０】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のさらに別の好ましい医薬組成物において、本発明の医薬組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．５％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に保持される。
【００８１】
上記の安定化方法における医薬組成物の貯蔵について言及する場合、特に、コーティングされていないアルミニウム容器中でのそれらの組成物の貯蔵を指す。同様に、上記の医薬組成物の貯蔵について言及する場合、特に、コーティングされていないアルミニウム容器中でのそれらの貯蔵を指す。
【００８２】
定量噴霧式吸入器を使用して送達されるように設計されたキシナホ酸サルメテロールなどのサルメテロール化合物及び噴射剤を含む医薬組成物における１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤の使用は、噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−２２７ｅａのいずれかを使用したときに観察される性能と比較して、組成物が定量噴霧式吸入器から送達されたときに、医薬組成物のエアロゾル化性能を予想外に改善できることが見出された。特に、放出量中のサルメテロール化合物の微粒子フラクション（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、典型的には、サルメテロール化合物の放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、さらに好ましくは少なくとも４５重量％を構成する。本明細書には、特に、医薬組成物がＭＤＩキャニスタに充填された直後、及び任意の長期貯蔵前に観察される放出量について言及している。
【００８３】
したがって、本発明の第６の態様において、噴射剤成分と、サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物のエアロゾル化性能を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む方法が提供される。
【００８４】
本発明の第６の態様の方法における医薬組成物は、懸濁液又は溶液であってもよい。
【００８５】
本発明の第６の態様の好ましい態様において、噴射剤成分と、サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物のエアロゾル化性能を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することと、定量噴霧式吸入器から送達されたときに、少なくとも１つのサルメテロール化合物の放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％の微粒子フラクションを生ずる医薬組成物を提供することと、を含む方法が提供される。
【００８６】
放出量の微粒子フラクションを増加させることは非常に有益であり、その理由は、微薬物粒子は、肺の深い細気管支経路及び肺胞経路に浸透して、喘息発作又はＣＯＰＤの作用の軽減を最大化することができるからである。
【００８７】
微粒子フラクションは、当該技術分野において広く認識された用語である。微粒子フラクションは、有効な肺胞薬物送達のために最も望ましい粒径範囲であると一般に受け入れられている５μｍ未満の直径を有する放出されるエアロゾル粒子の質量分率の尺度である。
【００８８】
本発明の第６の態様の方法において、好適かつ好ましいサルメテロール化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で記載した通りである。さらに、本発明の第６の態様の医薬組成物中の薬物成分及び噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、並びに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。
【００８９】
本発明の第６の態様の方法における薬物成分は、サルメテロール及び／又はキシナホ酸サルメテロールなどの少なくとも１つのサルメテロール化合物から本質的になるか、又はそれから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのサルメテロール化合物からなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬及び／又は少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含んでもよい。長時間作用性ムスカリン拮抗薬及び／又はコルチコステロイドを含む場合、好適かつ好ましい長時間作用性ムスカリン拮抗薬及び好適かつ好ましいコルチコステロイドは、本発明の第２及び第３の態様の医薬組成物について上記に記載した通りである。
【００９０】
一実施形態において、本発明の第６の態様における医薬組成物は、上記で定義した薬物成分及び噴射剤成分から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、該２つの成分からなることを意味する。
【００９１】
本発明の第６の態様の医薬組成物はまた、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤及び界面活性剤成分の一方又は両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤及び界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。極性賦形剤及び界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた通りである。
【００９２】
本発明の第６の態様の特に好ましい実施形態において、薬物成分は、キシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンを含み、医薬組成物が定量噴霧式吸入器から送達されるときの放出量中のキシナホ酸サルメテロールの微粒子フラクションは、キシナホ酸サルメテロールの放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％である。さらに、医薬組成物が定量噴霧式吸入器から送達されるときの放出量中のプロピオン酸フルチカゾンの微粒子フラクションは、プロピオン酸フルチカゾンの放出量好ましくは少なくとも３３重量％、より好ましくは少なくとも３６重量％、さらにより好ましくは少なくとも３９重量％である。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、例えば定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用した加圧エアロゾル容器からのサルメテロール化合物、並びに、含む場合にはコルチコステロイド及び長時間作用性ムスカリン拮抗薬化合物の送達に特に有用である。この用途のために、医薬組成物を加圧エアロゾル容器内を含有し、ＨＦＡ−１５２ａ噴射剤は微細なエアロゾルスプレーとして薬物を送達する働きをする。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、バルブ潤滑剤などの加圧ＭＤＩ用の薬物製剤中で従来使用される種類の１つ以上の他の添加物を含んでもよい。医薬組成物中に他の添加物を含む場合、該添加物は、通常、当該技術分野における慣例的な量で使用される。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、通常、薬剤送達デバイスに関連して使用される加圧容器又はキャニスタ中で貯蔵される。そのように貯蔵貯蔵されるとき、医薬組成物は、通常、液体である。好ましい実施形態において、加圧容器は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）での使用のために設計される。特に好ましい実施形態において、加圧容器は、コーティングされたアルミニウム缶又はコーティングされていないアルミニウム缶であり、特に後者である。
【００９６】
したがって、本発明の第７の態様は、本発明の第１、第２、第３、又は第４の態様の医薬組成物を収容する加圧容器を提供する。第８の態様において、本発明は、本発明の第１、第２、第３、又は第４の態様の医薬組成物を収容する加圧容器を有する薬剤送達デバイス、特に定量噴霧式吸入器を提供する。
【００９７】
定量噴霧式吸入器は、典型的には、分与される医薬組成物を収容する容器に固着される（ｃｒｉｍｐｅｄ）ノズル及びバルブアセンブリを備える。エラストマーガスケットを使用して、容器とノズル／バルブアセンブリとの間に密封を提供する。好ましいエラストマーガスケット材料は、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、及びシクロオレフィンコポリマーゴムであり、その理由は、これらがＨＦＡ−１５２ａと良好な適合性を示し、またＨＦＡ−１５２ａが容器から透過するのを防止又は制限する良好なバリアを提供し得るからである。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、呼吸器障害、特に喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患を患っている又は患う可能性が高い患者を治療するための医薬品において使用される。
【００９９】
したがって、本発明はまた、呼吸器障害、特に喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患を患っている又は患う可能性のある患者を治療するための方法であって、患者に治療予防有効量又は予防有効量の上記で論じた医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。医薬組成物は、好ましくは、ＭＤＩを使用して患者に送達される。
【０１００】
本発明の医薬組成物を調製し、圧力充填及び冷却充填などの当該技術分野で標準的な技術を使用して、ＭＤＩデバイスを充填することができる。例えば、医薬組成物は、少なくとも１つのサルメテロール化合物、任意選択により少なくとも１つのコルチコステロイド、及び／又は任意選択により少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、任意選択により界面活性剤成分、並びにＨＦＡ−１５２ａ含有噴射剤を必要な割合で好適な混合容器中で一緒に混合するという簡単な混合操作により調製することができる。当該技術分野で一般的であるように、混合は撹拌によって促進することができる。好都合には、ＨＦＡ−１５２ａを含有する噴射剤を液化して、混合を助長する。医薬組成物を別々の混合容器中で作製する場合、該医薬組成物を、薬剤送達デバイス、特にＭＤＩの一部として使用される加圧容器などの保存用加圧容器に移すことができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物はまた、エアロゾルキャニスタ又はバイアルなどの加圧容器の閉ざされた空間内で調製することができ、最終的にここから組成物がＭＤＩなどの薬剤送達デバイスを使用してエアロゾルスプレーとして放出される。この方法では、秤量した量の少なくとも１つのサルメテロール化合物、並びに任意選択により少なくとも１つのコルチコステロイド及び／又は少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬を蓋のない（ｏｐｅｎ）容器に入れる。次いで、バルブを容器に固着し、任意選択によりまずバルブを通して容器を排気した後、液体形態のＨＦＡ−１５２ａ含有噴射剤成分をバルブを通して圧力下で容器に入れる。界面活性剤成分は、含める場合には薬物成分と混合してもよく、あるいは単独で又は噴射剤成分との予備混合物（ｐｒｅｍｉｘ）としてのいずれかでバルブを装着した後に容器に入れることができる。次いで、混合物全体を例えば激しい撹拌又は超音波槽を使用することによって処理し、薬物を噴射剤成分中に分散させることができる。好適な容器は、プラスチック製、金属製、例えば、アルミニウム製又はガラス製であってもよい。好ましい容器は、金属製、特に、コーティングされていても又はコーティングされていなくてもよいアルミニウム製である。コーティングされていないアルミニウム容器が特に好ましい。
【０１０２】
容器には、複数回の用量を提供するのに充分な医薬組成物を充填してもよい。ＭＤＩ中で使用される加圧エアロゾルキャニスタは、典型的には、５０〜１５０回の個別用量を含有する。
【０１０３】
本発明はまた、サルメテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物、特にサルメテロールの薬学的に許容される塩を含む薬物成分を含む薬物成分と、噴射剤成分と、を含む医薬組成物の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を低減する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む方法を提供する。この方法は、全ての態様及び実施形態における本明細書に開示される全ての医薬組成物の調製に適用可能である。
【０１０４】
好ましくは、使用される噴射剤成分の少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９９重量％が、ＨＦＡ−１５２ａである。特に好ましい実施形態において、使用される噴射剤成分は完全にＨＦＡ−１５２ａである。
【０１０５】
使用される噴射剤成分は、好ましくは２５０未満、より好ましくは２００未満、さらにより好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。
【実施例】
【０１０６】
本発明をこれから以下の実施例によって例示するが、本発明は該実施例により限定されるものではない。
【０１０７】
実施例１
噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−１５２ａのいずれかを使用して、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から送達されるキシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンの併用薬物製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を調べるために、多くの実験を行った。
【０１０８】
キシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンの医薬製剤をＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−１５２ａ（Ｍｅｘｉｃｈｅｍ、ＵＫ）中で調製した。薬物を標準的なコーティングされていない１４ｍｌのアルミニウムキャニスタ（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）へ直接秤量した。次いで、キャニスタに５０μＬのバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を固着し、続いて、手動Ｐａｍａｓｏｌクリンパ（ｃｒｉｍｐｅｒ）／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、噴射剤をバルブを通してキャニスタに充填した。最後に、キャニスタを２０分間超音波処理して、薬物の懸濁液中の分散を助長した。キシナホ酸サルメテロールの名目量（ｎｏｍｉｎａｌ  ｄｏｓｅ）は２５μｇであり、プロピオン酸フルチカゾンの名目量は１２５μｇであった。
【０１０９】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、エアロゾル化研究後に薬物含有量を決定した（以下を参照のこと）。粒径２．７μｍの１００ｍｍ×４．６ｍｍ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラムを分析に使用した。カラムを、２３５及び２５２ｎｍの波長で操作されるＵＶ検出器に連結した。周囲温度でオートサンプラーを操作し、分析のために１００μｌの試料をカラムに注入した。クロマトグラフィー条件を以下の表１に示す。
【表１】
2019529427.tif 000002
【０１１０】
製剤のインビトロのエアロゾル化性能を、真空ポンプ（ＧＥ  Ｍｏｔｏｒｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）に接続したＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ  ＵＫ）を使用して研究した。試験前にＮＧＩシステムのカップをヘキサン中の１％ｖ／ｖシリコーン油でコーティングし、粒子の反発をなくした。各実験について、バルブを３回作動させて、薬局方ガイドラインに従い、３０Ｌ．分−１でＮＧＩに放出した。エアロゾル化後にＮＧＩ装置を取り除き、アクチュエータ及びＮＧＩの各部を体積が既知であるＨＰＬＣ移動相に洗い流した。ＮＧＩの各部に沈着した薬物の質量を、上記の方法を用いてＨＰＬＣによって決定した。このプロトコルを各キャニスタについて３回繰り返し、続いて、微粒子量（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｏｓｅ）（ＦＰＤ）及び放出量の微粒子フラクション（ＦＰＦＥＤ）を決定した。結果を以下の表２及び３に示す。
【表２】
2019529427.tif 000003
【表３】
2019529427.tif 000004
【０１１１】
上記の表２及び３に示されたデータから、ＨＦＡ−１５２ａをキシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンの両方の噴射剤として使用した場合、エアロゾル化した際の放出量の微粒子フラクションが有意に良好であることが明らかである。
【０１１２】
実施例２
ＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＡ−１５２ａ中のキシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンの安定性を、ゼロ時（Ｔ＝０）と、コーティングされていないアルミニウム缶中、バルブを下げた状態で（ｖａｌｖｅ  ｄｏｗｎ）、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）並びに２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）で１ヶ月間（Ｔ＝１Ｍ）、３ヶ月間（Ｔ＝３Ｍ）および６ヶ月間（Ｔ＝６Ｍ）貯蔵した後とで調べた。
【０１１３】
薬物製剤を実施例１に記載のように調製し、安定性研究後にＨＰＬＣを用いて分析した。粒径２．７μｍの１００ｍｍｘ４．６ｍｍＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラムを分析に使用した。カラムを、２１４ｎｍの波長で操作されるＵＶ検出器に連結した。周囲温度でオートサンプラーを操作し、分析のために１００μｌの試料をカラムに注入した。クロマトグラフィー条件を以下の表４に示す。
【表４】
2019529427.tif 000005
【０１１４】
移動相の組成物を以下の表５に示されるように変化させた。
【表５】
2019529427.tif 000006
【０１１５】
コーティングされていないアルミニウム缶中のＨＦＡ−１５２ａ及びＨＦＡ−２２７ｅａ中のジキシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾン薬物製剤の化学的安定性を調べた結果をそれぞれ、以下の表６及び表９に示す。
【表６】
2019529427.tif 000007
【表７】
2019529427.tif 000008
【表８】
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【表９】
2019529427.tif 000010
【０１１６】
上記表６〜９のデータから、エアロゾル化噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａではなくＨＦＡ−１５２ａを混合した場合に、キシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンの両方が優れた化学的安定性を示すことが分かる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月16日(2018.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）サルメテロール及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を、単独で、又は少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）および／またはモメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルから選択される少なくとも１つのコルチコステロイドとともに含む、薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ超の水を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ超の酸素を含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのサルメテロール化合物が、サルメテロール及びキシナホ酸サルメテロールから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのサルメテロール化合物が、微粉化形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）が、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、グリコピロレートの薬学的に許容される塩、特に臭化グリコピロニウムである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、微粉化形態である、請求項８〜１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬物成分が、少なくとも１つのコルチコステロイドを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、フルチカゾン並びにその薬学的に許容される塩及びエステルから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、フルチカゾン及びプロピオン酸フルチカゾンから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、請求項１２〜１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、さらに好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば、１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）からなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まない、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まず、Ｃ８〜１６脂肪酸又は塩、胆汁酸塩、リン脂質、及びアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
極性賦形剤をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記極性賦形剤がエタノールである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
極性賦形剤を含まない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
エタノールを含まない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
完全に前記２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）からなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物及び不純物の総重量に基づいて、０．４重量％未満、好ましくは０．３６重量％未満の前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の分解に由来する不純物を生ずる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
調製直後の前記医薬組成物中に最初に含有される前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の少なくとも９７．５重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に組成物中に存在する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．５％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に保持される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
定量噴霧式吸入器から送達されたときに、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％である、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の微粒子フラクションを生ずる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
懸濁液の形態である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物が薬物粒子の懸濁液を含み、前記薬物成分が懸濁された前記薬物粒子の表面コーティングとして存在しない、請求項２２〜２５のいずれか一項、並びに請求項２２〜２５のいずれか一項に従属する場合の請求項２６〜２９及び３１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
溶液の形態である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
有孔微細構造体を含まない、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
アミド及び／又はカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
酸安定剤を含まない、請求項１〜２９及び３１〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、密封容器。
【請求項４４】
コーティングされていないアルミニウム缶である、請求項４３に記載の密封容器。
【請求項４５】
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）と共に使用するための加圧エアロゾル容器である、請求項４３又は４４に記載の密封容器。
【請求項４６】
請求項４５に記載の密封容器を備える、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。
【請求項４７】
前記加圧エアロゾル容器に取り付けられたノズル及びバルブアセンブリと、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、及びシクロオレフィンコポリマーゴムから選択されるエラストマー材料製の、前記容器と前記ノズル／バルブアセンブリとの間に密封を提供するためのガスケットと、を備える、請求項４６に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項４８】
呼吸器障害を患っている又は患う可能性が高い患者の治療方法であって、前記患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４９】
前記呼吸器障害が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記医薬組成物が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して前記患者に送達される、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
噴射剤成分と、サルメテロール及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物の含水量を、前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、前記医薬組成物の調製のための成分及び条件を選択することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記得られた医薬組成物の酸素含有量が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満である、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１つのサルメテロール化合物が、サルメテロール及びキシナホ酸サルメテロールから選択される、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つのサルメテロール化合物が、微粉化形態である、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）をさらに含む、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、グリコピロレートの薬学的に許容される塩、特に臭化グリコピロニウムである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、微粉化形態である、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記薬物成分が、少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、請求項５１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルから選択され、好ましくはモメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルから選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、フルチカゾン及びその薬学的に許容される塩及びエステル、特にプロピオン酸フルチカゾンから選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、請求項５１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、より好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、請求項５１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは９５重量％、より好ましくは９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項５１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項５１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記薬物成分及び前記噴射剤成分からなる、請求項５１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成をさらに含む、請求項５１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まない、請求項７０又は７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まず、Ｃ８〜１６脂肪酸又は塩、胆汁酸塩、リン脂質、及びアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記医薬組成物が、極性賦形剤をさらに含む、請求項５１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記医薬組成物が、極性賦形剤を含まない、請求項５１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記医薬組成物が、エタノールを含まない、請求項５１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記医薬組成物が、完全に前記薬物成分及び前記噴射剤成分からなる、請求項５１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月間貯蔵された後に、前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物及び不純物の総重量に基づいて、０．４重量％未満、好ましくは０．３６重量％未満の前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の分解に由来する不純物を生ずる、請求項５１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
調製直後の前記医薬組成物中に、最初に含有される前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の少なくとも９７．５重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で６ヶ月貯蔵された後に組成物中に存在する、請求項５１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．５％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃及び７５％の相対湿度で３ヶ月間貯蔵された後に保持される、請求項５１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記医薬組成物が、懸濁液の形態である、請求項５１〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記組成物が薬物粒子の懸濁液を含み、前記薬物成分が懸濁された前記薬物粒子の表面コーティングとして存在しない、請求項７０〜７３のいずれか一項、並びに請求項７０〜７３のいずれか一項に従属する場合の請求項７４〜７７及び７９〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記医薬組成物が、溶液の形態である、請求項５１〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記医薬組成物が、有孔微細構造体を含まない、請求項５１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記医薬組成物が、アミド及び／又はカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項５１〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記医薬組成物が、酸安定剤を含まない、請求項５１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記医薬組成物が、クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項５１〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項５１〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
噴射剤成分と、サルメテロール及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのサルメテロール化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物のエアロゾル化性能を改善する方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
【請求項９１】
定量噴霧式吸入器から送達されたときに、前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％である前記少なくとも１つのサルメテロール化合物の微粒子フラクションを生ずる医薬組成物を提供する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記医薬組成物が、請求項１〜４２のいずれか一項に記載される組成物である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記薬物成分がキシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンを含み、前記医薬組成物が前記定量噴霧式吸入器から送達されるときの放出量中の前記キシナホ酸サルメテロールの微粒子フラクションが、前記キシナホ酸サルメテロールの放出量の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記医薬組成物が前記定量噴霧式吸入器から送達されるときの放出量中の前記プロピオン酸フルチカゾンの微粒子フラクションが、前記プロピオン酸フルチカゾンの放出量の少なくとも３３重量％、好ましくは少なくとも３６重量％、より好ましくは少なくとも３９重量％である、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、請求項９３又は９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、さらに好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項９３〜９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項９３〜９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば、１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項９７又は９８に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）からなる、請求項９３〜９９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項９３〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まない、請求項１０１又は１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まず、Ｃ８〜１６脂肪酸又はその塩、胆汁酸塩、リン脂質、及びアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
極性賦形剤をさらに含む、請求項９３〜１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
極性賦形剤を含まない、請求項９３〜１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
完全に前記２つの成分（ｉ）及び（ｉｉ）からなる、請求項９３〜９９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記キシナホ酸サルメテロール及びプロピオン酸フルチカゾンが、微粉化形態である、請求項９３〜１０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記医薬組成物が、有孔微細構造体を含まない、請求項９３〜１０９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
アミド及び／又はカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
酸安定剤を含まない、請求項９３〜１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
クロモグリク酸及びネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項９３〜１１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、請求項９３〜１１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記組成物が薬物粒子の懸濁液を含み、前記薬物成分が懸濁された前記薬物粒子の表面コーティングとして存在しない、請求項１０１〜１０４のいずれか一項、並びに請求項１０１〜１０４のいずれか一項に従属する場合の請求項１０５〜１０７及び１０９〜１１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記薬物成分を構成する化合物を、該化合物が前記医薬組成物中に存在する割合とほぼ同じ割合で送達するように適合された、請求項８〜１５及び９３〜１１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019529427.tif 000011
2019529427.tif 000012