(57)【要約】本発明は、一般的に、低減された有効な蒸気圧を有する分子ヨウ素を含有するエモリエント性の局所組成物に関する。具体的な実施態様において、本組成物は、哺乳類組織に適用した後に、貯蔵条件下で、雰囲気への分子ヨウ素の損失を低減する。【選択図】図１Ａ、Ｂ、Ｃ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
標準気圧で分子ヨウ素の蒸気圧より少なくとも３０％低い蒸気圧を有し、標準気圧で１００℃より高い沸点を有する有機キャリアー分子、および分子ヨウ素を含む、エモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２】
前記有機キャリアー分子が、プロピレングリコール、グリセロールまたはそれらの組合せである、請求項１に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項３】
分子ヨウ素の濃度が、約１０ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍである、請求項１または２に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項４】
全てのヨウ素種に対する分子ヨウ素の比率が、少なくとも約７０％である、請求項１または２に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項５】
全てのヨウ素種に対する分子ヨウ素の比率が、少なくとも約９０％である、請求項１または２に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項６】
前記組成物が、アクリル酸のホモポリマーのような合成ハイドロコロイド、例えば、ルーブリゾール・アドバンスト・マテリアルズ社（Lubrizol Advanced Materials, Inc.、オハイオ州クリーブランド）によって提供されるもの、例えば、ウルトレッツ１０（Ultrez 10）（登録商標）、ウルトレッツ２０（Ultrez 20）（登録商標）、ウルトレッツ３０（Ultrez 30）（登録商標）など、およびカーボポール（Carbopol）（登録商標）９３４、カーボポール（登録商標）９４０、カーボポール（登録商標）９８０、カーボポール（登録商標）ＳＣ−２００などのカーボポール；メチルグルコシド誘導体；アルコールエステル、例えば一価アルコールエステル、多価アルコールエステルなど；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ−ジイソステアレート、プロポキシル化ＰＥＧモノラウレート、ラウリン酸ポリグリセリル−３など、天然の親水コロイド、例えば、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアールガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸、またはゼラチンなど、ならびに半合成ハイドロコロイド、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを包含するクラスから選択されるゲル化剤をさらに包含する、請求項１または２に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項７】
２０〜１００，０００センチポイズの粘度を有する、請求項６に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項８】
前記粘度が、１５０〜２５，０００センチポイズである、請求項７に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項９】
前記粘度が、５００〜１０，０００センチポイズである、請求項７に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１０】
１種またはそれより多くの有機分子をさらに含む、請求項１に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１１】
前記有機分子が、モノメチルエーテルアセテート、アミルアルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシド、１−プロパノールおよび２−プロパノール、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、ならびにエタノールから選択される、請求項１に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１２】
単一の区画を有する容器中にパッケージ化されている、請求項１に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１３】
２つの区画を有し、両方の区画の内容物を実質的に同時に送達する容器中にパッケージ化されている、請求項１に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１４】
３つの区画を有し、３つの区画の全ての内容物が実質的に同時に送達される前に、前記区画中の内容物の２種またはそれより多くを混合することが可能な容器中にパッケージ化されている、請求項１に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、前記組成物でアプリケーターが含浸されるように一体化されたアプリケーターを含有するパッケージ中にパッケージ化されており、前記アプリケーターは、ヒト鼻の内部表面などの哺乳類組織への前記エモリエント性の組成物の容易な適用を可能にするように設計されている、請求項１に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１６】
分子ヨウ素を含有する区画とは別の区画中にパッケージ化された規定量の水性組成物をさらに含む、請求項１に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１７】
前記水性組成物が、混合された組成物の５〜９５％を構成する、請求項１５に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１８】
十分混合された組成物のｐＨを２．５〜６．０の範囲に制御するためのｐＨ制御剤をさらに含む、請求項１５に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項１９】
組成物に補助的な特徴を提供する当業者周知のポリマー、ゲル化剤および芳香剤をさらに含む、請求項１５に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２０】
前記ゲル化剤が、アクリル酸のホモポリマーのような合成ハイドロコロイド、例えば、ルーブリゾール・アドバンスト・マテリアルズ社（オハイオ州クリーブランド）によって提供されるもの、例えば、ウルトレッツ１０（登録商標）、ウルトレッツ２０（登録商標）、ウルトレッツ３０（登録商標）など、および例えば、カーボポール（登録商標）９３４、カーボポール（登録商標）９４０、カーボポール（登録商標）９８０、カーボポール（登録商標）ＳＣ−２００などのカーボポール；メチルグルコシド誘導体；アルコールエステル、例えば一価アルコールエステル、多価アルコールエステルなど；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ−ジイソステアレート、プロポキシル化ＰＥＧモノラウレート、ラウリン酸ポリグリセリル−３など；天然の親水コロイド、例えば、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアールガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸、またはゼラチンなど、ならびに半合成ハイドロコロイド、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを包含するクラスから選択される、請求項１９に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２１】
乳酸、ミリスチン酸、１−モノラウリン、ドデカン酸およびカプリル酸を包含するグループから選択される飽和脂肪酸をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２２】
皮膚への適用のために製剤化された、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２３】
前記皮膚への適用が、皮膚上である、請求項２２に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２４】
前記皮膚への適用が、クリーム、フォーム、ゲル、ローションまたは軟膏の剤形でなされる、請求項２３に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２５】
前記皮膚への適用が、手指殺菌剤の形態でなされる、請求項２３に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２６】
鼻への適用のために製剤化されている、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２７】
前記鼻への適用が、スプレーの剤形である、請求項２６に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２８】
前記スプレーの剤形が、定量吸入器の形態である、請求項２７に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項２９】
空気中に浮遊する病原体を致死させる、請求項２６に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物を投与することを含む、細菌感染を処置するための方法。
【請求項３１】
有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載のエモリエント性の抗微生物性組成物を投与することを含む、院内感染を処置または予防するための方法。
【請求項３２】
前記院内感染が、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、および大腸菌（E.coli）、クレブシェラ肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）、赤痢菌またはエルシニア属菌を含む腸内細菌科である、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる２０１６年７月２１日付けで出願された米国仮特許出願第６２／３６５，０３５号の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般的に、低減された有効な蒸気圧を有する分子ヨウ素を含有するエモリエント性の局所組成物に関する。具体的な実施態様において、本組成物は、哺乳類組織に適用した後に、貯蔵条件下で、雰囲気への分子ヨウ素の損失を低減する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質耐性は、世界的な問題である。抗生物質耐性の新しい形態は、国境をこえて、簡単に、そのうちの多くは驚くべき速度で国と国との間で蔓延する可能性がある。ＣＤＣは、米国では毎年、少なくとも２００万人が、そのような感染を処置するように設計された抗生物質の１種またはそれより多くに耐性を有する細菌による重篤な感染症にかかることを報告している。米国では毎年、これらの抗生物質耐性感染症の直接的な結果として、少なくとも２３，０００人が死亡する。さらに多くの人が、抗生物質耐性感染症の合併症である他の状態によって死亡する。
【０００４】
抗生物質耐性感染症は、すでに負担過剰な米国の健康管理制度に相当な回避可能なコストを追加する。ほとんどの場合、抗生物質耐性感染症は、長期および／または高価な処置を必要とし、入院を長引かせ、追加の診察や健康保険の使用を余儀なくさせ、抗生物質で容易に処置可能な感染症と比較してより重い能力障害や死をもたらす。米国経済に対する抗生物質耐性の全体的な経済的費用の概算は変動するが、１年当たり、直接的な健康管理費用が２００億ドルもの高さ、生産性損失による社会への追加のコストが３５０億ドルもの高さに及ぶとされてきた。
【０００５】
抗生物質の使用は、世界中で抗生物質耐性を引き起こす一つの最も重要な要因である。抗生物質は、なかでも特に、ヒトの薬で使用される最も一般的に処方される薬物である。しかしながら、ヒトに処方された全ての抗生物質の５０％もが不要であるか、または処方されたままの状態では最適な有効性を示さない。抗生物質はまた、一般的に、疾患を予防する、制御する、および処置するため、さらには食物生産動物の成長を促進するために動物用の食物中にも使用されているが、これが問題をいっそう複雑化している。
【０００６】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus、S.Aureus）は、手術部位感染の主な原因であり、黄色ブドウ球菌感染のおよそ８０％が患者自身の鼻の細菌叢によって引き起こされる。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、病院で処置される急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症（ＡＢＳＳＳＩ）の最も一般的な原因病原体である。現在のところ、ＭＲＳＡは毎年、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ合併症より多くの人を死に至らしめる。
【０００７】
分子ヨウ素は、ＭＲＳＡに対して極めて有効であり、実質的にインビトロおよびインビボで証明された広域抗菌スペクトルの抗微生物性鼻用薬剤の利点を提供することが実証された。分子ヨウ素の活性は、一般的な細菌性および抗生物質耐性種の両方に対して効果的である。分子ヨウ素は、耐性菌株を生成しない。
【０００８】
細菌、ウイルスおよび真菌などの病原体を哺乳動物から局所的に取り除くことは、衛生および医薬分野では確立された予防および治療的手順である。日々、患者の転帰を改善するための試みにおいて、局所的に病原体を排除するための多数の局所組成物、静脈内（ＩＶ）処置、デバイスおよび臨床的手順が使用されている。それにもかかわらず、鼻から伝染する黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は効果的に対処されてこなかった。
【０００９】
およそ３人に１人（３３％）が鼻の中に黄色ブドウ球菌を保持し（htpp://www.cdc.gov/mrsa/tracking）１００人に２人がＭＲＳＡを保持する。過去のいつかにＭＲＳＡキャリアーと同定された患者の研究において、９１％の鼻のサンプルがＭＲＳＡ陽性であり、これらの患者のほぼ２５％が、鼻中にＭＲＳＡを有していたが、他の体のどの部位にもＭＲＳＡを有していなかった（Antimicrob. Agents Chemother. 2007年11月、51巻、1号、13880〜3886）。鼻のコロニーからのＭＲＳＡ排除に唯一承認された処置は、活性物質が抗生物質のムピロシンであるバクトロバン（Bactroban）（商標）である。２００２年において、ムピロシン耐性の患者でみられる黄色ブドウ球菌のパーセントは、約１８％と推測される（Antimicrob. Agents Chemother. 2007年11月、51巻、1号、13880〜3886）。したがって、鼻から伝染するＭＲＳＡを排除するために抗生物質の使用を増加させることは、最適な長期戦略とはいえない。
【００１０】
ヨウ素ベースの製剤は、例えば術前のカテーテル法、焼灼、穿刺、創傷ケアまたは局所感染などの多くの臨床症状において、表皮組織の消毒に使用される。これらのヨウ素ベースの製剤は、分子ヨウ素の殺菌活性のために、完全に分子ヨウ素に依存する（Hickeyら、J Pharm Pharmacol. 1997年12月；49（12）:1195〜9）。実際に、細菌は、有効な分子ヨウ素の濃度が１ｐｐｍ未満になるように分子ヨウ素が高度に錯化している場合、１０％ポリビニルピロリドン−ヨウ素（「ＰＶＰ−Ｉ」）製剤中で長期間生存することができる（Favero MS. Infect Control. 1982年1月〜2月；3（1）:30〜2）。分子ヨウ素が加水分解を受けたら、例えばヨウ化物、次亜ヨウ素酸、ヨウ化物、三ヨウ化物、ヨウ素酸イオンなどの他のヨウ素種が形成される製剤中でその存在を確実にするには、単に水性製剤に分子ヨウ素を添加するだけでは不十分である。
【００１１】
文献で教示されたほとんど全ての局所ヨウ素組成物は、ヨードフォアをベースとするか（三ヨウ化物を界面活性剤と組み合わせて含有し、ヨウ化物および微量の分子ヨウ素と平衡状態である消毒剤の群のいずれか）または分子ヨウ素がヨウ化物と錯化している製剤である。これらの追加のヨウ素種（ヨウ化物、三ヨウ化物およびＰＶＰ−Ｉ）は、全身毒性の潜在的なリスクを増加させ、着色の一因となるが、抗微生物活性に寄与しない（これらは、分子ヨウ素を安定化させるために包含される）。ヨードフォアは、分子ヨウ素の着色と好ましくない感覚刺激的な特性を低減させるという意見は、データによって裏付けられ、公開されたデータと一致するが、これはルゴール液の場合である可能性がある。例えば、Duan Yら、J Hosp Infect. 1999年11月、43（3）.219〜29；米国特許第６，４３２，４２６号；および米国特許第６，２６１，５７７号を参照されたい。
【００１２】
多くの局所ヨウ素ベース製剤は、当業界においてＰＶＰ−Ｉの開発から提案されてきた。例えば、米国特許第９，１１４，１５６号および米国特許第６，２２８，３５４号は、ＰＶＰ−Ｉを含有するフィルム状のフィルム形成ポリマーを記載する。米国特許第７，１４７，８７３号は、分子ヨウ素とヨードフォアの両方を含有するフィルム状のフィルム形成ポリマーを教示する。米国特許第８，８０８，７２２号は、２．０重量％の最小濃度で存在するヨウ化物塩と組み合わせた滴定可能なヨウ素濃度０．１％〜２％を含有する、分子ヨウ素／ヨードフォアの組合せから形成される錯化されたヨウ素の製剤を記載する。
【００１３】
米国特許第８，８４０，９３２号は、分子ヨウ素とＰＶＰ−Ｉの両方を含有するフィルム形成性抗微生物性組成物を教示するが、その出願に記載の実施例のいずれにおいても分子ヨウ素は成分として包含されておらず、ＰＶＰ−Ｉの非存在下で分子ヨウ素に安定な環境を提供するのに役立つと予想される条件も記載されていない。
【００１４】
米国特許第５，９２２，３１４号は、エチルアルコール、カルボキシル化ポリアクリレート、架橋剤、接着促進剤、ヨウ素またはＰＶＰ−Ｉのいずれかであり得る活性抗微生物剤、プルロニックポリオール、ならびに分子ヨウ素および／またはＰＶＰ−Ｉを含む、抗微生物性フィルム形成組成物を教示する。‘３４１号特許は、「ヨウ素」の安定性の増加を教示するが、水性環境で分子ヨウ素を安定化させると予想される条件を教示しない。実際に、実施例１は、１０％ＰＶＰ−Ｉの非存在下における分子ヨウ素の安定性の欠如を実証する。具体的に言えば、この実施例の組成物Ａとして開示された製剤は分子ヨウ素のみを含有しており、この製剤は、１０％ＰＶＰ−Ｉを含有する組成物と比較してほぼ５０％のヨウ素が失われることを実証しており、利用可能なヨウ素の５０％損失は、ほぼ対照に等しい。
【００１５】
米国特許第５，３７０，８１５号および米国特許第５，２２７，１６１号には、酵素ベースの製剤中に純粋な分子ヨウ素を提供する局所抗微生物性組成物に関する有効な製剤アプローチが教示される。米国公報第２００６０２８０８０９号（取り下げ）；米国特許第５，８９７，８７２号およびＰＣＴ公報ＷＯ２０１２１７７２５１号は、副鼻腔炎を処置するための鼻腔中でのＰＶＰ−Ｉの使用を教示する。米国特許第８，３０３，９９４号および米国特許第８，６９１，２９０号は、最終濃度が２５ｐｐｍから約２５０ｐｐｍの範囲になるようにヨウ化物とヨウ素酸イオンとの反応から生成した分子ヨウ素をベースとする、鼻腔中に存在する病原体を致死させるための方法を教示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第６，４３２，４２６号
【特許文献２】米国特許第６，２６１，５７７号
【特許文献３】米国特許第９，１１４，１５６号
【特許文献４】米国特許第６，２２８，３５４号
【特許文献５】米国特許第７，１４７，８７３号
【特許文献６】米国特許第８，８０８，７２２号
【特許文献７】米国特許第８，８４０，９３２号
【特許文献８】米国特許第５，９２２，３１４号
【特許文献９】米国特許第５，３７０，８１５号
【特許文献１０】米国特許第５，２２７，１６１号
【特許文献１１】米国公報第２００６０２８０８０９号
【特許文献１２】米国特許第５，８９７，８７２号
【特許文献１３】ＰＣＴ公報ＷＯ２０１２１７７２５１号
【特許文献１４】米国特許第８，３０３，９９４号
【特許文献１５】米国特許第８，６９１，２９０号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Antimicrob. Agents Chemother. 2007年11月、51巻、1号、13880〜3886
【非特許文献２】Hickeyら、J Pharm Pharmacol. 1997年12月；49（12）:1195〜9
【非特許文献３】Favero MS. Infect Control. 1982年1月〜2月；3（1）:30〜2
【非特許文献４】Duan Yら、J Hosp Infect. 1999年11月、43（3）.219〜29
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、組織消毒を意図した分子ヨウ素を含有する組成物に関する。本明細書で教示される組成物は、侵襲的な手順の前に、罹患および／または死を引き起こすかまたはそのリスクがある病原体を排除するために、表皮および粘膜組織（例えば口腔組織、前鼻孔を含む鼻道、食道、および膣など）を準備することにおいて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】図１Ａ−１Ｃは、本発明の一実施態様に係る実施例４の結果を例示する。
【図１Ｂ】図１Ａ−１Ｃは、本発明の一実施態様に係る実施例４の結果を例示する。
【図１Ｃ】図１Ａ−１Ｃは、本発明の一実施態様に係る実施例４の結果を例示する。
【図２Ａ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｂ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｃ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｄ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｃ−２】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｄ−２】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｅ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｆ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｇ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｈ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｉ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図２Ｊ】図２Ａ−２Ｊは、本発明の一実施態様に係る実施例５の結果を例示する。
【図３Ａ】図３Ａと３Ｂは、本発明の一実施態様に係る実施例６の結果を例示する。
【図３Ｂ】図３Ａと３Ｂは、本発明の一実施態様に係る実施例６の結果を例示する。
【図４Ａ】図４Ａ−４Ｃは、本発明の一実施態様に係る実施例７の結果を例示する。
【図４Ｂ】図４Ａ−４Ｃは、本発明の一実施態様に係る実施例７の結果を例示する。
【図４Ｃ】図４Ａ−４Ｃは、本発明の一実施態様に係る実施例７の結果を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の簡潔な概要
本発明は、より具体的には、（１）標準気圧で分子ヨウ素の蒸気圧より少なくとも３０％低い蒸気圧を有し；（２）標準気圧で１００℃より高い沸点を有し；（３）分子ヨウ素を室温で少なくとも９ヶ月間安定化させる環境を提供する、エモリエント性の有機キャリアー分子をベースとする医薬的に許容される製剤を予期する。
【００２１】
ヨウ素ベースの局所抗微生物剤は、臨床の場で広く使用される。分子ヨウ素は、ヨードフォア製剤中の唯一の殺菌性物質であるが、低い蒸気圧を有し、雰囲気に晒されている水性製剤に溶解させると迅速に雰囲気中に失われる。ヨードフォアは、低レベルの未結合（遊離）の分子ヨウ素を安定化させるものであり、それによって、結合した分子ヨウ素の蓄えを分子ヨウ素と平衡状態にある三ヨウ化物の形態で維持することにより病原体を不活化でき、ここでこれらの２つの化学種の相対濃度（三ヨウ化物／分子ヨウ素）は、およそ１０，０００／１である。
【００２２】
ヨードフォアが哺乳類組織上に拡がると、その結果の適用されたヨードフォアの表面積対体積比は極めて高い。このように表面積対体積比が高ければ、いずれの遊離分子ヨウ素も極めて迅速に雰囲気に失われることになる。持続的な抗微生物バリアを提供することを謳ったフィルム形成性ヨードフォアが、開発されている。しかしながら、ヨードフォアからフィルムが形成されると、遊離分子ヨウ素は存在しなくなる。これらの例において、遊離分子ヨウ素は、（ａ）雰囲気中に失われるか、または（ｂ）分子ヨウ素は限られた溶解性しかないため固体になり、次いで雰囲気に昇華するかのいずれかである。ヨードフォアで形成されたフィルムは、抗微生物活性を提供できるようになる前に、恐らく創傷の滲出物によって再溶解される必要がある。結果として、本組成物は、必然的に、遊離分子ヨウ素の放出を阻害すると予想される非常に高濃度のヨードフォアを有すると予想される。
【００２３】
様々な実施態様において、局所ヨウ素ベース組成物であって、（ａ）典型的なヨードフォアで見出される濃度より１０〜４００倍高い濃度で遊離分子ヨウ素を送達し、（ｂ）エモリエント性であり；（ｃ）分子ヨウ素が、それに匹敵する水性組成物が雰囲気に晒されたときより少なくとも一桁長く組成物中に残るように、分子ヨウ素の有効な蒸気圧を低くする、組成物が本明細書で提供される。
【００２４】
様々な実施態様において、本出願で予期される組成物は、ヨードフォアと比較して、高濃度の遊離分子ヨウ素を哺乳類組織と長期間接触したまま維持することができる局所組成物を効果的に提供する。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明を以下でより詳細に説明する。しかしながら、本発明は、多くの様々な形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施態様に限定されると解釈されるべきではなく、むしろこれらの実施態様は、本開示が詳細で十分なものであり、当業者に本発明の範囲を十分に伝えるものになるように提供される。
【００２６】
本明細書において引用された全ての公報、特許および特許出願は、上記または下記にかかわらず、別段の指定がない限り参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。同じ用語が、参照により本明細書に組み入れられた公報、特許、または特許出願と本発明の開示の両方で定義される場合、本発明の開示における定義が、優先的な定義を表す。特定のタイプの化合物、化学的性質などのそれらの説明に関して参照された公報、特許、および特許出願について、このような化合物、化学的性質などに関連する部分は、参照により本明細書に組み入れられる文書の一部である。
【００２７】
本発明およびその好ましい実施態様をいっそう容易に理解しやすくするために、本明細書で使用される用語意味は、様々な用語の一般的な使用と以下の用語集または後続の説明で提供される他の用語の明示的な定義を考慮して、本明細書の文脈から明らかになると予想される。
【００２８】
用語集
本明細書で使用されるように、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形の指示対象を包含することに留意されたい。したがって、例えば、「ゲル化剤」への言及は、単一のゲル化剤に加えて、数種の異なるゲル化剤を指し、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤に加えて、２種またはそれより多くの異なる添加剤を包含し、他も同様である。
【００２９】
「任意選択の」または「任意選択で」は、その記載が状況が起こる場合と状況が起こらない場合を包含するように、それに続いて記載される状況が起こる場合もあるし、または起こらない場合もあることを意味する。
【００３０】
用語「医薬的に許容される」は、存在物または成分に対して述べられる場合は、特定されたレベルで、またはレベルが特定されていない場合は、当業者により許容できることが公知のレベルで、患者において有意な有害な毒物学的作用を引き起こさないことである。本出願に記載された全ての成分は、医薬的に許容される。
【００３１】
用語「分子ヨウ素」は、溶解しているか、懸濁されているか、または固体状態かにかかわらず、化学記号で表される二原子のヨウ素（ＣＡＳレジストリ番号：７５５３−５６−２）を指す。分子ヨウ素はまた、固体状態の場合、「元素ヨウ素」とも称される。
【００３２】
用語「ヨウ化物」または「ヨウ化物アニオン」は、化学記号Ｉ−で表される化学種（ＣＡＳレジストリ番号；２０４６１−５４−５）を指す。ヨウ化物アニオンの好適な対イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどが挙げられる。
【００３３】
用語「ヨウ素酸イオン」は、負電荷を有し、化学記号ＩＯ３で表されるヨウ素酸アニオンを指す。一般的に入手可能なヨウ素酸塩は、本発明のヨウ素酸イオンの好適な源として役立ち、一例としては、溶解しているかまたは固体状態であるかにかかわらず、ヨウ素酸ナトリウム（ＥＣ番号：２３１−６７２−５）、ヨウ素酸カリウム（ＥＣ番号：２３１−８３１−９）、およびヨウ素酸カルシウム（ＥＣ番号：２３２−１９１−３）が挙げられる。
【００３４】
用語「錯化されたヨウ素」または「結合したヨウ素」は、本明細書で使用される場合、分子ヨウ素と、分子ヨウ素と結合して分子ヨウ素が病原体を致死できなくする他の化学種との混合物を指す。ヨウ化物および／またはポリビニルピロリドンなどの他の化学種に分子ヨウ素を錯化することは、分子ヨウ素の安定性を増加させるのに使用される製剤戦略である。最初に広く使用された錯化されたヨウ素の例は、ルゴール液であった。
【００３５】
用語「ヨードフォア」は、本明細書で使用される場合、分子ヨウ素と、溶液中の遊離分子ヨウ素のレベルを低減させるのに役立つポリマーとの混合物を指す。ヨードフォアを形成するのに使用されるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラクタム、アクリレートおよびアクリルアミドのコポリマー、様々なポリエーテルグリコール、例えばノニルフェノールエトキシレートなど、ならびにそれらの組合せが挙げられる。ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）は、ヨードフォアであり、これは現状で、錯化されたヨウ素の最も一般的に使用される形態である。
【００３６】
用語「ポリマー」は、本明細書で使用される場合、ホモポリマーおよびコポリマーを包含し、「コポリマー」は、２種またはそれより多くのタイプの重合性単量体のあらゆる長さのポリマー（オリゴマーなど）を包含し、それゆえにターポリマー、テトラポリマーなどが挙げられ、その例としては、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはシーケンシャルコポリマーなどを挙げることができる。
【００３７】
サンプル中の「全てのヨウ素種」という用語は、形態に関わりなく、サンプル中の全てのヨウ素含有成分からの全ヨウ素を指す。
サンプル中の「全てのヨウ素種に対する分子ヨウ素の比率」という用語は、サンプル中の全てのヨウ素種からのヨウ素の濃度で割った、サンプル中の分子ヨウ素（Ｉ２）の比率を指す。
【００３８】
用語「分子ヨウ素のための有機キャリアー」は、医薬的に許容される有機分子であって、分子ヨウ素が可溶性であり、分子ヨウ素と相互作用してその構造を変化させない、すなわち分子ヨウ素の安定性を支持するものを指す。２つの最も好ましい有機キャリアーは、プロピレングリコールおよびグリセリンである。
【００３９】
用語「有機添加剤」は、本明細書で使用される場合、追加の特徴を追加するために、分子ヨウ素のための有機キャリアーと共に包含されていてもよい有機分子を指す。このような有機分子としては、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、アミルアルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル、エタノール、ジメチルスルホキシド、１−プロパノールおよび２−プロパノールが挙げられる。
【００４０】
用語「ゲル化剤」または「粘度増強剤」は、組成物の粘度を増加させるのに役立つ医薬的に許容される有機分子を指す。
用語「体温」は、処置中の哺乳類組織表面の温度を指す。例えば、正常な健康な皮膚の温度は、測定の位置や患者に応じて、３２℃〜３４℃であり、鼻の粘膜内層の温度は、３２．５℃〜３５℃である。
【００４１】
用語「再溶解後の貯蔵寿命」は、分子ヨウ素が、二相または多相の製剤中で活性化／混合された後に望ましい範囲内である時間を指す。
用語「貯蔵寿命」は、通常の貯蔵条件下で好適なパッケージ中で製品を貯蔵し、それでもなお要求される活性の少なくとも９０％を提供できる時間を指す。
【００４２】
用語「有効量」は、本明細書では、臨床上興味のある病原体を不活化するのに必要な医薬配合物中の成分の濃度を意味するものとして使用される。正確な量は、様々な要因、例えば、医薬配合物の要素および物理特性、意図される適応症、意図される患者集団などによって左右されると予想され、当業者によって本明細書で提供される情報または方法に基づき決定することができる。
【００４３】
用語「効能に必要な接触時間」は、本明細書では、組成物が、哺乳類組織と接触してから臨床的な有効性を達成するのに必要な最小の時間を意味するものとして使用される。
用語「患者」は、本発明に含有される教示の好適な実施態様の投与により処置され得る生物を指す。
【００４４】
本明細書での組成物への言及における「通常の貯蔵条件」は、５〜４０℃の温度、１０〜９０％の湿度、１気圧の圧力（ＡＴＭ）、ならびにおよそ２０％の酸素および８０％の窒素を有する環境である。
【００４５】
用語「ｐＨ制御剤」は、組成物または組成物の要素の有効なｐＨを制御する化学物質を指すものとする。好適なｐＨ制御剤としては、炭酸塩、リン酸塩および酢酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、例えば、炭酸カルシウム、酢酸カリウム、コハク酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４６】
用語「二相チャンバーのパッケージ」は、貯蔵条件下で製剤の要素を別々に保持するパッケージを指す。二相チャンバーのパッケージは、使用前に、製剤中の全ての成分を合わせる。二相チャンバーのパッケージという用語はまた、２つより多くのチャンバーを含有するパッケージも指す。
【００４７】
用語「単相」および「二相」は、使用前に混合される単一の要素または２つの要素のいずれかからなる製剤で使用するための、本出願において予期されるパッケージング構造を指す。二相という用語はまた、２つより多くの相からなる製剤も指す。
【００４８】
簡潔化する目的で、本明細書で引用される全ての特許および他の参考文献は、参照によりそれら全体が開示に組み入れられる。
ヨウ素ベースの消毒剤中の殺菌性の化学種は、分子ヨウ素である。分子ヨウ素は水性環境で不安定であるため、配合者は、ヨードフォアを使用して、分子ヨウ素または三ヨウ化物と結合する非常に高い濃度のヨウ化物／三ヨウ化物および有機分子と平衡状態で低い濃度の分子ヨウ素を提供してきた。それにより、活性物質、すなわち分子ヨウ素が、典型的には全ヨウ素種の０．１％未満の濃度で存在する製剤がもたらされる。臨界レベル未満の濃度の分子ヨウ素を含有するヨードフォアは、細菌で汚染される可能性があり、感染の伝播の原因になってきた。
【００４９】
本出願で明らかになった活性物質は、分子ヨウ素である。本出願に記載された組成物中の全てのヨウ素種に対する分子ヨウ素の比率は、全てのヨウ素種の少なくとも８０％であり、好ましくは少なくとも９０％であり、最適には１００％である。本出願において予期される製品中の分子ヨウ素の供給は、エモリエント性の有機キャリアー中の分子ヨウ素が溶解することによってなされる。液体中の純粋な分子ヨウ素を製剤化することに関連する１つの問題は、分子ヨウ素が雰囲気に失われる性質である。
【００５０】
室温で気体を形成するヨウ素の唯一の形態は、分子ヨウ素である。分子ヨウ素は、２５℃で０．３ｍｍ、３８．７℃で１ｍｍの蒸気圧を有する。標準気圧で、密封容器中、２５℃で、最大３９４ｐｐｍのヨウ素を蓄積することができる。ヨウ素の蒸気は、粘膜に対して強い刺激性を有し、上気道および下気道系に有害作用を与える。ヨウ素蒸気の吸入は、流涙、胸苦しさ、咽頭痛、肺気流抵抗の増加、換気率の減少および頭痛を引き起こす可能性がある。ヒトは、０．１ｐｐｍで平静に作業でき、０．１５〜０．２ｐｐｍで困難さを伴い、０．３ｐｐｍおよびそれより高い濃度で耐えることができない。１．６３ｐｐｍの濃度では、２分後に重度の目への刺激が観察されており、最も低い致死性の雰囲気濃度は、ラットの場合、８０ｐｐｍで１時間である。許容される曝露限界は０．１ｐｐｍ（ＮＩＯＳＨ、ＯＳＨＡ）であるが、約０．９ｐｐｍのレベルに達するまで匂いは検出されないため、匂いが検出される前に炎症が起こる可能性がある。
【００５１】
本出願に記載される２つの製剤方法は、本出願で予期される組成物に高濃度の分子ヨウ素を取り込むことを可能にする。第１の方法は、低い蒸気圧と、沸点が１００℃より高い、分子ヨウ素を含有する非水性の有機キャリアーの使用である。本出願で明らかになった有機キャリアーの疎水性環境は、水と比較して、分子ヨウ素により高い親和性を有し、これは、分子ヨウ素の有効な蒸気圧を低減させ、雰囲気への分子ヨウ素の損失を低減する。
【００５２】
分子ヨウ素の蒸気圧を低減するための第２の方法は、シクロデキストリンの使用であり、シクロデキストリンは、分子ヨウ素を中和しないが、分子ヨウ素が容易に逃げることができない封入の空洞を提供する。好ましいシクロデキストリンの使用は、本出願に記載される実施例で実証されるように、分子ヨウ素の蒸気圧を低減する。
【００５３】
本出願の好ましいエモリエント性の有機キャリアーは、（ａ）分子ヨウ素の蒸気相の３０％未満である蒸気相を有し、（ｂ）１００℃より高い温度で沸騰するものである。本出願の好ましいエモリエント性の有機キャリアーは、水の場合と同程度に多くの単位体積当たりの分子ヨウ素を少なくとも２時間可溶化することができる。これらの特徴の組合せは、水性組成物中の場合に予想される損失と比較して、表皮表面に適用されてからの分子ヨウ素の雰囲気への損失速度を実質的に低減させるのに役立つ。特定の使用に関して前記組成物からの分子ヨウ素の放出速度を増加させることが望ましい場合、本出願の好ましいエモリエント性の有機キャリアーは、適用前に、水と組み合わせてもよい。
【００５４】
本出願で明らかになった好ましい製剤は、分子ヨウ素のためのエモリエント性の有機キャリアーとして、プロピレングリコールまたはグリセリンのいずれかを使用する。補助的な製品特徴を提供するために、本出願において予期される組成物中に、追加の有機キャリアーが包含されていてもよい。本出願により予期される組成物中に包含されることができる追加の有機キャリアーとしては、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、アミルアルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシド、１−プロパノールおよび２−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロパノール、エタノールなどが挙げられる。
【００５５】
本発明では、様々なパッケージング構造が予期される。１つの構造において、製品は、単一の区画内に含有される。別の構造において、製品は、２つの別々の区画に含有され、これらは目的の哺乳類組織に適用する前に混合される。さらに別の構造において、製品は、３つの異なる区画または材料に含有され、これらは、目的の組織に適用する前に、互いに混合させるかまたは接触させる。多くの賦形剤は、活性物質が失われるにつれて商業的な流通機構に製品を置くのに十分な安定性を達成できなくなるほど分子ヨウ素の安定性を低減させることから、これらの様々なパッケージング構造は、製剤中に包含させることができる異なる賦形剤の数を増加させる。
【００５６】
多区画のパッケージは、本出願に記載された局所組成物適用の直前に、水相を有機キャリアー相と混合することを可能にする。このような水相に、望ましい製剤の特徴を付与するために、水溶性ポリマー、ゲル化剤、芳香剤およびｐＨ制御剤が取り込まれていてもよい。
【００５７】
本発明の追加の要素としては、当業者周知の粘度強化剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー（ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンのコポリマー）、ウルトレッツ（Ultrez）３０のような架橋アクリル酸のホモポリマー、カルボキシメチルセルロースまたはグアールガムなどが挙げられる。本明細書に記載される組成物の特定の実施態様にとって好ましい粘度は、１００，０００センチポイズ（ｃｐｓ）以下、より好ましくは５０，０００ｃｐｓ以下、さらにより好ましくは１０，００ｃｐｓ以下、最も好ましくは５００ｃｐｓ以下である。
【００５８】
本発明の追加の要素としては、長期にわたり残る殺菌性活性を付与する不飽和脂肪酸が挙げられる。このような物質の代表例としては、乳酸、ミリスチン酸、１−モノラウリン、ドデカン酸（dodeconic）およびカプリル酸が挙げられる。乳酸（latic acid）およびカプリル酸は、プロピレングリコール中に直接取り込むことができ、他の不飽和脂肪酸は、使用前にプロピレングリコールまたはグリセリンと合わせた水相に取り込む必要がある。
【００５９】
本発明の好ましい組成物は、鼻、前鼻孔、および膣円蓋などの湿った環境中でも独立的であり、１０％ポビドン−ヨード液（パーデュー・フレデリック（Purdue Frederick）、コネチカット州ノーウォーク）などの典型的な殺菌剤より長い期間にわたりこれらの組織のいずれかの上に残る。「独立的な」組成物は、前鼻孔などの哺乳類組織上に載せたとき一定量の残留した分子ヨウ素を含む組成物であり、すなわち、０．２５ミリリットル（ｍＬ）を綿棒で滴下し、分布が均等になるように鼻孔を穏やかに３０秒マッサージして、存在する微生物の大部分を致死させた後でも（この致死は数分で起こる）、それらがまだ存在する組成物（患者が排出させたりまたは計画的もしくは不注意で製品を拭い去ったりしない限り）である。本明細書に記載される具体的な実施態様において、好ましい独立の組成物は、前鼻孔中に５０分、より好ましくは滴下後少なくとも６０分存在したままである。
【００６０】
文献は、殺菌活性を強化するためにフィルムを形成するヨードフォア組成物を多数記載している。フィルムベースのヨードフォアに固有の製剤アプローチは、極めて低い濃度の分子ヨウ素を送達し、これを皮膚表面上で乾燥させ、前記フィルムが湿った環境と相互作用すると、恐らく一部の分子ヨウ素を放出する能力を有すると予想される、複雑なヨードフォア組成物を提供することである。分子ヨウ素は皮膚に吸収され、皮膚から少なくとも２４時間ガス放出されることが実証された。加えて、吸収およびガス放出された分子ヨウ素の濃度は、皮膚に適用された分子の濃度に正比例する。本出願で考慮される特定の局所適用は、フィルム形成性局所ヨードフォア調製物で採用されるアプローチとは対照的に、皮膚に分子ヨウ素を含浸させることによって皮膚を活性な殺菌バリアに変換すると考えられる。
【００６１】
適用されたら分子ヨウ素を効能に必要な時間にわたり製剤中に存在させ、次いでヨウ化物を形成することによって分子ヨウ素の消散を誘導する添加剤が同定されている。
皮膚、創傷、または粘膜組織で使用するための本発明の殺菌組成物の特に重要な特性は、迅速に、組織、特に皮膚上の細菌量を低減させる（例えば、天然の皮膚細菌叢を致死させる）能力である。本明細書に記載される発明の具体的な実施態様において、本組成物は、正常な皮膚細菌叢を、少なくとも１ｌｏｇ（１０倍）、より好ましくは少なくとも１．５ｌｏｇ、最も好ましくは少なくとも２ｌｏｇ低減させることが可能である。
【００６２】
本発明は、長期間にわたり組織と接触し続けることができる高濃度の実質的に純粋な分子ヨウ素を含有するエモリエント性の組成物を提供することによって従来技術の限界を克服する。
【００６３】
以下の実施例は、本出願の教示の例示であり、どのような形でも本発明への限定を意味しない。
【実施例】
【００６４】
実施例１
ヨウ素結晶（アルファ・エイサー（Alfa Aesar）；マサチューセッツ州ワードヒル；カタログ番号１４２４８；ロット１０４Ｚ００３）を、ネジ蓋付きバイアル中の約５０ｍＬのプロピレングリコールに添加して、ｗ／ｖ（ヨウ素／有機キャリアー）で１ｍｇ／ｍＬの比率を達成した。
【００６５】
第２のネジ蓋付きバイアルを使用して、同等のグリセリン中の分子ヨウ素溶液を形成した。ボトルに撹拌子を入れ、テフロン（Teflon）張りのネジ式の上蓋を使用してボトルを密封した。２つのボトルを室温で１４日間撹拌した。２つの飽和溶液からのアリコートを、それらそれぞれの有機キャリアーで、２９０ｎｍで約１．０の光学密度を生じる濃度に希釈した。
【００６６】
希釈された分子ヨード液それぞれの３．０ｍＬのアリコートを定期的に引き出し、使い捨てのプラスチックキュベット（ブランド（Brand）７５９１  ７０）中に入れた。キュベットをＬＤＰＥ蓋できつくキャップし、テフロン（ＰＴＦＥ）テープで覆い、雰囲気への分子ヨウ素の損失を防いだ。各サンプルでＵＶ−ＶＩＳスキャンを収集し、２９０ｎｍおよび３６０ｎｍでの吸光度を使用して、分子ヨウ素の安定性を時間の関数としてモニターした。サンプルを周囲条件で貯蔵した。
【００６７】
４ヶ月の時間枠にわたり２０タイムポイントをとり、吸光度値を平均した。平均から２標準偏差より大きいまたは小さい値を捨て、平均を再計算した。測定された初期値から１０％の損失があった場合、サンプルを不安定とみなした。
【００６８】
データから、分子ヨウ素は両方の有機キャリアー中で安定であったことが実証された。一例として、１２０日後、分子ヨウ素の損失は、プロピレングリコール中で６％未満、グリセリン中で５％未満であった。プロピレングリコールで得られた全てのデータポイントの標準偏差は、初期の光学密度の２％未満に等しく、それと同等のグリセリンにおける測定値は１．７％未満であった。
【００６９】
実施例２
異なる有機溶媒中のヨウ素の安定性を、本明細書に記載される手順を使用して試験した。具体的には、ヨウ素結晶（アルファ・エイサー１４２４８、ロット１０４Ｚ００３）を、以下の溶媒；ＵＳＰグリセリン（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、ミズーリ州セントルイス；カタログ番号Ｇ２２８９）、プロピレングリコール（シグマ−アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス；カタログ番号Ｄ１４３５）およびエタノール（シグマ−アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス；カタログ番号７９２７９９−２４Ｘ１ＰＴ）に１ｍｇ／ｍＬ濃度まで添加した。
【００７０】
ボトル中に撹拌子を入れ、ボトルをキャップした。サンプルを室温で７〜１４日間撹拌した。得られた飽和溶液をろ過せずそのままにした。飽和溶液からのアリコートを、分光光度計において２９０ｎｍおよび３６０ｎｍ波長で約１．０のＯＤピークの高さを生じる濃度になるまで、それらそれぞれの溶媒で希釈した。
【００７１】
上記の工程で決定されたヨウ素を添加したＤＭＳＯおよびエタノールの３ｍｌのアリコートを、透明なＩＳＯ認定の使い捨てプラスチックキュベット（ブランド７５９１  ７０）に入れた。キュベットをＬＤＰＥ蓋できつくキャップし、テフロン（ＰＴＦＥ）テープで覆った。
【００７２】
サンプルを、引き出しの中で、周囲条件で貯蔵した。分光光度計において、様々なタイムポイントで測定値を得た。６０日目に、エタノールサンプルは、２９０ｎｍおよび３６０ｎｍでの光学密度により測定したところ、元の分子ヨウ素の２０％より多くを失った。対照的に、グリセリン、プロピレングリコールおよびジメチルスルホキシドは、２７０日より後のタイムポイントでもまったく分子ヨウ素を失わなかった。
【００７３】
実施例３
ヨウ素を酢酸緩衝液中に溶解させて、飽和溶液を作成した。具体的には、ヨウ素結晶（アルファ・エイサー１４２４８、ロット１０４Ｚ００３）を、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液に１ｍｇ／ｍＬの濃度で添加した。ボトル中に撹拌子を入れ、ボトルをキャップした。サンプルを室温で７〜１４日間撹拌した。得られた飽和溶液をろ過せずそのままにした。
【００７４】
異なる濃度のカルボキシメチルセルロース（シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス；カテゴリー番号４１９２７３−１００６；ロット番号：ＭＫＢＴ６１６０Ｖ；ＣＡＳ番号９００４−３２−４）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Moleular recipes.com；Ｆ５０；Ｘ０００９６ＣＤ４Ｎ；カリフォルニア州マリナデルレイ）、ポロキサマー−１８８（アルファ・エイサー、マサチューセッツ州ワードヒル；カテゴリー番号：Ｊ６６０８７；ロット番号：Ｗ２４Ａ０１８；ＣＡＳ番号９００３−１１−６）、およびカーボポール・ウルトレッツ（Carbopol Ultrez）３０（ルーブリゾール（Lubrizol）、オハイオ州クリーブランド、カテゴリー番号ＣＢＰ１１１８；バッチ番号０１０１４９９３３３）を、上述したように調製された分子ヨウ素を含有する酢酸緩衝液のアリコートに添加した。最終的なサンプルは、５％ＣＭＣ、５％ＨＰＭＣ、５％ポロキサマー−１８８、および０．５％のカーボポール・ウルトレッツ３０を含有していた。得られたサンプルを、分光光度計（Spectra Max Plus 384 UV-Visスペクトロフォトメーター；モレキュラーデバイス（Molecular Devices）、カリフォルニア州サニーベール）に置き、２９０ｎｍおよびＡ３６０ｎｍでの光学密度が約１．０Ａであったことを確認した。
【００７５】
分子ヨウ素を含有する各ポリマー製剤のアリコート（３ｍｌ）を、透明なＩＳＯ認定の使い捨てプラスチックキュベット（ブランド７５９１  ７０）に入れた。キュベットをＬＤＰＥ蓋できつくキャップし、テフロン（ＰＴＦＥ）テープで覆い、サンプルを、引き出しの中で、周囲条件で貯蔵した。
【００７６】
様々なタイムポイントにおいて、光学密度の測定値を２９０ｎｍおよび３６０ｎｍで得て、各サンプル中に残った分子ヨウ素の量を測定した。分子ヨウ素の９０％より多くが、カルボキシメチルセルロースを含有するサンプル中で失われた。分子ヨウ素の３０％より多くが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するサンプル中で失われた。５％ポロキサマー−１８８を含有するサンプルは、６時間で１０％の分子ヨウ素の濃度の低減を示し、２４時間で２５％を超える低減を示した。他のポリマーとは対照的に、カーボポール・ウルトレッツ３０は、９ヶ月より長く分子ヨウ素と相溶性であった。初期に分子ヨウ素の絶対濃度が約２５％低減したが、損失は安定化したことから、このポリマーは、長期にわたり分子ヨウ素と組み合わせることができる。
【００７７】
実施例４
アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ガンマシクロデキストリン（γ−シクロデキストリン、カタログ番号Ｃ４８９２、シグマライフサイエンス（Sigma Life Sciences）、ロットＳＬＢＬ４１５６Ｖ、ＣＡＳ１７４６５−８６−０）、メチルベータシクロデキストリン、および２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
以下のシクロデキストリン：α−（カタログ番号Ｃ４６４２、シグマライフサイエンス、ロット２ＸＳＬＢＫ４６３０Ｖ、ＣＡＳ１００１６−２０−３）、β−（カタログ番号Ｃ４７６７、シグマライフサイエンス、ロットＭＫＢＶ２０８５Ｖ、ＣＡＳ７５８５−３９−９）、γ−（カタログ番号Ｃ４８９２、シグマライフサイエンス、ロットＳＬＢＬ４１５６Ｖ、ＣＡＳ１７４６５−８６−０）、メチル−β−（カタログ番号Ｃ４５５５、シグマライフサイエンス、ロットＷＸＢＣ０７４５Ｖ、ＣＡＳ１２８４４６−３６−６）、およびジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈ１０７、シグマライフサイエンス、ロットＷＸＢＣ００８３Ｖ、ＣＡＳ１２８４４６−３５−５）を、分子ヨウ素との相溶性に関して試験した。
【００７８】
これらのシクロデキストリンの溶液を、両方とも分子ヨウ素を含有する酢酸緩衝液またはプロピレングリコール中で以下のように調製した。シクロデキストリンの重さを量り、バイアルに添加した。次いで分子ヨウ素（アルファ・エイサー１４２４８、ロット１０４Ｚ００３）の飽和溶液を、（ａ）３０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）；または（ｂ）プロピレングリコールのいずれかで調製した。これらの溶液中のヨウ素の測定された濃度は、それぞれ１１２および６７２ｐｐｍであった。
【００７９】
異なるシクロデキストリンの各溶液のアリコートを、５０ｍＭの最終的なシクロデキストリン濃度になるまでバイアルに添加した。酢酸緩衝液またはプロピレングリコール中に分子ヨウ素の飽和溶液のみを含有する対照バイアルも調製した。蓋の中にしっかりと取り付けられたヨウ素感受性紙のディスク（フルカ（Fluka）番号３７２５、ロットＳＺＢＦ１３１０Ｖ）を、各バイアルのネジ式の上蓋に備え付けることによって、紙を蒸気相中にある分子ヨウ素と反応させると予想されるバイアル中の雰囲気に紙を晒した。
【００８０】
１時間、６時間および２４時間のタイムポイントで、ネジ式の上蓋の内部にある試験紙の色を検査し、撮影した。図１Ａ〜１Ｃに、これらの結果を示す。
１時間で、酢酸緩衝液中の分子ヨウ素の対照サンプルがかなり色付いた。６時間で、同じ対照サンプルがほぼ１００％黒色になった。２４時間で観察された唯一の変化は紙の変色であったが、これは恐らくネジ蓋付きバイアルのネジ山で部分的に保護されたためである。
【００８１】
１時間では、酢酸緩衝液中で調製されたシクロデキストリンサンプルのいずれにおいても色はほとんど生じなかった。６時間では、ベータおよびガンマシクロデキストリンのサンプル中で、分子ヨウ素の蒸気が明らかに検出された。２４時間では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンサンプル中で分子ヨウ素の蒸気が明らかに検出され、ベータおよびガンマシクロデキストリンのサンプル中の試験紙は濃く染色された。
【００８２】
１時間および６時間では、プロピレングリコール中で調製されたシクロデキストリンサンプルにおいて色はほとんど生じなかった。２４時間では、プロピレングリコール中で調製されたシクロデキストリンサンプルの全てにおける試験紙で、分子ヨウ素の蒸気を検出することができたが、プロピレングリコールサンプル中の色の強度は実質的に酢酸サンプル未満であった。
【００８３】
観察されたデータから、α−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、水性環境で分子ヨウ素の蒸気圧を低減させることが示される。したがってこれらの物質は、分子ヨウ素の水性組成物を安定化させるのに使用することができる。
【００８４】
この実験において、プロピレングリコールおよび分子ヨウ素の酢酸緩衝液中の分子ヨウ素を、対照として使用した。これらの２つの対照サンプルにおける試験紙の比較は、分子ヨウ素の蒸気圧を低減させるプロピレングリコールの能力を確立する。
【００８５】
これらの２つのサンプルからの試験紙の強度の比較から、プロピレングリコールは、分子ヨウ素の蒸気圧を少なくとも２桁の規模で低減できることが示される。
この実験では、追加のグリセロール中分子ヨウ素の対照（１，１２０ｐｐｍ）も用いられた。グリセロール中の分子ヨウ素に関する試験紙の色強度は、プロピレングリコールで観察された色強度と見た目で区別できなかった。
【００８６】
実施例５
アルファシクロデキストリン（カタログ番号Ｃ４６４２、シグマライフサイエンス、ロット２ＸＳＬＢＫ４６３０Ｖ、ＣＡＳ１００１６−２０−３）、ベータシクロデキストリン（カタログ番号Ｃ４７６７、シグマライフサイエンス、ロットＭＫＢＶ２０８５Ｖ、ＣＡＳ７５８５−３９−９）、ガンマシクロデキストリン（カタログ番号Ｃ４８９２、シグマライフサイエンス、ロットＳＬＢＬ４１５６Ｖ、ＣＡＳ１７４６５−８６−０）、メチルベータシクロデキストリン、（カタログ番号Ｃ４５５５、シグマライフサイエンス、ロットＷＸＢＣ０７４５Ｖ、ＣＡＳ１２８４４６−３６−６）および２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（カタログ番号Ｈ１０７、シグマライフサイエンス、ロットＷＸＢＣ００８３Ｖ、ＣＡＳ１２８４４６−３５−５）を、バイアルに量り入れた。
【００８７】
プロピレングリコールまたは０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）のいずれかの中の飽和分子ヨウ素のアリコートをバイアルに添加して、最終的なシクロデキストリン濃度５０ｍＭを得た。サンプルを軽くボルテックスで混合して、シクロデキストリンを溶解させた。プロピレングリコールまたは０．１Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．５のいずれかの中の飽和ヨウ素からなる対照バイアルを調製した。
【００８８】
グリセリン中の分子ヨウ素の飽和溶液も調製し、この実験に含めた。分析ヨウ化カリウムデンプン紙（フルカ番号３７２１５、ロットＳＺＢＦ１３１０Ｖ）を丸く切り、バイアル上に蓋がネジ止めされたらその場に紙が保持されるようにして、それをバイアルのネジ式の上蓋の内部に置いた。
【００８９】
図２Ａ〜２Ｊに、異なるタイムポイントで採取した、バイアル内部の雰囲気に晒した時間に対するデンプン紙の色を描写したデンプン紙の図を示す。機能上の仮説は、デンプン紙の色は、バイアル内部の雰囲気中の分子ヨウ素の濃度に対する曝露時間に比例することであった。
【００９０】
バイアル内部の雰囲気中の分子ヨウ素の濃度は、液相中の溶解した分子ヨウ素の蒸気圧に比例する。純粋な酢酸緩衝液中の分子ヨウ素の蒸気圧は、全ての他の実験条件より高いことが予測され、すなわち酢酸バイアル中のデンプン紙は、他の実験処理より迅速に色の変換が起こることが予測された。データにより、これが正しいことが実証された。
【００９１】
酢酸のみのバイアルのデンプン紙の着色は、５分もの速さで目で見て検出可能であり、４時間まで増加し続け、その時点でデンプン紙中の試薬が消費しつくされる。
注目すべきことに、４８時間におけるグリセリン対照およびプロピレングリコール対照実験バイアルのデンプン紙の着色は、２０分における酢酸対照バイアルの着色より低いかまたはそれに等しい。言い換えれば、これらの２つの溶媒中の分子ヨウ素の「有効な」相対的な蒸気圧は、水中の蒸気圧より２桁の規模で低い。
【００９２】
酢酸対照と比較してより低いシクロデキストリンバイアルの色強度によって証明されたように、シクロデキストリンは、水性環境で、すなわち酢酸緩衝液で分子ヨウ素の蒸気圧を低減するようであった。しかしながら、一部のシクロデキストリンは、分子ヨウ素の蒸気圧を低減させることにおいて、さらに有効であった。例えば、α−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、およびヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、酢酸緩衝液中の分子ヨウ素の蒸気圧において最大の低減をもたらした。意外なことに、これらの３つのシクロデキストリンのうち、α−シクロデキストリンとメチル−β−シクロデキストリンのみが、２桁またはそれより大きい規模で分子ヨウ素の蒸気圧を低減した。
【００９３】
分子ヨウ素の濃度を、これらの実験の開始時および終了時に滴定によって測定して、デンプン紙の色強度における低減が、シクロデキストリンによって誘導された分子ヨウ素のヨウ化物への還元に起因するのかどうかを決定した。γ−シクロデキストリンを除いてシクロデキストリンの全てに関して、０時間における初期に測定された分子ヨウ素の６５％を超える量が４８時間に存在した。
【００９４】
単に対照バイアルの開閉だけで酢酸対照バイアル中の分子ヨウ素の約７０％の損失を引き起こすため、これは初期の分子ヨウ素の著しく高い濃度であった。これらの観察から、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、水性環境で分子ヨウ素の蒸気圧を低減させるのに役立つ可能性があり、α−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−βシクロデキストリンが特に有効であり、メチル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−βシクロデキストリンが、最も有効であることが実証された。
【００９５】
類似のシクロデキストリンによって誘導された蒸気圧の低減は、プロピレングリコールで観察されなかったが、これは、水中の分子ヨウ素とプロピレングリコール中の分子ヨウ素とで分配係数が異なることに起因する可能性がある。分子ヨウ素を安定化することにおいてグリセリンとプロピレングリコールの両方がどれだけ有効であるかを実証するために、これらの実験の開始時および終了時における滴定によって分子ヨウ素のレベルを測定した。４８時間においてグリセリンサンプル中で検出された元の分子ヨウ素のパーセンテージは９６．６％であり、プロピレングリコールの値は、バイアルの蓋を複数回開閉したにもかかわらず、９４．５％であった。
【００９６】
実施例６
分子ヨウ素をグリセリンおよびプロピレングリコール中に溶解させ、次いで試験して、これらの有機キャリアー中に溶解させた分子ヨウ素が、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）黄色ブドウ球菌株（ＭＲＳＡ  ＴＣＨ１５１６）を不活化するのに利用可能であるかどうかを決定した。
【００９７】
生存可能なＭＲＳＡ  ＴＣＨ１５１６を洗浄し、遠沈し、再懸濁し、標準的な方法の寒天プレート（コールパーマー（Cole Palmer）、イリノイ州ヴァーノンヒルズ：アイテム番号ＥＷ−１４２０１−４４）上に２００ｕＬの細菌を画線した。プレートの蓋を取り外し、プレートを３７℃のインキュベーターに入れ、プレートの底部を上にしてプレート表面から全ての残留した水分を除去した。プレートをこの位置で１時間より長く維持して、細菌叢の表面を「乾燥」させた。
【００９８】
次いでプレートをインキュベーターから取り出し、分子ヨウ素を含む２０ｕＬのキャリアーを細菌叢に適用した。蓋を再び寒天プレート上に置き、プレートをインキュベーターに戻して、厚い細菌叢が存在するようになるまで成長させた。
【００９９】
図３Ａで示されるように、プロピレングリコールキャリアーを受けたプレートは、９５２ｐｐｍの分子ヨウ素を含む２０ｕＬのプロピレングリコールを堆積させたその中心に透明な円があった。円のサイズが２０μＬの流体体積で被覆された表面積より有意に大きかったことから、ある程度の拡散が生じたことが示される。この組成物の殺菌能力が明らかに実証された。
【０１００】
グリセリン−ヨウ素サンプルでも同等の結果が観察された。図３Ｂで例示されているように、グリセリンの場合における細菌を致死させる面積は、プロピレングリコールサンプルで観察された面積より小さかったが、グリセリンサンプルにおける分子ヨウ素の濃度（５１６ｐｐｍ）はプロピレングリコールキャリアーの場合の濃度の約半分であった。
【０１０１】
これらの実施例はいずれも、本出願で明らかになった好ましい有機キャリアー中に取り込まれた場合、分子ヨウ素は病原体を不活化する能力を有することを実証する。
実施例７
鼻の局所としての使用を意図した組成物のレオロジー特性は、重要な製剤の検討事項である。鼻腔中に抗微生物剤が一旦置かれれば、鼻腔中に存在する微生物を排除するその能力に影響を与え得るものは、その滞留時間である。結果として、本発明は、粘度強化剤を取り込んだ組成物を予期する。
【０１０２】
流体粘度は、本質的に、他の分子との衝突に起因する運動量の移動である。この方式で考えると、流体は、異なる状況に置かれた場合に異なる粘度を示すことは驚くべきことではなく、その万人に知られた一例がケチャップであり、その初期の流動に必要な見かけの粘度は、流動が進行してからの粘度より高い。
【０１０３】
粘度が測定される温度の正確な制御が可能なブルックフィールドＤＶ２Ｔ粘度計を使用して、粘度を測定した。２５℃で、プロピレングリコールに関して図４Ａで示されるようにスピンドル（ＣＰ−４０またはＣＰ−５２）速度を系統的に上昇させ、次いで下降させることによって、ブルックフィールドＤＶ２Ｔを、異なる剪断速度で測定された粘度にプログラムした。
【０１０４】
次いで、図４Ｂで示されるように、各スピンドル速度での粘度測定値をプロットした。プロピレングリコールは、粘度が概ね剪断力とは無関係であり、剪断力が増加しても減少しても同一であるため、ニュートン流体のような挙動をとる。粘度値を曲線にフィッティングし、ゼロの剪断値に外挿して、最終的な粘度の推測値を得た。
【０１０５】
２５℃および３３℃におけるプロピレングリコールの粘度を計算したところ、５９センチポイズ（ｃＰ）および９５ｃＰ（センチポイズ）であった。鼻腔の内側における代表的な熱環境として、３３℃の温度を選択した。粘度の対照として使用するために、既存の市販品（３Ｍ（商標）皮膚および鼻用殺菌剤；ポビドンヨード液５％ｗ／ｗ［０．５％の利用可能なヨウ素］ＵＳＰ）患者の手術前の皮膚製剤、カタログアイテム１９２４０１）の粘度を選択した。３Ｍ（商標）皮膚および鼻用殺菌剤製品の粘度を２５℃および３３℃で測定した。以下の表１にその結果を示す。
【０１０６】
【表１】
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【０１０７】
プロピレングリコール中にカーボポール・ウルトレッツ３０ポリマー（ルーブリゾール社、オハイオ州クリーブランド）を含有するプロピレングリコールのいくつかの組成物を、ＰＧ中のウルトレッツ３０の濃度を０．１％、０．２％、０．３％、０．４％および０．５％に増加させて調製した。
【０１０８】
１つのサンプルシリーズを分子ヨウ素なしで調製し、第２のシリーズを８００ｐｐｍの分子ヨウ素を含有させて調製した。これらのサンプルの粘度を、上述したように、速度を段階的に上昇および下降させるプログラムを使用して測定した。結果を、オストワルドモデルに、すなわち応力対剪断速度曲線にフィッティングし、コンシステンシー定数を粘度として報告した。基礎データから、ウルトレッツ３０サンプルにおいて非ニュートン粘度が実証された。結果から、ウルトレッツ３０濃度が増加するにつれて、粘度が段階的に増加したことが示された。意外なことに、図４Ｃで例示されるように、ウルトレッツ３０の粘度プロファイルは、ヨウ素が存在しても存在していなくてもサンプルごとに異なっていた。
【０１０９】
以下の表２で例示されるように、データから、カーボポール・ウルトレッツ３０は、鼻腔中に加えて他の哺乳類の表面への局所適用に好適な広範な粘度を提供する製剤を調製するのに使用できることが実証された。
【０１１０】
【表２】
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【０１１１】
実施例８
体重２５〜３０グラム（雌）または３０〜３５グラム（雄）の健康な１０〜１２週齢のＨｓｄ：ＩＣＲマウスを、５匹の動物を含有するケージに格納し、餌と水を自由に摂取できるようにしてマウスに供給した。３つの処置レジメンのうち１つに動物を任意に割り振った。単一のケージ中の全てのマウスを同じ処置レジメンに割り振った。処置レジメンは、（ａ）グリセリン（陰性対照）；（ｂ）３Ｍ（商標）皮膚および鼻用消毒剤；および（ｃ）グリセリン中の４００ｐｐｍ分子ヨウ素であった。別々の３日に実験を繰り返した。
【０１１２】
１０Ｅ８ＣＦＵ／ｍＬのＭＲＳＡ  ＴＣＨ１５１６を含有する懸濁液（１０μＬ）を各鼻孔にピペットで入れてマウスを刺激した。２４時間後、上述した３つの処置のうち１つを、それぞれのマウスの鼻孔（１０μＬ）に適用した。マウスに処置を適用してから２４時間後、マウスを安楽死させ、鼻腔を切り離した。リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中で鼻孔を力強くボルテックスで混合し（１０秒、３回）、ＰＢＳで連続希釈し、トッドヘヴィット寒天（ＴＨＡ）プレート上に３連で平板培養した。プレートを、室内雰囲気中で３７℃で１２時間インキュベートした。
【０１１３】
各処置グループにおける２５匹のマウスの全てに３連プレートの計数を行い、合計７５匹の平均値を得た。対照群中の２５匹の動物のうち、合計６匹のマウスが極めて低い定着を示した（ＣＦＵ／鼻腔＜１，５００）。対照グループにおける残りの１９匹の動物における平均ＣＦＵ／鼻腔は、１１，０５１であった。３Ｍ（商標）皮膚および鼻用消毒剤および分子ヨウ素−グリセリン処置はどちらも、鼻腔中のＭＲＳＡを有意に減少させた。３Ｍ製品での平均のＭＲＳＡの減少は、２．１５ｌｏｇであり、それと比較して分子ヨウ素では２．４０ｌｏｇであった。
【０１１４】
平均の減少は、利益を受けた個々の患者の比率の評価を取り入れていないため、本出願における患者の臨床的な成功は、二項式の統計を使用してより正確に評価される。それゆえに、処置の成功を考察するために、最小の２対数減少値基準を適用した。このより適切な基準を使用して、３Ｍ製品は、２５匹のマウスのうち９匹の失敗を示し、それと比較して、分子ヨウ素での失敗はわずか３匹であった。これは、３Ｍ製品と本明細書に記載される分子ヨウ素製品との間の統計学的に有意な差を実証する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
2019531331.tif 000011
【図２Ｃ−２】
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【図２Ｄ−２】
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【図２Ｅ】
2019531331.tif 000014
【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
2019531331.tif 000018
【図２Ｊ】
2019531331.tif 000019
【図３Ａ】
2019531331.tif 000020
【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【国際調査報告】
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