(57)【要約】  本発明は、部分的に、多様な免疫療法において使用を見出すキメラタンパク質に関する。特に、本発明は、癌などの疾患の治療のために免疫系を調節する標的療法剤を提供する。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）プログラム細胞死タンパク質１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合する認識ドメインを含む、１つの標的化部分；および
（ｂ）野生型シグナル伝達剤に比較される際に改善された安全性を与える１またはそれより多い突然変異を有する、修飾シグナル伝達剤；
を含むキメラタンパク質であって、かつ
標的化部分および修飾シグナル伝達剤が、１またはそれより多いリンカーで場合により連結される
キメラタンパク質。
【請求項２】
認識ドメインが、全長抗体、単一ドメイン抗体、組換えの重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメ重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロプロテイン、ダルピン、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ペプチド模倣分子、受容体の天然リガンド、または合成分子を含む、請求項１のキメラタンパク質。
【請求項３】
認識ドメインが、単一ドメイン抗体（ＶＨＨ）を含む、請求項１または２のキメラタンパク質。
【請求項４】
認識ドメインが、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ、またはラクダ化ＶＨＨを含む、請求項１〜３のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項５】
認識ドメインが、ＰＤ−Ｌ１を機能的に調節する、請求項１〜４のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項６】
認識ドメインが、ＰＤ−Ｌ１を結合するがＰＤ−Ｌ１を機能的に調節しない、請求項１〜４のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項７】
修飾シグナル伝達剤が、野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して減少されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異を含む、請求項１のキメラタンパク質。
【請求項８】
修飾シグナル伝達剤が、野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して実質的に減少されたまたは除去されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異を含む、請求項１のキメラタンパク質。
【請求項９】
修飾シグナル伝達剤が、（ａ）野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して実質的に減少されたまたは除去されたアフィニティを与える１またはそれより多い突然変異および（ｂ）野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して減少されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異の両方を含み；かつ受容体が、異なっている、請求項１のキメラタンパク質。
【請求項１０】
１またはそれより多い突然変異が、活性の減弱を可能にする、請求項７のキメラタンパク質。
【請求項１１】
アゴニストまたはアンタゴニスト活性が減弱される、請求項１０のキメラタンパク質。
【請求項１２】
修飾シグナル伝達剤が、その活性をアゴニスト性からアンタゴニスト性に変換する１またはそれより多い突然変異を含む、請求項１０または１１のキメラタンパク質。
【請求項１３】
突然変異が、１またはそれより多い標的化部分への付着によって回復可能である減少されたアフィニティまたは活性を与える、請求項７のキメラタンパク質。
【請求項１４】
突然変異が、１またはそれより多い標的化部分への付着によって実質的に回復可能でない実質的に減少されたまたは除去されたアフィニティまたは活性を与える、請求項８のキメラタンパク質。
【請求項１５】
修飾シグナル伝達剤が、修飾ヒトＩＦＮ−α２である、請求項１〜１４のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項１６】
修飾ヒトＩＦＮ−α２が、Ｒ１２０、Ｍ１４８、Ｒ１４９、およびＬ１５３位で１またはそれより多い突然変異を含む、請求項１５のキメラタンパク質。
【請求項１７】
修飾ヒトＩＦＮ−α２が、Ｒ１２０Ｅ、Ｒ１４９Ａ、およびＬ１５３Ａから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項１６のキメラタンパク質。
【請求項１８】
修飾ヒトＩＦＮ−α２が、Ｒ１２０Ｅ突然変異およびＲ１４９ＡまたはＬ１５３Ａ突然変異のいずれかを含む、請求項１７のキメラタンパク質。
【請求項１９】
修飾シグナル伝達剤が、修飾ヒトＴＮＦ−αである、請求項１〜１４のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項２０】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｒ３２、Ｎ３４、Ｑ６７、Ｈ７３、Ｌ７５、Ｔ７７、Ｓ８６、Ｙ８７、Ｖ９１、Ｉ９７、Ｔ１０５、Ｐ１０６、Ａ１０９、Ｐ１１３、Ｙ１１５、Ｅ１２７、Ｎ１３７、Ｄ１４３、およびＡ１４５位で１またはそれより多い突然変異を含む、請求項１９のキメラタンパク質。
【請求項２１】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｙ８７Ｑ、Ｙ８７Ｌ、Ｙ８７Ａ、およびＹ８７Ｆから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２０のキメラタンパク質。
【請求項２２】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｉ９７Ａ、１９７Ｑ、およびＩ９７Ｓから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２０のキメラタンパク質。
【請求項２３】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｙ１１５ＧおよびＹ１１５Ａから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２０のキメラタンパク質。
【請求項２４】
修飾シグナル伝達剤が、修飾ヒトＩＬ−１βである、請求項１〜１４のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項２５】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ａ１１７Ｇ／Ｐ１１８Ｇ、Ｒ１２０Ｇ、Ｒ１２０Ｘ、Ｌ１２２Ａ、Ｔ１２５Ｇ／Ｌ１２６Ｇ、Ｒ１２７Ｇ、Ｑ１３０Ｘ、Ｑ１３１Ｇ、Ｋ１３２Ａ、Ｓ１３７Ｇ／Ｑ１３８Ｙ、Ｌ１４５Ｇ、Ｈ１４６Ｘ、Ｌ１４５Ａ／Ｌ１４７Ａ、Ｑ１４８Ｘ、Ｑ１４８Ｇ／Ｑ１５０Ｇ、Ｑ１５０Ｇ／Ｄ１５１Ａ、Ｍ１５２Ｇ、Ｆ１６２Ａ、Ｆ１６２Ａ／Ｑ１６４Ｅ、Ｆ１６６Ａ、Ｑ１６４Ｅ／Ｅ１６７Ｋ、Ｎ１６９Ｇ／Ｄ１７０Ｇ、Ｉ１７２Ａ、Ｖ１７４Ａ、Ｋ２０８Ｅ、Ｋ２０９Ａ、Ｋ２０９Ｘ、Ｋ２０９Ａ／Ｋ２１０Ａ、Ｋ２１９Ｘ、Ｅ２２１Ｋ、Ｅ２２１Ｘ、Ｅ２２１Ｓ／Ｎ２２４Ａ、Ｎ２２４Ｓ／Ｋ２２５Ｓ、Ｅ２４４ＫおよびＮ２４５Ｑから選択される１またはそれより多い突然変異を含み、式中、Ｘは任意のアミノ酸である、請求項２４のキメラタンパク質。
【請求項２６】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｑ１３１ＧおよびＱ１４８Ｇから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２５のキメラタンパク質。
【請求項２７】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｑ１４８ＧおよびＫ２０８Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２５のキメラタンパク質。
【請求項２８】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＱ１３１Ｇから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２５のキメラタンパク質。
【請求項２９】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ａから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２５のキメラタンパク質。
【請求項３０】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＫ２０８Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２５のキメラタンパク質。
【請求項３１】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０Ｇ、Ｆ１６２Ａ、およびＱ１６４Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項２５のキメラタンパク質。
【請求項３２】
（ａ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）に特異的に結合する認識ドメインを含む、１つの標的化部分；および
（ｂ）野生型シグナル伝達剤に比較される際に改善された安全性を与える１またはそれより多い突然変異を有する、修飾シグナル伝達剤；
を含むキメラタンパク質であって、かつ
標的化部分および修飾シグナル伝達剤が、１またはそれより多いリンカーで場合により連結される
キメラタンパク質。
【請求項３３】
認識ドメインが、全長抗体、単一ドメイン抗体、組換えの重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメ重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロプロテイン（例えばシステインノットタンパク質、ノッティン）、ダルピン、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ペプチド模倣分子、受容体の天然リガンド、または合成分子を含む、請求項３２のキメラタンパク質。
【請求項３４】
認識ドメインが、単一ドメイン抗体（ＶＨＨ）を含む、請求項３２または３３のキメラタンパク質。
【請求項３５】
認識ドメインが、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ、またはラクダ化ＶＨＨを含む、請求項３２〜３４のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項３６】
認識ドメインが、ＰＤ−１を機能的に調節する、請求項３２〜３５のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項３７】
認識ドメインが、ＰＤ−１を結合するがＰＤ−１を機能的に調節しない、請求項３２〜３５のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項３８】
修飾シグナル伝達剤が、野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して減少されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異を含む、請求項３２のキメラタンパク質。
【請求項３９】
修飾シグナル伝達剤が、野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して実質的に減少したかまたは除去されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異を含む、請求項３２のキメラタンパク質。
【請求項４０】
修飾シグナル伝達剤が、（ａ）野生型シグナル伝達剤に比較して、受容体に対して実質的に減少されたまたは除去されたアフィニティを与える１またはそれより多い突然変異および（ｂ）野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して減少されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異の両方を含み；かつ受容体が、異なっている、請求項３２のキメラタンパク質。
【請求項４１】
１またはそれより多い突然変異が、活性の減弱を可能にする、請求項３８のキメラタンパク質。
【請求項４２】
アゴニストまたはアンタゴニスト活性が減弱される、請求項４１のキメラタンパク質。
【請求項４３】
修飾シグナル伝達剤が、その活性をアゴニスト性からアンタゴニスト性に変換する１またはそれより多い突然変異を含む、請求項４１または４２のキメラタンパク質。
【請求項４４】
突然変異が、１またはそれより多い標的化部分への付着によって回復可能である減少されたアフィニティまたは活性を与える、請求項３８のキメラタンパク質。
【請求項４５】
突然変異が、１またはそれより多い標的化部分への付着によって実質的に回復可能でない実質的に減少されたまたは除去されたアフィニティまたは活性を与える、請求項３９のキメラタンパク質。
【請求項４６】
修飾シグナル伝達剤が、修飾ヒトＩＦＮ−α２である、請求項３２〜４５のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項４７】
修飾ヒトＩＦＮ−α２が、Ｒ１２０、Ｍ１４８、Ｒ１４９、およびＬ１５３位で１またはそれより多い突然変異を含む、請求項４６のキメラタンパク質。
【請求項４８】
修飾ヒトＩＦＮ−α２が、Ｒ１２０Ｅ、Ｍ１４８Ａ、Ｒ１４９Ａ、およびＬ１５３Ａから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項４７のキメラタンパク質。
【請求項４９】
修飾ヒトＩＦＮ−α２が、Ｒ１２０Ｅ突然変異およびＲ１４９ＡまたはＬ１５３Ａ突然変異のいずれかを含む、請求項４８のキメラタンパク質。
【請求項５０】
修飾シグナル伝達剤が、修飾ヒトＴＮＦ−αである、請求項３２〜４５のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項５１】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｒ３２、Ｎ３４、Ｑ６７、Ｈ７３、Ｌ７５、Ｔ７７、Ｓ８６、Ｙ８７、Ｖ９１、Ｉ９７、Ｔ１０５、Ｐ１０６、Ａ１０９、Ｐ１１３、Ｙ１１５、Ｅ１２７、Ｎ１３７、Ｄ１４３、およびＡ１４５位で１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５０のキメラタンパク質。
【請求項５２】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｙ８７Ｑ、Ｙ８７Ｌ、Ｙ８７Ａ、およびＹ８７Ｆから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５１のキメラタンパク質。
【請求項５３】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｉ９７Ａ、１９７Ｑ、およびＩ９７Ｓから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５１のキメラタンパク質。
【請求項５４】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｙ１１５ＧおよびＹ１１５Ａから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５１のキメラタンパク質。
【請求項５５】
修飾シグナル伝達剤が、修飾ヒトＩＬ−１βである、請求項３２〜４５のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項５６】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ａ１１７Ｇ／Ｐ１１８Ｇ、Ｒ１２０Ｇ、Ｒ１２０Ｘ、Ｌ１２２Ａ、Ｔ１２５Ｇ／Ｌ１２６Ｇ、Ｒ１２７Ｇ、Ｑ１３０Ｘ、Ｑ１３１Ｇ、Ｋ１３２Ａ、Ｓ１３７Ｇ／Ｑ１３８Ｙ、Ｌ１４５Ｇ、Ｈ１４６Ｘ、Ｌ１４５Ａ／Ｌ１４７Ａ、Ｑ１４８Ｘ、Ｑ１４８Ｇ／Ｑ１５０Ｇ、Ｑ１５０Ｇ／Ｄ１５１Ａ、Ｍ１５２Ｇ、Ｆ１６２Ａ、Ｆ１６２Ａ／Ｑ１６４Ｅ、Ｆ１６６Ａ、Ｑ１６４Ｅ／Ｅ１６７Ｋ、Ｎ１６９Ｇ／Ｄ１７０Ｇ、Ｉ１７２Ａ、Ｖ１７４Ａ、Ｋ２０８Ｅ、Ｋ２０９Ａ、Ｋ２０９Ｘ、Ｋ２０９Ａ／Ｋ２１０Ａ、Ｋ２１９Ｘ、Ｅ２２１Ｋ、Ｅ２２１Ｘ、Ｅ２２１Ｓ／Ｎ２２４Ａ、Ｎ２２４Ｓ／Ｋ２２５Ｓ、Ｅ２４４ＫおよびＮ２４５Ｑから選択される１またはそれより多い突然変異を含み、式中、Ｘは任意のアミノ酸である、請求項５５のキメラタンパク質。
【請求項５７】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｑ１３１ＧおよびＱ１４８Ｇから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５６のキメラタンパク質。
【請求項５８】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｑ１４８ＧおよびＫ２０８Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５６のキメラタンパク質。
【請求項５９】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＱ１３１Ｇから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５６のキメラタンパク質。
【請求項６０】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ａから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５６のキメラタンパク質。
【請求項６１】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＫ２０８Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５６のキメラタンパク質。
【請求項６２】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０Ｇ、Ｆ１６２Ａ、およびＱ１６４Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項５６のキメラタンパク質。
【請求項６３】
（ａ）ＰＤ−１リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）に特異的に結合する認識ドメインを含む、１つの標的化部分；および
（ｂ）野生型シグナル伝達剤に比較される際に改善された安全性を与える１またはそれより多い突然変異を有する、修飾シグナル伝達剤；
を含むキメラタンパク質であって、かつ
標的化部分および修飾シグナル伝達剤が、１またはそれより多いリンカーで場合により連結される
キメラタンパク質。
【請求項６４】
認識ドメインが、全長抗体、単一ドメイン抗体、組換えの重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメ重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロプロテイン（例えばシステインノットタンパク質、ノッティン）、ダルピン、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ペプチド模倣分子、受容体の天然リガンド、または合成分子を含む、請求項６３のキメラタンパク質。
【請求項６５】
認識ドメインが、単一ドメイン抗体（ＶＨＨ）を含む、請求項６３または６４のキメラタンパク質。
【請求項６６】
認識ドメインが、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ、またはラクダ化ＶＨＨを含む、請求項６３〜６５のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項６７】
認識ドメインが、ＰＤ−Ｌ２を機能的に調節する、請求項６３〜６６のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項６８】
認識ドメインが、ＰＤ−Ｌ２を結合するがＰＤ−Ｌ２を機能的に調節しない、請求項６３〜６６のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項６９】
修飾シグナル伝達剤が、野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して減少されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異を含む、請求項６３のキメラタンパク質。
【請求項７０】
修飾シグナル伝達剤が、野生型シグナル伝達剤に比較して、受容体に対して実質的に減少されたまたは除去されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異を含む、請求項６３のキメラタンパク質。
【請求項７１】
修飾シグナル伝達剤が、（ａ）野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して実質的に減少されたまたは除去されたアフィニティを与える１またはそれより多い突然変異および（ｂ）野生型シグナル伝達剤に比較して受容体に対して減少されたアフィニティまたは活性を与える１またはそれより多い突然変異の両方を含み；かつ受容体が、異なっている、請求項６３のキメラタンパク質。
【請求項７２】
１またはそれより多い突然変異が、活性の減弱を可能にする、請求項６９のキメラタンパク質。
【請求項７３】
アゴニストまたはアンタゴニスト活性が減弱される、請求項７２のキメラタンパク質。
【請求項７４】
修飾シグナル伝達剤が、その活性をアゴニスト性からアンタゴニスト性に変換する１またはそれより多い突然変異を含む、請求項７２または７３のキメラタンパク質。
【請求項７５】
突然変異が、１またはそれより多い標的化部分への付着によって回復可能である減少されたアフィニティまたは活性を与える、請求項６９のキメラタンパク質。
【請求項７６】
突然変異が、１またはそれより多い標的化部分への付着によって実質的に回復可能でない実質的に減少されたまたは除去されたアフィニティまたは活性を与える、請求項７０のキメラタンパク質。
【請求項７７】
修飾シグナル伝達剤が、修飾ヒトＴＮＦ−αである、請求項６３〜７６のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項７８】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｒ３２、Ｎ３４、Ｑ６７、Ｈ７３、Ｌ７５、Ｔ７７、Ｓ８６、Ｙ８７、Ｖ９１、Ｉ９７、Ｔ１０５、Ｐ１０６、Ａ１０９、Ｐ１１３、Ｙ１１５、Ｅ１２７、Ｎ１３７、Ｄ１４３、およびＡ１４５位で１またはそれより多い突然変異を含む、請求項７７のキメラタンパク質。
【請求項７９】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｙ８７Ｑ、Ｙ８７Ｌ、Ｙ８７Ａ、およびＹ８７Ｆから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項７８のキメラタンパク質。
【請求項８０】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｉ９７Ａ、１９７Ｑ、およびＩ９７Ｓから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項７８のキメラタンパク質。
【請求項８１】
修飾ヒトＴＮＦ−αが、Ｙ１１５ＧおよびＹ１１５Ａから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項７８のキメラタンパク質。
【請求項８２】
修飾シグナル伝達剤が、修飾ヒトＩＬ−１βである、請求項６３〜７６のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項８３】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ａ１１７Ｇ／Ｐ１１８Ｇ、Ｒ１２０Ｇ、Ｒ１２０Ｘ、Ｌ１２２Ａ、Ｔ１２５Ｇ／Ｌ１２６Ｇ、Ｒ１２７Ｇ、Ｑ１３０Ｘ、Ｑ１３１Ｇ、Ｋ１３２Ａ、Ｓ１３７Ｇ／Ｑ１３８Ｙ、Ｌ１４５Ｇ、Ｈ１４６Ｘ、Ｌ１４５Ａ／Ｌ１４７Ａ、Ｑ１４８Ｘ、Ｑ１４８Ｇ／Ｑ１５０Ｇ、Ｑ１５０Ｇ／Ｄ１５１Ａ、Ｍ１５２Ｇ、Ｆ１６２Ａ、Ｆ１６２Ａ／Ｑ１６４Ｅ、Ｆ１６６Ａ、Ｑ１６４Ｅ／Ｅ１６７Ｋ、Ｎ１６９Ｇ／Ｄ１７０Ｇ、Ｉ１７２Ａ、Ｖ１７４Ａ、Ｋ２０８Ｅ、Ｋ２０９Ａ、Ｋ２０９Ｘ、Ｋ２０９Ａ／Ｋ２１０Ａ、Ｋ２１９Ｘ、Ｅ２２１Ｋ、Ｅ２２１Ｘ、Ｅ２２１Ｓ／Ｎ２２４Ａ、Ｎ２２４Ｓ／Ｋ２２５Ｓ、Ｅ２４４ＫおよびＮ２４５Ｑから選択される１またはそれより多い突然変異を含み、式中、Ｘは任意のアミノ酸である、請求項８２のキメラタンパク質。
【請求項８４】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｑ１３１ＧおよびＱ１４８Ｇから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項８３のキメラタンパク質。
【請求項８５】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｑ１４８ＧおよびＫ２０８Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項８３のキメラタンパク質。
【請求項８６】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＱ１３１Ｇから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項８３のキメラタンパク質。
【請求項８７】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ａから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項８３のキメラタンパク質。
【請求項８８】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０ＧおよびＫ２０８Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項８３のキメラタンパク質。
【請求項８９】
修飾ヒトＩＬ−１βが、Ｒ１２０Ｇ、Ｆ１６２Ａ、およびＱ１６４Ｅから選択される１またはそれより多い突然変異を含む、請求項８３のキメラタンパク質。
【請求項９０】
キメラタンパク質が、癌、感染、免疫障害、および自己免疫疾患：の１またはそれより多くを有する患者における使用のために適している、上記請求項のいずれか一項のキメラタンパク質。
【請求項９１】
上記請求項のいずれか一項の１またはそれより多いキメラタンパク質をコードする組換え核酸組成物。
【請求項９２】
請求項９１の核酸を含む宿主細胞。
【請求項９３】
その必要がある患者に上記請求項のいずれかのキメラタンパク質の有効量を投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項９４】
癌が、基底細胞癌、胆管癌；膀胱癌；骨癌；脳および中枢神経系の癌；乳癌；腹膜癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸および直腸癌；結合組織癌；消化器の癌；子宮内膜癌；食道癌；目の癌；頭頸部癌；胃癌（胃腸癌を含む）；神経膠芽腫；肝癌；肝腫瘍；上皮内新生物；腎臓癌または腎癌；喉頭癌；白血病；肝癌；肺癌（例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌）；黒色腫；骨髄腫；神経芽腫；口腔癌（唇、舌、口、および咽頭）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器の癌；唾液腺癌；肉腫；皮膚癌；扁平上皮癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮または子宮内膜癌；泌尿器系の癌；膣癌；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫）を含むリンパ腫；およびワルデンストレーム・マクログロブリン血症；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞白血病；慢性骨芽球性白血病；ならびに他の癌腫および肉腫；ならびに移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連する異常血管増殖、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの）、ならびにメグズ症候群の１またはそれより多くから選択される、請求項９３の方法。
【請求項９５】
その必要がある患者に上記請求項のいずれかのキメラタンパク質の有効量を投与することを含む、自己免疫疾患または障害を治療するための方法。
【請求項９６】
自己免疫疾患または障害が、クローン病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチまたは若年性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎免疫障害、例えば好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、または胸腺腫瘍／胸腺癌、移植片対宿主病、前白血病、非造血系症候群（例えばダウン、デュボヴィッツ、ゼッケル）、フェルティ症候群、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、夜間発作性ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球癆、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、マラリア、タンパク質欠乏、月経過多、全身性の１またはそれより多くから選択される、請求項９５の方法。（請求項９７）本明細書に記載されるような、癌、感染、免疫障害、および／または自己免疫疾患：の１またはそれより多くの治療における使用のための、上述の請求項のいずれかのキメラタンパク質。
【請求項９７】
本明細書に記載されるような、癌、感染、免疫障害、および／または自己免疫疾患：の１またはそれより多くを治療するための薬剤の製造のための、上記請求項のいずれかのキメラタンパク質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、そのすべての全内容が本明細書に援用される、２０１６年２月５日出願の米国仮特許出願第６２／２９１，７６９号；２０１６年５月１３日出願の第６２／３３５，８８０号；２０１６年１０月２４日出願の第６２／４１１，８０５号；２０１６年２月５日出願の第６２／２９１，７７２号；２０１６年２月５日出願の第６２／２９１，７７４号；２０１６年５月１３日出願の第６２／３３５，９６５号；２０１６年２月５日出願の第６２／２９１，７７６号；２０１６年５月１３日出願の第６２／３３５，９６８号；２０１６年５月１３日出願の第６２／３３５，９７９号；２０１６年５月１３日出願の第６２／３３６，０３０号、２０１６年６月２３日出願の第６２／３５３，６０７号；および２０１６年２月５日出願の第６２／２９１，７７９号の恩典を請求する。
【０００２】
分野
本発明は、部分的に、標的療法剤および癌などの疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００３】
電子提出されたテキストファイルの説明
本明細書と共に電子提出されたテキストファイルの内容は、その全体が本明細書に援用される：配列表のコンピュータ読み取り可能フォーマットコピー（ファイル名：ＯＲＮ−０２１ＰＣ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ；記録日：２０１７年２月１日；ファイルサイズ：２３１ＫＢ）。
【背景技術】
【０００４】
慣用的な癌療法、例えば化学療法および放射線照射とは対照的に、免疫療法は、癌細胞に対する細胞特異性の利点を提供する。特に、免疫療法は、患者自身の免疫応答を誘導すること、増進すること、または抑制することによって、癌細胞を直接標的とする。こうしたものとして、免疫に基づく療法の有効性を増進させるための方法は、臨床的に有益でありうる。しかし、例えばＹＥＲＶＯＹ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ、およびＯＰＤＩＶＯの認可をもたらした臨床試験を含む、免疫共刺激および共阻害分子を標的とする剤に対する印象的な患者の応答にもかかわらず、チェックポイント阻害療法などの免疫療法は、なお、圧倒的多数の患者では失敗している。さらになお、多くの免疫療法は、治療に関する患者の療法ウィンドウを有意に狭め、かつ患者を他の疾患に対してより感受性にする副作用によって複雑である。
【０００５】
したがって、最小限の副作用しか引き起こさずに癌に対する標的療法を提供できる改善された免疫療法剤に関する必要性がなおある。
【発明の概要】
【０００６】
いくつかの側面において、本発明は、関心対象の標的（例えば抗原、受容体）に特異的に結合する認識ドメイン（例えば、限定なしに、単一ドメイン抗体を含む、多様な抗体形式を含む、抗原認識ドメイン）を有する、１つの標的化部分を有するキメラタンパク質に関する。多様な態様において、標的化部分は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、ＰＤ−１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７−Ｈ１およびＣＤ２７４としてもまた公知である）、およびＰＤ−１リガンド２（ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣおよびＣＤ２７３としてもまた公知である）より選択されるチェックポイントタンパク質に結合する認識ドメインを有する。
【０００７】
多様な態様において、キメラタンパク質は、修飾された（例えば変異した）シグナル伝達剤（例えば、免疫調節剤）をさらに含む。多様な態様において、修飾された（例えば変異した）シグナル伝達剤は、非修飾の（例えば野生型の）シグナル伝達剤に比較した際、改善された安全性を提供する、１またはそれより多い修飾（例えば突然変異）を有する。多様な態様において、修飾シグナル伝達剤は、インターロイキン、インターフェロン、および腫瘍壊死因子の１またはそれより多くから選択される。１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ヒトインターフェロン−α２である。別の態様において、修飾シグナル伝達剤は、ヒトＴＮＦ−αである。さらなる態様において、修飾シグナル伝達剤は、ヒトＩＬ−１βである。
【０００８】
いくつかの態様において、標的化部分および修飾された（例えば変異した）シグナル伝達剤は、１またはそれより多いリンカーによって連結される。
【０００９】
多様な態様において、本発明のキメラタンパク質は、多様な疾患または障害、例えば癌、感染、免疫障害、および自己免疫疾患の治療での使用を見出し、本発明は多様な治療法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに６ｘ１０５  のＢ１６ｍＣＤ２０ｃｌ１黒色腫腫瘍細胞を皮下接種した（５０μｌ）ことを示す。ノギスで測定した際に腫瘍が±１０ｍｍ２のサイズに到達した際、１２０μｇの抗ＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ（１２０μｌ）またはヒトＩＦＮアルファ、Ｑ１２４Ｒ突然変異体への抗ＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨの融合物での病変周囲治療を開始した。曲線は、治療タイプを同定する図レジェンドにおけるものと同じ順（上部から下部へ）である（例えばＰＢＳは上部の曲線であり、抗ＰＤ−Ｌ１は中央の曲線であり、下部の曲線はヒトＩＦＮアルファ、Ｑ１２４Ｒ突然変異体への抗ＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨの融合物である）。
【図２】図２は、パネルＡ〜Ｇにおいて、図１の有効性データと対応する安全性データを示す。パネルＡにおいて、マウス重量をすべての治療タイプに関して示す。パネルＢ〜Ｇにおいて、すべてのデータは３つのセットのヒストグラムとして提示され、それらは左から右に：ＰＢＳ、抗ＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ、およびヒトＩＦＮアルファ、Ｑ１２４Ｒへの抗ＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨの融合体である。示すのは、白血球数（「ｗｂｃ」）およびリンパ球数（「ｌｙ」）（パネルＢ）、好中球数（「ｎｅ」）および単球数（「ｍо」）（パネルＣ）；赤血球数（「ｒｂｃ」）およびヘモグロビン（「ｈｂ」）（パネルＤ）；ヘマトクリット（ｈｅｍｏｃｒｉｔ）（「ｈｃｔ」）、平均血球体積（「ｍｃｖ」）、平均血球ヘモグロビン（「ｍｃｈ」）、平均血球ヘモグロビン濃度（「ｍｃｈｃ」）（パネルＥ）；脱核（ｐｉｔｔｅｄ）赤血球（「ｐｉｔ」）（パネルＦ）；および平均血小板体積（「ｍｐｖ」）（パネルＧ）である。
【図３】図３は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１プレート結合アッセイにおいて試験した際の抗ヒトＰＤ−１  ＶＨＨ、抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ、抗マウスＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨまたは無関係のＶＨＨの連続希釈の効果を示す。３つ組測定の平均±標準偏差をプロットする。１０，０００ポイントでの上部から下部の曲線は：抗マウスＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ、無関係のＶＨＨ、抗ヒトＰＤ−１  ＶＨＨ、および抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨである。
【図４】図４は、抗ＰＤ−Ｌ１／減弱化ＩＦＮキメラの連続希釈でＭＤＡ−ＭＢ−３２１細胞を刺激し、ホスホＳＴＡＴ１に関して染色した実験を示す。データを平均蛍光強度（ＭＦＩ）としてプロットする。上部の曲線は、抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ／ヒトＩＦＮ  Ｒ１４９Ａである。
【図５】図５は、ヒト樹状細胞ｐＳＴＡＴ１シグナル伝達アッセイを示す。研究したキメラは、抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ／ヒトＩＦＮ  Ｒ１４９Ａおよび抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ／ヒトＩＦＮ  Ｒ３３Ａ／Ｅ１２０Ｒであった。２つの用量の剤を研究した：１００ｎｇ／ｍｌおよび５００ｎｇ／ｍｌ。ＰＢＳは対照であり、データをｐＳＴＡＴ１＋樹状細胞の割合の倍変化として表す（データは、３つ組データセットの平均である）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、療法的に有益な突然変異を有するシグナル伝達剤、およびシグナル伝達剤を、療法作用が必要な部位（例えば腫瘍細胞）または療法作用が適切な部位（例えば免疫細胞）に標的化する標的化部分を含むキメラタンパク質を提供する。本発明は、キメラタンパク質を含む薬学的組成物および多様な疾患の治療におけるそれらの使用を提供する。本発明のキメラタンパク質および薬学的組成物の投与は、野生型シグナル伝達剤と比較して、有意に減少した副作用を達成する。
【００１２】
標的化部分
多様な態様において、本キメラタンパク質は、免疫チェックポイントタンパク質に対して向けられる１つの標的化部分を有する。多様な態様において、免疫チェックポイントタンパク質は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、ＰＤ−１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７−Ｈ１およびＣＤ２７４としても公知である）、およびＰＤ−１リガンド２（ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣおよびＣＤ２７３としても公知である）より選択される。
【００１３】
多様な態様において、本発明のキメラタンパク質の標的化部分は、特異的結合が可能なタンパク質に基づく剤、例えば抗体またはその誘導体である。１つの態様において、標的化部分は、抗体を含む。多様な態様において、抗体は、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む全長多量体タンパク質である。各重鎖は、１つの可変領域（例えばＶＨ）および少なくとも３つの定常領域（例えばＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を含み、各軽鎖は、１つの可変領域（ＶＬ）および１つの定常領域（ＣＬ）を含む。可変領域は、抗体の特異性を決定する。各可変領域は、４つの比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）が隣接する、相補性決定領域（ＣＤＲ）としても公知である、３つの超可変領域を含む。ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と称される３つのＣＤＲは、抗体結合特異性に寄与する。いくつかの態様において、抗体はキメラ抗体である。いくつかの態様において、抗体はヒト化抗体である。
【００１４】
いくつかの態様において、標的化部分は、抗体誘導体または形式を含む。いくつかの態様において、本キメラタンパク質の標的化部分は、その内容の全体が本明細書に援用される、米国特許または特許公報ＵＳ  ７，４１７，１３０、ＵＳ  ２００４／１３２０９４、ＵＳ  ５，８３１，０１２、ＵＳ  ２００４／０２３３３４、ＵＳ  ７，２５０，２９７、ＵＳ  ６，８１８，４１８、ＵＳ  ２００４／２０９２４３、ＵＳ  ７，８３８，６２９、ＵＳ  ７，１８６，５２４、ＵＳ  ６，００４，７４６、ＵＳ  ５，４７５，０９６、ＵＳ  ２００４／１４６９３８、ＵＳ  ２００４／１５７２０９、ＵＳ  ６，９９４，９８２、ＵＳ  ６，７９４，１４４、ＵＳ  ２０１０／２３９６３３、ＵＳ  ７，８０３，９０７、ＵＳ  ２０１０／１１９４４６、および／またはＵＳ  ７，１６６，６９７に記載されるような、単一ドメイン抗体、組換えの重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメ重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロプロテイン（システインノットタンパク質、ノッティン）、ＤＡＲＰｉｎ；テトラネクチン；アフィボディ；トランスボディ；アンチカリン；アドネクチン；アフィリン；マイクロボディ；ペプチドアプタマー；アルタラーゼ；プラスチック抗体；フィロマー；ストラドボディ；マキシボディ；エビボディ；フィノマー；アルマジロ反復タンパク質、クニッツドメイン、アビマー、アトリマー、プロボディ、イムノボディ、トリオマブ、トロイボディ；ペプボディ；ワクシボディ；ユニボディ；アフィマー；デュオボディ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ペプチド模倣分子、または合成分子を含む。Ｓｔｏｒｚ  ＭＡｂｓ．  ２０１１  Ｍａｙ−Ｊｕｎ；  ３（３）：  ３１０−３１７もまた参照されたい。
【００１５】
１つの態様において、標的化部分は、一本鎖ドメイン抗体、例えば、ラクダ科、サメまたは設計されたＶＨＨなどのＶＨＨ抗体を産生する生物由来のＶＨＨを含む。ＶＨＨは、天然に存在する重鎖抗体のユニークな構造的および機能的特性を含有する、抗体由来の療法タンパク質である。ＶＨＨ技術は、軽鎖を欠く、ラクダ科由来の完全に機能的な抗体に基づく。これらの重鎖抗体は、単一可変ドメイン（ＶＨＨ）および２つの定常ドメイン（ＣＨ２およびＣＨ３）を含有する。ＶＨＨは、ＮＡＮＯＢＯＤＩＥＳの商標名で市販されている。
【００１６】
多様な態様において、本発明のキメラタンパク質は、ＰＤ−１に対して向けられる１つの標的化部分を有する。ＰＤ−１は、多くの異なる腫瘍タイプに由来する腫瘍浸潤リンパ球の大部分の上で発現される。例えば、ＰＤ−１は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞上で高発現される。ＰＤ−１はまた、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、他の活性化非Ｔリンパ球上でも発現される。いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＰＤ−１に対して向けられる標的化部分および本明細書に記載するような１またはそれより多い突然変異（例えば本明細書に記載するヒトＩＦＮ−α２突然変異）を含む修飾ＩＦＮ−αを含む。いくつかの態様において、キメラタンパク質は：ＰＤ−１に対して向けられる標的化部分および本明細書に記載するような１またはそれより多い突然変異を含む修飾ＴＮＦ−αを含む。いくつかの態様において、キメラタンパク質は：ＰＤ−１に対して向けられる標的化部分および本明細書に記載するような１またはそれより多い突然変異を含む修飾ＩＬ−１βを含む。
【００１７】
多様な態様において、本発明のキメラタンパク質は、ＰＤ−１に対して向けられる標的化部分を有する。いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＰＤ−１ポリペプチドを選択的に結合する標的化部分を有する。いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＰＤ−１ポリペプチドを選択的に結合する抗体、抗体誘導体または形式、ペプチドまたはポリペプチド、あるいは融合タンパク質を含む。
【００１８】
１つの態様において、標的化部分は、抗ＰＤ−１抗体ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡとしても公知である）、またはその断片を含む。ペムブロリズマブおよび他のヒト化ＰＤ−１抗体は、その全開示が本明細書に援用される、Ｈａｍｉｄら（２０１３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９  （２）：  １３４−４４、ＵＳ  ８，３５４，５０９、およびＷＯ  ２００９／１１４３３５に開示される。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のためのペムブロリズマブまたはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦ  ＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ  ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹ  ＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ  ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ  ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ  （配列番号１）
のアミノ酸配列を含む重鎖；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳ  ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦ  ＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳ  ＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ  （配列番号２）
のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００１９】
１つの態様において、標的化部分は、抗ＰＤ−１抗体、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＯＰＤＩＶＯとしても公知である）、またはその断片を含む。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、その全開示が本明細書に援用される、ＵＳ  ８，００８，４４９およびＷＯ  ２００６／１２１１６８に開示される。例示的態様において、ニボルマブまたはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬ  ＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳ  ＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶ  ＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤ  ＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴ  ＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳ
ＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳ  ＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣ  ＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶ  ＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴ  ＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬ  ＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳ
ＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧ  ＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨ  ＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲ  ＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰ  ＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧ  ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ
ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ  ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳ  ＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷ  ＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ  ＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮ  ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴ
ＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫ  ＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧ  ＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳ  ＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ  ＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥ  ＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣ
ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩ  ＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰ  ＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ  ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹ  ＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷ  ＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶ
ＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴ  ＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ  （配列番号３）
のアミノ酸配列を含む重鎖；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ  ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ  ＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ  ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ  ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ  ＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱ  ＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶ  ＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ
ＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡ  ＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹ  ＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶ  ＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ  ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤ  ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ
ＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫ  ＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ  ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ  ＲＧＥＣ  （配列番号４）
のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００２０】
１つの態様において、標的化部分は、抗ＰＤ−１抗体ピジリズマブ（ＣＴ−０１１、ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても公知である）、またはその断片を含む。ピジリズマブおよび他のヒト化ＰＤ−Iモノクローナル抗体は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２００８／００２５９８０およびＷＯ  ２００９／１０１６１１に開示される。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号１５〜１８より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域：
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号１５（配列番号５）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号１６（配列番号６）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号１７（配列番号７）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＣＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号１８（配列番号８）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＣＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
および／またはＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号２０〜２４より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖：
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号２０（配列番号９）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＳＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＡＫＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号２１（配列番号１０）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＡＫＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号２２（配列番号１１）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＶＲＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号２３（配列番号１２）：
ＱＩＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＶＲＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号２４（配列番号１３）：
ＱＩＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＡＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＴＳＬＮＡＥＤＴＧＭＹＦＣＶＲＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
を含む。
【００２１】
１つの態様において、標的化部分は、ＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号１８を含む軽鎖およびＵＳ  ２００８／００２５９８０の配列番号２２を含む重鎖を含む。
【００２２】
１つの態様において、標的化部分は、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ−０６８０としても公知である）を含む。
【００２３】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１０／０２７８２７およびＷＯ  ２０１１／０６６３４２に開示される、ＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合タンパク質ＡＭＰ−２２４を含む。こうした態様において、標的化部分は、ＷＯ２０１０／０２７８２７の配列番号４を含む標的化ドメイン：
ＬＦＴＶＴＶＰＫＥＬＹＩＩＥＨＧＳＮＶＴＬＥＣＮＦＤＴＧＳＨＶＮＬＧＡＩＴＡＳＬＱＫＶＥＮＤＴＳＰＨＲＥＲＡＴＬＬＥＥＱＬＰＬＧＫＡＳＦＨＩＰＱＶＱＶＲＤＥＧＱＹＱＣＩＩＩＹＧＶＡＷＤＹＫＹＬＴＬＫＶＫＡＳＹＲＫＩＮＴＨＩＬＫＶＰＥＴＤＥＶＥＬＴＣＱＡＴＧＹＰＬＡＥＶＳＷＰＮＶＳＶＰＡＮＴＳＨＳＲＴＰＥＧＬＹＱＶＴＳＶＬＲＬＫＰＰＰＧＲＮＦＳＣＶＦＷＮＴＨＶＲＥＬＴＬＡＳＩＤＬＱＳＱＭＥＰＲＴＨＰＴＷＬＬＨＩＦＩＰＦＣＩＩＡＦＩＦＩＡＴＶＩＡＬＲＫＱＬＣＱＫＬＹＳＳＫＤＴＴＫ
ＲＰＶＴＴＴＫＲＥＶＮＳＡＩ（配列番号１４）
および／またはＷＯ２０１０／０２７８２７の配列番号８３を含むＢ７−ＤＣ融合タンパク質：
ＭＩＦＬＬＬＭＬＳＬＥＬＱＬＨＱＩＡＡＬＦＴＶＴＶＰＫＥＬＹＩＩＥＨＧＳＮＶＴＬＥＣＮＦＤＴＧＳＨＶＮＬＧＡＩＴＡＳＬＱＫＶＥＮＤＴＳＰＨＲＥＲＡＴＬＬＥＥＱＬＰＬＧＫＡＳＦＨＩＰＱＶＱＶＲＤＥＧＱＹＱＣＩＩＩＹＧＶＡＷＤＹＫＹＬＴＬＫＶＫＡＳＹＲＫＩＮＴＨＩＬＫＶＰＥＴＤＥＶＥＬＴＣＱＡＴＧＹＰＬＡＥＶＳＷＰＮＶＳＶＰＡＮＴＳＨＳＲＴＰＥＧＬＹＱＶＴＳＶＬＲＬＫＰＰＰＧＲＮＦＳＣＶＦＷＮＴＨＶＲＥＬＴＬＡＳＩＤＬＱＳＱＭＥＰＲＴＨＰＴＷＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５）
を含んでよい。
【００２４】
１つの態様において、標的化部分は、ＵＳ  ２０１１／０３１８３７３または８，９０７，０５３に開示されるペプチドＡＵＮＰ１２または他のペプチドのいずれかを含む。例えば、標的化部分は：
ＳＮＴＳＥＳＦＫ（ＳＮＴＳＥＳＦ）ＦＲＶＴＱＬＡＰＫＡＱＩＫＥ−ＮＨ２（配列番号１６）
【化１】
2019510478.tif 000003
の配列を有するＡＵＮＰ１２（すなわちＵＳ  ２０１１／０３１８３７３の化合物８または配列番号４９）を含んでよい。
【００２５】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／００４４７３８に開示されるような、抗ＰＤ−１抗体１Ｅ３、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１Ｅ３またはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＶ  ＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＤＹＹＭＮＷＶＫＱＳ  ＨＧＫＳＬＥＷＩＧＮ
ＩＮＰＹＮＧＧＴＴＹ  ＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬ  ＴＶＤＫＳＳＲＴＡＹ  ＭＥＩＮＳＬＴＳＥＤ  ＳＡＶＹＹＣＡＲＧＲ
ＩＹＤＧＳＬＤＹＷＧ  ＱＧＴＡＬＴＶＳＳ  （配列番号１７）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＤＩＱＭＴＱＦＰＳＳ  ＬＣＡＳＱＧＧＫＶＴ  ＶＴＣＫＡＳＱＤＩＮ  ＮＹＭＡＷＹＱＨＫＰ  ＧＫＧＰＲＬＬＩＨＹ        
ＴＳＴＬＬＳＧＩＰＳ  ＲＦＳＧＳＧＳＧＲＤ  ＹＳＦＳＩＳＮＬＥＰ  ＥＤＩＡＴＹＹＣＬＱ  ＹＤＮＬＷＴＦＧＧＧ
ＴＫＬＥＩＫ  （配列番号１８）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２６】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／００４４７３８に開示されるような、抗ＰＤ−１抗体１Ｅ８、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１Ｅ８またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥ  ＬＡＫＰＧＡＳＶＲＬ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＷＭＨＷＶＫＱＲ  ＰＧＱＧＬＥＷＩＧＨ
ＩＮＰＳＳＧＦＴＴＹ  ＮＱＮＦＫＤＫＡＴＬ  ＴＡＤＫＳＳＮＴＡＹ  ＭＱＬＳＳＬＴＹＥＤ  ＳＡＶＹＦＣＡＲＥＤ
ＹＤＶＤＹＷＧＱＧＴ  ＴＬＴＶＳＳ  （配列番号１９）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＤＩＶＭＴＱＳＱＫＦ  ＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳ  ＶＴＣＫＡＳＱＳＶＤ  ＴＮＶＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＳＰＫＡＬＩＦＳ        
ＡＳＹＲＹＳＧＶＰＤ  ＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＮＳＶＱＳ  ＥＤＬＡＥＹＦＣＱＱ  ＹＮＳＹＰＹＴＦＧＳ
ＧＴＫＬＥＩＫ  （配列番号２０）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２７】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／００４４７３８に開示されるような、抗ＰＤ−１抗体１Ｈ３、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１Ｈ３またはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬ  ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ  ＤＹＧＭＨＷＶＲＱＡ  ＰＥＫＧＬＥＷＶＡＹ
ＩＳＳＧＳＹＴＩＹＹ  ＴＤＴＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＡＫＮＴＬＦ  ＬＱＭＴＳＬＲＳＥＤ  ＴＡＭＹＹＣＡＲＲＧ
ＹＧＳＦＹＥＹＹＦＤ  ＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶ  ＳＳ  （配列番号２１）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＬ  ＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴ  ＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳ  ＹＭＹＷＹＱＱＫＰＲ  ＳＳＰＫＰＷＩＹＬＴ
ＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲ  ＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹ  ＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥ  ＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷ  ＳＳＮＰＦＴＦＧＳＧ
ＴＫＬＥＩＫ  （配列番号２２）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２８】
１つの態様において、標的化部分は、例えば、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ８，９０７，０６５およびＷＯ  ２００８／０７１４４７に開示されるようなＰＤ−１に対して向けられるＶＨＨを含む。例示的態様において、ＰＤ−１に対するＶＨＨは、ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３４７〜３５１：
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３４７（配列番号２３）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＫＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＨＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＳＧＧＩＴＹＹＥＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＤＲＡＥＳＳＷＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３４８（配列番号２４）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＡＳＩＨＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＶＩＴＷＳＧＧＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＧＤＫＨＱＳＳＷＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３４９（配列番号２５）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＳＳＩＨＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＳＧＧＩＴＹＹＡＤＳＬＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＧＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＤＲＡＱＳＳＷＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３５０（配列番号２６）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＧＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＡＭＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＬＩＳＷＳＧＧＳＴＹＹＥＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＤＲＶＤＳＮＷＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３５１（配列番号２７）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＡＦＳＳＧＴＭＧＷＦＲＲＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＰＷＳＧＧＲＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＱＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＫＥＲＳＴＧＷＤＦＡＳＷＧＱＣＴＱＶＴＶＳＳ
を含む。
【００２９】
１つの態様において、標的化部分は、その全内容が本明細書に援用されるＵＳ２０１１／０２７１３５８およびＷＯ２０１０／０３６９５９に開示されるような、抗ＰＤ−１抗体またはその断片のいずれか１つを含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための抗体または抗原結合断片は、ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号２５〜２９：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号２５（配列番号２８）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＬＫＱＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳ
Ｓ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号２６（配列番号２９）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹ３／ｄ１０ＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号２７（配列番号３０）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＨＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号２８（配列番号３１）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＨＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号２９（配列番号３２）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＨＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；および／またはＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３０〜３３：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３０（配列番号３３）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＴＬＳＰＧＱＲＬＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＦＧＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＥＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３１（配列番号３４）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＱＲＬＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＦＧＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３２（配列番号３５）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＱＲＬＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＦＧＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３３（配列番号３６）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＱＲＬＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＦＧＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００３０】
多様な態様において、本発明のキメラタンパク質は、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ，  Ｉｎｃ．）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ．）より選択されるＰＤ−１に対して向けられる抗体、またはその抗体断片を含む。
【００３１】
多様な態様において、本発明のキメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ１に対して向けられる１つの標的化部分を有する。いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを選択的に結合する１つの標的化部分を有する。いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを選択的に結合する、抗体、抗体誘導体または形式、ペプチドまたはポリペプチド、あるいは融合タンパク質を含む。
【００３２】
１つの態様において、標的化部分は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブとしても公知である）、またはその断片を含む。ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ−Ｌ１に関して選択的であり、ＰＤ−１およびＣＤ８０受容体へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する。本明細書に提供する方法での使用のためのＭＥＤＩ４７３６およびその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。ＭＥＤＩ４７３６の配列は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ／２０１６／０６２７２に開示される。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ  ＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮ  
ＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹ  ＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧ  
ＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳ  ＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ  ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳ  ＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶ  
ＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶ  ＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧ  ＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳ  ＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶ  ＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ  
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰ  ＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥ  ＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣ  ＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧ  ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫ  
ＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴ  ＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ  ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮ  ＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮ  ＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹ  
ＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬ  ＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧ  ＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫ  ＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ  ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰ  
ＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥ  ＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴ  ＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤ  ＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱ  ＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰ  
ＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ  ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲ  ＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳ  ＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹ  ＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ  
Ｋ  （配列番号３７）
のアミノ酸配列を含む重鎖；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ  ＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳ  ＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫ  ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ  
ＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰ  ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴ  ＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥ  ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱ  ＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧ  
ＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴ  ＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰ  ＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴ  ＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦ  ＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫ  
ＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳ  ＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫ  ＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬ  ＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨ  ＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱ  
ＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦ  ＮＲＧＥＣ  （配列番号３８）
のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００３３】
例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、ＷＯ／２０１６／０６２７２の配列番号４のアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３９）
を含む重鎖可変領域；および／またはＷＯ／２０１６／０６２７２の配列番号３のアミノ酸配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４０）
を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３４】
１つの態様において、標的化部分は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても公知である）、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のためのアテゾリズマブまたはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４１）
のアミノ酸配列を含む重鎖；および／または：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４２）
のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００３５】
１つの態様において、標的化部分は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知である）、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のためのアベルマブまたはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ  ＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳ  
ＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹ  ＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫ  
ＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷ  ＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧ  ＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  
ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ  ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴ  
ＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰ  ＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰ  ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧ  ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ  
ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ  ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳ  ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷ  ＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ  ＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮ  
ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴ  ＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫ  ＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡ  ＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳ  ＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ  
ＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥ  ＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣ  ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩ  ＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰ  ＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ  
ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹ  ＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷ  ＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶ  ＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴ  ＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ  
（配列番号４３）
のアミノ酸配列を含む重鎖；および／または：
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶ  ＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩ  ＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧ  ＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱ  ＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩ  
ＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶ  ＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧ  ＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬ  ＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ  ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶ  
ＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ  ＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴ  ＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱ  ＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩ  ＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶ  
ＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫ  ＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫ  ＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳ  ＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫ  ＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴ  
ＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶ  ＡＰＴＥＣＳ  （配列番号４４）
のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００３６】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても公知である）、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のためのＢＭＳ−９３６５５９またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＴＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４５）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４６）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３７】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３Ｇ１０、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための３Ｇ１０またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＧＦＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＴＡＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＦＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４７）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４８）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３８】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１０Ａ５、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１０Ａ５またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＤＶＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＬＨＡＤＴＧＩＴＫＦＳＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＩＱＬＷＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４９）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５０）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３９】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体５Ｆ８、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための５Ｆ８またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＶＳＧＧＩＦＳＴＹＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＨＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＱＧＩＡＡＡＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５１）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５２）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４０】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１０Ｈ１０、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１０Ｈ１０またはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＤＤＹＶＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＮＳＧＮＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＶＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５３）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５４）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４１】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１Ｂ１２、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１Ｂ１２またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＲＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号５５）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５６）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４２】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体７Ｈ１、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための７Ｈ１またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＴＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＫＹＤＹＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号５７）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５８）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４３】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１１Ｅ６、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１１Ｅ６またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＳＡＮＹＡＱＫＦＱＤＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＡＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＧＷＳＲＹＹＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号５９）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号６０）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４４】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１２Ｂ７、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１２Ｂ７またはその抗原結合断片は：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＥＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＬＦＧＩＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＫＹＳＹＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴ
ＶＳＳ（配列番号６１）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号６２）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４５】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１３Ｇ４、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１３Ｇ４またはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＴＦＤＤＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＲＧＲＩＥＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＧＲＦＲＹＦＤＷＦＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （配列番号６３）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ（配列番号６４）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４６】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／００４４７３８に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１Ｅ１２、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１Ｅ１２またはその抗原結合断片は：
ＥＶＫＬＱＥＳＧＰＳ  ＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬ  ＴＣＳＶＴＧＹＳＩＴ  ＳＤＹＷＮＷＩＲＫＦ  ＰＧＮＫＬＥＹＶＧＹ
ＩＳＹＴＧＳＴＹＹＮ  ＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴ  ＲＤＴＳＫＮＱＹＹＬ  ＱＬＮＳＶＴＳＥＤＴ  ＡＴＹＹＣＡＲＹＧＧ
ＷＬＳＰＦＤＹＷＧＱ  ＧＴＴＬＴＶＳＳ  （配列番号６５）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＤＩＶＭＴＱＳＨＫＬ  ＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳ  ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧ  ＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷ
ＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤ  ＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳ  ＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱ  ＤＳＳＹＰＬＴＦＧＡ
ＧＴＫＶＥＬＫ  （配列番号６６）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４７】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／００４４７３８に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１Ｆ４、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための１Ｆ４またはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧ  ＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩ  ＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ  ＴＹＳＩＮＷＩＲＱＰ  ＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶ        
ＭＷＡＧＧＧＴＮＳＮ  ＳＶＬＫＳＲＬＩＩＳ  ＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬ  ＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴ  ＡＲＹＹＣＡＲＹＹＧ
ＮＳＰＹＹＡＩＤＹＷ  ＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ  （配列番号６７）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＤＩＶＴＴＱＳＨＫＬ  ＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳ  ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧ  ＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷ        
ＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤ  ＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳ  ＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱ  ＤＳＳＹＰＬＴＦＧＡ
ＧＴＫＶＥＬＫ  （配列番号６８）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４８】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／００４４７３８に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２Ｇ１１、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための２Ｇ１１またはその抗原結合断片は：
ＥＶＫＬＱＥＳＧＰＳ  ＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬ  ＴＣＳＶＴＧＹＳＩＩ  ＳＤＹＷＮＷＩＲＫＦ  ＰＧＮＫＬＥＹＬＧＹ
ＩＳＹＴＧＳＴＹＹＮ  ＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴ  ＲＤＴＳＫＮＱＹＹＬ  ＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴ  ＡＴＹＹＣＡＲＲＧＧ
ＷＬＬＰＦＤＹＷＧＱ  ＧＴＴＬＴＶＳＳ  （配列番号６９）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＡＶＳＶＧＥＫＶＳ  ＭＧＣＫＳＳＱＳＬＬ  ＹＳＳＮＱＫＮＳＬＡ  ＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰ        
ＫＬＬＩＤＷＡＳＴＲ  ＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧ  ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴ  ＩＳＳＶＫＡＥＤＬＡ  ＶＹＹＣＱＱＹＹＧＹ
ＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬ  ＥＬＫ  （配列番号７０）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００４９】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／００４４７３８に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３Ｂ６、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための３Ｂ６またはその抗原結合断片は：
ＥＶＫＬＱＥＳＧＰＳ  ＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＳＹＤＩＮＷＶＫＱＲ  ＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷ
ＩＦＰＲＤＮＮＴＫＹ  ＮＥＮＦＫＧＫＡＴＬ  ＴＶＤＴＳＳＴＴＡＹ  ＭＥＬＨＳＬＴＳＥＤ  ＳＡＶＹＦＣＴＫＥＮ
ＷＶＧＤＦＤＹＷＧＱ  ＧＴＴＬＴＬＳＳ  （配列番号７１）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＩ  ＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴ  ＭＴＣＳＡＳＳＳＩＲ  ＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧ  ＴＳＰＫＲＷＩＳＤＴ
ＳＫＬＴＳＧＶＰＡＲ  ＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹ  ＡＬＴＩＳＳＭＥＡＥ  ＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲ  ＳＳＹＰＷＴＦＧＧＧ
ＴＫＬＥＩＫ  （配列番号７２）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５０】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１４／００４４７３８およびＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３Ｄ１０、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための３Ｄ１０またはその抗原結合断片は：
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＤ  ＬＶＴＰＧＡＳＶＲＩ  ＳＣＱＡＳＧＹＴＦＰ  ＤＹＹＭＮＷＶＫＱＳ  ＨＧＫＳＬＥＷＩＧＤ
ＩＤＰＮＹＧＧＴＴＹ  ＮＱＫＦＫＧＫＡＩＬ  ＴＶＤＲＳＳＳＴＡＹ  ＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤ  ＳＡＶＹＹＣＡＲＧＡ
ＬＴＤＷＧＱＧＴＳＬ  ＴＶＳＳ  （配列番号７３）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩ  ＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴ  ＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳ  ＹＩＹＷＦＱＱＫＰＧ  ＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴ
ＦＮＬＡＳＧＶＰＡＲ  ＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹ  ＳＬＴＩＳＲＶＥＴＥ  ＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷ  ＳＮＮＰＬＴＦＧＡＧ
ＴＫＬＥＬＫ  （配列番号７４）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５１】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ２０１１／０２７１３５８およびＷＯ２０１０／０３６９５９に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれか１つを含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための抗体またはその抗原結合断片は、ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３４〜３８：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３４（配列番号７５）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３５（配列番号７６）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３６（配列番号７７）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３７（配列番号７８）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３８（配列番号７９）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＩＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および／またはＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３９〜４２：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号３９（配列番号８０）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＴＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＶＱＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＶＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＥＥＤＡＡＭＹＦＣＱＱＳＲＲＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４０（配列番号８１）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＴＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＶＱＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＶＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＭＹＦＣＱＱＳＲＲＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４１（配列番号８２）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＴＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＶＱＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＶＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＭＹＦＣＱＱＳＲＲＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４２（配列番号８３）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＴＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＶＱＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＶＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＦＣＱＱＳＲＲＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００５２】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．７Ａ４、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための２．７Ａ４またはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号２（配列番号８４）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＧＤＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＦＬＱＭＮＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＶＴＳＭＶＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号７（配列番号８５）：
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＡＡＲＩＴＣＳＧＤＡＬＰＱＫＹＶＦＷＹＱＱＫＳＧＱＡＰＶＬＶＩＹＥＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＭＡＴＬＴＩＳＧＡＱＶＥＤＥＡＤＹＹＣＹＳＴＤＲＳＧＮＨＲＶＦＧＧＧＴＲＬＴＶＬ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５３】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．９Ｄ１０、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための２．９Ｄ１０またはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号１２（配列番号８６）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＧＥＱＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＷＮＹＧＹＹＤＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号１７（配列番号８７）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＦＧＴＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＩＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５４】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．１４Ｈ９、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための２．１４Ｈ９またはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号２２（配列番号８８）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳ
Ｓ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号２７（配列番号８９）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＥＶＥＩＫ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５５】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．２０Ａ８、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための２．２０Ａ８またはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号３２（配列番号９０）：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＲＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＬＨＹＤＳＳＧＹＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号３７（配列番号９１）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＩＳＲＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５６】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３．１５Ｇ８、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための３．１５Ｇ８またはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号４２（配列番号９２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＧＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＱＬＹＳＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号４７（配列番号９３）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＳＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＧＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＬＡＴＹＹＣＱＱＳＨＳＬＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５７】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３．１８Ｇ１、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための３．１８Ｇ１またはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号５２（配列番号９４）：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＤＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＧＳＧＧＦＴＦＳＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＶＥＤＳＡＶＹＳＣＡＫＶＬＶＧＦＮＮＧＣＷＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号５７（配列番号９５）：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＤＳＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＳＳＮＤＨＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５８】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．７Ａ４ＯＰＴ、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための２．７Ａ４ＯＰＴまたはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号６２（配列番号９６）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＧＤＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＶＴＳＭＶＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号６７（配列番号９７）：
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＴＡＲＩＴＣＳＧＤＡＬＰＱＫＹＶＦＷＹＱＱＫＳＧＱＡＰＶＬＶＩＹＥＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＭＡＴＬＴＩＳＧＡＱＶＥＤＥＡＤＹＹＣＹＳＴＤＲＳＧＮＨＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５９】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示されるような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．１４Ｈ９ＯＰＴ、またはその断片を含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための２．１４Ｈ９ＯＰＴまたはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号７２（配列番号９８）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または：
ＷＯ  ２０１１／０６６３８９の配列番号７７（配列番号９９）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６０】
１つの態様において、標的化部分は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ２０１６／０６１１４２に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれか１つを含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための抗体またはその抗原結合断片は、ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号１８、３０、３８、４６、５０、５４、６２、７０、および７８：
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号１８（配列番号１００）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号３０（配列番号１０１）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号３８（配列番号１０２）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号４６（配列番号１０３）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号５０（配列番号１０４）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号５４（配列番号１０５）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号６２（配列番号１０６）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号７０（配列番号１０７）：
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号７８（配列番号１０８）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；および／またはＵＳ２０１６／０６１１４２の配列番号２２、２６、３４、４２、５８、６６、７４、８２、および８６：
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号２２（配列番号１０９）：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号２６（配列番号１１０）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号３４（配列番号１１１）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号４２（配列番号１１２）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ．
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号５８（配列番号１１３）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＹＧＴＤＦＴＬＴＩＮＮＩＥＳＥＤＡＡＹＹＦＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号６６（配列番号１１４）：
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号７４（配列番号１１５）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号８２（配列番号１１６）：
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０６１１４２の配列番号８６（配列番号１１７）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００６１】
１つの態様において、標的化部分は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ２０１６／０２２６３０に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれか１つを含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための抗体または抗原結合断片は、ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、および４６：
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号２（配列番号１１８）：
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＩＦＲＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＩＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＤＣＡＲＧＹＤＳＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＥ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号６（配列番号１１９）：
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＲＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＴＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＩＩＳＲＤＮＡＲＮＩＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＫＧＹＤＳＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＡ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号１０（配列番号１２０）：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＴＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＬＴＩＴＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＬＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号１４（配列番号１２１）：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＶＴＤＹＮＡＡＦＩＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＬＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号１８（配列番号１２２）：
ＥＶＫＬＦＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＤＦＳＴＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＱＩＮＰＤＳＴＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＩＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＦＬＱＭＳＫＶＲＳＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＰＧＤＹＧＹＤＦＤＣＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号２２（配列番号１２３）：
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＳＶＴＧＤＳＩＴＳＧＹＷＮＷＩＲＫＦＰＧＮＫＬＥＹＭＧＹＩＳＹＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＹＹＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＳＬＬＷＦＳＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号２６（配列番号１２４）：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＩＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＮＤＴＡＩＹＦＣＡＲＬＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号３０（配列番号１２５）：
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＲＳＹＧＭＳＷＡＲＱＩＰＥＫＲＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＴＴＹＹＬＧＳＶＱＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＩＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＹＤＡＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＳＶＳＥ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号３４（配列番号１２６）：
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＳＶＴＧＤＳＩＴＳＧＹＷＴＷＩＲＫＦＰＧＮＫＬＥＹＭＧＹＩＳＹＴＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＳＲＤＴＳＫＳＱＹＹＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＱＲＤＷＬＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号３８（配列番号１２７）：
ＥＥＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＳＩＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＩＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＹＤＡＧＦＡＦＷＧＱＧＴＬＶＴＡＳＡ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号４２（配列番号１２８）：
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＴＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＧＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＬＴＩＴＫＤＮＳＫＮＱＶＶＬＴＭＮＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＬＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号４６（配列番号１２９）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＩＦＲＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＤＣＡＲＧＹＤＳＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；および／またはＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、および４８：
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号４（配列番号１３０）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号８（配列番号１３１）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＰＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号１２（配列番号１３２）：
ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＡＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＩＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＴＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号１６（配列番号１３３）：
ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＧＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＴＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号２０（配列番号１３４）：
ＤＶＬＭＴＱＴＰＬＹＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＩＩＶＨＳＮＡＮＴＹＬＥＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号２４（配列番号１３５）：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＬＴＣＳＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＹＷＮＱＱＫＰＧＳＳＰＫＶＷＩＹＮＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＳＹＦＣＨＱＷＲＳＹＰＰＴＬＧＡＧＴＫＬＥＬＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号２８（配列番号１３６）：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＮＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＧＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号３２（配列番号１３７）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＮＳＷＥＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号３６（配列番号１３８）：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＳＳＬＡＶＳＬＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＳＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＮＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＳＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＫＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号４０（配列番号１３９）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号４４（配列番号１４０）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＡＡＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＤＹＴＳＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＷＯ２０１６／０２２６３０の配列番号４８（配列番号１４１）：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＰＶＥＡＮＤＴＡＮＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００６２】
１つの態様において、標的化部分は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ２０１５／１１２９００に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれか１つを含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための抗体または抗原結合断片は、ＷＯ２０１５／１１２９００の配列番号３８、５０、８２、および８６：
ＷＯ２０１５／１１２９００の配列番号３８（配列番号１４２）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＷＴＴＧＴＧＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号５０（配列番号１４３）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＷＴＴＧＴＧＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号８２（配列番号１４４）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＷＴＴＧＴＧＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号８６（配列番号１４５）：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＷＴＴＧＴＧＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；および／またはＷＯ２０１５／１１２９００の配列番号４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、および７８：
ＷＯ２０１５／１１２９００の配列番号４２（配列番号１４６）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号４６（配列番号１４７）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＹＧＴＤＦＴＬＴＩＮＮＩＥＳＥＤＡＡＹＹＦＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号５４（配列番号１４８）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号５８（配列番号１４９）：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号６２（配列番号１５０）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号６６（配列番号１５１）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号７０（配列番号１５２）：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号７４（配列番号１５３）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
ＷＯ  ２０１５／１１２９００の配列番号７８（配列番号１５４）：
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００６３】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１０／０７７６３４、およびＵＳ８，２１７，１４９に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれか１つを含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は：
ＷＯ  ２０１０／０７７６３４の配列番号２０（配列番号１５５）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および／または
ＷＯ  ２０１０／０７７６３４の配列番号２１（配列番号１５６）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６４】
１つの態様において、標的化部分は、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ２０１２００３９９０６に開示されるような、ＣＮＣＭ寄託番号ＣＮＣＭ  Ｉ−４１２２、ＣＮＣＭ  Ｉ−４０８０およびＣＮＣＭ  Ｉ−４０８１下でアクセス可能なハイブリドーマから得られる抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれか１つを含む。
【００６５】
１つの態様において、標的化部分は、例えば、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ８，９０７，０６５およびＷＯ  ２００８／０７１４４７に開示されるような、ＰＤ−Ｌ１に対して向けられるＶＨＨを含む。例示的態様において、ＰＤ−Ｌ１に対するＶＨＨは、ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３９４〜３９９：
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３９４（配列番号１５７）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＬＤＹＹＡＩＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＷＡＳＳＩＳＳＳＤＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＦＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＳＣＡＡＳＱＡＰＩＴＩＡＴＭＭＫＰＦＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３９５（配列番号１５８）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＬＤＹＹＡＫＣＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＷＶＳＣＩＳＳＳＤＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＦＣＡＡＲＨＧＧＰＬＴＶＥＹＦＦＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３９６（配列番号１５９）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＹＹＡＩＧＷＦＲＱＡＰＧＫＡＲＥＧＶＳＣＩＳＧＧＤＮＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＧＧＷＫＹＣＳＧＹＤＰＥＹＩＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３９７（配列番号１６０）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＴＦＳＱＹＤＶＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＦＳＳＳＧＧＲＴＩＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＦＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＱＭＴＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＫＩＤＷＹＬＮＳＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３９８（配列番号１６１）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＶＤＡＳＮＳＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＡＲＩＴＧＧＧＬＩＡＹＴＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＴＩＮＳＲＤＧＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号３９９（配列番号１６２）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＴＩＳＣＡＡＳＧＩＴＦＳＤＳＩＶＳＷＹＲＲＡＲＧＫＱＲＥＷＶＡＧＩＳＮＧＧＴＴＫＹＡＥＳＶＬＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＮＶＹＬＱＭＮＧＬＮＰＥＤＴＡＶＹＬＣＫＶＲＱＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
を含む。
【００６６】
多様な態様において、本発明のキメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ２に対して向けられる１つの標的化部分を有する。いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ２ポリペプチドを選択的に結合する１つの標的化部分を含む。いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ２ポリペプチドを選択的に結合する、抗体、抗体誘導体または形式、ペプチドまたはポリペプチド、あるいは融合タンパク質を含む。
【００６７】
１つの態様において、標的化部分は、例えば、その全開示が本明細書に援用されるＵＳ  ８，９０７，０６５およびＷＯ  ２００８／０７１４４７に開示されるような、ＰＤ−Ｌ２に対して向けられるＶＨＨを含む。例示的態様において、ＰＤ−１に対するＶＨＨは、ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号４４９〜４５５：
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号４４９（配列番号１６３）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＳＴＶＬＩＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＳＩＳＳＧＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＡＤＶＹＰＱＤＹＧＬＧＹＶＥＧＫＶＹＹＧＨＤＹＷＧＴＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号４５０（配列番号１６４）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＴＦＳＮＹＶＳＮＹＡＭＧＷＧＲＱＡＰＧＴＱＲＥＬＶＡＳＩＳＮＧＤＴＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＦＥＨＱＶＡＧＬＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号４５１（配列番号１６５）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＸＡＬＫＩＸＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＡＩＴＳＧＧＲＴＮＹＳＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＸＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＳＥＤＴＡＶＹＹＣＲＥＷＮＳＧＹＰＰＶＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号４５２（配列番号１６６）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＧＴＭＧＷＦＲＲＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＰＷＳＧＧＲＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＡＱＮＴＶＦＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＦＫＥＲＳＴＧＷＤＦＡＳＷＧＱＧＩＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号４５３（配列番号１６７）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＴＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＬＤＹＹＧＩＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＧＶＳＦＩＳＧＳＤＧＳＴＹＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＫＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＷＧＰＰＳＩＡＴＭＴＳＹＥＹＫＨＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号４５４（配列番号１６８）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＴＭＩＷＬＲＲＡＰＧＫＧＦＥＷＶＳＴＩＤＫＤＧＮＴＮＹＶＤＳＶＫＧＲＦＡＶＳＲＤＮＴＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＭＹＹＣＴＫＨＧＳＳＡＲＧＱＧＴＲＶＴＶＳＳ；
ＵＳ  ８，９０７，０６５の配列番号４５５（配列番号１６９）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＥＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＮＳＧＧＧＩＴＹＲＧＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＥＮＧＧＳＳＹＲＲＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
を含む。
【００６８】
１つの態様において、標的化部分は、その全内容が本明細書に援用されるＵＳ２０１１／０２７１３５８およびＷＯ２０１０／０３６９５９に開示される抗ＰＤ−Ｌ２抗体のいずれか１つを含む。例示的態様において、本明細書に提供する方法での使用のための抗体またはその抗原結合断片は、ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４３〜４７：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４３（配列番号１７０）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４４（配列番号１７１）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４５（配列番号１７２）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４６（配列番号１７３）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４７（配列番号１７４）：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖；および／またはＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４８〜５１：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４８（配列番号１７５）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＳＬＴＶＴＰＧＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号４９（配列番号１７６）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＳＬＳＶＴＰＧＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号５０（配列番号１７７）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＦＬＳＶＴＰＧＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８の配列番号５１（配列番号１７８）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＦＬＳＶＴＰＧＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００６９】
多様な態様において、本発明の標的化部分は、本明細書に開示する配列のいずれかに、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一（例えば、本明細書に開示する配列のいずれかと、約６０％、または約６１％、または約６２％、または約６３％、または約６４％、または約６５％、または約６６％、または約６７％、または約６８％、または約６９％、または約７０％、または約７１％、または約７２％、または約７３％、または約７４％、または約７５％、または約７６％、または約７７％、または約７８％、または約７９％、または約８０％、または約８１％、または約８２％、または約８３％、または約８４％、または約８５％、または約８６％、または約８７％、または約８８％、または約８９％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約１００％の配列同一性）である、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を標的とする配列を含んでよい。
【００７０】
多様な態様において、本発明の標的化部分は、本明細書に開示するようなＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を標的とする重鎖、軽鎖、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、相補性決定領域（ＣＤＲ）、およびフレームワーク領域配列の任意の組み合わせを含んでよい。
【００７１】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を選択的に結合するまたは標的とするさらなる抗体、抗体誘導体または形式、ペプチドまたはポリペプチド、あるいは融合タンパク質は、その全開示が本明細書に援用される、ＷＯ  ２０１１／０６６３８９、ＵＳ  ２００８／００２５９８０、ＵＳ  ２０１３／００３４５５９、ＵＳ  ８，７７９，１０８、ＵＳ  ２０１４／０３５６３５３、ＵＳ  ８，６０９，０８９、ＵＳ  ２０１０／０２８３３０、ＵＳ  ２０１２／０１１４６４９、ＷＯ  ２０１０／０２７８２７、ＷＯ  ２０１１，／０６６３４２、ＵＳ  ８，９０７，０６５、ＷＯ  ２０１６／０６２７２２、ＷＯ  ２００９／１０１６１１、ＷＯ２０１０／０２７８２７、ＷＯ  ２０１１／０６６３４２、ＷＯ  ２００７／００５８７４  、ＷＯ  ２００１／０１４５５６、ＵＳ２０１１／０２７１３５８、ＷＯ  ２０１０／０３６９５９、ＷＯ  ２０１０／０７７６３４、ＵＳ  ８，２１７，１４９、ＵＳ  ２０１２／００３９９０６、ＷＯ  ２０１２／１４５４９３、ＵＳ  ２０１１／０３１８３７３、米国特許８，７７９，１０８、ＵＳ  ２０１４００４４７３８、ＷＯ  ２００９／０８９１４９、ＷＯ  ２００７／００５８７、ＷＯ  ２０１６０６１１４２、ＷＯ  ２０１６，０２２６３、ＷＯ  ２０１０／０７７６３４、およびＷＯ  ２０１５／１１２９００に開示される。
【００７２】
修飾シグナル伝達剤
１つの側面において、本発明は、シグナル伝達剤（例えば、免疫調節剤）を含むキメラタンパク質を提供する。多様な態様において、シグナル伝達剤は、減少した活性を有するように修飾される。いくつかの態様において、シグナル伝達剤は、１またはそれより多いその受容体に対する減少したアフィニティを有するように修飾され、これはキメラタンパク質の活性の減弱化を可能にし、かつ／または非特異的なシグナル伝達または望ましくない隔絶を防止する。多様な態様において、修飾シグナル伝達剤の活性は、特定の細胞タイプを標的とする標的化部分をさらに含むキメラタンパク質の背景で、回復される。特に、修飾シグナル伝達剤の活性は、標的細胞に対して回復されるが、非標的細胞に対しては回復されない。したがって、多様な態様において、本発明のキメラタンパク質は、標的細胞での増進した特異性および有効性、ならびにより低い全身毒性を含む減少した副作用などの療法的利点を提供する。
【００７３】
多様な態様において、シグナル伝達剤は、免疫調節剤、例えばインターロイキン、インターフェロン、および腫瘍壊死因子の１またはそれより多く、の修飾型より選択される。
【００７４】
いくつかの態様において、シグナル伝達剤は、例えばＩＬ−１；ＩＬ−２；ＩＬ−３；ＩＬ−４；ＩＬ−５；ＩＬ−６；ＩＬ−７；ＩＬ−８；ＩＬ−９；ＩＬ−１０；ＩＬ−１１；ＩＬ−１２；ＩＬ−１３；ＩＬ−１４；ＩＬ−１５；ＩＬ−１６；ＩＬ−１７；ＩＬ−１８；ＩＬ−１９；ＩＬ−２０；ＩＬ−２１；ＩＬ−２２；ＩＬ−２３；ＩＬ−２４；ＩＬ−２５；ＩＬ−２６；ＩＬ−２７；ＩＬ−２８；ＩＬ−２９；ＩＬ−３０；ＩＬ−３１；ＩＬ−３２；ＩＬ−３３；ＩＬ−３５；ＩＬ−３６、あるいはその断片、変異体、類似体、またはファミリーメンバーを含む、インターロイキンの修飾型である。
【００７５】
いくつかの態様において、シグナル伝達剤は、Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型インターフェロンなどの、インターフェロンの修飾型である。例示的インターフェロンは、例えば、インターフェロン−α−１、２、４、５、６、７、８、１０、１３、１４、１６、１７、および２１、インターフェロン−βおよびインターフェロン−γ、インターフェロンκ、インターフェロンε、インターフェロンτ、およびインターフェロンωを含む。
【００７６】
いくつかの態様において、シグナル伝達剤は、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０Ｌ、ＦＡＳＬ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、およびＴＲＡＩＬを含むがこれらに限定されない、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）またはＴＮＦファミリーのタンパク質の修飾型である。
【００７７】
多様な態様において、シグナル伝達剤は、１またはそれより多い突然変異を有する、シグナル伝達剤の修飾（例えば突然変異体）型である。多様な態様において、突然変異は、修飾シグナル伝達剤が、非修飾のまたは非変異の、すなわち野生型のシグナル伝達剤に比較して（例えば同じシグナル伝達剤を野生型対修飾（例えば突然変異体）型で比較して）、１またはそれより多い減少した結合アフィニティ、減少した内因性活性、および減少した特異的生物活性などの１またはそれより多い減弱活性を有することを可能にする。いくつかの態様において、結合またはアフィニティを減弱させるまたは減少させる突然変異は、結合または活性を実質的に減少させるまたは除去する突然変異を含む。いくつかの態様において、結合またはアフィニティを減弱させるまたは減少させる突然変異は、結合または活性を実質的に減少させるまたは除去する突然変異とは異なる。その結果、多様な態様において、突然変異は、シグナル伝達剤が、非変異の、すなわち野生型のシグナル伝達剤と比較して（例えば同じシグナル伝達剤を野生型対修飾（例えば突然変異体）型で比較して）、より安全である、例えば減少した全身毒性、減少した副作用、および減少したオフターゲット効果を有することを可能にする。本明細書に記載するように、シグナル伝達剤は、１またはそれより多い修飾、例えば突然変異により、改善された安全性を有し得る。多様な態様において、改善された安全性は、本発明のキメラタンパク質が、より低い毒性（例えば全身毒性および／または組織／臓器関連毒性）；および／または減少したまたは実質的に除去された副作用；および／または増加した寛容性、減少したまたは実質的に除去された不都合な事象；および／または減少したまたは実質的に除去されたオフターゲット効果；および／または増加した療法ウィンドウを提供することを意味する。
【００７８】
多様な態様において、シグナル伝達剤は、１またはそれより多いその受容体に対する結合アフィニティまたは活性を減少させる、１またはそれより多い突然変異を有するように修飾される。いくつかの態様において、シグナル伝達剤は、受容体に対する結合アフィニティまたは活性を実質的に減少させるまたは除去する１またはそれより多い突然変異を有するように修飾される。いくつかの態様において、野生型シグナル伝達剤によって提供される活性は、受容体でのアゴニズム（例えば療法の部位での細胞効果の活性化）である。例えば、野生型シグナル伝達剤は、その受容体を活性化できる。こうした態様において、突然変異は、受容体での活性化活性が減少したまたは除去された修飾シグナル伝達剤を生じる。例えば、突然変異は、標的細胞に減少した活性化シグナルを送達する修飾シグナル剤を生じることもでき、または活性化シグナルが除去され得る。いくつかの態様において、野生型シグナル伝達剤によって提供される活性は、受容体でのアンタゴニズム（例えば療法の部位での細胞効果の遮断または減衰）である。例えば、野生型シグナル伝達剤は、受容体をアンタゴナイズまたは阻害できる。これらの態様において、突然変異は、受容体で減少したまたは除去されたアンタゴナイズ活性を有する修飾シグナル伝達剤を生じる。例えば、突然変異は、標的細胞に減少した阻害シグナルを送達する修飾シグナル剤を生じることもでき、または阻害シグナルが除去され得る。多様な態様において、シグナル伝達剤は、１またはそれより多い突然変異によりアンタゴニスト性であり、例えばアゴニスト性シグナル伝達剤がアンタゴニスト性シグナル伝達剤に変換され（例えばその全内容が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１５／００７５２０に記載されるように）、このような変換されたシグナル伝達剤は、場合によってまた、１またはそれより多いその受容体に対する結合アフィニティまたは活性を減少させるか、あるいは１またはそれより多いその受容体に対する結合アフィニティまたは活性を実質的に減少させるか除去する、１またはそれより多い突然変異を有する。いくつかの態様において、受容体での減少したアフィニティまたは活性は、標的化部分との付着によって回復可能である。他の態様において、受容体での減少したアフィニティまたは活性は、標的化部分との付着により実質的に回復可能ではない。
【００７９】
多様な態様において、本発明のキメラタンパク質は、シグナル伝達剤が受容体での結合アフィニティまたは活性を弱めるまたは除去する突然変異を有するため、オフターゲット効果を減少させる。多様な態様において、この副作用の減少は、例えば野生型シグナル伝達剤と比較して観察される。多様な態様において、シグナル伝達剤は、標的化部分が実質的な活性化に必要な、失われた／不十分な結合（例えば限定なしにおよび／またはアビディティ）を補償するため、標的細胞に対して活性である。多様な態様において、修飾シグナル伝達剤は、療法活性の部位への途上では実質的に不活性であり、特異的に標的とされる細胞タイプに対して実質的にその効果を有し、これは望ましくない副作用を非常に減少させる。
【００８０】
いくつかの態様において、シグナル伝達剤は、１つの受容体（すなわち療法受容体）に対する結合またはアフィニティを減弱させるか減少させる１またはそれより多い突然変異、および第二の受容体での結合または活性を実質的に減少させるか除去する１またはそれより多い突然変異を含んでよい。こうした態様において、これらの突然変異は、同じ位置でまたは異なる位置であってよい（すなわち同じ突然変異または複数の突然変異）。いくつかの態様において、１つの受容体での結合および／または活性を減少させる突然変異（単数または複数）は、別の受容体で実質的に減少させるまたは除去する突然変異（単数または複数）とは異なる。いくつかの態様において、１つの受容体での結合および／または活性を減少させる突然変異（単数または複数）は、別の受容体で実質的に減少させるまたは除去する突然変異（単数または複数）と同じである。いくつかの態様において、本発明のキメラタンパク質は、療法的受容体で結合および／または活性を減弱させしたがってより制御されたオンターゲット療法効果（例えば野生型シグナル伝達剤に比較して）を可能にする突然変異、および別の受容体での結合および／または活性を実質的に減少させるまたは除去ししたがって副作用を減少させる（例えば野生型シグナル伝達剤に比較して）突然変異の両方を有する、修飾シグナル伝達剤を有する。
【００８１】
いくつかの態様において、結合または活性の実質的な減少または除去は、標的化部分により実質的に回復可能ではない。いくつかの態様において、結合または活性の実質的な減少または除去は、標的化部分により実質的に回復可能である。多様な態様において、第二の受容体での結合または活性の実質的な減少または除去はまた、他の受容体によって仲介される有害な効果も防止できる。あるいは、またはさらに、他の受容体での結合または活性の実質的な減少または除去は、療法作用部位から離れた療法キメラタンパク質の減少したまたは除去された隔絶があるため、療法効果の改善を引き起こす。例えば、いくつかの態様において、これは、他の受容体での損失を補償する本発明のキメラタンパク質の高用量の必要性を取り除く。用量を減少させるこうした能力は、副作用のより低い可能性をさらに提供する。
【００８２】
多様な態様において、修飾シグナル伝達剤は、シグナル伝達剤が、１またはそれより多いその受容体に関して、減少した、実質的に減少した、または除去されたアフィニティ、例えば結合（例えばＫＤ）および／または活性化（例えば、修飾シグナル伝達剤がその受容体のアゴニストである場合、例えばＫＡおよび／またはＥＣ５０として測定できる）および／または阻害（例えば、修飾シグナル伝達剤がその受容体のアンタゴニストである場合、例えばＫＩおよび／またはＩＣ５０として測定できる）を有するようにする、１またはそれより多い突然変異を含む。多様な態様において、シグナル伝達剤の受容体での減少したアフィニティは、活性（アゴニズムまたはアンタゴニズムを含む）の減弱化を可能にする。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、野生型シグナル伝達剤に比較して、約１％、または約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１０％〜２０％、約２０％〜４０％、約５０％、約４０％〜６０％、約６０％〜８０％、約８０％〜１００％の受容体に対するアフィニティを有する。いくつかの態様において、結合アフィニティは、野生型シグナル伝達剤に比較して、少なくとも約２倍低く、約３倍低く、約４倍低く、約５倍低く、約６倍低く、約７倍低く、約８倍低く、約９倍低く、少なくとも約１０倍低く、少なくとも約１５倍低く、少なくとも約２０倍低く、少なくとも約２５倍低く、少なくとも約３０倍低く、少なくとも約３５倍低く、少なくとも約４０倍低く、少なくとも約４５倍低く、少なくとも約５０倍低く、少なくとも約１００倍低く、少なくとも約１５０倍低く、または約１０〜５０倍低く、約５０〜１００倍低く、約１００〜１５０ 倍低く、約１５０〜２００倍低く、または２００倍を超えて低い。
【００８３】
キメラタンパク質が１つの受容体で結合を減少させ、かつ第二の受容体で結合を実質的に減少させるか除去する突然変異を有する態様において、１つの受容体に対する修飾シグナル伝達剤の結合アフィニティの減弱または減少は、他の受容体に対するアフィニティの実質的な減少または除去より少ない。いくつかの態様において、１つの受容体に対する修飾シグナル伝達剤の結合アフィニティの減弱または減少は、他の受容体に対するアフィニティの実質的な減少または除去より約１％、または約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％少ない。多様な態様において、実質的な減少または除去は、減弱または減少よりも結合アフィニティおよび／または活性のより大きな減少を指す。
【００８４】
多様な態様において、修飾シグナル伝達剤は、シグナル伝達剤の内因性活性を、例えば野生型シグナル伝達剤に比較して、約７５％、または約７０％、または約６０％、または約５０％、または約４０％、または約３０％、または約２５％、または約２０％、または約１０％、または約５％、または約３％、または約１％に減少させる１またはそれより多い突然変異を含む。
【００８５】
いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、シグナル伝達剤が、その受容体に対する標的化部分の結合アフィニティより低い、その受容体に対する減少したアフィニティを有するようにする、１またはそれより多い突然変異を含む。いくつかの態様において、この結合アフィニティの差は、同じ細胞上のシグナル伝達剤／受容体と標的化部分／受容体の間である。いくつかの態様において、この結合アフィニティの差は、シグナル伝達剤、例えば突然変異シグナル伝達剤が、局在化されたオンターゲット効果を有し、かつ野生型シグナル伝達剤で観察される副作用の根底にあるオフターゲット効果を最小限にすることを可能にする。いくつかの態様において、この結合アフィニティは、少なくとも約２倍、または少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍、または少なくとも約１５倍低く、または少なくとも約２５倍、または少なくとも約５０倍低く、または少なくとも約１００倍、または少なくとも約１５０倍である。
【００８６】
受容体結合活性は、当該技術分野に公知の方法を用いて測定できる。例えば、アフィニティおよび／または結合活性は、スキャッチャードプロット分析および結合データのコンピュータ適合（例えばＳｃａｔｃｈａｒｄ、１９４９）によって、またはＢｒｅｃｈｔら（１９９３）によって記載されるようなフロースルー条件下での屈折率干渉分光測定によって、評価でき、それらすべての全内容は本明細書に援用される。
【００８７】
本明細書記載の野生型シグナル伝達剤のアミノ酸配列は当該技術分野に周知である。したがって、多様な態様において、修飾シグナル伝達剤は、本明細書記載のシグナル伝達剤の公知の野生型アミノ酸配列と、少なくとも約６０％、または少なくとも約６１％、または少なくとも約６２％、または少なくとも約６３％、または少なくとも約６４％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約６６％、または少なくとも約６７％、または少なくとも約６８％、または少なくとも約６９％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７１％、または少なくとも約７２％、または少なくとも約７３％、または少なくとも約７４％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約７６％、または少なくとも約７７％、または少なくとも約７８％、または少なくとも約７９％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８１％、または少なくとも約８２％、または少なくとも約８３％、または少なくとも約８４％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約８６％、または少なくとも約８７％、または少なくとも約８８％、または少なくとも約８９％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性（例えば、約６０％、または約６１％、または約６２％、または約６３％、または約６４％、または約６５％、または約６６％、または約６７％、または約６８％、または約６９％、または約７０％、または約７１％、または約７２％、または約７３％、または約７４％、または約７５％、または約７６％、または約７７％、または約７８％、または約７９％、または約８０％、または約８１％、または約８２％、または約８３％、または約８４％、または約８５％、または約８６％、または約８７％、または約８８％、または約８９％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
【００８８】
多様な態様において、修飾シグナル伝達剤は、本明細書に開示する配列のいずれかと、少なくとも約６０％、または少なくとも約６１％、または少なくとも約６２％、または少なくとも約６３％、または少なくとも約６４％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約６６％、または少なくとも約６７％、または少なくとも約６８％、または少なくとも約６９％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７１％、または少なくとも約７２％、または少なくとも約７３％、または少なくとも約７４％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約７６％、または少なくとも約７７％、または少なくとも約７８％、または少なくとも約７９％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８１％、または少なくとも約８２％、または少なくとも約８３％、または少なくとも約８４％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約８６％、または少なくとも約８７％、または少なくとも約８８％、または少なくとも約８９％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性（例えば、約６０％、または約６１％、または約６２％、または約６３％、または約６４％、または約６５％、または約６６％、または約６７％、または約６８％、または約６９％、または約７０％、または約７１％、または約７２％、または約７３％、または約７４％、または約７５％、または約７６％、または約７７％、または約７８％、または約７９％、または約８０％、または約８１％、または約８２％、または約８３％、または約８４％、または約８５％、または約８６％、または約８７％、または約８８％、または約８９％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
【００８９】
多様な態様において、修飾シグナル伝達剤は、１またはそれより多いアミノ酸突然変異を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、１またはそれより多い突然変異は、置換、挿入、欠失、および一部切除より独立に選択されてよい。
【００９０】
いくつかの態様において、アミノ酸突然変異はアミノ酸置換であり、保存的および／または非保存的置換を含んでよい。
【００９１】
「保存的置換」は、例えば、関与するアミノ酸残基の極性、電荷、サイズ、可溶性、疎水性、親水性、および／または両親媒性での類似に基づいて行われてよい。２０の天然存在アミノ酸は、以下の６つの標準的アミノ酸群にグループ分けされうる：（１）疎水性：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および（６）芳香族性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【００９２】
本明細書において使用される「保存的置換」は、あるアミノ酸の、上記に示す６つの標準的アミノ酸グループの同じグループ内に列挙される別のアミノ酸による交換と定義される。例えばＧｌｕによるＡｓｐの交換は、こうして修飾されたポリペプチドにおいて、１つの負電荷を保持する。さらに、グリシンおよびプロリンは、α−らせんを破壊するそれらの能力に基づいて、互いに置換されてよい。
【００９３】
本明細書において使用される「非保存的置換」は、あるアミノ酸の、上記に示す６つの標準的アミノ酸グループ（１）〜（６）の異なる群に列挙される別のアミノ酸による交換と定義される。
【００９４】
多様な態様において、置換はまた、非古典的アミノ酸（例えばセレノシステイン、ピロリジン、Ｎ−ホルミルメチオニンβ―アラニン、ＧＡＢＡおよびδ−アミノレブリン酸、４−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、一般的なアミノ酸のＤ−異性体、２，４−ジアミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、４−アミノ酪酸、Ａｂｕ、２−アミノ酪酸、γ−Ａｂｕ、ε−Ａｈｘ、６−アミノヘキサン酸、Ａｉｂ、２−アミノイソ酪酸、３−アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、ザルコシン（ｓａｒｃｏｓｍｅ）、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β−アラニン、フルオロアミノ酸、デザイナーアミノ酸、例えばβメチルアミノ酸、Ｃα−メチルアミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸、および一般にアミノ酸類似体）を含んでよい。
【００９５】
本明細書に記載するように、修飾シグナル伝達剤は、１またはそれより多い受容体でアフィニティおよび／または活性に影響を及ぼす突然変異を有する。多様な態様において、療法受容体、例えば所望の療法効果を仲介する受容体（例えばアゴニズムまたはアンタゴニズム）で、減少したアフィニティおよび／または活性がある。多様な態様において、修飾シグナル伝達剤は、受容体、例えば所望の療法効果を仲介しない受容体でアフィニティおよび／または活性を実質的に減少させるまたは除去する（例えば結合の混乱の結果として）突然変異を有する。任意の修飾シグナル伝達剤、例えば本明細書に記載されるサイトカイン、増殖因子、およびホルモンの１つ、の受容体は、当該技術分野で公知である。
【００９６】
受容体での減少したアフィニティおよび／または活性（例えばアゴニスト性）を提供する例示的な突然変異は、各々その全内容が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１３／１０７７９１（例えばインターフェロンに関する）、ＷＯ  ２０１５／０００７５４２（例えばインターロイキンに関する）、およびＷＯ  ２０１５／００７９０３（ＴＮＦに関する）に見いだされる。療法受容体での減少したアフィニティおよび／または活性（例えばアンタゴニスト性）を提供する例示的突然変異は、その全内容が本明細書に援用される、ＷＯ２０１５／００７５２０に見いだされる。
【００９７】
いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、シグナル伝達剤が、Ｉ型サイトカイン受容体、ＩＩ型サイトカイン受容体、および腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーの受容体に対して、減少したアフィニティおよび／または活性を有するようにする、１またはそれより多い突然変異を含む。
【００９８】
多様な態様において、シグナル伝達剤に関する受容体は、Ｉ型サイトカイン受容体である。Ｉ型サイトカイン受容体は当該技術分野で公知であり、限定されないが、ＩＬ２（ベータサブユニット）、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦに関する受容体、およびまたトロンボポエチン（ＴＰＯ）、プロラクチン、および成長ホルモンに関する受容体を含む。例示的なＩ型サイトカイン受容体は、限定されないが、ＧＭ−ＣＳＦ受容体、Ｇ−ＣＳＦ受容体、ＬＩＦ受容体、ＣＮＴＦ受容体、ＴＰＯ受容体、およびＩ型ＩＬ受容体を含む。
【００９９】
多様な態様において、シグナル伝達剤に関する受容体は、ＩＩ型サイトカイン受容体である。ＩＩ型サイトカイン受容体は、異種サブユニットで構成される多量体受容体であり、主にインターフェロンに関する受容体である。この受容体ファミリーは、限定されないが、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよびインターフェロン−γ、ＩＬ１０、ＩＬ２２、および組織因子に関する受容体を含む。例示的なＩＩ型サイトカイン受容体は、限定されないが、ＩＦＮ−α受容体（例えばＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２）、ＩＦＮ−β受容体、ＩＦＮ−γ受容体（例えばＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２）、およびＩＩ型ＩＬ受容体を含む。
【０１００】
多様な態様において、シグナル伝達剤に関する受容体は、ＴＮＦＲファミリーメンバーである。腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーメンバーは、ＣＸＸＣＸＸＣのコアモチーフ周囲に３つのジスルフィド結合で形成されるシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）を共有し、伸長した分子を生成する。例示的な腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーは：ＣＤｌ  ２０ａ（ＴＮＦＲＳＦｌＡ）、ＣＤ  １２０ｂ（ＴＮＦＲＳＦｌＢ）、リンホトキシンベータ受容体（ＬＴＢＲ、ＴＮＦＲＳＦ３）、ＣＤ  １３４（ＴＮＦＲＳＦ４）、ＣＤ４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）、ＦＡＳ（ＦＡＳ、ＴＮＦＲＳＦ６）、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ）、ＣＤ２７（ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ７）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９）、ＴＮＦＲＳＦｌＯＡ（ＴＮＦＲＳＦｌＯＡ）、ＴＮＦＲＳＦｌＯＢ、（ＴＮＦＲＳＦｌＯＢ）、ＴＮＦＲＳＦｌＯＣ（ＴＮＦＲＳＦｌＯＣ）、ＴＮＦＲＳＦｌＯＤ（ＴＮＦＲＳＦｌＯＤ）、ＲＡＮＫ（ＴＮＦＲＳＦＩ  ｌＡ）、オステオプロテジェリン（ＴＮＦＲＳＦｌ  ＩＢ）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＴＮＦＲＳＦ１４）、神経増殖因子受容体（ＮＧＦＲ、ＴＮＦＲＳＦ１６）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＴＮＦＲＳＦ１７）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＴＮＦＲＳＦ１８）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＴＮＦＲＳＦ１９）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＴＮＦＲＳＦ２１）、およびＴＮＦＲＳＦ２５（ＴＮＦＲＳＦ２５）を含む。
【０１０１】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、インターフェロンαである。こうした態様において、修飾ＩＦＮ−α剤は、ＩＦＮ−α／β受容体（ＩＦＮＡＲ）、すなわちＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２鎖に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾ＩＦＮ−α剤は、ＩＦＮ−α／β受容体（ＩＦＮＡＲ）、すなわちＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２鎖に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１０２】
ＩＦＮ−α２などのインターフェロンαの突然変異型は、当業者に公知である。例示的態様において、修飾シグナル伝達剤は：
ＩＦＮ−α２ａ（配列番号１７９）：
ＣＤＬＰＱＴＨＳＬＧＳＲＲＴＬＭＬＬＡＱＭＲＫＩＳＬＦＳＣＬＫＤＲＨＤＦＧＦＰＱＥＥＦＧＮＱＦＱＫＡＥＴＩＰＶＬＨＥＭＩＱＱＩＦＮＬＦＳＴＫＤＳＳＡＡＷＤＥＴＬＬＤＫＦＹＴＥＬＹＱＱＬＮＤＬＥＡＣＶＩＱＧＶＧＶＴＥＴＰＬＭＫＥＤＳＩＬＡＶＲＫＹＦＱＲＩＴＬＹＬＫＥＫＫＹＳＰＣＡＷＥＶＶＲＡＥＩＭＲＳＦＳＬＳＴＮＬＱＥＳＬＲＳＫＥ
のアミノ酸配列を有するアレル型ＩＦＮ−α２ａである。
【０１０３】
例示的態様において、修飾シグナル伝達剤は：
ＩＦＮ−α２ｂ（配列番号１８０）：
ＣＤＬＰＱＴＨＳＬＧＳＲＲＴＬＭＬＬＡＱＭＲＲＩＳＬＦＳＣＬＫＤＲＨＤＦＧＦＰＱＥＥＦＧＮＱＦＱＫＡＥＴＩＰＶＬＨＥＭＩＱＱＩＦＮＬＦＳＴＫＤＳＳＡＡＷＤＥＴＬＬＤＫＦＹＴＥＬＹＱＱＬＮＤＬＥＡＣＶＩＱＧＶＧＶＴＥＴＰＬＭＫＥＤＳＩＬＡＶＲＫＹＦＱＲＩＴＬＹＬＫＥＫＫＹＳＰＣＡＷＥＶＶＲＡＥＩＭＲＳＦＳＬＳＴＮＬＱＥＳＬＲＳＫＥ
のアミノ酸配列（アミノ酸２３位でＩＦＮ−α２ａと異なる）を有するアレル型ＩＦＮ−α２ｂである。
【０１０４】
いくつかの態様において、上記ＩＦＮ−α２突然変異体（ＩＦＮ−α２ａまたはＩＦＮ−α２ｂ）は、１４４〜１５４位での１またはそれより多いアミノ酸、例えばアミノ酸１４８、１４９および／または１５３位で変異されている。いくつかの態様において、ＩＦＮ−α２突然変異体は、Ｌ１５３Ａ、Ｒ１４９Ａ、およびＭ１４８Ａより選択される１またはそれより多い突然変異を含む。こうした突然変異体は、例えば、その全内容が本明細書に援用される、ＷＯ２０１３／１０７７９１およびＰｉｅｈｌｅｒら（２０００）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ，  ２７５：４０４２５−３３に記載される。
【０１０５】
いくつかの態様において、ＩＦＮ−α２突然変異体は、ＩＦＮＡＲ１に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、ＩＦＮ−α２突然変異体は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ２０１０／０３０６７１に記載されるように、Ｆ６４Ａ、Ｎ６５Ａ、Ｔ６９Ａ、Ｌ８０Ａ、Ｙ８５Ａ、およびＹ８９Ａより選択される１またはそれより多い突然変異を含む。
【０１０６】
いくつかの態様において、ＩＦＮ−α２突然変異体は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ２００８／１２４０８６に記載されるように、Ｋ１３３Ａ、Ｒ１４４Ａ、Ｒ１４９Ａ、およびＬ１５３Ａより選択される１またはそれより多い突然変異を含む。
【０１０７】
いくつかの態様において、ＩＦＮ−α２突然変異体は、Ｒ１２０位に突然変異を含む。いくつかの態様において、ＩＦＮ−α２突然変異体は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ２０１５／００７５２０およびＷＯ２０１０／０３０６７１に記載されるように、Ｒ１２０ＥおよびＲ１２０Ｅ／Ｋ１２１Ｅより選択される１またはそれより多い突然変異を含む。こうした態様において、上記ＩＦＮ−α２突然変異体は、野生型ＩＦＮ−α２活性をアンタゴナイズする。こうした態様において、上記突然変異体ＩＦＮ−α２はＩＦＮＡＲ１に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する一方、ＩＦＮＲ２のアフィニティおよび／または活性は保持される。
【０１０８】
いくつかの態様において、ＩＮＦ−α２突然変異体は、（１）理論によって束縛されることは望ましくないが、アンタゴニスト性効果を生じる、Ｒ１２０ＥおよびＲ１２０Ｅ／Ｋ１２１Ｅより選択される１またはそれより多い突然変異、ならびに（２）理論によって束縛されることは望ましくないが、例えばＩＦＮＡＲ２で減弱された効果を可能にする、Ｋ１３３Ａ、Ｒ１４４Ａ、Ｒ１４９Ａ、およびＬ１５３Ａより選択される１またはそれより多い突然変異、を含む。いくつかの態様において、ＩＦＮ−α２突然変異体は、Ｒ１２０Ｅ突然変異およびＲ１４９ＡまたはＬ１５３Ａのいずれかを含む。１つの態様において、ヒトＩＦＮ−α２突然変異体は、Ｒ１２０ＥおよびＬ１５３Ａを含む。
【０１０９】
いくつかの態様において、ヒトＩＦＮ−α２突然変異体は、その全開示が本明細書に援用されるＷＯ２０１３／０５９８８５に開示されるように、Ｌ１５Ａ、Ａ１９Ｗ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｌ２６Ａ、Ｆ２７Ａ、Ｌ３０Ａ、Ｌ３０Ｖ、Ｋ３１Ａ、Ｄ３２Ａ、Ｒ３３Ｋ、Ｒ３３Ａ、Ｒ３３Ｑ、Ｈ３４Ａ、Ｄ３５Ａ、Ｑ４０Ａ、Ｄ１１４Ｒ、Ｌ１１７Ａ、Ｒ１２０Ａ、Ｒ１２５Ａ、Ｋ１３４Ａ、Ｒ１４４Ａ、Ａ１４５Ｇ、Ａ１４５Ｍ、Ｍ１４８Ａ、Ｒ１４９Ａ、Ｓ１５２Ａ、Ｌ１５３Ａ、およびＮ１５６Ａより選択される１またはそれより多い突然変異を含む。いくつかの態様において、ヒトＩＦＮ−α２突然変異体は、ＷＯ２０１３／０５９８８５に開示されるように、突然変異Ｈ５７Ｙ、Ｅ５８Ｎ、Ｑ６１Ｓ、および／またはＬ３０Ａを含む。いくつかの態様において、ヒトＩＦＮ−α２突然変異体は、ＷＯ２０１３／０５９８８５に開示されるように、突然変異Ｈ５７Ｙ、Ｅ５８Ｎ、Ｑ６１Ｓ、および／またはＲ３３Ａを含む。いくつかの態様において、ヒトＩＦＮ−α２突然変異体は、ＷＯ２０１３／０５９８８５に開示されるように、突然変異Ｈ５７Ｙ、Ｅ５８Ｎ、Ｑ６１Ｓ、および／またはＭ１４８Ａを含む。いくつかの態様において、ヒトＩＦＮ−α２突然変異体は、ＷＯ２０１３／０５９８８５に開示されるように、突然変異Ｈ５７Ｙ、Ｅ５８Ｎ、Ｑ６１Ｓ、および／またはＬ１５３Ａを含む。いくつかの態様において、ヒトＩＦＮ−α２突然変異体は、ＷＯ２０１３／０５９８８５に開示されるように、突然変異Ｎ６５Ａ、Ｌ８０Ａ、Ｙ８５Ａ、および／またはＹ８９Ａを含む。いくつかの態様において、ヒトＩＦＮ−α２突然変異体は、ＷＯ２０１３／０５９８８５に開示されるように、突然変異Ｎ６５Ａ、Ｌ８０Ａ、Ｙ８５Ａ、Ｙ８９Ａ、および／またはＤ１１４Ａを含む。
【０１１０】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、インターフェロンβである。こうした態様において、修飾インターフェロンβ剤は、ＩＦＮ−α／β受容体（ＩＦＮＡＲ）、すなわちＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２鎖に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾インターフェロンβ剤は、ＩＦＮ−α／β受容体（ＩＦＮＡＲ）、すなわちＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２鎖に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１１１】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、インターフェロンγである。こうした態様において、修飾インターフェロンγ剤は、インターフェロンガンマ受容体（ＩＦＮＧＲ）、すなわちＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２鎖に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾インターフェロンγ剤は、インターフェロンガンマ受容体（ＩＦＮＧＲ）、すなわちＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２鎖に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１１２】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＴＮＦ−αである。ＴＮＦは、細胞増殖、分化、アポトーシス、腫瘍発生、ウイルス複製、自己免疫、免疫細胞機能および輸送、炎症、ならびに敗血症ショックの制御を含む、多くの多様な機能を持つ多面的なサイトカインである。ＴＮＦは、標的細胞上の２つの別個の膜受容体：ＴＮＦＲ１（ｐ５５）およびＴＮＦＲ２（ｐ７５）に結合する。ＴＮＦＲ１は非常に広い発現パターンを示す一方、ＴＮＦＲ２はリンパ球、Ｔｒｅｇ、内皮細胞、特定のニューロン、マイクログリア、心筋細胞および間葉系幹細胞の特定の集団上で優先的に発現される。受容体活性化に応答して、非常に特異的な生物学的経路が活性化されるが、ある程度の重複もある。一般的な規則として、理論によって束縛されることは望ましくないが、ＴＮＦＲ１シグナル伝達はアポトーシス（細胞死）の誘導と関連し、ＴＮＦＲ２シグナル伝達は細胞生存シグナル（例えばＮＦκＢ経路の活性化）と関連する。ＴＮＦの投与は全身毒性であり、これは主に、ＴＮＦＲ１関与のためである。しかし、ＴＮＦＲ２の活性化もまた広範囲の活性と関連し、ＴＮＦＲ１と同様に、ＴＮＦに基づく療法剤の開発の背景において、ＴＮＦ標的化および活性の制御が重要である。
【０１１３】
いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＴＮＦＲ１および／またはＴＮＦＲ２に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＴＮＦＲ１および／またはＴＮＦＲ２に対して、実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。ＴＮＦＲ１は大部分の組織において発現され、細胞死シグナル伝達に関連するが、対照的に、ＴＮＦＲ２は細胞生存シグナル伝達に関与する。したがって、癌を治療する方法に対して向けられる態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＴＮＦＲ１に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有し、かつ／またはＴＮＦＲ２に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。これらの態様において、キメラタンパク質は、アポトーシスが望ましい細胞、例えば腫瘍細胞または腫瘍血管系内皮細胞に標的化されてよい。例えば神経変性障害の治療のための神経形成における、細胞生存を促進する方法に向けられた態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＴＮＦＲ２に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有し、かつ／またはＴＮＦＲ１に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。言い換えると、本発明のキメラタンパク質は、いくつかの態様において、死または生存シグナルのいずれかを優先することを可能にする修飾ＴＮＦ−α剤を含む。
【０１１４】
いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＴＮＦＲ１に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有し、かつ／またはＴＮＦＲ２に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する修飾ＴＮＦを有する。こうしたキメラは、いくつかの態様において、野生型ＴＮＦ、および／またはＴＮＦＲ１に対して減少したアフィニティおよび／または活性を引き起こす突然変異（単数または複数）のみを有するキメラに比較して、より強力なアポトーシス誘導剤である。こうしたキメラは、いくつかの態様において、腫瘍細胞死または腫瘍血管系内皮細胞死を誘導する際に使用を見出す（例えば癌の治療において）。やはりいくつかの態様において、これらのキメラは、例えばＴＮＦＲ２を通じてＴｒｅｇ細胞の活性化を回避するかまたは減少させ、したがってさらに、ＴＮＦＲ１が仲介する抗腫瘍活性をｉｎ  ｖｉｖｏで支持する。
【０１１５】
いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＴＮＦＲ２に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有し、かつ／またはＴＮＦＲ１に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する修飾ＴＮＦを有する。こうしたキメラは、いくつかの態様において、いくつかの細胞種における細胞生存のより強力な活性化剤であり、これは、限定なしに神経形成の刺激を含む、多様な疾患セッティングにおいて、特定の療法的目的でありうる。さらに、こうしたＴＮＦＲ２優先キメラはまた、自己免疫疾患（例えばクローン病、糖尿病、ＭＳ、大腸炎等、および本明細書に記載する多くの他のもの）の治療においても有用である。いくつかの態様において、キメラは自己反応性Ｔ細胞を標的とする。いくつかの態様において、キメラは、Ｔｒｅｇ細胞活性化および細胞傷害性Ｔ細胞の間接的抑制を促進する。
【０１１６】
いくつかの態様において、キメラは、自己反応性Ｔ細胞の死を、例えばＴＮＦＲ２の活性化および／またはＴＮＦＲ１の回避（例えばＴＮＦＲ２に対する減少したアフィニティおよび／または活性、ならびに／あるいはＴＮＦＲ１に対する実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する修飾ＴＮＦ）によって引き起こす。理論によって束縛されることは望ましくないが、これらの自己反応性Ｔ細胞は、例えばＮＦｋＢ経路活性／シグナル伝達改変によって、それらのアポトーシス／生存シグナルを改変させる。
【０１１７】
いくつかの態様において、ＴＮＦＲ２に基づくキメラは、とりわけ、多様な自己免疫疾患、心疾患、脱ミエリンおよび神経変性障害、ならびに感染性疾患を含む疾患において、さらなる療法適用を有する。
【０１１８】
１つの態様において、野生型ＴＮＦ−αは：
ＴＮＦ−α（配列番号１８１）
ＶＲＳＳＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＶＶＡＮＰＱＡＥＧＱＬＱＷＬＮＲＲＡＮＡＬＬＡＮＧＶＥＬＲＤＮＱＬＶＶＰＳＥＧＬＹＬＩＹＳＱＶＬＦＫＧＱＧＣＰＳＴＨＶＬＬＴＨＴＩＳＲＩＡＶＳＹＱＴＫＶＮＬＬＳＡＩＫＳＰＣＱＲＥＴＰＥＧＡＥＡＫＰＷＹＥＰＩＹＬＧＧＶＦＱＬＥＫＧＤＲＬＳＡＥＩＮＲＰＤＹＬＤＦＡＥＳＧＱＶＹＦＧＩＩＡＬ
のアミノ酸配列を有する。
【０１１９】
こうした態様において、修飾ＴＮＦ−α剤は、減少した受容体結合アフィニティを持つ修飾ＴＮＦ−αを生じる、１またはそれより多いアミノ酸位２９、３１、３２、８４、８５、８６、８７、８８、８９、１４５、１４６および１４７での突然変異を有する。例えばその全内容が本明細書に援用される米国特許第７，９９３，６３６号を参照されたい。
【０１２０】
いくつかの態様において、修飾ヒトＴＮＦ−α部分は、例えば、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ／２０１５／００７９０３に記載されるように、１またはそれより多いアミノ酸位Ｒ３２、Ｎ３４、Ｑ６７、Ｈ７３、Ｌ７５、Ｔ７７、Ｓ８６、Ｙ８７、Ｖ９１、Ｉ９７、Ｔ１０５、Ｐ１０６、Ａ１０９、Ｐ１１３、Ｙ１１５、Ｅ１２７、Ｎ１３７、Ｄ１４３、およびＡ１４５で突然変異を有する（番号付けは、ヒトＴＮＦ配列、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＢＡＧ７０３０６、バージョンＢＡＧ７０３０６．１  Ｇｌ：  １９７６９２６８５による）。いくつかの態様において、修飾ヒトＴＮＦ−α部分は、Ｒ３２Ｇ、Ｎ３４Ｇ、Ｑ６７Ｇ、Ｈ７３Ｇ、Ｌ７５Ｇ、Ｌ７５Ａ、Ｌ７５Ｓ、Ｔ７７Ａ、Ｓ８６Ｇ、Ｙ８７Ｑ、Ｙ８７Ｌ、Ｙ８７Ａ、Ｙ８７Ｆ、Ｖ９１Ｇ、Ｖ９１Ａ、Ｉ９７Ａ、Ｉ９７Ｑ、Ｉ９７Ｓ、Ｔ１０５Ｇ、Ｐ１０６Ｇ、Ａ１０９Ｙ、Ｐ１１３Ｇ、Ｙ１１５Ｇ、Ｙ１１５Ａ、Ｅ１２７Ｇ、Ｎ１３７Ｇ、Ｄ１４３Ｎ、Ａ１４５ＧおよびＡ１４５Ｔより選択される置換突然変異を有する。１つの態様において、ヒトＴＮＦ−α部分は、Ｙ８７Ｑ、Ｙ８７Ｌ、Ｙ８７Ａ、およびＹ８７Ｆより選択される突然変異を有する。別の態様において、ヒトＴＮＦ−α部分は、Ｉ９７Ａ、Ｉ９７Ｑ、およびＩ９７Ｓより選択される突然変異を有する。さらなる態様において、ヒトＴＮＦ−α部分は、Ｙ１１５ＡおよびＹ１１５Ｇより選択される突然変異を有する。
【０１２１】
いくつかの態様において、修飾ＴＮＦ−α剤は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ２００８／１２４０８６に記載されるように、Ｎ３９Ｙ、Ｓ１４７Ｙ、およびＹ８７Ｈより選択される１またはそれより多い突然変異を有する。
【０１２２】
いくつかの態様において、修飾ヒトＴＮＦ−α部分は、その全内容が本明細書に援用されるＰＣＴ／ＩＢ２０１６／００１６６８に記載されるような受容体選択性を提供する突然変異を有する。いくつかの態様において、ＴＮＦに対する突然変異は、ＴＮＦ−Ｒ１選択性である。いくつかの態様において、ＴＮＦ−Ｒ１選択性であるＴＮＦに対する突然変異は、Ｒ３２、Ｓ８６、およびＥ１４６位の１またはそれより多くにおいてである。いくつかの態様において、ＴＮＦ−Ｒ１選択性であるＴＮＦに対する突然変異は、Ｒ３２Ｗ、Ｓ８６Ｔ、およびＥ１４６Ｋの１またはそれより多くである。いくつかの態様において、ＴＮＦ−Ｒ１選択性であるＴＮＦに対する突然変異は、Ｒ３２Ｗ、Ｒ３２Ｗ／Ｓ８６Ｔ、Ｒ３２Ｗ／Ｅ１４６ＫおよびＥ１４６Ｋの１またはそれより多くである。いくつかの態様において、ＴＮＦに対する突然変異は、ＴＮＦ−Ｒ２選択性である。いくつかの態様において、ＴＮＦ−Ｒ２選択性であるＴＮＦに対する突然変異は、Ａ１４５、Ｅ１４６、およびＳ１４７位の１またはそれより多くにおいてである。いくつかの態様において、ＴＮＦ−Ｒ２選択性であるＴＮＦに対する突然変異は、Ａ１４５Ｔ、Ａ１４５Ｒ、Ｅ１４６Ｄ、およびＳ１４７Ｄの１またはそれより多くである。いくつかの態様において、ＴＮＦ−Ｒ２選択性であるＴＮＦに対する突然変異は、Ａ１４５Ｒ、Ａ１４５Ｔ／Ｓ１４７Ｄ、およびＡ１４５Ｔ／Ｅ１４６Ｄ／Ｓ１４７Ｄ位の１またはそれより多くである。
【０１２３】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＴＮＦ−βである。ＴＮＦ−βは、ホモ三量体またはＬＴ−βとのヘテロ三量体（ＬＴ−α１β２）を形成できる。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＴＮＦＲ１および／またはＴＮＦＲ２および／またはヘルペスウイルス進入仲介因子（ＨＥＶＭ）および／またはＬＴ−βＲに対して、実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１２４】
１つの態様において、野生型ＴＮＦ−βは：
ＴＮＦ−β（配列番号１８２）
ＬＰＧＶＧＬＴＰＳＡＡＱＴＡＲＱＨＰＫＭＨＬＡＨＳＮＬＫＰＡＡＨＬＩＧＤＰＳＫＱＮＳＬＬＷＲＡＮＴＤＲＡＦＬＱＤＧＦＳＬＳＮＮＳＬＬＶＰＴＳＧＩＹＦＶＹＳＱＶＶＦＳＧＫＡＹＳＰＫＡＴＳＳＰＬＹＬＡＨＥＶＱＬＦＳＳＱＹＰＦＨＶＰＬＬＳＳＱＫＭＶＹＰＧＬＱＥＰＷＬＨＳＭＹＨＧＡＡＦＱＬＴＱＧＤＱＬＳＴＨＴＤＧＩＰＨＬＶＬＳＰＳＴＶＦＦＧＡＦＡＬ
のアミノ酸配列を有する。
【０１２５】
こうした態様において、修飾ＴＮＦ−β剤は、ＴＮＦＲ２に対して減少した受容体結合アフィニティを持つ修飾ＴＮＦ−βを生じる、１０６〜１１３位の１またはそれより多いアミノ酸で突然変異を含んでよい。１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、アミノ酸位１０６〜１１３で１またはそれより多い置換突然変異を有する。例示的態様において、置換突然変異は、Ｑ１０７Ｅ、Ｑ１０７Ｄ、Ｓ１０６Ｅ、Ｓ１０６Ｄ、Ｑ１０７Ｒ、Ｑ１０７Ｎ、Ｑ１０７Ｅ／Ｓ１０６Ｅ、Ｑ１０７Ｅ／Ｓ１０６Ｄ、Ｑ１０７Ｄ／Ｓ１０６Ｅ、およびＱ１０７Ｄ／Ｓ１０６Ｄより選択される。別の態様において、修飾シグナル伝達剤は、１０６〜１１３位で約１〜約３アミノ酸の挿入を有する。
【０１２６】
いくつかの態様において、修飾剤は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１５／００７９０３に記載されるような、一本鎖三量体型であってよいＴＮＦファミリーメンバー（例えばＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。
【０１２７】
いくつかの態様において、修飾剤は、ＴＮＦＲ１で、減少したアフィニティおよび／または活性、すなわちアンタゴニスト性活性（例えば天然のアンタゴニスト性活性、あるいは１またはそれより多い突然変異の結果であるアンタゴニスト性活性、例えばその全内容が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１５／００７５２０を参照されたい）を有するＴＮＦファミリーメンバー（例えばＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。これらの態様において、修飾剤は、場合によって、ＴＮＦＲ２に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性も有するＴＮＦファミリーメンバー（例えばＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。いくつかの態様において、修飾剤は、ＴＮＦＲ２で、減少したアフィニティおよび／または活性、すなわちアンタゴニスト性活性（例えば天然のアンタゴニスト性活性、あるいは１またはそれより多い突然変異の結果であるアンタゴニスト性活性、例えばその全内容が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１５／００７５２０を参照されたい）を有するＴＮＦファミリーメンバー（例えばＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。これらの態様において、修飾剤は、場合によって、ＴＮＦＲ１に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性も有するＴＮＦファミリーメンバー（例えばＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。こうした態様の構築物は、例えば、細胞特異的様式でＴＮＦ応答を弱める方法に使用を見出す。いくつかの態様において、アンタゴニスト性ＴＮＦファミリーメンバー（例えばＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）は、ＷＯ２０１５／００７９０３に記載されるような一本鎖三量体型である。
【０１２８】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＴＲＡＩＬである。いくつかの態様において、修飾ＴＲＡＩＬ剤は、ＤＲ４（ＴＲＡＩＬ−ＲＩ）および／またはＤＲ５（ＴＲＡＩＬ−ＲＩＩ）および／またはＤｃＲ１および／またはＤｃＲ２に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾ＴＲＡＩＬ剤は、ＤＲ４（ＴＲＡＩＬ−ＲＩ）および／またはＤＲ５（ＴＲＡＩＬ−ＲＩＩ）および／またはＤｃＲ１および／またはＤｃＲ２に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１２９】
１つの態様において、野生型ＴＲＡＩＬは：
ＴＲＡＩＬ
ＭＡＭＭＥＶＱＧＧＰＳＬＧＱＴＣＶＬＩＶＩＦＴＶＬＬＱＳＬＣＶＡＶＴＹＶＹＦＴＮＥＬＫＱＭＱＤＫＹＳＫＳＧＩＡＣＦＬＫＥＤＤＳＹＷＤＰＮＤＥＥＳＭＮＳＰＣＷＱＶＫＷＱＬＲＱＬＶＲＫＭＩＬＲＴＳＥＥＴＩＳＴＶＱＥＫＱＱＮＩＳＰＬＶＲＥＲＧＰＱＲＶＡＡＨＩＴＧＴＲＧＲＳＮＴＬＳＳＰＮＳＫＮＥＫＡＬＧＲＫＩＮＳＷＥＳＳＲＳＧＨＳＦＬＳＮＬＨＬＲＮＧＥＬＶＩＨＥＫＧＦＹＹＩＹＳＱＴＹＦＲＦＱＥＥＩＫＥＮＴＫＮＤＫＱＭＶＱＹＩＹＫＹＴＳＹＰＤＰＩＬＬＭＫＳＡＲＮＳＣＷＳＫＤＡＥＹＧＬＹＳＩＹＱＧＧＩＦＥＬＫＥＮＤＲＩＦＶＳＶＴＮＥＨＬＩＤＭＤＨＥＡＳＦＦＧＡＦＬＶＧ
のアミノ酸配列を有する。
【０１３０】
こうした態様において、修飾ＴＲＡＩＬ剤は、アミノ酸位Ｔ１２７−Ｒ１３２、Ｅ１４４−Ｒ１４９、Ｅ１５５−Ｈ１６１、Ｙ１８９−Ｙ２０９、Ｔ２１４−１２２０，Ｋ２２４−Ａ２２６、Ｗ２３１、Ｅ２３６−Ｌ２３９、Ｅ２４９−Ｋ２５１、Ｔ２６１−Ｈ２６４およびＨ２７０−Ｅ２７１（番号付けはヒト配列、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ  ＿００３８０１、バージョン１０  ＮＰ  ＿００３８０１．１、Ｇｌ：４５０７５９３に基づく；上記を参照されたい）で突然変異を含んでよい。
【０１３１】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１である。１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである。１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１βである。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１Ｒ１および／またはＩＬ−１ＲＡｃＰに対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１Ｒ１および／またはＩＬ−１ＲＡｃＰに対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１Ｒ２に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１Ｒ２に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。例えば、いくつかの態様において、本発明の修飾ＩＬ−１剤は、ＩＬ−１Ｒ２での相互作用を回避し、したがって療法剤のデコイおよび／またはシンクとしての機能を実質的に減少させる。
【０１３２】
１つの態様において、野生型ＩＬ−１βは：
ＩＬ−１β（成熟型、野生型）
ＡＰＶＲＳＬＮＣＴＬＲＤＳＱＱＫＳＬＶＭＳＧＰＹＥＬＫＡＬＨＬＱＧＱＤＭＥＱＱＶＶＦＳＭＳＦＶＱＧＥＥＳＮＤＫＩＰＶＡＬＧＬＫＥＫＮＬＹＬＳＣＶＬＫＤＤＫＰＴＬＱＬＥＳＶＤＰＫＮＹＰＫＫＫＭＥＫＲＦＶＦＮＫＩＥＩＮＮＫＬＥＦＥＳＡＱＦＰＮＷＹＩＳＴＳＱＡＥＮＭＰＶＦＬＧＧＴＫＧＧＱＤＩＴＤＦＴＭＱＦＶＳＳ（配列番号１８３）
のアミノ酸配列を有する。
【０１３３】
ＩＬ１は炎症促進性サイトカインであり、重要な免疫系制御因子である。ＩＬ１は、ＣＤ４  Ｔ細胞応答の強力な活性化因子であり、Ｔｈ１７細胞の比率、ならびにＩＦＮγおよびＩＬ−４産生細胞の拡大を増加させる。ＩＬ−１はまたＣＤ８＋  Ｔ細胞の強力な制御因子であり、抗原特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞拡大、分化、末梢への遊走および記憶を増進させる。ＩＬ−１受容体は、ＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ−１Ｒ２を含む。ＩＬ−１Ｒ１への結合およびＩＬ−１Ｒ１を通じたシグナル伝達は、それによりＩＬ−１がその生物学的（および病理学的）活性の多くを仲介する機構を構成する。ＩＬ１−Ｒ２はデコイ受容体として機能でき、それによってＩＬ−１Ｒ１を通じた相互作用およびシグナル伝達に関するＩＬ−１利用可能性を減少させる。
【０１３４】
いくつかの態様において、修飾ＩＬ−１は、ＩＬ−１Ｒ１に対して減少したアフィニティおよび／または活性（例えばアゴニスト性活性）を有する。いくつかの態様において、修飾ＩＬ−１は、ＩＬ−１Ｒ２に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。こうした態様において、回復可能なＩＬ−１／ＩＬ−１Ｒ１シグナル伝達およびＩＬ−Ｒ２での療法キメラ喪失の防止があり、したがって必要とされるＩＬ−１用量が減少する（例えば野生型またはＩＬ−Ｒ１に対する減弱突然変異のみを有するキメラに比較して）。こうした構築物は、例えば抗癌応答を生じさせるように免疫系を刺激することを含む、例えば、癌を治療する方法において使用を見出す。
【０１３５】
いくつかの態様において、修飾ＩＬ−１は、ＩＬ−１Ｒ１に対して減少したアフィニティおよび／または活性（例えばアンタゴニスト性活性、例えば天然のアンタゴニスト性活性、あるいは１またはそれより多い突然変異の結果であるアンタゴニスト性活性、例えばその全内容が本明細書に援用されるＷＯ  ２０１５／００７５２０を参照されたい）を有する。いくつかの態様において、修飾ＩＬ−１は、ＩＬ−１Ｒ２に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。こうした態様において、回復可能でないＩＬ−１／ＩＬ−１Ｒ１シグナル伝達およびＩＬ−Ｒ２での療法キメラ喪失の防止があり、したがって必要とされるＩＬ−１用量が減少する（例えば野生型またはＩＬ−Ｒ１に対する減弱突然変異のみを所持するキメラに比較して）。こうした構築物は、例えば免疫系を抑制することを含む、例えば、自己免疫疾患を治療する方法において使用を見出す。
【０１３６】
こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、Ｉ型ＩＬ−１Ｒに対する減少した結合アフィニティおよび減少した生物学的活性を有する修飾ヒトＩＬ−１βを産生する、アミノ酸５２〜５４の欠失を有する。例えば、その全内容が本明細書に援用される、ＷＯ  １９９４／０００４９１を参照されたい。いくつかの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ２０１５／００７５４２およびＷＯ／２０１５／００７５３６に記載されるように、ＩＬ−１Ｒに対する減少した結合を示す、Ａ１１７Ｇ／Ｐ１１８Ｇ、Ｒ１２０Ｘ、Ｌ１２２Ａ、Ｔ１２５Ｇ／Ｌ１２６Ｇ、Ｒ１２７Ｇ、Ｑ１３０Ｘ、Ｑ１３１Ｇ、Ｋ１３２Ａ、Ｓ１３７Ｇ／Ｑ１３８Ｙ、Ｌ１４５Ｇ、Ｈ１４６Ｘ、Ｌ１４５Ａ／Ｌ１４７Ａ、Ｑ１４８Ｘ、Ｑ１４８Ｇ／Ｑ１５０Ｇ、Ｑ１５０Ｇ／Ｄ１５１Ａ、Ｍ１５２Ｇ、Ｆ１６２Ａ、Ｆ１６２Ａ／Ｑ１６４Ｅ、Ｆ１６６Ａ、Ｑ１６４Ｅ／Ｅ１６７Ｋ、Ｎ１６９Ｇ／Ｄ１７０Ｇ、Ｉ１７２Ａ、Ｖ１７４Ａ、Ｋ２０８Ｅ、Ｋ２０９Ｘ、Ｋ２０９Ａ／Ｋ２１０Ａ、Ｋ２１９Ｘ、Ｅ２２１Ｘ、Ｅ２２１Ｓ／Ｎ２２４Ａ、Ｎ２２４Ｓ／Ｋ２２５Ｓ、Ｅ２４４Ｋ、Ｎ２４５Ｑ（式中、Ｘはアミノ酸における任意の変化、例えば非保存的変化であってよい）より選択される１またはそれより多い置換突然変異を有する（番号付けは、ヒトＩＬ−１β配列、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０００５６７、バージョンＮＰ−０００５６７．１、Ｇｌ：  １０８３５１４５に基づく）。いくつかの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、Ｒ１２０Ａ、Ｒ１２０Ｇ、Ｑ１３０Ａ、Ｑ１３０Ｗ、Ｈ１４６Ａ、Ｈ１４６Ｇ、Ｈ１４６Ｅ、Ｈ１４６Ｎ、Ｈ１４６Ｒ、Ｑ１４８Ｅ、Ｑ１４８Ｇ、Ｑ１４８Ｌ、Ｋ２０９Ａ、Ｋ２０９Ｄ、Ｋ２１９Ｓ、Ｋ２１９Ｑ、Ｅ２２１ＳおよびＥ２２１Ｋより選択される１またはそれより多い突然変異を有してよい。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｑ１３１ＧおよびＱ１４８Ｇを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｑ１４８ＧおよびＫ２０８Ｅを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＱ１３１Ｇを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ａを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ｎを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ｒを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ｅを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ａを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ｎを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ｒを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ｅを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ｇを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＫ２０８Ｅを含む。１つの態様において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０Ｇ、��１６２Ａ、およびＱ１６４Ｅを含む。
【０１３７】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤はＩＬ−２である。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−２Ｒαおよび／またはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγに対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγに対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−２Ｒαに対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。こうした態様は、癌を治療するために、例えば修飾ＩＬ−２がＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγでアゴニスト性である場合、適切である。例えば、本発明の構築物は、ＩＬ２受容体βおよびγを有するＣＤ８＋  Ｔ細胞（抗腫瘍効果を提供しうる）の減弱された活性化を優先でき、かつＩＬ２受容体α、β、およびγを有するＴｒｅｇ（免疫抑制性の腫瘍促進効果を提供しうる）を優先しないことも可能である。さらに、いくつかの態様において、ＩＬ−２ＲαよりもＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγを優先することは、肺浮腫などのＩＬ−２副作用を回避する。また、ＩＬ−２に基づくキメラは、自己免疫疾患の治療に、例えば修飾ＩＬ−２がＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγでアンタゴニスト性である（例えば天然アンタゴニスト性活性あるいは１またはそれより多い突然変異の結果であるアンタゴニスト性活性、例えばその全内容が本明細書に援用されるＷＯ２０１５／００７５２０を参照されたい）場合に有用である。例えば、本発明の構築物は、ＩＬ２受容体βおよびγを有するＣＤ８＋  Ｔ細胞の減弱された抑制を優先し（したがって免疫応答を弱め）、かつＩＬ２受容体α、βおよびγを有するＴｒｅｇを優先しないことも可能である。あるいは、いくつかの態様において、ＩＬ−２を有するキメラは、Ｔｒｅｇの活性化を優先し、したがって免疫抑制、およびＣＤ８＋  Ｔ細胞の不利な活性化を優先する。例えば、これらの構築物は、疾患の治療または免疫抑制から利益を得るであろう疾患、例えば自己免疫障害の治療に使用を見出す。
【０１３８】
いくつかの態様において、キメラタンパク質は、本明細書に記載するように、ＣＤ８＋  Ｔ細胞に向けられた標的化部分、ならびにＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγに対する減少したアフィニティおよび／または活性、ならびに／あるいはＩＬ−２Ｒαに対して実質的に減少したかまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する修飾ＩＬ−２剤を有する。いくつかの態様において、これらの構築物は、標的とされるＣＤ８＋  Ｔ細胞活性を提供し、一般的にＴｒｅｇ細胞に対して不活性である（または実質的に減少した活性を有する）。いくつかの態様において、こうした構築物は、野生型ＩＬ−２に比較して増進した免疫刺激効果を有し（例えば理論によって束縛されることは望ましくないがが、Ｔｒｅｇを刺激しないことによって）、一方ＩＬ−２に関連する全身毒性を除去するかまたは減少させる。
【０１３９】
１つの態様において、野生型ＩＬ−２は：
ＩＬ−２（成熟、野生型）
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８４）
のアミノ酸配列を有する。
【０１４０】
こうした態様において、修飾ＩＬ−２剤は、アミノ酸Ｌ７２（Ｌ７２Ｇ、Ｌ７２Ａ、Ｌ７２Ｓ、Ｌ７２Ｔ、Ｌ７２Ｑ、Ｌ７２Ｅ、Ｌ７２Ｎ、Ｌ７２Ｄ、Ｌ７２Ｒ、またはＬ７２Ｋ）、Ｆ４２（Ｆ４２Ａ、Ｆ４２Ｇ、Ｆ４２Ｓ、Ｆ４２Ｔ、Ｆ４２Ｑ、Ｆ４２Ｅ、Ｆ４２Ｎ、Ｆ４２Ｄ、Ｆ４２Ｒ、またはＦ４２Ｋ）およびＹ４５（Ｙ４５Ａ、Ｙ４５Ｇ、Ｙ４５Ｓ、Ｙ４５Ｔ、Ｙ４５Ｑ、Ｙ４５Ｅ、Ｙ４５Ｎ、Ｙ４５Ｄ、Ｙ４５ＲまたはＹ４５Ｋ）で１またはそれより多い突然変異を有する。理論によって束縛されることは望ましくないが、これらの修飾ＩＬ−２剤は、野生型ＩＬ−２に比較した際、高アフィニティＩＬ−２受容体に対して減少したアフィニティを有し、かつ中程度のアフィニティのＩＬ−２受容体に対するアフィニティを保持すると考えられる。例えば、その全内容が本明細書に援用される米国特許公報第２０１２／０２４４１１２号を参照されたい。
【０１４１】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−３である。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、共通のベータ（ベータｃまたはＣＤ１３１）サブユニットと対形成したユニークなアルファ鎖を有するヘテロ二量体であるＩＬ−３受容体に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、共通のベータ（ベータｃまたはＣＤ１３１）サブユニットと対形成したユニークなアルファ鎖を有するヘテロ二量体であるＩＬ−３受容体に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１４２】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−４である。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、１型および／または２型ＩＬ−４受容体に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、１型および／または２型ＩＬ−４受容体に対して、実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。１型ＩＬ−４受容体は、共通γ鎖とＩＬ−４Ｒαサブユニットで構成され、ＩＬ−４を特異的に結合する。２型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−１３Ｒα１として公知である異なるサブユニットに結合したＩＬ−４Ｒαサブユニットを含む。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、２型ＩＬ−４受容体に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１４３】
１つの態様において、野生型ＩＬ−４は：
ＩＬ−４（成熟型、野生型）
ＨＫＣＤＩＴＬＱＥＩＩＫＴＬＮＳＬＴＥＱＫＴＬＣＴＥＬＴＶＴＤＩＦＡＡＳＫＮＴＴＥＫＥＴＦＣＲＡＡＴＶＬＲＱＦＹＳＨＨＥＫＤＴＲＣＬＧＡＴＡＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬＤＲＮＬＷＧＬＡＧＬＮＳＣＰＶＫＥＡＮＱＳＴＬＥＮＦＬＥＲＬＫＴＩＭＲＥＫＹＳＫＣＳＳ（配列番号１８５）
のアミノ酸配列を有する。
【０１４４】
こうした態様において、修飾ＩＬ−４剤は、アミノ酸Ｒ１２１（Ｒ１２１Ａ、Ｒ１２１Ｄ、Ｒ１２１Ｅ、Ｒ１２１Ｆ、Ｒ１２１Ｈ、Ｒ１２１Ｉ、Ｒ１２１Ｋ、Ｒ１２１Ｎ、Ｒ１２１Ｐ、Ｒ１２１Ｔ、Ｒ１２１Ｗ）、Ｅ１２２（Ｅ１２２Ｆ）、Ｙ１２４（Ｙ１２４Ａ、Ｙ１２４Ｑ、Ｙ１２４Ｒ、Ｙ１２４Ｓ、Ｙ１２４Ｔ）およびＳ１２５（Ｓ１２５Ａ）で１またはそれより多い突然変異を有する。理論によって束縛されることは望ましくないが、これらの修飾ＩＬ−４剤は、１型受容体によって仲介される活性を維持するが、他の受容体によって仲介される生物学的活性を有意に減少させる。例えば、その全内容が本明細書に援用される米国特許第６，４３３，１５７号を参照されたい。
【０１４５】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−６である。ＩＬ−６は、リガンド結合性ＩＬ−６Ｒ鎖（ＣＤ１２６）およびシグナル伝達構成要素ｇｐ１３０を含む細胞表面Ｉ型サイトカイン受容体複合体を通じてシグナル伝達する。ＩＬ−６はまた、ＩＬ−６Ｒの細胞外部分である、ＩＬ−６Ｒの可溶性型（ｓＩＬ−６Ｒ）にも結合可能である。ｓＩＬ−６Ｒ／ＩＬ−６複合体は、神経突起伸長およびニューロン生存に関与する可能性があり、したがって再ミエリン化を通じた神経再生で重要でありうる。したがって、いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−６Ｒ／ｇｐ１３０および／またはｓＩＬ−６Ｒに対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−６Ｒ／ｇｐ１３０および／またはｓＩＬ−６Ｒに対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１４６】
１つの態様において、野生型ＩＬ−６は：
ＩＬ−６（成熟型、野生型）
ＡＰＶＰＰＧＥＤＳＫＤＶＡＡＰＨＲＱＰＬＴＳＳＥＲＩＤＫＱＩＲＹＩＬＤＧＩＳＡＬＲＫＥＴＣＮＫＳＮＭＣＥＳＳＫＥＡＬＡＥＮＮＬＮＬＰＫＭＡＥＫＤＧＣＦＱＳＧＦＮＥＥＴＣＬＶＫＩＩＴＧＬＬＥＦＥＶＹＬＥＹＬＱＮＲＦＥＳＳＥＥＱＡＲＡＶＱＭＳＴＫＶＬＩＱＦＬＱＫＫＡＫＮＬＤＡＩＴＴＰＤＰＴＴＮＡＳＬＴＴＫＬＱＡＱＮＱＷＬＱＤＭＴＴＨＬＩＬＲＳＦＫＥＦＬＱＳＳＬＲＡＬＲＱＭ（配列番号１８６）
のアミノ酸配列を有する。
【０１４７】
こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、アミノ酸５８、１６０、１６３、１７１または１７７で１またはそれより多い突然変異を有する。理論によって束縛されることは望ましくないが、これらの修飾ＩＬ−６剤は、ＩＬ−６Ｒアルファに対する減少した結合アフィニティおよび減少した生物学的活性を示す。例えば、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ９７／１０３３８を参照されたい。
【０１４８】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１０である。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１０受容体−１およびＩＬ−１０受容体−２に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１０受容体−１およびＩＬ−１０受容体−２に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１４９】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１１である。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１１Ｒαおよび／またはＩＬ−１１Ｒβおよび／またはｇｐ１３０に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１１Ｒαおよび／またはＩＬ−１１Ｒβおよび／またはｇｐ１３０に対して実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１５０】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１２である。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１２Ｒβ１および／またはＩＬ−１２Ｒβ２に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１２Ｒβ１および／またはＩＬ−１２Ｒβ２に対して、実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１５１】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１３である。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−４受容体（ＩＬ−４Ｒα）およびＩＬ−１３Ｒα１に対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−４受容体（ＩＬ−４Ｒα）およびＩＬ−１３Ｒα１に対して、実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１５２】
１つの態様において、野生型ＩＬ−１３は：
ＩＬ−１３（成熟型、野生型）
ＳＰＧＰＶＰＰＳＴＡＬＲＥＬＩＥＥＬＶＮＩＴＱＮＱＫＡＰＬＣＮＧＳＭＶＷＳＩＮＬＴＡＧＭＹＣＡＡＬＥＳＬＩＮＶＳＧＣＳＡＩＥＫＴＱＲＭＬＳＧＦＣＰＨＫＶＳＡＧＱＦＳＳＬＨＶＲＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ（配列番号１８７）
のアミノ酸配列を有する。
【０１５３】
こうした態様において、修飾ＩＬ−１３剤は、アミノ酸１３、１６、１７、６６、６９、９９、１０２、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１２、１１３および１１４で１またはそれより多い突然変異を有する。理論によって束縛されることは望ましくないが、これらの修飾ＩＬ−１３剤は、減少した生物学的活性を示す。例えば、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ  ２００２／０１８４２２を参照されたい。
【０１５４】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１８である。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１８Ｒαおよび／またはＩＬ−１８Ｒβに対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−１８Ｒαおよび／またはＩＬ−１８Ｒβに対して、実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、シグナル伝達に必要なＴＩＲドメインを欠くＩＬ−１８Ｒαのアイソフォームである、ＩＩ型ＩＬ−１８Ｒαに対して、実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１５５】
１つの態様において、野生型ＩＬ−１８は：
ＩＬ−１８（野生型）
ＭＡＡＥＰＶＥＤＮＣＩＮＦＶＡＭＫＦＩＤＮＴＬＹＦＩＡＥＤＤＥＮＬＥＳＤＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＬ（配列番号１８８）
のアミノ酸配列を有する。
【０１５６】
こうした態様において、修飾ＩＬ−１８剤は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ／２０１５／００７５４２に記載されるように、Ｙ３７−Ｋ４４、Ｒ４９−Ｑ５４、Ｄ５９−Ｒ６３、Ｅ６７−Ｃ７４、Ｒ８０、Ｍ８７−Ａ９７、Ｎ１２７−Ｋ１２９、Ｑ１３９−Ｍ１４９、Ｋ１６５−Ｋ１７１、Ｒ１８３およびＱ１９０−Ｎ１９１より選択されるアミノ酸またはアミノ酸領域に１またはそれより多い突然変異を含んでよい（番号付けは、ヒトＩＬ−１８配列番号、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＡＡＶ３８６９７、バージョンＡＡＶ３８６９７．１、Ｇｌ：  ５４６９６６５０に基づく）。
【０１５７】
１つの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＩＬ−３３である。こうした態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＳＴ−２受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰに対して減少したアフィニティおよび／または活性を有する。いくつかの態様において、修飾シグナル伝達剤は、ＳＴ−２受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰに対して、実質的に減少したまたは除去されたアフィニティおよび／または活性を有する。
【０１５８】
１つの態様において、野生型ＩＬ−３３は：
ＩＬ−３３（野生型）
ＭＫＰＫＭＫＹＳＴＮＫＩＳＴＡＫＷＫＮＴＡＳＫＡＬＣＦＫＬＧＫＳＱＱＫＡＫＥＶＣＰＭＹＦＭＫＬＲＳＧＬＭＩＫＫＥＡＣＹＦＲＲＥＴＴＫＲＰＳＬＫＴＧＲＫＨＫＲＨＬＶＬＡＡＣＱＱＱＳＴＶＥＣＦＡＦＧＩＳＧＶＱＫＹＴＲＡＬＨＤＳＳＩＴＧＩＳＰＩＴＥＹＬＡＳＬＳＴＹＮＤＱＳＩＴＦＡＬＥＤＥＳＹＥＩＹＶＥＤＬＫＫＤＥＫＫＤＫＶＬＬＳＹＹＥＳＱＨＰＳＮＥＳＧＤＧＶＤＧＫＭＬＭＶＴＬＳＰＴＫＤＦＷＬＨＡＮＮＫＥＨＳＶＥＬＨＫＣＥＫＰＬＰＤＱＡＦＦＶＬＨＮＭＨＳＮＣＶＳＦＥＣＫＴＤＰＧＶＦＩＧＶＫＤＮＨＬＡＬＩＫＶＤＳＳＥＮＬＣＴＥＮＩＬＦＫＬＳＥＴ（配列番号１８９）
のアミノ酸配列を有する。
【０１５９】
こうした態様において、修飾ＩＬ−３３剤は、その全内容が本明細書に援用されるＷＯ／２０１５／００７５４２に記載されるように、Ｉ１１３−Ｙ１２２、Ｓ１２７−Ｅ１３９、Ｅ１４４−Ｄ１５７、Ｙ１６３−Ｍ１８３、Ｅ２００、Ｑ２１５、Ｌ２２０−Ｃ２２７およびＴ２６０−Ｅ２６９より選択されるアミノ酸またはアミノ酸領域における１またはそれより多い突然変異を含んでよい（番号付けは、ヒト配列、Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ＿２５４２７４、バージョンＮＰ＿２５４２７４．１、Ｇｌ：１５５５９２０９に基づく）。
【０１６０】
リンカー
いくつかの態様において、本発明のキメラタンパク質は、場合によって１またはそれより多いリンカーを含む。いくつかの態様において、本発明のキメラタンパク質は、標的化部分およびシグナル伝達剤を連結するリンカーを含む。いくつかの態様において、本発明のキメラタンパク質は、シグナル伝達剤内にリンカーを含む（例えば一本鎖ＴＮＦの場合、それは２つのリンカーを含み三量体を生じることができる）。
【０１６１】
いくつかの態様において、本明細書に記載するリンカーのいずれかに単一ヌクレオチド配列として連結される本発明のキメラタンパク質をコードするベクターが提供され、これを用いてこうしたキメラタンパク質を調製できる。
【０１６２】
いくつかの態様において、リンカーの長さは、その受容体への標的化部分およびシグナル伝達剤の効率的な結合を可能にする。例えば、いくつかの態様において、リンカーの長さは、同じ細胞上の受容体への標的化部分の１つおよびシグナル伝達剤の効率的な結合、ならびに別の細胞への他の標的化部分の効率的な結合を可能にする。細胞の例示的な対を本明細書の別の箇所で提供する。
【０１６３】
いくつかの態様において、リンカーの長さは、同じ細胞上の受容体への標的化部分の１つおよびシグナル伝達剤の結合部位の間の最小距離と、少なくとも等しい。いくつかの態様において、リンカーの長さは、同じ細胞上の受容体への標的化部分の１つおよびシグナル伝達剤の結合部位の間の最小距離の少なくとも２倍、または３倍、または４倍、または５倍、または１０倍、または２０倍、または２５倍、または５０倍、または１００倍、またはそれより大きい。
【０１６４】
本明細書に記載するように、リンカーの長さは、同じ細胞上の受容体への標的化部分の１つおよびシグナル伝達剤の効率的な結合を可能にし、結合は順次的であり、例えば標的化部分／受容体結合がシグナル伝達剤／受容体結合に先行する。
【０１６５】
いくつかの態様において、単一のキメラ中に２つのリンカーがあり、各々がシグナル伝達剤を標的化部分に連結する。多様な態様において、リンカーは、いずれかの細胞の調節を妨げるであろう立体障害を伴わずに、疾患細胞およびエフェクター細胞を有する部位の形成を可能にする長さを有する。
【０１６６】
本発明は、多様なリンカー配列の使用を意図する。多様な態様において、リンカーは、天然に存在するマルチドメインタンパク質に由来してよく、または例えばその全内容が本明細書に援用されるＣｈｉｃｈｉｌｉら（２０１３），  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．  ２２（２）：１５３−１６７、Ｃｈｅｎら（２０１３），  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．  ６５（１０）：１３５７−１３６９に記載されるような、実験に基づいたリンカーである。いくつかの態様において、リンカーは、その全内容が本明細書に援用されるＣｈｅｎら（２０１３），  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．  ６５（１０）：１３５７−１３６９およびＣｒａｓｔｏら（２０００），  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  １３（５）：３０９−３１２に記載されるものなどのリンカー設計データベースまたはコンピュータプログラムを用いて設計されてよい。多様な態様において、リンカーは、機能性であってよい。例えば、限定なしに、リンカーは、フォールディングおよび／または安定性を改善する、発現を改善する、薬物動態を改善する、かつ／または本発明のキメラタンパク質の生物活性を改善するように機能してよい。
【０１６７】
いくつかの態様において、リンカーはポリペプチドである。いくつかの態様において、リンカーは、長さ約１００アミノ酸未満である。例えば、リンカーは長さ約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、または約２アミノ酸未満であってよい。いくつかの態様において、リンカーはポリペプチドである。いくつかの態様において、リンカーは、長さ約１００アミノ酸より長い。例えば、リンカーは長さ約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、または約２アミノ酸より長くてよい。いくつかの態様において、リンカーは柔軟である。別の態様において、リンカーは強固である。
【０１６８】
いくつかの態様において、あるリンカーは２つの標的化部分を互いに連結し、このリンカーは短い長さを有し、あるリンカーは標的化部分およびシグナル伝達剤を連結し、このリンカーは２つの標的化部分を連結するリンカーよりも長い。例えば、２つの標的化部分を連結するリンカーと、標的化部分およびシグナル伝達剤を連結するリンカーの間のアミノ酸の長さの相違は、長さ約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、または約２アミノ酸であってよい。
【０１６９】
多様な態様において、リンカーは、実質的にグリシンおよびセリン残基で構成される（例えば約３０％、または約４０％、または約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約９５％、または約９７％がグリシンおよびセリン）。例えば、いくつかの態様において、リンカーは（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎであり、式中、ｎは約１〜約８、例えば１、２、３、４、５、６、７、または８である。１つの態様において、リンカー配列は、ＧＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１９０）である。さらなる例示的なリンカーは、限定されないが、配列ＬＥ、ＧＧＧＧＳ（配列番号１９１）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ｎ＝１〜４）（配列番号１９２）、（Ｇｌｙ）８（配列番号１９３）、（Ｇｌｙ）６（配列番号１９４）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（ｎ＝１〜３）（配列番号１９５）、Ａ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡ（ｎ＝２〜５）（配列番号１９６）、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号１９７）、Ａ（ＥＡＡＡＫ）４ＡＬＥＡ（ＥＡＡＡＫ）４Ａ（配列番号１９８）、ＰＡＰＡＰ（配列番号１９９）、ＫＥＳＧＳＶＳＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤ（配列番号２００）、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴ（配列番号２０１）、ＧＳＡＧＳＡＡＧＳＧＥＦ（配列番号２０２）、および（ＸＰ）ｎ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸、例えばＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＧｌｕを示す、を有するリンカーを含む。多様な態様において、リンカーはＧＧＳである。
【０１７０】
いくつかの態様において、リンカーは抗体のヒンジ領域（例えばサブクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、ならびにＩｇＡ１およびＩｇＡ２）を含むＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥのもの）である。多様な態様において、リンカーは抗体のヒンジ領域（例えばサブクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、ならびにＩｇＡ１およびＩｇＡ２）を含むＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥのもの）である。ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥクラス抗体で見られるヒンジ領域は、柔軟なスペーサーとして作用し、Ｆａｂ部分が空間で自由に動くことを可能にする。定常領域とは対照的に、ヒンジドメインは構造的に多様であり、免疫グロブリンクラスおよびサブクラス間で、配列および長さの両方が多様である。例えば、ヒンジ領域の長さおよび柔軟性は、ＩｇＧサブクラス間で多様である。ＩｇＧ１のヒンジ領域はアミノ酸２１６〜２３１を含み、それが非常に柔軟であるため、Ｆａｂ断片は対称軸の周りを回転でき、２つの重鎖間ジスルフィド架橋の第一のものを中心とする球内を動くことができる。ＩｇＧ２は、ＩｇＧ１より短いヒンジを有し、１２のアミノ酸残基および４つのジスルフィド架橋を有する。ＩｇＧ２のヒンジ領域は、グリシン残基を欠き、比較的短く、かつさらなる重鎖間ジスルフィド架橋によって安定化される、強固なポリプロリン二重らせんを含有する。これらの特性は、ＩｇＧ２分子の柔軟性を制限する。ＩｇＧ３はそのユニークな伸長されたヒンジ領域（ＩｇＧ１ヒンジの約４倍長い）によって他のサブクラスとは異なり、６２アミノ酸（２１プロリンおよび１１システインを含む）を含有し、柔軟でないポリプロリン二重らせんを形成する。ＩｇＧ３において、Ｆａｂ断片はＦｃ断片から比較的離れており、分子により大きな柔軟性を与える。ＩｇＧ３における延長されたヒンジはまた、他のサブクラスに比較してより高いその分子量の原因でもある。ＩｇＧ４のヒンジ領域はＩｇＧ１のものより短く、その柔軟性はＩｇＧ１およびＩｇＧ２のものの中間である。ヒンジ領域の柔軟性は、ＩｇＧ３＞ＩｇＧ１＞ＩｇＧ４＞ＩｇＧ２の順に減少すると報告される。
【０１７１】
結晶学的研究によれば、免疫グロブリンヒンジ領域は、３つの領域：上部ヒンジ領域、コア領域、および下部ヒンジ領域に機能的にさらに細分割可能である。Ｓｈｉｎら，  １９９２  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １３０：８７を参照されたい。上部ヒンジ領域は、ＣＨ１のカルボキシル端〜動きを制限するヒンジ中の第一の残基、一般的には２つの重鎖の間の鎖間ジスルフィド結合を形成する最初のシステイン残基、のアミノ酸を含む。上部ヒンジ領域の長さは、抗体のセグメント的柔軟性と相関する。コアヒンジ領域は、重鎖間ジスルフィド架橋を含有し、下部ヒンジ領域は、ＣＨ２ドメインのアミノ末端を連結し、ＣＨ２中の残基を含む。同文献。野生型ヒトＩｇＧ１のコアヒンジ領域は配列Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓを含有し、これはジスルフィド結合形成によって二量体化されると、ピボットとして働くと考えられる環状オクタペプチドを生じ、したがって柔軟性を与える。多様な態様において、本発明のリンカーは、抗体の上部ヒンジ領域、コア領域、および下部ヒンジ領域の１つ、または２つ、または３つを含む（例えばサブクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、ならびにＩｇＡ１およびＩｇＡ２）を含むＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥのもの）。ヒンジ領域はまた、１またはそれより多いグリコシル化部位も含有してよく、これは、炭水化物付着のためのいくつかの構造的に別個のタイプを含む。例えば、ＩｇＡ１は、ヒンジ領域の１７アミノ酸セグメント内に５つのグリコシル化部位を含有し、腸プロテアーゼに対するヒンジ領域ポリペプチドの耐性を与え、これは分泌性免疫グロブリンに好都合な特性と考えられる。多様な態様において、本発明のリンカーは、１またはそれより多いグリコシル化部位を含む。多様な態様において、リンカーは、ヒトＩｇＧ４抗体のヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ドメインである。
【０１７２】
望ましい場合、本発明のキメラタンパク質は、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインの１つまたは両方、ならびに場合によってヒンジ領域を含む、抗体Ｆｃ領域に連結されてよい。例えば、Ｆｃ領域に単一ヌクレオチド配列として連結される本発明のキメラタンパク質をコードするベクターは、こうしたポリペプチドを調製するために使用されてよい。
【０１７３】
いくつかの態様において、リンカーはＰＥＧなどの合成リンカーである。
【０１７４】
多様な態様において、リンカーは機能的であってよい。例えば、限定なしに、リンカーは、フォールディングおよび／または安定性を改善する、発現を改善する、薬物動態を改善する、かつ／または本発明のキメラタンパク質の生物活性を改善するように機能できる。別の例において、リンカーは、キメラタンパク質を特定の細胞タイプまたは位置に標的化するよう機能できる。
【０１７５】
多様な態様において、キメラタンパク質は、半減期を延長するまたは薬物動態および薬力学特性を改善するために、別の剤とコンジュゲートされ、かつ／または融合されてよい。いくつかの態様において、キメラタンパク質は、ＰＥＧ、ＸＴＥＮ（例えばｒＰＥＧ）、ポリシアル酸（ＰＯＬＹＸＥＮ）、アルブミン（例えばヒト血清アルブミンまたはＨＡＳ）、エラスチン様タンパク質（ＥＬＰ）、ＰＡＳ、ＨＡＰ、ＧＬＫ、ＣＴＰ、トランスフェリン等の１またはそれより多くと融合またはコンジュゲートされてよい。いくつかの態様において、キメラタンパク質を、抗体またはＦｃ断片などの抗体断片に融合またはコンジュゲートされてよい。例えば、キメラタンパク質は、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）ＧのＦｃドメインのＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合されてよい。多様な態様において、個々のキメラタンパク質の各々は、その全内容が本明細書に援用されるＢｉｏＤｒｕｇｓ（２０１５）２９：２１５−２３９に記載される剤の１またはそれより多くに融合される。
【０１７６】
キメラタンパク質の産生
本発明のキメラタンパク質を産生するための方法を本明細書に記載する。例えば、当該技術分野で公知の方法を用いて、本発明のキメラタンパク質をコードするＤＮＡ配列（例えば修飾シグナル伝達剤および標的化部分およびリンカーをコードするＤＮＡ配列）を化学的に合成できる。合成ＤＮＡ配列を、例えば発現調節配列を含む他の適切なヌクレオチド配列に連結して、所望のキメラタンパク質をコードする遺伝子発現構築物を産生できる。したがって、多様な態様において、本発明は、本発明のキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸を提供する。
【０１７７】
本発明のキメラタンパク質をコードする核酸を発現ベクター中に組み込む（連結する）ことができ、トランスフェクション、形質転換、または形質導入技術を通じて、そのベクターを宿主細胞中に導入できる。例えば、レトロウイルス形質導入によって、本発明のキメラタンパク質をコードする核酸を宿主細胞中に導入できる。例示的な宿主細胞は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えばＨｅｐ  Ｇ２）、および骨髄腫細胞である。形質転換宿主細胞を、宿主細胞が本発明のキメラタンパク質をコードする遺伝子を発現することを可能にする条件下で増殖できる。したがって、多様な態様において、本発明は、本発明のキメラタンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを提供する。多様な態様において、本発明はさらに、こうした発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
【０１７８】
特定の発現および精製条件は、使用する発現系に応じて多様であろう。例えば、遺伝子が大腸菌で発現される場合、これはまず、適切な細菌プロモーター、例えばＴｒｐまたはＴａｃ、および原核シグナル配列から下流に、操作される遺伝子を配置することによって、発現ベクター中にクローニングされる。別の例において、操作される遺伝子が真核宿主細胞、例えばＣＨＯ細胞で発現される場合、これはまず、例えば適切な真核プロモーター、分泌シグナル、エンハンサーおよび多様なイントロンを含有する発現ベクター中に挿入される。遺伝子構築物を、トランスフェクション、形質転換、または形質導入技術を用いて、宿主細胞内に導入できる。
【０１７９】
キメラタンパク質をコードする発現ベクターでトランスフェクションされた宿主細胞を、タンパク質の発現を可能にする条件下で増殖させることによって、本発明のキメラタンパク質を産生できる。発現に続いて、タンパク質を収集し、当該技術分野に周知の技術、例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒスチジンタグなどのアフィニティタグを用いて、またはクロマトグラフィにより精製できる。
【０１８０】
したがって、多様な態様において、本発明は、本発明のキメラタンパク質をコードする核酸を提供する。多様な態様において、本発明は、本発明のキメラタンパク質をコードする核酸を含む宿主細胞を提供する。
【０１８１】
薬学的に許容されうる塩および賦形剤
本明細書記載のキメラタンパク質は、無機酸または有機酸と反応可能な十分に塩基性の官能基、あるいは無機塩基または有機塩基と反応可能なカルボキシル基を有して、薬学的に許容されうる塩を形成できる。薬学的に許容されうる酸付加塩は、当該技術分野で周知であるように、薬学的に許容されうる酸から形成される。こうした塩は、例えば、本明細書にその全体が援用されるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  ２−１９（１９７７）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｐ．  Ｈ．  ＳｔａｈｌおよびＣ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（監修），  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｚｕｒｉｃｈ  （Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）  ２００２に列挙される薬学的に許容されうる塩を含む。
【０１８２】
薬学的に許容されうる塩は、限定されない例として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、о−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩（ｔｅｒａｐｈｔｈａｌａｔｅ）、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、および酒石酸塩を含む。
【０１８３】
用語「薬学的に許容されうる塩」はまた、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および塩基を有する、本発明の組成物の塩も指す。適切な塩基は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、例えば非置換のまたはヒドロキシ置換のモノ、ジ、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス、またはトリス−（２−ＯＨ−低次アルキルアミン）、例えばモノ；ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低次アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低次アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸等を含む。
【０１８４】
いくつかの態様において、本明細書記載の組成物は、薬学的に許容されうる塩の形である。
【０１８５】
薬学的組成物および配合物
多様な態様において、本発明は、本明細書記載のキメラタンパク質および薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。本明細書記載の任意の薬学的組成物を、薬学的に許容されうるキャリアーまたはビヒクルを含む組成物の構成要素として、被験体に投与できる。こうした組成物は場合によって、適切な投与のための形を提供するように、適切な量の薬学的に許容されうる賦形剤を含んでよい。
【０１８６】
多様な態様において、薬学的賦形剤は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ミネラルオイル、ごま油等を含む、液体、例えば水および油であってよい。薬学的賦形剤は、例えば、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、尿素等であってよい。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用できる。１つの態様において、薬学的に許容されうる賦形剤は、被験体に投与する際は無菌である。本明細書記載の任意の剤を静脈内投与する際には、水が有用な賦形剤である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射可能溶液のための液体賦形剤として使用できる。適切な薬学的賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等も含む。本明細書記載の任意の剤はまた、望ましい場合、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含んでよい。適切な薬学的賦形剤の他の例は、本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ監修，  第１９版  １９９５）に記載される。
【０１８７】
本発明は、多様な配合物中での記載される薬学的組成物（および／またはさらなる療法剤）を含む。本明細書記載の任意の本発明の薬学的組成物（および／またはさらなる療法剤）は、溶液、懸濁物、エマルジョン、液滴、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、ゼラチンカプセル、粉末、持続放出配合物、座薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁物、凍結乾燥粉末、凍結懸濁物、乾燥粉末、または使用に適した任意の他の型を取ってよい。１つの態様において、組成物はカプセルの形である。別の態様において、組成物は錠剤の形である。さらに別の態様において、薬学的組成物をソフトゲルカプセルの形で配合する。さらなる態様において、薬学的組成物をゼラチンカプセルの形で配合する。さらに別の態様において、薬学的組成物を液体として配合する。
【０１８８】
必要な場合、本発明の薬学的組成物（および／またはさらなる剤）は、可溶化剤も含んでよい。また、剤は、当該技術分野に公知の適切なビヒクルまたは送達デバイスで送達できる。本明細書に概略を示す併用療法を、単一の送達ビヒクルまたは送達デバイスで共送達することもできる。
【０１８９】
本発明の薬学的組成物（および／またはさらなる剤）を含む配合物は、単位投薬型で好適に提示されてよく、薬学業に周知の方法のいずれかによって調製されてよい。こうした方法は一般的に、療法剤を、１またはそれより多い付属成分を構成するキャリアーと会合させる工程を含む。典型的には、配合物は、療法剤を液体キャリアー、細分割固形キャリアーまたはその両方と均一にかつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、産物を所望の配合の投薬型に成型する工程（例えば湿潤または乾燥顆粒化、粉末ブレンド等、その後、当該技術分野に公知の慣用法を用いて、錠剤化する）によって調製される。
【０１９０】
多様な態様において、本明細書記載の任意の薬学的組成物（および／またはさらなる剤）を、本明細書記載の投与様式のために適応した組成物として、ルーチンの方法によって配合する。
【０１９１】
投与経路は、例えば：経口、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入によるまたは局所経路を含む。投与は局所または全身であってよい。いくつかの態様において、投与は経口的に達成される。別の態様において、投与は非経口注射による。投与様式は、開業医の裁量に委ねられてよく、部分的に、医学的状態の部位に依存する。大部分の例において、投与は、血流内への本明細書記載の任意の剤の放出を生じる。
【０１９２】
１つの態様において、本明細書記載のキメラタンパク質は、経口投与に適応した組成物として、ルーチンの方法によって配合される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁物、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形であってよい。経口投与組成物は、薬学的に口当たりがよい調製物を提供するために、１またはそれより多い剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；フレーバー剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン、またはチェリーの油；着色剤；および保存剤を含んでよい。さらに、錠剤またはピル型の場合、組成物をコーティングして、胃腸管における分解および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる維持された作用を提供することも可能である。浸透圧的に活性である駆動性の本明細書記載の任意のキメラタンパク質を取り巻く選択的に浸透性の膜もまた、経口投与組成物に適切である。これらの後者のプラットホームにおいて、カプセルを取り巻く環境由来の液体は、駆動性化合物によって吸収され、この化合物が膨張して、開口部を通じて剤または剤組成物を放出する。これらの送達プラットホームは、即時放出配合物のスパイク化プロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供しうる。時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールもまた有用でありうる。経口組成物は、標準的な賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを含んでよい。１つの態様において、賦形剤は薬学等級のものである。懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント等、およびその混合物を含有してよい。
【０１９３】
非経口投与（例えば静脈内、筋内、腹腔内、皮下および動脈内注射および注入）に適した投薬型は、例えば、溶液、懸濁物、分散物、エマルジョン等を含む。これらはまた無菌固形組成物（例えば凍結乾燥組成物）の形で製造可能であり、これを使用直前に無菌注射可能媒体中に溶解するまたは懸濁することができる。これらは、例えば、当該技術分野で公知の懸濁剤または分散剤を含有してよい。非経口投与に適した配合構成要素は、無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および浸透圧調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含む。
【０１９４】
静脈内投与のため、適切なキャリアーは、生理学的生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシッパニー）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。キャリアーは、製造および保存条件下で安定でなければならず、微生物に対して保存されていなければならない。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散剤であってよい。
【０１９５】
本明細書に提供する組成物は、単独でまたは他の適切な構成要素と組み合わせて、吸入によって投与されるエアロゾル配合物にされ（すなわち「噴霧化」）てよい。エアロゾル配合物を、加圧された許容できる噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等中に入れることも可能である。
【０１９６】
本明細書記載の任意の本発明の薬学的組成物（および／またはさらなる剤）を、徐放または持続放出手段によって、あるいは一般の当業者に周知の送達デバイスによって投与できる。例は、限定されないが、各々、その全体が本明細書に援用される米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；および第５，７３３，５５６号に記載されるものを含む。こうした投薬型は、例えば、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球体、またはその組み合わせを用いて１またはそれより多い活性成分の徐放または持続放出を提供して、多様な比率で所望の放出プロファイルを提供するのに有用である。本明細書記載のものを含む、当業者に公知の適切な徐放配合物または持続放出配合物は、本明細書記載の剤の活性成分と共に使用するために、容易に選択できる。本発明はしたがって、限定されないが、徐放または持続放出に適応される錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に適した単一単位投薬型を提供する。
【０１９７】
活性成分の徐放または持続放出は、限定されないが、ｐＨ変化、温度変化、適切な波長の光による刺激、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、あるいは他の生理学的条件または化合物を含む、多様な条件によって刺激されてよい。
【０１９８】
別の態様において、徐放系を、治療しようとする標的領域の近傍に置き、こうして全身用量の一部のみを要するようにできる（例えばＧｏｏｄｓｏｎ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ中，  上記，  ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．  １１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，  １９９０，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３による概説によって論じられる他の徐放系が使用可能である。
【０１９９】
薬学的配合物は、好ましくは無菌である。滅菌は、例えば無菌ろ過膜を通じたろ過によって達成可能である。組成物を凍結乾燥する場合、凍結乾燥および再構成の前または後に、フィルター滅菌を行ってよい。
【０２００】
投与および投薬量
本発明によって投与しようとするキメラタンパク質の実際の用量は、特定の投薬型、および投与様式に応じて多様であろうことが認識されるであろう。キメラタンパク質の作用を修飾しうる多くの要因（例えば体重、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、被験体の状態、薬剤組み合わせ、遺伝的素質および反応感度）が、当業者によって考慮されてよい。投与を連続して、あるいは最大許容用量内で１またはそれより多い別個の用量で実行することも可能である。所定の条件セットに対する最適投与率は、慣用的投薬型投与試験を用いて、当業者によって確認可能である。
【０２０１】
いくつかの態様において、キメラタンパク質の適切な投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ被験体体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ被験体体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ被験体体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の範囲であり、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｇ／ｋｇ、約１０ｇ／ｋｇであり、すべての値およびその間の範囲を含む。
【０２０２】
キメラタンパク質の個々の用量は、例えば、単位投薬あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｇ、約０．０１ｍｇ〜約７５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｇ、約０．０１ｍｇ〜約７．５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約２．５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ活性成分、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、または単位投薬当たり約５ｍｇ〜約８０ｍｇを含有する単位投薬型（例えば錠剤またはカプセル）で投与されてよい。例えば、単位投薬型は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１ｇ、約２．５ｇ、約５ｇ、約１０ｇ、約２５ｇ、約５０ｇ、約７５ｇ、約１００ｇであってよく、すべての値およびその間の範囲を含む。
【０２０３】
１つの態様において、キメラタンパク質は、毎日約０．０１ｍｇ〜約１００ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約７５ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約５０ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約２５ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約１０ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約７．５ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約５ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約２．５ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、毎日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約９５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約８５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約６５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約５５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約４５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約３５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、毎日約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、または毎日約５ｍｇ〜約８０ｍｇの量で投与される。多様な態様において、キメラタンパク質は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１ｇ、約２．５ｇ、約５ｇ、約７．５ｇ、約１０ｇ、約２５ｇ、約５０ｇ、約７５ｇ、約１００ｇの１日用量で投与され、すべての値およびその間の範囲を含む。
【０２０４】
本発明の特定の態様によって、キメラタンパク質を含む薬学的組成物は、例えば、１日１回より多く（例えば１日約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、または約１０回）。１日あたり約１回、ほぼ１日おき、ほぼ３日おき、１週間あたり約１回、２週間ごとに約１回、毎月約１回、２ヶ月ごとに約１回、３ヶ月ごとに約１回、６ヶ月ごとに約１回、または毎年約１回投与されてよい。
【０２０５】
併用療法およびさらなる療法剤
多様な態様において本発明の薬学的組成物を、さらなる療法剤（単数または複数）と組み合わせて共投与する。共投与は、同時であるまたは連続的であってよい。
【０２０６】
１つの態様において、さらなる療法剤および本発明のキメラタンパク質を被験体に同時に投与する。本明細書で用いる用語「同時に」は、さらなる療法剤およびキメラタンパク質を、約６０分を越えない、例えば約３０分を越えない、約２０分を越えない、約１０分を越えない、約５分を越えない、または約１分を越えない時間間隔で投与することを意味する。さらなる療法剤およびキメラタンパク質の投与は、単一配合物（例えばさらなる療法剤およびキメラタンパク質を含む配合物）のまたは別個の配合物（例えばさらなる療法剤を含む第一の配合物およびキメラタンパク質を含む第二の配合物）の同時投与によることもできる。
【０２０７】
それらの投与のタイミングが、さらなる療法剤およびキメラタンパク質の薬理学的活性が時間的に重複しており、それによって組み合わされた療法効果が発揮されるようであれば、共投与は、療法剤が同時に投与されることを必要としない。例えば、さらなる療法剤およびキメラタンパク質は連続して投与されてよい。本明細書で用いる用語「連続して」は、さらなる療法剤およびキメラタンパク質が、約６０分より長い時間間隔で投与されることを意味する。例えば、さらなる療法剤およびキメラタンパク質の連続投与の間の時間は、約６０分より長く、約２時間より長く、約５時間より長く、約１０時間より長く、約１日より長く、約２日より長く、約３日より長く、約１週間より離れて、約２週間より離れて、または約１ヶ月より離れていてよい。最適投与時間は、投与しようとするさらなる療法剤およびキメラタンパク質の代謝率、排出率、および／または薬力学的活性に依存するであろう。さらなる療法剤またはキメラタンパク質のどちらかが最初に投与されてよい。
【０２０８】
共投与はまた、療法剤が同じ投与経路によって被験体に投与されることを必要としない。むしろ、各療法剤は任意の適切な経路によって、例えば非経口的にまたは経口的に投与されてよい。
【０２０９】
いくつかの態様において、本明細書記載のキメラタンパク質は、別の療法剤と共投与される場合、相乗的に作用する。こうした態様において、キメラタンパク質およびさらなる療法剤は、剤が単一療法の背景で用いられる際に使用される用量よりも低い用量で投与されてよい。
【０２１０】
いくつかの態様において、本発明は、さらなる療法剤としての化学療法剤に関する。例えば、限定なしに、本発明のキメラタンパク質および化学療法剤のこうした組み合わせは、本明細書の別の箇所に記載するように、癌の治療において使用を見出す。化学療法剤の例は、限定されないが、アルキル化剤、例えばチオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、およびウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（例えばブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ−１０６５（そのアゾゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（例えばクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ  １−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノヴェンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンオメガＩＩ（例えばＡｇｎｅｗ，  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，  ３３：  １８３−１８６（１９９４）を参照されたい））；ダイネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネマイシン；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ―Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例���ばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えばＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬパクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑuｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥパクリタキセルのクレモフォール不含、アルブミン操作ナノ粒子配合物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，  Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，  １１１）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、フランス・アントニー）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ、ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；イリノテカン（カンプトサール、ＣＰＴ−１１）（イリノテカンと５−ＦＵおよびロイコボリンの治療措置を含む）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノール酸；カペシタビン；コンブレタスタチン；ロイコボリン（ＬＶ）；オキサリプラチン、オキサリプラチン治療措置（ＦＯＬＦＯＸ）を含む；ラパチニブ（タイカーブ）；ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばエルロチニブ（タルセバ））および細胞増殖を減少させるＶＥＧＦ−Ａ、および上記のいずれかの薬学的に許容されうる塩、酸または誘導体を含む。さらに、治療法は、放射線照射の使用をさらに含んでよい。さらに、治療法は、光線力学療法の使用をさらに含んでよい。
【０２１１】
いくつかの態様において、限定なしに、感染性疾患適用を含み、本発明は、さらなる療法剤としての抗感染剤に関する。いくつかの態様において、抗感染剤は、限定されないが、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムプレナビル、アタザナビル、シドフォビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エトラビリン、ファムシクロビル、およびホスカルネットを含む抗ウイルス剤である。いくつかの態様において、抗感染剤は、限定されないが、セファロスポリン抗生物質（セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、およびセフトビプロール）；フルオロキノロン抗生物質（シプロ、レバキン、フロキシン、テキン、アベロックス、およびノルフロクス）；テトラサイクリン抗生物質（テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびドキシサイクリン）；ペニシリン抗生物質（アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン、カルベニシリン、バンコマイシン、およびメチシリン）；モノバクタム抗生物質（アズトレオナム）；およびカルバペナム抗生物質（エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、およびメロペネム）を含む抗細菌剤である。いくつかの態様において、抗感染剤は、抗マラリア剤（例えばクロロキン、キニン、メフロキン、プリマキン、ドキシサイクリン、アルテメテル／ルメファントリン、アトバクオン／プログアニルおよびスルファドキシン／ピリメタミン）、メトロニダゾール、チニダゾール、イベルメクチン、パモ酸ピランテル、およびアルベンダゾールを含む。
【０２１２】
いくつかの態様において、限定なしに自己免疫適用を含み、さらなる療法剤は免疫抑制剤である。いくつかの態様において、免疫抑制剤は、抗炎症剤、例えばステロイド性抗炎症剤または非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。ステロイド、特に副腎コルチコステロイドおよびその合成類似体が当該技術分野で周知である。本発明に有用なコルチコステロイドの例は、限定なしに、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、ベータ−メチルベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルシノロンアセトニド、フルシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルのバランス、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む。本発明で使用可能な（ＮＳＡＩＤＳ）は、限定されないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチルミド、ベンジル−２，５−ジアセトキシ安息香酸、イブプロフェン、フリンダック、ナプロキセン、ケトプロフェン、エトフェナメート、フェニルブタゾン、およびインドメタシンを含む。いくつかの態様において、免疫抑制剤は、細胞分裂停止剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤（例えばアザチオプリン、メトトレキセート）、細胞傷害性抗生物質、抗体（例えばバシリキシマブ、ダクリズマブ、およびムロモナブ）、抗イムノフィリン（例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、インターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、ミコフェノレート、および小分子生物学的剤（例えばフィンゴリモド、ミリオシン）であってよい。さらなる抗炎症剤は、例えば、その全内容が本明細書に援用される米国特許第４，５３７，７７６号に記載される。
【０２１３】
いくつかの態様において、本発明は、１またはそれより多い免疫調節剤、例えば、限定なしに、免疫チェックポイントを調節する剤との併用療法に関する。多様な態様において、免疫調節剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２の１またはそれより多くを標的とする。多様な態様において、免疫調節剤はＰＤ−１阻害剤である。多様な態様において、免疫調節剤は、本明細書に記載されるような、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２の１またはそれより多くに対して特異的な抗体である。例えば、いくつかの態様において、免疫調節剤は、限定なしに、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８／ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、ＯＰＤＩＶＯ、ＢＲＩＳＴＯＬ  ＭＹＥＲＳ  ＳＱＵＩＢＢ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ、ＭＥＲＣＫ）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１，ＣＵＲＥ  ＴＥＣＨ）、ＭＫ−３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ  ９３６５５９（ＢＲＩＳＴＯＬ  ＭＹＥＲＳ  ＳＱＵＩＢＢ）、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）などの抗体である。いくつかの態様において、免疫調節剤は、ＣＤ１３７またはＣＤ１３７Ｌの１またはそれより多くを標的とする。多様な態様において、免疫調節剤は、ＣＤ１３７またはＣＤ１３７Ｌの１またはそれより多くに対して特異的な抗体である。例えば、いくつかの態様において、免疫調節剤は、限定なしに、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３および抗４−１ＢＢ抗体としてもまた公知である）などの抗体である。いくつかの態様において、本発明のキメラタンパク質は、固形腫瘍および／またはＢ細胞非ホジキンリンパ腫および／または頭頸部癌および／または多発性骨髄腫の治療のため、ウレルマブと（場合によってニボルマブ、リリルマブおよびウレルマブの１またはそれより多くと）組み合わされる。いくつかの態様において、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ−４、ＡＰ２Ｍ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＳＨＰ−２、およびＰＰＰ２Ｒ５Ａの１またはそれより多くを標的とする剤である。多様な態様において、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ−４、ＡＰ２Ｍ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＳＨＰ−２、およびＰＰＰ２Ｒ５Ａの１またはそれより多くに特異的な抗体である。例えば、いくつかの態様において、免疫調節剤は、限定なしに、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、Ｙｅｒｖｏｙ、ＢＭＳ）および／またはトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）などの抗体である。いくつかの態様において、本発明のキメラタンパク質は、黒色腫、前立腺癌、および肺癌の１またはそれより多くの治療のため、イピリムマブ（場合によってバビツキシマブ）と組み合わされる。多様な態様において、免疫調節剤は、ＣＤ２０を標的とする。多様な態様において、免疫調節剤は、ＣＤ２０に特異的な抗体である。例えば、いくつかの態様において、免疫調節剤は、限定なしに、オファツムマブ（ＧＥＮＭＡＢ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ）、ＡＭＥ−１３３ｖ（ＡＰＰＬＩＥＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＥＶＯＬＵＴＩＯＮ）、オクレリズマブ（ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ）、ＴＲＵ−０１５（ＴＲＵＢＩＯＮ／ＥＭＥＲＧＥＮＴ）、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）などの抗体である。
【０２１４】
いくつかの態様において、本発明は、その全内容が全体で本明細書に援用されるＷＯ  ２０１３／１０７７９、ＷＯ  ２０１５／００７５３６、ＷＯ  ２０１５／００７５２０、ＷＯ  ２０１５／００７５４２、およびＷＯ  ２０１５／００７９０３に記載される１またはそれより多くのキメラ剤との併用療法に関する。
【０２１５】
いくつかの態様において、本明細書記載のキメラタンパク質は、修飾される、すなわち共有結合が組成物の活性を防止しないような組成物への任意のタイプの分子の共有結合による、誘導体を含む。例えば、限定なしに、誘導体は、とりわけ、グリコシル化、脂質化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞性リガンドまたは他のタンパク質への連結等によって修飾されている組成物を含む。任意の多くの化学的修飾が、限定されないが、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成を含む、公知の技術によって実行されてよい。
【０２１６】
さらに他の態様において、本明細書記載のキメラタンパク質は、例示的態様において、毒素、化学療法剤、放射性同位体、およびアポトーシスまたは細胞死を引き起こす剤を含む、細胞傷害性剤をさらに含む。こうした剤が、本明細書記載の組成物にコンジュゲートされてよい。
【０２１７】
本明細書記載のキメラタンパク質はしたがって、翻訳後に修飾されて、エフェクター部分、例えば化学的リンカー、検出可能部分、例えば蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、および化学発光部分、または官能性部分、例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞傷害性剤、および放射性物質を付加してよい。
【０２１８】
例示的な細胞傷害性剤は、限定されないが、メトトレキセート、アミノプテリン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン；アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、マイトマイシンＣ、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、１−メチルニトロソ尿素、シクロホスファミド、メクロレタミン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチンおよびカルボプラチン（パラプラチン）；ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびビスアントレンを含むアントラサイクリン；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ブレオマイシン、カリケアマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ）を含む抗生物質；ならびに抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイド、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含む。他の細胞傷害性剤は、パクリタキセル（タキソール）、リシン、シュードモナス外毒素、ゲムシタビン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、エトポシド、テニポシド、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン（Ｏ，Ｐ’−（ＤＤＤ））、インターフェロン、およびこれらの細胞傷害性剤の混合物を含む。
【０２１９】
さらなる細胞傷害性剤は、限定されないが、化学療法剤、例えばカルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、カリケアマイシン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＥＧＦＲアンタゴニスト、白金、タキソール、イリノテカン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、ムスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線療法、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節因子、選択的エストロゲン受容体調節剤、ＰＤＧＦアンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、インターロイキン（例えばＩＬ−１２またはＩＬ−２）、ＩＬ−１２Ｒアンタゴニスト、毒素コンジュゲート化モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、エルビタックス、アバスチン、ペルツズマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキサン、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＤＸＬ６２５、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、またはその任意の組み合わせを含む。植物および細菌由来の毒性酵素、例えばリシン、ジフテリア毒素およびシュードモナス毒素を、療法剤（例えば抗体）にコンジュゲートして、細胞タイプ特異的殺傷試薬を生成できる（Ｙｏｕｌｅら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７７：５４８３（１９８０）；  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７７：４５３９（１９８０）；  Ｋｒｏｌｉｃｋら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７７：５４１９（１９８０））。
【０２２０】
他の細胞傷害性剤は、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇによって米国特許第６，６５３，１０４号に記載されるような細胞傷害性リボヌクレアーゼを含む。本発明の態様はまた、錯体形成剤の使用を伴いまたは伴わずに、アルファまたはベータ粒子を放出する放射性核種がキメラタンパク質に安定にカップリングされる、放射性イムノコンジュゲートにも関する。こうした放射性核種は、ベータ放出剤、例えばリン−３２、スカンジウム−４７、銅−６７、ガリウム−６７、イットリウム−８８、イットリウム−９０、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、サマリウム−１５３、ルテチウム−１７７、レニウム―１８６またはレニウム―１８８、およびアルファ放出剤、例えばアスタチン−２１１、鉛−２１２、ビスマス−２１２、ビスマス−２１３またはアクチニウム−２２５を含む。
【０２２１】
例示的な検出可能部分はさらに、限定されないが、セイヨウワサビ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ）ぺルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ―ガラクトシダーゼおよびルシフェラーゼを含む。さらなる例示的蛍光物質は、限定されないが、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリトリンおよび塩化ダンシルを含む。さらなる例示的化学発光部分は、限定されないが、ルミノールを含む。さらなる例示的生物発光物質は、限定されないが、ルシフェリンおよびエクオリンを含む。さらなる例示的放射性物質は、限定されないが、ヨウ素−１２５、炭素−１４、硫黄−３５、トリチウムおよびリン−３２を含む。
【０２２２】
治療法
本明細書記載の方法および組成物は、限定されないが、癌、感染、免疫障害、自己免疫疾患、ならびに多くの他の疾患および障害を含む、多様な疾患および障害を治療するための適用を有する。
【０２２３】
さらに、任意の本発明の剤は、限定されないが、癌、感染、免疫障害、および自己免疫疾患を含む、多様な疾患および障害を治療すること、または治療用の薬剤の製造における使用のためであってよい。
【０２２４】
いくつかの態様において、本発明は、癌を有する患者の治療に関する。本明細書において用いられる、癌は、体の臓器または系の正常な機能に干渉しうる任意の制御されない細胞増殖を指し、原発性および転移性腫瘍の両方を含む。元来の位置から遊走し重要な臓器に播種する原発性腫瘍または癌は最終的に、罹患臓器の機能的悪化を通じて、被験体の死を導きうる。転移は、原発性腫瘍位置とは別の、癌細胞または癌細胞群であり、原発性腫瘍から体の他の部分への癌細胞の播種から生じる。転移は最終的に、被験体の死を生じうる。例えば、癌は、良性および悪性癌、ポリープ、過形成、ならびに休眠中腫瘍または微小転移を含んでよい。
【０２２５】
治療可能な例示的癌は、限定されないが、癌腫、例えば腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、および移行上皮癌、肉腫（例えば骨および柔組織を含む）、白血病（例えば急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性骨髄性、慢性リンパ球性、および毛様細胞を含む）、リンパ腫および骨髄腫（例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、軽鎖、非分泌性、ＭＧＵＳ、および形質細胞腫を含む）、および中枢神経系癌（例えば脳（例えば神経膠腫（例えば星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および上衣腫）、髄膜腫、下垂体腺腫、および神経腫、および脊髄腫瘍（例えば髄膜腫および神経線維腫）））を含む、多様なサブタイプを含む。
【０２２６】
治療可能な例示的な癌は、限定されないが、基底細胞癌、胆管癌；膀胱癌；骨癌；脳および中枢神経系の癌；乳癌；腹膜癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸および直腸癌；結合組織癌；消化器の癌；子宮内膜癌；食道癌；目の癌；頭頸部癌；胃癌（胃腸癌を含む）；神経膠芽腫；肝癌；肝腫瘍；上皮内新生物；腎臓癌または腎癌；喉頭癌；白血病；肝癌；肺癌（例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌；および肺の扁平上皮癌）；黒色腫；骨髄腫；神経芽腫；口腔癌（唇、舌、口、および咽頭）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器の癌；唾液腺癌；肉腫；皮膚癌；扁平上皮癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮または子宮内膜癌；泌尿器系の癌；膣癌；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫）を含むリンパ腫；およびワルデンストレーム・マクログロブリン血症；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞白血病；慢性骨芽球性白血病；ならびに他の癌腫および肉腫；ならびに移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連する異常血管増殖、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの）、ならびにメグズ症候群を含む。
【０２２７】
いくつかの態様において、本発明は、微生物感染および／または慢性感染の治療またはこの感染を有する患者の治療に関する。例示的な感染は、限定されないが、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタイン−バーウイルスまたはパルボウイルス、Ｔ細胞白血病ウイルス、細菌過剰増殖症候群、真菌または寄生虫感染を含む。
【０２２８】
多様な態様において、本発明の組成物は、１またはそれより多い炎症性疾患または状態、例えば炎症、急性炎症、慢性炎症、呼吸器疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、敗血症ショック、関節リウマチ、炎症性腸疾患、炎症性骨盤疾患、疼痛、目の炎症性疾患、セリアック病、リー症候群、グリセロールキナーゼ不全、家族性好酸球増加症（ＦＥ）、常染色体劣性痙性失調症、喉頭炎症性疾患；結核、慢性胆嚢炎、気管支拡張症、珪肺症および他の塵肺症を治療するまたは防止するために用いられる。
【０２２９】
多様な態様において、本発明の組成物は、１またはそれより多い自己免疫疾患または状態、例えば多発性硬化症、糖尿病、ループス、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、強皮症、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫癲癇、ラスムッセン脳炎、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、アジソン病、橋本甲状腺炎、筋線維痛症、メイナー症候群；移植拒絶（例えば同種移植片拒絶の防止）、悪性貧血、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、筋無力症、ライター症候群、グレーブス病、および他の自己免疫疾患を治療するまたは防止するために用いられる。
【０２３０】
キット
本発明はまた、本明細書記載の任意の剤（例えば多様なさらなる療法剤を伴うまたは伴わないキメラタンパク質）の投与のためのキットも提供する。キットは、本明細書記載の本発明の薬学的組成物の少なくとも１つを含む、物質または構成要素の集合である。したがって、いくつかの態様において、キットは、本明細書記載の薬学的組成物の少なくとも１つを含有する。
【０２３１】
キット中に設定される構成要素の正確な性質は、意図される目的に依存する。１つの態様において、キットは、ヒト被験体を治療する目的のために設定される。
【０２３２】
使用のための説明書がキットに含まれてよい。使用のための説明書は一般に、所望の目的を達成するために、例えば癌を治療するために、キットの構成要素を用いる際に使用される技術を記載する具体的な表現を含む。場合によって、キットはまた、他の有用な構成要素、例えば希釈剤、緩衝剤、薬学的に許容されうるキャリアー、シリンジ、カテーテル、アプリケーター、ピペッティングまたは測定ツール、包帯材料または当業者に容易に認識されるような他の有用な道具も含有する。
【０２３３】
キット中で組み合わされる材料および構成要素は、操作性および有用性を保持する任意の好都合で適切な方法で貯蔵され、開業医に提供されてよい。例えば、構成要素は室温、冷蔵または凍結温度で提供されてよい。構成要素は典型的には、適切なパッケージング材料中に含有される。多様な態様において、パッケージング材料は、周知の方法によって構築されて、好ましくは、無菌の混入物質不含環境を提供する。パッケージング材料は、キットおよび／またはその構成要素の内容物および／または目的を示す外部ラベルを有してもよい。
【０２３４】
定義
本明細書で使用する「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、１または１より多くを意味してよい。
【０２３５】
さらに、用語「約」は、参照数字表示と関連して用いられる場合、参照数字表示のプラスまたはマイナス最大１０％の参照数字表示を意味する。例えば、用語「約５０」は、４５〜５５の範囲を含む。
【０２３６】
「有効量」は、医学的使用と関連して用いる場合、関心対象の疾患の測定可能な治療、防止、または発症率における減少を提供するのに有効である量である。
【０２３７】
本明細書で使用する際、こうした調節の非存在下に比較して剤または刺激の存在下で、活性および／または効果の読み取り値が有意な量、例えば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはさらに、最大でそしてこれを含めて少なくとも約１００％、減少される場合、何かが「減少され」る。一般の当業者に理解されるように、いくつかの態様において、活性が減少され、いくつかの下流読み取り値が減少するが、他のものは増加してもよい。
【０２３８】
逆に、こうした剤または刺激の非存在下に比較して、剤または刺激の存在下で、活性および／または効果の読み取り値が有意な量、例えば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはさらに、最大でそしてこれを含めて、少なくとも約１００％またはそれより多く、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、増加される場合、活性は「増加され」る。
【０２３９】
本明細書に言及するように、すべての組成割合は、別に明記しない限り、総組成の重量による。本明細書で使用する単語「含む」およびその変形は、リスト中の項目の詳述が、この技術の組成および方法においてやはり有用でありうる他の同様の項目の排除ではないように、非限定であると意図される。同様に、用語「可能である」および「しうる」およびその変形は、態様が特定の要素または特徴を含むことができるまたは含みうるという詳述が、これらの要素または特徴を含有しない本発明の技術の他の態様を排除しないように、非限定であると意図される。
【０２４０】
含める、含有する、または有するなどの用語の同義語としての制限なしの用語「含む」は、本明細書において、本発明を記載しかつ請求するために用いられるが、本発明またはその態様は、代替的に、「からなる」または「から本質的になる」などの代替用語を用いて記載されてよい。
【０２４１】
本明細書において使用する単語「好ましい」および「好ましくは」は、特定の状況下で、特定の利益を提供する技術の態様を指す。しかし、同じまたは他の状況下で、他の態様がまた好ましい可能性もある。さらに、１またはそれより多い好ましい態様の詳述は、他の態様が有用でないことを暗示せず、技術の範囲から他の態様を排除するとは意図されない。
【０２４２】
療法効果を達成するために必要とされる本明細書に記載される組成物の量は、特定の目的のための慣用的方法によって、実験的に決定されてよい。一般的に、療法目的用の療法剤を投与するため、療法剤は、薬理学的に有効な用量で投与される。「薬理学的に有効な量」、「薬理学的有効用量」、「療法的有効量」または「有効量」は、特に障害または疾患を治療するために、所望の生理学的効果を生じるために十分な量または所望の結果を達成できる量を指す。本明細書で使用する有効量は、例えば、障害または疾患の症状の発展を遅延させ、障害または疾患の症状の経過を改変し（例えば疾患の症状の進行を遅延させ）、障害または疾患の１またはそれより多い症状または徴候を減少させるまたは排除し、かつ障害または疾患の症状を逆転させるために十分な量を含む。療法的利益はまた、改善が達成されるかどうかにかかわらず、根底にある疾患または症状の進行を停止するまたは遅延させることも含む。
【０２４３】
有効量、毒性、および療法有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の約５０％に致死性である用量）およびＥＤ５０（集団の約５０％で療法的に有効である用量）を決定するため、細胞培養または実験動物において、標準的な薬学的手順によって決定できる。投薬量は、使用する投薬型および利用する投与経路に応じて多様でありうる。毒性および療法的効果の間の用量比は療法指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表されてよい。いくつかの態様において、大きな療法指数を示す組成物および方法が好ましい。療法的有効用量は、まず、例えば細胞培養アッセイを含むｉｎ  ｖｉｔｒоアッセイから概算可能である。また、用量は、細胞培養において、または適切な動物モデルにおいて決定されるようなＩＣ５０を含む循環血漿濃度の範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方できる。血漿中の記載する組成物のレベルは、例えば、高性能液体クロマトグラフィによって測定できる。任意の特定の投与量の効果は、適切なバイオアッセイによって監視できる。投薬量は医師により決定され、必要な場合、治療の観察される効果に適するように調整されてよい。
【０２４４】
特定の態様において、効果は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約９０％の定量化可能な変化を生じるであろう。いくつかの態様において、効果は、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７０％、またはさらに約９０％あるいはそれより多くの定量可能な変化を生じるであろう。療法的利益はまた、改善が達成されるかどうかにかかわらず、根底にある疾患または障害の進行を停止するまたは遅延させることも含む。
【０２４５】
本明細書において、「治療の方法」は、本明細書記載の疾患または障害を治療するための組成物の使用、および／または使用のための組成物および／または本明細書記載の疾患または障害を治療するための薬剤の製造における使用に等しく適用可能である。本発明はさらに、以下の限定されない実施例によって例示される。
【０２４６】
実施例
以下の実施例において、言及しない限り、ＩＦＮに対する突然変異は、ヒトＩＦＮ−α２、配列番号１７９に対するものである。
【０２４７】
Ｑ１２４Ｒ突然変異体は、ネズミモデルにおいてｉｎ  ｖｉｖоでアッセイ可能な減弱化ヒトＩＦＮアルファ２突然変異体の代表である。具体的には、Ｑ１２４Ｒは、マウスでの使用に適したヒトＩＦＮ突然変異である（すなわちマウスにおいて機能するヒト突然変異体ＩＦＮである）。その全内容が本明細書に援用されるＮａｔ．  Ｃｏｍｍ．  ２０１４；５：３０１６．  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ４０１６を参照されたい。
【０２４８】
これらの実施例において用いられる抗ヒトＰＤ−１  ＶＨＨは、配列番号２３である。
【０２４９】
これらの実施例において用いられる抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨは、配列番号１５８である。
【０２５０】
実施例１：抗マウスＰＤ−Ｌ１／減弱化ヒトＩＦＮキメラの特徴付け
図１は、抗ＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨおよびＰＢＳに比較した際の、抗ＰＤ−Ｌ１ヒトＩＦＮ  Ｑ１２４Ｒキメラ構築物の抗腫瘍活性を示す。実験において、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに６ｘ１０５  Ｂ１６ｍＣＤ２０ｃｌ１黒色腫腫瘍細胞（マウス黒色腫細胞株）を皮下接種した（５０μｌ）。腫瘍が、ノギスによって測定した際、±１０ｍｍ２のサイズに到達した際、３０μｇの多様な構築物（１００μｌ）での病変周囲治療を開始した。図１は、抗ＰＤ−Ｌ１がＢ１６腫瘍モデルにおいて最小限の効果を有する一方、抗ＰＤ−Ｌ１−ヒトＩＦＮ  Ｑ１２４Ｒキメラは抗腫瘍活性および減少した腫瘍サイズを示したことを示す。
【０２５１】
抗ＰＤ−Ｌ１ヒトＩＦＮ  Ｑ１２４Ｒキメラはまた、安全であることも示された（図２）。各図において、パネルＡ〜Ｇは：上述の腫瘍研究におけるマウスの体重変化（パネルＡ）、白血球数（「ｗｂｃ」）およびリンパ球数（「ｌｙ」）（パネルＢ）、好中球数（「ｎｅ」）および単球数（「ｍо」）（パネルＣ）；赤血球数（「ｒｂｃ」）を示し、図４に関して、ヘモグロビン（「ｈｂ」）（パネルＤ）；ヘマトクリット（「ｈｃｔ」）、平均血球体積（「ｍｃｖ」）、平均血球ヘモグロビン（「ｍｃｈ」）、平均血球ヘモグロビン濃度（「ｍｃｈｃ」）（パネルＥ）；脱核（ｐｉｔｔｅｄ）赤血球（「ｐｉｔ」）（パネルＦ）；および平均血小板体積（「ｍｐｖ」）（パネルＧ）を示す。重要なことに、抗ＰＤ−Ｌ１−ヒトＩＦＮ  Ｑ１２４Ｒキメラは、野生型インターフェロンから予期されたものよりもはるかに優れた安全性パラメータを示した。
【０２５２】
実施例２：抗ヒトＰＤ１およびＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨの特徴付け
ＰＤ−１（プログラム細胞死タンパク質１）は、免疫チェックポイントとして機能し、Ｔ細胞のリガンドＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死リガンド１）およびＰＤ−Ｌ２に結合することによってＴ細胞の活性化を防止することにより、免疫系の下方制御において重要な役割を果たす。プレート結合アッセイをセットアップして、これらの２つのタンパク質間の相互作用に対するＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨの効果を評価した。
【０２５３】
具体的には、マキシソーププレートを抗ＦＬＡＧ  Ａｂ（Ｓｉｇｍａ；ＰＢＳ中の２μｇ／ｍｌ）で一晩コーティングし、洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で洗浄し、ＰＢＳ＋５％Ｔｗｅｅｎ−２０でブロッキングした（室温で２時間）。ＦＬＡＧタグ付きｈＰＤ−Ｌ１細胞外ドメインを含有する馴化培地を、室温で２時間インキュベーションした。過剰な未結合タンパク質を洗浄緩衝液で洗い流した。ＶＨＨの存在下または非存在下で、ｈＰＤ１−Ｆｃ（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；カタログ番号１０８６−ＰＤ）を室温で２時間結合させた。結合したｈＰＤ１−Ｆｃをセイヨウワサビぺルオキシダーゼ（ＨＲＰ）カップリング抗ヒト二次ＡＢおよびＴＭＢ  ＨＲＰ基質（ＫＰＬ）で定量した。
【０２５４】
この実験において、ｈＰＤ−１−Ｆｃを、ｈＰＤ−１、ｈＤＰ−Ｌ１、ｍＰＤ−Ｌ１または無関係な標的に特異的なＶＨＨの連続希釈（１０００ｎｇ／ｍｌ；１／１０）の存在下で、固定ｈＰＤ−Ｌ１に結合させた。データは明らかに、ｈＰＤ−１およびｈＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨの両方がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断したことを示す一方、ｍＰＤ−Ｌ１または無関係なＶＨＨの効果は観察されなかった。図３を参照されたい。
【０２５５】
実施例３：ＩＦＮキメラの抗ヒトＰＤ−Ｌ１標的化
ヒトＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死リガンド１）／減弱化ＩＦＮキメラ（「ＡｃＴａｆｅｒｏｎ」）標的化の効率を、ＦＡＣＳ分析によるヒトＰＤ−Ｌ１陽性ＭＤＡ−ＭＢ−３２１細胞株でのＳＴＡＴ１リン酸化の定量により、調べた。
【０２５６】
具体的には、ＭＤＡ−ＭＢ−３２１細胞を、示すように、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地中３７℃で１５分間、抗ヒトＰＤ−Ｌ１／減弱化ＩＦＮキメラで刺激した。刺激後、細胞を、３７℃で１０分間１体積の固定緩衝液Ｉ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加することによって固定し、氷上で３０分間２体積のＰｅｒｍ  ＩＩＩ緩衝液Ｉ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に再懸濁することによって透過処理した。試料を、４℃で２０分間抗ＳＴＡＴ１  ｐＹ７０１  Ａｂ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色し、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＣｅｌｌＱｕｅｓｔ  Ｐｒоバージョン４．０．２ソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。
【０２５７】
この実験において、ＭＤＡ−ＭＢ−３２１細胞を、３７℃で１５分間抗ヒトＰＤ−Ｌ１／減弱化ＩＦＮキメラの連続希釈（１００ｎｇ／ｍｌ；１／５）で刺激した。固定および透過処理後、細胞をホスホＳＴＡＴ１に関して染色し、ＦＡＣＳで分析した。データは明らかに、抗ヒトＰＤ−Ｌ１／減弱化ＩＦＮキメラのＰＤ−Ｌ１標的化は抗ヒトＰＤ−Ｌ１／減弱化Ｒ１４９Ａ  ＩＦＮキメラのＳＴＡＴ１リン酸化を強く増加させたが、抗ヒトＰＤ−Ｌ１／減弱化Ｒ３３Ａ／Ｅ１２０Ｒ  ＩＦＮキメラのものは増加させなかったことを示す。標的化されない（Ｂｃｌｌ１０  ＶＨＨ）キメラは、１００ｎｇ／ｍｌであってもシグナル伝達できなかった。図４を参照されたい。
【０２５８】
実施例４：抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨキメラでのヒト樹状細胞におけるシグナル伝達誘導
樹状細胞ｐＳＴＡＴシグナル伝達アッセイを行った。研究したキメラは、抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ／ヒトＩＦＮ  Ｒ１４９Ａおよび抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＶＨＨ／ヒトＩＦＮ  Ｒ３３Ａ／Ｅ１２０Ｒであった。２つの用量の剤を研究した：１００ｎｇ／ｍｌおよび５００ｎｇ／ｍｌ。
【０２５９】
簡潔には、ヒトＰＢＭＣを、健康なドナーから得た血液から単離した。およそ１２０ｍｌの血液を、ヘパリンコーティング試験管（１２試験管）を用いて各ドナーから収集した。血液を室温で維持し、直ちに処理した。簡潔には、血液をＤＰＢＳで１：１に希釈し、２５ｍｌを１５ｍｌのＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ  Ｈ上に静かに重層した。遠心分離後、単核細胞リングを収集し、細胞をＤＰＢＳ（ＰＢＳ  ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、Ｗｉｓｅｎｔ、カタログ番号３１１−４２５−ＬＬ）で３回洗浄し、計数した。樹状細胞を、製造者の指示に従って、ＰＢＳ中の細胞系譜特異的モノクローナル抗体および磁気粒子の懸濁物の組み合わせを含有する「ＤＣ濃縮キット」（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１９２５１）を用いてＰＢＭＣ集団から濃縮した。
【０２６０】
樹状細胞（ＤＣ）を、試験物品および対照（ＰＢＳ）の存在下または非存在下で１５分間刺激し、リン酸化ＳＴＡＴ１（ｐＳＴＡＴ１、特にｐＹ７０１−ＳＴＡＴ１）のレベルを、フローサイトメトリーにより単離ＤＣ細胞集団（Ｌｉｎ−（ＣＤ１４／ＣＤ１６／ＣＤ２０／ＣＤ５６／ＣＤ３）／ＨＬＡ−ＤＲ＋）において決定した。刺激後、細胞を固定し（ＢＤ  Ｃｙｔｏｆｉｘ固定緩衝剤、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５４６５５）、次いでＰｅｒｍ緩衝剤ＩＩ（ＢＤ  ＰｈｏｓＦｌｏｗ  Ｐｅｒｍ緩衝剤、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５８０５２）で透過処理した。細胞を次いで、ホスホＳＴＡＴ１およびＤＣ表面マーカー（Ｌｉｎ−／ＨＬＡ−ＤＲ＋）に関して染色した（以下の表を参照されたい）。細胞内および表面染色の両方を同時に行った。フローサイトメトリーおよびデータ獲得を、DＰＢＳで細胞を洗浄した後に行った。
【０２６１】
フローサイトメトリー染色に関する抗体のリストを示す表
【表１】
2019510478.tif 000004
図５は、ｐＳＴＡＴ＋樹状細胞の割合の倍変化として表したデータを示す。
【０２６２】
本研究は、その活性が細胞標的化に際して回復可能であるＩＦＮシグナル伝達剤（ＩＦＮ  Ｒ１４９Ａ）を含むヒトＰＤ−Ｌ１抗原標的化構築物が、ヒト樹状細胞においてＩＦＮシグナル伝達を促進する（ｐＳＴＡＴ１誘導によって決定されるように）ことを明らかに示す。対照的に、活性が回復可能でないＩＦＮシグナル伝達剤（ＩＦＮ  Ｒ３３Ａ／Ｅ１２０Ｒ）を組み込むＰＤ−Ｌ１標的化構築物ではＩＦＮシグナル伝達活性化は観察されない。したがって、マウスＰＤ−Ｌ１を標的とする匹敵するＩＦＮ融合構築物に関して観察されるように、ヒトＰＤ−Ｌ１抗原に向けられる標的化部分を用いるヒト樹状細胞へのＩＦＮの標的化は、顕著なＩＦＮシグナル伝達の誘発をもたらす。
【０２６３】
同等物
本発明は、その特定の態様と関連して記載されてきているが、さらなる修飾が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理にしたがい、かつ本発明が属する業内の公知のまたは慣用的な実施内で思い浮かぶような、かつ付随する請求項の範囲内に示すように、かつ従うように、本明細書の先の本質的な特徴に適用可能であるような本開示からの逸脱を含めて、本発明の任意の変形、使用または適応を含むと意図される。
【０２６４】
当業者は、ルーチンの実験を超えるものを用いずに、本明細書に特に記載する特定の態様に対する多くの同等物を認識するかまたは確認することが可能であろう。こうした同等物は、以下の請求項の範囲内に含まれると意図される。
【０２６５】
援用
本明細書に引用するすべての特許および刊行物は、その全体が本明細書に援用される。
【０２６６】
本明細書に論じる刊行物は、単に本出願の出願日前のその開示に関して提供される。本明細書中のいずれも、本発明が先行発明によって、こうした刊行物に先行する権利がないことの承認と見なされないものとする。
【０２６７】
本明細書で使用するすべての見出しは、単に整理のためであり、いかなる方式でも開示を制限するとは意図されない。個々のセクションいずれの内容も、すべてのセクションに等しく適用可能でありうる。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年10月12日(2018.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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