(57)【要約】  （１）過酸化水素源を含む、包装された第１の流動性成分、および（２）別個に包装された第２の流動性成分、を含む重合性および／または硬化性組成物を含む、包装された治療用組成物であって、前記組成物が重合性モノマーもしくはオリゴマー、ポリマーおよび／または硬化剤を含み、前記組成物が光開始剤を含み、前記第１の流動性成分が光開始剤を実質的に含まず、前記組成物が、前記第１および第２の流動性成分を混合した後、ＵＶ開始重合および／または硬化によって固形組成物を形成することができる、包装された治療用組成物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
包装された治療用組成物であって、（１）過酸化水素源を含む、包装された第１の流動性成分、および（２）別個に包装された第２の流動性成分、を含む重合性および／または硬化性組成物を含み、前記組成物が重合性モノマーもしくはオリゴマー、ポリマーおよび／または硬化剤を含み、前記組成物が光開始剤を含み、前記第１の流動性成分が光開始剤を実質的に含まず、前記組成物が、前記第１および第２の流動性成分を混合した後、ＵＶ開始重合および／または硬化によって固形組成物を形成することができる、包装された治療用組成物。
【請求項２】
前記組成物が、重合性モノマーまたはオリゴマーを含む重合性組成物を含む、請求項１に記載の包装された治療用組成物。
【請求項３】
前記第１の流動性成分が重合性モノマーまたはオリゴマーを実質的に含まない、請求項１または２に記載の包装された治療用組成物。
【請求項４】
前記第２の流動性成分が重合性モノマーまたはオリゴマーを実質的に含まない、請求項１または２に記載の包装された治療用組成物。
【請求項５】
ポリマーと硬化剤とを含む硬化性組成物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項６】
前記硬化剤が架橋剤である、請求項５に記載の包装された治療用組成物。
【請求項７】
前記第１の流動性組成物が実質的に硬化剤を含まない、請求項５または６に記載の包装された治療用組成物。
【請求項８】
ＵＶ源を伴う、請求項１〜７のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項９】
前記第１および第２の流動性成分が、重合時および任意選択により硬化時に水和ハイドロゲルを生成するように設定された、請求項１〜８のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１０】
前記重合性モノマーがＡＭＰＳモノマーであり、重合時にポリＡＭＰＳハイドロゲルを形成する、請求項９に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１１】
前記第１および第２の流動性成分が実質的に同じ粘度を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１２】
前記流動性成分の一方または両方が、増粘剤、好ましくはポリマー増粘剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１３】
前記第１および第２の組成物がどちらも水溶液である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１４】
前記第１および第２の成分がゲル形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１５】
前記過酸化水素源が予め形成された過酸化水素を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１６】
前記第１および第２の成分が、所定量の前記第１および第２の流動性成分のそれぞれを投与するように包装された、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１７】
前記予め形成された過酸化水素が、前記所定量の前記第１および第２の流動性成分の合計の０．２〜１．５重量％の濃度で存在する、請求項１５または１６に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１８】
前記第１の流動性成分のｐＨが５．０未満である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項１９】
前記包装が、投与前に前記所定量の前記第１および第２の流動性成分の混合を提供する、請求項１６に記載の包装された治療用組成物。
【請求項２０】
前記第１および第２の成分が、それぞれ独自のシリンジ内に入っているか、またはデュアルシリンジ内に一緒に入っているかのいずれかで、シリンジ内に収容される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【請求項２１】
前記第１および第２の成分が、破断可能なシールによって互いに接合されたそれぞれの第１および第２の可撓性区画内に保管されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の包装された治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にヒトまたは動物の爪の真菌感染症を治療するための、重合性および／または硬化性組成物を含む、包装された治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
視覚的に良好な状態の健康な爪は重要であり、ヒトの外観で高く評価される面である。しばしば、爪の外観、強度および健康は、典型的にはトリコフィトン（Ｔｒｙｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）属の、病原性真菌生物による感染によって悪影響を受ける可能性があり、影響を受けた爪の外観を、感染性真菌感染症の排除によって改善する治療法が強く求められている。
【０００３】
爪真菌症（皮膚糸状菌性爪真菌症または爪白癬（ｔｉｎｅａ  ｕｎｇｕｉｕｍ）としても知られる）は、爪に関する真菌感染症である。これは最も一般的な爪の疾患であり、全ての爪の異常の約半分を構成する。この症状は足指の爪および指の爪の両方に影響するが、足指の爪の感染症が特に一般的であり、報告された全感染症の約９０％を占める。いくつかの患者集団、特に糖尿病患者（報告された有病率約３３％）、乾癬患者（報告された有病率約１８％）および免疫不全のＨＩＶ患者（報告された有病率１５〜４０％）ではより高い発生率が報告されているが、症状は成人人口の約１０％で発生すると推定される。爪真菌症の全体的な有病率は、年齢、素因、社会階級、職業、気候、生活環境および旅行頻度を含む、いくつかの要因によって決定される。
【０００４】
爪真菌症は主に無症状であるため、英国内では患者が一般的に治療のために来院しないことが定着している。患者が来院する場合、自尊心の喪失および社会的相互作用の欠如が報告されてはいるが、通常、それは身体的愁訴のない美容上の理由によるものである。しかしながら、爪真菌症は益々単なる美容上の問題以上のものと考えられている。個人衛生および生活環境が改善されたにもかかわらず、爪真菌症は拡散および存続し続けている。その上、これは自然に解決しない感染症である。実際、感染症は悪化、他の未感染の場所（例えば、他の爪または周囲の皮膚）に拡散、および他の個体に感染し得る。したがって、足指の爪の感染症は、罹病者の生活の質に影響を与える可能性を有する。これは、例えば、それが他の足の障害および四肢切断のリスクを高め得る場合など、免疫系が損なわれている患者または糖尿病患者などのハイリスク患者には特に重要である。爪真菌症に起因する病的状態は、特に重症の場合、起立、歩行、および運動の障害を含む。さらに、感染した人は感覚異常、疼痛、不快感、および器用さの喪失を報告することがある。
【０００５】
爪真菌症は、３つの主要な種類の真菌：皮膚糸状菌、酵母菌、および皮膚糸状菌でないカビによって引き起こされる。皮膚糸状菌は、群を抜いて最も一般的な爪真菌症の原因であると考えられている。２つの主要な病原体がヨーロッパにおける全ての爪真菌症の症例のおよそ９０％の原因であると考えられる。全症例のうち、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）が７０％を占め、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）が２０％を占める。皮膚糸状菌でないカビ（フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種、スコプラリオプシス・ブレビカウリス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種）によって引き起こされる爪真菌症は、世界中でより一般的になりつつあり、症例の１０％までを占めている。カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ）による爪真菌症は一般的によりまれであると考えられる。ブラジルでの研究では、陽性培養の５２％（カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）１８．３％、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）１３．８％、他のカンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ）１５．４％および他の酵母菌４．６％）で酵母菌が、続いて陽性培養の４０．６％（最も一般的に単離された生物は３３．２％の紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）であり、続いて６．３％の毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、および他１．２％であった）で皮膚糸状菌が同定された。皮膚糸状菌でないカビは、陽性培養の７．４％（フザリウム属菌（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）４．５％、Ｎａｔｔｒａｓｓｉａ  ｍａｎｇｉｆｅｒａｅ２．３％およびアスペルギルス属菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）０．６％）で単離された。
【０００６】
市場には多数の治療薬があるが、活性成分が爪に容易には浸透せず、上面に適用された物質のうち、たとえあったとしてもそのわずかしか、真菌細胞が比較的安全に存在することができる深部組織に達しないため、利用可能な技術および製品には広範な不満がある。
【０００７】
全身的に送達された薬剤は血流を介して爪領域に到達することができるが、循環から爪領域への不十分な浸透および重篤な副作用がこのアプローチの有用性を制限する。
【０００８】
真菌に感染した爪は、侵入する真菌の作用によってしばしば多孔性または開放性になる。したがって、しばしば爪は細菌と共コロニー形成され、これは、さらなる破壊性の酵素および局所的に活性な毒素を放出することによって真菌の有害な影響を悪化させ得る。
【０００９】
真菌性の爪の感染症が公知の治療法によって軽減されたとしても、それが完全に排除されることはめったになく、感染症は通常、治療が中止された後すぐに戻ってくることがよく知られている。
【００１０】
国際公開第２０１０／１２５３５８号パンフレットは、二液治療法を開示しており、ここでは最初に水性液体を爪に塗布し、続いて過酸化水素を送達することができる包帯を適用する。
【００１１】
米国特許出願公開第２００９／０２３２８７６号明細書は、出血を抑制するために創傷のインサイチュ閉塞を形成するための組成物を開示し、これは過酸化水素、ポリマー形成成分および過酸化水素の分解剤を含む。
【００１２】
このように、この分野における改善は非常に望ましいと考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、（１）過酸化水素源を含む、包装された第１の流動性成分、および（２）別個に包装された第２の流動性成分、を含む重合性および／または硬化性組成物を含む、包装された治療用組成物に関し、組成物は重合性モノマーもしくはオリゴマー、ポリマーおよび／または硬化剤を含み、組成物は光開始剤を含み、第１の流動性成分は光開始剤を実質的に含まず、組成物は、第１および第２の流動性成分を混合した後、ＵＶ開始重合および／または硬化によって固形組成物を形成することができる。
【００１４】
そのような組成物は、真菌感染症の治療を必要とする爪の表面に投与することができる。組成物は、２つの別個の成分（爪への適用直前、または爪表面上に配置されている間に一緒に混合される）として得られる。
【００１５】
治療が行われる間、爪上に配置されて残存する固形組成物を提供するため、爪表面への送達の後、および２成分の混合に続いて、組成物の重合、硬化、またはその両方が発生する。
【００１６】
一実施形態では、組成物は、重合性モノマーまたはオリゴマーを含む重合性組成物を含む。次いで、モノマーまたはオリゴマーを重合して固形組成物を形成することができる。
【００１７】
過酸化水素は種々のモノマーまたはオリゴマーと反応性であり得るため、第１の流動性成分が実質的に重合性モノマーまたはオリゴマーを含まないことが好ましいことがあり得る。
【００１８】
しかしながら、配合上の理由から、第２の流動性成分が重合性モノマーまたはオリゴマーを実質的に含まないことが好ましいことがあり得る。
【００１９】
別の実施形態では、組成物はポリマーと硬化剤とを含む硬化性組成物を含む。この実施形態では、組成物はすでにポリマーを含んでおり、固形組成物はポリマーの硬化時に形成される。典型的には、硬化剤は、ポリマー鎖間に架橋を提供するため、架橋剤である。これは、固形構造を提供するのに役立つからである。
【００２０】
過酸化水素は種々の硬化剤と反応性であり得るため、第１の流動性組成物が実質的に硬化剤を含まないことが好ましいことがあり得る。
【００２１】
当然ながら、組成物は、重合性組成物、硬化性組成物、または重合性と硬化性の両方である組成物を含み得る。
【００２２】
重合反応および／または硬化は、紫外線（ＵＶ）の適用によって起こり、光開始剤によって誘発される。２つの流動性成分は、硬化または重合を起こすことなく混合して爪表面に配置され得る。ＵＶ源が混合組成物に導入される場合、重合が開始するのは、配置されてよく混合されたときのみである。過酸化水素は種々の光開始剤と反応性であり得るため、第１の流動性組成物が実質的に光開始剤を含まないことが好ましいことがあり得る。
【００２３】
このように、包装された組成物は、好ましくはＵＶ源を伴う。
過酸化水素源は、好ましくは予め形成された過酸化水素である。過酸化水素源は、過酸化水素自体、または他の実体と組み合わせた、もしくは複合体化した過酸化水素を含み得る。あるいは、過酸化水素源は、過酸化水素発生手段であり得る。
【００２４】
好ましくは、重合および／または硬化反応は、ハイドロゲルを形成するために互いに架橋された重合鎖から形成される水和ハイドロゲルを生成する。
【００２５】
好適な水和ハイドロゲルは、国際公開第０３／０９０８００号パンフレットに開示されている。水和ハイドロゲルは、好都合には親水性ポリマー材料を含む。好適な親水性ポリマー材料は、ポリアクリレートおよびメタクリレート、例えば、ポリ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ポリＡＭＰＳ）またはその塩（例えば、国際公開第０１／９６４２２号パンフレットに記載されているもの）を含む、シートハイドロゲルの形態でＦｉｒｓｔ  Ｗａｔｅｒ  Ｌｔｄにより供給されるもの、多糖類、例えば、多糖ガム、特にキサンタンガム（例えば、商標Ｋｅｌｔｒｏｌとして入手可能）、様々な糖類、ポリカルボン酸（例えば、商標Ｇａｎｔｒｅｚ  ＡＮ−１６９  ＢＦとしてＩＳＰ  Ｅｕｒｏｐｅより入手可能）、ポリ（メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸）（例えば２０，０００〜４０，０００の範囲の分子量を有する、商標Ｇａｎｔｒｅｚ  ＡＮ  １３９として入手可能）、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ−３０およびＰＶＰ  Ｋ−９０として知られる商業的に入手可能なグレードの形態）、ポリエチレンオキシド（例えば、商標Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１として入手可能）、ポリビニルアルコール（例えば、商標Ｅｌｖａｎｏｌとして入手可能）、架橋ポリアクリルポリマー（例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ＥＺ−１として入手可能）、ヒドロキシプロピルセルロースを含むセルロースおよび変性セルロース（例えば、商標Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＥＦとして入手可能）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、商標Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｇｕｍ  ７ＬＦとして入手可能）、ならびにヒドロキシエチルセルロース（例えば、商標Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ２５０  ＬＲとして入手可能）を含む。
【００２６】
親水性ポリマー材料の混合物は、ゲルで使用してもよい。
親水性ポリマー材料の水和ハイドロゲルにおいて、親水性ポリマー材料は、ゲルの総重量に基づいて、望ましくは少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％、より好ましくは少なくとも５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１０重量％、または少なくとも２０重量％、望ましくは少なくとも２５重量％、さらにより望ましくは少なくとも３０重量％の濃度で存在する。ハイドロゲルの総重量に基づいて約４０重量％までのさらに高い含有量を使用してもよい。
【００２７】
好ましい水和ハイドロゲルは、ポリ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ポリＡＭＰＳ）またはその塩を、好ましくはゲルの総重量の約２０重量％の量で含む。
【００２８】
典型的には、２つの組成物はどちらも水溶液である。好ましい設定では、一方の成分、または好ましくは両方の成分がゲル形態である。
【００２９】
好ましくは、成分は、使用時に成分が「増粘された」稠度を有するように所定の粘度を有し、これは成分が包装から流れ出るが爪表面上に留まることを可能にする。好ましくは、２成分の混合を補助するため、第１および第２の流動性成分は両方、実質的に同じ粘度を有する。「実質的に同じ粘度」とは、２０℃の温度で０．１ｓ−１の剪断速度における２成分の粘度の比が２：１未満であることを意味する。
【００３０】
所望の同様の粘度を達成するための１つの好都合な方法は、流動性成分の一方または両方に増粘剤を含めることである。好ましくは、増粘剤はポリマー増粘剤である。
【００３１】
好都合な設定では、包装は、所定量の第１および第２の成分のそれぞれを投与するように設定されている。所定量は、一般的に、それが所望の速度および程度で進行するように、重合反応に関与する成分の相対量に従って決定されよう。しかしながら、好ましくは、所定量は、ほぼ等しい体積の２成分が投与される場合の量である。「ほぼ等しい体積」とは、投与される２成分の体積の比が２：１未満であることを意味する。
【００３２】
包装が所定量の第１および第２の成分のそれぞれを投与するように構成され、過酸化水素が予め形成された過酸化水素として存在する場合、組み合わせ混合物中の予め形成された過酸化水素の濃度を制御することができる。このように、好ましくは、過酸化水素は、所定量の第１および第２の組成物の合計の０．２〜１．５重量％の濃度で存在する。そのような濃度により、真菌性爪感染症を治療する目的での過酸化水素の使用の成功をこれまで阻害してきた２つの基本的な課題、すなわち、数時間にわたって持続的な有効量を達成すること、および真菌を死滅させるのに十分に高いが爪床と爪板の間に酸素の泡を形成するのには十分に高くないように用量率を制御すること、が克服される。
【００３３】
過酸化水素は一定の触媒的に作用する不純物の存在下で発熱的に分解して、酸素ガスおよび水を形成する。したがって、過酸化水素溶液の安定性は、主に温度、ｐＨ値、およびとりわけ分解作用を有する不純物の存在によって影響を受ける。より高いｐＨ値と同様、温度の上昇は分解を促進する。最適な安定性のためには、純粋な過酸化水素のｐＨ範囲は典型的には４．５未満である。ｐＨ５を超えると、分解は急激に増加する。
【００３４】
したがって、市販の溶液は、一般的に５未満のｐＨ値に調整されている。安定性をさらに補助するために、安定剤がｐｐｍ量で市販グレードまで添加されている。
【００３５】
好ましい実施形態では、包装は、投与前に所定量の第１および第２の組成物の混合を提供する。これは、例えば、包装内に混合チャンバーを提供すること、または２つのチャンバーが流体連通するようにすることを可能にすることによって、投与前の混合を可能にし得る。
【００３６】
それぞれのモノマーまたはオリゴマー配合物の実用的な送達を達成するためにいくつかの方法がある。それらは個々のシリンジ、または単回使用のデュアルシリンジ内に包装することができる。そのようなシリンジは、投与前に２成分ゲルを均質に混合することを可能にし、同時に個々の使用者による爪への適用を容易にし得る。
【００３７】
包装の別の好ましい形態は、破断可能なシールによって互いに接合されたそれぞれの第１および第２の可撓性区画内に保管されている第１および第２の成分を伴う。好ましい形態の包装は、可撓性のパウチ、例えば、二区画性の積層ホイルパウチを利用する。この実施形態では、第１の成分は第１の区画に収容され、第２の成分は近接した第２の区画に収容される。２つの区画は、第１の区画内に含まれる第１の成分を第２の区画内の第２の成分と混合させるため、第１の区画内の圧力（例えば、手で圧搾することから生じる）を可能にする使用において破断可能である、シール（例えば、（例えば接着剤の）シールストリップによって、比較的脆弱な領域を作るために、その一領域を改変することができる）によって互いに分離されている。混合は、組み合わせられた成分のゲルを１つの区画から他の区画へと何度も行き来させるために、１つの区画、次いで他の区画を交互に複数回（例えば、１０回）圧搾することによって容易に達成される。この作用は、閉鎖された好都合な容器内で混合する手段として非常に効率的である。混合組成物は、パウチの角を引き裂くかまたは切り取ること、および必要な量のゲルを目的の１つまたは複数の爪の中央に穏やかに絞ることによって、爪へ容易に適用することができ、ＵＶ照射によるインサイチュ重合の準備ができる。
【００３８】
このように、重合組成物、例えば、ハイドロゲルは、固形のパッチになり、適用される爪に適合し、爪の微細表面トポグラフィーと、適用プロセスを通してキャストおよび硬化された重合組成物（例えば、ハイドロゲル）の対向面との間で正確に適合した形に固定される。これは必要な接着性グリップを提供し、また、ゲルから爪板への溶解した過酸化水素の最も効率的な分子移動を可能にする。
【００３９】
成分の相対濃度および架橋の程度は、所望の物理的特性および過酸化水素送達速度をパッチに付与するのに役立つ。このように送達された過酸化水素は、使用者に有痛性の副作用を引き起こすことなく感染している真菌および細菌を死滅させることができる。
【００４０】
この新規技術は、感染した爪への局所的過酸化水素の制御された持続的送達を提供する。本質的には本発明は、新しいプロファイルが、パッチが標的の爪上に配置されている間、一連の８時間（一晩）の治療エピソードにおける最適用量の活性治療剤の送達のために完全に調整されるように、過酸化水素の薬物動態プロファイルを変換する。実際上、架橋パッチに組み込まれた過酸化水素は、爪からの皮膚糸状菌感染を排除するための完全な化学療法剤になる。遊離過酸化水素それ自体、ヒトの爪に感染する生物として同定された任意の真菌、および共感染細菌（これも真菌的に分解された爪に生息できる）を死滅させることができる、広域スペクトル抗真菌剤である。
【００４１】
以下の図面を参照しながら、例として本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】好適な主要容器を示す。過酸化水素「活性」ゲルおよび「光開始剤ゲル」が予め充填され得る単回使用のデュアルシリンジ。混合チップをシリンジの端部に取り付けることによって混合が得られる。
【図２】デンプンヨウ化物プレートの色変化によって証明される、爪の下での過酸化水素の放出を示すチャートである。
【図３】０．５％ｗ／ｗの本発明によるゲル２５μＬおよび１２５μＬを３回適用した後の、爪を通した過酸化水素拡散のデンプンヨウ化物寒天感知の結果を示す表である。
【図４】実施例５の実験技術の概略図である（正確な縮尺率ではない）。この設定では、紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）はわずか０．２５ｍｌ（または重量で０．２５ｇ）のはるかに少ない量で保持される。これは、０．０５ｇのゲルから放出された過酸化水素が、寒天中の標的の紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）を攻撃する際に５倍にのみ希釈し得ることを意味する。次いで、死滅効率は、０．２５ｇの播種された寒天標的を取り除き、それを滅菌栄養寒天上に置いて、生存している紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）を成長させて検出可能とすることによって決定することができる。
【図５】無傷の爪片に適用された二相ゲル（０．０５ｇ）から放出された過酸化水素の殺真菌活性を示す表である。この実験では、標的の紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）を、無傷の爪片によってゲルから分離した少量（０．２５ｇ）の栄養寒天中に保持した。過酸化水素は爪を通過することによってのみ標的に到達できた。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
実施例
図１ａ〜１ｃに示されるデュアルシリンジ形式の使用者は、提供されたデュアルシリンジ上のプランジャーを押すことによって、１つの「活性」ゲルと１つの「光開始剤」ゲルの内容物を混合して、１回分の用量、例えば、１ｃｍ２あたり０．１５ｍＬの混合生成物、を送達することに基づいて、最終配合物を爪の上に投与することができる。これはおよそ１．５ｍｍ厚のゲルの厚さを提供する。適用されたゲルは、続いて標準化されたＵＶ光源を用いて１〜２分間ＵＶ光にさらされる。この作用は、爪の上に活性ポリマーを重合（硬化）させ、爪の表面にそれをしっかりと接着させ、それにより一晩（すなわち、８〜１０時間の間）配置して留まらせる。爪に硬化しても、重合したゲルは（グリセロールの存在により）柔らかくゴム状のままであり、適切な時間の後に患者が爪からゲルを剥がせるように設計されている。爪の感染症の完了を得るために必要な場合、このプロセスは数週間にわたって毎日反復することができる。
【００４４】
配合例
本発明による２成分溶液の配合は以下の通りである。
【００４５】
【表１】
2019529396.tif 000003
【００４６】
配合物の残りは脱イオン水である。
【００４７】
【表２】
2019529396.tif 000004
【００４８】
配合物の残りは脱イオン水である。
本発明のこの実施形態では、過酸化水素は、０．５ｗ／ｗの公称濃度で使用されるが、これは化学療法剤として存在するため、ほとんどの管轄において、医薬品グレードであることが証明された材料のみを使用する必要がある。好適な市販の過酸化水素調製物は、高純度過酸化水素の形態の、「ＰＥＲＳＹＮＴ（登録商標）」（Ｅｖｏｎｉｋ  ＧｍｂＨ）として知られており、これは、食品処理、精密化学合成、ならびに化粧品および製薬産業での使用に最適化されていると理解される。この材料は、欧州薬局方７の要件（濃度を除く）およびＥＮ  ＤＩＮ  ９０２の要件に適合している。
【００４９】
Ｅｖｏｎｉｋが提供する情報は、ＰＥＲＳＹＮＴがアントラキノン自動酸化（ＡＯ）プロセスに従って製造されていることを示している。このＡＯプロセスでは、過酸化水素は水素および大気中の酸素から生成され、循環されるアントラキノン誘導体を「反応担体」として利用する。ＡＯプロセスを通して得られた粗過酸化水素は、次いで精製され濃縮される。適切な安定化の後、これは２０〜３５重量％の範囲の濃度の水溶液として市販される。
【００５０】
本発明による２成分溶液の別の配合は以下の通りである。
【００５１】
【表３】
2019529396.tif 000005
【００５２】
配合物の残りは脱イオン水である。
【００５３】
【表４】
2019529396.tif 000006
【００５４】
配合物の残りは脱イオン水である。
実施例１：インビトロ過酸化水素放出特性
表１の配合物と同様に、３つの配合物を０．５、１．０および２．０重量％活性の濃度で調製した。
【００５５】
二相配合剤が過酸化水素を放出する能力はインビトロで研究されてきた。最初の研究では、２％ｗ／ｗ活性ゲルと光開始剤ゲルの試料を混合し、次に扁平シートの「レシーバー」ゲルに適用し、標準化されたＵＶランプを使用してインサイチュで重合させた。次いで、試験ゲルを除去する前に、試料を一晩、および３日間インキュベートした。次いで、ゲル抽出アッセイを用いてレシーバーゲルを過酸化水素の存在について試験し、以下の結果を得た。
【００５６】
・一晩で、重合したゲル中の過酸化水素含有量の７０％超がレシーバーゲル中に検出された。
【００５７】
・３日間のインキュベーション後、レシーバーゲルには重合したゲルの過酸化水素含有量の５０〜６０％が含有され、これは、より長い暴露時間で平衡が確立されたことを示唆している。
【００５８】
実施例２：爪を通した、ゲルからのインビトロ過酸化水素透過
皮膚糸状菌真菌細胞を死滅させるのに有効であると予想される濃度で過酸化水素が爪に浸透する能力を調べるため、実施例１の実験の変形が設定された。無傷のヒトの爪片をペトリ皿の中央に開けた穴（直径３．２ｍｍ）の外側に糊付けし、次いで、これにデンプン／ヨウ化物寒天を充填し、デンプンヨウ化物ゲルが爪片と直接接触していることを注意して確認した。二相配合物を、各ペトリ皿の穴の上に固定された健康な爪片の外面上に０．０５〜０．０６ｇを単回局所適用する前に、１：１の比で２０〜３０秒間混合した。次いで、混合ゲルを、ＵＶ光を用いて３０秒間爪表面に硬化させた。発色についてプレートをモニターしたところ、９時間にわたり、放出された過酸化水素とデンプン／ヨウ化物指示薬との間の反応が示された。
【００５９】
図２に要約した結果は、２％ｗ／ｗの過酸化水素を健康な爪に０．１〜０．３ｍｍ厚の範囲で適用した場合に、発色（すなわち、爪を通した過酸化水素の放出および浸透）が最も速く、最も強かったことを示す。より低い濃度、すなわち０．５％ｗ／ｗおよび１．０％ｗ／ｗの過酸化水素もまた、より強さの小さい染色ではあるが、有意な色変化のエビデンスを示した。しかしながら、インビトロの有効性と一致して、過酸化水素濃度に関係なく、最も厚い健康な爪（＞０．５ｍｍ）をアッセイに使用したときは色の変化が観察されず、これは、爪床への単回適用による過酸化水素の利用可能性が健康な爪の厚さ（したがって透過性）に依存している可能性が高いことを示している。
【００６０】
実施例３：反復適用によるインビトロ過酸化水素透過
本発明の目的は、ガスの圧力が爪床からの爪の剥離を引き起こし、患者に苦痛をもたらす可能性があるため、爪の下で酸素ガスが有意に集まることを回避しながら、抗真菌作用を提供するのに十分な過酸化水素を爪床に有することである。したがって、爪の厚さは透過に影響を与えるであろうが、理想的な製品は、何度かの適用にわたり爪への過酸化水素の徐放を提供する。
【００６１】
この実施例では、厚さ０．１〜０．５ｍｍの健康な無傷の爪を使用して、最低用量の過酸化水素（０．５％ｗ／ｖゲル）の反復適用をヨウ素デンプン試験で用いた。２５μＬ（０．０３ｍＬ／ｃｍ２に相当）または１２５μＬ（０．１５ｍＬ／ｃｍ２に相当）のいずれかの最終０．５％ｗ／ｖの配合物を爪片の上に硬化させ、試料を２５℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、デンプンヨウ化物寒天を、色変化のエビデンスについて調べた。最初の適用後に色が観察されなかった場合は、爪からゲルを取り除き、新鮮なゲルを再適用した。次に試料を再度２５℃でインキュベートし、さらに４８時間、デンプンヨウ化物寒天をモニターしながら水和させ続けた。
【００６２】
３回適用した後の結果は、最も薄い爪（厚さ０．１〜０．３ｍｍ）では、２５μＬまたは１２５μＬの０．５％ｗ／ｗゲルを単回適用した後に色変化が観察されることを示している。さらに、１２５μＬ（０．１５ｍＬ／ｃｍ２）を爪に添加した場合、最も厚い爪（０．５ｍｍ）に単回適用した後にいくらかの色変化が観察された。０．５％ｗ／ｗゲルの２回目の適用は、１２５μＬを使用した場合に観察された色変化をさらに増強し、さらに、わずか２５μＬの２回目の適用後、０．４ｍｍ厚の爪で色変化が観察された。最も厚い（０．５ｍｍ）爪に２５μＬの０．５％ｗ／ｗゲルを３回適用した後、極微の変化が観察された（表５）。
【００６３】
実施例４：本発明によるゲルからの、爪を通って透過した過酸化水素のインビトロ殺真菌作用
爪を通して送達された過酸化水素が関連する殺真菌活性を有することを確認するために、単に過酸化水素を検出するのではなく、真菌の死滅を結果として伴う同様の実験を行った。この実験では、寒天に紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）を播種した。２％ｗ／ｗ濃度の過酸化水素を爪片に適用された最終ゲルに使用し、これを標準化されたＵＶランプを使用してインサイチュで重合させた。ゲルからの過酸化水素放出の効率を比較するために、０．３５％、３．５％および３５％の過酸化水素の単純な水溶液の形態で陽性対照を含め、これらは爪表面に液体として適用した。過酸化水素を欠く水およびゲルの形態の陰性対照も含まれた。
【００６４】
結果を以下の表４に要約する。概説すると、これらのデータは、２％ｗ／ｗの過酸化水素を含む本発明の二相配合物が、健康な無傷の爪片に浸透することができ、可変的な反応を伴いはするが、下に存在する寒天において真菌死滅の領域を生じたことを示す。さらなる調査により、阻害領域の大きさは、大部分において、使用した健康な爪片の厚さに関係していることが示された。より厚い爪片は、おそらくより遅い拡散および／または爪を通した浸透の妨げに起因して、より小さな阻害領域を生じた。
【００６５】
確認のために、爪片なしで試験を反復した場合、配合物は３．５％過酸化水素溶液と同等の阻害領域を達成し、重合したゲルそれ自体は過酸化水素の放出を妨げなかったことを示した。
【００６６】
【表５】
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【００６７】
実施例５：インビボの状況により近いモデルにおける本発明によるゲルからの、爪を通って透過した過酸化水素のインビトロ殺真菌作用
実施例の試験モデルは、過酸化水素が紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）を播種した寒天ゲルを通って拡散する際に実質的に希釈されるという重大な欠点を負う。いかなるクリアランス領域もこの希釈効果によって制限される。インビボの状況では、殺真菌作用は、大量の真菌感染した液または組織への希釈によって制限されない。爪真菌症では、真菌は主に爪板、および、ことによると爪板と爪床との間の境界、に限局される。
【００６８】
爪真菌症の臨床状態をよりよく模倣するために、実施例４の試験モデルを図４に示すように修正した。
【００６９】
標準モデルの通り、ＵＶ光を用いて、少量（０．０５〜０．０６ｇ）の異なる濃度（０．５％ｗ／ｗ、１．０％ｗ／ｗおよび２．０％ｗ／ｗ）の二相ゲルを爪切片の上に硬化させた。標準的Ｒ−ＳＮＩＰＰモデルと比較した主な違いは、０．２５ｍＬの溶融ＹＥＰＤ寒天（±１０４胞子の紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ））液滴が、寒天を通した拡散によるのではなく、爪の下側に直接接触できるようにしたことである。プレートを２５℃で一晩インキュベートした。寒天が乾燥するのを防ぐために、１ｍＬの滅菌水もペトリ皿に加えた。プレートを培養するために、寒天の液滴を新鮮なＹＥＰＤ寒天プレートに移し、２５℃で４日間インキュベートした。
【００７０】
この実験からの結果を図５に示す。ここで、各結果は、爪を通した過酸化水素への曝露後のインキュベーションの後、言葉および０．２５ｇの標的ゲルの写真で記録される。
【００７１】
この実験では、０．５〜２．０％ｗ／ｖの過酸化水素を含有する二相ＯｎｙｘＭｙｃｏゲルを０．１〜０．２ｍｍ厚の深さの爪切片に使用した場合、爪の下での紅色白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）の成長は観察されなかった（表４）。しかしながら、成長は０．４ｍｍ厚を超える健康な爪切片で記録され、これは単回適用後のより厚い無傷の健康な爪を通しての過酸化水素の浸透は完全な殺真菌濃度を達成するのに不十分であり得ることを示す。それでも、０．４ｍｍ厚の爪片では、過酸化水素が配合物中に含まれていた場合の成長の程度は、過酸化水素ゼロの対照よりも著しく小さかった。
【００７２】
このモデルは、１つの爪片への本発明の単回適用のみを評価するものであることを認識することが重要である。臨床診療において、本発明の適用は、完全な真菌死滅を達成するために数週間の過程にわたって毎日反復されることを意図している。実施例３において、より厚い爪を通したとしても、反復適用が検出可能な過酸化水素の浸透を増強することは明らかであった。
【００７３】
本発明による２成分溶液のさらなる配合は以下の通りである。
【００７４】
【表６】
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【００７５】
必要に応じて、除去された水の量に比例してグリセロールの量を増やすこと、および
−  ＡＭＰＳのナトリウム塩の代わりにＡＭＰＳの酸型を使用すること、
−  ＥＤＴＡを排除すること、
−  Ｎａｔｒｏｓｏｌを排除すること
−  Ｐｅｒｓｙｎｔを等量の尿素−過酸化水素複合体で置き換えること
によって水を排除することができる。
【００７６】
必要に応じて、ＥＤＴＡ二ナトリウムを省略してもよい。
グアーガムは代用増粘剤として使用することができる。
【００７７】
【表７】
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【００７８】
必要に応じて、代わりに次の保存剤を使用してもよい：
−  ホウ酸／ホウ酸ナトリウム緩衝剤
−  ブロノポール  ０．０２％
−  ヘキセチジン  ０．２％
−  ソルビン酸カリウム  ０．２％
必要に応じて、利用可能なＵＶ照射の強度によって０．２％〜０．８％の範囲の含有量でＨＭＰＰを使用してもよい。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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