(57)【要約】  本発明は、がんの治療及び／又は予防に有用な併用療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療を必要とする被験体においてがんを治療するための方法であって、前記被験体に、
ａ）約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与する、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Ｈｓｐ９０阻害剤；
ｂ）約２〜約７の標的曲線下面積（ａ  ｔａｒｇｅｔ  Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  Ｃｕｒｖｅ： ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与するカルボプラチン；及び
ｃ）約１００ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与するパクリタキセル
を投与することを含む、方法。
【請求項２】
がんの治療を必要とする被験体においてがんを治療するための方法であって：
ａ）４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Ｈｓｐ９０阻害剤；
ｂ）カルボプラチン；及び
ｃ）パクリタキセル
の治療有効量を投与スケジュールに従って前記被験体に投与することを含み、前記投与スケジュールが４回又は６回の２８日間の治療サイクルを含み、ここで、
（ｉ）前記Ｈｓｐ９０阻害剤を、各２８日間の治療サイクルの間に少なくとも２１日間、一日おきに投与し、かつ
（ｉｉ）カルボプラチン及びパクリタキセルを、１回目の２８日間の治療サイクルの２日目又は４日目から開始して２１±２日ごとに投与する、方法。
【請求項３】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤を約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、カルボプラチンを約２〜約７の標的曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与し、パクリタキセルを約１００ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナートである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤を約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項１、３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤を、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２まで徐々に増加する量で投与する、請求項１、３又は４に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤を約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項１、３又は４に記載の方法。
【請求項８】
カルボプラチンを、約３〜約６の標的曲線下面積（ＡＵＣ）、又は約３〜約５の標的ＡＵＣ、又は約４〜約５の標的ＡＵＣ、又は約５の標的ＡＵＣをもたらすのに十分な量で投与する、請求項１又は請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
パクリタキセルを、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、又は約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約１９０ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、又は約１７０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、又は約１７２ｍｇ／ｍ２〜約１７７ｍｇ／ｍ２、又は約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項１又は請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤を約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与し、カルボプラチンを、約５の標的曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与し、パクリタキセルを約１７０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項１、３又は４に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与スケジュールが４回の２８日間の治療サイクルを含む、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与スケジュールが、１回以上の２８日間の維持サイクルをさらに含む、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記２８日間の維持サイクルが、各２８日間の維持サイクルの間に少なくとも２１日間、一日おきに前記Ｈｓｐ９０阻害剤を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤を、各２８日間の維持サイクルの間、約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
カルボプラチン及びパクリタキセルを、１回目の２８日間の治療サイクルの２日目から投与する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
がんが、肺がん、食道がん、卵巣がん、頭頸部がん、中皮腫、黒色腫、精巣がん、胃がん、膀胱がん、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、膵臓がん又は神経内分泌がんである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
がんが肺がんである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
肺がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３３８，３７０号の優先権を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、がんなどの細胞増殖に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に有用な併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
がんは異常な細胞増殖を特徴とする。がん細胞は、典型的には、増殖するがん細胞が十分な血液供給を受けることを確実にする、他の組織に侵入し、毛細血管の内殖を誘導する能力を含む、それらを宿主にとって危険なものにする多くの性質を示す。がん性細胞の特徴は、正常細胞における細胞分裂を調節する機構を抑制し、最終的に宿主を死滅させるまで分裂を続ける異常な反応である。
【０００４】
血管新生は、正常な条件下では高度に調節された過程であるが、多くの疾患は、持続的な調節されない血管新生によって駆動される。調節されない血管新生は、特定の疾患を直接引き起こし得るか、又は既存の病的状態を増悪させ得る。例えば、眼の血管新生は、失明の最も一般的な原因として関係づけられているだけでなく、多くの眼疾患の主要な原因とも考えられている。さらに、特定の既存の状態、例えば関節炎では、新たに形成された毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊し、又は糖尿病の場合には、網膜に形成された新たな毛細血管が硝子体に浸潤し、出血して、失明を引き起こす。固形腫瘍の増殖及び転移は、血管形成にも依存する（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６，４６７−４７３（１９８６）、Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，８２，４−６（１９８９））。例えば、２ｍｍを超えるまでに拡大する腫瘍は、それ自身の血液供給を得なければならず、新しい毛細血管の成長を誘導することによってこれを行うことが示されている。これらの新しい血管は、ひとたび腫瘍に組み込まれると、腫瘍細胞が循環に入り、肝臓、肺又は骨などの遠隔部位に転移するための手段を提供する（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２４（１），１−８（１９９１））。調節されない血管新生の条件下で、血管新生を制御、抑制及び／又は阻害するように設計された治療方法は、これらの状態及び疾患の除去又は緩和を導き得る。
【０００５】
ほとんどの化学療法剤は、悪性表現型の発現に関与すると考えられる特定の分子標的に作用する。しかしながら、シグナル伝達経路の複雑なネットワークが細胞増殖を調節し、悪性がんの大半はこれらの経路における複数の遺伝的異常によって促進される。したがって、１つの分子標的に作用する治療薬が、がんを有する患者を治療するのに十分に有効である可能性は低い。
【０００６】
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）シャペロンタンパク質は、２００を超える種々の公知のクライアントタンパク質を良好に安定化させ、それらが細胞内の正しい位置を占めるように正確に折り畳むのを助ける。シャペロンタンパク質Ｈｓｐ９０の阻害剤は、腫瘍細胞の生存能及び増殖のために重要な多数のタンパク質の成熟及び維持におけるＨｓｐ９０の中心的役割のために、現在注目されている。検討されている腫瘍型についての可能性のある、関連するＨｓｐ９０クライアントには、ＮＳＣＬＣ集団における突然変異したＳＴＫ１１／ＬＫＢ１（Ｂｏｕｄｅａｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７０，８４９−８５７（２００３））及びＮＦ１ヌル（Ｄｅ  Ｒａｅｄｔ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０（３），４００−４１３（２０１１））、ならびにＳＣＬＣ集団におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（Ｙａｍａｋｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）６４（９），６３５−４４（２０１１））が含まれる。
【０００７】
肺がんはがんによる死亡の主要な原因であり、毎年世界中で１００万人以上の死亡をもたらしている。毎年約１２０万の新たな症例が診断され、予後は不良である。肺腺がんは肺がんの最も一般的な形態であり、主に遅いステージでの検出及び後期治療の不足のために、平均５年生存率は１５％である。過去１０年間に治療の進歩が刻まれているが、進行期の患者の生存期間中央値は依然として納得できるものではない。
【０００８】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、全ての肺がんの約１５％を占める。ＳＣＬＣ患者の予後は極めて劣悪であり、生物学的標的化治療法はこの腫瘍型では有効ではない。ＳＣＬＣ腫瘍の大部分はＲＢヌル表現型を有する（Ｗｉｓｔｕｂａ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２８（２  Ｓｕｐｐｌ  ４），３−１３（２００１））。ＳＣＬＣ患者は、カルボプラチンとパクリタキセルとの組み合わせで治療されており、その奏効の大部分は、４サイクルまでの併用治療を受けたＳＣＬＣ患者において観察されている（Ｔｈｏｍａｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９，１３２０−１３２５（２００１））。シスプラチン又はカルボプラチンの併用による寛解が最初に観察されるが、しばしば耐性が生じて腫瘍を治療するのがより困難になる。
【０００９】
ステージＩＩＩ／ＩＶの非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）については、白金ベースの併用化学療法が現在の標準治療であるが、改善の余地が非常に大きい（Ａｚｚｏｌｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｐｒａｃｔ．８（１），６３−６６（２０１２））。ステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者では、第一選択の細胞傷害性化学療法は、疾患が治療の影響を受けない患者においては疾患の進行時又は４サイクル後に中止すべきである（Ａｚｚｏｌｉ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７，６２５１−６２６６（２００９））。
【発明の概要】
【００１０】
本発明者らは、カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた本開示のＨｓｐ９０阻害剤ががんの治療に有効であることを発見した。
【００１１】
一態様では、本開示は、がんの治療を必要とする被験体においてがんを治療するための方法であって、被験体に、
ａ）約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与する、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Ｈｓｐ９０阻害剤；
ｂ）約２〜約７の標的曲線下面積（ａ  ｔａｒｇｅｔ  Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  Ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与するカルボプラチン；及び
ｃ）約１００ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与するパクリタキセル
を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする被験体においてがんを治療するための方法であって：
ａ）４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Ｈｓｐ９０阻害剤；
ｂ）カルボプラチン；及び
ｃ）パクリタキセル
の治療有効量を投与スケジュールに従って被験体に投与することを含み、投与スケジュールが、４回又は６回の２８日間の治療サイクルを含み、ここで
（ｉ）Ｈｓｐ９０阻害剤を交互の日に、すなわち１日おきに、各２８日間の治療サイクルの間に少なくとも２１日間投与し、かつ
（ｉｉ）カルボプラチン及びパクリタキセルを、１回目の２８日間の治療サイクルの２日目又は４日目から開始して２１±２日ごとに投与する、方法を提供する。
【００１３】
この態様の一実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤を約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、カルボプラチンを、約２〜約７の標的曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与し、パクリタキセルは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本開示の投与スケジュールを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
開示される方法を説明する前に、本明細書に記載される態様は特定の実施形態又は組成物に限定されず、当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することだけを目的とし、本明細書で特に定義されない限り、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
【００１６】
本明細書を通じて、文脈上特に要求されない限り、「含む」及び「包含する」という語及び変形（例えば「含むこと」、「包含すること」）は、記述される成分、特徴、要素もしくは工程又は成分、特徴、要素もしくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくは工程又は整数もしくは工程の群の排除を意味しないことが理解される。
【００１７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある」及び「その」は、文脈上明確に異なる指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【００１８】
「薬学的組成物」という用語は、その最も広い意味で使用され、少なくとも１つの活性物質及び任意の担体、アジュバント、成分等を含有する全ての薬学的に適用可能な組成物を包含する。「医薬組成物」という用語はまた、薬学的に許容される塩及びエステルなどの誘導体又はプロドラッグの形態の活性物質を含む組成物も包含する。種々の投与経路のための医薬組成物の製造は、医薬品化学の当業者の能力の範囲内である。
【００１９】
本開示を考慮して、本明細書に記載される方法は、当業者によって所望の必要性を満たすように構成され得る。一般に、開示される方法は、がんの治療における改善を提供する。驚くべきことに、本発明者らは、本開示の方法ががんの治療においてより効率的であることを見出した。例えば、ＮＳＣＬＣを有する患者を本開示の方法で治療した場合、評価可能な患者（Ｎ＝１８；ＲＥＣＩＳＴ（典型的にはＣＴスキャン又はＭＲＩによって測定される、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン）による）のうちで３９％の患者が部分奏功率を有し、５６％の患者の疾患が安定していた。これに対し、ＮＳＣＬＣ患者を、ＳＮＸ−５４２２なしで、カルボプラチン及びパクリタキセルだけで治療した場合、約２５％の患者が部分奏功率を有し、２４％の患者の疾患が安定していた。さらに、評価可能な患者のうちで、本開示の方法で治療した患者の６７％が維持へと向かい、一方カルボプラチン及びパクリタキセルだけで治療した患者の５７％だけが維持へと向かった。評価可能な患者（Ｎ＝１７；治験責任医師の評価による）について、無増悪生存期間評価の中央値は、カルボプラチン及びパクリタキセルだけで治療したＮＳＣＬＣ患者の５．８ヶ月に対し、７．１ヶ月であることが認められた。
【００２０】
本開示の方法は、肺がん、食道がん、卵巣がん、頭頸部がん、中皮腫、黒色腫、精巣がん、胃がん、膀胱がん、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、膵臓がん及び神経内分泌がんの治療において特に有用である。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、肺がんの治療において使用される。他の実施形態では、本開示の方法は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療において使用される。
【００２１】
本開示のいくつかの実施形態では、必要とする被験体は、ヒト被験者又は患者である。いくつかの実施形態では、被験体、例えばヒトは、以前に抗がん療法（例えば外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法及び免疫療法）で治療されたことがある。いくつかの他の実施形態では、被験体は、これまでに抗がん療法で治療されたことがない。
【００２２】
本開示の方法は、Ｈｓｐ９０阻害剤又はその薬学的に許容される塩を必要とする。いくつかの実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤は、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド：
【化１】
2019516794.tif 000002
又はその薬学的に許容される塩である。ＳＮＸ−２１１２の合成及び特性づけデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３５８，３７０号に記載されている。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤は、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナート：
【化２】
2019516794.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩である。ＳＮＸ−５４２２の合成及び特性づけデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３５８，３７０号に記載されている。
【００２４】
本開示の方法では、Ｈｓｐ９０阻害剤を約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、又は約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、又は約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。一実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤を、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２まで徐々に増加する量で投与する。別の実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤を約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。別の実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤を約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与する。別の実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤を約５０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【００２５】
本開示の方法では、カルボプラチンを、約２〜約７の標的曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与する。いくつかの実施形態では、カルボプラチンを、約３〜約６の標的曲線下面積（ＡＵＣ）、又は約３〜約５の標的ＡＵＣ、又は約４〜約５の標的ＡＵＣ、又は約５の標的ＡＵＣをもたらすのに十分な量で投与する。
【００２６】
ＡＵＣは、カルバート式及び糸球体濾過率（ＧＦＲ）の実際の測定値に基づいて計算される：
カルバート式：総カルボプラチン用量（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
最大カルボプラチン用量（ｍｇ）＝標的ＡＵＣ（ｍｇ分／ｍＬ）×（１５０ｍＬ／分）
【００２７】
最大用量は、正常な腎機能を有する患者について１２５ｍＬ／分を上限としたＧＦＲ推定値に基づく。例えば、
標的ＡＵＣ＝６の場合、最大用量は６×１５０＝９００ｍｇであり、
標的ＡＵＣ＝５の場合、最大用量は５×１５０＝７５０ｍｇであり、
標的ＡＵＣ＝４の場合、最大用量は４×１５０＝６００ｍｇである。
【００２８】
本開示の方法では、パクリタキセルを、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２、又は約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約１９０ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、又は約１７０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、又は約１７２ｍｇ／ｍ２〜約１７７ｍｇ／ｍ２の量で投与する。いくつかの実施形態では、パクリタキセルを約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【００２９】
本開示の方法の例示的で非限定的な実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤を約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与し、カルボプラチンを約５の標的曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与し、パクリタキセルを約１７０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【００３０】
本開示のいくつかの方法では、Ｈｓｐ９０阻害剤、カルボプラチン及びパクリタキセルを、本開示の方法において同時に、別々に又は連続して投与し得る。また、１回目の２８日間のサイクル後に、パクリタキセル又はカルボプラチンのうちの１つだけが本明細書に記載される所定の時間に投与されるように、カルボプラチン又はパクリタキセルのいずれかを治療レジメンから除外してもよい。
【００３１】
本開示の他の方法では、Ｈｓｐ９０阻害剤、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与スケジュールに従って投与する。一実施形態では、投与スケジュールは４回又は６回の２８日間の治療サイクルを含み、投与スケジュールにおいて、
（ｉ）Ｈｓｐ９０阻害剤を各２８日間の治療サイクルの間に少なくとも２１日間、１日おきに投与し、
（ｉｉ）カルボプラチン及びパクリタキセルを、１回目の２８日間の治療サイクルの２日目又は４日目から２１±２日ごとに投与する。
【００３２】
一実施形態では、投与スケジュールは、４回の２８日間の治療サイクルを含む。別の実施形態では、投与スケジュールは、６回の２８日間の治療サイクルを含む。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤を、各２８日間の治療サイクル内で、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７日間の期間にわたって、特に２１日間、１日おきに投与する。
【００３４】
カルボプラチン及びパクリタキセルは、１回目の２８日間の治療サイクルの２日目から投与し得る。別の実施形態では、カルボプラチン及びパクリタキセルは、１回目の２８日間の治療サイクルの４日目から投与し得る。
【００３５】
特定の実施形態では、パクリタキセル及びカルボプラチンを、各化合物の連続単回用量として所定の日に別々に投与する。例えば、パクリタキセルを２、３又は４時間の期間にわたって投与し、続いてカルボプラチンを３０分間、６０分間又は１２０分間にわたって投与することができる。あるいは、カルボプラチンを３０分間、６０分間又は１２０分間にわたって投与し、続いてパクリタキセルを２、３又は４時間の期間にわたって投与することができる。
【００３６】
他の実施形態では、パクリタキセル及びカルボプラチンを、各化合物の連続複数回投与として所定の日に別々に投与する。例えば、パクリタキセルを１時間にわたって投与し、続いてカルボプラチンを３０分間にわたって投与し、続いてパクリタキセルを１時間にわたって投与し、続いて再びパクリタキセルを３０分間にわたって投与することができる。パクリタキセルとカルボプラチンの投与順序は逆にすることができる。
【００３７】
さらに他の実施形態では、パクリタキセル及びカルボプラチンは、両方の化合物の単回用量として所定の日に一緒に投与することができる。例えば、パクリタキセル及びカルボプラチンを組み合わせて、２、３、４又は５時間の期間にわたって同時に投与することができる。
【００３８】
投与スケジュールは、１回以上の２８日間の維持サイクルをさらに含み得る。一実施形態では、２８日間の維持サイクルは、各２８日間の維持サイクルの間に少なくとも２１日間、１日おきにＨｓｐ９０阻害剤を投与することを含む。Ｈｓｐ９０阻害剤は、各２８日間の維持サイクルの間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、又は約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、又は約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、又は約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【００３９】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を有する医薬組成物中のＨｓｐ９０阻害剤の投与を含む。
【００４０】
本明細書に記載のＨｓｐ９０阻害剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤中で、経口的、局所的、非経口的に、吸入もしくは噴霧によって、又は直腸経路で投与し得る。本明細書で使用される非経口的という用語は、経皮、皮下、血管内（例えば静脈内）、筋肉内又は髄腔内注射又は注入技術等を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬カプセルもしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適した形態であり得る。
【００４１】
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１種以上の作用物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えばカルシウムカーボナート、ナトリウムカーボナート、ラクトース、カルシウムホスファート又はナトリウムホスファートなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばマグネシウムステアラート、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は公知の技術によってコーティングされていてもよい。場合によっては、そのようなコーティングは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続的な作用を提供するための公知の技術によって調製され得る。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を使用し得る。
【００４２】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えばカルシウムカーボナート、カルシウムホスファートもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水もしくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【００４３】
経口使用のための製剤はまた、ロゼンジとしても提供され得る。
【００４４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチドであり得る分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートである。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１種以上の甘味剤も含み得る。
【００４５】
非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であり得る。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の製剤における使用のために言及した１種以上の担体又は希釈剤を有する滅菌粉末又は顆粒から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々の緩衝液に溶解し得る。他のアジュバント及び投与様式は、製薬分野において周知である。
【００４６】
例
本開示の方法を以下の例によってさらに説明するが、これらは、本発明を範囲又は主旨において、例の中に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。
【００４７】
例１
１日目から開始して、ＳＮＸ−５４２２を１日おきに１回、２１日間（１１回）投与し、続く７日間は薬剤なし期間とした。患者に、ＳＮＸ−５４２２サイクル１の２日目から２１日ごとに１回、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与した。パクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２）を３時間かけてＩ．Ｖ．投与し、続いてカルボプラチン（ＡＵＣ  ５）を３０〜６０分間にわたってＩ．Ｖ．投与した。パクリタキセルとカルボプラチンの合計４コースをＳＮＸ−５４２２の３サイクルの間に投与した。ＳＮＸ−５４２２の次のサイクル（サイクル４）の間に、追加の任意の２コース（例えば最大６コース）を投与してもよい。カルボプラチン及びパクリタキセルは、ＳＮＸ−５４２２と同じ日には投与せず、実施した投与スケジュールを図１に記載する。
【００４８】
例２
治療サイクル
１日目から開始して、ＳＮＸ−５４２２を１日おきに１回、２１日間、がんを有する患者に投与した。実施した投与スケジュールを図１に記載する。ＳＮＸ−５４２２の用量を次のように漸増した。
表１．ＳＮＸ−５４２２用量漸増スケジュール
【表１】
2019516794.tif 000004
【００４９】
ＳＮＸ−５４２２の用量を、用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されるまで増加し、カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせて投与したＳＮＸ−５４２２の最大耐量（ＭＴＤ）を同定した。用量漸増は、以前に設定されたＳＮＸ−５４２２の単剤ＭＴＤである、１日おきの（ｑｏｄ）１００ｍｇ／ｍ２の用量レベルを超えなかった。ＤＬＴは、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥバージョン４．０３）の有害事象（ＡＥ）又は検査異常と定義する。
【００５０】
患者に、カルボプラチン及びパクリタキセルを２１日ごとに１回、４コース投与し、最大６コースまで投与し得る。カルボプラチンとパクリタキセルの４コースは、図１に示すように、ＳＮＸ−５４２２の最初の３サイクルの間に投与し、任意の２コースはサイクル４の間に投与した。パクリタキセル及びカルボプラチンを表２に示すように投与した。
表２．パクリタキセル及びカルボプラチンの投与スケジュール
【表２】
2019516794.tif 000005
【００５１】
カルボプラチン及びパクリタキセルのこれらの投与日は、化学療法の投与が早期に開始され、ＳＮＸ−５４２２の投与後に行われるように選択されている。状況によって、化学療法の投与がＳＮＸ−５４２２投与と一致する場合、一実施形態では、ＳＮＸ−５４２２の投与を保留し、化学療法後の日に再開し得る。
【００５２】
パクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２）を３時間かけてＩ．Ｖ．投与し、続いてカルボプラチン（ＡＵＣ  ５）を３０〜６０分間にわたってＩ．Ｖ．投与する。カルボプラチンの用量は、以下のような修正カルバート式を用いて計算する。
総用量（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（クレアチニンクリアランス＋２５）＝５×（ＣＬｃｒｅａｔ＋２５）。
ここで、
・カルボプラチンの標的ＡＵＣ＝５ｍｇ／ｍＬ×分；
・クレアチニンクリアランスは、以下のようなコッククロフト・ゴールト式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ  ＤＷ，Ｇａｕｌｔ  ＭＨ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｓｅｒｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ．Ｎｅｐｈｒｏｎ  １６（１）：３１−４１（１９７６））を用いて測定又は推定することができる。
ＣＬｃｒｅａｔ＝（１４０−年齢）×体重［女性の場合は×０．８５］／７２×クレアチニン。ここで、年齢は歳、体重はｋｇ、クレアチニンはｍｇ／ｄＬで与えられる。
・投与するカルボプラチンの最大用量（ＡＵＣ＝５）は７５０ｍｇを超えてはならない。
【００５３】
維持サイクル
ＳＮＸ−５４２２とパクリタキセル及びカルボプラチンで治療された、少なくとも疾患が安定している患者は、２８日間のうち２１日間、１００ｍｇ／ｍ２のＳＮＸ−５４２２  ｑｏｄによる維持療法を受けた。種類、関係及び重症度に依存して、維持療法部分で毒性を経験した患者は、ＳＮＸ−５４２２の用量を７５又は８７．５ｍｇ／ｍ２に減量した。
【００５４】
例３
進行したＮＳＣＬＣ（ＥＧＦＲ野生型もしくは非感作突然変異、ＡＬＫ野生型）又は広範なステージのＳＣＬＣ及び最大１レジメンの化学療法の治療歴を有する適格患者に、例２に従ってＳＮＸ−５４２２、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与した。例えば、患者に、パクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２）及びカルボプラチン（ＡＵＣ  ５）ｑ３ｗを４コースまで、ＳＮＸ−５４２２  ｑｏｄ（５０ｍｇ／ｍ２で開始）を２８日間のうち２１日間投与し、併用治療中は標準的な３＋３用量漸増規則に従い、その後は疾患の進行まで維持のためのＳＮＸ−５４２２（１００ｍｇ／ｍ２ｑｏｄ）単剤療法を実施した。
【００５５】
ＳＮＸ−５４２２最大耐量は、１例の下痢のグレード３のＤＬＴがあった併用に関しては１００ｍｇ／ｍ２に決定した。２ポイント以上の併用に関連する可能性のある有害事象は、下痢、吐気、疲労、好中球減少症、脱毛症であり、グレード３の好中球減少症（２）、下痢（２）及び吐気（１）を除いて、大部分はグレード１又は２であった。客観的奏効に関して評価可能な１８名のＮＳＣＬＣ患者のうちで、７名（３９％）が部分奏効を示し、１０名（５６％）の疾患が安定していた。３名のＳＣＬＣ患者のうちで、２名（６７％）の疾患が安定しており、１名（３３％）が部分奏効を示した。さらに、ＳＮＸ−５４２２、カルボプラチン及びパクリタキセルの４コース（すなわち４回の２８日間の治療サイクル）だけを受けた９名の患者のうち６名（６７％）が、維持サイクルに進んだ。対照的に、ステージＩＩＩＢ／ＩＶのＮＳＣＬＣを有する患者を、ＳＮＸ−５４２２なしで、カルボプラチン及びパクリタキセルだけで治療した場合、約２５％の患者が部分奏功率を有し、２４％の患者が最良の奏功として疾患が安定しており、患者の５７％だけが４コースの化学療法を完了した（Ｓｏｃｉｎｓｋｉ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０（５）：１３３５−４３（２００２））。
【００５６】
本明細書に記載された例及び実施形態は説明のみを目的とするものであり、それらを考慮して様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の主旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に組み込まれることが理解される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019516794.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月13日(2019.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせて使用される、がんを治療するためのＨｓｐ９０阻害剤を含む医薬組成物であって、
ａ）４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩であるＨｓｐ９０阻害剤は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、；
ｂ）カルボプラチンは、約２〜約７の標的曲線下面積（ａ  ｔａｒｇｅｔ  Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  Ｃｕｒｖｅ： ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与され；及び
ｃ）パクリタキセルは、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される、上記医薬組成物。
【請求項２】
カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせて使用される、がんを治療するためのＨｓｐ９０阻害剤を含む医薬組成物であって：
ａ）４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩であるＨｓｐ９０阻害剤；
ｂ）カルボプラチン；及び
ｃ）パクリタキセル
の治療有効量が投与スケジュールに従って投与され、該投与スケジュールが４回又は６回の２８日間の治療サイクルを含み、ここで、
（ｉ）Ｈｓｐ９０阻害剤は、各２８日間の治療サイクルの間に少なくとも２１日間、一日おきに投与され、かつ
（ｉｉ）カルボプラチン及びパクリタキセルは、１回目の２８日間の治療サイクルの２日目又は４日目から開始して２１±２日ごとに投与される、上記医薬組成物。
【請求項３】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、カルボプラチンを約２〜約７の標的曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与され、パクリタキセルを約１００ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、トランス−４−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル｝アミノ）シクロヘキシルグリシナートである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１、３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２まで徐々に増加する量で投与される、請求項１、３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１、３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
カルボプラチンが、約３〜約６の標的曲線下面積（ＡＵＣ）、又は約３〜約５の標的ＡＵＣ、又は約４〜約５の標的ＡＵＣ、又は約５の標的ＡＵＣをもたらすのに十分な量で投与される、請求項１又は請求項３〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
パクリタキセルが、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、又は約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約１９０ｍｇ／ｍ２、又は約１６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、又は約１７０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、又は約１７２ｍｇ／ｍ２〜約１７７ｍｇ／ｍ２、又は約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１又は請求項３〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、カルボプラチンが、約５の標的曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分な量で投与され、パクリタキセルが約１７０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１、３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記投与スケジュールが４回の２８日間の治療サイクルを含む、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記投与スケジュールが、１回以上の２８日間の維持サイクルをさらに含む、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記２８日間の維持サイクルが、各２８日間の維持サイクルの間に少なくとも２１日間、一日おきに前記Ｈｓｐ９０阻害剤を投与することを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、各２８日間の維持サイクルの間、約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
カルボプラチン及びパクリタキセルが、１回目の２８日間の治療サイクルの２日目から投与される、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
がんが、肺がん、食道がん、卵巣がん、頭頸部がん、中皮腫、黒色腫、精巣がん、胃がん、膀胱がん、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、膵臓がん又は神経内分泌がんである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
がんが肺がんである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
肺がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019516794.tif 000007
2019516794.tif 000008
2019516794.tif 000009