(57)【要約】  補体Ｂ因子の阻害剤として作用する化合物、該阻害剤の使用方法及び該阻害剤を作製するプロセスを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意に薬学的に許容可能な担体中の、式：
【化１】
2019527203.tif 000180
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体（式中、
ＡはＡ１及びＡ２から選択され、
ＢはＢ１及びＢ２から選択され、
ＣはＣ１及びＣ２から選択され、
ＬはＬ１及びＬ２から選択され、
Ａ、Ｂ、Ｃ又はＬの少なくとも１つがそれぞれＡ２、Ｂ２、Ｃ２又はＬ２から選択され、
Ａ１は、
【化２】
2019527203.tif 000181
であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び水素を除くその各々がハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ａ２は、
【化３】
2019527203.tif 000182
から選択され、
Ｒ５は、
【化４】
2019527203.tif 000183
から選択され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及び−ＳＦ５から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５及び水素を除くその各々がハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及び−ＳＦ５から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５及び水素を除くその各々がハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つが−ＳＦ５であり、
Ｃ１は、
【化５】
2019527203.tif 000184
であり、
Ｒ１４は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル及びアリールから選択され、
ｍは０、１又は２であり、
Ｃ２は、
【化６】
2019527203.tif 000185
から選択され、
ｍは０、１又は２であり、
ｏは独立して１又は２であり、
ｋは１、２、３又は４であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１５は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１５がヘテロアリールであり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共に３員〜６員の炭素環式縮合環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式縮合環を形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共にカルボニルを形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１９若しくはＲ１８及びＲ２０が共に架橋環を形成することができ、ここで、架橋は１個若しくは２個の炭素原子を有することができ、
Ｌ１は、
【化７】
2019527203.tif 000186
から選択され、
Ｌ２は、
【化８】
2019527203.tif 000187
から選択され、
Ｂ１は、
【化９】
2019527203.tif 000188
から選択され、
Ｒ２１は（ＣＨ２）ｐＮＲ２５Ｒ２６又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２であり、
ｐは０又は１であり、
Ｒ２２は０個、１個、２個又は３個のＲ２８基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノ及びヒドロキシルから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ２４はＲ２９及びＲ３０から選択され、
Ｒ２５は水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、任意の置換基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する４員〜６員の複素環から選択されるか、
又はＮＲ２５Ｒ２６が組み合わさって０個、１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で任意に置換された４員〜７員の飽和アザ環を形成することができ、
Ｒ２７は、いずれの場合にも独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、
又はＮ（Ｒ２７）２が組み合わさって４員〜６員のアザ環を形成することができ、
Ｒ２８は、いずれの場合にも独立して水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ２９は、フェニル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個若しくは２個の置換基、又は組み合わさってハロゲン若しくはシアノで任意に置換されたベンゾ環を形成する２個の置換基で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子と４個〜６個の環原子とを有するＣＨ２複素環であり、
Ｒ３０は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール基、部分的に不飽和の炭素環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、その各々がアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｘはハロゲンであり、
Ｂ２はアリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個又は２個の基で任意に置換された、７個〜１２個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子とを有するＣＨ２連結二環式複素環である）。
【請求項２】
任意に薬学的に許容可能な担体中の、式：
【化１０】
2019527203.tif 000189
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体（式中、
ＡはＡ１及びＡ２から選択され、
ＢはＢ１及びＢ２から選択され、
ＣはＣ１及びＣ２から選択され、
ＬはＬ１及びＬ２から選択され、
Ａ、Ｂ、Ｃ又はＬの少なくとも１つがそれぞれＡ２、Ｂ２、Ｃ２又はＬ２から選択され、
Ａ１は、
【化１１】
2019527203.tif 000190
であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び水素を除くその各々がハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ａ２は、
【化１２】
2019527203.tif 000191
から選択され、
Ｒ５は、
【化１３】
2019527203.tif 000192
から選択され、
Ｒ５０は独立してハロゲン及びアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及び−ＳＦ５から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５及び水素を除くその各々がハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及び−ＳＦ５から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５及び水素を除くその各々がハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つが−ＳＦ５、
【化１４】
2019527203.tif 000193
、Ｐ（Ｏ）Ｒ６５Ｒ６５から選択され、
Ｃ１は、
【化１５】
2019527203.tif 000194
であり、
Ｒ１４は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル及びアリールから選択され、
ｍは０、１又は２であり、
Ｃ２は、
【化１６】
2019527203.tif 000195
から選択され、
ｍは０、１又は２であり、
ｏは独立して１又は２であり、
ｋは１、２、３又は４であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１５は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１５がヘテロアリールであり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共に３員〜６員の炭素環式縮合環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式縮合環を形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共にカルボニルを形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１９若しくはＲ１８及びＲ２０が共に架橋環を形成することができ、ここで、架橋は１個若しくは２個の炭素原子を有することができ、
Ｌ１は、
【化１７】
2019527203.tif 000196
から選択され、
Ｌ２は、
【化１８】
2019527203.tif 000197
から選択され、
Ｂ１は、
【化１９】
2019527203.tif 000198
から選択され、
Ｒ２１は（ＣＨ２）ｐＮＲ２５Ｒ２６又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２であり、
ｐは０又は１であり、
Ｒ２２は０個、１個、２個又は３個のＲ２８基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノ及びヒドロキシルから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ２４はＲ２９及びＲ３０から選択され、
Ｒ２５は水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、任意の置換基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する４員〜６員の複素環から選択されるか、
又はＮＲ２５Ｒ２６が組み合わさって０個、１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で任意に置換された４員〜７員の飽和アザ環を形成することができ、
Ｒ２７は、いずれの場合にも独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、
又はＮ（Ｒ２７）２が組み合わさって４員〜６員のアザ環を形成することができ、
Ｒ２８は、いずれの場合にも独立して水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ２９はフェニル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個若しくは２個の置換基、又は組み合わさってハロゲン若しくはシアノで任意に置換されたベンゾ環を形成する２個の置換基で任意に置換された、４個〜６個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子とを有するＣＨ２複素環であり、
Ｒ３０は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール基、部分的に不飽和の炭素環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、その各々がアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｘはハロゲンであり、
Ｂ２はアリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個又は２個の基で任意に置換された、７個〜１２個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子とを有するＣＨ２連結二環式複素環である）。
【請求項３】
ＬがＬ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＢがＢ１である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＡ１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＣがＣ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が、
【化２０】
2019527203.tif 000199
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
任意に薬学的に許容可能な担体中の、式：
【化２１】
2019527203.tif 000200
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体（式中、
ＤはＤ１及びＤ２から選択され、
ＥはＥ１及びＥ２から選択され、
ＦはＦ１及びＦ２から選択され、
ここで、Ｄ、Ｅ又はＦの少なくとも１つがそれぞれＤ２、Ｅ２又はＦ２から選択され、
Ｄ１は、
【化２２】
2019527203.tif 000201
であり、
Ｄ２は、
【化２３】
2019527203.tif 000202
から選択され、
ここで、Ｄ２はＲ５５及びＲ６２から選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
Ｒ５１は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓアルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５７から独立して選択され、
Ｒ５２はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ５３は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基はアルキル基で任意に置換され、アルキル及びハロアルキル基はヒドロキシで任意に置換され、
Ｅ１は、
【化２４】
2019527203.tif 000203
であり、
Ｅ２は、
【化２５】
2019527203.tif 000204
であり、
Ｆ１はフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、ここで、Ｆ１はＲ５５によって任意に置換され、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノメチルから選択される置換基で更に任意に置換され、
Ｆ２は、
【化２６】
2019527203.tif 000205
、及びＲ６２置換基を有するヘテロアリール基から選択され、
ここで、各Ｆ２はＲ５５及びＲ６２から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５４は水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−ＳＯ２アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル及びヘテロアリールから選択され、
ｍは独立して０、１又は２であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２５は水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ５６は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル及びアルキルオキシから選択されるか、
又はＣ（Ｒ５６）２が組み合わさって３個、４個、５個若しくは６個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
Ｒ５７はヒドロキシ、アルコキシ又は−Ｎ（Ｒ２５）２であり、
Ｒ５８はヒドロキシ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２又は複素環であり、ここで、ヒドロキシ以外の各Ｒ５８はハロゲン、ヒドロキシ又はアルキルで任意に置換され、
Ｒ５９は１つ以上のアルキル基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６０はハロゲンであり、
Ｒ６１は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ６２は、
【化２７】
2019527203.tif 000206
、Ｐ（Ｏ）Ｒ６５Ｒ６５及びＳＦ５から選択され、
Ｒ６３及びＲ６４は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６５は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環及び−Ｎ（Ｒ２５）２から選択される）。
【請求項９】
式：
【化２８】
2019527203.tif 000207
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２９】
2019527203.tif 000208
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化３０】
2019527203.tif 000209
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
補体Ｂ因子によって媒介される障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記宿主がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が網膜変性、眼科疾患、多発性硬化症、関節炎又はＣＯＰＤである、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害が眼科疾患である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害が発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記障害が呼吸器疾患である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が心血管疾患である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害が非典型又は典型的溶血性尿毒症症候群である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が関節リウマチである、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害がＣ３糸球体腎炎である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項２３】
有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年６月２７日付けで出願された米国仮特許出願第６２／３５５，２７３号及び２０１７年３月１５日付けで出願された米国仮特許出願第６２／４７１，７９９号の優先権の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００２】
補体系は宿主の生涯にわたって変化に適合しない自然免疫系の一部であるが、適応免疫系によって動員され、用いられる。例えば、補体系は抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を補助又は補足する。この高度な調節経路は病原生物に対する急速な反応を可能にする一方で、宿主細胞を破壊から保護する。３０を超えるタンパク質及びタンパク質フラグメントが補体系を構成する。これらのタンパク質はオプソニン化（抗原の食作用の増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（異物細胞の膜の破壊）及び凝集（病原体のクラスター化及び結合）を介して作用する。
【０００３】
補体系は古典経路、副経路及びレクチン経路の３つの経路を有する。補体Ｂ因子は補体カスケードの副経路の活性化において初期の中心的役割を果たす。副補体経路の活性化はＣ３におけるチオエステル結合の自然加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）が生成し、これがＢ因子と会合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体Ｄ因子はＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体におけるＢ因子を切断するように作用し、Ｂａ及びＢｂを形成する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ２Ｏ）と会合したままであり、副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを形成する。さらに、Ｃ３転換酵素のいずれかによって生成するＣ３ｂもＢ因子と会合してＣ３ｂＢを形成し、これをＤ因子が切断して、後期副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３ｂＢｂが生成する。この後者の副経路Ｃ３転換酵素の形態は、規定の補体経路の３つ全てにおける重要な下流の増幅をもたらし、最終的にＣ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の切断を含む補体カスケード経路における更なる因子の動員及び集合を引き起こし得る。Ｃ５ｂは、細胞を溶解させることによって病原性細胞を破壊し得る膜侵襲複合体へのＣ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９因子の集合において作用する。
【０００４】
補体の機能不全又は過剰活性化が或る特定の自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患、並びに虚血再灌流傷害及び癌に関連付けられている。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、どちらも多数の炎症性障害にも関与する強力なアナフィラトキシンであるＣ３ａ及びＣ５ａの生成に寄与する。したがって、副補体経路を含む補体経路の応答を低減することが望ましい場合もある。補体経路によって媒介される障害の幾つかの例としては、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症及び関節リウマチが挙げられる。
【０００５】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進工業国における失明の主要原因である。多数の遺伝子研究に基づく補体カスケードと黄斑変性との関連の証拠が存在する。補体Ｈ因子をコードする遺伝子に突然変異を有する個体は５倍増大した黄斑変性のリスクを有し、Ｂ因子を含む他の補体因子遺伝子に突然変異を有する個体も増大したＡＭＤのリスクを有する。突然変異Ｈ因子を有する個体も炎症マーカーであるＣ反応性タンパク質のレベルが増大している。Ｈ因子が十分に機能することなく補体カスケードの副経路が過度に活性化し、細胞損傷を引き起こす。このため、副経路の阻害が所望されている。
【０００６】
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、一部の表面タンパク質が欠損する造血幹細胞及び成熟子孫血液細胞の増加を特徴とする非悪性血液学的障害である。ＰＮＨ赤血球はその表面補体活性化を変調することができず、ＰＮＨの典型的な特質である補体媒介血管内貧血（intravascular anemia）の慢性活性化を引き起こす。現在、抗Ｃ５モノクローナル抗体エクリズマブという唯一の製品が米国においてＰＮＨの治療に認可されている。しかしながら、エクリズマブで治療されている患者の多くが貧血のままであり、多くの患者が依然として輸血を必要とする。加えて、エクリズマブによる治療には生涯にわたる静脈注射が必要とされる。このため、新規の補体経路の阻害剤を開発するという要求は満たされていない。
【０００７】
補体カスケードと関連付けられている他の障害としては、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
【０００８】
Ｂ因子の阻害剤を開発する最初の試みが行われたが、現在臨床試験中の小分子Ｂ因子阻害剤はない。Ｂ因子阻害剤の例は、以下の開示に記載されている：「炎症を特徴とする疾患の治療（Treatment of diseases characterized by inflammation）」と題するAdvanced Vision Therapies Inc.の特許文献１、「補体Ｂ因子アナログ及びそれらの使用（Complement Factor B analogs and their uses）」と題するWellstate Immunotherapeutics llcの特許文献２、「熱不活性化補体Ｂ因子組成物及び方法（Heat-inactivated Complement Factor B compositions and methods）」と題するライス大学（William Marsh Rice University）の特許文献３；「補体媒介免疫疾患を治療するためのｂ因子の遮断（Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease）」と題するMusc. Foundation for Research Developmentの特許文献４、並びに「補体経路モジュレーター及びその使用（Complement pathway modulators and uses thereof）」と題するNovartisの特許文献５。付加的なＢ因子阻害剤はNovartisの特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１に記載されている。Ｂ因子阻害剤の別の例は、「補体Ｂ因子のモジュレーター（Modulators of Complement Factor B）」と題するIONIS Pharmaceuticals Inc.の特許文献１２である。Ｂ因子阻害剤を包含する登録特許の例としては、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５及び特許文献１６が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／１０６６４４号
【特許文献２】国際公開第２０１２／１５１４６８号
【特許文献３】国際公開第２０１４／０３５８７６号
【特許文献４】米国特許出願公開第１９９９／０２３４８５号
【特許文献５】国際公開第２０１３／１９２３４５号及び米国特許出願公開第２０１５／１２６５９２号
【特許文献６】国際公開第２０１５／０６６２４１号
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１６／３１１７７９号
【特許文献８】国際公開第２０１５／００９６１６号
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１６／１５２６０５号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／１４３６３８号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１６／０２４０７９号
【特許文献１２】国際公開第２０１５／０３８９３９号
【特許文献１３】米国特許第９，４５２，９９０号
【特許文献１４】米国特許第９，６７６，７２８号
【特許文献１５】米国特許第９，６８２，９６８号
【特許文献１６】米国特許第９，４７５，８０６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
有害な免疫応答又は炎症応答によって引き起こされる多様な医学的障害を考えると、新たな使用及び化合物が医療に必要とされる。
【００１１】
本発明の目的は、補体カスケードの誤調節又はその正常機能を行う補体カスケードの望ましくない結果と関連する、ヒトを含む宿主における障害の治療のための補体Ｂ因子阻害剤として作用する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含み、式Ｉ及び式ＩＩは置換キナゾリンを含有し、式ＩＩＩ及び式ＩＶは置換インドールを含有する。一実施の形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答を治療するために使用される。
【００１３】
これらの化合物は、治療を必要とする宿主、通例ヒトにおいてかかる病態を治療するために使用することができる。一実施の形態では、活性化合物は、補体Ｂ因子カスケードの阻害剤として作用する。別の実施の形態では、下記により詳細に記載されるような任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、かかる障害を治療する方法が提供される。
【００１４】
式Ｉは、任意に薬学的に許容可能な担体中の、
【化１】
2019527203.tif 000002
、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体である（式中、
ＡはＡ１及びＡ２から選択され、
ＢはＢ１及びＢ２から選択され、
ＣはＣ１及びＣ２から選択され、
ＬはＬ１及びＬ２から選択され、
Ａ、Ｂ、Ｃ又はＬの少なくとも１つがそれぞれＡ２、Ｂ２、Ｃ２又はＬ２から選択され、
Ａ１は、
【化２】
2019527203.tif 000003
であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ａ１の非限定的な例としては、
【化３−１】
2019527203.tif 000004
【化３−２】
2019527203.tif 000005
【化３−３】
2019527203.tif 000006
【化３−４】
2019527203.tif 000007
が挙げられ、
Ａ２は、
【化４】
2019527203.tif 000008
から選択され、
Ｒ５は、
【化５】
2019527203.tif 000009
から選択されるか、
又はＲ５は、
【化６】
2019527203.tif 000010
から選択され、
Ｒ５０は独立してハロゲン及びアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及び−ＳＦ５から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及び−ＳＦ５から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つが−ＳＦ５であるか、
又はＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つが、
【化７】
2019527203.tif 000011
、Ｐ（Ｏ）Ｒ６５Ｒ６５及びＳＦ５から選択され、
Ｒ６３及びＲ６４は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６５は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環、−Ｎ（Ｒ２５）２から選択され、
Ａ２の非限定的な例としては、
【化８】
2019527203.tif 000012
が挙げられ、
Ｃ１は、
【化９】
2019527203.tif 000013
であり、
Ｒ１４は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル及びアリールから選択され、
ｍは０、１又は２であり、
Ｃ１の非限定的な例としては、
【化１０−１】
2019527203.tif 000014
【化１０−２】
2019527203.tif 000015
が挙げられ、
Ｃ２は、
【化１１】
2019527203.tif 000016
から選択されるか、
又はＣ２は、
【化１２】
2019527203.tif 000017
から選択され、
ｍは０、１又は２であり、
ｏは独立して１又は２であり、
ｋは１、２、３又は４であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１５は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１５がヘテロアリールであり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共に３員〜６員の炭素環式縮合環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式縮合環を形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共にカルボニルを形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１９若しくはＲ１８及びＲ２０が共に架橋環を形成することができ、ここで、架橋は１個若しくは２個の炭素原子を有することができ、
Ｃ２の非限定的な例としては、
【化１３−１】
2019527203.tif 000018
【化１３−２】
2019527203.tif 000019
【化１３−３】
2019527203.tif 000020
が挙げられ、
Ｌ１は、
【化１４】
2019527203.tif 000021
から選択され、
Ｌ２は、
【化１５】
2019527203.tif 000022
から選択され、
Ｂ１は、
【化１６】
2019527203.tif 000023
から選択され、
Ｒ２１は（ＣＨ２）ｐＮＲ２５Ｒ２６又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２であり、
ｐは０又は１であり、
Ｒ２２は０個、１個、２個又は３個のＲ２８基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノ及びヒドロキシルから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ２４はＲ２９及びＲ３０から選択され、
Ｒ２５は水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、任意の置換基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する４員〜６員の複素環から選択されるか、
又はＮＲ２５Ｒ２６が組み合わされて０個、１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で任意に置換された４員〜７員の飽和アザ環（azacycle）を形成することができ、
Ｒ２７は、いずれの場合にも独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、
又はＮ（Ｒ２７）２が組み合わされて４員〜６員のアザ環を形成することができ、
Ｒ２８は、いずれの場合にも独立して水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ２９はフェニル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個若しくは２個の置換基、又は組み合わされてハロゲン若しくはシアノで任意に置換されたベンゾ環を形成する２個の置換基で任意に置換された、４個〜６個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子とを有するＣＨ２複素環であり、
Ｒ３０は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール基、部分的に不飽和の炭素環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、その各々がアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｂ１の非限定的な例としては、
【化１７−１】
2019527203.tif 000024
【化１７−２】
2019527203.tif 000025
【化１７−３】
2019527203.tif 000026
【化１７−４】
2019527203.tif 000027
が挙げられ、
Ｘはハロゲンであり、
Ｂ２はアリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個又は２個の基で任意に置換された、７個〜１２個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子とを有するＣＨ２連結二環式複素環である）。
【００１５】
Ｂ２の非限定的な例としては、
【化１８】
2019527203.tif 000028
が挙げられる。
【００１６】
上記の説明において、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。
【００１７】
不斉中心を含むＡ、Ｂ及びＣの種が存在し、他に示される場合又は文脈により除外される場合を除いて全ての立体異性体が本発明に含まれることが当業者には理解される。
【００１８】
式Ｉの化合物の非限定的な例としては、
【化１９−１】
2019527203.tif 000029
【化１９−２】
2019527203.tif 000030
【化１９−３】
2019527203.tif 000031
が挙げられる。
【００１９】
式ＩＩは、任意に薬学的に許容可能な担体中の、
【化２０】
2019527203.tif 000032
、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体である（式中、
Ａ’はＡ１、Ａ２及びＡ３から選択され、
Ｂ’はＢ１、Ｂ２及びＢ３から選択され、
Ｃ’はＣ１、Ｃ２及びＣ３から選択され、
ＬはＬ１及びＬ２から選択され、
ここで、Ａ’、Ｂ’又はＣ’の少なくとも１つがそれぞれＡ３、Ｂ３又はＣ３から選択され、
Ａ１は、
【化２１】
2019527203.tif 000033
であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ａ２は、
【化２２】
2019527203.tif 000034
から選択され、
Ｒ５は、
【化２３】
2019527203.tif 000035
から選択されるか、
又はＲ５は、
【化２４】
2019527203.tif 000036
から選択され、
Ｒ５０は独立してハロゲン及びアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及び−ＳＦ５から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（Ｒ１）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及び−ＳＦ５から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つが−ＳＦ５であるか、
又はＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つが、
【化２５】
2019527203.tif 000037
、Ｐ（Ｏ）Ｒ６５Ｒ６５及びＳＦ５から選択され、
Ｒ６３及びＲ６４は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６５は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環、−Ｎ（Ｒ２５）２から選択され、
Ａ３は、
【化２６】
2019527203.tif 000038
であり、
Ｒ１０１及びＲ１０２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ１５０及びヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ１０１又はＲ１０２の少なくとも１つがＲ１５０であり、
Ｒ１５０は、以下のものから選択され：
ｉ．  脂肪酸の残基。例は３個、４個若しくは５個の脂肪族炭素を有する短鎖脂肪酸、炭素数６、７、８、９、１０、１１若しくは１２の脂肪族末端を有する中鎖脂肪酸、炭素数１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１若しくは２２の脂肪族末端を有する長鎖脂肪酸、又は２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個若しくは２８個、若しくはそれ以上の脂肪族炭素を有する超長鎖脂肪酸である。脂肪族鎖は飽和、モノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、多価不飽和又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪酸はシス配置又はトランス配置で使用することができ、オレイン酸、リノール酸等のω６脂肪酸、α−リノレン酸等のω３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、ネルボン酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸、リノレン酸、ｔ−リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、β−エレオステアリン酸、ミード酸、エイコサトリエン酸、リノール酸、リノエライジン酸（linoelaidic acid）、α−リノレン酸、アラキドン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグを提供するために使用することができる飽和脂肪酸の非限定的な例はカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びセロチン酸である；
ｉｉ．  自然発生又は合成であり、例えばα、β、γ又はδアミノ酸を含むアミノ酸の残基。自然発生アミノ酸としては、タンパク質中に見られるもの、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられる。幾つかの実施の形態では、アミノ酸はＬ配置である。代替的には、アミノ酸はＤ配置、又はＬ配置及びＤ配置の混合物で使用することができる。代替的には、アミノ酸はアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニニル又はβ−ヒスチジニルの誘導体とすることができる。付加的なアミノ酸としては、セレノシステイン、ピロリシン、Ｎ−ホルミルメチオニン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、δ−アミノレブリン酸、アミノ安息香酸（４−アミノ安息香酸を含む）、アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シスタチオニン、ランチオニン、ジエンコル酸、ジアミノピメリン酸、ノルバリン、アロイソロイシン、t−ロイシン、α−アミノ−ヘプタン酸、ピペコリン酸、α，β−ジアミノプロピオン酸、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチン、グルタミン酸、アロトレオニン、ホモシステイン、β−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、イソバリン、サルコシン、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−プロピルグリシン、Ｎ−イソプロピルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−エチルアラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、イソセリン、ノルロイシン、ホモセリン、Ｏ−メチル−ホモセリン、Ｏ−エチル−ホモセリン、ホモノルロイシン、カルボキシグルタミン酸、ヒドロキシプロリン、ヒプシン、ピログルタミン酸及びα−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸が挙げられる；
ｉｉｉ．  単独で又は別のプロドラッグ部分へのリンカーとして使用することができる、アミノ基とカルボン酸との間の長さが伸長された非自然発生アミノ酸の残基。例としては、アミノ及びカルボン酸が、例えば所望の特性をもたらすために必要に応じて３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個若しくは１２個、又はそれ以上の直鎖、分岐又は環状原子又は部分（例えば、アルキレングリコール部分）を有する脂肪族又はヘテロ脂肪族部分（非限定的な例は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸である）、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、エチレングリコール、プロピレングリコール、アルキレングリコール部分等によって隔てられたアミノ酸が挙げられる。幾つかの実施の形態では、アミノ酸はヘテロ脂肪族鎖中に１つ以上の内部アミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート又はホスホネート部分を有する；
ｉｖ．  末端脂肪酸、又は水素若しくはアルキルのような末端キャップ（endcap）に連結した１つ又は一連のアミノ酸の残基。非限定的な一例では、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（配列中に１つ又は幾つか）がカルボン酸、スルホニル、ヒドロキシル又はアミノ基等の官能基を介して選択される本発明の補体Ｄ阻害剤に共有結合する。概して、Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380を参照されたい。８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸がＣ１６、Ｃ１８、Ｃ２０脂肪族酸を含むが、これらに限定されない脂肪族酸、又はＣ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８若しくはＣ２０二酸を含むが、これらに限定されないジカルボン酸に共有結合的に連結される。１つ以上のアミノ酸を、長さ又は官能性を付加するために選択配置で使用することもできる；
Ａ３の非限定的な例としては、
【化２７−１】
2019527203.tif 000039
【化２７−２】
2019527203.tif 000040
が挙げられ、
Ｃ１は、
【化２８】
2019527203.tif 000041
であり、
Ｒ１４は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル及びアリールから選択され、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｃ２は、
【化２９】
2019527203.tif 000042
から選択されるか、
又はＣ２は、
【化３０】
2019527203.tif 000043
から選択され、
ｏは独立して１又は２であり、
ｋは１、２、３又は４であり、
Ｒ１５は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１５がヘテロアリールであり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共に３員〜６員の炭素環式縮合環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式縮合環を形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１８若しくはＲ１９及びＲ２０が共にカルボニルを形成してもよく、
又はＲ１７及びＲ１９若しくはＲ１８及びＲ２０が共に架橋環を形成することができ、ここで、架橋は１個若しくは２個の炭素原子を有することができ、
Ｃ３は、
【化３１−１】
2019527203.tif 000044
【化３１−２】
2019527203.tif 000045
から選択され、
ｑは１、２、３又は４であり、
Ｒ１１４は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１１４がＣ（Ｏ）Ｒ１又はＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１１５は、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール、Ｒ１５２及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも１つのＲ１１５がＲ１５２であり、
Ｒ１５２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５０、−ＮＲ１Ｒ１５０、−ＯＲ１５０又はＲ１５０であり、
Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９及びＲ１２０は、いずれの場合にも独立して水素、Ｒ１５２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、
又はＲ１１７及びＲ１１８若しくはＲ１１９及びＲ１２０が共に３員〜６員の炭素環式スピロ環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成してもよく、
又はＲ１１７及びＲ１１８若しくはＲ１１９及びＲ１２０が共に３員〜６員の炭素環式縮合環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式縮合環を形成してもよく、
又はＲ１１７及びＲ１１８若しくはＲ１１９及びＲ１２０が共にカルボニルを形成してもよく、
又はＲ１１７及びＲ１１９若しくはＲ１１８及びＲ１２０が共に架橋環を形成することができ、ここで、架橋は１個若しくは２個の炭素原子を有することができ、
ここで、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９及びＲ１２０の少なくとも１つがＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２又はＲ１５２であり、
Ｃ３の非限定的な例としては、
【化３２】
2019527203.tif 000046
が挙げられ、
Ｌ１は、
【化３３】
2019527203.tif 000047
から選択され、
Ｌ２は、
【化３４】
2019527203.tif 000048
から選択され、
Ｂ１は、
【化３５】
2019527203.tif 000049
から選択され、
Ｒ２１は（ＣＨ２）ｐＮＲ２５Ｒ２６又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２であり、
ｐは０又は１であり、
Ｒ２２は０個、１個、２個又は３個のＲ２８基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノ及びヒドロキシルから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ２４はＲ２９及びＲ３０から選択され、
Ｒ２５は水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、任意の置換基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する４員〜６員の複素環から選択されるか、
又はＮＲ２５Ｒ２６が組み合わされて０個、１個若しくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で任意に置換された４員〜７員の飽和アザ環を形成することができ、
Ｒ２７は、いずれの場合にも独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、
又はＮ（Ｒ２７）２が組み合わされて４員〜６員のアザ環を形成することができ、
Ｒ２８は、いずれの場合にも独立して水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ２９はフェニル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個若しくは２個の置換基、又は組み合わされてハロゲン若しくはシアノで任意に置換されたベンゾ環を形成する２個の置換基で任意に置換された、４個〜６個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子とを有するＣＨ２複素環であり、
Ｒ３０は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール基、部分的に不飽和の炭素環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、その各々がアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｂ２はアリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個又は２個の基で任意に置換された、７個〜１２個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子とを有するＣＨ２連結二環式複素環であり、
Ｂ３はＲ１５０、ＮＲ１５０Ｒ１、ＯＲ１５０、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１個、２個、３個又は４個の基で任意に置換された、７個〜１２個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子とを有するＣＨ２連結二環式複素環であり、ここで、各Ｂ３は少なくとも１つのＲ１５０、ＮＲ１５０Ｒ１又はＯＲ１５０で置換される）。
【００２０】
Ｂ３の非限定的な例としては、
【化３６】
2019527203.tif 000050
が挙げられ、ここで、Ｘはハロゲンである）。
【００２１】
付加的な実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＩＩ：
【化３７】
2019527203.tif 000051
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体が提供される（式中、
ＤはＤ１及びＤ２から選択され、
ＥはＥ１及びＥ２から選択され、
ＦはＦ１及びＦ２から選択され、
ここで、Ｄ、Ｅ又はＦの少なくとも１つがそれぞれＤ２、Ｅ２又はＦ２から選択され、
Ｄ１は、
【化３８】
2019527203.tif 000052
であり、
Ｄ２は、
【化３９】
2019527203.tif 000053
から選択され、
ここで、Ｄ２の各水素はＲ５５及びＲ６２から選択される置換基によって任意に置き換えられ、
Ｒ５１は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓアルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５７から独立して選択され、
Ｒ５２はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル又はハロゲンから選択され、
Ｒ５３は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基はアルキル基で任意に置換され、アルキル及びハロアルキル基はヒドロキシで任意に置換され、
Ｅ１は、
【化４０】
2019527203.tif 000054
であり、
Ｅ２は、
【化４１】
2019527203.tif 000055
であり、
Ｆ１はフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、ここで、Ｆ１はＲ５５によって任意に置換され、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノメチルから選択される０又は１個の置換基で更に置換され、
Ｆ２は、
【化４２】
2019527203.tif 000056
、及びＲ６２置換基を有するヘテロアリール基から選択され、
ここで、各Ｆ２はＲ５５及びＲ６２から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５４は水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−ＳＯ２アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル及びヘテロアリールであり、
ｍは独立して０、１又は２であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２５は水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ５６は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアルキルオキシから選択されるか、
又はＣ（Ｒ５６）２が組み合わされて３個、４個、５個若しくは６個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
Ｒ５７はヒドロキシ、アルコキシ又は−Ｎ（Ｒ２５）２であり、
Ｒ５８はヒドロキシ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２又は複素環であり、ここで、ヒドロキシ以外の各Ｒ５８はハロゲン、ヒドロキシ又はアルキルで任意に置換され、
Ｒ５９は１つ以上のアルキル基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６０はハロゲンであり、
Ｒ６１は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアルキルオキシから選択され、
Ｒ６２は、
【化４３】
2019527203.tif 000057
、Ｐ（Ｏ）Ｒ６５Ｒ６５及びＳＦ５から選択され、
代替的な実施の形態では、Ｒ６２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ２５であり、
Ｒ６３及びＲ６４は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６５は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環、−Ｎ（Ｒ２５）２から選択される）。
【００２２】
付加的な実施の形態では、式ＩＩＩの化合物はＲ１５０置換基で置換される。
【００２３】
付加的な実施の形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化４４】
2019527203.tif 000058
である。
【００２４】
付加的な実施の形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化４５】
2019527203.tif 000059
である。
【００２５】
付加的な実施の形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化４６】
2019527203.tif 000060
である。
【００２６】
付加的な実施の形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化４７】
2019527203.tif 000061
から選択される。
【００２７】
付加的な実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＶ：
【化４８】
2019527203.tif 000062
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体が提供される（式中、
ＤはＤ１及びＤ２から選択され、
ＥはＥ１及びＥ２から選択され、
Ｄ１は、
【化４９】
2019527203.tif 000063
であり、
Ｄ２は、
【化５０】
2019527203.tif 000064
から選択され、
ここで、Ｄ２の各水素は、Ｒ５５及びＲ６２から選択される置換基によって任意に置き換えられ、
Ｒ５１は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓアルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５７から独立して選択され、
Ｒ５２はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル又はハロゲンから選択され、
Ｒ５３は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基はアルキル基で任意に置換され、アルキル及びハロアルキル基はヒドロキシで任意に置換され、
Ｅ１は、
【化５１】
2019527203.tif 000065
であり、
Ｅ２は、
【化５２】
2019527203.tif 000066
であり、
Ｆ３は、
【化５３】
2019527203.tif 000067
、Ｒ６６置換基を有するヘテロアリール基及びＲ６６置換基を有するアリール基から選択され、
ここで、各Ｆ２はＲ６６、Ｒ６２及びＲ５５から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５４は水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５８、Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−ＳＯ２アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル及びヘテロアリールであり、
Ｒ５６は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアルキルオキシから選択されるか、
又はＣ（Ｒ５６）２が組み合わされて３個、４個、５個若しくは６個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
Ｒ６６は−ＰＯ（ＯＲ６９）２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ６９Ｒ６９、−ＳＯ２ＯＲ６９、Ｃ（Ｏ）ＣＲ７０ＳＯ２Ｒ６９、−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ６９、１個、２個、３個、４個若しくは５個のフッ素原子で置換された−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６９）Ｒ６９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７１、−ＳＲ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７１、−ＳＯ２Ｒ７１、−Ｎ（ＯＲ６９）Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６９、Ｒ６８から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換された１個〜３個の窒素原子と０個若しくは１個の酸素原子とを有する５員若しくは６員の複素環、又はＲ６８から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意に置換された４員若しくは５員のシクロアルキルであり、
ｍは独立して０、１又は２であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２５は独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５７はヒドロキシ、アルコキシ又は−Ｎ（Ｒ２５）２であり、
Ｒ６０はハロゲンであり、
Ｒ６１は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ６２は、
【化５４】
2019527203.tif 000068
、Ｐ（Ｏ）Ｒ６５Ｒ６５及びＳＦ５から選択され、
Ｒ６３及びＲ６４は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６５は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環及び−Ｎ（Ｒ２５）２から選択され、
Ｒ６８は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ２５）２、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ６９は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ７０は水素、シアノ、アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＲ２５から選択され、
Ｒ７１はシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択される）。
【００２８】
Ｒ６６の非限定的な例としては、
【化５５−１】
2019527203.tif 000069
【化５５−２】
2019527203.tif 000070
が挙げられる。
【００２９】
一実施の形態では、式ＩＶの化合物はＲ１５０置換基で置換される。
【００３０】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物又は塩を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も開示する。
【００３１】
一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。代替的には、活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載の障害を治療するために補体カスケードとは異なる作用機構を介して、又は特に補体Ｂ因子阻害剤として作用し得る。
【００３２】
一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の宿主への投与を含む、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、宿主における滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、宿主における関節リウマチを治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、宿主における多発性硬化症を治療する方法が提供される。
【００３３】
他の実施の形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは脂肪肝疾患及び脂肪肝疾患に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全、皮膚筋炎又は筋萎縮性側索硬化症を治療するために使用することができる。
【００３４】
本明細書に開示される活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくはその医薬組成物は、第２の医薬品の副作用の改善又は低減に用いられる第２の医薬品と組み合わせた又は交互の投与にも有用である。例えば、一実施の形態では、活性化合物を養子細胞移入療法と組み合わせて使用し、かかる療法に伴う炎症応答、例えばサイトカイン応答症候群（cytokine response syndrome）等のサイトカイン媒介応答を低減することができる。別の実施の形態では、養子細胞移入療法は、血液腫瘍又は固形腫瘍、例えばＢ細胞関連血液癌を治療するために使用されるキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ）又は樹状細胞である。別の実施の形態では、血液腫瘍又は固形腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵癌、膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。別の実施の形態では、関連炎症応答はサイトカイン媒介応答である。
【００３５】
眼障害、肺障害、胃腸障害、又は局所若しくは局部送達から利益を得る可能性がある他の障害を治療するための宿主への任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む別の実施の形態が提供される。
【００３６】
本明細書に記載の化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶ）はいずれも硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下（sub-tenon）、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲及び涙管注射を含む任意の所望の投与形態で、又は粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して、即時又は制御放出方式で眼に投与することができる。
【００３７】
本発明の他の実施の形態では、本明細書で提供される活性化合物は補体Ｂ因子、又は補体経路中の過剰若しくは有害な量のＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体によって媒介される宿主における障害を治療又は予防するために使用することができる。例としては、本発明は抗体−抗原相互作用、免疫障害若しくは自己免疫障害の要素、又は虚血傷害によって誘導される補体関連障害を治療又は予防する方法を含む。本発明は、補体Ｂ因子によって媒介される又は影響を受ける炎症、又は自己免疫応答を含む免疫応答を減少させる方法も提供する。
【００３８】
このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
（ｉ）脂肪肝疾患及び脂肪肝疾患に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、又は肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えばＣＡＲ  Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼科疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない、治療方法に挙げられる障害の治療又は予防に使用される、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ；
（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な組成物；
（ｉｉｉ）補体経路、例えばカスケードＢ因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ；
（ｉｖ）脂肪肝疾患及び脂肪肝疾患に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えばＣＡＲ  Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼科疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない、治療方法に挙げられる障害の治療又は予防のための薬剤の製造における本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用；
（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶから選択される化合物、又は活性化合物の実施の形態を製造に使用することを特徴とする、治療方法に挙げられる障害を治療若しくは予防するため、又は概して補体カスケードＢ因子によって媒介される障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス；
（ｖｉ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶから選択される化合物、又はその塩；
（ｖｉｉ）炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは輸液等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
Ｉ．  専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４０】
本明細書に記載の式のいずれかの化合物には、各々が具体的に記載されるかのように、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ−オキシド、回転異性体等の異性体が含まれる。
【００４１】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４２】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
【００４３】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【００４４】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
【００４５】
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超え、ヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分である。
【００４６】
一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＡ、Ｃ、Ｌ又はＢのいずれかにおいて生じさせることができる。一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１１４、Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１５０及びＲ１５２のいずれかから選択されるＲ基内に生じる。例えば、Ｒ基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を任意に重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態では、２つの置換基が合わされて環を形成する場合、非置換の炭素を任意に重水素化してもよい。
【００４７】
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
【００４８】
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。
【００４９】
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えず、得られる化合物が安定である限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ以上の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
【００５０】
安定した活性化合物は、単離することができ、少なくとも１ヶ月の保存期間を有する投薬形態へと配合することができる化合物を指す。活性化合物の安定した製造中間体又は前駆体は、反応又は他の使用に必要とされる期間内に分解しない場合に安定している。安定した部分又は置換基は、使用に必要な期間内に分解、反応又は崩壊しないものである。不安定な部分の非限定的な例は、当業者に一般的に知られ、識別可能なように、不安定な配置のヘテロ原子が組み合わされたものである。
【００５１】
基が任意に置換されても又は非置換であってもよい場合、指定のない限り置換されない。任意の置換基としては、例えばハロゲン（独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）；アミノ；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基等）；カルボキサミド；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フェノキシ等のアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル連結を有するものを含むアルキルチオ；アルキルスルフィニル；１つ以上のスルホニル連結を有するものを含むアルキルスルホニル基；１つ以上のスルホニル連結を有するものを含むスルホンアミド基；スルファニルアミド；ホスフェート；ホスホネート；１つ以上のＮ原子を有する基を含むアミノアルキル基；アリール（例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等；各環が置換又は非置換芳香族のいずれかである）；例えば１個〜３個の別個の若しくは縮合した環及び６個〜約１４個若しくは１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが例示的なアリールアルキル基である）；例えば１個〜３個の別個の若しくは縮合した環を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシが例示的なアリールアルコキシ基である）；又は１つ以上の窒素、硫黄若しくは酸素原子を含む１個〜３個の別個の若しくは縮合した環を有する飽和、不飽和若しくは芳香族複素環基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。かかる複素環基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換されていてもよい。或る特定の実施形態では、「任意に置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキサミド、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヘテロシクリル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、ホスフェート、ホスホネート及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基を含む。
【００５２】
「アルキル」は分岐又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、アルキル基は１個〜約１２個の炭素原子、より一般には１個〜約６個の炭素原子又は１個〜約４個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ５又はＣ１〜Ｃ６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。代替的な実施形態では、トリメチルシリルをｔ−ブチルの代わりに使用することができる。
【００５３】
代替的な実施形態では、「ａｌｋ」を含む用語が使用される場合、「シクロアルキル」又は「炭素環式」が文脈により明らかに除外されない限り、その定義の一部と考えることができる。例えば、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、アミノアルキル等の用語は全て、文脈により明らかに除外されない限り、環状形態のアルキルを含むと考えることができる。
【００５４】
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。非限定的な例はＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。
【００５５】
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ２〜Ｃ８アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。
【００５６】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。代替的な実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。代替的な実施形態では、チオアルキル基は上記のように任意に置換される。
【００５７】
「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋によって共有結合した上で規定のアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわちＣ２アルカノイルはＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−基である。代替的な実施形態では、アルカノイル基は上記のように任意に置換される。
【００５８】
「アルキルエステル」は、エステル結合によって共有結合した本明細書で規定のアルキル基である。エステル結合はいずれかの配向にあり、例えば式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基又は式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基であり得る。
【００５９】
「アミノ」は−ＮＨ２である。
【００６０】
「アミド」又は「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立して水素、アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは結合する窒素とともにＣ３〜Ｃ７複素環式環を形成していてもよい）である。代替的な実施形態では、Ｒａ及びＲｂ基は各々独立して上記のように任意に置換される。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」、「炭素環式」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香族環系中に全ての炭素環原子及び３個〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族でない）基である。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜９個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜９カルボシクリル」）。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は４個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は５個又は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、並びにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例に示されるように、或る特定の実施形態では、カルボシクリル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素間二重若しくは三重結合を含有していてもよい。代替的な実施形態では、「カルボシクリル」は、上記に規定されるカルボシクリル環が１つ以上のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基と縮合し、付着点がカルボシクリル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。代替的な実施形態では、どの場合の炭素環も１つ以上の置換基で任意に置換される。或る特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。或る特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して付着した本明細書で規定されるシクロアルキルである。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、
【化５６】
2019527203.tif 000071
が挙げられる。
【００６３】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。
【００６５】
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
【００６６】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
【００６７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのいずれかを示す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香族環系中に設けられた６個〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状の配列で共有された６個、１０個又は１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。幾つかの実施形態では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態では、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上記に規定されるアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は付着点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を表し続ける。１つ以上の縮合カルボシクリル又はヘテロシクリル基は、窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を任意に含有し、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成する４員〜７員又は５員〜７員の飽和した又は部分的に不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル基であり得る。一実施形態では、アリール基はペンダントである。ペンダント環の一例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。代替的な実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。或る特定の実施形態では、アリール基は非置換Ｃ６〜１４アリールである。或る特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００６９】
「アリールアルキル」は、アルキル基を介して付着した本明細書で規定されるアリール基である。アリールアルキル基の非限定的な例としては、
【化５７】
2019527203.tif 000072
が挙げられる。
【００７０】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−リンカーを介して付着した本明細書で規定されるアリール基である。アリールオキシ基の非限定的な例としては、
【化５８】
2019527203.tif 000073
が挙げられる。
【００７１】
「複素環（"heterocycle," or "heterocyclic ring"）」という用語は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１つ以上の環原子が独立して上記の１つ以上の置換基で任意に置換された３個〜約１２個、より典型的には３個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族性なしに環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）環式部分を指す。複素環は３〜７の環員（２個〜６個の炭素原子並びに窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環、又は６〜１０の環員（４個〜９個の炭素原子並びに窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（bicycle）、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄、ホウ素又はケイ素のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に１章、３章、４章、６章、７章及び９章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻及び２８巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。複素環の例としては、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、Ｎ−ピリジル尿素及びピロロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。１個又は２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。代替的な実施形態では、本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。
【００７２】
「ヘテロシクロアルキル」は、アルキル基を介して付着した本明細書で規定される複素環基である。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、
【化５９】
2019527203.tif 000074
が挙げられる。
【００７３】
「ヘテロアリール」は窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式芳香環、又は窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの４員〜７員又は５員〜７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個〜７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は８員〜１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員〜７員芳香環が第２の芳香族又は非芳香環に縮合した８個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基を介して付着した本明細書で規定されるヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル基の非限定的な例としては、
【化６０】
2019527203.tif 000075
が挙げられる。
【００７５】
「モノ−及び／又はジ−アルキルアミノ」という用語は、第二級又は第三級アルキルアミノ基を示し、ここでアルキル基は独立して本明細書で規定のアルキル基から選択される。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
【００７６】
「投薬形態」は活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
【００７７】
「医薬組成物」は少なくとも１つの活性薬剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性薬剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。
【００７８】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
【００７９】
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
【００８０】
本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
【００８１】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
【００８２】
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、補体Ｂ因子経路の変調（を含むが、これに限定されない）による、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は例えば、哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類、ニワトリ等も指す。
【００８３】
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書中の本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の向上を含む任意の所望の効果を達成するため、又はｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物の半減期の増大を含む親薬物の薬学的特性若しくは薬物動態特性を改善するために使用することができる。プロドラッグ戦略は、親薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ生成の条件を変化させる選択肢をもたらす。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。或る特定の実施形態では、プロドラッグは親化合物をより親油性にする。或る特定の実施形態では、幾つかのプロドラッグ部分を線状、分岐状又は環状に有するプロドラッグを提供することができる。例えば、非限定的な実施形態はジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、又は親分子と別のプロドラッグ部分とを連結することができ、通例ｉｎ  ｖｉｖｏで生分解性である少なくとも２つの官能基を有する他の化合物等の二価リンカー部分の使用を含む。幾つかの実施形態では、２つ、３つ、４つ又は５つのプロドラッグ生分解性部分が配列状、分岐状又は環状に親化合物に共有結合される。本発明によるプロドラッグの非限定的な例は、以下のものにより形成される：
ａ．  エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｂ．  アミドを形成する親薬物上のカルボン酸及びアミンプロドラッグ；
ｃ．  アミドを形成する親薬物上のアミノ及びカルボン酸プロドラッグ部分、
ｄ．  スルホンアミドを形成する親薬物上のアミノ及びスルホン酸；
ｅ．  スルホンアミドを形成する親薬物上のスルホン酸及びプロドラッグ部分上のアミノ；
ｆ．  エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル基及びプロドラッグ部分上のカルボン酸；
ｇ．  エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｈ．  ホスホネートエステルを形成する親薬物上のホスホネート及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｉ．  リン酸エステルを形成する親薬物上のリン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分；
ｊ．  ホスホネートエステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びプロドラッグ上のホスホネート；
ｋ．  リン酸エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びリン酸プロドラッグ部分；
ｌ．  エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２〜２４脂肪族基）、例えばＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２〜２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｍ．  チオエステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２〜２４脂肪族基）、例えばＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２〜２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｎ．  エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及び構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２〜２４脂肪族基）、例えばＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ２〜２４アルキル基）のプロドラッグ；
ｏ．  チオエーテルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２〜２４脂肪族基）、例えばＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｓ−（Ｃ２〜２４アルキル基）のプロドラッグ；並びに、
ｐ．  親化合物上のカルボン酸、オキシム、ヒドラジド、ヒドラゾン、アミン又はヒドロキシル及びポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリグリコリド、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリエステル、ポリアミド又はペプチドを含むが、これらに限定されない生分解性のポリマー又はオリゴマーであるプロドラッグ部分。オキシム連結の例示的な合成は、「オキシム連結：ｐＨ感受性ポリマー薬物担体の設計のためのロバストなツール（Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers）」と題するJin et. al.により発表された論文（BioMacromolecules, 2011, 12(10), 3460-3468）に提示されている。
【００８４】
一実施形態では、プロドラッグは、天然又は非天然アミノ酸を親化合物上の適切な官能部分、例えば酸素、窒素又は硫黄、通例酸素又は窒素に、通常はアミノ酸がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて親薬物をもたらすことができるように付着させることによって提供される。アミノ酸は単独で、又は半減期の増加、親油性、若しくは他の薬物送達若しくは薬物動態特性等の所望の性能が達成されるように親薬物を修飾する１つ以上の他のプロドラッグ部分に共有結合的に連結（直鎖、分岐又は環状）して使用することができる。アミノ酸は、脂肪族アミノ酸、アルキルアミノ酸、芳香族アミノ酸、ヘテロ脂肪族アミノ酸、ヘテロアルキルアミノ酸、又は複素環式アミノ酸若しくはヘテロアリールアミノ酸を含むアミノ基とカルボン酸とを有する任意の化合物であり得る。
【００８５】
「化合物を少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに与える」とは、化合物及び更なる活性薬剤（複数の場合もある）を単一の投薬形態中で同時に与える、別個の投薬形態で併用して与える、又は化合物及び少なくとも１つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中にある時間内で一定の時間を空けられる投与のための別個の投薬形態で与えることを意味する。或る特定の実施形態では、化合物及び更なる活性薬剤は同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。或る特定の実施形態では、更なる活性薬剤（単数又は複数）は処方箋を必要としない。化合物又は少なくとも１つの付加的な活性薬剤の投与は任意の適切な経路、例えば経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤、非経口投与、舌下投与、口腔投与、静脈内投与、大動脈内投与、経皮投与、ポリマー性制御送達、非ポリマー性制御送達、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、リポソーム、及び／又は局所接触によって行われ得る。
【００８６】
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。一実施形態では、治療有効量は顕著な増大を予防するのに十分であるか、又は患者の血液、血清若しくは組織中の補体Ｂ因子の検出可能レベルを顕著に低減する量である。
【００８７】
ＩＩ．  活性化合物の詳細な説明
本発明によると、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶ：
【化６１】
2019527203.tif 000076
の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物が提供される。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶはキナゾリン（Ａ又はＡ’）、中心コア（Ｃ又はＣ’）及びＬ−Ｂ又はＬ−Ｂ’置換基を含むと考えることができる。一実施形態では、化合物は補体Ｂ因子の阻害剤であり、したがって補体Ｂ因子変調の必要がある宿主を治療するために有効量で使用することができる。別の実施形態では、化合物は宿主、通例ヒトにおいて本明細書に記載の障害を治療するために補体Ｂの阻害以外の機構を介して作用する。
【００８８】
以前に公表されたキナゾリン含有化合物は、以下の開示に記載されている：「ＩＬ−１２産生の二塩阻害剤（Disalt inhibitors of IL-12 production）」と題するSentaPharmaceuticals Corp.の国際公開第２００５／１１２９３８号；「アレルギー性疾患及び軟骨障害の治療のためのキナゾリン及び医薬品（Quinazolines and pharmaceuticals for treatment of allergic diseases and cartilage disorders）」と題する住友製薬株式会社の特開２０００／２８１６６０号公報；「ヘテロアリール化合物−ＮＰＹ受容体サブタイプＹ５モジュレーター（Heteroaryl compounds-NPY receptor subtype Y5 modulators）」と題するNovartisの国際公開第１９９７／０２０８２０号；「ＣＣＲ４機能調節剤としてのキナゾリン誘導体の調製（Preparation of quinazoline derivatives as CCR4 function controllers）」と題するアステラス製薬株式会社の国際公開第２００５／１２３６９７号；「一種のＥｒｂＢ２選択的小分子阻害剤及びそれらの用途（One kind of ErbB2 selective small molecule inhibitors and their applications）」と題するWUXI MChem Pharmatech Co.の中国特許第１０２５１６２３２号；「ゲートイオンチャネルを変調するための組成物及び方法（Compositions and methods for modulating gated ion channels）」と題するPainceptor Pharma Corp.の国際公開第２００７／０７１０５５号；「抗コリンエステラーゼ物質としての使用に好適なフェニルカルバメート誘導体（Phenylcarbamate derivatives suitable to the use as anticholinesterase substances）」と題するMediolanum Farmaceutici SRLの国際公開第１９９６／０２５２４号；「α１ｂアドレナリン受容体アンタゴニスト（Alpha 1b adrenergic receptor antagonist）」と題するMerckの国際公開第１９９７／１１６９８号；「性機能障害の改善のためのα１ｂ−アドレナリン受容体の選択的アンタゴニストの使用（Use of selective antagonists of the alpha 1b-adrenergic receptor for improvement of sexual dysfunction）」と題するRecordati Chem Pharmの国際公開第２０００／６７７３５号；「キナゾリン合成（Quinazoline synthesis）」と題するChemrx Advanced Technologiesの国際公開第２００１／１６８６１５号。
【００８９】
可変部分、例えばＡ、Ｃ、Ｌ及びＢが変化した、式Ｉの範囲内である化合物の非限定的な例を下記に例示する。本開示は安定した化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せを含む。
【００９０】
式Ｖ〜ＸＩＸ
一態様では、本開示は、本願に記載される任意の用途及び任意の組成の式Ｖ〜ＸＩＸの化合物及び塩を含む。
【化６２】
2019527203.tif 000077
【００９１】
式ＩＡ〜ＩＧ
本発明を更に示すために、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの様々な実施形態を提示する。これらは、本発明内の提示の化合物における変化の一部を示すために例として提示され、本明細書内の式のいずれにも適用することができる。
【００９２】
一態様では、本開示は式ＩＡ：
【化６３】
2019527203.tif 000078
（式中、Ｃはこの可変部分について本明細書に記載の定義のいずれかを有し得る）の化合物及び塩を含む。
【００９３】
別の態様では、本開示は式ＩＢ：
【化６４】
2019527203.tif 000079
（式中、Ｃはこの可変部分について本明細書に記載の定義のいずれかを有し得る）の化合物及び塩を含む。
【００９４】
別の態様では、本開示は式ＩＣ：
【化６５】
2019527203.tif 000080
（式中、Ｃはこの可変部分について本明細書に記載の定義のいずれかを有し得る）の化合物及び塩を含む。
【００９５】
別の態様では、本開示は、式ＩＤ、式ＩＥ、式ＩＦ及び式ＩＧ：
【化６６】
2019527203.tif 000081
の化合物及び塩を含む（式中、Ｌ及びＢは、これらの可変部分について本明細書に規定される定義のいずれかを有し得る）。
【００９６】
別の態様では、本開示は、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ及び式ＩＩＤ：
【化６７】
2019527203.tif 000082
の化合物及び塩を含む。
【００９７】
Ｒ１５０の実施形態
一実施形態では、Ｒ１５０は下記から選択される：
【化６８−１】
2019527203.tif 000083
【化６８−２】
2019527203.tif 000084
（式中、この部分が二価の種として示される場合、水素、メチル、アルキル、ハロアルキル、別の生理活性部分又は付加的なプロドラッグ部分でキャップされていてもよい）。
【００９８】
ＩＩＩ．  医薬調製物
本明細書に記載の活性化合物は、純粋な（neat）化学物質としてそれを必要とする宿主に投与することができるが、より典型的には、かかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量の本明細書に記載の活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ若しくはその単離異性体を含む医薬組成物として投与される。このため、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ若しくは単離異性体を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は活性薬剤として化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態では、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性薬剤を含み得る。
【００９９】
有効量の本明細書に記載の活性化合物又は本明細書に記載の活性化合物を、別の活性薬剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に、（ａ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、又は補体Ｂ因子関連障害を含む補体経路によって媒介される障害の進行を阻害する；（ｂ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、又は補体Ｂ因子関連障害の退行をもたらす；（ｃ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、又は補体Ｂ因子関連障害の治癒をもたらす；又は炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、又は補体Ｂ因子関連障害の発症を阻害若しくは予防するのに十分な量で使用することができる。したがって、有効量の本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物は十分な量の活性薬剤を提供し、患者に投与した場合に臨床的利益をもたらす。
【０１００】
本明細書に記載の活性化合物又は医薬組成物を必要とする宿主、典型的にはヒトへと送達される本明細書に記載の活性化合物又は医薬組成物の正確な量は、所望の臨床的利益を達成するために医療提供者によって決定される。
【０１０１】
或る特定の実施形態では、医薬組成物は単位投薬形態中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物、及び任意に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの更なる活性薬剤を含有する投薬形態である。例は少なくとも約０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩若しくはプロドラッグを含む投薬形態である。一実施形態では、投薬形態は少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩を有する。
【０１０２】
投薬形態中の活性化合物の量は塩を考慮せずに算出される。投薬形態は、必要に応じて又は本明細書に記載の障害の治療をもたらす任意の投与計画に応じて、例えば１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、１日おきに（Ｑ２ｄ）、２日おきに（Ｑ３ｄ）投与することができる。
【０１０３】
医薬組成物は例えば、所望の結果を達成するモル比の活性化合物及び付加的な活性薬剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の活性化合物又はその塩と組み合わせて約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１又は約１．５：１〜約４：１のモル比の付加的な活性薬剤を含有し得る（付加的な活性薬剤：活性化合物）。一実施形態では、付加的な活性薬剤は抗炎症剤又は免疫抑制剤である。本明細書で開示される又は本明細書に記載のように使用される化合物は経口で、局所的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼剤、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、髄腔内、若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば溶液、懸濁液若しくは他の配合物として硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイス、注射、若しくは局所投与配合物、例えば点眼剤として与えられる溶液若しくは懸濁液により投与することができる。
【０１０４】
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、ジェルカプセル、丸薬、マイクロ粒子、ナノ粒子、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は眼科用液剤若しくは懸濁液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
【０１０５】
本明細書で企図される投与に好適な医薬組成物及びかかる組成物を製造する方法は、当該技術分野で既知である。既知の技法の例としては、例えば米国特許第４，９８３，５９３号、同第５，０１３，５５７号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５７６，０２５号、同第５，７２３，２６９号、同第５，８５８，４１１号、同第６，２５４，８８９号、同第６，３０３，１４８号、同第６，３９５，３０２号、同第６，４９７，９０３号、同第７，０６０，２９６号、同第７，０７８，０５７号、同第７，４０４，８２８号、同第８，２０２，９１２号、同第８，２５７，７４１号、同第８，２６３，１２８号、同第８，３３７，８９９号、同第８，４３１，１５９号、同第９，０２８，８７０号、同第９，０６０，９３８号、同第９，２１１，２６１号、同第９，２６５，７３１号、同第９，３５８，４７８号及び同第９，３８７，２５２号（引用することにより本明細書の一部をなす）が挙げられる。
【０１０６】
本明細書で企図される医薬組成物は任意に担体を含んでいてもよい。担体は、それらを治療される患者への投与に好適なものとするのに十分に高純度及び十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はそれ自体が薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たり投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、ｐＨ調整剤、保存料、安定剤、界面活性剤、溶解補助剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク及び植物油が挙げられる。他のマトリックス材料、充填剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム及びデンプンが挙げられる。表面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。薬物錯化剤（drug complexing agents）又は可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸及びシクロデキストリンが挙げられる。
【０１０７】
崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。結合剤の例としては、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、並びにグアーガム及びトラガカント等のガムが挙げられる。滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。ｐＨ調節剤の例としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸等の酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の塩基、及び概して酸と該酸の塩との混合物を含む緩衝剤が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の他の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
【０１０８】
付加的に、湿潤剤又は乳化剤、生理的緩衝物質、界面活性剤等のような補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生理的緩衝剤は、薬理学的に許容可能であり、所望のｐＨ、すなわち生理的に許容可能な範囲のｐＨを有する配合物をもたらす任意の溶液であり得る。緩衝液の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、Ｔｒｉｓ緩衝食塩水、ハンクス緩衝食塩水等が挙げられる。
【０１０９】
意図される投与方法に応じて、医薬組成物は、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション等のような固体、半固体又は液体の投薬形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に好適な単位投薬形態とすることができる。組成物は、有効量の選択薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、加えて、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤等を含んでいてもよい。
【０１１０】
このため、本開示の組成物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬配合物として、又は吸入若しくは吸気（insufflation）による投与に好適な形態で投与することができる。好ましい投与方法は、病気の程度に従って調整することができる簡便な毎日の投与計画を用いた静脈内又は経口投与である。
【０１１１】
固体組成物については、従来の非毒性の固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。薬学的に投与可能な液体組成物は例えば、本明細書に記載の活性化合物及び任意の医薬アジュバントの、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような賦形剤への溶解、分散等により溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。所望に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等のような非毒性の補助物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等を少量含有していてもよい。かかる投薬形態を調製する実際の方法は既知であるか、又は当業者に明らかである。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences（上記に引用される）を参照されたい。
【０１１２】
また別の実施形態は、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ−Ｌ−アルギニン、アミノ化ゼラチン）；ポリアニオン（Ｎ−カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）；及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、キトサン−グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む浸透促進賦形剤の使用である。
【０１１３】
経口投与については、組成物は概して錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセルの形態をとるか、又は水性若しくは非水性の溶液、懸濁液若しくはシロップとすることができる。錠剤及びカプセルが好ましい経口投与形態である。経口用途の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に用いられる担体を含んでいてもよい。ステアリン酸マグネシウム等の滑剤も通例添加される。通例、本開示の組成物はラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせることができる。さらに、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色料を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはβ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの投薬形態に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【０１１４】
液体懸濁液を使用する場合、活性薬剤をエタノール、グリセロール、水等のような任意の経口の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体、並びに乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせることができる。必要に応じて、着香料、着色料及び／又は甘味料も添加することができる。本明細書で経口配合物に組み込まれる他の任意の成分としては、保存料、懸濁化剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
非経口配合物は液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に好適な固体形態、又はエマルションのいずれかとして従来の形態で調製することができる。滅菌注射用懸濁液は当該技術分野で既知の技法に従い、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて配合するのが好ましい。滅菌注射用配合物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌、不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。加えて、非経口投与は、一定レベルの投与量が維持されるような徐放又は持続放出系の使用を含み得る。
【０１１６】
非経口投与としては、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路が挙げられ、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存料を含んでいてもよい水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。或る特定の非経口経路を介した投与は滅菌注射器、又は連続注入システム等の一部の他の機械デバイスによって推進される本開示の配合物を患者の身体に針又はカテーテルを介して導入することを含み得る。本開示により提供される配合物は注射器、注入器、ポンプ、又は非経口投与について当該技術分野で認められる任意の他のデバイスを用いて投与することができる。
【０１１７】
或る特定の実施形態では、投与用の医薬組成物は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物又は塩を更に含み、任意にホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール（hexanedecanol）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成及び／又は天然洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤（ion pairing agent）；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン（glycon）、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン（pustulan）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトール、プルロニックポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、���リ（１，３−ジオキサン−２−オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β−ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン−ＰＥＧコポリマー及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の１つ以上を含む。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、医薬調製物はプルロニックポリマー、ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートを含むが、これらに限定されない記載の化合物の制御送達用のポリマーを含み得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／又は多糖に由来する非環式ポリアセタールで修飾することができる。例えば、Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
【０１１９】
本発明の化合物は粒子として配合することができる。一実施形態では、粒子はマイクロ粒子であるか、又はマイクロ粒子を含む。代替的な実施形態では、粒子はナノ粒子であるか、又はナノ粒子を含む。
【０１２０】
付加的な代替的な実施形態では、粒子を調製する一般的技法としては、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、位相反転、コアセルベーション及び低温キャスティングが挙げられるが、これらに限定されない。粒子配合の好適な方法は下記に簡潔に記載する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、任意に粒子形成時に粒子へと組み込むことができる。
【０１２１】
一実施形態では、粒子は溶媒蒸発法によって得られる。この方法では、本明細書に記載の化合物（又はポリマーマトリックス及び本明細書に記載の１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、本明細書に記載の化合物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大部分が蒸発し、固体ナノ粒子又はマイクロ粒子が残るまで撹拌する。得られるナノ粒子又はマイクロ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態のナノ粒子をこの方法によって得ることができる。
【０１２２】
或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有する医薬組成物は、製作プロセス中に水の存在のために分解する可能性がある。これらのポリマーについては、完全又は実質的に無水の有機溶媒中で行われる方法を用いて粒子を作製することができる。
【０１２３】
溶媒除去を用いて、加水分解に不安定な化合物から粒子を調製することもできる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解する。次いで、この混合物を有機油（シリコーン油等）中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。エマルションから固体粒子が形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外形は、薬物の同一性に大きく依存する。
【０１２４】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物を、それを必要とする患者に溶媒除去によって形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、溶媒除去によって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は、本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の溶媒除去によって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０１２５】
一実施形態では、粒子は噴霧乾燥によって得られる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流によって駆動される微粉化ノズルを介して圧送し、得られるエアロゾルを加熱空気サイクロン中に懸濁させ、溶媒を微液滴から蒸発させ、粒子を形成する。マイクロ粒子及びナノ粒子を、この方法を用いて得ることができる。
【０１２６】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に噴霧乾燥分散品（ＳＤＤ）として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む噴霧乾燥分散品（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の噴霧乾燥分散品のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、噴霧乾燥分散品を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０１２７】
粒子は、位相反転法を用いて本明細書に記載の活性化合物から形成することができる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の活性化合物）を好適な溶媒に溶解し、溶液を強い非溶媒中に注ぐことで、化合物から好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子が自然に生じる。
【０１２８】
この方法を用いて、典型的には狭い粒径分布を有する、例えばナノ粒子からマイクロ粒子を含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。
【０１２９】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に位相反転によって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、位相反転によって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、位相反転によって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、位相反転によって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の位相反転によって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。
【０１３０】
代替的な実施形態では、位相反転によって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０１３１】
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法は、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号及び同第４，４６０，５６３号に記載されるように当該技術分野で既知である。コアセルベーションは、２つの非混和性液相への化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）溶液の分離を伴う。一方の相は高濃度の化合物を含有する密なコアセルベート相であり、第２の相は低濃度の化合物を含有する。密なコアセルベート相において化合物はナノスケール又はマイクロスケールの液滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩（micro-salt）の添加（単純コアセルベーション）によって、又はポリマー間複合体を形成する別のポリマーの添加（複合コアセルベーション）によって誘導することができる。
【０１３２】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者にコアセルベーションによって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、コアセルベーションによって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載のコアセルベーションによって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０１３３】
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alに対する米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、化合物を溶媒に溶解する。次いで、化合物液滴へと凍結する薬物溶液の凝固点未満の温度で液体非溶媒を含有する容器内に混合物を霧化する。化合物の液滴及び非溶媒を温めると、液滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
【０１３４】
一実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする患者に低温キャスティングによって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、低温キャスティングによって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の低温キャスティングによって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
【０１３５】
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば送達の利便性及び／又は持続放出送達のためにナノ粒子中に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は溶解性、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特徴及び／又は免疫原性等の基本的な物理的特性を変更する能力をもたらす。多数のナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー及び感染の治療のために開発されている。これらのナノスケール薬剤は、より効果的及び／又はより好都合な投与経路、より低い治療毒性をもたらし、製品ライフサイクルを延ばし、最終的に医療費を低減することができる。治療送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とすることができる。
【０１３６】
加えて、ナノ粒子ベースの化合物送達を、化合物を持続的な速度で放出させることで投与頻度を低くし、薬物を標的化させて送達して全身性副作用を最小限に抑え、又は２つ以上の薬物を併用療法のために同時に送達して相乗効果を生じさせ、薬物耐性を抑制するために用いることができる。多数のナノテクノロジーに基づく治療用製品が臨床用途に認可されている。これらの製品の中でも、リポソーム薬及びポリマーベースのコンジュゲートが製品の高い割合を占める。Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008を参照されたい。
【０１３７】
ナノ粒子を作製する方法は当該技術分野で既知である。例えば、Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000；Consien et al.に対する米国特許第８，６９１，７５０号；Kanwar.に対する国際公開第２０１２／１４５８０１号；Armes, S. et al.に対する米国特許第８，５８０，３１１号；Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010；米国特許第８，４６５，７７５号；米国特許第８，４４４，８９９号；米国特許第８，４２０，１２４号；米国特許第８，２６３，１２９号；米国特許第８，１５８，７２８号；同第８，２６８，４４６号；Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48；Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；及びTrindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843（全て引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。付加的な方法は文献中に記載されている（例えば、Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13；Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275；並びにMathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；米国特許第５，５７８，３２５号及び同第６，００７，８４５号；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010))、Gref et al.に対する米国特許第５，５４３，１５８号、又はVon Andrian et al.による国際公開第２００９／０５１８３７号；Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97；並びにKabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)、並びにポリ（アミドアミン）デンドリマー（Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897；Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703；並びにHaensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372；Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010；Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250；Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；並びにZhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399を参照されたい）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リシン）（Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010）、ポリ（セリンエステル）（Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；及びLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633）及びポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；並びにLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；米国特許第６，１２３，７２７号；米国特許第５，８０４，１７８号；米国特許第５，７７０，４１７号；米国特許第５，７３６，３７２号；米国特許第５，７１６，４０４号；米国特許第６，０９５，１４８号；米国特許第５，８３７，７５２号；米国特許第５，９０２，５９９号；米国特許第５，６９６，１７５号；米国特許第５，５１４，３７８号；米国特許第５，５１２，６００号；米国特許第５，３９９，６６５号；米国特許第５，０１９，３７９号；米国特許第５，０１０，１６７号；米国特許第４，８０６，６２１号；米国特許第４，６３８，０４５号；並びに米国特許第４，９４６，９２９号；Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；並びにUhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181；Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980；Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981；Deming et al., 1997, Nature, 390:386；並びに米国特許第６，５０６，５７７号、同第６，６３２，９２２号、同第６，６８６，４４６号及び同第６，８１８，７３２号；C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)；K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)；Ungerに対する米国特許第６，６３２，６７１号（２００３年１０月１４日）（全て引用することにより本明細書の一部をなす））が挙げられる。
【０１３８】
一実施形態では、ポリマー粒子は約０．１ｎｍ〜約１００００ｎｍ、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、約１ｎｍ〜１００ｎｍ、約１ｎｍ〜１０ｎｍ、約１ｎｍ〜５０ｎｍ、約１００ｎｍ〜８００ｎｍ、約４００ｎｍ〜６００ｎｍ、又は約５００ｎｍである。別の実施形態では、マイクロ粒子は約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ又は２０００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物をナノ粒子、例えばポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子又は他のナノ粒子に使用されるポリマーに共有結合することができる。
【０１３９】
医薬組成物は経口投与用に配合することができる。これらの組成物は所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％〜９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常は少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、少なくとも約１０ｗｔ．％、１５ｗｔ．％、２０ｗｔ．％、２５ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％〜約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
【０１４０】
直腸投与に好適な医薬組成物は、典型的には単位用量坐剤として与えられる。これらは活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
【０１４１】
皮膚への局所適用に好適な医薬組成物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
【０１４２】
経皮投与に好適な医薬組成物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に好適な医薬組成物はイオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態では、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
【０１４３】
肺への投与に好適な医薬組成物は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
【０１４４】
吸入薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「吸入デバイス（Inhalation device）」と題する米国特許第７，３８３，８３７号（SmithKline Beecham Corporation）；「粉末吸入器（Powder inhaler）」と題する国際公開第２００６／０３３５８４号（Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA）；「乾燥剤を用いた吸入可能医薬配合物及びそれを投与する方法（Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same）」と題する国際公開第２００５／０４４１８６号（Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation）；「吸入デバイス及び薬剤を分配する方法（Inhalation device and method of dispensing medicament）」と題する米国特許第９，０９５，６７０号、「乾燥粉末吸入器（Dry powder inhaler）」と題する米国特許第８，２０５，６１１号（Astrazeneca AB）；「吸入器（Inhaler）」と題する国際公開第２０１３／０３８１７０号（Astrazeneca AB及びAstrazeneca UK Ltd.）；「フィードバックシステムを有する吸入デバイス（Inhalation Device with Feedback System）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０３５２６９０号、「エアロゾル療法に使用される吸入デバイス（Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy）」と題する米国特許第８，９１０，６２５号及び米国特許出願公開第２０１５／０１６５１３７号（Vectura GmbH）；「吸入器（Inhalers）」と題する米国特許第６，９４８，４９６号、「乾燥粉末吸入器に使用される付着防止材料を含む粉末（Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許出願公開第２００５／０１５２８４９号、「乾燥粉末吸入器に使用される担体粒子（Carrier particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，５８２，６７８号、米国特許第８，１３７，６５７号、米国特許出願公開第２００３／０２０２９４４号及び米国特許出願公開第２０１０／０３３０１８８号、「乾燥粉末吸入器に使用される粒子を作製する方法（Method of producing particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，２２１，３３８号、「粉末（Powders）」と題する米国特許第６，９８９，１５５号、「肺吸入により早漏を治療する医薬組成物（Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation）」と題する米国特許出願公開第２００７／００４３０３０号、「吸入器（Inhaler）」と題する米国特許第７，８４５，３４９号、「吸入器デバイスに使用される配合物（Formulations for Use in Inhaler Devices）」と題する米国特許出願公開第２０１２／０１１４７０９号及び米国特許第８，１０１，１６０号、「組成物及び使用（Compositions and Uses）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０２８７８５４号、「医薬組成物に使用される粒子（Particles for Use in a Pharmaceutical Composition）」と題する米国特許出願公開第２０１４／００３７７３７号及び米国特許第８，５８０，３０６号、「吸入デバイス用の混合流路（Mixing Channel for an Inhalation Device）」と題する米国特許出願公開第２０１５／０１７４３４３号、「医薬組成物に使用される粒子を作製する方法（Method of making particles for use in a pharmaceutical composition）」と題する米国特許第７，７４４，８５５号及び米国特許出願公開第２０１０／０２８５１４２号、「乾燥粉末吸入器用の医薬配合物（Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers）」と題する米国特許第７，５４１，０２２号、米国特許出願公開第２００９／０２６９４１２号及び米国特許出願公開第２０１５／００５０３５０号（Vectura Limited）が挙げられる。
【０１４５】
眼への薬物送達のための多くの方法及びデバイスが当該技術分野で既知である。非限定的な例は以下の特許及び特許出願（完全に引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。例は、「眼用トロカール組立体（Ocular trocar assembly）」と題する米国特許第８，１９２，４０８号（Psivida Us, Inc.）；「経強膜送達（Transcleral delivery）」と題する米国特許第７，５８５，５１７号（Macusight, Inc.）；「眼科用組成物（Ophthalmic composition）」と題する米国特許第５，７１０，１８２号及び米国特許第５，７９５，９１３号（Santen OY）；「眼疾患及び病態を治療する配合物（Formulations for treating ocular diseases and conditions）」と題する米国特許第８，６６３，６３９号、「血管透過性関連疾患又は病態のための配合物及び方法（Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions）」と題する米国特許第８，４８６，９６０号、「疾患又は病態の治療のための液体配合物（Liquid formulations for treatment of diseases or conditions）」と題する米国特許第８，３６７，０９７号及び米国特許第８，９２７，００５号、「送達物質及びそれを使用する薬物送達系（Delivering substance and drug delivery system using the same）」と題する米国特許第７，４５５，８５５号（Santen Pharmaceutical Co., Ltd.）；「視力及び疼痛のための適合治療用シールド（Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３６５号、及び「疼痛管理及び視力のための治療用デバイス（Therapeutic Device for Pain Management and Vision）」と題する国際公開第２００９／１４５８４２号（Forsight Labs, LLC）；「植え込み型治療用デバイス（Implantable therapeutic device）」と題する米国特許第９，０６６，７７９号及び米国特許第８，６２３，３９５号、「治療用物質を送達する眼科用インプラント（Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances）」と題する国際公開第２０１４／１６０８８４号、「後眼部薬物送達（Posterior segment drug delivery）」と題する米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，２７７，８３０号、米国特許第８，７９５，７１２号、米国特許第８，８０８，７２７号、米国特許第８，２９８，５７８号及び国際公開第２０１０／０８８５４８号、「ポート送達系インプラントからの低溶解性化合物の持続眼内送達系（Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant）」と題する国際公開第２０１４／１５２９５９号及び米国特許出願公開第２０１４０２７６４８２号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector apparatus and method for drug delivery）」と題する米国特許第８，９０５，９６３号及び米国特許第９，０３３，９１１号、「粘液を増加又は低減する配合物及び方法（Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus）」と題する国際公開第２０１５／０５７５５４号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular insert apparatus and methods）」と題する米国特許第８，７１５，７１２号及び米国特許第８，９３９，９４８号、「治療用デバイスの挿入及び除去方法及び装置（Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices）」と題する国際公開第２０１３／１１６０６１号、「眼への薬物の持続放出のための眼科用システム（Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye）」と題する国際公開第２０１４／０６６７７５号、「植え込み型治���用デバイス（Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１５／０８５２３４号及び国際公開第２０１２／０１９１７６号、「薬物送達のための多孔構造を決定する方法及び装置（Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０６５００６号、「前眼部薬物送達（Anterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１４１７２９号、「眼痛の治療のための角膜脱神経（Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３２７号、「植え込み型治療用デバイスを用いた小分子送達（Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１３／０２２８０１号、「後眼部薬物送達のための結膜下インプラント（Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９０４７号、「埋め込みデバイス用の治療剤配合物（Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices）」と題する国際公開第２０１２／０６８５４９号、「組み合わせ送達方法及び装置（Combined Delivery Methods and Apparatus）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３９号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular Insert Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０４２６号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector Apparatus and Method for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３６号、「流体交換装置及び方法（Fluid Exchange Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０２４７号（ForSight Vision4, Inc.）である。
【０１４６】
活性化合物を送達する方法の付加的な非限定的な例は、「眼病態の治療のための前房内インプラント（Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition）」と題する国際公開第２０１５／０８５２５１号（Envisia Therapeutics, Inc.）；「改変エアロゾル粒子及び関連方法（Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods）」と題する国際公開第２０１１／００８７３７号、「マクロファージ又は免疫応答を変調する幾何学的に改変した粒子及び方法（Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses）」と題する国際公開第２０１３／０８２１１１号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」と題する国際公開第２００９／１３２２６５号、「介入薬物送達系及び関連方法（Interventional drug delivery system and associated methods）」と題する国際公開第２０１０／０９９３２１号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材（Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles）」と題する国際公開第２００８／１００３０４号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料（Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials）」と題する国際公開第２００７／０２４３２３号（Liquidia Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校）；「眼内での制御放出配合物のイオン導入送達（Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye）」と題する国際公開第２０１０／００９０８７号（Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.）及び「カーゴの細胞内送達及び放出のための組成物及び方法（Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo）」と題する国際公開第２００９／１３２２０６号、「化粧品用途のためのナノ粒子（Nano-particles for cosmetic applications）」と題する国際公開第２００７／１３３８０８号、「医療デバイス、材料及び方法（Medical device, materials, and methods）」と題する国際公開第２００７／０５６５６１号、「パターン化材料を作製する方法（Method for producing patterned materials）」と題する国際公開第２０１０／０６５７４８号、「生物医学／生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス（Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof）」と題する国際公開第２００７／０８１８７６号（Liquidia Technologies, Inc.）に提示されている。
【０１４７】
眼への薬物送達の方法及びデバイスの付加的な非限定的な例としては、例えば「眼区画への治療剤の持続送達（Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment）」と題する国際公開第２０１１／１０６７０２号及び米国特許第８，８８９，１９３号、「ＨＩＦ−１阻害剤の送達のための制御放出配合物（Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors）」と題する国際公開第２０１３／１３８３４３号及び米国特許第８，９６２，５７７号、「活性薬剤の送達のための非線形マルチブロックコポリマー−薬物コンジュゲート（Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents）」と題する国際公開第２０１３／１３８３４６号及び米国特許出願公開第２０１３／０２７２９９４号、「粘液障壁を迅速に通過する薬物及び遺伝子担体粒子（Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers）」と題する国際公開第２００５／０７２７１０号及び米国特許第８，９５７，０３４号、「粘膜を通した輸送を向上させる組成物及び方法（Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous）」と題する国際公開第２００８／０３０５５７号、米国特許出願公開第２０１０／０２１５５８０号、米国特許出願公開第２０１３／０１６４３４３号、「粘膜接着の低減に関する組成物及び方法（Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion）」と題する国際公開第２０１２／０６１７０３号、米国特許出願公開第２０１２／０１２１７１８号及び米国特許出願公開第２０１３／０２３６５５６号、「哺乳動物の脳における大型ポリマーナノ粒子の急速拡散（Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain）」と題する国際公開第２０１２／０３９９７９号及び米国特許出願公開第２０１３／０１８３２４４号、「粘液透過性遺伝子担体（Mucus Penetrating Gene Carriers）」と題する国際公開第２０１２／１０９３６３号及び米国特許出願公開第２０１３／０３２３３１３号、「粘膜透過を向上させる又は炎症を軽減するナノ粒子（Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation）」と題する国際公開第２０１３／０９０８０４号及び米国特許出願公開第２０１４／０３２９９１３号、「粘膜透過を向上させるナノ粒子配合物（Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration）」と題する国際公開第２０１３／１１００２８号、「粘液内層を介した急速透過のための脂質ベースの薬物担体（Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings）」と題する国際公開第２０１３／１６６４９８号及び米国特許出願公開第２０１５／００８６４８４号（ジョンズ・ホプキンズ大学）；「粘膜輸送の改善を示す医薬ナノ粒子（Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport）」と題する国際公開第２０１３／１６６３８５号、「粘液における粒子輸送を補助するナノ結晶、組成物及び方法（Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０３２３１７９号（ジョンズ・ホプキンズ大学及びKala Pharmaceuticals, Inc.）；「眼科用途及び／又は他の用途のための組成物及び方法（Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications）」と題する国際公開第２０１５／０６６４４４号、「粘膜輸送の改善を示す医薬ナノ粒子（Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport）」と題する国際公開第２０１４／０２０２１０号及び国際公開第２０１３／１６６４０８号（Kala Pharmaceuticals, Inc.）；「投与量制御デバイスを含む眼科用注射デバイス（Ophthalmic injection device including dosage control device）」と題する米国特許第９，０２２，９７０号、「ｐｂｏ−ｐｅｏ−ｐｂｏブロックコポリマーを含む眼科用組成物（Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers）」と題する国際公開第２０１１／１５３３４９号、「安定化眼科用ガラクトマンナン配合物（Stabilized ophthalmic galactomannan formulations）」と題する国際公開第２０１１／１４０２０３号、「眼科用エマルション（Ophthalmic emulsion）」と題する国際公開第２０１１／０６８９５５号、「注射用水性眼科用組成物及びその使用方法（Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor）」と題する国際公開第２０１１／０３７９０８号、「眼への受容体チロシンキナーゼ阻害（ＲＴＫｉ）化合物の送達のための医薬配合物（Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye）」と題する米国特許出願公開第２００７／０１４９５９３号、「薬物送達のための不水溶性ポリマーマトリックス（Water insoluble polymer matrix for drug delivery）」と題する米国特許第８，６３２，８０９号（Alcon, Inc.）が挙げられる。
【０１４８】
薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬投薬形態（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達による後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許第２０１４／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題する米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び��分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。
【０１４９】
ＩＶ．  治療方法
一態様では、本明細書に記載（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶ）の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される。
【化６９】
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【０１５０】
一実施形態では、障害は脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全から選択される。本発明の別の実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって、宿主における脂肪肝疾患を治療する方法が提供される。
【０１５１】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は外科手術又は他の医療処置の前又はその最中に免疫応答を調節するために使用される。非限定的な例は、同種組織移植の結果として生じる一般的な合併症であり、輸血の結果としても生じ得る急性又は慢性移植片対宿主病に関連した使用である。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は、皮膚筋炎の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって皮膚筋炎を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって筋萎縮性側索硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明は、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５５】
別の実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって、宿主における医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を治療又は予防する方法が提供される。様々なタイプのサイトカイン反応又は炎症反応が生物学的製剤の投与等の多数の因子に応答して生じ得る。一実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応はサイトカイン放出症候群である。一実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応は腫瘍崩壊症候群（これもサイトカイン放出をもたらす）である。サイトカイン放出症候群の症状は発熱、頭痛及び皮膚発疹から気管支痙攣、低血圧、更には心停止に及ぶ。重症サイトカイン放出症候群はサイトカインストームと称され、致死的であり得る。
【０１５６】
致死的サイトカインストームは幾つかのモノクローナル抗体治療剤の注入に応答することが観察されている。Abramowicz D, et al. "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8；Chatenoud L, et al. "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702；及びLim LC, Koh LP, and Tan P. "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3を参照されたい。
【０１５７】
二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を受ける患者において有害免疫応答を調節するための本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物の使用も本明細書で企図される。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、癌細胞の表面上の特異抗原を標的とし、結合するＴ細胞を指向する。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Amgen）が近年、フィラデルフィア染色体陰性再発性又は不応性急性リンパ芽球性白血病における二次療法として認可されている。ブリナツモマブは４週間のサイクルで持続静脈内注入によって与えられる。ＢｉＴＥ剤の使用は、サイトカイン放出症候群を含む有害免疫応答と関連付けられている。ＡＣＴと関連したＣＲＳにおいて最も顕著に上昇するサイトカインにはＩＬ−１０、ＩＬ−６及びＩＦＮ−γが含まれる（Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab.  Blood (2012) 119:6226-6233）。
【０１５８】
別の実施形態では、障害は上強膜炎、特発性上強膜炎、前部上強膜炎又は後部上強膜炎である。一実施形態では、障害は特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ−Ｂ２７関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜ブドウ膜炎、ポスナーシュロスマン症候群、フックス異色性虹彩毛様体炎又はサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。
【０１５９】
一実施形態では、本発明は、Ｃ３腎症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによってＣ３腎症を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、障害はデンスデポジット病（dense deposit disease）（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）から選択される。
【０１６０】
一実施形態では、本発明は、ＩＣ−ＭＰＧＮの治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによってＩＣ−ＭＰＧＮを治療又は予防する方法を提供する。
【０１６１】
一実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０１６３】
一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。
【０１６４】
一実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、重症筋無力症の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって重症筋無力症を治療又は予防する方法を提供する。
【０１６６】
一実施形態では、本発明は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０１６８】
また別の実施形態では、本発明は、下記の障害の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって障害を治療又は予防する方法を提供する：硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核又はライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒又はトキソプラズマ症；視神経網膜炎、ウイルス性網膜炎又は急性網膜壊死；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、扁平苔癬又はデング関連疾患（例えば、デング出血熱）；仮面症候群、接触皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫又は座瘡。
【０１６９】
付加的な実施形態では、障害は以下のものから選択される：急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張心筋症、心肺バイパス手術時の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄；抗体媒介性移植片拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種移植、液性及び血管性移植片拒絶反応、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、医薬品副作用又は慢性移植片血管障害；
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、Ｘ線撮影造影剤アレルギー、閉塞性細気管支炎又は間質性肺炎；パーキンソン認知症複合、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、経原線維変化型老年認知症（tangle only dementia）、脳アミロイド血管症、脳血管障害、或る特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、拳闘家認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）又は多発梗塞性認知症；クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経再生又は石灰化を伴うびまん性神経原線維変化。
【０１７０】
一実施形態では、障害は以下のものから選択される：アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、凍瘡状エリテマトーデス又はエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群；クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸血管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ−２誘発性血管漏出症候群又は免疫複合体性血管炎；血管性浮腫、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球病、血小板不応状態、赤血球円柱、又は典型若しくは感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；血尿、出血性ショック、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管炎及び／又はリンパ管炎、回転性粥腫切除術又は遅発性溶血性輸血反応；イギリス型アミロイド血管症、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、癌又は劇症型抗リン脂質抗体症候群。
【０１７１】
別の実施形態では、障害は以下のものから選択される：滲出型（exudative）ＡＭＤ、萎縮型（non-exudative）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、失明（視力又は視野の喪失を含む）、ＡＭＤによる失明、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視又はＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、光受容細胞喪失、扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症又は眼ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ−ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管症、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症又は後天性表皮水疱症；本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーフォルデン−シュパッツ病、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫班病性腎炎又は異常尿沈渣；肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、より一般には、例えばフラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科又はヘパドナウイルス科から選択されるウイルスの感染；髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、連鎖球菌性又は連鎖球菌感染後糸球体腎炎。
【０１７２】
更なる実施形態では、障害は以下のものから選択される：高脂血症、高血圧、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低フォスファターゼ症（hypophosphastasis）、血液量減少性ショック、特発性肺炎症候群又は特発性肺線維症；封入体筋炎、腸虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病（動脈炎）又は脂質尿症；膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、タンパク尿症、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下又は腎血管障害；多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患又は進行性核上性麻痺；脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）又はウェゲナー肉芽腫症；フォンヒッペル−リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、色素クランピング（pigment clumping）、又は光受容体及び／又は網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失。
【０１７３】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、自己免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群（カナル−スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症）（ダーカム病）、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ−ローゼンバーグ症候群）、パリー−ロンバーグ症候群、パーソナージュ−ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ−アルテル−ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア（アイザックス病（Isaac’s disease））、傍腫瘍性変性症（paraneoplastic degeneration）、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、限局性強皮症、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（retinocochleocerebral vasculopathy）（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ−ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性関節リウマチ、付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫性肝炎又はルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス（latent lupus）（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート−イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群（Oshtoran syndrome）、小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎、又は眼の虚血再灌流傷害から選択される障害の治療又は予防に有用である。
【０１７４】
本明細書に開示される組成物及び方法によって治療され得る眼障害の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性（onchorcercal）角膜炎、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラズマ症を含む）、汎ブドウ膜炎、硝子体又は網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【０１７５】
更なる実施形態では、障害は緑内障、糖尿病性網膜症、水疱形成皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト−小柳−原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症又は網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）から選択される。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、補体媒介疾患は眼疾患（早期又は新生血管加齢黄斑変性、及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝障害を含む脂肪酸代謝と関連する疾患及び障害の治療への使用に好適である。
【０１７７】
また、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物によって治療又は予防され得る障害としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：遺伝性血管浮腫、毛細血管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；神経障害、ギランバレー症候群、中枢神経系の疾患及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、又はバラキア−シモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ−２療法時のインターロイキン−２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス又はエリテマトーデス；虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心臓病、虚血−再灌流傷害、肥満又は糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば血液透析における、工場内での）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、火傷又は凍傷を含む熱損傷、又は圧挫損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性塵及び無機物（例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸による）、煙損傷、熱損傷（例えば火傷、凍傷（freeze））、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎又は免疫複合体関連炎症。
【０１７８】
一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における鎌状赤血球を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又は特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるＡＮＣＡ−血管炎を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるＩｇＡ腎症を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主におけるループス腎炎を治療する方法が提供される。一実施形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与を含む、宿主における出血性デング熱を治療する方法が提供される。
【０１７９】
付加的な代替的な実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、自己免疫障害の治療に使用される。
【０１８０】
補体経路は、微生物及び損傷細胞を身体から除去する抗体及び食細胞の能力を高める。補体経路は自然免疫系の一部であり、健常個体における不可欠のプロセスである。補体経路を阻害することで身体の免疫系応答が減少する。したがって、本発明の目的は、効果的な用量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、自己免疫障害の治療を必要とする被験体に投与することによって自己免疫障害を治療することである。
【０１８１】
一実施形態では、自己免疫障害は補体系の活性によって引き起こされる。一実施形態では、自己免疫障害は副補体経路の活性によって引き起こされる。一実施形態では、自己免疫障害は古典補体経路の活性によって引き起こされる。別の実施形態では、自己免疫障害は、Ｔリンパ球の過剰増殖又はサイトカインの過剰産生等の補体系とは直接関連しない作用機構によって引き起こされる。
【０１８２】
自己免疫障害の非限定的な例としては、ループス、同種移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病及び橋本甲状腺炎等）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎及び終末回腸炎を含む）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス及び強皮症が挙げられる。
【０１８３】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物はループスの治療に使用される。ループスの非限定的な例としては、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、又はエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
【０１８４】
エリテマトーデスは、全身性障害及び皮膚障害の両方を含む包括的な疾患カテゴリーである。全身形態の疾患が皮膚及び全身の兆候を有し得る。しかしながら、全身病変を伴わずに皮膚病変のみが見られる疾患の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは主に女性に生じ、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、並びにＣＮＳ障害及び進行性腎不全を特徴とする原因不明の炎症性障害である。大半の患者（９８％超）の血清が抗ＤＮＡ抗体を含む抗核抗体を含有する。高力価の抗ＤＮＡ抗体が本質的にＳＬＥに特異的である。この疾患に対する従来の治療はコルチコステロイド又は免疫抑制剤の投与であった。
【０１８５】
３つの形態の皮膚ループス：慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデス又はＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚ループス及び急性皮膚ループスが存在する。ＤＬＥは紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す境界の明瞭な斑及びプラークを有する、主として皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害である。この病態は日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、直径が５ｍｍ〜１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す紅斑様、円形の落屑性丘疹である。ＤＬＥ病変は最も一般的には頬、鼻、頭皮及び耳に見られるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性でもあり得る。無治療で放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥには見られない。
【０１８６】
多発性硬化症は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは概して、再発−寛解型の経過又は慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境及び自己免疫の全てがこの障害に寄与するようである。ＭＳ患者における病変は、主にＴリンパ球が媒介する小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含有する。ＣＤ４＋  Ｔリンパ球がこれらの病変に存在する主要細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンにおいて見られる通常の白質との境界が極めて明瞭な脱髄の領域であるプラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は疾患の段階の違いによって異なる。活動性病変では血液脳関門が損傷を受け、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出する。炎症細胞は血管周囲カフ中及び白質全体に見ることができる。ＣＤ４＋  Ｔ細胞、特にＴｈ１はプラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在する。活動性病変では接着分子、並びにリンパ球及び単球の活性化のマーカー、例えばＩＬ２−Ｒ及びＣＤ２６の上方調節も観察されている。活動性病変における脱髄は希突起膠細胞の破壊を伴わない。対照的に、疾患の慢性期には、病変は希突起膠細胞の喪失、ひいては血中のミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
【０１８７】
糖尿病は１型又は２型糖尿病のいずれかを指し得る。一実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、１型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。一実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、２型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。
【０１８８】
１型糖尿病は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と闘う身体の系（免疫系）が身体の一部と敵対する場合に生じる。この場合、膵臓はインスリンを殆ど又は全く産生しない。
【０１８９】
Ｖ．  併用療法
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば本明細書に挙げられる障害の治療のために、有効量の少なくとも１つの付加的な治療剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に提供することができる。かかる併用療法のための第２の活性薬剤の非限定的な例を下記に提示する。
【０１９０】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、少なくとも１つの付加的な補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機構を有する第２の活性化合物と組み合わせて又は交互に提供することができる。下記及び本明細書中の説明は概して、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を指す用語のいずれかが使用される場合には、特に明記しない又は本文と矛盾しない限りにおいて、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又は組成物が含まれると考えられることを理解すべきである。
【０１９１】
非限定的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はプロテアーゼ阻害剤、可溶性補体レギュレーター、治療抗体（モノクローナル又はポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト又はｓｉＲＮＡとともに提供することができる。
【０１９２】
他の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブを含むが、これらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、又はエタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ）等の受容体融合タンパク質と組み合わせて又は交互に投与される。
【０１９３】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）又はイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含むが、これらに限定されない抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０１９４】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）及びシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）を含むが、これらに限定されない抗ＩＬ６抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０１９５】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）を含むが、これに限定されないＩＬ１７阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０１９６】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）を含むが、これに限定されないｐ４０（ＩＬ１２／ＩＬ２３）阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０１９７】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、リサンキズマブを含むが、これに限定されないＩＬ２３阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０１９８】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は抗インターフェロンα抗体、例えば、限定されるものではないが、シファリムマブと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０１９９】
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はキナーゼ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トファシチニブ（Ｘｅｌｉａｎｚ）と組み合わせて又は交互に投与することができる。代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、例えば、限定されるものではないが、バリシチニブと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０２００】
代替的な実施形態では、本明細書に記載される活性化合物は抗ＶＥＧＦ剤、例えば、限定されるものではないが、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標）；Regeneron Pharmaceuticals）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）：Genentech及びNovartis）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）；OSI Pharmaceuticals及びPfizer）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Genentech／Roche）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン及びコルチコステロイドと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【０２０１】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤＬ１抗体、例えばニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）、及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＫＮ０３５、又は抗ＣＴＬＡ４抗体、例えばイピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられる。
【０２０２】
本明細書に記載の活性化合物と組み合わせて使用することができる活性薬剤の非限定的な例は以下のとおりである：
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来Ｃ１−ＩＮＨ濃縮物、例えばＣｅｔｏｒ（商標）（Sanquin）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ−Ｐ（商標）（CSL Behring、Lev Pharma）及びＣｉｎｒｙｚｅ（商標）；組み換えヒトＣ１阻害剤、例えばＲｈｕｃｉｎ（商標）；リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標）、Abbvie, Inc.）；
可溶性補体調節因子：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Avant Immunotherapeutics）、ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ／ＴＰ−２０（Avant Immunotherapeutics）、ＭＬＮ−２２２２／ＣＡＢ−２（MilleniumPharmaceuticals）、Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（Inflazyme Pharmaceuticals）；
治療用抗体：エクリズマブ／Ｓｏｌｉｒｉｓ（Alexion Pharmaceuticals）；パキセリズマブ（Alexion Pharmaceuticals）；オファツムマブ（Genmab A/S）；ＴＮＸ−２３４（Tanox）；ＴＮＸ−５５８（Tanox）；ＴＡ１０６（Taligen Therapeutics）；ニュートラツマブ（G2 Therapies）；抗プロパージン（Novelmed Therapeutics）；ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８（Genmab A/S）；
補体成分阻害剤：Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Amyndas）；
ＰＤＧＦ阻害剤：トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ  １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４  ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ（Telatinib）；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ  ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ  １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；
抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤：抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Amyndas）；
補体Ｃ３又はＣＡＰ  Ｃ３転換酵素標的分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Celldex）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ；
抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ及び抗Ｃ１ｎ分子：Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ（Biothera）；
受容体アゴニスト：ＰＭＸ−５３（Peptech Ltd.）；ＪＰＥ−１３７（Jerini）；ＪＳＭ−７７１７（Jerini）；
その他：組み換えヒトＭＢＬ（ｒｈＭＢＬ；Enzon Pharmaceuticals）；
サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド等のイミド及びグルタルイミド誘導体。
【０２０３】
本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて又は交互に使用することができる付加的な非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０２０４】
【表１−１】
2019527203.tif 000086
【表１−２】
2019527203.tif 000087
【０２０５】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、投与されるプロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害する化合物とともに提供することができる。別の実施形態では、化合物又は塩はリトナビルとともに提供することができる。
【０２０６】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、補体Ｃ５阻害剤又はＣ５転換酵素阻害剤と組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体因子Ｃ５に対し、Alexion PharmaceuticalsによってＳｏｌｉｒｉｓという商品名で製造及び販売されているモノクローナル抗体であるエクリズマブと組み合わせて提供することができる。エクリズマブは、米国ＦＤＡによってＰＮＨ及びａＨＵＳの治療に認可されている。
【０２０７】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体Ｄ因子を阻害する化合物とともに提供することができる。本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載しているBiocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法（Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation）」と題する米国特許第６，６５３，３４０号；或る特定のＤ因子阻害剤を記載しているNovartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はそのアナログ（Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration）」と題する国際公開第２０１２／０９３１０１号；Novartisの国際公開第２０１３／１６４８０２号、特許文献５、国際公開第２０１４／００２０５１号、国際公開第２０１４／００２０５２号、国際公開第２０１４／００２０５３号、国際公開第２０１４／００２０５４号、国際公開第２０１４／００２０５７号、国際公開第２０１４／００２０５８号、国際公開第２０１４／００２０５９号、国際公開第２０１４／００５１５０号、国際公開第２０１４／００９８３３号、特許文献１０、特許文献８、国際公開第２０１５／００９９７７号、特許文献６、Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター（Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function）」と題する国際公開第２００４／０４５５１８号；日本たばこ産業株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト（Amide derivatives and nociceptin antagonists）」と題する国際公開第１９９９／０４８４９２号；Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体リガンド（CCK and/or gastrin receptor ligands）」と題する国際公開第１９９３／０２００９９号；Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び組成物（Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases）」と題する国際公開第１９９５／０２９６９７号；又はAchillion Pharmaceuticalsによって出願された「補体媒介障害の治療のためのアルキン化合物（Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５２３号及び米国特許出願第１４／６３１，０９０号；「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物（Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５３８号及び米国特許出願第１４／６３１，２３３号；「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物（Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５５４号及び米国特許出願第１４／６３１，３１２号；「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物（Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５８３号及び米国特許出願第１４／６３１，４４０号；「補体媒介障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物（Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９３号及び米国特許出願第１４／６３１，６２５号；「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物（Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９７号及び米国特許出願第１４／６３１，６８３号；「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物（Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６００号及び米国特許出願第１４／６３１，７８５号；及び「補体媒介障害の治療のための化合物（Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６０９号及び米国特許出願第１４／６３１，８２８号に記載される化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる。
【０２０８】
別の実施形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、「医学的障害の治療のためのアルキン化合物（Alkyne Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８６８８号、「医学的障害の治療のためのアミド化合物（Amide Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８６９０号、「医学的障害の治療のためのアミノ化合物（Amino Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８６９３号、「医学的障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物（Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８６９５号、「医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物（Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８６９６号、「医学的障害の治療のためのエーテル化合物（Ether Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７０１号、「医学的障害の治療のためのホスホネート化合物（Phosphonate Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７０４号、「医学的障害の治療のための化合物（Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８６７０７号、「医学的障害の治療のための二置換化合物（Disubstituted Compounds for Treatment of Medical Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７０９号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のためのアルキン化合物（Alkyne Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７９７号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のためのアミド化合物（Amide Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７７９号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のためのアミノ化合物（Amino Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７８３号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物（Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７９５号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物（Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７８８号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のためのエーテル化合物（Ether Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７９３号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のためのホスホネート化合物（Phosphonate Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７９９号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のための化合物（Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４８７８７号、「免疫障害及び炎症性障害の治療のための二置換化合物（Disubstituted Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders）」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／４���８００号に記載される補体Ｄ因子阻害剤と共に投与される。
【０２０９】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は抗炎症薬、抗菌剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、眼圧降下薬又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。このような薬剤の例としては、アミカシン、酢酸アネコルタブ、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アムホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、デサメタゾン（desamethazone）、エコナゾール、セフタジジム、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金アナログ、ポリミキシンＢ、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）薬、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、抗ＰＤＧＦＲ分子及びそれらの組合せが挙げられる。
【０２１０】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。非限定的な例である免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はそのアナログ、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスパガリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、リサンキズマブ、シファリムマブ、アスピリン、並びにイブプロフェンであり得る。
【０２１１】
抗炎症剤の例としては、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルオロメトロン、フルオロメトロンアルコール、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク及び任意のそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナプロキセン／エソメプラゾール（Ｖｉｍｏｖｏ）及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、並びにそれらの組合せから選択される１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせられる。
【０２１２】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ω−３脂肪酸又はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組み合わせて又は交互に投与される。ω−３脂肪酸はＤＧＡＴを阻害し、ペルオキシソーム及びミトコンドリアのβ酸化を刺激することによって血清トリグリセリドを低減することが知られている。２つのω−３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が、ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γの両方に対して高い親和性を有することが見出されている。海産油（Marine oils）、例えば魚油は、脂質代謝を調節することが見出されているＥＰＡ及びＤＨＡの良好な供給源である。ω−３脂肪酸は心血管疾患、特に軽症高血圧、高トリグリセリド血症のリスク因子、及び凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。ω−３脂肪酸は血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増大させ、収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍数を低下させ、血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、ω−３脂肪酸は、何ら重大な副作用を生じることなく良好な耐容性を示すようである。このようなω−３脂肪酸の一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油に由来するω−３長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物であり、Ｏｍａｃｏｒ（商標）という商品名で販売されている。このようなω−３脂肪酸の形態は、例えば米国特許第５，５０２，０７７号、同第５，６５６，６６７号及び同第５，６９８，５９４号（その開示が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。
【０２１３】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）はレチノイド、ステロイド及び甲状腺ホルモン受容体と関連する核ホルモン受容体スーパーファミリーリガンド活性化転写因子の成員である。異なる遺伝子の産物であり、一般にＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β／δ（又は単にδ）及びＰＰＡＲ−γと指定される３つの異なるＰＰＡＲサブタイプが存在する。ペルオキシソーム活性を刺激する一般的な薬理学的物質群はＰＰＡＲアゴニスト、例えばＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−δアゴニストとして知られる。一部の薬理学的物質はα／γアゴニスト等のＰＰＡＲアゴニストの組合せであり、他の幾つかの薬理学的物質は二重アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する。フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート及びゲムフィブロジル等のフィブレートはＰＰＡＲ−αアゴニストであり、患者においてトリグリセリドに富んだリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増大させ、アテローム形成性高密度ＬＤＬを減少させるために使用される。フィブレートは通例、かかる患者に経口投与される。フェノフィブレート、すなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその有効性のために医学有効成分として長年知られている。
【０２１４】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例としては、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標）；Regeneron Pharmaceuticals）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）：Genentech及びNovartis）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）；OSI Pharmaceuticals及びPfizer）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Genentech／Roche）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン、及びトリアムシノロンアセトニドを含むが、これに限定されないコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を補体Ｃ５阻害剤、例えばエクリズマブ；ＬＦＧ３１６（Novartis／Morphosys）；抗Ｃ５  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＡＲＣ１００５（Novo Nordisk）；Ｃｏｖｅｒｓｉｎ（Volution Immuno-Pharmaceuticals）；Ｍｕｂｏｄｉｎｅ（Adienne Pharma）；ＲＡ１０１３４８（Ra Pharma）；ＳＯＢＩ００２（Swedish Orphan Biovitrum）；ＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；Ｅｒｄｉｇｎａ（Adienne Pharma）；ＡＲＣ１９０５（Opthotech）；ＭＥＤＩ７８１４（MedImmune）；ＮＯＸ−Ｄ１９（Noxxon）；ＩＦＸ−１、ＣａＣＰ２９（InflaRx）；ＰＭＸ５３、ＰＭＸ２０５（Cephalon、Teva）；ＣＣＸ１６８（ChemoCentryx）；ＡＤＣ−１００４（Alligator Bioscience）；及び抗Ｃ５ａＲ−１５１、ＮＮ８２０９；抗Ｃ５ａＲ−２１５、ＮＮ８２１０（Novo Nordisk）を含むが、これらに限定されない本明細書、及び併用療法に可能な治療剤の非限定的な例と題する上記の表に記載される補体Ｃ５阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０２１６】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を抗プロパージン剤、例えばＮＭ９４０１（Novelmed）を含むが、これに限定されない、上記のような抗プロパージン剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０２１７】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を補体Ｃ３阻害剤、例えばコンプスタチン又はコンプスタチンアナログ、例えばコンプスタチン／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ  Ｃ３転換酵素標的分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Celldex）；及びＣＲＩｇ／ＣＦＨを含むが、これらに限定されない上記の補体Ｃ３阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０２１８】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Amyndas）から選択される抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０２１９】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は抗ＣＲ３分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ（Biothera）と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０２２０】
一実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を、例えばトシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ  １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４  ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ  ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ  １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジルを含むが、これらに限定されない本明細書に記載されるようなＰＤＧＦ阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。
【０２２１】
一実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機構を有する別の活性化合物と組み合わせて投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、エクリズマブと組み合わせて又は交互に投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、ＣＰ４０と組み合わせて又は交互に投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、付加的な薬剤はＰＥＧ化ＣＰ４０である。ＣＰ４０は、Ｃ３ｂに対して強い結合親和性を示し、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）赤血球の溶血を阻害するペプチド阻害剤である。別の実施形態では、付加的な薬剤は補体成分阻害剤、例えば、限定されるものではないが、Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Amyndas）；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ  １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４  ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ  ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ  １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤、例えば抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ  Ｃ３転換酵素標的分子、例えば、限定されるものではないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Celldex）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ（Biothera）である。
【０２２２】
一実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を含む有効量の組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる作用機構によって機能する活性薬剤と組み合わせて又は交互に投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、メトトレキサートと組み合わせて又は交互に投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。或る特定の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は以下のものから選択される少なくとも１つの更なる治療剤と組み合わせて又は交互に投与される：アスピリン（Ａｎａｃｉｎ、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ、Ｂａｙｅｒ  Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｅｃｏｔｒｉｎ）及びサルサレート（Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ、Ｓａｌｇｅｓｉｃ）を含むサリチル酸塩；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）及びメロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）を含むシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）酵素の非選択的阻害剤；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）を含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、金塩（Ｒｉｄａｕｒａ、Ｓｏｌｇａｎａｌ、Ａｕｒｏｌａｔｅ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）及びスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）及びアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）を含む生物製剤；ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ  Ｓｏｌｕｓｐａｎ）、コルチゾン（Ｃｏｒｔｏｎｅ）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、メチルプレドニゾロン（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ、ＤｅｐｏＭｅｄｒｏｌ）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）及びトリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）を含むコルチコステロイド；オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）を含む金塩；オーロチオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ）；Ａｕｒｏｌａｔｅ；Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ；又はそれらの任意の組合せ。
【０２２３】
一実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる作用機構によって機能する活性薬剤と組み合わせて又は交互に投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、コルチコステロイドと組み合わせて又は交互に投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。コルチコステロイドの例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンβ−１ａ）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロン）、高用量経口Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒゲル（ＡＣＴＨ）又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの抗多発性硬化症薬と組み合わせる。
【０２２４】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、薬剤の副作用を改善又は低減するために別の医薬品との組合せで有用である。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、かかる療法に伴う関連炎症応答、例えばサイトカイン放出症候群等のサイトカイン媒介応答を低減するために、養子細胞移入療法と組み合わせて使用することができる。別の実施形態では、養子細胞移入療法はキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ）の使用を含む。別の実施形態では、養子細胞移入療法は、血液系又は固形腫瘍、例えばＢ細胞関連血液癌を治療するためにキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ  Ｔ）又は樹状細胞の使用を含む。別の実施形態では、血液系又は固形腫瘍は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵臓癌、膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。
【０２２５】
付加的な代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ−血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３子宮体症、例えばＤＤＤ若しくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎又は移植拒絶の治療のためにエクリズマブと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ−血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３子宮体症、例えばＤＤＤ若しくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎又は移植拒絶の治療のためにコンプスタチン又はコンプスタチン誘導体と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、付加的な薬剤は補体成分阻害剤、例えば、限定されるものではないが、Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）；ＡＲＣ１９０５（Archemix）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Appelis）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Amyndas）；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ  １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４  ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ  ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ  １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤、例えば抗ＦＢ  ｓｉＲＮＡ（Alnylam）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Genentech/Roche）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（SomaLogic）；ＴＡ１０６（Alexion Pharmaceuticals）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Amyndas）；補体Ｃ３又はＣＡＰ  Ｃ３転換酵素標的分子、例えば、限定されるものではないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Alexion）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Alexion Pharmaceuticals）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、フサン）（鳥居薬品株式会社）；Ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ、ＮＭ９３０８（Novelmed）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（InCode）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Alexion Pharmaceuticals）；ｒＦＨ（Optherion）；Ｈ１７  Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（EluSys Therapeutics）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Amyndas）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Celldex）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ又は抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定されるものではないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ViroPharma/Baxter）；ＴＮＴ００３（True North）；ＯＭＳ７２１（Omeros）；ＯＭＳ９０６（Omeros）；及びＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ（Biothera）である。
【０２２６】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにｒｉｔｕｘａｎと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、補体媒介障害は例えば関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態では、障害はループスである。
【０２２７】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにシクロフォスファミドと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、障害は自己免疫疾患である。別の実施形態では、補体媒介障害は例えば関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態では、障害はループスである。
【０２２８】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のために、それを必要とする被験体に従来のＤＬＥ治療と組み合わせて投与される。
【０２２９】
従来のＤＬＥ治療の例としては、局所コルチコステロイド軟膏又はクリーム、例えばトリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノリド、吉草酸ベタメタゾン又はジプロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。耐性プラークには皮内コルチコステロイドを注射することができる。他の可能なＤＬＥ治療としては、ピメクロリムスクリーム又はタクロリムス軟膏等のカルシニューリン阻害剤が挙げられる。特に耐性の症例は、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）等の全身抗マラリア薬で治療することができる。
【０２３０】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにメトトレキサートと組み合わせて提供することができる。
【０２３１】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにアザチオプリンと組み合わせて提供することができる。
【０２３２】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のために非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて提供することができる。
【０２３３】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供することができる。
【０２３４】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）と組み合わせて提供することができる。
【０２３５】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）と組み合わせて提供することができる。
【０２３６】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにシファリムマブと組み合わせて提供することができる。
【０２３７】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにＯＭＳ７２１（Omeros）と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにＯＭＳ９０６（Omeros）と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、補体媒介障害は例えば血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又はａＨＵＳである。
【０２３８】
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法等の養子Ｔ細胞療法（ＡＣＴ））に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のために抗炎症剤、免疫抑制剤又は抗サイトカイン剤と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、デキサメサゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロン、及び／又は例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβを標的とする抗サイトカイン化合物と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、プロトピック、エファリズマブ、アレファセプト、アナキンラ、シルツキシマブ、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ及びトシリズマブ、又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない抗サイトカイン阻害剤と組み合わせて提供することができる。本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて使用することができる付加的な抗炎症剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（複数の場合もある）（ＮＳＡＩＤ）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（複数の場合もある）（ＣＳＡＩＤ）；ＣＤＰ−５７１／ＢＡＹ−１０−３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Celltech／Bayer）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Centocor）；７５ｋｄ  ＴＮＦＲ−ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Immunex）；５５ｋｄ  ＴＮＦ−ＩｇＧ（５５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Hoffmann-LaRoche）；ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ  ２１０３９６（非枯渇性霊長類化（primatized）抗ＣＤ４抗体；IDEC／SmithKline）；ＤＡＢ  ４８６−ＩＬ−２及び／又はＤＡＢ  ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−２融合タンパク質；Seragen）；抗Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ−２Ｒα；Protein Design Labs／Roche）；ＩＬ−４（抗炎症性サイトカイン；DNAX／Schering）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ  ５２０００；組み換えＩＬ−１０、抗炎症性サイトカイン；DNAX／Schering）；ＩＬ−４；ＩＬ−１０及び／又はＩＬ−４アゴニスト（例えばアゴニスト抗体）；ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；Synergen／Amgen）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標）／Amgen）；ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼタイプＩＶ阻害剤）；ＭＫ−９６６（ＣＯＸ−２阻害剤）；イロプロスト、レフルノミド（抗炎症及びサイトカイン阻害）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤）；Ｔ−６１４（サイトカイン阻害剤）；プロスタグランジンＥ１；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン；アザチオプリン；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイ���ン−１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ−７０及び／又はｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ−７０又はｌｃｋの阻害剤）；ＴＮＦ−転換酵素阻害剤；抗ＩＬ−１２抗体；抗ＩＬ−１８抗体；インターロイキン−１１；インターロイキン−１３；インターロイキン−１７阻害剤；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロフォスファミド；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５−毒素；経口投与ペプチド及びコラーゲン；ロベンザリット二ナトリウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡＢ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Houghten Pharmaceuticals, Inc.）；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ  ２３０２；Isis Pharmaceuticals, Inc.）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；T Cell Sciences, Inc.）；プレドニゾン；オルゴテイン；ポリ硫酸グリコサミノグリカン；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；海産及び植物性脂質（魚及び植物種子の脂肪酸）；オーラノフィン；フェニルブダゾン；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジレウトン；アザリビン；ミコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロース（テラフェクチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
具体的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにエタネルセプトと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにトシリズマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにエタネルセプト及びトシリズマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにインフリキシマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにゴリムマブと組み合わせて提供することができる。
【０２４０】
ＶＩ．  予防的又は同時の抗菌療法の組合せ
本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。一実施形態では、障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
【０２４１】
本発明の一態様では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与後に、被験体と同時に宿主に投与される。別の実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。別の実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。別の実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０２４２】
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与と同時に被験体に投与される。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。別の実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。別の実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０２４３】
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を被験体に投与し、化合物又は塩の投与期間にわたって、細菌感染に対するワクチンを被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。別の実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。別の実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０２４４】
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、Ｂ因子阻害剤の投与期間にわたって抗生物質化合物と組み合わせて被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ、Ｃ３Ｇ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０２４５】
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、細菌感染に対するワクチンの予防的投与の後に、またＢ因子阻害剤の投与期間にわたって抗生物質化合物と組み合わせて被験体に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、被験体は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、被験体にエクリズマブも投与する。
【０２４６】
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を与える前に、被験体を細菌の髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、インフルエンザ菌はインフルエンザ菌血清型Ｂ（Ｈｉｂ）である。一実施形態では、被験体を肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌、又は髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌の１つ以上の組合せによる細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌及び肺炎レンサ球菌による細菌感染に対してワクチン接種する。
【０２４７】
他の実施形態では、被験体をグラム陰性菌から選択される細菌による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体をグラム陽性菌から選択される細菌による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、被験体を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌、又は髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌の１つ以上と、限定されるものではないが、炭疽菌（Bacillus anthracis）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ジフテリア菌、コクシエラ・バーネッティ（Coxiella burnetii）、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、チフス菌（Salmonella typhi）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Anaplasma phagocytophilum）、エーリキア・エウィンギ（Ehrlichia ewingii）、エーリキア・シャフェンシス（Ehrlichia chaffeensis）、エーリキア・カニス（Ehrlichia canis）、ネオリケッチア・センネツ（Neorickettsia sennetsu）、マイコバクテリウム・レプレ（Mycobacterium leprae）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・マヨニイ（Borrelia mayonii）、ボレリア・アフゼリ（Borrelia afzelii）、ボレリア・ガリニ（Borrelia garinii）、ウシ型結核菌（Mycobacterium bovis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）の１つ以上との組合せによる細菌感染に対してワクチン接種する。
【０２４８】
一実施形態では、限定されるものではないが、腸チフスワクチン、生（Ｖｉｖｏｔｉｆ  Ｂｅｒｎａ  Ｖａｃｃｉｎｅ、PaxVax）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン（Ｔｙｐｈｉｍ  Ｖｉ、Sanofi）、肺炎球菌２３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ  ２３、Merck）、肺炎球菌７価ワクチン、ＰＣＶ７（Ｐｒｅｖｎａｒ、Pfizer）、肺炎球菌１３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ  １３、Pfizer）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン（ＡｃｔＨＩＢ、Sanofi；Ｈｉｂｒｉｘ、GSK）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｈｂｏｃ）ワクチン（ＨｉｂＴＩＴＥＲ、Neuron Biotech）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｏｍｐ）ワクチン（ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Merck）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン（ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ、GSK）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／Ｂ型肝炎ワクチン（Ｃｏｍｖａｘ、Merck）、髄膜炎菌多糖ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ  Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ−１３５、Sanofi）、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／ジフテリアＣＲＭ１９７コンジュゲート（Ｍｅｎｖｅｏ、GSK；Ｍｅｎａｃｔｒａ、Sanofi）、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｂｅｘｓｅｒｏ、GSK；Ｔｒｕｍｅｎｂａ、Pfizer）、吸着炭疽ワクチン（Ｂｉｏｔｈｒａｘ、Emergent Biosolutions）、破傷風トキソイド（Ｔｅ  Ａｎａｔｏｘａｌ  Ｂｅｒｎａ、Hendricks Regional Health）、カルメット・ゲラン桿菌、生、膀胱内（ＴｈｅｒａＣｙｓ、Sanofi；Ｔｉｃｅ  ＢＣＧ、Organon）、コレラワクチン、生、経口（Ｖａｃｈｏｒａ、Sanofi；Ｄｕｋｏｒａｌ、SBL Vaccines；ＳｈａｎＣｈｏｌ、Shantha Biotec；Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ、Truven Health）、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア（Ｔｄａｐ；Ｄｅｃａｖａｃ、Sanofi；Ｔｅｎｉｖａｃ、Sanofi；ｔｄ、Massachusetts Biological Labs）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴａｐ；Ｄａｐｔａｃｅｌ、Sanofi；Ｉｎｆａｎｒｉｘ、GSK；Ｔｒｉｐｅｄｉａ、Sanofi）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ（Ｋｉｎｒｉｘ、GSK；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、Sanofi）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳破傷風／Ｂ型肝炎／ポリオ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ、GSK）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型（Ｐｅｎｔａｃｅｌ、Sanofi）、及び／又はジフテリア及び百日咳（Ｔｄａｐ；Ｂｏｏｓｔｒｉｘ、GSK；Ａｄａｃｅｌ、Sanofi）、又はそれらの組合せから選択される１つ以上のワクチンで被験体をワクチン接種する。
【０２４９】
上記のように、障害を治療するために本発明の化合物が与えられる被験体に、本明細書に記載のＢ因子阻害剤に加えて抗生物質化合物を予防的に投与する。一実施形態では、細菌感染の発症を低減するために活性化合物の投与期間にわたって抗生物質化合物を被験体に投与する。本明細書に記載のＢ因子阻害剤と同時投与される抗生物質化合物は、細菌感染の予防又はその影響の低減に有用な任意の抗生物質とすることができる。抗生物質は当該技術分野で既知であり、アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ−Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファロチン（cefalotin/cefalothin）（Ｋｅｆｌｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セファマンドール（Ｍａｎｄｏｌ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｉｚｏｘ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）、セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）、テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、クリンダマイシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ）、フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、カルベニシリン（Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｔｅｇｏｐｅｎ）、���クロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ（Ｐｅｎ−Ｖｅｅ−Ｋ）、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）、アモキシシリン／クラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラン酸（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）、バシトラシン、コリスチン（Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ−Ｓ）、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、Ｃｉｐｒｏｂａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナリジクス酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）、マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ−１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ−Ｓｕｌｆｏｎ）、スルファジアジン銀（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ−Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ  Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルアミド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルホンアミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）、デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）、クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．）、ピラジナミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ  Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）及び／又はテイクソバクチン、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
一実施形態では、被験体にセファロスポリン、例えばセフトリアキソン若しくはセフォタキシム、アンピシリン−スルバクタム、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロラムフェニコール、フルオロキノロン、アズトレオナム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、セファゾリン、アジスロマイシン、メロペネム、セフタロリン、チゲサイクリン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セフロキシム、アキセチル、シプロフロキサシン、リファンピン、ミノサイクリン、スピラマイシン及びセフィキシム、又はそれらの２つ以上の組合せから選択される予防的抗生物質を投与する。
【０２５１】
ＶＩＩ．  ナノ粒子組成物又は担体
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば送達の利便性及び／又は持続放出送達のためにナノ粒子中に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は溶解性、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特徴及び／又は免疫原性等の基本的な物理的特性を変更する能力をもたらす。多数のナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー及び感染の治療のために開発されている。これらのナノスケール薬剤は、より効果的及び／又はより好都合な投与経路、より低い治療毒性をもたらし、製品ライフサイクルを延ばし、最終的に医療費を低減することができる。治療送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とすることができる。
【０２５２】
加えて、ナノ粒子ベースの薬物送達を、薬物を持続的な速度で放出させることで投与頻度を低くし、薬物を標的化させて送達して全身性副作用を最小限に抑え、又は２つ以上の薬物を併用療法のために同時に送達して相乗効果を生じさせ、薬物耐性を抑制するために用いることができる。多数のナノテクノロジーに基づく治療用製品が臨床用途に認可されている。これらの製品の中でも、リポソーム薬及びポリマーベースのコンジュゲートが製品の高い割合を占める。Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008を参照されたい。
【０２５３】
固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）は、結晶性α型の脂質の画分を生成し、保存することができる場合に制御して製造することができる。そうすることで、ＳＬＮ担体は、脂質がα型からβ型へと変換され、その結果として薬物放出が制御されるために固有の誘発機構を有する。薬物放出プロファイルは脂質マトリックスの組成、界面活性剤の濃度及び製造パラメーターに応じて変更することができる。Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000を参照されたい。Consien et al.は近年、脂質ナノ粒子を形成する新規のアミノ脂質を有する脂質ナノ粒子、及び生理活性化合物、例えば核酸の細胞内送達へのそれらの使用を開示している。Consien et alに対する米国特許第８，６９１，７５０号を参照されたい。
【０２５４】
Kanwarは、アルギネート吸着キトサン吸着ラクトフェリン吸着リン酸カルシウムナノ粒子及びナノ粒子からのラクトフェリンの制御放出を開示している。Kanwarに対する国際公開第２０１２／１４５８０１号を参照されたい。加えて、Armes et al.は、制御される系のｐＨの変化に応じて、系への少なくとも１つの活性薬剤の制御放出を促進するように適合されたポリマー鋳型コア−シェルナノ粒子を開示している。Armes, S. et al.に対する米国特許第８，５８０，３１１号（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
【０２５５】
Petros及びDeSimoneは近年、ナノ粒子の設計における戦略を概説している。加えて、著者らは、マイクロ粒子及びナノ粒子を生成するためのＰＲＩＮＴ（particle replication in non-wetting templates；非湿潤鋳型における粒子複製）技術を概説している。Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010を参照されたい。重要なことには、著者らは、単一のパラメーター（形状又はサイズ）を他の全ての粒子属性とは独立して変更することができる、ナノ粒子の製造を開示している。著者らは、加工ナノ粒子の機能の中心となるとして浮上した幾つかの粒子特性の概要を示すことで論文を結論付けた。これらのパラメーターには、粒径、粒子形状、表面特性及び治療薬を放出する能力が含まれる。付加的なナノ粒子製造方法は、米国特許第８，４６５，７７５号、米国特許第８，４４４，８９９号、米国特許第８，４２０，１２４号、米国特許第８，２６３，１２９号、米国特許第８，１５８，７２８号及び米国特許第８，２６８，４４６号（全て引用することにより本明細書の一部をなす）にも見ることができる。
【０２５６】
ナノ粒子は、当該技術分野で既知の広範な方法を用いて調製することができる。例えば、ナノ粒子はナノ沈殿、流動集束（flow focusing）流体チャネル、噴霧乾燥、シングル及びダブルエマルション溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、粉砕、マイクロエマルション法、マイクロファブリケーション、ナノファブリケーション、犠牲層、単純コアセルベーション及び複合コアセルベーション、並びに当業者に既知の他の方法のような方法によって形成することができる。代替的には又は付加的に、単分散半導体ナノ材料、導電性ナノ材料、磁性ナノ材料、有機ナノ材料及び他のナノ材料のための水性及び有機溶媒合成が記載されている（Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48；Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；及びTrindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843）。付加的な方法は文献中に記載されている（例えば、Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13；Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275；及びMathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；米国特許第５，５７８，３２５号及び同第６，００７，８４５号；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)を参照されたい）。
【０２５７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物をポリマーナノ粒子等のナノ粒子と会合させることができる。ナノ粒子はキトサン、アルギネート、デキストラン、ゼラチン及びアルブミンを含むが、これらに限定されない天然ポリマー、並びに限定されるものではないが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、（３−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、ポリ（セバシン酸無水物）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリスチレン、熱応答性（すなわち、ＮＩＰＡＡｍ及びＣＭＣＴＳ−ｇ−ＰＤＥＡ）及びｐＨ応答性（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ及びＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＭＧ）ポリマー（ＰＥＧ化又は非ＰＥＧ化のいずれか）等の合成ポリマーを含み得る。
【０２５８】
一実施形態では、ポリマー粒子は約０．１ｎｍ〜約１００００ｎｍ、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、約１ｎｍ〜１００ｎｍ、約１ｎｍ〜１０ｎｍ、約１ｎｍ〜５０ｎｍ、約１００ｎｍ〜８００ｎｍ、約４００ｎｍ〜６００ｎｍ、又は約５００ｎｍである。一実施形態では、マイクロ粒子は約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ又は２０００ｎｍ以下である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物をポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子又は他のナノ粒子に共有結合する。
【０２５９】
幾つかの実施形態では、ナノ粒子は中実又は中空とすることができ、１つ以上の層を含み得る。幾つかの実施形態では、各層は、他の層（複数の場合もある）に対して独自の組成及び独自の特性を有する。ほんの一例を挙げると、ナノ粒子はコア／シェル構造を有していてもよく、ここで、コアは１つの層（例えば、ポリマーコア）であり、シェルは第２の層（例えば、脂質二重層又は単層）である。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は複数の異なる層を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の層に組み込まれていても又は１つ以上の層に取り囲まれていてもよい。一実施形態では、ナノ粒子は液体脂質コアを含む。
【０２６０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子は、１つ以上の脂質を任意に含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、ナノ粒子はリポソームを含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は脂質二重層を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は脂質単層を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、ナノ粒子はミセルを含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質層（例えば、脂質二重層、脂質単層等）に取り囲まれたポリマーマトリックスを含むコアを含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、脂質層（例えば、脂質二重層、脂質単層等）に取り囲まれた非ポリマーコア（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子、タンパク質、核酸、炭水化物等）を含んでいてもよい。
【０２６１】
他の実施形態では、ナノ粒子は金属粒子、量子ドット、セラミック粒子等を含み得る。幾つかの実施形態では、非ポリマーナノ粒子は、金属原子（例えば、金原子）の凝集体等の非ポリマー成分の凝集体である。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、１つ以上の両親媒体（amphiphilic entities）を任意に含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、両親媒体は、安定性が増大した、均一性が改善された又は粘度が増加したナノ粒子の製造を促すことができる。幾つかの実施形態では、両親媒体を脂質膜（例えば、脂質二重層、脂質単層等）の内面に会合させることができる。当該技術分野で既知の多くの両親媒体が、本発明に有用なナノ粒子の作製への使用に好適である。かかる両親媒体としては、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール（hexanedecanol）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成及び／又は天然洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤；並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。両親媒体成分は、異なる両親媒体の混合物であってもよい。これが界面活性を有する物質の包括的ではなく例示的なリストであることが当業者には認識される。任意の両親媒体を、本発明に従って使用されるナノ粒子の製造に使用することができる。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、ナノ粒子は１つ以上の炭水化物を任意に含んでいてもよい。炭水化物は天然であっても、又は合成であってもよい。炭水化物は、誘導体化された天然の炭水化物であってもよい。或る特定の実施形態では、炭水化物はグルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びノイラミン酸を含むが、これらに限定されない単糖又は二糖を含む。或る特定の実施形態では、炭水化物はプルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン（glycon）、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン及びキサンタンを含むが、これらに限定されない多糖である。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は多糖等の炭水化物を含まない（又は特異的に除外される）。或る特定の実施形態では、炭水化物はマンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトールを含むが、これらに限定されない糖アルコール等の炭水化物誘導体を含んでいてもよい。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、関連ナノ粒子は１つ以上のポリマーを含み得る。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、非メトキシ末端プルロニックポリマーである１つ以上のポリマーを含む。幾つかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量／重量）が非メトキシ末端プルロニックポリマーである。幾つかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てが非メトキシ末端プルロニックポリマーである。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、非メトキシ末端ポリマーである１つ以上のポリマーを含む。幾つかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量/重量）が非メトキシ末端ポリマーである。幾つかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てが非メトキシ末端ポリマーである。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、プルロニックポリマーを含まない１つ以上のポリマーを含む。幾つかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量／重量）がプルロニックポリマーを含まない。幾つかの実施形態では、ナノ粒子を構成するポリマーの全てがプルロニックポリマーを含まない。幾つかの実施形態では、かかるポリマーは、コーティング層（例えばリポソーム、脂質単層、ミセル等）で取り囲まれていてもよい。幾つかの実施形態では、ナノ粒子の様々な要素をポリマーとカップリングすることができる。
【０２６５】
ポリマーの他の例としては、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β−ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン−ＰＥＧコポリマー及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６６】
幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートを含むが、これらに限定されない、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７７．２６００に基づいて米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってヒトにおける使用について認可されたポリマーを含む。
【０２６７】
幾つかの実施形態では、ポリマーは親水性であってもよい。例えば、ポリマーは、アニオン性基（例えば、リン酸基、硫酸基、カルボン酸基）；カチオン性基（例えば、第四級アミン基）；又は極性基（例えば、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基）を含み得る。幾つかの実施形態では、親水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に親水性環境を生じる。幾つかの実施形態では、ポリマーは疎水性であってもよい。幾つかの実施形態では、疎水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に疎水性環境を生じる。ポリマーの親水性又は疎水性の選択は、ナノ粒子内に組み込まれる（例えば、カップリングされる）物質の性質に影響を与える可能性がある。
【０２６８】
幾つかの実施形態では、ポリマーは１つ以上の部分及び／又は官能基で修飾されていてもよい。様々な部分又は官能基を本発明に従って使用することができる。幾つかの実施形態では、ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／又は多糖に由来する非環式ポリアセタールで修飾することができる（Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301）。或る特定の実施形態を、Gref et al.に対する米国特許第５，５４３，１５８号又はVon Andrian et alによる国際公開第２００９／０５１８３７号の一般的な教示を用いて行うことができる。
【０２６９】
幾つかの実施形態では、ポリマーは脂質又は脂肪酸基で修飾されていてもよい。幾つかの実施形態では、脂肪酸基は酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸又はリグノセリン酸の１つ以上であり得る。幾つかの実施形態では、脂肪酸基はパルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸又はエルカ酸の１つ以上であり得る。
【０２７０】
幾つかの実施形態では、ポリマーは１つ以上のアクリルポリマーであってもよい。或る特定の実施形態では、アクリルポリマーとしては、例えばアクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（無水メタクリル酸）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、メタクリル酸グリシジルコポリマー、ポリシアノアクリレート及び上述のポリマーの１つ以上を含む組合せが挙げられる。アクリルポリマーは、低い含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーを含み得る。
【０２７１】
幾つかの実施形態では、ポリマーはカチオン性ポリマーであってもよい。概して、カチオン性ポリマーは、核酸（例えば、ＤＮＡ又はその誘導体）の負に帯電した鎖を縮合及び／又は保護することが可能である。ポリ（リシン）（Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97及びKabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7）、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ；Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297）及びポリ（アミドアミン）デンドリマー（Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897；Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703；及びHaensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372）等のアミン含有ポリマーは、生理的ｐＨで正に帯電しており、核酸とイオン対を形成し、様々な細胞株においてトランスフェクションを媒介する。実施形態では、ナノ粒子は、カチオン性ポリマーを含まなくてもよい（又は除外してもよい）。
【０２７２】
幾つかの実施形態では、ポリマーは、例えばカチオン性側鎖を有する分解性ポリエステルであってもよい（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010；Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250；Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；及びZhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リシン）（Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010）、ポリ（セリンエステル）（Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；及びLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633）及びポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；及びLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633）が挙げられる。
【０２７３】
これら及び他のポリマーの特性並びにそれらの調製方法は、当該技術分野で既知である（例えば、米国特許第６，１２３，７２７号；同第５，８０４，１７８号；同第５，７７０，４１７号；同第５，７３６，３７２号；同第５，７１６，４０４号；同第６，０９５，１４８号；同第５，８３７，７５２号；同第５，９０２，５９９号；同第５，６９６，１７５号；同第５，５１４，３７８号；同第５，５１２，６００号；同第５，３９９，６６５号；同第５，０１９，３７９号；同第５，０１０，１６７号；同第４，８０６，６２１号；同第４，６３８，０４５号；及び同第４，９４６，９２９号；Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；及びUhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181を参照されたい）。より一般には、或る特定の好適なポリマーを合成する様々な方法が、Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980；Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981；Deming et al., 1997, Nature, 390:386；並びに米国特許第６，５０６，５７７号、同第６，６３２，９２２号、同第６，６８６，４４６号及び同第６，８１８，７３２号に記載されている。
【０２７４】
ポリマーは、線状又は分岐ポリマーであり得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはデンドリマーであってもよい。幾つかの実施形態では、ポリマーは互いに実質的に架橋されていてもよい。幾つかの実施形態では、ポリマーは架橋を実質的に含まなくてもよい。幾つかの実施形態では、ポリマーは架橋工程を行わずに使用することができる。ナノ粒子が、上述及び他のポリマーのいずれかのブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ブレンド、混合物及び／又は付加物を含み得ることを更に理解されたい。本明細書に列挙されるポリマーが、本発明に従って有用であり得るポリマーの包括的ではなく例示的なリストであることが当業者には認識される。
【０２７５】
本発明の化合物は、多数の方法のいずれかによってナノ粒子にカップリングすることができる。概して、カップリングは化合物とナノ粒子との間の結合の結果であり得る。この結合により、ナノ粒子の表面に付着した及び／又はナノ粒子内に含有された（封入された）化合物が生じ得る。しかしながら、幾つかの実施形態では、化合物はナノ粒子への結合ではなく、ナノ粒子の構造の結果としてナノ粒子に封入される。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、本明細書で提供されるポリマーを含み、本明細書に記載の化合物がナノ粒子にカップリングされる。本明細書に記載の化合物は所望に応じて、C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)；K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)を含むが、これらに限定されない様々な方法を用いてナノ粒子に封入することができる。２００３年１０月１４日のUngerに対する米国特許第６，６３２，６７１号に開示される方法を含むが、これに限定されない、本明細書に記載の化合物の封入に好適な他の方法を用いることができる。
【０２７６】
或る特定の実施形態では、ナノ粒子は、ナノ沈殿プロセス又は噴霧乾燥によって調製される。ナノ粒子を調製するのに使用される条件は、所望のサイズ又は特性（例えば、疎水性、親水性、外的形態、「粘着性」、形状等）の粒子を得るように変更することができる。。ナノ粒子を調製する方法及び使用される条件（例えば、溶媒、温度、濃度、空気流量等）は、ナノ粒子にカップリングされる物質及び／又はポリマーマトリックスの組成に応じて異なり得る。上記の方法のいずれかによって調製された粒子が所望の範囲外のサイズ範囲を有する場合、粒子は、例えば篩を用いてサイズ分けすることができる。
【０２７７】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子の製造にＰＲＩＮＴ技術が用いられる。
【０２７８】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むリポソームベースのナノ粒子が本明細書で提供される。別の実施形態では、リポソームベースのナノ粒子は、制御放出のために配合された本明細書に記載の化合物を含む。
【０２７９】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が本明細書で提供される。別の実施形態では、制御放出のために配合された本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が本明細書で提供される。
【０２８０】
一実施形態では、ナノ粒子は、アルブミン及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、多糖及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、金属及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、金及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、酸化鉄及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、ケイ素及び本明細書に記載の化合物で構成される。
【０２８１】
ナノ粒子の製造に使用されるポリマーに関しては、幾つかの概説が見られる。例えば、Soppimath, K.S., et al., Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices, J. Controlled Release, 70:1-20, 2001、Agnihotri, S.A., et al., Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticle delivery, J. Controlled Release, 100(1):5-28, 2004、Ganta, S, et al., A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery, J. Controlled Release, 126(3):187-204, 2008、Danhier, F. et al., PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications, J. Controlled Release, 161(2):505-522, 2012を参照されたい。
【０２８２】
一実施形態では、ナノ粒子は、Ｌ−グルタミン酸コポリマー及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、Ｌ−アラニンコポリマー及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、Ｌ−リシンコポリマー及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、Ｌ−チロシンコポリマー及び本明細書に記載の化合物で構成される。他の実施形態では、ナノ粒子は、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、メトキシ−ＰＥＧ−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、ＨＰＭＡコポリマー及び本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリシクロデキストラン及び本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリグルタメート及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、ポリ（イソ−ヘキシル−シアノアクリレート）及び本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリ−Ｌ−リシン及び本明細書に記載の化合物で構成される。別の実施形態では、ナノ粒子は、ＰＥＧ及び本明細書に記載の化合物で構成される。一実施形態では、ナノ粒子は、ポリマーと本明細書に記載の化合物との組合せから作られる。
【０２８３】
一実施形態では、本明細書で開示される化合物は、分解性材料から形成される、特に分解性線状ポリエステルを架橋することによって形成される３次元ナノネットワークである硝子体内薬物送達ナノ粒子（「ナノスポンジ（nanosponges）」）を用いて送達される。様々な実施形態において、ナノスポンジは、１つ以上の本発明の開示の化合物又は開示の方法の１つ以上の生成物を含む組成物を指す場合がある。特に、ナノスポンジは、１つ以上の医薬活性物質又は生理活性物質、例えば本明細書に開示の薬剤を封入する開示の化合物又は生成物を指す場合がある。更なる態様では、ナノスポンジは、眼内送達プラットホーム（分解性ポリエステルナノ粒子と医薬又は生理活性物質との複合体）であり、本明細書に開示される１つ以上の分解性架橋ポリエステルナノ粒子及び１つ以上の生理活性物質、１つ以上の医薬活性物質及び／又は１つ以上のイメージング剤を含み得る。一実施形態では、ナノスポンジは、眼疾患（例えば、緑内障、加齢黄斑変性）及び癌（例えば、眼内黒色腫）の治療及び／又は予防のための眼内送達プラットホームである。
【０２８４】
ＶＩＩＩ．  本発明の化合物
本発明の化合物の調製プロセス
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＣ  アセチル
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸
Ｂｕ  ブチル
ＣＢｚ  カルボキシベンジル
ＣＨ３ＯＨ、ＭｅＯＨ  メタノール
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ  ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＢＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＭＴＡ  ヘキサメチレンテトラミン
ｉＢｕ、ｉ−Ｂｕ、ｉｓｏＢｕ  イソブチル
ｉＰｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉｓｏＰｒ  イソプロピル
ｉＰｒ２ＮＥｔ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＬＡＨ  リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｍｅ  メチル
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
ＰｈｔＮＫ  フタルイミドカリウム
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
Ｐｒ  プロピル
Ｐｙ、ｐｙ  ピリジン
ＲＴ  室温
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＨＳ  硫酸水素テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕ、ｔ−Ｂｕ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔブチル
ｔＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔＲ  保持時間
Ｔｓ  トシル
ＴｓＣｌ  塩化トシル
【０２８５】
一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下において無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
【０２８６】
ＬＣ法Ａ
機器：WatersのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＦＡ
流量：０．８ｍＬ／分
勾配：１５％のＢで０．２４分間、勾配（１５％→８５％のＢ）で３．２６分間、次いで８５％のＢで０．５分間
検出：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳ及びＭＳ（ＥＩモードでのＳＱ）
【０２８７】
ＬＣ法Ｂ
機器：株式会社島津製作所のＬＣ−２０１０Ａ  ＨＴ
カラム：Ａｔｈｅｎａ、Ｃ１８−ＷＰ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．１；溶離液Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：３ｍＬ／分
勾配：３０％のＢで０．４分間、勾配（３０％→１００％のＢ）で３．４分間、次いで１００％のＢで０．８分間
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）
【０２８８】
ＬＣ法Ｃ
機器：質量検出器を備えるAgilentの１２００シリーズＬＣシステム
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：２５℃
移動相：溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流量：１．５ｍＬ／分
勾配：
【０２８９】
【表２】
2019527203.tif 000088
【０２９０】
検出：ＵＶ（ＰＤＡ、２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）及びＭＳ（ＳＱ  ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）
【実施例】
【０２９１】
実施例１．  一般的な合成経路
スキーム１−１
【化７０】
2019527203.tif 000089
スキーム１−１：本発明の化合物は、例えば中心コア部分から調製することができる。工程１では、中心コアを当該技術分野で既知のように適切に置換されたキナゾリンにカップリングすることで、式Ａ−Ｃの種を得る。工程２では、Ａ−Ｃ種をＢ部分と共に適切に置換されたリンカーにカップリングすることで、式Ｉの化合物を得る。
【０２９２】
スキーム１−２
【化７１】
2019527203.tif 000090
スキーム１−２：本発明の化合物は、例えば保護ピペラジンから調製することができる。工程１では、ピペラジンを当該技術分野で既知のように適切に置換されたキナゾリンにカップリングすることで、式Ａ−Ｃの種を得る。工程２では、ピペラジンを当該技術分野で既知のように脱保護することで、求核アミンを得る。工程３では、ピペラジンを適切に置換された塩化アシルに曝すことで、式Ｉの化合物を得る。
【０２９３】
スキーム１−３
【化７２】
2019527203.tif 000091
スキーム１−３：本発明の化合物は、例えば保護ピペリジンから調製することができる。工程１では、ピペリジンを当該技術分野で既知のように求核剤へと変換する。工程２では、求核ピペリジンを適切に置換されたワインレブアミドに曝すことで、リンカー及びＢ部分を導入する。工程３では、適切に置換されたピペリジンを当該技術分野で既知のように脱保護することで、アミンを得る。工程４では、適切に置換されたピペリジンを当該技術分野で既知のように適切に置換されたキナゾリンにカップリングすることで、式Ｉの化合物を得る。
【０２９４】
スキーム１−４
【化７３】
2019527203.tif 000092
スキーム１−４：本発明の化合物は、例えば保護ピペリジンから調製することができる。工程１では、ピペリジンを当該技術分野で既知のように求核剤へと変換する。工程２では、求核ピペリジンを適切に置換されたキナゾリンに曝すことで、Ａ部分を導入する。工程３では、適切に置換されたピペリジンを当該技術分野で既知のように脱保護することで、アミンを得る。工程４では、適切に置換されたピペリジンを当該技術分野で既知のように塩化アシルに曝すことで、式Ｉの化合物を得る。
【０２９５】
スキーム１−５
【化７４】
2019527203.tif 000093
スキーム１−５：本発明の化合物は、例えば保護炭素環から調製することができる。工程１では、保護シクロヘキサノールを当該技術分野で既知のように求核剤へと変換する。工程２では、求核シクロヘキサノールを適切に置換されたキナゾリンに曝すことで、Ａ部分を導入する。工程３では、適切に置換されたシクロヘキサノールを当該技術分野で既知のように脱保護することで、アルコールを得る。工程４では、適切に置換されたシクロヘキサノールを当該技術分野で既知のようにハロゲン化することで、ハロゲン化物を得る。工程５では、適切に置換されたハロゲン化物を当該技術分野で既知のように求核剤へと変換する。工程６では、適切に置換されたシクロヘキシル求核剤をワインレブアミドに曝すことで、式Ｉの化合物を得る。
【０２９６】
スキーム１−６
【化７５】
2019527203.tif 000094
スキーム１−６：本発明の化合物は、例えば保護ピペリジンから調製することができる。工程１では、ピペリジンを当該技術分野で既知のようにエノレートへと変換する。工程２では、求核ピペリジンを適切に置換されたキナゾリンハロゲン化物に曝すことで、第四級ピペリジンを得る。工程３では、適切に置換されたピペリジンを当該技術分野で既知のように脱炭酸することで、Ａ−Ｃ種を得る。工程４では、適切に置換されたピペリジンを当該技術分野で既知のように脱保護する。工程５では、適切に置換されたピペリジンを塩化アシルに曝すことで、式Ｉの化合物を得る。
【０２９７】
スキーム１−７
【化７６】
2019527203.tif 000095
スキーム１−７：本発明の化合物は、例えば保護炭素環から調製することができる。工程１では、適切に置換された炭素環を当該技術分野で既知のようにエノレートへと変換する。工程２では、求核炭素環を適切に置換されたキナゾリンハロゲン化物に曝すことで、第四級炭素環を得る。工程３では、適切に置換された炭素環を当該技術分野で既知のように脱炭酸する。工程４では、適切に置換された炭素環を当該技術分野で既知のように脱保護ことで、アルコールを得る。工程５では、適切に置換されたシクロヘキサノールを当該技術分野で既知のようにハロゲン化することで、ハロゲン化物を得る。工程６では、適切に置換されたハロゲン化物を当該技術分野で既知のように求核剤へと変換する。工程７では、適切に置換されたシクロヘキシル求核剤をワインレブアミドに曝すことで、式Ｉの化合物を得る。
【０２９８】
実施例２．  キナゾリン（Ａ）部分の合成
スキーム２−１
【化７７】
2019527203.tif 000096
スキーム２−１：本発明のＡ環は、例えばアニリンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたアニリンを当該技術分野で既知のように尿素へと変換する。工程２では、適切に置換された尿素が、その後のＲの喪失を伴うカルボニル部分の求核攻撃によって環化することで、複素環が得られる。工程３では、適切に置換された複素環を当該技術分野で既知のように芳香族化することでハロゲン化キナゾリンを得て、これを任意に工程４及び工程５において更に修飾することができる。工程４では、適切に置換されたキナゾリンを当該技術分野で既知のようにハロゲン化種へと還元し、これを実施例１に記載のように使用することができる。工程５では、適切に置換された二ハロゲン化物を代わりに当該技術分野で既知のように更に誘導体化することでハロゲン化種を得て、これを実施例１に記載のように使用することができる。
【０２９９】
スキーム２−２
【化７８】
2019527203.tif 000097
スキーム２−２：本発明のＡ環は、例えばアニリンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたアニリンを２，２，２−トリクロロアセチルクロリドでアシル化することで、アミドを得る。工程２では、適切に置換されたアミドを当該技術分野で既知のように環化することで、複素環を得る。工程３では、適切に置換された複素環を当該技術分野で既知のように芳香族化することで、ハロゲン化キナゾリンを得る。
【０３００】
スキーム２−３
【化７９】
2019527203.tif 000098
1.Kanuma, K., et al.(2005).Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(10): 2565-2569
スキーム２−３：本発明のＡ環は、例えば２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製することができる。工程１では、適切に置換されたアニリンをシアン酸ナトリウムに曝すことで、尿素を得る。工程２では、適切に置換された尿素が強塩基の添加により環化することで、アンモニア及び複素環が得られる。工程３では、適切に置換された複素環をＰＯＣｌ３中において高温で撹拌することで、ハロゲン化キナゾリンを得て、これを任意に工程４及び工程５において更に修飾することができる。工程４では、適切に置換されたキナゾリンを当該技術分野で既知のようにモノハロゲン化種へと選択的に還元する。工程５では、適切に置換された二ハロゲン化物を水酸化アンモニウムに曝すことで、誘導体化キナゾリンを得る。
【０３０１】
スキーム２−４
【化８０】
2019527203.tif 000099
1.Odingo, J., et al.(2014), 22(24): 6965-6979
スキーム２−４：本発明のＡ環は、例えば２−アミノベンズアルデヒドから調製することができる。工程１では、適切に置換されたアニリンを２，２，２−トリクロロアセチルクロリドでアシル化することで、アミドを得る。工程２では、適切に置換されたアミドをＤＭＳＯ中の酢酸アンモニウムに曝すことで、複素環を得る。工程３では、適切に置換された複素環をＰＯＣｌ３中において高温で撹拌することで、ハロゲン化キナゾリンを得る。
【０３０２】
スキーム２−５
【化８１】
2019527203.tif 000100
スキーム２−５：本発明のＡ環は、例えば１−フルオロ３−メトキシベンゼンから調製することができ、化学試薬及び反応を適切に選ぶことで、高度に官能化されたキナゾリンを当該技術分野で既知のように形成することができる。
【０３０３】
実施例３．  中心コア（Ｃ）部分の合成
スキーム３−１
【化８２】
2019527203.tif 000101
スキーム３−１：本発明の中心コアは、例えばハロゲン化シクロヘキサンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたシクロヘキサンをヒドロキシル種による求核攻撃に供することで、立体中心を反転させ、出発物質の選択に応じてシス又はトランス種が得られる。工程２では、シス又はトランスシクロヘキサンを適切に保護して、実施例１に記載のように使用する。
【０３０４】
スキーム３−２
【化８３】
2019527203.tif 000102
スキーム３−２：本発明の中心コアは、例えばキラルジアミンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたジアミンを当該技術分野で既知のように環化することで、キラル出発物質の選択に応じてＲ又はＳピペラジンジオンが得られる。工程２では、Ｒ又はＳピペラジンジオンを当該技術分野で既知のように還元することで、ピペラジンを得る。工程３では、Ｒ又はＳピペラジンを適切に保護して、実施例１に記載のように使用する。
【０３０５】
スキーム３−３
【化８４】
2019527203.tif 000103
スキーム３−３：本発明の中心コアは、例えばシス又はトランスジクロロシクロヘキサンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたシクロヘキサンをベンジルアルコール及び水素化ナトリウムに曝すことで、出発物質の選択に応じてシス又はトランスエーテルが得られる。工程２では、適切に置換されたベンジルエーテルを水素及びパラジウムで水素化することで、シクロヘキサノールを得る。工程３では、適切に置換されたシクロヘキサノールを塩化シリルに曝すことで、シリルエーテルを得る。
【０３０６】
スキーム３−４
【化８５】
2019527203.tif 000104
1. Kudelko, A., et al.(2013).Tetrahedron Lett. 54(35): 4637-4640.
2. Malkov, A. V., et al.(2006). Chem.-Eur. J. 12(26): 6910-6929.
スキーム３−４：本発明において有用なキラルジアミンは、例えばキラルアミノ酸から調製することができる。工程１では、Kudelko及び共同研究者らによって報告されるように、適切に置換されたアミノ酸を塩化チオニルに曝し、続いてメタノールを用いた後処理（workup）を行うことで、エステルを得る。工程２では、Ｒ又はＳエステルを酢酸アンモニウムに曝すことで、アミドを得る。工程３では、Malkov及び共同研究者らによって報告されるように、Ｒ又はＳアミドを還元することでキラルジアミンを得て、これをスキーム３−５に使用することができる。
【０３０７】
スキーム３−５
【化８６】
2019527203.tif 000105
1. Guandalini, L., et al. (2015). Bioorg. Med. Chem. Lett. 25(8): 1700-1704.
2. WO 2009150129
スキーム３−５：本発明の中心コアは、例えばキラルジアミンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたジアミンをシュウ酸ジエチル及び熱に曝すことで、キラルピペラジンジオンを得る。工程２では、Ｒ又はＳピペラジンジオンを水素化アルミニウムリチウムで還元することで、キラルピペラジンを得る。工程３では、Ｒ又はＳピペラジンを立体障害が少ない（less hindered）アミンでＢｏｃによりモノ保護することで、Ｂｏｃ保護ピペラジンを得る。工程４では、Ｂｏｃ保護Ｒ又はＳピペラジンをクロロギ酸ベンジルで保護することで、直交に保護された種を得る。工程５では、Ｒ又はＳピペラジンを酸性条件により選択的に脱保護することで、Ｃｂｚ保護ピペラジンを得る。
【０３０８】
スキーム３−６
【化８７】
2019527203.tif 000106
スキーム３−６：本発明の中心コアは、例えばジエチル２，５−ジブロモヘキサンジオエートから調製することができる。工程１では、ジエチル２，５−ジブロモヘキサンジオエートをカリウムフタルイミドに曝すことで、保護ジアミノ種を得る。工程２では、適切に置換された保護ジアミノ種をメチルヒドラジンで脱保護し、続いて分子内環化を行うことで、ピペリジンを得る。工程３では、適切に置換されたピペリジンを塩基に曝すことで、架橋ピペラジンジオンを得る。工程４では、適切に置換されたジオンを水素化アルミニウムリチウムで還元することで、架橋ピペラジンを得る。工程５では、適切に置換されたピペラジンをモノＢｏｃ保護することで、中心コア部分を得る。
【０３０９】
スキーム３−７
【化８８】
2019527203.tif 000107
スキーム３−７：本発明の中心コアは、例えば２−（トリブチルスタンニル）ピリジンから調製することができる。工程１では、２−（トリブチルスタンニル）ピリジンをパラジウム触媒の存在下で２−クロロピラジンに曝すことで、ビヘテロアリール種を得る。工程２では、適切に置換されたビヘテロアリール種を当該技術分野で既知のようにパラジウム炭素で水素化することで、置換ピペラジンを得る。工程３では、適切に置換されたピペラジンをモノＢｏｃ保護することで、中心コア部分を得る。
【０３１０】
実施例４．  Ｌ−Ｂ部分の合成
スキーム４−１
【化８９】
2019527203.tif 000108
スキーム４−１：本発明のＬ−Ｂ部分は、例えばアミノ酸から調製することができる。工程１では、適切に置換されたアミノ酸を当該技術分野で既知のようにジアゾ種へと変換し、炭素を付加する。工程２では、適切に置換されたジアゾ種を当該技術分野で既知のようにカルボン酸へと変換することで、βアミノ酸を得る。工程３では、適切に置換されたβアミノ酸を活性化求電子剤へと変換し、これを実施例１に記載のように使用することができる。
【０３１１】
スキーム４−２
【化９０】
2019527203.tif 000109
スキーム４−２：本発明のＬ−Ｂ部分は、例えばβアミノ酸から調製することができる。工程１では、適切に置換されたβアミノ酸を当該技術分野で既知のようにジアゾ種へと変換し、炭素を付加する。工程２では、適切に置換されたジアゾ種を当該技術分野で既知のようにカルボン酸へと変換することで、γアミノ酸を得る。工程３では、適切に置換されたγアミノ酸を活性化求電子剤へと変換し、これを実施例１に記載のように使用することができる。
【０３１２】
スキーム４−３
【化９１】
2019527203.tif 000110
スキーム４−３：本発明のＬ−Ｂ部分は、例えばカルボン酸から調製することができる。工程１では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように活性化求電子剤へと変換することで、実施例１に記載のように使用することができる種を得る。
【０３１３】
スキーム４−４
【化９２】
2019527203.tif 000111
スキーム４−４：本発明のＬ−Ｂ部分は、例えばアミノ酸から調製することができる。工程１では、適切に置換されたＢｏｃ保護アミノ酸をクロロギ酸エチルに曝して混合無水物を形成し、これを次いでジアゾメタンと反応させることで、ジアゾ種を得る。工程２では、適切に置換されたジアゾ種を安息香酸銀に曝すことで、βアミノ酸を得る。工程３では、適切に置換されたβアミノ酸をトリフルオロ酢酸で脱保護することで、アミンを得る。工程４では、適切に置換されたβアミノ酸をクロロギ酸メチルに曝すことで、カルバメート／無水物種を得て、混合無水物を後処理により切断することで、カルバメートを得る。工程５では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のようにエステル化することで、メチルエステルを得る。工程６では、適切に置換されたメチルエステルをワインレブアミン及び嵩高いグリニャール試薬の使用によってワインレブアミドへと変換する。代替的には、工程７において、適切に置換されたβアミノ酸を塩化チオニルによって塩化アシルへと変換する。
【０３１４】
スキーム４−５
【化９３】
2019527203.tif 000112
スキーム４−５：本発明のＬ−Ｂ部分は、例えば桂皮酸又は桂皮酸のシスアナログから調製することができる。工程１では、適切に置換されたカルボン酸をワインレブアミン及び嵩高いグリニャール試薬の使用によってワインレブアミドへと変換する。代替的には、工程２において、適切に置換されたカルボン酸を塩化チオニルによって塩化アシルへと変換する。
【０３１５】
スキーム４−６
【化９４】
2019527203.tif 000113
スキーム４−６：本発明のＬ−Ｂ部分は、例えばエチル２−シアノアセテートから調製することができる。工程１では、エチル２−シアノアセテートを当該技術分野で既知のようにエチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートへと変換する。工程２では、エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートを塩基の存在下で２−アミノエタン−１−チオールに曝すことで、ジヒドロチアゾールを得る。工程３では、適切に置換されたジヒドロチアゾールを水素化物で還元することで、チアゾリジンを得る。
【０３１６】
実施例５．  式Ｉの化合物の代表的な合成
スキーム５−１
【化９５】
2019527203.tif 000114
スキーム５−１：本発明の化合物は、例えばアミド又はケトンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたアミド又はケトンを還流トルエン中のローソン試薬に曝すことで、式Ｉのチオン又はチオアミドを得る。
【０３１７】
スキーム５−２
【化９６】
2019527203.tif 000115
スキーム５−２：本発明の化合物は、例えば４−クロロピペリジンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたピペリジンをクロロギ酸メチルに曝すことで、カルバメート保護ピペリジンを得る。工程２では、適切に置換されたハロゲン化物を当該技術分野で既知のようにグリニャール試薬へと変換する。工程３では、適切に置換されたグリニャール試薬をワインレブケトン合成によりケトンへと変換する。工程４では、適切に置換されたピペリジンを強酸性条件により脱保護することで、求核ピペリジンを得る。工程５では、適切に置換されたピペリジンをキナゾリンに高温で曝すことで、式Ｉの保護化合物を得る。工程６では、パラジウム炭素を用いたパー水素化装置（parr hydrogenator）での水素化により式Ｉの化合物が得られる。
【０３１８】
スキーム５−３
【化９７】
2019527203.tif 000116
1.PCT/US2010/047430号公報(1.WO 2010-US47430)
スキーム５−３：本発明の化合物は、例えば４−クロロピペリジンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたピペリジンをクロロギ酸メチルに曝すことで、カルバメート保護ピペリジンを得る。工程２では、適切に置換されたハロゲン化物を当該技術分野で既知のようにグリニャール試薬へと変換する。工程３では、適切に置換されたグリニャール試薬をパラジウム，［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロ−，（ＳＰ−４−２）−化合物とジクロロメタンとの存在（１：１）下でアリールキナゾリンに曝すことで、キナゾリン置換ピペリジンを得る。工程４では、適切に置換されたピペリジンを強酸性条件により脱保護することで、求核ピペリジンを得る。工程５では、適切に置換されたピペリジンを塩化アシルに曝すことで、式Ｉの保護化合物を得る。工程６では、パラジウム炭素を用いたパー水素化装置での水素化により式Ｉの化合物が得られる。
【０３１９】
スキーム５−４
【化９８】
2019527203.tif 000117
【化９９】
2019527203.tif 000118
スキーム５−４：本発明の化合物は、例えばアリール置換ピペラジンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたピペラジンをキナゾリンに高温で曝すことで、Ａ−Ｃ種を得る。工程２では、適切に置換されたＢｏｃ保護ピペラジンを強酸で脱保護することで、求核ピペラジンを得る。工程３では、適切に置換されたピペラジンを塩化アシルに曝すことで、式Ｉの保護種を得る。工程４では、式Ｉの保護種を強酸で脱保護することで、式Ｉの化合物を得る。
【０３２０】
スキーム５−５
【化１００】
2019527203.tif 000119
1.US20050096327
スキーム５−５：本発明の化合物は、例えばエステルから調製することができる。工程１では、適切に置換されたエステルをリチウムジイソプロピルアミドに曝すことで、エノレートを得て、これを続いて工程２においてキナゾリンハロゲン化物で捕捉する。工程３では、適切に置換されたＢｏｃ保護ピペリジンをシアン化ナトリウムの存在下で熱により脱炭酸することで、キナゾリン置換ピペリジンを得る。工程４では、適切に置換されたピペリジンを酸で全体的に脱保護することで、求核ピペリジンを得る。工程５では、適切に置換されたピペリジンを塩化アシルに曝すことで、式Ｉの保護種を得る。工程６では、式Ｉの保護種を酸で脱保護することで、式Ｉの化合物を得る。
【０３２１】
スキーム５−６
【化１０１】
2019527203.tif 000120
スキーム５−６：本発明の化合物は、例えばカルボン酸から調製することができる。工程１では、適切に置換された酸を水素化アルミニウムリチウムに曝すことで、アルコールを得る。工程２では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のようにトリフレートへと変換する。工程３では、適切に置換されたトリフレートをシアン化ナトリウムの求核付加に供することで、シアノ種を得る。工程４では、適切に置換されたシアノ種を強酸水溶液の存在下でカルボン酸へと水和させる。工程５では、適切に置換されたアミンをＢｏｃ保護する。工程６では、適切に置換された酸を当該技術分野で既知のようにＡ−Ｃ部分にカップリングすることで、式Ｉの保護種を得る。工程７では、式Ｉの保護種を酸で脱保護することで、式Ｉの化合物を得る。
【０３２２】
スキーム５−７
【化１０２】
2019527203.tif 000121
スキーム５−７：本発明の化合物は、例えばアルキンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたアルキンを塩基の存在下で２−アミノエタン−１−チオールに曝すことで、チアゾリジンを得る。工程２では、適切に置換されたチアゾリジンを当該技術分野で既知のようにＢｏｃ保護する。工程３では、適切に置換されたエステルを鹸化することで、酸を得る。工程４では、適切に置換された酸を当該技術分野で既知のようにＡ−Ｃ部分にカップリングすることで、式Ｉの保護種を得る。工程５では、式Ｉの保護種を酸で脱保護することで、式Ｉの化合物を得る。
【０３２３】
スキーム５−８
【化１０３】
2019527203.tif 000122
スキーム５−８：本発明の化合物は、例えばキナゾリンから調製することができる。工程１では、適切に置換されたキナゾリンをモノ保護ピペラジンに曝すことで、保護Ａ−Ｃ部分を得る。工程２では、保護Ａ−Ｃ部分を当該技術分野で既知のように脱保護することで、遊離アミンを得る。工程３では、適切に置換されたアミンをＢ−Ｌ部分にカップリングすることで、式Ｉの化合物を得る。
【０３２４】
実施例６．  本発明の化合物及びその中間体の合成
スキーム１
【化１０４】
2019527203.tif 000123
工程１：メチル（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１−２）
ＭｅＯＨ（１０容量）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１当量）の溶液にＳＯＣｌ２（４当量）を０℃で添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、化合物１−２を得る。
【０３２５】
工程２：メチル（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１−３）
ＥｔＯＡｃ（１０容量）中の化合物１−２（１当量）、水性ＮａＨＣＯ３水溶液（５当量）の溶液に、０℃でＥｔＯＡｃ（５容量）中のトリフルオロメタンスルホン酸エチル（１．２当量）の溶液を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１−３を得る。
【０３２６】
工程３：リチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１−４）
ＴＨＦ（１０容量）中の化合物１−３（１当量）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ（２当量）を添加する。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１−４を得る。
【０３２７】
工程４：（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１−５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１−４（１当量）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１−５を得る。
【０３２８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１−６）
ＴＨＦ（１０容量）中の化合物１−５（１当量）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下においてエーテル（１．５当量）中の（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）臭化マグネシウムを添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１−６を得る。
【０３２９】
工程６：（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１−７）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物１−６（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１−７を得る。
【０３３０】
工程７：（Ｒ）−１−（１−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１−９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１−７（１当量）及び化合物１−８（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１−９を得る。
【０３３１】
スキーム２
【化１０５】
2019527203.tif 000124
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２−２）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２当量）を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物２−２を得る。
【０３３２】
工程２：２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（２−３）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物２−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２−３を得る。
【０３３３】
工程３：（３Ｒ）−１−（８−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２−５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２−３（１当量）及び化合物２−４（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２−５を得る。
【０３３４】
スキーム３
【化１０６】
2019527203.tif 000125
工程１：２，４−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−６，７−ジオール（３−２）
ＤＣＭ（１０容量）中の２，４−ジクロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１当量）の溶液に、０℃でＤＣＭ（２当量）中の１Ｍ  ＢＢｒ３を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物３−２を得る。
【０３３５】
工程２：６，８−ジクロロ−４−フルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン（３−３）
ＤＭＳＯ（３容量）中の化合物３−２（１当量）及びＮａＯＨ（４当量）の溶液に、８０℃でジクロロメタン（１．５容量）及びＤＭＳＯ（２容量）の予熱した混合物を添加する。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物３−３を得る。
【０３３６】
工程３：２，２，６，８−テトラクロロ−４−フルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン（３−４）
トルエン（１０容量）中の化合物３−３（１当量）の溶液に、０℃でＰＣｌ５（２当量）を添加する。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物３−４を得る。
【０３３７】
工程４：６，８−ジクロロ−２，２，４−トリフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン（３−５）
化合物３−４（１当量）及びＨＦ−ピリジン（５当量）の混合物を−１０℃で５時間撹拌した後、氷でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物３−５を得る。
【０３３８】
工程５：６−クロロ−２，２，４−トリフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−アミン（３−６）
ＴＨＦ（１０容量）中の化合物３−５（１当量）の溶液にＮＨ４ＯＨ（５容量）の２５％溶液を添加する。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残渣を水に取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物３−６を得る。
【０３３９】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−アミノ−２，２，４−トリフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３−７）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の化合物３−６（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２当量）を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物３−７を得る。
【０３４０】
工程７：２，２，４−トリフルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−アミン（３−８）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物３−７（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物３−８を得る。
【０３４１】
工程８：（Ｒ）−１−（４−（８−アミノ−２，２，４−トリフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（３−１０）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物３−８（１当量）及び化合物３−９（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物３−１０を得る。
【０３４２】
スキーム４
【化１０７】
2019527203.tif 000126
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４−２）
ＤＭＦ（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１当量）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）及び酢酸カリウム（２当量）を添加する。窒素で脱ガスした後、得られる混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却する。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物４−２を得る。
【０３４３】
工程２：８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（４−３）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物４−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物４−３を得る。
【０３４４】
工程３：（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（４−５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物４−３（１当量）及び化合物４−４（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物４−５を得る。
【０３４５】
スキーム５
【化１０８】
2019527203.tif 000127
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−２）
ＴＨＦ（５０容量）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＬｉＡｌＨ４（２．５当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５−２を得る。
【０３４６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（（トシルオキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物５−２（１当量）、ＴＥＡ（３当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）の溶液に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５−３を得る。
【０３４７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（シアノメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−４）
ＤＭＳＯ（１０容量）中の化合物５−３（１当量）の溶液にＮａＣＮ（３当量）を添加する。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５−４を得る。
【０３４８】
工程４：２−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸（５−５）
ＭｅＯＨ（３０容量）中の化合物５−４（１当量）の溶液に、０℃で３０％ＮａＯＨ水溶液（４容量）を添加する。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５−５を得る。
【０３４９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（２−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５−７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物５−５（１当量）及び化合物５−６（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５−７を得る。
【０３５０】
工程６：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オン（５−８）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物５−７（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物５−８を得る。
【０３５１】
スキーム６
【化１０９】
2019527203.tif 000128
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６−２）
ＤＭＦ（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１当量）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）及び酢酸カリウム（２当量）を添加する。窒素で脱ガスした後、得られる混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却する。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６−２を得る。
【０３５２】
工程２：８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（６−３）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物６−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物６−３を得る。
【０３５３】
工程３：（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（６−５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物６−３（１当量）及び化合物６−４（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６−５を得る。
【０３５４】
スキーム７
【化１１０】
2019527203.tif 000129
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７−２）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２当量）を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物７−２を得る。
【０３５５】
工程２：８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（７−３）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物７−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物７−３を得る。
【０３５６】
工程３：（３Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（７−５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物７−３（１当量）及び化合物７−４（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物７−５を得る。
【０３５７】
スキーム８
【化１１１】
2019527203.tif 000130
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（８−２）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（２当量）を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物８−２を得る。
【０３５８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（８−３）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物８−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物８−３を得る。
【０３５９】
工程３：（３Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（８−５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物８−３（１当量）及び化合物８−４（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物８−５を得る。
【０３６０】
スキーム９
【化１１２】
2019527203.tif 000131
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレート（９−２）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレート（２当量）を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物９−２を得る。
【０３６１】
工程２：８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（９−３）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物９−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物９−３を得る。
【０３６２】
工程３：（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（９−５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物９−３（１当量）及び化合物９−４（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物９−５を得る。
【０３６３】
スキーム１０
【化１１３】
2019527203.tif 000132
工程１：メチル２−アセトアミド−３−（２−オキソシクロペンチル）プロパノエート（１０−２）
トルエン（１０容量）中のメチル２−（クロロメチル）−４−オキソペンタノエート（１当量）及び１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピロリジン（１．２当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（２．５当量）を添加する。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０−２を得る。
【０３６４】
工程２：３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１０−３）
化合物１０−２（１当量）及び５Ｎ  ＨＣｌ（４容量）の溶液を室温で５時間撹拌した後、濃縮することで、化合物１０−３を得る。
【０３６５】
工程３：オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１０−４）
氷酢酸（１０容量）中の化合物１０−３（１当量）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。反応混合物を５ｋｇ／ｃｍ２の圧力下において６０℃で１２時間水素化する。得られる混合物を濾過し、濃縮する。残渣をアセトンに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１０−４を得る。
【０３６６】
工程４：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１０−５）
ＴＨＦ（１０容量）中の化合物１０−４（１当量）及び２Ｍ  ＮａＯＨ（２当量）の溶液に、０℃でＢｏｃ無水物（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１０−５を得る。
【０３６７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０−６）
ＴＨＦ（５０容量）中の化合物１０−５（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＬｉＡｌＨ４（２．５当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０−６を得る。
【０３６８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０−７）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１０−６（１当量）、ＴＥＡ（３当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）の溶液に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０−７を得る。
【０３６９】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（シアノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０−８）
ＤＭＳＯ（１０容量）中の化合物１０−７（１当量）の溶液にＮａＣＮ（３当量）を添加する。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０−８を得る。
【０３７０】
工程８：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）酢酸（１０−９）
ＭｅＯＨ（３０容量）中の化合物１０−８（１当量）の溶液に、０℃で３０％ＮａＯＨ水溶液（４容量）を添加する。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０−９を得る。
【０３７１】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０−１１）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１０−９（１当量）及び化合物１０−１０（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０−１１を得る。
【０３７２】
工程１０：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）エタン−１−オン（１０−１２）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物１０−１１（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１０−１２を得る。
【０３７３】
スキーム１１
【化１１４】
2019527203.tif 000133
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１−２）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２当量）を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１１−２を得る。
【０３７４】
工程２：８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（１１−３）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物２２−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１１−３を得る。
【０３７５】
【化１１５】
2019527203.tif 000134
工程１：エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（１１−５）
無水ジエチルエーテル（５容量）中の化合物１１−４（１当量）及びエタノール（１当量）の溶液に、０℃でＨＣｌガスを飽和するまでバブリングする。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１１−５を得る。
【０３７６】
工程２：エチル２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）アセテート（１１−６）
エタノール（１０容量）中の化合物１１−５（１当量）及び２−アミノエタン−１−チオールヒドロクロリド（１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５当量）を添加する。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１−６を得る。
【０３７７】
工程３：エチル２−（チアゾリジン−２−イル）アセテート（１１−７）
ＭｅＯＨ（１０容量）中のＭｅＯＨ（２当量）中の化合物１１−６（１当量）及び４．５Ｍ  ＨＣｌの溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１−７を得る。
【０３７８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾリジン−３−カルボキシレート（１１−８）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１１−７（１当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）及びＴＥＡ（２当量）の溶液に、０℃でＢｏｃ無水物（２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１１−８を得る。
【０３７９】
工程５：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−イル）酢酸（１１−９）
ＴＨＦ／水（８：２）中の化合物１１−８（１当量）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ（３当量）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｍクエン酸でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１１−９を得る。
【０３８０】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）チアゾリジン−３−カルボキシレート（１１−１０）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１１−９（１当量）及び化合物１１−３（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１−１０を得る。
【０３８１】
工程７：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（チアゾリジン−２−イル）エタン−１−オン（１１−１１）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物１１−１０（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１１−１１を得る。
【０３８２】
実施例７．  Ａ−Ｃ−Ｌ−Ｂの組合せの非限定的な例
【化１１６】
2019527203.tif 000135
【０３８３】
実施例８．  本発明の化合物の合成
スキーム１２：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（チアゾリジン−２−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（化合物１）の合成
【化１１７】
2019527203.tif 000136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２−２）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１２−２を得た。
【０３８４】
工程２：８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（１２−３）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物１２−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１２−３を得た。
【０３８５】
工程１：エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（１２−５）
無水ジエチルエーテル（５容量）中のエチル２−シアノアセテート（１２−４、１当量）及びエタノール（１当量）の溶液に、０℃でＨＣｌガスを飽和するまでバブリングした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１２−５を得た。
【０３８６】
工程２：エチル２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）アセテート（１２−６）
エタノール（１０容量）中の化合物１２−５（１当量）及び２−アミノエタン−１−チオールヒドロクロリド（１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１２−６を得た。
【０３８７】
工程３：エチル２−（チアゾリジン−２−イル）アセテート（１２−７）
ＭｅＯＨ（１０容量）中のＭｅＯＨ（２当量）中の化合物１２−６（１当量）及び４．５Ｍ  ＨＣｌの溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１２−７を得た。
【０３８８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾリジン−３−カルボキシレート（１２−８）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１２−７（１当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）及びＴＥＡ（２当量）の溶液に、０℃でＢｏｃ無水物（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１２−８を得た。
【０３８９】
工程５：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−イル）酢酸（１２−９）
ＴＨＦ／水（８：２）中の化合物１２−８（１当量）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｍクエン酸でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１２−９を得た。
【０３９０】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）チアゾリジン−３−カルボキシレート（１２−１０）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１２−９（１当量）及び化合物１２−３（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１２−１０を得た。
【０３９１】
工程７：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（チアゾリジン−２−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（化合物１）
１，４−ジオキサン（２容量）中の化合物１２−１０（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ，７Ｈ）、３．７９〜３．６３（ｍ，５Ｈ）、３．６１〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０３９２】
スキーム１３：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（化合物２）の合成
【化１１８】
2019527203.tif 000137
工程１：２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１３−２）
ＤＣＭ（１０容量）中のベンジル（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１）（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．３当量）の溶液に、０℃でＢｏｃ無水物（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１３−２を得た。
【０３９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３−３）
ＴＨＦ（５０容量）中の化合物１３−２（１当量）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下においてＤＩＢＡＬ−Ｈ（２当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１３−３を得た。
【０３９４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（（トシルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３−４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１３−３（１当量）、ＴＥＡ（３当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）の溶液に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１３−４を得た。
【０３９５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（シアノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３−５）
ＤＭＳＯ（１０容量）中の化合物１３−４（１当量）の溶液にＮａＣＮ（３当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１３−５を得た。
【０３９６】
工程５：２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）酢酸（１３−６）
ＭｅＯＨ（３０容量）中の化合物１３−５（１当量）の溶液に、０℃で３０％ＮａＯＨ水溶液（４容量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。得られる混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１３−６を得た。
【０３９７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（２−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３−７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１３−６（１当量）及び化合物１２−３（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１３−７を得た。
【０３９８】
工程７：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（化合物２）
ジオキサン（２容量）中の化合物１３−７（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０８〜４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８５〜３．８１（ｍ，６Ｈ）、３．６６〜３．６１（ｍ，５Ｈ）、３．０５〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．５７（ｍ，７Ｈ）、１．３８〜１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０３９９】
スキーム１４：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（化合物３）の合成
【化１１９】
2019527203.tif 000138
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４−２）
ＴＨＦ（５０容量）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＬｉＡｌＨ４（２．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１４−２を得た。
【０４００】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（（トシルオキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４−３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物１４−２（１当量）、ＴＥＡ（３当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）の溶液に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１４−３を得た。
【０４０１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（シアノメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４−４）
ＤＭＳＯ（１０容量）中の化合物１４−３（１当量）の溶液にＮａＣＮ（３当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１４−４を得た。
【０４０２】
工程４：２−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸（１４−５）
ＭｅＯＨ（３０容量）中の化合物１４−４（１当量）の溶液に、０℃で３０％ＮａＯＨ水溶液（４容量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。得られる混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１４−５を得た。
【０４０３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（２−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４−７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１４−５（１当量）及び化合物１２−３（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１４−７を得た。
【０４０４】
工程６：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オンヒドロクロリド（化合物３）
ジオキサン（２容量）中の化合物７（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．７５〜３．６４（ｍ，５Ｈ）、３．４６〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．０１〜０．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０４０５】
スキーム１５：（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物４）の合成
【化１２０】
2019527203.tif 000139
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５−２）
ジオキサン（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１当量）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１５−２を得た。
【０４０６】
工程２：８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（１５−３）
ジオキサン（２容量）中の化合物１５−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１５−３を得た。
【０４０７】
工程３：（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１５−３（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．１３（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，３Ｈ）、０．９８〜０．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０４０８】
スキーム１６：（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物５）の合成
【化１２１】
2019527203.tif 000140
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６−２）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２（１０％）を添加した。反応混合物を１ｋｇ／ｃｍ２の圧力下において室温で１２時間水素化した。得られる混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１６−２を得た。
【０４０９】
工程２：８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（１６−３）
ジオキサン（２容量）中の化合物１６−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１６−３を得た。
【０４１０】
工程３：（Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１６−３（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．３８〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．１３（ｍ，３Ｈ）、０．９２〜０．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０４１１】
スキーム１７：メチル（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物６）の合成及び（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物８）の合成
【化１２２】
2019527203.tif 000141
工程１：４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（１７−２）
ＴＨＦ（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１．１当量）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を１００℃で封管内において１２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、１Ｍクエン酸で酸性化した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、化合物１７−２を得た。
【０４１２】
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１７−３）
ＭｅＯＨ（１０容量）中の化合物１７−２（１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（２当量）及びＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１７−３を得た。
【０４１３】
工程３：メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１７−４）
ジオキサン（２容量）中の化合物１７−３（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１７−４を得た。
【０４１４】
工程４：メチル（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１７−４（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５〜５．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．６９（ｍ，６Ｈ）、２．８９〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０４１５】
工程５：（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物８）
ＴＨＦ／水（１：１）中の化合物６（１当量）の溶液にＬｉＯＨ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０４１６】
スキーム１８：メチル（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物６）の合成及び（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物８）の合成
【化１２３】
2019527203.tif 000142
工程１：４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（１８−２）
ＴＨＦ（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１．１当量）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を１００℃で封管内において１２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、１Ｍクエン酸で酸性化した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、化合物１８−２を得た。
【０４１７】
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１８−３）
ＭｅＯＨ（１０容量）中の化合物１８−２（１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（２当量）及びＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１８−３を得た。
【０４１８】
工程３：メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１８−３）
ジオキサン（２容量）中の化合物１８−３（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１８−４を得た。
【０４１９】
工程４：メチル（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１８−４（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５〜５．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．６９（ｍ，６Ｈ）、２．８９〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０４２０】
工程５：（Ｒ）−４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物８）
ＴＨＦ／水（１：１）中の化合物６（１当量）の溶液にＬｉＯＨ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０４２１】
スキーム１９：メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（化合物７）の合成及び４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボン酸（化合物９）の合成
【化１２４】
2019527203.tif 000143
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１９−２）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０容量）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２（１０％）を添加した。反応混合物を１ｋｇ／ｃｍ２の圧力下において室温で１２時間水素化した。得られる混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１９−２を得た。
【０４２２】
工程２：メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（３）
ジオキサン（２容量）中の化合物１９−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物１９−３を得た。
【０４２３】
工程３：メチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（化合物７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物１９−３（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７８〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．５５〜５．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．５５〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，５Ｈ）。
【０４２４】
工程５：４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボン酸（化合物９）
ＴＨＦ／水（１：１）中の化合物７（１当量）の溶液にＬｉＯＨ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３３（ｍ，４Ｈ）。
【０４２５】
スキーム２０：（３Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１０）の合成
【化１２５】
2019527203.tif 000144
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２０−２）
ジオキサン（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１当量）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２０−２を得た。
【０４２６】
工程２：２−（２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（２０−３）
ジオキサン（２容量）中の化合物２０−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２０−３を得た。
【０４２７】
工程３：（３Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１０）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２０−３（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．５１〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．０１〜０．９５（ｍ，５Ｈ）。
【０４２８】
スキーム２１：（３Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１１）の合成
【化１２６】
2019527203.tif 000145
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（２１−２）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２（１０％）を添加した。反応混合物を１ｋｇ／ｃｍ２の圧力下において室温で１２時間水素化した。得られる混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２１−２を得た。
【０４２９】
工程２：２−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（２１−３）
ジオキサン（２容量）中の化合物２１−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２１−３を得た。
【０４３０】
工程３：（３Ｒ）−１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１１）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２１−３（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７〜５．３３（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、０．９９〜０．８２（ｍ，９Ｈ）。
【０４３１】
スキーム２２：（Ｒ）−１−（４−（８−アミノ−２，２，４−トリフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１２）の合成
【化１２７】
2019527203.tif 000146
工程１：４−アミノ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリン−６，７−ジオール（２２−２）
ＤＣＭ（１容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）の溶液に、０℃でＢＢｒ３（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物２２−２を得た。
【０４３２】
工程２：８−アミノ−６−クロロ−４−フルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン（２２−３）
ＴＨＦ（１０容量）中のＮａＨ（２当量）の溶液に、化合物２２−２（１当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。チオホスゲン（１．５当量）を反応混合物に添加し、得られる混合物を室温で５時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２−３を得た。
【０４３３】
工程３：６−クロロ−２，２，４−トリフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−アミン（２２−４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２２−３（１当量）の溶液に、ＮＩＳ（３当量）及びＨＦ−ピリジン（１０当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、１０％ＮａＨＣＯ３でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２２−４を得た。
【０４３４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−アミノ−２，２，４−トリフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２−５）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の化合物２２−４（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物２２−５を得た。
【０４３５】
工程５：２，２，４−トリフルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−アミン（２２−６）
ジオキサン（２容量）中の化合物２２−５（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２２−６を得た。
【０４３６】
工程６：（Ｒ）−１−（４−（８−アミノ−２，２，４−トリフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１２）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２２−６（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０４３７】
スキーム２３：（３Ｒ）−１−（８−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１３）の合成
【化１２８】
2019527203.tif 000147
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２３−２）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２当量）を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物２３−２を得た。
【０４３８】
工程２：２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（２３−３）
ジオキサン（２容量）中の化合物２３−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２３−３を得た。
【０４３９】
工程３：（３Ｒ）−１−（８−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２３−３（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１６〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．７０〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０１〜０．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０４４０】
スキーム２４：１−（３−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）の合成
【化１２９】
2019527203.tif 000148
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２４−２）
ＤＣＭ（１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５当量）及びＴ３Ｐ（１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２４−２を得た。
【０４４１】
工程２：（３Ｒ）−１−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２４−３）
ジオキサン（２容量）中の化合物２４−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２４−３を得た。
【０４４２】
工程３：１−（３−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物に、化合物３（２当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物１４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５〜７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、４．９５〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．７６〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０４４３】
スキーム２５：（３Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１５）の合成
【化１３０】
2019527203.tif 000149
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（２５−２）
イソペンチルアルコール（１０容量）中の２−クロロ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（２当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化することで、化合物２５−２を得た。
【０４４４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（２５−３）
ジオキサン（２容量）中の化合物２５−２（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物２５−３を得た。
【０４４５】
工程３：（３Ｒ）−１−（５−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−（エチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（化合物１５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物２５−３（１当量）及び化合物２５−４（１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１５〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．９５〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．６１〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．０５〜０．９６（ｍ，３Ｈ）、０．８５〜０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０４４６】
スキーム２６：４−（（１Ｒ）−３−（８−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル（化合物１６）の合成
【化１３１】
2019527203.tif 000150
工程１：４−（（１Ｒ）−３−（８−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル（化合物１６）
ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（２６−１、１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（エチルアミノ）プロパノエート（２６−２、１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、４．７０〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．５４〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４７】
スキーム２７：（Ｒ）−４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル（化合物１７）の合成
【化１３２】
2019527203.tif 000151
工程１：（Ｒ）−４−（３−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ベンゾニトリル（化合物１７）
ＤＭＦ（１０容量）中の８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（２７−１、１当量）及びリチウム（Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（エチルアミノ）プロパノエート（２７−２、１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物１７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４８】
スキーム２８：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（化合物１８）の合成
【化１３３】
2019527203.tif 000152
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（２−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２８−３）
ＤＭＦ（１０容量）中の２−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸（２８−１、１当量）及び８−フルオロ−６，７−ジメトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（２８−２、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＢＴＵ（１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２８−３を得た。
【０４４９】
工程２：１−（４−（４−アミノ−８−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（化合物１８）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２８−３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を濃縮することで、化合物１８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ）、６．８１〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．１３〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０４５０】
スキーム２９：４−（４，４−ジフルオロ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（化合物１９）の合成
【化１３４】
2019527203.tif 000153
【化１３５】
2019527203.tif 000154
工程１：ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２９−２）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物２９−１（７ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ錯体（３０ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）をＮ２雰囲気下において室温で添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を−５℃に冷却し、４−メトキシピリジン（３．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣｂｚＣｌ（５．９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の滴加を行った。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）によって精製することで、化合物２９−２（２．８ｇ、収率２２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
工程２：ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２９−３）
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２９−２（５４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎダスト（dust）（８４０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）によって精製することで、化合物２９−３（５１０ｍｇ、収率９０％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
工程３：ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２９−４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２９−３（５１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（７３０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を−２０℃でＮ２雰囲気下において添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）によって精製することで、化合物２９−４（１８３ｍｇ、収率３３．５％）を淡黄色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
工程４：エチル４−（４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）ベンゾエート（２９−５）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２９−４（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、９８％）を０℃で滴加する。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨを１０に調整する。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）によって精製することで、化合物２９−５（１２６ｍｇ、収率７２．６％）を淡黄色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２９−６）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２９−５（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において滴加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）によって精製することで、化合物２９−６（７０ｍｇ、収率２８．６％）を淡黄色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
工程６：４−（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）安息香酸（２９−７）
ＴＨＦ／水（１ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物２９−６（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を半量に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ約３まで添加することによって酸性化する。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、化合物２９−７（３５ｍｇ、収率７３．８％）を淡黄色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
工程７：４−（４，４−ジフルオロ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（化合物１９）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２９−７（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１９（５．１ｍｇ、収率１４．６％）を白色の固体として得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２８（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８１〜３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，１Ｈ）、１．９８〜１．７７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
スキーム３０：（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物２０）の合成
【化１３６】
2019527203.tif 000155
工程１：１−（２−アミノ−５−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−クロロエタノン（３０−２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物３０−１（１８．６ｇ、１３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３−ＴＨＦ溶液（１８８．５ｍｌ、１８８．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を−１０℃でＮ２雰囲気下において滴加した。クロロアセトニトリル（５１．２ｇ、６８４．１ｍｍｏｌ）を上記の混合物に０℃で滴加し、続いて塩化ジエチルアルミニウムＴＨＦ溶液（７５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、２Ｍ）の滴加を０℃で行った。添加後に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を５Ｍ  ＨＣｌ水溶液により０℃でクエンチし、得られる混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１で溶出）で精製することで、化合物３０−２（１２．６ｇ、収率４３．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
工程２：５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール（３０−３）
ジオキサン（２７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物３０−２（３．２ｇ、１４．９７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（０．５６７ｇ、１４．９７７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に１００℃で５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１で溶出）で精製することで、化合物３０−３（１．６ｇ、収率６６．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０−４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物３０−３（１．２４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を常温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、化合物３０−４（１．９１ｇ、収率９５．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０−５）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−メチルホルムアニリド（１．２９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に塩化オキサリル（１．２１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３０−４（１．９１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に−１４℃で２時間、Ｎ２雰囲気下において添加した。添加後に混合物を更に１時間同じ温度で撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１→３０：１で溶出）で精製することで、化合物３０−５（０．９２ｇ、収率３３．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０−６）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（７８．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで化合物３０−６（３１０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７４（Ｍ−ＯＨ）＋
【０４６２】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０−７）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７３．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで化合物３０−７（１１０ｍｇ、収率８７．６％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
工程７：エチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３０−９）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル−４−シクロヘキサノンカルボキシレート（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．０６ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を−６５℃で添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（５．８８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）でクエンチした。溶媒を回転蒸発（４０℃未満の水浴）によって除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）と０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）との間で分配した。有機層を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２５：１→２０：１）によって精製することで、化合物３０−９（１．６ｇ、収率９０．３％）を淡色の（light）油として得た。
【０４６４】
工程８：エチル４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３０−１０）
撹拌子を備える三つ口丸底フラスコにイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、２．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を充填した。この混合物に２−ブロモピリジン（０．４７６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３０℃を超えない温度で滴加した。４時間後に塩化亜鉛（１Ｍ、７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、１．４当量）を、３０℃を超えない温度で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。
【０４６５】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を上記の混合物に添加し、混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られる混合物を７５℃でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１５：１）によって精製することで、化合物３０−１０（５６０ｍｇ、収率４５．９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６６】
工程９：エチル４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３０−１１）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のエチル４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（６５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２バルーン下において室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１５：１）によって精製することで、化合物３０−１１（４５０ｍｇ、収率６８．７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
工程１０：（１Ｒ，４Ｒ）−エチル４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３０−１２）
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）にＮａ（４４４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を溶液が透明になるまで室温で撹拌した。エチル４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、反応混合物を９０℃で７２時間撹拌した。０℃に冷却した後、濃Ｈ２ＳＯ４（１．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を９０℃で更に２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→５：１）によって精製することで、化合物３０−１２（４１０ｍｇ、収率９２．３％、ｅｅ値９０％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６８】
工程１１：（１Ｓ，４Ｒ）−エチル４−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド（３０−１３）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−エチル４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びＰｔＯ２（１９．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５Ｐｓｉで２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄することで、化合物３０−１３（１８０ｍｇ、収率８７．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｓ）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０−１４）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−エチル４−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド（６４．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃でマイクロ波反応器内において１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、化合物３０−１４（５０ｍｇ、収率３６．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
工程１３：（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（３０−１５）
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｓ）−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＤＣＭで２回抽出することによって混合物を酸性化した。合わせた有機層を濃縮乾固させることで、３０−１５（４５ｍｇ、収率９５．２％）を淡黄色の固体として得た。
【０４７１】
工程１４：（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物２０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２０（３．８ｍｇ、収率１０．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．４９〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．８６〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．４６（ｍ，５Ｈ）、１．３６〜１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
スキーム３１：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（化合物２１）の合成
【化１３７】
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工程１：３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（３１−２）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（８ｍＬ）の混合物中の化合物３１−１（６．０８ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎダスト（１４．６４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、化合物３１−２（４．７ｇ、収率８７．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
工程２：７−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３１−３）
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の化合物３１−２（４．５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．２１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５．７４ｇ、５６．２５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を６０℃で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨ及び６Ｎ  ＨＣｌ（ｖ／ｖ＝１：１）に溶解し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１→３：１で溶出）によって精製することで、化合物３１−３（１．８ｇ、収率３８．１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
工程３：５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３１−４）
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）中の化合物３１−３（９００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．３４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（４５２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器内において添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスした後、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１→１：１で溶出）によって精製することで、化合物３１−４（４００ｍｇ、収率５９．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
工程４：５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド（３１−５）
ＨＣＯＯＨ（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物３１−４（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→３０：１で溶出）によって精製することで、化合物３１−５（４０ｍｇ、収率２６．３％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
工程５：エチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート（３１−６）
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の化合物３１−５（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びエチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、化合物３１−６（１５ｍｇ、収率２２．７％）を乳白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
工程６：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（化合物２１）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ／ｖ＝１：１：１、３ｍＬ）中の化合物３１−６（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、一水和物）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２４（２ｍｇ、収率１２．５％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
スキーム３２：５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物２２）の合成
【化１３８】
2019527203.tif 000157
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２−２）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物３２−１（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３分間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→１：１で溶出）で精製することで、化合物３２−２（０．５ｇ、収率９２．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペリジンヒドロクロリド（３２−３）
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物３２−２（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物３２−３（２２０ｍｇ、収率６２．８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２−４）
１，２−ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物３２−３（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。添加後に反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→１：１で溶出）によって精製することで、化合物３２−４（１３３ｍｇ、収率２７．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２−１０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３２−４（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃＮＨ２（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（１ｍｇ、触媒）及びＭｇＳＯ４（５０ｍｇ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１→１：３で溶出）によって精製することで、化合物３２−５（２２ｍｇ、収率６０．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
工程５：５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物２２）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物３２−５（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２２（３．３ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物２３）の合成
【化１３９】
2019527203.tif 000158
化合物２３を、スキーム３２に示される合成に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
スキーム３３：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（化合物２４）の合成
【化１４０】
2019527203.tif 000159
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３−２）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物３３−１（０．８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２３０ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで化合物３３−２（０．８ｇ、収率９９．３％）を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３−３）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物３３−２（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（２８２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１→５０：１で溶出）によって精製することで、化合物３３−３（４８０ｍｇ、収率８６．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−メトキシ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３−４）
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物３３−３（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２８ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、ＭｅＩ（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌し続けた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０：１）によって精製することで、化合物３３−４（１９０ｍｇ、収率７６．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−２、７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３−５）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３３−４（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１→５：１で溶出）によって精製することで、化合物３３−５（１００ｍｇ、収率７６．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３−６）
丸底フラスコに化合物３３−５（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（３４２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）を充填し、得られる混合物を室温でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、化合物３３−６（６５ｍｇ、収率６５．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３−７）
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の化合物３３−６（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びエチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１→５：１で溶出）によって精製することで、化合物３３−７（２５ｍｇ、収率２１．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
工程７：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（３３−８）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１：１、２ｍＬ）中の化合物３３−７（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をｐＨおよそ３まで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させることで、化合物３３−７（２０ｍｇ、収率８４．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
工程８：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（化合物２４）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３３−７（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２４（５ｍｇ、収率２５．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．４４（Ｓ，３Ｈ）、２．３８（Ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
スキーム３４：５−メトキシ−７−メチル−４−（（４−メチル−２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物２５）の合成
【化１４１】
2019527203.tif 000160
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３４−２）
ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）中の化合物３４−１（２０ｇ、１００．４２ｍｍｏｌ）及びＲｕＯ２（０．４０１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＩＯ４（７５ｇ、３５１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１→５０：１）によって精製することで、化合物３４−２（１２．９ｇ、収率６０．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（４−（メチルチオ）フェニル）ペンチルカルバメート（３４−３）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物３４−２（１２．９ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミド（９０．８ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１→１０：１で溶出）で精製することで、化合物３４−３（３．９ｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
工程３：４−メチル−６−（４−（メチルチオ）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（３４−４）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物３４−３（３．９ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ−ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させることで、化合物３４−４（１．６ｇ、収率６０．４％）を得た。粗物質を精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
工程４：４−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン（３４−５）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３４−４（１．６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ４（０．４１４ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１で溶出）で精製することで、化合物３４−５（１ｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４−６）
化合物３４−５（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）により常温で順次処理した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１→３：１で溶出）によって精製することで、化合物３４−６（１．３ｇ、収率９２．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４−７）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物３４−６（１．３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の混合物に（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．４７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３分間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→１：１で溶出）で精製することで、化合物３４−７（１．３ｇ、収率９２．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
工程７：４−メチル−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペリジン（３４−８）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物３４−７（１．３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物３４−８（０．８ｇ、収率８７．５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（（４−メチル−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３４−９）
１，２−ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物３４−８（０．８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１４ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。添加後に反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→１：１で溶出）によって精製することで、化合物３４−９（０．５ｇ、収率２９．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３４−１０）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３４−９（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃＮＨ２（２３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１→１：３で溶出）によって精製することで、化合物３４−１０（０．２５ｇ、収率４０．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
工程１０．５−メトキシ−７−メチル−４−（（４−メチル−２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物２５）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物３４−１０（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２５（１９ｍｇ、収率１１．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９９（ｓ，２Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
スキーム３５：４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニルホスホン酸（化合物２６）の合成
【化１４２】
2019527203.tif 000161
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピリジン（３５−２）
１，４−ジオキサン（４２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の化合物３５−１（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−メチルピリジン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物にＮａ２ＣＯ３（２．３３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（９２５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の添加を行った。反応物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→４：１で溶出）によって精製することで、化合物３５−２（１．２ｇ、収率４８．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
工程２：ジエチル４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニルホスホネート（３５−３）
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物３５−２（９４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波反応器内においてホスホン酸ジエチル（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の添加を行った。混合物をＮ２下で３回脱ガスした。反応混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→４０：１で溶出）によって精製することで、化合物３５−３（８２０ｍｇ、収率７０．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
工程３：ジエチル４−（４−メチルピペリジン−２−イル）フェニルホスホネート（３５−４）
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の化合物３５−３（４２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（８０ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を添加し、混合物を４５ｐｓｉのＨ２下で４８時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→１０：１で溶出）によって精製することで、化合物３５−４（８２ｍｇ、収率１８．８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（ジエトキシホスホリル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３５−５）
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物３５−４（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び１滴のＡｃＯＨを添加した。混合物を５０℃で３６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製することで、化合物３５−５（１８ｍｇ、収率１１．８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
工程５：４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニルホスホン酸（化合物２６）
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３５−５（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２６（５ｍｇ、収率３７．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９３〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
スキーム３６：Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物２７）の合成
【化１４３】
2019527203.tif 000162
工程１：エチル４−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（３６−２）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の３６−１（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−メチルピリジン（１．９５ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（３．５６ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を上記の混合物にＮ２雰囲気下において添加し、得られる混合物を９０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ｅｔＯＡｃ＝５０：１→５：１で溶出）で精製することで、化合物３６−２（８８０ｍｇ、収率３５．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
工程２：エチル４−（４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート（３６−３）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３６−２（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、反応物をＨ２バルーン下で５時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１で溶出）で精製することで、化合物３６−３（１４０ｍｇ、収率２７．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３６−４）
１，２−ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物３６−３（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１→１：１で溶出）によって精製することで、化合物３６−４（７１ｍｇ、収率２３．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
工程４：４−（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（３６−５）
メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３６−４（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を水に溶解した。混合物をエーテルで２回洗浄し、ｐＨ３までＩＮ  ＨＣ１で酸性化した。水溶液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、３６−５（６７ｍｇ、収率９９．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３６−６）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物３６−５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（９６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、化合物３６−６（２５ｍｇ、収率４１．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
工程６：Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物２７）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物３６−６（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られる混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２７（４ｍｇ、収率２０．１％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１７（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，，１Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
スキーム３７：４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（化合物２８）の合成
【化１４４】
2019527203.tif 000163
工程１：Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（３７−２）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３７−１（３．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液にＡｃ２Ｏ（４．０８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をエーテルから再結晶化することで、化合物３７−２（３．７ｇ、収率９７．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（３７−３）
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物３７−２（３．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中のＢｒ２（３．４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃未満の温度で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、化合物３７−３（４．２ｇ、収率８０．３％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
工程３：Ｎ−（４−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（３７−４）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物３７−３（４．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＣＮ（１．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→６：１で溶出）によって精製することで、化合物３７−４（３．０５ｇ、収率９２．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
工程４：エチル４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（３７−５）
８０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（４ｍＬ）中の化合物３７−４（７００ｍｇ）の溶液を１５０℃で５時間撹拌した。混合物にＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１）によって精製することで、化合物３７−５（３６８ｍｇ、収率５４．９％）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
工程５：エチル４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（３７−６）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）中の化合物３７−５（３６８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１４９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃未満の温度で滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１．５ｍＬ）中のＫＩ（５３５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴加し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０→５００：１）によって精製することで、化合物３７−６（３７０ｍｇ、収率６２．２％）を褐色の油として得た。
【０５１８】
工程６：エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（３７−７）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物３７−６（２８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃＯＫ（２８８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、反応混合物を９０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５００：１→４５０：１）によって精製することで、化合物３７−７（２００ｍｇ、収率６８．１％）を黄色の油として得た。
【０５１９】
工程７：エチル４−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（３７−８）
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物３７−７（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−メチルピリジン（１０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下においてＮａ２ＣＯ３（７７．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、反応混合物を９０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）によって精製することで、化合物３７−８（１１０ｍｇ、収率６１．２％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
工程８：エチル４−（４−メチルピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（３７−９）
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の化合物３７−８（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）及びＰｔＯ２（５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０ＰｓｉのＨ２下で４時間、室温で水素化した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、化合物３７−９（６８ｍｇ、収率５１．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（エトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３７−１０）
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の化合物３７−９（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７８．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４３．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＥ中のＡｃＯＨ（１滴）を０℃でＮ２雰囲気下において添加した。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１→５：１）によって精製することで、化合物３７−１０（３５ｍｇ、収率２６．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
工程１０：４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（化合物２８）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物３７−１０（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４２、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５日間撹拌した。混合物を水で希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって水層をｐＨおよそ３に調整した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１０：１）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２８（３．２ｍｇ、収率１３．７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．６６（ｍ，７Ｈ）、１．６１〜１．３８（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
スキーム３８：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニル（メチル）ホスフィン酸（化合物２９）の合成
【化１４５】
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【化１４６】
2019527203.tif 000165
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチル−５−オキソペンチル）カルバメート（３８−２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のマグネシウム（２．７３ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＩ２（０．１１ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン（２．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下において添加した。混合物を色が消えるまで加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（７８ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン（２２ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−メチル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１８．４ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下において−７８℃で滴加し、この温度で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→２：１で溶出）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−オキソペンチル｝カルバメート（３８−２、９．９ｇ、収率３２．６％）を淡黄色の固体として得た。
【０５２４】
工程２：４−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）フェノール（３８−３）
ＨＣｌ−ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル化合物３８−２（８．０６ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させることで化合物３８−３（４．３０ｇ、収率９９．１％）を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
工程３：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェノール（シス−３８−４）
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物３８−３（４．３０ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）の氷水冷却溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで化合物シス−３８−４（３．４５ｇ、収率７９．４％、シス鏡像異性体の混合物）を白色の固体として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（シス−３８−５）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のシス−３８−４（３．４５ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．４７ｇ、５４．１９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３３ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５０：０：１→５０：１０：１）によって精製することで、シス−３８−５（２．６６ｇ、収率５０．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（シス−６）
無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の化合物シス−３８−５（２．６６ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．１７ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．１５ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られる混合物を室温で２時間、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１で溶出）によって精製することで、化合物シス−３８−６（２．８６ｇ、収率７３．９７％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（シス−７）
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の化合物シス−３８−６（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル亜ホスホン酸ジエチル（０．８０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びＰｄｄｐｐｆ（０．０４３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加し、混合物を１３０℃で２０分間、マイクロ波反応器内において撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１→３：１）によって精製することで、化合物シス−３８−７（０．３２ｇ、収率７１．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
工程７：エチルメチル（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニル）ホスフィネート（シス−３８−８）
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物シス−３８−７（０．２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液によって塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで化合物シス−３８−８（０．２０ｇ、収率９６．８％）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（エトキシ（メチル）ホスホリル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（シス−３８−９）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルジブロモホスホラン（０．２７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１．５時間、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、続いて化合物シス−３８−８（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６０：１→４：１で溶出）によって精製することで、化合物シス−３８−９（０．１８ｇ、収率６５．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
工程９：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニル（メチル）ホスフィン酸（化合物２９）
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の化合物シス−３８−９（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（トリメチル）シラン（２ｍＬ）を０℃で添加し、得られる混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（pre-HPLC）によって精製することで、化合物２９（０．０１５ｇ、収率１３．０％、シス鏡像異性体の混合物）を薄紫色の固体として得た。１Ｈ−ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５７-３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３５-３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．０９-２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９８-１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９０-１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８２-１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８-１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
スキーム３９：５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物３０）及び５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物３１）の合成
【化１４７】
2019527203.tif 000166
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジンヒドロクロリド（３９−２）
ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）中の化合物３９−１（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌し、混合物を濃縮乾固させることで、化合物３９−２（４００ｍｇ、収率９９．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３９−４）
１，２−ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物３９−２（０．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．６８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１→５：１で溶出）によって精製することで、化合物３９−４（０．５７ｇ、収率７３．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３９−５）
ＭｅＣＮ／水（１０ｍＬ、５／１）中の化合物３９−４（５７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３８９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＳＯ４（２７７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→１：１で溶出）で精製することで、化合物３９−５（５２０ｍｇ、収率８８．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３９−６Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３９−６Ｂ）
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物３９−５（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１６３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸アンモニウム（１５９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：アセトン＝３０：１→５：１で溶出）で精製し、分取キラルＳＦＣ（preparatory Chiral SFC）によって更に精製することで、化合物３９−６Ａ（２５ｍｇ、収率１１．０％）及び３９−６Ｂ（２９ｍｇ、収率１２．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。スルホキシミンジアステレオマー３９−６Ａ及び３９−６Ｂの絶対配置を任意に割り当てた。
【０５３６】
工程５Ａ：５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物３０）
トルエン（１２ｍＬ）中の３９−６Ａ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＳｉＯ２（４２ｍｇ、１００メッシュ〜２００メッシュ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１５：１）によって精製することで、化合物３０（５．２ｍｇ、収率３０．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
工程５Ｂ：５−メトキシ−７−メチル−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（４−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（化合物３１）
トルエン（１２ｍＬ）中の３９−６Ｂ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＳｉＯ２（４２ｍｇ、１００メッシュ〜２００メッシュ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１５：１）によって精製することで、化合物３１（５ｍｇ、収率２５．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
スキーム４０：（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（化合物３２）及び（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（化合物３３）の合成
【化１４８】
2019527203.tif 000167
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジエトキシホスホリル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（シス−４０−２）
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の化合物シス−４０−１（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、亜リン酸ジエチル（１．３１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加し、混合物を１１０℃で３時間、マイクロ波反応器内において撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１→４：１で溶出）によって精製することで、化合物シスー４０−２（０．６ｇ、収率６１．７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
工程２：ジエチル（４−（４−メチルピペリジン−２−イル）フェニル）ホスホネート（シス−４０−３）
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の化合物シス−４０−２（０．６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄した。残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液によって塩基性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで化合物シス−４０−３（０．４５ｇ、収率９９．１％）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（ジエトキシホスホリル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４０−５）
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物４０−４（０．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルジブロモホスホラン（０．６３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１．５時間、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。化合物シス−４０−３（０．３６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を０℃で１時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／アセトン＝１００：１→７０：１）によって精製し、分取キラルＳＦＣによって更に精製することで、化合物４０−５Ａ（０．１１ｇ、収率１６．２％）及び４０−５Ｂ（０．１２ｇ、収率１７．７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
工程４Ａ：（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニル）ホスホン酸（化合物３２）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物４０−５Ａ（０．０５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（トリメチル）シラン（１ｍＬ）を０℃で添加し、得られる混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨにより０℃でクエンチし、混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物３２（２２ｍｇ、収率５９．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
工程４Ｂ：４−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）フェニルホスホン酸（化合物３３）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物４０−５Ｂ（０．０５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（トリメチル）シラン（１ｍＬ）を０℃で添加し、得られる混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨにより０℃でクエンチし、混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物３３（０．０２ｇ、収率５４．５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
スキーム４１：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（化合物３４）及び４−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（化合物３５）の合成
【化１４９】
2019527203.tif 000168
工程１：４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（４１−２）
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物４１−１（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７．２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１→２０：１）によって精製することで、化合物４１−２（６．８ｇ、収率８９．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
工程２：メチル４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（４１−３）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物４１−２（６．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．８ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を圧力容器内において添加した。反応容器にＣＯ（６５ｐｓｉ）を充填した後、１００℃に１６時間加熱した。反応物を常温に冷却し、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１→２０：１）によって精製することで、化合物４１−３（４．４ｇ、収率７３．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
工程３：メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（４１−４）
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物４１−３（４．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．１ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（７．２ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０→５００：１）によって精製することで、化合物４１−４（５．４ｇ、収率７４．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
工程４：メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（４１−５）
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の化合物４１−４（５．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＫ（４．７ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、反応混合物を９０℃でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０→５００：１）によって精製することで、化合物４１−５（４．８ｇ、収率９４．１％）を淡色の油として得た。
【０５４７】
工程５：メチル４−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（４１−６）
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物４１−５（３．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−メチルピリジン（２．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（９３３．７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、反応混合物を９０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）によって精製することで、化合物４１−６（１．５ｇ、収率５３．０％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
工程６：メチル４−（４−メチルピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（４１−７）
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４１−６（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）を圧力容器内において添加した。反応容器にＨ２（６５ｐｓｉ）を充填し、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１→２０：１）によって精製することで、化合物４１−７（８２０ｍｇ、収率４４．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４１−９Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４１−９Ｂ）
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４１−８（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド（６０３．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃未満で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物にＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、続いて化合物４１−７（３４７．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１→２０：１）によって精製し、分取キラルＳＦＣによって更に精製することで、化合物４１−９Ａ（２００ｍｇ、収率３２．５％、２つのシス鏡像異性体の混合物）及び化合物４１−９Ｂ（２１０ｍｇ、収率３４．１％、２つのトランス鏡像異性体の混合物）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
工程８Ａ：４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（化合物３４）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物４１−９Ａ（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。水層を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ５に調整し、ＥｔＯＡＣ／ＴＨＦ（２／１）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物３４（１５ｍｇ、収率１４．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７-７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．８５〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
工程８Ｂ：４−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（化合物３５）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物４１−９Ｂ（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。水層を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨおよそ５に調整し、ＥｔＯＡＣ／ＴＨＦ（２／１）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物３５（９ｍｇ、収率８．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．８７〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．７９（ｍ，７Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
実施例９．  本発明の化合物
【０５５３】
【表３−１】
2019527203.tif 000169
【表３−２】
2019527203.tif 000170
【表３−３】
2019527203.tif 000171
【表３−４】
2019527203.tif 000172
【０５５４】
表１に特性決定データとともに例示的な化合物を示す。実施例１２のアッセイを使用して、該化合物のＩＣ５０を求めた。３連の＊＊＊は、１マイクロモーラー未満のＩＣ５０を有する化合物を示すために使用され、２連の＊＊は、１マイクロモーラーから１０マイクロモーラーの間のＩＣ５０を有する化合物を示し、１連の＊は、１０マイクロモーラーより大きいＩＣ５０を有する化合物を示している。
【０５５５】
実施例１０．  本発明の付加的な化合物
【０５５６】
【表４】
2019527203.tif 000173
【０５５７】
表２に特性決定データとともに例示的な化合物を示す。実施例１２のアッセイを使用して、該化合物のＩＣ５０を求めた。３連の＊＊＊は、１マイクロモーラー未満のＩＣ５０を有する化合物を示すために使用され、２連の＊＊は、１マイクロモーラーから１０マイクロモーラーの間のＩＣ５０を有する化合物を示し、１連の＊は、１０マイクロモーラーより大きいＩＣ５０を有する化合物を示している。
【０５５８】
実施例１１．  本発明の付加的な化合物
【０５５９】
【表５−１】
2019527203.tif 000174
【表５−２】
2019527203.tif 000175
【表５−３】
2019527203.tif 000176
【表５−４】
2019527203.tif 000177
【０５６０】
表３に特性決定データとともに例示的な化合物を示す。実施例１２のアッセイを使用して、該化合物のＩＣ５０を求めた。３連の＊＊＊は、１マイクロモーラー未満のＩＣ５０を有する化合物を示すために使用され、２連の＊＊は、１マイクロモーラーから１０マイクロモーラーの間のＩＣ５０を有する化合物を示し、１連の＊は、１０マイクロモーラーより大きいＩＣ５０を有する化合物を示している。
【０５６１】
実施例１２．  溶血アッセイ
溶血アッセイは、以前にG. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052によって記載されている。アッセイの前に、ウサギ赤血球（ＲＥ）の１００％溶解を達成するのに必要とされる正常ヒト血清（ＮＨＳ）の最適濃度を滴定によって決定する。アッセイにおいては、ＮＨＳ（Complement Technology）をＧＶＢ０バッファー（０．１％ゼラチン、５ｍＭ  Ｖｅｒｏｎａｌ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２５％ＮａＮ３、ｐＨ７．３、Complement Technology）＋１０ｍＭ  Ｍｇ−ＥＧＴＡ中で希釈し、様々な濃度の試験化合物と共に１５分間３７℃でインキュベートする。ＧＶＢ０＋１０ｍＭ  Ｍｇ−ＥＧＴＡ中に新たに懸濁したＲＥ（Complement Technology）を１×１０８細胞／ｍＬの最終濃度まで添加し、反応物を３０分間３７℃でインキュベートする。陽性対照反応物（１００％の溶解）は、ＮＨＳ及びＲＥを含むが、試験化合物を含まないＧＶＢ０＋１０ｍＭ  Ｍｇ−ＥＧＴＡからなる。陰性対照反応物（０％の溶解）は、ＲＥのみを含むＧＶＢ０＋１０ｍＭ  Ｍｇ−ＥＧＴＡからなる。サンプルを２０００ｇで３分間遠心分離し、上清を回収する。マイクロプレート分光光度計を用いて４０５ｎｍでの吸光度（Ａ４０５）を記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度に応じた溶血のパーセンテージからの非線形回帰により算出する。
【０５６２】
実施例１３．  液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法
上記の表で参照されるＬＣ法を下記に提示する。
【０５６３】
ＬＣ法Ａ
機器：WatersのＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＦＡ
流量：０．８ｍＬ／分
勾配：１５％のＢで０．２４分間、勾配（１５％→８５％のＢ）で３．２６分間、次いで８５％のＢで０．５分間
検出：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳ及びＭＳ（ＥＩモードでのＳＱ）
【０５６４】
ＬＣ法Ｂ
機器：株式会社島津製作所のＬＣ−２０１０Ａ  ＨＴ
カラム：Ａｔｈｅｎａ、Ｃ１８−ＷＰ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．１；溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：３ｍＬ／分
勾配：３０％のＢで０．４分間、勾配（３０％→１００％のＢ）で３．４分間、次いで１００％のＢで０．８分間
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）
【０５６５】
ＨＰＬＣ法Ｃ：
機器：ＤＡＤ検出器を備えるAgilentの１１００／１２００シリーズＬＣシステム
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
【０５６６】
【表６】
2019527203.tif 000178
【０５６７】
検出：（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）
【０５６８】
ＨＰＬＣ法Ｄ：
機器：ＰＤＡ検出器を備える株式会社島津製作所のＬＣ  ２０ＡＤシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡＣ、移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
【０５６９】
【表７】
2019527203.tif 000179
【０５７０】
検出：（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）
【０５７１】
ＨＰＬＣ法Ｅ：
機器：株式会社島津製作所のＬＣ−２０１０Ａ  ＨＴ
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ、ＯＤＳ−Ａ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．１；溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：３ｍＬ／分
勾配：０％のＢで０．７分間、勾配（０％→５０％のＢ）で３．４分間、次いで５０％のＢで０．８分間
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）
【０５７２】
実施例１４．  ヒトＢ因子アッセイ
ＣＶＦ−Ｂｂ複合体は精製コブラ毒因子（１μＭ）から調製され、ヒト補体Ｂ因子及びヒト補体Ｄ因子は商業的供給源（Complement Technology，Tyler，TX）から入手可能である。３ｎＭ濃度のＣＶＦ−Ｂｂ複合体を、様々な濃度の試験化合物と共に１０ｍＭ  ＭｇＣＩ２及び０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、室温で１０分間インキュベートする。ヒト補体Ｃ３基質（Complement Technology，Tyler，TX）を１μＭの最終濃度まで添加する。室温で１時間のインキュベーションの後、濃縮汎（Pan）プロテアーゼ阻害剤のカクテルの添加によって酵素反応を停止させる。反応の生成物であるＣ３ａを、酵素結合免疫吸着法（Quidel，San Diego，CA）及び／又は変性ゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を用いて定量化する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度に応じたＣＶＦ−Ｂｂ活性の阻害のパーセンテージから算出する。
【０５７３】
実施例１５．  併用療法の効果
副補体経路（ＣＡＰ）に対する２つの化合物の組み合わせ有効性を、ウサギ赤血球（ＲＥ）の溶血又は終末補体複合体（ＴＣＣ）の産生に対する、様々な濃度で正常ヒト血清（ＮＨＳ）と混合した２つの化合物の効果を決定することによって評価した。どちらのアッセイにおいても、２つの試験化合物を７点希釈系列で個別に調製し（各々の８番目のサンプルは溶媒単独を含有する）、考え得る６４の組合せの各々を二連又は三連のウェルで試験する。
【０５７４】
溶血アッセイにおいては、ＧＶＢ０バッファー（０．１％ゼラチン、５ｍＭ  Ｖｅｒｏｎａｌ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２５％ＮａＮ３、ｐＨ７．３、Complement Technology）＋１０ｍＭ  Ｍｇ−ＥＧＴＡ中で１０％に希釈したＮＨＳ（Complement Technology）を、様々な濃度の化合物と共に１５分間３７℃でインキュベートする。ＧＶＢ０＋１０ｍＭ  Ｍｇ−ＥＧＴＡ中に新たに懸濁したＲＥ（Complement Technology）を１×１０８細胞／ｍＬの最終濃度まで添加し、反応物を３０分間３７℃でインキュベートする。陽性対照反応物は、ＮＨＳ及びＲＥを含むが、試験化合物を含まないＧＶＢ０＋Ｍｇ−ＥＧＴＡからなる。陰性対照反応物は、ＲＥのみを含むＧＶＢ０＋Ｍｇ−ＥＧＴＡからなる。サンプルを２０００ｇで３分間遠心分離し、上清を回収する。マイクロプレート分光光度計を用いて４０５ｎＭでの吸光度（Ａ４０５）を記録する。
【０５７５】
ＴＣＣ産生のアッセイは、補体系副経路Ｗｉｅｓｌａｂアッセイキット（Euro Diagnostica）を用いて行う。提供される希釈剤中で５．５６％に希釈したＮＨＳを、提供されるアッセイプレートのウェル内において６０分間３７℃で各化合物と共にインキュベートする。ウェルを空にし、提供される洗浄溶液で洗浄し、１００μＬの酵素結合検出抗体と共に３７℃で３０分間インキュベートし、空にし、再び洗浄し、１００μＬの基質と共に室温で３０分間インキュベートする。提供される定量化標準は製造業者によって記載されるように使用する。陽性対照反応物は、ＮＨＳを含むが、試験化合物を含まない希釈剤からなる。陰性対照反応物は希釈剤のみからなる。３０分間のインキュベーション後に、マイクロプレート分光光度計を用いて各ウェルのＡ４０５を記録する。ＴＣＣ産生を、定量化標準を参照することによりＡ４０５から定量化する。
【０５７６】
両方のアッセイにおける組み合わせ効果を、Prichard, M.N. and C. Shipman, Jr., Antiviral Research 1990, 14: 181-205の三次元表面グラフ化法を用いて分析するが、ここでＸ軸及びＹ軸は試験化合物濃度を示し、Ｚ軸は測定された阻害と理論的に決定される相加的阻害との差を示す。相加的組み合わせ関係については、表面グラフはゼロ高さの水平面に類似し、正の表面ピークは予想よりも大きな阻害、ひいては相乗作用を示し、負の表面ピークは予想よりも小さな阻害、ひいては拮抗作用を示す。
【０５７７】
ウサギ赤血球（ＲＥ）の溶血に対する組み合わせ有効性を、本明細書に記載の化合物及び多様な第２の活性薬剤を用いて調べることができる。非限定的な一例は、ペプチド性の補体Ｃ３阻害剤であるコンプスタチン（Tocris Bioscience）である。別の例では、本明細書に記載の化合物及び補体Ｂ因子阻害剤の組み合わせ有効性を評定することができる。代替的には、終末補体複合体（ＴＣＣ）の産生に対する本発明の化合物及び補体Ｃ５タンパク質に対するモノクローナル抗体（抗Ｃ５、QuidelのＡ２１７、ヒト補体Ｃ５に対するネズミモノクローナル抗体、アイソタイプＩｇＧ１Ｋ）の組み合わせ有効性を評定することができる。別の非限定的な例では、ウサギ赤血球（ＲＥ）の溶血に対する本発明の活性化合物及び広範な阻害剤ＦＵＴ−１７５（BD Biosciences）の組み合わせ有効性を評定する。
【０５７８】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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2019527203.tif 000212