(57)【要約】本発明は、ミトコンドリア関連障害、例えばリー、ＭＥＬＡＳおよびＮＡＲＰ症候群、ならびに代謝障害などの疾患を処置するための方法および組成物であって、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法および組成物に関する。本明細書に記載の方法に有用な医薬およびキットも提供される。一部の実施形態では、本出願は、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
2019529474.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、前記個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、以下のもの：運動失調症、腎臓障害、肝臓障害、代謝障害、ミオパチー、神経症、脊髄症、脳症もしくは酸化的リン酸化障害のうちの１つまたは複数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ミトコンドリア関連障害を有する前記個体がリー症候群を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
リー症候群が、母系遺伝リー症候群である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
リー症候群が、幼児発症型リー症候群、若年発症型リー症候群または成人発症型リー症候群である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ミトコンドリア関連障害を有する前記個体がＭＥＬＡＳ症候群を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
ミトコンドリア関連障害を有する前記個体がＮＡＲＰ症候群を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、以下のもの：加齢障害、自閉症スペクトラム障害、慢性炎症性障害、糖尿病または脂肪酸酸化障害のうちの１つまたは複数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、ミトコンドリアＤＮＡ変異関連障害を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、核ＤＮＡ変異関連障害を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、Ｘ染色体変異関連障害を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記個体が、約１ヵ月齢〜約３０歳である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記個体において１つまたは複数のミトコンドリア関連障害の症状を発症する年齢が、約３ヵ月齢〜約２歳の間である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記個体が男性である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記個体が、以下の遺伝子：ＬＲＰＰＲＣ、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８またはＳＵＲＦ１のうちの１つまたは複数に変異を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記個体が、前記個体の血液、血漿、脳脊髄液または尿中のピルベートに対するラクテートの比に基づいた処置について選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ピルベートに対するラクテートの前記比が、少なくとも１０：１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ピルベートに対するラクテートの前記比が、少なくとも２０：１である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
個体における細胞のグルコース消費を阻害する方法であって、前記個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
代謝障害を有する個体を処置する方法であって、前記個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
疾患を有する個体を処置する方法であって、前記個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含み、前記疾患が、胎児拡張型心筋症、結節性硬化症複合（ＴＳＣ）および関連障害、小児期発症心筋症、ヌーナン症候群、多発性嚢胞腎、加齢性および遺伝誘発性肥大性心筋症およびリウマチ性疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項２２】
前記アロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、前記アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記アロステリックｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記リムス薬物がシロリムスである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、約１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が毎週投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が２週間毎に１回投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が毎日投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が３日毎に１回投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、皮内、経口、門脈内、肝内、肝動脈への注入により、または吸入により投与される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、静脈内投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物中の前記ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物中の前記ナノ粒子が、約１２０ｎｍ以下の平均直径を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ナノ粒子中の前記アロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、前記アルブミンと会合している、請求項２２から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約１：１〜約９：１である、請求項２２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約８：１、約８．５：１または約９：１である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルブミンがヒトアルブミンである、請求項２２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項２２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記個体がヒトである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記個体が、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤により以前に処置されていない、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年９月２８日に出願された米国仮出願第６２／４０１，０９２号に対する優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ミトコンドリア関連障害、例えばリー、ＭＥＬＡＳおよびＮＡＲＰ症候群、ならびに代謝障害などの疾患を処置するための方法および組成物であって、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞に存在する細胞小器官である。ミトコンドリアは、細胞ＡＴＰの産生に加えて、細胞のホメオスタシス、シグナル伝達経路およびステロイド合成などの他の細胞機能にも関与している。
【０００４】
適切なミトコンドリア活性の機能障害が、多数のミトコンドリア関連障害にリンクしている。米国において出生した４，０００名の小児のうち約１名が、毎年、１０歳までにミトコンドリア関連障害を発症する。成人では、多数の加齢障害が、ミトコンドリア機能の欠損にリンクしている。一般に、ミトコンドリア関連障害は、例えば、常染色体遺伝、ミトコンドリアＤＮＡ遺伝およびそれらの組合せから起きる遺伝性の障害である。ミトコンドリア関連障害はまた、例えば、体細胞変異、およびミトコンドリア毒素への曝露によって引き起こされる恐れがある。
【０００５】
一般に、ミトコンドリア関連障害の処置は、対症的なものであり、ミトコンドリア関連障害の症状の処置およびクオリティオブライフの改善を目指すものである。対症処置には、例えば、ビタミンの投与、エネルギー保存、食事摂取の管理および身体へのストレスの低減が含まれる。
【０００６】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一部の実施形態では、本出願は、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、以下のもの：運動失調症、腎臓障害、肝臓障害、代謝障害、ミオパチー、神経症、脊髄症、脳症もしくは酸化的リン酸化障害のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体はリー症候群を有する。一部の実施形態では、リー症候群は、母系遺伝リー症候群である。一部の実施形態では、リー症候群は、幼児発症型リー症候群、若年発症型リー症候群または成人発症型リー症候群である。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体はＭＥＬＡＳ症候群を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体はＮＡＲＰ症候群を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、以下のもの：加齢障害、自閉症スペクトラム障害、慢性炎症性障害、糖尿病または脂肪酸酸化障害のうちの１つまたは複数を有する。
【０００８】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、ミトコンドリアＤＮＡ変異関連障害を有する。
【０００９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、核ＤＮＡ変異関連障害を有する。
【００１０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、Ｘ染色体変異関連障害を有する。
【００１１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、約１ヵ月齢〜約３０歳である。
【００１２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、発症した年齢が、約３ヵ月齢〜約２歳の間の年齢である。
【００１３】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体において１つまたは複数のミトコンドリア関連障害の症状を発症する年齢は、約３ヵ月齢〜約２歳の間である。
【００１４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は男性である。
【００１５】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、以下の遺伝子：ＬＲＰＰＲＣ、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８またはＳＵＲＦ１のうちの１つまたは複数に変異を有する。
【００１６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、血液、血漿、脳脊髄液または尿中のピルベートに対するラクテートの比に基づいた処置について選択される。一部の実施形態では、ピルベートに対するラクテートの比は、少なくとも１０である。一部の実施形態では、ピルベートに対するラクテートの比は、少なくとも２０である。
【００１７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、個体の血液、血漿、脳脊髄液または尿中のピルベートに対するラクテートの比に基づいた処置について選択される。一部の実施形態では、ピルベートに対するラクテートの比は、少なくとも１０：１である。一部の実施形態では、ピルベートに対するラクテートの比は、少なくとも２０：１である。
【００１８】
一部の実施形態では、本出願は、個体における細胞のグルコース消費を阻害する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
【００１９】
一部の実施形態では、本出願は、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、個体における細胞のグルコース消費を低減する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、個体は、１つまたは複数の組織において、細胞の異常な程に高いグルコース消費を特徴とする。
【００２０】
一部の実施形態では、本出願は、代謝障害を有する個体を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
【００２１】
一部の実施形態では、本出願は、疾患を有する個体を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、胎児拡張型心筋症、結節性硬化症複合（ＴＳＣ）および関連障害、小児期発症心筋症、ヌーナン症候群、多発性嚢胞腎、加齢性および遺伝誘発性肥大性心筋症およびリウマチ性疾患からなる群から選択される、方法をさらに提供する。
【００２２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物である。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１２０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子中のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと会合する。一部の実施形態では、ナノ粒子中のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンによりコーティングされている。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。
【００２３】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、リムス薬物は、シロリムスである。
【００２４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、約１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は毎日投与される。一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は３日毎に１回投与される。
【００２５】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、皮内、経口、門脈内、肝内、肝動脈への注入により、または吸入により投与される。一部の実施形態では、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与される。
【００２６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体はヒトである。
【００２７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤により以前に処置されていない。
【００２８】
本発明のこれらのおよび他の態様、ならびに利点は、後続の詳細説明および添付の特許請求の範囲から明白となろう。本明細書に記載されている様々な実施形態の特性の１つ、一部またはすべてが組み合わされて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、ｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ぶ）、ラパマイシンまたはｔｏｒｉｎ１のいずれかを投与した後の、ＩＭＲ９０線維芽細胞の用量応答曲線を示すグラフである。
【００３０】
【図２】図２は、様々な用量のｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ぶ）およびラパマイシンの投与後の、ＩＭＲ９０線維芽細胞におけるｐＳ６、総Ｓ６およびビメンチンが存在している（またはそれが欠乏している）ことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、ミトコンドリア関連障害、例えばリー症候群、ＭＥＬＡＳ症候群またはＮＡＲＰ症候群、および代謝障害などの疾患を有する個体を処置するための方法および組成物であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（本明細書のこれ以降、「ｍＴＯＲナノ粒子組成物」とも呼ぶ）などの、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法および組成物を提供する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、リムス薬物は、リムス薬物およびアルブミンを含む組成物（本明細書のこれ以降、「リムスナノ粒子組成物」とも呼ぶ）中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。
【００３２】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、リムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、コーティングされた）、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ未満）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、リムス薬物がアルブミンによりコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である、方法が提供される。
【００３３】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、シロリムスがアルブミンと会合する（例えば、コーティングされた）、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ未満）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、シロリムスがアルブミンによりコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である、方法が提供される。
【００３４】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００３５】
一部の実施形態では、代謝障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、リムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、コーティングされた）、方法が提供される。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ未満）である、方法が提供される。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、リムス薬物がアルブミンによりコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である、方法が提供される。
【００３６】
一部の実施形態では、代謝障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、シロリムスがアルブミンと会合する（例えば、コーティングされた）、方法が提供される。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ未満）である、方法が提供される。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、シロリムスがアルブミンによりコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である、方法が提供される。
【００３７】
一部の実施形態では、代謝障害を有する個体を処置する方法であって、該個体に、ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００３８】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、門脈内投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、動脈内投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、腹腔内投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、肝臓内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、肝動脈注入によって投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、膀胱内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、皮下に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、髄腔内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、肺内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、筋肉内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、気管内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、眼内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、経皮的に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、皮内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、経口投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、吸入により投与される。
【００３９】
以下に限定されないが、運動失調症、腎臓障害、肝臓障害、代謝障害、ミオパチー、神経症、脊髄症、脳症、酸化的リン酸化障害、加齢障害、自閉症スペクトラム障害、慢性炎症性障害、糖尿病および脂肪酸酸化障害を有する個体を含む、ミトコンドリア関連障害を有する個体が、本明細書に記載されている方法により処置され得る。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ミトコンドリアＤＮＡ変異関連障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、Ｘ染色体変異関連障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、核ＤＮＡ変異関連障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、母系遺伝性リー症候群などのリー症候群を有する。一部の実施形態では、リー症候群は、幼児発症型リー症候群、若年発症型リー症候群または成人発症型リー症候群である。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ＭＥＬＡＳ症候群を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ＮＡＲＰ症候群を有する。
【００４０】
以下に限定されないが、細胞のグルコース消費に関連する障害（例えば、１つまたは複数の組織中の細胞の異常な程に高いグルコース消費）、インスリン抵抗性、低血糖、高インスリン性低血糖症、１型糖尿病、２型糖尿病およびメタボリックシンドロームに関連する障害を含めた代謝障害を有する個体は、本明細書に記載されている方法により処置され得る。
【００４１】
本明細書に記載されている方法は、以下の目的：ミトコンドリア関連障害を有する個体における１つまたは複数の症状の緩和、ミトコンドリア関連障害を有する個体における１つまたは複数の症状の軽減、ミトコンドリア関連障害を有する個体における１つまたは複数の症状の予防、ミトコンドリア関連障害を有する個体における１つまたは複数の症状の処置、ミトコンドリア関連障害を有する個体における１つまたは複数の症状の改善、およびミトコンドリア関連障害を有する個体における１つまたは複数の症状の発症の遅延のいずれか１つまたは複数のために使用することができる。
【００４２】
本明細書に記載されている方法は、以下の目的：代謝障害を有する個体における１つまたは複数の症状の緩和、代謝障害を有する個体における１つまたは複数の症状の軽減、代謝障害を有する個体における１つまたは複数の症状の予防、代謝障害を有する個体における１つまたは複数の症状の処置、代謝障害を有する個体における１つまたは複数の症状の改善、および代謝障害を有する個体における１つまたは複数の症状の発症の遅延のいずれか１つまたは複数のために使用することができる。
【００４３】
同様に、本明細書に記載される方法に有用な、組成物（例えば、医薬組成物）、医薬、キットおよび単位投与量も提供される。
【００４４】
上記の方法のいずれか１つに従ってミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、処置が、個体における、補酵素Ｑ１０活性、シトクロムオキシダーゼ活性、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ活性、コハク酸デヒドロゲナーゼ活性、複合体Ｉ活性、複合体ＩＩ活性、複合体ＩＩＩ活性、複合体ＩＶ活性、複合体Ｖ活性、複合体ＩおよびＩＩＩ活性、複合体ＩＩおよびＩＩＩ活性、クエン酸シンターゼ活性、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体活性、トリカルボン酸サイクル酵素活性およびベータ酸化酵素活性を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの活性レベルに基づく方法がさらに提供される。一部の実施形態では、方法は、個体における、補酵素Ｑ１０活性、シトクロムオキシダーゼ活性、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ活性、コハク酸デヒドロゲナーゼ活性、複合体Ｉ活性、複合体ＩＩ活性、複合体ＩＩＩ活性、複合体ＩＶ活性、複合体Ｖ活性、複合体ＩおよびＩＩＩ活性、複合体ＩＩおよびＩＩＩ活性、クエン酸シンターゼ活性、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体活性、トリカルボン酸サイクル酵素活性およびベータ酸化酵素活性を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの活性レベルを決定することをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、個体における、補酵素Ｑ１０活性、シトクロムオキシダーゼ活性、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ活性、コハク酸デヒドロゲナーゼ活性、複合体Ｉ活性、複合体ＩＩ活性、複合体ＩＩＩ活性、複合体ＩＶ活性、複合体Ｖ活性、複合体ＩおよびＩＩＩ活性、複合体ＩＩおよびＩＩＩ活性、クエン酸シンターゼ活性、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体活性、トリカルボン酸サイクル酵素活性およびベータ酸化酵素活性を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの活性レベルに基づいて処置のための個体を選択することをさらに含む。
【００４５】
上記の方法のいずれか１つに従ってミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、処置が、個体における、３−メチルグルタコネート、アシルカルニチン、アミノ酸、アンモニア、カルニチン、クエン酸サイクル中間体、補酵素Ｑ１０、銅、クレアチン、クレアチニン、クレアチニンキナーゼ、二カルボン酸、電解質、エチルマロネート、遊離脂肪酸、超長鎖脂肪酸、グルコース、ケトン、ラクテート、ミオグロビン、神経伝達物質、有機酸、ピルベート、尿酸、赤血球および白血球を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの存在（例えば、レベル、例えば、低レベル）に基づく方法がさらに提供される。一部の実施形態では、方法は、個体における、３−メチルグルタコネート、アシルカルニチン、アミノ酸、アンモニア、カルニチン、クエン酸サイクル中間体、補酵素Ｑ１０、銅、クレアチン、クレアチニン、クレアチニンキナーゼ、二カルボン酸、電解質、エチルマロネート、遊離脂肪酸、超長鎖脂肪酸、グルコース、ケトン、ラクテート、ミオグロビン、神経伝達物質、有機酸、ピルベート、尿酸、赤血球および白血球を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの存在（例えば、レベル、例えば、低レベル）を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、個体における、３−メチルグルタコネート、アシルカルニチン、アミノ酸、アンモニア、カルニチン、クエン酸サイクル中間体、補酵素Ｑ１０、銅、クレアチン、クレアチニン、クレアチニンキナーゼ、二カルボン酸、電解質、エチルマロネート、遊離脂肪酸、超長鎖脂肪酸、グルコース、ケトン、ラクテート、ミオグロビン、神経伝達物質、有機酸、ピルベート、尿酸、赤血球および白血球を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの存在（例えば、レベル、例えば、低レベル）に基づいて処置のための個体を選択することをさらに含む。一部の実施形態では、バイオマーカーの存在は、血液試料から評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーの存在は、尿試料から評価される。
【００４６】
上記の方法のいずれか１つに従ってミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、処置が、個体における、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、またはＳＵＲＦ１を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの変異状態に基づく方法がさらに提供される。一部の実施形態では、方法は、個体における、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、またはＳＵＲＦ１を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの変異状態を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、個体における、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、またはＳＵＲＦ１を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの変異状態に基づいて処置のための個体を選択することをさらに含む。
【００４７】
本発明のこれらのおよび他の態様ならびに利点は、後続の詳細説明および添付の特許請求の範囲から明白となろう。本明細書に記載されている様々な実施形態の特性の１つ、一部またはすべてが組み合わされて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。
定義
【００４８】
本明細書で用いられる「ＭＥＬＡＳ症候群」とは、ミトコンドリア脳筋症、ラクテートアシドーシスおよび脳卒中様エピソード症候群を指す。
【００４９】
本明細書で用いられる「ＮＡＲＰ症候群」とは、神経症、運動失調症および網膜色素変性症候群を指す。
【００５０】
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」は、臨床的結果を含めた、有益または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的で、有益なまたは所望の臨床結果には、以下に限定されないが、ミトコンドリア関連障害などの疾患の１つまたは複数の症状の緩和、ミトコンドリア関連障害などの疾患の１つまたは複数の症状の軽減、ミトコンドリア関連障害などの疾患の１つまたは複数の症状の予防、ミトコンドリア関連障害などの疾患の１つまたは複数の症状の処置、ミトコンドリア関連障害などの疾患の１つまたは複数の症状の改善、ミトコンドリア関連障害などの疾患を有することに関連する１つまたは複数の症状の発症の遅延、ミトコンドリア関連障害などの疾患の１つまたは複数の症状の程度の低下、ミトコンドリア関連障害などの疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の予防または遅延）、ミトコンドリア関連障害などの疾患の進行の遅延または減速、ミトコンドリア関連障害などの疾患の１つまたは複数の症状の改善、ミトコンドリア関連障害などの疾患を処置するために必要な１つもしくは複数の他の医薬および／または処置剤の用量の減量、個体のクオリティオブライフの増大、および／または個体の生存の延長が含まれる。同様に、「処置」とは、ミトコンドリア関連障害の病理学的結果の低減も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちのいずれか１つまたは複数を企図する。
【００５１】
用語「個体」とは哺乳動物を指し、以下に限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類を含む。一部の実施形態では、個体はヒトである。
【００５２】
本明細書で用いられる「危険性がある」個体とは、ミトコンドリア関連障害などの疾患を発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能なミトコンドリア関連障害などの疾患を有する場合もあり、有さない場合もあり、本明細書に記載される処置法の前に、ミトコンドリア関連障害などの疾患の検出可能な症状または適応症を示している場合もあり、示していない場合もある。「危険性がある」とは、個体が１またはそれより多くのいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、本明細書に記載のミトコンドリア関連障害などの疾患の発症と相関する測定可能なパラメーターである。これらの危険因子のうちの１または複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を伴わない個体よりも高い、ミトコンドリア関連障害などの疾患を発症する可能性がある。
【００５３】
本明細書で用いられる、癌の発症を「遅延させること」とは、ミトコンドリア関連障害などの疾患の発症を延期するか、阻害するか、緩徐化するか、遅滞させるか、安定化させるか、かつ／または遅らせることを意味する。この遅延は、ミトコンドリア関連障害などの疾患の既往歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。当業者に明らかである通り、十分な遅延または顕著な遅延は、事実上、個体がミトコンドリア関連障害などの疾患を発症しないまたはさらに発症しないという点で、予防を包含しうる。ミトコンドリア関連障害などの疾患の発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の可能性を低減し、かつ／またはこの方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を用いる臨床試験に基づくことが典型的である。ミトコンドリア関連障害の発症などの疾患の発症は、以下に限定されないが、聴力図、磁気共鳴画イメージング、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴分光法、脳波検査、心電図検査、心エコー検査、網膜電図、免疫組織化学、およびバイオマーカーの評価を含めた、標準法を使用して検出可能である。発症は、初期には検出することができない、ミトコンドリア関連障害の進行などの疾患進行もやはり含むことができ、発生、再発および発症を含む。
【００５４】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１または複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。例えば、ミトコンドリア関連障害に関連すると、有効量は、ミトコンドリア関連障害の発症を遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、再発を予防または遅延させるのに十分な量である。有効量は、単回または多回投与で投与することができる。例えば、ミトコンドリア関連障害の場合、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）筋肉の機能障害をある程度、阻害する、遅延させる、減速させる、好ましくは停止させる、（ｉｉ）神経学的機能障害をある程度、阻害する、遅延させる、減速させる、好ましくは停止させる、（ｉｉｉ）呼吸器機能障害をある程度、阻害する、遅延させる、減速させる、（ｉｖ）罹患率をある程度、阻害する、遅延させる、減速させる、（ｖｉ）ミトコンドリア関連障害の発生および／もしくは再発を予防または遅延させる、ならびに／あるいは（ｖｉｉ）ミトコンドリア関連障害を有することに関連する１つまたは複数の症状をある程度、緩和することができる。
【００５５】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される医薬組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もせずに、患者に投与される医薬組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「ｎａｂ」は、ナノ粒子アルブミンに結合していることを表す。例えば、ｎａｂ−シロリムスは、シロリムスのナノ粒子アルブミンに結合している処方物である。ｎａｂ−シロリムスは、例えば、ＷＯ２００８１０９１６３、ＷＯ２０１４１５１８５３、ＷＯ２００８１３７１４８およびＷＯ２０１２１４９４５１において既に開示されている、ｎａｂ−ラパマイシンとしても公知である。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「変異状態」とは、野生型または参照遺伝子配列に対する、遺伝子配列の状態（例えば、変異を含有する）を指す。
【００５８】
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなる」こと、および／または実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
【００５９】
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
【００６０】
本明細書および付属の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある」、「または」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。
ミトコンドリア関連障害
【００６１】
本明細書で用いられる用語「ミトコンドリア関連障害」とは、ミトコンドリアの機能障害によって引き起こされる任意の疾患または障害を指す。ミトコンドリア関連障害は、複雑な様々な症状を引き起こし得る。ミトコンドリア関連障害の症状には、例えば、筋力低下、筋肉痙攣、発作、食物の逆流、学習障害、難聴、低身長、眼筋の麻痺、糖尿病、心臓問題および脳卒中様エピソードが含まれる。ミトコンドリア関連障害の症状は、重症度が、生命を脅かすものからほとんど認識不能なものまでの範囲であり得る。
【００６２】
ミトコンドリア関連障害を有する個体は、遺伝子型、表現型提示、および／または１つもしくは複数の症状に基づく、ミトコンドリア関連障害の１つまたは複数の部分群に分類することができる。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、運動失調症、腎臓障害、肝臓障害、代謝障害、ミオパチー、神経症、脊髄症、脳症、酸化的リン酸化障害、加齢障害、自閉症スペクトラム障害、慢性炎症性障害もしくは脂肪酸酸化障害のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、運動失調症、腎臓障害、肝臓障害、代謝障害、ミオパチー、神経症、脊髄症、脳症もしくは酸化的リン酸化障害のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、以下のもの：加齢障害、自閉症スペクトラム障害、慢性炎症性障害、糖尿病または脂肪酸酸化障害のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくとも運動失調症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくとも脊髄症および脳症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくとも神経症、脊髄症および脳症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくともミオパチーおよび神経症を有する。
【００６３】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ミトコンドリアＤＮＡ変異関連障害を有する。ミトコンドリアＤＮＡ変異関連障害を有する個体は、ミトコンドリア遺伝子における変異を有するものを含む。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、核ＤＮＡ変異関連障害を有する。核ＤＮＡ変異関連障害を有する個体は、核遺伝子に変異を有するそのような個体を含む。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、Ｘ染色体変異関連障害を有する。Ｘ染色体変異関連障害を有する個体は、Ｘ染色体に変異を有するそのような個体を含む。
【００６４】
ミトコンドリア関連障害の例には、以下に限定されないが、リー症候群、ＭＥＬＡＳ症候群、ＮＡＲＰ症候群、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＦＦ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、カーンズセイヤー症候群（ＫＳＳ）、ミトコンドリア神経胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）、フリードライッヒ運動失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、黄斑変性、てんかん、アルツハイマー、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、糖尿病、糖尿病難聴（ＤＡＤ）、ピアソン症候群、アルパーズ病（進行性幼児ポリオジストロフィー）、運動失調性ニューロパチースペクトラム、自閉症スペクトラム障害、バース症候群（致死性幼児心筋症）、カルニチン−アシル−カルニチントランスロカーゼ欠損症、カルニチン欠乏症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩＩ、脳クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠損症、複合体ＩＩ欠損症、複合体ＩＩＩ欠損症、複合体ＩＶ／ＣＯＸ欠損症、複合体Ｖ欠損症、幼児ミオパチーおよびラクテートアシドーシス、脳幹および脊髄とラクテート上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）、長鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）、ルフト病、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）、ｍｔＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）、マルチプルアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）、ミオクローヌスてんかんミオパチー感覚性運動失調（ＭＥＭＳＡ）、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症（ＰＤＣＤ）、短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）、および超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）が含まれる。
リー症候群
【００６５】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、リー症候群を有する。亜急性壊死性脳脊髄症とも呼ぶリー症候群は、主に幼児および小児に罹患する、ミトコンドリア関連神経変性障害である。一般に、リー症候群は、大脳基底核、視床および脳幹における病変を特徴とする。リー症候群の症状には、以下に限定されないが、精神運動遅滞、発作、眼震、眼麻痺、視神経萎縮、運動失調症、ジストニア、呼吸不全、多発ニューロパシーまたは筋神経病、糖尿病、低身長、多毛症、心筋症、貧血、腎不全、嘔吐および下痢が含まれる。
【００６６】
リー症候群は、７５種を超える異なる遺伝子のうちの１つにおける変異により引き起こされ得る。大部分の遺伝子は、核ＤＮＡ中に見出される一方、一部は、細胞内のミトコンドリア（ミトコンドリアＤＮＡ、ｍｔＤＮＡ）に見出される。リー症候群を有する大部分の個体は、核ＤＮＡにおいて変異を有しており、約２０％がｍｔＤＮＡに変異を有する。ＮＡＤＨ：ユビキノン（ミトコンドリアタンパク質複合体１に見出される）の破壊が、リー症候群の最も一般的な原因であり、原因の約３０％を占める。ミトコンドリア複合体１タンパク質の形成に見出される少なくとも２５種の遺伝子が、核ＤＮＡまたはｍｔＤＮＡのどちらかに見出され、リー症候群に関連している。シトクロムｃオキシダーゼまたはＣＯＸとも呼ばれるミトコンドリアタンパク質複合体ＩＶの破壊もまた、リー症候群の一般的な原因であり、約１５％パーセントの症例の基礎をなす。核ＤＮＡに見出される、最も頻度の高い変異遺伝子の１つであるＳＵＲＦ１は、ＡＴＰを産生する過程において使用されることになるエネルギーを供給する、ＣＯＸタンパク質複合体（複合体ＩＶ）を組み立てる一助になるタンパク質を作製するよう指令する。ＳＵＲＦ１遺伝子における変異は、機能性ＳＵＲＦタンパク質が存在しない場合に、正常なＣＯＸ複合体の形成が低下し、最終的に、ミトコンドリアエネルギー生成が損なわれることをもたらす。リー症候群における最も一般的なｍｔＤＮＡ変異は、ＡＴＰを産生するＡＴＰシンターゼタンパク質複合体としても公知である、１つの複合体Ｖを作製する指示をする、ＭＴ−ＡＴＰ６遺伝子に影響を及ぼす。この変異は、リー症候群を有する患者の約１０％に見られる。この症候群に関連する他のｍｔＤＮＡ変異は、他の酸化的リン酸化タンパク質複合体の活性を低下させるか、またはミトコンドリアタンパク質の形成の低下をもたらし、これらはすべて、ミトコンドリアのエネルギー生成を損なう。
【００６７】
この疾患に関連する他の遺伝子変異は、１種または複数の酸化的リン酸化タンパク質複合体の活性を撹乱するか、またはエネルギー生成に関連するさらなる工程に影響を及ぼす。ｍｔＤＮＡの複製またはミトコンドリアタンパク質の生成を指令する遺伝子の変異により、ミトコンドリアのエネルギー生成もまた撹乱され得る。
【００６８】
リー症候群の発症に関連する遺伝子変異には、以下に限定されないが、ＳＵＲＦ１、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６およびＬＲＰＰＲＣが含まれる。一部の実施形態では、遺伝子変異は、ミトコンドリア遺伝子の変異である。一部の実施形態では、遺伝子変異は、核遺伝子の変異である。一部の実施形態では、遺伝子変異は、ＭＴ−ＡＴＰ６の核酸８９９３におけるチミンからグアニンへの変異である。
【００６９】
一部の実施形態では、リー症候群を有する個体は、幼児発症型リー症候群を有する。一部の実施形態では、幼児発症型リー症候群を有する個体は、３ヵ月齢〜２歳の間に症状の発症を示す。一部の実施形態では、リー症候群を有する個体は、若年発症型リー症候群を有する。一部の実施形態では、若年発症型リー症候群を有する個体は、２歳を過ぎた後に、症状の発症を示す。一部の実施形態では、幼児発症型リー症候群を有する個体は、３ヵ月齢〜２歳の間に症状の発症を示す。一部の実施形態では、リー症候群を有する個体は、成人発症型リー症候群を有する。一部の実施形態では、成人発症型リー症候群を有する個体は、１０歳を過ぎた後に、症状の発症を示す。
【００７０】
一部の実施形態では、リー症候群を有する個体は、２歳未満または２歳時などの、幼児または小児の時に症状を示す。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、発症時に、または発症時の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月超後のいずれかに投与することができる。
ＭＥＬＡＳ症候群
【００７１】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ＭＥＬＡＳ症候群を有する。ＭＥＬＡＳ症候群は、神経系および筋肉に影響を及ぼすミトコンドリア関連障害である。ＭＥＬＡＳ症候群の症状は、小児において、正常な発達期間の後に、典型的に、現れる。ＭＥＬＡＳ症候群の初期症状には、以下に限定されないが、筋力低下、筋肉疼痛、再発性頭痛、食欲喪失、嘔吐および発作が含まれる。ＭＥＬＡＳ症候群の症状には、以下に限定されないが、正常な早期発達、発作、脳卒中様エピソード、成長遅延／低身長、聴力喪失、手足脱力感、失語症、皮質盲、運動失調症、振戦、運動不耐性、偏頭痛、嘔吐、糖尿病、大脳の病変および説明できない神経学的／神経医学的障害が含まれる。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、脳卒中様エピソードを受ける。これらの脳卒中様エピソードは、身体の体側の一方における一時的な筋力低下（片側不全麻痺）、意識変容、視力異常、発作および重症な頭痛に似た偏頭痛を含むことができる。繰り返される脳卒中様エピソードは、次第に、脳を損傷し、視力喪失、運動の問題、および知的機能の喪失（認知症）に至る恐れがある。
【００７２】
一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、ラクテートアシドーシスと呼ばれる状態である、乳酸の蓄積を示す。血液中の酸性度の向上により、嘔吐、腹部の疼痛、極端な疲労感（倦怠感）、筋力低下および呼吸困難に至る恐れがある。ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体はまた、不随意筋発作（ミオクローヌス）、筋肉協調の障害（運動失調症）、聴力喪失、心臓および腎臓の問題、糖尿病およびホルモン平衡異常を経験することがある。
【００７３】
ＭＥＬＡＳ症候群の発症に関連する遺伝子変異には、以下に限定されないが、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＬ１およびＭＴ−ＴＶが含まれる。一部の実施形態では、遺伝子変異は、ミトコンドリア遺伝子の変異である。
【００７４】
一般に、ＭＥＬＡＳ症候群は、母系遺伝されている。しかし、ＭＥＬＡＳ症候群を引き起こす体細胞変異が、個体に発生し得る。したがって、どちらも本出願に企図されている。
【００７５】
ＭＥＬＡＳ症候群の診断は、個体における乳酸およびピルベートのレベルの分析を含むことができる。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、高レベルの動脈のラクテートおよびピルベートを示す。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、高レベルの脳脊髄液（ＣＳＦ）のラクテートを示す。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、ラクテートとピルベートとの比の向上を示す。
【００７６】
ＭＥＬＡＳ症候群の診断は、筋組織の分析を含むことができる。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、赤色ぼろ線維を示す。
【００７７】
ＭＥＬＡＳ症候群の診断は、筋組織の組織学的分析を含むことができる。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、赤色ぼろ線維を示す。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、構造異常のミトコンドリアの数の増加を示す。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、細動脈および小動脈の内皮細胞および平滑筋細胞における、構造異常のミトコンドリアの数の増加を示す。
【００７８】
一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、再発および寛解の期間に中断された、全体的な進行性神経学的欠陥を示す。一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体は、４０歳未満の寿命を有する。
ＮＡＲＰ症候群
【００７９】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ＮＡＲＰ症候群を有する。ＮＡＲＰ症候群は、神経系に影響を及ぼすミトコンドリア関連障害である。一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体は、小児および成人早期に症状を示す。ＮＡＲＰ症候群の症状には、以下に限定されないが、感覚性ニューロパシー（腕および脚における無感覚、刺痛および疼痛）、筋力低下、運動不耐性、運動失調症、視力喪失、学習障害、発達遅延、発作、聴力喪失および心伝導系欠陥が含まれる。一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体は、認知症を有する。一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体は、ＮＡＲＰ症候群の症状を示さない。一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体はＮＡＲＰ症候群に関連する、軽度の症状を示す。一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体はＮＡＲＰ症候群に関連する、重度の症状を示す。
【００８０】
ＮＡＲＰ症候群の発症に関連する遺伝子変異には、以下に限定されないが、ＭＴ−ＡＴＰ６が含まれる。一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体は、ミトコンドリアの９０％未満に、ＭＴ−ＡＴＰ６変異を示す。一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体は、ミトコンドリアの７０〜９０％においてＭＴ−ＡＴＰ６変異を示す。
【００８１】
ＮＡＲＰ症候群の診断は、筋電図検査、神経伝導検査、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）試験または磁気共鳴（ＭＲ）分光法試験などの神経学的検査を含むことができる。
【００８２】
ＮＡＲＰ症候群の診断は、筋組織の組織学的分析を含むことができる。一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体は、赤色ぼろ線維を示す。
【００８３】
ＮＡＲＰ症候群の診断は、遺伝子検査を含むことができる。
ミトコンドリア関連障害を処置する方法
【００８４】
本発明は、ミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびリムス薬物の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびリムス薬物の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびリムス薬物の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびリムス薬物の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびリムス薬物の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。  
【００８５】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、運動失調症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、腎臓障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、肝臓障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、代謝障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ミオパチーを有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、神経症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、脊髄症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、脳症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、酸化的リン酸化障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、加齢障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、自閉症スペクトラム障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、慢性炎症性障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、糖尿病を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、脂肪酸酸化障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ミトコンドリアＤＮＡ変異関連障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、Ｘ染色体変異関連障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、核ＤＮＡ変異関連障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、母系遺伝性リー症候群などのリー症候群を有する。一部の実施形態では、リー症候群は、幼児発症型リー症候群、若年発症型リー症候群または成人発症型リー症候群である。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ＭＥＬＡＳ症候群を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、ＮＡＲＰ症候群を有する。
【００８６】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、運動失調症、腎臓障害、肝臓障害、代謝障害、ミオパチー、神経症、脊髄症、脳症、酸化的リン酸化障害、加齢障害、自閉症スペクトラム障害、慢性炎症性障害、糖尿病、脂肪酸酸化障害、ミトコンドリアＤＮＡ変異関連障害、Ｘ染色体変異関連障害、核ＤＮＡ変異関連障害のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくとも運動失調症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくとも脊髄症および脳症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくとも神経症、脊髄症および脳症を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくともミオパチーおよび神経症を有する。
【００８７】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、赤色ぼろ線維または構造異常のミトコンドリアの存在などの免疫組織化学的に特定されるマーカーを有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、動脈のラクテートおよびピルベートのレベルが高いなどの、乳酸などのラクテートおよびピルベートを高いレベルで有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、少なくとも１０：１となるラクテートのピルベートに対する比などの、ラクテートのピルベートに対する高い比を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、以下の遺伝子：ＬＲＰＰＲＣ、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶまたはＳＵＲＦ１のうちの１つまたは複数において変異状態を有する。
【００８８】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、早期ミトコンドリア関連障害、進行性ミトコンドリア関連障害、再発性ミトコンドリア関連障害または寛解中のミトコンドリア関連障害を有する。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、事前の治療に不応性である。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体は、治療剤（例えば、リムス薬物などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の非ナノ粒子処方物）の非ナノ粒子処方物による処置に対して抵抗性である。
【００８９】
本明細書において提供される方法は、ミトコンドリア関連障害を有すると診断された、またはミトコンドリア関連障害を有することが疑われる個体（例えば、ヒト）を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月齢のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１歳未満である。一部の実施形態では、個体は、１つまたは複数のミトコンドリア関連障害の症状を発症する年齢が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月齢のいずれかである。一部の実施形態では、個体において、１つまたは複数のミトコンドリア関連障害の症状を発症する年齢は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月齢のいずれかである。一部の実施形態では、個体は男性である。一部の実施形態では、個体は女性である。
【００９０】
一部の実施形態では、運動失調症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、運動失調症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、運動失調症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９１】
一部の実施形態では、脊髄症および脳症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、脊髄症および脳症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、脊髄症および脳症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９２】
一部の実施形態では、神経症、脊髄症および脳症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、神経症、脊髄症および脳症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、神経症、脊髄症および脳症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９３】
一部の実施形態では、脊髄症および神経症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、脊髄症および神経症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、脊髄症および神経症を有するミトコンドリア関連障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９４】
一部の実施形態では、リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９５】
一部の実施形態では、母系遺伝性リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、母系遺伝性リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、母系遺伝性リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９６】
一部の実施形態では、幼児発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、幼児発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、幼児発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９７】
一部の実施形態では、若年発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、若年発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、若年発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約１ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９８】
一部の実施形態では、成人発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、成人発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、成人発症型リー症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【００９９】
一部の実施形態では、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＭＥＬＡＳ症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１００】
一部の実施形態では、ＮＡＲＰ症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＲＰ症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＲＰ症候群を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量で毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１０１】
本明細書において提供されている方法は、付加療法の状況で実施され得る。一部の実施形態では、本方法は、新補助療法の状況で実施される。すなわち、本方法は、一次治療／根治的治療前に行うことができる。一部の実施形態では、本方法は、以前に処置を受けた個体を処置するために使用される。一部の実施形態では、個体は、以前に処置を受けていない。一部の実施形態では、本方法は、ファーストライン治療として使用される。一部の実施形態では、本方法は、セカンドライン治療として使用される。一部の実施形態では、個体は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤により以前に処置されていない。一部の実施形態では、個体は、リムス薬物により以前に処置されていない。一部の実施形態では、個体は、シロリムスにより以前に処置されていない。一部の実施形態では、個体は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物により以前に処置されていない。一部の実施形態では、個体は、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物により以前に処置されていない。一部の実施形態では、個体は、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物により以前に処置されていない。一部の実施形態では、個体は、ｎａｂ−シロリムスにより以前に処置されていない。
【０１０２】
一部の実施形態では、個体におけるミトコンドリア関連障害が進行するまでの時間を延長する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるミトコンドリア関連障害が進行するまでの時間を延長する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間の少なくともいずれか、ミトコンドリア関連障害が進行するまでの時間を延長する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、リムス薬物は、シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。
【０１０３】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体の生存を延長する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体の生存を延長する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８または２４カ月の少なくともいずれか、個体の生存を延長する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、リムス薬物は、シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。
【０１０４】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体における１つまたは複数の症状を緩和する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体における１つまたは複数の症状を緩和する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、リムス薬物は、シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。
【０１０５】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体における生活の質を改善する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体における生活の質を改善する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、リムス薬物は、シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。
【０１０６】
一部の実施形態では、個体は、ミトコンドリア関連障害について以前に処置を受けている（「事前の治療」とも呼ぶ）。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤（例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の非ナノ粒子処方物）によるミトコンドリア関連障害の処置に抵抗性である。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤によりミトコンドリア関連障害の処置に対して最初は応答性であるが、処置後に進行している。
【０１０７】
一部の実施形態では、個体は、事前の治療に抵抗性である。
【０１０８】
一部の実施形態では、個体は、例えば、応答できないことに起因しておよび／または毒性に起因して、事前の治療を継続するのに適していない。
【０１０９】
一部の実施形態では、個体は、事前の治療に対して非応答性である。
【０１１０】
一部の実施形態では、個体は、事前の治療に対して部分的に応答性である、またはあまり望ましくない程度の応答性を示す。
【０１１１】
同様に、本明細書に記載されているミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法のいずれかにおいて使用するための、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含む医薬組成物が提供される。
【０１１２】
同様に、本明細書に記載されているミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法のいずれかにおいて使用するための、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むナノ粒子を含む。
ミトコンドリア関連障害を処置するためのバイオマーカーの使用
【０１１３】
本発明は、一態様では、遺伝子の変異状態、酵素もしくは補酵素の活性レベル、またはバイオマーカーの存在（例えば、レベル）などの、１つまたは複数のバイオマーカーを有する個体に基づいた、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、遺伝子に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、遺伝子に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、遺伝子は、ＬＲＰＰＲＣ、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、またはＳＵＲＦ１から選択される。一部の実施形態では、変異状態は、個体に由来する試料において、エキソーム配列決定により特定される。一部の実施形態では、変異状態は、個体に由来する試料において、ミトコンドリア遺伝子の配列決定により特定される。一部の実施形態では、変異状態は、個体に由来する試料において、核遺伝子の配列決定により特定される。一部の実施形態では、遺伝子の変異状態は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、血液試料から単離された遺伝子の変異状態は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、変異状態は、個体に由来する試料において、組織生検変異解析により特定される。一部の実施形態では、変異状態は、個体に由来する試料において、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより特定される。一部の実施形態では、試料は血液試料である。一部の実施形態では、試料は脳脊髄液試料である。一部の実施形態では、試料は本明細書に記載されている処置法の開始前に得る。一部の実施形態では、試料は、本明細書に記載されている処置法の開始後に得る。
【０１１５】
一部の実施形態では、遺伝子は、ＬＲＰＰＲＣ、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＳＵＲＦ１、ＡＣＡＤ９、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＶＬ、ＡＮＴ１、ＡＰＯＰＴ１、ＡＰＴＸ、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰＡＦ２、Ｂ１７．２Ｌ、ＢＣＳ１Ｌ、Ｃ１０ＯＲＦ２、Ｃ１２ＯＲＦ６２、Ｃ２０ＯＲＦ７、ＣＡＢＣ１、ＣＯＡ３、ＣＯＡ５、ＣＯＡ６、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８、ＣＯＱ９、ＣＯＺ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＤＡＲＳ２、ＤＧＵＯＫ、ＤＬＡＴ、ＥＴＦＡ、ＥＴＦＢ、ＥＴＦＤＨ、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＯＸＲＥＤ１、ＦＸＮ、ＧＡＭＴ、ＧＡＴＭ、ＧＦＭ１、ＨＡＤＨ、ＨＡＤＨＡ、ＨＲＰＡＰ２０、ＬＣＡＤ、ＭＰＶ１７、ＭＴ−ＡＴＰ８、ＭＴ−ＣＯ１、ＭＴ−ＣＯ２、ＭＴ−ＣＯ３、ＭＴ−ＣＹＢ、ＭＴ−ＦＭＴ、ＭＴ−ＮＤ４、ＭＴ−ＴＥ、ＭＴ−ＴＫ、ＭＴ−ＴＳ１、ＭＴ−ＴＳ２、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＵＢＰＬ、ＰＡＲＫ２、ＰＣ、ＰＤＨ、ＰＤＨＡ１、ＰＤＨＢ、ＰＤＨＸ、ＰＤＰ１、ＰＤＳＳ１、ＰＤＳＳ２、ＰＥＯ１、ＰＥＴ１００、ＰＯＬＧ、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＬＣ２５Ａ４、ＳＬＣ２５Ａ２０、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＵＣＬＡ２、ＴＡＣＯ１、ＴＫ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＰ、ＴＡＺ、ＴＷＩＮＫＬＥ、またはＴＹＭＰから選択される。
【０１１６】
一部の実施形態では、遺伝子における変異状態は、評価されるミトコンドリア全体の約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％または５％未満で存在する。一部の実施形態では、遺伝子における変異状態は、評価されるミトコンドリア全体の約７０％〜約９０％に存在している。
【０１１７】
一部の実施形態では、個体におけるリー症候群を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、ＳＵＲＦ１に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるリー症候群を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、ＭＴ−ＡＴＰ６に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるリー症候群を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、ＳＵＲＦ１に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるリー症候群を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、ＭＴ−ＡＴＰ６に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＴ−ＡＴＰ６における変異状態は、核酸の８９９３位におけるチミンからグアニンへの変異である。
【０１１８】
一部の実施形態では、個体におけるＭＥＬＡＳ症候群を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、ＭＴ−ＴＬ１に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるＭＥＬＡＳ症候群を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、ＭＴ−ＴＬ１に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。
【０１１９】
一部の実施形態では、個体におけるＮＡＲＰ症候群を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、ＭＴ−ＡＴＰ６に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるＮＡＲＰ症候群を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、ＭＴ−ＡＴＰ６に変異状態を有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、ミトコンドリアの約９０％未満で、ＭＴ−ＡＴＰ６において変異状態を有することに基づいて選択される。一部の実施形態では、個体は、ミトコンドリアの約７０％〜約９０％で、ＭＴ−ＡＴＰ６において変異状態を有することに基づいて選択される。一部の実施形態では、個体は、ミトコンドリアの約７０％未満で、ＭＴ−ＡＴＰ６において変異状態を有することに基づいて選択される。
【０１２０】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、組織バイオマーカーを有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、組織バイオマーカーを有する個体に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、組織バイオマーカーは、赤色ぼろ線維または構造異常のミトコンドリアの存在である。一部の実施形態では、組織マーカーは、免疫組織化学を使用して特定される。一部の実施形態では、組織マーカーは、顕微鏡法を使用して特定される。
【０１２１】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、酵素または補酵素の活性レベルに基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、酵素または補酵素の活性レベルに基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、酵素または補酵素の活性レベルは、補酵素Ｑ１０活性、シトクロムオキシダーゼ活性、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ活性、コハク酸デヒドロゲナーゼ活性、複合体Ｉ活性、複合体ＩＩ活性、複合体ＩＩＩ活性、複合体ＩＶ活性、複合体Ｖ活性、複合体ＩおよびＩＩＩ活性、複合体ＩＩおよびＩＩＩ活性、クエン酸シンターゼ活性、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体活性、トリカルボン酸サイクル酵素活性またはベータ酸化酵素活性に基づく。一部の実施形態では、酵素または補酵素の活性レベルは、分光光度アッセイ、蛍光アッセイ、熱量アッセイ、化学発光アッセイ、光散乱アッセイ、マイクロスケール熱泳動アッセイ、放射アッセイまたはクロマトグラフィーアッセイを使用して測定される。
【０１２２】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、タンパク質、酵素または補酵素の存在（例えば、レベル、例えば、低レベル）に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、タンパク質、酵素または補酵素の存在（例えば、レベル、例えば、低レベル）に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、酵素または補酵素は、補酵素Ｑ１０、シトクロムオキシダーゼ、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼおよびコハク酸デヒドロゲナーゼから選択される。一部の実施形態では、タンパク質、酵素または補酵素の存在は、筋組織で測定される。一部の実施形態では、タンパク質、酵素または補酵素の存在は、免疫組織化学によって測定される。一部の実施形態では、タンパク質、酵素または補酵素の存在は、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって決定される。一部の実施形態では、タンパク質、酵素または補酵素の存在は、質量分析法によって決定される。
【０１２３】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、１つまたは複数のバイオマーカーの存在（例えば、レベル、例えば、低レベル）に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、１つまたは複数のバイオマーカーの存在（例えば、レベル、例えば、低レベル）に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、バイオマーカー（単数または複数）は、３−メチルグルタコネート、アシルカルニチン、アミノ酸、アンモニア、カルニチン、クエン酸サイクル中間体、補酵素Ｑ１０、銅、クレアチン、クレアチニン、クレアチニンキナーゼ、二カルボン酸、電解質、エチルマロネート、遊離脂肪酸、超長鎖脂肪酸、グルコース、ケトン、ラクテート（乳酸など）、ミオグロビン、神経伝達物質、有機酸、ピルベート、尿酸、ウレア、窒素レベル、赤血球および白血球のうちの１つまたは複数から選択される。一部の実施形態では、個体は、その血液、血漿、脳脊髄液および／または尿（例えば、個体に由来する血液、血漿、脳脊髄液および／または尿の試料）中のピルベートに対するラクテートの比の向上に基づいて、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、少なくとも１０：１（例えば、少なくとも、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約３５：１、約４０：１、約４５：１、約５０：１またはこれより大きないずれか）のピルベートに対するラクテートの比に基づいた処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、少なくとも２０：１となるピルベートに対するラクテートの比に基づいて、処置について選択される。一部の実施形態では、バイオマーカーの存在（例えば、レベル）は、質量分析法を使用して検出される。一部の実施形態では、バイオマーカーの存在（例えば、レベル）は、核磁気共鳴を使用して検出される。
【０１２４】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、１つまたは複数の症状を有することに基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、１つまたは複数の症状を有することに基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数の症状は、自閉症、学習障害、神経学的問題、筋力低下、筋肉協調の喪失、運動不耐性、糖尿病、グルコース不耐性、低血糖、副腎機能障害、記憶喪失、貧弱な成長、発育不全、感覚問題、発達遅延、眼瞼下垂、顔面筋の麻痺、発作、低身長、認知症、脳卒中または脳卒中様エピソード、聴力喪失、偏頭痛、心筋力低下、肝不全、腎不全、嘔吐、胃腸管の逆流、胃排出遅延、慢性の下痢および慢性の便秘から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数の症状は、聴力図、磁気共鳴イメージング、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴分光法、脳波検査、心電図検査、心エコー検査および網膜電図から選択される診断機器により評価される。
【０１２５】
一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含み、個体が、診断試験からの結果に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物を投与するステップを含み、個体が、診断試験からの結果に基づいた処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、結果は、大脳基底核のシグナル異常、大脳基底核カルシウム沈着、脳萎縮、小脳萎縮、両側性線条体壊死、小脳形成不全、梗塞および白質脳症から選択される。
【０１２６】
一部の実施形態では、試料は血液である。一部の実施形態では、試料は、脳脊髄液（ＣＳＦ）である。一部の実施形態では、試料は血漿である。一部の実施形態では、試料は尿である。
【０１２７】
存在（例えば、レベル例えば、高いまたは低い）の分類または順位付けは、対照レベルの統計的分布に対して決定することができる。一部の実施形態では、分類または順位付けは、個体から得られた、対照試料に対するものである。一部の実施形態では、その存在は、対照試料の統計的分布に対して、分類または順位付けされる。一部の実施形態では、その存在は、個体から得られる対照試料に由来する存在に比較して、分類または順位付けされる。一部の実施形態では、その存在は、その存在を測定するためのアッセイの検出または定量の下限値に比較して、分類または順位付けされる。一部の実施形態では、その存在の欠如は、その存在を測定するためのアッセイの検出または定量の下限値未満に分類される。
【０１２８】
対照試料は、非対照試料と同じ供給源および方法を使用して得ることができる。一部の実施形態では、対照試料は、様々な個体（例えば、ミトコンドリア関連障害を有する個体、および／または類似した民族性、年齢および性同一性を共有する個体）から得られる。一部の実施形態では、複数の対照試料（例えば、異なる個体に由来）を使用して、特定の組織、器官または細胞集団におけるバイオマーカーのレベルの範囲を決定する。一部の実施形態では、対照試料は、適切な対照であると決定された培養組織または細胞である。一部の実施形態では、対照は、バイオマーカーを発現しない細胞である。一部の実施形態では、標準化された試験における臨床的に許容された正常レベルが、バイオマーカーレベルを決定するための対照レベルとして使用される。一部の実施形態では、個体におけるバイオマーカーの参照レベルは、免疫組織化学に基づいたスコアリング系などの、スコアリング系に従い、高い、中間または低いに分類される。一部の実施形態では、対象におけるバイオマーカーの参照レベルは、このスコアが総合的なメジアンスコア未満またはこれに等しい場合、低い試料として分類される。
【０１２９】
一部の実施形態では、バイオマーカーの存在（例えば、レベル）は、個体におけるバイオマーカーのレベルを測定し、対照または参照と比較することによって決定される（例えば、所与の患者集団の中央値レベル、または第２の個体のレベル）。例えば、単一個体のバイオマーカーのレベルが、患者集団の平均レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、高いレベルのバイオマーカーを有すると決定される。あるいは、単一個体のバイオマーカーのレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、低いレベルのバイオマーカーを有すると決定される。一部の実施形態では、個体を、処置に応答する第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、個体を、処置に応答しない第２の個体および／または患者集団と比較する。本明細書の任意の実施形態では、存在（例えば、レベル）は、バイオマーカーをコードする核酸のレベルを測定することによって決定することができる。例えば、単一個体について、バイオマーカーをコードするｍＲＮＡのレベルが、患者集団の中央値レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、バイオマーカーをコードする高いレベルのｍＲＮＡを有すると決定される。あるいは、単一個体について、バイオマーカーをコードするｍＲＮＡのレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、バイオマーカーをコードする低いレベルのｍＲＮＡを有すると決定される。
【０１３０】
一部の実施形態では、バイオマーカーの参照レベルは、バイオマーカーレベルの統計的分布を得ることによって決定される。
【０１３１】
一部の実施形態では、バイオインフォーマティクス方法は、バイオマーカーのレベルを決定および分類するために使用される。遺伝子発現プロファイリングデータを使用して遺伝子セット発現プロファイルを評価するために、多数の代替的なバイオインフォーマティクス手法が開発された。方法としては、Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３４：６６−１７６  （２００３年）；Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３６：１０９０−１０９８頁（２００４年）；Ｂａｒｒｙ，  Ｗ．  Ｔ．ら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２１：１９４３−１９４９頁（２００５年）；Ｔｉａｎ，  Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２：１３５４４−１３５４９頁（２００５年）；Ｎｏｖａｋ  Ｂ  ＡおよびＪａｉｎ  Ａ  Ｎ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２２：２３３−４１頁（２００６年）；Ｍａｇｌｉｅｔｔａ  Ｒら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２３：２０６３−７２頁（２００７年）；Ｂｕｓｓｅｍａｋｅｒ  Ｈ  Ｊ，  ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ８  Ｓｕｐｐｌ  ６：Ｓ６頁（２００７年）に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３２】
一部の実施形態では、タンパク質発現の存在（例えば、レベル）は、例えば、免疫組織化学によって決定される。例えば、低いレベルまたは高いレベルについての基準は、例えばバイオマーカータンパク質を特異的に認識する抗体を使用することによる、陽性染色細胞の数および／または染色の強度に基づいて作成され得る。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、約１％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の細胞が陽性染色を有する場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が、陽性対照染色よりも、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％低い強度である場合、低い。
【０１３３】
一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超または約９０％超の細胞が陽性染色を有する場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が陽性対照染色と同等の強度である場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が陽性対照染色の強度の８０％、８５％または９０％である場合、高い。
【０１３４】
一部の実施形態では、強い染色、中程度の染色および弱い染色は、範囲が確立され、染色の強度がその範囲内にビニングされる（ｂｉｎｎｅｄ）、較正されたレベルの染色である。一部の実施形態では、強い染色は、７５パーセンタイルを上回る強度範囲の染色であり、中程度の染色は、２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの強度範囲の染色であり、低い染色は、２５パーセンタイルを下回る強度範囲の染色である。一部の態様では、特定の染色技術に精通している当業者は、ビンのサイズを調整し、染色カテゴリーを定義する。
【０１３５】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、血液試料から評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、細胞不含ＤＮＡ試料から評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、免疫組織化学を使用して評価される。
【０１３６】
バイオマーカーレベルを決定するために、診断用研究室に試料を送達することによるミトコンドリア関連障害の処置を指示する；バイオマーカーのレベルが既知の対照試料を提供する方法が、本明細書においてさらに提供され、試料のレベルを使用して、本明細書に記載される方法のいずれか１つによる処置を患者は受けるべきであるという結論を提示する。
【０１３７】
疾患の処置を指示する方法であって、試料におけるバイオマーカーの存在（例えば、レベル）と関連するデータを検討または分析するステップ、医療提供者または医療管理者などの個体に、処置に応答する個体の可能性または適性に関して、データの検討または分析に基づいた結論を提示するステップをさらに含む方法も、本明細書で提供される。本発明の一態様では、結論は、ネットワーク上でのデータの送信である。
代謝障害の処置方法および細胞のグルコース消費の阻害方法
【０１３８】
本発明は、代謝障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、代謝障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、代謝障害を有する個体（例えば、ヒト）を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。
【０１３９】
一部の実施形態では、代謝障害を有する個体は、細胞のグルコース消費（例えば、１つまたは複数の組織中の細胞の異常な程に高いグルコース消費）に関連する障害を有する。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体は、インスリン抵抗性に関連する障害を有する。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体は、低血糖を有する。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体は、高インスリン性低血糖症を有する。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体は、１型糖尿病を有する。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体は、２型糖尿病を有する。一部の実施形態では、代謝障害を有する個体は、メタボリックシンドロームを有する。
【０１４０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における細胞のグルコース消費（例えば、１つまたは複数の組織中の細胞の異常な程に高いグルコース消費）に関連する障害を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における細胞のグルコース消費に関連する障害を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における細胞のグルコース消費に関連する障害を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１４１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるインスリン抵抗性に関連する障害を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）におけるインスリン抵抗性に関連する障害を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）におけるインスリン抵抗性に関連する障害を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１４２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における低血糖を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における低血糖を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における低血糖を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１４３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における高インスリン性低血糖症を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における高インスリン性低血糖症を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における高インスリン性低血糖症を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１４４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における１型糖尿病を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における１型糖尿病を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における１型糖尿病を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１４５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における２型糖尿病を処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における２型糖尿病を処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における２型糖尿病を処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１４６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるメタボリックシンドロームを処置する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）におけるメタボリックシンドロームを処置する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）におけるメタボリックシンドロームを処置する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１４７】
本発明は、個体における細胞のグルコース消費（例えば、１つまたは複数の組織中の細胞の異常な程に高いグルコース消費）を阻害する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における細胞のグルコース消費を阻害する方法であって、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、個体（例えば、ヒト）における細胞のグルコース消費を阻害する方法であって、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。
【０１４８】
一部の実施形態では、個体における細胞のグルコース消費（例えば、１つまたは複数の組織中の細胞の異常な程に高いグルコース消費）を低減する方法であって、個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体にリムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子中のリムス薬物がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）直径または平均（ｍｅａｎ）直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む、有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、本方法は、個体に、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のアルブミンとリムス薬物との重量比が、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、個体に、シロリムスおよびヒトアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子がヒトアルブミンと会合している（例えば、ヒトアルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子が約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ナノ粒子組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が約１：１〜約９：１（例えば、約８：１、約８．５：１または約９：１）である、組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、組織において細胞の異常な程に高いグルコース消費を有しており、組織における細胞のグルコース消費が低減される。
さらなる疾患を処置する方法
【０１４９】
さらに、胎児拡張型心筋症などの疾患を有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における胎児拡張型心筋症を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物などの有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物およびアルブミンを含む組成物などのリムス薬物である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。
【０１５０】
さらに、結節性硬化症複合（ＴＳＣ）および関連障害（ＴＳＣにおける拡張型心筋症を含む）などの疾患を有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における結節性硬化症（ＴＳＣにおける拡張型心筋症を含む）を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物などの有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物およびアルブミンを含む組成物などのリムス薬物である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１５１】
さらに、小児期発症心筋症などの疾患を有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における小児期発症心筋症を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物などの有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物およびアルブミンを含む組成物などのリムス薬物である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１５２】
さらに、ヌーナン症候群などの疾患を有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるヌーナン症候群を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物などの有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物およびアルブミンを含む組成物などのリムス薬物である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１５３】
さらに、多発性嚢胞腎などの疾患を有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における多発性嚢胞腎を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物などの有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物およびアルブミンを含む組成物などのリムス薬物である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１５４】
さらに、加齢性および遺伝誘発性肥大性心筋症などの疾患を有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における加齢性および遺伝誘発性肥大性心筋症を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物などの有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物およびアルブミンを含む組成物などのリムス薬物である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
【０１５５】
さらに、リウマチ性疾患などの疾患を有する個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるリウマチ性疾患を処置する方法であって、個体に、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物などの有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物およびアルブミンを含む組成物などのリムス薬物である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンによりコーティングされた）シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約１：１〜約１１：１（例えば、約１：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１０：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約１１：１である。一部の実施形態では、シロリムスは、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物を含む組成物中に存在する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎週投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、４週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、３日毎に１回投与される。
アロステリックｍＴＯＲ阻害剤
【０１５６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の投与を含む。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲのＡＴＰ触媒部位への結合により、ｍＴＯＲを阻害しない。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流における、セリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞生存、増殖、ストレスおよび代謝の重要な調節因子である。
【０１５７】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）（ラパマイシンの機構的標的またはＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知）は、２つの別個の複合体、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）中に存在する非定型セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳動物致死性ＳＥＣ１３タンパク質８（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｌｅｔｈａｌ  ｗｉｔｈ  ＳＥＣ１３  ｐｒｏｔｅｉｎ  ８）（ＭＬＳＴ８）、ＰＲＡＳ４０およびＤＥＰＴＯＲから構成される（Ｋｉｍら（２００２年）．Ｃｅｌｌ  １１０巻：１６３〜７５頁；Ｆａｎｇら（２００１年）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４巻（５５４８号）：１９４２〜５頁）。ｍＴＯＲＣ１は、４つの主要なシグナルインプットを統合する：栄養素（例えば、アミノ酸およびホスファチジン酸）、増殖因子（インスリン）、エネルギーおよびストレス（例えば、低酸素およびＤＮＡ損傷）。アミノ酸の入手可能性は、ＲａｇおよびＲａｇｕｌａｔｏｒ（ＬＡＭＴＯＲ１〜３）が関与する経路を介してｍＴＯＲＣ１にシグナル伝達され、増殖因子およびホルモン（例えば、インスリン）は、ＴＳＣ２を不活性化してｍＴＯＲＣ１の阻害を防止するＡｋｔを介してｍＴＯＲＣ１へとシグナル伝達する。あるいは、低いＡＴＰレベルは、ＴＳＣ２のＡＭＰＫ依存的活性化およびｒａｐｔｏｒのリン酸化をもたらして、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達タンパク質を低減させる。
【０１５８】
活性ｍＴＯＲＣ１は、下流の標的（４Ｅ−ＢＰ１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼ）のリン酸化を介したｍＲＮＡの翻訳、オートファジーの抑制（Ａｔｇ１３、ＵＬＫ１）、リボソーム新生、およびミトコンドリア代謝または脂肪生成をもたらす転写の活性化を含む、いくつかの下流の生物学的効果を有する。したがって、ｍＴＯＲＣ１活性は、条件が好ましい場合には細胞増殖を促進し、またはストレスの間もしくは条件が好ましくない場合には、異化プロセスを促進する。
【０１５９】
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｏｆ  ｍＴＯＲ）（ＲＩＣＴＯＲ）、ＧβＬおよび哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。多くの上流シグナルおよび細胞機能が定義された（上を参照のこと）ｍＴＯＲＣ１とは対照的に、ｍＴＯＲＣ２の生物学について知られていることは比較的少ない。ｍＴＯＲＣ２は、Ｆ−アクチン張線維、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２およびタンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のその刺激を介して細胞骨格組織化を調節する。ｍＴＯＲＣ２成分をノックダウンすることは、アクチン重合に影響を与え、細胞の形態を乱すことが観察されている（Ｊａｃｉｎｔｏら（２００４年）．  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ６巻、１１２２〜１１２８頁；Ｓａｒｂａｓｓｏｖら（２００４年）．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １４巻、１２９６〜１３０２頁）。これは、タンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のリン酸化、パキシリンのリン酸化および接着斑へのその再局在化、ならびにＲｈｏＡおよびＲａｃ１のＧＴＰ負荷を促進することによって、ｍＴＯＲＣ２がアクチン細胞骨格を制御することを示唆している。ｍＴＯＲＣ２がこれらのプロセスを調節する分子機構は、決定されていない。
【０１６０】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤である。
【０１６１】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよびそのアナログが含まれるリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６２】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤はシロリムスである。シロリムスは、ＦＫＢＰ−１２と複合体化し、ｍＴＯＲＣ１を結合することによってｍＴＯＲ経路を阻害するマクロライド系抗生物質である。
【０１６３】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても公知）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知）、Ｋｕ−００６３７９４、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９およびデフォロリムス（リダフォロリムスとしても公知）からなる群より選択される。
【０１６４】
エベロリムスは、ラパマイシンの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体であり、シクロフィリンＦＫＢＰ−１２を結合し、これは、ｍＴＯＲＣ１とも複合体化する。テムシロリムスは、ＦＫ５０６結合タンパク質と複合体を形成し、それがｍＴＯＲＣ１複合体中にある場合にはｍＴＯＲの活性化を阻害するラパマイシンのプロドラッグである。ＫＵ−００６３７９４は、用量依存的および時間依存的様式で、Ｓｅｒ２４４８におけるｍＴＯＲＣ１のリン酸化を阻害する小分子である。Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９は、ＡＢＣＢ１／ＡＢＣＧ２に対する親和性を欠き、良好な脳透過性を有するｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である（Ｌｉｎら（２０１３年）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ＤＯＩ：  １０．１００２／ｉｊｃ．２８１２６（印刷前の電子公開））。デフォロリムス（リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。
ナノ粒子組成物
【０１６５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の投与を含み、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を含む。
【０１６６】
水溶性に乏しい薬物のナノ粒子は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号において、さらには、米国特許出願公開第２００６０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０８／１３７１４８に開示されており、その各々の全体が参照により組み込まれている。
【０１６７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば、約９００、約８００、約７００、約６００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１５０、約１２０および約１００ｎｍ以下（または未満）のいずれかの平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１２０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。
【０１６８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均直径が、例えば、約１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径が、例えば、約１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）が、例えば、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍを含む、約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍの範囲内に収まる。
【０１６９】
一部の実施形態では、アルブミンが、ジスルフィド結合を形成しうるスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンのうちの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のうちのいずれか１つを含む）が、架橋されている（例えば、１またはそれより多くのジスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０１７０】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子が、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合される（例えば、これでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、ナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方でのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含み（例えば、溶液の形態、または可溶性質アルブミン／ナノ粒子複合体の形態での）、ナノ粒子組成物におけるアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）（のうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかがナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子中のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）が、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）のコアを含む。
【０１７１】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、ナノ粒子組成物のナノ粒子部分および非ナノ粒子部分の両方においてアルブミンを含み、ナノ粒子組成物におけるアルブミンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかが、ナノ粒子組成物の非ナノ粒子部分にある。
【０１７２】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比が、約１５：１以下、例えば、約１０：１以下など、約１８：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、または約５：１〜約１０：１のうちのいずれかの範囲内に収まる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：９、１：１０、１：１５以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれかである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約８．５：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンおよびアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１である。
【０１７３】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、上記の特徴のうちの１または複数を含む。
【０１７４】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）で存在させる場合もあり、生体適合性媒体中に懸濁させる場合もある。適切な生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩液、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝化させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝化させた溶液、糖の必要に応じて緩衝化させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝化させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝化させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１７５】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とは、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧のうちの７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショック（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）の予防および処置に適用があり（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照されたい）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と共に行われる（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照されたい）。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンも意図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）など、非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する状況で適切でありうる。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸について、合計８つ）を有し、薬物の多様なセット、特に、中性の疎水性化合物および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６年））。極性リガンド特徴に対する結合点として機能する表面近傍の荷電リシン残基および荷電アルギニン残基を伴う、極めて細長い疎水性ポケットである、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインでは、２つの高アフィニティーの結合部位が提起されている（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照されたい）。シロリムスおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、１４７８（ａ）、６１〜８頁（２０００年）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびＧａｒｒｉｄｏら、Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．  Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．  Ｒｅａｎｉｍ、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照されたい）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、１４（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照）。
【０１７６】
ナノ粒子組成物におけるアルブミンは、部分的に、アルブミンを含まない組成物と比較してアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を、水性媒体中でより容易に懸濁可能とするか、またはこの懸濁物を維持する一助となる。これは、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を可溶化するための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することが可能であり、これにより、個体（ヒトなど）にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を投与することによる１またはそれより多くの副作用を軽減しうる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（またはポリオキシエチル化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。ナノ粒子組成物を個体に投与するとき、ナノ粒子組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、その個体において１またはそれより多くの副作用を引き起こすのに十分でない場合は、その組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」か、または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％のうちのいずれか未満の有機溶媒または界面活性剤を含有する。一部の実施形態では、アルブミンはヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは組換えアルブミンである。
【０１７７】
本明細書に記載されるナノ粒子組成物におけるアルブミンの量は、ナノ粒子組成物における他の成分に応じて変化する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、水性懸濁物、例えば、安定的なコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定的な懸濁物など）の形態でアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を安定化させるのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンが、水性媒体におけるアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の沈降速度を低減する量である。粒子含有組成物の場合、アルブミンの量はまた、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０１７８】
アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）は、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間のうちのいずれかにわたるなど、長時間にわたり水性媒体において懸濁されたままである（目視可能な沈殿も沈降もないなど）場合、タキサンは、水性懸濁物中で「安定化」されている。懸濁物は一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうではない。懸濁物の安定性は一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価する（しかし、必ずしもそうではない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能なフロキュレーションも粒子凝集も、または１０００倍の光学顕微鏡下で観察したときにフロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性はまた、約４０℃より高温の温度など、加速試験条件下でも評価することができる。
【０１７９】
一部の実施形態では、アルブミンが、特定の濃度の水性懸濁物においてアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、ナノ粒子組成物中のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのうちのおよそいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度が、約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まないか、または実質的に含まないように、アルブミンが、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
【０１８０】
一部の実施形態では、液体形態にあるナノ粒子組成物が、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態にあるナノ粒子組成物が、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０１８１】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン対アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、十分な量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、細胞に結合するか、または細胞に輸送されるような重量比である。アルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との異なる組合せに対して、アルブミン対アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比を最適化しなければならないが、一般に、アルブミン対アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比が、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とアロステリックｍＴＯＲ阻害剤の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれか１つである。
【０１８２】
一部の実施形態では、アルブミンにより、ナノ粒子組成物を、個体（ヒトなど）に、重大な副作用なしに投与することが可能となる。一部の実施形態では、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミン）が、ヒトへのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）投与の１またはそれより多くの副作用を軽減するのに有効な量である。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）投与の「１またはそれより多くの副作用を軽減すること」という用語は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤により引き起こされる１またはそれより多くの望ましくない作用、ならびにアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を送達するのに用いられる送達ビヒクル（リムス薬物を注射に適するものとする溶媒など）により引き起こされる副作用の軽減、緩和、除去、または回避をいう。このような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ  ｆｅｖｅｒ）、アナフィラキシー反応、静脈血栓症（ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、管外遊出、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は、例示的なものであるに過ぎず、リムス薬物（例えば、シロリムス）と関連する他の副作用または副作用の組合せも軽減することができる。
【０１８３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
【０１８４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムス阻害剤との重量比は、約９：１または約８：１である。
【０１８５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
【０１８６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されているナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、コーティングされた）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１または約８：１である。
【０１８７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）によって安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
【０１８８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されているナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１、約８．５：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）によって安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、ナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１または約８：１である。
【０１８９】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。ｎａｂ−シロリムスとは、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化させたシロリムスの処方物であり、直接注射可能な生理学的溶液中で分散させることができる。ヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は約８：１〜約９：１である。０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液など、適切な水性媒体中で分散させると、ｎａｂ−シロリムスは、シロリムスの安定的なコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１００ナノメートルである。ＨＳＡは、水中で際限なく（ｆｒｅｅｌｙ）可溶性であるので、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌのシロリムス）〜濃縮（約２０ｍｇ／ｍｌのシロリムス）の範囲にわたる広範な濃度で、ｎａｂ−シロリムスを再構成することができる。
【０１９０】
当技術分野では、ナノ粒子組成物を作製する方法が公知である。例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｌｉｍｕｓ薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力条件（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号におよび同第７，８２０，７８８号において開示され、また、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
【０１９１】
手短に言えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）は、有機溶媒に溶解し、この溶液をアルブミン溶液に加えることができる。この混合物を、高圧ホモジナイゼーションに供する。次いで、蒸発により有機溶媒を除去することができる。得られた分散物を、さらに凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比による）でありうる。
ナノ粒子組成物中の他の成分
【０１９２】
本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含むナノ粒子組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるために、ある特定の負に荷電した成分を添加することができる。負に荷電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に荷電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
【０１９３】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、獣医学の状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。多種多様なナノ粒子組成物の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照されたい）。以下の処方物および方法は、例示的なものであるに過ぎず、全く限定的なものではない。経口投与に適する処方物は、（ａ）水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）各々が、固体または顆粒として、所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、および（ｄ）適切なエマルジョンからなる場合がある。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微晶質セルロース、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１または複数を包含しうる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬（通常はスクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガム）中の有効成分、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、有効成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤などの賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含み得る。
【０１９４】
適するキャリア、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または矯味矯臭剤も含み得る。
【０１９５】
非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を、意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有しうる水性および非水性で等張性の滅菌注射液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤、および防腐剤を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁物とが含まれる。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の密封容器内に存在させることが可能であり、使用の直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ  （ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件下で保存することが可能である。既に説明した種類の滅菌粉末、滅菌顆粒、および滅菌錠剤から、即席の注射液および懸濁物を調製することができる。注射用処方物が好ましい。
【０１９６】
一部の実施形態では、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのいずれかのｐＨ範囲を含む、ｐＨ範囲が約４．５〜約９．０となるようにナノ粒子組成物を処方する。一部の実施形態では、例えば、約６．５、７、または８（約８など）のうちのいずれか以上を含む、ナノ粒子組成物のｐＨを約６以上となるように処方する。また、グリセロールなど、適切な張度修飾剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加することにより、ナノ粒子組成物を血液と等張性とすることもできる。
アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の投薬および投与方法
【０１９７】
個体（例えば、ヒト）に投与されるアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムスナノ粒子組成物）の用量は、具体的なアロステリックｍＴＯＲ阻害剤、投与形式、処置される疾患および症状の重症度により変わり得る。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量は、ミトコンドリア関連障害などの疾患を有する個体によって示された１つまたは複数の症状を軽減するのに有効である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量は、ミトコンドリア関連障害などの疾患を有することに関連する１つまたは複数の症状を予防するのに有効である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量は、ミトコンドリア関連障害などの疾患を有することに関連する１つまたは複数の症状を処置するのに有効である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量は、ミトコンドリア関連障害などの疾患を有することに関連する１つまたは複数の症状を改善するのに有効である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量は、ミトコンドリア関連障害などの疾患を有することに関連する１つまたは複数の症状を緩和するのに有効である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量は、ミトコンドリア関連障害などの疾患を有することに関連する１つまたは複数の症状の発症を遅延させるのに有効である。
【０１９８】
個体の応答および本明細書に記載されている処置法の臨床的利益は、例えば、聴力図、磁気共鳴イメージング、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴分光法、脳波検査、心電図検査、心エコー検査、網膜電図、免疫組織化学およびバイオマーカーの評価に基づいて決定され得る。
【０１９９】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体の生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量（例えば、単独で投与した場合）は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムスナノ粒子組成物）により処置された個体の集団のうち、約５０％、約６０％、約７０％または約７７％のいずれかより高い臨床的利益を生じるのに十分である。
【０２００】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムスナノ粒子組成物）の量は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤が個体に投与される場合、毒性学的作用（すなわち、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満であるか、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０２０１】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）の量は、同じ投与レジメンに従って、最大耐量（ＭＴＤ）のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤に近い。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の量は、ＭＴＤの約８０％、約９０％、約９５％または約９８％のいずれかより多い。
【０２０２】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の有効量（例えば、ナノ粒子組成物中）として、０．１ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１３５ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１４５ｍｇ／ｍ２、または１５０ｍｇ／ｍ２のおよそ少なくともいずれかのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。種々の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）として、１５０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、または２ｍｇ／ｍ２のおよそいずれか未満のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）が挙げられる。一部の実施形態では、投与ごとのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）の量は、２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、または２ｍｇ／ｍ２のおよそいずれか未満である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の有効量（例えば、ナノ粒子組成物中）には、以下の範囲のいずれか：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、または約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）が含まれる。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の有効量（例えば、ナノ粒子組成物中）は、約５〜約２００ｍｇ／ｍ２、例えば、約２５〜約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤である。
【０２０３】
上記の局面の一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の有効量（例えば、ナノ粒子組成物中）として、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇのおよそ少なくともいずれかのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。種々の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の有効量（例えば、ナノ粒子組成物中）として、３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのおよそいずれか未満のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）が挙げられる。
【０２０４】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を投与するための投与頻度には、毎日、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、休みなく毎週、４週間のうちの３回、４週間毎に１回、３週間毎に１回、２週間毎に１回、または３週間のうちの２週間が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、２週間毎に約１回、３週間毎に約１回、４週間毎に約１回、６週間毎に約１回、または８週間毎に約１回投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、一週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれかで投与する。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかより長い。一部の実施形態では、投与スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１週間以下である。
【０２０５】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２８日サイクルの１日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で１週間に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で３週間毎に１回投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子リムス薬物）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含めた、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で４週間毎に１回投与される。
【０２０６】
一部の実施形態では、投与頻度は、２日毎に１回で、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回および１１回である。一部の実施形態では、投与頻度は、２日毎に１回で、５回である。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）は、少なくとも１０日間の期間にわたって投与され、各投与間の間隔は、約２日間以内であり、各投与時のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）の用量は、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤が約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含む）となる。
【０２０７】
アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物における）の投与は、約１カ月間〜約７年間など、長期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物における）を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のうちのいずれかの期間にわたり投与する。
【０２０８】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の投与量が、３週間のスケジュールで与える場合、１〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得るか、毎週のスケジュールで与える場合、１〜１００ｍｇ／ｍ２（例えば、５〜１００ｍｇ／ｍ２など）の範囲にあり得る。
【０２０９】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）の投与のための例示的な投与スケジュールは、休止しないで毎週１５０ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週１５０ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１５０ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週１００ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１００ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週７５ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週７５ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週７５ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週５０ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週５０ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週５０ｍｇ／ｍ２が含まれるがこれらに限定されない。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。
【０２１０】
一部の実施形態では、個体を、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の処置サイクルのうちのいずれかにわたり処置する。
【０２１１】
本明細書に記載されるアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物における）は、約２４時間より短い注入時間にわたり、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を注入することを可能とする。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｂｏｒ）（例えば、ナノ粒子組成物中）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）は、約３０分間の注入期間にわたり投与される。
【０２１２】
アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物における）は、例えば、静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）経路、および経皮経路を含めた各種の経路を介して、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の持続放出処方物を用いることができる。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、門脈内投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、動脈内投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤を、腹腔内投与する。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、肝臓内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、肝動脈注入によって投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、膀胱内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、皮下に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、髄腔内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、肺内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、筋肉内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、気管内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、眼内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、経皮的に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、皮内に投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、経口投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、吸入により投与される。
【０２１３】
一部の実施形態では、本リムスナノ粒子組成物が膀胱内に投与される場合、ナノ粒子組成物中のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約２０〜約１５０ｍｌの体積中で約３０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲とすることができ、例えば、約３０分間〜約４時間、膀胱に留まることができる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、例えば約３０分間〜約１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約３時間、または約３時間〜約４時間を含めた、約３０分間〜約４時間、膀胱に留まる。
【０２１４】
一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）の投与量は、約１００〜約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。一部の実施形態では、リムス薬物（例えば、リムスナノ粒子組成物中）は、毎週約１００ｍｇ、毎週約２００ｍｇ、毎週約３００ｍｇ、１週間に２回、約１００ｍｇ、または１週間に２回、約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、この投与は、１ヵ月あたりの維持用量がさらに続く（この維持用量は、毎週の用量と同じまたは異なることができる）。
【０２１５】
一部の実施形態では、本リムスナノ粒子組成物が静脈内投与される場合、ナノ粒子組成物中のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約３０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲とすることができる。本明細書に記載されるアロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、約２４時間より短い注入時間にわたり、個体にアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を注入することを可能とする。例えば、一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物中）は、約３０分間〜約４０分間の注入期間にわたり投与される。
キット、医薬、組成物および単位投与量
【０２１６】
本発明はまた、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて使用するための、キット、医薬、組成物および単位剤形を提供する。
【０２１７】
本発明のキットは、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（または単位剤形および／または製造物品）を含む１または複数の容器を含み、本明細書に記載される方法のいずれかによる使用のための指示をさらに含む。キットは、処置に好適な個体を選択する説明をさらに含むことがある。本発明のキット中に供給される指示は、通常、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）上の書面による指示であるが、機械による読み取り可能な指示（例えば、磁気または光記憶ディスクに保持された指示）も許容される。
【０２１８】
例えば、一部の実施形態では、キットは、ａ）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）、およびｂ）ミトコンドリア関連障害などの疾患を処置するためのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するための指示書を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）、ｂ）別の治療剤、およびｃ）ミトコンドリア関連障害などの疾患を処置するためのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤および他の薬剤を投与（例えば、皮下または静脈内投与）するための指示書を含む。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤および他の薬剤は、個別の容器中または単一容器中で提供することができる。例えば、キットは、１つの別個の組成物、または２つもしくはそれより多い組成物を含むことができ、１つの組成物は、ナノ粒子を含み、１つの組成物は別の薬剤を含む。
【０２１９】
例えば、一部の実施形態では、キットは、ａ）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物、およびｂ）ミトコンドリア関連障害などの疾患を処置するためのナノ粒子組成物を投与するための指示書を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）別の治療剤、およびｃ）ミトコンドリア関連障害などの疾患を処置するためのナノ粒子組成物および他の薬剤を投与（例えば、皮下または静脈内投与）するための指示書を含む。ナノ粒子および他の薬剤は、個別の容器中または単一容器中で提供することができる。例えば、キットは、１つの別個の組成物、または２つもしくはそれより多い組成物を含むことができ、１つの組成物は、ナノ粒子を含み、１つの組成物は別の薬剤を含む。
【０２２０】
本発明のキットは、適切なパッケージ（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）中に存在する。適切なパッケージには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ（例えば、密封されたＭｙｌａｒバッグまたはプラスティック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは場合によって、緩衝剤および解釈情報など、さらなる構成要素も提供しうる。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性パッケージなどを含む製品も提供する。
【０２２１】
アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物）および第２の治療剤の使用と関連する指示は、一般に、意図される処置のための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、または部分単位用量（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）であってもよい。長期間、例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、７ヵ月間、８ヵ月間、９ヵ月間、またはそれよりも長いもののいずれかの間、個体の有効な処置を提供するために、十分な投与量の、本明細書において開示されているアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）および第２の治療剤を含有するキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）および医薬組成物、ならびに使用のための指示を含んでいてもよく、薬局、例えば病院薬局および調剤薬局において保管および使用するのに十分な量で包装されてもよい。
【０２２２】
また、本明細書に記載されている方法に有用な医薬、組成物および単位剤形が提供される。一部の実施形態では、ミトコンドリア関連障害などの疾患を有する個体の処置に使用するための医薬（または組成物）であって、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ナノ粒子組成物）を含む、医薬が提供される。
例示的な実施形態
【０２２３】
実施形態１．  ミトコンドリア関連障害を有する個体を処置する方法であって、前記個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【０２２４】
実施形態２．  ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、以下のもの：運動失調症、腎臓障害、肝臓障害、代謝障害、ミオパチー、神経症、脊髄症、脳症もしくは酸化的リン酸化障害のうちの１つまたは複数を有する、実施形態１に記載の方法。
【０２２５】
実施形態３．  ミトコンドリア関連障害を有する前記個体がリー症候群を有する、実施形態１または２に記載の方法。
【０２２６】
実施形態４．  リー症候群が、母系遺伝リー症候群である、実施形態３に記載の方法。
【０２２７】
実施形態５．  リー症候群が、幼児発症型リー症候群、若年発症型リー症候群または成人発症型リー症候群である、実施形態３または４に記載の方法。
【０２２８】
実施形態６．  ミトコンドリア関連障害を有する前記個体がＭＥＬＡＳ症候群を有する、実施形態１または２に記載の方法。
【０２２９】
実施形態７．  ミトコンドリア関連障害を有する前記個体がＮＡＲＰ症候群を有する、実施形態１または２に記載の方法。
【０２３０】
実施形態８．  ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、以下のもの：加齢障害、自閉症スペクトラム障害、慢性炎症性障害、糖尿病または脂肪酸酸化障害のうちの１つまたは複数を有する、実施形態１に記載の方法。
【０２３１】
実施形態９．  ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、ミトコンドリアＤＮＡ変異関連障害を有する、実施形態１から８のいずれか一項に記載の方法。
【０２３２】
実施形態１０．  ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、核ＤＮＡ変異関連障害を有する、実施形態１から９のいずれか一項に記載の方法。
【０２３３】
実施形態１１．  ミトコンドリア関連障害を有する前記個体が、Ｘ染色体変異関連障害を有する、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【０２３４】
実施形態１２．  前記個体が、約１ヵ月齢〜約３０歳である、実施形態１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【０２３５】
実施形態１３．  前記個体において１つまたは複数のミトコンドリア関連障害の症状を発症する年齢が、約３ヵ月齢〜約２歳の間である、実施形態１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【０２３６】
実施形態１４．  前記個体が男性である、実施形態１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【０２３７】
実施形態１５．  前記個体が、以下の遺伝子：ＬＲＰＰＲＣ、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８またはＳＵＲＦ１のうちの１つまたは複数に変異を有する、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【０２３８】
実施形態１６．  前記個体が、前記個体の血液、血漿、脳脊髄液または尿中のピルベートに対するラクテートの比に基づいた処置について選択される、実施形態１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【０２３９】
実施形態１７．  ピルベートに対するラクテートの前記比が、少なくとも１０：１である、実施形態１６に記載の方法。
【０２４０】
実施形態１８．  ピルベートに対するラクテートの前記比が、少なくとも２０：１である、実施形態１６または１７に記載の方法。
【０２４１】
実施形態１９．  個体における細胞のグルコース消費を阻害する方法であって、前記個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【０２４２】
実施形態２０．  代謝障害を有する個体を処置する方法であって、前記個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【０２４３】
実施形態２１．  疾患を有する個体を処置する方法であって、前記個体に有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を投与するステップを含み、前記疾患が、胎児拡張型心筋症、結節性硬化症複合（ＴＳＣ）および関連障害、小児期発症心筋症、ヌーナン症候群、多発性嚢胞腎、加齢性および遺伝誘発性肥大性心筋症およびリウマチ性疾患からなる群から選択される、方法。
【０２４４】
実施形態２２．  前記アロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、前記アロステリックｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中に存在する、実施形態１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【０２４５】
実施形態２３．  前記アロステリックｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、実施形態１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【０２４６】
実施形態２４．  前記リムス薬物がシロリムスである、実施形態２３に記載の方法。
【０２４７】
実施形態２５．  前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、約１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、実施形態１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【０２４８】
実施形態２６．  前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が毎週投与される、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【０２４９】
実施形態２７．  前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が２週間毎に１回投与される、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【０２５０】
実施形態２８．  前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が毎日投与される、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【０２５１】
実施形態２９．  前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が３日毎に１回投与される、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【０２５２】
実施形態３０．  前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、皮内、経口、門脈内、肝内、肝動脈への注入により、または吸入により投与される、実施形態１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【０２５３】
実施形態３１．  前記有効量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、静脈内投与される、実施形態３０に記載の方法。
【０２５４】
実施形態３２．  前記組成物中の前記ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する、実施形態２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
【０２５５】
実施形態３３．  前記組成物中の前記ナノ粒子が、約１２０ｎｍ以下の平均直径を有する、実施形態３２に記載の方法。
【０２５６】
実施形態３４．  前記ナノ粒子中の前記アロステリックｍＴＯＲ阻害剤が、前記アルブミンと会合している、実施形態２２から３３のいずれか一項に記載の方法。
【０２５７】
実施形態３５．  前記ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約１：１〜約９：１である、実施形態２２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【０２５８】
実施形態３６．  前記ナノ粒子組成物中のアルブミンとアロステリックｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約８：１、約８．５：１または約９：１である、実施形態３５に記載の方法。
【０２５９】
実施形態３７．  前記アルブミンがヒトアルブミンである、実施形態２２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【０２６０】
実施形態３８．  前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、実施形態２２から３６のいずれか一項に記載の方法。
【０２６１】
実施形態３９．  前記個体がヒトである、実施形態１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【０２６２】
実施形態４０．  前記個体が、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤により以前に処置されていない、実施形態１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【０２６３】
当業者は、本発明の範囲および精神の範囲内では、複数の実施形態が可能であることを認識する。ここで、本発明を、以下の非限定的な例に言及することにより、より詳細に記載する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、当然ながら、いかなる形でもその範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
【実施例】
【０２６４】
（実施例１）
Ｓ６のリン酸化に及ぼすｎａｂ−シロリムスの作用の検討
この検討は、Ｓ６リン酸化に及ぼすｎａｂ−シロリムスの作用を評価するよう設計されている。ヒトミトコンドリア疾患系線維芽細胞を、４８時間、様々な用量でｎａｂ−シロリムスにより処理する。リボソームタンパク質Ｓ６（Ｓ６）リン酸化（ｐＳ６）のレベルを、様々な処理用量の間で比較する。Ｓ６のリン酸化（総Ｓ６に対するｐＳ６の強度比として測定される）は、正常細胞とミトコンドリア疾患の状況の両方において、十分に確立されたｍＴＯＲ活性の読み出し値である（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４２頁、２０１３年を参照のこと）。１００ｎｇ／ｍＬのラパマイシンは、Ｓ６リン酸化を強固に阻害することが以前に確立されている（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４２頁、２０１３年）。ｎａｂ−シロリムスによるＳ６リン酸化の阻害が試験されることになり、ラパマイシンおよび他のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｔｏｒｉｎ１）と比較する。膜電位に対する用量応答および形態の比較も行う。
（実施例２）
リー症候群のＮＤＵＳＦ４ノックアウトマウスモデルにおけるｎａｂ−シロリムスの検討
【０２６５】
この検討は、リー症候群のＮｄｕｆｓ４ノックアウト（Ｎｄｕｆｓ４  ＫＯ）マウスモデルにおいて、ｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ばれる）の有効性および安全性を評価するために設計されている。Ｎｄｕｆｓ４  ＫＯマウスは、運動失調症の症状を発症した約５週齢まで、正常に発育しているように見える。死亡は、約７週齢までに起こる。マウスは、酸化的リン酸化に対する能力を低下しており、発育速度の遅延、嗜眠、運動能力の喪失、失明および血清中ラクテートの向上を含めた、ヒトにおけるリー症候群の多数の症状を示す。
【０２６６】
Ｎｄｕｆｓ４  ＫＯマウスに、様々な用量のｎａｂ−シロリムスを投与する。対照であるＮｄｕｆｓ４  ＫＯマウスと比較した、臨床的利益を測定する。
（実施例３）
ＭＥＬＡＳ症候群のＰＯＬＧノックアウトマウスモデルにおけるｎａｂ−シロリムスの検討
【０２６７】
この検討は、ＭＥＬＡＳ症候群のポリメラーゼガンマ（ＰＯＬＧ）ノックアウト（ＰＯＬＧ  ＫＯ）マウスモデルにおいて、ｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ばれる）の有効性および安全性を評価するために設計されている。ポリメラーゼガンマは、ミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼであり、ＭＥＬＡＳおよび他のヒトミトコンドリア疾患における、疾患遺伝子の原因である。
【０２６８】
ＰＯＬＧ  ＫＯマウスに、様々な用量のｎａｂ−シロリムスを投与する。対照であるＰＯＬＧ  ＫＯマウスと比較した、臨床的利益を測定する。
（実施例４Ａ）
リー症候群を有する患者を処置するためのｎａｂ−シロリムスの単回用量および多回用量の安全性および臨床活性の、複数の施設での第Ｉ相非盲検検討
【０２６９】
この実施例は、リー症候群を有する患者を処置するためのｎａｂ−シロリムスの単回用量および多回用量の安全性および臨床活性の、複数の施設での第Ｉ相非盲検検討を記載する。
【０２７０】
この検討は、単回用量および多回用量の静脈投与されたｎａｂ−シロリムス（ｓｉｒｏｌｕｍｕｓ）（ＡＢＩ−００９またはｎａｂ−ラパマイシンとしても公知である）の安全性および有効性の２パート試験として設計されている。パート１では、登録患者を３つの群に分け、各患者は、単回用量のｎａｂ−シロリムスの投与を受ける（群Ａの用量：１０ｍｇ／ｍ２、群Ｂの用量：２０ｍｇ／ｍ２、および群Ｃの用量：３０ｍｇ／ｍ２）。ｎａｂ−シロリムスの投与後、最低限７日間、患者の安全性をモニタリングする。パート１の間に、許容できない毒性を経験した患者は、多回用量期（パート２）へと継続しない。パート２では、本検討のパート１において特定された最大耐量（ＭＴＤ）によって、患者を処置する。患者は、ｎａｂ−シロリムスを、最大６ヵ月間、３０分間にわたる注入で１週間あたり１回の投与を受け、安全性および臨床活性について追跡する。許容できない毒性が観察される場合、用量減量が許容される。臨床活性の証拠および許容可能な毒性を示す患者は、延長プロトコルにおいて、ｎａｂ−シロリムスの投与を継続して受けることを許可される。パート２では、患者は、許容できない毒性、疾患進行まで、治験責任医師の裁量で、治験責任者の意見で、患者が治療からもはや利益を受けなくなるまで、スポンサーの要求時、同意の撤回または死亡するまで、ｎａｂ−シロリムスの投与を受ける。
【０２７１】
初期検査評価は、各患者について行う。初期検査評価は、（１）血糖；（２）血中電解質；（３）血球数；（４）血中ラクテート；（５）血中アンモニア；（６）血中および尿中の代謝物のスクリーニング、および（７）血中および尿中ケトンの評価を含む。
【０２７２】
追加の二次検査評価を各患者について行う。二次検査評価は、（１）血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）中のラクテート、（２）血中ピルベート、（３）血中ラクテートのピルベートに対する比；（４）血中、尿中およびＣＳＦ中のアミノ酸、（５）尿中およびＣＳＦ中の有機酸、（６）血中および尿中のカルニチン；（７）血中および尿中のケトン、（８）血中遊離脂肪酸、（９）ミトコンドリアＤＮＡの点変異および（１０）遺伝子点変異の評価を含む。
【０２７３】
患者の適格性は、以下のすべての合致に基づく：（１）リー症候群（例えば、ＭＲＩおよび／または遺伝的に確認されたリー症候群を含む）などのミトコンドリア関連障害と診断される、（２）ＭＲＩにより壊死性脳症が確認される、（３）項目Ｉ〜ＩＩＩ（これを含む）に関して、＞１５のＮＰＭＤＳスコアに基づくと、適度に重症な疾患である、（４）男性または女性患者、（５）登録時に≧１および≦１７歳である、（６）体重≧５ｋｇ（１１ポンド）である、治験責任医師により判定すると、余命が少なくとも６ヵ月である、（７）以下の通りのスクリーニング評価において得られる検査値である：（ａ）絶対好中球数＞１．５×１０９個の細胞／Ｌ、（ｂ）血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（＜１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体ろ過率（ＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分、（ｃ）肝機能試験：ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ＜１．５ｘ正常上限値（ＵＬＮ）、および／または総ビリルビン＜ＵＬＮ、（ｄ）絶食時血清トリグリセリド＜３００ｍｇ／ｄＬ（＜３．３９ｍｍｏｌ／Ｌ）、（ｅ）絶食時血清コレステロール＜３５０ｍｇ／ｄＬ（＜９．０７ｍｍｏｌ／Ｌ）、（８）発作を予防または処置するために処方医薬の投与を受けている場合、患者は、スクリーニング訪問前の少なくとも３０日間、安定用量を服用していなければならない、（９）妊娠しておらず、かつ妊娠可能な授乳していない女性（ＷＯＣＢＰ）、（１０）検討薬物の開始の２８日前から、および処置期間全体を通じて、および検討薬物の最後の投与の後の６ヵ月、中断なく、有効な避妊を使用することに同意しなければならない、（１１）女性が卵管結紮を有している場合でさえも、第２の形態の避妊の使用に同意しなければならない、（１２）スクリーニング時に、尿または血清での妊娠検査（β−ｈＣＧ）に陰性でなければならない、（１３）検討の過程中、および検討処置の終了後に、継続的な妊娠検査に合意しなければならない、（１４）男性は、検討に参加している間、および検討薬物の最後の投与後の６ヵ月間、禁欲の実施、またはいかなる妊婦もしくはいかなる妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）とも、性的接触の間、コンドーム（殺精子剤の併用）の使用に同意しなければならない。男性患者が精管切除術の成功を受けた場合でさえも、避妊の第２の形態が要求される、（１５）治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）に承認を受けたインフォームドコンセント書類および同意書（適用される場合）への署名を含めた、インフォームドコンセントプロセスの完了、および（１６）同意年齢未満の患者の場合、臨床試験指示書および要件に遵守することができ、かつ本検討の期間に経過観察訪問をすべて果たす患者の親または保護人。
【０２７４】
患者除外は、以下のいずれかの合致に基づく：（１）代謝の先天異常の診断が確認されるまたは疑われる、（２）以前の気管形成術、人工呼吸器に依存している、または登録の１ヵ月前以内に非侵襲性の人工呼吸器の補助の使用、（３）治験責任者の意見で、処置期間および経過観察期間の間に透析を必要とする、または必要となる可能性がある腎不全（処置過程の間に腎不全を発症する患者は、検討薬物を中断する）、（４）ラクテートアシドーシスをもたらす、重症な末端臓器低潅流症候群（ｅｎｄ−ｏｒｇａｎ  ｈｙｐｏ−ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（心不全に続発する）、（５）ｎａｂ−シロリムス、シロリムス、エベロリムスもしくは任意の他の公知のラパマイシン誘導体／ラパログへの曝露前、または任意の公知のｍＴＯＲ阻害剤による事前の処置、（６）授乳中である、または妊娠が確認された、もしくは妊娠が疑われる患者、（７）検討薬物の第１の用量の投与を受ける前の３０日以内の、検討薬物（適応症の承認を受けていない薬物）のいずれかによる処置、（８）補酵素Ｑ１０、ビタミンＣ、ビタミンＥおよび／またはイデバノン（ｉｄｅｂａｎｏｎｅ）を含む超強化食物および／または飲料を含めた、補助食品を現在使用中である（これらすべての補助食品は、登録前に中止しなければならない）、（９）ｎａｂ−シロリムス、その添加剤のいずれか、または任意のラパマイシン誘導体に既知の過敏性がある、（１０）頭蓋内圧、偽脳腫瘍（ＰＴＣ）および／または乳頭浮腫が確認された、または疑われる患者、（１１）スクリーニング時に臨床的に有意なＥＣＧ所見がある、（１２）任意の制御されない深刻な疾病もしくは精神学的状態、医療状態、または他の医療歴がある（治験責任医師の意見で、本検討への患者の参加または本検討結果の解釈を妨害する可能性が高い、異常な検査試験結果を含む）、（１３）現在、活動中の悪性腫瘍（適切に処置された非黒色腫皮膚がん、すなわち扁平上皮細胞癌および／または基底細胞癌、子宮頸部の上皮内癌または他の適切に処置された上皮内癌以外）がある、および／または悪性腫瘍に対する継続中の処置が不適格である（患者が治療を完了して、１年間以上疾患がない場合、患者は、現在、活動中の悪性腫瘍を有すると見なされない）、（１４）登録前の≦１４日に完了した全身性抗感染処置を必要とした最近に罹患した感染症（非合併型尿路感染症または上気道感染症を除外する）がある、（１５）適切な治療を受けているのもかかわらず、ＨｂＡ１ｃ＞８％によって定義される、制御されない糖尿病がある、（１６）登録の６ヵ月前の間に心筋梗塞があった、（１７）症候性うっ血性心不全（ＣＨＦ）、不安定狭心症、不整脈、制御されない高血圧症または不安定な冠動脈疾患がある、（１８）間質性肺疾患および／もしくは肺臓炎、または肺高血圧症の病歴がある、（１９）最初の用量分のｎａｂ−シロリムスの投与を受ける前の１４日以内に、強力な阻害剤、ならびに／またはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）および／もしくはｐ−グリコタンパク質（ｐ−ＧＰ）の誘発剤を使用している（さらに、最初の用量分の検討薬物の投与を受ける前の１４日以内に、フェンタニル、アルフェンタニル、アステミゾール、��サプリド、ジヒドロエラゴタミン、ピモジド、キニジン、テルフェナジンなどの狭い治療可能時間を有する任意の公知のＣＹＰ３Ａ４基質を使用している）、（２０）ｎａｂ−シロリムスによる処置の間、およびｎａｂ−シロリムスの最後の投与の服用後の４週間、生ワクチンによる計画的なワクチン接種を受けた（生ワクチンは、以下に限定されないが、はしか、おたふく風邪、風疹、経口ポリオ、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）、黄熱、水痘およびＴ２１ａ腸チフスを含むことができる）、（２１）既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の感染、（２２）登録前の３０日以内に、ミトコンドリア疾患に対する検討薬物試験（または、検討中のバイオロジクスによる試験の場合、９０日以内）に参加中である、または登録前の３０日以内に、疾患に関連する手術介入がある、または（２３）治験責任医師の意見で、本検討のすべての要件に完全に遵守する患者の能力に影響を及ぼす恐れがある任意の状態（例えば、服薬遵守に乏しいことが分かっている、またはそれが疑われる、生理学的に不安定である、および地理的な位置）がある。
【０２７５】
検討の終了（ＥＯＳ）は、（１）検討を完了した最後の患者の最後の訪問日時、または（２）このプロトコルに事前に指定されている通り、一次解析、二次解析および／または探索的解析に必要な、最後の患者からの最後のデータ点の収集日時のどちらかとして定義する。
【０２７６】
患者の処置の終了（ＥＯＴ）は、ｎａｂ−シロリムスの最後の投与の日時として定義する。患者のＥＯＴは、最後の処置後に安全性評価および手順が行われるときであり、最後の処置は、ｎａｂ−シロリムスを最後に投与した後、少なくとも４週間（±７日間）行わなければならない。
【０２７７】
経過観察期間は、ＥＯＴ訪問後の、検討時の期間である。検討薬物を中止し、かつ検討への参加への全面的な同意を撤回しなかった患者はすべて、生存データおよびｎａｂ−シロリムスの臨床活性の収集のために、経過観察期を継続する。経過観察は、死亡、同意の撤回または検討の終了のいずれか最短まで、約１２週間毎（＋／−３週間）に、継続する。この評価は、記録の精査および／または電話による接触によって行うことができる。
【０２７８】
本検討のパート２において、最大２回の用量減量が許容される。例えば、患者が、３０ｍｇ／ｍ２を投与される場合、２段階用量減量は、２０ｍｇ／ｍ２までの初期用量減量、次に、許容できない毒性が持続する場合、１０ｍｇ／ｍ２までの第２の用量減量となる。患者が、例えば、２０ｍｇ／ｍ２を投与される場合、２段階用量減量は、１０ｍｇ／ｍ２までの初期用量減量、次に、許容できない毒性が持続する場合、５ｍｇ／ｍ２までの第２の用量減量となる。患者が、例えば、１０ｍｇ／ｍ２を投与される場合、２段階用量減量は、５ｍｇ／ｍ２までの初期用量減量、次に、許容できない毒性が持続する場合、２．５ｍｇ／ｍ２までの第２の用量減量となる。
【０２７９】
初期用量減量後、毒性が、２週間以内に改善される場合、この患者は、さらなる毒性が現れるまで、初期減量用量の投与を受け続ける。毒性が第１の用量減量の２週間以内に改善されない場合、患者は、あるとしても、第２の用量減量に基づいて投与される。第２の用量減量後、毒性が１週間以内に改善される、または許容可能なレベルまで解決される場合（治験責任医師により判定される）、ｎａｂ−シロリムスの投与を終了する。用量減量後、毒性が、許容可能なレベルまで改善された場合（治験責任医師によって判定されて文書化される）、患者は、疾患進行、新規のまたは再発性の許容できない毒性があるまで、治験責任医師の意見で、患者が、治療からもはや利益を受けなくなるまで、スポンサーの要求時、または患者の裁量で、治療を受け続ける。
【０２８０】
パート１に関する一次エンドポイントは、安全性および耐容性、ならびに最大耐容（単回）用量（ＭＴＤ）の決定を含む。安全性評価は、例えば、重症な有害事象（ＳＡＥ）／有害事象（ＡＥ）、検査パラメータ評価、身体検査、バイタルサインおよびＥＣＧの決定を含む。パート２に関する一次エンドポイントは、安全性および耐容性を含む。
【０２８１】
本検討の二次エンドポイントには、以下に限定されないが、６ヵ月時における、ニューキャッスル小児ミトコンドリア疾患スケール（ＮＰＭＤＳ）、粗大運動能力尺度（ＧＭＦＭ）およびクオリティオブライフ（ＰｅｄｓＱＬ）でのベースラインからの変化を検査することにより判定される臨床活性；バリーオルブライトジストニアスケールにより判定される神経筋機能の変化；酸素（Ｏ２）飽和度により判定される呼吸器機能の変化および気管形成術の必要性；心機能の変化；脳のＭＲＩにより判定される疾患進行；罹患率（全患者生存数）；死亡率（入院数）が含まれ、一次臨床活性エンドポイントに関する、ならびに選択した二次エンドポイントおよび／または探索的および安全性エンドポイントに関する薬物動態／薬理学の関係も検査することができる。
【０２８２】
本検討に関する探索的目的には、以下に限定されないが、ラクテート、ケトン（例えば、アセト酢酸およびβ−ヒドロキシ酪酸）、解糖経路の代謝産物（例えば、ホスホフルクトキナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ、糖トランスポーターＧＬＵＴ１〜ＧＬＵＴ５）、リンパ球、全体還元型および酸化型のグルタチオンペルオキシダーゼ酵素活性、白血球、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ酵素活性、小筋肉の生検から単離した精製ミトコンドリア、シトクロムＣオキシダーゼ活性、および呼吸鎖酵素活性などの、血液（例えば、血漿）および他の患者試料（例えば、ＣＳＦ）中のバイオマーカーの変化が含まれる。
【０２８３】
有害事象は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語基準により等級付けする。身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、検査評価（例えば、血清化学、血液）をモニタリングする。
【０２８４】
疾患進行が実証された後に、患者は、死亡、同意の撤回または検討の終了のいずれか最短まで、１２週間毎または必要に応じてそれより高い頻度で、生存しているか追跡される。
【０２８５】
ラパマイシン濃度を決定するため、全血液試料を採集する。分析用に出荷されるまで、採集した試料をスポンサーにより指定されている中央検査室において、−２０℃〜−８０℃の間の温度で凍結保存する。全血液試料は、高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）を使用して、全（遊離＋結合）ラパマイシンを分析する。
【０２８６】
検討のパート１では、試料は、処置１日目（時間０：ｎａｂ−シロリムスの注入前）の投与直前、注入中（時間：１５分時および３０分時（注入の終了直前））、および注入後（時間：注入の完了後、１．０、２、４、８、２４、４８、７２、９６および１６８時間）に採集する。検討のパート２では、試料は、処置１日目の投与直前、および任意の後続する処置投与の投与直前、注入中（時間：１５分時および３０分時（注入の終了直前））、および注入後（時間：注入の完了後、１．０、１．５、２、４、６、８、２４、４８、７２、９６および１６８時間）に採集する。全血液中のラパマイシンに関する濃度対時間データを、非区画解析技法およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して解析する。算出したパラメータには、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）および定常分布容積（Ｖｓｓ）を含む。単純な回帰モデルを適用して、薬物動態パラメータと用量との関係を評価する。一次臨床活性エンドポイントに関する、ならびに選択した二次エンドポイントおよび／または探索的および安全性エンドポイントに関する薬物動態／薬理学の関係も評価する。
【０２８７】
さらに、個体の遺伝子変異状態を評価する。遺伝子変異状態は、臨床検討における、個体からの次世代配列決定実験により特定する。さらに、相関的研究を行い、遺伝子変異状態の割合の評価を行い、遺伝子変異状態を有する個体の場合の遺伝子変異状態と臨床的転帰との間の関連性を評価する。
【０２８８】
登録前に、個体は、例えば、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＸ１５、ＦＯＸＲＥＤ１、ＧＦＭ１、ＬＲＰＰＲＣ、ＭＴ−ＡＴＰ６、ＭＴ−ＮＤ１、ＭＴ−ＮＤ２、ＭＴ−ＮＤ３、ＭＴ−ＮＤ５、ＭＴ−ＮＤ６、ＭＴ−ＴＬ１、ＭＴ−ＴＨ、ＭＴ−ＴＶ、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＰＤＳＳ２、ＳＤＨＡおよびＳＵＲＦ１から選択される少なくとも１つの遺伝子などの遺伝子変異に関して、ＣＬＩＡにより認定を受けている検査室で評価する。
【０２８９】
保管用パラフィン埋包（ＰＰＦＥ）組織試料を、場合により各個体から得ることができる。
【０２９０】
バイオマーカー（例えば、代謝産物レベル、酵素および／または補酵素活性レベル）は、サイクル１の１日目、サイクル２の１日目（±３日）、およびサイクル３の１日目（±３日）、次に、その後、２サイクル毎に、各個体について評価する。処置の全過程前および後に、循環（例えば、細胞不含）ＤＮＡを解析するため、血液試料を各個体から採集する。
【０２９１】
様々な生物学試料は、検討過程（例えば、処置前、処置中および処置後）の間に各個体から採集し、この生物学試料を使用して、変異状態および関連バイオマーカーのレベルを評価する。処置中では、例えば、サイクル１の１日目、サイクル２の１日目（±３日）、およびサイクル３の１日目（±３日）、次に、その後、２サイクル毎に、生物学試料を各個体から採集してもよい。血液試料およびまたは組織試料は、処置前および処置後に、各個体から採集する。ＤＮＡ試料は、次世代配列決定法を使用して解析し、処置に対する応答の尺度として、経時的なミトコンドリアＤＮＡまたは核ＤＮＡにおいて特定される遺伝子変異の発生率を評価する。さらに、新しいまたは保管した（例えば、ＰＰＦＥ）筋肉生検、および／もしくは皮膚生検試料を、処置前に、および場合により、処置の過程中（すなわち、処置中）に、各個体から採集する。処置中の筋肉生検試料および／または皮膚生検試料を使用して、個体におけるｎａｂ−ラパマイシンの薬力学的作用を評価する。処置への応答後の疾患進行時に、処置後筋肉生検試料および／または皮膚生検試料を各個体から採集して、二次変異、ゲノム増幅または遺伝子の欠失事象を含めた、抵抗性機構を評価する。
【０２９２】
相関研究を行い、患者のすべての群について、処置と、臨床的利益および／またはクオリティオブライフならびに個々の遺伝子変異状態との関連性を決定する。クオリティオブライフは、最後の処置評価以降の、処置応答の精査および患者の一般的健康の考察の前に評価する。クオリティオブライフは、患者の機能能力、ミトコンドリア関連障害に関連する症状およびその処置、総合的な健康およびクオリティオブライフ、ならびに症候群およびその処置の認識された経済的影響に関する、３０項目の患者報告質問票である、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０を使用して測定する。経時的なクオリティオブライフのスケールスコアの軌跡を、流れプロット（ｓｔｒｅａｍ  ｐｌｏｔ）および標準偏差のエラーバーを含む平均プロットを使用して検討する。各サイクルにおけるベースラインからの変化は、対応のあるｔ検定を使用して統計学的に試験し、Ｃｏｈｅｎ（１９８８年）のカットオフ：＜０．２０＝わずか；０．２０〜＜０．５０＝低度；０．５〜＜０．８＝中度；および≧０．８＝高度を使用するＭｉｄｄｅｌ（２００２年）の調整を適用した後に、標準応答平均値を解釈する。個々のｍＴＯＲの活性化異常の割合を記載し、確認された応答との関連性を、フィッシャーの正確確率検定を使用して検討する。進行までの時間および全生存率との関連性を、ログランク検定を使用して検討する。片側ｐ値≦０．１０が、全体にわたり統計学的に有意であると見なす。
（実施例４Ｂ）
遺伝子的に確認されたリー症候群を有する患者におけるｎａｂ−シロリムスの安全性および臨床活性の、複数の施設での第Ｉ相非盲検検討
【０２９３】
この実施例は、リー症候群を有する患者を処置するためのｎａｂ−シロリムスの安全性および臨床活性の、複数の施設での第Ｉ相非盲検検討を記載する。
【０２９４】
この検討は、静脈内投与されたｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９またはｎａｂ−ラパマイシンとしても公知である）の安全性および有効性の用量漸増検討として設計されている。登録された患者を３つの群に分割する：群１（ｎ＝４）、１０ｍｇ／ｍ２、ｎａｂ−シロリムスを、最大２６週間、１週あたり１回または２週間毎に１回、ＩＶ投与する；群２（ｎ＝４）、２０ｍｇ／ｍ２、ｎａｂ−シロリムスを、最大２６週間、１週あたり１回または２週間毎に１回、ＩＶ投与する；群３（ｎ＝４）、３０ｍｇ／ｍ２、ｎａｂ−シロリムスを、最大２６週間、１週あたり１回または２週間毎に１回、ＩＶ投与する。各用量レベルの継続的な安全性は、患者が後続する次に高い用量レベルで登録される前に、評価する。群１において、最低で２名の患者を処置し、群２での登録を開始する前の少なくとも４週間、安全性を追跡する。群２において、最低で２名の患者を処置し、群３での登録を開始する前の少なくとも４週間、安全性を追跡する。スポンサーの裁量において、追加の患者を任意の用量レベルで登録し、追加の安全性データを採集する、または起こり得るいかなる毒性もさらに評価してもよい。許容できない毒性が、いかなる用量レベルでも観察される場合、用量減量が許容される（以下に提示されている、毒性に関する用量減量のガイドラインによる）。患者は、（１）許容できない毒性または疾患進行があるまで、（２）治験責任者の意見で、患者が治療からもはや利益を受けなくなるまで、（３）スポンサーの要求時、（４）同意の撤回、または（５）死亡するまで、治験責任医師の裁量でｎａｂ−シロリムスの投与を受ける。処置の６ヵ月後、疾患進行の証拠を、ｎａｂ−シロリムス中止に関する理由に付け加えてもよい。２６週時に臨床活性の証拠を示す患者には、延長プロトコルにおいて、ｎａｂ−シロリムスの投与を継続して受けることを許可する。
【０２９５】
患者の適格性は、以下の基準のすべての合致に基づく：（１）遺伝的に確認されたリー症候群（意義不明の変異なし）と診断される、（２）ＭＲＩにより壊死性脳症が確認される、（３）項目Ｉ〜ＩＩＩ（これを含む）に関して、＞１５のＮＰＭＤＳスコアに基づくと、適度に重症な疾患である、（４）男性または女性患者、（５）登録時に≧１および≦１７歳である、（６）体重≧５ｋｇ（１１ポンド）である、治験責任医師により判定すると、余命が少なくとも１２ヵ月である、（７）以下の通りのスクリーニング評価において得られる検査値である：（ａ）絶対好中球数＞１．５×１０９個の細胞／Ｌ、（ｂ）血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ（＜１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体ろ過率（ＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分、（ｃ）肝機能試験：ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ＜１．５ｘ正常上限値（ＵＬＮ）、および／または総ビリルビン＜ＵＬＮ、（ｄ）絶食時血清トリグリセリド＜３００ｍｇ／ｄＬ（＜３．３９ｍｍｏｌ／Ｌ）、（ｅ）絶食時血清コレステロール＜３５０ｍｇ／ｄＬ（＜９．０７ｍｍｏｌ／Ｌ）、（８）発作を予防または処置するために処方医薬の投与を受けている場合、患者は、スクリーニング訪問前の少なくとも３０日間、安定用量を服用していなければならない、（９）妊娠しておらず、かつ妊娠可能な授乳していない女性（ＷＯＣＢＰ）、（ａ）ｎａｂ−シロリムスの開始の２８日前から、および処置期間全体を通じて、およびｎａｂ−シロリムスの最後の投与の後の６ヵ月、中断なく、有効な避妊を使用することに同意しなければならない、（ｂ）女性が卵管結紮を有している場合でさえも、第２の形態の避妊の使用に同意しなければならない、（ｃ）スクリーニング時に、尿または血清での妊娠検査（β−ｈＣＧ）に陰性でなければならない、および（ｄ）検討の過程中、および検討処置の終了後に、継続的な妊娠検査に合意しなければならない、（１０）男性は、検討に参加している間、およびｎａｂ−シロリムスの最後の投与後の６ヵ月間、禁欲の実施、またはいかなる妊婦もしくはいかなる妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）とも、性的接触の間、コンドーム（殺精子剤の併用）の使用に同意しなければならず、男性患者が精管切除術の成功を受けた場合でさえも、避妊の第２の形態が要求される、（１１）治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）に承認を受けたインフォームドコンセント書類および同意書（適用される場合）への署名を含めた、インフォームドコンセントプロセスの完了、および（１２）同意年齢未満の患者の場合、臨床試験指示書および要件に遵守することができ、かつ本検討の期間に経過観察訪問をすべて果たす患者の親または保護人。
【０２９６】
患者除外は、以下の基準のいずれかの合致に基づく：（１）代謝の先天異常の診断が確認されるまたは疑われる、（２）以前の気管形成術、人工呼吸器に依存している、または登録の１ヵ月前以内に非侵襲性の人工呼吸器の補助の使用、（３）治験責任者の意見で、処置期間および経過観察期間の間に透析を必要とする、または必要となる可能性がある腎不全、（４）ラクテートアシドーシスをもたらす、重症な末端臓器低潅流症候群（ｅｎｄ−ｏｒｇａｎ  ｈｙｐｏ−ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（心不全に続発する）、（５）ｎａｂ−シロリムス、シロリムス、エベロリムスもしくは任意の他の公知のラパマイシン誘導体／ラパログへの曝露前、または任意の公知のｍＴＯＲ阻害剤による事前の処置、（６）授乳中である、または妊娠が確認された、もしくは妊娠が疑われる患者、（７）ｎａｂ−シロリムスの第１の用量の投与を受ける前の３０日以内の、検討薬物（適応症の承認を受けていない薬物）のいずれかによる処置、（８）補酵素Ｑ１０、ビタミンＣ、ビタミンＥおよび／またはイデバノン（ｉｄｅｂａｎｏｎｅ）を含む超強化食物および／または飲料を含めた、補助食品を現在使用中である（これらすべての補助食品は、登録前に中止しなければならない）、（９）ｎａｂ−シロリムス、その添加剤のいずれか、または任意のラパマイシン誘導体に既知の過敏性がある、（１０）頭蓋内圧、偽脳腫瘍（ＰＴＣ）、特発性頭蓋内圧亢進症および／または乳頭浮腫が確認された、または疑われる患者、（１１）スクリーニング時に臨床的に有意なＥＣＧ所見がある、（１２）任意の制御されない深刻な疾病もしくは精神学的状態、医療状態、または他の医療歴がある（治験責任医師の意見で、本検討への患者の参加または本検討結果の解釈を妨害する可能性が高い、異常な検査試験結果を含む）、（１３）現在、活動中の悪性腫瘍（適切に処置された非黒色腫皮膚がん、すなわち扁平上皮細胞癌および／または基底細胞癌、子宮頸部の上皮内癌または他の適切に処置された上皮内癌以外）がある、および／または悪性腫瘍に対する継続中の処置が不適格である（患者が治療を完了して、１年間以上疾患がない場合、患者は、現在、活動中の悪性腫瘍を有すると見なされない）、（１４）登録前の≦１４日に完了した全身性抗感染処置を必要とした最近に罹患した感染症（非合併型尿路感染症または上気道感染症を除外する）がある、（１５）適切な治療を受けているのもかかわらず、ＨｂＡ１ｃ＞８％によって定義される、制御されない糖尿病がある、（１６）登録の６ヵ月前の間に心筋梗塞があった、（１７）症候性うっ血性心不全（ＣＨＦ）、不安定狭心症、不整脈、制御されない高血圧症または不安定な冠動脈疾患がある、（１８）間質性肺疾患および／もしくは肺臓炎、または肺高血圧症の病歴がある、（１９）最初の用量分のｎａｂ−シロリムスの投与を受ける前の１４日以内に、強力な阻害剤、ならびに／またはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）および／もしくはｐ−グリコタンパク質（ｐ−ＧＰ）の誘発剤を使用している（さらに、最初の用量分のｎａｂ−シロリムスの投与を受ける前の１４日以内に、フェンタニル、アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、��ヒドロエラゴタミン、ピモジド、キニジン、テルフェナジンなどの狭い治療可能時間を有する任意の公知のＣＹＰ３Ａ４基質を使用している）、（２０）ｎａｂ−シロリムスによる処置の間、およびｎａｂ−シロリムスの最後の投与の服用後の４週間、生ワクチンによる計画的なワクチン接種を受けた（生ワクチンは、以下に限定されないが、はしか、おたふく風邪、風疹、経口ポリオ、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）、黄熱、水痘およびＴ２１ａ腸チフスを含むことができる）、（２１）既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の感染、（２２）登録前の３０日以内に、ミトコンドリア疾患に対する検討薬物試験（または、検討中のバイオロジクスによる試験の場合、９０日以内）に参加中である、または登録前の３０日以内に、疾患に関連する手術介入がある、または（２３）治験責任医師の意見で、本検討のすべての要件に完全に遵守する患者の能力に影響を及ぼす恐れがある任意の状態（例えば、服薬遵守に乏しいことが分かっている、またはそれが疑われる、生理学的に不安定である、および地理的な位置）がある。
【０２９７】
検討の終了（ＥＯＳ）は、（１）検討を完了した最後の患者の最後の訪問日時、または（２）このプロトコルに事前に指定されている通り、一次解析、二次解析および／または探索的解析に必要な、最後の患者からの最後のデータ点の収集日時のどちらかとして定義する。
【０２９８】
患者の処置の終了（ＥＯＴ）は、ｎａｂ−シロリムスの最後の投与の日時として定義する。患者のＥＯＴアセスメントは、最後の処置後に安全性評価および手順が行われるときであり、最後の処置は、ｎａｂ−シロリムスを最後に投与した後、少なくとも４週間（±７日間）行わなければならない。
【０２９９】
経過観察期間は、ＥＯＴ訪問後の、検討時の期間である。ｎａｂ−シロリムスを中止し、かつ検討への参加への全面的な同意を撤回しなかった患者はすべて、生存データおよびｎａｂ−シロリムスの臨床活性の収集のために、経過観察期を継続する。経過観察は、死亡、同意の撤回または検討の終了のいずれか最短まで、約１２週間毎（＋／−３週間）に、継続する。この評価は、記録の精査および／または電話による接触によって行うことができる。
【０３００】
２回の用量減量レベルが許容される。第１の用量減量レベルは、開始用量の合計の２５％であり、第２の用量減量レベルは、開始用量の合計の５０％である。例えば、患者が、３０ｍｇ／ｍ２を投与される場合、２段階用量減量は、２２．５ｍｇ／ｍ２までの初期用量減量、次に、許容できない毒性が持続する場合、１５ｍｇ／ｍ２までの第２の用量減量となる。
【０３０１】
許容できない毒性（ＣＴＣＡＥ診断基準によって≧グレード３である）が起こる場合、開始用量の合計を２５％、減量する。初期用量減量後、毒性が、初期用量減量の２週間以内に＜グレード３まで改善される場合、この患者は、さらなる毒性が現れるまで、この減量用量の投与を受け続ける。第１の用量減量の２週間以内に、毒性が＜グレード３まで改善されない場合、開始用量の合計を５０％、減量する。第１の用量減量の１週間以内に、毒性が＞グレード３まで悪化した場合、開始用量の合計を５０％、減量する。第２の用量減量後、毒性が１週間以内に改善される、または許容可能なレベルまで解決される場合（治験責任医師により判定および文書化される）、ｎａｂ−シロリムスの投与を終了する。用量減量後、毒性が、許容可能なレベルまで改善された場合（治験責任医師によって判定されて文書化される）、患者は、（１）新規のまたは再発性の許容できない毒性または疾患進行があるまで、（２）治験責任医師の意見で、患者が、治療からもはや利益を受けなくなるまで、（３）スポンサーの要求時まで、または（４）患者の裁量まで、処置を受け続ける。
【０３０２】
この検討に関する一次エンドポイントは、安全性および耐容性を含む。安全性評価は、例えば、重症な有害事象（ＳＡＥ）／有害事象（ＡＥ）、検査パラメータ評価、身体検査、バイタルサインおよびＥＣＧの決定を含む。
【０３０３】
検討に関する二次エンドポイントは、以下に限定されないが、（１）（ａ）ニューキャッスル小児ミトコンドリア疾患スケール（ＮＰＭＤＳ）、（ｂ）粗大運動能力尺度（ＧＭＦＭ）、（ｃ）クオリティオブライフ（ＰｅｄｓＱＬ）、（ｄ）神経筋機能（バリーオルブライトジストニアスケール）、および（ｅ）リー症候群を有する患者における非承認親／直接看護人観察者報告転帰尺度（ｎｏｎ−ｖａｌｉｄａｔｅｄ  Ｐａｒｅｎｔ／Ｄｉｒｅｃｔ  Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｉｇｈ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（Ｏｂｓ−ＲＯ−Ｌｓ）によって判定される臨床活性の探索評価における、２６週時におけるベースラインの変化によって判定される臨床活性、（２）酸素（Ｏ２）飽和度により判定される呼吸器機能の変化および気管形成術の必要性、（３）心機能の変化、（４）脳のＭＲＩにより判定される疾患進行、（５）精神的疲労および肉体的疲労（例えば、運動耐容能）、（６）罹患率（全患者生存数）、（７）死亡率（入院数）を含み、（８）選択した安全性および／または臨床的エンドポイントの薬物動態／薬理学の関係も評価してもよい。他の可能な二次エンドポイントには、発達指数（最低、２年間の経過観察）および経時的な頭囲（最低、２年間の経過観察）が含まれる。
【０３０４】
検討に関する探索目的には、以下に限定されないが：（１）全血液（例えば、血漿）中の、（ａ）ラクテート、（ｂ）ケトン（例えば、アセト酢酸およびβ−ヒドロキシ酪酸）および／または（ｃ）解糖経路の代謝産物（例えば、ホスホフルクトキナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ、および糖トランスポーターＧＬＵＴ１〜ＧＬＵＴ５）の決定、（２）全血液から単離したリンパ球中の、合計、還元型および酸化型のグルタチオンペルオキシダーゼ酵素活性の決定、（３）全血液から単離した白血球中の、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ酵素活性の決定、（４）脳脊髄液（ＣＳＦ）中のラクテートの決定、（５）小筋肉の生検（実現可能な場合）から単離した精製ミトコンドリア中のシトクロムＣオキシダーゼ活性の決定、（６）呼吸鎖酵素活性、および（７）ｎａｂ−シロリムスによる処置から利益を受け得る将来の臨床検討患者の特定を支援し得る、皮膚生検／線維芽細胞における、潜在的遺伝子マーカーの特徴付けが含まれる。他の探検的目的には、患者試料における、選択したバイオマーカーに関する、追加的な分析対象物および薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）の決定が含まれる。
【０３０５】
ｎａｂ−シロリムスの少なくとも１つの用量を服用する患者はすべて、安全性に関して評価する。安全性転帰には、重症な有害事象（ＳＡＥ）、有害事象（ＡＥ）、検査試験（例えば、生化学および血液学）、バイタルサイン（例えば、血圧、心拍、呼吸数および体温）、ＥＣＧ、および用量修正を受ける患者の発生率、投与遅延／投与しない用量、投与妨害、および／またはＡＥによる検討薬物の早期中止が含まれる。ＡＥはすべて、患者がインフォームドコンセントに署名したときからｎａｂ−シロリムスの最後の投与後の２８日目まで、治験責任医師によって記録される。有害事象は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）により等級付けし、国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化し、その器官別大分類および基本語によりグループ分けする。ＳＡＥをすべて（ＩＰとの関係にかかわらず）、解決するまで追跡する。ＡＥ、重症なＡＥ、致死的なＡＥおよび特に注目すべき他のＡＥを有する患者の数および割合を含めた要約表を作成する。独立データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は、最初の４名の患者が登録されて、少なくとも２回用量分の治療により処置された後、約６ヵ月毎に、安全性データ（例えば、ＳＡＥ、ＡＥおよび選択した検査パラメータ）を評価する。ＤＭＣはまた、すべての患者に関する一次有効性データを精査するが、処置の過程および／または期間に関する助言は行わない。
【０３０６】
疾患進行が実証された後に、患者は、死亡、同意の撤回または検討の終了のいずれか最短まで、１２週間毎または必要に応じてそれより高い頻度で、生存しているか追跡される。
【０３０７】
ラパマイシン濃度を決定するための全血液試料（最低で２ｍＬ）を、ＥＤＴＡカリウムを含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）という管に採集する。分析用に出荷されるまで、試料をスポンサーにより指定されている中央検査室において、−２０℃〜−８０℃の間の温度で凍結保存する。全血液試料は、高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）を使用して、全（遊離＋結合）ラパマイシンを分析する。
【０３０８】
試料は、処置１日目、および８日目および１５日目の投与直前（時間０：ＡＢＩ−００９の注入前）、注入中（時間：１５分時および３０分時（注入の終了直前））、および注入後（時間：注入の完了後、１．０、１．５、２、４、６、８、２４、４８、７２、９６および１６８時間）に採集する。全血液中のラパマイシンに関する濃度対時間データを、非区画解析技法およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して解析する。算出したパラメータには、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）および定常分布容積（Ｖｓｓ）を含む。単純な回帰モデルを適用して、薬物動態パラメータと用量との関係を評価する。安全性および臨床活性エンドポイントに関する、ならびに選択した二次エンドポイントおよび／または探索的エンドポイントに関する薬物動態／薬理学の関係も評価し得る。
【０３０９】
本検討において登録されたすべての患者から採集したデータに関する記述統計学を行う。転帰尺度の変化を各患者について個々に算出し、ベースラインからの総合的な平均変化をウイルコクソンの符号付き検定を使用して解析する。ＮＰＭＤＳの年齢指定バージョン（登録時の年齢が０〜２４ヵ月、２〜１１歳、１２〜１７歳）をこの検討に使用するので、ウイルコクソン検定を使用して、全患者のコホートにわたる処置効果の総合的な有意性を決定する。処置効果の平均変化も、各年齢群に関して個別に算出する。統計的有意性は、ｐ＜０．０５として定義する。ＮＰＭＤＳ、ＧＭＦＭ、ＰＥＤｓＱＬおよびリー症候群を有する患者における親／直接看護人観察者報告転帰尺度（Ｏｂｓ−ＲＯ−Ｌｓ）の個々の一次臨床活性エンドポイントに基づいて、各患者の総合的な転帰を、改善した、安定している、進行中である、または死亡として分類する。
【０３１０】
妥当な臨床活性（例えば、応答）評価のない患者は、検討不能（ＮＥ）であるという最良の総合的応答に割り当てる。ＮＥ患者は、応答率の算出に含め、非応答者と見なす。経過観察を受けなかった患者、または時間対事象解析のいずれかにおけるエンドポイントに到達する前に不明な情報を有する患者に由来するデータは、打ち切り日を特定する指定の規則により、打ち切りとして処理する。
（実施例５）
ＩＭＲ９０線維芽細胞中のグルコース消費の阻害
【０３１１】
この実施例により、ｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ばれる）、ラパマイシンおよびｔｏｒｉｎ１の投与後に、ＩＭＲ９０におけるｍＴＯＲが阻害されることを実証する。
【０３１２】
ヒトＩＭＲ９０線維芽細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８６（商標）；生物：ヒト；細胞タイプ：線維芽細胞；組織：肺；疾患：正常）に、様々な用量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤であるｎａｂ−シロリムス、ラパマイシンおよびｔｏｒｉｎを投与した。グルコース使用の阻害の最大応答率を投与後に測定した。
【０３１３】
図１は、用量−応答実験からの結果を示している。ｍＴＯＲ阻害、すなわちグルコース利用の阻害のこの表現型マーカーに関すると、ｎａｂ−シロリムスは、ラパマイシンの用量の１０分の１、ｔｏｒｉｎ１の１００分の１の用量で最大の効果があった。したがって、ｎａｂ−シロリムスは、ラパマイシンおよびｔｏｒｉｎのいずれよりも強力であった。極度に高い用量のｎａｂ−シロリムスでさえも、毒性は観察されなかった。
【０３１４】
ｎａｂ−シロリムスは、ＥＣ５０に関すると、ラパマイシンまたはｔｏｒｉｎ１のいずれよりも強力であり、これは、通常のラパマイシンの約５分の１、ｔｏｒｉｎ１の約１００分の１であった。
【０３１５】
このグルコース利用の表現型は、完全にｍＴＯＲ依存性であり、したがって、一次線維芽細胞と不死化線維芽細胞の両方において、ｍＴＯＲ阻害の直接的な読み取り値として使用することができる。
（実施例６）
ｎａｂ−シロリムスおよびラパマイシンの投与後の、ＩＭＲ９０におけるｐＳ６および総Ｓ６に対する応答
【０３１６】
この実施例により、ｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ばれる）およびラパマイシンの投与後に、ＩＭＲ９０線維芽細胞においてＳ６リン酸化が阻害されることを実証する。
【０３１７】
ＩＭＲ９０線維芽細胞に、様々な用量のｎａｂ−シロリムスまたはラパマイシンを投与した。Ｓ６リン酸化の阻害を決定するため、細胞溶解物を使用した。ビメンチン、Ｓ６およびリン酸化Ｓ６（ｐＳ６）の存在を測定した。
【０３１８】
ｎａｂ−シロリムスおよびラパマイシンのどちらも、１ｎｇ／ｍＬの用量で、ｐＳ６を１００％阻害した（図２）。総Ｓ６におけるわずかな応答曲線が観察された（図２）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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