(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表されるオキサジアゾール化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物である置換オキサジアゾール系化合物、該化合物を含む組成物およびその使用を提供する。本発明に開示されている置換オキサジアゾール化合物および該化合物を含む組成物は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ）を阻害することができ、且つより良好な薬物動態パラメーターを有し、化合物の動物体内における薬物濃度を高め、薬物の有効性と安全性を改善できる。
2019510744.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表されるオキサジアゾール化合物またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、置換オキサジアゾール系化合物であって、
【化１】
2019510744.tif 000021
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、重水素またはハロゲンであり；
追加の条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも1つが重水素、または重水素に置換されたものであることを特徴とする置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項５】
前記の化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【化２】
2019510744.tif 000022
【化３】
2019510744.tif 000023
【請求項６】
薬学的に許容される担体、および請求項１〜５のいずれか１項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、同位体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心臓血管疾患または代謝性疾患を治療するための薬品及び抗ウイルス剤である他の治療薬をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体と、請求項１〜５のいずれか１項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物とを混合して、医薬組成物となる、請求項６または７に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項９】
癌、ＡＩＤＳ、黒色腫、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病とパーキンソン病）、うつ病、白内障、加齢黄斑変性、及び自己免疫疾患を含む気分障害およびその他のＩＤＯに仲介されたトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾患を治療することへの、請求項１〜５のいずれか１項に記載の置換オキサジアゾール系化合物の使用。
【請求項１０】
ＩＤＯ関連疾患の治療、予防および減軽のための医薬組成物の調製に用いることへの、請求項１〜５のいずれか１項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物、或いは請求項６または７に記載の医薬組成物を、被験者に投与することを含む、被験者に対するＩＤＯ関連疾患の治療および／または予防の方法。
【請求項１２】
免疫チェックポイント阻害剤と併用することへの、請求項１〜５のいずれか１項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
前記した免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害剤から選択される、請求項１２に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬技術分野に属し、特に置換オキサジアゾール系化合物、当該化合物を含む組成物およびその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＩＤＯ）は細胞内にヘム（Ｈｅｍｅ）を含む酵素であり、キヌレニン経路に沿って分解してキノリン酸を含む一連の代謝生成物を生成するように、トリプトファン代謝を触媒できる肝臓以外の唯一の律速酵素である（Ｃ．ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００７，３，２３７−２４４）。
【０００３】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤は、腫瘍を治療することができる。従来の研究は、現在公知しているＩＤＯ阻害剤である１−メチルトリプトファン（１−ＭＴ）が、インビトロで腫瘍細胞のＴ細胞免疫刺激に対する感受性を増強し、インビボでの動物モデルにおいて腫瘍細胞の増殖を遅延させ、化学療法薬の抗腫瘍効果を増強し、ほぼすべての自然発生腫瘍に作用することを示した（Ｍ．Ｆｒｉｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，１０１，１５１−１５５）。ＩＤＯ阻害剤は、ＡＩＤＳ、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病とパーキンソン病）、うつ病、白内障、加齢黄斑変性、及び自己免疫疾患を含む気分障害およびその他のＩＤＯに仲介されたトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾患を治療することができる。
【０００４】
ＩＤＯは１９６０年代に早くクローンされたが、最近、ＩＤＯが免疫システムの調節に対しても非常に重要であることが判明された。ＩＤＯの高発現は、細胞内で局所的にトリプトファンの枯渇をもたらし、Ｔ細胞をＧ１期に停滞することを誘導し、それによってＴ細胞の増殖を阻害した。一方、ＩＤＯ依存性トリプトファン分解は、キヌレニンレベルの上昇をもたらし、また、酸素フリーラジカルに仲介されたＴ細胞アポトーシスを誘導する。さらに、樹状細胞におけるＩＤＯ発現の増加は、局所的にトリプトファンを分解することによって局所的に制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に仲介された免疫抑制を増強し、生体の腫瘍特異的抗原に対する末梢性免疫寛容を促す。
【０００５】
しかしながら、現在、ＩＤＯ阻害剤はまだ市販されていない。ＩｎｃｙｔｅのＥｐａｃａｄｏｓｔａｔは、経口投与で、強力かつ選択性を有する小分子のＩＤＯ阻害剤であり、その単剤の開発は現在フェーズ２の臨床段階にある。したがって、早急に、より効果的なＩＤＯ阻害薬を開発することが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の課題に鑑み、本発明は、より良好なインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害活性および／またはより良好な薬力学的／薬物動態学的特性を有する、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼによって仲介された疾患の治療、予防、軽減のための置換オキサジアゾール系化合物並びに当該化合物を含む組成物とその使用を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
置換オキサジアゾール系化合物であって、式（１）で表されるオキサジアゾール化合物またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、置換オキサジアゾール系化合物。
【０００８】
【化１】
2019510744.tif 000003
【０００９】
式（１）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、重水素またはハロゲンであり；
追加の条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも1つが重水素、または重水素に置換されたものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の有益な効果は以下の通りである。
本発明で開示される置換オキサジアゾール系化合物およびこの化合物を含む組成物は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼに対する優れた阻害性を有し、且つより良好な薬物動態パラメーターを有し、化合物の動物体内における薬物濃度を高め、薬物の有効性と安全性を改善できる。本発明に開示される置換オキサジアゾール系化合物およびこの化合物を含む組成物は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼに仲介された疾患の治療、予防および減軽に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のさらなる改良として、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
本発明のさらなる改良として、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
本発明のさらなる改良として、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、重水素または水素である。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００１２】
【化２】
2019510744.tif 000004
【００１３】
【化３】
2019510744.tif 000005
【００１４】
本発明のさらなる改良として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【００１５】
別の好ましい実施形態では、重水素は、重水素に置換された各位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量（０．０１５％）より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【００１６】
具体的には、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の重水素に置換された各位置における重水素同位体含有量は、少なくとも５％であり、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％超、より好ましくは３０％超、より好ましくは３５％超、より好ましくは４０％超、より好ましくは４５％超、より好ましくは５０％超、より好ましくは５５％超、より好ましくは６０％超、より好ましくは６５％超、より好ましくは７０％超、より好ましくは７５％超、より好ましくは８０％超、より好ましくは８５％超、より好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、より好ましくは９９％超である。
【００１７】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つのＲが重水素を含み、好ましくは２つのＲ、より好ましくは３つのＲ、より好ましくは４つのＲ、より好ましくは５つのＲ、より好ましくは６つのＲ、より好ましくは７つのＲが重水素を含む。
【００１８】
本発明のさらなる改良として、上記の薬学的に許容される担体、および置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物は混合されて、医薬組成物となる。
【００１９】
また、本発明は、薬学的に許容される担体及び上記のような置換オキサジアゾール化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、立体異性体、プロドラッグまたは同位体異性体を含む医薬組成物を開示する。
【００２０】
また、本発明は同位体標識化合物を含み、ここで元の化合物を開示することに相当する。本発明の化合物の同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、その中に上記の化合物の同位体や他の同位体を含む本発明の化合物は、すべて本発明の範囲内にある。例えば、放射性同位体である３Ｈおよび１４Ｃも本発明の特定の同位体標識化合物の中に含み、それは薬物および基質の組織分布実験に有用である。トリチウム（即ち３Ｈ）と炭素１４（即ち１４Ｃ）は、調製および検出が比較的に容易であるため、同位体の第1候補である。同位体標識化合物は、通常の方法で非同位体試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、実施例に示すプロトコルに従って調製される。
【００２１】
本発明のさらなる改良として、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心臓血管疾患または代謝性疾患のための薬剤及び抗ウイルス剤である他の治療薬をさらに含む。
【００２２】
本発明の化合物との併用に適する抗ウイルス剤として、ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＤ）、プロテアーゼ阻害剤、および他の抗ウイルス剤が含まれる。
【００２３】
適切なＮＲＴＩの例として、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデホビルジピボキシル、ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）、ＢＣＨ−１０６５２、エムトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれる）、およびロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）が含まれる。
【００２４】
代表的な適切なＮＮＲＴＩとして、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、および（＋）−テリハボク属植物の抽出物が含まれる。
【００２５】
代表的な適切なプロテアーゼ阻害剤として、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、およびＡＧ−１５４９が含まれる。
【００２６】
他の抗ウイルス剤として、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、およびＹｉｓｓｕｍ項目番号１１６０７が含まれる。
【００２７】
適切な化学療法剤または他の抗癌剤として、例えば、ウラシルマスタード、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロマイドなどのアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンを含むが、これらに限定されない）が含まれる。
【００２８】
黒色腫の治療において、本発明の化合物との併用に適する薬剤として、ダカルバジン、任意に選択しても良いカルムスチン及びシスプラチンなどの他の化学療法薬；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈプロトコル」；シスプラチン、ビンブラスチン及びＤＴＩＣの組合せ；又はテモゾロマイドが含まれる。黒色腫の治療において、本発明の化合物によって、インターフェロンアルファ、インターロイキン２及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫治療薬と組み合わせることもできる。
【００２９】
黒色腫の治療において、本発明の化合物は、ワクチン療法と併用することもできる。抗黒色腫ワクチンは、いくつかの点で、ウイルスによって引き起こされる疾患（例えば、急性灰白髄炎、麻疹及び流行性耳下腺炎）を予防するための抗ウイルスワクチンと似ている。弱毒化された黒色腫細胞または黒色腫細胞の一部（抗原と呼ばれる）を患者に注射して、体の免疫系を刺激することにより、黒色腫細胞を破壊することができる。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される賦形剤または担体を安全かつ有効な量の範囲内で含有する。「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく症状を著しくに改善するための十分な化合物の量を指す。一般的に、医薬組成物は、本発明の化合物／薬剤を１〜２０００ｍｇ含有し、好ましくは本発明の化合物／薬剤を１０〜１０００ｍｇ含有する。より好ましくは、「１剤」とは、１つのカプセルまたは錠剤である。
【００３１】
また、本発明は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼによって仲介された疾患の治療、予防、および軽減の医薬組成物を調製するための上記の置換オキサジアゾール化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を開示する。
【００３２】
本発明の化合物は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼに対する優れた阻害活性を有することから、本発明の化合物及びその各種の結晶形、薬学的に許容される無機塩もしくは有機塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主成分として含む医薬組成物を、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼによって仲介された疾患の治療、予防、および軽減に用いることができる。従来技術によれば、本発明の化合物は、癌、ＡＩＤＳ、黒色腫、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病とパーキンソン病）、うつ病、白内障、加齢黄斑変性、及び自己免疫疾患などを含む気分障害およびその他のＩＤＯに仲介されたトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾患を治療することができる。
【００３３】
本発明の上記の置換オキサジアゾール系化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用することができる。
【００３４】
上記の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害剤から選択される。
【００３５】
上記のＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害剤には、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂを含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明の好ましい実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
これらの実施例は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下の実施例における具体的な条件を記載しない実験方法は、通常、慣用の条件または製造業者の推奨条件に従う。特に説明のない限り、部および百分率は重量部およびパーセントである。
【００３７】
実施例１  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１，１−ｄ２−エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物１１）の調製
【００３８】
【化４】
2019510744.tif 000006
【００３９】
工程１  化合物３の合成
０℃で、２−アミノ酢酸メチルエステル塩酸塩（３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、トリフェニルクロロメタン（２．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で一晩撹拌した。水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、カラムで精製して白色固体生成物３．２ｇを得た。収率は４４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．０（Ｍ＋１）＋。
【００４０】
工程２  化合物４の合成
０℃で、３つ口フラスコに、化合物３（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を添加し、徐々にＬｉＡｌＤ４（０．２８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、硫酸ナトリウムを加えてスラリー混合物となった。これを濾過した後、濾液を回転乾燥させて８００ｍｇの白色固体生成物を得た。収率は４０％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．２（Ｍ＋１）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）７．４９−７．４７（ｍ，６Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）。
【００４１】
工程３  化合物６の合成
０℃で、化合物４（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、リン酸トリフェニル（９１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５６６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１５分間攪拌した後、化合物５（８８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えて黄色の懸濁液を得た。これを室温で一晩撹拌し、カラムで精製して白色固体生成物２６１ｍｇを得た。収率は２１％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ＋１）＋。
【００４２】
工程４  化合物７の合成
トリイソプロピルシラン（ＴＩＳｉＨ、０．１３ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の混合液を化合物６（２６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加え、室温で３０分間撹拌し、濾過して、トリフルオロ酢酸で洗浄し、濾液を回収して油状物を得た。これをメタノールに溶解し、０℃に冷却し、４Ｍの１，４−ジオキサンの塩酸溶液を加え、室温で１５分間撹拌し、回転乾燥した後、エーテルに溶解し、濾過して白色固体生成物１０９ｍｇを得た。収率は６５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．０（ｍ＋１）＋。
【００４３】
工程５  化合物９の合成
０℃で、クロロスルホニルイソシアネート（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルエタノール（３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌し、この混合物を化合物７（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に加え、０℃でトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し続けた。０．１Ｎ塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を回収して白色固体生成物を得た。これを、そのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．０（Ｍ＋１）＋。
【００４４】
工程６  化合物１０の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に化合物９を溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間撹拌した。有機相を回収し、そのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）＋。
【００４５】
工程７  化合物１１の合成
化合物１０のメタノール溶液（５ｍＬ）に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、６Ｎの塩酸溶液を加えてｐＨを中性に調整し、メタノールを除き、水（１０ｍＬ）で希釈して酢酸エチルで抽出し、有機相を回収し、カラムで精製して黄色固体生成物３９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．５０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．２４−６．２１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００４６】
実施例２  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ｄ２−３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物２２）の調製
【００４７】
【化５】
2019510744.tif 000007
【００４８】
工程１  化合物１３の合成
０℃で、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣｌ（１０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、室温で２０分間撹拌し、固体が現した後、濾過を行い、エーテルで洗浄した後、固体１．９ｇを得た。重水２０ｍＬを加えた後、１５０℃で１時間マイクロ波反応を行い、室温まで冷却し、飽和重曹溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を回収して黄色固体１．２ｇを得た。収率は６７％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  （δ／ｐｐｍ）  ６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），  ５．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００４９】
工程２  化合物１５の合成
化合物１４（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）と混合した後、６０℃に加熱して、化合物１３を添加し、１０分間撹拌し、徐々に温かい炭酸水素ナトリウム（０．５３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）溶液を加え、２０分間撹拌し続けた後、室温に冷却し、濾過して灰色固体１．２５ｇを得た。収率は６５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．１（Ｍ＋１）＋。
【００５０】
工程３  化合物１６の合成
化合物１５（１．２５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．７２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、１時間還流した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸溶液、水、ブラインで順次洗浄し、有機相を分離回収し、褐色固体１．３ｇを得た。収率は９８％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．１（Ｍ＋１）＋。
【００５１】
工程４  化合物１７の合成
化合物１６（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、ピリジンを添加し、室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷却した。水を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸溶液、水、ブラインで順次洗浄し、有機相を回収して褐色固体生成物９９６ｍｇを得た。収率は９８％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋１）＋。
【００５２】
工程５  化合物１８の合成
０℃で、２−（トリフェニルアミノ）エタノール（５０００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、リン酸トリフェニル（５０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを徐々に滴加し、１５分間撹拌した後、化合物１７（３３１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えて黄色の懸濁液を得た。これを室温で一晩撹拌し、カラムで精製して白色固体生成物２４０ｍｇを得た。収率は３５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００５３】
工程６  化合物１９の合成
反応工程は実施例１の工程４と同じで、得られた油状生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．０（Ｍ＋１）＋。
【００５４】
工程７  化合物２０の合成
反応工程は実施例１の工程５と同じで、得られた白色固体生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．１（Ｍ＋１）＋。
【００５５】
工程８  化合物２１の合成
反応工程は実施例１の工程６と同じで、得られた白色固体生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）＋。
【００５６】
工程９  化合物２２の合成
反応工程は実施例１の工程７と同じで、黄色固体生成物５５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００５７】
実施例３  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−５−ｄ−フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物３２）の調製
【００５８】
【化６】
2019510744.tif 000008
【００５９】
工程１  化合物２４の合成
３，５−ジブロモ−４−フルオロアニリン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＤ溶液（２０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、Ｄ２雰囲気下で２時間撹拌し、有機相を濾過して回収し、ジクロロメタンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで有機相を抽出して回収し、カラムで精製して褐色油状物３５０ｍｇを得た。収率は５０％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  ６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００６０】
工程２  化合物２５の合成
反応工程は実施例２の工程２と同じで、灰色固体生成物３８５ｍｇを得た。収率は６６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００６１】
工程３  化合物２６の合成
反応工程は実施例２の工程３と同じで、褐色固体生成物６４２ｍｇを得た。収率は９８．５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．１．０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．０９−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００６２】
工程４  化合物２７の合成
反応工程は実施例２の工程４と同じで、褐色固体生成物７５７ｍｇを得た。収率は９１％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ）。
【００６３】
工程５  化合物２８の合成
反応工程は実施例２の工程５と同じで、黄色固体生成物８０５ｍｇを得た。収率は７５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６２８．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６４】
工程６  化合物２９の合成
反応工程は実施例１の工程４と同じで、得られた油状生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋１）＋。
【００６５】
工程７  化合物３１の合成
反応工程は実施例１の工程５、工程６と同じで、得られた白色固体生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．１（Ｍ＋１）＋。
【００６６】
工程８  化合物３２の合成
反応工程は実施例１の工程７と同じで、黄色固体生成物１１１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６７】
実施例４  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−２，２−ｄ２−エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物４１）の調製
【００６８】
【化７】
2019510744.tif 000009
【００６９】
工程１  化合物３４の合成
化合物３３（１．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の重水素化メタノール溶液１０ｍＬを０℃に冷却した後、塩化チオニル（２．７８ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。その後、室温で２時間撹拌し、還流温度に加熱して１．５時間反応させた。室温に冷却した後、溶媒を除去し乾燥させて目的生成物を白色固体として得た。総量は１．６２ｇで、収率は９７％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）  ３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【００７０】
工程２  化合物３５の合成
化合物３４（１．６２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ、２．５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルクロロメタン（３．８６ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱して同温度で反応を６時間行い、室温に冷却し、水で１０分間攪拌し、有機相を回収して目的生成物を白色固体として得た。総量は３．１ｇで、収率は７３．８％であった。
【００７１】
工程３  化合物３６の合成
ＡｌＬｉＨ４（２２８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、化合物３５（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。水０．５ｍＬを加えて反応をクエンチした後、続いて酢酸エチル１５ｍＬを加え、１０分間攪拌した後、ろ過を行い、ろ液を回収して濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して目的物を白色固体として得た。総量は８００ｍｇで、収量は７２．７％であった。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  （δ／ｐｐｍ）  ７．４９（ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３Ｈｚ），  ７．３０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ），  ７．２１（ｔ，  ３Ｈ，  ５．４Ｈｚ），  ３．７０（ｓ，  ２Ｈ）。
【００７２】
工程４  化合物３７の合成
化合物３６（４８８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４１９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、３２３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えて同温度で１５分間攪拌し、化合物５（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。水で反応をクエンチした後、酢酸エチルを加えて抽出して有機相を回収し、再結晶して目的生成物を白色固体として得た。総量は３８０ｍｇで、収率は５２．９％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ＋１）＋。
【００７３】
工程５  化合物３８の合成
トリイソプロピルシラン（２８７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３ｍＬ）溶液に化合物３７（３８０ｍｇ、６０４μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して濾過し、ろ過ケーキを２ｍＬのＴＦＡで洗浄した後、ろ液を回収し、回転乾燥して固体を得た。これを３ｍＬのＭｅＯＤに溶解し、０．３ｍＬの塩酸／ジオキサンを加えて室温で３０分間攪拌し、溶媒を除去して目的生成物を白色固体として得た。総量は２３０ｍｇで、収率は８９．８％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋１）＋；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）  ７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ）。
【００７４】
工程６  化合物３９の合成
クロロスルホニルイソシアネート（１５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。上記反応液に化合物３８（２３０ｍｇ、５４３μｍｏｌ）とトリエチルアミン（３２１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液８ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した後、回転乾燥してカラムクロマトグラフィーで精製して目的生成物を白色固体として得た。総量は８０ｍｇで、収率は２６．１％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋１）＋。
【００７５】
工程７  化合物４０の合成
化合物３９（２２ｍｇ、３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた目的生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）＋。
【００７６】
工程８  化合物４１の合成
化合物４０（１６ｍｇ、３９μｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＤに溶解し、ＮａＯＨのＤ２Ｏ（２Ｍ、０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）溶液を加えた後、室温で２時間撹拌し、６ＮのＨＣｌ溶液を滴下してｐＨを７に調整し、溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、目的生成物を白色固体として得た。総量は１３ｍｇで、収率は７６．５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２（Ｍ＋１）＋；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【００７７】
実施例５  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１，１，２，２−ｄ４−エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物４７）の調製
【００７８】
【化８】
2019510744.tif 000010
【００７９】
工程１  化合物４２の合成
０℃で、ＡｌＬｉＤ４（３５９ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬに、化合物３５（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、室温で３０分間撹拌し、水０．５ｍＬおよび酢酸エチル１５ｍＬを順次添加した後、１０分間攪拌を続け、ろ過して濾液を回収し、カラムで精製して白色固体生成物を得た。総量は１．４２ｇで、収率は８１．１％であった。
【００８０】
工程２  化合物４３の合成
化合物３６の代わりに化合物４２を用いた以外は、実施例４の工程４と同様にして白色固体生成物４００ｍｇを得た。収率は５５．６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３１．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）  ７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
工程３  化合物４４の合成
化合物３７の代わりに化合物４３を用いた以外は、実施例４の工程５と同様にして白色固体生成物２７０ｍｇを得た。収率は９９％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  ７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【００８２】
工程４  化合物４５の合成
化合物３８の代わりに化合物４４を用いた以外は、実施例４の工程６と同様にして白色固体生成物８８ｍｇを得た。収率は２４．４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．２（Ｍ＋１）＋。
【００８３】
工程５  化合物４６の合成
化合物３９の代わりに化合物４５を用いた以外は、実施例４の工程７と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋１）＋。
【００８４】
工程６  化合物４７の合成
化合物４０の代わりに化合物４６を用いた以外は、実施例４の工程８と同様にして白色固体生成物４２ｍｇを得た。収率は６１．８％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．５０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
実施例６  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１，１，２，２−ｄ４−エチル｝アミノ）−Ｎ−（５−ｄ−３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物５２）の調製
【００８６】
【化９】
2019510744.tif 000011
【００８７】
工程１  化合物４８の合成  
化合物３６の代わりに化合物４２を用い、化合物５の代わりに化合物２７を用いた以外は、実施例４の工程４と同様にして白色固体生成物２７５ｍｇを得た。収率は３８．１％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  ８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
工程２  化合物４９の合成
化合物３７の代わりに化合物４８を用いた以外は、実施例４の工程５と同様にして白色固体生成物１７０ｍｇを得た。収率は９３．４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋１）＋。
【００８９】
工程３  化合物５０の合成
化合物３８の代わりに化合物４９を用いた以外は、実施例４の工程６と同様にして白色固体生成物１４０ｍｇを得た。収率は６１．７％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １０．９０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【００９０】
工程４  化合物５１の合成
化合物３９の代わりに化合物５０を用いた以外は、実施例４の工程７と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋１）＋。
【００９１】
工程５  化合物５２の合成
化合物４０の代わりに化合物５１を用いた以外は、実施例４の工程８と同様にして白色固体生成物４７２ｍｇを得た。収率は６９．９％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．５０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），６．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例７  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１，１，２，２−ｄ４−エチル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ｄ２−３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物５７）の調製
【００９３】
【化１０】
2019510744.tif 000012
【００９４】
工程１  化合物５３の合成
化合物３６の代わりに化合物４２を用い、化合物５の代わりに化合物１７を用いた以外は、実施例４の工程４と同様にして白色固体生成物３５７ｍｇを得た。収率は４９．７％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３３．３（Ｍ＋１）＋。
【００９５】
工程２  化合物５４の合成
化合物３７の代わりに化合物５３を用いた以外は、実施例４の工程５と同様にして白色固体生成物２２５ｍｇを得た。収率は９３．４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．１（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  ８．０２（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
工程３  化合物５５の合成
化合物３８の代わりに化合物５４を用いた以外は、実施例４の工程６と同様にして白色固体生成物２２５ｍｇを得た。収率は７６．８％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．２（Ｍ＋１）＋。
【００９７】
工程４  化合物５６の合成
化合物３９の代わりに化合物５５を用いた以外は、実施例４の工程７と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋１）＋。
【００９８】
工程５  化合物５７の合成
化合物４０の代わりに化合物５６を用いた以外は、実施例４の工程８と同様にして白色固体生成物１３０ｍｇを得た。収率は７４．５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
実施例８  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−エチル｝アミノ）−Ｎ−（２，５，６−ｄ３−３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物６５）の調製
【０１００】
【化１１】
2019510744.tif 000013
【０１０１】
工程１  化合物５８の合成
窒素雰囲気下、化合物２４（５９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、ＤＣＩ（１．５ｍＬ）を徐々に加えて、３０分間撹拌し、濾過した。ろ過ケーキをエーテルで２回洗浄した後、乾燥させ、ろ過ケーキを５ｍＬのＤ２Ｏに溶解し、マイクロ波で１５０℃に加熱し、２時間反応させた。その後、室温に戻し、酢酸エチルで抽出し、有機相を集め、飽和ブラインで洗浄し、回転乾燥して、500ｍｇ無色の油状固体生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．０２（Ｍ＋１）＋。
【０１０２】
工程２  化合物５９の合成
化合物１３の代わりに化合物５８を用いた以外は、実施例２の工程２と同様にして白色固体生成物４８０ｍｇを得た。収率は６０．１％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．２（Ｍ＋１）＋。
【０１０３】
工程３  化合物６０の合成
化合物１５の代わりに化合物５９を用いた以外は、実施例２の工程３と同様にして白色固体生成物４９５ｍｇを得た。収率は９７％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．０（Ｍ＋１）＋。
【０１０４】
工程４  化合物６１の合成
化合物１６の代わりに化合物６０を用いた以外は、実施例２の工程４と同様にして白色固体生成物４８５ｍｇを得た。収率は８６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．０（Ｍ＋１）＋。
【０１０５】
工程５  化合物６２の合成
０℃で、２−（トリフェニルアミノ）エタノール（１９０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、リン酸トリフェニル（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、１７７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１５分間撹拌した後、化合物６１（２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。水で反応をクエンチした後、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を回収してカラムで精製した後、再結晶化させて白色固体生成物９０ｍｇを得た。収率は３０．４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３０．３（Ｍ＋１）＋。
【０１０６】
工程６  化合物６３の合成
トリイソプロピルシラン（６８ｍｇ、４２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）に溶解し、化合物６２（９０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、濾過し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で濾過ケーキを洗浄して濾液を回収し、５ｍＬのＭｅＯＤに溶解し、塩酸：ジオキサン（１：１，０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、溶媒を除去し、残渣にエーテルを加え、濾液を回収して白色固体生成物７０ｍｇを得た。収率は９４．４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１０７】
工程７  化合物６４の合成
化合物８（５１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍＬを０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノール（２７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１時間撹拌した。化合物６３（７０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、カラムで精製して目的生成物７０ｍｇを得た。収率は７４．２％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２（Ｍ＋１）＋。
【０１０８】
工程８  化合物６５の合成
化合物６４（７０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた目的生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１０９】
工程９  化合物６６の合成
前の工程で得られた化合物６５を２ｍＬのＭｅＯＤに溶解し、２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）溶液を加えた後、室温で２時間撹拌し、６ＮのＨＣｌを添加して反応液のｐＨを中性に調整し、溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィーで残渣を分離精製して、目的生成物８５ｍｇを得た。収率は６４．６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．６０ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１０】
実施例９  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１，１，２，２−ｄ４−エチル｝アミノ）−Ｎ−（２，５，６−ｄ３−３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物７１）の調製
【０１１１】
【化１２】
2019510744.tif 000014
【０１１２】
工程１  化合物６７の合成
化合物３６の代わりに化合物４２を用い、化合物５の代わりに化合物６１を用いた以外は、実施例４の工程４と同様にして白色固体生成物２８０ｍｇを得た。収率は３８．９％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．３（Ｍ＋１）＋。
【０１１３】
工程２  化合物６８の合成
化合物３７の代わりに化合物６７を用いた以外は、実施例４の工程５と同様にして白色固体生成物１８６ｍｇを得た。収率は９８．４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１４】
工程３  化合物６９の合成
化合物３８の代わりに化合物６８を用いた以外は、実施例４の工程６と同様にして白色固体生成物１８０ｍｇを得た。収率は７２．６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１１５】
工程４  化合物７０の合成
化合物３９の代わりに化合物６９を用いた以外は、実施例４の工程７と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１６】
工程５  化合物７１の合成
化合物４０の代わりに化合物７０を用いた以外は、実施例４の工程８と同様にして白色固体生成物８０ｍｇを得た。収率は５７．１％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例１０  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１，１−ｄ２−エチル｝アミノ）−Ｎ−（２，５，６−ｄ３−３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物７６）の調製
【０１１８】
【化１３】
2019510744.tif 000015
【０１１９】
工程１  化合物７２の合成
化合物５の代わりに化合物６１を用いた以外は、実施例４の工程４と同様にして白色固体生成物４３０ｍｇを得た。収率は５９．６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．３（Ｍ＋１）＋。
【０１２０】
工程２  化合物７３の合成
化合物３７の代わりに化合物７２を用いた以外は、実施例４の工程５と同様にして白色固体生成物２８０ｍｇを得た。収率は９６．６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２１】
工程３  化合物７４の合成
化合物３８の代わりに化合物７３を用いた以外は、実施例４の工程６と同様にして白色固体生成物２７０ｍｇを得た。収率は７２．４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．２（Ｍ＋１）＋。
【０１２２】
工程４  化合物７５の合成
化合物３９の代わりに化合物７４を用いた以外は、実施例４の工程７と同様にして得られた固体生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２３】
工程５  化合物７６の合成
化合物４０の代わりに化合物７５を用いた以外は、実施例４の工程８と同様にして白色固体生成物１７０ｍｇを得た。収率は８１．７％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）。
【０１２４】
実施例１１  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１，１−ｄ２−エチル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ｄ２−３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物７６）の調製
【０１２５】
【化１４】
2019510744.tif 000016
【０１２６】
工程１  化合物７７の合成
化合物４（４８８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびリン酸トリフェニル（４１９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（３２３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で１５分間撹拌した後、化合物１７（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを加え、室温で一晩攪拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出を行い、有機相を回収して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶させ、精製して白色固体４００ｍｇを得た。収率は５５．４％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３１．３（Ｍ＋１）＋。
【０１２７】
工程２  化合物７８の合成
トリイソプロピルシラン（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液４ｍＬに、化合物７７（２２０ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、濾過し、トリフルオロ酢酸で濾過ケーキを洗浄して濾液を回収し、５ｍＬのＭｅＯＤに溶解し、塩酸：ジオキサン（１：１，０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、溶媒を除去し、残渣にエーテルを加え、濾液を回収して白色固体生成物１４０ｍｇを得た。収率は９４．６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２８】
工程３  化合物７９の合成
化合物８（１０１ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１０ｍＬを０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノール（５３ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１時間撹拌した。化合物７８（１４０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４５ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、カラムで精製して目的生成物１３５ｍｇを得た。収率は７２．２％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．２（Ｍ＋１）＋。
【０１２９】
工程４  化合物８０の合成
化合物７９（１３５ｍｇ、２３８μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた目的生成物をそのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３０】
工程９  化合物８１の合成
前の工程で得られた化合物８０を４ｍＬのＭｅＯＤに溶解し、２ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌し、６ＮのＨＣｌを添加して反応液のｐＨを中性に調整し、溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィーで残渣を分離精製して、目的生成物８５ｍｇを得た。収率は６３％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
生物活性試験
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼアッセイ
Ｎ−末端Ｈｉｓタグを有するヒトインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を大腸菌で発現させ、均一に精製した。ＩＤＯは、トリプトファンのインドール核におけるピロール環の酸化的開裂を触媒してＮ’−ホルミルキヌレニンを与えた。文献（Ｍ．Ｓｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２５５，１３３９−１３４５）の記載により、アッセイは、室温で、アスコルビン酸塩２０ｍＭ、メチレンブルー５μＭ、およびカタラーゼ０．２ｍｇ／ｍＬを含む５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．５）の存在下、９５ｎＭＩＤＯと２ｍＭＤ−Ｔｒｐを用いて行った。３２１ｎｍでの吸光度が増加した（Ｎ’−ホルミルキヌレニンの形成に起因）後、最初の反応速度を連続的に記録した。実験結果を以下の表１に示す。ここで、ＡはＩＣ５０≦５０ｎＭを表し、Ｂは５０ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００ｎＭを表す。Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔは、米国の製薬会社Ｉｎｃｙｔｅ社によって開発された、世界で初めての効果最も優れた小分子ＩＤＯ阻害剤である。
【０１３２】
【表１】
2019510744.tif 000017
【０１３３】
上記表１に示す実験結果から、本発明の化合物がＩＤＯ１酵素に対して著しい阻害作用を有することが示された。ただし、化合物８１の阻害作用はＥｐａｃａｄｏｓｔａｔと相当するが、化合物１１、化合物２２、化合物３２、化合物４１、化合物４７、化合物５２、化合物５７、化合物６６、化合物７１および化合物７６の阻害作用は、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔよりも優れている。
【０１３４】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ細胞アッセイ
ＨｅＬａ細胞（＃ＣＣＬ−２、ＡＴＣＣ）を、２ｍＭのＬ−グルタミンと、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び１０％ウシ胎児血清からなるＥａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳ（全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入）とを含有する最小必須培地（イーグル）に保存した。３７℃で、５％のＣＯ２を提供する加湿型インキュベーターに細胞を保存した。アッセイは以下のように行った。５×１０３／ウェルの密度でＨｅＬａ細胞を９６穴培養プレートに播種し、一晩培養した。翌日、ＩＦＮ−γ（最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）と化合物の連続希釈液（全量２００μＬの培地）を細胞に添加した。４８時間のインキュベーションの後、１４０μＬ上清／ウェルを新しい９６ウェルプレートに移した。各ウェルに６．１Ｎのトリクロロ酢酸（＃Ｔ０６９９、Ｓｉｇｍａ）１０μＬを混入して、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼによるＮ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解するように、５０℃で３０分間インキュベートした。次いで、２５００ｒｐｍで反応混合物を１０分間遠心分離して、沈殿物を除去した。１００μＬ上清／ウェルを別の９６ウェルプレートに移し、酢酸中の１００μＬの２％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（＃１５６４７−７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）とを混合した。ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ２５０マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４８０ｎｍでキヌレニンによる黄色を測定した。標準としてＬ−キヌレニン（＃Ｋ８６２５、Ｓｉｇｍａ）を用いた。１００μＬの培地で標準溶液（２４０，１２０，６０，３０，１５，７．５，３．７５，１．８７μＭ）を調製し、等容量の２％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドとを混合した。各濃度での阻害百分率を測定し、二回測定の平均値を得た。非線形回帰でデータを分析して、ＩＣ５０値（Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈｐａｄ）を計算し、以下の表２に示す。ＡはＩＣ５０≦５ｎＭを表し、Ｂは５ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０ｎＭを表す。（参考文献：Ｔａｋｉｋａｗａ  Ｏら，１９８８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３（４）：２０４１−８）
【０１３５】
【表２】
2019510744.tif 000018
上記表２に示す実験結果から、本発明の化合物が細胞レベルにおいても、優れた効果を有することが示された。ただし、化合物１１、化合物２２、化合物４７、化合物５２、化合物５７、化合物６６および化合物８１の阻害作用はＥｐａｃａｄｏｓｔａｔと相当するが、化合物３２、化合物４１、化合物７１および化合物７６の阻害作用は、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔよりも優れている。この結果は、本発明の化合物が、極めて優れたＩＤＯ阻害剤として用い、ＩＤＯ関連疾患を治療するための医薬の製造に使用できることを示す。
【０１３６】
代謝安定性評価
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
ストック溶液の調製：一定量の化合物実施例の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨを７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム１００ｍＭ、塩化マグネシウム３．３ｍＭを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ−６−ＰＤ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
【０１３７】
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソーム８１２．５μＬをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬである肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に入れ、ＳＤラット肝臓ミクロソーム８１２．５μＬをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソーム或いはラット肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
【０１３８】
代謝安定性アッセイ：予め冷却した停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
データ分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ1／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク濃度に等しい。
【０１３９】
【数１】
2019510744.tif 000019
【０１４０】
【表３】
2019510744.tif 000020
【０１４１】
上記表３に示す実験結果から、本発明の化合物は、重水素化されていない化合物であるＥｐａｃａｄｏｓｔａｔと比べて、代謝安定性を向上させることができ、したがって、ＩＤＯ関連疾患の医薬品の調製に、より適していることが示された。
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月12日(2018.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表されるオキサジアゾール化合物またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、置換オキサジアゾール系化合物であって、
【化１】
2019510744.tif 000024
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、重水素またはハロゲンであり；
追加の条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも1つが重水素、または重水素に置換されたものであることを特徴とする置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、重水素または水素である、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５は、重水素である、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の中の少なくとも一つは、重水素である、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の中の少なくとも一つは、重水素である、請求項５に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７は、重水素である、請求項１〜7のいずれか一項に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【請求項９】
前記の化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の置換オキサジアゾール系化合物。
【化２】
2019510744.tif 000025
【化３】
2019510744.tif 000026
【請求項１０】
薬学的に許容される担体、および請求項１〜９のいずれか１項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、同位体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心臓血管疾患または代謝性疾患を治療するための薬品及び抗ウイルス剤である他の治療薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物を含み、且つＩＤＯ関連疾患の治療および／または予防するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＩＤＯ関連疾患は、癌、ＡＩＤＳ、黒色腫、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病とパーキンソン病）、うつ病、白内障、加齢黄斑変性、及び自己免疫疾患を含む請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
免疫チェックポイント阻害剤と併用することへの、請求項１〜９のいずれか１項に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
前記した免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害剤から選択される、請求項１４に記載の置換オキサジアゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の化合物との併用に適する抗ウイルス剤として、ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、および他の抗ウイルス剤が含まれる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
工程５  化合物９の合成
０℃で、クロロスルホニルイソシアネート（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌し、この混合物を化合物７（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に加え、０℃でトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し続けた。０．１Ｎ塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を回収して白色固体生成物を得た。これを、そのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．０（Ｍ＋１）＋。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
実施例１１  ４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］−１，１−ｄ２−エチル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ｄ２−３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシミドアミド（化合物８１）の調製
【国際調査報告】
2019510744.tif 000027
2019510744.tif 000028
2019510744.tif 000029
2019510744.tif 000030
2019510744.tif 000031
2019510744.tif 000032
2019510744.tif 000033
2019510744.tif 000034
2019510744.tif 000035