(57)【要約】本発明は、具体的には、開口内部流路を有する中空プランジャを備え、中空プランジャはリザーバ内を移動でき、リザーバは遠位接続部における一端で開口する、単回注射で少なくとも２つの製剤を制御量で別個に投与するためのシリンジ-コネクタ装置に関する。
2019529031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リザーバ(2)内を移動できる中空プランジャ(1)を備え、
-  中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に挿入される端から近位接続部(1a)に位置する他方の端まで、内部流路(1b)により開口し、
-  中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、そのストロークの間に、リザーバ(2)内部の一方の端から他方の端までの位置に従ってリザーバ(2)の１又は２以上の容積を変化させ、
-  近位接続部(1a)はリザーバ(2)の外部から常にアクセス可能な状態にあり、
-  リザーバは、遠位接続部(2a)に位置する一方の端で開口し、中空プランジャ(1)を導入して移動させ得るように他方の端で開口する、
単回注射により少なくとも２つの製剤を制御された量で個別に投与するシリンジ-コネクタ型装置。
【請求項２】
リザーバ(2)内を移動可能な少なくとも１つの、好ましくは単一の中実プランジャ(12)を備え、
-  少なくとも１つの中実プランジャ(12)は、中空プランジャ(1)の導入前にリザーバ(2)内に導入され、
-  内壁(2b)は、リザーバ(2)の底部(2c)から、好ましくは中実プランジャの厚さに実質的に等しい距離にわたって、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封を破壊するように意図された断面変動、好ましくは直径(18a)の増加を有し、
-  内壁(2b)が断面変動(18a)を有する区間を除き、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、
-  中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の底部(2c)と接触状態にあるとき、もはやリザーバ(2)の内壁(2b)と密封を形成せず、このことにより、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間を製剤が通過することが可能になる
請求項１に記載の装置。
【請求項３】
少なくとも１つの中実プランジャ(12)を備え、該少なくとも１つの中実プランジャ(12)が遠位面に表面変動(18b)、好ましくは少なくとも１つの溝又はスロットを備える請求項2に記載の装置。
【請求項４】
シリンジ-コネクタが、１又は２以上のシリンジ型投与装置、インジェクタペン、注入バッグ、ボトル、カートリッジ、インジェクタ、ポンプ、針、カテーテル又はコネクタに接続可能である請求項１に記載の装置。
【請求項５】
内部流路(1b)の直径が、投与すべき製剤の通過と適合する限り最小であり、遠位接続部(2a)に針が設けられているときには、好ましくは、該直径は針導管(4)の直径と等しいか又はより大きい請求項１に記載の装置。
【請求項６】
シリンジ-コネクタが、近位端部及び/又は遠位端部に、雄型又は雌型であり得、ルアー、ルアーロック、ネジ、針、セプタム、バルブ型の接続部から選択され得る接続部(1a)及び(2a)を備える請求項１に記載の装置。
【請求項７】
シリンジ-コネクタへのインジェクタペンの固定を可能にするアダプタ(11)が、針(4)の周囲で遠位接続部(2a)に固定される請求項１に記載の装置。
【請求項８】
シリンジ-コネクタが充填前に滅菌され、注射材と適合する材料で作製されており、リザーバは透明であり、中空プランジャ又はリザーバは目盛付きである請求項１に記載の装置。
【請求項９】
注射時に皮膚上での支持を提供するために、針が設けられている遠位接続部(2a)の一部分が、最大限で単一針のカニューレにわたって、当該装置の直径に匹敵する直径まで拡大している請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
中空プランジャ(1)がリザーバ(2)の底(2c)に導入されたとき、シリンジ-コネクタが、再使用を回避し、単一針の異なる注入深度を制御できるロック機構を有する請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
投与すべき製剤が、糖尿病、不妊症、ホルモン療法、腫瘍学の治療で、例えばワクチンとして、又は複数の注射を近い間隔で行わなければならない治療で使用される、請求項１に規定されたシリンジ-コネクタ型装置の使用方法。
【請求項１２】
複数の注射が請求項１に規定されるシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われ、下記の群(a)〜(c)：
a)インスリン又はインスリン誘導体、より好ましくは速効型、半遅効型、遅効型、基礎インスリン又はインスリン混合物、例えば、トレシーバ(Tresiba)(登録商標)、ランタス(Lantus)(登録商標)、トジェオ(Toujeo)(登録商標)、ヒューマログ(Humalog)(登録商標)、ヒューマリン(Umulin)(登録商標)、レベミル(Levemir)(登録商標)、バサグラー(Basaglar)(登録商標)、アクトラピッド(Actrapid)(登録商標)、ノボミックス(Novomix)(登録商標)、ミックスタード(Mixtard)(登録商標)、アピドラ(Apidra)(登録商標)、ノボラピッド(NovoRapid)(登録商標)から選択されるインスリン又はインスリン誘導体、
b)GLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ、好ましくはリラグルチド(例えば市販製剤ビクトーザ(Victoza)(登録商標)に含まれるもの)、リキシセナチド(例えば市販製剤リキスミア(Lyxumia)(登録商標)に含まれるもの)、アルビグルチド(例えば市販製剤タンゼウム(Tanzeum)(登録商標)に含まれるもの)、エキセナチド(例えば市販製剤バイエッタ(Byetta)(登録商標)又はビデュリオン(Bydureon)(登録商標)に含まれるもの)、デュラグルチド(例えば市販製剤トルリシティ(Trulicity)(登録商標)に含まれるもの)、セマグルチド又はタスポグルチドから選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ、
c)溶液状態で安定な形態又は再構成される固形若しくは凍結乾燥形態のグルカゴン又はグルカゴンアナログ
の少なくとも１つから選択される少なくとも２つの製剤が糖尿病の治療に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
複数の注射が請求項１に規定されるシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われ、下記の群(a)〜(c)：
a)GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)作動薬、好ましくはトリプトレリン(例えば市販製剤デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)に含まれるもの)、ブセレリン(例えば市販製剤スプレファクト(Suprefact)(登録商標)に含まれるもの)、リュープロレリン(例えば市販製剤リュープロン(Lupron)(登録商標)に含まれるもの)、ゴセレリン(例えば市販製剤ゾラデックス(Zoladex)(登録商標)に含まれるもの)、又は(例えば市販製剤シナレル(Synarel)(登録商標)に含まれるもの)から選択されるGnRH作動薬、
b)GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)拮抗薬、好ましくはセトロレリクス(例えば市販製剤セトロタイド(Cetrotide)(登録商標)又はアンタゴン(Antagon)(登録商標)に含まれるもの)又はガニレニクス(例えば市販製剤オルガルトラン(Orgalutran)(登録商標)又はアンタゴン(Antagon)(登録商標)に含まれるもの)から選択されるGnRH拮抗薬、
c)卵胞刺激ホルモン、好ましくはフォリトロピンアルファ(例えば市販製剤ゴナールエフ(Gonal-F)(登録商標)、ブラベル(Bravelle)(登録商標)、フェルチネクス(Fertinex)(登録商標)、フォリスチム(Follistim)(登録商標)に含まれるもの)、フォリトロピンベータ(例えば市販製剤プレゴン(Puregon)(登録商標)に含まれるもの)、メノトロピン(例えば市販製剤メノプール(Menopur)(登録商標)、メトロジン(Metrodin)(登録商標)、パーゴナール(Pergonal)(登録商標)、レプロネクス(Repronex)(登録商標)に含まれるもの)、フォリトロピンアルファとルトロピンアルファの混合物(例えば市販製剤パーゴベリス(Pergoveris)(登録商標)に含まれるもの)、又はウロフォリトロピン(Urofolitrophin)(例えば市販製剤フォスチモン(Fostimon)(登録商標)に含まれるもの)から選択される卵胞刺激ホルモン
の少なくとも１つから選択される少なくとも２つの製剤が女性不妊症の治療に投与される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記体積で投与されるべき製剤が、固体、半固体、凍結乾燥又は非凍結乾燥形態であり、事前に充填されているか又はシリンジ-コネクタ装置の使用時に充填される請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
詰められるべき製剤が、中空プランジャ(1)をリザーバ(2)内へ導入する前又は後に、遠位接続部(2a)側又は中空プランジャ(1)側からリザーバ(2)内に導入される、外部リザーバ本体(2)の内部に、その一方の側で該リザーバを閉鎖するように、内部要素たる中空プランジャ(1)を備える請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシリンジ-コネクタ装置を充填する方法。
【請求項１６】
詰められるべき製剤が、中実プランジャ(12)をリザーバ(2)内に配置した後に遠位接続部(2a)側からリザーバ(2)内に導入されるか、又は中実プランジャ(12)若しくは中空プランジャ(1)をリザーバ内へ導入する前若しくは後に中空プランジャ(1)側からリザーバ(2)内に導入される、リザーバ(2)内部において中実プランジャ(12)及び中空プランジャ(1)により複数の容積に区画された請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシリンジ-コネクタ装置を充填する方法。
【請求項１７】
前記装置が、投与すべき製剤を複数の制御された量で投与するための装置及び単一の針により複数の製剤を投与するための装置として用いられる、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は「シリンジ-コネクタ型」の装置に関する。
【０００２】
この表現により、出願人は、本願において、複数の注射装置及び例えばユーザによる手動で注射装置のプランジャのように作動可能な１又は２以上のプランジャを備える「シリンジ型」部分を有する装置に接続可能である、少なくとも２つの近位又は上流接続部及び遠位又は下流の接続部を有する「コネクタ型」部分を備える装置を定義することを意図する。
【０００３】
この「シリンジ-コネクタ型」装置により、注射装置を交換することなく、留置された単一針で少なくとも２つの製剤を可変量で個別に投与することが可能になる。異なる注射可能形態を同時に患者に投与しなければならない状況はますます一般的である。
したがって、医療従事者が行う注射回数と、患者が受ける穿刺の回数を出来る限り制限することが望まれる。しかし、混合してはならず、よってそれら注射可能形態を組み合わせて単回注射としてはならない注射剤を分離することが有益で、好ましく又は必須でさえある。
【０００４】
このことは、患者身体の同一部位に複数回の注射を順に行わなければならない状況を導き得る。複数回の注射を行うべき健常な、再生した又は非外傷性の皮膚領域を見つけることが困難なこともあり得、注射についてのこの必要性が毎日長期間にわたって頻繁に更新される慢性的な治療の場合にはなおさらである。
本発明の装置の多くの可能な使用のなかでも、即時作用型、中間作用型、遅延作用型若しくは基礎インスリン、それらのプレミックス及びGLP-1(グルカゴン様ペプチド-１)アナログ又は他のペプチド若しくは活性分子のような糖尿病の慢性治療に使用される種々の注射液が挙げられる。これら治療薬は、注射可能な複数用量として、インスリン型シリンジに採って注射するバイアル形態又は二重スクリュー針で注射するインジェクタペンの形態で提供されることがある。
【０００５】
これら治療薬は、各回の治療について１注射であり、１日に複数回繰り返される形態であり得る(結果的に１日の注射回数が多くなる)。注射部位を変えて皮膚の健康を維持することが非常に重要性であると知られている。また、皮下での注射剤の吸収速度は身体の注射部位により変わり、最速が腹部であり、次が腕であり、最も遅いのが大腿部及び臀部であることも知られている。したがって、治療応答性を制御及び再現するために、各治療薬を毎回同一の身体部位に注射することが望ましい。このことは、これら治療薬を組み合わせて注射回数を低減する解決策の必要性を説明している。
困難なことの１つは、治療薬が患者ごとに個別化されることが多く、患者の生涯の間に変化するので、各治療薬の用量を各患者及び各注射時期に適合させる必要があることである。
【０００６】
より一般的には、注射薬は、針及び痛みの恐怖から注射を怖がる患者にとって十分に受容される薬剤ではなく、感染のリスク及び経口薬より複雑で長い治療薬の無菌化の必要性を知る医療従事者にとっても十分に許容される薬剤ではないことが知られている。
このことはまた、注射可能な治療薬を単純化して経済的に正当で関心をひく技術革新のコストを高額にしている。
【０００７】
このような制約にもかかわらず注射剤の数は増え続けており、その理由の一部は、新たなバイオテクノロジー治療薬が経口経路と適合しない大きな脆弱分子を活性成分として使用していること、及び、新たに治療される病状(例えば、内分泌学又は腫瘍学におけるもの)が、併用の必要な製剤を使用するより複雑な治療を含み、薬剤の用量、作用速度及びバイオアベイラビリティの問題に関する正確度の制約を含むからである。注射剤に関連するこれら制約を低減させることを試みて多くの努力がなされており、その全てが、同じ目的、つまり、注射の短所を出来る限りなくして患者に最良の治療を届けて、したがって、論理的には特に慢性治療及び/又は多回治療について、将来的には注射回数が最小限である投与の探求するという目的に向けられている。
【０００８】
このアプローチは、患者の快適性のためだけのものでなく、経済又は公衆衛生のためでもあり、ますます不可欠となっている。その理由は、例えば、注射薬の反復及び/又は負荷は局所忍容性の問題を伴い、患者身体が損傷部位を再生し又は治癒させて皮膚表面への注射の可能とすることが時に困難となるからである。
注射忍容性は子供及び幼児において特に重大であり、筋肉注射の場合にはなおさらである。この投与経路は小児では回避すべきであるが、時にはIMが治療のために唯一可能なものとなることがある。
【０００９】
これは、脂溶性ビタミン注射を毎月受ける慢性胆汁鬱滞の幼児のためのビタミン療法に特に該当する。この注射は子供にはつらいものであり、病院で開始した治療を家庭で継続する親にとっても問題が多い。
注射の間の痛みを克服するために医療関係者が見出した解決策の１つは、同じ注射部位に局所麻酔薬を投与した後に、治療薬を注射することである。例えば、局所麻酔薬としては、リドカイン、プロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、アルチカイン、又はトリメカインであり得る。
この解決策は、注射箇所(皮内、皮下、筋肉内…)がどこであっても全ての注射薬に適応できる。注射時に痛みがあることが当業者に知られている幾つかの注射剤は、とりわけ、例えば、抗生物質、ヘパリン、或る種のワクチン(破傷風)又は例えばプロメタジン(Phenergan(登録商標))などの別の製剤、コルチコステロイド及びグルココルチコイド、例えばメチルプレドニゾロン、抗貧血薬、ビタミンなどが有る；これら薬剤は、投与中の痛みを減らすこの注射技術の恩恵を受け得る。
【００１０】
同一領域に２回の刺痛を回避するために、医師は留置した同一の針を用いて１〜２分後にビタミンを注射することを推奨している。この注射技法は、留置した針のシリンジを取り外すことから実質的になり、針の方向を変化させて筋肉面を変更することにより１回の皮膚刺穿で２つのビタミンの投与を可能とするものである。
この注射法は、同一の針を経由して２つの製剤を注射できるが、例えば強度が関与する連結ルアー又はルアーロック針-シリンジの強固な取り付けに関連する多くの不便な点を有し、痛みを引き起こし得る望ましくない動きを伴わずに行うことは困難であり得る。
【００１１】
加えて、感染を起こす入口になり得る開口針を組織に埋め込んだままとするのは賢明ではない。実際、院内感染リスクは患者の５％(入院患者の20人に１人)程度と高く、細菌が医療器具によい輸送される侵襲的方法に関連するときは25％に増加する。
単一刺穿で２つの製剤を注射するこの方法は、最適ではなく、医療従事者と患者の両者にとって不便であり、加えて、注射部位に感染部位を作ってしまう可能性が増大する。
注射回数を減らす現在の解決策は、これら治療薬を同一処方又は同一の注射装置に組み合わせることから実質的になるものであるが、これらニーズに対して部分的にしか応えていない。この解決策は、例えば、組み合わされる各治療薬の中間的比率を設定するものであり、個々の状況にある個々の患者の具体的治療ではなく、平均的な状況に対応するアプローチに従う非常に限定された数の製剤を組み合わせ得るにすぎない。
【００１２】
また注射回数を減少させると投与場所や、注射痕跡又は残留物の限定が重要な場合の別要件を満たせて、これは例えば家畜用の治療薬注射の場合には、動物又は食用の家畜に対して連続注射が困難であることが少なくないからである。この意味での基準は極めて制限的であり、生産の質に影響させずに最も健康な細胞を可能な限り維持して、動物治療の正しい解決策を見出すのは時に困難である。
注射回数を減少させる最も簡単な解決策としては注射する異なる製剤の混合があるが、実際にはその適合性が問題になる。多くの注射剤の全ての可能な併用に関して、相互作用の可能性予測は非常に困難といえる。したがって、この併用方法は危険性が大きくて、治療効果又は併用治療の忍容性の課題が生じる。患者が受ける穿刺の数と、これにより同じ治療で影響を受けた部位数の減少が頻回注射治療で有効な進展であるとしても、多くの場合には倍数比例で２つの製剤を混合する単純な解決策では十分でなく、さらに２つ以上の製剤でも達成されず、こうした混合結果について知識は不十分である。
【００１３】
注射回数を制限するために、すでに少なくとも２つの製剤を単回注射中に同時に行う方法があるが、これらの装置は提起された課題の一部に対する解決策であり、それは下記に要約される：
・患者に対して：痛みの制限、治療快適性の向上、特に慢性治療での注射部位数の制限、
・医療従事者に対して：投与手順の簡素さ、及びスピード、安全性、無菌状態の維持、異なる製剤の混合の非適合性に関連するリスクへの対応、
・製薬会社及び販売業者に対して：簡素さ、登録の迅速性、治療変化の必要性への適応性、競合する別の解決策との競争力、
・登録認定機関に対して：衛生確保、一定の治療での低価格、ケアの速度、資格が不足している担当者による治療、自己治療。
【００１４】
出願者の知る限りでは、これらの課題に対する先行技術の解決策は下記に要約される：
現在使用されている第１の方法は、同一剤形での２つの製剤の併用方法である(以下「コンボ製剤(combo-formulation)」という)。
この「コンボ製剤」オプションは２つの治療薬が同一組成物に処方された、新たな製剤の具体的な併用を確定して開発している。治療薬の間の物理化学的な非適合性、安定性問題、個別の製剤に関連して投与する体積の制約、又は新しく完全な臨床研究は，併用治療の進展を大幅に制限している。更には費用面からも、かかる方法の産業的な開発には制限がある。
固定比率のコンボ製剤の一例としては、持続性インスリン又はトレシーバ(Tresiba)(登録商標)製剤としてのみ市販されている基礎インスリンと、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)製剤として販売されているGLP-1アナログを併用した、NOVO NORDISK社製のXultophy(登録商標)製剤である。このコンボ製剤はこの２つの製剤の併用要件のすべてを満たせず、またこれは２つの注射で治療中の患者に適応せず、又は基礎インスリンとGLP-1アナログとの併用要件に適応せず、したがって、持続性インスリン又は基礎インスリンと、GLP-1又はペプチドアナログを考慮した個別的、又は累進的比率、又は治療を患者に提案するのが望ましい。
【００１５】
同様にSANOFI社は基礎インスリンランタス(Lantus)(登録商標)とGLP-1アナログリキスミア(Lyxumia)(登録商標)とを併用した２つの製剤の形態をした、コンボ製剤用の同等の製剤(Lixilan(登録商標))を開発している。コンボ製剤の別の例は国際特許出願WO2014/124993号に記載されている。先の例での限界の１つは必然的に固定比率混合になる一方で、各患者が必要なのは導入した治療の併用についての特異性の違いに基づいた漸進的な治療である。
考えられる別の方法は同一の装置で２つの製剤を併用する方法である。
これらの装置オプションは、異なる注射剤を１つの製剤へ併用させ、かつ同時に少ない回数で実施するニーズに対する医療技術解決策を目指しており、新たな医薬組成物という手段に訴えることない代わりに投与装置を通した物理的障壁を使用する。
目的は依然として注射すべき流体又は液体を混合することなく、及び/又は接触を出来る限り減少させて、個別注射の効果と同等の結果が得られる単一針刺入での複数の製剤の注射である。ここでも多くの場合、実際には２つの製剤での併用である。
【００１６】
一般的にこの問題に対する２つの主要な方法がある：製剤はY字若しくは平行に２つのリザーバに配置する方法、又は直線的に又は前後に並べてリザーバに配置する方法。
例えば第一の解決策では通常は同一のY接続部に通じる２つの個別のリザーバに並んで平行に２つの製剤を配置する。リザーバは同一のシステムか、又は個別の圧力又は輸送系を有する２つのシステムで操作できる。これらは大きくて従来の注射装置よりもかさばる装置である。またこの装置は製剤を分離しておけるが、相互汚染又は予想される化学的非適合性の危険性を排除できない。
同様に２つの製剤を固定用量/体積比率で注射しない場合は複雑である。
依然として、投与時には２つの製剤の適合性の課題に関する危険性が増大する撹拌又は動的プロセスでは、単一針に通じる接続部で、また共通の注射通路で２つの製剤を混合させないようにするのは困難であり、加えて製剤の剤形と、これを注射液体剤形にした場合の適合性との用途制限がある。
「平行」なリザーバ配列に配置された液体用の単一針注射装置は米国特許第4609371号に開示されている；このシステムは従来の注射装置と比べて幅広であるという大きな欠点がある。
【００１７】
平行にした２個のプランジャ操作の限界に挑戦して、国際特許出願WO2012/072559は装置を提案しているが、この提案では電子装置で制御する独立したモータで動作を制御しながら、各製剤の注射体積は任意に投与されている。この提案は組立が複雑で高価であり、また従来の電池又は充電池に依存する。
かかる装置の用途例では製剤ランタス(Lantus)(登録商標)でのみ市販されている遅延放出又はグラルギン基礎インスリンと、製剤リキスミア(Lyxumia)(登録商標)でのみ市市販されているGLP-1のペプチドアナログを併用する。この場合においても２つの製剤の注射用量は固定比率である。
第二の解決策では２つの製剤を直線的に前後に並べている。この装置は平行に配置したシステムと比べて大型でなく、かさばらないが、蓄積プロセス相及び注射相では製剤に簡易性が少なく、又は分離若しくは隔離の効率が悪い。このことから、かかる解決策は相互汚染の危険性が大きい。２つの製剤は一般的でないリザーバに充填しなければならないので、より特殊的であり有効性を認めがたく、普遍性が低くいために結果的に高価な方法である。
【００１８】
固定用量又は体積比率で２つの製剤を注射しない、これらの場合は複雑であるか、又は不可能でもある。この場合の用量では必要用量の調整ができない。
米国特許第USP3911916号では二端子の針が注射終了時にプランジャを貫通している装置が記載されており、コンパートメント(又は室)を注射針と接触する下流に配置が可能である。米国特許第USP 3923058号においても類似の装置の記載がある。
最近の多くの開発ではシリンダー内にバイパスがある二区画のシリンジが開発されている。この様な装置は高価で複雑であり、特異的な密封性又は安定性に問題がある。かかる事例としては米国特許第US5080649号、US201109290号6又はUS2014103045号に記載された装置などである。
別の方法が米国特許第US4,439,184号にあるように、プランジャで区分けされた単一のリザーバからのバイパス問題に対して提案されている。
米国特許第USP4723937号では装置が単一のリザーバ及び中間プランジャを含んでいる：近位(又は上流)部は空の状態にするために、遠位(又は下流)部はプランジャの変形によりバイパスとして作動する部分に位置しているプランジャにより空の状態にされる。
米国特許第USP3680558号及び4702737号では装置は相互に流れる２つ以上のリザーバを有するシステムを使用している。この解決策は下流から上流にかけて薄くなっている異なる特殊なリザーバを含んでおり、必然的に体積が小さくなることから急速にジェスチャー注射の通常の距離に対して、非適合性な長さになる装置全体の長さが必要である。この特異的装置は固定用量及び前充填な体裁を含む。
【００１９】
国際特許出願第WO 0126718号及びWO 9746202号では、カートリッジなどでの近位又は上流の注射リザーバが独立のプランジャ上の棒として使用できる装置が記載されているが、このプランジャは上流のリザーバに接続システムを伝えて、針の中を通過させる内容物の注射中に、シリンジなどの遠位又は下流のリザーバの内容物を壊して空の状態にする。この方法は米国特許第US2014/0276039号においても再記載されている。
米国特許第USP4723937号では上流のリザーバはカートリッジであり、この場合には特にインジェクタペンで作動する。この解決策の場合には第１の下流の製剤が、多用量カートリッジ内の第２の上流の製剤と接触する可能性が有り相互汚染のリスクがある。別の不利な点としては、ここで注射された第１の下流の製剤が依然として固定用量でユニークなドーズ型、前充填であることである。
また米国特許第US 2010/0286513号では平行に２本のシリンジよるか、又は伸縮リザーバに沿っているかのいずれかを用いて、単一穿刺により異なる注射剤を送達する解決策を提示する引用された別の装置が記載されている。米国特許第US 3,680,558号では、再充填可能なプランジャの回転の効果で開閉するバルブの「テレスコープ式コンパートメント」が記載されるがこの装置は複雑で精密でない。
本発明のシリンジ-コネクタ装置はここで述べたニーズ全てに新たな答えを提示するものである。疾患の進行による患者別の特殊性に基づき、あらゆる用量又は比率で、これらの治療の併用が可能である。
出願者は多回注射剤を必要とされている全ての治療において、注射の回数を制限したい場合に新たな解決策及び一般的な用途提供する、上記の定義した新たな「シリンジ-コネクタ型」の装置を発明した。
上記に示したように、すでに述べたニーズを満たす一部の解決策である場合でも、前充填のシステム及び/又は特殊な用途において２つの特殊な製剤のみの併用ができる。これは用途可能性及び併用の分野を開くものではなく未解決であった、はるかに一般的な課題に対して時間厳守の解決策である。
【００２０】
定義：
下記の定義を本出願に使用する：
リザーバとは、製剤を含有し得る、本装置に含まれる容積(好ましくは、円筒形のもの)を意味する。
シールとは、２つの剛体パーツを気密性接触させることが可能である圧縮可能な可撓性要素(好ましくは、ブチルゴムの円形リング)を意味する。
ルアー又はルアーロックノズルとは、接触により針の標準的な雌型端部が固定される、シリンジの標準的な雄型又は雌型の円錐台形端部を意味する。
インジェクタペンアダプタとは、本発明の装置の注射針をインジェクタペン針の内針の等価物に変える、特異的な着脱可能なプラスチックパーツを意味する。このピースは、本発明の装置の一方の端部でインジェクタペンをねじ込むデコイ及び投与時まで注射針を隠す保護部材として働く。
【００２１】
汎用/標準溶液は、投与可能であり当業者に公知の標準的容器(例えば、バイアル、袋、アンプル、カートリッジ、ボトル、シリンジ及びインジェクタペン)に含まれる製剤と定義する。汎用/標準溶液は、本発明のリザーバ装置で投与可能とするために改変する必要がない。
プランジャとは、２つの製剤を分離する、本装置の本体内又はリザーバ内の可動パーツを意味する。プランジャは、下流のリザーバ室の内容物を逐次押出して空にすることができる。
中空とは、閉鎖―開口機構を必要とせず永続的に開口している接続通路であって、製剤を近位部分から遠位部分に通過させる接続通路が貫通したパーツを意味する。
逐次投与とは、１つ１つであるが、その間に製剤が接触することなく連続して行われる投与を意味する。
遠位とは、投与部位に最も近い本装置の領域を意味する。また、遠位は、本装置を流れる流体の動きに言及するときは、本装置の下流部分として定義される。
近位とは、投与部位から最も遠い本装置の領域を意味する。また、近位は、本装置を流れる流体の動きに言及するときは、本装置の上流部分として定義される。
【００２２】
製剤とは、限定することなく例示として、注射可能な剤形、液体、固体若しくは半固体若しくは流体、ペースト若しくはジェルの形態の物質、剤又は治療用若しくは予防用調剤を意味する。好ましくは、製剤は一般的な液体又は流体である。
注射とは、製剤を１つ１つ、同一通路に通して同一の場所にある端部へ送達することを意味する。したがって、この技法は、他の状況に、例えば針による治療用又は予防用薬剤の投与にも、局所若しくは眼科投与にも、又は他の応用分野の全てにおいても適用できる。
非制限的接続部とは、例を挙げると、標準的な接続部、又は汎用雄型若しくは雌型コネクタ、ルアー、ルアーロック、ネジ、セプタム、針を意味する。
【００２３】
以下に、本発明が包含するその他の特徴に従って実現されてもよい本発明の装置の実施形態の有利な例を幾つか少数の例を説明する。
本発明の装置及び方法は、オンライン配置を利用するが、上述した幾つかの解決策とは異なり、本発明のシリンジ-コネクタ装置は、予め充填されていなくてもよく、あらゆる用量/容積、全ての標準的な注射可能調製物の注射装置のあらゆる組合せに適合し、既存の即席調製法に従って用いられる。
上述のとおり、上流リザーバが下流リザーバへ入るアプローチを利用するオンライン解決策は、各注射リザーバの形状及び体積を制限し、アセンブリの長さを増加させる。また、この解決策は、内部中空プランジャの直径が、連結される注射装置のリザーバ容積及び投薬量から独立している本発明の装置と比較してリザーバにより行われる投薬の精度を制限し、精度は独立のリザーバにより確保され、独立のリザーバは、標準的な注射システムの長さと類似する程度に、本装置の長さを縮小させる。
常に開口している内部プランジャを備える本発明は、例えばバルブ又はセプタムシステムより遥かに単純化な解決策であり、注射に関してと同様に、充填のために組み合わされる製剤の特性から独立している。
驚くことに、本出願人は、高価で開発に時間のかかる複雑な解決策を避けて、少数の基本パーツからなり、単純という利点を有し、使用が容易であって、充填-準備、制御、開始準備及び注射についての標準的な準備ツール及び手順との組合せを可能とする装置を取得する方法を見出した。
図面の簡単な説明
図１〜９：
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、中空プランジャに雌型ルアー(又はルアーロック)接続部(1a)と、リザーバに雄型ルアーロック接続部(2a)を備える実施形態のシリンジ-コネクタ装置を示す。
【図２】図２は、中空プランジャに雌型ルアー(又はルアーロック)接続部(1a)と、リザーバに固定針(4)を備える実施形態のシリンジ-コネクタ装置を示す。
【図３】図３は、リザーバの固定針に別個のインジェクタペン接続アダプタ(11)が追加された図２と類似した実施形態のシリンジ-コネクタ装置を示す。
【図４】図４は、中実プランジャ(12)と中空プランジャ(1)とを備える実施形態のシリンジ-コネクタ装置を示す。
【図５】図５は、シリンジ-コネクタ装置の使用後の位置にあるリザーバ及び中実プランジャの詳細を示す。
【図６】図６は、２つのインジェクタペンを組み合わせる方法でインジェクタペンアダプタを用いた図４の装置の変型のシリンジ-コネクタ装置を示す。
【図７】図７は、注射可能製剤のバイアル(9)と組み合わせる方法で、近位接続部にルアーストッパ(8)を備える図２の装置の変型のシリンジ-コネクタ装置を示す。
【図８】図８は、注射剤の２つのシリンジと組み合わせる方法で、遠位接続部の針にストッパを備える図２の装置の変型のシリンジ-コネクタ装置を示す。
【図９】図９は、使用後及び針深度のロック機構を備えた変型のシリンジ-コネクタ装置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の第１の目的は、リザーバ(2)内を移動できる中空プランジャ(1)を備え、以下：
-  中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に挿入される端から近位接続部(1a)に位置する他方の端まで、内部流路(1b)により開口し、
-  中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、そのストロークの間に、リザーバ(2)内部の一方の端から他方の端までの位置に従ってリザーバ(2)の１又は２以上の容積を変化させ；
-  近位接続部(1a)はリザーバ(2)の外部から常にアクセス可能の状態にあり、
-  リザーバは、遠位接続部(2a)に位置する一方の端で開口し、中空プランジャ(1)を導入して移動させ得るように他方の端で開口する
ことを特徴とする、単回注射により少なくとも２つの製剤を制御された用量で個別に投与するシリンジ-コネクタ型装置である。
【００２６】
本発明の装置は、それにより達成される治療の向上と比較して、非常に魅力的なコストでの単回使用を可能にする。この装置は、現行のコネクタ及び注射装置と同じ原理により手動で操作して、補助も、モータも、従来型電池も、再充電可能な電池も必要としない。
製剤は、好ましくは、所望の順序で、制御された速度及び時間で逐次投与され、同じ当初注射点から異なる部位又は深度での投与が可能である。
本発明のシリンジ-コネクタ型装置は、異なるサイズで、異なるタイプの近位及び遠位接続部を備えて作製される。本装置は、投与すべき製剤及びその特定の制約にも使用分野にも関係なく、問題が多い全ての組合せ投与又は注射可能な同時治療薬に関して普遍的な解決策を提供する。本装置は、投与すべき全ての製剤、例えば予め凍結乾燥されているか又はされていない溶液又は懸濁液の形態の全ての液体注射剤に適合させることができる。
上記のように、本発明は、少なくとも２つの液体、固体又は半固体の製剤を単回注射する装置であって、同時に、製剤間の接触の回避を可能にし、全ての治療に適応できる幅広い範囲の体積の注射が可能となり、例えば針、シリンジ、インジェクタペン、カートリッジ又は注入システムボトルその他のポケットなどの現行の全ての注射装置を使用でき、製造が単純で経済的であり、前記装置と適合する縮小寸法を有する装置を提案する。
【００２７】
具体的には、少なくとも２つの製剤(例えば、２つの治療液)を患者の組織に注射する本発明の装置は、リザーバ内で少なくとも１つの第１の製剤を含むように適合された可変容積を有する少なくとも１つの内部チャンバを区画する少なくとも１つの中空プランジャを備え；
リザーバ内の中空プランジャは、下流端部と近位接続部の上流端部とを接続する内部導管の形態である内部流路により常に開口し、このように該導管は装置の外部に対して開口し;
リザーバはまた、針などの注射要素を保持できる遠位接続部にある下流端で開口し；
中空プランジャは、リザーバ内を密封様式でスライド式に移動可能であり、十分な長さであり、その結果、プランジャがリザーバの下流底部に押し込まれたときに、シリンジなどの注射装置を保持できる形態である近位接続部に位置する上流端が、リザーバ本体自体の外でアクセス可能なままである。
【００２８】
中空プランジャの上流端部は、並進移動させるように作動し及び/又はユーザが握ることができる。
中空プランジャは、プランジャロッドとして作用し、注射装置をリザーバ内に進入させることなく、単独でリザーバを押し潰すことができる。
中空プランジャにより、針を保持できるリザーバの出口を、本装置から独立している別の下流注射装置内の別の製剤源に接続することができる。
中空プランジャの近位接続部は、従来の注射システムへ直接接続させ得るアダプタ(限定されないが、例えば、ルアー、ルアーロック、ネジ、セプタム又は針など)の１つであり得る。
本装置は、全てのサイズのシリンジ及び全てのタイプの注射リザーバと適合性であり、２又は３以上の製剤の即席充填により予め充填しないで用いることもできる。
中空プランジャの開口したままの通路内の製剤(好ましくは、液体)の通過は、両方向であり得る。リザーバの充填も両端で行うことができ、このことにより、あらゆるタイプの構成及び充填が可能となる。
【００２９】
本発明のシリンジ-コネクタ装置の特定の型では、中実プランジャがリザーバに追加される。この中実プランジャは、中空プランジャから独立しており、リザーバの上流容積と下流容積とを隔て、該中実プランジャがリザーバの底部に位置するときのリザーバ表面の変形により、上流容積及び下流容積をリザーバの遠位出口と連通状態とする。
より詳細には、本発明は、リザーバ(2)内を移動可能な少なくとも１つ(好ましくは、単一)の中実プランジャ(12)を備え、
-  少なくとも１つの中実プランジャ(12)は、中空プランジャ(1)の導入前にリザーバ(2)内に導入され、
-  内壁(2b)は、リザーバ(2)の底部(2c)から、好ましくは中実プランジャの厚さに実質的に等しい距離にわたって、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封を破壊するように意図された断面変動、好ましくは直径(18a)の増加を有し、
-  内壁(2b)が断面変動(18a)を有する区間を除き、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、
-  中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の底部(2c)と接触状態にあるとき、もはやリザーバ(2)の内壁(2b)と密封を形成せず、このことにより、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間を製剤が通過することが可能になる
ことを特徴とする上記装置に関する。
【００３０】
より詳細には、本発明は、単一の中実プランジャ(12)を備える上記の装置に関する。
本発明の一実施形態において、少なくとも１つの中実プランジャの表面変動(例えば少なくとも１つのスロット又は溝の形態である)により、中実プランジャ(12)の上流に位置する所定体積の１又は２以上の製剤の通過を達成することができる。
したがって、本発明の主題は、少なくとも１つの中実プランジャ(12)、好ましくは単一の中実プランジャを備え、該少なくとも１つの中実プランジャが、遠位面に表面変動(18b)、好ましくは少なくとも１つのスロット又は溝を備えることを特徴とする装置である。
本発明の一実施形態において、内壁(2b)は、リザーバ(2)の底部から、好ましくは中実プランジャの厚さに実質的に等しいか又は該厚さより僅かに長い距離にわたって、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封を破壊するように意図された断面変動、好ましくは断面直径(18a)の増加を有する。
【００３１】
リザーバの断面の変動が断面直径の増加からなるとき、表現 直径(18a)の増加は、実際には、リザーバの内壁直径が特定の距離にわたる増加を有し得ることを意味する。この直径の増加は、中実プランジャの直径に対して１％〜50％大きいことであり得る。
また、(リザーバ内壁の)直径を増加させる距離は、リザーバの厚さに対して同じオーダーの値/率のものであり、リザーバ長の残る部分では、中実プランジャはリザーバ内壁と共に密封バリアを形成するので該プランジャの直径及び該内壁の直径は実質的に同一である。
表面増加を有するリザーバの部分の長さは、中実プランジャの厚さより５％〜60％長くてもよい。
好ましくは、リザーバ直径は、プランジャの厚さに対して10％〜50％長くあり得る距離にわたって、プランジャの直径と比較して1.5％〜30％増加していてもよい。
より好ましくは、リザーバ直径は、プランジャの厚さに対して15％〜40％長くあり得る距離にわたって、プランジャの直径に対して1.75％〜20％増加していてもよい。
好ましくは、リザーバ直径は、プランジャの厚さより20％〜30％長くあり得る距離にわたって、プランジャの直径に対して２％〜10％増加していてもよい。
【００３２】
本発明の例示の非限定的例として、本発明者らは、２つの液体製剤の注射に使用する本発明のプロトタイプを作製した。このプロトタイプでは、中実プランジャの直径は8.2mmであり、厚さは2.75mmである。
本発明に従って製造した装置では、リザーバ直径は、プランジャの直径に対して2.44％増加し、すなわち、プランジャの厚さL=3.5mmより27.27％長い距離にわたって、リザーバ直径D=8.4mmであった。
また、表現 プランジャの直径と実質的に等しいか又は該直径より僅かに長いとは、好ましくは、直径が増加する箇所での内壁とプランジャとの間の空間が、常に少なくとも0.2mmであることを意味する。言い換えれば、リザーバの当該箇所での内壁直径は、プランジャ直径より少なくとも0.2mm大きくなくてはならない。また、表現 プランジャの厚さと実質的に等しいか又は該厚さより僅かに長いとは、好ましくは、リザーバ直径の増加が、常に、少なくとも0.5mm増加したプランジャ厚に等しい距離にわたって生じるという意味である。
好適な実施形態において、中実プランジャの厚さに実質的に等しい距離にわたる直径の増加は、中実プランジャがこの位置にあるときには、リザーバ壁と中実プランジャの外周との間に空間が生じ、この部分で、充填された流体の移動に必要な力が変化しないように、該空間は針の内面又は内部流路に等しい。
【００３３】
したがって、本発明の装置は、リザーバ(2)内を移動可能な少なくとも１つの、好ましくは単一の中実プランジャ(12)を備え、
-  少なくとも１つの中実プランジャ(12)は、中空プランジャ(1)の導入前にリザーバ(2)内に導入され、
-  内壁(2b)は、リザーバ(2)の底部(2c)から、好ましくは中実プランジャの厚さに実質的に等しい距離にわたって、表面又は直径の増加(18a)を有し、
-  内壁(2b)が表面又は直径の変動(18a)を有する区画を除き、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、
-  中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の底部(2c)と接触状態にあるとき、もはやリザーバ(2)の内壁(2b)と密封を形成せず、このことにより、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間を製剤が通過することが可能になる
ことを特徴とする。
【００３４】
本発明は、例えば、製剤が予め充填された既存のインジェクタペンと、予め充填された他の既存の製剤(例えば別のインジェクタペン)とを、各製剤の用量を、特定の治療に従い、特に個別化医療の現行の手引きに従って各患者に適合させるために望ましいように変化させて組み合わせて、該組合せの利点を享受することを希求する上記アプローチと要約してもよい。
より詳しくは、本発明は、シリンジ-コネクタが１又は２以上のシリンジ型の投与装置、インジェクタペン、注入バッグ、ボトル、インジェクタ、ポンプ、針、カテーテル又はコネクタに接続することができることを特徴とする上記の装置に関する。
したがって、ユーザは、自身のニーズに従って、本発明の装置に、例えば、市販の構成でのシリンジ及び/又はインジェクタペン及び/又は注入システムを、操作も追加の開発も要することなく接続することができる。
ユーザは、特別な操作なしで本発明の装置に治療用又は予防用薬剤を逐次装填でき、標準的な方法に従って組合せ注射を行うことができる。
本発明の装置は、その１又は２以上のリザーバが一緒に又は別々に特異的製剤として登録されるべきである充填済み装置ではない。本発明の装置は、予め充填されていないシステムであってもよいので、前述の或る種の装置が有する、ライフサイクル間に生じ得る安定性、適合性及び密封性の問題を必ずしも解決する必要はない。
本発明の装置を用いることにより、注射可能な治療薬であれば、患者は、少なくとも２つの治療薬(どんな形態であれ)を単回注射で異なる容量で受容できる。
好ましくは、本発明のシリンジ-コネクタ装置は、各端で他の注射装置とのコネクタとして使用でき、注射時にシリンジとして使用できるように、直列に構成され、例えば、針が遠位又は下流端部に接続され、シリンジが他方の近位又は上流端部に接続される。
【００３５】
より詳しくは、本発明は、内部通路(1b)の直径が投与すべき製剤の通過と適合する限り最小であり、遠位接続部(2a)に針が設けられているときには、好ましくは、前記直径は針導管(4)の直径より長いか又は該直径に等しいことを特徴とする上記の装置に関する。例えば、２つの液体製剤(例えば、５μL〜２mLの体積を有する)の注射のためには、本装置は、25ゲージ(すなわち、外径0.5mm及び内径0.3mm)〜の範囲であり得る針と、最小直径が0.3mm、好ましくは直径0.4mmの内部通路が貫通したプランジャとを備え得る。２つの液体製剤については、好ましくは、直径が小さい針、例えば29ゲージ(外径0.34mm及び内径0.18mm)の針と、最小直径0.8mmの内部通路が貫通したプランジャとを使用する。粘性製剤の注射には、本装置は、例えば、23G(すなわち、外径0.64mm及び内径0.34mm)以下の針と直径0.34mm以上の内部通路が貫通したプランジャとを備えるか、又は、18G(すなわち、外径1.2mm及び内径0.8mm)の針と直径0.8mm以上の内部通路が貫通したプランジャとを備え得る。
【００３６】
以下において、接続部とは、限定されることなく例を挙げると、標準的な接続部又は汎用雄型若しくは雌型のチップ、ルアー、ルアーロック、ネジ、セプタム、針を意味する。例示すると、非限定的な注射装置は、針、カテーテル、コネクタ、シリンジ、インジェクタペン、注入システムバイアル、バッグ、又はポンプである。用語「製剤」は、限定されることなく例を挙げると、注射可能な液体、固体若しくは半固体若しくは流体、ペースト又はジェル剤の形態である物質、剤又は治療用剤を意味する。
好ましくは、本発明の装置の接続部は、シリンジ、インジェクタペン又は注入装置などの注射装置において汎用アダプタとなるような、ルアー、ルアーロック又はネジ針などの標準的なものである。
【００３７】
より詳しくは、本発明は、シリンジ-コネクタが、近位端部及び/又は遠位端部に、雄型又は雌型であり得、ルアー、ルアーロック、ネジ、針、セプタム、バルブ型の接続部から選択され得る接続部(1a)及び(2a)を備えることを特徴とする上記の装置、又はシリンジ-コネクタへのインジェクタペンの固定を可能にするアダプタ(11)が、針(4)の周囲で遠位接続部(2a)に固定されることを特徴とする上記の装置に関する。
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、例えば皮内、皮下、筋肉内又は静脈内注射などの注射への従来の種々のアプローチにおける単回注射を可能にする。この組合せ注射は、正確に同一部位、例えば、いずれかの組織への注射固定点の出口に行うことができる。この組合せ注射は異なる点でも行うことができる。針を埋め込む力及び本装置を押し込む力に従って選択される構成によれば、例えば、針が皮下に導入される直ぐに最も下流の製剤の皮下注射を開始し、この注射を完了まで継続することができ、その後、針刺入の最深点へ到達したら、別の箇所での別の製剤の注射を行うことができる。この分離はまた、下記の構成を用いて固定点で達成可能である。また、治療有効性に好ましければ、逐次モードの注射により、各注射間の時間を制御することも可能である。
【００３８】
本発明のシリンジ-コネクタ装置により、組合せ注射の製剤又は成分の各々に関して正確な投薬量(シリンジ-コネクタを接続する注射装置にのみ依存し、したがって当該注射装置の通常の使用で得られる量に等しい)が可能となる。したがって、本シリンジ-コネクタ装置により、併せて注射される成分の各々について調節可能で変化させ得る投薬量が可能となる。
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、好ましくは、単回使用用であり、注射療法のあらゆるニーズに適合可能である。本シリンジ-コネクタ装置は、好ましくは、使用直前に即席に充填されるが、注射すべき製剤の１つ又は全てが予め充填されていてもよい。
本発明の装置は、種々の注射可能剤形、例えば液体、半固体又は固体形態、例えば凍結乾燥形態又は粉体形態、例えば遅延放出微粒子形態に適切である。例えば、凍結乾燥固体形態の１つの注射製剤のみが予め充填されており、本装置を再構成混合液のみを含む液体リザーバに接続することができる。
【００３９】
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、サイズ及び用途に従って、あらゆる注射体積、例えば特定の用途(例えば、糖尿病又は小動物における獣医学用途)での数十マイクロリットルから、例えば注入又は大動物における特定の獣医学用途での数百ミリリットル又は数リットルに適合することができる。
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、単一の製剤を注射可能である。また、本装置は、別々に維持される少なくとも２つの製剤又は３つの製剤の投与を単回注射に組み合わせることができる。本装置によれば、単回注射で４つ以上の製剤の投与も可能となる。
【００４０】
本発明のシリンジ-コネクタ装置が規定する各注射体積は、何も含まなくてもよいし、１若しくは２以上の注射すべき製剤、又は例えば固体形態であり得る別の体積の内容物と共に注射すべき製剤を構成することになる賦形剤を含んでいてもよい。また、本装置及びその体積は、組合せを望む時間及び場所まで分離しておく必要がある別の物質を含み得る。注射とは、同じ通路を逐次通過して同じ領域に到達する複数の製剤も意味するので、本技法は、別の状況、例えば、治療用若しくは予防用剤の投与、局所若しくは眼科投与、又は他の応用分野に適用できる。
【００４１】
本発明の装置は、例えば針シールドなどの従来の保護システムと組み合わせることができる。
より詳しくは、本発明は、シリンジ-コネクタが充填前に滅菌され、注射剤と適合する材料で作製されており、リザーバが透明であり、中空プランジャ又はリザーバが目盛付きであることを特徴とする上記の装置に関する。
また、より詳しくは、本発明は、注射時に皮膚上又は投与領域での支持を提供するため、針が設けられている遠位接続部の一部分が、最大限で単一針のカニューレにわたって、当該装置の直径に匹敵する直径まで拡大していることを特徴とする上記の装置に関する。
また、より詳しくは、本発明は、中空プランジャがリザーバの底に導入されたとき、シリンジ-コネクタが、再使用を回避し、単一針の異なる注射深度を制御できるロック機構を有する上記の装置に関する。
本発明の装置は、注射が終了すると針(シールド針)を覆う安全システム若しくは機構、又はユーザの損傷リスクを低減し、(システムが一旦稼働されると本装置の再使用が不可能となる)ユニークな使用を確保する格納式針システム(より安全な装置)を備えることができる。
【００４２】
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、可能な用途の各々に適合するあらゆるサイズで提供され得、例えば注射可能な治療領域において、本装置に生じるチャンバの各々で可変の体積(数マイクロリットルから、数ミリリットル、数百ミリリットル、又は数リットルまで変化し得る)が可能である。
本装置の実施形態の領域、構成及び可能な寸法に限定されることなく、下記の実施例を読むことによりサイズ及び用途の例を理解できる。
本発明の装置の利益を享受できる治療用途は数多くある。現在の研究活動と腫瘍学の進歩により、個別の患者に対して複数の注射可能な治療薬及び用量で、患者に特有である頻度で薬品治療を届ける、いわゆる個別化医療が提供されている。
本発明を直接適用し、即時に適用できる分野の１つは、インスリン療法の分野及び糖尿病一般の治療の分野であり、これら分野では、各注射剤は、患者及びその食事に従って選択されて適合され得、各注射は１日数回まで変化する可能性がある。
本発明のシリンジ-コネクタ装置の治療用途又は予防用途の例示であって非限定的な例として、糖尿病、ホルモン療法、抗生物質療法、腫瘍学、免疫学、ワクチン及び応急処置が挙げ得る。これはヒトだけでなく、獣医学にも適用可能であり、例えば、しばしば注射が複雑である、抗生物質療法又は複数回の注射を行い得る他の予防治療に適用可能である。
【００４３】
また、本発明の主題は、投与すべき製剤が、糖尿病、不妊症、ホルモン療法及び腫瘍学(例えば、ワクチン)の治療で、又は複数の注射を近い間隔で行わなければならないあらゆる治療で使用されることを特徴とするシリンジ-コネクタ型装置の使用である。
例えば、本発明の装置は、どんな形態(注射装置、インジェクタペン又はボトル)であれ、ランタス(Lantus)(登録商標)、バサグラー(Basaglar)(登録商標)、トジェオ(Toujeo)(登録商標)製剤で市販されているグラルギン基礎インスリンとリキスミア(Lyxumia)(登録商標)製剤で市販されているGLP-1リキシセナチドのペプチドアナログとをあらゆる所望の用量で単回注射に組み合わせることができる。
本発明の装置は、注射前に製剤同士を接触又は混合させずに異なる製剤の注射を可能とする。このことは、適合性の問題に対する解決策を提供し、例えば、生理学的pH又はpH７近傍の注射製剤を中性pHでは沈降するか又は変化する(そのため、通常では別の製剤と非適合性である)酸性pHの製剤と共に単回注射で注射することが可能となり、これら製剤が別々に注射されたかのように、これら全ての製剤の治療応答を得ることが可能となる。
【００４４】
作用機序の取得のためには、注射液が注射部位において規定された処方で身体組織に接触することが重要であり、作用機序は、遭遇する生理学的pHに必しも依存せず、該pHのみにも依存しない。例えば注射前に各製剤の変化が起こるためとの理由から、注射前の混合ができない場合、製剤を混合することなく同一部位で逐次に注射することによりこの問題が生じず、このような注射が当該問題に対する直接的な答えとなり得る。また、このことは、多くの注射剤を用いるときに既にそうであるようように、各製剤間の待ち時間を考慮することにより最適化することができる。また、本発明の装置を用いれば、図面に説明されるとおりに、１又は２以上の製剤を異なる組織領域において異なる深度で単回注射で送達することが可能である。また、これらの解決策の各々は、酸注射剤などの製剤の幾つかが引き起こすことがある疼痛に対する回答にもなる。
【００４５】
各タイプのインスリンは相補作用を有し、一部の患者は、自身で、食事時間のインスリンを、食事摂取前に毎回、すなわち１日に少なくとも３回、注射しなければならない。例えば、本発明の装置は、最初のリスプロ ヒューマログ(Lispro Humalo)(登録商標)の注射と、グラルギン ランタス(Glargine Lantus)(登録商標)、バサグラー(Basaglar)又はトジェオ(Toujeo)(登録商標)又はデテミル デグルテク(Detemir Deglutec)(登録商標)の注射とを組み合わせることができる。予め混合されたインスリン若しくはノボログ(NovoLog)(登録商標)などのプレミックスもまた追加することができ、例えばランタス(Lantus)(登録商標)とビクトーザ(Victoza)(登録商標)又はその他のGLP-1若しくはそのペプチドアナログとを組み合わせることもできる。
【００４６】
したがって、本発明の装置の利点は、例えば糖尿病治療の場合には、インスリンタイプに無関係に、毎日の注射回数が低減することであり、このことにより、同一部位に新たな注射をする前に当該注射部位が前回の注射から回復する時間が増す。基礎インスリン注射を日に２回繰り返えさなけらばならない場合でさえ、２回の注射を別の注射と組み合わせることができるので、この２回注射は必要なくなり、もはや問題とならなくなる。例えば、各基礎インスリン治療を別の注射液、GLP-1、食事インスリン又は予め混合したインスリンと組み合わせることができる事実は、組合せが固定されている剤形又は装置の形態をした新たな製剤より、これら複数回の治療に適している。
この新たな組合せ治療は、同じ論理に従う本発明の装置の用途への道を開き、特に、既にこれらの製剤を異なる種々の用量の組合せ剤形で使用しており、注射回数の減少を切望する患者に道を開くものである。
また、本発明の装置は、注射回数の減少が服薬率改善につながる可能性が明確である子供及び未成年者にも適用できる。
【００４７】
より詳しくは、本発明は、下記(a)群〜から(c)群：
a)インスリン又はインスリン誘導体、より好ましくはトレシーバ(Tresiba)(登録商標)、ランタス(Lantus)(登録商標)、トジェオ(Toujeo)(登録商標)、ヒューマログ(Humalog)(登録商標)、ヒューマリン(Umulin)(登録商標)、レベミル(Levemir)(登録商標)、バサグラー(Basaglar)(登録商標)、アクトラピッド(Actrapid)(登録商標)、ノボミックス(Novomix)(登録商標)、ミックスタード(Mixtard)(登録商標)、アピドラ(Apidra)(登録商標)、ノボラピッド(NovoRapid)(登録商標)などの速効型、半遅効型、遅効型、基礎インスリン又はインスリン混合物から選択されるインスリン又はインスリン誘導体、
b)GLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ、好ましくはリラグルチド(例えば市販製剤ビクトーザ(Victoza)(登録商標)に含まれるもの)、リキシセナチド(例えば市販製剤リキスミア(Lyxumia)(登録商標)に含まれるもの)、アルビグルチド(例えば市販製剤タンゼウム(Tanzeum)(登録商標)に含まれるもの)、エキセナチド(例えば市販製剤にバイエッタ(Byetta)(登録商標)又はビデュリオン(Bydureon)(登録商標)に含まれるもの)、デュラグルチド(例えば市販製剤トルリシティ(Trulicity)(登録商標)に含まれるもの)、セマグルチド又はタスポグルチドから選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ、
c)溶液状態で安定な形態又は再構成される固形若しくは凍結乾燥形態のグルカゴン又はグルカゴンアナログ
の少なくとも１つから選択される少なくとも２つの製剤が糖尿病の治療に投与されることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
【００４８】
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、少なくとも２つの製剤が前記の群(a)〜群(c)の少なくとも２つの群から選択される上記のシリンジ-コネクタ型装置の使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、２つの製剤が投与され、投与される２つの製剤の一方が上記の(a)群から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であり、他方の製剤が上記の群(b)から選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、２つの製剤が投与され、投与される２つの製剤の一方が上記の(a)群から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であり、他方の製剤が上記の同じ群(a)から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
【００４９】
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、２つの製剤が投与され、投与される２つの製剤の一方が上記の(a)群から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であり、他方の製剤が上記の群(c)から選択されるグルカゴン又はグルカゴンアナログであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、３つの製剤が投与され、投与される３つの製剤の１つが上記の群(a)から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であり、別の１つの製剤が上記の群(b)から選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログであり、第３の製剤が上記の群(c)から選択されるグルカゴン又はグルカゴンアナログであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
【００５０】
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、２つの製剤が投与され、投与される２つの製剤の一方が上記の群(b)から選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログであり、第２の製剤が上記の群(c)から選択されるグルカゴン又はグルカゴンアナログであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
より詳しくは、本発明は、投与すべき製剤が糖尿病の治療に使用され、一方で、インスリン又はインスリン誘導体、好ましくはトレシーバ(Tresiba)(登録商標)又はランタス(Lantus)(登録商標)などの速効型、半遅効型、遅効型又は基礎インスリンから選択されるインスリン又はインスリン誘導体、及び、リラグルチド(例えば市販製剤ビクトーザ(Victoza)(登録商標)に含まれるもの)、リキシセナチド(例えば市販製剤リキスミア(Lyxumia)(登録商標)に含まれるもの)、エキセナチド(例えば市販製剤バイエッタ(Byetta)(登録商標)又はビデュリオン(Bydureon)(登録商標)に含まれるもの)又はタスポグルチドなどのGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ；又は、上記のペプチドの１つ、より詳しくはGLP-1アナログとの組合せでのグルカゴン又はグルカゴンアナログからなることを特徴とする、複数の注射が近い間隔で上記のシリンジ-コネクタ型を用いて行われる上記の使用に関する。
また、グルカゴン又はグルカゴンアナログは、低血糖などの糖尿病に関連する救急治療にも使用され得、溶液状態での不安定性により、本発明の装置においては、固体又は凍結乾燥形態で充填され得、投与直前にリザーバ内で直接再構成され得る。
【００５１】
より詳しくは、本発明は、下記の群(a)から群(c)：
a)GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)作動薬、好ましくは市販製剤デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)、スプレファクト(Suprefact)(登録商標)、又はシナレル(Synarel)(登録商標)から選択されるGnRH作動薬、
b)GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)拮抗薬、好ましくは市販製剤セトロタイド(Cetrotide)(登録商標)又はオルガルトラン(Orgalutran)(登録商標)から選択されるGnRH拮抗薬、
c)卵胞刺激ホルモン、好ましくは市販製剤ゴナールエフ(Gonal-F)(登録商標)、プレゴン(Puregon)(登録商標)、メノプール(Menopur)(登録商標)、パーゴベリス(Pergoveris)(登録商標)、フォスチモン(Fostimon)(登録商標)から選択される卵胞刺激ホルモン
の少なくとも１つから選択される少なくとも２つの製剤が女性不妊症の治療で投与されることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
【００５２】
発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、少なくとも２つの製剤が上記の群(d)〜群(f)の群の少なくとも２つから選択される上記のシリンジ-コネクタ型装置の使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、２つの製剤が投与され、投与される２つの製剤の一方が上記の群(d)から選択されるGnRH作動薬であり、他方の製剤が上記の群(f)から選択される卵胞刺激ホルモンであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、２つの製剤が投与され、投与される２つの製剤の一方が上記の群(e)から選択されるGnRH拮抗薬であり、他方の製剤が上記の群(f)から選択される卵胞刺激ホルモンであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
【００５３】
より詳しくは、本発明は、投与する製剤が不妊症の治療に使用され、一方で、GnRH作動薬、好ましくはデカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)、スプレファクト(Suprefact)(登録商標)、又はシナレル(Synarel)(登録商標)から選択されるGnRH作動薬、又はGnRH拮抗薬、好ましくはセトロタイド(Cetrotide)(登録商標)又はオルガルトラン(Orgalutran)(登録商標)から選択されるGnRH拮抗薬、及び卵胞刺激ホルモン、好ましくはゴナールエフ(Gonal-F)(登録商標)、プレゴン(Puregon)(登録商標)、メノプール(Menopur)(登録商標)、パーゴベリス(Pergoveris)(登録商標)、フォスチモン(Fostimon)(登録商標)から選択される卵胞刺激ホルモンからなることを特徴とする、複数の注射が近い間隔で上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる上記の使用に関する。
より詳しくは、本発明は、前述の体積で投与される製剤が固体形態、半固体形態で、凍結乾燥されていてもいなくてもよく、事前に充填されているか又はシリンジ-コネクタ装置の使用時に充填されることを特徴とする、上記のシリンジ-コネクタ型装置の上記の使用に関する。
【００５４】
また、本発明の主題は、詰められるべき製剤が、中空プランジャ(1)をリザーバ(2)内へ導入する前又は後に、遠位接続部(2a)側又は中空プランジャ(1)側からリザーバ(2)内に導入されることを特徴とする、外部リザーバ本体(2)の内に、その一方の側でリザーバを閉鎖するように、内部要素たる中空プランジャ(1)を備える上記のシリンジ-コネクタ装置を充填する方法である。
より詳しくは、本発明は、
詰められるべき製剤が、中実プランジャ(12)をリザーバ(2)内に配置した後に遠位接続部(2a)側からリザーバ(2)内に導入されるか、又は中実プランジャ(12)若しくは中空プランジャ(1)をリザーバ内へ導入する前若しくは後に中空プランジャ(1)側からリザーバ(2)内に導入されることを特徴とする、リザーバ(2)内部において中実プランジャ(12)及び中空プランジャにより複数の容積に区画された上記のシリンジ-コネクタ装置を充填する方法に関する。
したがって、本発明は、シリンジ-コネクタ内の１又は２以上の製剤、限定されることなく、例を挙げると粉体又は凍結乾燥の形態の製剤を調製し、条件付ける方法に関する。
【００５５】
本発明の別の主題は、シリンジ-コネクタが、１又は２以上の所望の量の製剤を即席に充填され、１又は２以上の注射装置に接続され、コネクタが単一針を通して相補的注射装置として用いられる、使用及び調剤の方法である。
本発明によれば、シリンジ-コネクタ装置は、好ましくは、１又は２以上の製剤の所望の複数の可変量又は体積で別々に充填され得るリザーバであって、異なり得る体積比に従って、複数の量又は体積の他の製剤を含むことができる１又は２以上の注射装置に接続し得るリザーバとして使用され、異なる製剤を隔離し、混合を回避し、単一針を介する注射を可能とする。
より具体的には、本発明は、シリンジ-コネクタ装置が、制御された複数の量の１又は２以上の投与すべき製剤を注射するための注射装置を接続する装置として、前記１又は２以上の製剤を単一針を通して注射する装置として使用される方法に関する。
【００５６】
本発明の別の目的は、針の埋め込み方法及び流体フローを改善することである。本発明の装置を用いて行われるときの注射動作は、遠位リザーバ内に含まれる製剤の、「油圧プランジャ」の作用による減衰機序に従う痛みの少ない注射を可能にし、このことにより、注射に伴う忍容性の改善を可能とする。
「油圧プランジャ」作用は、円筒管、プランジャ及び流体排出用オリフィスから構成される本発明の装置の構成から生じ、例えば標準的な装置において、流体を押圧するが固体要素に対しては押圧しない。流体は、比較的低い粘性に起因して、より大きな減衰能を有し、そのことにより注射の力を低下させることができ、その硬さがより低い吸収係数を示す固体要素とは対照的である。
加えて、この構成はまた、針又はカニューレの針の刺入速度を調節する。従来のシリンジ型アセンブリでは、力は針に直接伝達される；(例えば未熟なユーザが)大きすぎる力で又は乱暴に注射した場合、この力は、組織に対して直接影響し、患者に痛みを生じさせる。本発明の装置に従うアセンブリについては、針は、先端部及び針斜面(bevel)の断面に依存して得られる針刺入-切断-組織損傷プロセスに対応する速度で組織に侵入する：速度が速すぎると「油圧プランジャ」効果が速度を抑えて針刺入を遅くする。他方、針刺入が遅すぎるか又は一定でない場合、「油圧プランジャ」効果により針の揺れ又は遅すぎる針刺入が回避される。本発明の装置は、当業者に公知の従来の産業技術で得ることができ、例えば、プラスチックパーツ(例えば、透明なもの)又は使用に適合する別の材料の機械加工又は熱成形により得ることができる。
【００５７】
さらに、上記のように、本発明の装置は、使用時の無菌状態を確保するために滅菌プロセスに付することができる。
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、既知の標準的なプロセスであって、既に存在する多くのコネクタ及び注射装置に妥当であるプロセスに従って、低コストでの大量生産が可能である。これは、一般には、当該分野で使用されるプラスチックの射出成形加工である。
本発明の装置の構成部品は、例えば使い捨てシリンジと同じタイプの機械で同じ方法により自動モードで、同じ位置配置精度で組立てることができる。
これらの例のように、プランジャは、一般に使用されるゴム、シリコン又はブチルで作製することができる。分離プランジャは、これらの材料から作製することができるか、又はプラスチックパーツがこの目的のために設けられた溝又はリングに有するシールを使用する。Ｏリングなどの市販の標準的なシール要素の使用も可能である。シリンジの場合又はインジェクタペンの針の場合と同様に、プラスチックパーツと金属パーツ(例えば、注射用針又は穿刺セプタム)とを、プラスチックパーツにオーバーモールド又は接着することにより組み合わせることができる。
【００５８】
これら組み立てられたパーツは、同等のプロセスに従って、例えば個別にブリスターに梱包することができる。これらは同じ方法で滅菌することもできる。よって、個別使用に適合する費用で大量に装置を取得でき、適用する分野に依存して必要となる種々のアセンブリ及び接続を有する種々のサイズで実現できる。以下の開発例は、これに限定されることなく、本発明の特徴を詳細に説明するものである。これら開発例は、添付図面に言及しながら説明するものである。しかし、これらは本発明の実施形態の説明を意図したものであり、本発明の実施形態は図示した構成に限定されない。
【００５９】
例えば、図１は、或る種の製剤組合せを単回注射で投与するための、本発明のシリンジ-コネクタ装置の可能な実施形態の１つを模式的に示す。
本発明の一実施形態において、中空プランジャ(1)は、上流部がリザーバ(2)の外部で、雌型の近位接続部(1a)、ルアー又はルアーロックにより終端し、リザーバ(2)は、下流部が、雄型の遠位接続部(2a)、ルアー又はルアーロックにより終端する。
一般に、中空プランジャ(1)は、下流のリザーバ(2)内部と上流の装置外部とを近位接続部(1a)の内部を経て連通する内部通路(1b)により永続的に穿孔され又は開口している。
上記のように、内部通路(1b)は、種々の直径、外径及び断面のものであり得るが、好ましくは、使用後の装置内に残るデッドボリュームを減少させ、詰め込み時又は投与時に異なる製剤の最善の分離が確実となるように、使用(例えば、手動での使用)のために許容される力及び圧力に応じた、シリンジ-コネクタ装置に用いられる製剤の通過と適合する限り最小の直径で直線状に作製される。
【００６０】
全ての場合で、例えば、別の図に示した別の構成において、中空プランジャ(1)及び内部通路(1b)は図１のとおりに説明することができる。
図1bでは、中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内の下流側に示されており、２つのジョイント(3)(例えば、Ｏリング)を備えるプランジャヘッドで終端する。図１の場合及びより一般的な様式では、この機能的プランジャ部分は、従来のアプローチに従って作製されることができ、例えば密封目的でプランジャヘッドに設けられた１若しくは２以上の溝に嵌合する円筒状リングの形態であるか又はプランジャヘッドの周囲に位置するか若しくはプランジャヘッドの一部である(滑面を有する)１若しくは２以上のリップにより開口したブチルプランジャの形態である１若しくは２以上の独立のシールを備えて、又は１若しくは２以上のコンタクトリングを備えて作製することができる。
これら手段又は別の好適な手段により、中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)の内壁(2b)で、漏れのない製剤の隔離及び移動に十分な接触及び密封性を確保する。また、これら手段又は別の好適な手段により、摩擦力を制御して、異なるものを一緒に移動させる際に所望の順序を得ることも可能である。
例えば、図1bでは、リザーバ(2)は、リザーバ(2)の内部を装置の外部(下流側)と連通している遠位接続部(2a)において下流で開口していることが示されている。
【００６１】
一般に、遠位接続部(2a)は、リザーバ(2)の外郭体の延伸部において、下流で組み合わされた注射装置とのルアーロック型接続部を回転させる特有のピッチ(図示せず)をその内部に備え得る。遠位接続部(2a)の外側部分は、本明細書に示されるように、注射時に肌とのより広い接点を提供するように延伸していてもよい。
中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に、中間の距離に導入されて図示されている。中空プランジャ(1)は、内壁(2b)と密封を維持しながら、リザーバ(2)内部を、上流端から、リザーバ底部(2c)と接触する下流端まで移動できる。この変位は、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)で実行される並進作用で操作できる。この変位はまた、リザーバに導入され又はリザーバから排出された製剤の体積の影響によって操作できる。
一般に、例えば、遠位接続部(2a)に標準的な雌型ルアーストッパを配置し、近位接続部(1a)に所定体積の第１の製剤が充填された標準的なシリンジを配置することができ、中空プランジャを底部(2c)からリザーバ内の上流位置まで移動させることができ、この位置は標準的なシリンジから移される体積に依存する。例えば、近位接続部(1a)に標準的な雄型ルアーストッパを配置し、遠位接続部(2a)に注射装置に接続されるカテーテルの端部を配置することができ、移送すべき体積に従ってプランジャを移動させることができる。
【００６２】
例えば、図２は、或る種の製剤の組合せを単回注射で投与するための本発明のシリンジ-コネクタ装置の可能な実施形態の１つを模式的に示す。
本発明の一実施形態において、中空プランジャ(1)は、上流部がリザーバ(2)の外部で、雌型の近位接続部(1a)、ルアー又はルアーロックにより終端し、リザーバ(2)は、下流部が、固定針(4)型の遠位接続部(2a)により終端する。
リザーバ(2)は、遠位接続部(2a)において、リザーバ(2)の内部を装置の外部(下流側)と連通している固定針(4)により、下流で開口していることが示されている。遠位接続部(2a)は、本明細書に示されるように、注射時に肌とのより広い接点を提供するように延伸していてもよい外側部分を備え得る。
中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に、中間の距離に導入されて図示されているか(図2b)、又は導入前に、リザーバ(2)の外部に、該リザーバ(2)の(中空プランジャ(1)が導入される)上流開口部の前方にある状態で図示されている(図2c)。
このアセンブリは、好ましくは、本装置の製造の間に、梱包(例えば、個々のブリスターへの梱包)の前に行われる。中空プランジャ(1)は、内壁(2b)と密封を維持しながら、リザーバ(2)内部を、上流端から、リザーバ底部(2c)と接触する下流端まで移動できる。この変位は、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)で実行される並進作用で操作される。この変位はまた、リザーバ(2)内の製剤体積の変化の影響によって操作できる。
【００６３】
例えば、遠位接続部(2a)の固定針(4)に標準的なブチルストッパ(図示せず)を配置し、近位接続部(1a)に所定体積の第１の製剤Ａが充填された標準的なシリンジを配置することができ、中空プランジャを底部(2c)からリザーバ内の上流位置まで移動させることができ、この位置は標準的なシリンジから移される製剤Ａの体積に依存する。また、例えば、近位接続部(1a)に標準的な雄型ルアーストッパを配置し、中空プランジャ(1)を作動により、バイアルのキャップを穿刺し、所定体積の第１の製剤Ａを近位接続部(1a)の上流部分まで取り込むことができる。いずれの場合でも、その後、例えば、所定体積の第２の製剤Ｂが予め充填されたシリンジを近位接続部(1a)に固定可能であり、同じ固定針(4)により２つの製剤Ａ及びＢをこの順で注射することができる。
【００６４】
例えば、図3bは、本発明の部分を構成する相補的ピース又は接続部(図3a)である分離型インジェクタペンアダプタ(11)と組み合わせた、図２の実施形態でのシリンジ-コネクタ装置を概略的に表す。
本発明の一実施形態において、インジェクタペンアダプタ(11)は、遠位接続部(2a)において、リザーバ(2)の下流端に配置する。したがって、配置されたインジェクタペンアダプタ(11)は、針部分が固定針(4)により提供されるインジェクタペンの標準的なネジ型及び針型接続部と同等の接続部を再現する。
【００６５】
本発明の装置の利用の一般的な態様は以下の通りであり得る：
標準的な雄型ルアーストッパ又は製剤Ｂが充填されたシリンジ(図３に示さず)が中空プランジャ(1)の上流端に近位接続部(1a)で予め配置される場合、任意のインジェクタペンをリザーバ(2)の下流端部にネジ止めして、所定用量の製剤Ａを詰め込むことができ、これは、同じ用量の製剤Ａを直接注射するための通常の使用プロトコルと同じ手順又は操作に従って、インジェクタペンにより制御され、移送される。次に、インジェクタペンをネジ抜いてインジェクタペンアダプタを取外し、選択した注射部位に固定針(4)を刺入することにより、製剤Ｂが充填され、近位接続部(1a)に固定されたシリンジを用いて注射することができる。例えば、指で支持してシリンジ及びプランジャロッドの基部を保持し、底部(2c)に接触してリザーバ(2)が押し潰されるまでリザーバ(2)内に中空プランジャ(1)を押し込むことで、先ず製剤Ａが注射される。次に、製剤Ｂが、指による支持とプランジャロッドとの間の作用により、充填されたシリンジから通常の使用プロトコールに従って注射される。このようにして、製剤Ａ、次に製剤Ｂが、２つの製剤が接触せず混合もされずに、固定針(4)の単一刺入点で注射される。必要であれば、多くの注射で既に実施されているように、各ステージ間の休止を制御して、製剤Ａの注射と製剤Ｂの注射の間の正確な時間を順守することもできる。
【００６６】
例えば、図４は、或る種の製剤の可能な組合せに従う製剤間の接触及び混合なしで、２、３又は４以上の製剤を単回注射で投与をするための、本発明のシリンジ-コネクタ装置の可能な構成の１つに従う中実プランジャ(12)及び中空プランジャ(1)を備える１つの実施形態のシリンジ-コネクタ装置を概略的に示す。
本発明の一実施形態において、中空プランジャ(1)は、上流部がリザーバ(2)の外部で、標準的なネジ及び針型の近位接続部(1a)(例えば、インジェクタペン用の針のもの)により終端し、リザーバ(2)は、下流部が固定針型(4)の遠位接続部(2a)により終端する。
中空プランジャ(1)は、中空プランジャ(1)と中実プランジャ(12)との間に位置するリザーバ(2)内の一部分(下流側)と、本装置の外側にある近位接続部(1a)の内部部分(上流側)とを連通する内部通路(1b)により永続的に穿孔され又は開口している。例えば、この内部通路(1b)は、図１及び図２に示すものと同じ様式及び同じ目的で記述され、作製される。
【００６７】
中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内の下流側に示されており、１つのシール型(3)(例えば、Ｏリング型)を有するプランジャヘッドにより終端する。例えば、このプランジャヘッド部分は、図１に示すものと同じ方法及び同じ目的で記述されて作製される。
リザーバ(2)は、遠位接続部(2a)において、リザーバ(2)の内部を装置の外部(下流側)と連通している固定針(4)により、下流で開口していることが示されている。遠位接続部(2a)は、本明細書に示されるように、注射時に肌とのより広い接点を提供するように延伸していてもよい外側部分を備え得る。
中実プランジャ(12)は、図4b及び図4cにおいて、リザーバ(2)内に、中空プランジャ(1)の下流で(作製時及び使用前に本装置の種々のパーツの組立又は実装後にあるべき)正確な位置に導入されて図示されている。中空プランジャ(1)は、中実プランジャ(12)の後部に接触した状態の、使用前の好ましい位置に示されている。中実プランジャ(12)は、本装置の充填時に、必要であれば、遠位接続部(2a)を介してリザーバ(2)に詰め込まれた１又は２以上の所定の体積の製剤及び中空プランジャ(1)がその上流に接触させ得る変位に従ってリザーバ(2)内部の上流に移動できる位置にある。この構成では、中実プランジャ(12)の下流に詰め込まれた製剤/体積と、中実プランジャ(12)の上流に詰め込まれた製剤/体積との間での接触はない。中実プランジャ(12)の正確な位置の下流にあるリザーバ(2)には、リザーバ(2)の内壁(2b)が内壁直径の変動(18a)を有する部分が存在し、この変動により、中実プランジャ(12)が正確な位置の下流に移動すると、中実プランジャ(12)の下流及び上流の体積/製剤が、例えば中実プランジャ(12)の周囲を移動することにより固定針(4)を介する投与が可能となる様式で連通状態とされ得る。
【００６８】
図4b及び図4cにおいて、中実プランジャ(12)は、図５において更に具体的に示すように、本装置の使用後の製剤デッドボリュームを制限するような分離型のＯリング型シールを備える２つのプランジャ構成(第１は、２つのシール(3)を有する構成であり、第２は１つのシール(3)を有する構成)において、リザーバ(2)内の正確な位置に示されている。
中実プランジャ(12)は、従来のアプローチに従って作製でき、例えばプランジャヘッドに密封目的で設けられた１若しくは２以上の溝に嵌合する円筒状リングの形態の１若しくは２以上の独立シールを備えて、又はプランジャヘッドの周囲に１若しくは２以上のリップスを有する中実ブチルプランジャの形態、例えば、例えば、バイパスを備える二区画のシリンジの中間プランジャ、或いは、滑面又は１若しくは２以上のコンタクトリングを備えて成形されたプラスチックパーツ部品で作製できる。これら手段又は別の好適な手段によって、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の内壁(2b)で、所定体積の製剤を分離し移動させるに十分な接触及び密封性を確保する。２つのインジェクタペンから２つの製剤を単回注射で注射するための中実プランジャ(12)を備えるシリンジ-コネクタ装置の使用例を図６に具体的に示す。
【００６９】
本発明の装置を利用する別の一般的な態様は以下の通りである：
例えば、３つの異なる製剤Ａ、Ｂ、Ｃ(例えば、このうちの１つ、例えばＡが他の２つＢ及びＣと全く非適合性である)の所定容量を単回注射で注射することが望まれる場合、本タイプのシリンジ-コネクタ装置は、標準的なシリンジを取り付けることが可能なように、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)がルアー又はルアーロック型のものである構成の中実プランジャ(12)を用いて使用できる。この実施形態において、インジェクタペンアダプタ(11)が遠位接続部(2a)に取り付けられた場合、初めに所定体積の製剤Ａが、下流側の遠位接続部(2a)においてインジェクタペンアダプタ(11)にねじ込まれた標準的なインジェクタペンから詰め込まれて、次に所定体積の製剤Ｂを含む第１のシリンジを接続して製剤Ｂを中実プランジャ(12)と中空プランジャ(1)との間に充填することができる。次いで、第１のシリンジは取り外されて、製剤Ｃが詰め込まれた第２のシリンジが接続される。下流のインジェクタペンアダプタ(11)が取り外されて、近位端部(1a)で中空プランジャ(1)を操作して、先ず製剤Ａが固定針(4)を通して注射される。次に、製剤Ａが有効になるか又は注射部位から拡散するに十分な時間を経過させてから、指による支持で保持されているシリンジから中空プランジャ(1)の作動により製剤Ｂを注射する。必要であれば、２回目の時間経過をさせる。次に、製剤Ｃが標準的な方法でシリンジを操作することにより注射される。
【００７０】
リザーバ(2)の遠位接続部(2a)がルアー又はルアーロック型のものである中実プランジャ(12)を備えるシリンジ-コネクタ装置の別の実施形態において、例えば、３つの製剤を３つのシリンジから３つのバイアルに含ませる操作は同じように実施できる。遠位接続部(2a)に下流で接続された第１のシリンジは、例えば、ルアー又はルアーロック型の別の標準的な雌−雌コネクタを通して、本装置に充填される。例えば、第２のシリンジの内容物を本装置に充填し終えて、内容物を有する第３のシリンジを上流で接続し終えた後に、下流の第１のシリンジの接続を切ることができる。例えば、本装置の遠位接続部(2a)に、標準的な針又は針により終端する標準的なカテーテルを固定し、混合することなく単回注射で前述のように３つの製剤の注射を実施できる。
このプロセスは、４以上の製剤の注射についても同じであり、より多くの中間プランジャを有することが、種々の半固体又は固体液体製剤の分離を可能とする可能性がある。
【００７１】
例えば、図5a及び図5cは、本発明のシリンジ-コネクタ装置の使用中又は使用後のリザーバ(2)及びいわゆるバイパス位置の中実プランジャ(12)の可能な構成の詳細を模式的に示す。
本発明の一実施形態において、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)内の上流から下流への密封移動を終了すると、リザーバ(2)の一部である底部(2c)と接触し、そこで移動を終えて、内壁断面の変動(18a)によりリザーバ(2)の内壁(2ｂ)との密封性が喪失する。内壁断面の変動(18a)は、手動で使用可能な作動力及び圧力により中実プランジャ(12)の上流の１又は２以上の所定体積の製剤が本装置の下流へ流れることを可能とするに十分に大きい。この内部断面の変動(18a)は、例えば、製剤の喪失に重要なデッドボリュームを構成しない程度に十分に小さい。内壁断面の変動(18a)は、例えば、内部通路(1b)の断面又は種々の用途のための本装置の各構成において用いられる注射針の断面に相当する断面の開口を提供する。
上記のように、内壁断面の変動(18a)は、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封性を破壊するよう意図されている。また上記のように、内壁断面の変動(18a)は、例えば、リザーバ(2)の内径の僅かな増加により得てもよい。この密封性の破壊は、リザーバ(2)の環状断面の変形により得てもよい。
また、本発明は、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封性を破壊することができる別の変動、例えば、リザーバ(2)の底部(2c)から所与の長さにわたって内壁(2b)に沿った少なくとも１つのスロット又は溝を備える。
【００７２】
例えば、図5bは、中実プランジャの表面変動(18b)の例を模式的に示す。中実プランジャ(12)がリザーバ(2)の底部(2c)に到達したとき、中実プランジャ(12)が遠位接続部(2a)を介するリザーバ(2)の下流出口、例えばここに示される構成では固定針(4)の出口を詰まらせることを防ぐ中実プランジャの表面変動(18b)が必要となり得る。
本発明の一実施形態において、中実プランジャ(12)の上流に位置する１又は２以上の製剤の体積を通過させるための中実プランジャの表面変動は、少なくとも１つの隙間又は溝の形態で達成することができる。
例えば、本装置の別の部分で遭遇するよりも大きい作動力又は圧力に繋がる通過が無いので、中実プランジャ(12)の上流に位置する製剤(単数又は複数)の全ての体積が流れて充分な深度を確保できる。有利にはデッドボリュームを制限するために、この中実プランジャの表面変動は出来る限り最小又は微細になる。
【００７３】
例えば、図5bは、デッドボリュームを制限することができる２つのシール(3)を有する中実プランジャ(2)の表面変動(18b)及び１つのシール(3)を有する第２の中実プランジャ(2)の表面変動(18b)の２つ変形の概略を示す。
例えば、図4aもまた、組立前の本装置の各パーツ分解図を模式的に示す。中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)と中空プランジャ(1)の間に、リザーバ(2)の外側で、該プランジャを導入するリザーバ(2)の上流開口部の前方に示される。製造プロセスにおいて、好ましい組立順に従って、初めに中実プランジャ(12)がリザーバ内に正確な位置(例えば、本装置の使用前に中実プランジャが占めるバイパス域の前)で導入され、次に、中空プランジャが、好ましくは、中実プランジャ(12)に接触する。この分解図は、リザーバ(2)の内壁(2b)で、バイパス域の内壁の表面変動(18a)が可能であることを分かり易く可視化している。この型の一実施形態によれば、円筒形態のリザーバ(2)の内径は十分に増加し、その結果、中実プランジャ(12)は内壁(2b)ともはや密着せず、中実プランジャ(12)の上流に位置する所定体積の１又は２以上の製剤は、作動力及び圧力(例えば、手動注射と適合するもの)に従って下流に流れる。
【００７４】
例えば、図６は、リザーバ(2)内に中実プランジャ(12)及び中空プランジャ(1)を有する型の、図４のシリンジ-コネクタ装置の一例を模式的に示す。中空プランジャ(1)は、上流部が、インジェクタペン用の針のものと同様な標準的なネジ及び針を備える近位接続部(1a)により終端し、リザーバ(2)は、下流部が、インジェクタペンアダプタ(11)が配置される固定針型(4)の遠位接続部(2a)により終端する。
図6aに示す本発明の一実施形態において、製剤Ａ(例えば、製剤Ｂと非適合性である)を含むインジェクタペンＡ(13)は、インジェクタペンアダプタ(11)にねじ込まれており、インジェクタペンＡ(13)により事前に選択され制御された所定体積の製剤Ａが、中実プランジャ(12)の下流にあるリザーバ(2)に、インジェクタペンＡ(13)の作用で詰め込まれる。該体積は、そのサイズに従って、中実プランジャをリザーバ(2)内の上流に移動させることができる。次に、ペンＡ(13)は、インジェクタペンアダプタ(11)からねじ抜かれ、製剤Ｂを含む第２のインジェクタペンＢ(14)(図6bに示すように、インジェクタペンＢ(14)により事前に選択され制御された所定体積を有する)が、近位接続部(1a)にねじ込まれる。次いで、ペンコネクタアダプタ(11)を取り外し、上記の操作に相当する操作であって、注射装置の標準的な使用に近い操作に従って、製剤Ａ、次いで製剤Ｂを注射することができる。
【００７５】
注射前の調製の間、インジェクタペンアダプタ(11)は、針プロテクタとしても機能する。本実施例では、シリンジ-コネクタ装置の針(4)は、インジェクタペンの針のように刺入することができ、インジェクタペンＢ(14)本体を押し、装置を押し縮めて製剤Ａを注射する。次に、製剤Ａの効力に必要な休止を行なった後、インジェクタペンＢ(14)を用いて通常に製剤Ｂを注射することができる。次に、シリンジコネクタ及びインジェクタペンＢ(14)アセンブリは、注射部位から取り外す。本装置は、インジェクタペンＢ(14)から近位接続部(1a)でねじ抜かれ、例えば、ねじ抜く前にインジェクタペンアダプタ(11)を再び被せて、標準的なインジェクタペン針として廃棄される。次に、インジェクタペンＡ(13)及びＢ(14)は、製剤Ａ及び製剤Ｂの相互汚染のリスクが無い状態で、一般に推奨されるように次回の使用まで保管できる。体積Ａ及びＢは、通常の別々の使用と同様に、各症例又は治療に適合させることができ、製剤間の接触リスクが無い状態で一度に注射できる。
【００７６】
例えば、図７は、本発明のシリンジ-コネクタ装置が遠位接続部(2a)のルアー又はルアーロック端部で標準的な針(15)に接続された状態を模式的に表す。
本発明の一実施形態において、標準的な雄型ルアーストッパ(8)が近位接続部(1a)に取り付けられる場合、本装置は、例えば製剤Ａの多用量バイアル(9)内のセプタムストッパ(10)を通して、所定体積の第１の製剤Ａの取り入れに使用できる。次に、リザーバ(2)は、注射すべき所定体積の第１の製剤Ａが詰め込まれる。バイアル(9)から本装置の接続を切る。標準的な針(15)は維持しても交換してもよい。標準的な雄型ルアーストッパ(8)を取り外し、注射すべき所定体積の第２の製剤Ｂが充填されたルアー又はルアーロックシリンジを近位接続部(1a)のルアー端部に接続した後、標準的な針(15)を刺入し、初めに第１の製剤Ａを、次に第２の製剤Ｂを、皮膚への針(15)の単一刺入点で、製剤Ａと製剤Ｂを混合することなく、注射することができる。内部通路(1b)に含まれる空気は、注射されるまで製剤Ａ及びＢを分離されたまま維持する。
【００７７】
この場合、中空プランジャ(1)を近位端部(1a)により、プランジャロッドであるかのように用いて、標準的なシリンジを用いて行うように、本発明の装置を操作する。例えば、針(15)を、バイアル(9)のセプタムストッパ(10)に突き刺して所望体積の製剤Ａを採取する。この場合、好ましくは、リザーバ(2)の本体は、中空プランジャ(1)の移動により本装置に移入した製剤Ａを体積を量るために、透明で目盛付きである。別の解決策は、不透明なリザーバにおいても、採取した体積を制御できるスケールを、中空プランジャ(1)の外表面に付することであり得る。中空プランジャ(1)の外側の目盛付きのスケールは、本装置の全ての用途において、移入された１又は２以上の体積を検証する手段であり得、本装置及び該装置と組み合わせる１又は２以上の注射装置の操作を制御する手段であり得る。ここに示した事例では、本装置に、バイアル(9)から採取された所定体積の製剤Ａが詰め込まれ、標準的な針(15)がセプタムストッパから取り外されると、本装置をシリンジとして使用することで標準的な針(15)を通して製剤Ａの内容物を直接注射することができ得る。
【００７８】
前述したように、標準的な雄型ルアーストッパ(8)が取り外され、その場所に例えば別の製剤Ｂが詰め込まれたシリンジに固定する場合、２つの製剤Ａ及びＢは記載したステップに従って逐次注射することができる。
この場合、第１の製剤Ａが下流側から採取される多くの場合と同様に、この製剤Ａは中空プランジャの内部通路(1b)を充填しておらず、該通路は完全に又は部分的に空気で満たされたままである。次に、製剤Ｂが詰め込まれた別の注射装置が中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)に接続された場合、空気残量を除去する必要は無く、直接注射することができる。この事例では、製剤Ａ及びＢは接触することがなく、内部通路(1b)の空気層により分離されたままである。製剤Ｂの多用量注射装置が近位接続部の上流で接続されている場合でも、その内容物は製剤Ａで汚染されず、当該注射装置は、通常通り、複数回の再使用が可能である。
【００７９】
例えば、図８は、リザーバ(2)の下流に標準的な雌型ルアーストッパ(6)を備え、製剤Ａのシリンジが最初に取り付けられた近位接続部(1a)ルアーを備える、図１に示したタイプのシリンジ-コネクタ装置の１つの変形の使用を模式的に示す。この例では、標準的なルアー雌型キャップ(6)は、予め充填された針なしのシリンジで行われるように、遠位接続部(2a)を閉じるように位置する。
本発明の一実施形態において、製剤Ａで充填されたシリンジのルアーノズルが近位接続部(1a)に接続されると、図8aに示されるように、通常に、シリンジを操作でき、その操作により制御された所定容量の製剤Ａを詰め込むことができる。製剤Ａは、空プランジャ(1)を上流に移動させることにより、内部通路(1b)を通過して本装置のリザーバ(2)を満たす。次に、製剤Ａが充填されたシリンジは接続が切られ、製剤Ｂのシリンジ(7)が、図8bに示すように、同じ上流端部に接続され、その後、標準的なルアー雌型キャップ(6)が取り外され、遠位接続部(2a)で標準的な針が固定され、前述の図について記載したステップに従って、一度で製剤Ａ及びＢが注射される。この標準的な針は、皮膚に刺入される前に、予めセプタムを穿刺することはない。この事例では、製剤Ａと製剤Ｂとは、本装置内に限って幾分接触するが、異なる２つのシリンジを用いる場合に２つの製剤を含み得る他のリザーバ内で両製剤が接触するリスクはない。
【００８０】
例えば、図９は、使用終了時又は注射中に稼働するロック又はロック機構(これにより、本装置の再使用を回避し、注射深度を制御することができる)を備えたシリンジ-コネクタ装置の２つの変型形態の模式図を示す。この機構は、リザーバ(2)の外郭体のみに可能な種々の配置又は改変に従って得ることができ、リザーバ(2)及び中空プランジャ(1)の両方での配置又は改変に従って得ることもでき、リザーバ(2)に追加のピースを用いても得られる。
本発明の別の実施形態において、安全弁(16)システムは、リザーバ(2)及び中空プランジャ(1)の外表面上のチャネル(17)が備え、安全弁(16)はチャネル(17)内を移動する。使用開始時に、中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内の下流位置にあるが、底部(2c)と接触しておらず、使用終了時にのみ、底部(2c)と接触する位置になる。このようにして、中空プランジャ(1)は、本装置の使用初期に、上流に自由に移動できる。中空プランジャ(1)は、本装置の使用の後続の時期に、下流に自由に移動できる。この異なる時期において、安全弁(16)は、チャネル(17)内を両方向に自由に動く。本装置の使用終了時に、中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内の最深位置に、底部(2c)に接触して到達すると、安全弁(16)は、チャネル(17)から出て中空プランジャ(1)に被さるので、図9bに示すように、リザーバ(2)内での中空プランジャ(1)の全ての移動が妨げられる。
【００８１】
図9cに示す本発明の別の実施形態において、本装置は、インジェクタペン針の頭部に相当し、したがって全てのインジェクタペンで固定できる近位接続部(1a)を備える。この実施形態において、追加ピースである深度制御部(19)がリザーバ(2)に追加されている。注射までの本装置の使用の全ステップの間、この深度制御部(19)は、リザーバ(2)の上流部でロックされている。次に、この深度制御(19)により、固定針(4)はその長さの一部のみが刺入されることとなる。押入は、下流の１又は２以上の製剤の注入後、底部(2c)に接触するまでの中実プランジャ(12)の変位によりリザーバ(2)を押し潰すと、近位接続部(1a)は、留めノッチ(20)がコンパートメントから外れることにより、リザーバ(2)の表面上のロック位置から深度制御部(19)を解放し、固定針(4)は、注射部位で組織により深く刺入されて、上流の１又は２以上の製剤が投与する。このようにして、本装置を余分に操作せずとも、本発明の装置で投与される異なる製剤の注射部位を分離できる。深度制御部(19)は、近位接続部の表面上の安全フック(21)を利用して第２のロック位置に備わることもあり、該安全フック(21)はまた、使用後に本装置をロックして再使用を防止する役割を果たす。
【００８２】
下記の実施例は、操作に関する一定で可能なモードに基づいた、シリンジ-コネクタ装置の使用可能性を表している。特に本発明の装置は注射する製剤の性質によっては、異なるバージョン及び寸法で性能低下があり得る。
第１の形態(例えば、図２に図示されているものであるが、これに限定されない)は、近位接続部(1a)で、例えば雌型ルアーチップにより、終端する内部通路(1b)が貫通した単一中空プランジャ(1)であって、リザーバ(2)の内壁(2b)に対して移動して、中空プランジャ(1)と、薬剤注射用の針を有するリザーバ(2)の底部(2c)との間にチャンバを生じる中空プランジャ(1)から構成される。
この第１の形態は、例えば、シリンジ-バイアル、シリンジ-シリンジ、シリンジ-インジェクタペン接続部に使用できる。必要であれば、接続された注射装置に含まれる製剤Ｂと、シリンジ-コネクタ装置のチャンバに含まれる製剤Ａとの間の生じ得る混合に対するバリアは、空気、特に２つの製剤を分離する内部通路(1b)内の空気により確保することができる。
第２の形態(例えば、図４の図示されているものであるが、これに限定されない)は、中空プランジャ(1)の下流に、中実プランジャ(12)を有し、これは、リザーバ(2)に含まれる流体Ａが流体Ｂを含む容器を汚染する可能性を防ぐ物理的なバリアとなり、幾つかの構成では同じ針(4)を通して第２の流体Ｃの投与も可能にする。
【実施例】
【００８３】
実施例
実施例１：第１の構成における本発明の装置にて実施される投与の機能及び精度の実証
200μg/mLのペプチド１溶液の調製：
約50mgのペプチドを秤量し、５mlの0.1％酢酸(この重量もまた秤量する)中に溶解する。1/10の希釈により、２mg/mlのこの第１の溶液から200μg/mlの最終溶液を得る。
ペプチド１は、低濃度HPLC分析で容易に検出でき、0.1％酢酸溶液に溶解されたときに安定であり、その特性は当業者に知られている。
100IU/mlの遅効型ヒトインスリン溶液(ヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPH)：
この溶液はELI LILLY社がヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHの商品名で販売しているヒトインスリンの市販溶液である。この製剤は中間作用性インスリンである。この溶液は濃度100IU/mlで10mlの市販バイアルに含まれる。
【００８４】
１つのバイアル及び１つのシリンジからの、100IU/mlのインスリン溶液及び200μg/mlのペプチド溶液のための本発明の装置の調製
この構成では、本装置は、標準的な雄型ルアーストッパ(図２には示していないが、図７に(8)として示す)を備え、このストッパは中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)の端部に位置して、中空プランジャを閉鎖プランジャに変換する。この錐体状の標準的な雄型ピースはルアーロック雌型端部に嵌合する。このようにして、シリンジとして本装置を使用でき、市販の10mlバイアルから直接５UI(50μl)のヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHを採取する。
リザーバの壁(2b)は透明であり、先ず、採取されたインスリンの全てがリザーバの遠位チャンバにあること、及び、本装置の針(4)が閉鎖されていないことを目視で確認する。リザーバ(2)の壁又は中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)に導入された製剤の容量を知るための目盛を備える；本装置は、針シリンジのように充填される。
遠位チャンバにヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンを充填した後、ペプチド１を含むシリンジを、該溶液を含むバイアルから調製する。本装置のデッドボリュームを補償するため、20μlを注射すべきペプチド１の容量に加える。すなわち、合計170μlである。
注射すると、ペプチド１がリザーバの遠位チャンバに残留し得るインスリンを押出すので、余分なインスリンを追加する必要はない。中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)を閉鎖するキャップを取り外してペプチド１を含むシリンジのルアーチップを接続する。これで本装置の注射準備が完了する。
【００８５】
本発明の装置を介する100IU/mlのインスリン溶液及び200μg/mLのペプチド１溶液の投与：
標準的な投与手順を用いて、先ず遠位チャンバが押し潰され、次いでシリンジ内に含まれるペプチド１が内部通路(1b)を通って注射される。２つの放出された製剤を共に、HPLCによる分析用にバイアルに採集する。
【００８６】
結果
得られたデータは表１に記載した(上記のように、デッドボリュームを補償するため、20μlの溶液をシリンジに追加した)。
【表１】
2019529031.tif 000003
【００８７】
実施例２：第２の構成における本発明の装置を用いて実施される投与の動作の実証
200μg/mlのペプチド１溶液の調製：
約50mgのペプチドを秤量し、５mlの0.1％酢酸(この重量もまた秤量する)中に溶解する。1/10の希釈により、２mg/mlのこの第１の溶液から200μg/mlの最終溶液を得る。
100IU/mlの遅効型ヒトインスリン溶液(ヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPH)：
この溶液はELI LILLY社がヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHの商品名で販売しているヒトインスリンの市販溶液である。この溶液は濃度100IU/mlで10mlの市販バイアルに含まれる。
【００８８】
２つのシリンジからの、100IU/mlのインスリン溶液及び１〜200μg/mLのペプチド１溶液のための本発明の装置の調製：
この構成により、２つのシリンジを用いて近位接続部(1a)経由でリザーバを充填することができる：第１のシリンジは20IU(20μL)のヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンを含み、第２のシリンジは120μlのペプチド１を含む。本装置は、針(4)を覆って液体が通過するのを防止する、標準的な雌型ブチルルアーストッパ(図８において(6)で示す)を備える。
第１のヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンシリンジは、10mLの市販バイアルから充填され、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)の雌型ルアーチップに挿入されるシリンジの雄型錐体状ルアーによって接続される。
この接続を通してヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンをリザーバの遠位チャンバに注入する；本装置は別の端部を塞がれており、チャンバが充填されるにつれて中空プランジャ(1)が動く。第１のシリンジの内容物を本発明の装置中に放出すると、120μlのペプチド１を有する第２のシリンジを同様に調製するが、20μlは本装置のデッドボリュームに対応する過剰容量を構成する。第２のシリンジにペプチド１を充填したら、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)のルアーチップにある空の第１のシリンジと置き換える。針を覆うキャップを取り外せば本装置の注射準備が完了する。
【００８９】
本発明による100IU/mlのインスリン溶液及び200μg/mlのペプチド溶液の投与：
注射は、実施例１に記載したプロトコールに従って行う。
【００９０】
実施例３：第３の構成における本発明の装置を用いて実施される投与の機能の実証
グルカゴン様ペプチド-１(GLP-1)アナログ(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))の溶液：
この溶液は、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)の商品名でNOVO NORDISK社により販売されているリラグルチドの市販溶液である。この製剤はGLP-1アナログである。この溶液は、６mg/mLの濃度で予め充填された使い捨てビクトーザ(Victoza)(登録商標) インジェクタペンに含まれる。
初回の使用前には、ビクトーザ(Victoza)(登録商標) インジェクタペンは、該装置が不良品でないことを確認するため指示マニュアルの記載の通りに準備する。
この目的のためには、本装置に固定するインジェクタペンのための標準的な針を使用して、該針を用いたときのフローをチェックする。
ビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液を含むインジェクタペンは、製剤の用量を見るための窓を備え、プライミング量を示す特別な印が付いている。
用量セレクタをこの印に合わせて注射ボタンを押すると、製剤が一滴、針から流れ出る。製剤が出てこない場合、針を代える前に手順を３回繰り返し、新しい針で製剤が一滴流れ出るまで上記の全プロセスを繰り返す。このフロー制御オペレーションはインジェクタペンを代える度に実施する。
【００９１】
100IU/mlの遅効型ヒトインスリン溶液(ヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPH)：
この溶液はELI LILLY社がヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHの商品名で販売しているヒトインスリンの市販溶液である。この製剤は中間作用性インスリンである。この溶液は濃度100IU/mlで10mlの市販バイアルに含まれる。
【００９２】
１つのインジェクタペン及び１つのシリンジから６mg/mlのGLP-1アナログ溶液及び100IU/mlのインスリン溶液のための本発明の装置の調製：
この構成では、本発明の装置は、近位接続部(1a)に標準的な雄型ルアーストッパ(図２に示さず、図７で(8)として示す)と、リザーバ本体(2)の遠位接続部(2a)に留められ又はねじ込まれるインジェクタペンアダプタ(11)とを備える。GLP-1アナログ(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))を含むインジェクタペンはこのアダプタ(11)にねじ込まれる。針(4)(インジェクタペンアダプタ(11)内に隠れている)を有する本装置を上方に向けて保持することが可能であり、推奨される。インジェクタペンをねじ込むことにより、遠位接続部(2a)の針(4)はインジェクタペン接続部として作用し、カートリッジの膜を穿孔する。
【００９３】
1.8mg(300μl)の用量をインジェクタペンに選択する。この用量を針(4)を通してリザーバ内へ完全に移動させる。
針(4)を備える本装置を上方に向けて維持し、インジェクタペンアダプタ(11)をリザーバの遠位部に配置したままで、インジェクタペンをねじ回す；このようにして針(4)を保護する。
ヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンの520μlシリンジ(このうち、20μlは本装置のデッドボリュームに対応する過剰体積である)を、市販のヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPH溶液バイアルから標準的方法で調製する。
６mg/mlのGLP-1アナログ溶液及び100UI/mlのインスリン溶液の本発明による投与：
注射は、実施例１に記載したプロトコールに従って行う。
【００９４】
実施例４：第４の構成における本発明の装置を用いて実施される投与の動作の実証
６mg/mlのグルカゴン様ペプチド-１(GLP-1)アナログ溶液(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))：
この溶液は、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)の商品名でNOVO NORDISK社により販売されているリラグルチドの市販溶液である。この製剤はGLP-1アナログである。この溶液は、６mg/mLの濃度で予め充填された使い捨てビクトーザ(Victoza)(登録商標) インジェクタペンに含まれる。
初回の使用前には、ビクトーザ(Victoza)(登録商標) インジェクタペンは、標準的なインジェクタペン用の針を用いて、使用説明書(フロー検証)に記載の通りに準備する。
【００９５】
100IU/mlの遅効型インスリンアナログ溶液(ランタス(Lantus)(登録商標))：
この溶液は、ランタス(Lantus)(登録商標)の商品名でSANOFI-AVENTIS社により販売されているグラルギンインスリンの市販溶液である。この製剤は遅効型インスリンアナログである。この溶液は、100IU/mLの濃度で予め充填された使い捨てソロスター(SoloStar)(登録商標)インジェクタペンに含まれる。
初回の使用前には、ランタス(Lantus)(登録商標)溶液を含むソロスター(SoloStar)(登録商標)インジェクタペンは、該装置が不良品でないことを確認するため使用説明書の記載の通りに準備する。
この目的のためには、本装置に固定するインジェクタペンのための標準的な針を使用してフローをチェックする。ランタス(Lantus)(登録商標)溶液を含むインジェクタペンは、製剤の用量を見るための窓を備える。用量セレクタを２UIインスリンの印に合わせて注射ボタンを押すと、製剤が一滴、針から流れ出る。製剤が出てこない場合、針を代える前に手順を３回繰り返し、新しい針で製剤が一滴流れ出るまで上記の全プロセスを繰り返す。このフロー制御オペレーションは、ランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンの各使用前に行う。
【００９６】
２つのインジェクタペンからの、６mg/mlのGLP-1アナログ溶液及び100IU/mlのインスリン溶液のための本発明の装置の調製：
この実施例では、図６に示した本発明の装置を使用する。インジェクタペンアダプタ(11)は、本装置のリザーバ(2)の遠位接続部(1a)に既に配置されている。ビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液を含むインジェクタペンを、空中に保持した本装置にねじ込む(インジェクタペンアダプタ(11)で隠される。インジェクタペンは上方であり、シリンジ-コネクタ装置は下方である)。ねじ込むと固定針(４)はビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液を含むカートリッジの膜を穿孔する。
0.6mg(すなわち、100μl)用量をビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液を含むインジェクタペンに選択する。この用量を針(4)を通してリザーバ内へ完全に移動させる。針(4)を備える本装置を上方に向けて維持し、インジェクタペンアダプタ(11)をリザーバの遠位接続部に配置したままで、インジェクタペンをねじ回す；このようにして針(4)を保護する。
ランタス(Lantus)(登録商標)インスリン溶液を含む第２のインジェクタペンを中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)にねじ込む。15IUの投与用量のためには、本装置のデッドボリューム(２IU)を考慮して17IUの用量をインジェクタペンに選択する。
インジェクタペンアダプタ(11)を取り外して針(4)を露出させると本装置の注射準備が完了する。
【００９７】
本発明の装置経由での６mg/mlのGLP-1アナログ溶液及び100UI/mlのインスリン溶液の投与：
投与針を注射部位に挿入すると、遠位チャンバは中空プランジャ(1)により押し潰され、リザーバに含まれるビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液が注射される。この圧潰はインスリンインジェクタペン本体を掴み、注射ボタンを動かさずに本装置を押圧することにより達成される。
次に、ランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンの注射ボタンを押すことにより、インスリンが注射され、その通過後に本装置内の全てのデッドボリュームを占め、残っていたビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液が押出される。インジェクタペンを用いる定期的注射では、全用量が確実に投薬されように、ランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンの注射ボタンを指で押し続けて10分間待つ。
２つの製剤を注射してランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンを本装置からねじ抜いた後、本装置を適切な容器に廃棄する。
【００９８】
実施例５：第５の構成における本発明の装置を用いて実施される投与の動作の実証
0.1mg/mlのトリプトレリン(デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標))の溶液：
この溶液は、デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)の商品名でIPSEN社により販売されているトリプトレリンの市販溶液である。この製剤はGnRHアナログである。この製剤は溶媒アンプルにて再構成される凍結乾燥物の形態である。
各注射の前に、凍結乾燥物は１mLの溶媒アンプルで再構成しなければならない。溶液が完全に透明になり均質化されたら使用の準備完了である。
【００９９】
300IU/0.36mLのフォリトロピンベータの溶液:
この溶液は、プレゴン(Puregon)(登録商標)の商品名で社により販売されているフォリトロピンベータの市販溶液である。この製剤は卵胞刺激ホルモン(FSH)アナログである。この溶液は対応するインジェクタペンのプレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)で使用する0.36mLカートリッジに含まれる。
初回の使用前には、プレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)カートリッジをペンに装填し、該装置が不良品でないことを確認するため使用説明書の記載の通りに準備する。
この目的のためには、本装置に固定する、プレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)カートリッジと共に供給されるインジェクタペンのための標準的な針を使用してフローをチェックする。プレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)インジェクタペンは、製剤の用量を見るための窓を備える。用量セレクタをこの目的に設けられた印に合わせて注射ボタンを押すと、製剤が一滴、針から流れ出る。製剤が出てこない場合、針を代える前に手順を３回繰り返し、新しい針で製剤が一滴が流れ出るまで上記の全プロセスを繰り返す。このフロー制御オペレーションは、プレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)インジェクタペンを初めて使用する前にのみ行う。
【０１００】
１つのインジェクタペン及び１つのシリンジからの、フォリトロピンベータの300UI/0.36mL溶液及びトリプトレリンの0.1mg/mL溶液のための本発明の装置の調製：
この構成では、本発明の装置は、近位接続部(1a)に標準的な雄型ルアーストッパ(図２に示さず、図７に(8)として示す)と、リザーバ本体(2)の遠位接続部(2a)に留められ又はねじ込まれるインジェクタペンアダプタ(11)とを備える。針(4)(インジェクタペンアダプタ(11)内に隠れている)を有する本装置を上方に向けて保持することが可能であり、推奨される。インジェクタペンをねじ込むことにより、遠位接続部(2a)の針(4)はインジェクタペン接続部として作用し、カートリッジの膜を穿孔する。
【０１０１】
225UI(270μl)用量をインジェクタペンに選択する。この用量を針(4)を通してリザーバ内へ完全に移動させる。
針(4)を備える本装置を上方に向けて維持し、インジェクタペンアダプタ(11)をリザーバの遠位接続部に配置したままで、インジェクタペンをねじ回す；このようにして針(4)を保護する。
1020μlのデカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)を含むシリンジ(このうち、20μlは本装置のデッドボリュームに対応する過剰体積である)を、市販のデカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)溶液バイアルから標準的方法で調製する。
本発明による300IU/0.36mLのフォリトロピンベータ溶液及び0.1mg/mLのトリプトレリン溶液の投与：
注射は、実施例１に記載したプロトコールに従って行う。
【０１０２】
実施例６：本発明の装置を用いるときのインジェクタペンのカートリッジの非汚染性の検証
６mg/mlのグルカゴン様ペプチド-１(GLP-1)アナログ溶液(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))：
この溶液は、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)の商品名でNOVO NORDISK社により販売されているリラグルチドの市販溶液である。この溶液は、６mg/mLの濃度で予め充填された使い捨てビクトーザ(Victoza)(登録商標)インジェクタペンに含まれる。初回の使用前には、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)インジェクタペンは、標準的なインジェクタペンの針を使用して実施例２(フロー検証)に記載の通りに準備する。
100IU/mlの遅効型インスリンアナログ溶液(ランタス(Lantus)(登録商標))：
この溶液は、ランタス(Lantus)(登録商標)の商品名でSANOFI-AVENTIS社により販売されているグラルギンインスリンの市販溶液である。この製剤は遅効型インスリンアナログである。この溶液は、100UI/mLの濃度で予め充填された使い捨てソロスター(SoloStar)(登録商標)インジェクタペンに含まれる。
【０１０３】
非汚染性の評価
製剤の充填に用いる装置間の交差汚染を防ぐ物理的バリアとしての中実プランジャ(12)の作用を検証するため、これらインジェクタペンを用いて非汚染の証拠を集める。HPLC分析はランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンが汚染されたか、又は本発明の装置に含まれるは微量のGLP-1(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))を含むかを決定する。
実施例４で使用された４UI(40μl)のランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンカートリッジを、HPLC分析用のバイアルに放出させ、0.1％酢酸溶液で１mLに補充する。同様にビクトーザ(Victoza)(登録商標)のバイアルを調製する。HPLC分析後、２つのクロマトグラムを比較し、基礎インシュリン溶液(ランタス(Lantus)(登録商標))のクロマトグラム上でGLP-1(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))に対応する有意なシグナルの不存在を検証する。
本発明の装置の使用後にランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンに含まれるカートリッジの非汚染が実証される。
【０１０４】
実施例７：第５の構成における本発明の装置を用いて実施される投与の動作及び精度の実証
２つのシリンジ及び１つのインジェクタペンからの３つの異なる溶液のための本発明の装置の調製：
中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)がルアー型である点で異なる実施例５の装置を用いて本実施例を行う。
【０１０５】
ステップ１：遠位チャンバの充填(流体Ａ)
このステップは実施例５の２つの流体と同様に実施する。
ステップ２：第２のチャンバの充填(流体Ｂ)
このステップは注射すべき製剤Ｂの所定量を予め充填したシリンジから実施される：実施例１のように、シリンジを中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)により接続する。
次に、投与用量に対応する用量の製剤Ｂを、中空プランジャ(1)の内部通路(1b)を通して注射する：中空プランジャ(1)は、中実プランジャ(12)より移動し易いため、リザーバに対して移動して、流体Ｂが充填された第２の近位チャンバが創出される。投与すべき製剤Ｂ用量は、(本装置に寸法に依存する)最大容量を超えてはならない。
シリンジＢの内容物が完全に本装置内に放出された後、シリンジＢを近位接続部(1a)から切り離し、シリンジＣに取り替える。
【０１０６】
ステップ３：シリンジＣ(流体Ｃ)の調製
放出すべき第３の製剤に対応するシリンジＣの調製は標準的な方法で行う：しかし、本装置のデッドボリュームを考慮して、若干超過した製剤を、放出すべき容量に追加する。過剰量は本発明の装置の寸法に依存する。製剤シリンジＣを中空プランジャ(1)のルアーチップに配置して、本装置の注射準備が完了する。
ステップ４：注射
注射を行うには、中実プランジャ(12)と中空プランジャ(1)の間に形成された第２の遠位チャンバに含まれる製剤ＢがシリンジＣに逆流しないように、シリンジＣのプランジャロッドを維持することが必要である。製剤Ａは、中実プランジャ(12)により押出され、次に製剤Ｂが中空プランジャ(1)により押出され、最後に内部通路(1b)を経由して製剤Ｃが押出される。
【０１０７】
実施例８：本発明の装置を用いた注射部位の接触面の改善の、標準的な装置との比較での実証
本実施例は、ユーザーが針を皮膚に突き刺す時の注射の衝撃及び痛みを、より詳しくは針刺入終了時の装置と皮膚との衝撃に関して測定するために開発した。
精巧なモデルにより、脆弱面(例えば、薄い一枚の紙など)に対するこの衝撃により生じる損傷の視覚的描写が得られる。
脆弱面を、注射を模擬する特異的支持体の表面(インジェクションパッド)に置き、その場に、注射を行うに十分に強固に保持する。この脆弱面は、注射の間に、支持体と接触する本装置の衝撃に応じて、跡が付くか又は穿孔される。試験装置が残した跡の差異により、標準的な注射中の皮膚との接触の利便性を確認できる。
【０１０８】
注射の力及び速度を測定し又はプログラムするために、脆弱面を備えたパッドをロイドマシン(REF)下に配置する。同じ力及び同じ速度での変位を、カニューレの針斜面の刺入開始から注射シミュレータにおける注射装置の5.00mmの圧力又は変形までの距離にわたって算出する。
標準的な針を備えた標準的なシリンジを用いると、直径約２mmの穿孔が見られ、脆弱面に直径約１cmの変形又は視認可能な裂け目を伴う。
同じ針を備える本発明の装置の場合には、脆弱面上に、本装置の支持円の跡に囲まれた、針カニューレに対応する中心切欠が見られる。裂け目も急激な変形も視認できない。
このモデルにより、皮膚表面に対する注射圧力のより良好な分布を可能とする拡大部分のおかげで、本発明の装置の使用が患者の痛みを少なくすることが確証される。
【０１０９】
添付図面の理解を容易にするため、下記のリストに添付図面の構成要素を記載する：
構成要素リスト：
1.      中空プランジャ
a)    近位接続部
b)    内部通路
2.      リザーバ
a.    遠位接続部
b.    内壁
c.    底部
3.      シール
4.      固定針
5.      シリンジＡ
6.      標準的な雌型ルアーストッパ
7.      シリンジＢ
8.      標準的な雄型ルアーストッパ
9.      ボトル
10.     セプタムバイアル
11.     インジェクタペンアダプタ
12.     中実プランジャ
13.     インジェクタペンＡ
14.     インジェクタペンＢ
15.     標準的な針
16.     安全弁
17.     チャネル
18. a.  内壁表面の変化
b.  中実プランジャ表面の変化
19.     深度制御
20.     止めノッチ
21.     安全フック
【図１ａ）】
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【図１ｂ）】
2019529031.tif 000005
【図２ａ）】
2019529031.tif 000006
【図２ｂ）】
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【図２ｃ）】
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【図３ａ）】
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【図３ｂ）】
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【図４ａ）】
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【図４ｂ）】
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【図４ｃ）】
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【図５ａ）】
2019529031.tif 000014
【図５ｂ）】
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【図５ｃ）】
2019529031.tif 000016
【図６ａ）】
2019529031.tif 000017
【図６ｂ）】
2019529031.tif 000018
【図７】
2019529031.tif 000019
【図８ａ）】
2019529031.tif 000020
【図８ｂ）】
2019529031.tif 000021
【図９ａ）ｅｔ９ｂ）】
2019529031.tif 000022
【図９ｃ）】
2019529031.tif 000023
【国際調査報告】
2019529031.tif 000024
2019529031.tif 000025
2019529031.tif 000026
2019529031.tif 000027
2019529031.tif 000028
2019529031.tif 000029
2019529031.tif 000030
2019529031.tif 000031