(57)【要約】本発明はロチゴチンベヘネート及びその調製方法並びに用途に関し、ロチゴチンベヘネートの調製方法、及びロチゴチンベヘネート化合物のドーパミン受容体に関係する疾患の治療における用途を提供する。ロチゴチンベヘネートの具体的な構造は下記式Iに示す通りであり、ロチゴチンベヘネートは体内の血中濃度の変動が小さく、有効血中濃度の持続時間が長く、バイオアベイラビリティが高く、長期間に亘って安定した放出の効果に達することができる。
2019523297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その構造式が以下に示す通りであることを特徴とするロチゴチンベヘネート。
【化１】
2019523297.tif 000025
【請求項２】
塩化ベヘノイルとロチゴチンとを反応させて、ロチゴチンベヘネートを取得し、又はベヘン酸とロチゴチンとを反応させて、ロチゴチンベヘネートを取得し、又はベヘン酸無水物とロチゴチンとを反応させて、ロチゴチンベヘネートを取得する、
ことを特徴とする、請求項１に記載のロチゴチンベヘネートの調製方法。
【請求項３】
室温で窒素雰囲気下、ロチゴチンをトリエチルアミンとジクロロメタン（ＤＣＭ）との混合溶液に加え、さらに塩化ベヘノイルを加え、完全に反応させてから、洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得し、
または、室温で窒素雰囲気下、ベヘン酸、ロチゴチン及びジメチルアミノピリジニウム‐ｐ‐トルエンスルホン酸塩をジクロロメタンに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミドを上記混合溶液に滴下し、反応が完了した後に吸引濾過し、減圧蒸留により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得し、
または、窒素雰囲気下、ベヘン酸無水物とロチゴチンとを無水テトラヒドロフランに溶解し、触媒量のトリエチルアミンを加え、オイルバスにより加熱し、完全に反応した後、減圧蒸留により溶媒を除去し、ジクロロメタンを加え、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得する、
ことを特徴とする、請求項２に記載のロチゴチンベヘネートの調製方法。
【請求項４】
ＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する、
ことを特徴とする請求項１に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）。
【請求項５】
ＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８及び１７．８７５（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する、
ことを特徴とする、請求項４に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）。
【請求項６】
ＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８、１７．８７５、１９．７２９、２０．２９９、１３．５８３、１１．９６２、２２．９４９、２３．７７２、１６．４２４、１５．７４９、１２．５８６及び２２．４３０（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する、
ことを特徴とする請求項５に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）。
【請求項７】
ＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８、１７．８７５、１９．７２９、２０．２９９、１３．５８３、１１．９６２、２２．９４９、２３．７７２、１６．４２４、１５．７４９、１２．５８６、２２．４３０、１２．２３８、２３．９９５、１８．６２６、１６．６１４、２８．５７４、２４．５３０、２５．１６９、２７．０４４、３６．３２９、２７．７６４、２９．１２７及び３１．４９０（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する、
ことを特徴とする、請求項６に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）。
【請求項８】
基本的に図４に示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、
ことを特徴とする、請求項７に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）。
【請求項９】
ロチゴチンベヘネートを有機溶媒に溶解し、冷却晶析し、吸引濾過し、洗浄して調製し、前記有機溶媒は、酢酸エチル、アルコール、メタノール、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ｎ−ヘプタンの１種又は複数種から選択される、
ことを特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）の調製方法。
【請求項１０】
ロチゴチンベヘネートを酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、冷却晶析し、吸引濾過し、さらに適量のメタノールで洗浄して調製する、
ことを特徴とする請求項９に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）の調製方法。
【請求項１１】
ＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ（２θ（度））＝２１．４８１、２３．８８７（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する、
ことを特徴とする、請求項１に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（II形）。
【請求項１２】
ＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ（２θ（度））＝３．２７４、２１．４８１、２３．８８７（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する、
ことを特徴とする、請求項１１に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（II形）。
【請求項１３】
基本的に図５に示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、
ことを特徴とする、請求項１２に記載のロチゴチンベヘネート結晶形（II形）。
【請求項１４】
ロチゴチンベヘネートをテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒に入れ、４０°Ｃの条件にて懸濁するように撹拌して調製する、
ことを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれかに記載のロチゴチンベヘネート結晶形（II形）の調製方法。
【請求項１５】
請求項１に記載のロチゴチンベヘネートを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
胃腸外形式で薬物を投与する、
ことを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ロチゴチンベヘネートのドーパミン受容体に関係する疾患を治療する薬物の調製における用途。
【請求項１８】
ロチゴチンベヘネートのパーキンソン病を治療する薬物の調製における用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はロチゴチン誘導体及びその調製方法並びに用途に関し、具体的には、ロチゴチン長鎖エステル及びその調製方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチンは非麦角系の選択的ドーパミン受容体アゴニストであり、Ｄ３／Ｄ２／Ｄ１を活性化することにより、抗パーキンソン作用を果たす。ロチゴチンの肝臓における初回通過効果が原因で、経口のバイオアベイラビリティが極めて低く（約１％〜５％）、そのため、経口投与には適さない。現在、パーキンソン病は、まだ完全治癒ができないため、薬物による長期的な治療が必要であり、そのため、調製プロセスが簡単であり、コストが低く、長期間に亘って安定して放出し、医薬品アクセスが向上する薬物を開発することが臨床において非常に重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
ＷＯ  ２０１２０６８７８３には、有効血中濃度が２週間以上持続可能なロチゴチンミクロスフェア製剤が開示され、該ミクロスフェア製剤は持続的且つ安定して放出する目的を達成することができるが、製剤の調製プロセスが複雑であり、製品コストが高い等の問題がある。
【０００４】
ＷＯ  ２０１６０１４２４２には、一連のロチゴチンの構造変更化合物が開示され、ロチゴチンと炭素が１６個以下の飽和長鎖エステルにより構成された誘導体を含み、ロチゴチンを経口投与する場合に血中濃度が低いという欠陥を解決したが、経口投与は２週間以上持続的且つ安定して放出する目的を達成できず、発明者は試験を通じて、ＷＯ  ２０１６０１４２４２に開示されたロチゴチン飽和長鎖エステル、例えば、ロチゴチンカプリレートとロチゴチンパルミテートを注射投与する場合、その血中濃度の変動が大きく、有効血中濃度の持続時間が短いため、依然として薬物の長期間に亘って安定した放出を実現できないことを見出した。
【０００５】
発明者は、ロチゴチンのその他の飽和と不飽和長鎖エステルに対する更なる研究により、驚くべきことに、ロチゴチンの２２個の炭素の飽和長鎖エステルのみが、有効血中濃度の持続時間が長く、バイオアベイラビリティが高く、長期間に亘って安定して放出する効果を兼ね備え、２２個の炭素より多い又は少ない飽和または不飽和ロチゴチン長鎖エステルはいずれも上記良好な効果が得られないことを発見した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明はロチゴチンベヘネート及びその調製方法並びに用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明により提供されるロチゴチンベヘネートの構造式は以下に示す通りである。
【化１】
2019523297.tif 000003
【０００８】
本発明により提供されるロチゴチンベヘネートの調製方法は、塩化ベヘノイルとロチゴチンを反応させ、ロチゴチンベヘネートを取得し、又はベヘン酸とロチゴチンを反応させ、ロチゴチンベヘネートを取得し、又はベヘン酸無水物とロチゴチンを反応させ、ロチゴチンベヘネートを取得する。
【０００９】
本発明により提供されるロチゴチンベヘネートの調製方法は、室温で窒素雰囲気下、ロチゴチンをトリエチルアミンとジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に加え、さらに塩化ベヘノイルを加え、完全に反応させてから、洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得し、又は室温で窒素雰囲気下、ベヘン酸、ロチゴチンおよびジメチルアミノピリジニウム‐ｐ‐トルエンスルホン酸塩（ＤＰＴＳ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を上記混合溶液に滴下し、反応が終了した後に吸引濾過し、減圧蒸留により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得し、又は窒素雰囲気下、ベヘン酸無水物とロチゴチンを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、触媒量のトリエチルアミンを加え、オイルバスにより加熱し、完全に反応した後、減圧蒸留により溶媒を除去し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を加え、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得する。
【００１０】
本発明はロチゴチンベヘネート結晶形（I形）を提供し、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。
【００１１】
ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルが２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８及び１７．８７５（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。
【００１２】
ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルが２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８、１７．８７５、１９．７２９、２０．２９９、１３．５８３、１１．９６２、２２．９４９、２３．７７２、１６．４２４、１５．７４９、１２．５８６及び２２．４３０（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。
【００１３】
ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルが２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８、１７．８７５、１９．７２９、２０．２９９、１３．５８３、１１．９６２、２２．９４９、２３．７７２、１６．４２４、１５．７４９、１２．５８６、２２．４３０、１２．２３８、２３．９９５、１８．６２６、１６．６１４、２８．５７４、２４．５３０、２５．１６９、２７．０４４、３６．３２９、２７．７６４、２９．１２７及び３１．４９０（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。
【００１４】
ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、基本的に図４に示すような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００１５】
ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、基本的に図６に示すようなＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルを有する。
【００１６】
本発明は、さらにロチゴチンベヘネート結晶形（I形）の調製方法を提供する。該方法は、ロチゴチンベヘネートを有機溶媒に溶解し、冷却晶析してから、吸引濾過し、洗浄して調製し、前記有機溶媒は、酢酸エチル、アルコール、メタノール、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ｎ−ヘプタンの１種又は複数種から選択される。好ましくは、ロチゴチンベヘネートを酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、冷却晶析してから、吸引濾過し、さらに適量のメタノールで洗浄して調製する。
【００１７】
本発明はロチゴチンベヘネート結晶形（II形）を提供し、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ（２θ（度））＝２１．４８１、２３．８８７（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。
【００１８】
ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）は、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折スペクトルが２θ（２θ（度））＝３．２７４、２１．４８１、２３．８８７（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。
【００１９】
ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）は、基本的に図５に示すような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００２０】
ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）は、基本的に図７に示すようなＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルを有する。
【００２１】
本発明は、さらにロチゴチンベヘネート結晶形（II形）の調製方法を提供する。該方法は、ロチゴチンベヘネートをテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒に入れ、４０°Ｃの条件で懸濁するように撹拌して調製する。
【００２２】
本発明は、ロチゴチンベヘネートを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明により提供される医薬組成物は、胃腸外形式で投与し、好ましくは、注射投与であり、さらに好ましくは、筋肉注射又は皮下注射である。
【００２３】
本発明により提供されるロチゴチンベヘネート医薬組成物は、少なくとも約２週間の投与間隔を実現することができる。
【００２４】
本発明は、ロチゴチンベヘネートのドーパミン受容体に関係する疾患を治療する薬物の調製における用途を提供する。特に、ロチゴチンベヘネートのパーキンソン病を治療する薬物の調製における用途である。
【００２５】
本発明により提供されるロチゴチンベヘネートにより上記関係疾患を治療する場合、１日の用量は１ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【発明の効果】
【００２６】
本発明により提供されるロチゴチンベヘネートは、血中濃度の変動を減らし、薬物の生体内バイオアベイラビリティを向上させ、２週間以上に安定して放出できる効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１のロチゴチンベヘネートの１Ｈ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２】実施例１のロチゴチンベヘネートの１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３】実施例１のロチゴチンベヘネートの赤外スペクトルである。
【図４】実施例３のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図５】実施例４のロチゴチンベヘネート結晶形（II形）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図６】実施例３のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）のＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルである。
【図７】実施例４のロチゴチンベヘネート結晶形（II型）のＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルである。
【図８】試験例１のラットに薬物を注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線である。
【図９】試験例２のラットに薬物を注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線である。
【図１０】試験例３のラットに薬物を注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下の実施例は本発明をより詳しく説明するためのものであるが、いずれの形式も本発明を限定するものではない。
【００２９】
実施例１
【００３０】
ロチゴチンベヘネート
【化２】
2019523297.tif 000004
【００３１】
室温で窒素雰囲気下、３４．１ｇ（０．１ｍｏｌ）のベヘン酸を３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを混合溶液に滴下し、完全に反応した後、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸留により溶媒を除去し、残りをカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、オフホワイトの固体４４．２ｇを取得し、溶融点は４８〜５２℃であり、収率は６９．０％である。図１と図２はそれぞれ化合物の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルであり、図３は化合物の赤外スペクトルである。
【００３２】
【化３】
2019523297.tif 000005
核磁気共鳴スペクトルの帰属
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δＨ：  ７．１２  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−７＆Ｈ−１４）、  ６．９８  （ｄ、  Ｊ＝７．４０  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−６）、  ６．９２  （ｑ、  Ｊ＝３．４４、５．０４  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−１５）、  ６．８２  （ｄ、  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ、  ２Ｈ、  Ｈ−８＆Ｈ−１３）、  ３．０１  （ｍ  ４Ｈ、  Ｈ−１＆Ｈ−４）、  ２．８１  （ｍ、  ４Ｈ、  Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、  ２．５４  （ｍ、  ５Ｈ、  Ｈ−２、Ｈ−１６＆Ｈ−２２）、  ２．０８  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．７６  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−２３）、  １．５８  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．３９  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−４１）、  １．２６  （ｍ、  ３６Ｈ、  Ｈ−１７、  Ｈ−２４〜Ｈ−４０）、  ０．８８  （ｍ、  ６Ｈ、  Ｈ−１８＆Ｈ−４２）。
1３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）  δＣ：  １７２．０  （Ｃ−２１）、  １４８．９  （Ｃ−５）、  １４３．１  （Ｃ−１２）、  １３８．８  （Ｃ−９）、  １２８．７  （Ｃ−１０）、  １２７．１  （Ｃ−１５）、  １２６．５  （Ｃ−７）、  １２６．２  （Ｃ−１３）、  １２４．５  （Ｃ−１４）、  １２３．１  （Ｃ−８）、  １１９．０  （Ｃ−６）、  ５６．４  （Ｃ−２）、  ５２．６  （２Ｃ、  Ｃ−１９＆Ｃ−１６）、  ３４．２  （Ｃ−２２）、  ３２．１  （Ｃ−４０）、  ３１．９  （Ｃ−２０）、  ３０．１  （Ｃ−１）、  ２９．２−２９．７（Ｃ−２４〜Ｃ−３９）、  ２５．３  （Ｃ−３）、  ２５．１  （Ｃ−２３）、  ２４．１  （Ｃ−４）、  ２２．７  （Ｃ−４１）、  ２２．３  （Ｃ−１７）、  １４．１  （Ｃ−４２）、  １１．９  （Ｃ−１８）
【００３３】
実施例２
【００３４】
ロチゴチンベヘネート
【化４】
2019523297.tif 000006
【００３５】
０℃の窒素雰囲気下、３．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）のベヘン酸、３．１ｇ（０．０１ｍｏｌ）のロチゴチン及び１．４ｇ（０．００５ｍｏｌ）のジメチルアミノピリジニウム‐ｐ‐トルエンスルホン酸塩（ＤＰＴＳ）を２０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、２．７ｇ（１３ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を上記混合系に滴下し、完全に反応した後、吸引濾過し、濾過ケークを適量のジクロロメタン（ＤＣＭ）で洗浄した後に濾過液と混合し、減圧蒸留によりジクロロメタン（ＤＣＭ）を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、オフホワイトの固体４．３ｇを取得し、溶融点は４８〜５２℃であり、収率は６７％である。核磁気共鳴による検出、赤外検出の結果は実施例１と同じである。
【００３６】
実施例３
【００３７】
ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）
【００３８】
実施例１により調製されたロチゴチンベヘネートを酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、冷却晶析してから、吸引濾過し、適量のメタノールで濾過ケークを洗浄してオフホワイトの固体を取得し、以下の測定方法に従って測定する。
【００３９】
試験機器：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  粉末Ｘ線回折装置。
【００４０】
試験条件：ＣｕＫα放射、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６  Ｋα２／Ｋα１、強度比：０．５０、Ｘ線管設定：４５ｋＶ  ４０ｍＡ、発散スリット：自動、走査モード：連続、走査範囲：（°２ＴＨ）３°−４０°、走査ステップサイズ：（°２ＴＨ）０．０１３、走査速度（°／ｍｉｎ）：約１０。
【００４１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
機器：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓにより提供されたＴＡ  Ｑ２００／Ｑ２０００、示差走査熱量測定方法：サンプルをアルミトレイに置き、パッキン押さえで押さえつけた後にＮ２雰囲気下１０°Ｃ／ｍｉｎの速度で室温から設定の温度に昇温する。
【００４２】
熱重量分析（ＴＧＡ）
機器：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓにより提供されたＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００、示差走査熱量測定方法：サンプルを合金トレイに置き、開口の状態でＮ２雰囲気下１０°Ｃ／ｍｉｎの速度で室温から設定の温度に昇温する。
【００４３】
測定結果：ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）のＸＲＰＤデータは表１に示す通りであり、粉末Ｘ線回折スペクトルは図４に示す通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣは図６に示す通りである。
【表１】
2019523297.tif 000007
【００４４】
実施例４
【００４５】
ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）
【００４６】
過量の実施例１により調製されたロチゴチンベヘネートを１：１９（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒に入れることにより、４０°Ｃ条件にて５日間懸濁するように撹拌し、ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）を取得する。
【００４７】
実施例３に記載の測定方法に従って測定する。
【００４８】
ＴＧＡの結果、サンプルが１００°Ｃに加熱された場合、重量損失が３．１％であることを示し、ＤＳＣの図から３つの吸熱ピークが観察され、それぞれ３０．９°Ｃ、４１．７°Ｃ及び４６．７°Ｃ（ピーク値）である。
【００４９】
ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）のＸＲＰＤデータは表２に示す通りであり、粉末Ｘ線回折結果は図５に示す通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣは図７に示す通りである。
【表２】
2019523297.tif 000008
【００５０】
比較例１
【００５１】
ロチゴチンカプリレート
【化５】
2019523297.tif 000009
【００５２】
室温で窒素雰囲気下、１４．４ｇ（０．１ｍｏｌ）のカプリル酸を３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、３０ｍｉｎ内に１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを上記混合溶液に滴下し、室温で完全に反応させてから、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタンＤＣＭの混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、混合系が完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸留により溶媒を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、淡黄色の油状物３１．８ｇを取得し、収率は７２．１％である。
【００５３】
【化６】
2019523297.tif 000010
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ：  ７．０１  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−７＆Ｈ−１４）、  ６．８８  （ｄ、  Ｊ＝７．５６  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−６）、  ６．８１  （ｔ、  Ｊ＝３．４６  Ｈｚ、  １Ｈ、Ｈ−１５）、  ６．７２  （ｔ、  Ｊ＝２．７８  Ｈｚ、  ２Ｈ、  Ｈ−８＆Ｈ−１３）、  ２．９２  （ｍ  ４Ｈ、  Ｈ−１＆Ｈ−４）、  ２．７８  （ｍ、  ４Ｈ、  Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、  ２．４９  （ｍ、  ５Ｈ、  Ｈ−２、Ｈ−２２＆Ｈ−１６）、  ２．０４  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．７７  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−２３）、  １．５８  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．３９  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−１７）、  １．２３  （ｍ、  ８Ｈ、  Ｈ−２４〜Ｈ−２７）、  ０．９６  （ｍ、  ６Ｈ、  Ｈ−１８＆Ｈ−２８）。
【００５４】
比較例２
【００５５】
ロチゴチンオレエート
【化７】
2019523297.tif 000011
【００５６】
室温で窒素雰囲気下、２８．３ｇ（０．１ｍｏｌ）のオレイン酸と３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）を均一に混合し、３０ｍｉｎ内に１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを上記混合溶液に滴下し、室温で完全に反応させてから、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、混合系が完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸留により溶媒を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、淡黄色の油状物４０．１ｇを取得し、収率は６９．１％である。
【００５７】
【化８】
2019523297.tif 000012
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ：  ７．１０  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−７＆Ｈ−１４）、  ６．９８  （ｄ、  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−６）、  ６．９１  （ｔ、  Ｊ＝３．４８  Ｈｚ、  １Ｈ、Ｈ−１５）、  ６．８１  （ｔ、  Ｊ＝２．８０  Ｈｚ、  ２Ｈ、  Ｈ−８＆Ｈ−１３）、  ５．４２  （ｍ  ４Ｈ、  Ｈ−２９＆Ｈ−３０）、  ２．９４  （ｍ  ４Ｈ、  Ｈ−１＆Ｈ−４）、  ２．８０  （ｍ、  ４Ｈ、  Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、  ２．５３  （ｍ、  ５Ｈ、  Ｈ−２、Ｈ−２２＆Ｈ−１６）、  ２．０４  （ｍ、  ５Ｈ、  Ｈ−３、Ｈ−２８＆Ｈ−３１）、  １．７７  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−２３）、  １．５８  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．５１  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−３７）、  １．３９  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−１７）、  １．２８  （ｍ、  １８Ｈ、  Ｈ−２４〜Ｈ−２７＆  Ｈ−３２〜Ｈ−３６）、  ０．８９  （ｍ、  ６Ｈ、  Ｈ−１８＆Ｈ−３８）。
【００５８】
比較例３
【００５９】
ロチゴチンパルミテート
【化９】
2019523297.tif 000013
【００６０】
室温で窒素雰囲気下、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に溶解し、２７．４９ｇ（０．１ｍｏｌ）のパルミトイルクロリドと２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液を滴下し、完全に反応した後、等容積の水で洗浄し、有機相で減圧蒸留により溶媒を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、オフホワイトの固体３６．２ｇを取得し、収率は６５．３％であり、溶融点は２７〜３０℃である。
【００６１】
【化１０】
2019523297.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ：  ７．１１  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−７＆Ｈ−１４）、  ６．９７  （ｄ、  Ｊ＝７．６４  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−６）、  ６．９１  （ｔ、  Ｊ＝３．５２  Ｈｚ、  １Ｈ、Ｈ−１５）、  ６．８０  （ｔ、  Ｊ＝２．８４  Ｈｚ、  ２Ｈ、  Ｈ−８＆Ｈ−１３）、  ２．９２  （ｍ  ４Ｈ、  Ｈ−１＆Ｈ−４）、  ２．７９  （ｍ、  ４Ｈ、  Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、  ２．５３  （ｍ、  ５Ｈ、  Ｈ−２、Ｈ−２２＆Ｈ−１６）、  ２．０３  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．７６  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−２３）、  １．５５  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．４９  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−３５）、  １．３８  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−１７）、  １．２６  （ｍ、  ２２Ｈ、  Ｈ−２４〜Ｈ−３４）、  ０．８８  （ｍ、  ６Ｈ、  Ｈ−１８＆Ｈ−３６）。
【００６２】
比較例４
【００６３】
ロチゴチンステアレート
【化１１】
2019523297.tif 000015
【００６４】
室温で窒素雰囲気下、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に溶解し、さらに３０．２９ｇ（０．１ｍｏｌ）のステアリルクロリドと２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液を滴下し、完全に反応した後、等容積の水で洗浄し、有機相で減圧蒸留により溶媒を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、オフホワイトの固体３８．４ｇを取得し、収率は６６．０％であり、溶融点は２４〜２６℃である。
【００６５】
【化１２】
2019523297.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ：  ７．１０  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−７＆Ｈ−１４）、  ６．９８  （ｄ、  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−６）、  ６．９１  （ｔ、  Ｊ＝３．４８  Ｈｚ、  １Ｈ、Ｈ−１５）、  ６．８１  （ｔ、  Ｊ＝２．８０  Ｈｚ、  ２Ｈ、  Ｈ−８＆Ｈ−１３）、  ２．９４  （ｍ  ４Ｈ、  Ｈ−１＆Ｈ−４）、  ２．８０  （ｍ、  ４Ｈ、  Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、  ２．５３  （ｍ、  ５Ｈ、  Ｈ−２、Ｈ−２２＆Ｈ−１６）、  ２．０４  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．７７  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−２３）、  １．５８  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．５１  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−３７）、  １．３９  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−１７）、  １．２８  （ｍ、  ２６Ｈ、  Ｈ−２４〜Ｈ−３６）、  ０．８９  （ｍ、  ６Ｈ、  Ｈ−１８＆Ｈ−３８）。
【００６６】
比較例５
【００６７】
ロチゴチンアラキダート
【化１３】
2019523297.tif 000017
【００６８】
室温で窒素雰囲気下、３１．２ｇ（０．１ｍｏｌ）のアラキジン酸を３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下し、完全に反応した後、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）との混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、混合系が完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸留により溶媒を除去し、油状物を取得し、冷却された後は白色の固体であり、適量のエタノールで洗浄し濾過して、オフホワイトの湿った固体を取得し、上記湿った固体を酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、透明溶液を取得し、完全に冷却晶析し、吸引濾過し、濾過ケークを適量のメタノールで洗浄してオフホワイトの固体４３．３ｇを取得し、溶融点は３０〜３３℃であり、収率は７０．０％である。
【００６９】
【化１４】
2019523297.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ：  ７．１０  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−７＆Ｈ−１４）、  ６．９６  （ｄ、  Ｊ＝７．５６  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−６）、  ６．９１  （ｑ、  Ｊ＝３．４０、  ５．０８  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−１５）、  ６．８０  （ｔ、  Ｊ＝３．９２  Ｈｚ、  ２Ｈ、  Ｈ−８＆Ｈ−１３）、  ２．９４  （ｍ  ４Ｈ、  Ｈ−１＆Ｈ−４）、  ２．８１  （ｍ、  ４Ｈ、  Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、  ２．５３  （ｍ、  ５Ｈ、  Ｈ−２、Ｈ−１６＆Ｈ−２２）、  ２．０３  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．７６  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−２３）、  １．５６  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．４９  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−３９）、  １．３８  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−１７）、  １．２６  （ｍ、  ３０Ｈ、  Ｈ−２４〜Ｈ−３８）、  ０．８８  （ｍ、  ６Ｈ、  Ｈ−１８＆Ｈ−４０）
【００７０】
比較例６
【００７１】
ロチゴチンリグニン酸エステル
【化１５】
2019523297.tif 000019
【００７２】
室温で窒素雰囲気下、３６．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のリグノセリン酸を３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下し、完全に反応した後、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）との混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、混合系が完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸留により溶媒を除去して、油状物を取得し、冷却された後は白色の固体であり、適量のエタノールで洗浄し濾過して、オフホワイトの湿った固体を取得し、上記湿った固体を酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、透明溶液を取得し、完全に冷却晶析し、吸引濾過し、濾過ケークを適量のメタノールで洗浄してオフホワイトの固体４６．６ｇを取得し、収率は７０．０％であり、溶融点は４７〜４９℃である。
【００７３】
【化１６】
2019523297.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δＨ：  ７．１１  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−７＆Ｈ−１４）、  ６．９６  （ｄ、  Ｊ＝７．３６  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−６）、  ６．９１  （ｑ、  Ｊ＝３．４２、５．０２  Ｈｚ、  １Ｈ、  Ｈ−１５）、  ６．８１  （ｄ、  Ｊ＝７．２４  Ｈｚ、  ２Ｈ、  Ｈ−８＆Ｈ−１３）、２．９８  （ｍ  ４Ｈ、  Ｈ−１＆Ｈ−４）、  ２．８１  （ｍ、  ４Ｈ、  Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、  ２．５３  （ｍ、  ５Ｈ、  Ｈ−２、Ｈ−１６＆Ｈ−２２）、  ２．０３  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．７７  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−２３）、  １．５８  （ｍ、  １Ｈ、  Ｈ−３）、  １．３８  （ｍ、  ２Ｈ、  Ｈ−４３）、  １．２８  （ｍ、  ４０Ｈ、  Ｈ−１７、  Ｈ−２４〜Ｈ−４２）、  ０．８９  （ｍ、  ６Ｈ、  Ｈ−１８＆Ｈ−４４）。
【００７４】
試験例１
【００７５】
ロチゴチンカプリレートをラットの体内に注射投与した時の薬物動態学的挙動
サンプル：
ロチゴチンカプリレート：比較例１により調製する。
ＨＰＭＣ：上海カラコンコーティング技術有限公司  バッチ番号：ＰＤ３４１９４２
試験動物：
オスのＳＤラット（山東緑葉製薬有限公司提供）、体重１９０〜２８０ｇ、３匹。
試験過程及び結果：
ＨＰＭＣを取って１％濃度の溶媒に調製し、またロチゴチンカプリレートを取って１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液（ロチゴチンで計量）に調製し、３匹のラットにはそれぞれ２ｍｌ／ｋｇの薬物を筋肉注射し、投与前（０ｈ）及び投与後０．２５ｈ、１ｈ、６ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、９ｄ、１１ｄ、１４ｄ、１６ｄ、１８ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄにラットの眼窩から採血し、ヘパリン化ＥＰ管に入れて、直ちに１０ｍｉｎ遠心（３０００ｒｐｍ）して、血漿を分離し、測定用に‐３５℃に保存する。
【００７６】
異なる時点におけるラット体内のロチゴチンの血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の平均値は表３に示す通りであり、ラットに薬物を注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線は図８に示す通りである。
【表３】
2019523297.tif 000021
【００７７】
結論
表３及び図８から分かるように、ラットにロチゴチンカプリレートを筋肉注射した後、１時間後に体内の濃度がピークに達し、血中濃度の変動が大きく、有効血中濃度の持続時間が短く、長期間に亘って安定した放出を実現できない。
【００７８】
試験例２  
【００７９】
各薬物をラット体内に注射投与した時の薬物動態学的挙動
サンプル：
ロチゴチンオレエート：比較例２により調製する。
ロチゴチンパルミテート：比較例３により調製する。
ロチゴチンステアレート：比較例４により調製する。
ロチゴチン塩酸塩：純度９９．８３％
ＨＰＭＣ：上海カラコンコーティング技術有限公司  バッチ番号：ＰＤ３４１９４２
試験動物：
オスのＳＤラット（山東緑葉製薬有限公司提供）、体重１９０〜２８０ｇ、１２匹、グループごとに３匹。
試験過程及び結果：
ＨＰＭＣを取って１％濃度の溶媒に調製し、またロチゴチンオレエート、ロチゴチンパルミテート、ロチゴチンステアレートを取ってそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液（ロチゴチンで計量）に調製し、ロチゴチン塩酸塩は生理食塩水で０．３６ｍｇ／ｍｌの注射液（ロチゴチンで計量）に調製する。
動物を、ロチゴチンオレエートグループ（Ａ）、ロチゴチンパルミテートグループ（Ｂ）、ロチゴチンステアレートグループ（Ｃ）及びロチゴチン塩酸塩グループ（Ｄ）に、グループごとに3匹になるようにランダムに分け、Ａ、Ｂ、Ｃグループのラットにはそれぞれ該当の薬物２ｍｌ／ｋｇを筋肉注射し、Ｄグループのラットには該当の薬物２ｍｌ／ｋｇを静脈注射する。
【００８０】
Ａ、Ｂ、Ｃ各グループの薬物は、投与前（０ｈ）及び投与後０．２５ｈ、１ｈ、６ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、９ｄ、１１ｄ、１４ｄ、１６ｄ、１８ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄにラットの眼窩から採血し、ヘパリン化ＥＰ管に入れ、直ちに１０ｍｉｎ遠心（３０００ｒｐｍ）して、血漿を分離し、測定用に−３５℃に保存する。
【００８１】
Ｄグループの薬物は、投与前（０ｈ）及び投与後の３ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈに、ラットの眼窩から採血し、ヘパリン化ＥＰ管に入れ、直ちに１０ｍｉｎ遠心（３０００ｒｐｍ）して、血漿を分離し、測定用に−３５℃に保存する。
【００８２】
異なる時点におけるラット体内のロチゴチンの血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）は表４と表５に示す通りであり、ラットに注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線は図９に示す通りである。
【表４】
2019523297.tif 000022
【００８３】
【表５】
2019523297.tif 000023
【００８４】
結論
表４、表５及び図９から分かるように、ラットに該当薬物を筋肉注射した後、各グループでは体内でのピークに達する時間が早く、血中濃度の変動が大きく、有効血中濃度の持続時間が短く、２週間以上の長期間に亘って安定した放出を実現することができず、それと同時に絶対的バイオアベイラビリティが低く、ロチゴチンオレエートの絶対的バイオアベイラビリティは５４．３％であり、ロチゴチンパルミテートは５１．３％であり、ロチゴチンステアレートは３８．２％である。
【００８５】
試験例３
【００８６】
各薬物をラット体内に注射投与した時の薬物動態学的挙動
サンプル：
ロチゴチンアラキダート：比較例５により調製する。
ロチゴチンベヘネート：実施例１により調製する。
ロチゴチンリグニン酸エステル：比較例６により調製する。
ＨＰＭＣ：上海カラコンコーティング技術有限公司  バッチ番号：ＰＤ３４１９４２
試験動物：
オスのＳＤラット（山東緑葉製薬有限公司提供）、体重１９０〜２８０ｇ、１２匹、グループごとに３匹。
試験過程及び結果：
ＨＰＭＣを取って１％濃度の溶媒に調製し、またロチゴチンオレエート、ロチゴチンパルミテート、ロチゴチンステアレートを取って１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液（ロチゴチンで計量）に調製する。
動物を、ロチゴチンアラキダートグループ（Ａ）、ロチゴチンベヘネートグループ（Ｂ）、ロチゴチンリグニン酸エステルグループ（Ｃ）に、グループごとに3匹になるようにランダムに分け、Ａ、Ｂ、Ｃグループにはそれぞれ該当の薬物２ｍｌ／ｋｇを筋肉注射する。
【００８７】
Ａ、Ｂ、Ｃ各グループの薬物は、投与前（０ｈ）及び投与後０．２５ｈ、１ｈ、６ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、９ｄ、１１ｄ、１４ｄ、１６ｄ、１８ｄ、２１ｄ、２５ｄ、２８ｄ、３０ｄ、３５ｄ、３９ｄ及び４２ｄに、ラットの眼窩から採血し、ヘパリン化ＥＰ管に入れ、直ちに１０ｍｉｎ遠心（３０００ｒｐｍ）して、血漿を分離し、測定用に−３５℃に保存する。
【００８８】
異なる時点におけるラット体内のロチゴチンの血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）は表６に示す通りであり、ラットに注射投与後、ロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線は図１０に示す通りである。
【表６】
2019523297.tif 000024
【００８９】
結論
表６、表５及び図１０から分かるように、ラットに該当薬物を筋肉注射した後、ロチゴチンアラキダートの体内における初期放出量が大きく、放出周期内の血中濃度が低く、有効血中濃度の持続時間が短く、ラットにロチゴチンアラキダートを筋肉注射した後の絶対的バイオアベイラビリティは３３．１％であり、ロチゴチンリグニン酸エステルの体内における初期放出量が小さく、初期に有効血中濃度を取得することができず、ラットにロチゴチンリグニン酸エステルを筋肉注射した後の絶対的バイオアベイラビリティは６５．２％であり、ロチゴチンベヘネートの体内における放出には遅延時間がなく、有効血中濃度は穏やかであり、持続時間は２週間以上に達することができ、ラットに筋肉注射した時の絶対的バイオアベイラビリティは９１．１％である。
【００９０】
上記試験例１、試験例２及び試験例３の結果から分かるように、ロチゴチン不飽和酸エステル、例えば、オレエートは、体内でピークに達する時間が早く、血中濃度の変動が大きく、有効血中濃度の持続時間が短く、ロチゴチン飽和酸エステルにおけるカプリレートは体内で１時間後ピークに達し、体内の有効血中濃度の持続時間が短く、その他の飽和長鎖エステルにおけるロチゴチンパルミテートとステアレートの血中濃度の変動が大きく、体内の有効血中濃度の持続時間が短く、有効血中濃度が２週間以上維持する効果を実現することができず、ロチゴチンアラキダートとリグニン酸エステルの血中濃度は変動が大きくないが、有効血中濃度を２週間以上維持する効果を実現することができず、且つこれらのロチゴチン飽和又はロチゴチン不飽和の長鎖エステルの絶対的バイオアベイラビリティはいずれも７０％より低く、ロチゴチンベヘネートの絶対的バイオアベイラビリティだけが９０％より大きく、体内の血中濃度の変動が小さく、有効血中濃度の持続時間は２週間以上に達することができ、血中濃度の変動を減らすことができ、薬物の体内におけるバイオアベイラビリティを向上させ、２週間以上の安定した放出効果を奏することができる。
【図１】
2019523297.tif 000026
【図２】
2019523297.tif 000027
【図３】
2019523297.tif 000028
【図４】
2019523297.tif 000029
【図５】
2019523297.tif 000030
【図６】
2019523297.tif 000031
【図７】
2019523297.tif 000032
【図８】
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【図９】
2019523297.tif 000034
【図１０】
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【国際調査報告】
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2019523297.tif 000037
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