(57)【要約】本開示は、薬物物質および薬物製品開発における使用のためのＰＰＡＲδを活性化することができる化合物の塩形態、ならびに関連する組成物および方法に関する。【選択図】図１
2019529516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘミ硫酸塩の形態の式（Ｉ）：
【化１】
2019529516.tif 000028
の化合物。
【請求項２】
結晶性形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
実質的に図１または図２に従うＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、角度７．３±０．２°、１４．７±０．２°、１９．１±０．２°および２２．３±０．２°の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、角度８．３±０．２°、１５．８±０．２°、１６．５±０．２°、１９．７±０．２°または２５．８±０．２°の１以上の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、角度６．７±０．２°、１３．５±０．２°、１７．４±０．２°および１８．１±０．２°の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、さらに角度１４．５±０．２°、１６．１±０．２°、２２．４±０．２°、２３．２±０．２°または２３．４±０．２°の１以上の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物。
【請求項８】
請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、該Ｘ線粉末回折パターンが、Ｃｕ  Ｋアルファ（１．５４０６オングストローム）放射を用いて収集される化合物。
【請求項９】
請求項２〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物の９０％より大きい割合が結晶性形態である化合物。
【請求項１０】
メグルミン塩またはメグルミン塩の水和物の形態の式（ＩＩ）：
【化２】
2019529516.tif 000029
の化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、該化合物が一水和物の形態である化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、該化合物が非水和である化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の化合物のいずれか１種類および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患または病気を処置する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の１種類以上の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、該ＰＰＡＲδ関連疾患が、筋構造障害、神経細胞活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、ミトコンドリア性疾患、ベータ酸化疾患、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、筋性眼疾患または腎疾患である方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって：
該筋構造障害が、ベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌおよびベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋ナトリウムチャンネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭ＭＤまたは腹圧性尿失禁から選択され；
該神経細胞活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺または毒性神経筋障害から選択され；
該筋疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、糖原貯蔵症、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病または甲状腺中毒性ミオパチーから選択され；該筋量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（非活動性萎縮）、サルコペニア、ステロイドミオパチーまたは全身性紅斑性狼瘡であり；
該ミトコンドリア性疾患が、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ−神経原性筋衰弱、運動失調、ならびに網膜色素変性症またはピアソン症候群から選択され；
該ベータ酸化疾患が、全身性カルニチントランスポーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤまたはＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症またはβ酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）から選択され；
該代謝疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ＨＤＬ低コレステロール血症、ＬＤＬ低コレステロール血症および／またはＨＬＤ非コレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポプロテインＡ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、肥満、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、高血糖症、インスリン耐性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、睫毛乱生症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病または膵炎から選択され；
該癌が、結腸、大腸、皮膚、乳房、前立腺、卵巣または肺の癌であり；
該血管疾患が、抹消血管不全、抹消血管疾患、間欠性跛行症、抹消血管疾患（ＰＶＤ）、抹消動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）または末梢閉塞性動脈疾患から選択され；
該眼血管疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性、網膜出血または緑内障から選択され；
該筋性眼疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調整機能の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、遠近調整機能の障害または内眼筋麻痺から選択され；そして
該腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎臓損傷、慢性腎不全、糖尿病性腎症またはバーター症候群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１０月５日に出願された米国仮出願第６２／４０４，４７４号の利益を主張する。前記の出願の教示全体が、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、薬物物質および薬物製品開発における使用のためのＰＰＡＲδを活性化することができる化合物の固体形態ならびに関連する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）は、ミトコンドリア生合成を制御することができる核内受容体である。本明細書に参照により援用されるＰＣＴ／２０１４／０３３０８８において示されているように、ＰＰＡＲδの活性の調節は、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、発達遅延および症状、例えばアルパース病、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ピアソン症候群等の処置に有用である。ＰＰＡＲδ活性の調節は、他の病気、例えば筋疾患、脱髄性疾患、血管疾患および代謝疾患の処置において有効である。実際、ＰＰＡＲδは、ミトコンドリア性疾患、筋関連疾患および障害、ならびに他の関連する病気を処置および予防するのを助けるために用いられる化合物に関する重要な生物学的標的である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物Ａおよび式（ＩＩ）の化合物Ｂは、ＰＰＡＲδアゴニストである。結晶性であり、他の点で大規模製造を受け入れられる物理特性を有するこれらの化合物の塩形態に関する必要性が、存在する。これらの薬物候補が安定であり、患者に有効に送達される医薬配合物に関する必要性も、存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＰＣＴ／２０１４／０３３０８８
【発明の概要】
【０００６】
本明細書で提供されるのは、特に、ＰＰＡＲδ活性を増大させるために有用である化合物Ａおよび化合物Ｂの塩類ならびにそのような化合物を含む組成物である。
一態様において、本明細書においてヘミ硫酸塩の形態の式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2019529516.tif 000003
【０００８】
の化合物Ａが、提供される。一態様において、化合物Ａのヘミ硫酸塩は、結晶性である。従って、一態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩は、実質的に図１または図２に従うＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる。
【０００９】
別の態様において、本明細書においてメグルミン塩の形態またはメグルミン塩の水和形態の式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２】
2019529516.tif 000004
【００１１】
の化合物Ｂが、提供される。
化合物Ａおよび化合物Ｂの塩類の医薬組成物も、本明細書で開示される。特定の態様は、薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤および開示される化合物の１種類以上を含む。本発明の医薬組成物は、例えば対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患または病気を処置するための療法において用いられることができる。
【００１２】
別の態様は、対象に療法上有効量の開示される化合物の１種類もしくは両方またはその化合物（単数または複数）を含む医薬組成物を投与することにより対象においてＰＰＡＲδ関連疾患または病気を処置することを含む。
【００１３】
本明細書において、開示される化合物の１種類以上または開示される化合物の１種類もしくは両方を含む医薬組成物の、ＰＰＡＲδ関連疾患または病気の処置のための医薬品の調製のための使用も、提供される。
【００１４】
本明細書で提供される別の態様において、開示される化合物または開示される化合物の１種類もしくは両方を含む医薬組成物は、ＰＰＡＲδ関連疾患または病気の処置における使用のためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１のＸ線粉末回折パターンを示している。
【図２】図２は、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２のＸ線粉末回折パターンを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ（ＰＰＡＲ−β）として、またはＮＲ１Ｃ２（核内受容体サブファミリー１、グループＣ、メンバー２）としても知られているペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲ−δ）は、遺伝子の発現を制御する転写因子として機能する核内受容体タンパク質を指す。ＰＰＡＲδ（ＯＭＩＭ  ６００４０９）配列は、例えばＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）配列データベースから公的に入手可能である（例えば受入番号ＮＰ＿００１１６５２８９．１（ヒト、タンパク質）、ＮＰ＿０３５２７５（マウス、タンパク質）、ＮＭ＿００１１７１８１８（ヒト、核酸）およびＮＭ＿０１１１４５（マウス、核酸）。
【００１７】
ＰＰＡＲδのリガンド、例えば化合物Ａおよび化合物Ｂは、損傷、例えば骨格筋に対する損傷後に筋芽細胞の増殖を促進することができる。従って、本明細書に参照により援用されるＰＣＴ／２０１４／０３３０８８において示されているように、ＰＰＡＲδの活性の調節は、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、発達遅延および症状、例えばアルパース病、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ピアソン症候群等の処置に有用である。ＰＰＡＲδ活性の調節は、他の病気、例えば筋疾患、脱髄性疾患、血管疾患および代謝疾患の処置において有効である。実際、ＰＰＡＲδは、ミトコンドリア性疾患、筋関連疾患および障害、ならびに他の関連する病気を処置および予防するのを助けるために用いられる化合物に関する重要な生物学的標的である。
【００１８】
本明細書において、句“ＰＰＡＲδアゴニスト”は、ＰＰＡＲδの活性を増大させる物質に関する。物質は、それらのＰＰＡＲδアゴニスト活性に関して、その物質をＰＰＡＲδを発現している細胞と接触させ、それらのＰＰＡＲδとの結合を検出し、次いでＰＰＡＲδの活性化の指標の役目を果たす信号を検出することにより試験されることができる。実施例１ａは、化合物Ａおよび化合物ＢがＰＰＡＲδを活性化することを示すアッセイを提供する。
【００１９】
本発明の化合物
本明細書において、（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、すなわち式（Ｉ）：
【００２０】
【化３】
2019529516.tif 000005
【００２１】
の化合物Ａのヘミ硫酸塩が、提供される。
ある態様において、化合物Ａのヘミ硫酸塩は、結晶性である。
本明細書において、化合物Ａのヘミ硫酸塩、特に化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩を作製する方法も、提供される。例えば、アセトニトリルまたは２−プロパノール中での化合物Ａおよび硫酸の間の反応による形成の際、化合物のヘミ硫酸塩は、結晶化により反応混合物から単離されることができる（例えば実施例３を参照）。従って、一態様において、本明細書において、化合物Ａのヘミ硫酸塩を作製する方法が、提供され、その方法は、化合物Ａを溶媒中で硫酸と反応させて化合物Ａのヘミ硫酸塩を形成する工程を含む。特定の態様において、溶媒は、アセトニトリルを含む。あるいは、溶媒は、２−プロパノールを含む。化合物Ａの合成は、実施例２ａにおいて記載される。
【００２２】
本明細書において、（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸のメグルミン塩、すなわち式（ＩＩ）
【００２３】
【化４】
2019529516.tif 000006
【００２４】
の化合物Ｂも、提供される。
化合物Ｂは、メグルミン塩の水和物として提供されることもできる。特定の態様において、化合物Ｂのメグルミン塩は、一水和物形態で提供され、すなわち、化合物Ｂのメグルミン塩は、水と１対１のモル比で複合体形成している。他の態様において、化合物Ｂのメグルミン塩は、非水和形態で提供される。用語“非水和形態”は、化合物と複合体形成している水が実質的にないこと（例えば化合物と比較して０．０５当量未満、好ましくは０．０１当量未満の水）を意味する。
【００２５】
化合物Ｂのメグルミン塩を作製する方法も、提供される。例えば、溶媒、例えば２−プロパノールまたはアセトニトリル中での化合物Ｂおよびメグルミンの間の反応による形成の際、化合物Ｂのメグルミン塩が、反応混合物から単離されることができる（例えば実施例１１参照）。
【００２６】
化合物Ｂのメグルミン塩の水和物を作製する方法も、提供される。例えば、水性溶媒混合物、例えばテトラヒドロフランおよび水中での化合物Ｂおよびメグルミンの間の反応による形成の際、化合物Ｂのメグルミン塩の水和物が、反応混合物から単離されることができる（例えば実施例１２参照）。
【００２７】
化合物Ｂの合成は、実施例２ｂにおいて記載される。
化合物Ａのヘミ硫酸塩の多形形態
化合物Ａのヘミ硫酸塩は、少なくとも２種類の多形形態、すなわち化合物Ａヘミ硫酸塩形態１および化合物Ａヘミ硫酸塩形態２の１つで存在することができる。化合物Ａヘミ硫酸塩形態１は、許容可能な結晶化度および融点（実施例６）；安定性および吸湿性（実施例１０）；ならびに可溶性および形態制御（実施例７）を有する。実施例１０において示されるように、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１は、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２よりも熱力学的に安定であることが、決定された。
【００２８】
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる。特に、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１は、表３において列挙されているような２θ度（ｄｅｇｒｅｅｓ−２−ｔｈｅｔａ）（±０．２）で表される１個以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる（実施例６）。
【００２９】
一態様において、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１は、角度７．３±０．２°、１４．７±０．２°、１９．１±０．２°および２２．３±０．２°における２θ度で表されるピークを有することにおいて表される特徴的なピークを含む第１Ｘ線粉末回折パターンにより特性付けられる。一態様において、この第１Ｘ線粉末回折パターンは、さらに角度８．３±０．２°、１５．８±０．２°、１６．５±０．２°、１９．７±０．２°または２５．８±０．２°の１以上の２θ度で表されるピークを有することにおいて表される特徴的なピークを含む。特定の態様において、この第１Ｘ線粉末回折パターンは、角度７．３±０．２°、８．３±０．２°、１４．７±０．２°、１５．８±０．２°、１６．５±０．２°，１９．１±０．２°、１９．７±０．２°、２２．３±０．２°および２５．８±０．２°の２θ度で表されるピークを有することにおいて表される特徴的なピークを含む。
【００３０】
この第１Ｘ線粉末回折パターンは、さらに角度１３．０±０．２°、１７．３±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°または２７．８±０．２°の１以上の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンも含むことができる。特定の態様において、この第１Ｘ線粉末回折パターンは、角度７．３±０．２°、８．３±０．２°、１３．０±０．２°、１４．７±０．２°、１５．８±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１９．１±０．２°、１９．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２４．９±０．２°、２５．８±０．２°、２６．３±０．２°および２７．８±０．２°の２θ度で表されるピークを有することにおいて表される特徴的なピークを含む。
【００３１】
特定の態様において、この第１Ｘ線粉末回折パターンは、角度７．３±０．２°、８．３±０．２°、１３．０±０．２°、１４．７±０．２°、１５．８±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１９．２±０．２°、１９．７±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２４．９±０．２°、２５．８±０．２°、２６．３±０．２°、２７．８±０．２°、２８．５±０．２°、２９．６±０．２°および３３．７±０．２°の２θ度で表されるピークを含む。
【００３２】
化合物Ａヘミ硫酸塩形態２は、実質的に図２に従うＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる。特に、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２は、表５において列挙されているような２θ度（±０．２）で表される１個以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特性付けられる（実施例８）。
【００３３】
一態様において、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２は、角度６．７±０．２°、１３．５±０．２°、１７．４±０．２°および１８．１±０．２°における２θ度で表されるピークを有することにおいて表される特徴的なピークを含む第２Ｘ線粉末回折パターンにより特性付けられることができる。一態様において、この第２Ｘ線粉末回折パターンは、さらに角度１４．５±０．２°、１６．±０．２°、２２．４±０．２°、２３．２または２３．４±０．２°の１以上の２θ度で表されるピークを有することにおいて表される特徴的なピークを含む。特定の態様において、この第２Ｘ線粉末回折パターンは、角度６．７±０．２°、１３．５±０．２°、１４．５±０．２°、１６．±０．２°、１７．４±０．２°、１８．１±０．２°、２２．４±０．２°、２３．２および２３．４±０．２°の２θ度で表されるピークを有することにおいて表される特徴的なピークを含む。
【００３４】
この第２Ｘ線粉末回折パターンは、さらに角度１０．１±０．２°、１１．１±０．２°、１４．２±０．２°、１４．８±０．２°、１６．９±０．２°、１９．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．８±０．２°または２７．４±０．２°の１以上の２θ度で表されるピークを有するＸ線粉末回折パターンも含むことができる。特定の態様において、この第２Ｘ線粉末回折パターンは、角度６．７±０．２°、１０．１±０．２°、１１．１±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１４．５±０．２°、１４．８±０．２°、１６．±０．２°、１６．９±０．２°、１７．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．０±０．２°、２２．４±０．２°、２３．２、２３．４±０．２°、２５．０±０．２°、２６．８±０．２°および２７．４±０．２°の２θ度で表されるピークを有することにおいて表される特徴的なピークを含む。
【００３５】
特定の態様において、第２Ｘ線粉末回折パターンは、角度６．７±０．２°、１０．１±０．２°、１１．１±０．２°、１３．５±０．２°、１４．２±０．２°、１４．５±０．２°、１４．８±０．２°、１６．１±０．２°、１６．９±０．２°、１７．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．０±０．２°、１９．９±０．２°、２２．４±０．２°、２３．２±０．２°、２３．４±０．２°、２５．０±０．２°、２６．８±０．２°、２７．４±０．２°および２９．４±０．２°の２θ度で表されるピークを含む。
【００３６】
一態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩は、実質的に不純物を含まない。別の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩は、１０重量％未満の総不純物を含む。別の態様において、本明細書において、５重量％未満の総不純物を含む化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩が、提供される。別の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩は、１重量％未満の総不純物を含む。さらに別の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩は、０．１重量％未満の総不純物を含む。
【００３７】
特定の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋアルファ（１．５４０６オングストローム）放射を用いて収集される。
別の態様において、本明細書において、化合物Ａの非晶質ヘミ硫酸塩を実質的に含まない化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩が、提供される。本明細書で用いられる際、用語“化合物Ａの非晶質ヘミ硫酸塩を実質的に含まない”は、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩が有意な量の化合物Ａの非晶質ヘミ硫酸塩を含有しないことを意味する。特定の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約９０重量％は、化合物Ａの非晶質ヘミ硫酸塩を含まない。他の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約９５重量％は、化合物Ａの非晶質ヘミ硫酸塩を含まない。さらに他の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約９９重量％は、化合物Ａの非晶質ヘミ硫酸塩を含まない。さらに他の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約９９．９重量％は、化合物Ａの非晶質ヘミ硫酸塩を含まない。
【００３８】
別の態様において、本明細書において、化合物Ａのヘミ硫酸塩の他の結晶性形態を実質的に含まない化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩が、提供される。本明細書で用いられる際、用語“化合物Ａのヘミ硫酸塩の他の結晶性形態を実質的に含まない”は、結晶性の化合物Ａが有意な量の化合物Ａのヘミ硫酸塩の他の結晶性形態を含有しないことを意味する。特定の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約９０重量％は、他の結晶性形態を含まない。
【００３９】
他の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約９５重量％は、他の結晶性形態を含まない。さらに他の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約９９重量％は、他の結晶性形態を含まない。さらに他の態様において、化合物Ａの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約９９．９重量％は、他の結晶性形態を含まない。
【００４０】
処置の方法
対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患または病気を処置する方法が、開示される。その方法は、対象に療法上有効量の１種類以上の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含むことができる。
【００４１】
一態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、ミトコンドリア性疾患である。ミトコンドリア性疾患の例は、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ−神経原性筋衰弱、運動失調、ならびに網膜色素変性症、ならびにピアソン症候群を含むが、それらに限定されない。
【００４２】
他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、血管疾患（例えば心血管疾患または血流障害もしくは不十分な血流を示す組織における血管新生の増大から利益を得るであろうあらゆる疾患）である。他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋疾患、例えば筋ジストロフィーである。筋ジストロフィーの例は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィーおよびエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
ある態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患または病気は、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎白質ジストロフィーまたはギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌｉａｎ−Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。
【００４４】
他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、代謝性疾患である。代謝性疾患の例は、肥満、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、Ｘ症候群およびＩＩ型糖尿病を含むが、それらに限定されない。
【００４５】
さらに他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋構造障害である。筋構造障害の例は、ベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌおよびベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋ナトリウムチャンネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭ＭＤおよび腹圧性尿失禁を含むが、それらに限定されない。
【００４６】
さらに他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、神経細胞活性化障害である。神経細胞活性化障害の例は、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺および毒性神経筋障害を含むが、それらに限定されない。
【００４７】
他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋疲労障害である。筋疲労障害の例は、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、糖原貯蔵症、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病および甲状腺中毒性ミオパチーを含むが、それらに限定されない。
【００４８】
ある態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋量障害である。筋量障害の例は、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（非活動性萎縮）、サルコペニア、ステロイドミオパチーおよび全身性紅斑性狼瘡を含むが、それらに限定されない。
【００４９】
他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、ベータ酸化疾患である。ベータ酸化疾患の例は、全身性カルニチントランスポーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤまたはＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症およびベータ酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）を含むが、それらに限定されない。
【００５０】
ある態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、血管疾患である。血管疾患の例は、抹消血管不全、抹消血管疾患、間欠性跛行症、抹消血管疾患（ＰＶＤ）、抹消動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）および末梢閉塞性動脈疾患を含むが、それらに限定されない。
【００５１】
他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、眼血管疾患である。眼血管疾患の例は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性、網膜出血および緑内障を含むが、それらに限定されない。
【００５２】
さらに他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋性眼疾患である。筋性眼疾患の例は、斜視（寄り目／遊走眼（ｗａｎｄｅｒｉｎｇ  ｅｙｅ）／白目眼麻痺（ｗａｌｌｅｙｅ  ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｒｅｓｉｓ））、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調整機能の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、遠近調整機能の障害または内眼筋麻痺を含むが、それらに限定されない。
【００５３】
さらに他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、代謝疾患である。代謝障害の例は、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ＨＤＬ低コレステロール血症、ＬＤＬ低コレステロール血症および／またはＨＬＤ非コレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポプロテインＡ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、肥満、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、高血糖症、インスリン耐性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、睫毛乱生症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病および膵炎を含むが、それらに限定されない。
【００５４】
さらに他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、癌である。癌の例は、結腸、大腸、皮膚、乳房、前立腺、卵巣および／または肺の癌を含むが、それらに限定されない。
他の態様において、ＰＰＡＲδ関連疾患は、腎疾患である。腎疾患の例は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎臓損傷（急性腎不全としても知られている）、慢性腎不全、糖尿病性腎症またはバーター症候群を含むが、それらに限定されない。本明細書に参照により援用されるＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３０８８は、ＰＰＡＲδの遺伝的および薬理学的活性化が急性熱損傷マウスモデルにおいて筋再生を促進することを実証している。従って、骨格筋の再生効率を高めるための療法標的としてのＰＰＡＲδの使用も、提供される。
【００５５】
医薬組成物およびその投与
対象に“療法上有効量”を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方式、疾患のタイプおよび重症度に、ならびに対象の特徴、例えば健康全般、年齢、性別、体重および薬物への耐性に依存するであろう。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。用語“療法上有効量”は、対象に投与された際に、結果的に例えば対象において処置されている病気の症状を対照と比較して阻害、抑制または低減する臨床結果を含む有益な結果または所望の結果をもたらす量を意味する。例えば、有効量療法上は、例えば１日あたり０．１ｍｇ〜約５０ｇであることができる。
【００５６】
用語“投与する”、“投与すること”、“投与”等は、本明細書で用いられる際、組成物の生物学的作用の所望の部位への送達を可能にするために用いられることができる方法を指す。これらの方法は、関節内（関節中）、静脈内、筋内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸等を含むが、それらに限定されない。経口および静脈内投与は、例えば処置されている病気が急性腎臓損傷である場合に一般的に用いられる。本明細書で記載される薬剤および方法と共に用いられることができる投与技法は、例えばGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 最新版; Pergamon;およびRemington’s, Pharmaceutical Sciences (最新版), Mack Publishing Co.（ペンシルバニア州イーストン）において見付けられる。
【００５７】
化合物Ａおよび／または化合物Ｂならびに典型的には少なくとも１種類の追加の物質、例えば賦形剤、本開示の療法薬以外の既知の療法薬、およびそれらの組み合わせを含む医薬組成物が、開示される。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合可能であるように配合される。一態様において、組成物は、ルーチン的な手順に従って、ヒトへの静脈内、皮下、筋内、経口、鼻内または局所投与に適合した医薬組成物として配合される。
【００５９】
静脈内配合物による療法剤の投与は、医薬産業において周知である。静脈内配合物は、薬学的に許容可能な溶媒または溶液、例えば滅菌水、正常生理食塩水、乳酸加リンゲル液または他の塩溶液、例えばリンゲル液中で溶解された薬学的に有効な薬剤を含む。
【００６０】
例えば、その配合物は、有効成分（単数または複数）の全体的な安定性を促進するはずであり、配合物の製造も、費用対効果が高いはずである。これらの要因の全てが、最終的に静脈内配合物の全体的な成功および有用性を決定する。
【００６１】
経口配合物は、典型的には例えば錠剤または丸薬の形態の圧縮された製剤として調製される。錠剤は、例えば約５〜１０％の有効成分（例えば化合物ＡまたはＢの塩）；約８０％の増量剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤および結合剤；ならびに１０％の錠剤の胃または腸中での容易な崩壊、脱凝集および溶解を確実にする化合物を含有することができる。丸薬は、味を隠すために糖、ワニスまたは蝋剤でコートされていることができる。
【実施例】
【００６２】
実施例１
ＰＰＡＲδ活性スクリーニング
細胞培養およびトランスフェクション：ＣＶ−１細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％活性炭処理済みＦＣＳ中で増殖させた。細胞を、トランスフェクション時に５０〜８０％のコンフルエンスを与えるようにトランスフェクションの前日に３８４ウェルプレート中にまいた。０．６４マイクログラムのｐＣＭＸ−ＰＰＡＲＤｅｌｔａ  ＬＢＤ、０．１マイクログラムのｐＣＭＸ．ｂｅｔａ．Ｇａｌ、０．０８マイクログラムのｐＧＬＭＨ２００４レポーターおよび０．０２マイクログラムのｐＣＭＸ空ベクターを含有する合計０．８ｇのＤＮＡを、ウェルごとにＦｕＧｅｎｅトランスフェクション試薬を製造業者の説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従って用いてトランスフェクションした。細胞に４８時間タンパク質を発現させた後、化合物を添加した。
【００６３】
プラスミド：ヒトＰＰＡＲδを、ＰＰＡＲδ  ＬＢＤをＰＣＲ増幅するために用いた。増幅されたＰＰＡＲδイソ型のｃＤＮＡリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、（ＰＰＡＲδのアミノ酸１２８〜Ｃ末端）であり、それを、断片をベクターｐＣＭＸ  ＧＡＬ(Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137)中にフレームが合うようにサブクローニングすることにより酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合させ、プラスミドｐＣＭＸ−ＰＰＡＲＤｅｌｔａ  ＬＢＤを生成した。結果として生じる融合を、配列決定により検証した。ｐＣＭＸＭＨ２００４ルシフェラーゼレポーターは、多コピーのＧＡＬ４  ＤＮＡ応答要素を最小真核生物プロモーターの下に含有している(Hollenberg and Evans, 1988)。ｐＣＭＸβＧａｌが、生成された。
【００６４】
化合物：全ての化合物を、ＤＭＳＯ中で溶解させて細胞への添加の際に１：１０００希釈した。化合物を、０．００１〜１００μＭの範囲の濃度で４通りで試験した。細胞を化合物で２４時間処理した後、ルシフェラーゼアッセイを行った。それぞれの化合物は、少なくとも２回の別々の実験において試験された。
【００６５】
ルシフェラーゼアッセイ：試験化合物を含む培地を吸引し、ＰＢＳで洗浄した。次いで、１ｍＭのＭｇ＋＋およびＣａ＋＋を含む５０μＬのＰＢＳをそれぞれのウェルに添加した。ルシフェラーゼアッセイを、ＬｕｃＬｉｔｅキットを製造業者の説明書（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に従って用いて実施した。発光を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー上で計数することにより定量化した。３−ガラクトシダーゼ活性を測定するため、それぞれのトランスフェクション溶解物からの２５μｌの上清を、新しい３８４マイクロプレートに移した。ベータガラクトシダーゼアッセイを、マイクロウェルプレート中でＰｒｏｍｅｇａからのキットを用いて実施し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー中で読み取った。ベータガラクトシダーゼのデータを、ルシフェラーゼのデータを標準化する（トランスフェクション効率、細胞増殖等）ために用いた。
【００６６】
統計的方法：化合物の活性を、未処理の試料と比較した誘導倍率として計算する。それぞれの化合物に関して、有効性（最大活性）は、ＰＰＡＲδアゴニストであるＧＷ５０１５１６と比較した相対活性として与えられる。ＥＣ５０は、最大の観察される活性の５０％を与える濃度である。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて非線形回帰により計算された。
【００６７】
【表１】
2019529516.tif 000007
【００６８】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲδの良好なアゴニスト活性、ＰＰＡＲδの良好な選択性、良好な薬理学的作用、良好なＰＫプロフィールおよび／または低い毒性（ＣＹＰ阻害およびｈＥＲＧ阻害を含む）を示す。
【００６９】
実施例２
化合物ＡおよびＢの合成的調製
略語
Ｍｅ    メチル
Ｅｔ    エチル
ｎＰｒ    ｎ−プロピル
ｉＰｒ    イソプロピル
ｃＰｒ    シクロプロピル
ｎＢｕ    ｎ−ブチル
ｉＢｕ    イソブチル
ｔＢｕ    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ａｃ    アセチル
Ｐｈ    フェニル
Ｔｆ    トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ    ４−メチルフェニルスルホニル
ＤＩＡＤ    ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート
ＥＤＣＩ    ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ    １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム    ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ    Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ｍＣＰＢＡ    ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｔｏｇｎｉ試薬  ３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＥ    ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ．ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＭＷ    マイクロ波照射
ａｑ    水性
Ｍ    ｍｏｌ／Ｌで表された濃度
ＲＴ    室温
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＭＰＬＣ    中圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＥＳＩ＋    エレクトロスプレーイオン化ポジティブモード
ＥＳＩ−    エレクトロスプレーイオン化ネガティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ  ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ）
ｓ    一重線（スペクトル）
ｄ    二重線（スペクトル）
ｔ    三重線（スペクトル）
ｑ    四重線（スペクトル）
ｄｄ    二重の二重線（スペクトル）
ｂｒ    広い線（スペクトル）
ｍ    多重線（スペクトル）
実施例２ａ：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物Ａ）の合成
【００７０】
【化５】
2019529516.tif 000008
【００７１】
スキーム：
【００７２】
【化６】
2019529516.tif 000009
【００７３】
エチル  （Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエートの合成：
【００７４】
【化７】
2019529516.tif 000010
【００７５】
１Ｌの丸底フラスコ中で、エチル  （Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエート（６５．０ｇ、３７３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５０ｍＬ）中における溶液を、室温においてＰＢｒ３（１０１．０ｇ、３７３．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物（５７．１２ｇ）が得られた。
【００７６】
工程１：Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
【００７７】
【化８】
2019529516.tif 000011
【００７８】
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン−１−アミン（３．４７ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温において窒素雰囲気下でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２０．０９ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．２ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．６ｍＬ、１０５．２ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を室温において窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を氷冷水で希釈し、固体が沈殿した。その固体を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物（８．４２ｇ、７０．５％）が得られた。
【００７９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (brs, 1H), 4.28-4.62 (m, 2H), 3.12 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。LCMS (ESI+, m/z): 228.2 (M+H)+。
【００８０】
工程２：１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
【００８１】
【化９】
2019529516.tif 000012
【００８２】
５００ｍＬの再密封可能な反応チューブ中で、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３．３ｇ、５８．５９ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンジルアミン（１２．０ｇ、８７．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中における溶液を室温において窒素雰囲気下でＺｎ（ＯＴｆ）２（６．６７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離、ヘキサン類中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１７．３ｇ、８５．３％）が得られた。
【００８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.54 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 347.3 (M+H)+。
【００８４】
工程３：２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
【００８５】
【化１０】
2019529516.tif 000013
【００８６】
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１７．３ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中における溶液を、０℃においてＢＢｒ３（１．０Ｍ、９０．０ｍＬ）で１滴ずつ処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し（ｐＨ約９）、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１９．２ｇ、粗製）が得られた。
【００８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).  LCMS (ESI+, m/z): 333.3 (M+H)+。
【００８８】
工程４：エチル  （Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
【００８９】
【化１１】
2019529516.tif 000014
【００９０】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温において窒素雰囲気下でＫＯｔＢｕ（４．０３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびエチル  （Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（８．５２ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を氷冷水で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン類中１５〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（３．３１ｇ、５６．３％）が得られた。LCMS (ESI+, m/z): 489.3 (M+H)+。
【００９１】
工程５：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸  （化合物Ａ）の合成：
【００９２】
【化１２】
2019529516.tif 000015
【００９３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、エチル  （Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（３．３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温において水酸化リチウム一水和物（１．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、冷水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約５）。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物（１．１２ｇ、３６．０％）が得られた。
【００９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -56.4。LCMS (ESI+, m/z): 460.8 (M+H)+。HPLC: 98.89 % (210 nm)。
【００９５】
実施例２ｂ：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物Ｂ）の合成。
【００９６】
【化１３】
2019529516.tif 000016
【００９７】
スキーム：
【００９８】
【化１４】
2019529516.tif 000017
【００９９】
工程１：Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：
【０１００】
【化１５】
2019529516.tif 000018
【０１０１】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン−１−アミン（１．０５ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温において窒素雰囲気下でＨＡＴＵ（７．２ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．１ｍＬ、２３．５５ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を冷水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題化合物（２．６ｇ、７２．６％）が得られた。
【０１０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (brs, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。
LCMS (ESI+, m/z): 229.2 (M+H)+。
【０１０３】
工程２：５−（１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
【０１０４】
【化１６】
2019529516.tif 000019
【０１０５】
５０ｍＬの再密封可能なチューブ中で、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルベンジルアミン（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｂｅｎｚｙｌ  ａｍｉｎｅ）（１．２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中における溶液を、室温において窒素雰囲気下でＺｎ（ＯＴｆ）２（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離、ヘキサン類中２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が得られた（０．８ｇ、５２．６％）。
【０１０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。LCMS (ESI+, m/z): 348.3 (M+H)+。
【０１０７】
工程３：２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
【０１０８】
【化１７】
2019529516.tif 000020
【０１０９】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−（１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中における溶液を、０℃においてＢＢｒ３（０．８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理した。反応混合物を室温で２時間処理した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し（ｐＨ約９）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機性抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（０．５ｇ、６５．１％）。
【０１１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz 1H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。LCMS (ESI+, m/z): 334.3 (M+H)+。
【０１１１】
工程４：エチル  （Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
【０１１２】
【化１８】
2019529516.tif 000021
【０１１３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）（その調製に関する手順は、参照により本明細書に援用される米国出願第６２／０６１，４８３号において開示されている）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温において窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびエチル  （Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．７１０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた反応混合物を、６０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を氷冷水で停止し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン類中１５〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（０．４５ｇ、６１．３％）が得られた。
【０１１４】
LCMS (ESI+, m/z): 491.0 (M+H)+。
工程５：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物Ｂ）の合成：
【０１１５】
【化１９】
2019529516.tif 000022
【０１１６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、エチル  （Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、エタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中における撹拌溶液を、室温において水酸化リチウム一水和物（１６．０ｇ、７４．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、冷水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約５）。固体を濾過し、減圧下で乾燥させると、表題化合物（０．１６６ｇ、３９．２％）が得られた。
【０１１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.96 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H),  6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -66.46。LCMS (ESI+, m/z): 462.3 (M+H)+。HPLC: 95.11 % (210 nm)。
【０１１８】
実施例３
化合物Ａ塩のスクリーニング
化合物Ａの２５ｍｇ／ｍＬのストック溶液を、メタノール中で調製した。次いで、２ｍＬの化合物Ａのストック溶液を、４ｍＬのアンバーガラスバイアル中に分配した。次いで、塩形成剤（Ｓａｌｔ  ｆｏｒｍｅｒｓ）（１当量）を表１において列挙されているようにバイアルに添加し、溶媒を窒素の流れの下での蒸発により除去した。一度蒸発が完了したら、表１において列挙されているスクリーニング溶媒をピペットで入れ、バイアルを密封し、試料を５０℃の撹拌プレート上に置いて１時間に至るまで撹拌した。次いで、熱を遮断し、試料を撹拌しながら２５℃まで放冷した。結果としてスラリーをもたらした実験は、撹拌された。結果として溶液をもたらした実験は、蒸発結晶化に変換された。
【０１１９】
実験から単離された固体は、それらが結晶性ならびに独特の固体状態の形態である（塩の形成が起きたことを示唆する）かどうかを決定するためにＸＲＰＤにより特性付けられた。
【０１２０】
化合物Ａのナトリウム塩を作製するための試みにおいて、追加の実験を、疑わしい（suspected）ナトリウム塩を用いて実施した。アセトニトリルから単離された疑わしいナトリウム塩を、酢酸エチル中で２５℃において６日間スラリー化した。固体をＸＲＰＤにより分析し、それは、化合物Ａの遊離形態および出発時のアセトニトリルから単離された疑わしいナトリウム塩の物理的混合物を示した。新規の塩形態は、生成されなかった。
【０１２１】
【表２】
2019529516.tif 000023
【０１２２】
実施例４
化合物Ａの塩類の安定性
実施例３において調製された硫酸塩、リン酸塩、Ｌ−リジン塩およびトリス塩の安定性を試験した。おおよそ２０ｍｇのそれぞれの試料を、微量遠心分離チューブ中で１ｍＬの水と組み合わせた。その試料を、温度制御された振盪器上で２０℃において８５０ｒｐｍで一夜混合させた。その固体を、固体状態形態変化が起こったかどうかを決定するためにＸＲＰＤにより特性付けた。疑わしい硫酸塩ならびに出発物質に関して固体における変化は存在しなかった。しかし、疑わしいリン酸塩、Ｌ−リジン塩およびトリス塩は、水性環境において不均化して（ｄｉｓｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｔｅ）出発物質に戻るようである。
【０１２３】
実施例５
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１の調製
５０ｍＬバイアル中で、８８３．２ｍｇの化合物Ａを３５ｍＬのメタノール中で溶解させた。次いで、Ｈ２ＳＯ４（１９２０μＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１当量）をピペットで入れた。溶媒をＮ２下で蒸発させた。一度蒸発したら、２−プロパノール（１８ｍＬ）をピペットで入れ、続いて撹拌棒を入れた。バイアルに蓋をして、５０℃の撹拌プレート上に１時間置き、次いで温度を２５℃まで下げ、そこでそれを１日撹拌した。１日後、固体を真空下で濾過し、風乾させた。
【０１２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.21-2.16 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 8.0, 15.2 Hz, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０１２５】
質量スペクトル(ESI) m/e 461.2。
元素分析:計算値: C 58.93%; H 5.54%; N 5.50%; S 3.15。実測値: C 58.30%; H 5.36%; N 5.42%; S 3.47。
【０１２６】
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１はまた、上記の方法と同じ方法に従ってアセトニトリル（１８ｍＬ）を２−プロパノール（１８ｍＬ）の代わりに溶媒として用いて得られた。
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１の元素分析は、それが２対１の比率の化合物Ａ陽イオン対硫酸陰イオンを含有することを示している。
【０１２７】
硫酸陰イオンの存在ならびにサルフェートの化学量論を、元素分析により確証し、それは、１分子の硫酸陰イオンに対する２分子の化合物Ａを明らかにした。
その硫酸塩は、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１と名付けられた。この形態に対して、より安定な形態が同定され得るかどうかを理解するためおよび不均化のリスクを評価するために、熱力学的安定性形態スクリーニングならびに溶媒和物、水和物に関するスクリーニングを行った（実施例７）。化学的および物理的安定性データならびに吸湿性データも、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に関して生成された（実施例１１）。
【０１２８】
実施例６
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１の特性付け
ＸＲＰＤ（図１）、ＴＧＡおよびＤＳＣからなる物理的特性付けを、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に関して実施した。化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に関する図１からのＸＲＰＤデータの要約が、表３において提供されている。
【０１２９】
【表３】
2019529516.tif 000024
【０１３０】
Ｘ線粉末回折データを、周囲条件下でＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  ６００回折計上でＣｕ  Ｋアルファ（１．５４０６オングストローム）放射を用いて収集した。粉末パターンを、ゼロバックグラウンドホルダー上で０．１ｍｍインデントを用いて４０ｋＶおよび１５ｍＡにおいて１分あたり２°で２〜４０°２θの走査速度で収集した。データをＨｉｇｈ  Ｓｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓバージョン４．１を用いて分析した。
【０１３１】
実施例７
化合物Ａヘミ硫酸塩のスクリーニング
熱力学的安定性形態スクリーニングを、熱力学的により安定な多形、溶媒和物および水和物に関してスクリーニングするためならびに不均化して出発物質に戻る傾向を調べるために、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１を用いて開始した。おおよそ９０〜１１０ｍｇの化合物Ａヘミ硫酸塩形態１を量り分け、４ｍＬのアンバーガラスバイアル中に入れ、続いて０．８〜１ｍＬの溶媒および磁気撹拌棒を入れた。そのバイアルを密封し、次いで温度制御された撹拌プレート上に置き、５００ｒｐｍで１５日間撹拌した。溶媒および温度が、表４において列挙されている。固体のＸＲＰＤ分析は、２５℃におけるメタノール中での実験および２５℃における水／メタノール中での実験から単離された固体を除いて固体状態形態における変化が起きなかったことを明らかにした。この新しい形態は、出発時の化合物Ａの遊離形態および化合物Ａヘミ硫酸塩形態１とは異なっていた。
【０１３２】
【表４】
2019529516.tif 000025
【０１３３】
実施例８
化合物Ａヘミ硫酸塩形態２の特性付け
実施例７においてメタノールスラリーおよび水／メタノールスラリーから単離された新規の固体状態形態に対して、追加の特性付けを行い、化合物Ａのヘミ硫酸塩形態の新規の多形であることが分かった。この新規の形態は、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２と名付けられた。ＸＲＰＤ（図２）、ＴＧＡおよびＤＳＣからなる物理的特性付けを、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２に関して窒素下での乾燥後に実施した。化合物Ａヘミ硫酸塩形態２に関する図２からのＸＲＰＤデータの要約が、表５において提供されている。
【０１３４】
【表５】
2019529516.tif 000026
【０１３５】
Ｘ線粉末回折データを、周囲条件下でＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  ６００回折計上でＣｕ  Ｋアルファ（１．５４０６オングストローム）放射を用いて収集した。粉末パターンを、ゼロバックグラウンドホルダー上で０．１ｍｍインデントを用いて４０ｋＶおよび１５ｍＡにおいて１分あたり２°で２〜４０°２θの走査速度で収集した。データをＨｉｇｈ  Ｓｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓバージョン４．１を用いて分析した。
【０１３６】
溶液の１ＨＮＭＲおよび元素分析データも、遊離塩基および最初のヘミ硫酸塩形態１に対して比較した場合の化学変化に関してチェックするために生成された。データは、分子の変換は起こっていないことおよび化合物Ａヘミ硫酸塩形態２が溶媒和物ではないことを示している。また、溶液の１Ｈ  ＮＭＲおよび元素分析データは、物質が２対１の比率の化合物Ａ陽イオン対硫酸陰イオンを有するヘミ硫酸塩であることと一致していた。
【０１３７】
実施例９
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１および形態２の相対的熱力学的安定性
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１およびヘミ硫酸塩形態２の相対的熱力学的安定性が、それぞれの形態に関する熱分析データならびに競合スラリー実験の比較により決定された。化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に関するＤＳＣデータは、この形態が１８５．７℃の溶融開始点および１０６．９ジュール／グラムの融解エンタルピーを有することを明らかにした。化合物Ａヘミ硫酸塩形態２に関するＤＳＣデータは、この形態が１７７．４℃の溶融開始点および９８．９ジュール／グラムの融解エンタルピーを有することを明らかにした。融解熱の法則に従って、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１およびヘミ硫酸塩形態２は、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１が２種類の多形の内でより高い融点およびより高い融解エンタルピーを有することを考慮すると、単変的に（ｍｏｎｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）関連している。化合物Ａヘミ硫酸塩形態１は、熱力学的により安定な形態である。
【０１３８】
競合スラリー実験を、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１および化合物Ａヘミ硫酸塩形態２の相対的熱力学的安定性を確証するために実施した。両方の形態の混合物を、２５℃において０．５ｍＬのアセトン中で一週間一緒にスラリー化した。両方の形態は、スラリー中になお存在し、従って実験を４℃に移した。４℃において１０日後、ＸＲＰＤ分析は、混合物が化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に変換されたことを示し、これは、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１が４℃において化合物Ａヘミ硫酸塩形態２よりも安定であることを示している。
【０１３９】
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１および化合物Ａヘミ硫酸塩形態２を、５０℃において０．５ｍＬのアセトニトリル中で一緒にスラリー化した。５０℃で３日後、ＸＲＰＤ分析は、両方の形態がなおスラリー中に残っていることを示した。アセトニトリル中で５０℃において１０日後、ＸＲＰＤ分析は、混合物が化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に変換されたことを示し、これは、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１が５０℃において化合物Ａヘミ硫酸塩形態２よりも熱力学的に安定であることを示している。
【０１４０】
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１および化合物Ａヘミ硫酸塩形態２を、２５℃において０．５ｍＬの酢酸エチル中で一緒にスラリー化した。２日後、両方の形態は、スラリー中になお存在し、従って実験を４℃に移した。４℃において８日後、ＸＲＰＤ分析は、形態の混合物中に固体が残っていることを示した。この実験は、混合物が４℃におけるアセトン中および５０℃におけるアセトニトリル中で化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に変換されたことを考慮して、完全に単一の形態に変換される前に停止された。この実験は、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２から化合物Ａヘミ硫酸塩形態１への変換が特定条件下では遅い可能性があることを実証している。
【０１４１】
熱分析データおよび競合スラリー実験データは、両方とも化合物Ａヘミ硫酸塩形態１が化合物Ａヘミ硫酸塩形態２よりも熱力学的に安定であることを実証している。メタノールは、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２が形成された際に常に溶媒系中に存在しており、それは、化合物Ａヘミ硫酸塩形態２が、不安定であり決して観察されなかったメタノール溶媒和物の脱溶媒和により形成される可能性があることを示唆している。
【０１４２】
実施例１０
化合物Ａヘミ硫酸塩形態１の安定性および吸湿性
８週間の化学的および物理的安定性研究を、化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に関して実施した。材料を４℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃および４０℃／７５％ＲＨにおいて８週間ならびに７０℃および７０℃／７５％ＲＨのストレスのかかる条件において２週間保管した。加えて、光安定性も、材料を２サイクルのＩＣＨ条件に曝露した後測定した。分解および回収率を、ＨＰＬＣにより測定した。ＨＰＬＣの結果に関して、４℃で保管された標準に対して比較された固体のパーセント回収率および相対保持時間面積百分率を含む表６を参照。
【０１４３】
【表６】
2019529516.tif 000027
【０１４４】
ＸＲＰＤを、物理的安定性をチェックするために用いた。固体状態形態における変化は、全ての条件において観察されなかった。
動的蒸気吸着分析を、２５℃において化合物Ａヘミ硫酸塩形態１に対して実施した。おおよそ９０％ＲＨにおいて、その材料は可逆的におおよそ３．５重量％の水を捕捉する（ｐｉｃｋｓ  ｕｐ）。ＤＶＳが完了した後、収集された固体をＸＲＰＤによりチェックし、それは、その材料が化合物Ａヘミ硫酸塩形態１のままであることを示した。
【０１４５】
実施例１１
化合物Ｂのメグルミン塩の調製
２つの別々の方法を用いて、化合物Ｂのメグルミン塩を生成した。
【０１４６】
方法１
化合物Ｂ（１０２．７ｍｇ）を、４ｍＬのガラスバイアル中でメグルミン（４３．７ｍｇ）および２ｍＬの２−プロパノールと組み合わせた。そのバイアルを蓋で密封し、内容物に対して２５℃で２０分間の超音波処理を施し、続いて５０℃で６０分間撹拌した。次いで、バイアルを新しい撹拌プレートに移し、バイアル中のスラリーを２５℃で撹拌した。
【０１４７】
方法２
化合物Ｂ（１０２．２ｍｇ）を、４ｍＬのガラスバイアル中でメグルミン（４３．２ｍｇ）および２ｍＬのアセトニトリルと組み合わせた。そのバイアルを蓋で密封し、内容物に対して２５℃で２０分間の超音波処理を施し、続いて５０℃で６０分間撹拌した。次いで、バイアルを新しい撹拌プレートに移し、バイアル中のスラリーを２５℃で撹拌した。
【０１４８】
方法１および方法２の両方に関して、２５℃で２日間の撹拌後、両方の試料を遠心分離し、上清を廃棄し、固体を風乾させた。
実施例１２
化合物Ｂのメグルミン塩の水和物の調製
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、化合物Ｂ（２０ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中における撹拌溶液を、０℃においてメグルミン（８．４５ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を減圧下で乾燥させると（３時間）、表題化合物が白色固体（２８．５ｇ、９８．９５％）として得られた。
【０１４９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０１５０】
19F NMR (400 MHz, CD3OD): δ -69.39。
元素分析：C31H43F3N4O8. H2Oに関する計算値: C, 55.18; H, 6.72; N, 8.30。実測値: C, 54.95; H, 6.89; N, 8.07。
【０１５１】
含水量（カール・フィッシャー）: 2.33%。
化合物Ｂメグルミン塩の元素分析は、それが１対１対の比率の化合物Ａ陽イオン対メグルミン陰イオン対水分子を含有することを示している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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