(57)【要約】  本発明は、ＤＹＲＫ１Ａ及び／又はＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤である式（Ｉ）の化合物、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）などの神経変性疾患、代謝症候群、糖尿病などの代謝障害、及び癌の処置におけるそれらの使用に関する。2019531318.tif 000103【選択図】図２
2019531318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2019531318.tif 000098
式中、
Ｒ1は、フッ素、ＯＲ2基、ＣＯＮＨＲ3基、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3及び−Ｃ≡ＣＲ2からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素若しくはＣ1〜3アルキル基であり、
Ｒ3は、水素若しくはＣ1〜3アルキル基であり、
Ｒ1aはＨであり、
又は
Ｒ1とＲ1aは一緒に、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含む５若しくは６員非置換環を形成し、
Ｘは、環中に１又は２個の窒素原子を含む、第１の置換基Ｒ4及び場合によっては第２の置換基Ｒ5で置換された、５又は６員芳香族複素環基であり、Ｒ4及び存在する場合にはＲ5は、前記複素環基中の炭素原子に結合し、
Ｒ4とＲ5は、同じでも異なってもよく、各々式（ＩＩ）で表される基であり、
Ｖ−Ｗ−Ｙ−Ｚ        （ＩＩ）
式中、
共有結合Ｖ−Ｗ、Ｗ−Ｙ及びＹ−Ｚは、単、二重又は三重結合であり、
ＶはＣ、Ｎ又はＦであり、ＶがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、Ｆ、Ｆ2又はＦ3で置換されていてもよく、ＶがＮである場合、ＮはＣ1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
ＷはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、若しくは存在せず、ＷがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｆ、Ｆ2若しくはＦ3で置換されていてもよく、ＷがＮである場合、ＮはＣ1〜3アルキル基で置換されていてもよく、ＷがＳである場合、ＳはＯ若しくは（Ｏ）2、好ましくは（Ｏ）2で置換され、
又は
Ｗは、５若しくは６員炭素環基であり、又は少なくとも１個の環Ｎ原子を有し、かつＮ、Ｏ及びＳから選択される環中の更なるヘテロ原子も場合によっては有する５若しくは６員複素環基であり、Ｗは、１若しくは２個のハロゲン原子で場合によっては置換されていてもよく、
Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、若しくは存在せず、ＹがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｆ、Ｆ2若しくはＦ3で置換されていてもよく、
又は
Ｙは、５若しくは６員炭素環基であり、又は環中に１若しくは２個の窒素原子を含み、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣ1〜3アルキル及びＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2から選択される、同じでも異なってもよい、１若しくは２個の基で場合によっては置換された、５若しくは６員複素環基であり、
Ｚは、Ｃ、Ｎ、Ｏであり、又は存在せず、ＺがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、ＮＨ2又はＣＨ3で置換されていてもよく、ＺがＮである場合、ＮはＣ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル又はＣＨＲ4aＣＯＯＨで置換されていてもよく、Ｒ4aは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3から選択され、ＺがＯである場合、ＯはＣ1〜4アルキルで置換されていてもよく、
Ｗ、Ｙ及びＺがＲ4に存在せず、Ｒ5も存在しない場合、Ｖは非置換Ｎでも非置換Ｃでもなく、
Ｒ5は、存在する場合、６個以下の非水素原子を含む、
但し、以下の化合物を除く、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体。
【化２】
2019531318.tif 000099
【請求項２】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2019531318.tif 000100
又は式（ＩＶ）
【化４】
2019531318.tif 000101
又は式（Ｖ）
【化５】
2019531318.tif 000102
の請求項１に記載の化合物、
式中、Ｘは請求項１に定義されたとおりである。
【請求項３】
Ｘが１個の窒素原子を前記環中に含む、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが６員環基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記６員環基が、メタ位に存在する少なくとも１個の窒素原子を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が表１に記載の置換基から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が存在しない、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が１４個以下の非水素原子を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、メタ位に存在する窒素原子を有する６員基である場合、前記Ｒ4置換基も前記Ｒ5置換基もパラ位に存在しない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ4置換基及び存在する場合には前記Ｒ5置換基がオルト及び／又はメタ位、好ましくはメタ位に存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが非置換Ｃ又はＮである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、非置換Ｃ、非置換Ｎ、Ｏで置換されたＣ、（Ｏ）2で置換されたＳ、６員炭素環基、又は１個の環Ｎ原子を有する６員複素環基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、非置換Ｎ若しくはＣ又はＯ若しくはＣＨ3で置換されたＣである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物及び適切な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項１５】
療法に使用される請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項１６】
神経変性疾患の処置又は防止に使用される請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
対象における神経変性疾患を処置又は防止する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
神経変性疾患の処置又は防止のための医薬品の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病又はパーキンソン病である、請求項１６に記載の使用のための化合物、請求項１７に記載の方法、又は請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記対象がダウン症候群である、請求項１９に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【請求項２１】
代謝障害、好ましくは代謝症候群又は糖尿病の処置又は防止に使用される請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
対象における代謝障害、好ましくは代謝症候群又は糖尿病を処置又は防止する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
代謝障害、好ましくは代謝症候群又は糖尿病の処置又は防止のための医薬品の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
癌の処置又は防止に使用される請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
対象における癌を処置又は防止する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
癌の処置又は防止のための医薬品の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ＤＹＲＫ１Ａ（二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ１Ａ）阻害剤、並びに神経変性疾患、特にアルツハイマー病（ＡＤ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）及びパーキンソン病（ＰＤ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）の処置における、また、糖尿病（ＤＭ：ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）の処置における、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＤは、認知症の最も一般的な形態であり、疾患の進行を逆転させるどころか、停止させることができる処置もない。ＡＤの記憶及び他の精神的健康の意味はよく知られているが、生体機能が徐々に失われるため、この疾患は致命的でもあり、診断後の平均余命は約７年である。これは一般的な変性状態であり、一般に６５歳を超えた人々を襲い、平均余命が増加し続け、ＡＤに罹患した人の数が増加するにつれて、職業、公共医療及び社会全般に大きな負担になると認識されている。
【０００３】
ＡＤは、大脳皮質及び一部の皮質下領域におけるニューロン及びシナプスの損失を特徴とする。アミロイド斑及び神経原線維変化が、ＡＤ患者の脳で観察される。
【０００４】
アミロイド斑は、ニューロンの外側に発生し、ベータアミロイド（Ａβ）と呼ばれる３９〜４３個のアミノ酸のペプチドで構成され、これらは、ニューロンの膜を貫通しニューロンの成長、生存及び修復に重要である膜貫通タンパク質である、アミロイド前駆体タンパク質の断片である。
【０００５】
神経原線維変化は、ニューロン中で過剰にリン酸化され、蓄積された微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ：ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔａｕ、タウとしても知られる）の凝集体である。健康なニューロンにおいては、タウは、神経細胞骨格の微小管を安定化するように働く。ある種の状態は、これらのタウのもつれの増加を特徴とし、この状態の群はタウオパチーと称される。タウオパチーは、ＡＤだけでなく、ＰＤ（後で更に詳細に考察する）、ピック病及び進行性核上性麻痺を含む。アミロイド斑の増加はＡＤの発症の何十年も前に見られることもあるが、ＡＤの症状は、タウタンパク質の顕著な増加が見られた直後に観察されることが多い。
【０００６】
これら２つのタンパク質がＡＤにおいてある役割を有することが一般に認められているが、病理学的機序及び原因事象は知られていない。アミロイド斑の形成がＡＤを引き起こすと仮定されたが、プラーク形成の減少に成功した療法は認知症などの症状を有意に改善しなかった。
【０００７】
ＡＤの現行の薬物療法は、利点が限られている。タクリン、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、ＡＤに付随するコリン作動性ニューロン活性の低下を相殺するために、アセチルコリンが脳内で分解される速度を低下させるのに使用される。これらの療法は、少なくとも軽度から中度のＡＤにおいて、何らかの利点を示した。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬メマンチンは、中度から重度のＡＤの処置における効力が極めて低いことが示された。
【０００８】
アミロイド斑は、ＡＤ研究の一焦点であり、例えば、米国特許第８，１６３，９２８号公報において、多数の化合物がこれらのプラークの結合剤として、また、イメージング技術における有用な結合剤として提案された。プラークとの結合は治療可能性を与えると推測もされたが、これは実証されていない。
【０００９】
ＰＤは、主に運動系に影響する中枢神経系の長期障害である。この疾患の運動症状は、黒質中の細胞死に起因する。これは、これらの領域におけるドパミンの不足を招く。この細胞死の理由としては、ニューロンにおけるレヴィー小体中へのタンパク質の蓄積が挙げられる。
【００１０】
ＰＤは治癒しない。初期の処置には一般にレボドパが用いられ、レボドパの有効性が低下すると、ドパミン作動薬が使用される。疾患が進行し、ニューロンが失われ続けると、これらの薬物療法は、有効性が低下すると同時に、不随意の、もがくような運動によって特徴づけられる合併症を生じる。
【００１１】
２０１３年には、ＰＤは５３百万人が罹患し、世界中で約１０３，０００人が死亡した。ＰＤは、一般に６０歳を超えた人に起こり、その約１パーセントが発症する。診断後の平均余命は７〜１４年である。
【００１２】
Ｐａｒｋｉｎは、常染色体劣性家族性ＰＤを引き起こす最初に知られた遺伝子である。Ｐａｒｋｉｎにおける同型接合変異は、早発性常染色体劣性若年性パーキンソニズムの原因であり、その異型接合変異は、遅発性散発性ＰＤの原因である。Ｐａｒｋｉｎ機能の喪失は、基質分解の障害を招き、ドパミン作動性細胞死を誘導すると予想される。
【００１３】
糖尿病（ＤＭ）は、血糖レベルが長期間高い代謝病の一群である。高血糖の症状としては、頻尿、口渇の増加、及び空腹感の増加が挙げられる。無処置のままだと、糖尿病は多数の合併症を引き起こし得る。急性合併症としては、糖尿病性ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧昏睡又は死が挙げられる。重篤な長期合併症としては、心疾患、卒中、慢性腎不全、足部潰瘍、及び眼の損傷が挙げられる。
【００１４】
長期ＤＭには２つの主タイプ、すなわち１型ＤＭ及び２型ＤＭがある。１型ＤＭは、膵臓が十分なインスリンを産生できないことに起因する。それに対して、２型ＤＭは、細胞がインスリンに適切に反応できない状態であるインスリン抵抗性から生じる。疾患の進行につれて、インスリンの欠乏も生じ得る。２型ＤＭの主因は、過剰な体重と不十分な運動である。１型ＤＭは、インスリン注射によって管理しなければならず、一方、２型ＤＭは、インスリンを用いて、又は用いずに、薬物療法によって処置することができる。ＤＭのすべての形態は、膵β細胞量の減少に関連する。１型ＤＭ患者は、β細胞量が劇的に減少し、インスリン不足及び高血糖に陥る。２型ＤＭにおいては、インスリン抵抗性は、β細胞の代償的増殖及び血漿インスリンレベルの増加を引き起こす。しかし、明らかなＤＭがβ細胞量の減少につれて次第に発生する。特に、２型ＤＭのゲノムワイド関連解析において同定された遺伝子の大部分は、β細胞量及び／又はβ細胞機能の制御因子である。最後に、不十分なβ細胞量及びインスリン分泌は、若年の成人発症糖尿病及び妊娠糖尿病も引き起こす。したがって、機能的膵β細胞量を増加させる手法は、多数の形態の糖尿病の処置に対する改善された療法選択肢となり得る。
【００１５】
２０１５年の時点で、世界中で推定４１５百万人が糖尿病にかかり、２型ＤＭが症例の約９０％を占める。これは、成人人口の８．３％であり、女性と男性の両方で等しい割合である。２０１４年の時点で、動向の示唆するところによれば、その率は増加し続けている。糖尿病は、人の早期死亡のリスクを少なくとも倍にする。２０１２年から２０１５年まで、毎年約１．５〜５．０百万人の死が糖尿病に起因した。２０１４年の糖尿病の世界的な経済コストは、６１２０億ＵＳドルと推定された。
【００１６】
β細胞複製は、成体マウス及びヒトにおける機能的β細胞量を維持し、幾つかの研究は、種々の遺伝的又は薬理学的介入後に一次β細胞の増殖を示した。多数のホルモン、小分子、増殖因子及び栄養素が一次齧歯類β細胞複製を誘導することができるが、ハルミンのみが、成体一次ヒトβ細胞の増殖の増加を刺激することが実証された。
【００１７】
ＡＤ、ＰＤ及び他の神経変性状態の処置において、疾患の進行を遅らせる、若しくは停止させる、症状を改善する、又は発症を遅らせる、更なる療法選択肢が緊急に必要であることは疑問の余地がなく、臨床医が現在利用可能なツールは全く不適当である。同様に、長期合併症を減少させるようにより適切な血糖調節を患者に提供するために、ＤＭの処置において更なる療法選択肢が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、新生児及び生命の初期段階において重要であると考えられるキナーゼＤＹＲＫ１Ａの阻害剤として作用する化合物を開発した。ＤＹＲＫ１Ａは、その過剰な活動がＡＤ並びに他のタウオパチー、ＰＤ及びＤＭの病原に最近関係づけられたキナーゼである。ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子は、自身がＡＤを発症する可能性がより高いダウン症候群（ＤＳ：Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）患者において３つ組で複製され、ＤＳ患者の５０〜７０％は、６０歳までに認知症を発症し、ほぼすべてのＤＳ患者は、３０歳を超えるとアミロイド斑及び神経原線維変化を有する。ＤＹＲＫ１Ａは、アミロイド斑形成の増加と細胞内タウタンパク質もつれの増加の両方によって、ＡＤの発症にある役割を果たすと考えられる。幾つかの研究は、タウタンパク質の多重リン酸化のプライミングキナーゼとしてＤＹＲＫ１Ａを同定し、ＡＤ患者の脳の研究は、タウのもつれによって影響されたニューロンにおけるＤＹＲＫ１Ａ発現の増加を示した（Ｓｍｉｔｈら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１２）３、ｐｐ８５７〜７２）。ＤＹＲＫ１Ａは、Ｓｅｒ−１３１においてＰａｒｋｉｎによってコードされたタンパク質を直接リン酸化することも見いだされ、その結果、それは遺伝子の神経保護機能を阻害する（Ｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２０１５）１３４、ｐｐ７５６〜６８）。さらに、ＤＹＲＫ１Ａの阻害は、齧歯類及びヒトβ細胞の増殖を生体外及び生体内で刺激することが見いだされた（Ｓｈｅｎら、Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１５）６、Ａｒｔｉｃｌｅ  Ｎｕｍｂｅｒ：８３７２）。
【００１９】
アミノ酸レベルで８５％同一性を有する、ＤＹＲＫ１Ａに極めて関連した更なるＤＹＲＫキナーゼＤＹＲＫ１Ｂ（Ｍｉｎｉｂｒａｉｎ関連キナーゼＭＩＲＫとも称される）がある。本発明者らによって開発されたＤＹＲＫ１Ａの阻害剤の多くは、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害剤でもあり、特定のシナリオにおいては、こうした二つの活性が好ましい。本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１ＡとＤＹＲＫ１Ｂの一方又は両方を阻害する。ＤＹＲＫ１Ｂは、癌及び代謝症候群を含めた代謝障害（及び神経変性疾患）に関係し、したがって本発明の化合物の更なる治療への応用をもたらす。
【００２０】
Ｓｍｉｔｈら（上記）は、天然由来と合成の両方の選択的ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の総説を書いている。しかし、標的としてのＤＹＲＫ１Ａの重要性は確認したものの、彼らは、最も有望な阻害剤の生体内におけるデータでも、それらの潜在的な治療上の使用が広範な特異性及び／又は望ましくない副作用によって、依然としてある程度制限されることが示唆されたと結論付けている。
【００２１】
Ｋａｓｓｉｓ及び共同研究者（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１）４６、ｐｐ５４１６〜３４）（Ｓｍｉｔｈの総説で考察されたグループの一つ）は、ＤＹＲＫ１Ａ並びに３−（ヒドロキシインドル−２−イル）−５−（フェニル）ピラジン及びピラジンの形のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ：ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ）阻害剤を記述している。これらの化合物によるＣＤＫ及びＤＹＲＫ１Ａの阻害は、薬物有害反応をもたらし得る。
【００２２】
ハルミンは、ＤＹＲＫ１Ａの強力な阻害剤であるが、幻覚発現性である。
【００２３】
Ｒｏｔｈｗｅｉｌｅｒらは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）９４、ｐｐ１４０〜８において、プロテインキナーゼ阻害剤、特にＤＹＲＫ１Ａの阻害剤として、Ｄ−ルシフェリンに基づく化合物を記述している。しかし、観察された阻害効果は、治療状況においては依然として中程度である。
【００２４】
したがって、ＤＹＲＫ１Ａの代替及び／又は改善された阻害剤が必要である。特に、別のキナーゼに対するオフターゲット効果が抑制されるように極めて選択的なキナーゼ阻害剤が必要である。本発明者らは、これらの有利な特徴の一部又はすべてを有する新しいクラスのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を特定した。好ましい実施形態においては、これらの分子は、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害剤としても作用する。ＤＹＲＫ１Ｂを阻害するがＤＹＲＫ１Ａに対しては中程度の活性にすぎない又は不活性な分子も本明細書に定義された分子に包含される。
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００２５】
【化１】
2019531318.tif 000003
【００２６】
式中、
Ｒ1は、フッ素、ＯＲ2基、ＣＯＮＨＲ3基、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3及び−Ｃ≡ＣＲ2からなる群から選択され、好ましくはＯＲ2であり、
Ｒ2は、水素若しくはＣ1〜3アルキル基、好ましくはＨ若しくはＣＨ3であり、
Ｒ3は、水素若しくはＣ1〜3アルキル基、好ましくはＨであり、
Ｒ1aはＨであり、
又は
Ｒ1とＲ1aは一緒に、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含む５若しくは６員非置換環を形成し、好ましくはＲ1とＲ1aは一緒にＯＣＨ2ＣＨ2を表し、Ｏ原子がＲ1位置にあり、
Ｘは、環中に１又は２個の窒素原子を含む、第１の置換基Ｒ4及び場合によっては第２の置換基Ｒ5で置換された、５又は６員芳香族複素環基であり、Ｒ4及び存在する場合にはＲ5は、複素環基中の炭素原子に結合し、
Ｒ4とＲ5は、同じでも異なってもよく、各々式（ＩＩ）で表される基であり、
【００２７】
Ｖ−Ｗ−Ｙ−Ｚ        （ＩＩ）
式中、
共有結合Ｖ−Ｗ、Ｗ−Ｙ及びＹ−Ｚは、単、二重又は三重結合、好ましくは単結合であり、
ＶはＣ、Ｎ又はＦであり、ＶがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、Ｆ、Ｆ2又はＦ3で置換されていてもよく、ＶがＮである場合、ＮはＣ1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
ＷはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、若しくは存在せず、ＷがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｆ、Ｆ2若しくはＦ3で置換されていてもよく、ＷがＮである場合、ＮはＣ1〜3アルキル基、好ましくはメチルで置換されていてもよく、ＷがＳである場合、ＳはＯ若しくは（Ｏ）2、好ましくは（Ｏ）2で置換され、
又は
Ｗは、５若しくは６員炭素環基であり、又は少なくとも１個の環Ｎ原子を有し、かつＮ、Ｏ及びＳ、好ましくはＮ及びＯから選択される環中の更なるヘテロ原子も場合によっては有する５若しくは６員複素環基であり、Ｗは、１若しくは２個のハロゲン原子で場合によっては置換されていてもよく、
Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、若しくは存在せず、ＹがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｆ、Ｆ2若しくはＦ3で置換されていてもよく、ＹがＳである場合、ＳはＯ若しくは（Ｏ）2、好ましくは（Ｏ）2で置換され、
又は
【００２８】
Ｙは、５若しくは６員炭素環基であり、又は環中に１若しくは２個の窒素原子を含み、同じでも異なってもよい、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣ1〜3アルキル及びＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2から選択される、好ましくはＣＨ2ＮＨＣＨ3若しくはＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、最も好ましくはＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である、１若しくは２個の基で場合によっては置換された、５若しくは６員複素環基であり、
Ｚは、Ｃ、Ｎ、Ｏであり、又は存在せず、ＺがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、ＮＨ2又はＣＨ3で置換されていてもよく、ＺがＮである場合、ＮはＣ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル又はＣＨＲ4aＣＯＯＨで置換されていてもよく、Ｒ4aは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3から選択され、ＺがＯである場合、ＯはＣ1〜4アルキルで置換されていてもよく、
Ｗ、Ｙ及びＺがＲ4に存在せず、Ｒ5も存在しない場合、Ｖは非置換Ｎでも非置換Ｃでもなく、
Ｒ5は、存在する場合、６個以下の非水素原子を含む、
但し、以下の化合物を除く、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体を提供する。
【００２９】
【化２】
2019531318.tif 000004
【００３０】
Ｘは、好ましくは６員芳香族複素環基、最も好ましくはピリジンである。
【００３１】
より好ましくは、Ｘは、以下から選択される。
【００３２】
【化３】
2019531318.tif 000005
【００３３】
最も好ましくは、Ｘは、以下から選択される。
【００３４】
【化４】
2019531318.tif 000006
【００３５】
好ましくは、Ｖは、非置換Ｃ又はＮ、より好ましくは非置換Ｎである。
【００３６】
好ましくは、Ｗは、非置換Ｃ、非置換Ｎ、Ｏで置換されたＣ、（Ｏ）2で置換されたＳ、６員炭素環基、又は１個の環Ｎ原子を有する６員複素環基、より好ましくは非置換Ｎ、Ｏで置換されたＣ、又は１個の環Ｎ原子を有する６員複素環基、最も好ましくはＯで置換されたＣである。
【００３７】
好ましくは、Ｙは、非置換Ｎ若しくはＣ、又はＯ若しくはＣＨ3で置換されたＣ、より好ましくは非置換Ｃ、又はＯで置換されたＣである。
【００３８】
「５又は６員炭素環基」という用語は、飽和でも不飽和でもよく、芳香族でもよい、炭素原子のみを含む任意の５又は６員環基を指す。５員炭素環基の例としては、シクロペンチルが含まれる。６員炭素環基の例としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びフェニルが含まれる。
【００３９】
好ましくは、５又は６員炭素環基はシクロヘキシル又はフェニルである。より好ましくは、Ｙが５若しくは６員炭素環基であるときには、Ｙはフェニルであり、及び／又はＷが５若しくは６員炭素環基であるときには、Ｗはシクロヘキシルである。
【００４０】
「５又は６員複素環基」という用語は、飽和でも不飽和でもよく、芳香族でもよい、任意の５又は６員複素環基を指す。
【００４１】
Ｗが５又は６員複素環基であるときには、複素環基は、少なくとも１個の環はＮ原子を含まなければならず、更なるＮ、Ｏ又はＳ原子を含んでもよい。適切な複素環基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、チアゾール、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール及びイソチアゾールが挙げられる。Ｗが５又は６員複素環基であるときには、環は、Ｙ置換基に加えて、１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。存在する場合、１個のハロゲン置換基のみが存在することが好ましい。
【００４２】
Ｙが５又は６員複素環基であるときには、複素環基は、１又は２個のＮ原子を含まなければならない。適切な複素環基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピロール及びピラゾールが挙げられる。
【００４３】
好ましくは、５又は６員複素環基は、ピペリジン又はピペラジン、最も好ましくはピペリジンである。
【００４４】
「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖飽和脂肪族炭化水素鎖を指す。Ｃ1〜4アルキル基としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）及びブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）が挙げられる。
【００４５】
好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）で表される。
【００４６】
【化５】
2019531318.tif 000007
【００４７】
式中、Ｘは上で定義したとおりであり、関連する但し書きがあてはまる。
【００４８】
更なる好ましい化合物は、式（ＩＶ）で表される。
【００４９】
【化６】
2019531318.tif 000008
【００５０】
式中、Ｘは上で定義したとおりであり、関連する但し書きがあてはまる。
【００５１】
更なる好ましい化合物は、式（Ｖ）で表される。
【００５２】
【化７】
2019531318.tif 000009
【００５３】
式中、Ｘは上で定義したとおりであり、関連する但し書きがあてはまる。
【００５４】
好ましいＸ、Ｒ4及びＲ5部分は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の各々に関連しても好ましい。
【００５５】
以下、本発明の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物、並びにそれらの好ましい実施形態の記述は、示した構造の塩、水和物、溶媒和物及び互変異性体を含む。
【００５６】
本発明の一部の化合物は、プロテインキナーゼであるＤＹＲＫ１Ａを阻害するだけでなく、ＤＹＲＫ１Ａを特異的に阻害する、すなわち、（大部分の）他のプロテインキナーゼに比べてＤＹＲＫ１Ａを大きく阻害することが判明した。これは表６に示されている。化合物（特に、クレームされたものなどの小分子）は、より高レベルの交差反応性を示すことが多いので、この観察は極めて驚くべきことである。理論に拘泥するものではないが、これは、（図３に示すように、また、実施例Ｄで考察するように）ＤＹＲＫ１Ａ  ＡＴＰ結合ポケット内に密に詰まったベンゾチアゾールとＸの複素環の組合せによると考えられる。交差反応性治療薬は投与されると薬物有害反応を引き起こす可能性がより高いことが当該技術分野において十分に理解されており、このため、この場合ＤＹＲＫ１Ａを阻害する、それらの標的に特異的であるとして要求されたものなどの化合物が重要である。
【００５７】
本発明の多数の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａ及びＤＹＲＫ１Ｂに特異的な阻害剤であり、すなわち、これら２つのキナーゼを他の又は大部分の他のキナーゼよりも大きく阻害する。本発明の一部の化合物は、ＤＹＲＫ１ＡよりもＤＹＲＫ１Ｂに有効な阻害剤である。
【００５８】
置換（又は非置換）されたＶ、Ｗ、Ｙ又はＺという上の表記は、Ｖ、Ｗ、Ｙ又はＺ自体以外の共有結合した原子又は基を意味する。したがって、式（ＩＩ）で表される基が−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である場合、ＶはＣ2アルキルで置換されたＮであり、Ｗ、Ｙ及びＺはすべて炭素であり、非置換であるが、水素原子は標準原子価を満たしている。
【００５９】
Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺの各々は、原子価が許す限り、複数の置換基で置換されていてもよい。したがって、「ＣＨ3で置換されたＣ」という表記は、１個のＣＨ3基で置換された炭素（例えば、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−など）、２個のＣＨ3基で置換された炭素（−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）2−など）、又は３個のＣＨ3基で置換された炭素（例えば、−Ｃ（ＣＨ3）3）を包含する。
【００６０】
本発明の式中で定義された原子のすべての原子価が明示的に説明されているわけではないときには、残りの各原子価は、水素原子で満たされてもよく、又はそれが既に共有結合している原子と追加の結合を形成してもよい（すなわち、二重又は三重結合を形成してもよい）。
【００６１】
本発明の式中で定義された原子のすべては安定同位体であり、すなわち、化合物は、いかなる放射性同位体でも構成されない。
【００６２】
好ましくは、Ｒ4は、１４個以下の非水素原子、より好ましくは１１個以下の非水素原子、更により好ましくは４〜１０個の非水素原子、最も好ましくは４又は５個の非水素原子を有する。
【００６３】
更なる一態様においては、本発明は、療法における使用が除外されるとして上記で同定された化合物を除く式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、更に、神経変性疾患の処置又は防止に使用される本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物を提供する。神経変性疾患の処置又は防止は、神経原線維（タウ）のもつれの形成を阻害することによることができ、及び／又はＤＹＲＫ１Ａを阻害することによることができる。更なる一態様においては、本発明は、代謝障害、好ましくは代謝症候群又はＤＭの処置又は防止に使用される本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物を提供する。これら特定の使用及び下記で定義される方法において、使用及び方法は、化合物それ自体に関連して本発明から除外されると確認された化合物に及ぶこともある。
【００６４】
更なる一態様においては、本発明は、乳癌、食道癌、消化管癌、消化管間質腫瘍、膵癌、前立腺癌、胆道癌、膀胱癌、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、小細胞肺癌、経口扁平上皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、グリア芽細胞腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、卵巣癌、髄膜腫及び肝癌を含めた癌の処置又は防止に使用される本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６５】
神経変性疾患の処置又は防止は、タウ又はＰａｒｋｉｎによってコードされるタンパク質のＤＹＲＫ１Ａによるリン酸化を阻害することによることができる。
【００６６】
更なる一態様においては、本発明は、対象における神経変性疾患を処置又は防止する方法であって、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
更なる一態様においては、本発明は、対象における神経原線維（タウ）のもつれの形成を阻害する方法、又はタウ若しくはＰａｒｋｉｎによってコードされるタンパク質のリン酸化を阻害する方法であって、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
更なる一態様においては、本発明は、対象における代謝障害を処置又は防止する方法であって、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
更なる一態様においては、本発明は、対象における癌を処置又は防止する方法であって、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
更なる一態様においては、本発明は、医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明は、神経変性疾患の処置又は防止のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。あるいは、本発明は、代謝障害又は癌の処置又は防止のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７１】
好ましくは、線状Ｒ4及びＲ5置換基は、アセトアミド、エーテル、スルホンアミド、ニトリル及び／又はハロアルキル基を含む。
【００７２】
好ましくは、Ｒ4は、下表１に記載の部分から選択される。
【００７３】
【表１−１】
2019531318.tif 000010
【００７４】
【表１−２】
2019531318.tif 000011
【００７５】
【表１−３】
2019531318.tif 000012
【００７６】
Ｒ4部分の好ましい基は、場合によってはアルキル置換されたメチルアミノ基、すなわち、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣ1〜3アルキル、好ましくはＣＨ2ＮＨＣＨ3又はＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、好ましくはＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である。こうした基はＲ5の好ましい例でもあり、Ｒ4とＲ5のどちらもこうした基から選択することができる。
【００７７】
Ｒ5においては、Ｙ及びＺは好ましくは存在せず、場合によっては、Ｗ、Ｙ及びＺが存在しない。Ｒ5は、好ましくは、上表１に示した基から選択されるが、置換基１、３及び４は、第２の置換基には大きすぎるので除外される。Ｒ5は、従来は、Ｆ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2及びＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、より好ましくはＣＨ3である。一部の好ましい実施形態においては、Ｒ5が全く存在しない。
【００７８】
本発明の化合物は立体異性体を形成することができ、すべてのこのような異性体は本発明の範囲内である。
【００７９】
ヘテロ原子の位置、及びＲ4又はＲ4とＲ5の位置に関する幾つかの適切な配置を下表２に示す。
【００８０】
【表２−１】
2019531318.tif 000013
【００８１】
【表２−２】
2019531318.tif 000014
【００８２】
【表２−３】
2019531318.tif 000015
【００８３】
【表２−４】
2019531318.tif 000016
【００８４】
【表２−５】
2019531318.tif 000017
【００８５】
【表２−６】
2019531318.tif 000018
【００８６】
【表２−７】
2019531318.tif 000019
【００８７】
【表２−８】
2019531318.tif 000020
【００８８】
【表２−９】
2019531318.tif 000021
【００８９】
Ｘは６員複素環基であることが好ましい。好ましくは、６員複素環基は、メタ位に存在する少なくとも１個のヘテロ原子を有し（すなわち、表２のメンバー３、６、８、１０、１１、１３、１５〜１８、２０、２２〜２４、２６、４６、４８、５０、５２、５４、５６〜５８、６０〜６４、６６〜６９、７２、７３、７５、７８、７９、８１、８３〜８６、８８、９０、９２、９４、９６及び９８）、より好ましくは、６員複素環基は、メタ位に存在するちょうど１個のヘテロ原子を有する（すなわち、表２のメンバー３、１１、１３、２２、４６、５２、５７、５８、６３、６４、６９、７５、８１、８３、８８及び９４）（一般にＲ5は好ましくは存在しない）。
【００９０】
Ｒ4及びＲ5に対するオルト及び／又はメタ位は、一部の実施形態においては特に好ましい可能性があり、特にＸがピリジンであるとき、より具体的にはピリジンの窒素がメタ位であるときには、メタは特に好ましい可能性があり、すなわち、Ｒ4又はＲ5に対する位置としてのパラ位は、Ｘがピリジンであり、前記ピリジンの窒素がメタ位であるときには、より好ましくない。これらの優先度は、特にＲ1がＯＲ2であるときにあてはまる。
【００９１】
特に好ましい化合物は、上記部分の一部又はすべてがそれらの好ましい形態であるものであり、したがって、例えば、好ましいＲ1基は、Ｘ、Ｒ4及びＲ5のすべての代替に関連して好ましいが、特に好ましい化合物は、好ましいＲ1基がＸ、Ｒ4及びＲ5の好ましい代替と組み合わされたものなどである。
【００９２】
Ｘ、Ｒ4及びＲ5の好ましい組合せ（Ｒ5が存在しない場合）を表３に示す。
【００９３】
【表３−１】
2019531318.tif 000022
【００９４】
【表３−２】
2019531318.tif 000023
【００９５】
【表３−３】
2019531318.tif 000024
【００９６】
【表３−４】
2019531318.tif 000025
【００９７】
【表３−５】
2019531318.tif 000026
【００９８】
【表３−６】
2019531318.tif 000027
【００９９】
【表３−７】
2019531318.tif 000028
【０１００】
【表３−８】
2019531318.tif 000029
【０１０１】
【表３−９】
2019531318.tif 000030
【０１０２】
【表３−１０】
2019531318.tif 000031
【０１０３】
【表３−１１】
2019531318.tif 000032
【０１０４】
【表３−１２】
2019531318.tif 000033
【０１０５】
【表３−１３】
2019531318.tif 000034
【０１０６】
【表３−１４】
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【０１０７】
【表３−１５】
2019531318.tif 000036
【０１０８】
上述したように、好ましくは、６員複素環基は、メタ位に存在する少なくとも１個のヘテロ原子を有し（すなわち、表３のメンバー３、６、８、１０、１３、１６、１８、２０、２３、２６、２８、３０、３１、３６、３８、４０、４３、４６、４８、５０、５３、５６、５８、６０、６３、６６、６８、７０、７３、７６、７８、８０、８３、８６、８８、９０、９３、９６、９８、１００、１０３、１０６、１０８及び１１０）、より好ましくは、６員複素環基は、メタ位に存在する１個のヘテロ原子を有する（すなわち、表３のメンバー３、１３、２３、３１、４３、５３、６３、７３、８３、９３及び１０３）。
【０１０９】
特に好ましい化合物の例を表４及び７に示す。
【０１１０】
本発明に係る神経変性疾患としては、ＡＤ（家族性ＡＤを含む）、ＰＤ（脳炎後パーキンソニズムを含む）、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、統合失調症における認知障害、軽度の認知障害、老人性記憶障害、老人性認知機能低下、認知症でない認知障害、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ギラン  バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、パーキンソン型前頭側頭型認知症、ニーマン  ピック病、外傷性脳損傷、ボクサー認知症、クロイツフェルト  ヤコブ病、プリオン病及び嗜銀性顆粒症が挙げられる。
【０１１１】
特に、本発明は、ＡＤの処置又は防止、及びＰＤの処置又は防止に関する。好ましくは、対象はＤＳを有し、より具体的には、本発明は、ＤＳ患者におけるＡＤの処置又は防止に関する。タウのリン酸化の阻害はＡＤ及びＰＤの処置の特別な標的であり、Ｐａｒｋｉｎによってコードされるタンパク質のリン酸化の阻害もＰＤの処置の特別な標的である。
【０１１２】
更なる一態様においては、本発明は、ＤＹＲＫ１Ａの試料又はＤＹＲＫ１Ａを含む試料を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、タウ又はＰａｒｋｉｎによってコードされるタンパク質のリン酸化を阻害する、又は神経原線維変化の形成を阻害する、又はＤＹＲＫ１Ａを阻害する生体外方法を提供する。
【０１１３】
血液脳関門の通過を容易にするために、Ｖ−Ｗ−Ｙ−Ｚ置換基は、カルボン酸などの生理学的ｐＨにおいて電荷を有することが知られた部分を含まないことが好ましい場合もある。
【０１１４】
処置は、障害の症状の１つ以上の改善、又は場合によっては患者のフィードバックと一緒に、臨床医によって評価される１つ以上の症状の発生の遅延を含む。ＡＤの症状としては、記憶喪失、錯乱、気分変動及び人格変化、幻覚、妄想及びパラノイア、コミュニケーションの問題、体重減少、発作、皮膚感染、嚥下障害、並びに腸及び膀胱の調節不全が挙げられる。ＰＤに関しては、疾患の早期の最も明らかな徴候は、振盪、硬直、動作緩慢及び歩行障害である。思考及び行動上の問題も生じ得る。認知症は、ＰＤの進行期によく見られるようになる。他の症状としては、知覚、睡眠及び情緒の問題が挙げられる。
【０１１５】
処置は、疾患進行の遅延又は停止を含み、したがって、処置は、障害の予想される（無処置の）進行と比較しない限り、有意な観察可能な利点をもたらさない可能性がある。同様に、予期される症状の出現が遅れた場合、処置は有益である可能性がある。
【０１１６】
対象は、一般に、処置が必要であると認められる。これは、認識能力の評価、又は患者が神経変性疾患を有する、若しくはこうした障害を生じる恐れがあるという診断を導く任意の他の基準の評価に基づいて決定することができる。ＡＤの場合、この決定は、アミロイド斑及び／又は神経原線維変化の形成を観察する顕微鏡的組織学的調査又は他の調査によって行うことができる。ＤＳ対象は、本発明に従って処置することができる好ましいグループである。
【０１１７】
神経変性疾患の防止は、ある期間の防止、換言すれば遅発を含むことができる。防止に適した患者としては、ＤＳ患者、特に２０歳又は３０歳を超えたＤＳ患者が挙げられる。一般に、患者が神経変性疾患の１つ以上のマーカーを有するが、まだ症状のないことが判明した場合、こうした患者は、本発明に従って「処置」されると考えられる。「防止」は、患者が症状も確認される疾患臨床マーカーも持たないことを想定している。
【０１１８】
本発明は、神経原線維変化の形成の阻害を可能にすることができる。これらの（タウ）もつれは、当該技術分野で公知の任意の好都合な方法によって、例えば、顕微鏡を用いてタウタンパク質の凝集体を観察して評価することができ、適切な方法は、ＡｒｍｓｔｒｏｎｇによってＦｏｌｉａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００８；４６（１）：２６〜３１に記述されている。
【０１１９】
阻害は、もつれのサイズ、又はそれらの分布の程度の減少によって、処置時に観察することができる。観察された量が処置で減少しない場合でも、その量が処置なしでは増加すると予想される場合、それらの形成は「阻害されている」。
【０１２０】
別の見方をすれば、本明細書に記載の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａの阻害によって神経変性疾患を処置又は防止する。ＤＹＲＫ１Ａの阻害を測定する方法は、本明細書の実施例に記述されている。適切な分析は、ＰｒｏｍｅｇａのＡＤＰ−Ｇｌｏ（登録商標）キナーゼアッセイを用いて行うことができる。これは、以下で考察する、ＤＭに対しても適用可能である。
【０１２１】
β細胞の増殖は、ＤＭの処置の特別な標的である。これらの細胞の増殖は、Ｒ７Ｔ１マウス細胞などの可逆的不死化β細胞に対する、ＰｒｏｍｅｇａによるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイなどの単純な生体外細胞増殖アッセイによって測定することができる。あるいは、Ｓ期におけるＤＮＡ合成を測定するために、修飾チミジン類似体５−エチニル−２’−デオキシウリジン（ＥｄＵ）を組み込むことによって、β細胞分裂をモニターすることができる。市販酵素結合免疫吸着（ＥＬＩＳＡ）アッセイによってインスリン分泌を測定することもできる。これらの方法は、Ｓｈｅｎら、上記で考察されている。生体内で、（糖尿病患者の生活を通して常法に従って行われる）動物又は患者における血糖コントロールを単に評価することによって、本発明の化合物の有効性を判定することができる。
【０１２２】
ＤＭは、好都合には、空腹時血漿グルコースレベル（健康な患者ではこれは６．１ｍｍｏｌ／ｌ未満であり、糖尿病患者ではこれは７．０ｍｍｏｌ／ｌを超える）、耐糖能（７５ｇ糖負荷の２時間後の血漿グルコースレベル）（健康な患者ではこれは７．８ｍｍｏｌ／ｌ未満であり、糖尿病患者ではこれは１１．０ｍｍｏｌ／ｌを超える）、及び３か月平均血漿グルコース濃度を確認するために測定することができるヘモグロビンの一形態である糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ1C）（健康な患者ではこれは４２ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満であり、糖尿病患者ではこれは４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌを超える）を評価することによって診断及びモニターすることができる。こうした評価は、ＤＭの徴候も症状もまだ示さないが、ＤＭを発症するリスクがある患者に対して行うことができ、実際、こうした評価によって、患者がＤＭを発症するリスクがあることを確認することができる（こうしたリスクのある患者は、空腹時血漿グルコースレベルが６．１〜７．０ｍｍｏｌ／ｌ、又は耐糖能レベルが７．８〜１１．０ｍｍｏｌ／ｌ、又はＨｂＡ1Cが４２〜４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌであり得る）。したがって、本発明の化合物は、例えば、ＤＭを発症するリスクがある患者において、ＤＭの発生を防止するために使用することができ、又はＤＭと診断された患者の処置のために使用することができる。
【０１２３】
代謝症候群は、好都合には、患者のインスリン抵抗性、腹部肥満、血糖レベル及び血清トリグリセリドレベルの検査によって診断及びモニターすることができる。
【０１２４】
更なる一態様においては、本発明は、ＤＹＲＫ１Ａ若しくはＤＹＲＫ１Ｂ、及び／又はＤＹＲＫ１Ａ若しくはＤＹＲＫ１Ｂによって触媒される反応を阻害する方法であって、前記キナーゼを本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。こうした方法は、生体内又は生体外とすることができる。
【０１２５】
処置することができる動物としては、家庭内動物、特にネコ及びイヌ、並びにブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及びウマなどの家畜動物が挙げられる。実験動物、マウス、ウサギなどを処置することもできる。それでもヒトの処置が好ましい。
【０１２６】
本発明の化合物の合成法は、本明細書の実施例に記述されており、例示されていない化合物は、本明細書に記載のスキーム及び手順に類似した方法によって調製することができる。
【０１２７】
本発明の化合物を合成する方法、特に実施例に記載の方法は、本発明の更なる態様を構成する。
【０１２８】
本発明の化合物及び適切な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物は、本発明の更なる態様を構成する。
【０１２９】
本発明に係る組成物、及び本発明に係る使用のための本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、例えば、経口、経鼻、非経口、静脈内又は直腸投与に適した形で、存在することができる。
【０１３０】
本明細書に定義された活性化合物は、錠剤、コート錠、鼻腔噴霧剤、吸入剤、溶液剤、乳濁液剤、リポソーム剤、散剤、カプセル剤、徐放性剤形などの従来の薬理学的投与形態で存在することができる。本明細書では「医薬」という用語は、獣医学用途を含む。
【０１３１】
従来の医薬品賦形剤及び通常の製造方法をこれらの形態の調製に使用することができる。錠剤は、例えば、活性成分又は複数の活性成分を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトースなどの希釈剤、コーンスターチ、アルギン酸などの崩壊剤、デンプン、ゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルカムなどの潤滑剤、及び／又はカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルなどの徐放性を得るための薬剤などと混合することによって製造することができる。
【０１３２】
錠剤は、必要に応じて、幾つかの層からなることができる。コート錠は、錠剤と同様に得られたコアを、錠剤コーティングに一般に使用される薬剤、例えば、ポリビニルピロリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルカム、二酸化チタン又は糖で被覆することによって製造することができる。徐放性を得るために、又は配合禁忌を回避するために、コアも幾つかの層からなることができる。錠剤コートも徐放性を得るために幾つかの層からなることができ、その場合、錠剤について上記した賦形剤を使用することができる。
【０１３３】
注射液は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの保存剤、又はＥＤＴＡなどの安定剤の添加などの従来の方法で製造することができる。次いで、溶液は、注射バイアル又はアンプルに充填される。
【０１３４】
鼻腔噴霧剤投与は、同様に水溶液で処方することができ、エアロゾル噴霧剤と一緒に、又は手動圧縮手段を備えた、噴霧容器に充填される。
【０１３５】
１種又は数種の活性成分を含むカプセル剤は、例えば、活性成分をラクトース、ソルビトールなどの不活性担体と混合し、混合物をゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。
【０１３６】
適切な坐剤は、例えば、活性成分又は活性成分の組合せを、天然脂肪、ポリエチレングリコール、それらの誘導体などのこの目的のために想定される従来の担体と混合することによって製造することができる。
【０１３７】
経口投与用錠剤が好ましい。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、更に、例えば、神経変性疾患の処置若しくは防止又はＤＭの処置のための別の活性剤を含めて、更なる活性成分を含むことができる。同様に、医学的使用及び処置方法は、更に、例えば、神経変性疾患（例えば、ＡＤ又はＰＤ）の処置若しくは防止、又はＤＭの処置若しくは防止のための別の活性剤を含めて、更なる活性成分を含むことができる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物と神経変性疾患の処置若しくは防止又はＤＭの処置のための更なる活性剤とを混合物ではなく含む医薬品パックは、本発明の更なる一態様である。神経変性疾患の処置若しくは防止又はＤＭの処置のための第２の活性剤も含むこうした組合せ製品及び療法はすべて、本発明の化合物それ自体に関連して上で「放棄された」化合物を使用することができる。
【０１４０】
こうした組成物を全身（筋肉内、静脈内、腹腔内）に使用する際には、活性分子は、一般に、活性分子の血清レベルが少なくとも約１〜１０マイクロモルになる量で存在する。
【０１４１】
こうした血清レベルは、用量５０ｍｇ〜２５０ｍｇで全身投与される組成物中に生物活性分子を組み込むことによって得ることができる。
【０１４２】
適切な投与量は、年齢、性別、以前の処置、示される症状の重症度などに応じて、患者ごとに変動することが理解される。
【０１４３】
上記記述は、本発明の多数の特徴を記述しており、ほとんどの場合、各特徴の好ましい実施形態が記述される。所与の特徴の好ましい各実施形態は、本発明の別の特徴とそれらの最も一般的な形態で組み合わせられるときと別の特徴の好ましい実施形態と組み合わせられるときの両方で、好ましい本発明の分子、使用、方法などを提供し得ることを理解されたい。複数の好ましい実施形態を選択する効果は、相加的又は相乗的であり得る。したがって、すべてのこうした組合せは、技術的状況によって明らかにそれらが相容れない、又は矛盾することのない限り、企図される。一般に、各特徴及びそれの好ましい実施形態は、他の特徴と無関係であり、したがって、好ましい実施形態の組合せは、熟練した読者に新しい概念や情報をそのまま提供せずに、最も一般的な定義の一部を記述するように存在することができる。
【０１４４】
以下、本発明を以下の実施例において以下に示す図を参照して更に記述する。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】表４中のベンゾチアゾリルピリジンの一部を置換ベンゾ−１，３−チアゾールと適切に置換されたブロモピリジン誘導体とのパラジウム触媒によるカップリングによって都合良く調製することができる方法を示すスキームである。
【図２】表４に示されたベンゾチアゾリルピリジンの一部がベンゾチアゾリルホルミルピリジンから得られる方法を示すスキームである。
【図３】ＤＹＲＫ１Ａ  ＡＴＰ結合ポケットにおけるベンゾチアゾリルピリジン誘導体Ｎ−（５−（５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（４−９９）の結合姿勢を示す図である。
【図４】ＤＡＰＴ及びＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を用いた対照ニューロンの処理は、全タウレベル（右側の棒グラフ）を増加させなかったが、ＤＭＳＯ処理対照に比べてタウ／ＭＡＰＴリン酸化（左側の棒グラフ）の有意でない増加をもたらしたことを示す図である。タウのリン酸化は以下の部位で測定された：セリン２１４（図４Ａ）、セリン３９６（図４Ｂ）及びセリン４０４（図４Ｃ）。タウのリン酸化の増加は、神経形成を増加させる化合物と一致する。リン酸−タウ及び全タウシグナルをβアクチンに対して規準化した。（エラーバー＝ＳＥＭ）。ＤＡＰＴは、タウ−リン酸化に対して公知の効果を有するγセクレターゼ阻害剤であり、ＥＧＣＧは、公知のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤である天然ポリフェノールである没食子酸エピガロカテキンである。
【図５】ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を用いたＴＳ２１ニューロンの処理が、ＴＳ２１ニューロン及びアルツハイマー病の脳中の高度にリン酸化された部位におけるタウ／ＭＡＰＴリン酸化（右側の棒グラフ）を著しく減少させ、全タウ（左側の棒グラフ）を増加させたことを示す図である。無毒の濃度の阻害剤４−９３は、ＴＳ２１ニューロン中のセリン３９６（図５Ｂ）及びセリン４０４（図５Ｃ）におけるタウのリン酸化を有意に減少させた。ＤＹＲＫ１Ａによってリン酸化されない部位であるセリン２１４（図５Ａ）におけるリン酸化は、ＤＹＲＫ１Ａ阻害によって影響されなかった。ホスホ−タウ及び全タウレベルをβアクチンに対して規準化した。（エラーバー＝ＳＥＭ）。ＤＡＰＴは、タウ−リン酸化に対して公知の効果を有するγセクレターゼ阻害剤であり、ＥＧＣＧは、公知のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤である天然ポリフェノールである没食子酸エピガロカテキンである。
【図６】対照化合物及びＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を用いた１０日間の処置後の対照ニューロンにおける全タウレベルに対して規準化されたリン酸化タウの定量化を示す図である。セリン２１４（図６Ａ）、セリン３９６（図６Ｂ）及びセリン４０４（図６Ｃ）においてリン酸化されたタウ／ＭＡＰＴのレベルは、全タウ／ＭＡＰＴレベルに対して規準化すると、ＤＹＲＫ１Ａ阻害によって影響されなかった。
【図７】対照化合物及びＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を用いた１０日間の処置後のＴＳ２１ニューロンにおける全タウレベルに対して規準化されたリン酸化タウの定量化を示す図である。ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤で処理されたＴＳ２１ニューロン中のセリン２１４（図７Ａ）を除くセリン３９６（図７Ｂ）及びセリン４０４（図７Ｃ）におけるリン酸化タウ／ＭＡＰＴのレベルは、全タウ／ＭＡＰＴレベルに対して規準化すると、ＤＭＳＯ処理された対照又はＤＡＰＴ処理された陽性対照よりも有意に低かった。
【実施例】
【０１４６】
本発明の化合物は、種々の合成経路によって調製することができる。本発明のある化合物の例示的な経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、後述する一般的な合成法に従って合成することができ、以下に示すスキーム及び図でより具体的に説明される。スキームは例証であるので、示される化学反応及び条件によって本発明が限定されると解釈すべきではない。スキームに使用される種々の出発材料の調製は、当該技術分野に精通した熟練者の十分な範囲内である。当業者は、適切な場合には、スキーム内の個々の変換を異なる順序で完了し得ることを理解されたい。以下のスキームは、本発明の中間体及び標的化合物を調製することができる一般的な合成法を記述するものである。追加の代表的な化合物を一般的なスキームに従って調製される中間体を用いて合成することができ、別の材料、化合物及び試薬が当業者に知られている。それらのこうした化合物はすべて本発明の範囲に包含されることが意図される。
【０１４７】
実施例Ａ
Ａ．ベンゾチアゾリルピリジン誘導体の調製
表４に示す以下の化合物を調製した。
【０１４８】
【表４−１】
2019531318.tif 000037
【表４−２】
2019531318.tif 000038
【表４−３】
2019531318.tif 000039
【０１４９】
表４中の種々のベンゾチアゾリルピリジンは、図１のスキーム中のステップ１に示すように、置換ベンゾ−１，３−チアゾールと適切に置換されたブロモピリジン誘導体とのパラジウム触媒によるカップリングによって都合良く調製することができる。Ｒ基に応じて、幾つかのクラスのベンゾチアゾリルピリジンを調製することができる。Ｒ＝ＮＨ2の場合、酸塩化物（又は無水物）を用いたアセチル化は、ピリジン環上にアシルアミド置換基を有するベンゾチアゾリルピリジンを生じ（図１の選択１）、一方、塩化アルキルスルホニルを用いたアルキルスルホニル化は、ピリジン環上にスルホニルアミド置換基を有するベンゾチアゾリルピリジンを与える（図１の選択２）。さらに、尿素誘導体を同じ中間体からイソシアナートを用いて調製することができる。Ｒ＝ＣＯＯＭｅの場合、例えば、エステル−アミド交換又は当業者に周知の別の方法によって、カルボキサミドを調製することができる。
【０１５０】
置換ベンゾ−１，３−チアゾール誘導体は、対応する２−アミノメトキシベンゾ−１，３−チアゾールの標準変換（例えば、ザントマイヤー反応）によって調製することができる。
【０１５１】
図１のステップ１
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−アミン
５−メトキシベンゾチアゾール（６．３４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−ブロモピリジン（７．４１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１．１２ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．５６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）中でアルゴン下で懸濁させた。無水ＤＭＦ１０ｍｌに溶解したＰ（ｔ−Ｂｕ）3（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に注いだ。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機相を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ８０：２０〜５０：５０−ＥｔＯＡｃ）によって標記化合物４．０９ｇ（４１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
MS (pos): 258 (M+H)
【０１５２】
同様に以下の化合物を調製した。
５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−アミン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 5.3, 2H), 8.16 - 7.95 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 9.9, 2.5, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (td, J = 9.1, 2.6, 1H), 5.73 (s, 2H)
【０１５３】
図１のステップ２（選択１）。ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルピリジン−３−アミン誘導体のアセチル化
Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（４−９３）：
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．２９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）の懸濁液にピリジン（１０ｍｌ）、続いて無水酢酸（０．９５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、水相をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で処理し、２分間超音波処理し、濾過した。乾燥させて、標記化合物１．３０グラム（７３％）をベージュ固体として基質１．５４ｇから単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.8, 1H), 7.66 (d, J = 2.3, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
MS (pos): 322 (M+Na).
【０１５４】
同様に以下の化合物を調製した。
Ｎ−（５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（５−２３）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.88 - 8.74 (m, 2H), 8.24 (dd, J = 8.9, 5.3, 1H), 7.97 (dd, J = 9.8, 2.5, 1H), 7.42 (td, J = 9.0, 2.6, 1H), 2.13 (s, 3H).
MS (neg): 285.9 (M-H).
【０１５５】
図１のステップ２（選択２）。ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルピリジン−３−アミン誘導体のアルキルスルホニル化
Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（４−９５）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）とピリジン（５ｍｌ）中の５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．７７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化メタンスルホニル（０．２８ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温にし、終夜撹拌した。溶媒をロータリエバポレータで除去し、残留物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（１００ｍｌ）に再溶解させた。有機相を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（２×１００ｍｌ）で２回抽出した。混合有機抽出物を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に懸濁させ、２分間超音波処理し、濾過した。乾燥させて、標記化合物０．８９グラム（８９％）をベージュ固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8, 1H), 7.68 (d, J = 2.3, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
MS (pos): 358 (M+Na).
HPLC (230 nm): 98.3 % （面積％）.
【０１５６】
同様に以下の化合物を調製した。
Ｎ−（５−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（５−２５）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.7, 1H), 8.60 (d, J = 2.4, 1H), 8.29 (t, J = 2.2, 1H), 8.26 (dd, J = 8.9, 5.3, 1H), 8.00 (dd, J = 9.8, 2.5, 1H), 7.44 (td, J = 9.0, 2.5, 1H), 3.16 (s, 3H).
MS (neg): 322 (M-H).
【０１５７】
Ｎ−（５−（５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（４−９９）
Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メタン−スルホンアミド（０．５２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液にＢＢｒ3（２ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温にし、終夜撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）を慎重に添加し、水相をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ドライフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ５０：５０−ＥｔＯＡｃ）に供して、２５０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ及びＮＭＲによれば、残留出発材料が存在した（ＴＬＣで同一のＲf値）。分取ＨＰＬＣによって、標記化合物１００ｍｇを無色固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 1.9, 1H), 8.50 (d, J = 2.5, 1H), 8.28 - 8.14 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.7, 1H), 7.42 (d, J = 2.2, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 3.08 (s, 3H).
MS (pos): 344 (M+Na).
MS (neg): 320 (M-H).
【０１５８】
図１のステップ２（選択３）。ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体のアミノカルボニル化
１−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（５−８５）
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−アミン（２５６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液にクロロスルホニルイソシアナート（９８μｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で急冷し、濾過し、沈殿物をメタノールで洗浄して、標記化合物２１０ｍｇ（７０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 9.04 - 8.66 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.9, 1H), 7.68 (d, J = 2.5, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 3.88 (s, 3H).
【０１５９】
第２の合成スキームにおいては、炭素置換ピリジン環を有するベンゾチアゾリルピリジンを調製することができる。種々のベンゾチアゾリルブロモピリジンを、下記スキームに示すように、置換ベンゾ−１，３−チアゾールとジブロモピリジン誘導体のパラジウム触媒によるカップリングによって都合良く調製することができる。次いで、種々のベンゾチアゾリルブロモピリジンを、当業者に周知のカップリング方法（例えば、薗頭及びヘックカップリング）によって更に官能化することができる。次いで、得られた生成物を、標準合成反応（例えば、水素化）によって別の誘導体に更に変換することができる。
【０１６０】
表４に示す別のシリーズのベンゾチアゾリルピリジンを、図２のスキームに示すようにベンゾチアゾリルホルミルピリジンから得ることができる。ホルミル基は、対応するアルコールに、又は適切なアミンを用いた還元的アミノ化（ｅｍａｎａｔｉｏｎ）によりアミン誘導体に還元することによって更に改変することができる。
【０１６１】
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール
トルエン（７０ｍｌ）中の５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（４．０２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（９．５２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏ（０．９７２２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．６９２８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の混合物を大気開放して２１．５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル（５００ｇ）を用いたドライフラッシュクロマトグラフィによりヘプタン−ヘプタン（９０：１０）で溶出させて、不純物の混じった標記化合物５．３６ｇを黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J = 1.9, 1H), 8.74 (d, J = 2.2, 1H), 8.51 (t, J = 2.1, 1H), 7.76 (d, J = 8.8, 1H), 7.56 (d, J = 2.5, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 3.90 (s, 3H).
【０１６２】
（Ｅ）−３−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５−５１）
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２．０１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７１．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｏＴｏｌ）3（０．６２７３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（８．８７ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを流し、蓋をし、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷凍庫に終夜置いた。冷却された反応混合物を濾過し、収集した固体をメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物１．６６ｇ（８５％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 1.9, 1H), 8.92 (d, J = 1.7, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.8, 1H), 7.65 (d, J = 2.4, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.57 (d, J = 16.0, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 6.92 (d, J = 16.0, 1H), 3.88 (s, 3H).
MS (pos): 334 (M+Na), 645 (2M + Na)
【０１６３】
３−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（１−１７）
（Ｅ）−３−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（１．０８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）とＭｅＯＨ（４０ｍｌ）の溶液にＰｄ（Ｃ）（１ｇ）を添加し、風船を用いて混合物を終夜室温で水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと共にすりつぶし、濾過し、乾燥させて、標記化合物１０８ｍｇをベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 2.1, 1H), 8.61 (d, J = 2.0, 1H), 8.26 (t, J = 2.1, 1H), 8.06 (d, J = 8.8, 1H), 7.65 (d, J = 2.4, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4, 2H), 2.47 (t, J = 7.4, 2H).
【０１６４】
３−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）プロピオルアミド（１−１９）
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ）、ＣｓＣＯ3（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びプロピオルアミド（５５０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（２５ｍｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５０ｍｇ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を８０℃に２．５時間加熱した。冷却後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ７０：３０−ＥｔＯＡｃ）によって生成物４００ｍｇを黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (d, J = 2.0, 1H), 8.90 (d, J = 1.7, 1H), 8.56 (t, J = 2.1, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.5, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０１６５】
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ニコチンアルデヒド
トルエン（２０ｍｌ）中の５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（０．９０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．２５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１５ｍｇ）、ＰＰｈ3（０．７０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（２１０ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を終夜加熱還流した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、反応混合物を濾過した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機抽出物を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ７０：３０）によって標記化合物０．７０ｇを黄色固体として得た。
【０１６６】
（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（１−２７）
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ニコチンアルデヒド（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＮＨ3（ＭｅＯＨ、７Ｍ、５ｍｌ）懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿生成物を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物１３０ｍｇ（９６％）をベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.9, 1H), 7.60 (d, J = 2.4, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
【０１６７】
Ｎ−（（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパン−２−アミン（１−２９）
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ニコチンアルデヒド（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）懸濁液にイソプロピルアミン（５０μｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解させ、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水を添加して急冷した。ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、続いてＤＦＣ（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって標記化合物４３ｍｇをベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (t, J = 2.0, 1H), 7.91 (d, J = 8.9, 1H), 7.60 (d, J = 2.4, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 3.92 (d, J = 1.5, 4H), 2.90 (dt, J = 12.6, 6.3, 1H), 1.16 (d, J = 6.3, 6H).
【０１６８】
１−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１−３１）
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）懸濁液にメチルアミン（５ｍｌ、４１％水溶液）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解させ、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水を添加して急冷した。ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、続いてＤＦＣ（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって標記化合物７１ｍｇをベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.16 (d, J = 1.8, 1H), 8.66 (d, J = 1.5, 1H), 8.47 (t, J = 2.0, 1H), 7.91 (d, J = 8.9, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.90 (s, 2H).
【０１６９】
Ｂ．ＩＣ50測定
利用した主要な方法は、３３Ｐ  ＡＴＰを用いた放射性フィルター結合アッセイである（Ｈａｓｔｉｅら、２００６．Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．２００６；１（２）：９６８〜７１；Ｂａｉｎら、２００７．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００７  Ｄｅｃ  １５；４０８（３）：２９７〜３１５）。この方法は、高感度、正確であり、活性を直接測定する。
１．化合物を適切な濃度に希釈した。
２．化合物を試料、対照及びブランクからなる「母プレート」に添加した。これらは、アッセイ開始まで−２０℃で貯蔵される「娘プレート」の供給源として役立つ。
３．プロテインキナーゼ：酵素／基質混合物を化合物に添加し、化合物を５分間室温（ＲＴ）でインキュベートした。
４．アッセイを開始するために３３Ｐ  ＡＴＰを化合物に添加した。
５．アッセイを停止するためにオルトリン酸を化合物に添加した。
６．アッセイ成分をＰ８１濾板上に収集し、濾板を風乾し、シンチレーション流体を濾板に添加し、カウントをＴｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴで読み取った。平均活性率を計算した。
【０１７０】
下表５は、選択された阻害剤のＤＹＲＫ１Ａに対する測定ＩＣ50値（μＭ）を示す。
【０１７１】
【表５】
2019531318.tif 000040
【０１７２】
Ｃ．ベンゾチアゾリルピリジン誘導体のキナーゼプロファイル
プロテインキナーゼ阻害の測定は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇで行われた。使用した方法は、文献に記載のように33Ｐ  ＡＴＰを用いた放射性フィルター結合アッセイである（Ｈａｓｔｉｅ，Ｃ．Ｊ．；ＭｃＬａｕｃｈｌａｎ，Ｈ．Ｊ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ＡＴＰ：ａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｃ．２００６、１（２）、９６８〜９７１）。ＡＴＰ濃度は、特定の各キナーゼに対するＡＴＰの計算Ｋｍ以下であった。
【０１７３】
下表６は、１マイクロモル阻害剤濃度において１３８種のプロテインキナーゼの阻害割合として測定されたプロテインキナーゼ阻害の選択性を示す。ＤＹＲＫ１Ａに関連するデータを太字で強調した。
【表６−１】
2019531318.tif 000041
【表６−２】
2019531318.tif 000042
【表６−３】
2019531318.tif 000043
【０１７４】
４−９３及び４−９９は、ＤＹＲＫ１Ａに特異的であるプロテインキナーゼ阻害を示した。構造の右側に複素環のない対応する化合物は、同レベルの特異性を示さない（データ示さず）。表６において、Ｋａｓｓｉｓ及び共同研究者（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１）４６、ｐｐ５４１６〜３４）によって記述された化合物とは異なり、ＣＤＫ阻害が見られないことが注目される。
【０１７５】
Ｄ．ベンゾチアゾリルピリジン誘導体とＤＹＲＫ１Ａ受容体の結合のＸ線結晶構造解析
タンパク質生成及び結晶化
キナーゼドメイン（ＤＹＲＫ１Ａ、残基１２６〜４９０）を含むＤＹＲＫ１Ａを細菌中でＨＩＳ標識融合タンパク質として生成し、Ａｌｅｘｅｅｖａら（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ  Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２０１５、７１（Ｐｔ５）、１２０７〜１２１５）によって詳述されたように精製した。
【０１７６】
阻害剤との共結晶化は、Ａｌｅｘｅｅｖａらによって記述された手順に従った。キナーゼＤＹＲＫ１Ａを７〜１０ｍｇ／ｍｌに濃縮し、阻害剤のＤＭＳＯ溶液と混合して、約１０〜５０倍モル過剰の阻害剤を得た。結晶化溶液（１００ｍＭチオシアン酸カリウム、５０〜１００ｍＭ  ＮａＣｌ又はＫＣｌ、１０〜１６％ＰＥＧ３３５０）は、八面体形状結晶を５〜７日以内に室温で生じた。３０％エチレングリコールを含むように改変された結晶化溶液中で結晶を凍結保護し、液体窒素で瞬間冷却した。
【０１７７】
構造解析及び精緻化
Ｘ線回折データをＨｅｌｍｈｏｌｚ  Ｚｅｎｔｒｕｍ  Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｒｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｒｉｎｇ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  ＢＥＳＳＹ  ＩＩ）、ドイツ及びＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ  ＥＳＲＦ  ＩＤ２９、グルノーブル、フランスで収集した。画像をＸＤＳａｐｐソフトウェア（Ｋｒｕｇら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２０１２、４５（３）、５６８〜５７２）及びＸＤＳ（Ｋａｂｓｃｈ、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ  Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２０１０、６６（Ｐｔ２）、１２５〜１３２）を用いてまとめた。検索モデルとしてＰＤＢコード４ＮＣＴ（Ａｌｅｘｅｅｖａら）を有するＤＹＲＫ１Ａ構造を用いたＰｈａｓｅｒ（ＭｃＣｏｙら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２００７、４０（４）、６５８〜６７４）を用いて分子置換によって構造を解析した。ＰＨＥＮＩＸ（Ａｄａｍｓら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ  Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２０１０、６６（Ｐｔ２）、２１３〜２２１）及びＣＣＰ４（Ｗｉｎｎら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ  Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２０１１、６７（Ｐｔ４）、２３５〜２４２）プログラムＲＥＦＭＡＣ５（Ｍｕｒｓｈｕｄｏｖら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ  Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２０１１、６７（Ｐｔ４）、３５５〜３６７）の反復サイクル、続いて残留物及び阻害剤を精緻化サイクル間で電子密度に人手によって再フィッティングし、Ｃｏｏｔ  ｖ．０．７．２．を用いて水分子を配置して、構造を精緻化した。ＰＲＯＤＲＧ（Ｓｃｈｕｔｔｅｌｋｏｐｆら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ  Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２００４、６０（Ｐｔ８）、１３５５〜１３６３）を使用して、阻害剤のｃｉｆファイルを作成した。
【０１７８】
結果
図３は、４−９９のベンゾチアゾール部分のヒドロキシル置換基とＤＹＲＫ１Ａ受容体のロイシン２４１の相互作用、ベンゾチアゾールの複素環硫黄原子とフェニルアラニン２３８の驚くべき硫黄−π相互作用、及びピリジン環とリジン１８８の相互作用を示す。複素環は、ＤＹＲＫ１Ａ受容体内の４−９９の高度に保存された相互作用及びより好都合な硫黄−π相互作用をもたらすと考えられる（フェニルアラニン２３８は、この受容体におけるゲートキーパー残基として作用する）。これは、本発明の化合物が他のキナーゼよりもＤＹＲＫ１Ａキナーゼに特異的である理由を説明し得るものである。
【０１７９】
Ｅ．正常及びダウン症候群（ＤＳ）個体由来の誘導ヒト多能性幹細胞に対するＮ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（４−９３）の効果
ＤＳ／２１番染色体トリソミー（ＴＳ２１）を有する個体は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をコードする遺伝子の余分なコピーに部分的に起因するアルツハイマー病（ＡＤ）の発生率が極めて高い。認知症のリスクの一因にもなる２１番染色体のＤＳに重要な領域における候補遺伝子としては、タウ／ＭＡＰＴをリン酸化するキナーゼである二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼＤＹＲＫ１Ａをコードする遺伝子が挙げられる。
【０１８０】
ＤＹＲＫ１Ａは、アルツハイマー病の脳中の過剰リン酸化される幾つかの部位においてタウをリン酸化することが示され、したがってＤＳにおけるＤＹＲＫ１Ａの発現の上昇は病変の一因になり得る。
【０１８１】
ＤＹＲＫ１Ａは、成体のＤＳ脳において過剰リン酸化される幾つかの部位においてタウ／ＭＡＰＴをリン酸化することが示された。以前の研究においては、ＤＹＲＫ１Ａを過剰発現するＤＳトランスジェニックマウス脳又はＣＯＳ７細胞におけるＤＹＲＫ１Ａの余分なコピーは、セリン（Ｓｅｒ）２１４を除いて、Ｓｅｒ２０２、スレオニン（Ｔｈｒ）２０５、Ｔｈｒ２１２、Ｓｅｒ３９６及びＳｅｒ４０４を含めた幾つかの部位におけるタウのリン酸化も増加させた。ＤＳにおけるＤＹＲＫ１Ａの過剰発現は、ＧＳＫ３βによるタウのリン酸化の増加、並びにＤＳ及びＡＤ患者の脳におけるＤＹＲＫ１Ａ陽性神経原線維変化（ＮＦＴ）の増加を説明すると考えられる。したがって、ＤＳ及びＡＤにおけるＤＹＲＫ１Ａ活性の治療による阻害は、ＤＳ及びＡＤにおける神経変性の進行を遅らせる可能性がある。阻害剤４−９３によるＤＹＲＫ１Ａの阻害によるタウのリン酸化の減少について、文献の記載と同様に以下の実験を行った（Ｓｈｉ、Ｙ．ら、Ａ  ｈｕｍａｎ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．４、１２４ｒａ２９（２０１２））。
【０１８２】
ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ヒトＴＳ２１ニューロン中のＳ３９６及びＳ４０４におけるタウのリン酸化を減少させる。
【０１８３】
４０日目のニューロン培養物をＤＹＲＫ１Ａ阻害剤及び対照化合物で１０日間処理した。全タンパクを抽出し、全タウ及びリン酸化タウ／ＭＡＰＴを、全タウ及び幾つかのホスホ−タウエピトープに対する抗体を用いたウエスタンブロット法によって定量化した。
【０１８４】
対照ニューロンにおいては、ＤＡＰＴ処理はＳｅｒ３９６及びＳｅｒ４０４におけるタウ／ＭＡＰＴリン酸化を増加させ、神経形成の促進に対するその効果と一致した。対照ニューロンの４−９３による処理は、ＤＭＳＯ処理対照に比べてｐＳｅｒ３９６及びｐＳｅｒ４０４におけるタウ／ＭＡＰＴリン酸化をわずかに増加させた。タウのリン酸化の増加は、ＤＡＰＴ、ＥＧＣＧなどのニューロン数を増加させることが知られている化合物と一致した（図４）。
【０１８５】
ＴＳ２１ニューロン培養物においては、ＤＡＰＴ処理は、全タウタンパク質レベル、並びにＤＳにおいてＤＹＲＫ１Ａによって過剰リン酸化される部位であるＳｅｒ３９６及びＳｅｒ４０４におけるタウのリン酸化を増加させた。ニューロン培養物を阻害剤４−９３で処理すると、ＴＳ２１ニューロン及びアルツハイマー病の脳中の高度にリン酸化される部位においてタウ／ＭＡＰＴリン酸化を著しく減少させた。無毒の濃度の阻害剤４−９３は、ＴＳ２１ニューロン中のＳｅｒ３９６及びＳｅｒ４０４におけるタウのリン酸化を有意に減少させた（図５）。
【０１８６】
全タウレベルに対して規準化すると（図６及び７）、Ｓｅｒ３９６及びＳｅｒ４０４におけるＴＳ２１ニューロン中のリン酸化タウ／ＭＡＰＴのレベルは、ＤＭＳＯ処理された対照又はＤＡＰＴ処理された陽性対照よりも有意に低く、リン酸化タウの減少が全タウタンパク質レベルの減少の単なる結果ではないことを示唆している（図７Ｂ及びＣ）。ＤＹＲＫ１Ａによってリン酸化されないと報告された部位であるＳｅｒ２１４のリン酸化は、ＤＹＲＫ１Ａ阻害によって影響されず（図７Ａ）、阻害剤４−９３によるこのＤＹＲＫ１Ａ阻害に特異的であるＳｅｒ３９６及びＳｅｒ４０４におけるリン酸化の減少を支持する証拠を増やすものである。
【０１８７】
結論
ＤＹＲＫ１Ａは、成体のＤＳ脳においてかなり過剰リン酸化される、Ｓｅｒ３９６及びＳｅｒ４０４を含めて、幾つかの部位においてタウ／ＭＡＰＴをリン酸化することが示された。阻害剤４−９３は、これらの部位におけるＴＳ２１ニューロン中のタウのリン酸化を有意に減少させるが、ＤＹＲＫ１Ａによってリン酸化されないと報告された部位であるＳｅｒ２１４においては、リン酸化に影響しない。ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、タウ病変の一因になる少なくとも２つの部位上のタウ／ＭＡＰＴリン酸化を減少させるのに有効である。
【０１８８】
実施例Ｂ
Ａ．式（Ｉ）の更なる化合物の調製
表７の以下の化合物を下記方法によって調製した。
【０１８９】
【表７−１】
2019531318.tif 000044
【表７−２】
2019531318.tif 000045
【表７−３】
2019531318.tif 000046
【表７−４】
2019531318.tif 000047
【表７−５】
2019531318.tif 000048
【表７−６】
2019531318.tif 000049
【表７−７】
2019531318.tif 000050
【表７−８】
2019531318.tif 000051
【表７−９】
2019531318.tif 000052
【０１９０】
スキーム１
【化８】
2019531318.tif 000053
【０１９１】
実施例１Ａ
２−アミノ−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（ＰＳＴ−１６３）
ステップ１  Ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−４−イル）カルバマート
４−アミノ３−ブロモピリジン（１０．０ｇ、５７．８０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）撹拌溶液にトリエチルアミン（８．８ｇ、８６．７０５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（３７．８９ｇ、１７３．４１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後水（７００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ×２）で抽出して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−４−イル）カルバマート（３７．０ｇ、１３６．０２９ｍｍｏｌ）を得た。MS: 274.95 (M+2).
【０１９２】
ステップ２  Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート
５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、３０．２９９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−４−イル）カルバマート（２４．７ｇ、９０．８０２ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液にＫ2ＣＯ3を添加した。Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（１．７ｇ、１１．８４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．８ｇ、３．５６３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３．５ｇ、６．０４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した後、１１０℃に１６時間加熱した。生成した反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート（ＰＳＴ１４８）（２．５ｇ、７．００２ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 358 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.68 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１９３】
ステップ３  ３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート（２．５ｇ、７．０００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（８ｇ、７０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６０ｍｌ）に懸濁させた。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出し、乾燥して、３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−アミン（１．６ｇ、６．２２３ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 258.15 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.73 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
【０１９４】
ステップ４  Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート
ＢＯＣ−グリシン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４５３０−２０−５）（０．５ｇ、２．８５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）撹拌溶液にＨＡＴＵ（１．６２ｇ、４．２６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４７ｇ、１１．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間撹拌した。３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−アミン（０．４ｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間撹拌した。生成した反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（４２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（０．５５ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 415.26 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.97 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 9H).
【０１９５】
ステップ５  ２−アミノ−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（０．５５ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（７ｍｌ）溶液中で１８時間撹拌した。生成した反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン（１０ｍｌ）ですりつぶして、２−アミノ−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．４８ｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 314.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (br S, 2H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
【０１９６】
ステップ６  Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）−２−（メチルスルホンアミド）アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（０．２ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．４４ｇ、３．１８３ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．４ｇ、３．４９１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。生成した反応混合物を水（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。生成した未精製品をＰＲＥＰ  ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）−２−（メチルスルホンアミド）アセトアミド（ＰＳＴ１７０）（０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 393.14 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.09 (s, 3H).
【０１９７】
実施例１Ｂ
２−アセトアミド−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−１６９）
【０１９８】
【化９】
2019531318.tif 000054
【０１９９】
ステップ７  ２−アセトアミド−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１Ａのステップ５の生成物）（０．２ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のピリジン撹拌溶液にＤＭＡＰ及び塩化アセチル（０．２５ｇ、３．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した後、水（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。生成した未精製品をＰＲＥＰ  ＨＰＬＣによって精製して、２−アセトアミド−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＰＳＴ１６９）（０．０１７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 357.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.49 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 - 8.67 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
【０２００】
実施例１Ｃ
Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（ＰＳＴ−１５８）
【０２０１】
【化１０】
2019531318.tif 000055
【０２０２】
ステップ８  Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１Ａのステップ３の生成物）（０．２ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．６４５ｇ、４．６６６ｍｍｏｌ）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（０．３５６ｇ、３．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。生成した反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×２）で抽出した。生成した未精製品をＰＲＥＰ  ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（０．０７５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 336.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.13 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.2, 1H), 8.06 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
【０２０３】
スキーム２
【化１１】
2019531318.tif 000056
【０２０４】
実施例２Ｂ
２−アミノ−Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（ＰＳＴ−０７７）
【０２０５】
【化１２】
2019531318.tif 000057
【０２０６】
標記化合物（ＰＳＴ−０７７）をスキーム２のステップ２＆３を介して、実施例１Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ４において３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−アミンの代わりに５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−アミンを用いて合成した。
MS: ES+ 315.02 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.60 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 12, 1.6 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (br s, 3H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).
【０２０７】
実施例２Ｃ
Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホンアミド）アセトアミド（ＰＳＴ−２８８）
【０２０８】
【化１３】
2019531318.tif 000058
【０２０９】
標記化合物（ＰＳＴ−２８８）をスキーム２のステップ４を介して、実施例１Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ４において３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−アミンの代わりに５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−アミンを用いて合成した。
MS: ES+ 292.99 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).
【０２１０】
スキーム３
【化１４】
2019531318.tif 000059
【０２１１】
実施例３Ａ
３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−アミン（ＰＳＴ−１５５）
【０２１２】
【化１５】
2019531318.tif 000060
【０２１３】
ステップ１  ２−（４−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール
５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（０．５ｇ、３．０２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（４．８８ｇ、１５．１４５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−クロロピリジン（１．１５２ｇ、６．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．３４４ｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１５２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．６９４ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６０℃で６時間加熱した。生成した反応混合物を周囲温度に冷却し、水（３×５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（１４％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、２−（４−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（０．６４ｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 276.99 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０２１４】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−（４−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（０．２５ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．４９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ４−アミノピペリジン（０．９０ｇ、４．５２５ｍｍｏｌ）を添加した後、１５０℃で１８時間加熱した。生成した反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（ＰＳＴ−１３４）（０．２６ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 441.31 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 - 4.00 (m, 6 H), 3.0 - 3.13 (m, 2H), 2.0 - 2.1 (m, 2H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０２１５】
ステップ３  ３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２７ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）撹拌溶液にＨＣｌのジオキサン（２．０ｍｌ）溶液を添加し、２時間撹拌した。生成した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出して、３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−アミン（ＰＳＴ−１４１）（０．２０３ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 341.11 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.11 - 9.31 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.90 - 3.3 (m, 4H), 2.20 - 2.25 (m, 2H), 1.89 - 1.96 (m 2H).
【０２１６】
ステップ４  ３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−アミン
３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−アミン（０．０４５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．０５４ｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．０３８ｇ、０．２６４）を周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。生成した反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−アミン（ＰＳＴ−１５５）（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８５１分、MS: ES+ 419.2 (M+1).
【０２１７】
実施例３Ｂ
１−（４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（ＰＳＴ−１５６）
【０２１８】
【化１６】
2019531318.tif 000061
【０２１９】
ステップ５  １−（４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
３−（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−アミン（実施例３Ａのステップ１の生成物）（０．１１ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．１３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０５ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。生成した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、１−（４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（ＰＳＴ−１５６）（０．０８ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 383.12(M+1).
【０２２０】
実施例３Ｃ
（４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（ＰＳＴ−１７３）
【０２２１】
【化１７】
2019531318.tif 000062
【０２２２】
ステップ７  （４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール
（スキーム３のステップ６を介して、実施例３Ａに記載のものと類似の合成手順に従って、ただしステップ２において１−Ｂｏｃ４−アミノピペリジンの代わりにメチル４−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシラートを用いて合成された）メチル４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＰＳＴ−１６６）（０．０７５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌溶液にＬＡＨ（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（０．４ｍｌ、１．３２１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（９０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製して、（４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（ＰＳＴ−１７３）（０．０１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 370.15 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.60 - 8.80 (m, 1H), 8.10 - 8.25 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 - 3.59 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.32 - 1.51 (m, 3H), 1.08 - 1.20 (m, 2H).
【０２２３】
実施例３Ｄ
３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−４−アミン（ＰＳＴ−１２８）
【０２２４】
【化１８】
2019531318.tif 000063
【０２２５】
標記化合物（ＰＳＴ−１２８）をスキーム３のステップ２を介して、実施例３Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ２において１−Ｂｏｃ４−アミノピペリジンの代わりにアニリンを用いて合成した。
ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．４５４分、MS: ES+ (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
【０２２６】
実施例３Ｅ
Ｎ−ベンジル−３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−アミン（ＰＳＴ−１５０）
【０２２７】
【化１９】
2019531318.tif 000064
【０２２８】
標記化合物（ＰＳＴ−１５０）をスキーム３のステップ２を介して、実施例３Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ２において１−Ｂｏｃ４−アミノピペリジンの代わりにフェニルメタンアミンを用いて合成した。
ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．１５９分、MS: ES+ 348.17 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 800C) δ ppm: 9.62 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 4H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
【０２２９】
実施例３Ｆ
Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−アミン（ＰＳＴ−１２０）
【０２３０】
【化２０】
2019531318.tif 000065
【０２３１】
標記化合物（ＰＳＴ−１２０）をスキーム３のステップ２を介して、実施例３Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ２において１−Ｂｏｃ４−アミノピペリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシアニリンを用いて合成した。
ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．３４１分、MS: ES+ 398.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.92 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
【０２３２】
実施例３Ｇ
３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）ピリジン−４−アミン（ＰＳＴ−２０６）
【０２３３】
【化２１】
2019531318.tif 000066
【０２３４】
標記化合物（ＰＳＴ−２０６）をスキーム３のステップ２を介して、実施例３Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ２において１−Ｂｏｃ４−アミノピペリジンの代わりに４−メトキシシクロヘキサン−１−アミンを用いて合成した。
ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２４２分、MS: ES+ 370.17 (M+1)
【０２３５】
実施例３Ｈ
２−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（ＰＳＴ−１２９）
【０２３６】
【化２２】
2019531318.tif 000067
【０２３７】
ステップ８  ２−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール
２−（４−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（ステップ１生成物、実施例３Ａ）（０．０２５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（０．０３５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ４−メトキシフェノール（０．０１５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。生成した反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出して、２−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（ＰＲＩ−９８＝ＰＳＴ−００００１２９）（０．０８７ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 398.99 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.51 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 6.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【０２３８】
実施例３Ｉ
ステップ８  ２−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（ＰＳＴ−１３１）
標記化合物（ＰＳＴ−１３１）をスキーム３のステップ２を介して、実施例３Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ２において１−Ｂｏｃ４−アミノピペリジンの代わりに２−フルオロ−４−メトキシアニリンを用いて合成した。
【０２３９】
実施例３Ｊ
４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（ＰＳＴ−１５１）
【０２４０】
【化２３】
2019531318.tif 000068
【０２４１】
ステップ９  ４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
２−（４−クロロピリジン−３−イル）−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例３Ａのステップ３の生成物）（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）撹拌溶液にトリメチルシリルイソシアナート（０．０８４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ））を添加し、２４時間撹拌した。生成した反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−（（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（ＰＳＴ−１５１）（０．０５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 384.17 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 - 8.80 (m, 1H), 8.15 - 8.25 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.80 - 3.95 (m, 6H), 2.97 - 3.05 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 2H).
【０２４２】
スキーム４
【化２４】
2019531318.tif 000069
【０２４３】
実施例４Ａ
Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−０８７）
【０２４４】
【化２５】
2019531318.tif 000070
【０２４５】
ステップ１  Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）アセトアミド
３−ブロモピリジン−４−アミン（０．５ｇ、２．８９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．４５ｇ、３．１７９ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．２２ｇ、３．１７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。生成した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）アセトアミド（０．６３ｇ、２．９４４ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 215.0 (M+1).
【０２４６】
ステップ２  Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド
５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（０．１５ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍｌ）撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（０．８８ｇ、２．７２６ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ブロモピリジン−４−イル）アセトアミド（０．３ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．０２４ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に４８時間加熱した。生成した反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（４２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−０８７）（０．１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 300.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.51 - 8.56 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０２４７】
実施例４Ｂ
Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−２−メチルピリジン−４−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−１５７）
【０２４８】
【化２６】
2019531318.tif 000071
【０２４９】
標記化合物（ＰＳＴ−１５７）をスキーム４のステップ１＆２を介して、実施例４Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ１において３−ブロモピリジン−４−アミンの代わりに５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−アミンを用いて合成した。
MS: ES+ 314.16 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０２５０】
実施例４Ｃ
Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−０８２）
【０２５１】
【化２７】
2019531318.tif 000072
【０２５２】
標記化合物（ＰＳＴ−０８２）をスキーム４のステップ１＆２を介して、実施例４Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ１において３−ブロモピリジン−４−アミンの代わりに５−ブロモピリジン−２−アミンを用いて合成した。
MS: ES+ 300.04 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm): 10.89 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【０２５３】
実施例４Ｄ
Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）イソブチルアミド（ＰＳＴ−０７６）
【０２５４】
【化２８】
2019531318.tif 000073
【０２５５】
標記化合物（ＰＳＴ−０７６）をスキーム４のステップ１＆２を介して、実施例４Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ１において３−ブロモピリジン−４−アミンの代わりに５−ブロモピリジン−３−アミン、塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを用いて合成した。
MS: ES+ 328.51 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm): 10.35 (s, 1H), 8.81 - 8.91 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０２５６】
実施例４Ｅ
Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）プロピオンアミド（ＰＳＴ−０７５）
【０２５７】
【化２９】
2019531318.tif 000074
【０２５８】
標記化合物（ＰＳＴ−０７５）をスキーム４のステップ１＆２を介して、実施例４Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ１において３−ブロモピリジン−４−アミンの代わりに５−ブロモピリジン−３−アミン、塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを用いて合成した。
MS: ES+ 314.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm): 10.38 (s, 1H), 8.80 - 8.90 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２５９】
実施例４Ｆ
２−（４−アセトアミドピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド（ＰＳＴ−１６４）
【０２６０】
【化３０】
2019531318.tif 000075
【０２６１】
Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドの合成
ベンゾチアゾール５−カルボン酸（２．０ｇ、１１．１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（５．７６ｇ、４４．６４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．３ｇ、２２．３２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３．０ｇ、２２．３２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．６９ｇ、２２．３２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、１時間撹拌した。生成した反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（４．０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（３．７５ｇ、１９．５２８ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 193.01 (M+1).
【０２６２】
標記化合物（ＰＳＴ−１６４）をスキーム４のステップ１＆２を介して、実施例４Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ１において３−ブロモピリジン−４−アミンの代わりに２−ブロモピリジン−４−アミン、ステップ２において５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりにＮ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドを用いて合成した。
MS: ES+ 327.13 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm): 12.16 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.68 - 8.74 (m, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 - 8.62 (m, 1H), 8.51 - 8.56 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H).
【０２６３】
スキーム５
【化３１】
2019531318.tif 000076
【０２６４】
実施例５Ａ
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＰＳＴ−１６２）
【０２６５】
【化３２】
2019531318.tif 000077
【０２６６】
ステップ１  メチル５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピコリナート（ＰＳＴ−１５４）
スキーム５のステップ１を介して、実施例３Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ１において３−ブロモ−４−クロロピリジンの代わりにメチル５−ブロモピコリナートを用いて材料を合成した。
ＬＣＭＳ：方法Ｂ、４．５０２分、MS: ES+ 301.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm): 9.37 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0. 0.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
【０２６７】
ステップ２  ５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピコリン酸
メチル５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピコリナート（０．２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１：１、３．０ｍｌ）撹拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０５６ｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。生成した反応混合物を希ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９：１、２×５０ｍｌ）で抽出して、５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピコリン酸を得た。MS: ES+ 287 (M+1).
【０２６８】
ステップ３  ５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピコリン酸（０．１７ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）撹拌溶液にＨＡＴＵ（０．４５ｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌した後、ジメチルアミン塩酸塩（０．２４ｇ、２．９７２ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間撹拌した。生成した反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（２．５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＰＳＴ−１６２）（０．０１５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 314 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm): 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
【０２６９】
スキーム７
【化３３】
2019531318.tif 000078
【０２７０】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバマート（ＰＳＴ−１２２）
【０２７１】
【化３４】
2019531318.tif 000079
【０２７２】
標記化合物（ＰＳＴ−１２２）をスキーム７のステップ１＆２を介して、実施例６Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ２において１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの代わりに２（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミン、ステップ４においてメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキシラートの代わりに５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて合成した。
ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．８０４分、MS: ES+ 372.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.16 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
【０２７３】
実施例７Ｂ
１−（（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）尿素（ＰＳＴ−０９６）
【０２７４】
【化３５】
2019531318.tif 000080
【０２７５】
標記化合物（ＰＳＴ−０９６）をスキーム７のステップ１、２、３＆４を介して、実施例３Ｉで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ９において３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバマートを用いて合成した。
ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０５７分、MS: ES+ 315 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
【０２７６】
実施例７Ｃ
１−（（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−メチル尿素（ＰＳＴ−０９５）
【０２７７】
【化３６】
2019531318.tif 000081
【０２７８】
標記化合物（ＰＳＴ−０９５）をスキーム７のステップ１、２、３＆４を介して、実施例７Ｂで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）（メチル）カルバマート（実施例６Ａのステップ２の生成物）を用いて合成した。
MS: ES+ 329 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
【０２７９】
スキーム８
【化３７】
2019531318.tif 000082
【０２８０】
実施例８Ａ
Ｎ−（５−（５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−１１０）
【０２８１】
【化３８】
2019531318.tif 000083
【０２８２】
ステップ２  Ｎ−（５−（５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
（スキーム８のステップ１を介して、実施例２Ａに記載のものと類似の合成手順に従って、ただしステップ１において５−ブロモピリジン−３−アミンの代わりにＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミドを用いて合成した）Ｎ−（５−（５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−００１）（０．３５ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１２．０ｍｌ）溶液にＡｌＣｌ3（１．５ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。生成した未精製品をフラッシュクロマトグラフィ（６．０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、Ｎ−（５−（５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−１１０）（０．１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 286 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.44 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 - 8.82 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
【０２８３】
実施例８Ｂ
２−（（２−（５−アセトアミドピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＰＳＴ−０９８）
【０２８４】
【化３９】
2019531318.tif 000084
【０２８５】
ステップ３  メチル２−（（２−（５−アセトアミドピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−５−イル）オキシ）アセタート
Ｎ−（５−（５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．２ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍｌ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．３８ｇ、２．８０６ｍｍｏｌ）及びメチル２−ブロモアセタート（０．１６ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１８時間撹拌し、水（５０ｍｌ）に注いだ。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。生成した未精製品をフラッシュクロマトグラフィ（５．５％メタノールのＤＣＭ溶液）によって精製して、メチル２−（（２−（５−アセトアミドピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−５−イル）オキシ）アセタート（０．０３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 357.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 - 8.84 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０２８６】
ステップ４  ２−（（２−（５−アセトアミドピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−（５−（５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０２５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）撹拌溶液にメチルアミン（３３％ＭｅＯＨ溶液）（０．００４ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。得られた粗抽出物をフラッシュクロマトグラフィ（６．０％メタノールのＤＣＭ溶液）によって精製して、２−（（２−（５−アセトアミドピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＰＳＴ−０９８）（０．００５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 357 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 8.82 - 8.91 (m, 3H), 8.09 - 8.15 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０２８７】
スキーム９
【化４０】
2019531318.tif 000085
【０２８８】
実施例９Ａ
Ｎ−（５−（７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−２０１）
【０２８９】
【化４１】
2019531318.tif 000086
【０２９０】
ステップ１  Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（０．９５ｇ、７．０３３ｍｍｏｌ）のアセトン（３．０ｍｌ）撹拌溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル（１．３ｇ、７．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出して、Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２．０ｇ、６．７０９ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 299.0 (M+1)
【０２９１】
ステップ２  １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チオ尿素
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２．０ｇ、６．７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（２：１、３０．０ｍｌ）撹拌溶液にＮａＯＨ（０．５４ｇ、１３．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した後、冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チオ尿素（０．９５ｇ、４．８９５ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 195.28 (M+1).
【０２９２】
ステップ３  ５−ブロモ−７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾル−２−アミン
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チオ尿素（０．９５ｇ、４．８９５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０．０ｍｌ）撹拌溶液にＬｉＢｒ（０．６４ｇ、７．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、続いてＢｒ2（０．６３ｇ、３．９１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。生成した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（４５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、５−ブロモ−７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾル−２−アミン（０．４５ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 271.0 (M+1).
【０２９３】
ステップ４  ５−ブロモ−７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾール
５−ブロモ−７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾル−２−アミン（０．４ｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）撹拌溶液に亜硝酸ｔ−ブチル（０．２７ｇ、２．６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（４．５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、５−ブロモ−７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾール（０．１７ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 255.9 (M+1).
【０２９４】
ステップ５  ７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾール
５−ブロモ−７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾール（０．１３ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）撹拌溶液にギ酸アンモニウム（０．１５ｇ、２．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2ガスで１５分間パージし、テトラキス（０．０５ｇ、０．０５０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（４．５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾール（０．０６７ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 178.1 (M+1).
【０２９５】
ステップ６  Ｎ−（５−（７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾール（０．０６ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．１４ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）及び（実施例４Ａに記載のものと類似の合成手順に従って、ただしステップ１において３−ブロモピリジン−４−アミンの代わりに５−ブロモピリジン−３−アミンを用いて合成した）Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０８ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒでパージした後、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．０１９ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００９ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＰ（ｔ−Ｂｕ）3（０．０１６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１８時間加熱した後、水（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。生成した粗製材料をフラッシュクロマトグラフィ（７８．２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、Ｎ−（５−（７，８−ジヒドロベンゾフロ［４，５−ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−２０１）（０．０２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 312 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 8.85 - 8.91 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H).
【０２９６】
スキーム１０
【化４２】
2019531318.tif 000087
【０２９７】
実施例１０Ａ
Ｎ−（５−（５−エチニルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（ＰＳＴ−１４７）
【０２９８】
【化４３】
2019531318.tif 000088
【０２９９】
ステップ１  Ｎ−（５−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
５−ブロモベンゾチアゾール（０．５ｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（１．９ｇ、５．８３８ｍｍｏｌ）及び（実施例４Ａに記載のものと類似の合成手順に従って、ただしステップ１において３−ブロモピリジン−４−アミンの代わりに５−ブロモピリジン−３−アミンを用いて合成した）Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミド（０．４９９ｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージした後、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．０６７ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０２６ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．２７ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した後、水（１５０ｍｌ）を注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。得られた粗抽出物をフラッシュクロマトグラフィ（８％ＭｅＯＨｃのＭＤＣ溶液）によって精製して、Ｎ−（５−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．３２ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 348, 350 (M+1).
【０３００】
ステップ２  Ｎ−（５−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．５ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）撹拌溶液にエチニルトリメチルシラン（０．４２４ｇ、４．３２３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０１１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．８８ｇ、８．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０４２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。得られた粗抽出物をフラッシュクロマトグラフィ（４８％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、Ｎ−（５−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．３５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 366 (M+1).
【０３０１】
ステップ３  Ｎ−（５−（５−エチニルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．２ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．２３ｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水（１５ｍｌ）に再懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出して、Ｎ−（５−（５−エチニルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 294.06 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.84 (s, 1H), 8.86 - 8.91 (m, 3H), 8.15 - 8.40 (m 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)
【０３０２】
スキーム１１
【化４４】
2019531318.tif 000089
【０３０３】
実施例１１Ａ
Ｎ−｛［５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド（ＰＳＴ−０９７）
【０３０４】
【化４５】
2019531318.tif 000090
【０３０５】
ステップ１  Ｎ−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミン（０．２ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．３ｇ、２．１３９ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．２ｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２時間撹拌した。生成した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出して、Ｎ−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（０．４ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を得た。３．２５１分、MS: ES+ 264.8 (M+1).
【０３０６】
ステップ２  Ｎ−｛［５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド
標記化合物（ＰＳＴ−０９７）を実施例３Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ１において３−ブロモ−４−クロロピリジンの代わりにメチルＮ−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドを用いて合成した。
MS: ES+ 249.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.23 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
【０３０７】
実施例１１Ｂ
５−メトキシ−２−（６−エチルピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（ＰＳＴ−１００１）
【０３０８】
【化４６】
2019531318.tif 000091
【０３０９】
標記化合物（ＰＳＴ−１００１）を実施例３Ａで記述したものと類似の合成手順に従って、ただし、ステップ１において３−ブロモ−４−クロロピリジンの代わりに３−ブロモ−６−エチルピリダジンを用いて合成することができる。
【０３１０】
Ｂ．ＩＣ50測定
実施例Ｂの化合物のＤＹＲＫ１Ａに対するＩＣ50値（μＭ）を下表８に示す。ＩＣ50値の測定に用いた方法は、上記実施例Ａで詳述したものと同様であった（表５参照）。
【０３１１】
【表８】
2019531318.tif 000092
【０３１２】
ＮＤ＝不検出
【０３１３】
本発明の実施形態は、以下を含む。
実施形態１  式（Ｉ’）の化合物であって、
【０３１４】
【化４７】
2019531318.tif 000093
【０３１５】
式中、
Ｒ1は、フッ素、ＯＲ2基及びＣＯＮＨＲ3基からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素若しくはＣ1〜3アルキル基であり、
Ｒ3は、水素若しくはＣ1〜3アルキル基であり、
Ｘは、環中に１又は２個の窒素原子を含む、第１の置換基Ｒ4及び場合によっては第２の置換基Ｒ5で置換された、５又は６員芳香族複素環基であり、Ｒ4及び存在する場合にはＲ5は、複素環基中の炭素原子に結合し、
Ｒ4とＲ5は、同じでも異なってもよく、各々式（ＩＩ）で表される基であり、
【０３１６】
Ｖ−Ｗ−Ｙ−Ｚ        （ＩＩ）
式中、
共有結合Ｖ−Ｗ、Ｗ−Ｙ及びＹ−Ｚは、単、二重又は三重結合であり、
ＶはＣ、Ｎ又はＦであり、ＶがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、Ｆ、Ｆ2又はＦ3で置換されていてもよく、ＶがＮである場合、ＮはＣ1〜3アルキル基で置換されていてもよく、
ＷはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、若しくは存在せず、ＷがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｆ、Ｆ2若しくはＦ3で置換されていてもよく、ＷがＮである場合、ＮはＣ1〜3アルキル基で置換されていてもよく、ＷがＳである場合、ＳはＯ若しくは（Ｏ）2、好ましくは（Ｏ）2で置換され、
【０３１７】
Ｙは、Ｃ若しくはＮであり、又は存在せず、ＹがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｆ、Ｆ2又はＦ3で置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ、Ｎであり、又は存在せず、ＺがＣである場合、ＣはＯ、ＯＨ若しくはＮＨ2で置換されていてもよく、
又はＷ−Ｙ−Ｚは合わせて、少なくとも１個の環Ｎ原子を有する、更にＮ及びＯから選択される環中の更なるヘテロ原子を場合によっては有する、５若しくは６員非置換複素環基の一部を形成し、
又はＹ−Ｚは合わせて、環中に１若しくは２個の窒素原子を含み、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣ1〜3アルキル及びＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2から選択される、同じでも異なってもよい、１若しくは２個の基で場合によっては置換された、５若しくは６員芳香族複素環基の一部を形成し、
Ｗ、Ｙ及びＺがＲ4に存在せず、Ｒ5も存在しない場合、Ｖは非置換Ｎでも非置換Ｃでもなく、
Ｒ5は、存在する場合、６個以下の非水素原子を含む、
但し、以下の化合物を除く、
式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体。
【０３１８】
【化４８】
2019531318.tif 000094
【０３１９】
実施形態２  式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）又は式（Ｖ）
【０３２０】
【化４９】
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【０３２１】
【化５０】
2019531318.tif 000096
【０３２２】
【化５１】
2019531318.tif 000097
【０３２３】
の実施形態１に記載の化合物。式中、Ｘは請求項１に定義されたとおりである。
実施形態３  Ｘが１個の窒素原子を前記環中に含む、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物。
【０３２４】
実施形態４  Ｘが６員環基である、実施形態１から３のいずれかに記載の化合物。
【０３２５】
実施形態５  ６員環基が、メタ位に存在する少なくとも１個の窒素原子を有する、実施形態４に記載の化合物。
【０３２６】
実施形態６  Ｒ4が表１に記載の置換基から選択される、実施形態１から５のいずれかに記載の化合物。
【０３２７】
実施形態７  Ｒ5が存在しない、実施形態１から６のいずれかに記載の化合物。
【０３２８】
実施形態８  Ｒ4が１２個以下の非水素原子を有する、実施形態１から７のいずれかに記載の化合物。
【０３２９】
実施形態９  Ｘが、メタ位に存在する窒素原子を有する６員基である場合、前記Ｒ4置換基も前記Ｒ5置換基もパラ位に存在しない、実施形態１から８のいずれかに記載の化合物。
【０３３０】
実施形態１０  前記Ｒ4置換基及び存在する場合には前記Ｒ5置換基がオルト及び／又はメタ位、好ましくはメタ位に存在する、実施形態１から９のいずれかに記載の化合物。
【０３３１】
実施形態１１  Ｖが非置換Ｃ又はＮである、実施形態１から１０のいずれかに記載の化合物。
【０３３２】
実施形態１２  Ｗが、非置換Ｃ、Ｏで置換されたＣ、又は（Ｏ）2で置換されたＳである、実施形態１から１１のいずれかに記載の化合物。
【０３３３】
実施形態１３  Ｙが、非置換Ｎ若しくはＣ又はＯ若しくはＣＨ3で置換されたＣである、実施形態１から１２のいずれかに記載の化合物。
【０３３４】
実施形態１４  実施形態１から１３のいずれかに記載の化合物及び適切な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物。
【０３３５】
実施形態１５  療法に使用される実施形態１から１４のいずれかに記載の化合物又は組成物。
【０３３６】
実施形態１６  神経変性疾患の処置又は防止に使用される実施形態１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ’）の化合物。
【０３３７】
実施形態１７  対象における神経変性疾患を処置又は防止する方法であって、対象に治療有効量の実施形態１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ’）の化合物を投与することを含む、方法。
【０３３８】
実施形態１８  神経変性疾患の処置又は防止のための医薬品の製造における、実施形態１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ’）の化合物の使用。
【０３３９】
実施形態１９  神経変性疾患がアルツハイマー病又はパーキンソン病である、実施形態１６に記載の使用のための化合物、実施形態１７に記載の方法、又は実施形態１８に記載の使用。
【０３４０】
実施形態２０  対象がダウン症候群である、実施形態１９に記載の使用のための化合物、方法又は使用。
【０３４１】
実施形態２１  糖尿病の処置又は防止に使用される実施形態１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ’）の化合物。
【０３４２】
実施形態２２  対象における糖尿病を処置又は防止する方法であって、前記対象に治療有効量の実施形態１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ’）の化合物を投与することを含む、方法。
【０３４３】
実施形態２３  糖尿病の処置又は防止のための医薬品の製造における、実施形態１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ’）の化合物の使用。
【図１】
2019531318.tif 000104
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2019531318.tif 000112
2019531318.tif 000113