(57)【要約】  本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）【化１】2019529451.tif 000135の化合物、本発明の化合物を製造する方法、及びその治療的な使用を提供する。本発明は、薬理活性のある薬剤と医薬組成物との組み合わせをさらに提供する。
2019529451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）
【化１】
2019529451.tif 000134
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ３又はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、任意選択によりＲ４で１回又は２回以上置換されているフェニル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；縮合二環式芳香環系から選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）から独立に選択され；及び／又は
隣接する炭素原子における２つのＲ４は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は、任意選択によりＲ７で１回又は２回以上置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意選択によりハロゲンで１回又は２回以上置換されているフェニル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ、Ｏ、又は任意選択によりオキソで１回若しくは２回以上置換されているＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環式非芳香環；ベンジルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりＲ８で１回又は２回以上置換されている４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環；６〜８員の飽和二環式環系を形成し；
Ｒ８は、ハロゲン；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；ヒドロキシル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ３アルキル；フェノキシ；ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ２は、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり；及び
Ｒ６は、任意選択によりＲ７で１回又は２回以上置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキルであり；及び
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりＲ８で１回又は２回以上置換されている４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環を形成し；及び
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、クロロ又はメチルであり；
Ｒ２は、ＮＨＳＯ２Ｒ３であり；及び
Ｒ３は、任意選択によりＲ４で１回又は２回以上置換されているフェニル；又は任意選択によりヒドロキシルで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；及び／又は
隣接する炭素原子における２つのＲ４は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されている、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）シクロヘキサンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド）；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（；２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−クロロ−４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルスルホニル）−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ベンジル−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
５−（２−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド；
２−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）エタノール；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド；
５−（２−クロロ−４−（（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；及び
５−（２−クロロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；及び
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、１種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
持続放出製剤の形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
注射のために製剤されている、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
微粒子製剤の形態であり、且つ１種以上のポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、１種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ。
【請求項１４】
医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
腱損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
腱及び／又は靭帯損傷の治療のための医薬品の製造における、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザ−インダゾール化合物、腱及び／又は靭帯損傷を治療するためのその使用、並びに前記化合物を使用して腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
腱及び靭帯は、筋を骨に、且つ骨を骨に結合することにより、筋骨格系の必須な部分をそれぞれ構成する。腱と靭帯との両方は、同じ分化プロセスにより生じる（Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１  Ｏｃｔ；１２８（１９）：３８５５−６６）。いくつかの具体的な成長因子及び転写因子は、発生及び修復プロセス中に腱発生（ｔｅｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）に関与することが見出されたが、腱の病理の詳細な理解は、依然としてその黎明期にある。
【０００３】
腱の生物学の総説（Ｄｕｐｒｅｚ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，１１，２２３−２３３）は、現在までの腱の生物学においてなされた進歩をまとめ、腱損傷の有効な治療が依然として必要とされていることを強調している。
【０００４】
現在まで、腱断裂の標準治療は、手術であるが、腱の変性に理学療法が利用されている。
【０００５】
細胞療法及び多血小板血漿は、腱損傷の臨床試験に現在行われている手法のなかにある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
腱及び靭帯損傷を治療するのに有用である化合物を開発する必要がある。そのような化合物は、特に腱及び靭帯の修復のために、とりわけ腱及び靭帯損傷の治療に応用されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、スクレラキシス遺伝子発現の誘導因子である化合物、その薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、及びその組み合わせを提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
【０００８】
本発明の種々の実施形態が本明細書に記載される。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）
【化１】
2019529451.tif 000003
の化合物に関する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の定義による化合物と、１種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の定義による化合物と、１種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ、とりわけ薬学的組み合わせを提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、対象の腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法であって、治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の定義による化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の定義による化合物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の定義による化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の定義による化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、腱及び／又は靭帯損傷の治療のための医薬品の製造における、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）又はその部分式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の定義による化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドの微粒子製剤のＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４（ｖ／ｖ）、１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０中での累積放出のグラフ表示を示し、ＤＬ＝薬物充填量である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）
【化２】
2019529451.tif 000004
（式中
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ３又はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、任意選択によりＲ４で１回又は２回以上置換されているフェニル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；縮合二環式芳香環系から選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）から独立に選択され；及び／又は
隣接する炭素原子における２つのＲ４は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は、任意選択によりＲ７で１回又は２回以上置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意選択によりハロゲンで１回又は２回以上置換されているフェニル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ、Ｏ、又は任意選択によりオキソで１回若しくは２回以上置換されているＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環式非芳香環；ベンジルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりＲ８で１回又は２回以上置換されている４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環；６〜８員の飽和二環式環系を形成し；
Ｒ８は、ハロゲン；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；ヒドロキシル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ３アルキル；フェノキシ；ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される）
の化合物に関する。
【００１９】
特記されない限り、用語「本発明の化合物」又は「本発明の複数の化合物」は、式（Ｉ）又はその部分式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の化合物及びその塩、並びに全立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、異性体内部付加生成物及び同位体標識された化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。
【００２０】
本明細書では、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜３つの炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ３アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）がある。
【００２１】
本明細書では、用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル」は、Ｒａが、先に定義されたＣ１〜３アルキルである式−Ｒａ−ＯＨのラジカルを指す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルの例には、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピルがあるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書では、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６つの炭素原子の飽和単環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル」は、それに応じて解釈されるものとする。Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある。
【００２３】
本明細書では、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、Ｒａが、先に一般的に定義されたＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルである式−ＯＲａのラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシがあるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００２５】
本明細書では、用語「ハロゲンＣ１〜Ｃ３アルキル」又は「ハロＣ１〜Ｃ３アルキル」は、先に定義された１つ以上のハロラジカルで置換された、先に定義されたＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルを指す。ハロゲンＣ１〜Ｃ３アルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、及び１−ブロモメチル−２−ブロモエチルがあるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書では、用語「ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ」は、先に定義された１つ以上のハロラジカルで置換された、先に定義されたＣ１〜Ｃ３アルコキシラジカルを指す。ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシの例にはトリフルオロメトキシがある。
【００２７】
本明細書では、フェニル環の隣接する炭素原子における２つのＲ４に言及される際の用語「Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環式非芳香環」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の飽和又は不飽和非芳香環を指し、ジオキソラン、モルホリンがあるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書では、Ｒ６に関連する用語「Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４〜６員の複素環式非芳香環」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、又は６員の飽和又は不飽和環であって、環が環炭素原子により分子の残りの部分に結合する４員、５員、又は６員の飽和又は不飽和環を指し、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランがあるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書では、Ｒ５及びＲ６が結合しているＮ原子と一緒のＲ５及びＲ６に言及される際の用語「Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員のＮ含有飽和又は不飽和環を指し、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンがあるが、これらに限定されない。好ましくは、それは、ピロリジンである。
【００３０】
本明細書では、Ｒ５及びＲ６が結合しているＮ原子と一緒のＲ５及びＲ６に言及される際の用語「６〜８員の飽和二環式環系」は、６員、７員、又は８員のＮ含有飽和二環式環系を指し、ヘキサヒドロシクロペンタピロール、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンがあるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書では、用語「任意選択により１回又は２回以上置換されている」は、好ましくは、１回、２回、又は３回を意味する。
【００３２】
本明細書では、「腱」は、筋を骨に結合し、伸張に耐えることができる結合組織を指す。好ましくは、腱は、アキレス腱又は腱板の腱を指す。
【００３３】
本明細書では、「靭帯」は、骨を骨に結合する結合組織を指す。
【００３４】
本明細書では、用語１つ又は複数の「腱損傷」には、急性及び慢性の両方の損傷がある。急性損傷は、例えば、部分的又は完全な腱の断裂につながる外傷性事象の結果である。慢性損傷は、腱の断裂なしに腱変性につながるものである。急性損傷は、慢性損傷に加えて起こることがあり、変性した腱のその後の部分的又は完全な断裂が起こる可能性がある。
【００３５】
本明細書では、用語１つ又は複数の「靭帯損傷」には、急性及び慢性の両方の損傷がある。急性損傷は、例えば、部分的又は完全な靭帯の断裂につながる外傷性事象の結果である。慢性損傷は、靱帯の断裂なしに靭帯変性につながるものである。急性損傷は、慢性損傷に加えて起こることがあり、変性した靭帯のその後の部分的又は完全な断裂が起こる可能性がある。
【００３６】
本明細書では、用語「腱発生」は、腱又は靭帯組織の発生を指す。靭帯組織の発生は、靭帯発生と称されることもある。腱発生は、スクレラキシス遺伝子発現、テノモジュリン遺伝子発現及び／又はＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）の誘導により達成され得る。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩ）
【化３】
2019529451.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである）
の化合物に関する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩａ）
【化４】
2019529451.tif 000006
（式中、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである）
の化合物に関する。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩｂ）
【化５】
2019529451.tif 000007
（式中、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである）
の化合物に関する。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩＩ）
【化６】
2019529451.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである）
の化合物に関する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩＩａ）
【化７】
2019529451.tif 000009
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである）
の化合物に関する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（ＩＩＩｂ）
【化８】
2019529451.tif 000010
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである）
の化合物に関する。
【００４３】
本発明の種々の列挙される実施形態が本明細書に記載される。各実施形態に明示される特徴が他の明示される特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を与え得ることが認識されるであろう。
【００４４】
実施形態１．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）
【化９】
2019529451.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ３又はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、任意選択によりＲ４で１回又は２回以上置換されているフェニル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；縮合二環式芳香環系から選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）から独立に選択され；及び／又は
隣接する炭素原子における２つのＲ４は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環式非芳香環を形成し、前記複素環は、フェニル環に縮合されており、且つ任意選択によりＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６は、任意選択によりＲ７で１回又は２回以上置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意選択によりハロゲンで１回又は２回以上置換されているフェニル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｎ、Ｏ、又は任意選択によりオキソで１回若しくは２回以上置換されているＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員〜６員の複素環式非芳香環；ベンジルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択により含む４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環であって、任意選択によりＲ８で１回又は２回以上置換されている４員、５員、又は６員の複素環式非芳香環；６〜８員の飽和二環式環系を形成し；
Ｒ８は、ハロゲン；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；ヒドロキシル；任意選択によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ３アルキル；フェノキシ；ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される）
の化合物。
【００４５】
実施形態２．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１による式（ＩＩ）
【化１０】
2019529451.tif 000012
の化合物。
【００４６】
実施形態３．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１又は２による式（ＩＩａ）
【化１１】
2019529451.tif 000013
の化合物。
【００４７】
実施形態４．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１又は２による式（ＩＩｂ）
【化１２】
2019529451.tif 000014
の化合物。
【００４８】
実施形態５．Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６は、任意選択によりＲ７で１回又は２回以上置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；及び
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、実施形態１〜４のいずれかによる化合物。
【００４９】
実施形態６．Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６は、Ｒ７で１回又は２回置換されているシクロブチルであり；及び
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンから独立に選択される、実施形態１〜５のいずれかによる化合物。
【００５０】
実施形態７．Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル又はヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで１回置換されているシクロペンチルである、実施形態１〜５のいずれかによる化合物。
【００５１】
実施形態８．Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６は、Ｒ７で１回又は２回置換されているシクロヘキシルであり；及び
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、実施形態１〜５のいずれかによる化合物。
【００５２】
実施形態９．Ｒ５及びＲ６は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｒ８で１回、２回、又は３回置換されている５員複素環式非芳香環を形成し；
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、実施形態１〜４のいずれかによる化合物。
【００５３】
実施形態１０．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１による式（ＩＩＩ）
【化１３】
2019529451.tif 000015
の化合物。
【００５４】
実施形態１１．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１０による式（ＩＩＩａ）
【化１４】
2019529451.tif 000016
の化合物。
【００５５】
実施形態１２．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１０による式（ＩＩＩｂ）
【化１５】
2019529451.tif 000017
の化合物。
【００５６】
実施形態１３．Ｒ３は、任意選択によりＲ４で１回又は２回以上置換されているフェニルであり；及び
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノから独立に選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１又は１０〜１２のいずれかによる化合物。
【００５７】
実施形態１４．Ｒ３は、任意選択によりハロゲンで１回又は２回以上置換されているフェニルである、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１３による化合物。
【００５８】
実施形態１５．４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）シクロヘキサンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；）
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（；２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−クロロ−４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルスルホニル）−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ベンジル−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド；
５−（２−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド；
２−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）エタノール；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド；
５−（２−クロロ−４−（（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；及び
５−（２−クロロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１による化合物。
【００５９】
実施形態１６．４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；及び
４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１５による化合物。
【００６０】
実施形態１７．治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物と、１種以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【００６１】
実施形態１８．治療上有効な量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物と、１種以上の治療活性のある薬剤とを含む組み合わせ。
【００６２】
実施形態１９．医薬品として使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物。
【００６３】
実施形態２０．腱損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物。
【００６４】
実施形態２１．腱損傷は、腱部分断裂である、実施形態２０による使用のための化合物。
【００６５】
実施形態２２．腱損傷は、腱完全断裂である、実施形態２０による使用のための化合物。
【００６６】
実施形態２３．腱損傷は、腱変性である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２０による使用のための化合物。
【００６７】
実施形態２４．腱は、アキレス腱である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２０〜２３のいずれかによる使用のための化合物。
【００６８】
実施形態２５．腱は、腱板の腱である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２０〜２３のいずれかによる使用のための化合物。
【００６９】
実施形態２６．靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態１〜１６のいずれか１つによる化合物。
【００７０】
実施形態２７．靭帯損傷は、靭帯部分断裂である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２６による使用のための化合物。
【００７１】
実施形態２８．靭帯損傷は、靭帯完全断裂である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２６による使用のための化合物。
【００７２】
実施形態２９．靭帯損傷は、靭帯変性である、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の実施形態２６による使用のための化合物。
【００７３】
実施形態３０．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドである、実施形態１９〜２９のいずれかによる使用のための化合物。
【００７４】
実施形態３１．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドである、実施形態１９〜２９のいずれかによる使用のための化合物。
【００７５】
実施形態３２．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミドである、実施形態１９〜２９のいずれかによる使用のための化合物。
【００７６】
実施形態３３．遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミドである、実施形態１９〜２９のいずれかによる使用のための化合物。
【００７７】
出発物質及び手順の選択により、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、例えば純粋な光学異性体としても、ラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物としても存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、及び光学的に純粋な形態を含む、そのような可能性のある異性体の全てを含むものとする。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することも、従来の技法を利用して分割することもできる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置でもＺ配置でもあり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス配置も、トランス配置も有し得る。全互変異性形態も含まれるものとする。
【００７８】
本明細書では、用語１つ又は複数の「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、とりわけ「薬学的に許容できる塩」を含む。用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物の生物学的な効果及び性質を保持し、典型的には、生物学的に又は他の点で望ましくないことがない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似の基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
【００７９】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成できる。
【００８０】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。
【００８１】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。
【００８２】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機塩基又は有機塩基により形成できる。
【００８３】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される。特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩がある。
【００８４】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンがある。
【００８５】
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、又はトロメタミン塩形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８７】
本明細書に与えられるあらゆる式は、標識されていない形態並びに同位体標識された形態の化合物を表すことも意図される。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていること以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位元素がある。本発明は、本明細書に定義される種々の同位体標識された化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位元素、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含む。そのような同位体標識された化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技法、又は患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知である従来の技法により、又は添付される実施例及び調製に記載のものに類似のプロセスにより、以前に利用された非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して調製できる。
【００８８】
さらに、より重い同位元素、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的な利点、例えばインビボ半減期の増大又は用量要件の減少、又は治療指数の改善を与え得る。これに関連して、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本明細書での用語「同位体濃縮係数」は、明示された同位元素の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（指定された各重水素原子での５２．５％重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）の指定された各重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
【００８９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯによるものがある。
【００９０】
本発明の化合物、すなわち水素結合のドナー及び／又はアクセプターとして作用することができる基を含む式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成体と共に共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、公知の共結晶形成手順により調製できる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華（ｃｏ−ｓｕｂｌｉｍｉｎｇ）、同時融解、又は溶解状態で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成体と結晶化条件下で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することがある。好適な共結晶形成体には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものがある。このため、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００９１】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる担体」は、当業者に知られている通り、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料など及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。従来の担体が有効成分と不適合性でない限り、治療薬又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００９２】
本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、対象の生物学的又は医学的な反応を引き出す、例えば症状を改善し、病態を緩和する本発明の化合物の量を指す。
【００９３】
本明細書では、用語「対象」は、ヒトを指す。
【００９４】
本明細書では、用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の減少若しくは抑制、又は生物学的な活性若しくはプロセスのベースライン活性の著しい減少を指す。
【００９５】
本明細書では、疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐化、又は停止、又は減少させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者により認識されないことがあり得るものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和又は改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、又は両方による疾患又は障害の調節を指す。
【００９６】
本明細書では、対象は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又は生活の質の点で治療から利益を得るであろう場合、そのような治療を「必要としている」。
【００９７】
本明細書では、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書において特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数との両方を網羅すると解釈されるものとする。
【００９８】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で特記されない限り、又は別の方法で文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる好適な順番で実施できる。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に説明することのみを意図するものであり、別の方法で請求項に記載される本発明の範囲に限定を設けない。
【００９９】
本発明の化合物の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミであるか、又はエナンチオマー的に濃縮され、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−配置又は（Ｓ）−配置の少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−形態でも、トランス−（Ｅ）−形態でも存在し得る。
【０１００】
したがって、本明細書では、本発明の化合物は、可能性のある回転異性体、配座異性体、互変異性体、又はその混合物の１つの形態において、例えば実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、又はその混合物として存在し得る。
【０１０１】
生じる異性体のあらゆる混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【０１０２】
最終生成物又は中間体の生じたあらゆるラセミ体は、公知の方法により、例えば光学活性な酸又は塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割できる。特に、塩基性部分をそのように利用して、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割できる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０１０３】
さらに、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得られることもあり、或いはその結晶化に使用された他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本質的に又は故意に、薬学的に許容できる溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、医薬分野で通常使用されているものであり、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。
【０１０４】
その塩、水和物、及び溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的に又は故意に多形体を形成し得る。
【０１０５】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられるスキームに従って調製できる。
【化１６】
2019529451.tif 000018
【０１０６】
Ｒ１及びＲ２が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がハロゲン、例えばクロロである式（Ｉ−１）の化合物を、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、Ｘ２がハロゲン又はボロン酸誘導体である式（Ｉ−２）の化合物と例えばジオキサン、アセトニトリルなどの好適な溶媒、及び好適な触媒、好ましくは例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）などのパラジウム系触媒の存在下でカップリングすることにより、スキーム１に従って調製できる。Ｘ２が例えばボロン酸ピナコラートなどのボロン酸誘導体である場合、カップリングは、例えば、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で実施できる。Ｘ２が例えばブロミドなどのハロゲンである場合、カップリングは、例えば、ヘキサメチル二スズなどのスタンナンの存在下で実施できる。
【０１０７】
式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）の化合物は、さらに下のスキーム及び実施例に記載の通り得ることができる。
【化１７】
2019529451.tif 000019
【０１０８】
Ｒ１及びＲ２が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の工程を実施することにより、スキーム１ａに従って調製できる：
工程１：Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである式（Ｉ−３）の化合物は、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りであり、Ｘ２がハロゲン、例えばブロモである式（Ｉ−２）の化合物を３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルと好適な溶媒、例えばアセトニトリル、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、及び好適な触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下でカップリングするにより得ることができる。
【０１０９】
工程２：Ｒ１及びＲ２が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書に定義される通りである式（Ｉ−３）の化合物を好適な溶媒、例えばエタノール中でヒドラジン含有溶液により処理することにより得ることができる。
【０１１０】
３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルは、さらに下のスキーム及び実施例に記載の通り得ることができる。
【化１８】
2019529451.tif 000020
【０１１１】
Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ）の化合物は、以下の工程を実施することによりスキーム２に従って調製できる：
工程１：５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンは、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを例えば硝酸などのニトロ化剤により、例えば硫酸などの好適な酸の存在下で処理することにより得ることができる。
【０１１２】
工程２：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミンは、好適な水素化剤、例えばＨ２の存在下、好適な触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下において、好適な溶媒、例えばメタノール中での５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの水素化により得ることができる。
【０１１３】
工程３：Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ−２）の化合物は、Ｒ１が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ−５）の化合物を、Ｒ５及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ−６）の化合物と好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下において好適な溶媒、例えばジクロロメタン又はピリジン中でカップリングすることにより得ることができる。
【０１１４】
工程４：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを例えばヘキサメチル二スズなどのスタンナンの存在下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）などの好適な触媒の存在下、好適な溶媒、例えばジオキサンの存在下において、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ−２）の化合物にカップリングさせると、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ）の化合物を与える。
【化１９】
2019529451.tif 000021
【０１１５】
Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ）の化合物は、以下の工程を実施することによりスキーム２ａに従って調製できる：
工程１：３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルは、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素化剤の存在下において、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で好適な塩基、例えば酢酸カリウムの存在下において６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリルから得ることができる。
【０１１６】
工程２：Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ−３）の化合物は、３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ−２）の化合物（スキーム２に記載の通り得ることができる）と好適な溶媒、例えばアセトニトリル、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、及び好適な触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下で反応させることにより得ることができる。
【０１１７】
工程３：Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義される通りである式（ＩＩ−３）の化合物をヒドラジン含有溶液と好適な溶媒、例えばエタノール中で反応させることにより得ることできる。
【化２０】
2019529451.tif 000022
【０１１８】
Ｒ１及びＲ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の工程を実施することによりスキーム３に従って調製できる：
工程１：Ｒ１及びＲ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−２’）の化合物は、Ｒ１が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−５）の化合物を、Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−６）の化合物と例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下において、例えばジクロロメタン又はピリジンなどの好適な溶媒中でカップリングすることにより得ることができる。
【０１１９】
工程２：Ｒ１及びＲ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−２）の化合物は、Ｒ１及びＲ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−２’）の化合物を例えばビス（ピナコラト）ジボロンなどの好適なホウ素化剤により、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基、及び例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などの好適な触媒、及び例えばトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）などの好適なリガンドの存在下で処理することにより得ることができる。
【０１２０】
工程３：Ｒ１及びＲ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１及びＲ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−２）の化合物を、スキーム２に記載の通り得ることができる５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミンにより、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基、及び例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）などの好適な触媒の存在下において、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で処理することにより得ることができる。
【化２１】
2019529451.tif 000023
【０１２１】
Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下の工程を実施することによりスキーム３ａに従って調製できる：
工程１：６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリルは、好適な溶媒、例えばアセトニトリル、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、及び好適な触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下において、６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリルを３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと合わせることにより得ることができる。
【０１２２】
工程２：Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩａ−３）の化合物は、６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリルを、Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−６）の化合物により、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下において、例えばジクロロメタン又はピリジンなどの好適な溶媒中で処理することにより得ることができる。
【０１２３】
工程３：Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−３）の化合物をヒドラジン含有溶液により、好適な溶媒、例えばエタノール中で処理することにより得ることができる。
【化２２】
2019529451.tif 000024
【０１２４】
Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩｂ）の化合物は、以下の工程を実施することによりスキーム３ｂに従って調製できる：
工程１：Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩｂ−２’）の化合物は、４−ブロモ−３−メチルアニリンを、Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩ−６）の化合物により、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下において、例えばジクロロメタン又はピリジンなどの好適な溶媒中で処理することにより得ることができる。
【０１２５】
工程２：３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルは、６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリルを例えばビス（ピナコラト）ジボロンなどの好適なホウ素化剤により、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばジオキサン中で処理することにより得ることができる。
【０１２６】
工程３：Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩｂ−３）の化合物は、３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを、Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩｂ−２’）の化合物と好適な溶媒、例えばアセトニトリル、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、及び好適な触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下でカップリングすることにより得ることができる。
【０１２７】
工程４：Ｒ３が本明細書に定義される通りである式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ−３）の化合物をヒドラジン含有溶液により、好適な溶媒、例えばエタノール中で処理することにより得ることができる。
【０１２８】
本明細書に定義される式（Ｉ−１）、（Ｉ−３）、（ＩＩ−３）、（ＩＩＩａ−３）、（ＩＩＩｂ−３）の化合物は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。そのため、一態様において、本発明は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−３）、（ＩＩ−３）、（ＩＩＩａ−３）、（ＩＩＩｂ−３）の化合物又はその塩に関する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における、式（Ｉ−１）、（Ｉ−３）、（ＩＩ−３）、（ＩＩＩａ−３）、（ＩＩＩｂ−３）の化合物又はその塩の使用に関する。
【０１２９】
本発明は、本プロセスのあらゆる変形形態をさらに含むが、そのようなプロセスでは、その任意の段階で得られる中間生成物が出発物質として使用されて、残りの工程が実施されるか、又は出発物質が反応条件下においてインサイチュで形成されるか、又は反応成分がその塩若しくは光学的に純粋な物質の形態で使用される。
【０１３０】
本発明の化合物及び中間体は、一般的に当業者に公知である方法に従って互いに転化することができる。
【０１３１】
さらなる態様において、本発明は、下記の工程を含む、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを製造するプロセスに関する：
ａ）本明細書に定義される式（Ｉ−１）の化合物を式（Ｉ−２）の化合物とカップリングして、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を与えること；
ｂ）遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態のそのように得られた式（Ｉ）の化合物を回収すること。
【０１３２】
さらなる態様において、本発明は、下記の工程を含む、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを製造するプロセスに関する：
ａ）本明細書に定義される式（Ｉ−３）の化合物をヒドラジンにより処理すること；
ｂ）遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態のそのように得られた式（Ｉ）の化合物を回収すること。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の本発明の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなど、少なくとも２種の薬学的に許容できる担体を含む。本発明の目的では、他に指定されない限り、溶媒和物及び水和物は、一般に組成物であると考えられる。好ましくは、薬学的に許容できる担体は、滅菌されている。医薬組成物は、腱周囲投与、腱内投与、又は経皮投与など、特定の投与経路のために製剤することができる。
【０１３４】
特定の注射用組成物は、水性等張性溶液又は懸濁液である。前記組成物は、滅菌されており、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御する塩及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含み得る。さらに、それは、他の治療上価値のある物質も含み得る。前記組成物は、従来の混合、造粒、又はコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％又は約１〜５０％の有効成分をそれぞれ含む。イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）及びエタノールは、本発明の化合物を含む注射用製剤に使用できる。
【０１３５】
本発明は、さらなる特定の実施形態において、有効成分（原薬）としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、１種以上のポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）とを含む微粒子製剤（特に注射のための）の形態の持続放出製剤にも関する。
【０１３６】
原薬は、ここで、２種以上の異なるポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）からなる生分解性ポリマーマトリックスに組み込まれる。ＰＬＧＡは、１００：０〜０：１００、好ましくは７５：２０〜２０：７５、より好ましくは５０：５０のラクチド：グリコリドモノマー比を有する。
【０１３７】
好ましくは、ＰＬＧＡ又は複数のＰＬＧＡは、約１０〜７０ｋＤａの範囲の分子量を有する。
【０１３８】
好ましくは、微粒子製剤は、５０：５０のモル比から７５：２５のモル比までにおいて、０．１５〜０．６０ｄＬ／ｇの範囲の固有粘度で、エステル又は酸の末端基を有するＤＬ−ラクチドとグリコリドのコポリマーであり、分岐鎖又は直鎖又は組み合わせの両方のコポリマーを原薬に加えて含む。微粒子に組み込まれる原薬は、好ましくは、１〜２５％、とりわけ２〜１０％（ｗ／ｗ）である。微粒子は、好ましくは、５〜１００、例えば５〜２５ミクロンの大きさの平均質量範囲に製剤される。微粒子の集団は、２２ゲージ又はそれより大きいニードルにより送達されるように製剤される。
【０１３９】
非限定的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、若しくはプロキサマー（ｐｌｏｘａｍｅｒ）、又はこれらの２つ若しくは全部の組み合わせなどの追加の賦形剤が微粒子製剤に加えられて、等張性が達成され、注射針通過性が促進され得る。
【０１４０】
微粒子製剤は、以下の方法工程（ａ）〜（ｅ）に従って製造できる：
（ａ）原薬を、有機溶媒又は溶媒混合物を含むポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー有機溶液に溶解させて、薬物溶液を製造すること；
（ｂ）原薬−ＰＬＧＡ溶液を処理して、例えば加熱室を利用して、１０，０００ｐｐｍ以下、例えば１００〜５０００ｐｐｍの量でそれが残るように溶媒を除去し、且つそれを、ポリビニルアルコールなどの適切な乳化剤を、例えば１重量％など０．５〜２重量％の量で含む水相に加えることにより、生じた溶液をミクロ液滴中に乳化すること；
（ｃ）真空ろ過又は好ましくは遠心分離を利用して、好ましくは制御放出又は持続放出微粒子を収集すること；
（ｄ）好ましくは、第２の乾燥工程を利用して、残存溶媒を除去し、特に凍結乾燥すること；及び
（ｅ）好ましくは、収集された制御放出又は持続放出微粒子を、ふるい、例えば１５０ミクロンのふるいを利用してふるい分けること。
【０１４１】
工程（ａ）の微粒子の調製の一次溶媒として使用される特定の有機溶媒は、例えば、単独又はメタノール（ＭｅＯＨ）及び／若しくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と組み合わせたジクロロメタン（ＤＣＭ）及び酢酸エチル（ＥＡ）であり、例えば、ＤＣＭ／ＥＡ混合物中のＤＣＭの体積比率は、５％〜５０％であり得る。
【０１４２】
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理学的性質、例えば実施例に与えられるインビトロ及びエクスビボ試験に示される通り、例えばスクレラキシス、テノモジュリンなどの腱マーカー及び／又はコラーゲンタイプ１ａ２などの下流細胞外マトリックス（ＥＣＭ）遺伝子の誘導などを示し、したがって、療法のために又は研究試薬として、例えばツール化合物として使用するために適用される。
【０１４３】
特に興味深い本発明の化合物は、本明細書に記載される生物学的アッセイで良好な効力を有する。別の態様において、それらは、好都合な安全性プロファイルを有するべきである。別の態様において、それらは、好都合な薬物動態的性質を有するべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定であり、非吸湿性であり、容易に製剤される形態であろう。
【０１４４】
本発明の化合物は、スクレラキシス誘導性を有することが見出された。スクレラキシスは、腱細胞特異的転写因子である。文献に基づき、スクレラキシスは、腱細胞分化経路の早期に作用するようであり、それは、腱細胞前駆細胞（腱幹細胞）とインビボでの腱細胞の成熟の両方のマーカーである。そのため、理論により拘束されることは望まないが、これらの性質は、本発明の化合物が腱及び／又は靭帯損傷を治療するのに有用であり得ることを示すと考えられる。
【０１４５】
スクレラキシスの誘導は、実施例に記載されるインビトロ及びエクスビボアッセイにより測定できる。
【０１４６】
好ましい本発明の化合物は、テノモジュリン及びＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）誘導性も有する。テノモジュリン（Ｔｎｍｄ）遺伝子は、腱細胞中に豊富にあり、腱発生と関連することが示された一方、腱Ｉ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）の増加は、腱発生分化に続発し、適切な治癒に必要である。そのため、理論により拘束されることは望まないが、これらの性質は、本発明の化合物が腱及び／又は靭帯損傷を治療するのに有用であり得ることを示すと考えられる。
【０１４７】
テノモジュリン及びＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）の誘導は、実施例に記載されるエクスビボアッセイにより測定できる。
【０１４８】
スクレラキシス誘導因子としてのその活性に考慮すると、遊離又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物は、腱及び／又は靭帯損傷など、スクレラキシスの誘導に反応性（特に治療上有益な方法でを意味する）である病態の治療に有用である。
【０１４９】
そのため、本発明の化合物は、腱及び／又は靭帯損傷の治療に有用であり得る。それらは、腱変性につながり得る慢性腱損傷の治療に有用であり得る。それらは、腱変性の治療にも有用であり得る。それらは、腱の部分又は完全断裂など、急性腱損傷の治療にも有用であり得る。それらは、靭帯変性につながり得る慢性靭帯損傷の治療に有用であり得る。それらは、靭帯変性の治療にも有用であり得る。それらは、靭帯の部分又は完全断裂など、急性靭帯損傷の治療に有用であり得る。腱及び靭帯の部分又は完全断裂は、ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）又は超音波など、当業者に公知である技法により決定できる。
【０１５０】
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、療法は、スクレラキシスの誘導により治療され得る疾患のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから選択され、好適には腱及び／又は靭帯損傷、より好適には腱及び／又は靭帯の部分断裂、腱及び／又は靭帯の完全断裂、腱及び／又は靭帯の変性である。
【０１５１】
腱及び靭帯損傷は、技量のある医師によりＭＲＩ（磁気共鳴画像法）及び超音波などの技法を利用して特定され得る。
【０１５２】
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、療法に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる実施形態において、療法は、スクレラキシスの誘導により治療され得る疾患のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから選択され、好適には腱及び／又は靭帯損傷、より好適には腱及び／若しくは靭帯の部分断裂、腱及び／若しくは靭帯の完全断裂、又は腱及び／若しくは靭帯の変性である。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、スクレラキシスの誘導により治療される疾患を治療する方法であって、治療上許容できる量の、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上述のリストから選択され、好適には腱及び／又は靭帯損傷、より好適には腱及び／若しくは靭帯の部分断裂、腱及び／若しくは靭帯の完全断裂、又は腱及び／若しくは靭帯の変性である。
【０１５４】
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品の製造のための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬品は、スクレラキシスの誘導により治療され得る疾患の治療のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから選択され、好適には腱及び／又は靭帯損傷、より好適には腱及び／若しくは靭帯の部分断裂、腱及び／若しくは靭帯の完全断裂、又は腱及び／若しくは靭帯の変性である。
【０１５５】
本発明の一実施形態において、腱損傷の治療に使用するための４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドが提供される。
【０１５６】
本発明の一実施形態において、靭帯損傷の治療に使用するための４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドが提供される。
【０１５７】
本発明の一実施形態において、腱部分断裂、腱完全断裂、又は腱変性の治療に使用するための４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドが提供される。
【０１５８】
本発明の一実施形態において、靭帯部分断裂、靭帯完全断裂、又は靭帯変性の治療に使用するための４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドが提供される。
【０１５９】
本発明の一実施形態において、腱損傷の治療に使用するための４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドが提供される。
【０１６０】
本発明の一実施形態において、靭帯損傷の治療に使用するための４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドが提供される。
【０１６１】
本発明の一実施形態において、腱部分断裂、腱完全断裂、又は腱変性の治療に使用するための４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドが提供される。
【０１６２】
本発明の一実施形態において、靭帯部分断裂、靭帯完全断裂、又は靭帯変性の治療に使用するための４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドが提供される。
【０１６３】
本発明の一実施形態において、腱は、アキレス腱である。別の実施形態において、腱は、腱板の腱である。
【０１６４】
さらに、スクレラキシス及び他の腱関連遺伝子（テノモジュリン及びコラーゲン）の誘導因子としての表１に示される化合物も腱及び／又は靭帯損傷の治療に有用であり得る。
【０１６５】
そのため、一実施形態において、本発明は、腱及び／又は靭帯損傷の治療に使用するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の表１の化合物に関する。
【０１６６】
【表１】
2019529451.tif 000025
【０１６７】
【表２】
2019529451.tif 000026
【０１６８】
【表３】
2019529451.tif 000027
【０１６９】
【表４】
2019529451.tif 000028
【０１７０】
【表５】
2019529451.tif 000029
【０１７１】
【表６】
2019529451.tif 000030
【０１７２】
表１に示される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２阻害剤としての生化学活性も示す。
【０１７３】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２活性を測定するために利用されるアッセイは、以下に説明される：基質ペプチドリン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルは、組換え型ヒトＪａｋ１（ａａ８６６−１１５４）、Ｊａｋ２（ａａ８０８−１１３２）、Ｊａｋ３（ａａ８１１−１１２４）及びＴｙｋ２（ａａ８８８−１１８７）のための構成（ｓｅｔ−ｕｐ）であった。記載されるアッセイに利用される技術は、電場中での基質及び生成物の分離及び定量化に基づいている。キナーゼ反応の過程で、ペプチド基質は、キナーゼによりリン酸化される。リン酸残基の移動は、２つの追加の負電荷の導入も起こし、したがって、リン酸化されていないペプチドと比べてホスホペプチドの正味の電荷が変化する。この電荷の変化のため、リン酸化されたペプチドと、リン酸化されていないペプチドとは、電場中で異なる速度で移動する。
【０１７４】
応用された方法では、この分離は、１２試料の同時分析のための複雑なキャピラリーシステムを含むチップの内部で起こる（「１２−シッパーチップ（ｓｉｐｐｅｒ  ｃｈｉｐ）」、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＵＳＡ）。キャピラリーシステム中のペプチドの検出及び定量化を可能にするために、ペプチドは、蛍光標識（フルオレセイン）を保持する。この標識により、ペプチドは、装置レーザー及び検出システム（ＬＣ３０００、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、蛍光強度によって定量化され得る。
【０１７５】
アッセイは、３８４ウェルのローボリュームマイクロタイターアッセイプレートで最終反応体積９μｌにおいて実施された。用量反応曲線は、３ｎＭの各キナーゼを、２μＭの各酵素に特異的な蛍光標識された基質ペプチド（Ｊａｋ１及びＪａｋ３基質ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ−ＮＨ２、Ｊａｋ２及びＴｙｋ２基質５（６）−カルボキシフルオレセイン−Ａｈｘ−ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ）と共に、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭβ−グリセロールリン酸、ＭｇＣｌ２の特定の濃度（Ｊａｋ１  １２ｍＭ、Ｊａｋ２及びＴｙｋ２  ９ｍＭ、Ｊａｋ３  １．５ｍＭ）及び４５μＭ  ＡＴＰ中において、６０分間３０℃で、ＤＭＳＯ中に希釈した化合物の存在下又は非存在下でインキュベートすることにより生成させた。キナーゼ反応は、１５μｌのＳＴＯＰバッファ（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．０１５％Ｂｒｉｊ３５を加えることにより停止された。
【０１７６】
キナーゼ反応が停止したプレートを、読み取りのためにＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００ワークステーション（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＵＳＡ）に移した。リン酸化されたペプチドの相対量ｒは、基質ピークの高さ、ｓ及び生成物ピークの高さ、ｐを利用して計算された：ｒ＝ｐ／（ｐ＋ｓ）。
【０１７７】
表１に示されるその生化学活性を考慮すると、理論により拘束されることは望まないが、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２の阻害は、腱及び／又は靭帯損傷に対して有益な作用を有し得ることが仮定される。
【０１７８】
したがって、一実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＪＡＫ１阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＪＡＫ１阻害剤化合物の使用に関する。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＪＡＫ２阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＪＡＫ２阻害剤化合物の使用に関する。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＪＡＫ３阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＪＡＫ３阻害剤化合物の使用に関する。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＴＹＫ２阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＴＹＫ２阻害剤化合物の使用に関する。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、腱損傷の治療のためのＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、靭帯損傷の治療のためのＪＡＫ１／ＴＹＫ２阻害剤化合物の使用に関する。
【０１８３】
ＪＡＫ阻害剤としての公知の活性を考慮すると、表２に示される以下の化合物も腱及び／又は靭帯損傷の治療に有用であり得る。そのため、一実施形態において、本発明は、腱及び／又は靭帯損傷の治療に使用するための遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の表２の化合物に関する。
【０１８４】
【表７】
2019529451.tif 000031
【０１８５】
【表８】
2019529451.tif 000032
【０１８６】
【表９】
2019529451.tif 000033
【０１８７】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に、又はその前に、又はその後に投与できる。本発明の化合物は、他の薬剤と同じ又は異なる投与経路により別々にも、他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒にも投与できる。治療剤は、例えば、治療上の活性があり、本発明の化合物と組み合わされて患者に投与されると治療活性を増大させる化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、又は核酸である。
【０１８８】
一実施形態において、本発明は、療法における、同時の、別の、又は連続的な使用のための併用製剤としての、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態において、療法は、腱及び／又は靭帯損傷の治療である。併用製剤として提供される製品には、遊離形態若しくは薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を共に同じ医薬組成物中に含む組成物又は別々な形態、例えばキットの形態の遊離形態若しくは薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤がある。
【０１８９】
一実施形態において、本発明は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、上述の通り、薬学的に許容できる担体を含み得る。
【０１９０】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別の医薬組成物であって、その少なくとも一方は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されている瓶、又は分割されているフォイルパケットなど、前記組成物を別々に保有する手段を含む。
【０１９１】
本発明の併用療法において、本発明の化合物と他の治療剤とは、同じ製造者によっても、異なる製造者によっても製造及び／又は製剤され得る。さらに、本発明の化合物と他の治療剤とは、（ｉ）医師への合剤の公開前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば本発明の化合物と他の治療剤との連続投与中に合わされて併用療法にされることがある。
【０１９２】
したがって、本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療するための、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬品は、別の治療剤との投与のために調製されている、使用を提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷のための別の治療剤の使用であって、医薬品は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物と共に投与される、使用も提供する。
【０１９３】
本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法に使用するための遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物であって、別の治療剤との投与のために調製されている式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法に使用するための別の治療剤であって、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物との投与のために調製されている別の治療剤も提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物であって、別の治療剤と共に投与される式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明は、腱及び／又は靭帯損傷を治療する方法に使用するための別の治療剤であって、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）の化合物と共に投与される別の治療剤も提供する。
【０１９４】
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの有効成分、又は約１〜５００ｍｇ、又は約１〜２５０ｍｇ、又は約１〜１５０ｍｇ、又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１〜５０ｍｇの有効成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療上有効な用量は、対象、体重、年齢、及び個々の病態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技量を有する医師、臨床医、又は獣医は、障害又は疾患を予防、治療、又はその進行を阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定できる。
【０１９５】
先に挙げられた用量の性質は、好都合には、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離された器官、組織、及びその標本を使用するインビトロ及びインビボ試験で明らかである。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビトロでも、腱周囲又は腱内のいずれかで、例えば懸濁液として又は水溶液中でインビボでも適用できる。インビトロの用量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効な量は、投与経路に応じて約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１９６】
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、本発明に対する限定であると解釈されないものとする。温度は、セルシウス度で与えられる。特記されない場合、蒸発は、全て減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（約２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当技術分野の従来のものである。
【０１９７】
本発明の化合物の合成に利用される全出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知である有機合成方法により製造できる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知である有機合成方法により製造できる。
【実施例】
【０１９８】
略語
δ  ケミカルシフト
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ．  水溶液
ＡＰＩ−ＭＳ  大気圧イオン化質量分析法
ｃＤＮＡ  相補的デオキシリボ核酸
Ｃｔ  サイクル閾値
ＤＣＭ  塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ−ｄ６  ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥＳＩ−ＭＳ  エレクトロスプレーイオン化質量分析法
ＦＩＡ−ＭＳ  フローインジェクション分析質量分析法
ｈ  時間
ＨＢＳＳ  ハンクス平衡塩液
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
Ｌ  リットル
ＬｉＡｌＨ４  水素化アルミニウムリチウム
ＬＰＭ  リットル毎分
Ｍ  モラー
ｍｇ  ミリグラム
ｍＭ  ミリモラー
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ＭＳＣＧＭ  間葉系幹細胞増殖培地
ＭＷ  マイクロ波
Ｎ  規定
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＣｙ３  トリシクロヘキシルホスフィン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｐｐｍ  百万分率
ｑＰＣＲ  定量ポリメラーゼ連鎖反応
ＲＮＡ  リボ核酸
ＲＴ  室温
ＳＡＩＢ  イソ酪酸酢酸スクロース
ｓａｔ．ａｑ．  飽和水溶液
Ｓｃｘ  スクレラキシス
Ｓｃｘ−Ｌｕｃ  スクレラキシス−ルシフェラーゼ
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＧＦβ１  トランスフォーミング成長因子−β１
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔＲ  保持時間
ＵＰＬＣ−ＭＳ  超高速液体クロマトグラフィー質量分析法
【０１９９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃のオーブン。流量：１．０ｍＬ／分。勾配：１．４０分で５％から９８％Ｂ、次いで０．４０分間９８％Ｂ、０．１０分で９８％から５％Ｂ、０．１０分間５％Ｂ；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計範囲：１００−１２００Ｄａ。
【０２００】
分取ＨＰＬＣ（方法１）
Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１、ポンプ３３１／３３２。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ。流量３０ｍＬ／分。
移動相：水＋０．１％ＴＦＡ及びアセトニトリル。
【０２０１】
逆相カラムクロマトグラフィー（方法２）：
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ
カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、１５．５ｇ又は５０ｇ充填済みカラム、２０〜４０μｍ、１００Ａ
移動相：水及びアセトニトリル
【０２０２】
分取ＨＰＬＣ（方法３）
Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１、ポンプ３３１／３３２。
カラム：Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｃ１８  ５μｍ、３０×１００ｍｍ）
移動相：水（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）及びアセトニトリル（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）
【０２０３】
分取アキラルＳＦＣ（方法４）
Ｗａｔｅｒｓ  ＴＨＡＲ  ＳＦＣ  １００
流量：１００ｍＬ／分
移動相：ＭｅＯＨ
【０２０４】
ＮＭＲ
測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  Ｐｌｕｓ（商標）４００（４００ＭＨｚ）分光計でテトラメチルシランを内部標準として使用して又は使用せずに実施した。ケミカルシフト（ｄ値）をテトラメチルシランから低磁場にｐｐｍで報告し、スペクトル分裂パターンを、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット、分裂せず又はより重なるシグナル（ｍ）、ブロードなシグナル（ｂｒ）と称する。溶媒は、括弧中に与える。
【０２０５】
中間体
中間体１ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール塩酸塩（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温に達するようにして、２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体１ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
工程１：バイアルに６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、ジオキサン（４ｍＬ）をシリンジにより加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通した。パッドをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで数回洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮すると、粗製の３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを与えた。
【０２０７】
工程２：粗製物質をＡＣＮ（４ｍＬ）で希釈し、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ、１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）により処理した。バイアルを密封し、マイクロ波リアクター中において１２０℃で３０分間照射した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４８．０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２０８】
中間体２ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール塩酸塩（ＡｃｔｉｖａｔｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＡＳ登録番号１４０８０７５−９３−３）（２４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（６．５ｍｌ）溶液を４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ登録番号７２２５６−９３−０）（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）により処理し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．６０分；ＡＰＩ−ＭＳ  ３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体２ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．５２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体３ａ：６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
マイクロ波バイアルに６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（Ｅｎａｍｉｎｅ、ＣＡＳ登録番号１２５６７８８−７１−２）（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（ａｂｃｒ、ＣＡＳ登録番号８７７１６０−６３−９）（１．５１４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１８２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を入れた。ＡＣＮ（２０ｍＬ）及び２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（７．４６ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物に３０分間１２０℃でマイクロ波照射した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シロヘキサン（Ｃｙｌｏｈｅｘａｎｅ）中０％から２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記生成物を薄茶色固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ２４６．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１１】
中間体３ｂ：４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
０℃に冷却されたピリジン（０．５ｍＬ）中の４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を収容する密封されたバイアルに６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ、５７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、及びブラインで２回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記生成物を灰白色固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．０／４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．０／４２２．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１２】
中間体４ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で３，３−ジフルオロシクロブタンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体４ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２１４】
中間体５ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を室温で４５時間抽出の後処理なしに使用すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１５】
中間体６ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ登録番号３４９−８８−２）及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１６】
中間体７ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体７ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体７ａ）を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．００分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
中間体８ａ：４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び３，３−ジフルオロシクロブタンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４０．０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体８ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体８ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８０．１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２２０】
中間体９ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．３２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタノール（中間体９ｃ、８２８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．５７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．１／４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体９ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
工程１：バイアルに６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（４３５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４２５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、ジオキサン（３．７５ｍＬ）をシリンジにより加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通してろ過した。セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮すると、粗製の３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを与えた。
【０２２２】
工程２：粗製物質をＡＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（中間体９ａ、８７１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）により処理した。バイアルを密封し、マイクロ波リアクター中において１２０℃で３０分間照射した。反応物を水及びＥｔＯＡｃにより処理した。相分離後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６１．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体９ｃ：（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール
（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール（３２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８６ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にカルボノクロリジン酸メチル（０．２６ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４６ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）により０℃でアルゴン雰囲気下において処理し、次いで６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに使用した。ＦＩＡ−ＭＳ（ＥＳ）  １７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体１０ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ｂ）を０℃で２時間抽出の後処理なしに使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２５】
中間体１１ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２．５時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２６】
中間体１２ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で２−アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６６．０／３６８．０／３７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２７】
中間体１２ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体１３ｂ：４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、４−クロロ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で１．５時間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４０．０／４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３８．／４４０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２９】
中間体１５ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、大過剰のシクロヘキサンスルホニルクロリド（５当量）及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を室温で一晩使用して調製し、反応を完了させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して２回精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３０】
中間体１６ａ：４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及びアニリンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
中間体１６ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（中間体１６ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与え、それを粗製の物質として精製せずに使用した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３２】
中間体１７ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で大過剰の２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（３当量）及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３３】
中間体１８ａ：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で（Ｓ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール及び４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．５６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体１８ｂ：（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ｂ）に類似の方法で（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１８ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．５１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体１９ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３６】
中間体１９ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体１９ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３７】
中間体２０ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３４．１／３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体２０ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２０ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体２１ａ：２−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及びオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．３３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４４．１／３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体２１ｂ：３−フルオロ−６−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で２−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（中間体２１ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体２２ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間抽出の後処理なしに使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１１．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４２】
中間体２３ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
中間体２３ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２３ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体２４ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４，４−ジメチルシクロヘキサンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．３６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４５】
中間体２４ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２４ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体２５ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４７】
中間体２６ａ：４−ブロモ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１−アミノシクロペンチル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４６．０／３４８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４８】
中間体２６ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２６ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４９】
中間体２７ｂ：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間抽出の後処理なしに使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４０．０／４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３８．０／４４０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５０】
中間体２８ｂ：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で１時間、次いで室温で３０分間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２１．９／４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．１／４２２．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５１】
中間体２９ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５２】
中間体２９ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２９ａ）を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５３】
中間体３０ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（１−アミノシクロペンチル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６６．１／３６８．１／３７０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５４】
中間体３０ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３０ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５５】
中間体３１ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で３−アミノテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５６】
中間体３１ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３１ａ）を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５７】
中間体３２ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、過剰の２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．７等量）及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を室温で４日間使用して調製すると、標記化合物を白色の泡として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
中間体３３ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び４−ブロモ−３−メチルアニリンを０℃で２．５時間使用して調製した。後処理を行わず、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の物質をシリカゲルカラムクルモアトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４２．０／３４４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５９】
中間体３３ｂ：Ｎ−（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
工程１：バイアルに６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（５０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４８．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通した。パッドをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮すると、粗製の３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを与えた。
【０２６０】
工程２：粗製物質をＡＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体３３ａ、９４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（０．２４９ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）により処理した。バイアルを密封し、マイクロ波リアクター中において１２０℃で３０分間照射した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、セライトのパッドに通した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６１】
中間体３４ａ：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．６６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．０／３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
中間体３４ｂ：１−（（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（中間体３４ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体３５ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．００分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６４】
中間体３５ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２９ａ）を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６５】
中間体３６ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−メチルシクロヘキサンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．３３分及び１．４５分（ジアステレオマーの混合物）；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
中間体３６ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３６ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体３７ａ：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体１８ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．５２分；ＡＰＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
中間体３７ｂ：（Ｓ）−６−（４−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体１８ｂ）に類似の方法で（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール（中間体３７ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．５１分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体３８ａ：５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ＨＮＯ３（４．１８ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（４．１３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．０５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の０℃のＨ２ＳＯ４（６．８４ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を１１５℃で３０分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ水溶液（３３％）によりｐＨ８に調整した。薄黄色の懸濁液をろ過し、フィルターケーキを氷水で数回洗浄すると、標記化合物を与え、それを高真空下で乾燥させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．６０分；ＥＳＩ−ＭＳ  １９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体３８ｂ：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（中間体３８ａ）（１．４８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ−Ｃ（０．１６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で５時間撹拌し、セライトでろ過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた溶液を減圧下で濃縮すると、標記化合物を与え、それをさらに精製せずに使用した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．４８分；ＥＳＩ−ＭＳ  １６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体３８ｃ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（６．９ｍＬ）溶液にアニリン（０．３２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で２．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体３９ａ：４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及びシクロヘキサンアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３２．１／３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体３９ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体３９ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
中間体４０ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び３−フルオロアニリンを使用して調製した。反応混合物を室温で１７時間撹拌すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６２．０／３６４．０／３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体４０ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４０ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０４．１／４０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７６】
中間体４１ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で１時間、次いで室温で３０分使用すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７７】
中間体４２ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び４−ブロモ−３−メチルアニリンを０℃で４時間使用して調製した。抽出の後処理を行わず、反応物を減圧下で濃縮して、粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５８．０／３６０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７８】
中間体４２ｂ：３−クロロ−Ｎ−（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、Ｎ−（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体３３ｂ）に類似の方法で第２工程においてＮ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体４２ａ）を使用して調製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７９】
中間体４３ｂ：３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で１．５時間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５６．０／４５８．０／４５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５４．０／４５６．０／４５８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８０】
中間体４４ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で３−アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６６．０／３６８．０／３７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８１】
中間体４４ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４４ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
中間体４５ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６６．０／３６８．０／３７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８３】
中間体４５ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８４】
中間体４６ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で、４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン及びベンゼンスルホニルクロリドを室温で２時間使用して調製した。抽出の後処理を行わず、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４３．９／３４５．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８５】
中間体４６ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４６ａ、２１９ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１９３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１２．４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９３ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７．３６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波リアクター中において１２０℃で１時間照射した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８６】
中間体４７ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（（１ｓ，３ｓ）−３−アミノシクロブチル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３４．１／３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
中間体４７ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４７ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８８】
中間体４８ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６６．０／３６８．０／３７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８９】
中間体４８ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４８ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体４９ａ：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
アニリン（０．０３３ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５４ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３５分間撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４〜２０％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９１】
中間体４９ｂ：３−フルオロ−Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、Ｎ−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４６ｂ）に類似の方法で無水ジオキサン中において４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（中間体４９ａ）を使用して調製した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、それをＤＣＭで洗浄した。合わせた溶液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７６．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９２】
中間体５０ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９３】
中間体５０ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５０ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９４】
中間体５１ａ：２−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法でオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．３３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６４．１／３６６．０／３６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
中間体５１ｂ：６−（２−クロロ−４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で２−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（中間体５１ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体５２ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び３−クロロ−２−フルオロアニリンを使用して調製した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。標記化合物を無色の固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９５．９／３９７．９／３９９．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９７】
中間体５２ｂ：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５２ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３８．０／４４０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９８】
中間体５３ｂ：４−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、過剰の４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド（１．５当量）及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を室温で一晩使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８５．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９９】
中間体５４ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４８．０／３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
中間体５４ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５４ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
中間体５５ａ：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体５５ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（中間体５５ａ）を使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０３】
中間体５６ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び２，３−ジクロロアニリンを使用して調製した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌した。標記化合物を無色の固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１１．９／４１３．９／４１５．９／４１７．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０４】
中間体５６ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５６ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５４．０／４５６．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０５】
中間体５７ａ：（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用して調製した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。標記化合物を黄色の固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４０．０／３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
中間体５７ｂ：（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で（Ｒ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体５７ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
中間体５８ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール使用して調製した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で６．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９４分；３８０．０／３８２．１／３８４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０８】
中間体５８ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５８ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０９】
中間体５９ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、フェニルメタンスルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間、抽出の後処理なしに使用して調製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１０】
中間体６１ｂ：Ｎ−（５−（Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
０℃に冷却された６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（５６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に３−アセトアミド−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（５９．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をこの温度で５時間撹拌した。０．６当量の３−アセトアミド−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。両方の相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を薄黄色の泡として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１１】
中間体６２ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１２】
中間体６３ａ：３−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
中間体６３ｂ：６−（４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルスルホニル）−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で３−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（中間体６３ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
中間体６４ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
中間体６４ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６４ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
中間体６５ａ：４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び３−アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４８．１／３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
中間体６５ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６５ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
中間体６６ａ：１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１９】
中間体６６ｂ：３−フルオロ−６−（４−（（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール（中間体６６ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
中間体６７ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２１】
中間体６８ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．１／４１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２２】
中間体６８ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６８ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体６９ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４８．０／３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
中間体６９ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６９ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
中間体７０ａ：（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
中間体７０ｂ：（Ｓ）−３−フルオロ−６−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で（Ｓ）−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（中間体７０ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
中間体７１ａ：（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
標記化合物は、（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体５７ａ）に類似の方法で（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用して調製し、精製の前には水性の後処理をしたが、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液、０．１Ｍ  ＬｉＢｒ水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４０．０／３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
中間体７１ｂ：（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で（Ｓ）−１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール（中間体７１ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体７２ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で２−アミノエタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３１１．９／３１３．９／３１５．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３０】
中間体７２ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体７２ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
中間体７３ａ：Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及びベンジルアミンを使用して調製した。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。標記化合物を黄色の固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５７．９／３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体７３ｂ：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法でＮ−ベンジル−４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体７３ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
中間体７４ａ：１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で３，３−ジフルオロアゼチジンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１２分；親のＥＳＩ−ＭＳイオン化は観察されなかった。
【０３３４】
中間体７４ｂ：６−（２−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン（中間体７４ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
中間体７５ａ：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド及びｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３０８．０／３０９．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３６】
中間体７５ｂ：６−（２−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体７５ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３７】
中間体７６ｂ：Ｎ１−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間使用して調製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７９．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３８】
中間体７７ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりの４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
中間体７７ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体７７ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．７９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
中間体７８ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で１．５時間使用して調製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４１】
中間体７９ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、大過剰の３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を室温で２日間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４２】
中間体８０ａ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９２分；３６２．１／３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
中間体８０ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体８０ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４４】
中間体８１ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で２，３−ジフルオロアニリンを使用して調製した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌した。標記化合物を灰白色の固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８０．０／３８２．０／３８３．５／３８４．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４５】
中間体８１ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体８２ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
中間体８２ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、ナフタレン−２−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間使用して調製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４７】
中間体８３ａ：２−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）エタノール
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び２−（ピロリジン−３−イル）エタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９６分；３４８．２／３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
中間体８３ｂ：３−フルオロ−６−（４−（（３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で２−（１−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）エタノール（中間体８３ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
中間体８４ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃で２時間使用して調製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５０】
中間体８５ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）メタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
中間体８５ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体８５ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５２】
中間体８６ｂ：４−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ）に類似の方法で、過剰の４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド及び６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３ａ）を０℃から室温で８時間使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５３】
中間体８７ａ：１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３−フェノキシアゼチジン
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で３−フェノキシアゼチジンを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２７分；親のＥＳＩ−ＭＳイオン化は観察されなかった。
【０３５４】
中間体８７ｂ：６−（２−クロロ−４−（（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３−フェノキシアゼチジン（中間体８７ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
中間体８８ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
０℃に冷却された６−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（６０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０４２ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、この温度で２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。両方の相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５６】
中間体８９ａ：２−（４−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で１，１，１−トリフルオロ−２−（ピペラジン−２−イル）プロパン−２−オールを使用して調製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
中間体８９ｂ：６−（２−クロロ−４−（（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で２−（４−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（中間体８９ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
中間体９０ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド及び３−クロロアニリンｌを使用して調製した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。標記化合物を無色の固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７７．９／３７９．９／３８１．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５９】
中間体９０ｂ：３−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９０ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．２２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．１／２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
中間体９１ａ：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド及び２−アミノシクロヘキサノールを使用して調製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４６．１／３４８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６１】
中間体９１ｂ：４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９１ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ１．０１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
中間体９２ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で３−アミノチエタン１，１−ジオキシドを使用して調製すると、標記化合物を無色の油として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７３．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６３】
中間体９２ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９２ａ）を使用して調製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６４】
中間体９３ａ：１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（メチルスルホニル）アゼチジン
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で３−（メチルスルホニル）アゼチジンを使用して調製すると、標記化合物を無色の油として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９３分；親のＥＳＩイオン化は観察されなかった。
【０３６５】
中間体９３ｂ：６−（２−クロロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（メチルスルホニル）アゼチジン（中間体９３ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
中間体９４ａ：４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ａ）に類似の方法で（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノールを使用して調製すると、標記化合物を無色の油として与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６７】
中間体９４ｂ：３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）に類似の方法で４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９４ａ）を使用して調製すると、標記化合物を与えた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例
実施例１：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2019529451.tif 000034
バイアル中で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ、１４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を抱水ヒドラジン水溶液（７８％、２７４μＬ、４．３９ｍｍｏｌ）により処理した。バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，１Ｈ）７．９３（ｍ，１Ｈ）７．８６−７．８１（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｑ，１Ｈ）２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例２：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2019529451.tif 000035
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２ｂ）を使用して調製した。反応混合物を抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  １．２６分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例３：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2019529451.tif 000036
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３ｂ、９４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を収容するマイクロ波バイアルに水中５５％の抱水ヒドラジン（０．１８７ｍＬ、２．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、混合物を加熱し、８０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記生成物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）１０．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，２Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｄ，２Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）７．４１（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．１／４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３２．１／４３４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７１】
実施例４：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2019529451.tif 000037
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，１Ｈ）７．９５（ｄ，１Ｈ）７．８９−７．８１（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ）２．８９−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．３８（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７２】
実施例５：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2019529451.tif 000038
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（中間体５ｂ）を８０℃で４．５時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２）（水中１０％〜３０％ＡＣＮ）により精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）を使用する第２の精製は、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７１（ｓ，１Ｈ）１０．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，１Ｈ）７．１２（ｍ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７３】
実施例６：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2019529451.tif 000039
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体６ｂ）を８０℃で６時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）１０．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９０（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７４】
実施例７：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2019529451.tif 000040
バイアル中で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体７ｂ、５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を無水ヒドラジン（１ＭのＴＨＦ溶液、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）により処理した。バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，２Ｈ）７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ）５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．７１（ｄ，１Ｈ）３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ）１．７０−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．３４（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７５】
実施例８：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2019529451.tif 000041
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体８ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，１Ｈ）７．８１（ｄ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）３．６１（ｑｕｉｎ，１Ｈ）２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７６】
実施例９：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2019529451.tif 000042
バイアル中で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（中間体９ｂ、１．５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を抱水ヒドラジン水溶液（７８％、２．２１ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）により処理した。バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により、及び逆相カラムクロマトグラフィー（方法２）（水中５％〜５０％ＡＣＮ）により精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。標記化合物の立体配置をＸ線結晶学により決定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７９（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｄ，３Ｈ）７．４７（ｄ，１Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．７５（ｑｕｉｎ，１Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ＥＳＩ−ＭＳ  ４５４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７７】
実施例１０：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2019529451.tif 000043
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（中間体１０ｂ）を８０℃で１．５時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により２回精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｓ，１Ｈ）１０．８４（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）５．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７８】
実施例１１：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド
【化３３】
2019529451.tif 000044
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド（中間体１１ｂ）を８０℃で２時間使用して調製した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により２回精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）１０．５８（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）６．１６（ｓ，２Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７９】
実施例１２：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2019529451.tif 000045
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１２ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，２Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．６０（ｄ，１Ｈ）３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．３２（ｍ，５Ｈ）１．２６−１．０９（ｍ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８０】
実施例１３：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2019529451.tif 000046
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体１３ｂ）を８０℃で２時間使用して調製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３、水（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）中５％〜５０％ＡＣＮ（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ））により精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）による第２の精製は、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８１】
実施例１４：（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【化３６】
2019529451.tif 000047
標記化合物は、ＳＥＰＩＡＴＥＣ  ＡＳＡＰ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５□ｍ、２５０×２０  ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ  ７０：１５：１５（ｖ：ｖ：ｖ）＋０．１％ＤＥＡ；流量１０ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）を利用したＮ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド（実施例１７）のキラル分離により、標記化合物を与えて、得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．６５（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｄ，１Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８２】
実施例１５：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）シクロヘキサンスルホンアミド
【化３７】
2019529451.tif 000048
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド（中間体１５ｂ）を８０℃で７時間使用して調製した。粗製物質を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨ）により精製した。分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％ＡＣＮ）による第２の精製を実施した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）による第３の精製は、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７４（ｓ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）７．４７（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｔｔ，１Ｈ）２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄｑ，１Ｈ）１．５１−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．３２−１．１９（ｍ，２Ｈ）１．１９−１．０７（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８３】
実施例１６：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2019529451.tif 000049
バイアル中で抱水ヒドラジン水溶液（６４％、０．１０ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）中の４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（中間体１６ｂ、３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で８０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中２〜１００％ＡＣＮ）により精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ）５．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８４】
実施例１７：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【化３９】
2019529451.tif 000050
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド（中間体１７ｂ）を８０℃で２時間使用して調製した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）を使用して精製した。逆相カラムクロマトグラフィー（方法２）（水中２〜１００％ＡＣＮ）による第２の精製である。順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）による第３の精製は、標記化合物を薄茶色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）９．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．５４（ｄ，１Ｈ）７．４７（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ）２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ）２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．１７（ｍ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８５】
実施例１８：（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化４０】
2019529451.tif 000051
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体１８ｂ）を使用して調製した。反応混合物を抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄｔｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄｑ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），２．５２−２．３１（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  １．２３分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例１９：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2019529451.tif 000052
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体１９ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）４．５７（ｄ，１Ｈ）３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．３９（ｍ，４Ｈ）１．２９−１．２０（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８７】
実施例２０：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2019529451.tif 000053
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２０ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．６３（ｄ，１Ｈ）３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．２８（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８８】
実施例２１：５−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化４３】
2019529451.tif 000054
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で３−フルオロ−６−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル（中間体２１ｂ）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５〜９５％ＡＣＮ）によりさらに精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ、ＭｅＯＨにより事前調整）に通し、それに続いてＭｅＯＨにより洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，２Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．１２（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｄｄ，２Ｈ）２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．３６−１．２７（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８９】
実施例２２：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2019529451.tif 000055
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（中間体２２ｂ）を８０℃で２．５時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中１０％〜３５％ＡＣＮ）により精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）を使用した第２の精製は、標記生成物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．１８−８．１０（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｔ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．４１（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９０】
実施例２３：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2019529451.tif 000056
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２３ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｄｔ，１Ｈ），１．７９−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９１】
実施例２４：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2019529451.tif 000057
標記化合物は、３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２４ｂ）を３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１ｂ）の代わりに使用したこと以外、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，６Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  １．０４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例２５：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2019529451.tif 000058
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２５ｂ）を８０℃で２時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製した。分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％ＡＣＮ）による第２の精製は、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７１（ｓ，１Ｈ）１０．６４（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．７０（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｄ，３Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９３】
実施例２６：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2019529451.tif 000059
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体２６ｂ）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５〜９５％ＡＣＮ）によりさらに精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ、ＭｅＯＨにより事前調整）に通し、それに続いてＭｅＯＨにより洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ）５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．７２（ｔ，１Ｈ）３．３７（ｄ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．３４（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９４】
実施例２７：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2019529451.tif 000060
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体２７ｂ）を８０℃で２時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中１０％〜４５％ＡＣＮ）により精製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｓ，１Ｈ）１０．８４（ｓ，１Ｈ）８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．６８（ｔ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）５．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５２．１／４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５０．１／４５２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９５】
実施例２８：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2019529451.tif 000061
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２８ｂ）を８０℃で３．５時間使用して調製した。粗製物質を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中５％〜４５％ＡＣＮ）により精製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｔ，１Ｈ）７．８２−７．７２（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｔ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．４１（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．１／４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３２．１／４３４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９６】
実施例２９：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2019529451.tif 000062
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２９ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，１Ｈ）７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．７４（ｄ，１Ｈ）３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．２５（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９７】
実施例３０：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2019529451.tif 000063
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３０ｂ）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５〜９５％ＡＣＮ）によりさらに精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、固体のＮａＨＣＯ３を加え、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、生じた水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，１Ｈ）７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．７８（ｔ，１Ｈ）３．３６（ｄ，２Ｈ）１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．３７（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９８】
実施例３１：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2019529451.tif 000064
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３１ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，１Ｈ）７．９８（ｄ，１Ｈ）７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，１Ｈ）２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９９】
実施例３２：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2019529451.tif 000065
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド（実施例１７）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体３２ｂ）を８０℃で１時間使用して調製した。生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中２−１００％ＡＣＮ）を使用して２回精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４００】
実施例３３：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2019529451.tif 000066
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体３３ｂ）を８０℃で２０時間使用して調製した。粗製物質を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中１０〜３０％ＡＣＮ）により精製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記生成物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６３（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，１Ｈ）７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０１】
実施例３４：１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化５６】
2019529451.tif 000067
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で１−（（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（中間体３４ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３５．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０２】
実施例３５：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2019529451.tif 000068
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３５ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，２Ｈ）７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）４．７１（ｄ，１Ｈ）３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．３２（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０３】
実施例３６：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2019529451.tif 000069
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３６ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８９−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．２６−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．６８−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０４】
実施例３７：（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
【化５９】
2019529451.tif 000070
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で（Ｓ）−６−（４−（（４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体３７ｂ）を使用して調製した。反応混合物を抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄｔ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  １．１９分；ＡＰＩ−ＭＳ  ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例３８：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2019529451.tif 000071
バイアル中で５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（中間体３８ｂ、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中でヘキサメチル二スズ（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）により処理し、１１０℃で２４時間撹拌した。４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（中間体３８ｃ）を加え、反応混合物にマイクロ波リアクター中において１４０℃で２時間照射した。次いで、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８２（ｓ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）７．８２−７．７５（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，１Ｈ）７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｄ，２Ｈ）７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０６】
実施例３９：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2019529451.tif 000072
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体３９ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，１Ｈ）７．６５（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．９８（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．６８−１．５４（ｍ，４Ｈ）１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．２７−０．９９（ｍ，５Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０７】
実施例４０：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2019529451.tif 000073
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（実施例１６）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４０ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，１Ｈ）７．８６−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｄ，１Ｈ）７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．０２−６．８８（ｍ，３Ｈ）５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０８】
実施例４１：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2019529451.tif 000074
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体４１ｂ）を８０℃で３．５時間使用して調製した。粗製物質を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中５％〜４５％ＡＣＮ）により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、生成物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．６８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．４１（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）５．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０９】
実施例４２：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2019529451.tif 000075
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、３−クロロ−Ｎ−（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４２ｂ）を８０℃で２．５時間、次いで室温で一晩使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中１０％〜３５％ＡＣＮ）により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６３（ｓ，１Ｈ）１０．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）７．７８−７．６９（ｍ，３Ｈ）７．６５−７．５９（ｄｔ，１Ｈ）７．２９（ｄｔ，２Ｈ）７．０２（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１０】
実施例４３：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2019529451.tif 000076
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４３ｂ）を８０℃で２時間使用して調製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３、水（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）中の２０％〜７０％ＡＣＮ（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ））により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．０４（ｄ，１Ｈ）７．９１（ｄ，１Ｈ）７．７９−７．７６（ｄｄ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  １．００分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６８．１／４７０．１／４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６６．０／４６８．０／４７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１１】
実施例４４：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2019529451.tif 000077
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４４ｂ）を使用して調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％ＡＣＮ）により精製した。精製された生成物を含むフラクションを合わせ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ、ＭｅＯＨにより事前調整）に通した。ＭｅＯＨによる洗い流し後、ろ液を減圧下で濃縮した。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を黄色の固体のジアステレオ異性体混合物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．９８−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．６５−４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．３１−２．９８（ｍ，１Ｈ）１．８６−１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．２７−０．８２（ｍ，３Ｈ）（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１２】
実施例４５：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2019529451.tif 000078
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４４）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．８９−７．７９（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｄ，１Ｈ）３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ）１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．２８−１．０４（ｍ，５Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１３】
実施例４６：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2019529451.tif 000079
マイクロ波バイアル中で５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（中間体３８ｂ）（３０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．７５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中においてＮ−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４６ｂ、１１９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．９９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２１４μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）により処理し、マイクロ波リアクター中において１２０℃で２時間照射した。揮発物を減圧下で除去した後、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中２％〜１００％ＡＣＮ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、そのような得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を薄茶色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１０．７３（ｓ，１Ｈ）７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，１Ｈ）５．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１４】
実施例４７：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2019529451.tif 000080
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３６ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７１（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，１Ｈ）７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）４．４２（ｔ，１Ｈ）３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｔ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８６．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１５】
実施例４８：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2019529451.tif 000081
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４４）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４８ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，１Ｈ）７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ）７．８６−７．８０（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）４．３６（ｄ，１Ｈ）３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．４８（ｍ，４Ｈ）１．４５−１．３２（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１６】
実施例４９：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2019529451.tif 000082
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４６）に類似の方法で３−フルオロ−Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４９ｂ）を使用して調製した。減圧下で揮発物を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（最初にＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ、次いでシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により２回精製した。そのようにして得られた生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中２％〜１００％ＡＣＮ）によりさらに精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８４（ｓ，１Ｈ）１０．４２（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｔ，１Ｈ）７．８１（ｄ，１Ｈ）７．７１−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，２Ｈ）７．０７（ｔ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１７】
実施例５０：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2019529451.tif 000083
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５０ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．８０−７．９２（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）２．０３−１．８２（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１８】
実施例５１：５−（２−クロロ−４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化７３】
2019529451.tif 000084
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３０）に類似の方法で６−（２−クロロ−４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体５１ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８６（ｓ，１Ｈ）７．９０−７．８１（ｍ，４Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．１８（ｂｒ  ｄｄ，２Ｈ）２．８９（ｄｄ，２Ｈ）２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  １．００分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１９】
実施例５２：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2019529451.tif 000085
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５２ｂ）を使用して調製した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色の油を与え、それを逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中５％〜５０％ＡＣＮ）による精製にかけると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１０．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）７．８５−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５２．２／４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５０．２／４５２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２０】
実施例５３：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド
【化７５】
2019529451.tif 000086
水中の７８％抱水ヒドラジン（６００μＬ、９．６３ｍｍｏｌ）中の４−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド（中間体５３ｂ）（８２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱し、１００℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中２％〜１００％ＡＣＮ）により精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６９（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２１】
実施例５４：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2019529451.tif 000087
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５４ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．３７−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．２５−１．０２（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２２】
実施例５５：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化７７】
2019529451.tif 000088
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（中間体５５ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）５．３２−５．１２（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄ，１Ｈ）３．７７−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．６３−３．４６（ｍ，１Ｈ）２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．１１−１．８９（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２３】
実施例５６：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2019529451.tif 000089
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５６ｂ）を使用して調製した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の物質を与え、それを逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中５％〜５０％ＡＣＮ）による精製にかけた。純粋な標記化合物を含むフラクションを合わせ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１０．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）７．８５−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６８．０／４７０．０／４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６６．０／４６８．０／４７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２４】
実施例５７：（Ｒ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化７９】
2019529451.tif 000090
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体５７ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８４（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．８９−７．８１（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｄ，１Ｈ）４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．２２（ｍ，３Ｈ）３．１１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２５】
実施例５８：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2019529451.tif 000091
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３０）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（中間体５８ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，１Ｈ）７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．８４−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．１５（ｓ，１Ｈ）３．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．３５−１．２２（ｍ，４Ｈ）１．０７（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２６】
実施例５９：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化８１】
2019529451.tif 000092
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（中間体５９ｂ）を８０℃で２．５時間使用して調製した。残渣を最初に逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中１０％〜３０％ＡＣＮ）による精製により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、そのようにして得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７４（ｓ，１Ｈ）１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）７．４７（ｄ，１Ｈ）７．４１−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２７】
実施例６０：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【化８２】
2019529451.tif 000093
標記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド（実施例１４）に関して記載されたのと同じ条件を利用して、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド（実施例１７）のキラル分離により標記化合物を与えて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．５３（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，１Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）５．０５（ｄ，１Ｈ）３．７７（ｄ，１Ｈ）３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）２．０５（ｄ，１Ｈ）１．８８（ｄ，１Ｈ）１．６５（ｄ，２Ｈ）１．５４−１．３８（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｄｄ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２８】
実施例６１：Ｎ−（５−（Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【化８３】
2019529451.tif 000094
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（５−（Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド（中間体６１ｂ）を８０℃で３．５時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中２％〜１００％ＡＣＮ）により精製すると、標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７１（ｓ，１Ｈ）１０．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，１Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８５．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２９】
実施例６２：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2019529451.tif 000095
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６２Ｂ）を８０℃で２時間使用して調製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％ＡＣＮ）により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）８．０６−８．１４（ｍ，３Ｈ）７．８７（ｔ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３０】
実施例６３：５−（４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルスルホニル）−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化８５】
2019529451.tif 000096
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で６−（４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルスルホニル）−２−クロロフェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体６３ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ）７．９１−７．８１（ｍ，４Ｈ）７．５９（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．４５（ｄ，２Ｈ）３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ）１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ）０．６４−０．５６（ｍ，１Ｈ）０．１１−０．０６（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３１】
実施例６４：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2019529451.tif 000097
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６４ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）５．０１（ｄ，１Ｈ）３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３２】
実施例６５：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2019529451.tif 000098
標記化合物は、５−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（実施例２１）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６５ｂ）を使用して調製すると、ジアステレオマーの混合物を与え、それは、１Ｈ  ＮＭＲにより特性化しなかった。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３３】
実施例６６：１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
【化８８】
2019529451.tif 000099
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−フルオロ−６−（４−（（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル（中間体６６ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３４】
実施例６７：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2019529451.tif 000100
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（中間体６７ｂ）を８０℃で２．５時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中１０％〜３０％ＡＣＮ）により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）１０．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｔ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３５】
実施例６８：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2019529451.tif 000101
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６８ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｄ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．６４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）１．５７−１．４２（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３６】
実施例６９：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2019529451.tif 000102
標記化合物は、５−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（実施例２１）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体６９ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）５．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．６４−１．４６（ｍ，４Ｈ）１．４４−１．２９（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３７】
実施例７０：（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化９２】
2019529451.tif 000103
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で（Ｓ）−３−フルオロ−６−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル（中間体７０ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）４．８４（ｔ，１Ｈ）３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．３９（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３８】
実施例７１：（Ｓ）−１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化９３】
2019529451.tif 000104
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体７１ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８４（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）７．８９−７．８１（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｄ，１Ｈ）４．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｄ，１Ｈ）１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３９】
実施例７２：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2019529451.tif 000105
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体７２ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．８８−７．８０（ｍ，４Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｔ，１Ｈ）３．４１（ｑ，２Ｈ）２．８７（ｑ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６６．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４０】
実施例７３：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ベンジル−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2019529451.tif 000106
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法でＮ−ベンジル−３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体７３ｂ）を使用して調製した。反応混合物を抽出の後処理なしに減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法３、水（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）中５％〜５０％ＡＣＮ（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ））により精製した。フラクションを合わせ、ＡＣＮを減圧下で除去し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体を与えた。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８４（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８９−７．７６（ｍ，４Ｈ）７．５４（ｄ，１Ｈ）７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４１】
実施例７４：５−（２−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化９６】
2019529451.tif 000107
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で６−（２−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体７４ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８７（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，１Ｈ）８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ）７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ）７．５９（ｄ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｔ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４２】
実施例７５：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2019529451.tif 000108
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法でＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体７５ｂ）を使用して調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％ＡＣＮ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、固体のＮａＨＣＯ３を加え、ＡＣＮを減圧下で蒸発させ、生じた水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８４（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８２分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４３】
実施例７６：Ｎ１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジスルホンアミド
【化９８】
2019529451.tif 000109
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ１−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジスルホンアミド（中間体７６ｂ）を８０℃で６時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により２回精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．８８（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｄ，１Ｈ）７．８６（ｔ，１Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）２．３７（ｄ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９１．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４４】
実施例７７：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2019529451.tif 000110
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体７７ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．９３（ｄ，１Ｈ）４．１５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．５５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４５】
実施例７８：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2019529451.tif 000111
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体７８ｂ）を８０℃で２．５時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９９−８．０９（ｍ，４Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．４１（ｄ，１Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４６】
実施例７９：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2019529451.tif 000112
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（中間体７９ｂ）を８０℃で３時間使用して調製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３、水（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）中５％〜９５％ＡＣＮ（＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ））により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．４７（ｄ，１Ｈ）７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｄ，６Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４７】
実施例８０：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
2019529451.tif 000113
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４４）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体８０ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，２Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．３４−１．２２（ｍ，４Ｈ）１．０６（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４８】
実施例８１：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2019529451.tif 000114
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例５６）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体８１ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１０．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）７．８５−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４９】
実施例８２：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１０４】
2019529451.tif 000115
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（中間体８２ｂ）を８０℃で４時間使用して調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中５％〜４０％ＡＣＮ）により精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７０（ｓ，１Ｈ）１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，１Ｈ）８．１５（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｄ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，１Ｈ）７．６６−７．７５（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５０】
実施例８３：２−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）エタノール
【化１０５】
2019529451.tif 000116
標記化合物は、３−フルオロ−６−（４−（（３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル（中間体８３ｂ）を３−フルオロ−６−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）ピコリノニトリル（中間体２１ｂ）の代わりに使用したこと以外、５−（４−（（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（実施例２１）に類似の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．４２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．２６−３．３９（ｍ，３Ｈ）３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ）１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５１】
実施例８４：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
2019529451.tif 000117
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例３）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体８４ｂ）を８０℃で２時間使用して調製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５〜６５％ＡＣＮ）により精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、標記生成物を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）１０．６７（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，１Ｈ）５．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５２】
実施例８５：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
2019529451.tif 000118
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体８５ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，１Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）７．８７−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）４．４５（ｔ，１Ｈ）３．６５−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｔ，２Ｈ）２．０６−１．８６（ｍ，３Ｈ）１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５３】
実施例８６：４−アセチル−Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド
【化１０８】
2019529451.tif 000119
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド（実施例１７）に類似の方法で、４−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド（中間体８６ｂ）を８０℃で１時間使用して調製した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（方法２、水中２−１００％ＡＣＮ）を使用して３回精製すると、標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）１０．６４（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，１Ｈ）７．０７（ｄ，１Ｈ）５．３７−５．３０（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｔ，２Ｈ）３．８７（ｔ，２Ｈ）２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５４】
実施例８７：５−（２−クロロ−４−（（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化１０９】
2019529451.tif 000120
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で６−（２−クロロ−４−（（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体８７ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ）８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄ，２Ｈ）７．８６（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ）５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．９７−４．８８（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，２Ｈ）３．７４（ｄｄ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５５】
実施例８８：Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2019529451.tif 000121
標記化合物は、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−スルホンアミド（実施例１７）に類似の方法で、Ｎ−（３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（中間体８８ｂ）を８０℃で１時間使用して調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）１０．８５（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，２Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．６２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．４１（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５６】
実施例８９：２−（４−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化１１１】
2019529451.tif 000122
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で６−（２−クロロ−４−（（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体８９ｂ）を使用して調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を２回繰り返して、標記化合物から不純物を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７１分；ＥＳＩ−ＭＳ  ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ５０３．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５７】
実施例９０：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
2019529451.tif 000123
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例５６）に類似の方法で３−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９０ｂ）を使用して調製した。分取ＨＰＬＣ（方法１）後、純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、固体のＮａＨＣＯ３を加え、ＡＣＮを減圧下で蒸発させ、生じた水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．９７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３４．１／４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＥＳＩ−ＭＳ  ４３２．０／４３４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５８】
実施例９１：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
2019529451.tif 000124
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７）に類似の方法で４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体９１ｂ）を使用して調製した。粗生成物を最初に分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％ＡＣＮ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ、ＭｅＯＨにより事前調整）に通し、それに続いてＭｅＯＨにより洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１１％ＭｅＯＨ）により、及び分取アキラルＳＦＣ（カラムＷａｔｅｒｓ  ＶＩＲＩＤＩＳ  ＢＥＨ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ；ＭｅＯＨ中１８％〜２２％ＣＯ２）によりさらに精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７４（ｓ，１Ｈ）７．８２−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）７．３１（ｄ，１Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）４．５３（ｄ，１Ｈ）３．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．６５−１．２９（ｍ，４Ｈ）１．２８−１．０５（ｍ，４Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．７３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４００．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５９】
実施例９２：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2019529451.tif 000125
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９２ｂ）を使用して調製した。抽出の後処理後、粗製の化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％ＡＣＮ）による精製にかけた。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を無色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６０】
実施例９３：５−（２−クロロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化１１５】
2019529451.tif 000126
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で６−（２−クロロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロピコリノニトリル（中間体９３ｂ）を使用して調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を繰り返し、標記化合物から不純物を除いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８７（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）４．３４−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｔ，２Ｈ）４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６１】
実施例９４：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2019529451.tif 000127
標記化合物は、４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）に類似の方法で３−クロロ−４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９４ｂ）を使用して調製した。抽出の後処理後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１、水（＋０．１％ＴＦＡ）中５％〜９５％ＡＣＮ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を無色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，１Ｈ）７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｄ，１Ｈ）３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．２２（ｍ，２Ｈ）．（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ｔＲ  ０．６７分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６２】
実施例９５−インビトロ、エクスビボ、及びインビボアッセイ
ＳＣＸ−ＬＵＣインビトロアッセイ
スクレラキシス（Ｓｃｘ）は腱細胞特異的転写因子である。文献に基づき、Ｓｃｘは、腱細胞分化経路の早期に作用するようである。Ｓｃｘコーディング領域の上流の１．５ｋｂの長さのゲノム配列をｐＧｒｅｅｎＦｉｒｅ１レンチウイルスレポーターコンストラクト中にクローニングした。このコンストラクトを使用して、Ｓｃｘ転写活性化時にルシフェラーゼを発現する安定発現株をＴＴ−Ｄ６不死化細胞中に作成した。
【０４６３】
本発明の化合物による処理後のスクレラキシス（Ｓｃｘ）遺伝子の転写活性化を決定するために、マウス不死化ＴＴ−Ｄ６  Ｓｃｘ−ルシフェラーゼ（ＳｃｘＬ）細胞株を、最初に白色のソリッドボトム３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８９１６３−Ｇ）中で１ｎｇ／ｍｌ  ＴＧＦβ１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、カタログ番号１００−２１）を補った５０μｌ培地（Ａｌｐｈａ  ＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ；Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１２５７１０４８及び１５１４０１２２）中に６，０００細胞／ウェルの密度で播種した。次いで、細胞を本発明の化合物の段階希釈物（１：３）又はＤＭＳＯのみにより４日間３７℃で処理した。インキュベーション期間後、培地を除去し、２０μｌ  Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６２０）をウェルに加えた。直ちにルシフェラーゼルミネセンスを５０ｍｓの積分でＳｐｒｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５Ｅプレートリーダーで読み取った。
【０４６４】
結果を以下の表に示す。
【０４６５】
エクスビボアッセイ
腱発生分化を、腱発生の遺伝子と細胞外マトリックス遺伝子の両方のｍＲＮＡレベルを調べてエクスビボで測定した。スクレラキシス（Ｓｃｘ）遺伝子とテノモジュリン（Ｔｎｍｄ）遺伝子との両方は、腱細胞に豊富にあり、腱発生と関連していることが示されている一方、腱Ｉ型コラーゲン（Ｃｏｌ１ａ２）の増加は、腱発生分化に続発し、適切な治癒に必要である。
【０４６６】
本発明の化合物による刺激後のエクスビボ遺伝子発現の変化を決定するために、腱の線維束を最初におよそ２〜３月齢の雄性スプラーグドーリーラットの尾から除いた。腱の線維束をハンクス平衡塩液（ＨＢＳＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＧＥカタログ番号ＳＨ３０２６８．０１）中で洗浄してから、２．５ｃｍ長さの片に切った。次に、１ウェルあたり２つの腱の線維束片を化合物の段階希釈物（１：２）又はＤＭＳＯのみと共に、１ｍｌの間葉系幹細胞増殖培地（ＭＳＣＧＭ、Ｌｏｎｚａ、カタログ番号ＰＴ−３００１）を含む４８ウェル組織培養プレートに配置した。次いで、腱の線維束を３７℃で４日間細胞培養インキュベーター中において刺激した。インキュベーション期間後、ＲＮｅａｓｙ  ９６  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１８１）を使用して、腱の線維束からＲＮＡを単離した。次いで、ＱｕａｎｔａのｑＳｃｒｉｐｔ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＶＷＲ、カタログ番号１０１４１４−１０６）及びサーモサイクラープロトコル：２５℃５分間、４２℃４５分間、８５℃５分間、４℃で保持を利用して、ｃＤＮＡをＲＮＡから合成した。ＳＹＢＲグリーン（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号０４７０７５１６００１）を使用し、以下のサイクリングプロトコル：９５℃で１０分間のプレインキュベーション、それに続いて９５℃で１０秒間の４５の増幅サイクル、６０℃で１０秒及び７２℃で２０秒を利用して、ｑＰＣＲ反応をＲｏｃｈｅ  Ｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ  ４８０  ＩＩ（ソフトウェアバージョン：１．５．０  ＳＰ３、Ｒｏｃｈｅカタログ番号０５０１５２４３００１）中で実施した。最後に、３種のハウスキーピング遺伝子（Ｇａｄｐｈ、Ｂ−アクチン、及び３６ｂ４）の平均を利用するΔΔＣｔ法を利用して、遺伝子発現データを計算した。
【０４６７】
【表１０】
2019529451.tif 000128
【０４６８】
結果を以下の表に示し、本発明の化合物を示す。
【０４６９】
Ｓｃｘ−Ｌｕｃアッセイには、ＥＣ５０値を、ＳｐｒｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５Ｅプレートリーダーで読み取ったルシフェラーゼルミネセンスを利用して得た。
【０４７０】
エクスビボアッセイには、３種のハウスキーピング遺伝子の平均を利用して計算した各遺伝子のΔΔＣｔ値を利用して、ＥＣ５０計算を実施した。
【０４７１】
【表１１】
2019529451.tif 000129
【０４７２】
【表１２】
2019529451.tif 000130
【０４７３】
【表１３】
2019529451.tif 000131
【０４７４】
【表１４】
2019529451.tif 000132
【０４７５】
化合物（Ｓ）−（１−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール及び４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミドは、上述のＳｃｘ−Ｌｕｃアッセイにおいて１０μＭを超えるＥＣ５０で有効性を示す。
【０４７６】
上記表に示されるデータは、本発明の化合物がスクレラキシス、テノモジュリン、及びＩ型コラーゲンの誘導因子としての活性を有することを示し、化合物が腱損傷の治療に有用であることを示唆している。
【０４７７】
インビボアッセイ
動物を、手術の３日後、注射により腱周囲領域の皮膚の下に送達された１０μｌのビヒクル中の１ｍｇの化合物により処置する。腱を処置の２５日後に収集する。強いアルシアンブルー染色を使用して、時間と共にさらに骨化する軟骨内組織形成を検出する。ビヒクル処置動物と、本発明の化合物により処置された動物とを比較できる。本発明の化合物による処置は、軟骨形成及び骨形成分化系列に向けた異常な分化により起こる不適切な治癒のいくつかを阻止できることが予測される。Ｄｅｆｉｎｉｅｎｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアをアルシアンブルー陽性部分の定量的な画像解析に使用できる。２ｍｍの病変を含む連続段階切片を定量化に使用する。
【０４７８】
実施例９６：エクスビボ線維束アッセイ：
試料調製
骨格成熟ラット（スプラーグドーリー、雌、３０〜５０週齢）から尾を除き、氷上に保存する。およそ４０ｍｍの長さのセグメントを尾の中央部から切り取る。ラットの尾の線維束（ｎ＝１２）をセグメントから慎重に抜き取った。次いで、線維束を無作為に３群、新鮮（ｎ＝４）、ビヒクル（ｎ＝４）及び４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（以下では試験化合物Ａ）処置（ｎ＝４）に選択する。生体力学的性質を新鮮な群からの抽出の直後に測定する。ビヒクル及び試験化合物Ａ群の試料を、６ウェルプレート（２線維束／ウェル）中でＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、カタログ番号：３１３３１０９３）、Ｎ２サプリメント（１×濃度、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、カタログ番号：１７５０２０４８）、アスコルビン酸（３００μｇ／ｍｌ、Ｗａｋｏカタログ番号：０１３−１０６４１）及びＰｅｎ−ｓｔｒｅｐ（１％、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、カタログ番号：１５１４０１２２）からなる２ｍｌ／ウェルの血清不含組織培地中に配置する。試験化合物群に１μＭ試験化合物Ａをウェルに加える。等量のＤＭＳＯをビヒクル群に加える。両方の群を３７℃で４週間インキュベートした。培地を週に１回新しくする。
【０４７９】
機械試験
試料を、ＰＢＳで満たした特注の環境試験チャンバー中で標準的な一軸材料試験機（ＥｌｅｃｔｒｏＰｕｌｓ  Ｅ３０００、５０Ｎロードセル、Ｉｎｓｔｒｏｎ、ＵＳ）を使用して機械試験のために締め付ける。試料を、ひだ（肉眼に見える線維束の波打ち）が消失する位置にプレロードし、グリップ間の距離に基づく初期の長さ（Ｌ０）を記録する。線維束の画像を、直交する視点から２つのテレセントリックレンズ（ＦＡＢＲＩＭＥＸ  Ｔ８０  １．０Ｌ、Ｆａｂｒｉｍｅｘ  ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してとり、各検体の楕円体断面積を特性化する。試料を０．０２５％Ｌ０／秒の一定のひずみ速度で破断までそらす（ｒａｍｐｅｄ）。試料の長さ及び対応する力を記録して、公称応力及びひずみを計算する。ヤング率を応力−ひずみ曲線の直線領域から計算する。最大応力に達した点で破断応力を得る。
【０４８０】
ロードしていない状態で、腱変性は、このように腱構造の形態変化及び生体力学的性質（破断応力及びヤング率）の減少により示される通りインビトロで観察できる。
【０４８１】
実施例９７：４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（試験化合物Ａ）による注射用の微粒子製剤
本発明において、微粒子製剤は、試験化合物Ａが使用される他に、エステル末端基を有するＤＬ−ラクチドとグリコリドの５０：５０モル比のコポリマーを含む。微粒子に組み込まれる試験化合物Ａの総量は、２％〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。微粒子は、５〜２５ミクロンの大きさの平均質量範囲に製剤される。微粒子の集団は、２２ゲージ又はそれより大きいニードルにより送達されるように製剤される（以下の表Ａを参照されたい）。微粒子の調製に使用された有機溶媒は、単独、又はメタノール（ＭｅＯＨ）及び／若しくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と組み合わせたジクロロメタン（ＤＣＭ）及び酢酸エチル（ＥＡ）であり、例えば一次溶媒としてのＤＣＭ又はＥＡ中５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの比率である。非限定的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、及びプロキサマーなどの追加の賦形剤を加えて、等張性を達成し、注射針通過性を促進できる。
【０４８２】
微粒子に組み込まれる試験化合物Ａは、１〜２日の期間にわたり約５〜１０％の薬物の初期の放出（バースト）を与え、それに続いて２１日の期間にわたる定常状態の薬物の放出がある（図１）。インビボでは、微粒子は、ラットモデルで試験化合物Ａの放出を４週にわたって延長するであろう。
【０４８３】
詳細な製剤を以下に示す（表Ａも参照されたい）。
【０４８４】
材料及び方法：
製剤Ａ：一次溶媒としてＤＣＭ使用：
１．４ｍＬバイアルを使用して１８０ｍｇのＰＬＧＡを２ｍＬの塩化メチレン（ＤＣＭ）に溶解させる。２つのバイアルを準備する。
２．２０ｍｇの試験化合物Ａを各バイアルに加える。バイアル１及びバイアル２とラベルを貼る。
３．バイアル１中で３００μＬのＭｅＯＨを加えて透明／黄色の溶液を得る。
４．バイアル２中で１２０μＬのＤＭＳＯを加えて透明／黄色の溶液を得る。
５．２４０ｍＬの０．１％ＰＶＡ溶液を入れた２つの２５０ｍＬビーカーを準備し、ビーカー１及び２とラベルを貼る。撹拌子を加え、中程度の撹拌（およそ２５０ｒｐｍ）で室温において撹拌する。
６．８ｍＬの２％ＰＶＡ溶液を入れた２つの２０ｍＬバイアルを準備する。各バイアルに１及び２とラベルを貼る。
７．バイアル１をそれぞれの２％ＰＶＡ溶液バイアルにゆっくりとピペットで移して、ホモジェナイザー（およそ５０００ｒｐｍのスピード）を使用して薬物−ポリマー溶液を形成する。
８．ピペットで移した後、ホモジェナイザーをそのままにして二元系の乳化をおよそ１０秒続ける。
９．二元系をそれぞれの２５０ｍＬビーカー（工程５で準備）に移す。
１０．工程７〜９をバイアル２で繰り返す。
１１．混合物を一晩撹拌する。
１２．４つの５０ｍＬキャピラリー遠心分離管に「１」のラベルを貼る。
１３．ビーカー１の内容物を４つ（又はそれを超える）の５０ｍＬチューブに移し、必要に応じて５０ｍＬまでの必要量の水を加える。
１４．工程１２及び１３を試料２で繰り返す。
１５．確実に全チューブが等しい重量であるようにする。全チューブを４０００ｒｐｍで４分間遠心分離する。
１６．デカンテーションにより上清を全バイアルから移し、ペレットをそのままにしておく。
１７．試料１チューブからのペレットを全て１つのチューブに合わせる。空の各チューブを水ですすぎ、回収する。最後のチューブを５０ｍＬにして完了する。ボルテックスにかける。
１８．工程１７を試料２で繰り返す。
１９．工程１５から１８を繰り返して、全部で３回の洗浄サイクルで遠心分離し、デカンテーションし、水により満たし、ボルテックス処理をする。
２０．最終生成物溶液を４ｍＬガラスバイアル（それぞれ１及び２とラベルを貼ってある）に移す。
２１．液体窒素におよそ４５秒浸す。
２２．バイアル上部をＫｉｍＷｉｐｅ（正方形に折り、４層の厚さ）で覆い、バイアルの周囲にテープを巻いて固定し、テープが確実にそれぞれの試料に対して１及び２とラベルが貼ってあるようにする。
２３．試料を真空下で２４時間保存する。
２４．ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ  １：１中の試験化合物Ａ、１ｍｇ／ｍＬ希釈標準溶液、３つの標準［０．１ｍｇ／ｍＬ］、［０．０１ｍｇ／ｍＬ］、［０．００１ｍｇ／ｍＬ］を使用して較正曲線を作る。
乾燥させた粒子を、以下の通り、ＵＰＬＣを使用してカプセル化効率に関して分析する：
２５．０．９７ｍｇの（１）ＰＬＧＡ粒子を２５０μＬのアセトニトリルに溶解させる。７５０μＬのメタノールを加えてＰＬＧＡを沈殿させる（試験化合物Ａは、メタノールに溶解する）。
２６．１．０１ｍｇの（２）ＰＬＧＡ粒子を２５０μＬのアセトニトリルに溶解させる。７５０μＬのメタノールを加えてＰＬＧＡを溶解させる（試験化合物Ａはメタノールに溶解する）。
２７．懸濁液をボルテックスにかけ、０．２２μｍフィルターエッペンドルフ遠心分離管を使用して１５０００ｒｐｍで遠心分離する。
２８．ＵＰＬＣを使用して透明な溶液を薬物充填量に関して分析する。
【０４８５】
製剤Ｂ：一次溶媒としてＥＡを使用：
利用した手順は、製剤Ａと全く同じである。唯一の違いは、工程３で加えたＭｅＯＨの量が１２０μＬであり、工程４で加えたＤＭＳＯの量が５０μＬであることである。
【０４８６】
【表１５】
2019529451.tif 000133
【０４８７】
微粒子に組み込まれた試験化合物Ａは、約５〜１０％の薬物の初期の放出（バースト）を１〜２日の期間にわたり与え、それに続いて２１日の期間にわたる薬物の定常状態放出がある（図１）。インビボで、微粒子は、ラットモデルで、試験化合物Ａの放出を４週にわたり延長できるであろう。
【０４８８】
試験化合物Ａの代わりに、例示された化合物のいずれも本実施例と同じ手順を利用して製剤できる。酢酸エチルを一次溶媒として使用して微粒子を製造して、薬物充填量を増加させ、カプセル化された物質の制御放出を達成することもできる。
【図１】
2019529451.tif 000136
【配列表】
2019529451000001.app
【国際調査報告】
2019529451.tif 000137
2019529451.tif 000138