(57)【要約】  本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤の特性を有する、式Ｉの新規な化合物：【化１】2019537611.tif 000164  またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体  （式中、  Ｖ１はＣまたはＮであり、  Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、  Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、  Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または  Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；  各ｎ、ｋは独立に、０、１であり；  各Ｒ２、Ｒ１１は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；  Ｒ３はＨ、Ｄ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；  Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；  ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；  Ｒ１は【化２】2019537611.tif 000165  （各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；  各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；  Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；  各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）  を含むフラグメントの群から選択され；  Ｒ６は【化３】2019537611.tif 000166  （各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）  の群から選択され；  ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）、  前記化合物を含む医薬組成物、ならびに疾患および障害を治療するための医薬品としてのその使用に関する。
2019537611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2019537611.tif 000159
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または
Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；
各ｎ、ｋは独立に、０、１であり；
各Ｒ２、Ｒ１１は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３はＨ、Ｄ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；
Ｒ１は
【化２】
2019537611.tif 000160
（各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
からなるフラグメントの群から選択され；
Ｒ６は
【化３】
2019537611.tif 000161
（各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）。
【請求項２】
Ｒ１が
【化４】
2019537611.tif 000162
【化５】
2019537611.tif 000163
（式中、Ｒ５、Ｈａｌは上記の意味を有する）
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下を含む群から選択される、請求項１または２に記載の化合物：
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−４）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−６）
（Ｒ）−１−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−９）
（Ｒ）−１−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−）  ＢＴＫ−１８）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４）
（Ｒ）−１−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−シアノ−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−３６）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（４−オキソ−４Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−３８）
（Ｒ）−１−（５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−５４）
（Ｒ）−５’−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−４−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−５６）
（Ｒ）−１−（５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−７４）
（Ｒ）−５  ’−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−４−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−７６）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−８６）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（４−オキソ−４Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−８８）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−９８）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４オキソ−４Ｈ［１，２’−ビピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１００）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０５）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−オキソ−４Ｈ［１，２’−ビピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−６−メチル−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−イル）アクリルアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−シアノ−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアクリレート（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１８）
（Ｒ）−１−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１９）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−４Ｈ−［１，２’−ビピリジン］−５’−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２０）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−（２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２１）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２２）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２３）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２４）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２５）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−（６−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２７）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−４−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２９）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−（２−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０）
（Ｒ）−１−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３１）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−（４−ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３３）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３４）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３５）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（４−（４−オキソピリジン−１（４Ｈ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアクリレート（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３６）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−（４−ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３７）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−シアノ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３８）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３９）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−１４０）
（Ｒ）−４−（１−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０１）
（Ｒ）−４−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ニコチノニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０２）
（Ｒ）−４−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ニコチンアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０３）
（Ｒ）−１−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０４）
（Ｒ）−１−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０５）
（Ｒ）−１−（５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０６）
（Ｒ）−１−（５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０７）
（Ｒ）−１−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−４−オキソ−１  １，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０８）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１０）
（Ｒ）−１−（３−（７−フルオロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１２）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（３−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１３）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１４）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１５）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−（２−シアノピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１６）
（Ｒ）−４−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ニコチノニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１７）
（Ｒ）−３−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ピコリノニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１８）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１９）
３−（４−（７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２０）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２１）
５−（４−（７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２２）
４−（７−シアノ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２３）
４−（７−シアノ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２４）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２５）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２６）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２７）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２８）
（Ｒ）−５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２９）
（Ｒ）−３−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ピコリノニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３０）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３１）
（Ｒ）−４−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ニコチノニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３２）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３３）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３４）
４−（７−シアノ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３５）
３−（４−（４−アミノ−７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３６）
４−（４−アミノ−７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３７）
４−（４−アミノ−７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３８）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミン−７−メトキシ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４０）
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミン−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４１）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４２）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４３）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４４）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４５）
（Ｒ）−４−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ニコチンアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４６）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロブチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４７）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４８）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４９）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５０）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５１）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロブチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５２）
（Ｒ）−５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５３）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロブチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５４）
（Ｒ）−３−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ピコリンアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５５）
４−（４−アミノ−７−シアノ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５８）
（Ｓ）−１−（２−  （（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５９）
（Ｓ）−４−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６０）
１−（３−（（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６１）
（Ｒ）−４−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６２）
（Ｓ）−１−（２−（（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６３）
１−（３−（（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６４）
（Ｒ）−１−（３−（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６５）
（Ｓ）−１−（３−（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６６）
４−（１−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６７）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロブチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６８）
（Ｒ）−４−（１−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６９）
（Ｓ）−１−（３−（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７０）
（Ｓ）−４−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７１）
（Ｒ）−１−（３−（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７２）
（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７３）
（Ｒ）−５−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ニコチンアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７４）
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７５）
４−（７−クロロ−１−（［１−（プロパ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７６）
（Ｒ）−５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７７）
（Ｒ）−４−（１−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７８）
（Ｒ）−４−（１−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７９）
４−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８０）
１−（３−（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８１）
１−（３−（７−クロロ−３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８２）
（Ｓ）−４−（１−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８３）
（Ｒ）−４−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８４）
（Ｓ）−４−（１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８５）
（Ｒ）−４−（１−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８６）
（Ｓ）−４−（１−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８７）
（Ｒ）−５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８８）
（Ｒ）−４−（１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８９）
（Ｓ）−４−（１−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９０）
（Ｒ）−５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９１）
（Ｒ）−５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロブチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９２）
（Ｒ）−５−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９３）
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９５）。
【請求項４】
対象のブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の生物学的活性を阻害する方法であって、前記チロシンキナーゼを請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項５】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害を予防または治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項６】
前記ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害が、血液およびリンパ系の腫瘍、免疫障害、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患、またはアレルギー性障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
血液およびリンパ系の腫瘍が慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、中枢神経系リンパ腫、多発性骨髄腫を含む群から選択され；免疫障害が移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病を含む群から選択され；がんが膵がんであり；自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを含む群から選択され；炎症性疾患が喘息であり；アレルギー性障害がアトピー性皮膚炎である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項９】
前記ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害が、血液およびリンパ系の腫瘍、免疫障害、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患、またはアレルギー性障害である、請求項８に記載の治療する方法。
【請求項１０】
血液およびリンパ系の腫瘍が慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、中枢神経系リンパ腫、多発性骨髄腫を含む群から選択され；免疫障害が移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病を含む群から選択され；がんが膵がんであり；自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを含む群から選択され；炎症性疾患が喘息であり；アレルギー性障害がアトピー性皮膚炎である、請求項９に記載の治療する方法。
【請求項１１】
それを必要とする対象のブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害を予防または治療するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
前記ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害が、血液およびリンパ系の腫瘍、免疫障害、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患、またはアレルギー性障害である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
血液およびリンパ系の腫瘍が慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、中枢神経系リンパ腫、多発性骨髄腫を含む群から選択され；免疫障害が移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病を含む群から選択され；がんが膵がんであり；自己免疫疾患が関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを含む群から選択され；炎症性疾患が喘息であり；アレルギー性障害がアトピー性皮膚炎である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼの新規な阻害剤、その調製、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに疾患および障害を治療するための医薬品としての前記化合物または前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞型で発現される重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内応答に結び付けるＢ細胞シグナル伝達経路において本質的な役割を果たす。
【０００３】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達および生存の重要な調節因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍ．、２０００、２７６〜２８１；ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍ．２０００、２８２〜２８８）。さらに、Ｂｔｋはいくつかの他の造血細胞シグナル伝達経路、例えばマクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介ＴＮＦ−α産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系列リンパ球系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル伝達の阻害、ならびにコラーゲン刺激血小板凝集において役割を果たす。例えば、Ｊｅｆｆｒｉｅｓら、（２００３）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８〜２６２６４；Ｈｏｒｗｏｏｄら、（２００３）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３〜１６１１；Ｉｗａｋｉら（２００５）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１〜４０２７０；Ｖａｓｓｉｌｅｖら（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６〜１６５６、およびＱｕｅｋら（１９９８）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７〜１１４０を参照されたい。
【０００４】
ＦｃεＲ媒介肥満細胞活性化におけるＢｔｋについての報告されている調節的役割により、Ｂｔｋ阻害剤はアレルギー反応の治療においても可能性を示し得る（Ｇｉｌｆｉｌｌａｎら（２００９）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２８８：１４９〜１６９）。
【０００５】
Ｂ細胞の増殖およびアポトーシスの調節における報告されているＢｔｋの役割は、Ｂ細胞リンパ腫などの血液およびリンパ系の腫瘍の治療におけるＢｔｋ阻害剤の可能性を示している。Ｂｔｋの阻害は、慢性能動的ＢＣＲシグナル伝達により、特にＢ細胞リンパ腫に関連があるように思われる（Ｄａｖｉｓら（２０１０）、Ｎａｔｕｒｅ、４６３：８８〜９４）。
【０００６】
ブルトン型チロシンキナーゼの共有結合選択的阻害剤であるイブルチニブの研究は、マントル細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病に対する薬物の有意な抗腫瘍活性、ならびに許容される耐容性を実証した（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｒｏｓｋｏｓｋｉ  Ｊｒ．（２０１６）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、１１３：３９５〜４０８；Ｏ．Ｆｏｌｕｓｏら（２０１６）、Ｃｌｉｎ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｌｅｕｋ．、１６（２）：６３〜６９）。また、イブルチニブは移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療する（Ｍｉｋｌｏｓら（２０１７）、Ｂｌｏｏｄ  ２０１７：ｂｌｏｏｄ−２０１７−０７−７９３７８６）。しかしながら、イブルチニブとＥＧＦＲおよび他のＴＥＣファミリーキナーゼとのオフターゲット相互作用は、出血、発疹、下痢および心房細動などの薬物有害反応（ＡＤＲ）を引き起こし得る（Ｗｕら（２０１６）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、９：８０）薬物動態研究によると、イブルチニブは主要代謝産物を形成するために初回通過クリアランスを受けやすい傾向があり、親物質よりも１５倍活性が低い（Ｂｏｓｅら、（２０１６）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）。
【０００７】
したがって、潜在的な薬物療法の有利な特性を備えた、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）に影響を及ぼす新規な化合物に臨床上の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の説明に使用される用語は以下に現れる。
【０００９】
場合により１、２、３、または数個の位置で置換されているとは、指定される基が１、２、３または１〜６個の位置で基または基の任意の組み合わせによって置換され得ることを意味する。
【００１０】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。分岐鎖は、１個または複数の「低級アルキル」置換基を有するアルキル鎖を意味する。アルキル基の例としては、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。アルキルは、同じまたは異なる構造であり得る置換基を有し得る。
【００１１】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素環原子を含む飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキル基の例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルなどの単環式基、ビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルなどの二環式基が挙げられる。シクロアルキルは、同じまたは異なる構造であり得る置換基を有し得る。
【００１２】
「アルケニル」は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニルは、同じまたは異なる構造であり得る置換基を有し得る。
【００１３】
「アルキニル」は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を含む２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルは、同じまたは異なる構造であり得る置換基を有し得る。
【００１４】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式系を意味する。アリール基の例としては、それだけに限らないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルおよびアントリレンが挙げられる。アリールは、同じまたは異なる構造であり得る環系置換基を有し得る。アリールは、非芳香族環系または複素環とアニーリングすることができる。
【００１５】
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、アルキルがこの節で定義されるアルキル−Ｏ−基を意味する。アルコキシ基の例としては、それだけに限らないが、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシおよびイソ−ブチルオキシが挙げられる。
【００１６】
「アミノ基」は、ＲｋＲｐＮ−基を意味する。
【００１７】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｐ基を意味する。
【００１８】
ＲｋおよびＲｐの例としては、それだけに限らないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを含む基から選択される置換基が挙げられる、あるいはＲｋおよびＲｐは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
【００１９】
「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。
【００２０】
「ハロ」または「ハロゲン」（Ｈａｌ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２１】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式環」は、１個または複数の炭素原子が１個または複数の窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子によって置換されている、３〜１１個の炭素原子を有する単環式または多環式系を意味する。複素環は、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。複素環は、同一または異なる構造であり得る１個または複数の置換基を有し得る。複素環の窒素および硫黄原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドに酸化され得るだろう。複素環は、完全飽和、部分飽和および不飽和であり得る。複素環の例としては、それだけに限らないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、ピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、１個または複数の炭素原子が１個または複数の窒素、硫黄または酸素などのヘテロ原子によって置換されている、５〜１１個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式系を意味する。複素環の窒素原子はＮ−オキシドに酸化され得るだろう。ヘテロアリールは、同一または異なる構造であり得る１個または複数の置換基を有し得る。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゼニル、キノリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリルなどである。
【００２３】
「部分飽和」は、少なくとも１個の二重または三重結合を含む環系を意味する。「部分飽和」という用語は、飽和のための多くの部位を有する環に関するものであり、上定義したようなアリールおよびヘテロアリール系を含まない。
【００２４】
本文書で使用される「オキソ」という用語は、基＝Ｏに関する。
【００２５】
「置換基」は、足場（フラグメント）に結合した化学基を意味する。
【００２６】
「溶媒和物」は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の溶媒分子とからなる分子集合体である。溶媒分子は、レシピエントにとって安全であることが知られている一般的な医薬溶媒例えば水、エタノール、エチレングリコール等の分子である。メタノール、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｒ）−プロピレングリコールまたは（Ｓ）−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオールなどの他の溶媒を使用して、好ましい溶媒和物を得るための中間体溶媒和物を形成することができる。
【００２７】
「水和物」は、溶媒として水を含む溶媒和物を意味する。
【００２８】
溶媒和物および／または水和物は、好ましくは結晶形態で存在する。
【００２９】
「結合」、「化学結合」または「単結合」という用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると見なされる場合の２つの原子または２つの部分（すなわち、基、フラグメント）の化学結合を指す。
【００３０】
「キラル」という用語は、それらの鏡像と非適合性という特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語はそれらの鏡像と適合性であるという特性を有する分子を指す。
【００３１】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成および同じ構造を有するが、原子またはそれらの基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体は、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含み得る。
【００３２】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有する立体異性体を指し、このような分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析技術を用いて分離することができるだろう。
【００３３】
「エナンチオマー」という用語は、互いの鏡像であり、空間的に適合性ではない化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３４】
「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性ではない２つのエナンチオマーの等モル混合物を指す。エナンチオマーは、ラセミ混合物から、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分割によって別々に単離することができる。
【００３５】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。それだけに限らないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのこれらの混合物を含む本発明の化合物の全ての立体異性体形態は本発明の一部であると考えられる。多くの有機化合物は光学活性形態で存在する、すなわち、これらは直線偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する場合、接頭辞ＲおよびＳは、１つまたは複数のそのキラル中心に関して分子の絶対配置を示すために使用される。特定の立体異性体をエナンチオマーとして定義することができ、このような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。
【００３６】
「アトロプ異性体」という用語は、例えばジフェニル、ジナフチルなどにおいて、単結合の周りの回転がないことによって引き起こされる空間異性を有する化合物を指す。
【００３７】
「賦形剤」という用語は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分を説明するために本明細書中で使用される。
【００３８】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を意味する。賦形剤の例としては、それだけに限らないが、薬学的に許容されるおよび薬理学的に適合性の充填剤、溶媒、希釈剤、担体、補助剤、分散剤および検知剤、送達剤、例えば保存剤、安定剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、ならびに長期送達制御剤が挙げられ、その選択および適切な特性は投与の種類および方法ならびに投与量に依存する。適切な懸濁剤の例は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトールおよびソルビトールエーテル、微結晶セルロース、アルミニウムヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガントならびにこれらの混合物である。微生物の作用に対する保護は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸および類似の化合物などの種々の抗菌剤および抗真菌剤によって提供され得る。組成物はまた、例えば、糖、塩化ナトリウムおよび類似の化合物などの等張剤を含み得る。組成物の持続作用は、有効成分の吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンによって達成することができる。適切な担体、溶媒、希釈剤および送達剤の例としては、注射用の水、エタノール、ポリアルコールおよびこれらの混合物、天然油（オリーブ油など）および有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。充填剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどである。崩壊剤および分配剤の例は、デンプン、アルギン酸およびその塩、ケイ酸塩などである。適切な潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクおよび高分子量のポリエチレングリコールである。有効成分の経口投与、舌下投与、経皮投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与または直腸投与用の医薬組成物は、単独でまたは別の活性化合物と組み合わせて、標準投与形態で、伝統的な医薬担体の混合物でヒトおよび動物に投与され得る。適切な標準投与形態には、錠剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、チューインガムおよび経口液剤または懸濁剤などの経口形態；舌下および経頬投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内形態および直腸投与形態が含まれる。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」は、本発明に開示される酸および塩基の比較的非毒性の有機塩と無機塩の両方を意味する。これらの塩は、化合物の合成、単離もしくは精製の過程においてその場で調製することができる、またはこれらを特別に調製することができるだろう。特に、塩基の塩は、開示される化合物の精製塩基および適切な有機酸または鉱酸から特別に調製することができるだろう。このようにして調製される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩などが挙げられる（このような塩の特性の詳細な説明は、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６：１〜１９に示される）。アミノ酸は、アミノ酸−リジン、オルニチンおよびアルギニンから選択され得る。
【００４０】
「医薬品」は、ヒトおよび動物における生理機能の回復、改善または改変、ならびに疾患の治療および予防、例えば診断、麻酔、避妊、美容術などを意図した錠剤、カプセル剤、注射、軟膏および他の既製の形態の化合物（または医薬組成物としての化合物の混合物）である。
【００４１】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、生物学的障害および／またはそれに付随する症状のうちの少なくとも１つを軽減または抑止する方法を指す。本明細書で使用する場合、疾患、障害または状態を「軽減する」ことは、疾患、障害または状態の症状の重症度および／または発生頻度を減らすことを意味する。さらに、本明細書における「治療」への言及は、治癒的、緩和的および予防的治療への言及を含む。
【００４２】
「予防」、「予防的療法」（「予防療法」）は、発症の予防、危険因子の排除、または疾患もしくは障害、その悪化、再発、合併症もしくは他の結果の早期発見を目的とした一連の措置を指す。
【００４３】
一態様では、治療の対象、または患者は哺乳動物、好ましくはヒト対象である。前記対象は、年齢を問わず、男性または女性のいずれであってもよい。
【００４４】
「障害」は、本発明の化合物による治療から利益を得るであろう任意の状態を意味する。これは、哺乳動物を当の障害にかかりやすくする病的状態を含む慢性および急性の障害または疾患を意味する。本明細書で治療される障害の非限定的な例としては、良性および悪性腫瘍；白血病およびリンパ性悪性腫瘍；乳がん、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、肺がん、腎がん、結腸がん、甲状腺がん、膵がん、前立腺がんまたは膀胱がん；神経性、グリア性、星状細胞性、視床下部性およびその他の腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性および割腔性障害；炎症性、血管新生性および免疫学的障害が挙げられる。本発明の化合物で治療される好ましい障害は、血液の腫瘍および慢性リンパ増殖性疾患、がん、自己免疫疾患である。
【００４５】
「治療上有効量」とは、治療されている疾患／障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減する、投与される治療薬の量を指す。
【００４６】
本明細書で使用されるキナーゼの「阻害する」、「阻害すること」、または「阻害剤」という用語は、酵素的ホスホトランスフェラーゼ活性の抑制／阻害を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「不可逆的阻害剤」という用語は、標的タンパク質（例えば、キナーゼ）と接触すると、タンパク質とのまたはタンパク質内での新たな共有結合の形成を引き起こし、それによって標的タンパク質の生物学的活性（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）の１つまたは複数が、不可逆的阻害剤のその後の存在または非存在にもかかわらず、減少または消失する化合物を指す。
【００４８】
本明細書で使用される「不可逆的Ｂｔｋ阻害剤」という用語は、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるＢｔｋ阻害剤を指す。
【００４９】
「生物製剤」という用語は、生物学的医薬品または生物剤とも呼ばれ、生物学的供給源で製造された、生物学的供給源から抽出された、または生物学的供給源から半合成された任意の医薬品を指すことを意図している。代表的な生物製剤には、ワクチン、血液または血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子療法、組織、組換え治療用タンパク質、および細胞療法に使用される生細胞が含まれる。生物製剤は、糖、タンパク質もしくは核酸を含むことができる、またはこれらの物質の組み合わせであることができる、または生細胞もしくは組織であり得る。生物製剤は、ヒト、動物もしくは微生物などの天然供給源から単離することができる、または組換えＤＮＡ技術を含む生物学的過程によって産生することができる。生物製剤の非限定的な例としては、ペプチド、炭水化物、脂質、モノクローナル抗体、バイオシミラー、生物剤、非ＩｇＧ抗体様構造、例えばそれだけに限らないが、異種抗体、ダイアボディ、トリアボディおよびテトラボディ、ｓｃＦｖ２／ＢＩＴＥを含む他の多価抗体、ストレプトボディ（ｓｔｒｅｐｔａｂｏｄｙ）およびタンデムダイアボディ、またはこれらの組み合わせが挙げられる。場合により、生物製剤は毒素、放射性物質、またはタンパク質、ペプチド、核酸および炭水化物を含む別の生物学的分子に共有結合していてもよい。前記生物学的分子には、それだけに限らないが、細菌起源、ウイルス起源、哺乳動物起源または組換え起源の分子が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形、およびこれらの全ての文法的変形は、記載される整数または整数群を含むことを意味するが、他の整数または整数群を排除することを意味しないことが理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は式Ｉの化合物：
【化１】
2019537611.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または
Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；
各ｎ、ｋは独立に、０、１であり；
各Ｒ２、Ｒ１１は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３はＨ、Ｄ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；
Ｒ１は
【化２】
2019537611.tif 000004
（各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ６は
【化３】
2019537611.tif 000005
（各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
に関する。
【００５２】
別の実施形態によると、本発明は、Ｒ１が
【化４】
2019537611.tif 000006
【化５】
2019537611.tif 000007
【化６】
2019537611.tif 000008
（式中、Ｒ５、Ｈａｌは上記の意味を有する）
を含む群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩの化合物：
【化７】
2019537611.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または
Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；
各ｎ、ｋは独立に、０、１であり；
Ｒ２はＨａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；
Ｒ３はＨ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１は
【化８】
2019537611.tif 000010
（各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ６は
【化９】
2019537611.tif 000011
（各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
に関する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩの化合物：
【化１０】
2019537611.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または
Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；
各ｎ、ｋは独立に、０、１であり；
Ｒ２はＨａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；
Ｒ３はＨ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｖ１がＣであり、Ｖ２がＮである場合、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ１は
【化１１】
2019537611.tif 000013
（各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ６は
【化１２】
2019537611.tif 000014
（各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
に関する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は式ＩＶの化合物：
【化１３】
2019537611.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または
Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；
各ｎ、ｋは独立に、０、１であり；
Ｒ２はＨａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；
Ｒ３はＨ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｖ１がＣであり、Ｖ２がＮである場合、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ１は
【化１４】
2019537611.tif 000016
（各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ６は
【化１５】
2019537611.tif 000017
（各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
に関する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は式Ｖの化合物：
【化１６】
2019537611.tif 000018
式Ｖ
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
各ｎ、ｋは独立に、０、１であり；
Ｒ２はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３はＨ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；
Ｒ１は
【化１７】
2019537611.tif 000019
（各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ６は
【化１８】
2019537611.tif 000020
（各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
に関する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は式ＶＩの化合物：
【化１９】
2019537611.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｒ１は
【化２０】
2019537611.tif 000022
（各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ２はＨａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ｎは０、１、２であり；
Ｒ６は
【化２１】
2019537611.tif 000023
（Ｒ７はビニル、メチルアセチレニルであり；
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
に関する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は式ＶＩＩの化合物：
【化２２】
2019537611.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または
Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；
ｋは独立に、０、１であり；
Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｒ３はＨ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり、
Ｒ１は
【化２３】
2019537611.tif 000025
（各А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
各А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
に関する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が
【化２４】
2019537611.tif 000026
【化２５】
2019537611.tif 000027
（式中、Ｒ５、Ｈａｌは上記の意味を有する）
を含む群から選択される、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物に関する。
【００６０】
本発明に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として、形成され得る、および／または使用され得る。薬学的に許容される塩の種類には、それだけに限らないが、遊離塩基形態の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの薬学的に許容される無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−エン−ｌ−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と反応させることによって形成される酸付加塩が含まれる。
【００６１】
薬学的に許容される塩の対応する対イオンは、それだけに限らないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析、またはこれらの任意の組み合わせを含む種々の方法を用いて分析および同定され得る。
【００６２】
塩は、以下の技術：濾過、非溶媒による沈殿と引き続く濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合には凍結乾燥のうちの少なくとも１つの技術を使用することによって回収される。薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による結晶化の過程中に形成され得る。溶媒が水である場合は、水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合は、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される方法の間に都合よく調製または形成することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００６３】
本明細書に記載される化合物は、それだけに限らないが、非晶質形態、粉砕形態およびナノ粒子形態を含む種々の形態であり得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形としても知られる結晶形を含む。多形は、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの種々の因子が、１つの結晶形態を支配させ得る。
【００６４】
薬学的に許容される塩、多形および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、それだけに限らないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着および顕微鏡法を含む種々な技術を用いて達成することができる。熱分析法は、それだけに限らないが、多形転移を含む熱化学分解または熱物理的過程の分析を扱い、このような方法は、多形形態間の関係を分析する、重量損失を決定する、ガラス転移温度を発見する、または賦形剤の適合性試験のために使用される。このような方法には、それだけに限らないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、熱重量と赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が含まれる。Ｘ線回折法には、それだけに限らないが、単結晶および粉末回折計ならびにシンクロトロン源が含まれる。使用される種々の分光技術には、それだけに限らないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳおよびＮＭＲ（液体および固体状態）が含まれる。種々の顕微鏡技術には、それだけに限らないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いる走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸを用いる環境走査型電子顕微鏡法（ガスまたは水蒸気雰囲気中）、ＩＲ顕微鏡法およびラマン顕微鏡法が含まれる。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、以下を含む群から選択される化合物に関する。
【表１−１】
2019537611.tif 000028
【表１−２】
2019537611.tif 000029
【表１−３】
2019537611.tif 000030
【表１−４】
2019537611.tif 000031
【表１−５】
2019537611.tif 000032
【表１−６】
2019537611.tif 000033
【表１−７】
2019537611.tif 000034
【表１−８】
2019537611.tif 000035
【表１−９】
2019537611.tif 000036
【表１−１０】
2019537611.tif 000037
【表１−１１】
2019537611.tif 000038
【表１−１２】
2019537611.tif 000039
【表１−１３】
2019537611.tif 000040
【表１−１４】
2019537611.tif 000041
【表１−１５】
2019537611.tif 000042
【表１−１６】
2019537611.tif 000043
【表１−１７】
2019537611.tif 000044
【表１−１８】
2019537611.tif 000045
【表１−１９】
2019537611.tif 000046
【表１−２０】
2019537611.tif 000047
【表１−２１】
2019537611.tif 000048
【表１−２２】
2019537611.tif 000049
【表１−２３】
2019537611.tif 000050
【表１−２４】
2019537611.tif 000051
【表１−２５】
2019537611.tif 000052
【表１−２６】
2019537611.tif 000053
【表１−２７】
2019537611.tif 000054
【表１−２８】
2019537611.tif 000055
【表１−２９】
2019537611.tif 000056
【表１−３０】
2019537611.tif 000057
【表１−３１】
2019537611.tif 000058
【表１−３２】
2019537611.tif 000059
【００６６】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２６】
2019537611.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または
Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；
ｎ、ｋは独立に、０、１であり；
Ｒ２、Ｒ１１は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３はＨ、Ｄ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；
Ｒ１は
【化２７】
2019537611.tif 000061
【化２８】
2019537611.tif 000062
（А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ６は
【化２９】
2019537611.tif 000063
（Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
を調製する方法であって、
１）パラジウム塩、リン含有配位子、および無機または有機塩基の存在下、適切な溶媒中での鈴木−宮浦反応を介した、式Ａの化合物
【化３０】
2019537611.tif 000064
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ、ｋは上に定義されるのと同じ意味を有する）
と式Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の化合物
【化３１】
2019537611.tif 000065
（式中、Ｒ１は上に定義される意味を有する）
の相互作用により、式Ｂの化合物
【化３２】
2019537611.tif 000066
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ、ｋは上に定義される意味を有する）
を形成するステップと、
２）適切な溶媒中での得られた式Ｂの化合物と無機または有機酸の相互作用により、式Ｃの化合物の塩
【化３３】
2019537611.tif 000067
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ、ｋは上に定義される意味を有する）
を形成するステップと、
３）有機塩基の存在下、適切な溶媒中での得られた式Ｃの化合物の塩とアシル化剤の相互作用により、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含む方法に関する。
【００６７】
さらに別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化３４】
2019537611.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体
（式中、
Ｖ１はＣまたはＮであり、
Ｖ２はＣ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はＮである、
Ｖ１がＣである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）である、または
Ｖ１がＮである場合、Ｖ２はС（Ｒ２）であり；
ｎ、ｋは独立に、０、１であり；
Ｒ２はＨａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｏまたは化学結合であり；
Ｒ３はＨ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｖ１がＣであり、Ｖ２がＮである場合、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ１は
【化３５】
2019537611.tif 000069
（А１、А２、А３、А４は独立に、СН、Ｎ、СＨａｌであり；
А５、А６、А７、А８、А９は独立に、С、СＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１個もしくは複数のハロゲンによって置換されており；
各Ｒ’およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリールを含む群から独立に選択される）
を含むフラグメントの群から選択され；
Ｒ６は
【化３６】
2019537611.tif 000070
（Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立に、ビニル、メチルアセチレニルである）
の群から選択され；
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆである）
を調製する方法であって、
１）パラジウム塩、リン含有配位子、および無機または有機塩基の存在下、適切な溶媒中での鈴木−宮浦反応を介した、式Ｄの化合物
【化３７】
2019537611.tif 000071
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ、ｋは上に定義されるのと同じ意味を有する）
と式Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の化合物
【化３８】
2019537611.tif 000072
（式中、Ｒ１は上に定義される意味を有する）
の相互作用により、式Ｅの化合物
【化３９】
2019537611.tif 000073
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ、ｋは上に定義される意味を有する）
を形成するステップと、
２）適切な溶媒中での得られた式Ｅの化合物と無機または有機酸の相互作用により、式Ｆの化合物の塩
【化４０】
2019537611.tif 000074
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ、ｋは上に定義される意味を有する）
を形成するステップと、
３）有機塩基の存在下、適切な溶媒中での得られた式Ｆの化合物の塩とアシル化剤の相互作用により、式ＩＩＩの化合物を形成するステップと
を含む方法に関する。
【００６８】
本発明はまた、対象のブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の生物学的活性を阻害する方法であって、ブルトン型チロシンキナーゼを本明細書に記載される化合物と接触させるステップを含む方法に関する。
【００６９】
不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物を、前記状態（例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患、アレルギー性障害、免疫障害、血液およびリンパ系の腫瘍、がん）のいずれかを治療するための医薬品の製造に使用することができる。
【００７０】
一般に、本明細書に記載される方法で使用される不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、インビトロアッセイ、例えば、無細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにおいて同定または特徴付けられる。このようなアッセイは、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物についてのインビトロＩＣ５０を決定するのに有用である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に使用される不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物が、１０μＭ未満（例えば、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１μＭ未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満、または０．０００９０μＭ未満）のインビトロＩＣ５０でＢｔｋまたはＢｔｋホモログキナーゼ活性を阻害する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、治療上有効量の少なくとも１種の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。別の一実施形態では、本発明の医薬組成物が、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害を治療または予防することを意図している。
【００７３】
別の一実施形態では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害を予防または治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物に関する。
【００７４】
別の一実施形態では、本発明の医薬組成物が、血液およびリンパ系の腫瘍、免疫障害、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患、またはアレルギー性障害を治療または予防することを意図している。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物が、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、中枢神経系リンパ腫、多発性骨髄腫、膵がん、移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防することを意図している。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、例として、約１０％〜約１００％の有効成分、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。十分な有効量を複数回投与によって達成することができるので、各投薬単位は有効量の１種または複数の有効成分を含まなくてもよいことが理解されるべきである。
【００７６】
典型的な組成物は、本明細書に記載される化合物を担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的に依存するであろう。溶媒は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒および水に可溶性または混和性の他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ３００）等、およびこれらの混合物が含まれる。組成物はまた、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の優美な提示を提供するためまたは医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するための他の公知の添加剤を含み得る。
【００７７】
医薬組成物はまた、本発明の化合物の溶媒和物および水和物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯化剤との錯体）を含む。
【００７８】
本発明の医薬組成物を経口投与用に製剤化することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下すること、および／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌もしくは舌下投与を含み得る。
【００７９】
経口投与に適した製剤には、固体、半固体および液体系、例えば錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末をを含む軟または硬カプセル剤；ロゼンジ（液体充填を含む）；咀嚼剤（ｃｈｅｗ）；ゲル；急速分散剤形；フィルム；腔坐剤；スプレー；および頬側／粘膜付着性パッチが含まれる。経口投与用製剤は、好ましくは錠剤およびカプセル剤を含む。
【００８０】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用され得、典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含み得る。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によっても調製することができる。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、非経口投与に使用することができるだろう。本明細書で使用する場合、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的裂け目を特徴とする任意の投与経路および組織中の裂け目を通した医薬組成物の投与経路を含み、よって一般的に血流中、筋肉内または内臓内への直接投与をもたらす。したがって、非経口投与には、それだけに限らないが、組成物の注射、外科的切開を通した組成物の施用、組織貫通非外科的創傷を通した組成物の施用などによる、医薬組成物の投与が含まれる。特に、非経口投与は、それだけに限らないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内、静脈内、動脈内、髄腔内、脳室内、尿道内、頭蓋内、滑液内注射または注入；および腎臓透析注入技術を含むことを企図している。腫瘍内送達、例えば腫瘍内注射も有利となり得る。局所灌流も企図される。
【００８２】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、典型的には無菌水または無菌等張生理食塩水などの薬学的に許容される担体と組み合わせた有効成分を含む。このような製剤は、ボーラス投与または連続投与に適した形態で調製、包装、または販売され得る。注射用製剤は、保存剤を含むアンプルまたは複数回投与容器などの単位剤形で調製、包装、または販売され得る。非経口投与用の製剤には、それだけに限らないが、懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中のエマルジョン、ペーストなどが含まれる。
【００８３】
本発明の化合物はまた、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、または例えば適切な薬学的に許容される賦形剤と混合した混合成分粒子として）、適切な噴霧剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を使用して微細なミストを生成するアトマイザー）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。
【００８４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、一般的に、例えば活性物質を分散、可溶化またはその放出を拡大するのに適した薬剤、溶媒としての１種または複数の噴霧剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【００８５】
乾燥粉末または懸濁製剤に使用する前に、製剤は一般に吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な破砕方法によって達成することができる。
【００８６】
吸入器または吹入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤および性能調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
【００８７】
微細なミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザーで使用するのに適した溶液製剤は、作動ごとに適切な用量の本発明の化合物を含有することができ、作動容量は、例えば１μＬ〜１００μＬで変動し得る。
【００８８】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加することができる。
【００８９】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、典型的には、定量または「ひと吹き」の本発明の化合物を投与するように構成される。総一日量は、典型的には単回用量で、またはより一般的には一日を通して分割用量として投与されるだろう。
【００９０】
製剤は即時および／または調節放出となるように製剤化され得る。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の上記の任意の化合物、または本発明の医薬組成物を、このような治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００９２】
別の一実施形態では、本発明は、血液およびリンパ系の腫瘍、免疫障害、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患、またはアレルギー性障害であるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される任意の化合物、または本発明の医薬組成物を、このような治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００９３】
別の一実施形態では、本発明は、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、中枢神経系リンパ腫、多発性骨髄腫、膵がん、移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する上記方法に関する。
【００９４】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の薬物もしくは生物製剤と組み合わせて（またはこれらの任意の組み合わせとして）投与され得る。したがって、本発明の医薬組成物、方法および使用は、他の活性剤との組み合わせ（同時投与）の実施形態も包含する。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「同時投与」、「同時投与される」および「と組み合わせて」という用語は、１つ以上の他の治療薬との化合物をいい、以下のことを意味することを意図し、そしてそれを含みそして含む。
・そのような成分が単一の剤形に一緒に製剤化されて実質的に同時に前記成分を前記患者に放出する場合、本発明の化合物と治療薬のそのような組み合わせの治療を必要とする患者への同時投与。
・本発明の化合物と治療剤とのこのような組み合わせの治療を必要とする患者への実質的に同時の投与、そのような成分が互いに離れて別々の剤形に処方され、前記患者によって実質的に同時に服用される場合前記構成要素が前記患者に実質的に同時に放出される。
・本発明の化合物と治療薬とのこのような組み合わせの、治療を必要とする患者への連続投与。そのような成分は、互いに離れて別々の剤形に処方され、各投与の間の時間間隔、その時点で前記成分は実質的に異なる時点で前記患者に放出される。そして
・本発明の化合物と治療薬のこのような組み合わせの、処置を必要とする患者への、それらの成分が制御された方法で前記成分を放出する単一の剤形に一緒に処方される。ここで、各部分は、同じ経路または異なる経路のいずれかによって投与されてもよい。
【００９６】
当業者に周知のように、治療上有効投与量は、薬物を併用治療に使用する場合変化し得る。併用治療レジメンに使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノミック投与の使用、すなわち毒性副作用を最小限にするためにより頻繁な、より低い用量を提供することが文献に記載されている。併用治療はさらに、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始および停止する定期的治療を含む。本明細書に記載される併用療法の場合、同時投与する化合物の投与量は、当然、使用する併用薬物の種類、使用する具体的な薬物、治療する状態または障害などによって変わる。
【００９７】
さらに、本明細書に記載される化合物はまた、対象に追加のまたは相乗的な利益を提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。ほんの一例として、対象は、本発明の医薬組成物および／または他の治療薬との組み合わせを、個体が一定の疾患または状態と相関することが知られている突然変異遺伝子の保有者であるかどうかを決定するための遺伝子検査と組み合わせる本明細書に記載される方法において治療的および／または予防的利益を見出すことが期待される。
【００９８】
対象が自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー障害に罹患しているまたは罹患するリスクがある場合、本発明の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物を、任意の組み合わせで、以下の治療薬の１つまたは複数と使用することができる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、シクロスポリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノラートまたはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチラート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブまたはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマラート、オーロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、β作動薬、テオフィリン、または抗コリン薬。
【００９９】
対象が血液およびリンパ系の腫瘍（例えば、慢性リンパ球性白血病）に罹患しているまたは罹患するリスクがある場合、対象を、１種または複数の他の抗がん剤との任意の組み合わせの不可逆性Ｂｔｋ阻害剤化合物で治療することができる。いくつかの実施形態では、１種または複数の抗がん剤がアポトーシス促進剤である。抗がん剤の例としては、それだけに限らないが、以下のいずれかが挙げられる：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤｌ８４３５２、パクリタキセル、ドセタキセル、共通の構造的特徴として基本的なタキサン骨格を有する化合物。
【０１００】
不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用するための抗がん剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、ＵＯ１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ  １８４３５２、ＰＤ  ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキシマブ）が挙げられる。
【０１０１】
不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる他の抗がん剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；ドロモスタノロンプロピオナート；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エルフロニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモフォシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎｌ；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン。塩酸メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｍｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；���リカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセート二ナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｕｉ）；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トレストロンアセタート；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；ビングリシナートスルファート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０１０２】
不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる他の抗がん剤には、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムニビシン（ａｍｎｉｂｉｃｉｎ）；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；抗背側形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビストラテンＡ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ  Ａ）；ビゼレシン；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブトビオニン（ｂｕｔｂｉｏｎｉｎｅ）スルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリス（ｃｈｌｏｒｈｉｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ）；シクロプラタン（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチモルスペルニン（ｄｉｅｔｈｙｍｏｒｓｐｅｒｒｎｉｎｅ）；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドホスファート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン（Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタットマソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗がん剤；マイカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネ���ルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミンパリニトイルリゾキシン（ｐａｌｉｎｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィオマイシン（ｐｏｒｆｉｉｏｍｙｃｉｎ）；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫調節薬；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ  １８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢｌ；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト（ｓｕｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェ−メチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；チタノセンジクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー；Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーの阻害剤；ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；アジスロマイシンが含まれる。
【０１０３】
不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができるさらに他の抗がん剤には、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然産物またはホルモン（例えば、ナイトロジェンマスタード、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、アルキルスルホナート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシチン等）、またはトリアゼン（ダカルバジン等）が含まれる。
【０１０４】
代謝拮抗薬の例としては、それだけに限らないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、フルダラビン）が挙げられる。
【０１０５】
不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて有用な天然産物の例としては、それだけに限らないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、クラリスロマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられる。
【０１０６】
不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて有用なホルモンおよびアンタゴニストの例としては、それだけに限らないが、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート）、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えばテストステロンプロピオナート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、リュープロリド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール）が挙げられる。がんの治療または予防のために本明細書に記載される方法および組成物に使用することができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、成長ホルモンアンタゴニスト（例えば、オクトレオチド）が含まれる。
【０１０７】
安定化微小管により細胞をＧ２−Ｍ期に停止させることによって作用し、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる抗がん剤の例としては、限定されないが、以下の市販薬および開発中の薬物が挙げられる：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロンなど）、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、  ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（武田）、ＧＳ−１９８（武田）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られる）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソル、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｒａｌｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−Ｉ（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈｌ０（カンザス州立大学）、Ｈｌ６（カンザス州立大学）、オンコシジンＡｌ（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマライド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−Ｉ（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／マウントサイナイ医科大学、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／マウントサイナイ医科大学、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、ヒアノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／マウントサイナイ医科大学）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡおよびＺ−エリュテロビンなど）、カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても知られる、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０１０８】
対象が血栓塞栓性障害（例えば、脳卒中）に罹患しているまたは罹患するリスクがある場合、対象を、１種または複数の他の抗血栓塞栓剤との任意の組み合わせの不可逆性Ｂｔｋ阻害剤化合物で治療することができる。抗血栓塞栓剤の例としては、それだけに限らないが、以下のいずれかが挙げられる：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシラート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭＩ  ５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ  １０４８。
【０１０９】
本発明の化合物を、上記の治療方法、上記の治療、および／または上記の治療用途のための医薬品の製造に使用することができることが理解される。
【０１１０】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象のブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害の治療における本明細書に記載される化合物または本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０１１１】
別の一実施形態では、本発明は、血液およびリンパ系の腫瘍、免疫障害、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患、またはアレルギー性障害であるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患または障害の治療における本明細書に記載される化合物または本発明の医薬組成物の使用であって、治療上有効量の本明細書に記載される任意の化合物、または本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む使用に関する。
【０１１２】
別の一実施形態では、本発明は、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、中枢神経系リンパ腫、多発性骨髄腫、膵がん、移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、アトピー性皮膚炎を有する対象の治療における本明細書に記載される化合物または本発明の医薬組成物の使用に関する。これらの実施形態の全てにおいて、対象はヒトである。
【０１１３】
本発明の化合物は、当の状態を治療するのに有効な量で、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投与量および期間で投与されるであろう。治療上有効量は、治療されている特定の状態、患者の年齢、性別および体重、ならびに化合物が独立型治療として投与されているか、または１つもしくは複数のさらなる治療と組み合わせて投与されているかなどの因子によって変化し得る。
【０１１４】
投与レジメンは、最適な所望の反応を提供するように調整され得る。例えば、単回用量を投与してもよく、数回に分割した用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減少もしくは増加させてもよい。投与の容易さおよび投与量の均一性のために経口組成物を投薬単位形態に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療される患者／対象のための単位投与量として適した物理的離散単位を指す；各単位は、必要な医薬担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の詳細は、（ａ）薬剤の独特の特徴および達成されるべき特定の治療的または予防的効果、および（ｂ）個体の感受性を治療するためにこのような活性化合物を調合する分野に固有の制限によって一般に指示され、直接依存する。
【０１１５】
したがって、当業者であれば、本明細書に提供される開示に基づいて、用量および投与レジメンが治療技術分野で周知の方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大耐用量を容易に確立することができ、患者に検出可能な治療利益をもたらすために各薬剤を投与するための時間的要件と同様に、患者に検出可能な治療利益をもたらす有効量も決定することができる。したがって、本明細書では一定の用量および投与レジメンを例示しているが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを決して限定しない。
【０１１６】
投与量値は、軽減されるべき状態の種類および重症度によって変化し、そ単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性および組成物を投与するまたは投与を管理する人の専門的判断に従って、具体的な投与レジメンを経時的に調整すべきであり、本明細書に示される投与量範囲は単なる例示であり、具体化される組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことをさらに理解すべきである。さらに、本発明の組成物を用いた投与レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用される特定の化合物を含む種々の因子に基づいてもよい。したがって、投与レジメンは広く変化し得るが、標準的な方法を用いて日常的に決定され得る。例えば、用量は、毒性効果および／または臨床検査値などの臨床効果を含み得る薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づいて調整することができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内の用量増大を包含する。適切な投与量およびレジメンを決定することは関連技術分野において周知であり、いったん本明細書に開示される教示が提供されれば、当業者によって包含されると理解されるであろう。
【０１１７】
一般に、成人の標準的な一日量は、０．０２ｍｇ〜５０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にある。
【０１１８】
いったん患者の状態が改善したら、必要に応じて維持量を投与する。その後、症状の関数として、改善された疾患または障害が維持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を減らすことができる。症状が再発した場合、患者は長期的に定期的な治療を必要とする場合がある。
【０１１９】
個々の治療レジメンに関する変数の数が多く、これらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないので、前記範囲は単に示唆的なものである。このような投与量は、いくつかの変数、それだけに限らないが、使用される化合物の活性、治療される障害または状態、投与方法、個々の対象の要求、治療している障害または状態の重症度、および医師の判断に応じて変更され得る。
【０１２０】
腫瘍療法のための有効量は、患者の疾患進行を遅らせるおよび／または症状を改善する、ならびに好ましくは疾患の進行を逆転させるその能力によって測定することができる。本発明の化合物が前記疾患を阻害する能力は、インビトロアッセイで、例えば、例に記載されるように、ならびにこのような障害における有効性を予測する適切な動物モデルにおいて評価することができる。例えば、各場合の緊急性によって指示されるように投与量の可能な調整で単一錠剤またはカプセル剤として投与するなど、各特定の状況において最適な治療反応を提供するために適切な投与レジメンが選択される。
【０１２１】
本発明をより良く理解するために、以下の例を示す。これらの例は、例示のみを目的とするものであり、少しも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【０１２２】
本明細書において引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。前記発明は理解を明確にする目的で例示および例によってある程度詳細に記載されているが、添付の実施形態の精神または範囲から逸脱することなく、一定の変更および修正を行うことができることが本発明の教示に照らして当業者には容易に明らかであろう。
【０１２３】
例
代表的なスキームおよび以下に記載される例に示されるものを含む本明細書中の略語は、当業者に周知である。略語のいくつかは次の通りである：
ＸＰｈｏｓ−２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２  ’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＣ−無水物−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−［１，１′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＴＢＤＭＳＣｌ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
【０１２４】
例１．式Ｉの化合物を合成するための一般的方法。
【化４１】
2019537611.tif 000075
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ、ｋは上記の意味を有する）。
【０１２５】
式ＩＩＩの化合物を合成するための一般的方法。
【化４２】
2019537611.tif 000076
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ｎ、ｋは上記の意味を有する）。
【０１２６】
ステップ１：化合物Ｂ（Ｅ）の合成。撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：１，４−ジオキサン２０ｍＬ；必要な化合物Ｘ１、Ｘ２またはＸ３（０．００２ｍｏｌ）；ビス（ピナコラト）ジボロン０．７５９ｇ（０．００３ｍｏｌ）；ＸＰｈｏｓ  ０．１９０ｇ（０．０００４ｍｏｌ）；無水酢酸カリウム０．５８８ｇ（０．００６ｍｏｌ）；酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０６７ｇ（０．０００２ｍｏｌ）。撹拌しながら、不活性ガス（アルゴンまたは窒素）を混合物に１５分間通す。得られた反応塊を不活性ガス下、８０〜９０℃で３〜５時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、反応混合物を４０℃に冷却する。水１０ｍＬ中炭酸ナトリウム１．７ｇ（０．０１６ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２３１ｇ（０．０００２ｍｏｌ）、および対応する化合物Ａ（Ｄ）０．００２ｍｏｌの溶液を添加する。得られた混合物を８０〜９０℃で３〜５時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、塊を冷却させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過する；ｃｅｌｉｔｅを酢酸エチル１０ｍＬおよび水１０ｍＬで洗浄する；ロータリーエバポレーターを用いて濾液を真空下で濃縮する。得られた残渣に水３０ｍＬを添加し、酢酸エチル３０ｍＬで５回抽出する。有機層を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール（９９：１〜９：１）によって精製する。得られた生成物は、３０％〜７０％の収率で化合物Ｂ（Ｅ）である。
【０１２７】
ステップ２：化合物Ｃ（Ｆ）の合成。撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：１，４−ジオキサン１０ｍＬ、必要な化合物Ｂ（Ｅ）０．００２ｍｏｌおよび１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素４ｍＬ。混合物を室温で放置する。１６時間後、溶媒を留去する。得られた残渣は対応する化合物Ｃ（Ｆ）の塩酸塩であり、これをさらに精製することなく次のステップにもっていく。
【０１２８】
ステップ３：式Ｉおよび式ＩＩＩの化合物の合成。
得られた化合物の構造および物理化学的特性に応じて、合成を以下のように行うことができる。
【０１２９】
バリエーション１．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で不活性ガス下で混合する：無水ジクロロメタン（またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））２０ｍＬ、化合物Ｃ（Ｆ）塩酸塩０．０００５ｍｏｌおよびジイソプロピルエチルアミン（０．００１５ｍｏｌ）。混合物を−３０℃に冷却し、この温度で塩化アクリロイル０．０００５１ｍｏｌを添加する。反応塊を室温で放置する。１時間後、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で溶媒を濃縮する；酢酸エチル５０ｍＬおよび水５０ｍＬを添加する。水層から酢酸エチルを分離する；水層を酢酸エチルでもう一度洗浄し、酢酸エチル抽出物を合わせる。その後、これを１０％クエン酸およびＮａＣｌ溶液で洗浄する。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（３：７〜０：１００）によって精製する。得られた生成物は、５％〜５０％の収率で式Ｉの化合物である。最終精製を、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム、Ｒ−１０μｍ、Ｌ＊ｄ−２５０＊３０ｍｍを備えたＡｋｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００を用いて行う。化合物ＩＩＩが同様に合成される。
【０１３０】
バリエーション２．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で不活性ガス下で混合する：それぞれ無水ジクロロメタン（またはＤＭＦ）２０ｍＬ、化合物Ｃ（Ｆ）塩酸塩０．０００５ｍｏｌおよびジイソプロピルエチルアミン（０．００４ｍｏｌ）。混合物を−２０℃に冷却し、この温度で塩化アクリロイル０．００２０５ｍｏｌを添加する。反応塊を室温で放置する。１時間後、溶媒を真空下で除去する；酢酸エチル５０ｍＬおよび水５０ｍＬを添加する。水層から酢酸エチルを分離する；水層を酢酸エチルでもう一度洗浄し、酢酸エチル抽出物を合わせる。その後、これを１０％クエン酸およびＮａＣｌ溶液で洗浄する。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（３：７〜０：９０）によって精製する。得られた生成物は、５％〜６０％の収率で式Ｉの化合物である。化合物ＩＩＩが５％〜６０％の収率で同様に合成される。
【０１３１】
バリエーション３．ＨＡＴＵ  ０．５５ｍｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ  ０．７３ｍｍｏｌを、テトロル酸０．３８ｍｍｏｌの無水塩化メチレン（２０ｍｌ）中懸濁液に添加する。反応塊を０℃に冷却し、混合物の温度が５℃を超えないように、溶解性が許せば、化合物Ｃ（Ｆ）塩酸塩０．３８ｍｍｏｌの無水塩化メチレン中懸濁液を添加する。添加後、反応混合物を室温で１時間放置し、次いで、溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを添加する。水層から酢酸エチルを分離し、水層を酢酸エチルで再度洗浄し、酢酸エチルを混ぜ合わせ、次いで、１０％クエン酸溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄する。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去する。最終生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液：ヘキサン：酢酸エチル（３：７〜１：９）によって単離する。式Ｉの化合物が５％〜６０％の収率で得られる。沈殿の場合は、これを濾別し、そうでなければ反応混合物を水およびＮａＣｌで洗浄し、溶媒を留去する。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。化合物ＩＩＩが５〜６０％の収率で同様に合成される。
【０１３２】
例２．化合物Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３を合成するための一般的方法。
【化４３】
2019537611.tif 000077
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ｒ５は前記の意味を有する）。
【０１３３】
化合物Ｘ１．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＭＦ２００ｍＬ、対応するフェニルジハライドＸ１−２  ０．１ｍｏｌ、対応するヒドロキシピリジンＸ１−１  ０．１ｍｏｌおよび炭酸セシウムまたはカリウム０．２ｍｏｌ。混合物を不活性ガス下１００℃で２〜６時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。その後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒の大部分を留去する；酢酸エチル２００ｍＬを添加し、得られた懸濁液をｃｅｌｉｔｅを通して濾過する。濾液を蒸発させる。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：メタノール（９：１）によって精製する。得られた生成物は、６０％〜８０％の収率で化合物Ｘ１である。
【０１３４】
化合物Ｘ２．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：無水ＤＭＦ１０ｍＬ、対応するピリジンハライドＸ２−１  ０．０１ｍｏｌ、対応するフェノールハライドＸ２−２  ０．０１１ｍｏｌおよび炭酸セシウムまたは炭酸カリウム０．０１２ｍｏｌ。混合物を４０〜８０℃に加熱し、この温度で１８時間放置する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。その後、反応塊をｃｅｌｉｔｅを通して濾過する。濾液を水１００ｍＬに添加し、沈殿を濾過する。濾過ケークを水２０ｍＬで２回洗浄し、風乾させる。得られた生成物は、８０％〜９５％の収率で化合物Ｘ２である。
【０１３５】
化合物Ｘ３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ジクロロメタン２０ｍＬ、対応するハロゲン安息香酸Ｘ３−２  ０．０１０６ｍｏｌおよび塩化チオニル０．０２ｍｏｌ。ＤＭＦ２〜３滴を混合物に添加し、沈殿が溶解するまで１．５時間それを沸騰させる。その後、溶媒を留去する；トルエン２０ｍＬと共に再蒸発させ、得られた固体沈殿をジクロロメタン１０ｍＬに溶解する。絶えず撹拌しながら、得られた溶液を０℃で対応するアミノピリジンＸ３−１のピリジン１０ｍＬ中予調製溶液に添加する。混合物をさらに１時間撹拌し、溶媒を留去し、残渣を水で処理する。沈殿を濾過し、水２０ｍＬで洗浄し、風乾させる。得られた生成物は、４０％〜８０％の収率で化合物Ｘ３である。
【０１３６】
例３．中間体の合成方法．
１）
【化４４】
2019537611.tif 000078
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−１１．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、２−アミノ−４−クロロピリジン２０．６ｇ（０．１５８ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、ＢＯＣ無水物３８．５ｇ（０．１７５ｍｏｌ）を添加する。混合物を４０℃で５時間撹拌する。４０℃で、ロータリーエバポレーターでの蒸留により過剰な溶媒を除去する；残渣をヘキサンで処理する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、沈殿を濾過する。収量：２８ｇ（７７％）。
【０１３７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−１０．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１３５ｍＬ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２０ｇ（０．１６９ｍｏｌ）およびＢＣＤ−ＢＴＫ−４−１１  １５．７ｇ（０．０６８ｍｏｌ）。得られた混合物を−７８℃に冷却する；温度を維持しながら、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム６８ｍＬを滴加する。その後、反応塊をさらに３０分間放置する。温度を−７８℃に維持しながら、ＤＭＦ１５ｇ（０．２ｍｏｌ）を添加する。１時間後、冷却を止め、反応混合物を室温に加温させる。さらに１時間放置する。冷却しながら、メタノール３０ｍＬおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬを添加する。３０分間放置する。反応塊に水１０００ｍＬ、ジクロロメタン５００ｍＬを添加し、得られた混合物を分液漏斗に移す。有機層を分離する；ジクロロメタン２００ｍＬを用いて水層を再抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを用いてジクロロメタンを留去する；残渣をジクロロメタン２００ｍＬに溶解する。撹拌および冷却しながら、得られた混合物に１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ５０ｍＬを添加する。混合物を室温で５時間放置する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。ジクロロメタンさらに２００ｍＬを添加し、２Ｍ  ＮａＯＨで過剰の酸を中和する。ジクロロメタンを分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ジクロロメタンによって精製する。収量：９．６ｇ（５５％）。
【０１３８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−９．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：無水ジクロロエタン４０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−１０  ６ｇ（０．０３７ｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド７．５ｇ（０．０４１７ｍｏｌ）。混合物を窒素下５０〜６０℃で２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を−１０℃に冷却し、沈殿を濾過する。濾過ケークを冷却したジクロロエタンで１回および水５０ｍＬで３回洗浄する。質量が一定になるまで、洗浄した沈殿を風乾させる。収量：７．１ｇ（７９％）。
【０１３９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−８．ねじ付き首を有する厚壁フラスコ中で、ＤＭＳＯ１５０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−９  １４．５ｇ（０．０６２ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物１２．５ｇ（０．２４８ｍｏｌ）を混合する。キャップをしっかりと締めて、フラスコを４時間１３０〜１４０℃に加熱する。その後、ロータリーエバポレーターを用いて反応塊を濃縮する。残渣に水１００ｍＬを添加し、−５℃に冷却する。沈殿を冷水で濾過し、風乾させる。収量：１０．８ｇ（８１％）。
【０１４０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−６．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：無水ジクロロエタン４０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−１０  ６ｇ（０．０３７ｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド５．５６ｇ（０．０４１７ｍｏｌ）。混合物を窒素下５０〜６０℃で３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を−１０℃に冷却し、沈殿を濾過する。濾過ケークを冷却したジクロロエタンで１回および水５０ｍＬで３回洗浄する。質量が一定になるまで、洗浄した沈殿を風乾させる。収量：５ｇ（７１％）。
【０１４１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−５．ねじ付き首を有する厚壁フラスコ中で、ＤＭＳＯ１５０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−９  ５ｇ（０．０２６ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物５．２３ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を混合する。キャップをしっかりと締めて、フラスコを４時間１３０〜１４０℃に加熱する。その後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残渣に水１００ｍＬを添加し、−５℃に冷却する。沈殿を冷水で濾過し、風乾させる。収量：３．５４ｇ（８１％）。
【０１４２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−５а．丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：コハク酸無水物４．４ｇ（４４ｍｍｏｌ）および化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−５  ３．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）。混合物を１６０℃で２０分間撹拌し、混合物に氷６ｇおよび水３０ｍｌを添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：３．５ｇ（７０％）。
【０１４３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−４а．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＤＭＦ２５ｍｌ、化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−５ａ  ３．５ｇ（０．０１４ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド３．６ｇ（０．０１６ｍｏｌ）。４０℃で５時間混合し、ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、水１００ｍｌを注ぎ、沈殿を濾過する；２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：４．００ｇ（７７％）。
【０１４４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−３а．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合し：無水ＴＨＦ２５ｍｌ、化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−４ａ  ２．５２ｇ（０．００６７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９３ｇ（０．０１５ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン３．０ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、１５分間混合する。次いで、混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながらジイソプロピルアゾジカルボキシラート３．０ｇ（０．０１５ｍｏｌ）を滴加する。その後、混合物を２０℃まで加温し、６時間混合し、ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去する。生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル−ヘキサン８：２によって精製する。収量：２．５ｇ（６７％）。
【０１４５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：１，４−ジオキサン１５０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−５  ７ｇ（０．０４１１８ｍｏｌ）およびＫＯＨ  １０．０３９ｇ（０．１５２ｍｏｌ）。水で冷却しながら、ヨウ素２１ｇ（０．０８２２ｍｏｌ）を添加する。冷却を止め、混合物を７０〜７５℃で３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、反応塊を水６００ｍＬに添加し、酢酸エチル１００ｍＬで５回抽出する。有機層を水２００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去する；得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ジクロロメタン：酢酸エチル（９８：２〜９：１）によって精製する。得られた生成物をプールした画分と共に濃縮する；残渣をヘキサン５０ｍＬで３回洗浄する。収量：１．２ｇ（１０％）。
【０１４６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−３．バリエーション１．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合し：無水メタノール２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−３ａ  ２．０６ｇ（０．００３７ｍｏｌ）およびヒドラジン−水和物１ｍｌ、６時間混合し、ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、室温で溶媒を留去し、水２０ｍｌを添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。収量：１．７６ｇ（７９％）。
【０１４７】
バリエーション２．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：無水ＴＨＦ２０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−４  ０．５５ｇ（０．００１７７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．６２４ｇ（０．００３５５ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン０．７２１（０．００３５５ｍｏｌ）。窒素下で１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジエチルアゾジカルボキシラート０．６２４ｇ（０．００３５５ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、１．５時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（７：３）の混合物で処理する。得られた沈殿を濾別し、捨てる；母液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜７：３）によって精製する。収量：０．５８ｇ（６８％）。
【０１４８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４１−３．鋼製オートクレーブ中で、指定された順序で混合し：メタノール１５ｍｌ、アンモニア水０．２ｍｌ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−３  １．０６ｇ（０．００２２ｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素０．０５ｇ、２〜３気圧で６時間水素化する。反応が完了した後、室温で溶媒を留去し、水２０ｍｌを添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。収量：０．８８ｇ（８９％）。
【０１４９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−７ａおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−４−７ｂ．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ１２０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−８  ７ｇ（０．０３２５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１２．０６６ｇ（０．０４５５ｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルアルコール４．７６７ｇ（０．０３４２ｍｏｌ）。１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジエチルアゾジカルボキシラート６．８６７ｇ（０．３９ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去する；得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１〜１：１）によって精製する。ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−７ａを最初に精製し（収量：４．５３ｇ（４１．８％））、その後ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−７ｂを精製する（収量：２．３ｇ（２１．２％））。
【０１５０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−６ａ．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＤＭＦ２０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−７ａ  ４．３７５ｇ（０．０１３ｍｏｌ）、シアン化亜鉛２ｇ（０．０１６８ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．７５９ｇ（０．０００６５ｍｏｌ）。混合物を５時間１３０℃に加熱する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を留去する。残渣にアセトン／ヘキサンの１：１混合物を添加し、５〜１０分間沸騰させ、−１０℃に冷却する。懸濁液を濾過し、沈殿をヘキサンで洗浄し、風乾させる。収量：２．７ｇ（７５％）。
【０１５１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−６ｂ．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：無水ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−７ｂ  ２．３ｇ（０．００６８ｍｏｌ）、シアン化亜鉛１．０５４ｇ（０．００８８８ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３９９ｇ（０．０００３４ｍｏｌ）。反応混合物を窒素下で３時間１３０℃に加熱する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を留去する。残渣にアセトン／ヘキサンの１：１混合物を添加し、５〜１０分間沸騰させ、−１０℃に冷却する。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾させる。収量：１．５ｇ（７９％）。
【０１５２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：トリフルオロ酢酸２０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−６ａ  ２．７ｇ（０．００９１８ｍｏｌ）およびＢＣＤ−ＢＴＫ−４−６ｂ  １．５ｇ（０．００５１ｍｏｌ）。混合物を６０℃で３〜５時間放置する。トリフルオロ酢酸を可能な限り完全に留去し、残渣を水１００ｍＬに溶解する。少量の沈殿を含む水溶液をヘキサンで抽出する；有機層を捨てる；水層をｐＨ６〜７に中和する。得られた沈殿を濾過し、アセトン：ヘキサンの１：１混合物５０ｍＬで１回、水２０ｍＬで２回洗浄する；風乾させる。収量：２．１ｇ（９２％）。
【０１５３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＭＦ２０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−５  ２．１ｇ（０．０１１ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド３ｇ（０．０１３ｍｏｌ）。混合物を７０℃に加熱し、この温度で２時間放置する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに添加する；懸濁液を濾過し、濾過ケークを水およびアセトン／水の１：１混合物で洗浄する。風乾させる。収量：３ｇ（９３％）。
【０１５４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：無水ＴＨＦ  １５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−４  １ｇ（０．００３３３ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．７６６ｇ（０．００６６ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン１．３５５（０．００６６ｍｏｌ）。窒素下で１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジエチルアゾジカルボキシラート１．１７３ｇ（０．００６６ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（７：３）の混合物で処理する。得られた沈殿を濾別し、捨てる；母液を濃縮し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１〜７：３）によって精製する。収量：０．６１ｇ（３９％）。
【０１５５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−６−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＭＳＯ５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−３  ０．６ｇ（０．００１２８ｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３５５ｇ（０．００２５７ｍｏｌ）および水中３０％過酸化水素０．８４５ｇ（０．００７６ｍｏｌ）。混合物を３０℃で４時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、水２５ｍＬを反応塊に添加し、酢酸エチル２０ｍＬで５回抽出する。有機抽出物を合わせ、それらをＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチルによって精製する。収量：０．５５ｇ（９０％）。
２）
【化４５】
2019537611.tif 000079
【０１５６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−６．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、窒素下で無水ＴＨＦ５０ｍｌを添加し、−７８℃に冷却し、指定された順序で滴加する：ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム９．５７ｍｌ、ジイソプロピルアミン２．４２ｇ（０．０２ｍｏｌ）および化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−７  ３ｇ（０．０２２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２０ｍｌ中溶液。混合物を−７８℃で５．５時間保つ。次いで、温度を維持しながら、ＤＭＦ１．７５ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を添加する。その後、混合物を室温で１時間保つ。次いで、反応混合物を冷却しながら、メタノール１０ｍｌおよび水性ＮＨ４Ｃｌ  ３０ｍｌを添加し、３０分間保つ。水２００ｍｌ、ジクロロメタン１２０ｍｌを添加し、エマルジョンを分液漏斗に移す。有機層を分離し、水層をジクロロメタン６０ｍｌで再抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９５：５）によって精製する。収量：１．８ｇ（５０％）。
【０１５７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−５．ねじ付き首を有する厚壁フラスコ中で、ＤＭＳＯ２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−６  １．６ｇ（０．００９９ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物２ｇ（０．０３９ｍｏｌ）を混合し、６時間１３０〜１４０℃まで加熱する。その後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。水５０ｍｌおよび酢酸エチル２５ｍｌを残渣に添加し、エマルジョンを分液漏斗に移す。有機層を分離し、水層を酢酸エチル２５ｍｌで再抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（７：３）によって精製する。収量：０．８５ｇ（６２％）。
【０１５８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−５  ０．８１ｇ（０．００５９ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド１．６ｇ（０．０７ｍｏｌ）。８０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、水８０ｍｌを添加し、沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：１．３ｇ（８５％）。
【０１５９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−３。撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合し：無水ＴＨＦ  ２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−４  １．２５ｍＬ（０．００４７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２．５ｇ（０．００９４ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン１．１９ｇ（０．００９４ｍｏｌ）、１５分間撹拌する。次いで、反応塊を０℃に冷却し、その温度を保ちながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート１．９３ｇ（０．００９４ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加熱し、１０時間撹拌し、ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル９：１の混合物で処理する。得られた沈殿を濾過し、捨てる；母液を濃縮する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜８：２）によって精製する。収量：１．１８ｇ（５６％）。
３）
【化４６】
2019537611.tif 000080
【０１６０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−６．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ２００ｍＬおよびジイソプロピルアミン１２．３０８ｇ（０．１２ｍｏｌ）。得られた混合物を−４０℃に冷却する；ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム４８．７ｍＬを滴加する。混合物をこの温度で放置する。３０分後、混合物を−７８℃に冷却する；ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−７  １５．７ｇ（０．０６８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１００ｍＬ中溶液を滴加する。その後、反応塊を２．５時間放置する。温度を−７８℃に維持しながら、ＤＭＦ１５ｇ（０．２ｍｏｌ）を添加する。冷却を止め、反応混合物を室温に加温させる。さらに１時間放置する。反応混合物を冷却しながら、メタノール３０ｍＬおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬを添加する。３０分間放置する。反応塊に水１０００ｍＬ、ジクロロメタン５００ｍＬを添加し、エマルジョンを分液漏斗に移す。有機層を分離する；ジクロロメタン２００ｍＬを用いて水層を再抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジクロロメタンを留去する。収量：１７ｇ（９６％）。
【０１６１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：エタノール２０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−６  ２．７ｇ（０．０１５２ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物３．０７ｇ（０．０６ｍｏｌ）。４時間沸騰させながら、混合物を撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れ、０℃に冷却する。得られた沈殿を濾過し、水２０ｍＬで２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：１ｇ（４３％）。
【０１６２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−５  １ｇ（０．００６４ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド１．９ｇ（０．００８３ｍｏｌ）。混合物を８０℃で３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れる；得られた沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：１．７５ｇ（９４％）。
【０１６３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−４  １ｇ（０．００９５６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５．０６４ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン３．８８９ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）。１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート３．９０７ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、１０時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）の混合物で処理する。得られた沈殿を濾過し、捨てる；母液を濃縮する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜７：３）によって精製する。収量：１．８ｇ（４１％）。
４）
【化４７】
2019537611.tif 000081
【０１６４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−９．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：テトラクロロメタン５００ｍＬ、４−ヒドロキシピリジン２３．７５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド８９ｇ（５００ｍｍｏｌ）。２５℃で３０時間撹拌する。沈殿を濾過し、テトラクロロメタン５０ｍＬで洗浄する；沈殿をアセトン５００ｍＬとメタノール１５０ｍＬの混合物中で１５分間撹拌する。懸濁液を濾過する；沈殿をアセトン４００ｍＬとジクロロメタン４００ｍＬの混合物中で１５分間撹拌する。懸濁液を濾過する；沈殿をアセトニトリル４００ｍＬ中で２０分間激しく混合する。懸濁液を濾過する；沈殿を真空下４０℃で乾燥させる。収量：５６ｇ（８８％）。
【０１６５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−８．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：塩化ホスホリル１２０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−９  ３８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）。反応塊を７０℃で３時間撹拌し、４０℃に冷却し、激しく撹拌しながら氷上に注ぐ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：３６．７ｇ（９１％）。
【０１６６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−７．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ２００ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−８  ３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）。混合物を氷浴中で冷却する；ＴＨＦ中２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴加する。懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、氷浴中で冷却する；激しく撹拌しながら、ジメチルホルムアミド１７ｍＬ（１６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を滴加する。反応塊を２０℃で４時間撹拌し、氷浴中で冷却する；激しく撹拌しながら、１５％ＮＨ４Ｃｌ  １５ｍＬおよび水５０ｍＬを添加する。反応塊に酢酸エチル１００ｍＬを添加する；有機層を分離し、水層を酢酸エチル７０ｍＬで２回抽出する。合わせた有機層を水３０ｍＬで２回、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する；無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を留去する；残渣をヘキサン３０ｍＬで処理し、濾過し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：２０ｇ（６０％）。
【０１６７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−６．ねじ付き首を有する厚壁フラスコ中で、ＤＭＳＯ３０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−７  １．７ｇ（０．００７２３ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物１．３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を混合する。キャップをしっかりと締めて、フラスコを１６時間１３０〜１４０℃に加熱する。その後、反応塊をフラスコに移し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残渣に水１００ｍＬを添加し、＋５℃に冷却する。得られた沈殿を濾過し、冷水で２回洗浄し、風乾させる。収量：１．２ｇ（８６％）。
【０１６８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−１１ａ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−１１ｂ．５００ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ１７０ｍｌを添加し、次いで、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％懸濁液）２．１８ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素下室温で１５分間撹拌する。ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−６  ９．００ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド８．１７ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）を混合物に連続的に添加する。混合物を室温で２０時間撹拌し、水９００ｍｌを添加し、水相を酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。（２つの異性体として）得られた生成物をクロマトグラフィーによって精製する。収量：異性体混合物１２ｇ（８６％）。
【０１６９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−１２ａ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−１２ｂ．ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−１１ａとＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−１１ｂの混合物１２ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２  ６．６０ｇ（５６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ０．８６ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ０．６９ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のおよびＤＭＦ１２０ｍｌの混合物を５００ｍｌ丸底フラスコに添加する。集中的な窒素流を５分間流し、１２０℃で２．５時間加熱する。ＤＭＦ容量の４／５を減圧下で留去し、水２００ｍｌ、酢酸エチル４００ｍｌを残渣に添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。得られた生成物をクロマトグラフィー、溶離液ジクロロメタン−酢酸エチル（１：１）によって精製する。収量：異性体混合物９．２ｇ（９３％）。
【０１７０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−５．ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−１２ａとＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−１２ｂの混合物９．２ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに添加する。トリフルオロ酢酸５９．６ｇ（５２２ｍｍｏｌ）を添加し、激しく沸騰する反応塊を３．５時間加熱し、室温に冷却し、ロータリーフィルムエバポレーターで減圧下でトリフルオロ酢酸を初期容量の１／５まで留去する。水に注ぎ入れ、ｐＨ＝７にし、水層を酢酸エチルによって抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル−ヘキサン（７：３）によって精製する。得られた固体塊４ｇ（８０％）を塩化メチレン５０ｍｌ中で沸騰させ、０℃に冷却し、濾過し、塩化メチレン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。収量：２．９ｇ（５８％）。
【０１７１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＤＦＭ  ７０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−６  ７．０ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０５ｇ、亜鉛末０．７ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛４．９ｇ（４１ｍｍｏｌ）。混合物を窒素下１００℃で３時間撹拌する；冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過する；ｃｅｌｉｔｅをＤＦＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチルによって精製する。収量：３．０ｇ（５９％）。
【０１７２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−５  ３ｇ（０．０２１ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド５．７ｇ（０．０２５ｍｏｌ）。混合物を４０℃で５時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れる；得られた沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：４．８ｇ（８５％）。
【０１７３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−４  ４．８ｇ（０．０１８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン９．４ｇ（０．０３６ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン７．２ｇ（０．０３６ｍｏｌ）。１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート７．３ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を４０℃に加熱し、６時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去する；得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ジクロロメタンによって精製する。収量：３．３ｇ（４０％）。
【０１７４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＭＳＯ５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−３  ０．６ｇ（０．００１２８ｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３５５ｇ（０．００２５７ｍｏｌ）および水中３０％過酸化水素０．８４５ｇ（０．００７６ｍｏｌ）。混合物を３０℃で４時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、水２５ｍＬを反応塊に添加し、酢酸エチル２０ｍＬで５回抽出する。有機層をＮａＣｌ溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）によって精製する。収量：０．５５ｇ（９０％）。
５）
【化４８】
2019537611.tif 000082
【０１７５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１５．丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＫＯＨ  ２．１７ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）の水２２ｍｌ中溶液およびＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１６  ５．００ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）。反応塊を２０℃で２０分間撹拌し、氷浴で５℃に冷却し、撹拌しながら硫酸ジメチル４．４４ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）を滴加する。反応塊を２０℃で３時間撹拌し、４℃で２０時間放置する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：６．０４ｇ（９０％）。
【０１７６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１４．丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１５  ６．８０ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）およびアンモニア水７０．０ｍｌ（９３０ｍｍｏｌ）。反応塊を９０℃で２．５時間撹拌し、冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をメタノール１００ｍｌに溶解し、活性炭１ｇを添加し、３０分間沸騰させ、冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を留去して乾固させる。収量：６．５０ｇ（９６％）。
【０１７７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１３．丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：９８％硝酸１ｍｌと７０％硝酸５ｍｌの混合物およびＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１４  １ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）。反応塊を２０℃で撹拌し、氷６ｇと水３０ｍｌの混合物を反応塊に注ぎ入れる。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：０．９６ｇ（８９％）。
【０１７８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１２．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：塩化チオニル２６．２ｇ（２２０ｍｍｏｌ）およびＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１３  ７．６０ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）。混合物を還流冷却器および塩化カルシウム管を用いて５時間沸騰させる。減圧下で溶媒を留去して乾固させ、残渣に氷３０ｇおよび水７０ｍｌを連続的に添加し、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを８にする。反応塊を２０時間撹拌し、２Ｎ塩酸でｐＨを７にし、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で２４時間乾燥させる。収量：４．８ｇ（５８％）。
【０１７９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１１．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合し：ｔｅｒｔ−ブタノール１３０ｍｌ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１２  ４．３２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ  ６．４２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）、撹拌しながらトリエチルアミン２．３３ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を滴加する。窒素下で１６時間撹拌しながら反応塊を沸騰させ、溶媒を留去する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：ヘキサン（１：９）によって精製する。収量：４．３５ｇ（７３％）。
【０１８０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１０．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１１  ２．００ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２．２４ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ９０ｍｌ。反応塊を窒素下で絶えず撹拌しながら−７８℃に冷却する。シリンジを用いて反応塊に２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液７．７２ｍｌ（１９．３ｍｍｏｌ）を５分間添加し、同じ温度で１時間撹拌し続ける；ＤＭＦ  １．６８ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を反応塊に添加し、−７８℃でさらに１時間撹拌し続け、次いで、反応塊にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍｌ）を添加し、２０℃に加熱し、酢酸エチル１００ｍｌを添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：ヘキサン（２：８）によって精製する。収量：１．５３ｇ（７０％）。
【０１８１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−８．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、２０℃で指定された順序で混合し：ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−１０  １．２５ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液２０．０ｍｌ（８０．０ｍｍｏｌ）、１８時間撹拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣を水５ｍｌに溶解し、水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル５ｍｌで抽出し、水層を分離し、３ＮのＫＯＨ溶液でｐＨを８にする。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で２４時間乾燥させる。収量：０．７５ｇ（９３％）。
【０１８２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−７．ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−８  ０．７０ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物０．２８ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）に添加する。反応塊を圧力下でフラスコに入れ、１５時間撹拌しながら１２０℃で加熱し、減圧下で溶媒を留去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（７：３）によって精製する。収量：０．５９ｇ（９６％）。
【０１８３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−６．丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：コハク酸無水物４．４ｇ（４４ｍｍｏｌ）およびＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−７  ３．２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）。反応塊を１６０℃で２０分間混合し、反応塊に氷６ｇおよび水３０ｍｌを注ぎ入れる。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：３．１ｇ（６２％）。
【０１８４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＤＭＦ２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−６  ３ｇ（０．０１２ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド３．２ｇ（０．０１４ｍｏｌ）。混合物を４０℃で５時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、水１００ｍｌを注ぎ、沈殿を濾過し、水で（２回）洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：２．８６ｇ（７７％）。
【０１８５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合し：無水ＴＨＦ  ２５ｍｌ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−５  ２．８６ｇ（０．００６７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９３ｇ（０．０１５ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン３．０ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、１５分間混合する。次いで、反応塊を０℃に冷却し、温度を同レベルに保ちながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート３．０ｇ（０．０１５ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を２０℃に加熱し、６時間混合する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去し、生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル−ヘキサン（８：２）によって精製する。収量：２．０８ｇ（５６％）。
【０１８６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合し：無水メタノール２５ｍｌ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−４  ２．０８ｇ（０．００３７ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物１ｍｌ、６時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、室温で溶媒を留去し、水２０ｍｌを添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。収量：１．４５ｇ（７９％）。
６）
【化４９】
2019537611.tif 000083
【０１８７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−１２．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：酢酸３００ｍＬおよび２−アミノ−５−ニトロトルエン２０ｇ（０．１３１ｍｏｌ）。得られた混合物に、臭素３１ｇの酢酸２０ｍＬ中溶液を添加する。その後、反応塊を１時間放置し、それを水２Ｌに注ぎ入れ、亜硫酸水素ナトリウム２０ｇを添加し、３０分間撹拌する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、エタノール１Ｌから再結晶する。収量：２６ｇ（８６％）。
【０１８８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−１１．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：酢酸１９０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−１２  ２６ｇ（０．１１３ｍｏｌ）。混合物を２時間撹拌し、１５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム２０ｇ（０．２９ｍｏｌ）の水中溶液を滴加する。反応塊を室温で２４時間撹拌する。これを水１Ｌに注ぎ入れる；沈殿を濾過し、水２０ｍＬで２回洗浄する。エタノール２００ｍＬから沈殿を再結晶化する。収量：１７．３ｇ（６３％）。
【０１８９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−１０．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：エタノール４０ｍＬ、鉄粉２．３ｇ（０．０４ｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ  ４．１ｇ（０．０７６ｍｏｌ）およびＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−１１  １ｇ（０．００４１３ｍｏｌ）。得られた混合物を沸点で３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒および残渣を濃縮する。沈殿を濾過し、水３０ｍＬで洗浄し、風乾させる。収量：０．８ｇ（９１％）。
【０１９０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−９．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：水２０ｍＬ、濃塩酸５ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−１０  ３ｇ（０．０１４４ｍｏｌ）。混合物を０℃に冷却し、温度（０℃）を維持しながら、亜硝酸ナトリウム１．１９ｇ（０．０１７３ｍｏｌ）の水５ｍＬ中溶液を滴加する。反応塊をさらに１時間放置し、ヨウ化カリウム１１．９ｇ（０．０７２ｍｏｌ）の水中溶液を添加する。得られた混合物を室温で放置する。３時間後、重炭酸ナトリウムでｐＨ  ６〜７に中和し、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（１：１〜２：８）によって精製する。収量：２．７６ｇ（６０％）。
【０１９１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−８．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ  ６０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−９  ２．１ｇ（０．００６５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．４ｇ（０．０１３ｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルアルコール１．３７３ｇ（０．００９７５ｍｏｌ）。１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジエチルアゾジカルボキシラート２．３３３ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、１．５時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去する；残渣をカラムクロマトグラフィー、溶離液：ヘキサン：酢酸エチル（９：１）によって精製する。収量：１．７２ｇ（６０％）。
【０１９２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−７．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ１２０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−８  ２．７ｇ（０．００６１ｍｏｌ）。懸濁液を６℃に冷却し、ＴＨＦ中２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ  １．６ｍＬ（０．００７９ｍｏｌ）を滴加する。混合物を５℃で撹拌する。１時間後、トリイソプロピルボラート１．８４ｇ（０．００９８ｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間撹拌し、再び５℃に冷却する。得られた混合物に、３０％過酸化水素６ｍＬ（０．０６１ｍｏｌ）、固体ＮａＯＨ  ０．２４４ｇ（０．００６１ｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１時間撹拌する。その後、亜硫酸ナトリウム９．６  ｇ（０．０７６  ｍｏｌ）の水３０ｍＬ中溶液を添加し、撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（２：３）によって精製する。収量：１．３ｇ（６３％）。
【０１９３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−６．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＤＭＦ２０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−７  ０．６２ｇ（０．００１８６ｍｏｌ）、シアン化亜鉛０．１３ｇ（０．００１１２ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０９ｇ（０．００００７９ｍｏｌ）。混合物を１０時間８０℃に加熱する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（８：２）によって精製する。収量：０．４６ｇ（９０％）。得られた生成物をトリフルオロ酢酸２０ｍＬに溶解し、６０℃で１時間撹拌する。過剰の酸を留去し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液で中和する；水を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチルによって精製する。収量：０．２３ｇ（５６％）。
【０１９４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−６  １．１ｇ（０．００６９ｍｏｌ）およびイミダゾール０．７１ｇ（０．０１０４ｍｏｌ）。混合物を０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳＣｌ１．５６ｇ（０．０１０４ｍｏｌ）を添加する。この温度で３０分間放置する。反応が完了したら、反応塊を水に注ぎ入れ、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出する。酢酸エチルを水３０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（８：２）によって精製する。収量：１．２ｇ（６３％）。
【０１９５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＭＦ３ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−５  ０．３ｇ（０．００１１ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド０．３６ｇ（０．００１６５ｍｏｌ）。混合物を２０℃で１８時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、反応塊を水に注ぎ入れ、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出する。有機層を水３０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（８：２）によって精製する。収量：０．３６ｇ（８２％）。
【０１９６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−４  ０．３６ｇ（０．０００９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．４７０ｇ（０．００１８ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン０．３７ｇ（０．００１８ｍｏｌ）。１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート０．３７０ｇ（０．００１８ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、３０時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）の混合物で処理する。得られた沈殿を濾別し、捨てる；母液を濃縮し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ジクロロメタン（９：１〜７：３）によって精製する。収量：０．３３ｇ（６３％）。
【０１９７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１８−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＭＳＯ５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０−３  ０．６ｇ（０．００１２８ｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３５５ｇ（０．００２５７ｍｏｌ）および水中３０％過酸化水素０．８４５ｇ（０．００７６ｍｏｌ）。混合物を２０℃で１４時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、水２５ｍＬを反応塊に添加し、酢酸エチル２０ｍＬで５回抽出する。有機層をＮａＣｌ溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：ヘキサン（１：１）によって精製する。収量：０．５５ｇ（９０％）。
７）
【化５０】
2019537611.tif 000084
【０１９８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−９．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ  ６０ｍＬおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン３．０６７ｇ（０．０２１７ｍｏｌ）。混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム８．６９ｍＬ（０．０２１７ｍｏｌ）を添加し、放置する。２０分後、温度−７８℃を維持しながら、３−フルオロ−４−ヨードブロモベンゼン６ｇ（０．０１９７４ｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍＬ中溶液を添加する。混合物を１時間放置し、ＤＦＭ４．５６ｍＬ（０．０５９ｍｏｌ）を添加する。冷却を止め、混合物を室温に加温させる。さらに１時間放置する。反応混合物を冷却しながら、メタノール３ｍＬおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液１５ｍＬを添加する。３０分間放置する。反応塊に水１００ｍＬ、ジクロロメタン５０ｍＬを添加し、分液漏斗に移す。有機層を分離する；ジクロロメタン２５ｍＬを用いて水層を２回再抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：ジクロロメタン（９：１）によって精製する。収量：３．１ｇ（４７％）。
【０１９９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−８．ねじ付き首を有する厚壁フラスコ中で、ＤＭＳＯ１５０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−９  ３．１ｇ（０．００９３３ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物３．５ｇ（０．０６９９ｍｏｌ）を混合する。フラスコを１６時間１３０〜１４０℃に加熱する。その後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残渣に水１００ｍＬを添加し、５℃に冷却する。沈殿を冷水で濾過し、風乾させる。収量：２．４ｇ（８１％）。
【０２００】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−７．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−８  ４．３７５ｇ（０．００６５４ｍｏｌ）、シアン化亜鉛０．４６１ｇ（０．００３９３ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３７８ｇ（０．０００３２ｍｏｌ）。混合物を１．５時間１００℃に加熱する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を可能な限り完全に留去する。水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出する。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９：１）によって精製する。収量：１．３５ｇ（９２％）。
【０２０１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−６．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：９５％硫酸１０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−７  １．３５ｇ（０．００５９９ｍｏｌ）。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷水２００ｍＬに注ぎ入れる。得られた沈殿を濾過し、水２０ｍＬで２回洗浄し、風乾させる。収量：１．３５ｇ（９３％）。
【０２０２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−６  １．３５ｇ（０．００５５６ｍｏｌ）、シアン化亜鉛０．４６１ｇ（０．００３９３ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．６４３ｇ（０．０００５５ｍｏｌ）。反応混合物を２時間１１０℃に加熱する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。その後、反応塊を氷水２００ｍＬに注ぎ入れ、得られた沈殿を濾過し、水２０ｍＬで２回洗浄し、風乾させる。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：メタノール（９：１）によって精製する。収量：１ｇ（９６％）。
【０２０３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−５  １ｇ（０．００５５８ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド１．５ｇ（０．００６７ｍｏｌ）。混合物を６０℃で３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れる；得られた沈殿を濾過し、水２０ｍＬで２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：１．１５ｇ（６６％）。
【０２０４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−４  １．１５ｇ（０．００３６５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．９１６ｇ（０．００７３ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン１．４６８ｇ（０．００７３ｍｏｌ）。１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジエチルアゾジカルボキシラート１．２７１ｇ（０．００７３ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、６時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、溶媒を留去する；得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：ヘキサン（１：１）によって精製する。収量：０．６５ｇ（３６％）。
８）
【化５１】
2019537611.tif 000085
【０２０５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：エタノール１２０ｍＬおよびアクリロニトリル２３．４ｇ（０．４３６ｍｏｌ）。混合物を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ヒドラジン水和物２１ｇ（０．４１４ｍｏｌ）を滴加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。反応塊を０℃に冷却し、パラ−メトキシベンズアルデヒド６０ｇ（０．４３６ｍｏｌ）を添加し、そして室温で２４時間撹拌する。その後、溶媒を留去し、残渣を２−プロパノール１３０ｍＬに溶解し、ＮａＯＨ９．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）を添加し、２．５時間沸騰させる。その後、反応塊を濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチル１２５ｍＬで４回抽出する。有機層を合わせて、２Ｍ塩酸２００ｍＬで洗浄する。水層を分離する。水層を２Ｍ  ＮａＯＨで中和し、生成物をジクロロメタン１００ｍＬで４回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（１：１）によって精製する。収量：１０．５８ｇ（１２．８％）。
【０２０６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１４  １ｇ（０．００４８ｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロナート１．１７ｇ（０．００５１ｍｏｌ）。混合物を１２５〜１３０℃で２時間加熱する。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。さらに精製することなく混合物を次のステップにもっていく。収量：１．８８ｇ（９９％）。
【０２０７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１２．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：前のステップから得られた粗化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１３  １．８８ｇ（０．００５ｍｏｌ）およびジフェニルエーテル１０ｍＬ。混合物を２５０℃で３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応塊を冷却し、ヘキサン３０ｍＬを添加する。得られた沈殿を濾過し、ヘキサン３０ｍＬで２回洗浄し、風乾させる。収量：１．５５ｇ（９２％）。
【０２０８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１１。撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：エタノール１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１２  １．５５ｇ（０．００４６ｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ  １０ｍＬ。得られた混合物を沸点で撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、得られた沈殿を濾過する。沈殿を水１０ｍＬで２回洗浄し、風乾させ、さらに精製することなく次のステップにもっていく。収量：１．３９４ｇ（７９％）。
【０２０９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１０．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：前のステップから得られた粗化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１１  ２ｇ（０．００５ｍｏｌ）およびジフェニルエーテル１２ｍＬ。得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応塊を冷却し、ヘキサン３０ｍＬを添加する。得られた沈殿を濾過し、ヘキサン３０ｍＬで２回洗浄し、風乾させる。収量：１．４５ｇ（８４％）。
【０２１０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−９．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＭＦ１００ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１０  １０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド９．６ｇ（０．０４２ｍｏｌ）。混合物を８０℃で２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れる；得られた沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：１０．２ｇ（７１％）。
【０２１１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−８．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：塩化ホスホリル３０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−９  ３．６７ｇ（０．００９５ｍｏｌ）。混合物を６０℃で撹拌する。１時間後、撹拌しながら混合物を氷上に注ぐ。得られた沈殿を濾過し、水３０ｍＬで３回洗浄する。収量：２．６６ｇ（７０％）。
【０２１２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−７．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ１２０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−８  ４．７７８ｇ（０．０１１８ｍｏｌ）。懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ３．６ｍＬ（０．０１７７ｍｏｌ）を滴加する。混合物を０℃で撹拌する。１時間後、トリイソプロピルボラート５．６２２ｇ（０．０２９５９ｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し、再び０℃に冷却する。得られた混合物に、３０％過酸化水素１６．９７ｇ（０．１１８３ｍｏｌ）、固体ＮａＯＨ  ０．４７８ｇ（０．０１１８ｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１時間撹拌する。その後、亜硫酸ナトリウム１５．０７ｇ（０．１１８３ｍｏｌ）を添加し、撹拌し、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜８：２）によって精製する。収量：１．１３ｇ（３３％）。
【０２１３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−６．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：トリフルオロ酢酸２０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−７  ２ｇ（０．００６８ｍｏｌ）。得られた混合物を１時間沸騰させる；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。その後、ロータリーエバポレーターを用いてトリフルオロ酢酸の大部分を留去する；重炭酸ナトリウム溶液で残渣をｐＨ７に中和する。混合物を濃縮乾固する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜８：２）によって精製する。収量：０．６３ｇ（５５％）。
【０２１４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−６  ０．６ｇ（０．００３５ｍｏｌ）およびイミダゾール０．３６ｇ（０．００５３ｍｏｌ）。混合物を０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳＣｌ０．８ｇ（０．００５３ｍｏｌ）を添加し、この温度で３０分間放置する。反応が完了したら、反応塊を水に注ぎ入れ、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップにもっていく。収量：０．７ｇ（７５％）。
【０２１５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＭＦ１０ｍＬ、前のステップから得られた粗化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−５  ０．６ｇ（０．００２１ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド０．７ｇ（０．００３１ｍｏｌ）。混合物を５０℃で３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れる；得られた沈殿を濾過し、水２０ｍＬで２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：０．７３ｇ（８５％）。
【０２１６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−４  ２．７１ｇ（０．００９５６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５．０６４ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン３．８８９ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）。窒素下で１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート３．９０７ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、１０時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜７：３）によって精製する。収量：１．８ｇ（４１％）。
【０２１７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２４−６．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：塩化ホスホリル２０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１０  ２．４２ｇ（０．００９５ｍｏｌ）。混合物を６０℃で撹拌する。２時間後、撹拌しながら混合物を氷上に注ぐ。得られた沈殿を濾過し、水３０ｍＬで３回洗浄し、風乾させる。収量：２．０ｇ（７７％）。
【０２１８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２４−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：トリフルオロ酢酸２０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１２４−６  ４．９２３ｇ（０．０１７８ｍｏｌ）。得られた混合物を２時間沸騰させる；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。その後、ロータリーエバポレーターを用いてトリフルオロ酢酸の大部分を留去する；重炭酸ナトリウム溶液で残渣をｐＨ７に中和する。水溶液を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出する；合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜８：２）によって精製する。収量：０．６３ｇ（５５％）。
【０２１９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２４−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−５  １ｇ（０．００６４ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド１．９ｇ（０．００８３ｍｏｌ）。混合物を８０℃で３時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れる；得られた沈殿を濾過し、水２０ｍＬで２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：１．７５ｇ（９４％）。
【０２２０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２４−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ２５ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−４  ２．６７ｇ（０．００９５６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５．０６４ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン３．８８９ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）。窒素下で１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート３．９０７ｇ（０．０１９１２ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を室温に加温させ、１０時間撹拌する。反応が完了したら、溶媒を留去する；残渣をカラムクロマトグラフィー、溶離液：ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜７：３）によって精製する。収量：２ｇ（４４％）。
９）
【化５２】
2019537611.tif 000086
【０２２１】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−１２．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−１４  １ｇ（０．００４８ｍｏｌ）およびジエチル−２−（１−エトキシエチリデン）マロナート１．１８ｇ（０．００５１ｍｏｌ）。混合物を１２５〜１３０℃で２時間加熱する。ロータリーエバポレーターを用いて残留溶媒を留去する。さらに精製することなく混合物を次のステップにもっていく。収量：１．８８ｇ（９９％）。
【０２２２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−１１．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：前のステップから得られた粗化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−１２  ８．２５ｇ（０．０２１３ｍｏｌ）およびジフェニルエーテル５０ｍＬ。混合物を１２０℃で３時間撹拌する。その後、反応塊を冷却させ、ヘキサン１１０ｍＬを添加する。得られた沈殿を濾過し、ヘキサン３０ｍＬで２回洗浄し、風乾させる。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜７：３）によって精製する。収量：５．５４ｇ（７６％）。
【０２２３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−１０．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：塩化ホスホリル３０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−１１  ５．５ｇ（０．００９５ｍｏｌ）。混合物を１００℃で撹拌する。３時間後、塩化ホスホリルの大部分を留去し、撹拌しながら残渣を氷上に注ぐ。得られた生成物を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。収量：５．７４ｇ（９３％）。
【０２２４】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−９．撹拌機および温度計を備えたステンレス鋼製オートクレーブ中に、指定された順序で入れる：エタノール１００ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−１０  ５．７ｇ（０．０１５９ｍｏｌ）、トリエチルアミン３．３ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  １ｇ。オートクレーブの蓋を閉め、窒素を吹き込み、次いで、５ｂａｒ圧力で３時間、室温で水素を導入する。反応が完了したら、反応塊をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を留去する。収量：４．７９ｇ（９３％）。
【０２２５】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−８．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：メタノール３３ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−９  ３．２８ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ  ３３ｍＬ。混合物を沸点で撹拌する。反応が完了したら、混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、得られた沈殿を濾過する。沈殿を水１０ｍＬで２回洗浄し、風乾させ、さらに精製することなく次のステップにもっていく。収量：３．２ｇ（９６％）。
【０２２６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−７．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ｔｅｒｔ−ブタノール１５０ｍＬ、前のステップから得られた粗化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−９  ５ｇ（０．０１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．４ｍＬ（０．０１７ｍｏｌ）。その後、ＤＰＰＡ３．７ｇ（０．０１７  ｍｏｌ）を添加し、混合物を沸点で１２時間撹拌する。反応が完了したら、溶媒を留去する；得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液：ヘキサン：酢酸エチル（９９：１〜７：３）によって精製する。収量：５．２５ｇ（８５％）。
【０２２７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−６．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：トリフルオロ酢酸２０ｍＬおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−７  ３．５ｇ（０．００６８ｍｏｌ）。得られた混合物を８０℃で２時間放置する。その後、ロータリーエバポレーターを用いてトリフルオロ酢酸の大部分を留去する；５％重炭酸ナトリウムで残渣をｐＨ７に中和する。得られた溶液を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、水３０ｍＬで２回洗浄し、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（２：３）によって精製する。収量：０．６３ｇ（５５％）。
【０２２８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−５．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：ＤＭＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−６  ２．４４ｇ（０．０１ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド２．５ｇ（０．０１１ｍｏｌ）。混合物を６０℃で５時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を水１００ｍＬに注ぎ入れる；得られた沈殿を濾過し、水２０ｍＬで２回洗浄し、真空下４０℃で乾燥させる。収量：３ｇ（８２％）。
【０２２９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−４．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：２−プロパノール４０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−５  ２ｇ（０．００５４ｍｏｌ）およびＮａＯＨ  ０．７５６ｇ（０．０１３５ｍｏｌ）。混合物を沸点で撹拌する。反応が完了したら、混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ  ７〜８に酸性化する。得られた溶液を酢酸エチル３０ｍＬで５回抽出し、有機抽出物を水３０ｍＬで２回洗浄し、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（１：１）によって精製する。収量：０．９６ｇ（６４％）。
【０２３０】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−３．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：無水ＴＨＦ１０ｍＬ、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７−４  ０．４ｇ（０．００１４６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．７８ｇ（０．００３ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン０．６ｇ（０．００３ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍＬ（０．００１５ｍｏｌ）。窒素下で１５分間撹拌する。反応塊を０℃に冷却する；温度を維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート０．６ｇ（０．００３ｍｏｌ）を滴加する。その後、反応塊を０℃で４時間撹拌する。反応が完了したら、溶媒を留去する；得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液：ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜７：３）によって精製する。収量：０．３４ｇ（５０％）。
【０２３１】
例４．中間体Ｘ１（ａ〜ｈ）、Х２（ａ〜ｆ）、Х３（ａ〜ｍ）の合成方法．
１）
【化５３】
2019537611.tif 000087
Ｘ１ａ．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ＤＦＭ２００ｍＬ、ｐ−ジブロモベンゼン２４ｇ（０．１ｍｏｌ）、４−ヒドロキシピリジン９．６７５ｇ（０．１ｍｏｌ）、炭酸セシウム６６．３ｇ（０．２ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）１．９４ｇ（０．０１ｍｏｌ）。混合物を窒素下１２０℃で６時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。溶媒の大部分を留去し、酢酸エチル２００ｍＬを添加し、懸濁液をｃｅｌｉｔｅを通して濾過する。濾液を濃縮する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：メタノール（９：１）によって精製する。収量：１１．７４ｇ（６１％）。同様に、化合物Ｘ１（ｂ〜ｈ）を合成する。これらの構造を以下の表に提示する。
【表２】
2019537611.tif 000088
２）
【化５４】
2019537611.tif 000089
【０２３２】
Ｘ２ａ．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：無水ＤＦＭ１０ｍＬ、４−ヨードピリジン１．０ｇ（０．００４８ｍｏｌ）、ｐ−ブロモフェノール１．２６ｇ（０．００７２５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．０９３ｇ（０．０００４８ｍｏｌ）、炭酸セシウム３．１７ｇ（０．００９６５ｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン０．８９ｇ（０．００４８ｍｏｌ）。混合物を６０℃に加熱し、この温度で８時間放置する。反応塊をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＮａＣｌ溶液５０ｍＬおよび水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：ヘキサン（２：８）によって精製する。収量：０．７ｇ（５８％）。
３）
【化５５】
2019537611.tif 000090
【０２３３】
Х２ｂ−２．丸底フラスコ中で、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル１．８ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、ＤＭＦ３０ｍｌ、Ｃｓ２ＣＯ３  ９．７７ｇ（０．３０ｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン２．５４ｇ（０．０１８ｍｏｌ）を混合する。反応塊を１４０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。溶媒を減圧下で留去し、水４０ｍＬを添加する。沈殿を濾過し、水１５ｍｌおよびヘキサン１５ｍｌで洗浄する。収量：２．８６ｇ（７９％）。
【０２３４】
Х２ｂ−１．丸底フラスコ中で、化合物３  ３ｇ（０．０１２ｍｏｌ）、エタノール４５ｍｌ、水５ｍｌ、ＮＨ４Ｃｌ  ０．３２ｇ（０．００６ｍｏｌ）、Ｆｅ  ３．３５ｇ（０．０６ｍｏｌ）を混合する。反応塊を１２０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。溶媒を減圧下で留去し、水３０ｍＬを添加する。沈殿を濾過し、水１０ｍｌで洗浄する。収量：２．２１ｇ（８７％）。
【０２３５】
Ｘ２ｂ．ＨＢｒの酢酸中３３％溶液７ｍｌを、０℃に冷却した３−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル２．７ｇ（０．０１３ｍｏｌ）の水５０ｍｌ中溶液に添加する。反応塊をこの温度で１時間撹拌する。反応塊に、水１０ｍｌに溶解したＮａＮＯ２  １ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を添加し、２時間混合する。予備粉砕（ｃｒｕｃｈｅｄ）ＣｕＢｒ  １．８６ｇ（０．０１３ｍｏｌ）およびＮａＢｒ２６．８ｇ（０．２６ｍｏｌ）の水２０ｍｌ中溶液を添加する；混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、室温に加熱する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。ＮａＨＣＯ３飽和溶液２５ｍｌを添加してｐＨ８にし、水層を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。得られた生成物（３−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル）をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：ヘキサン（１：９）によって精製する。収量：２．６５ｇ（７４％）。
【０２３６】
Ｘ２ｅ．Ｋ２ＣＯ３  ２．２１ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を、３−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル１．１０ｇ（０．００４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ中溶液に添加し、反応塊を２０分間撹拌する。Ｈ２Ｏ２  ０．２７ｇ（０．００８ｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。水４０ｍｌを添加し、反応塊を２０分間混合し、得られた沈殿を濾過し、水１０ｍｌで洗浄する。収量：０．７２ｇ（６２％）。
４）
【化５６】
2019537611.tif 000091
【０２３７】
Ｘ２ｃ−３．丸底フラスコ中で、メチル５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシラート４．２ｇ（０．０２ｍｏｌ）、ＤＭＦ５０ｍｌ、Ｃｓ２ＣＯ３  １３ｇ（０．０４ｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ニトロベンゼン４．４４ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を混合する。反応塊を１４０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。溶媒を減圧下で留去し、水５０ｍｌを添加する。得られた沈殿を濾過し、水１５ｍｌおよびヘキサン１５ｍｌで洗浄する。収量：４．６６ｇ（８５％）。
【０２３８】
Ｘ２ｃ−２．丸底フラスコ中で、化合物３  ４．６６ｇ（０．０１７ｍｏｌ）、エタノール４５ｍｌ、水５ｍｌ、ＮＨ４Ｃｌ  ０．４５ｇ（０．００８ｍｏｌ）、Ｆｅ  ４．７５ｇ（０．０８５ｍｏｌ）を混合する。反応塊を１２０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。溶媒を減圧下で留去し、水３０ｍｌを添加する。得られた沈殿を濾過し、水１０ｍｌで洗浄する。収量：３．０７ｇ（７４％）。
【０２３９】
Ｘ２ｃ−１．ＨＢｒの酢酸中３３％溶液７ｍｌを、水５０ｍｌ中メチル５−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−カルボキシラート３．１８ｇ（０．０１３ｍｏｌ）に添加する。反応塊をこの温度で１時間撹拌する。次いで、水１０ｍｌ中ＮａＮＯ２  １ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌する。次いで、予備粉砕ＣｕＢｒ  １．８６ｇ（０．０１３ｍｏｌ）およびＮａＢｒ２６．８ｇ（０．２６ｍｏｌ）の水２０ｍｌ中溶液を添加する；混合物を１時間撹拌し、次いで、室温に加熱する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。ＮａＨＣＯ３飽和溶液２５ｍｌを添加してｐＨ８にし、水層を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：ヘキサン（１：９）によって精製する。収量：０．６ｇ（１５％）。
【０２４０】
Ｘ２с．ＮＨ３のメタノール溶液５ｍｌを５−メチル−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン−３−カルボキシラート０．２ｇ（０．０００６ｍｏｌ）のメタノール溶液に添加する。反応塊を室温で２４時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。余分な溶媒を減圧下で留去する。収量：０．１６ｇ（９１％）。
５）
【化５７】
2019537611.tif 000092
【０２４１】
Ｘ２ｄ−３．Ｎａ２ＣＯ３  １０．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびＩ２  １２．７ｇ（０．０５ｍｏｌ）をピリジン−４−オール４．７６ｇ（０．０５ｍｏｌ）の水２００ｍｌ中溶液に添加する。反応塊を室温で１２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。色が除去されるまで、ＨＣｌ１２ｍｌを、ｐＨ＝５、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に添加する。得られた沈殿を濾過し、沈殿を沸騰エタノール２００ｍｌと混合し、もう一度濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールから再結晶する。収量：３．４ｇ（３１％）。
【０２４２】
Ｘ２ｄ−２．Ｚｎ（ＣＮ）２  １．４１ｇ（０．０１２ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  １．１５ｇ（０．００１ｍｏｌ）を、３−ヨードピリジン−４−オール２．２１ｇ（０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍｌ中溶液に添加する。反応塊を１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。得られた沈殿を濾過し、これをＤＭＦで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：メタノール（９：１）によって精製する。収量：１．１ｇ（９２％）。
【０２４３】
Ｘ２ｄ−１．ＰＯＣｌ３  ２．４６ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を４−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル０．２４ｇ（０．００２ｍｏｌ）に添加する。反応塊を室温で１時間撹拌し、７０℃に加熱し、１．５時間混合する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３  １０ｍｌおよび水１０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。収量：０．２５ｇ（９０％）。
【０２４４】
Ｘ２ｄ．Ｋ２ＣＯ３  ０．１１ｇ（０．０００７７ｍｏｌ）および４−ブロモフェノール０．１２ｇ（０．０００７ｍｏｌ）を、４−クロロピリジン−３−カルボニトリル０．１ｇ（０．０００７ｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍｌ中溶液に添加する。反応塊を無反応性ガス下、７０℃で２．５時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。水２０ｍｌを添加し、氷浴中で１０分間冷却しながら反応塊を撹拌する。沈殿を濾過する。収量：０．１５５ｇ（７８％）。
【０２４５】
Ｘ２ｆ．Ｋ２ＣＯ３  ２．２１ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を、４−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン−３−カルボニトリル１．１０ｇ（０．００４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ中溶液に添加する。Ｈ２Ｏ２  ０．２７ｇ（０．００８ｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌する；ＴＬＣ法を使用して反応の完全性を確実にする。水４０ｍｌを添加し、反応塊を２０分間撹拌し、沈殿を濾過し、水１０ｍｌで洗浄する。収量：０．９６ｇ（８２％）。
６）
【化５８】
2019537611.tif 000093
【０２４６】
Ｘ３ａ．撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、指定された順序で混合する：ジクロロメタン２０ｍＬ、ｐ−ブロモ安息香酸２．１ｇ（０．０１０６ｍｏｌ）および塩化オキサリル１ｇ（０．０１０６ｍｏｌ）。混合物を１時間沸騰させし、溶媒を留去し、得られた固体残渣をジクロロメタン１０ｍＬに溶解する。絶えず撹拌しながら、得られた溶液を５℃で２−アミノピリジンのピリジン１０ｍＬ中予調製溶液に添加する。混合物を１時間撹拌し、溶媒を留去し、残渣を水で処理する。得られた沈殿を濾過し、水２０ｍＬで洗浄し、風乾させる。収量：２．３〜２．５ｇ（８０〜８６％）。同様に、以下の表に示される化合物Ｘ３（ｂ〜ｏ）を合成する。
【表３】
2019537611.tif 000094
【０２４７】
例５．化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−５４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−５６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−７４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−７６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−８６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−８８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１００、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０８の合成方法．
【化５９】
2019537611.tif 000095
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−Ｂｏｃ．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：１，４−ジオキサン２０ｍＬ、化合物Ｘ１ａ  ０．５ｇ（０．００２ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン０．８ｇ（０．００３ｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）０．０５ｇ、無水酢酸カリウム０．５８８ｇ（０．００６ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０７ｇ。撹拌しながら混合物に窒素を通過させる。反応塊を窒素下９０℃で３時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を４０℃に冷却する；炭酸ナトリウム１．７ｇ（０．０１６ｍｏｌ）の水１０ｍＬ中溶液、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２３１ｇ（０．０００２ｍｏｌ）およびＢＣＤ−ＢＴＫ−４−３  ０．２ｇを添加する。混合物を８０℃で５時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を冷却させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過する；ｃｅｌｉｔｅを酢酸エチル１５ｍＬおよび水１０ｍＬで洗浄する。濾液をロータリーエバポレーターで真空下で濃縮する。得られた残渣に水４０ｍＬを添加し、生成物を酢酸エチル３０ｍＬで５回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：メタノール（９９：１〜９：１）によって精製する。ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−Ｂｏｃ  ０．１ｇが得られる（収率５０％）。
【０２４８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−Ｈ．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：１，４−ジオキサン１０ｍＬ、前のステップから得られたＢＣＤ−ＢＴＫ−４−Ｂｏｃ  ０．１ｇおよび１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素３ｍＬ。混合物を室温で放置する。６時間後、溶媒を留去する。淡黄色粉末０．１５ｇが得られる。これをさらに精製することなく次のステップにもっていく。
【０２４９】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−４．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で不活性ガス下で混合する：無水ＤＭＦ１５ｍＬ、前のステップから得られたＢＣＤ−ＢＴＫ−４−Ｈ  ０．１５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬ。混合物を−３０℃に冷却し、この温度で塩化アクリロイル０．０３ｇを添加する。反応塊を室温で放置する。１時間後、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で溶媒を濃縮する；酢酸エチル２０ｍＬおよび水６０ｍＬを添加する。水層から酢酸エチルを分離し、水層を酢酸エチルでもう１回洗浄する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（３：７〜０：１００）によって精製する。ＢＣＤ−ＢＴＫ−４  ０．０７ｇが得られる（収率４５％）。最終精製を、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム、Ｒ−１０μｍ、Ｌ＊ｄ−２５０＊３０ｍｍを備えたＡｋｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００を用いて行う。
【０２５０】
化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−５４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−５６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−７４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−７６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−８６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−８８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９８、  ＢＣＤ−ＢＴＫ−１００、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１１９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０８の合成を、対応する化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−６−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１８−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３５−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４１−３および化合物Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ１ｅ、Ｘ１ｆ、Ｘ１ｇ、Ｘ１ｈから同様に行う。
【０２５１】
例６．化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１４０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８２の合成方法．
【化６０】
2019537611.tif 000096
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−Ｂｏｃ．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：１，４−ジオキサン１０ｍＬ、化合物Ｘ２ａ  ０．３ｇ（０．００１２ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン０．３ｇ（０．００１３２ｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ０．０２ｇ、無水酢酸カリウム０．２３ｇ（０．００２４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０３ｇ。反応塊を窒素下９０℃で２時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を２０℃に冷却する；炭酸ナトリウム０．３ｇ（０．００３ｍｏｌ）の水１０ｍＬ中溶液、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０３ｇおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−３  ０．４８ｇ（０．００１０８ｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で５時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を冷却させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過する；ｃｅｌｉｔｅを酢酸エチル１０ｍＬおよび水３０ｍＬで洗浄する。濾液をロータリーエバポレーターで真空下で濃縮する。得られた残渣に水６０ｍＬを添加し、生成物を酢酸エチル２０ｍＬで５回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：メタノール（９９：１〜８：２）によって精製する。ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−Ｂｏｃ  ０．３ｇが得られる（収率５５％）。
【０２５２】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−Ｈ．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：１，４−ジオキサン１５ｍＬ、前のステップから得られたＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−Ｂｏｃ  ０．３ｇおよび１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素６ｍＬ。混合物を室温で放置する。８時間後、溶媒を留去する。ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−Ｈ  ０．４ｇが得られる。これをさらに精製することなく次のステップにもっていく。
【０２５３】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２３．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で不活性ガス下で混合する：無水ジクロロメタン２０ｍＬ、前のステップから得られたＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−Ｈ  ０．４ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬ。混合物を−３０℃に冷却し、この温度で塩化アクリロイル０．０９ｇを添加する。反応塊を室温で放置する。１．５時間後、ロータリーエバポレーターで真空下で溶媒を濃縮する；酢酸エチル２０ｍＬおよび水６０ｍＬを添加する。水層から酢酸エチルを分離し、水層を酢酸エチルでもう１回洗浄する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（３：７〜１：９）によって精製する。生成物０．２７ｇが得られる（収率７１％）。最終精製を、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム、Ｒ−１０μｍ、Ｌ＊ｄ−２５０＊３０ｍｍを備えたＡｋｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００を用いて行う。
【０２５４】
化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１２９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１３９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１４０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８２の合成を、対応する化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４１−３および化合物Ｘ２ａ、Ｘ２ｂ、Ｘ２ｃ、Ｘ２ｄ、Ｘ２ｅ、Ｘ２ｆから同様に行う。
【０２５５】
例７．化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９５の合成方法．
【化６１】
2019537611.tif 000097
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−Ｂｏｃ．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：１，４−ジオキサン１０ｍＬ、化合物Ｘ３ａ  ０．２ｇ（０．０００７ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン０．２ｇ（０．０００７９ｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ０．０１５ｇ、無水酢酸カリウム０．１ｇ（０．０００８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０２ｇ。反応塊を窒素下９０℃で２時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を２０℃に冷却する；炭酸ナトリウム０．１７ｇ（０．００１６５ｍｏｌ）の水１０ｍＬ中溶液、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０４ｇおよびＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−３  ０．２９ｇ（０．０００６３ｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃で８時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を冷却させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過する；ｃｅｌｉｔｅを酢酸エチル２０ｍＬおよび水５０ｍＬで洗浄する。濾液をロータリーエバポレーターで真空下で濃縮する。得られた残渣に水５０ｍＬを添加し、生成物を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９５：５）によって精製する。ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−Ｂｏｃ  ０．１６ｇが得られる（収率４７％）。
【０２５６】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−Ｈ．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で窒素下で混合する：１，４−ジオキサン８ｍＬ、前のステップから得られた化合物０．１６ｇおよび１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素３ｍＬ。混合物を室温で放置する。４時間後、溶媒を留去する。ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−Ｈ  ０．２３ｇが得られる。これをさらに精製することなく次のステップにもっていく。
【０２５７】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２０１．撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、指定された順序で不活性ガス下で混合する：無水ジクロロメタン２０ｍＬ、前のステップから得られたＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−Ｈ  ０．２３ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬ。混合物を−３０℃に冷却し、この温度で塩化アクリロイル０．０３ｇを添加する。反応塊を室温で放置する。３０分後、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で溶媒を濃縮する；酢酸エチル１０ｍＬおよび水３０ｍＬを添加する。水層から酢酸エチルを分離し、酢酸エチルでもう１回水層から生成物を抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン：酢酸エチル（３：７〜１：９）によって精製する。生成物０．０７４ｇが得られる（収率３４％）。最終精製を、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム、Ｒ−１０μｍ、Ｌ＊ｄ−２５０＊３０ｍｍを備えたＡｋｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００を用いて行う。
【０２５８】
ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８９．ＨＡＴＵ０．２ｇ（０．０００５２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．０９４ｇ（０．００１２ｍｏｌ）を、テトロル酸０．０３２ｇ（０．０００３８ｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）中懸濁液に添加する。反応塊を０℃に冷却し、混合物の温度が５℃を超えないように、溶解性が許せば、アミンＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−Ｈ  ０．１６４ｇ（０．０００３８ｍｏｌ）の無水塩化メチレン中溶液を添加する。その後、反応塊を室温で１時間放置し、次いで、溶媒を真空下で留去し、酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを添加する。水層から酢酸エチルを分離し、水層を酢酸エチルでもう１回洗浄し、酢酸エチル層を合わせる。次いで、これらを１０％クエン酸溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。収量０．０８ｇ（４７％）。最終精製を、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム、Ｒ−１０μｍ、Ｌ＊ｄ−２５０＊３０ｍｍを備えたＡｋｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００を用いて行う。
【０２５９】
化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２２９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２５８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２６９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２７９、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８４、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８５、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８６、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８７、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２８８、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９０、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９１、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９２、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２９５を、対応する化合物ＢＣＤ−ＢＴＫ−４−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−９−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−３０−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−１０４−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２１１−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２３９−３、ＢＣＤ−ＢＴＫ−２４１−３および化合物Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ、Ｘ３ｄ、Ｘ３ｅ、Ｘ３ｆ、Ｘ３ｇ、Ｘ３ｈ、Ｘ３ｉ、Ｘ３ｊ、Ｘ３ｋ、Ｘ３ｌ、Ｘ３ｍ、Ｘ３ｎ、  Ｘ３ｏから同様に合成する。
【０２６０】
例８．得られた化合物の分析．
得られた化合物の純度および構造を確認するために、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）および１Ｈ  ＮＭＲを使用した（表１）。
装置の特徴：
液体クロマトグラフィー質量分析
【表４】
2019537611.tif 000098
ＮＭＲ分光器
【表５】
2019537611.tif 000099
【表６−１】
2019537611.tif 000100
【表６−２】
2019537611.tif 000101
【表６−３】
2019537611.tif 000102
【表６−４】
2019537611.tif 000103
【表６−５】
2019537611.tif 000104
【表６−６】
2019537611.tif 000105
【表６−７】
2019537611.tif 000106
【表６−８】
2019537611.tif 000107
【表６−９】
2019537611.tif 000108
【表６−１０】
2019537611.tif 000109
【表６−１１】
2019537611.tif 000110
【表６−１２】
2019537611.tif 000111
【表６−１３】
2019537611.tif 000112
【表６−１４】
2019537611.tif 000113
【表６−１５】
2019537611.tif 000114
【表６−１６】
2019537611.tif 000115
【表６−１７】
2019537611.tif 000116
【表６−１８】
2019537611.tif 000117
【表６−１９】
2019537611.tif 000118
【表６−２０】
2019537611.tif 000119
【表６−２１】
2019537611.tif 000120
【表６−２２】
2019537611.tif 000121
【表６−２３】
2019537611.tif 000122
【表６−２４】
2019537611.tif 000123
【表６−２５】
2019537611.tif 000124
【表６−２６】
2019537611.tif 000125
【表６−２７】
2019537611.tif 000126
【表６−２８】
2019537611.tif 000127
【０２６１】
例９．代謝安定性アッセイ．
候補化合物の代謝安定性の評価により、生体内変換酵素の作用に対する化合物の耐性を評価することが可能になる。薬物候補の代謝安定性を評価するために、本発明者らはプールしたヒト肝臓Ｓ９画分を使用した。
【０２６２】
１）ヒト肝臓Ｓ９画分における代謝安定性
化合物の酵素分解速度を、反応混合物を３７℃のドライブロックヒーター中でインキュベートすることによって検出した；反応混合物は、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ＝７．４中０．５ｍｇ／ｍＬのプールされたヒト肝臓Ｓ９画分（ＸｅｎｏＴｅｃｈ、米国、カタログ番号Ｈ０６１０）、１０ｍＭの薬物候補、２ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、英国、カタログ番号ＮＮ１０８７１）および４ｍＭの塩化マグネシウムを含んでいた。反応混合物各１００μＬにアセトニトリル１００μＬを添加することによって、反応を停止させた。反応が終了した後、試料を１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清をＡｇｉｌｅｎｔ  １２００クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を用いてクロマトグラフにかけた。勾配溶出（１ｍＬ／分の流量）を使用した。ピーク面積の対数対時間の検量線をプロットした。線の勾配は、排出速度定数ｋに対応した。曲線を使用して決定した定数に基づいて、薬物の半減期（Ｔ１／２）および代謝速度（ＣＬｉｎｔ）を計算した。
【数１】
2019537611.tif 000128
【数２】
2019537611.tif 000129
【数３】
2019537611.tif 000130
【数４】
2019537611.tif 000131
【０２６３】
結果は、薬物候補のＳ９安定性を特徴付けた。化合物は十分なＳ９安定性を実証する。結果を表２および表３に提供する。
【０２６４】
２）ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性
化合物の酵素分解速度を、反応混合物を３７℃のドライブロックヒーター中でインキュベートすることによって検出した；反応混合物は、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ＝７．４中０．５ｍｇ／ｍＬのプールされたヒト肝ミクロソーム（ＸｅｎｏＴｅｃｈ、米国、カタログ番号Ｈ６０１０）、１０ｍＭの薬物候補、２ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、英国、カタログ番号ＮＮ１０８７１）および４ｍＭの塩化マグネシウムを含んでいた。反応混合物各１００μＬにアセトニトリル１００μＬを添加することによって、反応を停止させた。反応が終了した後、試料を１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清をＡｇｉｌｅｎｔ  １２００クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を用いてクロマトグラフにかけた。勾配溶出（１ｍＬ／分の流量）を使用した。ピーク面積の対数対時間の検量線をプロットした。線の勾配は、排出速度定数ｋに対応した。曲線を使用して決定した定数に基づいて、薬物の半減期（Ｔ１／２）および代謝速度（ＣＬｉｎｔ）を計算した。
【数５】
2019537611.tif 000132
【数６】
2019537611.tif 000133
【数７】
2019537611.tif 000134
【数８】
2019537611.tif 000135
【０２６５】
結果は、薬物候補のミクロソーム安定性を特徴付けた。化合物は十分なミクロソーム安定性を実証し、その酵素分解速度Ｃｌｉｎｔは４７  μＬ／分／ｍｇ未満である。結果を表２および表４に提供する。
【表７】
2019537611.tif 000136
【表８】
2019537611.tif 000137
【表９】
2019537611.tif 000138
【０２６６】
例１０．ヒト血漿中の安定性
ヒト血漿中の候補化合物の安定性の評価により、血漿酵素、例えばエステラーゼの作用に対する化合物の耐性を評価することが可能になる。
【０２６７】
薬物候補の血漿安定性を評価するために、１０人の健康なドナーから採取したプールされたヒト血漿を使用した。初期溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、プールした血漿で１０μＭ（試験溶液）に希釈した。試験溶液を３７℃のドライブロックヒーター中で４時間インキュベートした。アセトニトリルによる予備的タンパク質沈殿を用いるＡｇｉｌｅｎｔ１２００クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を用いたＨＰＬＣによって、試験の開始（インキュベート前）および試験の最後（３７℃のドライブロックヒーター中でのインキュベーション後）に対応する化合物のピーク面積を決定した。勾配溶出（１ｍＬ／分の流量）を使用した。インキュベーション後、試料中の物質量（％）を決定した。
【０２６８】
化合物の安定性を評価した。本明細書に記載される化合物は、血漿中で８０％超の安定性レベルを有する。血漿の酵素は潜在的に血流中の化合物の濃度を低下させず、したがってインビボでの有効性に影響を及ぼさないであろう。結果を表５に提示する。
【表１０】
2019537611.tif 000139
【０２６９】
例１１．化学的安定性．
化合物の化学的安定性の評価により、胃液中でのその安定性を評価することが可能になる。
【０２７０】
酵素を含まないＳＧＦの濃縮物、ｐＨ＝１．４（Ｓｉｇｍａ  Ｉｒｅｌａｎｄ、カタログ番号０１６５１）を人工胃液として使用した。初期候補溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をＳＧＦの作業溶液で１０μｍの濃度に希釈した（試験溶液）。試験溶液を３７℃のドライブロックヒーター中でインキュベートした。Ａｇｉｌｅｎｔ１２００クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を用いたＨＰＬＣによって、試験の開始（インキュベート前）および試験の最後（３７℃のドライブロックヒーター中でのインキュベーション後）に対応する化合物のピーク面積を決定した。勾配溶出（１ｍＬ／分の流量）を使用した。インキュベーション後、試料中の物質量（％）を決定した。
【０２７１】
化合物の安定性を評価した。本明細書に記載される化合物は、人工胃液の酸性環境において化学的に安定である。結果を表６に提示する。
【表１１−１】
2019537611.tif 000140
【表１１−２】
2019537611.tif 000141
【表１１−３】
2019537611.tif 000142
【０２７２】
例１２．Ｃａｃｏ−２細胞の単層を通る透過率．
Ｃａｃｏ−２細胞の単層を通る透過率の評価により、候補化合物が能動的および受動的輸送によって生体膜を透過する能力を評価することが可能になる。
【０２７３】
腸上皮の細胞であるＣａｃｏ−２を、フィルタ（０．４μｍの孔を有する、高密度のＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ、番号３５３４９５）付きトランスウェルプレートインサート中で２１日間培養し、次いで、単層の完全性を、標準的なプロトコルによるルシファーイエロー染料（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）を用いて推定した。Ａ→Ｂ移動を設定する場合、試験物質の溶液をｐＨ６．５の緩衝液（ハンクス溶液、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５ｍＭのグルコース溶液）中１０μＭの濃度で上部チャンバーに添加した；下部チャンバーをｐＨ７．４の緩衝液（ハンクス溶液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５ｍＭグルコース溶液、１％ＢＳＡ）で満たした。Ｂ→Ａ移動を設定する場合、上部チャンバーをｐＨ６．５の緩衝液で満たし、試験物質の溶液をｐＨ７．４の緩衝液中１０μＭの濃度で下部チャンバーに添加した。プロプラノロールを対照物質として使用した（これが高い透過率を有するため）。
【０２７４】
５％ＣＯ２下、３７℃で２時間インキュベートした後、アセトニトリルによる予備的タンパク質沈殿を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国）を用いたＨＰＬＣによって上部および下部チャンバー内の試験化合物の量を決定した。勾配溶出（１ｍＬ／分の流量）を使用した。化合物に対応するピークの面積を決定した。較正標準のピーク面積に基づいて、初期溶液中ならびに上部および下部チャンバーのウェルからの試料中の化合物の濃度を決定した。
【０２７５】
Ｐａｐｐ、細胞層を通る透過率を、以下の式を用いて計算した：
【数９】
2019537611.tif 000143
（式中、
Ｐａｐｐは透過率の実効定数、ｍ／ｓであり、
Ｖは溶液の容量（Ａ→Ｂ試験で０．８ｍｌ、Ｂ→Ａ試験で０．２ｍｌ）、ｍｌであり、
面積は、膜の表面積（０．３３ｃｍ２）、ｃｍ２であり、
ｔはインキュベーション時間（７２００秒）、秒であり、
【数１０】
2019537611.tif 000144
は初期溶液の濃度、μＭであり、
【数１１】
2019537611.tif 000145
は２時間後の溶液の濃度（Ａ→Ｂ試験では下部チャンバーのウェルからの試料中の濃度；Ｂ→Ａ試験では上部チャンバーのウェルからの試料中の濃度）、μＭである）。
【０２７６】
流出係数は、細胞が血流から物質を除去する能力を示す。この値を次の式で計算した：
【数１２】
2019537611.tif 000146
（式中、
【数１３】
2019537611.tif 000147
は直接試験（Ａ→Ｂ）における透過率の値であり；
【数１４】
2019537611.tif 000148
は、（Ｂ→Ａ）における逆方向試験における透過率の値である）。
【０２７７】
本明細書に記載される化合物は、高速の直接輸送Ａ→Ｂ  Ｐａｐｐ＞  ５＊１０＾（−６）ｃｍ／秒（「腸の内腔」−「血流」）を示すが、流出係数は２を超えず、これは、流出（Ｐｇｐ、ＢＣＲＰのような輸送体によって駆動される）が化合物のバイオアベイラビリティーにいかなる制限も課さないことを示す。結果を表７に提示する。
【表１２−１】
2019537611.tif 000149
【表１２−２】
2019537611.tif 000150
【０２７８】
例１３．キナーゼ活性のインビトロ阻害．
本明細書に記載されるＢｔｋキナーゼ活性を評価するために、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍキナーゼシステムを使用した。阻害剤の存在下での組換えＢｔｋキナーゼ酵素（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ番号Ｂ１０−１０Ｈ）とポリ（４：１  Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）ペプチド基質の間の反応においてＢｔｋキナーゼ活性を決定した。
【０２７９】
９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、番号３６４２）を用いて２５μＬの反応容量で測定を行った。キナーゼ酵素および阻害剤を、２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１２．５ｍＭのβ−グリセロホスファート、２７ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．３ｍＭのＤＴＴおよび１．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含む反応緩衝液中で１０分間プレインキュベートした。スタウロスポリン（Ａｂｃａｍ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ａｂ１４６５８８）を基準阻害剤として、また反応緩衝液中０．１％ＤＭＳＯを陰性対照として使用した。同じ緩衝液中の０．５ｍｇ／ｍＬのペプチド基質および５０μＭのＡＴＰの溶液を添加した；溶液を３７℃で１８０分間インキュベートした。キナーゼ反応中に取り込まれたＡＴＰの量を検出するために、等量のＡＤＰ（ＡＤＰ  Ｇｌｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、番号Ｖ９１０１））をプロトコルに従って使用した。反応混合物を室温と平衡化した。ＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ２５μＬを各ウェルに添加した；プレートを４０分間インキュベートした。Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ５０  μＬを添加した；プレートを３０分間インキュベートした。発光をマルチモードプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００Ｐｒｏ、スイス）で測定した。ＩＣ５０値を、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔによる最適化を用いて４パラメータロジスティックモデルにより実験点を近似するＭａｇｅｌｌａｎ  ７．２ソフトウェア（Ｔｅｃａｎ、スイス）を使用して計算した。結果を表８、９および１１に提示する。
【０２８０】
標的酵素ＢＴＫを用いたスクリーニングによって選択された活性化合物について、ＩＣ５０の値をキナーゼパネル：ＥＧＦＲ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、番号Ｅ１０−１１Ｇ）、ＩＴＫ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、番号Ｉ１３−１０Ｇ）およびＴＥＣ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、番号Ｔ０３−１０Ｇ）で決定した。結果を表９に提示する。
【表１３】
2019537611.tif 000151
【表１４】
2019537611.tif 000152
【０２８１】
これらの化合物はＢｔｋのキナーゼ活性の有効な阻害剤である。本明細書に記載されるいくつかの化合物は、構造が類似しているキナーゼＥＧＦＲ、ＩＴＫおよびＴＥＣに対して高い選択性を示す。
【０２８２】
例１４．インビトロでのＢＴＫ感受性細胞株に対する抗増殖活性．
ＢＴＫ阻害剤の抗増殖活性を、細胞生存率試薬Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号ＤＡＬ１１００）を用いて、Ｂ細胞培養物：Ｍｉｎｏ（マントル細胞リンパ腫、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−３０００（商標））、Ｚ−１３８（マントル細胞リンパ腫、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−３００１（商標））およびＤＯＨＨ２（濾胞性リンパ腫、Ｃｒｅａｔｉｖｅ  Ｂｉｏａｒｒａｙ  ＣＳＣ−Ｃ０２１９）に対する細胞ベースのバイオアッセイで測定した。細胞を、解凍後少なくとも１継代の間、１０％ＦＢＳ補充（ＨｙＣｌｏｎｅ、番号ＳＨ３００８８０３／Ｇｉｂｃｏ、番号１６１４０−０７１）ＲＰＭＩ−１６４０（ＰａｎＥｃｏ、番号Ｓ３３０ｐ）中で培養し、ＰＢＳで洗浄し、１ウェル当たり培地５０μｌ中３＊１０４個細胞まで、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、番号ＳＨ３００８８０３／Ｇｉｂｃｏ、番号１６１４０−０７１）および抗生物質（５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｂｉｏｌｏｔ、番号１．３．１６））を含む増殖培地を含む９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、番号３５９９）中で継代した。
【０２８３】
化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ培地で０〜１００μｍに及ぶ最終濃度に希釈した。次いで、各希釈化合物１５０μｌを各ウェルに添加し（ＤＭＳＯの最終濃度は１％未満であった）、５％ＣＯ２下、インキュベーター中３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号ＤＡＬ１１００）２０μｌを各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカー（Ｂｉｏｓａｎ、ラトビア）で振盪し、次いで、インキュベーター中３７℃で１４〜１６時間インキュベートした。
【０２８４】
マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００Ｐｒｏ、スイス）上で５４０ｎｍの励起波長（λＥｘ）および５９０ｎｍの発光波長（λＥｍ）での蛍光シグナルを測定して、生細胞の数を推定した。
【０２８５】
各化合物について、ＩＣ５０を、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔによる最適化を用いて４パラメータロジスティックモデルにより実験点を近似するＭａｇｅｌｌａｎ  ７．２ソフトウェア（Ｔｅｃａｎ、スイス）を使用して計算した。結果を表１０および１１に提示する。
【０２８６】
ＣＣ５０値を、ＨｅｐＧ２細胞（肝細胞癌、ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＢ−８０６５（商標））に対する一般的細胞毒性についての試験で決定した。１ウェル当たり２＊１０４個細胞（５０μｌ中）を、ＤＭＥＭ培地（ＰａｎＥｃｏ、番号Ｓ４２０ｐ）中９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、番号３５９９）に播種し、２４時間インキュベートした後、候補化合物１５０μｌを各ウェルに２００μＭ〜４μＭの最終濃度範囲で添加し、プレートを７２時間、総容量２００μｌでインキュベートした。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号ＤＡＬ１１００）を用いて細胞の生存率を評価した。ＣＣ５０を同様に決定した（表１０）。
【０２８７】
用量の毒性（ＣＣ５０）効果と治療的（ＩＣ５０）効果の関係が治療指数であり、これはＣＣ５０（ＨｅｐＧ２）（候補の一般的な細胞毒性）とＩＣ５０（Ｍｉｎｏ）（標的細胞に対する抗増殖活性）の比として表すことができる：
【数１５】
2019537611.tif 000153
【表１５−１】
2019537611.tif 000154
【表１５−２】
2019537611.tif 000155
【表１５−３】
2019537611.tif 000156
【表１５−４】
2019537611.tif 000157
【表１６】
2019537611.tif 000158
【国際調査報告】
2019537611.tif 000167
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