(57)【要約】以下の式（Ｉ）を有する化合物：2019523259.tif 000041およびその薬学的に許容される塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１は本明細書で定義された通りである）が提供される。神経学的障害、例えば、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症などの処置のためのこのような化合物の使用を含む方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物、および神経学的障害の処置におけるこれらの使用もまた提供される。本発明の開示は、環式ホスフェートおよび環式ホスホロアミデート、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経性障害（例えば、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症など）の処置におけるこれらの使用に関する。
2019523259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
【化１４】
2019523259.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＥはＯまたはＮＲ２であり、
Ｄは、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）またはアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）およびアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＲ３で置換されており、
Ｂは、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ａは、存在しないか、Ｈ、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ４で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＳＯ２Ｒ７、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ８であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ７で置換されており、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｄは存在せず、Ａ、ＢおよびＥは、一緒になって、６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、前記複素環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、またはＲ６で置換されている）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＥがＯである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄがメチレンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＤがＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
ＤがＣ（Ｏ）ＯＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが存在しない、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２またはＲ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２である、請求項４から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが存在しない、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが、Ｒ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素であり、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ（Ｏ）ＯＲ８である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がＣ（Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８が、水素、メチルまたはアリールアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、アリールまたはＲ６で置換されているアリールである、請求項４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓまたはアリールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯまたはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｒ６で置換されているアリール、ヘテロリルまたはＲ６で置換されているヘテロアリールである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノまたはハロである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、Ｒ７で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７がハロである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
ＥがＯであり、
Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）であり、
Ｂが、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２またはＲ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、
Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓまたはアリールであり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノまたはハロであり、
Ｒ７がハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｂが存在せず、
ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｂが存在せず、
ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、
Ｒ５が、Ｒ６で置換されているアリールであり、
Ｒ６がアルキルである、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｂが存在せず、
ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、
Ｒ５が、Ｒ６で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ６がアルキルである、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
ＥがＮＲ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項３４および３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｄが、Ｒ３で置換されているメチレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３６および３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｂが、存在しないか、ヘテロシクリルまたはＲ６で置換されているヘテロシクリルである、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｂが存在しない、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項３４から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＳまたはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルである、請求項３４から４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＥがＮＲ２であり、
Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｂが存在せず、
Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｄが、Ｒ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）であり、
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｄが、Ｒ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）であり、
Ｒ５がアリールアルキルである、
請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１がメチルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、
【化１５】
2019523259.tif 000035
【化１６】
2019523259.tif 000036
【化１７】
2019523259.tif 000037
【化１８】
2019523259.tif 000038
【化１９】
2019523259.tif 000039
【化２０】
2019523259.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５３】
４’−ホスホパンテテインの生成を増加させることを必要とする被験体において４’−ホスホパントテン酸の生成を増加させる方法であって、前記方法は、有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物または請求項５２に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５４】
前記被験体が、酵素の過剰発現を示し、この酵素に対してコエンザイムＡが合成前駆体である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物または請求項５２に記載の組成物を、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置することを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
前記障害がパントテン酸キナーゼ関連神経変性症である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記障害が４’−ホスホパントテン酸欠損症である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記被験体が、脳内鉄沈着を伴う神経変性を示す、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記被験体がパントテン酸キナーゼ遺伝子（ＰＡＮＫ）欠陥を有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＰＡＮＫ遺伝子欠陥がＰＡＮＫ１遺伝子欠陥を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＰＡＮＫ遺伝子欠陥がＰＡＮＫ２遺伝子欠陥を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＰＡＮＫ遺伝子欠陥がＰＡＮＫ３遺伝子欠陥を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＰＡＮＫ遺伝子欠陥がＰＡＮＫ４遺伝子欠陥を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物または請求項５２に記載の組成物を、コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置することを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
異常なニューロン機能に関連する状態を処置することを必要とする被験体において、異常なニューロン機能に関連する状態を処置する方法であって、前記方法は、有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物または請求項５２に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
前記状態が、パーキンソン病、ジストニー、錐体外路作用、嚥下障害、四肢の固縮および／または硬直、舞踏病アテトーゼ、振戦、認知症、痙攣、筋力低下、または発作である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置することを必要とする被験体において、神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置する方法であって、前記方法は、有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物または請求項５２に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６８】
脳内鉄沈着を伴う神経変性を有する被験体を処置する方法であって、前記方法は、有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物または請求項５２に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６９】
４’−ホスホパントテノイルシステインシンターゼの欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、処置することを必要とする被験体に、有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物または請求項５２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７０】
４’−ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼの欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、処置することを必要とする被験体に、有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物または請求項５２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７１】
前記化合物または組成物が、前記被験体に１日３回投与される、請求項５３から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物または組成物が、前記被験体に、第１〜４週の期間の間は１日３回、次いで第１２週を超えるまたは第１２週に等しい期間の間は１日２回または１日１回投与される、請求項５３から７０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明の開示は、パンテテイン誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経性障害（例えば、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症など）の処置におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連分野の説明
パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）は、錐体外路の機能障害を引き起こす脳内鉄沈着を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）の一形態である（例えば、ジストニー、固縮、舞踏病アテトーゼ）（A.  M.  GregoryおよびS.  J.  Hayflick、「Neurodegeneration  With  Brain  Iron  Accumulation」、  Orphanet  Encyclopedia、２００４年９月）。ＰＫＡＮは、酵素パントテン酸キナーゼの欠損がもたらす遺伝的障害であり、これが原因となり、パントテン酸（ビタミンＢ５）が４’−ホスホパントテン酸へと変換される。４’−ホスホパントテン酸は続いてコエンザイムＡ（ＣｏＡ）へと変換される（以下に示されている通り）（R.  Leonardi、Y.-M.  Zhang、C.  O.  RockおよびS.  Jackowski、「Coenzyme  A:  Back  In  Action」、  Progress  in  Lipid  Research、２００５年、４４巻、１２５〜１５３頁）。
【化１】
2019523259.tif 000003
【化２】
2019523259.tif 000004
【０００３】
特に、パントテン酸は、酵素パントテン酸キナーゼ（ＰＡＮＫ）を介して４’−ホスホパントテン酸に変換され、この４’−ホスホパントテン酸は、酵素４’−ホスホパントテノイルシステインシンターゼ（ＰＰＣＳ）を介して４’−ホスホパントテノイルシステインに変換され、続いて、４’−ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼ（ＰＰＣＤＣ）を介して４’−ホスホパンテテインへと脱炭酸する。次いで、４’−ホスホパンテテインは、ホスホパンテテインアデニルトランスフェラーゼ（ＰＰＡＴ）の作用により、アデノシンに付加することによって、デホスホＣｏＡを生成し、これがデホスホ−ＣｏＡキナーゼ（ＤＰＣＫ）を介して、最終的にコエンザイムＡ（ＣｏＡ）へと変換される。
【０００４】
従来のＰＫＡＮは普通小児の最初の１０〜１５年のうちに現れるが、ただし、４０歳の年齢まで生じ得る非定型の形態も存在する。ＰＫＡＮは次第に変性する疾患で、生活の質に重篤な影響を及ぼす筋骨格の機能の損失へと繋がる。
【０００５】
ＰＫＡＮを処置するための１つの手法は、４’−ホスホパントテン酸を投与することであってよい。この手法は文献に記述されているが、高度に荷電された分子を親油性の細胞膜に浸透させることはできないことが認識されている（C.  J.  Balibar、M.  F.  Hollis-SymynkywiczおよびJ.  Tao、「Pantethine  Rescues  Phosphopantothenoylcysteine  Synthetase  And  Phosphopantothenoylcysteine  Decarboxylase  Deficiency  In  Escherichia  Coli  But  Not  In  Pseudomonas  Aeruginosa」、J.  Bacteriol.、２０１１年、１９３巻、３３０４〜３３１２頁）。
【０００６】
よって、依然として、ＰＫＡＮなど、様々な疾患の処置において有用な化合物の必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】A.  M.  GregoryおよびS.  J.  Hayflick、「Neurodegeneration  With  Brain  Iron  Accumulation」、  Orphanet  Encyclopedia、２００４年９月
【非特許文献２】R.  Leonardi、Y.-M.  Zhang、C.  O.  RockおよびS.  Jackowski、「Coenzyme  A:  Back  In  Action」、  Progress  in  Lipid  Research、２００５年、４４巻、１２５〜１５３頁
【非特許文献３】C.  J.  Balibar、M.  F.  Hollis-SymynkywiczおよびJ.  Tao、「Pantethine  Rescues  Phosphopantothenoylcysteine  Synthetase  And  Phosphopantothenoylcysteine  Decarboxylase  Deficiency  In  Escherichia  Coli  But  Not  In  Pseudomonas  Aeruginosa」、J.  Bacteriol.、２０１１年、１９３巻、３３０４〜３３１２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
摘要
ある特定の態様では、本発明は、以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
2019523259.tif 000005
およびその薬学的に許容される塩を対象とする（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ１は本明細書で定義された通りである）。
【０００９】
別の態様では、本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００１０】
さらに別の態様では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、処置することを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
【００１１】
本発明は、コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む、方法も提供する。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明についての言及により明らかとなる。本明細書で開示されているすべての参考文献は、それぞれがまるで個々に組み込まれているかのように、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
本発明は、環式パンテテイン誘導体を含む、パンテテイン誘導体を提供する。一部の実施形態では、化合物、医薬組成物、および使用の方法が提供される。
【００１４】
以下の説明において、本発明の様々な実施形態の十分な理解を提供するためにある特定の詳細が記載されている。しかし、当業者であれば、本発明は、これらの詳細なしで実践され得ることを理解している。
【００１５】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、ある特定の項目は、以下の定義された意味を有し得る。
【００１６】
状況により特に必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、開かれた、包括的な意味、すなわち、「〜を含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ．）」と解釈される。
【００１７】
本明細書全体にわたる「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の言及は、実施形態に関連して記載されている特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体にわたり様々な箇所で出現する「一実施形態では」または「ある実施形態では」という句は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、１つまたは複数の実施形態では、特定の特色、構造、または特徴を、任意の適切な方式で組み合わせることもできる。
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「含む（include）」および「含む（includes）」など、「含んでいる（including）」およびその変化形は、開かれた、包括的な意味で解釈されるべきである；すなわち、これは、「〜を含むが、これらに限定されない（including,  but  not  limited  to）」に等しい。
【００１９】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」に対する単数は、本明細書および特許請求の範囲において使用されている場合、状況が明確に他を指示していない限り、複数の言及を含む。例えば、「ある細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」という用語は、その混合物を含めた複数の細胞を含む。同様に、状況が明確に他を指示していない限り、本明細書に記載の医薬の処置または調製のための「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」の使用は、このような処置または調製のために１つまたは複数の本発明の化合物を使用することを想定している。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」は、測定の性質または正確さを考慮した場合の、測定した量に対する許容される誤差の程度を一般的に指す。典型的な、例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０％、１０％、または５％以内であり得る。代わりに、および特に生体系では、「約」および「およそ」という用語は、所与の値の１桁以内、潜在的には５倍または２倍以内の値を意味し得る。明示的に述べられていない場合、「約」および「およそ」という用語は、ある値と等しい値、またはその値の２０％以内を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、数値的な量は、報告された有意な数値の数に反映された程度に対して正確である。例えば、０．１という値は０．０５〜０．１４を意味すると理解されている。別の例では、０．１〜０．２の間隔の値は０．０５〜０．２４の範囲を含む。
【００２２】
「アルキル」という用語は、いずれの不飽和も含有しない、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝の炭化水素鎖基を指す。特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４））を有し、単結合により残りの分子に結合された基を指す。アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｓ−ペンチルが挙げられる。
【００２３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基を指す。特に明記しない限り、「アルケニル」という用語は、２〜約１０個の炭素原子を有する基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを指す。
【００２４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。特に明記しない限り、「アルキニル」という用語は、２から約１２個までの範囲の炭素原子（例えば、２〜１０個の炭素原子）を有する基、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニルを指す。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどを表す。
【００２６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキレン基に直接結合し、次いで、このアルキレン基がアルキル基の任意の炭素において主要構造に結合しており、これが、安定した構造の作出をもたらす、約３から８個までの範囲の炭素原子を含有する環式環含有基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルなどを指す。
【００２７】
「シクロアルケニル」という用語は、約３〜１２個の炭素原子の、および環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルケニルの例として、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００２８】
「シクロアルケニルアルキル」という用語は、−ＲａＲｂ形態（式中、Ｒａは本明細書で定義されたようなアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義されたようなシクロアルケニル基である）の基を指す。シクロアルケニルアルキルの例として、これらに限定されないが、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル（cyclopentenymethyl）、またはシクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００２９】
「アリール」という用語は、６から２０個までの範囲の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（tetrahydronapthyl）、およびインダニルなどを指す。
【００３０】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されたようなアルキレン基に直接結合している、上で定義されたようなアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５を指す。
【００３１】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素と共有結合を形成することが可能であり、他の点では限定されない非炭素原子および非水素原子を指す。典型的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳである。硫黄（Ｓ）が言及された場合、硫黄は、酸化状態が特定されていない限り、それが見出されている酸化状態のいずれかであることができ、したがって、例えば、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含むと理解されている。したがって、「スルホン」という用語は、硫黄のスルホン形態のみを包含する。「硫化物」という用語は、硫黄の硫化物（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子」または「［変数］はＯ、Ｓ．．．である」などの句が使用された場合、これらは、硫黄のの酸化状態のすべてを包含すると理解されている。同様に、リン（Ｐ）が言及された場合、リンは、酸化状態が特定されていない限り、それが見出されている酸化状態のいずれかであることができ、したがって、例えば、ホスフィン（Ｒ３Ｐ）、ホスホネート（ＲＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２）、ホスフィネート（Ｒ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’’））、ホスフィットまたは亜リン酸エステル（Ｒ（ＯＲ）３）、ホスホニット（Ｐ（ＯＲ）２Ｒ’）、ホスフィニット（Ｐ（ＯＲ）Ｒ’２）およびホスフェートまたはリン酸エステル（ＲＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２）を含む有機リン化合物を含むと理解されている。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’およびＰからなる群から選択されるヘテロ原子」または「［変数］は、Ｏ、Ｐ…である」などの句が使用された場合、これらは、リンの酸化状態のすべてを包含すると理解されている。
【００３２】
「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子および窒素、リン、酸素、または硫黄の少なくとも１つのヘテロ原子からなる、非芳香族３〜１５員環の基を指す。複素環基は単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、これは、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含んでもよく、複素環基内の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、様々な酸化状態へと任意選択で酸化していてもよい。加えて、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。
【００３３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、式−ＲａＲｃ（式中、Ｒａは上で定義されたようなアルキレン基であり、およびＲｃは上で定義されたようなヘテロシクリル基である）の基、例えば、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、および−Ｃ２Ｈ４−ヘテロシクリルを指す。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子としてＮ、Ｏ、またはＳの１つまたは複数のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜１４員の芳香族環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であってよい。このようなヘテロアリール環基の例として、これらに限定されないが、オキサゾリル、チアゾリル  イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、およびイソキノリルが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式−ＲａＲｄ（式中、Ｒａは本明細書で定義されたようなアルキレン基であり、Ｒｄは上で定義されたようなヘテロアリール基である）の基、例えば，−ＣＨ２−ヘテロアリール、および−Ｃ２Ｈ４−ヘテロアリールを指す。
【００３６】
２つのＲ基が一緒に連結されて環を形成するとされる場合、これらは、これらが結合している炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）と一緒になって、環系をさらに形成し得ることを意味する。一般的に、これらは互いに結合して、３〜７員の環、または５〜７員の環を形成する。非限定的具体例はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、およびピリジニルである。
【００３７】
「パントテン酸」という用語は、本明細書で使用される場合、パントテン酸のプロトン化形態と脱プロトン化形態（すなわち、パントテネート）の両方を指す。同様に、「４’−ホスホパントテン酸」という用語は、本明細書で使用される場合、４’−ホスホパントテン酸のプロトン化形態および脱プロトン化形態（すなわち、４’−ホスホパントテネート）の両方を指す。
【００３８】
「環系」とは、この用語が本明細書で使用される場合、１つ、２つ、３つ、またはそれよりも多くの環を含み、非環の基または他の環系で、またはこれらの両方で置換されていることができ、完全に飽和であるか、部分的に不飽和であるか、完全に不飽和であるか、または芳香族であることができる部分を意味し、環系が１つ超の単環を含む場合、環が縮合、架橋、またはスピロ環式であることができる。「スピロ環式」とは、当技術分野で周知のように、単一の四面体炭素原子において２つの環が縮合している構造の種類を意味する。
【００３９】
「スピロ置換シクロアルキル」という用語は、２個の環原子が置換されている基の同じ原子に結合しているシクロアルキル環を指す。スピロ置換シクロアルキル基の例として、以下が挙げられる：１，１−ジメチルシクロプロパニル、１−メチルシクロペンタニル−１−カルボン酸、および１−アミノシクロプロパニル−１−カルボキサミド。
【００４０】
「複素環」という用語は、炭素原子と、窒素、リン、酸素、または硫黄のうちの少なくとも１個のヘテロ原子とからなる、上で定義されたような環系を指す。複素環基は、縮合、架橋、またはスピロ環系を含み得る単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってよく、複素環基内の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、様々な酸化状態へと、任意選択で酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は任意選択で四級化されていてもよい。
【００４１】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有する）、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りに、および単結合または二重結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残りへの、およびラジカル基への結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。
【００４２】
「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を指す。
【００４３】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ（式中、Ｒｅは本明細書で定義されたようなアルキル基である）の基を指す。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲｅ（式中、Ｒｅは１〜１２個の炭素原子を含有する上で定義されたようなアルキル基である）の基を指す。直鎖のアルコキシ基の例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。分枝アルコキシの例として、これらに限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環式アルコキシの例として、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００４５】
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。
【００４７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００４８】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
【００４９】
「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
【００５０】
「ヒドラゾン」は、＝Ｎ−ＮＨ２置換基を指す。
【００５１】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００５２】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００５３】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００５４】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００５５】
「アミノアルキル」は、式−Ｒａ−ＮＲｆＲｆ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたようなアルキレン基であり、各Ｒｆは、独立して、水素、アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である）の基を指す。
【００５６】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、式−ＮＨＲｅおよび−ＮＲｅＲｅ（式中、各Ｒｅは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されたようなアルキル基である）の基を指す。例として、これらに限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００５７】
「アルキルアミノアルキル」は、１つのアルキルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。アルキルアミノ置換基は、第３級、第２級または第１級炭素であることができる。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジアルキルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。
【００５８】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００５９】
「アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｅ（式中、各Ｒｅは、独立して、本明細書で定義されたようなアルキル基である）の基を指す。本明細書に具体的に別途述べられていない限り、アルキルアミノカルボニル基は、以下に記載されているように任意選択で置換され得る。
【００６０】
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群により記載されている場合、当業者であれば、本発明はまたマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関して記載されていることも認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載されている場合、Ｘに対する請求が臭素であること、およびＸに対する請求が臭素および塩素であることが完全に記載されている。さらに、本発明の特色または態様がマーカッシュ群により記載されている場合、当業者であれば、本発明はまた、マーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの任意の組合せに関して記載されていることも認識する。したがって、例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載され、Ｙがメチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されると記載されている場合、Ｘに対する請求が臭素であること、およびＹに対する請求がメチルであることが完全に記載されている。
【００６１】
本明細書に具体的に別途述べられていない限り、上記の基のすべては非置換であっても、または置換されていてもよい。
【００６２】
「置換されている」という用語は、特に明記しない限り、以下の置換基：水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ  −ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２  ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２の任意の１つのまたは任意の組合せによる置換を指し、ここで、上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであることができ、またはＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚのいずれか２つが連結することによって、飽和または不飽和の３〜１０員環を形成することができ、この環は、同じでも異なっていてもよく、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳであるヘテロ原子を任意選択で含んでもよい。
【００６３】
「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載されている事象または状況が、生じても生じなくてもよく、その記載が、前記事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているアリール」は、アリール基が置換されていても置換されていなくてもよく、その記載が、置換アリール基と、置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００６４】
「被験体」という用語は、哺乳動物、例えば、飼い慣らしたペット（例えば、イヌまたはネコ）、またはヒトなどを指す。好ましくは、被験体はヒトである。
【００６５】
「有効量」という句は、疾患を処置するために被験体または患者に投与された場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分な量を指す。
【００６６】
「単位剤形」という用語は、これらに限定されないが、医薬品が使用のために市販されている形態を含めた、医薬品の形態である。例として、これらに限定されないが、丸剤、錠剤、カプセル剤、および液体溶剤および懸濁剤が挙げられる。
【００６７】
「処置」または「処置する」として、以下が挙げられる：（１）疾患の病理もしくは症候を経験もしくは示している被験体もしくは患者において疾患を阻害すること（例えば、病理および／または症候のさらなる進行を停止すること）、（２）疾患の病理もしくは症候を経験もしくは示している被験体もしくは患者において、疾患を回復させること（例えば、病理および／または症候を逆転すること）、および／または（３）疾患の病理もしくは症候を経験もしくは示している被験体もしくは患者において、任意の測定可能な疾患の低減を実行すること。
【００６８】
本明細書で使用する場合、酵素の「欠損症」とは、酵素の不在またはその減少したレベルもしくは活性、あるいは低減した活性または機能を有する欠陥のある酵素の存在を指す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、代謝産物の「欠損症」とは、代謝産物の不在またはその減少したレベルを指す。
【００７０】
本明細書で使用する場合、酵素の「過剰発現」とは、酵素の生成または活性における過剰を指す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、酵素の「ダウンストリーム生成物」とは、その生成が、参照される酵素の活性に依存する物質を指す。同様に、化合物の「ダウンストリーム生成物」は、その生成が、参照される化合物の存在に依存する物質を指す。例えば、アセチルコエンザイムＡ（「アセチル−ＣｏＡ」）はコエンザイムＡのダウンストリーム生成物である。
【００７２】
「薬学的に許容される塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
【００７３】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、生物学的にまたは他の点で望ましい、かつ無機酸（例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば、これらに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など）と形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。
【００７４】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的または他の点で望ましい塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。無機塩基から誘導される塩として、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩として、これらに限定されないが、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール（２−ジメチルアミノエタノール）、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェイン、およびメグルミンである。
【００７５】
本明細書で開示されている本発明はまた、異なる原子量または質量数を有する同じ元素の原子で１個または複数の原子が置き換えられることにより同位体標識された、本明細書で開示されている構造のすべての薬学的に許容される化合物を包含することを意図する。開示化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどを挙げることができる。本明細書で開示されている構造のある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものなどは、薬物および／または基質組織分布実験において有用である。これらの放射標識した化合物は、例えば、作用部位もしくは作用機序、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性を決定または測定するのを助けるのに有用となり得る。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃは、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段を考慮すると、特に本目的に対して有用である。
【００７６】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈで置換することにより、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、したがって、一部の状況において好ましい。
【００７７】
ポジトロン発光同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）実験に有用であることができる。同位体標識された化合物は一般的に、当業者に公知の従来の技術または以前に利用した非標識した試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を使用して、以下に提示されたような調製および実施例に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。
【００７８】
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、および効果的な治療剤への製剤化を耐え抜くのに十分に強固な化合物を示すことが意図されている。
【００７９】
多くの場合、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子を、溶媒の１つまたは複数の分子と共に含む凝集物を指す。一部の実施形態では、溶媒は水であり、この場合溶媒和物は水和物である。代わりに、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水化物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など、ならびに対応する溶媒和形態を含めて、水和物として存在し得る。一部の態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、他の場合には、本発明の化合物は、付随的水のみを保持するか、または水と一部の付随的溶媒の混合物である。
【００８０】
「医薬組成物」は、本発明の化合物、および生物活性のある化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達に対して当技術分野で一般に認められた媒体の製剤を指す。このような媒体は、そのためのすべての薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【００８１】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」として、制限なしで、ヒトまたは家畜における使用が許容されるとして米国食品医薬品局により承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、アミノ酸に対する絶対立体配置の点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じてもよい。本発明は、すべてのこのような可能な異性体、ならびにこれらのラセミ、スカレミック（scalemic）、および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントン、キラル触媒、もしくはキラル試薬を使用して調製することもできるし、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別再結晶を使用して分割することもできる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術として、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成またはラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、および他に特定されていない限り、化合物はＥとＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることを意図する。
【００８３】
本発明は、本発明の化合物のすべての方式の回転異性体および構造的に限定された状態を含む。単結合の回りの束縛回転により生じる立体異性体であり、立体歪みまたは他の誘因によるエネルギー差異が、個々の配座異性体の単離を可能にするほど十分に高い、回転に対するバリアを作り出すアトロプ異性体もまた含まれる。
【００８４】
「立体異性体」は、同じ結合で結合された同じ原子で作られているが、重ね合わせることができない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、このエナンチオマーとは、その分子が互いに重ね合わせ不可能なミラーイメージである２つの立体異性体を指す。例えば、以下の構造の中で「＊」の付いた炭素およびリン原子は立体中心である。本明細書で開示されている化合物のすべての立体異性体もまた本発明の範囲に含まれている。
【化４】
2019523259.tif 000006
【００８５】
様々な置換基（例えば、Ｒ１、Ｄ、Ｂ、Ａ）はまた、一部の実施形態では立体中心を含み、すべてのこのような立体中心および立体異性の混合物が本発明の範囲に含まれている。
【００８６】
本発明は、開示化合物のいずれかの互変異性体を含む。
【００８７】
追加の定義が本開示全体にわたり記載されている。
【００８８】
化合物
ある特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物：
【化５】
2019523259.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＥはＯまたはＮＲ２であり、
Ｄは、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）またはアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）およびアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＲ３で置換されており、
Ｂは、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（アルキレン）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ａは、存在しないか、Ｈ、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ４で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ６で置換されており、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＳＯ２Ｒ７、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ８であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４スピロ置換シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはＲ７で置換されており、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｄは存在せず、Ａ、ＢおよびＥは、一緒になって、６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、前記複素環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、またはＲ６で置換されている）を提供する。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明の式Ｉの化合物は、以下の構造において「＊」の付いた炭素原子において（Ｒ）−絶対立体配置を有する：
【化６】
2019523259.tif 000008
【００９０】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、ＥはＯである。
【００９１】
一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ｄは、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）である。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）である。
【００９２】
一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。ＥがＯである一部の実施形態では、Ｄはメチレンである。
【００９３】
一部の実施形態では、ＥはＯであり、ＤはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）である。ＥがＯである一部の実施形態では、ＤはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２である。
【００９４】
一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ｄは存在しない。
【００９５】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｂは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２またはＲ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２である。
【００９６】
一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ｂは存在しない。
【００９７】
さらに他の実施形態では、ＥはＯであり、Ｂは（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２である。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、Ｂは（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、Ｒ２は水素である。
【００９８】
一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ｂは、Ｒ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２である。一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ｂは、Ｒ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ（Ｏ）ＯＲ８である。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、Ｂは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２またはＲ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ６はメチルである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、Ｂは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２またはＲ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、メチルまたはアリールアルキルである。
【００９９】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ａは、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、アリールまたはＲ６で置換されているアリールである。
【０１００】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ａは、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、アリールまたはＲ６で置換されているアリールである。一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ａは、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓまたはアリールである。一部の実施形態では、ＥはＯであり、Ａは、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯまたはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓである。
【０１０１】
一部の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｒ６で置換されているアリール、ヘテロリル（heteroryl）またはＲ６で置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ５は、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ５は、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノまたはハロである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ５は、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ５は、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ７で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はハロである。
【０１０２】
一部の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｒ６で置換されているアリール、ヘテロリルまたはＲ６で置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓであり、Ｒ５は、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓであり、Ｒ５は、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノまたはハロである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓであり、Ｒ５は、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、ＥはＯであり、ＡはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｓであり、Ｒ５は、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６はＲ７で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はハロである。
【０１０３】
またさらなる実施形態では、ＥがＯであり、Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキレン）であり、Ｂが、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２またはＲ６で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ＮＲ２であり、Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓまたはアリールであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換されているアリールまたはＲ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノまたはハロであり、Ｒ７がハロである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１０４】
またさらなる実施形態では、ＥがＯであり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１０５】
またさらなる実施形態では、ＥがＯであり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５が、Ｒ６で置換されているアリールであり、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１０６】
またさらなる実施形態では、ＥがＯであり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５が、Ｒ６で置換されているアリールであり、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１０７】
さらなる実施形態では、ＥがＯであり、ＤがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、ＡがＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５が、Ｒ６で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ６がアルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１０８】
式Ｉの化合物のまたさらなる実施形態では、ＥはＮＲ２である。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素である。
【０１０９】
一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンである。
【０１１０】
一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｄは、Ｒ３で置換されているメチレンである。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｄは、Ｒ３で置換されているメチレンである。
【０１１１】
一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、ＤはＲ３で置換されているメチレンであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｄは、Ｒ３で置換されているメチレンであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
式Ｉの化合物のまたさらなる実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｂは、存在しないか、ヘテロシクリルまたはＲ６で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｂは、存在しないか、ヘテロシクリルまたはＲ６で置換されているヘテロシクリルである。
【０１１４】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｂは存在しない。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｂは存在しない。
【０１１５】
式Ｉの化合物のまたさらなる実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ａは、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ａは、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１１６】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ａは、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ａは、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである。
【０１１７】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ａは、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＳまたはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、Ａは、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＳまたはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏである。
【０１１８】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、ＡはＲ５ＯＣ（Ｏ）である。一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ｒ２は水素であり、ＡはＲ５ＯＣ（Ｏ）である。
【０１１９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ａは、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２またはＮＲ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールアルキルである。式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＥはＮＲ２であり、Ａは、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、Ｒ５ＳＯ２ＮＲ２またはＮＲ２Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２０】
またさらなる実施形態では、ＥがＮＲ２であり、Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールキル（arylkyl）である、式Ｉの化合物が提供される。
【０１２１】
またさらなる実施形態では、ＥがＮＲ２であり、Ｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、Ａが、ＯＲ５、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）またはＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がメチルである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１２２】
またさらなる実施形態では、ＥがＮＲ２であり、Ｄが、Ｒ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１２３】
またさらなる実施形態では、ＥがＮＲ２であり、Ｄが、Ｒ３で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｂが存在せず、ＡがＲ５ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がアリールキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【０１２４】
別の実施形態では、上述の化合物のいずれかにおいて、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとなることができる。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【０１２５】
様々な異なる実施形態では、化合物は、以下の表１に記載の構造の１つを有する。
【０１２６】
【表１−１】
2019523259.tif 000009
【表１−２】
2019523259.tif 000010
【表１−３】
2019523259.tif 000011
【表１−４】
2019523259.tif 000012
【表１−５】
2019523259.tif 000013
【表１−６】
2019523259.tif 000014
【表１−７】
2019523259.tif 000015
【表１−８】
2019523259.tif 000016
【表１−９】
2019523259.tif 000017
【表１−１０】
2019523259.tif 000018
【０１２７】
化合物の合成
【０１２８】
本発明のまた別の実施形態は式Ｉの化合物を調製する方法である。
【０１２９】
方法Ａによる環式ホスフェートの合成
【０１３０】
１つの手法において、本発明の環式ホスフェート化合物は、以下の方法Ａによって調製することができる。簡潔に説明すると、パントテン酸エステルは、オキシ塩化リン、続いてベンジルアルコールで処理されて、環式ホスフェートをもたらす。次いで水素ガスおよびパラジウム炭素により、ベンジル基が除去される。次に、その結果得られるホスホジエステルは、クロロメチルエステルで処理される。パントテン酸エステルの除去およびＳ−アシル２−アミノエタンチオールへのカップリングにより、所望の化合物が得られる。
【化７】
2019523259.tif 000019
【０１３１】
方法Ｂによる環式ホスホロアミデートの合成
【０１３２】
別の手法において、環式ホスホロアミデートは、以下の方法Ｂに概説されているように調製することができる。簡潔に説明すると、パントテン酸は、標準条件下でＳ−アシル２−アミノエタンチオールにカップリングすることができる。別々の反応において、フェノキシホスホリルジクロリドが、アミンで処理される。次に、その結果得られるホスホロアミドクロリデートが、ジオール、化合物ＶＩにカップリングされ、最終的に塩基性条件下で環化される。
【化８】
2019523259.tif 000020
【０１３３】
方法Ｃによる環式ホスフェートの合成
【０１３４】
別の手法において、環式ホスフェートは、以下の方法Ｃに概説されているように調製することができる。簡潔に説明すると、上述の通りに構築された化合物ＶＩは、ホスホリルジクロロエステルで処理されて、所望の環式ホスフェートをもたらす。
【化９】
2019523259.tif 000021
【０１３５】
医薬組成物および処置の方法
【０１３６】
ある特定の態様では、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、神経性障害を処置するための有効量の化合物を含む。一部の実施形態では、表１に記載の構造を有する化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤またはサシェ剤などであってよい。
【０１３７】
また別の態様は、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、コエンザイムＡの生成を増加させることを必要とする被験体に投与することによって、この被験体においてコエンザイムＡの生成を増加させる方法である。一実施形態では、コエンザイムＡの生成の増加を必要とする被験体は、酵素（コエンザイムＡが基質である）の過剰発現を示す。一実施形態では、コエンザイムＡの生成の増加を必要とする被験体は、コエンザイムＡの生成の欠損症、パントテン酸キナーゼ酵素の欠損症、および／または４’−ホスホパンテテインもしくは４’−ホスホパントテン酸の欠損症である。一実施形態では、それを必要とする被験体は、パントテン酸キナーゼ遺伝子（ＰＡＮＫ）に欠陥または変異を有する。一実施形態では、ＰＡＮＫ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＮＫ３、もしくはＰＡＮＫ４遺伝子、またはその任意の組合せに欠陥を有する被験体において、コエンザイムＡの生成を増加させる方法が提供される。一実施形態では、ＰＡＮＫ２遺伝子に欠陥を有する被験体においてコエンザイムＡの生成を増加させる方法が提供される。一実施形態では、コエンザイムＡの生成を増加させるために投与される化合物は、表１に記載の構造を有する。
【０１３８】
また別の実施形態は、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置することを必要とする被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置するために投与される化合物は、表１に記載の構造を有する。一実施形態では、障害はパントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）である。一実施形態では、障害は４’−ホスホパントテン酸の欠損症である。別の実施形態では、被験体は脳内鉄沈着を伴う神経変性を示す。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体はパントテン酸キナーゼ遺伝子（ＰＡＮＫ）欠陥を有する。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体が、ＰＡＮＫ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＮＫ３、またはＰＡＮＫ４遺伝子、またはその任意の組合せに欠陥を有する方法が提供される。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体がＰＡＮＫ１遺伝子欠陥を有する方法が提供される。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体がＰＡＮＫ２遺伝子欠陥を有する方法が提供される。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体がＰＡＮＫ３遺伝子欠陥を有する方法が提供される。一実施形態では、パントテン酸キナーゼ酵素欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、この被験体がＰＡＮＫ４遺伝子欠陥を有する方法が提供される。
【０１３９】
また別の実施形態は、コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、コエンザイムＡ欠損症に関連する障害を有する被験体を処置するために投与される化合物は、表１に記載の構造を有する。
【０１４０】
また別の実施形態は、被験体において、異常なニューロン機能に関連する状態を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、状態は、パーキンソン病、ジストニー、錐体外路作用、嚥下障害、四肢の固縮および／または硬直、舞踏病アテトーゼ、振戦、認知症、痙攣、筋力低下、または発作であってよい。一実施形態では、異常なニューロン機能に関連する状態を処置するために投与される化合物は、表１に記載の構造を有する。
【０１４１】
また別の実施形態は、神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置することを必要とする被験体において、神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法である。１つのこのような実施形態では、神経細胞の鉄沈着に関連する状態を処置するために投与される化合物は、表１に記載の構造を有する。
【０１４２】
別の実施形態は、脳内鉄沈着を伴う神経変性を有する被験体を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物をこの被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、脳内鉄沈着を伴う神経変性を有する被験体を処置するために投与される化合物は、表１に記載の構造を有する。一実施形態では、脳内鉄沈着を伴う神経変性を有する被験体は、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）を有する。
【０１４３】
別の実施形態は、４’−ホスホパントテノイルシステインシンターゼの欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、処置することを必要とする被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、４’−ホスホパントテノイルシステインシンターゼの欠損症を有する被験体を処置するために投与される化合物は、表１に記載の構造を有する。
【０１４４】
別の実施形態は、４’−ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼの欠損症に関連する障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、処置することを必要とする被験体に投与することを含む方法である。一実施形態では、４’−ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼの欠損症を有する被験体を処置するために投与される化合物は、表１に記載の構造を有する。
【０１４５】
上述の実施形態いずれかにおいて、処置を受けているまたは処置を必要とする被験体は小児であり得る。一部の実施形態では、小児は１０〜１５歳である。他の実施形態では、処置を受けているまたは処置を必要とする被験体は成人である。
【０１４６】
医薬製剤および投与経路
【０１４７】
本発明の化合物および医薬組成物は、経口、経鼻、頬側、舌下、および注射による（例えば、皮下、静脈内、胸内、および腹腔内）経路を含めた、様々な経路により投与され得る。
【０１４８】
化合物または医薬組成物は、固形剤形または液体剤形の形態で経口投与されてもよい。両方において、化合物または医薬組成物は、材料にコーティングを施すことによって、化合物を不活化し得る酸の作用および他の天然の条件からこれを保護することができる。化合物または医薬組成物は、水性液剤、液体分散剤、（摂取可能な）錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、およびウエハーとして製剤化され得る。経口投与剤形は、当技術分野で公知の賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、着香剤、抗酸化剤、および保存剤などを含み得る。液体剤形は、希釈剤、例えば、食塩水または水性緩衝液などを含み得る。
【０１４９】
経鼻投与に対して、調製物は、エアゾール剤用途のため、水性担体などの液体担体に溶解または懸濁させた本発明の化合物または医薬組成物を含有することができる。担体は、添加剤、例えば、プロピレングリコールなどの可溶化剤、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存剤を含有することができる。液剤または懸濁剤は、従来の手段、例えば、滴びん、ピペット、またはスプレーを用いて鼻腔に直接施用することができる。製剤は、単回用量または複数回用量の形態で提供され得る。滴びんまたはピペットの場合、これは、液剤または懸濁剤の適当な事前に決められた量を患者に投与することによって達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、噴霧スプレーポンプによる計量手段により達成することができる。経鼻送達および保持を改善するため、本発明による化合物は、シクロデキストリンで封入されてもよいし、または鼻粘膜内での送達および保持を増強することが予想されるこれらの薬剤と共に製剤化されてもよい。
【０１５０】
化合物および医薬組成物はまた注射で投与されてもよい。注射に対して適切な製剤は、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調合用の滅菌粉末を含み得る。組成物は滅菌であり得、容易な注射針通過性（syringability）が存在する範囲内での流体であり得る。組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定であり得、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。適正な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合、必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびアスコルビン酸などにより達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール（例えば、マンニトールおよびソルビトール）を含むことが好ましい。注射用組成物の長期の吸収は、組成物内に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことにより引き起こすことができる。
【０１５１】
注射可能な滅菌溶液は、必要量の治療用化合物または医薬組成物を、上記に列挙した成分の１つまたは組合せと共に、適当な溶媒に組み込み、必要に応じて、これに続いて滅菌濾過を行うことによって、調製することができる。一般的に、分散液は、基礎の分散媒体および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含有する滅菌担体に、治療用化合物を組み込むことにより調製される。注射可能な滅菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の方法は、真空乾燥およびフリーズドライを含み、これによって、活性成分（すなわち、治療用化合物）と以前に滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分との粉末が生じる。
【０１５２】
被験体に投与される化合物の実際の投薬量は、物理的および生理学的因子、例えば、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置を受けている疾患の種類、以前のまたは同時発生的治療的介入、被験体の特発性疾患、および投与経路などにより決定することができる。これらの因子は当業者により決定することができる。投与に対する責任を担う医師が通常、組成物中の活性成分（複数可）の濃度および個々の被験体に対する適当な用量（複数可）を決定する。
【０１５３】
一実施形態では、ヒト被験体には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日用量が投与される。
【０１５４】
化合物または医薬組成物の単回用量または複数回用量が想定される。複数回用量の送達に対する所望の時間間隔は、単に規定通りの実験だけを利用して当業者により決定することができる。一例として、被験体にはおよそ１２時間間隔で毎日２回用量を投与することができる。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は１日１回投与される。他の実施形態では、化合物または医薬組成物は１日２回送達される。さらなる他の実施形態では、化合物または医薬組成物は１日３回送達される。
【０１５５】
化合物または医薬組成物は、規定通りのスケジュールで投与することができる。本明細書で使用する場合、規定通りのスケジュールとは、事前に決められた指定された期間を指す。規定通りのスケジュールとは、スケジュールが事前に決められている限り、長さが同一または異なる期間を包含することができる。例えば、規定通りのスケジュールは、１日４回、１日３回、１日２回、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、週ベース、月ベースまたはその間の任意のセットの日数または週数での投与を含み得る。一部の実施形態では、事前に決められた規定通りのスケジュールは、第１週の間は１日２回ベース、これに続く数カ月の間は１日１回ベースでの投与を含み得る。一部の実施形態では、事前に決められた規定通りのスケジュールは、第１週の間は１日２回ベース、これに続くその後は１日１回ベースでの投与を含み得る。一部の実施形態では、事前に決められた規定通りのスケジュールは、明示されている期間は１日３回の投与、これに続く数ヶ月の間は１日２回または１日１回の投与を含み得る。例えば、一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、第１〜４週の期間の間は１日３回投与され、続いて第１２週を超えるまたは第１２週に等しい期間の間は１日２回または１日１回投与される。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明は、経口的に服用され得、そのタイミングが食物摂取に依存する、または依存しない化合物または医薬組成物を提供する。したがって、例えば、化合物または医薬組成物は、被験体が食事を取った、または食事を取る時間に関係なく、毎朝および／または毎晩服用され得る。
【０１５７】
併用療法
【０１５８】
単剤治療として使用されることに加えて、化合物および医薬組成物はまた、併用療法においても使用を見出すことができる。有効な併用療法は、単一組成物もしくは両方の薬剤を含む薬理学的製剤を用いて、または同時に投与される２つの異なる組成物もしくは製剤を用いて達成することができ、この場合、一方の組成物が本発明の化合物を含み、他方が第２の薬剤（複数可）を含む。代わりに、治療は、数分から数カ月の範囲の間隔をあけて、他の薬剤の処置に先行してもよいか、またはその後に続いてもよい。
【０１５９】
追加の薬剤（複数可）は、神経学的障害を処置するのに有用な任意の薬剤（複数可）、例えば、パントテン酸キナーゼ、４’−ホスホパントテン酸、４’−ホスホパンテテイン、またはコエンザイムＡの欠損症を処置するのに有用な任意の薬剤（複数可）から選択することができる。一実施形態では、追加の薬剤（複数可）は、認知機能を改善するのに有用である、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、フィゾスチグミン、ネオスチスグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、ドネゼピル、およびその組合せなどである。別の実施形態では、追加の薬剤（複数可）は、鉄キレート化剤、例えば、デフェリプロン、デフェロキサミン、デフェラシロクス、およびその組合せなどである。
【実施例】
【０１６０】
特に述べられていない限り、実施例において使用されたすべての試薬は商業源から入手し、さらに精製せずに受け取ったまま使用した。利用されたＮＭＲ分光計を、示された周波数を得るＢｒｕｋｅｒ装置であった。ダイオードアレイ検出およびエレクトロスプレー（＋’ｖｅおよび−‘ｖｅイオン）ＭＳ検出の両方を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステム上でＵＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。固定相はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムであった。移動相は、以下の線形勾配の、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏ（Ａ）および０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ（Ｂ）であった：流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）、９０％〜０％Ａ（２．５ｍｉｎ）、０％Ａ（０．３ｍｉｎ）、９０％Ａ（０．１ｍｉｎ）。０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＣＮを移動相として使用して、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーを行った。
【０１６１】
（実施例１）
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号Ｒ１００２）
【化１０】
2019523259.tif 000022
【０１６２】
（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号Ｒ１００２）を上に示す方法により合成した。
【０１６３】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（化合物３、スキームＥ−１）
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート（上の化合物１、スキームＥ−１）（１．０当量）をＴＨＦ（０．３Ｍ）に溶解し、逐次的に、ＰＯＣｌ３のＴＨＦ中溶液（１．０当量、６Ｍ）およびＴＥＡのＴＨＦ中溶液に溶解した（１．１当量、２．６Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。この温度で０．５ｈ撹拌を継続し、次いで冷却槽を取り除き、周辺温度まで１ｈかけて反応混合物を温めた。この混合物を−７８℃に再度冷却し、次いでベンジルアルコールのＴＨＦ中溶液（１．２当量、７Ｍ）およびＴＨＦ中の１−メチルイミダゾール（２．１、７Ｍ）で逐次的に処理した。−７８℃で０．５ｈ撹拌を継続し、次いで混合物を周辺温度までゆっくりと温め、１２ｈ後、Ｈ２Ｏでクエンチした。有機溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、５％クエン酸水溶液、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で逐次的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により残渣を得て、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィーカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（上の化合物２、スキームＥ−１）（４９％）の２つのジアステレオ異性体５９：４１＊の混合物を白色の固体として得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.47-7.39  (m,  5H),  6.91*  and  6.81  (bs,  1H),  5.26-5.24  and  5.16-5.13*  (d,  2H,  =  9.8  Hz  and  J=  9.4Hz*),  4.77  and  4.42*  (m,  1H),  4.39-4.35  and  4.06-4.03*  (m,  1H),  4.17-  4.12  and  3.86-3.73*  (m,  1H),  3.60-3.53  (m,  1H),  3.51-3.53  (m,  1H),  2.51-2.42  (m,  2H),  1.43*  and  1.45  (s,  9H),  1.19  and  1.11*  (s,  3H),  1.10  and  1.09*  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300K)  δ  -4.59,  -8.67*.    UPLC  tR  1.72*,  1.80  min;  MS  (ES+)  m/z  428  [M+H]+.
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（上の化合物２、スキームＥ−１）（１．０当量）をＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）に溶解し、次いでＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）で処理した。この混合物を２ｈ室温で水素ガス雰囲気下にて撹拌した。ＵＰＬＣ分析により反応が完了と判定されたので、Ｎ２（ｇ）でパージした。濾過によって触媒を除去し、濾液を蒸発させて、表題化合物（９７％）を無色の油状物質として得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  7.93  (bs,  1H),  4.42  (s,  1H),  4.01  (d,  1H,  J=  11.8),  3.76  (dd,  1H,  JAB=  10.8,  JHP=  23.7  Hz),  3.35-3.26  (m,  2H),  2.36  (t,  2H,  J=  7.0  Hz),  1.39  (s,  9H),  0.98  (s,  3H),  0.94  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -8.03.    UPLC  tR  0.90  min;  MS  (ES+)  m/z  338  [M+H]+.
【０１６６】
ステップ２．（（（４Ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（上の化合物１０、スキームＥ−１）
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（上の化合物３、スキームＥ−１）（１．０当量）のＤＭＦ（０．２１Ｍ）中溶液を−７８℃に冷却し、クロロメチルピバレート（１．７当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８当量）で処理した。冷却槽を取り除き、混合物を１ｈかけて室温まで温め、その後、８０℃で１２ｈ加熱した。混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で逐次的に洗浄した。真空下での溶媒の除去後に残渣を得て、これをＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出するＣ１８におけるフラッシュクロマトグラフィーカラムによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物（３２％）を白色の粉末として得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  7.02  (bs,  1H),  5.71  (d,  2H,  JHP  =  13.2  Hz),  4.60  (s,  1H),  4.19  (d,  1H,  J  =  15.6  Hz*  and  J  =  11.1  Hz),  3.64-3.56  (m,  1H),  3.52-3.44  (m,  1H),  2.51-2.47  (m,  2H),  1.48  (s,  9H),  1.25  (s,  9H),  1.15  (s,  3H),  1.14  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -9.36.  UPLC  tR  2.14  min;  MS  (ES+)  m/z  452  [M+H]+.
【０１６８】
ステップ３．（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（化合物番号Ｒ１００２）
【０１６９】
（（（４Ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチルピバレート（上の化合物１０、スキームＥ−１）（１．０当量）をＤＣＭ（０．１６Ｍ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３７Ｍ）を室温で滴下添加した。反応物を１ｈ撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するフラッシュクロマトグラフィーカラムＣ１８によって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、３−（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパン酸（上の化合物１１、スキームＥ−１）（３７％）を無色の油状物質として得た。UPLC  tR  1.14  min.    MS  (ES+)  m/z  398  [M+H]+.
【０１７０】
３−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパン酸（上の化合物１１）（１．０当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）およびＨＡＴＵ（１．５当量）に溶解し、続いてＳ−（２−アミノエチル）エタンチオエート（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。混合物を４５ｍｉｎ室温で撹拌し、真空中での溶媒の除去後に、ＤＣＭに溶解した。有機相を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣を回収し、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィーカラムによって精製して、表題化合物（４１％）をオレンジ色の固体として得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  6.94  (bt,  1H),  5.90  (bt,  1H),  5.67-5.58  (m,  2H),  4.48  (s,  1H),  4.10-4.07  (d,  1H,  J  =  11.9  Hz),  3.81-3.71  (m,  1H),  3.56-3.45  (m,  2H),  3.40-3.36  (q,  2H,  J  =  4.2  Hz),  2.97-2.94  (t,  2H,  J  =  7.8  Hz),  2.35-2.32  (t,  2H,  J  =  7.8  Hz),  2.30  (s,  3H),  1.16  (s,  9H),  1.06  (s,  3H),  1.05  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  -10.71.    UPLC  tR  1.40  min.    MS  (ES+)  m/z  497  [M+H]+.
【０１７１】
（実施例２）
２−（（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチルピバレート（化合物番号Ｒ１０３１）
【化１１】
2019523259.tif 000023
【０１７２】
ステップ１．２−（ピバロイルオキシ）エタン−１−アミニウムクロライド（上の化合物１３、スキームＥ−２）
【０１７３】
２−ヒドロキシエタン−１−アミニウムクロライド（１．０当量）に、塩化ピバロイル（４．０当量）を室温で加えた。９０℃で４ｈおよび室温で１５ｈ、撹拌を継続した。形成された固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（９４％）を白色の固体として得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.27  (bs,  3H),  4.19-4.17  (t,  2H,  J=  4.0  Hz),  3.08-3.06  (t,  2H,  J=  4.0  Hz),  1.18  (s,  9H).
【０１７４】
ステップ２．２−（（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）エチルピバレート（上の化合物１４、スキームＥ−２）
【０１７５】
２−（ピバロイルオキシ）エタン−１−アミニウムクロライド（１．０当量）（上の化合物１３、スキームＥ−２）のＤＣＭ（０．２Ｍ）中溶液に、クロロメチルカルボノクロリデート（１．１当量）のＤＣＭ（０．２Ｍ）中溶液と、続くＴＥＡ（２．０当量）を−７８℃で加えた。反応混合物を７５ｍｉｎかけて室温まで温め、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃにおいて濾過した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空下での溶媒の除去後に、表題化合物（７５％）を無色の油状物質として得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3,  300  K)  δ  5.77  (s,  2H),  δ  5.12  (bs,  1H),  4.21-4.18  (t,  2H,  J=  4.0  Hz),  3.55-3.52  (t,  2H,  J=  4.0  Hz),  1.23  (s,  9H).
【０１７６】
ステップ３．２−（（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチルピバレート（化合物１５、スキームＥ−２）
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパノエート（１．０当量）（化合物３、実施例１を参照）および２−（（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）エチルピバレート（上の化合物１４、スキームＥ−２）（１．１当量）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（０．１Ｍ）中溶液を酸化銀（Ｉ）（１．５当量）で処理した。暗所で８０℃にて１ｈ、撹拌を継続した。室温まで冷却した後に、ＤＣＭで溶出するｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃのプラグで混合物を濾過した。有機溶媒を除去して残渣を得て、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィーカラムによって精製して、５４：４６＊比でジアステレオ異性体の混合物を得た。１０％収率で表題化合物を得た。UPLC  tR  1.80  min;  MS  (ES+)  m/z  539  [M+H]+.
【０１７８】
ステップ４．３−（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（（（２−（ピバロイルオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパン酸（上の化合物１６、スキームＥ−２）
【０１７９】
２−（（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチルピバレート（上の化合物１５、スキームＥ−２）（１．０当量）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１０／１ｖ／ｖ）（０．１Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。溶媒を除去して表題化合物（１００％）を得て、これをその後の反応ステップにそのまま使用した。UPLC  tR  1.28  min;  MS  (ES+)  m/z  483  [M+H]+.
【０１８０】
ステップ５．２−（（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチルピバレート（上の化合物番号Ｒ１０３１、スキームＥ−２）
【０１８１】
３−（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−（（（（２−（ピバロイルオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メトキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパン酸（上の化合物１６、スキームＥ−２）（１．０当量）のＤＭＦ（０．１０Ｍ）中溶液をＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）およびＳ−（２−アミノエチル）エタンチオエート（１．５当量）で処理した。混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後に、残渣を得て、これを、溶離液としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮを使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４％）を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.14-8.11  (t,  1H,  J  =  7.1  Hz),  8.03-8.01  (t,  1H,  J  =  6.9  Hz),  7.81-7.78  (t,  1H,  J  =  7.1  Hz),  5.66-5.59  (m,  2H),  4.70-4.69  (d,  1H,  J  =  4.0  Hz),  4.21-4.17  (m,  1H),  4.10-4.01  (m,  3H),  3.20-3.16  (q,  2H,  J  =  7.1  Hz),  2.91-2.88  (t,  2H,  J  =  6.9  Hz),  2.33  (s,  3H),  2.31-2.28  (m,  2H),  1.13  (s,  9H),  1.04  (s,  3H),  0.98  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -7.95.    UPLC  tR  1.80  min;  MS  (ES+)  m/z  584  [M+H]+.
【０１８２】
（実施例３）
メチル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）−Ｌ−アラニネート（化合物番号Ｒ１００４）
【化１２】
2019523259.tif 000024
【０１８３】
ステップ１．２−（アセチルチオ）エタン−１−アミニウムクロライド（上の化合物１８、スキームＥ−３）
【０１８４】
２−アミノエタン−１−チオール（１．０当量）のトリフルオロ酢酸（２Ｍ）中溶液を０℃に冷却し、アセチルクロライド（１当量）で処理した。反応混合物を室温まで温め、２ｈ撹拌した。Ｅｔ２Ｏの添加により、濾過後に、表題化合物（９９％）を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.32  (bs,  3H),  3.11-3.08  (t,  2H,  J  =  7.8  Hz),  2.92  (m,  2H),  2.36  (s,  3H).
【０１８５】
ステップ２．（Ｒ）−Ｓ−（２−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパンアミド）エチル）エタンチオエート（上の化合物１９、スキームＥ−３）
【０１８６】
２−（アセチルチオ）エタン−１−アミニウムクロライド（上の化合物１８、スキームＥ−３）（１当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）を、カルシウム（（Ｒ）−３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパノエート）（０．５当量）のＤＭＦ（０．６Ｍ）中溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（１．０当量）を滴下添加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。有機溶媒を蒸発させて残渣を得て、これをＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィーカラムによって精製して、表題化合物（７３％）を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.10-8.08  (bt,  1H),  7.69-7.66  (bt,  1H),  5.36-5.35  (d,  1H,  J  =  4.2  Hz),  4.47-4.44  (bt,  1H),  3.71-3.69  (t,  1H,  J  =  7.8  Hz),  3.32-3.13  (m,  6H),  2.91-2.88  (t,  2H,  J  =  7.8  Hz),  2.33  (s,  3H),  2.27-2.24  (t,  2H,  J  =  8.0  Hz),  0.80  (s,  3H),  0.78  (s,  3H).    UPLC  tR  0.80  min;  MS  (ES+)  m/z  321  [M+H]+.
ステップ３．メチル（（（Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（上の化合物２０、スキームＥ−３）
【０１８７】
表題化合物は、実施例１（ステップ４）に記載されている同じ手順を使用して調製し、粗材料として使用した。
【０１８８】
ステップ４．メチル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）−Ｌ−アラニネート（化合物番号Ｒ１００４）
【０１８９】
メチル（（（Ｒ）−４−（（３−（（２−（アセチルチオ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（上の化合物２０、スキームＥ−３）（１当量）のＤＣＭ（０．２０Ｍ）中溶液をトリエチルアミン（４当量）で室温にて処理し、混合物をこの温度で２４ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を回収し、これを、溶離液としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮを使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、無色の油状物質として表題化合物（１％）を生成した。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.16-8.13  (bt,  1H),  7.87-7.84  (bt,  1H),  6.07-6.02  (dd,  1H,  JAB  =  8.0  Hz,  JHP  =  12.0  Hz),  4.55  (d,  1H,  J  =  2.1  Hz),  4.09-4.05  (dd,  1H,  JAB  =  4.1  Hz,  JHP  =  12.0  Hz),  3.96-3.85  (m,  1H),  3.79-3.71  (dd,  1H,  JAB  =  12.1  Hz,  JHP  =  20.0  Hz),  3.64  (s,  3H),  3.21-3.16  (q,  2H,  J  =  7.8  Hz),  2.92-2.88  (t,  2H,  J  =  7.8  Hz),  2.34  (s,  3H),  2.31-2.28  (m,  2H),  1.32-1.30  (d,  3H,  J  =  8.0  Hz),  0.97  (s,  3H),  0.95  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  -3.76.    UPLC  tR  1.06  min.    MS  (ES+)  m/z  468  [M+H]+.
【０１９０】
（実施例４）
Ｓ−（２−（３−（（２Ｒ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−フェノキシ−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）エタンチオエート（化合物番号１０４２）およびＳ−（２−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキシド−２−フェノキシ−１，３，２−ジオキサホスフィナン−４−カルボキサミド）プロパンアミド）エチル）エタンチオエート（化合物番号１０４１）
【化１３】
2019523259.tif 000025
【０１９１】
（Ｒ）−Ｓ−（２−（３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）プロパンアミド）エチル）エタンチオエート（上の化合物１９、スキームＥ−４）（１当量）をＴＨＦ（０．２５Ｍ）に溶解し、逐次的に、ＰｈＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２のＴＨＦ中溶液（１．１当量、６Ｍ）およびＴＥＡのＴＨＦ中溶液（２．０当量、２．６Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。この温度で０．５ｈ撹拌を継続し、次いで冷却槽を取り除き、反応混合物を周辺温度まで温めた。１ｈの撹拌後に、反応をＨ２Ｏでクエンチした。有機溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、５％クエン酸水溶液、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で逐次的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、ジアステレオ異性体の残渣混合物を得て、これを、溶離液としてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮを使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。分離されたジアステレオ異性体を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た：
【０１９２】
化合物番号Ｒ１０４２：無色の油状物質として収率２％。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.13-8.12  (bs,  2H),  7.44-7.40  (m,  2H),  7.29-7.23  (m,  3H),  4.75  (d,  1H,  J  =  7.3  Hz),  4.32-4.15  (m,  2H),  3.38-3.30  (m,  2H,  overlap  with  H2O),  3.22-3.17  (q,  2H,  J  =  6.3  Hz),  2.92-2.88  (t,    2H,  J  =  7.0  Hz),  2.33  (s,  3H),  2.30-2.27  (t,  2H,  J  =  6.9  Hz),  1.08  (s,  3H),  0.77  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300K)  δ  -12.93.    UPLC  tR  1.30  min.    MS  (ES+)  m/z  459  [M+H]+.
【０１９３】
化合物番号Ｒ１０４１：無色の油状物質として収率１．５％。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  300  K)  δ  8.14-8.09  (bq,  2H),  7.46-7.42  (m,  2H),  7.32-7.25  (m,  3H),  4.85  (s,  1H),  4.34-4.32  (d,  1H,  J  =  10.9  Hz),  4.09-4.00  (dd,  1H,  JAB  =  11.2  Hz,  JHP  =  25.2  Hz),    3.38-3.30  (m,  2H,  overlap  with  H2O),  3.20-3.15  (q,  2H,  J  =  6.7  Hz),  2.91-2.87  (t,    2H,  J  =  6.7  Hz),  2.33  (s,  3H),  2.31-2.28  (t,  2H,  JAB  =  7.6  Hz),  1.08  (s,  3H),  1.02  (s,  3H).    31P-NMR  (162  MHz,  DMSO-d6,  300K)  δ  -14.42.    UPLC  tR  1.29  min.  MS  (ES+)  m/z  459  [M+H]+.
【０１９４】
（実施例５）
例示的な化合物
【０１９５】
表２は、表１に示されている化合物の一部に対する、質量分析データを含む記述的データを提供する。表２における化合物はそれぞれ、質量分析法および／または１Ｈもしくは３１Ｐ  ＮＭＲによって調製および分析した。化合物を調製することができる一般的方法が上記に提供され、表２に示されている。例示的な合成手順は、上記実施例１〜４により詳細に記載されている。
【０１９６】
【表２−１】
2019523259.tif 000026
【表２−２】
2019523259.tif 000027
【０１９７】
（実施例６）
ＰＡＮＫ２サイレンシングされた細胞におけるコエンザイムＡアッセイ
【０１９８】
本発明の化合物は、低下したコエンザイムＡ合成に関連する障害の処置のための興味深い薬学的および生物学的特性を示す。本発明由来の化合物は、ＰＡＮＫ２遺伝子がサイレンシングされた細胞系（例えば、神経芽細胞腫）においてコエンザイムＡ（ＣｏＡまたはＣｏＡ−ＳＨ）レベルを増加させる能力を実証している（表３）。
【０１９９】
ＰＡＮＫ２を安定的にサイレンシングするヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ３２細胞系（ＡＴＣＣ）を、レンチウイルス送達したスモールヘアピンＲＮＡにより獲得し、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１ｍＭ非必須アミノ酸および１．５ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウムを補充したＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。
【０２００】
ＰＡＮＫ２−／−細胞モデルの確立
【０２０１】
レンチウイルスｓｈＲＮＡ発現のため、製造業者のプロトコル（Ｏｒｉｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に従い、ヒト胚性腎臓ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）に、適当なｐＧＦＰ−Ｌｅｎｔｉ−ｓｈＲＮＡ構築物およびパッケージングプラスミドをトランスフェクトした。ＰＡＮＫ２の複数のスプライスバリアント（遺伝子ＩＤ８００２５）に対して設計された４つの異なる遺伝子特異的なｓｈＲＮＡ発現ベクターをトランスフェクションのために使用した。非サイレンシングｓｈＲＮＡ構築物（スクランブルｓｈＲＮＡ）およびＧＦＰのみを発現する空のベクターを陰性対照として使用した。レンチウイルスベクターにサブクローニングしたＧＦＰタグを使用して、トランスフェクション効率をモニターした。
【０２０２】
ＩＭＲ３２細胞を１５０ｃｍシャーレにプレーティングしてから４８ｈ後、レンチウイルス粒子を形質導入した。
【０２０３】
形質導入の３日後、培地を取り除き、１μｇ／μｌのピューロマイシンを含有する新鮮培地と置き換えた。培地は４８ｈごとに置き換えた。選択されたクローン上でのＰＡＮＫ２発現レベルをウエスタンブロット分析により評価した。
【０２０４】
ＰＡＮＫ２−／−細胞に対する細胞ベースのアッセイ
【０２０５】
ＣｏＡを定量化するため、ＰＡＮＫ２−／−ＩＭＲ３２細胞を、ウェル１つ当たり０．２×１０６細胞の密度で、１２ウェル培養物プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレーティングした。７２ｈ後、化合物をＤＭＳＯに新たに溶解し、培養培地に加えることによって、最終溶媒濃度０．１％（ｖ／ｖ）が生じた。試験化合物を含まない、０．１％ＤＭＳＯを含有する培地を有する対照もまた各プレートに含まれていた。化合物で処理した細胞を３７℃で２４ｈインキュベートした。２４ｈ後、新しく溶解した化合物で処理を繰り返し、細胞を３７℃で追加の２４ｈさらにインキュベートした。ＣｏＡレベルのＬＣ−ＭＳ分析の前に、細胞を捕集し、カウントし、１５ｍｌ  ｆａｌｃｏｎチューブに収集し、２００×ｇで、４℃で５ｍｉｎ遠心分離した。上清を取り除き、細胞ペレットを１０ｍｌの氷冷ＰＢＳで洗浄した。各試料中の細胞の数が同等であることをさらに確認するため、等しい画分のペレットを各試料から収集し、タンパク質決定分析の被験体下においた。遠心分離および上清の除去後、細胞ペレットを液体窒素中で急速に凍結し、分析まで−８０℃で貯蔵した。
【０２０６】
細胞内容積１００万個の細胞＝２μｌと考えて、細胞内のＣｏＡレベルを計算した。
【０２０７】
１×１０６細胞のペレットを１２０μｌの２０％ＴＦＡ水溶液で抽出した。この溶液を２ｍｉｎ撹拌し、超音波浴内で２ｍｉｎ超音波処理し、次いで１ｍｉｎ再度撹拌し、１４０００ｇで、および４℃で１５ｍｉｎ遠心分離した。
【０２０８】
１００μＬの上清の試料を、Ｎ２下、２０℃で、暗所で乾燥させた。
【０２０９】
試料を、１００μｌの１０ｍＭ  ＮＨ４＋ＡｃＯ−緩衝液ｐＨ  ５．１＋ＩＳ（デキストロルファン５０ｎｇ／ｍｌ）に再溶解し、２ｍｉｎ撹拌し、超音波浴内で１ｍｉｎ超音波処理し、次いで、１ｍｉｎ再度撹拌し、ＬＣ−ＭＳに注入した。
【０２１０】
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（１１００シリーズ、ＵＳＡ）を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを実施した。ＬＣシステムは、正イオンモードで作動するＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙイオン化源を備えた、ＡＰＩ−４０００  Ｑ−トラップ三重四重極質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）にインターフェイス接続した。Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ソフトウエアバージョン１．６（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）をデータ取得およびプロセシングに使用した。Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（２．０×５０ｍｍ；５μｍ粒径）のカラムを２５℃および流速０．２ｍｌ／ｍｉｎで使用してＣｏＡを分離した。注入量は１５μｌであった。移動相は、１０ｍＭ酢酸アンモニウムｐＨ７を含有する水（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ−２−プロパノール９：１（移動相Ｂ）からなった。最初に２％Ｂで、０．１ｍｉｎまで２％Ｂを保持し、３．２ｍｉｎの時点で９８％Ｂに増加させ、４．５ｍｉｎまで９８％Ｂで保持し、４．６ｍｉｎの時点で２％Ｂに戻し、７．５ｍｉｎまで２％Ｂで保持する勾配を使用して溶出を実施した。使用した前駆イオンおよびＭＲＭトランジションは以下であった：ＣｏＡ  ｍ／ｚ７６８．１→２６１．６および７６８．１→１３６．１。
【０２１１】
ＰＡＮＫ２サイレンシングした細胞において試験した、選択された化合物に対する結果が表３に報告されている。結果は、対照（遊離ＣｏＡのＬＣ−ＭＳ定量化を使用）に対するＣｏＡレベルの倍の増加（fold  increase）として表現されている。
【０２１２】
【表３−１】
2019523259.tif 000028
【表３−２】
2019523259.tif 000029
【０２１３】
（実施例７）
肝細胞における化合物の安定性
【０２１４】
以下の手順に従い、本出願において開示された選択化合物に対する肝細胞における安定性を２つの種（マウスおよびヒト）において評価した。化合物および陽性対照試料を１００％ＤＭＳＯに５ｍＭで溶解した。凍結保存した肝細胞を解凍し、ＣＣ−４１８２（完全な肝細胞培養培地）を補充した肝細胞基礎培地（ＨＢＭ−ＬｏｎｚａＣＣ−３１９９）に再懸濁させた。試験化合物が濃度５μＭ（０．１％ＤＭＳＯ）を有するように、試験化合物をストック溶液から、細胞懸濁液（１００万個の細胞／ｍｌ）へと希釈した。インキュベーションを、ＤＵＢＮＯＦＦ水槽内、低い振盪下、３７℃で、２４ウェルプレートで実施した。各化合物は、６つの時間点において、二連で試験した（０、１５、３０、６０、１２０および２４０ｍｉｎ）。各時間点において、アリコートの１２０μｌを採取し、９６ウェルディーププレートに移した。１容量の１００％アセトニトリルと０．１％ギ酸および適当な内部標準の添加により、反応を停止した。次いで、１１００×ｇで、＋４℃で３０ｍｉｎ間試料を遠心分離し、上清を新しい９６ディープウェルプレートに移した。試料をＮ２下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ギ酸（９８：２）中で再構成した。標準曲線なしで分析を実施した（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−Ｗａｔｅｒｓ；Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００）。アセトニトリルを添加してから、試験化合物を添加することによって、時間０を得た。化合物の消失の分析に基づき、安定性を、インキュベーション時間の関数として決定した。内部標準に対するピーク面積として、試験化合物の定量化を測定した。片対数スケールで消失平均値をプロットし、最も良いフィット線形回帰でフィッティングすることによって、消失定数、ｋを計算した。方程式１を使用して、時間で表現した半減期（ｔ１／２）を導いた。
【０２１５】
方程式１：ｔ１／２＝ｌｎ２／（−ｋ）。
【０２１６】
半減期を計算できなかったような化合物に対しては、データは、＜０．２５または＞４と報告した。肝細胞における化合物に対する安定性データが表４に示されている。
【表４】
2019523259.tif 000030
【０２１７】
（実施例８）
血漿および全血における化合物の安定性
【０２１８】
本明細書で開示されている化合物は、血漿および全血における望ましい安定性特性を有する。
【０２１９】
次のプロトコールに従って、ヒト血漿における選択された化合物の安定性を評価した。化合物および陽性対照試料を３ｍＭにて１００％ＤＭＳＯに溶解した。血漿中の試験化合物の安定性を調べるために、試験化合物をストック溶液から血漿中で希釈して、試験化合物濃度３μＭ（０．１％ＤＭＳＯ）を得ることによって試料を作製した。試験化合物の添加前、９９０μｌの血漿をエッペンドルフ内で、３７℃で５ｍｉｎプレインキュベートした。試験化合物の添加後、各時間点に対して７０μｌを、ＤＵＢＮＯＦＦ水槽内、３７℃で予め温めておいた９６ディープウェルプレートに移した。各化合物は、５つの時間点において、２連で試験した（１０、２０、３０、４０および６０ｍｉｎ）。各時間点において、アリコートの５０μｌを採取し、新しい９６ディープウェルプレートに移し、０．１％ギ酸および適当な内部標準を含有する２００μｌの１００％アセトニトリルで反応を停止した。次いで、１１００×ｇで、＋４℃で３０ｍｉｎ間試料を遠心分離し、上清を新しい９６ディープウェルプレートに移した。試料をＮ２下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ギ酸（９８：２）中で再構成した。標準曲線なしで分析を実施した（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−Ｗａｔｅｒｓ；ＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００）。アセトニトリルを添加してから、試験化合物を添加前にすることで、時間０を得た。
【０２２０】
次のプロトコールに従って、ヒト全血における選択された化合物の安定性を評価した。化合物および陽性対照試料を３ｍＭにて１００％ＤＭＳＯに溶解した（ストック溶液）。全血における試験化合物の安定性を調べるために、６６．６６μｌの各３ｍＭストック溶液を９３３．３４μｌの水に加えることにより、水における２００μＭ作業溶液（ＷＳ）を調製した（６．６６％ＤＭＳＯ含量）。エッペンドルフ内での３７℃における５ｍｉｎの全血のプレインキュベーション後に、１０．５μｌの各作業溶液を、６８９．５μｌの加熱した血液にスパイクした。得られた血液における３μＭ溶液（０．１％ＤＭＳＯ含量）を急速に撹拌し、各時間点に対して１００μｌをエッペンドルフに移した。各化合物は、５つの時間点において、２連で試験した（１０、２０、３０、４０および６０ｍｉｎ）。各時間点において、０．１％ギ酸を含有する４００μｌの１００％アセトニトリルでスパイクされた血液（１００μｌ）をクエンチすることにより、反応を停止した。次いで、１５６００ｒｐｍで、＋４℃で１５ｍｉｎ間試料を遠心分離し、２００μｌの上清を９６ディープウェルプレートに移した。試料をＮ２下で蒸発させ、適当な内部標準を含有するＨ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ギ酸（９８／２ｖ／ｖ）中で再構成した。三連四重極質量分析計（ＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００）に繋がれたＡｃｑｕｉｔｙ−ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用することにより、標準曲線なしで分析を実施した。３μＬの各２００μＭ作業溶液を、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルでクエンチしたブランクマトリックスの遠心分離（１５６００ｒｐｍ、１５ｍｉｎ、＋４℃）後に得る９９７μＬの上清に添加することにより、時間０を得た。
【０２２１】
化合物の消失の分析に基づき、インキュベーション時間の関数として安定性を決定した。試験化合物の定量化を、内部標準に対するピーク面積として測定した。実施例７における上述の通りに、消失定数ｋおよび半減期（ｔ１／２）を決定した。半減期を計算できなかったような化合物に対しては、データを＜０．１６または＞１と報告する。ヒト血漿および全血における化合物に対する安定性データがそれぞれ表５および６に示されている。
【表５】
2019523259.tif 000031
【表６】
2019523259.tif 000032
【０２２２】
（実施例９）
ブタの脳内皮細胞モデルにおける透過性
【０２２３】
本明細書で開示されている化合物は、全身循環から血液脳障壁（ＢＢＢ）を横断することにより哺乳動物の脳に到達する可能性を示している。選択された、本発明の例示的化合物の両方のジアステレオ異性体は、表７に要約されているように、哺乳動物ＢＢＢのブタの脳内皮細胞（ＰＢＥＣ）モデルにおける透過性を示している。ブタの脳内皮細胞透過性アッセイは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの中枢神経系（ＣＮＳ）薬物透過性の予測のため、およびこれらの透過性による化合物のランキングまたは優先順位付けのために使用されるｉｎ  ｖｉｔｒｏのＢＢＢモデルである。このシステムはまた、受容体媒介性輸送（トランスサイトーシス）を介した機構的実験およびドラッグデリバリー戦略に対して使用することもできる。このシステムは２種類の初代細胞の２次元の共培養、非接触モデルである。初代脳内皮細胞は新鮮なブタの脳から得たものであり、初代ラットアストロサイトは新生児のラットから得たものである（ＰＢＥＣｓ／Ａｓ）。これによって、主要トランスポーターのバリア形成および機能発現が確実となる。
【０２２４】
ラット−テールコラーゲンＩ型およびヒトフィブロネクチンコーティングされたトランスウェルポリカーボネート挿入物（表面積０．７ｃｍ２；細孔サイズ０．４μｍ）に内皮細胞を培養し、この挿入物を、集密的ラットアストロサイトを含有する２４ウェルプレートに配置した。このシステムは、化合物透過性に対して適切な、分化したＢＢＢモデルの形成を１０日間で可能にする。
【０２２５】
実験の当日、培養培地を取り除き、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４および０．１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳと共に細胞を３０ｍｉｎプレインキュベートした。ドナー容量（先端部）は４００μｌであり、レシーバー容量（基底部）は９００μｌであった。化合物をアッセイ培地（所望の濃度）内で希釈し、腔側に加えた（血液の脳通過を模倣するため）。基底部（脳側）からの化合物の量を検出することによって、通常６０分後に輸送を測定した。経内皮の電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することによって、およびＦＩＴＣ−デキストラン（４０ＫＤａ）透過をモニタリングすることによって、細胞層の統合性を評価した。ＴＥＥＲ値＞５００Ω／ｃｍ２を有する挿入物を透過性実験に対して選択した。ＦＩＴＣ−デキストランは親油性バリアに自由に浸透することができないので、高度なＦＩＴＣ−デキストラン輸送は細胞層の統合性が弱いことを示し、高いＦＩＴＣ−デキストラン透過性を有するウェルは除外した。ＦＩＴＣ−デキストランは、透過性実験に使用した各挿入物に内部対照として含めた。蛍光分析による検出器を使用して、蛍光を測定した。シンチレーションカウンティングにより放射能を測定した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のため、基底区画からのアリコート（２００μｌ）を、０．１％ギ酸を含有する等量の１００％アセトニトリルで希釈し、遠心分離することによって、細胞デブリを除去し、Ｎ２下で蒸発させた。再構成後、試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。時間０においてドナーチャンバーに加えた量に対して、アッセイの終わりにドナーおよびレシーバーチャンバーに回収された化合物の量を考慮することによって、質量バランスを決定した。
【０２２６】
透過性は、見掛け透過性係数（Ｐａｐｐ）として定義した。これは、レシーバーチャンバー内の化合物の出現率の尺度であり、ｃｍ／ｓで表現される。Ｐａｐｐは、以下の方程式に従い計算される：
方程式２：Ｐａｐｐ［ｃｍ／ｓｅｃ］＝Ｖｄ＊ΔＭｒ／Ａ＊Ｍｄ＊Δｔ、
式中、
Ｖｄ＝ドナー区画内容量（単位：ｃｍ３またはｍＬ）
ΔＭｒ＝ｔ秒後のレシーバー区画内の化合物の総量
Ｍｄ＝ドナー量（時間０で加える）
Δｔ＝秒で測定した時間
Ａ＝フィルター面積（単位：ｃｍ２）（２４ウェルプレートに対して、Ａ＝０．７ｃｍ２）。
【０２２７】
フィルターおよび基質の寄与に対して補正を行うため、無細胞系に対してもＰａｐｐを決定した。以下の方程式を使用して内皮細胞層の透過性を決定した：
方程式３：１／Ｐｅ＝１／（Ｐｔｏｔａｌ−（１／Ｐｆ））、
式中、
Ｐｔｏｔａｌ＝全システムのＰ、
Ｐｆ＝無細胞フィルターに対するＰ、および
Ｐｅ＝内皮細胞層のみに対するＰ。この方程式では、物質の通過に対するシステムの全抵抗は２つの並行した抵抗（細胞単層の抵抗およびフィルターの抵抗）で付加的に構成される。
【０２２８】
【表７】
2019523259.tif 000033
【０２２９】
２０１６年７月２５日に出願した米国仮特許出願第６２／３６６，４２８号を含む、本明細書で参照された、および／または出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願刊行物、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物のすべては、これらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、様々な特許、出願、および刊行物の概念を利用するために、必要に応じて改変することによって、さらなる実施形態を提供することができる。
【０２３０】
本発明の特定の実施形態が例示され、記載されてきたが、上記に記載されている様々な実施形態は、組み合わせてさらなる実施形態を提供することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、その中で様々な変更を行うことができることが容易に認識される。これらおよび他の変更は、上記の詳細な記載を考慮して実施形態に対して行うことができる。
【０２３１】
一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用されている用語は、特許請求の範囲を、明細書に開示された特定の実施形態および特許請求の範囲に制限するものと解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲が権利を有するものと同等物の全範囲と共に、すべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示に限定されない。
【国際調査報告】
2019523259.tif 000042
2019523259.tif 000043
2019523259.tif 000044