(57)【要約】本発明は、タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩を含む、非経口投与用の水性医薬組成物であって、タペンタドールの濃度が、本タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして８．００ｍｇ／ｍＬ超であり、本組成物が緩衝系を含み、且つ本組成物のｐＨ値が３．０超〜６．７未満の範囲内にある、本組成物に関する。本発明はまた、本発明による組成物をパッケージング中に具備するキットに関する。本発明による医薬組成物は、疼痛を治療する用途に特に有用であり、とりわけ急性疼痛、好ましくは成人患者において有用である。
2019529442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩を含む、非経口投与用の水性医薬組成物であって、前記タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして８．００ｍｇ／ｍＬ超であり、前記組成物が緩衝系を含み、且つ前記組成物のｐＨ値が３．０超〜６．７未満の範囲内にある、前記組成物。
【請求項２】
貯蔵された際に安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
貯蔵された際に加速貯蔵条件下４０℃且つ相対湿度７５％にて、少なくとも３か月間にわたって安定である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
貯蔵後の前記組成物のｐＨ値が、貯蔵前の前記組成物の初期ｐＨ値から０．４ｐＨ単位を超えて相対的に変化することのない、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
貯蔵前及び貯蔵中／貯蔵後に、特に３か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、好ましくは６か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、より好ましくは１２か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、最も好ましくは少なくとも２４か月間にわたる貯蔵期間中／貯蔵後に無色である、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
貯蔵前の前記組成物中に元々含有されていたタペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして、貯蔵後のタペンタドールの分解生成物の含有量が１．０重量％以下である、請求項３〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
高圧減菌した際に安定であり、好ましくは高圧減菌した際にｐＨ値に変化が見られない、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
１２１℃且つ２ｂａｒにて２０分間高圧減菌した際に安定であり、好ましくはこれらの条件下にて高圧減菌した際にｐＨ値に変化が見られない、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１０回の高圧減菌後のタペンタドールの分解生成物の含有量が、初回高圧減菌前の前記組成物中に元々含有されていたタペンタドールの総含有量に対して、及びペンタドール遊離塩基の重量を基準にして２．１５重量％以下、好ましくは１．５０重量％以下、より好ましくは０．７５重量％以下である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の分子状酸素含有量が、前記組成物の総容量を基準にして９．０ｍｇ／Ｌ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物中の分子状酸素含有量が、前記組成物の総容量を基準にして０．２ｍｇ／Ｌ以下である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物２．０ｍｌを内容積３．０ｍｌで純粋な窒素ガスを含有する密閉ガラス製アンプル中に充填したときに、前記充填されたアンプルが、前記組成物を液相として含むほか、前記液相より上部のヘッドスペースにて気相として含み、且つ前記液相中に溶解しているガスと前記気相中のガスとを平衡化させたときに、前記気相中の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記ｐＨ値が、好ましくは高圧減菌の前及び後に、３．０〜６．５、または３．１〜６．５、または３．５〜６．５の範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ｐＨ値が、好ましくは高圧減菌の前及び後に、３．５〜６．０または４．０〜６．０の範囲内にある、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ｐＨ値が、好ましくは高圧減菌の前及び後に、４．５〜５．５の範囲内にある、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記緩衝系が少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含み、前記少なくとも１つの共役塩基及び前記少なくとも１つの共役酸が、互いに独立に、カルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、及びホスホン酸塩からなる群から選択される、互いに独立した１つ以上のプロトン化または脱プロトン化酸性官能基を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸が、クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩及びクエン酸からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．０３重量％である、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．０８重量％である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．１３重量％である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．１８重量％である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．２３重量％である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして１．１６重量％以下である、請求項１６〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして１．０３重量％以下である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．９０重量％以下である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．７７重量％以下である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．６５重量％以下である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．０３〜１．１６重量％の範囲内にある、請求項１６〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．０８〜１．０３重量％の範囲内にある、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．１３〜０．９０重量％の範囲内にある、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．１８〜０．７７重量％の範囲内にある、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも１．０ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項１６〜３１のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも３．０ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも５．０ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも７．０ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも９．０ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして４５ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項１６〜３６のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして４０ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして３５ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして３０ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして２５ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして１．０〜４５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項１６〜３９のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして３．０〜４０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして５．０〜３５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして７．０〜３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして９．０〜２５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
タペンタドールがタペンタドール塩酸塩として存在する、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
タペンタドールが、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２及び３０．４±０．２を含むリストから選択されるＣｕ  Ｋα放射線を使用して測定されたときに粉末回折パターンで少なくとも１つ以上のＸ線ライン（２θ値）を示すことを特徴とする、可溶化タペンタドール塩酸塩形態Ａとして存在する、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして１０±１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５０】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして１２．５±４．０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準として１５±６．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５２】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして１７．５±９．０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして２０±１１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準として２５±１６．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして３０±２１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準として４０±３１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準として５０±４１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５８】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして６０±５１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
等張化剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６０】
前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
浸透圧モル濃度が少なくとも０．２０ｏｓｍｏｌ／Ｌである、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６２】
浸透圧モル濃度が０．３６ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６３】
浸透圧モル濃度が０．２８±０．０８ｏｓｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６４】
滴定酸性度が１．８ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６５】
滴定酸性度が１．０〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６６】
酸化防止剤及び／またはキレート剤がいっさい含有されていない、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６７】
保存料がいっさい含有されていない、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６８】
容量が１．０〜３．０ｍＬの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６９】
タペンタドール含有量が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして５．０ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７０】
タペンタドール含有量が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして２５±１５ｍｇ、または５０±１５ｍｇ、または７５±１５ｍｇ、または１００±１５ｍｇ、または１５０±１５ｍｇ、または２００±１５ｍｇ、または２５０±１５ｍｇの範囲内にある、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
疼痛の治療における使用に対応したものである、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７２】
前記疼痛が哺乳動物において治療の対象とされる、請求項７１に記載の使用のための組成物。
【請求項７３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７２に記載の使用のための組成物。
【請求項７４】
前記ヒトが成人患者である、請求項７３に記載の使用のための組成物。
【請求項７５】
前記疼痛が急性疼痛である、請求項７１〜７４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７６】
前記組成物が注射または注入により投与される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７７】
前記組成物が静脈内投与される、請求項７１〜７６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７８】
先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物を含む容器。
【請求項７９】
ガラス製アンプルである、請求項７８に記載の容器。
【請求項８０】
前記ガラスが、欧州薬局方によるＩ型ガラスである、請求項７９に記載の容器。
【請求項８１】
前記組成物を１．０〜５００ｍＬ、好ましくは１０±５ｍＬ、または１５±１０ｍＬ、または２０±１０ｍＬ、または２５±１０ｍＬ、または３０±１０ｍＬ、または３５±１０ｍＬ、または４０±１０ｍＬ、または４５±１０ｍＬ、または５０±２５ｍＬ、または７５±２５ｍＬ、または１００±２５ｍＬ、または１５０±５０ｍＬ、または２００±５０ｍＬ、または２５０±５０ｍＬ、または３００±１００ｍＬ、または４００±１００ｍＬ、または５００±１００ｍＬの量で含む、請求項７８〜８０のいずれかに記載の容器。
【請求項８２】
前記組成物を液相として含むほか、前記液相より上部のヘッドスペース中に気相として含み、前記気相の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、請求項７８〜８１のいずれかに記載の容器。
【請求項８３】
タペンタドールを、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして５．０ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは２５±１５ｍｇ、または５０±１５ｍｇ、または７５±１５ｍｇ、または１００±１５ｍｇ、または１５０±１５ｍｇ、または２００±１５ｍｇ、または２５０±１５ｍｇの量で含む、請求項７８〜８２のいずれかに記載の容器。
【請求項８４】
（ａ）タペンタドールもしくはその生理学的に許容される塩と水と緩衝剤系とを含む混合物を調製する工程を含む、請求項１〜７７のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項７８〜８３のいずれかに記載の容器の調製プロセス。
【請求項８５】
タペンタドールが、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２及び３０．４±０．２を含むリストから選択されるＣｕ  Ｋα放射線を使用して測定されたときに粉末回折パターンで少なくとも１つ以上のＸ線ライン（２θ値）を示すことを特徴とする、タペンタドール塩酸塩の多形形態Ａとして使用される、請求項８４に記載のプロセス。
【請求項８６】
（ｂ）前記混合物を不活性ガスでパージする工程と、（ｃ）前記混合物をフィルターに通して濾過する工程と、（ｄ）前記混合物を適切な容器に充填する工程と、（ｅ）前記混合物を高温高圧下で高圧減菌する工程と、からなる群から選択される１つ以上の追加的な工程を含む、請求項８４または８５に記載のプロセス。
【請求項８７】
請求項８４〜８６のいずれかに記載のプロセスによって得られる、医薬組成物または容器。
【請求項８８】
請求項１〜請求項７７のいずれかに記載の医薬組成物、もしくは請求項７８〜８３のいずれかに記載の容器の調製に対応したものである、タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項８９】
タペンタドールをタペンタドール塩酸塩の多形形態Ａとして用いる、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
請求項７８〜８３のいずれかに記載の容器とパッケージングとを具備するキットであって、前記容器が前記パッケージングによってパッケージされている、前記キット。
【請求項９１】
前記パッケージングが、可視光に対して不透明な材料で作られている、請求項９０に記載のキット。
【請求項９２】
前記パッケージングがボール紙を含む、請求項９０または９１に記載のキット。
【請求項９３】
前記容器中に収容され且つ前記パッケージングによってパッケージされている前記組成物が、光安定性である、請求項９０〜９２のいずれかに記載のキット。
【請求項９４】
前記キットを２４時間５４０Ｗｈ／ｍ２のＵＶ照射、及び１３２０ｋＬ×ｈの照射に曝露させた後の、前記組成物中のタペンタドールの分解生成物の含有量が、前記組成物をＵＶ照射に曝露させる前の前記組成物中に元々含まれていた前記タペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして０．０５重量％以下である、請求項９３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩を含む、非経口投与用の水性医薬組成物に関する。本組成物におけるタペンタドールの濃度は、本タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして８．００ｍｇ／ｍＬ超であり、本組成物に緩衝系が含まれ、且つ本組成物のｐＨ値は３．０超〜６．７未満の範囲内にある。本発明はまた、本発明による組成物をパッケージング中に具備するキットに関する。本発明による医薬組成物は、疼痛を治療する用途に特に有用であり、とりわけ急性疼痛、好ましくは成人患者において有用である。
【０００２】
先行技術から公知である非経口投与用製剤には、様々な種類がある。
【０００３】
ＷＯ０１／２２９９８号には、溶液の抗酸化成分に変色を生ずることなく医薬バイアル中にパッケージするのに適した、治療用カルシトリオール溶液が開示されている。
【０００４】
ＷＯ０１／９３８３０号は、易酸化性活性成分、特にフェノールを含む水性製剤を長期間安定して得るための方法に関する。本方法は、不活性ガスをバブリングして及び／または真空下に置くことによって、易酸化性成分を極度の脱酸素に供することと、不活性ガス下で、予め空気を除去したボトル中に不活性ガスを吹送して充填し、易酸化性成分を不活性ガス雰囲気下に維持することにより、易酸化性成分に酸素が再吸収される可能性から保護することと、続いて、それらの易酸化性成分を、ストッパーで塞ぎながらボトル内で得られるような最大６５，０００Ｐａの低圧に曝露させることと、このようにして、溶液中の残留酸素濃度が２ｐｐｍ未満、好ましくはおよそ１ｐｐｍ、更には０．５ｐｐｍの水溶液を得ること、からなる。
【０００５】
ＷＯ０２／０７２０８０号は、貯蔵安定性で、粒子及び変色のない、非経口投与可能な、特に注入可能なパラセタモール水溶液に関する。前記溶液は、ａ）パラセタモール１〜１７グラム／溶液１リットルと、ｂ）アスコルビン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン及びＮ−アセチル−Ｌ−システインとは異なるＳＨ基を含有する安定剤化合物からなる群から選択される少なくとも１種の生理的に適合する酸化防止剤０．０１〜０．１７グラム／溶液１リットルと、の混合物を含む。本水溶液は有機溶媒フリーで、ｐＨ値が５．５〜６．５であり、酸素含有量が０．５ｍｇ／Ｌ未満である。
【０００６】
ＷＯ０３／０４１６８７号、すなわち、フェノール系物質を主成分とし、安定化された、酸化防止剤フリーの溶液を製造する方法は、不活性ガスで溶液を脱酸素化することと、製造管の容器のガスホールドアップを脱酸素化することと、低温にて３．０超５．０未満に調整されたｐＨで、アンプル及び溶質含有のフラスコをアルゴンのような高密度の不活性希ガスを用いて不活性化することと、溶液中に０．０２ｐｐｍ以下の酸素を含有するフェノール性物質の安定な溶液を得て二重滅菌濾過により濾過することと、を含む。
【０００７】
ＷＯ２００４／０６２６８９号には、可溶化剤と抗酸化剤と緩衝系とを含む、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）またはＴＦＰＩ変種の安定化水性組成物が開示されている。可溶化剤と抗酸化剤とを化合させることによって、ＴＦＰＩまたはＴＦＰＩ変種組成物の貯蔵寿命が有意に改善される可能性がある。可溶化剤及び抗酸化剤は、ＴＦＰＩまたはＴＦＰＩ変種が凝集及び酸化によって劣化される影響に対し実質的に対抗する。
【０００８】
ＷＯ２００８／１３５６０１号は、主成分とするパラセタモールなどの易酸化性フェノール性活性成分を水性溶媒中に溶解した、酸化に対して安定な液体製剤、及びそのような製剤を調製するための方法に関する。本製剤及び本方法は、温度６０℃〜１０５℃、ｐＨ５．０〜６．０、且つ酸素濃度０．０００２％未満の水性溶媒中に、活性成分を混合することを特徴とする。
【０００９】
ＷＯ２００９／１２４５８６号は、水溶性メタンスルホン酸塩の形態の５−［（２ＲＳ）−２−シクロプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミンと、生理的ナトリウム塩化物溶液と、エタノールと、ポビドン１２ＰＦとを含む、安定な水性医薬組成物に関する。本液体は、ｐＨが４．８以上５．２以下であり、酸素量が０．８ｐｐｍ以下に制御されており、濾過及び／または加熱処理によって滅菌することで貯蔵期間の延長を可能にし、ボーラス注射用に使用することも、あるいは静脈内注入用に希釈することもできる。
【００１０】
ＷＯ２０１１／０７１４００号は、医薬用途の安定なパラセタモール液体製剤、及び安定なパラセタモール溶液の調製方法に関する。
【００１１】
ＷＯ２０１３／１４４８１４号には、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含み、酸化防止剤フリー、アミノ酸フリー且つキレート剤フリーで、すぐに使える安定な医薬組成物が開示されている。また、ｉ）不活性ガスを、溶媒の溶存酸素含有量が７ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは３ｍｇ／Ｌ未満になるまで非経口的に許容される水性溶媒にパージする工程と、ｉｉ）攪拌しながらペメトレキセド二ナトリウムを加える工程と、ｉｉｉ）結果として得られた溶液をｐＨ４〜９に調整する工程と、ｉｖ）任意に、追加的な水性溶媒を加える工程と、を含み、組成物は全工程において不活性ガスでパージされる、すぐ使用できる安定な医薬組成物を調製するためのプロセスも提供されている。
【００１２】
タペンタドールの医薬剤形もまた、例えば、ＷＯ０２／６７６５１号、ＷＯ０３／０３５０５３号、ＷＯ２００６／００２８８６号、ＷＯ２００７／１２８４１２号、ＷＯ２００７／１２８４１３号、ＷＯ２００８／１１０３２３号、ＷＯ２００９／０６７７０３号、ＷＯ２００９／０９２６０１号、ＵＳ２０１０／２７２８１５号、及びＴ．Ｍ．Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ，３１（１２），２００６，１０５３−１０６１などの先行技術から公知である。
【００１３】
ＷＯ２０１２／１１９７２７号は、タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩を含有し、且つ経口投与に適した水性医薬組成物に関する。本組成物は、大量の保存料の存在に頼ることなしに貯蔵安定性に優れる。
【００１４】
ＷＯ２０１２／１１９７２８号には、タペンタドールを投与するための非経口製剤が開示されている。これらの製剤中のタペンタドールの濃度は、好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ未満である。ＷＯ２０１２／１１９７２８号による、例示されている製剤中のタペンタドールの濃度はそれぞれ、１５ｍｇ／ｍＬ、及び２０ｍｇ／ｍＬである。ＷＯ２０１２／１１９７２８号によれば、タペンタドールは抗菌特性を呈する。これらの抗菌特性は、ｐＨ値が高いほど顕著になる。結果として、製剤の保存料を省略しても差し支えないし、あるいは少なくとも製剤中の保存料含有量を減量することも可能である。タペンタドール含有量が十分に高く、その貯蔵特性により、所望の貯蔵寿命または使用中の安定性をタペンタドール自体の存在により達成できる場合、保存料を完全に不含とすることが好ましい。その目的が達成されるように、タペンタドールの濃度は、本組成物の総容量を基準にして好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｍＬとされる。
【００１５】
ＣＮ  １０３  ７３５  ５００Ａ号には、タペンタドール塩酸塩注射剤、特に小容量注射剤、及びその調製方法が開示されている。注射剤は、有効成分を含むタペンタドール塩酸塩またはタペンタドールアルカリと、医薬担体と、から構成されている。タペンタドール塩酸塩注射は、多様なサイズの小容量注射に好適である。タペンタドール塩酸塩注射剤は、従来の経口調製物と比較して、生物学的利用能が高い、薬物の吸収効果が良好である、分散が迅速である、治療効果が良好であるなどのメリットを有する。タペンタドール塩酸塩の服薬機会が拡大しつつあると共に、タペンタドール塩酸塩の臨床投薬レベルも向上している。
【００１６】
しかしながら、溶液中に溶解されたタペンタドールは分解（化学的劣化）を経る傾向があり、非経口製剤の貯蔵安定性に対し悪影響を及ぼす可能性のあることが判明されてきた。
【００１７】
本発明の目的は、先行技術のタペンタドール非経口製剤と比較してメリットがある、タペンタドール非経口製剤を提供することにある。非経口製剤は、タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩の含有濃度が十分に高くなければならない一方、同時に貯蔵安定性が良好で、しかも貯蔵寿命が十分長くなければならない。
【００１８】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成されてきた。
【００１９】
調整して堅牢に維持されたｐＨ値を提供することによって、タペンタドールの化学的安定性を実質的に向上させることが可能であることが、本発明者らによって予期せず見出されてきた。従来のタペンタドール希釈溶液が不安定で、高圧減菌及び長期間の貯蔵後にｐＨ値が連続的な増加を示したのに対して、本発明による組成物のｐＨ値は実質的に不変な状態のままに維持される。
【００２０】
したがって、非経口投与用医薬組成物のｐＨ値を調整すること、特にｐＨ値を下げることによって安定化効果が得られ、結果として、高圧減菌を繰り返した後、ストレス条件下においても同様に、タペンタドールの分解（劣化）が著しく低減される場合もあればあるいは抑制される場合さえある。このことは驚くべき発見であった。或る条件下にて、一方ではタペンタドールの抗菌効果（ＷＯ２０１２／１１９７２８号を参照）、他方ではタペンタドールの化学的安定性が認められており、これらは両方ともｐＨ値と相関するとはいえ、反対方向にあるものと見られている。
【００２１】
更に、驚くべきことに、３．０未満の低いｐＨ値では、タペンタドールの安定性が緩衝液濃度と相関する一方、緩衝液が相対的な安定化効果を発揮する（緩衝液の濃度が高いほど劣化が少ない）ことが見出されてきた。しかしながら、対照的に、７．０という高いｐＨ値では、すなわち本発明によるｐＨ範囲を外れた場合にはまた、タペンタドールの安定性が緩衝液濃度と相関する一方、緩衝液が相対的な不安定化効果を招来する（緩衝液の濃度が高いほど劣化が多い）ことが見出されてきた。予期せぬことに、タペンタドールは、本発明によるｐＨ範囲内では、多様な緩衝剤濃度にて化学分解に対し安定である。
【００２２】
更に、本組成物のｐＨ値が４．０〜６．０の範囲内である場合でさえも、保存料も酸化防止剤も必要としないにもかかわらず長期間にわたって貯蔵安定性を有する、安定な非経口投与用医薬組成物を提供できる、という驚くべき発見も為されてきた。
【００２３】
尚更に、本組成物は、過酷な高圧減菌条件下、例えば２ｂａｒ且つ１２１℃で少なくとも２０分間にわたって化学的に安定な状態のままに維持される。それゆえ、本発明による組成物の貯蔵安定性はタペンタドール単独の抗菌効果に依存する必要がない、という驚くべき発見も為されてきた。高圧減菌を行うことによって、保存料を必要とすることなしに抗菌汚染除去に対し十分な貯蔵安定性が達成される。
【００２４】
そのうえ、例えば、窒素パージで脱ガスすることによって不活性ガス雰囲気下で本組成物をそれぞれ脱気して提供することによって、タペンタドールを化学分解に対し十分に安定化させることができるという驚くべき点も見出されてきた。このようにして、酸化防止剤の使用を回避することが可能である。
【００２５】
本発明の第１の態様は、タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩を含む、安定な非経口投与用水性医薬組成物に関し、本組成物においてタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして８．００ｍｇ／ｍＬ超、好ましくは少なくとも９．００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｍＬであり、本組成物が緩衝系を含み、且つ本組成物のｐＨ値は、３．０超〜６．７未満の範囲内、好ましくは３．５〜６．５の範囲内、より好ましくは４．０〜６．０の範囲内、及び最も好ましくは４．５〜６．０の範囲内、または４．５〜５．５の範囲内にある。
【００２６】
本発明による組成物は、少なくとも２０分間、少なくとも２ｂａｒ且つ少なくとも１２１℃で高圧減菌を経たものであるのが好ましく、高圧減菌前のｐＨ値、ならびに高圧減菌後のｐＨ値は独立に３．０超〜６．７未満の範囲内、好ましくは４．５〜６．０の範囲内、または４．５〜５．５の範囲内にあることが好ましい。
【００２７】
「医薬組成物」という用語は、ヒトもしくは動物への投与に対応するようにカスタマイズされた任意の医薬調製物または製剤を含む。本組成物は、水溶液であることが好ましい。
【００２８】
別途指定しない限り、全ての百分率は、本発明による医薬組成物の総重量を基準にした重量パーセントである。
【００２９】
別途明記しない限り、ｍＬ及びＬで表記された全ての値は、本発明による医薬組成物の総容量を指す。
【００３０】
別途明記しない限り、パラメータ及び条件（例えば、温度、圧力、相対湿度、容量、重量、濃度、ｐＨ値、滴定酸性度、緩衝系の容量、浸透圧モル濃度、分子酸素含有量、貯蔵安定性、色など）は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に規定されている要件及び推奨事項に従って算定され、測定される。別途明記しない限り、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に関して言及した場合は、常に２０１６年９月に公式に有効になったバージョンを指す。一般条件とされるのは通例、周囲条件である。
【００３１】
本明細書の目的に合わせて、「タペンタドール」という用語は、遊離塩基（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール）、及びその任意の生理学的に許容される塩、特に塩酸塩（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩）を含む。
【００３２】
それゆえ、別途明記しない限り、「タペンタドール」という用語は、遊離塩基だけでなく、生理学的に許容される任意の塩も指す。更に、別途明記しない限り、全ての量、含有量及び濃度は、タペンタドール遊離塩基に関連する等価物である。
【００３３】
タペンタドールは、本発明による組成物中にタペンタドール塩酸塩として存在することが好ましい。好ましい実施形態において、タペンタドールは可溶化したタペンタドール塩酸塩形態Ａとして存在する。タペンタドール塩酸塩の多形形態Ａは先行技術から公知である。これに関しては、例えば、ＵＳ２００７／０２１３４０５号を参照することができる。形態Ａは、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２及び３０．４±０．２を含むリストから選択されるＣｕ  Ｋα放射線を使用して測定されたときに粉末回折パターンで少なくとも１つ以上のＸ線ライン（２θ値）を示すことを特徴とするものであることが好ましい。
【００３４】
本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして８．００ｍｇ／ｍＬを超える。
【００３５】
本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして少なくとも８．５０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも９．００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは少なくとも９．５０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１０．００ｍｇ／ｍＬであり、尚より好ましくは少なくとも１１．００ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１２．００ｍｇ／ｍＬであり、更により好ましくは少なくとも１３．００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１４．００ｍｇ／ｍＬであり、いっそうより好ましくは少なくとも１５．００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１６．００ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは少なくとも１７．００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１８．００ｍｇ／ｍＬであり、特に少なくとも１９．００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも２０．００ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。
【００３６】
本発明による好ましい実施形態において、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして少なくとも２１ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも２２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも２３ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも２４ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは少なくとも２５ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも２７．５ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは少なくとも３０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも３５ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは少なくとも４０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも４５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも６０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ、及び特に少なくとも８０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも９０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１００ｍｇ／ｍＬである。
【００３７】
本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして多くて１００ｍｇ／ｍＬまたは多くて９７．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは多くて９５ｍｇ／ｍＬまたは多くて９２．５ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは多くて９０ｍｇ／ｍＬまたは多くて８７．５ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは多くて８５ｍｇ／ｍＬまたは多くて８２．５ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは多くて８０ｍｇ／ｍＬまたは多くて７７．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは多くて７５ｍｇ／ｍＬまたは多くて７２．５ｍｇ／ｍＬ、及び特に多くて７０ｍｇ／ｍＬまたは多くて６７．５ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。
【００３８】
本発明による好ましい実施形態において、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして多くて６５．００ｍｇ／ｍＬまたは多くて６０．００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは多くて５７．５０ｍｇ／ｍＬまたは多くて５５．００ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは多くて５２．５０ｍｇ／ｍＬまたは多くて５０．００ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは多くて４７．５０ｍｇ／ｍＬまたは多くて４５．００ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは多くて４２．５０ｍｇ／ｍＬまたは多くて４０．００ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは多くて３７．５０ｍｇ／ｍＬまたは多くて３５．００ｍｇ／ｍＬ、及び特に多くて３２．５０ｍｇ／ｍＬまたは多くて３０．００ｍｇ／ｍＬである。
【００３９】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして１０．０±１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１０．０±１．４ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは１０．０±１．３ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは１０．０±１．２ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは１０．０±１．１ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、及び特に１０．０±０．９ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４０】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして１２．５±４．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１２．５±３．５ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは１２．５±３．０ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは１２．５±２．５ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは１２．５±２．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１２．５±１．５ｍｇ／ｍＬ、及び特に１２．５±１．０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４１】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして１５±６．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５±６．０ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは１５±５．０ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは１５±４．０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは１５±３．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１５±２．０ｍｇ／ｍＬ、及び特に１５±１．９ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４２】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして１７．５±９．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１７．５±８．０ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは１７．５±７．０ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは１７．５±６．０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは１７．５±５．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１７．５±４．０ｍｇ／ｍＬ、及び特に１７．５±３．０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４３】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして２０±１１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２０±１０ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは２０±９ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは２０±８ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは２０±７ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２０±６ｍｇ／ｍＬ、及び特に２０±５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４４】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして２５±１６．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５±１５ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは２５±１３ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは２５±１１ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは２５±９ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２５±７ｍｇ／ｍＬ、及び特に２５±５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４５】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして３０±２１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３０±２１ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは３０±１８ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは３０±１５ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは３０±１２ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３０±９ｍｇ／ｍＬ、及び特に３０±６ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４６】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして４０±３１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４０±２８ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは４０±２４ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは４０±２０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは４０±１６ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは４０±１２ｍｇ／ｍＬ、及び特に４０±８ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４７】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして５０±４１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５０±４０ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは５０±３５ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは５０±３０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは５０±２５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは５０±２０ｍｇ／ｍＬ、及び特に５０±１５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４８】
好ましい実施形態によれば、本発明による組成物中のタペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして６０±５１．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは６０±４８ｍｇ／ｍＬ、尚より好ましくは６０±４２ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは６０±３６ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは６０±３０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは６０±２４ｍｇ／ｍＬ、及び特に６０±１８ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００４９】
本発明による組成物は水性である。つまり、本組成物は水、典型的には注射用途  の水、すなわち高純度の滅菌水を含む。
【００５０】
含水量は、本組成物の総重量を基準にして少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、尚より好ましくは少なくとも７０重量％、更により好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも８５重量％、及び特に少なくとも９０重量％であることが好ましい。
【００５１】
含水量は、本組成物の総重量を基準にして少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９６重量％、尚より好ましくは少なくとも９７重量％、更により好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％、及び特に少なくとも９９．５重量％であることが好ましい。
【００５２】
本発明による組成物は、水以外に、更なる溶媒を含む可能性がある。
【００５３】
更なる適切な溶媒としては、好ましくはエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール及びマクロゴール３００からなる群から選択されるあらゆる種類の生理学的に許容される親水性溶媒が挙げられる。
【００５４】
しかしながら、本発明による組成物は、水以外の他の溶媒を含有していないことが、好ましい。
【００５５】
本発明による組成物のｐＨ値は緩衝化されている、すなわち組成物は緩衝系（すなわち、少なくとも１つの共役酸と少なくとも１つの共役塩基との対）を含む。
【００５６】
本発明による組成物は、少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、前記少なくとも１つの共役塩基、及び前記少なくとも１つの共役酸が、互いに独立に、カルボン酸塩（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、硫酸塩（−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、リン酸塩（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、及びホスホン酸塩（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）からなる群から選択される互いに独立した１つ以上のプロトン化または脱プロトン化酸性官能基を含むことが好ましい。酸性官能基（プロトン化−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、脱プロトン化−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）で最も好ましいのは、カルボン酸塩である。
【００５７】
好ましい緩衝系は、以下の酸類から誘導される：酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸などの有機酸；またはリン酸などの無機酸。
【００５８】
本緩衝系は、上記酸類のいずれかから誘導されたものである場合、前記酸及びその共役塩基（複数可）からなる。特に好ましい緩衝系は、酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸またはリン酸から誘導された緩衝系である。
【００５９】
マルチプロトン酸は１を超える共役酸及び共役塩基を対形成しうる。このことは、当業者に十分に認識されている。例えば、クエン酸はトリプロトン酸であることから、以下の共役酸及び共役塩基を対形成する：（ｉ）クエン酸と二水素クエン酸塩、（ｉｉ）二水素クエン酸塩とクエン酸水素塩、（ｉｉｉ）及びクエン酸水素塩とクエン酸塩。言い換えれば、クエン酸、クエン酸二水素塩及びクエン酸水素塩はいずれも、共役塩基を含む緩衝系の酸でありうる。また、共役酸及び共役塩基が互いに平衡状態にあること、ならびにクエン酸、クエン酸水素塩、二水素クエン酸塩及びクエン酸の混合物中に存在する優勢な種を、組成物のｐＫＡ値及びｐＨ値に基づいて判別できることは、当業者に十分に認識されている。
【００６０】
本明細書の目的に合わせて、「緩衝系」という表現は、共役酸及び共役塩基の総量を指す。例えば、緩衝系がクエン酸に由来する場合、すなわちクエン酸緩衝系である場合、「緩衝系」という表現は、クエン酸、クエン酸水素塩、二水素クエン酸塩及びクエン酸の総量を指す。更に、当業者に十分に認識されているように、緩衝剤系、例えば、共役酸としてのクエン酸及び共役塩基としての二水素化クエン酸ナトリウムは、クエン酸及び適量の水酸化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウム及び適量の塩酸またはクエン酸、ならびに二水素性クエン酸ナトリウムそれ自体を添加することによって確立できる。別途明記しない限り、「クエン酸ナトリウム」は「クエン酸三ナトリウム」と同義である。それゆえ、クエン酸ナトリウム二水和物（＝トリクエン酸ナトリウム二水和物）は、一次式ＨＯＣ（ＣＯＯＮａ）（ＣＨ２ＥＯＯＮａ）２  ２Ｈ２Ｏを有し、且つ相対分子量が２９４．１０ｇ／ｍｏｌである。
【００６１】
したがって、組成物中に適量のタペンタドールが塩酸塩の形態で含有されている場合、緩衝系をクエン酸ナトリウム、例えばクエン酸ナトリウム二水和物の形態で確立することが可能である。にもかかわらず、タペンタドール及びその生理学的に許容される塩を、緩衝系の共役酸または共役塩基と見なすべきではない。
【００６２】
緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の濃度を、十分な緩衝系容量が提供されるように調整することが好ましい。
【００６３】
本発明による組成物は、クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩及びクエン酸からなる群から選択される少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸を含んだ緩衝系を含むことが好ましい。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は、少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、且つ合計濃度（すなわち、緩衝系の全ての共役塩基と全ての共役酸との全体的な濃度）が、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして少なくとも０．０３重量％、または少なくとも０．０４重量％、または少なくとも０．０５重量％、または少なくとも０．０６重量％、または少なくとも０．０７重量％、または少なくとも０．０８重量％、または少なくとも０．０９重量％、または少なくとも０．１０重量％；より好ましくは少なくとも０．１１重量％、または少なくとも０．１２重量％、または少なくとも０．１３重量％、または少なくとも０．１４重量％、または少なくとも０．１５重量％；尚より好ましくは少なくとも０．１６重量％、または少なくとも０．１７重量％、または少なくとも０．１８重量％、または少なくとも０．１９重量％、または少なくとも０．２０重量％；更により好ましくは少なくとも０．２１重量％、または少なくとも０．２２重量％、または少なくとも０．２３重量％、または少なくとも０．２４重量％、または少なくとも０．２５重量％；いっそうより好ましくは少なくとも０．２６重量％、または少なくとも０．２７重量％、または少なくとも０．２８重量％、または少なくとも０．２９重量％、または少なくとも０．３０重量％；最も好ましくは少なくとも０．３５重量％、または少なくとも０．４０重量％、または少なくとも０．４５重量％、または少なくとも０．５０重量％、または少なくとも０．５５重量％；及び特に少なくとも０．６０重量％、または少なくとも０．６５重量％、または少なくとも０．７０重量％、または少なくとも０．７５重量％、または少なくとも０．８０重量％、または少なくとも０．８５重量％、または少なくとも０．９０重量％、または少なくとも０．９５重量％、または少なくとも１．００重量％、または少なくとも１．５０重量％、または少なくとも２．００重量％、または少なくとも２．５０重量％、または少なくとも３．００重量％、または少なくとも３．５０重量％、または少なくとも４．００重量％、または少なくとも４．５０重量％、または少なくとも５．００重量％である。
【００６５】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして少なくとも０．０３重量％、より好ましくは少なくとも０．０８重量％、尚より好ましくは少なくとも０．１３重量％、更により好ましくは少なくとも０．１８重量％、及び特に少なくとも０．２３重量％であることが好ましい。
【００６６】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、且つ合計濃度が、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして多くて５．０重量％、または多くて４．５重量％、または多くて４．０重量％、または多くて３．５重量％、または多くて３．０重量％、または多くて２．５重量％、または多くて２．０重量％、または多くて１．５重量％、または多くて１．４５重量％、または多くて１．４０重量％、または多くて１．３５重量％、または多くて１．３０重量％；より好ましくは多くて１．２５重量％、または多くて１．２０重量％、または多くて１．１５重量％、または多くて１．２０重量％、または多くて１．１５重量％；尚より好ましくは多くて１．１０重量％、または多くて１．０５重量％、または多くて１．００重量％、または多くて０．９５重量％、または多くて０．９０重量％；更により好ましくは多くて０．８５重量％、または多くて０．８０重量％、または多くて０．７５重量％、または多くて０．７０重量％、または多くて０．６５重量％；いっそうより好ましくは多くて０．６０重量％、または多くて０．５５重量％、または多くて０．５０重量％、または多くて０．４９重量％、または多くて０．４８重量％；最も好ましくは多くて０．４７重量％、または多くて０．４５重量％、または多くて０．４５重量％、または多くて０．４４重量％、または多くて０．４３重量％；及び特に多くて０．４２重量％、または多くて０．４１重量％、または多くて０．４０重量％、または多くて０．３９重量％、または多くて０．３８重量％、または多くて０．３７重量％、または多くて０．３６重量％、または多くて０．３５重量％、または多くて０．３４重量％、または多くて０．３３重量％、または多くて０．３２重量％、または多くて０．３１重量％、または多くて０．３０重量％、または多くて０．２９重量％、または多くて０．２８重量％、または多くて０．２７重量％、または多くて０．２６重量％、または多くて０．２５重量％、または多くて０．２４重量％、または多くて０．２３重量％、または多くて０．２２重量％、または多くて０．２１重量％、または多くて０．２０重量％、または多くて０．１９重量％、または多くて０．１８重量％、または多くて０．１７重量％、または多くて０．１６重量％、または多くて０．１５重量％、または多くて０．１４重量％、または多くて０．１３重量％、または多くて０．１２重量％、または多くて０．１１重量％、または多くて０．１０重量％である。
【００６７】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして１．１６重量％以下、より好ましくは１．０３重量％以下、尚より好ましくは０．９０重量％以下、更により好ましくは０．７７重量％以下、及び最も好ましくは０．６５重量％以下であることが好ましい。
【００６８】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、且つ合計濃度が、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．００１〜５．００重量％の範囲内、または０．００１〜４．００重量％の範囲内、または０．００１〜３．００重量％の範囲内、または０．００１〜２．００重量％の範囲内、または０．００１〜１．００重量％の範囲内、より好ましくは０．００５〜０．９０重量％の範囲内、尚より好ましくは０．０１０〜０．８０重量％の範囲内、更により好ましくは０．０１５〜０．７０重量％の範囲内、いっそうより好ましくは０．０２０〜０．６５重量％の範囲内、最も好ましくは０．０２５〜０．６０重量％の範囲内、及び特に０．０３０〜０．５５重量％の範囲内にある。
【００６９】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０３〜１．１６重量％の範囲内、より好ましくは０．０８〜１．０３重量％の範囲内、尚より好ましくは０．１３〜０．９０重量％の範囲内、及び最も好ましくは０．１８〜０．７７重量％の範囲内にあることが好ましい。
【００７０】
緩衝剤系は、組成物の調整済みｐＨ値に応じてクエン酸ナトリウム、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩及びクエン酸が互いに平衡状態になるように、クエン酸ナトリウムまたはその二水和物を含むことが好ましい。
【００７１】
好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０２０±０．０１８重量％の範囲内、または０．０２０±０．０１６重量％の範囲内、または０．０２０±０．０１４重量％の範囲内、または０．０２０±０．０１２重量％の範囲内、または０．０２０±０．０１０重量％の範囲内、または０．０２０±０．００８重量％の範囲内、または０．０２０±０．００６重量％の範囲内、または０．０２０±０．００４重量％の範囲内にある。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０３０±０．０１８重量％の範囲内、または０．０３０±０．０１６重量％の範囲内、または０．０３０±０．０１４重量％の範囲内、または０．０３０±０．０１２重量％の範囲内、または０．０３０±０．０１０重量％の範囲内、または０．０３０±０．００８重量％の範囲内、または０．０３０±０．００６重量％の範囲内、または０．０３０±０．００４重量％の範囲内にある。
【００７３】
尚別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０４０±０．０３５重量％の範囲内、または０．０４０±０．０３０重量％の範囲内、または０．０４０±０．０２５重量％の範囲内、または０．０４０±０．０２０重量％の範囲内、または０．０４０±０．０１５重量％の範囲内、または０．０４０±０．０１０重量％の範囲内、または０．０４０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００７４】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０５０±０．０３５重量％の範囲内、または０．０５０±０．０３０重量％の範囲内、または０．０５０±０．０２５重量％の範囲内、または０．０５０±０．０２０重量％の範囲内、または０．０５０±０．０１５重量％の範囲内、または０．０５０±０．０１０重量％の範囲内、または０．０５０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００７５】
更にもう１つの好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０６０±０．０３５重量％の範囲内、または０．０６０±０．０３０重量％の範囲内、または０．０６０±０．０２５重量％の範囲内、または０．０６０±０．０２０重量％の範囲内、または０．０６０±０．０１５重量％の範囲内、または０．０６０±０．０１０重量％の範囲内、または０．０６０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００７６】
更なる好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０７０±０．０３５重量％の範囲内、または０．０７０±０．０３０重量％の範囲内、または０．０７０±０．０２５重量％の範囲内、または０．０７０±０．０２０重量％の範囲内、または０．０７０±０．０１５重量％の範囲内、または０．０７０±０．０１０重量％の範囲内、または０．０７０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０８０±０．０３５重量％の範囲内、または０．０８０±０．０３０重量％の範囲内、または０．０８０±０．０２５重量％の範囲内、または０．０８０±０．０２０重量％の範囲内、または０．０８０±０．０１５重量％の範囲内、または０．０８０±０．０１０重量％の範囲内、または０．０８０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００７８】
尚別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．０９０±０．０３５重量％の範囲内、または０．０９０±０．０３０重量％の範囲内、または０．０９０±０．０２５重量％の範囲内、または０．０９０±０．０２０重量％の範囲内、または０．０９０±０．０１５重量％の範囲内、または０．０９０±０．０１０重量％の範囲内、または０．０９０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００７９】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．１００±０．０７０重量％の範囲内、または０．１００±０．０６０重量％の範囲内、または０．１００±０．０５０重量％の範囲内、または０．１００±０．０４０重量％の範囲内、または０．１００±０．０３０重量％の範囲内、または０．１００±０．０２０重量％の範囲内、または０．１００±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８０】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．１２０±０．０７０重量％の範囲内、または０．１２０±０．０６０重量％の範囲内、または０．１２０±０．０５０重量％の範囲内、または０．１２０±０．０４０重量％の範囲内、または０．１２０±０．０３０重量％の範囲内、または０．１２０±０．０２０重量％の範囲内、または０．１２０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８１】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．１４０±０．０７０重量％の範囲内、または０．１４０±０．０６０重量％の範囲内、または０．１４０±０．０５０重量％の範囲内、または０．１４０±０．０４０重量％の範囲内、または０．１４０±０．０３０重量％の範囲内、または０．１４０±０．０２０重量％の範囲内、または０．１４０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８２】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．１６０±０．０７０重量％の範囲内、または０．１６０±０．０６０重量％の範囲内、または０．１６０±０．０５０重量％の範囲内、または０．１６０±０．０４０重量％の範囲内、または０．１６０±０．０３０重量％の範囲内、または０．１６０±０．０２０重量％の範囲内、または０．１６０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８３】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．１８０±０．０７０重量％の範囲内、または０．１８０±０．０６０重量％の範囲内、または０．１８０±０．０５０重量％の範囲内、または０．１８０±０．０４０重量％の範囲内、または０．１８０±０．０３０重量％の範囲内、または０．１８０±０．０２０重量％の範囲内、または０．１８０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８４】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．２００±０．０７０重量％の範囲内、または０．２００±０．０６０重量％の範囲内、または０．２００±０．０５０重量％の範囲内、または０．２００±０．０４０重量％の範囲内、または０．２００±０．０３０重量％の範囲内、または０．２００±０．０２０重量％の範囲内、または０．２００±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８５】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．２２０±０．０７０重量％の範囲内、または０．２２０±０．０６０重量％の範囲内、または０．２２０±０．０５０重量％の範囲内、または０．２２０±０．０４０重量％の範囲内、または０．２２０±０．０３０重量％の範囲内、または０．２２０±０．０２０重量％の範囲内、または０．２２０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８６】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．２４０±０．０７０重量％の範囲内、または０．２４０±０．０６０重量％の範囲内、または０．２４０±０．０５０重量％の範囲内、または０．２４０±０．０４０重量％の範囲内、または０．２４０±０．０３０重量％の範囲内、または０．２４０±０．０２０重量％の範囲内、または０．２４０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８７】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．２６０±０．０７０重量％の範囲内、または０．２６０±０．０６０重量％の範囲内、または０．２６０±０．０５０重量％の範囲内、または０．２６０±０．０４０重量％の範囲内、または０．２６０±０．０３０重量％の範囲内、または０．２６０±０．０２０重量％の範囲内、または０．２６０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８８】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．２８０±０．０７０重量％の範囲内、または０．２８０±０．０６０重量％の範囲内、または０．２８０±０．０５０重量％の範囲内、または０．２８０±０．０４０重量％の範囲内、または０．２８０±０．０３０重量％の範囲内、または０．２８０±０．０２０重量％の範囲内、または０．２８０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００８９】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．３００±０．０７０重量％の範囲内、または０．３００±０．０６０重量％の範囲内、または０．３００±０．０５０重量％の範囲内、または０．３００±０．０４０重量％の範囲内、または０．３００±０．０３０重量％の範囲内、または０．３００±０．０２０重量％の範囲内、または０．３００±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９０】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．３５０±０．０７０重量％の範囲内、または０．３５０±０．０６０重量％の範囲内、または０．３５０±０．０５０重量％の範囲内、または０．３５０±０．０４０重量％の範囲内、または０．３５０±０．０３０重量％の範囲内、または０．３５０±０．０２０重量％の範囲内、または０．３５０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９１】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．４００±０．０７０重量％の範囲内、または０．４００±０．０６０重量％の範囲内、または０．４００±０．０５０重量％の範囲内、または０．４００±０．０４０重量％の範囲内、または０．４００±０．０３０重量％の範囲内、または０．４００±０．０２０重量％の範囲内、または０．４００±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９２】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．４５０±０．０７０重量％の範囲内、または０．４５０±０．０６０重量％の範囲内、または０．４５０±０．０５０重量％の範囲内、または０．４５０±０．０４０重量％の範囲内、または０．４５０±０．０３０重量％の範囲内、または０．４５０±０．０２０重量％の範囲内、または０．４５０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９３】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．５００±０．０７０重量％の範囲内、または０．５００±０．０６０重量％の範囲内、または０．５００±０．０５０重量％の範囲内、または０．５００±０．０４０重量％の範囲内、または０．５００±０．０３０重量％の範囲内、または０．５００±０．０２０重量％の範囲内、または０．５００±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９４】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．５５０±０．０７０重量％の範囲内、または０．５５０±０．０６０重量％の範囲内、または０．５５０±０．０５０重量％の範囲内、または０．５５０±０．０４０重量％の範囲内、または０．５５０±０．０３０重量％の範囲内、または０．５５０±０．０２０重量％の範囲内、または０．５５０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９５】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．６００±０．０７０重量％の範囲内、または０．６００±０．０６０重量％の範囲内、または０．６００±０．０５０重量％の範囲内、または０．６００±０．０４０重量％の範囲内、または０．６００±０．０３０重量％の範囲内、または０．６００±０．０２０重量％の範囲内、または０．６００±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９６】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．６５０±０．０７０重量％の範囲内、または０．６５０±０．０６０重量％の範囲内、または０．６５０±０．０５０重量％の範囲内、または０．６５０±０．０４０重量％の範囲内、または０．６５０±０．０３０重量％の範囲内、または０．６５０±０．０２０重量％の範囲内、または０．６５０±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９７】
更に別の好ましい実施形態において、緩衝系、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総重量を基準にしてならびに本組成物の総重量を基準にして０．７００±０．０７０重量％の範囲内、または０．７００±０．０６０重量％の範囲内、または０．７００±０．０５０重量％の範囲内、または０．７００±０．０４０重量％の範囲内、または０．７００±０．０３０重量％の範囲内、または０．７００±０．０２０重量％の範囲内、または０．７００±０．０１０重量％の範囲内にある。
【００９８】
緩衝系がクエン酸ナトリウムでもその二水和物でもなく、ただし、別の緩衝系である場合、前記別の緩衝系の含有量は、あたかも緩衝剤が重量％で表される上記含有量のクエン酸ナトリウムまたはその二水和物であるかのように、所与のｐＨ値にて同じ緩衝系容量を達成するのに必要な等価含有量に匹敵することが好ましい。
【００９９】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、且つ合計濃度が少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総含有量を基準にしてならびに本組成物の総容量を基準にして少なくとも０．１ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも０．２ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも０．５ｍｍｏｌ／Ｌ；より好ましくは少なくとも０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；尚より好ましくは少なくとも１．２ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも２．０ｍｍｏｌ／Ｌ；更により好ましくは少なくとも２．２ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも２．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも２．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも２．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３．０ｍｍｏｌ／Ｌ；いっそうより好ましくは少なくとも３．２ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも４．０ｍｍｏｌ／Ｌ；最も好ましくは少なくとも４．２ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも４．４ｍｍｓｏｌ／Ｌ、または少なくとも４．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも４．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５．０ｍｍｏｌ／Ｌ；及び特に少なくとも５．２ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも６．０ｍｍｏｌ／Ｌである。
【０１００】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総含有量を基準にしてならびに本組成物の総容量を基準にして少なくとも１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは少なくとも３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、尚より好ましくは少なくとも５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、更により好ましくは少なくとも７．０ｍｍｏｌ／Ｌ、及び最も好ましくは少なくとも９．０ｍｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【０１０１】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は、少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、前記少なくとも１つの共役塩基、及び前記少なくとも１つの共役酸は互いに独立に、カルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩及びホスホン酸塩からなる群から選択される互いに独立に１つ以上のプロトン化もしくは脱プロトン化酸性官能基を含み、前記プロトン化もしくは脱プロトン化酸性官能基の合計濃度（当量）は、前記プロトン化もしくは脱プロトン化酸性官能基の総量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして少なくとも０．３ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも０．６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；より好ましくは少なくとも１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；尚より好ましくは少なくとも３．６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも４．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも４．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも５．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；更により好ましくは少なくとも６．６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも７．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも７．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも８．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；いっそうより好ましくは少なくとも９．６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１０．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１０．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１１．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１２．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；最も好ましくは少なくとも１２．６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１３．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１３．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１４．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１５．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；及び特に少なくとも１５．６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１６．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１６．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１７．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または少なくとも１８．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌである。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、且つ合計濃度が、多くて１つの共役塩基及び多くて１つの共役酸の総含有量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして多くて１００ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて９５ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて９０ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて８５ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて８０ｍｍｏｌ／Ｌ；より好ましくは多くて７８ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて７６ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて７４ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて７２ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて７０ｍｍｏｌ／Ｌ；尚より好ましくは多くて６８ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて６６ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて６４ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて６２ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて６０ｍｍｏｌ／Ｌ；更により好ましくは多くて５８ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて５６ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて５４ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて５２ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて５０ｍｍｏｌ／Ｌ；いっそうより好ましくは多くて４８ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて４６ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて４４ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて４２ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて４０ｍｍｏｌ／Ｌ；最も好ましくは多くて３８ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて３６ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて３４ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて３２ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて３０ｍｍｏｌ／Ｌ；及び特に多くて２８ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて２６ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて２４ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて２２ｍｍｏｌ／Ｌ、または多くて２０ｍｍｏｌ／Ｌである。
【０１０３】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度は、少なくとも１つの共役塩基の総含有量を基準にして及び少なくとも１つの共役酸及び本組成物の総容量を基準にして２００ｍｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは１５０ｍｍｏｌ／Ｌ以下、尚より好ましくは１００ｍｍｏｌ／Ｌ以下、更により好ましくは７５ｍｍｏｌ／Ｌ以下、及び最も好ましくは５０ｍｍｏｌ／Ｌ以下であることが好ましい。
【０１０４】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総含有量を基準にしてならびに本組成物の総容量を基準にして４５ｍｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは４０ｍｍｏｌ／Ｌ以下、尚より好ましくは３５ｍｍｏｌ／Ｌ以下、更により好ましくは３０ｍｍｏｌ／Ｌ以下、及び最も好ましくは２５ｍｍｏｌ／Ｌ以下であることが好ましい。
【０１０５】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は、少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、前記少なくとも１つの共役塩基、及び前記少なくとも１つの共役酸は互いに独立にカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩及びホスホン酸塩からなる群から選択される互いに独立に１つ以上のプロトン化もしくは脱プロトン化酸性官能基を含み、前記プロトン化または脱プロトン化酸性官能基の合計濃度（当量）は、前記プロトン化もしくは脱プロトン化酸性官能基の総量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして多くて３００ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて２８５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて２７０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて２５５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて２４０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；より好ましくは多くて２３４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて２２８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて２２２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて２１６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて２１０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；尚より好ましくは多くて２０４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１９８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１９２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１８６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１８０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；更により好ましくは多くて１７４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１６８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１６２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１５６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１５０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；いっそうより好ましくは多くて１４４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１３８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１３２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１２６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１２０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；最も好ましくは多くて１１４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１０８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて１０２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて９６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて９０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；及び特に多くて８４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて７８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて７２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて６６ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または多くて６０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌである。
【０１０６】
好ましい実施形態において、本発明による組成物少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、且つ合計濃度が、多くて１つの共役塩基及び多くて１つの共役酸の総含有量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして１．０±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．０±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．０±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．０±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．０±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．０±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．０±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または１．５±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．５±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．５±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．５±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．５±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．５±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または１．５±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または２．０±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．０±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．０±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．０±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．０±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．０±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．０±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または２．５±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．５±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．５±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．５±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．５±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．５±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または２．５±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または３．０±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．０±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．０±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．０±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．０±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．０±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．０±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または３．５±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．５±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．５±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．５±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．５±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．５±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または３．５±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または４．０±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．０±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．０±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．０±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．０±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．０±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．０±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または４．５±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．５±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．５±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．５±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．５±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．５±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または４．５±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または５．０±０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、または５．０±０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、または５．０±０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、または５．０±０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、または５．０±０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または５．０±０．４ｍｍｏｌ／Ｌ、または５．０±０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；または７．５±５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または７．５±４．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または７．５±４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または７．５±３．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または７．５±３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または７．５±２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または７．５±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または７．５±１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または７．５±１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；または１０±５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１０±４．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１０±４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１０±３���５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１０±３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１０±２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１０±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１０±１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１０±１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；または１２．５±５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１２．５±４．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１２．５±４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１２．５±３．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１２．５±３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１２．５±２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１２．５±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１２．５±１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１２．５±１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；または１５±５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１５±４．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１５±４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１５±３．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１５±３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１５±２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１５±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１５±１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１５±１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；または１７．５±５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１７．５±４．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１７．５±４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１７．５±３．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１７．５±３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１７．５±２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１７．５±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または１７．５±１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または１７．５±１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；または２０±５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２０±４．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２０±４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２０±３．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２０±３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２０±２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２０±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２０±１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２０±１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；または２２．５±５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２２．５±４．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２２．５±４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２２．５±３．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２２．５±３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２２．５±２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２２．５±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２２．５±１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２２．５±１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；または２５±５．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２５±４．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２５±４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２５±３．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２５±３．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２５±２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２５±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、または２５±１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または２５±１．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある。
【０１０７】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度は、少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸の総含有量を基準にしてならびに本組成物の総容量を基準にして１．０〜４５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にあり、より好ましくは３．０〜４０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にあり、尚より好ましくは５．０〜３５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にあり、更により好ましくは７．０〜３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にあり、及び最も好ましくは９．０〜２５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にあることが好ましい。
【０１０８】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は、少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含む緩衝系を具備し、前記少なくとも１つの共役塩基、及び前記少なくとも１つの共役酸は互いに独立にカルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩及びホスホン酸塩からなる群から選択される互いに独立に１つ以上のプロトン化もしくは脱プロトン化酸性官能基を含み、前記プロトン化または脱プロトン化酸性官能基の合計濃度（当量）は、前記プロトン化もしくは脱プロトン化酸性官能基の総量を基準にして及び本組成物の総容量を基準にして３．０±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３．０±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３．０±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３．０±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３．０±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３．０±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３．０±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または４．５±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４．５±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４．５±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４．５±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４．５±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４．５±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４．５±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または６．０±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６．０±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６．０±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６．０±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６．０±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６．０±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６．０±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または７．５±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７．５±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７．５±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７．５±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７．５±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７．５±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７．５±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または９．０±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または９．０±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または９．０±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または９．０±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または９．０±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または９．０±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または９．０±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または１０．５±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１０．５±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１０．５±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１０．５±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１０．５±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１０．５±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１０．５±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または１２±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１２±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１２±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１２±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１２±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１２±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１２±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または１３．５±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１３．５±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１３．５±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１３．５±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１３．５±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１３．５±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１３．５±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または１５±２．７ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１５±２．４ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１５±２．１ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１５±１．８ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１５±１．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１５±１．２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または１５±０．９ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または２２．５±１５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または２２．５±１３．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または２２．５±１２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または２２．５±１０．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または２２．５±９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または２２．５±７．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または２２．５±６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または２２．５±４．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または２２．５±３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または３０±１５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３０±１３．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３０±１２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３０±１０．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３０±９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３０±７．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３０±６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３０±４．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３０±３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または３７．５±１５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３７．５±１３．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３７．５±１２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３７．５±１０．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３７．５±９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３７．５±７．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３７．５±６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３７．５±４．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または３７．５±３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または４５±１５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４５±１３．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４５±１２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４５±１０．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４５±９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４５±７．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４５±６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４５±４．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または４５±３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または５２．５±１５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または５２．５±１３．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または５２．５±１２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または５２．５±１０．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または５２．５±９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または５２．５±７．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または５２．５±６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または５２．５±４．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または５２．５±３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または６０±１５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６０±１３．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６０±１２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６０±１０．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６０±９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６０±７．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６０±６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６０±４．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６０±３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または６７．５±１５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６７．５±１３．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６７．５±１２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６７．５±１０．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６７．５±９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６７．５±７．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６７．５±６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６７．５±４．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または６７．５±３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ；または７５±１５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７５±１３．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７５±１２ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７５±１０．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７５±９．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７５±７．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７５±６．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７５±４．５ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌ、または７５±３．０ｍｍｏｌ−ｅｑ／Ｌの範囲内にある。
【０１０９】
本発明による組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．０超〜６．７未満の範囲内にある。
【０１１０】
上記の定義によれば、ｐＨ値３．０は、そのｐＨ範囲に包含されない。しかしながら、本発明による好ましい実施形態によれば、ｐＨ値３．０が包含されうる。これらの実施形態によれば、本発明による組成物の緩衝化ｐＨ値は、好ましくは２．０超〜６．７未満、より好ましくは少なくとも２．１、または少なくとも２．２、または少なくとも２．３、または少なくとも２．４、または少なくとも２．５、または少なくとも２．６、または少なくとも２．７、または少なくとも２．８、または少なくとも２．９、または少なくとも３．０の範囲内にある。
【０１１１】
好ましい実施形態において、本発明による組成物の緩衝化ｐＨ値は、６．６以下、または６．５以下、より好ましくは６．４以下、または６．３以下、尚より好ましくは６．２以下、または６．１以下、更により好ましくは６．０以下、または５．９以下、いっそうより好ましくは５．８以下、または５．７以下、最も好ましくは５．６以下、または５．５以下、及び特に５．４以下、または５．３以下である。
【０１１２】
好ましい実施形態において、本発明による組成物の緩衝化ｐＨ値は、少なくとも３．１または少なくとも３．２、より好ましくは少なくとも３．３または少なくとも３．４、尚より好ましくは少なくとも３．５または少なくとも３．６、更により好ましくは少なくとも３．７または少なくとも３．８、いっそうより好ましくは少なくとも３．９または少なくとも４．０、最も好ましくは少なくとも４．１または少なくとも４．２、及び特に少なくとも４．３または少なくとも４．４である。
【０１１３】
本発明による組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．０〜６．５、または３．１〜６．５、または３．５〜６．５、または４．０〜６．５、または４．５〜６．５、または５．０〜６．５の範囲内にあることが好ましい。
【０１１４】
本発明による組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．０〜６．０、または３．１〜６．０、または３．５〜６．０、または４．０〜６．０、または４．５〜６．０、または５．０〜６．０の範囲内にあることが好ましい。
【０１１５】
本発明による組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．０〜５．５、または３．１〜５．５、または３．５〜５．５、または４．０〜５．５、または４．５〜５．５、または５．０〜５．５の範囲内にあることが好ましい。
【０１１６】
本発明による組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．０〜５．０、または３．１〜５．０、または３．５〜５．０、または４．０〜５．０、または４．５〜５．０の範囲内にあることが好ましい。
【０１１７】
好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、２．５±０．５、より好ましくは２．５±０．４、尚より好ましくは２．５±０．３、更により好ましくは２．５±０．２、及び特に２．５±０．１の範囲内にある。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、２．７５±０．５０、より好ましくは２．７５±０．４０、尚より好ましくは２．７５±０．３０、更により好ましくは２．７５±０．２０、及び特に２．７５±０．１０の範囲内にある。
【０１１９】
尚別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．０±１．０、より好ましくは３．０±０．９、尚より好ましくは３．０±０．８、更により好ましくは３．０±０．７、いっそうより好ましくは３．０±０．６または３．０±０．５、最も好ましくは３．０±０．４または３．０±０．３、及び特に５．０±０．２または５．０±０．１の範囲内にある。
【０１２０】
更に別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．２５±０．５０、より好ましくは３．２５±０．４０、尚より好ましくは３．２５±０．３０、更により好ましくは３．２５±０．２０、及び特に３．２５±０．１０の範囲内にある。
【０１２１】
別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．５±０．５、より好ましくは３．５±０．４、尚より好ましくは３．５±０．３、更により好ましくは３．５±０．２、及び特に３．５±０．１の範囲内にある。
【０１２２】
尚別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、３．７５±０．５０、より好ましくは３．７５±０．４０、尚より好ましくは３．７５±０．３０、更により好ましくは３．７５±０．２０、及び特に３．７５±０．１０の範囲内にある。
【０１２３】
更に別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、４．０±１．０、より好ましくは４．０±０．９、尚より好ましくは４．０±０．８、更により好ましくは４．０±０．７、いっそうより好ましくは４．０±０．６または４．０±０．５、最も好ましくは４．０±０．４または４．０±０．３、及び特に４．０±０．２または４．０±０．１の範囲内にある。
【０１２４】
好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、４．２５±０．５０、より好ましくは４．２５±０．４０、尚より好ましくは４．２５±０．３０、更により好ましくは４．２５±０．２０、及び特に４．２５±０．１０の範囲内にある。
【０１２５】
別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、４．５±０．５、より好ましくは４．５±０．４、尚より好ましくは４．５±０．３、更により好ましくは４．５±０．２、及び特に４．５±０．１の範囲内にある。
【０１２６】
尚別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、４．７５±０．５０、より好ましくは４．７５±０．４０、尚より好ましくは４．７５±０．３０、更により好ましくは４．７５±０．２０、及び特に４．７５±０．１０の範囲内にある。
【０１２７】
更に別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、５．０±１．０、より好ましくは５．０±０．９、尚より好ましくは５．０±０．８、更により好ましくは５．０±０．７、いっそうより好ましくは５．０±０．６または５．０±０．５、最も好ましくは５．０±０．４または５．０±０．３、及び特に５．０±０．２または５．０±０．１の範囲内にある。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、５．２５±０．５０、より好ましくは５．２５±０．４０、尚より好ましくは５．２５±０．３０、更により好ましくは５．２５±０．２０、及び特に５．２５±０．１０の範囲内にある。
【０１２９】
尚別の好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、５．５±０．５、より好ましくは５．５±０．４、尚より好ましくは５．５±０．３、更により好ましくは５．５±０．２、及び特に５．５±０．１の範囲内にある。
【０１３０】
好ましい実施形態において、本組成物の緩衝化ｐＨ値は、４．２５±０．５０、より好ましくは５．７５±０．４０、尚より好ましくは５．７５±０．３０、更により好ましくは５．７５±０．２０、及び特に５．７５±０．１０の範囲内にある。
【０１３１】
本組成物中の分子状酸素の含有量、すなわち溶解されている分子状酸素の含有量は、本組成物の総容量を基準にして９．０ｍｇ／Ｌ以下、より好ましくは７．０ｍｇ／Ｌ以下、尚より好ましくは５．０ｍｇ／Ｌ以下、更により好ましくは３．０ｍｇ／Ｌ以下、及び最も好ましくは１．０ｍｇ／Ｌ以下であることが好ましい。
【０１３２】
本組成物中の分子状酸素の含有量は、本組成物の総容量を基準にして０．２ｍｇ／Ｌ、より好ましくは０．１ｍｇ／Ｌ以下、尚より好ましくは０．０５ｍｇ／Ｌ以下であることが好ましい。
【０１３３】
好ましい実施形態において、本組成物中の分子状酸素の含有量は、０．２０ｍｇ／Ｌ以下、または０．１８ｍｇ／Ｌ以下、または０．１６ｍｇ／Ｌ以下、または０．１４ｍｇ／Ｌ以下、または０．１２ｍｇ／Ｌ以下、または０．１０ｍｇ／Ｌ以下、または０．０９ｍｇ／Ｌ以下、または０．０８ｍｇ／Ｌ以下、または０．０７ｍｇ／Ｌ以下、または０．００６ｍｇ／Ｌ以下、または０．０５ｍｇ／Ｌ以下、または０．０４ｍｇ／Ｌ以下、または０．０３ｍｇ／Ｌ以下、または０．０２ｍｇ／Ｌ以下である。
【０１３４】
好ましい実施形態において、本組成物中の分子状酸素の含有量は、０．０４８ｍｇ／Ｌ以下、または０．０４６ｍｇ／Ｌ以下、または０．０４４ｍｇ／Ｌ以下、または０．０４２ｍｇ／Ｌ以下、または０．０４０ｍｇ／Ｌ以下、または０．０３８ｍｇ／Ｌ以下、または０．０３６ｍｇ／Ｌ以下、または０．０３４ｍｇ／Ｌ以下、または０．０３２ｍｇ／Ｌ以下、または０．０３０ｍｇ／Ｌ以下、または０．０２８ｍｇ／Ｌ以下、または０．０２６ｍｇ／Ｌ以下、または０．０２４ｍｇ／Ｌ以下、または０．０２２ｍｇ／Ｌ以下、または０．０２０ｍｇ／Ｌ以下、または０．０１８ｍｇ／Ｌ以下、または０．０１６ｍｇ／Ｌ以下、または０．０１４ｍｇ／Ｌ以下、または０．０１２ｍｇ／Ｌ以下、または０．０１０ｍｇ／Ｌ以下である。
【０１３５】
本発明による組成物は、ガラス製アンプルなどの容器内にパッケージされていることが好ましい。容器の内部空間は通常、少なくとも２つの相、すなわち液相と気相（ヘッドスペース）とを含む。分子状酸素の含有量に関する限り、液相中の酸素含有量とヘッドスペース中の酸素含有量は通常、平衡化されている。ゆえに、ヘッドスペースの気相中の分子状酸素含有量を測定することで、液相の溶解分子状酸素含有量、すなわち水性組成物それ自体に関してもまた結論を導くことが可能となる。
【０１３６】
好ましい実施形態において、純窒素ガスを含有する内容積３．０ｍｌの密閉ガラス製アンプルに２．０ｍｌの組成物を充填した際、充填アンプルが、本組成物を液相として含むほか、液相より上部のヘッドスペース中に気相として含み、且つ本液相中に溶解しているガスと前記気相中のガスとを平衡化させたときに、この気相中の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下、より好ましくは２．４％Ｖｂａｒ以下、尚より好ましくは２．３％Ｖｂａｒ以下、更により好ましくは２．２％Ｖｂａｒ以下、いっそうより好ましくは２．１％Ｖｂａｒ以下、及び最も好ましくは２．０％Ｖｂａｒ以下である。好ましい実施形態において、所与の条件下で、気相の分子状酸素の含有量は、好ましくは１．８％Ｖｂａｒ以下、より好ましくは、１．６％Ｖｂａｒ以下、尚より好ましくは１．４％Ｖｂａｒ以下、更により好ましくは１．２％Ｖｂａｒ以下、いっそうより好ましくは１．０％Ｖｂａｒ以下、及び最も好ましくは０．８％Ｖｂａｒ以下である。
【０１３７】
水性医薬組成物の酸素含有量を調整及び測定するのに適した方法は、当業者に公知であり、好適な測定装置も市販されている。酸素含有量の低減は、組成物を窒素などの不活性ガスでパージすること、及び／または組成物を減圧に曝露させること、及び／または組成物のヘッドスペースを窒素などの不活性ガスでパージすることにより、可能である。ヘッドスペース中の酸素含有量は、Ｈｅａｄ  Ｓｐａｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｏｒｂｉｓｐｈｅｒｅ  ５１０，Ｈａｃｈ  Ｌａｎｇｅのような電気化学的酸素センサーで測定することが好ましい。
【０１３８】
医薬組成物の酸素含有量を低減することによって、保存寿命、とりわけ組成物中のタペンタドールの化学的安定性を、実質的に向上させることが可能である。これは、驚異的な発見であった。
【０１３９】
本組成物の浸透圧モル濃度は、その成分の含有量に依存するものであり、本組成物の製造中に適切な量の等張化剤、好ましくは塩化ナトリウムを加えることによって調整するのが好ましい。また、代替的にまたは追加的に、マンニトールもしくはソルビトールなどの他の等張化剤を加えても差し支えない。等張化剤は、イオン性のものが好ましい。
【０１４０】
ゆえに、本発明による組成物は、好ましくは等張化剤、より好ましくは塩化ナトリウムを含む。
【０１４１】
塩化ナトリウムの含有量は、本組成物の総重量を基準にして１．０重量％以下、より好ましくは０．８重量％以下、尚より好ましくは０．６重量％以下、更により好ましくは０．４重量％以下、最も好ましくは０．２重量％以下、及び特に０．１重量％以下であることが好ましい。
【０１４２】
好ましい実施形態において、塩化ナトリウムの含有量は、本組成物の総重量を基準にして０．８４８±０．８００重量％の範囲内、または０．８４８±０．７００重量％の範囲内、または０．８４８±０．６００重量％の範囲内、または０．８４８±０．５００重量％の範囲内、または０．８４８±０．４００重量％の範囲内、または０．８４８±０．３００重量％の範囲内、または０．８４８±０．２００重量％の範囲内、または０．８４８±０．１００重量％の範囲内にある。
【０１４３】
本発明による組成物は、保存料がいっさい含有されていないことが好ましい。本明細書の目的に合わせて、「保存料」とは、好ましくは、医薬組成物を微生物劣化または微生物増殖から保護することを目的として医薬組成物に通常添加される任意の物質を指す。この点に関して、微生物の増殖は、不可欠な役割、すなわち保存料が微生物汚染を回避するという主目的を果たすのが、通例である。側面として、活性成分及び賦形剤のそれぞれに対して微生物が及ぼす影響を回避すること、すなわち微生物劣化を回避することも、所望される場合がある。しかしながら、本発明による組成物は、クエン酸緩衝系を含有してもよく、これらの状況下では、クエン酸とその塩にも或る程度の保存力があることが公知であるが、保存料と見なすべきではなく、寧ろクエン酸及びその塩は緩衝系と見なすべきである。
【０１４４】
保存料の代表例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムが挙げられる。
【０１４５】
本発明による組成物は、ＥＤＴＡまたはそのナトリウムもしくはカルシウム塩などのキレート剤を全く含有しないことが好ましい。しかしながら、本発明による組成物は、クエン酸緩衝系を含有する場合があり、これらの状況下では、クエン酸及びその塩を緩衝系と見なすべきである。また、クエン酸及びその塩は或る程度のキレート化能を有することが公知であるが、キレート剤と見なすべきではない。
【０１４６】
本発明による組成物は、酸化防止剤がいっさい含有されていないことが好ましい。本発明による組成物中に含有されていないことが好ましい酸化防止剤の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
−  没食子酸のプロピル、オクチル及びドデシルエステル、
−  ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、
−  アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、
−  モノチオグリセロール、
−  メタ重亜硫酸カリウムまたはナトリウム、
−  プロピオン酸、
−  没食子酸プロピル、
−  亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及び
−  トコフェロールまたはビタミンＥ。
【０１４７】
本発明による組成物は、保存料も酸化防止剤もいっさい含有されていないことが好ましい。
【０１４８】
下表は、本発明による組成物の特に好ましい実施形態Ａ１〜Ａ１０の要約である。
【０１４９】
【表１】
2019529442.tif 000003
【０１５０】
下表は、本発明による組成物の特に好ましい実施形態Ｂ１〜Ｂ２５の要約である。
【０１５１】
【表２】
2019529442.tif 000004
【０１５２】
下表は、本発明による組成物の特に好ましい実施形態Ｃ１〜Ｃ２５の要約である。
【０１５３】
【表３】
2019529442.tif 000005
【０１５４】
本発明による組成物の滴定酸性度は、１．８ｍｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは１．７ｍｍｏｌ／Ｌ以下、尚より好ましくは１．６ｍｍｏｌ／Ｌ以下、更により好ましくは１．５ｍｍｏｌ／Ｌ以下、及び最も好ましくは１．４ｍｍｏｌ／Ｌ以下であることが好ましい。
【０１５５】
本発明による組成物の滴定酸性度は、１．０〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１．４〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にあることが好ましい。
【０１５６】
これらの条件下で０．０１ＭのＮａＯＨを用い、本発明による組成物をｐＨ７．４の終点まで滴定する場合、アルゴン下、３７℃、０ｍｍＨｇのＣＯ２分圧で滴定酸度を測定することが好ましい。
【０１５７】
好ましい実施形態において、特に本組成物のｐＨ値が５．０±０．５の範囲内にある場合、滴定酸性度が、好ましくは１．２０±０．２０ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１．２０±０．１０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある。
【０１５８】
別の好ましい実施形態において、特に本組成物のｐＨ値が４．５±０．５の範囲内にある場合、滴定酸性度が、好ましくは１．６０±０．２０ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１．６０±０．１０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある。
【０１５９】
注入溶液及び注射溶液の各高品質要件を満たすためには、本組成物は生理学的に許容される浸透圧モル濃度及び生理学的に許容されるｐＨを呈するものでならない。
【０１６０】
例えば、等張塩化ナトリウム溶液（食塩水）は、０．９重量％の塩化ナトリウムを含み、血液の浸透圧モル濃度に近似する０．３０８ｏｓｍｏｌ／Ｌの浸透圧モル濃度を呈する。
【０１６１】
本組成物の浸透圧モル濃度は、少なくとも０．２０または少なくとも０．２２ｏｓｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは少なくとも０．２３ｏｓｍｏｌ／Ｌ、尚より好ましくは少なくとも０．２４ｏｓｍｏｌ／Ｌ、更により好ましくは少なくとも０．２５ｏｓｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは少なくとも０．２６ｏｓｍｏｌ／Ｌ、及び特に少なくとも０．２７ｏｓｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【０１６２】
本組成物の浸透圧モル濃度は、０．３６ｏｓｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．３４ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、尚より好ましくは０．３２ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、更により好ましくは０．３１ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、最も好ましくは０．３０ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、及び特に０．２９ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下であることが好ましい。
【０１６３】
好ましい実施形態において、本組成物の浸透圧モル濃度は、０．２８±０．０８ｏｓｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．２８±０．０６ｏｓｍｏｌ／Ｌ、尚より好ましくは０．２８±０．０４ｏｓｍｏｌ／Ｌ、更により好ましくは０．２８±０．０３ｏｓｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは０．２８±０．０２ｏｓｍｏｌ／Ｌ、及び特に０．２８±０．０１ｏｓｍｏｌ／Ｌである。
【０１６４】
本発明の別の態様は、本発明による医薬組成物を含む容器に関する。本容器は、密閉された気密容器であることが好ましい。本発明による組成物に関して上記に定義されている好ましい全ての実施形態はまた、本発明による容器にも適用される。
【０１６５】
本発明による容器は、患者への非経口投与に適した本発明による組成物の個別容量を含む。本発明による水性組成物は通例液体であるため、容器中に収容して提供されるのが好ましい。次いで、非経口投与に先立ち、容器から本発明による組成物を完全に（投薬量を単回にて）または部分的に（投薬量を多回に分けて）取り出す。
【０１６６】
本容器はガラス製アンプルであることが好ましい。本容器は、非経口製剤に関するＰｈ．Ｅｕｒ．の要件を満たす、品質タイプＩのガラス製であることが好ましい。
【０１６７】
この容器が前記組成物を液相として含むほか、液相より上部のヘッドスペース中に気相として含み、この気相中の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下、より好ましくは２．４％Ｖｂａｒ以下、尚より好ましくは２．３％Ｖｂａｒ以下、更により好ましくは２．２％Ｖｂａｒ以下、いっそうより好ましくは２．１％Ｖｂａｒ以下、及び最も好ましくは２．０％Ｖｂａｒ以下であることが好ましい。好ましい実施形態において、所与の条件下で、気相の分子状酸素の含有量は、好ましくは１．８％Ｖｂａｒ以下、より好ましくは１．６％Ｖｂａｒ以下、尚より好ましくは１．４％Ｖｂａｒ以下、更により好ましくは１．２％Ｖｂａｒ以下、いっそうより好ましくは１．０％Ｖｂａｒ以下、及び最も好ましくは０．８％Ｖｂａｒ以下である。
【０１６８】
単回用量のタペンタドールを、本発明による容器中に含めてもよいし、または多回に分けて投薬してもよい。本明細書の目的に合わせて、「多回に分けて投薬する」は、好ましくは、容器中に複数の投薬単位が包含されていることを意味する。
【０１６９】
好ましい実施形態において、本容器には、単回投与用量（投薬単位）を超える量の、本発明による組成物が収容される。これらの状況下にて、本容器中に含まれるのは複数の投薬単位であり、すなわち、好ましくは注射による多回投与に対応するように、カスタマイズされる。
【０１７０】
例えば、本容器中に含まれる注射溶液が分割使用を目的としたものである場合、その全容量は、一度に投与すべき容量を上回るのが通例である。代わりに、分割使用を目的とした注射溶液を、典型的には数日間を包含する治療間隔にわたって投与すべき複数の投薬単位に分割されるようにカスタマイズする。個々の投薬単位は、好ましくは複数の投薬単位からシリンジで分割することができる。複数の投薬単位を含む本発明による容器の典型的な例は、セプタムで密封された滅菌済みのガラス製容器であることが好ましい。前記ガラス製容器は、患者への一度の投与を意図している個々の投薬単位の個々の容量を十分に超える容量の医薬組成物を含む。例えば、容器の総容量を２５０ｍＬとし、処方済み投薬単位を毎日１回２５ｍＬとした場合、治療期間の１日目に患者が２５ｍＬを服用すると容器中に残存する量は２２５ｍＬ、治療期間の２日目に患者が更に２５ｍＬを摂取すると容器中に残存する量は２００ｍＬ、といったようになり、１０日目までには全量が患者に投与されることになる。
【０１７１】
本容器には少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、いっそうより好ましくは少なくとも５、更により好ましくは少なくとも１０、最も好ましくは少なくとも１２、及び特に少なくとも１５の個別投薬単位が含有されることが好ましい。
【０１７２】
別の好ましい実施形態において、本容器は単一の投薬単位、すなわち個別投薬単位を１つだけ含む。このような状況下で、好ましい実施形態によれば、本容器は１．０〜３．０ｍＬの組成物を含むことが好ましい。別の好ましい実施形態によれば、本容器は、１．０〜５００ｍＬ、好ましくは５．０〜５００ｍＬの組成物、例えば、１０±５ｍＬ、または１５±１０ｍＬ、または２０±１０ｍＬ、または２５±１０ｍＬ、または３０±１０ｍＬ、または３５±１０ｍＬ、または４０±１０ｍＬ、または４５±１０ｍＬ、または５０±２５ｍＬ、または７５±２５ｍＬ、または１００±２５ｍＬ、または１５０±５０ｍＬ、または２００±５０ｍＬ、または２５０±５０ｍＬ、または３００±１００ｍＬ、または４００±１００ｍＬ、または５００±１００ｍＬを含むことが好ましい。
【０１７３】
個々の投薬単位の容量は、０．２５ｍＬ〜３．０ｍＬ、より好ましくは０．５ｍＬ〜２．７５ｍＬ、尚より好ましくは０．７５ｍＬ〜２．５ｍＬ、及び最も好ましくは１．０ｍＬ〜２．０ｍＬであることが好ましい。
【０１７４】
好ましい実施形態において、個々の投薬単位の容量は、１．０±０．９ｍＬ、より好ましくは１．０±０．７５ｍＬ、尚より好ましくは１．０±０．５ｍＬ、更により好ましくは１．０±０．４ｍＬ、いっそうより好ましくは１．０±０．２ｍＬ、最も好ましくは１．０±０．１５ｍＬ、及び特に１．０±０．１ｍＬである。
【０１７５】
別の好ましい実施形態において、個々の投薬単位の容量は、２．０±０．９ｍＬ、より好ましくは２．０±０．７５ｍＬ、尚より好ましくは２．０±０．５ｍＬ、更により好ましくは２．０±０．４ｍＬ、いっそうより好ましくは２．０±０．２ｍＬ、最も好ましくは２．０±０．１５ｍＬ、及び特に２．０±０．１ｍＬである。
【０１７６】
尚別の好ましい実施形態において、個々の投薬単位の容量は、３．０±０．９ｍＬ、より好ましくは３．０±０．７５ｍＬ、尚より好ましくは３．０±０．５ｍＬ、更により好ましくは３．０±０．４ｍＬ、いっそうより好ましくは３．０±０．２ｍＬ、最も好ましくは３．０±０．１５ｍＬ、及び特に３．０±０．１ｍＬである。
【０１７７】
別の好ましい実施形態によれば、個々の投薬単位は、５．０〜５００ｍＬ、例えば、１０±５ｍＬ、または１５±１０ｍＬ、または２０±１０ｍＬ、または２５±１０ｍＬ、または３０±１０ｍＬ、または３５±１０ｍＬ、または４０±１０ｍＬ、または４５±１０ｍＬ、または５０±２５ｍＬ、または７５±２５ｍＬ、または１００±２５ｍＬ、または１５０±５０ｍＬ、または２００±５０ｍＬ、または２５０±５０ｍＬ、または３００±１００ｍＬ、または４００±１００ｍＬ、または５００±１００ｍＬの組成物を含むことが好ましい。
【０１７８】
本容器に含有される１つ以上の個々の投薬単位は、１回、２回、３回、４回、５回、６回または更に頻繁に、任意選択的に、規則的な時間間隔での投与に対応するようにカスタマイズすることができる。
【０１７９】
また、本容器中に含有されている組成物を、好ましくは注入による連続投与用にカスタマイズしてもよい。本容器中に収容されている組成物は、少なくとも３０分間または４５分間、より好ましくは少なくとも１時間または２時間、尚より好ましくは少なくとも３時間または４時間、更により好ましくは少なくとも６時間または８時間、最も好ましくは少なくとも１０時間、及び特に少なくとも１２時間の連続投与に適していることが好ましい。
【０１８０】
タペンタドールは、治療有効量で投与される。治療有効量を構成する量は、治療の対象となる病態、前記病態の重篤度、及び治療を受けている患者に応じて異なる。
【０１８１】
個々の投薬単位中のタペンタドール含有量は、体重１ｋｇ当り０．２〜０．６ｍｇの範囲内にあることが好ましい。タペンタドールの１日投薬量は、２５ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇの範囲内にあるのが通例である。非経口投与時の生物学的利用能は、経口投与時の生物学的利用能を上回る場合がある。
【０１８２】
タペンタドールの１日用量は、２５０ｍｇ以下、より好ましくは２２５ｍｇ以下、尚より好ましくは２００ｍｇ以下、更により好ましくは１７５ｍｇ以下、及び特に１５０ｍｇ以下であることが好ましい。
【０１８３】
タペンタドールの１日用量は、少なくとも１５ｍｇ、より好ましくは少なくとも２０ｍｇ、尚より好ましくは少なくとも２５ｍｇ、更により好ましくは少なくとも３０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも３５ｍｇ、及び特に少なくとも４０ｍｇであることが好ましい。
【０１８４】
好ましい実施形態において、個々の投薬単位中のタペンタドール含有量は、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内、より好ましくは１５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内、尚より好ましくは２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲内、更により好ましくは３０ｍｇ〜１３０ｍｇの範囲内、及び最も好ましくは４０ｍｇ〜１１５ｍｇの範囲内、及び特に５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。
【０１８５】
別の好ましい実施形態において、個々の投薬単位中のタペンタドール含有量は、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内、より好ましくは０．１ｍｇ〜５５ｍｇの範囲内、尚より好ましくは０．２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内にある。
【０１８６】
本発明による容器は、タペンタドールを、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして５．０ｍｇ〜６ｇ、好ましくは５．０ｍｇ〜３ｇ、より好ましくは５．０ｍｇ〜６００ｍｇまたは１０ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内にある量にて含むことが好ましい。
【０１８７】
好ましい実施形態において、本発明による容器は、タペンタドールを、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして少なくとも１０ｍｇ、または少なくとも１５ｍｇ、または少なくとも２０ｍｇ、または少なくとも２５ｍｇ、または少なくとも３０ｍｇ、または少なくとも４０ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ、または少なくとも３００ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇ、または少なくとも６００ｍｇ、または少なくとも７００ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇ、または少なくとも９００ｍｇ、または少なくとも１ｇ、または少なくとも１．５ｇ、または少なくとも２ｇ、または少なくとも２．５ｇ、または少なくとも３ｇ、または少なくとも３．５ｇ、または少なくとも４ｇ、または少なくとも４．５ｇ、または少なくとも５ｇ、または少なくとも５．５ｇ、または少なくとも６ｇの量にて含む。
【０１８８】
好ましい実施形態において、本発明による容器は、タペンタドールを、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして多くて６００ｍｇ、または多くて５５０ｍｇ、または多くて５００ｍｇ、または多くて４５０ｍｇ、または多くて４００ｍｇ、または多くて３５０ｍｇ、または多くて３００ｍｇ、または多くて２５０ｍｇ、または多くて２００ｍｇ、または多くて１７５ｍｇ、または多くて１５０ｍｇ、または多くて１００ｍｇの量にて含む。
【０１８９】
好ましい実施形態において、本発明による容器は、タペンタドールを、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして２５±１５ｍｇ、または５０±１５ｍｇ、または７５±１５ｍｇ、または１００±１５ｍｇ、または１５０±１５ｍｇ、または２００±１５ｍｇ、または２５０±１５ｍｇの量にて含む。
【０１９０】
本発明による組成物は、本発明による容器中に収容されている場合、貯蔵寿命が十分長くなり、しかも貯蔵安定性が良好となる。それゆえ、本発明による組成物は貯蔵された際に安定であることが好ましい。
【０１９１】
本発明による組成物は、貯蔵された際に加速貯蔵条件下４０℃且つ相対湿度７５％にて、好ましくは少なくとも３か月間、より好ましくは少なくとも６か月間にわたって安定である。安定性基準はＰｈ．Ｅｕｒ．及びＥＭＡのガイドラインにそれぞれ準拠していることが好ましく、２０１６年９月に有効なエディションに準拠していることが好ましい。
【０１９２】
好ましい実施形態において、４０℃にて且つ相対湿度７５％で少なくとも３か月間、より好ましくは少なくとも６か月間にわたって加速貯蔵条件下で貯蔵した後の、本組成物のｐＨ値は、貯蔵前の組成物の初期ｐＨ値から、±０．４ｐＨ単位以下、より好ましくは±０．３ｐＨ単位以下、より好ましくは±０．２ｐＨ単位以下であり、比較的に変化がない。
【０１９３】
本組成物は、貯蔵前及び貯蔵後に加速貯蔵条件下４０℃且つ相対湿度７５％にて、好ましくは少なくとも３か月間、より好ましくは少なくとも６か月間にわたって安定であることが好ましい。本組成物は、貯蔵前及び貯蔵中／貯蔵後に、特に３か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、好ましくは６か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、より好ましくは１２か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、最も好ましくは少なくとも２４か月間にわたる貯蔵期間中／貯蔵後に無色であることが好ましい。
【０１９４】
好ましい実施形態において、本組成物を４０℃にて且つ相対湿度７５％で少なくとも３か月間、より好ましくは少なくとも６か月間にわたって加速貯蔵条件下で貯蔵した後の、タペンタドールの分解生成物の含有量は、貯蔵前の本組成物中に元々含有されていたタペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして１．０重量％以下、より好ましくは０．９重量％以下、尚より好ましくは０．８重量％以下、更により好ましくは０．７重量％以下、いっそうより好ましくは０．６重量％以下、及び最も好ましくは０．５重量％以下である。タペンタドールの分解生成物はＨＰＬＣで分析することが好ましい。
【０１９５】
本明細書の目的に合わせて、追加的に貯蔵寿命と使用中の安定性とを区別することができる。貯蔵寿命とは、好ましくは密閉容器の貯蔵安定性を指す。使用中の安定性は、好ましくは、初めて利用された複数の投薬単位調製物を収容する貯蔵容器を指す。複数の投薬単位調製物の貯蔵寿命は通例、その使用中の安定性をはるかに上回る。安定性基準はＰｈ．Ｅｕｒ．及びＥＭＡのガイドラインにそれぞれ準拠していることが好ましく、２０１６年９月に有効なエディションに準拠していることが好ましい。
【０１９６】
本発明による組成物は、特に本発明による容器中に収容されている場合、周囲条件下にて少なくとも６か月、より好ましくは少なくとも１２か月、尚より好ましくは少なくとも１５か月、更により好ましくは少なくとも１８か月、最も好ましくは少なくとも２１か月、及び特に少なくとも２４か月の貯蔵寿命を呈することが好ましい。
【０１９７】
本発明による組成物は、特に本発明による容器中に収容されている場合、多回投薬単位調製物として提供されたときに、周囲条件下にて少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも２週間、尚より好ましくは少なくとも３週間、更により好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも５週間、及び特に少なくとも６週間の使用時安定性を呈することが好ましい。
【０１９８】
ｐＨ値及び分子状酸素含有量を制御することによってタペンタドールの所望されない分解反応を低減させることが可能である、という驚くべき発見が為されてきた。安定化用の賦形剤を加える必要がない。
【０１９９】
本発明による組成物は、好ましくはその２０１０年バージョンにおいて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．の要件に適合する抗菌堅牢性を呈することが好ましい。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ，Ｐｓ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，Ｓ．ｓｐｐ．，Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、及び／またはＡ．ｎｉｇｅｒに対して抗菌堅牢性を達成し、好ましくは７日後に１、好ましくは３の対数減少の要件を満たし、２８日後には増加がゼロとなることが好ましい。特に好ましい実施形態では、１４日後に３の対数減少の要件を満たす細菌に対して、及び１４日後に１の対数減少のカビ及び酵母に対して、抗菌耐性が達成される。
【０２００】
本発明による組成物は、とりわけ本発明による容器中に収容されている場合、高圧減菌性に優れる。すなわち、通例は過酷な高圧減菌条件下で、タペンタドールを著しく劣化させることなしに好適な期間にわたって好適な条件下で、高圧減菌に供することができる。本組成物は、高圧減菌した際に安定であるのが好ましく、高圧減菌した際にｐＨ値に変化が見られないのが好ましい。
【０２０１】
本組成物は、１２１℃且つ２ｂａｒにて２０分間高圧減菌した際に安定であることが好ましい。１２１℃且つ２ｂａｒにて２０分間高圧減菌した際に安定であるのが好ましく、これらの条件下にて高圧減菌した際にｐＨ値に変化が見られないことが好ましい。
【０２０２】
安定性基準はＰｈ．Ｅｕｒ．及びＥＭＡのガイドラインにそれぞれ準拠していることが好ましく、２０１６年９月に有効なエディションに準拠していることが好ましい。
【０２０３】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は、特に本発明による容器中に収容されている場合、高圧減菌後のタペンタドールの分解生成物の含有量は、高圧減菌前の本組成物中に元々含有されていたタペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして０．８０重量％以下、または０．７５重量％以下、または０．７０重量％以下、または０．６５重量％以下、または０．５５重量％以下、または０．５０重量％以下、または０．４５重量％以下、または０．４０重量％以下、または０．３５重量％以下、または０．３０重量％以下、または０．２５重量％以下、または０．２０重量％以下、または０．１５重量％以下、または０．１０重量％以下、または０．７５重量％以下、または０．０５重量％以下、より好ましくは０．０４重量％以下、及び最も好ましくは０．０３重量％以下である。
【０２０４】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は、特に本発明による容器中に収容されている場合、１０回の高圧減菌後のタペンタドールの分解生成物の含有量は、好ましくはそれぞれの場合において１２１℃、２ｂａｒで２０分間、初回高圧減菌前の前記組成物中に元々含有されていたタペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして４．０重量％以下、または３．９重量％以下、または３．８重量％以下、または３．７重量％以下、または３．６重量％以下、または３．５重量％以下、または３．２重量％以下、または３．１重量％以下、より好ましくは３．０重量％以下、または２．９重量％以下、または２．８重量％以下、または２．７重量％以下、または２．６重量％以下、または２．５重量％以下、または２．４重量％以下、または２．３重量％以下、または２．２重量％以下、または２．１５重量％以下、または２．１重量％以下、尚より好ましくは２．０重量％以下、または１．９重量％以下、または１．８重量％以下、または１．７重量％以下、または１．６重量％以下、または１．５０重量％以下、または１．４重量％以下、または１．３重量％以下、または１．２重量％以下、または１．１重量％以下、最もより好ましくは１．０重量％以下、または０．９重量％以下、または０．８重量％以下、または０．７５重量％以下、または０．７重量％以下、または０．６重量％以下である。
【０２０５】
本発明による医薬組成物は、疼痛の治療における使用に対応したものであることが好ましい。
【０２０６】
したがって、本発明の更なる態様は、治療有効量の上記の本発明による医薬組成物を非経口投与することを含む、疼痛の治療方法に関する。本医薬組成物は、それを必要とする被験者に対して、上記のように本発明による容器内に提供しうる。
【０２０７】
更にそのうえ、本発明はまた、上記のような本発明による医薬組成物製造用のタペンタドールもしくはその生理学的に許容される塩の使用、または上記のような疼痛治療用の本発明による医薬組成物を含有する容器にも関する。タペンタドールは、タペンタドール塩酸塩の多形形態Ａとして使用されることが好ましく、タペンタドール塩酸塩の多形形態Ａは、先行技術から公知である。これに関しては、例えば、ＵＳ２００７／０２１３４０５号を参照することができる。形態Ａは、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２及び３０．４±０．２を含むリストから選択されるＣｕ  Ｋα放射線を使用して測定されたときに粉末回折パターンで少なくとも１つ以上のＸ線ライン（２θ値）を示すことを特徴とするものであることが好ましい。
【０２０８】
疼痛は慢性疼痛または急性疼痛のいずれかでありうるが、急性疼痛の方が好ましい。
【０２０９】
疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、陣痛、癌性疼痛、周術期疼痛、及び術後疼痛からなる群より選択されるものであることが好ましい。
【０２１０】
好ましい実施形態において、疼痛は癌性疼痛、好ましくは、癌によって引き起こされる神経障害性疼痛である。この神経障害性疼痛には、末梢神経に対する癌の直接的結果としての、または化学療法、外科手術もしくは放射線傷害の副作用としての、神経障害性疼痛が包含される。
【０２１１】
別の好ましい実施形態において、疼痛は周術期疼痛、または術後（外科手術後）疼痛である。
【０２１２】
尚別の好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は疼痛の応急処置における使用に対応したものである。
【０２１３】
本発明による組成物は、哺乳類における疼痛の治療における使用に対応したものであることが好ましい。哺乳類をヒトとするのが好ましく、ヒトを成人とするのが好ましい。
【０２１４】
本発明による組成物は、とりわけ本発明による容器中に収容されている場合、注射溶液、注射懸濁液、注入溶液、注入懸濁液、及びデポ製剤、例えば、デポ注射溶液、デポ注射懸濁液、インプラント及び注入ポンプからなる群から選択される非経口製剤とされることが好ましい。
【０２１５】
非経口製剤は、とりわけ患者が若年である場合または嚥下困難の問題がある場合に、経口製剤と比較して幾つかの利点を有し、例えば患者の体重に準じた厳密な量にて投薬することができる。更に、長期間（例えば、２４時間）にわたる、例えば注入ポンプを介した継続的注入によって投与できる。
【０２１６】
好ましい実施形態において、本発明による非経口製剤は、輸液または輸液懸濁液である。
【０２１７】
別の好ましい実施形態において、非経口製剤は、注射溶液または注射懸濁液であり、好ましくは単回投薬単位形態または多回投薬単位形態である。多回投薬単位注射溶液は、注射バイアルに収容されたものが好ましく、一方、単回投薬単位形態は、単回使用シリンジに収容されたものが好ましい。
【０２１８】
尚別の好ましい実施形態において、非経口製剤は、埋め込み型注入ポンプのような、埋め込み型デバイスである。
【０２１９】
好ましい実施形態において、本発明による非経口製剤は、デポ製剤（徐放性製剤）である。
【０２２０】
例えば、デポ製剤は注入溶液または注入懸濁液であり、好ましくは筋肉内または皮下投与用にカスタマイズされたものであることが好ましい。
【０２２１】
デポ製剤は、メチルセルロース、ゼラチン、及び好ましくは分子量４０，０００ｇ／ｍｏｌ以下のポリビドン（ポリビニルピロリドン）などの増粘賦形剤を更に含有するものであることが好ましい。増粘性賦形剤の種類及び量を好適に選択することにより、デポ製剤のデポ効果に対し影響を与えうる。
【０２２２】
デポ製剤は、少なくとも１２時間または１４時間、より好ましくは少なくとも１６時間または１８時間、尚より好ましくは少なくとも２０時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、最も好ましくは少なくとも３６時間、及び特に少なくとも４８時間にわたって薬物を放出する機能を有することが好ましい。
【０２２３】
本デポ製剤は、急性疼痛及び／または手術後疼痛の治療用途に投与するのが好ましい。
【０２２４】
好ましい実施形態において、本発明による組成物は、特に本発明による容器中に収容されている場合、局所投与に適している。この点に関して、局所投与には、障害部位と同一の部位、及び／または少なくともその付近に位置する部位に対する、本組成物の如何なる投与も包含される。とりわけ局所投与は、タペンタドールを所望される作用部位に対し直接的に送達することを目的とし、そのようにして全身的な副作用を回避する。このような状況下では、タペンタドールの全身濃度を治療量以下の濃度に維持すること、すなわち、治療中に薬物を全身投与するだけの場合、タペンタドールの全身濃度を、治療効果が見られるのに必要とされるレベルに達することがないようにすることが、好ましい。
【０２２５】
別の好ましい実施形態において、本発明による組成物は、とりわけ本発明による容器中に収容されている場合に、全身投与に適している。本実施形態において、組成物の投与は、タペンタドールの全身作用を誘発するという意義を有するものであることが好ましい。
【０２２６】
本発明による組成物は、注射または注入による非経口投与用に適合されていることが好ましい。
【０２２７】
本発明による組成物は、タペンタドールの非経口投与用に適合されている。非経口投与は、注入または注射により進行させうる。
【０２２８】
注入溶液または懸濁液は、連続的に、間欠的に、もしくは自己調節にて投与することができる。投与を目的とする場合、埋め込み型注入ポンプ、非埋め込み型注入ポンプ、及び脊椎ポンプなどの注入デバイスを使用できる。
【０２２９】
組成物の投与は、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、硬膜外投与、髄腔内投与、脊髄内投与及び／または脳室内投与にて進展しうる。特に好ましいのは、静脈内投与である。
【０２３０】
好ましい実施形態では、髄腔内投与または硬膜外投与のいずれかで、好ましくは注入により脊髄内投与にて、投与を進展させうる。脊髄内投与は、周術期疼痛、術後疼痛、陣痛及び癌性疼痛から選択される疼痛を治療するのに特に好適である。脊髄内投与の投薬量は、患者によるか、または適切な定常もしくは間欠注入速度を選択するかのいずれかによって、注入ポンプによって制御することが可能である。
【０２３１】
別の好ましい実施形態では、筋肉内投与、静脈内投与または皮下投与にて、投与を進展させうる。この種の投与は、遠位端における疼痛の局所治療または領域治療に、特に好適である。
【０２３２】
デポ製剤は、筋肉内投与または皮下投与するのが好ましい。
【０２３３】
本発明の別の態様は、それぞれ本発明による医薬組成物、または本発明による容器の調製プロセスに関し、本プロセスは以下の工程を含む。
（ａ）  タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩と、水と、緩衝剤系と、を含む混合物を調製する工程。
【０２３４】
好ましい実施形態において、タペンタドールは、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２及び３０．４±０．２を含むリストから選択されるＣｕ  Ｋα放射線を使用して測定されたときに粉末回折パターンで少なくとも１つ以上のＸ線ライン（２θ値）を示すことを特徴とするものであることが好ましい、タペンタドール塩酸塩の多形形態Ａとして使用される。
【０２３５】
本発明による組成物及び本発明による容器をそれぞれ製造する過程では、プロセス工程後に得られる中間混合物を不活性ガス、好ましくは窒素でパージすることによって、溶存酸素を放出し、組成物上部のガス雰囲気からの酸素の混入を回避することが好ましい。
【０２３６】
本発明によるプロセスの工程（ａ）は、本組成物へのあらゆる成分の添加に関する副工程を含む。この副工程は、添加、溶解／混合のほか、不活性ガス、好ましくは窒素でのパージを含むことが好ましい。
【０２３７】
ゆえに、本発明によるプロセスの工程（ａ）は、以下の副工程を含むことが好ましい。
−  注射用水を供給し、不活性ガスでパージする、副工程（ａ１）；
−  緩衝液系、好ましくはクエン酸ナトリウム二水和物を添加する、副工程（ａ２）；
−  タペンタドール、好ましくはタペンタドール塩酸塩を添加し、溶解させて、不活性ガスでパージする、副工程（ａ３）；
−  等張化剤、好ましくは塩化ナトリウムを加えて溶解させて、不活性ガスでパージする、副工程（ａ４）；
−  酸、好ましくは塩酸を添加し、混合し、不活性ガスでパージする副工程（ａ５）；ならびに
−  注射用水を更に加え、混合し、不活性ガスをパージする、副工程（ａ６）。
【０２３８】
副工程（ａ１）〜（ａ６）は、番号順に実行してもよいし、または他の任意の順序で実行してもよい。
【０２３９】
本発明によるプロセスは、以下の工程からなる群から選択される１つ以上の追加的な工程を含むことが好ましい。
（ｂ）  混合物を不活性ガスでパージする工程；及び／または
（ｃ）  好ましくは１．０μｍ以下、より好ましくは０．５μｍ以下、尚より好ましくは０．２μｍ以下の平均孔径のフィルターで混合物を濾過する工程；及び／または
（ｄ）  混合物を適切な容器、好ましくはガラス製アンプル中に充填する工程；及び／または
（ｅ）  混合物を高温高圧にて、好ましくは１２１℃、２ｂａｒで少なくとも２０分間高圧減菌する工程。
【０２４０】
工程（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び／または（ｅ）は、アルファベット順に実行することが好ましい。
【０２４１】
本発明はまた、上記の本発明によるプロセスで得られる組成物または容器に関する。
【０２４２】
本発明の別の態様は、上記の本発明による容器とパッケージングとを具備し、本容器がパッケージングによってパッケージされている、キットに関する。本容器は組成物の一次パッケージングと見なしうる。一方、本パッケージングは前記一次パッケージングの二次パッケージングと見なしうる。
【０２４３】
それゆえ、本発明による組成物がガラス製アンプルのような容器中に収容されている場合、前記容器はパッケージングによって更にパッケージされることが好ましい。パッケージングは、それは印刷された情報を含み、及び／または光に対する障壁として供するものであることが好ましい。
【０２４４】
本パッケージングは、可視光に対して不透明な材料で作られていることが好ましい。
【０２４５】
本パッケージングは使い捨て式であることが好ましい。好適なパッケージング材料は当業者に公知であり、限定されるものではないが、紙、ボール紙、プラスチック、及び金属箔が挙げられる。本パッケージングはボール紙を含むか、または本質的にボール紙からなることが好ましい。
【０２４６】
本容器中に収容され且つ本パッケージングによってパッケージされている本組成物は、光安定性であることが好ましい。
【０２４７】
好ましい実施形態において、本キットを２４時間５４０Ｗｈ／ｍ２のＵＶ照射、及び１３２０ｋＬ×ｈの照射に曝露させた後の、前記組成物中のタペンタドールの分解生成物の含有量は、本組成物をＵＶ照射に曝露させる前に本組成物中に元々含有されていたタペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして０．０５重量％以下、より好ましくは０．０４重量％以下、及び最も好ましくは０．０３重量％以下である。
【０２４８】
本発明の別の態様は、上記のような本発明の医薬組成物の調製を用途とするタペンタドールもしくはその生理学的に許容される塩の使用、または上記のような本発明の容器の使用に関する。
【０２４９】
タペンタドールは、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２及び３０．４±０．２を含むリストから選択されるＣｕ  Ｋα放射線を使用して測定されたときに粉末回折パターンで少なくとも１つ以上のＸ線ライン（２θ値）を示すことを特徴とするものであることが好ましい、タペンタドール塩酸塩の多形形態Ａとして使用される。
【０２５０】
以下の実施例は、本発明を更に例証するものであるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０２５１】
基準溶液
１５ｍｇ／ｍＬのタペンタドールを含有する基準溶液を、下表に従って調合した。
【０２５２】
【表４】
2019529442.tif 000006
【０２５３】
この溶液はｐＨ値が６．７であると測定された。ゆえに、本溶液は、ｐＨ値が高すぎるという点で、本発明には適さない。
【０２５４】
注射溶液
タペンタドール濃度を２０ｍｇ／ｍＬとする様々な静脈内投与用の注射溶液を調製した。それぞれの場合において、塩酸１モル適量を、ｐＨ値２．０（比較例）、３．０（比較例）、５．０（本発明）、５．５（本発明）及び７．０（比較例）の調整に必要とされる各々の量にて加えた。１モル適量の水酸化ナトリウムを加えることによって、緩衝剤濃度０．１０重量％及び０．０５重量％でｐＨ値を調整した。
【０２５５】
バッチサイズは１０００ｍＬ、１５００ｍＬ、３０００ｍＬ及び５００００ｍＬであった。容量２．００ｍＬがガラス製アンプルに充填された。
【０２５６】
【表５】
2019529442.tif 000007
【０２５７】
【表６】
2019529442.tif 000008
【０２５８】
【表７】
2019529442.tif 000009
【０２５９】
【表８】
2019529442.tif 000010
【０２６０】
【表９】
2019529442.tif 000011
【０２６１】
ｐＨ２にて比較組成物（すなわち組成物１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ及び５Ａ）、ｐＨ３にて比較組成物（すなわち組成物１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、４Ｂ及び５Ｂ）、ｐＨ５にて本発明の組成物（すなわち組成物１Ｃ、２Ｃ、３Ｃ、４Ｃ及び５Ｃ）、ｐＨ５．５にて本発明の組成物（すなわち組成物１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ、４Ｄ及び５Ｄ）、ならびにｐＨ７にて比較組成物（すなわち組成物１Ｅ、２Ｅ、３Ｅ、４Ｅ及び５Ｅ）をそれぞれ２ｂａｒ且つ１２１℃で２０分間１回高圧減菌し（「１ｘ高圧減菌」）、２ｂａｒ且つ１２１℃で２０分間１０回高圧減菌した（「１０ｘ高圧減菌」）。
【０２６２】
ａ）高圧減菌した際のｐＨ値変化
【０２６３】
それぞれの場合において、高圧減菌前（「ＩＰＣ  ｐＨ」）、高圧減菌１回後（「１ｘ高圧減菌」）及び高圧減菌１０回後（「１０ｘ高圧減菌」）の組成物のｐＨ値をｐＨ３、５及び７にて測定した。実験結果は、下表に要約されている。「ΔｐＨ  １ｘ−１０ｘ」に、１０回の高圧減菌後のｐＨ値の相対的変化を、高圧減菌を１回行った場合と比較して示す。「ΔｐＨ  ＩＰＣ−１０ｘ」に、１０回の高圧減菌後のｐＨ値の相対的な変化を、高圧減菌前の初期ｐＨ値と比較して示す。
【０２６４】
【表１０】
2019529442.tif 000012
【０２６５】
【表１１】
2019529442.tif 000013
【０２６６】
【表１２】
2019529442.tif 000014
【０２６７】
上記の実験データから、ｐＨ値７．０にて０．０５〜０．６３重量％の範囲の全ての緩衝剤濃度で高圧減菌した際に全ての組成物のｐＨ値が低下したことを、結論付けることができる。更にそのうえ、ｐＨ値３．０ではｐＨ値の微増が観察された一方、ｐＨ値５．０では全ての組成物のｐＨ値が高圧減菌に対して堅牢であったように思われる。
【０２６８】
概括すると、全ての緩衝剤濃度にて、ｐＨ値５．０の組成物が、過酷な貯蔵条件下でのｐＨ安定性に最も優れていた。
【０２６９】
ｂ）高圧減菌した際の外観変化
【０２７０】
それぞれの場合において、１回の高圧減菌後（「１ｘ高圧減菌」）及び１０回の高圧減菌後（「１０ｘ高圧減菌」）に、ｐＨ３、５、及び７で組成物の外観を視覚的に評価した。実験結果は、下表に要約されている。
【０２７１】
【表１３】
2019529442.tif 000015
【０２７２】
【表１４】
2019529442.tif 000016
【０２７３】
【表１５】
2019529442.tif 000017
【０２７４】
上記の実験データから、ｐＨ７．０にて０．０５〜０．６３重量％の範囲の全ての緩衝液濃度で１０回高圧減菌した後に帯黄色の不純物が形成されたことを、結論付けることができる。ｐＨ３．０及びｐＨ５．０では、そのような形成を視覚的に観察できなかった。
【０２７５】
概括すると、全ての緩衝剤濃度にて、ｐＨ値３．０及びｐＨ値５．０の組成物は、ｐＨ値７．０の組成物に比べて、過酷な貯蔵条件下でのｐＨ安定性に優れていた。
【０２７６】
ｃ）高圧減菌した際のアッセイ（％ＬＳ）の変化
【０２７７】
ｐＨ３、ｐＨ５、及びｐＨ７の組成物については、それぞれの場合においてタペンタドールの残留濃度をアッセイにより算定した。１回の高圧減菌後（「１ｘ高圧減菌」）及び１０回の高圧減菌後（「１０ｘ高圧減菌」）のタペンタドールの測定残留濃度を、初期調整濃度２０ｍｇ／ｍＬを基準にして算定した。実験結果は、下表に要約されている。「Δアッセイ」に、１０回の高圧減菌後の相対的変化を、高圧減菌を１回行った場合と比較して示す。
【０２７８】
【表１６】
2019529442.tif 000018
【０２７９】
【表１７】
2019529442.tif 000019
【０２８０】
【表１８】
2019529442.tif 000020
【０２８１】
上記の実験データから、ｐＨ７．０にて０．０５〜０．６３重量％の範囲の全ての緩衝液濃度で高圧減菌した際にタペンタドールの残留濃度が低下したことを、結論付けることができる。更にそのうえ、ｐＨ値７．０以下では、緩衝液濃度を上昇させることによってタペンタドールの安定性を向上させることが可能であると思われる。この安定性向上は、ｐＨ３．０にて特に顕著であり、緩衝剤濃度を０．０５重量％とした場合にタペンタドールの残留濃度は相対的に１．５％低下した。一方、緩衝剤濃度を０．２０重量％以上に上昇させると、相対的な減少はそれぞれ僅か０．４％及び０．５％となった。
【０２８２】
概括すると、全ての緩衝剤濃度にて、ｐＨ値３．０及び５．０の組成物は、ｐＨ値７．０の組成物に比べて、過酷な貯蔵条件下での安定性に優れていた。更にそのうえ、緩衝液濃度を上昇させると安定化効果が得られる。
【０２８３】
ｄ）高圧減菌した際の劣化（面積％）
【０２８４】
全ての組成物、すなわちｐＨ２、ｐＨ３、ｐＨ５、ｐＨ５．５及びｐＨ７にて、それぞれの場合におけるタペンタドールの劣化生成物をＨＰＬＣで分析した。１回の高圧減菌後（「１ｘ高圧減菌」）及び１０回の高圧減菌後（「１０ｘ高圧減菌」）のタペンタドールの、多様な既知または未知の分解生成物の総量を測定した。実験結果は、下表に要約されている。
【０２８５】
【表１９】
2019529442.tif 000021
【０２８６】
【表２０】
2019529442.tif 000022
【０２８７】
【表２１】
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【０２８８】
【表２２】
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【０２８９】
【表２３】
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【０２９０】
下表に、１０回の高圧減菌後の結果を、試験された全てのｐＨ値及び試験された全ての緩衝液濃度における全ての劣化生成物の総数と対照して要約してある。
【０２９１】
【表２４】
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【０２９２】
また、図１にも、結果が視覚化されている（◆０．６３重量％緩衝液、■０．４０重量％緩衝液、▲０．２０重量％緩衝液、△０．１０重量％緩衝液、○０．０５重量％緩衝液）。
【０２９３】
上記の実験データから、本発明のタペンタドールによるｐＨ範囲内では、予期せず化学的分解に対して安定化されると結論付けることができる。更にそのうえ、比較ｐＨ２．０及び比較ｐＨ７．０では、化学分解の程度も同様に、緩衝液濃度と相関すると思われる。ｐＨ２．０では緩衝剤が相対的安定化効果を発揮する（緩衝剤濃度が高いほど形成される劣化生成物が少ない）のに対して、ｐＨ７．０では緩衝剤が逆の相対的不安定化効果を発揮する（緩衝剤濃度が高いほど、形成される劣化生成物が多い）と思われる。これは予期しないことであった。一方、本発明のｐＨ５．０及び５．５では化学分解に対するタペンタドールの安定性が実質的に向上し、緩衝液濃度と相関しなくなる。
【図面の簡単な説明】
【０２９４】
【図１】また、図１にも、結果が視覚化されている（◆０．６３重量％緩衝液、■０．４０重量％緩衝液、▲０．２０重量％緩衝液、△０．１０重量％緩衝液、○０．０５重量％緩衝液）。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年7月19日(2018.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩を含む、非経口投与用の水性医薬組成物であって、前記タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして８．００ｍｇ／ｍＬ超であり、前記組成物が緩衝系を含み、前記緩衝系が少なくとも１つの共役塩基と少なくとも１つの共役酸とを含み、前記少なくとも１つの共役塩基及び前記少なくとも１つの共役酸が、互いに独立に、カルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、及びホスホン酸塩からなる群から選択される、互いに独立した１つ以上のプロトン化または脱プロトン化酸性官能基を含み、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも１．０ｍｍｏｌ／Ｌであり、且つ前記組成物のｐＨ値が、３．１〜６．５の範囲内にある、前記組成物。
【請求項２】
貯蔵された際に安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
貯蔵された際に加速貯蔵条件下４０℃且つ相対湿度７５％にて、少なくとも３か月間にわたって安定である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
貯蔵後の前記組成物のｐＨ値が、貯蔵前の前記組成物の初期ｐＨ値から０．４ｐＨ単位を超えて比較的変化のない、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
貯蔵前及び貯蔵中／貯蔵後に、特に３か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、好ましくは６か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、より好ましくは１２か月を超える貯蔵期間中／貯蔵後に、最も好ましくは少なくとも２４か月間にわたる貯蔵期間中／貯蔵後に無色である、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
貯蔵前の前記組成物中に元々含有されていたタペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして、貯蔵後のタペンタドールの分解生成物の含有量が１．０重量％以下である、請求項３〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
高圧減菌した際に安定であり、好ましくは高圧減菌した際にｐＨ値に変化が見られない、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
１２１℃且つ２ｂａｒにて２０分間高圧減菌した際に安定であり、好ましくはこれらの条件下にて高圧減菌した際にｐＨ値に変化が見られない、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１０回の高圧減菌後のタペンタドールの分解生成物の含有量が、初回高圧減菌前の前記組成物中に元々含有されていたタペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして２．１５重量％以下、好ましくは１．５０重量％以下、より好ましくは０．７５重量％以下である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の分子状酸素含有量が、前記組成物の総容量を基準にして９．０ｍｇ／Ｌ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物中の分子状酸素含有量が、前記組成物の総容量を基準にして０．２ｍｇ／Ｌ以下である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物２．０ｍｌを内容積３．０ｍｌで純粋な窒素ガスを含有する密閉ガラス製アンプル中に充填したときに、前記充填されたアンプルが、前記組成物を液相として含むほか、前記液相より上部のヘッドスペース中に気相として含み、且つ前記液相中に溶解しているガスと前記気相中のガスとを平衡化させたときに、前記気相中の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記ｐＨ値が、好ましくは高圧減菌の前及び後に、３．５〜６．５の範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ｐＨ値が、好ましくは高圧減菌の前及び後に、３．５〜６．０または４．０〜６．０の範囲内にある、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ｐＨ値が、好ましくは高圧減菌の前及び後に、４．５〜５．５の範囲内にある、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの共役塩基及び少なくとも１つの共役酸が、クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩及びクエン酸からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．０３重量％である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．０８重量％である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．１３重量％である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．１８重量％である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして少なくとも０．２３重量％である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして１．１６重量％以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして１．０３重量％以下である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．９０重量％以下である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．７７重量％以下である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．６５重量％以下である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．０３〜１．１６重量％の範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．０８〜１．０３重量％の範囲内にある、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．１３〜０．９０重量％の範囲内にある、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総重量を基準にしてならびに前記組成物の総重量を基準にして０．１８〜０．７７重量％の範囲内にある、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも３．０ｍｍｏｌ／Ｌである、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも５．０ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも７．０ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして少なくとも９．０ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして４５ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして４０ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして３５ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして３０ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして２５ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして１．０〜４５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして３．０〜４０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして５．０〜３５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして７．０〜３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との合計濃度が、前記少なくとも１つの共役塩基と前記少なくとも１つの共役酸との総含有量を基準にしてならびに前記組成物の総容量を基準にして９．０〜２５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
タペンタドールがタペンタドール塩酸塩として存在する、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
タペンタドールが、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２、及び３０．４±０．２を含むリストから選択されるＣｕ  Ｋα放射線を使用して測定されたときに粉末回折パターンで少なくとも１つ以上のＸ線ライン（２θ値）を示すことを特徴とする、可溶化タペンタドール塩酸塩形態Ａとして存在する、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして１０±１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして１２．５±４．０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして１５±６．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５０】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして１７．５±９．０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして２０±１１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５２】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして２５±１６．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして３０±２１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして４０±３１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして５０±４１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
前記タペンタドールの濃度が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして及び前記組成物の総容量を基準にして６０±５１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項１〜４６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
等張化剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５８】
前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
浸透圧モル濃度が少なくとも０．２０ｏｓｍｏｌ／Ｌである、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６０】
浸透圧モル濃度が０．３６ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６１】
浸透圧モル濃度が０．２８±０．０８ｏｓｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６２】
滴定酸性度が１．８ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６３】
滴定酸性度が１．０〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６４】
酸化防止剤及び／またはキレート剤をいっさい含有していない、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６５】
保存料をいっさい含有していない、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６６】
容量が１．０〜３．０ｍＬの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６７】
タペンタドール含有量が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして５．０ｍｇ〜６００ｍｇの範囲内にある、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６８】
タペンタドール含有量が、前記タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして２５±１５ｍｇ、または５０±１５ｍｇ、または７５±１５ｍｇ、または１００±１５ｍｇ、または１５０±１５ｍｇ、または２００±１５ｍｇ、または２５０±１５ｍｇの範囲内にある、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
疼痛の治療を用途とする、先行請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７０】
前記疼痛が哺乳動物において治療の対象とされる、請求項６９に記載の使用のための組成物。
【請求項７１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７０に記載の使用のための組成物。
【請求項７２】
前記ヒトが成人患者である、請求項７１に記載の使用のための組成物。
【請求項７３】
前記疼痛が急性疼痛である、請求項６９〜７２のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７４】
前記組成物が注射または注入により投与される、請求項６９〜７３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７５】
前記組成物が静脈内投与される、請求項６９〜７４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７６】
先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物を含む容器。
【請求項７７】
ガラス製アンプルである、請求項７６に記載の容器。
【請求項７８】
前記ガラスが、欧州薬局方によるＩ型ガラスである、請求項７７に記載の容器。
【請求項７９】
前記組成物を１．０〜５００ｍＬ、好ましくは１０±５ｍＬ、または１５±１０ｍＬ、または２０±１０ｍＬ、または２５±１０ｍＬ、または３０±１０ｍＬ、または３５±１０ｍＬ、または４０±１０ｍＬ、または４５±１０ｍＬ、または５０±２５ｍＬ、または７５±２５ｍＬ、または１００±２５ｍＬ、または１５０±５０ｍＬ、または２００±５０ｍＬ、または２５０±５０ｍＬ、または３００±１００ｍＬ、または４００±１００ｍＬ、または５００±１００ｍＬの量で含む、請求項７６〜７８のいずれかに記載の容器。
【請求項８０】
前記組成物を液相として含むほか、前記液相より上部のヘッドスペース中に気相として含み、前記気相の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、請求項７６〜７９のいずれかに記載の容器。
【請求項８１】
タペンタドールを、タペンタドール遊離塩基の重量を基準にして５．０ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは２５±１５ｍｇ、または５０±１５ｍｇ、または７５±１５ｍｇ、または１００±１５ｍｇ、または１５０±１５ｍｇ、または２００±１５ｍｇ、または２５０±１５ｍｇの量で含む、請求項７６〜８０のいずれかに記載の容器。
【請求項８２】
（ａ）タペンタドールもしくはその生理学的に許容される塩と水と緩衝剤系とを含む混合物を調製する工程を含む、請求項１〜７５のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項７６〜８１のいずれかに記載の容器の調製プロセス。
【請求項８３】
タペンタドールが、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２、及び３０．４±０．２を含むリストから選択されるＣｕ  Ｋα放射線を使用して測定されたときに粉末回折パターンで少なくとも１つ以上のＸ線ライン（２θ値）を示すことを特徴とする、タペンタドール塩酸塩の多形形態Ａとして使用される、請求項８２に記載のプロセス。
【請求項８４】
（ｂ）前記混合物を不活性ガスでパージする工程と、（ｃ）前記混合物をフィルターに通して濾過する工程と、（ｄ）前記混合物を適切な容器に充填する工程と、（ｅ）前記混合物を高温高圧下で高圧減菌する工程と、からなる群から選択される１つ以上の追加的な工程を含む、請求項８２または８３に記載のプロセス。
【請求項８５】
請求項８２〜８４のいずれかに記載のプロセスによって得られる、医薬組成物または容器。
【請求項８６】
請求項１〜請求項７５のいずれかに記載の医薬組成物、もしくは請求項７６〜８１のいずれかに記載の容器の調製を用途とする、タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項８７】
タペンタドールをタペンタドール塩酸塩の多形形態Ａとして用いる、請求項８６に記載の使用。
【請求項８８】
請求項７６〜８１のいずれかに記載の容器とパッケージングとを具備するキットであって、前記容器が前記パッケージングによってパッケージされている、前記キット。
【請求項８９】
前記パッケージングが、可視光に対して不透明な材料で作られている、請求項８８に記載のキット。
【請求項９０】
前記パッケージングがボール紙を含む、請求項８８または８９に記載のキット。
【請求項９１】
前記容器中に収容され且つ前記パッケージングによってパッケージされている前記組成物が、光安定性である、請求項８８〜９０のいずれかに記載のキット。
【請求項９２】
前記キットを２４時間５４０Ｗｈ／ｍ２のＵＶ照射、及び１３２０ｋＬ×ｈの照射に曝露させた後の、前記組成物中のタペンタドールの分解生成物の含有量が、前記組成物をＵＶ照射に曝露させる前の前記組成物中に元々含まれていた前記タペンタドールの総含有量に対して、及びタペンタドール遊離塩基の重量を基準にして０．０５重量％以下である、請求項９１に記載のキット。
【国際調査報告】
2019529442.tif 000028
2019529442.tif 000029