(57)【要約】  ホスファチジルイノシトール３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋδ）およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）活性を阻害する特定の新規の化合物2019529445.tif 000109（その薬学的に許容される塩を含む）であって、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の呼吸器疾患を含む臨床状態の処置および／または予防でのその有用性、治療でのその使用、それらを含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物を調製するプロセスに対する化合物が開示される。
2019529445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019529445.tif 000105
（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｙは、ＳＯ２ＮＨＲ５またはＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、シクロプロピルと、０、１または２個のＣＨ３と、０、１、２または３個のＦとで任意選択に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３から選択され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜３アルキルは、ＯＣ１〜３アルキルで任意選択に置換されており、または
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、ＮまたはＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含有する５、６または７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、前記シクロヘテロアルキル環は、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されており、または
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、
【化２】
2019529445.tif 000106
から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルまたは（オキセタン−３−イル）から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルから選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｙは、ＳＯ２ＮＨＲ５またはＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、シクロプロプロピルと、０、１または２個のＣＨ３と、０、１、２または３個のＦとで任意選択に置換されており、
Ｒ２は、ＣＨ３であり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、ＮまたはＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含有する５、６または７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、前記シクロヘテロアルキル環は、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルまたは（オキセタン−３−イル）から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙは、ＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、ＮまたはＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含有する５員のシクロヘテロアルキル環を形成し、前記シクロヘテロアルキル環は、ＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨから独立して選択される０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ６は、ＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に２−オキソピロリジン−１−イルを形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−エトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（８ａＳ）−１，４−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（エチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−エチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（５，５−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（２Ｓ）−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−エチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−［２−（｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化３】
2019529445.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化４】
2019529445.tif 000108
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療での使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置での使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置での使用のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者において前記疾患を処置する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、
・グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）、
・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト、
・抗ムスカリン薬、
・ｐ３８アンタゴニスト、
・キサンチン誘導体、または
・ＰＤＥ４アンタゴニスト
から独立して選択される１種または複数の薬剤との組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技術分野は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）活性を阻害する特定の新規の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の呼吸器疾患を含む臨床状態の処置および／または予防でのその有用性、治療でのその使用、この化合物を含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリは、成長、増殖、遊走および生存等の多様な細胞機能での中心的なシグナル伝達因子である。ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチド脂質のイノシトール環上の３−ヒドロキシル位置をリン酸化することにより機能し、ドメイン構造、このＰＩ３Ｋが作用する脂質基質のタイプおよび調節様式に基づいて３つのクラスに分類され得る［非特許文献１］。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットは、その触媒サブユニットに基づいてクラス１Ａ（アイソフォームα、β、δ）およびクラスＩＢ（γアイソフォーム）へとさらに細分化され得る。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、調節サブユニット（ｐ８５α／ｐ５５α／ｐ５０α／ｐ８５βまたはｐ５５γ）とヘテロ二量体を形成する。ＰＩ３Ｋαおよびβアイソフォームは、一様に発現されるのに対して、ＰＩ３Ｋδは、骨髄細胞およびリンパ球系細胞に主に限定され、受容体チロシンキナーゼ、Ｔ＆Ｂ細胞受容体、トール様受容体および共刺激分子の下流を特徴とし得る［非特許文献２］。同様に、ＰＩ３Ｋγ発現は、免疫細胞（好中球、好酸球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞および肥満細胞）に主に限定され、内皮細胞、気道平滑筋細胞および心臓にも低レベルで限定される［非特許文献３］。ＰＩ３Ｋγは、ヘテロ三量体ＧＴＰ結合タンパク質のβγサブユニットによる活性化を増強するｐ１０１またはＰ８４／ｐ８７アプタマーのいずれかとの会合を介してＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）により活性化される［非特許文献４］。クラス１  ＰＩ３Ｋは、インビボでホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）を変換してＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３を形成する［非特許文献５および非特許文献６］。原形質膜で生成されたＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３は、プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質（例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ））のドッキング部位として機能し、次いで広範囲のタンパク質に影響を及ぼし得、それにより多くの異なる細胞応答に影響を及ぼす［非特許文献７］。ＰＩ３Ｋδキナーゼデッドノックインマウス株およびＰＩ３Ｋγノックアウトマウス株は、生存可能でありかつ繁殖可能であり、様々な前臨床モデルで研究されており、適応免疫で複数の役割を有するδアイソフォームおよび移動細胞の生化学的コンパスとしてのγアイソフォーム（特に自然免疫系のもの）が同定されている［非特許文献８および非特許文献９］。適応免疫系は、抗原の侵入／発見の部位を排出するリンパ節中のＴリンパ球への専門の提示細胞（マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）およびＢ細胞）による抗原の提示に依存する。抗原複合体を介し、共刺激分子も介したシグナル伝達の欠如を示すキナーゼデッドノックイン動物で実証されているように、ＰＩ３Ｋδシグナル伝達は、Ｔリンパ球刺激にとって重要である［非特許文献１０］。興味深いことに、ＰＩ３Ｋδ変異が活性化されているヒトは、免疫不全も特徴とし、これは、有効な機能的反応に必要なＰＩ３Ｋδシグナル伝達の微妙なバランスを示す［非特許文献１１］。ＰＩ３Ｋγは、ＤＣの肺特異的な発生およびリンパ節への効果的な輸送において必須であることが分かっている［非特許文献１２および非特許文献１３］。適切な親和性でＴ細胞に提示されると、クローン性増殖および異なるサブタイプへの分化のプロセスが起こる。ＣＤ４Ｔ細胞サブセットは、Ｂリンパ球反応を促進し、かつ顆粒球を動員するＴｈ１、Ｔｈ２およびＴｈ１７または免疫応答を弱めるＴ  ｒｅｇ細胞に広く分類され得る。本発明者らおよび他者は、ＰＩ３ＫδがＴ細胞サブセットからのサイトカイン産生に必須である（サブセット成熟の重要な特徴）ことを示している［非特許文献１４］。ＰＩ３Ｋγは、Ｔ細胞分化プロセスにおいて果たす役割がより小さいが、最適な反応に必要であることが分かっている［非特許文献１５］。このγアイソフォームは、ケモカイン／ＧＰＣＲ刺激を介したリンパ球の炎症部位への遊走の中心であることが報告されているが、ＰＩ３Ｋδは、インテグリンとの相互作用を介して寄与し得ることも認識されている（これは、ＣＤ４Ｔ細胞運動のより効果的な二重阻害という本発明者らの発見により支持された証拠である）［非特許文献１６］。Ｂ細胞が抗体反応を起こすことを「促進する」ＣＤ４Ｔ細胞は、サイトカイン産生の低下および共刺激ＣＤ４０を介したシグナル伝達の両方に関して、ＰＩ３Ｋδの非存在下で混乱するが、一見したところ、Ｂ細胞受容体自体を介してそうではないようである［非特許文献１７］。興味深いことに、ＰＩ３Ｋδを欠く齧歯類における辺縁帯Ｂ細胞の減少により、クラスのスイッチングの異常な制御およびＩｇＥ産生の逆説的な増強が引き起こされる可能性がある［非特許文献１８］。
【０００３】
適応免疫系の調節不全により、Ｔ細胞サブセットが環境から（例えば、草花粉アレルギー）または「自己」から（例えば、慢性関節リウマチ）サンプリングされた無害な抗原に対して不適切に反応する慢性炎症または自己免疫が引き起こされる可能性がある。ＰＩ３Ｋγは、特に中枢神経系（ＣＮＳ）関連の炎症性障害（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））において、そのような集団のプライミングおよび生存を駆動するという証拠がある［非特許文献１９］。しかしながら、ＰＩ３Ｋδは、異常なＴ／Ｂリンパ球反応の心臓での特徴であることが分かっている［非特許文献２０］。
【０００４】
自然免疫応答の細胞（例えば、好中球、好酸球、マクロファージおよび肥満細胞）は、侵入する病原体に対する宿主防御の第一線を提供するが、それにもかかわらず、喘息およびＣＯＰＤ等の肺疾患における慢性炎症という特徴の根底にある調節不全Ｔ細胞を介したその延長された／恒久の活性化であることが多い。損傷／感染に対する初期のレスポンダーは、好中球であり、炎症促進性メディエータおよび走化性因子は、好中球を活性化して損傷部位に引き寄せ、損傷部位において、好中球は、食作用により細菌を飲み込む役割を果たし、次いで強力なセリンプロレアーゼ（好中球エステラーゼ）を使用して病原体を死滅させる。それにもかかわらず、好中球エステラーゼは、細胞外マトリックスタンパク質および凝固、補体および免疫グロブリン因子を分解することにより宿主に問題を引き起こす可能性もある。通常、α１−抗トリプシンにより制御されると、好中球エステラーゼは、炎症部位での調節を回避し、さらなる損傷を誘導してＩＬ−６およびＩＬ−８等の炎症促進性サイトカインを放出する。好中球の流入／活性化は、多数の疾患（例えば、遺伝性肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、成人性呼吸促迫症候群、虚血再灌流障害および慢性関節リウマチ）で見られる。好中球内での活性酸素種の生成では、ＰＩ３Ｋδアイソフォームシグナル伝達およびＰＩ３Ｋγアイソフォームシグナル伝達の両方が重要である［非特許文献２１］。一方、インビトロおよびインビボでの研究では、ＰＩ３Ｋγは、炎症部位への好中球のホーミングおよび好中球の脱顆粒ならびにエステラーゼ放出において中心的であることが分かっている［非特許文献２２］。好酸球も骨髄に由来し、健康な個体では血液中に低レベルで循環する。活性化Ｔ細胞、自然リンパ球細胞（ＩＬＣ２）または他の好酸球に潜在的に由来するＩＬ−５による刺激により、循環する好酸球の数が増強される［非特許文献２３および非特許文献２４］。刺激された末梢血単核細胞または濃縮されたＩＬＣ集団からの本発明者らのデータは、両方の集団からのＩＬ−５の放出におけるＰＩ３Ｋδの役割を示唆する。アレルギー性炎症または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）等の疾患では、多くの場合にＧＰＣＲケモカインリガンドであるエオタキシンに反応して、好酸球は、循環を離れて組織に遊走する。動物モデルに基づく研究からの証拠は、ＰＩ３Ｋγの欠乏がインビボおよびインビトロの両方で好酸球の遊走を損なったことを示唆しており［非特許文献２５］、喘息のＯＶＡ／ミョウバンモデル内でのノックアウトマウスの保護的表現型を実証するデータをさらに裏付ける［非特許文献２６］。ヒトインビボでのデータは、走化性、接着およびエオタキシン刺激に反応した好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）放出におけるＰＩ３Ｋγの役割も示す［非特許文献２７］。
【０００５】
マクロファージは、全身の組織で見出されており、傷害および病原体に対する防御の第一線の１つを形成し、ＣＯＰＤ等の疾患で増加する。β１−およびβ２−インテグリン依存性単球の接着および遊走は、ＰＩ３３Ｋδを必要とすることから、その阻害によりＣＯＰＤで観測される単球浸潤の増加が損なわれるはずである［非特許文献２８］。ＣＯＰＤの患者の肺では、ＰＩ３Ｋδの発現およびシグナル伝達が増加する。ＰＩ３Ｋδの選択的阻害により、エクソビボでグルココルチコイド反応性が回復した［非特許文献２９］。ＰＩ３Ｋγノックアウトマウスでの初期の実験は、変異動物由来のマクロファージが様々な走化性物質による刺激に反応してＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３を産生できないこと、およびその後の運動が阻害されることを実証した［非特許文献３０］。マクロファージは、炎症性（Ｍ１）マクロファージと、「選択的活性化」抗炎症性（Ｍ２）マクロファージとにさらに分類され得、これらのマクロファージは、それぞれ炎症および修復／再構築において順次役割を果たすことが多い。ケモカインは、両方のサブタイプにおける走化性の主要媒介物質であるが、細胞運動を制御するＧＰＣＲ発現のパターンは異なる。ワートマニンによるパンＰＩ３Ｋ阻害は、おそらくＰＩ３Ｋγ活性の欠如のために遊走をブロックし得たが、ケモカインＣＣＬ１９またはＣＣＬ２１は、Ｍ１マクロファージではＭＥＫ１−ＥＲＫ１／２カスケードおよびＰＩ３Ｋ−ＡＫＴカスケードの両方の活性化を誘導したが、Ｍ２マクロファージでは誘導しなかった［非特許文献３１］。さらに、ＩＬ−４刺激マウスシステムでモデル化された場合、Ｍ２活性化マクロファージへの傾斜は、ＰＩ３Ｋδ阻害に対して感受性であった［非特許文献３２］。最後に、ＰＩ３Ｋγノックアウトマウスは、病巣中でのマクロファージの（極性化またはアポトーシスではなく）増殖を減少させることによりアテローム性動脈硬化の抑制を示す［非特許文献３３］。
【０００６】
トリプターゼのみを発現するＴ型と、トリプターゼおよびキマーゼの両方を発現するＴＣ型との２種類の肥満細胞が同定されている。ヒトでは、Ｔ型肥満細胞は、肺胞組織および腸粘膜に主に位置しており、ＴＣ型細胞は、皮膚および結膜で優勢である。トリプターゼおよびキマーゼは、アレルギー疾患の重要な媒介物質であると思われ、炎症、気管支収縮、粘液分泌および組織再構築のプロセスに関与する。ＩｇＥによる肥満細胞活性化およびｃ−ｋｉｔ刺激による生存は、ＰＩ３Ｋδシグナル伝達に依存している［非特許文献３４］。ＰＩ３Ｋγは、肥満細胞の炎症部位への局在化／保持の両方で重要な役割を果たすことが分かっている［非特許文献３５］。さらに効率的な脱顆粒は、ＰＩ３Ｋγを介したアデノシンの二次パラクリン刺激を必要とし、そのため、喘息等の肺疾患での肥満細胞媒介病理のためのＰＩ３ＫδアイソフォームとＰＩ３Ｋγアイソフォームとの間の真のパートナーシップを示す［非特許文献３６］。適応免疫または自然免疫への効果を超えて、肺構造細胞生物学におけるＰＩ３ＫγアイソフォームおよびＰＩ３Ｋδアイソフォームの役割を示唆する新たなデータが存在する。ＰＩ３Ｋγの気道平滑筋細胞発現は、喘息における気管支収縮の一般的な処置であるアゴニズム後のβ２アドレナリン受容体の脱感作と関連している。この機構は、小胞体中の内在化受容体の隔離を介しているように思われ、そのため、ＰＩ３Ｋγの阻害は、長期使用により失われているβ２アゴニストのいくつかの有効性を戻し得る［非特許文献３７］。
【０００７】
線維症は、ほとんどの慢性肺疾患の特徴であるが、位置および重症度は、劇的に異なり得る。繊維芽細胞がＴＧＦβに反応して筋線維芽細胞に分化する繊維芽細胞間葉移行（ＦＭＴ）は、この病理プロセスにとって重要である。突発性肺線維症の免疫組織化学的切片からの新たなデータは、ＰＩ３Ｋγの増加を示したが、αアイソフォーム、βアイソフォームまたはδアイソフォームに変化はなかった。さらに、（ｓｉＲＮＡ処理またはＡＳ２５２４２４処理による）ＰＩ３Ｋγ選択的阻害は、インビトロでＦＭＴおよび線維芽細胞の両方の増殖を減少させる可能性があり、そのため、肺組織線維症におけるγアイソフォームの潜在的役割を示唆する［非特許文献３８］。
【０００８】
ＰＩ３ＫγアイソフォームおよびＰＩ３Ｋδアイソフォームの両方は、がんにおける重要なシグナル伝達メディエータとして同定されている。ＰＩ３Ｋγは、癌において潜在的に重要なシグナル伝達媒介物質として同定される。ＰＩ３Ｋγの上方制御は、膵臓上皮内腫瘍および腺管癌等の癌では発癌性であることが分かっており［非特許文献３９］、齧歯類の腫瘍モデルにおいて示される腫瘍増殖および転移の両方での役割を有している［非特許文献４０］。ＰＩ３Ｋγの間接的役割は、現在のチェックポイント療法および抗血管新生阻害剤療法への逆戻りの根底にあるプロセスである、免疫系からの癌細胞の回避に寄与する免疫抑制腫瘍微小環境の促進で実証されている。骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）は、ＧＰＣＲの下流だけでなく、サイトカインおよび増殖因子受容体でもＰＩ３Ｋγを特徴とするシグナル伝達機構を介して前記免疫回避の中心である［非特許文献４１および非特許文献４２］。結果は、上方制御されたＰＩ３Ｋγが、乳癌細胞中でＧＰＣＲにより開始される転移シグナルを伝達することを示し、ＰＩ３Ｋγが、乳癌転移を予防するための化学療法剤の開発のための新規の治療標的であり得ることを示唆する［非特許文献４３］。さらに、活性なＴｒｅｇ免疫が腫瘍発生環境を与える場所では、近年の発見は、ＰＩ３Ｋδ阻害に対する特有の感受性を示唆し、そのため、Ｔｒｅｇが優性である腫瘍での治療上での阻害の可能性を示唆する［非特許文献４４］。それにもかかわらず、ＰＩ３Ｋδは、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）による腫瘍クリアランスに必須であることも報告されている［非特許文献４５］。本発明者らおよび他者は、ＣＴＬ遊走がＰＩ３Ｋγ阻害に対して感受性であり、そのため、内部から抗原を提示する細胞（例えば、ウイルス感染細胞、がん）の死滅に影響をおぼし得ることを示している［非特許文献４６］。従って、サイトカイン、成長因子、免疫グロブリン、インテグリンおよび抗原受容体複合体の受容体のクラスＩＡ  ＰＩ３Ｋδ下流は、ＧＰＣＲのクラスＩＢ  ＰＩ３Ｋγ活性下流と一緒に、様々な免疫細胞および免疫反応内での個々でのまたは協調しての両方のアイソフォームの重要な役割を明らかにする。肺のＰＩ３Ｋγδ二重阻害は、喘息、ＣＯＰＤおよびそれを超えて見られるような、肺組織適応免疫Ｔ細胞活性化ならびに結果としての顆粒球の流入および活性化を特徴とする複雑な多細胞疾患を処置し得る［非特許文献４７］。
【０００９】
非特許文献４８は、自己免疫疾患および炎症性疾患における標的としてのＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの役割を強調し、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの小分子阻害剤ならびに二重阻害剤の開発に向けた努力の概要を述べている。
【００１０】
特許文献１では、二重ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγ阻害剤として６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキサ−５−インアミドが開示されている。
【００１１】
特許文献２では、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγを選択的に阻害し得る化合物が開示されている。
【００１２】
特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８では、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγを選択的に阻害し得る化合物が開示されている。
【００１３】
特許文献９では、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの選択的二重阻害剤として置換クロメン誘導体が開示されている。
【００１４】
非特許文献４９では、吸入による呼吸器適応症の処置のためのＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１２０５２７５３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３０５２６９９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１３０１２９１５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１３０１２９１８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１３０３２５９１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１４１２４７５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１５００１４９１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１５０１０６４１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１５１９８２８９号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１４３６（１９９８），１２７−１５０
【非特許文献２】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，３１（２０１３），６７５−７０４
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１７（２００５），１４１−１４９
【非特許文献４】Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ，１５（２００５），５６６−５７０
【非特許文献５】Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１１７９（１９９３），２７−７５
【非特許文献６】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６（２００２），１６５５−１６５７
【非特許文献７】Ｃｅｌｌ，１２９（２００７），１２６１−１２７４
【非特許文献８】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７（２０００），１０４９−１０５２
【非特許文献９】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），１０３１−１０３４
【非特許文献１０】ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９；１８（５）：１２９２−３０２
【非特許文献１１】Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；１８３（２）：２２１−９
【非特許文献１２】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１５，４３，６７４−６８９
【非特許文献１３】ＥＭＢＯ  Ｊ．２００４，２３（１７），３５０５−１５
【非特許文献１４】Ｂｌｏｏｄ．２０１０，１１５；２２０３−２２１３
【非特許文献１５】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，４３，３１８３−３１９６
【非特許文献１６】Ｊ  Ｌｅｕｋ  Ｂｉｏｌ．２００８，８４；８１４−８２３
【非特許文献１７】Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０．１８５；４０４２−４０５２
【非特許文献１８】Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，１８８；３７００−３７０８
【非特許文献１９】ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１２，７（９）
【非特許文献２０】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２０１５．１８５１；８８２−８９７
【非特許文献２１】Ｂｌｏｏｄ．２００５．１０６，１４３２−１４４０
【非特許文献２２】Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，３４６，１８３−２０２
【非特許文献２３】ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００６  Ｍａｒ；２０（３），４５５−６５
【非特許文献２４】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１６  ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｌｌ．１２８６１
【非特許文献２５】Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００９，１２６（３），４１３−２２
【非特許文献２６】Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，７７（２００５），８００−８１０
【非特許文献２７】Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１４  Ａｐｒ；２７（２），１６４−９
【非特許文献２８】Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００６．１３：６，４３９−４５６
【非特許文献２９】Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；１２５（５），１１４６−５３
【非特許文献３０】Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０００，２８７（５４５５），１０４０−６
【非特許文献３１】Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２０１５，９７（１），６１−９
【非特許文献３２】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１．４１，１７４２−１７５３
【非特許文献３３】ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１３  Ａｕｇ  ２２；８（８）：ｅ７２６７４
【非特許文献３４】Ｎａｔｕｒｅ  ２００４．４３１，１００７−１０１１
【非特許文献３５】Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１３２（４），９５９−６８
【非特許文献３６】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００２  Ｍａｒ；１６（３），４４１−５１
【非特許文献３７】ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１５，１０（５），ｅ０１２５８０３
【非特許文献３８】Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３，９３（５），５６６−７６
【非特許文献３９】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０，１６（２０），４９２８−３７
【非特許文献４０】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１２，３１（１８），２３５０−６１
【非特許文献４１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２０１１，１９（６），７１５−２７
【非特許文献４２】Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２０１５，１１（４），５７７−９１
【非特許文献４３】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１３，８５，１４５４−１４６２
【非特許文献４４】Ｎａｔｕｒｅ．２０１４．５１０；４０７−４１１
【非特許文献４５】ＰＬｏＳ  ＯＮＥ．２０１２．７；ｅ４０８５２
【非特許文献４６】Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８．１８０；２０８１−２０８８
【非特許文献４７】Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２０１５  Ｊｕｎ，１８５１（６），８８２−９７
【非特許文献４８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，８５５９−８５８１
【非特許文献４９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，７８３１−７３９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
目的は、治療で有用なＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの新規の二重阻害剤を提供することである。さらなる目的は、ＰＩ３Ｋクラス１Ａのアイソフォームαおよびβを超える選択性を示すＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの二重阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）の二重阻害剤である化合物、薬剤としてのその使用、この化合物を含有する医薬組成物、ならびにその製造のための合成経路が提供される。
【００１９】
第１の態様によれば、式（Ｉ）
【化１】
2019529445.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｙは、ＳＯ２ＮＨＲ５またはＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、シクロプロピルと、０、１または２個のＣＨ３と、０、１、２または３個のＦとで任意選択に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３から選択され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜３アルキルは、ＯＣ１〜３アルキルで任意選択に置換されており、または
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、ＮまたはＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含有する５、６または７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、前記シクロヘテロアルキル環は、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されており、または
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、
【化２】
2019529445.tif 000004
から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルまたは（オキセタン−３−イル）から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルから選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの阻害剤である。そのため、式（Ｉ）の化合物を薬剤として使用し得、特にＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγの阻害に反応する障害、疾患または状態のための薬剤として使用し得、より具体的には呼吸器疾患（例えば、ＣＯＰＤおよび喘息）のための薬剤として使用し得る。
【００２１】
別の実施形態では、立体化学が未定義であり、例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される希釈剤、添加剤および／または不活性担体とを含む医薬製剤が提供される。
【００２３】
さらなる実施形態では、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγの阻害が有益であるであろう状態の処置での使用のための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００２４】
さらなる実施形態では、治療（特に哺乳類（特にヒト）の呼吸器疾患の予防または処置）での使用のための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２５】
さらなる実施形態では、治療（特に哺乳類（特にヒト）の喘息の予防または処置）での使用のための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
さらなる実施形態では、治療（特に哺乳類（特にヒト）のＣＯＰＤの予防または処置）での使用のための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２７】
さらなる実施形態では、呼吸器疾患の処置および予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２８】
さらなる実施形態では、喘息の処置および予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２９】
さらなる実施形態では、ＣＯＰＤの処置および予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００３０】
なおもさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の投与により、哺乳類（特にヒト）においてＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγの活性のレベルが低減される。
【００３１】
別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩およびこれらの調製で使用される中間体の調製のプロセスが提供される。
【００３２】
本明細書で例示されている式（Ｉ）の化合物は、酵素活性アッセイにおいてＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγに関して１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＩＣ５０を有する。式（Ｉ）の化合物は、インビボで所望の効果および望ましくない効果を分離することにより、有望な薬理学的プロファイルも示す。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１、フォームＢ：２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】実施例１、フォームＡ：２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】実施例１０：５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンのＸ線粉体回折パターンを示す。
【図４】実施例１４  Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】実施例２０：２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、フォームＡのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６】実施例２０：２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、フォームＢのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７】実施例３１：２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミドのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図８】実施例３２：２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミドのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】実施例３３：２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミドのＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
この詳細な説明およびその具体例は、実施形態を示しているものの、例示のみを目的とするように意図されている。従って、本明細書で説明されている例示的な実施形態に限定されない。加えて、明瞭さを理由として別々の実施形態に関連して説明されている様々な特徴を組み合わせて、単一の実施形態を形成し得ることも認識されたい。逆に言うと、簡潔さを理由として単一の実施形態に関連して説明されている様々な特徴を組み合わせて、これらの部分的組み合わせも形成し得る。
【００３５】
下記で列挙されているのは、本明細書および特許請求の範囲で使用されている様々な用語の定義である。
【００３６】
疑義を避けるために、本明細書において、ある群が「上記で定義された」で修飾されている場合、前記群は、最初のかつ最も広い定義ならびにこの群に関する他の定義の各々および全てを包含することを理解されたい。
【００３７】
疑義を避けるために、本明細書では、「Ｃ１〜４」は、１、２、３または４個の炭素原子を有する炭素基を意味することを理解されたい。
【００３８】
疑義を避けるために、本明細書では、「Ｃ１〜３」は、１、２または３個の炭素原子を有する炭素基を意味することを理解されたい。
【００３９】
本明細書では、別途明記されていない限り、用語「アルキル」は、直鎖のアルキル基および分枝鎖のアルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり得るがこれらに限定されない。
【００４０】
本明細書では、別途明記されない限り、用語「薬学的に許容される」は、正常な医学的判断に従った使用に適切である部分（例えば、塩、剤形または添加剤）を特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容される部分は、この部分が有する可能性がある任意の悪影響を上回る１つまたは複数の利点を有する。悪影響として、例えば、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応ならびに他の問題および合併症を挙げ得る。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物であって、Ｘ、ＹおよびＲ１〜Ｒ６が式（Ｉ）で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
一実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２である。
【００４３】
さらなる実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｏ）である。
【００４４】
さらなる実施形態では、Ｘは、ＳＯ２である。
【００４５】
一実施形態では、Ｙは、ＳＯ２ＮＨＲ５またはＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルまたは（オキセタン−３−イル）から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００４６】
さらなる実施形態では、Ｙは、ＳＯ２ＮＨＲ５であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルまたは（オキセタン−３−イル）から選択される。
【００４７】
さらなる実施形態では、Ｙは、ＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、シクロプロピルと、０、１または２個のＣＨ３と、０、１、２または３個のＦとで任意選択に置換されている。
【００４９】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピルエチルから選択される。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルまたは１−シクロプロピルエチルから選択される。
【００５１】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルである。
【００５２】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルである。
【００５３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、１−シクロプロピルエチルである。
【００５４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチルである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３から選択される。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００５７】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択される。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３である。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜３アルキルは、ＯＣ１〜３アルキルで任意選択に置換されている。
【００６１】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３である。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、ＮまたはＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含有する５、６または７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、前記シクロヘテロアルキル環は、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２である。
【００６３】
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、１個のさらなるＮを含有する７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）である。
【００６４】
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、ＮまたはＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含有する６員のシクロヘテロアルキル環を形成し、前記シクロヘテロアルキル環は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）である。
【００６５】
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、ＮまたはＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含有する５員のシクロヘテロアルキル環を形成し、前記シクロヘテロアルキル環は、ＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨから独立して選択される０または１個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）である。
【００６６】
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に２−オキソピロリジン−１−イルを形成し、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）である。
【００６７】
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子およびＸと一緒に、
【化３】
2019529445.tif 000005
から選択される。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルまたは（オキセタン−３−イル）から選択される。
【００６９】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００７０】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ３である。
【００７１】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、（オキセタン−３−イル）である。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００７３】
さらなる実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３である。
【００７４】
１つまたは複数の上記の実施形態を組み合わせてさらなる具体的な実施形態を提供し得る。
【００７５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される：
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−エトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（８ａＳ）−１，４−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（エチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−エチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（５，５−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（２Ｓ）−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−エチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
６−［２−（｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド、
およびその薬学的に許容される塩。
【００７６】
これらの具体的な化合物のいずれか１つは、本明細書で言及されている実施形態のいずれかから放棄され得ることに留意されるものとする。
【００７７】
別の実施形態は、本明細書で開示されているプロセスまたは実施例のいずれかにより得られる製品である。
【００７８】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬品としての活性（特にＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγ活性の阻害剤としての活性）を有し、そのため、気道の閉塞性疾患の処置で使用され得、この気道の閉塞性疾患として下記が挙げられる：喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息（例えば、アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性喘息）ならびに塵埃誘発性喘息、間欠性および持続性の両方、ならびに全ての重症度、ならびに他の原因の気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎、例えば感染性気管支炎および好酸球性気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；アルファ−１抗トリプシン欠乏症；ＥＧＰＡ（多発性血管炎性好酸球性顆粒球、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群またはアレルギー性肉芽腫症としても既知である）；ＡＢＰＡ（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症）；ＣＥＰ（慢性好酸球性肺炎）；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば原因不明の線維化性胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍薬療法を複雑にする線維症、ならびに慢性感染、例えば結核およびアスペルギルス症、ならびに他の真菌感染症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎疾患および血栓疾患、ならびに肺高血圧症；気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳の処置を含む鎮咳活性、ならびに医原性咳；急性鼻炎および慢性鼻炎、例えば薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎；通年性アレルギー性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば神経性鼻炎（枯草熱）；鼻ポリープ；急性ウイルス感染、例えば風邪、ならびに呼吸器合抱体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）およびアデノウイルスに起因する感染、急性肺傷害、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ならびに上述の呼吸器疾患状態のそれぞれの増悪（特に喘息またはＣＯＰＤの全てのタイプの増悪）。
【００７９】
そのため、治療での使用のための、本明細書において上記で提示された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８０】
さらなる態様では、治療での使用のための薬剤の製造における、本明細書において上述で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８１】
本明細書に関連して、用語「治療」は、そうでない旨の具体的な指示がない限り「予防」も含む。用語「治療の」および「治療上」は、状況に応じて解釈されるべきである。
【００８２】
予防は、対象の疾患もしくは状態の事前のエピソードに罹患している人、またはそうでなければ対象の疾患もしくは状態のリスクが増加していると考えられる人の処置に特に関連すると予想される。特定の疾患または状態を発症するリスクがある人として、一般に、この疾患もしくは状態の家族歴を有する人、または遺伝子検査もしくは遺伝子スクリーニングにより、この疾患もしくは状態を特に発症しやすいと同定されている人が挙げられる。
【００８３】
特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を下記の処置で使用し得る：喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば、遅発型喘息もしくは気道過敏症）｝、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）またはアレルギー性鼻炎。
【００８４】
閉塞性気道疾患または状態（例えば、喘息もしくはＣＯＰＤ）を処置する方法またはこの疾患もしくは状態のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書において上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む方法も提供される。
【００８５】
さらなる態様では、ＣＯＰＤの処置での使用のための薬剤の製造における、本明細書において上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８６】
さらなる態様では、喘息の処置での使用のための薬剤の製造における、本明細書において上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８７】
さらなる態様では、ＣＯＰＤの処置での使用のための、本明細書において上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８８】
さらなる態様では、喘息の処置での使用のための、本明細書において上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８９】
併用療法
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、上記の状態の処置に使用される他の化合物と組み合わせて投与し得る。
【００９０】
別の実施形態は、上記で列挙された状態の１つまたは複数の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と別の活性成分とを同時に、順次にまたは混合で投与する併用療法である。そのような組み合わせを１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて使用し得る。
【００９１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗炎症性化合物および／または気管支拡張性化合物との組み合わせに関する。
【００９２】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とグルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）との組み合わせに関する。
【００９３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と選択的β２アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせにさらに関する。
【００９４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と抗ムスカリン薬との組み合わせさらに関する。
【００９５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と二重のβ２アドレナリン受容体アゴニスト／抗ムスカリン薬との組み合わせにさらに関する。
【００９６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とｐ３８アンタゴニストとの組み合わせにさらに関する。
【００９７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とキサンチン誘導体との組み合わせにさらに関する。
【００９８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、ＰＤＥ４阻害剤またはアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤）との組み合わせにさらに関する。
【００９９】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、上記で定義されたように、
ａ）グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）、
ｂ）選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト、
ｃ）抗ムスカリン薬、
ｄ）ｐ３８アンタゴニスト、
ｅ）キサンチン誘導体、または
ｆ）ＰＤＥ４アンタゴニスト
から選択される少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物（例えば、ＣＯＰＤまたは喘息等の本明細書で列挙された疾患または状態の１つの処置のための薬剤としての使用のための医薬組成物）が提供される。
【０１００】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、上記で定義されたものから選択される１種または複数のさらなる活性成分と同時にまたは順次に投与する。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、気道の状態（例えば、ＣＯＰＤまたは喘息）等の本明細書で列挙された疾患または状態の１つの処置のための薬剤としての使用のためのさらなる医薬組成物と同時にまたは順次に投与し得る。前記さらなる医薬組成物は、患者が既に処方されている可能性がある薬剤（例えば、ケア用の薬剤の既存の標準）であり得、かつこの医薬組成物自体が、上記で定義されたものから選択される１種または複数の活性成分を含む組成物であり得る。
【０１０１】
医薬組成物
上述した治療での使用の場合、投与される投薬量は、用いられる化合物、投与様式、所望の処置、および示される障害によって変わるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物の１日投薬量は、空気感染の場合には体重１キログラム当たり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラム当たり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。あるいは、この化合物を経口投与する場合、式（Ｉ）の化合物の１日投薬量は、体重１キログラム当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラム当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用され得るが、一般には、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共同する医薬組成物の形態で投与されるであろう。適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．２００２で説明されている。
【０１０３】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共同して、本明細書において上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
【０１０４】
医薬組成物の調製のプロセスであって、本明細書において上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含むプロセスも提供される。
【０１０５】
投与様式に応じて、本医薬組成物は、例えば、０．０５〜８０重量％などの０．０５〜９９重量％（重量パーセント）、例えば０．１０〜５０重量％などの０．１０〜７０重量％の活性成分を含み、全ての重量パーセントは、全組成物を基準とする。
【０１０６】
本医薬組成物を、例えば、（例えば、肺および／もしくは気道または皮膚への）局所投与、吸入投与、経口投与、直腸投与または非経口投与により、処置することが望まれる病状に対して標準的な方法で投与し得る。これらの目的のために、式（Ｉ）の化合物を当技術分野で既知の手段により製剤化し得る。適切な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したものであり、例えば０．１ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤である。
【０１０７】
例えば、０．０００１ｍｇｋｇ−１〜１０ｍｇｋｇ−１（例えば、０．００５ｍｇｋｇ−１〜５ｍｇｋｇ−１の範囲）の投与する活性成分の用量を各患者に例えば１日当たり１〜４回で投与し得る。
【０１０８】
一実施形態では、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共同して式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供され、この医薬組成物は、吸入投与（例えば、経口吸入および経鼻吸入）のために製剤化されている。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物を、適切な送達デバイスを使用して投与し得、例えば乾燥粉末吸入器、定量吸入器、噴霧吸入器または経鼻送達デバイスから投与し得る。そのようなデバイスは、公知である。
【０１１０】
乾燥粉末吸入器を使用して、式（Ｉ）の化合物を単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与し得、後者の場合、微粉化粉末または規則正しい混合物のいずれかとして投与し得る。乾燥粉末吸入器を単回用量または複数回用量で投与し得、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。
【０１１１】
従って、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）化合物を含有する医薬組成物をドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）により投与する。
【０１１２】
このＤＰＩは、「受動的」もしくは呼吸作動型であり得、または患者の吸入以外の何らかのメカニズム（例えば、圧縮吸気の内部供給）により粉末が分散される「能動的」であり得る。現在、下記の３種の受動的ドライパウダー吸入器が利用可能である：単回用量吸入器、複数単位用量吸入器または複数回用量（リザーバー）吸入器。単回用量デバイスでは、個々の用量は、通常、ゼラチンカプセル剤で提供され、使用前にこの吸入器に装填されなければならず、この例として、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）デバイス、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）デバイス、Ａｅｒｏｌｉｓｅｒ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）デバイス、Ｉｎｈａｌａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）デバイスおよびＥｃｌｉｐｓｅ（Ａｖｅｎｔｉｓ）デバイスが挙げられる。複数単位用量吸入器は、多くの個々にパッケージングされた用量を複数のゼラチンカプセル剤としてまたはブリスターで含み、この例として、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）デバイス、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）デバイス、Ｎｅｘｔｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）デバイスおよびＡｅｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）デバイスが挙げられる。複数回用量デバイスでは、薬剤は、個々の用量が計量されるバルク粉末リザーバー中に保存され、この例として、Ｇｅｎｕａｉｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）デバイス、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）デバイス、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ）デバイス、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（ＡＳＴＡ  Ｍｅｄｉｃａ）デバイス、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）デバイス、Ｓｐｉｒｏｍａｘ（登録商標）（Ｔｅｖａ）デバイスおよびＰｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）デバイスが挙げられる。
【０１１３】
ＤＰＩでの使用のための吸入可能な医薬組成物を、微粉化活性成分（概して１０μｍ以下、例えば５μｍ以下、例えば１〜５μｍの空気動力学的直径を有する）と、担体物質（例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコールまたは別のポリオール）とを混合することにより調製し得る。適切な担体は、糖であり、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンである。適切には、活性成分の粒子が担体粒子に付着して規則正しい（相互作用性）粉末混合物を形成する。この担体粒子は、２０〜１０００μｍの質量中位径を有し得、より通常には５０〜５００μｍの質量中位径を有し得る。
【０１１４】
あるいは、微粉化粉末（例えば、微粉化活性成分および微粉化担体粒子からなる）を、吸入手順中に崩壊する球体に加工することにより、吸入可能な医薬組成物を調製し得る。
【０１１５】
次いで、粉末混合物を、必要に応じて、それぞれ所望の用量の活性成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤に分配し得る。あるいは、粉末混合物を複数回用量吸入器（例えば、Ｇｅｎｕａｉｒ（登録商標）またはＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標））のリザーバーに充填し得る。
【０１１６】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物を定量吸入器により投与し、特に加圧型定量吸入器（ｐＭＤＩ）により投与する。このｐＭＤＩは、加圧容器中に適切な溶液または懸濁液として活性物を含む。この活性物は、ｐＭＤＩデバイス上のバルブを作動させることにより送達される。作動は、手動作動型であるかまたは呼吸作動型であり得る。手動作動型ｐＭＤＩでは、このデバイスは、例えば、このｐＭＤＩデバイス上の適切な放出機構を押すことにより、ユーザーが吸入する場合にこのユーザーにより作動される。呼吸作動型ｐＭＤＩは、このｐＭＤＩのマウスピースを通して患者が吸入する場合に作動される。これは、このデバイスの作動が患者の呼吸とタイミングが合うことから有利であり得、活性物のより一貫した投与をもたらし得る。ｐＭＤＩデバイスの例として、例えばＲａｐｉｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。
【０１１７】
ｐＭＤＩでの使用のための吸入可能な医薬組成物を、式（Ｉ）の化合物を追加の添加剤溶媒（例えば、エタノール）、界面活性剤、潤滑剤または安定剤）と共にまたは追加の添加剤なしに適切な噴霧剤に溶解または分散させることにより調製し得る。適切な噴霧剤として、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン（例えば、ヘプタフルオロアルカン）噴霧剤または任意のそのような噴霧剤の混合物が挙げられる。好ましい噴霧剤は、Ｐ１３４ａおよびＰ２２７であり、それらをそれぞれ単独でまたは他の噴霧剤、および／もしくは界面活性剤、および／もしくは他の添加剤と組み合わせて使用し得る。
【０１１８】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物をスペーサーと組み合わせて定量吸入器により投与する。適切なスペーサーは、公知であり、Ｎｅｂｕｃｈａｍｂｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）またはＶｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。
【０１１９】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物を噴霧吸入器により投与する。適切な噴霧吸入器は、公知であり、ｅＦｌｏｗ（登録商標）（ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ）が挙げられる。
【０１２０】
噴霧吸入器での使用のための吸入可能な医薬組成物を、式（Ｉ）の化合物を適切な水性媒体に分散または溶解させることにより調製し得る。この組成物は、例えば、適切なｐＨおよび／または浸透圧の調整剤、界面活性剤および防腐剤も含み得る。例えば、噴霧吸入器からの吸入に適した組成物は、塩化ナトリウム（９ｍｇ／ｇ）；乾燥クエン酸（０．０７３５ｍｇ／ｇ）；クエン酸ナトリウム（０．１９ｍｇ／ｇ）；塩化ベンザルコニウム（０．１ｍｇ／ｇ）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸、０．１ｍｇ／ｇ）およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（０．３ｍｇ／ｇ）を含む水性媒体（高純度水（例えば、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水）中のｍｇ／ｇ）中に分散された式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１２１】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物を適切な経鼻送達デバイス（例えば、スプレーポンプまたはＭＤＩ）からの噴霧として経鼻投与する。あるいは、この化合物を、適切なＤＰＩデバイス（例えば、Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ（登録商標）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））を使用して粉末として経鼻投与する可能がある。
【０１２２】
スプレーポンプまたはＭＤＩ経鼻送達デバイスでの使用のための吸入可能な医薬組成物を、式（Ｉ）の化合物を適切な水性媒体に分散または溶解させることにより調製し得る。この組成物は、例えば、適切なｐＨおよび／または浸透圧の調整剤、界面活性剤、防腐剤、潤滑剤、香料または粘度調整剤も含み得る。必要に応じて、鼻腔からの吸収を増強するための添加剤（例えば、適切な生体接着性ポリマー）が含まれ得る。経鼻送達に適した乾燥粉末組成物は、ＤＰＩ送達に関して上記で説明された通りである。しかしながら、この化合物の肺への浸透を制限して、この化合物を鼻腔内で保持することが望ましい場合、例えば約１０μｍ超（例えば、１０μｍ〜５０μｍ）の平均粒径を有するより大きい粒径でこの化合物を使用する必要があり得る。
【０１２３】
従って、本発明の吸入可能な医薬組成物を含む吸入デバイス（例えば、乾燥粉末吸入器、特に複数単位用量乾燥粉末吸入器またはｐＭＤＩ吸入器）も提供される。
【０１２４】
化合物の調製
別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、
ａ）式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2019529445.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲンであり、式（ＩＩ）の化合物のアミノ基により式（ＩＩＩ）の化合物のハロゲンの置き換えが起こるような条件下であり、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物がその個々の光学異性体に分離され、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物がその薬学的に許容される塩に変換され、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物が好ましい多形に変換される）
の反応、または
ｂ）式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物
【化５】
2019529445.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、式（Ｉ）で定義された通りであり、式（ＩＶ）の塩素原子または臭素分子を有する炭素原子とチアゾールのＣ−５との間に結合が形成されるような条件下であり、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物がその個々の光学異性体に分離され、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物がその薬学的に許容される塩に変換され、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物が好ましい多形に変換される）
の反応を含む。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、求核芳香族置き換えを促進する条件下で反応する。この反応を、典型的には６０〜１４０℃の範囲に加熱しつつ、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中で概して実施する。従来の手段またはマイクロ波手段により加熱し得、溶媒の沸点を超えて反応が実行し得るような加圧システムの使用が有利であり得る。この反応を、二座三置換ホスフィン（例えば、キサントホス）等の適切なリガンドおよびアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）等の塩基の存在下で遷移金属（例えば、パラジウム）により触媒し得る。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、臭化アリールの活性化およびこの臭化アリールと活性化二重結合との反応（「Ｈｅｃｋ反応」）を促進する条件下で反応する。この反応を、典型的には６０〜１４０℃の範囲で加熱しつつ、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中で概して実施する。従来の手段またはマイクロ波手段により加熱し得、溶媒の沸点を超えて反応が実行し得るような加圧システムの使用が有利であり得る。例えば、適切な塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウム））の存在下における、適切なリガンド（例えば、立体障害トリアルキルホスフィン、例えばトリｔ−ブチルホスフィン）の存在下でのパラジウム等の遷移金属の触媒量である。
【０１２５】
式（ＩＶ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2019529445.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉ）で定義された通りであり、臭化アリールの活性化およびこの臭化アリールと活性化二重結合との反応（「Ｈｅｃｋ反応」）を促進する条件下である）
から式（ＩＩ）の化合物を調製し得る。この反応を、典型的には６０〜１４０℃の範囲に加熱しつつ、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中で概して実施する。従来の手段またはマイクロ波手段により加熱し得、溶媒の沸点を超えて反応が実行し得るような加圧システムの使用が有利であり得る。例えば、適切な塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウム））の存在下における、適切なリガンド（例えば、立体障害トリアルキルホスフィン、例えばトリｔ−ブチルホスフィン）の存在下でのパラジウム等の遷移金属の触媒量である。式（ＶＩ）の化合物は、例えば、アセチル基またはＢＯＣ基により、式（ＩＩ）の化合物との反応中に任意選択に保護され得る。そのような保護基は、当技術分野で既知の方法（例えば、酸処理または塩基処理）により除去され得る。
【０１２６】
任意選択に遊離アミンが保護されている式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｙは、ＳＯ２Ｒ６を表す）を、式（ＶＩＩ）
【化７】
2019529445.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、式（Ｉ）で定義された通りであり、典型的には−２０〜２５℃の温度での適切な薬剤（例えば、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）中の過酸（例えば、ｍＣＰＢＡ））との酸化により、例えばアセチル基またはＢＯＣ基で任意選択に適切に保護される）
の化合物から調製し得る。あるいは、酸化剤は、周囲と還流との間の温度（例えば、５０℃）における、任意選択に水を含有する適切な溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノール））中のペルオキシ一硫酸カリウム（「オキソン」）であり得る。
【０１２７】
式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｙは、ＸＯ２Ｒ６を表す）を、典型的には−２０〜２５℃の温度での適切な薬剤（例えば、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）中の過酸（例えば、ｍＣＰＢＡ））との酸化により、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2019529445.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ６は、式（Ｉ）で定義された通りである）
の化合物から調製し得る。あるいは、酸化剤は、周囲と還流との間の温度（例えば、５０℃）における、任意選択に水を含有する適切な溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノール））中のペルオキシ一硫酸カリウム（「オキソン」）であり得る。
【０１２８】
任意選択に遊離アミンが保護されている式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｙは、ＳＯ２ＮＨＲ５を表す）を、式（ＩＸ）の化合物（任意選択に保護されている）および式（Ｘ）の化合物
【化９】
2019529445.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、式（Ｉ）で定義された通りである）
から調製し得る。この反応を、適切な温度（例えば、０℃〜周囲温度）において、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ）中の塩基（過剰な式（Ｘ）の化合物またはトリエチルアミンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等のアミン塩基であり得る）の存在下で概して実行する。
【０１２９】
任意選択に遊離アミンが保護されている式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｙは、ＳＯ２ＮＨＲ５を表す）を、式（ＸＩ）の化合物（任意選択に保護されている）および式（Ｘ）の化合物
【化１０】
2019529445.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ５は、式（Ｉ）で定義された通りである）
から調製し得る。この反応を、適切な温度（例えば、０℃〜周囲温度）において、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ）中の塩基（過剰な式（Ｘ）の化合物またはトリエチルアミンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等のアミン塩基であり得る）の存在下で概して実行する。
【０１３０】
式（ＩＸまたはＸＩ）の化合物をそれぞれ式（ＶＩＩまたはＶＩＩＩ）の化合物から調製し得、式中、Ｒ６は、ベンジルを表し、適切な塩素化剤および酸化剤（例えば、塩化スルフリルまたは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン）で任意選択に適切に保護されており、この反応を、適切な温度（例えば、−５℃〜周囲温度）において適切な溶媒混合物（例えば、水と、酢酸を含有するアセトニトリルとの混合物）中で実行し得る。
【０１３１】
任意選択に保護されている式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド（例えば、ナトリウム２−メチルブタン−２−オレートまたはナトリウムｔ−ブトキシド）の存在下での式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により、任意選択に保護されている式（ＸＩＩ）の化合物
【化１１】
2019529445.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、式（Ｉ）で定義された通りである）
から調製し得、あるいは予め形成したチオレート（例えば、ナトリウムメタンチオレート）を使用し得、この反応を、適切な温度（典型的には８０〜１２０℃）において適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジオキサン）中で実行し得る。
【０１３２】
任意選択に保護されている式（ＶＩＩＩ）の化合物を、適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド（例えば、ナトリウム２−メチルブタン−２−オレートまたはナトリウムｔ−ブトキシド）の存在下での式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により式（ＸＩＶ）の化合物
【化１２】
2019529445.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ６は、式（Ｉ）で定義された通りである）
から調製し得、あるいは予め形成したチオレート（例えば、ナトリウムメタンチオレート）を使用し得、この反応を、適切な温度（典型的には８０〜１２０℃）において適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジオキサン）中で実行し得る。
【０１３３】
式（ＸＩＩ）の化合物を、臭化アリールの活性化およびこの臭化アリールと活性化二重結合との反応（「Ｈｅｃｋ反応」）を促進する条件下で式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物から調製し得る。この反応を、典型的には６０〜１４０℃の範囲で加熱しつつ、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中で概して実施する。従来の手段またはマイクロ波手段により加熱し得、溶媒の沸点を超えて反応が実行し得るような加圧システムの使用が有利であり得る。例えば、適切な塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウム））の存在下における、適切なリガンド（例えば、立体障害トリアルキルホスフィン、例えばトリｔ−ブチルホスフィン）の存在下でのパラジウム等の遷移金属の触媒量である。式（ＶＩ）の化合物は、例えば、アセチル基またはＢＯＣ基により、式（ＩＩ）の化合物との反応中に任意選択に保護され得る。
【０１３４】
式（Ｖ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物のアミノ基による式（ＩＩＩ）の化合物のハロゲンの置き換えが起こるような条件下での式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応により調製し得、この反応を、典型的には６０〜１４０℃の範囲で加熱しつつ、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中で概して実施する。従来の手段またはマイクロ波手段により加熱し得、溶媒の沸点を超えて反応が実行し得るような加圧システムの使用が有利であり得る。この反応を、二座三置換ホスフィン（例えば、キサントホス）等の適切なリガンドおよびアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）等の塩基の存在下で遷移金属（例えば、パラジウム）により触媒し得る。
【０１３５】
式（ＩＩＩ）の化合物を、求核芳香族置き換えを促進する条件下で式（ＸＶ）の化合物および式（ＸＶＩ）の化合物
【化１３】
2019529445.tif 000015
（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲンである）
から調製し得る。この反応を、典型的には６０〜１００℃の範囲で加熱しつつ、ジオキサン等の極性非プロトン性溶媒中で概して実施する。従来の手段またはマイクロ波手段により加熱し得、溶媒の沸点を超えて反応が実行し得るような加圧システムの使用が有利であり得る。この反応を、二座三置換ホスフィン（例えば、キサントホス）等の適切なリガンドおよびアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウム）等の塩基の存在下で遷移金属（例えば、パラジウム）により触媒し得る。
【０１３６】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な温度（例えば、０℃）においてＴＨＦ等の適切な溶媒中の水素化ナトリウム等の塩基の存在下で式（ＸＶＩＩ）の化合物および式（ＸＶＩＩＩ）
【化１４】
2019529445.tif 000016
（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｌは、脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホン酸エステル）を表す）
の化合物から調製し得る。この反応が分子内であるようにＲ３およびＲ４が連結されている場合、より穏やかな条件を使用し得、塩基は、より弱くなり得る（例えば、ピリジン）。そのような場合、アセトニトリルが適切な溶媒であり、この反応は、温和な温度（例えば、周囲温度）を使用して実行され得る。
【０１３７】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な温度（例えば、０℃〜周囲温度）においてジクロロメタン等の適切な溶媒中のピリジン等の塩基の存在下での式（ＸＩＸ）の化合物および式（ＸＸ）の化合物
【化１５】
2019529445.tif 000017
（式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義された通りである）
の反応により調製し得る。
【０１３８】
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、適切な温度（例えば、０℃〜周囲温度）においてジクロロメタン等の適切な溶媒中のピリジン等の塩基の存在下での式（ＸＸＩ）の化合物および式（ＸＸ）の化合物
【化１６】
2019529445.tif 000018
（式中、ＸおよびＲ４は、式（Ｉ）で定義された通りである）
の反応により調製し得る。
【０１３９】
このプロセスでは、試薬中のヒドロキシル基またはアミノ基等の特定の官能基が保護基により保護される必要がある場合があることが当業者に認識されるであろう。そのため、式（Ｉ）の化合物の調製は、１つまたは複数の保護基の除去を適切な段階で含む場合がある。
【０１４０】
官能基の保護および脱保護は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，５ｔｈ  Ｅｄ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）および‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ’，３ｒｄ  Ｅｄ  Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（２００５）で説明されている。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の調製のいずれの段階でも化合物の異性体（例えば、ラセミ体）の混合物を利用し得ることを当業者は認識するであろう。この調製の任意の段階において、例えばキラルクロマトグラフィー分離を使用して異性体（例えば、ラセミ体）の混合物から単離することにより、単一の立体異性体を得ることができる。
【０１４２】
さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の塩は、化学的または物理的な特性（例えば、様々な温度および湿度での安定性、またはＨ２Ｏ中、油中もしくは他の溶媒中での望ましい溶解性）の１つまたは複数に起因して有利であり得る。場合により、この化合物の単離または精製に役立つように塩を使用し得る。いくつかの実施形態（特に塩が動物（例えば、ヒト）への投与を意図されているか、または動物への投与を意図されている化合物もしくは塩の製造における使用のための試薬である）では、この塩は薬学的に許容される。
【０１４４】
本化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容される塩として以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルカリ金属塩、例えばＮａもしくはＫ、アルカリ土類金属塩、例えばＣａもしくはＭｇ、または有機アミン塩。本化合物が十分に塩基性である場合、薬学的に許容される塩として、無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４５】
帯電官能基の数とカチオンまたはアニオンの原子価とに応じて、複数個のカチオンまたはアニオンが存在し得る。適切な塩の概要に関しては、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９または“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ”，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｇ．Ｖｅｒｍｕｔｈ，ＩＵＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２を参照されたい。
【０１４６】
ある塩では、式（Ｉ）の化合物と、この塩の対イオンとの間でプロトン移動が起こる。しかしながら、場合により、プロトン移動が完全ではない場合があり、従って固体は真の塩ではない。そのような場合、式（Ｉ）の化合物および固体中の「共形成剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）」分子は、水素結合等の非イオン力を介して主に相互作用する。プロトン移動は、実際には連続しており、かつ温度によって変化する可能性があり、従って塩が共結晶としてよりよく説明されている点で多少主観的な可能性があることが認められる。
【０１４７】
酸性または塩基性の共形成剤が室温で固体であり、かつ式（Ｉ）の化合物とそのような酸性または塩基性の共形成剤との間にプロトン移動がないか、またはそれらの間のプロトン移動が部分的のみである場合、塩よりもむしろ、この共形成剤と式（Ｉ）の化合物との共結晶が生じ得る。式（Ｉ）の化合物の全てのそのような共結晶形態が包含される。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、その塩と共結晶形態との混合物を形成し得る。式（Ｉ）の化合物の塩／共結晶混合物が包含されることも理解すべきである。
【０１４９】
塩および共結晶を、公知の技術を使用してキャラクタライズすることができ、例えばＸ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折（例えば、プロトン位置、結合長もしくは結合角度を評価するため）、固体状態ＮＭＲ（例えば、Ｃ、ＮもしくはＰの化学シフトを評価するため）、または分光技術（例えば、水素結合から生じるＯ−Ｈシグナル、Ｎ−ＨシグナルもしくはＣＯＯＨシグナルおよびＩＲピークシフトを測定するため）を使用してキャラクタライズすることができる。
【０１５０】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物等の溶媒和した形態（例えば、水和物）で存在し得ることも理解すべきである。
【０１５１】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の特定の化合物は、ラセミ体およびラセミ体混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。全てのそのような異性体が包含されることを理解すべきである。式（Ｉ）の特定の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合、アミン結合等の炭素−窒素結合）も含有し得、この結合では、結合回転がその特定の結合について制限され、例えば環結合または二重結合の存在に起因して制限される。従って、全てのそのような異性体が包含されることを理解すべきである。式（Ｉ）の特定の化合物は、複数の互変異性体も含有し得る。全てのそのような互変異性体が包含されることを理解すべきである。従来の技術（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化）を使用して立体異性体を分離し得るか、または立体異性体を立体選択的合成により製造し得る。
【０１５２】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる同位体標識誘導体を包含する。そのような誘導体は、１つまたは複数の原子が、概して自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物の誘導体である。組み込まれ得る同位体の例として、２Ｈ（または重水素のために「Ｄ」とも記載される）が挙げられる。
【０１５３】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与し得る。プロドラッグの例として、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルが挙げられる。
【０１５４】
カルボキシル基またはヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性（または開裂性）エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容されるエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例に関しては、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．２００３，４，４６１を参照されたい。当技術分野では、様々な他の形態のプロドラッグが知られている。プロドラッグ誘導体の例に関しては、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５およびこの文献で引用されている参考文献を参照されたい。
【実施例】
【０１５５】
ここで、下記の非限定的な実施例を参照して本開示をさらに説明する。
【０１５６】
（ｉ）別途明記されていない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００、４００、５００または６００ＭＨｚの電界強度で動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計、Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計またはＡｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で記録した。内部標準として、クロロホルム−ｄの中心ピーク（ＣＤＣｌ３；δＨ  ７．２７ｐｐｍ；δＣ  ７７．２ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６の中心ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６；δＨ  ２．５０ｐｐｍ；δＣ  ３９．５ｐｐｍ）またはメタノール−ｄ４の中心ピーク（ＣＤ３ＯＤ；δＨ  ３．３１ｐｐｍ；δＣ  ４９．１ｐｐｍ）のいずれかを使用した。
【０１５７】
（ｉｉ）ＬＣＭＳを下記の２つのセットアップで実行した：１）流速１．０ｍＬ／分でのｐＨ１０（Ａ）での含水の４６ｍＭのＮＨ４ＮＣＯ３／ＮＨ３緩衝液およびＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配（５分で２〜９５％Ｂ）との併用のＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ）、または流速１．０ｍＬ／分（Ｂ）での水およびＴＦＡ（０．０５％）（Ａ）ならびにＭｅＣＮおよびＴＦＡ（０．０５％）の勾配（２分で５〜９５％Ｂ）との併用。
【０１５８】
（ｉｉｉ）分取ＨＰＬＣを、ＭＳ検出が統合されかつＰｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  １９×１５０ｍｍカラムを備えたＸ−ＢｒｉｄｇｅまたはＳｕｎｆｉｒｅのＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムで実施した。あるいは、ＵＶ検出が統合され、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、２０×２５０ＩＤまたは５０×２５０ＩＤｍｍを備えたＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１を使用した。溶出剤として、（酸性）水／ＭｅＣＮ／酢酸（９５／５／０．１）もしくは水／０．０５％ＴＦＡ（Ａ）およびＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配、または（塩基性）ＭｅＣＮもしくはＭｅＯＨ（Ａ）および水中の０．０３％のＮＨ３もしくは０．０３％のＮＨ４ＨＣＯ３（Ｂ）をアプライした。
【０１５９】
（ｉｖ）分取ＳＣＦを、ＭＳ検出が統合され、Ｗａｔｅｒｓ  Ｖｉｒｉｄｉｓ  ２−ＥＰまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ、３０×２５０ｍｍ、５μｍを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ１００  ＳＣＦシステムで実施した。溶出剤として、ＣＯ２（１００ｇ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）（Ａ）およびＭＥＯＨ／ＮＨ３（２０ｍＭ）またはＭｅＯＨ（５％のＦＡ）またはＭｅＯＨ（Ｂ）の勾配をアプライした。
【０１６０】
（Ｖ）実施例の表題および副題の化合物および調製物を、ＡｃｄｌａｂｓのＩＵＰＡＣ名称プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１４を使用して命名した。
【０１６１】
（ｖｉ）別途明記しない限り、出発物質は市販されており、全て溶媒および市販の試薬は研究室グレードであり、受領したまま使用した。別途明記しない限り、操作を周囲温度（即ち１７〜２８℃）で実行し、必要に応じて窒素等の不活性ガスの雰囲気下で実行した。
【０１６２】
（ｖｉｉ）Ｘ線回折分析を標準的な方法に従って実施し、この標準的な方法を、例えばＫｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ，Ａ．Ｉ．（１９７３）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見出し得る。試料を単一のシリコン結晶（ＳＳＣ）ウエハーマウントに取り付け、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ（反射配置、Ｘ線１．５４１８Åニッケルろ過Ｃｕ放射線の波長、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）で粉末Ｘ線回折を記録した。自動可変発散および散乱防止スリットを使用し、測定中に試料を回転させた。ＰＩＸＣＥＬ検出器（有効長３．３５°２シータ）を使用して、０．０１３°ステップ幅および４４〜２３３秒カウント時間を使用して２〜５０°２シータまたは２〜４０°２シータから試料を走査した。
【０１６３】
当技術分野では、測定条件（例えば、装置、試料調製または使用する機械）に応じて１つまたは複数の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られ得ることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件および試料調製に応じて変動し得ることが一般に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の分野の当業者は、試験での試料の配向ならびに使用される機器の種類および設定に従ってピークの相対強度が変化し得ることを理解するであろう。当業者は、反射の位置は回折計中において試料が置かれる正確な高さおよび回折計のゼロ較正の影響を受ける可能性があることも理解するであろう。試料の表面の平面性もわずかに影響し得る。従って、当業者は、本明細書で示された回折パターンデータが絶対的なものとして解釈されるべきではなく、本明細書で開示されたものと実質的に同一の粉末回折パターンをもたらすあらゆる結晶形態が本開示の範囲に含まれることを認識するであろう（さらなる情報に関しては、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９６を参照されたい）。一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムでの回折角の測定誤差は、約プラスマイナス０．１°２シータであり得、測定誤差のそのような程度は、Ｘ線粉末回折データを検討する場合に考慮されるべきである。さらに、強度は、実験条件および試料調製（例えば、好ましい配向）に応じて変動し得ることを理解すべきである。相対強度（％）に関して下記の定義を使用している：８１〜１００％、ｖｓ（非常に強い）；４１〜８０％、ｓｔｒ（強い）；２１〜４０％、ｍｅｄ（中間）；１０〜２０％、ｗ（弱い）；１〜９％、ｖｗ（非常に弱い）。
【０１６４】
下記の略語を使用する。
【０１６５】
【表１】
2019529445.tif 000019
【０１６６】
下記のＨＰＬＣ条件を中間体および最終化合物の分析に使用した。
方法ＦＡ
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍ  ３．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ：水／０．１％ＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ＦＡ
勾配：０．０１分  １０％Ｂ、０．０１〜１．２０分  １０〜９５％Ｂ、１．２０〜２．２０分  ９５％Ｂ、２．２０〜２．３分  ９５〜１０％Ｂ
総流量：１．００００ｍＬ／分
温度：４０℃
【０１６７】
方法ＦＡシステム２
カラム：Ａｃｃｕｃｏｒｅ  Ｃ１８  ２．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
移動相Ａ：Ｗａｔｅｒ／０．１％ＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ＦＡ
勾配：１０％〜１００％Ｂ、０．０１〜２．００分、１００％Ｂ  ２．００〜２．７０分、１００％〜１０％Ｂ  ２．７０〜２．８０分。
【０１６８】
方法ＴＦＡ
カラム名称：Ｗａｔｅｒｓ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＯＲＴＥＣＳ  Ｃ１８  ２．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ
勾配：０．０１分  ５％Ｂ、０．０１〜１．１０分  ５〜１００％Ｂ、１．１０〜１．６０分  １００％Ｂ、１．６０〜１．７０分  １００〜５％Ｂ
総流量：０．７００ｍＬ／分
温度：４５℃
【０１６９】
方法ＴＦＡシステム２
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍ  ３．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ
勾配：１０〜９５％Ｂ、０．０１〜２．２０分、９５％Ｂ  ２．２０〜３．２分  ９５％Ｂ、３．２〜３．３分  ９５％〜５％Ｂ
【０１７０】
方法塩基性：
カラム名称：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８、２．７μｍ  ３．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ：水／５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＭｅＣＮ
勾配：０．０１分  １０％Ｂ、０．０１〜１．１０分  １０〜９５％Ｂ、１．１０〜１．６０分  ９５％Ｂ、１．６０〜１．７０分  ９５〜１０％Ｂ
総流量：１．２００ｍＬ／分
温度：４０℃
【０１７１】
方法酸性：
カラム名称：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍ  ３．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ
勾配：０．０１分  １０％Ｂ、０．０１〜１．２０分  ５〜９５％Ｂ、１．２０〜２．２０分  ９５％Ｂ、２．２０〜２．３０分  ９５〜５％Ｂ
温度：４０℃
【０１７２】
方法ｐＨ３
カラム名称：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ：水／１０ｍＭギ酸＋１ｍＭアンモニア；Ｂ：９５％ＭｅＣＮ、５％水（体積／体積）１０ｍＭギ酸＋１ｍＭアンモニア
勾配：０．０１分  １０％Ｂ、０．２０〜３．７０分  １０〜９９％Ｂ、３．７０〜３．８０分  ９９％Ｂ、３．８０〜３．８１分  ９９〜１０％Ｂ。
総流量：１．０ｍＬ／分
温度：６０℃
【０１７３】
方法ｐＨ１０
カラム名称：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ：水／６．５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋４０ｍＭアンモニア；Ｂ：９５％ＭｅＣＮ、５％（体積／体積）水／６．５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋４０ｍＭアンモニア
勾配：０．０１分  １０％Ｂ、０．２０〜１．７０分  １０〜９９％Ｂ、１．７０〜１．８０分  ９９％Ｂ、１．８０〜１．８１分  ９９〜１０％Ｂ。
総流量：１．０ｍＬ／分
温度：６０℃
【０１７４】
方法ｐＨ１０（長期）
カラム名称：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ：水／６．５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋４０ｍＭアンモニア；Ｂ：９５％ＭｅＣＮ、５％（体積／体積）水／６．５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋４０ｍＭアンモニア
勾配：０．０１分  １０％Ｂ、０．２０〜３．７０分  １０〜９９％Ｂ、３．７０〜３．８０分  ９９％Ｂ、３．８０〜３．８１分  ９９〜１０％Ｂ。
総流量：１．０ｍＬ／分
温度：６０℃
【０１７５】
方法ＣＡＬ
カラム名称：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、３０×４．６ｍｍ
移動相：Ａ：水；Ｂ：ＭｅＣＮ  Ｃ  水中の１％ＴＦＡ
勾配（全体を通して３％Ｃ）：０．００分  ５％Ｂ、０．００〜５．２０分  ５〜９０％Ｂ、５．２０〜５．７０分  ９０％Ｂ、５．７０〜５．８０分  ９０〜５％Ｂ。
総流量：２．０ｍＬ／分
温度：４０℃
【０１７６】
中間体の調製
中間体１（方法Ａ）
５−ブロモ−７−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（２．４２８ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロベンゾエート（７．８ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）に添加した。ホウ酸（１．４０９ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）を乾燥固体として一度に添加し、続いて炭酸カリウム（６．３０ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ）を２分にわたり少量ずつ添加した。この混合物を一晩ｒｔで撹拌した。無水物をろ別し、ＭｅＣＮで洗浄した。まとめたＭｅＣＮろ液を濃縮して褐色油状物８．３ｇを得た。１２ＣＶ超でヘプタン中において５から３０％へのＥｔＯＡｃの勾配を使用して、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ  ３４０ｇカラムでの自動化フラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物をピンク色固体（２．４ｇ、３３％）として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３３−０．５１（ｍ，３Ｈ），０．５７−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），３．６７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０１７７】
適切なアミンを使用して方法Ａにより下記の中間体２〜５を調製した。
中間体２
５−ブロモ−７−クロロ−２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０１７８】
中間体３
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４６（ｓ，５Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．８２（ｍ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．９，酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６３．
【０１７９】
中間体４
５−ブロモ−７−クロロ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１５分．
【０１８０】
中間体５
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．６２（ｐ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｈ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
［Ｍ＋Ｈ］＋３０２／３０４／３０６；方法ｐＨ１０ＨＰＬＣ  ｔＲ  １．２６．
【０１８１】
中間体６（方法Ｂ）
Ｎ−（５−｛７−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｃｓ２ＣＯ３（３７．３ｇ、１１４．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体１、１８ｇ、５７．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドＮ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０．７２ｇ、６８．６６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３．３２ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．２８５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２ｈにわたり１００℃で撹拌し、次いでｒｔまで冷却した。この混合物をセライトパッドに通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配ＤＣＭ中において０から２５％へのＭｅＯＨ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物（１４．０ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ０．２８−０．５７（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．７９（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０３１分．
【０１８２】
適切な前駆体を使用して方法Ｂにより下記の中間体７〜９を調製した。
中間体７
Ｎ−（５−｛７−クロロ−２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２７分．
【０１８３】
中間体８
Ｎ−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２４（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｄ，１０Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，３Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０；ＦＡシステム２，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０９１分．
【０１８４】
中間体９
Ｎ−（５−｛７−クロロ−１−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｐ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１８分．
【０１８５】
中間体１０（方法Ｃ）
Ｎ−（５−｛７−（ベンジルスルファニル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−ジアゾール−２−イル）アセトアミド
５０ｍＬの丸底フラスコ中でＮ−（５−｛７−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体６、２０ｇ、５１．３０ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（１２．７４ｇ、１０２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）中のナトリウム２−メチルブタン−２−オレート（１１．３０ｇ、１０２．５９ｍｍｏｌ）を添加して、オレンジ色懸濁液を得た。この反応混合物を１１０℃でさらに２ｈにわたり撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配ＤＣＭ中において０から２５％へのＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物（１８．００ｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１７７分．
【０１８６】
適切な前駆体を使用して方法Ｃにより下記の中間体１１〜１３を調製した。
中間体１１
Ｎ−（５−｛７−（ベンジルスルファニル）−２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０１（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．４；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．４７分．
【０１８７】
中間体１２
Ｎ−｛５−［７−（ベンジルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７３−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．９７−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，２Ｈ），１．３４−１．５７（ｍ，２０Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，５Ｈ），２．３８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），４．５５（ｓ，４Ｈ），７．１７−７．４１（ｍ，９Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，４Ｈ），１２．１８（ｄ，２Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５８分．
【０１８８】
中間体１３
Ｎ−（５−｛７−（ベンジルスルファニル）−１−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４６（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．５（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｐ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３５分．
【０１８９】
中間体１４（方法Ｄ）
６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホニルクロリド
塩化スルフリル８．４８ｇ、６２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で酢酸（６０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中のＮ−（５−｛７−（ベンジルスルファニル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体１０、１０ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加した。得られた混合物を１ｈにわたり５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、固体をろ過により回収した。この固体を真空下で乾燥させて表題の化合物（８．００ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５４分．
【０１９０】
適切な前駆体を使用して方法Ｄにより下記の中間体１５〜１７を調製した。
中間体１５
６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホニルクロリド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３１分．
【０１９１】
中間体１６
６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホニルクロリド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４７８分．
【０１９２】
中間体１７
６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホニルクロリド
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５５（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），５．１８（ｄｑ，１Ｈ），７．７６−７．９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２０分．
【０１９３】
中間体１８（方法Ｅ）
Ｎ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
窒素下で３０分の期間にわたり２５℃において、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホニルクロリド（中間体１４、２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）にメタンアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、２２．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１２ｈにわたり２５℃で撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配  石油エーテル中において３０から５０％へのＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物（１．８０ｇ）を黄色個体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２２−０．３４（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｑｄｄ，２Ｈ），０．６１（ｔｄｄ，１Ｈ），１．１７（ｄｔｔ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄｑ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｑ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８６７分．
【０１９４】
適切なスルホニルクロリドおよびアミンを使用して方法Ｅにより下記の中間体１９〜２７を調製した。
中間体１９
Ｎ−（５−｛２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｑ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２４分．
【０１９５】
中間体２０
Ｎ−｛５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４（ｓ，９Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８６分．
【０１９６】
中間体２１
Ｎ−（４−メチル−５−｛７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｑ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１１分．
【０１９７】
中間体２２
Ｎ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（エチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２３−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５７分．
【０１９８】
中間体２３
Ｎ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２．
【０１９９】
中間体２４
Ｎ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（オキセタン−３−イルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１５−０．６５（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５６（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５９（ｍ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４２分．
【０２００】
中間体２５
Ｎ−（５−｛７−（エチルスルファモイル）−１−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），５．０６−５．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４９分．
【０２０１】
中間体２６
Ｎ−（４−メチル−５−｛１−オキソ−７−（プロパン−２−イルスルファモイル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３；ＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５４分．
【０２０２】
中間体２７
Ｎ−（４−メチル−５−｛７−（オキセタン−３−イルスルファモイル）−１−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５５（ｄ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５７（２Ｈ，ｍ）４．６４−４．７４（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ），５．０７−５．１６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９，３；ＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３８分．
【０２０３】
中間体２８
Ｎ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
ナトリウムメタンチオレート（９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−｛７−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体６、２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。このバイアルにキャップをし、１００℃でアルミニウムブロックに挿入した。この反応物を一晩撹拌した。さらなるナトリウムメタンチオレート（２００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに６ｈにわたり１００℃に加熱した。この反応物を冷却し、水で希釈した。形成された固体をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（１４２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１９−０．２５（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．６（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２，ＴＦＡシステム２，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０８分．
【０２０４】
中間体２９
Ｎ−（４−メチル−５−｛７−（メチルスルファニル）−１−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
中間体２８の方法を使用して中間体９から調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４３０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４３分．
【０２０５】
中間体３０
Ｎ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のＮ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体２８、３．１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）にｍ−ＣＰＢＡ（３．３３ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１ｈにわたり０℃で撹拌した。次いで、ｒｔまで暖めて１ｈにわたり撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３回×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色個体を得た。この粗生成物を下記の条件による分取ＨＰＬＣで精製し：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ  １８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水１０ｎｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：８分で２５％Ｂから７５％Ｂへ；２５４ｎｍでの検出、表題の化合物（１．２０ｇ）を白色個体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２４−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１；ＴＦＡシステム２，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３４０分．
【０２０６】
中間体３１
Ｎ−（４−メチル−５−｛７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
中間体３０に関して使用した方法に従って中間体２９から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（３Ｈ，ｄ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ），４．８１（１Ｈ，ｄ），５．０６−５．１６（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３６分．
【０２０７】
中間体３２
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体１８）（２．６ｇ）に３Ｍ  ＨＣｌ（１９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３ｈにわたり８０℃で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物（１．９０ｇ）を黄色個体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），１．２４−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．２７（ｍ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９０分．
【０２０８】
適切なアセトアミドから出発して、中間体３２に関して使用した方法に従って下記の中間体３３〜４０を作製した。
中間体３３
５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２３−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２；ＴＦＡシステム２，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１２分．
【０２０９】
中間体３４
５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．５７（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．０３−５．１３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，２Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６８分．
【０２１０】
中間体３５
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２４−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．３９（ｍ，６Ｈ），２．３（ｓ，２Ｈ）），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｑ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）；３Ｈ不明瞭化．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７８分．
【０２１１】
中間体３６
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２１−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）０．９９（ｄ，３Ｈ），１．０８−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５；塩基性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３０分．
【０２１２】
中間体３７
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｄ，３Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０５；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１６分．
【０２１３】
中間体３８
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７８−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）１．５０（ｄ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７４分．
【０２１４】
中間体３９
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９３（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｈ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７７分．
【０２１５】
中間体４０
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２；ｐＨ  ３，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１９分．
【０２１６】
中間体４１
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
窒素下において、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（オキセタン−３−イルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体２４、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に水（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０ｈにわたり６０℃で撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２回）および飽和ブライン（２５ｍＬ×２回）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて表題の化合物（１６０ｍｇ、８７％）を黄色個体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｑ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９１分．
【０２１７】
適切なアセトアミドから出発して、中間体４１に関して使用した方法に従って下記の中間体４２〜４３を作製した。
中間体４２
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
次の工程のために精製することなく粗製物を使用した。
【０２１８】
中間体４３
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．９；ＮＨ４ＨＣＯ３，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７９分．
【０２１９】
中間体４４
ベンジル（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
窒素下で２５℃において、ＥｔＯＡｃ：水１：１（８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−メチルピペラジン−２−オン  ヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６３３ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）にベンジルカルボノクロリデート（４０８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２ｈにわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×５ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配ＭｅＯＨ中において０から２％へのＤＣＭ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題の化合物（４１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９（ｄ，３Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．０２−８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０２２０】
適切な市販のアミンを使用して中間体４４と同様に下記の中間体４５〜４９を調製した。
中間体４５
ベンジル２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，４Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ）．
【０２２１】
中間体４６
ベンジル（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，１Ｈ）．
【０２２２】
中間体４７
ベンジル（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ），４．０５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ）．
【０２２３】
中間体４８
ベンジル（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０６（ｄ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．８０−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ，），７．２７−７．４５（ｍ，５Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０２２４】
中間体４９
ベンジル２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ）．
【０２２５】
中間体５０
４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
窒素下で２５℃において、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（３．５１ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．１１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．４５ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）にキサントホス（１．１４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２ｈにわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、蒸発乾固させ、ＤＣＭ（７５ｍＬ）に再溶解させ、水（５０ｍＬ×２回）および飽和ブライン（５０ｍＬ×２回）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配ＥｔＯＡｃ中において０から５％への石油エーテルおよび純粋なＤＣＭ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物（１．２０ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８８−４．０５（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ）．
【０２２６】
適切なアミド、ラクタム、カルバメートまたは尿素を使用して中間体５０と同様に下記の中間体５１〜７２を調製した。
【０２２７】
中間体５１
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３５８；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４３分．
【０２２８】
中間体５２
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）．
【０２２９】
中間体５３
ベンジル４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５６分．
【０２３０】
中間体５４
ベンジル（２Ｒ）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．４０６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２２分．
【０２３１】
中間体５５
ベンジル（２Ｓ）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．４０６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１９分．
【０２３２】
中間体５６
ベンジル（２Ｒ）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ラクタム出発物質：中間体４４
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．４０６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９９分．
【０２３３】
中間体５７
ベンジル４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ラクタム出発物質：中間体４９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，６Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ）．
【０２３４】
中間体５８
ベンジル（３Ｒ）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ラクタム出発物質：中間体４７。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．４０６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９６分．
【０２３５】
中間体５９
ベンジル（３Ｓ）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ラクタム出発物質：中間体４８。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７（ｄ，３Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．７４−７．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０２３６】
中間体６０
（８ａＳ）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．６３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．１；ＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２１分．
【０２３７】
中間体６１
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン−２−オン
ラクタム出発物質：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８，９１７９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２３８】
中間体６２
ベンジル（２Ｓ）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ラクタム出発物質：中間体４６。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．４０６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２２分．
【０２３９】
中間体６３
ベンジル４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ラクタム出発物質：中間体４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６８（ｓ，６Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．０；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１，７７分．
【０２４０】
中間体６４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３９（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ）．
【０２４１】
中間体６５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（ｄ，９Ｈ），２．８５−２．９０（ｄｄ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０／３７２；塩基性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０８分．
【０２４２】
中間体６６
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１２（ｐ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１／２４３；ＴＦＡシステム２，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５１分．
【０２４３】
中間体６７
（５Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン
ラクタム出発物質：Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ−Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，１４６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．１８（ｓ，３Ｈ），−０．０７（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．５２−４．７０ｍ，（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３３（ｍ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．３８７；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２８分．
【０２４４】
中間体６８
（５Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン
ラクタム出発物質：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９０，７３，１２２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．１７（ｓ，３Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１；ＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４８分．
【０２４５】
中間体６９
（４Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−オン
ラクタム出発物質：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，７７０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９１分．
【０２４６】
中間体７０
（３Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−オン
ラクタム出発物質：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，５５３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．８８（ｄｑ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．０；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９４分．
【０２４７】
中間体７１
（３Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−オン
ラクタム出発物質：国際公開第２０１４００８２８５Ａ１号パンフレット。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２４８】
中間体７２
６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．０７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２４９】
中間体６６、代替調製
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
１）４−ブロモ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ブタンアミド
２５０ｍｌのフラスコ中で０℃においてＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に６−ブロモピリジン−２−アミン（５．０９ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタノイルクロリド（６．５５ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物にピリジン（３．５６ｍＬ、４４．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をｒｔまで昇温させて２ｈにわたり撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物の形成を示した。この反応混合物を一晩ｒｔで撹拌した。ＭｅＣＮを濃縮し、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍｌで希釈し、０．４Ｍ  ＨＣｌ  ２回×１００ｍｌで２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥させ、次いで濃縮して粗生成物を黄色油状物（９．３５ｇ）として得た。精製することなくさらなる反応で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２７（ｐ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）．
【０２５０】
２）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
４−ブロモ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ブタンアミド（９．４３ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．７３ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を４ｈにわたり６０℃で撹拌した。この反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍｌで希釈し、水１５０ｍｌで２回洗浄し、０．２Ｍ  ＨＣｌ  １００ｍｌで１回洗浄し、次いで有機相を相分離器で乾燥させ、濃縮乾固させた。
【０２５１】
残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ  ３４０ｇカラムでの自動化フラッシュクロマトグラフィーで精製した。１５ＣＶ超でヘプタン中において０％から７５％へのＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。波長２５４ｎｍを使用して生成物を回収し、（５．２２ｇ）を黄色ガラス状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５１分．
【０２５２】
適切な市販のω−ハロアシルハライドまたはω−ハロイソシアネート（中間体７５）を使用して、中間体６６（代替調製）と同様に下記の中間体７３〜７７を調製した。
【０２５３】
中間体７３
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ−ＨＤＯにより部分的に不明瞭化），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，２Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４；ＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３７分．
【０２５４】
中間体７４
３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１２（ｐ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１；ＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３０分．
【０２５５】
中間体７５
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３９（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２５６】
中間体７６
３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２９（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．２４５；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４０分．
【０２５７】
中間体７７
２−ブロモ−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５２（ｐ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７／２７９；方法ｐＨ１０（長期）１．２３分．
【０２５８】
中間体７８
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素下において、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（６９７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に２−メトキシアセチルクロリド（１２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６ｈにわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ×２回）、飽和ブライン（５０ｍＬ×２回）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて表題の生成物（２００ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６９．７，１５４．５９，１４１．１７，１３８．４８，１２４．９４，１１７．９３，７１．０７，５８．２５，３３．８６．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６８分．
【０２５９】
適切なアミンおよび酸クロリドを使用して、中間体７８に関して説明した方法に従って下記の中間体７９〜８０を調製した。
中間体７９
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２−メトキシアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８（ｔ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７２分．
【０２６０】
中間体８０
（２Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｄ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，１Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．８；塩基性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．６９分．
【０２６１】
中間体８１
（２Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド
窒素下で０℃において、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリジン（０．４６７ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に（Ｒ）−２−メトキシプロパノイルクロリド（５３１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２ｈにわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２回×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて無色油状物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配ＥｔＯＡｃ中において０から５０％への石油エーテル）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の生成物（６００ｍｇ、８０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｄ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｑ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９；塩基性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８０分．
【０２６２】
中間体８２
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−エトキシアセトアミド
中間体８１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９６分．
【０２６３】
中間体８３
（２Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
窒素下で０℃まで冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド（中間体８１、５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）にＮａＨ（９３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１５分にわたり０℃で撹拌した。ヨードメタン（４１１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２ｈにわたり０℃で撹拌した。
【０２６４】
この混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色残留物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配  石油エーテル中において０から１００％へのＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の生成物（２８０ｍｇ、５３％）を無色ゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｄ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２８分．
【０２６５】
中間体８４
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−エトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体８３に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３３分．
【０２６６】
中間体８５
５−ブロモ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
不活性雰囲気を流した１００ｍＬフラスコに５−ブロモ−７−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体１、５．０８ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオレート（３．３８ｇ、４８．２２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を入れ、５．５ｈにわたり１２０℃で加熱した。続いて、この反応混合物をセライトに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を水、次にブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色固体を得た。この固体にジエチルエーテルを添加し、この混合物を撹拌した。吸引ろ過により固体を回収した。この固体をジエチルエーテルで３回洗浄し、風乾させて、表題の生成物（４．９５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１８−０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５９（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０２６７】
中間体８６
５−ブロモ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ｍ−ＣＰＢＡ（４．６２ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体８５、３．８ｇ）に添加し、得られた混合物を２ｈにわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回×１５０ｍＬ）および飽和ブライン（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配ＤＣＭ中において０から５％へのＭＥＯＨ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物（３．１０ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ０．３６−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７４（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６５（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１，酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８１分．
【０２６８】
中間体８７
７−（ベンジルスルファニル）−５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
方法Ｃに従って中間体５から調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．３／３９２．３；ｐＨ３  ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２．６７分．
【０２６９】
中間体８８
６−ブロモ−２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホニルクロリド
方法Ｄに従って中間体８７から調製した
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６／３６８；ｐＨ３ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２．１１分．
【０２７０】
中間体８９
６−ブロモ−２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
方法Ｅを使用して中間体８８から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），１．６５（ｐｅｎｔ，２Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６／３６８；方法ｐＨ１０（長期），ＨＰＬＣ  ｔＲ  １．９３分．
【０２７１】
中間体９０
４−｛６−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝モルホリン−３−オン
トルエン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−メチルチアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（中間体５０、４５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（４５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６８５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を１ｈにわたり１１５℃でマイクロ波中において加熱した。この冷反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ろ過し、蒸発させて褐色個体を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘプタン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出させ、表題の化合物（４０７ｇ）を淡黄色個体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３６（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１；ｐＨ１０，ＨＰＬＣ  ｔＲ  ０．８７分．
【０２７２】
中間体９１
３−｛６−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
この化合物を、中間体９０と同一の方法に従うが、中間体７４を使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２６（ｐ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．３９−４．５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１；ｐＨ１０，ＨＰＬＣ  ｔＲ  ０．８６分．
【０２７３】
中間体９２
ベンジル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
６−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド（中間体３２、１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ベンジル４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（中間体５３、２８８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６４．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、第２世代キサントホスプレ触媒（６５．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、マイクロ波管に密封した。この反応物をマイクロ波反応器中で２．５ｈにわたり１３０℃まで加熱し、次いでｒｔまで冷却した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配ＤＣＭ中において０から３％へのＭｅＯＨ）で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題の化合物（１６０ｍｇ）を淡黄色個体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５３分．
【０２７４】
中間体９３
ベンジル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３３および５３を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４８分．
【０２７５】
中間体９４
ベンジル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（エチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３８および５３を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．２８分．
【０２７６】
中間体９５
ベンジル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３９および５３を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４４；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１０分．
【０２７７】
中間体９６
ベンジル（３Ｒ）−４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３２および５８を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５８分．
【０２７８】
中間体９７
ベンジル（３Ｓ）−４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３２および５９を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
【０２７９】
中間体９８
ベンジル（２Ｓ）−４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３２および６２を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６１分．
【０２８０】
中間体９９
ベンジル（２Ｓ）−４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３２および５６を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５７分．
【０２８１】
中間体１００
ベンジル（２Ｒ）−４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３２および５４を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５７分．
【０２８２】
中間体１０１
ベンジル（２Ｓ）−４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３２および５５を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２２分．
【０２８３】
中間体１０２
ベンジル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３２および５７を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
【０２８４】
中間体１０３
ベンジル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３２および６３を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４４；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．３８分．
【０２８５】
中間体１０４
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
中間体３２および６４を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１８分．
【０２８６】
中間体１０５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
中間体３２および６５を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５８分．
【０２８７】
中間体１０６
６−［２−（｛６−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
中間体３２および６１を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
【０２８８】
中間体１０７
６−［２−（｛６−［（３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
中間体３２および７１を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３７分．
【０２８９】
中間体１０８
６−［２−（｛６−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
中間体３２および７０を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．２８−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，３Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．３；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４７分．
【０２９０】
中間体１０９
６−［２−（｛６−［（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
中間体３２および６９を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．２６−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．５９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｍ，３Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ）．（１Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．３５；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２８分．
【０２９１】
中間体１１０
６−［２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
中間体３２および６７を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．３５；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３１分．
【０２９２】
中間体１１１
６−［２−（｛６−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
中間体３２および６８を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．３５；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３１分．
【０２９３】
中間体１１２
６−［２−（｛６−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
中間体３９および６８を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），４．６３−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｐ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）．（２Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．５；ＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０３分．
【０２９４】
中間体１１３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（７５７ｍｇ）および１−（６−ブロモピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（中間体７５、７５０ｍｇ）にジ−ｔ−ブチルジカルボネートの溶液（７４８ｍＬ）を緩やかに添加した。得られた混合物を１０ｈにわたり２０℃で撹拌した。
【０２９５】
この反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で再抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配  石油エーテル中において０から１０％へのＥｔＯＡｃ）により精製して表題の化合物（１．０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．０；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４１分．
【０２９６】
中間体１１４
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−メチル−５−｛７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート
中間体３７および１１３を使用して、中間体９２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，２Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｐ，１Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｑ，１Ｈ），７．７２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６．４；ＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４２分．
【０２９７】
中間体１１５
１−（６−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
中間体９０と同一の方法に従うが、中間体６６を使用して、この化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５；ｐＨ３，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２３分．
【０２９８】
中間体１１６
２，４−ジクロロ−６−［［［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ］メチル］フェノール
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６．１０ｇ）をメタノール（３２２ｍＬ）に溶解させた。（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミン（９．６２ｍＬ）を添加し、この混合物を１ｈにわたり周囲温度で撹拌し、次いでこの混合物を０℃まで冷却した。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム（１．２７６ｇ）を１０分にわたり複数回に分けて添加した。添加が完了すると、この反応物を周囲温度まで昇温させた。水（６４４ｍＬ）を添加し、この混合物を１ｈにわたり撹拌し、次いで固体を集めてさらに水で洗浄し、表題の化合物（２０．０２ｇ）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０／２６２；ＣＡＬ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．９１分
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．０６−０．１５（１Ｈ，ｍ），０．２１−０．３２（１Ｈ，ｍ），０．４６−０．６３（２Ｈ，ｍ），０．６９−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．８９  ２．１３（１Ｈ，ｍ），３．９５  ４．１５（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１５３．０，１２８．０，１２５．９，１２４．９，１２２．８，１２１．４，５７．９，４９．５，１９．８，１６．８，４．５，１．７．
【０２９９】
中間体１１７
［２，４−ジクロロ−６−［［［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ］メチル］フェニル］トリフルオロメタンスルホネートトリフルオロスルホン酸塩
２，４−ジクロロ−６−［［［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ］メチル］フェノール（中間体１１６、２．５４ｇ）をジクロロメタン（５１ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を７５分にわたり撹拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を添加し、得られた固体を集めて表題の化合物（４．５４ｇ）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２／３９４；ＣＡＬ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．０３分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．２７−０．３７（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．５７（１Ｈ，ｍ），０．６６（２Ｈ，ｄｄｄｄ），０．９１−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ），２．７７（１Ｈ，ｓ），４．２５−４．５３（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．９１（２Ｈ，ｓ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−７７．７８，−７１．９７．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１４１．７，１３４．５，１３２．２，１３１．３，１３０．４，１２８．６，１２３．２，１２０．０，１１６．８，１１３．６，６０．０，４２．５，１７．７，１３．６，６．０，２．５．
【０３００】
中間体１１８
５，７−ジクロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
［２，４−ジクロロ−６−［［［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ］メチル］フェニル］トリフルオロメタンスルホネートトリフルオロスルホン酸塩（中間体１１７、９．００ｇ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３７７ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８４ｍｇ）をＭｅＣＮ（７２ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（７．５２ｍＬ）を添加した。この容器を一酸化炭素の雰囲気（２バール）下に置き、この混合物を１６ｈにわたり４５℃まで加熱した。この反応混合物を降温させ、溶媒を蒸発させた。ＴＢＭＥ（４１ｍＬ）を添加し、この溶液を水（３６ｍＬ、３回×１８ｍＬ）で洗浄した。エタノール（１８ｍＬ）を添加し、溶媒を約２０ｍＬの総体積まで留去した。エタノール（４５ｍＬ）を添加し、溶媒を３２ｍＬの総体積まで留去した。エタノール（１３ｍＬ）を添加し、続いて１０分にわたり水（６８ｍＬ）を添加した。この混合物をさらに１０分にわたり撹拌し、次いで沈殿した固体を集め、水で２回洗浄して表題の化合物（３．５７ｇ）を黄色固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０／２７２；ＣＡＬ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．５８分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．１９−０．２８（１Ｈ，ｍ），０．３３−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．６４（１Ｈ，ｍ），１．０４−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｑ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．６９−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１６３．５，１４６．３，１３６．４，１３０．３，１２８．９，１２７．４，１２２．９，
５１．８，４５．０，１８．０，１５．５，３．９，３．４．
【０３０１】
中間体１１９
５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
５，７−ジクロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体１１８、０．６５ｇ）をジオキサン（６．５ｍＬ）に溶解させ、完全に脱気した。ナトリウムチオメトイド（Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｈｉｏｍｅｔｈｏｉｄｅ）（０．１９ｇ）を添加し、このフラスコを再び脱気した。この溶液を７ｈにわたり加熱して環流させ、次いで降温させた。水（１３ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１ｈにわたり氷上で冷却し、次いでろ過した。集めた固体を乾燥させて表題の化合物（０．６６ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２／２８４；ＣＡＬ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．７５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．１５  ０．２７（１Ｈ，ｍ），０．３１  ０．４５（２Ｈ，ｍ），０．５  ０．６（１Ｈ，ｍ），１．０２−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．４５  ３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．３８  ７．４１（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１６５．７，１４４．８，１４０．０，１３６．６，１２６．６，１２１．８，１１８．７，
５１．５，４５．４，１８．０，１５．６，１３．１，３．８，３．３．
【０３０２】
中間体１１９代替調製
上記の中間体１１９に関して使用したのと同一の概略の方法に従うが、５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−フルオロ−イソインドリン−１−オン（１０５ｍｇ）で出発して、表題の化合物（１１０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．１５  ０．２７（１Ｈ，ｍ），０．３１  ０．４５（２Ｈ，ｍ），０．５  ０．６（１Ｈ，ｍ），１．０２−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．４５  ３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．３８  ７．４１（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１６５．７，１４４．８，１４０．０，１３６．６，１２６．６，１２１．８，１１８．７，
５１．５，４５．４，１８．０，１５．６，１３．１，３．８，３．３．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２／２８４；ＣＡＬ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．７５分
【０３０３】
中間体１２０
５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体１１９、０．６８ｇ）をエタノール（６．８ｍＬ）および水（０．６８ｍＬ）に溶解させ、５０℃まで加熱した。ペルオキソモノ硫酸カリウム（２．２ｇ）および得られた混合物を２８０分にわたり撹拌し、次いで降温させた。この反応を水（７ｍＬ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（０．７１ｇ）の溶液の添加、続いて水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を撹拌し、得られた固体をろ過により集め、乾燥させて表題の化合物（０．６９ｇ）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４／３１６；ＣＡＬ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．８９分
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．２１−０．３３（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６３（１Ｈ，ｍ），１．１−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ），３．５１−３．７（４Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１６３．１，１４７．１，１３８．７，１３６．０，１２８．８，１２８．２，１２７．１，５２．２，４５．８，４３．０，１７．９，１５．４，３．８４，３．４３．
【０３０４】
実施例
実施例１
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化１７】
2019529445.tif 000020
５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体３３、１５０ｍｇ）、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（中間体６６、１０２ｍｇ）、第２世代キサントホスプレ触媒（６８．１ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６６．５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１２２ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合し、マイクロ波管中に封入した。この反応物をマイクロ波反応器中で１ｈにわたり１２５℃まで加熱し、ＲＴまで冷却した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配ＣＨ２Ｃｌ２中において０から４％へのＭｅＯＨ）で精製し、次いで溶出液として水（０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）およびＭｅＣＮの極性混合物を徐々に使用して分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長）で精製し、表題の化合物（９５ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｐ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．２；ＴＦＡシステム２，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９０分．
【０３０５】
純粋な固体残留物（６９ｍｇ）をエタノールおよび水の混合物（３：１、１．４ｍＬ）中に懸濁させ、この懸濁液を下記の通りの温度の範囲でスラリー状にし：１１０℃（各時間の間に周囲温度まで降温させる４回×３０分）、１１０℃（６０分）、９０℃（６０分）、８０℃（６０分）、次いで一晩周囲温度まで降温させた。得られた固体を冷却し、乾燥させて表題の化合物（６４ｍｇ）を得、この化合物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、典型的なディフラクトグラムを図１に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１および表２に列挙する。
【０３０６】
【表２】
2019529445.tif 000021
【０３０７】
【表３】
2019529445.tif 000022
【０３０８】
実施例１、代替法
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化１８】
2019529445.tif 000023
５００ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体８６、８．８８ｇ）、１−（６−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（中間体１１５、６．７３ｇ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．４６５ｇ）および炭酸セシウム（１７．０６ｇ）を充填した。ＤＭＦ（９５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２時間５０分にわたり７５℃まで加熱し、次いで追加の５−ブロモ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２２８ｍｇ）を添加し、この混合物をさらに１時間にわたり加熱した。この混合物を３０分にわたり降温させ、水（１６０ｍＬ）を添加した。この混合物を７〜８℃まで冷却し、１５分にわたり保持し、次いで固体を集め、水（２回×２５ｍＬ）で２回洗浄し、赤みがかった固体を２時間にわたり吸引下で風乾させた。この固体をヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１  １５０ｍＬに溶解させ、（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ  Ｔｈｉｏｌ、ローディング１．４２ｍｍｏｌ／ｇ、３ｇ）で処理し、木炭（３．５ｇ）を添加すると懸濁液を１ｈにわたり緩やかに撹拌し、撹拌を一晩続けた。
【０３０９】
この混合物をシリカパッド（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１  ２００ｍＬで溶出）に通してろ過し、蒸発乾固させた。得られた固体をメタノール（１２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を一晩５０℃まで加熱した。固体を集め、次いで一晩５０℃においてメタノール（１２０ｍＬ）に懸濁させた。固体を集め、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール：ＤＣＭ（１：９、１２０ｍＬ）に溶解させた。メタノール（１２０ｍＬ）を添加し、体積を約１２０ｍＬまで低減させ、得られた懸濁液を５０℃で２４ｈにわたり撹拌した。固体を集め、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（１０．０ｇ）を黄色固体として得た。
【０３１０】
固体生成物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、典型的なディフラクトグラムを図２に示す。特徴的なピーク位置を下記の表３および表４に列挙する。
【０３１１】
【表４】
2019529445.tif 000024
【０３１２】
【表５】
2019529445.tif 000025
【０３１３】
実施例１、代替調製２
炭酸セシウム（０．５６ｇ）、１−（６−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（中間体１１５、０．２２ｇ）、５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体１２０、０．２５ｇ）およびＰｄ−１１８（０．０１５ｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で組み合わせ、この混合物を完全に脱気した。この混合物を１４０分にわたり８５℃まで加熱し、次いで降温させた。水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を７５分にわたり撹拌した後、沈殿した固体を集めて表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３１４】
実施例２
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１９】
2019529445.tif 000026
中間体３３およびＮ−（６−ブロモ−２−ピリジル）アセトアミドを使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６６（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７４分．
【０３１５】
実施例３
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２０】
2019529445.tif 000027
中間体３３およびＮ−（６−ブロモ−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６６（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．３；ＴＦＡシステム２，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７９分．
【０３１６】
実施例４
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２１】
2019529445.tif 000028
中間体３３および中間体７３を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２４−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８７分．
【０３１７】
実施例５
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２２】
2019529445.tif 000029
中間体３３および中間体５１を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ＋ｓ，４Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，ｐＨ３）＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９９分．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８７分．
【０３１８】
実施例６
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２３】
2019529445.tif 000030
中間体３３および中間体７５を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２２−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６８（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７３分．
【０３１９】
実施例７
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２４】
2019529445.tif 000031
中間体３３および中間体５０を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８３分．
【０３２０】
実施例８
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２５】
2019529445.tif 000032
中間体３３および中間体７４を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６８（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），８．０５，（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７８分．
【０３２１】
実施例９
６−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化２６】
2019529445.tif 000033
中間体３３および中間体７２を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２８−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９７分．
【０３２２】
実施例１０
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２７】
2019529445.tif 000034
中間体３４および中間体６６を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｐ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９４分．
【０３２３】
固体残留物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、典型的なディフラクトグラムを図３に示す。特徴的なピーク位置を下記の表５および表６に列挙する。
【０３２４】
【表６】
2019529445.tif 000035
【０３２５】
【表７】
2019529445.tif 000036
【０３２６】
実施例１１
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２８】
2019529445.tif 000037
中間体３４および中間体７５を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），５．０４−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７７分．
【０３２７】
実施例１２
５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２９】
2019529445.tif 000038
中間体３２および中間体７６を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５３（ｄ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），５．０７−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９５分．
【０３２８】
実施例１３
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３０】
2019529445.tif 000039
中間体３２およびＮ−（６−ブロモ−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２４−０．３４（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），１１．７１（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９３分．
【０３２９】
実施例１４
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３１】
2019529445.tif 000040
中間体３２および中間体７８を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
【０３３０】
最初の生成物（３０６ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させ、６６ｈにわたり５５℃で、次いで２４ｈにわたり５０℃で、次いで２４ｈにわたり４０℃で、次いで２４ｈにわたり３０℃で、かつ最後に２４ｈにわたり周囲温度で加熱した。生成物を集め、乾燥させて表題の化合物（２８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．５；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２１分．
【０３３１】
固体残留物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、典型的なディフラクトグラムを図４に示す。特徴的なピーク位置を下記の表７および表８に列挙する。
【０３３２】
【表８】
2019529445.tif 000041
【０３３３】
【表９】
2019529445.tif 000042
【０３３４】
実施例１５
（２Ｒ）−Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化３２】
2019529445.tif 000043
中間体３２および中間体８３を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７２分．
【０３３５】
実施例１６
（２Ｓ）−Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化３３】
2019529445.tif 000044
中間体３２および中間体８０を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２２−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．６８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，１Ｈ）１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９６分．
【０３３６】
実施例１７
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−エトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３４】
2019529445.tif 000045
中間体３２および中間体８４を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ）．４Ｈ不明瞭化．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．００分．
【０３３７】
実施例１８
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−２−メトキシアセトアミド
【化３５】
2019529445.tif 000046
中間体３２および中間体７９を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８９（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｑ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９９分．
【０３３８】
実施例１９
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化３６】
2019529445.tif 000047
中間体３２および中間体７３を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６４（ｍ，１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２２（ｍ，１Ｈ，ｍ），１．３３（ｄ，３Ｈ，ｄ），１．８４−１．９６（ｍ，４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）．８Ｈ不明瞭化．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．５；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．００分．
【０３３９】
実施例２０
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化３７】
2019529445.tif 000048
中間体３２および中間体５３を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，３Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９７分．
【０３４０】
固体残留物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、フォームＡの典型的なディフラクトグラムを図５に示す。特徴的なピーク位置を下記の表９および表１０に列挙する。
【０３４１】
【表１０】
2019529445.tif 000049
【０３４２】
【表１１】
2019529445.tif 000050
【０３４３】
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド（実施例２０、１．００ｇ）を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ（金属捕捉剤（１．３４ｍｍｏｌ／ｇ））２００ｍｇを添加し、この懸濁液を２２ｈにわたり周囲温度で撹拌し、ろ過し、固体残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。得られた黄色ろ液をＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ（金属捕捉剤（１．３４ｍｍｏｌ／ｇ））５００ｍｇの短いカラムに重力で通過させた。このカラムを数体積の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して全ての生成物を溶出させ、このプロセスを繰り返した。得られた溶液をろ過して濃縮した。残留物をＭｅＣＮに溶解させて蒸発させ、ＥｔＯＨで処理して蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再溶解させて緩やかに蒸発させ、黄色固体１ｇを得た。
【０３４４】
この固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に懸濁させ、撹拌しないが、旋回させつつ密封フラスコ中で７０℃まで加熱してこの懸濁液を混合し、次いで周囲温度で放置した。固体をろ別により集め、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、３日にわたり４０℃で減圧下において乾燥させた。
【０３４５】
固体残留物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、フォームＢの典型的なディフラクトグラムを図６に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１１および表１２に列挙する。
【０３４６】
【表１２】
2019529445.tif 000051
【０３４７】
【表１３】
2019529445.tif 000052
【０３４８】
実施例２１
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化３８】
2019529445.tif 000053
中間体３２および中間体７４を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．１９（ｐ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．３０−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｑ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９１分．
【０３４９】
実施例２２
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化３９】
2019529445.tif 000054
中間体３２および中間体５２を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｑ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４１分．
【０３５０】
実施例２３
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（８ａＳ）−１，４−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４０】
2019529445.tif 000055
中間体３２および中間体６０を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ）．（４Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．２；ＮＨ４ＨＣＯ３，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．１６分．
【０３５１】
実施例２４
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４１】
2019529445.tif 000056
中間体３２および中間体７７を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．１５；ＨＰＬＣ（ｐＨ  ３）ｔＲ＝１．８４分．
【０３５２】
実施例２５
Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４２】
2019529445.tif 000057
中間体３７および中間体６６を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５３（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｐ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｑ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．４４．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０４分．
【０３５３】
実施例２６
Ｎ−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（エチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４３】
2019529445.tif 000058
中間体３５および中間体７８を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０１分．
【０３５４】
実施例２７
Ｎ−エチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４４】
2019529445.tif 000059
中間体３８および中間体５０を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），５．０７−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．５６．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０８分．
【０３５５】
実施例２８
６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４５】
2019529445.tif 000060
中間体３９および中間体５０を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，ｄｄ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），５．０７−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）．３Ｈ不明瞭化．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．６５．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１５分．
【０３５６】
実施例２９
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４６】
2019529445.tif 000061
中間体３９および中間体７４を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ）．３Ｈ不明瞭化．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．６６．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１１分．
【０３５７】
実施例３０
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４７】
2019529445.tif 000062
中間体３９および中間体７５を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），５．０７−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．６５．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０３分．
【０３５８】
実施例３１
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４８】
2019529445.tif 000063
中間体４１および中間体５０を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２９−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．３０分．
【０３５９】
固体残留物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、典型的なディフラクトグラムを図７に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１３および表１４に列挙する。
【０３６０】
【表１４】
2019529445.tif 000064
【０３６１】
【表１５】
2019529445.tif 000065
【０３６２】
実施例３２
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化４９】
2019529445.tif 000066
中間体４１および中間体６６を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２９−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｑ，１Ｈ），１．１７−１．２４（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．５３−８．６０（ｍ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９７分．
【０３６３】
固体残留物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、典型的なディフラクトグラムを図８に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１５および表１６に列挙する。
【０３６４】
【表１６】
2019529445.tif 000067
【０３６５】
【表１７】
2019529445.tif 000068
【０３６６】
実施例３３
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５０】
2019529445.tif 000069
中間体４１および中間体７６を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５７（ｍ，９Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９７分．
【０３６７】
固体残留物は、ＸＲＰＤにより結晶性であることが分かり、典型的なディフラクトグラムを図９に示す。特徴的なピーク位置を下記の表１７および表１８に列挙する。
【０３６８】
【表１８】
2019529445.tif 000070
【０３６９】
【表１９】
2019529445.tif 000071
【０３７０】
実施例３４
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５１】
2019529445.tif 000072
中間体４１および中間体７５を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８０分．
【０３７１】
実施例３５
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５２】
2019529445.tif 000073
中間体４１および中間体７４を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２９−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），２．２０（ｐ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．５５−８．５８（ｍ，１Ｈ），１１．６６（ｍ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８９分．
【０３７２】
実施例３６
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５３】
2019529445.tif 000074
中間体４３および中間体７３を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｐ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），５．０６−５．１８（ｑ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）．２Ｈ不明瞭化．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．５７．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．１５；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９５分．
【０３７３】
実施例３７
６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５４】
2019529445.tif 000075
中間体４３および中間体６６を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４（ｄ，３Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．２０（ｍ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．４０．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．１５；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９８分．
【０３７４】
実施例３８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５５】
2019529445.tif 000076
中間体４２および中間体７４を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ），２．１９（ｐ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）．３Ｈ不明瞭化．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９３分．
【０３７５】
実施例３９
２−［（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５６】
2019529445.tif 000077
中間体４０および中間体７４を使用して、実施例１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）．３Ｈ不明瞭化．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９；ｐＨ３，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９２分．
【０３７６】
実施例４０
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−５−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化５７】
2019529445.tif 000078
２０分の期間にわたり０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（中間体９３、１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にＢＢｒ３（０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を４ｈにわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を氷（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３回×２０ｍＬ）で抽出し、水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝９に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶出液として水（０．１％ＦＡを含有する）およびＭｅＯＨの極性混合物を徐々に使用して分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１５０ｍｍ長）で精製し、表題の化合物（２５ｍｇ）を黄色個体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２３−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４５分．
【０３７７】
実施例４１
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５８】
2019529445.tif 000079
中間体９２を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｑ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５１分．
【０３７８】
実施例４２
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化５９】
2019529445.tif 000080
中間体９８を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｑ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；塩基性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５３分．
【０３７９】
実施例４３
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６０】
2019529445.tif 000081
中間体１００を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ）．（４Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５８分．
【０３８０】
実施例４４
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６１】
2019529445.tif 000082
中間体１０１を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５７分．
【０３８１】
実施例４５
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６２】
2019529445.tif 000083
中間体９９を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５８分．
【０３８２】
実施例４６
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６３】
2019529445.tif 000084
中間体９６を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｑ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．６６（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５６分．
【０３８３】
実施例４７
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６４】
2019529445.tif 000085
中間体１０３を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２７−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３３（ｍ，９Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．７１（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６０分．
【０３８４】
実施例４８
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（２−｛［６−（５，５−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６５】
2019529445.tif 000086
中間体１０２を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２８−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６４（ｄｔ，１Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｑ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６１分．
【０３８５】
実施例４９
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−［４−メチル−２−（｛６−［（２Ｓ）−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６６】
2019529445.tif 000087
中間体９７を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１３ｄ，（３Ｈ），１．１２−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｑ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｑ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ）．（４Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５８分．
【０３８６】
実施例５０
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−エチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６７】
2019529445.tif 000088
中間体９４を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｐ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）．（１Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６４分．
【０３８７】
実施例５１
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６８】
2019529445.tif 000089
中間体９５を使用して、実施例４０に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２３−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４８分．
【０３８８】
実施例５２
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化６９】
2019529445.tif 000090
窒素下で２５℃において、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（５−｛２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−７−（メチルスルファモイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（中間体１０４，９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２ｈにわたりｒｔで撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭ（３回×１０ｍＬ）で抽出して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ：（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂから２７％Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題のＦＡ塩（１３ｍｇ）を黄色個体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．００（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）．（６Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５８分．
【０３８９】
実施例５３
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７０】
2019529445.tif 000091
中間体１０５を使用して、実施例５２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｑ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ）．１１．６３（ｓ，１Ｈ）．（４Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６；塩基性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１２分．
【０３９０】
実施例５４
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７１】
2019529445.tif 000092
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−［２−（｛６−［（３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド（中間体１０７、１４０ｍｇ）にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３２４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３ｈにわたりｒｔで撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で３３％Ｂから５５％Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題の化合物（４０ｍｇ）を黄色個体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２８−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．（４Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８３分．
【０３９１】
実施例５５
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７２】
2019529445.tif 000093
中間体１０９を使用して、実施例５４に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（１Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）．（５Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．８２分．
【０３９２】
実施例５６
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７３】
2019529445.tif 000094
中間体１０８を使用して、実施例５４に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，３Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｖｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｑ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８３分
【０３９３】
実施例５７
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７４】
2019529445.tif 000095
中間体１１１を使用して、実施例５４に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２５−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．０６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），５．０１−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｑ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８５分．
【０３９４】
実施例５８
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７５】
2019529445.tif 000096
中間体１１０を使用して、実施例５４に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６２（ｓ，１Ｈ），１．１１−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），５．０２−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１１．４９−１１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．１；ＮＨ４ＨＣＯ３，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４７分．
【０３９５】
実施例５９
２−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−６−［２−（｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７６】
2019529445.tif 000097
中間体１０６を使用して、実施例５４に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２８−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），３．６２−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）．（６Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６；酸性，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５６分．
【０３９６】
実施例６０
６−［２−（｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７７】
2019529445.tif 000098
中間体１１２を使用して、実施例５４に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｐ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．（２Ｈ不明瞭化）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．６５．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．２；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０１分．
【０３９７】
実施例６１
２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７８】
2019529445.tif 000099
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド（中間体８９、１３５ｍｇ）、３−｛６−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体９１、１２５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）、炭酸セシウム（２４５ｍｇ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３１ｍｇ）を３０分にわたり１１０℃でマイクロ波処理した。この反応混合物をフラッシュカラム５ｇに通し、ＤＣＭ中の５％アンモニア処理ＭｅＯＨ  ５０ｍＬで溶出した。溶出液を濃縮して暗褐色油状物を得、この油状物をクロマトグラフにかけてヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。得られた生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して表題の化合物（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．６４（ｐ，２Ｈ），２．１９（ｐ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｑ，１Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｑ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）．（３Ｈ不明瞭化）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋５７０；ｐＨ１０（長期）ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８８．
【０３９８】
実施例６２
２−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化７９】
2019529445.tif 000100
中間体８９および中間体９０を使用して、実施例６１に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．６４（ｐ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，３Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），ＭＨ＋５７１；ｐＨ１０，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１６分．
【０３９９】
実施例６３
Ｎ−メチル−６−（４−メチル−２−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−スルホンアミド
【化８０】
2019529445.tif 000101
中間体１１３を使用して、実施例５２に関して説明したのと同一の概略の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），５．０６−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｑ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．１；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５７分．
【０４００】
薬理学的活性
組換えヒトＰＩ３Ｋα、β、δおよびγに関する酵素活性アッセイ。
Ｐｒｏｍｅｇａの市販のＡＤＰ−Ｇｌｏ  ＴＭキットを使用してＤｉＣ８−ＰＩＰ２のリン酸化後のＡＤＰレベルを測定することにより、組換えヒトＰＩ３Ｋγ（（ａａ１４４−１１０２）−６Ｈｉｓ）およびＰＩ３Ｋα、β、δ（６−Ｈｉｓ（ｐ１１０−ｐ８５α））の活性を決定した。このアッセイをＲ．Ｔ．において１４μｌの最終体積で白色の低容積３８４ウェルプレート中で実行した。このアッセイの条件は、下記を含んだ：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液ｐＨ７．４、２．１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２０μＭ  ＡＴＰ、８０μＭ  ＤｉＣ８−ＰＩＰ２、および１．２ｎＭ  ＰＩ３Ｋα、β、γまたは０．６ｎＭ  ＰＩ３Ｋδ。潜在的阻害剤をＤＭＳＯ中で作成し、次いでこのアッセイ中に希釈して、１％（体積／体積）ＤＭＳＯを超えない最終濃度を得た。この阻害剤の１０点の半対数希釈列（ｈａｌｆ−ｌｏｇ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｓｅｒｉｅｓ）（最高濃度は、概して、δまたはγの場合には０．１μＭ、およびαまたはβの場合には３３μＭである）を試験し、非線形曲線フィッティングルーチンにおいて４パラメーターロジスティック方程式を使用してｐＩＣ５０を決定した。ルーチン的に、阻害剤を１５分にわたり酵素３μｌと共にプレインキュベートした後、さらに６０分の酵素反応にわたり基質混合物２μｌを添加した。ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ試薬（停止溶液）３μｌを添加してリン酸化を停止させ、続いて４０分間インキュベートした。検出前にＡＤｐ−ＧｌｏＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ６μｌを添加し、発光フィルタを使用してマイクロプレートリーダー中でプレートを読み取った。全ての添加の後に短い遠心分離工程が続いた。
【０４０１】
得られた結果を書きの表１９に示す。
【０４０２】
【表２０】
2019529445.tif 000102
【０４０３】
【表２１】
2019529445.tif 000103
【０４０４】
【表２２】
2019529445.tif 000104
【図１】
2019529445.tif 000110
【図２】
2019529445.tif 000111
【図３】
2019529445.tif 000112
【図４】
2019529445.tif 000113
【図５】
2019529445.tif 000114
【図６】
2019529445.tif 000115
【図７】
2019529445.tif 000116
【図８】
2019529445.tif 000117
【図９】
2019529445.tif 000118
【国際調査報告】
2019529445.tif 000119
2019529445.tif 000120