(57)【要約】  本発明は、融合フェニル環が含まれたＣ−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む薬学的組成物、その用途、およびそれを用いたＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の二重抑制方法に関する。本発明の新規化合物は、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の二重抑制活性があるので、糖尿病治療剤として有用に用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］
2019502757.tif 000146
前記化学式１において、
ＸおよびＹは各々独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｍは１〜３の整数であり；
Ｒ１〜Ｒ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝０）Ｒ４、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり｛ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択された１種の置換基で置換されてもよい｝；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノであり；
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールであり｛ここで、アリールは非置換されるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されてもよい｝；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０または−Ｓ（＝０）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールであり；｛ここで、アリールは非置換されるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されてもよい｝；
但し、ｍが１の場合、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝０）Ｒ４、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【請求項２】
ＸおよびＹは各々独立して−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ１〜Ｒ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５またはアリールであり｛ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲンまたはヒドロキシで置換されてもよく、前記アリールの水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよい｝；そして
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＸおよびＹは各々独立して−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり｛ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲンで置換されてもよい｝；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５またはアリールであり｛ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲンで置換されてもよく、前記アリールの水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよい｝；そして
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
下記化合物からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−イソプロポキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−プロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−イソプロピルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（メチルチオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（８−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（８−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（メチルチオ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−エトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−エチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（メチルチオ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（メチルチオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−メチル−４−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（８−メトキシ−５−（４−メトキシベンジル）クロマン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（８−メトキシ−５−（４−メチルベンジル）クロマン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（５−（４−エトキシベンジル）−８−メチルクロマン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−イソプロポキシベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−イソプロピルベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メチルベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソプロピル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソプロピル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−シクロペンチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソブチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；および
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール。
【請求項５】
請求項１〜４のうちいずれか１つに記載の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＧＬＴ活性関連疾患の治療または予防用薬学的組成物。
【請求項６】
ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２または両方を抑制する請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ＳＧＬＴ活性関連疾患は糖尿病である請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
（Ｓ１）下記化学式ＩＩの化合物を下記化学式ＩＩＩの化合物と反応させて下記化学式ＩＶの化合物を得るステップ；および
（Ｓ２）前記化学式ＩＶの化合物を脱保護−還元または還元−脱保護させて下記化学式Ｉの化合物を得るステップを含む、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
［化学式ＩＩ］
2019502757.tif 000147
［化学式ＩＩＩ］
2019502757.tif 000148
［化学式ＩＶ］
2019502757.tif 000149
［化学式Ｉ］
2019502757.tif 000150
前記式において、
Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義された通りであり、Ｐはトリメチルシリルまたはベンジルである。
【請求項９】
Ｐがトリメチルシリルである場合、前記化学式ＩＶの化合物を脱保護させて下記化学式Ｖの化合物を得、前記化学式Ｖの化合物を還元させて化学式Ｉの化合物を得る請求項８に記載の製造方法：
［化学式Ｖ］
2019502757.tif 000151
前記式において、
Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義された通りである。
【請求項１０】
Ｐがベンジルである場合、前記化学式ＩＶの化合物を還元させて下記化学式ＶＩの化合物を得、化学式ＶＩの化合物を脱保護させて化学式Ｉの化合物を得る請求項８に記載の製造方法：
［化学式ＶＩ］
2019502757.tif 000152
前記式において、
Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義された通りであり、Ｐはトリメチルシリルまたはベンジルである。
【請求項１１】
請求項１〜４のうちいずれか１つに記載の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＧＬＴ活性関連疾患を治療する方法。
【請求項１２】
ＳＧＬＴ活性関連疾患の治療または予防用の薬剤を製造するための請求項１〜４のうちいずれか１つに記載の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、融合フェニル環が含まれたＣ−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む薬学的組成物、その用途、およびそれを用いたナトリウム−グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）およびナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の二重抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、インスリンの分泌や機能低下によって血糖が増加して現れる末梢神経と自律神経の異常、目、足、腎臓の病症や血管系疾患などの合併症が現れる疾病である。
糖尿病は、一般に第１型および第２型の二つの形態が知られているが、第１型は、主に先天的な要因で小児に多く発病し、インスリンを分泌する膵臓が本来の役割を果たせなくなることから発生し、生涯にわたりインスリン注射を打たなければならず、食事療法と周期的な検査によって血糖を適切なレベルに維持しなければならない。第２型は、主に成人に発病し、食習慣、運動不足、肥満などの生活習慣と環境的な要因でインスリン分泌が低下したり、インスリン抵抗性が大きくなったりして細胞がインスリンに反応しない状態であり、全世界で２億８５００万人の糖尿病患者のうち９０〜９５％を占めている。第２型糖尿病患者は、体重減量、健康食の摂取、運動によって血糖調節が可能であるが、進行性疾患の特性上、次第に症状が悪化し、その結果インスリン注射を打たなければならず、主な症状としては、高血糖に起因した多尿、多渇症、無気力症、食欲亢進、体重減少などが現れる。
糖尿病治療剤として用いられる薬物には大きく分けてインスリンと経口血糖降下剤があるが、第１型糖尿病の場合はインスリンを注射し、第２型糖尿病の場合は経口血糖降下剤を単独あるいはインスリンと併用する。現在用いられる経口血糖降下剤には、インスリン分泌を促進するスルホニル尿素とメグリチニド薬物、インスリン感受性を改善するビグアニド（メトホルミン）とチアゾリジンジオン（ＰＰＡＲ−γ）薬物、炭水化物の消化を抑制するαグルコシダーゼ阻害薬、インクレチンベース製剤のＤＰＰ−４阻害剤、グルコースの再吸収を防ぐＳＧＬＴ２阻害剤などがある。このような経口血糖降下剤の処方にもかかわらず、多くの患者が糖化ヘモグロビンを目標数値以下に減少させるのが難しいが、血管危険因子を調節するための糖尿病患者の研究では、参加者の３７％のみが糖化ヘモグロビン７．０％未満のレベルを達成することができた（Ｓａｙｄａｈ、Ｓ．Ｈ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２００４、２９１，３３５−３４２）。また、既存の経口血糖降下剤は、制限的な薬効持続性と共に胃腸障害、低血糖、体重増加、乳酸アシドーシス、浮腫、心臓毒性、肝毒性のような副作用が現れる。したがって、経口血糖降下剤分野に依然として医学的要求が残っているが、効能と薬効持続性に優れ、且つ、安全であり、耐薬性が良く、特に低血糖を誘発しない新しいメカニズムの速効性治療剤の開発が切実である。そこで、新しいメカニズムの経口投与剤として、インスリンと関係なく、体重を減少させ、且つ、適切な効能を有するＳＧＬＴ２阻害剤の開発が脚光を浴びている。
ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、我々の身体でグルコース吸収を担当する輸送体であり、６種類の亜型があり、身体の種々の部位で発現するが、ＳＧＬＴ１は、腸と腎臓で、ＳＧＬＴ２は、腎臓で主に発現する。また、ＳＧＬＴ１は、グルコース親和性は高いが、輸送能力は低い方であり、ＳＧＬＴ２は、その逆で、グルコース親和性は低く、輸送能力は高い。健康な人は、腎臓の糸球体で濾過されたグルコースの９９％が再吸収され、１％以下のグルコースのみが尿として排出されるが、ＳＧＬＴ２によって９０％、ＳＧＬＴ１によって１０％の割合で再吸収される。しかし、第２型糖尿病患者の場合、ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の発現程度が高くて、腸でのＳＧＬＴ１によるグルコース吸収と腎臓でのＳＧＬＴ１／２によるグルコース再吸収が増加して血糖を高める要因となっている。したがって、ＳＧＬＴ１／２抑制により血糖を正常化させて膵臓のインスリン分泌を回復させ、筋肉と肝臓においてインスリン抵抗性を改善させる新しい作用メカニズムの血糖降下剤が開発されている。
フロリジンは、リンゴの樹皮から抽出して最初にＳＧＬＴ阻害剤として評価された物質であるが、抗糖尿効能はあるものの経口吸収率が低く、腸管で代謝されて胃腸障害や下痢が発生して薬物に開発されることができなかった。また、１９９０年代に田辺製薬により経口吸収されるＳＧＬＴ２薬物であるＴ−１０９５が開発されたものの臨床２相で中断され、それと類似した構造を有するＯ−グルコシドであるセルグリフロジンやレモグリフロジンもまた臨床２相で開発が中断された。Ｏ−グルコシド薬物が有する弱点であるβ−グルコシダーゼによる代謝を避るためにＣ−グルコシド薬物が開発され始め、２００４年にブリストル・マイヤーズ  スクイブがダパグリフロジンの臨床試験を開始することによって多くの製薬会社がこの系列の薬物開発に着手した。その後、ダパグリフロジンが２０１２年に初めてヨーロッパで市販許可を受けた後、カナグリフロジン（ジョンソン・エンド・ジョンソン、三菱田辺）が２０１３年に米国で初めての市販許可を受け、次にダパグリフロジンとエンパグリフロジン（ベーリンガーインゲルハイム）が米国で、イプラグリフロジン（アステラス）、ルセオグリフロジン（大正製薬）、トホグリフロジン（中外製薬）が各々日本で市販許可を受けた。一方、ＳＧＬＴ１は小腸でのグルコースとガラクトースの吸収および腎臓でのグルコース再吸収に重要な役割をすると知られている（Ｌｅｖｉｎ、Ｒ．Ｊ．、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．１９９４、５９（３）、６９０Ｓ−６９８Ｓ）。それによれば、ＳＧＬＴ１の阻害によって小腸でのグルコースの吸収が抑制され、腎臓でのグルコースの再吸収が抑制されることによって、血糖調節に効能を示すものと考えられる。したがって、ＳＧＬＴ１／２二重阻害剤は糖尿病を治療するための新規メカニズムとなることができるが、現在ＳＧＬＴ１／２二重阻害剤であるソタグリフロジンが第１型糖尿病に対する臨床３相を進行中であり、第２型糖尿病に対する臨床３相を準備中であり、ノバルティスのＳＧＬＴ１／２二重阻害剤であるＬＩＫ−０６６も臨床２相が進行されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ＳＧＬＴ１／２二重阻害活性を示す新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、その製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＧＬＴ１／２関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ＳＧＬＴ１／２関連疾患に対する予防または治療用薬剤を製造するためのその用途を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、本発明の薬学的組成物の治療学的に有効量の投与を含むＳＧＬＴ１／２関連疾患の予防または治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の目的を達成するために本発明者らが研究努力した結果、新たに合成した融合フェニル環が含まれたＣ−グルコシド誘導体がＳＧＬＴ１／２二重抑制活性を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。
融合フェニル環が含まれたＣ−グルコシド誘導体化合物
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
2019502757.tif 000002
前記化学式１において、
ＸおよびＹは各々独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｍは１〜３の整数であり；
Ｒ１〜Ｒ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝０）Ｒ４、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり｛ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよい｝；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノであり；
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールであり｛ここで、アリールは非置換されるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されてもよい｝；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０または−Ｓ（＝０）２Ｒ１１であり；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールであり；｛ここで、アリールは非置換されるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されてもよい｝；
ただ、ｍが１の場合、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝０）Ｒ４、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
本発明の一実施形態によれば、
ＸおよびＹは各々独立して−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ１〜Ｒ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５またはアリールであり｛ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲンまたはヒドロキシで置換されてもよく、前記アリールの水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよい｝；そして
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
本発明の他の実施形態によれば、
ＸおよびＹは各々独立して−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり｛ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲンで置換されてもよい｝；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５またはアリールであり｛ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲンで置換されてもよく、前記アリールの水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよい｝；そして
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
本発明において、ハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
本発明において、アルキルは直鎖もしくは分枝鎖の１価の炭化水素を指し、アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびブチルを含むことができる。
本発明において、前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、２，３−ジメチルシクロヘキシル、３，４，５−トリメチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、シクロヘプチルを含むことができる。
本発明において、前記アルコキシは直鎖、分枝鎖もしくは環状鎖を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシを含むことができる。
本発明において、前記アルケニルは直鎖もしくは分枝鎖の１価の炭化水素を指し、アルケニル基の例としてはビニル、１−プロペニル、ｉ−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルを含むことができる。
本発明において、アリールは単環式もしくは多環式のアリールを指し、単環式アリールの場合はフェニル、ビフェニル、テルフェニルを含み、多環式のアリールの場合はナフチル、アントラセン、フルオレン、ピレニルなどを含むことができる。
本発明において、前記ヘテロアリールは、前記アリールにおいて炭素でないヘテロ原子を１以上含むものを指す。
本発明において、前記ヘテロシクリルは、前記シクロアルキルにおいて炭素でないヘテロ原子を１以上含むものを指す。
本発明において、前記炭素でないヘテロ原子はＯ、Ｓ、Ｎを含むことができる。
本発明の実施形態によれば、前記Ｘは−ＣＨ２−である。
また他の実施形態によれば、前記Ｘは−Ｏ−である。
本発明の実施形態によれば、前記Ｙは−ＣＨ２−である。
また他の実施形態によれば、前記Ｙは−Ｏ−である。
本発明の実施形態によれば、前記ＸおよびＹは−ＣＨ２−である。
また他の実施形態によれば、前記ＸおよびＹは−Ｏ−である。
本発明の実施形態によれば、前記ＸおよびＹのうちいずれか一つは−ＣＨ２−であり、他の一つは−Ｏ−である。
本発明の実施形態において、前記Ｒ１は水素である。
本発明の他の実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。より具体的には、Ｒ１は塩素であってもよい。
本発明の他の実施形態において、Ｒ１は１〜Ｃ４アルコキシである。より具体的には、前記Ｒ１はメトキシ基である。
本発明のまた一つの実施形態において、前記Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはイソプロピルであってもよい。
本発明のまた一つの実施形態において、前記Ｒ１はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルはシクロペンチルであってもよい。
本発明の実施形態において、前記Ｒ４は水素である。
本発明の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはイソプロピルであってもよい。前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルの１以上の水素は各々独立して非置換されるか、またはハロゲンで置換されてもよく、より具体的には、フッ素で置換されてもよい。
本発明のまた一つの実施形態において、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４アルケニルである。前記Ｃ２〜Ｃ４のアルケニルは、具体的にはビニルであってもよい。
本発明のまた一つの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシである。前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシであってもよい。
本発明のまた一つの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。
本発明のまた一つの実施形態において、Ｒ２はハロゲンであってもよい。より具体的には、フッ素または塩素であってもよい。
本発明のまた一つの実施形態において、Ｒ２は−ＳＲ５であり、前記Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
本発明のまた一つの実施形態において、Ｒ２はアリールである。具体的には、前記アリールはフェニルであってもよい。
本発明の実施形態において、前記Ｒ３は水素である。
本発明のまた他の実施形態において、前記Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルコキシである。より具体的には、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシであってもよい。
本発明のまた他の実施形態において、前記Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである。より具体的には、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはイソプロピルであってもよい。
本発明の実施形態において、前記Ｒ３は化学式ｉ）のベンゼン環の３位に置換されてもよい。
また他の発明の実施形態において、Ｒ３はベンゼン環のｉ）のベンゼン環の２位に置換されてもよい。
本発明の好ましい実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物は下記化合物からなる群より選択されたものであってもよい：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−イソプロポキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−プロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−イソプロピルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（メチルチオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（８−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（８−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（メチルチオ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−エトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−エチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（メチルチオ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（メチルチオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−メチル−４−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（８−メトキシ−５−（４−メトキシベンジル）クロマン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（８−メトキシ−５−（４−メチルベンジル）クロマン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（５−（４−エトキシベンジル）−８−メチルクロマン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−イソプロポキシベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−イソプロピルベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メチルベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソプロピル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソプロピル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−シクロペンチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソブチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；および
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール。
本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性で無害な有効作用を有する濃度として、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機酸または無機酸付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、その次に前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過させることができる。
この時、遊離酸としては有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては塩酸、リン酸、硫酸、硝酸または酒石酸などを用いることができ、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸またはヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ  ａｃｉｄ）などを用いることができる。但し、これらに制限されるものではない。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を生成することができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩としては特にナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造するのが製薬上好適であるが、これらに制限されるものではない。また、それに対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、特に指示されない限り、前記化学式１の化合物に存在できる酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩にはヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などが含まれ、アミノ基のその他の薬学的に許容可能な塩にはヒドロ臭化物、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、スクシネート、シトレート、タルトレート、ラクテート、マンデレート、メタンスルホネート（メシレート）およびｐ−トルエンスルホネート（トシレート）塩などが含まれ、当業界で周知の塩の製造方法により製造されることができる。
融合フェニル環が含まれたＣ−グルコシド誘導体化合物の製造方法
本発明は、化学式１で表される融合フェニル環が含まれたＣ−グルコシド誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明の化学式Ｉの化合物は、
（Ｓ１）下記化学式ＩＩの化合物を下記化学式ＩＩＩの化合物と反応させて下記化学式ＩＶの化合物を得るステップ；および
（Ｓ２）前記化学式ＩＶの化合物を脱保護−還元または還元−脱保護させて下記化学式Ｉの化合物を得るステップによって製造されることができる：
［化学式ＩＩ］
2019502757.tif 000003
［化学式ＩＩＩ］
2019502757.tif 000004
［化学式ＩＶ］
2019502757.tif 000005
［化学式Ｉ］
2019502757.tif 000006
前記式において、
Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本願で定義された通りであり、Ｐはトリメチルシリルまたはベンジルである。
本発明の一実施形態において、Ｐがトリメチルシリルである場合、前記化学式ＩＶの化合物を脱保護させて下記化学式Ｖの化合物を得、前記化学式Ｖの化合物を還元させて化学式Ｉの化合物を得ることができる：
［化学式Ｖ］
2019502757.tif 000007
前記式において、
Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本願で定義された通りである。
本発明の他の実施形態において、Ｐがベンジルである場合、前記化学式ＩＶの化合物を還元させて下記化学式ＶＩの化合物を得、化学式ＶＩの化合物を脱保護させて化学式Ｉの化合物を得ることができる：
［化学式ＶＩ］
2019502757.tif 000008
前記式において、
Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰは本願で定義された通りである。
本発明の化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の具体的な製造方法は反応式１および反応式２の通りであり、当業者にとって自明なレベルに変形された製造方法もこれに含まれる。
［反応式１］
2019502757.tif 000009
臭素化された化合物ＩＩＩのリチウム−ハロゲン交換反応を行い、その次にそれを過シリル化されたグルコノラクトン化合物ＩＩ−１と反応させてラクトール混合物ＩＶ−１を製造する。同一反応系内でメタノール中でメタンスルホン酸で処理することによって脱シリル化されたＯ−メチルラクトール化合物Ｖに転換される。トリエチルシランおよびボロントリフルオリドジエチルエーテラートを用いてラクトール化合物Ｖのアノマーメトキシ基の還元を行い、α，β−異性体の相応する混合物を生成する。必要なβ−異性体Ｉは、最終化合物の過アセチル化された混合物または分取用ＨＰＬＣの選択的結晶化により分解される。
［反応式２］
2019502757.tif 000010
また、過ベンジル化されたグルコノラクトン化合物ＩＩ−２を用いてラクトール化合物ＩＶ−２を製造し、これをトリエチルシランおよびボロントリフルオリドジエチルエーテラートを用いて前記ラクトール化合物ＩＶ−２のアノマーヒドロキシ基の還元を行い、α，β−異性体の相応する混合物を生成する。必要なβ−異性体ＶＩは選択的結晶化により分解される。水素雰囲気でＰｄ／Ｃを用いて化合物ＶＩのベンジル基を脱保護させて目的化合物Ｉを得る。
融合フェニル環が含まれたＣ−グルコシド誘導体化合物を含む組成物、その用途およびそれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＧＬＴ活性関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
［化学式１］
2019502757.tif 000011
前記化学式１は上記で定義した通りである。
本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２または両方を抑制する活性を示すことができる。したがって、本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、糖尿病の治療または予防用として有用に用いられることができる。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の他に追加的に薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー溶液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は当分野で製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡに開示されている方法により製造され、各疾患に応じてまたは成分に応じて様々な製剤に製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的とする方法に応じて経口投与するかまたは非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が様々である。本発明の化学式１で表される化合物の１日投与量は約１〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回〜数回に分けて投与することができる。
本発明の前記薬剤学的組成物は、前記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の他に、同一または類似した薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。
本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むＳＧＬＴ活性関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明で用いられる「治療学的に有効な量」とは、ＳＧＬＴ活性関連疾患の予防または治療に有効な前記化学式１で表される化合物の量を示す。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩をヒトを含む哺乳類に投与してＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２または両方を抑制することができる。
本発明のＳＧＬＴ活性関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式１で表される化合物を投与することにより、兆候の発現前に疾病そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害または回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的容量は、疾病または状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）と深刻度、そして活性成分が投与される経路に応じて様々であろう。容量および容量の頻度は、個別患者の年令、体重および反応に応じて様々であろう。好適な容量用法は、このような因子を当然考慮する本分野の通常の知識を有した者によって容易に選択されることができる。また、本発明のＳＧＬＴ活性関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式１で表される化合物と共に疾患治療に役に立つ追加の活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含み、追加の活性製剤は、前記化学式１の化合物と共にシナジー効果または補助的な効果を示すことができる。
また、本発明は、ＳＧＬＴ活性関連疾患の治療用薬剤を製造するための前記化学式１で表される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供する。薬剤を製造するための前記化学式１で表される化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤に製造されて活性成分の上昇作用を有することができる。
本発明の用途、組成物、治療方法にて言及された事項は互いに矛盾しない限り同様に適用される。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の新規なＣ−グルコシド誘導体は、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を二重で阻害することができるので、糖尿病の治療または予防に有用に用いられることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
以下、実施例によって本発明の構成および効果について詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  エチル７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシレート（１−１）の合成
2019502757.tif 000012
（１−１）
キシレン（１００ｍＬ）中のソルビン酸エチル（２５．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ試薬）および１−ピロリジノ−１−シクロペンテン（２４．８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ試薬）混合物を還流下で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物にＥｔＯＡｃを添加した。有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。粗化合物を追加精製なしで次のステップに用いた。粗化合物にＳ８（５．４５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５０℃で２時間攪拌した。反応を完了した後、混合物を減圧蒸留して表題化合物（１−１）（２０．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２．  エチル６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシレート（１−２）の合成
2019502757.tif 000013
（１−２）
室温でＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物（１−１）（２０．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）および濃いＨＮＯ３（４．４ｍＬ）の混合物にＢｒ２（６．０ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）中のＡｇＮＯ３（１６．６ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩中攪拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で終了し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１−２）（２２．１ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ３．  ６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（１−３）の合成
2019502757.tif 000014
（１−３）
室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２０ｍＬ／４０ｍＬ／４０ｍＬ）中の化合物（１−２）（２２．１ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９．８２ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発物質を減圧下で除去した。残留物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化させながら攪拌し、粗生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（１−３）（１５．４ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ、２Ｈ）
ステップ４．  （６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１−４）の合成
2019502757.tif 000015
（１−４）
０℃で窒素雰囲気下でＤＣＭ（４５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（１−３）（４．９４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（０．１２ｍＬ）および（ＣＯＣｌ）２（２．４６ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩中攪拌した後、混合物を真空で濃縮させて粗酸塩化物を得た。０℃でＤＣＭ（４５ｍＬ）中の粗酸塩化物溶液に４−メトキシベンゼン（２．５２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．０９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を分画添加した。混合物を室温に加温し、室温で２時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１−４）（４．８４ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、２Ｈ）
ステップ５．  ５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１−５）の合成
2019502757.tif 000016
（１−５）
０℃で窒素雰囲気下でＤＣＭ／アセトニトリル（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物（１−４）（４．８４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（４．６１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．ＯＥｔ２（３．５５ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に徐々に加温し、室温で一晩中攪拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を徐々に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１−５）（４．２１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、２Ｈ）
ステップ６．  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１−６）の合成
2019502757.tif 000017
（１−６）
−７８℃で窒素雰囲気下でトルエン／ＴＨＦ（７０ｍＬ／７０ｍＬ）中の化合物（１−５）（６．８２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１２．４ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ）を添加した。３０分後、−７８℃でトルエン（７０ｍＬ）中の過ベンジル化されたグルコノラクトン（ｐｅｒｂｅｎｚｙｌａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）（１４．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。同一の温度で２時間攪拌した。反応を水で終了し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させて粗中間体を得、これを追加精製なしで用いた。−７８℃で窒素雰囲気下でＤＣＭ／アセトニトリル（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中の中間体溶液にトリエチルシラン（１０．１ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．ＯＥｔ２（７．８３ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間−６０℃に加温した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１−６）（８．７８ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３２−７．１１（ｍ、１９Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６−４．８７（ｍ、３Ｈ）、４．６８−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、２Ｈ）
ステップ７．  目的化合物の合成
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水素雰囲気下で室温で１６時間ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物（１−６）（１５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０％重量％、３０ｍｇ）の懸濁液を攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、２Ｈ）
実施例２および３
実施例１と同様の方法により実施例２および３の目的化合物を得た。
実施例２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例３．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−イソプロポキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）
実施例４．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．    （６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタノール（４−１）の合成
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（４−１）
０℃で窒素雰囲気下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（１−３）（３．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）溶液にＢＨ３．ＳＭｅ２錯体（１３．７ｍＬ、１３７．２ｍｍｏｌ、メチルスルフィド中の１０．０Ｍ）を徐々に添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を徐々に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４−１）（２．３３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）
ステップ２．  ５−ブロモ−７−（ブロモメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（４−２）の合成
2019502757.tif 000022
（４−２）
０℃で窒素雰囲気下でトルエン（４５ｍＬ）中の化合物（４−１）（２．３３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（１．３８ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に徐々に加温し、室温で２時間攪拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を徐々に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４−２）（２．１４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、２Ｈ）
ステップ３．  ５−ブロモ−４−メチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（４−３）の合成
2019502757.tif 000023
（４−３）
化合物（４−２）（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアセトン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４−３）（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、２Ｈ）
ステップ４．  目的化合物の合成
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−７８℃で窒素雰囲気下でトルエン／ＴＨＦ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）中の化合物（４−３）（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ）を添加した。３０分後、−７８℃でトルエン（３ｍＬ）中のＴＭＳ−保護化グルコノラクトン（ＴＭＳ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）（２３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。同一の温度で２時間攪拌した。同一の温度で反応混合物にメタンスルホン酸（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で終了し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させて粗中間体を得、これを追加精製なしで用いた。−７８℃で窒素雰囲気下でＤＣＭ／アセトニトリル（２ｍＬ／２ｍＬ）中の中間体の溶液にトリエチルシラン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．ＯＥｔ２（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間−５０℃に加温した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して目的化合物（５．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、２Ｈ）
実施例５〜１６
実施例４と同様の方法により実施例５〜１６の目的化合物を得た。
実施例５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）
実施例６．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−プロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、４Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例７．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−イソプロピルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１２−７．０３（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）
実施例８．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ、２Ｈ）
実施例９．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ、２Ｈ）
実施例１０．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ、２Ｈ）
実施例１１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、２Ｈ）
実施例１２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ、２Ｈ）
実施例１３．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（メチルチオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、２Ｈ）
実施例１４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．２４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、２Ｈ）
実施例１５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、２Ｈ）
実施例１６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）
実施例１７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（８−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．    ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ安息香酸（１７−１）の合成
2019502757.tif 000037
（１７−１）
ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ安息香酸（１０．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ試薬）にＢｒ２（３．３２ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１２時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応を終了し、混合物を減圧下で乾燥させて揮発物質を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。表題化合物（１７−１）（１４．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、９３％）を追加精製なしで次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）
ステップ２．  メチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾエート（１７−２）の合成
2019502757.tif 000038
（１７−２）
０℃で窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物（１７−１）（１４．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）溶液にＳＯＣｌ２（１３．１ｍＬ、１８０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を還流下で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７−２）（１２．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）
ステップ３．  メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキシレート（１７−３）の合成
2019502757.tif 000039
（１７−３）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物（１７−２）（１５．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６．２ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）の混合物に１，２−ジブロモエタン（８．２ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１００℃で一晩中加熱し、水で反応を終了した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７−３）（１１．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）
ステップ４．  ７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（１７−４）の合成
2019502757.tif 000040
（１７−４）
室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／４０ｍＬ）中の化合物（１７−３）（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）に１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（３０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発物質を減圧下で除去した。残留物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化させながら攪拌し、粗生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（１７−４）（３．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、４．５２−４．５０（ｍ、４Ｈ）
ステップ５．  ７−ブロモ−５−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１７−５）の合成
2019502757.tif 000041
（１７−５）
化合物（１７−４）を用いて実施例１のステップ４からステップ５までと同様の方法により表題化合物（１７−５）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ６．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000042
化合物（１７−５）を用いて実施例１のステップ６からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ、４Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．２９（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例１８．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（８−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  ７−ブロモ−５−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１８−１）の合成
2019502757.tif 000043
（１８−１）
実施例１７のステップ４で得られた化合物（１７−４）を用いて実施例４のステップ１からステップ３までと同様の方法により表題化合物（１８−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１３−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000044
化合物（１８−１）を用いて実施例４のステップ４と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例１９．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  メチル６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキシレート（１９−１）の合成
2019502757.tif 000045
（１９−１）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例１７のステップ２で得られた化合物（１７−２）（７．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）の混合物にジブロモメタン（３．２ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１００℃で一晩中加熱し、水で反応を終了した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１９−１）（７．６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）
ステップ２．  ６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（１９−２）の合成
2019502757.tif 000046
（１９−２）
室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ／８０ｍＬ）中の化合物（１９−１）（７．６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）に１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（５８．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応を完了した後、揮発物質を減圧下で除去した。残留物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化させながら攪拌し、粗生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（１９−２）（７．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）。
ステップ３．  ６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１９−３）の合成
2019502757.tif 000047
（１９−３）
化合物（１９−２）を用いて実施例１のステップ４からステップ５までと同様の方法により表題化合物（１９−３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
ステップ４．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000048
化合物（１９−３）を用いて実施例４のステップ４と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ、３Ｈ）
実施例２０．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（メチルチオ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  ６−ブロモ−４−（４−（メチルチオ）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０−１）の合成
2019502757.tif 000049
（２０−１）
実施例１８のステップ２で得られた化合物（１９−２）を用いて実施例４のステップ１からステップ３までと同様の方法により表題化合物（２０−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000050
化合物（２０−１）を用いて実施例４のステップ４と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１６（ｓ、４Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）
実施例２１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000051
実施例２０と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例２２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−エトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  メチル５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（２２−１）の合成
2019502757.tif 000052
（２２−１）
０℃で窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ試薬）溶液にＳＯＣｌ２（４．１ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を還流下で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２２−１）（１．９８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、４Ｈ）
ステップ２．  メチル３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（２２−２）の合成
2019502757.tif 000053
（２２−２）
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物（２２−１）（１．１３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）中のＡｇＮＯ３（１．５１ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を混合した溶液に濃いＨＮＯ３（０．４ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌｅ）とＢｒ２（３．３２ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１２時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応を終了し、混合物を減圧下で乾燥させて揮発物質を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２２−２）（１．４１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．７８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、４Ｈ）
ステップ３．  ３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（２２−３）の合成
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（２２−３）
室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物（２２−２）（１．４１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発物質を減圧下で除去した。残留物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化させながら攪拌し、粗生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（２２−３）（１．３１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、４Ｈ）
ステップ４．  ７−ブロモ−５−（４−エトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２２−４）の合成
2019502757.tif 000055
（２２−４）
化合物（２２−３）を用いて実施例１のステップ４からステップ５までと同様の方法により表題化合物（２２−４）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ５．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000056
化合物（２２−４）を用いて実施例１のステップ６からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０２−６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例２３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−エチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  ７−ブロモ−５−（４−エチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２３−１）の合成
2019502757.tif 000057
（２３−１）
実施例２２のステップ３で得られた化合物（２２−３）を用いて実施例４のステップ１からステップ３までと同様の方法により表題化合物（２３−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１２−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000058
化合物（２３−１）を用いて実施例４のステップ４と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０６−６．９９（ｍ、６Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．６９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｓ、４Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例２４．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  エチル４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（２４−１）の合成
2019502757.tif 000059
（２４−１）
キシレン（３３０ｍＬ）中のソルビン酸エチル（４９．５ｍＬ、０．３３ｍｏｌ、ＴＣＩ試薬）および１−ピロリジノ−１−シクロヘキセン（５０．２４ｇ、０．３３ｍｏｌ、ＴＣＩ試薬）混合物を還流下で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物にＥｔＯＡｃを添加した。有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。粗化合物を追加精製なしで次のステップに用いた。粗化合物にＳ８（１０．７ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５０℃で２時間攪拌した。反応を完了した後、混合物を減圧蒸留して表題化合物（２４−１）（２４．７ｇ、０．１１ｍｏｌ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２．  エチル３−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート（２４−２）の合成
2019502757.tif 000060
（２４−２）
室温でＡｃＯＨ（４５０ｍＬ）中の化合物（２４−１）（１１．５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）および濃いＨＮＯ３（５．２ｍＬ）の混合物にＢｒ２（３．５ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）および水（６０ｍＬ）中のＡｇＮＯ３（１１．６４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩中攪拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で終了し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。粗化合物（２４−２）を追加精製なしで次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ３．  ３−ブロモ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（２４−３）の合成
2019502757.tif 000061
（２４−３）
室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１５０ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の化合物（２４−２）（１２．８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．６ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発物質を減圧下で除去した。残留物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化させながら攪拌し、粗生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（２４−３）（９．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、４Ｈ）。
ステップ４．  ６−ブロモ−８−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２４−４）の合成
2019502757.tif 000062
（２４−４）
化合物（２４−３）を用いて実施例１のステップ４からステップ５までと同様の方法により表題化合物（２４−４）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、４Ｈ）
ステップ５．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000063
化合物（２４−４）を用いて実施例１のステップ６からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、４Ｈ）
実施例２５．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．    ６−ブロモ−５−メチル−８−（４−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２５−１）の合成
2019502757.tif 000064
（２５−１）
実施例２４のステップ３で得られた化合物（２４−３）を用いて実施例４のステップ１からステップ３までと同様の方法により表題化合物（２５−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ、４Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000065
化合物（２５−１）を用いて実施例４のステップ４と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、４Ｈ）
実施例２６〜２９
実施例２５と同様の方法により実施例２６〜２９の目的化合物を得た。
実施例２６．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、４Ｈ）
実施例２７．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、４Ｈ）
実施例２８．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチル−４−（４−（メチルチオ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、４Ｈ）
実施例２９．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、４Ｈ）
実施例３０．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．    メチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（３０−１）の合成
2019502757.tif 000070
（３０−１）
０℃で窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の４−メチルサリチル酸（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、ＴＣＩ試薬）溶液にＳＯＣｌ２（１０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を還流下で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０−１）（５．１８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
ステップ２．  メチル２−（アリルオキシ）−４−メチルベンゾエート（３０−２）の合成
2019502757.tif 000071
（３０−２）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物（３０−１）（５．１８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．１７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の混合物にアリルブロミド（３．２ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を常温で一晩中攪拌し、水で反応を終了した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０−２）（６．３５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．１５−６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）
ステップ３．  メチル３−アリル−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（３０−３）の合成
2019502757.tif 000072
（３０−３）
化合物（３０−２）（６．６５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器において２５０℃で１時間攪拌した。粗化合物（３０−３）を追加精製なしで次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１１．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９−５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝５．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）
ステップ４．  メチル２−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−オキソエチル）ベンゾエート（３０−４）の合成
2019502757.tif 000073
（３０−４）
窒素雰囲気下でＴＨＦ／水（２４ｍＬ／８ｍＬ）中の化合物（３０−３）（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（３．５１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（１．３ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ、４ｗｔ％  ｉｎ  Ｈ２Ｏ）を添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応終了し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させて粗中間体を得、これを追加精製なしで用いた。室温で窒素雰囲気下でＴＨＦ／水（４８ｍＬ／１６ｍＬ）中の粗中間体溶液にＮａＩＯ４（１０．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応終了し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０−４）（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１１．１６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）
ステップ５．  メチル２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゾエート（３０−５）の合成
2019502757.tif 000074
（３０−５）
０℃で窒素雰囲気下でＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物（３０−４）（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）溶液にＮａＢＨ４（４３６ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応終了し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０−５）（１．８２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１１．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）
ステップ６．  メチル４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート（３０−６）の合成
2019502757.tif 000075
（３０−６）
０℃で窒素雰囲気下でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物（３０−５）（９１０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．２７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）混合物にＤＩＡＤ（１．７ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０−６）（８１３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）
ステップ７．  メチル５−ブロモ−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート（３０−７）の合成
2019502757.tif 000076
（３０−７）
室温でＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物（３０−６）（１．２３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）溶液にＢｒ２（０．６６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩中攪拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応終了し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０−７）（１．５８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）
ステップ８．  ５−ブロモ−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（３０−８）の合成
2019502757.tif 000077
（３０−８）
室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２ｍＬ／４ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物（３０−７）（１．５８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４８９ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応を完了した後、揮発物質を減圧下で除去した。残留物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化させながら攪拌し、粗生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（３０−８）（１．０２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
ステップ９．  ５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（３０−９）の合成
2019502757.tif 000078
（３０−９）
化合物（３０−８）を用いて実施例１のステップ４からステップ５までと同様の方法により表題化合物（３０−９）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、５Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）
ステップ１０．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000079
化合物（３０−９）を用いて実施例１のステップ６からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）
実施例３１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000080
実施例３０と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例３２．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−（メチルチオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  ５−ブロモ−４−メチル−７−（４−（メチルチオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（３２−１）の合成
2019502757.tif 000081
（３２−１）
実施例３０のステップ８で得られた化合物（３０−８）を用いて実施例４のステップ１からステップ３までと同様の方法により表題化合物（３２−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000082
化合物（３２−１）を用いて実施例４のステップ４と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１６−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）
実施例３３および３４
実施例３２と同様の方法により実施例３３および３４の目的化合物を得た。
実施例３３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例３４．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−７−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）
実施例３５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  メチル４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（３５−１）の合成
2019502757.tif 000085
（３５−１）
０℃で窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−クロロサリチル酸（１０．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ試薬）溶液にＳＯＣｌ２（１２．６ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を還流下で４時間攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を徐々に添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３５−１）（７．６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）
ステップ２．  メチル２−（アリルオキシ）−４−クロロベンゾエート（３５−２）の合成
2019502757.tif 000086
（３５−２）
室温で窒素雰囲気下でＤＭＦ（１１４ｍＬ）中の化合物（３５−１）（７．５９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．４３ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）混合物にアリルブロミド（５．３ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、水で反応終了した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３５−２）（８．５０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．０７−６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）
ステップ３．  メチル３−アリル−４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（３５−３）の合成
2019502757.tif 000087
（３５−３）
化合物（３５−２）（２．１０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器において２５０℃で１時間攪拌した。追加精製なしで粗化合物（３５−３）（２．０１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、９６％）を次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１１．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）
ステップ４．  メチル４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソエチル）ベンゾエート（３５−４）の合成
2019502757.tif 000088
（３５−４）
窒素雰囲気下でアセトン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物（３５−３）（２．００ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（１．５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（２２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応終了し、混合物をＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させて粗中間体を得、これを追加精製なしで用いた。室温で窒素雰囲気下でＴＨＦ／水（５０ｍＬ／３０ｍＬ）中の粗中間体溶液にＮａＩＯ４（５．６１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応終了し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させて粗化合物（３５−４）（１．９０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、９５％）を得、これを追加精製なしで用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１１．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、５Ｈ）
ステップ５．  メチル４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾエート（３５−５）の合成
2019502757.tif 000089
（３５−５）
０℃で窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物（３５−４）（１．９０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）溶液にＮａＢＨ４（６２８ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応終了し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３５−５）（１．４５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）
ステップ６．  メチル４−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート（３５−６）の合成
2019502757.tif 000090
（３５−６）
０℃で窒素雰囲気下でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物（３５−５）（１．４５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）混合物にＤＩＡＤ（２．４７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３５−６）（１．３１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）
ステップ７．  メチル５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート（３５−７）の合成
2019502757.tif 000091
（３５−７）
室温でＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物（３５−６）（１．３１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）溶液にＢｒ２（０．４ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩中攪拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応終了し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。粗化合物（３５−７）（１．７０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、９５％）を追加精製なしで次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．００（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）
ステップ８．  ５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（３５−８）の合成
2019502757.tif 000092
（３５−８）
室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物（３５−７）（１．７０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４９０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応を完了した後、揮発物質を減圧下で除去した。残留物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化させながら攪拌し、粗生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（３５−８）（１．５４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、２Ｈ）
ステップ９．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000093
化合物（３５−８）を用いて実施例１のステップ４からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１４−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３−４．５９（ｍ、３Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例３６．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  ６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸（３６−１）の合成
2019502757.tif 000094
（３６−１）
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（ＴＣＩ試薬）を用いて実施例３０のステップ１からステップ８までと同様の方法により表題化合物（３６−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）
ステップ２．  ６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（３６−２）の合成
2019502757.tif 000095
（３６−２）
化合物（３６−１）を用いて実施例１のステップ４からステップ５までと同様の方法により表題化合物（３６−２）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）
ステップ３．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000096
化合物（３６−２）を用いて実施例１のステップ６からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）
実施例３７．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−メチル−４−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  ６−ブロモ−７−メチル−４−（４−ビニルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（３７−１）の合成
2019502757.tif 000097
（３７−１）
実施例３６のステップ１で得られた化合物（３６−１）を用いて実施例４のステップ１からステップ３までと同様の方法により表題化合物（３７−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000098
化合物（３７−１）を用いて実施例４のステップ４と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）
実施例３８．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（８−メトキシ−５−（４−メトキシベンジル）クロマン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  メチル３−（アリルオキシ）−４−メトキシベンゾエート（３８−１）の合成
2019502757.tif 000099
（３８−１）
室温で窒素雰囲気下でＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチルイソバニレート（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、ＴＣＩ試薬）およびＫ２ＣＯ３（４．５５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）混合物にアリルブロミド（２．８ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、水で反応終了した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３８−１）（５．８０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）
ステップ２．  メチル２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート（３８−２）の合成
2019502757.tif 000100
（３８−２）
化合物（３８−１）（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器において２５０℃で１時間攪拌した。追加精製なしで粗化合物（３８−２）（０．９９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、９９％）を次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、５．０４−４．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）
ステップ３．  メチル３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシベンゾエート（３８−３）の合成
2019502757.tif 000101
（３８−３）
−１０℃で窒素雰囲気下でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物（３８−２）（１．９１ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）溶液にＢＨ３．ＳＭｅ２錯体（１．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、メチルスルフィド中の１０．０Ｍ）を徐々に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中のＨ２Ｏ２（１．２ｍＬ）溶液を徐々に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、３０分間攪拌した。混合物にＥｔＯＡｃを添加した。有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。粗化合物（３８−３）（２．０６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、９９％）を追加精製なしで次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ、２Ｈ）
ステップ４．  メチル８−メトキシクロマン−５−カルボキシレート（３８−４）の合成
2019502757.tif 000102
（３８−４）
０℃で窒素雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物（３８−３）（２．０６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）混合物にＤＩＡＤ（３．４０ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応を完了した後、揮発溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３８−４）（１．８７ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−１．９９（ｍ、２Ｈ）
ステップ５．  ８−メトキシクロマン−５−カルボン酸（３８−５）の合成
2019502757.tif 000103
（３８−５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（３８−４）（１．８７ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１３ｍＬ）混合物を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ−ＨＣｌ溶液を用いて酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３８−５）（１．７２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、２Ｈ）
ステップ６．  ７−ブロモ−８−メトキシクロマン−５−カルボン酸（３８−６）の合成
2019502757.tif 000104
（３８−６）
室温でＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物（３８−５）（１．７２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）溶液にＢｒ２（０．２８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩中攪拌した後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応終了し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。粗化合物（３８−６）（１．８６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、７５％）を追加精製なしで次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、２Ｈ）
ステップ７．  ７−ブロモ−８−メトキシ−５−（４−メトキシベンジル）クロマン（３８−７）の合成
2019502757.tif 000105
（３８−７）
化合物（３８−６）を用いて実施例１のステップ４からステップ５までと同様の方法により表題化合物（３８−７）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ６．９９−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．９１（ｍ、２Ｈ）
ステップ８．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000106
化合物（３８−７）を用いて実施例１のステップ６からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０１−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、２Ｈ）
実施例３９．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（８−メトキシ−５−（４−メチルベンジル）クロマン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  ７−ブロモ−８−メトキシ−５−（４−メチルベンジル）クロマン（３９−１）の合成
2019502757.tif 000107
（３９−１）
実施例３８のステップ６で得られた化合物（３８−６）を用いて実施例４のステップ１からステップ３までと同様の方法により表題化合物（３９−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、２Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000108
化合物（３９−１）を用いて実施例４のステップ４と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）
実施例４０．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（５−（４−エトキシベンジル）−８−メチルクロマン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  ７−ブロモ−５−（４−エトキシベンジル）−８−メチルクロマン（４０−１）の合成
2019502757.tif 000109
（４０−１）
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（ＴＣＩ試薬）を用いて実施例３８のステップ１からステップ７までと同様の方法により表題化合物（４０−１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000110
化合物（４０−１）を用いて実施例１のステップ６からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例４１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．    （Ｅ）−ペンタ−２−エナール（（Ｅ）−Ｐｅｎｔ−２−ｅｎａｌ）（４１−１）の合成
2019502757.tif 000111
（４１−１）
ＤＣＭ（１０４ｍＬ）を−７８℃に冷却して（ＣＯＣｌ）２（２４ｍＬ、２７８．６４ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（２．０６ｍＬ、４６４．４４ｍｍｏｌ）を滴加して３０分間攪拌した。トランス−２−ペンテン−１−オール（ｔｒａｎｓ−２−Ｐｅｎｔｅｎ−１−ｏｌ）（１６．００ｇ、１８５．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に薄めて反応フラスコに１５分間徐々に添加し、同一温度で３０分間攪拌した後、０℃に昇温して１時間さらに攪拌した。混合物に水を注いで反応を終結し、ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）で抽出した。有機層はブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過後に濃縮して表題化合物（４１−１）を得た。別途の精製なしで次の反応に直ちに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６−６．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２．  ５（２Ｅ，４Ｅ）−エチルヘプタ−２，４−ジエノエート（５（２Ｅ，４Ｅ）−Ｅｔｈｙｌ  ｈｅｐｔａ−２，４−ｄｉｅｎｏａｔｅ）（４１−２）の合成
2019502757.tif 000112
（４１−２）
水素化ナトリウム（１３．００ｇ、３２５．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れて−７８℃に冷却した。Ｔｒｉｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅ（６５ｍＬ、３２５．０８ｍｍｏｌ）を５分間徐々に添加し、同一温度で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物（４１−１）を混合物に徐々に滴加して３０分間攪拌し、−４０℃に昇温して１時間さらに攪拌した。ジエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）で薄め、塩化アンモニウム飽和溶液を徐々に添加して室温で１０分間攪拌した。有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４１−２）（２１．８６ｇ、１４１．７５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．２９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．１８−６．１０（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ３．  エチル７−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシレート（Ｅｔｈｙｌ  ７−ｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４１−３）の合成
2019502757.tif 000113
（４１−３）
化合物（４１−２）（２１．８０ｇ、１４１．３６ｍｍｏｌ）と１−ピロリジノ−１−シクロペンテン（１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ−１−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｅ）（２２．６７ｍＬ、１５５．５０ｍＬ）をキシレン（ｘｙｌｅｎｅ）（６４ｍＬ）に溶かして２４時間還流攪拌した。室温に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを滴加してＥｔＯＡｃで抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４１−３）（１２．２０ｇ、５５．８９ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ４．  ７−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（７−Ｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（４１−４）の合成
2019502757.tif 000114
（４１−４）
化合物（４１−３）（１１．５０ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２３０ｍＬ）に溶かした溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１５ｍＬ）を滴加して５時間還流攪拌した。メタノールを減圧濃縮した後に０℃に冷却し、混合溶液がｐＨ  ６になるまで１Ｎ  ＨＣｌを徐々に滴加した。生成された固体を濾過して窒素下で乾燥して表題化合物（４１−４）（７．６０ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ５．  ６−ブロモ−７−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（６−Ｂｒｏｍｏ−７−ｅｔｈｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（４１−５）の合成
2019502757.tif 000115
（４１−５）
化合物（４１−４）（７．６０ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ）を酢酸（１４０ｍＬ）に溶かした混合液に硝酸（４．５６ｍＬ、５９．９２ｍｍｏｌ）と臭素（３．０７ｍＬ、５９．９２ｍｍｏｌ）を順に滴加した。硝酸銀（１０．１８ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶かした溶液を反応混合物に徐々に滴加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液を徐々に滴加して反応を終了した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過後に減圧濃縮した。濃縮液を真空乾燥して表題化合物（４１−５）を得、追加精製なしで次の反応に用いた。
ステップ６．  ５−ブロモ−４−エチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５−Ｂｒｏｍｏ−４−ｅｔｈｙｌ−７−（４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎｅ）（４１−６）の合成
2019502757.tif 000116
（４１−６）
化合物（４１−５）を用いて実施例４のステップ１からステップ３までと同様の方法により表題化合物（４１−６）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ７．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000117
化合物（４１−６）を用いて実施例１のステップ６からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、４Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例４２〜６０
実施例４１と同様の方法により実施例４２〜６０の目的化合物を得た。
実施例４２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例４３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．２、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４３−４１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．６１（ｍ、５Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例４４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、４Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．７６−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．２１−１．０７（ｍ、５Ｈ）
実施例４５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例４６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−クロロベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例４７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）  ３．８６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例４８．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチル−７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例４９．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−イソプロポキシベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５−４．４８（ｍ、１Ｈ）  ４．４４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５０．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−イソプロピルベンジル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５（ｔＪ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８４−３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、１１．２、１Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５２．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５３．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メチルベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、４Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）  ３．３８−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、４Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロベンジル）−４−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．０３−７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５８．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．０５−６．９８（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例５９．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
実施例６０．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブチル−７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
2019502757.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、４Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
実施例６１．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソプロピル−７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  （Ｅ）−エチル  ４-メチルペンタ−２−エノエート（（Ｅ）−Ｅｔｈｙｌ  ４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔ−２−ｅｎｏａｔｅ）（６１−１）の合成
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（６１−１）
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（（Ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｅ）（２４．１０ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０１ｍＬ）に溶かして０℃に冷却し、イソブチルアルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｙｒａｌｄｅｈｙｄｅ）（５．０ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ、ａｌｄｒｉｃｈ）を徐々に滴加し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧濃縮し、エーテル（ｅｔｈｅｒ）を滴加して生成される固体は濾過して除去した。濾過液を集めて減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６１−１）（８．４８ｇ、５９．６３ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）
ステップ２．  （Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エン−１−オール（（Ｅ）−４−Ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔ−２−ｅｎ−１−ｏｌ）（６１−２）の合成
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（６１−２）
リチウムアルミニウムヒドリド（Ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（６．７９ｇ、１７８．９ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７．９５ｇ、５９．６３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）（５００ｍＬ）に薄めて−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）（５０ｍＬ）中の表題化合物（６１−１）（８．４８ｇ、５９．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に滴加して同一温度で２時間攪拌した。水を徐々に滴加して反応を終結し、生成された固体はフィルタして除去した。有機層はブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過後に減圧濃縮した。濃縮液を真空乾燥して表題化合物（６１−２）を得、追加精製なしで次の反応に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；５．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）
ステップ３．  目的化合物の合成
2019502757.tif 000139
化合物（６１−２）を用いて実施例４１のステップ１からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３０（ｍ、６Ｈ）
実施例６２および６３
実施例６１と同様の方法により実施例６２および６３の目的化合物を得た。
実施例６２．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソプロピル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、４Ｈ）、４．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８６−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３０（ｍ、６Ｈ）
実施例６３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−シクロペンチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

2019502757.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ７．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、４Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．７８（ｍ、９Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ、２Ｈ）
実施例６４．  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソブチル−７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ステップ１．  （２Ｅ，４Ｅ）−エチル７−メチルオクタ−２，４−ジエノエート（（２Ｅ，４Ｅ）−Ｅｔｈｙｌ  ７−ｍｅｔｈｙｌｏｃｔａ−２，４−ｄｉｅｎｏａｔｅ）（６４−１）の合成
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（６４−１）
−７８℃で窒素雰囲気下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（１５．０ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１４．５ｍＬ、３６．２９ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ）を添加して同一温度で１時間攪拌した。エチル４−オキソブタ−２−エノエート（Ｅｔｈｙｌ  ４−ｏｘｏｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ）（１．５５ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、室温に昇温して３０分間攪拌した。０℃に反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液を滴加して反応を終結し、ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過後に減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６４−１）（１．８９ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；５．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１−５．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）
ステップ２．  目的化合物の合成
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化合物（６４−１）を用いて実施例４１のステップ３からステップ７までと同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．０７−７．０１（ｍ、５Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）
実施例６５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−４−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造

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化合物（６４−１）を用いて実施例６４のステップ２と同様の方法により目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．１１−７．０５（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）
実験例１．  ヒトＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２遺伝子クローニングおよびヒトＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２発現細胞株の構築
ヒト  ｍａｒａｔｈｏｎ−ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））からヒトＳＧＬＴ１（ｈＳＧＬＴ１）、ヒトＳＧＬＴ２（ｈＳＧＬＴ２）遺伝子をＰＣＲ方法により増幅させ、増幅された塩基配列を哺乳動物発現ベクターであるｐｃＤＮＡ  ３．１（＋）ベクターと結合して組換え発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＳＧＬＴ１、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＳＧＬＴ２を製造した。製造された組換え発現ベクターをＣｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｉａｎ細胞に形質転換させた後、ベクターに含まれた選択マーカー（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍａｒｋｅｒ）であるＧ４１８に対する耐性を利用して安定的に形質転換されたクローンをコロニーピッキング方法（ｃｏｌｏｎｙ  ｐｉｃｋｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて選別した。選別されたクローンを１４Ｃ−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（１４Ｃ−ＡＭＧ）輸送分析における活性に基づいてｈＳＧＬＴ１とｈＳＧＬＴ２を発現するクローンを選択した。
実験例２．  ヒトＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２活性に対する抑制効果
ナトリウム−依存性グルコース輸送分析のために、ｈＳＧＬＴ１とｈＳＧＬＴ２を発現する細胞を１０％牛胎児血清を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地に１ウェル当たり１×１０５細胞を９６ウェル培養プレートに培養した。培養してから１日後、細胞を予備処理緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  トリス、１４０ｍＭ  塩化コリン、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ  ７．４）に３７℃／５％  ＣＯ２条件で１０分間培養した。その次に、細胞を１４Ｃ−ＡＭＧ（８μＭ）および本発明の化合物またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ビヒクルを含有する吸収緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  トリス、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＡＭＧ、ｐＨ  ７．４）に３７℃／５％  ＣＯ２条件で２時間培養した。培養後、細胞を洗浄緩衝液（室温で１０ｍＭ  ＡＭＧを含有する予備処理緩衝液）で２回洗浄した後、液体シンチレーション計数器を利用して放射能を測定した。各化合物のＩＣ５０はシグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）を利用して非線形回帰分析により測定した（文献Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２９：７０−７５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０：９１−９８、２００５）。ＳＧＬＴ１／２  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ａｓｓａｙの結果は下記の表１に示す。
【表１】
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実験例３．  糖尿排出量の測定実験（ＵＧＥ  ｔｅｓｔ）
前記実施例で製造された化合物の薬学的効能を、正常マウスを用いて、１ｍｇ／ｋｇの経口投与後、糖尿排出量の測定実験を行った結果、本発明の化合物は、尿中のグルコース（Ｕｒｉｎｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ（ｍｇ／２４ｈ））は増加し、血糖値（Ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌｅｖｅｌ（ｍｇ／ｄｌ）は減少するのを確認した。
これにより、本発明の化合物は糖尿病の治療または予防に有用に使用できるものと予想される。
実験例４．  抗糖尿病活性の測定実験
前記実施例で製造された化合物の薬学的効能を、各々ｄｂ／ｄｂマウス（ｄｂ／ｄｂ  ｍｏｕｓｅ）およびＤＩＯマウス（ＤＩＯ  ｍｏｕｓｅ）を用いて、４週間２ｍｇ／ｋｇの経口投与後、血糖値の変化を測定した結果、血糖値が顕著に減少するのを確認することができた。
また、前記実施例で製造された化合物の薬学的効能を、ＯＢ／ＯＢマウス（ＯＢ／ＯＢ  ｍｏｕｓｅ）を用いて、２週間の経口投与後、血糖値の変化を測定した結果、血糖値が顕著に減少するのを確認することができた。
これにより、本発明の化合物は糖尿病の治療または予防に有用に使用できるものと予想される。
実験例５．  経口グルコース耐性の測定実験
前記実施例で製造された化合物の薬学的効能を確認するために、正常マウスを用いて食後血糖を測定した結果、化合物の（１ｍｇ／ｋｇの投与）の４時間経過後による血糖量の濃度曲線下面積（Ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ＡＵＣ０−４ｈ：ｍｇ・ｈ／ｄＬ）が有意に減少するのを確認することができた。
このような結果は、ｄｂ／ｄｂマウス（ｄｂ／ｄｂ  ｍｏｕｓｅ）を用いた実験においても、化合物の（２ｍｇ／ｋｇの投与）の４時間経過後による血糖量の濃度曲線下面積（Ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ＡＵＣ０−４ｈ：ｍｇ・ｈ／ｄＬ）が有意に減少するのを確認することができた。
また、ｄｂ／ｄｂマウス（ｄｂ／ｄｂ  ｍｏｕｓｅ）を用いて、化合物の（１０ｍｇ／ｋｇの投与）の４時間経過後による血糖量の濃度曲線下面積（Ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ＡＵＣ０−４ｈ：ｍｇ・ｈ／ｄＬ）も有意に減少するのを確認することができた。
これにより、本発明の化合物は糖尿病の治療または予防に有用に使用できるものと予想される。
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとって、このような具体的な技術は単に好ましい実施例に過ぎず、これらによって本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は添付された請求項とそれらの等価物によって定義される。
【国際調査報告】
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