(57)【要約】  本発明は、非晶質形態又は無水結晶形態から選択される、固体形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）を開示する。また、本発明は、中間体として使用するための、アセトン溶媒和物、ジメチルカーボナート溶媒和物、イソプロピルエーテル溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、トルエン溶媒和物、メシチレン溶媒和物、ニトロメタン溶媒和物、ジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物及び酢酸エチル溶媒和物から選択される、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の固体溶媒和物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質形態又は無水結晶形態から選択される、固体形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）。
【請求項２】
回折ピークの不存在を示すＸＲＰＤパターン、２９４０−１７０８−１５９７−１４４４−１３８０−１２８８−１１８８−１１０５−１０３３−９５９−８８０−８０３−６７８±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより、及び６０℃〜１１０℃付近（約７６℃に極大を有する）のガラス転移点（Ｔｇ）により特徴付けられる、請求項１記載の非晶質固体形態。
【請求項３】
６．０−９．４−１１．９−１３．２−１３．８−１５．３−１９．１−２０．１−２４．０−２８．１±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、３５８２−３４１６−２９７９−２９４０−１７０９−１５９４−１４４２−１３８０−１２８８−１１０３−１０３０−９５９−８８１−７９４−６８６±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより、並びに約１００．５℃に極大を有する吸熱シグナル及び約１３４．４℃に極大を有する溶融ピークを示すＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１記載の無水結晶形態。
【請求項４】
中間体として使用するための、アセトン溶媒和物、ジメチルカーボナート溶媒和物、イソプロピルエーテル溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、トルエン溶媒和物、メシチレン溶媒和物、ニトロメタン溶媒和物、ジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物及び酢酸エチル溶媒和物から選択される、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の固体溶媒和物。
【請求項５】
５．７−８．５−１１．４−１２．１−１３．１−１５．４−１９．１−２０．６−２１．６−２４．０±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターンにより、３５７９−３４７８−３３６４−２９４０−１７１１−１６９５−１５９５−１４４２−１３５８−１２１７−１１０５−１０３３−９５９−８８０−７９３−６８４±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより、並びに約５％の質量減少に関連する約１２３．１℃に極大を有する吸熱シグナル及び約１３４．３℃に極大を有する溶融ピークを示すＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる、請求項４記載のアセトン溶媒和物。
【請求項６】
５．７−８．４−１０．１−１１．６−１３．０−１４．０−１５．４−１９．３−２１．７−２３．４±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターンにより、３５８１−３４７３−２９３９−１７５４−１７０９−１６９６−１５９４−１４４１−１２８７−１１５１−１１０５−１０３０−９５９−８８０−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより、及び約６〜７％の質量減少に関連する約１３７．０℃に極大を有する吸熱シグナルを示すＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる、請求項４記載のジメチルカーボナート溶媒和物。
【請求項７】
５．９−９．２−１０．４−１１．８−１１．９−１３．１−１３．６−１５．１−１７．９−２２．２−２４．１−３０．３±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターンにより、３５８１−３４６３−２９４０−１７０５−１６４４−１５９５−１４５６−１４４２−１２８８−１１５２−１１０５−１０２９−９５９−８８１−８３７−７９４−６８６±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより、並びに１００℃を下回る弱い吸熱シグナル及び１３３℃での約１１．０％の質量減少に関連する約１３５．７℃に極大を有する吸熱ピークを示すＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる、請求項４記載のイソプロピルエーテル溶媒和物。
【請求項８】
３５８１−３４７４−３３７８−２９４０−１７０６−１６４４−１５９６−１４５６−１３１２−１２８８−１１５２−１１０４−１０７６−１０４９−１０３０−９５９−８８０−７９４−６８５±４cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより、及び１２６℃での約１．３％の質量減少に関連する約１２４．４℃に極大を有する弱い吸熱シグナルを示すＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる、請求項４記載のアセトニトリル溶媒和物。
【請求項９】
５．６−５．７−８．４−８．５−１０．３−１１．４−１１．５−１２．１−１３．１−１４．１−１５．４−１９．３−２１．６−２３．２±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターンにより、３５７６−３４８１−２８７４−１７０６−１６９３−１６４０−１５９７−１４９７−１４５５−１３０９−１２９５−１１０６−１０７４−１０４９−１００３−９５８−８８０−８３７−７９４−７３０−６９６−６８４−６４９±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより、及び１２９℃での約８．４％の質量減少に関連する約１２３．４に極大を有する弱い吸熱シグナルにより特徴付けられる、請求項４記載のトルエン溶媒和物。
【請求項１０】
５．８−８．６−９．０−１０．４−１１．７−１３．２−１４．１−１５．６−２１．９−２３．６−２４．２±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターンにより、３５７９−３４７６−２８７６−１７１０−１６４３−１５９６−１５６０−１４４２−１３５８−１３３６−１２８８−１２１８−１１０５−１０３０−９５９−８８０−８３７−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより、並びに１４０℃での約５．８％の質量減少に関連する約１２５．４及び１３３．９に極大を有する二重吸熱ピークを示すＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる、請求項４記載のニトロメタン溶媒和物。
【請求項１１】
５．３−６．０−９．１−１０．５−１２．１−１３．０−１４．８−１８．２−２２．３−２４．３−２５．８−２８．６−３０．６−３４．７±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、３５８０−３４７９−２８７６−１７０５−１６４２−１５９５−１５６０−１４５５−１４４１−１３８１−１３１１−１２８８−１１５０−１１０５−１０７４−１０２９−１００３−９５８−８８０−８３６−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより、及び１３１℃での約２．０％の質量減少に関連する約１３３．２℃に極大を有する吸熱ピークを示すＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる、請求項４記載のメシチレン溶媒和物。
【請求項１２】
５．７−８．６−９．０−１０．４−１１．６−１２．２−１２．９−１４．４−１５．５−１７．５−１９．９−２１．７−２２．４−２８．１−２９．４±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターンにより、３５７８−３４７４−２８７６−１７０５−１６５２−１５９６−１４５４−１４４２−１２８８−１２１７−１１５２−１１０５−１０７５−１０５０−１０３０−１００３−９５８−８８０−８３７−７９４−７７０−７３９−７００−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより、及び１３０〜１３５℃での約４．１％の質量減少に関連する約１３０．７℃に極大を有する吸熱シグナルにより特徴付けられる、請求項４記載のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物。
【請求項１３】
５．８−８．６−１０．０−１１．６−１２．７−１３．１−１４．０−１５．６−１６．０−１９．１−２０．２−２２．０−２３．２±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターンにより、及び約１３０℃での約５．４％の質量減少に関連する約１２３．８℃に極大を有する吸熱シグナルを示すＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる、請求項４記載の酢酸エチル溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）に、及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
インゲノール−３−アンゲラートは、種々のＥｕｐｈｏｒｂｉａ種から単離することができるジテルペンエステルである。この化合物は、現在、光線性角化症の処置において使用されている。アンゲリカ酸エステルは、二重結合が異性化して、チグリン酸エステルを形成する傾向がある。更に、インゲノール−３−アンゲラートも、再配置して、インゲノール−５−アンゲラート及びインゲノール−２０−アンゲラートを得る傾向がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
国際公開第２０１２／０８３９５３号には、インゲノール ３−アンゲラートに生じる安定性の問題が無い分子であるインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の合成が開示されている。この分子は、現在、光線性角化症の処置に対する臨床開発に供されている。固体形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の特性は報告されていない。薬学的に有用な化合物の新規な形態の発見は、それらの性能を改善する機会を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の簡単な概要
一実施態様では、本発明は、回折ピークが不存在であるＸＲＰＤパターン、及び２９４０−１７０８−１５９７−１４４４−１３８０−１２８８−１１８８−１１０５−１０３３−９５９−８８０−８０３−６７８±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、非晶質形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）に関する。
【０００５】
本発明の別の実施態様は、６．０−９．４−１１．９−１３．２−１３．８−１５．３−１９．１−２０．１−２４．０−２８．１±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、及び３５８２−３４１６−２９７９−２９４０−１７０９−１５９４−１４４２−１３８０−１２８８−１１０３−１０３０−９５９−８８１−７９４−６８６±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより特徴付けられる、無水結晶形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（形態Ａ）を包含する。
【０００６】
本発明の別の実施態様は、本発明の非晶質形態及び無水結晶形態を調製するための中間体として有用な、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の固体溶媒和物を包含する。
【０００７】
前記溶媒和物は、以下：
−  ５．７−８．５−１１．４−１２．１−１３．１−１５．４−１９．１−２０．６−２１．６−２４．０±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、及び３５７９−３４７８−３３６４−２９４０−１７１１−１６９５−１５９５−１４４２−１３５８−１２１７−１１０５−１０３３−９５９−８８０−７９３−６８４±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物；
−  ５．７−８．４−１０．１−１１．６−１３．０−１４．０−１５．４−１９．３−２１．７−２３．４±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、及び３５８１−３４７３−２９３９−１７５４−１７０９−１６９６−１５９４−１４４１−１２８７−１１５１−１１０５−１０３０−９５９−８８０−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物；
−  ５．９−９．２−１０．４−１１．８−１１．９−１３．１−１３．６−１５．１−１７．９−２２．２−２４．１−３０．３±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、及び３５８１−３４６３−２９４０−１７０５−１６４４−１５９５−１４５６−１４４２−１２８８−１１５２−１１０５−１０２９−９５９−８８１−８３７−７９４−６８６±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物；
−  ３５８１−３４７４−３３７８−２９４０−１７０６−１６４４−１５９６−１４５６−１３１２−１２８８−１１５２−１１０４−１０７６−１０４９−１０３０−９５９−８８０−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物；
−  ５．６−５．７−８．４−８．５−１０．３−１１．４−１１．５−１２．１−１３．１−１４．１−１５．４−１９．３−２１．６−２３．２±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、及び３５７６−３４８１−２８７４−１７０６−１６９３−１６４０−１５９７−１４９７−１４５５−１３０９−１２９５−１１０６−１０７４−１０４９−１００３−９５８−８８０−８３７−７９４−７３０−６９６−６８４−６４９±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物；
−  ５．８−８．６−９．０−１０．４−１１．７−１３．２−１４．１−１５．６−２１．９−２３．６−２４．２±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、及び３５７９−３４７６−２８７６−１７１０−１６４３−１５９６−１５６０−１４４２−１３５８−１３３６−１２８８−１２１８−１１０５−１０３０−９５９−８８０−８３７−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物；
−  ５．３−６．０−９．１−１０．５−１２．１−１３．０−１４．８−１８．２−２２．３−２４．３−２５．８−２８．６−３０．６−３４．７±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、及び３５８０−３４７９−２８７６−１７０５−１６４２−１５９５−１５６０−１４５５−１４４１−１３８１−１３１１−１２８８−１１５０−１１０５−１０７４−１０２９−１００３−９５８−８８０−８３６−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物；
−  ５．７−８．６−９．０−１０．４−１１．６−１２．２−１２．９−１４．４−１５．５−１７．５−１９．９−２１．７−２２．４−２８．１−２９．４±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターン、及び３５７８−３４７４−２８７６−１７０５−１６５２−１５９６−１４５４−１４４２−１２８８−１２１７−１１５２−１１０５−１０７５−１０５０−１０３０−１００３−９５８−８８０−８３７−７９４−７７０−７３９−７００−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲパターンにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物；
−  ５．８−８．６−１０．０−１１．６−１２．７−１３．１−１４．０−１５．６−１６．０−１９．１−２０．２−２２．０−２３．２±０．２度付近に２シータのピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の酢酸エチル溶媒和物
を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、非晶質形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図２】図２は、非晶質形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図３】図３は、非晶質形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図４】図４は、無水（形態Ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図５】図５は、無水（形態Ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図６】図６は、無水（形態Ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図７】図７は、無水（形態Ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示す。
【図８】図８は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図９】図９は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図１０】図１０は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図１１】図１１は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図１２】図１２は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図１３】図１３は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図１４】図１４は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図１５】図１５は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図１６】図１６は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図１７】図１７は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図１８】図１８は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図１９】図１９は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図２０】図２０は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図２１】図２１は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図２２】図２２は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図２３】図２３は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図２４】図２４は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図２５】図２５は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図２６】図２６は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図２７】図２７は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図２８】図２８は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図２９】図２９は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析を示す。
【図３０】図３０は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【図３１】図３１は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の酢酸エチル溶媒和物のＸ−線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【図３２】図３２は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の酢酸エチル溶媒和物の示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、非晶質形態及び無水結晶固体形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）及びその調製方法を提供する。本発明の固体形態は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の薬学的な性能特性を改善する機会を提供する。
【００１０】
また、本発明は、非晶質形態及び無水結晶固体形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の調製及び／又は精製に有用な、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の溶媒和物も提供する。
【００１１】
一実施態様では、本発明は、回折ピークが不存在であるＸＲＰＤパターン、及び２９４０−１７０８−１５９７−１４４４−１３８０−１２８８−１１８８−１１０５−１０３３−９５９−８８０−８０３−６７８±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、非晶質形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）を包含する。非晶質形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、６０℃〜１１０℃付近（約７６℃に極大を有する）のガラス転移点（Ｔｇ）を有する。非晶質インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、図１に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。非晶質インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、図２に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。非晶質インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、図３に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。非晶質インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）を有機溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中に溶解させ、この有機溶媒を素早くエバポレーションすることにより調製される。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、６．０−９．４−１１．９−１３．２−１３．８−１５．３−１９．１−２０．１−２４．０−２８．１±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、及び３５８２−３４１６−２９７９−２９４０−１７０９−１５９４−１４４２−１３８０−１２８８−１１０３−１０３０−９５９−８８１−７９４−６８６±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、無水形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（形態Ａ）を包含する。
【００１３】
無水インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、約１００．５℃に極大を有するＴＧ／ＤＴＡ分析における吸熱シグナル、及び約１３４．４℃に極大を有する溶融ピークにより更に特徴付けられる。無水インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、図４に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。無水インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、図５に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。無水インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラートは、図６に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。無水インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラートは、図７に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムにより更に特徴付けられる。無水インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をメタノール中に溶解させることと；
ｂ）この溶液を水に加えることと；
ｃ）結晶を形成させるために十分な時間放置することと；
ｄ）固体を分離することと
を含むプロセスにより調製される。
【００１４】
本発明の更なる実施態様は、５．７−８．５−１１．４−１２．１−１３．１−１５．４−１９．１−２０．６−２１．６−２４．０±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、及び３５７９−３４７８−３３６４−２９４０−１７１１−１６９５−１５９５−１４４２−１３５８−１２１７−１１０５−１０３３−９５９−８８０−７９３−６８４±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物を包含する。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物は、約５％の質量減少に関連する約１２３．１℃に極大を有するＴＧ／ＤＴＡ分析における吸熱シグナル及び約１３４．３℃に極大を有する溶融ピークにより特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物は、図８に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物は、図９に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物は、図１０に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をアセトン中に溶解させる工程と、
ｂ）工程ａにおいて調製された溶液に水を加える工程と、
ｃ）結晶を形成させるために十分な時間放置する工程と、
ｄ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、５．７−８．４−１０．１−１１．６−１３．０−１４．０−１５．４−１９．３−２１．７−２３．４±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、及び３５８１−３４７３−２９３９−１７５４−１７０９−１６９６−１５９４−１４４１−１２８７−１１５１−１１０５−１０３０−９５９−８８０−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物を包含する。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物は、約６〜７％の質量減少に関連する約１３７．０℃に極大を有する吸熱シグナルを示すＴＧ／ＤＴＡ分析により更に特徴付けられる。
【００１６】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物は、図１１に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物は、図１２に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物は、図１３に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をジメチルカーボナート中に溶解させる工程と、
ｂ）結晶を形成させるために十分な時間放置する工程と、
ｃ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、５．９−９．２−１０．４−１１．８−１１．９−１３．１−１３．６−１５．１−１７．９−２２．２−２４．１−３０．３±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、及び３５８１−３４６３−２９４０−１７０５−１６４４−１５９５−１４５６−１４４２−１２８８−１１５２−１１０５−１０２９−９５９−８８１−８３７−７９４−６８６±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物を包含する。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物は、１００℃を下回る弱い吸熱シグナル及び１３３℃での約１１．０％の質量減少に関連する約１３５．７℃に極大を有する吸熱ピークを示すＴＧ／ＤＴＡ分析により更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物は、図１４に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物は、図１５に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物は、図１６に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をイソプロピルエーテル中に溶解させる工程と、
ｂ）結晶を形成させるために十分な時間放置する工程と、
ｃ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【００１８】
本発明の更なる実施態様は、３５８１−３４７４−３３７８−２９４０−１７０６−１６４４−１５９６−１４５６−１３１２−１２８８−１１５２−１１０４−１０７６−１０４９−１０３０−９５９−８８０−７９４−６８５±４cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物を包含する。
【００１９】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物は、１２６℃での約１．３％の質量減少に関連する約１２４．４℃に極大を有する弱い吸熱シグナルを示すＴＧ／ＤＴＡ分析により更に特徴付けられる。
【００２０】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物は、図１７に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。
【００２１】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物は、図１８に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。
【００２２】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をアセトニトリル中に溶解させる工程と、
ｂ）結晶を形成させるために十分な時間放置する工程と、
ｃ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【００２３】
本発明の更なる実施態様は、５．６−５．７−８．４−８．５−１０．３−１１．４−１１．５−１２．１−１３．１−１４．１−１５．４−１９．３−２１．６−２３．２±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、及び３５７６−３４８１−２８７４−１７０６−１６９３−１６４０−１５９７−１４９７−１４５５−１３０９−１２９５−１１０６−１０７４−１０４９−１００３−９５８−８８０−８３７−７９４−７３０−６９６−６８４−６４９±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物を包含する。
【００２４】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物は、１２９℃での約８．４％の質量減少に関連する約１２３．４に極大を有する弱い吸熱シグナルを示すＴＧ／ＤＴＡ分析により更に特徴付けられる。
【００２５】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物は、図１９に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。
【００２６】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物は、図２０に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。
【００２７】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物は、図２１に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。
【００２８】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をトルエン中に溶解させる工程と、
ｂ）結晶を形成させるために十分な時間放置する工程と、
ｃ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、５．８−８．６−９．０−１０．４−１１．７−１３．２−１４．１−１５．６−２１．９−２３．６−２４．２±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、及び３５７９−３４７６−２８７６−１７１０−１６４３−１５９６−１５６０−１４４２−１３５８−１３３６−１２８８−１２１８−１１０５−１０３０−９５９−８８０−８３７−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物を包含する。
【００３０】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物は、１４０℃での約５．８％の質量減少に関連する約１２５．４及び１３３．９℃に極大を有する二重吸熱ピークを示すＴＧ／ＤＴＡ分析により更に特徴付けられる。
【００３１】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物は、図２２に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。
【００３２】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物は、図２３に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。
【００３３】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物は、図２４に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。
【００３４】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物は、
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をニトロメタン中に溶解させる工程と、
ｂ）十分な時間結晶を形成させる工程と、
ｃ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【００３５】
本発明の更なる実施態様は、以下：５．３−６．０−９．１−１０．５−１２．１−１３．０−１４．８−１８．２−２２．３−２４．３−２５．８−２８．６−３０．６−３４．７±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、及び３５８０−３４７９−２８７６−１７０５−１６４２−１５９５−１５６０−１４５５−１４４１−１３８１−１３１１−１２８８−１１５０−１１０５−１０７４−１０２９−１００３−９５８−８８０−８３６−７９４−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトル、からなる群より選択されるデータにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物を包含する。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物は、１３１℃での約２．０％の質量減少に関連する約１３３．２℃に極大を有する吸熱ピークを示すＴＧ／ＤＴＡ分析により更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物は、図２５に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物は、図２６に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物は、図２７に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をメシチレン中に溶解させる工程と、
ｂ）結晶を形成させるために十分な時間放置する工程と、
ｃ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、５．７−８．６−９．０−１０．４−１１．６−１２．２−１２．９−１４．４−１５．５−１７．５−１９．９−２１．７−２２．４−２８．１−２９．４±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターン、及び３５７８−３４７４−２８７６−１７０５−１６５２−１５９６−１４５４−１４４２−１２８８−１２１７−１１５２−１１０５−１０７５−１０５０−１０３０−１００３−９５８−８８０−８３７−７９４−７７０−７３９−７００−６８５±４cm-1付近にピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物を包含する。
【００３７】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物は、１３０〜１３５℃での約４．１％の質量減少に関連する約１３０．７℃に極大を有する吸熱シグナルを示すＴＧ／ＤＴＡ分析により更に特徴付けられる。
【００３８】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物は、図２８に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。
【００３９】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物は、図２９に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトルにより更に特徴付けられる。
【００４０】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物は、図３０に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。
【００４１】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジクロロメタン／ヘプタン溶媒和物は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）をジクロロメタン中に溶解させる工程と、
ｂ）ヘプタンを加える工程と、
ｃ）結晶を形成させるために十分な時間放置する工程と、
ｄ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、５．８−８．６−１０．０−１１．６−１２．７−１３．１−１４．０−１５．６−１６．０−１９．１−２０．２−２２．０−２３．２±０．２度付近に２シータのピークを示すＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の酢酸エチル溶媒和物を包含する。
【００４３】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の酢酸エチル溶媒和物は、約１３０℃での約５．４％の質量減少に関連する約１２３．８℃に極大を有する吸熱シグナルを示すＴＧ／ＤＴＡ分析により更に特徴付けられる。
【００４４】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の酢酸エチル溶媒和物は、図３１に示されるとおりのＸＲＰＤパターンにより更に特徴付けられる。
【００４５】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラートの酢酸エチル溶媒和物は、図３２に示されるとおりのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムにより更に特徴付けられる。
【００４６】
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の酢酸エチル溶媒和物は、以下：
ａ）インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）を酢酸エチル中に溶解させる工程と、
ｂ）結晶を形成させるために十分な時間放置する工程と、
ｃ）固体を分離する工程と
を含むプロセスにより調製される。
【実施例】
【００４７】
熱分析：熱重量及び示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）
分析を、オープンアルミニウムパン（容量４０μl）を使用するＳｅｉｋｏ ＴＧ／ＤＴＡ７２００同時システムを使用して行った。ＴＧ／ＤＴシグナルを、２００ml/分の窒素流下、線形加熱速度（１０℃/分）で３０〜２５０℃まで記録した。約１０mgの粉末を各測定に使用した。熱プロファイルを取得し、Ｓｅｉｋｏ ＭＵＳＥソフトウェアによりエラボレーションした。
【００４８】
Ｘ−線粉体回折測定（ＸＲＰＤ）
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２−Ｐｈａｓｅｒ回折計を用いて回折パターンを記録した。
チューブアノード：Ｃｕ
発生器電圧（kV）：３０
発生器電流（mA）：１０
波長λ１及びλ２（Å）：１．５４０５６、１．５４４３９
強度比（λ２／λ１）：０．５００
スピナー：オフ
角度範囲（２θ°）：２．００〜５０．００
ステップサイズ（２θ°）：０．０２０
ステップ当たりの時間（秒）：３．０
【００４９】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
赤外スペクトルを、Ｓｐｅｃａｃ ＡＴＲ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ及びＳｐｅｃｔｒｕｍ ＥＳソフトウェア（Perkin Elmer）を備えたフーリエ変換分光計Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅを使用し、減衰全反射（ＡＴＲ）モードで記録した。スペクトルは、４cm-1の分解能での４０００〜５００cm-1のスペクトル領域における１６回の同時付加（co-added）スキャンの取得及び変換の結果である。
【００５０】
実施例１（非晶質）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（２．０ｇ）をジクロロメタン（２６．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。この溶媒を、減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して素早く除去した。白色の固体として非晶質インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（２．０ｇ）を得た。
【００５１】
実施例２（無水）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（５．０ｇ）をメタノール（２６．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させ、水（５３０mL）に滴加した。この溶液を静置して、２０〜２５℃で一晩結晶化させた。固体をろ過し、ＭｅＯＨ／水 １：２０で洗浄し、５０℃で４０時間乾燥した。白色の粉末として無水インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（４．８ｇ）を得た。
【００５２】
実施例３（アセトン溶媒和物）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（６．３ｇ）をアセトン（３２mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。曇りが形成されるまで水を滴加した。結晶を１時間成長させるにまかせ、更に、水を合計３２mL滴加した。この懸濁液を２０〜２５℃で一晩撹拌した。固体をろ過し、アセトン：水 １：１（１０mL）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥した。白色の粉末としてインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトン溶媒和物（５．６ｇ）を得た。
【００５３】
実施例４（ジメチルカーボナート溶媒和物）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（１００mg）をジメチルカーボナート（０．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。結晶化は、溶解後、直ちに開始した。この混合物を７２時間撹拌し、ろ過し、ジメチルカーボナートで洗浄した。白色の粉末としてインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のジメチルカーボナート溶媒和物（８５mg）を得た。
【００５４】
実施例５（イソプロピルエーテル溶媒和物）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（１００mg）をイソプロピルエーテル（０．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。結晶化は、３０分後に開始した。この混合物を７２時間撹拌し、ろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄した。白色の粉末としてインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のイソプロピルエーテル溶媒和物（８０mg）を得た。
【００５５】
実施例６（アセトニトリル溶媒和物）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（１００mg）をアセトニトリル（０．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。この混合物を７２時間撹拌し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。白色の粉末としてインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のアセトニトリル溶媒和物（８７mg）を得た。
【００５６】
実施例７（トルエン溶媒和物）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（１００mg）をトルエン（０．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。この混合物を７２時間撹拌し、ろ過し、トルエンで洗浄し、減圧下、５０℃で２４時間乾燥した。白色の粉末としてインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のトルエン溶媒和物（９１mg）を得た。
【００５７】
実施例８（ニトロメタン溶媒和物）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（１００mg）をニトロメタン（０．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。この混合物を７２時間撹拌し、ろ過し、ニトロメタンで洗浄した。白色の粉末としてインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のニトロメタン溶媒和物（８２mg）を得た。
【００５８】
実施例９（メシチレン溶媒和物）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（１００mg）をメシチレン（０．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。この混合物を７２時間撹拌し、ろ過し、メシチレンで洗浄し、減圧下、５０℃で２４時間乾燥した。白色の粉末としてインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）のメシチレン溶媒和物（８８mg）を得た。
【００５９】
実施例１０（酢酸エチル溶媒和物）
インゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）（１００mg）を酢酸エチル（０．５mL）中に２０〜２５℃で溶解させた。この混合物を７２時間撹拌し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下、５０℃で２４時間乾燥した。白色の粉末としてインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）の酢酸エチル溶媒和物（９１mg）を得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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