(57)【要約】  本発明は、部分的には、Ａｋｔ、ＥＲＫ及びＭＥＫを含むキナーゼの活性を調節することができる新規の化合物及び医薬的に許容される塩を提供する。そのような調節は、例えば、細胞増殖を阻害及び／又はアポトーシスを誘発することによって生物学的機能に影響を及ぼす。また、提供されるのは、本発明の化合物又は塩を単独で又は他の治療薬若しくは緩和剤と組み合わせて含む、医薬組成物及び医薬である。
2019527738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
2019527738.tif 000061
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；又は、代替として、Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している炭素原子と共に３〜６員環を形成していてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、それらに結合している炭素原子と共に３員環炭素環を形成していてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、それらに結合している炭素原子と共に３員環炭素環を形成していてもよく；
Ｒ１５及びＲ１６は、それらに結合している炭素原子と共に３〜６個の炭素原子を有する非芳香族環を形成していてもよく；
Ｖは、独立して、以下からなる群から選択され：
2019527738.tif 000062
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、以下水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択される少なくとも１つの出現を要し；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４に代わる置換のための任意の残りの空いた位置は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され；
Ｒ２３及びＲ２４は、それらに結合する炭素原子と共に環を作成してもよく；
Ｒ３４及びＲ３５は、それらに結合する窒素と共に環を作成してもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され；
Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され；
Ｒ２６及びＲ２７は、それらに結合する炭素原子と共に環を形成していてもよく；
Ｒ２８及びＲ２９は、、それらに結合する炭素原子と共に環を形成していてもよく；
Ｒ３１は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルらなる群から選択され；
Ｒ３２は、独立して、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３３は、独立して、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３４は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３５は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３６は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；
Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；
但し、Ｒ２が−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−ＯＭｅである場合、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；
但し、Ｒ３が−ＣＨ３又は−Ｃｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；
但し、Ｒ２及びＲ３が−Ｆである場合、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；
但し、Ｒ２０が−Ｂｒであり、Ｒ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；
Ｚ１は、１又は２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された６員環複素環であり；
Ｚ２は、任意選択で置換された４員環又は５員環複素環であり；
Ｚ３は、任意選択で置換された７員環、８員環、又は、９員環複素環であり；
Ｚ４は、３〜１１個の環原子を有する任意選択で置換された複素環系である化合物である］
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｖは、Ｖ１であり；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、以下：−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択される少なくとも１つの出現を要する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖは、Ｖ１であり；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、以下：−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択される少なくとも１つの出現を要する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１５は、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１６は、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｖは、Ｖ１であり、
Ｒ２２は、独立して、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び−ＣＮから選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２は、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｖは、独立して、Ｖ２及びＶ３から選択され、
Ｒ２６及びＲ２８は、独立して、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び−ＣＮから選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｖは、独立して、Ｖ２及びＶ３から選択され、
Ｒ２７及びＲ２９は、独立して、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び−ＣＮから選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｖは、Ｖ１であり、
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、以下：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択される少なくとも１つの出現を要する、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、独立して、水素及び−Ｆから選択され、
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、独立して、水素及び−Ｆから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、同時に水素であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素及び−Ｆから選択される、
請求項１０に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、独立して、水素及び−Ｆから選択され；
Ｒ２は、独立して、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され；
Ｒ２２は、独立して、−ＣＮ及び−（Ｃ２）アルキニルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、及びＲ２４は、同時に水素である、
請求項１０に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２は、独立して、−ＣＦ３、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、
Ｒ２２は、独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、及びＲ２４は、同時に水素である、請求項１０に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物が、
2019527738.tif 000063
である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物が、
2019527738.tif 000064
である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
化合物が、
2019527738.tif 000065
である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
化合物が、
2019527738.tif 000066
である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
化合物が、
2019527738.tif 000067
である化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
化合物が：
2019527738.tif 000068
である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
有効量の式（Ｉ）の化合物：
2019527738.tif 000069
又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２１】
有効量の請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２２】
有効量の請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２３】
有効量の請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２４】
有効量の請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２５】
有効量の請求項６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２６】
有効量の請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２７】
有効量の請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２８】
有効量の請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項２９】
有効量の請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３０】
有効量の請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３１】
有効量の請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３２】
有効量の請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３３】
有効量の請求項１４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３４】
有効量の請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３６】
有効量の請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３７】
有効量の請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３８】
有効量の請求項１９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの治療のための方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４３】
請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４５】
請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４７】
請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４９】
請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５２】
請求項１４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５３】
請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５５】
請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環式化合物及びその塩、免疫学的及び腫瘍学的障害などの異常な細胞増殖に関連した疾患及び障害を治療する際にそのような化合物を使用する方法、並びに、そのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんでしばしばアップレギュレーションされるキナーゼシグナル伝達経路は、腫瘍生物学における多くの特徴的な表現型を駆動することが示されている。Hoeflich et al., J. Clin. Invest. 2016, 125(5): 1780-1788、及びそこに引用される参考文献を参照されたい。薬物とキナーゼの直接的な相互作用を通してキナーゼシグナル伝達を調整することで、キナーゼを標的とする２５種を超える腫瘍内科薬が承認に至っている。しかし、生物学的経路における単一のキナーゼ（標的キナーゼ）に対するキナーゼ阻害剤に対し、しばしば耐性が発達する。多くの場合、その耐性は、標的キナーゼにおける有利な（生存促進性の）変異を有するバリアントの発生に起因し、ごく最近認められたキノームの再プログラミング現象を通じて生じる。Johnson et al., Clin. Pham. &Thera. 2014 95(4) 413-415、及びそこに引用される参考文献を参照されたい。近年、低分子剤ＴＩＣ１０（１１−ベンジル−７−［（２−メチルフェニル）メチル］−２，５，７，１１−テトラアザトリシクロ［７．４．０．０２、６］トリデカ−１（９），５−ジエン−８−オン）による、キナーゼＡｋｔ、ＥＲＫ及びＭＥＫの不活性化によって、転写因子であるＦｏｘｏ３ａが活性化されることが示された。El-Deiry et al., Sci Transl Med 2013, 5 171ra117、及びそこに引用される参考文献、並びに、El-Deiry et al., Cancer Res. 2015 75(7) 1423-1432、及びそこに引用される参考文献を参照されたい。Ｆｏｘｏ３ａは、転写因子のフォークヘッドボックスファミリーのメンバーであり、Ｂｉｍ（ＢＣＬ様タンパク質１１）、ＦａｓＬ（Ｆａｓリガンド／ＣＤ９５Ｌ）、ＴＲＡＩＬ（ＴＮＦ関連アポトーシス誘導因子）、ＰＵＭＡ（アポトーシスのｐ５３によりアップレギュレーションされるモジュレーター）、ｐ２７（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１Ｂ）及びｐ２１（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１）の産生を調節する。これらは、細胞成長の停止及びアポトーシスの制御因子であり、これらの因子を調節することは、異常な細胞増殖、特にがんを治療する際に有用である。このように、Ｆｏｘｏ３ａをＡｋｔ及びＥＲＫ活性の調節を介して活性化する低分子モジュレーターは、がんの治療に有用性がある。Jiang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016 476(4) 260-266、及びそこに引用される参考文献、並びにTaylor et al. Cancer Cell Inter. 2015 15(1) 1-9、及びそこに引用される参考文献を参照されたい。Ｏｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．による特許公開公報である米国特許公開公報第２０１４／０３３５０４８号には、３つのヒトがん細胞株、すなわちヒト大腸がん細胞株（ＨＣＴ１１６）、ヒト乳がん細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）とヒト原発性膠芽腫細胞株（Ｕ８７）に対して抗増殖効果を示すただ１つの化合物（化合物１、図１）が記載されている。これらのデータでは、これらの細胞株を１〜１０ｕＭ間で試験した際に、化合物１に対し約５０％の細胞生存性があることが示されている。スクリプス研究所による第２の特許出願ＷＯ２０１５／１５３４６８Ａ１では、化合物２としてそこで標識されたＯｎｃｏｃｅｕｔｉｃｓ社の化合物１及び他の１８種の化合物は、マウスから誘導されたがん株（ＲＡＷ２６４．７）への増殖抑制効果を有することが示されている。ＲＡＷ２６４．７は、１９８０年代初期の文献に最初に記載されたマウスマクロファージ様の細胞株であり、ヒトのがん特異的に工学操作された特徴を持たない。Rathore et al., Drug Des. Devel. Ther. 2014 8, 1911-1922、及びそこに引用される文献を参照されたい。また、Adams et al., Bio Chem. Biophy. Acta. 2009 1796(2-2) 140-161、及びそこに引用される文献を参照されたい。インビトロにて２０ｕＭで試験（ＲＡＷ２６４．７）した場合、これらの化合物で最も効果の強力なものは約５０％の細胞生存性を示した。マウスのがんは、１９５０年代半ばまでに遡るがん研究の長い歴史があり、新しいがん薬物を特定するために、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）等によって広く用いられてきた。ＮＣＩ等からのいくつかの研究によって、このアプローチはヒトのがんの治療のための臨床適中率が非常に低いことが証明された。Seymouratal., Clin. Cancer Res. 2003, vol9. 4227-4239、及びそこに引用される文献を参照されたい。或る試験には、以下のように記述されている。「マウス同種移植片モデルは予測的ではなかった」。そこで１９９０年に、ＮＣＩは、成人の最も一般的な腫瘍から得た６０種の細胞株からなる疾患由来のヒト腫瘍細胞株スクリーニングを導入した。ＮＣＩ等によるつい最近の試験では、ヒトがん細胞株を用いた研究が、インビトロ及びインビボの両方で、マウスのがんを用いた以前の研究より、概して予測的であることが示された。さらに、齧歯類とヒト癌を比較する遺伝学的研究では、時として有意差が見られる。Depinho et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006 5(9), 741-754、及びそこに引用される文献を参照されたい。
「その意図する効果を生み出すためには、薬物は効果部位を囲む流体、すなわち生体相中に適切な濃度で存在しなければならない。さらに具体的には、その薬物は作用部位に、治療剤として効果を及ぼすのに充分な濃度かつ適切な期間で、存在しなければならない。薬物を、生体相に直接的に適用できることは極めて稀であり、ほとんどの場合、薬物は投与部位から生体相へ移動させる必要がある。」The Practice of Medicinal Chemistry Third Edition, Edited by Wermuth Academic Press/Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 2008、及びそこに引用される文献を参照されたい。
【０００３】
現在の多くの薬剤は、吸収、分布、代謝及び／又は排泄（ＡＤＭＥ）の特性に乏しいという欠点があるため、より広い使用が妨げられ、いくつかの適応症に使用を制限されている。ＡＤＭＥ特性に乏しいことは、候補薬が臨床試験に失敗する主な理由でもある。多くの場合、ＡＤＭＥ特性に乏しい薬剤は、最適な治療効果をあげるのに充分な濃度で適切な期間の間に作用部位に、存在することができない。薬剤の用量をより高いものとすること及び／又は投与頻度を上げることによってこのような制限を補おうとすることは、患者の不充分なコンプライアンスと、望ましくない代謝物などの問題とにつながる。米国特許第９，６７６，７６０号、及びそこに引用される文献を参照されたい。薬物の構造の変化は、多くの場合、予測不能な効果を薬物のＡＤＭＥのプロファイルに及ぼし、そのようなものとしては、以下に限定されないが、重水素修飾が薬物の代謝特性に及ぼす影響が挙げられる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、部分的には、新規の化合物及び医薬的に許容される塩を提供する。そのような化合物は、キナーゼ：Ａｋｔ、ＥＲＫ及びＭＥＫの活性を調節することがあり、それによって、例えば細胞増殖を阻害及び／又はアポトーシスを誘発することによって生物学的機能に影響を及ぼす。また、提供されるのは、本発明の化合物又は塩を単独で又は他の治療剤若しくは緩和剤と組み合わせて含む、医薬組成物及び医薬である。本発明は、部分的には、新規化合物、その塩及びその組成物を調製する方法、及び上記を使用する方法も提供する。
【０００５】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）によって表わされる化合物（Ｉ）：
【０００６】
2019527738.tif 000003
【０００７】
又はその医薬的に許容される塩に向けられ、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；又は、代替として、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している炭素原子と共に３〜６員環を形成していてもよく;Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１４及びＲ１５は、それらに結合している炭素原子と共に３員環炭素環を形成していてもよく；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１６及びＲ１いて７は、それらに結合している炭素原子と共に３員環炭素環を形成していてもよく；Ｒ１５及びＲ１６は、それらに結合している炭素原子と共に３から６個の炭素原子を有する非芳香族環を形成していてもよく；Ｖは、独立して、以下からなる群から選択され：
【０００８】
2019527738.tif 000004
2019527738.tif 000005
【０００９】
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロゲンからなる群から選択され；Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択される少なくとも１つの出現を要し、；Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４に代わる置換のための任意の残りの空いた位置は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され；Ｒ２３及びＲ２４は、それらに結合する炭素原子と共に環を形成していてもよく；Ｒ３４及びＲ３５は、それらに結合している窒素と共に環を形成していてもよく；Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され；Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され；Ｒ２６及びＲ２７は、それらに結合する炭素原子と共に環を形成していてもよく；Ｒ２８及びＲ２９は、それらに結合する炭素原子と共に環を形成していてもよく；Ｒ３１は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３２は、独立して、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３３は、独立して、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３４は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３５は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３６は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；但し、Ｒ２が−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−ＯＭｅである場合、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；但し、Ｒ３が−ＣＨ３又は−Ｃｌである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；但し、Ｒ２及びＲ３が&#8211;Ｆである場合、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４が、同時に水素とすることができず；但し、Ｒ２０が−Ｂｒであり、Ｒ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；Ｚ１は、１又は２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された６員環複素環であり；Ｚ２は、任意選択で置換された４員環又は５員環複素環であり；Ｚ３は、任意選択で置換された７員環、８員環、又は、９員環複素環であり；Ｚ４は、３から１１個の環原子を有する任意選択で置換され
た複素環系である。式Ｉの第１の好適な実施形態では、ＶはＶ１であり；並びに、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、以下：−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択される少なくとも１つの出現を要する。式Ｉの第２の好適な実施形態では、ＶはＶ１であり；並びに、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、以下：−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択される少なくとも１つの出現を要する。式Ｉの第３の好適な実施形態では、Ｒ１５は、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される。式Ｉの第４の好適な実施形態では、Ｒ１６は、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される。式Ｉの第５の好適な実施形態では、ＶはＶ１であり；並びに、Ｒ２２は、独立して、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び−ＣＮから選択される。式Ｉの第６の好適な実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択される。式Ｉの第７の好適な実施形態では、Ｖは、独立して、Ｖ２及びＶ３から選択され、並びに、Ｒ２６及びＲ２８は、独立して、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び−ＣＮから選択される。式Ｉの第８の好適な実施形態では、Ｖは、独立して、Ｖ２及びＶ３から選択され、並びに、Ｒ２７及びＲ２９は、独立して、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び−ＣＮから選択される。式Ｉの第９の好適な実施形態では、ＶはＶ１であり、並びに、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、以下：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択される少なくとも１つの出現を要する。式Ｉの第９の好適な実施形態に含まれる好適な選択肢の第１組では、Ｒ１は、独立して、水素及び−Ｆから選択され；Ｒ２は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；Ｒ３は、独立して、水素及び−Ｆから選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、同時に水素であり；Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素と−Ｆから選択される。式Ｉの第９の好適な実施形態に含まれる好適な選択肢の第２組では、Ｒ１は、独立して、水素及び−Ｆから選択され；Ｒ２は、独立して、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され；Ｒ２２は、独立して、−ＣＮ及び−（Ｃ２）アルキニルから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、及びＲ２４は、同時に水素である。式Ｉの第９の好適な実施形態に含まれる好適な選択肢の第３組では、Ｒ２は、独立して、−ＣＦ３、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され；Ｒ２２は、独立して、ハロゲンから選択され；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、及びＲ２４は、同時に水素である。式Ｉの好適な種類としては、以下の化合物が挙げられる。
【００１０】
2019527738.tif 000006
2019527738.tif 000007
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【００１１】
第２の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物又は医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるがんを含む異常な細胞成長の治療のための方法を提供する。より具体的には、この方法は、式（Ｉ）によって表わされる有効量の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第１の好適な様式では、対象におけるがんの治療方法は、有効量の式１の第１の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第２の好適な様式では、対象におけるがんの治療方法は、有効量の式Ｉの第２の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第３の好適な様式では、対象におけるがんの治療方法は、有効量の式Ｉの第３の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第４の好適な様式では、対象におけるがんの治療方法は、有効量の式Ｉの第４の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第５の好適な様式では、対象におけるがんの治療方法は、有効量の式Ｉの第５の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第６の好適な様式では、対象におけるがんの治療方法は、有効量の式Ｉの第６の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第７の好適な様式では、対象におけるがんの治療のための方法は、有効量の式Ｉの第７の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第８の好適な様式では、対象におけるがんの治療のための方法は、有効量の式Ｉの第８の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第９の好適な様式では、対象におけるがんの治療のための方法は、有効量の式Ｉの第９の好適な実施形態の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第１０の好適な様式では、対象におけるがんの治療のための方法は、有効量の式Ｉの第９の好適な実施形態の第１の選択肢の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第１１の好適な様式では、対象におけるがんの治療のための方法は、有効量の式Ｉの第９の好適な実施形態の第２の選択肢の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第１２の好適な様式では、対象におけるがんの治療のための方法は、有効量の式Ｉの第９の好適な実施形態の第３の選択肢の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の第２の態様の第１３の好適な様式では、対象におけるがんの治療のための方法は、有効量の式Ｉのいずれかの化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００１２】
本発明の第３の態様は、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおける、式Ｉに表される化合物又は医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に向けられる。本発明のこの第３の態様の第１の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第１の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第２の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第２の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第３の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第３の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第４の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第４の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第５の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第５の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第６の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第６の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第７の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第７の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第８の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第８の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第９の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第９の好適な実施形態の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第１０の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤の併用において、医薬組成物は、式Ｉの第９の好適な実施形態の代替の実施形態の第１組の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第１１の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は式Ｉの第９の好適な実施形態の代替の実施形態の第２組の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第１２の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉの第９の好適な実施形態の代替の実施形態の第３組の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明のこの第３の態様の第１３の好適な実施形態では、医薬的に許容される担体又は賦形剤との組合せにおいて、医薬組成物は、式Ｉのいずれかの好適な化合物の種類、又はその医薬的に許容される塩を含む。
【００１３】
本明細書に提供される方法のよくある実施形態では、異常な細胞成長とはがんである。実施形態によっては、提供される方法は、以下のうちの１つ又は複数である：（１）がん細胞の増殖を阻害すること、（２）がん細胞の侵襲性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞の転移を阻害すること、又は（５）血管新生を阻害すること。
【００１４】
よくある実施形態では、異常な細胞成長とはがんであり、対象とはヒトである。
【００１５】
実施形態によっては、本明細書に記載の方法は、ある量の抗がん治療剤又は緩和剤を対象に投与することをさらに含み、その量は、前記異常な成長の治療に際し併せて有効となることがある。実施形態によっては、１つ又は複数の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤及び抗増殖剤から選択され、その量は、前記異常な細胞の成長を治療する際に併せて有効となる。いくつかのそのような実施形態では、抗腫瘍剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、架橋抗体、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答改変剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【００１６】
本発明を説明する以下のそれぞれの実施形態は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩をその範囲内にあるものと想定する。したがって、「又はその医薬的に許容される塩」という表現は、本明細書に記載される全ての化合物の説明に暗示される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】Ａ５４９ＮＳＣＬＣ細胞に対し実験化合物及び対照化合物を用いた３日間の薬物処理について、細胞力価Ｇｌｏアッセイによる結果を示すグラフである。
【図２】実験化合物及び対照化合物を処理したＡ５４９ＮＳＣＬＣ細胞のウエスタンブロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、本発明の好適な実施形態の以下の詳細な説明及びここに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００１９】
定義
本明細書に使用される用語はそれらの通常の意味を持ち、そのような用語の意味はその出現ごとに独立している。それにもかかわらず、別段の記載がない限り、以下の定義は明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて適用される。化学名、一般名及び化学構造は、構造を記載するのに互換的に用いられてもよい。化学構造と化学名について、構造と名前の間が曖昧である場合は構造が優先される。用語が単独で使われるか又は組合せで使われるかにかかわらず、特に明記しない限り、これらの定義が適用される。従って、「アルキル」の定義は、特に明記しない限り、「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２０】
本明細書中に用いられるように、この開示の全体を通じて、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を持つと理解されるものとする。
【００２１】
「患者」又は「対象」は、ヒト又はヒト以外の哺乳動物である。一実施形態では、患者又は対象は、ヒトである。別の実施形態では、患者又は対象は、チンパンジーである。
【００２２】
本明細書に用いられる「治療有効量」とは、がん、又は望ましくない細胞増殖に関わる疾患若しくは障害を患っている患者に投与される際に、所望の治療、改善、阻害又は予防の効果を発揮する式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の治療剤又はその組成物の量を意味する。本発明の併用療法において治療有効量とは、個々の薬剤、又は、全体としての組合せを意味し、そこでは、投与される全ての薬剤量が併せて有効となるが、組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在しなくてもよい。がんの治療に関して、治療有効量とは、（１）腫瘍の大きさを低減する、（２）腫瘍の転移を阻害する（すなわちある程度遅延させ、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍の成長又は腫瘍の侵襲性をある程度阻害する（好ましくは停止させる）、及び／又は（４）がんに伴う1つ又は複数の徴候又は症状をある程度緩和する（又は好ましくは除去する）効果がある量を意味する。
【００２３】
がん又は望ましくない細胞増殖の疾患若しくは障害に関して本明細書で用いられる用語「予防する」は、疾患又は障害の進行の可能性又は発症率を低下させることを意味する。
【００２４】
破線又は点線の使用は、前記分子断片及び別の定義された分子断片との間の単結合を示す。例えば、式（Ｉ）のＶについてＶ１を選択すると、以下の構造が得られる。
【００２５】
2019527738.tif 000012
【００２６】
本明細書に用いられる用語「アルキル」とは、その水素原子の１つが、指定された数の炭素原子を有する結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖基でも分枝鎖基でもよい。アルキル置換基は、典型的には、１から２０個の炭素原子「（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル」、好ましくは１〜１２個の炭素原子「（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル」、より好ましくは１から８個の炭素原子「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」、又は１から６個の炭素原子「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、又は１から４個の炭素原子「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を含む。異なる実施形態において、アルキル基は、７から１２個の炭素原子「（Ｃ７−Ｃ１２）アルキル」、又は７から２０個の炭素原子「（Ｃ７−Ｃ２０）アルキル」を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルが挙げられる。任意選択で置換された（「任意の置換アルキル」）として本明細書に記載されるアルキル基は、特に明記しない限り、独立して選択される１つ又は複数の置換基と置換されてもよい。置換アルキル（「置換されたアルキル」）として本明細書に記載されるアルキル基は、特に明記しない限り、独立して選択される１つ又は複数の置換基と置換される。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味をなす範囲で、アルキル部分の水素原子の総数に等しくてもよい。任意選択で置換されたアルキル基は、典型的には、１から６個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個の任意選択の置換基、より好ましくは１から３個の任意選択の置換基を含む。例えば、任意選択で置換されたエチレン基は「任意選択で置換された（Ｃ２）アルキル」であり、置換されたエチレン基は「置換された（Ｃ２）アルキル」である。
【００２７】
「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」の両方に適する置換基としては、以下に限定されないが、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３〜１２員環ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、５〜１２員環ヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオノ）、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲＸ、＝ＮＲＸ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＸ、−ＣＯ２ＲＸ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、−ＳＲＸ、−ＳＯＲＸ、−ＳＯ２ＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸＲＹ、−ＮＯ２、−ＮＲＸＲＹ、−ＮＲＸＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲＸＣ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、−ＮＲＸＣ（Ｏ）ＯＲＸ、−ＮＲＸＳＯ２ＲＹ、−ＮＲＸＳＯ２ＮＲＸＲＹ、−ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＸＲＹが挙げられ；式中、ＲＸ及びＲＹのそれぞれは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３〜１２員環ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、又は５〜１２員環ヘテロアリールであるか、又はＲＸ及びＲＹはそれらに結合している窒素原子と共に３〜１２員環ヘテロシクリル又は５〜１２員環ヘテロアリール系を形成していてもよく、それぞれが任意選択で０、１又は２つの追加のヘテロ原子を含み；ＲＸ及びＲＹのそれぞれは、独立して、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’２、−ＯＲ’からなる群から選択された１から３個の置換基に任意選択で置換され、式中、各Ｒ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は３〜１２員環ヘテロシクリルである。しかし、「置換されたアルキル」に適した置換基は、水素を含まない。
【００２８】
「アルケニル」とは、本明細書に定義されるように、少なくとも２個の炭素原子、及び少なくとも１個の炭素−炭素結合からなるアルキル基を意味する。典型的には、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子「（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル」を有し、好ましくは２から１２個の炭素原子「（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル」、より好ましくは２から８個の炭素原子「（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル」、又は２から６個の炭素原子「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」）、又は２から４個の炭素原子「（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」を有する。代表的な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル又は３−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニルに適した置換基は、本明細書に定義されるように、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００２９】
「アルキニル」は、本明細書に定義されるように、少なくとも２個の炭素原子、及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなるアルキル基を意味する。アルキニル基は、２から２０個の炭素原子の「（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル」を有し、好ましくは２から１２個の炭素原子の「（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル」、より好ましくは２から８個の炭素原子の「（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル」、又は２から６個の炭素原子「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」）、又は２から４個の炭素原子の「（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル」を有する。代表的な例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル又は３−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は未置換でも、置換されていてもよい。アルキニルに適する置換基は、本明細書に記載されているように、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００３０】
本明細書で用いられる際の用語「フルオロアルキル」は、上記に定義されるように、アルキル基の水素原子の１つ又は複数がフッ素に置き換えられたアルキル基を意味する。一実施形態では、フルオロアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、フルオロアルキル基は１から３個の炭素原子を有する。別の実施形態では、フルオロアルキル基は、１から３個のフッ素原子で置換される。フルオロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３が挙げられる。用語「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」は、１から３個の炭素原子を有するフルオロアルキル基を意味する。用語「（Ｃ１）フルオロアルキル」は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３を意味する。
【００３１】
本明細書に用いられる際の用語「アリール」は、６から約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環系又は多環系を意味する。一実施形態では、アリール基は約６から１０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１０アリール）を含む。別の実施形態では、アリール基はフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書に使用される際の用語「シクロアルキル」は、指定された数の環炭素原子を含み、ヘテロ原子を含まない飽和環を意味する。シクロアルキル置換基は、典型的には、３から８個の炭素原子の「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」、好ましくは３から７個の炭素原子の「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」、より好ましくは３から６個の炭素原子の「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」、又は３から５個の炭素原子の「（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル」を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。任意選択で置換されている際の本明細書に記載のシクロアルキル（「任意選択で置換されたシクロアルキル」）は、１つ又は複数の置換基を用いて任意選択で置換されてもよく、置換基は特に明記しない限り、独立して選択される。置換シクロアルキル（「置換されたシクロアルキル」）として本明細書に記載のシクロアルキル基は、１つ又は複数の置換基と置換されてもよく、置換基は特に明記しない限り、独立して選択される。置換基の総数は、そのような置換が化学的意味をなす程度に、シクロアルキル部分の水素原子の総数に等しくてもよい。任意選択で置換されたシクロアルキル基は、典型的には、１から６個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個の任意選択の置換基、より好ましくは１から３個の任意選択の置換基を含む。例えば、任意選択で置換されたシクロプロピル基は「任意選択で置換された（Ｃ３）シクロアルキル」であり、置換されたシクロプロピル基は「置換された（Ｃ２）シクロアルキル」である。一実施形態では、シクロアルキル基は、３から９個の炭素原子を含む（「（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル」）。別の実施形態では、置換されたシクロアルキル基は、３から９個の炭素原子を含む（「置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル」）。シクロアルキルに適する置換基は、本明細書に記載されるように、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００３３】
本明細書で用いられる際の用語「シクロアルケニル」は、指定された数の炭素原子を含む部分的に不飽和の炭素環系を意味する。シクロアルケニル置換基は、典型的には、４から８個の炭素原子「（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル」、及び好ましくは５〜６個の炭素原子「（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル」を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。本明細書に記載のシクロアルケニル基は、１つ又は複数の置換基と任意選択で置換されてもよく（「シクロアルケニル」）、それは特に明記しない限り、独立して選択される。置換基の総数は、そのような置換が化学的意味をなす程度に、シクロアルケニル部分の水素原子の総数に等しくてもよい。任意選択で置換されたシクロアルケニル基は、典型的には、１から６個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個の任意選択の置換基、より好ましくは１から３個の任意選択の置換基を含む。例えば、シクロペンテニル基は「（Ｃ５）シクロアルケニル」であり、任意選択で置換されたシクロペンテニル基は「任意選択で置換された（Ｃ５）シクロアルケニル」である。一実施形態では、シクロアルケニル基は４から８個の炭素原子（「（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル」）を含む。シクロアルケニルに適した置換基は、本明細書に記載されるように、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００３４】
本明細書に用いられる際の用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環、典型的には（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルを意味し、１から６個の炭素原子「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」のアルキレンリンカーを介して基部分子に結合している。シクロアルキルアルキル基は、炭素環の炭素原子の数及びリンカーの炭素原子の数によって記載される。任意選択で置換された際の本明細書に記載のシクロアルキルアルキル基（「任意選択で置換されたシクロアルキルアルキル」）は、特に明記しない限り独立して選択される、１つ又は複数の置換基と置換されてもよい。置換シクロアルキルアルキルとして本明細書に記載のシクロアルキルアルキル基（「置換されたシクロアルキルアルキル」）は、特に明記しない限り独立して選択される、１つ又は複数の置換基と置換される。置換基の総数は、そのような置換が化学的意味をなす程度に、シクロアルキルアルキル部分の水素原子の総数に等しくてもよい。任意選択で置換されたシクロアルキルアルキル基は、典型的には、１から６個の任意選択で置換された基、好ましくは１から４個の任意選択で置換された基、より好ましくは１から３個の任意選択で置換された基を含む。一実施形態では、シクロアルキル基は３から９個の炭素原子を含み、リンカーアルキル基は１から６個の炭素原子を含む、すなわち「（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」である。例えば、シクロプロピルエチル基は「（Ｃ３）シクロアルキル（Ｃ２）アルキル」であり、任意選択で置換されたシクロプロピルエチル基は「任意選択で置換された（Ｃ３）シクロアルキル（Ｃ２）アルキル」である。さらに、置換されたシクロプロピルエチル基は、「置換された（Ｃ３）シクロアルキル（Ｃ２）アルキル」である。シクロアルキルアルキルに適する置換基は、本明細書に記載されるように、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００３５】
本明細書に用いられる用語「シクロアルケニルアルキル」は、シクロアルケニル環、典型的には（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニルを意味し、それは、１から６個の炭素原子の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」のアルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している。シクロアルケニルアルキル基は、炭素環の炭素原子の数とリンカーの炭素原子の数によって記載される。このように、「（Ｃ５）シクロアルケニル（Ｃ１）アルキル」基は、メチレン基（−ＣＨ２−）を介して塩基分子に結合しているシクロペンテニル基である。本明細書に記載のシクロアルケニルアルキル基は、１つ又は複数の置換基に任意選択で置換されてもよく、置換基は、特に明記しない限り独立して選択される。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味をなす程度に、シクロアルケニルアルキル部分の水素原子の総数に等しくてもよい。任意選択で置換されたシクロアルケニルアルキル基は、典型的には、１から６個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個の任意選択の置換基、より好ましくは１から３個の任意選択の置換基を含む。一実施形態では、シクロアルケニル基は、４から８個の炭素原子を含み、リンカーアルキル基は、１から６個の炭素原子を含む、すなわち「（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」である。例えば、シクロペンテニルエチル基は、「（Ｃ５）シクロアルケニル（Ｃ２）アルキル」であり、任意選択で置換されたシクロペンテニルエチル基は、「任意選択で置換された（Ｃ５）シクロアルケニル（Ｃ２）アルキル」である。シクロアルケニルアルキルに適した置換基は、本明細書に記載されるように、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００３６】
場合によっては、置換されたアルキル基は、該置換基を参照して具体的に命名されてもよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロ置換基によって置換される指定された数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、典型的には、１から６個の炭素原子及び１、２又は３個のハロ原子（すなわち、「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」）を含む。このように、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）及びジフルオロメチル（−ＣＦ２Ｈ）を含む。本明細書に記載のハロアルキル基（「任意選択で置換されたハロアルキル」）は、１つ又は複数の置換基と任意選択で置換されてもよく、置換基は、特に明記しない限り独立して選択される。置換されたハロアルキルとして本明細書に記載のハロアルキル基（「置換されたハロアルキル」）は、１つ又は複数の置換基と置換されるものとなり、置換基は、特に明記しない限り独立して選択される。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味をなす程度に、ハロアルキル部分の水素原子の総数に等しくてもよい。任意選択で置換されたハロアルキル基は、典型的には、１から６個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個の任意選択の置換基、より好ましくは１から３個の任意選択の置換基を含む。例えば、任意選択で置換されたハロプロピル基は「任意選択で置換された（Ｃ３）ハロアルキル」であり、置換されたハロプロピル基は「置換された（Ｃ３）ハロアルキル」である。一実施形態では、シクロアルキル基は、１から６個の炭素原子（「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」）を含む。別の実施形態では、置換されたハロアルキル基は、１から６個の炭素原子の「置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」を含む。ハロアルキルに適した置換基は、ハロアルキルの適切な置換基は、本明細書に記載されるように、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００３７】
「アルコキシル基」は、アルキル部分が特定の炭素原子数を有する１価の−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、直鎖基でも分枝鎖基でもよい。アルコキシ基は、典型的には、１から８個の炭素原子「（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ」、又は１から６個の炭素原子の「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」、又は１から４個の炭素原子の「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシとｔ−ブトキシが挙げられる。任意選択で置換された際の本明細書に記載のアルコキシ基（「任意選択で置換されたアルコキシ」）は、１つ又は複数の置換基と置換されてもよく、置換基は、特に明記しない限り独立して選択される。置換された際に本明細書に記載のアルコキシ基（「置換されたアルコキシ基」）は、１つ又は複数の置換基と置換されてもよく、置換基は、特に明記しない限り独立して選択される。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味をなす程度、アルコキシ部分の水素原子の総数に等しくてもよい。任意選択で置換されたアルコキシ基は、典型的には、１から６個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個の任意選択の置換基、より好ましくは１から３個の任意選択の置換基を含む。例えば、任意選択で置換されたエトキシ基は、「任意選択で置換された（Ｃ２）アルコキシル」であり、置換されたブトキシは「置換された（Ｃ４）アルコキシ」である。一実施形態では、アルコキシ基は、１から６個の炭素原子、すなわち「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」を含む。別の実施形態では、置換されたアルコキシ基は、１から６個の炭素原子「置換された（Ｃ１−Ｃ６）」を含む。アルコキシに適した置換基は、本明細書に記載されるように、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００３８】
用語「ハロアルコキシ」は、アルキル部分が１つ又は複数のハロ置換基によって置換された指定の数の炭素原子を有する、１価の−Ｏ−ハロアルキル基を意味し、典型的には、１から６個の炭素原子、及び、１、２又は３個のハロ原子（すなわち、「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」）を含む。場合によっては、置換されたアルキル基は、該置換基を参照して具体的に命名されてもよい。例えば、「ハロアルコキシ」は、指定された炭素原子の数を有するアルキル基を意味する。したがって、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）を含む。本明細書に記載のハロアルコキシ基は、１つ又は複数の置換基と置換されてもよく、置換基は特に明記しない限り、独立して選択される。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味をなす程度に、ハロアルキル部分の水素原子の総数に等しくてもよい。任意選択で置換されたハロアルコキシ基は、典型的には、１から３個の任意選択で置換された基、好ましくは１から２個の任意選択の置換基を含む。一実施形態では、ハロアルコキシ基は、１から６個の炭素原子、すなわち「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」を含む。置換されたハロアルコキシ基の例としては、１から６個の炭素原子、「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」が挙げられる。ハロアルキルオキシに適する置換基は、本明細書に記載のとおり、「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００３９】
本明細書に用いられる際の用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。一実施形態では、ハロ基は、−Ｃｌである。別の実施形態では、ハロ基は、−Ｂｒである。
【００４０】
本明細書に用いられる際の用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルを意味する。アルキル基は、直鎖基又は分枝鎖基でもよい。アシル基のアルキル置換基は、典型的には、１から２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１から８個の炭素原子、１から６個の炭素原子又は１から４個の炭素原子を含む。アシル基のシクロアルキル置換基は、典型的には、３から８個の炭素原子、好ましくは３から７個の炭素原子、より好ましくは３から６個の炭素原子又は３から５個の炭素原子を含む。アルキル部分及びシクロアルキル部分は、置換されてもよい。適切な置換基は、本明細書に記載されるように「任意選択で置換されたアルキル」及び「置換されたアルキル」である。
【００４１】
用語「アリール」又は「芳香族」は、任意選択で置換された単環式ビアリール、又は、縮合した二環式環系を意味し、よく知られた特徴である芳香性を有し、少なくとも１個の環は、完全な共役パイ電子系を含む。典型的には、アリール基は、環員として６から２０個の炭素原子の「（Ｃ６−２０）アリール」、好ましくは６から１４個の炭素原子の「（Ｃ６−Ｃ１４）アリール」、又はより好ましくは６から１２個の炭素原子の「（Ｃ６−Ｃ１２）アリール」を含む。縮合アリール基は、別のアリール環に縮合しているか又は飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環若しくは複素環に縮合した、アリール環（例えば、フェニル環）を含んでもよい。そのような縮合したアリール環系の基部分子に対する結合点は、芳香族部分の炭素原子、又は環系の非芳香族部分の炭素原子、又は窒素原子でもよい。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。本明細書にさらに記載されるように、アリール基は非置換であっても置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書で用いられる際の用語「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、５から約１４個の環原子を含む単環式又は多環式の環系を意味し、そこでは、１から４個の環原子が、独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、残りの環原子が炭素原子である。これらの系は、よく知られている芳香性の特徴がある。ヘテロアリール環は、芳香性が維持されるように、芳香族複素環の環原子を介して基部分子に結合する。ヘテロ原子を含むことで、５員環並びに６員環に芳香性が付与される。一実施形態では、ヘテロアリール基は５から１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式環系であり、５から６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、二環式環系である。用語「ヘテロアリール」も、上で定義されるように、下記に定義されるヘテロシクリルに縮合したヘテロアリールを含む。用語「ヘテロアリール」も、上で定義されるように、ベンゼン、シクロヘキサジエン又はシクロヘキサン環に縮合するヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリジン（Ｎ置換ピリジンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルｌ、チアゾリル、ピラゾニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルなどが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリール基は、任意選択で置換され、本明細書に記載のように、「任意選択で置換されたヘテロアリール」である。
【００４３】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「ヘテロ脂環式」は、本明細書では互換的に使われてもよく、３から１１個の環原子を含有する非芳香族の飽和又は一部飽和された単環式又は多環式の環系を意味し、そこでは、１から４個の環原子が独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、残りの環原子が炭素原子である。一実施形態では、複素環基は、単環であり、６個の環原子を有する、すなわち「６員環複素環」である。別の実施形態では、複素環基は、単環であり、１又は２個のどちらかの環原子がヘテロ原子である、６個の環原子を有する、すなわち「１又は２個のヘテロ原子を含む６員環複素環」である。別の実施形態では、複素環基は、単環であり、４又は５個ののどちらかの環原子を有する、すなわち「４員環、又は５員環複素環」である。別の実施形態では、複素環基は、７、８個又は９個の環原子を有する、すなわち「７員環、８員環、又は９員環複素環」である。別の実施形態では、複素環基は二環式である。複素環基は、環の炭素原子又は環の窒素原子を介して残りの分子と結合することができる。ヘテロシクリルの窒素原子又は硫黄原子は、任意選択で酸化されて、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ、Ｓ−二酸化物とすることができる。単環式複素環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ピラン、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトンなどが挙げられる。複素環基は、非置換であってもよいし、指定された場合、アルキル、アリール又はヘテロアリールに適した同じ基によって置換されてもよい。一実施形態では、複素環は６個の原子を含み、１から４個の基で置換され、本明細書に定義されるように、「１から４個の基で置換された６員環複素環」である。さらに、環窒素原子は、指定された場合、アミンに適した基によって、例えば、アルキル置換基、アシル置換基、カルバモイル置換基、スルホニル置換基などによって任意選択で置換されてもよく、環のＳ原子は、１又は２個のオキソ基（すなわち、Ｓ（Ｏ）ｑであり、式中、ｑは０、１又は２である）によって任意選択で置換されてもよい。一実施形態では、４又は５員の複素環は、任意選択で置換されており、上記に示されたように、「任意選択で置換された４員又は５員の複素環」である。別の実施形態では、７員、８員又は９員の複素環は、任意選択で置換されており、上記に示されるように「任意選択で置換された７、８、又は、９員の複素環」である。
【００４４】
任意選択で置換された際の（「任意選択で置換された」）本明細書に記載のアリール、ヘテロアリール及び複素環部分は、１つ又は複数の置換基とによって置換されてもよく、置換基は、特に明記しない限り独立して選択される。置換された際の（「置換された」）本明細書に記載のアリール、ヘテロアリール及び複素環部分は、１つ又は複数の置換基と置換されてもよく、置換基は、特に明記しない限り独立して選択される。任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール又は複素環基は、典型的には、１から５個の任意選択の置換基、場合によっては１から４個の任意選択の置換基、好ましくは１から３個の任意選択の置換基、又はより好ましくは１〜２個の任意選択の置換基を含む。置換されたアリール、ヘテロアリール又は複素環基は、本明細書に記載されるように、少なくとも１つの置換基を含み、それぞれ独立して選択された最大で総数５個の置換基を任意選択で含んでいてもよい。
【００４５】
アリール、ヘテロアリール及び複素環に適した置換基としては、以下に限定されないが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３〜１２員環ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、５〜１２員環ヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオノ）、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲＸ、＝ＮＲＸ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＸ、−ＣＯ２ＲＸ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、−ＳＲＸ、−ＳＯＲＸ、−ＳＯ２ＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸＲＹ、−ＮＯ２、−ＮＲＸＲＹ、−ＮＲＸＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲＸＣ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、−ＮＲＸＣ（Ｏ）ＯＲＸ、−ＮＲＸＳＯ２ＲＹ、−ＮＲＸＳＯ２ＮＲＸＲＹ、−ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＸＲＹが挙げられ；式中、ＲＸ及びＲＹのそれぞれは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−１２員環ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、又は、５〜１２員環ヘテロアリールであるか、又はＲＸ及びＲＹは、それらに結合する窒素原子と共に３〜１２員環ヘテロシクリル又は５〜１２員環ヘテロアリール系を形成していてもよく、それぞれの系は、任意選択で、０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み；ＲＸ及びＲＹのそれぞれは、任意選択で、独立して、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’２、−ＯＲ’からなる群から選択された１〜３個の置換基により置換され、式中、各Ｒ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は３〜１２員環ヘテロシクリルである。しかし、「置換されたアルキル」に適した置換基は、水素を含まない。
【００４６】
「非置換アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。アミノが置換であるか又は任意選択で置換されたものとして記載される場合には、この用語は、−ＮＲＸＲＹの形の基を含み、式中、ＲＸとＲＹのそれぞれは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、アシル、アリール、ヘテロアリール、チオアシル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアルキルアルキルから選択され、各場合で、本明細書に記載されるように、指定された数の原子を有し、かつ任意選択で置換される。典型的には、アミンのアルキル置換基は、１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、又はより好ましくは１から４個の炭素原子を含む。この用語はまた、ＲＸとＲＹが、それらに結合している窒素原子と共に３〜１２員環ヘテロシクリル又は５〜１２員環ヘテロアリール環を形成する形も含み、それぞれが、本明細書に記載されるように、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環に任意選択で置換されてもよく、そのような環が隣接する酸素原子又は隣接する硫黄原子を含まなければ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３個の追加のヘテロ原子を環員として含んでいてもよい。この用語は、上に記載されるように、別の官能基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、−Ｓ、（Ｏ）２ＮＲＸＲＹなど）のアミノ残基に及ぶ。一実施形態では、−ＮＲＸＲＹ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹのＲＸ及びＲＹは、それらに結合している窒素原子と共に環を形成していてもよい（３〜１２員環ヘテロシクリル又は５〜１２員環ヘテロアリール環であって、それぞれが、本明細書に記載されるように、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環に任意選択で置換されてもよく、そのような環が隣接する酸素原子又は隣接する硫黄原子を含まなければ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を環員として含んでもよい）。別の実施形態では、−ＮＲＸＲＹの；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＸＲＹのＲＸ及びＲＹは、それらに結合している窒素原子と共に環を形成してもよい（３〜１２員環ヘテロシクリル、又は５〜１２員環ヘテロアリールであって、それぞれが、本明細書に記載されるように、任意でヘテロシクリル又はヘテロアリール環と任意選択で置換されてもよく、そのような環が隣接する酸素原子又は隣接する硫黄原子を含まなければ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として含んでもよい）。
【００４７】
環上の２つの隣接した置換基は、それらに結合する原子と共に環を形成していてもよい。用語「それらに結合する原子と共に環を形成していてもよい」とは、環上にある２つの隣接する残基が、それらに結合している炭素と共に組み合わされて３〜１２員環ヘテロシクリル、３〜７員環カルボシクリル又は５〜１２員環ヘテロアリール環を形成してもよいことを意味するものと本明細書で定義され、それぞれが、本明細書に記載されるように、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環に任意選択で置換されてもよい。このように、形成されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環は、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１から３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい（そのような環が、隣接する酸素原子又は隣接する硫黄原子を含まないという条件で）。式（Ｉ）の化合物の適切に置換されたフェニル部分に由来する非限定的な例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、フタラニル、２、３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソイル、ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル環の上の２個の置換基に由来する非限定的な例としては、以下に限定されないが、
【００４８】
2019527738.tif 000013
2019527738.tif 000014
【００４９】
などが挙げられる。アリール環の上の２個の置換基に由来する非限定的な例としては、以下に限定されないが、
【００５０】
2019527738.tif 000015
【００５１】
などが挙げられる。
【００５２】
用語「置換」は、既存の状況下で原子の正常な原子価を越えず、該置換の結果として安定な化合物となることを条件として、指定された１つ又は複数の水素原子が、標示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度に至る単離、及び有効な治療剤への製剤化に耐える、充分に堅牢性のある化合物を意味する。
【００５３】
式（Ｉ）の任意の成分又は化合物中で任意の置換又は変化が１回を超えて起こる際には、別段に標示のない限り、各事象でのその定義は、他のそれぞれの事象でのその定義とは独立している。
【００５４】
本明細書に用いられる際の用語「精製形態で」は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物から）、天然の原料、又はそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を意味する。本明細書に用いられる用語「精製形態で」はまた、化合物が、精製プロセス又は本明細書に記載のプロセス又は当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後の化合物の物理的状態をも意味する。
【００５５】
本明細書に記載の本文、スキーム、実施例、及び表にある満たされてない原子価を持つ任意の炭素並びにヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子（複数可）を有するものと想定されることに留意するべきである。
【００５６】
本発明の１つ又は複数の化合物は、非溶媒和の形態で、並びに水、エタノールなどの溶媒と共に溶媒和の形態で存在していてもよく、本発明は、溶媒和及び非溶媒和の両方の形態を包含することを意図するものである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の立体中心を含んでもよく、それゆえラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じる。それぞれのそのような不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生成し、混合物中の、及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての、潜在的な光学異性体及びジアステレオマーは、この発明の範囲の中に含まれることが意図されるものである。
【００５８】
本明細書に用いられる際の用語「組成物」とは、指定量の指定成分を含む生成物、並びに指定量の指定成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図するものである。
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物において、原子がそれらの天然の同位体存在量を示してもよいし、１つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に優勢に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位元素に、人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての適切な同位体のバリエーションを含むことを意味する。特定の同位元素を濃縮することで、有利な特徴（複数可）が提供されることがあり、例えば、重水素を濃縮することで、インビボでの半減期の増加又は投薬量の減量などのいくつかの治療的な利点をもたらすことがある。さらに、同位体濃縮によって、生体試料の特性評価において、化合物の有用性が増強されることもある。特定の同位体が豊富な化合物は、本明細書に記載の合成方法及び当業者に知られている方法を介して、試薬と特定の同位体が豊富な出発材料とを用いて調製されてもよい。
【００６０】
本発明の化合物のプロドラッグは、本明細書に想定される。本明細書に採用される際に、用語「プロドラッグ」は、対象に投与されると、代謝過程又は化学的な過程によって化学変換を起こして式（Ｉ）の化合物を産生する、化合物を意味する。プロドラッグには、以下に限定されないが、吸収及び／又は経口バイオアベイラビリティの増強などの有益な特性があってもよい。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、場合によっては、本発明の範囲内でもある塩を形成することがある。本明細書の式（Ｉ）の化合物への言及は、特に明記しない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書に用いられる際の用語「塩（複数可）」とは、無機及び／又は有機の酸及び塩基で形成される酸性及び／又は塩基性の塩を意味する。両性イオン（内部又は分子内塩）は、本明細書に用いられる際の用語「塩（複数可）」に含まれる（また、例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基などの酸性部分を形成していてもよい）。アルキルアンモニウム塩などの第４級塩アンモニウム塩も本明細書に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、生理学的に許容される無毒性の）塩が好適であるが、もっとも、他の塩は、例えば、調製中に使用され得る分離又は精製工程において有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩を沈殿させることができる媒体（例えばエーテル）又はその後に凍結乾燥が可能な水性媒体などの媒体中で、式（Ｉ）の化合物を等量の酸又は塩基と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を反応させることによって、形成されてもよい。
【００６２】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩類を形成するのに一般的に適すると考えられている酸は、例えばP. Stahl et al, CamilleG.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich： Wiley-VCH. P. Stahletal, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich： Wiley-VCHによって議論されている。この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルなどの有機塩基による塩（例えば、有機アミン）；アルギニン、リジンなどのアミノ酸塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル及びジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの試薬で４級化されてもよい。
【００６４】
本発明には、全て
の単離形態で式（Ｉ）の化合物をさらに含む。
【００６５】
本発明の化合物
一態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【００６６】
2019527738.tif 000016
【００６７】
又はその医薬的に許容される塩を提供し、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；又は、代替として、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合する炭素原子と共に３〜６員環を形成していてもよく；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；Ｒ８及びＲ９それぞれが、独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ８及びＲ９は、それらに結合する炭素原子と共に３員環炭素環を形成していてもよく；Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１０及びＲ１１は、それらに結合する炭素原子と共に３員環炭素環を形成していてもよく；Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１２及びＲ１３は、それらに結合する炭素原子と共に３員環炭素環を形成していてもよく；Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１４及びＲ１５は、それらに結合する炭素原子と共に３員環炭素環を形成していてもよく；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；Ｒ１６及びＲ１７は、それらに結合する炭素原子と共に３員環炭素環を形成してもいてよく；Ｒ１５及びＲ１６は、それらに結合する炭素原子と共に環を形成していてもよく；Ｖは、独立して、以下からなる群から選択され：
【００６８】
2019527738.tif 000017
【００６９】
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロゲンからなる群から選択され；Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から選択される少なくとも１つの出現を要し；Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４に代わる置換のための任意の残りの空いた位置は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から選択され；Ｒ２３及びＲ２４は、それらに結合する炭素原子と共に環を形成していてもよく；Ｒ３４及びＲ３５は、それらに結合する窒素と共に環を形成していてもよく；Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され；Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、以下：水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ３２Ｒ３３、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｚ４、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され；Ｒ２６及びＲ２７は、それらに結合している炭素原子と共に環を形成していてもよく；Ｒ２８及びＲ２９は、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよく；Ｒ３１は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３２は、独立して、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換した（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３３は、独立して、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３４は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３５が、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３６は、独立して、水素、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル及び任意選択で置換された（Ｃ４−Ｃ８）アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立して、水素又はメチルからなる群から選択され；Ｒ３９及びＲ４０は、それぞれ独立して、水素又はメチルから選択され；上式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；上式で、Ｒ２が−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−ＯＭｅである場合、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；上式で、Ｒ３が−ＣＨ３又は−Ｃｌである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができず；上式で、Ｒ２及びＲ３が−Ｆである場合、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、同時に水素とすることができない。Ｚ１は、１個又は２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された６員環複素環であり；Ｚ２は、任意選択で置換された４員環又は５員環複素環であり；Ｚ３は、任意選択で置換された７員環、８員環、又は、９員環複素環であり；Ｚ４は、３〜１１個の環原子と任意選択で置換された複素環系である。
【００７０】
式（Ｉ）のよくある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７Ｒ１８、Ｒ１９は、水素である。
【００７１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−ＣＦ３である。
【００７２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７Ｒ１８、Ｒ１９は、水素である。
【００７３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｂｒであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７Ｒ１８、Ｒ１９は、水素である。
【００７４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７Ｒ１８、Ｒ１９は、水素である。
【００７５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２２は、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００７６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２２は、（Ｃ２）アルキニルであり、Ｒ２は、−ＣＦ３である。
【００７７】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２２は、（Ｃ２）アルキニルであり、Ｒ２は、−Ｃｌである。
【００７８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２２は、（Ｃ２）アルキニルであり、Ｒ２は、−Ｂｒである。
【００７９】
投薬形態とレジメン
本発明の化合物の投与は、化合物を作用部位へ送達することが可能な任意の方法によって影響を受けることがある。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、又は点滴を含む）、局所投与及び直腸投与が挙げられる。
【００８０】
投薬レジメンは、最適な望ましい反応を提供するように調整されてよい。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、複数の分割用量が時間をかけて投与されてもよく、又は、治療状況の緊急性の示すところに応じて、用量が比例的に低減又は増加されてもよい。投与を容易にしかつ用量を均一にするために、非経口組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書に用いられる際には、治療される哺乳動物対象に用いる単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し；それぞれの単位は、必要とされる医薬担体に関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）化学療法剤の固有の特徴及び達成される特定の治療的又は予防的効果、並びに（ｂ）個体における感受性の治療についての、そのような活性化合物を調合することに関する当技術分野に固有の制約によって規定されるか、又はそれらに直接的に依存することがある。
【００８１】
このように、当業者であれば、本明細書に提示されている開示に基づいて、用量及び用量投与レジメンが、治療技術分野で周知の方法に従って調整されることを認識するものとなる。すなわち、検出可能な治療ベネフィットを患者に付与するように各剤を投与するための一時的な要件がそうできるように、最大耐容量が容易に確立されることがあり、検出可能な治療効果を患者に付与する有効量もまた決定されることがある。したがって、ある用量及び投与レジメンがここに例示されるが、これらの例は、本発明を実践する際に患者にもたらされ得る用量及び投与レジメンを限定するものでは全くない。投薬量の値は、緩和される疾患の種類と重症度によってさまざまであって、単一又は複数の用量を含んでもよい点に留意すべきである。任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個々の必要性、及び組成物の投与を執行又は監督している者の専門的判断に従って、時間をかけて調整されるべきであり、本明細書に記載の投薬量の範囲は、例示的なものに過ぎず、請求項の組成物の範囲又は実践を限定することを意図するものではないことがさらに理解されよう。例えば、用量は、薬物動態学的又は薬力学的パラメータに基づいて調整されてもよく、それらのパラメータは、毒性効果などの臨床効果及び／又は検査値を含むことがある。このように、本発明は、当業者が決定するように患者内における用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量及びレジメンの決定は、関連技術分野において周知であり、本明細書に教示が開示されれば、包含されているものと当業者には理解されよう。
【００８２】
投与される本発明の化合物の量は、治療されている対象、障害又は状態の重症度、投与率、化合物の配置及び処方する医師の裁量に依存するものとなる。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．１から約２．５ｇ／日の量となる。sama
【００８３】
製剤及び投与経路
本明細書に用いられる際に、「医薬的に許容される担体」とは生物に著しい刺激を引き起こさず、かつ活性化合物の生物活性及び特性を抑制しない、担体又は賦形剤を指す。
【００８４】
医薬的に許容される担体は、任意の従来の医薬担体又は賦形剤を含んでいてもよい。担体及び／又は賦形剤の選択は、具体的な投与経路、溶解性及び安定性に及ぼす賦形剤の効果、及び剤型の性質などの要因に大きく依存するものとなる。
【００８５】
適した医薬担体としては、不活性の希釈剤又は充填材、水及びさまざまな有機溶媒（例えば水和物及び溶媒和物）を含む。医薬組成物は、所望に応じて、香味料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含んでいてもよい。それゆえ、経口投与のために、クエン酸などのさまざまな賦形剤を含む錠剤を、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などのさまざまな崩壊剤と共に；並びにスクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムなどの結合剤と共に採用してもよい。限定のない賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖及びデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物性油脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤は、打錠の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物も、軟充填ゼラチンカプセル及び硬充填ゼラチンカプセルに用いることができる。そのため、材料の非限定的な例としては、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合には、その中の活性化合物は、さまざまな甘味料又は芳香剤、着色物質又は染料、及び所望に応じて、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせてもよく、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤、又はそれらの組み合わせと共にしてもよい。
【００８６】
医薬品組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液又はエマルジョンとして経口投与に、又は軟膏若しくはクリーズ（crease）として局所投与に、又は坐薬として直腸内投与に、適した形態としてよい。
【００８７】
例示的な非経口的投与の形態としては、滅菌水溶液中、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液中の活性化合物溶液又は懸濁液が挙げられる。所望に応じて、そのような剤形は、適切に緩衝されていることがある。
【００８８】
医薬組成物は、正確な量の単回投与に適した単位剤形としてもよい。
【００８９】
活性剤の送達に適した医薬組成物及びそれらの調製の方法は、当業者に容易に明らかになるものとなる。そのような組成物及びそれらの調製の方法は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出されることがあり、その開示は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれている。
【００９０】
本発明の化合物は、経口的に投与されてもよい。本化合物が消化管に入るように経口投与は嚥下を含んでもよく、バッカル投与又は舌下投与を採用してもよく、それにより本化合物は口から直接的に血流に入る。
【００９１】
経口投与に適した製剤としては、錠剤や微粒子、液体又は粉末を含有するカプセル剤などの固体製剤が挙げられる。トローチ剤（液体充填型を含む）、咀嚼材、多成分粒子及びナノ粒子、ゲル状固溶体、リポソーム、フィルム、膣坐剤（ovules）、スプレー、及び液体製剤。
【００９２】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、軟カプセル又は硬カプセルの充填材として使われてもよく、典型的には担体を含み、例としては、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び１つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁剤がある。液体製剤はまた、固体を再構成することによって、例えばサシェから、調製されてもよい。
【００９３】
本発明の化合物はまた、その開示が参照としてその全体を本明細書に組み込まれているExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)に記載されているものなど、速溶性、速崩壊性の剤形で使われてもよい。
【００９４】
錠剤の剤形に用いるために、活性剤は、１重量％から８０重量％の剤形から、より典型的には、５重量％から６０重量％の剤形から作製されることがある。活性剤に加えて、一般に、錠剤は崩壊剤を含む。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを含んでいてもよい。
【００９５】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性を付与するために用いられる。適した結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピル、セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及び二塩基性リン酸水素カルシウム水和物などを含有していることがある。
【００９６】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクなどの滑剤を任意選択で含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％から５重量％までの量であり、滑剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％から１重量％までの量である。
【００９７】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般に錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までの量で存在する。
【００９８】
例示的な錠剤は、最大約８０重量％までの活性剤を、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの希釈剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、及び約０．２５重量％から約１０重量％までの滑沢剤に対して含有していてもよい。
【００９９】
錠剤の配合は、その開示が参照によりその全体を本明細書に組み込まれる、’pharmaceutical Dosage Forms：Tablets, Vol.1’ by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN0-8247-6918-X)に詳細に議論されている。
【０１００】
適した改良放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散並びに浸透及び被覆粒子などの他の適した放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line 25(2), 1-14 (2001)に見出すことができる。この文献の開示は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は二塩として製剤化できることが理解される。
【０１０２】
非経口投与
本発明の化合物は、血流内、筋肉内、又は内部器官内に直接的に投与されてもよい。非経口的投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとしては、針付き注射器、針なし注射器、及び点滴手法が挙げられる。
【０１０３】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの適用のために、それらは、滅菌の非水溶液として、又はパイロジェンフリーの滅菌水などの適した媒体と併せて使用される乾燥形態として、さらに適切に製剤化されることがある。
【０１０４】
滅菌状態下の非経口製剤の調製、例えば凍結乾燥による調製は、当業者に周知の標準的な製薬手法を使用して、容易に達成されることがある。
【０１０５】
非経口溶液の調製で使われる本発明の化合物の溶解性は、溶解増強剤を組み込むなどの適切な製剤手法を使用することによって増加する可能性がある。
【０１０６】
非経口投与のための製剤は、即時放出及び／又は改良放出となるように製剤化されてもよい。改良放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、プログラム放出が挙げられる。そのため、本発明の化合物は、活性化合物の改良放出をもたらす移植型デポーとして投与するための固体、半固体、揺変性液体として、製剤化される可能性がある。そのような製剤の例としては、薬剤被覆ステント及びＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、局所的に皮膚又は粘膜に、すなわち経真皮若しくは経皮的に、投与される可能性がある。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、線維包帯及びマイクロエマルションが挙げられる。
【０１０８】
投薬量
投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害又は状態の重症度、投与率、本化合物の配置、及び処方する医師の裁量に依存するものとなる。しかし、有効量は、典型的には、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。ヒトでは、これは、約０．０７から約７００ｍｇ／日、好ましくは約０．７から約２５００ｍｇ／日の量になる。上述の範囲の下限を下回る投薬レベルが充分過ぎる場合がある一方で、日中を通じた投与のためにさらに多くの用量が最初に複数の少用量に分割されるならば、何ら有害な副作用を引き起こすことなく、そのような多くの用量が採用される場合もある。
【０１０９】
併用療法
本明細書中に使用される際に、用語「併用療法」は、本発明の化合物を少なくとも１つの追加の医薬剤又は薬剤（例えば抗がん剤）と併せて、連続的又は同時のどちらかで投与することを意味する。
【０１１０】
上記のように、本発明の化合物を、以下に記載される１つ又は複数の追加の抗癌剤と組み合わせて使用する可能性がある。併用療法を使用する場合、１つ又は複数の追加の抗がん剤を、本発明の化合物と共に連続的に又は同時に投与してもよい。一実施形態では、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与前に、哺乳動物（対象、患者）に投与される。別の実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与後に、哺乳動物に投与される。別の実施形態では、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与と同時に、哺乳動物に投与される。
【０１１１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関し、この医薬組成物は、本明細書に記載されるようなある量の本発明の化合物を、抗血管新生剤及びシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つ又は複数（好ましくは１から３）の抗がん剤及び医薬的に許容される担体と組み合わせて含み、一緒に投与される時に、活性剤及び併用する抗がん剤の量は、前記異常な細胞成長を治療するための治療有効性がある。
【０１１２】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載される本発明の化合物及び医薬組成物と併用して使われる抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍による新しい血管の発達を停止させる薬剤）である。抗血管新生剤の例としては、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン（angiopoetin）阻害剤、ＰＫＣベータ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、インテグリン、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、及びＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤が挙げられる。
【０１１３】
好適な抗血管新生剤としては、スニチニブ［スーテント（商標）］、ベバシズマブ［アバスチン（商標）］、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（ファイザー社）とＡＧ１３９５８（ファイザー社）が挙げられる。
【０１１４】
追加の抗血管新生剤としては、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ［ネクサバール（商標）］、ペガプタニブ・オクタナトリウム［マクジェン（商標）］、バンデタニブ［ザクティマ（商標）］、ＰＦ−０３３７２１０（ファイザー社）、ＳＵ１４８４３（ファイザー社）、ＡＺＤ２１７１（アストラゼネカ社）、ラニビズマブ［ルセンティス（商標）］、ネオバスタット（商標）］（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（tetrathiomolyb-data）［Ｃｏｐｒｅｘａ（商標）］、ＡＭＧ７０６（アムジェン社）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（サノフィ−アベンティス社）、ＸＬ８８０（エクセリキシス社）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、及びＣＰ−８６８、５９６（ファイザー社）が挙げられる。
【０１１５】
他の抗血管新生剤としては、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン［セルベックス（商標）］、及びＵＣＮ０１（協和発酵）が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物及び本明細書に記載される医薬組成物と併せて使用され得る抗血管新生剤の他の例としては、セレコキシブ［セレブレックス（商標）］、パレコキシブ［ダイナスタット（商標）］、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標）］、バルデコキシク［ベクストラ（商標）］、ロフェコキシブ［ビオックス（商標）］、イグラチモド［ケアラム（商標）］、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（ファルマシア社）及びエトリコキシブ［アルコキシア（商標）］が挙げられる。
【０１１７】
他の抗血管新生剤としては、エキシスリンド［アプトシン（商標）］、サルサレート［アミゲシック（商標）］、ジフルニサル［ドロビット（商標）］、イブプロフェン［モトリン（商標）］、ケトプロフェン［Ｏｒｕｄｉｓ（商標）］、ナブメトン［レラフェン（商標）］、ピロキシカム［Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標）］、ナプロキセン［アリーブ（商標）、ナプロシン（商標）］、ジクロフェナク［ボルタレン（商標）］、インドメタシン［インドシン（商標）］、スリンダク（クリノリル（商標）］、トルメチン［トレクチン（商標）］、エトドラク［ロジン（商標）］、ケトロラク［トラドル（商標）］、及びオキサプロジン［Ｄａｙ−ｐｒｏ（商標）］が挙げられる。
【０１１８】
他の抗血管新生剤としては、ＡＢＴ５１０（アボット社）、アプラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（アストラゼネカ社）、インサイクリニド（メタスタット（商標））、及びＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ社）が挙げられる。
【０１１９】
他の抗血管新生剤としては、アシトレチン［ネオチガソン（商標）］、プリチデプシン［アプリジン（商標）］、シレンジタイド（cylengtide）（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフギノン［テンポスタチン（商標）］、パンゼム（商標）、レビマスタット（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ［レモバブ（商標）］、レナリドマイド［レブラミド（商標）］、スクアラミン［ＥＶＩＺＯＮ（商標）］、サリドマイド［サロミド（商標）］、ウクライン（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、ビタキシン（商標）（ＭＥＤＩ５２２）、及びゾレドロン酸［ゾメタ（商標）］が挙げられる。
【０１２０】
別の実施形態では、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞内で伝達される細胞成長、分化、及び生存の基本的なプロセスを支配する調節分子による手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤としては、低分子、抗体、及びアンチセンス分子が挙げられる。シグナル伝達阻害剤としては、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）及び細胞周期阻害剤が挙げられる。より具体的には、シグナル伝達阻害剤としては、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥｇＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）阻害剤、ＥｒｂＢ−２阻害剤、ｐａｎ−ｅｒｂ阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ（１、２）阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、及びいわゆる多標的キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１２１】
好適なシグナル伝達阻害剤としては、ゲフィチニブ［イレッサ（商標）］、セツキシマブ［エルビタックス（商標）］、エルロチニブ［タルセバ（商標）］、トラスツズマブ（trastuzmab）［ハーセプチン（商標）］、スニチニブ［スーテント（商標）］、イマチニブ［グリベック（商標）］、トラメチニブ（商標）（ＧＳＫ１１２０２１２）及びコビメチニブ（商標）（ＸＬ５１８）が挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物と本明細書に記載される医薬組成物と併せて使用されることがあるシグナル伝達阻害剤の追加の例としては、ＢＭＳ２１４６６２、ロナファルニブ［Ｓａｒａｓａｒ（商標）］、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ［ＴｈｅｒａＣＩＭｈ−Ｒ３（商標）］、パニツムマブ（ベクティビックス（商標）］、バンデタニブ［ザクティマ（商標）］、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＢＩＢＷ２９９２（ベーリンガーインゲルハイム社）、及びＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）が挙げられる。
【０１２３】
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ペルツズマブ［オムニターグ（商標）］、ラパチニブ［タイセルブ（Tycerb）（商標）］、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテフォシン［ミルテホシン（商標））、ＢＭＳ５９９６２６、ラプルーセル−Ｔ［Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標）］、ＮｅｕＶａｘ（商標）］、オシデム（商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、パニツムマブ（ベクティビックス（商標））、ラパチニブ［タイセルブ（Tycerb）（商標）］、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、及びペルツズマブ［オムニターグ（商標）］が挙げられる。
【０１２４】
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＡＲＲＹ１４２８８６、エベロリムス［サーティカン（商標）］、ゾタロリムス［Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標）］、テムシロリムス［トーリセル（商標）］、及びＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ社）が挙げられる。
【０１２５】
この発明は、抗新生物剤と共に本発明の化合物を使用することを企図する。抗新生物剤としては、ホルモン性抗エストロゲン治療剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、又は遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＤＰリボース）、ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、スピンドル阻害剤、プラチナ配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬剤（ＶＴＡ）、及びスタチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
本発明の化合物との併用療法で使われる抗新生物剤の例としては、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、及びプロゲスチン、例えば、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストーン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタン及びＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ社）、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ、例えばフルベストラント）、エクセメスタン［アロマシン（商標）］、アナストロゾール［アリミデックス（商標）］、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（フェマーラ）、ゴナドトロピン放出ホルモン［ＧｎＲＨ、一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも呼ばれる］アゴニスト、例えばブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（ゾラデックス）、リュープロレリン（リュープリン）、及びトリプトレリン（トレルスター）、アバレリックス（プレナキシス）、ビカルタミド（カソデックス）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（ニランドロン）、及びオサテロン、デュタステライド、エピステリド、フィナステリド、アバレリックス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エクセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、フロメスタン（fromestane）、レトロゾール並びにその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて使われる抗新生物剤の他の例としては、スベロールアニリドヒドロキサム酸（suberolanilide hydroxamic acid）［ＳＡＨＡ（商標）、メルク］、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチルブチレート、及びＰＸＤ−１０１／オンコナーゼ（商標）（ランピマーゼ）、ＰＳ−３４１、Ｖａｌｃａｄｅ（商標）（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン、ジャイマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ［カンプト（商標）］、ルルトテカン、オラテシン（商標）［ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ（商標）］、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アンナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピキサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、ザインカード（商標）（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、Ａｐ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスフアミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、並びにプラチナ配位アルキル化剤、例えばシスプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（商標）（オキサリプラチン）、ストレプトゾシン、サトラプラチン（satrplatin）、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明はまた、本発明の化合物と、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤［例えばメトトレキセート及びＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（商標）（トリメトレセートグルコロン酸塩）（trimetresate glucoronate）］、プリン拮抗剤［例えば６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン［クロラール（商標）］、フルダラビン、ネララビン、及びラルチトレキセド］、ピリミジン拮抗剤［例えば、５‐フルオロウラシル（５−ＦＵ）、アリムタ（商標）（ペメトレキセド二ナトリウム）、カペシタビン［ゼローダ（商標）］、シトシン、アラビノシド、ジェムザール（商標）（ゲムシタビン）、テガフール（商標）［ＵＦＴＯｒｚｅｌ（商標）又はＵＦｏｒａｌ（商標）、及びテガフール、ギメスタットとオスタットを含むＴＳ−１の組合せ］、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、ステアリン酸リン酸塩、徐放型及びリポソーム型形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、エチニルシチジン］並びに他の代謝拮抗剤、例えばエフロミチン（eflomithine）、ヒドロキシウレア、ロイコボリン、ノラトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ＡＢＴ−４７２、Ｉｎｏ−１００１、ＫＵ−０６８７及びＧＰＩ１８１８０、並びにそれらの組み合わせとを共に用いることを企図するものである。
【０１２９】
任意選択で1つ又は複数の他の剤と共に、本発明の化合物との併用療法で使用される、抗新生物剤の追加の例としては、アドベキシン（商標）、ゲナセンス（オブリメルセン、Ｇｅｎｔａ社）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ１０２７、アトルバスタチン［リピトール（商標）］、プラバスタチン［プラバコール（商標）］、ロバスタチン［メバコール（商標）］、シンバスタチン［ゾコール（商標）］、フルバスタチン［レスコル（商標）］、セリバスタチン［バイコール（商標）］、ロスバスタチン［クレストール（商標）］、ナイアシン［アドビコール（商標）］、カデュエット及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
特に目的とする本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける乳がんの治療のための方法に関し、この方法は、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール及びアナストロゾールからなる群から選択される１つ又は複数（好ましくは１から３個）の抗がん剤を併用して、ある量の本発明の化合物を前記ヒトに投与することを含む。
【０１３１】
治療方法と用法
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を、単独で又は１つ若しくは複数の他の治療剤若しくは緩和剤を組み合わせて投与することを含む、治療方法及び使用を提供する。
【０１３２】
一態様では、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法を提供し、この方法は、ある量の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて対象に投与することを含み、それらの量は、前記異常な成長を治療する際に併せて有効となる。実施形態によっては、抗腫瘍剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答改変剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、細胞増殖を阻害するために有効な量で、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるがん細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【０１３５】
別の態様では、本発明は、細胞増殖を阻害するために有効な量で、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるがん細胞の侵襲性を阻害する方法を提供する。
【０１３６】
別の態様では、本発明は、細胞増殖を阻害するために有効な量で、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるがん細胞にアポトーシスを誘発する方法を提供する。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、細胞増殖を阻害するために有効な量で、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象においてアポトーシスを誘発する方法を提供する。
【０１３８】
本明細書に提示されている方法のよくある実施形態では、異常な細胞成長とはがんであり、前記がんは、基底細胞がん、髄芽細胞腫がん、肝がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、大腸がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸管の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、慢性又は急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、又は前述のがんのうち１つ若しくは複数の組合せからなる群から選択される。実施形態によっては、細胞は、組織又は腫瘍の中にあり、組織又は腫瘍は、ヒトを含む対象にあってもよい。
【０１３９】
本明細書に記載される方法及び組成物を用いて治療されるがんは、以下に限定されないが、転移、新生物化前の過剰増殖、上皮内がん及び新生物を含む、異常な細胞増殖という特徴を有する。本発明の化合物は、がんの徴候及び／又は症状の改善に加えて予防のためとすることができる。本発明の化合物によって治療されるがんの例としては、乳がん、ＣＮＳがん、大腸がん、前立腺がん、白血病、肺がん、及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製されてもよい。以前に定義されたいかなる可変部も、特に明記しない限り、以前に定義された意味を継続して有するものとする。例示的な一般的な合成方法を以下に記載し、次いで、実施例において式（Ｉ）の具体的な化合物を調製する。
【０１４１】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載されているように、有機合成の当技術分野で公知の方法によって調製されてもよい。下記に記載される全てのスキームにおいて、化学の一般原則に従って必要であれば、高感度基又は反応基のための保護基が採用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法（T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）に従って操作される。当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するか否かを認識するものとなる。したがって、本発明は、可能性のある全ての立体異性体を含み、立体異性体（例えばラセミ化合物など）の混合物だけでなく個々の立体異性体も含む。ある化合物が単一の異性体として望ましい場合、それは最終生成物又は鍵となる中間体を分離するさまざまな方法によって得られることがあり、又は代替として、異性体純度の高い中間体、若しくは異性体純度を付与する方法を用いて、立体特異的な合成を行ってもよい。これらは、当業者に公知である。
【０１４２】
当業者に公知の一般的な方法によって、化合物を分析した。単離化合物を評価し、反応混合物を評価するのに、ＮＭＲ及びＨＰＬＣ及びＬＣＭＳを用いた。ＬＣＭＳ条件には、２つの溶媒として水及びＭｅＣＮを使用し、シンメトリーＣ１８カラム（５ｕｍ、４．６×５０ｍｍ）を使用した。線形勾配は、時間０（１０％ＭｅＣＮ）から４．５分の時間（９５％ＭｅＣＮ）までを使用した。流速は、１．７ｍＬ／分であった。２５４ｎｍにて評価した。
【０１４３】
以下の溶媒、試薬、保護基、部分、及び他の呼称は、括弧内にそれらの省略形で称されることがある：
Ｍｅ：メチル；
Ｅｔ：エチル；
Ｐｒ：プロピル；
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル；
Ｂｕ：ブチル；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｐｈ：フェニル、
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｑ．：水性の
ＡＵＣ：曲線下面積
Ｃｏｎｃ．：濃縮
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
Ｅｘ．：実例
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
：質量分析
ＮＡ：利用不可
ＮＤ：報告されたデータなし
ＮＭＲ：核磁気共鳴分析
Ｒｅｔ  Ｔｉｍｅ：保持時間
ＲＴｏｒｒｔ：室温
Ｓａｔｄ、Ｓａｔ’ｄ、ｓａｔ’ｄ ａｎｄ ｓａｔｄ．：飽和
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１４４】
調製方法
本発明の化合物は、本明細書に提示されている一般的な合成スキーム及び例示的な手順、並びに当業者に公知の改良法によって調製されてよい。引用される全ての文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。出発材料は市販品であるか、又は当業者によって容易に調製される。
【０１４５】
現在、多くの化学試薬の供給元がある。化学物質供給元の例としては、シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ―州；アルファ・エイサー社、テュークスベリー、マサチューセッツ州；東京化成工業株式会社アメリカ、ポートランド、オレゴン州；ブロードファーム社、サンディエゴ、カリフォルニア州、及びケンブリッジバイオサイエンス社、ケンブリッジ、イギリスが挙げられるが、いかなる場合もこのリストは制限を意味するものではない。
【０１４６】
スキーム１として示される一般的な合成スキーム（米国特許出願公開公報第２０１５／０２３３６２号を参照）は、当業者が本発明の化合物を調製するために使用され得る一連の反応である。置換基ＸとＹは、この反応順序のために使われ得るさまざまな置換基を意味し、分子上のそれらの位置は限定されない。さらに、この実施例は、ここに使われ得る置換基の数に関して限定するものではない。一方が、置換されたベンズアルデヒドＳＡＡを使用すれば、もう一方のアプローチは、ベンジルアミンＳＥを使用する。置換されたベンジルアミン及び置換されたベンズアルデヒドの両方とも市販品である。スキーム１でのさまざまな変換のために、代替の反応条件を使用してもよい。一例として、これらの代替の反応条件により限定されるものではないが、米国特許出願公開公報第２０１４／０３３５０４８号に示されている代替の反応条件を使用してもよい。この化学をさらに例示するために、スキーム１では、ＸはＲ２２でもよく、ＹはＲ１でもよいが、このことは、問題となる環上の置換基及びその位置に関して限定しているものであるべきではない。
【０１４７】
スキーム１
2019527738.tif 000018
2019527738.tif 000019
【０１４８】
スキーム１による化合物の合成：（ａ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、３０℃／４時間；（ｂ）ＮａＯＨ、ＣＳ２、Ｈ２０、１時間、（ｃ）ＭｅＩ、ＭｅＯＨ／還流  ３０分、（ｄ）ジオキサン／還流  １２時間（ｅ）ＭｅＯＮａＭｅＯＨ／還流  １２〜１５時間。
【０１４９】
スキーム２には、ＳＦ、ＳＤＤの類似体を形成するための代替の反応を示す。スキーム１にあるように、置換基Ｘ及びＹは、この反応順序のために使われることがあるさまざまな置換基を意味し、分子上の位置は限定されない。さらに、この実施例は、ここに使われ得る置換基の数に関して限定するものではない。この化学をさらに例示するために、スキーム２では、ＸはＲ２３でもよく、ＹはＲ２でもよいが、このことは、問題となる環上の置換基及びその位置に関して限定しているものであるべきではない。
【０１５０】
スキーム２
2019527738.tif 000020
2019527738.tif 000021
【０１５１】
スキーム２による化合物の合成：（ａ）クロロギ酸メチル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃から室温  ４４時間；（ｂ）ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、還流、４５時間；（ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、３０℃／４時間；（ｄ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流、１８時間。
【０１５２】
スキーム３では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７について置換を有する類似体の合成を示す。Ｒ１４は、この反応順序に使われることがある化学を例示するために選ばれるが、いかなる場合も限定的であることを意味しない。反応条件に示される最終的な縮合反応によって、ＳＡＧ及びＳＡＨの両方がもたらされる。すなわち、Ｒ１４及びＲ１６は同じ残基になる。この混合物の分離によって、２つの類似体がもたらされるものとなる。
【０１５３】
スキーム３
2019527738.tif 000022
2019527738.tif 000023
【０１５４】
スキーム３による化合物の合成：（ａ）ＮａＯＨ、ＣＳ２、Ｈ２０、１時間、（ｂ）ＭｅＩ、ＭｅＯＨ／還流  ３０分、（ｃ）ジオキサン／還流  １２時間、（ｄ）ＭｅＯＮａＭｅＯＨ／還流  １２〜１５時間．
【実施例】
【０１５５】
実施例１
【０１５６】
2019527738.tif 000024
【０１５７】
１１−ベンジル−７−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，５，７，１１−テトラアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），５−ジエン−８オン  （１）
【０１５８】
１Ｂの合成
【０１５９】
2019527738.tif 000025
【０１６０】
５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１Ａ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、１，２ジクロロエタン（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６６５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。ベンズアルデヒド（５．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことを確認した。反応を氷水（２０ｍＬ）で停止させ、ジクロロメタン２０ｍＬで２回、抽出した。合一した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、濃縮した。化合物１Ｂ（１．２２ｇ）を得た。生成物を、さらに精製せずに次のステップに用いた。
【０１６１】
１Ｄの合成
【０１６２】
2019527738.tif 000026
【０１６３】
化合物１Ｃ（５９．８ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３Ｉ（８９．７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下添加した。３０分間還流した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。得られた固体を真空下で乾燥し、化合物１Ｄ（収率８３％）を白色固体として得た。
【０１６４】
１Ｆの合成
【０１６５】
2019527738.tif 000027
【０１６６】
化合物１Ｅ（２ｍｍｏｌ）及び（３−クロロフェニル）メタンアミン（４．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。混合物を１２時間還流した。ＬＣ−ＭＳによる反応混合物の分析によって、反応が完了したことを確認した。溶媒を除去し、残渣をトルエンに１２時間懸濁した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、化合物１Ｆを得た。
【０１６７】
１の合成
【０１６８】
2019527738.tif 000028
【０１６９】
１０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１Ｆ（０．４ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ（０．４ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、及びＭｅＯＮａ（１．２ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を１５時間還流した。ＬＣ−ＭＳによる反応混合物の分析によって、反応が完了したことを確認した。反応液を室温に冷却した。溶媒の半分を、真空下で除去した。水（２ｍＬ）を滴下添加した。沈殿した茶色の固体を濾別し、水で洗浄した。この固体を真空下で乾燥して、化合物１（収率２５％）を得た。
【０１７０】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 5.01 (s, 2H), 7.19- 7.42 (m, 9H); LC-MS: m/z= 406.7 (M+1).
【０１７１】
実施例２
【０１７２】
2019527738.tif 000029
【０１７３】
１１−ベンジル−７−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，５，７，１１−テトラアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），５−ジエン−８−オン  （２）
【０１７４】
化合物２を調製する手順は、（３−クロロフェニル）メタンアミンを［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンと置き換える工程３を除いて、実施例１と同じである。収率１８％；1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2.61 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.28- 7.39 (m, 5H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H); LC-MS: m/z= 441.2（M+1).
【０１７５】
実施例３
【０１７６】
2019527738.tif 000030
【０１７７】
１１−ベンジル−７−｛［３−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２，５，７，１１−テトラアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），５−ジエン−８−オン  （３）
【０１７８】
化合物３を実施例１と同様に調製した。収率３０％；1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.63 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8Hz, 1H), 7.32-7.51 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.4Hz, 2H); LC-MS: m/z = 524.7 (M+1).
【０１７９】
実施例４
【０１８０】
2019527738.tif 000031
【０１８１】
７−［（４−クロロフェニル）メチル］−１１−［（３−エチニルフェニル）−２，５，７，１１−テトラアザトリシクロ［７．４．０．０２、６］トリデカ−１（９），５−ジエン−８−オン  （４）
【０１８２】
化合物４を実施例１と同様の方式で調製する。収率３０％；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.7 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.94 (d, J = 9.2Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.3-7.42 (m, 8H); LC-MS: m/z = 430.8 (M+1).
【０１８３】
実施例５
【０１８４】
2019527738.tif 000032
【０１８５】
５−ベンジル−９−［（３−メチルフェニル）メチル］−１，５，９，１１−ラアザテトラシクロ［８．７．０．０２、７．０１２，１７］ヘプタデカ−２（７），１０−ジエン−８−オン  （５）
【０１８６】
化合物５を実施例１と同様の方式で調製する。手順を以下に示す。
【０１８７】
2019527738.tif 000033
【０１８８】
５Ｂの合成
水中でよく撹拌したシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１．４ｇ、０．１モル）溶液に、水酸化ナトリウム（８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、次いで二硫化炭素（８．３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とを室温で加えた。混合物を１００℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、希塩酸を用いて酸性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３ｍＬ）中に抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を完全に除去して、生成物５Ｂ（１２．７ｇ、収率８１％）を黄色がかった白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.12-1.31 (m, 2H), 1.33-1.52 (m, 2H),1.57-1.91(m,2H), 1.99-2.08(m,2H), 3.26-3.35(m,2H), 6.62(s,1H) MS (CI): 157.2 (M+1).
【０１８９】
５．２  ５Ｃの合成
【０１９０】
2019527738.tif 000034
【０１９１】
化合物５Ｂ（１２．５ｇ、８０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＩ（１７．１ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流した。揮発性物質を減圧下に除去し、５Ｃ（１３．５ｇ  収率：９９％）を黄色がかった白色固体として生じ、さらに精製せずに使用した。
【０１９２】
５Ｄの合成
【０１９３】
2019527738.tif 000035
【０１９４】
化合物５Ｃ（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、３−メチルベンジルアミン（１４．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、油性残渣をＨ２Ｏに懸濁し、１Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を使用して、５Ｄの粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５Ｄ（８１０ｍｇ  収率：６０％）を黄色固体としてを得た。
【０１９５】
５の合成
【０１９６】
2019527738.tif 000036
【０１９７】
化合物５Ｃ（８１０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び化合物１Ｂ（８２５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＮａ（３８２ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、５（２１９ｍｇ、収率１５％）を得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.33-1.76 (m, 7H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.9 (s, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.98-5.09 (m, 2H), 7.03-7.37 (m, 9H); LC-MS: m/z = 440.9 (M+1).
【０１９８】
実施例６
【０１９９】
2019527738.tif 000037
【０２００】
７−ベンジル−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （６）
【０２０１】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.85-3.97 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6Hz, 1H); LC-MS: m/z = 441.2    (M+1).
【０２０２】
実施例７
【０２０３】
2019527738.tif 000038
【０２０４】
７−ベンジル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （７）
【０２０５】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.55 (t, J = 3.6Hz, 2H), 2.71 (t, J = 4Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4Hz, 2H), 5.07 (s ,2H), 7.27 (t, J = 4.4Hz, 1H), 7.32- 7.37 (m, 4H), 7.47 (t, J = 5.2Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.2Hz,1H), 7.61 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); LC-MS: m/z = 441.2 (M+1).
【０２０６】
実施例８
【０２０７】
2019527738.tif 000039
【０２０８】
７−（３−エチニルベンジル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （８）
【０２０９】
それを実施例１と同様に調製する。収率２０％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 2H), 2.65 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 5.04 (s, 2H), 7.11-7.13 (d, J = 8Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.38-7.4 (d, J = 8Hz, 1H), 7.49 (t, 8Hz, 3H); LC-MS: m/z = 480.8 (M).
【０２１０】
実施例９
【０２１１】
2019527738.tif 000040
【０２１２】
７−ベンジル−４−（３、４−ジクロロベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （９）
【０２１３】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.59 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.7-3.71 (d, J = 4Hz, 2H), 3.86 (t, J = 9.2Hz, 2H), 4.03 (t, J = 9.6Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.27-7.55 (m, 8H); LC-MS: m/z = 441.3 (M+1).
【０２１４】
実施例１０
【０２１５】
2019527738.tif 000041
【０２１６】
７−（２−ブロモベンジル）−４−（２−メチルベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （１０）
【０２１７】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.81 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.8 (t, J = 8.4Hz, 4H), 4.02 (t, J = 9.2Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.89-6.91 (d, J = 8Hz, 1H), 7.05-7.2 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.51-7.53 (d, J = 8Hz, 1H), 7.58-7.6 (d, J = 8Hz, 1H); LC-MS: m/z = 465.2 (M+1).
【０２１８】
実施例１１
【０２１９】
2019527738.tif 000042
【０２２０】
７−（３−ブロモベンジル）−４−（２−メチルベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （１１）
【０２２１】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, DMSO_d6) δ 2.32 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.66 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.64-6.7 (m, 4H), 3.97 (t, J = 9.2Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.88-6.9 (d, J = 8Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 7.3-7.35 (m, 2H), 7.45-7.47 (d, J = 8Hz, 1H), 7.53 (s, 1H); LC-MS: m/z =  465.2 (M+1).
【０２２２】
実施例１２
【０２２３】
2019527738.tif 000043
【０２２４】
７−（３−エチニルベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （１２）
【０２２５】
それを実施例１と同様に調製する。収率２０％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.48 (d, J = 5.6Hz, 2H), 2.66 (t, 5.2Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 5.1 (s, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.4 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.48 (s,1H), 7.52-7.57 (m, 4H); LC-MS: m/z = 464.8 (M+1).
【０２２６】
実施例１３
【０２２７】
2019527738.tif 000044
【０２２８】
４−（４−ブロモベンジル）−７−（３−エチニルベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （１３）
【０２２９】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.46 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 5.0 (s, 2H), 7.27-7.42 (m, 7H), 7.48 (s, 1H); LC-MS: m/z = 476.7 (M+1).
【０２３０】
実施例１４
【０２３１】
2019527738.tif 000045
【０２３２】
３−（（４−（４−クロロベンジル）−５−オキソ−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル  （１４）
【０２３３】
それを実施例１と同様に調製する。収率２５％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.49 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 5.0 (s, 2H), 7.25 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8Hz, 3H), 7.55-7.57 (d, J = 8Hz, 2H), 7.66 (s, 1H); LC-MS: m/z = 432.2 (M+1).
【０２３４】
実施例１５
【０２３５】
2019527738.tif 000046
【０２３６】
３−（（５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル  （１５）
【０２３７】
それを実施例１と同様に調製する。収率２２％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.5 (s, 2H), 2.69 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 5.1 (s, 2H), 7.43 (t, J = 8Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 6H), 7.66 (s, 1H); LC-MS: m/z = 466.1 (M+1).
【０２３８】
実施例１６
【０２３９】
2019527738.tif 000047
【０２４０】
４−（４−クロロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （１６）
【０２４１】
それを実施例１と同様に調製する。収率２５％；  1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.46 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 5.0 (s, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.4-7.42 (d, J = 8Hz, 2H); LC-MS: m/z = 425.2 (M+1).
【０２４２】
実施例１７
【０２４３】
2019527738.tif 000048
【０２４４】
４−（４−ブロモベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （１７）
【０２４５】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ2.47 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 4.99 (s, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 4H); LC-MS: m/z = 471.1 (M+1).
【０２４６】
実施例１８
【０２４７】
2019527738.tif 000049
【０２４８】
７−（３−フルオロベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （１８）
【０２４９】
それを実施例１と同様に調製する。収率２５％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ2.48 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 5.1 (s, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H),7.08 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.26-7.3 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 4H); LC-MS: m/z = 459.2 (M+1).
【０２５０】
実施例１９
【０２５１】
2019527738.tif 000050
【０２５２】
７−（３−ペルデューテリオベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （１９）
【０２５３】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 7.54 (s, 4H); LC-MS: m/z = 448.3 (M+1).
【０２５４】
実施例２０
【０２５５】
2019527738.tif 000051
【０２５６】
７−ベンジル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （２０）
【０２５７】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.43 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.85-3.88 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 7.1-7.12 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 5H), 7.49-7.51 (d, J = 8Hz, 2H); LC-MS: m/z = 456.8 (M).
【０２５８】
実施例２１
【０２５９】
2019527738.tif 000052
【０２６０】
７−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （２１）
【０２６１】
それを実施例１と同様に調製する。収率２５％；1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.63 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8Hz, 1H), 7.32-7.51 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8Hz, 2H); LC-MS: m/z = 524.7 (M).
【０２６２】
実施例２２
【０２６３】
2019527738.tif 000053
【０２６４】
４−（４−クロロベンジル）−７−（４−エチニルベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （２２）
【０２６５】
それを実施例１と同様に調製する。収率２５％；1HNMR (400MHz, DMSO_d6) δ 2.51 (s, 2H), 2.62 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.71 (t, J = 9.2Hz, 2H), 3.93 (t, J = 9.2Hz), 4.88 (s, 2H), 7.3-7.36 (m, 6H), 7.43-7.45 (d, J = 8Hz, 2H); LC-MS: m/z = 430.8 (M).
【０２６６】
実施例２３
【０２６７】
2019527738.tif 000054
【０２６８】
４−（４−ブロモベンジル）−７−（４−フルオロベンジル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （２３）
【０２６９】
それを実施例１と同様に調製する。収率３０％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.46(t, J = 5.6Hz, 2H), 2.65(t, J = 5.6Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 4.99(s, 2H), 6.98 (t, J  = 8.8Hz, 2H),7.27-7.3 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 4H); LC-MS: m/z = 471.1 (M+1).
【０２７０】
実施例２４
【０２７１】
2019527738.tif 000055
【０２７２】
７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１、２、６、７、８、９−ヘキサヒドロイミダゾ［１、２−ａ］ピリド［３、４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （２４）
【０２７３】
それを実施例１と同様に調製する。収率２５％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ2.48 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.9 (s, 4H), 5.1 (s, 2H), 7.43 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 6H), 7.61 (s, 1H); LC-MS: m/z = 509.6 (M+1).
【０２７４】
実施例２５
【０２７５】
2019527738.tif 000056
【０２７６】
４−（４−クロロベンジル）−７−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２５）
【０２７７】
それを実施例１と同様に調製する。収率２５％；1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 2H), 2.66 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.89 (s, 4H), 5.01 (s, 2H), 7.05-7.07 (d, J = 8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.4-7.42 (d, J = 8Hz, 2H); LC-MS: m/z = 413.1 (M+1).
【０２７８】
実施例２６
【０２７９】
2019527738.tif 000057
【０２８０】
４−（４−クロロベンジル）−７−（チオフェン−３−イルメチル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン  （２６）
【０２８１】
それを実施例１と同様に調製する。収率２５％；1HNMR (400MHz, DMSO_d6) δ 2.51 (s, 2H), 2.65 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.71 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.8Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.3-7.36 (m, 4H), 7.43-7.44 (d, J = 4Hz,1H); LC-MS: m/z = 413.1 (M+1).
【０２８２】
実施例２７
【０２８３】
2019527738.tif 000058
【０２８４】
３−（（１−エチル−２，４−ジオキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル  （２７）
【０２８５】
化合物２７を、実施例２及び実施例３に示されたように調製した。特に、ヨードメタンをヨードエタンに置き換える。収率１５％；1HNMR (400MHz,CDCl3) δ1.27(t, J = 5.6Hz, 3H),2.68-2.74 (m, 4H), 3.34(s,2H),3.7(s,2H),3.86-3.91 (m, 2H), 5.16(s, 2H),7.44 (t, J = 8Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 6H), 7.67 (s, 1H); LC-MS: m/z=469.1(M+1).
【０２８６】
生物学的アッセイとデータ
本発明の化合物を、ヒト由来のがん細胞を用いて試験してもよい。
【０２８７】
がん細胞株であるＨＣＴ１１６（ヒト大腸がん）又はＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＭＤＡ２３１、ヒト乳腺癌）を、９６穴プレートに１００ｕＬの細胞懸濁液として分注した。加湿インキュベーター（３７℃、５％のＣＯ２）にて、プレートを２４時間インキュベートした。本発明由来の化合物を、適切な試験濃度で、プレートの培地に加える。プレートを４８時間インキュベートする。ＣＣＫ−８（１０ｕＬ、下記参照）を各ウェルに加える。上述のとおりの条件下で、１〜４時間、プレートをインキュベートし、４５０ｎｍ及び６５０ｎｍにおける吸光度をプレートリーダーにより測定する。
【０２８８】
細胞計数キット−８（ＣＣＫ−８）によって、増殖及び細胞毒性のアッセイにおいて、生細胞数を決定するための感度の高い比色アッセイが可能になる。細胞の計数は、ＷＳＴ−８（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２、４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、モノナトリウム塩）を用いたＣＣＫ−８によって行い、このＷＳＴ−８は、電子伝達体である１−メトキシＰＭＳ４の存在下で生体内還元が起こると水溶性ホルマザン染料を生成する。ＣＣＫ−８溶液を、直接的に細胞に加える。ＷＳＴ−８は、細胞性デヒドロゲナーゼによって生体内還元されて、組織培地に溶解性のオレンジホルマザン生成物となる。生成するホルマザンの量は生細胞数に直接的に比例する。
【０２８９】
選択された実施例についてヒトがん細胞の生物活性を表１に示す。本発明の化合物は、ＴＩＣ１０（１１−ベンジル−７−［（２−メチルフェニル）メチル］−２，５，７，１１−テトラアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），５−ジエン−８−オン）に比較して、ヒトがん細胞株において有意かつ予期しない作用強度の改善を示す。
【０２９０】
表１、選択された類似体についてのヒトがん細胞に関する生物活性のデータ
【表１】
2019527738.tif 000059
【０２９１】
上記に示されたがんの評価と同様の方式で、ＴＩＣ１０並びに化合物２及び化合物４を、Ａ５４９（腺癌ヒト肺胞基底上皮細胞）について調べた。図１は、ＴＩＣ１０、化合物２及び化合物４の３日後（７２時間の処置）のＩＣ５０を示す。図２は、７２時間後のＡ５４９細胞に及ぼされる試験化合物についてのウエスタンブロットを示す。以下のキナーゼ：Ａｋｔ、ｐＡｋｔ、Ｍｅｋ１、Ｍｅｋ２、Ｅｒｋ２、ｐＥｒｋ２及びＣ−ｍｙｃについて調べた。さらに、骨髄性白血病細胞分化誘導タンパク質（Ｍｃｌ−１）についても評価した。特に注目に値するのは、化合物２が、ＴＩＣ１０より有意に低い濃度でキナーゼｐＡｋｔ（Ａｋｔのリン酸化形態）を低減したことである。化合物２は、０．０３７ｕＭで、用量１０ｕＭのＴＩＣ１０と同様のｐＡｋｔの減少をもたらす。
【０２９２】
本発明の選択された化合物をインビボにて試験し、マウスにおける薬物動態特性を評価した。ＴＩＣ１０を実施例４、実施例１８、実施例１９及び実施例２６と比較した。各化合物を配合して、マウスに投与した。特定の時点（０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間と２４時間）に採血し、投与された薬をＬＣ／ＭＳによって評価した。各化合物を２ｍｇ／ｋｇで静脈注射により投与し、また１０ｍｇ／ｋｇでの経口投与（経管栄養）によっても評価した［配合：５％のＤＭＳＯ＋９５％のＨＰ−β−ＣＤ（２０％、Ｗ／Ｖ）により溶液を生じる］。これらの試験から選択したデータを表２．４に示す。注記：薬物動態学の分野では、曲線下面積（ＡＵＣ）とは、血漿中薬物濃度対時間のプロットにおける曲線下面積（数学的に定積分として知られる）である。さらに、経口バイオアベイラビリティ又は％Ｆとは、経口で与えられた全身循環内の薬物の血漿中におけるパーセントである。米国特許第９，６７６，７６０及びそこに引用される文献を参照されたい。
【０２９３】
表２：マウスにおけるＴＩＣ１０、実施例４、実施例１８、実施例１９及び実施例２７の評価
【表２】
2019527738.tif 000060
【０２９４】
本明細書で引用される全ての公報及び特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。上述の発明は、図及び実施例によっていくらか詳細に記載されているが、当業者は、この発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲を逸脱することなくある種の変更及び改変がそこになされることがあることを、容易に理解するものとなる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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