(57)【要約】  ＥＧＦＲ阻害剤の新たな使用を開示する。ＥＧＦＲ阻害剤を使用する治療方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療において使用するための、化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（ナザルチニブ）またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療において使用するための、前記化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（ナザルチニブ）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
治療有効量の前記化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（ナザルチニブ）またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療方法。
【請求項４】
Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療のための医薬品を製造するための、前記化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（ナザルチニブ）またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、セリアック病、多発硬化症、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎および強直性脊椎炎から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が、関節リウマチ、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、セリアック病、多発硬化症、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎および強直性脊椎炎から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、セリアック病、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎および強直性脊椎炎から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項８】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、セリアック病、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変および強直性脊椎炎から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項９】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が重症筋無力症である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が橋本甲状腺炎である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が多発性筋炎である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１３】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患がセリアック病である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１４】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が非感染性ぶどう膜炎である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１５】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患がシェーグレン症候群である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１６】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が原発性胆汁性肝硬変である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１７】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が強直性脊椎炎である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１８】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が自己免疫性肝炎である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項１９】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患がＩ型糖尿病である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項２０】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が多発硬化症である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【請求項２１】
前記Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の使用のための組成物または請求項３に記載の方法または請求項４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤の使用およびＥＧＦＲ阻害剤を使用する治療方法に関する。本発明はまた、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療において使用するためのＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療において使用するためのＥＧＦＲ阻害剤、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療または予防のための医薬品を調製するためのＥＧＦＲ阻害剤の使用、それを必要とする対象において、前記対象に治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患を治療または予防する方法、およびＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療または予防のためのこのようなＥＧＦＲ阻害剤の使用に関する。
【０００２】
背景
タンパク質チロシンキナーゼＩＴＫ（誘導性Ｔ細胞キナーゼ、Ｉｔｋとしても公知である）のＴＥＣ−ファミリー、ＲＬＫおよびＴＥＣは、Ｔ細胞活性化の調節および極性化に寄与するＴ細胞受容体シグナル伝達の重要な成分である。機能研究によって、ＴＥＣキナーゼはＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞分化を制御し、エフェクター機能を促進する経路の重要な媒介物であることが示された。
【０００３】
ＩＴＫは、自己反応性Ｔ細胞輸送を調節することが示された。ＩＴＫ欠乏Ｔ細胞は、増殖能力、サイトカイン分泌の低下ならびにＴ細胞分化の異常を示す（Andreotti, A.H., et al., T-cell signaling regulated by the Tec family kinase, Itk. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2010. 2(7): p. a002287に概説されている）。近年、ＩＴＫの欠失は、多発硬化症のマウスモデルであるＥＡＥにおいて保護的であり、病原性Ｔ細胞の発生がほとんどないことが実証された（Kannan, A.K., et al., Itk signals promote neuroinflammation by regulating CD4+ T-cell activation and trafficking. J Neurosci, 2015. 35(1): p. 221-33）。ＩＴＫの低分子阻害剤はまた、Ｉ型糖尿病モデルにおいてＴ細胞浸潤および島細胞の破壊を低下させることが見出され、Ｉ型糖尿病などのＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療するためにＩＴＫ阻害剤が有望であることが強調された（Jain, N., et al., CD28 and ITK signals regulate autoreactive T cell trafficking. Nat Med, 2013. 19(12): p. 1632-7）。さらに、近年の報告で、ＩＴＫおよびＲＬＫの低分子阻害剤は、養子移入マウスモデルにおいて大腸炎の進行を予防することが実証された（Cho, H.S., et al., A Small Molecule Inhibitor of ITK and RLK Impairs Th1 Differentiation and Prevents Colitis Disease Progression. J Immunol, 2015, 195(10): p. 4822-31）。
【０００４】
したがって、ＴＥＣキナーゼ、特にＩＴＫは今や、自己反応性Ｔ細胞応答を調節するために治療上有望であることが期待されるＴ細胞機能の重要な修飾因子であることが分かってきた（国際公開第２０１５０５４６１２号パンフレットおよびその中で引用されている参考文献も参照のこと）。
【０００５】
ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）の約１０〜１５％が活性化したＥＧＦＲ変異を有し、第１および第２世代のＥＧＦＲ阻害剤に応答するが、これらはｗｔ（野生型）ＥＧＦＲを阻害してＧＩ（消化管）毒性および発疹を引き起こし、臨床的有用性を損なう。さらに、応答の耐久性は後天的抵抗性によって制限され、約半数の症例においてゲートキーパー残基（Ｔ７９０Ｍ）に第２の変異が生じる。本明細書においてまたＥＧＦ８１６として公知であり、称されている化合物Ａは、変異体ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ２重変異体を含む）の不可逆的で強力な第３世代阻害剤であり、ｗｔＥＧＦＲに対して良好な選択性を有する。化合物Ａはナザルチニブとしても公知である。前臨床では、化合物Ａは複数の変異体ＥＧＦＲの設定においてインビボにおける有効性を示した。化合物Ａは、現在、例えば、Ｔ７９０Ｍを有する進行型非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）において臨床試験が行われている。
【０００６】
予期せぬことに、化合物ＡはＴＥＣファミリーのキナーゼ、特にＩＴＫと交差反応性を示すことが見出された。ＩＴＫの生物学的性質と一致して、化合物ＡはインビトロアッセイにおいてＴ細胞増殖の阻止を引き起こした。したがって、化合物Ａは様々なＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療において有用であり得る。Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の例には、特に、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、セリアック病および多発硬化症が含まれる。したがって、化合物Ａはまた、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、セリアック病、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎および強直性脊椎炎などのＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療に有用であり得る。
【０００７】
概要
したがって、本開示は、ある特定のＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療において使用するための、以下に示した式（Ｉ）の化合物である化合物Ａ（ナザルチニブとしても公知である）
【０００８】
【化１】
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またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
化合物Ａの化学名は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドである。
【００１０】
このようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、セリアック病、多発硬化症、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎および強直性脊椎炎から選択することができる。
【００１１】
Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患はまた、関節リウマチ、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、セリアック病、多発硬化症、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎および強直性脊椎炎から選択することができる。
【００１２】
Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患はまた、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、セリアック病、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎および強直性脊椎炎から選択することができる。
【００１３】
ナザルチニブによって治療することができるＴ細胞媒介性自己免疫疾患には、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、セリアック病、非感染性ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変および強直性脊椎炎が含まれる。
【００１４】
Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の他の実施形態は、特許請求の範囲において定義した通りである。好ましくは、治療する疾患はＩ型糖尿病である。
【００１５】
したがって、本開示はまた、
−本明細書で定義したようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療において使用するための化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、
−治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、本明細書で定義したようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療方法、および
−本明細書で定義したようなＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療のための医薬品を製造するための化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１６】
本発明はまた、Ｉ型糖尿病の治療において使用するための化合物Ａを提供する。
【００１７】
詳細な記述
本明細書では、冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的対象の１つまたは１つより多く（例えば、少なくとも１つ）を指す。
【００１８】
用語「または」は、本明細書では、文脈上明らかに別の意味が指示されていない限り、用語「および／または」と互換的に使用される。
【００１９】
本明細書では、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、１つまたは複数の治療薬の投与から得られる障害、例えば、自己免疫障害の進行、重症度および／または期間の低下または改善、あるいは１つまたは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の改善を指す。特定の実施形態では、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、自己免疫障害の少なくとも１つの測定可能な、患者によって必ずしも識別可能ではない物理的パラメーターの改善を指す。他の実施形態では、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、例えば、識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば、物理的パラメーターの安定化によって生理学的に、またはその両方で、自己免疫障害の進行を阻害することを指す。
【００２０】
化合物Ａ
ナザルチニブとしても公知である化合物Ａは、活性化した後天的抵抗性変異体（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌおよびＴ７９０Ｍ）を選択的に阻害するが、ＷＴ  ＥＧＦＲを温存する、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の標的化された共有結合性不可逆的阻害剤である（Jia et al, Cancer Res October 1, 2014 74; 1734を参照のこと）。化合物Ａは、ＥＧＦＲ変異体（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌおよびＴ７９０Ｍ）がんモデルにおいて（インビトロおよびインビボにおいて）著しい有効性を示したが、臨床的に関連する効果的な濃度ではＷＴ  ＥＧＦＲ阻害を示さなかった。
【００２１】
化合物Ａは、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号で開示された（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドである。本公開はまた、その調製方法および化合物Ａを含む医薬組成物を開示する。化合物Ａの特に有用な塩はそのメシル酸塩または塩酸塩である。これらの塩およびそれらの医薬組成物は、国際公開第２０１５／０８３０５９号に開示されている。
【００２２】
以下の実施例は、本開示の理解を助けるために記載されているが、その範囲を限定することを全く意図しておらず、そのように解釈されるべきでもない。
【００２３】
実施例１：化合物ＡはＴＥＣキナーゼに対して阻害を示す。
Ｔ細胞ＴＥＣファミリーキナーゼ（ＩＴＫ、ＴＥＣおよびＴＸＫ）は、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）の下流にあり、Ｔ細胞活性化およびシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＩＴＫは、ＴＥＣファミリーキナーゼの中でも最も中心的な当事者である。Ｔ細胞の超活性化は、多くの自己免疫疾患に関与するので、ＴＥＣファミリーキナーゼの阻害は、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患の治療に効果的であろう。
【００２４】
変異体ＥＧＦＲの強力な阻害剤である化合物Ａはまた、インビトロにおいてＴｅｃファミリーキナーゼの強力な阻害を示す。表１に示したように、生化学をベースにしたアッセイでは、化合物Ａは３つのＴ細胞Ｔｅｃファミリーメンバー：ＩＴＫ、ＴＥＣおよびＴＸＫに対して１桁ｎＭの効力を示した。細胞アッセイでは、化合物ＡはＴ細胞Ｔｅｃファミリーメンバーを強力に阻害し、ＩＣ５０値はＩＬ２産生において２１ｎＭ、マウスＣＤ４Ｔ細胞増殖において１０７ｎＭおよびヒトＣＤ４Ｔ細胞増殖において１４０ｎＭであった。対照的に、化合物Ａは、マウスＢ細胞およびＴＭＤ−８（ＢＴＫ依存性）増殖アッセイにおいてＩＣ５０値が上昇することによって示されるように、Ｂ細胞Ｔｅｃファミリーキナーゼに対してはあまり効力を示さなかった。
【００２５】
以下に示したように、化合物ＡはＢ細胞を上回る選択性でＴ細胞を優先的に阻害する一方、イブルチニブはＴ細胞よりもＢ細胞に対して効力を示す。したがって、イブルチニブの免疫抑制はより広範にわたる可能性があるが、化合物ＡはＴ細胞媒介性自己免疫疾患に選択的であり得る。
【００２６】
インビトロアッセイの方法（表１に記載したアッセイ）：
ＩＴＫ、ＴＥＣおよびＴＸＫの生化学アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’  ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ＬａｂＣｈｉｐ（商標）技術を使用して実施した。この技術は、蛍光ペプチド基質のリン酸化生成物への変換を測定するために微小流体チップを使用する。生成物変換は、様々な化合物濃度の存在下で測定し、ＩＣ５０値を算出した。
【００２７】
細胞性ＩＬ−２産生アッセイは、ジャーカット細胞を使用して実施した。様々な濃度の化合物の存在下で一晩ＣＤ３／ＣＤ２８を刺激して、馴化培地中でのＩＬ−２含量をＥＬＩＳＡによって測定し、化合物（化合物Ａまたはイブルチニブ）ＩＣ５０を測定した。
【００２８】
マウスＣＤ４Ｔ細胞アッセイにおいて、ＣＤ４＋Ｔ細胞をマウス脾臓から精製し、抗ＣＤ３でコーティングした組織培養プレートに播種した。様々な濃度の化合物の存在下で、細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。次に、３Ｈ−チミジンを添加し、細胞を３７℃でさらに１８時間インキュベートした。次に、細胞を回収し、ベータカウンターで読み取った。
【００２９】
ヒトＣＤ４Ｔ細胞アッセイにおいて、ｌｅｕｋｏｐａｋから単離された初代ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズの存在下で培養して、Ｔ細胞増殖を刺激した。４日後、細胞生存能をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを使用して測定した。
【００３０】
マウスＢ細胞アッセイにおいて、Ｂ細胞をマウス脾臓から精製し、抗ＩｇＭおよびｍ−ＩＬ４を補給した組織培養プレートに播種した。様々な濃度の化合物の存在下で、細胞を３７℃でインキュベートした。３日後、細胞生存能をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを使用して測定した。
【００３１】
ＢＴＫ依存性ＴＭＤ−８細胞増殖アッセイにおいて、様々な濃度の化合物の存在下で、ＴＭＤ−８細胞を３７℃でインキュベートした。３日後、細胞生存能をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを使用して測定した。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
実施例２：化合物Ａのインビボにおける免疫修飾効果
Ｔ細胞は、免疫調節において不可欠の役割を果たす。Ｔ細胞Ｔｅｃファミリーキナーゼは、Ｔ細胞機能の重要な当事者で、次々と免疫機能を修飾する。化合物Ａを、しばしば使用される免疫系の機能的評価であるＴ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）アッセイで試験した。化合物Ａをラットに３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で５週間経口投与した。主要研究動物では試験日１１日目および２５日目に、回復群では２８日目および４２日目に、動物にＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）抗原３００μｇを投与した。抗ＫＬＨＩｇＭおよび抗ＫＬＨＩｇＧ抗体の血清学的評価のための試料（主要な研究動物からは試験日１９、２１、２３、２５および３６日目の投与前、回復動物からは回復日４２日目および５３日目のＫＬＨ注射前）を収集した。同時に行ったビヒクル対照と値を比較する場合、ＫＬＨ免疫後の化合物Ａ治療動物における免疫修飾応答を記録した。表２に示したように、抗ＫＬＨＩｇＭ抗体（１次応答）の減少は雌雄ラット両方の全試験群において試験日１９〜２１日目にピークを示した。減少はまた、雌ラットの試験日２１、２３、２５日目（１次応答、経時的）および３６日目（追加免疫後）における平均抗ＫＬＨＩｇＭ値で観察された。抗ＫＬＨＩｇＧ抗体では、平均濃度の減少は雌雄ラット両方の試験日１９、２１、２３および２５日目で明らかであった。試験日３６日目に、平均濃度の減少が雌ラットで検出された。
【００３４】
化合物Ａ治療中止後の回復を記録した。雌雄ラット両方における抗ＫＬＨ抗体産生の化合物Ａに関連した減少は可逆的であった。これには、１次応答−抗ＫＬＨＩｇＭおよび、回復サンプリング時点（回復日４２日目および５３日目）に同時に行った対照に類似した値によって示されるような、２次抗ＫＬＨＩｇＧ産生によって測定されたアイソタイプスイッチの両方が含まれた。
【００３５】
要約すると、１次ＩｇＭ抗体形成およびＩｇＧ抗体へのアイソタイプスイッチに対する化合物Ａのインビボにおける効果は、３０ｍｇ／ｋｇで記録された。この効果は、化合物Ａ中止後反転した。共に、インビトロにおける生化学的／細胞性データおよびインビボにおけるＴＤＡＲ結果は、化合物Ａが有望な免疫修飾能を有することを示す。
【００３６】
【表２】
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【００３７】
インビトロにおける生化学的／細胞性データおよびインビボにおけるＴＤＡＲ結果は共に、化合物ＡがＴ細胞機能を阻害することを示す。
【００３８】
参照による組込み
本明細書で言及した出版物、特許および寄託番号は全て、それぞれの出版物または特許が具体的かつ個々に参照により組み込まれることが示されたかのように、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【００３９】
均等物
本開示の具体的な実施形態を論じてきたが、上記明細書は例示であって限定的ではない。本開示の全範囲は、均等物の全範囲と併せて特許請求の範囲、およびこのような変化形と併せて明細書を参照することによって決定されるべきである。
【国際調査報告】
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2019510795.tif 000006
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