(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ２およびＸ３は、本明細書で定義される通りである）、本発明の化合物を製造するための方法、およびその治療的使用を提供する。本発明は、薬理活性物質と医薬組成物との組み合わせをさらに提供する。【化１】2019531326.tif 000130
2019531326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019531326.tif 000125
（式中：
Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＲａ；−ＮＨＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）［ヒドロキシＣ１〜４アルキル］；ＯＨおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換された５員または６員環ヘテロアリールであり；またはＲ３は、−Ｃ（Ｏ）［ヒドロキシＣ１〜４アルキル］および−ＯＲｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよびヘテロシクリル（これは、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基でさらに任意選択的に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり；または
Ｒａは、Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｍ−ＣＨ３または１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；ここで、ｎは、２〜６であり、ｍは、１〜６であり；
Ｒｂは、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、５員または６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり；またはＲｂは、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールであり；またはＲｂは、１つまたは複数のヒドロキシ基で任意選択的に置換された４員〜７員ヘテロシクリルであり；または
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＲｃ；−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｍ−ＣＨ３または１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；ここで、ｎは、２〜６であり、ｍは、１〜６であり；
Ｒｃは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＨ＝ＮＨ−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝ＮＨ−Ｏ（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）であり；または
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＲｇＲｈで任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルであり、ここで、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含有する４員〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロ原子は、その酸化形態であり得；前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＮである）
で表される化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2019531326.tif 000126
で表される、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2019531326.tif 000127
で表される、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ＝ＮＨ−ＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈまたは−ＮＨ−ＣＨ３である、請求項１、２および４のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ４は、Ｈまたはハロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＮであるか、ＯＨまたはチオモルホリンで置換されたＣ２〜４アルキニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ６は、ＣｌまたはＣＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ３は、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ，−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎＨ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｍＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｍＣＨ３、ヒドロキシルで置換されたアゼチジン；ヒドロキシルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジン；またはヒドロキシＣ１〜４アルキルで置換されたピペラジンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ３は、以下の群：
【化４】
2019531326.tif 000128
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ３は、
【化５】
2019531326.tif 000129
から選択される、実施形態１０に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、−ＯＲａまたは−ＮＨＲｂであり、Ｒ４はＣｌであり、Ｒ５は、ＨまたはＦであり、Ｒ６はＣｌである、請求項３に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
５−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イルオキシ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−２−（８−クロロ−５−（（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
３−（（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
３，５−ジクロロ−４−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−２−（８−クロロ−５−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（（１−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）アミノ）エチル）メタンスルホンアミド；
３−クロロ−２−（８−クロロ−５−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−（８−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−（２，３，４−トリヒドロキシブトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−２−（８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
５−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−（８−クロロ−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（８−クロロ−５−（（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−２−（８−クロロ−２−シクロプロピル−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロ−６−エチルフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−８−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
３，５−ジクロロ−４−（２−メチル−４−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−３−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−（３−モルホリノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；および
（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル二水素ホスフェートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
１．５４１８Åの波長および約２２℃の温度で、ＣｕＫα放射線を用いて測定したとき、７．０±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、１８．５±０．２°２θ、２４．７±０．２°２θ、２６．０±０．２°２θおよび２６．９±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンの水和物の結晶形。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量と、１つまたは複数の治療効果のある共薬剤とを含む組み合わせ。
【請求項１７】
前記共薬剤が、クラスＩ抗不整脈剤、クラスＩＩ抗不整脈剤、クラスＩＩＩ抗不整脈剤、クラスＩＶ抗不整脈剤、クラスＶ抗不整脈剤、強心配糖体および心房不応期に作用する他の薬物；止血調節剤、抗血栓剤；トロンビン阻害剤；第ＶＩｌａ因子阻害剤；抗凝固剤、第Ｘａ因子阻害剤、および直接トロンビン阻害剤；抗血小板剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ、アデノシン再取り込み阻害剤；抗脂質異常症剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のコレステロール低下剤；ＰＰＡＲａ作動薬；胆汁酸吸着剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；胆汁酸結合樹脂；ニコチン酸およびその類似体；抗酸化剤；ω−３脂肪酸；アドレナリン受容体拮抗薬、β遮断薬、α遮断薬、混合α／β遮断薬を含む降圧薬；アドレナリン受容体作動薬、α−２作動薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；アルドステロン受容体拮抗薬；中枢性アドレナリン作動薬、中枢性α作動薬；および利尿剤；抗肥満剤、膵リパーゼ阻害剤、ミクロソーム輸送タンパク質（ＭＴＰ）調節剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、カンナビノイド（ＣＢＩ）受容体拮抗薬；インスリンおよびインスリンアナログ；インスリン分泌促進剤；インクレチン作用を向上させる薬剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−Ｉ（ＧＬＰ−１）作動薬；インスリン感作剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲｙ）作動薬、肝臓グルコースバランスを調節する薬剤、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子；腸からのグルコースの吸収を減少させる／遅らせるように設計された薬剤、α−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴンの作用に拮抗するかまたはグルカゴンの分泌を減少させる薬剤、アミリン類似体；腎臓によるグルコースの再吸収を防ぐ薬剤、およびナトリウム依存性グルコーストランスポータ２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤から選択される、請求項１６に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＧＩＲＫ受容体の阻害に応答する疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および洞不全症候群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬剤として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
ＧＩＲＫ受容体の阻害に応答する疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症または洞不全症候群の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフチリジノン化合物、ＧＩＲＫ  １／４チャネルを阻害するためのその使用およびそれを用いて疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
正常な心周期は、洞房結節で開始し、洞房結節は、興奮性電気刺激を生成し、興奮性電気刺激は、心房筋および心室筋を通して規則正しく伝播して、収縮（心収縮）を誘発する。細胞レベルで、興奮性電気インパルスは、心筋活動電位を誘発する。これは、初期の迅速な膜脱分極と、それに続く、分裂停止期および静止膜電位に戻るためのその後の再分極によって特徴付けられる。心筋活動電位は、心臓を通して信号伝搬を制御する。例えば、初期の細胞脱分極の速度は、興奮性刺激が伝播する速度を決定する。再分極相の持続時間は、活動電位持続時間（ＡＰＤ）および不応期、または心筋細胞が別の電気刺激に応答できない時間を決定する。
【０００３】
心筋活動電位の異常は、不整脈に関連している。例えば、活動電位持続時間および関連する不応期の過度の減少は、いわゆるリエントリー性頻脈性不整脈の基質を提供し得る。この状態では、正常に伝播する代わりに、刺激波動は、興奮組織を介してそれ自体で戻って、リエントリー回路を形成する（Ｗａｌｄｏ  ａｎｄ  Ｗｉｔ，１９９３．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ．Ｌａｎｃｅｔ  ３４１，１１８９−１１９３）。既存のクラスＩＩＩ抗不整脈薬は、ＡＰＤおよび関連する有効不応期（ＥＲＰ）を延ばし、それによって、再興奮およびその後の細動リエントリー回路の形成のリスクを最小限に抑えることによって、機能するものと考えられる（Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．Ｎ．ａｎｄ  Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅ．Ｍ．，１９７０．Ａ  ｔｈｉｒｄ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ａｃｔｉｏｎ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ａｔｒｉａｌ  ａｎｄ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ，ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｕｓｃｌｅ，ｏｆ  ＭＪ  １９９９  ａｎｄ  ＡＨ３４７４．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３９，６７５−６８７）。
【０００４】
特定のクラスＩＩＩ抗不整脈薬（例えばソタロール）が、心房細動（ＡＦ）の治療に使用される。ＡＦは、ヒトの持続性心不整脈の最も一般的な形態であり、心房機能を損なう細動収縮によって特徴付けられる。ＡＦは、有害な心血管イベントに関連している。特に、ＡＦの存在は、血栓塞栓性脳卒中、心不全および全死因死亡の独立した危険因子である（Ｅｓｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５１，８６５−８８４）（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｒｉｓｋ  ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｃｈｅｍｅｓ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｐｅｏｐｌｅ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５１，８１０−８１５）。ＡＦはまた、動悸を誘発し、運動耐容能を低下させることによって、一部の患者においてクオリティ・オブ・ライフを低下させ得る（Ｔｈｒａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１９，４４８．ｅ４４１−４１９）。ＡＦのための抗不整脈薬治療の目的は、これらの有害な作用および結果を回避することである。
【０００５】
既存のクラスＩＩＩ抗不整脈薬の欠点は、それらが、心房および心室の両方において有効不応期を延ばすように作用することである。心室組織における過度の延長は、ＱＴｃ間隔を延ばし、不整脈を誘発し得、この作用機序を有するいくつかの薬物（例えばドフェチリド）が、トルサード・ド・ポワントなどの、生命に関わるおそれのある心室性不整脈を誘発することが知られている（Ｒｅｄｆｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８，３２−４５）。したがって、心室組織ではなく心房組織を選択的に標的にする、ＡＦの新規な抗不整脈薬治療が必要とされている。
【０００６】
心筋活動電位の形状および持続時間は、複数の異なる膜貫通イオンチャネルの作用によって、細胞レベルで制御される。例えば、初期の脱分極相は、心臓特異的なＮａｖ１．５チャネルを介したナトリウムイオンの流入によって媒介される。カリウムチャネルは、再分極の後期に関与するため、活動電位の全体的な持続時間を調節するのに役立つ。実際に、カリウムチャネルを標的にするクラスＩＩＩ抗不整脈薬（例えばドフェチリド）は、活動電位持続時間および有効不応期の両方を延ばす。いくつかの様々な種類の膜貫通カリウムチャネルがあり（Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４．Ｃａｒｄｉａｃ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ：ｎｅｗ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ９４，６０９−６５３；Ｔａｍａｒｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２，９−３３）、これには、以下のもの：
・電位依存性チャネル（Ｋｖ１−９）
・カルシウム活性化チャネル（ＫＣａ１−２）
・タンデムポアドメインチャネル（例えばＴＡＳＫ）
・内向き整流性チャネル（Ｋｉｒ１−６）
が含まれる。
【０００７】
ほとんどの心臓カリウムチャネルが、ヒトの心房および心室組織の両方において再分極に寄与する一方、２つの−Ｋｖ１．５およびＧＩＲＫ１／４（すなわち、Ｇタンパク質調節内向き整流性カリウムチャネル１／４）−は、心房のみで発現されるものと考えられる（Ｇａｂｏｒｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｒｅｇｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｏｎ−ｄｉｓｅａｓｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｒｔ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５８２，６７５−６９３）。抗不整脈薬治療は、ドフェチリドなどの既存のクラスＩＩＩ薬物の有害な心室作用を有するべきではないため、発現のこの心房特異的なパターンにより、これらは、ＡＦのための新規な抗不整脈薬治療の特に魅力的な標的になる。
【０００８】
哺乳動物は、４つの異なるＧＩＲＫチャネル（ＫＣＮＪ３、ＫＣＮＪ６、ＫＣＮＪ９およびＫＣＮＪ５によってそれぞれコードされる；ＧＩＲＫ  １、２、３および４）を発現する。これらの膜貫通タンパク質は、四量体（ホモ四量体またはヘテロ四量体のいずれか）として配置されて、機能性カリウムチャネルを形成する（Ｋｒａｐｉｖｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５．Ｔｈｅ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｇａｔｅｄ  ａｔｒｉａｌ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＫＡＣｈ  ｉｓ  ａ  ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ  Ｋ（＋）−ｃｈａｎｎｅｌ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ３７４，１３５−１４１）。これらのチャネルは、リガンド開口型である（すなわち、同じ細胞膜中に存在するＧｉタンパク質共役受容体へのリガンドの結合によって調節される）。例えば、ＧＩＲＫ１／４チャネルは、洞房および房室結節ならびに心房筋において強く発現されるヘテロ四量体である（ＧＩＲＫ１およびＧＩＲＫ４のそれぞれの２つのサブユニット）（Ｗｉｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉａｃ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｇａｔｅｄ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ，ＩＫＡＣｈ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ８６８，３８６−３９８）。このチャネルの１つの機能は、心拍数の自律調節を媒介することである。心臓の迷走神経遠心性ニューロンの副交感神経刺激により放出されるアセチルコリンは、心臓におけるＧｉ共役Ｍ２ムスカリン受容体に結合する。これは、Ｇβγサブユニットを遊離させ、それが次にＧＩＲＫ１／４チャネルを開放して、心筋細胞からのカリウムの流出を可能にし、それによって膜再分極を促進する。洞房結節の自発的に脱分極する歩調取り細胞において、この再分極の程度は、脱分極間のタイミング、ひいては心拍数を決定する。それは、アセチルコリンによって調節されるため、ＧＩＲＫ１／４チャネルによって媒介される電流は、ＩＫＡｃｈと呼ばれる（Ｗｉｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。
【０００９】
いくつかの一連のエビデンスが、ＧＩＲＫ１／４を、ＡＦのための望ましい抗不整脈標的として指摘している。動物において、迷走神経刺激は、求心性迷走神経からのアセチルコリン放出およびＩＫＡｃｈの増加を促進する。これは、次に、（心室ではなく）心房の活動電位持続時間および有効不応期を短縮し、リエントリー機構を介してＡＦを誘発し得る（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｔｅｒｔｉａｐｉｎ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＩＫＡＣｈ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ｔｅｒｍｉｎａｔｅｓ  ａｒｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｒｔｒｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｅｒｉｏｄ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｔａｌｉａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ５４，１３６−１４１）。持続性ＡＦを有するヒトならびに心房高頻度刺激を受けた動物（電気的リモデリングおよびＡＦに対する感受性を促進するための認められたモデル）に由来する心房組織において、ＩＫＡｃｈは、調節不全であることが示された。具体的には、チャネルは、アセチルコリンの非存在下でさえ、構造的に開口している傾向がある（Ｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｋｉｒ３−ｂａｓｅｄ  ｉｎｗａｒｄ  ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ａｔｒｉａｌ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ａｔｒｉａｌ  ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１３，１７３０−１７３７；Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４．Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ＩＫ，ＡＣｈ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ）７０，３９３−４０９）。これらの研究では、患者および動物において、心房ＡＰＤ／ＥＲＰが短いことが観察される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、ＧＩＲＫ１／４遮断薬の開発は、心房細動などの心不整脈の治療に有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
不整脈のための新規な治療および療法が依然として必要とされている。本発明は、化合物、その薬学的に許容可能な塩、その医薬組成物、およびその組み合わせを提供し、これらの化合物は、ＧＩＲＫ１／４チャネル遮断薬である。本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネル遮断薬の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および／または洞不全症候群を治療し、予防し、または改善する方法をさらに提供する。
【００１２】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載される。
【００１３】
特定の態様において、式Ｉ：
【化１】
2019531326.tif 000003
（式中：
Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＲａ、−ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）［ヒドロキシＣ１〜４アルキル］、ＯＨおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換された５員または６員環ヘテロアリールであり；またはＲ３は、−Ｃ（Ｏ）［ヒドロキシＣ１〜４アルキル］および−ＯＲｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよびヘテロシクリル（これは、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基でさらに任意選択的に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり；または
Ｒａは、Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｍ−ＣＨ３または１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；ここで、ｎは、２〜６であり、ｍは、１〜６であり；
Ｒｂは、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、５員または６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり；またはＲｂは、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールであり；またはＲｂは、１つまたは複数のヒドロキシ基で任意選択的に置換された４員〜７員ヘテロシクリルであり；または
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＲｃ；−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｍ−ＣＨ３または１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；ここで、ｎおよびｍは、前に定義される通りであり；
Ｒｃは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＨ＝ＮＨ−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝ＮＨ−Ｏ（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）であり；または
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＲｇＲｈで任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルであり、ここで、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含有する４員〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロ原子は、その酸化形態であり得；前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＮである）
の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその部分式ＩＩもしくはＩＩＩの治療的有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその部分式ＩＩもしくはＩＩＩの治療的有効量と、１つまたは複数の治療効果のある薬剤とを含む、組み合わせ、特に、薬剤組み合わせを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例１の水和物形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】ピンホールサンプルパンを用いた実施例１の水和物形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【図３】気密サンプルパンを用いた実施例１の水和物形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【図４】実施例１の水和物形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
したがって、実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2019531326.tif 000004
（式中：
Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＲａ、−ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）［ヒドロキシＣ１〜４アルキル］、ＯＨおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル；１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換された５員または６員環ヘテロアリールであり；またはＲ３は、−Ｃ（Ｏ）［ヒドロキシＣ１〜４アルキル］および−ＯＲｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよびヘテロシクリル（これは、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基でさらに任意選択的に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり；または
Ｒａは、Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｍ−ＣＨ３または１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；ここで、ｎは、２〜６であり、ｍは、１〜６であり；
Ｒｂは、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、５員または６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり；またはＲｂは、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールであり；またはＲｂは、１つまたは複数のヒドロキシ基で任意選択的に置換された４員〜７員ヘテロシクリルであり；または
Ｒｂは、Ｈ、−ＯＲｃ；−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈ、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｍ−ＣＨ３または１つまたは複数のＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；ここで、ｎおよびｍは、前に定義される通りであり；
Ｒｃは、ＨまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＨ＝ＮＨ−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝ＮＨ−Ｏ（ヒドロキシＣ１〜４アルキル）であり；または
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＲｇＲｈで任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルであり、ここで、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合される窒素と一緒に、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含有する４員〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロ原子は、その酸化形態であり得；前記ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＮである）
の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１８】
特に断りのない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」または「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、式（Ｉ）およびその部分式ＩＩまたはＩＩＩの化合物とその塩、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオアイソマーおよび鏡像異性体など）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（重水素置換など）、ならびに本有的に形成された部分を指す。
【００１９】
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が、特に断りのない限りおよび適切なときはいつでも適用され、単数形で使用される用語は、複数も含み、逆もまた同様である。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲の用法では、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、１つまたは複数の化合物への言及を含む、などである。
【００２１】
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、完全に飽和した分枝鎖状もしくは非分枝鎖状（または直鎖状もしくは線状）炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素を含むアルキル鎖を指す。Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素を含むアルキル鎖を指す。
【００２２】
本明細書の用法では、「ハロアルキル」（すなわち、ハロ−Ｃ１〜４アルキル）という用語は、本明細書で定義される１つまたは複数のハロ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を指す。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキル（パーハロアルキルを含む）であり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に同じハロ原子の２つ以上または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大で１２、または１０、または８、または６、または４、または３、または２つのハロ基を含有する。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。「ハロ−Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有し、１つまたは複数のハロ基で置換された炭化水素を指す。
【００２３】
本明細書の用法では、「ヒドロキシアルキル」（すなわち、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル）という用語は、本明細書で定義される１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を指す。
【００２４】
本明細書の用法では、「アルコキシアルキル」（すなわち、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル）という用語は、本明細書で定義される１つまたは複数のアルコキシ基（すなわち、Ｃ１〜４アルコキシ）で置換された、本明細書で定義されるアルキル（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を指す。
【００２５】
本明細書の用法では、「アルコキシ」という用語（すなわち、基アルキル−Ｏ−を指し、ここで、アルキルは、本明細書で上に定義される。アルコキシの代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜８個、より好ましくは、約１〜４個の炭素を有する。
【００２６】
本明細書の用法では、「ハロアルコキシ」（すなわち、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ）という用語は、本明細書で定義される１つまたは複数のハロ基で置換された、本明細書で定義されるアルコキシを指す。
【００２７】
本明細書の用法では、「Ｃ３〜５シクロアルキル」という用語は、３〜５個の炭素原子の、飽和または不飽和であるが非芳香族の単環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロペンテニルが挙げられる。
【００２８】
ヘテロアリールという用語は、炭素原子および１〜４個のヘテロ原子から選択される５または６つの環員を含有する単環式ヘテロアリールを含み、各ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され、ここで、ＳおよびＮは、様々な酸化状態に酸化され得る。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して（例えばＮを介して）結合され得る。典型的な単環式ヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ−２，３−ジアゾリル、オキサ−２，４−ジアゾリル、オキサ−２，５−ジアゾリル、オキサ−３，４−ジアゾリル、チア−２，３−ジアゾリル、チア−２，４−ジアゾリル、チア−２，５−ジアゾリル、チア−３，４−ジアゾリル、３−、４−、もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−、もしくは５−オキサゾリル、３−、４−、もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−、もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、もしくは５−ピリミジニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書の用法では、特に断りのない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、任意選択的に置換された、飽和または不飽和非芳香族（部分的不飽和）環を指し、これは、４員、５員、６員、または７員単環式であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、ここで、ＮおよびＳはまた、任意選択的に、様々な酸化状態に酸化され得る。ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えばＮ）を介して結合され得る。一実施形態において、ヘテロシクリル部分は、４〜７個の環原子を含有し、任意選択的に、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含有する飽和単環式環を表す。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。複素環の例としては、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル、およびジアゼパニルが挙げられる。
【００３０】
本発明の様々な（列挙された）実施形態は、本明細書に記載される。各実施形態で指定される特徴をその他の特定の特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態が提供されてもよいことが認識されるであろう。
【００３１】
実施形態２において、本発明は、式ＩＩ：
【化３】
2019531326.tif 000005
で表される実施形態２に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ６は、実施形態１で定義される通りである。
【００３２】
実施形態３において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化４】
2019531326.tif 000006
で表される実施形態１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ１〜Ｒ６は、実施形態１で定義される通りである。
【００３３】
実施形態４において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＨ３、シクロプロピル−ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ＝ＮＨ−ＯＨである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３４】
実施形態４Ａにおいて、本発明は、実施形態４に記載の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３５】
実施形態４Ｂにおいて、本発明は、実施形態４に記載の化合物（式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３６】
実施形態５において、本発明は、実施形態１、３、４、４Ａおよび４Ｂのいずれか１つに記載の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈまたは−ＮＨ−ＣＨ３である）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３７】
実施形態５Ａにおいて、本発明は、実施形態５に記載の化合物（式中、Ｒ２はＨである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３８】
実施形態６において、本発明は、実施形態１〜５、４Ａ、４Ｂおよび５Ａのいずれか１つに記載の化合物（式中、Ｒ４は、Ｈまたはハロである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３９】
実施形態６Ａにおいて、本発明は、実施形態６に記載の化合物（式中、Ｒ４はＣｌである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４０】
実施形態７において、本発明は、実施形態１〜６、４Ａ、４Ｂ、５Ａおよび６Ａのいずれか１つに記載の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＮであるか、ＯＨもしくはチオモルホリンで置換されたＣ２〜４アルキニルである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４１】
実施形態７Ａにおいて、本発明は、実施形態７に記載の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣＮである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４２】
実施形態８において、本発明は、実施形態１〜７、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、６Ａおよび７Ａのいずれか１つに記載の化合物（式中、Ｒ６は、ＣｌまたはＣＮである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４３】
実施形態８Ａにおいて、本発明は、実施形態７に記載の化合物（式中、Ｒ６はＣｌである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４４】
実施形態９において、本発明は、実施形態１〜８、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、６Ａ、７Ａおよび８Ａのいずれか１つに記載の化合物（式中、Ｒ３は、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎＨ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｍＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｍＣＨ３、ヒドロキシルで置換されたアゼチジン、ヒドロキシルおよびヒドロキシＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジン；またはヒドロキシＣ１〜４アルキルで置換されたピペラジンである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
実施形態１０において、本発明は、実施形態１〜８、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、６Ａ、７Ａおよび８Ａのいずれか１つに記載の化合物（式中、Ｒ３は、以下の群：
【化５】
2019531326.tif 000007
から選択される）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
実施形態１０Ａにおいて、本発明は、実施形態１０に記載の化合物（式中、Ｒ３は、以下の群：
【化６】
2019531326.tif 000008
から選択される）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
実施形態１１において、本発明は、実施形態１０に記載の化合物に関し、式中、Ｒ３は、
【化７】
2019531326.tif 000009
から選択される。
【００４８】
実施形態１２において、本発明は、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、−ＯＲａまたは−ＮＨＲｂであり、Ｒ４はＣｌであり、Ｒ５は、ＨまたはＦであり、Ｒ６はＣｌである）；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
実施形態１３において、本発明は、以下の実施例１〜９３に記載される特定の化合物からなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
実施形態１３Ａにおいて、本発明は、
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；および
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンからなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
実施形態１３Ｂにおいて、本発明は、
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；および
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンからなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
実施形態１３Ｃにおいて、本発明は、
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンからなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５３】
実施形態１３Ｄにおいて、本発明は、
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；および
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンからなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５４】
実施形態１３Ｅにおいて、本発明は、
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；および
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンからなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５５】
実施形態１３Ｆにおいて、本発明は、
（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；および
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンからなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５６】
実施形態１４において、本発明は、実施例１の水和物結晶形Ｂである。
【００５７】
実施形態１５において、本発明は、約２２℃の温度および１．５４１８ÅのＸ線波長、λで測定される、１４．２９４±０．２°、１８．６６６±０．２°、２２．３５３±０．２°、２４．８７８±０．２°、２６．１６３±０．２°、２７．１０６±０．２°、２７．７４４±０．２°および２８．２２８±０．２°からなる群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫαγ＝１．５４１８Å）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例１の水和物結晶形Ｂである。
【００５８】
実施形態１６において、本発明は、約２２℃の温度および１．５４１８ÅのＸ線波長、λで測定される、１４．２９４±０．２°、１８．６６６±０．２°、２２．３５３±０．２°、２４．８７８±０．２°、２６．１６３±０．２°、２７．１０６±０．２°、２７．７４４±０．２°および２８．２２８±０．２°からなる群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫαγ＝１．５４１８Å）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施例１の水和物結晶形Ｂである。
【００５９】
実施形態１７において、本発明は、図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトルを有する、実施例１の水和物結晶形Ｂである。
【００６０】
Ｘ線回折ピーク位置に関する「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置および強度の変動が考慮に入れられることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、典型的には０．２°程度の、装置間のいくらかの変動を示すことを理解するであろう。場合により、変動は、装置校正差に応じて、０．２°より高いことがある。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間の変動ならびに結晶化度による変動、好ましい配向、調製されるサンプル表面、および当業者に知られている他の要因を示し、単なる定性的尺度として見なされるべきであることを理解するであろう。
【００６１】
実施形態１８において、本発明は、図２（ピンホールサンプルパンを用いる）および図３（気密サンプルパンを用いる）に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施例１の水和物結晶形Ｂである。
【００６２】
実施形態１９において、本発明は、図４に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）線図を有する、実施例１の水和物結晶形Ｂである。
【００６３】
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の１つの形態でまたはその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じて、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態をはじめとする、全てのこのような可能な立体異性体を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）立体異性体および（Ｓ）立体異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、または従来の技術を用いて分離されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ配置またはＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体もまた含まれることが、意図される。
【００６４】
本明細書の用法では、「塩」または「塩類」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」としては、特に「薬学的に許容可能な塩」が挙げられる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、典型的には生物学的またはその他の点で望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００６５】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成され得る。
【００６６】
それから塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【００６７】
それから塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００６８】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
本明細書で提供されるあらゆる式は、化合物の未標識形態ならびに同位体標識形態もまた表すことが意図される。同位体標識された化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で提供される式によって表される構造を有する。
【００７０】
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
【００７１】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少または治療指数もしくは忍容性の改善などのより大きな代謝的安定性からもたらされる、特定の治療上の利点をもたらしてもよい。この文脈における重水素は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって画定されてもよい。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書の用法では、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素であるとされる場合、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語が、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
【００７２】
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の他の例としては、それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。したがって、本発明が、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、上記の同位体のいずれかの１つまたは複数を組み込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識された化合物は、薬物または基質組織分布アッセイをはじめとする、代謝研究（１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出または画像化技術において、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、以前に使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製に記載されているものと類似の方法によって、一般に調製され得る。
【００７３】
本発明による薬学的に許容可能な溶媒和化合物は、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどのその中で結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいものが挙げられる。
【００７４】
本明細書の用法では、「医薬組成物」という用語は、経口または非経口投与に好適な形態の、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と合わせた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を指す。
【００７５】
本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物の調製または使用に有用な物質を指し、例えば、当業者に知られているような、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩類、薬物安定剤、結合体、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、色素、およびそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。
【００７６】
本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状を緩和し、病状を軽減し、疾患進行を減速しまたは遅らせ、または疾患を予防するなどの、対象の生物学的または医学的応答を引き起こす、本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的実施形態では、「治療的有効量」という用語は、対象に投与した際に、（１）（ｉ）ＧＩＲＫ１／４チャネルによって媒介される、または（ｉｉ）ＧＩＲＫ１／４チャネル活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＧＩＲＫ１／４チャネルの活性（正常または異常）によって特徴付けられる、病状または障害または疾患を少なくともある程度軽減、阻害、予防および／または改善する；または（２）ＧＩＲＫ１／４チャネルの活性を減少させまたは阻害する；または（３）ＧＩＲＫ１／４チャネルの発現を減少させまたは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的実施形態では、「治療的有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞生物学的材料または培地に投与した際に、ＧＩＲＫ１／４チャネルの活性を少なくともある程度減少させまたは阻害するのに；またはＧＩＲＫ１／４チャネルの発現を少なくともある程度減少させまたは阻害するのに、有効な本発明の化合物の量を指す。
【００７７】
本明細書の用法では、「対象」という用語は、ヒトの男性または女性を指す。さらに他の実施形態において、対象は、ヒトである。
【００７８】
本明細書の用法では、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」、または「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の病状、症状、または障害、または疾患の低減または抑制；あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
【００７９】
本明細書の用法では、任意の疾患または障害を「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療」という用語は、疾患または障害を緩和または改善する（すなわち、疾患の発症またはその少なくとも１つの臨床症状を減速または抑止する）；または患者が認識できないこともあるものを含めた、疾患または障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータまたはバイオマーカーを緩和または改善することを指す。
【００８０】
本明細書の用法では、任意の疾患または障害を「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防」という用語は、疾患または障害の予防的治療；または疾患または障害の発症または進行を遅延させることを指す。
【００８１】
本明細書の用法では、本発明の文脈で使用される（特に特許請求の範囲の文脈における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および類似用語は、本明細書中に特に断りのない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の双方をカバーするものと解釈される。
【００８２】
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、さもなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、または例示的言語（例えば、「などの」）の使用は、単に本発明の理解を容易にすることを意図し、特許請求されない限り本発明の範囲の限定を提起するものではない。
【００８３】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置または（Ｒ、Ｓ）立体配置などで存在し得る。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）型またはトランス−（Ｅ）型で存在してもよい。
【００８４】
したがって、本明細書の用法では、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物としての、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
【００８５】
生じた立体異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によって、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００８６】
任意の得られた最終製品または中間体のラセミ体は、例えば、光学活性酸または塩基によって得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離などの、公知の方法によって、光学的対掌体に分離され得る。したがって、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ−１０−スルホン酸などの、光学活性酸によって形成された塩の分画結晶化によって、塩基性部分を用いて本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分解してもよい。ラセミ生成物はまた、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの、キラルクロマトグラフィーによっても分離され得る。
【００８７】
本発明は、生体内で本発明の化合物に転化する、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、加水分解、代謝などの、生体内の生理的作用によって、対象へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物へと化学修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関わる適合性および技術は、当業者に周知である。プロドラッグは、２つの非包括的カテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分類され得る。Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，２００１）を参照されたい。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であり、または対応する活性な薬物化合物と比較して低い活性を有し、１つまたは複数の保護基を含有し、代謝または加溶媒分解によって活性形態に転化される化合物である。活性薬物形態および任意の放出される代謝産物の両方が、許容可能な低い毒性を有するべきである。
【００８８】
担体プロドラッグは、例えば、取り込みおよび／または作用部位への局所的送達を改善する輸送部分を含有する薬物化合物である。このような担体プロドラッグのために望ましくは、薬物部分と輸送部分との間の結合が共有結合であり、プロドラッグが、不活性であるかまたは薬物化合物より活性が低く、任意の放出される輸送部分が、許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを向上させるように意図されるプロドラッグの場合、典型的には、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合、持続放出を提供する部分、例えば、シクロデキストリンなどの、特定のポリマーまたは他の部分を用いるのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性：向上した親油性、薬理学的効果の増加した持続時間、増大した部位特異性、減少した毒性および有害反応、および／または製剤の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない官能または生理化学的特性の抑制）の１つまたは複数を改善するのに使用され得る。例えば、親油性は、（ａ）親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）によるヒドロキシル基のエステル化、または（ｂ）親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール）によるカルボン酸基のエステル化によって増大され得る。例えば、溶解性は、リン酸によるヒドロキシ基のエステル化によって増大され得る。
【００８９】
例示的なプロドラッグは、例えば、アルコールまたはフェノールのＯ−アシルまたはＯ−リン酸誘導体であり、ここで、アシルは、本明細書で定義される意味を有する。Ｏ−アシルプロドラッグの形成に好適な酸は、例えば置換もしくは非置換アルキル−、シクロアルキル−またはベンジル−カルボン酸である。アミンが、遊離型薬物およびホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物が、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基が、エステルおよびエーテルとしてマスクされており、隣接ジオールが、環状アセタールまたはケタールとしてマスクされている。さらに、それらの塩を含めた本発明の化合物はまた、その水和物の形態でも得られ得て、またはそれらの結晶化に使用されるその他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（水を含めて）との溶媒和化合物を本有的にまたは計画的に形成してもよく；特に、したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の双方を包含することが意図される。「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含めて）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、例えば、水やエタノールなどの、受容者にとって無害であることが知られている、製薬技術分野で一般的に使用されるものである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００９０】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、水和物形態である。
【００９１】
典型的には、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、以下に示されるスキームＢ、Ｃ  Ｄに従って調製され得る。必要とされる中間体Ｊは、スキームＡにおいて以下に記載されるように調製される。
【００９２】
【化８】
2019531326.tif 000010
スキームＡにおいて、芳香族出発材料Ａは、強塩基（例えばＬＤＡまたはｎ−ＢｕＬｉ）によって脱プロトン化され、例えばギ酸アルキルまたはＤＭＦと反応されて、芳香族アルデヒドが得られる。アルデヒドＢは、脱プロトン化アルキン（例えばグリニャール試薬またはリチウム化種）と反応されて、ベンジルアルコールＣが得られ、それが、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬などの適切な酸化条件下で、ケトンに酸化される。あるいは、ケトンＤは、芳香族酸Ｅから調製され得、芳香族酸Ｅは、アミンと結合されて、適切なグリニャール試薬との反応のための基質であるアミドＦを形成する。ルイス触媒反応（例えばＡｌＣｌ３、ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ、Ｓｃ（ＯＴｆ）３）下でのアニリンの反応により、中間体Ｈが得られ、それが、塩基性条件（例えば炭酸カリウム）下で縮環４−ピリドンに環化され得る。
【００９３】
Ｘ２、Ｘ３は、発明の概要で定義される通りであり、Ｒ１＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊およびＲ６＊は、発明の概要で定義されるＲ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６についての定義を含むが、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６へと変換され得る置換基でもあり得る。
【００９４】
スキームＢは、式Ｉの化合物、特に、式（Ｉ）の化合物の合成を説明し、式中、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ３であり、Ｒ３は、−ＯＲａまたは−ＮＨＲｂであり、および／またはＲ２は、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシおよび−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルである。
【化９】
2019531326.tif 000011
【００９５】
一般式ＩａおよびＩｂの例は、スキームＢに記載されるように調製され得る。中間体Ｊは、アミンおよびアルコールによる芳香族求核置換、および必要に応じてその後の保護基の操作によって、化合物Ｉａに直接転化され得る。中間体Ｋの場合、置換基Ｒ４は、例えば、亜鉛試薬との反応またはボロン酸による鈴木カップリングによって導入され得る。中間体Ｌの場合、メチル基は、二酸化セレンを用いてアルデヒドに酸化され得、それが、例えばＮａＢＨ４還元によって、第一級アルコールに転化され得る。アルデヒド官能基はまた、好適なフッ素化剤を用いたフッ素化によって、ジフルオロメチル基へと変換され得る。さらに、アルデヒド基は、一連の酸への酸化を含む反応、アミドおよび脱水の形成によって、ニトリルへと変換され得る。Ｘ２＝ＣＣｌである中間体Ｎの場合、アルコール、アミン、グリニャール試薬または亜鉛試薬を用いた第２の芳香族求核置換により、一般式Ｉｂの化合物が得られる。
【００９６】
スキームＣは、スキームＢに記載されるものと異なる様々なＲ３基の導入を説明している。
【化１０】
2019531326.tif 000012
【００９７】
スキームＣによれば、中間体Ｊは、ボロン酸を用いたＰｄ触媒鈴木カップリングによって、一般式Ｉｃ（式中、Ｒは、Ｃ−Ｃ結合を介して環系に結合される）の例に結合され得る。あるいは、中間体Ｊはまた、化合物Ｐになるまでグリニャール試薬と反応され得、それが、スキームに示される条件によって、式ＩｄおよびＩｅの例に変換され得る。スタンナンとの中間体Ｊの反応により、例えば中間体ＯおよびＱが得られ、それが、一連の条件によって、一般式ＩｆおよびＩｇのさらなる例に変換され得る。
【００９８】
スキームＤは、式Ｉの化合物の合成を説明しており、式中、Ｒ５はＣ２〜６アルキニルである。
【化１１】
2019531326.tif 000013
【００９９】
中間体Ｊは、芳香族求核置換によって、化合物Ｒに変換され得る。Ｐｄ／Ｃｕ触媒反応（薗頭カップリング）による末端アルキンとの反応、および必要に応じてその後の保護基の操作により、一般式Ｉｈの例が得られる。
【０１００】
本発明は、その任意の段階で入手できる中間生成物が出発材料として使用されて残りの工程が実施される；または出発材料が反応条件下で原位置で形成される；または反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変法をさらに含む。
【０１０１】
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法によって、互いに変換され得る。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２種の薬学的に許容可能な担体を含む。本発明の目的で、別段の指定がない限り、溶媒和化合物および水和物は一般に組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容可能な担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬など）で、または液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液またはエマルションなど）に構成され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来法の製薬上の操作に供され得て、および／または従来法の不活性希釈剤、平滑剤、または緩衝剤、ならびに保存料や安定剤や湿潤剤や乳化剤や緩衝剤などのアジュバントなどを含有し得る。
【０１０３】
典型的に、医薬組成物は、以下の１つまたは複数と合わさった活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
ａ）例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどの希釈剤；
ｂ）例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤；
錠剤ではまた、
ｃ）例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；所望ならば
ｄ）例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤；および
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。
【０１０４】
錠剤には、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかが施されてもよい。
【０１０５】
経口投与に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤の形態で含む。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、薬学的にエレガントであり美味な調製物を提供するために、このような組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤および保存料からなる群から選択される１つまたは複数の作用剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石などの平滑剤である。錠剤は、未被覆であり、または既知の技術によって被覆され、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間の持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が使用され得る。経口使用のための製剤は、その中で活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、またはその中で活性成分が、水と、または例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合される、軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１０６】
特定の注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は、脂肪乳剤または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され得、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液などの補助剤を含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有用な物質も含有し得る。前記組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１０７】
水が、特定の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。
【０１０８】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水もしくは低水分含有成分および低水分もしくは低湿度条件を用いて調製され得る。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製および貯蔵され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装される。好適な包装の例としては、限定されないが、密封箔、プラスチック、単位容量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられる。
【０１０９】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１つまたは複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるこのような薬剤としては、限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などが挙げられる。
【０１１０】
本発明の方法：
遊離形態のまたは薬学的に許容可能な塩形態の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つの化合物は、例えば、続くセクションで提供される生体外および生体内試験で示されるような、例えば、ＧＩＲＫ１／４チャネル調節特性などの有益な薬理学的特性を示し、したがって治療のために、または例えば、ツール化合物として研究用化学物質としての使用のために、適応される。
【０１１１】
上述されるように、ＧＩＲＫ１／４は、心房細動に望ましい抗不整脈標的として同定されている。
【０１１２】
さらに、ＧＩＲＫ１／４遮断薬は、洞房／房室結節機能異常に潜在的に有用であることが記載されている：ＧＩＲＫ１／４チャネルは、洞房（ＳＡＮ）および房室（ＡＶＮ）結節の自発的に脱分極する細胞の再分極を媒介する。遠心性迷走神経から放出されるアセチルコリンは、これらの組織中に存在するＭ２ムスカリン受容体に結合し、Ｍ２ムスカリン受容体は、次に、ＧＩＲＫ１／４チャネルに作用して、それらを開放し、細胞からのカリウムイオン流出を可能にする。この再分極（または流出の程度に応じて過分極）は、自発的な脱分極間のタイミング、ひいては心拍数およびＡＶ結節伝導速度を決定する。ＧＩＲＫ１／４チャネルの遮断は、アセチルコリンの負の変時作用に拮抗することが予測され、これは、選択的ペプチドＧＩＲＫ１／４遮断薬テルチアピンで観察された（Ｄｒｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００．Ｔｈｅ  ｂｅｅ  ｖｅｎｏｍ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｒｔｉａｐｉｎ  ｕｎｄｅｒｌｉｎｅｓ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｉ（ＫＡＣｈ）ｉｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３１，５６９−５７７）。歩調取りのヒト疾患（例えば洞不全症候群）では、洞房または房室結節が、機能不全であり、それが、徐脈および心停止を含む様々な不整脈を誘発し得る。ＧＩＲＫ１／４遮断は、このような不整脈を改善することが予測され得る。例えば、最近の研究では、ＧＩＲＫ４の遺伝子欠失が、洞房および房室組織における自発的な脱分極を媒介するいわゆる「奇妙な電流（ｆｕｎｎｙ  ｃｕｒｒｅｎｔ）」の心臓特異的なサイレンシングによって誘発される、刺激波動の発生および伝導の不全を救うことが示された（Ｍｅｓｉｒｃａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４．Ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ‘ｆｕｎｎｙ’（ｆ）ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｓ  ｒｅｓｃｕｅｄ  ｂｙ  ＧＩＲＫ４  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ５，４６６４）。
【０１１３】
さらに、ＧＩＲＫ１／４遮断薬は、原発性アルドステロン症に潜在的に有用であることが記載されている：（ＧＩＲＫ４をコードする）ＫＣＮＪ５における体細胞および生殖細胞系列の機能獲得型変異は、最近、高血圧症を誘発する病態である、原発性アルドステロン症に関与しているとされた。これらの変異は、ＧＩＲＫ４チャネルの選択性フィルタを変化させ、特定の副腎細胞へのナトリウムイオン流入を可能にする。得られる細胞脱分極は、カルシウム流入を可能にし、それが、次に、アルドステロン産生および分泌を促進し、また、細胞増殖を誘発して、アルドステロン分泌腺腫を発生させ得る（Ｓｃｈｏｌｌ  ａｎｄ  Ｌｉｆｔｏｎ，２０１３．Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａｄｅｎｏｍａｓ  ａｎｄ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ：ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ＫＣＮＪ５．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２２，１４１−１４７）。したがって、選択的ＧＩＲＫ４遮断薬が、これらの患者において、ナトリウムイオン流入、およびそれに伴うアルドステロン分泌の促進を防止し得ることが可能である。
【０１１４】
したがって、本発明の化合物は、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および洞不全症候群から選択される適応症の治療に有用であり得る。
【０１１５】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および洞不全症候群、好適には、心房細動から選択される。
【０１１６】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および洞不全症候群、好適には、心房細動から選択される。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害によって治療される疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の治療的に許容可能な量の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および洞不全症候群、好適には、心房細動から選択される。
【０１１８】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、薬剤の製造のための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、薬剤は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害によって治療され得る疾患の治療のためのものである。別の実施形態において、疾患は、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および洞不全症候群、好適には、心房細動から選択される。
【０１１９】
本発明の一実施形態において、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および／または洞不全症候群、好適には、心房細動の治療に使用するための、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン；またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２０】
本発明のさらに別の実施形態において、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および／または洞不全症候群、好適には、心房細動の治療に使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２１】
本発明のさらに別の実施形態において、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および／または洞不全症候群、好適には、心房細動の治療に使用するための、８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２２】
本発明のさらに別の実施形態において、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および／または洞不全症候群、好適には、心房細動の治療に使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２３】
本発明のさらに別の実施形態において、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および／または洞不全症候群、好適には、心房細動の治療に使用するための、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２４】
本発明のさらに別の実施形態において、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および／または洞不全症候群、好適には、心房細動の治療に使用するための、８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、心不整脈、心房細動、原発性アルドステロン症、高血圧症および／または洞不全症候群の治療に使用するための、上記の実施形態１〜１３Ｆのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２６】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組み合わせの治療効果のある投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の病態、治療される障害または疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害もしくは疾患を予防し、治療し、または障害もしくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１２７】
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、ミニブタまたは摘出臓器、組織およびそれらの標本を用いて、インビトロまたはインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、およびインビボで、例えば、懸濁液、エマルジョンとしてまたは水溶液中で、経腸的、非経口的、静脈内のいずれかで適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−２モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療的有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１２８】
本発明に係る化合物の活性は、以下のインビトロ方法によって評価され得る。
【０１２９】
１．緩衝液：
ａ．外部緩衝液：１０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのグルコン酸Ｎａ、８０ｍＭのグルコン酸Ｋ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４；オスモル濃度３００〜３１０Ｏｓｍ／Ｌ。
ｂ．内部緩衝液：３０ｍＭのＫＣｌ、１００ｍＭのグルコン酸Ｋ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２；オスモル濃度２８４〜２９２Ｏｓｍ／Ｌ。
【０１３０】
２．化合物：
ａ．３８４ウェルポリプロピレンプレート中で、１００％のＤＭＳＯ中の７倍化合物希釈系列（１０ｍＭ〜２０ｕＭ）を調製する。
ｂ．プロパフェノン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ４６７０）を、陽性対照として使用し、ＤＭＳＯを中性対照に使用する。
ｃ．ＤＭＳＯ中の１ｕｌの化合物を、３８４ウェルポリプロピレンプレート中で、６５．７ｕｌの外部緩衝液中で再度懸濁させ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｑｕａｔｔｒｏのプレート１セクションに充填する。
【０１３１】
３．Ｑｕａｔｔｒｏ設定：
ａ．３８４ウェルＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈ  Ｐｌａｔｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃  ９０００−０９０２）をＱｕａｔｔｒｏに充填する。
ｂ．２０％のＤＭＳＯおよび５０％のＥｔＯＨでＱｕａｔｔｒｏ  Ｆ−ソーク槽を満たす。
ｃ．外部緩衝液でＱｕａｔｔｒｏ緩衝液槽を満たす。
ｄ．内部緩衝液フラスコを、Ｑｕａｔｔｒｏ内部緩衝液管に取り付ける。
ｅ．ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、マイナスＣａ＋＋およびＭｇ＋＋、ｐＨ７．４）瓶を、Ｑｕａｔｔｒｏ上のＦ−ヘッドおよびＥ−ヘッドウォッシュに取り付ける。
【０１３２】
４．抗生物質：
ａ．５．６ｍｇのアムホテリシンＢ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ａ２４１１）を、１７５ｕｌのＤＭＳＯ中で再度懸濁させる。
ｂ．得られた溶液を、５０ｍｌの内部緩衝液に加え、混合し、Ｑｕａｔｔｒｏ上の抗生物質管ポートに取り付ける。
【０１３３】
５．細胞：
ａ．以下の細胞培地：１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン（１００倍ストックから「１倍」濃度で）、０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８および０．１ｍｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎを含有するＤＭＥＭ中で約８０％の密集度まで増殖されたＧＩＲＫ  １／４  ＨＥＫ２９３安定性細胞（ＣｈａｎＴｅｓｔ（１４６５６  Ｎｅｏ  Ｐａｒｋｗａｙ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ  ４４１２８）から入手した）を使用する。
ｂ．細胞を、ＰＢＳ（マイナスＣａ＋＋およびＭｇ＋＋）で洗浄し、Ｄｅｔａｃｈｉｎ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ，１１０１１  Ｔｏｒｒｅｙａｎａ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ９２１２１）を用いて細胞を脱離させ、外部緩衝液（２．０〜２．１×１０６個の細胞／ｍｌで５ｍｌの最終体積）中で再度懸濁させる。
ｃ．細胞を、Ｑｕａｔｔｒｏの槽中に充填する。
【０１３４】
６．アッセイプロトコル：
ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ｖ２ソフトウェアを用いてＱｕａｔｔｒｏを制御して、以下のステップを行う：
ａ．３．５ｕｌの細胞プラス３．５ｕｌの外部緩衝液を、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐａｔｃｈ  Ｐｌａｔｅのウェルに加える。
ｂ．アムホテリシンＢおよび内部緩衝液を、細胞に循環させる。
ｃ．以下の電圧プロトコルを印加する：パルス１：３００ミリ秒（ｍｓ）にわたって１５ｍＶ、続いて、パルス２：４００ｍｓにわたって−１２０ｍＶ、次に、パルス３：４００ｍｓにわたって−１５ｍＶ、および最後にパルス４：５００ｍｓにわたって−１２０ｍＶ〜４０ｍＶ（これは、電圧上昇である）。
ｄ．パルス１の開始から１２００〜１２２０ｍｓの時点（すなわち、電圧上昇段階中）で内向きカリウム電流の大きさを測定する。
ｅ．３．５ｕｌの希釈された化合物（またはＤＭＳＯ）を、ウェルに加え、ステップｃ〜ｄを繰り返す（最終的な化合物濃度は、５０ｕＭ〜０．１ｕＭであり、強力な化合物では、０．５ｕＭ〜０．０１ｕＭであり、各濃度は、４通り−すなわち、４つの別個のウェルで試験される）。
ｆ．化合物前対化合物後の間の電流の大きさの差は、ＧＩＲＫ１／４阻害の測定値を与える。
【０１３５】
７．データ分析：
標準的なデータ分析ソフトウェアを用いて、化合物濃度の関数として電流阻害のパーセンテージ（ＤＭＳＯのみの対照に対して正規化された）をプロットすることによって、ＩＣ５０値を計算する。
【０１３６】
試験アッセイ番号１（本明細書に記載される）を用いて、本発明の化合物は、以下に示される表１に従って阻害有効性を示す。
【０１３７】
【表１】
2019531326.tif 000014
【０１３８】
【表２】
2019531326.tif 000015
【０１３９】
本発明の組み合わせ：
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくはその後に投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じかまたは異なる投与経路によって、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメントまたは核酸であり、これは、治療活性があるか、または本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療活性を促進する。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、治療における同時の、別個のまたは逐次の使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物および少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態の治療である。複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物および他の治療剤を含むか、または別個の形態、例えばキットの形態で、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物および他の治療剤を含む組成物を含む。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、上述される薬学的に許容可能な担体を含み得る。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物を含有する）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶、または分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるように、ブリスターパックである。
【０１４３】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指示を含む。
【０１４４】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じかまたは異なる製造業者によって、製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、組み合わされて併用療法になり得る：（ｉ）医師への併用製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の際）。
【０１４５】
したがって、本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態を治療するための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の使用を提供し、ここで、薬剤は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物と共に投与される。
【０１４６】
本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態を治療する方法に使用するための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物も提供し、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態を治療する方法に使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物と共に投与するために調製される。本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態を治療する方法に使用するための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物も提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤と共に投与される。本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態を治療する方法に使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物と共に投与される。
【０１４７】
本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態を治療するための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の使用も提供し、ここで、患者は、別の治療剤で以前に（例えば２４時間以内に）治療されている。本発明は、ＧＩＲＫ１／４チャネルの阻害に応答する疾患または病態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物で以前に（例えば２４時間以内に）治療されている。
【０１４８】
一実施形態において、他の治療剤が、以下のものから選択される：
任意の他の抗不整脈剤、例えば、クラスＩ薬剤（例えばキニジン、リドカイン、およびプロパフェノン）、クラスＩＩ薬剤（例えばプロプラノロール）、クラスＩＩＩ薬剤（例えばソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、ドロネダロン、ブディオダロン、アジミリドおよびイブチリド）、クラスＩＶ薬剤（例えばジルチアゼムおよびベラパミル）、「クラスＶ薬剤」（例えばアデノシン）、強心配糖体（例えばジギタリスおよびウアバイン）および心房不応期に作用する他の薬物（例えば、国際公開第２０１３１１２９３２号パンフレットに記載されるものなどのＩＮａ，Ｌａｔｅ遮断薬）；線維素溶解の活性化因子などの抗血栓剤を含む止血調節剤；トロンビン阻害剤；第ＶＩｌａ因子阻害剤；抗凝固剤、例えば、ビタミンＫ拮抗薬（例えばワルファリン）、ヘパリンおよびその低分子量類似体（例えばダルテパリン）、第Ｘａ因子阻害剤（例えばリバーロキサバンおよびアピキサバン）、および直接トロンビン阻害剤（例えばアルガトロバン）；抗血小板剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばアスピリンおよびＮＳＡＩＤ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（例えばクロピドグレル）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばシロスタゾール）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤（例えばチロフィバン）、およびアデノシン再取り込み阻害剤（例えばジピリダモール）；抗脂質異常症剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）および他のコレステロール低下剤；ＰＰＡＲａ作動薬（フィブラート、例えばゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート）；胆汁酸吸着剤（例えばコレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（例えば植物ステロール（すなわち、フィトステロール）、合成阻害剤）；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；胆汁酸結合樹脂；ニコチン酸（ナイアシン）およびその類似体；抗酸化剤；およびω−３脂肪酸；アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、β遮断薬（例えばアテノロール）、α遮断薬（例えばドキサゾシン）、および混合α／β遮断薬（例えばラベタロール）を含む降圧薬；α−２作動薬（例えばクロニジン）を含むアドレナリン受容体作動薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばリシノプリル）、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジヒドロピリジン（例えばニフェジピン）、フェニルアルキルアミン（例えばベラパミル）、およびベンゾチアゼピン（例えばジルチアゼム）；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えばロサルタン）；アルドステロン受容体拮抗薬（例えばエプレレノン）；中枢性アドレナリン作動薬、例えば、中枢性α作動薬（例えばクロニジン）；および利尿剤（例えばフロセミド）；抗肥満剤、例えば、ノルアドレナリン作動薬（例えばフェンテルミン）およびセロトニン作動薬（例えばシブトラミン）を含む食欲抑制剤（例えばエフェドリン）、膵リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）、ミクロソーム輸送タンパク質（ＭＴＰ）調節剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、およびカンナビノイド（ＣＢＩ）受容体拮抗薬（例えばリモナバン）；インスリンおよびインスリンアナログ；スルホニ���尿素（例えばグリピジド）および食事グルコース調節剤（「短時間作用型分泌促進剤」と呼ばれることがある）、例えば、メグリチニド（例えばレパグリニドおよびナテグリニド）を含むインスリン分泌促進剤；インクレチン作用を向上させる薬剤、例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えばビルダグリプチン、シタグリプチン、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１）、およびグルカゴン様ペプチド−Ｉ（ＧＬＰ−１）作動薬（例えばエキセナチド）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲｙ）作動薬、例えば、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、およびＰＰＡＲα、γおよびδ活性の任意の組み合わせを有する薬剤を含むインスリン抵抗性改善剤；肝臓グルコースバランスを調節する薬剤、例えばビグアニド（例えばメトホルミン）、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子；腸からのグルコースの吸収を減少させる／遅らせるように設計された薬剤、例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばミグリトールおよびアカルボース）；グルカゴンの作用に拮抗するかまたはグルカゴンの分泌を減少させる薬剤、例えば、アミリン類似体（例えばプラムリンタイド）；腎臓によるグルコースの再吸収を防ぐ薬剤、例えば、ナトリウム依存性グルコーストランスポータ２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤。
【０１４９】
「ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤」（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−ｃｏ−酵素−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）という用語は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるのに使用され得る活性薬剤を含む。例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、およびベロスタチン、またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１５０】
「ＡＣＥ阻害剤」（アンジオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）という用語は、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの酵素分解を妨げる分子を含む。このような化合物は、血圧の調節および鬱血性心不全の治療に使用され得る。例としては、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１５１】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩は、アンジオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、受容体の活性化をもたらさない活性成分であることが理解される。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、これらの拮抗薬は、例えば、降圧剤として、または鬱血性心不全を治療するのに用いられ得る。
【０１５２】
「利尿剤」という用語は、チアジド誘導体（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、およびクロロチアリドン）を含む。
【０１５３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１を不活性化するのに関与する。より具体的には、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１受容体拮抗薬を生成し、それによって、ＧＬＰ−１に対する生理反応を短縮する。ＧＬＰ−１は、膵臓インスリン分泌の主な刺激因子であり、糖処理に対して直接有益な影響を与える。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性または、好ましくは、非ペプチド性であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば、国際公開第９８／１９９９８号パンフレット、独国特許出願公開第１９６  １６  ４８６  Ａ１号明細書、国際公開第００／３４２４１号パンフレットおよび国際公開第９５／１５３０９号パンフレットにおいて、それぞれ、特に、化合物の請求項および実施例の最終生成物において、それぞれ一般的におよび具体的に開示されており、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題は、これらの刊行物の参照により本出願に援用される。好ましいのは、国際公開第９８／１９９９８号パンフレットの実施例３および国際公開第００／３４２４１号パンフレットの実施例１のそれぞれに具体的に開示されている化合物である。
【０１５４】
ＧＬＰ−１は、例えば、Ｗ．Ｅ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２８，１９８５、７０４−７０７、および米国特許第５，７０５，４８３号明細書において記載されているインスリン分泌促進タンパク質である。「ＧＬＰ−１作動薬」という用語は、特に、米国特許第５，１２０，７１２号明細書、米国特許第５，１１８６６６号明細書、米国特許第５，５１２，５４９号明細書、国際公開第９１／１１４５７号パンフレットおよびＣ．Ｏｒｓｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９８９）１２８２６に開示されているＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２の変異体および類似体を含む。さらなる例としては、化合物中のＡｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基が、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７番目の位置においてＧｌｙで置換されたＧＬＰ−１（７−３７）、ならびにＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）および、特に、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む、その変異体および類似体が挙げられる。また、Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９９，４２，４５−５０に記載されているＧＬＰ作動薬類似体エキセンジン−４が特に好ましい。
【０１５５】
アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、アルドステロンの産生を阻害する特性を有する活性成分であることが理解される。アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最後のステップ、すなわち、１１−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの転化を触媒するミトコンドリアシトクロムＰ４５０酵素である。いわゆるアルドステロンシンターゼ阻害剤によるアルドステロン産生の阻害は、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、心房細動または腎不全の治療の成功した形態であることが知られている。このようなアルドステロンシンターゼ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、米国特許出願公開第２００７／００４９６１６号明細書）に従って、当業者によって容易に決定される。
【０１５６】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
【０１５７】
市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健機関によって認められたアルドステロンシンターゼ阻害剤が好ましい。
【０１５８】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール（その（＋）−鏡像異性体を含む）、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤エキセメスタンからなる群から選択される化合物、または、それぞれ該当する場合、その薬学的に許容可能な塩が挙げられ得る。
【０１５９】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【化１２】
2019531326.tif 000016
のファドロゾールの塩酸塩の（＋）−鏡像異性体（米国特許第４６１７３０７号明細書および同第４８８９８６１号明細書）または、適切な場合、その薬学的に許容可能な塩である。
【０１６０】
好ましいステロイド性アルドステロン拮抗薬は、式
【化１３】
2019531326.tif 000017
のエプレレノン（欧州特許出願公開第１２２２３２号明細書を参照されたい）、またはスピロノラクトン；または、それぞれ、適切な場合、その薬学的に許容可能な塩である。
【０１６１】
前記組み合わせに有用なアルドステロンシンターゼ阻害剤は、例えば、米国特許出願公開第２００７／００４９６１６号明細書において、特に、化合物の請求項および実施例の最終生成物において一般的におよび具体的に開示されている化合物および類似体であり、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題は、この刊行物の参照により本出願に援用される。
【０１６２】
アルドステロンシンターゼ阻害剤という用語は、国際公開第２００８／０７６８６０号パンフレット、国際公開第２００８／０７６３３６号パンフレット、国際公開第２００８／０７６８６２号パンフレット、国際公開第２００８／０２７２８４号パンフレット、国際公開第２００４／０４６１４５号パンフレット、国際公開第２００４／０１４９１４号パンフレット、国際公開第２００１／０７６５７４号パンフレットに開示されている化合物および類似体も含む。
【０１６３】
さらに、アルドステロンシンターゼ阻害剤は、米国特許出願公開第２００７／０２２５２３２号明細書、米国特許出願公開第２００７／０２０８０３５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０３１８９７８号明細書、米国特許出願公開第２００８／００７６７９４号明細書、米国特許出願公開第２００９／００１２０６８号明細書、米国特許出願公開第２００９００４８２４１号明細書ならびにＰＣＴ出願国際公開第２００６／００５７２６号パンフレット、国際公開第２００６／１２８８５３号パンフレット、国際公開第２００６１２８８５１号パンフレット、国際公開第２００６／１２８８５２号パンフレット、国際公開第２００７０６５９４２号パンフレット、国際公開第２００７／１１６０９９号パンフレット、国際公開第２００７／１１６９０８号パンフレット、国際公開第２００８／１１９７４４号パンフレットおよび欧州特許出願第１８８６６９５号明細書に開示されている化合物および類似体も含む。
【０１６４】
「ＣＥＴＰ阻害剤」という用語は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）媒介輸送を阻害する化合物を指す。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号明細書）に従って、当業者によって容易に決定される。例としては、米国特許第６，１４０，３４３号明細書および米国特許第６，１９７，７８６号明細書に開示されている化合物（例えば、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（トルセトラピブ）；米国特許第６，７２３，７５２号明細書に開示されている化合物（例えば、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール）；米国特許出願第１０／８０７，８３８号明細書に開示されている化合物；米国特許第５，５１２，５４８号明細書に開示されているポリペプチド誘導体；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４９（８）：８１５−８１６（１９９６）、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１−１９５４（１９９６）のそれぞれに開示されている、ロゼノノラクトン（ｒｏｓｅｎｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有類似体が挙げられる。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤は、国際公開第２０００／０１７１６５号パンフレット、国際公開第２００５／０９５４０９号パンフレットおよび国際公開第２００５／０９７８０６号パンフレットに開示されているものも含む。
【０１６５】
別の実施形態において、他の治療剤が、以下のものから選択される：
任意の他の抗不整脈剤、例えば、クラスＩ薬剤（例えばキニジン、リドカイン、およびプロパフェノン）、クラスＩＩ薬剤（例えばプロプラノロール）、クラスＩＩＩ薬剤（例えばソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、ドロネダロン、ブディオダロン、アジミリドおよびイブチリド）、クラスＩＶ薬剤（例えばジルチアゼムおよびベラパミル）、「クラスＶ薬剤」（例えばアデノシン）、強心配糖体（例えばジギタリスおよびウアバイン）および心房不応期に作用する他の薬物（例えば、国際公開第２０１３１１２９３２号パンフレットに記載されるものなどのＩＮａ，Ｌａｔｅ遮断薬）。
【実施例】
【０１６６】
本発明の例示：
以下の実施例は、本発明を例証することを意図し、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏で与えられる。特に言及されない場合、全ての蒸発は、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ミリバール）である、減圧下で実施される。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、例えば、微量分析などの標準的な分析法、および例えば、ＭＳ、ＮＭＲなどの分光特性によって確認される。用いられる略語は、当技術分野で慣用されているものである。
【０１６７】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されており、または当業者に公知の有機合成法によって製造され得る（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２１）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成法によって製造され得る。
【０１６８】
以下の実施例中の化合物は、ＧＩＲＫ１／４について約０．０１ｎＭ〜約５０，０００ｎＭ、より好ましくは、１ｎＭ〜１０，０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０１６９】
略語のリスト
ＡＣＮ    アセトニトリル
ａｑ．    水性
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ    幅広
ｂｓ    幅広の一重項
℃    摂氏度
ｃｏｎｃ．    濃縮
δ    テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場におけるＮＭＲ化学シフト
ｄ    二重項
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＥＡ    ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ    ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ    ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ    ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ    エチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｇ    グラム
ｈ（ｒ）    時間
ＨＥＰＥＳ    （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＲＭＳ    高分解能質量分析
ｉ−Ｐｒ    イソプロピル
Ｌ    リットル
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析法
Ｍ    モル濃度
ｍ    多重項
Ｍｅ    メチル
ｍｇ    ミリグラム
ＭＨｚ    メガヘルツ
ｍｉｎ    分
ｍＬ    ミリリットル
μＬ    マイクロリットル
ｍｍｏｌ    ミリモル
Ｎ    ノルマル
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ    Ｎ−クロロスクシンイミド
ｎ−Ｂｕ    ノルマルブチル
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＯ    Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ｏ／ｎ    一晩
Ｐｈ    フェニル
ｐＨ    −ｌｏｇ１０Ｈ＋濃度
ｐｐｍ    百万分率
ｑ    四重項
Ｒｔ    保持時間
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ    一重項
ＳＦＣ    超臨界流体クロマトグラフィー
ｓａｔ．    飽和
ｔ    三重項
ｔ−Ｂｕ    ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＡＦ    フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム
Ｔｆ    トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ    無水トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ｔｅｍｐ．    温度
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
【０１７０】
液体クロマトグラフィー（ＬＣ）方法
ＬＣ方法１：保持時間（分）（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０×３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにおいて得た。Ｈ２Ｏ（＋０．０５％の水酸化アンモニウム）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．０５％の水酸化アンモニウム）９８／２〜２／９８の勾配を、１．７分間にわたって適用し、次に、４０℃のオーブン温度で、０．３分間保持した（溶媒流量として２．０ｍＬ／分）。
【０１７１】
ＬＣ方法２：保持時間（分）（Ｒｔ）を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０×３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにおいて得た。Ｈ２Ｏ（＋０．０５％のトリフルオロ酢酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．０５％のトリフルオロ酢酸）９５／５〜５／９５の勾配を、１．７分間にわたって適用し、次に、４０℃のオーブン温度で、０．３分間保持した（溶媒流量として２．０ｍＬ／分）。
【０１７２】
ＬＣ方法３：保持時間（分）（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ、３．５μｍ、３．０×３０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにおいて得た。Ｈ２Ｏ（＋０．０５％の水酸化アンモニウム）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．０５％の水酸化アンモニウム）９８／２〜２／９８の勾配を、１．７分間にわたって適用し、次に、４０℃のオーブン温度で、０．３分間保持した（溶媒流量として２．０ｍＬ／分）。
【０１７３】
ＬＣ方法４：保持時間（分）（Ｒｔ）を、ＡｃＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡｃＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムにおいて得た。Ｈ２Ｏ（＋０．０５％の水酸化アンモニウム）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．０５％の水酸化アンモニウム）９８／２〜２／９８の勾配を、１．７分間にわたって適用し、次に、５０℃のオーブン温度で、０．３分間保持した（溶媒流量として１．０ｍＬ／分）。
【０１７４】
中間体１〜１３の合成
５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１）
【化１４】
2019531326.tif 000018
ステップ１：２，４，５−トリクロロニコチンアルデヒド
【化１５】
2019531326.tif 000019
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２，４，５−トリクロロピリジン（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン中２Ｍ、２０．５６ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のギ酸メチル（８．２３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に迅速に添加した後、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を固体として得た（４．２ｇ、７３％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）．
【０１７５】
ステップ２：１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オール
【化１６】
2019531326.tif 000020
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２，４，５−トリクロロニコチンアルデヒド（２．１１ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ−１−イン−１−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２６．１ｍｌ、１３．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（１．９５ｇ、７８％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．４２（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｂｓ，１Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
ステップ３：１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オン
【化１７】
2019531326.tif 000021
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オール（３．４ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。次に、デス・マーチン試薬（６．９１ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、それを飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液で注意深くクエンチした後、ＤＣＭで希釈した。有機層を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（２．６ｇ、７７％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．５１（ｓ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０１７７】
ステップ４：（Ｅ）−３−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）−１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オン
【化１８】
2019531326.tif 000022
５０ｍｌのＤＣＭ中の１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オン（２．３６ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロアニリン（１．６９ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１．５２ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。２ＮのＮａＯＨ溶液を反応混合物に添加し、それをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（２．９９ｇ、７７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
【０１７８】
ステップ５：５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１９】
2019531326.tif 000023
４５ｍｌのＤＭＦ中の３−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）−１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オン（２．９９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（１．８ｇ、６６％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７２（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０１７９】
５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体２）
【化２０】
2019531326.tif 000024
中間体２は、合成手順のステップ４において２，６−ジクロロ−４−フルオロアニリンを使用したこと以外は、中間体１と類似様式で調製して、白色の粉末を表題化合物として得た。
２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．３２−８．７６（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）．
【０１８０】
３，５−ジクロロ−４−（５，８−ジクロロ−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体３）
【化２１】
2019531326.tif 000025
中間体３は、合成手順のステップ４において２，６−ジクロロ−４−シアノアニリンおよびＢＦ３＊ＯＥｔ２を使用したこと以外は、中間体１と類似様式で調製して、黄色の粉末を得た。
３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１８１】
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５，８−ジクロロ−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体４）
【化２２】
2019531326.tif 000026
中間体４は、合成手順のステップ４において４−ブロモ−２，６−ジクロロアニリンを使用したこと以外は、中間体１と類似様式で調製して、白色の粉末を表題化合物として得た。
４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）
【０１８２】
３−クロロ−２−（５，８−ジクロロ−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体５）
【化２３】
2019531326.tif 000027
中間体５は、以下に記載される合成手順のステップ４において２−シアノ−６−クロロアニリンおよびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムを使用したこと以外は、中間体１と類似様式で調製した。
【０１８３】
ステップ４：３−クロロ−２−（（４−オキソ−４−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化２４】
2019531326.tif 000028
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オン（６００ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（０．３６８ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）の混合物溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（１．１２ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）を室温で注意深く添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物：３−クロロ−２−（（４−オキソ−４−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．１６６ｇ、１７．２％）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋および３−クロロ−２−（５，８−ジクロロ−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（０．１４３ｇ、１６．２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．３６（ｓ，１Ｈ）７．８７−８．０６（ｍ，２Ｈ）７．６２−７．８５（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ、１Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）
【０１８４】
ステップ５：３−クロロ−２−（５，８−ジクロロ−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２５】
2019531326.tif 000029
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（（４−オキソ−４−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．４９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４２２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、鹹水で洗浄し、無水サルフェート上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤としてヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．３１ｇ、７０％）。
５：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．３６（ｓ，１Ｈ）７．８７−８．０６（ｍ，２Ｈ）７．６２−７．８５（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ、１Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）
【０１８５】
３−クロロ−２−（５，８−ジクロロ−２−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（中間体６）
【化２６】
2019531326.tif 000030
中間体６は、２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリルを使用したこと以外は、中間体５と類似様式で調製し、それを以下の手順によって合成して、白色の粉末を得た。
６：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリルの調製
【化２７】
2019531326.tif 000031
ＮＣＳ（４．７５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９２ｍｌ）中の２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（４．４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。体積を真空下で半分に減少させた後、残留物を水に注ぎ、沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望のアニリンを得た（４ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４０、２．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４０、２．９７Ｈｚ、１Ｈ）６．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０１８７】
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体７）
【化２８】
2019531326.tif 000032
ステップ１：２，４，５−トリクロロニコチンアルデヒド
【化２９】
2019531326.tif 000033
１５０ｍｌのＴＨＦ中の２，４，５−トリクロロピリジン（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン中２Ｍ、２０．５６ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のギ酸メチル（８．２３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に迅速に添加した後、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を固体として得た（４．２ｇ、７３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）．
【０１８８】
ステップ２：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オール
【化３０】
2019531326.tif 000034
２０ｍｌのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１１．１４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２４．５２ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に、４０ｍｌのＴＨＦ中の２，４，５−トリクロロニコチンアルデヒド（６．８８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによって監視し、ＬＣ−ＭＳは、アルデヒド出発材料の完全な消費を示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を黄色の液体として得て、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．３２（ｓ，１Ｈ）、６．２７−５．９６（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０１８９】
ステップ３：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オン
【化３１】
2019531326.tif 000035
ＤＣＭ（１３１ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オール（１２．４５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１６．６４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによって監視し、ＬＣ−ＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液で注意深くクエンチした後、ＤＣＭで希釈した。沈殿物を濾過して取り出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を得た（７．５ｇ、６１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．３８（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０１９０】
ステップ４：（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）−１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オン
【化３２】
2019531326.tif 000036
ＤＣＭ（１８５ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−イン−１−オン（７．４１ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ジクロロアニリン（３．４９ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）、続いてＡｌＣｌ３（２．８７ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによって監視し、ＬＣ−ＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。反応混合物に、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（６．４ｇ、６１％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝２．０１ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
【０１９１】
ステップ５：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化３３】
2019531326.tif 000037
ＤＭＦ（４７ｍｌ）中の（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）−１−（２，４，５−トリクロロピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オン（６．３７ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８．１４ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を得た（４．６ｇ、７７％の収率）。
７：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．６２、ＬＣ−方法１）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）．０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０１９２】
５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体８）
【化３４】
2019531326.tif 000038
中間体８は、合成手順のステップ２において３−メトキシプロパ−１−インを使用したこと以外は、中間体７と類似様式で調製して、白色の粉末を得た。
８：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９３】
３−クロロ−２−（５，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体９）
【化３５】
2019531326.tif 000039
中間体９は、合成手順のステップ２においてエチニルシクロプロパンおよびステップ４において２−アミノ−３−クロロベンゾニトリルを使用したこと以外は、中間体７と類似様式で調製して、白色の粉末を得た。
９：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）
【０１９４】
８−ブロモ−５−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１０）
【化３６】
2019531326.tif 000040
中間体１０は、出発材料として５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジンを使用したこと以外は、中間体１と類似様式で調製して、白色の粉末を得た。
１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，３Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．５、０．７Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１９５】
５，７−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１１）
【化３７】
2019531326.tif 000041
ステップ１：２，４，６−トリクロロニコチンアルデヒド
【化３８】
2019531326.tif 000042
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリジン（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２２．２７ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）を、−７８℃でゆっくりと添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、内部温度を−７４℃未満に維持しながら、ギ酸エチル（１０．１５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。出発材料が消費されるまで（ＴＬＣによって監視された、９：１ヘプタン／ＥｔＯＡＣ）得られた溶液を−７８℃で撹拌し、次に、それを、激しく撹拌しながら、飽和塩化アンモニウムの溶液および５０ｍｌの０．５ＮのＨＣｌ水溶液で、−７８℃でクエンチした。次に、それを、室温に加温し、クエンチされた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物（淡黄色の固体）を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５．１ｇ（８８％の収率）の所望の２，４，６−トリクロロニコチンアルデヒドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝１０．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０１９６】
残りのステップは、中間体１について記載されるのと類似様式で調製した。中間体１１は、白色の粉末として生成される。
１１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝７．７５−７．５３（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１９７】
３，５−ジクロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体１２）
【化３９】
2019531326.tif 000043
ステップ１：３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【化４０】
2019531326.tif 000044
３，５−ジフルオロイソニコチン酸（１８．７８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．０９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１．９ｍｌ、３５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２３６ｍｌ）中で懸濁させた。混合物を室温で２４時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液（２回）、水、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄しながら、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出剤としてヘプタン中０〜７５％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１８．９ｇ、７９％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ、ＬＣ−方法２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝９．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９８】
ステップ２：３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【化４１】
2019531326.tif 000045
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１０．２５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２７ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。次に、プロパ−１−イン−１−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０４ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いてゆっくりと（約３０分間）添加し、混合物を、一晩、室温に加温した。翌日、それを０℃で撹拌する０．５ＮのＨＣｌ溶液に添加することによって、それをクエンチし、ＤＣＭで（３回）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を固体として得た（７．２２ｇ、７９％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ、ＬＣ−方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．７４（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９９】
ステップ３：３−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３，２−オキサザボリニン（ｏｘａｚａｂｏｒｉｎｉｎ）−１−イウム−２−ウイド
【化４２】
2019531326.tif 000046
１−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ブタ−２−イン−１−オン（７．８６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾニトリル（９．７４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７４ｍｌ）に溶解させ、混合物をＢＦ３＊ＯＥｔ２（１６．５０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。翌日、それを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液へのゆっくりとした添加によってクエンチした。反応混合物の完全な溶解および転移（ｔｒａｎｓｆｅｒ）のためにいくらかのＭｅＯＨを使用した。混合物をＤＣＭで（３回）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（１０．０５ｇ、５５．７％の収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ、ＬＣ−方法２）
【０２００】
ステップ４：３，５−ジクロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４３】
2019531326.tif 000047
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３，２−オキサザボリニン−１−イウム−２−ウイド（１７．１６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物に、ＥｔＡＯｃを添加した。溶液を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（８．２６ｇ、５７％）。
１２：ＨＲＭＳ  計算値３４８．００９５［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値３４８．０１０２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０２０１】
３，５−ジクロロ−４−（５−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体１３）
【化４４】
2019531326.tif 000048
ステップ１：３−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド
【化４５】
2019531326.tif 000049
ＬＤＡ溶液（ヘキサン／ＴＨＦ中１Ｍ、１２．５５ｍＬ、１２．５５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．８４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１．６２ｍＬ、１．５３ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡＣで３回およびＤＣＭで２回抽出した。全ての有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過して取り出した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（０．４７８ｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝１０．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６３−８．５７（ｍ，１Ｈ）．
【０２０２】
ステップ２：１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−２−イン−１−オール
【化４６】
2019531326.tif 000050
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（０．６５６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ−１−イン−１−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、８．３６ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、過剰な飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液を添加して、反応混合物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出した。全ての有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過して取り出した。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物を得た（０．７８ｇ、９９％）。それを、さらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ．、ＬＣ−方法３）
【０２０３】
ステップ３：１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−２−イン−１−オン
【化４７】
2019531326.tif 000051
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−２−イン−１−オール（０．７８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（１．６３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、過剰な飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。全てのＤＣＭ層を合わせて、濃縮し、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ、ＬＣ−方法３）．
【０２０４】
ステップ４：４−（（４−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル）アミノ）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
【化４８】
2019531326.tif 000052
および６−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−１，３，２−オキサザボリニン−３−イウム−２−ウイド
【化４９】
2019531326.tif 000053
ＤＣＥ（１２０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−２−イン−１−オン（２．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾニトリル（２．２２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）およびＢＦ３＊ＯＥｔ２（８．８０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水性溶液でクエンチした後、ＤＣＭで３回抽出した。全てのＤＣＭ層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過して取り出した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（（４−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル）アミノ）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ、ＬＣ−方法３））およびそのＢＦ２錯体６−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−１，３，２−オキサザボリニン−３−イウム−２−ウイド（ＥＳ−−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．９［Ｍ−Ｈ］−（Ｒｔ＝１．３７ｍｉｎ、ＬＣ−方法３））（合計で３．８４ｇ）の混合物を得た。混合物を次のステップに直接使用した。
【０２０５】
ステップ５：４−（５−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
【化５０】
2019531326.tif 000054
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、ステップ４から得られた混合物（２．５０ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２２ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２５分間撹拌した。固体を濾過して取り出した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、褐色の固体を表題化合物として得た（１．２ｇ）。
１３：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）．
【０２０６】
実施例の合成
実施例１〜５７の合成
式Ｉａ、Ｉｂの以下の実施例は、アルコールおよびアミンによる芳香族求核置換によって、中間体１〜１３から調製された。必要に応じて、分子中のさらなるアルコール官能基上の保護基の脱保護を、最終的なステップとして行った。
【０２０７】
一般的な方法：
反応バイアル中で、中間体１〜１３（典型的には、０．１〜０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、アルコール（５〜１０当量）またはアミン（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（５〜１０当量）およびＤＭＡＰ（０．１〜０．５当量）を、ＭｅＣＮ（１〜３ｍＬ）中で混合した。低い溶解性の場合に使用される他の溶媒は、ＴＨＦまたはＮＭＰまたはＤＭＦである。得られた反応混合物を８０℃で１〜１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、または非常に極性の生成物の場合、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中の０．１％のアンモニア）によって精製して、所望の生成物Ｉａ、Ｉｂ（４０〜８０％の収率）を白色またはオフホワイトの固体として得た。アルコールまたはアミンが、いくつかの反応性求核中心を有する場合、さらなる官能基がＴＢＤＭＳ、Ｂｏｃ基でまたはケタールとして保護された試薬を使用した。この場合、保護基を、室温でＤＣＭ中のＴＦＡ、０℃でＴＨＦ中のＴＢＡＦまたは室温でＡｃＯＨ／水（約２／１）による処理によって除去した。上述される水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、または非常に極性の生成物の場合、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中０．１％のアンモニア）によって精製して、所望の生成物Ｉａ、Ｉｂを白色またはオフホワイトの固体として得た。
【０２０８】
実施例１：（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化５１】
2019531326.tif 000055
ステップ１：（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体７、１．３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、炭酸カリウム（１．０６９ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５７ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１．０２２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。翌日、反応混合物を濾過して取り出し、ＡＣＮですすいだ。有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．８ｇ、５２％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝３．５３ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，３Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９３（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０（ｓ，６Ｈ）．
【０２０９】
ステップ２：（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
水（２ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）を予め混合し、（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．２８０ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。出発材料を溶解させるのを助けるために、フラスコを５〜１０分間超音波処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳを行った。それを、２６℃の浴温度および２０ｍｂａｒの真空で、真空下で濃縮した。酢酸の大部分を除去し、残りの水溶液を氷浴中で冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ｐＨ７になるまで１０％の炭酸ナトリウム水性溶液をゆっくりと添加した。層を分離させ、有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、９７％のｅｅを有する表題化合物を得た（０．１５ｇ、７２％の収率）（約３％の、実施例９の位置異性体形成が観察された）。
１：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．７４ｍｉｎ、ＬＣ−方法４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２１０】
あるいは、実施例１は、以下の手順によって調製され得る：
ＨＰＬＣ方法：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  長さ１００ｍｍ、内径２．１ｍｍ、粒度：１．７μｍ。
移動相：Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ：メタノール中０．０５％のＴＦＡ
【０２１１】
【表３】
2019531326.tif 000056
【０２１２】
流量  ０．４  ｍＬ／分
検出  ＵＶ  ２２０  ｎｍ  
カラム温度：３０摂氏度。
サンプル調製用の溶媒：アセトニトリル
【０２１３】
キラル方法：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ−３。長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、粒度：３．０μｍ。
移動相：Ａ：ヘプタン中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：エタノール。（アイソクラチックプログラム：Ａ／Ｂ＝７０／３０；実行時間：２５分）
流量  １．０  ｍＬ／分
検出  ＵＶ  ２６５  ｎｍ  
カラム温度：４０摂氏度
【０２１４】
ステップ１：２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−オン
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（６．３ｇ、４７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、２４ｍＬ、４７．５９ｍｍｏｌ）を、−１０℃〜−５℃で滴下して添加した。反応物を、−５℃〜０℃で１時間撹拌させた。次に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−オン（中間体７：２０ｇ、３９．６５８ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃〜−５℃で滴下して添加した。反応混合物を、３０分間にわたって室温にゆっくりと加温し、２時間撹拌した。反応の進行を、ＨＰＬＣによって監視した。出発材料が０．５％未満である場合、後処理を開始し、他の場合には、反応物をさらに４〜１６時間撹拌し、ＨＰＬＣによって監視した。反応混合物中に、２０〜２５℃の内部温度でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝２ｍＬ／２ｍＬを添加し、次に、２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を、２０〜２５℃の内部温度で添加した。層を分離させ、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、続いて２０％の鹹水（１００ｍＬ）で洗浄した。
【０２１５】
結晶化：有機層を減圧下で濃縮して、約４０ｇの残留物を得て、次に、ｎ−ヘプタン（２×４００ｍｌ）を用いて、５０ｇの残留物が得られるまで共沸蒸留を行った。ｎ−ヘプタン（４００ｍＬ）を残留物中に添加し、混合物を３０分間にわたって６０℃の内部温度に加熱し、１〜２時間保持し、次に、高温の混合物を濾過した。濾液を１０時間で０℃に冷却し、６時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって分離させた。この湿潤ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）中で懸濁させ、３０分間で５５℃に加熱した。得られた溶液を５５℃で３０分間撹拌した。溶液を、６時間で０℃にゆっくりと冷却し、少なくとも３時間保持した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、オフホワイトの固体を表題化合物として得た（１３．８ｇ、５７％の収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．９％、鏡像体過剰率：９９．１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．６８（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５３−４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０２−−０．０５（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝−５．２２、１８．３７、２６．０５、２６．２０、２７．０２、６０．７２、６６．３０、６７．０９、７３．８５、１０９．２０，１１０．０４、１１１．１８、１１４．９３、１２９．４８、１３３．０７、１３３．９０、１３６．１２、１４５．０７、１５０．４５、１５１．５６、１６２．５７、１７５．１６
【０２１６】
ステップ２：（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−オン（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（９．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０〜２５℃の内部温度で滴下して添加した。反応混合物を２時間撹拌させた。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した。ＨＰＬＣは、出発材料の完全な消費と共に９６．８％の生成物を示す。反応混合物を０〜５℃の内部温度に冷却し、次に、氷水（７５ｍｌ）を、０〜５℃の内部温度で滴下して添加した後、酢酸イソプロピル（７５ｍｌ）を添加した。
【０２１７】
層を分離させ、水性層を酢酸イソプロピル（７５ｍＬ）で抽出した。
【０２１８】
合わせた有機層を、水（１×７５ｍＬ）、続いて２０％の鹹水（１×７５ｍＬ）で洗浄した。
【０２１９】
結晶化：
有機層を真空下で濃縮して、４０ｇの残留物を得て、次に、酢酸イソプロピル（５×１５０ｍＬ）を添加して、５０ｇの残留物が得られるまで共沸蒸留を行った。混合物を２０〜２５℃に冷却し、生成物の種晶（６ｍｇ）を添加した。混合物を、２０〜２５℃の内部温度で２時間保持し、次に、混合物を３０分間で３５±３℃の内部温度に加温し、３０分間保持し、ｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）を６時間で添加した。混合物を、５時間で０±３℃の内部温度に冷却し、少なくとも３時間熟成した。所望の生成物が濾過によって得られ、湿潤ケーキをｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄し、次に、４０℃で、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１０．５ｇ、８６．５％の収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．３％、鏡像体過剰率：９９．６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．３７（ｍ，３Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝２６．２０、２７．００、５８．８６、６６．３３、６７．１１、７３．８６、１０９．２１、１１０．００、１１１．１６、１１４．０６、１２９．４８、１３３．１５、１３３．８０、１３５．９８、１３６．０１、１４５．００、１５０．２５、１５３．４９、１６２．５８、１７５．１０
【０２２０】
ステップ３：（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
４００ｍｌのフレキシキューブに、アセトニトリル（６７．９ｇ）および（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１３．１ｇ、１．０当量）を充填した。別の１００ｍｌのフラスコに、アセトニトリル（２９．１ｇ）、水（１．９６ｇ）およびＢｉ（ＯＴｆ）３（４．４２ｇ、０．２５当量）を添加した。対応するＢｉ（ＯＴｆ）３溶液を、１５分間にわたって２０±３Ｃでフレキシキューブに添加した。反応混合物を４０分間にわたって１０±３℃に冷却し、４５分間にわたって１０±３℃に保持した。その後、反応混合物を３０分間にわたって０±３℃に冷却し、３０分間にわたって０±３℃に保持し、そのとき、ＵＰＬＣ分析によれば反応は完了していた。反応混合物に、５重量％のＮａＨＣＯ３水性溶液（６７ｇ）をゆっくりと添加して、温度を１０℃未満に保持した。酢酸エチル（１２０ｇ）を添加し、混合物を室温に加温した。相を分離させ、水溶液を酢酸エチル（５９ｇ）およびイソプロピルアルコール（５．１ｇ）で抽出した。合わせた有機相を２０重量％の鹹水（７５ｇ）で洗浄した。有機溶媒をイソプロピルアルコールに交換し、５０℃で、５０〜１００ｍｂａｒで、３２．６グラムの残留物が残るまで濃縮した。残留物に、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｇ）を３０分間にわたって５０±３℃で添加した。さらなる固体が析出するまで、混合物をさらに３０分間撹拌した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｇ）を１時間にわたって添加した。温度を、２時間にわたって２３±３℃に冷却し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｇ）を１時間にわたって添加し、２時間保持した。固体を濾過し；湿潤ケーキを、イソプロピルアルコール（３．９ｇ）およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３７ｇ）の混合溶媒で２回洗浄した。次に、粗材料を２５±３℃でアセトニトリル（２７．２ｇ）および水（１０３ｇ）に溶解させると、透明な溶液になった。種晶（４８ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した後、２時間にわたって水（１３７．５ｇ）を添加した。混合物を１時間にわたって２５±３℃に保持し、次に、７時間にわたって０±３℃に冷却した。それを濾過し、湿潤ケーキを、水で洗浄した。湿潤ケーキを１６時間にわたって６０℃で、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色の固体として得た（７．９５ｇ、６６％の収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５．０１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３４％、鏡像体過剰率：９９．３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．７０（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝５８．２７、６３．３６，６８．９０、６９．０３、１０９．２４、１１０．５２、１１３．３５、１２８．９３、１３２．４８、１３３．２９、１３５．３５、１４４．２６、１４９．９５、１５３．２６、１６２．２０、１７４．９４
【０２２１】
実施例１Ａ（水和物形態Ｂ）：
再結晶化：
実施例１の２００ｍｇの非晶質材料に、１ｍｌのアセトニトリル／水（９：１、ｖ／ｖ）を添加して、撹拌しながら５０℃の透明な溶液を得た。この温度で１時間撹拌した後、溶液を５℃にゆっくりと冷却し、白色の沈殿物が発生した。沈殿物を遠心分離によって分離し、４０℃で１２時間乾燥させた。化合物の白色の結晶性粉末（改質水和物形態Ｂ）が得られた。
【０２２２】
あるいは、水和物Ｂは、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（実施例１からの任意の形態）を、７２時間超にわたって２５℃で９２％の相対湿度に曝すことによって、または少なくとも７２時間にわたって２５℃で純水中で（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（実施例１からの任意の形態）をスラリー化することによって生成され得る。
【０２２３】
ａ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法の説明
Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫαアノード（ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒにおいて記録した。約７５〜１００ｍｇのサンプルを、ゼロバックグラウンドＳｉウエハサンプルホルダーに設置し、中心をＸ線ビームに合わせる。このように決定されたＸ線回折パターンが、最も重要な線の反射線によって、図１に示され、以下の表２に表される。
【０２２４】
【表４】
2019531326.tif 000057
【０２２５】
ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）
形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）トレースが、図２〜３に示される加熱範囲を用いて、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００（ＤＳＣ）およびＱ５０００（ＴＧＡ）を用いて得られた。
【０２２６】
ＤＳＣ方法の説明
それぞれ０．５〜１．５ｍｇの被検物質を、ピンホールを有するサンプルパンおよび密閉（気密）サンプルパンに正確に量り入れる。空のサンプルパンを、対照として使用する。ＤＳＣサーモグラムを、以下のように記録する：装置の温度を、約−４０℃に調整し、５０ｍＬ／分の窒素流量で、１０℃／分の加熱速度で３００℃に加熱する。機器を、少なくとも９９．９９９９％純粋なインジウムを用いて温度およびエンタルピーについて校正して、５０ｍＬ／分の窒素流量で、１０℃／分の加熱速度で３００℃にする。この方法で測定されるサンプル温度の精度は、約±１℃以内であり、融解熱は、約±５％の相対誤差の範囲内で測定され得る。
【０２２７】
ピンホールサンプルパン（図２）の場合、ガラス温度開始：Ｔｏｎｓｅｔ＝３８．７７℃、融解吸熱開始：Ｔｏｎｓｅｔ＝１１３．６９℃
気密サンプルパン（図３）の場合；融解吸熱開始：Ｔｏｎｓｅｔ＝８２．３０℃
【０２２８】
ＴＧＡ方法の説明
１０〜２０ｍｇの被検物質を、Ａｌ−サンプルパンに正確に量り入れる。ＴＧＡサーモグラムを、以下のように記録する：重量損失を回避するために、サンプルパンは、サンプルを炉に入れるほんの直前に自動的に穿孔される密閉蓋を有する。温度を３０℃に平衡化し、２５ｍＬ／分の窒素流量で、１０℃／分の加熱速度で、２００℃に加熱した。
【０２２９】
機器を、ニッケルおよびアルミニウムを用いて温度について校正し、５および１０ｍｇ標準を用いて重量について校正する（図４）。
【０２３０】
表１において以下の実施例は、方法Ａを用いて調製した。
【０２３１】
【表５】
2019531326.tif 000058
【０２３２】
【表６】
2019531326.tif 000059
【０２３３】
【表７】
2019531326.tif 000060
【０２３４】
【表８】
2019531326.tif 000061
【０２３５】
【表９】
2019531326.tif 000062
【０２３６】
【表１０】
2019531326.tif 000063
【０２３７】
【表１１】
2019531326.tif 000064
【０２３８】
【表１２】
2019531326.tif 000065
【０２３９】
【表１３】
2019531326.tif 000066
【０２４０】
【表１４】
2019531326.tif 000067
【０２４１】
【表１５】
2019531326.tif 000068
【０２４２】
【表１６】
2019531326.tif 000069
【０２４３】
【表１７】
2019531326.tif 000070
【０２４４】
【表１８】
2019531326.tif 000071
【０２４５】
実施例４０のラセミ化合物のキラル分離
実施例５８および５９：実施例５８および５９の一方が、（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンであり、他方が、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンである。
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを、メタノールに溶解させ、それぞれ１．６ｍｌの複数回の注入で、移動相として二酸化炭素中３５％の２−プロパノールを用いて、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２５０×３３０ｍｍの内径、５μｍ、３８℃で８０ｍｌ／分の流量）に供した。キラル分離の後、画分を回転蒸発によって乾燥させて、第１の溶出ピークとしての実施例５８（＞９９％のｅｅ）および第２の溶出ピークとしての実施例５９（＞９９％のｅｅ）を白色の固体として得た。保持時間が、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、４．６×１００ｍｍ、５μｍカラムにおいて得られ、移動相として二酸化炭素中５〜５５％の２−プロパノールの勾配を、５．５分間にわたって適用し、次に、３８℃のオーブン温度で０．１分間保持した（溶媒流量として５．０ｍｌ／分）（実施例５８：Ｒｔ＝４．２３ｍｉｎ；実施例５９：Ｒｔ＝４．６８ｍｉｎ）。
【０２４６】
以下の実施例は、スキームＢに記載されるように調製した。
【０２４７】
実施例６０：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化５２】
2019531326.tif 000072
ステップ１：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化５３】
2019531326.tif 000073
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体２、０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０．６７４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４２３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を、２日間にわたって８０℃で撹拌した。固体を濾過して取り出し、次に、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色の固体を表題化合物として得た（０．４３６ｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ、ＬＣ−方法３）
【０２４８】
ステップ２：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒド
【化５４】
2019531326.tif 000074
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．１０４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（０．０３６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。ＳｅＯ２（０．０３０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の別のバッチを反応混合物に添加した後、１００℃で一晩撹拌した。固体を濾過して取り出した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳは、表題化合物が、粗生成物の主な成分であることを示す。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ、ＬＣ−方法３）
【０２４９】
ステップ３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化５５】
2019531326.tif 000075
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の粗８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒド（０．０９８ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５分間撹拌した。固体を濾過して取り出した後、逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：３．５分間で１５〜４０％のＡＣＮ）によって精製して、白色の固体を表題化合物として得た（０．０２７ｇ、２６％）。
６０：ＨＲＭＳ：計算値４６３．００３１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４６３．００３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｓ，１Ｈ）、４．７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）
【０２５０】
以下の実施例は、ステップ１においてエタン−１．２−ジオールを用いて、上記の実施例について記載されるのと類似の方法によって調製した。
【０２５１】
実施例６１：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化５６】
2019531326.tif 000076
６１：ＨＲＭＳ：計算値４３２．９９２５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３２．９９１９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｓ，１Ｈ）、４．７７（ｂｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）
【０２５２】
実施例６２：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化５７】
2019531326.tif 000077
ステップ１：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．２５０ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０．８８３ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７７ｇ、２．００５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００８ｇ  ０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７５℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水混合物に取り込んだ。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．２７７ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０２５３】
ステップ２：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．１２３ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（０．０３５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流させた。不溶性物質を濾過して取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（５７ｍｇ０．０５７ｇ、４５％）。
【０２５４】
ステップ３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２ｍｌのＤＣＭ中の８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒド（０．０５６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソフルオル（０．３２０ｍｌ、１．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を週末にかけて室温で撹拌した。それを、０℃で、１０％のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次に、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．０２５ｇ、４３％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）．
【０２５５】
ステップ４：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
０．５ｍｌのＤＣＭ中の８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍｌのＴＦＡを添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した。次に、それを濃縮した。残留物をＡＣＮで希釈し、ＬＰ−ＨＣＯ３樹脂に通して濾過して、ＴＦＡ塩を中和した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た（０．０２０ｇ、７８％の収率）。
６２：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２、２．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０２５６】
実施例６３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル
【化５８】
2019531326.tif 000078
８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒドは、ステップ１および２において実施例６３に記載されるように調製した。
【０２５７】
ステップ３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸
【化５９】
2019531326.tif 000079
アセトン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）混合物中の８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒド（０．３５８ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．１３４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびスルファミド酸（０．２１６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残留物を水で洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させた。それを、次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．４６ｍｉｎ、ＬＣ−方法４）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．９７−４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｑ，Ｊ＝１０．８、５．５Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２５８】
ステップ４：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化６０】
2019531326.tif 000080
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（０．１６０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３９７ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３０４ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（０．０５６ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た（０．１３２ｇ、８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ、ＬＣ−方法４）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．４８（ｍ，２Ｈ）．
【０２５９】
ステップ５：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル
【化６１】
2019531326.tif 000081
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０９９ｍｌ、０．７０９ｍｍｏｌ）中の８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（０．１３０ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（０．１４０ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を、０℃（内部温度は、１５℃を超えなかった−内部温度計を用いて監視した）で滴下して添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。次に、それを水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た（０．０９ｇ、７２％）。
６３：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ、ＬＣ−方法４）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．５９（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｔ，Ｊ＝１１．１、５．６Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２６０】
実施例６４：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化６２】
2019531326.tif 000082
水（５ｍｌ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体７、０．１ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液で中和し、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＣＮおよびヘプタンの混合物で研和して、表題化合物を得た（０．０４３ｇ、５５％の収率）。
６４：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．２３−４．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０２６１】
実施例６５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化６３】
2019531326.tif 000083
ステップ１：７−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化６４】
2019531326.tif 000084
ＮＭＰ（８ｍｌ）中の中間体１１（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１６３ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１０８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１．０６０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を７５℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鹹水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次に５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．５１ｇ、４０．６％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７１．１
【０２６２】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ヒューニッヒ塩基（０．０７４ｍｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）中の７−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン塩酸塩を添加し、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応物を濾過し、基本分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ５ｕｍ  ３０×１００ｍｍ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水／アセトニトリル、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、１１．５分で３０〜４５％のＡＣＮ）によって精製して、所望の生成物を白色の粉末として得た。この白色の粉末をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮アンモニアで中和し、次に、基本分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ５ｕｍ  ３０×１００ｍｍ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水／アセトニトリル、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、１１．５分で２０〜３５％のＡＣＮ）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（８．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）。
６５：ＨＲＭＳ：計算値４２４．０８４４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２４．０８３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９−５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．７２−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，３Ｈ）．
【０２６３】
実施例６６：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンおよび実施例６７：１−（２−クロロ−６−エチルフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化６５】
2019531326.tif 000085
ステップ１：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンおよび１−（２−クロロ−６−エチルフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ジエチル亜鉛（３．５５ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌ）溶液（ヘプタン中１Ｍ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の７−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．８３３ｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．１９７ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４０ｇ  ０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、−７８℃で滴下して添加した。添加後、反応物を９０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。有機相を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、０．７ｇの黄色の固体、１．４４ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロ−６−エチルフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．０１２ｇの白色の固体、０．０２５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２６４】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン化合物および１−（２−クロロ−６−エチルフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
上記からの２つの化合物を、ＤＣＭおよびＴＦＡの１：１混合物に別々に溶解させ、室温で１時間撹拌した。揮発性物質の除去および基本分取ＨＰＬＣによる精製の後、実施例６６および６７を含有する画分を白色の粉末として得た。
６６：ＨＲＭＳ：計算値４２３．０８７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２３．０８９７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝７．６７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．
６７：ＨＲＭＳ：計算値４１７．１５８１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１７．１６２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝７．５９−７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝４１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９、７．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−３．６９（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｄｑ，Ｊ＝１５．１、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝３０．２、２２．７、１５．０、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄｔ，Ｊ＝１１．１、７．６Ｈｚ、６Ｈ）．
【０２６５】
実施例６８：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化６６】
2019531326.tif 000086
トルエン（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．０５０ｍｌ、１．２３５ｍｍｏｌ）中の７−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９．６３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．７５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．３８６ｍｇ、６．１７μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、８０℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り込み、シリカゲルプラグに通して濾過した。溶媒を除去し、次に、粗残留物をＨＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解させた。水（１ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮アンモニアで中和し、基本分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ５ｕｍ  ３０×１００ｍｍ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水／アセトニトリル、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、１１．５分で１５〜３０％のＡＣＮ）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（１１．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）。
６８：ＨＲＭＳ：計算値４２５．０６７１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２５．０６８５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝７．６４−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．２７−６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．９６−３．８２（ｍ，５Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）．
【０２６６】
実施例６９：１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−８−エチル−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化６７】
2019531326.tif 000087
実施例６９は、出発材料として中間体１０を用いて、実施例６６と類似様式で調製して、白色の粉末を得た。
６９：ＨＲＭＳ：計算値４２３．０８７８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２３．０８８８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝５５．４、１１．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ，５Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２６７】
実施例７０：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化６８】
2019531326.tif 000088
ステップ１：４−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル
【化６９】
2019531326.tif 000089
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の中間体１２（０．０２８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、濃縮アンモニア水（０．０３５ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって密閉管中で、８０℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を基本分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：４．５分で２５〜５０％のＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、５４％の収率）を白色の粉末として得た。
【０２６８】
ステップ２：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
ピリジン（０．５ｍｌ）中の４−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（０．０１５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．０１５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を基本分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：４．５分で２５〜５０％のＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（４．８ｍｇ）をオフホワイトの粉末として得た。
７０：ＨＲＭＳ：計算値４７５．０１４７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４７５．０１４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝１３．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）．
【０２６９】
実施例７１：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７０】
2019531326.tif 000090
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体１（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびナトリウム１，２，４−トリアゾール−１−イド（７．３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残留物を基本分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：４．５分で２５〜５０％のＡＣＮ）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（１７ｍｇ）。
７１：ＨＲＭＳ：計算値４０６．００２９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４０６．００３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
以下の化合物は、スキームＣに記載されるように調製した。
【０２７１】
実施例７２：３，５−ジクロロ−４−（２−メチル−４−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化７１】
2019531326.tif 000091
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（中間体１３、０．０４０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（０．０４４ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ、９．７８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間にわたって１４０℃で、マイクロ波中で撹拌した。固体を濾過して取り出した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、粗生成物を得て、それを逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、５ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：３．５分で１５〜４０％のＡＣＮ）によってさらに精製して、白色の粉末を表題化合物として得た（１０ｍｇ、２５％の収率）。
７２：ＨＲＭＳ：計算値３９６．０４１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９６．０４２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１２．７７（ｂｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｓ．，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０２７２】
以下の化合物は、上記の化合物と類似の方法を用いて調製した。
【０２７３】
実施例７３：３，５−ジクロロ−４−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化７２】
2019531326.tif 000092
７３：ＨＲＭＳ：計算値４１０．０５７５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１０．０５６４．、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）．
【０２７４】
実施例７４：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７３】
2019531326.tif 000093
ステップ１：５−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７４】
2019531326.tif 000094
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体７、０．２ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０３ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の別のバッチを添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次に、水を添加して、反応混合物をクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た（０．０８３ｇ、３６％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．８４ｍｉｎ、ＬＣ−方法３）
【０２７５】
ステップ２：３−（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）プロパナール
【化７５】
2019531326.tif 000095
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．０４４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．６７８ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を、さらなる気泡（ＣＯ２）が生成されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この反応混合物を次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳは、表題化合物が、このステップにおいて唯一の生成物であることを示す。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ、ＬＣ−方法３）
【０２７６】
ステップ３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７６】
2019531326.tif 000096
ステップ２からの反応混合物に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および次にＮａＢＨ４（０．０２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。固体を濾過して取り出した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：４．５分で３５〜６０％のＡＣＮ）によって精製して、白色の固体を表題化合物として得た（２５ｍｇ、０．０２５ｇ、ステップ２および３で７７％の総収率）。
７４：ＨＲＭＳ：計算値４１３．０２２７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１３．０２１３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．６６（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄｑ，Ｊ＝９．７、６．７Ｈｚ、２Ｈ）
【０２７７】
実施例７５：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７７】
2019531326.tif 000097
ステップ１：５−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７８】
2019531326.tif 000098
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブタ−３−エン−１−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７８ｍｌ、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．１５１ｇ、４８％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，３Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４−５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．１４−４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０（ｓ，６Ｈ）．
【０２７８】
ステップ２：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７９】
2019531326.tif 000099
四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％の溶液、０．１３３ｍｌ、１０．５９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／水（２ｍｌ／２ｍｌ）の混合物中の５−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．１１１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０２７ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。生成物を、ＥｔＯＡｃと鹹水とに分け、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．０７７ｇ、６５％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．５５ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．４３（ｍ，５Ｈ）、１．９７−１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０（ｓ，６Ｈ）．
【０２７９】
ステップ３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．０７７ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２０７ｍｌ、０．２０７ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た（０．０３１ｇ、４６％の収率）。
７５：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．７５、ＬＣ−方法１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．４５（ｍ，５Ｈ）、２．０８−１．８４（ｍ，２Ｈ）．
【０２８０】
上記のラセミ体のキラル分離
実施例７６および７７：実施例７６および７７の一方が、（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンであり、他方が、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンである。
２１８ｍｇの８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（実施例７５）を、２０ｍｌのメタノールに溶解させ、それぞれ１．６ｍｌの複数回の注入で、移動相として０．１％のアンモニア水を用いて二酸化炭素中４０％のエタノールを用いて、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、２５０×３３０ｍｍの内径、５μｍ、３８℃で５０ｍｌ／分の流量）に供した。キラル分離の後、画分を、４０℃の浴温度で、回転蒸発によって乾燥させて、第１の溶出ピークとしての実施例７６（８２ｍｇ、１００％のｅｅ）および第２の溶出ピークとしての実施例７７（４０ｍｇ、９８．８％のｅｅ）を白色の固体として得た。保持時間が、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、４．６×１００ｍｍ、５μｍカラムにおいて得られた。移動相として１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む二酸化炭素中の５〜５５％の１：１のＭｅＯＨ／２−プロパノールの勾配を、５．５分間にわたって適用し、次に、３８℃のオーブン温度で、０．１分間にわたって保持した（溶媒流量として５．０ｍｌ／分）。（実施例７６：Ｒｔ＝３．６３ｍｉｎ；実施例７７：Ｒｔ＝４．２４ｍｉｎ）
【０２８１】
実施例７８：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８０】
2019531326.tif 000100
ステップ１：５−アリル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８１】
2019531326.tif 000101
トルエン（１０ｍｌ）中の中間体７（０．６５ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．７９９ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた溶液を窒素でパージし、８０℃で１時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（固体充填、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）による精製により、５−アリル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．６ｇ  １．１８ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
ステップ２：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８２】
2019531326.tif 000102
１，４−ジオキサン（８ｍｌ）および水（１．６ｍｌ）中の５−アリル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（２．９９１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．４１４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和メタ重亜硫酸ナトリウムの溶液を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）による精製により、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を白色の発泡体固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
ステップ３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８３】
2019531326.tif 000103
酢酸（５ｍｌ）中の上記の化合物（０．５ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、濃縮ＮＨ３で中和し、基本分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：４．５分で２５〜５０％のＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を白色の粉末として得た。
７８：ＨＲＭＳ：計算値４２９．０１７６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２９．０１６９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｑｄ，Ｊ＝１５．８、１４．３、６．０Ｈｚ、５Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０２８４】
上記のラセミ体のキラル分離
実施例７９および８０：実施例７９および８０の一方が、（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンであり、他方が、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンである。
ラセミ体７８を、それぞれ１．６ｍｌの複数回の注入で、移動相として０．１％のアンモニア水を用いて二酸化炭素中４０％のエタノールを用いて、キラル分取ＳＦＣ（セルロース−２カラム、２５０×３３０ｍｍの内径、５μｍ、３８℃で５０ｍｌ／分の流量）に供した。キラル分離の後、画分を、４０℃の浴温度で、回転蒸発によって乾燥させて、第１の溶出ピークとしての実施例７９（＞９８％のｅｅ）および第２の溶出ピークとしての実施例８０（＞９８％のｅｅ）を白色の固体として得た。保持時間が、セルロース−２カラム、４．６×１５０ｍｍ、５μｍカラムにおいて得られた。二酸化炭素中４０％のＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡを含む）の移動相を、３５℃のオーブン温度で適用した（溶媒流量として２．４ｍｌ／分）（実施例７９：Ｒｔ＝６．９３ｍｉｎ；実施例８０：Ｒｔ＝７．６８ｍｉｎ）。
７９：ＨＲＭＳ：計算値４２９．０１７６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２９．０１７１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．５６（ｍ，６Ｈ）．
８０：ＨＲＭＳ：計算値４２９．０１７６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２９．０１６９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｑｄ，Ｊ＝１５．８、１４．３、６．０Ｈｚ、５Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０２８５】
以下の化合物は、中間体１から上記の化合物と類似の方法を用いて調製した。
【０２８６】
実施例８１：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８４】
2019531326.tif 000104
８１：ＨＲＭＳ：計算値４１３．０２２７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１３．０２３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，３Ｈ）、４．９８−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、３．８２−３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０２８７】
実施例８２：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８５】
2019531326.tif 000105
ステップ１：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ビニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８６】
2019531326.tif 000106
アセトニトリル（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の中間体７（０．４７ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（０．３１７ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１９８ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０７６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた反応混合物を窒素でパージし、１時間にわたって密閉管中で、８０℃で加熱した。カラムクロマトグラフィー（固体充填、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチル）による精製により、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ビニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８８】
ステップ２および３は、前の実施例について記載されるのと同じ様式で行って、８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを白色の固体として得た。
８２：ＨＲＭＳ：計算値４１５．００１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１５．００１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−３．８２（ｍ，５Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）．
【０２８９】
ラセミ体のキラル分離
実施例８３および８４：実施例８３および８４の一方が、（Ｒ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンであり、他方が、（Ｓ）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンである。
ラセミ体８２をメタノールに溶解させ、それぞれ１．６ｍｌの複数回の注入で、移動相として０．１％のアンモニア水を用いて二酸化炭素中４０％のエタノールを用いて、キラル分取ＳＦＣ（セルロース−２カラム、２５０×３３０ｍｍの内径、５μｍ、３８℃で５０ｍｌ／分の流量）に供した。キラル分離後、画分を、４０℃の浴温度で、回転蒸発によって乾燥させて、第１の溶出ピークとしての実施例８３（＞９８％のｅｅ）および第２の溶出ピークとしての実施例８４（＞９８％のｅｅ）を白色の固体として得た。保持時間が、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹカラム、４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラムにおいて得られた。二酸化炭素中５０％の２−プロパノール（０．０５％のＤＥＡを含む）の移動相を、３５℃のオーブン温度で適用した（溶媒流量として２ｍｌ／分）（実施例８３：Ｒｔ＝３．１３ｍｉｎ；実施例８４：Ｒｔ＝４．３２ｍｉｎ）。
【０２９０】
実施例８５：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８７】
2019531326.tif 000107
ステップ１：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−ビニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８８】
2019531326.tif 000108
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体１（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（０．７７２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、２．０ＭのＫ３ＰＯ４（２．６７ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）水性溶液を添加した。反応物を脱気し、窒素下に置いてから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２１８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で再度パージし、１．５時間にわたって油浴中で、８０℃で、還流状態で加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡＣに取り込んだ。有機相を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を０〜５０％のＥｔＯＡＣ／ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−ビニル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．８５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
【０２９１】
ステップ２：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
アセトン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．８ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＮＭＯ（０．７６９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．２７８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、窒素下で、室温で１６時間撹拌して、２つの生成物を得た。この後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液を添加し、撹拌を３０分間続けた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで（２回）抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの生成物である表題化合物（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
８５：ＨＲＭＳ：計算値３９９．００７０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９９．００８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．６０−６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−３．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０２９２】
実施例８６：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化８９】
2019531326.tif 000109
この化合物は、上述される実施例８５の合成中に副生成物として形成された。
８６：ＨＲＭＳ：計算値３９６．９９１５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９６．９９１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，３Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０２９３】
実施例８７：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９０】
2019531326.tif 000110
ステップ１において必要とされるスタンナン：トリブチル（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）メチル）スタンナンの調製
【化９１】
2019531326.tif 000111
ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０．２０７ｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０４６ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、トリブチル（ヨードメチル）スタンナン（０．４５ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡＣ（７：１）に取り込んだ。有機相を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物（無色油）を、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０２９４】
上記のスタンナンと中間体７との間のスティルカップリングおよびその後の脱保護ステップは、実施例７８と類似様式で行って、表題化合物を得た。
８７：ＨＲＭＳ：計算値４５９．０２８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５９．０２７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．３７−５．１８（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．５、９．８、４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０２９５】
実施例８８：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９２】
2019531326.tif 000112
この化合物は、必要なスタンナンの調製において２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オールを用いて、上記の実施例と類似の方法で調製した。
８８：ＨＲＭＳ：計算値４５９．０２８１  Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５９．０２８０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．５７（ｍ，５Ｈ）．
【０２９６】
実施例８９：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−３−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９３】
2019531326.tif 000113
ステップ１：５−アセチル−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９４】
2019531326.tif 000114
トルエン（２ｍｌ）中の中間体１（０．５ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．６２８ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、シリカゲルプラグに通して濾過した。溶媒を除去し、次に、粗エトキシビニル中間体（５００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ酸（２０ｍＬ）の溶液に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌した後、テトラヒドロフランを真空下で除去し、白色の固体（所望のケトン生成物、０．３ｇ）を濾過によって収集した。残りの水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）による精製により、さらなるケトン生成物（黄色の固体、０．０８ｇ）を得た。ＨＲＭＳ：計算値３８０．００６４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３８０．９９６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）
【０２９７】
ステップ２：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９５】
2019531326.tif 000115
ＴＨＦ（１ｍｌ）中のステップ１からのケトン中間体（０．２ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｍのビニルマグネシウムブロミド（０．６８１ｍｌ、０．６８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下して添加した。反応物を０℃で５時間撹拌し、次に、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．０４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
ステップ３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−３−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９６】
2019531326.tif 000116
ジオキサン（３ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中のステップ２の生成物（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（７．６６μｌ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（４２．９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡＣに取り込んだ。有機相を、水、鹹水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４上で）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を基本分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：４．５分で２５〜５０％のＡＣＮ）によって精製して、８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−３−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（４．６ｍｇ、９．３７ｕｍｏｌ）を得た。
８９：ＨＲＭＳ：計算値４４１．０１７５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４１．０１９１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ３）δ  ｐｐｍ＝８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０２９９】
以下の実施例は、スキームＤに記載されるように調製した。
【０３００】
実施例９０：１−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９７】
2019531326.tif 000117
ステップ１：１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−８−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９８】
2019531326.tif 000118
アセトニトリル（２４ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５，８−ジクロロ−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体４、０．２ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０．８７５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で一晩撹拌した。固体を濾過して取り出した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た（０．２１２ｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ、ＬＣ−方法３）
【０３０１】
ステップ２：１−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−８−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化９９】
2019531326.tif 000119
ＤＭＦ（３０分間にわたってＮ２で予めバブリングした）中の１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−８−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（４６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（２１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間にわたってＮ２保護下で、７０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．３７ｍｉｎ、ＬＣ−方法３）
【０３０２】
ステップ３：１−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１００】
2019531326.tif 000120
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（４−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−８−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（４６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）でクエンチした。次に、ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０×５０ｍｍ  ５ｕｍカラム、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬの注入量、勾配：４．５分で２５〜５０％のＡＣＮ）によって精製して、白色の固体を表題化合物として得た（２６ｍｇ、５８％の収率）。
９０：ＨＲＭＳ：計算値５１０．０７４９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１０．０７５２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．４９（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）
【０３０３】
実施例９１：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−（３−モルホリノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１０１】
2019531326.tif 000121
この化合物は、ステップ１において非保護エタン−１，２−ジオールを使用し、不要な脱保護ステップを省略して、上記の実施例と類似の方法で調製した。
９１：ＨＲＭＳ：計算値５２２．０７５４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５２２．０７５１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ，３Ｈ）
【０３０４】
実施例９２：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１０２】
2019531326.tif 000122
この化合物は、ステップ１において非保護エタン−１，２−ジオールを用いて、不要な脱保護ステップを省略して、上記の実施例と類似の方法で調製した。
９２：ＨＲＭＳ：計算値５７０．０４２４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５７０．０４２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．６、３．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）
【０３０５】
実施例９３：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１０３】
2019531326.tif 000123
この化合物は、ステップ２においてＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミンを使用し、不要な脱保護ステップ３を省略して、上記の実施例と類似の方法で調製した。
９３：ＨＲＭＳ：計算値５５０．１０６７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５５０．１０７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、６．５０−６．３９（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｔｄ、Ｊ＝６．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）
【０３０６】
ホスフェートプロドラッグの調製：
遊離ヒドロキシ基を有する実施例は、実施例３によって実証されるように、ホスフェートプロドラッグへと転化され得る。
【０３０７】
実施例３のプロドラッグ：（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル二水素ホスフェート
【化１０４】
2019531326.tif 000124
ステップ１：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，８−ジクロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（３．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４．５９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８８ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８４８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過して取り出し、ＡＣＮで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（２．９９ｇ、７２％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，３Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．２２−３．９２（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０（ｓ，６Ｈ）．
【０３０８】
ステップ２：８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２．９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．２５ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（１．７４ｇ、７４％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．６６−４．４６（ｍ，３Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．９６（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０３０９】
ステップ３：ジベンジル（（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル）ホスフェート
ヒューニッヒ塩基（０．０２７ｍｌ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびテトラベンジルピロホスフェート（０．０７８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した後、ＭｇＣｌ２（９．８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２０：１のシリカ／ＭｇＳＯ４プラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．０６１ｇ、７９％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ、ＬＣ−方法１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δ  ｐｐｍ＝８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．２８（ｍ，１３Ｈ）、６．６１−６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．６６−４．４８（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．７、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０３１０】
ステップ４および５：（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル二水素ホスフェート
窒素下で、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のジベンジル（（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル）ホスフェート（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および１，４−シクロヘキサジエン（０．２２８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム／活性炭（量）を添加し、混合物を、４時間にわたって窒素雰囲気下で、室温で撹拌した。次に、それをフィルタ（ナイロン０．４５ｕｍ）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。ジエチルエーテルを固体に添加し、混合物を撹拌し、有機層をデカントした。残留物を真空下で乾燥させて、２つの生成物の混合物を得た。この混合物を０．５ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、ＴＦＡ（０．０４４ｍｌ、０．５６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮおよび水から凍結乾燥させて、表題生成物を白色の固体として得た（０．０２６ｇ、８７％の収率）。表題化合物は、酸性条件下でＬＣ−Ｍａｓｓによって観察した際に、いくらかの３−（（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−（（ホスホノオキシ）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル２，２，２−トリフルオロアセテートも含有していた。
【０３１１】
ステップ６：（８−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル二水素ホスフェートモノナトリウム塩
前のステップからの混合物（０．０２６ｇ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させた。Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（０．０１５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに添加した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物を得た（０．０２６ｇ、９９％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ、ＬＣ−方法２）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ｐｐｍ＝８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｐ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ）．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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