(57)【要約】  部分的には、フマギロール化合物および肥満などの医学的障害の治療における使用方法が、本明細書に開示される。薬学的組成物とフマギロール化合物を製造する方法とが提供される。本化合物はメチオニルアミノペプチダーゼ２に対して活性を有するよう企図されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物であって、
2019527716.tif 000090
Ｉ
式中、
2019527716.tif 000091
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲｂＲｃ）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個、２個、またはそれ以上の置換基によって場合により置換され得、
Ｌは、結合および−Ｃ（ＲＬ１ＲＬ２）−からなる群より選択され、
Ａは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリール環であり、式中、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、オキソ、および−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）からなる群より、それぞれの発生について独立して選択される置換基により、利用可能な炭素上で場合により置換され得、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、および−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基によって場合により置換され得、Ａは、利用可能な窒素上でＲｈによって、場合により置換され得、
ＲＬ１およびＲＬ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシは、１個以上のハロゲン原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基によって場合により置換され得、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれの発生について、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびヒドロキシルからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合により置換され得、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し得、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群より、それぞれの発生について独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって場合により置換され得、
ＲＰは、それぞれの発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮＲ’（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜３アルキルである）およびＳ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１、または２である）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換され得、Ｃ１〜６アルキルは、１、２または３個のハロゲンによって場合により置換され得る、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、Ｃ１〜２アルキル、オキソ、または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｈが、水素およびＣ１〜６アルキル−ＲＰからなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＰが、
2019527716.tif 000092
からなる群より選択され、
式中、Ｒ５５は水素およびＣ１〜２アルキルからなる群より選択され、Ｃ１〜２アルキルは場合により１個または２個のハロゲンで置換され得る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが水素またはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、および−ＣＭｅ２−からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが結合である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、
2019527716.tif 000093
からなる群より選択され、
式中、Ｘ２は、それぞれの発生について独立して、ＯおよびＳからなる群より選択され、
それぞれのＲ６６、Ｒ７７、Ｒ８８およびＲ９９は、それぞれの発生について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜２アルキル、ヘテロシクリル、および−ＮＲｂＲｃからなる群より独立して選択され、Ｃ１〜２アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換され得、
Ｒｈｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルからなる群より選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は水素またはＣ１〜３アルキルである）およびＳ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１、または２である）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜３アルキル（場合により１〜３個のハロゲンで置換されている）、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群によって選択される置換基によって場合により置換され得る、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、
2019527716.tif 000094
からなる群より選択され、
式中、
Ｒｈｈは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜３アルキル（１、２、または３個のハロゲンによって場合により置換されている）、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より選択される置換基によって場合により置換され得、
Ｒ９９はヘテロシクリルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｈｈが、
2019527716.tif 000095
からなる群より選択され、
式中、Ｒ５５は水素およびＣ１〜２アルキルからなる群より選択され、Ｃ１〜２アルキルは、１個または２個のハロゲンによって場合により置換され得る、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｈｈが、
2019527716.tif 000096
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９９が、
2019527716.tif 000097
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式によって表される化合物であって、
2019527716.tif 000098
式中、
2019527716.tif 000099
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲｂＲｃ）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個、２個、またはそれ以上の置換基によって場合により置換され得、
Ｌは、結合および−Ｃ（ＲＬ１ＲＬ２）−からなる群より選択され、
Ａは、
2019527716.tif 000100
からなる群より選択され、
式中、
Ｒｈｈは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜３アルキル（１、２、または３個のハロゲンによって場合により置換されている）、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より選択される置換基によって場合により置換され得、
Ｒ９９はヘテロシクリルであり、
ＲＬ１およびＲＬ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシは、１個以上のハロゲン原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基によって場合により置換され得、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれの発生について、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびヒドロキシルからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合により置換され得、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し得、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群よりそれぞれの発生について独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−は、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって場合により置換され得、
ＲＰは、それぞれの発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮＲ’（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜３アルキルである）およびＳ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１、または２である）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換され得、Ｃ１〜６アルキルは、１、２または３個のハロゲンによって場合により置換され得る、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−２−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル））カルバマート、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−２−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１−（（（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１−（（（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−３−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）プロパン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−３−メチル−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−３−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−３−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−３−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−３−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（２−メチル−２−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−２−メチルプロピル）カルバマートからなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、薬学的に許容され得る組成物。
【請求項１９】
前記組成物が単位用量として製剤されている、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が皮下投与用に製剤されている、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が静脈内投与用に製剤されている、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
肥満を治療および／または制御することを必要とする患者へ、有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、肥満を治療および／または制御する方法。
【請求項２３】
体重減少を誘導することを必要とする患者へ、有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記患者において体重減少を誘導する方法。
【請求項２４】
体重増加を実質的に防止することを必要とする患者へ、有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記患者において体重増加を実質的に防止する方法。
【請求項２５】
前記患者が、ヒトである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者がネコまたはイヌである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が、前記投与の前に約３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ（ボディマス指数）を有する、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
投与することが皮下投与を含む、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
投与することが静脈内投与を含む、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
投与することが、週１回、２回、または３回の投与を含む、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者においてチオレドキシン産生を増大させるのに、また前記患者において抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するのに有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で、前記化合物を投与することを含む、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者において血管新生を減少させるには不十分な量で前記化合物を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書により組み入れられる、２０１６年８月１１日出願の米国仮特許出願第６２／３７３，４４０号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で１１億人を超える人々が過体重であると報告されている。肥満は、米国だけでも９０００万を超える人々が罹患していると推定されている。２０歳を超えるアメリカ合衆国の人口の２５パーセントが臨床的に肥満と見なされている。過体重または肥満であることが問題（例えば、移動の制限、劇場または飛行機の座席などの狭いスペースでの不快感、社会的困難など）を提示する一方で、これらの容態、特に臨床的肥満は健康の他の態様、すなわち、過体重または肥満であることと関係する、それによって悪化する、またはそれによって引き起こされる疾患および他の有害な健康状態に影響する。米国における肥満関連容態からの推定死亡率は、年間３００，０００例を超える（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２００２）１８４：４Ｓ−８Ｓ、およびＨｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１３７１）。
【０００３】
過体重または肥満であることに対する根治的治療はない。セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、腸リパーゼ阻害薬、または胃ステープリングもしくは胃結紮などの手術など、過体重または肥満の対象を治療するための伝統的な薬物療法が、短期的な利益または有意な再発率を最小限にすることを提供し、患者に対する有害な副作用をさらに示すことが示されている。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は少なくとも部分的に、グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素などのある特定の新たに翻訳されたタンパク質からアミノ末端メチオニン残基を酵素で除去することによって機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ  ７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現増大は歴史的に種々の形態の癌と関係してきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子が同定されており、種々の腫瘍型（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７８６１）ならびに微胞子虫症、リーシュマニア症、およびマラリアなどの感染症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．９：３４）の治療におけるこれらの分子の有用性について探索されてきた。特に、肥満動物および肥満糖尿病動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害は、部分的には脂肪の酸化を増大させることにより、および部分的には食物の消費を減少させることにより、体重の減少をもたらす（Ｒｕｐｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  ＵＳＡ  ９９：１０７３０）。
【０００５】
このようなＭｅｔＡＰ２阻害薬は、２型糖尿病、脂肪肝、および心血管疾患を含む、脂肪過多と関連した過剰な脂肪過多および容態に罹患している患者にとって同様に有用であり得る。したがって、ＭｅｔＡＰ２を調節することができる化合物は、肥満および関連疾患ならびにＭｅｔＡＰ２調節因子の治療に好ましく応答する他の病気の治療に取り組むために必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、例えば、ＭｅｔＡＰ２の調節因子であり得る化合物、ならびにこれらの医薬としての使用、これらの調製のための方法、およびそれらを有効成分として単独でまたは他の薬剤と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供し、ヒトのような温血動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害のための医薬としてのおよび／または医薬の製造におけるそれらの使用を準備する。特に本開示は、肥満、２型糖尿病、および他の肥満関連容態の治療に有用な化合物に関する。少なくとも１つの開示化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物も提供される。
【０００７】
例えば、式Ｉによって表される化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、エステル、およびプロドラッグが本明細書に提供され、
2019527716.tif 000002
Ｉ
式中、
2019527716.tif 000003
は、単結合または二重結合であり、Ａ、Ｌ、Ｒ１およびＲａは本明細書に説明されている。
【０００８】
（例えば、式Ｉの）開示化合物と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的に許容され得る組成物も本明細書に提供される。
【０００９】
肥満を治療および／または制御することを必要とする患者へ有効量の（例えば、式Ｉの）開示化合物を投与することを含む、肥満を治療および／または制御する方法が本明細書で企図される。実施形態において、有効量の（例えば、式Ｉの）開示化合物を、体重減少を誘導することを必要とする患者へ投与することを含む、当該患者において体重減少を誘導する方法が提供される。別の実施形態において、体重増加を実質的に防止することを必要とする患者へ、有効量の（例えば、式Ｉの）開示化合物を投与することを含む、当該患者において体重増加を実質的に防止する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
これより、本開示の特色および他の詳細をより詳細に説明する。本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において採用されるある特定の用語をここに収集する。これらの定義は、本開示の残部に鑑みて、かつ当業者によって理解されるものとして閲読されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同一の意味を有する。
【００１１】
定義
「治療すること」は、容態、疾患、障害などの改善を結果的にもたらす何らかの効果、例えば、弱化させること、軽減すること、調節すること、または除外することを含む。
【００１２】
本明細書で使用する場合の「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、本明細書において、それぞれＣ２〜６アルケニル、およびＣ３〜４アルケニルと称される、２〜６個または３〜４個の炭素原子の直鎖基または分岐鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルケニル基としては、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書で使用する場合の「アルコキシ」という用語は、酸素へ結合した直鎖または分岐鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、本明細書において、それぞれＣ１〜６アルコキシおよびＣ２〜６アルコキシと称される、１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書で使用する場合の「アルコキシアルキル」という用語は、酸素へ結合し、第２の直鎖または分岐鎖アルキル基へ結合した直鎖または分岐鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、アルキル基のそれぞれが独立して１〜６個の炭素原子を含有する、本明細書中でＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルと称されるアルコキシアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書で使用する場合の「アルコキシ」という用語は、酸素へ結合し、カルボニル基へ結合した直鎖または分岐鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、本明細書中でＣ１〜６アルコキシカルボニルと称される、１〜６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用する「アルケニルオキシ」という用語は、酸素へ結合した直鎖または分岐鎖アルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。例示的なアルケニルオキシ基としては、本明細書中でＣ３〜６アルケニルオキシと称される、３〜６個の炭素原子のアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な「アルケニルオキシ」基としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用する「アルキニルオキシ」という用語は、酸素へ結合した直鎖または分岐鎖アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、本明細書中でＣ３〜６アルキニルオキシと称される３〜６個の炭素原子のアルキニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用する場合の「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、本明細書中でそれぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜３アルキルと称される、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用する場合の「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基へ結合した直鎖または分岐鎖アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、本明細書中でＣ１〜６アルキルカルボニル基と称される、１〜６個の原子のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用する場合の「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、本明細書中でそれぞれ、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６アルキニルと称される２〜６個、または３〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用する場合の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ラジカルを指す。
【００２２】
本明細書で使用する場合の「シアノ」という用語は、−ＣＮラジカルを指す。
【００２３】
本明細書で使用する場合の「シクロアルコキシ」という用語は、酸素へ結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、本明細書中でＣ３〜６シクロアルコキシ基と称される、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なシクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用する場合の「シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書中でそれぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと呼ばれる、例えば３〜６個または４〜６個の炭素の飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用する場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００２６】
本明細書で使用する場合の「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、窒素、酸素および硫黄など、１個以上のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族５〜６員環系を指す。可能な場合、当該ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルへ結合していてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、またはピリミジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は当該技術分野において認識されており、例えば架橋環または縮合環を含み、当該環構造が窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和または部分不飽和の４〜１０員環構造、または例えば、４〜６員の飽和環構造を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルへ結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、またはジヒドロフランなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用する場合の「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素へ結合したヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合の「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素へ結合したヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００３０】
本明細書で使用する場合の「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨラジカルを指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合の「オキソ」という用語は、＝Ｏラジカルを指す。
【００３２】
「薬学的にまたは薬理学的に許容され得る」は、適宜、動物またはヒトへ投与したときに有害な、アレルギー性のまたは他の不都合な反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与のためには、調製物は、米国食品医薬品局生物製剤部基準によって要求されるような、無菌性、発熱性、ならびに一般的な安全性および純度の基準を満たすべきである。
【００３３】
本明細書で使用する場合の「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」という用語は、薬学的投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当該技術分野において周知である。組成物は、補充的、追加的または増強された治療機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。
【００３４】
本明細書で使用する場合の「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体と一緒に製剤された、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００３５】
「個体」、「患者」、または「対象」は相互交換可能に使用されており、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含むいかなる動物も含み、最も好ましくはヒトである。本開示の化合物は、ヒトなどの哺乳類へ投与することができるが、獣医治療を必要とする動物、例えばペット（例えば、イヌ、ネコなど）、酪農動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳類へ投与することもできる。本開示の方法で治療される哺乳類は望ましくは、肥満または体重減少の治療が望ましい哺乳類である。「調節」は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを含む。
【００３６】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって探求されている組織、系または動物（例えば、哺乳類またはヒト）の生物学的または医学的応答を誘起する対象化合物の量を意味する。本開示の化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与される。あるいは、化合物の治療有効量は、体重減少を結果的にもたらす量など、所望の治療的および／または予防的効果を達成するのに必要とされる量である。
【００３７】
本明細書で使用する場合の「薬学的に許容され得る塩（複数可）」という用語は、組成物に使用する化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸とともに広範な種々の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容され得るアニオンを含有する塩を形成する酸であり、これにはリンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。本質的に酸性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な薬学的に許容され得るカチオンとともに塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が挙げられる。塩基性部分または酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物は、様々なアミノ酸とともに薬学的に許容され得る塩も形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含有し得る。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することができる。
【００３８】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得、それゆえ、立体異性体として存在し得る。本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、鏡像異性体またはジアステレオマーすべてからなる。これらの化合物は、立体形成炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」、または「Ｓ」によって示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識しているであろう。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法では「（±）」と示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識しているであろう。
【００３９】
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有することができ、それゆえ、炭素間二重結合の周りの置換基の配置から結果的に生じる幾何異性体として存在する。記号は、本明細書中で説明される単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を示す。炭素間二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」という用語がＩＵＰＡＣ標準に従って使用される、「Ｚ」配置または「Ｅ」配置にあると示される。別途指定されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」の両異性体を包含する。炭素間二重結合の周りの置換基はあるいは、「シス」または「トランス」と称することができ、「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。
【００４０】
本開示の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含有し得、それゆえ、環の周りの置換基の配置から結果的に生じる幾何異性体として存在する。炭素環式環または複素環式環の周りの置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」という用語がＩＵＰＡＣ標準に従って使用される、「Ｚ」配置または「Ｅ」配置にあるものとして示される。別途指定されない限り、炭素環または複素環を示す構造は、「Ｚ」および「Ｅ」の両異性体を包含する。炭素環式環または複素環式環の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と称されることもあり、「シス」という用語は、環の面の同じ側の置換基を表し、「トランス」という用語は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側および反対側の両側に配備されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００４１】
本開示の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉中心または立体中心を含有する市販の出発物質から、またはラセミ混合物の調製に続いて当業者に周知の分割方法によって合成で調製することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体混合物の、キラル助剤への結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な産物の助剤からの遊離、（２）光学活性分離剤を採用する塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上の光学鏡像異性体の混合物の直接分離、または（４）立体選択的化学物質もしくは酵素試薬を使用する速度論的分割によって例証される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中で化合物を結晶化させることなどの周知の方法によって、ラセミ混合物の成分の鏡像異性体へと分割することもできる。単一の反応物が、新たな立体中心の生成中に、または既存の立体中心の変換中に、立体異性体の不均一な混合物を形成する化学反応または酵素反応である、立体選択的合成は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル助剤の使用を含み得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。特定の化合物が説明または図示される場合、その化学構造およびその構造の互変異性体を包含することが企図される。
【００４２】
本明細書に開示化合物は、水、エタノールなどのような薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができ、本開示は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含む。一実施形態において、化合物は非晶質である。一実施形態において、化合物は単一の多形である。別の実施形態において、化合物は、多形の混合物である。別の実施形態において、化合物は、晶質である。
【００４３】
１個以上の原子が、天然に通常認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除き、本明細書中に列挙されたものと同一である本開示の同位体標識化合物もまた包含される。本開示の化合物中に組み込まれることのできる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、重水素と置き換えられた１個以上のＨ原子を有し得る。
【００４４】
ある特定の同位体標識された開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、調製および検出性の容易さにとって特に好ましい。さらに、重水素（例えば、２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より優れた代謝安定性（例えば、生体内半減期の延長または薬用量必要条件の低減）から結果的に生じるある特定の治療上の利点を生じることができ、したがっていくつかの状況においては好ましくあり得る。本開示の同位体標識化合物は概して、同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、本明細書の実施例に開示されているものと類似の手順に従って調製することができる。
【００４５】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて、開示化合物またはその化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。変換は、様々な場所（腸管内、または腸、血液、もしくは肝臓の通過時など）における様々な機序（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的代謝および／または還元的代謝などによる）によって起こり得る。プロドラッグは当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基との置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。
【００４６】
同様に、開示化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、およびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニルなどの基との置き換えによって形成することができ、ここで、それぞれのα−アミノアルキルカルボニル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から結果的に生じるラジカル）より選択される。
【００４７】
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバマート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンの生成によって形成することができる。さらに、第二級アミンは、代謝で開裂して生物活性のある第一級アミンを生成することができるか、または第三級アミンは、代謝で開裂して生物活性のある第一級アミンもしくは第二級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９およびその中の参考文献を参照されたい。
【００４８】
Ｉ．フマギロール化合物
実施形態において、本開示は式Ｉ
2019527716.tif 000004
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、式中
2019527716.tif 000005
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲｂＲｃ）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個、２個、またはそれ以上の置換基によって場合により置換され得、
Ｌは、結合および−Ｃ（ＲＬ１ＲＬ２）−からなる群より選択され、
Ａは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリール環であり、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、オキソ、および−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）からなる群よりそれぞれの発生について独立して選択される置換基により、利用可能な炭素上で場合により置換され得、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、および−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基によって場合により置換され得、Ａは、利用可能な窒素上でＲｈによって場合により置換され得、
ＲＬ１およびＲＬ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシは、１個以上のハロゲン原子またはシアノもしくはヒドロキシルより選択される基によって場合により置換され得、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれの発生について、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびヒドロキシルからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合により置換され得、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し得、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群よりそれぞれの発生について独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−は、ＲＰより選択される１個以上の置換基によって場合により置換され得、
ＲＰは、それぞれの発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮＲ’（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜３アルキルである）およびＳ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１、または２である）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換され得、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、１、２または３個のハロゲンによって場合により置換され得る。
【００４９】
ある特定の実施形態において、Ａは、Ｃ１〜２アルキル、オキソ、または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）で置換され得る。
【００５０】
ある特定の実施形態において、Ｒｈは、水素およびＣ１〜６アルキル−ＲＰからなる群より選択され得る。
【００５１】
実施形態において、ＲＰは、
2019527716.tif 000006
からなる群より選択され得、
式中、Ｒ５５は水素およびＣ１〜２アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１〜２アルキルは場合により１個または２個のハロゲンによって置換され得る。
【００５２】
ある特定の実施形態において、Ｒａは、水素またはメチルであり得る。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、および−ＣＭｅ２−からなる群より選択され得る。例えば、Ｌは結合であり得る。
【００５４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され得る。例えば、Ｒ１はイソプロピルまたは、例えばメチルであり得る。
【００５５】
ある特定の実施形態において、Ａ置換基は、
2019527716.tif 000007
からなる群より選択され得、
式中、Ｘ２は、それぞれの発生について独立して、ＯおよびＳからなる群より選択され、
それぞれのＲ６６、Ｒ７７、Ｒ８８およびＲ９９は、それぞれの発生について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜２アルキル、ヘテロシクリル、および−ＮＲｂＲｃからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ１〜２アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換され得、
Ｒｈｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は水素またはＣ１〜３アルキルである）およびＳ（Ｏ）ｗ（ここで、ｗは０、１、または２である）からなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜３アルキル（場合により１〜３個のハロゲンで置換されている）、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より選択される置換基によって場合により置換され得る。
【００５６】
例えば、Ａ置換基は、
2019527716.tif 000008
からなる群より選択され得、
式中、
Ｒｈｈは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜３アルキル（１、２または３個のハロゲンによって場合により置換されている）、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より選択される置換基によって場合により置換され得、
Ｒ９９はヘテロシクリルである。
【００５７】
ある特定の実施形態では、Ｒｈｈは、
2019527716.tif 000009
からなる群より選択され得、
式中、Ｒ５５は水素およびＣ１〜２アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１〜２アルキルは、１個または２個のハロゲンによって場合により置換され得る。
【００５８】
例えば、Ｒｈｈは、
2019527716.tif 000010
からなる群より選択され得る。
【００５９】
ある特定の実施形態において、Ｒ９９は、
2019527716.tif 000011
からなる群より選択され得る。
【００６０】
以下によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、エステル、もしくはプロドラッグも本明細書で開示されており、
2019527716.tif 000012
式中、
2019527716.tif 000013
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびＮ（ＲｂＲｃ）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１個、２個、またはそれ以上の置換基によって場合により置換され得、
Ｌは、結合および−Ｃ（ＲＬ１ＲＬ２）−からなる群より選択され、
Ａは、
2019527716.tif 000014
からなる群より選択され、
式中、
Ｒｈｈは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜３アルキル（１、２または３個のハロゲンによって場合により置換されている）、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より選択される置換基によって場合により置換され得、
Ｒ９９はヘテロシクリルであり、
ＲＬ１およびＲＬ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜６アルコキシは、１個以上のハロゲン原子またはシアノもしくはヒドロキシルより選択される基によって場合により置換され得、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換され得、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成し得、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニル−からなる群よりそれぞれの発生について独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１個以上の置換基によって場合により置換され得、
ＲＰは、それぞれの発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮＲ’（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜３アルキルである）およびＳ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１、または２である）からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換され得、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、１、２または３個のハロゲンによって場合により置換され得る。
【００６１】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−２−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル））カルバマート、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−２−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−２−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１−（（（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１−（（（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−２−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−３−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）プロパン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−３−メチル−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−３−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−３−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−３−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−３−メチル−１−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｒ）−１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（２−メチル−２−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）プロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−２−メチルプロピル）カルバマートからなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容され得る塩または立体異性体もまた本明細書に提供される。
【００６２】
本明細書に説明する化合物を製造するための手順は、以下の作業実施例において提供され、当業者に既知の手順によって補完または代用され得る。以下に説明する反応において、反応における望ましくない関与を回避するために反応性官能基（ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基またはカルボキシル基など）を保護することは必要であり得る。このような基の組み込み、ならびにこの基を導入および除去するのに必要とされる方法は、当業者に既知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  Ｅｄ．（１９９９）を参照されたい）。２ｎｄ  Ｅｄ．（１９９９））．脱保護工程は、本明細書に開示されるように、保護基の除去が式Ｉの化合物を与えるように合成の最終工程であり得る。作業実施例において使用される出発物質は、購入することができ、または、化学文献において説明されている方法によって、もしくは当業者に既知の方法を使用したその応用によって調製することができる。これらの工程が行われる順序は、導入される基および使用される試薬に応じて変わり得るが、当業者には明らかであろう。
【００６３】
式Ｉの化合物、または本明細書に説明される何らかの中間体は、当業者に既知の１つ以上の標準的な合成方法を使用することによってさらに誘導体化することができる。このような方法は、置換反応、酸化反応または還元反応を包含し得る。これらの方法は、適切な官能基を修飾、導入または除去することによって式Ｉの化合物または何らかの先行中間体を得るまたは修飾するために使用することもできる。詳細な置換アプローチには、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手順が含まれる。これらの手順は、親分子へ官能基を導入する（芳香環のニトロ化またはスルホニル化など）ために、または２つの分子を一緒にカップリングさせる（例えば、アミンをカルボン酸へカップリングさせてアミドを得る、または２つの複素環の間に炭素−炭素結合を形成する）ために使用することができる。例えば、ホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）および脱水剤（ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートまたはジメチルアゾジカルボキシラートなど）の存在下、溶媒（テトラヒドロフランなど）中でフェノールとアルコールとをカップリングさせることによって、アルコール基またはフェノール基をエーテル基へ変換することができる。あるいは、エーテル基は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いてアルコールを脱プロトン化し、続いてアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホナート）を添加することによって調製することができる。
【００６４】
別の例において、第一級または第二級アミンは、還元的アルキル化手順を用いてアルキル化することができる。例えば、アミンは、溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノール）中で、必要な場合、酸（酢酸など）の存在下で、アルデヒドおよび水素化ホウ素（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはナトリウムシアノボロヒドリドで処理することができる。
【００６５】
別の例において、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）を、当業者に既知の条件を用いて、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（アルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などの脱離基へと変換することができる。例えば、脂肪族アルコールをハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンなど）中で塩化チオニルと反応させて対応する塩化アルキルを得ることができる。塩基（トリエチルアミンなど）も反応に使用することができる。
【００６６】
別の例において、エステル基の性質に応じて、エステル基を酸触媒性または塩基触媒性の加水分解によって対応するカルボン酸へ変換することができる。酸触媒性加水分解は、有機酸または無機酸（水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンなどの溶媒中の塩酸などの鉱酸）を用いた処理によって達成することができる。塩基触媒性加水分解は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水性アルコール、例えばメタノール中の水酸化リチウム）を用いた処理によって達成することができる。
【００６７】
別の例において、化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、場合により低温（−７８℃など）で溶媒（テトラヒドロフランなど）中での塩基（例えば、リチウム塩基、例えば、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウム）を用いた処理によって、ハロゲン−金属交換へ供され得、次いで混合物を求電子剤でクエンチして所望の置換基を導入し得る。したがって、例えば、ホルミル基は、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いることによって導入することができる。芳香族ハロゲン置換基は、パラジウム触媒反応へ供して、カルボン酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基またはアミノ置換基などの基を導入することもできる。
【００６８】
別の例において、適切な脱離基（ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフラートなど）で置換したアリール環またはヘテロアリール環は、多種多様な基質とのパラジウム触媒カップリング反応を経て炭素−炭素結合を形成することができる。例えば、Ｈｅｃｋ反応を用いて、塩基（炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミンなど）の存在下にある配位子（ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど）の存在下で、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはＤＭＦなど）中で、適切な条件（例えば５０〜１２０℃へ加熱することなど）下で、有機パラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセタートまたはパラジウム（ＩＩ）クロリドなど）による処理によって、このような環系をアルケンへカップリングすることができる。別の例において、薗頭反応を用いて、このような環系をアルキン（さらに置換されていてもいなくてもよい）へ、塩基（炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど）中で、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃へ加熱することなど）下で、パラジウム錯体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）による処理によってカップリングすることができる。別の例において、Ｓｔｉｌｌｅ反応を用いて、塩（ハロゲン化銅（Ｉ）など）の存在とともにまたは存在なしで、適切な溶媒（ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなど）中で、適切な条件（例えば５０〜１２０℃へ加熱することなど）下で、パラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下にある有機スズ化合物（アルキニルスズ試薬またはアルケニルスズ試薬、例えば、アルケニルトリブチルスタンナンなど）による処理によって、このような環系をアルケンへカップリングすることができる。
【００６９】
詳細な酸化アプローチには、脱水素化および芳香族化、脱炭酸、ならびにある特定の官能基への酸素の付加が含まれる。例えば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いて、対応するアルコールの酸化によって調製することができる。例えば、アルコールを溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン）中で酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）で処理することができる。塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドによる処理、アミン（トリエチルアミンなど）の添加によるその後のクエンチすることなど、代替的な酸化条件を使用することができる。このような反応は、適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン）中で、適切な条件（例えば、室温未満、例えば−７８℃へ冷却すること、続いて室温へ加温することなど）下で実施することができる。別の例において、ほぼ雰囲気温度で不活性溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中で酸化剤（例えばペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）を用いて硫黄原子を対応するスルホキシドまたはスルホンへ酸化することができる。
【００７０】
詳細な還元アプローチには、特定の官能基からの酸素原子の除去、または芳香族環もしくはヘテロ芳香族環を含む不飽和化合物の飽和（または部分的飽和）が含まれる。例えば、第一級アルコールは、金属水素化物（メタノールなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、還元により対応するエステルまたはアルデヒドから生成することができる。あるいは、−ＣＨ２ＯＨ基は、水素化金属（テトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムなど）を使用して、還元によって対応するカルボン酸から生成することができる。別の例において、ニトロ基は、溶媒（エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、または、メタノールなどのアルコールなど）中での金属触媒（炭素などの固体支持体上のパラジウムなど）の存在下での触媒性水素化によって、または酸（酢酸または塩酸など）の存在下で金属（亜鉛、スズまたは鉄など）を用いる化学的還元によって、アミンへ還元され得る。さらなる例において、アミンは、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中で適切な条件（室温未満、例えば、−７８℃まで冷却すること、または加熱、例えば還流することなど）下で金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体上のパラジウム）またはラネーニッケル（テトラヒドロフランなど）の存在下での触媒性水素化によるニトリルの還元によって得ることができる。
【００７１】
式Ｉの化合物の塩は、従来の手順を用いて、適切な溶媒または溶媒（エーテル、例えばジエチルエーテル、またはアルコール、例えばエタノール、または水性溶媒）の混合物中での、式Ｉの化合物と適切な酸または塩基との反応によって調製することができる。式Ｉの化合物の塩は、従来のイオン交換クロマトグラフィー手順を用いた処理によって他の塩と交換することができる。
【００７２】
式Ｉの化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分割するための何らかの適切な従来の手順を採用することによって対応する鏡像異性体の混合物から製造され得る。例えば、ジアステレオマー誘導体（塩など）は、式Ｉの化合物（ラセミ化合物など）の鏡像異性体混合物と適切なキラル化合物（キラル塩基など）との反応によって製造することができる。次に、ジアステレオマーを結晶化などの何らかの従来の手段によって分離し、所望の鏡像異性体を回収することができる（ジアステレオマーが塩である場合は酸による処理などによる）。あるいは、エステルのラセミ混合物は、様々な生物触媒を使用する動的加水分解によって分割することができる（例えば、Ｐａｔｅｌ  Ｓｔｅｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００を参照されたい）。
【００７３】
別の分割方法において、式Ｉの化合物のラセミ化合物はキラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。あるいは、特定の鏡像異性体は、上述の方法のうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順も、本開示の特定の幾何異性体を得ることが望まれる中間体または最終生成物とともに使用され得る。
【００７４】
ＩＩ．方法
本開示の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調節する方法を提供する。このような方法は、当該受容体を本明細書に説明する化合物へ曝露することを含む。いくつかの実施形態において、上述の方法のうちの１つ以上によって利用される化合物は、式Ｉの化合物など、本明細書に説明する一般的、準一般的または特定の化合物のうちの１つである。本明細書で説明する化合物が、ＭｅｔＡＰ２を調節または阻害する能力は、当該技術分野で既知の手順および／または本明細書で説明する手順によって評価することができる。本開示の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性と関係する疾患を治療する方法を提供する。
【００７５】
ある特定の実施形態において、本開示は、肥満を治療および／または制御することを必要とする患者へ、有効量の開示化合物を投与することを含む、肥満を治療および／または制御する方法を提供する。
【００７６】
ある特定の実施形態において、本開示は、体重減少を誘導することを必要とする患者へ、有効量の開示化合物を投与することを含む、当該患者における体重減少を誘導する方法を提供する。
【００７７】
ある特定の実施形態において、本開示は、体重増加を実質的に防止することを必要とする患者へ、有効量の開示化合物を投与することを含む、当該患者における体重増加を実質的に防止する方法を提供する。
【００７８】
ある特定の実施形態において、患者はヒトである。
【００７９】
ある特定の実施形態において、患者はネコまたはイヌである。
【００８０】
ある特定の実施形態において、患者は、投与前に約３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ（ボディマス指数）を有する。
【００８１】
ある特定の実施形態において、開示化合物を投与することは皮下投与を含み得る。ある特定の実施形態において、開示化合物を投与することは静脈内投与を含み得る。
【００８２】
提供される治療方法は、開示化合物を１日１回、２回もしくは３回、隔日（例えば、２日ごと）、週２回（例えば、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または例えば、投与間の約２〜約３日間の間隔）、週１回、週３回、隔週、月２回、隔月、またはそれより低頻度で投与することを含み得る。
【００８３】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示する方法は、患者におけるチオレドキシン産生を増加させ、患者における抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するのに有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で当該化合物を投与することをさらに含む。
【００８４】
ある特定の実施形態において、方法は、患者における血管新生を減少させるには不十分な量で当該化合物を投与することを含む。
【００８５】
他の企図される治療方法は、本明細書に開示する化合物を対象へ投与することによって、肥満関連容態または併存症を治療しまたは寛解させる方法を含む。例えば、２型糖尿病を治療することを必要とする患者において２型糖尿病を治療するための方法が本明細書で企図される。
【００８６】
例示的な併存症としては、心臓障害、内分泌障害、呼吸障害、肝障害、骨格障害、精神障害、代謝障害、および生殖障害が挙げられる。
【００８７】
例示的な心臓障害としては、高血圧症、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心臓梗塞、卒中、静脈血栓塞栓症および肺高血圧症が挙げられる。例示的な内分泌障害としては、成人における２型糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的な呼吸障害としては、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。例示的な肝障害は、非アルコール性脂肪肝疾患である。例示的な骨格障害としては、背部痛および荷重関節の変形性関節症が挙げられる。例示的な代謝障害としては、プラダー・ウィリ症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的な生殖障害としては、性機能障害、勃起不全、不妊症、産科合併症、および胎児異常が挙げられる。例示的な精神障害としては、体重と関係するうつ病および不安を含む。
【００８８】
特に、ある特定の実施形態において、本開示は、先の医学的適応症のうちの１つ以上を治療することを必要とする対象へ、治療有効量の式Ｉの化合物などの本明細書に説明する化合物を投与することを含む、当該医学的適応症のうちの１つ以上を治療する方法を提供する。
【００８９】
肥満または「過体重」への言及は、除脂肪体重に比例した脂肪過剰を指す。過剰な脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の大きさ（肥大）および数（過形成）の増大と関係している。肥満は、絶対体重、体重身長比、皮下脂肪分布、ならびに社会的および審美的規範に関して様々に測定される。体脂肪の一般的な尺度はボディマス指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、体重（キログラムで表される）と身長の二乗（メートルで表される）との比を指す。ＢＭＩ（ボディマス指数）は、式：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（ＳＩ系）または式：７０３×体重（ｌｂ）／身長２（ｉｎ２）（米国）のいずれかで正確に計算され得る。
【００９０】
米国疾病対策予防センター（ＣＤＣ）に従い、過体重成人は２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満成人は３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的肥満または極度の肥満を示す。肥満は、男性で約１０２ｃｍ、女性で約８８ｃｍの胴囲を有する患者を指すこともできる。子供については、過体重および肥満の定義は、体脂肪に及ぼす年齢および性別の影響を考慮に入れている。遺伝的背景が異なる患者は、上述の一般的な指針とは異なるレベルで「肥満」とみなされ得る。
【００９１】
本開示の化合物は、左心室肥大の危険性を低減させることなど、肥満の二次的転帰の危険性を低減させるためにも有用である。例えば、約２５〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する、過体重だが肥満ではない患者など、肥満の危険性がある患者を治療するための方法も企図される。ある特定の実施形態において、患者はヒトである。
【００９２】
ＢＭＩは、過剰な脂肪が体の異なる部分で選択的に生じることができるという事実を考慮しておらず、脂肪組織の発達は、体のいくつかの部分で体の他の部分よりもむしろ健康に危険である可能性がある。例えば、「りんご型」の体と典型的に関係する「中心性肥満」は、特に腹部脂肪および内臓脂肪を含む腹部領域における過剰な脂肪過多から結果的に生じ、特に腰部における過剰な脂肪過多から結果的に生じる、「洋ナシ型」の体と典型的に関係する「末梢性肥満」よりも併存症の高い危険性を有する。ウエスト−ヒップ周囲比（ＷＨＲ）の測定は、中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示す最小ＷＨＲは様々に設定されており、中心性肥満成人は典型的には女性で約０．８５以上、男性で約０．９以上のＷＨＲを有する。
【００９３】
過剰脂肪組織と除脂肪体重との比を説明する、対象が過体重であるか肥満であるかを判定する方法は、対象の体組成を得ることを包含する。体組成は、腹部面積、肩甲骨下部領域、腕、臀部および大腿部などの身体上の複数の場所における皮下脂肪厚を測定することによって得ることができる。次に、これらの測定値を使用して、およそ４百分率点の誤差範囲で総体脂肪量を推定する。別の方法は、体を通る電流抵抗を使用して体脂肪を推定する、生体インピーダンス解析（ＢＩＡ）である。別の方法は、大きな水槽を使用して体の浮力を測定することである。体脂肪量が増えると浮力が大きくなるのに対し、筋肉量が増えると結果的に沈む傾向が生じる。
【００９４】
別の態様において、本開示は、過体重または肥満の対象において過体重または肥満であることと関連する少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定することと、有効量の開示化合物を投与して当該対象における標的レベルを達成することとを包含する、当該対象を治療するための方法を提供する。例示的なバイオマーカーとしては、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト−ヒップ比ＷＨＲ、血漿アディポカイン、およびこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００９５】
ある特定の実施形態において、上述の方法のうちの１つ以上によって利用される化合物は、式Ｉの化合物など、本明細書に説明する一般的、準一般的、または特定の化合物のうちの１つである。
【００９６】
本開示の化合物は、このような治療を必要とする患者（動物およびヒト）へ、最適な薬学的有効性を提供するであろう薬用量で投与され得る。何らかの特定の適用における使用に必要とされる用量は、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される容態の性質、患者の年齢および状態、患者によって遵守されている当時の同時の投薬または特別食、ならびに当業者が認識するであろう他の因子によっても、患者ごとに異なり、適切な薬用量は最終的には担当医の裁量であることは理解されるであろう。上述の臨床的容態および疾患を治療するために、本開示の化合物は、経口で、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または直腸に、従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する薬用量単位製剤で投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内への注射または注入の技術を含み得る。
【００９７】
治療は所望の通り、長期間または短期間継続することができる。適切な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約１年間、または無期限であり得る。治療期間は、所望の結果、例えば体重減少の目標が達成されたときに終了することができる。治療計画は、体重の減少を提供するのに十分な用量が投与される矯正期を含むことができ、例えば、体重増加を防止するのに十分なより低用量が投与される維持期がそれに続くことができる。適切な維持用量は、本明細書で提供される用量範囲の下限部分に見出されるようだが、本明細書の開示に基づいて、過度の実験をせずに当業者によって、個々の対象について、矯正用量および維持用量を容易に確立することができる。維持用量を採用して、体重が既に、食事および運動、バイパス手術もしくは結紮手術などの肥満学的手順、または他の薬理学的因子を採用する治療を含む、他の手段によって既に制御されてきた対象における体重を維持することができる。
【００９８】
ＩＩＩ．薬学的組成物およびキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容され得る担体と一緒に製剤された本明細書に開示する化合物を含む薬学的組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体と一緒に製剤された本明細書に開示するような化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣、またはエーロゾルでの投与に適したものが含まれるが、何らかの与えられた場合における投与の最も適した形態は、治療されている容態の程度および重症度、ならびに使用されている特定の化合物の性質によるであろう。例えば、開示組成物は、単位用量として製剤され得、および／または経口もしくは皮下での投与用に製剤され得る。
【００９９】
本開示の例示的な薬学的組成物は、外用、経腸または非経口的な適用に適した有機または無機の担体または賦形剤と混合して１つ以上の開示化合物を有効成分として含有する薬学的調製物の形態で、例えば、固体、半固体または液体の形態で、使用され得る。有効成分は、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適した何らかの他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容され得る担体と配合され得る。活性目的化合物は、疾患の過程または状態に及ぼす所望の効果を生じるのに十分な量で薬学的組成物中に含まれる。
【０１００】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な有効成分は、薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤化成分、および他の薬学的希釈剤、例えば水と混合されて、開示化合物またはその非毒性の薬学的に許容され得る塩の均質な混合物を含有する固体製剤前組成物を形成し得る。これらの製剤前組成物を均質であるという場合、有効成分が組成物中に均一に分散しているので、組成物は錠剤、丸剤およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形へと容易に細分され得ることが意味される。
【０１０１】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤など）において、本組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容され得る担体、ならびに／または以下のうちのいずれか、すなわち（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）もしくは増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えばアセチルアルコールおよびグリセリンモノステアラートなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイトクレー等の吸収剤、（９）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤、ならびに（１０）着色剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、組成物は緩衝剤も含み得る。ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルの増量剤としても採用され得る。
【０１０２】
錠剤は、場合により１種以上の副成分とともに圧縮または成形することによって製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた本組成物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで場合により印を付けられ得るかまたは調製され得る。
【０１０３】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容され得る水性溶媒もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物における液剤および懸濁剤と、散剤とを含む。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。本組成物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン、シクロデキストリンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物とを含有し得る。
【０１０４】
懸濁液は、本組成物に加えて、懸濁剤を、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物として含有し得る。
【０１０５】
直腸投与または膣内投与用の製剤は坐薬として提示され得、これは本組成物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬用ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得、室温で固体であるが体温では液体であり、それゆえ体腔内で融解して有効成分を放出する。
【０１０６】
本組成物の経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が含まれる。有効成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体と、および必要とされ得る何らかの防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
【０１０７】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本組成物に加えて、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１０８】
散剤およびスプレー剤は、本組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの慣用の噴射剤と、ブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素とをさらに含有し得る。
【０１０９】
本開示の組成物および化合物は、あるいはエーロゾルによって投与され得る。これは、化合物を含有する水性エーロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えばフルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。音波ネブライザーは、本組成物中に含有される化合物の崩壊を結果として生じ得る、薬剤を剪断へ曝露することを最小限にするので使用され得る。通常、水性エーロゾルは、本組成物の水溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容され得る担体および安定剤と一緒に製剤することによって製造される。担体および安定剤は特定の本組成物の必要条件によって変わるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清タンパク質、アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチンのような無害のタンパク質、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エーロゾルは概して、等張液から調製される。
【０１１０】
非経口投与に適した本開示の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得る無菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に無菌注射溶液もしくは分散液へと再構成され得る無菌粉末と組み合わせた本組成物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を企図する受け手の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１１１】
本開示の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１１２】
別の態様において、本開示は、開示化合物と腸溶性材料とその薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む経腸薬学的製剤を提供する。腸溶性材料は、胃の酸性環境において実質的に不溶である、特定のｐＨの腸液中で主として可溶性であるポリマーを指す。小腸は胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで溶解しない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートヘキサヒドロフタラート、セルロースプロピオナートフタラート、セルロースアセタートマレアート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートプロピオナート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリラートとのコポリマー、メチルアクリラートとメチルメタクリラートとメタクリル酸とのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、メチルアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリラートのコポリマー、ゼイン、シェラックおよびコーパルコロホリウムなどの天然樹脂、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上述の材料のそれぞれの溶解度は既知であるか、または試験管内で容易に測定可能のいずれかである。上述は可能な材料のリストであるが、本開示の利益を受ける当業者は、それが包括的ではないこと、および本発明の目的を満たすであろう他の腸溶性材料があることを認識しているであろう。
【０１１３】
有利なことに、本開示は、例えば体重減少を必要とする消費者による使用のためのキットも提供する。このようなキットは、先に説明したものなどの適切な剤形、および炎症を仲介、低減または予防するためにこのような剤形を使用する方法を説明する説明書を含む。説明書は、消費者または医療関係者に、当業者に既知の投与様式により、剤形を投与するように指示するであろう。このようなキットは有利には単一または複数のキット単位で包装および販売され得る。このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装過程中にプラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部に入れ、比較的硬い材料のシートを、凹部が形成された方向とは反対側のホイル面でプラスチックホイルに対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手動で圧力を加えることによって錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができ、それによってシートにおいて凹部の場所に開口部が形成されるようなものである。次に、錠剤またはカプセル剤は、当該開口部から取り出すことができる。
【０１１４】
キットに記憶補助を、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に、そうであると指定された錠剤またはカプセル剤が服用されるべきである投与計画の日数に対応する数字の形式で提供することが望ましくあり得る。このような記憶補助の別の例は、例えば、「第１週の月曜日、火曜日、…など…第２週の月曜日、火曜日、…」などのように、カードに印字されたカレンダーである。Ｓｅｃｏｎｄ  Ｗｅｅｋ，  Ｍｏｎｄａｙ，  Ｔｕｅｓｄａｙ，．．．記憶補助の他の変法は、容易に明らかであろう。「１日量」は、投与の日に服用されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤、またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であり得る。また、第１の化合物の１日量は、１つの錠剤またはカプセル剤からなることができるのに対し、第２の化合物の１日量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなることができ、逆もまた同様である。記憶補助はこれを反映すべきである。
【０１１５】
第２の活性剤を含む、または第２の活性剤を投与することを含む方法および組成物も本明細書で企図される。例えば、過体重または肥満であることに加えて、対象または患者は、過体重または肥満と関連する併存症、すなわち、過体重もしくは肥満であることと関係する、過体重もしくは肥満であることによって悪化する、または過体重もしくは肥満によって悪化する疾患および他の有害な健康状態をさらに有し得る。本明細書で企図されるのは、これらの過体重または肥満関連容態を治療することが既に示されている少なくとも１つの他の薬剤と組み合わせた開示化合物である。
【０１１６】
例えば、ＩＩ型糖尿病は肥満と関係している。ＩＩ型糖尿病のある特定の合併症、例えば、能力低下および早死は、持続的な体重減少によって予防、寛解、または除去することができる（Ａｓｔｒｕｐ，Ａ．Ｐｕｂ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ（２００１）４：４９９−５１５）。ＩＩ型糖尿病を治療するために投与される薬剤は、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびサクサグリプチン）、グルカゴン様ペプチド１模倣物（例えば、エクセナチドおよびリラグルチド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトールを含む。
【０１１７】
心臓の障害および容態、例えば高血圧、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心臓梗塞、卒中、静脈血栓塞栓症および肺高血圧症は、過体重または肥満と連関している。例えば、高血圧は、過剰な脂肪組織が腎臓によって作用される物質を分泌し、その結果として高血圧を生じるので、肥満と連関している。さらに、肥満に罹患していると、（過剰な脂肪組織のために）概してより多量のインスリンが産生され、この過剰なインスリンも血圧を上昇させる。高血圧の主な治療の選択肢は体重減少である。高血圧を治療するために投与される薬剤には、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持剤（例えば、塩酸アミロリド、ベンザミル、スピロノラクトン、およびトリアムテレン）；末梢薬（例えば、レセルピン）；中枢性アルファ−アゴニスト（例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、およびメチルドパ）；アルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシンメシラート、塩酸プラゾシン、および塩酸テラゾシン）；ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、およびマレイン酸チモロール）；アルファ−およびベータ遮断薬の併用（例えば、カルベジロールおよび塩酸ラベタロール）；直接血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジン、ミノキシジル）；カルシウム拮抗薬（例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミル）；ジヒドロピリジン（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害薬（塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエプリプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）；アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、およびイルベサルタン）；レニン阻害薬（例えば、アリスキレン）、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。これらの化合物は、当該技術分野で既知の投与計画および薬用量で投与される。
【０１１８】
Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００４）Ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．６  ２６０１−２６０７）は、過体重または肥満であることと脂質異常症との間にある連関を考察している。脂質異常症は典型的には、スタチンで治療される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるスタチンは、対象におけるコレステロールの産生を遅滞させ、および／または動脈からのコレステロール蓄積を除去する。スタチンは、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチンを含む。これらの化合物は、当該技術分野で既知の投与計画および薬用量で投与される。Ｅｃｋｅｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９７）９６：３２４８−３２５０）は、過体重または肥満であることと虚血性心疾患との間の連関を考察している。虚血性心疾患を治療するために投与される薬剤には、スタチン、硝酸塩（例えば、イソソルビドジニトラートおよびイソソルビドモノニトラート）、ベータ遮断薬、およびカルシウムチャネル拮抗薬が含まれる。これらの化合物は、当該技術分野で既知の投与計画および薬用量で投与される。
【０１１９】
Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７）４：４３６−４４３）は、過体重または肥満であることと心筋症との間の連関を考察している。心筋症を治療するために投与される薬剤には、強心薬（例えばジゴキシン）、利尿薬（例えばフロセミド）、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、抗不整脈薬（例えばソトロール、アミオダロンおよびジソピラミド）、ならびにベータ遮断薬が含まれる。これらの化合物は、当該技術分野で既知の投与計画および薬用量で投与される。Ｙｕｓｅｆ  ｅｔ  ａｌ．（Ｌａｎｃｅｔ（２００５）３６６（９４９７）：１６４０−１６４９）は、過体重または肥満であることと心筋梗塞との間の連関を考察している。心筋梗塞を治療するために投与される薬剤には、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬および血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ（Ｒｅｔａｐｌａｓｅ）、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびウロキナーゼ）が含まれる。これらの化合物は、当該技術分野で既知の投与計画および薬用量で投与される。
【０１２０】
Ｓｕｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｔｒｏｋｅ（２００３）３４：１５８６−１５９２）は、過体重または肥満であることと卒中との間の連関を考察している。卒中を治療するために投与される薬剤には、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、およびチクロピジン）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン）、および血栓溶解薬が含まれる。Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）１８（９）：９７８−９８０）は、過体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症との間の連関を考察している。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される薬剤には、抗血小板薬、抗凝固薬、および血栓溶解薬が含まれる。Ｓｚｔｒｙｍｆ  ｅｔ  ａｌ．（Ｒｅｖ  Ｐｎｅｕｍｏｌ  Ｃｌｉｎ（２００２）５８（２）：１０４−１０）は、過体重または肥満であることと肺高血圧症との間の連関を考察している。肺高血圧症を治療するために投与される薬剤には、強心薬、抗凝固薬、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノールおよびシルデナフィルが含まれる。肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸などの呼吸障害および容態は、過体重または肥満であることと連関している。Ｅｌａｍｉｎ（Ｃｈｅｓｔ（２００４）１２５：１９７２−１９７４）は、過体重または肥満であることと喘息との間の連関を考察している。喘息を治療するために投与される薬剤には、気管支拡張薬、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断薬、および抗Ｉｇｅ薬が含まれる。特定の喘息薬には、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン、およびキソペネクスが含まれる。
【０１２１】
Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ（１９９６）９：７８７−７９４）は、過体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸との間の連関を考察している。睡眠時無呼吸を治療するために投与される薬剤には、モダフィニルおよびアンフェタミンが含まれる。
【０１２２】
非アルコール性脂肪肝疾患などの肝障害および容態は、過体重または肥満であることと連関している。Ｔｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ（２００７）６：１１５３−１１６３）は、過体重または肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患との間の連関を考察している。非アルコール性脂肪肝疾患を治療するために投与される薬剤には、抗酸化剤（例えばビタミンＥおよびビタミンＣ）、インスリン増感剤（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびベタイン）、肝保護薬、および脂質低下薬が含まれる。
【０１２３】
背部痛および荷重関節の変形性関節症などの骨格障害および容態は、過体重または肥満であることと連関している。ｖａｎ  Ｓａａｓｅ（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ（１９８８）１５（７）：１１５２−１１５８）は、過体重または肥満であることと、荷重関節の変形性関節症との連関を考察している。荷重関節の変形性関節症を治療するために投与される薬剤には、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、栄養補給剤（例えば、グルコサミンおよび硫酸コンドロイチン）、および人工関節液が含まれる。
【０１２４】
代謝障害および容態、例えばプラダー・ウィリ症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過体重または肥満であることと連関している。プラダー・ウィリ症候群を治療するために投与される薬剤には、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、および体重減少薬（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェルテルミン、およびトパマックス）が含まれる。
【０１２５】
Ｈｏｅｇｅｒ（Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ（２００１）２８（１）：８５−９７）は、過体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との間の連関を考察している。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される薬剤には、インスリン増感剤、合成エストロゲンおよびプロゲステロンの組み合わせ、スピロノラクトン、エフルニチン、ならびにクロミフェンが含まれる。性機能障害、勃起障害、不妊、産科合併症、および胎児異常などの生殖障害および容態は、過体重または肥満であることと連関している。Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）（２００７）８：１１８９−１１９８）は、過体重または肥満であることと性機能障害との間の連関を考察している。Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（１９９９）３６（１）：６８−７０）は、過体重または肥満であることと勃起障害との間の連関を考察している。勃起障害を治療するために投与される薬剤には、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィル、およびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えば、アルプロスタジル）、アルカロイド（例えば、ヨヒンビン）、およびテストステロンが含まれる。Ｐａｓｑｕａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ（１９９７）１：８２−８７）は、過体重または肥満であることと不妊との連関を考察している。不妊を治療するために投与される薬剤には、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデックス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン、プロゲステロン、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンアルファ、およびフォリトロピンベータが含まれる。
【０１２６】
Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ（２００４）１９０（４）：１０９１−１０９７）は、過体重または肥満であることと産科合併症との連関を考察している。産科合併症を治療するために投与される薬剤には、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メベリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルホンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、スコポラミンヒドロブロミド、クエン酸スフェンタニル、およびオキソトシックが含まれる。
【０１２７】
精神障害および容態、例えば、体重と関係するうつ病および不安は、過体重または肥満であることと連関している。Ｄｉｘｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（２００３）１６３：２０５８−２０６５）は、過体重または肥満であることとうつ病との連関を考察している。うつ病を治療するために投与される薬剤には、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロプリプチリン、およびトリミプラミン）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネラジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニン、およびデキストロアンフェタミン）、精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニダート、アレコリン）、抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジン、およびカンナビジオール）、および気分安定剤（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、およびトピラマート）が含まれる。
【０１２８】
Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００６）６３（７）：８２４−８３０）は、過体重または肥満であることと不安との間の連関を考察している。不安を治療するために投与される薬剤には、セロトニン再取り込み阻害薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、およびベータ遮断薬が含まれる。
【０１２９】
本開示の別の態様は、対象へ、対象における体重減少を結果的に生じるのに有効な量の開示化合物を投与することと、場合により、対象における減少した体重を維持するために治療有効量の異なる体重減少薬を投与することとを包含する、対象における体重減少を促進および維持するための方法を提供する。体重減少薬には、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ならびに腸リパーゼ阻害薬が含まれる。特定の体重減少薬には、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェルテルミン、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラマート、あるいはグレリン作用を遮断することによって食物摂取量を調節するよう作用する薬剤、ジアシルグリセロール足るトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する薬剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）活性を阻害する薬剤、ニューロペプチドＹ受容体１機能を阻害する、ノイロペプチドＹ受容体２もしくは４の機能を活性化する薬剤、またはナトリウム−グルコース共輸送体１もしくは２の活性を阻害する薬剤が含まれる。これらの化合物は、当該技術分野で既知の投与計画および薬用量で投与される。
【０１３０】
実施例
本明細書に説明する化合物は、本明細書に含有される教示および当該技術分野で既知の合成手順に基づいて、多くの方法で調製することができる。以下に説明する合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間、および精密検査手順の選択を含む提案された反応条件がすべて、別途示されない限り、その反応にとって標準的な条件となるように選択することができることは理解されたい。有機合成の分野の当業者によって、分子の様々な部分に存在する官能基が、提案された試薬および反応と適合するべきであることが理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、それゆえ、代替方法が示される。実施例のための出発材料は、市販されているか、または既知の材料から標準的な方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
【０１３１】
本明細書で「中間体」として同定された化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物として企図される。
【０１３２】
実施例Ａ
一般的な手順
試薬はすべて、商業的供給元（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓｓなど）から購入し、別段の記載がない限り、さらなる精製なしで使用した。ＴＨＦを窒素下でナトリウムおよびベンゾフェノンから連続的に還流させて新たに蒸留し、ジクロロメタンを窒素下でＣａＨ２から連続的に還流させて新たに蒸留した。
【０１３３】
反応をシリカゲル６０ＨＳＧＦ２５４パーコレーションプレート（０．１５〜０．２ｍｍ  ＳｉＯ２）上のＴＬＣにより監視し、紫外光（２５４ｎｍまたは３６５ｎｍ）を用いておよび／またはホスホモリブデン酸エタノール溶液（１００ｍＬエタノール中の１０ｇ）で染色して可視化し、その後加熱し、またはＬＣＭＳによって監視した。
【０１３４】
ＬＣＭＳは、島津製作所ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ，ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ、移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５、１０％Ｂで０．８分、２．７分勾配（１０〜９５％Ｂ）、次いで９５％Ｂで０．８分、流量：３ｍＬ／分、温度：４０℃）で行った。
【０１３５】
分取用ＨＰＬＣは、方法Ａ：島津製作所ＬＣ−８Ａ（カラム：ＹＭＣパックＯＤＳ−Ａ（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ））または方法Ｂ：ＬＣ−６ＡＤ（カラム：Ｓｈｉｍ＝パックＰＲＥＰ−ＯＤＳ−Ｈ（２５０×２０ｍｍ、１０μｍ））のいずれかで実施し、紫外線検出は、ＬＣ溶液Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアにより制御した。Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）およびＭｅＯＨ（ＭｅＣＮ）を示された流量での移動相とした。
【０１３６】
分析用ＨＰＬＣは、島津製作所ＬＣ−２０１０Ａ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ，ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ、移動相：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５、１０％Ｂで０．８分、２．７分勾配（１０〜９５％Ｂ）、次いで９５％Ｂで０．８分、流量：３ｍＬ／分、温度：４０℃）で行った。
【０１３７】
キラルＨＰＬＣは、島津製作所ＬＣ−２０１０Ａ（キラルカラム、移動相：溶媒Ａ：ヘキサン（または０．１％ジエチルアミン含有）、溶媒Ｂ：エタノールまたはイソプロパノール、流量：０．８ｍＬ／分、温度：３０℃）で実施した。
【０１３８】
１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００ＭＨｚで記録し、化学シフト（δ）はテトラメチルシラン（δ＝０．０００ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告し、スペクトルはクロロホルム（δ＝７．２６）、ジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）、またはメタノール（δ＝３．３０）の残留溶媒信号に対して較正した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルについてのデータは、次のように報告する：化学シフト（多重度、水素数）。略語は次の通りである：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重）、ｂｒ（広がり）。
略語
2019527716.tif 000015
2019527716.tif 000016
【０１３９】
中間体の調製
中間体１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（４−ニトロフェニル）カルボナート
2019527716.tif 000017
０℃で撹拌しながら、フマギロール（４０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４．６ｇ、０．２８３ｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４８０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（４８．６５ｇ、０．２４１ｍｏｌ）の溶液を上述の混合物へ１時間かけて滴下して添加し、温度を０℃未満に維持した。添加が完了した後、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液および鹹水で連続的に洗浄した。Ｋ２ＣＯ３  ａｎｄ  ｂｒｉｎｅ．有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝５：１：１）によって精製した。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／３０ｍＬ）で２回、熱ＥｔＯＨ（２００ｍＬ、約７０℃）で洗浄し、真空下、室温で乾燥させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル（４−ニトロフェニル）カルボナートを白色の固体（４７．９ｇ、７５．４％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４０】
本開示のさらなる中間体および化合物の調製のための手順は、次の例において説明されている。
【０１４１】
中間体２
（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
2019527716.tif 000018
工程１：（Ｓ）−ベンジル（１−ヒドラジニル−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（２．４ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヒドラジン水和物（１．４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、８５重量％）を０℃で滴下して添加した。次に、この反応物を室温で２時間撹拌した。次いで温度を３０℃未満に維持しながら、この混合物を濃縮乾固した。残渣を氷水と混ぜ合わせ、スラリーを１０分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾過ケークを水で、続いて冷エタノールで洗浄した。次に、濾過ケークを真空下で乾燥させて粗生成物を得、これをエタノールから再結晶させて、（Ｓ）−ベンジル１−ヒドラジニル−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（１．６ｇ、５０．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
工程２：（Ｓ）−ベンジル（１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート
メタノール（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル１−ヒドラジニル−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イルカルバマート（６４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（９８５ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃で臭化シアン（３８３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。次に、この混合物を真空下で濃縮して残渣を得、この残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバマート（６１０ｍｇ、８７．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９１−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、５．０３−５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．４４（ｔ，１Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．０９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３−０．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ｅｅ＞９８％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０％エタノール／ヘキサン）。
【０１４３】
工程３：（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバマート（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、これに、Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、１０重量％）を添加した。この混合物を再び脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１６０ｍｇ、８５．４％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
次の中間体を、適切なヒドラジンを使用することによって、中間体２について説明したものと同様の手順によって調製した。
2019527716.tif 000019
【０１４５】
中間体５
（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
2019527716.tif 000020
工程１：（Ｓ）−ベンジル（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）をジオキサン／水（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中に室温で定常撹拌しながら溶解した。ジオキサン／水（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中のベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１１ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけて混合物に滴下して添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、温度を４０℃未満に維持しながら、この混合物を真空下で濃縮して残渣にした。この残渣を酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液および５％クエン酸水溶液で連続的に洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−ベンジル（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート１０．１ｇ、９６．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
工程２：（Ｓ）−ベンジル（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でジメチルスルホキシド（０．４２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加が完了した後、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ベンジル（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート（２００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加し、この反応物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は出発材料が完全に消費されていることを示した。結果として生じる混合物を水（５ｍＬ×２）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×２）および鹹水で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−ベンジル（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（４００ｍｇ、８０．１％収率）を褐色の油として得、これを精製することなく、次の反応に直接使用した。
【０１４７】
工程３：（Ｓ）−ベンジル（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート
メタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびオキサアルデヒド（０．３５ｍＬ、水中５０％）の混合物へ、温度を１０℃未満に維持しながら、水酸化アンモニウム（０．３７ｍＬ、３５重量％）を滴下して添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を氷水へと注ぎ入れ、濾過した。濾過ケークを水で洗浄して、（Ｓ）−ベンジル（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート（１２５ｍｇ、５３．６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１５％エタノール／ヘキサン）。
【０１４８】
工程４：（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバマート（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で３回脱気し、次に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％）を一度に添加した。この混合物を再び脱気し、Ｈ２雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、この濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（１０１ｍｇ、９８．２％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
中間体６
（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
2019527716.tif 000021
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（７．６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１２．６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を氷水へと注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。この組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ、５８．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１４６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５０】
工程２：（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（無水物、６０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化アルミニウムリチウム（３．２８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、この反応物を６５℃まで一晩撹拌した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（３．２８ｍＬ、１５重量％）および水（３．２８ｍＬ＋９．８４ｍＬ）によってクエンチした。このスラリーを濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで２回洗浄した。この組み合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（２．９ｇ、６７．１％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１１６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５１】
工程３：（Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−メチルピロリジン
クロロホルム（６ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（４５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物へ、塩化チオニル（１．５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。この反応物を６５℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−メチルピロリジン（４１０ｍｇ、８０．３５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１３４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５２】
工程４：ベンジル（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピルカルバマート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−メチルピロリジン（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジル１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピルカルバマート（４１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物へ、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で少量ずつ添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷水へと注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。この組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２００：１〜１０：１）によって精製して（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピルカルバマート（２５０ｍｇ、４５．４％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３７１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５３】
工程５：（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピルカルバマート（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を再び脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケークをメタノールで２回洗浄した。この組み合わせた濾液を濃縮乾固して（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（１９０ｍｇ、９５．１％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
次の中間体を、適切な出発材料から中間体６について説明したものと同様の手順により調製した。
2019527716.tif 000022
【０１５５】
中間体８
（Ｒ）−５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
2019527716.tif 000023
工程１：（Ｒ）−ベンジル（３−メチル−１−（２−（メチルカルバモチオイル）ヒドラジニル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３．０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＯＢｔ（１．７８ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（２．５２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（１．６３ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−ベンジル（３−メチル−１−（２−（メチルカルバモチオイル）ヒドラジニル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（２．６ｇ、６４．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、２０％エタノール／ヘキサン）。
【０１５６】
工程２：（Ｒ）−５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
（Ｒ）−ベンジル（３−メチル−１−（２−（メチルカルバモチオイル）ヒドラジニル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、０℃の冷却した濃硫酸（５ｍＬ）へ少量ずつ添加した。この反応物を４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水へと注ぎ入れ、この混合物を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この混合物をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）で３回抽出した。この組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｒ）−５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２４０ｍｇ、４４．３％収率）を灰色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
次の中間体を、中間体８について説明したものと同様の手順により調製した。
2019527716.tif 000024
【０１５８】
中間体１０
（Ｓ）−２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミン
2019527716.tif 000025
工程１：（Ｓ）−ベンジル（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１０．０ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１１．９５ｇ、５１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。次に、ピリジン（２ｍＬ、２５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、続いて重炭酸アンモニウム（３．９４ｇ、５０．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水へと注ぎ入れ、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで、濾過ケークをジオキサン／水（８０ｍＬ、９：１（ｖ／ｖ））から再結晶して、（Ｓ）−ベンジル（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（５．３ｇ、５３．１５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ＞９９％、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、１５％エタノール／ヘキサン）
【０１５９】
工程２：（Ｓ）−ベンジル（２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート
トルエン（無水物、２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４７６．１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３０分間撹拌した。次に、この混合物を濃縮乾固した。この残渣を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン（２５６．１ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）をこの混合物へ添加した。この反応液を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を氷水（１００ｍＬ）へと注ぎ入れ、結果的に生じる混合物を１０分間撹拌した。このスラリーを濾過し、濾過ケークを水および酢酸エチル／メタノール（１：３（ｖ／ｖ））で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−ベンジル（２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート（５１０ｍｇ、４６．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｅｅ＝９８．６５％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１５％エタノール／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２４（ｍ，５Ｈ）、５．１７−４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８−０．６４（ｍ，６Ｈ）。
【０１６０】
工程３：（Ｓ）−２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミン
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート（８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を添加した。結果的に生じる混合物を再び脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケークをメタノールで２回洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮乾固して、（Ｓ）−２−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミン（３９０ｍｇ、９５．３％収率）を白色の固体として得、これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
中間体１１
（Ｓ）−３−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、臭化水素酸塩
2019527716.tif 000026
工程１：（Ｓ）−ベンジル（１−シアノ−２−メチルプロピル）カルバマート
ＤＭＦ（無水物、３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（１．７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．７５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を水（３００ｍＬ）へと注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。この組み合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して（Ｓ）−ベンジル（１−シアノ−２−メチルプロピル）カルバマート（１．５ｇ、９５．２％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ＝９５．９７％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５％エタノール／ヘキサン）。
【０１６２】
工程２：（Ｓ）−ベンジル（１−（ヒドロキシアミノ）−１−イミノ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート
エタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（１−シアノ−２−メチルプロピル）カルバマート（１．５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドロキシルアミン（１．７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、エタノール中５０重量％）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮してエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。この混合物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル（１−（ヒドロキシアミノ）−１−イミノ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート（１．５ｇ、８７．７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ＝９７．８９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５％エタノール／ヘキサン）。
【０１６３】
工程３：（Ｓ）−ベンジル（２−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート
ＴＨＦ（無水物、１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（１−（ヒドロキシアミノ）−１−イミノ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート（１．１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．２１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を加熱還流し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。この反応物を還流下で一晩撹拌した。この反応物に水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。この組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５００：３）によって精製して（Ｓ）−ベンジル（２−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート（５００ｍｇ、５８．３％収率））を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ＝９８．２５％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、２０％エタノール／ヘキサン）。
【０１６４】
工程４：（Ｓ）−３−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、臭化水素酸塩
臭化水素−酢酸溶液（５ｍＬ、２０重量％）中の（Ｓ）−ベンジル（２−メチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）カルバマート（７００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空下で乾燥させて（Ｓ）−３−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、臭化水素酸塩（５９０ｍｇ、８７．１％収率）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．２６（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６５】
次の中間体を、対応する鏡像異性体を使用することによって、中間体１１について説明したものと同様の手順により調製した。
2019527716.tif 000027
【０１６６】
中間体１３
（Ｒ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン、塩酸塩
2019527716.tif 000028
工程１：（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（３．０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７４ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）の混合物へテトライソプロパノール酸チタン（５．１１ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。添加が完了した後、この混合物を４５℃で３時間撹拌した。この反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。この有機層を水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製して、表題生成物（３．０ｇ、７１．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ、Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−トシル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃で塩化イソプロピルマグネシウム（８．５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加が完了した後、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってこの反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エ−テル：酢酸エチル＝４：１〜１：１）によって精製して、表題生成物（２．６ｇ、７７．５％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でＨＯＢｔ（１．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、この混合物を２５℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ、１．０Ｍ）を用いて分画した。ＨＣｌ（４０ｍＬ，１．０Ｍ）．この水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８へ調整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１．３ｇ、８０．１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程４：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でＮａＨ（１４７．６ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）４−メチルベンゼンスルホン酸メチルをこの混合物へ少量ずつ添加した。添加が完了した後、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。氷水の添加によって反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、４４．３％収率）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
工程５：（Ｒ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン、塩酸塩
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（３１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌメタノール溶液（３ｍＬ、２Ｍ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この混合物を濃縮して（Ｒ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン、塩酸塩（２１５ｍｇ）を白色の固体として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
次の中間体を、対応するトシラートを使用することによって、中間体１３について説明したものと同様の手順により調製した。
2019527716.tif 000029
【０１７２】
中間体１９
（Ｓ）−１−（１−（（（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
2019527716.tif 000030
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートヒドロクロリド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて塩化ベンゾイル（１．２６ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加が完了した後、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３回）で抽出し、組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、８３．４８％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１７３】
工程２：（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチルベンゾアート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の混合物へ、０℃でＴＦＡ（５．０ｍＬ）を滴下して添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチルベンゾアートトリフルオロ酢酸塩（１．２ｇ、９３．９６％収率）を白色の固体として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
工程３：（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）メチルベンゾアート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ酢酸（１．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥＤＣＩ（３．０７ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．９５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を連続して添加し、次にＤＩＰＥＡ（６．１９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を１０分間撹拌した後、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチルベンゾアートトリフルオロ酢酸塩（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）で希釈し、水（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）メチルベンゾアート（９５０ｍｇ、５７．３６％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程４：（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチルベンゾアート
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）メチルベンゾアート（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ボラン−テトラヒドロフラン複合体の溶液（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−１０℃で１０分間かけて滴下して添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物へ０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下して添加した。添加が完了した後、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して黄色の残渣を得、これをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）中に溶解し、一晩還流下で撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）によって精製して、（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチルベンゾアート（７６０ｍｇ、８４．１５％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１７６】
工程５：（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチルベンゾアート（７６０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を０℃で１０分間かけて滴下して添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）で希釈し、水（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）によって精製して、（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メタノール（４１０ｍｇ、８７．９５％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程６：（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メタノール（４１０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（０．７６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（７１０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水へと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）４−メチルベンゼンスルホナート（６１０ｍｇ、７６．９５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（（（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液へＮ２雰囲気下、０℃でＮａＨ（２７９ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（４１０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色の残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜５：１）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（（（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１０ｍｇ、５５．０４％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
工程８：（Ｓ）−１−（１−（（（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（（（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液へＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒の蒸発は、（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（２８０ｍｇ、９３．２４％収率）を黄色の固体として与え、これは、精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
次の中間体を、対応する出発材料を使用することによって、中間体１９について説明したものと同様の手順により調製した。
2019527716.tif 000031
【０１８１】
中間体２１
（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）ピリジン−４−オール、塩酸塩
2019527716.tif 000032
工程１：４−（ベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のベンジルアルコール（４．０４ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で水素化ナトリウム（２．８６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、４−ニトロピリジンＮ−オキシド（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を鹹水で希釈し、クロロホルム（５０ｍＬ×５回）で抽出した。この組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（ベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド（５．５ｇ、７８．１％収率）を褐色の固体として得、これは、精製することなく、次の反応で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程２：４−（ベンジルオキシ）ピコリノニトリル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド（２．６８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリメチルシリルシアニド（２．０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のジメチルカルバミン酸クロリド（１．５ｍＬ、１５，７３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、１０重量％）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。結果的に生じる混合物をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（ベンジルオキシ）ピコリノニトリル（２．４３ｇ、８６．８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程３：４−（ベンジルオキシ）ピコリン酸
エタノール（１５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ピコリノニトリル（２．２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。この反応物を９０℃で１時間撹拌した。結果的に生じる混合物を室温へ冷却し、ｐＨ約３まで２Ｍ塩酸を添加することによって酸性化した。この混合物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（ベンジルオキシ）ピコリン酸（１．５ｇ、６２．５％収率）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
工程４：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ピコリン酸（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９１６ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（（１．８９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ））を０℃で少量ずつ添加した。結果的に生じる混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９６５ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１．５４ｇ、８６．４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
工程５：４−（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（無水物、１５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１．１５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ジイソブチルアルミニウム（８．４６ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴下して添加した。結果的に生じる混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。アセトン（７ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４−（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒド（８１０ｍｇ、８９．８％収率）を無色の油として得、これは、精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
工程６：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（無水物、１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒド（４．８ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２８ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、チタンテトライソプロパノール酸（１０ｍＬ、３３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。この反応物を４５℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。この混合物を３０分間撹拌し、セライトパッドで濾過した。この濾液を酢酸エチルで２回抽出した。この組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって精製して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８００ｍｇ、１１．２％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（無水物、１５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８００ｍｇ、２．５３２ｍｍｏｌ）の溶液へＮ２雰囲気下、−７８℃でイソプロピルマグネシウムブロミド（２．５ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下して添加した。この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液の滴下での添加によって反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８０ｍｇ、収率３０．６％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程８：（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン、塩酸塩
ＨＣｌ−メタノール溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（２１０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程９：（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）ピリジン−４−オール、塩酸塩
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（２１０ｍｇ、粗製、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０重量％）を一度に添加した。添加が完了した後、混合物を再び脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。結果的に生じる混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（１２０ｍｇ、９３．７％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体２２
（Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−アミン、臭化水素酸塩
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工程１：（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−メチル−プロピオンアルデヒド（２．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、続いてピリジニウムトルエン−４−スルホナート（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）はこの反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２００：１〜１００：１）によって精製して（Ｓ、Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（２．９ｇ、収率８２．９％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
工程２：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチルペント−１−イン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（無水物、１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１．０５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、臭化エチニルマグネシウム（２４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は反応が完了したことを示した。この混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これはシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）によって精製して（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチルペンタ−１−イン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（３５０ｍｇ、３０．１％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ｔｅｒｔ−ブタノール／水（２５ｍＬ／２ｍＬ）中の１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチルペント−１−イン−３−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、続いて硫酸第二銅水和物（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５Ｈ２Ｏ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１３４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）および分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９２０ｍｇ、収率５０．５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
工程４：（Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−アミン、臭化水素酸塩
臭化水素水溶液（５ｍＬ、３７重量％）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７２０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−アミン臭化水素酸塩（３５０ｍｇ）を褐色の固体として得、これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
中間体２３
（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−アミン、塩酸塩）
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工程１：メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
無水ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の混合物へ、０℃でＨ２ＳＯ４（８７４ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を還流下で一晩撹拌した。ＮａＯＨ溶液（３．８３ｇ、９５．７ｍｍｏｌ、１０Ｎ）をこの反応混合物へ滴下して添加した。この混合物を氷水へと注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。この有機層を飽和塩化リチウム水溶液および鹹水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４．５０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程２：メチル１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２．８１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で水素化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、鉱物苦役中６０％分散液）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．６６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水へと注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜３：１）によって精製して、メチル１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４．１０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程３：（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
ジクロロメタン中の１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．１０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５２．４ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を滴下して添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応物を室温へ加温し、一晩撹拌した。０℃での飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってこの反応物をクエンチした。この懸濁液を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。この有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製して、（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（２．６２ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
工程４：１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノール（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（６．７８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水へと注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。この組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜４：１）によって精製して、１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．２０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
工程５：（Ｒ、Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
ジクロロエタン中の１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．２０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．９５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５．６０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を還流で１２時間撹拌した後、これを冷却し真空下で濃縮した。残渣を氷水と酢酸エチルとの間に分画し、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）によって精製して、（Ｒ、Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２．９０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
工程６：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２．６０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化イソプロピルマグネシウム（８．１ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−７０℃で滴下して添加した。この反応物を−７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−トシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．３２ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１４−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２３５（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），０．７７−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０２００】
工程７：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ））の溶液へ０℃でＮａＯＨ水溶液（６．１ｍＬ、０．５Ｎ）を添加した。この反応物を２５℃で一晩撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、氷水へと注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜１０：１）によって精製して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（５２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｓ，２Ｈ）、４．１２−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ）＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、０．８０−０．８５（ｍ，６Ｈ）、２３５（ｓ，３Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７７−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０２０１】
工程８：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−）イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（４８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（６０５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）へ、水素化ナトリウム（４０５ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で少量ずつ添加した。５０℃で一晩撹拌した後、この反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×４回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜８：１）によって精製し、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（４１０ｍｇ）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程９：（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン、塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（４１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌメタノール溶液（２．１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。この反応物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固して、（Ｓ）−２−メチル−１−（１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１ーアミン、塩酸塩（６１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
次の中間体を、対応するトシラートを使用することによって、中間体２３について説明したものと同様の手順により調製した。
2019527716.tif 000035
【０２０４】
中間体２５
（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン
2019527716.tif 000036
工程１：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジメチルスルファモイルクロリド（１４．０ｇ、９７．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この固体を濾過により取り出し、ジクロロエタンで洗浄した。組み合わせた濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）によって精製して、Ｎ、Ｎ、２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（８．０ｇ、８６．７２％収率）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程２：２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ、Ｎ、２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（８．０ｇ、４２．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（５０．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍの５０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１９．３７ｇ、２６５．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、２時間撹拌した。水の添加によって反応をクエンチし、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ１へ調整し、結果的に生じる混合物を２時間撹拌した。次に、ｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液で８へ調整した。この混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３回）で抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ＝  １０：１から１：１）によって精製して、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２．６ｇ、２８．３１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：１１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程３：２−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でＮａＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を少量ずつ添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．５７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水へと注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（３．２ｇ、６０．６％収率）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程４：（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（３．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）の混合物へチタンテトライソプロパノラート（５．０４ｍＬ、１７．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。この反応物を４５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製して、（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（４．０ｇ、９５．９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程５：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（４．０ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化イソプロピルマグネシウム（１０．８８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍの２１．７６ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下して添加した。反応物を−７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：３）によって精製して、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（３．１ｇ、収率６９．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、この反応物を２５℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ、１．０Ｍ）との間に分画した。水性ＨＣｌ相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６００ｍｇ、９６．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
工程７：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−））イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２雰囲気下、０℃でＮａＨ（２７９ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（７５３．５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し添加した。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１）で精製し、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１）−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（４５０ｍｇ、５４．４５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
工程８：（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１）−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でＨＣｌ−メタノール溶液（３ｍＬ、２Ｍ）を滴下して添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。結果的に生じる混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをトルエン（１０ｍＬ×３回）と共沸させて（Ｓ）−２−メチル−１−（２−メチル−１−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン（２１０ｍｇ、９０％収率）を褐色の油として得、これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
中間体２６
（Ｓ）−１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
2019527716.tif 000037
工程１：６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の６−クロロニコチノニトリル（１．６ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２．２４ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍＬ、３４．６４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費され、所望の生成物が形成されていることを示した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、２０％〜３０％）によって精製して、６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（２．１ｇ、９３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程２：６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ニコチンアルデヒド
無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（１．５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でＤＩＢＡｌ−Ｈ（１３．３６ｍｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下して添加した。添加が完了した後、反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費され、所望の生成物が形成されていることを示した。この反応を１ＭのＨ２ＳＯ４溶液（２４ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で中和した。この水相をＤＣＭ（１００ｍｌ×３回）で抽出した。この組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ−（石油エ−テル中のＥｔＯＡｃ、１０％〜２５％）によって精製して、６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ニコチンアルデヒド（１ｇ、収率６６．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程３：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ニコチンアルデヒド（１ｇ、５．０４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（２．８８ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費され、所望の生成物が形成されていることを示した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチしたところ、大量の白色の沈殿物が現れた。３０分間撹拌した後、固体を濾別し、濾過ケークをＤＣＭ（３０ｍｌ×２回）で洗浄した。次に、濾液の有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、１０％〜３０％）によって精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４ｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の−７８℃の撹拌溶液へ、ｉＰｒＭｇＣｌ（７．３ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して添加した。添加が完了した後、この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費され、所望の生成物が形成されていることを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を鹹水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１／３〜１／１）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、８７．２６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程５：（Ｓ）−１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ、４Ｍ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が形成されていることを示した。この反応溶液を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。上述の溶液へ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）、および固体ＮａＨＣＯ３（２ｇ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−１−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（７００ｍｇ、収率１００％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
次の中間体を、出発材料としてモルホリンを使用することによって、中間体２６について説明したものと同様の手順により調製した。
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【０２１８】
中間体２８
（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−メチルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
2019527716.tif 000039
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．７２ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃でピリジン（０．３２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、重炭酸アンモニウム（６６６．６ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加した。結果的に生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート（１．４ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２１９】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート（１．４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．６８ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。結果的に生じる混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化リチウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート（１．１２ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．０４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０２２０】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシアミノ）−１−イミノ−４−メチルペンタン−３−イル）カルバマート
エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート（１．１２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヒドロキシルアミン水溶液（１．５６ｍＬ、２６．３８ｍｍｏｌ、５０重量％）を添加した。結果的に生じる混合物を５０℃で一晩撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１）によって精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシアミノ）−１−イミノ−４−メチルペンタン−３−イル）カルバマート（１．２ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２２１】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシアミノ）−１−イミノ−４−メチルペンタン−３−イル）カルバマート（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃へ加熱した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に滴下して添加し、この反応物を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）で抽出した。層を分離し、水層を２Ｍ塩酸で酸性化した。酸性化した水層をジクロロメタンで２回抽出し、この組み合わせたジクロロメタン抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（１．１ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２２２】
工程５：（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−メチルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物へ、０℃でトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下して添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−メチルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（２３０ｍｇ）を黄色のシロップとして得、これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
次の中間体を、対応するキラル酸を使用することによって、中間体２８について説明したものと同様の手順により調製した。
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【０２２４】
中間体３２
（Ｒ）−３−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−アミン
2019527716.tif 000041
工程１：（Ｒ）−ベンジル（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（５ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）の混合物へ、０℃でトリエチルアミン（２．６４ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。クロロギ酸エチル（１．８１ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加し、この反応物をさらに３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（５．６６ｍＬ、２５重量％）を添加し、この反応物を室温で１時間撹拌した。この溶媒を真空下で除去し、残渣を水と組み合わせて濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−ベンジル（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート（３．７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
工程２：（Ｒ）−ベンジル（３−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート（１．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、８５重量％）をこの混合物へ添加した。この反応物を９０℃で１時間撹拌し、次に氷水へと注ぎ入れ、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−ベンジル（３−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（９８０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
工程３：（Ｒ）−３−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−アミン
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル（３−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（９５０ｍｇ、３．２９７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１０重量％）を添加した。この混合物を再び脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、この濾液を濃縮して（Ｒ）−３−メチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−アミン（６００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体３３
（Ｒ）−５−（２−アミノ−３−メチルブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
2019527716.tif 000042
工程１：（Ｒ）−ベンジル１−ヒドラジニル−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イルカルバマート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩（７９５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヒドラジン水和物（４４９ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ、８５％）を滴下して添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を氷水と組み合わせた。スラリーを濾過し、濾過ケークを水および冷ＥｔＯＨで洗浄した。次に濾過ケークを真空下で乾燥させて、（Ｒ）−ベンジル１−ヒドラジニル−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イルカルバマート（８９０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
工程２：（Ｒ）−ベンジル１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルブタン−２−イルカルバマート
メタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル１−ヒドラジニル−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イルカルバマート（９５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（８３７．４６ｍｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で臭化シアン（６４８．８２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応物を室温で４時間撹拌し、次に真空下で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル中に溶解し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｒ）−ベンジル１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（７８０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３２（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，６Ｈ）。
【０２２９】
工程３：（（Ｒ）−５−（２−アミノ−３−メチルブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン）
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（７８０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（７８ｍｇ、１０％）を添加した。この混合物をＮ２で３回脱気し、再び脱気し、次にＨ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−（２−アミノ−３−メチルブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
次の中間体を、メチルヒドラジンを使用することによって、中間体３３について説明したものと同様の手順により調製した。
2019527716.tif 000043
【０２３１】
中間体３５
（Ｓ）−５−（２−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
2019527716.tif 000044
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−（メチルカルバモチオイル）ヒドラジニル）−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（５４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１８．３ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＨＯＢｔ（２７５．６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃でＥＤＣＩ（３９１．１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（３２１．８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−（メチルカルバモチオイル）ヒドラジニル）−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート（２５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２３２】
工程２：（Ｓ）−５−（２−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−（メチルカルバモチオイル）ヒドラジニル）−１−オキソペンタン−３−イル）カルバマート（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を少量ずつ冷濃硫酸（５ｍＬ）へ０℃で添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水へと注ぎ入れ、混合物を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この混合物をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）で３回抽出した。この組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−５−（２−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１４０ｍｇ）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
次の中間体を、対応するキラル酸およびヒドラジンカルボチオアミドを使用することによって、中間体３５について説明したものと同様の手順により製造した。
2019527716.tif 000045
【０２３４】
中間体３９
（Ｒ）−２−メチル−２−（１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン
2019527716.tif 000046
工程１：２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（２ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．６ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜２０：１）によって精製して、２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（３．０ｇ）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程２：２−メチル−２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンニトリル
ＴＨＦ（無水、６０ｍＬ）中の２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（２．５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３８．３ｍＬ、３８．３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴下して添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（３．０ｍＬ、４７．９０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。この反応を−７８℃で水の滴下による添加によってクエンチした。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、２−メチル−２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンニトリル（７５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程３：２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンニトリル
メタノール（１５ｍＬ）中の２−メチル−２−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンニトリル（７００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５４ｍｇ、４．８４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。この混合物を希塩酸で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄した。この水層を、濃炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して塩基性にした。塩基性化した水層を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２１０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
工程４：（Ｒ）−２−メチル−２−（１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンニトリル
ＤＭＦ（無水物、２０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（１８７ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を１０分間撹拌し、Ｎ２雰囲気下で０℃で（Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（３１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応液を３０℃で２時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜２０：１）によって精製して（Ｒ）−２−メチル−２−（１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンニトリル（２１０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程５：（Ｒ）−２−メチル−２−（１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−２−（１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンニトリル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で３回脱気し、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を再び脱気し、Ｈ２バルーン下で室温、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、（Ｒ）−２−メチル−２−（１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミン（２００ｍｇ、粗製）を無色の油として得、これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体４０
２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミン
2019527716.tif 000047
工程１：２−シアノ−２−メチルプロパンアミド
アンモニア−メタノール溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）中の２−シアノ−２−メチルプロパン酸エチル（２．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮乾固して、２−シアノ−２−メチルプロパンアミド（１．９０ｇ）を白色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２８−６．２０（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，６Ｈ）。
【０２４０】
工程２：２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパンニトリル
トルエン（無水物、１０ｍＬ）中の２−シアノ−２−メチルプロパンアミド（１．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．８３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（１．６３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、９８重量％）をこの混合物へ添加し、この反応物を９０℃で１時間撹拌した。氷水（１００ｍＬ）をこの混合物へ添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパンニトリル（０．８５ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｄ，６Ｈ）。
【０２４１】
工程３：２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミン
メタノール（２０ｍＬ）中の２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパンニトリル（０．８０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーニッケル（０．１０ｇ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を濃縮乾固して、２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミン（７８０ｍｇ）を淡青色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体４１
（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ、２−ジメチルプロパン−１−アミン
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工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で水素化ナトリウム（６６２ｍｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて０℃で１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．６３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝７５：１〜４０：１）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４ｇ、５３％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３００［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で水素化ナトリウム（５６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（２１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でこの反応をクエンチした後、この反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。この組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝３０：１）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８０ｍｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３１４［Ｍ＋１］＋。
【０２４４】
工程３：（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ、２−ジメチルプロパン−１−アミン
ＨＣｌ−メタノール溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、この反応溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝８へ調整し、ＤＣＭで２回抽出した。この組み合わせた有機層を水および鹹水（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（１６０ｍｇ、粗製）を無色の油として得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２１０［Ｍ＋１］＋。
【実施例】
【０２４５】
中間体のカップリングのための一般的な手順
本開示の化合物を調製するための一般的な手順を、実施例１を例示として用いて以下に提供する。
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【０２４６】
ＣＨ３ＣＮ中の適切な中間化合物の混合物へ、０〜５℃でＤＩＰＥＡを滴下して添加した。次に、混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、炭酸塩中間体１をＮ２雰囲気下でこの混合物へ０℃で少量ずつ添加した。ＴＬＣによって判断される通り反応が完了するまで、この反応混合物を２５℃で撹拌した。この溶媒を４０℃未満の真空下で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ希釈剤を酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ約４）で洗浄した。組み合わせた水層をＤＣＭで逆抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜６０：１）による精製、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）は表題化合物を与えた。特徴付けデータを以下に提供する。
【０２４７】
次の化合物も、対応する中間体を使用することによって、実施例１について説明したものと同様の手順によって調製した。
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【０２４８】
上述の手順に従って、次の化合物を調製する。
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【０２４９】
生物学的実施例Ａ
次のアッセイを用いて、化合物を、組換えヒトＭｅｔＡＰ２活性を阻害する能力について検査する。
【０２５０】
Ｆｌａｇタグ付きヒト組換えＭｅｔＡＰ２を発現させ、酵素源として使用するために単離した。化合物の１０ｍＭストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、１００％ＤＭＳＯ中で１ｍＭストックまでの必要とされる濃度にさらに希釈した。ストック化合物溶液およびＤＭＳＯビヒクル対照を、アッセイ緩衝液を用いて標的最終化合物濃度に希釈し、１００ｍＭ  ＮａＣｌを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳの最終濃度にし、ｐＨを７．５へ調整した。ＭＡＳペプチドを蒸留水中の７．５ｍＭストックに製剤し、使用前にさらに１：４に希釈した。アミノ酸オキシダーゼをストック溶液（６．２ｍｇ／ｍｌ）として調製し、使用前に蒸留水でさらに１：４９．６に希釈した。一定分量のＭｅｔＡＰ２酵素を解凍する前に、２５０μＭのＭｎＣｌ２溶液を調製した。４０μｌの酵素を１００μｌのＭｎＣｌ２と混合し、次にアッセイ緩衝液中で１６μｇ／ｍｌの最終濃度へとさらに希釈した。ＭｅｔＡＰ２酵素活性に及ぼす化合物効果を検査するために、５μｌの検査化合物、１０μｌのＭＡＳ基質／アミノ酸オキシダーゼ混合物、１０μｌのＭｅｔＡＰ２を、酵素を含有しておらず、１０μｌのアッセイ緩衝液と置き換えられたブランクウェルを有する３８４ウェル黒色プレートの検査ウェルに添加した。化合物はすべて、同じ日に２回繰り返して検査した。アッセイのウェルの最終濃度は、１％ＤＭＳＯ、０．２７２μｇ／ｍｌのＭｅｔＡＰ２、１０μＭのＭｎＣｌ２、５０．０μｇ／ｍｌ（０．２２５Ｕ／ｍｌ）のアミノ酸オキシダーゼ、および０．０７５ｍＭのＭＡＳとした。
【０２５１】
プレートをＴｏｐＳｅａｌ  Ａカバーで密封し、楕円軌道ミキサーで、９００ｒｐｍでさっと混合した。プレートを２５℃でさらに２５分間インキュベートした。５×ストックのＡｍｐｌｅｘ緩衝液を調製し（０．２５Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４）、４℃で保存した。使用の準備をするときには、ストックを蒸留水で希釈した。Ａｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａｒｅａｄストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中２．５７ｍｇ／ｍｌで調製し、５０μｌの一定分量で、−２０℃で保存した。２０μｌの５０５Ｕ／ｍｌ。セイヨウワサビペルオキシダーゼを９９０ｍｌのＡｍｐｌｅｘ緩衝液で希釈し、これの１００μｌを４８５０ｍｌの１×Ａｍｐｌｅｘ緩衝液中の５０μｌのＡｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａｒｅｄと組み合わせて、３８４ウェルプレートに十分な検出試薬を生成した。２５μｌの検出試薬を検査プレートの各ウェルに添加し、これを再密封して楕円軌道振盪器上でさっと混合した。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉ−ｌａｂｅｌリーダーへ移し、励起５３１ｎｍおよび発光５９５ｎｍに対応するＲＦＵを測定した。ＭｅｔＡＰ２インキュベーションの終了時に、１ウェルあたり２５μｌのＡｍｐｌｅｘ／ＨＲＰ混合物を添加し、プレートをプレートリーダーでプレートを読み取った。
【０２５２】
ＩＣ５０は、所与の化合物が対照の５０％阻害を達成する濃度として定義される。
【０２５３】
本開示の化合物は、次の表に示されるように、本実施例のアッセイにおいて活性を実証しており、ここで、Ａは＜０．０５μＭのＩＣ５０を表し、Ｂは０．０５μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０を表す。
【表１】
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【０２５４】
生物学的実施例Ｂ
試験概要マウスＤＩＯ：
この試験設計の目的は、１０日間のＤＩＯマウスモデルにおいて開示化合物の有効性を調べることとした。体重、摂餌量、血液学的特性および血液化学的特性に及ぼす効果は、この研究設計の主な読み出しであった。１９〜２１週齢（高脂肪食で１３〜１５週齢）の雄の食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスを認定販売業者に注文し、受領時にマイクロアイソレータケージ内の放射線照射したトウモロコシ穂軸上に収容し、６８〜７４°Ｆ、湿度３０〜７０％で１２時間の明暗サイクル（０７００〜１９００）とした。マウスにはＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２（６０％Ｋｃａｌ脂肪、２０％Ｋｃａｌ炭水化物および２０％タンパク質）を与え、水を自由に与えた。ＤＩＯマウスを受け取り、検査品投与の開始前のおよそ２週間施設で飼育した。４日前または３日前に、マウスを体重に基づいて試験群に無作為に分け、試験期間中、体重を毎日記録し続けた。１日摂餌量は、移送中の食物の損失を避けるためにホッパーで食物を一緒に秤量することによって試験２日前に開始して評価した。
【０２５５】
化合物を開始前に１００％ＤＭＳＯストック（９ｍｇ／ｍＬ）に製剤し、さらに水中１０％ＤＭＳＯのビヒクルを用いて目標作業濃度に希釈した。検査品投与の前に、３日前に開始して、３日間だけビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）の皮下注射を受けた動物ですべて、投薬順応が起こった。１日後から始めて、検査化合物またはビヒクルを個々の体重に基づいて皮下に、１日１回１０日間投与した。１０日後の最終投与の２４時間後である１１日後にマウスをすべて屠殺した。屠殺後、全血を採取し、血液学的および血液化学的パラメータについて分析した。
【０２５６】
研究概要ラットＤＩＯ：
この試験設計の目的は、肥満および代謝に関連する評価項目に及ぼす薬理学的有効性について化合物をスクリーニングするために使用される１１日間のラットＤＩＯモデルにおいて開示化合物の有効性を調べることとする。体重、摂餌量、血液学的性質および血液化学的性質に対する影響は、この試験設計の主要な読み出しであった。約８週齢のオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを認定販売業者に注文し、６８〜７４°Ｆおよび湿度３０〜７０％で１２時間の明暗周期（０７００〜１９００）でマイクロアイソレータケージ内の照射トウモロコシ穂軸の寝床に収容した。ラットにはＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４５１（４５％高脂肪）を与え、自由に水を与えた。検査品投与の開始前にラットを受領して少なくとも２週間または３週間施設で飼育した。４日前または３日前に、ラットを体重に基づいて試験群に無作為に分け、試験期間中、体重を毎日記録し続けた。１日摂餌量は、移送中の食物の損失を避けるために食物を含むホッパーを秤量することによって試験２日前から開始して評価した。
【０２５７】
化合物を開始前に１００％ＤＭＳＯストック（９ｍｇ／ｍＬ）に製剤し、さらに水中１０％ＤＭＳＯのビヒクルを用いて目標作業濃度に希釈した。検査品投与の前に、３日前から開始して、３日間だけビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）の皮下注射を受けた動物ですべて、投薬順応が起こった。１日後から始めて、試験化合物またはビヒクルを個々の体重に基づいて皮下に、１日１回１１日間投与した。１１日後、つまり１１日後の最終投与のおよそ２時間後に、動物をすべて屠殺した。屠殺後、全血を採取し、血液学的および血液化学的パラメータについて分析した。
【０２５８】
化合物を、０．３および１．０ｍｐｋ  ｓｃ（皮下送達された動物の体重１ｋｇあたりのｍｇ）で体重減少対ビヒクルについて検査し、結果を以下の表２に示す。
【表２】
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【０２５９】
参照による組み込み
本明細書に記載されている公開物および特許はすべて、それぞれの個々の公開物または特許が参照により具体的かつ個別に組み込まれているかのように、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中のいかなる定義も含む本出願が支配する。
【０２６０】
等価物
本発明の具体的な実施形態について論じてきたが、上述の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討する際、当業者には本開示の多くの変形が明らかとなるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲に対する参照によってそれらの等価物の全範囲とともに、および明細書によってこのような変形とともに決定されるべきである。
【０２６１】
別途示されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す数字はすべて、あらゆる場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、別段の矛盾が示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数的パラメータは、本開示によって得られることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似値である。
【国際調査報告】
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