(57)【要約】  本発明は、エンドグリン−ＦｃおよびＡＬＫ１−Ｆｃを含むヘテロ二量体、またはエンドグリン−ＦｃおよびＡＬＫ２−Ｆｃを含むヘテロ二量体を開示する。Ｆｃドメインは、ヘテロ二量体形成を促進するアミノ酸変異を含み得る。ある特定の態様では、本開示は、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーの共受容体と、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーのＩ型セリン／スレオニンキナーゼ受容体の細胞外ドメイン、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーのＩＩ型セリン／スレオニンキナーゼ受容体の細胞外ドメイン、またはＴＧＦ−ベータスーパーファミリーの追加的な共受容体とを含むヘテロマーポリペプチド複合体を提供する。
2019527547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドを含む組換えヘテロ多量体であって、前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、エンドグリン、ベータグリカン、Ｃｒｉｐｔｏ−１、Ｃｒｙｐｔｉｃ、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ、ＣＲＩＭ１、ＣＲＩＭ２、ＢＡＭＢＩ、ＢＭＰＥＲ、ＲＧＭ−Ａ、ＲＧＭ−Ｂ、ヘモジュベリンおよびＭｕＳＫからなる群から選択され、前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体が、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５、ＡＬＫ６およびＡＬＫ７からなる群から選択される、組換えヘテロ多量体。
【請求項２】
ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドを含む組換えヘテロ多量体であって、前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、エンドグリン、ベータグリカン、Ｃｒｉｐｔｏ−１、Ｃｒｙｐｔｉｃ、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ、ＣＲＩＭ１、ＣＲＩＭ２、ＢＡＭＢＩ、ＢＭＰＥＲ、ＲＧＭ−Ａ、ＲＧＭ−Ｂ、ヘモジュベリンおよびＭｕＳＫからなる群から選択され、前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体が、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＴＧＦＢＲＩＩ、ＢＭＰＲＩＩおよびＭＩＳＲＩＩからなる群から選択される、組換えヘテロ多量体。
【請求項３】
第１のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドおよび第２のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドを含む組換えヘテロ多量体であって、前記第１および第２のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、エンドグリン、ベータグリカン、Ｃｒｉｐｔｏ−１、Ｃｒｙｐｔｉｃ、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ、ＣＲＩＭ１、ＣＲＩＭ２、ＢＡＭＢＩ、ＢＭＰＥＲ、ＲＧＭ−Ａ、ＲＧＭ−Ｂ、ヘモジュベリンおよびＭｕＳＫからなる群から選択される、組換えヘテロ多量体。
【請求項４】
エンドグリンポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５】
エンドグリンポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６】
エンドグリンポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７】
エンドグリンポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８】
エンドグリンポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９】
エンドグリンポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０】
エンドグリンポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２２】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２６】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２７】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２８】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２９】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３２】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３３】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３４】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３５】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３６】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３７】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３８】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３９】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４０】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４１】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４２】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４３】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４４】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４５】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４６】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４７】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４８】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項４９】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５０】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５１】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５２】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５３】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５４】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５５】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５６】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５７】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５８】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項５９】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６０】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６１】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６２】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６３】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６４】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６５】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６６】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６７】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６８】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項６９】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７０】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７１】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７２】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７３】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７４】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７５】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７６】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７７】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７８】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項７９】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８０】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８１】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８２】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８３】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８４】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８５】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８６】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８７】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８８】
エンドグリンポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項８９】
エンドグリンポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９０】
エンドグリンポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９１】
エンドグリンポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９２】
エンドグリンポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９３】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９４】
ベータグリカンポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９５】
ベータグリカンポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９６】
ベータグリカンポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９７】
ベータグリカンポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９８】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項９９】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１００】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０１】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０２】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０３】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０４】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０５】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０６】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０７】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０８】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１０９】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１０】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１１】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１２】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１３】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１４】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１５】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１６】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１７】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１８】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１１９】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２０】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２１】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２２】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２３】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２４】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２５】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２６】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２７】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２８】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１２９】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３０】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３１】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３２】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３３】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３４】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３５】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３６】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３７】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３８】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１３９】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４０】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４１】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４２】
ＲＧＭ−ＢポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４３】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４４】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４５】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４６】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４７】
ヘモジュベリンポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４８】
エンドグリンポリペプチドおよびベータグリカンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１４９】
エンドグリンポリペプチドおよびＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５０】
エンドグリンポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５１】
エンドグリンポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５２】
エンドグリンポリペプチドおよびＣＲＩＭ１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５３】
エンドグリンポリペプチドおよびＣＲＩＭ２ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５４】
エンドグリンポリペプチドおよびＢＡＭＢＩポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５５】
エンドグリンポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５６】
エンドグリンポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５７】
エンドグリンポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５８】
エンドグリンポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１５９】
ベータグリカンポリペプチドおよびＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６０】
ベータグリカンポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６１】
ベータグリカンポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６２】
ベータグリカンポリペプチドおよびＣＲＩＭ１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６３】
ベータグリカンポリペプチドおよびＣＲＩＭ２ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６４】
ベータグリカンポリペプチドおよびＢＡＭＢＩポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６５】
ベータグリカンポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６６】
ベータグリカンポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６７】
ベータグリカンポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６８】
ベータグリカンポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１６９】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７０】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７１】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＣＲＩＭ１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７２】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＣＲＩＭ２ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７３】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＢＡＭＢＩポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７４】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７５】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７６】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７７】
Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７８】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１７９】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＣＲＩＭ１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８０】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＣＲＩＭ２ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８１】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＢＡＭＢＩポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８２】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８３】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８４】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８５】
Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８６】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＣＲＩＭ１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８７】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＣＲＩＭ２ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８８】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＢＡＭＢＩポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１８９】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９０】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９１】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９２】
Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９３】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＣＲＩＭ２ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９４】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＢＡＭＢＩポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９５】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９６】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９７】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９８】
ＣＲＩＭ１ポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項１９９】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＢＡＭＢＩポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２００】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０１】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０２】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０３】
ＣＲＩＭ２ポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０４】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０５】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０６】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０７】
ＢＡＭＢＩポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０８】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２０９】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１０】
ＢＭＰＥＲポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１１】
ＲＧＭ−ＡポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１２】
ＲＧＭ−Ａポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１３】
ＲＧＭ−Ｂポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１４】
前記ＡＬＫ１ポリペプチドが、
ａ）配列番号１４または１５のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４）から始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８または１１９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号１４のアミノ酸２２〜１１８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｄ）配列番号１４のアミノ酸３４〜９５に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１、４、１１、１８、２５、３２、３９、４６、５３、６０、６７、７４、８１および２９８のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１５】
前記ＡＬＫ２ポリペプチドが、
ａ）配列番号１８または１９のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）から始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２または１２３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸２１〜１２３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｄ）配列番号１８のアミノ酸３５〜９９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１、５、１２、１９、２６、３３、４０、４７、５４、６１、６８、７５、８２および２９９のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１６】
前記ＡＬＫ３ポリペプチドが、
ａ）配列番号２２または２３のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０または６１）から始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号２２のアミノ酸２４〜１５２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｄ）配列番号２２のアミノ酸６１〜１３０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１、６、１３、２０、２７、３４、４１、４８、５５、６２、６９、７６、８３および３０９のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１７】
前記ＡＬＫ４ポリペプチドが、
ａ）配列番号２６、２７、８３または８４のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４）から始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５または１２６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号２６のアミノ酸２４〜１２６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号２６のアミノ酸３４〜１０１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４）から始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５または１２６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号８３のアミノ酸２４〜１２６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｇ）配列番号８３のアミノ酸３４〜１０１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４および３１０のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１８】
前記ＡＬＫ５ポリペプチドが、
ａ）配列番号３０、３１、８７または８８のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６）から始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５または１２６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号３０のアミノ酸２５〜１２６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号３０のアミノ酸３６〜１０１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６）から始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９または１３０）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号８７のアミノ酸２５〜１３０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｇ）配列番号８７のアミノ酸３６〜１０１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、７８、８５および３１１のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２１９】
前記ＡＬＫ６ポリペプチドが、
ａ）配列番号３４、３５、９１または９２のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２）から始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５または１２６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号３４のアミノ酸１４〜１２６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号３４のアミノ酸３２〜１０２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１または６２）から始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５または１５６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号９１のアミノ酸２６〜１５６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｇ）配列番号９１のアミノ酸６２〜１３２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１、９、１６、２３、３０、３７、４４、５１、５８、６５、７２、７９、８６および３１２のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２２０】
前記ＡＬＫ７ポリペプチドが、
ａ）配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８）から始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２または１１３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号３８のアミノ酸２１〜１１３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号３８のアミノ酸２８〜９２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３）から始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２または６３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号３０１のアミノ酸１〜６３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号３０１のアミノ酸１３〜４２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８）から始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４１１、４１２または４１３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号３０５のアミノ酸２８〜４１１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８）から始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３３４、３３５または３３６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号３０９のアミノ酸２１〜３３６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｌ）配列番号３０９のアミノ酸２８〜３３４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１、１０、１７、２４、３１、３８、４５、５２、５９、６６、７３、８０、８７および３０４のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２２１】
前記ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドが、
ａ）配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号９のアミノ酸２１〜１３５に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｄ）配列番号９のアミノ酸３０〜１１０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項２、８８、９３、９８、１０３、１０８、１１３、１１８、１２３、１２８、１３３、１３８、１４３および３０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２２】
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ）配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９に対応する残基から始まり（例えば、アミノ酸２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９のいずれか１つから始まり）、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４に対応する位置で終わる（例えば、アミノ酸１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４のいずれか１つで終わる）ＡｃｔＲＩＩＢの部分に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
ｃ）配列番号１のアミノ酸２９〜１０９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、ならびに
ｄ）配列番号１のアミノ酸２５〜１３１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択される、請求項２、８９、９４、９９、１０４、１０９、１１４、１１９、１２４、１２９、１３４、１３９、１４４および３０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２３】
配列番号１のＬ７９に対応するアミノ酸位置が、酸性アミノ酸ではない、請求項２２２に記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
【請求項２２４】
前記ＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号４２、４３、６７または６８のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０または５１）から始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５または１６６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号４２のアミノ酸２３〜１６６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号４２のアミノ酸５１〜１４３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４）から始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０または１９１）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号６７のアミノ酸２３〜１９１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｇ）配列番号６７のアミノ酸４４〜１６８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項２、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５および３０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２５】
前記ＢＭＰＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号４６、４７、７１または７２のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４）から始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９または１５０）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号４６のアミノ酸２７〜１５０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号４６のアミノ酸３４〜１２３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４）から始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９または１５０）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号７１のアミノ酸２７〜１５０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｇ）配列番号７１のアミノ酸３４〜１２３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項２、９１、９６、１０１、１０６、１１１、１１６、１２１、１２６、１３１、１３６、１４１、１４６および３０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２６】
前記ＭＩＳＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５０のアミノ酸１８〜２４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４）から始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５０のアミノ酸１８〜１４９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５０のアミノ酸２４〜１１６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号７５のアミノ酸１８〜２４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４）から始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号７５のアミノ酸１８〜１４９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号７５のアミノ酸２４〜１１６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５０のアミノ酸１８〜２４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４）から始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号７９のアミノ酸１８〜１４９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号７９のアミノ酸２４〜１１６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項２、９２、９７、１０２、１０７、１１２、１１７、１２２、１２７、１３２、１３７、１４２、１４７および３０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２７】
前記エンドグリンポリペプチドが、
ａ）配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０または５９３のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５または３４６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５０１のアミノ酸３０〜３３０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５または３４６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５０５のアミノ酸３０〜３３０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５）から始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３または１６４）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５０９のアミノ酸２５〜１４８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号５０１のアミノ酸５８２〜５８６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基５８２、５８３、５８４、５８５または５８６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５０１のアミノ酸２６〜５８６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５０１のアミノ酸３０〜５８２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号５０５のアミノ酸５８２〜５８６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基５８２、５８３、５８４、５８５または５８６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｌ）配列番号５０５のアミノ酸２６〜５８６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｍ）配列番号５０５のアミノ酸３０〜５８２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｎ）配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５）から始まり、配列番号５０９のアミノ酸４００〜４０４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４０１、４０２、４０３または４０４）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｏ）配列番号５０９のアミノ酸１〜４０４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｐ）配列番号５０９のアミノ酸２５〜４００に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜１０、８８〜９２、１４８〜１５８および３２１のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２２８】
前記ベータグリカンポリペプチドが、
ａ）配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８）から始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、または７８７）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５８５のアミノ酸２１〜７８７に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５８５のアミノ酸２８〜３８１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７）から始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、または７８６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５８９のアミノ酸２１〜７８６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５８９のアミノ酸２８〜３８０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８）から始まり、配列番号５８５のアミノ酸７３０〜７８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６または７８７）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５８５のアミノ酸２１〜７８７に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５８５のアミノ酸２８〜７３０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５８７のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８）から始まり、配列番号５８７のアミノ酸７３０〜７８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５または７８６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｌ）配列番号５８７のアミノ酸２１〜７８６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｍ）配列番号５８７のアミノ酸２８〜７２９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、１１〜１７、９３〜９７、１４８、１５９〜１６８および３１０のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２２９】
前記Ｃｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドが、
ａ）配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１または８２）から始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７または１８８）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５１３のアミノ酸３１〜１８８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５１３のアミノ酸８２〜１７２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５または６６）から始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１または１７２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５１７のアミノ酸１５〜１７２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５１７のアミノ酸６６〜１５６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１または８２）から始まり、配列番号５１３のアミノ酸１８１〜１８８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８５、１８７または１８８）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５１３のアミノ酸３１〜１８８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５１３のアミノ酸８２〜１８１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５１７のアミノ酸１〜６６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５または６６）から始まり、配列番号５１７のアミノ酸１６５〜１７２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１または１７２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｌ）配列番号５１７のアミノ酸１〜１７２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｍ）配列番号５１７のアミノ酸６６〜１６５に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｎ）配列番号５１３のアミノ酸３１〜６１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｏ）配列番号５１３のアミノ酸６３〜１６１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｐ）配列番号５１７のアミノ酸１〜１４５に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、１８〜２４、９８〜１０２、１４９、１５９、１６９〜１７７および３１１のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３０】
前記Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドが、
ａ）配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９または９０）から始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、１２６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２または２３３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５２１のアミノ酸２６〜２３３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５２１のアミノ酸９０〜１５７に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８２、８３、８４、８５、８６、５７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、または１９１）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５２５のアミノ酸２６〜１９１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５２５のアミノ酸３０〜８２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８２、８３、８４、８５、８６、５７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７または１４８）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５２９のアミノ酸２６〜１４８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５２９のアミノ酸３０〜８２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９または９０）から始まり、配列番号５２１のアミノ酸２１４〜２２３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１４、２１５、１２６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２または２２３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｌ）配列番号５２１のアミノ酸２６〜２２３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｍ）配列番号５２１のアミノ酸１０９〜２２３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｎ）配列番号５２５のアミノ酸２６〜１０８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８）から始まり、配列番号５２５のアミノ酸１８９〜１９１のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１８９、１９０または１９１）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｏ）配列番号５２５のアミノ酸２６〜１９１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｐ）配列番号５２５のアミノ酸１０８〜１８９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｑ）配列番号５２９のアミノ酸２６〜１０９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９）から始まり、配列番号５２９のアミノ酸１３９〜１４８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７または１４８）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｒ）配列番号５２９のアミノ酸１０９〜１３９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｓ）配列番号５２９のアミノ酸２６〜９４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、２５〜３１、１０３〜１０７、１５０、１６０、１６９、１７８〜１８５および３１２のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３１】
前記Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドが、
ａ）配列番号５３３または５３４のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８２、８３、８４、８５、８６、５７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、１２６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、または２２３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５３３のアミノ酸２６〜２２３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５３３のアミノ酸３０〜８２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）ｂ）配列番号５３３のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９または９０）から始まり、配列番号５３３のアミノ酸２１４〜２２３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１４、２１５、１２６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２または２２３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５３３のアミノ酸２６〜２２３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｇ）配列番号５３３のアミノ酸９０〜２１４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、３２〜３８、１０８〜１１２、１５１、１６１、１７０、１７８、１８６〜１９２および３１３のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３２】
前記ＣＲＩＭ１ポリペプチドが、
ａ）配列番号５３７または５３８のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３５、３６または３７）から始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８７９、８８０、８８１、８８２、８８３、８８４、８８５、８８６、８８７、８８８、８８９、８９０、８９１、８９２、８９３、８９４、８９５、８９６、８９７、８９８、８９９、９００、９０１、９０２、９０３、９０４、９０５、９０６、９０７、９０８、９０９、９１０、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２３、９２４、９２５、９２６、９２７、９２８、９２９、９３０、９３１、９３２、９３３、９３４、９３５、９３６、９３７、９３８または９３９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５３７のアミノ酸３５〜９３９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｄ）配列番号５３７のアミノ酸３７〜８７３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、３９〜４５、１１３〜１１７、１５２、１６２、１７１、１７９、１８６、１９３〜１９８および３１４のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３３】
前記ＣＲＩＭ２ポリペプチドが、
ａ）配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、および１３８）から始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１２９８、１２９９、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２４、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３５、１３３６、１３３７、１３３８、１３３９、１３４０、１３４１、１３４２、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３５６、１３５７、１３５８、１３５９、１３６０、１３６１、１３６２、１３６３、１３６４、１３６５、１３６６、１３６７、１３６８、１３６９、１３７０、１３７１、１３７２、１３７３、１３７４、１３７５、１３７６、１３７７、１３７８、１３７９、１３８０、１３８１、１３８２、１３８３、１３８４、１３８５、１３８６、１３８７、１３８８、１３８９、１３９０、１３９１、１３９２、１３９３、１３９４、１３９５、１３９６、１３９７、１３９８、１３９９、１４００、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１４０６、１４０７、１４０８、１４０９、１４１０、１４１１、１４１２、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４１９、１４２０、１４２１、１４２２、１４２３、１４２４、１４２５、１４２６、１４２７、１４２８、１４２９、１４３０、１４３１、１４３２、１４３３、１４３４、１４３５、１４３５、１４３６、１４３７、１４３８、１４３９、１４４０、１４４１、１４４２、１４４３、１４４４、１４４５、１４４６、１４４７、１４４８、１３４９、１４５０、１４５１、１４５２、１４５３、１４５４、１４５５、１４５６、１４５７、１４５８、１４５９、１４６０、１４６１、１４６２、１４６３、１４６４、１４６５、１４６６、１４６７、１４６８、１４６９、１４７０、１４７１、１４７２、１４７３、１４７４、１４７５、１４７６、１４７７、１４７８、１４７９、１４８０、１４８１、１４８２、１４８３、１４８４、１４８５、１４８６、１４８７、１４８８、１４８９、１４９０、１４９１、１４９２、１４９３、１４９４、１４９５、１４９６、１４９７、１４９８、１４９９、１５００、１５０１、１５０２、または１５０３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５４１のアミノ酸２６〜１５０３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５４１のアミノ酸１３８〜１２９８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、または１３８）から始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、４１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、４０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、７６５、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８００、８０１、８０２、８０３、８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３、または８１４）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５４５のアミノ酸２４〜８１４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５４５のアミノ酸１３８〜５３９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５４１のアミノ酸２７〜８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６および８７）から始まり、配列番号５４１のアミノ酸１４７８〜１５０３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１４７９、１４８０、１４８１、１４８２、１４８３、１４８４、１４８５、１４８６、１４８７、１４８８、１４８９、１４９０、１４９１、１４９２、１４９３、１４９４、１４９５、１４９６、１４９７、１４９８、１４９９、１５００、１５０１、１５０２または１５０３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５４１のアミノ酸２７〜１５０３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５４１のアミノ酸８７〜１４７８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５４５のアミノ酸２４〜８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６および８７）から始まり、配列番号５４５のアミノ酸８０４〜８１４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８０４、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１１、８１２、８１３または８１４）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｌ）配列番号５４５のアミノ酸２４〜８１４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｍ）配列番号５４５のアミノ酸８７〜８０４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、４６〜５２、１１８〜１２２、１５３、１６３、１７２、１８０、１８７、１９３、１９９〜２０３および３１５のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３４】
前記ＢＡＭＢＩポリペプチドが、
ａ）配列番号５４９または５５０のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０）から始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１または１５２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５４９のアミノ酸２１〜１５２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５４９のアミノ酸３０〜１０４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｅ）配列番号５４９のアミノ酸２７〜１５２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、５３〜５９、１２３〜１２７、１５４、１６４、１７３、１８１、１８８、１９４、１９９、２０４〜２０７および３１６のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３５】
前記ＢＭＰＥＲポリペプチドが、
ａ）配列番号５５３または５５４のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０）から始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６４、３６５、３６６、３６７、３６８または３６９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、２８４、３８５または３８６）から始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基６８２、６８３、６８４または６８５）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５５３のアミノ酸４０〜５０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０）から始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基６８２、６８３、６８４または６８５）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５５３のアミノ酸４０〜３６９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５５３のアミノ酸５０〜３６４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５５３のアミノ酸４０〜６８５に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５５３のアミノ酸５０〜６８２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５５３のアミノ酸３７０〜６８５に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５５３のアミノ酸３８６〜６８２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０）から始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６４、３６５、３６６、３６７、３６８または３６９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、２８４、３８５または３８６）から始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基６８２、６８３、６８４または６８５）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるＢＭＰＥＲタンパク質、ならびに
ｉ）配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０）から始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６４、３６５、３６６、３６７、３６８または３６９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、２８４、３８５または３８６）から始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基６８２、６８３、６８４または６８５）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップ
からなる群から選択される、請求項１〜３、６０〜６６、１２８〜１３２、１５５、１６５、１７４、１８２、１８９、１９５、２００、２０８〜２１０および３１７のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３６】
前記ＲＧＭ−Ｂポリペプチドが、
ａ）配列番号５５７または５５８のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６または８７）から始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、７４７または７４８）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１または２２２）から始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１または４５２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４または９５）から始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２０４、２０５、２０６、２０７、２０８または２０９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５５７のアミノ酸８７〜２０９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５５７のアミノ酸９５〜２０４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５５７のアミノ酸２１０〜４５２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５５７のアミノ酸２２２〜４１３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５５７のアミノ酸１〜４７８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５５７のアミノ酸８７〜４５２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４または９５）から始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２０４、２０５、２０６、２０７、２０８または２０９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１または２２２）から始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１または４５２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるＲＧＭ−Ｂタンパク質、
ｌ）配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４または９５）から始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２０４、２０５、２０６、２０７、２０８または２０９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１または２２２）から始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１または４５２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップ、
ｍ）配列番号５５７のアミノ酸８７〜８９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基８７、８８または８９）から始まり、配列番号５５７のアミノ酸４７１〜４７８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７または４７８）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｎ）配列番号５５７のアミノ酸８７〜４７８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、ならびに
ｏ）配列番号５５７のアミノ酸８９〜４７１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、７４〜８０、１３８〜１４２、１５７、１６７、１７６、１８４、１９１、１９７、２０２、２０６、２０９、２１１、２１３および３１９のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３７】
前記ＲＧＭ−Ａポリペプチドが、
ａ）配列番号５６１、５６２、５６５、５６６、５６９または５７０のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、または１７７）から始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７または４５８）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５６１のアミノ酸１〜４５８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５６１のアミノ酸１７７〜４３０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３）から始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５６５のアミノ酸１５３〜４０６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５６５のアミノ酸１〜４３４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９）から始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５６９のアミノ酸１６９〜４２２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５６９のアミノ酸１〜４５０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５６１のアミノ酸５６〜６１のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基５６、５７、５８、５９、６０または６１）から始まり、配列番号５６１のアミノ酸３６６〜４５８のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、または４５８）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｌ）配列番号５６１のアミノ酸５６〜４５８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｍ）配列番号５６１のアミノ酸６１〜３６６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｎ）配列番号５６５のアミノ酸３２〜３７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３２、３３、３４、３５、３６または３７）から始まり、配列番号５６５のアミノ酸３６２〜４３４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３または４３４）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｏ）配列番号５６５のアミノ酸３２〜４３４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｐ）配列番号５６５のアミノ酸３７〜３６２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｑ）配列番号５６９のアミノ酸４８〜５３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４８、４９、５０、５１、５２または５３）から始まり、配列番号５６９のアミノ酸３７８〜４５０のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｒ）配列番号５６９のアミノ酸４８〜４５０に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｓ）配列番号５６９のアミノ酸５３〜３７８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、６７〜７３、１３３〜１３７、１５６、１６６、１７５、１８３、１９０、１９６、２０１、２０５、２０８、２１１、２１２および３１８のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３８】
前記ヘモジュベリンポリペプチドが、
ａ）配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３５または３６）から始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５または４２６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２）から始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１６７、１６８、１６９、１７０、１７１または１７２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４または１８５）から始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５７３のアミノ酸１〜４２６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５７３のアミノ酸３６〜４００に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５７３のアミノ酸３６〜１７２に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５７３のアミノ酸４２〜１６７に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５７３のアミノ酸１７３〜４００に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号５７３のアミノ酸１８５〜３６１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２）から始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１６７、１６８、１６９、１７０、１７１または１７２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４または１８５）から始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質、
ｌ）配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２）から始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１６７、１６８、１６９、１７０、１７１または１７２）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４または１８５）から始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップ、
ｍ）配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５または６）から始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２８７、２８８、２８９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２または３１３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｎ）配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５または６）から始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基５４、５５、５６、５７、５８または５９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｏ）配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１または７２）から始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６または２８７）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｐ）配列番号５７７のアミノ酸１〜３１３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｑ）配列番号５７７のアミノ酸６〜２８７に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｒ）配列番号５７７のアミノ酸１〜５９に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｓ）配列番号５７７のアミノ酸６〜５４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｔ）配列番号５７７のアミノ酸６０〜２８７に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｕ）配列番号５７７のアミノ酸７２〜２４８に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｖ）配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５または６）から始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基５４、５５、５６、５７、５８または５９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１または７２）から始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６または２８７）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質、
ｗ）配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５または６）から始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基５４、５５、５６、５７、５８または５９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１または７２）から始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６または２８７）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップ、
ｘ）配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３または４）から始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１３５、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｙ）配列番号５８１のアミノ酸１〜２００に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｚ）配列番号５８１のアミノ酸４〜１３５に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ａａ）配列番号５７３のアミノ酸３６〜３７のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６または３７）から始まり、配列番号５７３のアミノ酸４２４〜４２６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４２４、４２５または４２６）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂｂ）配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２６に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃｃ）配列番号５７３のアミノ酸３７〜４２４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄｄ）配列番号５８２のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３または４）から始まり、配列番号５８２のアミノ酸１３５〜１７４のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３または１７４）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅｅ）配列番号５８２のアミノ酸１〜１７４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆｆ）配列番号５８２のアミノ酸４〜１３５に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇｇ）配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基１、２、３、４、５または６）から始まり、配列番号５７７のアミノ酸３１１〜３１３のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３１１、３１２または３１３）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈｈ）配列番号５７７のアミノ酸１〜３１３に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉｉ）配列番号５７７のアミノ酸６〜３１１に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊｊ）配列番号５７３のアミノ酸３６〜４００に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋｋ）配列番号５８２のアミノ酸１〜１７４に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、ならびに
ｌｌ）配列番号５７７のアミノ酸１〜１２７に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１〜３、８１〜８７、１４３〜１４７、１５８、１６８、１７７、１８５、１９２、１９８、２０３、２０７、２１０、２１２、２１３および３２０のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２３９】
前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、相互作用ペアの第１または第２のメンバーである、請求項１、４〜８７、２１４〜２２０および２９８〜３０４のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４０】
前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、相互作用ペアの第１または第２のメンバーである、請求項２、８８〜１４７、２２１〜２２６および３０５〜３０９のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４１】
前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、相互作用ペアの第１または第２のメンバーである、請求項１〜２１３、２２７〜２３８および３１０〜３２２のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４２】
前記異種ポリペプチドドメインが、ＩｇＧ重鎖由来の定常領域を含む、請求項２３９〜２４１のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４３】
ＩｇＧ重鎖由来の前記定常領域が、免疫グロブリンＦｃドメインである、請求項２４２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４４】
ＩｇＧ重鎖由来の前記定常領域が、配列番号２００〜２１７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項２４２または２４３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４５】
ＩｇＧ重鎖由来の前記定常領域が、ヘテロ多量体形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸変異（例えば、アミノ酸付加、欠失または置換）を含む、請求項２４２〜２４４のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４６】
ＩｇＧ重鎖由来の前記定常領域が、ホモ多量体形成を阻害する１つまたは複数のアミノ酸変異（例えば、アミノ酸付加、欠失または置換）を含む、請求項２４２〜２４５のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４７】
ａ）前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２００、２０２、２０４、２０６、２１３、２１５および２１７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２０１、２０３、２０５、２０７、２１４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項１、４〜８７、２１４〜２２０、２２７〜２３８および２９８〜３０４のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４８】
ａ）前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２００、２０２、２０４、２０６、２１３、２１５および２１７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２０１、２０３、２０５、２０７、２１４および２１６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項１、４〜８７、２１４〜２２０、２２７〜２３８および２９８〜３０４のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２４９】
ａ）前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２００、２０２、２０４、２０６、２１３、２１５および２１７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２０１、２０３、２０５、２０７、２１４および２１６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項２、８８〜１４７、２２１〜２２６、２２７〜２３８および３０５〜３０９のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５０】
ａ）前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２００、２０２、２０４、２０６、２１３、２１５および２１７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２０１、２０３、２０５、２０７、２１４および２１６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項２、８８〜１４７、２２１〜２２６、２２７〜２３８および３０５〜３０９のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５１】
ａ）前記第１のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２００、２０２、２０４、２０６、２１３、２１５および２１７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記第２のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２０１、２０３、２０５、２０７、２１４および２１６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項３、１４８〜２１３、２２７〜２３８および３１０〜３２１のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５２】
ａ）前記第２のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２００、２０２、２０４、２０６、２１３、２１５および２１７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記第１のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質であり、前記異種ポリペプチドドメインが、配列番号２０１、２０３、２０５、２０７、２１４および２１６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項３、１４８〜２１３、２２７〜２３８、３１０〜３２１のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５３】
前記融合タンパク質が、前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー受容体ポリペプチド（例えば、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドおよび／またはＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチド）および前記異種ポリペプチドドメインの間に位置するリンカードメインを含む、請求項２３９〜２５２のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５４】
前記リンカードメインが、配列番号５８〜６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２５４に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５５】
前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドおよび／またはＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ペグ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、請求項１〜２５４のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５６】
前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドおよび／またはＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドが、グリコシル化されており、ＣＨＯ細胞における前記ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドおよび／またはＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドの発現から得ることができるグリコシル化パターンを有する、請求項１〜２５４のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５７】
１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する、請求項１〜２５６のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５８】
少なくとも１×１０−７ＭのＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する、請求項２５７に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２５９】
前記１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドが、ＢＭＰ２、ＢＭＰ２／７、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ４／７、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６／ＢＭＰ１３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９ｂ／ＢＭＰ１５、ＧＤＦ１１／ＢＭＰ１１、ＧＤＦ１５／ＭＩＣ１、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣ、アクチビンＢＥ、ｎｏｄａｌ、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、ミュラー管阻害物質（ＭＩＳ）およびレフティーからなる群から選択される、請求項２５７または２５８に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２６０】
１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、請求項１〜２５９のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２６１】
１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、請求項２６０に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２６２】
１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのＳｍａｄシグナル伝達を阻害する、請求項２６１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２６３】
細胞ベースのアッセイにおいて１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、請求項２６０〜２６２のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２６４】
ＢＭＰ２、ＢＭＰ２／７、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ４／７、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６／ＢＭＰ１３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９ｂ／ＢＭＰ１５、ＧＤＦ１１／ＢＭＰ１１、ＧＤＦ１５／ＭＩＣ１、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣ、アクチビンＢＥ、ｎｏｄａｌ、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、ミュラー管阻害物質（ＭＩＳ）およびレフティーからなる群から選択される１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、請求項２６０〜２６３のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２６５】
ヘテロ二量体である、請求項１〜２６４および２９８〜３２２のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２６６】
請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬調製物。
【請求項２６７】
約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満のまたは約１％未満のＴＧＦ−ベータ１型受容体ホモ多量体を含む、請求項２６６に記載の医薬調製物。
【請求項２６８】
約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満のまたは約１％未満のＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ホモ多量体を含む、請求項２６６に記載の医薬調製物。
【請求項２６９】
約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満のまたは約１％未満のＴＧＦ−ベータ共受容体ホモ多量体を含む、請求項２６６〜２７０のいずれか一項に記載の医薬調製物。
【請求項２７０】
請求項２１４〜２２０のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータＩ型受容体のコード配列を含む、単離および／または組換え核酸。
【請求項２７１】
請求項２２１〜２２６のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体のコード配列を含む、単離および／または組換え核酸。
【請求項２７２】
請求項２２７〜２３８および３２２のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体のコード配列を含む、単離および／または組換え核酸。
【請求項２７３】
請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータヘテロ多量体のコード配列を含む、単離および／または組換え核酸。
【請求項２７４】
請求項２７０〜２７３のいずれか一項に記載のコード配列に作動可能に連結されたプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド配列。
【請求項２７５】
請求項２７０〜２７３のいずれか一項に記載の単離核酸または請求項２７４に記載の組換えポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項２７６】
請求項２７４に記載の組換えポリヌクレオチド配列または請求項２７５に記載のベクターを含む細胞。
【請求項２７７】
ＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、ＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養する工程を含み、前記細胞が、請求項２１４〜２２０のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータＩ型受容体のコード配列を含む第１の核酸、ならびに請求項２２７〜２３８および３２２のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体のコード配列を含む第２の核酸を含む、方法。
【請求項２７８】
ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養する工程を含み、前記細胞が、請求項２２１〜２２６のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体のコード配列を含む第１の核酸、ならびに請求項２２７〜２３８および３２２のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体のコード配列を含む第２の核酸を含む、方法。
【請求項２７９】
第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドおよび第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドおよび第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養する工程を含み、前記細胞が、請求項２２７〜２３８のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体のコード配列を含む第１の核酸、ならびに請求項２２７〜２３８および３２２のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体のコード配列を含む第２の核酸を含む、方法。
【請求項２８０】
ＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、ＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養する工程を含み、前記細胞が、ｉ）請求項２１４〜２２０のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータＩ型受容体のコード配列ならびにｉｉ）請求項２２７〜２３８および３２２のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体のコード配列を含む核酸を含む、方法。
【請求項２８１】
ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養する工程を含み、前記細胞が、ｉ）請求項２２１〜２２６のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体のコード配列ならびにｉｉ）請求項２２７〜２３８および３２２のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体のコード配列を含む核酸を含む、方法。
【請求項２８２】
第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドおよび第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドおよび第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養する工程を含み、前記細胞が、ｉ）請求項２２７〜２３８のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体ならびにｉｉ）請求項２２７〜２３８および３２２のいずれか一項に記載のＴＧＦ−ベータ共受容体のコード配列を含む核酸を含む、方法。
【請求項２８３】
前記ヘテロ多量体を回収するさらなる工程を含む、請求項２８６〜２９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８４】
ＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
ａ）ＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で第１の細胞を培養する工程であって、前記細胞が、ＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドのコード配列を含む核酸を含む、工程と、
ｂ）前記ＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドを回収する工程と、
ｃ）ＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で第２の細胞を培養する工程であって、前記細胞が、ＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドのコード配列を含む核酸を含む、工程と、
ｄ）前記ＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを回収する工程と、
ｅ）ヘテロ多量体形成に適した条件下で、前記回収されたＴＧＦ−ベータＩ型受容体ポリペプチドおよび前記ＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを組み合わせる工程と
を含む方法。
【請求項２８５】
ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドおよびＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
ａ）ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で第１の細胞を培養する工程であって、前記細胞が、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドのコード配列を含む核酸を含む、工程と、
ｂ）前記ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドを回収する工程と、
ｃ）ＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で第２の細胞を培養する工程であって、前記細胞が、ＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドのコード配列を含む核酸を含む、工程と、
ｄ）前記ＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを回収する工程と、
ｅ）ヘテロ多量体形成に適した条件下で、前記回収されたＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体ポリペプチドおよび前記ＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを組み合わせる工程と
を含む方法。
【請求項２８６】
第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドおよび第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
ａ）第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で第１の細胞を培養する工程であって、前記細胞が、第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドのコード配列を含む核酸を含む、工程と、
ｂ）前記第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを回収する工程と、
ｃ）第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドの発現に適した条件下で第２の細胞を培養する工程であって、前記細胞が、第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドのコード配列を含む核酸を含む、工程と、
ｄ）前記第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを回収する工程と、
ｅ）ヘテロ多量体形成に適した条件下で、前記回収された第１のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドおよび前記第２のＴＧＦ−ベータ共受容体ポリペプチドを組み合わせる工程と
を含む方法。
【請求項２８７】
前記ヘテロ多量体を回収するさらなる工程を含む、請求項２８４〜２８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８８】
貧血を処置または予防する方法であって、貧血の処置または予防を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２８９】
患者における赤血球レベルを増加させる方法であって、赤血球レベルの増加を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９０】
異常ヘモグロビン症を処置する方法であって、異常ヘモグロビン症の処置を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９１】
ＭＤＳを処置する方法であって、ＭＤＳの処置を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９２】
鎌状赤血球症を処置する方法であって、鎌状赤血球症の処置を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９３】
サラセミアを処置する方法であって、サラセミアの処置を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９４】
患者におけるＭＤＳ、鎌状赤血球症、サラセミアおよび異常ヘモグロビン症のうちのいずれか１つの１つまたは複数の合併症を処置する、予防するおよび／またはその進行もしくは発病を遅延させる方法であって、ＭＤＳ、鎌状赤血球症、サラセミアおよび異常ヘモグロビン症のうちのいずれか１つの１つまたは複数の合併症の処置、予防および／またはその進行もしくは発病の遅延を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９５】
骨強度、骨塩密度および／または骨成長を増加させる方法であって、骨強度、骨塩密度および／または骨成長の増加を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９６】
骨関連障害を処置する方法であって、骨関連障害の処置を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２６５および２９８〜３２２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または請求項２６６〜２６９のいずれか一項に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２９７】
前記骨関連障害が、骨損失、低い骨塩密度および／または低い骨強度に関連する、請求項２９８に記載の方法。
【請求項２９８】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡＬＫ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項２９９】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡＬＫ２ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３００】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡＬＫ３ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０１】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡＬＫ４ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０２】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡＬＫ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０３】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡＬＫ６ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０４】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡＬＫ７ポリペプチドを含む、請求項１に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０５】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０６】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０７】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０８】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３０９】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含む、請求項２に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１０】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびベータグリカンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１１】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１２】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１３】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１４】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＣＲＩＭ１ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１５】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＣＲＩＭ２ポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１６】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＢＡＭＢＩポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１７】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＢＭＰＥＲポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１８】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＲＧＭ−Ａポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３１９】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３２０】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびヘモジュベリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３２１】
ＭｕＳＫポリペプチドおよびエンドグリンポリペプチドを含む、請求項３に記載の組換えヘテロ多量体。
【請求項３２２】
前記ＭｕＳＫポリペプチドが、
ａ）配列番号５９５、５９６、５９９、６００、６０３または６０４のアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｂ）配列番号５９５のアミノ酸２１〜４９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８または４９）から始まり、配列番号５９５のアミノ酸４４７〜４９５のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４または４９５）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｃ）配列番号５９５のアミノ酸２１〜４９５を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｄ）配列番号５９５のアミノ酸４９〜４７７を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｅ）配列番号５９５のアミノ酸２１０〜４９５を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｆ）配列番号５９９のアミノ酸２０〜４９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８または４９）から始まり、配列番号５９９のアミノ酸３６９〜４０９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８または４０９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｇ）配列番号５９９のアミノ酸２０〜４０９を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｈ）配列番号５９９のアミノ酸４９〜３６９を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｉ）配列番号５９９のアミノ酸２１０〜４０９を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｊ）配列番号６０３のアミノ酸２０〜４９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８または４９）から始まり、配列番号６０３のアミノ酸３５９〜３９９のうちのいずれか１つ（例えば、アミノ酸残基３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８または３９９）で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｋ）配列番号６０３のアミノ酸２０〜３９９を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、
ｌ）配列番号６０３のアミノ酸４９〜３５９を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド、および
ｍ）配列番号６０３のアミノ酸２１０〜３９９を含むポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチド
からなる群から選択される、請求項２９８〜３２１のいずれか一項に記載の組換えヘテロ多量体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年７月７日に出願された米国仮特許出願第６２／３５９，６１４号および２０１６年１０月５日に出願された第６２／４０４，６７０号に対する利益を主張する。前記出願の開示は、本明細書にその全体が参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦベータ）スーパーファミリーは、共通の配列エレメントおよび構造モチーフを共有する種々の増殖因子を含有する。これらのタンパク質は、脊椎動物および無脊椎動物の両方における多種多様な細胞型において生物学的効果を発揮することが公知である。このスーパーファミリーのメンバーは、胚発生の際にパターン形成および組織特異化において重要な機能を果たし、脂肪生成、筋形成、軟骨形成、心臓発生、造血発生、神経発生および上皮細胞分化を含む種々の分化過程に影響を与えることができる。ファミリーは、２つの一般的な系統発生的クレードに分けられる：ＴＧＦ−ベータ、アクチビンおよびｎｏｄａｌを含む、スーパーファミリーのより最近になって進化したメンバー、ならびにいくつかのＢＭＰおよびＧＤＦを含む、スーパーファミリーのより遠縁のタンパク質のクレード。Ｈｉｎｃｋ（２０１２年）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５８６巻：１８６０〜１８７０頁。ＴＧＦ−ベータファミリーメンバーは、多様な、多くの場合、補完的な生物学的効果を有する。ＴＧＦ−ベータファミリーのメンバーの活性を操作することにより、生物に有意な生理的変化を引き起こすことが可能になる場合が多い。例えば、ピエモンテ（Ｐｉｅｄｍｏｎｔｅｓｅ）およびベルジアン・ブルー（Ｂｅｌｇｉａｎ  Ｂｌｕｅ）ウシ品種は、著しい筋量増加を引き起こす、ＧＤＦ８（ミオスタチンとも呼ばれる）遺伝子における機能喪失型変異を保有する。Ｇｒｏｂｅｔら（１９９７年）Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．、１７巻（１号）：７１〜４頁。さらに、ヒトにおいて、ＧＤＦ８の不活性対立遺伝子は、筋量増加と、報告によれば、例外的な強度に関連する。Ｓｃｈｕｅｌｋｅら（２００４年）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、３５０巻：２６８２〜８頁。
骨、赤血球細胞および他の組織の変化は、ＴＧＦ−ベータファミリーのリガンドによって媒介されるシグナル伝達（例えば、ＳＭＡＤ１、２、３、５および／または８）を増強または阻害することにより達成することができる。したがって、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーの様々なリガンドの活性を調節する薬剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｈｉｎｃｋ（２０１２年）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５８６巻：１８６０〜１８７０頁
【非特許文献２】Ｓｃｈｕｅｌｋｅら（２００４年）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、３５０巻：２６８２〜８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
部分的に、本開示は、そのフラグメントおよび改変体を含む、少なくとも１種のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチド（例えば、エンドグリン、ベータグリカン、Ｃｒｉｐｔｏ−１、Ｃｒｙｐｔｉｃ、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ、Ｃｒｉｍ１、Ｃｒｉｍ２、ＢＡＭＢＩ、ＢＭＰＥＲ、ＲＧＭ−Ａ、ＲＧＭ−Ｂ、ＭｕＳＫおよびヘモジュベリン）を含む組換えＴＧＦ−ベータスーパーファミリーヘテロ多量体（ヘテロ多量体）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、そのフラグメントおよび改変体を含む、エンドグリン、ベータグリカン、Ｃｒｉｐｔｏ−１、Ｃｒｙｐｔｉｃ、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ、Ｃｒｉｍ１、Ｃｒｉｍ２、ＢＡＭＢＩ、ＢＭＰＥＲ、ＲＧＭ−Ａ、ＲＧＭ−Ｂ、ＭｕＳＫおよびヘモジュベリンからなる群から選択されるＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチド、ならびにそのフラグメントおよび改変体を含む、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５、ＡＬＫ６およびＡＬＫ７からなる群から選択されるＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドを含む組換えヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、本開示は、そのフラグメントおよび改変体を含む、エンドグリン、ベータグリカン、Ｃｒｉｐｔｏ−１、Ｃｒｙｐｔｉｃ、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ、Ｃｒｉｍ１、Ｃｒｉｍ２、ＢＡＭＢＩ、ＢＭＰＥＲ、ＲＧＭ−Ａ、ＲＧＭ−Ｂ、ＭｕＳＫおよびヘモジュベリンからなる群から選択されるＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチド、ならびにそのフラグメントおよび改変体を含む、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＴＧＦＢＲＩＩ、ＢＭＰＲＩＩおよびＭＩＳＲＩＩからなる群から選択されるＴＧＦ−ベータスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドを含む組換えヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、本開示は、そのフラグメントおよび改変体を含む、エンドグリン、ベータグリカン、Ｃｒｉｐｔｏ−１、Ｃｒｙｐｔｉｃ、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ、Ｃｒｉｍ１、Ｃｒｉｍ２、ＢＡＭＢＩ、ＢＭＰＥＲ、ＲＧＭ−Ａ、ＲＧＭ−Ｂ、ＭｕＳＫおよびヘモジュベリンからなる群から選択される第１のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチド、ならびにそのフラグメントおよび改変体を含む、エンドグリン、ベータグリカン、Ｃｒｉｐｔｏ−１、Ｃｒｙｐｔｉｃ、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ、Ｃｒｉｍ１、Ｃｒｉｍ２、ＢＡＭＢＩ、ＢＭＰＥＲ、ＲＧＭ−Ａ、ＲＧＭ−Ｂ、ＭｕＳＫおよびヘモジュベリンからなる群から選択される第２のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体ポリペプチドを含む組換えヘテロ多量体に関する。好ましくは、本明細書で記載されるＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体、Ｉ型受容体およびＩＩ型受容体ポリペプチドは、受容体のリガンド結合性ドメイン、例えば、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリー共受容体、Ｉ型受容体またはＩＩ型受容体の細胞外ドメインを含む。他の好ましい実施形態では、本開示のポリペプチドおよびヘテロ多量体（例えば、共受容体：Ｉ型受容体、共受容体：ＩＩ型受容体および共受容体：共受容体ヘテロ多量体）は、可溶性である。ある特定の好ましい実施形態では、本開示のヘテロ多量体（例えば、共受容体：Ｉ型受容体、共受容体：ＩＩ型受容体および共受容体：共受容体ヘテロ多量体）は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンド（例えば、ＢＭＰ２、ＢＭＰ２／７、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ４／７、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６／ＢＭＰ１３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９ｂ／ＢＭＰ１５、ＧＤＦ１１／ＢＭＰ１１、ＧＤＦ１５／ＭＩＣ１、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣ、アクチビンＢＥ、ｎｏｄａｌ、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、ミュラー管阻害物質（ＭＩＳ）およびレフティー）に結合する。一部の実施形態では、ヘテロ多量体（例えば、共受容体：Ｉ型受容体、共受容体：ＩＩ型受容体および共受容体：共受容体ヘテロ多量体）は、少なくとも１×１０−７ＭのＫＤ（例えば、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１または１０−１２を超えるまたはこれに等しいＫＤ）で、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合することができる。一部の実施形態では、本開示のヘテロ多量体（例えば、共受容体：Ｉ型受容体、共受容体：ＩＩ型受容体および共受容体：共受容体ヘテロ多量体）は、対応するホモ多量体と比較して（例えば、エンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体ｖｓ．エンドグリンおよびＡＬＫ１ホモ多量体）、異なるＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘテロ多量体（例えば、共受容体：Ｉ型受容体、共受容体：ＩＩ型受容体および共受容体：共受容体ヘテロ多量体）は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンド（例えば、ＢＭＰ２、ＢＭＰ２／７、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ４／７、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６／ＢＭＰ１３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９ｂ／ＢＭＰ１５、ＧＤＦ１１／ＢＭＰ１１、ＧＤＦ１５／ＭＩＣ１、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣ、アクチビンＢＥ、ｎｏｄａｌ、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、ミュラー管阻害物質（ＭＩＳ）およびレフティー）を阻害し得る一部の実施形態では、本開示のヘテロ多量体（例えば、共受容体：Ｉ型受容体、共受容体：ＩＩ型受容体および共受容体：共受容体ヘテロ多量体）は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害することができる。例えば、一部の実施形態では、本開示のヘテロ多量体（例えば、共受容体：Ｉ型受容体、共受容体：ＩＩ型受容体および共受容体：共受容体ヘテロ多量体）は、細胞ベースのアッセイ（例えば、本明細書で記載され���細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）において１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害することができる。一部の実施形態では、本開示のヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０００５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では���本開示のエンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０００６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では���本開示のエンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０００７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態で���、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０００８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０００９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示��ベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示��ベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開��のベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、���開示のベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本���示のベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、���開示のベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００１９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実��形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実��形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の��施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一���の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一���の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一���の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで���１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで���１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤ���、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００２９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合およ��／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合およ��／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合お��び／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド���合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結���および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結���および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００３９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）���ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応��るホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応��るホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応��るホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ��量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ��量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００４９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開���のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ４���テロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ５���テロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ６���テロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応��るホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応��るホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００５９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応��るホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲを含み、前記ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲを含み、前記ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲを含み、前記ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲを含み、前記ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲを含み、前記ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲを含み、前記ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲを含み、前記ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグ���ル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧ���−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００６９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴ���Ｆ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数の���ＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂを含み、前記ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂを含み、前記ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂを含み、前記ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂを含み、前記ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００７９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂを含み、前記ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂを含み、前記ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂを含み、前記ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンド���阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４または１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号１４のアミノ酸２２〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡＬＫ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸２１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８または１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、配列番号１８のアミノ酸２１〜３５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡＬＫ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ３ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２または２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、配列番号２２のアミノ酸２４〜６１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡＬＫ３ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ３ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ４ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸２１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６、２７、８３または８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号２６のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号２６のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、配列番号８３のアミノ酸２４〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８３のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡＬＫ４ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベ��タリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ４ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ５ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸２１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０、３１、８７または８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号３０のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０のアミノ酸１０１〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、配列番号８７のアミノ酸２５〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号８７のアミノ酸１０１〜１３０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡＬＫ５ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベー��リガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ５ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ６ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４、３５、９１または９２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号３４のアミノ酸１４〜３２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、配列番号９１のアミノ酸２６〜６２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡＬＫ６ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベー��リガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ６ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡＬＫ７ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸２１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘモジュベリンを含み、前記ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む、単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ１ヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０または３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３８のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３８のアミノ酸９２〜１１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０１のアミノ酸１〜１３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０１のアミノ酸４２〜６３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０５のアミノ酸４１１〜４１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、配列番号３０９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号３０９のアミノ酸３３４〜３３６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡＬＫ７ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡＬＫ７ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００８９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータス���パーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１，２，３，４，５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを��用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１，２，３，４，５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置ので終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガ���ド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つま���は複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガン���に結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【００９９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含��種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１００】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴ���Ｆ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパ���ファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１０９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡｃｔＲＩＩ��ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定するこ��ができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍ���ｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を���害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部��実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含むある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態で��、本開示のＣｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒ��ｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示の���ｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ１およびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ１：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１１９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる��一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は���例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合す���）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形���では、本開示のＣｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｍ２およびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｍ２：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部��実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態��は、本開示のＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡ��ＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示の���ＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＡＭＢＩおよびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＡＭＢＩ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１２９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量��（例えば、ＢＭＰＥＲおよびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＢＭＰＥＲ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示���ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＡおよびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ａ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１３９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体��例えば、ＲＧＭ−ＢおよびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＲＧＭ−Ｂ：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質を含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９、１０および１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、配列番号９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡｃｔＲＩＩＡホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＡヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質を含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１、２、３、４、５および６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、配列番号１のアミノ酸２０〜２９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４のうちのいずれか１つに対応する位置で終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体はＡｃｔＲＩＩＢを含み、配列番号１のＬ７９に対応する位置のアミノ酸はアミノ酸ではない。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモ��ュベリン：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質を含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２、４３、６７または６８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４２のアミノ酸２３〜５１のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号６７のアミノ酸２３〜４４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＴＧＦ��ＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＴＧＦＢＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＴＧＦＢＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質を含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６、４７、７１または７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号４６のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号４６のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７１のアミノ酸２７〜３４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７１のアミノ酸１２３〜１５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量��（例えば、ヘモジュベリンおよびＢＭＰＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＢＭＰＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＭＩＳＲＩＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質を含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０、５１、７５、７６、７９または８０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号７５のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７５のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、配列番号５０のアミノ酸１７〜２４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号７９のアミノ酸１１６〜１４９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、１つまたは複���のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ヘモジュベリンおよびＭＩＳＲＩＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のヘモジュベリン：ＭＩＳＲＩＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１４９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびベータグリカンホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ベータグリカンヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＣｒｉｐｔｏ−１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結���する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＣｒｉｍ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＣｒｉｍ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結���する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＢＡＭＢＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＭＰ��Ｒヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＢＭＰＥＲホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＲＧＭ−Ａホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＲＧＭ��Ｂヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびＲＧＭ−Ｂホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１５９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のエンドグリンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５９３または５９４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５０１のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０１のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５０５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０５のアミノ酸３３０〜３４６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５０９のアミノ酸１〜２５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５０９のアミノ酸１４８〜１６４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、エンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開���のエンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、エンドグリンおよびヘモジュベリンホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のエンドグリン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１���または複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＣｒｉｐｔｏ−１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｐｔｏ−１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害す���（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる��一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＣｒｉｍ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリー���ガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＣｒｉｍ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる��一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＢＡＭＢＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＢＭＰＥＲホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＲＧＭ−Ａホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびＲＧＭ−Ｂホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１６９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のベータグリカンポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５８５、５８６、５８９または５９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５８５のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８５のアミノ酸３８１〜７８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５８９のアミノ酸２１〜２８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８９のアミノ酸３８０〜７８６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質を含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、ベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のベータ��リカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、ベータグリカンおよびヘモジュベリンホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のベータグリカン：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリ���リガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決��することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＣｒｉｍ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータ���ーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＣｒｉｍ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決��することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＢＡＭＢＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＢＭＰＥＲホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＲＧＭ−Ａホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびＲＧＭ−Ｂホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｐｔｏ−１ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５１３、５１４、５１７または５１８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５１３のアミノ酸３１〜８２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１３のアミノ酸１７２〜１８８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５１７のアミノ酸１５〜６６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５１７のアミノ酸１５６〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質を含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができ��。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｉｐｔｏ−１およびヘモジュベリンホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｉｐｔｏ−１：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１７９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＣｒｉｍ１ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＣｒｉｍ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＢＡＭＢＩホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８３】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結��および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＢＭＰＥＲホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８４】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＲＧＭ−Ａホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８５】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、ＲＧＭ−Ｂタンパク質を含み、ＲＧＭ−Ｂタンパク質は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸８７〜９５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸２０４〜２０９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメイン、および配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＲＧＭ−Ｂポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結��および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびＲＧＭ−Ｂホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８６】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質ポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のヘモジュベリンポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５２１、５２２、５２５、５２６、５２９または５３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５２１のアミノ酸２６〜９０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２１のアミノ酸１５７〜２３３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５２５のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２５のアミノ酸８２〜１９１のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５２９のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５２９のアミノ酸８２〜１４８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３、５７４、５７７、５７８、５８１または５８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１〜３６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸４００〜４２６のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体であるヘモジュベリンタンパク質を含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７３のアミノ酸３６〜４２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸１６７〜１７２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７３のアミノ酸１７３〜１８５のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７３のアミノ酸３６１〜４００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２８７〜３１３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘモジュベリンタンパク質を含み、ヘモジュベリンタンパク質は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５７７のアミノ酸１〜６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸５４〜５９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のヘモジュベリンポリペプチドドメイン、および配列番号５７７のアミノ酸６０〜７２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５７７のアミノ酸２４８〜２８７のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のヘモジュベリンポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、配列番号５８１のアミノ酸１〜４のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５８１のアミノ酸１３５〜２００のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃタンパク質およびヘモジュベリンホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃタンパク質：ヘモジュベリンヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８７】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ１ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７または５３８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、配列番号５３７のアミノ酸３５〜３７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３７のアミノ酸８７３〜９３９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＣｒｉｍ１ホモ多量体）と比較して、異なる��ＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ１ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８８】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｉｍ２ポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１、５４２、５４５または５４６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４１のアミノ酸２６〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４１のアミノ酸１２９８〜１５０３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、配列番号５４５のアミノ酸２４〜１３８のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４５のアミノ酸５３９〜８１４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル���達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＣｒｉｍ２ホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：Ｃｒｉｍ２ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１８９】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＡＭＢＩポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９または５５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、配列番号５４９のアミノ酸２１〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５４９のアミノ酸１０４〜１５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＢＡＭＢＩホモ多量体）と比較して、異なる��ＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＡＭＢＩヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１９０】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＢＭＰＥＲポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ＢＭＰＥＲタンパク質を含み、ＢＭＰＥＲタンパク質は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のポリペプチド、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のポリペプチドを含む二量体である。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、配列番号５５３のアミノ酸３９〜５０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸３６４〜３６９のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＢＭＰＥＲポリペプチドドメイン、および配列番号５５３のアミノ酸３７０〜３８６のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５３のアミノ酸６８２〜６８５のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＢＭＰＥＲポリペプチドドメインを含む単鎖リガンドトラップを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＢＭＰＥＲホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＢＭＰＥＲヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１９１】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ａポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５５３または５５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６１のアミノ酸１〜１７７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６１のアミノ酸４３０〜４５８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６５のアミノ酸１〜１５３のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６５のアミノ酸４０６〜４３４のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、配列番号５６９のアミノ酸１〜１６９のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５６９のアミノ酸４２２〜４５０のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。ある特定の好ましい実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、可溶性である。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する（例えば、少なくとも１×１０−７のＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する）。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する（例えば、Ｓｍａｄシグナル伝達を阻害する）。ヘテロ多量体−リガンド結合および阻害は、例えば、本明細書で記載されるアッセイ（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合および／または細胞ベースのシグナル伝達アッセイ）を含む種々のアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、対応するホモ多量体（例えば、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１ＢおよびＲＧＭ−Ａホモ多量体）と比較して、異なるＴＧＦ−ベータリガンド結合および／または阻害プロファイル（特異性）を有する。一部の実施形態では、本開示のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ａヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
【０１９２】
ある特定の態様では、本開示は、そのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＣｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂポリペプチド、ならびにそのフラグメント、機能的改変体および修飾形態を含む、少なくとも１種のＲＧＭ−Ｂポリペプチドを含むヘテロ多量体に関する。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３または５３４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５３３のアミノ酸２６〜３０のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５３３のアミノ酸８２〜２２３のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７または５５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸１〜８７のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４５２〜４７８のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ｂヘテロ多量体は、配列番号５５７のアミノ酸２１０〜２２２のうちのいずれか１つから始まり、配列番号５５７のアミノ酸４１３〜４５２のうちのいずれか１つで終わるポリペプチドに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるポリペプチドを含む。一部の実施形態では、Ｃｒｙｐｔｉｃファミリータンパク質１Ｂ：ＲＧＭ−Ｂ菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯閼볯꺁苣龃菣뢅볯鞼胣馼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩銼볯钼胣銼볯馼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯銽뷯邽뷯覽뷯閃苣龃菣벃苣뎃菣꾂돨醼볯骼볯Ꞽ볯銈볯颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣늼볯궼裢ꊼ苣뎃菣꾂돨銂郥뾁胣늼볯궼裢ꊼ苣뎃菣꾂돨꾁胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩颼볯鲀볯閼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯閼볯꺁苣龃菣뢅볯邼볯鲀볯邼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣견볯꺁菣ꪃ菣鞃菣覃胣誁苣뎁藩鞈闧랏볯閼볯꺁苣龃菣뢅볯醼볯鲀볯銼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩钼볯鎼胣钼볯銼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧銼臣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂뫤辇뷤ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꆂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯ꊼ볯늼볯궼裢ꊼ菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯閼볯꺁苣龃菣뢅볯鞼胣馼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩銼볯钼胣銼볯馼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧醼臣늼볯궼裢ꊼ菣ꪃ菣鞃菣覃菣ꆃ苣뎃胣誁苣뎁藩鞈闧랏볯閼볯꺁苣龃菣뢅볯醼볯鲀볯銼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩钼볯鎼胣钼볯銼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧銼臣늼볯궼裢ꊼ菣ꪃ菣鞃菣覃菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣颍軩ꪃ苣뎃菣袃菣莃菣銂郥肂胣芁苣릉껥꺁ꗥ뺁臣蒁껥붖뷥讅臣꾁胣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꆂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯ꊼ볯늼볯궼裢ꊼ菣蚃菣骤蟩鎽臣膀迥뚺胦ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꆂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯ꊼ볯늼볯궼裢ꊼ菣蚃菣骤蟩鎽臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯Ꞽ볯銈菣벃苣릂菣醃菣閃苣龃菣벃菣겂菣覃臣邵郥馁苣袼뻤袁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲗猯灵꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲤猯扵ꞁ胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뒼볯ꚼ裢馃菣뾂苣벃菣벃菣ꆂ菣ꪃ菣ꪃ苣뎃菣ꮁ뗧袐臣讂볯芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯閃苣龃菣벃苣뎃菣꾂돨醼볯骼볯Ꞽ볯銈볯颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뒼볯ꚼ裢馃菣뾂苣벃菣벃菣ꆂ菣ꪃ菣ꪃ苣뎃菣銂飩뎮臣讂볯设臣낁胣뎼뷯膽뷯랂苣誃菣鶼臩銂飩뎮臣讂볯芀菣蚃菣骤蟩鎽裢ꪃ苣뎃菣邵郥誁苣뎁飩뎮臣膀뻤袁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂苣莃苣ꒂ볯设臣낁胣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽뗧袐臣袂臣込臣龁臣내菨馃菣릂臣랂苣誃菣鶼臩ꊂ菣뮂苣覼苣ꮐ苣꺨胣꺁苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯閃苣龃菣벃苣뎃菣꾂돨醼볯骼볯Ꞽ볯銈볯颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣뺯뿥馁苣鮃菣骤蟩鎽볯设臣낁胣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꆂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯ꊼ臣袂臣늼볯궼裢ꊼ菣ꊃꓥ辇뷤覼臣钯볨鞁臣膀闧ꪁ苣뒼볯ꚼ裢馃菣뾂菣겂菣覃뗧袐臣袂臣込臣龁臣뮘껥鞃菣閃苣ꒂ菣袼觧낕胦覼苣覜臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꆂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯ꊼ볯늼볯궼裢ꊼ菣蚃菣骤蟩鎽臣膀菣蚃菣貺蟩鎽臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀臣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣龩菨蒚铦覤뷤誁苣뎁뿤뺣뷥讅苣ꮐ苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯閃苣龃菣벃苣뎃菣꾂돨醼볯鶃菣骃菣膃菣膀臣覂臣ꮁ臣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣龩菨蒚铦覤뷤誁苣뎁뿤뺣뷥讅苣ꮐ苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁菣ꊃ苣ꖃ菣ꪃ菣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂菣蚃菣骤蟩鎽臣ꊖ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꆂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯ꊼ볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鎼볯뺁臣꾁볯鎼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣꺁苣龃菣뢅藩鞈臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯銽뷯邽뷯覽뷯閃苣龃菣벃苣뎃菣꾂돨醼볯骼菣ꊃ苣ꖃ菣ꪃ菣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯鎼臣ꊂ菣躃藩銼볯鲀볯邼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯鎼볯꺁苣龃菣뢅볯銼胣銼볯鎼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯銽뷯邽뷯覽뷯閃苣龃菣벃苣뎃菣꾂돨醼볯骼菣ꊃ苣ꖃ菣ꪃ菣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯鎼胣閼볯钼胣閼볯鞼胣閼볯颼胣閼볯醼臣龁臣閼볯銼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣ꊂ菣躃藩超裥ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꆂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯ꊼ볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯鲀볯隼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯邼볯鲀볯銼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꆂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯ꊼ볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯隼胣钼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鎼臣ꊂ菣躃藩醼볯鞼胣醼볯銼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣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貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鎼臣ꊂ菣躃藩鎼볯醼胣钼볯邼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧銼臣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂뫤辇뷤ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊼ볯낼볯늼볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯隼胣钼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鎼臣ꊂ菣躃藩醼볯鞼胣醼볯銼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧醼臣颃菣뢂菣馃菣뎃菣ꪃ菣鞃菣覃菣ꆃ苣뎃胣誁苣뎁藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯鞼볯鲀볯颼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鎼臣ꊂ菣躃藩鎼볯醼胣钼볯邼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧銼臣颃菣뢂菣馃菣뎃菣ꪃ菣鞃菣覃菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣颍軩ꪃ苣뎃菣袃菣莃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊼ볯낼볯늼볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯鲀볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩銼볯鞼胣鎼볯鎼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯궼볯ꖼ볯骼菣ꊃ苣ꖃ菣ꪃ菣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩醼胣隼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯钼胣閼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊼ볯낼볯늼볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯邼胣鞼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩銼볯颼胣銼볯鞼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯궼볯ꖼ볯骼菣ꊃ苣ꖃ菣ꪃ菣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣颃菣뢂菣馃菣뎃苣뎃菣꾂돨銂郥뾁胣颃菣뢂菣馃菣뎃苣뎃菣꾂돨꾁胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩醼胣隼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯钼胣閼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣견볯꺁菣ꪃ菣鞃菣覃胣誁苣뎁藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯邼胣鞼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩銼볯颼胣銼볯鞼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧銼臣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂뫤辇뷤ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊼ볯낼볯늼볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯鲀볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩閼볯鲀볯馼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧醼臣颃菣뢂菣馃菣뎃菣ꪃ菣鞃菣覃菣ꆃ苣뎃胣誁苣뎁藩鞈闧랏볯鞼볯꺁苣龃菣뢅볯邼胣鞼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯鞼臣ꊂ菣躃藩銼볯颼胣銼볯鞼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂곧銼臣颃菣뢂菣馃菣뎃菣ꪃ菣鞃菣覃菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣颍軩ꪃ苣뎃菣袃菣莃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊼ볯낼볯늼볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯颼볯꺁苣龃菣뢅볯鲀볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯醼臣ꊂ菣躃藩醼볯閼胣銼볯邼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀臣讂觧骮臣붥臣鞁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯궼볯ꖼ볯骼菣ꊃ苣ꖃ菣ꪃ菣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣꾏뫦Ꞁ臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁볯궼볯ꖼ볯骼菣ꊃ苣ꖃ菣ꪃ菣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뒼볯ꚼ裢馃菣뾂苣벃菣벃菣ꆂ菣ꪃ菣ꪃ苣뎃菣ꮁ뗧袐臣讂볯设臣낁胣醰臣辁臣节볯쎑醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢鞼⼼畳㹰臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼⼼畳㹢臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯Ꞽ볯銈菣벃苣릂菣醃菣閃苣龃菣벃菣겂菣覃臣邵郥馁苣覼胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣ꊼ볯낼볯늼볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볯Ꞽ볯銈菣벃苣릂菣醃菣閃苣龃菣벃菣겂菣覃苣뮘껥馁苣袼뻤袁臣膀볯趽뷯蒽苣낂菣ꮃ볤钁苣뮘껥馁苣覼胣颃菣궃ꓥ辇뷤銈菣겂菣覃뗧袐臣袂臣뮘껥꾁胣设臣낁胣겜飦내鯦ꞁ꣨覼臣貂苣ꊂ菣뮂苣袼뻤袁臣膀뷯躽†뷯覽뷯銽뷯邵郥誁苣뎁볯뺁臣꾁듧麃菣벃苣꺁苣낂菣ꮃ볤钁苣莃苣ꒂ볯銂郥肂꣧薀臣ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣ꊼ볯낼볯늼볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀꿥鲿臣讂菣ꊃꓥ辇뷤袼뻤袁臣膀볯궼볯ꖼ볯誁苣뎁菣ꊃ苣ꖃ菣ꪃ菣鮃菣骤蟩鎽볯ꢁ꿦莼臣ꚁ胣낕臣讂볯Ꞽ볯銈菣벃苣ꪃ苣뎃菣邵郥誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲㰊牢ਾ戼㹲뮘껥鞃菣閃苣ꒂ菣袼觧낕胦覼苣覜臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣ꊼ볯낼볯늼볯颃菣뢂菣馃菣뎃菣蚃菣骤蟩鎽臣膀菣蚃菣貺蟩鎽臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁藦颧臣꾁胣겜雩몤臣膀臣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣龩菨蒚铦覤뷤誁苣뎁뿤뺣뷥讅苣ꮐ苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣膀臣覂臣ꮁ臣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣龩菨蒚铦覤뷤誁苣뎁뿤뺣뷥讅苣ꮐ苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂菣蚃菣骤蟩鎽臣ꊖ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼볯궼裢ꆼ볯늼볯궼裢ꊼ菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯閼볯뺁臣꾁볯閼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣꺁苣龃菣뢅藩鞈臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯銈볯骼볯Ꞽ볯銈볯颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯醼臣ꊂ菣躃藩醼胣醼볯鞼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁苣龃菣뢅볯鎼볯鲀볯閼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣늼볯궼裢ꆼ볯늼볯궼裢ꊼ菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁苣龃菣뢅볯鲀볯閼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣ꊂ菣躃藩钼볯隼胣钼볯钼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯Ꞽ볯銈볯骼볯Ꞽ볯銈볯颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯馼臣ꊂ菣躃藩醼胣醼볯馼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁苣龃菣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䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣鶁臣閃菣낂菣뎃菣膀ꧦ붃髧릔ꓥ鎽胣誁苣뎁뿤뺣뷥讅苣ꮐ苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂菣蚃菣骤蟩鎽臣ꊖ臣讂胣붥臣鞁臣꾁胣겜雩몤臣鎾臣龁뷤ꢔ臣龁苣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣袼뻤袁臣膀볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂菣蚃菣骤蟩鎽臣袂臣鶁臣뾽铧覼臣膀迥뚺胦ꞁ臣讂볯设臣낁胣뒼볯ꚼ볯늼볯ꦼ臣내菨隤菣ꆃ苣뎃볯芀믤꺁ꗥ뺁臣蒁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣鎾臣龁뷤ꢔ臣龁苣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뒼볯ꚼ裢馃菣뾂苣벃菣벃菣ꆂ菣ꪃ菣ꪃ苣뎃菣ꮁ뗧袐臣讂臣袂臣込臣龁臣鶁臣뮴胦袼뻤袁臣膀볯趽뷯蒽苣낂菣ꮃ볤钁볯銂飩뎮볯꺋諦覼臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣誸뿨꺁藩鞈闧랏볯閼臣뾌藥芁苣뺁臣꾁臣鞁臣超裥ꪕ迥钼볯膀볯鎼胣隼볯뺁臣꾁볯颼臣ꊂ菣躃藩超裥ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뒼볯ꚼ볯늼볯ꦼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼臣銼볯鲀볯醼臣ꊂ菣躃藩꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯鎼胣銼볯膀볯閼胣銼볯膀볯鞼胣銼볯膀볯馼胣鎼볯膀볯醼胣鎼볯膀볯鎼胣鎼볯膀볯閼胣鎼볯膀볯鞼胣鎼볯膀볯馼胣钼볯膀볯醼胣钼볯膀볯鎼胣钼볯膀볯閼胣钼볯膀볯鞼胣钼볯膀볯馼胣閼볯뺁臣꾁볯醼볯讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥钼볯꺁苣龃菣뢅볯钼볯鲀볯隼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯뺁臣꾁볯隼볯覼臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥钼볯꺁볯鎼胣醼볯鎼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뒼볯ꚼ볯늼볯ꦼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼臣閼볯鲀볯钼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥钼볯꺁볯鎼胣醼볯隼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뒼볯ꚼ볯늼볯ꦼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼臣閼볯鲀볯隼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥隼볯꺁볯鎼胣钼볯꺁苣龃菣뢅臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ볯设臣낁胣ꊂ菣躃藩议鿥銼볯膀볯钼胣銼볯膀볯隼胣銼볯膀볯颼胣銼볯膀볯邼胣鎼볯膀볯銼胣鎼볯膀볯钼胣鎼볯膀볯隼胣鎼볯膀볯颼胣鎼볯膀볯邼胣钼볯膀볯銼胣钼볯뺁臣꾁볯钼볯讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥隼볯꺁苣龃菣뢅볯隼볯鲀볯馼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯隼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯馼볯覼臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥隼볯꺁볯鎼胣醼볯颼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뒼볯ꚼ볯늼볯ꦼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鞼臣銼볯鲀볯馼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥隼볯꺁볯钼胣醼볯颼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뒼볯ꚼ볯늼볯ꦼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯鞼臣钼볯鲀볯馼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯ꊼ볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣讅꟦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꊼ볯낼볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂菣蚃菣骤蟩鎽臣ꊖ臣讂胣겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣貂苣ꢔꫨ貀볯궼볯늼볯ꦼ胣꾁胣뮻蓦꺁꣧놔鷦꺁ꫩꊽ裦뾂菣醃苣ꪳ迥릮뷤ꦼ볯讞볯ꊼ볯낼볯ꦼ볯覼苣뎃菣꾂돨膀臣袂臣覤闧颪駧뺁臣꾁믤꺁뿤뺣臣袂苣鎁臣袂臣ꪁ볯궼볯늼볯ꦼ苣뎃菣꾂돨ꮁ铧ꖝ臣讂铦覤뷤꺁菣ꆂ菣ꪃ菣銂賦馁胣겜飦내鯦ꮁ臣醁苣ꊼ볯낼볯ꦼ볯꺁迥ꞅ臣膀迧ꢜ郥骮臣貂臣ꊽ藦꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣銂迥ꞅ臣讂苣꺁臣蚐꟨閁苣讂胣ꊼ볯낼볯ꦼ볯閃苣龃菣벃臣ꆃ菣邃菣꾁룤겈臣膀苣릂菣ꒂ菣ꮁ꿥肂ꃩ龟苣馂臣讂菣겂菣覃뗧袐胦내菨隤菣ꆃ苣뎃胣鲆단骀菣ꆃ苣뎃胣誁苣뎁뫤겸臣貂苣뮂菣뎃볯릂菣ꪂ菣뎃苣誃菣벂듦Ꞁ苣覜臣讂듧麃돨覃菣ꒂ菣ꞁ꟦邈臣貂臣鲆단骀苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣ꊼ볯낼볯ꦼ볯鶃菣骃菣膃菣趀臣膀볯궼볯늼볯ꦼ菣ꆂ菣ꪃ菣ꆃ菣邃菣꺁믤辄臣ꦤ蓧ꮁ귥ꢜ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣뮁臣膀鳦ꢔ臣뮴胦銂뿤膌臣讂臣꺁믤辄臣릔ꓥ鎽볯覤闧鎽胣閃菣낂菣뎃菣膀黨袐觧膀臣袂臣骃菣膃菣ꆨ胥ꦉ뷥讅苣ꮐ苣覼苣ꮐ苣鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣₂㰠牢ਾ†菣袃볯궼볯늼볯ꦼ觥蚧뷤뾂菣醃苣ꪳ藩鞈볯꺼볯ꊼ볯₩늼뷯蚽†볯薽뷯ₑ꺼볯뾼볯邼볯醼볯閼볯銼볯銂곦ꮁꓧ馁볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜲㐵⸷楴≦㈾㄰㔹㜲㐵⸷楴쉦゠〰㌰㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔷㜴琮晩㸢〲㤱㈵㔷㜴琮晩ꃂ〰〰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣낂菣ꮃ菣鞃菣覃臣膀跥肸臣许럧ꮁ苣ꎁ臣螌臣몤臣膀듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣꾁胣ꪤ귥閃苣뎃菣ꞁ賦鞁ꓧ馁胣㲂牢ਾ†菣궃苣랂菣낂臣貂臣내菨隤볯궼볯늼볯ꦼ菣ꪃ菣鞃菣覃藩鞈苣ꆬ臣몤臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔷㜴琮晩㸢〲㤱㈵㔷㜴琮晩ꃂ〰〰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼볯늼볯ꦼ觥蚧뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅藩鞈苣许꣨ꮁꓧ鞁볯超裥ꪕ迥钼볯覼胣鎁苣꾁곦꺁胩誂胣Ꞽ뷯躽뷯膽뷯讽迥ꞅ藩鞈볯궼볯邼볯醼볯邼볯躼볯꺁菣꾂菣ꪂ菣覃볯醼볯馼胣钼볯隼볯ꞁ臣讂胣랂苣誃菣超裥ꮁ룤骷苣閼臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔷㜴琮晩㸢〲㤱㈵㔷㜴琮晩ꃂ〰〰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜲㐵⸷楴≦㈾㄰㔹㜲㐵⸷楴쉦゠〰㌰㰴愯㰾䐯噉ਾ 내菨隤볯궼볯늼볯ꦼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅藩鞈苣ꆬ臣몤臣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔷㜴琮晩㸢〲㤱㈵㔷㜴琮晩ꃂ〰〰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯늼볯ꦼ臣뢁諦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臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯隼胣醼볯馼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯邼胣醼볯馼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯邼胣銼볯鎼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯隼胣颼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣銼볯鲀볯邼臣ꊂ菣躃藩꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯隼胣銼볯膀볯颼胣銼볯뺁臣꾁볯邼볯讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣ꊂ菣躃藩颼볯鲀볯馼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯銼胣颼볯膀볯钼胣颼볯膀볯隼胣閼볯膀볯颼胣颼볯膀볯邼胣馼볯膀볯銼胣馼볯膀볯钼胣馼볯膀볯隼胣馼볯膀볯颼胣馼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯馼볯膀臣龁臣醼볯醼볯ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯隼胣颼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣銼볯鲀볯馼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣鎼볯鲀볯銼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯邼胣醼볯醼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯隼胣鎼볯꺁苣龃菣뢅臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ볯设臣낁胣ꊂ菣躃藩议鿥銼볯膀볯鞼胣銼볯膀볯馼臣龁臣鎼볯覼臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁苣龃菣뢅볯銼胣醼볯颼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ볯设臣낁胣ꊂ菣躃藩议鿥颼볯膀볯鎼胣颼볯膀볯閼胣颼볯膀볯鞼胣颼볯膀볯馼胣馼볯膀볯醼胣馼볯膀볯鎼胣馼볯膀볯閼胣馼볯膀볯鞼胣馼볯膀볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼臣龁臣醼볯颼볯ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯隼胣醼볯颼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯隼胣颼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯馼臣鎼볯鲀볯钼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯馼臣鎼볯鲀볯銼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣ꎼ뷯馽뷯钽뷯莽菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁볯隼胣馼볯꺁苣龃菣뢅臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ볯设臣낁胣ꊂ菣躃藩议鿥銼볯膀볯鞼胣銼볯膀볯馼胣鎼볯膀볯醼胣鎼볯膀볯鎼胣鎼볯膀볯閼胣鎼볯膀볯鞼胣鎼볯膀볯馼胣钼볯膀볯醼胣钼볯膀볯鎼胣钼볯膀볯閼胣钼볯膀볯鞼胣钼볯膀볯馼胣閼볯膀볯醼胣閼볯膀볯鎼胣閼볯膀볯閼胣閼볯膀볯鞼胣閼볯膀볯馼胣隼볯膀볯醼胣隼볯膀볯鎼胣隼볯膀볯閼胣隼볯膀볯鞼胣隼볯膀볯馼胣鞼볯膀볯醼胣鞼볯膀볯鎼胣鞼볯膀볯閼胣鞼볯膀볯鞼胣鞼볯膀볯馼胣颼볯膀볯醼胣颼볯膀볯鎼胣颼볯膀볯閼胣颼볯膀볯鞼胣颼볯膀볯馼臣龁臣馼볯覼臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯銼볯꺁苣龃菣뢅볯醼볯鲀볯銼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯뺁臣꾁볯銼볯覼臣芵苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯銽뷯邽뷯覽뷯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯醼臣銼볯鲀볯銼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣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馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣醼胣钼볯隼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣늼볯궼裢ꆼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁볯閼볯鲀볯邼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣醼胣钼볯钼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣늼볯궼裢ꆼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁볯閼볯鲀볯鎼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣鎼볯鲀볯邼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯閼臣鎼볯鲀볯鎼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯馼臣醼胣醼볯馼臣ꊂ菣躃藩꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯膀볯邼胣醼볯膀볯銼胣醼볯膀볯钼胣醼볯膀볯隼胣醼볯膀볯颼胣醼볯膀볯邼胣銼볯膀볯銼胣銼볯膀볯钼胣銼볯膀볯隼胣銼볯膀볯颼胣銼볯膀볯邼胣鎼볯膀볯銼胣鎼볯膀볯钼胣鎼볯膀볯閼胣鎼볯膀볯鞼胣鎼볯膀볯馼胣钼볯膀볯醼胣钼볯膀볯鎼胣钼볯膀볯閼胣钼볯膀볯鞼胣钼볯膀볯馼胣閼볯膀볯醼胣閼볯膀볯鎼胣閼볯膀볯閼胣閼볯膀볯鞼胣閼볯膀볯馼胣隼볯膀볯醼胣隼볯膀볯鎼胣隼볯膀볯閼胣隼볯膀볯鞼胣隼볯膀볯馼胣鞼볯膀볯醼胣鞼볯膀볯鎼胣鞼볯膀볯閼胣鞼볯膀볯鞼胣鞼볯膀볯馼胣颼볯膀볯醼胣颼볯膀볯鎼胣颼볯膀볯閼胣颼볯膀볯鞼胣颼볯膀볯馼胣馼볯膀볯醼胣馼볯膀볯鎼胣馼볯膀볯閼胣馼볯膀볯鞼胣馼볯膀볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼볯讁苣讧臣誂胣超裥ꪕ迥閼볯馼臣ꊂ菣躃藩钼볯銼胣钼볯邼臣蚁臣꺁臣骁苣讁볯ꒁ볯设臣낁胣ꊂ菣躃藩议鿥钼볯銼胣钼볯鎼胣钼볯钼胣钼볯閼胣钼볯隼胣钼볯鞼胣钼볯颼胣钼볯馼胣钼볯邼胣钼볯醼胣钼볯銼胣钼볯鎼胣钼볯钼胣钼볯閼胣钼볯閼胣钼볯隼胣钼볯鞼胣钼볯颼胣钼볯馼胣钼볯邼胣钼볯醼胣钼볯銼胣钼볯鎼胣钼볯钼胣钼볯閼胣钼볯隼胣钼볯鞼胣钼볯颼胣钼볯馼胣钼볯邼볯ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣늼볯궼裢ꆼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁볯鲀볯銼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯馼臣醼볯馼胣钼볯銼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣늼볯궼裢ꆼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁볯鲀볯閼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯㲐牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣늼볯궼裢ꆼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁볯隼볯鲀볯閼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯馼臣钼볯뺼볯銼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯馼臣钼볯鲀볯閼볯꺁苣龃菣뢅臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣醼볯邼볯貐룤ꞁ臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁볯Ꞽ볯銈볯鶃菣骃菣膃菣銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜雩몤臣颃菣궃ꓥ辇뷤꾁胣超裥ꪕ迥閼볯醼臣閼볯鲀볯醼臣ꊂ菣躃藩꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯隼胣閼볯膀볯颼胣閼볯膀볯邼臣龁臣隼볯覼臣覂꟥뺁苣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁苣龃菣뢅볯隼볯鲀볯閼볯꺁臣ꆁ臣蒁臣貂臣醼臣袼뻤袁臣膀苣龃菣뢅껦몟볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀臣龁臣钼볯颼볯ꞁ뗧辂苣鶃菣骃菣膃菣ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯馼볯뺁臣꾁볯邼볯薼郥肸臣芁苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣늼볯궼裢ꆼ菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꺁菣蚃菣骤蟩鎽臣膀藩鞈闧랏볯隼볯꺁볯隼胣钼볯颼臣ꊂ菣躃藩ꮁ胣醰臣辁臣节볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯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