(57)【要約】  本発明は、テソフェンシン組成物、これを調製するための方法、ならびに過体重、肥満および２型糖尿病の予防および治療のための医薬の調製におけるその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの組み合わせ、ならびに任意で溶媒から構成される、またはこれらから本質的に構成される薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合された、テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コア；ならびに
ｂ）コーティングフィルム
を含む、コーティング錠を含む安定な、経口医薬組成物であって、
前記コーティング錠は、遊離塩基として測定して、０．３０重量％〜０．７０重量％のテソフェンシンを含む、
医薬組成物。
【請求項２】
前記テソフェンシンは前記組成物の総重量の０．３０重量％〜０．７０重量％を占め、前記薬学的に許容される賦形剤は前記組成物の総重量の９６重量％〜９８重量％を占め、前記コーティングフィルムは前記組成物の総重量の２重量％〜３重量％を占める、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記溶媒は水およびエタノールからなる群より選択され、好ましくは、前記溶媒は蒸発乾固されている、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記錠剤コアは、
ａ）９０〜９８重量％のラクトース一水和物および微結晶セルロース、例えば９３〜９７％、例えば９５〜９６％；
ｂ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｃ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；および
ｄ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；ならびに
ｅ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩
から構成される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記錠剤コアは、
ａ）４０〜８０重量％のラクトース一水和物、例えば４０〜７０％、例えば５０〜８０％、例えば６０〜７０％、例えば６６〜６７％；
ｂ）２０〜５０重量％の微結晶セルロース、例えば２０〜４０％、例えば２５〜３５％；
ｃ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｄ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；
ｅ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；および
ｆ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩
から構成される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記コーティングフィルムは、コーティング剤、可塑剤、溶媒、滑剤および顔料からなる群より選択される１つ以上を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記コーティング剤はヒプロメロースである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記可塑剤はマクロゴール、好ましくは２，０００を超える分子量を有するマクロゴール、例えばマクロゴール６，０００である、請求項６〜７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記滑剤は滑石である、請求項６〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記顔料は酸化チタンおよび酸化鉄からなる群より選択される、請求項６〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記溶媒は水およびエタノールからなる群より選択され、好ましくは、前記溶媒は蒸発乾固されている、請求項６〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記コーティングフィルムは、
ａ．３０〜７０重量％のコーティング剤、例えば４０〜６０％、例えば４５〜５５％；
ｂ．２．５〜１０重量％の可塑剤、例えば３〜８％、例えば４〜６％；
ｃ．２０〜４０重量％の顔料、例えば２５〜３５％；および
ｄ．１０〜２０％の滑剤、例えば１２．５〜１７．５％
を含む、請求項６〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記コーティングフィルムは、
ａ．３０〜７０重量％のヒプロメロース、例えば４０〜６０％、例えば４５〜５５％；
ｂ．２．５〜１０重量％のマクロゴール６，０００、例えば３〜８％、例えば４〜６％；
ｃ．２０〜３０重量％の酸化チタン；
ｄ．２．５〜７．５重量％の酸化鉄；および
ｅ．１０〜２０％の滑石、例えば１２．５〜１７．５％
を含む、請求項６〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール６，０００、滑石、および酸化鉄を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記錠剤コアはポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ）、コポビドン（ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ）、マクロゴール（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）、または二酸化チタンを含まず、任意で前記錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
テソフェンシンの前記薬学的に許容される塩はテソフェンシンクエン酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
テソフェンシンは唯一の活性成分である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
β遮断薬を含まない、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ａ）テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、前記テソフェンシンは、テソフェンシン遊離塩基として測定して、前記組成物の総重量の０．３０重量％〜０．７０重量％を占め、前記薬学的に許容される賦形剤は前記組成物の総重量の９６重量％〜９８重量％を占め、前記薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成され、またはこれらから本質的に構成される工程；ならびに
ｂ）前記コーティングフィルムを前記錠剤コア上に噴霧することにより前記コーティング錠を形成させる工程であって、前記コーティングフィルムは前記組成物の総重量の２重量％〜３重量％を占める、工程
を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセス。
【請求項２０】
前記錠剤コアは、
ａ）テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩、およびバインダを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること；
ｂ）フィラーを前記顆粒化液混合物で湿らせ、湿らせた顆粒を形成させること；
ｃ）前記湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること；
ｄ）前記湿らせた顆粒を崩壊剤（ｄｉｓｉｎｇｅｇｒａｎｔ）、フィラー／バインダ、および潤滑剤と混合し、最終ブレンドを形成させること；ならびに
ｅ）前記最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること
により調製される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記顆粒化液は水およびエタノールを含む、請求項１９または２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記コーティングフィルムはヒプロメロース、マクロゴール６０００、二酸化チタン、滑石、および酸化鉄を含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記錠剤コアは、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ）、コポビドン（ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ）、マクロゴール（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）、および二酸化チタンを含まず、任意で前記錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
テソフェンシンの前記薬学的に許容される塩はテソフェンシンクエン酸塩である、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
テソフェンシンは前記錠剤中の唯一の活性成分である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記コーティング錠はβ遮断薬を含まない、請求項１９〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
過体重および肥満、ならびに関連する併存疾患を予防および治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
前記関連する併存疾患は２型糖尿病である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記薬剤は、遊離塩基として測定して、一錠剤あたり０．２５〜１．０ｍｇのテソフェンシンの用量を与えるように適合される、請求項２７または２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テソフェンシン組成物、これを調製するための方法、ならびに過体重、肥満および２型糖尿病の予防および治療のための医薬の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト集団における過体重および肥満ならびに関連する併存疾患の有病率は、近年先例のない速度で増加している。国連は、この傾向が続けば、世界的に見ると、成人の１７％が２０２５年までに肥満となるであろうと推定した。すなわち、１億７０００万人の成人がＢＭＩ＞３５となるであろう。この予測がまた過体重人口を加えるならば、２０２５年までには過体重成人は２７億人となり、２０１０年の２０億人を軽く超えるであろう。
【０００３】
２型糖尿病は、過体重および肥満と関連する最も影響を与える併存疾患の１つである。１９８０年では糖尿病を有する成人は１億８００万人から、２０１４年には４億２２００万人の成人へと、糖尿病を有する成人の数はほぼ４倍となったことが推定されている。糖尿病合併症は、いくつかある結果の中で特に、心臓発作、失明、腎不全または四肢切断に至らしめる可能性がある。糖尿病により起こる若年死亡（７０歳未満）の４３％は、健康な生活習慣を支持する方針の採用により、ならびに疾病の検出および治療の改善された方法により予防可能であると考えられている。
【０００４】
その結果として、過体重および肥満、ならびに関連する併存疾患を予防し、検出し、治療する全世界的な公約が存在し、というのも、これらの疾患は、重大な身体的、心理的および社会経済的衝撃を有するからである。
【０００５】
活性成分テソフェンシン、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エトキシメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＷＯ９７／３０９９７号で最初に記載されている）、はモノアミン再取り込み阻害剤である。ＷＯ９７／３０９９７号は、テソフェンシンは、肥満を治療するために使用され得ることを示唆する。テソフェンシンは現在のところ認可されている薬物より良好な速度で体重減少を起こす可能性を有することが教示されている。テソフェンシンは肝臓脂肪を減少させることにより２型糖尿病の進行を逆行させる可能性を有し、また、血漿インスリン濃度および糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）への有益な効果を有することもまた見出されている（ＵＳ  ８，２０２，８８４  Ｂ２；  Ａｓｔｒｕｐ  Ａ，  Ｍａｄｓｂａｄ  Ｓ，  Ｂｒｅｕｍ  Ｌ，  Ｊｅｎｓｅｎ  Ｔ，  Ｋｒｏｕｓｔｒｕｐ  Ｊ  ａｎｄ  Ｍｅｉｎｅｒｔ  Ｔ  （２００８）  Ｌａｎｃｅｔ  ３７２（９６５３）：１９０６−１３；  Ｗｈａｒｔｏｎ  Ｓ  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｄｉｏ  Ｋ  （２０１５）  Ｃｕｒｒ  Ｃａｒｄｉｏｌ  Ｒｅｐ．  １７（５）：３５）。ＷＯ２００５／０７３２２８号はテソフェンシンの単離、精製および大量生産を記載する。
【０００６】
テソフェンシンを用いて実施された前臨床および臨床研究は、薬物の作用機序に関する知識を増加させ、過体重、肥満および２型糖尿病の状態を治療するためのその使用に関する新しい所見を生み出した。
【０００７】
先行技術はまた、テソフェンシンが所望の治療効果を提供する用量を教示し、メトプロロールなどの他の活性成分と併用したテソフェンシンの組成物を開示している（ＷＯ２０１３／１２０９３５号）。
【０００８】
当業者であれば、医薬組成物の安定性の確立が決定因子となることをわかっているであろう。というのも、医薬分子の化学安定性は薬剤の安全性および効力に影響を与え得るからである。医薬品の安定性の試験は、薬物の品質および最終製品の品質が、いくつかの環境条件下で時間と共にどのように変化するかを理解するのに必要不可欠である。出願人は販売許可を得るためにこの必須条件を観察することを要求されている。
【０００９】
薬物の安定性の評価は、安全で有効な製剤および剤型を達成する、ならびに適正なパッケージングを選択するために重要である。他方、溶解プロファイルは品質の主要指標であり、適正な賦形剤の選択ならびに製造機器および最良調製方法の選択と本質的に関連する。
【００１０】
医薬におけるテソフェンシンの可能性を考慮すると、テソフェンシンの定性的および定量的製剤を有することは有利となるであろう。そのような医薬製剤は、過体重、肥満および２型糖尿病の予防および治療に適応される薬剤を調製するために商業的に使用することができるように、十分安定で有効であるならば、また有利となるであろう。特定的には、バイオアベイラビリティおよび化学安定性、ならびに低含有量の不純物を示す医薬組成物を同定することは有利となるであろう。バイオアベイラビリティまたは安定性を損なわずに、経口投与可能な、商業用、医薬テソフェンシン組成物を得ることもまた望ましい。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、活性成分としてのテソフェンシン、その薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物、および過体重、肥満および２型糖尿病の予防および治療に適応される薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
【００１２】
所望の放出プロファイルおよび最適化学安定性を有するテソフェンシンの定性的および定量的医薬組成物が本明細書で提供される。そのような医薬組成物は、過体重、肥満および２型糖尿病の予防および治療に適応される、経口投与される薬剤を調製するために使用され得る。
【００１３】
第１の実施形態では、本開示は、治療的有効量のテソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含み、薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合され、経口剤形として製剤化されたテソフェンシンの安定な医薬組成物、およびこれを調製するための方法に関する。
【００１４】
本明細書で開示され、経口投与されるように製剤化された安定な医薬組成物は、下記を含むコーティング錠を含み：
ａ）薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合されたテソフェンシンを含む錠剤コア；および
ｂ）コーティングフィルム；
ここで、コーティング錠は０．３０重量％〜０．７０重量％のテソフェンシンを含む。
【００１５】
好ましくは、錠剤コア中の薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせ、および任意で溶媒から構成され、またはこれらから本質的に構成される。錠剤コアにおいて、これらの賦形剤を注意深く選択し、ポビドンおよびポリエチレングリコールを回避することにより、非常に安定な錠剤を得ることができる。実験により、テソフェンシンをポビドンおよびＰＥＧと共に製剤化すると、時間と共にテソフェンシンが分解することが予想外に証明された。
【００１６】
錠剤は、遊離塩基として測定して、０．２５ｍｇ〜１．０ｍｇのテソフェンシンを含み得る。
【００１７】
テソフェンシンは組成物の総重量の０．３０重量％〜０．７０重量％を占めてもよく、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の９６重量％〜９８重量％を占めてもよく、フィルムコートは組成物の総重量の２重量％〜３重量％を占めてもよい。
【００１８】
本開示の錠剤において使用するための薬学的に許容される賦形剤の例としては、フィラー、バインダ、崩壊剤、潤滑剤および溶媒からなる群からの１つ以上が挙げられる。
【００１９】
開示された錠剤のフィルムコートはコーティング剤、可塑剤、溶媒、滑剤および顔料からなる群からの１つ以上を含み得る。
【００２０】
本明細書で使用されるテソフェンシンは遊離塩基またはテソフェンシン塩、好ましくは、テソフェンシンクエン酸塩とすることができる。
【００２１】
別の実施形態では、本開示は、治療的有効量のテソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含み、薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合され、過体重、肥満および２型糖尿病の予防および治療に適応される薬剤を調製するのに有用な、テソフェンシンの安定な医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】０．２５ｍｇの用量強度（ｄｏｓｅ−ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有するコーティング錠として製剤化されたテソフェンシンの２つの医薬組成物の溶解プロファイルを示す図である。
【図２】０．５ｍｇの用量強度を有するコーティング錠として製剤化されたテソフェンシンの２つの医薬組成物の溶解プロファイルを示す図である。
【図３】１．０ｍｇの用量強度を有するコーティング錠として製剤化されたテソフェンシンの２つの医薬組成物の溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書および特許請求の範囲のセットの技術用語は、別記されない限り、当業者により普通に理解される意味で使用される。
【００２４】
本明細書では、「活性成分」という用語は、治療効果を有する物質を示す。特定的には、活性成分はテソフェンシンであり、その薬学的に許容される、活性塩、誘導体および形態もまた含まれる。「薬物」および「活性物質」という用語は、「活性成分」の同義語であることが理解されるであろう。
【００２５】
「薬学的に許容される」という用語は、経口投与のために安全であり、所望の機能または活性を有し、望ましくない毒性または生物学的効果を有することなく、かつ組成物の材料成分のいずれとも不利な相互作用を有することがない材料を示すために本明細書で使用される。
【００２６】
「薬学的に活性な」という用語は本明細書では、所望の薬理効果を有する材料を示す。
【００２７】
「有効量」という用語は、本明細書では、材料成分が、毒性ではなく、所望の効果を生成させるのに有効である量で存在することを示す。
【００２８】
本明細書では、「治療的有効量」という用語は、組成物中の活性成分が、毒性ではなく、所望の薬理効果を生成させるのに有効である量で存在することを示す。活性成分の「治療的有効量」は、遊離塩基としての活性成分の量を示し、組成物に添加される活性成分の塩または誘導体の量ではないことが理解されるであろう。
【００２９】
「用量強度」という用語は、濃度の単位で測定された活性成分の量を示すために本明細書で使用される。「用量強度」という用語は、遊離塩基としての活性成分の量を示し、組成物に添加される活性成分の塩または誘導体の量ではないことが理解されるであろう。
【００３０】
「賦形剤」という用語は、製品の製造中に１つ以上の活性成分を組み入れるための媒体として機能する薬理学的に不活性な物質を示すために本明細書で使用される。「賦形剤」という用語は「ビヒクル」という用語を含むことが理解されるであろう。
【００３１】
「テソフェンシン」という用語は本明細書では、系統名（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エトキシメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン］、および分子式Ｃ１７Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯの式Ｉにより表される化合物を示す。「テソフェンシン」という用語は特定の化学実体、ならびにその薬学的に許容される塩、誘導体もしくは形態を含むことが理解されるであろう。
【化１】
2019526641.tif 000002
【００３２】
「塩」という用語は、経口投与に安全で有効であり、薬理活性を有する式Ｉの化合物の塩を示すために本明細書で使用され、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
「テソフェンシンクエン酸塩」または「テソフェンシンクエン酸塩の塩」または「テソフェンシンのクエン酸塩」という用語は本明細書では、系統名（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エトキシメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸）、および分子式Ｃ２３Ｈ３１Ｃｌ２ＮＯ８の式ＩＩにより表される化合物を示す。
【化２】
2019526641.tif 000003
【００３４】
「安定な」という用語は本明細書では、長期間、例えば少なくとも６ヶ月、好ましくは１年、例えば２年、より好ましくは少なくとも３年の間（その間、組成物は、室温および低湿度で保存される）、薬学的に許容される状態を維持する医薬組成物を示す。
【００３５】
「バインダ」という用語は、本明細書では、錠剤をプレス加工した後、錠剤を一緒に保持する特性を有する薬学的に許容される賦形剤である。バインダは錠剤に、その必要とされる機械強度を与え、また、通常、かなりの量で存在するので、その体積に寄与する（「フィラー」）。
【００３６】
「フィラー」または「増量剤」という用語は、本明細書では、錠剤の体積に寄与する薬学的に許容される賦形剤である。フィラーはしばしば、薬学的に強力な薬物に体積を与えるために使用され、そのため、錠剤はある一定のサイズを達成し、患者による取扱が可能になる。いくつかの錠剤成分は、「フィラー」および「バインダ」の両方として機能することができる。
【００３７】
「崩壊剤」という用語は、本明細書では、湿らせると錠剤を膨張および溶解させ、錠剤を消化管内でばらばらにさせるように機能する薬学的に許容される賦形剤である。
【００３８】
「潤滑剤」という用語は、本明細書では、材料成分が混合および錠剤化プロセス中に凝集し、表面に付着することを予防するように機能する薬学的に許容される賦形剤である。
【００３９】
薬物賦形剤適合性
テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤の二元混合物の化学安定性を調べる適合性研究を実施した。不適合性が下記賦形剤について、観察された：ポビドン、クロスポビドン、コポビドン、マクロゴール４００、マクロゴール６０００、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタンおよび場合により、コロイド状二酸化ケイ素。
【００４０】
ポビドンおよびマクロゴールについては、Ｎ−オキシドへの予想外の酸化的分解が観察された。ポビドンは商業的テソフェンシン固体剤形においては回避されるべきである。
【００４１】
マクロゴールについては、マクロゴール４００で最も広範な分解が観察された。マクロゴールはしばしば、フィルムコーティングにおいて可塑剤として使用されるので、原薬との限られた接触が期待される。しかしながら、マクロゴール６０００を可塑剤として使用することが推奨される。というのも、６０℃の保存温度でのみ著しい分解が観察されたからであり、一方、マクロゴール４００では予想外の、かなりの程度の分解が観察された。
【００４２】
コロイド状シリカとの不適合性もまた予想外に観察されたが、その存在はテソフェンシンの医薬組成物では関係ない可能性があることも見出された。
【００４３】
ステアリン酸マグネシウムに関しては、保存条件に関係なく、分解の程度は非常に低く、錠剤などの経口投与製剤中のこの賦形剤の低い含量は許容できると考えられ得る。ステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を用いた長期および加速安定性研究により、低レベルでのこの賦形剤はそれほど大きな分解を開始させないことが確認された。
【００４４】
二酸化チタンは、非常に乾燥した条件（４０℃およびおよそ０％相対湿度）下で広範な分解を誘発することが見出された。そのため、この賦形剤はフィルムコート中、少量で白色顔料としてのみ使用され、それにより、原薬との接触が制限される。これはまた、長期および加速安定性研究により支持された。
【００４５】
医薬組成物
医薬組成物の経口投与が好ましい。組成物は、経口投与のための、治療的有効量の活性成分を含み、ここで、経口投与は、下記のいずれかの形態を有するように適合される：錠剤、ソフトゲルカプセル、ハードゲルカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液、エリキシル剤、分散液、または経口投与のために合理的に適合された任意の剤型。１つの実施形態では、カプセルおよび錠剤が経口投与形態として好ましく、より好ましくはフィルムコーティング錠である。
【００４６】
即時放出組成物が好ましい。というのも、活性成分のインビボ半減期は数日の範囲であるからである。
【００４７】
賦形剤の適合性は確立されたので、好ましい実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、安定なテソフェンシン組成物を調製するために選択される。安定なテソフェンシン組成物を調製するのに好適な、市販の、薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は下記で記載される。
【００４８】
好ましい実施形態では、ラクトース一水和物を主フィラーとして選択した。というのも、ラクトースは優れた圧縮特性を有し、活性成分と適合したからである。微結晶セルロースを最終ブレンド中のフィラーとして選択した。というのも、微結晶セルロースは、錠剤硬度および錠剤硬度変動に関して、ラクトース一水和物より優れていたからである。微結晶セルロースはまた、活性成分と適合した。ヒドロキシプロピルセルロースを、その活性成分との適合性のためにバインダとして選択した。バインダの量は、粉砕に対する十分な抵抗性および顆粒の可塑性を提供するために十分なものとした。クロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として選択した。というのも、それは有効な崩壊剤であり、活性成分と適合するからである。クロスカルメロースナトリウムの量は、所望の崩壊を提供するのに十分なものとした。選択したステアリン酸マグネシウムの量は、圧縮中の打錠ツーリングへの付着を回避するのに十分なものとした。エタノールを顆粒化液中の共溶媒として選択した。というのも、エタノールは、顆粒の改善された乾燥特性のために容易に蒸発するからである。活性成分の溶解度もまた、純水またはエタノールと比べてエタノール／混合物中で増加した。
【００４９】
よって、好ましい実施形態では、乾燥錠剤コアは、テソフェンシン、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムならびに任意で、任意の非蒸発水およびエタノールを含み、またはこれらから構成される。
【００５０】
コーティングのために、マクロゴール６０００を可塑剤として選択した。適合性研究により、マクロゴールが活性成分と不適合であることが証明されたが、しかしながら、不適合性はポリマ鎖長に依存したことが示された。鎖長が短くなるほど、マクロゴールの活性成分との適合性は低くなった。マクロゴール６０００はコーティング懸濁液中にのみ存在し、含量は低いので、マクロゴール６０００は可塑剤として使用することができると結論付けられる。同様に、活性成分と不適合であると証明されたにもかかわらず、二酸化チタンを顔料として適用した。酸化鉄を、コーティング錠の所望の最終色を提供したので、選択した。
【００５１】
１つの実施形態によれば、テソフェンシンの医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づいて、異なる用量強度を有するコーティング錠として開発される。
【００５２】
１つの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤はヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムである。より好ましくは、錠剤コアはテソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムはから構成される、またはこれらから本質的に構成される。任意で、錠剤コアは、蒸発していない水またはアルコールなどの任意の残留溶媒を含んでもよい。
【００５３】
乾燥錠剤のコア部分はこのように、下記を含み得る：
ａ）９０〜９８重量％のバインダおよびフィラー、例えば９３〜９７％、例えば９５〜９６％；
ｂ）１〜３重量％の崩壊剤、例えば１．５〜２．５％；
ｃ）０．５〜１．５重量％の潤滑剤、例えば０．７５〜１％；および
ｄ）０．５〜１．５重量％のバインダ、例えば０．７５〜１．２５％。
【００５４】
乾燥錠剤のコア部分は、下記を含み得る：
ａ）４０〜８０重量％のフィラー、例えば５０〜８０％、例えば６０〜７０％、例えば６６〜６７％；
ｂ）２０〜６０重量％のフィラー／バインダ、例えば４０〜６０重量％、例えば２５〜３５％；
ｃ）１〜３重量％の崩壊剤、例えば１．５〜２．５％；
ｄ）０．５〜１．５重量％の潤滑剤、例えば０．７５〜１％；および
ｅ）０．５〜１．５重量％のバインダ、例えば０．７５〜１．２５％。
【００５５】
好ましくは錠剤コアのために使用される薬学的に許容される賦形剤はヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムである。これらの賦形剤は、活性成分および錠剤に対する安定性の組み合わせを提供する。
【００５６】
錠剤コアは、テソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成されてもよく、またはこれらから本質的に構成されてもよい。
【００５７】
本開示の実施形態では、乾燥錠剤のコア部分は、下記を含む：
ａ）９０〜９８重量％のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば９３〜９７％、例えば９５〜９６％；
ｂ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｃ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；および
ｄ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％。
【００５８】
本開示の実施形態では、錠剤コアは下記から構成される：
ａ）９０〜９８重量％のラクトース一水和物および微結晶セルロース、例えば９３〜９７％、例えば９５〜９６％；
ｂ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｃ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；および
ｄ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；ならびに
ｅ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
【００５９】
他の実施形態では、乾燥錠剤のコア部分は、下記を含み、またはこれらから構成される：
ａ）４０〜８０重量％のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば４０〜７０％、例えば５０〜８０％、例えば６０〜７０％、例えば６６〜６７％；
ｂ）２０〜５０重量％の微結晶セルロース、例えば２０〜４０％、例えば２５〜３５％；
ｃ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｄ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；
ｅ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；および
ｆ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
【００６０】
実施形態では、錠剤コアは下記から構成される：
ａ）４０〜８０重量％のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば４０〜７０％、例えば５０〜８０％、例えば６０〜７０％、例えば６６〜６７％；
ｂ）２０〜５０重量％の微結晶セルロース、例えば２０〜４０％、例えば２５〜３５％；
ｃ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｄ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；および
ｅ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；ならびに
ｆ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
【００６１】
コーティングフィルムは、ヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール６，０００、滑石、および酸化鉄から製造されてもよく、または、それは市販のコーティングフィルム、例えばＯｐａｄｒｙなどであってもよい。
【００６２】
別の実施形態では、コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール６，０００、滑石、および酸化鉄から本質的に構成される。任意で、フィルムは蒸発していない、水またはアルコールなどの任意の残留溶媒を含み得る。
【００６３】
言及した薬物不適合性のために、錠剤コアは好ましくは、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ）、コポビドン（ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ）、マクロゴール（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）、および二酸化チタンを含まない。さらに、錠剤コアはコロイド状二酸化ケイ素を含まない可能性がある。
【００６４】
テソフェンシンは好適にはテソフェンシンクエン酸塩である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、テソフェンシンは医薬組成物中の唯一の活性成分である。他の実施形態では、医薬組成物は、いずれのβ遮断薬も含まない。
【００６６】
好ましい実施形態では、テソフェンシンの医薬組成物は０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１．０ｍｇの用量強度を有するコーティング錠として製剤化される。医薬組成物を調製するための方法は下記で記載される。
【００６７】
コーティング錠は、長期保存のために、典型的なブリスター包装、例えばＰＶＣ／ＰＶＣＤ−アルミニウムブリスターで、およびＨＤＰＥ瓶などのプラスチック瓶中で、保存され得る。
【００６８】
コーティング錠を調製するための方法
医薬組成物を調製するために使用される賦形剤は市販されている。活性成分、テソフェンシンの合成はＷＯ２００５／０７３２２８号の教示に従う。
【００６９】
本明細書で開示される医薬組成物は従来の許容される製薬技術により調製することができる。好ましい実施形態では、テソフェンシンの医薬組成物はコーティング錠として製剤化される。
【００７０】
１つの実施形態では、コーティング錠は、下記の通りに調製される：活性成分およびヒドロキシプロピルセルロースを水／エタノール混合物（顆粒化液）に溶解する。高せん断ミキサ中で、ラクトース一水和物を、羽根車を用いて予混合する。ラクトースブレンドを、羽根車の定動作下で、顆粒化液混合物を用いて噴霧により湿らせる。顆粒の乾燥を、流動床乾燥機を用いて実施する。顆粒をふるい分けする。クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶セルロースをふるい分けし、中間顆粒化生成物と予混合する。ステアリン酸マグネシウムをふるい分けし、予混合されたブレンドに添加する。最終ブレンドを、ロータリー式打錠機を用いて錠剤化する。錠剤のコーティングを、回転コーティングパン内でコーティング懸濁液を錠剤コア上に噴霧することにより実施し、フィルムコーティング錠を形成させる。
【００７１】
したがって、先行請求項のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは下記工程を含む：
ａ）テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、テソフェンシンは、組成物の総重量の０．４０重量％〜０．７０重量％を占め、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の９６重量％〜９７重量％を占める、工程；および
ｂ）フィルムコートを錠剤コア上に噴霧することによりフィルムコーティング錠を形成させる工程であって、フィルムコートは組成物の総重量の２重量％〜３重量％を占める工程。
【００７２】
好ましくは、方法は下記により錠剤コアを形成させることを含む：
ａ）テソフェンシンおよびヒドロキシプロピルセルロースを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること；
ｂ）ラクトース一水和物を顆粒化液混合物で湿らせること；
ｃ）湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること；
ｄ）顆粒をクロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムと混合すること；および
ｅ）最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること。
【００７３】
フィルムコートは、ヒプロメロース、マクロゴール６０００、二酸化チタン、滑石、および酸化鉄を含んでもよく、またはこれらから本質的に構成されてもよい。
【００７４】
テソフェンシンはテソフェンシンクエン酸塩であってもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態では、テソフェンシンは錠剤中の唯一の活性成分である。他の実施形態では、錠剤はβ遮断薬を含まない。
【００７６】
臨床用途
本明細書で開示される医薬組成物は下記からなる群より選択される状態の１つ以上を予防および治療するのに適応される薬剤を調製するために使用することができる：過体重、肥満および１つ以上の関連する併存疾患。
【００７７】
好ましい実施形態では、組成物は下記からなる群より選択される状態の１つ以上を予防および治療するのに適応される薬剤を調製するために使用され：過体重、肥満および１つ以上の関連する併存疾患、ここで、１つ以上の関連する併存疾患は、２型糖尿病、肥満低換気症候群、閉塞型睡眠時無呼吸症候群、高血圧、心血管疾患、いくつかの型の新生物、変性関節疾患、脂質異常症、胃食道逆流症、胆石症（ｃｈｏｌｅｌｉａｔｈｅｓｉｓ）、脂肪肝、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、尿失禁、腎結石症、いくつかの型の癌、静脈不全、心房細動、うっ血性心不全、および良性頭蓋内圧亢進症からなる群より選択される。より好ましくは、組成物は、下記からなる群より選択される状態の１つ以上を予防および治療するのに適応される薬剤の調製において使用され：過体重、肥満および１つ以上の関連する併存疾患、ここで、１つ以上の関連する併存疾患は２型糖尿病である。
【００７８】
組成物は、薬物を被験体における薬物作用部位と接触させることができる任意の適切な形態を介して投与することができる。
【００７９】
医薬組成物は、過体重、肥満および２型糖尿病を予防および治療するのに適応される薬剤を調製するのに有用である。１日用量は、被験体の要求および治療される状態などの因子に依存するであろう。本明細書で記載される組成物の１日用量は、上記組成物が必要な被験体に単回投与または複数回投与として投与され得る。
【００８０】
１つの実施形態では、好ましい経口投与形態は、各々が治療的有効量の活性成分を含む別個の単位、例えば錠剤またはカプセルである。好ましい実施形態では、コーティング錠として製剤化されたテソフェンシンの医薬組成物が提供される。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、過体重、肥満および２型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤の調製において有用なテソフェンシンの医薬組成物は、テソフェンシンを治療的有効量で含む。より好ましくは過体重、肥満および２型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤を調製するのに有用なテソフェンシンの医薬組成物はテソフェンシンを０．４０％〜０．７０％ｗ／ｗの範囲の量で含む。
【００８２】
好ましい実施形態では、過体重、肥満および２型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤を調製するのに有用なテソフェンシンの医薬組成物はテソフェンシンをテソフェンシンクエン酸塩として０．４０％〜０．７０％ｗ／ｗの範囲の量で含む。
【００８３】
１つの実施形態では、過体重、肥満および２型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤の調製において有用なテソフェンシンの医薬組成物は、０．２５ｍｇ〜１．０ｍｇの範囲の用量強度を有する。好ましくは、過体重、肥満および２型糖尿病を予防および治療するために使用される薬剤を調製するのに有用なテソフェンシンの医薬組成物は０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、または１．０ｍｇの用量強度を有する。
【００８４】
番号付けされた項目
発明は下記において番号付けされた項目として記載される：
１．医薬組成物は、下記を含むコーティング錠を含むことを特徴とする、経口投与可能となるように製剤化された安定な医薬組成物であって：
ａ）薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合されたテソフェンシンを含む錠剤コア；および
ｂ）コーティングフィルム；
ここで、コーティング錠は０．３０重量％〜０．７０重量％のテソフェンシンを含む。
【００８５】
２．項目１に記載の医薬組成物であって、テソフェンシンは組成物の総重量の０．３０重量％〜０．７０重量％を占め、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の９６重量％〜９８重量％を占め、フィルムコートは組成物の総重量の２重量％〜３重量％を占める。
【００８６】
３．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤は、フィラー、バインダ、崩壊剤、潤滑剤および溶媒からなる群からの１つ以上を含む。
【００８７】
４．項目３に記載の医薬組成物であって、フィラーはラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロースから選択される。
【００８８】
５．項目３に記載の医薬組成物であって、バインダはセルロース、例えば微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。
【００８９】
６．項目３〜５のいずれかに記載の医薬組成物であって、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００９０】
７．項目３〜６のいずれかに記載の医薬組成物であって、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００９１】
８．項目３〜７のいずれかに記載の医薬組成物であって、溶媒は水およびエタノールから選択され、好ましくは、溶媒は蒸発乾固されている。
【００９２】
９．先行項目３〜８のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥錠剤のコア部分は、
ａ）９０〜９８重量％のバインダおよびフィラー、例えば９３〜９７％、例えば９５〜９６％；
ｂ）１〜３重量％の崩壊剤、例えば１．５〜２．５％；
ｃ）０．５〜１．５重量％の潤滑剤、例えば０．７５〜１％；および
ｄ）０．５〜１．５重量％のバインダ、例えば０．７５〜１．２５％
を含む。
【００９３】
１０．先行項目３〜９のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥錠剤のコア部分は、
ａ）４０〜８０重量％のフィラー、例えば５０〜８０％、例えば６０〜７０％、例えば６６〜６７％；
ｂ）２０〜６０重量％のフィラー／バインダ、例えば４０〜６０重量％、例えば２５〜３５％；
ｃ）１〜３重量％の崩壊剤、例えば１．５〜２．５％；
ｄ）０．５〜１．５重量％の潤滑剤、例えば０．７５〜１％；および
ｅ）０．５〜１．５重量％のバインダ、例えば０．７５〜１．２５％
を含む。
【００９４】
１１．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムである。
【００９５】
１２．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、錠剤コアは、テソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成される、またはこれらから本質的に構成される。
【００９６】
１３．先行項目３〜１０のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥錠剤のコア部分は、
ａ）９０〜９８重量％のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば９３〜９７％、例えば９５〜９６％；
ｂ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｃ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；および
ｄ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％
を含む。
【００９７】
１４．先行項目３〜１１のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥錠剤のコア部分は、
ａ）４０〜８０重量％のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば４０〜７０％、例えば５０〜８０％、例えば６０〜７０％、例えば６６〜６７％；
ｂ）２０〜５０重量％の微結晶セルロース、例えば２０〜４０％、例えば２５〜３５％；
ｃ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｄ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；および
ｅ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％
を含む。
【００９８】
１５．先行項目３〜１０のいずれかに記載の医薬組成物であって、錠剤コアは下記から構成される：
ａ）９０〜９８重量％のラクトース、例えばラクトース一水和物、およびセルロース、例えば微結晶セルロース、例えば９３〜９７％、例えば９５〜９６％；
ｂ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｃ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；および
ｄ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；ならびに
ｅ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
【００９９】
１６．先行項目３〜１１のいずれかに記載の医薬組成物であって、錠剤コアは下記から構成される：
ａ）４０〜８０重量％のラクトース、例えばラクトース一水和物、例えば４０〜７０％、例えば５０〜８０％、例えば６０〜７０％、例えば６６〜６７％；
ｂ）２０〜５０重量％の微結晶セルロース、例えば２０〜４０％、例えば２５〜３５％；
ｃ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｄ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；
ｅ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；および
ｆ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩。
【０１００】
１７．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、フィルムコートはコーティング剤、可塑剤、溶媒、滑剤および顔料からなる群からの１つ以上を含む。
【０１０１】
１８．項目１７に記載の医薬組成物であって、コーティング剤はヒプロメロースである。
【０１０２】
１９．項目１７〜１８に記載の医薬組成物であって、可塑剤はマクロゴール、好ましくは２，０００を超える分子量を有するマクロゴール、例えばマクロゴール６，０００である。
【０１０３】
２０．項目１７〜１９のいずれかに記載の医薬組成物であって、滑剤は滑石である。
【０１０４】
２１．項目１７〜２０のいずれかに記載の医薬組成物であって、顔料は酸化チタンおよび酸化鉄から選択される。
【０１０５】
２２．項目１７〜２１のいずれかに記載の医薬組成物であって、溶媒は水およびエタノールから選択され、好ましくは、溶媒は蒸発乾固されている。
【０１０６】
２３．項目１７〜２２のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥されたフィルムコーティングは下記を含む：
ａ．３０〜７０重量％のコーティング剤、例えば４０〜６０％、例えば４５〜５５％；
ｂ．２．５〜１０重量％の可塑剤、例えば３〜８％、例えば４〜６％；
ｃ．２０〜４０重量％の顔料、例えば２５〜３５％；および
ｄ．１０〜２０％の滑剤、例えば１２．５〜１７．５％。
【０１０７】
２４．項目１７〜２２のいずれかに記載の医薬組成物であって、乾燥されたフィルムコーティングは下記を含む：
ａ．３０〜７０重量％のヒプロメロース、例えば４０〜６０％、例えば４５〜５５％；
ｂ．２．５〜１０重量％のマクロゴール６，０００、例えば３〜８％、例えば４〜６％；
ｃ．２０〜３０重量％の酸化チタン；
ｄ．２．５〜７．５重量％の酸化鉄；および
ｅ．１０〜２０％の滑石、例えば１２．５〜１７．５％。
【０１０８】
２５．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール６，０００、滑石、および酸化鉄を含む。
【０１０９】
２６．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール６，０００、滑石、および酸化鉄から本質的に構成される。
【０１１０】
２７．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、錠剤コアは、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ）、コポビドン（ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ）、マクロゴール（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）、および二酸化チタンを含まず、任意で錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない。
【０１１１】
２８．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、テソフェンシンはテソフェンシンクエン酸塩である。
【０１１２】
２９．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、テソフェンシンは唯一の活性成分である。
【０１１３】
３０．先行項目のいずれかに記載の医薬組成物であって、β遮断薬を含まない。
【０１１４】
３１．先行項目のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセスであって、プロセスは下記工程を含む：
ａ）テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、テソフェンシンは組成物の総重量の０．３０重量％〜０．７０重量％を占め、薬学的に許容される賦形剤は組成物の総重量の９６重量％〜９８重量％を占める工程；および
ｂ）フィルムコートを錠剤コア上に噴霧することによりフィルムコーティング錠を形成させる工程であって、フィルムコートは組成物の総重量の２重量％〜３重量％を占める工程。
【０１１５】
３２．項目３１の方法であって、下記により錠剤コアを形成させることを含む：
ａ）テソフェンシンおよびバインダを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること；
ｂ）フィラーを顆粒化液混合物で湿らすこと；
ｃ）湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること；
ｄ）顆粒を崩壊剤（ｄｉｓｉｎｇｅｇｒａｎｔ）、フィラー／バインダ、および潤滑剤と混合すること；ならびに
ｅ）最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること。
【０１１６】
３３．項目３１または３２のいずれかに記載の方法であって、顆粒化液は水およびエタノールを含む。
【０１１７】
３４．項目３１〜３３のいずれかに記載の方法であって、フィルムコートはヒプロメロース、マクロゴール６０００、二酸化チタン、滑石、および酸化鉄を含む。
【０１１８】
３５．項目３１〜３４のいずれかに記載の方法であって、錠剤コアはテソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１９】
３６．項目３１〜３４のいずれかに記載の方法であって、錠剤コアはテソフェンシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成される。
【０１２０】
３７．項目３１〜３５のいずれかに記載の方法であって、錠剤コアは、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ）、コポビドン（ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ）、マクロゴール（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）、および二酸化チタンを含まず、任意で錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない。
【０１２１】
３８．項目３１〜３６のいずれかに記載の方法であって、テソフェンシンはテソフェンシンクエン酸塩である。
【０１２２】
３９．項目３１〜３８のいずれかに記載の方法であって、テソフェンシンは錠剤中の唯一の活性成分である。
【０１２３】
４０．項目３１〜３９のいずれかに記載の方法であって、錠剤はβ遮断薬を含まない。
【０１２４】
４１．過体重および肥満、ならびに関連する併存疾患を予防および治療するための薬剤を調製するための、項目１〜３０のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【０１２５】
４２．項目４１に記載の使用であって、関連する併存疾患は２型糖尿病である。
【０１２６】
４３．項目４１または４２に記載の使用であって、薬剤は、遊離塩基として測定して、一錠剤あたり０．２５〜１．０ｍｇのテソフェンシンの用量を与えるように適合される。
【０１２７】
下記実施例は本開示の態様を説明するが、制限するものと解釈されるべきではない。実施例１、２および３は、テソフェンシンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む新規安定組成物、および上記組成物を調製するための方法を教示する。
【０１２８】
実施例１（組成物Ａ）
０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１．０ｍｇの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表１に示される。
【０１２９】
低含量の活性成分を仮定して、活性成分が顆粒化流体に溶解される顆粒化プロセスを、錠剤の十分な含量均一性が達成されるように開発した。製造方法はワンポット真空顆粒化を利用した。この場合、顆粒化および乾燥は同じ機器内で実施された。０．２５ｍｇコーティング錠のための最終ブレンドは０．４４％のテソフェンシンを含む。０．５ｍｇおよび１．０ｍｇコーティング錠のための最終ブレンドは０．６６％のテソフェンシンを含み、これにより、異なる錠剤用量強度にもかかわらず、顆粒化のために同じ製造手順を使用する機会が提供される。０．５ｍｇまたは１．０ｍｇへの区別は錠剤圧縮中のツーリングサイズおよび錠剤質量により達成される。圧縮は、ロータリー式打錠機を用いて実施した。錠剤の物理的サイズを使用して、強度間の区別を行った。生理化学的安定性を改善するために、錠剤を二酸化鉄および二酸化チタンを含む水溶液／懸濁液でコーティングした。錠剤コアを、パンコーターを使用してコーティングした。
【表１】
2019526641.tif 000004
【０１３０】
実施例２（組成物Ｂ）
０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１．０ｍｇの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表２に示される。
【０１３１】
組成物Ｂの調製方法は、組成物Ａ（実施例１）を調製するために使用したものと同じとし、ステアリン酸マグネシウムを圧縮ツーリングへの付着のためにわずかに増加させたことが違っていた。製造手順もまた、顆粒内相が、フィラーとしてラクトース一水和物のみから構成されるように変更された。微結晶セルロースを最終ブレンド相に単独で添加した。この手順により粉砕への抵抗性が所望のレベルまで増加し、したがって、顆粒化の量が低減した。
【表２】
2019526641.tif 000005
【０１３２】
実施例３（組成物Ｃ）
０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１．０ｍｇの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表３に示される。
【０１３３】
組成物ＡおよびＢの調製方法をわずかに修正して組成物Ｃを調製した。顆粒化を従来の高せん断ミキサを用いて実施し、連続して、流動床乾燥機を用いて乾燥させた。錠剤化を、従来の機器を用いて実施し、フィルムコートでコーティングした。
【表３】
2019526641.tif 000006
【０１３４】
実施例４（組成物Ｄ）
０．５ｍｇの用量強度を有するテソフェンシンコーティング錠を、薬学的に許容される賦形剤の選択に基づき開発した。コーティング錠の定性的および定量的処方が表４に示される。
【０１３５】
調製方法は組成物Ａ、Ｂ、およびＣについて使用された方法と同様であった。
【表４】
2019526641.tif 000007
【０１３６】
溶解プロファイル
溶解試験により、テソフェンシンは高透過性の易溶性化合物であることが示された。活性成分はコーティング錠から３０分以内に溶解する。図１、２および３は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１．０ｍｇの用量強度を有するテソフェンシン組成物ＢおよびＣについての溶解プロファイルを示す。
【０１３７】
安定性試験
０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１．０ｍｇの用量強度を有する実施例１、２および３のテソフェンシンコーティング錠の組成物を、その安定性を決定するために評価した。下記パラメータを安定性試験中に測定した：外観（表５）、溶解速度（表６）、ＨＰＬＣを用いて測定されるテソフェンシン分解（表７）、ＨＰＬＣを用いて測定されるテソフェンシンアッセイ（表８）および圧縮強度（表９）。ＰＶＣ／ＰＶＣＤ−アルミニウムブリスターおよびＨＤＰＥ瓶中で保存されるコーティング錠の安定性を評価した。
【０１３８】
ＰＶＣ／ＰＶＤＣ−アルミニウムブリスター中で保存されたコーティング錠の安定性研究により、コーティング錠の外観は試験期間中変化しなかったことが証明された（表５）。同様に、下記試験パラメータについては有意な変化は観察されなかった：溶解速度（表６）、テソフェンシン分解（表７）、テソフェンシンアッセイ（表８）および圧縮強度（表９）。圧縮強度については、とりわけ加速および中間条件で、全ての用量強度および全ての組成物について減少傾向が観察されたが、著しい変化はなかった。
【０１３９】
コーティング錠は、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ−ブリスター中で保存されると、化学分解の傾向を示した。全ての保存条件について、保存中、２つの分解生成物を同定した。しかしながら、分解生成物は同定および定性閾値未満であった。試験したパラメータは全て、全ての組成物、全ての用量強度および全ての保存条件について、対応する仕様の範囲内であった。
【０１４０】
ＨＤＰＥ瓶中で保存したコーティング錠の安定性研究により、コーティング錠の外観は試験期間中変化しなかったことが証明された（表５）。同様に、下記試験パラメータについて有意な変化は観察されなかった：溶解速度（表６）、テソフェンシン分解（表７）、テソフェンシンアッセイ（表８）および圧縮強度（表９）。圧縮強度については、とりわけ加速および中間条件で、全ての用量強度について、減少傾向が観察されたが、著しい変化はなかった。
【０１４１】
２つの分解生成物を保存中全ての保存条件について同定した。しかしながら、分解生成物は同定および定性閾値未満であった。試験したパラメータは全て、全ての組成物、全ての用量強度および全ての保存条件について、対応する仕様の範囲内であった。
【０１４２】
別の安定性試験では、コーティング錠を開放型容器中で２２時間の間、光の下（キセノンランプ、ｃａ．１２０万ルクス−時間）、室温および室内湿度で保存した。コーティング錠は、光に曝露されての、開放型容器での保存後、化学分解の証拠を示さなかった。
【０１４３】
これらの所見に基づき、発明者らは、医薬品は特別な保存条件を必要としないと決定した。
【０１４４】
安定性研究により、テソフェンシンコーティング錠は化学的に安定であることが確認される。加えて、安定性研究は、コーティング錠は、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ−ブリスターまたはＨＤＰＥ−瓶中、３０℃より低い温度で、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ−ブリスター中では３６ヶ月までの間、およびＨＤＰＥ−瓶中では２４ヶ月までの間、保存することができることを正当化する。
【表５】
2019526641.tif 000008
2019526641.tif 000009
【表６】
2019526641.tif 000010
2019526641.tif 000011
【表７】
2019526641.tif 000012
2019526641.tif 000013
【表８】
2019526641.tif 000014
2019526641.tif 000015
【表９】
2019526641.tif 000016
2019526641.tif 000017
【図１】
2019526641.tif 000018
【図２】
2019526641.tif 000019
【図３】
2019526641.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月10日(2018.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの組み合わせ、ならびに任意で溶媒から構成される薬学的に許容される賦形剤と本質的に混合された、テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コア；ならびに
ｂ）コーティングフィルム
を含む、コーティング錠を含む安定な、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記テソフェンシンは、遊離塩基として測定して、前記コーティング錠の総重量の０．３０重量％〜０．７０重量％を占め、前記薬学的に許容される賦形剤は前記コーティング錠の総重量の９６重量％〜９８重量％を占め、前記コーティングフィルムは前記コーティング錠の総重量の２重量％〜３重量％を占める、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
遊離塩基として測定して、一コーティング錠あたり、０．２５〜１ｍｇのテソフェンシンを含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記溶媒は水およびエタノールからなる群より選択され、好ましくは、前記溶媒は蒸発乾固されている、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記錠剤コアは、
ａ）９０〜９８重量％のラクトース一水和物および微結晶セルロース、例えば９３〜９７％、例えば９５〜９６％；
ｂ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｃ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；および
ｄ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；ならびに
ｅ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩
から構成される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記錠剤コアは、
ａ）４０〜８０重量％のラクトース一水和物、例えば４０〜７０％、例えば５０〜８０％、例えば６０〜７０％、例えば６６〜６７％；
ｂ）２０〜５０重量％の微結晶セルロース、例えば２０〜４０％、例えば２５〜３５％；
ｃ）１〜３重量％のクロスカルメロースナトリウム、例えば１．５〜２．５％；
ｄ）０．５〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム、例えば０．７５〜１％；
ｅ）０．５〜１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば０．７５〜１．２５％；および
ｆ）テソフェンシンまたはその薬学的に許容される塩
から構成される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記コーティングフィルムは、コーティング剤、可塑剤、溶媒、滑剤および顔料からなる群より選択される１つ以上を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コーティング剤はヒプロメロースである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記可塑剤はマクロゴール、好ましくは２，０００を超える分子量を有するマクロゴール、例えばマクロゴール６，０００である、請求項７〜８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記滑剤は滑石である、請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記顔料は酸化チタンおよび酸化鉄からなる群より選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記溶媒は水およびエタノールからなる群より選択され、好ましくは、前記溶媒は蒸発乾固されている、請求項７〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記コーティングフィルムは、
ａ．３０〜７０重量％のコーティング剤、例えば４０〜６０％、例えば４５〜５５％；
ｂ．２．５〜１０重量％の可塑剤、例えば３〜８％、例えば４〜６％；
ｃ．２０〜４０重量％の顔料、例えば２５〜３５％；および
ｄ．１０〜２０％の滑剤、例えば１２．５〜１７．５％
を含む、請求項７〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記コーティングフィルムは、
ａ．３０〜７０重量％のヒプロメロース、例えば４０〜６０％、例えば４５〜５５％；
ｂ．２．５〜１０重量％のマクロゴール６，０００、例えば３〜８％、例えば４〜６％；
ｃ．２０〜３０重量％の酸化チタン；
ｄ．２．５〜７．５重量％の酸化鉄；および
ｅ．１０〜２０％の滑石、例えば１２．５〜１７．５％
を含む、請求項７〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記コーティングフィルムはヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール６，０００、滑石、および酸化鉄を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記錠剤コアはポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ）、コポビドン（ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ）、マクロゴール（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）、または二酸化チタンを含まず、任意で前記錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
テソフェンシンの前記薬学的に許容される塩はテソフェンシンクエン酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
テソフェンシンは唯一の活性成分である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
β遮断薬を含まない、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ａ）テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤コアを形成させる工程であって、前記薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムから構成される工程；ならびに
ｂ）前記コーティングフィルムを前記錠剤コア上に噴霧することにより前記コーティング錠を形成させる工程
を含む、先行請求項のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセス。
【請求項２１】
前記テソフェンシンは、遊離塩基として測定して、前記コーティング錠の総重量の０．３０重量％〜０．７０重量％を構成し、前記薬学的に許容される賦形剤は前記コーティング錠の総重量の９６重量％〜９８重量％を構成し、前記コーティングフィルムは前記コーティング錠の総重量の２重量％〜３重量％を構成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
各コーティング錠は、遊離塩基として測定して、０．２５〜１．０ｍｇのテソフェンシンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記錠剤コアは、
ａ）テソフェンシン、またはその薬学的に許容される塩、およびバインダを顆粒化液と混合し、顆粒化液混合物を得ること；
ｂ）フィラーを前記顆粒化液混合物で湿らせ、湿らせた顆粒を形成させること；
ｃ）前記湿らせた顆粒を乾燥させ、ふるい分けすること；
ｄ）前記湿らせた顆粒を崩壊剤（ｄｉｓｉｎｇｅｇｒａｎｔ）、フィラー／バインダ、および潤滑剤と混合し、最終ブレンドを形成させること；ならびに
ｅ）前記最終ブレンドを錠剤コアに錠剤化すること
により調製される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記顆粒化液は水およびエタノールを含む、請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記コーティングフィルムはヒプロメロース、マクロゴール６０００、二酸化チタン、滑石、および酸化鉄を含む、請求項２０〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記錠剤コアは、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ）、コポビドン（ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマ）、マクロゴール（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）、および二酸化チタンを含まず、任意で前記錠剤コアはさらにコロイド状二酸化ケイ素を含まない、請求項２０〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
テソフェンシンの前記薬学的に許容される塩はテソフェンシンクエン酸塩である、請求項２０〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
テソフェンシンは前記錠剤中の唯一の活性成分である、請求項２０〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記コーティング錠はβ遮断薬を含まない、請求項２０〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
過体重および肥満、ならびに関連する併存疾患を予防および治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
前記関連する併存疾患は２型糖尿病である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記薬剤は、遊離塩基として測定して、一錠剤あたり０．２５〜１．０ｍｇのテソフェンシンを含む、請求項３０または３１に記載の使用。
【国際調査報告】
2019526641.tif 000021
2019526641.tif 000022
2019526641.tif 000023