(57)【要約】ＡＬアミロイドーシスを有する患者における末梢性ニューロパチーの処置のために有用な抗体処方物および方法。本発明は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において、心臓、腎臓および／または神経の機能を改善するための医薬の製造における抗体の使用を含む。一態様では本発明は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置するための医薬の製造における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用を含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の有効投与量を投与するステップであって、それにより患者においてニューロパチーを改善するステップを含む、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置する方法。
【請求項２】
前記末梢性ニューロパチーの進行が反転される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合性断片が２Ａ４のヒト化バージョンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記患者がメルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミド、ドキソルビシン、自己移植またはこれらの組合せを用いる処置を以前受けた、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の有効投与量を投与するステップを含む、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において末梢性ニューロパチーを独立に処置する方法であって、
（ａ）前記患者が末梢性ニューロパチーを呈し、
（ｂ）以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる心臓応答も示さず、
（ｃ）以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる腎臓応答も示さず、
（ｄ）前記患者が、前記患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えなかった異なる薬剤を用いる処置を以前受けた、および／または
（ｅ）前記患者が、前記患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えない異なる薬剤を用いる処置を受けている、
方法。
【請求項１０】
前記異なる薬剤が、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミドまたはこれらの組合せである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が末梢性ニューロパチー以外の症状を呈する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が末梢性ニューロパチーを呈する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる心臓または腎臓応答も示さなかった、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体の前記有効投与量が：
ａ）約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度の前記抗体、
ｂ）約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度のヒスチジン緩衝液、
ｃ）約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度のトレハロースおよび
ｄ）約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内の濃度のポリソルベート２０
を含む医薬処方物として投与され、前記医薬処方物が約６から約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられる、
請求項１または９に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与量が約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が１週間に約１回から１年に約４回の頻度で静脈内または皮下投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）前記抗体が濃度約５０ｍｇ／ｍＬで存在し、
ｂ）前記ヒスチジン緩衝液が濃度約２５ｍＭで存在し、
ｃ）前記トレハロースが濃度約２３０ｍＭで存在し、
ｄ）前記ポリソルベート２０が濃度約０．２ｇ／Ｌで存在し、
かつ前記ｐＨが約６．５である、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体が、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与量が約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が２８日ごとに静脈内投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記処置の継続期間が少なくとも９ヵ月間である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記処置の継続期間が少なくとも１２ヵ月間である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記処置の継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの２ポイント未満の増加を達成または維持するために有効である、請求項１または２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも１０％減少を達成または維持するために有効である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも２３％減少を達成または維持するために有効である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも３５％減少を達成または維持するために有効である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも５０％減少を達成または維持するために有効である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも７５％減少を達成または維持するために有効である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記継続期間がＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける少なくとも３０％および３００ｐｇ／ｍＬ減少を達成または維持するために有効である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者がＣＲＤ、ＰｏｍＤｅｘ、ＣｙＢｏｒＤ、ＢＭＤｅｘ、ＭＤｅｘ、ＬＤｅｘ、ＣＬＤまたはボルテゾミブを用いる処置を以前受けた、請求項８、１０または２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディまたはＦｖである、請求項１または９に記載の方法。
【請求項３３】
ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置する方法における使用のための、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体。
【請求項３４】
前記末梢性ニューロパチーの進行が反転される、請求項３３に記載の使用のための抗体。
【請求項３５】
前記抗体またはその抗原結合性断片が２Ａ４のヒト化バージョンである、請求項３３に記載の使用のための抗体。
【請求項３６】
前記抗体が、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項３３に記載の使用のための抗体。
【請求項３７】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項３６に記載の使用のための抗体。
【請求項３８】
前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項３６に記載の使用のための抗体。
【請求項３９】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項３６に記載の使用のための抗体。
【請求項４０】
前記患者がメルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミド、ドキソルビシン、自己移植またはこれらの組合せを用いた処置を以前受けた、請求項３９に記載の使用のための抗体。
【請求項４１】
ＡＬアミロイドーシスを有する患者において末梢性ニューロパチーを独立に処置する方法における使用のための、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体であって、
（ａ）前記患者が末梢性ニューロパチーを呈し、
（ｂ）以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる心臓応答も示さず、
（ｃ）以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる腎臓応答も示さず、
（ｄ）前記患者が、前記患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えなかった異なる薬剤を用いる処置を以前受けた、および／または
（ｅ）前記患者が、前記患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えない異なる薬剤を用いる処置を受けている、
抗体。
【請求項４２】
前記異なる薬剤が、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミドまたはこれらの組合せである、請求項４１に記載の使用のための抗体。
【請求項４３】
前記患者が末梢性ニューロパチー以外の症状を呈する、請求項４１に記載の使用のための抗体。
【請求項４４】
前記患者が末梢性ニューロパチーを呈する、請求項４１に記載の使用のための抗体。
【請求項４５】
前記患者が前記抗体の以前の投与にいかなる心臓または腎臓応答も示さなかった、請求項４１に記載の使用のための抗体。
【請求項４６】
ａ）約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度の前記抗体、
ｂ）約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度のヒスチジン緩衝液、
ｃ）約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度のトレハロースおよび
ｄ）約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内の濃度のポリソルベート２０
を含む医薬処方物として製剤化され、前記医薬処方物が約６から約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられる、請求項３３または４１に記載の使用のための抗体。
【請求項４７】
約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの投与量を含み、１週間に約１回から１年に約４回の頻度で静脈内または皮下投与される、請求項４６に記載の使用のための抗体。
【請求項４８】
ａ）前記抗体が濃度約５０ｍｇ／ｍＬで存在し、
ｂ）前記ヒスチジン緩衝液が濃度約２５ｍＭで存在し、
ｃ）前記トレハロースが濃度約２３０ｍＭで存在し、
ｄ）前記ポリソルベート２０が濃度約０．２ｇ／Ｌで存在し、
かつ前記ｐＨが約６．５である、
請求項４７に記載の使用のための抗体。
【請求項４９】
前記抗体が、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項４８に記載の使用のための抗体。
【請求項５０】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項４９に記載の使用のための抗体。
【請求項５１】
前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項４９に記載の使用のための抗体。
【請求項５２】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項４９に記載の使用のための抗体。
【請求項５３】
前記投与量が約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が２８日ごとに静脈内投与される、請求項５２に記載の使用のための抗体。
【請求項５４】
前記処置の継続期間が少なくとも９ヵ月間である、請求項５３に記載の使用のための抗体。
【請求項５５】
前記処置の継続期間が少なくとも１２ヵ月間である、請求項５４に記載の使用のための抗体。
【請求項５６】
前記処置の継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの２ポイント未満の増加を達成または維持するために有効である、請求項３３または５３に記載の使用のための抗体。
【請求項５７】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも１０％減少を達成または維持するために有効である、請求項５６に記載の使用のための抗体。
【請求項５８】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも２３％減少を達成または維持するために有効である、請求項５７に記載の使用のための抗体。
【請求項５９】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも３５％減少を達成または維持するために有効である、請求項５８に記載の使用のための抗体。
【請求項６０】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも５０％減少を達成または維持するために有効である、請求項５９に記載の使用のための抗体。
【請求項６１】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも７５％減少を達成または維持するために有効である、請求項６０に記載の使用のための抗体。
【請求項６２】
前記継続期間がＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける少なくとも３０％および３００ｐｇ／ｍＬ減少を達成または維持するために有効である、請求項６１に記載の使用のための抗体。
【請求項６３】
前記患者がＣＲＤ、ＰｏｍＤｅｘ、ＣｙＢｏｒＤ、ＢＭＤｅｘ、ＭＤｅｘ、ＬＤｅｘ、ＣＬＤまたはボルテゾミブを用いた処置を以前受けた、請求項４０、４２または５３に記載の使用のための抗体。
【請求項６４】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディまたはＦｖである、請求項３３または４１に記載の使用のための抗体。
【請求項６５】
ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置する方法における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用。
【請求項６６】
前記末梢性ニューロパチーの進行が反転される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
前記抗体またはその抗原結合性断片が２Ａ４のヒト化バージョンである、請求項６５に記載の使用。
【請求項６８】
前記抗体が、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項６５に記載の使用。
【請求項６９】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の使用。
【請求項７１】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の使用。
【請求項７２】
前記患者がメルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミド、ドキソルビシン、自己移植またはこれらの組合せを用いる処置を以前受けた、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
ＡＬアミロイドーシスを有する患者において末梢性ニューロパチーを独立に処置するための、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用であって、
（ａ）前記患者が末梢性ニューロパチーを呈し、
（ｂ）以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる心臓応答も示さず、
（ｃ）以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる腎臓応答も示さず、
（ｄ）前記患者が、前記患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えなかった異なる薬剤を用いる処置を以前受けた、および／または
（ｅ）前記患者が、前記患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えない異なる薬剤を用いる処置を受けている、
使用。
【請求項７４】
前記異なる薬剤がメルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミドまたはこれらの組合せである、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
前記患者が末梢性ニューロパチー以外の症状を呈する、請求項７３に記載の使用。
【請求項７６】
前記患者が末梢性ニューロパチーを呈する、請求項７３に記載の使用。
【請求項７７】
前記患者が以前投与された場合にそのような投与量にいかなる心臓または腎臓応答も示さなかった、請求項７３に記載の使用。
【請求項７８】
前記抗体が、
ａ）約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度の前記抗体、
ｂ）約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度のヒスチジン緩衝液、
ｃ）約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度のトレハロースおよび
ｄ）約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内の濃度のポリソルベート２０
を含む医薬処方物として投与可能であり、前記医薬処方物が約６から約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられる、請求項６５または７３に記載の使用
【請求項７９】
約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの投与量を含み、前記抗体が１週間に約１回から１年に約４回の頻度で静脈内または皮下投与される、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
ａ）前記抗体が濃度約５０ｍｇ／ｍＬで存在し、
ｂ）前記ヒスチジン緩衝液が濃度約２５ｍＭで存在し、
ｃ）前記トレハロースが濃度約２３０ｍＭで存在し、
ｄ）前記ポリソルベート２０が濃度約０．２ｇ／Ｌで存在し、
かつ前記ｐＨが約６．５である、
請求項７８に記載の使用。
【請求項８１】
前記抗体が、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項７９に記載の使用。
【請求項８２】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８１に記載の使用。
【請求項８４】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８１に記載の使用。
【請求項８５】
前記投与量が約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が２８日ごとに静脈内投与される、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
前記処置の継続期間が少なくとも９ヵ月間である、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
前記処置の継続期間が少なくとも１２ヵ月間である、請求項８６に記載の使用。
【請求項８８】
前記処置の継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの２ポイント未満の増加を達成または維持するために有効である、請求項６５または８５に記載の使用。
【請求項８９】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも１０％減少を達成または維持するために有効である、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも２３％減少を達成または維持するために有効である、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも３５％減少を達成または維持するために有効である、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも５０％減少を達成または維持するために有効である、請求項９１に記載の使用。
【請求項９３】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも７５％減少を達成または維持するために有効である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
前記継続期間がＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける少なくとも３０％および３００ｐｇ／ｍＬ減少を達成または維持するために有効である、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
前記患者がＣＲＤ、ＰｏｍＤｅｘ、ＣｙＢｏｒＤ、ＢＭＤｅｘ、ＭＤｅｘ、ＬＤｅｘ、ＣＬＤまたはボルテゾミブを用いた処置を以前受けた、請求項７２、７４または８５に記載の使用。
【請求項９６】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディまたはＦｖである、請求項６５または７３に記載の使用。
【請求項９７】
ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置するための医薬の製造における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用。
【請求項９８】
前記末梢性ニューロパチーの進行が反転される、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
前記抗体またはその抗原結合性断片が２Ａ４のヒト化バージョンである、請求項９７に記載の使用。
【請求項１００】
前記抗体が、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項９７に記載の使用。
【請求項１０１】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０３】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０４】
前記患者がメルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミド、ドキソルビシン、自己移植またはこれらの組合せを用いる処置を以前受けた、請求項１０３に記載の使用。
【請求項１０５】
ＡＬアミロイドーシスを有する患者において末梢性ニューロパチーを独立に処置するための医薬の製造における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用であって、
（ａ）前記患者が末梢性ニューロパチーを呈し、
（ｂ）以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる心臓応答も示さず、
（ｃ）以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる腎臓応答も示さず、
（ｄ）前記患者が、前記患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えなかった異なる薬剤を用いる処置を以前受けた、および／または
（ｅ）前記患者が、前記患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えない異なる薬剤を用いる処置を受けている、
使用。
【請求項１０６】
前記異なる薬剤がメルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミドまたはこれらの組合せである、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
前記患者が末梢性ニューロパチー以外の症状を呈する、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０８】
前記患者が末梢性ニューロパチーを呈する、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０９】
以前投与された場合に前記患者がそのような投与量にいかなる心臓または腎臓応答も示さなかった、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１０】
前記抗体が：
ａ）約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度の前記抗体、
ｂ）約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度のヒスチジン緩衝液、
ｃ）約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度のトレハロースおよび
ｄ）約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内の濃度のポリソルベート２０
を含む医薬処方物として投与可能であり、前記医薬処方物が約６から約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられる、請求項９７または１０５に記載の使用。
【請求項１１１】
約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの投与量を含み、前記抗体が１週間に約１回から１年に約４回の頻度で静脈内または皮下投与される、請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１２】
ａ）前記抗体が濃度約５０ｍｇ／ｍＬで存在し、
ｂ）前記ヒスチジン緩衝液が濃度約２５ｍＭで存在し、
ｃ）前記トレハロースが濃度約２３０ｍＭで存在し、
ｄ）前記ポリソルベート２０が濃度約０．２ｇ／Ｌで存在し、
かつ前記ｐＨが約６．５である、
請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１３】
前記抗体が、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１４】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１１３に記載の使用。
【請求項１１５】
前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１１３に記載の使用。
【請求項１１６】
前記軽鎖可変領域が、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１１３に記載の使用。
【請求項１１７】
前記投与量が約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が２８日ごとに静脈内投与される、請求項１１６に記載の使用。
【請求項１１８】
前記処置の継続期間が少なくとも９ヵ月間である、請求項１１７に記載の使用。
【請求項１１９】
前記処置の継続期間が少なくとも１２ヵ月間である、請求項１１８に記載の使用。
【請求項１２０】
前記処置の継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの２ポイント未満の増加を達成または維持するために有効である、請求項９７または１１７に記載の使用。
【請求項１２１】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも１０％減少を達成または維持するために有効である、請求項１２０に記載の使用。
【請求項１２２】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも２３％減少を達成または維持するために有効である、請求項１２１に記載の使用。
【請求項１２３】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも３５％減少を達成または維持するために有効である、請求項１２２に記載の使用。
【請求項１２４】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも５０％減少を達成または維持するために有効である、請求項１２３に記載の使用。
【請求項１２５】
前記継続期間が、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも７５％減少を達成または維持するために有効である、請求項１２４に記載の使用。
【請求項１２６】
前記継続期間がＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける少なくとも３０％および３００ｐｇ／ｍＬ減少を達成または維持するために有効である、請求項１２５に記載の使用。
【請求項１２７】
前記患者がＣＲＤ、ＰｏｍＤｅｘ、ＣｙＢｏｒＤ、ＢＭＤｅｘ、ＭＤｅｘ、ＬＤｅｘ、ＣＬＤまたはボルテゾミブを用いる処置を以前受けた、請求項１０４、１０６または１１７に記載の使用。
【請求項１２８】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディまたはＦｖである、請求項９７または１０５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、免疫学および医薬の技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＡＬアミロイドーシスまたは原発性アミロイドーシスには、ミスフォールドされた免疫グロブリン軽鎖を産生するクローン性形質細胞によって生じる血液学的障害が関与する。形質細胞によるミスフォールドされた軽鎖の過剰産生は、ＡＬアミロイドーシスを有する個体の組織および臓器に異常ＡＬタンパク質（アミロイド）の沈着を生じる。ＡＬアミロイドーシスの臨床的特徴は、さまざまな症状ならびに、心臓、腎臓および肝臓の機能障害、胃腸管合併症、ニューロパチーならびに巨舌症が挙げられる臓器の機能障害を含む。アミロイド原性免疫グロブリン軽鎖が臓器の機能障害を生じる機序は、十分に特徴付けられていないが、しかし、アミロイド沈着および前線維性凝集の両方が、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において観察される臓器への細胞傷害性作用に寄与する可能性があることが仮定されている。ＡＬアミロイドーシスは多発性骨髄腫を有する患者のごく一部（１５％まで）において同時に生じる場合があるが、ＡＬアミロイドーシスはそれ自体が疾患実体である。
【０００３】
ＡＬアミロイドーシスは、１，０００，０００名に８例の推定発生率を有する稀な障害である。ＡＬアミロイドーシスの１２００から３２００例ほどの新規症例が合衆国において毎年報告される。ＡＬアミロイドーシスを有する患者の３分の２は男性であり、患者の５％未満が４０歳未満である。ＡＬアミロイドーシスの原因および由来の両方がほとんど理解されていないままである。
【０００４】
ＡＬアミロイドーシスを有する患者の現在の処置は、骨髄障害、すなわち軽鎖を産生する原因である形質細胞を低減または除去し、それによりアミロイドの産生を制限するまたは停止することを目的にしている。最も積極的な処置選択肢として、幹細胞移植および、それを許容できる患者のための高用量化学療法が挙げられる。他の治療レジメンとして、血液悪性腫瘍を処置するためにしばしば使用される、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾンなどの薬物の組合せ、および軽鎖産生を低減するためボルテゾミブなどのプロテオソーム（proteosome）阻害剤が挙げられる。アミロイド原性タンパク質の潜在的毒性形態を直接標的化する、ＡＬアミロイドーシスに対して承認された処置は現在ない。一部の処置選択肢は、ＡＬアミロイドーシスに関連する罹患をいくらか軽快させることができるが、末梢性ニューロパチーを改善し、失われた神経機能を回復させる、または４０％を超える心臓または腎臓応答率を一貫して達成すると実証されたものはない。
【０００５】
全身性アミロイドーシスの異なる形態、ＡＡアミロイドーシスまたは二次性アミロイドーシスは、慢性炎症性疾患（例えば、関節リウマチおよび強直性脊椎炎）または慢性感染症（例えば、結核もしくは骨髄炎）などの他の病の結果として「二次的に」生じる。二次性アミロイドーシスでは、沈着するアミロイドタンパク質は、急性期タンパク質血清アミロイドＡに由来するアミロイドＡタンパク質である。二次性アミロイドーシスの処置は、基礎にある病を処置することを対象とする。
【０００６】
したがって、ＡＬアミロイドーシスまたはＡＡアミロイドーシスを有する患者において進行を遅らせるだけでなく、心臓、腎臓および／または神経の機能も改善する治療に対する必要性がある。本開示は、ＡＬアミロイドへの高親和性結合を、これらのタンパク質の病的形態の共有される免疫原性エピトープに起因して示す、２Ａ４および７Ｄ８抗体ならびにそのキメラおよびヒト化バージョンの医薬処方物を用いたそのような患者の処置に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要旨
本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において心臓、腎臓および／または神経の機能を改善する方法に関する。一態様では本開示は、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体を含む医薬処方物の有効投与量を投与するステップであって、それにより患者においてニューロパチーを改善するステップを含む、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の一部の態様では、そのような患者における末梢性ニューロパチーは、改善されるまたは反転される。一部の態様では神経機能は、そのような患者において回復される。一部の態様では、３０％を超える心臓および／または腎臓応答率がＡＬアミロイドーシスを有すると診断された患者の集団において達成される。一部の態様では患者は、ＡＬアミロイドーシスのための１つまたは複数の処置を以前受けている場合がある。そのような患者は、そのような処置の結果として心臓および／または腎臓の改善を経験していても、していなくてもよい。そのような患者は、患者におけるＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーの進行を処置する、遅らせる、停止させるまたは反転させるために本明細書に記載される抗体を投与されてよい。本明細書の教示による治療レジメンは、有利なことには、心臓および／または腎臓の機能に改善をみるために必要とされる（もし必要とされる場合）よりも少ない抗体を患者に投与することが必要であり得る。
【０００９】
本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において心臓、腎臓および／または神経の機能を改善する方法における使用のための抗体にも関する。一態様では本開示は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置する方法における使用のための、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体に関する。
【００１０】
本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において心臓、腎臓および／または神経の機能を改善する方法における抗体の使用にも関する。一態様では本開示は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置する方法における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用に関する。
【００１１】
本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において、心臓、腎臓および／または神経の機能を改善するための医薬の製造における抗体の使用にも関する。一態様では本開示は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置するための医薬の製造における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用に関する。
【００１２】
本開示は、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体を投与するステップを含む、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において末梢性ニューロパチーを独立に処置する方法であって、（ａ）患者が末梢性ニューロパチーを呈し；（ｂ）以前投与された場合に患者がそのような投与量にいかなる心臓応答も示さず；（ｃ）以前投与された場合に患者がそのような投与量にいかなる腎臓応答も示さず；（ｄ）患者が、患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えなかった異なる薬剤を用いる処置を以前受けた、および／または（ｅ）患者が、患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えない異なる薬剤を用いる処置を受けている、方法にも関する。
【００１３】
本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において末梢性ニューロパチーを独立に処置する方法において、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体であって、患者が上に記載される（ａ）〜（ｅ）の１つまたは複数を有する、抗体にも関する。
【００１４】
本開示は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者の独立した処置のための医薬の製造における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用であって、患者が上に記載される（ａ）〜（ｅ）の１つまたは複数を有する、抗体の使用にも関する。
【００１５】
本開示は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者の独立した処置のための医薬の製造における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用であって、患者が上に記載される（ａ）〜（ｅ）の１つまたは複数を有する、抗体の使用にも関する。
【００１６】
本開示の一部の態様では、一部の抗体は、ＡＥＤＳ（配列番号１８）を含むエピトープに特異的に結合できる。一部の抗体は、抗体２Ａ４または７Ｄ８の軽鎖可変領域の３個のＣＤＲおよび／または重鎖可変領域の３個のＣＤＲを含む。例えば抗体は、抗体２Ａ４または７Ｄ８の軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含む、あるいは抗体は抗体２Ａ４もしくは７Ｄ８またはその抗原結合性断片のキメラまたはヒト化バージョンである。
【００１７】
本開示の一部の態様では、抗体は、抗体を含むだけでなく、ヒスチジン緩衝液、トレハロース、ポリソルベート２０も含み、特定のｐＨ範囲内に製剤化される場合がある医薬処方物として製剤化および／または投与される。本開示の一部の態様では、医薬処方物は、具体的な時間間隔および投与量で患者に静脈内または皮下投与される。そのような時間間隔および投与量は、予め決定されてよい、および／または神経機能における測定可能な改善もしくは末梢性ニューロパチーの他の兆候（例えば、ＮＩＳ−ＬＬ）に基づいて調整されてよい。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、ＮＥＯＤ００１を用いて処置されたＡＬアミロイドーシス患者における心臓機能バイオマーカー応答を示す図である。
【００１９】
【図２】図２Ａ〜２Ｂは、ＮＥＯＤ００１を用いて処置されたＡＬアミロイドーシス患者における腎機能バイオマーカー応答を示す図である。
【００２０】
【図３】図３は、タファミジスまたはジフルニサルを用いて処置されたＡＴＴＲアミロイドーシス患者における末梢性ニューロパチーの進行を示す図である。
【００２１】
【図４】図４Ａ〜４Ｂは、ＮＥＯＤ００１を用いて処置された患者のＮＩＳ−ＬＬにおけるポイント変化およびパーセント変化をそれぞれ示す図である。
【００２２】
【図５】図５は、ＮＥＯＤ００１を用いて処置されたＡＬアミロイドーシス患者における末梢性ニューロパチー応答を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本開示は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において心臓、腎臓および／または神経の機能を改善することに関する。本開示の一部のそのような態様は、そのような患者において末梢性ニューロパチーを改善することに関する。本開示の一部の態様は、末梢性ニューロパチーの進行を反転することに関し、本開示の一部の態様は、そのような患者において一部の神経機能を回復させることに関する。本開示の一部の態様は、ＡＬアミロイドーシスを有すると診断された患者の集団において３０％を超える心臓および／または腎臓応答率を達成することに関する。一部の患者は、ニューロパチー応答を示さなかったが、３０％を超える、例えば４０％を超える心臓および／または腎臓応答を示した。
【００２４】
本開示の一部の態様は、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体を投与し、それにより患者においてニューロパチーを改善するステップを含む、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置する方法に関する。
【００２５】
本開示の一部の態様は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において心臓、腎臓および／または神経の機能を改善する方法における使用のための、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）または抗体７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−９４６８）と競合する抗体に関する。
【００２６】
本開示の一部の態様は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者を処置する方法における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用に関する。
【００２７】
本開示の一部の態様は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者の処置のための医薬の製造における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用に関する。
【００２８】
本開示の一部の態様は、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体を投与するステップを含む、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において末梢性ニューロパチーを独立に処置する方法であって、（ａ）患者が末梢性ニューロパチーを呈し；（ｂ）以前投与された場合に患者がそのような投与量にいかなる心臓応答も示さず；（ｃ）以前投与された場合に患者がそのような投与量にいかなる腎臓応答も示さず；（ｄ）患者が、患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えなかった異なる薬剤を用いる処置を以前受けた、および／または（ｅ）患者が、患者の末梢性ニューロパチーに影響を与えない異なる薬剤を用いる処置を受けている、方法に関する。
【００２９】
本開示の一部の態様は、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において末梢性ニューロパチーを独立に処置する方法における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体であって、患者が上に記載される（ａ）〜（ｅ）の１つまたは複数を有する、抗体に関する。
【００３０】
本開示の一部の態様は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者の独立した処置の方法における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用であって、患者が上に記載される（ａ）〜（ｅ）の１つまたは複数を有する、抗体の使用に関する。
【００３１】
本開示の一部の態様は、ＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーを有する患者の独立した処置のための医薬の製造における、ヒトアミロイドＡペプチドへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）と競合する抗体の使用であって、患者が上に記載される（ａ）〜（ｅ）の１つまたは複数を有する、抗体の使用に関する。
【００３２】
本開示の一部の態様は、具体的な抗体またはその抗原結合性断片に関する。一部の態様では抗体は、２Ａ４のヒト化バージョンである。一部の態様では抗体は、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む。一部の態様では軽鎖可変領域は、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む。一部の態様では重鎖可変領域は、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む。一部の態様では、軽鎖可変領域は、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域は、配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む。一部の態様では抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディまたはＦｖである。
【００３３】
本開示の一部の態様は、医薬処方物、例えば、ａ）約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度の抗体、ｂ）約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度のヒスチジン緩衝液、ｃ）約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度のトレハロースおよびｄ）約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内の濃度のポリソルベート２０を含み、約６から約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられる医薬処方物に関する。一部の態様では、ａ）抗体は濃度約５０ｍｇ／ｍＬで存在し、ｂ）ヒスチジン緩衝液は濃度約２５ｍＭで存在し、ｃ）トレハロースは濃度約２３０ｍＭで存在し；ｄ）ポリソルベート２０は濃度約０．２ｇ／Ｌで存在し、かつｐＨは約６．５である。
【００３４】
本開示の一部の態様は、投与量および処置レジメンに関する。一部の態様では投与量は約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇであり、抗体は１週間に約１回から１年に約４回の頻度で静脈内または皮下投与される。一部の態様では、投与量は約２４ｍｇ／ｋｇであり、抗体は２８日ごとに静脈内投与される。一部の態様では、処置の継続期間は少なくとも９ヵ月間である。一部の態様では、処置の継続期間が少なくとも１２ヵ月間である。一部の態様では、処置の継続期間は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの２ポイント未満の増加を達成または維持するために有効である。一部の態様では、継続期間は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも１０％減少を達成または維持するために有効である。一部の態様では、継続期間は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも２３％減少を達成または維持するために有効である。一部の態様では、継続期間は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも３５％減少を達成または維持するために有効である。一部の態様では、継続期間は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも５０％減少を達成または維持するために有効である。一部の態様では、継続期間は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも７５％減少を達成または維持するために有効である。一部の態様では、継続期間はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける少なくとも３０％および３００ｐｇ／ｍＬ減少を達成または維持するために有効である。
【００３５】
本開示の一部の態様では患者は、異なる薬剤、例えば、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミド、ドキソルビシンまたはこれらの組合せを用いた処置を以前受けた。一部の態様では患者は、ＣＲＤ、ＰｏｍＤｅｘ、ＣｙＢｏｒＤ、ＢＭＤｅｘ、ＭＤｅｘ、ＬＤｅｘ、ＣＬＤまたはボルテゾミブを用いる処置を以前受けた。一部の態様では患者は、自己移植を用いた処置を受けた。一部の態様では患者は、末梢性ニューロパチー以外の症状を呈する。一部の態様では患者は、末梢性ニューロパチーを呈する。一部の態様では患者は、以前投与された場合にそのような投与量にいかなる心臓または腎臓応答も示さなかった。
Ｉ．定義
【００３６】
用語「抗体」は、インタクトな抗体およびその抗原結合性断片を含む。典型的には断片は、それらが由来するインタクトな抗体と標的への特異的結合について競合し、分離された重鎖、軽鎖Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディおよびＦｖを含む。断片は、組換えＤＮＡ技術によってまたはインタクトな免疫グロブリンの酵素的もしくは化学的分離によって産生されてよい。用語「抗体」は、二重特異性抗体および／またはヒト化抗体も含む。二重特異性または二機能性抗体は、２個の異なる重鎖／軽鎖対および２個の異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である（例えば、SongsivilaiおよびLachmann、Clin.  Exp.  Immunol.、７９巻：３１５〜３２１頁（１９９０年）；Kostelnyら、J.  Immunol.、１４８巻：１５４７〜５３頁（１９９２年）を参照されたい）。
【００３７】
用語「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」は、少なくとも１つのヒト化免疫グロブリンもしくは抗体鎖（すなわち、少なくとも１つのヒト化軽鎖もしくは重鎖）を含む免疫グロブリンまたは抗体を指す。用語「ヒト化免疫グロブリン鎖」または「ヒト化抗体鎖」（すなわち「ヒト化免疫グロブリン軽鎖」または「ヒト化免疫グロブリン重鎖」）は、ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域および非ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは２個のＣＤＲ、より好ましくは３個のＣＤＲ）を含む可変領域を有し、さらに定常領域（例えば、軽鎖の場合は少なくとも１つの定常領域もしくはその一部、重鎖の場合は好ましくは３個の定常領域）を含む免疫グロブリンまたは抗体鎖（すなわちそれぞれ軽鎖または重鎖）を指す。用語「ヒト化可変領域」（例えば、「ヒト化軽鎖可変領域」もしくは「ヒト化重鎖可変領域」）は、ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域および非ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変領域を指す。
【００３８】
語句「ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する」または「実質的にヒト」は、比較目的でヒト免疫グロブリンまたは抗体アミノ配列と配列比較した場合、領域が、例えば保存的置換、共通配列置換、生殖系列置換、逆変異などを考慮して、少なくとも８０〜９０％、好ましくは９０〜９５％、より好ましくは９５〜９９％同一性（すなわち、局所配列同一性）をヒトフレームワークまたは定常領域配列と共有していることを意味する。保存的置換、共通配列置換、生殖系列置換、逆変異などの導入は、ヒト化抗体または鎖の「最適化」としばしば称される。語句「非ヒト免疫グロブリンもしくは抗体に実質的に由来する」または「実質的に非ヒト」は、非ヒト生物、例えば非ヒト哺乳動物のものと少なくとも８０〜９５％、好ましくは９０〜９５％、より好ましくは９６％、９７％、９８％または９９％同一の免疫グロブリンまたは抗体配列を有することを意味する。
【００３９】
したがって、ヒト化免疫グロブリンもしくは抗体の、またはヒト化免疫グロブリンもしくは抗体鎖のすべての領域または残基は、おそらくＣＤＲを除いて、１つまたは複数の天然ヒト免疫グロブリン配列の対応する領域または残基と実質的に同一である。用語「対応する領域」または「対応する残基」は、第１のおよび第２の配列が比較目的で最適に配列比較される場合に、第１のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基と同じ（すなわち同等の）位置を占める第２のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基を指す。
ＩＩ．処置方法および適している対象
【００４０】
本明細書では、４０％を超える心臓および／もしくは腎臓の応答率ならびに／または末梢性ニューロパチーにおける改善（進行の低減と区別される）を達成するために有効である本明細書に記載されるいずれかの処方物のレジメンを患者に投与することを含む、ＡＬまたはＡＡアミロイドーシスの症状を示すまたはそれを有すると診断されたヒト患者を処置する方法を提供する。
【００４１】
本開示の抗体処方物を使用する処置に適している対象または患者として、アミロイド疾患の症状を現在示している患者が挙げられる。例えば本方法は、アミロイド軽鎖型タンパク質線維の存在によって特徴付けられるＡＬアミロイドーシスを有する個体のために特に有用である。一部の患者は、心臓、腎臓、肝臓、末梢神経系、胃腸管系、自律神経系、肺、および／または軟部組織もしくはリンパ系の機能障害が挙げられるＡＬアミロイドーシスに起因する全身性臓器機能障害を有する。末梢性ニューロパチーを有するＡＬアミロイドーシス患者では、処方物は神経機能を改善するために投与されてよい。一部のそのような患者では、彼らの心臓または腎臓の機能は処置によって影響されない。
【００４２】
一部の患者は、末梢性ニューロパチーを呈する（Rajkumarら、Am  J  Med.  １９９８年；１０４巻（３号）：２３２〜２３７頁）。本明細書に記載される方法および使用の前は、原発性全身性アミロイドーシスを有する患者でのニューロパチーは、治療しても実質的に改善しなかった。本明細書は、ヒトアミロイドＡペプチド（配列番号２）への結合について、抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号９６６２）または抗体７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−９４６８）、または本明細書において具体的に開示される抗体のいずれかなどの、抗体２Ａ４もしくは７Ｄ８と同じ免疫グロブリン軽鎖のエピトープに結合する抗体と競合する抗体を投与するステップを含む、そのような患者を処置するための方法を提供する。一部の患者は、末梢性ニューロパチー以外の症状を呈し、本明細書に記載される抗体を用いて以前処置され、そのような処置にいくらかの心臓応答または腎臓応答を示した場合も、示さなかった場合もある。一部の患者は、ニューロパチー応答および心臓応答または腎臓応答を示し、一部の患者は、ニューロパチー応答および心臓応答は示したが、腎臓応答は示さず、一部の患者はニューロパチー応答および腎臓応答を示したが、心臓応答は示さなかった。一部の患者は、治療剤（例えば、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミド、ドキソルビシン）、併用レジメン（例えば、ＣＲＤ、ＰｏｍＤｅｘ、ＣｙＢｏｒＤ、ＢＭＤｅｘ、ＭＤｅｘ、ＬＤｅｘ、ＣＬＤ）、自己移植またはこれらの組合せを使用するＡＬアミロイドーシスのための１つまたは複数の処置を以前受けた。そのような患者は、そのような処置の結果として心臓および／または腎臓の改善を経験した場合もしなかった場合もある。一部の患者では、１つまたは複数の認可された治療剤、抗体自己移植またはこれらの組合せを用いるＡＬアミロイドーシスを有する患者の処置は禁忌である場合がある。例えば臨床医は、患者において心臓および／または腎臓の機能に改善を生じるために必要な具体的な処置または投与量レジメンの有害作用が期待される利益より勝ることを予測する。患者は、患者におけるＡＬアミロイドーシスに関連する末梢性ニューロパチーの進行を処置する、遅延させる、停止させるまたは反転させるために本明細書に記載されるおよび／または下に具体的に開示される抗体（例えば、ヒト化２Ａ４）を投与される場合がある。末梢性ニューロパチーの進行を処置する、遅延させる、停止させるまたは反転させる一部のレジメンは、有利なことには、心臓および／または腎臓の機能に改善をもたらすために必要とされる（もし必要とされる場合）よりも少ない抗体（例えば、ヒト化２Ａ４）を患者に投与することが必要とされる場合がある。
【００４３】
処置に適している患者として、アミロイド疾患または、炎症性疾患、慢性微生物感染、悪性新生物、遺伝性炎症性疾患およびリンパ球増殖性障害などの関連する状態の処置のための代替治療を、受けた、現在受けているまたは今後受ける患者も挙げられる。例えば患者は、併用療法に関して本明細書において明らかにする１つまたは複数の治療剤も受ける場合があるまたは受けた。例として、ＡＬアミロイドーシスを罹患している患者は、ボルテゾミブ、メルファラン、レナリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、自己移植またはこれらの組合せも受ける場合があるまたは受けた。アミロイド疾患の処置のための代替治療を以前受けたこれらの患者では、そのような治療は、関連する臨床測定により良好であった場合と良好でなかった場合があり、おそらくニューロパチーを改善しなかった。そのような治療の追加的な例として、（１）シクロホスファミド、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンを含む併用療法であるＣｙＢｏｒＤ、（２）ボルテゾミブ、メルファランおよびデキサメタゾンの組合せであるＢＭＤｅｘ、（３）メルファランおよびデキサメタゾンの組合せであるＭＤｅｘ、（４）レナリドミドおよびデキサメタゾンの組合せであるＬＤｅｘ、（５）シクロホスファミド、レナリドミドおよびデキサメタゾンの組合せであるＣＬＤ、ならびに（６）ポマリドミドおよびデキサメタゾンの組合せであるＰｏｍＤｅｘ、が挙げられる。一部の患者は、代替治療を用いて以前処置された場合だけ、本明細書の処方物を用いる処置のために選択されてよい。
【００４４】
本明細書において開示される方法および使用のための好適な抗体、処方物および処置レジメンは、下にさらに詳細に考察される。
ＩＩＩ．医薬処方物および産生物
【００４５】
本明細書では、抗原（すなわち、ヒトＡＡまたはＡＬタンパク質）への結合について２Ａ４または７Ｄ８とそれぞれ特異的に競合する、および／または２Ａ４または７Ｄ８と同じエピトープに特異的に結合する、および／またはＡＥＤＳ（配列番号１８）を含むエピトープに特異的に結合する、抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−９６６２）または抗体７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−９４６８）のキメラまたはヒト化バージョンを含む医薬処方物を提供する。同様に、マウス抗体２Ａ４もしくはマウス抗体７Ｄ８またはその抗原結合性断片を含む医薬処方物が提供される。抗体は、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。処方物は、約６から約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられ、ヒスチジン緩衝液を約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度で、トレハロースを約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度で、およびポリソルベート２０を約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内の濃度で含む。本明細書において開示される方法における使用のための例示的抗体は、抗体２Ａ４または７Ｄ８の軽鎖可変領域の３個のＣＤＲおよび／または重鎖可変領域の３個のＣＤＲを含む。例えば抗体は、抗体２Ａ４もしくは７Ｄ８の軽鎖可変領域および／もしくは重鎖可変領域または抗体２Ａ４もしくは７Ｄ８のキメラもしくはヒト化バージョンを含む。
【００４６】
ヒト化２Ａ４は、マウス２Ａ４のＩｇＧ１、カッパアイソタイプバージョンである。ヒト化２Ａ４の一連の特異性特徴付けにおいて、抗体は、軽鎖アミロイド原線維中の軽鎖とも高親和性かつコンホメーション依存的様式で反応するが、循環中の遊離軽鎖とはしないことが見出された。したがって２Ａ４抗体は、ＡＬおよびＳＡＡの病的アミロイド形態に特異的に結合するが、これらの病的形態が由来する親分子（例えば、ＳＡＡ、天然免疫グロブリン軽鎖［ＬＣ］、インタクトな免疫グロブリン［Ｉｇ］）には結合しない。
【００４７】
本明細書において開示される一部の方法では抗体は、例えば抗体に加えてヒスチジン緩衝液、トレハロースおよびポリソルベート２０を含む医薬処方物として投与される場合がある。上に記載される方法において使用される一部のそのような処方物では、抗体は約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在し、ヒスチジン緩衝液は約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度で存在し、トレハロースは約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度で存在し、ポリソルベート２０は約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲の濃度で存在し、ｐＨは約６から約７の範囲内である。本明細書において開示される方法のための一部の好適な処方物は、下にさらに詳細に記載される。
【００４８】
一部の処方物では抗体は、配列番号１、２または４のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の処方物では抗体は、配列番号３または５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一部の処方物では抗体は、配列番号１、２または４のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３または５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一部の処方物では抗体は、配列番号１として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一部の処方物では抗体は、配列番号４として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号５として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一部の処方物では抗体は、配列番号２として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００４９】
一部の処方物では抗体は、配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性領域を含む重鎖可変領域を含む。他の処方物では抗体は、配列番号１２、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号９、１０および１１として記載される３個の相補性領域を含む重鎖可変領域を含む。
【００５０】
他の処方物では抗体は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９２８，２０３号およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００９／０８６５３９号に記載されている、マウス、キメラもしくはヒト化２Ａ４抗体のまたはマウス、キメラもしくはヒト化７Ｄ８抗体の軽鎖および重鎖可変領域を含み、参照される特許および特許公開において記載される軽鎖および重鎖可変領域配列は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。本明細書において開示される方法のための一部の処方物は、米国特許第９，０８９，５２９号およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１３／０６３２８４号に記載されている。
【００５１】
一部の処方物では抗体は、配列番号１３または２１として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ならびに配列番号１４〜１６および２４のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。抗体は、上に記載される軽鎖および重鎖アミノ酸配列のリーダー配列を含んでも含まなくてもよい。
【００５２】
他の処方物では抗体は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片またはＳｃＦｖ断片などの、そのキメラおよびヒト化バージョンを含む２Ａ４または７Ｄ８抗体の断片である。
【００５３】
一部の抗体は、モノマー性アミロイドタンパク質に特異的に結合することなく凝集性アミロイドタンパク質に特異的に結合する（例えば、アミロイドタンパク質のモノマー性形態に対して少なくとも１０分の１、通常少なくとも１００分の１低い特異的結合親和性）。
【００５４】
一部の処方物では抗体は、約５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。一部の処方物では抗体は、約５ｍｇ／ｍＬから約１５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。一部の処方物では抗体は、約２５ｍｇ／ｍＬから約７５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。例えば抗体は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してよい、または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してよい。抗体は、約５０ｍｇ／バイアルから約５００ｍｇ／バイアル、またはそれより多い滅菌液体投与形態で存在してよい。例えば抗体は、約１００ｍｇ／バイアルの滅菌液体投与形態で存在してよい。
【００５５】
本開示の処方物において使用される抗体は、細胞傷害剤、放射線治療剤、免疫調節剤、二次抗体（例えば、抗体ヘテロコンジュゲートを形成するように）または、キメラもしくはヒト化２Ａ４またはキメラもしくはヒト化７Ｄ８抗体の活性を促進するまたは増強する任意の他の生物学活性剤などの治療成分にカップリングされてよい。代表的な治療成分として、アミロイド疾患またはアミロイド疾患の症状の処置、管理または軽快のために有用であることが公知の薬剤が挙げられる。
【００５６】
治療成分および／または検出可能物質は、マウス、キメラもしくはヒト化２Ａ４抗体またはマウス、キメラもしくはヒト化７Ｄ８抗体に直接または、当技術分野において公知の技術を使用して媒介物（例えばリンカー）を通じて間接的にカップリングまたはコンジュゲートされてよい。例えば、Monoclonal  Antibodies  And  Cancer  Therapy、Reisfeldら（編）のArnonら、「Monoclonal  Antibodies  For  Immunotargeting  Of  Drugs  In  Cancer  Therapy」、２４３〜５６頁（Alan  R.  Liss,  Inc.  １９８５年）；  Controlled  Drug  Delivery（第２版）、Robinsonら（編）のHellstromら、「Antibodies  For  Drug  Delivery」、６２３〜５３頁（Marcel  Dekker,  Inc.  １９８７年）；Monoclonal  Antibodies  ８４巻：  Biological  And  Clinical  Applications、Pincheraら（編）のThorpe、「Antibody  Carriers  Of  Cytotoxic  Agents  In  Cancer  Therapy:  A  Review」、４７５〜５０６頁（１９８５年）；Monoclonal  Antibodies  For  Cancer  Detection  And  Therapy、Baldwinら（編）の「Analysis,  Results,  And  Future  Prospective  Of  The  Therapeutic  Use  Of  Radiolabeled  Antibody  In  Cancer  Therapy」、３０３〜１６頁（Academic  Press  １９８５年）およびThorpeら、Immunol.  Rev.、１９８２年、６２巻：１１９〜５８頁を参照されたい。
【００５７】
本開示の処方物において使用される抗体は、対応する未改変抗体と比べてｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が延長されているマウス、キメラもしくはヒト化２Ａ４抗体、またはマウス、キメラもしくはヒト化７Ｄ８抗体の改変形態も含む。そのような改変形態は、例えばグリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞性リガンドもしくは他のタンパク質への連結などによって調製されてよい。一例として、抗体半減期延長のための代表的な方法は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０２／０６０９１９号に記載されている。
【００５８】
ヒスチジン緩衝液は、一部の処方物では約２５ｍＭの濃度で存在する場合がある。一部の処方物ではヒスチジン緩衝液は、Ｌ−ヒスチジンおよびＬ−ヒスチジンＨＣｌ一水和物を含む。例えば一部の処方物では、Ｌ−ヒスチジンは約１６ｍＭから約２２ｍＭの範囲内の濃度で存在し、Ｌ−ヒスチジンＨＣｌ一水和物は約４ｍＭから約８ｍＭの範囲内の濃度で存在する。
【００５９】
一部の処方物ではトレハロースは、約２１０ｍＭから約２５０ｍＭ、例えば約２３０ｍＭの濃度で存在する。一部の処方物では、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールなどの異なる非還元糖が使用される。
【００６０】
一部の処方物ではポリソルベート２０は、およそ約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内、例えば０．００５重量％、０．０１重量％、０．０１５重量％、０．０２重量％、０．０２５重量％、０．０３重量％、０．０３５重量％、０．０４重量％、０．０４５重量％または０．０５重量％の濃度で存在する。代替的に一部の処方物ではポリソルベート２０は、およそ約０．０５ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．１５ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．２５ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．３５ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．４５ｇ／Ｌまたは０．５ｇ／Ｌの範囲内の濃度で存在する。一部の処方物は、ポリソルベート２０を０．２ｇ／Ｌの濃度で含む。
【００６１】
一部の処方物は、約６〜７の範囲内のｐＨ、例えば６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０のｐＨによって特徴付けられる。一部の処方物は、約６．５のｐＨを有する。一部の処方物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧によって特徴付けられる。バルク剤も一部の処方物に含まれる場合がある。
【００６２】
典型的には処方物は、例えば０．２μｍまたは０．２２μｍフィルターを使用する滅菌ろ過によって行われるように、滅菌である。本明細書で開示される処方物は、凍結および融解に一般に安定でもある。
【００６３】
任意選択で本明細書において開示される処方物は、糖類、ポリオールならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンおよびメチオニン）などの他の賦形剤をさらに含む場合がある。本発明は、界面活性剤、無機塩、追加的糖および／または他の賦形剤を実質的に含まない処方物、すなわちそのような化合物が約０．０００５％未満、０．０００３％未満または０．０００１％未満の処方物も提供する。
【００６４】
例示的処方物は、配列番号１３として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１４、１５または１６のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗体、約２５ｍＭの濃度で存在するヒスチジン緩衝液、約２３０ｍＭの濃度で存在するトレハロース、約０．２ｇ／Ｌの濃度で存在するポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．５である。
【００６５】
本明細書で開示される方法は、凍結乾燥抗体原薬ならびに復元および使用のための説明書を含む医薬品に関連する。例えば、代表的な医薬品は：（ａ）粉末形態で約１００ｍｇ抗体を含むバイアル；（ｂ）抗体の復元のための説明書；および（ｃ）注入用に復元された抗体を調製するための説明書を含んでよく、ここで（ｉ）抗体は、配列番号１３として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１４〜１６のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、（ｉｉ）復元説明書は１０ｍＬの抽出可能体積への注射用水を用いる復元を要求する。
ＩＶ．処置レジメン
【００６６】
本明細書において使用される場合、用語「処置する」および「処置」は、疾患に関連する１つまたは複数の症状または影響の緩和もしくは軽快、疾患の１つまたは複数の症状もしくは影響の発症の予防、抑制もしくは遅延、疾患の１つまたは複数の症状もしくは影響の重症度もしくは頻度を和らげること、および／または本明細書に記載される望ましい転帰を増加させるもしくは望ましい転帰へと方向付けることを指す。
【００６７】
本明細書に開示される処置の望ましい転帰は、アミロイド疾患および患者プロファイルに応じて変化し、当業者に容易に判定可能である。一般に望ましい転帰として、病的アミロイド原線維の低減もしくはクリアランス、アミロイド凝集および／またはアミロイド原線維の沈着の減少もしくは抑制、ならびに病的および／または凝集性アミロイド原線維への免疫応答の増加などの測定可能な指標が挙げられる。望ましい転帰は、アミロイド疾患の特異的症状の軽快も含む。例えば、ＡＬアミロイドーシスの処置についての望ましい転帰として臓器機能障害、末梢および自律神経ニューロパチー、手根管症候群、巨舌症、拘束性心筋症、大関節の関節症、免疫悪液質、ミエローマおよび潜在性悪液質を含む公知の症状の発生率または重症度の減少が挙げられる。本開示の治療の望ましい転帰は、一般に、対照またはベースライン測定値と比較して定量化できる測定値である。本明細書において使用される場合、「改善」、「増加」または「低減」などの相対的用語は、本明細書に記載される処置の開始前の同じ個体における測定値、または対照個体もしくは群における測定値などの対照と比較した値を示している。対照個体は、処置される個体と同じアミロイド疾患を患っており、処置される個体とおおよそ同じ年齢である（処置個体および対照個体において疾患のステージを確実に比較可能にするため）が、本開示の抗体処方物を使用する処置を受けていない個体である。この場合、本開示の抗体処方物の有効性は、未処置対照における測定可能な指標からのシフトまたは傾向によって評価される。代替的に対照個体は、処置される個体とおおよそ同じ年齢である健康な個体である。この場合、本開示の抗体処方物の有効性は、健常対照における測定可能な指標からのシフトまたは傾向によって評価される。治療への応答における変化または改善は、一般に統計的に有意であり、０．１未満もしくはそれに等しい、０．０５未満、０．０１未満、０．００５未満または０．００１未満のｐ値によって記載されるものは有意であると見なされる。
【００６８】
無症候性および症候性の両方の患者において、開示された方法による処置は、基礎ＡＬアミロイド疾患の診断の前または後のいずれの時期に始められてもよい。典型的には処置は、長期間にわたる複数の投薬を伴う。処置は、抗体をアッセイすること、または放射標識されたＳＡＰシンチグラフィーを経時的に使用することによってモニターされてよい。応答が低下する場合、追加投薬の必要を示している場合がある。ＡＬアミロイドーシスを有する患者の処置への応答は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰおよび／もしくはトロポニンなどの心臓マーカー、血清クレアチンならびに／またはアルカリホスファターゼを評価することによって；血清遊離軽鎖（ＳＦＬＣ）アッセイ、定量的免疫グロブリンアッセイ、生検、血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）、血清、尿免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）および／または臓器造影技術を実施することによってモニターされてよい。例示的完全奏功（ＣＲ）は、血清および尿のＩＦＥ陰性、骨髄中の正常κ／λ比および／または＜５％形質細胞を含む応答判定基準から判定することができる。例示的な非常に良好な部分応答（ＶＧＰＲ）は、＜４０ｍｇ／ＬのｄＦＬＣから判定できる。例示的な部分応答（ＰＲ）は、ｄＦＬＣの≧５０％減少から判定できる。腎臓では処置への応答は、例えば、≧２５％のｅＧＦＲの低減または≧０．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチンの増加のいずれも存在しない、２４時間尿タンパク質排出における≧５０％低減（例えば、＞０．５ｇ／２４時間）から判定できる。肝臓では処置への応答は、例えば、初期に上昇したアルカリホスファターゼにおける≧５０％低減または、ＣＴスキャンもしくはＭＲＩでの肝臓サイズにおける≧２ｃｍ低減から判定できる。心臓では処置への応答は、例えば、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、＞６５０ｎｇ／Ｌのベースラインを有する患者におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの＞３０％および＞３００ｎｇ／Ｌ低減から判定できる。腎臓では処置への応答は、例えば、腎臓の進行の非存在下でのタンパク尿の＞３０％減少または＜０．５ｇ／２４時間へのタンパク尿の減少から判定できる。ニューロパチー応答者は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの＜２ポイント増加によって一般に特徴付けられる。ニューロパチーにおける改善（例えば、神経機能の改善）は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの減少から判定される。
【００６９】
アミロイドーシスに関連する１つまたは複数の症状または影響の緩和または軽快は、互いに独立に処置することができる。用語「独立に」は、抗体または抗体処方物が、すべての症状もしくは影響または特定の症状もしくは影響（例えば、心臓機能、腎機能）を処置することなく、１つまたは複数の症状または影響（例えば、末梢性ニューロパチー）を処置するために十分である投与量で投与できることを意味する。
【００７０】
抗体処方物は、例えば約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇまたは約２５００ｍｇなどの約１０ｍｇから約５０００ｍｇの投与量範囲で該当する患者に静脈内投与されてもよい。抗体処方物は、宿主体重で約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で静脈内投与されてよい。例えば投与量は、約０．５ｍｇ／体重ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／体重ｋｇであってよく、個々の患者での増量は、例えば、グレード≧３の非血液毒性、最大量の制吐剤／止瀉剤治療によって制御されないグレード≧３の悪心、嘔吐もしくは下痢、増殖因子サポートの非存在下での＞７日間持続するグレード４の好中球減少症、発熱≧３８．５℃および／または全身性感染を伴う任意の継続期間のグレード３もしくは４の好中球減少症、または他のグレード≧４の血液毒性などの過度の安全性のリスクが患者に存在すると処方者が合理的に考えることができる、臨床的に重要な事象の非存在下で、処方者の裁量で行われてよい。
【００７１】
抗体は、通常複数回で投与される。例示的処置レジメンは、２週間ごとに１回、１ヵ月に１回または３から６ヵ月ごとに１回の投与を必要とする。例えば、患者は、抗体処方物を４週間ごとに１回を周期として、例えば２８日ごとに受けてよい。投薬頻度は、患者における抗体処方物の薬物動態プロファイルに応じて調整されてよい。例えば、抗体の半減期は、投薬の２週間での頻度を保証できる。一部の方法では、異なる結合特異性を有する２つまたはそれより多くのモノクローナル抗体が同時に投与され、その場合投与される各抗体の投与量は示される範囲内にある。単回の投薬間の間隔は、１週間ごと、月ごとまたは年ごとであってよい。間隔は、患者におけるアミロイドタンパク質（例えば、ＡＡ）に対する抗体の血中レベルを測定するステップによって示されて不定期であってもよい。一部の方法では投与量は、約１〜１０００μｇ／ｍＬまたは約２５〜３００μｇ／ｍＬの血漿抗体濃度を達成するように調整される。代替的に抗体は、徐放性処方物として投与されてよく、その場合必要な投与頻度は少なくなる。
【００７２】
投与量および頻度は、患者における抗体の半減期に応じて変化する。一般にヒト抗体が最も長い半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。投与の投与量および頻度は、処置が予防的か、または治療的であるかに応じて変化する。予防的適用では、比較的低い投与量が比較的低い頻度の間隔で長期間にわたって投与される。一部の患者は、彼らのその後の生涯にわたって処置を受け続ける。治療的適用では、比較的短い間隔の比較的高い投与量が、疾患の進行が低減するもしくは終結するまで、部分もしくは完全奏功が達成されるまで、および／または患者が疾患の症状の緩和もしくは軽快を示すまで必要であることがある。その後、患者は、予防的レジメンを投与されてよい。
【００７３】
本明細書において開示される処方物は、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）投与のため好適である投与形態で提供されてよい。具体的な適用のために適切である場合、代替的に処方物は、直腸内、経皮的、鼻腔内、膣内、吸入、眼内または他の投与ために好適な投与量で提供されてよい。医薬処方物は、従来の薬務により典型的には調製される。例えば、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、（第１９版）  A.  R.  Gennaro編、１９９５年、Mack  Publishing  Company、Easton、Pa.およびEncyclopedia  of  Pharmaceutical  Technology、J.  SwarbrickおよびJ.  C.  Boylan編、１９８８〜１９９９年、Marcel  Dekker、N.Y.を参照されたい。
【００７４】
一部の方法では医薬処方物は、１週間に約１回から１年に約４回の頻度で約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の抗体の投与量を用いて患者に静脈内または皮下投与される。例えば医薬処方物は、２８日ごとに約２４ｍｇ／ｋｇの抗体投与量を用いて患者に静脈内投与される。
【００７５】
本明細書において開示される一部の方法では抗体は、少なくとも９ヵ月間、少なくとも１２ヵ月間またはさらに長い期間患者に投与される。例えば医薬処方物は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの２ポイント未満の増加を達成または維持するために有効な継続期間の間患者に投与される。一部の方法では医薬処方物は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも１０％、少なくとも２３％、少なくとも３５％、少なくとも５０％または少なくとも７５％減少を達成または維持するために有効な継続期間の間患者に投与される。本明細書において開示される一部の方法では医薬処方物は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける少なくとも３０％および３００ｐｇ／ｍＬ減少を達成または維持するために有効な継続期間の間患者に投与され、それは上に記載されるＮＩＳ−ＬＬ変化を達成するために有効な継続期間よりも短いまたは長い場合がある。
【００７６】
本明細書で提供される方法では処置は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも２ポイント増加を達成または維持するために有効である期間の間、例えば９または１２ヵ月間継続される。一部の方法では処置は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの少なくとも１０％減少、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの例えば２３％、３５％、５０％または７５％減少を達成または維持するために有効である期間の間継続される。一部の方法では処置の継続期間は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける少なくとも３０％および３００ｐｇ／ｍＬ減少を達成または維持するために有効である。一部の方法では静脈内投与は、ＮＩＳ−ＬＬにおけるベースラインからの減少、例えば２３％、３５％、５０％または７５％減少の達成後に中断される。その後、一部のそのような患者は、望ましいＮＩＳ−ＬＬレベルを維持するために有効なレジメンで抗体の皮下投与を受ける場合がある。上に記載される一部の方法では、患者はＣＲＤ、ＰｏｍＤｅｘ、ＣｙＢｏｒＤ、ＢＭＤｅｘ、ＭＤｅｘ、ＬＤｅｘ、ＣＬＤまたはボルテゾミブを用いた処置を以前受けた。
【００７７】
本明細書において、アミロイド疾患、具体的にはＡＡアミロイドーシスおよびＡＬアミロイドーシスの処置または予防のための併用療法も開示される。そのような併用療法は、本明細書において開示される抗体処方物を、場合によりＡＡアミロイドーシスまたはＡＬアミロイドーシスを処置するまたは予防をもたらすための別の治療などの１つまたは複数の第２の治療剤と併せて投与することによって実施される。本明細書において開示される併用療法は、第２の治療と併せて実施されてよく、炎症性疾患、慢性微生物感染、新生物（悪性新生物を含む）、遺伝性炎症性疾患、および／またはリンパ球増殖性障害などのアミロイド疾患に伴う疾患または状態を処置するまたは予防をもたらすために使用される。多数の処置が市販で、臨床評価および前臨床開発で利用可能であり、そのいずれも本開示の抗体処方物と併せての使用のために選択されてよい。そのような処置は、これだけに限らないがいくつかの主な分類、すなわち（ｉ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ；例えば、デトプロフェン（detoprofen）、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート（meclofenameate）、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメオン（nabumeone）、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、サリチル酸コリン、サルサルト（salsalte）ならびにサリチル酸ナトリウムおよびマグネシウム）；（ｉｉ）ステロイド（例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）；（ｉｉｉ）ＤＭＡＲＤ、すなわち、疾患修飾性抗リウマチ薬（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、ミノサイクリンおよび金）；（ｉｖ）組換えタンパク質（例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト、可溶性ＴＮＦ受容体）およびＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）キメラモノクローナル抗ＴＮＦ抗体）；（ｖ）幹細胞移植；ならびに／または（ｖｉ）化学療法、から選択される１つまたは複数の化合物または処置であってよい。ＡＬアミロイドーシスを有する患者は、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））などの血液悪性腫瘍を処置するためにしばしば使用される薬物または薬物の組合せならびにボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））およびカルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標））などのプロテオソーム阻害剤を、標準治療の範囲の投与量で含む処置レジメンを受けてもよい。
【００７８】
併用療法の継続期間は、処置されるアミロイド疾患の種類、アミロイド疾患に関連する任意の基礎疾患、患者の年齢および状態、患者の疾患のステージおよび種類、患者が処置にどのように応答するかなどに依存する。医師は、治療の効果を注意深く観察することができ、必要に応じて任意の調整を行うことができる。
【００７９】
併用療法を実行する場合、２つまたはそれより多くの原薬が同時にまたは任意の順序で連続的に投与される、すなわち本明細書で開示される処方物は、第２の原薬を投与する前に、第２の原薬と同時にまたは第２の原薬の投与に続いて投与される。例えば併用療法は、第２の薬剤／治療を投与する前（例えば、１分間、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間前）に、同時にまたは続いて（例えば、１分間、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間後）に第１の治療を投与することによって実施されてよい。
【００８０】
組合せの各構成成分の投与量、投与の頻度および様式は、独立に管理されてよい。例えば１つの治療剤／治療が１日３回経口投与されてよい一方で、第２の治療剤／治療は１日１回筋肉内投与されてよい。併用療法は、休薬期間を含むオンオフサイクルで与えられてよい。化合物は、１回の投与が両方の化合物を送達するように混合されてまたは、そうでなければ合わせて製剤化されてもよい。この場合、各治療剤は、組成物の全重量の１〜９５重量％の量で一般に存在する。代替的に本明細書において開示される抗体処方物および第２の治療剤は、別に個々の投与量で製剤化されてよい。処置のための薬物組合せは、医薬品包装の構成成分として提供されてよい。
【００８１】
好ましくは本開示の併用療法は、相乗的な治療効果、すなわちそれらの個々の効果または治療転帰の合計を超える効果を生じる。測定可能な治療転帰は本明細書に記載される。例えば相乗的治療効果は、所与の組合せの単一の薬剤によって生じる治療効果の合計より少なくとも約２倍大きい、または少なくとも約５倍大きい、または少なくとも約１０倍大きい、または少なくとも約２０倍大きい、または少なくとも約５０倍大きい、または少なくとも約１００倍大きい効果である場合がある。相乗的な治療効果は、所与の組合せの単一の薬剤によって生じる治療効果の合計と比較して、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも１００％またはそれを超える治療効果の増加としても観察される場合がある。相乗効果は、それらか組合せで使用される場合に治療剤の投与量を低減できる効果でもある。
【実施例】
【００８２】
続く実施例は、本明細書で開示される様式を例示するために含まれる。続く実施例のある特定の態様は、本明細書に開示される実践が十分に機能するように本共同発明者によって見出されたまたは検討された技術および手順の観点から記載される。本開示および当業者の一般的レベルに照らして、当業者は、続く実施例が例示的であることのみを意図し、多数の変化、改変および変更が本開示の範囲から逸脱することなく使用され得ることを理解する。
（実施例１）
ヒト化２Ａ４（ＮＥＯＤ００１）の臨床評価
【００８３】
第１／２相臨床試験を、ＡＬアミロイドーシスを有する対象におけるヒト化２Ａ４（ＮＥＯＤ００１）の最大耐用量（ＭＴＤ）および／または第２相推奨用量（Ｐ２ＲＤ）を決定するために設計した。投薬は、０．５ｍｇ／ｋｇで開始し、最大用量２５００ｍｇで２４ｍｇ／ｋｇの高さまで上昇させた。最初に、ＮＥＯＤ００１を臓器機能の進行または許容できない処置関連毒性または同意の撤回まで単一剤として静脈内に２８日ごとに与えた。
【００８４】
標準的３＋３設計に従う研究の用量漸増相では、ＡＬアミロイドーシスを有する２７名の患者を、ＮＥＯＤ００１を用いて処置した。用量漸増相の７つのコホートは、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇおよび２４ｍｇ／ｋｇ（または最大用量２５００ｍｇ）であった。本研究における患者合計６９名について、ＡＬアミロイドーシスおよびプロスペクティブに定義された臓器合併症を有する追加的な４２名の患者が拡大コホートに含まれた。心臓コホートは患者１５名を含み、心臓合併症は腎不全の非存在下での≧６５０ｐｇ／ｍＬのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの上昇によって定義した。＞７，０００ｐｇ／ｍＬのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルを有する患者は除外された。診査評価項目は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ最良応答であった。腎臓コホートは患者１６名を含み、腎臓合併症は、２４時間蓄尿におけるタンパク尿＞０．５ｇ／日によって定義した。診査評価項目は、タンパク尿最良応答であった。末梢性ニューロパチーコホートは、ＡＬアミロイドーシスによる腓腹神経生検陽性または典型的な感覚運動末梢性ニューロパチーの証拠を有する患者１１名を含んだ。診査評価項目は、ベースラインから１０ヵ月までの下肢神経障害スコア（ＮＩＳ−ＬＬ）であった。ＮＩＳ−ＬＬは、感覚、筋力および腱反射を含む末梢神経系機能の種々の特質をスコア化する（Bril、Eur.  Neorol.、１９９９年；４１巻  補巻１号：８〜１３頁、Coelhoら、Neurology、２０１２年；７９９巻（８号）：７８５〜９２頁）。
【００８５】
表１は、患者の特徴を記載する。
【表１】
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【００８６】
薬物産生物は、用量制限毒性、抗薬物抗体の検出および処置関連重篤有害事象を有さずに安全で、十分許容された。
（実施例２）
ＮＥＯＤ００１への心臓応答
【００８７】
心臓拡大コホート（Ｎ＝１５）には、図１Ａに示すとおり７名の応答者（４７％）および８名の安定患者（５３％）がいた。アスタリスクは、応答者の内の１名についてのベースラインからの３０％低下、４５３ｐｇ／ｍＬ低減を示す。心臓の評価可能患者は、心臓患者のプロスペクティブに定義されたコホートである心臓コホート内の患者および、心臓応答について評価可能であった他のコホートからの患者を含む。全心臓評価可能患者（Ｎ＝３６）には、図１Ｂに示すとおり１９名の応答者（５３％）および１７名の安定患者（４７％）がいた。評価可能患者は、進行性腎臓機能障害を有さずにベースラインＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６５０ｐｇ／ｍＬを有した。応答は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける＞３０％および＞３００ｐｇ／ｍＬ減少として定義した。進行は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰにおける＞３０％および＞３００ｐｇ／ｍＬ増加として定義した。安定疾患は、応答または進行のどちらでもないとして定義した。Comenzoら、Leukemia（２０１２年）２６巻、２３１７〜２３２５頁；Palladiniら、J.  Clin.  Oncology（２０１２年）３０巻（３６号）、４５４１〜４５４９頁。
【００８８】
表２に示すとおり、ＮＥＯＤ００１を用いて処置した臓器再発／難治性患者の心臓応答率は５３％である。比べて、シクロホスファミド（ＣＲＤ）もしくはポマリドミド／デキサメタゾン（ＰｏｍＤｅｘ）を用いて処置したそのような患者において観察された率は０〜１５％（Palladiniら、Haematologica  ２０１３年およびDispenzieriら、Blood、２０１２年）、またはシクロホスファミド、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン（ＣｙＢｏｒＤ）、ボルテゾミブ、メルファランおよびデキサメタゾン（ＢＭＤｅｘ）、メルファランおよびデキサメタゾン（ＭＤｅｘ）もしくは他の処置を用いて処置された新たに診断された患者の心臓応答率は１７〜２７％（Palladiniら、Blood（２０１５年）１２６巻（５号）、６１２〜６１５頁およびComenzoら）である。
【表２】
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【００８９】
（実施例３）
ＮＥＯＤ００１への腎臓応答
【００９０】
腎臓の拡大コホート（Ｎ＝１６）には、図２Ａに示すとおり１０名の応答者（６３％）および６名の安定患者（３７％）がいた。腎臓の評価可能患者は、腎臓患者のプロスペクティブに定義されたコホートである腎臓コホート内の患者および、腎臓応答について評価可能であった他のコホートからの患者を含む。全腎臓評価可能患者には、図２Ｂに示すとおり２２名の応答者（６３％）および１３名の安定患者（３７％）がいた。評価可能患者は、ベースラインタンパク尿≧０．５ｇ／２４時間を有した。応答は、タンパク尿における＞３０％減少としてまたは腎臓進行の非存在下での＜０．５ｇ／２４時間へのタンパク尿の減少として定義した。進行は、ｅＧＦＲにおける＞２５％悪化として定義した。安定疾患は、応答または進行のどちらでもないとして定義した。Palladiniら。
【００９１】
表３に示すとおり、ＮＥＯＤ００１を用いて処置した臓器再発／難治性患者の腎臓応答率は６３％よりも高い。比べて、レナリドミドおよびデキサメタゾン（ＬＤｅｘ）、シクロホスファミド、レナリドミドおよびデキサメタゾン（ＣＬＤ）、ＰｏｍＤｅｘまたはボルテゾミブ（Ｂｏｒ）を用いて処置したそのような患者において観察された率は１７〜２９％（Mahmoodら、Br.  J.  Haematology、２０１４年；１６６巻：８４２〜８４８頁、Palladiniら、Haematologica、２０１３年；９８巻：４３３〜４３６頁、Dispenzieriら、Blood、２０１２年；１１９巻：４３９７〜４４０４頁、Reeceら、Blood、２０１１年；１１８巻：８６５〜８７３頁）、またはＣｙＢｏｒＤ、ＢＭＤｅｘもしくはＭＤｅｘを用いて処置された新たに診断された患者の応答率は２１〜２９％（Palladiniら、Blood、２０１５年；１２６巻（２３号）  abstract  １９０巻、Palladiniら、Blood、２０１５年；１２６巻：６１２〜６１５頁）である。
（実施例４）
ＮＥＯＤ００１への末梢性ニューロパチー応答
【００９２】
ＡＬアミロイドーシスまたはＡＴＴＲアミロイドーシスなどの他のアミロイドーシスの処置後に末梢性ニューロパチーにおける改善が報告された症例はなかった。最良の場合にはそのような処置は、進行の速度を低減できる。例えば図３に示すとおり、タファミジスを用いて処置されたＡＴＴＲ患者の進行速度は、未処置患者で４５％だったのに比べて、３９％に低下し、ジフルニサルを用いて処置したＡＴＴＲ患者での進行速度は未処置患者で３０％だったのに比べて、２１％に低下した（Coelhoら、Neurology、２０１２年、Coelhoら、J.  Neurol.、２０１３年、Berkら、JAMA、２０１３年）。しかし、他の処置を用いて観察された結果とは全く対照的に、本発明者らはＮＥＯＤ００１処置が末梢性ニューロパチーを実際に改善することを驚くべきことに発見した。図４Ａおよび図４Ｂに示すとおり、ニューロパチー拡大コホート（Ｎ＝１１）には、９名の応答者（８２％）、および２名の、進行があった者（１８％）がいた。１名の応答者は、ベースラインから変化しなかった。ニューロパチー応答者は、ベースラインからのＮＩＳ−ＬＬにおける＜２ポイント増加として定義した。これらの応答基準は、糖尿病性神経障害を有する患者において確立され、糖尿病性神経障害およびＴＴＲ多発ニューロパチーについての臨床試験において現在使用されている。したがって図５に示すとおり、１０ヵ月（９ヵ月間の処置後）での平均末梢性ニューロパチー改善は、−３５％であり、改善中央値は−２３％である。これは、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において証明された末梢性ニューロパチーにおける初めての改善である。
（実施例５）
患者特異的心臓、腎臓およびニューロパチー応答
【００９３】
末梢性ニューロパチーコホート中の１１名の患者の内、３名は心臓評価可能であり、１名は心臓および腎臓評価可能であった。３名の心臓評価可能患者の内、２名の患者は心臓およびニューロパチー改善の両方を有し、１名はニューロパチー改善を有したが心臓改善は有さなかった。心臓および腎臓評価可能患者は、腎臓改善は有したが心臓またはニューロパチー改善は有さなかった。したがって、ＮＥＯＤ００１はＡＬアミロイドーシス患者の集団において少なくとも３つの臓器系にわたって機能を改善することができるが、処置効果は個々の患者に関して変化する可能性がある。ＮＥＯＤ００１は、１つまたは複数の臓器系において他の臓器系と関係なく機能を改善できる、例えば、心臓応答を欠いている患者において神経機能を軽快させる。
【００９４】
本明細書において引用するすべての特許、特許出願および刊行物の開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、具体的な実施形態を参照して開示されているが、本発明の他の実施形態および多様性は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく他の当業者によって考案され得る。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような実施形態および同等の多様性を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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