(57)【要約】  本発明は、フェニル酪酸ナトリウムを含む口当たりの良い組成物、及びそのような組成物を用いた先天代謝異常症（例えばメープルシロップ尿症又は尿素サイクル異常症）、神経変性障害、例えばパーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、ジストニア又は封入体筋炎の治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
総重量に対して15〜65％のフェニル酪酸ナトリウム、並びにメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマーを含む総重量に対して5〜50％の味覚マスク被覆を含む、前記フェニル酪酸ナトリウムの経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
シードコア、前記フェニル酪酸ナトリウムを含む薬剤層、及び前記味覚マスク被覆を含む複数の噴霧層化ビーズとして製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記薬剤層が総重量に対して3〜10％の結合剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記結合剤がHPMC E 5である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬剤層が総重量に対して0.1％〜1％の可塑剤をさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ポリエチレングリコールがPEG6000である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記味覚マスク被覆が総重量に対して1〜9％の可塑剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールがPEG6000である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記味覚マスク被覆が総重量に対して4〜15％の水和ケイ酸マグネシウムをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記水和ケイ酸マグネシウムがタルクである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記味覚マスク被覆がメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して5〜30％のポリマーを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
総重量に対して1〜50％の前記シードコアを含む、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記シードコアが微結晶セルロースを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ポリビニルアルコールを含む総重量に対して1〜5％のシールコートをさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ポリビニルアルコールがオパドライである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記オパドライがオパドライクリアである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
総重量に対して15〜65％の前記味覚マスク被覆を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
総重量に対して15〜35％のフェニル酪酸ナトリウムを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
総重量に対して15〜25％のフェニル酪酸ナトリウムを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
試料の90％が500μmよりも小さい体積に基づく粒子サイズ分布を有する、請求項２〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
フェニル酪酸ナトリウム及び薬学的に許容可能な担体を含む味覚マスクされた医薬組成物であって、(i)前記医薬組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの15％未満が移行溶解試験において中性pHにて10分間で溶解し、且つ(ii)前記医薬組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95％が移行溶解試験において酸性pHにて60分間で溶解する、前記医薬組成物。
【請求項２４】
メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマーを含む味覚マスク被覆を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
総重量に対して50％の味覚マスク被覆を含む、請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
総重量に対して15〜60％のフェニル酪酸ナトリウムを含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
総重量に対して3〜10％の結合剤を含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
総重量に対して0.1〜7％の可塑剤を含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
可塑剤を含まない、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
総重量に対して4〜15％の水和ケイ酸マグネシウムを含む、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
水溶性ポリマーを含む総重量に対して1〜5％のシールコートを含む、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
複数の噴霧層化ビーズとして製剤化される、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
試料の90％がおよそ500μmよりも小さい体積に基づく粒子サイズ分布を有する、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの15％未満が移行溶解試験において中性pHにて10分間で溶解する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの10％未満が移行溶解試験において中性pHにて10分間で溶解する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95％が移行溶解試験において酸性pHにて60分間で溶解する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95％が移行溶解試験において酸性pHにて30分間で溶解する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
対象に投与すると前記組成物がBUPHENYL（登録商標）と比較して血漿中で同等の分布を有する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
対象に投与すると前記組成物がフェニル酪酸ナトリウムの改変型放出製剤と比較して30分にて血漿中でより大きなフェニル酪酸ナトリウム濃度を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記組成物がBUPHENYL（登録商標）と比較して味覚試験において良好なスコアを示す、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
フェニル酪酸ナトリウムを含む医薬組成物を生産する方法であって、以下の工程：
a. セルロースペレットを含むコアを提供する工程、
b. フェニル酪酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールを含む第1層を付与する工程、
c. ポリビニルアルコールを含む第2層を付与する工程、並びに
d. メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー、ポリエチレングリコール並びに水和ケイ酸マグネシウムを含む第3層を付与する工程
を含み、それによってフェニル酪酸ナトリウムを含む医薬組成物を生産する方法。
【請求項４２】
前記医薬組成物が総重量に対して1〜50％のセルロースペレットを含むコアを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が総重量に対して20〜60％のフェニル酪酸ナトリウム、総重量に対して3〜10％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び総重量に対して1％未満のポリエチレングリコールを含む、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が総重量に対して3〜5％のポリビニルアルコールを含む第2層を含む、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物がメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して10〜15％のポリマー、総重量に対して3〜10％のポリエチレングリコール、並びに総重量に対して4〜15％の水和ケイ酸マグネシウムを含む第3層を含む、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
第1層が水中で付与される、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
第2層が水中で付与される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
第3層が有機溶媒中で付与される、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記有機溶媒がアセトン及びイソプロピルアルコールの溶液である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースがHPMC E 5である、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポリビニルアルコールがオパドライクリアである、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリエチレングリコールがPEG6000である、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記水和ケイ酸マグネシウムがタルクである、請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の方法によって調製される医薬組成物。
【請求項５５】
請求項１〜４０又は５４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象において先天代謝異常症を治療する方法。
【請求項５６】
前記先天代謝異常症がメープルシロップ尿症である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記先天代謝異常症が尿素サイクル異常症である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜４０又は５４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象において神経変性障害を治療する方法。
【請求項５９】
前記神経変性障害がパーキンソン病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１〜４０又は５４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象において脊髄性筋萎縮症を治療する方法。
【請求項６１】
請求項１〜４０又は５４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象において封入体筋炎を治療する方法。
【請求項６２】
請求項１〜４０又は５４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象においてジストニアを治療する方法。
【請求項６３】
前記対象がヒトである、請求項５５〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
最終的な粘性がおよそ50〜1750cPの範囲内になるように前記組成物が投薬ビヒクル及び液体と組み合わせて投与される、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記液体が水である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記投薬ビヒクルが食品用加工デンプン及びマルトデキストリンの組み合わせである、請求項６４又は６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[背景技術]
先天代謝異常症は、代謝の先天性障害から生じる障害の一種である。この障害の多くは、特定の基質の代謝のために重要な酵素をコードする単一遺伝子の異常の結果である。その酵素の活性が低下すると、その結果として基質が蓄積して有毒なレベルになり、これは次に基質に依存する様々な症状をもたらす。
【０００２】
分枝鎖アミノ酸異化作用が制御されなくなると、メープルシロップ尿症（MSUD）として公知である先天代謝異常症をもたらす。MSUDは分枝鎖ケト酸性尿症とも呼ばれ、常染色体劣性障害であり、通常は生後4〜7日以内に診断され、出生数185,000当たりおよそ1人に出現する。MSUDは、ミトコンドリア分岐鎖ケト酸脱水素酵素複合体（BCKDC）の欠損を生じる変異によって引き起こされ、MSUD患者における細胞及び体液においてBCAA（ロイシン、バリン、イソロイシン）及びその対応するα-ケト酸（BCKA）（α-ケトイソカプロン酸、α-ケトイソ吉草酸及びα-ケト-β-メチル吉草酸）の蓄積をもたらす。参照によって本明細書に組み入れられる国際特許公開第WO2011011781号に記載されるように、フェニル酪酸ナトリウムはMSUDの治療に有用である。治療しないまま放置すればMSUD患者は高レベルのBCAAを生じ、低IQ、精神障害（認知機能欠陥）、社会的障害（実行機能欠陥）、及び代謝性代償不全（けいれん及び昏睡）、中枢性呼吸障害を含む慢性及び急性の神経損傷を患い、死亡する場合もある。
【０００３】
尿素サイクル異常症（UCD）は、先天代謝異常症から生じる別の障害であり、出生数30,000当たり約1人に出現し、血中にアンモニア及びグルタミン酸として有毒なレベルの窒素を蓄積することを特徴とする。UCDでは、変異により尿酸サイクルの酵素（例えば、N-アセチルグルタミン酸合成酵素、カルバモイルリン酸合成酵素I、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸合成酵素、アルギニノコハク酸リアーゼ又はアルギナーゼ）の欠損が引き起こされ、生命を脅かす神経合併症をもたらし得る。フェニル酢酸（PA）またはそのプロドラッグであるフェニル酪酸（PB）を用いた治療によって、PAがフェニルアセチルグルタミンへアセチル化され腎臓を通って排出されるにつれて、過剰な窒素がシステムから取り除かれる。フェニル酪酸ナトリウムの即放性製剤（BUPHENYL（登録商標））はUCDの治療のために承認されており、フェニル酪酸の徐放形態（RAVICTI（登録商標））もまたUCDの治療のために承認されている。
【０００４】
神経炎症と酸化ストレスはパーキンソン病等の様々な神経変性障害の基礎をなす原因である。フェニル酪酸ナトリウムは活性化グリア細胞において炎症誘発性分子と活性酸素種（ROS）の両方を抑制することが示されており、これはフェニル酪酸ナトリウムがパーキンソン病等の神経変性障害の治療に有用であるかもしれないことを示す。
【０００５】
脊髄性筋萎縮症（SMA）は脊髄の前角細胞の変性を特徴とする、常染色体劣性神経筋疾患である。SMAのすべての形態は、不十分なレベルのSMNタンパク質をもたらす機能的な生存運動神経（SMN1）遺伝子のホモ接合型の喪失によって引き起こされる。フェニル酪酸ナトリウムはSMNタンパク質レベル及びSMN含有核構造の数を増強するのに有効であることが見出されている。したがって、フェニル酪酸ナトリウムはSMAの治療に有効であるかもしれない。
【０００６】
ジストニアは、筋収縮持続を含む神経障害である。早発型原発性ジストニアは遺伝性ジストニアの最も一般的な形態であり、torsinAのカルボキシル末端に近いグルタミン酸残基の欠失によって引き起こされる。torsinAの変異はERストレスを誘発し、アデニル酸シクラーゼアゴニストであるフォルスコリンに対する環状アデノシン-3',5'-一リン酸（cAMP）応答を阻害することが見出されている。Cho et al. PLoS One 2014, 9(11), e110086ページに記載されているように、両方のメカニズムが4-フェニル酪酸によって直されることが示されている。これらの結果は、フェニル酪酸ナトリウムをジストニアの治療において使用し得ることを示唆する。
【０００７】
封入体筋炎は、手足の筋肉の進行性の衰弱と萎縮を特徴とする変性筋疾患である。IBMには、孤発性と遺伝性の2つの一般的な型がある。Nogalska et al. Neurobiol. Dis. 2014, 65, 93-101ページに記載されているように、フェニル酪酸ナトリウムは、培養ヒト筋繊維を含む封入体筋炎のインビトロモデルにおいてリソソーム機能不全を元に戻すことが示されている。フェニル酪酸ナトリウムは、リソソーム活性を改善し、Aβ42とそのオリゴマーを減少させ、γ-セクレターゼ活性を減少させ、筋繊維空胞化を防ぐことが示された。したがって、フェニル酪酸ナトリウムは孤発性封入体筋炎の治療に使用し得る。
【０００８】
即放性フェニル酪酸ナトリウムの市販されている製剤（例えばBUPHENYL（登録商標））は、非常に不快な味覚のために口当たりが悪い。味覚不良による服薬不履行は、不十分な投薬と最適以下の結果をもたらし得る。本発明は、生物学的に活性でありBUPHENYL（登録商標）に生物学的に同等な口当たりの良いフェニル酪酸ナトリウム製剤を提供することによって、患者の服薬順守を改善する必要性に取り組む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許公開第WO2011011781号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Cho et al. PLoS One 2014, 9(11), e110086ページ
【非特許文献２】Nogalska et al. Neurobiol. Dis. 2014, 65, 93-101ページ
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、フェニル酪酸ナトリウムを含む口当たりの良い医薬組成物、及びそのような組成物を用いた先天代謝異常症（例えばMSUD又はUCD）の治療方法に関する。
【００１２】
したがって、本発明は、フェニル酪酸ナトリウム及び味覚マスク被覆（taste-mask coating）（例えば味覚マスク被覆は口の中性pHでは不溶性であり胃の酸性pHでは可溶性である）を含む経口投与のための医薬組成物、そのような組成物の生産方法、並びにその使用に関する。これらの性質を有する味覚マスク被覆の非限定的な例は、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー（例えばEudragit EPO等のカチオン性ポリマー）である。いくつかの実施形態では、組成物の剤型は、味覚マスク被覆を各々有する複数の小型粒子又は味覚マスク被覆を含む錠剤であってもよい。UCD及びMSUD等の先天代謝異常症の治療に通常必要な高用量のフェニル酪酸ナトリウムを考慮すれば、患者が摂取しなければならない物質の量を最小化するための高薬剤積載製剤が望ましい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は経口投与のための複数の噴霧層化粒子（spray layered particles）又はビーズである。いくつかの実施形態では、噴霧層化粒子はシードコア又は担体を有し、その上を薬剤層が覆い、続いて味覚マスク被覆層が覆う。これらの被覆に加えて、組成物は他の被覆（例えばシールコート、バリアコート）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも15％総重量のフェニル酪酸ナトリウムを含有する粒子を含む。いくつかの実施形態では、組成物は50％より大きなフェニル酪酸ナトリウムを含有する粒子を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、粒子の総重量の少なくとも5％であり50％以下である味覚マスク被覆を含む粒子を含む。
【００１４】
ある態様では、本発明は、フェニル酪酸ナトリウム及び薬学的に許容可能な担体を含む味覚マスクされた医薬組成物（例えば、味覚マスクされており即放性である組成物）であって、(i)当該組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの15％未満（例えば、10％未満、5％未満、1％未満）が移行溶解試験において中性pH（例えば、pH6〜8、pH6.5〜7.5、約6のpH、約7のpH、約8のpH、約6.8のpH）にて10分間で溶解し、且つ(ii)当該組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95％（例えば、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％）が移行溶解試験において酸性pH（例えば、pH1〜5、pH1〜2、約1のpH、約2のpH、約3のpH、約4のpH、約5のpH、約1.2のpH）にて60分間で溶解する、医薬組成物に関する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、組成物は、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー（例えばEudragit EPO）等の、中性pH（例えばpH>5）では不溶性であり酸性pH（例えばpH<2）では可溶性である被覆を含む味覚マスク被覆を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、総重量に対して5〜50％（例えば、総重量に対して5〜15％、10〜25％、20〜30％、25〜35％、30〜40％、35〜45％若しくは40〜50％、又は総重量に対して少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％若しくは少なくとも45％、又は総重量に対して10％未満、15％未満、20％未満、25％未満、30％未満、35％未満、40％未満、45％未満若しくは50％未満）の味覚マスク被覆を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、組成物は、総重量に対して15〜60％（例えば、総重量に対して20〜30％、25〜35％、30〜40％、35〜45％、40〜50％、45〜55％若しくは50〜60％、又は総重量に対して少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％若しくは少なくとも60％、又は総重量に対して20％未満、25％未満、30％未満、35％未満、40％未満、45％未満、50％未満、55％未満若しくは60％未満）のフェニル酪酸ナトリウムを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、組成物は、総重量に対して3〜10％（例えば、総重量に対して3〜5％、4〜6％、5〜7％、6〜8％、7〜9％若しくは8〜10％、又は総重量に対して少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％若しくは少なくとも10％、又は総重量に対して3％未満、4％未満、5％未満、6％未満、7％未満、8％未満、9％未満若しくは10％未満）の結合剤（例えば、HPMC E 5等のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン）を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、組成物は総重量に対して0.1％〜7％（例えば0.2〜1％、0.5〜3％、2〜5％、3〜7％）の可塑剤（例えば、PEG6000等の5,000〜7,000の分子量を有するポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール、又はクエン酸トリエチル）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は可塑剤を含まない。
【００１９】
いくつかの実施形態では、組成物は、総重量に対して4〜15％（例えば、総重量に対して4〜6％、5〜7％、6〜8％、7〜9％若しくは8〜10％、又は総重量に対して少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％若しくは少なくとも9％、又は4％未満、5％未満、6％未満、7％未満、8％未満、9％未満若しくは10％未満）の水和ケイ酸マグネシウム（例えば、タルク）を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、組成物は、ポリビニルアルコール（例えばオパドライクリア等のオパドライ）等の水溶性ポリマーを含む、総重量に対して1〜5％（例えば、総重量に対して3〜4％、3.5〜4.5％、4〜5％、又は総重量に対して少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％若しくは少なくとも4％、又は総重量に対して2％未満、3％未満、4％未満若しくは5％未満）のシールコートを含む。いくつかの実施形態では、組成物はシールコートを含まない。
【００２１】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、味覚マスク被覆錠剤（例えば、充填剤、結合剤、流動促進剤、潤滑剤等の標準的な医薬賦形剤；混合、製粉、乾式造粒、湿式造粒、加圧等の製造方法を使用して生産され、例えば、Eudragit EPO等のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマーを含む味覚マスク被覆で被覆された錠剤）、味覚マスク被覆ミニ錠剤（例えば、充填剤、結合剤、流動促進剤、潤滑剤等の標準的な医薬賦形剤；混合、製粉、乾式造粒、湿式造粒、加圧等の製造方法を使用して生産され、例えば、Eudragit EPO等のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマーを含む味覚マスク被覆で被覆された、4mm未満の直径を有する錠剤）、又は噴霧層化（spray-layering）、押出球状化（extrusion spheronizion）、ローター造粒（rotor granulation）又は融解凝結法（melt congealing methods）によって生産される味覚マスク被覆ビーズとして製剤化される。
【００２２】
別の態様では、本発明は、薬剤層において総重量に対して15〜60％（例えば、総重量に対して20〜30％、25〜35％、30〜40％、35〜45％、40〜50％、45〜55％若しくは50〜60％、又は総重量に対して少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％若しくは少なくとも60％、又は総重量に対して20％未満、25％未満、30％未満、35％未満、40％未満、45％未満、50％未満、55％未満若しくは60％未満）のフェニル酪酸ナトリウム、並びにメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー（例えばEudragit E PO）等の中性pH（例えばpH>5）では不溶性であり酸性pH（例えばpH<2）では可溶性である被覆を含む、総重量に対して5〜50％（例えば、総重量に対して5〜15％、10〜25％、20〜30％、25〜35％、30〜40％、35〜45％若しくは40〜50％、又は総重量に対して少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％若しくは少なくとも45％、又は総重量に対して10％未満、15％未満、20％未満、25％未満、30％未満、35％未満、40％未満、45％未満若しくは50％未満）の味覚マスク被覆を含む、フェニル酪酸ナトリウムの経口投与のための医薬組成物に関する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、薬剤層は総重量に対して3〜10％（例えば、総重量に対して3〜5％、4〜6％、5〜7％、6〜8％、7〜9％若しくは8〜10％、又は総重量に対して少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％若しくは少なくとも10％、又は総重量に対して3％未満、4％未満、5％未満、6％未満、7％未満、8％未満、9％未満若しくは10％未満）の結合剤（例えば、HPMC E 5等のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン）をさらに含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、薬剤層は総重量に対して0.1〜1％（例えば0.2〜0.6％又は約0.5％）の可塑剤（例えば、PEG6000等の5,000〜7,000の分子量を有するポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール、又はクエン酸トリエチル）をさらに含む。いくつかの実施形態では、薬剤層は可塑剤を含まない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、味覚マスク被覆は総重量に対して1〜9％（例えば、総重量に対して3〜5％、4〜6％、5〜7％、6〜8％若しくは7〜9％、又は総重量に対して少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％若しくは少なくとも8％又は総重量に対して3％未満、4％未満、5％未満、6％未満、7％未満、8％未満若しくは9％未満）の可塑剤（例えば、PEG6000等の5,000〜7,000の分子量を有するポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール、又はクエン酸トリエチル）をさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、味覚マスク被覆は総重量に対して4〜15％（例えば、総重量に対して4〜6％、5〜7％、6〜8％、7〜9％若しくは8〜10％、又は総重量に対して少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％若しくは少なくとも9％、又は総重量に対して4％未満、5％未満、6％未満、7％未満、8％未満、9％未満若しくは10％未満）の水和ケイ酸マグネシウム（例えばタルク）をさらに含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、味覚マスク被覆はメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して5〜30％のポリマー（例えばEudragit E PO）を含む。いくつかの実施形態では、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー（例えばEudragit E PO）は50〜75％の重量の味覚マスク被覆を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、組成物は総重量に対して1〜50％（例えば、総重量に対して1〜10％、5〜15％、10〜20％、15〜25％、20〜30％、25〜35％、30〜40％、35〜45％若しくは40〜50％、又は総重量に対して少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、又は総重量に対して5％未満、10％未満、15％未満、20％未満、25％未満、30％未満、35％未満、40％未満、45％未満、50％未満）のシードコア（例えば、微結晶セルロース、糖球、デンプン球、又は他の不活性な球状の薬学的に許容可能な物質）をさらに含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、組成物は、ポリビニルアルコール（例えばオパドライクリア等のオパドライ）等の水溶性ポリマーを含む総重量に対して1〜5％（総重量に対して3〜4％、3.5〜4.5％、4〜5％、又は総重量に対して少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％若しくは少なくとも4％、又は総重量に対して2％未満、3％未満、4％未満若しくは5％未満）のシールコートをさらに含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、組成物は総重量に対して5〜50％（例えば5〜35％、15〜35％、15〜50％）の味覚マスク被覆を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、組成物は総重量に対して15〜60％（例えば15〜35％、15〜25％）のフェニル酪酸ナトリウムを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して44〜46％のセルロースペレット；総重量に対して22〜24％のフェニル酪酸ナトリウム；総重量に対して5〜7％のHPMC E5；総重量に対して3〜4％のオパドライクリア；総重量に対して4〜6％のPEG6000；メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して12〜14％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びに総重量に対して5〜7％のタルクを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して約45％のセルロースペレット、総重量に対して約23％のフェニル酪酸ナトリウム、総重量に対して約6％のHPMC E5、総重量に対して約3％のオパドライクリア、総重量に対して約5％のPEG6000、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約13％のポリマー（例えばEudragit E PO）、並びに総重量に対して約6％のタルクを含む。
【００３４】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して38〜40％のセルロースペレット；b.総重量に対して8〜20％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して5〜7％のHPMC E5；d.総重量に対して3〜4％のオパドライクリア；e.総重量に対して5〜7％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して17〜19％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して8〜10％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００３５】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して約39％のセルロースペレット；b.総重量に対して約19％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して約6％のHPMC E5；d.総重量に対して約3％のオパドライクリア；e.総重量に対して約6％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約18％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して約9％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００３６】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して44〜46％のセルロースペレット；b.総重量に対して22〜24％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して5〜7％のHPMC E5；d.総重量に対して3〜4％のオパドライクリア；e.総重量に対して4〜6％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して12〜14％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して5〜7％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００３７】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して約45％のセルロースペレット；b.総重量に対して約23％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して約6％のHPMC E5；d.総重量に対して約3％のオパドライクリア；e.総重量に対して約5％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約13％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して約6％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００３８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して44〜46％のセルロースペレット；総重量に対して22〜24％のフェニル酪酸ナトリウム；総重量に対して5〜7％のHPMC E5；総重量に対して3〜4％のオパドライクリア；総重量に対して2〜4％のPEG6000；メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して14〜16％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びに総重量に対して7〜9％のタルクを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、総重量に対して約45％のセルロースペレット、総重量に対して約23％のフェニル酪酸ナトリウム、総重量に対して約6％のHPMC E5、総重量に対して約3％のオパドライクリア、総重量に対して約3％のPEG6000、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約15％のポリマー（例えばEudragit E PO）、並びに総重量に対して約8％のタルクを含む。
【００４０】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して32〜34％のセルロースペレット；b.総重量に対して15〜17％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して3〜5％のHPMC E5；d.総重量に対して2〜3％のオパドライクリア；e.総重量に対して3〜4％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して27〜29％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して13〜15％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４１】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して約33％のセルロースペレット；b.総重量に対して約16％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して約4％のHPMC E5；d.総重量に対して約2％のオパドライクリア；e.総重量に対して約3％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約28％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して約14％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４２】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して15〜17％のセルロースペレット；b.総重量に対して45〜50％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して4〜6％のHPMC E5；e.総重量に対して2〜3％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して20〜22％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して7〜9％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４３】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して約16％のセルロースペレット；b.総重量に対して約48％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して約5％のHPMC E5；e.総重量に対して約3％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約21％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して約8％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４４】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して6〜8％のセルロースペレット；b.総重量に対して65〜70％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して6〜8％のHPMC E5；e.総重量に対して1〜3％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して12〜14％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して4〜6％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４５】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して約7％のセルロースペレット；b.総重量に対して約67％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して約7％のHPMC E5；e.総重量に対して約2％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約13％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して約5％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４６】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して4〜6％のセルロースペレット；b.総重量に対して45〜50％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して4〜6％のHPMC E5；e.総重量に対して3〜4％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して28〜30％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して11〜13％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４７】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して約5％のセルロースペレット；b.総重量に対して約47％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して約5％のHPMC E5；e.総重量に対して約3％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約29％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して約12％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４８】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して6〜7％のセルロースペレット；b.総重量に対して60〜65％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して8〜10％のHPMC E5；e.総重量に対して2〜3％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して15〜17％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して5〜7％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００４９】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して約7％のセルロースペレット；b.総重量に対して約61％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して約9％のHPMC E5；e.総重量に対して約3％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約16％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して約6％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００５０】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して4〜6％のセルロースペレット；b.総重量に対して42〜47％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して6〜8％のHPMC E5；e.総重量に対して3〜4％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して28〜30％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して11〜13％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００５１】
別の態様では、本発明は、a.総重量に対して約5％のセルロースペレット；b.総重量に対して約45％のフェニル酪酸ナトリウム；c.総重量に対して約7％のHPMC E5；e.総重量に対して約4％のPEG6000；f.メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して約29％のポリマー（例えばEudragit E PO）；並びにg.総重量に対して約12％のタルクを含む医薬組成物を特徴とする。
【００５２】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は噴霧層化ビーズとして製剤化される。前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、押出/球状化、ローター造粒又は融解凝結法によって生産される味覚マスクビーズとして製剤化される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、前述の組成物のいずれかを、組成物が所定の時間中性pHに供され、次に所定の時間酸性pHに移されるインビトロ溶解移行試験において試験してもよい。フェニル酪酸ナトリウムの放出を各pHで監視し、組成物からのフェニル酪酸ナトリウムの溶解速度を決定する。
【００５４】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの15％未満（例えば、10％未満、5％未満、1％未満）が移行溶解試験において中性pH（例えば、pH6〜8、pH6.5〜7.5、約6.8のpH）にて10分間で溶解する。
【００５５】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95％が移行溶解試験において酸性pH（例えば、pH1〜5、pH1〜2、pH約1.2）に移されると60分間で溶解する。
【００５６】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95％が、移行溶解試験において酸性pH（例えば、pH1〜5、pH1〜2、pH約1.2）にて30分間で溶解する。
【００５７】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、対象に投与すると組成物がBUPHENYL（登録商標）と比較して血漿中で同等の分布を有する。前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物はBUPHENYL（登録商標）と生物学的に同等である。
【００５８】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、対象に投与すると組成物はフェニル酪酸ナトリウムの改変型放出製剤（例えばRAVICTI（登録商標））と比較して30分で血漿中により大きなレベルのフェニル酪酸ナトリウムを有する。
【００５９】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物はBUPHENYL（登録商標）と比較して味覚試験において良好なスコアを示す。
【００６０】
本発明はまた、フェニル酪酸ナトリウム及び味覚マスク被覆（例えば、味覚マスク被覆は口の中性pHでは不溶性であり胃の酸性pHでは可溶性である）を含有する経口投与のための医薬組成物の生産方法を特徴とする。
【００６１】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、味覚マスク被覆ビーズは、例えばビーズの懸濁と投薬を助けるために、およそ50〜1750センチポアズ（cP）の粘性を有する投薬ビヒクル中で投与されてもよい。使用することができる1つの種類の懸濁剤は、加工コーンスターチ、又は食品用加工デンプン及びマルトデキストリンの組み合わせ（例えばTHICK-IT（登録商標））である。例えば、前述の組成物のいずれかは、この粘性範囲になるように120mL水当たりに加えられるティースプーンおよそ1〜4杯（tps）のTHICK-IT（登録商標）と共に投与されてもよい。適切な量の味覚マスクビーズを投与直前にTHICK-IT（登録商標）の水混合物に加え、撹拌してビーズを懸濁することができる。
【００６２】
他の懸濁剤もまた投薬ビヒクルとして使用してもよい。例示的な懸濁剤は、寒天、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、グァーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、トラガカント、キサンタンガム、又は当技術分野で公知の他の懸濁剤を含む。
【００６３】
その上、投薬ビヒクルは風味添加剤、香料、色素（着色剤）、甘味剤、凝固防止剤、流動促進剤（流動強化剤）及び潤滑剤をさらに含んでもよい。
【００６４】
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、味覚マスク被覆ビーズは、組成物中のビーズの90％が約500μMよりも小さい、すなわちDV90およそ500μmである（例えば、500μMよりも小さい、400μMよりも小さい、300μMよりも小さい）、体積に基づく粒子サイズ分布を有し得る。
【００６５】
したがって、別の態様では、本開示は、セルロースペレットを含むコアを提供し、フェニル酪酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばHPMC E 5）及びポリエチレングリコール（例えば、PEG6000等の5000〜7000の分子量を有するPEG）を含む第1層を付与し、ポリビニルアルコール（例えば、オパドライクリア等のオパドライ）を含む第2層を付与し、並びにメタクリル酸誘導体（例えば、Eudragit E PO等のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルの共重合から形成されるポリマー）、ポリエチレングリコール（例えば、PEG6000等の5000〜7000の分子量を有するPEG）及び水和ケイ酸マグネシウム（例えばタルク）を含む第3層を付与し、それによってフェニル酪酸ナトリウムを含む医薬組成物を製造することによる、フェニル酪酸ナトリウムを含む医薬組成物を生産する方法を提供する。
【００６６】
本方法のいくつかの実施形態では、最終的な組成物は、総重量に対して1〜50％（例えば、総重量に対して0〜10%、5〜15%、10〜20%、15〜25%、20〜30%、25〜35%、30〜40%、35〜45%若しくは40〜50%、又は総重量に対して少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%若しくは少なくとも45%、又は総重量に対して5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、35%未満、40%未満、45%未満、50%未満）のセルロースペレットを含む。
【００６７】
本方法のいくつかの実施形態では、最終的な組成物は、総重量に対して15〜60％（例えば、総重量に対して20〜30％、25〜35％、30〜40％、35〜45％、40〜50％、45〜55％若しくは50〜60％、又は総重量に対して少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、又は総重量に対して20％未満、25％未満、30％未満、35％未満、40％未満、45％未満、50％未満、55％未満若しくは60％未満）のフェニル酪酸ナトリウム、総重量に対して3〜10％（例えば、総重量に対して3〜5％、4〜6％、5〜7％、6〜8％、7〜9％若しくは8〜10％、又は総重量に対して少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％若しくは少なくとも9％、又は総重量に対して3％未満、4％未満、5％未満、6％未満、7％未満、8％未満、9％若しくは10％未満）のヒドロキシプロピルメチルセルロース、総重量に対して1％未満（例えば、総重量に対して0.001〜0.1％、0.01％〜0.2％、0.1〜0.3％、0.2〜0.5％、0.4〜0.6％、0.5〜0.7％、0.6〜0.8％、0.7〜0.9％若しくは0.8〜1.0％、又は総重量に対して少なくとも0.001％、少なくとも0.01％、少なくとも0.1％、少なくとも0.2％、少なくとも0.3％、少なくとも0.4％、少なくとも0.5％、少なくとも0.6％、少なくとも0.7％、少なくとも0.8％若しくは少なくとも0.9％、又は総重量に対して0.001％未満、0.01％未満、0.1％未満、0.2％未満、0.3％未満、0.4％未満、0.5％未満、0.6％未満、0.7％未満、0.8％未満、0.9％未満若しくは1％未満）のポリエチレングリコールを含む第1層を含む。
【００６８】
本方法のいくつかの実施形態では、最終的な組成物は、総重量に対して3〜5％（例えば、総重量に対して3〜4％、3.5〜4.5％若しくは4〜5％、又は総重量に対して少なくとも3％、少なくとも3.5％、少なくとも4％若しくは少なくとも4.5％、又は総重量に対して3.5％未満、4％未満、4.5％未満若しくは5％未満）のポリビニルアルコールを含む第2層を含む。
【００６９】
本方法のいくつかの実施形態では、最終的な組成物は、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して10〜15％（例えば、総重量に対して10〜12％、11〜13％、12〜15％若しくは14〜15％、又は総重量に対して少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％若しくは少なくとも14％、又は総重量に対して10％未満、11％未満、12％未満、13％未満、14％未満若しくは15％未満）のポリマー（例えばEudragit E PO）、総重量に対して3〜10％（例えば、総重量に対して3〜5％、4〜6％、5〜7％、6〜8％、7〜9若しくは8〜10％、又は総重量に対して少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％若しくは少なくとも9％、又は総重量に対して3％未満、4％未満、5％未満、6％未満、7％未満、8％未満、9％未満若しくは10％未満）のポリエチレングリコール、並びに4〜15％（例えば、総重量に対して4〜6％、5〜7％、6〜8％、7〜9％若しくは8〜10％、又は総重量に対して少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％若しくは少なくとも9％、又は総重量に対して4％未満、5％未満、6％未満、7％未満、8％未満、9％未満若しくは10％未満）の水和ケイ酸マグネシウムを含む第3層を含む。
【００７０】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第1層は水中で付与される。
【００７１】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第2層は水中で付与される。
【００７２】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第3層はアセトン及びイソプロピルアルコールの溶液等の有機溶媒中で付与される。
【００７３】
別の態様では、本発明は、前述の方法のいずれかによって調製される医薬組成物を特徴とする。
【００７４】
別の態様では、本発明は、前述の医薬組成物のいずれかの有効量を投与することを含む、対象において先天代謝異常症（例えば、メープルシロップ尿症又は尿素サイクル異常症）を治療する方法を特徴とする。
【００７５】
別の態様では、本発明は、前述の医薬組成物のいずれかの有効量を投与することを含む、対象において神経変性障害（例えばパーキンソン病）を治療する方法を特徴とする。
【００７６】
別の態様では、本発明は、前述の医薬組成物のいずれかの有効量を投与することを含む、対象において脊髄性筋萎縮症を治療する方法を特徴とする。
【００７７】
別の態様では、本発明は、前述の医薬組成物のいずれかの有効量を投与することを含む、対象においてジストニアを治療する方法を特徴とする。
【００７８】
別の態様では、本発明は、前述の医薬組成物のいずれかの有効量を投与することを含む、対象において封入体筋炎を治療する方法を特徴とする。
【００７９】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００８０】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えばビーズの懸濁と投薬を助けるために、およそ50〜1750センチポアズ（cP）の粘性を有する投薬ビヒクル中で投与される。
【００８１】
使用することができる一種類の懸濁剤は、加工コーンスターチ、又は食品用加工デンプンとマルトデキストリンとの組み合わせ（例えばTHICK-IT（登録商標））である。例えば、前述の組成物のいずれかは、この粘性範囲になるように120mLの水当たりに加えられるティースプーンおよそ1〜4杯（tps）のTHICK-IT（登録商標）と共に投与されてもよい。適切な量の味覚マスクビーズを投与直前にTHICK-IT（登録商標）／水混合物に加え、撹拌してビーズを懸濁することができる。
【００８２】
他の懸濁剤もまた投薬ビヒクルとして使用してもよい。例示的な懸濁剤は、寒天、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、グァーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、トラガカント、キサンタンガム、又は当技術分野で公知の他の懸濁剤を含む。その上、投薬ビヒクルは風味添加剤、香料、色素（着色剤）、甘味剤、凝固防止剤、流動促進剤（流動強化剤）及び潤滑剤をさらに含んでもよい。
【００８３】
定義
「約（about）」：本明細書で使用する場合、組成物の成分の量の文脈の中で使用される際の用語「約」は、記載される数値の+/- 10％を意味する。
【００８４】
「組み合わせて投与される」：本明細書で使用する場合、用語「組み合わせて投与される」又は「組み合わせ投与」は、2以上の薬剤が、患者に対する各々の薬剤の効果が重なり得るように、同時又はある間隔内に対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、2以上の薬剤は、互いの約60、30、15、10、5又は1分以内に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤の投与は、組み合わせの（例えば相乗的な）効果が達成されるように、共に十分近くに配置される。
【００８５】
「動物」：本明細書で使用する場合、用語「動物」は、動物界の任意の構成員を指す。いくつかの、特に治療の実施形態では、「動物」は任意の発生段階のヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は任意の発生段階の非ヒト動物を指す。ある実施形態では、非ヒト動物は哺乳類（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類又はブタ）である。いくつかの実施形態では、動物は、以下に限定されないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び虫を含む。いくつかの実施形態では、動物はトランスジェニック動物、遺伝子改変動物又はクローンである。
【００８６】
「およそ（approximately）」：本明細書で使用する場合、用語「およそ」は、1つ以上の目的の数値に適用される場合、記載される基準値に類似する数値を指す。ある実施形態では、用語「およそ」は、他に記載のない場合又は文脈から明らかではない場合は、記載される基準値のいずれかの方向（大きい又は小さい）で25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％又は1％未満の範囲内にある数値範囲（ただし、そのような数が可能な数値の100％を超える場合を除く）を指す。
【００８７】
「結合剤」：本明細書で使用する場合、用語「結合剤」は、製剤中の成分を共に保持する、又は担体（例えばシードコア）上に成分を保持する賦形剤を指す。結合剤によって、必要な力学的強度で錠剤及び顆粒剤を形成することができることが保証され、低活性用量の錠剤に体積が与えられる。結合剤の例は、以下に限定されないが、HPMC E 5等のヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖とその誘導体、ゼラチン等のタンパク質、キシリトール、ソルビトール若しくはマルチトール等の糖アルコール、又はポリビニルピロリドン若しくはポリエチレングリコール等の合成ポリマーを含む。
【００８８】
「生物学的に同等」：本明細書で使用する場合、用語「生物学的に同等」は、適切に設計された試験において同様の条件下で同一モル濃度用量で投与した場合に、医薬同等物若しくは医薬代替物中の活性成分若しくは活性部分が薬剤作用部位で利用可能になる速度及び程度に有意な差がないことを指す。当業者に理解されるように、インビボ（例えばCmax及び／又はAUCデータ）若しくはインビトロ（例えば溶解速度）試験又はその両方を含めて、異なる種類の証拠が、医薬として同等な薬剤製品についての生物学的同等性を実証するために使用され得る。生物学的同等性を示すために使用される方法の選択は、試験の目的、利用可能な分析方法及び薬剤製品の性質に依存する。いくつかの実施形態では、生物学的同等性は、健康な対象において異なる時点で2つの異なる製剤のフェニル酪酸ナトリウムの血漿レベルを決定すること等、本明細書中に記載される任意の方法を使用して実証され得る。
【００８９】
「生物学的に活性がある」：本明細書で使用する場合、「生物学的に活性がある」という表現は、生物学的システム及び／又は生物において活性を有する任意の物質の性質を指す。例えば、生物に投与されたときにその生物に対して生物学的影響を有する物質は、生物学的に活性があると考えられる。特定の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、そのポリヌクレオチドの一部分であっても生物学的に活性がある、又は生物学的に関連があると考えられる活性を模倣するならば、生物学的に活性があると考えられ得る。
【００９０】
「総重量に対して」：本明細書で使用する場合、「総重量に対して」という表現は、全成分を含む組成物全体の総重量の百分率としての、組成物中の成分の量を指す。
【００９１】
「送達」：本明細書で使用する場合、「送達」は、化合物、物質、実体、部分、カーゴ又は負荷を送達する作用又は様式を指す。
【００９２】
「投薬ビヒクル」：本明細書で使用する場合、「投薬ビヒクル」は、医薬製剤の投与を助ける、薬学的に許容可能な賦形剤（例えば増粘剤又は懸濁剤）又はその組み合わせを指す。
【００９３】
「同等な分布」：本明細書で使用する場合、「同等な分布」は、別の製剤の分布に実質的に類似している（例えば10％以内、5％以内、2％以内、1％以内）、ある製剤に由来するフェニル酪酸ナトリウムの分布（例えば血漿中で測定されるもの）を指す。
【００９４】
「改変型放出製剤」：本明細書で使用する場合、「改変型放出製剤」は、BUPHENYL（登録商標）と比べて、活性医薬成分の吸収の速度（例えば、速度が有意に遅い）及び程度に有意な差があるように、フェニル酪酸ナトリウムが放出される、フェニル酪酸ナトリウム又はその薬学的に許容可能な塩の製剤を指す。フェニル酪酸ナトリウムの承認されている改変型放出製剤は、商標RAVICTI（登録商標）として販売され、UCDの治療における使用について承認されている、グリセロールフェニル酪酸である。
【００９５】
「製剤」：本明細書で使用する場合、「製剤」は少なくともフェニル酪酸ナトリウム及び送達剤を含む。
【００９６】
「より大きな分布」：本明細書で使用する場合、用語「より大きな分布」は、別の製剤の分布よりも大きい（例えば、少なくとも5％大きい、少なくとも10％大きい、少なくとも20％大きい、少なくとも50％大きい）、ある製剤に由来するフェニル酪酸ナトリウムの分布（例えば、血漿中で測定されるもの）を指す。
【００９７】
「インビトロ」：本明細書で使用する場合、用語「インビトロ」は、生物（例えば、動物、植物又は微生物）内ではなく、人工的な環境（例えば試験管又は反応容器内で、細胞培養で、ペトリ皿で、等）で起きる現象を指す。
【００９８】
「インビボ」：本明細書で使用する場合、用語「インビボ」は生物（例えば、動物、植物若しくは微生物、又はその細胞若しくは組織）内で起きる現象を指す。
【００９９】
「潤滑剤」：本明細書で使用する場合、用語「潤滑剤」は、製剤中の成分が共に凝集するのを防ぎ、（例えば、噴霧層化ビーズの）完成した組成物の凝集を防ぎ、又は表面（例えば、組成物の製造及び／又は加工に使用される装置）への成分の固着を防ぐ化合物を指す。
【０１００】
「有機溶媒」：本明細書で使用する場合、「有機溶媒」は、溶質（化学的に異なる液体、固体又は気体）を溶解し、結果として溶液となる炭素ベースの物質であって、水ではないものを指す。
【０１０１】
「薬学的に許容可能な」：「薬学的に許容可能な」という表現は、適切な医学的な判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比率と釣り合う、化合物、物質、組成物及び／又は剤型を指すように本明細書で用いられる。
【０１０２】
「薬学的に許容可能な賦形剤」：本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」又は「薬学的に許容可能な担体」という表現は、本明細書中に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することが可能なビヒクル）で、患者において実質的に無毒で非炎症性であるという性質を有するものを指す。賦形剤は、例えば、付着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤又はコーティング剤、風味剤、香料、流動促進剤（流動強化剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤又は分散剤、甘味剤、増粘剤及び水和水を含んでもよい。例示的な賦形剤は、以下に限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミチン酸、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（例えば、食品用加工デンプン又はコーンスターチ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC及びキシリトールを含む。
【０１０３】
「薬学的に許容可能な塩」：本開示はまた、本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物が既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、フリーの塩基基を好適な有機酸と反応させることによって）変更されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例は、以下に限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等を含む。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート塩、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、並びに、以下に限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンを含む、無毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオン等を含む。本開示の薬学的に許容可能な塩は、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容可能な塩は、通常の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、水中若しくは有機溶媒中又は二者の混合物中で（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、化学両論量の適切な塩基又は酸とこれらの化合物のフリーの酸又は塩基形態を反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、RemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006)；Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008、及びBerge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)に見出され、その各々はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１０４】
「薬学的に許容可能な溶媒和物」：本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、好適な溶媒の分子が結晶格子中に取り込まれている本発明の化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される用量で生理学的に許容され得るものである。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水又はその混合物を含む溶液からの結晶化、再結晶化又は沈殿によって調製してもよい。好適な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、1、2及び3水和物）、N-メチルピロリジノン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N'-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N'-ジメチルアセトアミド（DMAC）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMEU）、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン（DMPU）、アセトニトリル（ACN）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、2-ピロリドン、安息香酸ベンジル等である。水が溶媒である場合は、溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。
【０１０５】
「可塑剤」：本明細書で使用する場合、用語「可塑剤」は、製剤の可塑性又は流動性を増加させる添加物を指す。可塑剤は、フィルム形成物質を物理的に乾燥させることに基づく被覆のフィルム形成過程を調節するために使用される。適切なフィルム形成は、ドライフィルムの外観、担体接着、弾性等の特定の被覆特性に対する要求を、同時に高いレベルの硬度と組み合わせて満たすために必須である。本発明の製剤及び方法に有用な可塑剤の例は、以下に限定されないが、PEG6000又はクエン酸トリエチル等のポリエチレングリコールを含む。
【０１０６】
「予防する（防ぐ）（preventing）」：本明細書で使用する場合、用語「予防する（防ぐ）」は、感染、疾患、障害及び／若しくは病態の開始を部分的若しくは完全に遅らせること；特定の感染、疾患、障害及び／若しくは病態の1以上の症状、特徴若しくは臨床的所見の開始を部分的若しくは完全に遅らせること；特定の感染、疾患、障害及び／若しくは病態の1以上の症状、特徴若しくは所見の開始を部分的若しくは完全に遅らせること；感染、特定の疾患、障害及び／若しくは病態からの進行を部分的若しくは完全に遅らせること；並びに／又は感染、疾患、障害、及び／若しくは病態に関連する病理を発症するリスクを減少させることを指す。
【０１０７】
「試料」：本明細書で使用する場合、用語「試料」又は「生物学的試料」は、その組織、細胞、又は構成部分（例えば、以下に限定されないが、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜帯血（臍帯血）、尿、膣液および精液を含む体液）のサブセットを指す。試料は、以下に限定されないが、例えば、血漿、血清、髄液、リンパ液、皮膚の外側部分、呼吸器、腸管および尿生殖器、涙、唾液、乳汁、血液細胞、腫瘍、器官を含む、生物全体、又はその組織、細胞若しくは構成部分のサブセット、又はその一部分若しくは一部から調製される破砕物、溶解液若しくは抽出物をさらに含んでもよい。試料はさらに、タンパク質又は核酸分子等の細胞成分を含み得る、栄養ブロス又はジェル等の媒体を指す。
【０１０８】
「味覚試験において良好なスコアを示す」：本明細書で使用する場合、「味覚試験において良好なスコアを示す」という用語は、別の製剤よりも味覚試験（例えば、当技術分野で公知の任意の味覚試験）において高いスコアを示す製剤を指す。種々の味覚試験が当技術分野において公知であり、例えば、フレーバープロファイル試験によるもの等の当技術分野において公知の任意の好適な味覚試験を使用して、口当たりの良さについて製剤を試験してもよい。フレーバープロファイル法は、製剤の知覚される感覚属性を同定し、特徴づけ、及び定量するために、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれよりも多い熟達者の一団等の訓練された評価者を使用する。この一団によって同定される属性は、基本味（甘味、酸味、塩味、苦味、うま味）、芳香（風味のある芳香及び芳香性の「オフノート（off-notes）」）、感覚因子（冷たさ、しびれ（numbing）、刺激（bite）／焼け等）並びに広さ（amplitude）（バランスと充足性（fullness）の知覚）である。これらの属性の各々の知覚される強さ又は強度を測定して適切な数値が与えられる：0はなし、1は僅か、2は中程度、3は強い。進行中のパネリストの較正のための強度スケールを確立するために化学的参照基準が使用される。加えて、1分、5分、10分、15分又は15分超の選択された間隔で、残味覚中に残るすべての感覚が測定される。
【０１０９】
「シールコート」：本明細書で使用する場合、用語「シールコート」は組成物の2層の直接の接触を防ぐ化合物の層を指す。いくつかの実施形態では、シールコートは空気中の湿気による劣化から製剤中の成分を保護する。いくつかの実施形態では、シールコートは、別の層の中の成分との接触による劣化から成分を保護する。シールコート中に使用してもよい化合物の例は、以下に限定されないが、オパドライクリア等のオパドライ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルピロリドンを含む。
【０１１０】
「シードコア」：本明細書で使用する場合、用語「シードコア」は製剤の成分が付与されてもよい表面を指す。本発明において有用なシードコアの例は、以下に限定されないが、微結晶セルロースペレット、糖球、デンプン球、又は他の不活性な球状の薬学的に許容可能な物質を含む。一部の実施形態では、シードコアは直径が約100μm〜1.5mmである。
【０１１１】
「有意な」又は「有意に」：本明細書で使用する場合、「有意な」又は「有意に」という用語は、「実質的に」という用語と同義で使用される。
【０１１２】
「単一単位用量」：本明細書で使用する場合、「単一単位用量」は、1用量／1回／単一経路／単一接触点、すなわち単回投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。
【０１１３】
「噴霧層化ビーズ（spray-layered beads）」：本明細書で使用する場合、用語「噴霧層化ビーズ」は、流動ビーズ被覆技術によって付与される1以上の被覆層を有する球状多粒子（例えば、サイズが100〜1500μm）を指す。ショ糖又は微結晶セルロース等の微結晶担体は、通常は1以上の薬剤物質を含有する被覆層と共に使用される。押出ビーズ又は脂質多粒子もまた噴霧層化被覆してもよい。いくつかの実施形態では、多粒子は圧縮薬剤物質を次に1つ以上の層で被覆（例えば味覚マスク被覆）したものを含む。
【０１１４】
「対象」：本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「患者」は、例えば実験上の、診断の、予防の及び／又は治療の目的のために、本発明に従う組成物を投与してもよい任意の生物を指す。典型的な対象は動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類及びヒト等の哺乳類）を含む。
【０１１５】
「実質的に」：本明細書で使用する場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴又は性質の完全又はほぼ完全な程度又は度合を示す質的な状態を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的現象が完了に向かう及び／又は完了へと進行する又は絶対的な結果を達成する若しくは回避することは、例えあるにしても滅多にないことを理解しているだろう。よって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的及び化学的現象に固有である、完了するということが潜在的にないことを捉えて本明細書中で使用される。
【０１１６】
「を患う」：疾患、障害及び／又は病態「を患う」個体は、疾患、障害及び／又は病態の1つ以上の症状を診断されているか、又は示す。
【０１１７】
「に罹りやすい」：疾患、障害及び／又は病態「に罹りやすい」個体は、その疾患、障害及び／又は病態の症状を診断されていない、及び／又は示さなくてもよいが、疾患又はその症状を発症する傾向を有する。いくつかの実施形態では、疾患、障害及び／又は病態（例えば癌）に罹りやすい個体は、以下の1つ以上を特徴とし得る：(1)疾患、障害及び／又は病態の発症に関連する遺伝的変異；(2)疾患、障害及び／又は病態の発症に関連する遺伝的多型；(3)疾患、障害及び／又は病態に関連するタンパク質及び／又は核酸の発現及び／又は活性の増加及び／又は減少；(4)疾患、障害及び／又は病態の発症に関連する習慣及び／又は生活様式；(5)疾患、障害及び／又は病態の家族既往歴；並びに(6)疾患、障害及び／又は病態の発症に関連する微生物への暴露及び／又は微生物の感染。いくつかの実施形態では、疾患、障害及び／又は病態に罹りやすい個体は、疾患、障害及び／又は病態を発症する。いくつかの実施形態では、疾患、障害及び／又は病態に罹りやすい個体はその疾患、障害及び／又は病態を発症しない。
【０１１８】
「味覚マスク被覆」：本明細書で使用する場合、用語「味覚マスク被覆」は、フェニル酪酸ナトリウムの不快な味覚をマスクするために、口腔中ではフェニル酪酸ナトリウムの放出を防ぎ、胃ではその放出を可能にする化合物の層を指す。いくつかの実施形態では、味覚マスク被覆は、味覚試験において良好なスコアを示す製剤をもたらす化合物の層を指す。本発明の製剤及び方法のための味覚マスク被覆に有用な化合物の例は、以下に限定されないが、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー（例えばEudragit E PO）並びに胃のpHで溶解するが、口のpHでは不溶性である他の被覆を含む。
【０１１９】
「治療剤」：用語「治療剤」は、対象に投与されると、治療、診断、及び／若しくは予防効果を有し、並びに／又は所望の生物学的及び／若しくは薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
【０１２０】
「治療上有効量」：本明細書で使用する場合、「治療上有効量」は、状態、障害又は病態（例えばMSUD等の先天代謝異常症）を治療するために哺乳動物に投与されるとき、その治療をもたらすのに十分である化合物の量を指す。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、並びに年齢、体重、生理的状態並びに治療される哺乳動物の反応性によって変化する。本明細書で使用する場合、用語「治療上有効量」は、先天代謝異常症を有しない対象（例えば、健康な対象及び／又は正常レベルの分枝鎖アミノ酸及び／又は分枝鎖アルファ-ケト酸を有する対象）における血漿レベルと比較した、分枝鎖アミノ酸及び／又は分枝鎖アルファ-ケト酸の血漿レベルの上昇（例えば、MSUD等の先天代謝異常症を有する個体におけるレベル）の1つ以上の原因、症状又は合併症を予防し、阻害し、減少させ、又は取り除くのに十分な化合物の量を指す。ある実施形態では、所望の治療効果は、個体において少なくとも1つの分枝鎖アミノ酸及び／又は分枝鎖アルファ-ケト酸の標的血漿レベル（例えば、200〜500μmol/Lロイシン、100〜200μmol/Lイソロイシン、及び100〜300μmol/Lバリン）の達成である。ある実施形態では、所望の治療効果は、少なくとも1つの分枝鎖アミノ酸の正常血漿レベル（例えば、65〜220μmol/Lロイシン、26〜100μmol/Lイソロイシン、及び90〜300μmol/Lバリン）の達成である。具体的な実施形態では、1つ以上の分枝鎖アミノ酸及び／又は分枝鎖アルファ-ケト酸の血漿レベルの特定の程度の減少があるときに、その治療は治療上有効であると考えられる。ある場合では、1つ以上の分枝鎖アミノ酸及び／若しくは分枝鎖アルファ-ケト酸の血漿レベルの少なくとも5％、7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％若しくは50％の減少があるとき、又は1つ以上の分枝鎖アミノ酸及び／若しくは分枝鎖アルファ-ケト酸の血漿レベルの少なくとも約5％、7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％若しくは50％の減少があるときに、その治療は治療上有効であると考えられる。当技術分野において標準的な方法によって、例えばクロマトグラフィー及び／又は質量分析による血漿アミノ酸試験又は尿アミノ酸試験を使用して、血漿レベルが測定され得ることを、当業者は認識する。
【０１２１】
「1日総用量」：本明細書で使用する場合、「1日総用量」は、24時間に与えられる又は処方される量である。これは単一単位用量として投与されてもよい。
【０１２２】
「移行溶解試験」：本明細書で使用する場合、用語「移行溶解試験」は、製剤からのフェニル酪酸ナトリウムの放出のインビトロ試験を指す。フェニル酪酸ナトリウムの溶解は、当技術分野における任意の方法を使用して決定してもよい。例えば、フェニル酪酸ナトリウムの製剤中のフェニル酪酸ナトリウムの溶解は、以下に記載される溶解アッセイプロトコルに従って決定してもよい。
【０１２３】
pH6.8リン酸カリウム緩衝液（USP）を調製し、この溶液の700mLをDistek 2500 USP II（パドル）溶解装置に加えた。槽を37.5℃に熱し、1gmのフェニル酪酸ナトリウム多粒子を100RPMで撹拌しながら加えた。溶解媒体（1.5mL）の試料をt=5、10、及び15分で回収した。15分の試料を採取した後、100mLの1N塩酸溶液を溶解容器に加え、pH1.2, 0.1N HCl溶液（USP）を加えることによって体積を900mLに調整した。溶解試験をさらに65分続けて、1.5mL試料をt=20、30、40、50、60、70、及び80分で回収した。80分試料を採取した後、さらなる15分間撹拌を300RPMに増加させ、最終の1.5mL試料をt=95分で採取した。Shimadzu Prominence-I LC-2030C 3D HPLCシステムをすべての試料において薬剤放出を測定するために使用した。
【０１２４】
「治療する」：本明細書で使用する場合、状態、障害又は病態を「治療する」、又は状態、障害又は病態の「治療」は、(1)その状態、障害若しくは病態に罹患しているかもしれない、若しくはその素因を有しているかもしれないが、その状態、障害若しくは病態を未だ経験していない、若しくはその臨床的若しくは不顕性の症状を示さない哺乳動物において発症する状態、障害若しくは病態の臨床的症状の出現を予防する若しくは遅らせること；(2)状態、障害若しくは病態を阻害すること、すなわちその疾患若しくは少なくとも1つの臨床的若しくは不顕性のその症状を停止させる若しくは減少させること；又は(3)その疾患を緩和させること、すなわちその状態、障害若しくは病態、若しくは臨床的若しくは不顕性の症状の少なくとも1つの後退を引き起こすことを含む。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１Ａ】シードコアを有する味覚マスク粒子の模式図である。
【図１Ｂ】薬剤含有コアを有する味覚マスク粒子の模式図である。
【図１Ｃ】味覚マスク錠剤の模式図である。
【図２】移行溶解試験における経時的な薬剤放出を図示するグラフである。
【図３】移行溶解試験における経時的な薬剤放出を図示するグラフである。
【図４】移行溶解試験における経時的な薬剤放出を図示するグラフである。
【図５】移行溶解試験における経時的な薬剤放出を図示するグラフである。
【図６】移行溶解試験における経時的な薬剤放出を図示するグラフである。
【図７】移行溶解試験における経時的な薬剤放出を図示するグラフである。
【図８】移行溶解試験における経時的な薬剤放出を図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
本明細書に記載される本発明は、フェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤、並びにMSUD及びUCD等の先天代謝異常症、神経変性障害、例えばパーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、封入体筋炎又はジストニアの治療において当該製剤を使用する方法に関する。本発明のフェニル酪酸ナトリウムの製剤は、味覚不良による治療服薬不履行、及び結果としてのBUPHENYL（登録商標）等のフェニル酪酸ナトリウムの市販の製剤の不十分な投薬についての公知の問題に取り組む。本発明の製剤は、例えば対象の血漿において測定した場合に、活性成分であるフェニル酪酸ナトリウムの急速な分布を伴う、味覚マスクされたpH感受性の製剤である。いくつかの実施形態では、当該製剤は高薬剤積載を含む。
【０１２７】
味覚マスク組成物の生産方法
味覚マスク物質は、最初にセルロースペレット等の好適なシードコアを同定し、次にフェニル酪酸ナトリウムを含む溶液の調製によって、調製してもよい。フェニル酪酸ナトリウム含有溶液は、純水中のHPMC E 5及びPEG6000の溶液を別の純水中のフェニル酪酸ナトリウムの溶液と組み合わせることによって調製してもよい。フェニル酪酸ナトリウム含有層は次に噴霧よりシードコアに付与され、続いて被覆ペレットを乾燥して保存する。
【０１２８】
シールコート溶液は純水中でオパドライクリアを混合し、続いて噴霧によって乾燥薬剤含有ペレット上に付与することによって調製される。シールコートを有するペレットを次に乾燥し保存する。
【０１２９】
味覚マスク被覆溶液を次に2:3部のアセトン:IPA溶液中に調製し、そこにメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー（例えばEudragit E PO）を加える。メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー（例えばEudragit E PO）を含有する溶液を次に均質化したタルク及びPEG6000を含有する別の溶液と混合する。
【０１３０】
味覚マスク被覆溶液を次に噴霧によってシールコートペレットに付与する。その後ペレットを乾燥させ、その結果、完成した粉末味覚マスク製剤が得られる。いくつかの実施形態では、最終的な組成物（例えば噴霧層化ビーズ）は、例えば組成物の凝集を防ぐために、シリカ等の潤滑剤と混合される。
【０１３１】
投与前に、味覚マスク製剤は、粘性調整剤、懸濁剤若しくは分散（dispering）剤、風味剤、香料、色素（着色剤）、甘味剤、凝固防止剤、流動促進剤（流動強化剤）及び潤滑剤等の様々な薬学的に許容可能な賦形剤を含有する投薬ビヒクルと混合してもよい。
【０１３２】
投薬ビヒクルを味覚マスク製剤と混合し、水に加えて撹拌してもよく、或いは投薬ビヒクルをまず水に加えて混合し、その後味覚マスク製剤を加えてもよい。
【０１３３】
他の口当たりの良い液体は、その液体のpHが≧6であるならば、水の代わりに使用してもよい。
【０１３４】
治療方法
本発明は、治療上有効量のフェニル酪酸ナトリウムを含有する、経口許容性製剤の医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な担体中に分散される顆粒製剤であり、例えば、当該組成物は水中に混合し、患者が摂取することができる（例えば、5〜10分をかけて）。本発明における使用のための好適な製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA 22nd ed., 2010に見出される。活性成分と適合しないものでない限り、任意の通常の担体を医薬組成物中に使用することが考慮される。さらに、動物（例えばヒト）への投与では、調製物はFDA Office of Biological Standardsによって要求される無菌性、発熱性、一般的安全性及び純度の基準を満たすべきであることが理解される。
【０１３５】
患者に投与される本発明の組成物の実際の投薬量は、体重、病態の重篤度、治療される疾患の種類、過去又は現在の治療的介入、患者の特発性疾患等の身体的及び生理的因子によって、並びに投与経路に基づいて決定することができる。用量及び投与経路に依存して、好ましい用量の投与回数及び／又は有効量は、対象の反応によって変わり得る。投与に責任を有する実践者が、いかなる場合でも、個別の対象について、組成物の活性成分の濃度及び適切な用量を決定するだろう。
【０１３６】
メープルシロップ尿症
MSUDの治療には、実際の投薬量は、血漿中の分枝鎖アミノ酸（BCAA）のレベルを測定し、及び無毒性であることが認められ、最適な成長及び発生を支持する範囲内に、少なくとも1つのBCAAの血漿レベルを減少させるように用量を調整することによって、部分的に決定することができる（表１）。
【０１３７】
【表１】
2019509345.tif 000002
【０１３８】
尿素サイクル異常症
フェニル酪酸ナトリウムは、UCDを有する対象の慢性管理における補助療法として承認されている。フェニル酪酸ナトリウムは、新生児発症型の欠損を有するすべての患者、及び高アンモニア血性脳症の病歴を有する後発性疾患を有する対象に指示される。フェニル酪酸ナトリウムは、一般的に、食事タンパク質制限と共に、及びしばしば必須アミノ酸補充と共に、組み合わせて投与される。
【０１３９】
尿素サイクル異常症患者のBUPHENYL（登録商標）錠剤及び粉末剤の通常の1日総用量は、20kg未満の体重の患者では450〜600mg/kg/日、或いは体重がそれより大きな患者では9.9〜13.0g/m2/日である。錠剤及び粉末剤は、各々の食事又は食餌（すなわち、1日当たり3〜6回）に等分した量が服用されるものである。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はBUPHENYL（登録商標）に生物学的に同等であり、よって、フェニル酪酸ナトリウムの同等な用量がUCDの治療に恐らく有用であろう。
【０１４０】
脊髄性筋萎縮症
フェニル酪酸ナトリウムは脊髄性筋萎縮症を有する乳幼児の治療として研究されてきた。脊髄性筋萎縮症を有する患者のBUPHENYL（登録商標）粉剤の標的用量は、450〜600mg/kg/日を4用量に分けたものである。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はBUPHENYL（登録商標）に生物学的に同等であり、よって同等な用量のフェニル酪酸ナトリウムは脊髄性筋萎縮症の治療に恐らく有用であろう。
【０１４１】
パーキンソン病
パーキンソン病の治療には、実際の投薬量は、部分的には、血中のバイオマーカーのレベル（例えば、Zhou W. et al. J. Biol. Chem. 2011, 286(17), 14941-14951ページに記載されているように、遺伝子DJ-1の発現レベル）を測定し、それによって（例えば、副作用をもたらすことなく、DJ-1の発現レベルを増加させるように）用量を調整することによって、決定することができる。
【０１４２】
封入体筋炎
封入体筋炎の治療には、実際の投薬量は、バイオマーカーのレベルを測定することによって、例えば、Nogalska et alに記載されるように、リソソーム活性、Aβ42及びその多量体の量、γ-セクレターゼ活性、並びに／又は筋繊維空胞化を測定することによって、決定することができる。
【０１４３】
ジストニア
ジストニアの治療には、実際の投薬量は、バイオマーカーのレベルを測定することによって、例えば、Cho et alに記載されるように、ERストレス、及び／又はアデニル酸シクラーゼアゴニストのフォルスコリンに対する環状アデノシン-3',5'-一リン酸（cAMP）応答を測定することによって、決定することができる。
【０１４４】
用量
本明細書中に記載される、又は本明細書中に記載される方法を使用して同定される任意の組成物の用量は、いくつかの因子、例えば投与方法、治療される疾患（例えば、MSUD、UCD、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、封入体筋炎又はジストニア）、疾患の重篤度、並びに治療される対象の年齢、体重及び健康に依存する。
【０１４５】
本発明の治療方法については、対象への組成物の投与が特定の用量又は投薬頻度に限定されることは意図されていない。組成物は、単回用量又は複数回用量で対象に投与されてもよい。例えば、本明細書中に記載される組成物は、少なくとも1日1回投与されてもよい（例えば、1日2回、1日3回、1日4回、又はそれよりも多く）。任意の特定の対象に対して、個別のニーズ、及び組成物を投与する人又は組成物の投与を指導する人の専門的な判断に従って、具体的な投薬レジメンが時間をかけて調整されるべきであることが理解されるべきである。例えば、本明細書中に記載される疾患又は病態（例えば、MSUD、UCD、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、封入体筋炎又はジストニア）の治療においてより低い用量が十分な活性を提供しない場合には、組成物の用量を増加させることができる。逆に、疾患（例えば、MSUD、UCD、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、封入体筋炎又はジストニア）が縮小する場合には、組成物の用量を減少させることができる。
【０１４６】
担当の医師が適切な量と投薬レジメンを最終的に決定するが、本明細書中に記載される組成物の治療上有効量は、例えば、20kg未満の体重の尿素サイクル異常症患者ではおよそ450〜600mg/kg/日のフェニル酪酸ナトリウム（例えば、50％重量のフェニル酪酸ナトリウムを含む組成物は、450〜600mg/kg/日のフェニル酪酸ナトリウムを提供するために900〜1200mg/kg/日の用量を必要とし得る）の範囲内であり、或いは体重がそれより大きな患者では9.9〜13.0g/m2/日であってよい。いくつかの実施形態では、1日総用量は、各々の食事又は食餌（すなわち、1日当たり3〜6回）に等分した量が服用される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される組成物の治療上有効量は、例えば、20kg未満の体重のMSUD患者ではおよそ450〜600mg/kg/日の範囲のフェニル酪酸ナトリウム（例えば、50％重量のフェニル酪酸ナトリウムを含む組成物は、450〜600mg/kg/日のフェニル酪酸ナトリウムを提供するために900〜1200mg/kg/日の用量を必要とし得る）であり、或いは体重がそれより大きな患者では9.9〜13.0g/m2/日である。いくつかの実施形態では、1日総用量は、各々の食事又は食餌（すなわち、1日当たり3〜12回）に等分した量が服用される。
【０１４８】
経口使用のための固形剤型
経口使用のための製剤は、無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に活性成分を含有する粒子を含み、そのような製剤は当業者に公知である（例えば、本明細書中に参照によって組み入れられる、米国特許第5,817,307号、第5,824,300号、第5,830,456号、第5,846,526号、第5,882,640号、第5,910,304号、第6,036,949号、第6,036,949号、第6,372,218号）。固形剤型のいくつかの例は、図１に示される。賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤又は充填剤（例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸）；結合剤（例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール）；潤滑剤、流動促進剤、付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水添植物油又はタルク）。他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、風味剤、可塑剤、保湿剤及び緩衝剤であってもよい。いくつかの実施形態では、賦形剤（例えば風味剤）が組成物と共にパッケージされる。いくつかの実施形態では、賦形剤（例えば風味剤）は組成物とは別にパッケージされる（例えば、投与前に組成物と組み合わされる）。
【０１４９】
本発明の固形組成物は組成物を望まれない化学変化（例えば、活性物質の放出前の化学分解）から保護するのに適応した被覆を含んでもよい。上記のEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されるものと類似した様式で、被覆を固形剤型に付与してもよい。
【０１５０】
例えば、ミキサー、流動床装置、溶解凝結装置、ローター粒化装置、押出／球状化装置又は噴霧乾燥装置を使用して、通常の様式で上述の成分を使用して、粉末及び顆粒を調製してもよい。
【０１５１】
同等物及び範囲
当業者であれば、通常の実験に過ぎないものを使用して、本明細書中に記載される本発明に従った具体的実施形態の多数の同等物を認識するか、又は確認することができる。本発明の範囲は、上述の明細書に限定されることは意図されないが、添付される特許請求の範囲に記載される通りである。
【０１５２】
特許請求の範囲では、「a」、「an」及び「the」等の冠詞は、逆であることが示されているか、又は別に文脈から明らかである場合を除き、1以上を意味してもよい。群の1以上の要素間で「又は（若しくは）」を含む請求項又は記載は、逆であることが示されているか、又は別に文脈から明らかである場合を除き、群の要素の1つ、1つよりも多い数、又はすべてが所与の物又は方法に存在する、採用されている、又は別の方法で関連する場合に、満たされると考えられる。本発明は、群のちょうど1つの要素が所与の物又は方法に存在する、採用されている、又は別の方法で関連する実施形態を含む。本発明は、群の要素の1より多い数又はすべてが所与の物又は方法に存在する、採用されている、又は別の方法で関連する実施形態を含む。
【０１５３】
用語「含む（comprising）」は開放型であることが意図され、追加の要素又は工程を含むことが許容されるが必要とはされないこともまた注意される。したがって、用語「含む（comprising）」が本明細書中に使用される際には、用語「からなる（consist of）」もまた包含され開示される。
【０１５４】
範囲が与えられる場合は、端点は含まれる。さらに、他に示されていない限り、又は他に文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される数値は、文脈に別に明確に記載されていない限り、その範囲の下限の単位の1/10まで、本発明の異なる実施形態において記載される範囲内の任意の特定の数値又は部分範囲をとることができる。
【０１５５】
さらに、先行技術の範囲内である本発明の任意の特定の実施形態は、任意の1つ以上の請求項から明確に除外され得る。そのような実施形態は当業者に公知であると考えられるため、本明細書中に除外すべき旨が明確に記載されていない場合であっても、そのような実施形態は除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の核酸、又はそれによってコードされるタンパク質；任意の製造方法；任意の使用方法等）は、先行技術の存在に関する場合でも関しない場合でも、任意の理由によって、任意の1以上の請求項から除外することができる。
【実施例】
【０１５６】
〔実施例１：フェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤の調製〕
味覚マスク物質は、以下の方法論を使用して調製してもよい。
【０１５７】
薬剤層化溶液
純水中のHPMC E 5及びPEG 6000の溶液が作製される。純水中のフェニル酪酸ナトリウムの別の溶液もまた調製される。2つの溶液を次に混合して、純水中のHPMC E 5、PEG6000及びフェニル酪酸ナトリウムの最終的な薬剤層化溶液を作製する。
【０１５８】
薬剤層被覆
6''ウルスター（wurster）インサートを有するGPCG-1流動床中でセルロースペレットを35+/-2℃に予熱し、薬剤層化溶液を噴霧する。注入空気温度は、被覆中に製品温度を35〜45℃に維持するように調整する。噴霧後、被覆ペレットを40℃で最低5分乾燥させる。製品を40#-70#スクリーンに通して、次の溶液が調製されるまでポリエチレンバッグ中で保存する。
【０１５９】
シールコート溶液
シールコート溶液は、純水中で30分間オパドライクリアを混合することによって調製される。撹拌し続けている間に溶液を40#スクリーンに通す。
【０１６０】
シールコート化
6''ウルスターインサートを有するGPCG-1流動床中で薬剤層化ペレットを35+/-2℃に予熱し、シールコート溶液を噴霧する。注入空気温度は、被覆中に製品温度を35〜45℃に維持するように調整する。噴霧後、被覆ペレットを40℃で最低5分乾燥させる。製品をスクリーンに通して、次の溶液が調製されるまでポリエチレンバッグ中で保存する。
【０１６１】
味覚マスク溶液
味覚マスク被覆を調製する。2:3部のアセトン:IPA溶液を混合し、半分をEudragit E POの溶液を作製するために使用する。タルク及びPEG6000を均質化するために、別のビーカー中で残り半分の溶液を使用する。両溶液を次に混合し、その後40#スクリーンを通して濾過する。
【０１６２】
味覚マスク被覆
シールコートしたペレットをGPCG-1流動床中で27+/-2℃に予熱し、味覚マスク被覆を底噴霧を使用して噴霧する。被覆中に製品温度を25〜28℃に維持するように、注入空気温度を調整する。噴霧後、ペレットを40℃で最低10分乾燥させ、ポリエチレンバッグで保存する。24wt％味覚マスク被覆及び22w％薬剤積載を有する製剤を表２に示す。
【表２】
2019509345.tif 000003
【０１６３】
インビトロ溶解試験
pH6.8リン酸カリウム緩衝液（USP）を調製し、この溶液の700mLをDistek 2500 USP II（パドル）溶解装置に加えた。槽を37.5℃に熱し、1gmのフェニル酪酸ナトリウム多粒子を100RPMで撹拌しながら加えた。溶解媒体（1.5mL）の試料を回収し、Shimadzu Prominence-I LC-2030C 3D HPLCシステムで測定した。15分の試料を採取した後、100mLの1N塩酸溶液を溶解容器に加え、pH1.2, 0.1N HCl溶液（USP）を加えることによって体積を900mLに調整した。溶解試験をさらに65分続け、図２にデータを示す。
【０１６４】
〔実施例２：フェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤の調製〕
44wt％味覚マスク被覆及び16wt％薬剤積載を有する製剤を達成するように、実施例１に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。この製剤に対して実施例１に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表３に提示され、溶解データは図３に提示される。
【０１６５】
【表３】
2019509345.tif 000004
【０１６６】
〔実施例３：フェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤の調製〕
31wt％味覚マスク被覆及び47wt％薬剤積載を有する製剤を達成するように、シールコート溶液及び被覆工程を除いて、実施例１に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。この製剤に対して実施例１に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表４に提示され、溶解データは図４に提示される。
【０１６７】
【表４】
2019509345.tif 000005
【０１６８】
〔実施例４：フェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤の調製〕
18wt％味覚マスク被覆及び67wt％薬剤積載を有する製剤を達成するように、シールコート溶液及び被覆工程を除いて、実施例１に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。この製剤に対して実施例１に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表５に提示され、溶解データは図５に提示される。
【０１６９】
【表５】
2019509345.tif 000006
【０１７０】
〔実施例５：フェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤の調製〕
43wt％味覚マスク被覆及び47wt％薬剤積載を有する製剤を達成するように、シールコート溶液及び被覆工程を除いて、実施例１に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。この製剤に対して実施例１に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表６に提示され、溶解データは図６に提示される。
【０１７１】
【表６】
2019509345.tif 000007
【０１７２】
〔実施例６：フェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤の調製〕
HPMC E 5及びPEG6000シールコート溶液をオパドライシールコート溶液に置き換えて、実施例１に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。23wt％味覚マスク被覆及び61wt％薬剤積載を有する製剤を達成するように、実施例１にこの変更を使用した。この製剤に対して実施例１に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表７に提示され、溶解データは図７に提示される。
【０１７３】
【表７】
2019509345.tif 000008
【０１７４】
〔実施例７：フェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤の調製〕
HPMC E 5及びPEG6000シールコート溶液をオパドライシールコート溶液に置き換えて、実施例１に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。43wt％味覚マスク被覆及び45wt％薬剤積載を有する製剤を達成するように、実施例１にこの変更を使用した。この製剤に対して実施例１に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表８に提示され、溶解データは図８に提示される。
【０１７５】
【表８】
2019509345.tif 000009
【０１７６】
〔実施例８：投薬ビヒクルによる再構成及び投与〕
フェニル酪酸ナトリウムの製剤、例えば実施例１〜７において調製される製剤は、経口投与のための投薬ビヒクルを用いた水中懸濁物であってもよい。投薬ビヒクルは、2.5 tpsのTHICK-IT（登録商標）を120mlの水に加えて撹拌することによって、最初に調製される。この投薬ビヒクルに対して10gの味覚マスク製剤を加え、ビーズを懸濁するために混合物を撹拌し、調製された用量全体を患者が飲み込む。追加の120mLの水を加え、撹拌してすべての残存する製剤を懸濁し、次に飲み込み、この過程を繰り返して合計2回洗いを行うことにより、容器を2回洗って味覚マスク製剤のすべてが投与されることを確実にする。
【０１７７】
〔実施例９：フレーバープロファイルの決定〕
フェニル酪酸ナトリウムの製剤、例えば実施例１〜７で調製される製剤は、当技術分野で公知の任意の適切な味覚試験を使用して、例えばフレーバープロファイル試験によって、口当たりの良さについて試験することができる。フレーバープロファイル法は、製剤の知覚される感覚属性を同定し、特徴づけ、及び定量するために、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれよりも多い熟達者の一団等の訓練された評価者を使用する。
【０１７８】
この一団によって同定される属性は、基本味（甘味、酸味、塩味、苦味、うま味）、芳香（風味のある芳香及び芳香性の「オフノート」）、感覚因子（冷たさ、しびれ、刺激／焼け等）並びに広さ（amplitude）（バランスと充足性（fullness）の知覚）である。これらの属性の各々の知覚される強さ又は強度を測定して適切な数値が与えられる：0はなし、1は僅か、2は中程度、3は強い。進行中のパネリストの較正のための強度スケールを確立するために化学的参照基準が使用される。加えて、1分、5分、10分、15分又はそれよりも長い選択された間隔で、残味覚中に残るすべての感覚が測定される。
【０１７９】
〔実施例１０：血漿中のフェニル酪酸ナトリウムの分布の決定〕
設計された第1相、単一施設、単一用量、無作為、非盲検、4シーケンス、2期間、クロスオーバー試験を、食事有及び絶食の状態の健康な男性及び女性ボランティアで、BUPHENYL（登録商標）に対する味覚マスクフェニル酪酸ナトリウム製剤の生物学的同等性を評価するために使用してもよい。男性及び女性ボランティアを、4シーケンスのうちの1つに無作為的に分け、各試験期間の処置を決定した。期間の間には最低12時間の休薬（wash out）がある。休薬の長さは、健康な成人におけるフェニル酪酸ナトリウムの報告された0.8時間の平均終末相半減期と比べて十分であると考えられる。
【０１８０】
少なくとも64人のボランティアがこの試験に登録され、試験シーケンスの各々に16人が無作為に分けられる。試験に関連するあらゆる処置が行われる前にインフォームドコンセント用紙に署名がなされる。処置は男性及び女性ボランティアでバランスがとられる。
【０１８１】
4つの処置シーケンスは表９において以下の通りである。
【０１８２】
【表９】
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【０１８３】
ボランティアは期間1（1日目）の少なくとも8時間前に試験施設にチェックインし、期間1及び期間2（2日目）の間の休薬の間に試験施設に留まることを含めて、2つの連続する処置期間の間、試験施設に留まる。絶食シーケンスでは、ボランティアは各期間の間、処置（BUPHENYL（登録商標）、又はフェニル酪酸ナトリウムの味覚マスク製剤の投与）を開始する前に最小8時間絶食する必要がある。食事有シーケンスでは、各期間前に組成物投与30分前から開始して、米国食品医薬品局（FDA）標準高カロリー高脂肪朝食を摂取する。ボランティアは500mg味覚マスク製剤の経口用量を与えられる（フェニル酪酸ナトリウムの生物学的同等性に関するFDA Draft Guidance、2009年5月による）。各投薬期に、6オンスの室温水道水に穏やかに混合することによって組成物を溶解させる。ボランティアは溶液をすぐに摂取するように指示される。
【０１８４】
各処置期間は1日続く。採血スケジュールにより各期間のベースライン及び投与後の血漿フェニル酪酸レベルの測定が促進され、結果を使用して非コンパートメント薬物動態（PK）パラメーターを推定する。フェニル酪酸及びフェニル酪酸代謝物の血漿濃度の測定のための血液試料は、投与前並びに投与後0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0及び8.0時間の各試験期間で得る。血液試料中のフェニル酪酸及びフェニル酪酸代謝物の濃度は、有効な液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（LC-MS/MS）法を使用して測定される。血液試料は試験終了後12ヶ月までPK分析のために保存され得る。
【０１８５】
食事有（シーケンスA及びB）並びに絶食（シーケンスC及びD）の状態において味覚マスク製剤又はBUPHENYL（登録商標）のいずれかを与えられたボランティアにおけるフェニル酪酸及びフェニル酪酸代謝物を比較して、90％生物学的同等性間隔を設定する。
【０１８６】
有害事象並びに臨床検査結果（化学、血液学及び尿検査）の臨床上有意な変化の発生に基づいて、安全性が評価される。
【０１８７】
他の実施形態
本開示は、本開示の発明の詳細な説明と共に記載されている一方で、前述の記載は、添付される特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を限定するのではなく、説明することが意図されることが理解されるべきである。他の態様、利点及び変更は以下の特許請求の範囲内である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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