(57)【要約】  本発明は、驚くべきことにメラトニンＭＴｉ受容体およびＭＴ２受容体に対して高い親和性を有し、ＣＹＰ４５０複合体酵素、特にＣＹＰ１Ａ２に対して低い親和性を有する、新規で進歩性がある薬理学的に活性なベンゾイミダゾール誘導体化合物に関する。本発明はまた、組成物を生産するための方法に加えて、これらの化合物の新規で進歩性がある合成経路、化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの受容体に関連する精神医学的障害および／または睡眠障害（特に、うつ病、不安神経症、概日周期障害）に罹患した個体の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。【選択図】図１
2019537624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）:
【化１】
2019537624.tif 000122
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によってその水素の１つまたは複数が置き換えられていてよい、Ｃ２〜４の直鎖状アルキル基を表し、
Ｒ１は、アルキルＣ１〜６基、またはアルケニルＣ２〜６基、アルキニルＣ２〜６、またはハロアルキルＣ１〜６基、シクロアルキルＣ３〜６、またはＣ１〜２アルキルシクロアルキル−Ｃ３〜６基を表し、
Ｒ２は、水素またはアルキルＣ１〜３基を表し、
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、アルキルＣ１〜６基を表し、
ｎは、０または１である）
を有することを特徴とする化合物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019537624.tif 000123
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によってその水素の１つまたは複数が置き換えられていてよい、直鎖状アルキルＣ２〜４基を表し、
Ｒ１は、アルキルＣ１〜６基、またはアルケニルＣ２〜６基、またはアルキニルＣ２〜６基、またはハロアルキルＣ１〜６基、またはシクロアルキルＣ３〜６基、またはＣ１〜２アルキルシクロアルキル−Ｃ３〜６を表し、
Ｒ２は、水素またはアルキルＣ１〜３基を表し、
ｎは、０または１であり、
ｐは、１または２である）
を有することを特徴とする化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド；
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド；
Ｎ−（１−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−クロロ−２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（７−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）の化合物が
−  −Ｎ−（２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  −Ｎ−（２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法であって、以下：
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2019537624.tif 000124
の化合物を、式（ＩＶ）
【化４】
2019537624.tif 000125
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【化５】
2019537624.tif 000126
のカルボン酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は、塩素および臭素を含む群から選択されるハロゲンである）と反応させて、式（ＶＩ）
【化６】
2019537624.tif 000127
の化合物を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物（ＶＩ）を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化７】
2019537624.tif 000128
の化合物を得るステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物（ＶＩＩ）を、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートを含む群から選択されるテトラアルキルオルトカーボネートと反応させて、式（Ｉａ）：
【化８】
2019537624.tif 000129
（式中、Ｒ３は水素原子に対応し、「ｎ」は、０または１に対応する）の化合物を得るステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉａ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドを含む群から選択されるハロゲン化剤と反応させて、Ｒ３が、臭素、塩素、およびヨウ素を含む群から選択されるハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物を得るステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法であって、以下：
（ａ）一般式（ＩＩＩ）
【化９】
2019537624.tif 000130
の化合物を、式（ＩＶ）
【化１０】
2019537624.tif 000131
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【化１１】
2019537624.tif 000132
のカルボン酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は、塩素および臭素を含む群から選択されるハロゲンを表す）と反応させて、式（ＶＩ）
【化１２】
2019537624.tif 000133
の化合物を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物（ＶＩ）を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化１３】
2019537624.tif 000134
の化合物を得るステップ、
（ｅ）ステップ（ｂ）で得られた化合物（ＶＩＩ）をチオ尿素と反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2019537624.tif 000135
（式中、Ｒ３は水素原子を表す）
を得るステップ、
（ｆ）ステップ（ｅ）で得られた化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させて、式（Ｉｂ）
【化１５】
2019537624.tif 000136
（式中、Ｒ３は水素原子を表し、「ｎ」は０または１を表す）
の化合物を得るステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた式（Ｉｂ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドを含む群から選択されるハロゲン化剤と反応させて、Ｒ３が、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを表す、一般式（Ｉｂ）の化合物を得るステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）の化合物を得るための方法であって、以下：
（ａ）式（ＩＸ）
【化１６】
2019537624.tif 000137
の化合物を、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートを含む群から選択されるテトラアルキルオルトカーボネートと反応させて、式（Ｘ）
【化１７】
2019537624.tif 000138
の化合物（式中、Ｒ２、「ｎ」、および「ｐ」は、一般式（ＩＩ）の化合物について記載した通りである）を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式（Ｘ）の化合物を脱保護剤と反応させて、式（ＸＩ）
【化１８】
2019537624.tif 000139
の化合物を得るステップ、
（ｃ）（ｂ）で得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＩＶ）
【化１９】
2019537624.tif 000140
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【化２０】
2019537624.tif 000141
のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて、式（ＩＩａ）
【化２１】
2019537624.tif 000142
の化合物（式中、Ｒ１が、式（ＩＩ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１が臭素原子または塩素原子を表す）を得るステップ、
（ｄ）式（ＩＸ）の化合物をチオ尿素と反応させて、式（ＸＩＩ）
【化２２】
2019537624.tif 000143
の化合物を得るステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた式（ＸＩＩ）の化合物をアルキル化剤と反応させて、化合物（ＸＩＩＩ）
【化２３】
2019537624.tif 000144
（式中、「ｎ」は、式（ＩＩ）の化合物について記載した通りである）を得るステップ、
（ｆ）（ｅ）で得られた化合物を脱保護剤と反応させて、式（ＸＩＶ）
【化２４】
2019537624.tif 000145
の化合物を得るステップ、
（ｇ）式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＶ）
【化２５】
2019537624.tif 000146
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【化２６】
2019537624.tif 000147
のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて、式（ＩＩｂ）
【化２７】
2019537624.tif 000148
の化合物を得るステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
一般式（ＩＩａ）
【化２８】
2019537624.tif 000149
の化合物を得るための方法であって、以下：
（ａ）式（ＩＸ）
【化２９】
2019537624.tif 000150
の化合物を、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートを含む群から選択されるテトラアルキルオルトカーボネートと反応させて、式（Ｘ）
【化３０】
2019537624.tif 000151
の化合物（式中、Ｒ２、ｎは０または１であり、ｐは１または２である）を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式（Ｘ）の化合物を脱保護剤と反応させて、式（ＸＩ）
【化３１】
2019537624.tif 000152
の化合物を得るステップ、
（ｃ）（ｂ）で得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＩＶ）
【化３２】
2019537624.tif 000153
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【化３３】
2019537624.tif 000154
のカルボン酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は、臭素原子または塩素原子を表す）と反応させるステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
一般式（ＩＩｂ）
【化３４】
2019537624.tif 000155
の化合物を得るための方法であって、以下：
（ｄ）式（ＩＸ）
【化３５】
2019537624.tif 000156
の化合物をチオ尿素と反応させて、式（ＸＩＩ）
【化３６】
2019537624.tif 000157
の化合物を得るステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた式（ＸＩＩ）の化合物をアルキル化剤と反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【化３７】
2019537624.tif 000158
（式中、ｎ＝０または１である）
の化合物を得るステップ、
（ｆ）（ｅ）で得られた化合物を脱保護剤と反応させて、式ＸＩＶ
【化３８】
2019537624.tif 000159
の化合物を得るステップ、
（ｇ）（ｆ）で得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＶ）
【化３９】
2019537624.tif 000160
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【化４０】
2019537624.tif 000161
のカルボン酸ハロゲン化物と反応させるステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
ａ）一般式（Ｉ）
【化４１】
2019537624.tif 000162
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子に対応し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によってその水素の１つまたは複数が置換されていてよい、直鎖状アルキルＣ２〜４基に対応し、
Ｒ１は、アルキルＣ１〜６基、またはアルケニルＣ２〜６基、またはアルキニルＣ２〜６基、またはハロアルキルＣ１〜６基、またはシクロアルキルＣ３〜６基、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル基であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルＣ１〜３基であり、
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子に対応し、
Ｒ４は、アルキルＣ１〜６基であり、
ｎは、０または１である）の少なくとも１つの化合物、
b）薬学的に許容される媒体
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）一般式（ＩＩ）：
【化４２】
2019537624.tif 000163
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子に対応し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によってその水素の１つまたは複数が置換されていてよい、直鎖状アルキルＣ２〜４基に対応し、
Ｒ１は、アルキルＣ１〜６基、またはアルケニルＣ２〜６基、またはアルキニルＣ２〜６基、またはハロアルキルＣ１〜６基、またはシクロアルキルＣ３〜６基、またはＣ１〜２アルキル−シクロアルキルＣ３〜６基であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルＣ１〜３基であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、１または２である）の少なくとも１つの化合物、および
ｂ）薬学的に許容される媒体
含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−
−  イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
−  Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
−  Ｎ−（３−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド；
−  Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド；
−  Ｎ−（１−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
−  ２−ブロモ−Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（３−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
−  Ｎ−（３−（５−クロロ−２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（５−クロロ−２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
−  Ｎ−（２−（７−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物が
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
精神医学的障害および／または睡眠障害の治療のための薬物を製造するためのものであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
精神医学的障害および／または睡眠障害の治療のための薬物を製造するためのものであることを特徴とする、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１６】
精神医学的障害および／または睡眠の障害を治療するための方法であって、
哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
精神医学的障害および／または睡眠の障害を治療するための方法であって、
哺乳動物に、治療有効量の請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高いバイオアベイラビリティを示し、かつ薬物間相互作用が低下している可能性がある、メラトニン作動性（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ）受容体、特にＭＴ１およびＭＴ２に対する親和性を有する、新規で進歩性がある薬理学的に活性なベンゾイミダゾール誘導体化合物に関する。これらの化合物についての新規で進歩性がある合成経路、またこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような受容体に関連する精神医学的障害および／または睡眠障害、例えばうつ病、不安神経症、不眠症、および概日周期障害に罹患した個体の治療におけるそれらの使用もまた記載される。本発明は、調剤学、医薬、および化学の分野のものである。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関（ＷＨＯ）の推定によると、世界中で３億５千万を超える人がうつ病に罹患している。この推定によると、うつ病は世界の全ての地域で一般的であり、うつ病は、社会的、心理学的、および生物学的要因に関連し、不安神経症および睡眠障害などの他の障害に関連し得る。これらの障害に対する治療の開始が早いほど、治療は効率的である。生物学的観点から、いくつかの治療が現在使用されており、その各々は、以下に記載するような利点および欠点を有する。
【０００３】
精神医学的障害および睡眠障害のための治療の１つは、メラトニンの生理学的効果の刺激である。メラトニンは、細菌、単細胞藻類、真菌、植物、脊椎動物、およびヒトを含む哺乳動物などの、様々な生物に広く存在する天然のホルモンである。哺乳動物では、メラトニンは、松果体によって主に産生され、概日リズムに従って血流内に放出され、夜には高い血漿濃度に達する（Ｚｌｏｔｏｓ，Ｄ．Ｐ．、Ｊｏｃｋｅｒｓ，Ｒ．、Ｃｅｃｏｎ，Ｅ．、Ｒｉｖａｒａ，Ｓ．、およびＷｉｔｔ−Ｅｎｄｅｒｂｙ，Ｐ．Ａ．（２０１４）。ＭＴ１  ａｎｄ  ＭＴ２  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｌｉｇａｎｄｓ，ｍｏｄｅｌｓ，ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７（８）、３１６１〜３１８５ページ。）。
【０００４】
メラトニンの生理学的効果は、ＭＴ１およびＭＴ２と名付けられたＧタンパク質結合型メラトニン作動性受容体の活性化によって媒介される。両受容体は、ヒトを含む哺乳動物に存在する。メラトニンは、クロノバイオティック活性、催眠活性、抗酸化活性、抗がん活性、免疫調節活性を含む様々な活性を有し、生殖周期の管理、思春期の始まりの制御にも関連している。ヒトの気分および行動の調節におけるその寄与は、著しい臨床的注目を生じさせている。メラトニン産生の欠如またはその受容体の発現の欠如、ならびにメラトニン分泌のリズムおよび範囲の変化は、小児における一部の神経障害、概日周期に関連する慢性不眠症および睡眠障害などの状態に加えて、乳がん、神経変性疾患、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病において重要であることが示されている。しかし、広く入手可能ではあるものの、市販のメラトニンは、その高い初回通過代謝、非常に短い半減期、および高い薬物動態学的な個体間のばらつきに起因して、好ましくない薬物動態学的プロファイルを有する。
【０００５】
最近、大うつ病性障害などの神経精神病学的障害におけるメラトニンの密接な関係は、ＭＴ１受容体およびＭＴ２受容体を標的化するメラトニン作動性アゴニストである分子アゴメラチンの開発に起因して、特別な注目を生じさせている。（Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ、Ａｍｎｏｎ  Ｂｒｚｅｚｉｎｓｋｉ、ＳｕｋｒｕＯｔｅｒ、およびＳａｍｕｅｌ  Ｄ．Ｓｈｉｌｌｃｕｔｔ、ｉｎ  Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ−第２０１４版、−ｐｇ．ｖ）。
【０００６】
アゴメラチンおよびラメルテオンは、効果的であると考えられているが、以下に説明するような、経口薬には最適ではない薬物動態学を呈する、市販されているメラトニン作動性化合物の２つの例である。Ａｎｄｒｉｅｕｘらによる文献ＥＰ０４４７２８５において記載されているアゴメラチンは、一般式：
【０００７】
【化１】
2019537624.tif 000003
【０００８】
の化合物を記載し、これは、中枢神経系の疾患の治療において有用である。同様に、Ｏｈｋａｗａらによる米国特許第６，０３４，２３９号は、一般式：
【０００９】
【化２】
2019537624.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１は、場合によって置換された炭化水素基、場合によって置換されたアミノ基、または場合によって置換された複素環基であり、Ｒ２は、水素または場合によって置換された炭化水素基を表し、Ｒ３は、水素原子、場合によって置換された炭化水素基、または場合によって置換された複素環基を表し、Ｘは、ＣＨＲ４、ＮＲ４、Ｏ、またはＳを表し、ここでＲ４は、水素原子または場合によって置換された炭化水素基を表し、Ｙは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、ただしＸがＣＨ２であれば、ＹはＣまたはＣＨであり、破線は、単結合または二重結合を表し、Ａは、場合によって置換された５員から７員の酸素含有複素環を表し、環Ｂは、場合によって置換されたベンゼン環を表し、ｍは、１から４の整数（ｆｕｌｌ  ｆｉｇｕｒｅ）を表す）
の化合物の一部として、ラメルテオンを記載している。
【００１１】
アゴメラチンおよびラメルテオンは、適切な経口吸収を有する。しかし、両化合物は、大規模な肝臓（または初回通過）代謝を受け、その結果、絶対的バイオアベイラビリティが低くなり、この絶対的バイオアベイラビリティは、アゴメラチンでは１％と推定され、ラメルテオンでは１．８％と推定される（それぞれ、Ｖａｌｄｏｘａｎ−Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ−Ａｕｓｔｒａｌｉａ、およびＰａｎｄｉ−Ｐｅｒｕｍａｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｉｎｓｏｍｎｉａ  ｗｉｔｈ  ｒａｍｅｌｔｅｏｎ：ｓａｆｅｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１１、３、５１〜６５ページ）。大規模な代謝に起因してバイオアベイラビリティが低いことによって、両薬物についての薬物動態学的プロファイルが個体間で非常に変わりやすくなる。Ｒ１基の第２の炭素のヒドロキシル化を特徴とするラメルテオンの主な代謝産物も活性であり、したがって、薬物の作用は、集団の不均一性に起因して薬効を損なうその代謝に依存する。
【００１２】
バイオアベイラビリティは、経口薬における最も重要な特性の１つである。経口によるバイオアベイラビリティが高いと、適正な薬理学的効果を達成するために十分な用量の低減が可能になり、副作用および毒性のリスクが低減する。バイオアベイラビリティが低いと、有効性が低下し得、また個体間のばらつきが高くなり得、これによって、薬物に対する予測不可能な応答が引き起され得る。
【００１３】
したがって、本発明者らが、精神医学的障害および／または睡眠障害のための新規な薬物についての依然として解決されていない必要性について、市販されているメラトニン作動性アゴニストについて既に記載されているバイオアベイラビリティの課題に沿って考えるだけであれば、これらの不都合を克服する新規な薬物の開発への必要性を認めることが可能である。加えて、アゴメラチンなどの一部のメラトニン作動性アゴニストは、以下に説明するように、薬物の相互作用および肝毒性と特に関連するさらなる不都合を示す。
【００１４】
アゴメラチンは、肝臓シトクロム酵素（ＣＹＰ４５０）などの、生体異物化合物の代謝に天然に関与するタンパク質と相互作用する傾向がある。以前に述べられているように、アゴメラチンの約９０％が、Ｐ４５０シトクロム１Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）酵素によって肝臓で代謝され、１０％が、高い初回通過代謝で、シトクロムＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される。アゴメラチンの１つの考えられる代謝産物は３，４−エポキシドであり、これは非常に反応性であり、恐らく肝臓毒性の原因となる重要なタンパク質を共有結合によって修飾し得る。
【００１５】
これはＣＹＰ１Ａ２の基質であるため、アゴメラチンの基準薬であるバルドキサンについてのパッケージリーフレットにおいて記載されているように、アゴメラチンと、このアイソフォームと相互作用する他の薬物（フルボキサミンおよびシプロフロキサシンなど）との同時投与は、推奨されない。これらの薬物はＣＹＰ１Ａ２の強力な阻害剤であるため、アゴメラチンとのこれらの同時投与は、その代謝を阻害し、血漿濃度の上昇をもたらし得る。
【００１６】
欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって最近発表された声明によると、プロプラノロールなどのＣＹＰ１Ａ２の中程度の阻害剤である他の薬物、およびリファンピシンなどのＣＹＰ１Ａ２誘導因子もまた、アゴメラチンと同時に投与するべきではなく、それは、これらがアゴメラチンの代謝を改変し、それによって肝臓毒性が生じ得るためである（特に、誘導因子の場合で）。さらに、アゴメラチンの代謝が集団内で２つの高度に多形性のタンパク質であるＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｃ１９に依存するという事実があるため、この薬物の代謝が患者において非常に変化しやすく、これによってさらなるリスクが生じる。
【００１７】
したがって、アゴメラチンのバイオアベイラビリティの問題を克服し、また肝臓代謝に関連する潜在的な副作用も低減させ得る、新規な薬物の開発が必要とされていることは明らかである。したがって、メラトニン作動性系を標的化し、患者にとってより適した合成分子の開発に、大きな関心が持たれている。特に、ＣＹＰ酵素、特にＣＹＰ１Ａ２と相互作用しない、このクラスの薬物は、患者にとって治療上の利点および安全性の利点をもたらすであろう（Ｍｏｒ，Ｍ．ら  Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ＭＴ（１）  ａｎｄ  ＭＴ（２）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ。Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０１０、２０（８）、１０５９〜１０７７ページ）。
【００１８】
現状技術では、異なる構造クラスに由来するいくつかのメラトニン受容体リガンドが記載されているが、これらのいずれも本発明の利点を示さないため、本明細書では、これらは現状技術の参照としてのみ言及される。
【００１９】
受容体に対する高い親和性を著しく損なうことがない、メラトニン内に存在する二環式のインドール環の、他の二環式または非二環式の生物学的に等価な環、例えば、数ある中でも、ナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、インダン、テトラリン、キノリン、フェニルでの置換を含むこれらのリガンドのいくつかが設計されている。現状技術において記載されている、広範な生物学的に等価のインドール核は、芳香環型の異なるリガンドの性質が、メラトニン受容体との親和性にそれほど関連しないことを示すように思われる。
【００２０】
このルールの例外は、リガンドの二環式の核、例えば、メラトニンインドール核が、ベンゾイミダゾール核によって置換されている場合に見られる。この場合において、メラトニン作動性受容体に対する親和性の低下が、他の核を含むリガンドと比較して見られる（Ｚｌｏｔｏｓ，ＤＰ、Ｊｏｃｋｅｒｓ，Ｒ．、Ｃｅｃｏｎ，Ｅ．、Ｒｉｖａｒａ，Ｓ．、およびＷｉｔｔ−Ｅｎｄｅｒｂｙ，ＰＡ、−ＭＴ１  ａｎｄ  ＭＴ２  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｌｉｇａｎｄｓ，ｍｏｄｅｌｓ，ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７（８）、３１６１〜３１８５ページ  Ｚｌｏｔｏｓ，ＤＰ（２００５）  Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  Ａｒｃｈｉｖ  Ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、３３８（５〜６）、２２９〜２４７ページ；Ｃａｔｈｙ  Ｄ．Ｍａｈｌｅ、Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ  Ｓ．ＴａｋａｋｉおよびＡ．Ｊｏｈｎ  Ｗａｔｓｏｎ  ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第３２巻、３６ｅページ、Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ−Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ、Ａｍｎｏｎ  Ｂｒｚｅｚｉｎｓｋｉ、ＳｕｋｒｕＯｔｅｒ  およびＳａｍｕｅｌ  Ｄ．Ｓｈｉｌｌｃｕｔｔ、第２０１４版−９９ページ）。
【００２１】
メラトニン受容体に対する親和性が高い多くの化合物がこれまで記載されているが、親和性を有し、ベンゾイミダゾール型の二環式の環を中心核として示す化合物についての参考文献は非常に稀である。ベンゾイミダゾール核を含有する誘導体に関連する主な参考文献を以下に記載する。
【００２２】
その分割出願ＵＳ５３０８８６６およびＵＳ５３８０７５０を伴う米国特許第５２７６０５１号では、Ｌｅｓｉｅｕｒらは、様々なタイプの二環式の環を含むメラトニンアゴニスト化合物、とりわけ、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、およびインダゾールを記載している。この文献では、実施例５７で示されている化合物は、インドール核がベンゾイミダゾールによって置換されているメラトニン類似体に対応する、Ｎ−［２−（６−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］アセトアミドである。この文献は、記載される化合物についての親和性に関して詳細な情報を開示していないが、実施例５７における化合物の親和性は、異なるメラトニン類似体をそれらの親和性について分析したその後の研究において公開された。アッセイ条件下では、このベンゾイミダゾール誘導体の親和性は、メラトニンの親和性のおよそ３２００分の１の低さであることが分かった（Ｄｅｐｒｅｕｘ，Ｐ．、Ｌｅｓｉｅｕｒ，Ｄ．、Ｍａｎｓｏｕｒ，Ｈ．Ａ．、Ｍｏｒｇａｎ，Ｐ．、Ｈｏｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．、Ｒｅｎａｒｄ，Ｐ．ら（１９９４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ａｍｉｄｉｃ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（２０）、３２３１〜３２３９ページ；Ｐ．Ａ．Ｗｉｔｔ−Ｅｎｄｅｒｂｙ，Ｐ−Ｋ．Ｌｉ、Ｖｉｔａｍｉｎ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、２０００、５８、３２１〜３５４ページ）。
【００２３】
Ｄｅｐｒｅｕｘら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４、２４（１５）、２１２３〜２１３２ページ）は、米国特許第５２６００５１号においても記載されたメラトニン様のベンゾイミダゾール化合物を記載している。合成化合物のなかでも、これは、上記のメラトニンのベンゾイミダゾール類似体である。この文献において、メラトニン受容体に対するこれらの化合物の親和性に関するデータは報告されていない。
【００２４】
特許ＵＳ５４９６８２６では、式：
【００２５】
【化３】
2019537624.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ＝ＨまたはＣ１〜４アルコキシであり、Ｘ＝ＣＨまたはＮであり、ｙ＝ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、Ｚ＝Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、またはＣ１〜４アルコキシアルキルであるが、ただし、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ、およびｙ＝ＮＨであるとき、ＺはＣＨ３であり得ず、またＲ＝Ｈ、Ｘ＝Ｎ、およびｙ＝ＮＨであり、ＮＨＣ（Ｏ）Ｚが「パラ」位であるとき、ＺはＣＨ３であり得ない）
の化合物が記載されている。開示された化合物の中には、抗けいれん特性を有するベンゾイミダゾールがある。
【００２７】
ベンゾイミダゾール核を含有しない、したがって本発明に関連しない、メラトニン作動性化合物の他の例が、現状技術として言及されており、ＥＰ０５０６５３９、ＷＯ１９９７／１１０５６、ＷＯ９９／６２５１５、ＷＯ９５／１７４０５、ＵＳ５８５６５２９、ＵＳ６２１１２２５で見ることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
しかし、現状技術において記載されている全ての化合物は通常、メラトニン作動性受容体に対する良好な親和性を有しておらず、そのためこれらは治療的使用にはあまり適していない。
【００２９】
したがって、本発明は、新規で進歩性がある置換基を有する、ベンゾイミダゾール核を含む新規な化合物で、このギャップに対処する。これらの化合物では、ベンゾイミダゾール環の窒素間の炭素は、酸素原子または硫黄原子に結合し、それにアルキル鎖が続く。これらの化合物は、メラトニン作動性受容体ＭＴ１およびＭＴ２に対する親和性が高く、ＣＹＰ４５０複合体酵素への親和性が低い。したがって、これらの化合物は、高いバイオアベイラビリティを伴う有望な薬物動態学的プロファイルを示し、さらに、薬剤相互作用の結果生じるものを含む、肝臓の問題を避けることが可能である。本発明の化合物は、これらの受容体によって媒介される、またはこれらの受容体に関連する精神医学的障害および／または睡眠障害、例えば、睡眠周期および概日周期に関連する障害、ジェットラグ、慢性不眠症、ならびに／または、大うつ病性障害、季節性うつ病、および不安神経症などの精神医学的障害に罹患した対象の治療において有用である。
【００３０】
文献調査に基づくと、本発明の発見を予測または示唆する文献は見られず、そのため、本明細書において提案される技術的解決法は、現状技術と比較して新規性および進歩性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
一態様では、本発明は、バイオアベイラビリティが高く、薬物間相互作用の影響が低減した、新規で進歩性がある薬理学的に活性なベンゾイミダゾール誘導体化合物に関する。さらに具体的には、これらは、メラトニンＭＴ１受容体およびＭＴ２受容体に対して高い親和性を有し、ＣＹＰ酵素、特にＣＹＰ１Ａ２に対して親和性を有さない。これらの化合物を合成するための経路を得るための方法、医薬組成物、ならびに精神医学的障害および／または睡眠障害に罹患した個体の治療におけるそれらの使用もまた記載される。
【００３２】
したがって、本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）：
【００３３】
【化４】
2019537624.tif 000006
【００３４】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によってその水素の１つまたは複数が置換されていてよい、Ｃ２〜４の直鎖状アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル基であり、
ｎは、０または１である）
の化合物を提供することである。
【００３５】
一般式（ＩＩ）：
【００３６】
【化５】
2019537624.tif 000007
【００３７】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によって水素の１つまたは複数が置換されていてよい、Ｃ２〜４の直鎖状アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
ｎは、０または１であり、
ｐは、１または２である）
の化合物もまた本発明の目的である。
【００３８】
本発明のさらなる目的は、一般式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、以下：
（ａ）式（ＩＩＩ）
【００３９】
【化６】
2019537624.tif 000008
【００４０】
の化合物を、式（ＩＶ）
【００４１】
【化７】
2019537624.tif 000009
【００４２】
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【００４３】
【化８】
2019537624.tif 000010
【００４４】
のカルボン酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は、塩素および臭素を含む群から選択されるハロゲンである）と反応させて、式（ＶＩ）
【００４５】
【化９】
2019537624.tif 000011
【００４６】
の化合物を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物（ＶＩ）を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）
【００４７】
【化１０】
2019537624.tif 000012
【００４８】
の化合物を得るステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物（ＶＩＩ）を、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートを含む群から選択されるテトラアルキルオルトカーボネートと反応させて、式（Ｉａ）
【００４９】
【化１１】
2019537624.tif 000013
【００５０】
（式中、Ｒ３は水素原子を表し、「ｎ」は、０または１を表す）
の化合物を得るステップ
を含む方法である。
【００５１】
前述のステップに加えて、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法は、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉａ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドを含む群から選択されるハロゲン化剤と反応させて、Ｒ３が、臭素、塩素、およびヨウ素を含む群から選択されるハロゲンを表す、式（Ｉａ）の化合物を得るステップ
をさらに含み得る。
【００５２】
別の実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を得る方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【００５３】
【化１２】
2019537624.tif 000014
【００５４】
の化合物を、式（ＩＶ）
【００５５】
【化１３】
2019537624.tif 000015
【００５６】
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【００５７】
【化１４】
2019537624.tif 000016
【００５８】
のカルボン酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は、塩素および臭素を含む群から選択されるハロゲンを表す）と反応させて、式（ＶＩ）
【００５９】
【化１５】
2019537624.tif 000017
【００６０】
の化合物を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物（ＶＩ）を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）
【００６１】
【化１６】
2019537624.tif 000018
【００６２】
の化合物を得るステップ、
（ｅ）ステップ（ｂ）で得られた化合物（ＶＩＩ）をチオ尿素と反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）
【００６３】
【化１７】
2019537624.tif 000019
【００６４】
（式中、Ｒ３は水素原子を表す）を得るステップ、
（ｆ）ステップ（ｅ）で得られた化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させて、式（Ｉｂ）
【００６５】
【化１８】
2019537624.tif 000020
【００６６】
（式中、Ｒ３は水素原子を表し、「ｎ」が、０または１を表す）の化合物を得るステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた式（Ｉｂ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドを含む群から選択されるハロゲン化剤と反応させて、Ｒ３が、臭素、塩素、およびヨウ素を含む群から選択されるハロゲンを表す、一般式（Ｉｂ）の化合物を得るステップ
を含む。
【００６７】
本発明の別の目的は、一般式（ＩＩ）の化合物を得るための方法であって、
（ａ）式（ＩＸ）
【００６８】
【化１９】
2019537624.tif 000021
【００６９】
の化合物を、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートを含む群から選択されるテトラアルキルオルトカーボネートと反応させて、式（Ｘ）
【００７０】
【化２０】
2019537624.tif 000022
【００７１】
の化合物（式中、Ｒ２、「ｎ」、および「ｐ」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について記載した通りである）を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式（Ｘ）の化合物を脱保護剤と反応させて、式（ＸＩ）
【００７２】
【化２１】
2019537624.tif 000023
【００７３】
の化合物を得るステップ、
（ｃ）（ｂ）で得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＩＶ）
【００７４】
【化２２】
2019537624.tif 000024
【００７５】
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【００７６】
【化２３】
2019537624.tif 000025
【００７７】
のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて、式（ＩＩａ）
【００７８】
【化２４】
2019537624.tif 000026
【００７９】
の化合物（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は臭素原子または塩素原子を表す）を得るステップ、
（ｄ）式（ＩＸ）
【００８０】
【化２５】
2019537624.tif 000027
【００８１】
の化合物をチオ尿素と反応させて、式（ＸＩＩ）
【００８２】
【化２６】
2019537624.tif 000028
【００８３】
の化合物を得るステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた式（ＸＩＩ）の化合物をアルキル化剤と反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【００８４】
【化２７】
2019537624.tif 000029
【００８５】
（式中、「ｎ」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について記載した通りである）
の化合物を得るステップ、
（ｆ）（ｅ）で得られた化合物を脱保護剤と反応させて、式ＸＩＶ
【００８６】
【化２８】
2019537624.tif 000030
【００８７】
の化合物を得るステップ、
（ｇ）（ｆ）で得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＶ）
【００８８】
【化２９】
2019537624.tif 000031
【００８９】
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【００９０】
【化３０】
2019537624.tif 000032
【００９１】
のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて、式（ＩＩｂ）
【００９２】
【化３１】
2019537624.tif 000033
【００９３】
の化合物を得るステップ
を含む方法である。
本発明のさらなる目的は、
ａ）一般式（Ｉ）：
【００９４】
【化３２】
2019537624.tif 000034
【００９５】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によって水素の１つまたは複数が置換されていてよい、Ｃ２〜４の直鎖状アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル基を表し、
ｎは、０または１である）の化合物、および
b）少なくとも１つの薬学的に許容される媒体
を含むことを特徴とする医薬組成物である。
【００９６】
本発明のさらなる目的は、
（ａ）一般式（ＩＩ）：
【００９７】
【化３３】
2019537624.tif 000035
【００９８】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によって水素の１つまたは複数が置換されていてよい、直鎖状Ｃ２〜４アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
ｎは、０または１であり、
ｐは、１または２である）
の化合物、および
ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される媒体
含むことを特徴とする医薬組成物である。
【００９９】
さらに、本発明のさらなる目的は、精神医学的障害および／または睡眠障害の治療のための薬物の製造における、一般式（Ｉ）：
【０１００】
【化３４】
2019537624.tif 000036
【０１０１】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によって水素の１つまたは複数が置換されていてよい、Ｃ２〜４の直鎖状アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル基を表し、
ｎは、０または１である）
の化合物の使用である。
【０１０２】
さらに、本発明のさらなる目的は、精神医学的障害および／または睡眠障害の治療のための薬物の製造における、一般式（ＩＩ）：
【０１０３】
【化３５】
2019537624.tif 000037
【０１０４】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によって水素の１つまたは複数が置換されていてよい、Ｃ２〜４の直鎖状アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
ｎは、０または１であり、
ｐは、１または２である）の化合物の使用である。
【０１０５】
本発明の別の目的は、精神医学的障害および／または睡眠障害を治療する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の一般式（Ｉ）：
【０１０６】
【化３６】
2019537624.tif 000038
【０１０７】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によって水素の１つまたは複数が置換されていてよい、Ｃ２〜４の直鎖状アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル基を表し、
ｎは、０または１である）
の化合物を投与するステップを含む方法である。
【０１０８】
本発明の別の目的は、精神医学的障害および／または睡眠障害を治療する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の一般式（ＩＩ）：
【０１０９】
【化３７】
2019537624.tif 000039
【０１１０】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によって水素の１つまたは複数が置換されていてよい、Ｃ２〜４の直鎖状アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
ｎは、０または１であり、
ｐは、１または２である）
の化合物を投与するステップを含む方法である。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】ベンゾイミダゾール（Ａ）、および環の２位においてメトキシ基で置換されたその誘導体（Ｂ）のｐＫａ値の計算の図である。
【図２】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を含む、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法の例の図である。
【図３】式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物を含む、一般式（ＩＩ）の化合物を得るための方法の例の図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
文献においてこれまでに報告されているベンゾイミダゾール類似体の低減したメラトニン作動性活性は、本発明の化合物において向上している。
この向上は、環の２位に電子求引性の置換基を付加することによって説明され得、この付加は、非イオン化形態の分子の集団を増大させ、メラトニン作動性受容体の天然のアゴニストであるメラトニン分子内に存在するインドールの中性性を模倣する。
【０１１３】
インドール誘導体とベンゾイミダゾール誘導体との間の親和性の差は、ベンゾイミダゾール系のコンジュゲートした酸の安定性を分析することによって、すなわち、ｐＫａ値と、ｐＨ＝７で中性であるかまたはプロトン化している（正の電荷）分子の集団とを分析することによって、説明され得る。この理由は、ＭＴ１受容体およびＭＴ２受容体に対する高い親和性を有するメラトニン作動性アゴニストであるメラトニンの場合では、これがｐＨ＝７でイオン化不可能な分子であるため、溶液中の分子の集団の１００％が中性形態であることが予想されるためである。さらに、ラメルテオンなどの、メラトニン作動性受容体ＭＴ１およびＭＴ２の他の強力なアゴニストの環構造を分析することによっても、中性形態の大部分をこれらの構造内に見ることができる。したがって、ベンゾイミダゾール誘導体では、ｐＫａ値が低いほど、メラトニンで見られる中性性をより良く模倣し得、その結果として、ＭＴ１受容体およびＭＴ２受容体に対する親和性が高くなる。
【０１１４】
置換されていないベンゾイミダゾール誘導体がプロトン化している（そのコンジュゲート酸を生成する）場合、系全体は、パイ軌道を介して電子密度を非局在化させて、環における正の電荷を安定化させる。置換されていないベンゾイミダゾールの場合では、この結果、ｐＫａ値が６をわずかに上回る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６１、２６（８）、２７８９〜２７９１ページ）。言い換えると、正の形式電荷を有するプロトン化された種の大きな集団がｐＨ＝７で存在する。しかし、ベンゾイミダゾール誘導体が環の２位において電子求引性基で置換されている場合、置換された誘導体は、ベンゾイミダゾール環における誘起効果によって電子求引が生じ、このため、プロトン化された形態をさらに不安定化させ、中性形態の分子集団がより大きくなる。この要因は、電子求引性基で置換されたベンゾイミダゾール誘導体のｐＫａ値をより低下させる。実際、ベンゾイミダゾール環および環の２位においてメトキシで置換されたその誘導体のコンジュゲートした酸のｐＫａ値を計算すると、後者のｐＫａの方がより低いことが実証された。値は、図１に示すように、プログラムＥｐｉｋ（Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ．Ｄｅｓ．、２０１０、２４、５９１〜６０４ページ）およびＪａｇｕａｒ（Ｉｎｔ．Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍ．、２０１３、１１３（１８）、２１１０〜２１４２ページ）を使用して得た。
【０１１５】
２位でベンゾイミダゾール核を置換して、プロトン化した種で、より酸性の分子を得るという、この新規で進歩性がある前提に基づいて、メラトニン作動性受容体に対するより大きな親和性という驚くべき結果が達成された。置換されていないベンゾイミダゾール誘導体（ＩＡ２−１１６）では６６％（ＭＴ１における）および５２％（ＭＴ２における）の結合が観察され、２−メトキシ置換型ベンゾイミダゾール誘導体（ＩＡ２−１１８）では１００％（ＭＴ１における）および９８％（ＭＴ２における）の結合が観察された（共に、１ｕＭの濃度）。結合の向上は、中性ｐＨにおいて、中性形態のＩＡ２−１１８およびメラトニンの集団がより大きいことから説明され得る。
【０１１６】
本発明のベンゾイミダゾール化合物は、一般式（Ｉ）
【０１１７】
【化３８】
2019537624.tif 000040
【０１１８】
（式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されるアルキル基によってその水素の１つまたは複数が置換されていてよい、直鎖状Ｃ２〜４アルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル基を表し、
ｎは、０または１である）
によって表され、
また、
一般式（ＩＩ）
【０１１９】
【化３９】
2019537624.tif 000041
【０１２０】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、および「ｎ」は、一般式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、「ｐ」は、１または２を表す）
によって表される、置換基−Ｏ−Ｒ４が、ベンゼン環内のビシナル水素の置換を介して第３のサイクルを形成する、一般式（Ｉ）の特定の具現化によって表される。
【０１２１】
本発明において用いられる用語およびその範囲を明確にする、または明瞭にするために、本明細書において提示される概念のさらに詳細な定義を示す。
本発明において、別段の定義がない限り、用語アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、分枝鎖状の誘導体および分岐していない誘導体の両方を含む。
【０１２２】
用語アルキルは、完全に飽和した直鎖状のまたは分枝鎖状の炭化水素を指す。アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびその異性体である。
【０１２３】
用語アルケニルおよびアルキニルは、不飽和を含有する直鎖状のまたは分枝鎖状の炭化水素に対応し、アルケニルは少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニルおよびアルキニルの非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびその異性体である。
【０１２４】
用語ハロアルキルは、その水素の少なくとも１つが、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む群から選択されるハロゲンによって置換された、アルキル基に対応する。ハロアルキルの非限定的な例は、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、フルオロブチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、およびそれらの異性体である。
【０１２５】
用語シクロアルキルは、完全に飽和した単環式の炭化水素に対応する。非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
用語アルキル−シクロアルキルは、少なくとも１つの炭素原子を含むアルキル基によって化合物に結合したＣ３〜６シクロアルキルに対応する。
【０１２６】
本発明における使用に好ましく選択されるハロゲンは、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素に対応する。
本明細書において記載される化合物の全ての定義は、それらの化学的形態の考えられる変型に加えて、考えられる異性体、その多形形態、溶媒和物および水和物、または非晶質形態を含む、それらの構造的および物理的修飾も含む。
【０１２７】
本発明の化合物が非対称の炭素を有する具体的な場合では、純エナンチオマー、そのラセミ混合物、および考えられるジアステレオマーが、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物がｃｉｓ−ｔｒａｎｓ幾何異性またはＥ−Ｚ異性を示す事象では、これらの独立したまたは関連する異性体が本発明の範囲内であることが理解される。
【０１２８】
一般式（Ｉ）の化合物の、好ましい、しかし非限定的な例には、
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド；
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
−  Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
−  Ｎ−（３−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド；
−  Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド；
−  Ｎ−（１−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
−  ２−ブロモ−Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（３−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
−  Ｎ−（３−（５−クロロ−２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（５−クロロ−２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（７−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
が含まれる。
【０１２９】
一般式（ＩＩ）の化合物の、好ましい、しかし非限定的な例には、
−  Ｎ−（２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
−  Ｎ−（２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミドが含まれる。
【０１３０】
本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、本発明において示される図２および図３に従って合成されている。
図２によると、Ｄｅｐｒｅｕｘ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４、２４（１５）、２１２３〜２１３２ページ）によって記載されたものに類似の手順から得られた出発化合物（ＩＩＩ）は、Ｒ１置換基を導入するために無水物またはカルボン酸ハロゲン化物を使用してアシル化され、その結果、中間体化合物（ＶＩ）を生じる。次いで、化合物（ＶＩ）は中間体（ＶＩＩ）に還元される。中間体（ＶＩＩ）は、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートなどのテトラアルキルオルトカーボネートを使用して環化され、その結果、置換基Ｒ３が水素に対応する式（Ｉａ）の化合物を生じる。置換基Ｒ３としてのハロゲンの導入が、化合物（Ｉａ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドを含む群から選択されるＮ−ハロスクシンイミドと反応させることによって、その後のステップで行われ、その結果、Ｒ３が臭化物、塩素、またはヨウ素である式（Ｉａ）の化合物を生じる。
【０１３１】
あるいは、チオ尿素での中間体（ＶＩＩ）の環化によって、中間体（ＶＩＩＩ）が形成され、これは、アルキル化剤を使用してアルキル化され、Ｒ３が水素に対応する式（Ｉｂ）の化合物が形成される。同様に、置換基Ｒ３としてのハロゲンの導入は、化合物（Ｉｂ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドを含む群から選択されるＮ−ハロスクシンイミドと反応させることによって、その後のステップで行われ、その結果、Ｒ３が臭化物、塩素、またはヨウ素である式（Ｉｂ）の化合物を生じる。
【０１３２】
図３は、一般式（ＩＩ）の化合物の獲得を説明する。この図表によると、Ｋｏｉｋｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１１、５４（１２）、４２０７〜４２１８ページ）によって記載されたものに類似の手順から得られた中間体（ＩＸ）は、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートなどのテトラアルキルオルトカーボネートを使用して環化され、その結果、中間体（Ｘ）を生じる。この中間体は脱保護されて中間体（ＸＩ）を生じ、これは、Ｒ１置換基を導入するためにカルボン酸無水物またはカルボン酸ハロゲン化物を使用してアシル化され、それによって、式（ＩＩａ）の化合物が得られる。
【０１３３】
あるいは、チオ尿素での中間体（ＩＸ）の環化によって、中間体（ＸＩＩ）が形成され、これは、アルキル化剤を使用してアルキル化され、中間体（ＸＩＩＩ）を生じる。次いで、中間体（ＸＩＩＩ）は脱保護され、Ｒ１置換基を導入するためにカルボン酸無水物またはカルボン酸ハロゲン化物でアシル化され、これによって、式（ＩＩｂ）の化合物が得られる。
【０１３４】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物が本発明の不可欠な部分であり、一般式（Ｉ）の化合物に含まれることは、注目に値する。
同様に、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は、本発明の不可欠な部分であり、一般式（ＩＩ）の化合物に含まれる。
【０１３５】
したがって、本発明のさらなる目的は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法であって、以下：
（ａ）式（ＩＩＩ）
【０１３６】
【化４０】
2019537624.tif 000042
【０１３７】
の化合物を、式（ＩＶ）
【０１３８】
【化４１】
2019537624.tif 000043
【０１３９】
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【０１４０】
【化４２】
2019537624.tif 000044
【０１４１】
のカルボン酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は、塩素および臭素を含む群から選択されるハロゲンに対応する）と反応させて、式（ＶＩ）
【０１４２】
【化４３】
2019537624.tif 000045
【０１４３】
の化合物を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物（ＶＩ）を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）
【０１４４】
【化４４】
2019537624.tif 000046
【０１４５】
の化合物を得るステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物（ＶＩＩ）を、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートを含む群から選択されるテトラアルキルオルトカーボネートと反応させて、式（Ｉａ）
【０１４６】
【化４５】
2019537624.tif 000047
【０１４７】
（式中、Ｒ３は水素原子を表し、「ｎ」は０または１を表す）の化合物を得るステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式（Ｉａ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドを含む群から選択されるハロゲン化剤と反応させて、Ｒ３が、臭素、塩素、およびヨウ素を含む群から選択されるハロゲンを表す、式（Ｉａ）の化合物を得るステップを含む方法である。
【０１４８】
したがって、本発明のさらなる目的は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法であって、以下：
（ａ）一般式（ＩＩＩ）
【０１４９】
【化４６】
2019537624.tif 000048
【０１５０】
の化合物を、式（ＩＶ）
【０１５１】
【化４７】
2019537624.tif 000049
【０１５２】
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【０１５３】
【化４８】
2019537624.tif 000050
【０１５４】
のカルボン酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は、塩素および臭素を含む群から選択されるハロゲンを表す）と反応させて、式（ＶＩ）
【０１５５】
【化４９】
2019537624.tif 000051
【０１５６】
の化合物を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物（ＶＩ）を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）
【０１５７】
【化５０】
2019537624.tif 000052
【０１５８】
の化合物を得るステップ、
（ｅ）ステップ（ｂ）で得られた化合物（ＶＩＩ）をチオ尿素と反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）
【０１５９】
【化５１】
2019537624.tif 000053
【０１６０】
（式中、Ｒ３は水素原子を表す）
を得るステップ、
（ｆ）ステップ（ｅ）で得られた化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させて、式（Ｉｂ）
【０１６１】
【化５２】
2019537624.tif 000054
【０１６２】
（式中、Ｒ３は水素原子を表し、「ｎ」は０または１に対応する）の化合物を得るステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた式（Ｉｂ）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドを含む群から選択されるハロゲン化剤と反応させて、Ｒ３が、臭素、塩素、およびヨウ素を含む群から選択されるハロゲンを表す、一般式（Ｉｂ）の化合物を得るステップ
を含む方法である。
【０１６３】
本発明の別の目的は、一般式（ＩＩ）の化合物を得るための方法であって、以下：
（ａ）式（ＩＸ）
【０１６４】
【化５３】
2019537624.tif 000055
【０１６５】
の化合物を、テトラメチルオルトカーボネートおよびテトラエチルオルトカーボネートを含む群から選択されるテトラアルキルオルトカーボネートと反応させて式（Ｘ）
【０１６６】
【化５４】
2019537624.tif 000056
【０１６７】
の化合物（式中、Ｒ２、「ｎ」、および「ｐ」は、一般式（ＩＩ）の化合物について記載した通りである）を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式（Ｘ）の化合物を脱保護剤と反応させて、式（ＸＩ）
【０１６８】
【化５５】
2019537624.tif 000057
【０１６９】
の化合物を得るステップ、
（ｃ）（ｂ）で得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＩＶ）
【０１７０】
【化５６】
2019537624.tif 000058
【０１７１】
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【０１７２】
【化５７】
2019537624.tif 000059
【０１７３】
のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて、式（ＩＩａ）
【０１７４】
【化５８】
2019537624.tif 000060
【０１７５】
の化合物（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｘ１は、臭素原子または塩素原子を表す）を得るステップ
を含む方法である。
【０１７６】
最適な実施形態では、一般式（ＩＩ）の化合物を得る方法は、以下：
（ｄ）式（ＩＸ）
【０１７７】
【化５９】
2019537624.tif 000061
【０１７８】
の化合物をチオ尿素と反応させて、式（ＸＩＩ）
【０１７９】
【化６０】
2019537624.tif 000062
【０１８０】
の化合物を生じさせるステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた式（ＸＩＩ）の化合物をアルキル化剤と反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【０１８１】
【化６１】
2019537624.tif 000063
【０１８２】
（式中、「ｎ」は式（Ｉ）の化合物について記載した通りである）の化合物を生じさせるステップ、
（ｆ）（ｅ）で得られた化合物を脱保護剤と反応させて、式ＸＩＶ：
【０１８３】
【化６２】
2019537624.tif 000064
【０１８４】
の化合物を得るステップ、
（ｇ）（ｆ）で得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＶ）
【０１８５】
【化６３】
2019537624.tif 000065
【０１８６】
のカルボン酸無水物または式（Ｖ）
【０１８７】
【化６４】
2019537624.tif 000066
【０１８８】
のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて、式（ＩＩｂ）：
【０１８９】
【化６５】
2019537624.tif 000067
【０１９０】
の化合物を得るステップを含む。
繰り返すが、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物が本発明の不可欠な部分であり、一般式（Ｉ）の化合物に含まれることは、注目に値する。同様に、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は、本発明の不可欠な部分であり、式（ＩＩ）の化合物に含まれる。
【０１９１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得る方法において使用されるカルボン酸無水物は、市販されている化合物または合成によって生産された化合物を含む。本発明において使用され得るカルボン酸無水物の非限定的な例には、とりわけ、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、クロトン酸無水物、吉草酸無水物が含まれる。
【０１９２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得る方法において用いられるカルボン酸ハロゲン化物は、市販されている化合物および合成によって調製された化合物の両方を含む。カルボン酸ハロゲン化物の非限定的な例には、とりわけ、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、吉草酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アルファ−ブロモ酢酸、アルファ−クロロ酢酸の塩化物および臭化物が含まれる。
【０１９３】
アルキル化剤は、分子間でアルキル基を転位させる物質である。いくつかのアルキル化剤が市場で入手可能であり、様々な反応がこの目的のために使用される。本発明において記載される方法において使用されるアルキル化剤の非限定的な例は、メチルおよびエチルの臭化物またはヨウ化物などのアルキルハロゲン化物に対応する。
【０１９４】
脱保護剤は、保護基を除去するために使用される化学物質である。保護基は、逆に、未修飾である場合に、分子の他の位置に向けられた構造的修飾のために使用される試薬と反応する、または試薬で改変される可能性が高い特定の官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）を保護するために使用される化学基である。本発明において、中間体（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し得る脱保護剤の非限定的な例は、トリフルオロ酢酸に対応する。
【０１９５】
本発明において、還元剤は、芳香族ニトロ基のアミノ基への変換を促進する役割を有する。いくつかの試薬が、この還元を促進するために使用され得る。芳香族ニトロ基の典型的な還元剤の非限定的な例には、とりわけ、塩酸媒質中の鉄またはスズ、亜鉛、いくつかの金属触媒が含まれる。
【０１９６】
本発明がまた、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の異性体、互変異性体、純エナンチオマー、ラセミ混合物、およびジアステレオマー、ならびに任意の比率でのそれらの混合物も含むことは、注目に値する。
【０１９７】
結晶化に使用する媒質に応じて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、異なる態様を示し得る。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の非晶質形態、溶媒和物、水和物、および多形も含む。
【０１９８】
その活性を発揮させるために、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、動物、哺乳動物、特にヒトに、好ましくは医薬組成物として、すなわち、各投与経路に許容可能な、薬学的に許容される媒体が付随する形で、投与されるべきである。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、本明細書において提案される１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される媒体が付随する活性成分として含有する。活性成分は、少なくとも１つの媒体と一般に混合され、それで希釈され、またはカプセル化される。最終組成物は、カプセル、小袋、ペーパー、または他の含有方法であり得る。媒体が希釈剤である場合、これは、固体、半固体、または液体の形態であり得、活性成分のための担体、賦形剤、または媒質として作用する。したがって、組成物は、錠剤、ピル剤、散剤、サシェ剤、懸濁剤、エマルジョン剤、液剤、エアロゾル剤（固体媒質または液体媒質中の）、クリーム剤、ハードカプセル剤またはソフトカプセル剤、坐剤、注射剤であり得る。
【０２００】
本発明において、薬学的に許容される媒体は、投与経路に適した医薬品剤形を生成ために、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に意図的に添加されている、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物以外のあらゆる物質であると考えられる。医薬組成物に適切な薬学的に許容される媒体（賦形剤）の非限定的な例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ−第１巻から第６巻−２００４−Ｓａｒｆａｒａｚ  Ｋ．Ｎｉａｚｉ-ＣＲＣＰｒｅｓｓおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇにおいて記載されている。
【０２０１】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む組成物の投与経路の非限定的な例は、経口経路、非経口経路、鼻経路、直腸経路、経粘膜経路、および経皮経路であり、経口投与が特に好ましい。
【０２０２】
本発明の化合物に関連して使用されるべき治療用量は、選択された投与経路、患者の年齢、体重、および状態、ならびに障害の重症度に従って計画および計算されるべきである。総合的には、本発明の化合物は、１日当たり約０．１ｍｇから約２０００ｍｇの範囲の治療有効用量で投与される。有効用量は、インビトロモデルまたは動物モデルから得られた用量応答曲線から外挿され得る。典型的には、医師は、予想される効果を達成するために適切な用量まで化合物を投与する。
【０２０３】
実施例の節で記載される実施例は、本発明を実行するいくつかの方法の１つを例示するためのものであるが、本発明の範囲を限定はしない。
実施例１
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１−イル）エチル）アセトアミド
【０２０４】
【化６６】
2019537624.tif 000068
【０２０５】
（Ａ）Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド
磁気撹拌および加熱している、還流コンデンサーを備えた５００ｍｌの反応容器に、Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（６．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）（Ｄｅｐｒｅｕｘら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４、第２４欄（１５）、２１２３〜２１３２ページ）、エタノール（２００ｍｌ）、および無水酢酸（２．７８ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を６０℃の温度まで加熱し、撹拌下で１時間維持して、反応を完了させた。エタノールを回転蒸発乾固させ、残留物をクロロホルム（４００ｍｌ）に溶解させた。クロロホルム溶液を、１５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（２×２００ｍｌ）。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させて表題化合物を黄色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝６．８ｇ。収率：９４．５％）
（Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド
５００ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）を添加した。混合物をおよそ４５℃の温度まで撹拌下で加熱して、固体を溶解させた。次いで、溶液を室温まで冷却し、亜鉛粉末（１１．５５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５．６１ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を、激しい撹拌下で添加した。混合物を撹拌下でおよそ１時間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、残留物をジクロロメタンで抽出した（３×３００ｍｌ）。合わせた有機物を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５００ｍｌ）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させて油状物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝２．４ｇ。収率：９１％）
（ｃ）Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（１．７２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１３ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝３８５ｍｇ。収率：６２％）
【０２０６】
【数１】
2019537624.tif 000069
【０２０７】
実施例２
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド
【０２０８】
【化６７】
2019537624.tif 000070
【０２０９】
（Ａ）Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）プロピオンアミド
磁気撹拌している１００ｍｌの反応容器に、Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を撹拌下で維持し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化プロピオニル（０．４２ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）溶液を、滴下漏斗を通して緩やかに添加した。反応媒質を撹拌下で、室温で２時間維持した。反応が完了した後、２０ｍｌの１０％塩酸水溶液（２０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機相を５％重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、黄色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝１．１４ｇ。収率：９０％）
（Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）プロピオンアミド
Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）プロピオンアミド（０．５６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を１００ｍｌの反応容器に添加した。混合物をおよそ４５℃の温度まで撹拌下で加熱して、固体を溶解させた。次いで、溶液を室温まで冷却し、亜鉛粉末（２．０４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．９９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で添加した。混合物を撹拌下でおよそ１時間維持し、次いで重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を撹拌下で維持して生成物を抽出し、濾過し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×２００ｍｌ）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させ、油状物を得、これを次の合成ステップで直接使用した。（ｍ＝０．４５ｇ。収率：９０％）
（Ｃ）Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）プロピオンアミド（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（１．４６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝３０９ｍｇ。収率：５６％）
【０２１０】
【数２】
2019537624.tif 000071
【０２１１】
実施例３
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド
【０２１２】
【化６８】
2019537624.tif 000072
【０２１３】
（Ａ）Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）ブチルアミド
磁気撹拌している１００ｍｌの反応容器に、Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を撹拌下で維持し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化ブタノイル（０．４９ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）溶液を、滴下漏斗を通して緩やかに添加した。反応媒質を撹拌下で、室温で２時間維持した。反応が完了した後、１０％塩酸水溶液（１０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機相を５％重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、黄色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した（ｍ＝１．１７ｇ。収率：８８％）。
（Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）ブチルアミド
Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）ブチルアミド（０．５１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を、１００ｍｌの反応容器に添加した。混合物をおよそ４５℃の温度まで撹拌下で加熱して、固体を溶解させた。次いで、溶液を室温まで冷却し、粉末亜鉛（１．７６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．８６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で添加した。混合物を撹拌下でおよそ１時間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×２００ｍｌ）、その後、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させ、油状物を得、これを次の合成ステップで直接使用した（ｍ＝０．４０ｇ。収率：８７．８％）。
（Ｃ）Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）ブチルアミド（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（１．２２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝２５８ｍｇ。収率：５３％）
【０２１４】
【数３】
2019537624.tif 000073
【０２１５】
実施例４
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２１６】
【化６９】
2019537624.tif 000074
【０２１７】
（Ａ）Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
磁気撹拌している１００ｍｌの反応容器に、Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を撹拌下で維持し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（０．４３ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）溶液を、滴下漏斗を通して緩やかに添加した。反応媒質を撹拌下で、室温で２時間維持した。反応が完了した後、１０％塩酸水溶液（１０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機相を５％重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、黄色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝１．１７ｇ。収率：８８．５％）
（Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
２００ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．７９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびメタノール（７０ｍｌ）を添加した。混合物をおよそ４５℃の温度まで撹拌下で加熱して、固体を溶解させた。次いで、溶液を室温まで冷却し、粉末亜鉛（２．７８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．３４、２２．３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で添加した。混合物を撹拌下でおよそ１時間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を撹拌下で維持して生成物を抽出し、濾過し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１５０ｍｌ）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させ、油状物を得、これを次の合成ステップで直接使用した（ｍ＝０．６４ｇ。収率：９０．８％）。
（Ｃ）Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（１．５４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝３５０ｍｇ。収率：５７．５％）
【０２１８】
【数４】
2019537624.tif 000075
【０２１９】
実施例５
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド
【０２２０】
【化７０】
2019537624.tif 000076
【０２２１】
（Ａ）Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）シクロブタンカルボキサミド
磁気撹拌している１００ｍｌの反応容器に、Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を撹拌下で維持し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のシクロブタンカルボニルクロリド（０．５４ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）溶液を、滴下漏斗を通して緩やかに添加した。反応媒質を撹拌下で、室温で２時間維持した。反応が完了した後、１０％塩酸水溶液（１０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機相を、５％重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、黄色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝１．２５ｇ。収率：９０％）
（Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）シクロブタンカルボキサミド
２００ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）シクロブタンカルボキサミド（０．７８５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）を添加した。混合物をおよそ４５℃の温度まで撹拌下で加熱して、固体を溶解させた。次いで、溶液を室温まで冷却し、２．６０ｇの粉末亜鉛（２．６０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および１．２６ｇのギ酸アンモニウム（１．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、激しい撹拌下で添加した。混合物を撹拌下でおよそ１時間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を撹拌下で維持して生成物を抽出し、濾過し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１５０ｍｌ）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させ、油状物を得、これを次の合成ステップで直接使用した。（ｍ＝０．６４ｇ。収率：９０．８％）
（Ｃ）Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）シクロブタンカルボキサミド（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（１．７５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（３０ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝３６２ｍｇ。収率：５０％）
【０２２２】
【数５】
2019537624.tif 000077
【０２２３】
実施例６
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド
【０２２４】
【化７１】
2019537624.tif 000078
【０２２５】
（Ａ）Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）シクロペンタンカルボキサミド
Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌している１００ｍｌの反応容器に添加した。反応媒質を撹拌下で維持し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のシクロペンタンカルボニルクロリド（０．５８５ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）溶液を、滴下漏斗を通して緩やかに添加した。反応媒質を撹拌下で、室温で２時間維持した。反応が完了した後、１０％塩酸水溶液（１０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機相を、５％重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、黄色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝１．２ｇ。収率：８３％）
（Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）シクロペンタンカルボキサミド
５０ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）シクロペンタンカルボキサミド（０．１００ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を添加した。混合物をおよそ４５℃の温度まで撹拌下で加熱して、固体を溶解させた。次いで、溶液を室温まで冷却し、亜鉛粉末（０．３１７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．１５３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、激しい撹拌下で添加した。混合物を撹拌下でおよそ１時間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を撹拌下で維持して生成物を抽出し、濾過し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させ、油状物を得、これを次の合成ステップで直接使用した。（ｍ＝０．０８２ｇ。収率：９０．８％）
（Ｃ）Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）シクロペンタンカルボキサミド（８２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（０．２２７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．００１８ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝４９ｍｇ。収率：５０％）
【０２２６】
【数６】
2019537624.tif 000079
【０２２７】
実施例７
Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０２２８】
【化７２】
2019537624.tif 000080
【０２２９】
（Ａ）Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌している１００ｍｌの反応容器に添加した。反応媒質を撹拌下で維持し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の０．６４ｍｌのシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．６４ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）溶液を、滴下漏斗を通して緩やかに添加した。反応媒質を撹拌下で、室温で２時間維持した。反応が完了した後、１０％塩酸水溶液（１０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機相を、５％重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、黄色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝１．３ｇ。収率：８６％）
（Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド
５０ｍｌの反応容器に、０．１００ｇのＮ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を添加した。混合物をおよそ４５℃の温度まで撹拌下で加熱して、固体を溶解させた。次いで、溶液を室温まで冷却し、粉末亜鉛（０．０３０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．１４７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で添加した。混合物を撹拌下でおよそ１時間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を撹拌下で維持して生成物を抽出し、濾過し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させ、油状物を得、これを次の合成ステップで直接用いた。（ｍ＝０．０８２ｇ。収率：９０％）
（Ｃ）Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（８２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（０．２１６ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．００１７ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝５３．４ｍｇ。収率：５５％）
【０２３０】
【数７】
2019537624.tif 000081
【０２３１】
実施例８
Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド
【０２３２】
【化７３】
2019537624.tif 000082
【０２３３】
（Ａ）Ｎ−（３−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロピル）アセトアミド
１００ｍｌの反応容器に、３−クロロ−４−ニトロアニソール（７．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、１，３−プロピレンジアミン（３７ｍｌ、４３９ｍｍｏｌ）、および臭化銅（３．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を、６０〜６５℃で４時間加熱しながら、撹拌下で維持した。冷却した後、反応媒質を水（１４０ｍｌ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（３×２２０ｍｌ）。有機相を合わせ、水（３００ｍｌ）で洗浄した。クロロホルムを硫酸マグネシウムで脱水し、回転蒸発乾固させ、油状物を得、これをエタノール（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、無水酢酸（４．２ｍｌ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒質を６０℃まで加熱し、撹拌下で１時間維持した。次いで、エタノールを回転蒸発乾固させ、得られた油状物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸塩相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させて黄色の油状生成物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝８．２ｇ。収率：８２％）
（Ｂ）Ｎ−（３−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）プロピル）アセトアミド
２００ｍｌの反応容器に、Ｎ−（３−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロピル）アセトアミド（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を添加した。混合物を激しい撹拌下で維持し、粉末亜鉛（３．６５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．７７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌下でおよそ１時間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を撹拌下で維持して生成物を抽出し、濾過し、ジクロロメタンを６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍｌ）で、その後、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させ、油状物を得、これを次の合成ステップで直接使用した。（ｍ＝０．８７g。収率：９８％）
（Ｃ）Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド
Ｎ−（３−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）プロピル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（１．６２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１３ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。生成物をＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝３５６ｍｇ。収率：５８％）
【０２３４】
【数８】
2019537624.tif 000083
【０２３５】
実施例９
Ｎ−（３−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド
【０２３６】
【化７４】
2019537624.tif 000084
【０２３７】
Ｎ−（３−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）プロピル）アセトアミド（実施例８（Ｂ））（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラメチルオルトカーボネート（９２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝２７１ｍｇ。収率：５８％）
【０２３８】
【数９】
2019537624.tif 000085
【０２３９】
実施例１０
Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２４０】
【化７５】
2019537624.tif 000086
【０２４１】
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド（実施例１（Ｂ））（５５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラメチルオルトカーボネート（１．３４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝３４４ｍｇ。収率：５３％）
【０２４２】
【数１０】
2019537624.tif 000087
【０２４３】
実施例１１
Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）プロピオンアミド
【０２４４】
【化７６】
2019537624.tif 000088
【０２４５】
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）プロピオンアミド（実施例２（Ｂ））（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラメチルオルトカーボネート（０．４６０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝１２９ｍｇ。収率：５５％）。
【０２４６】
【数１１】
2019537624.tif 000089
【０２４７】
実施例１２
Ｎ−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）ブチルアミド
【０２４８】
【化７７】
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【０２４９】
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）ブチルアミド（実施例３（Ｂ））（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍｌの反応容器に、テトラメチルオルトカーボネート（０．２１７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０２４ｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝５５．６ｍｇ。収率：４８％）
【０２５０】
【数１２】
2019537624.tif 000091
【０２５１】
実施例１３
Ｎ−（１−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２５２】
【化７８】
2019537624.tif 000092
【０２５３】
（Ａ）Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン
磁気撹拌している１０ｍｌの反応容器に、３−クロロ−４−ニトロアニソール（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、１，２−プロパンジアミン（３ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）、および臭化銅（０．２５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を、６０〜６５℃で１時間加熱しながら、撹拌下で維持した。冷却した後、反応媒質を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄した。クロロホルムを硫酸マグネシウムで脱水し、回転蒸発乾固させ、黄色の固体を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝０．６０ｇ。収率：１００％）
（Ｂ）Ｎ−（１−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アセトアミド
５０ｍｌの反応容器に、Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン（０．６０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍｌ）、および無水酢酸（０．２５４ｍｌ、２，６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を６０℃まで加熱し、撹拌下で１時間維持した。次いで、エタノールを蒸発乾固させ、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、１５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、黄色の固体生成物を得、これを次のステップで直接用いた。（ｍ＝０．５５ｇ。収率：７７％）
（Ｃ）Ｎ−（１−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アセトアミド
１００ｍｌの反応容器に、Ｎ−（１−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．５５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびメタノール（３５ｍｌ）を添加した。系を、固体が完全に溶解するまで、４０℃から５０℃の間で加熱しながら撹拌下で維持した。次いで、反応媒質を室温まで冷却し、粉末亜鉛（２．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．９７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で添加した。得られた混合物を撹拌下でおよそ３０分間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した（３００ｍｌ）。ジクロロメタンを６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×２００ｍｌ）、および塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、生成物を油状物として得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝０．４１ｇ、収率：８４％）
（Ｄ）Ｎ−（１−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（１−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．０１０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝２４０ｍｇ。収率：４９％）
【０２５４】
【数１３】
2019537624.tif 000093
【０２５５】
実施例１４
２−ブロモ−Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２５６】
【化７９】
2019537624.tif 000094
【０２５７】
（Ａ）２−ブロモ−Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド
磁気撹拌している１００ｍｌの反応容器に、Ｎ１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を撹拌下で維持し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のブロモアセチルブロミド溶液（０．４１３ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を通して緩やかに添加した。反応媒質を撹拌下で、室温で２時間維持した。反応が完了した後、１０ｍｌの１０％塩酸水溶液（１０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタンを分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機相を、５％重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、黄色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した（ｍ＝１．４５ｇ。収率：９２％）。
（Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）−２−ブロモアセトアミド
１００ｍｌの反応容器に、２−ブロモ−Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド（０．７０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を添加した。系を、固体が完全に溶解するまで、４０℃から５０℃の間で加熱しながら撹拌下で維持した。次いで、反応媒質を室温まで冷却し、粉末亜鉛（２．０５、３１．４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で添加した。得られた混合物を撹拌下でおよそ３０分間維持し、次いで、重力式濾過を行った。濾液を回転蒸発させ、得られた残留物を３５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×２００ｍｌ）、および塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、生成物を油状物として得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝０．５７ｇ。収率：９０％）
（Ｃ）２−ブロモ−Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）−２−ブロモアセトアミド（５７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（１．４５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．１１３ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝３６２ｍｇ。収率：５４％）
【０２５８】
【数１４】
2019537624.tif 000095
【０２５９】
実施例１５
Ｎ−（２−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２６０】
【化８０】
2019537624.tif 000096
【０２６１】
（Ａ）Ｎ−（２−（２−メルカプト−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
１０ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エチル）アセトアミド（１．３４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．４５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をまず、強力な蒸気放出で１０分間、１２０℃まで加熱し、次いで、２度目の蒸気放出で５分間、１６０℃まで加熱した。温度を８０℃まで下げ、エタノール（１５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を−１０℃まで冷却し、固体を濾過し、氷冷したエタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、１．２６ｇ（７９％）の粗生成物を得、これをＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９：１）、表題化合物をバラ色の固体として得た。（ｍ＝１．１ｇ。収率：６９．１％）
（Ｂ）Ｎ−（２−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
０℃のアセトン（２ｍｌ）中のＮ−（２−（２−メルカプト−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３．０２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨードメタン（５．８９μl、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌下で、室温で１時間維持した。その後、第２部の炭酸カリウム（１３．０２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５．８９μl、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌下で一晩、室温で保った。揮発性部分を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機抽出物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて純粋な生成物を得た。（ｍ＝４４ｍｇ。収率：８４％）
【０２６２】
【数１５】
2019537624.tif 000097
【０２６３】
実施例１６
Ｎ−（２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２６４】
【化８１】
2019537624.tif 000098
【０２６５】
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍｌの反応容器に、テトラエチルオルトカーボネート（５２４ｍｇ、２．７２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝１８１ｍｇ。収率：７６％）
（Ｂ）２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エタンアミン
２５ｍｌの反応容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのジクロロメタンに溶解した。次に、トリフルオロ酢酸（０．２６６ｍｌ、３．４５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した（ＨＰＬＣによってモニタリングした）。反応が完了した後、反応媒質をビーカーに移し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。１５％炭酸ナトリウム水溶液を激しい撹拌下でｐＨ＝１２になるまで添加した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、白色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝８０ｍｇ。収率：７５％）
（Ｃ）Ｎ−（２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
２５ｍｌの反応容器に、エタノール（１０ｍｇ）、２−（２−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エタンアミン（７０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０３０ｍｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１時間加熱し、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、回転蒸発させ、得られた固体をクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝７５ｍｇ。収率：９２％）
【０２６６】
【数１６】
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【０２６７】
実施例１７
Ｎ−（２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２６８】
【化８２】
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【０２６９】
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍｌの反応容器に、テトラメチルオルトカーボネート（３７４ｍｇ、２．７２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、反応媒質を室温に戻し、エチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、エチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭＰＬＣによって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体を生成物として得た（ｍ＝１６０ｍｇ。収率：７０％）。
（Ｂ）２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エタンアミン
２５ｍｌの反応容器において、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）カルバメート（１１３ｍｇ、０．３９９Ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに添加した。次いで、トリフルオロ酢酸（０．２０９ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した（ＨＰＬＣによってモニタリングした）。反応が完了した後、反応媒質をビーカーに移し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。１５％炭酸ナトリウム水溶液を激しい撹拌下でｐＨ＝１２になるまで添加した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、白色の固体生成物を得、これを次のステップで直接使用した。（ｍ＝５５ｍｇ。収率：６９．６％）
（Ｃ）Ｎ−（２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
２５ｍｌの反応容器に、エタノール（１０ｍｌ）、２−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン［４，５−ｄ］イミダゾール−１−イル）エタンアミン（５５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２５ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１時間加熱し、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、回転蒸発させ、得られた固体をクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって精製し（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝５８ｍｇ。収率：８９％）
【０２７０】
【数１７】
2019537624.tif 000101
【０２７１】
実施例１８
Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２７２】
【化８３】
2019537624.tif 000102
【０２７３】
１０ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（実施例１）（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５ｍｌ）、およびＮ−ブロモスクシンイミド（６４ｍｇ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を還流下に置き、撹拌下で８時間維持した。反応媒質をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３×３０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝７０ｍｇ。収率：５４％）
【０２７４】
【数１８】
2019537624.tif 000103
【０２７５】
実施例１９
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２７６】
【化８４】
2019537624.tif 000104
【０２７７】
５０ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（実施例１）（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２５ｍｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（０．２４１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を還流下に置き、加熱および撹拌下で２４時間維持した。反応が完了した後、反応媒質を回転蒸発乾固させ、クロロホルム（２００ｍｌ）で希釈した。クロロホルムを５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３×１５０ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させた。未精製生成物を含有する残留物をクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝３４５ｍｇ。収率：６１％）
【０２７８】
【数１９】
2019537624.tif 000105
【０２７９】
実施例２０
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド
【０２８０】
【化８５】
2019537624.tif 000106
【０２８１】
１０ｍｌの反応容器に、Ｎ−（３−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド（実施例８）（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（２ｍｌ）を添加した。反応媒質を還流下で維持し、１８時間撹拌し、次いで、クロロホルム（４０ｍｌ）に注ぎ入れた。有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３×２０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を得た。（ｍ＝４２ｍｇ。収率：７５％）。
【０２８２】
【数２０】
2019537624.tif 000107
【０２８３】
実施例２１
Ｎ−（３−（５−クロロ−２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド
【０２８４】
【化８６】
2019537624.tif 000108
【０２８５】
１０ｍｌの反応容器に、Ｎ−（３−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル）アセトアミド（実施例９）（４８．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４．１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（２ｍｌ）を添加した。反応媒質を還流下で維持し、６時間撹拌し、次いで、クロロホルム（４０ｍｌ）に注ぎ入れた。有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３×２０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を得た。（ｍ＝３７ｍｇ。収率：６８％）。
【０２８６】
【数２１】
2019537624.tif 000109
【０２８７】
実施例２２
Ｎ−（２−（５−クロロ−２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２８８】
【化８７】
2019537624.tif 000110
【０２８９】
１０ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（２，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（実施例１０）（６０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３０．４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（３ｍｌ）を添加した。反応媒質を還流下で維持し、９６時間撹拌し、次いで、クロロホルム（４０ｍｌ）に注ぎ入れた。有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３×２０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を得た。（ｍ＝１８ｍｇ。収率：２７％）
【０２９０】
【数２２】
2019537624.tif 000111
【０２９１】
実施例２３
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２９２】
【化８８】
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【０２９３】
１０ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例４）（９２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（４ｍｌ）を添加した。反応媒質を還流下で維持し、２４時間撹拌し、次いで、クロロホルム（６０ｍｌ）に注ぎ入れた。有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３×３０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を得た。（ｍ＝６１ｍｇ。収率：６０％）。
【０２９４】
【数２３】
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【０２９５】
実施例２４
Ｎ−（２−（７−クロロ−２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
【０２９６】
【化８９】
2019537624.tif 000114
【０２９７】
１２５ｍｌの反応容器に、Ｎ−（２−（２−エトキシ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（実施例１）（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５０ｍｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（０．２７０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を還流下に置き、加熱および撹拌下で４８時間維持した。この期間の後、反応媒質を回転蒸発乾固させ、クロロホルム（２００ｍｌ）で希釈した。クロロホルムを５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３×１５０ｍｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーによって分画し、白色の固体生成物を得た。（ｍ＝１２８ｍｇ。収率：２３％）。
【０２９８】
【数２４】
2019537624.tif 000115
【０２９９】
２．行った試験および試験結果
本明細書において記載される実施例は、本発明を実施するための多くの方法の１つを例示するためだけのものであり、本発明の範囲を限定はしない。
表の説明
表１：選択された化合物についてのメラトニン作動性受容体ＭＴ１およびＭＴ２での結合アッセイおよび機能アッセイの結果。
【０３００】
表２：Ｃａｃｏ−２細胞での浸透性研究の結果（１０−６ｃｍ／秒）。
表３：μＭで表される、水溶解度研究の結果。
表４：半減期（分）として表される、凍結保存されたヒト肝細胞での固有のクリアランス研究の結果。
【０３０１】
表５：阻害パーセント（％）として表される、ヒト組換えシトクロム（ＣＹＰ）における阻害研究の結果。
表６：化合物を経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）および静脈内投与（１ｍｇ／ｋｇ）した後の、ＣＤ−１マウスおよびＷｉｓｔａｒ−Ｈａｎマウスにおける薬物動態学的プロファイル研究の結果。
２．１  −  ＭＴ１およびＭＴ２  −  結合
結合アッセイを、メラトニン作動性ＭＴ１受容体およびＭＴ２受容体において、リガンドに対する受容体の親和性、すなわち、分子がそれぞれの受容体に結合する能力を確認するために行った。結果に記載されているＫｉは解離定数であり、受容体についての非放射性試験化合物の親和性の尺度である。ＩＣ５０は、受容体の５０％阻害を達成するために必要な物質の濃度を示す。Ｋｄは、受容体に対する放射性リガンドの親和性を示す。受容体の阻害は、結合している特異的対照の阻害に対する％によって測定される。組換えヒト細胞（ＣＨＯ由来）および［１２５１］２−ヨードメラトニン化合物標識を使用し、その後インキュベーションし、０．０１〜０．０５ｎＭの濃度で、それぞれ０．０４ｎＭおよび０．０８５ｎＭのＫｄでシンチレーションカウントによって検出した。インキュベーションは、６０〜１２０分間、３７℃で行った。
【０３０２】
結果によると、アゴメラチンは、メラトニン作動性受容体ＭＴ１（Ｋｉ  ０．２ｎＭ）およびＭＴ２（Ｋｉ  ０．０４２ｎＭ）に対して高い親和性を示した。本発明の化合物はまた、表１で実証されるように、ＭＴ１受容体およびＭＴ２受容体の両方に対して高い親和性を示した。ＭＴ１受容体による親和性定数（Ｋｉ）値として表される、化合物１２０、１２１、１４０、１４２、および１４３の親和性は、１．１ｎＭ、０．８８ｎＭ、２．２ｎＭ、１．３ｎＭ、および２．１ｎＭであった。ＭＴ２受容体に対する親和性はそれぞれ、４．５ｎＭ、０．９３ｎＭ、１１ｎＭ、１．６ｎＭ、および０．８ｎＭであった。
【０３０３】
【表１】
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【０３０４】
２．２  −  ＭＴ１またはＭＴ２  −  機能
機能についての結果は、薬物の固有の活性の判定を可能にするアッセイであり、化合物がアゴニスト、アンタゴニスト、またはインバースアゴニストであるかどうかを示す。ＥＣ５０は、特異的な曝露時間の後に最大効果の半分を誘発するために必要な薬物濃度を示し、薬物の効力を測定するための方法として通常使用される。例えば、組換え細胞としてのＨＥＫ−２９３の使用を挙げることができ、この細胞において、特異的な刺激をかけ（研究における薬物／化合物に従って）、その後インキュベーションを行う。結果の検出は、インピーダンスについては細胞誘電分光分析によって、または細胞内シグナル伝達に関連するタンパク質であるＩＰ１（ミオ−イノシトール１ホスフェート）を検出するためにはＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光測定）によって行った。
【０３０５】
アッセイの結果によると、アゴメラチンはアゴニストとして挙動し、ＭＴ１受容体（ＥＣ５０  ０．１５ｎＭ）およびＭＴ２受容体（ＥＣ５０  ０．０１９ｎＭ）に対して高い効力を示した。本発明の化合物もまたアゴニストとして挙動し、表１に示すように、メラトニン作動性受容体ＭＴ１およびＭＴ２に対する高い効力が実証された。ＥＣ５０として表される、ＭＴ１受容体に対する化合物１２０、１２１、１４０、１４２、および１４３の効力は、０．１９ｎＭ、０．１６ｎＭ、２．１ｎＭ、３．４ｎＭ、０．２５ｎＭであった。またＭＴ２受容体に対する同一の化合物の効力はそれぞれ、０．３８ｎＭ、０．２５ｎＭ、１、２ｎＭ、０．３９ｎＭ、および２．８ｎＭであり、このことは、化合物１２０、１２１、および１４３がＭＴ２よりもＭＴ１に対して高い効力を有すること、ならびに化合物１４０および１４２がＭＴ１よりもＭＴ２に対して高い効力を示すことを実証している。
２．３  −  浸透性
浸透性試験を、結腸直腸上皮腺癌細胞株であるＣａｃｏ−２細胞を使用して行った。これらの細胞は、極性単層、先端面上の明確に定義された刷子縁、および細胞間結合の形成などの一部の態様では、腸上皮細胞に似ている。
【０３０６】
試験は、細胞単層を通して両方向［頂端側から基底外側（Ａ−Ｂ）および基底外側から頂端側（Ｂ−Ａ）］で行い、化合物が活性に排出されているかどうかの指標をもたらす排出比を得る。粒子の検出は、結果のピーク面積の計算に従うＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（質量分析）で行った。ＭＳ／ＭＳは、２つの質量検出器を単一の機器において組み合わせることによって行った。
【０３０７】
Ａ−Ｂの浸透性は、ｐＨ６．５／７．４で、０分および６０分のインキュベーション時間で、３７℃で行い、Ｂ−Ａの浸透性は、ｐＨ６．５／７．４で、０分および４０分のインキュベーション時間で、３７℃で行った。
【０３０８】
表２の結果は、試験化合物がＣａｃｏ−２細胞において良好な透過率（＞１０−６ｃｍ／秒）を提示したことを示す。
【０３０９】
【表２】
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【０３１０】
２．４  −  水溶解度
本発明の水溶解度は、有機溶媒（メタノール／水、６０／４０、ｖ／ｖ）を含有するキャリブレーション標準（２００μＭ）におけるピーク面積の計算と、緩衝液試料における対応するピークの領域の計算とを比較することによって決定した。さらに、クロマトグラフィー純度（％）は、標準的なＨＰＬＣキャリブレーションクロマトグラムのピーク面積の積分の計算に対する、メインピーク面積の計算として定義された。標準的なキャリブレーションクロマトグラムを次いで、標識した最大吸光度でのＵＶ／ＶＩＳスペクトルと共に、試験した各化合物について作成した。シェイク−フラッシュ技術を、インキュベーションの間に一定の撹拌を行いながら使用して、均質な媒質を２４時間、ｐＨ７．４のＰＢＳ中で維持した。結果は、表３に示すように、試験化合物の溶解度がアゴメラチンの溶解度に類似していることを示した。
【０３１１】
【表３】
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【０３１２】
２．５  −  ヒト肝細胞における固有のクリアランス
ヒト、ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙのオス）、およびマウス（ＣＤ−１のオス）に由来する凍結保存した肝細胞を、異なる時間で（０時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間）、３７℃でのインキュベーションに使用し、その後、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出を行った。目的は、肝細胞での試験物質のクリアランス時間を検証することであった。実験は９６ウェルプレート上で行い、凍結保存した肝細胞を解凍し、クレブス−ヘンゼライト緩衝液（ｐＨ７．３）中に再懸濁した。反応は、各試験化合物を各細胞懸濁液に添加し、インキュベーションを上記に示した時間で行うことによって開始させた。反応を、アセトニトリルをウェルに添加して停止させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（質量分析）によって検出した。ＭＳ／ＭＳは、２つの質量検出器を１つの機器に組み合わせることによって行った。
【０３１３】
図５に示すように、ヒト肝細胞における固有のクリアランスについての、分で表される半減期は、全ての本発明の化合物で１２０分より長かったが、他方、アゴメラチンは、４８分のクリアランス半減期を有していた。類似の結果が、ＣＤ−１マウスおよびＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて化合物１２０および１２１で見られ、化合物１２０および１２１は、それぞれ５３分および５２分のクリアランス半減期を表し、それに対し、アゴメラチンは５０分であった（表４）。
【０３１４】
【表４】
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【０３１５】
２．６  −  ＣＹＰの阻害
ＣＹＰ阻害試験では、各ＣＹＰに特異的な蛍光発生基質を使用して、蛍光定量的方法を使用する予想される代謝産物の検出によって、ＣＹＰの阻害を確認した。各シトクロムファミリー、サブファミリー、およびポリペプチドについての、特定のヒトに由来する組換えＣＹＰ（ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４）を使用した。以下を基質として使用した：代謝産物としてＣＨＣ（３−シアノ−７−ヒドロキシクマリン）を形成するＣＥＣ（３−シアノ−７−エトキシクマリン）；代謝産物ＨＦＣ（７−ヒドロキシトリフルオロメチルクマリン）を形成するＥＦＣ（７−エトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン）；ＤＢＦ（ジベンジルフルオレセイン）およびそのそれぞれのフルオレセイン代謝産物；代謝産物ＨＦＣ（７−ヒドロキシトリフルオロメチルクマリン）を形成するＭＦＣ（７−メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン）；ＢＦＣ（７−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン）およびその代謝産物ＨＦＣ；ならびにレゾフリン（ｒｅｓｏｆｕｒｉｎｅ）を形成するためのＢｚＲｅｓ（ベンジルオキシレゾルフィン）。代謝産物の検出は、蛍光定量的な方法、すなわち、紫外線ビームを使用する励起および放出された蛍光の測定によって物質の量を同定および特徴付けするための分析的技術で行った。検出では、９６ウェルプレートを使用した。各試料を標準条件として２つのウェルで試験した（ｎ＝２）。少なくとも０４個のウェルを、媒体（対照）のために分離した。化合物は、このアッセイの標準である１０μＭの濃度で試験した。これらを、ＮＡＤＰＨ生成装置系で、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で５分間、３７℃でプレインキュベートした。反応は、特異的ＣＹＰ酵素、基質、およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ＜０．４ｍｇ／ｍｌ）を添加することによって開始させた。インキュベーションは、２０〜５０分の間、３７℃で、評価対象の成分について、各蛍光発生基質の特異的パラメータに従って行った。各ウェルでの蛍光を、インキュベーション期間の前後に検出した。
【０３１６】
結果は、表５によると、本発明の化合物が、分析対象の０７つのシトクロムアイソフォーム（ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４）に対して、特に、アゴメラチンが高い親和性を有するＣＹＰアイソフォームであるＣＹＰ１Ａ２に対して、高い親和性を示さないことを実証した。
【０３１７】
【表５】
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【０３１８】
２．７  −  マウスにおける薬物動態学（ＰＫ）  −  Ｉ．Ｖ．および経口
ＰＫ試験を、試験対象の分子当たり４頭の動物を使用して、すなわち、２頭の動物は静脈内（ＩＶ）投与による薬物動態学的分析に、２頭の動物は経口投与のために使用して、ＣＤ−１マウスで行った。治療は単回用量で行った：Ｉ．Ｖ．群は１ｍｇ／ｋｇの用量であり、経口群は１０ｍｇ／ｋｇの用量であった。媒体は、５％のＤＭＳＯ、３０％のＰＥＧ４００、および６５％の水からなった。血液の回収を、０８つの規定された時点で安楽死させた後、および投与後２４時間目に行った。群ＩＶで検出された薬物動態学的分析のパラメータは、半減期（ｔ１／２）、時間ゼロでの薬物濃度（Ｃ０）、最後の測定可能な血漿濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）、血漿濃度曲線下面積の外挿パーセンテージ（ＡＵＣ％ｅｘｔ）、血漿濃度曲線下面積の無限までの外挿（ＡＵＣｉｎｆ）、分布容積（Ｖｚ）、定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）、クリアランス（ＣＬ）、および平均滞留時間（ＭＲＴ）であった。経口群で評価されたパラメータは、バイオアベイラビリティ（Ｆ％）、達した最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、最後の測定可能な血漿濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）、血漿濃度曲線下面積の外挿パーセンテージ（ＡＵＣ％ｅｘｔ）、血漿濃度曲線下面積の無限までの外挿（ＡＵＣｉｎｆ）、用量に対する血漿濃度曲線下面積の無限までの外挿（ＡＵＣｉｎｆ／用量）、半減期（ｔ１／２）、および平均滞留時間（ＭＲＴ）であった。
【０３１９】
化合物をマウスに静脈内投与した後、本発明の分子１２０、１２１、１４０、１４２、１４３、およびアゴメラチンは、アゴメラチンよりも高いＣ０および低いクリアランスを示し、このことは、本発明の分子の向上した薬物動態学を強調する。
【０３２０】
マウスにおいて経口投与した後の結果によると、化合物およびアゴメラチンは、化合物１４０（０．３７５時間）を除いて、０．２５時間のＴｍａｘを示した。さらに、全ての本発明の化合物はアゴメラチンよりも高いＣｍａｘを示し、アゴメラチンの２１．９ｎｇ／ｍｌと比較して、化合物１２０、１２１、１４０、１４２、および１４３でそれぞれ３４０５ｎｇ／ｍｌ、６４９０ｎｇ／ｍｌ、５０１０ｎｇ／ｍｌ、７５５０ｎｇ／ｍｌ、８９１５ｎｇ／ｍｌであった。さらに、化合物の最後の測定可能な血漿濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）もまた、アゴメラチンと比較して高かった。最後に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティは、アゴメラチンと比較して非常に高く、アゴメラチンの２．４２％と比較して、４４％、１３８％、７１．３％、５１．８％、および１５３％（１２０、１２１、１４０、１４２、および１４３）であった（表６）。
【０３２１】
【表６】
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【０３２２】
２．８  −  ラットにおける薬物動態学（ＰＫ）  −  Ｉ．Ｖ．および経口
ＰＫ試験を、試験対象の分子当たり４頭の動物を使用して、すなわち、２頭の動物はＩ．Ｖ．薬物動態学の分析に、２頭の動物は経口ＰＫの分析のために使用して、Ｗｉｓｔａｒ−Ｈａｎマウスで行った。研究は２週間続け（馴化時間および研究を含む）、その中で、投与経路を、尾静脈内への注射および強制経口投与によって形成した。治療は単回用量で行った：Ｉ．Ｖ．群は１ｍｇ／ｋｇの用量であり、経口群は１０ｍｇ／ｋｇの用量であった。媒体は、５％のＤＭＳＯ、３０％のＰＥＧ４００、および６５％の水からなった。臨床的観察を、プロトコールにおいて規定された、投与前の０８つの時点で、１日に２回行った（朝および午後）。血液の回収を、０８つの規定された時点で投与前の動物を安楽死させた後、および投与後２４時間目に行った。群ＩＶで検出された薬物動態学的分析のパラメータは、半減期（ｔ１／２）、時間ゼロでの薬剤濃度（Ｃ０）、最後の測定可能な血漿濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）、血漿濃度曲線下面積の外挿パーセンテージ（ＡＵＣ％ｅｘｔ）、血漿濃度曲線下面積の無限までの外挿（ＡＵＣｉｎｆ）、分布容積（Ｖｚ）、定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）、クリアランス（ＣＬ）、および平均滞留時間（ＭＲＴ）であった。経口群で評価されたパラメータは、バイオアベイラビリティ（Ｆ％）、達した最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、最後の測定可能な血漿濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）、血漿濃度曲線下面積の外挿パーセンテージ（ＡＵＣ％  ｅｘｔ）、血漿濃度曲線下面積の無限までの外挿（ＡＵＣｉｎｆ）、用量に対する血漿濃度曲線下面積の無限までの外挿（ＡＵＣｉｎｆ／用量）、半減期（ｔ１／２）、および平均滞留時間（ＭＲＴ）であった。
【０３２３】
ラットに静脈内投与した後、化合物１２０、１２１、１４０、１４２、１４３、およびアゴメラチンの半減期が、０．２５４時間、０．１４時間、０．５２３時間、０．４０９時間、０．２８９時間、および０．２９５時間であることが観察された。同一の化合物のクリアランスは、それぞれ、４８．１ｍｌ／分／ｋｇ、５３．３ｍｌ／分／ｋｇ、２６ｍｌ／分／ｋｇ、１６．６ｍｌ／分／ｋｇ、２９．８ｍｌ／分／ｋｇ、および３９．１ｍｌ／分／ｋｇであった。さらに、ラットに経口投与した後、化合物１２０、１２１、１４０、１４２、１４３、およびアゴメラチンは、それぞれ、５５４時間×ｎｇ／ｍｌ、３５０８時間×ｎｇ／ｍｌ、２４３５時間×ｎｇ／ｍｌ、１０８９２時間×ｎｇ／ｍｌ、４０４９時間×ｎｇ／ｍｌ、および１０２５時間×ｎｇ／ｍｌの最後の測定可能な血漿濃度（ＡＵＣｌａｓｔ）、ならびに、それぞれ１５、９％、１１２％、３６．５％、１０８％、７２．３％、および２２．６％のバイオアベイラビリティを示した（表６）。したがって、本発明の化合物の一部もまた、Ｗｉｓｔａｒ−Ｈａｎラットにおいて、アゴメラチンよりも高い薬物動態学的パラメータを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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