(57)【要約】本開示は、悪性腫瘍を処置するための治療剤として有用であるMAT2A阻害剤化合物を提供する。該化合物は一般式(IA)に一致し、式中、RA、RB、RC、RD、およびREは本明細書に定義される。2019529529.tif 001119
2019529529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IAに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2019529529.tif 001087
式中、
RAは、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C14炭素環、(C3〜C14カルボシクロ)-C1〜C6アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ-C1〜C6アルキル-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ-、-(CH2)0〜6NR1(CH2)0〜6C(O)R2、NR1R2、C(O)NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、NR1C(NR2)(=NR1)、SR1、-CN、および-OHからなる群より選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、およびヘテロ環は、R1、OR1、ハロ、-N=N-R1、NR1R2、-(C1〜C6アルキル)NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1〜2、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
RBは、H、C2〜C6アルケニル、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され、ここで、RBは1つまたは複数のR1によって置換されていてもよく、
RC、RD、およびREは、独立して、C3〜C14炭素環、C6〜C14アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
ここで、RC、RD、およびREは、R1、-OR1、ハロ、-NR1R2、-(C1〜C6アルキル)-NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-NO2、-CN、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ
R1およびR2は、独立して、H、D (2H)、-CN、-OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、NH2、-S(O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-S(O)0〜2-(C6〜C14アリール)、-C(O)(C1〜C6アルキル)、-C(O)(C3〜C14カルボシクロ)、-C3〜C14炭素環、C6〜C14アリール、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
ここで、R1およびR2の各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、およびヘテロ環部分は、ヒドロキシ、ハロ、-NH2、-NHC(O)(OC1〜C6アルキル)、-NO2、-CN、オキソ、-C(O)OH、-C(O)O(C1〜C6アルキル)、-C1〜C6アルキル(C1〜C6アルコキシ)、-C(O)NH2、C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキル、-OC1〜C6アルキル、-Si(C1〜C6アルキル)3、C6〜C14アリール、-(C1〜C6アルキル)(C6〜C14アリール)、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、および-O(C6〜C14アリール)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R1およびR2中の各アルキル、アリール、およびヘテロシクロは、ヒドロキシ、-OC1〜C6アルキル、ハロ、-NH2、-(C1〜C6アルキル)NH2、-C(O)OH、CN、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【請求項２】
RDおよびREが、独立して、C3〜C14炭素環、C6〜C14アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
RDおよびREが、独立して、C3〜C14炭素環およびC6〜C14アリールより選択される、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
RDおよびREが、独立して、C5〜C7炭素環およびC6〜C10アリールより選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
RDおよびREが、独立して、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
RDおよびREの一方がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであり、かつ、他方がフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
RAが、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C14炭素環、(C3〜C14カルボシクロ)-C1〜C6アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ、-(CH2)0〜6NR1(CH2)0〜6C(O)R2、NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、-CN、および-OHからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
RAが、C1〜C6アルキル、-(CH2)0〜6)NR1(CH2)0〜6)C(O)R2、NR1R2、およびNR1C(NR2)NR1R2からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
RAがC1〜C6アルキルまたはNR1R2である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
RAがNR1R2である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
R1がHである、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が式IBに記載のものであり、
2019529529.tif 001088
式中、
RCは、C3〜C14炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および-NH(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびNH(C1〜C6アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、カルボキシ、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
RDおよびREは、独立して、C3〜C14炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および-NH(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびNH(C1〜C6アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、カルボキシ、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、かつ
R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C14炭素環、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択され、
各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-NO2、-CN、オキソ、カルボキシ、-C(O)OC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)OC1〜C6アルキル-、-C(O)NH2、C1〜C6アルキル、-C(O)H、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルキル)N(H)-アリール-、(C6〜C14アリール)C1〜C6アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ、(C6〜C14アリール)(C1〜C6アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C1〜C6アルコキシ)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルキル)N(H)-、-C(O)OC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)OC1〜C6アルキル-、-C(O)NH2、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)C1〜C6アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ、(C6〜C14アリール)(C1〜C6アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C1〜C6アルコキシ)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、(C1〜C6アルキル)N(H)-、-COOH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよく、
ここで、R1中の各ヘテロアリールは、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である1〜4個のヘテロアリール環員を有する、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
RDが、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、オキソ、アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-からなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよいC3〜C14炭素環であり、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
RDがフェニルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
RDがシクロヘキサ-1-エン-1-イルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
REが、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、オキソ、アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-からなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよいC3〜C14炭素環であり、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、
請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
REが、シクロヘキサ-1-エン-1-イル、(2H9)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサン-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-1-エン-1イル、シクロペンチル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、4-メトキシピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロール-3-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
REがフェニルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
RDがシクロヘキサ-1-エン-1-イルである、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
RCが、C3〜C14炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、それは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルキル)N(H)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CNおよびオキソで置換されていてもよい、
請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
RCが、4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル、4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル、3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル、3-アミノ-4-フルオロフェニル、3-(N,N-ジメチルアミノエトキシ)-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシエトキシ-4-ヒドロキシフェニル、
2019529529.tif 001089
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
RCが、6-メトキシピリジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、キノリン-6-イル、2-メチルキノリン-6-イル、2-メトキシキノリン-6-イル、2-ヒドロキシメチルキノリン-6-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル、2-アミノキナゾリン-6-イル、4-アミノキナゾリン-6-イル、シンノリン-6-イル、キノキサリン-6-イル、2-クロロキノキサリン-6-イル、3-クロロキノキサリン-6-イル、3-アミノキノキサリン-6-イル、3-ヒドロキシキノキサリン-6-イル、3-メトキシキノキサリン-6-イル、1,8-ナフチリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、
2019529529.tif 001090
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
RCが4-メトキシフェニルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
R1が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)N(H)C(O)-、-CN、オキソ、C1〜C6アルキル、-C(O)H、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環であり、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-、C(O)OC1〜C6アルキル、および(C1〜C6アルキル)N(H)C(O)-が、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、(C1〜C6アルキル)N(H)-、-C(O)H、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、
請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
R1が、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルからなる群より選択され、これらの各々が、F、Cl、CN、OH、-NO2、-NH2、-NHMe、-C(O)NH2、およびメトキシのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
R1が、
2019529529.tif 001091
2019529529.tif 001092
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
R1が、
2019529529.tif 001093
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2019529529.tif 001094
式中、
環Aおよび環Bは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で各々置換されていてもよい、炭素環またはヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよく、
環Cは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で各々置換されていてもよい、炭素環またはヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよく、かつ
R1は、Hであるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、NO2、CN、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルアミノ  アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で各々置換されていてもよい、アルキル、炭素環もしくはヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、CNまたはオキソで置換されていてもよい。
【請求項２９】
以下の表より選択される、請求項1もしくは請求項28に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2019529529.tif 001095
2019529529.tif 001096
2019529529.tif 001097
2019529529.tif 001098
2019529529.tif 001099
2019529529.tif 001100
2019529529.tif 001101
2019529529.tif 001102
2019529529.tif 001103
2019529529.tif 001104
。
【請求項３０】
以下の表より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2019529529.tif 001105
2019529529.tif 001106
2019529529.tif 001107
2019529529.tif 001108
2019529529.tif 001109
2019529529.tif 001110
2019529529.tif 001111
2019529529.tif 001112
2019529529.tif 001113
2019529529.tif 001114
2019529529.tif 001115
2019529529.tif 001116
2019529529.tif 001117
2019529529.tif 001118
。
【請求項３１】
細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該細胞中へ導入する段階を含む、前記方法。
【請求項３２】
MAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を患う対象における該疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物を該対象へ投与する段階を含む、前記方法。
【請求項３３】
前記疾患または状態が、がんである、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが、神経芽腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがん（familiary adenomatous polyposis carcinoma）および遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん（tong carcinoma）、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、泌尿器がん（urinary carcinoma）、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia lymphoma）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫からなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)遺伝子発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための方法であって、治療有効量の請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象へ投与する段階を含む、前記方法。
【請求項３６】
前記がんがMTAPヌルである、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記がんがKRAS変異を有する、請求項35または36に記載の方法。
【請求項３８】
前記KRAS変異が、12番目または13番目の残基におけるアミノ酸置換である、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記KRAS変異がG12C、G12R、G12VまたはG13Dである、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
前記がんがp53変異を有する、請求項35または36に記載の方法。
【請求項４１】
前記p53変異が、Y126_スプライス、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_スプライス、R267P、R273C、R282W、A159VまたはR280Kである、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項４３】
細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
MAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を患う対象における該疾患または状態を処置するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、2017年8月22日に出願された米国出願第62/548,738号に対する優先権の恩典を主張し、また、2016年8月31日に出願された国際特許出願第PCT/CN2016/097524号の一部継続出願であり、これらの内容は、各々、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
開示の分野
本開示は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物に関し、特に、特定のがんの処置に有用であるMAT2A酵素の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
S-アデノシルメチオニンシンセターゼとしても公知のメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（MAT）は、メチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン（SAMまたはAdoMet）の合成を触媒する細胞酵素であり、メチオニンサイクルの律速段階と見なされる。SAMは、ポリアミン生合成におけるプロピルアミノドナーであり、DNAメチル化のための主要なメチルドナーであり、遺伝子転写および細胞増殖にも、二次代謝物の生成にも関与している。
【０００４】
2種の遺伝子MAT1AおよびMAT2Aが、2種の異なる触媒性MATアイソフォームをコードする。第3の遺伝子MAT2Bは、MAT2A制御サブユニットをコードする。MAT1Aは、成人肝臓において特異的に発現され、MAT2Aは広く分布している。MATアイソフォームは、触媒速度論および制御特性に関して異なるため、MAT1A発現細胞は、MAT2A発現細胞より相当に高いSAMレベルを有する。MAT2Aプロモーターの低メチル化およびヒストンアセチル化は、MAT2A発現のアップレギュレーションを引き起こすことが見出されている。
【０００５】
肝細胞がん（HCC）においては、MAT1A:MAT2Aスイッチとして公知である、MAT1AのダウンレギュレーションおよびMAT2Aのアップレギュレーションが起こる。MAT2Bのアップレギュレーションを伴うスイッチは、肝がん細胞に増殖優位性を提供する、より低いSAM含量をもたらす。MAT2Aは、肝がん細胞の増殖を容易にするために重大な役割を果たすため、抗新生物治療のための標的である。最近の研究は、低分子干渉RNAを使用することによるサイレンシングが、肝がん細胞の増殖を実質的に抑制し、アポトーシスを誘導することを示した。例えば、T. Li et al., J. Cancer 7(10) (2016) 1317-1327を参照のこと。
【０００６】
MTAP欠損であるがん細胞株はMAT2Aの阻害に特に感受性があることが、Marjon et al (Cell Reports 15(3) (2016) 574-587)によって報告された。MTAP（メチルチオアデノシンホスホリラーゼ）は、アデニンおよび5-メチルチオリボース-1-リン酸へのメチルチオアデノシン（MTA）の変換を触媒する、正常組織に広く発現される酵素である。アデニンは、アデノシン一リン酸を生成するために再利用され、5-メチルチオリボース-1-リン酸は、メチオニンおよびギ酸へ変換される。このサルベージ経路のため、例えば、L-アラノシンのような代謝拮抗薬によって、新規プリン合成が阻止される時、MTAは、代替的なプリン源として役立つことができる。
【０００７】
多くのヒトおよびマウスの悪性細胞が、MTAP活性を欠いている。MTAP欠損は、組織培養細胞に見出されるのみならず、原発性白血病、神経膠腫、黒色腫、膵臓がん、非小細胞肺がん（NSLC）、膀胱がん、星状細胞腫、骨肉腫、頭頸部がん、粘液性軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部肉腫、非ホジキンリンパ腫、および中皮腫にも欠損が存在する。ヒトMTAPをコードする遺伝子は、ヒト染色体9p上の領域9p21にマッピングされている。この領域は、腫瘍抑制遺伝子p16INK4A（CDKN2Aとしても公知）およびp15INK4Bも含有している。これらの遺伝子は、それぞれ、サイクリンD依存性キナーゼcdk4およびcdk6の阻害剤であるp16およびp15をコードする。
【０００８】
p16INK4A転写物は、p14ARFをコードする転写物へ選択的スプライシングされるARFであり得る。p14ARFは、MDM2に結合し、p53の分解を防止する（Pomerantz et al. (1998) Cell 92:713-723）。9p21染色体領域は、白血病、NSLC、膵臓がん、神経膠腫、黒色腫、および中皮腫を含む多様ながんにおいて高頻度にホモ接合性に欠失しているため、興味深い。欠失は、しばしば、複数の遺伝子を不活化する。例えば、Cairns et al. ((1995) Nat. Gen. 11:210--212)は、500を超える原発腫瘍を研究した後、そのような腫瘍において同定されたほぼ全ての欠失が、MTAP、p14ARF、およびP16INK4Aを含有している170kbの領域を含むことを報告した。Carson et al (WO 99/67634)は、腫瘍発達の段階と、MTAPをコードする遺伝子およびp16をコードする遺伝子のホモ接合型喪失との間に相関が存在することを報告した。例えば、MTAP遺伝子の欠失は、初期発達段階のがんの指標となることが報告されたが、p16INK4Aはそうでなく、p16およびMTAPをコードする遺伝子の欠失は、より進行した腫瘍発達段階のがんの指標となることが報告された。Garcia-Castellanoらは、数人の骨肉腫患者において、MTAP遺伝子が、診断時には存在したが、後の時点では欠失していたことを報告した（Garcia-Castellano et al.、前記）。
【発明の概要】
【０００９】
概要
上記の理由のために、本開示は、従来の療法に関連する毒性および／または副作用を低減または回避しながら、がんを処置、予防および管理するための安全かつ有効な化合物および方法についての著しい必要性を満たす。がんは、手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法のような、標準治療に対して難治性であるものを含む。
【００１０】
いくつかの態様によれば、本開示は、式IAに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
2019529529.tif 000003
【００１１】
式IA中、RAは、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C14炭素環、(C3〜C14カルボシクロ)-C1〜C6アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ-C1〜C6アルキル-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ-、-(CH2)0〜6NR1(CH2)0〜6C(O)R2、-NR1R2、-C(O)NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、NR1C(NR2)(=NR1)、SR1、-CN、および-OHからなる群より選択される。各アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、およびヘテロ環は、R1、OR1、ハロ、-N=N-R1、NR1R2、-(C1〜C6アルキル)NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1〜2、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
RBは、H、C2〜C6アルケニル、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され、ここで、RBは1つまたは複数のR1によって置換されていてもよい。
【００１３】
RC、RD、およびREは、独立して、C3〜C14炭素環、C6〜C14アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。RC、RD、およびREは、R1、-OR1、ハロ、-NR1R2、-(C1〜C6アルキル)-NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-NO2、-CN、およびオキソからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
R1およびR2は、独立して、H、D (2H)、-CN、-OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、NH2、C2〜C6アルキニル、-S(O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-S(O)0〜2-(C6〜C14アリール)、-C(O)(C1〜C6アルキル)、-C(O)(C3〜C14カルボシクロ)、-C3〜C14炭素環、C6〜C14アリール、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。
【００１５】
R1およびR2の各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、およびヘテロ環部分は、ヒドロキシ、ハロ、-NH2、-NHC(O)(OC1〜C6アルキル)、-NO2、-CN、オキソ、-C(O)OH、-C(O)O(C1〜C6アルキル)、-C1〜C6アルキル(C1〜C6アルコキシ)、-C(O)NH2、C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキル、-OC1〜C6アルキル、-Si(C1〜C6アルキル)3、C6〜C14アリール、-(C1〜C6アルキル)(C6〜C14アリール)、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、および-O(C6〜C14アリール)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
別の態様において、式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１７】
別の態様は、その必要がある哺乳動物におけるMAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物へ投与する段階を含む方法である。
【００１８】
さらに別の態様は、有効量の式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む、対象におけるMTAPヌルがんを処置する方法である。
【００１９】
さらに別の態様において、本開示は、細胞と有効量の式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む、細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための方法を提供する。
【００２０】
さらに、特定の態様において、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)遺伝子発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための方法であって、治療有効量の式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む方法を提供する。
【００２１】
別の態様において、本開示は、細胞中におけるMAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を阻害するための、式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
さらに別の態様において、MAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を患う対象における該疾患または状態を処置するための、式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
さらに別の態様は、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)遺伝子発現の低下もしくは欠如、MTAP遺伝子の欠如、またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とするがんを患う対象における該がんを処置するための、式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
「アシル」は、式-C(O)-Rによって示されるカルボニル含有置換基を意味し、式中、Rは、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキルまたはヘテロ環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は本明細書に定義される通りである。アシル基としては、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、およびヘテロアロイルが挙げられる。
【００２５】
「アルキル」は、特定の態様において、特別の定めのない限り12個までの炭素原子を有する、分岐または非分岐、飽和または不飽和（即ち、アルケニル、アルキニル）脂肪族炭化水素基、例えば、C1〜C6アルキルを意味する。別の用語（例えば「アルキルアミノ」）の一部分として使用される場合、アルキル部分は、飽和炭化水素鎖であり得るが、不飽和炭化水素炭素鎖（例えば、「アルケニルアミノ」および「アルキニルアミノ」）を含み得る。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、3-ヘプチル、2-メチルヘキシルなどである。用語「低級アルキル」、「C1〜C4アルキル」および「1〜4個の炭素原子のアルキル」は、同意語であり、交換可能に使用され、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1-ブチル、sec-ブチルまたはt-ブチルを意味する。定めのない限り、置換アルキル基は、1個、例えば、2、3または4個の置換基を含有し得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、特別の定めのない限り、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ（例えば、C1〜C6アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル（arylsulonylaminoalkyl）、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または指定される他の基より選択される。
【００２６】
「アミノ」は、第1級（即ち、-NH2）、第2級（即ち、-NRH）および第3級（即ち、-NRR）アミンを意味し、ここで、Rは、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキルまたはヘテロ環置換アルキルである。特定の第2級および第3級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミンおよびジアラルキルアミンであり、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りであり、置換されていてもよい。特定の第2級および第3級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン  ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミン（disopropylamine）である。
【００２７】
「アリール」は、単独でまたは別の用語の一部分として使用される場合、指定される数の炭素原子、または数が指定されない場合は、14個までの炭素原子を有する炭素環式芳香族基（縮合されているかどうかにかかわらない）、例えば、C6〜C14アリールを意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどである（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと）。特定のアリールはフェニルである。置換フェニルまたは置換アリールは、特別の定めのない限り、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えばC1〜C6アルキル）、アルコキシ（例えばC1〜C6アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル（arylsulonylaminoalkyl）、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または指定される他の基より選択される、1、2、3、4または5個の、例えば、1〜2、1〜3または1〜4個の置換基で置換されたフェニル基またはアリール基を意味する。これらの置換基中の1つまたは複数のメチン（CH）および／またはメチレン（CH2）基は、次に、上記に示されるものと同様の基で置換され得る。用語「置換フェニル」の例としては、モノ-もしくはジ(ハロ)フェニル基、例えば、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニルなど；モノ-もしくはジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、3-もしくは4-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、4-シアノフェニル；モノ-もしくはジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-(イソプロピル)フェニル、4-エチルフェニル、3-(n-プロピル)フェニルなど；モノもしくはジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、3,4-ジメトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-エトキシフェニル、4-(イソプロポキシ)フェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニルなど；3-もしくは4-トリフルオロメチルフェニル；モノ-もしくはジカルボキシフェニルもしくは(保護カルボキシ)フェニル基、例えば、4-カルボキシフェニル；モノ-もしくはジ(ヒドロキシメチル)フェニルもしくは(保護ヒドロキシメチル)フェニル、例えば、3-(保護ヒドロキシメチル)フェニルもしくは3,4-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-もしくはジ(アミノメチル)フェニルもしくは(保護アミノメチル)フェニル、例えば、2-(アミノメチル)フェニルもしくは2,4-(保護アミノメチル)フェニル；また��、モノ-もしくはジ(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば、3-(N-メチルスルホニルアミノ))フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「置換フェニル」は、二置換フェニル基（ここで、置換基は異なる）、例えば、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニルなど、および三置換フェニル基（ここで、置換基は異なる）、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノ、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-フェニルスルホニルアミノ、および四置換フェニル基（ここで、置換基は異なる）、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-5-メチル-6-フェニルスルホニルアミノを示す。特定の置換フェニル基としては、2-クロロフェニル、2-アミノフェニル、2-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-エトキシ-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3,4-ジエトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、3-メトキシ-4-(1-クロロメチル)ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノフェニル基が挙げられる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同じ様式で、本明細書に指定される置換基のうちのいずれか、例えば、1、2または3個で置換され得る。
【００２８】
「カルボシクリル」、「カルボシクリリック（carbocyclylic）」、「炭素環」および「カルボシクロ」は、単独で、およびカルボシクロアルキル基のような複合基中の部分として使用される場合、3〜14個の炭素原子、例えば3〜7個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環を指し、これは、指定される数の原子、一般に5〜約14個の環原子を有する飽和、不飽和、部分的不飽和、芳香族（アリール）または非芳香族であり得る。特定の飽和炭素環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基である。特定の飽和炭素環はシクロプロピルである。別の特定の飽和炭素環はシクロヘキシルである。特定の不飽和炭素環は、芳香族、例えば、前に定義されるようなアリール基、例えばフェニルである。特定の部分的不飽和炭素環式基は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテンである。用語「置換カルボシクリル」、「炭素環」および「カルボシクロ」は、特別の定めのない限り、「置換アルキル」基と同じ置換基によって置換されたこれらの基を意味する。
【００２９】
「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクロ」は、単独で、およびヘテロシクロアルキル基のような複合基中の部分として使用される場合、交換可能に使用され、指定される数の原子、一般に5〜約14個の環原子を有する、任意の単環式、二環式または三環式、飽和、不飽和、部分的不飽和、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族環を指し、ここで、環原子は、炭素および少なくとも1つのヘテロ原子（窒素、硫黄または酸素）、例えば、1〜4個のヘテロ原子である。典型的には、5員環は、0〜2個の二重結合を有し、6または7員環は0〜3個の二重結合を有し、窒素または硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく（例えば、SO、SO2）、任意の窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環は、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、1-メチル-2-ピロリル、ピペラジニルおよびピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上記に定義されるようなアルキル基へ共有結合された上記に定義されるようなヘテロ環基である。硫黄または酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する特定の5員ヘテロ環は、チアゾリル、特に、チアゾール-2-イルおよびチアゾール-2-イルN-オキシド、チアジアゾリル、特に、1,3,4-チアジアゾール-5-イルおよび1,2,4-チアジアゾール-5-イル、オキサゾリル、例えば、オキサゾール-2-イル、ならびにオキサジアゾリル、例えば、1,3,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。2〜4個の窒素原子を含有する特定の5員環ヘテロ環としては、イミダゾリル、例えば、イミダゾール-2-イル；トリアゾリル、例えば、1,3,4-トリアゾール-5-イル；1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、およびテトラゾリル、例えば、1H-テトラゾール-5-イルが挙げられる。特定のベンゾ縮合5員ヘテロ環は、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾイミダゾール-2-イルである。特定の6員ヘテロ環は、1〜3個の窒素原子および任意で硫黄または酸素原子を含有する；例えば、ピリジル、例えば、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、およびピリド-4-イル；ピリミジル、例えば、ピリミド-2-イルおよびピリミド-4-イル；トリアジニル、例えば、1,3,4-トリアジン-2-イルおよび1,3,5-トリアジン-4-イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン-3-イル、ならびにピラジニル。ピリジンN-オキシドおよびピリダジンN-オキシドならびにピリジル、ピリミド-2-イル、ピリミド-4-イル、ピリダジニルおよび1,3,4-トリアジン-2-イル基は、特定の基である。「置換されていてもよいヘテロ環」についての置換基、ならびに上記に議論される5および6員環系のさらなる例は、W. Druckheimerら、米国特許第4,278,793号に見られ得る。特定の態様において、そのような置換されていてもよいヘテロ環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、およびグアニジノのうちの1つまたは複数で置換されている。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、単独で、およびヘテロアラルキル基のような複合基中の部分として使用される場合、指定される数の原子を有する任意の単環式、二環式または三環式芳香族環系を指し、ここで、少なくとも1つの環は、窒素、酸素、および硫黄の群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5、6、または7員環であり、特定の態様において少なくとも1つのヘテロ原子は窒素である（Lang's Handbook of Chemistry、前記）。上記ヘテロアリール環のいずれかがベンゼン環へ縮合されている任意の二環式基が、定義中に含まれる。特定のヘテロアリールは窒素または酸素ヘテロ原子を組み込む。以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって示されるヘテロアリール（置換または非置換にかかわらない）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリル。特定の「ヘテロアリール」は、1,3-チアゾール-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イルナトリウム塩、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イルナトリウム塩、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-チオール-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、ピリド-2-イルN-オキシド、6-メトキシ-2-(n-オキシド)-ピリダジ-3-イル、6-ヒドロキシピリダジ-3-イル、1-メチルピリド-2-イル、1-メチルピリド-4-イル、2-ヒドロキシピリミド-4-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-asトリアジン-3-イ��、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-メトキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2,6-ジメチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルおよび8-アミノテトラゾロ[1,5-b]-ピリダジン-6-イルである。「ヘテロアリール」の代替の基としては、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エタ-2-イル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、および8-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヘテロ環について記載されたように置換されていてもよい。
【００３１】
「阻害剤」は、MAT2AによるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン（SAM）の合成を妨げるかまたはその量を減らす化合物を意味する。特定の態様において、阻害剤はMAT2Aへ結合する。
【００３２】
「置換されていてもよい」は、特別の定めのない限り、基が、非置換であり得るか、またはその基について列挙された置換基のうちの1つまたは複数（例えば2、3または4個）によって置換され得ることを意味し、ここで、該置換基は、同じであっても異なっていてもよい。特定の態様において、置換されていてもよい基は1つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は2つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は3つの置換基を有する。
【００３３】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。特定の態様において、本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指し、これらの塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などより形成され、有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic acid）などより選択され得る。「薬学的に許容される塩基付加塩」としては、無機塩基から誘導されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第1級、第2級、および第3級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に、有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。特定の態様において、本開示の化合物は塩である。特定の態様において、本開示の化合物は薬学的に許容される塩である。特定の態様において、本開示の化合物は酢酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は安息香酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はベシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は酒石酸水素塩である。特定の態様において、本開示の化合物は臭化物塩である。特定の態様において、本開示の化合物は炭酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は塩化物塩である。特定の態様において、本開示の化合物はクエン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はエデト酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はエジシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はエストル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はフマル酸塩（fumerate salt）である。特定の態様において、本開示の化合物はグルセプト酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はグルコン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は臭化水素酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は塩酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はヨウ化物塩である。特定の態様において、本開示の化合物は乳酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はラクトビオン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はリンゴ酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はマレイン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はマンデル酸塩（madelate salt）である。特定の態様において、本開示の化合物はメシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は臭化メチル塩である。
【００３４】
特定の態様において、本開示の化合物は硫酸メチル塩である。特定の態様において、本開示の化合物はナプシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は硝酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はパモ酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はリン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は二リン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はサリチル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はジサリチル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はステアリン酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はコハク酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は硫酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物は酒石酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はトシル酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はトリエチオジド塩である。特定の態様において、本開示の化合物は吉草酸塩である。特定の態様において、本開示の化合物はアルミニウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はベンザチン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はカルシウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はエチレンジアミン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はリジン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はマグネシウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はメグルミン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はカリウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はプロカイン塩である。特定の態様において、本開示の化合物はナトリウム塩である。特定の態様において、本開示の化合物はトロメタミン塩である。特定の態様において、本開示の化合物は亜鉛塩である。
【００３５】
本開示の化合物は、異なる互変異性体で存在し得る。特定の態様において、化合物は、描写または命名されたような形態である。別の態様において、化合物は、描写または命名されたもの以外の互変異性体である。本開示の化合物は、塩および溶媒和物形態の1つまたは混合物として存在し得る。例えば、本開示の化合物は、1つの特定の塩または溶媒和物形態で実質的に純粋であってもよく、2つ以上の塩または溶媒和物形態の混合物であってもよい。特定の態様において、化合物は溶媒和物形態である。特定の態様において、化合物は水和物として存在する。
【００３６】
化合物
一般に上記に記載されるように、本開示は、化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は式(IA)に一致する。
2019529529.tif 000004
【００３７】
式IAにおいて、RAは、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C14炭素環、(C3〜C14カルボシクロ)-C1〜C6アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ-、-(CH2)0〜6NR1(CH2)0〜6C(O)R2、NR1R2、C(O)NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、NR1C(NR2)(=NR1)、SR1、-CN、および-OHからなる群より選択される。各アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、およびヘテロ環は、R1、OR1、ハロ、-N=N-R1、NR1R2、-(C1〜C6アルキル)NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1〜2、およびオキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
RBは、H、C2〜C6アルケニル、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され、ここで、RBは1つまたは複数のR1によって置換されていてもよい。
【００３９】
RC、RD、およびREは、独立して、C3〜C14炭素環、C6〜C14アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。RC、RD、およびREは、R1、-OR1、ハロ、-NR1R2、-(C1〜C6アルキル)-NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-NO2、-CN、およびオキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
R1およびR2は、独立して、H、D (2H)、-CN、-OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、NH2、C2〜C6アルキニル、-S(O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-S(O)0〜2-(C6〜C14アリール)、-C(O)(C1〜C6アルキル)、-C(O)(C3〜C14カルボシクロ)、-C3〜C14炭素環、C6〜C14アリール、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。
【００４１】
各R1およびR2は、ヒドロキシ、ハロ、-NH2、-NHC(O)(OC1〜C6アルキル)、-NO2、-CN、オキソ、-C(O)OH、-C(O)O(C1〜C6アルキル)、-C1〜C6アルキル(C1〜C6アルコキシ)、-C(O)NH2、C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキル、-OC1〜C6アルキル、-Si(C1〜C6アルキル)3、C6〜C14アリール、-(C1〜C6アルキル)(C6〜C14アリール)、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、および-O(C6〜C14アリール)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。R1およびR2中の各アルキル、アリール、およびヘテロシクロは、ヒドロキシ、-OC1〜C6アルキル、ハロ、-NH2、-(C1〜C6アルキル)NH2、-C(O)OH、CN、およびオキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
式IA化合物のいくつかの態様において、RDおよびREは、独立して、C3〜C14炭素環、C6〜C14アリール、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）より選択される。より具体的には、RDおよびREは、独立して、C3〜C14炭素環およびC6〜C14アリール、またはC5〜C7炭素環およびC6〜C10アリールより選択される。例示的な態様において、RDおよびREは、独立して、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニルより選択される。例えば、RDおよびREの一方はシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであり、かつ、他方はフェニルである。
【００４３】
他の態様において、本明細書に記載される任意の他の態様と任意で組み合わせて、RAは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C14炭素環、(C3〜C14カルボシクロ)-C1〜C6アルキル-、3〜14員のヘテロ環もしくはヘテロシクロ(C1〜C6アルキル)-（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ、-(CH2)0〜6NR1(CH2)0〜6C(O)R2、NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、-CN、および-OHからなる群より選択される。置換基R1およびR2は、式IAについて本明細書で上述される意味を有する。
【００４４】
様々な他の態様は、式IA化合物を提供し、式中、RAは、H、OH、NH2、CN、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル-、NC-C1〜C6アルキル-、-C1〜C6アルキル-NH(C1〜C6アルキル)、NH2-C1〜C6アルキル-、-(CH2)0-1-NH-C(O)R2（ここで、R2は、NH2、ハロ、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル-より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルおよびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環、ならびにC3〜C14炭素環である）、-NHR2（ここで、R2は、R1、OR1、ハロ、-N=N-R1、NR1R2、-(C1〜C6アルキル)NR1R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1〜2、およびオキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環である）、-C(O)NR1R2（ここで、R1およびR2は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル-、3〜14員ヘテロシクロ-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ-、または(3〜14員ヘテロシクロ)オキシ-である）からなる群より選択される。
【００４５】
いくつかの態様において、RAは、C1〜C6アルキル、-(CH2)0〜6NR1(CH2)0〜6C(O)R2、NR1R2、およびNR1C(NR2)NR1R2からなる群より選択される。例えば、RAは、C1〜C6アルキルまたはNR1R2であり得る。例示的な態様において、RAはNR1R2である。いくつかの式IA化合物は、様々な態様によれば、第2級アミノ基としてRAを有し、即ち、RAはNR1R2であり、ここで、R1はHであり、R2は本明細書上記に定義される通りである。
【００４６】
様々な態様において、いくつかの式IA化合物は式IBに一致する。
2019529529.tif 000005
【００４７】
様々な態様に従う、式IB化合物およびその薬学的に許容される塩において、RCは、C3〜C14炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）である。RCは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および-NH(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびNH(C1〜C6アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、カルボキシ、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。
【００４８】
置換基RDおよびREは、独立して、C3〜C14炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）である。RDおよびREは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)-C1〜C6アルキル-、カルボキシ、-CN、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および-NH(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびNH(C1〜C6アルキル)は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、カルボキシ、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。
【００４９】
置換基R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C14炭素環、および3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）からなる群より選択される。R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-NO2、-CN、オキソ、カルボキシ、-C(O)OC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)OC1〜C6アルキル-、-C(O)NH2、C1〜C6アルキル、-C(O)H、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルキル)N(H)-アリール-、(C6〜C14アリール)C1〜C6アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ、(C6〜C14アリール)(C1〜C6アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C1〜C6アルコキシ)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルキル)N(H)-、-C(O)OC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)OC1〜C6アルキル-、-C(O)NH2、C6〜C14アリール、(C6〜C14アリール)C1〜C6アルキル-、5〜7員のヘテロアリール、(5〜7員ヘテロアリール)-C1〜C6アルキル-、C6〜C14アリールオキシ、(C6〜C14アリール)(C1〜C6アルコキシ)-、(5〜7員ヘテロアリール)オキシ-、および(5〜7員ヘテロアリール)(C1〜C6アルコキシ)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、(C1〜C6アルキル)N(H)-、-COOH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。さらに、R1中の各ヘテロアリールは、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である1〜4個のヘテロアリール環員を有する。
【００５０】
様々な態様に従う、いくつかの式IB化合物において、RDは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、オキソ、アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-からなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよいC3〜C14炭素環である。C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。
【００５１】
いくつかの態様は、RDがフェニルである式IB化合物を提供する。他の態様において、RDはシクロヘキサ-1-エン-1-イルである。
【００５２】
他の式IB化合物において、追加の態様によれば、REは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、オキソ、アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-からなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよいC3〜C14炭素環である。C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。
【００５３】
REの具体例としては、シクロヘキサ-1-エン-1-イル、(2H9)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサン-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-1-エン-1イル、シクロペンチル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、4-メトキシピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロール-3-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルからなる群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
例えば、いくつかの式IB化合物において、REはフェニルである。この態様と任意で組み合わせて、RDはシクロヘキサ-1-エン-1-イルである。
【００５５】
別の態様において、RDまたはREは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる1つまたは複数の基などで置換されていてもよいフェニルである。例えば、RDまたはREは、F、Cl、NH2およびOHからなる1つまたは複数の基で置換されていてもよいフェニルである。特定の態様において、環RDは、フェニル、例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-アミノフェニル、または4-ヒドロキシフェニルである。
【００５６】
式IBに関する他の態様において、RCは、C3〜C14炭素環または3〜14員のヘテロ環（ここで、1〜4個のヘテロ環環員は、N、O、およびSより選択されるヘテロ原子である）であり、それは、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CN、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-C(O)OH、-CNおよびオキソで置換されていてもよい。
【００５７】
様々な態様において、RDは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。一態様において、RDは、飽和または部分的不飽和である、置換されていてもよい炭素環である。炭素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。別の態様において、飽和または部分的不飽和炭素環は、1つまたは複数のハロゲン、例えば1つまたは2つのFで置換されている。RDのより具体的な例としては、置換されていてもよいシクロヘキサ-1-エン-イル、および重水素化されている飽和または部分的不飽和環が挙げられる。特定の態様において、環は完全に重水素化されている。RDの例示的な例としては、シクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)、(2H9)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサ-E,Z-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-E1-エン-1イル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【００５８】
いくつかの態様において、RDは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。例えば、ヘテロ環は、芳香族、即ち、ヘテロアリールである。例としては、ピリジル、例えば、ピリジン-3-イルまたはピリジン-2-イルが挙げられる。他の例としては、ピラゾリル、4-メトキシピリジン-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロール-3-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル(Z)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルが挙げられる。
【００５９】
他の態様において、RDは、1つまたは複数のハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。例えば、ハロゲンは1つまたは2つのFである。
【００６０】
他の態様において、RDは、重水素化ヘテロ環である。一態様において、ヘテロ環は完全に重水素化されている。特定の態様において、RDは、ピペリジン-1-イル、例えば、(2H10)ピペリジン-1-イルである。
【００６１】
様々な態様において、REは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。特定の態様において、REは、フェニル、例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-アミノフェニル、および4-ヒドロキシフェニルである。特定の態様において、REは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群の1つまたは複数のメンバーで置換されていてもよい飽和または部分的不飽和炭素環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CNまたはオキソで置換されていてもよい。いくつかの態様において、飽和または部分的不飽和炭素環は、1つまたは複数のハロゲン、例えば1つまたは2つのFで置換されている。例えば、REは、置換されていてもよいシクロヘキサ-1-エン-イルであるか、または、部分的にまたは完全に重水素化されている飽和または部分的不飽和環である。REの例示的な例としては、シクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)、(2H9)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサ-E,Z-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロペンタ-E1-エン-1イル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【００６２】
他の態様において、REは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。特定の態様において、ヘテロ環は、芳香族、即ち、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、例えばピリジン-3-イルおよびピリジン-2-イルである。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、ピラゾール、4-メトキシピリジン-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、または1H-ピロール-3-イルである。
【００６３】
特定の態様において、REは、1つまたは複数のハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。例えば、REがハロゲンによって置換されている一態様において、ハロゲンは1つまたは2つのFである。他の態様において、ヘテロ環は、重水素化されており、例えば完全に重水素化されている。REの例示的な例としては、ピペリジン-1-イル、(2H10)ピペリジン-1-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル(Z)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルが挙げられる。
【００６４】
他の態様において、RDおよびREは、本明細書に定義されるのと同じである。特定の態様において、環Aおよび環Bは両方ともフェニルである。特定の態様において、環Aおよび環Bは異なり、本明細書に定義される通りである。特定の態様において、環Aはフェニルであり、かつ、環Bは、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、および1H-ピロール-3-イルからなる群より選択される。特定の態様において、環Bはフェニルであり、かつ、環Aは、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、ピペリジン-1-イル、(2H10)ピペリジン-1-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、シクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)、(2H9)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、シクロヘキサ-E,Z-1,3-ジエン-1-イル、4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル(Z)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、シクロペンチル、シクロペンタ-E1-エン-1イル、1H-ピロール-3-イル、1H-ピロール-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、および3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルからなる群より選択される。
【００６５】
様々な態様において、REはフェニルであり、かつ、RDはシクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)である。他のRE/RD組み合わせ、例えば、フェニル/2-フルオロフェニル、フェニル/3-フルオロフェニル、フェニル/3-クロロフェニル、フェニル/ピペリジン-1-イル、フェニル/(2H10)ピペリジン-1-イル、フェニル/4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、フェニル/シクロヘキサ-1-エン-1-イル(E)、フェニル/(2H9)シクロヘキサ-1-エン-1-イル、フェニル/シクロヘキサ-E,Z-1,3-ジエン-1-イル、フェニル/4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル、フェニル/5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル(Z)、フェニル/3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、フェニル/シクロペンチル、フェニル/シクロペンタ-E1-エン-1イル、フェニル/1H-ピロール-3-イル、フェニル/1H-ピロール-1-イル、フェニル/テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル/3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、およびピリジン-2-イル/フェニルが、追加の態様において意図される。
【００６６】
より一般に上記に記載されるように、様々な態様によれば、RCは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環またはヘテロ環からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、1つまたは複数のOH、オキソ、アミノ、ハロおよびハロアルキルで置換されていてもよい。追加の態様において、RCは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。あるいは、RCは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、ホスファート、スルファート、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環またはヘテロ環からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい炭素環であり、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、ホスファート、スルファート、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、1つまたは複数のOH、オキソ、アミノ、ハロおよびハロアルキルで置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよい炭素環は、OH、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい芳香族、即ち、アリールであり、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシは、1つまたは複数のOH、ハロゲン、アミノ、オキソ、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アルキルおよびハロアルキルで置換されていてもよい。一態様において、アリール基、例えば、フェニルは、OH、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、ハロアルコキシ、アミノエトキシおよびヒドロキシエトキシで置換されていてもよい。RCの具体例としては、OH、F、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、2-ヒドロキシエトキシおよびホスファートより選択される置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
【００６７】
様々な態様において、RCは、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル、4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル、4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル、3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル、3-アミノ-4-フルオロフェニル、3-(N,N-ジメチルアミノエトキシ)-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシエトキシ-4-ヒドロキシフェニル、
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からなる群より選択される。
【００６８】
さらに他の態様において、RCは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、CN、オキソ、ホスファート、スルファート、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環またはヘテロ環からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、ホスファート、スルファート、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、OH、オキソ、アミノ、ハロおよびハロアルキルで置換されていてもよい。例えば、ヘテロ環は、OH、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい芳香族、例えば、ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシは、1つまたは複数のOH、ハロゲン、アミノ、オキソ、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アルキルおよびハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの態様において、RCは、1つまたは複数のOH、アミノ、アルキル、カルボキシル、アルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシで置換されていてもよいヘテロアリール基であり、ここで、該アルキルは、OH、アミノ、オキソ、アルコキシ、オキソで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく、そしてここで、該シクロアルコキシはOHで置換されていてもよい。RCの具体例としては、6-メトキシピリジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、キノリン-6-イル、2-メチルキノリン-6-イル、2-メトキシキノリン-6-イル、2-ヒドロキシメチルキノリン-6-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル、2-アミノキナゾリン-6-イル、4-アミノキナゾリン-6-イル、シンノリン-6-イル、キノキサリン-6-イル、2-クロロキノキサリン-6-イル、3-クロロキノキサリン-6-イル、3-アミノキノキサリン-6-イル、3-ヒドロキシキノキサリン-6-イル、3-メトキシキノキサリン-6-イル、1,8-ナフチリジン-3-イル、またはイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルが挙げられる。
【００６９】
他の態様において、RCは、6-メトキシピリジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、キノリン-6-イル、2-メチルキノリン-6-イル、2-メトキシキノリン-6-イル、2-ヒドロキシメチルキノリン-6-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル、2-アミノキナゾリン-6-イル、4-アミノキナゾリン-6-イル、シンノリン-6-イル、キノキサリン-6-イル、2-クロロキノキサリン-6-イル、3-クロロキノキサリン-6-イル、3-アミノキノキサリン-6-イル、3-ヒドロキシキノキサリン-6-イル、3-メトキシキノキサリン-6-イル、1,8-ナフチリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、
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からなる群より選択される。
【００７０】
あるいは、例示的な式IB化合物は、4-メトキシフェニルとしてRCを提供する。
【００７１】
様々な態様において、R1は、Hであるか、またはアルキル、炭素環もしくはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、NO2、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、CN、オキソ、アルキル、アシル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。一態様において、R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、NO2、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、CN、オキソ、アルキル、アシル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、アルキルアミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。別の態様において、R1は、OHおよびオキソで置換されたアルキルである。様々な他の態様において、R1は以下である：ヒドロキシエタノイル；ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、NO2、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、CN、オキソ、アルキル、アシル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい炭素環、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、アルキルアミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい；または、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、NO2、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、CN、オキソ、アルキル、アシル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、アルキルアミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。いくつかの態様によれば、置換されていてもよいヘテロ環は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルである。特定の態様において、R1は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3,5-トリアジニルまたは1,2,4-トリアジニルであり、これらの各々は、1つまたは複数のF、Cl、CN、OH、NO2、NH2、NHMe  -C(O)NH2およびメトキシで置換されていてもよい。特定の態様において、置換基はF、Cl、CNまたはOHである。別の態様において、置換されていてもよいヘテロ環は、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イルまたは1,2,4-トリアジン-3-イルであり、���れらの各々は、1つまたは複数のF、Cl、CN、OH、NO2、NH2、NHMe  -C(O)NH2およびメトキシで置換されていてもよい。特定の態様において、置換基はF、Cl、CNまたはOHである。
【００７２】
様々な態様によれば、本明細書に記載される任意の他の態様と任意で組み合わせて、本開示は、式IB化合物を提供し、ここで、R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)N(H)C(O)-、-CN、オキソ、C1〜C6アルキル、-C(O)H、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環より選択される。C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルキル)N(H)-、C(O)OC1〜C6アルキル、および(C1〜C6アルキル)N(H)C(O)-は、ヒドロキシ、ハロゲン、-NH2、(C1〜C6アルキル)N(H)-、-C(O)H、-CN、およびオキソのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。
【００７３】
より具体的な態様において、R1は、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,4-トリアジン-3-イルからなる群より選択され、これらの各々は、F、Cl、CN、OH、-NO2、-NH2、-NHMe、-C(O)NH2、およびメトキシのうちの1つまたは複数で置換されていてもよい。
【００７４】
R1についての例示的な部分は以下からなる群より選択される：
2019529529.tif 000008
2019529529.tif 000009
。
【００７５】
特定の態様において、R1は、OH、アミノ、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルで置換されていてもよい5員ヘテロ環であり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルは、1つまたは複数のOH、オキソ、アミノ、アルコキシおよびアシルオキシで置換されていてもよい。例えば、R1は、OH、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルで置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾリル、イソオキサゾール、チアゾリル、4,5-ジヒドロチアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾール-2-イルであり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキル基は、OH、オキソおよびアミノで置換されていてもよい。
【００７６】
あるいは、他の態様によれば、R1は、OH、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルで置換されていてもよい、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル、2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イルまたは1,3,4-チアジアゾール-2-イルであり、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキル基は、OH、オキソおよびアミノで置換されていてもよい。
【００７７】
R1の具体例は以下からなる群より選択される：
2019529529.tif 000010
。
【００７８】
本開示はまた、一般式Iを有する化合物を提供する。
2019529529.tif 000011
式中、環Aおよび環Bは、独立して、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CNおよびオキソで置換されていてもよい。
【００７９】
この態様において、環Cは、炭素環またはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、CN、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環またはヘテロ環からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、カルボキシ、CN、オキソ、炭素環またはヘテロ環で置換されていてもよく、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、OH、オキソ、アミノ、ハロおよびハロアルキルで置換されていてもよい。
【００８０】
R1は、Hであるか、またはアルキル、炭素環もしくはヘテロ環であり、各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、NO2、CN、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルアミノ  アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、CNまたはオキソで置換されていてもよい。
【００８１】
本開示の化合物はまた、1つまたは複数の同位体置換を含み得る。例えば、Hは、1H、2H（Dまたは重水素）、および3H（Tまたはトリチウム）を含む、任意の同位体形態であり得；Cは、11C、12C、13C、および14Cを含む、任意の同位体形態であり得；Nは、13N、14Nおよび15Nを含む、任意の同位体形態であり得；Oは、15O、16Oおよび18Oを含む、任意の同位体形態であり得；Fは、18Fを含む、任意の同位体形態であり得るなどである。例えば、化合物は、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%、H、C、N、Oおよび／またはFの特定の同位体形態に富む。そのような化合物は、「同位体置換体（isotopologue）」と呼ばれ得、本明細書に開示される処置方法に有用であり得るか、または化合物の検出のためのアッセイにおいて、例えば、他の非同位体含有化合物を試験するための競合アッセイにおいて有用であり得る。特定の態様において、本開示の化合物は同位体を含む。特定の態様において、同位体は重水素である。
【００８２】
式IAに一致する具体的な化合物またはその薬学的に許容される塩は、下記の表1中のものを含む。
【００８３】
【表１】
2019529529.tif 000012
2019529529.tif 000013
2019529529.tif 000014
2019529529.tif 000015
2019529529.tif 000016
2019529529.tif 000017
2019529529.tif 000018
2019529529.tif 000019
2019529529.tif 000020
2019529529.tif 000021
2019529529.tif 000022
2019529529.tif 000023
2019529529.tif 000024
2019529529.tif 000025
【００８４】
式IBに一致する具体的な化合物またはその薬学的に許容される塩は、表2のものを含む。
【００８５】
【表２】
2019529529.tif 000026
2019529529.tif 000027
2019529529.tif 000028
2019529529.tif 000029
2019529529.tif 000030
2019529529.tif 000031
2019529529.tif 000032
2019529529.tif 000033
2019529529.tif 000034
2019529529.tif 000035
【００８６】
本開示はまた、上述の化合物のプロドラッグを包含する。好適なプロドラッグは、適用可能な場合、公知のアミノ保護基およびカルボキシ保護基を含み、これらは、生理学的条件下で、放出され、例えば加水分解され、親化合物を与える。プロドラッグの特定のクラスは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノまたはグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ(OH)基、アルキルカルボニル(-CO-R''')基、アルコキシカルボニル(-CO-OR''')、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-CO-O-R'''-O-CO-R''')基で置換されている化合物であり、ここで、R'''は、一価または二価基であり、かつ、上記に定義される通りであり、または、式-C(O)-O-CP1P2-ハロアルキルを有する基であり、ここで、P1およびP2は同じであるかまたは異なり、H、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、低級アルキルまたはアリールである。特定の態様において、窒素原子は、本開示の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの1つである。これらのプロドラッグ化合物は、上述の本開示の化合物を活性化アシル化合物と反応させて、本開示の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルへ結合することによって調製される。好適な活性化カルボニル化合物は、カルボニル炭素へ結合された良好な脱離基を含有し、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特に、アシルフェノキシド、例えば、p-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、およびジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般に発熱性であり、-78〜約50℃のような低温で不活性溶媒中において行われる。反応はまた、通常、無機塩基、例えば、炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウム、または有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンなどを含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグを調製する1つの方法はWO 9846576に記載されており、この内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００８７】
本開示の化合物は種々の共鳴形態で存在し得、全てのそのような共鳴形態は本明細書における本開示の範囲内にある。
【００８８】
本開示の化合物は、市販の出発物質および試薬から標準有機合成技術を使用して調製される。本開示の化合物の調製において用いられる合成手順は、化合物中に存在する特定の置換基に依存すること、ならびに、有機合成において標準である様々な保護および脱保護工程が必要とされ得るが、下記の一般スキームにおいて示されてない場合があることが認識されるだろう。
【００８９】
特定の態様において、式IBに一致する本開示の化合物は、一般スキーム1によって調製され得る。
スキーム1
2019529529.tif 000036
【００９０】
スキーム1の工程Aにおいて、RCを組み込んでいる酢酸エステル出発物質aを好適な強塩基（例えば、カリウムt-ブトキシド）の存在下で炭酸ジメチルと反応させ、マロン酸ジメチル中間体bを得、これを好適な溶媒（例えば、キシレン）中において、中間体c、RDおよびREで置換された1H-ピラゾール-5-アミンと反応させ、環RC、RD、およびREを組み込んでいる5-ヒドロキシ置換ピラゾロピリミドン中間体dを得る。次いで、塩化ホスホリルと反応させることによって、5-ヒドロキシ基をクロロ中間体eへ変換し、これはまた7-ケト基をクロロへ変換する。工程Dにおいて、中間体eをナトリウムメトキシドと反応させることによって、7-クロロ基をメトキシ基へ変換し、中間体fを得、次いで、これを、工程Eにおいて、パラジウム触媒の存在下でアミン中間体gと反応させることによって、ピラゾロピリミドン環の5位でアミノ化し、中間体hを得る。最後に、工程Fにおいて、7-メトキシ基をケトンへ加水分解し、式(IB)の最終生成物を得る。
【００９１】
スキーム1のアミノピラゾール中間体cは、市販の出発物質および試薬から標準有機合成技術を使用して調製され得る。スキーム2は、中間体を調製するための一般手順を示す。
スキーム2
2019529529.tif 000037
【００９２】
RDを組み込んでいるアセトニトリル中間体mを、適切な塩基触媒（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド）を用いて、REを組み込んでいるエステルnと反応させ、RDおよびREの両方を含有する3-オキソ-プロパンニトリル中間体oを形成させる。これを、次いで、ヒドラジン水和物と反応させ、5-アミノピラゾロ中間体cを形成させ、これは、本開示の化合物を調製するためにスキーム1において使用され得る。
【００９３】
本開示の特定の局面において、式IAまたはIBの化合物
2019529529.tif 000038
（式中、RC、RD、RE、およびR1は本明細書に定義される通りである）
を調製するための方法であって、式hの化合物
2019529529.tif 000039
を加水分解する段階を含む方法を提供する。
【００９４】
式hの化合物
2019529529.tif 000040
を調製するための方法であって、式fを有する化合物
2019529529.tif 000041
（式中、Xはハロゲンである）
を式gのアミン
2019529529.tif 000042
（式中、R1は本明細書に定義される通りである）
と反応させる段階を含む方法を提供する。
【００９５】
特定の態様において、XはClである。特定の態様において、反応は、パラジウム錯体、例えば、パラジウム-キサントホス錯体で触媒される。例えば、反応は、Pd(OAc)2-キサントホス錯体で触媒される。一態様において、反応をジオキサン溶媒中において行う。
【００９６】
別の態様において、式fの化合物
2019529529.tif 000043
を調製するための方法であって、式eの化合物
2019529529.tif 000044
をナトリウムメトキシドと反応させる段階を含む方法を提供する。特定の態様において、反応をメタノール中において行う。
【００９７】
特定の態様において、式eの化合物
2019529529.tif 000045
を調製するための方法であって、式dの化合物
2019529529.tif 000046
を塩化ホスホリルと反応させる段階を含む方法を提供する。特定の態様において、反応を加熱する。
【００９８】
特定の態様において、式dの化合物
2019529529.tif 000047
を調製するための方法であって、式cの化合物
2019529529.tif 000048
を式bの化合物
2019529529.tif 000049
と反応させる段階を含む方法を提供する。
【００９９】
特定の態様において、式bの化合物
2019529529.tif 000050
を調製するための方法であって、式aの化合物
2019529529.tif 000051
を炭酸ジメチルと反応させる段階を含む方法を提供する。
【０１００】
使用方法
MAT2A酵素は、細胞中におけるメチオニンおよびATPからのS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成を触媒する。従って、本開示の別の局面において、メチオニンおよびATPからのSAMの合成を細胞中において阻害する方法であって、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその塩を該細胞中へ導入する段階を含む方法を提供する。本開示の別の局面において、式IAまたはIBの化合物は、例えば、MAT2Aへの結合についてのまたはSAM産生の阻害についての競合アッセイにおいて、MAT2Aの阻害剤である他の化合物を同定するために使用され得る。検出可能な標識を有する試験化合物による、MAT2Aへの結合またはSAM産生の阻害が、本開示の非標識化合物の存在有りまたは無しで測定され得る。
【０１０１】
酵素MAT2Aの過剰発現は、特定のがんを媒介することが実証された。従って、本開示の特定の局面において、MAT2Aの過剰発現によって媒介されるがんを処置するための方法であって、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩と該がんとを接触させる段階を含む方法を提供する。本開示の別の局面において、哺乳動物におけるMAT2Aの過剰発現によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する段階を含む方法を提供する。特定の態様において、がんは、神経芽腫、腸がん、例えば、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがん（familiary adenomatous polyposis carcinoma）および遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん（tong carcinoma）、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、泌尿器がん（urinary carcinoma）、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫ならびに形質細胞腫である。特定の態様において、がんは、肺がん、非小細胞肺(NSLC)がん、細気管支肺胞細胞肺がん（bronchioloalviolar cell lung cancer）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん（stomach cancer）、胃がん（gastric cancer）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中皮腫、肝細胞がん、胆管がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系(CNS)の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、脳室上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮がん、下垂体腺腫、上記のがんのいずれかの難治型を含む、または上記のがんのうちの1つもしくは複数の組み合わせである。
【０１０２】
メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）は、アデニンおよび5-メチルチオリボース-1-リン酸へのメチルチオアデノシン（MTA）の変換を触媒する、全ての正常組織に見出される酵素である。アデニンは、アデノシン一リン酸を生成するために再利用され、5-メチルチオリボース-1-リン酸は、メチオニンおよびギ酸へ変換される。このサルベージ経路のため、例えば、L-アラノシンのような代謝拮抗薬によって、新規プリン合成が阻止される時、MTAは、代替的なプリン源として役立つことができる。多くのヒトおよびマウスの悪性細胞が、MTAP活性を欠いている。MTAP欠損は、組織培養細胞に見出されるのみならず、原発性白血病、神経膠腫、黒色腫、膵臓がん、非小細胞肺がん（NSLC）、膀胱がん、星状細胞腫、骨肉腫、頭頸部がん、粘液性軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部肉腫、非ホジキンリンパ腫、および中皮腫にも欠損が存在する。参照により本明細書に組み入れられる、K. Marjon et al., Cell Reports 15 (2016) 574-587によって、MTAPヌルであるがん細胞の増殖が、shRNAでMAT2A発現をノックダウンすることによって阻害されることが報告され、これは、本開示のもののようなMAT2Aの小分子阻害剤を使用して確認された。MTAPヌルがんは、MTAP遺伝子が欠失もしくは喪失しているかまたはそうでなければ不活性化されているがん、またはMTAPタンパク質が低下した機能もしくは損なわれた機能を有するがんである。
【０１０３】
従って、本開示の特定の態様において、対象におけるMTAPヌルがんを処置するための方法であって、ここで、該がんは、MTAP遺伝子が存在しかつ完全に機能しているがんと比較して、MTAP発現の低下もしくは欠如またはMTAP遺伝子の欠如またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とし、該方法は、治療有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む、前記方法を提供する。別の態様において、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む、対象におけるMTAPヌルがんを処置する方法を提供する。特定の態様において、MTAPヌルがんは、白血病、神経膠腫、黒色腫、膵臓がん、非小細胞肺がん(NSLC)、膀胱がん、星状細胞腫、骨肉腫、頭頸部がん、粘液性軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部肉腫、非ホジキンリンパ腫または中皮腫である。特定の態様において、MTAPヌルがんは膵臓がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは、膀胱がん、黒色腫、脳腫瘍、肺がん、膵臓がん、乳がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、結腸がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)またはマントル細胞リンパ腫(MCL)である。特定の態様において、MTAPヌルがんは膵臓がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは胃がんである。特定の態様において、がんは結腸がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは肝臓がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは多形性膠芽腫(GBM)である。特定の態様において、MTAPヌルがんは膀胱がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは食道がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんは乳がんである。特定の態様において、MTAPヌルがんはNSLCCである。特定の態様において、MTAPヌルがんはMCLである。特定の態様において、MTAPヌルがんはDLBCLである。特定の態様において、MTAPヌルがんはALLである。
【０１０４】
MTAPヌル細胞株のゲノム解析は、KRAS変異またはp53変異をさらに組み込む細胞株が、MAT2A阻害に感受性があることを明らかにした。従って、本開示の一局面は、対象におけるがんを処置するための方法であって、ここで、該がんは、MTAP発現の低下もしくは欠如またはMTAP遺伝子の欠如またはMTAPタンパク質の低下した機能を特徴とし、該方法は、治療有効量の式IAまたはIBの化合物を対象へ投与する段階を含み、ここで、該がんは、変異体KRASまたは変異体p53の存在をさらに特徴とする、前記方法を提供する。本開示の別の局面において、対象における変異体KRASまたは変異体p53を有するMTAPヌルがんを処置する方法であって、有効量の式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象へ投与する段階を含む方法を提供する。特定の態様において、がんはMTAPヌルかつKRAS変異体である。特定の態様において、がんはMTAPヌルかつp53変異体である。特定の態様において、がんはMTAPヌル、KRAS変異体かつp53変異体である。
【０１０５】
用語「変異体KRAS」または「KRAS変異」は、正常な機能を改変する活性化変異が組み込まれているKRASタンパク質、およびそのようなタンパク質をコードする遺伝子を指す。例えば、変異体KRASタンパク質には、12番目または13番目に単一のアミノ酸置換が組み込まれていてよい。特定の態様において、KRAS変異体には、G12XまたはG13Xの置換が組み込まれており、ここで、Xは、示された位置での任意のアミノ酸変化を示す。特定の態様において、置換は、G12V、G12R、G12CまたはG13Dである。別の態様において、置換はG13Dである。「変異体p53」または「p53変異」は、腫瘍抑制機能を阻害するかまたは排除する変異が組み込まれているp53タンパク質（または該タンパク質をコードする遺伝子）を意味する。特定の態様において、前記p53変異は、Y126_スプライス、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_スプライス、R267P、R273C、R282W、A159VまたはR280Kである。特定の態様において、前述のがんは、非小細胞肺がん(NSLCC)、膵臓がん、頭頸部がん、胃がん、乳がん、結腸がんまたは卵巣がんである。
【０１０６】
化合物は、放射線療法または細胞増殖抑制もしくは抗腫瘍化学療法を施す前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。好適な細胞増殖抑制化学療法化合物としては、(i)代謝拮抗薬、例えば、シタラビン、フルダラビン、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン（deoxyuiridine）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素またはメトトレキサート；(ii)DNA断片化剤、例えば、ブレオマイシン、(iii)DNA架橋剤、例えば、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミドまたはナイトロジェンマスタード；(iv)インターカレート剤、例えば、アドリアマイシン（ドキソルビシン）またはミトキサントロン；(v)タンパク質合成阻害剤、例えば、L-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシンまたはジフテリア毒素；(Vi)トポイソメラーゼI毒、例えば、カンプトテシンまたはトポテカン；(vii)トポイソメラーゼII毒、例えば、エトポシド(VP-16)またはテニポシド；(viii)微小管関連剤、例えば、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチンまたはビンクリスチン；(ix)キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドール、スタウロスポリン、STI571 (CPG 57148B)またはUCN-01 (7-ヒドロキシスタウロスポリン)；(x)様々な治験薬、例えば、チオプラチン（thioplatin）、PS-341、フェニルブチラート、ET-18-OCH3、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L-739749、L-744832)；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；(xi)ホルモン、例えば、グルココルチコイドまたはフェンレチニド；(xii)ホルモン拮抗薬、例えば、タモキシフェン、フィナステリドまたはLHRHアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様において、本開示の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテールおよびマイトマイシンCからなる群より選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。特定の態様において、細胞増殖抑制化合物はドキソルビシンである。
【０１０７】
別の態様において、本開示の化合物は、免疫腫瘍学療法として単独で、または免疫腫瘍学療法と組み合わせて、使用され得る。特定の態様において、本開示の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。特定の態様において、チェックポイント阻害剤はPD-1阻害剤である。特定の態様において、チェックポイント阻害剤はPD-L1阻害剤である。特定の態様において、チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。特定の態様において、チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、またはアテゾリズマブである。
【０１０８】
本開示の化合物はまた、放射線療法と組み合わせて使用され得る。句「放射線療法」は、新生物の処置における電磁または微粒子放射線の使用を指す。放射線療法は、標的領域へ送達される高線量の放射線が、腫瘍組織および正常組織の両方における再生細胞を死滅させるという原理に基づく。放射線投与計画は、一般に、放射線吸収線量(rad)、時間および分割によって規定され、腫瘍学者によって注意深く規定されなければならない。患者が受容する放射線量は、様々な考慮に依存するが、2つの最も重要な考慮は、身体の他の重要な構造物または臓器に対する腫瘍の場所、および腫瘍が広がっている程度である。
【０１０９】
放射線療法剤の例は、当技術分野において公知の放射線療法において提供されるが、これに限定されない（Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993)。放射線療法における最近の進歩としては、三次元原体外照射（three-dimensional conformal external beam radiation）、強度変調放射線治療(IMRT)、定位放射線手術および小線源治療（組織内放射線療法）が挙げられ、後者は、埋め込まれた「シード」として直接腫瘍中へ放射線源を置く。これらのより新しい治療法は腫瘍へより多い放射線量を送達し、これは、標準外部ビーム放射線療法と比較した場合のそれらの増加した有効性を説明する。β線放出核種での電離放射線は、イオン化粒子（電子）の適度な線エネルギー付与(LET)およびその中距離（典型的には組織中において数ミリメートル）に起因して、放射線療法適用について最も有用と考えられる。γ線は、遥かにより大きな距離にわたってより低いレベルで線量を送達する。α粒子は正反対を示し、それらは非常に高いLET線量を送達するが、極端に限定的な範囲を有し、従って、処置される組織と密接に接触しなければならない。さらに、α放射体は一般に重金属であり、これは、可能な化学作用を制限し、処置される領域からの放射性核種の漏出による過度の危険を示す。処置される腫瘍に依存して、全ての種類の放射体が本開示の範囲内と考えられる。さらに、本開示は、例えば、紫外(UV)線、高エネルギー可視光線、マイクロ波放射線（温熱療法）、赤外(IR)線およびレーザーのような、非電離放射線のタイプを包含する。本開示の特定の態様において、UV線が適用される。
【０１１０】
薬学的組成物
本開示はまた、本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物または医薬、ならびにそのような組成物および医薬を調製するために本開示の化合物を使用する方法を含む。典型的には、本開示の方法において使用される式IAまたはIBの化合物は、周囲温度、適切なpH、および所望の純度で、生理学的に許容される担体、即ち、生薬投与形態中へ用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒である担体と混合することによって、製剤化される。製剤のpHは特定の使用および化合物の濃度に主に依存し、それは約3〜約8の範囲であり得る。pH 5の酢酸緩衝液中の製剤は好適な態様である。特定の態様において、本明細書における使用のための阻害化合物は無菌である。化合物は、凍結乾燥製剤または水性溶液は許容されるが、通常は固体組成物として保存される。
【０１１１】
別の態様において、本開示の薬学的組成物は、式IAもしくはIBの化合物またはその薬学的に許容される塩、および固体分散体（例えば、アモルファス固体分散体）の一部分としての1つまたは複数のポリマーを含み得る。特定の態様において、固体分散体は、1つまたは複数の界面活性剤をさらに含む。特定の態様において、本開示の化合物を含む薬学的組成物は、固体噴霧乾燥分散体である。マトリックス中に本開示の化合物の固体分散体を含む薬学的組成物は、改善された化学的および物理的性質を提供し得、本開示の化合物およびマトリックス材料の均質溶液または融解物を形成し、続いて、冷却、もしくは溶媒の除去によって、混合物を凝固させることによって、調製することができる。そのような固体分散体は、非分散化合物を含む経口組成物と比べて、経口投与された場合に増強されたバイオアベイラビリティーを示し得る。分散体は、ある物質の分散相が、別の物質（連続相またはビヒクル）の全体にわたって不連続単位で分布している、分散系を指す。分散相のサイズはかなり変動し得る（例えば、サイズが数ミクロンまでの、ナノメートル寸法のコロイド粒子）。一般に、分散相は固体、液体、または気体であり得る。固体分散体の場合、分散相および連続相は両方とも固体である。薬学的適用において、固体分散体は、非晶性ポリマー（連続相）中の結晶性治療活性化合物（分散相）、または、非晶性ポリマー（連続相）中の非晶性治療活性化合物（分散相）を含み得る。アモルファス固体分散体は、一般に、本開示の化合物およびポリマー（または複数のポリマー）のような、2つ以上の成分の、しかし界面活性剤または他の薬学的賦形剤のような他の成分を恐らく含有する、固体分散体を指し、ここで、本開示の化合物はアモルファス相である。いくつかの態様において、アモルファス固体分散体は、分散相を構成するポリマー（および任意で界面活性剤）を含み、本開示の化合物は連続相を構成する。いくつかの態様において、アモルファス固体分散体は、連続相を構成するポリマー（および任意で界面活性剤）を含み、本開示の化合物は分散相を構成する。
【０１１２】
典型的な固体分散体は、本開示の化合物と1つまたは複数のポリマーとの共沈殿物または共融解物である。「共沈殿物」は、本開示の化合物および1つまたは複数のポリマーを溶媒または溶媒混合物中に溶解させ、続いて溶媒または溶媒混合物を除去した後に生成される。時には、1つまたは複数のポリマーは、溶媒または溶媒混合物中に懸濁され得る。溶媒または溶媒混合物は有機溶媒および超臨界流体を含む。溶媒または溶媒混合物はまた不揮発性溶媒を含有し得る。「共融解物」は、任意で溶媒または溶媒混合物の存在下で、本開示の化合物および1つまたは複数のポリマーを加熱して融解させ、続いて、混合し、適用可能な場合は溶媒の少なくとも一部を除去し、そして選択された速度で室温へ冷却した後に生成される。場合によっては、固体分散体は、治療活性化合物の溶液および固体ポリマーを添加し、続いて、混合しそして溶媒または溶媒混合物を除去することによって調製される。溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、噴霧乾燥、トレー乾燥、凍結乾燥、および他の乾燥手順が適用され得る。本開示に従って、適切な製造パラメーターを使用してこれらの方法のいずれかを適用することは、最終固体分散体製品中において非晶質状態の特定の治療活性化合物を提供する。
【０１１３】
本開示の組成物は、適正な医療行為と一致する様式で製剤化、投薬、および投与される。本文脈において考慮される因子は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に知られている他の因子を含む。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮によって決定され、MAT2A活性を阻害するために必要な最小量である。そのような量は、正常細胞に、または全体としての哺乳動物に有毒である量を下回り得る。一般に、1用量当たりの非経口投与される本開示の化合物の最初の薬学的有効量は、1日当たり患者体重1 kg当たり約0.01〜2000 mg/kg、例えば、約0.01〜約200 mg/kg、約0.1〜20 mg/kgの範囲内にあり、使用される化合物の典型的な最初の範囲は0.3〜15 mg/kg/日である。経口単位投薬形態、例えば、錠剤およびカプセル剤は、約25〜約200 mgの本開示の化合物を含有し得る。
【０１１４】
本開示の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、および鼻腔内投与、ならびに局所的処置について必要に応じて、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与を含む。好適な経口投薬形態の例は、約1mg、2mg、5mg、10gm、15mg  25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mgまたは2000mgの本開示の化合物を含有する錠剤である。
【実施例】
【０１１５】
本開示は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されるだろう。しかし、それらは、本開示の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。試薬および溶媒を商業的供給源から得、受け取ったままの状態で使用した。
【０１１６】
略語および用語リスト：
anhy.      無水
aq.      水性
min      分
mL      ミリリットル
mmol      ミリモル
mol      モル
MS      質量分析
NMR      核磁気共鳴
TLC      薄層クロマトグラフィー
HPLC      高性能液体クロマトグラフィー
RT(r.t.)      室温
【０１１７】
-スペクトル
スペクトル：
Hz      ヘルツ
δ      化学シフト
J      結合定数
s      一重線
d      二重線
t      三重線
q      四重線
m      多重線
br      ブロード
qd      二重線の四重線
dquin      五重線の二重線
dd      二重線の二重線
dt      三重線の二重線
【０１１８】
溶媒および試薬：
CHCl3      クロロホルム
DCM      ジクロロメタン
DMF      ジメチルホルムアミド
Et2O      ジエチルエーテル
EtOH      エチルアルコール
EtOAc      酢酸エチル
EA      酢酸エチル
MeOH      メチルアルコール
MeCN      アセトニトリル
PE      石油エーテル
THF      テトラヒドロフラン
AcOH      酢酸
HCl      塩酸
H2SO4      硫酸
NH4Cl      塩化アンモニウム
KOH      水酸化カリウム
NaOH      水酸化ナトリウム
K2CO3      炭酸カリウム
Na2CO3      炭酸ナトリウム
TFA      トリフルオロ酢酸
Na2SO4      硫酸ナトリウム
NaBH4      水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3      重炭酸ナトリウム
LiHMDS      リチウムヘキサメチルジシリルアミド
NaHMDS      ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
LAH      水素化アルミニウムリチウム
NaBH4      水素化ホウ素ナトリウム
LDA      リチウムジイソプロピルアミド
Et3N      トリエチルアミン
DMAP      4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DIPEA      N,N-ジイソプロピルエチルアミン
NH4OH      水酸化アンモニウム
EDCI      1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt      1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウム
Xphos      2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
BINAP      2,2'-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1'-ビナフチル
【０１１９】
実施例1  化合物の合成
一般的実験注釈
以下の実施例において、試薬（化学物質）を商業的供給源（例えば、Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCIおよびShanghai Chemical Reagent Company）から購入し、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、200〜300メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを使用してEz Purifier III上で行った。分析および分取薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートは、HSGF 254（厚さ0.15〜0.2 mm、Shanghai Anbang Company, China）であった。核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Switzerland)において得た。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率(ppm, δ)で報告された。質量スペクトルを、Waters LCT TOF質量分析計(Waters, USA)からのエレクトロスプレーイオン化(ESI)で得た。HPLCクロマトグラフを、Agilent 1200液体クロマトグラフィー(Agilent, USA、カラム: Ultimate 4.6mmx50mm, 5μm、移動相A: 水中0.1%ギ酸; 移動相B: アセトニトリル)において記録した。マイクロ波反応は、Initiator 2.5 Microwave Synthesizer (Biotage, Sweden)において実行した。
【０１２０】
化合物101：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000052
【０１２１】
工程A：ジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート
2019529529.tif 000053
【０１２２】
炭酸ジメチル(3.2L)へ、0℃のt-BuOK (500 g)を徐々に添加し、混合物を室温で1 h撹拌した。次いで、メチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(400 g)を2 hにわたって滴下し、室温で一晩撹拌した。反応物を水(1.5 L)でクエンチし、続いてEA (1L×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (20/1〜5/1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体(400g)として得た。
【０１２３】
2019529529.tif 000054
【０１２４】
工程B：5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000055
【０１２５】
キシレン(5 L)中の3, 4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン8 (470g, 2mol)およびジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-マロナート2 (571g, 2.4mol, 1.2 eq.)の混合物を18h還流した。白色沈殿物を濾別し、DCM (5L)で洗浄し、標題化合物を白色固体(610g)として得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
2019529529.tif 000056
【０１２６】
工程C：5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000057
【０１２７】
6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H, 6H)-ジオキサン(300g, 0.73mol)およびオキシ塩化リン(1200 mL, 12.90mol)を、2Lボトル中へ添加した。反応混合物を100℃で16 h撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去し、残渣をDCM (500 mL)中に溶解した。混合物を、0℃のMeOH (2500 mL)中へ滴下した。黄色懸濁液が添加の最中に形成した。混合物をRTで2h撹拌し、沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、所望の生成物を黄色固体(290g)として得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 446.1, 448.1 (M+H)+。
【０１２８】
工程D：5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000058
【０１２９】
5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1, 5-a]ピリミジン4 (1.78 kg, 4 mol)およびDCM (20 L)を、30Lリアクター中へ添加した。混合物を-10℃へ冷却した。内部温度が0℃未満に維持されるように、ナトリウムメトキシド(1.48L, 8mol, MeOH中30%)を滴下した。反応混合物をRTで2h撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。氷水(10L)を添加し、反応混合物をRTで1h撹拌した。有機層を収集し、水層をDCM (5L×1)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM (15L)中に溶解し、MeOH (60L)を添加した。混濁液をRTで3h撹拌し、沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、標題中間体5を黄色固体(1.35 kg)として得た。
【０１３０】
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【０１３１】
工程E：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリダジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000060
【０１３２】
1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5、5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(600 mg, 1.36 mmol)、3-アミノピリダジン(258 mg, 2.72 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (61 mg, 0.27 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(197 mg, 0.34 mmol, 0.25 eq.)およびCs2CO3 (890 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq.)の懸濁液を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物6を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 501.0 (M+H)+。
【０１３３】
工程F：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000061
【０１３４】
1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の中間体6 (360 mg, 0.72 mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、aq 飽和NaHCO3で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物7を得た。
【０１３５】
2019529529.tif 000062
【０１３６】
以下の化合物を、化合物101についての手順、工程EおよびFに従って、その中の中間体5から出発して、調製した。工程Eは、特に断りのない限り、1,4-ジオキサン中において、マイクロ波または熱的加熱下で適切なアミン9、塩基(Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3など)および触媒／配位子を使用して行った。工程Fは、特に断りのない限り、5 mLのジオキサン中4M HClを使用して行った。精製は、特に断りのない限り、実施例101で用いた方法を使用して行った。
【０１３７】
化合物102：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000063
【０１３８】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、ピリジン-2-アミン(213 mg, 2.26 mmol)、Pd(OAc)2 (50 mg, 0.23 mmol)、キサントホス(165 mg, 0.28 mmol)、およびNa2CO3 (240 mg, 2.26 mmol)を、N2下で4h、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 500.0 (M+H)+。
【０１３９】
工程F：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(300 mg, 0.6 mmol)をHCl/1,4-ジオキサン(5 mL)中に溶解した。溶液をr.t.で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、CH2Cl2 (3×1 mL)で洗浄し、黄色固体を得た。固体を次いでCH2Cl2/MeOH (10/1, 3 mL)中に溶解した。3 mLのNH3-MeOHを添加した後、溶液をr.t.で一晩撹拌し、標題化合物を得た。
2019529529.tif 000064
【０１４０】
化合物103：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000065
【０１４１】
工程E 化学量論：ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、ピリジン-3-アミン(117 mg,1.24 mmol)、Pd(OAc)2 (25 mg, 0.113 mmol)、キサントホス(131 mg, 0.226 mmol)、Cs2CO3 (737 mg, 2.26 mmo)を、N2下で4h、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 500.2 (M+H)+。
【０１４２】
工程F：MeOH (10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(150 mg, 0.309 mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4N HCl溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を50℃へ2h加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液中に懸濁し、所望の生成物6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０１４３】
2019529529.tif 000066
【０１４４】
化合物104：6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ニコチノニトリル
2019529529.tif 000067
【０１４５】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (300 mg, 0.68 mmol)、6-アミノニコチノニトリル(161.7 mg, 1.36 mmol)、二酢酸パラジウム(30.5 mg, 0.14 mmol)、キサントホス(117.8 mg, 0.20 mmol)および炭酸セシウム(553.0 mg, 1.70 mmol)を、窒素雰囲気下で12時間、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+。
【０１４６】
工程F：HCl溶液(1,4-ジオキサン中1.0 M, 6 mL)中の6-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ニコチノニトリル(40 mg, 0.07 mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、NH4OH (5 mL)をそれへ添加し、6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ニコチノニトリルを得た。
【０１４７】
2019529529.tif 000068
【０１４８】
化合物105：5-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000069
【０１４９】
工程E 化学量論：ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5mmol)、5-フルオロピリジン-2-アミン(112 mg, 1.0 mmol)、Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol)、キサントホス(173 mg, 0.3 mmol)、Cs2CO3 (117 mg, 1.1mmo)を、N2下で4h、100℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+。
【０１５０】
工程F：MeOH (10 mL)中のN-(5-フルオロピリジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.10 mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4N HCl溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を50℃へ2h加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液中に懸濁し、所望の生成物5-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０１５１】
2019529529.tif 000070
【０１５２】
化合物106：5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000071
【０１５３】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.45 mmol)、5-クロロピリジン-2-アミン(135 mg, 0.9 mmol)、Pd(OAc)2 (51 mg, 0.23 mmol)、キサントホス(156 mg, 0.27 mmol)、およびNa2CO3 (105 mg, 0.9 mmol)を、N2下で16h、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 533.9, 535.9 (M+H)+。
【０１５４】
工程F：N-(5-クロロピリジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg, 0.15 mmol)をHCl-1,4-ジオキサン(5 mL)中に溶解した。溶液をr.t.で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、CH2Cl2(3 mL)で洗浄し、黄色固体を得た。固体を次いでCH2Cl2/MeOH (10/1, 2 mL)中に溶解した。1 mLのNH3-MeOHを添加した後、溶液をr.t.で一晩撹拌し、標題化合物7を得た。
【０１５５】
2019529529.tif 000072
【０１５６】
化合物107：6-(4-メトキシフェニル)-5-((5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000073
【０１５７】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500mg, 1.13mmol)および5-ニトロピリジン-2-アミン(472mg, 3.39 mmol, 3 eq)およびPd(OAc)2 (51 mg, 0.23 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(262mg, 0.45 mmol, 0.4 eq)およびNa2CO3 (360 mg, 3.394 mmol, 3 eq)を、撹拌し、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射下で100℃へ加温した。
【０１５８】
2019529529.tif 000074
【０１５９】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.092 mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール中7Nアミン中に溶解し、室温で2h撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、6-(4-メトキシフェニル)-5-((5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０１６０】
2019529529.tif 000075
【０１６１】
化合物108：5-(5-ヒドロキシピリジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000076
【０１６２】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (160 mg, 0.362 mmol)、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミン(162 mg, 0.724 mmol)、酢酸パラジウム(II)(16 mg, 0.0724 mmol)、キサントホス(84 mg, 0.145 mmol)および炭酸ナトリウム(77 mg, 0.724 mmol)を、窒素雰囲気下で4時間、加熱還流下に置いた。LC-MS: m/z 630.3 (M+H)+。
【０１６３】
工程F：N-(5-(tert-ブチルジメチル-シリルオキシ)ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg, 0.127 mmol)およびHCl溶液(ジオキサン中4N, 10 mL)の混合物を、室温で6 h撹拌した。次いで、濃HCl (0.5 mL)を混合物中へ添加した。結果として生じた混合物を同じ温度で4 h撹拌した。混合物をアンモニア溶液(メタノール中7N)でpH 7へクエンチし、5-(5-ヒドロキシピリジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを白色固体として得た。
【０１６４】
2019529529.tif 000077
【０１６５】
化合物109：5-((4-ヒドロキシピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000078
【０１６６】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(3 mL)中の中間体5 (80 mg, 0.18 mmol)および2-アミノピリジン-4-オール(30 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq)およびPd(OAc)2 (6.1 mg, 0.03 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(15.7 mg, 0.03 mmol, 0.15 eq)およびCs2CO3 (120 mg, 0.36 mmol, 2.0 eq)を、N2雰囲気下にてマイクロ波照射（raditation）下で1h、110℃にした。LC-MS: m/z 516.0 (M+H)+。
【０１６７】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の2-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリジン-4-オール(40 mg, 0.08 mmol)の溶液を、30℃で2時間撹拌し、標題化合物を得た。
【０１６８】
2019529529.tif 000079
【０１６９】
化合物110：5-((6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000080
【０１７０】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.45 mmol)、6-フルオロピリジン-2-アミン(101 mg, 0.9 mmol)、Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol)、キサントホス(65 mg, 0.11 mmol)、およびCs2CO3 (293 mg, 0.9 mmol)を、N2下で16h、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 518.1 (M+H)+。
【０１７１】
工程F：N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(120 mg, 0.23 mmol)をHCl-1,4-ジオキサン(5 mL)中に溶解した。溶液をr.t.で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、CH2Cl2 (3 mL)で洗浄し、黄色固体を得た。固体を次いでCH2Cl2/MeOH (10/1, 2 mL)中に溶解した。1 mLのNH3-MeOHを添加した後、溶液をr.t.で一晩撹拌し、標題化合物7を得た。
【０１７２】
2019529529.tif 000081
【０１７３】
化合物111：6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル
2019529529.tif 000082
【０１７４】
化合物112  6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリンアミド
2019529529.tif 000083
【０１７５】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (800 mg, 1.8 mmol)および6-アミノピコリノニトリル(281 mg, 2.36 mmol, 1.3 eq)およびPd(OAc)2 (61.2 mg, 0.27 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(157.4 mg, 0.27 mmol, 0.15 eq)およびCs2CO3 (1.2 g, 3.63 mmol, 2.0 eq)を、N2雰囲気下にてマイクロ波照射下で1h、110℃にした。LC-MS: m/z 524.9 (M+H)+。
【０１７６】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の6-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(220 mg, 0.42 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌し、標題化合物6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルおよび6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリンアミドを得た。
【０１７７】
6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル
【０１７８】
2019529529.tif 000084
【０１７９】
6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピコリンアミド
【０１８０】
2019529529.tif 000085
【０１８１】
化合物113：5-(3-ヒドロキシピリジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000086
【０１８２】
1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.452 mmol)、3-(tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミン(202 mg, 0.904 mmol)、酢酸パラジウム(II)(31 mg, 0.136 mmol)、キサントホス(157 mg, 0.272 mmol)および炭酸ナトリウム(96 mg, 0.904 mmol)の懸濁液を、撹拌し、窒素雰囲気下にて4時間加熱還流した。反応物を次いで室温へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、5-(3-ヒドロキシピリジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０１８３】
2019529529.tif 000087
【０１８４】
化合物114：2-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)イソニコチノニトリル
2019529529.tif 000088
【０１８５】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.452 mmol)および2-アミノイソニコチノニトリル(108 mg, 0.9 mmol)およびPd(OAc)2 (102 mg, 0.434 mmol)、キサントホス(315 mg, 0.54 mmol)およびCs2CO3 (327 mg, 1.0 mmol)を、N2雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+。
【０１８６】
工程F：HCl溶液(ジオキサン中4 M, 1 mL)中の2-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)イソニコチノニトリル(15 mg, 0.03 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をNH3溶液(メタノール中7M)でpH 7〜8へクエンチし、6-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０１８７】
2019529529.tif 000089
【０１８８】
化合物115：2-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
2019529529.tif 000090
【０１８９】
1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.452 mmol)および2-アミノピリミジン-5-カルボニトリル(108 mg, 0.904 mmol)およびPd(OAc)2 (31 mg, 0.136 mmol)、キサントホス(157 mg, 0.272 mmol)およびNa2CO3 (96 g, 0.904 mmol)の混合物を、撹拌し、N2雰囲気下にて4時間加熱還流した。反応物を次いで室温へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、2-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た。
【０１９０】
2019529529.tif 000091
【０１９１】
化合物116：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000092
【０１９２】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (440 mg, 1 mmol)、ピリミジン-4-アミン(190 mg, 2 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(116 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.)およびCs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq.)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 501.5 (M+H)+。
【０１９３】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(260 mg, 0.52 mmol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌し、標題化合物を得た。
【０１９４】
2019529529.tif 000093
【０１９５】
化合物117：5-((6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000094
【０１９６】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (237 mg, 0.538 mmol)、ピリミジン-4,6-ジアミン(118.2 mg, 1.07 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (60 mg, 0.269 mmol, 0.5 eq.)、キサントホス(186.5 mg, 0.322 mmol, 0.6 eq.)およびNa2CO3 (125 mg, 1.184 mmol, 2.2 eq.)を、N2雰囲気下で3時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 516.5 (M+H)+。
【０１９７】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(3 mL)中のN4-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4,6-ジアミン(90 mg, 0.17 mmol)の溶液を、r.t.で3時間撹拌し、標題化合物を得た。
【０１９８】
2019529529.tif 000095
【０１９９】
化合物118：6-(4-メトキシフェニル)-5-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000096
【０２００】
工程E 化学量論：ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (300 mg, 0.67 mmol)、2-メトキシピリミジン-4-アミン(169 mg, 1.25 mmol)、Pd(OAc)2 (48mg, 0.067mmol)、キサントホス(72 mg, 0.13mmol)、Cs2CO3 (409 mg, 1.25 mmo)を、N2下で4h、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 531.2 (M+H)+。
【０２０１】
工程F：MeOH (10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg, 0.19mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4N HCl溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を50℃へ2h加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液中に懸濁し、所望の生成物6-(4-メトキシフェニル)-5-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２０２】
2019529529.tif 000097
【０２０３】
化合物119：5-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000098
【０２０４】
7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-2,3-ジフェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(126 mg, 0.244 mmol)および濃HCl (10 mL)の混合物を、2日間加熱還流した。混合物をアンモニア溶液(メタノール中7N)でpH 7へクエンチし、濃縮し、5-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２０５】
2019529529.tif 000099
【０２０６】
化合物120：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000100
【０２０７】
1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500mg, 1.13mmol)およびピリミジン-5-アミン(323mg, 3.39 mmol, 3 eq)およびPd(OAc)2 (51 mg, 0.23 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(262mg, 0.45 mmol, 0.4 eq)およびNa2CO3 (356 mg, 3.39 mmol, 3 eq)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射で100℃へ加温した。反応物を次いでr.t.へ冷却し、6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２０８】
2019529529.tif 000101
【０２０９】
化合物121：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000102
【０２１０】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(4 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.4535 mmol)、ピリミジン-2-アミン(86 mg, 0.91 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (102 mg, 0.4535 mmol, 1 eq.)、キサントホス(314.5 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq.)およびCs2CO3 (327 mg, 1 mmol, 2.2 eq.)を、N2雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 501.6 (M+H)+。
【０２１１】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリミジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(60 mg, 0.12 mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２１２】
2019529529.tif 000103
【０２１３】
化合物122：5-((5-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000104
【０２１４】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5 mmol)、5-クロロピリミジン-2-アミン(129 mg, 1.0 mmol)、二酢酸パラジウム(56 mg, 0.2 mmol)、キサントホス(173 mg, 0.3 mmol)および炭酸ナトリウム(117 mg, 1.1 mmol)を、窒素雰囲気下にて4時間、還流下に置いた。LC-MS: m/z 535.1 (M+H)+。
【０２１５】
工程F：HCl溶液(1,4-ジオキサン中4.0 M, 5 mL)中のN-(5-クロロピリミジン-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.1 mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、NH4OH (8 mL)をそれへ添加し、6-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ニコチノニトリルを得た。
【０２１６】
2019529529.tif 000105
【０２１７】
化合物123：5-((6-アミノピリダジン-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000106
【０２１８】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (132mg, 0.3mmol)およびN-(6-アミノピリダジン-3-イル)アセトアミド(93mg, 0.2mmol, 2 eq)およびPd(OAc)2 (10 mg, 0.04 mmol, 0.4eq)、キサントホス(24mg, 0.04 mmol, 0.4 eq)およびCs2CO3 (65mg, 0.2 mmol, 2 eq)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+。
【０２１９】
工程F：1.4-ジオキサン(5 mL)中のN-(6-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)アセトアミド(55.7 mg, 0.1 mmol)およびカリウムtert-ブトキシドの混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、5-((6-アミノピリダジン-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２２０】
2019529529.tif 000107
【０２２１】
化合物124：6-(4-メトキシフェニル)-5-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000108
【０２２２】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (200mg, 0.453mmol)および6-メトキシピリダジン-3-アミン(169.8mg, 1.358 mmol, 3 eq)、Pd(OAc)2 (20.3 mg, 0.091 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(104.7mg, 0.181 mmol, 0.4 eq)およびNa2CO3 (143.9 mg, 1.358 mmol, 3 eq)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 531.2 (M+H)+。
【０２２３】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.094 mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２２４】
2019529529.tif 000109
【０２２５】
化合物125：5-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000110
【０２２６】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.45 mmol)、6-クロロピリダジン-3-アミン(101 mg, 0.9 mmol, 2 eq.)、およびPd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(65 mg, 0.11 mmol, 0.3 eq.)およびCs2CO3 (293 mg, 0.9 mmol, 2.0 eq.)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 534.9, 536.9 (M+H)+。
【０２２７】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中のN-(6-クロロピリダジン-3-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(60 mg, 0.12 mmol)の溶液を、r.t.で一晩撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２２８】
2019529529.tif 000111
【０２２９】
化合物126：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000112
【０２３０】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (100 mg, 0.230 mmol)、ピラジン-2-アミン(44 mg, 0.460 mmol)、酢酸パラジウム(II)(57 mg, 0.250 mmol)、キサントホス(160 mg, 0.276 mmol)および炭酸セシウム(165 mg, 0.506 mmol)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+。
【０２３１】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 3 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.0996 mmol)の混合物を、室温で10時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し（resolved）、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２３２】
2019529529.tif 000113
【０２３３】
化合物127：5-((3-ヒドロキシピラジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000114
【０２３４】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (150 mg, 0.34 mmol)および3-アミノピラジン-2-オール(49 mg, 0.44 mmol, 1.3 eq)、Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(29 mg, 0.05 mmol, 0.15 eq)およびCs2CO3 (221 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 516.9 (M+H)+。
【０２３５】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の3-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピラジン-2-オール(15 mg, 0.03 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２３６】
2019529529.tif 000115
【０２３７】
化合物128：5-((3-アミノピラジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000116
【０２３８】
1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、ピラジン-2,3-ジアミン(249 mg, 2.26 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (254 mg, 1.13 mmol, 1 eq.)、キサントホス(653 mg, 1.13 mmol, 1 eq.)およびCs2CO3 (737 mg, 2.26 mmol, 2.0 eq.)の懸濁液を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２３９】
2019529529.tif 000117
【０２４０】
化合物129：5-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
2019529529.tif 000118
【０２４１】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(163 mg, 1.36 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(311 mg, 0.34 mmol)、キサントホス(216 mg, 0.374 mmol)および炭酸ナトリウム(264 mg, 2.5 mmol)を、N2雰囲気下で1時間、加熱還流下に置いた。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+。
【０２４２】
工程F：ジクロロメタン(6 mL)中の5-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(100 mg, 0.19 mmol)の溶液へ、HCl溶液(ジオキサン中4M, 10 mL)を添加した。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応混合物をアンモニア溶液(メタノール中7M)でpH 7〜8へクエンチし、5-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを得た。
【０２４３】
2019529529.tif 000119
【０２４４】
化合物130：5-((5-アミノピラジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000120
【０２４５】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(20 mL)中の中間体5 (440 mg, 1.0 mmol)、ピラジン-2,5-ジアミン(293 mg, 2.0 mmol)、酢酸パラジウム(II)(112 mg, 0.50 mmol)、キサントホス(347 mg, 0.6 mmol)および炭酸セシウム(1.2 g, 4.0 mmol)を、N2雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+。
【０２４６】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中のN2-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピラジン-2,5-ジアミン(50 mg, 0.10 mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(5-アミノピラジン-2-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２４７】
2019529529.tif 000121
【０２４８】
化合物131：6-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
2019529529.tif 000122
【０２４９】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、6-アミノピラジン-2-カルボニトリル(163 mg, 1.36 mmol)、酢酸パラジウム(II)(84 mg, 0.374 mmol)、キサントホス(215 mg, 0.374 mmol)および炭酸セシウム(741 mg, 2.27 mmol)を、N2雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+。
【０２５０】
工程F：ジクロロメタン(6 mL)中の6-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(100 mg, 0.19 mmol)の溶液へ、HCl溶液(ジオキサン中4M, 2 mL)を添加した。反応混合物を室温で18 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相をナトリウム（sodium）で乾燥させ、6-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)-ピラジン-2-カルボニトリルを得た。
【０２５１】
2019529529.tif 000123
【０２５２】
化合物132：5-((1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000124
【０２５３】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (800 mg, 1.81 mmol)、1,3,5-トリアジン-2-アミン(348 mg, 3.62 mmol)、およびPd(OAc)2 (81 mg, 0.36 mmol)、キサントホス(260 mg, 0.45 mmol)およびNa2CO3 (384 mg, 3.62 mmol)を、N2雰囲気下で4時間、120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+。
【０２５４】
工程F：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1,3,5-トリアジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(500 mg, 1.0 mmol)をHCl-1,4-ジオキサン(10 mL)中に溶解した。溶液をr.t.で2h撹拌した。沈殿物を濾別し、CH2Cl2 (3×1 mL)で洗浄し、黄色固体を得た。固体を次いでCH2Cl2/MeOH (10/1, 3 mL)中に溶解した。3 mLのNH3-MeOHを添加した後、溶液をr.t.で一晩撹拌し、標題化合物を得た。
【０２５５】
2019529529.tif 000125
【０２５６】
化合物133：5-((1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000126
【０２５７】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5 mmol)、1,2,4-トリアジン-5-アミン(100 mg, 1.0 mmol)、酢酸パラジウム(II)(56 mg, 0.25 mmol)、キサントホス(170 mg, 0.30 mmol)および炭酸セシウム(375 mg, 1.1 mmol)を、N2雰囲気下で45 min、マイクロ波照射によって105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+。
【０２５８】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 15 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1,2,4-トリアジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg, 0.20 mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(1,2,4-トリアジン-5-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２５９】
2019529529.tif 000127
【０２６０】
化合物134：5-((4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000128
【０２６１】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(189 mg, 1.7 mmol, 1.5 eq)、Pd(OAc)2 (38 mg, 0.17 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(98 mg, 0.17 mmol, 0.15 eq)およびCs2CO3 (360 mg, 3.34 mmol, 3.0 eq)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 516.9 (M+H)+。
【０２６２】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の5-((4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(156 mg, 0.3 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２６３】
2019529529.tif 000129
【０２６４】
化合物135：6-(4-メトキシフェニル)-5-((4-(メチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000130
【０２６５】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (249 mg, 0.57 mmol)、N2-メチル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(106 mg, 0.85 mmol, 1.5 eq.)、Pd(OAc)2 (64 mg, 0.28 mmol, 0.5 eq.)、キサントホス(197 mg, 0.34 mmol, 0.6 eq.)およびCs2CO3 (370 mg, 1.13 mmol, 2.0 eq.)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 531.0 (M+H)+。
【０２６６】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中のN2-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N4-メチル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、r.t.で6時間撹拌し、標題化合物を得た。
【０２６７】
2019529529.tif 000131
【０２６８】
化合物136：5-((4-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000132
【０２６９】
工程A：5-((4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000133
【０２７０】
1,4-ジオキサン(40 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.0 g, 2.26 mmol)、4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(424.7 mg, 3.39 mmol)、二酢酸パラジウム(253.7 mg, 1.13 mmol)、キサントホス(784.6 mg, 1.36 mmol)および炭酸ナトリウム(383.3 mg, 3.62 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で12時間還流した。室温へ冷却後、混合物をセライトで濾過し、DCM (150 mL)で希釈し、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣を精製し、5-((4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを黄色固体として得た。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+。
【０２７１】
工程B：5-((4-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000134
【０２７２】
1.4-ジオキサン中4M HCl(40 mL)中の5-((4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(350 mg, 0.68mmol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3 (10 mL)を添加し、5-((4-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２７３】
2019529529.tif 000135
【０２７４】
化合物137：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(チアゾール-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000136
【０２７５】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5 mmol)、チアゾール-2-アミン(100 mg, 1.0 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq.)、キサントホス(174 mg, 0.3 mmol, 0.6 eq.)およびNa2CO3 (117 mg, 1.1 mmol, 2.2 eq.)を、N2雰囲気下で3 h、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.1 (M+H)+。
【０２７６】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)チアゾール-2-アミン(110 mg, 0.23 mmol)の溶液を、r.t.で10 h撹拌し、標題化合物を得た。
【０２７７】
2019529529.tif 000137
【０２７８】
化合物138：5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000138
【０２７９】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (400 mg, 0.9 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(150 mg, 1.8 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(104 mg, 0.18 mmol, 0.2 eq.)およびNa2CO3 (190 mg, 1.8mmol, 2eq.)を、N2雰囲気下で16時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 490.5 (M+H)+。
【０２８０】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(3 mL)中の5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg, 0.17 mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。混合物をNaHCO3溶液でPH=8へ塩基性化し、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２８１】
2019529529.tif 000139
【０２８２】
化合物139：5-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000140
【０２８３】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (150 mg, 0.34 mmol)およびイソオキサゾール-4-アミン(57 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(41 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)およびCs2CO3 (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 eq)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+。
【０２８４】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-4-アミン(38 mg, 0.08 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２８５】
2019529529.tif 000141
【０２８６】
化合物140：5-(イソオキサゾール-5-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000142
【０２８７】
ジオキサン（dioxnae）(4 mL)中の中間体5 (100 mg, 0.22 mmol)、イソオキサゾール-5-アミン(23 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.4 eq.)、キサントホス(53 mg, 0.09mmol, 0.4 eq.)およびK2CO3 (63 mg, 0.45 mmol, 2.5eq.)の懸濁液を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０２８８】
2019529529.tif 000143
【０２８９】
化合物141：6-(4-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000144
【０２９０】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(5 mL)中の中間体5 (100 mg, 0.226 mmol)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-アミン(33 mg, 0.340 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(206 mg, 0.226 mmol)、キサントホス(130 mg, 0.226 mmol)および炭酸ナトリウム(48 mg, 0.515 mmol)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 503.2 (M+H)+。
【０２９１】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 1 mmol)の混合物を、70℃で16 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、6-(4-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０２９２】
2019529529.tif 000145
【０２９３】
化合物142：5-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000146
【０２９４】
工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の中間体5 (441 mg, 1.0 mmol)、1H-イミダゾール-2-アミン(83 mg, 1 mmol, 2 eq.)、Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(115.6 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.)およびNa2CO3 (212 mg, 2mmol, 2eq.)を、N2雰囲気下で5時間、105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 489.5 (M+H)+。
【０２９５】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中のN-(1H-イミダゾール-2-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(40 mg, 0.08 mmol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。結果として生じた残渣をNaHCO3溶液でpH=8へ塩基性化し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０２９６】
2019529529.tif 000147
【０２９７】
化合物143：5-((4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000148
【０２９８】
工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の中間体5 (441 mg, 1.0 mmol)、チアゾール-2-アミン(102 mg, 1 mmol, 2 eq.)、Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(115.6 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.)およびNa2CO3 (212 mg, 2mmol, 2eq.)を、N2雰囲気下で5時間、105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.5 (M+H)+。
【０２９９】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)チアゾール-2-アミン(40 mg, 0.08 mmol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。結果として生じた残渣をNaHCO3溶液でpH=8へ塩基性化し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０３００】
2019529529.tif 000149
【０３０１】
化合物144：5-((1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000150
【０３０２】
工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の中間体5 (442mg, 1 .0mmol)および1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(101mg,1.0 mmol, 1 eq)およびPd(OAc)2 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(115.6mg, 0.2mmol, 0.2 eq)およびNa2CO3 (212mg, 2.0mmol, 2.0 eq)を、N2雰囲気下で5時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 507.1 (M+H)+。
【０３０３】
工程F：1.4-ジオキサン中4N HCl(15 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(112mg, 0.2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌し、標題化合物を得た。
【０３０４】
2019529529.tif 000151
【０３０５】
化合物145：5-((5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000152
【０３０６】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(18 mL)中の中間体5 (600 mg, 1.36 mmol)および1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(315 mg, 2.72 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (306 mg, 0.1.36 mmol, 1 eq.)、キサントホス(786 mg, 1.36 mmol, 1 eq.)およびCs2CO3 (887 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq.)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 522.0 (M+H)+。
【０３０７】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中のN2-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、r.t.で一晩撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3で塩基性化した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０３０８】
2019529529.tif 000153
【０３０９】
化合物146：5-((5-ヒドロキシ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000154
【０３１０】
工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の中間体5 (442mg, 1 .0mmol)および5-メトキシ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(113mg,1.0 mmol, 1 eq)、Pd(OAc)2 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(115.6mg, 0.2mmol, 0.2 eq)およびNa2CO3 (212mg, 2.0mmol, 2.0 eq)を、N2雰囲気下で5時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 537.1 (M+H)+。
【０３１１】
工程F：1.4-ジオキサン中4N HCl(15 mL)中の5-メトキシ-N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(51.8mg, 0.1mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌し、標題化合物を得た。
【０３１２】
2019529529.tif 000155
【０３１３】
化合物147：5-((1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000156
【０３１４】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の中間体5 (600 mg, 1.3 mmol)および1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(179 mg, 1.77 mmol, 1.3 eq)、Pd(OAc)2 (46 mg, 0.2 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(118 mg, 0.2 mmol, 0.15 eq)およびCs2CO3 (844 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100Cでの加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.9H)+。
【０３１５】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(214 mg, 0.42 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０３１６】
2019529529.tif 000157
【０３１７】
化合物148：5-((3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000158
【０３１８】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (400 mg, 0.91 mmol)および3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(155 mg, 1.18 mmol, 1.3 eq)、Pd(OAc)2 (11 mg, 0.14 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(78.7 mg, 0.14 mmol, 0.15 eq)およびCs2CO3 (590 mg, 1.8 mmol, 2.0 eq)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 537.0 (M+H)+。
【０３１９】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の3-メトキシ-N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０３２０】
2019529529.tif 000159
【０３２１】
化合物149：5-((4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000160
【０３２２】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (220 mg, 0.5 mmol)、N3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3,4-ジアミン(101 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(116 mg, 0.2 mmol, 0.4 eq)およびCs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.1 (M+H)+。
【０３２３】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(20 mL)中のN3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,5-オキサジアゾール-3,4-ジアミン(237 mg, 0.47 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０３２４】
2019529529.tif 000161
【０３２５】
化合物150：エチル 5-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシラート
2019529529.tif 000162
【０３２６】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (500 mg, 1.13 mmol)、エチル 5-アミノチアゾール-4-カルボキシラート(292.3 mg, 1.70 mmol)、およびPd(OAc)2 (76.2 mg, 0.34 mmol)、キサントホス(196.4 mg, 0.34 mmol)およびCs2CO3 (553.0 mg, 0.34 mmol)を、N2雰囲気下で1.5時間、マイクロ波照射によって120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 578.3 (M+H)+。
【０３２７】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(16 mL)中のエチル 5-((7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシラート(450 mg, 0.78mmol)の溶液を、r.t.で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3 (10 mL)を添加し、エチル 5-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)チアゾール-4-カルボキシラートを得た。
【０３２８】
2019529529.tif 000163
【０３２９】
化合物151：5-((1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000164
【０３３０】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.450 mmol)、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-アミン(120 mg, 0.90 mmol)、酢酸パラジウム(II)(50 mg, 0.225 mmol)、キサントホス(196 mg, 0.340 mmol)および炭酸カリウム(124 mg, 0.90 mmol)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 539.2 (M+H)+。
【０３３１】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg, 0.148 mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０３３２】
2019529529.tif 000165
【０３３３】
5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000166
【０３３４】
この化合物を、工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、化合物101を調製するための手順に従って調製した。
【０３３５】
工程B：198℃のトリ-n-ブチルアミン(80 ml)中のジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(39.6 g, 166 mmol)の溶液へ、4-シクロヘキセニル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(47.3 g, 199 mmol)を小分けして添加し、結果として生じた混合物を198℃で1 h撹拌した。混合物を室温へ冷却し、溶媒をデカンテーションした。THF (150 mL)およびHCl (6N, 600 mL)を、0.5 h激しく撹拌しながら添加した。沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(48 g)を黄色固体として得た。
【０３３６】
2019529529.tif 000167
【０３３７】
工程C：オキシ塩化リン(100 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(47.0 g, 104 mmol)の溶液を、還流で16 hr撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、0℃に冷却されたメタノール(100 mL)へ徐々に添加した。沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50 g)を黄色固体として得た。
【０３３８】
2019529529.tif 000168
【０３３９】
工程D：0℃のジクロロメタン(400 ml)中の5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40 g, 88 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(メタノール中30%, 80 g)を滴下した。結果として生じた混合物を0℃で10 min撹拌した。反応物を、氷水(100 mL)を添加することによってクエンチし、ジクロロメタン(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(200 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeOH (50 mL)中に懸濁した。沈殿物を濾過によって収集し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを黄色固体として得た。
【０３４０】
2019529529.tif 000169
【０３４１】
6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン
2019529529.tif 000170
【０３４２】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、化合物101を調製するための手順に従って調製した。
【０３４３】
工程A：0℃に冷却された炭酸ジメチル(150 mL)へ、カリウムtert-ブタノラート(24 g, 216 mmol)を小分けして添加した。結果として生じた混合物を0℃で1時間撹拌した。メチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(20 g, 100 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温へ徐々に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら80℃へ一晩加熱した。室温へ冷却後、混合物をEtOAc (1500 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (300 mL)およびブライン(250 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、ジメチル 2-(キノリン-6-イル)マロナート(18.0 g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 260.1 (M+H)+。
【０３４４】
工程B：トリブチルアミン(100 mL)中のジメチル 2-(キノリン-6-イル)マロナート(13 g, 50 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(11.8 g, 50 mmol)の懸濁液を、185℃で4時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾過した。残渣をDCM (450 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (150 ml)およびブライン(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=15:1)、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(18 g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 431.2 (M+H)+。
【０３４５】
工程C：POCl3 (180 ml)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(18 g, 42 mmol)、DMAP(1 g)およびPCl5 (80 mg)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。残渣を0℃へ冷却した。MeOH (60mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (450 ml)で希釈し、飽和NaHCO3 (150 ml)およびブライン(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(13 g)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 467.1 (M+H)+。
【０３４６】
工程D：0℃に冷却されたDCM/MeOH (200 mL, 1:1)中の6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(13.0 g, 粗製, 27.8 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(14.9 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl (150 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (500 mL)で抽出し、ブライン(150 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM/MeOH= 40:1)、6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンを淡黄色固体として得た。
【０３４７】
2019529529.tif 000171
【０３４８】
6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン
2019529529.tif 000172
【０３４９】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート（acetate e）としての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、化合物101を調製するための手順に従って調製した。
【０３５０】
工程B：トリブチルアミン(20 mL)中のジメチル 2-(キノリン-6-イル)マロナート(1.95 g, 7.52 mmol)および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.8 g, 7.52 mmol)の懸濁液を、185℃で4時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾過した。残渣をDCM (150 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (50 ml)およびブライン(50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=15:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(3.1 g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 435.2 (M+H)+。
【０３５１】
工程C：POCl3 (12 ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(3.1 g, 7.13 mmol)の溶液を、110℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。MeOH (60mL)を、0℃に冷却された残渣へ徐々に添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (150 ml)で希釈し、飽和NaHCO3 (50 ml)およびブライン(50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、6-(5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(1.3 g)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 471.9 (M+H)+。
【０３５２】
工程D：0℃に冷却されたDCM/MeOH (6 mL, 1:1)中の6-(5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(300 mg, 粗製, 0.64 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(0.64 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl (50 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (150 mL)で抽出し、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM/MeOH=40:1)、6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンをオフホワイト色固体として得た。
2019529529.tif 000173
【０３５３】
6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン
2019529529.tif 000174
【０３５４】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、化合物101を調製するための手順に従って調製した。
【０３５５】
工程A：0℃に冷却された炭酸ジメチル(30 mL)へ、カリウムtert-ブタノラート(3.8 g, 34.12 mmol)を小分けして添加した。結果として生じた混合物を0℃で1時間撹拌した。メチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタート(2.3 g, 11.37 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温へ徐々に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を90℃へ加熱し、1.5時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物をEtOAc (150 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (80 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、ジメチル 2-(キノキサリン-6-イル)マロナート(2.0 g)を黄色固体として得た。
【０３５６】
2019529529.tif 000175
【０３５７】
工程B：トリブチルアミン(20 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.93 g, 8.07 mmol)およびジメチル 2-(キノキサリン-6-イル)マロナート(2.1 g, 8.07 mmol)の懸濁液を、175℃で2時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾過した。残渣をDCM (150 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (50 ml)およびブライン(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=15:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(2.2 g)を黄色固体として得た。
【０３５８】
2019529529.tif 000176
【０３５９】
工程C：密閉管中のPOCl3 (6 ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(1.0 g, 2.30 mmol)の溶液を、110℃で8時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。残渣を0℃へ冷却した。MeOH (6 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (150 ml)で希釈し、飽和NaHCO3 (50 ml)およびブライン(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、6-(5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン(800 mg)の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 472.1 (M+H)+。
【０３６０】
工程D：0℃に冷却されたDCM/MeOH (20 mL, 1:1)中の6-(5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン(800 mg, 粗製, 2.30 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(2.3 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl (50 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (100 mL)で抽出し、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM/MeOH=40:1)、6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリンを褐色固体として得た。
【０３６１】
2019529529.tif 000177
【０３６２】
以下の化合物を、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンから出発して、実施例1、工程EおよびFに従って調製した。
【０３６３】
化合物153：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000178
【０３６４】
工程E 化学量論：ジオキサン(5mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200mg, 0.0449 mol)、ピリジン-2-アミン(63.4m g, 0.674 mol, 1.5 eq.)、Pd(OAc)2 (20.2mg, 0.0898 mol, 0.2 eq.)、キサントホス(52mg, 0.0898 mol, 0.2 eq.)およびK2CO3 (265mg, 1.12mol, 2.5eq.)を、N2雰囲気下で1時間、120℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 504.9 (M+H)+。
【０３６５】
工程F：4M HCl /1.4-ジオキサン(3mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(120mg, 0.22 mol)の溶液を、r.t.で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液でpH=8へ塩基性化し、濾過し、標題化合物を得た。
【０３６６】
2019529529.tif 000179
【０３６７】
化合物154：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000180
【０３６８】
工程E 化学量論：ジオキサン(20 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.45 mmol)、ピリジン-3-アミン(85 mg, 0.90 mmol)、Pd(OAc)2 (36mg, 0.045mmol)、キサントホス(58 mg, 0.09mmol)、およびCS2CO3 (293 mg, 0.90 mmo)を、N2雰囲気下で4時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 504.2 (M+H)+。
【０３６９】
工程F：MeOH (10 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(60 mg, 0.12mmol)の溶液へ、ジオキサン中の4N HCl溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を50℃へ2h加熱した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、所望の生成物3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０３７０】
2019529529.tif 000181
【０３７１】
化合物155：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000182
【０３７２】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(400mg, 0.897mmol)およびピリミジン-4-アミン(255.9mg, 2.691 mmol, 3 eq)、Pd(OAc)2 (40.3mg, 0.179 mmol,0.2 eq)、キサントホス(578.6mg, 0.359 mmol, 0.4 eq)およびCs2CO3 (285.2 mg, 2.691 mmol, 3 eq)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 505.0 (M+H)+。
【０３７３】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg, 0.198mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中7N NH3中に溶解し、室温で2時間撹拌し、標題化合物を得た。
【０３７４】
2019529529.tif 000183
【０３７５】
化合物156：3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000184
【０３７６】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.452 mmol)および2-メトキシピリミジン-4-アミン(113 mg, 0.904 mmol)およびPd(OAc)2 (31 mg, 0.136 mmol)、キサントホス(157 mg, 0.272 mmol)およびNa2CO3 (96 g, 0.904 mmol)を、N2雰囲気下で4時間、110℃での加熱下に置いた。
【０３７７】
2019529529.tif 000185
【０３７８】
工程F：3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(55 mg, 0.103 mmol)およびHCl溶液(ジオキサン中4N, 6 mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をNH3溶液(メタノール中7N)でpH 7へクエンチし、3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０３７９】
2019529529.tif 000186
【０３８０】
化合物157：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000187
【０３８１】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150 mg, 0.34 mmol)およびピリダジン-3-アミン(65 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(41 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)およびCs2CO3 (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 eq)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 504.9 (M+H)+。
【０３８２】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリダジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(70 mg, 0.14 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０３８３】
2019529529.tif 000188
【０３８４】
化合物158：3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000189
【０３８５】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.450 mmol)およびピラジン-2-アミン(86 mg, 0.900 mmol, 2 eq)および酢酸パラジウム(II)(111 mg, 0.495 mmol, 1.1 eq)、キサントホス(312 mg, 0.540 mmol, 1.2 eq)および炭酸ナトリウム(323 mg, 0.990 mmol, 2.2 eq)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 505.2 (M+H)+。
【０３８６】
工程F：4M HCl/1.4-ジオキサン(5 mL)中の3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(150 mg, 0.30 mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン: メタノール = 10:1 (10 mL)中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム(5 mL)で2回pH 8まで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０３８７】
2019529529.tif 000190
【０３８８】
化合物159：5-(3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル
2019529529.tif 000191
【０３８９】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500 mg, 1.07 mmol)、5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(257 mg, 2.15 mmol)、酢酸パラジウム(II)(48 mg, 0.214 mmol)、キサントホス(124 mg, 0.214 mmol)および炭酸ナトリウム(230 mg, 0.215 mmol)を、窒素雰囲気下で4時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 530.2 (M+H)+。
【０３９０】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の5-(3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(170 mg, 0.321 mmol)の混合物を、室温で16 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、5-(3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを得た。
【０３９１】
2019529529.tif 000192
【０３９２】
化合物160：5-((5-アミノピラジン-2-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000193
【０３９３】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(6 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(44mg, 0.0998 mmol)、ピラジン-2,5-ジアミン(30 mg, 0.204 mmol)、酢酸パラジウム(II)(22 mg, 0.0998 mmol)、キサントホス(70 mg, 0.121 mmol)および炭酸セシウム(130 g, 0.4 mmol)を、窒素雰囲気下で1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 520.2 (M+H)+。
【０３９４】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中のN2-(3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピラジン-2,5-ジアミン(90 mg, 0.18 mmol)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(5-アミノピラジン-2-イルアミノ)-3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０３９５】
2019529529.tif 000194
【０３９６】
化合物161：5-((1,2,4-トリアジン-3-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000195
【０３９７】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150 mg, 0.34 mmol)および1,2,4-トリアジン-3-アミン(65 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(41 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)およびCs2CO3 (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 eq)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 505.9 (M+H)+。
【０３９８】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(30 mg, 0.06 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０３９９】
2019529529.tif 000196
【０４００】
化合物162：5-((1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000197
【０４０１】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(15 mL)中の5-クロロ-3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(110 mg, 0.25 mmol)、1,2,4-トリアジン-5-アミン(50 mg, 0.50 mmol)、酢酸パラジウム(II)(28 mg, 0.125 mmol)、キサントホス(87 mg, 0.15 mmol)および炭酸セシウム(180 mg, 0.55 mmol)を、窒素雰囲気下で45 min、マイクロ波照射によって105℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 506.2 (M+H)+。
【０４０２】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1,2,4-トリアジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50 mg, 0.10 mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(1,2,4-トリアジン-5-イルアミノ)-3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４０３】
2019529529.tif 000198
【０４０４】
化合物163：5-((1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000199
【０４０５】
1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500mg, 1.121mmol)および1,3,5-トリアジン-2-アミン(323.2mg, 3.364 mmol, 3 eq)、Pd(OAc)2 (50.3 mg, 0.224 mmol,0.2 eq)、キサントホス(259.5mg, 0.453 mmol, 0.4 eq)およびCs2CO3 (1.09 g, 3.364 mmol, 3 eq)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃へ加温した。反応物を次いで室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOAc (20X3 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０４０６】
2019529529.tif 000200
【０４０７】
化合物164：5-((4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000201
【０４０８】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(4 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(222 g, 0.5 mmol)、1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(83 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)、Pd(OAc)2 (23 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(115 mg, 0.2 mmol, 0.4 eq.)およびCs2CO3 (195 mg, 0.6 mmol, 12 eq.)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 521.0 (M+H)+。
【０４０９】
工程F：HCl-1,4-ジオキサン(5 mL)中のN2-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(80 mg, 0.15 mmol)の溶液。溶液をr.t.で6 h撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０４１０】
2019529529.tif 000202
【０４１１】
化合物165：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000203
【０４１２】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(50 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.0 g, 2.24 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(377.1 mg, 4.48 mmol)、および二酢酸パラジウム(101.0 mg, 0.45 mmol)、キサントホス(388.8 mg, 0.67 mmol)および炭酸ナトリウム(474.8 mg, 4.48 mmol)を、窒素雰囲気下で12時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+。
【０４１３】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(40 mL)中のN-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(450 mg, 0.91mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。混合物を低温(＜25℃)で濃縮し、飽和NaHCO3 (8 mL)を添加し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４１４】
2019529529.tif 000204
【０４１５】
化合物166：5-((1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000205
【０４１６】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(220 mg, 0.5 mmol)、1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(101 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq)、キサントホス(57.8 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq)およびCs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+。
【０４１７】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中のN-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(51 mg, 0.1 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０４１８】
2019529529.tif 000206
【０４１９】
化合物167：5-((1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000207
【０４２０】
工程E 化学量論：トルエン(40 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(446mg, 1 .0mmol)、1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(101mg,1.0 mmol, 1 eq)およびPd(OAc)2 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(115.6mg, 0.2mmol, 0.2 eq)およびNa2CO3 (212mg, 2.0mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下で5時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+。
【０４２１】
工程F：1.4-ジオキサン中4N HCl(15 mL)中のN-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（aminein）(102mg, 0.2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、標題化合物を得た。
【０４２２】
2019529529.tif 000208
【０４２３】
以下の化合物を、6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンから出発して、化合物101を調製するための手順、工程E〜Fに従って調製した。
【０４２４】
化合物168：2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000209
【０４２５】
1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(250 mg, 0.541 mmol)、ピリジン-2-アミン(102 mg, 1.08 mmol)、酢酸パラジウム(II)(121 mg, 0.541 mmol)、キサントホス(296 mg, 0.541 mmol)および炭酸セシウム(354 mg, 1.08 mmol)の混合物を、密閉管中において窒素雰囲気下で撹拌し、マイクロ波下で110℃へ1時間加熱し、2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４２６】
2019529529.tif 000210
【０４２７】
化合物169：2,3-ジフェニル-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000211
【０４２８】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(15 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(600 mg, 1.3 mmol)、ピリミジン-4-アミン(148 mg, 1.56 mmol, 1.2 eq)、Pd(OAc)2 (43.7 mg, 0.19 mmol, 0.15 eq)、キサントホス(112 mg, 0.19 mmol, 0.15 eq)およびCs2CO3 (844 mg, 2.6 mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 521.9 (M+H)+。
【０４２９】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(15 mL)中の7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピリミジン-4-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(271 mg, 0.52 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０４３０】
2019529529.tif 000212
【０４３１】
化合物170：5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000213
【０４３２】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(100 mg, 0.216 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(92 mg, 0.432 mmol)、酢酸パラジウム(II)(53 mg, 0.238 mmol)、キサントホス(150 mg, 0.259 mmol)および炭酸ナトリウム(51mg, 0.475 mmol)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+。
【０４３３】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 4 mL)中のN-(7-メトキシ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(90 mg, 0.097 mmol)の混合物を、室温で10 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４３４】
2019529529.tif 000214
【０４３５】
化合物171：エチル 5-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート
2019529529.tif 000215
【０４３６】
1.4-ジオキサン(5 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(200 mg, 0.43 mmol)、エチル 5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(135 mg, 0.86 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(75 mg, 0.13 mmol, 0.3 eq.)およびCs2CO3 (282 mg, 0.87 mmol, 2.0 eq.)の懸濁液を、100℃でN2雰囲気下にて16 h撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０４３７】
2019529529.tif 000216
【０４３８】
化合物172：N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド
2019529529.tif 000217
【０４３９】
工程E 化学量論：1.4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(230 mg, 0.5 mmol)およびアセトアミド(59 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)、キサントホス(116 mg, 0.2 mmol, 0.4 eq)およびCs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 eq)を、窒素雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 586.2 (M+H)+。
【０４４０】
工程F：1.4-ジオキサン中4M HCl(20 mL)中のN-(7-メトキシ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド(100 mg, 0.21 mmol)の溶液を、30℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０４４１】
2019529529.tif 000218
【０４４２】
化合物173：2-ヒドロキシ-N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド
2019529529.tif 000219
【０４４３】
工程A：2-(ベンジルオキシ)-N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド
2019529529.tif 000220
【０４４４】
1.4-ジオキサン(5 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(200 g, 0.43 mmol)、2-(ベンジルオキシ)アセトアミド(143 mg, 0.86 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(75 mg, 0.13 mmol, 0.3 eq.)およびCs2CO3 (282 mg, 0.86 mmol, 2 eq.)の懸濁液を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH = 10/1)、所望の生成物を黄色固体(120 mg)として得た。
【０４４５】
2019529529.tif 000221
【０４４６】
工程B：2-ヒドロキシ-N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド
2019529529.tif 000222
【０４４７】
DCM (5 mL)中の2-(ベンジルオキシ)-N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド(90 mg, 0.156mmol)の溶液へ、0℃のBBr3 (156 mg, 0.623 mmol, 4 eq.)を添加した。混合物をr.t.で2h撹拌した。反応物を0℃のMeOHでクエンチし、標題化合物を得た。
【０４４８】
2019529529.tif 000223
【０４４９】
以下の化合物を、6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンから出発して、化合物101を調製するための手順、工程E〜Fに従って調製した。
【０４５０】
化合物174：3-シクロヘキセニル-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000224
【０４５１】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(380 mg, 0.814 mmol)、ピリジン-2-アミン(153 mg, 1.63 mmol)、酢酸パラジウム(II)(18 mg, 0.0814 mmol)、キサントホス(45 mg, 0.0814 mmol)および炭酸ナトリウム(173 mg, 1.63 mmol)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+。
【０４５２】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピラジン-2-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(125 mg, 0.238 mmol)の混合物を、室温で16 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、3-シクロヘキセニル-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４５３】
2019529529.tif 000225
【０４５４】
化合物175：3-シクロヘキセニル-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000226
【０４５５】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(5 mL)中の6-(5-クロロ-3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(120 mg, 0.257 mmol)、ピラジン-2-アミン(50 mg, 0.515 mmol)、酢酸パラジウム(II)(11 mg, 0.050 mmol)、キサントホス(32 mg, 0.055 mmol)および炭酸セシウム(171 mg, 0.515 mmol)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、110℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+。
【０４５６】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 5 mL)中の7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピラジン-2-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(70 mg, 0.133 mmol)の混合物を、室温で4 h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムでpH 8まで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、2,3-ジフェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４５７】
2019529529.tif 000227
【０４５８】
化合物176：3-シクロヘキセニル-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000228
【０４５９】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(240 mg, 0.510 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(218 mg, 1.02 mmol)、酢酸パラジウム(II)(126 mg, 0.560 mmol)、キサントホス(354 mg, 0.612 mmol)および炭酸ナトリウム(119 mg, 1.12 mmol)を、窒素雰囲気下で16時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 515.2 (M+H)+。
【０４６０】
工程F：塩化水素溶液(ジオキサン中4 M, 4 mL)中のN-(3-シクロヘキセニル-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(50 mg, 0.097 mmol)の混合物を、室温で2 h、撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン溶液(10%メタノールを有する)中に溶解し、水性アンモニアでpH 8へ塩基性化し、3-シクロヘキセニル-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４６１】
2019529529.tif 000229
【０４６２】
化合物177：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000230
【０４６３】
工程A：N-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン
2019529529.tif 000231
【０４６４】
1,4-ジオキサン(8 mL)中の6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン(80 mg, 0.17 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(43.1 mg, 0.51 mmol)、二酢酸パラジウム(19.2 mg, 0.09 mmol)、キサントホス(59.4 mg, 0.10 mmol)および炭酸ナトリウム(54.1 mg, 0.51 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で12時間還流した。室温へ冷却後、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=30:1)、N-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(12 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+。
【０４６５】
工程B：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000232
【０４６６】
1.4-ジオキサン中4M HCl(2 mL)中のN-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン(12 mg, 0.02mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3(3 mL)を添加し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４６７】
2019529529.tif 000233
【０４６８】
化合物178：3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000234
【０４６９】
工程A：2-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 000235
【０４７０】
-78℃に冷却されたTHF (40 mL)中の2-(3-クロロフェニル)アセトニトリル(6.0 g, 39.58 mmol)の溶液へ、NaHMDS (29.7 mL, 59.37 mmol, THF中2.0 M)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、塩化ベンゾイル(5.5 mL, 47.50 mmol)を滴下した。反応物を室温へ徐々に加温し、12時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl (150 mL)によってクエンチし、酢酸エチル(200 mL)で抽出し、水(60 mL)およびブライン(60 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物(16 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。
【０４７１】
工程B：4-(3-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000236
【０４７２】
EtOH/AcOH (80 mL/20 mL)中の2-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(16 g, 粗製)およびNH2NH2 (11.5 mL, 237.48 mmol)の溶液を、80℃で6時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を真空によって濃縮した。残渣をEtOAc (200 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (100 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、4-(3-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.6 g)を黄色固体として得た。
【０４７３】
2019529529.tif 000237
【０４７４】
工程C：3-(3-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000238
【０４７５】
キシレン(30 mL)中の4-(3-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.6 g, 5.93 mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(1.7 g, 7.12 mmol)の懸濁液を、150℃で12時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾過し、MeOH (2 mL)で洗浄し、3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(830 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 444.1 (M+H)+。
【０４７６】
工程D：5,7-ジクロロ-3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000239
【０４７７】
密閉管中のPOCl3(8 mL)中の3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(800 mg, 1.80 mmol)、N,N-ジメチルアニリン(436.8 mg, 3.60 mmol)およびペンタクロロホスホラン(375.3 mg, 1.80 mmol)の溶液を、100℃で8時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。残渣を0℃へ冷却し、MeOH(6 mL)を添加することによって塩基性化した。沈殿物を濾過し、5,7-ジクロロ-3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(700 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 480.1 (M+H)+。
【０４７８】
工程E：5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000240
【０４７９】
0℃に冷却されたDCM/MeOH (20 mL, 1:1)中の5,7-ジクロロ-3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(700 mg, 1.46 mmol)の溶液へ、ナトリウムメタノラート(0.9 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で15分間撹拌した。飽和NH4Cl (50 mL)を添加し、反応物をクエンチした。混合物をDCM (100 mL)で抽出し、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル/DCM=20:1:1)、5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(520 mg)を黄色固体として得た。
【０４８０】
2019529529.tif 000241
【０４８１】
工程F：3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000242
【０４８２】
1,4-ジオキサン(6 mL)中の5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン(120 mg, 0.25 mmol)、ピリジン-2-アミン(47.4 mg, 0.50 mmol)、二酢酸パラジウム(28.3 mg, 0.13 mmol)、キサントホス(72.9 mg, 0.13 mmol)および炭酸セシウム(123.1 mg, 0.38 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下にて1.5時間120℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、混合物をセライトで濾過し、DCM (100 mL)で希釈し、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル/DCM/=6:1:1)、3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(78 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 534.2 (M+H)+。
【０４８３】
工程G：3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000243
【０４８４】
1.4-ジオキサン中4M HCl(6 mL)中の3-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(70 mg, 0.13mmol)の溶液を、r.t.で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3 (6 mL)を添加し、3-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０４８５】
2019529529.tif 000244
【０４８６】
化合物179：3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000245
【０４８７】
工程A：2-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 000246
【０４８８】
無水THF (50 mL)中の2-(2-フルオロフェニル)アセトニトリル(5.4 g, 40 mmol)の溶液へ、-78℃のLDA (26 mL, 52 mmol, 1.3 eq)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で0.5 h撹拌した。次いで、THF (10 mL)中の安息香酸メチル(6.0 g, 44 mmol, 1.1 eq)を徐々に添加し、RTで一晩撹拌した。懸濁液をNH4Cl溶液(30 mL)でクエンチし、EAで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、2-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(12 g, 粗製)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+。
【０４８９】
工程B：4-(2-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000247
【０４９０】
EtOH (80 mL)およびAcOH (20 mL)中の2-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(12 g, 40 mmol)の溶液へ、ヒドラジン水和物(4.48 g, 80 mmol, 2.0 eq)を添加した。次いで、反応混合物を還流で4h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で8〜9へ調節した。混合物をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/1)、所望の生成物(1.3 g)を得た。LC-MS: m/z 254.1 (M+H)+。
【０４９１】
工程C：3-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000248
【０４９２】
ジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(886 mg, 3.7 mol, 1.2 eq)、4-(2-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(780 mg, 3.1 mol, 1.0eq)およびキシレン(15 mL)を、100 mLボトル中へ添加し、150℃へ8h加熱した。反応混合物を次いで室温へ冷却した。混合物を濾別し、濾過ケークをPEで洗浄し、所望の生成物3-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 427.9 (M+H)+。
【０４９３】
工程D：5,7-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000249
【０４９４】
オキシ塩化リン(10 mL)中の3-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.0 g, 2.3 mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH (10 mL)中へ徐々に添加し、濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し、所望の生成物5,7-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(890 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 464.1 (M+H)+。
【０４９５】
工程E：5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000250
【０４９６】
0℃に冷却されたDCM (10 mL)およびMeOH (10 mL)中の5,7-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(463 mg, 1 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(1 mL, 5mol, MeOH中30%)を滴下した。次いで、反応混合物を0℃で0.5h撹拌した。懸濁液をNH4Cl溶液(30 mL)でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/5)、所望の生成物5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(390 mg)を得た。LC-MS: m/z 460.1 (M+H)+。
【０４９７】
工程F：3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000251
【０４９８】
10mLマイクロ波バイアル中の1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(230 mg, 0.5 mmol)、ピリジン-2-アミン(94 mg, 1 mmol, 2.0 eq)、Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol, 20 mol%)、キサントホス(115 mg, 0.2 mmol, 40 mol%)およびCs2CO3 (325 mg, 1 mmol, 2.0 eq)の懸濁液を、N2雰囲気下にて1h、マイクロ波照射下にて100℃で加熱した。反応物を次いで冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/4)、所望の生成物3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg)を得た。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+。
【０４９９】
工程G：3-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000252
【０５００】
1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中の3-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(85 mg, 0.16 mmol)の溶液を、30℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０５０１】
2019529529.tif 000253
【０５０２】
化合物180：6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000254
【０５０３】
工程A：3-オキソ-2-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル
2019529529.tif 000255
【０５０４】
THF (200 mL)中のピコリン酸メチル(20 g, 0.15mol)および2-フェニルアセトニトリル(20 g, 0.18 mol)の溶液へ、0℃のNaHDMS (80 mL,2 mmol/ mL)を徐々に添加した。次いで、反応混合物を0℃で1h撹拌し、一晩、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、3-オキソ-2-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(粗製, 25 g)を得た。LC-MS: m/z 223.3 (M+H)+。
【０５０５】
工程B：4-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000256
【０５０６】
EtOH (200 mL)中の3-オキソ-2-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(25 g, 0.126 mol)の溶液へ、AcOH (20 mL)を添加した。反応混合物を60℃へ10分間加熱し、次いでヒドラジン一水和物(7 g,0.138 mol)を、注射器を介して滴下した。次いで、反応混合物を60℃で4h撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を水中へ注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、4-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(3g)を得た。LC-MS: m/z 237.2 (M+H)+。
【０５０７】
工程C：6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン
2019529529.tif 000257
【０５０８】
トルエン(50 mL)中の4-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(1.5 g, 6.35 mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(1.67 g, 7.0 mmol)の溶液を、140℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(1.2 g)を得た。LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+。
【０５０９】
工程D：5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000258
【０５１０】
密閉管中のPOCl3 (15 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(1g, 2.44 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3溶液を添加することによってPH=7へ調節し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、濾過し、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1溶出)、5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(900 mg)を得た。LC-MS: m/z 447.3 (M+H)+。
【０５１１】
工程E：5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000259
【０５１２】
MeOH (50 mL)中の5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(900 mg, 2.0 mmol)の溶液へ、0℃のNaOMe (0.5 mL,5.0 mmol/mL)を添加した。反応混合物を30 min撹拌した。混合物を、1N HCl溶液を添加することによってPH=7へ調節した。次いで、混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた固体を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500 mg)を得た。LC-MS: m/z 443.4 (M+H)+。
【０５１３】
工程F：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-N,2-ジ(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000260
【０５１４】
ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150 mg, 0.34 mmol)、ピリジン-2-アミン(35 mg,0.37 mmol)、Pd(OAc)2 (7.6 mg, 0.034 mmol)、キサントホス(40 mg, 0.068 mmol)、およびCs2CO3 (222 mg)の混合物を、N2下で2h、120℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH=20:1溶出)、所望の生成物(粗製, 80 mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５１５】
工程G：6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000261
【０５１６】
MeOH (5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-N,2-ジ(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(粗製 80 mg)の溶液へ、ジオキサン中HCl(5 mL, 4mmol/mL)を添加した。反応混合物を30 min撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で塩基性化し、所望の生成物6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０５１７】
2019529529.tif 000262
【０５１８】
化合物181：6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000263
【０５１９】
工程A：5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000264
【０５２０】
トリブチルアミン(25mL)中の3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(2g, 8.254mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(2.95g, 12.38mmol)の懸濁液を、N2保護下で2.5時間、180℃へ加温した。混合物を室温へ冷却し、石油エーテルと共に撹拌した。沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 417.2 (M+H) +。
【０５２１】
工程B：5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000265
【０５２２】
POCl3 (30 mL)中の5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3g, 7.203mmol)の溶液を、一晩、100℃へ加温した。反応混合物を濃縮し、POCl3を除去した。残渣を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc (3X30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物(2.5g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 453.1 (M+H) +。
【０５２３】
工程C：5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000266
【０５２４】
メタノール(20 mL)中の5,7-ジクロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1g, 2.4mmol)の溶液へ、0℃のMeONa (メタノール中30% wt, 1.3 mL, 7.2mmol)を添加し、0℃で3時間撹拌した。反応物を0℃の氷水でクエンチし、0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOAc (2x20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(DCM:MeOH=30:1)、5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(550mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 449.2 (M+H) +。
【０５２５】
工程D：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000267
【０５２６】
1,4-ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200mg, 0.446mmol)、ピリジン-2-アミン(125mg, 12.38 mmol, 3 eq)、Pd(OAc)2 (20mg, 0.089 mmol,0.2 eq)、キサントホス(103mg, 0.178mmol, 0.4 eq)およびNa2CO3 (188mg, 1.782 mmol, 4 eq)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃へ加温した。反応物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOAc (2X30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をpre-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20:1溶出)、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80mg)を白色固体として得た。
【０５２７】
2019529529.tif 000268
【０５２８】
工程E：6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000269
【０５２９】
1.4-ジオキサン中4.0M HCl(10 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(100 mg, 0.198mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中7N NH3中に溶解し、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０５３０】
2019529529.tif 000270
【０５３１】
化合物182：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000271
【０５３２】
工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
【０５３３】
1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500 mg, 1.1 mmol)および1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(314mg, 1.47 mmol)およびPd(OAc)2 (38 mg, 0.16 mmol)、キサントホス(98 mg, 0.16 mmol)およびCs2CO3 (740 mg, 2.2 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下にて16時間加熱還流した。出発物質の完全な変換まで、反応をLC-MSによってモニターした。反応物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、DCM:MeOH = 40:1で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体2 (500mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 619.5 (M+H)+。
【０５３４】
工程B：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
【０５３５】
ジオキサン中の中間体2 (500mg, 0.81mmol)およびナトリウム2-メチルプロパン-2-オラート(155mg, 1.62mmol)を、MW下にて1h、110℃で撹拌した。混合物をPH=7へ酸性化し、濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 605.3 (M+H)+。
【０５３６】
工程C：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
【０５３７】
DCM (5 mL)およびTFA (5 mL)中の中間体3 (300 mg, 0.49mmol)を、60℃で1h撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをアンモニア水(5 mL)中へ添加し、1h撹拌し続けた。混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。
【０５３８】
2019529529.tif 000272
【０５３９】
化合物183：5-((5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000273
【０５４０】
この化合物を、工程Aにおいて5-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-アミンとしての中間体5を使用することによって、化合物182を調製するための手順に従って調製した。
【０５４１】
工程A：1.4-ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(441 mg, 1 mmol)、5-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(243 mg, 1 mmol, 1 eq.)、Pd(OAc)2 (44.8 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(57.8 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.)およびCs2CO3 (650 mg, 2mmol, 2eq.)の懸濁液を、N2雰囲気下にて16時間110℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 649.4 (M+H)+。
【０５４２】
工程B：ジオキサン(10 mL)中の7-メトキシ-N-(5-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(800mg, 1.23mmol)およびナトリウム2-メチルプロパン-2-オラート(197mg, 4.9mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。混合物をPH=7へ酸性化し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DCM: MeOH = 40:1)、5-((5-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(300mg)を灰色固体として得た。LC-MS: m/z 635.3 (M+H)+。
【０５４３】
工程C：ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の5-((5-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、r.t.で1時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０５４４】
2019529529.tif 000274
【０５４５】
化合物184：5-((1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000275
【０５４６】
工程A：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000276
【０５４７】
1,4-ジオキサン(8 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.68 mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(289.7 mg, 1.36 mmol)、二酢酸パラジウム(30.5 mg, 0.14 mmol)、キサントホス(117.8 mg, 0.20 mmol)および炭酸セシウム(486.6 mg, 1.49 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下にて45分間120℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、混合物をセライトで濾過し、DCM (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をpre-TLCによって精製し(DCM:MeOH=40:1)、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(110 mg, 黄色固体)および6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 黄色固体)を得た。LC-MS: m/z 605.3 (M+H)+。
【０５４８】
工程B：5-((1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000277
【０５４９】
0℃へ冷却されたDCM (1.5 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、TFA (1.5 mL)を滴下した。次いで、混合物を室温で8h撹拌した。混合物を濃縮し、NaOH (1 M)をpH＞7まで添加し、純粋な生成物を得た。
【０５５０】
2019529529.tif 000278
【０５５１】
化合物185：5-((2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000279
【０５５２】
この化合物を、工程Aにおいて2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-アミンとしての中間体5を使用することによって、化合物182を調製するための手順に従って調製した。
【０５５３】
工程A：ジオキサン(6 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50 mg, 0.11 mmol)、2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-アミン(31 mg, 0.147 mmol, 1.3 eq.)、Pd(OAc)2 (5.1 mg, 0.027 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(13.1 mg, 0.027mmol, 0.2 eq.)およびCs2CO3 (66.7 mg, 0.283mmol, 2.5eq.)の懸濁液を、マイクロ波中において（inmicrowave）N2雰囲気下にて1時間、100℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA = 2/1)、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(30 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 619.9 (M+H)+。
【０５５４】
工程B：1.4-ジオキサン(5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(110 mg, 0.18 mmol)およびKOtBu (50 mg, 0.44 mmol)の溶液を、還流で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去し、6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 605.9 (M+H)+。
【０５５５】
工程C：TFA (10 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-((2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg, 0.21 mmol)の溶液を、r.t.で1時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をNH3.H2OでpH=8へ塩基性化し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０５５６】
2019529529.tif 000280
【０５５７】
化合物186：5-((5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000281
【０５５８】
工程A：N3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン
2019529529.tif 000282
【０５５９】
1.4-ジオキサン(20 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン(300 mg, 0.68 mmol)、1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(296 mg, 1.36 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (30 mg, 0.14 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(156 mg, 0.27 mmol, 0.4 eq.)およびCs2CO3 (441 mg, 1.36mmol, 2eq.)の懸濁液を、100℃でN2雰囲気下にて16時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM:MeOH = 50/1)、N3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(220 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 625.5 (M+H)+。
【０５６０】
工程B：5-((5-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000283
【０５６１】
MeOH (3 mL)中のN3-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(160 mg, 0.26 mmol)の溶液に、MeOH中4N NaOH(4 mL)を添加し、80℃で2時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣を水(30 mL)およびEA (50 mL)に分配した。EA層を乾燥させ、濃縮し、5-((5-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(20 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 610.5 (M+H)+。
【０５６２】
工程C：5-((5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000284
【０５６３】
TFA (2 mL)中の5-((5-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(20mg, 0.03mmol)へ、Tf2O (0.5 mL)を添加した。結果として生じた混合物をrtで4h撹拌した。次いで、混合物を40℃未満で濃縮し、標題化合物を得た。
【０５６４】
2019529529.tif 000285
【０５６５】
化合物187：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000286
【０５６６】
工程A：2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000287
【０５６７】
ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(300 mg, 0.65mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(166 mg, 0.78 mmol, 1.2 eq.)、Pd(OAc)2 (30 mg, 0.13 mmol, 0.2 eq.)、キサントホス(28 mg, 0.13mmol, 0.2 eq.)およびK2CO3 (147 g, 1.30 mmol, 2.0eq.)の懸濁液を、90℃で4時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA/DCM = 10/1/1)、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 625.9 (M+H)+。
【０５６８】
工程B：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000288
【０５６９】
TFA (8 mL)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg, 0.14mmol)の溶液を、rtで1時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。混合物をアンモニアでpH=8へ塩基性化し、濃縮し、粗生成物を得、標題化合物を得た。
【０５７０】
2019529529.tif 000289
【０５７１】
化合物188：5-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000290
【０５７２】
この化合物を、工程Aにおいて6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンとしての中間体1および5-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンとしての中間体5を使用することによって、化合物182を調製するための手順に従って調製した。
【０５７３】
工程E 化学量論：ジオキサン(15 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(200 mg, 0.432 mmol)、5-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(147 mg,0.65 mmol)、Pd(OAc)2 (10 mg, 0.043 mmol)、キサントホス(50 mg, 0.086 mmol)、Cs2CO3 (281 mg, 0.86 mmo)を、N2下で一晩、110℃への加熱下に置いた。LC-MS: m/z 640.3 (M+H)+。
【０５７４】
工程F：DCM (90 mL)中の5-((5-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.63 mmol)の溶液へ、TFA (3 mL)を添加した。反応混合物を室温で30 min撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をアンモニア(4 mL)で塩基性化し、濃縮し、所望の生成物を得た。
【０５７５】
2019529529.tif 000291
【０５７６】
化合物189：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000292
【０５７７】
工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000293
【０５７８】
1,4-ジオキサン(6 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.67 mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(430.8 mg, 2.02 mmol)、二酢酸パラジウム(30.2 mg, 0.13 mmol)、キサントホス(116.8 mg, 0.20 mmol)および炭酸セシウム(438.4 mg, 1.35 mmol)の混合物を、45分間、N2雰囲気下にて100℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、セライトで濾過し、水性NH4Cl (30 mL)および飽和ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル= 4:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(220 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 623.3 (M+H)+。
【０５７９】
工程B：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000294
【０５８０】
1,4-ジオキサン(8 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(220 mg, 0.35 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(67.9 mg, 0.71 mmol)および水(3滴)の溶液を、1.5時間100℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、混合物をDCM (100 mL)で希釈し、水(25 mL)およびブライン(25 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。MeOH (4 mL)を残渣へ添加し、沈殿物を濾過し、MeOH (4 mL)で洗浄し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 609.3 (M+H)+。
【０５８１】
工程C：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000295
【０５８２】
TFA/DCM (2 mL/1 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg, 0.21 mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌し、5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０５８３】
2019529529.tif 000296
【０５８４】
化合物190：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000297
【０５８５】
工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000298
【０５８６】
1.4-ジオキサン(8 mL)中の6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(350m g, 0.8 mmol)および1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(356.4 mg, 1.7 mmol)およびPd(OAc)2 (206.3 mg, 0.9 mmol)、キサントホス(579.9 mg, 1.0 mmol)およびCs2CO3 (597.7m g, 1.8 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下にて12時間加熱還流した。反応物を次いでr.t.へ冷却し、セライトで濾過し、DCM (60 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM:MeOH=25:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(160 mg)を褐色固体として得た。LC-MS: m/z 630.3 (M+H)+。
【０５８７】
工程B：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000299
【０５８８】
0℃へ冷却されたDCM (1 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、TFA (2 mL)を滴下した。混合物を次いで室温で2h撹拌した。混合物を濃縮し、NH4OH (5 mL)を添加し、5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０５８９】
2019529529.tif 000300
【０５９０】
化合物191：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000301
【０５９１】
工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000302
【０５９２】
1,4-ジオキサン(6 mL)中の6-(5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノキサリン(150 mg, 0.32 mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(137.0 mg, 0.65 mmol)、二酢酸パラジウム(14.5 mg, 0.05 mmol)、キサントホス(55.5 mg, 0.10 mmol)および炭酸セシウム(209.5 mg, 0.65 mmol)の混合物を、45分間、N2雰囲気下にて100℃でマイクロ波リアクター中において反応させた。室温へ冷却後、反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、セライトで濾過し、水性NH4Cl (30 mL)および飽和ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=30:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg)を褐色固体として得た。LC-MS: m/z 645.3 (M+H)+。
【０５９３】
工程B：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000303
【０５９４】
ジオキサン/H2O(6 mL/1 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(80 mg, 0.1 mmol)およびtBuOK (83.5 mg, 0.7 mmol)の溶液を、100℃で8h撹拌した。室温へ冷却後、混合物をDCM (60 mL)で希釈し、水(30 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=15:1)、黄色固体(50 mg)を得た。LC-MS: m/z 631.3 (M+H)+。
【０５９５】
工程C：5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000304
【０５９６】
0℃へ冷却されたDCM (1.5 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-5-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.05 mmol)の溶液へ、TFA (1.5 mL)を滴下した。混合物を次いで室温で2h撹拌した。混合物を濃縮し、NH4OH (5 mL)を添加し、5-((1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０５９７】
2019529529.tif 000305
【０５９８】
化合物192：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(チアゾール-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000306
【０５９９】
工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000307
【０６００】
N2雰囲気下での25 mLマイクロ波バイアル中の中間体1 (880 mg, 2 mmol)、NH3/ジオキサン(0.4N, 15 mL, 6.0 mmol, 3 eq)およびtBuブレットホス（tBuBrettphos）Pd G3 (540 mg, 0.4 mmol, 0.2 eq)、tBuブレットホス(98 mg, 0. 2 mmol, 0.1 eq)、t-BuONa (580 mg, 6 mmol, 3.0 eq)および1.4-ジオキサン(4 mL)の懸濁液。バイアルを密閉し、50℃の一定温度で1h加熱した。反応物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し(DCM/MeOH=20:1)、中間体2 (400 mg)を得た。
【０６０１】
2019529529.tif 000308
【０６０２】
工程B：N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)チアゾール-4-アミン
2019529529.tif 000309
【０６０３】
N2雰囲気下での10 mLマイクロ波バイアル中の中間体2 (84 mg, 0.2 mmol)、4-ブロモチアゾール(164 mg, 1.0 mmol, 5 eq)、tBuブレットホスPd G3 (54 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq)、tBuブレットホス(9.8 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)、t-BuONa (58 mg, 0.6 mmol, 3.0 eq)および1.4-ジオキサン(2 mL)の懸濁液。バイアルを密閉し、80℃の一定温度で1h加熱した。反応物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し(DCM/MeOH=20:1)、中間体3 (40 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 406.1 (M+H)+。
【０６０４】
工程C：6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-5-(チアゾール-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
【０６０５】
HCl/ジオキサン(5 mL, 1N)中の中間体3 (40 mg, 0.08 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、所望の生成物4を得た。
【０６０６】
2019529529.tif 000310
【０６０７】
化合物152：5-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イルアミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000311
【０６０８】
この化合物を、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミンから出発して、化合物192を調製するための手順、工程B〜Cに従って調製した。
【０６０９】
工程B 化学量論：1,4-ジオキサン(15 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(210 mg, 0.5 mmol)、7-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン(135 mg, 0.9 mmol)、Pd(OAc)2 (62 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq.)、キサントホス( 310 mg, 0.5 mmol, 1 eq.)、およびCs2CO3 (500 mg, 1.5 mmol, 3 eq.)を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 541.2 (M+H)+。
【０６１０】
工程C：HCl-1,4-ジオキサン(15 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(100 mg, 0.19 mmol)の溶液を、r.t.で3h撹拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3で処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０６１１】
2019529529.tif 000312
【０６１２】
化合物193：5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000313
【０６１３】
無水DCM (5 mL)中の5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物182, 50 mg, 0.11 mmol)の溶液へ、-78℃のDCM (0.5 mL)中のBBr3 (40 mg, 0.16 mmol, 1.5eq)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で2h撹拌した。懸濁液を-78℃のMeOHでクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０６１４】
2019529529.tif 000314
【０６１５】
化合物194：3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000315
【０６１６】
3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物（Compoundd）158, 100 mg, 0.204 mmol)およびBBr3 (ジクロロメタン中1M, 5 mL)の混合物を室温で1 h撹拌した。混合物を0℃のメタノールでクエンチし、3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピラジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０６１７】
2019529529.tif 000316
【０６１８】
化合物195：5-((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000317
【０６１９】
中間体1を、工程Eにおいて1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンとしての中間体9を使用することによって、化合物101を調製するための手順（工程A〜E）に従って調製した。LC-MS: m/z 620.3 (M+H)+。
【０６２０】
工程A：0℃へ冷却されたDCM (2 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン1 (80 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、BBr3 (DCM中1.0 M, 1.5 mL)を滴下した。混合物を次いで0℃で2h撹拌した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチし、真空中で濃縮し、生成物を得た。
【０６２１】
2019529529.tif 000318
【０６２２】
化合物196：6-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000319
【０６２３】
工程A：ジメチル 2-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)マロナート
2019529529.tif 000320
【０６２４】
100 mLの無水トルエン中の6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール(4.5 g, 19.7mmol)、マロン酸ジメチル(5.2g, 39.4mmol)、Pd(OAc)2 (882mg, 3.94mmol)、t-BuMePhos (2.45g, 7.88mmol)、およびK3PO4 (9.5g, 45.3mmol)の混合物を、80℃でN2雰囲気下にて16h撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=5:1)、中間体2を白色固体(3.6g)として得た。
【０６２５】
2019529529.tif 000321
【０６２６】
工程B：5-ヒドロキシ-6-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000322
【０６２７】
TEA (20 mL)中のジメチル 2-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)マロナート(3 g, 10.7mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.1g, 8.9mmol)の混合物を、150℃で4h撹拌した。混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。沈殿物を2 mL THFおよび20 mL HCl (1M)の混合溶液中に懸濁し、r.t.で0.5h撹拌した。固体を濾過し、EA (10 mL)で洗浄し、所望の生成物を白色固体(2.7g)として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 451.2 (M+H)+。
【０６２８】
工程C：6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-メチルベンゾ[d]チアゾール
2019529529.tif 000323
【０６２９】
POCl3 (20 mL)中の中間体3 (2.7g, 6mmol)の混合物を密閉管中にて一晩120℃で撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をNaHCO3溶液でPH=7へ塩基性化し、DCM (10 mL X 3)で抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製し(PE:EA =3:1)、中間体4 (2.1g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 487.3 (M+H)+。
【０６３０】
工程D：6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-メチルベンゾ[d]チアゾール
2019529529.tif 000324
【０６３１】
中間体4 (2.1g, 4.3mmol)を0℃のDCM (10 mL)およびMeOH (20 mL)中に溶解した。MeOH (5 mL)中のNaOMe (464mg, 8.6mmol)を滴下し、r.t.で16h撹拌し続けた。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA = 5:1)、所望の生成物5 (1.6g)を白色固体として得た。
【０６３２】
2019529529.tif 000325
【０６３３】
工程E：6-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000326
【０６３４】
1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体5 (482 g, 1 mmol)、ピラジン-2-アミン(94mg, 1 mmol)、Pd(OAc)2 (42.2 mg, 0.2 mmol)、キサントホス(23.1mg, 0.4 mmol)およびCs2CO3 (652m g, 2 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下にて16時間加熱還流した。出発物質の完全な変換まで、反応をLC-MSによってモニターした。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、標題化合物6を得た。
【０６３５】
2019529529.tif 000327
【０６３６】
化合物197：6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000328
【０６３７】
工程A：6-ブロモ-4-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン
2019529529.tif 000329
【０６３８】
DMF (100 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(10g, 47mmol)およびK2CO3 (13g, 94mmol)の混合物へ、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(8.8g, 56mmol)を添加した。混合物をr.t.で16h撹拌した。混合物を水(30 mL)中へ注ぎ、EA (30Ml X 3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=5:1)、所望の生成物(11g)を白色固体として得た。
【０６３９】
2019529529.tif 000330
【０６４０】
工程B：ジメチル 2-(4-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)マロナート
2019529529.tif 000331
【０６４１】
30 mLの無水トルエン中の中間体2 (5.5 g, 16.5mmol)、マロン酸ジメチル(2.6g, 19.8mmol)  Pd(OAc)2 (370mg, 1.65mmol)、t-BuMePhos(1.96g, 3.63mmol)、およびK3PO4(8g, 37.95mmol)の混合物を、80℃でN2雰囲気下にて16h撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=4:1)、中間体3 (5.7g)を白色固体（wihte solid）として得た。
【０６４２】
2019529529.tif 000332
【０６４３】
工程C：5-ヒドロキシ-6-(4-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000333
【０６４４】
TEA (20 mL)中の中間体3 (1.5 g, 3.8mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(760mg, 3.2mmol)の混合物を、150℃で4h撹拌した。混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾過ケークを2 mL THFおよび20 mL HCl (1M)の混合溶液中に懸濁し、r.t.で0.5h撹拌した。沈殿物を濾過し、EA (10 mL)で洗浄し、生成物(1.3g)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 557.2 (M+H)+。
【０６４５】
工程D：6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン
2019529529.tif 000334
【０６４６】
中間体4 (1.3g, 2.3mmol)をPOCl3 (15 mL)中に溶解し、120℃で密閉管中にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、NaHCO3溶液でPH=7へ塩基性化した。結果として生じた混合物をDCM (10 mL X3)で抽出し、乾燥させ、濃縮し、粗製中間体5 (2.1g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 473.3 (M+H)+。
【０６４７】
工程E：6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン
2019529529.tif 000335
【０６４８】
中間体5 (500mg, 1.06mmol)を0℃のDCM (5 mL)およびMeOH (10 mL)中に溶解した。MeOH (5 mL)中のNaOMe (114mg, 2.11mmol)を滴下し、r.t.で16h撹拌し続けた。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムによって精製し(PE:EA = 6:1)、所望の生成物(230mg)を白色固体として得た。
【０６４９】
2019529529.tif 000336
【０６５０】
工程F：6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000337
【０６５１】
1.4-ジオキサン(10 mL)中の中間体6 (200mg, 0.43 mmol)、ピラジン-2-アミン(48mg, 0.51 mmol)、Pd(OAc)2 (9.6 mg, 0.043 mmol)、キサントホス(49.6mg, 0.086 mmol)およびCs2CO3 (280m g, 0.86 mmol)の懸濁液を、N2雰囲気下にて16時間加熱還流した。出発物質の完全な変換まで、反応をLC-MSによってモニターした。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、DCM:MeOH = 40:1で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体7 (120mg)を白色固体として得た。
【０６５２】
2019529529.tif 000338
【０６５３】
工程G：6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000339
【０６５４】
HCl (5 mL, 1.4-ジオキサン中4M)中の中間体7 (50m g, 0.095 mmol)の溶液を、室温で16 h撹拌した。混合物を濃縮し、アンモニア(5 mL, MeOH中7M)で塩基性化し、真空中で濃縮し、標題化合物8を得た。
【０６５５】
2019529529.tif 000340
【０６５６】
化合物198：6-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000341
【０６５７】
工程A：7-メトキシ-6-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000342
【０６５８】
THF (10 mL)中の6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-7-メトキシ-2,3-ジフェニル-N-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(50mg, 0.095mmol)を、0℃へ冷却し、HCOOH (5.2mg, 0.114mmol)を添加し、5min撹拌した。BH3 THF (0.19 mL, 1M)を0℃で滴下し、混合物をr.tへ徐々に加温し、4h撹拌し続けた。反応物を、NaHCO3溶液を注意深く添加することによってクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (10 mL X 3)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA = 3:1)、中間体2 (30mg)を淡黄色固体として得た。
【０６５９】
2019529529.tif 000343
【０６６０】
工程B：6-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジフェニル-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000344
【０６６１】
HCl (10 mL, ジオキサン中4M)中の中間体2 (30mg, 0.056mmol)を、r.t.で2h撹拌した。混合物を濃縮し、アンモニア(5 mL, MeOH中7M)で塩基性化し、真空中で濃縮し、標題化合物3を得た。
【０６６２】
2019529529.tif 000345
【０６６３】
化合物199：N-エチル-5-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
2019529529.tif 000346
【０６６４】
工程A：THF (2 mL)中の1 (20 mg, mmol)の溶液へ、密閉管中においてエチルアミン(aq. 0.1 mL)を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌し、所望の生成物2を得た。
【０６６５】
2019529529.tif 000347
【０６６６】
化合物200：(E)-2-ヒドロキシ-1-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)グアニジン
2019529529.tif 000348
【０６６７】
工程A：N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)シアナミド
2019529529.tif 000349
【０６６８】
N2雰囲気下での密閉マイクロ波バイアル(25 mL)中の1.4-ジオキサン(12 mL)中の中間体1 (441 mg, 1 mmol)、NH2CN (210 mg, 5.0 mmol, 5 eq)、t-BuブレットホスPd G3 (170 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq)、t-Buブレットホス(49 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)およびt-BuONa (288 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq)の混合物を、80℃へ1h加熱した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し(DCM/MeOH=100:1)、中間体2 (180 mg)を得た。LC-MS: m/z 448.1 (M+H)+。
【０６６９】
工程B：(E)-2-ヒドロキシ-1-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)グアニジン
2019529529.tif 000350
【０６７０】
EtOH (5 mL)中の中間体2 (100 mg, 0.22 mmol)およびDIPEA (145 mg, 1.12 mmol, 5.0 eq)の混合物へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(47 mg, 0.67 mmol, 3.0 eq)を添加した。次いで、反応混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をEAおよびH2Oに分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体3 (30 mg)を得た。LC-MS: m/z 481.1 (M+H)+。
【０６７１】
工程C：(E)-2-ヒドロキシ-1-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)グアニジン
2019529529.tif 000351
【０６７２】
HCl/ジオキサン(5 mL, 1N)中の中間体3 (30 mg, 0.06 mmol)の混合物を、r.t.で1 h撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、所望の化合物4を得た。
【０６７３】
2019529529.tif 000352
【０６７４】
化合物201：(S)-(3-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル 2-アミノ-3-メチルブタノアート
2019529529.tif 000353
【０６７５】
工程A：(S)-クロロメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノアート
【０６７６】
DCM/H2O (10 mL/10 mL)中の中間体1 (1.4 g, 6.6 mmol)の溶液へ、クロロメチルスルホクロリダート（chloromethyl sulfochloridate）6 (1.3 g, 7.9 mmol, 1.2 eq.)、NaHCO3 (4 eq)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.1 eq.)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をDCM (3×10 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物2を無色オイル(1.5 g)として得た。LC-MS: m/z 266.2 (M+H)+。
【０６７７】
工程B：(S)-(3-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノアート
【０６７８】
DMF (20 mL)中の中間体3 (300 mg, mmol)の溶液へ、0℃の水素化ナトリウム(3 eq.)を添加した。混合物を0℃で30 min撹拌した後、(S)-クロロメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノアート2 (3 eq.)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を水(100 mL)中へ注ぎ、DCM (3×20 mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物4を白色固体(240 mg)として得た。
【０６７９】
2019529529.tif 000354
【０６８０】
工程C：(S)-(3-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル 2-アミノ-3-メチルブタノアート
【０６８１】
DCM (1 mL)中の中間体4 (220 mg, 0.31 mmol)の溶液へ、0℃のHCl-ジオキサン（dixane）(4 mol/L, 5 mL)を添加した。混合物をr.t.で1h撹拌した。白色沈殿物を濾別し、DCM (5 mL)およびaq. NaHCO3溶液と混合した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物5を得た。
【０６８２】
2019529529.tif 000355
【０６８３】
化合物203：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000356
【０６８４】
工程A：3-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル
2019529529.tif 000357
【０６８５】
THF (150 ml)中のピコリン酸メチル(13 g, 95 mmol)およびアセトニトリル(5.8 g, 142 mmol)の溶液へ、0℃のNaHDMS (2 mol/L, 71 ml, 142 mmol)を徐々に添加した。次いで、反応混合物を0℃で0.5h撹拌し、2h、室温へ加温させた。反応物を水でクエンチし、HCl (2 mol/L)でpH = 7へ調節し、DCM (100 ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、3-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(12 g, 87%収率)を暗褐色固体として得た。
【０６８６】
2019529529.tif 000358
【０６８７】
工程B：1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000359
【０６８８】
EtOH (80 ml)中の3-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(10 g, 68 mmol)の溶液へ、(4-メトキシベンジル)ヒドラジン塩酸塩(15.5 g, 82 mmol, 1.2 eq)およびトリエチルアミン(13.8 g, 137 mmol, 2 eq.)を添加した。反応混合物をN2保護下で2h還流した。次いで、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をEA (100 mL)中に溶解し、水で洗浄し、EA (100 ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をt-BuOMe (100 mL)中に懸濁し、0.5h撹拌し、濾別し、1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを淡黄色固体(15.1 g, 79%収率)として得た。
【０６８９】
2019529529.tif 000360
【０６９０】
工程C：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000361
【０６９１】
酢酸(100 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(15.0 g, 54 mmol)の溶液へ、シクロヘキサノン(5.3 g, 54 mmol, 1eq.)を添加した。混合物を90℃で1h撹拌した。次いで、別の1 eq.のシクロヘキサノンを添加し、混合物を90℃で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去した。結果として生じた残渣をEA (100 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3で処理した。有機相を分離し、水相をEA (100 mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM=1/20)、4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを褐色固体(6.8 g, 35%収率)として得た。
【０６９２】
2019529529.tif 000362
【０６９３】
工程D：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000363
【０６９４】
TFA/(CF3SO2)2O (30 mL/10 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(6.8 g, 19 mmol)の溶液を、50℃で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をEA (50 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3で処理した。有機相を分離し、水相をEA (50 mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をNH3/MeOH (7 mol/L, 50 mL)中に溶解し、ヒドラジン水和物(g, mmol, 2 eq.)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM 1/20)、4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(3.6 g, 79%収率)を褐色固体として得た。LC-MS: m/z 241.2 (M+H)+。
【０６９５】
工程E：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000364
【０６９６】
キシレン(50 ml)中の4-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(3.6 g, 15 mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(7.2 g, 30 mmol, 2 eq.)の溶液を、8h還流した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、MeOHで洗浄し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(4.0 g, 64%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+。
【０６９７】
工程F：5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000365
【０６９８】
密閉管中のPOCl3 (30 ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(4.0 g, 10 mmol)の溶液を、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮した。残渣をDCM (50 mL)中に溶解し、氷水(100 mL)中へ注いだ。混合物を、飽和NaHCO3溶液を添加することによってPH=7へ調節した。有機相を分離し、水相をDCM (50 ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=1:1溶出)、5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(2.8 g, 64%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 451.1, 453.1 (M+H)+。
【０６９９】
工程G：5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000366
【０７００】
DCM (50 ml)中の5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(2.8 g, 6 mmol)の溶液へ、0℃でNaOMe (6.2 mL, MeOH中5.0 mol/L)を添加した。反応混合物を0℃で10 min撹拌し、氷水(100 mL)中へ注いだ。有機相を分離し、水相をDCM (50 ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(2.7 g, 97%収率)を黄色固体として得た。
【０７０１】
2019529529.tif 000367
【０７０２】
工程H：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000368
【０７０３】
1.4-ジオキサン(10 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.67 mmol)、ピリジン-2-アミン(126 mg, 1.34 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (90 mg, 0.40 mmol, 0.6 eq.)、キサントホス(232 mg, 0.40 mmol, 0.6 eq.)およびCs2CO3 (437 mg, 1.34 mmol, 2.0 eq.)の懸濁液を、N2雰囲気下で1.5時間、マイクロ波照射によって130℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０７０４】
2019529529.tif 000369
【０７０５】
3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000370
【０７０６】
工程A：3-オキソ-2,3-ジフェニルプロパンニトリル
【０７０７】
THF (100 mL)中の2-フェニルアセトニトリル1 (10 g, 85.3 mmol)および安息香酸メチル4 (12.2 g, 90 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(6.8 g, 170 mmol)を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を1 M塩酸でpH 6へクエンチした。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥まで濃縮した。残渣に石油エーテル(60 mL)を添加し、混濁液を室温で3h撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、3-オキソ-2,3-ジフェニルプロパンニトリル2 (15.3 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 222.1 (M+H)+。
【０７０８】
工程B：3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
【０７０９】
3-オキソ-2,3-ジフェニルプロパンニトリル(15 g, 67.8 mmol)、ヒドラジン水和物(7.6 g, 150 mmol)、酢酸(15 mL)およびエタノール(60 mL)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を蒸発させ、エタノールを除去し、残渣を、0℃の重炭酸ナトリウムの飽和溶液でpH 8へ調節した。混合物を酢酸エチル(80 mL)で2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。結果として生じた固体を2-メトキシ-2-メチルプロパンから再結晶し、3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(16 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 236.1 (M+H)+。
【０７１０】
3-(2-フルオロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000371
【０７１１】
この化合物を、2-フルオロ安息香酸メチルとしての化合物4を使用することによって、中間体3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンを調製するための手順に従って調製した。
【０７１２】
工程A 化学量論：THF (60 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(5 g, 42.6 mmol)、2-フルオロ安息香酸メチル(6.9 g, 45 mmol)および水素化ナトリウム(3.4 g, 85 mmol)を、0℃での冷却下に置いた。LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+。
【０７１３】
工程B 化学量論：3-(2-フルオロフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル(3.25 g, 13.6 mmol)、ヒドラジン水和物(1.5 g, 30 mmol)、酢酸(3 mL)およびエタノール(15 mL)を、一晩、加熱還流下に置いた。LC-MS: m/z 254.2 (M+H)+。
【０７１４】
3-フェニル-4-((2H10)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000372
【０７１５】
工程A：2-((2H10)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル
【０７１６】
CH3CN (5 mL)中のピペリジン-d10 (100 mg, 1.04 mmol, 1 eq.)、2-ブロモアセトニトリル(150 mg, 1.2 eq.)、およびK2CO3 (276 mg, 2 eq.)の混合物を、70℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、濾過し、濾液を水(30 mL)中へ注ぎ、EA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体2を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 135.0 (M+H)+。
【０７１７】
工程B：3-オキソ-3-フェニル-2-((2H10)ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル
【０７１８】
THF (8 mL)中の中間体2 (115 mg, 0.86 mmol, 1 eq.)および安息香酸メチル(140 mg, 1.03 mmol, 1.2 eq.)の混合物へ、0℃でNaHMDS (THF中2M, 0.52 mL, 1.2 eq.)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEA (10 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体3を白色固体として得た。LC-MS: m/z 239.1 (M+H)+。
【０７１９】
工程C：3-フェニル-4-((2H10)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
【０７２０】
EtOH/AcOH (5/1,5 mL/1 mL)中の中間体3 (169 mg, 0.71 mmol, 1 eq.)およびヒドラジン(71 mg, 1.42 mmol, 2 eq.)の混合物を、5h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (5 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物4を白色固体として得た。
【０７２１】
2019529529.tif 000373
【０７２２】
3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000374
【０７２３】
この化合物を、2-(ピペリジン-1-イル)アセトニトリルから出発して、中間体3-フェニル-4-((2H10)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを調製するための手順、工程B〜Cに従って調製した。
【０７２４】
工程B 化学量論：THF (300 mL)中の2-(ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(7.8 g, 62 mmol, 1 eq.)、安息香酸メチル(9.4g, 68 mmol, 1.1 eq.)およびNaHMDS (THF中2M, 46 mL, 1.5 eq.)を、0℃〜r.t.にした。
【０７２５】
工程C 化学量論：EtOH/AcOH (5/1, 30 mL/6 mL)中の3-オキソ-3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル(5g, 21.902mmol)およびヒドラジン水和物(3.3g, 65.706mmol)を、N2保護下で16h、加熱還流下に置いた。
【０７２６】
2019529529.tif 000375
【０７２７】
4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000376
【０７２８】
この化合物を、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、中間体3-フェニル-4-((2H10)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを調製するための手順、工程A〜Cに従って調製した。工程A 化学量論：THF (30 mL)中の4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(1.0 g, 6.3 mmol, 1 eq.)、2-ブロモアセトニトリル(761 mg, 6.3mmol, 1 eq.)、トリエチルアミン(2.2 g, 22.2 mmol, 3.5 eq.)を、一晩、60℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 161.0 (M+H)+。工程B 化学量論：THF (30 mL)中の2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトニトリル(500 mg, 3.1 mmol, 1 eq.)、安息香酸メチル(467 mg, 3.4 mmol, 1.1 eq.)およびNaHMDS (THF中2M, 2.3 mL, 1.5 eq.)を、0℃〜r.t.にした。工程C 化学量論：EtOH/AcOH (5/1, 15 mL/3 mL)中の2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(380 mg, 1.44 mmol,1 eq.)およびヒドラジン水和物(144 mg, 2.88 mmol, 2 eq.)を、6h、加熱還流下に置いた。LC-MS: m/z 279.1 (M+H)+。
【０７２９】
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000377
【０７３０】
工程A：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
【０７３１】
1.4-ジオキサン(50 mL)中のアミノ-ピラゾール(10 g, 62.9 mmol)およびシクロヘキサノン(13 mL, 126 mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(11.4 g, 62.9 mmol)の懸濁液を、90℃で8時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、粗生成物を得、これをメタノールから再結晶し、4-シクロヘキセニル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(4.18 g)を白色固体として得た。
【０７３２】
2019529529.tif 000378
【０７３３】
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000379
【０７３４】
工程A：1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
【０７３５】
3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(14.5 g, 0.1 mmol)、(4-メトキシベンジル)ヒドラジン(15.2 g, 0.1 mmol)、酢酸(40 mL)およびエタノール(150 mL)の混合物を、85℃へ一晩加熱した。混合物を室温へ冷却し、水(300 mL)へ注いだ。混合物を、0℃の水性水酸化ナトリウムを添加することによってpH 7〜8へ塩基性化した。結果として生じた懸濁液を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空中で乾燥させ、1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(14.4 g)を白色固体として得た。
【０７３６】
2019529529.tif 000380
【０７３７】
工程B：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
【０７３８】
酢酸(50 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(9 g, 32.5 mmol)およびシクロヘキサノン(6.4 g, 65.0 mmol)の混合物を、室温で16 h撹拌した。混合物を水(150 mL)へ注いだ。水性水酸化ナトリウムを、pH 7〜8まで0℃の混合物中へ添加した。結果として生じた混合物を酢酸エチル(60 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)によって精製し、4-シクロヘキセニル-1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(6.5 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 360.2 (M+H)+。
【０７３９】
工程C：4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
【０７４０】
トリフルオロ酢酸(36 mL)中の4-シクロヘキセニル-1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(6.0 g, 16.7 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(12 mL)の混合物を、30℃で2 h撹拌した。混合物を水(50 mL)へ注いだ。水性水酸化ナトリウムを、pH 7〜8まで0℃の混合物中へ添加した。混合物を酢酸エチル(60 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン（dichloromrthane）=1:20)によって精製し、4-シクロヘキセニル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.6 g)を白色固体として得た。
【０７４１】
2019529529.tif 000381
【０７４２】
4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミン
2019529529.tif 000382
【０７４３】
工程A：4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン
【０７４４】
2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(8.0 g, 53.3 mmol)を、-20℃の200 mLのNH4OHへ小分けして添加した。添加後、混合物を-20℃で10min撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(5.7 g)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 131.1 (M+H)+。
【０７４５】
工程B：4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミン
【０７４６】
0℃へ冷却されたMeOH (100 mL)中の4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(5.7 g, 44.0 mmol)の溶液へ、CH3ONa (35.2 mL, 176.1 mmol, 5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を室温で1h撹拌した。溶媒の半分を真空によって除去し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミンを白色固体(1.0 g)として得た。LC-MS: m/z 127.1 (M+H)+。
【０７４７】
N2-メチル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン
2019529529.tif 000383
【０７４８】
工程A：MeNH2/THF (2mol/L, 10 mL)中の4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(200 mg, 1.5 mmol)の混合物をr.t.で10 min撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH 10/1)、所望の生成物を白色固体(106 mg)として得た。LC-MS: m/z 125.9 (M+H)+。
【０７４９】
1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
2019529529.tif 000384
【０７５０】
工程A：3-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール
【０７５１】
DMF (10 mL)中の化合物1 (10g, 0.089mmol)およびCs2CO3 (1.9g, 0.116mmol)の混合物を、r.t.で16h撹拌した。混合物を水(20 mL)で希釈し、EA (20 mL X 3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA = 3:1)、化合物2 (9g)を白色固体として得た。
【０７５２】
2019529529.tif 000385
【０７５３】
工程B：1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【０７５４】
MeOH (30 mL)中の化合物2 (9g, 0.037mmol)およびPd/C (0.9g)を、r.t.でH2雰囲気下にて16h撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 214.5 (M+H)+。
【０７５５】
2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-アミン
2019529529.tif 000386
【０７５６】
この化合物を、4-ニトロ-2H-1,2,3-トリアゾールとしての中間体1を使用することによって、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを調製するための手順に従って調製した。
2019529529.tif 000387
【０７５７】
1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン
2019529529.tif 000388
【０７５８】
工程A：EtOH (20 mL)およびTEA (3 mL)中のマロノニトリル(1.9g, 0.028mmol)および(4-メトキシベンジル)ヒドラジン塩酸塩(5.4g, 0.028mmol)の混合物を、16h加熱還流した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を水中に懸濁し、EA (10 mL X3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 219.5 (M+H)+。
【０７５９】
メチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタート
2019529529.tif 000389
【０７６０】
DMF (20 mL)中のメチル 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アセタート(4 g, 0.022 mol)の溶液へ、1,2-ジブロモエタン(4.09 g, 0.022 mol)およびK2CO3 (6 g, 0.044mol)を添加した。反応混合物を80℃へ4h加熱した。反応混合物を次いで水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1溶出)、所望の生成物(1.3 g)を得た。
【０７６１】
2019529529.tif 000390
【０７６２】
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミン
2019529529.tif 000391
【０７６３】
工程A：クロロホルム(20 mL)中の2-アミノピリジン-3-オール(220 mg, 2 mmol)、1H-イミダゾール(204 mg, 3 mmol)の混合物へ、tert-ブチルクロロジメチルシラン(302 mg, 2 mmol)を室温で徐々に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:50)、3-(tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミン(360 mg)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 225.1 (M+H)+。
【０７６４】
5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン-2-アミン
2019529529.tif 000392
【０７６５】
この化合物を、工程Aにおいて6-アミノピリジン-3-オールとしての中間体1を使用することによって、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピリジン-2-アミンに従って調製した。LC-MS m/z: 225.1 (M+H)+。
【０７６６】
一般手順2a
2019529529.tif 000393
【０７６７】
工程A：メチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート
2019529529.tif 000394
【０７６８】
THF (1 L)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート1 (148 g, 0.736 mol, 1.0 eq.)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 589 mL, 0.883 mol, 1.2 eq.)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(56 mL, 0.788 mol, 1.05 eq.)を滴下した。次いで、混合物をrtで6h撹拌した。混合物を飽和NH4Clへ徐々に注ぎ、EA (3×350 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体2を褐色オイル(150 g, 84%収率)として得た。
【０７６９】
工程B：化合物204：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000395
【０７７０】
AcOH (700 mL)中の中間体2 (150 g)および4 (1.0 eq)の混合物を、90℃で4h撹拌した。固体を濾別し、EA (3×100 mL)で洗浄し、所望の生成物3を得た。
【０７７１】
2019529529.tif 000396
【０７７２】
化合物205：2-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000397
【０７７３】
この化合物を、工程Bにおいて3-(2-フルオロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン（amine e）としての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。
【０７７４】
工程B：AcOH (2 ml)中の3-(2-フルオロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(50 mg, 0.20 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(62.4 mg, 0.26 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、飽和NaHCO3をpH＞7まで添加した。混合物をDCM (50 mL)で抽出し、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=25:1)、2-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０７７５】
2019529529.tif 000398
【０７７６】
化合物206：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000399
【０７７７】
この化合物を、工程Bにおいて3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。
【０７７８】
工程B：メチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(200 mg, 0.82 mmol)および5-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(200 mg, 0.82 mmol)をAcOH (8 ml)中に溶解した。混合物を95℃で10 min撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水中へ注ぎ、EA (50 ml×3)で抽出した。EA層を乾燥まで濃縮した。残渣をNaHCO3 aq.溶液で塩基性化し、濾過した。濾過ケークをprep-HPLCによって精製し、標題化合物を得た。
【０７７９】
2019529529.tif 000400
【０７８０】
化合物207：3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000401
【０７８１】
この化合物を、工程Bにおいて4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。
【０７８２】
工程B：AcOH (3 ml)中の4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.72 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(262.2 mg, 1.08 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、飽和NaHCO3をpH＞7まで添加した。混合物をDCM (60 mL)で抽出し、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=25:1)、3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０７８３】
2019529529.tif 000402
【０７８４】
化合物208：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000403
【０７８５】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。
【０７８６】
工程B：AcOH (5 ml)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(60 mg, 0.25 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノキサリン-6-イル)ブタノアート(79.6 mg, 0.33 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO3をpH＞7まで添加した。混合物をDCM (60 mL)で希釈し、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=25:1)、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０７８７】
2019529529.tif 000404
【０７８８】
化合物209：6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000405
【０７８９】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。
【０７９０】
工程B：AcOH (15 mL)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(300 mg, 1.3 mmol)および3, 4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(206 mg, 0.85 mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌し、標題化合物を得た。
【０７９１】
2019529529.tif 000406
【０７９２】
化合物210：6-(4-エトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000407
【０７９３】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-エトキシフェニル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。
【０７９４】
工程B：AcOH (5 ml)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(148 mg, 0.63 mmol)およびメチル 2-(4-エトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(150 mg, 0.63 mmol)の溶液を、100℃で4時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を濾過し、EA (6 mL)およびMeOH (0.5 mL)で洗浄し、標題化合物を得た。
【０７９５】
2019529529.tif 000408
【０７９６】
化合物211：6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000409
【０７９７】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタートから出発して、一般手順2a、工程A〜Bに従って調製した。
【０７９８】
工程A：メチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート
【０７９９】
THF (15 ml)中のメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタート(1.3g, 6.3 mmol)の溶液へ、-30℃のLDA (3.2 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(730 mg, 9.5 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30 min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(1.3 g, 粗製)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０８００】
工程B：6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
【０８０１】
AcOH (10 ml)中のメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート(粗製 400 mg)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.86 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、所望の生成物6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０８０２】
2019529529.tif 000410
【０８０３】
化合物212：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000411
【０８０４】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。
【０８０５】
工程B：AcOH (5 ml)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.84 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(371.5 mg, 1.67 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO3をpH＞7まで添加し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０８０６】
2019529529.tif 000412
【０８０７】
化合物213：3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000413
【０８０８】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体4を使用することによって、一般手順2aに従って調製した。
【０８０９】
工程B：AcOH (20 mL)中の4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(321 mg, 1.4 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(200 mg, 0.72 mmol)の混合物を、120℃で2h撹拌し、標題化合物を得た。
【０８１０】
2019529529.tif 000414
【０８１１】
一般手順2b：
2019529529.tif 000415
【０８１２】
工程A：メチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート
2019529529.tif 000416
【０８１３】
THF (100mL)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(14.8 g, 73.6mmol, 1.0 eq.)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 60 mL, 88.3 mmol, 1.2 eq.)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(5.6 mL, 78.8 mmol, 1.05 eq.)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で6h撹拌した。混合物を飽和NH4Clへ徐々に注ぎ、EA (3X30 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題中間体2を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０８１４】
工程B：5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000417
【０８１５】
1,4-ジオキサン(10ml)およびAcOH (2ml)中のメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(1.98g, 8.17mmol)および3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1g, 6.28mmol)の懸濁液を、N2保護下で16時間還流した。混合物を室温へ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、pH 7へ調節した。沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、中間体3 (600mg, 27%収率)を得た。
【０８１６】
2019529529.tif 000418
【０８１７】
工程C：5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000419
【０８１８】
周囲温度のDMF (15 ml)中の中間体3 (500mg, 1.42 mmol)およびK2CO3 (393mg, 2.84mmol)の溶液へ、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(473mg, 2.84mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で10 min撹拌し、一晩100℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、DCM (2X30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3X20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (30/1→10/1)で溶出するシリカゲルカラムによって精製し、中間体4を白色固体(350 g, 51%収率)として得た。
【０８１９】
工程D：3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000420
【０８２０】
周囲温度のDCM (5 ml)中の中間体4 (350mg, 0.725 mmol)の溶液へ、NBS (163mg, 0.92mmol)を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、水で洗浄し、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、中間体5 (250mg, 61%収率)を得た。LC-MS: m/z 561.1 (M+H)+。
【０８２１】
以下の化合物を、中間体5から出発して、一般手順2b、工程Eおよび工程Fに従って調製した。
【０８２２】
化合物215：3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000421
【０８２３】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン/H2O (11 mL, 10:1)中の3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(150 mg, 0.27 mmol)、2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(155.0 mg, 0.80 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(19.2 mg, 0.03 mmol)および炭酸セシウム(174.8 mg, 0.53 mmol)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 549.3 (M+H)+。
【０８２４】
工程F：0℃に冷却されたDCM (0.5 mL)中の3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.09 mmol)の溶液へ、TFA (1 mL)を滴下した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、NH4OHをpH＞7まで添加した。混合物をDCM (60 mL)で希釈し、水(15 mL)およびブライン(15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０８２５】
2019529529.tif 000422
【０８２６】
化合物216：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000423
【０８２７】
工程E 化学量論：1,4-ジオキサン/H2O (16 mL, 10:1)中の3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.36 mmol)、2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(149.8 mg, 0.72 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(56.2 mg, 0.08 mmol)および炭酸セシウム(234.6 mg, 0.72 mmol)を、窒素雰囲気下でマイクロ波照射によって1時間、100℃での加熱下に置いた。LC-MS: m/z 563.3 (M+H)+。
【０８２８】
工程F：0℃へ冷却されたDCM (0.5 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(180 mg, 0.32 mmol)の溶液へ、TFA (2 mL)を滴下した。混合物を次いで室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、NH4OHをpH＞7まで添加した。混合物をDCM (120 mL)で希釈し、水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０８２９】
2019529529.tif 000424
【０８３０】
化合物217：3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000425
【０８３１】
工程A：ジオキサン(9 ml)およびH2O (3 ml)中の3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.116 mmol)、2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(49 mg, 0.232 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (8.4 mg, 0.012 mmol)、およびNaHCO3 (19 mg, 0.232 mmol)の混合物を、N2下で100℃へ4h加熱した。混合物を乾燥まで濃縮し、所望の生成物を得た。
【０８３２】
2019529529.tif 000426
【０８３３】
3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000427
【０８３４】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、一般手順2bに従って調製した。
【０８３５】
2019529529.tif 000428
【０８３６】
化合物218：3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000429
【０８３７】
この化合物を、工程Eにおいて3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンとしての中間体5および2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランとしての中間体9を使用することによって、一般手順2b（工程E〜F）に従って調製した。
【０８３８】
工程E：1,4 ジオキサン(3 ml)および水(0.3ml)中の3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.185 mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(194.39mg, 0.925mmol)、PdCl2(PPh3)2 (27.07mg,0.037mmol)、およびCs2CO3 (180.54mg, 0.555mmol)の混合物を、マイクロ波照射によって1時間、100℃で加熱した。混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中へ注いだ。結果として生じた混合物をEtOAc (30mL)で抽出し、ブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 544.2 (M+H) +。
【０８３９】
工程F：DCM (1ml)中の3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40mg, 0.074mmol)の溶液へ、TFA (3ml)を0℃で滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、乾燥まで濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、DCM (20 ml)で抽出した。有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０８４０】
2019529529.tif 000430
【０８４１】
化合物219：3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000431
【０８４２】
この化合物を、工程Eにおいて3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンとしての中間体5および2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランとしての中間体9を使用することによって、一般手順2b（工程E〜F）に従って調製した。
【０８４３】
工程E：ジオキサン(9 ml)およびH2O (3 ml)中の3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.37 mmol)、2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(156 mg, 0.74 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.037 mmol)、およびCs2CO3 (241 mg, 0.74 mmol)の混合物を、N2下で100℃へ4h加熱した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(PE/EA=1:1溶出)、所望の生成物(40 mg, 20%収率)を得た。LC-MS : m/z 544.3 (M+H)+。
【０８４４】
工程F：CH2Cl2/TFA (V:V=3:1, 8 ml)中の3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40mg, 0.074 mmol)の溶液を、30 min撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をMeOH (10 ml)中に溶解し、アンモニア(3 ml)で塩基性化し、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。
【０８４５】
2019529529.tif 000432
【０８４６】
化合物220：6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000433
【０８４７】
この化合物を、工程Eにおいて3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンとしての中間体5および(1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イル)ボロン酸としての化合物9を使用することによって、一般手順2b（工程E〜F）に従って調製した。
【０８４８】
工程E：3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200mg, 0.37mmol)、(1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イル)ボロン酸(395mg, 1.48mmol)、PdCl2(PPh3)2 (259mg, 0.37mmol)、およびCs2CO3 (482mg, 1.480mmol)が入れられた密閉管へ、DMF (5 ml)および水(0.5ml)を添加した。混合物をマイクロ波照射によって120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、EtOAc (30mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH= 50/1)、6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(1H-ピロール-3-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(70mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 527.2 (M+H) +。
【０８４９】
工程F：DMSO中の6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(1H-ピロール-3-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(30mg, 0.057mmol)の溶液を、2時間、マイクロ波照射によって密閉管中において150℃へ加温した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc (20mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０８５０】
2019529529.tif 000434
【０８５１】
一般手順3：
2019529529.tif 000435
【０８５２】
工程A：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000436
【０８５３】
-78℃のTHF中の中間体1 (36g, 0.2mol)およびHMPA (7.2g, 0.02mol)の溶液へ、LDA (THF中2M; 100ml, 0.2mol)を20minにわたって添加した。-78℃で1時間撹拌した後、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(36.8g, 0.2mol)を漏斗で滴下した。混合物を一晩室温へ加温した。飽和NH4Cl水溶液を添加した。結果として生じた混合物をDCM (3X50ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl (50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE / EtOAc=20/1)、中間体2 (38g, 58%)を褐色オイルとして得た。
【０８５４】
工程B：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000437
【０８５５】
中間体2 (38g, 0.166mol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(40g, 0.174mol)をAcOH (300ml)中に溶解した。混合物を、4h、95℃へ加温した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体3 (28g, 47%収率)を白色固体として得た。
【０８５６】
2019529529.tif 000438
【０８５７】
工程C：化合物221：5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000439
【０８５８】
DCM中の中間体3 (534mg, 1mmol)の溶液へ、0℃でBCl3 (DCM中1.0M, 3ml, 3mmol)を添加した。混合物を0℃で4時間撹拌した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチし、濃縮した。残渣を、30min撹拌しながら炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと混合した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体4 (400mg, 94%収率)を得た。
【０８５９】
2019529529.tif 000440
【０８６０】
工程D：5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000441
【０８６１】
DCM (500ml)中の中間体4 (88g, 0.208mol)の懸濁液へ、漏斗でSOCl2 (120ml)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体5 (110g)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０８６２】
工程E：化合物222：5-(アミノメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000442
【０８６３】
オートクレーブ中の中間体5 (200g, 0.453mol)およびNH3 (MeOH中7.0M, 2500ml, 17mol)の混合物を、60℃で一晩撹拌した。沈殿物を、45℃で4h、混合溶液(50ml, DMF:MeOH=1:1)中において撹拌し、標題化合物6を得た。
【０８６４】
2019529529.tif 000443
【０８６５】
化合物223：5-(アミノメチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000444
【０８６６】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、一般手順3に従って調製した。
【０８６７】
工程A：LDAの溶液(THF中2M; 14.1ml, 28.1mmol)を、-78℃のTHF中のメチル 2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アセタート(3.9g, 18.8mmol)およびHMPA (671mg, 3.75mmol)の溶液へ、20minにわたって添加した。-78℃で1時間撹拌した後、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(4.14g,22.5mmol)を漏斗で滴下した。混合物を一晩室温へ加温した。飽和水性NH4Cl溶液を添加し、DCM (3X50ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl (50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE / EtOAc=20/1)、メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート(2.6g)を黄色オイルとして得た。LC-MS: m/z 357.1 (M+H) +。
【０８６８】
工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート(600mg, 1.68mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(356mg, 1.52mmol)をAcOH (10ml)中に溶解した。結果として生じた混合物を、16h、100℃へ加温した。反応物を次いで室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc (20 mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(DCM:MeOH=30:1)、5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(400mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 542.2 (M+H) +。
【０８６９】
工程C：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200g, 0.37mmol)が入れられた管へ、0℃でBCl3 (5ml, 5mmol, DCM中1.0M)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、DCMで抽出し、真空下で濃縮し、6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 451.2 (M+H) +。
【０８７０】
工程D：DCM (5ml)中の6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120mg, 0.264mmol)の懸濁液へ、SOCl2 (63mg, 0.453mmol)を0℃で滴下した。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、DCM (20 mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=1:1)、5-(クロロメチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 470.1 (M+H) +。
【０８７１】
工程E：密閉管中の7N NH3/MeOH (3ml)中の5-(クロロメチル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(20mg, 0.042mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌し、標題化合物を得た。
【０８７２】
2019529529.tif 000445
【０８７３】
化合物224：5-(アミノメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000446
【０８７４】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、一般手順3に従って調製した。
【０８７５】
工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(8.6g, 0.024mol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.64g, 0.024mol)をAcOH (300ml)中に溶解した。混合物を、4h、95℃へ加温した。室温へ冷却後、沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10g, 78%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 535.2 (M+H) +。
【０８７６】
工程C：DCM (100ml)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10g, 18.7mmol)の溶液へ、0℃でBCl3 (25ml, 25mmol, DCM中1.0M)を添加した。結果として生じた混合物を0℃で4時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと共に30min撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(8g, 96%収率)を得た。LC-MS: m/z 445.1 (M+H) +。
【０８７７】
工程D：氷浴中において冷却されたDCM (3ml)中の5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(500mg, 1.126mmol,)の懸濁液へ、SOCl2 (670mg, 5.631mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=20:1)、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(300mg)を得た。LC-MS: m/z 463.1 (M+H) +。
【０８７８】
工程E：DMF中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(150mg, 0.324mmol)の溶液へ、0℃でメタノール中7N NH3(15ml)を添加した。反応混合物を、次いで、密閉管中において65時間40℃へ加温し、標題化合物を得た。
【０８７９】
2019529529.tif 000447
【０８８０】
化合物225：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000448
【０８８１】
この化合物を、工程Bにおいてメチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアートとしての中間体2および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、一般手順3（工程B〜C）に従って調製した。
【０８８２】
工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソブタノアート(662mg, 1.85mmol)および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(400mg, 1.67mmol)を、AcOH (10ml)中に溶解した。結果として生じた混合物を、16h、100℃へ加温した。反応物を次いで室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM (20 mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(DCM:MeOH=30:1)、5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(400mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 546.2 (M+H) +。
【０８８３】
工程C：DCM (5ml)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(260mg, 0.48mmol)の懸濁液へ、DCM中1.0M BCl3 (1.43ml,1.43mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAc (20 mL)で抽出し、標題化合物を得た。
【０８８４】
2019529529.tif 000449
【０８８５】
化合物226：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000450
【０８８６】
この化合物を、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物225)から出発して、一般手順3、工程E〜Fに従って調製した。
【０８８７】
工程E：氷浴中において冷却されたDCM (3ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物225, 100mg, 0.264mmol)の懸濁液へ、SOCl2 (52mg, 0.0.44mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、DCM (20 mL)で抽出した。有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(DCM:MeOH=40:1)、5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(70mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 474.2 (M+H) +。
【０８８８】
工程F：密閉管中の7N NH3/MeOH (5ml)中の5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(70mg, 0.148mg)の混合物を、100℃で一晩撹拌し、標題化合物を得た。
【０８８９】
2019529529.tif 000451
【０８９０】
化合物227
2019529529.tif 000452
【０８９１】
工程A：2-(ベンジルオキシ)-N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミド
2019529529.tif 000453
【０８９２】
DCM (3ml)中の中間体1 (化合物224, 100mg, 0.226mmol)およびEt3N (68.6mg, 0.68mmol)の溶液へ、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(42mg, 0.45mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、中間体2 (40mg, 30%収率)を得た。
【０８９３】
工程B：化合物227：2-ヒドロキシ-N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミド
2019529529.tif 000454
【０８９４】
0℃のDCM (1ml)中の中間体2 (40mg, 0.068mmol)の溶液へ、DCM中1M BBr3 (3ml, 3mmol)を注意深く添加し、反応混合物を0℃で5 min撹拌し、次いで1時間、周囲温度へ加温した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチした。結果として生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中へ注ぎ、EtOAc (3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl (20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物3を得た。
【０８９５】
2019529529.tif 000455
【０８９６】
化合物228：N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミド
2019529529.tif 000456
【０８９７】
この化合物を、工程Aにおいて塩化アセチルとしての中間体4を使用することによって、化合物227 (工程A)に従って調製した。
【０８９８】
DCM (3ml)中の5-(アミノメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物224, 100mg, 0.226mmol)およびDIPEA (87.3mg, 0.68mmol)の溶液へ、塩化アセチル(21.24mg, 0.271mmol)を滴下した。添加後、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０８９９】
2019529529.tif 000457
【０９００】
化合物229：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000458
【０９０１】
この化合物を、工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、一般手順3、工程B〜Cに従って調製した。
【０９０２】
工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(597 mg, 1.67mmol)および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(400 mg, 1.67mmol)をAcOH (10 ml)中に溶解した。混合物を100℃で4h撹拌した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 23%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 513.9 (M+H)+。
【０９０３】
工程C：MeOH (5 ml)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50mg, 0.1mmol)の溶液へ、Pd/C (50 mg)およびHCl (3滴)を添加した。混合物をrtでH2下にて一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、30min撹拌しながら炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと混合し、標題化合物を得た。
【０９０４】
2019529529.tif 000459
【０９０５】
化合物230：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000460
【０９０６】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、一般手順3（工程A〜C）に従って調製した。
【０９０７】
工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(730 mg, 2.01mmol)および4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(500 mg, 2.1mmmol)をAcOH (15ml)中に溶解した。混合物を、16h、100℃へ加温した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(700 mg, 65%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 538.9 (M+H)+。
【０９０８】
工程C：DCM中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(700mg, 1.3mmol)の溶液へ、0℃のBCl3 (DCM中1.0M, 2.2ml, 2.2mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチし、濃縮した。残渣を、30min撹拌しながら炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと混合し、標題化合物を得た。
【０９０９】
2019529529.tif 000461
【０９１０】
化合物231：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000462
【０９１１】
この化合物を、工程Aにおいてメチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタートとしての中間体1および工程Bにおいて4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミンとしての中間体8を使用することによって、一般手順3（工程A〜C）に従って調製した。
【０９１２】
工程C：0℃へ冷却されたDCM (8 mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(170 mg, 0.32 mmol)の溶液へ、BCl3 (1.5 mL, DCM中1.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3 (8 mL)を注意深く添加することによってクエンチし、DCM (80 mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０９１３】
2019529529.tif 000463
【０９１４】
化合物232：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000464
【０９１５】
この化合物を、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物229)から出発して、一般手順3、工程D〜Eに従って調製した。
【０９１６】
工程D：DCM (10ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物229, 140 mg, 0.32mol)の懸濁液へ、-20℃でSOCl2 (386mg, 3.2mmol)を滴下した。SMが消費されるまで、混合物を-20℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を、-20℃のMeOHを添加することによってクエンチした。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(DMC: MeOH = 50:1)、5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg)を白色固体として得た。
【０９１７】
2019529529.tif 000465
【０９１８】
工程E：MeOH中NH3 (7M, 10mL)中の5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.11mmol)およびKI (18mg, 0.11mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下にて1h、80℃で撹拌し、標題化合物を得た。
【０９１９】
2019529529.tif 000466
【０９２０】
化合物233：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000467
【０９２１】
この化合物を、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物230)から出発して、一般手順3、工程D〜Eに従って調製した。
【０９２２】
工程D：DCM (5ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物230, 160 mg, 0.357mol)の懸濁液へ、漏斗でSOCl2 (1ml)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(170 mg)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 466.9 (M+H)+。
【０９２３】
工程E：オートクレーブ中の5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(80 mg, 0.171mol)およびNH3 (MeOH中7.0M, 10ml, 70mol)の混合物を、40℃で2日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で洗浄し、標題化合物を得た。
【０９２４】
2019529529.tif 000468
【０９２５】
化合物234：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000469
【０９２６】
この化合物を、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物231)から出発して、一般手順3、工程D〜Eに従って調製した。
【０９２７】
工程D：DCM中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物231, 100 mg, 0.22 mmol)およびDMF (1滴, cat.)の溶液へ、塩化チオニル(0.2 mL)を0℃で滴下した。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌し続けた。反応物をDCM (60 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(15 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH: 25:1)、5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 468.3 (M+H)+。
【０９２８】
工程E：NH3 (4 mL, MeOH中7.0M)中の5-(クロロメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(85 mg, 0.18 mmol)の溶液を、40℃で密閉管中にて12時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を濾別し、5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０９２９】
2019529529.tif 000470
【０９３０】
化合物235：1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)尿素
2019529529.tif 000471
【０９３１】
中間体1を、メチル 2-(キノリン-6-イル)アセタートとしての中間体1を使用することによって、一般手順3（工程A〜D）に従って調製した。
【０９３２】
工程A：NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 28.6 mg, 0.7 mmol)を、0℃へ冷却されたDMF (10 mL)中の尿素(41.0 mg, 0.6 mmol)の溶液へ小分けして添加し、この温度で20 min撹拌した。5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.2 mmol)を次いで添加し、80℃で10h撹拌した。室温へ冷却後、水を添加し、沈殿物を濾過し、1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)尿素を得た。
【０９３３】
2019529529.tif 000472
【０９３４】
一般手順4：
2019529529.tif 000473
【０９３５】
工程A：化合物236：5-(アミノメチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000474
【０９３６】
1ml DCM中の中間体1 (化合物222, 100mg, 0.237mmol)の溶液へ、0℃で5ml BBr3 (DCM中1.0M, 5mmol)を注意深く添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を、0℃の氷水を注意深く添加することによってクエンチした。沈殿した固体を濾過し、標題化合物2を得た。
【０９３７】
2019529529.tif 000475
【０９３８】
化合物237：6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000476
【０９３９】
この化合物を、工程Aにおいて6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物209)としての中間体1を使用することによって、一般手順4に従って調製した。
【０９４０】
6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物209, 60 mg, 0.147 mmol)およびBBr3 (ジクロロメタン中1M, 5 mL)の混合物を、室温で3 h撹拌した。混合物を0℃のメタノールでクエンチし、次いで蒸発乾固し、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０９４１】
2019529529.tif 000477
【０９４２】
化合物238：6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000478
【０９４３】
工程A：メチル 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000479
【０９４４】
THF (15 ml)中のメチル 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アセタート(1g, 5.0 mmol)の溶液へ、-30℃でLDA (2.5 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(500mg, 6.5 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(400 mg)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０９４５】
工程B：6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000480
【０９４６】
AcOH (10 ml)中のメチル 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(粗製, 400 mg)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.86 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、所望の生成物6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 57%収率)を得た。
【０９４７】
2019529529.tif 000481
【０９４８】
工程C：化合物238：6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000482
【０９４９】
CH2Cl2 (20 ml)中の6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.47 mmol)の溶液へ、BBr3 (1 ml, CH2Cl2中1 mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3溶液でpH=7へ調節した。沈殿物を濾別し、所望の生成物6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０９５０】
2019529529.tif 000483
【０９５１】
化合物239：6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000484
【０９５２】
この化合物を、メチル 2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)アセタートから出発して、化合物238、工程A〜Cに従って調製した。
【０９５３】
工程A：THF (20 ml)中のメチル 2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)アセタート(2g, 9.346 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 8.1 mL, 12.15mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(822mg, 10.28mmol)を滴下した。次いで、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3X30 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=0-30%)、メチル 2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(500mg)を黄色オイルとして得た。LC-MS: m/z 257.1 (M+H)+。
【０９５４】
工程B：1,4-ジオキサン(5ml)およびAcOH (1ml)中のメチル 2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(200mg, 0.850mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(261mg, 1.020mmol)の懸濁液を、N2保護下で16時間還流した。溶液を室温へ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、pHを7へ調節し、濾過した。濾過ケークをprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=20:1)、6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 442.1 (M+H) +。
【０９５５】
工程C：DCM (1ml)中の6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50mg, 0.113mmol)の溶液へ、DCM中1.0M BBr3 (3ml, 3mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、DCM (20 ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０９５６】
2019529529.tif 000485
【０９５７】
化合物240：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000486
【０９５８】
この化合物を、工程Aにおいて3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物212)としての中間体1を使用することによって、一般手順4に従って調製した。
【０９５９】
DCM (1ml)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物212, 50mg, 0.118mmol)の溶液へ、DCM中1.0M BBr3 (3ml, 3mmol)を0℃で滴下した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を-10℃の氷水でクエンチし、濃縮し、標題化合物を得た。
【０９６０】
2019529529.tif 000487
【０９６１】
化合物241：5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000488
【０９６２】
この化合物を、工程Aにおいて5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物232)としての中間体1を使用することによって、一般手順4に従って調製した。
【０９６３】
DCM (1ml)中の5-(アミノメチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物232, 85mg, 0.2mmol)の溶液へ、DCM中1.0M BBr3 (3ml, 3mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、濃縮し、標題化合物を得た。
【０９６４】
2019529529.tif 000489
【０９６５】
化合物242
2019529529.tif 000490
【０９６６】
工程A：3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 000491
【０９６７】
THF (20 ml)中の2-フェニルアセトニトリル(1g, 8.536 mmol)の溶液へ、LiHMDS (THF中2.0 M, 5.1 mL, 10.2mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30 min撹拌し、15min、室温へ加温した。4-メトキシベンゾイルクロリド(1.75g, 10.24mmol)を0℃で滴下した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3X10 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物(2.5g)を黄色オイルとして得た。LC-MS: m/z 252.1 (M+H) +。
【０９６８】
工程B：3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000492
【０９６９】
EtOH (10ml)およびAcOH(2ml)中の3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル(2g, 8.761mmol)およびヒドラジン水和物(2.4g, 43.804mmol)の懸濁液を、N2保護下で16時間還流した。溶液を室温へ冷却し、濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、pHを7へ調節し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=3:1)、3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(700mg)を白色固体として得た。
【０９７０】
2019529529.tif 000493
【０９７１】
工程C：化合物243：2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000494
【０９７２】
1,4-ジオキサン(10ml)およびAcOH (2ml)中の3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(250mg, 0.942mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(458mg, 1.885mmol)の懸濁液を、N2保護下で16時間還流した。溶液を室温へ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、pHを7へ調節し、濾過し、2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０９７３】
2019529529.tif 000495
【０９７４】
工程D：化合物242：2-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000496
【０９７５】
DCM (1ml)中の2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.225mmol)の溶液へ、DCM中1.0M BBr3 (3ml, 3mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
【０９７６】
2019529529.tif 000497
【０９７７】
化合物244
2019529529.tif 000498
【０９７８】
工程A：(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート
2019529529.tif 000499
【０９７９】
DMF中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(3.0 g, 14.9 mmol)およびDMF-DMA (4.0 mL)の溶液を、85℃で12h撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物(3.8 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+。
【０９８０】
工程B：化合物244：2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000500
【０９８１】
AcOH (3 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.9 mmol)および(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート(283.2 mg, 1.1 mmol)の溶液を、100℃で2h撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO3 (6 mL)を添加し、沈殿物を濾過した。濾過ケークを水(2 mL)およびMeOH (2 mL)で洗浄し、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【０９８２】
2019529529.tif 000501
【０９８３】
化合物245
2019529529.tif 000502
【０９８４】
工程A：エチル 2-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000503
【０９８５】
DMSO (50mL)中の5-フルオロ-2-ニトロベンゾニトリル(5g, 30mmol)、エチル 3-オキソブタノアート(7.8g, 60mmol)およびK2CO3 (12.46g, 90mmol)を、50℃で16h撹拌した。混合物をHCl (1M)でpH=7へ酸性化し、EA (50mL X 3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA = 3:1)、中間体2 (6.15g, 77%収率)を得た。
【０９８６】
2019529529.tif 000504
【０９８７】
工程B：5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ニトロベンゾニトリル
2019529529.tif 000505
【０９８８】
トルエン(20 mL)中の中間体2 (3g, 11mmol)、3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(2.7g, 11mmol)、およびTsOH (200mg, 1.1mmol)の混合物を、120℃で4h撹拌した。混合物をr.t.へ冷却し、濾過し、粗製黄色固体を得、これをMeOHから再結晶し（recystallized）、純粋な中間体3 (2.5g, 51%収率)を得た。
【０９８９】
2019529529.tif 000506
【０９９０】
工程C：2-アミノ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンゾニトリル
2019529529.tif 000507
【０９９１】
DMF (10mL)およびMeOH (50mL)中の中間体3 (3g, 0.7mmol)および10% Pd/C (300 mg)を、r.t.でH2雰囲気下にて16h撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=10:1〜1:1)、中間体4 (1.8g, 64%収率)を得た。
【０９９２】
2019529529.tif 000508
【０９９３】
工程D：2-アミノ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド
2019529529.tif 000509
【０９９４】
乾燥DCM (10mL)中の中間体4 (800mg, 1.9mmol)を0℃へ冷却し、DIBAL-H (19mmol, 2M)を滴下した。混合物を、16h、r.t.へ加温した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE;EA=1:1)、中間体5 (150mg, 19%収率)を得た。
【０９９５】
2019529529.tif 000510
【０９９６】
工程E：化合物245：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キナゾリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000511
【０９９７】
DMF中の中間体5 (60mg, 0.14mmol)およびホルムアミジン(126mg, 2.86mmol)を、160℃で2h撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物6を得た。
【０９９８】
2019529529.tif 000512
【０９９９】
化合物246：6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン-2-カルボン酸
2019529529.tif 000513
【１０００】
工程A：EtOH (5mL)中の2-アミノ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド(50mg, 0.12mmol)、2-オキソプロパン酸(52mg, 0.6mmol)、およびKOH (23mg, 0.6mmol)を、r.t.で16h撹拌した。混合物を1 M HClでpH=6へ酸性化し、DCM (10ml X 3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
【１００１】
2019529529.tif 000514
【１００２】
化合物247
2019529529.tif 000515
【１００３】
工程A：2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソラン
2019529529.tif 000516
【１００４】
トルエン(150 mL)中の5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(5.0 g, 29.6 mmol)の溶液へ、エチレングリコール(2.75 g, 44.4 mmol)およびp-TSOH (500 mg)を添加した。添加後、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物をRTへ冷却し、EtOAcで希釈した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体2 (6.4 g)を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 214.6 (M+H)+。
【１００５】
工程B：メチル 2-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000517
【１００６】
DMF (150 mL)中の中間体2 (5.4 g, 25.4 mmol)の混合物へ、RTでメチル 3-オキソブタノアート(4.42 g, 38.0 mmol, 1.5 eq)およびK2CO3 (5.24 g, 38.0 mmol, 1.5 eq)を添加した。添加後、混合物を55℃へ一晩加熱した。反応混合物をRTへ冷却し、EtOAcで希釈した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/10)、所望の生成物中間体3 (4.23 g, 54 %収率)を得た。LC-MS: m/z 309.9 (M+H)+。
【１００７】
工程C：6-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000518
【１００８】
CH3COOH (200 mL)中の中間体3 (4.23 g, 13.7 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(3.22 g, 13.7 mmol, 1.0 eq)の混合物を、110℃で一晩撹拌し、次いで室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、EAで洗浄し、所望の生成物中間体4 (4.01 g, 収率59%)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 494.9 (M+H)+。
【１００９】
工程D：2-アミノ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド
2019529529.tif 000519
【１０１０】
MeOH (50 mL)/DCM (5 mL)/H2O (5 mL)の混合溶液中の中間体4 (1.0 g, 2.02 mmol)の溶液へ、N2下にてRTでPd/C (0.2 g)およびHCOONH4 (673 mg, 10.1 mmol, 5.0 eq)を添加した。添加後、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体5 (610 mg, 72%収率)を得た。LC-MS: m/z 420.9 (M+H)+。
【１０１１】
工程E：化合物247  6-(3-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000520
【１０１２】
EtOH (5 mL)中の中間体5 (150 mg, 0.36 mmol)および1-ヒドロキシプロパン-2-オン(52.9 mg, 0.71 mmol, 2.0 eq)の混合物へ、RTでKOH (40.1 mg, 0.71 mmol, 2.0 eq)を添加した。添加後、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題生成物を得た。
【１０１３】
2019529529.tif 000521
【１０１４】
化合物248
2019529529.tif 000522
【１０１５】
工程A：メチル 3-((2-((4-メトキシベンジル)チオ)-4-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロパノアート
2019529529.tif 000523
【１０１６】
THF (5 mL)中の中間体1 (50 mg, 0.09 mmol)およびDIPEA (23.2 mg, 0.18 mmol, 2.0 eq)の混合物へ、メチル 3-クロロ-3-オキソプロパノアート(24.5 mg, 0.18 mmol, 2.0 eq)を添加した。反応混合物を次いでrtで8 h撹拌した。混合物をEAおよびH2Oに分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製中間体2 (50 mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 645.1 (M+H)+。
【１０１７】
工程B：化合物248：2-(6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセタート
2019529529.tif 000524
【１０１８】
TFA (3 mL)中の中間体2 (50 mg, 0.08 mmol)の混合物を、75℃で3 h撹拌した。混合物を減圧（reduced pressuren）下で濃縮し、所望の生成物3を得た。
【１０１９】
2019529529.tif 000525
【１０２０】
化合物249
2019529529.tif 000526
【１０２１】
工程A：メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000527
【１０２２】
THF (10 mL)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(3.0 g, 16.7 mmol)の溶液へ、LDA (10 mL, 19.98 mmol, 1.2 eq)およびHMPA (598 mg, 3.33 mmol, 0.2 eq)を-78℃で滴下した。添加後、混合物を-48℃で0.5 h撹拌した。混合物を次いで-78℃へ冷却し、乾燥THF (3 mL)中の2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(3.69 g, 17 mmol)を徐々に添加し、RTで一晩撹拌した。反応物をNH4Cl溶液でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/4)、中間体2 (2.7 g, 49%収率)を得た。LC-MS: m/z 329.1 (M+H)+。
【１０２３】
工程B：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000528
【１０２４】
CH3COOH (10 mL)中の中間体2 (2.7 g, 8.23 mmol)および化合物8 (1.3 g, 8.23 mmol, 1.0 eq)の混合物を、100℃で3h撹拌し、次いで室温へ冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOHで洗浄し、所望の中間体3 (2.4 g, 収率67%)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 437.9 (M+H)+。
【１０２５】
工程C：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000529
【１０２６】
DMF (8 ml)中の中間体3 (2.4 g, 5.49 mmol, 1eq.)およびCs2CO3 (2.14 g, 6.59 mmol, 1.2 eq.)の混合物へ、MeI (774mg, 5.49 mmol, 1.0 eq)を添加した。混合物を次いでrtで一晩撹拌した。混合物を水(100 ml)中へ注ぎ、濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し、中間体4 (2.9 g)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 451.9 (M+H)+。
【１０２７】
工程D：5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000530
【１０２８】
DMF (20 ml)中の中間体4 (2.9 g, 6.6 mmol, 1eq)の混合物へ、NBS (1.37 g, 7.94 mmol, 1.2 eq)を添加した。反応混合物を次いでrtで2h撹拌した。混合物を水(200 ml)中へ注ぎ、濾過し、中間体5 (3.1 g, 収率91%)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 430.1 (M+H)+。
【１０２９】
工程E：5-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000531
【１０３０】
1.4-ジオキサン(30 ml)およびH2O (1.5 ml)中の中間体5 (1.5 g, 2.83 mmol)、フェニルボロン酸(414 mg, 3.40 mmol, 1.2 eq)、Pd118 (368 mg, 0.57 mmol, 0.2 eq)およびK2CO3 (982 mg, 7.1 mmol, 2.5 eq)の懸濁液を、90℃でN2雰囲気下にて5h撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し、中間体6 (300 mg, 20%収率)を得た。LC-MS: m/z 527.9 (M+H)+。
【１０３１】
工程F：化合物249：5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000532
【１０３２】
乾燥DCM (5 mL)中の中間体6 (150 mg, 0.28 mmol)の溶液へ、0℃でBCl3/DCM (5 mL, 1N, 2.0 eq)を滴下した。添加後、混合物をrtで2 h撹拌した。混合物を、氷水を注意深く添加することによってクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物7を得た。
【１０３３】
2019529529.tif 000533
【１０３４】
化合物250
2019529529.tif 000534
【１０３５】
工程A：3-(4-ニトロフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 000535
【１０３６】
THF (30 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(585 mg, 5 mmol)の溶液へ、-78℃でn-BuLi (2.5 mol/L, 2 mL, 1.0 eq.)を添加した。混合物を-78℃で30 min撹拌した後、4-ニトロベンゾイルクロリド(1.1 eq)を滴下した。混合物を-78℃で15 min撹拌し、次いでr.t.へ加温し、3h撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体2を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 267.0 (M+H)+。
【１０３７】
工程B：3-(4-ニトロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000536
【１０３８】
EtOH/AcOH (5/1,10 mL/2 mL)中の中間体2 (750 mg, 2.8 mmol,1 eq.)およびヒドラジン水和物(2 eq.)の混合物を、2h還流した。混合物を次いでr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し、所望の中間体3を鮮黄色固体として得た。LC-MS: m/z 281.1 (M+H)+。
【１０３９】
工程C：化合物251：5-メチル-2-(4-ニトロフェニル)-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000537
【１０４０】
AcOH (5 mL)中の中間体3 (95 mg, 0.34mmol, 1eq.)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート7 (1.5 eq.)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t. へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (5 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し、中間体4を得た。
【１０４１】
2019529529.tif 000538
【１０４２】
工程D：化合物250：2-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000539
【１０４３】
THF (10 mL)中の中間体4 (35 mg, 0.07 mmol)の溶液へ、飽和NH4Cl (1 mL)および亜鉛粉末(96 mg, 1.5 mmol, 20 eq.)を添加した。反応物をr.t.で5h撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を、セライトを通して濾過した。濾液をDCM (5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物である化合物5を得た。
【１０４４】
2019529529.tif 000540
【１０４５】
化合物252
2019529529.tif 000541
【１０４６】
工程A：メチル 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシラート
2019529529.tif 000542
【１０４７】
THF (80 mL)中のメチル 1H-ピロール-3-カルボキシラート(2g, 16.0 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(768 mg, 60%含量率, 19.2 mmol, 1.2 eq.)を添加した。混合物を0℃で30 min撹拌した後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(4.0 g, 24 mmol, 1.5 eq.)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (80 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物2を無色オイル(2.1 g, 51%収率)として得た。
【１０４８】
2019529529.tif 000543
【１０４９】
工程B：3-オキソ-2-フェニル-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-3-イル)プロパンニトリル
2019529529.tif 000544
【１０５０】
THF (80 mL)中の中間体2 (2.1 g, 8.2 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(1.16 g, 9.9 mmol, 1.2 eq.)の混合物へ、NaHMDS (THF中2mol/L, 4.9 mL, 1.2 eq.)を0℃で滴下した。混合物を次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (80 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物3を淡黄色固体(2 g, 71%収率)として得た。
【１０５１】
2019529529.tif 000545
【１０５２】
工程C：4-フェニル-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000546
【１０５３】
EtOH/AcOH (5/1, 40 mL/8 mL)中の中間体3 (2 g, 5.9 mmol, 1 eq.)およびヒドラジン水和物(590 mg, 11.8 mmol, 2 eq.)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (40 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体4を黄色固体(2 g, 99%収率)として得た。
【１０５４】
2019529529.tif 000547
【１０５５】
工程D：5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000548
【１０５６】
AcOH (10 mL)中の中間体4 (500 mg, 1.4mmol, 1eq.)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート9 (1.5 eq.)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (5 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (5 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/メタノール=10/1, シリカゲル, uv)、中間体5 (550 mg, 71%収率)を得た。LC-MS: m/z 548.4 (M+H)+。
【１０５７】
工程E：2-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロール-3-イル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000549
【１０５８】
DCM (15 mL)中の中間体5 (550 mg, 1.0 mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、中間体6を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。(450 mg)。LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+。
【１０５９】
工程F：化合物252：5-メチル-3-フェニル-2-(1H-ピロール-3-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000550
【１０６０】
THF (15 mL)中の中間体6 (450 mg, 1.0 mmol)の溶液へ、aq. NaOH溶液(6mol/L,3 mL)を添加した。混合物をr.t.で2h撹拌し、所望の生成物7を得た。
【１０６１】
2019529529.tif 000551
【１０６２】
化合物253
2019529529.tif 000552
【１０６３】
工程A：エチル 2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000553
【１０６４】
DMF (100 mL)中の2-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(10.0 g, 57.1 mmol)およびCs2CO3 (22.3 g, 68.5 mmol, 1.2 eq)の混合物へ、エチル 3-オキソブタノアート(7.42 g, 57.1 mmol, 1.0 eq)を添加した。次いで、反応混合物を60℃で5 h撹拌した。混合物をEAおよびH2Oに分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/10)、所望の中間体2 (9.0 g, 55%収率)を得た。LC-MS: m/z 285.9 (M+H)+。
【１０６５】
工程B：6-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000554
【１０６６】
CH3COOH (30 mL)中の中間体2 (7.6 g, 26.7 mmol)および化合物9 (6.27 g, 26.7 mmol, 1.0 eq)の混合物を、100℃で5h撹拌した。反応物を次いで室温へ冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄し、所望の中間体3 (8.9 g, 収率73%)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 456.9 (M+H)+。
【１０６７】
工程C：6-(3-((4-メトキシベンジル)チオ)-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000555
【１０６８】
DMF (35 mL)中の中間体3 (8.0 g, 17.5 mmol)、K2CO3 (6.1 g, 43.75 mmol, 2.5 eq)および(4-メトキシフェニル)メタンチオール(5.4 g, 35.08 mmol, 1.0 eq)の混合物を、110℃で一晩撹拌した。混合物をEAおよびH2Oに分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体4 (8.2 g, 81%収率)を得た。LC-MS: m/z 574.9 (M+H)+。
【１０６９】
工程D：6-(4-アミノ-3-((4-メトキシベンジル)チオ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000556
【１０７０】
メタノール(50 ml)およびTHF (60 ml)中の中間体4 (1.0 g, 1.74 mmol, 1 eq.)へ、Pd/C (30 mg)を添加した。混合物を一晩H2雰囲気下にてrtで撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体5 (700 mg, 74%収率)を得た。LC-MS: m/z 544.9 (M+H)+。
【１０７１】
工程E：2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-N-(2-((4-メトキシベンジル)チオ)-4-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド
2019529529.tif 000557
【１０７２】
DCM (5 mL)中の2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)酢酸(452 mg, 2.20 mmol)の混合物へ、0℃で塩化オキサリル(3 ml)およびcat. DMF (1.0滴)を添加した。次いで、反応混合物をrtで4 h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM (2ml)中に溶解し、DCM (5 ml)中の中間体5 (300 mg, 0.55 mmol)の溶液へN2雰囲気下にて0℃で滴下した。混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/5)、中間体6 (250 mg, 62%収率)を得た。LC-MS: m/z 731.9 (M+H)+。
【１０７３】
工程F：2-((6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
2019529529.tif 000558
【１０７４】
TFA (5 mL)中の中間体6 (250 mg, 0.34 mmol)の混合物を、75℃で3 h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで洗浄し、所望の中間体7 (220 mg, 94%収率)を得た。LC-MS: m/z 593.9 (M+H)+。
【１０７５】
工程G：化合物253：6-(2-(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000559
【１０７６】
EtOH (8 mL)中の中間体7 (200 mg, 0.33 mmol)の混合物へ、N2H4-H2O (2 ml)を添加した。次いで、反応混合物をrtで3 h撹拌した。混合物をEAおよびH2Oに分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物8を得た。
【１０７７】
2019529529.tif 000560
【１０７８】
化合物254
2019529529.tif 000561
【１０７９】
工程A：メチル 2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセタート
2019529529.tif 000562
【１０８０】
50 mLのメタノール中の2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸(4.5 g, 22.6 mmol)の溶液へ、0℃で1 mLの濃硫酸を添加した。結果として生じた混合物を次いで一晩加熱還流した。混合物を10 mLへ真空中で濃縮し、水性重炭酸ナトリウムでpH 7へクエンチした。結果として生じた混合物を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、メチル 2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセタート(4.1 g, 85%収率)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【１０８１】
2019529529.tif 000563
【１０８２】
工程B：メチル 2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-ニトロフェニル-アミノ)アセタート
2019529529.tif 000564
【１０８３】
N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中のメチル 2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセタート(4.1 g, 19.2 mmol)、2-アミノ酢酸メチル塩酸塩(2.67 g, 21.2 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4 g, 42.2 mmol)の混合物を、30℃へ一晩加熱した。混合物をブライン(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、メチル 2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-ニトロフェニル-アミノ)アセタート(4.6 g, 85%収率)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。LC-MS: m/z 283.1 (M+H)+。
【１０８４】
工程C：メチル 2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-6-イル)アセタート
2019529529.tif 000565
【１０８５】
不活性窒素雰囲気下で、エタノール(100 mL)中のメチル 2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-ニトロフェニル-アミノ)アセタート(4.6 g, 16.3 mmol)、Pd (炭素上w/w 10%, 1.73 g, 1.63 mmol)、ギ酸アンモニウム(15.4 g, 245 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、Pdおよびギ酸アンモニウムを除去した。得られた濾液を蒸発乾固した。固体を酢酸エチル(100 mL)中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を次いで蒸発乾固し、メチル 2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-6-イル)アセタート(1.6 g, 45%収率)を黄色固体として得た。
【１０８６】
2019529529.tif 000566
【１０８７】
工程D：メチル 2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)アセタート
2019529529.tif 000567
【１０８８】
クロロホルム(200 mL)中のメチル 2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン-6-イル)アセタート(3.4 g, 15.5 mmol)および酸化マンガン(IV)(13.4 g, 155 mmol)の混合物を、50℃へ一晩加熱した。混合物を濾過し、酸化マンガン(IV)を除去した。得られた濾液を蒸発乾固し、メチル 2-(3-オキソ-3, 4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)アセタート(2.9 g, 86%収率)を灰色固体として得た。LC-MS: m/z 219.1 (M+H)+。
【１０８９】
工程E：メチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)アセタート
2019529529.tif 000568
【１０９０】
三塩化ホスホリル(6 mL)中の2-(3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)アセタート(0.8 g, 3.67 mmol)の混合物を、2 h加熱還流した。混合物を蒸発させ、三塩化ホスホリルを除去した。粗製オイルを室温のメタノールでクエンチした。混合物を次いで蒸発乾固した。粗製物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(メタノール: ジクロロメタン = 1: 20)で精製し、メチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)アセタート(320 mg, 38%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 233.1 (M+H)+。
【１０９１】
工程F：メチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000569
【１０９２】
不活性窒素雰囲気下で、-78℃のテトラヒドロフラン(10 mL)中のメチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)アセタート(220 mg, 0.948 mmol)の混合物へ、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(2N, 0.95 mL, 1.89 mmol)を滴下した。混合物を次いで同じ温度で1 h撹拌した。塩化アセチル(89 mg, 1.14mmol)を、-78℃の混合物中へ添加した。反応混合物を室温へ徐々に加温した。反応物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルでのprep-TLC (メタノール: ジクロロメタン = 1: 20)で精製し、メチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-オキソブタノアート(160 mg, 62%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 275.1 (M+H)+。
【１０９３】
工程G：化合物254：6-(3-メトキシ-キノキサリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000570
【１０９４】
ジオキサン(8 mL)中のメチル 2-(3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-オキソブタノアート(223 mg, 0.814mmol)、3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(191 mg, 0.814 mmol)およびアセタート酸(2 mL)の混合物を、100℃へ一晩加熱した。混合物を濃縮し、6-(3-メトキシ-キノキサリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１０９５】
2019529529.tif 000571
【１０９６】
化合物255
2019529529.tif 000572
【１０９７】
工程A：5-フルオロ-2-ニトロ-(N,N)-ジ-tert-ブチル-カルボノアニリン
2019529529.tif 000573
【１０９８】
CH2Cl2中の5-フルオロ-2-ニトロアニリン(5 g, 32 mmol)の溶液へ、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(390 mg, 3.2 mmol)およびトリエチルアミン(6.43 g, 64 mmol)を添加した。反応混合物を10 min撹拌し、次いでジ-tert-ブチルジカルボナート(20 g, 96 mmol)を徐々に添加し、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1溶出)、所望の生成物(8 g, 71%収率)を得た。
【１０９９】
2019529529.tif 000574
【１１００】
工程B：メチル 2-[(3-ジ-tert-ブチルジカルボ-アミノ-4-ニトロフェニル]-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000575
【１１０１】
DMF (20 ml)中の2-[(3-ジ-tert-ブチルジカルボ-アミノ-4-ニトロフェニル]-3-オキソブタノアート(8 g, 22.4mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(7.3 g, 44.8 mmol)およびメチル 3-オキソブタノアート(2.6 g, 22.4 mmol)を添加した。混合物を100℃へ4h加熱した。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1溶出)、所望の生成物(7 g, 69%収率)を得た。
【１１０２】
工程C：メチル 2-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000576
【１１０３】
HCl/MeOH (10 ml)中のメチル 2-[(3-ジ-tert-ブチルジカルボ-アミノ-4-ニトロフェニル]-3-オキソブタノアート(2 g, 4.4 mmol)の溶液を、4h撹拌した。反応混合物を濃縮し、所望の生成物メチル 2-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(1.1 g, 100%収率)を得た。
【１１０４】
工程D：6-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000577
【１１０５】
AcOH (10 ml)中のメチル 2-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(1.1 g, 4.3 mmol)、3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(1.0 g, 4.3 mmol)の溶液を、一晩120℃へ加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物6-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(710 mg, 38%収率)を得た。
【１１０６】
2019529529.tif 000578
【１１０７】
工程E：6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000579
【１１０８】
MeOH (20 ml)中の6-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(710 mg, 1.6 mmol)の溶液へ、H2下でPd/C (71 mg)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(500 mg, 75%収率)を得た。
【１１０９】
2019529529.tif 000580
【１１１０】
工程F：化合物255：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000581
【１１１１】
EtOH (10 ml)中の6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.24 mmol)の溶液へ、オキサルアルデヒド(21 mg, 0.36 mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃へ2h加熱した。反応混合物を濃縮し、所望の生成物5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１１１２】
2019529529.tif 000582
【１１１３】
化合物256
2019529529.tif 000583
【１１１４】
工程A：5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン
2019529529.tif 000584
【１１１５】
MeCN中の2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(10 g, 63 mmol)の溶液へ、0℃でCH3NH2 (63 ml, MeOH中1mmol/ml)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。混合物を濾過し、中間体2 (10 g)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 170.2 (M+H)+。
【１１１６】
工程B：ジメチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)マロナート
2019529529.tif 000585
【１１１７】
DMSO (20 ml)中の中間体2 (5 g, 29.4 mmol)の溶液へ、マロン酸ジメチル(3.88 g, 29.4 mmol)および炭酸セシウム(19.2 g, 58.8 mmol)を添加した。反応混合物を120℃へ4h加熱した。反応混合物を次いで水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、所望の生成物(3.4 g)を得た。
【１１１８】
2019529529.tif 000586
【１１１９】
工程C：メチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)アセタート
2019529529.tif 000587
【１１２０】
DMSO (20 ml)中のジメチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)マロナート(3.4 g, 12 mmol)の溶液へ、飽和NaCl (5 ml)を添加した。反応混合物を120℃へ3h加熱した。反応混合物を次いで水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、所望の生成物(200 mg)を得た。
【１１２１】
2019529529.tif 000588
【１１２２】
工程D：メチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000589
【１１２３】
THF (15 ml)中のメチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)アセタート(200 mg, 0.89 mmol))の溶液へ、-30℃のLDA (4.5 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(104 mg, 1.34 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(200 mg)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【１１２４】
工程E：5-メチル-6-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000590
【１１２５】
AcOH (10 ml)中のメチル 2-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(粗製, 200 mg)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(100 mg, 0.43 mmol)の混合物を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾過し、所望の生成物5-メチル-6-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(35 mg)を得た。LC-MS: m/z 452.3 (M+H)+。
【１１２６】
工程F：6-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000591
【１１２７】
MeOH (10 ml)中の5-メチル-6-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(35 mg, 0.078 mmol)の溶液へ、H2下でPd/C (5 mg)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物6-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10 mg)を固体として得た。LC-MS: m/z 422.2 (M+H)+。
【１１２８】
工程G：化合物256：5-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000592
【１１２９】
HCOOH (5 ml)中の6-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10 mg, 0.024 mmol)の溶液を、120℃へ1h加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物5-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１１３０】
2019529529.tif 000593
【１１３１】
化合物257および化合物258
2019529529.tif 000594
【１１３２】
工程A：メチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-ニトロフェニル)アセタート
2019529529.tif 000595
【１１３３】
メチル 2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)アセタート(5 g, 0.024 mol)、K2CO3 (6.5 g, 0.048 mol)、および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(5.6 g 0.036 mol)の混合物を、60℃へ4h加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=3:1溶出)、所望の生成物(2 g, 53%収率)を得た。LC-MS: m/z 332.2 (M+H)+。
【１１３４】
工程B：メチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000596
【１１３５】
THF (50 ml)中のメチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-ニトロフェニル)アセタート(2 g, 6.0 mmol)の溶液へ、-30℃のLDA (3 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(702 mg, 9.0 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(1.5 g)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【１１３６】
工程C：6-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000597
【１１３７】
AcOH (10 ml)中のメチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-3-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(粗製, 1.5 g)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1 g, 4.25 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾過し、所望の生成物6-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(600mg, 32%収率)を得た。LC-MS: m/z 439.3 (M+H)+。
【１１３８】
工程D：6-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000598
【１１３９】
MeOH (50 ml)中の6-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(600mg, 1.37 mmol)の溶液へ、H2下でPd/C (60 mg)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物6-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(450 mg, 80%収率)を得た。
【１１４０】
2019529529.tif 000599
【１１４１】
工程E：2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド
2019529529.tif 000600
【１１４２】
アセトン(50 ml)中の6-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(450mg, 1.1 mmol)、2-クロロアセチルクロリド(136 mg, 1.2 mmol)、およびK2CO3 (455 mg, 3.3 mmol)の混合物を、80℃へ一晩加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた固体を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド(250 mg, 47%収率)を得た。LC-MS: m/z 485.2 (M+H)+。
【１１４３】
工程F：化合物257：6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
2019529529.tif 000601
【１１４４】
アセトン(40 ml)中の2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド(250 mg, 0.52 mmol)、およびCs2CO3 (258 mg, 1.04 mmol)の混合物を、100℃へ一晩加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを得た。
【１１４５】
2019529529.tif 000602
【１１４６】
工程G：化合物258：6-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000603
【１１４７】
THF (20 ml)中の6-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(110 mg, 0.25 mmol)の溶液へ、BH3.THF (1 ml, 1mmol/ml)を添加した。反応混合物を80℃へ4h加熱した。反応混合物を次いで室温へ冷却した。MeOH (10ml)を注意深く添加し、次いで反応混合物を10 min撹拌した。混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。
【１１４８】
2019529529.tif 000604
【１１４９】
化合物259
2019529529.tif 000605
【１１５０】
工程A：メチル 2-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタート
2019529529.tif 000606
【１１５１】
CH3CN (50 ml)中のメチル 2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセタート(1 g, 5.1 mmol)の溶液へ、K2CO3 (1.4 g, 10.2 mmol)およびPMBCl (795 mg, 5.1 mmol)を添加した。次いで、混合物を80℃へ2h加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、所望の生成物(900 mg, 56%収率)を得た。LC-MS: m/z 317.3 (M+H)+。
【１１５２】
工程B：メチル 2-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000607
【１１５３】
THF (15 ml)中のメチル 2-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタート(900 mg, 2.85mmol)の溶液へ、-30℃のLDA (4.5 ml, THF中2mmol/ml)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(266 mg, 1.34 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30 min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(700 mg)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【１１５４】
工程C：6-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000608
【１１５５】
AcOH (10 ml)中のメチル 2-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-3-オキソブタノアート(粗製, 400 mg)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.86 mmol)の溶液を、120℃へ一晩加熱した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾過し、所望の生成物6-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 26%収率)を得た。LC-MS: m/z 544.2 (M+H)+。
【１１５６】
工程D：化合物259：6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000609
【１１５７】
MeOH (10 ml)中の6-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 0.22 mmol)の溶液へ、4N HCl/ジオキサン溶液(10 ml)を添加した。反応混合物を1h撹拌した。出発物質が消費された時に、混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１１５８】
2019529529.tif 000610
【１１５９】
化合物260および化合物261
2019529529.tif 000611
【１１６０】
工程A：エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート
2019529529.tif 000612
【１１６１】
N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中のエチル 2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセタート(4.3 g, 20.5 mmol)、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(7.88 g, 36.8 mmol)、炭酸カリウム(5.66 g, 41 mmol)の混合物を、80℃へ18 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、水(100 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)、エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート(3.8 g, 54%収率)を無色オイルとして得た。
【１１６２】
工程B：エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000613
【１１６３】
テトラヒドロフラン(10 mL)中のエチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート(690 mg, 2 mmol)の混合物へ、窒素雰囲気下にて-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2N, 1 mL, 2 mmol)を添加した。混合物を同じ温度で1 h撹拌した。塩化アセチル(156 mg, 2 mmol)を、徐々に-78℃の混合物中へ添加した。添加後、混合物を-78℃で1 h撹拌し、一晩、室温へ徐々に加温した。混合物を、水性塩化アンモニウムを添加することによってpH 6-7へクエンチし、酢酸エチル(20 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)、エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(280 mg, 38 %収率)を無色オイルとして得た。LC-MS: m/z 387.2 (M+H)+。
【１１６４】
工程C：6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]イリミジン（yrimidin）-7(4H)-オン
2019529529.tif 000614
【１１６５】
酢酸(5 mL)中のエチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(280 mg, 0.725 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(170 mg, 0.725 mmol)の混合物を、2 h加熱還流した。混合物を蒸発させ、酢酸を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(メタノール: ジクロロメタン=1:20)で精製し、6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 30%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+。
【１１６６】
工程D：化合物260および化合物261：6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000615
【１１６７】
6-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000616
【１１６８】
6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニル-ピラゾロ[1,5-a]イリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.359 mmol)およびトリブロモボラン(DCM中1M, 2 mL)の混合物を、室温で1 h撹拌した。反応物を0℃のメタノールでクエンチした。混合物を蒸発乾固し、6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンおよび6-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１１６９】
6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物260)
【１１７０】
2019529529.tif 000617
【１１７１】
6-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物261)
【１１７２】
2019529529.tif 000618
【１１７３】
化合物262
2019529529.tif 000619
【１１７４】
工程A：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000620
【１１７５】
酢酸(5 mL)中の3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(8.43 g, 34.8 mmol)およびメチル 3-オキソブタノアート(9 g, 69.2 mmol)の混合物を、2h加熱還流した。混合物を室温へ冷却した。得られた懸濁液を濾過した。結果として生じた固体を水および冷メタノールで洗浄し、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(7.9 g, 74%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 309.2 (M+H)+。
【１１７６】
工程B：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000621
【１１７７】
N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(5.5 g, 17.9 mmol)の混合物へ、水素化ナトリウム(1.4 g, 35.8 mmol)を0℃で徐々に添加した。添加後、混合物を0℃で1 h撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(3.6 g, 21.7 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン= 1:20)、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(2.5 g, 35%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 439.2 (M+H)+。
【１１７８】
工程C：6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000622
【１１７９】
室温のジクロロメタン(20 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.2 g, 2.74 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 g, 3.16 mmol)の混合物へ、室温のN-ブロモスクシンイミド(0.58 g, 3.47 mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で2 h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:20)、6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.3 g, 80 %収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 519.2, 517.2 (M+H)+。
【１１８０】
工程D：6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000623
【１１８１】
ジオキサン/H2O (5 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.194 mmol)および4-ヒドロキシフェニルボロン酸(41 mg, 0.293 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(28 mg, 0.0344 mmol)および炭酸ナトリウム(42 mg, 0.396 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1/20)、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 59%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 531.3 (M+H)+。
【１１８２】
工程E：化合物262：6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000624
【１１８３】
CF3COOH (2 mL)中の6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 0.113 mmol)の混合物を、60℃へ3 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮し、溶媒を除去した。結果として生じた残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。得られた懸濁液を濾過し、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１１８４】
2019529529.tif 000625
【１１８５】
化合物263
2019529529.tif 000626
【１１８６】
工程A：2,2,2-トリフルオロ-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトアミド
2019529529.tif 000627
【１１８７】
THF (50 ml)中の1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(3 g, 14 mmol)の溶液へ、-78℃のNaHMDS (14 ml,1 mmol/ml)を徐々に添加した。添加後、混合物を-78℃で30 min撹拌し、次いで、30 min、-30℃にさせた。TFAA (2 g, 21 mmol)を徐々に添加し、混合物を-30℃で20 min撹拌した。反応混合物を、一晩、室温へ加温させた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=1:1溶出)、所望の生成物2,2,2-トリフルオロ-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトアミド(2 g, 46%収率)を得た。
【１１８８】
2019529529.tif 000628
【１１８９】
工程B：化合物263：2,2,2-トリフルオロ-N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミド
2019529529.tif 000629
【１１９０】
NMP (10 ml)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトアミド(200 mg, 0.65 mmol)の溶液へ、t-BuOk (1 ml, THF中1mmol/ml)を添加した。反応混合物を30 min撹拌し、次いで5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.22 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1h撹拌した。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物2,2,2-トリフルオロ-N-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アセトアミドを得た。
【１１９１】
2019529529.tif 000630
【１１９２】
化合物264
2019529529.tif 000631
【１１９３】
工程A：N-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)ヒドラジンカルボキシイミドアミド（hydrazinecarboximidamide）
2019529529.tif 000632
【１１９４】
シール菅中のEtOH (20 ml)中の5-(アミノメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物222, 200 mg, 0.47 mmol)およびメチルヒドラジンカルボイミドチオアート（methyl hydrazinecarbimidothioate）(100 mg, 0.94 mmol)の混合物を、一晩120℃へ加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮した。結果として生じた固体を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物(170 mg, 75%収率)を得た。
【１１９５】
2019529529.tif 000633
【１１９６】
工程B：化合物264：5-(((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000634
【１１９７】
HCOOH (5 ml)およびトリメトキシメタン(5 ml)中のN-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)ヒドラジンカルボキシイミドアミド(170 mg, 0.355 mmol)の溶液を、150℃へ4h加熱した。反応混合物が消費された時に、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をDMSO (10 ml)中に懸濁し、5℃で30 min撹拌し、所望の生成物5-(((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１１９８】
2019529529.tif 000635
【１１９９】
化合物265
2019529529.tif 000636
【１２００】
工程A：4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000637
【１２０１】
AcOH (10 ml)中の3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1 g, 6.3 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(844 mg, 6.3 mmol)の溶液を、80℃へ3h加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【１２０２】
工程B：化合物265：3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000638
【１２０３】
AcOH (10 ml)中のメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(200 mg, 0.82 mmol)および4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(100 mg, 粗製)の混合物を、120℃へ2 h加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、所望の生成物を得た。
【１２０４】
2019529529.tif 000639
【１２０５】
化合物266
2019529529.tif 000640
【１２０６】
工程A：tert-ブチル 4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート
2019529529.tif 000641
【１２０７】
1.4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、200 mg, 0.39 mmol)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(341 mg, 1.16 mmol)、PdCl2(dppf) (28 mg, 0.04 mmol)およびNa2CO3 (82 mg, 0.78 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下で85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(40 mg, 18%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 605.3 (M+H)+。
【１２０８】
工程B：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000642
【１２０９】
tert-ブチル 4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(40 mg, 0.07 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌した。混合物を次いで乾燥まで濃縮した。残渣を濃塩酸(10 mL)中へ溶解し、100℃で24 h撹拌し、所望の生成物を得た。
【１２１０】
2019529529.tif 000643
【１２１１】
化合物267
2019529529.tif 000644
【１２１２】
工程F：化合物267：6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000645
【１２１３】
HCOOH (10 ml)中の6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物255のスキームにおいて合成、100 mg, 0.24 mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。反応混合物を濃縮し、aq. NaHCO3溶液で洗浄し、所望の生成物6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１２１４】
2019529529.tif 000646
【１２１５】
化合物268
2019529529.tif 000647
【１２１６】
工程A：6-(2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000648
【１２１７】
CH3CN (10mL)およびH2O (5mL)中の6-(3,4-ジアミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.24mmol)の溶液へ、臭化シアン(28mg, 0.256mmol)を添加した。混合物をr.t.で1h撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをaq. NaHCO3溶液で洗浄し、濾過し、所望の生成物6-(2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１２１８】
2019529529.tif 000649
【１２１９】
化合物269
2019529529.tif 000650
【１２２０】
工程A：エチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000651
【１２２１】
THF (100 mL)中のエチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(5 g, 25.7 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 20 mL, 30.84 mmol)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(2.1 g, 27 mmol)を滴下した。次いで、混合物をrtで6h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl中へ注ぎ、EA (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のエチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアートを褐色オイル(5.2 g, 86%収率)として得た。
【１２２２】
工程B：6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000652
【１２２３】
AcOH (10mL)中のエチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(292 mg, 1.24 mmol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(300 mg, 1.24 mmol)の混合物を、95℃で4h撹拌した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(210 mg, 41%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 415.1 (M+H)+。
【１２２４】
工程C：化合物269：6-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000653
【１２２５】
DMF (10 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(210 mg, 0.49 mmol)およびCs2CO3 (320 mg, 0.98 mmol)の混合物へ、MeI (103 mg, 0.735 mmol)を添加した。混合物を次いでrtで一晩撹拌し、標題化合物を得た。
【１２２６】
2019529529.tif 000654
【１２２７】
化合物271
2019529529.tif 000655
【１２２８】
工程A：メチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタート
2019529529.tif 000656
【１２２９】
DMF (25 ml)中のメチル 2-(4-ヒドロキシフェニル)アセタート(5.0 g, 30 mmol)の溶液へ、N2雰囲気下にてr.t.でK2CO3 (8.3 g, 60 mmol)を添加した。混合物をr.t.で30 min撹拌した後、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(7.2 g, 36 mmol)を滴下し、混合物をr.t.で2h撹拌した。混合物をH2O (100 mL)中へ注ぎ、EA (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶し、標題化合物2を白色固体(5.6 g, 65%収率)として得た。LC-MS: m/z 287.1 (M+H)+。
【１２３０】
工程B：メチル 2-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000657
【１２３１】
THF (50 mL)中の中間体2 (4.6 g, 16 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2mol/L, 16 ml)を-60℃で滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌した。次いで、塩化アセチル(1.5 g, 19.2 mmol)を滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌し、r.t.で1h撹拌した。混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物3を黄色オイルとして得、これを精製することなく次の工程に使用した(5.2g, 99%収率)。
【１２３２】
工程C：6-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000658
【１２３３】
AcOH (10 ml)中の中間体3 (5.3 g, 16 mmol)および3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.9 g, 12 mmol)の溶液を、1h還流した。反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾別し、EA (3×5 mL)で洗浄し、標題化合物4 (3.0 g, 43%収率)を得た。LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+。
【１２３４】
工程D：6-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000659
【１２３５】
DMF (50 mL)中の中間体4 (3.0 g, 6.9 mmol)の溶液へ、Cs2CO3 (6.8 g, 20.7 mmol)およびヨードメタン(2.9 g, 20.7 mmol)を添加した。混合物を次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物を水(200 mL)中へ注いだ。白色沈殿物を濾別し、H2O (3×5 mL)およびEA (3×5 mL)で洗浄し、標題化合物5を白色固体(2.8 g, 88%収率)として得た。LC-MS: m/z 452.1 (M+H)+。
【１２３６】
工程E：3-ブロモ-6-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000660
【１２３７】
DCM (50 ml)中の中間体5 (2.8 g, 6.1 mmol)の混合物へ、N-ブロモスクシンイミド(1.2 g, 6.7 mmol)を添加した。反応混合物を次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物を水(200 mL)中へ注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物6 (3.1 g, 94%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 530.1/532.1 (M+H)+。
【１２３８】
工程F：6-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニル-3-(チオフェン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000661
【１２３９】
1.4-ジオキサン(16 mL)およびH2O (2 ml)中の中間体6 (200 mg, 0.38 mmol)、チオフェン-2-イルボロン酸(242 mg, 1.89 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.12 mmol)およびCs2CO3 (246 mg, 0.76 mmol)の懸濁液を、90℃でN2雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、DCM (50 mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し、化合物7 (70 mg, 35%収率)を得た。LC-MS: m/z 534.1 (M+H)+。
【１２４０】
工程G：6-(4-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジメチル-2-フェニル-3-(チオフェン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000662
【１２４１】
DCM (5 mL)中の中間体7 (25 mg, 0.05 mmol)の溶液へ、TFA (0.5 mL)を添加した。反応混合物をr.t.で2h撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM (5 mL)中に溶解し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物8を得た。
【１２４２】
2019529529.tif 000663
【１２４３】
化合物272
2019529529.tif 000664
【１２４４】
工程A：2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセトニトリル
2019529529.tif 000665
【１２４５】
CH3CN (50 mL)中の3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(3.6 g, 24.8 mmol)、2-ブロモアセトニトリル(3.0 g, 24.8 mmol)、およびK2CO3 (10.3 g, 74.4 mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を水(100 mL)中へ注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物2 (2.9 g, 80%収率)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 147.0 (M+H)+。
【１２４６】
工程B：2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 000666
【１２４７】
THF (40 mL)中の中間体2 (2.9 g, 20 mmol)および安息香酸メチル(2.7 g, 20 mmol)の混合物へ、0℃でNaHMDS (THF中2 mol/L, 20 mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物3を白色固体(4.9 g, 97%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 251.0 (M+H)+。
【１２４８】
工程C：4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000667
【１２４９】
EtOH/AcOH (4/1,40 mL/10 mL)中の中間体3 (4.9 g, 19.6 mmol)およびヒドラジン水和物(1.5 g, 29.4 mmol,)の混合物を、一晩還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (50 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (25 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物4を黄色固体(5.1 g, 98%)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 265.1 (M+H)+。
【１２５０】
工程D：3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000668
【１２５１】
AcOH (10 mL)中の中間体4 (500 mg, 1.1 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(359 mg, 1.6 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、標題化合物5を得た。
【１２５２】
2019529529.tif 000669
【１２５３】
化合物273
2019529529.tif 000670
【１２５４】
工程A：1-エチル 3-メチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート
2019529529.tif 000671
【１２５５】
THF (50 ml)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(5.0 g, 27.7 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2mol/L, 16.6 ml)を-60℃で滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌した。次いで、エチルカルボノクロリダート(3.6 g, 33.2 mmol)を滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌し、次いでr.t.で2h撹拌した。混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=20:1)、標題化合物2を無色オイル(3.0 g, 43%収率)として得た。LC-MS: m/z 253.1 (M+H)+。
【１２５６】
工程B：5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000672
【１２５７】
トリブチルアミン(10 mL)中の中間体2 (1.0 g, 4.0 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(933 mg, 4.0 mmol)の混合物を、185℃で1 h撹拌し、次いで室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、MeOH (3×10 mL)で洗浄し、標題化合物3を白色固体(1.1 g, 67%収率)として得た。
【１２５８】
2019529529.tif 000673
【１２５９】
工程C：5-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000674
【１２６０】
DCM (3 mL)中の中間体3 (80 mg, 0.2 mmol)の溶液へ、三臭化ホウ素(0.2 mL)を0℃で滴下した。混合物を0℃で2h撹拌した。反応物を0℃のMeOHをクエンチし、真空中で濃縮し、所望の化合物4を得た。
【１２６１】
2019529529.tif 000675
【１２６２】
化合物274
2019529529.tif 000676
【１２６３】
工程A：N-(3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ホルムアミド
2019529529.tif 000677
【１２６４】
ギ酸(30 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.0 g, 21.3 mmol)の混合物を、1h還流した。混合物を蒸発させ、残渣をEA (50 mL)中に溶解し、10% NaHCO3水溶液、水およびブライン洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA 1:1)、標題化合物2を淡黄色固体(4.0 g, 72%収率)として得た。LC-MS: m/z 264.1 (M+H)+。
【１２６５】
工程B：N-メチル-3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000678
【１２６６】
THF (30 mL)中の中間体2 (4.0 g, 15.2 mmol)の溶液へ、ボラン-THF (THF中1mol/L, 15.2 mL)を0℃で滴下した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応物を、MeOHを注意深く添加することによってクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物3を白色固体(2.1 g, 56%)として得た。LC-MS: m/z 250.1 (M+H)+。
【１２６７】
工程C：5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000679
【１２６８】
AcOH (5 mL)中の中間体3 (200 mg, 0.8 mmol)および1-エチル 3-メチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(200 mg, 0.8 mmol)の混合物を、1 h、マイクロ波照射によって160℃で撹拌し、室温へ冷却し、標題化合物4を得た。
【１２６９】
2019529529.tif 000680
【１２７０】
化合物275
2019529529.tif 000681
【１２７１】
工程A：ジメチル 2-(キノリン-6-イル)マロナート
2019529529.tif 000682
【１２７２】
THF (30 ml)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(2.0 g, 9.9 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2mol/L, 7.4 ml)を-60℃で滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌した。次いで、メチルカルボノクロリダート(1.0 g, 10.9 mmol)を滴下した。混合物を-60℃で30 min撹拌し、r.t.で2h撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=20:1)、標題化合物2を無色オイル(1.0 g, 39%収率)として得た。LC-MS: m/z 260.0 (M+H)+。
【１２７３】
工程B：5-ヒドロキシ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000683
【１２７４】
トリブチルアミン(10 mL)中の中間体2 (260 mg, 1.0 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(212 mg, 0.9 mmol)の混合物を、185℃で1 h撹拌し、室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、標題化合物3を得た。
【１２７５】
2019529529.tif 000684
【１２７６】
化合物276
2019529529.tif 000685
【１２７７】
工程A：N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド
2019529529.tif 000686
【１２７８】
1.4-ジオキサン(30 ml)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、400 mg, 0.91 mmol)、アセトアミド(230 mg, 1.81 mmol)、Pd(OAc)2 (40.5 mg, 0.18 mmol)、キサントホス(158 mg, 0.27 mmol)およびCs2CO3 (650 mg, 1.99 mmol)の懸濁液を、N2雰囲気下にて45 min、100℃でマイクロ波（microware）リアクター中において反応させた。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、DCM/MeOH (40/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(100 mg, 23%収率)として得た。LC-MS: m/z 464.2 (M+H)+。
【１２７９】
工程B：N-(7-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド
2019529529.tif 000687
【１２８０】
DCM (2 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド(70 mg, 0.15 mmol)の溶液へ、0℃でBBr3 (DCM中1.0 M, 0.5 ml, 5 mmol)を注意深く添加した。混合物を0℃で2 h撹拌した。反応物を、0℃の氷水を注意深く添加することによってクエンチした。沈殿した固体を濾過し、prep-HPLCによって精製し、所望の生成物を黄色固体(50 mg, 75%収率)として得た。LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+。
【１２８１】
工程C：5-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000688
【１２８２】
EtOH (10 mL)および水(0.5 mL)中のN-(7-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド(50 mg, 0.11 mmol)およびNaOH (17.8 mg, 0.44 mmoL)を、40℃で14 h撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。
【１２８３】
2019529529.tif 000689
【１２８４】
化合物277
2019529529.tif 000690
【１２８５】
工程A：2-シクロヘキシルアセトニトリル
2019529529.tif 000691
【１２８６】
MeOH (100 mL)中の2-シクロヘキセニルアセトニトリル(2.0 g, 16.5 mmol)およびPd(OH)2/C (200 mg, 10%)の混合物を、RTでH2雰囲気下にて10 h撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、所望の生成物を黄色固体(1.8 g, 90%収率)として得た。LC-MS: m/z 124.2 (M+H)+。
【１２８７】
工程B：2-シクロヘキシル-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 000692
【１２８８】
THF (100 mL)中の2-シクロヘキシルアセトニトリル(1.8 g, 14.6 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2.0 M, 8.8 mL, 17.5 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化ベンゾイル(0.17 mL, 2.33 mmolo)を滴下した。次いで、混合物をRTへ徐々に加温し、10 h撹拌した。混合物を飽和aq.NH4Clへ徐々に注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色オイル(2.9 g, 88%収率)として得た。LC-MS: m/z 228.2 (M+H)+。
【１２８９】
工程C：4-シクロヘキシル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000693
【１２９０】
EtOH/AcOH (30 mL/6 mL)中の2-シクロヘキシル-3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(2.9 g, 12.8 mmol)およびヒドラジン水和物(1.9 g, 38.6 mmol)の溶液を、N2保護下にて16 h加熱還流した。反応混合物を濃縮し、濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を黄色オイル(2.9 g, 96%収率)として得た。LC-MS: m/z 242.1 (M+H)+。
【１２９１】
工程D：3-シクロヘキシル-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000694
【１２９２】
AcOH (5 mL)中の4-シクロヘキシル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(230 mg, 0.96 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(300 mg, 1.24 mmol)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。AcOHの除去後、10%のNaHCO3を添加した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を得た。
【１２９３】
2019529529.tif 000695
【１２９４】
化合物278
2019529529.tif 000696
【１２９５】
工程A：5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000697
【１２９６】
氷浴中において冷却されたDCM (3mL)中の5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物319, 500mg, 1.126mmol,)の懸濁液へ、SOCl2 (670mg, 5.631mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=20:1)、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(300mg)を得た。LC-MS: m/z 463.1 (M+H) +。
【１２９７】
工程B：化合物278：5-((メチルアミノ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000698
【１２９８】
メチルアミン(MeOH中2.0 M, 5 mL)中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(150 mg, 0.324 mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。水(10 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物を濃縮し、標題化合物を得た。
【１２９９】
2019529529.tif 000699
【１３００】
化合物279
2019529529.tif 000700
【１３０１】
工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000701
【１３０２】
トリブチルアミン(5 ml)中の4-シクロヘキセニル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.84 mmol)およびジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート(240 mg, 1.00 mmol)の懸濁液を、N2保護下で180℃へ1 h加熱した。混合物をRTへ冷却し、石油エーテルと共に撹拌し、所望の生成物を得た。
【１３０３】
2019529529.tif 000702
【１３０４】
化合物280
2019529529.tif 000703
【１３０５】
工程A：メチル 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
2019529529.tif 000704
【１３０６】
THF (30 mL)中のメチル 1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(1g, 7.9 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(380 mg, 鉱油中60%ディスパージョン, 9.5 mmol)を添加した。混合物を0℃で30 min撹拌した後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.6 g, 9.5 mmol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体2を白色固体(1.1 g, 54%収率)として得た。
【１３０７】
2019529529.tif 000705
【１３０８】
工程B：3-オキソ-2-フェニル-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロパンニトリル
2019529529.tif 000706
【１３０９】
THF (20 mL)中の中間体2 (600 mg, 2.3 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(330 mg, 2.8 mmol)の混合物へ、NaHMDS (THF中2.0 mol/L, 1.4 mL)を0℃で滴下した。混合物を、30 min、0℃で維持し、次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (20 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体3を淡黄色固体(200 mg, 25%収率)として得た。
【１３１０】
2019529529.tif 000707
【１３１１】
工程C：4-フェニル-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H,1'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-アミン
2019529529.tif 000708
【１３１２】
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体3 (200 mg, 0.6 mmol)およびヒドラジン水和物(59 mg, 1.2 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (20 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体4を黄色固体(200 mg, 96%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 356.1 (M+H)+。
【１３１３】
工程D：5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000709
【１３１４】
AcOH (8 mL)中の中間体4 (200 mg, 0.56 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート8 (205 mg, 0.85 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (15 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (15 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体5を黄色固体(200 mg, 65%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 549.2 (M+H)+。
【１３１５】
工程E：5-メチル-3-フェニル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000710
【１３１６】
DCM (10 mL)中の中間体5 (200 mg, 0.4 mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いでDCM (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO3およびブライン（brined）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物6を得た。
【１３１７】
2019529529.tif 000711
【１３１８】
化合物281
2019529529.tif 000712
【１３１９】
工程A：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート
2019529529.tif 000713
【１３２０】
THF中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(40.2 g, 0.2mol)およびHMPA (7.2g, 0.02mol)の混合物へ、LDA (THF中2M; 100mL, 0.2mol)を20minにわたって-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(36.8g, 0.2 mol)を漏斗で滴下した。混合物を、一晩、室温へ加温した。飽和NH4Cl水溶液を添加した。結果として生じた混合物をDCM (3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl (50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し(PE / EtOAc=20/1)、標題化合物(38g, 58%)を褐色オイルとして得た。
【１３２１】
工程B：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート
2019529529.tif 000714
【１３２２】
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(1.2 g, 3.4 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(545 mg, 3.4 mmol)をAcOH (10mL)中に溶解した。混合物を、4h、95℃へ加温した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(1.05 g, 67%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+。
【１３２３】
工程C：5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000715
【１３２４】
DMF (10 mL)中のメチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(900 mg, 1.97 mmol)およびCs2CO3 (1.38 g, 4.25 mmol)の混合物へ、MeI (416 mg, 2.95 mmol)を添加した。混合物を次いでrtで一晩撹拌した。混合物を水(100 mL)中へ注ぎ、濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し、5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(900 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 473.0 (M+H)+。
【１３２５】
工程D：5-(ベンジルオキシメチル)-3-ブロモ-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000716
【１３２６】
DMF (10 mL)中の5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(900 mg, 1.9 mmol)の溶液へ、NBS (374 mg, 2.1 mmol)を添加した。反応混合物を次いで室温で2h撹拌した。混合物を水(50 mL)中へ注ぎ、濾過し、5-(ベンジルオキシメチル)-3-ブロモ-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(900 mg, 収率86%)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 551.0 (M+H)+。
【１３２７】
工程E：5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000717
【１３２８】
1.4-ジオキサン(6 mL)およびH2O (0.5 mL)中の5-(ベンジルオキシメチル)-3-ブロモ-4-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(800 mg, 1.45 mmol)、フェニルボロン酸(230 mg, 1.89 mmol)、Pd118 (188 mg, 0.29 mmol)およびK2CO3 (496 mg, 3.64 mmol)の混合物を、100℃でN2雰囲気下にて12 h撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し、5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(700 mg, 88%収率)を得た。LC-MS: m/z 549.0 (M+H)+。
【１３２９】
工程F：化合物281：5-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000718
【１３３０】
乾燥DCM (5 mL)中の5-(ベンジルオキシメチル)-4-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(700 mg, 1.28 mmol)の溶液へ、0℃でBBr3 (DCM中1M, 2.56 mL, 2.56 mmol)を滴下した。添加後、混合物をrtで2 h撹拌した。混合物を、氷水を注意深く添加することによってクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
【１３３１】
2019529529.tif 000719
【１３３２】
化合物282
2019529529.tif 000720
【１３３３】
工程A：3-ヨードシクロヘキサ-2-エノン
2019529529.tif 000721
【１３３４】
アセトニトリル(400 mL)中のPPh3 (25 g, 96.5 mmol)およびI2 (24 g, 94.8 mmol)の混合物を、r.t.で2h撹拌し、次いでEt3N (14.4 mL, 98.3 mmol)およびシクロヘキサン-1,3-ジオン(10.0 g, 86.2 mmol)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物2を黄色固体(4.0 g, 21%収率)として得た。LC-MS: m/z 222.9 (M+H)+。
【１３３５】
工程B：3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エノン
2019529529.tif 000722
【１３３６】
1,4-ジオキサン(50 mL)中の中間体2 (2.0 g, 9 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (4.6 g, 18 mmol)、KOAc (2.7 g, 27 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (0.6 g, 0.9 mmol)の懸濁液を、90℃で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物3を黄色固体(1.0 g, 50%収率)として得た。LC-MS: m/z 223.1 (M+H)+。
【１３３７】
工程C：5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000723
【１３３８】
1,4-ジオキサン(10 mL)およびAcOH (2 mL)中のメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(2.0 g, 8.2 mmol)および3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.0 g, 6.3 mmol)の懸濁液を、N2保護下で16時間還流した。混合物を室温へ冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH = 7まで中和した。沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物5を白色固体(600mg, 27%収率)として得た。
【１３３９】
2019529529.tif 000724
【１３４０】
工程D：5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000725
【１３４１】
周囲温度のDMF (15 ml)中の中間体5 (500 mg, 1.42 mmol)およびK2CO3 (393mg, 2.84mmol)の溶液へ、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(473mg, 2.84mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で10 min撹拌し、一晩100℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、DCM (2×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (30/1→10/1)で溶出する、シリカゲルカラムによって精製し、標題化合物6を白色固体(350 mg, 51%収率)として得た。LC-MS: m/z 483.1 (M+H)+。
【１３４２】
工程E：3-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000726
【１３４３】
周囲温度のDCM (5 ml)中の中間体6 (350mg, 0.725 mmol)の溶液へ、N-ブロモスクシンイミド(163mg, 0.92mmol)を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、水で洗浄し、DCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、標題化合物7を黄色固体(250mg, 61%収率)として得た。LC-MS: m/z 561.1 (M+H)+。
【１３４４】
工程F：5-メチル-3-(3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000727
【１３４５】
1,4-ジオキサン/H2O (30 mL/5 mL)中の中間体7 (600mg, 1.1 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エノン(800mg, 3.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.1mmol)およびCs2CO3 (1.4 g, 4.3 mmol)の懸濁液を、4h還流した。混合物をr.t.へ冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をH2O (10 mL)で希釈し、EA (3×30 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH=20/1)、標題化合物8を黄色固体(300 mg, 49%収率)として得た。LC-MS: m/z 577.2 (M+H)+。
【１３４６】
工程G：5-メチル-3-(3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000728
【１３４７】
DCM (10 mL)中の中間体8 (100 mg, 0.2 mmol)の溶液へ、TFA (1 mL)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (3×5 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し、標題化合物9を橙色固体(30 mg, 39%収率)として得た。LC-MS: m/z 447.1 (M+H)+。
【１３４８】
工程H：3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000729
【１３４９】
MeOH (3 mL)中の中間体9 (30 mg, 0.07 mmol)および塩化セリウム(III)七水和物(43 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(5 mg, 0.1 mmol)を添加した。混合物をr.t.で2h撹拌し、H2O (0.5 mL)でクエンチした。混合物を蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物10を得た。
【１３５０】
2019529529.tif 000730
【１３５１】
化合物283
2019529529.tif 000731
【１３５２】
工程A：5-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000732
【１３５３】
5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、300 mg, 0.7 mmol)および(4-メトキシフェニル)メタンアミン(3mL)の混合物を、マイクロ波リアクター中にて180℃で40min撹拌した。混合物を冷却し、逆相カラムによって直接（derectly）精製し(MeOH/H2O=0〜50% 30min, 50%〜50% 30min, 50%〜100% 30min)、粗生成物(600mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 529.2 (M+H)+。
【１３５４】
工程B：5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000733
【１３５５】
DCM (5mL)およびTFA (5 mL)中の5-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ 1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(600mg, 1.07mmol)の溶液を、60℃で2h撹拌した。混合物を濃縮し、aq.Na2CO3溶液でpH=8へ塩基性化し、DCM (10mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムによって精製し(MeOH/H2O=0〜100% 50min)、所望の生成物5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(480mg, 80%純度)を褐色固体として得た。LC-MS: m/z 409.2 (M+H)+。
【１３５６】
工程C：tert-ブチル (2-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバマート
2019529529.tif 000734
【１３５７】
ピリジン(3mL)中の5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.245mmol)の溶液へ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタート(333mg, 1.22mmol)およびDMAP (cat.)を添加した。混合物を、マイクロ波照射によって45 min、120℃で撹拌した。混合物を乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をHCl (1M, 10mL)およびDCM (30mL)に分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をPrep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=50/1)、所望の生成物tert-ブチル (2-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ（amio）)-2-オキソエチル)カルバマート(20mg, 14.5%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 565.2 (M+H)+。
【１３５８】
工程D：化合物283：2-アミノ-N-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミド
2019529529.tif 000735
【１３５９】
1.4-ジオキサン中4M HCl中のtert-ブチル (2-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバマート(20 mg, 0.035 mmol)の溶液を、r.t.で2h撹拌した。混合物を濃縮し、2-アミノ-N-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトアミドを得た。
【１３６０】
2019529529.tif 000736
【１３６１】
化合物285
2019529529.tif 000737
【１３６２】
工程A：N-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
2019529529.tif 000738
【１３６３】
1.4-ジオキサン(3 mL)中の中間体1 (化合物101のスキームにおいて合成、200 mg, 0.45 mmol)、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(102 mg, 0.9 mmol, 2 eq.)、Pd(OAc)2 (10 mg, 0.045 mmol, 0.1 eq.)、キサントホス(52 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq.)およびCs2CO3 (293 mg, 0.9 mmol, 2 eq.)の混合物を、N2雰囲気下にて3 h、100℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体2を黄色固体(200mg, 85%収率)として得た。LC-MS: m/z 520.7 (M+H)+。
【１３６４】
工程B：化合物285：6-(4-メトキシフェニル)-5-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000739
【１３６５】
1.4-ジオキサン中4M HCl(10 mL)中のN-(7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(180 mg, 0.346 mmol)の溶液を、r.t.で10 h撹拌し、標題化合物3を得た。
【１３６６】
2019529529.tif 000740
【１３６７】
化合物286
2019529529.tif 000741
【１３６８】
工程A：5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000742
【１３６９】
ジオキサン中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、200 mg, 0.45 mmol)、カリウムt-ブトキシド(50mg, 0.45mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物(200mg)を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+。
【１３７０】
工程B：化合物286：5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000743
【１３７１】
5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.23mmol)および2-アミノエタノール(3mL)の混合物を、密閉管中においてマイクロ波照射下にて4h、170℃で撹拌し、5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１３７２】
2019529529.tif 000744
【１３７３】
化合物287
2019529529.tif 000745
【１３７４】
工程A：エチル 3-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート
2019529529.tif 000746
【１３７５】
DMF (5 mL)中の5-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物182, 50 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(13 mg, 鉱油中60%ディスパージョン, 0.3 mmol)を添加した。混合物を0℃で30 min撹拌した後、クロロギ酸エチル(24 mg, 0.2 mmol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を水(10 mL)中へ注ぎ、DCM (3×5 mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。
【１３７６】
2019529529.tif 000747
【１３７７】
化合物288
2019529529.tif 000748
【１３７８】
工程E：5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000749
【１３７９】
1.4-ジオキサン(5 ml)およびH2O (0.3 ml)中の中間体5 (200 mg, 0.4 mmol、化合物249のスキームにおいて合成)、2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(94 mg, 0.5 mmol, 1.2 eq)、Pd118 (48 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)およびK2CO3 (103 mg, 0.7 mmol, 2.0 eq)の懸濁液を、90℃でN2雰囲気下にて4h撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し(PE/EA 2:1〜1:2)、中間体6 (39 mg, 20%収率)を得た。LC-MS: m/z 532.0 (M+H)+。
【１３８０】
工程F：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000750
【１３８１】
乾燥DCM (3 mL)中の中間体6 (29 mg, 0.05 mmol)の溶液へ、0℃でBCl3 (DCM中1mol/L, 0.5 mL)を滴下した。添加後、混合物をr.t.で3 h撹拌した。混合物を氷水(3 mL)によってクエンチし、DCM (3×5 mL)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物7を得た。
【１３８２】
2019529529.tif 000751
【１３８３】
化合物290
2019529529.tif 000752
【１３８４】
工程A：ジメチル 2-(4-メトキシフェニル)マロナート
2019529529.tif 000753
【１３８５】
炭酸ジメチル(60 mL)中のt-BuOK (7.4 g, 0.066 mol)の溶液へ、0℃でメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(6 g, 0.033 mol)を滴下した。添加後、混合物を室温へ加温させ、0.5 h撹拌した。混合物を次いで一晩80℃へ加熱した。懸濁液をEtOAc (200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶出剤: EtOAc/PE=1/10)、所望の生成物(5.7 g, 0.024 mol, 収率72.7%)を得た。
【１３８６】
2019529529.tif 000754
【１３８７】
工程B：5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000755
【１３８８】
キシレン(350mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.64g, 0.024 mol)およびジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-マロナート2 (5.7 g, 0.024 mol)の混合物を、18h還流し、標題化合物を得た。
【１３８９】
2019529529.tif 000756
【１３９０】
化合物291
2019529529.tif 000757
【１３９１】
工程A：化合物291：3-シクロヘキセニル-1-(メトキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン
2019529529.tif 000758
【１３９２】
DMSO (5 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物212, 100 mg, 0.243 mmol)、クロロ(メトキシ)メタン(21.4 mg, 0.268mmol)およびCs2CO3 (159 mg, 0.486 mmol)の混合物を、室温で5日間撹拌した。混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
【１３９３】
2019529529.tif 000759
【１３９４】
化合物292
2019529529.tif 000760
【１３９５】
工程A：エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート
2019529529.tif 000761
【１３９６】
N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中のエチル 2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アセタート(4.3 g, 20.5 mmol)、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(7.88 g, 36.8 mmol)、炭酸カリウム(5.66 g, 41 mmol)の混合物を、80℃へ18 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、水(100 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル: 石油エーテル=1:5)、エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート(3.8 g, 54%収率)を無色オイルとして得た。
【１３９７】
工程B：エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000762
【１３９８】
テトラヒドロフラン(10 mL)中のエチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アセタート(690 mg, 2 mmol)の溶液へ、窒素雰囲気下にて-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2N, 1 mL, 2 mmol)を滴下した。混合物を同じ温度で1 h撹拌した。塩化アセチル(156 mg, 2 mmol)を、徐々に-78℃の混合物中へ添加した。添加後、混合物を-78℃で1 h撹拌し、次いで、一晩、室温へ徐々に加温した。混合物を、水性塩化アンモニウムを添加することによってpH 6-7へクエンチし、酢酸エチル(20 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)、エチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(280 mg, 38 %収率)を無色オイルとして得た。LC-MS: m/z 387.2 (M+H)+。
【１３９９】
工程C：6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]イリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000763
【１４００】
酢酸(5 mL)中のエチル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(280 mg, 0.725 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(170 mg, 0.725 mmol)の混合物を、2 h加熱還流した。混合物を蒸発させ、酢酸を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1:20)、6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]イリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 30%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+。
【１４０１】
工程D：6-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000764
【１４０２】
DCM(10 mL)中の6-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.18 mmol)の溶液へ、DCM中1M BBr3(0.5 mL)を0℃で滴下し、添加後、混合物を室温で1h撹拌した。MeOH(5 mL)を注意深く添加し、反応物をクエンチした。次いで、混合物を蒸発させ、残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=100:10)、6-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 468.2 (M+H)+。
【１４０３】
工程E：2-(2-メトキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート
2019529529.tif 000765
【１４０４】
DCM (5 mL)中の6-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.427 mmol)、TsCl (97 mg, 0.512 mmol)、DMAP (52 mg, 0.427 mmol)、Et3N (130 mg, 1.281 mmol)の混合物を、50℃で18 h撹拌した。混合物を水の添加によってクエンチし、DCM (2×20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=100:5)、2-(2-メトキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(150 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 622.1 (M+H)+。
【１４０５】
工程F：6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000766
【１４０６】
シール菅中のTHF (5 mL)中の2-(2-メトキシ-5-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(150 mg, 0.241 mmol)およびジメチルアミン(H2O中30%, 1 mL)の混合物を、70℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、減圧下で蒸発させ、粗製物6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(140 mg)をオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 495.0 (M+H)+。
【１４０７】
工程G：化合物292：6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000767
【１４０８】
DCM (4 mL)中の6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(140 mg, 0.225 mmol)の溶液へ、BBr3 (DCM中1M, 1 mL)を滴下した。混合物を次いで室温で2h撹拌した。混合物をMeOHの添加によってクエンチし、減圧下で濃縮し、6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１４０９】
2019529529.tif 000768
【１４１０】
化合物294
2019529529.tif 000769
【１４１１】
工程A：(S)-クロロメチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート
2019529529.tif 000770
【１４１２】
DCM (5 mL)およびH2O (5 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1 g, 4.6 mmol)、クロロメチルスルホクロリダート(912 mg, 5.53 mmol)、NaHCO3 (1.54 g, 18.4 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水(20 mL)を添加した。混合物をDCM (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物(800 mg)を無色オイルとして得た。
【１４１３】
2019529529.tif 000771
【１４１４】
工程B：(S)-4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート
2019529529.tif 000772
【１４１５】
DMF (5 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物240, 200 mg, 0.504 mmol)、NaI (76 mg, 0.504 mmol)、Cs2CO3 (330 mg, 1.0 mmol)の混合物へ、(S)-クロロメチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート(200 mg, 0.755 mmol)を添加した。混合物を室温で1 h撹拌した。次いで、混合物を水(20 mL)の添加によってクエンチし、EtOAc (2×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=2:1溶出)、所望の生成物(150 mg)を白色固体として得た。
【１４１６】
2019529529.tif 000773
【１４１７】
工程C：化合物294：(S)-4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル 2-アミノ-3-メチルブタノアート
2019529529.tif 000774
【１４１８】
DCM (5 mL)中の(S)-4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノアート(150 mg, 0.251 mmol)の溶液へ、TFA (2 mL)を添加した。次いで、混合物を室温で2 h撹拌し、減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た。
【１４１９】
2019529529.tif 000775
【１４２０】
化合物295
2019529529.tif 000776
【１４２１】
工程A：メチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000777
【１４２２】
THF (15 mL)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)アセタート(900 mg, 5.0 mmol))の溶液へ、-30℃でLDA (2.5 mL, THF中2mmol/mL)を徐々に添加した。次いで、塩化アセチル(500 mg, 6.5 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を-30℃で30min撹拌し、1h、室温にさせた。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルによって抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(800 mg)を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【１４２３】
工程B：3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000778
【１４２４】
AcOH (5 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.84 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノアート(371.5 mg, 1.67 mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO3をpH＞7まで添加した。沈殿物を濾過し、水(6 mL)およびMeOH (0.5 mL)で洗浄し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(260 mg)を白色固体として得た。
【１４２５】
2019529529.tif 000779
【１４２６】
工程C：3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000780
【１４２７】
CH2Cl2 (1 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.118 mmol)の溶液へ、0℃でBBr3 (3 mL, CH2Cl2中1 mmol/mL)を徐々に添加した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を-10℃の氷水でクエンチし、濃縮した。残渣をprep-HPLCによって精製し、標題化合物(15mg)を白色固体として得た。
【１４２８】
2019529529.tif 000781
【１４２９】
工程D：ジベンジル 4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニルホスファート
2019529529.tif 000782
【１４３０】
DMF(5 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.1 mmol)の溶液へ、室温でDMF (1 mL)中のジベンジルクロロメチルホスファート(50 mg,0.15 mmol)およびCs2CO3 (100 mg, 0.31mmol)を添加した。混合物を80℃へ加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、次いで水(20 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、EA/DCM=2:3で溶出する、prep TLCによって精製し、標題化合物(20 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 658.1 (M+H)+。
【１４３１】
工程E：化合物295：4-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル二水素ホスファート
2019529529.tif 000783
【１４３２】
MeOH (2 mL)中のジベンジル 4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニルホスファート(20 mg, 0.03 mmol)の溶液へ、Pd/C (3 mg)を添加した。混合物を室温でH2下にて10 min撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物(12 mg)を得た。
【１４３３】
2019529529.tif 000784
【１４３４】
化合物296
2019529529.tif 000785
【１４３５】
工程A：ジ-tert-ブチル (4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル ホスファート
2019529529.tif 000786
【１４３６】
DMF (10 mL)中の3-シクロヘキセニル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物240, 300 mg, 0.75 mmol)の溶液へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 75.6 mg, 1.89 mmol)およびTBAB (36 mg, 0.15mmol)を0℃で5 min添加した。次いで、DMF (5 mL)中のジ-tert-ブチルクロロメチルホスファート(250 mg, 1.13 mmol)を添加した。混合物を室温へ加温し、2 h撹拌した。反応混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、DCM (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:DCM=1:3)、標題化合物(120 mg)を白色固体として得た。
【１４３７】
2019529529.tif 000787
【１４３８】
工程B：化合物296：(4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル二水素ホスファート
2019529529.tif 000788
【１４３９】
DCM (2 mL)中のジ-tert-ブチル (4-(3-シクロヘキセニル-5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル ホスファート(110 mg, 0.177 mmol)の溶液へ、TFA (1 mL)を添加した。混合物を室温でN2下にて30 min撹拌した。反応混合物を濾別した。濾過ケークをエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。
【１４４０】
2019529529.tif 000789
【１４４１】
化合物297
2019529529.tif 000790
【１４４２】
工程A1：5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000791
【１４４３】
オキシ塩化リン(100 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物279のスキームにおいて合成、47.0 g, 104 mmol)の溶液を、還流で16 hr撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、0℃に冷却されたメタノール(100 mL)へ徐々に添加した。沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50 g)を黄色固体として得た。
【１４４４】
2019529529.tif 000792
【１４４５】
工程B1：5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000793
【１４４６】
0℃のジクロロメタン(400 ml)中の5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40 g, 88 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(メタノール中30%, 80 g)を滴下した。結果として生じた混合物を0℃で10 min撹拌した。反応物を、氷水(100 mL)を添加することによってクエンチし、ジクロロメタン(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(200 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeOH (50 mL)中に懸濁した。沈殿物を濾過によって収集し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(36 g)を黄色固体として得た。
【１４４７】
2019529529.tif 000794
【１４４８】
2019529529.tif 000795
【１４４９】
工程A：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000796
【１４５０】
1,4-ジオキサン(20 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.68 mmol)、ピリジン-4-アミン(70 mg, 0.75 mmol)、および二酢酸パラジウム(15mg, 0.068 mmol)、キサントホス(79 mg, 0.136 mmol)およびCs2CO3 (443 mg, 1.36 mmol)の混合物を、マイクロ波照射によって窒素雰囲気下で2時間、110℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物2 (40mg, 11.7%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: m/z 504.2 (M+H)+。
【１４５１】
工程B：化合物297：3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000797
【１４５２】
1.4-ジオキサン中4M HCl(5 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(40 mg, 0.0.8mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。混合物を低温(＜25℃)で濃縮し、飽和NaHCO3 (8 mL)を添加した。沈殿物を濾過した。濾過ケークをDCM/MeOH (14 mL, 1:6)中に懸濁し、濾過し、MeOH (2 mL)で洗浄し、3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-5-(ピリジン-4-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１４５３】
2019529529.tif 000798
【１４５４】
化合物298
2019529529.tif 000799
【１４５５】
工程A：イソブチル 2-シクロプロピルアセタート
2019529529.tif 000800
【１４５６】
DMF (50 mL)中の2-シクロプロピル酢酸(1 g, 10 mmol)、1-ヨード-2-メチルプロパン(1.65g, 12 mmol)およびCs2CO3 (6.5 g, 20 mmol)の混合物を、80℃で16 h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のエチル イソブチル 2-シクロプロピルアセタート(500 mg)を無色オイルとして得た。
【１４５７】
2019529529.tif 000801
【１４５８】
工程B：イソブチル 2-シクロプロピル-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000802
【１４５９】
THF (10 mL)中の2-シクロプロピルアセタート(500 mg, 3.2 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 2.5 mL, 3.84 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(326 mg, 4.2 mmol)を滴下した。次いで、混合物をrtで4 h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のイソブチル 2-シクロプロピル-3-オキソブタノアート(380 mg)を褐色オイルとして得た。
【１４６０】
工程C：化合物298：6-シクロプロピル-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000803
【１４６１】
ジオキサン(5 mL)および水(1mL)中の2-シクロプロピル-3-オキソブタノアート(327 mg, 1.65 mmol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.825 mmol)の混合物を、115℃でマイクロ波照射下にて2h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、6-シクロプロピル-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１４６２】
2019529529.tif 000804
【１４６３】
化合物299
2019529529.tif 000805
【１４６４】
工程A：5-メチル-2,6-ジフェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000806
【１４６５】
AcOH (2 ml)中の3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(70 mg, 0.29 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-フェニルブタノアート(120 mg, 0.58 mmol)の懸濁液を、N2保護下で30 min還流した。混合物をRTへ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、pH=7へ調節し、所望の生成物を得た。
【１４６６】
2019529529.tif 000807
【１４６７】
化合物300
2019529529.tif 000808
【１４６８】
工程A：イソブチル 2-シクロペンチルアセタート
2019529529.tif 000809
【１４６９】
DMF (40 mL)中の2-シクロペンチル酢酸(1 g, 7.8 mmol)、1-ヨード-2-メチルプロパン(1.7 g, 9.36 mmol)およびCs2CO3 (5.1 g, 15.6 mmol)の混合物を、80℃で16 h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のイソブチル 2-シクロペンチルアセタート(988 mg)を無色オイルとして得た。
【１４７０】
工程B：イソブチル 2-シクロペンチル-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000810
【１４７１】
THF (10 mL)中の2-シクロプロピルアセタート(988 mg, 6.33 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 4.6 mL, 6.96 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(1.86 g, 23.72 mmol)を滴下した。次いで、混合物をrtで4 h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl中へ徐々に注ぎ、EA (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のイソブチル 2-シクロペンチル-3-オキソブタノアート(700 mg)を無色オイルとして得た。
【１４７２】
工程C：化合物300：6-シクロペンチル-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000811
【１４７３】
2-シクロペンチル-3-オキソブタノアート(467 mg, 2.06 mmol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(250 mg, 1.03 mmol)をAcOH (10mL)中に溶解した。混合物を95℃へ4h加温し。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、6-シクロペンチル-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg)を得た。
【１４７４】
2019529529.tif 000812
【１４７５】
化合物301
2019529529.tif 000813
【１４７６】
工程A：6-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000814
【１４７７】
ジオキサン/H2O (5 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、100 mg, 0.194 mmol)および(3-アミノフェニル)ボロン酸(53 mg, 0.386 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(28 mg, 0.0344 mmol)および炭酸ナトリウム(42 mg, 0.396 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1/20)、5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(35 mg, 34.3%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 530.1 (M+H)+。
【１４７８】
工程B：化合物301：6-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000815
【１４７９】
CF3COOH (2 mL)中の6-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(35 mg, 0.1 mmol)の混合物を、60℃へ3 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮し、6-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１４８０】
2019529529.tif 000816
【１４８１】
化合物302
2019529529.tif 000817
【１４８２】
工程A：エチル 2-モルホリノ-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000818
【１４８３】
CH3CN (20mL)およびK2CO3 (3.01g, 54mmol)中のモルホリン(0.95g, 27mmol)の溶液へ、エチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(2g, 27mmol)を2hにわたって滴下した。添加後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=5/1)、エチル 2-モルホリノ-3-オキソブタノアート(1.5g)を得た。LC-MS: m/z 216.3 (M+H)+。
【１４８４】
工程B：化合物302：5-メチル-6-モルホリノ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000819
【１４８５】
AcOH (20 ml)およびキシレン(20mL)中のメチル エチル 2-モルホリノ-3-オキソブタノアート(500mg, 2.3mmol)、3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(565mg, 2.3 mmol)の溶液を、140℃へ16h加熱した。反応混合物を濃縮し、5-メチル-6-モルホリノ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１４８６】
2019529529.tif 000820
【１４８７】
化合物303
2019529529.tif 000821
【１４８８】
工程A：6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000822
【１４８９】
1,4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、200 mg, 0.39 mmol)および2-メトキシピリジン-4-イルボロン酸(178 mg, 1.16 mmol)、PdCl2(dppf) (28 mg, 0.04 mmol)およびNa2CO3 (82 mg, 0.78 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下で85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(40 mg, 18%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 546.3 (M+H)+。
【１４９０】
工程B：5-メチル-6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000823
【１４９１】
6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(40 mg, 0.07 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 1 mL, 0.5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌した。混合物を次いで乾燥まで濃縮した。残渣を濃塩酸(10 mL)中へ溶解し、100℃で72 h撹拌した。反応混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。
【１４９２】
2019529529.tif 000824
【１４９３】
化合物304
2019529529.tif 000825
【１４９４】
工程A：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000826
【１４９５】
AcOH (100 mL)中のエチル 3-オキソブタノアート(18.7 g, 0.143 mol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(化合物305のスキームにおいて合成、17.5 g, 0.072 mol)の混合物を、95℃で4h撹拌した。室温へ冷却後、固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(15 g, 68%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 309.1 (M+H)+。
【１４９６】
工程B：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン
2019529529.tif 000827
【１４９７】
乾燥DMF (50 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、6.5 g, 21.1 mmol)の溶液へNaH (鉱油中60%ディスパージョン, 1.7 g, 42.5 mmol)を小分けして0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で1 h撹拌した。次いで、SEM-Cl (5.3 g, 31.7 mmol)を添加し、混合物を室温へ加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水(200 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×200 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×300 mL)およびブライン(300 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル :PE=2:1)、標題化合物(3.8 g, 41%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 439.1 (M+H)+。
【１４９８】
工程C：6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン
2019529529.tif 000828
【１４９９】
DCM (30 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(3.4 g, 7.76 mmol)の溶液へ、NBS (1.3 g, 7.76 mmol)およびEt3N (0.82 g, 7.76 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次いで、混合物を水(30 mL)で洗浄し、水層をDCM (30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル :PE=2:1)、標題化合物(3.1 g, 78%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 517.2 (M+H)+。
【１５００】
工程D：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン
2019529529.tif 000829
【１５０１】
1.4-ジオキサン(5 mL)およびH2O (0.5 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(100 mg, 0.19 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(59 mg, 0.288 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.029 mmol)およびNa2CO3 (41 mg, 0.386 mmol)の混合物を、100℃でN2下にて2 h撹拌した。反応混合物を次いでr.t.へ冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、prep TLCによって精製し、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(50 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 516.0 (M+H)+。
【１５０２】
工程E：化合物304：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000830
【１５０３】
DCM (3 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(50mg, 0.097 mmol)の溶液へ、TFA (1 mL)を添加した。混合物を周囲温度で2 h撹拌した。次いで、混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌し、標題化合物を得た。
【１５０４】
2019529529.tif 000831
【１５０５】
化合物305
2019529529.tif 000832
【１５０６】
工程A：3-オキソ-3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル
2019529529.tif 000833
【１５０７】
THF (200 mL)中の2-(ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(7.8 g, 62 mmol)および安息香酸メチル(9.4 g, 68 mmol)の混合物へ、0℃でNaHMDS (THF中2M, 46 mL, 1.2 eq.)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEA (300 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の3-オキソ-3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンニトリルを白色固体として得た。LC-MS: m/z 229.1 (M+H)+。
【１５０８】
工程B：3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 000834
【１５０９】
EtOH/AcOH (5/1, 30 mL/6 mL)中の3-オキソ-3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル(5 g, 21.902 mmol)およびヒドラジン(3.3 g, 65.706 mmol)の混合物を、16h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (50 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (50 mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=1/3)、3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(2.2g)を白色固体として得た。
【１５１０】
2019529529.tif 000835
【１５１１】
工程C：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000836
【１５１２】
酢酸(5 mL)中の3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(8.43 g, 34.8 mmol)およびメチル 3-オキソブタノアート(9 g, 69.2 mmol)の混合物を、2h加熱還流した。混合物を室温へ冷却した。懸濁液を濾別した。結果として生じた固体を水および冷メタノールで洗浄し、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(7.9 g, 74%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 309.2 (M+H)+。
【１５１３】
工程D：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000837
【１５１４】
N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(5.5 g, 17.9 mmol)の混合物へ、水素化ナトリウム(1.4 g, 35.8 mmol)を0℃で徐々に添加した。添加後、混合物を0℃で1 h撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(3.6 g, 21.7 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:20)、5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(2.5 g, 35%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 439.2 (M+H)+。
【１５１５】
工程E：6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000838
【１５１６】
室温のジクロロメタン(20 mL)中の5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4- ((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.2 g, 2.74 mmol)およびトリエチルアミン(0.32 g, 3.16 mmol)の混合物へ、室温のN-ブロモスクシンイミド(0.58 g, 3.47 mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で2 h撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:20)、6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.3 g, 80 %収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 519.2, 517.2 (M+H)+。
【１５１７】
工程F：4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド
2019529529.tif 000839
【１５１８】
ジオキサン/H2O (5 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.194 mmol)および(4-カルバモイルフェニル)ボロン酸(48.3 mg, 0.293 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(28 mg, 0.0344 mmol)および炭酸ナトリウム(42 mg, 0.396 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1/20)、4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド(60 mg, 55%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 558.3 (M+H)+。
【１５１９】
工程G：化合物305：4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド
2019529529.tif 000840
【１５２０】
CF3COOH (2 mL)中の4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド(60 mg, 0.11 mmol)の混合物を、60℃へ3 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮し、溶媒を除去した。結果として生じた残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１５２１】
2019529529.tif 000841
【１５２２】
化合物306
2019529529.tif 000842
【１５２３】
工程A：5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000843
【１５２４】
ジオキサン/H2O (5 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、100 mg, 0.194 mmol)および(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(78 mg, 0.386 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(28 mg, 0.0344 mmol)および炭酸ナトリウム(42 mg, 0.396 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール: ジクロロメタン=1/20)、5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 52.6%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 593.3 (M+H)+。
【１５２５】
工程B：化合物306：5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000844
【１５２６】
CF3COOH (2 mL)中の5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(60 mg, 0.1 mmol)の混合物を、60℃へ3 h加熱した。混合物を室温へ冷却し、真空中で濃縮し、溶媒を除去した。結果として生じた残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、5-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１５２７】
2019529529.tif 000845
【１５２８】
化合物307
2019529529.tif 000846
【１５２９】
工程A：6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000847
【１５３０】
1.4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、100 mg, 0.19 mmol)、4-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(60 mg, 0.58 mmol)、PdCl2(dppf) (8.4 mg, 0.02 mmol)およびNa2CO3 (55 mg, 0.78 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下において85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(30 mg, 29%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 530.3 (M+H)+。
【１５３１】
工程B：6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000848
【１５３２】
tert-ブチル 4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(40 mg, 0.07 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌した。混合物を濃縮し、所望の生成物を得た。
【１５３３】
2019529529.tif 000849
【１５３４】
化合物308
2019529529.tif 000850
【１５３５】
工程A：N-(4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド
2019529529.tif 000851
【１５３６】
1.4-ジオキサン/水(10 mL/1 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物305のスキームにおいて合成、100 mg, 0.19 mmol)および4-アセトアミドフェニルボロン酸(100 mg, 0.58 mmol)、PdCl2(dppf) (8.4 mg, 0.02 mmol)およびNa2CO3 (55 mg, 0.78 mmol)の懸濁液を、撹拌し、N2雰囲気下で85℃へ16 h加熱した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮した。残渣を、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(20 mg, 18%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 572.3 (M+H)+。
【１５３７】
工程B：N-(4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド
2019529529.tif 000852
【１５３８】
N-(4-(5-メチル-7-オキソ-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)アセトアミド(20 mg, 0.03 mmol)およびMeOH中HCl (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol)の混合物を、RTで1 h撹拌し、所望の生成物を得た。
【１５３９】
2019529529.tif 000853
【１５４０】
化合物309
2019529529.tif 000854
【１５４１】
工程A：6-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000855
【１５４２】
濃塩酸(10 mL)中の6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物358, 40 mg, 0.10 mmol)の混合物を、100℃で48 h撹拌し、所望の生成物を得た。
【１５４３】
2019529529.tif 000856
【１５４４】
化合物310
2019529529.tif 000857
【１５４５】
工程A：エチル 3-オキソ-2-(チアゾール-4-イル)ブタノアート
2019529529.tif 000858
【１５４６】
THF (10 mL)中のエチル 2-(チアゾール-4-イル)アセタート(500 mg, 2.92 mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 2.3 mL, 3.5 mmol)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、無水酢酸(360 mg, 3.5 mmol)を滴下した。次いで、混合物を室温へ加温し、6h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl中へ注ぎ、EA (3×10 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のエチル 3-オキソ-2-(チアゾール-4-イル)ブタノアートを褐色オイル(500 mg, 80%収率)として得た。
【１５４７】
工程B：化合物310：5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)-6-(チアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000859
【１５４８】
AcOH (5 mL)中の3-オキソ-2-(チアゾール-4-イル)ブタノアート(200 mg, 0.94 mmol)および3-フェニル-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(227 mg, 0.94 mmol)の混合物を、95℃で2 h撹拌し、標題化合物を得た。
【１５４９】
2019529529.tif 000860
【１５５０】
化合物311
2019529529.tif 000861
【１５５１】
工程A：エチル 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000862
【１５５２】
EtOH (10 mL)中のピペリジン-4-オール(200 mg, 2.0 mmol)およびTEA (0.3 mL, 2.4 mmoL)の溶液へ、エチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(442 mg, 2.4 mmol)を0℃で滴下した。混合物を40℃で18 h撹拌した。混合物を濃縮し、PE/EA (4/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(120 mg, 26%収率)として得た。LC-MS: m/z 230.2 (M+H) +。
【１５５３】
工程B：6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000863
【１５５４】
AcOH (5 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(116 mg, 0.66 mmol)およびエチル 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3-オキソブタノアート(120 mg, 0.66 mmol)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。AcOHの除去後、10%のNaHCO3を添加し、所望の生成物を得た。
【１５５５】
2019529529.tif 000864
【１５５６】
化合物312
2019529529.tif 000865
【１５５７】
工程A：メチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソペンタノアート
2019529529.tif 000866
【１５５８】
THF (20 mL)中のメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソペンタノアート(2.0 g, 11.10 mmol.)の溶液へ、LDA (THF中2.0 M, 6.6 mL, 13.32 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化プロピオニル(1.1 mL, 13.32 mmol)を滴下した。次いで、混合物をRTへ徐々に加温し、10 min撹拌した。混合物を飽和aq. NH4Clへ徐々に注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色オイル(4.0 g, 粗製)として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 237.2 (M+H)+。
【１５５９】
工程B：5-エチル-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000867
【１５６０】
AcOH (10 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.3 g, 4.25 mmol)およびメチル 2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソペンタノアート(1.3 eq.)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。AcOHの除去後、10%のNaHCO3を添加し、所望の生成物を得た。
【１５６１】
2019529529.tif 000868
【１５６２】
化合物313
2019529529.tif 000869
【１５６３】
工程A：2-(6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトニトリル
2019529529.tif 000870
【１５６４】
アセトニトリル(30 mL)中の5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物340のスキームにおいて合成、230 mg, 0.52 mmol)、TMSCN (77.4 mg, 0.78 mmol)およびCs2CO3 (338.8 mg, 1.04 mmol)の溶液を、還流で8 h撹拌した。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物を褐色固体として得た。
【１５６５】
2019529529.tif 000871
【１５６６】
化合物314
2019529529.tif 000872
【１５６７】
工程A：6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド
2019529529.tif 000873
【１５６８】
DCM (100 mL)中の5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(900 mg, 2.12 mmol)およびPCC (化合物338のスキームにおいて合成、688 mg, 3.18 mmol)の混合物を、RTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、DCMで洗浄し、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体(900 mg, 100%)として得た。LC-MS: m/z 422.2 (M+H)+。
【１５６９】
工程B：(E)-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒドオキシム
2019529529.tif 000874
【１５７０】
EtOH/H2O (90 ml/10 mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド(1.0 g, 2.37 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.8 g, 26.1 mmol)および水酸化ナトリウム(104 mg, 2.61 mmol)の溶液を、RTで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM/MeOH (30/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(330 mg, 32%収率)として得た。LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+。
【１５７１】
工程C：6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボニトリル
2019529529.tif 000875
【１５７２】
DCM (10 mL)中の(E)-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒドオキシム(150 mg, 0.34 mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.2 mL, 3.44 mmol)をRTで3 h滴下した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、DCM (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。
【１５７３】
2019529529.tif 000876
【１５７４】
化合物315
2019529529.tif 000877
【１５７５】
工程A：6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキサミド
2019529529.tif 000878
【１５７６】
MeOH (10 ml)中の6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボニトリル(化合物314, 40 mg, 0.10 mmol)の溶液に、過酸化水素(30%, 32.5 mg, 0.96 mmol)および水酸化ナトリウム(1N, 38.4 mg, 0.96 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を40℃で1 h撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウムを添加し、所望の生成物を得た。
【１５７７】
2019529529.tif 000879
【１５７８】
化合物316
2019529529.tif 000880
【１５７９】
工程A：3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000881
【１５８０】
AcOH (50 mL)中のメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(184 mg, 0.76 mmol)および4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.76 mmol, 化合物272のスキームにおいて合成)の混合物を、100℃で1h撹拌し、標題化合物2を得た。
【１５８１】
2019529529.tif 000882
【１５８２】
化合物317
2019529529.tif 000883
【１５８３】
工程A：メチル 2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000884
【１５８４】
DMSO (20 mL)中の5-クロロ-2-ニトロピリジン(3.2 g, 20 mmol)の溶液へ、メチル 3-オキソブタノアート(3.5 g, 30 mmol)およびK2CO3 (5.5 g, 40 mmol)を添加した。混合物を110℃で8h撹拌した。混合物をr.t.へ冷却し、H2O (60 mL)中へ注ぎ、EA (3×50 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物2を黄色固体(470 mg, 10%収率)として得た。LC-MS: m/z 239.0 (M+H)+。
【１５８５】
工程B：3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-メチル-6-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000885
【１５８６】
AcOH (8 mL)中の中間体2 (470 mg, 2.0 mmol)および4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(521 mg, 2.0 mmol, 化合物272のスキームにおいて合成)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH = 7まで中和した。沈殿物を濾別し、EA (3×2 mL)で洗浄し、標題化合物3を黄色固体(400 mg, 45%収率)として得た。
【１５８７】
2019529529.tif 000886
【１５８８】
工程C：6-(6-アミノピリジン-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000887
【１５８９】
MeOH (8 mL)中の中間体3 (390 mg, 0.09 mmol)の溶液へ、Pd/C (10 mg)を添加した。混合物をr.t.でH2雰囲気下にて一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(DCM/MeOH 20:1)、標題化合物4を黄色固体(270 mg, 74%収率)として得た。LC-MS: m/z 422.9 (M+H)+。
【１５９０】
工程D：3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000888
【１５９１】
EtOH (5 mL)中の中間体4 (270 mg, 0.6 mmol)の溶液へ、2-クロロアセトアルデヒド(水中40%, 0.3 mL)およびNaHCO3 (161 mg, 1.9 mmol)を添加した。混合物を2h還流した。混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をDCM (10 mL)中に溶解し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物5を得た。
【１５９２】
2019529529.tif 000889
【１５９３】
化合物318
2019529529.tif 000890
【１５９４】
工程A：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000891
【１５９５】
AcOH (2 ml)中のメチル 3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.8 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(200 mg, 0.85 mmol)の懸濁液を、N2保護下で30 min還流した。混合物をRTへ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、pH=7へ調節した。沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を黄色固体(50 mg, 62%収率)として得た。LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+。
【１５９６】
工程B：4,5-ジメチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000892
【１５９７】
周囲温度のDMF (2 ml)中の5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(34 mg, 0.08 mmol)およびCs2CO3 (26 mg, 0.08 mmol)の溶液へ、MeI (22 mg, 0.16 mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で4 h撹拌した。混合物をRTへ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、DCM (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。
【１５９８】
2019529529.tif 000893
【１５９９】
化合物319
2019529529.tif 000894
【１６００】
工程A：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート
2019529529.tif 000895
【１６０１】
THF (300mL)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(10 g, 49.7mmol)の溶液へ、LDA (THF中1.5 M, 39.8mL, 59.7mmol)を-30〜-35℃で滴下した。混合物を-30〜-35℃で30 min撹拌し、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(9.15g, 49.7mol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で6h撹拌した。混合物を飽和NH4Clへ徐々に注ぎ、EA (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のメチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアートを褐色オイル(13.6 g, 80%収率)として得た。LC-MS: m/z 350.2 (M+H)+。
【１６０２】
工程B：5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000896
【１６０３】
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(8.6g, 0.024mol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.64g, 0.024mol)の混合物を、AcOH (300ml)中に溶解した。混合物を、4h、95℃へ加温した。室温へ冷却後、沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10g, 78%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 535.2 (M+H)+。
【１６０４】
工程C：化合物319：5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000897
【１６０５】
DCM (100ml)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(10g, 18.7mmol)の溶液へ、0℃でBCl3 (25ml, 25mmol, DCM中1.0M)を添加した。結果として生じた混合物を0℃で4時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと共に30min撹拌し、5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１６０６】
2019529529.tif 000898
【１６０７】
化合物320
2019529529.tif 000899
【１６０８】
工程A：5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000900
【１６０９】
DCM (3ml)中の5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物319, 500mg, 1.126mmol,)の懸濁液へ、0℃でSOCl2 (670mg, 5.631mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を次いで室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM:MeOH=20:1)、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(300mg)を得た。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+。
【１６１０】
工程B：化合物320：5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000901
【１６１１】
DMF (10mL)中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100mg, 0.22mmol)の溶液へ、1H-ピラゾール(30mg, 0.433mmol)、K2CO3 (60mg. 0.433mmol)およびKI (5mg, 0.03mmol)を添加した。混合物を80℃で2h撹拌し、5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１６１２】
2019529529.tif 000902
【１６１３】
化合物321
2019529529.tif 000903
【１６１４】
工程A：2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトニトリル
2019529529.tif 000904
【１６１５】
CH3CN (10mL)中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物320のスキームにおいて合成、1g, 22mmol)の溶液へ、K2CO3 (600mg. 4.33mmol)およびNaCN (100mg, 22 mmol)を添加した。混合物をr.t.で2h撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:ジクロロメタン= 1:10)、2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトニトリル(600mg, 61%収率)を得た。LC-MS: m/z 454.2 (M+H)+。
【１６１６】
工程B：化合物321：5-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000905
【１６１７】
ブタン-1-オール(10mL)中の2-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アセトニトリル(170mg, 0.375mmol)の溶液へ、K2CO3 (60mg. 0.433mmol)およびホルモヒドラジド(225mg, 3.75mmol)を添加した。混合物を160℃でマイクロ波照射下にて2h撹拌し、5-((1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１６１８】
2019529529.tif 000906
【１６１９】
化合物322
2019529529.tif 000907
【１６２０】
工程E：化合物322：3-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
2019529529.tif 000908
【１６２１】
DMF (6 mL)中のヒダントイン(324 mg, 3.24 mmol)の混合物へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 143 mg, 3.56 mmol)を小分けして0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で30 min撹拌した。次いで、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(150 mg, 0.324 mmol、化合物278のスキームにおいて合成)を、混合物中へ添加した。反応混合物を80℃へ加温し、一晩撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、EAと混合し、標題化合物を得た。
【１６２２】
2019529529.tif 000909
【１６２３】
化合物323
2019529529.tif 000910
【１６２４】
工程A：3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
2019529529.tif 000911
【１６２５】
DMF (10 mL)中のイミダゾリジン-2,4-ジオン(500 mg, 5 mmol)の溶液へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 240 mg, 6 mmol)を小分けして0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で40 min撹拌した。次いで、PMBBr (1.0 g, 5mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を80℃へ加温し、一晩撹拌した。反応物をブライン(30 mL)でクエンチした。懸濁液を濾別した。濾過ケークをブラインおよびEAで洗浄し、次いで真空中で乾燥させ、標題化合物(430 mg)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 221.1 (M+H)+。
【１６２６】
工程B：3-(4-メトキシベンジル)-1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
2019529529.tif 000912
【１６２７】
DMF (6 mL)中のヒダントイン(124 mg, 0.562 mmol)の混合物へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 27 mg, 0.674 mmol)を小分けして0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で30 min撹拌した。次いで、5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg, 0.281 mmol、化合物278のスキームにおいて合成)を、混合物中へ添加した。反応混合物を80℃へ加温し、一晩撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、次いでEAと混合した。混合物を濾別した。濾過ケークをprep HPLCによって精製し、標題化合物(100 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 647.0 (M+H)+。
【１６２８】
工程C：化合物323：1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
2019529529.tif 000913
【１６２９】
TFA (2 mL)中の3-(4-メトキシベンジル)-1-((7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオンおよびCF3SO3H (0.5 mL)の混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、aq. NaHCO3でpH=7〜8へクエンチし、標題化合物を得た。
【１６３０】
2019529529.tif 000914
【１６３１】
化合物324
2019529529.tif 000915
【１６３２】
工程A：化合物324：5-((2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000916
【１６３３】
DMF (3 mL)中の5-(クロロメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(100 mg, 0.216 mmol、化合物278のスキームにおいて合成)、イミダゾリジン-2-オン(93 mg, 1.08 mmol)およびK2CO3 (136 mg, 0.259 mmol)の混合物を、80℃へ加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、次いでEAと混合し、標題化合物を得た。
【１６３４】
2019529529.tif 000917
【１６３５】
化合物325
2019529529.tif 000918
【１６３６】
工程A：3-(3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000919
【１６３７】
DMF (5 mL)中の7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸(化合物329のスキームにおいて合成、100 mg, 0.2 mmol)の溶液へ、メタンアミン塩酸塩(16 mg, 0.2 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(91 mg, 0.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65 mg, 0.5 mmol)を添加した。混合物をr.t.で30 min撹拌した。混合物をH2O (15 mL)で希釈し、DCM (3×15 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物2を得た。
【１６３８】
2019529529.tif 000920
【１６３９】
化合物326
2019529529.tif 000921
【１６４０】
工程C：6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン
2019529529.tif 000922
【１６４１】
POCl3 (180 mL)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(18 g, 42 mmol, 化合物275)、DMAP (1 g)およびPCl5 (80 mg)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去した。残渣を0℃冷却した。MeOH (60mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (450 ml)で希釈し、飽和NaHCO3 (150 ml)およびブライン(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリンの粗生成物(13 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS: m/z 467.1 (M+H)+。
【１６４２】
工程D：6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン
2019529529.tif 000923
【１６４３】
0℃に冷却されたDCM/MeOH (200 mL, 1:1)中の6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(13.0 g, 粗製, 27.8 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(14.9 mL, メタノール中5.0 M)を滴下した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl (150 mL)を添加し、反応物をクエンチした。結果として生じた混合物をDCM (500 mL)で抽出し、ブライン(150 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(DCM/MeOH= 40:1)、6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(9.0 g)を淡黄色固体として得た。
【１６４４】
2019529529.tif 000924
【１６４５】
工程E：N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド
2019529529.tif 000925
【１６４６】
1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(100 mg, 0.216 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(55.2 mg, 0.65 mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.7 mg, 0.04 mmol)、キサントホス(37.5 mg, 0.06 mmol)および炭酸ナトリウム(140.8 mg, 0.43 mmol)の混合物を、100℃でN2下にて12 h撹拌し、所望の生成物を得た。
【１６４７】
2019529529.tif 000926
【１６４８】
化合物327
2019529529.tif 000927
【１６４９】
工程A：N-(7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)プロピオンアミド
2019529529.tif 000928
【１６５０】
1,4-ジオキサン(10 mL)中の6-(5-クロロ-7-メトキシ-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)キノリン(化合物326のスキームにおいて合成、100 mg, 0.216 mmol)、プロピオンアミド(47.4 mg, 0.65 mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.7 mg, 0.04 mmol)、キサントホス(37.5 mg, 0.06 mmol)および炭酸ナトリウム(140.8 mg, 0.43 mmol)の混合物を、100℃でN2下にて12 h撹拌し、所望の生成物を得た。
【１６５１】
2019529529.tif 000929
【１６５２】
化合物328
2019529529.tif 000930
【１６５３】
工程A：N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキサミド
2019529529.tif 000931
【１６５４】
DMF (5 mL)中の7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸(化合物329のスキームにおいて合成、100 mg, 0.2 mmol)の溶液へ、(1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン(23 mg, 0.2 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(91 mg, 0.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65 mg, 0.5 mmol)を添加した。混合物をr.t.で30 min撹拌した。混合物をH2O (15 mL)で希釈し、DCM (3×15 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物2を得た。
【１６５５】
2019529529.tif 000932
【１６５６】
化合物329
2019529529.tif 000933
【１６５７】
工程A：メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート
2019529529.tif 000934
【１６５８】
THF (60 mL)中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(10.0 g, 49.7 mmol)の溶液へ、-78℃でLDA (THF中2.0 mol/L, 29.8 mL)およびHMPA (1.8 g, 9.9 mmol)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で0.5 h撹拌した。混合物を次いで-78℃へ冷却した。乾燥THF (10 mL)中の2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(11.0 g, 59.6 mmol)を徐々に添加し、r.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEA (60 mL)で希釈し、NH4Cl溶液でクエンチし、EA (3×60 mL)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/PE=1/4)、標題化合物2 (8.6 g, 48%収率)を得た。LC-MS: m/z 350.1 (M+H)+。
【１６５９】
工程B：5-((ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000935
【１６６０】
AcOH (100 mL)中のメチル 4-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(8.6 g, 24.6 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.8 g, 24.6 mol)の混合物を、100℃で4h撹拌した。室温へ冷却後、沈殿物を濾過し、EA (3×10 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物3を黄色固体(10.0 g, 78%収率)として得た。LC-MS: m/z 535.2 (M+H) +。
【１６６１】
工程C：5-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000936
【１６６２】
DCM (100 mL)中の中間体3 (10.0 g, 18.7 mmol)の溶液へ、0℃でBCl3 (DCM中1.0 mol/L, 25 mL)を添加した。結果として生じた混合物を0℃で4 h撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、蒸発させた。残渣を10% NaHCO3 (10 mL)水溶液およびEA (10 mL)と共に30 min撹拌した。沈殿物を濾別し、EA (3×2 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物4 (8.0 g, 96%収率)を得た。LC-MS: m/z 445.1 (M+H) +。
【１６６３】
工程D：7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド
2019529529.tif 000937
【１６６４】
1,2-ジクロロエタン(50 mL)中の中間体4 (4.4 g, 10 mmol)の溶液へ、MnO2 (8.7 g, 100 mmol)を添加した。混合物を2日間還流した。反応物をr.t.へ冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物5を褐色固体(1.5 g, 34%収率)として得た。LC-MS: m/z 443.1 (M+H) +。
【１６６５】
工程E：7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸
2019529529.tif 000938
【１６６６】
DMSO/H2O (5 mL/5 mL)中の中間体5 ( 415 mg, 0.9 mmol)およびNaH2PO4 (702 mg, 4.5 mmol)の溶液へ、0℃で亜塩素酸ナトリウム(1 mL H2O中203 mg, 2.3 mmol)を添加した。添加後、混合物をr.t.で1h撹拌し、H2O (10 mL)中へ注いだ。沈殿物を濾別し、MeOH (3×1 mL)で洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物6を褐色固体(300 mg, 73%)として得た。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+。
【１６６７】
工程F：N-(2-ヒドロキシエチル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキサミド
2019529529.tif 000939
【１６６８】
DMF (5 mL)中の中間体6 (140 mg, 0.3 mmol)の溶液へ、2-アミノエタノール(22 mg, 0.4 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(137 mg, 0.4 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(97 mg, 0.8 mmol)を添加した。混合物をr.t.で30 min撹拌した。混合物をH2O (15 mL)で希釈し、DCM (3×15 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物7を得た。
【１６６９】
2019529529.tif 000940
【１６７０】
化合物330
2019529529.tif 000941
【１６７１】
工程E：化合物330：6-(4-アミノキナゾリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000942
【１６７２】
中間体5 (170mg, 0.41mmol、化合物245のスキームにおいて合成)およびホルムアミド(5mL)の混合物を、180℃でマイクロ波照射下にて2h撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物6を得た。
【１６７３】
2019529529.tif 000943
【１６７４】
化合物331
2019529529.tif 000944
【１６７５】
工程A：メチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタート
2019529529.tif 000945
【１６７６】
メタノール(20 mL)中の2-(キノキサリン-6-イル)酢酸(1.0 g, 5.31 mmol)へ、0℃で濃H2SO4 (1.0 mL)を徐々に添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEA中に溶解した。有機溶液を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、PE/ EA=4/1で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色オイル(0.47 g, 43%収率)として得た。LC-MS: m/z 203.2 (M+H)+。
【１６７７】
工程B：メチル 3-オキソ-2-(キノキサリン-6-イル)ブタノアート
2019529529.tif 000946
【１６７８】
THF (20 mL)中のメチル メチル 2-(キノキサリン-6-イル)アセタート(0.45 g, 2.23 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2.0 M, 1.4 mL, 2.90 mmol)を-40℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(0.17 mL, 2.33 mmolo)を滴下した。次いで、混合物をRTへ徐々に加温し、10 h撹拌した。混合物を飽和aq. NH4Clへ徐々に注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色オイル(0.40 g, 88%収率)として得た。LC-MS: m/z 245.2 (M+H)+。
【１６７９】
工程C：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(キノキサリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000947
【１６８０】
AcOH (5 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(100 mg, 0.42 mmol)およびメチル メチル 3-オキソ-2-(キノキサリン-6-イル)ブタノアート(135 mg, 0.55 mmol)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。AcOHの除去後、10%のNaHCO3を添加し、所望の生成物を得た。
【１６８１】
2019529529.tif 000948
【１６８２】
化合物332
2019529529.tif 000949
【１６８３】
工程D：N,N-ジメチル-2-(4-(5-メチル-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)アセトアミド
2019529529.tif 000950
【１６８４】
DMF (5 mL)中の中間体4 (80 mg, 0.2 mmol, 化合物237)の溶液へ、2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミド(34 mg, 0.2 mmol)およびK2CO3 (56 mg, 0.4 mmol)を添加した。混合物を60℃で3h撹拌した。混合物をH2O (15 mL)中へ注ぎ、DCM (3×10 mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物5を得た。
【１６８５】
2019529529.tif 000951
【１６８６】
化合物333
2019529529.tif 000952
【１６８７】
工程A：メチル 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセタート
2019529529.tif 000953
【１６８８】
MeOH (20 mL)中の2-(6-メトキシピリジン-3-イル)酢酸(1.0 g, 5.98 mmol)へ、-10℃で塩化チオニル(4.0 mL, 55.1 mmol)を徐々に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM中に溶解した。溶液を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、PE/ EA =4/1で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色オイル(1.0 g, 92%収率)として得た。LC-MS: m/z 182.2 (M+H)+。
【１６８９】
工程B：メチル 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000954
【１６９０】
THF (20 mL)中のメチル 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセタート(0.5 g, 2.76 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2.0 M, 1.8 mL, 3.58 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30 min撹拌し、塩化アセチル(0.2 mL, 3.31 mmol)を滴下した。次いで、混合物をRTへ徐々に加温し、10 min撹拌した。混合物を飽和aq. NH4Clへ徐々に注ぎ、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色オイル(0.76 g, 粗製)として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 224.2 (M+H)+。
【１６９１】
工程C：6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000955
【１６９２】
AcOH (5 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(150 mg, 1.06 mmol)およびメチル 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソブタノアート(309 mg, 1.38 mmol)の混合物を、100℃で1 h撹拌した。減圧下でのAcOHの除去後、10%のNaHCO3を添加し、所望の生成物を得た。
【１６９３】
2019529529.tif 000956
【１６９４】
化合物334
2019529529.tif 000957
【１６９５】
工程A：メチル 2-(ベンゾフラン-5-イル)アセタート
2019529529.tif 000958
【１６９６】
MeOH (40 mL)中の2-(ベンゾフラン-5-イル)酢酸(350 mg, 2 mmol)の溶液へ、1滴の濃H2SO4を添加した。混合物を3h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (30 mL)中に溶解し、10% NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、中間体2を無色オイル(340 mg, 90%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 191.0 (M+H)+。
【１６９７】
工程B：メチル 2-(ベンゾフラン-5-イル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000959
【１６９８】
THF (20 mL)中の中間体2 (340 mg, 1.8 mmol)の溶液へ、LDA (THF中2 mol/L, 1.1 mL)を-40℃で滴下した。混合物を-40℃で30 min撹拌した後、塩化アセチル(173 mg, 2.2 mmol)を滴下した。混合物を次いでr.t.で3h撹拌した。混合物をEA (20 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製中間体3を黄色オイル(250 mg, 60%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 233.0 (M+H)+。
【１６９９】
工程C：6-(ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000960
【１７００】
AcOH (10 mL)中の中間体3 (110 mg, 0.47 mmol)および3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(120 mg, 0.51 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、所望の生成物4を得た。
【１７０１】
2019529529.tif 000961
【１７０２】
化合物335
2019529529.tif 000962
【１７０３】
工程A：エチル 2-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート
2019529529.tif 000963
【１７０４】
DMSO (50 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(6.6 g, 30 mmol)、エチル 3-オキソブタノアート(7.8 g, 60 mmol)およびK2CO3 (12.46 g, 90 mmol)を、60℃で16 h撹拌した。混合物を1M HClでpH=7へ酸性化し、EA (50mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=3/1)、所望の生成物を黄色固体(7.6 g, 77%収率)として得た。LC-MS: m/z 331.2 (M+H)+。
【１７０５】
工程B：6-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000964
【１７０６】
AcOH (20 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(4.6 g, 19.6 mmol)およびエチル 2-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-3-オキソブタノアート(7.2 g, 21.8 mmol)の懸濁液を、N2保護下で30 min還流した。混合物をRTへ冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、pH=7へ調節した。沈殿物を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を黄色固体(9.0 g, 92%収率)として得た。LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+。
【１７０７】
工程C：5-メチル-6-(4-ニトロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000965
【１７０８】
THF (50 ml)中の6-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3.0 g, 6.0 mmol)、エチニルトリメチルシラン(1.18 g, 12.0 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0.6 mmol)、CuI (228 mg, 1.2 mmol)およびTEA (15 mL, 18.0 mmol)の懸濁液を、N2の雰囲気（atomosphere）下で50℃へ6 h加熱した。混合物をRTへ冷却し、水で希釈し、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (40/1)で溶出する、シリカゲルカラムによって精製し、所望の生成物を黄色固体(2.3 g, 74%収率)として得た。LC-MS: m/z 519.2 (M+H)+。
【１７０９】
工程D：6-(4-アミノ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000966
【１７１０】
DMF/MeOH (20 mL/30 mL)中の5-メチル-6-(4-ニトロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(2.3 g, 4.4 mmol)の懸濁液へ、sat.塩化アンモニウム水溶液(20 mL)および亜鉛粉末(2.88 g, 44.4 mmol)を添加した。結果として生じた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (20/1)で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(600 mg, 28%収率)として得た。LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+。
【１７１１】
工程E：5-メチル-6-(4-ニトロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000967
【１７１２】
アセトニトリル/水(1.4 mL/0.7 mL)中の6-(4-アミノ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(120 mg, 0.24 mmol)の懸濁液に、0℃で濃塩酸(0.2 mL, 2.4 mmol)を添加した。次いで、水(2 mL)中の亜硝酸ナトリウム(25 mg, 0.37 mmol)の溶液を、温度を0℃未満に維持しながら徐々に導入した。添加後、結果として生じた混合物を0℃で30 min撹拌した。次いで、混合物を、0℃のアセトニトリル/水(2 mL/1 mL)中のピペリジン(137 mg, 1.62 mmol)および炭酸カリウム(260 mg, 1.88 mmol)の撹拌溶液へ、徐々に添加した。結果として生じた混合物を、1 h、RTへ加温させた。反応物を水でクエンチし、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (20/1)で溶出する、シリカゲルカラムによって精製し、所望の生成物を黄色固体(140 mg, 99%収率)として得た。LC-MS: m/z 585.3 (M+H)+。
【１７１３】
工程F：6-(3-エチニル-4-(ピペリジン-1-イルジアゼニル)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000968
【１７１４】
THF/MeOH (0.85 ml/0.17 mL)中の5-メチル-6-(4-ニトロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.08 mmol)の混合物へ、炭酸カリウム(117 mg, 0.85 mmol)および水酸化カリウム(50 mg, 0.09 mmol)を添加した。次いで、混合物をRTで2 h撹拌し、反応混合物を水で希釈し、EA (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCM/MeOH (25/1)で溶出する、シリカゲルカラムによって精製し、所望の生成物を黄色固体(30 mg, 50%収率)として得た。LC-MS: m/z 513.2 (M+H)+。
【１７１５】
工程G：6-(シンノリン-6-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000969
【１７１６】
1,2-ジクロロベンゼン(2 mL)中の6-(3-エチニル-4-(ピペリジン-1-イルジアゼニル)フェニル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(30 mg, 0.006 mmol)の混合物を、200℃で16 h加熱し、所望の生成物を得た。
【１７１７】
2019529529.tif 000970
【１７１８】
化合物336
2019529529.tif 000971
【１７１９】
工程A：5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000972
【１７２０】
AcOH (20 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(3g, 12.8mmol, 1eq.)およびメチル 3-オキソブタノアート(2.96g, 25.5mmol)の混合物を、120℃で4h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、濾過し、粗製固体を得、これをEAで洗浄し、所望の生成物5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3.5g)を得た。LC-MS: m/z 302.1 (M+H)+。
【１７２１】
工程B：5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン
2019529529.tif 000973
【１７２２】
DMF (50mL)中の5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(3.5g, 11.6 mmol)、Cs2CO3 (7.58g, 23.2mmol)の混合物へ、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(2.3g,13.9mmol)を添加した。反応物をr.t.で16h撹拌した。混合物をH2O (30mL)で希釈し、DCM (10mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで真空中で濃縮した。結果として生じた固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10:1)、所望の生成物(3.19g)を得た。LC-MS: m/z 432.3 (M+H)+。
【１７２３】
工程C：6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン
2019529529.tif 000974
【１７２４】
TEA (1.45g, 14.58mmol)およびDCM (50 mL)中の5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(3.1g, 7.2 mmol)の溶液へ、DCM (5mL)中のNBS (1.4g, 7.9mmol)を滴下した。結果として生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、水で洗浄した。水相をDCM (20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=10/1)、6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(3g, 82%収率)を得た。LC-MS: m/z 510.1 (M+H)+。
【１７２５】
工程D：5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン
2019529529.tif 000975
【１７２６】
ジオキサン/H2O (26 mL/9 mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジフェニル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(400 mg, 0.786 mmol)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルボロン酸(251 mg, 0.943 mmol)の溶液へ、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(57 mg, 0.078 mmol)および炭酸ナトリウム(166 mg, 1.57 mmol)を添加した。反応混合物を次いで窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=1/20)、5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン(100 mg, 22.3%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 570.2 (M+H)+。
【１７２７】
工程E：化合物336：5-メチル-6-(4-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000976
【１７２８】
HCl/ジオキサン(1.5 mL, 4M)中の5-メチル-2,3-ジフェニル-6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン 100 mg, 0.176 mmol)の混合物を、r.t.で1 h撹拌した。混合物を乾燥まで真空中で濃縮した。結果として生じた残渣を4N HClおよびTHF (10mL)中に溶解し、r.t.で1h撹拌し、5-メチル-6-(4-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１７２９】
2019529529.tif 000977
【１７３０】
化合物337
2019529529.tif 000978
【１７３１】
工程A：6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000979
【１７３２】
MeOH (10mL)中の5-メチル-6-(4-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物336のスキームにおいて合成、20mg, 0.05mmol)の溶液へ、NaBH4 (2.3mg, 0.06mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で1h撹拌した。混合物を水中へ注ぎ、EA (10mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メチル-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１７３３】
2019529529.tif 000980
【１７３４】
化合物338および化合物339
2019529529.tif 000981
【１７３５】
工程D：5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000982
【１７３６】
DCM (500mL)中の5-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(88g, 0.208mol, 化合物221)の懸濁液へ、漏斗でSOCl2 (120mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(110g)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【１７３７】
工程E：化合物338および化合物339：5-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンおよび5-((2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 000983
【１７３８】
DMF (5 mL)中の5-(クロロメチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.453 mmol)、1H-テトラゾール(63.4 mg, 0.905 mmol)、およびTEA (229 mg, 2.263 mmol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、5-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンおよび5-((2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを得た。
【１７３９】
化合物338：5-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
【１７４０】
2019529529.tif 000984
【１７４１】
化合物339：5-((2H-テトラゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
【１７４２】
2019529529.tif 000985
【１７４３】
化合物340
2019529529.tif 000986
【１７４４】
工程F：(S)-tert-ブチル (1-(((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバマート
2019529529.tif 000987
【１７４５】
DMF (8 mL)中の中間体6 (化合物222, 200 mg, 0.45 mmol)の溶液へ、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(117 mg, 0.54 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(258 mg, 0.68 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(116 mg, 0.9 mmol)を添加した。混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をH2O (30 ml)で希釈し、DCM (3×30 mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をprep-TLCによって精製し(DCM/MeOH=20:1)、標題化合物7を白色固体(230 mg, 82%収率)として得た。LC-MS: m/z 622.2 (M+H)+。
【１７４６】
工程G：(S)-2-アミノ-N-((6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-2,3-ジフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メチルブタンアミド
2019529529.tif 000988
【１７４７】
1,4-ジオキサン中4M HCl(8 mL)中の中間体7 (180 mg, 0.29 mmol)の溶液を、0℃ r.t.で1h、次いでr.t.で3h撹拌した。溶媒および他の揮発性物質を真空中で除去した。残渣をMeOH (10 mL)中に溶解し、NaHCO3 (2mol/L, 10 mL)で処理し、標題化合物8を得た。
【１７４８】
2019529529.tif 000989
【１７４９】
化合物341
2019529529.tif 000990
【１７５０】
工程A：5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000991
【１７５１】
オキシ塩化リン(100 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物279のスキームにおいて合成、47.0 g, 104 mmol)の溶液を、還流で16 hr撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、0℃に冷却されたメタノール(100 mL)へ徐々に添加した。沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50 g)を黄色固体として得た。
【１７５２】
2019529529.tif 000992
【１７５３】
工程B：5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2019529529.tif 000993
【１７５４】
0℃のジクロロメタン(400 ml)中の5,7-ジクロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40 g, 88 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(メタノール中30%, 80 g)を滴下した。結果として生じた混合物を0℃で10 min撹拌した。反応物を、氷水(100 mL)を添加することによってクエンチし、ジクロロメタン(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(200 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeOH (50 mL)中に懸濁した。沈殿物を濾過によって収集し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(36 g)を黄色固体として得た。
【１７５５】
2019529529.tif 000994
【１７５６】
工程C：N-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミン
2019529529.tif 000995
【１７５７】
1,4-ジオキサン(50 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.45 mmol)、イソオキサゾール-3-アミン(113.4 mg, 1.35 mmol)、および二酢酸パラジウム(10.1 mg, 0.045 mmol)、キサントホス(52 mg, 0.09 mmol)および炭酸ナトリウム(143 mg, 1.35 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下にて12時間110℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物N-(3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)イソオキサゾール-3-アミンを得た。
【１７５８】
2019529529.tif 000996
【１７５９】
化合物342
2019529529.tif 000997
【１７６０】
工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000998
【１７６１】
1,4-ジオキサン(10 ml)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物101のスキームにおいて合成、300 mg, 0.68 mmol)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(230 mg, 1.36 mmol)、Pd(OAc)2 (30.5 mg, 0.14 mmol)、キサントホス(118 mg, 0.20 mmol)およびCs2CO3 (487 mg, 1.49 mmol)の懸濁液を、マイクロ波リアクター中においてN2雰囲気下にて45 min、100℃で反応させた。反応物を次いでRTへ冷却し、濾過した。暗色濾液を真空中で濃縮し、DCM/ MeOH=40:1で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体(110 mg, 26%収率)として得た。LC-MS: m/z 619.5 (M+H)+。
【１７６２】
工程B：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 000999
【１７６３】
DCM (5 mL)およびTFA (5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(110 mg, 0.18 mmol)を、60℃で1 h撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをアンモニア水(5 mL)中へ添加し、1h撹拌し続け、所望の生成物を得た。
【１７６４】
2019529529.tif 001000
【１７６５】
化合物343
2019529529.tif 001001
【１７６６】
工程E：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 001002
【１７６７】
1,4-ジオキサン(5 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(600 mg, 1.36 mmol、化合物101のスキームにおいて合成)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(580 mg, 2.72 mmol)、Pd(OAc)2 (61 mg, 0.27 mmol)、キサントホス(197 mg, 0.34 mmol)およびCs2CO3 (890 mg, 2.72 mmol)の混合物を、N2雰囲気下で1時間、マイクロ波照射によって120℃で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(150 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 619.0 (M+H)+。
【１７６８】
工程F：化合物343：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 001003
【１７６９】
DCM (5 mL)中の7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(150 mg, 0.243 mmol)の溶液へ、TFA (2 mL)を添加し、混合物を室温で3 h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水酸化アンモニウム(3 mL)中に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を次いで濃縮し、標題化合物を得た。
【１７７０】
2019529529.tif 001004
【１７７１】
化合物344
2019529529.tif 001005
【１７７２】
工程A：クロロメチルジメチルカルバマート
2019529529.tif 001006
【１７７３】
THF (30 mL)中のクロロメチルカルボノクロリダート(500 mg, 3.9 mmol)の溶液へ、ジメチルアミン(THF中2 mol/L, 3.9 mL)を激しい撹拌下にて0℃で滴下した。次いで、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をトルエン(5 mL)中で撹拌し、濾過した。濾液を10% NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物2を黄色オイル(400 mg, 75収率)として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【１７７４】
2019529529.tif 001007
【１７７５】
工程B：((3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)オキシ)メチル ジメチルカルバマート
2019529529.tif 001008
【１７７６】
DMF (3 mL)中の3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(化合物212, 50 mg, 0.12 mmol)の溶液へ、クロロメチルジメチルカルバマート(54 mg, 0.36 mmol)およびK2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)を添加した。混合物を60℃で10 h撹拌した。混合物をH2O (15 mL)中へ注ぎ、DCM (3×10 mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物3を得た。
【１７７７】
2019529529.tif 001009
【１７７８】
化合物345
2019529529.tif 001010
【１７７９】
工程A：7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニル-N-(1,3,5-トリアジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン
2019529529.tif 001011
【１７８０】
1.4-ジオキサン(15 mL)中の5-クロロ-7-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(800 mg, 1.81 mmol)、エチル 1,3,5-トリアジン-2-アミン(化合物101のスキームにおいて合成、348 mg, 3.62 mmol)、およびPd(OAc)2 (81 mg, 0.36 mmol)、キサントホス(260 mg, 0.45 mmol)およびNa2CO3 (384 mg, 3.62 mmol)の混合物を、N2雰囲気下にて4時間110℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、標題生成物を得た。
【１７８１】
2019529529.tif 001012
【１７８２】
化合物346
2019529529.tif 001013
【１７８３】
工程A：3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 001014
【１７８４】
THF (40 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(975 mg, 8.3 mmol)の溶液へ、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF中2.0 mol/L, 5 mL, 10.0 mmol)を添加した。混合物を-78℃で30 min撹拌した後、3-クロロベンゾイルクロリド(1.8 g, 10.0 mmol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で2h撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をPEで洗浄し、所望の中間体2を白色固体(1.2 g, 57%収率)として得た。LC-MS: m/z 256.0/258.0 (M+H)+。
【１７８５】
工程B：3-(3-クロロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 001015
【１７８６】
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体2 (500 mg, 2.0 mmol)およびヒドラジン水和物(200 mg, 4.0 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (20 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の所望の中間体3を黄色オイル(500 mg, 95%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 270.0/272.0 (M+H)+。
【１７８７】
工程C：2-(3-クロロフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001016
【１７８８】
AcOH (10 mL)中の中間体3 (200 mg, 0.7 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(270 mg, 1.1 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (15 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (15 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物4を得た。
【１７８９】
2019529529.tif 001017
【１７９０】
化合物347
2019529529.tif 001018
【１７９１】
工程A：3-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 001019
【１７９２】
THF (40 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(975 mg, 8.3 mmol)の溶液へ、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF中2.0 mol/L, 5 mL, 10.0 mmol)を添加した。混合物を-78℃で30 min撹拌した後、4-クロロベンゾイルクロリド(1.8 g, 10.0 mmol)を滴下した。次いで、混合物をr.t.で2h撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をPEで洗浄し、所望の中間体2を白色固体(1.3 g, 61%収率)として得た。LC-MS: m/z 256.0/258.0 (M+H)+。
【１７９３】
工程B：3-(4-クロロフェニル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 001020
【１７９４】
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体2 (500 mg, 2.0 mmol)およびヒドラジン水和物(200 mg, 4.0 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (20 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の所望の中間体3を黄色オイル(500 mg, 95%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 270.0/272.0 (M+H)+。
【１７９５】
工程C：2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001021
【１７９６】
AcOH (5 mL)中の中間体3 (80 mg, 0.3 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(108 mg, 0.5 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物4を得た。
【１７９７】
2019529529.tif 001022
【１７９８】
化合物348
2019529529.tif 001023
【１７９９】
工程A：3-オキソ-2-フェニル-3-(ピリジン-4-イル)プロパンニトリル
2019529529.tif 001024
【１８００】
THF (50 mL)中のイソニコチン酸メチル(1.4 g, 10 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(1.2 g, 10 mmol)の混合物へ、r.t.で水素化ナトリウム(480 mg, 60%含量率, 12 mmol)を添加した。混合物を一晩還流した。混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体2を淡黄色固体(800 mg, 36%収率)として得た。LC-MS: m/z 223.1 (M+H)+。
【１８０１】
工程B：4-フェニル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 001025
【１８０２】
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体2 (500 mg, 2.3 mmol)およびヒドラジン水和物(230 mg, 4.6 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (15 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (15 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の中間体3を黄色固体(250 mg, 46%収率)として得、これを精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 237.1 (M+H)+。
【１８０３】
工程C：5-メチル-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001026
【１８０４】
AcOH (10 mL)中の中間体3 (100 mg, 0.42 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(150 mg, 0.64 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物4を得た。
【１８０５】
2019529529.tif 001027
【１８０６】
化合物349
2019529529.tif 001028
【１８０７】
工程A：3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 001029
【１８０８】
THF (20 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(1.0 g, 8.54 mmol)の溶液へ、-78℃でLiHMDS (5.1 mL, 10.2 mmol, THF中2.0 M)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、6-メトキシニコチン酸メチル(1.43 g, 8.54 mmol)を滴下した。反応物を室温へ徐々に加温し、12時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl (50 mL)を添加することによってクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(粗製, 2 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。
【１８０９】
工程B：3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 001030
【１８１０】
EtOH/AcOH (20 mL /5 mL)中の3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル(2 g, 粗製)およびNH2NH2 (2.37 g, 43.8 mmol)の混合物を、100℃で8時間撹拌した。室温へ冷却後、混合物を真空によって濃縮した。残渣をEtOAc (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(150 mg)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 267.0 (M+H)+。
【１８１１】
工程C：化合物349：2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001031
【１８１２】
AcOH (5 mL)およびジオキサン(1 mL)中の3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(150 mg, 0.564 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(137 mg, 0.564 mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌し、標題化合物を得た。
【１８１３】
2019529529.tif 001032
【１８１４】
化合物350
2019529529.tif 001033
【１８１５】
工程A：3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 001034
【１８１６】
THF (50 mL)中の2-フェニルアセトニトリル(1.2 g, 10 mmol)および2-クロロイソニコチン酸メチル(1.7 g, 10.0 mmol)の溶液へ、r.t.で水素化ナトリウム(480 mg, 60%含量率, 12 mmol)を添加した。混合物を5h還流した。混合物をEA (50 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体2を黄色固体(800 mg, 31%収率)として得た。LC-MS: m/z 257.0/259.0 (M+H)+。
【１８１７】
工程B：3-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 001035
【１８１８】
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体2 (350 mg, 1.4 mmol)およびヒドラジン水和物(140 mg, 2.8 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA=3:1)、粗製中間体3を黄色固体(40 mg, 11%収率)として得た。LC-MS: m/z 271.0/273.0 (M+H)+。
【１８１９】
工程C：2-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001036
【１８２０】
AcOH (5 mL)中の中間体3 (40 mg, 0.15 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(54 mg, 0.22 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物4を得た。
【１８２１】
2019529529.tif 001037
【１８２２】
化合物351
2019529529.tif 001038
【１８２３】
工程A：2-メトキシイソニコチン酸メチル
2019529529.tif 001039
【１８２４】
MeOH (30 mL)中の2-クロロイソニコチン酸メチル(1.7 g, 10 mmol)の溶液へ、ナトリウムメトキシド(1.1 g, 20 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を一晩還流した。混合物を次いでpH=7までHCl (2 mol/L)で処理し、蒸発させた。残渣をEA (50 mL)中に溶解し、H2Oおよびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体2を白色固体(1.2 g, 72%収率)として得た。
【１８２５】
2019529529.tif 001040
【１８２６】
工程B：3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル
2019529529.tif 001041
【１８２７】
THF (20 mL)中の中間体2 (860 mg, 5.1 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(730 mg, 6.2 mmol)の混合物へ、NaHMDS (THF中2.0 mol/L, 3.1 mL)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30 min、次いでr.t.で一晩撹拌した。混合物をEA (30 mL)で希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体3を淡黄色固体(640 mg, 50%収率)として得た。
【１８２８】
2019529529.tif 001042
【１８２９】
工程C：3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
2019529529.tif 001043
【１８３０】
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL)中の中間体3 (320 mg, 1.3 mmol)およびヒドラジン水和物(130 mg, 2.6 mmol)の混合物を、2h還流した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (10 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA 3:1)、粗製中間体4を黄色固体(250 mg, 74%収率)として得た。LC-MS: m/z 267.1 (M+H)+。
【１８３１】
工程D：2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-3-フェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001044
【１８３２】
AcOH (8 mL)中の中間体4 (250 mg, 0.94 mmol)およびメチル 3-オキソ-2-(キノリン-6-イル)ブタノアート(340 mg, 1.4 mmol)の混合物を、100℃で1h撹拌した。次いで、混合物をr.t.へ冷却し、蒸発させた。残渣をEA (15 mL)中に溶解し、10% NaHCO3で中和した。有機相を分離し、水相をEA (15 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物5を得た。
【１８３３】
2019529529.tif 001045
【１８３４】
化合物352
2019529529.tif 001046
【１８３５】
工程A：(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート
2019529529.tif 001047
【１８３６】
DMF中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(3.0 g, 14.9 mmol)およびDMF-DMA (4.0 mL)の混合物を、85℃で12h撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(3.8 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+。
【１８３７】
工程B：2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001048
【１８３８】
AcOH (3 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.9 mmol)および(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート(283.2 mg, 1.1 mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO3 (6 mL)を添加し、沈殿物を濾過した。濾過ケークを水(2 mL)およびMeOH (2 mL)で洗浄し、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを黄色固体(300 mg, 85%収率)として得た。
【１８３９】
2019529529.tif 001049
【１８４０】
工程C：4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001050
【１８４１】
DMF (10 mL)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.483 mmol)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(173 mg, 0.724 mmol)およびCs2CO3 (471 mg, 1.448 mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(MeOH :DCM=5:100)、標題化合物(130 mg, 47%収率)を得た。LC-MS: m/z 573.2 (M+H)+。
【１８４２】
工程D：4-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001051
【１８４３】
DCM (5 mL)中の4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(130 mg, 0.227 mmol)およびTBAF (59 mg, 0.227 mmol)の混合物を、室温で3h撹拌した。混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、沈殿物を濾過した。濾過ケークを水(2 mL)で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(90 mg)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+。
【１８４４】
工程E：4-(2-クロロエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001052
【１８４５】
DCM (5 mL)中の4-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(90 mg, 0.2 mol)の溶液へ、SOCl2 (0.5 mL)を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、4-(2-クロロエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(80 mg)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。LC-MS: m/z 477.0 (M+H)+。
【１８４６】
工程F：化合物352：4-(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001053
【１８４７】
DMF (10 mL)中の1H-テトラゾール(29.4 mg, 0.42 mmol)の溶液へ、NaH (鉱油中60%ディスパージョン, 12.6 mg, 0.524 mmol)を小分けして0℃で添加した。結果として生じた混合物を0℃で25 min撹拌した。4-(2-クロロエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(50 mg, 0.105 mmol)を次いで添加した。混合物を80℃へ加温し、10h撹拌した。室温へ冷却後、水を添加し、標題化合物を得た。
【１８４８】
2019529529.tif 001054
【１８４９】
化合物353
2019529529.tif 001055
【１８５０】
工程A1：(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート
2019529529.tif 001056
【１８５１】
DMF中のメチル 2-(キノリン-6-イル)アセタート(3.0 g, 14.9 mmol)およびDMF-DMA (4.0 mL)の混合物を、85℃で12h撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物(3.8 g)を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+。
【１８５２】
工程B1：2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001057
【１８５３】
AcOH (3 mL)中の3,4-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン(200 mg, 0.9 mmol)および(E)-メチル 3-(ジメチルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)アクリラート(283.2 mg, 1.1 mmol)の混合物を、100℃で2h撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を真空によって除去し、飽和NaHCO3 (6 mL)を添加し、沈殿物を濾過した。濾過ケークを水(2 mL)およびMeOH (2 mL)で洗浄し、2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンを黄色固体(300 mg, 85%収率)として得た。
【１８５４】
2019529529.tif 001058
【１８５５】
工程C1：4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
2019529529.tif 001059
【１８５６】
DMF (10 mL)中の2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(200 mg, 0.483 mmol)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(173 mg, 0.724 mmol)およびCs2CO3 (471 mg, 1.448 mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、混合物を水(20 mL)中へ注ぎ、EtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し(MeOH :DCM=5:100)、標題化合物(130 mg, 47%収率)を得た。LC-MS: m/z 573.2 (M+H)+。
【１８５７】
工程D1：4-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジフェニル-6-(キノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピ菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱〶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 䐠䵃⠠‵䱭궸臣㒮⠭ⴲ琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣⦷苣膃菣⦫㈭㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ㘭⠭苣躃菣뎃㘭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣⢳㌱‰杭‬⸰㈲‷浭汯誁苣뎁䉔䙁⠠㤵洠Ⱨ〠㈮㜲洠潭⥬臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣㎧릒详鞁臣芀럦袐觧銂냦⢴〲洠⥌룤뢁돦躁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂냦⢴′䱭ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣馨ꇩ隌郥ꦉ㤨‰杭銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ臣蒁臣뒛軦뾽铧鞁臣芀䍌䴭㩓洠稯㐠㤵ㄮ⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䆋볯㊚⠭ⴷ苣궂苣ⶽⰲⴳ苣閃苣讃菣ⶫⴶ궂菣ꪃ菣ⶳⴶ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠴䠷⴩苣ꮃꢂ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤲㈵⸹楴≦㈾㄰㔹㤲㈵⸹楴쉦゠㄰㘰㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†䍄⁍ㄨ‰䱭궸臣㒮⠭ⴲ菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⰲⴳ苣閃苣讃菣ⶫⴶ궂菣ꪃ菣ⶳⴶ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠷䠴⴩苣뎃㈨〵洠Ⱨ〠㔮㔴洠潭⥬胣䶁䍳⁬ㄨ㜸洠Ⱨㄠ㘮㘳洠潭⥬臣袂臣䖳㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举⠠㘱‵杭‬⸱㌶‶浭汯꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ″릒详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣㊁⠭ⴷ苣궂苣ⶽⰲⴳ苣閃苣讃菣ⶫⴶ궂菣ꪃ菣ⶳⴶ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠴䠷⴩苣ꮃꢂ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃㈨〰洠⥧苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂ⵃ卍›⽭⁺㌵⸷‱䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䊋볯隌郥ꦉ㔳骼ⴴ㈨ꊂ菣躃苣膃菣⦫㈭㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ㘭⠭苣躃菣뎃㘭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣ꊃ菣ꊂ䴨佥궸⸷‰ⱍㄠ‰䱭궸臣㊮⠭ⴷ苣궂苣ⶽⰲⴳ苣閃苣讃菣ⶫⴶ궂菣ꪃ菣ⶳⴶ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠴䠷⴩苣ꮃꢂ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃㜨‵杭‬⸰㐱洠潭⥬臣뚺뛦銂胣㞁莄臣랂菣ꮃ迨궸臣ꚁꖗ雩릒详鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤲㈵⸹楴≦㈾㄰㔹㤲㈵⸹楴쉦゠㄰㘰㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧㎩㐵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤲㈵⸹楴≦㈾㄰㔹㤲㈵⸹楴쉦゠㄰㘰㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼ⴵ苣궃菣ⶭⴱ㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫㘭⠭ⴴ菣袃苣랂菣��Ꞃ菣ꮃ⴩ⰲⴳ苣閃苣讃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠷䠱⴩苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤲㈵⸹楴≦㈾㄰㔹㤲㈵⸹楴쉦゠㄰㘰㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†䵄⁆㌨洰⥌룤꺁ⴵ苣궃菣ⶭⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫㈭㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭ㄨ⥈ꪂ菣⢳賥袐觧㊩㘸臣릂苣벃菣ꮁ臣蒁臣袐裦膀⸲㤲Ⱨ㔠㌮‶浭汯膀獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⠠⸳㤴Ⱨㄠ⸰洷潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀ⴱ꾂菣궃菣膃菣⦫㐭ꆃ菣궂苣馃菣벂菣⢳⸰㈷洸⥌苣뮷諥鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣龔臣龁럦袐觧銂胣㚁莄臣ㆧ栶鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏㌨洰⥌룤뢁럦ꂊ臣膀䍄⁍ㄨ洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀매ꖇ臣ꞁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣몛뷤銂敍䡏⠠洵⥌臣鞴뗦鞁胣㖁꾂菣궃ㄭ⠭ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩ⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫㈭㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭ㄨ⥈ꪂ菣⢳⸱朶銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭㩓洠稯㔠㠴㌮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼賥袐觧㎩㐵볯㚚⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰲⴳ苣閃苣讃菣ⶫⴵ钃菣肃苣뎃㌭ꒂ菣ꪂ苣랂钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠷䠴⴩苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤲㈵⸹楴≦㈾㄰㔹㤲㈵⸹楴쉦゠㄰㘰㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†䵎⁐㌨䱭궸臣㖮꾂菣궃ㄭ⠭ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩ⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫㈭㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭ㄨ⥈ꪂ菣⢳〲洰Ⱨ〠㌮㔶浭汯膀䙋⠠⸱朷‬㤲浭汯誁苣뎁㠱꾂菣Ꚃ菣ⶳ‶㐨ㄸ杭‬⸱㈸洵潭⥬臣랷郥ꦉ苣膀꿥視껧궸臣麃苣꾂菣ꊳ藧蒰룤ꮁ臣ㆦ〸蓢ꞁ栴鋦貋臣膀ⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫㈭㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ㔭⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ苣궂苣⦷菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㠶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㔳㰵牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䆋볯㚚⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣Ꞃ菣궂苣⶷ⰲⴳ苣閃苣讃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠷䠴⴩苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤲㈵⸹楴≦㈾㄰㔹㤲㈵⸹楴쉦゠㄰㜰㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†䵎⁐㌨䱭궸臣㖮꾂菣궃㘭⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰲⴳ苣閃苣讃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠷䠴⴩苣뎃隌郥ꦉ㠲꺁苣궂菣ꂃ臣誁臣ꚁ郥邈胣㊁〰杭‬⸰㔴浭汯誁苣뎁菣袃菣Ꚃ菣閃苣躃菣벃菣⢈〱洵Ⱨ〠㤮浭汯꺁럦袐觧銂胣蚯雩ꆮ룤ꮁ臣蒁臣麃苣꾂菣ꊳ藧蒰룤ꮁ臣ㆦ〷蓢ꞁ栲鋦貋臣膀ⴶ㐨��菣궂苣閃苣讃菣⦫㔭閃苣躃苣랂㈭㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㔳㰶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䆋볯㞚ꆃ菣궂苣⶷ⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫中㈬㌬袃菣閃苣讃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ㄠ㐬뢂苣궂苣뎃㔨洠⥌룤꺁ⴵ苣궃菣ⶭⴷ菣袃苣랂㘭⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰲⴳ苣閃苣讃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣⢳賥袐觧ㆩ㄰臣릂苣벃菣ꮁ臣蒁臣袐裦膀〱‰杭‬⸰㈲洠潭⥬胣ꊂ菣ꪃ菣⢳㔴洠Ⱨ〠㐮‸浭汯‬′煥⤮胣傁⡤䅏⥣猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⠠〲洠Ⱨ〠〮‹浭汯‬⸰‱煥⤮胣궂苣뎃菣鮃苣⢹㘲洠Ⱨ〠〮洵潭ⱬ〠㈮攠⹱誁苣뎁獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⠠㔱‰杭‬⸰㘴浭汯‬攲⹱꺁蟦膿뛦銂胣ㆁ〰蓢ꞁ㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧㊩⠠〷杭‬㐶㈮躏軧⦇苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂ⵃ卍›⽭⁺㈵⸰‷䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀䍌䴭㩓洠稯㐠㤹ㄮ⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼賥袐觧㎩㘵볯㚚⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰲⴳ苣閃苣讃菣ⶫⴵ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠷䠴⴩苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㤲㈵⸹楴≦㈾㄰㔹㤲㈵⸹楴쉦゠㄰㜰㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†⸱ⴴ苣ꪂ苣떂菣궸䴴䠠汃㌨洠⥌룤꺁‷ⴷ菣袃苣랂㘭⠭ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⱎⰲⴳ菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㔭ꊂ菣뎃㜨‰杭‬⸰㐱洠潭⥬臣뚺뛦銂胣犁琮ꞁ芙雩릒详鞁臣芀뫦銪臣袂臣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣芀럦袐觧銂慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뚺뛦ꞁ䡰㠽臣ꦡ鿥Ꞁ賥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉⴶ㐨ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫㈭㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ㔭⠭菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㔳㰸牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㘷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䆋볯㚚⠭ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㔭ꆃ菣ꮃ㈭閃苣讃菣ⶫⴳ钃菣ꪃ苣뎃��ꒂ菣⦫㐭⠭㈨⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣⦷菣膃菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ㄠ㐮뢂苣궂苣뎃뒰ㄨ‰䱭ㄯ洠⥌룤꺁ⴶ菣궃菣ⶢⴵ菣膃菣ⶫⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㌭⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴲ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣袃苣랂ꆃ菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠷䠴⴩苣뎃隌郥ꦉ〳꺁苣궂菣ꂃ臣誁臣ꚁ郥邈胣ㆁ〵洠Ⱨ〠㈮‹浭汯誁苣뎁ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣鲃菣뎃藩⢸㌱″杭‬⸰㜸洠潭⥬胣傁䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾灤晰 ㈨‱杭‬⸰㌰洠潭⥬臣袂臣亳㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵‾㘨‱杭‬⸰㠵洠潭⥬臣뢇뿦늶苣膀鋦貋臣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낛鯥鞰룤ꞁ㔸蓢뢁㘱栠諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꆬ臣ꞁ呒臣랆跥鞁胣뺿臩鞁臣芀髦늉뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀䕐䔯⁁㐨ㄯꞁ뫦몇臣讂胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ㐨‰杭‬㔲躏軧⦇苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂ⵃ卍›⽭⁺㐵⸶″䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧䊋볯㚚⠭ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㔭ꆃ菣ꮃ㈭閃苣讃菣ⶫⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㔹㤲琮晩㸢〲㤱㈵㔹㤲琮晩ꃂ〰〱㠷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㘠⠭ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㔭ꆃ菣ꮃ㈭閃苣讃菣ⶫⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㐭⠭㈨⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣⦷菣膃菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃㜭㐨⥈ꪂ菣⢳〴洠Ⱨ〠〮‷浭汯誁苣뎁敍䡏룤䢭汃⠠⸰‵潭ⱬㄠ‰䱭‬‵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