(57)【要約】  本発明は、高フェニルアラニン血症に罹患している患者を治療するための改良されたテトラヒドロビオプテリン製剤に関する。より具体的には、本発明の製剤は、血漿中のテトラヒドロビオプテリンの長期残留、および／または血漿中のより高濃度のサプロプテリンを可能にし、通常はテトラヒドロビオプテリン負荷試験において応答者として分類されず、それゆえ、厳密に管理されたタンパク質食以外にはいかなる薬理学的治療機会もなしに放置されるＨＰＡ患者の治療を、顕著に可能にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物キットであって、
ａ）サプロプテリンおよびサプロプテリンの量の最大約５％ｗ／ｗの量の安定化剤を含有する第１の速放性製剤と、
ｂ）第２の製剤であって、前記速放性製剤に含有される前記サプロプテリンの量の最大約１００％ｗ／ｗの量の酸化防止剤を主要な医薬活性成分として含有し、この第２の製剤に由来する酸化防止剤の濃度が、最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間、または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の間、治療有効レベルのままであるように製剤化および／または投与される、第２の製剤とを含み、
前記医薬組成物キットが、唯一の剤形でまたは２つの別個の剤形あり得る、医薬組成物キット。
【請求項２】
前記第２の製剤中の酸化防止剤の前記量が、前記速放性製剤に含有されるサプロプテリンの量の少なくとも４０％ｗ／ｗの量である、請求項１に記載の医薬組成物キット。
【請求項３】
前記第２の製剤中の前記酸化防止剤がアスコルビン酸である、請求項１または２に記載の医薬組成物キット。
【請求項４】
前記酸化防止剤が、遅延放出性製剤として製剤化されている、請求項３に記載の医薬組成物キット。
【請求項５】
前記安定化剤がアスコルビン酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物キット。
【請求項６】
前記安定化剤がサプロプテリンの量の２．５％までの量である、請求項５に記載の医薬組成物キット。
【請求項７】
前記医薬組成物キットが唯一の剤形である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物キット。
【請求項８】
散剤または錠剤の形態にある、請求項７に記載の医薬組成物キット。
【請求項９】
前記医薬組成物キットが２つの別個の剤形である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物キット。
【請求項１０】
前記第２の製剤中の前記酸化防止剤が即時放出性製剤として製剤化され、前記第２の製剤が約２時間の規則正しい間隔で、各回に０．３３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの量で１日あたり２〜６回投与され、前記第２の製剤の第１の補充は、サプロプテリンの服用前または服用後の３０分以内に絶食状態において生じる、請求項９に記載の医薬組成物キット。
【請求項１１】
ＨＰＡ患者を治療するための、請求項７または９に記載の医薬組成物キット。
【請求項１２】
前記患者がＰＫＵに罹患している、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記患者が、２４時間もしくは４８時間の間、または１か月間のＢＨ４負荷試験期間にわたって調べられたときに、サプロプテリン治療の非応答者であると言明される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高フェニルアラニン血症に罹患している患者を治療するための新規のテトラヒドロビオプテリン製剤に関する。
【０００２】
より具体的には、この新規の製剤は、サプロプテリンと酸化防止剤とを含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、顆粒剤、サシェ剤、散剤、微粒子システム、溶剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などを包含し、酸化防止剤は、消化管における持続放出を可能にするように存在するか、またはそのような方法で製剤化される。
【背景技術】
【０００３】
フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）とは、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）をチロシンへと代謝する酵素であるフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）という肝臓酵素の遺伝的変異（複数可）によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性代謝障害である。この代謝経路における欠陥は必然的に高フェニルアラニン血症（ＨＰＡ）につながり、これが順に重度の神経学的欠陥につながる。ＰＫＵは、高フェニルアラニン血症（ＨＰＡ）のほぼ全て（約９８％）の症例の原因である（Ｂｌａｕ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２００９，９６，１５８）。症例の少数はまた、ＰＡＨ補因子生合成（すなわち、テトラヒドロビオプテリン、以後ＢＨ４・２ＨＣｌまたはサプロプテリンと称する）の障害からまたはその再生から生じる。
【０００４】
ＰＫＵはまれな障害であり、欧州では１０，０００人超、米国では２０万人未満、日本では５万人未満あたり５人未満発病することを意味する。ヨーロッパ人および東アジア人起源の個体において１０，０００人に１人の発生率が報告されており（Ｓｃｒｉｖｅｒ  Ｃ．Ｒ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００７，２８，９，８３１）、いくつかの個体群ではその他よりも発病数が多い。例えば、スコットランド人の集団におけるＰＫＵの発生率は、１：５３００と推定され、イタリアでは１：１７０００、日本では１：１２５０００に過ぎないと概算されている（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ；８ｔｈ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ；２００１，１６６７）。
【０００５】
正常なタンパク質摂取量にありながらＰＡＨ欠乏症に罹患している患者では、ＨＰＡ重症度は、３つの主なカテゴリーの血中フェニルアラニン濃度に基づいて分類することができる：従来型のＰＫＵ（フェニルアラニン＞１２００μｍｏｌ／ｌ）、中等度のＰＫＵ（フェニルアラニン６００〜１２００μｍｏｌ／ｌ）、および軽度のＰＫＵ（フェニルアラニン＜６００μｍｏｌ／ｌかつ＞３６０μｍｏｌ／ｌ）。３６０μｍｏｌ／ｌは、概して、上回ると損傷が生じ、かつ下回ると潜在的なサプロプテリン治療のために検査されるべきである、閾値とみなされる（Ｖｏｃｋｌｅｙ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｄ．，２０１４，１６，２，１８８）。
【０００６】
一部の研究者は、以下の表に詳述されているようにＰｈｅ耐性も考慮した、より詳細な方法でこの疾患の重症度を分類している（Ｓｃａｌａ  Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ  Ｊ．Ｒａｒｅ  Ｄｉｓ．，２０１５，１０，１４）。
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【０００７】
有効成分としてのサプロプテリンは、名前−患者ベースでＰＫＵに罹患した患者を治療するためにＳｃｈｉｒｃｋｓ博士によって１９７０年代後半から使用されてきた（Ｓｃｈａｕｂ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９７８，Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．，５３，８，６７４）。１９８０年にＳｃｈｉｒｃｋｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓは、世界中の名前−患者ベースの、人道的な使用で患者を治療するためのサプロプテリン１０ｍｇおよび５０ｍｇを含有する錠剤を製造するために、Ｂ．Ｓｃｈｉｒｃｋｓ博士によって設立された。しかしながら、Ｓｃｈｉｒｃｋｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって製造された、０．５％未満というはるかに活性の低い異性体６Ｓを含有するサプロプテリンが提供されたのは１９９９年以降も続いた。当時、製剤は、最も活性のある異性体６Ｒ−ＢＨ４・２ＨＣｌを９５％超、１：１（ｗ／ｗ）比の活性の低い６Ｓ−ＢＨ４・２ＨＣｌおよびアスコルビン酸を５％未満という組み合わせを含む錠剤からなっていた。通常の治療は、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日のサプロプテリン二塩酸塩を投与することからなっていた。
【０００８】
長期間にわたる研究では、Ｓｃｈｉｒｃｋｓのサプロプテリン錠剤（すなわち、２０ｍｇ／ｋｇ／日）による治療は、フェニルケトン尿症の重症の表現型を有する子供におけるフェニルアラニン耐性を亢進した。さらに、これらの１日フェニルアラニン耐性中央値は、１８ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇへと増大した（Ｈｅｎｎｅｒｍａｎｎ  Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２００５，８６，Ｓ８６）。その当時、約４時間という短いサプロプテリン消失半減期のために、ＢＨ４欠損およびＢＨ４応答性ＨＰＡ／ＰＫＵを有する患者に対し、治療応答を最適化するためにＢＨ４が少なくとも２〜３日用量で投与されるべきであることが示唆された（Ｆｉｅｇｅ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２００４，８１，４５）。
【０００９】
次に、Ｓｃｈｉｒｃｋｓ博士によって開発されたものとは異なるＢｉｏｍａｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．製の製剤は、２００７年１２月に米国で承認され、１年後には欧州で承認された（すなわち、Ｋｕｖａｎ（登録商標））。この製剤は、１００ｍｇのＢＨ４・２ＨＣｌに対して約４．６ｍｇのアスコルビン酸を含有する。Ｂｉｏｍａｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．の名称で出願された特許ＵＳ７５６６４６２は、アスコルビン酸／サプロプテリンの比が約１：５〜約１：３０の範囲である、サプロプテリンとアスコルビン酸とを含む安定した錠剤製剤を特許請求している。
【００１０】
Ｂｉｏｍａｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．の名称で出願されたＥＰ１７０８６９０は、サプロプテリンの１日１回の治療レジメンを特許請求している。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｋｕｖａｎ（登録商標）ＳｍＰＣは、高カロリー食とともに薬を服用すべきであることも推奨しており、その理由は、高カロリー食の結果、絶食条件と比較して投与４〜５時間に平均して４０〜８５％高いサプロプテリン最大血中濃度となることが発表されたからである。
【００１１】
しかしながら、１日２〜３回ではなく１日１回薬を服用すれば、より遵守されている治療とみなされ得るが、ほとんどのＰＫＵ患者はこの治療からの利益が何ら見られず、結果的にＰｈｅの持続可能なレベルを維持するための唯一の選択肢として非常に厳しい食事に従うことを強制される。臨床試験において、サプロプテリンに対する応答が一貫性も予測可能性もなく、第２相および第３相試験における数名の被験者は、サプロプテリンの効果が持続しない可能性があることを実証していることが後に報告されている（Ｐｅｔｅｒｓ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１１，３，３２７）。ＰＫＵで検出された患者の大部分が、今日承認され、利用可能な唯一の治療に応答しないため、ＰＫＵは確かに未だ満たされていない医療ニーズが依然として存在する疾患である。実際、Ｋｕｖａｎ（登録商標）の定期投与に際して、有効なＰｈｅ減少の証拠として科学界によって認められた任意の閾値である、少なくとも３０％低下したＰｈｅレベルに患者の約２０％のみがなることができると推定される（Ｂｕｒｔｏｎ  Ｂ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．，２００７，３０，５，７００）。実際の有効な治療がまだ特定されていないのはなぜかを説明することができる理由はほとんどない。予想通り、ＰＫＵはＰＡＨ酵素の遺伝子修飾（複数可）の結果として生じる。２０１６年５月２３日に、オープンアクセスのＰＡＨｖｄｂデータベースは、ＰＡＨ遺伝子の９５５の変異形を報告したのに対し、２０１７年３月６日に行われた最新の更新では、９９１個のＰＡＨ変異形を報告している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｐｋｕ．ｏｒｇ／ｈｏｍｅ／ｐａｈ．ａｓｐ）。残念ながら、サプロプテリン補充に対する遺伝子型と応答性との明確な関連性はこれまでに認識されていない（Ｓａｒｋｉｓｓｉａｎ  Ｃ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．，２０１２，２，５，５９）。このことは、応答性がＰｈｅレベルの低下率として測定されるので、食事が正確に制御できない（患者は通常入院していない）ため、Ｐｈｅレベルのいかなる変化も、少なくとも部分的には、監視されていない食事によるものである可能性があるという事実におそらく起因する。このパラメータのほかに、現行の治療が患者間および患者内での薬物動態の変動性が非常に大きいことを示すことも実証されてきた（Ｂｌａｕ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２００４，８２，１０１、Ｆｉｅｇｅ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２００４，８１，４５、Ｂｕｒｔｏｎ  Ｂ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．，２００７，３０，５，７００）。
【００１２】
Ａｓｕｂｉｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の名称で出願された特許出願ＥＰ１９６４５６６は、酒石酸、クエン酸およびリンゴ酸などの１つより多くのカルボキシル基を有する有機カルボン酸を含む製剤により、腸内薬物吸収の増強によるサプロプテリンの改善された生体吸収性を開示した。しかしながら、実施例から、サプロプテリン（ｗ／ｗ）よりも３．２倍多い量のクエン酸でさえ、ＢＨ４の血中濃度は対照群から観察されたものより劣っていることが明らかであった。
【００１３】
サプロプテリンのさらなる既知の暗闇は、その化学的不安定性にある。実際、サプロプテリンは吸湿性が高く、中性または塩基性条件下で容易にジヒドロビオプテリンに酸化される。ＥＭＡによって発行されたＫｕｖａｎ（登録商標）のＣＨＭＰ評価報告書には、製剤中に存在するアスコルビン酸が、ＢＨ４からＢＨ２への自動酸化を防止することが示されていることが記載されている。しかしながら、ＢＨ４の自動酸化を防止することよりもむしろ、アスコルビン酸は、ＢＨ４の酸化生成物に及ぼす、おそらくｑＢＨ２に及ぼす直接的な還元効果を発揮することも示唆されている（Ｔｏｔｈ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２００２，８，３，２７１）。アスコルビン酸はビタミンＣとしてより十分に知られている。
【００１４】
米国国立衛生研究所の臨床試験ウェブサイトでは、ＰＫＵに関して約６９件の臨床試験が完了したか、または進行中であり、新たな治療法が依然として必要とされていることを明確に示している。
【００１５】
その結果、特にサプロプテリン補充に実際に応答しない患者に対して有効な治療を提供することが喫緊に医学的に必要とされている。さらに、現行で唯一承認されたＨＰＡ治療の下で患者の数において観察される個々の患者間および患者内での薬物動態の変動性を最小限に抑えることができるかまたは消滅させることさえできる治療方法を見つける必要性もある。
【発明の概要】
【００１６】
驚くべきことに、２つの主な医薬有効成分であるサプロプテリンと酸化防止剤とを含む治療レジメンであって、後者が、体内でのその濃度が治療有効レベルで最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間、または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の時間残留することになるようになっている、治療レジメンにおける使用のための新たな医薬組成物を今や発見した。
【００１７】
このような治療レジメンはまた、医療選択肢がまったくなくても今のところＨＰＡ患者集団に利益をもたらすことができる。
【００１８】
本発明の目的のために、医薬組成物キットは、タイプａ）およびタイプｂ）のために後述する２つの異なる医薬製剤でできており、各々は、サプロプテリンおよび抗酸化剤としてそれぞれ定義される１つの主な医薬有効成分を含有する。タイプａ）およびタイプｂ）に言及される２つの異なる医薬製剤が、２つの別個の剤形または唯一の剤形であることができることは、当業者に明らかとなることになっている。後者の場合、医薬組成物は依然として医薬組成物キットと呼ばれることになっている。
【００１９】
本発明の目的のために、文脈に応じて、当業者は、「医薬製剤」という表現が「医薬組成物キット」または「医薬組成物」と同義であることができることを容易に理解することになっている。
【００２０】
本発明の目的のために、「サプロプテリン」、「サプロプテリンジヒドロクロリド」、「ＢＨ４」、および「ＢＨ４・２ＨＣｌという用語は、同義であるよう意図されており、別段の明確な記載がない限り、（６Ｒ）−２−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４（１Ｈ）−オンジヒドロクロリドを指す。
【００２１】
本発明の目的のために、「安定化剤」という表現は、テトラヒドロビオプテリンを安定化させることができるいかなる化合物も特に包含することを意図し、酸化防止剤、キレート剤、保湿剤、二糖類または高級ポリオール、疎水性剤およびこれに類するもの、シクロデキストリン、またはそれらの何らかの組み合わせを含むが、そうしたものに限定されない。
【００２２】
本発明の目的のために、「酸化防止剤」という用語は、以下の化合物のいずれかを特に包含することを意図する：クエン酸、酒石酸、ビタミンＣ、植物ポリフェノール、アントシアニン、フラボノイド、イソフラボノイド、グルタチオンなど。本明細書に説明される酸化防止剤は、網羅的なリストを構成することを意図するものではなく、単に本発明において使用することができる例示的な酸化防止剤として提供される。
【００２３】
本発明の目的のために、「酸化防止剤」という用語は、タイプａ）またはタイプｂ）の医薬製剤に何ら具体的に関することなく採用する場合、タイプｂ）の医薬製剤の酸化防止剤を指す。
【００２４】
本発明の目的のために、「Ｐｈｅベースラインレベル」という表現は、絶食状態の未治療の患者から採取した血液試料から測定したフェニルアラニンレベルを指す。
【００２５】
本発明の目的のために、「未治療患者」という表現は、ＢＨ４を一度も受けていないか、または血液検査が実施される前に少なくとも１週間はＢＨ４を投与されていない、ＨＰＡに罹患している患者を指す。
【００２６】
本発明の目的のために、「延長放出」という表現は、徐放性、持続放出性、遅延放出性または長時間作用性の製剤を意味しており、最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の時間を指すべきである。
【００２７】
本発明の目的のために、「速放性」という表現は、即時放出性と同義である。
【００２８】
本発明の目的のために、「絶食する」という用語は、食物の消費の約１時間前または約２時間後の期間を指すと理解されるべきである。
【００２９】
本発明の目的のために、本明細書で使用される「約」という用語は、数値または数的範囲を指す場合、その値または範囲の変動の程度、例えば、記載された値のまたは記載された範囲の限界値の１０％以内、または５％以内を指す。
【００３０】
本発明の目的のために、「併用投与する」および「併用投与」という用語は、同時投与または連続投与のいずれかを指す。
【００３１】
同時投与の場合、医薬組成物キットは、潜在的に異なる放出特性を有する２つの主な医薬組成物（タイプａ）およびタイプｂ））を含有し、１日１回、好ましくは絶食状態で投与されることが意図される。
【００３２】
医薬組成物のタイプａ）は主として、主要医薬有効成分としてのサプロプテリンを安定化剤と一緒に含有し、いったん投与されるとサプロプテリンが即時放出されるように製剤化されているのに対し、第２の医薬組成物（タイプｂ））は主として医薬有効成分として酸化防止剤を含有し、酸化防止剤濃度が治療有効レベルで最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の時間残留するような方法で製剤化される。
【００３３】
医薬組成物タイプｂ）の酸化防止剤が短い半減期を有する場合、最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の長時間にわたって放出されることになっている延長放出製剤として製剤することができる。
【００３４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、安定化剤はサプロプテリンの最大５％ｗ／ｗの量で、好ましくは最大２．５％の量で存在する。
【００３５】
本発明のより好ましい実施形態において、安定化剤は、医薬組成物タイプｂ）に存在する酸化防止剤と同一であるかまたは異なっていることができる酸化防止剤である。
【００３６】
本発明のさらにより好ましい実施形態において、医薬組成物タイプｂ）の酸化防止剤は、クエン酸、酒石酸、ビタミンＣ、植物ポリフェノール、アントシアニン、フラボノイド、イソフラボノイドおよびグルタチオンから選択され、ビタミンＣが好ましい。
【００３７】
同時併用投与の文脈内での本発明の１つのより好ましい実施形態において、上述の医薬組成物のタイプａ）およびタイプｂ）は、錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、顆粒剤、サシェ剤、散剤、微粒子系、液剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などの形態にあることができる。
【００３８】
同時併用投与の文脈内での本発明の１つのさらにより好ましい実施形態において、上述の医薬組成物のタイプａ）およびタイプｂ）は、投与前に水、乳または果汁などの液体中に懸濁され得る顆粒剤、サシェ剤、散剤、または微粒子系である。
【００３９】
同時併用投与の文脈内での本発明の一層さらにより好ましい実施形態において、顆粒剤、サシェ剤、散剤、または微粒子計を懸濁するための液体は、水である。
【００４０】
同時併用投与の文脈内での本発明の第２のより好ましい実施形態において、上述の医薬組成物のタイプａ）およびタイプｂ）は、医薬組成物タイプｂ）に含有される酸化防止剤の濃度が最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間、または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の期間治療有効レベルで残留するような方法で、２つの医薬有効成分の放出を可能にする特定の潜在的に異なるコーティングを用いた経口吸収のための錠剤である。
【００４１】
同時併用投与の文脈内での本発明のより好ましい実施形態において、医薬組成物タイプａ）に含有される安定化剤は、酸化防止剤、好ましくはアスコルビン酸であるのに対し、錠剤の医薬組成物タイプｂ）に含有される酸化防止剤はアスコルビン酸であり、後者は遅延放出製剤として製剤化される。
【００４２】
連続併用投与の場合、主要な２つの医薬有効成分であるサプロプテリンおよび酸化防止剤は、類似の即時放出特性（第１の事例）または異なる放出特性（第２の事例）のいずれかで製剤することができる。
【００４３】
第１の事例において、サプロプテリンはおそらく１日１回のみ投与されるが、酸化防止剤は、半減期が短い場合、サプロプテリンの前または後の３０分以内にまず投与され、前が好ましく、次に、規則的な間隔で１日２〜６回、好ましくは１日２〜４回投与される。
【００４４】
この第１の事例において、酸化防止剤は好ましくは、クエン酸、酒石酸、またはビタミンであり、より好ましくはアスコルビン酸である。
【００４５】
この第１の事例の別の実施形態において、サプロプテリンは、おそらく、即時放出性製剤として１日１回、酸化防止剤とともに投与される。好ましい実施形態において、酸化防止剤は、サプロプテリンの前または後の３０分以内に投与され、前が好ましい。より好ましい態様において、酸化防止剤は、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも８時間、さらにより好ましくは少なくとも１２時間の半減期を有する。
【００４６】
第２の事例において、サプロプテリンはおそらく即時放出性製剤として１日に１回しか投与されず、酸化防止剤は、酸化防止剤濃度が治療有効レベルに、最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間、または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の一定期間残留するような方法で、おそらく１日１回しか投与されない。
【００４７】
この第２の事例の好ましい実施形態において、酸化防止剤はビタミンであり、遅延放出製剤として製剤化され、サプロプテリンの投与の前または後の３０分以内に投与され、３０分前が好ましい。
【００４８】
この第２の事例のより好ましい実施形態において、酸化防止剤はアスコルビン酸である。
【００４９】
この第２の事例のさらにより好ましい実施形態において、医薬製剤の投与は絶食状態で行われる。
【００５０】
連続併用投与の文脈内での本発明の１つの他の好ましい実施形態において、上述のサプロプテリンおよび酸化防止剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、顆粒剤、サシェ剤、散剤、微粒子系、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤することができ、顆粒剤、サシェ剤、散剤、カプセル剤および錠剤が好ましい。
【００５１】
連続併用投与の文脈内での本発明のより好ましい実施形態において、２つの医薬有効成分は、サシェ剤または錠剤として製剤化される。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、
ａ）サプロプテリンジヒドロクロリドおよびサプロプテリンの量の最大約５％ｗ／ｗ、より好ましくは最大約２．５％ｗ／ｗの量の安定化剤を含有する速放性製剤と、
ｂ）速放性製剤ａ）に含有されるサプロプテリンの約４０％〜約１００％ｗ／ｗの量の酸化防止剤を含有する製剤と、を含む医薬組成物キットであって、
医薬製剤キットが、唯一の剤形でまたは２つの別個の剤形であることができる、医薬組成物キットからなる。
【００５３】
本発明のより具体的な実施形態は、サプロプテリンジヒドロクロリドを含有する製剤ａ）が絶食状態で５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの日用量で投与されることになっており、速放性製剤ａ）に含有されるサプロプテリンの約４０％〜約１００％ｗ／ｗの量の酸化防止剤を含有する製剤ｂ）が１日あたり２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの日用量で投与されることになっている、上述の医薬組成物キットからなる。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態において、製剤ａ）の安定化剤および製剤ｂ）の酸化防止剤は、アスコルビン酸である。
【００５５】
同時併用投与の文脈内での本発明のさらにより具体的な実施形態において、医薬組成物キットは、製剤ａ）およびｂ）が唯一の剤形であり、酸化防止剤濃度が、最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の期間にわたって治療有効レベルで残留するような方法で製剤ｂ）が製剤化されるようになっている。
【００５６】
同時併用投与の文脈内での本発明の好ましい実施形態において、製剤ｂ）の酸化防止剤はアスコルビン酸である。
【００５７】
同時併用投与の文脈内での本発明のなおさらにより具体的な実施形態において、医薬組成物キットは、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、サシェ剤、散剤または微粒子系の形態にある。
【００５８】
同時併用投与の文脈内での本発明のさらに好ましい実施形態において、医薬組成物キットは錠剤の形態にある。
【００５９】
同時併用投与の文脈内での本発明のさらに好ましい実施形態において、医薬組成物キットは、顆粒剤、サシェ剤、散剤または微粒子系の形態にあり、当該顆粒剤、サシェ剤、散剤または微粒子系は、経口投与のために水、乳または果汁などの液体中に懸濁することができる。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、製剤ａ）およびｂ）が２つの異なる剤形にあり、製剤ｂ）が酸化防止剤の即時放出を可能にするような方法で製剤化され、製剤ｂ）が１日あたり２〜６回、約２時間の規則的な間隔で毎回０．３３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの量で投与されることになっており、酸化防止剤の第１の補充は絶食状態で、サプロプテリンの服用前または服用後の３０分以内に行われる、連続併用投与のための医薬組成物キットからなる。
【００６１】
連続併用投与の文脈内での本発明の好ましい実施形態において、製剤ａ）は絶食状態で投与される。
【００６２】
連続併用投与の文脈内での本発明のより好ましい実施形態において、即時放出性製剤ｂ）は毎回０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの量で１日あたり４回投与される。
【００６３】
連続併用投与という文脈内での本発明の別の好ましい実施形態において、即時放出性製剤ｂ）は、サプロプテリンの服用前の３０分以内に初めて投与される。
【００６４】
連続併用投与の文脈内での本発明の別のさらに好ましい実施形態において、即時放出性製剤ｂ）は、アスコルビン酸を主な有効成分として含有する。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施形態は、例えば、Ｂｅｒｎｅｇｇｅｒ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．，２００２，７７，３０４に開示されているように２４時間のＢＨ４負荷試験で検査した場合に、サプロプテリン処置に対する非応答者として公表された患者も含む、および／またはＳｃａｌａ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ  Ｊ．Ｒａｒｅ  Ｄｉｓ．，２０１５  Ｆｅｂ，１０：１４に開示されているように４８時間の負荷試験で検査した場合に、サプロプテリン処置に対する非応答者として公表された患者を含む、および／またはＫｕｖａｎ（登録商標）の製品特徴に関するＥｕｒｏｐｅａｎ社の要約において推奨されているように１か月間にわたって検査した場合に、サプロプテリン処置に対する非応答者として公表された患者を含む、ＨＰＡ患者集団を標的とすることを目的とした新規の治療レジメンに関する。
【００６６】
本発明の特により好ましい実施形態において、本発明の標的とするＨＰＡ患者集団は主として、先に開示されたように４８時間のＢＨ４負荷試験で検査した場合に、サプロプテリン処置に対する非応答者として公表された患者からなる。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、対象となるＨＰＡ患者集団は、２４時間もしくは４８時間のＢＨ４負荷試験後、または現行の承認されたサプロプテリン治療の少なくとも１週間後に少なくとも３０％のＰｈｅレベルの低下がみられない患者であって、Ｐｈｅベースラインレベルが１２００μｍｏｌ／ｌを上回るまたは６００〜１２００μｍｏｌ／ｌである患者、より好ましくはＰｈｅベースラインレベルが６００〜１２００μｍｏｌであるまたは１２００μｍｏｌ／ｌを上回る患者からなる。
【００６８】
本発明の別のより具体的な実施形態において、対象となるＨＰＡ患者集団はＰＫＵの影響を受ける。
【００６９】
治療レジメンＡ
本発明の好ましい実施形態は、ＨＰＡに罹患した患者の治療レジメンに関し、当該治療レジメンは、
ａ）５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で、主な医薬有効成分としてサプロプテリンジヒドロクロリドを含有するサプロプテリン即時放出性製剤を絶食状態で１日１回投与することと、
ｂ）酸化防止剤の即時放出性製剤を毎回０．３３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの量で約２時間の規則的な間隔で１日あたり２〜６回併用投与することであって、酸化防止剤の初回補充がサプロプテリンの服用前または服用後の３０分以内に行われる、併用投与することと、を含む。
【００７０】
本発明の別の好ましい実施形態は、ステップｂ）の酸化防止剤の合計１日量が２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇで変わり得る、上述の治療レジメンＡに関する。
【００７１】
本発明の別のさらに好ましい実施形態は、ステップｂ）の酸化防止剤の併用投与が１日あたり４回行われる、上述の治療レジメンＡに関する。
【００７２】
本発明のさらに別のさらに好ましい実施形態は、ステップｂ）の酸化防止剤の第１の併用投与がサプロプテリンの服用前に行われる、上述の治療レジメンＡに関する。
【００７３】
本発明のさらに別のさらにより好ましい実施形態は、ステップｂ）の酸化防止剤の第１の併用投与が、サプロプテリンの服用前の午前中に行われる、上述の治療レジメンＡに関する。
【００７４】
本発明の別の最も好ましい実施形態は、ステップｂ）の酸化防止剤がビタミンＣである、上述の治療レジメンＡに関する。
【００７５】
本発明の別の最も好ましい実施形態は、ステップａ）のサプロプテリン即時放出性製剤が安定化剤のサプロプテリンに関して最大５％ｗ／ｗをさらに含有し、後者が好ましくはアスコルビン酸である、上述の治療レジメンＡに関する。
【００７６】
治療レジメンＢ
本発明の別の好ましい実施形態は、ＨＰＡに罹患している患者の治療レジメンであって、当該治療レジメンが、１日１回絶食状態で、水、乳または果汁などで水が好ましい液体中に、散剤、サシェ剤、微粒子系または顆粒剤を懸濁することによって得られる液体懸濁液の形態の医薬製剤を投与することを含み、散剤、サシェ剤、微粒子系または顆粒剤の一部は主として、サプロプテリンを即時放出のための主要な医薬有効成分として、５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの日用量で含有しており、散剤、サシェ剤、微粒子系または顆粒剤の他の部分が主として、酸化防止剤を主な医薬有効成分として、２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの日用量で含有している、治療レジメンに関する。
【００７７】
本発明の別の好ましい実施形態は、医薬製剤が午前中に服用される、上述の治療レジメンＢに関する。
【００７８】
本発明の別のより好ましい実施形態は、遅延放出製剤として製剤化された酸化防止剤がビタミンＣである、上述の治療レジメンＢに関する。
【００７９】
本発明の別のより好ましい実施形態は、サプロプテリンを主な医薬有効成分として含有する製剤がサプロプテリンの最大５％ｗ／ｗの量の安定化剤をさらに含有し、前者が好ましくはアスコルビン酸である、上述の治療レジメンＢに関する。
【００８０】
治療レジメンＣ
本発明の別の好ましい実施形態は、ＨＰＡに罹患した患者の治療レジメンであって、当該治療レジメンが、１日１回、絶食状態で、錠剤の形態の医薬製剤を投与することを含む、治療レジメンであって、錠剤が、
ａ）主な医薬有効成分としてサプロプテリンジヒドロクロリドを１００ｍｇの量で含有する速放性組成物と、
ｂ）少なくとも４０ｍｇ±１０％、潜在的には最大１００ｍｇ±１０％の量の酸化防止剤を含有する徐放性組成物と、を含み、
当該治療レジメンが、５〜２０ｍｇ／ｋｇのサプロプテリンジヒドロクロリドおよび２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの酸化防止剤の毎日の送達を可能にする、治療レジメンに関する。
【００８１】
本発明の別のさらなる好ましい実施形態は、速放性組成物（タイプａ）が安定化剤のサプロプテリンのそれに関して最大５％ｗ／ｗをさらに含有し、後者が好ましくはアスコルビン酸である、上述の治療レジメンＣに関する。
【００８２】
本発明のさらに別のさらなる好ましい実施形態は、徐放性組成物中に含有される酸化防止剤がビタミンＣである、上述の治療レジメンＣに関する。
【００８３】
本発明のさらに別のさらなるより好ましい実施形態は、医薬製剤が午前中に服用される、上述の治療レジメンＣに関する。
【００８４】
本発明の別の好ましい実施形態は、上述の治療レジメンＡ〜Ｃのいずれか１つを通じて軽度、中等度および／または従来型のＰＫＵ患者のフェニルアラニン制限食を緩和することを意図しており、患者に、現行の承認されているサプロプテリン治療レジメンの下にありながら、通常推奨される用量に関して毎日より多くのタンパク質摂取を想定する機会を与える。
【００８５】
本発明のさらにより好ましい実施形態は、現行の承認されているサプロプテリン治療レジメンによって得られるであろうものに関してＰｈｅレベルの類似の低下を得るために、サプロプテリン薬用量を減少させる可能性を意図している。このようなより少量の薬用量は、現行の承認されているサプロプテリンレジメンへの曝露時に明らかな副作用を有する患者集団に有益であり得、こうしたことが一緒になって、治療の全体的な費用を実質的に削減することになっている。
【００８６】
いかなる理論にも縛られることなく、本発明の治療レジメンの目的は、血漿中のサプロプテリンの長期残留および／または血漿中のより高濃度のサプロプテリンによる驚くべき利益を、類似の医薬製剤を使用するが酸化防止剤の長期存在を可能にしない類似の治療レジメンを通じて得られ得るものと比較して得ることが考えられる。
【００８７】
本発明の具体的な実施形態は、ＢＨ４を含み、アスコルビン酸を含有する延長放出組成物をさらに含有する製剤にある。この製剤は、患者による服用のために、錠剤形態、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、サシェ剤で、微粒子系、液剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などであり得る。
【００８８】
錠剤の形態、サシェ剤および懸濁剤は好ましい製剤である。
【００８９】
同時併用投与のための錠剤形態
本発明の具体的な実施形態は、錠剤製剤であって、
ａ）主な医薬有効成分としてサプロプテリンジヒドロクロリドを１００ｍｇ量で含有する速放性外用剤（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）と、
ｂ）サプロプテリンに関して少なくとも４０ｍｇ±１０％ｗ／ｗ、サプロプテリンに関して潜在的に最大１００ｍｇ±１０％ｗ／ｗの量の酸化防止剤を含有する徐放性内服製剤と、を含む。
【００９０】
本発明のより具体的な実施形態において、上述の錠剤の速放性外用剤は、サプロプテリンジヒドロクロリドに関して最大約５％ｗ／ｗ、好ましくは最大約２．５％ｗ／ｗのアスコルビン酸をさらに含有する。
【００９１】
好ましい実施形態において、酸化防止剤血漿濃度の拡大を可能にする医薬組成物は、速放性製剤中に含まれるサプロプテリンの約４０％（ｗ／ｗ）、または約５０％（ｗ／ｗ）、または約６０％（ｗ／ｗ）、または約７０％（ｗ／ｗ）、または約８０％（ｗ／ｗ）または約９０％（ｗ／ｗ）、または約１００％（ｗ／ｗ）の量の酸化防止剤を徐放性製剤中に含有する。
【００９２】
より好ましい実施形態において、酸化防止剤血漿濃度の拡大を可能にする医薬組成物は、速放性製剤に含有される約４０％（ｗ／ｗ）、または約５０％（ｗ／ｗ）、または約６０％（ｗ／ｗ）量の酸化防止剤の徐放性製剤中に含有する。
【００９３】
さらにより好ましい実施形態において、医薬組成物は、酸化防止剤の持続放出製剤を含有しない製剤に関して血漿中のより高濃度のサプロプテリンおよび／または拡大したサプロプテリン血漿濃度を可能にもする。
【００９４】
最も好ましい実施形態において、持続放出製剤中に含有される酸化防止剤はビタミンＣである。
【００９５】
持続放出製剤は、例えば、セルロースから得られた持続放出ポリマー、多糖ファミリー、ゴムファミリー、コラーゲンまたはゼラチンなどのペプチド誘導体、またはアクリル酸誘導体などの十分に既知の成分でできていることができる。
【００９６】
同時併用投与のための懸濁形態
本発明の別の好ましい実施形態は、２つのタイプの顆粒、微粒子系または散剤（すなわち、タイプａ）およびタイプｂ））を以下のように含む、投与前に散剤、微粒子系または顆粒形態にある、好ましくはサシェ剤中にあり、液体中に懸濁されることになっている、医薬組成物キットを提供する：
タイプａ）サプロプテリンを主たる医薬有効成分として含有する顆粒剤、微粒子系または散剤であって、サプロプテリンを含む当該顆粒剤、微粒子系または散剤は、後者の即時放出を可能にし、
タイプｂ）酸化防止剤を主な医薬有効成分として含有し、かつサプロプテリンを含有しない顆粒剤、微粒子系または散剤であって、酸化防止剤を含む当該顆粒剤、微粒子系または散剤は、酸化防止剤濃度は最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間、または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の期間、治療有効レベルに留まっている。
【００９７】
より好ましい実施形態において、タイプｂ）の顆粒剤、微粒子系または散剤に含有される酸化防止剤はビタミンＣであり、持続放出製剤として製剤化される。
【００９８】
別のより好ましい実施形態において、タイプｂ）の顆粒剤、微粒子系または散剤は、例えば、パンコーティング、噴霧乾燥、溶媒蒸発、流動床技術、無溶媒乾燥ポリマーコーティング、またはコアサーベイション−相分離などの十分に既知の方法を通じてコーティングされる。
【００９９】
さらにより好ましい実施形態において、上述の医薬組成物キットは、投与前に水、乳または果汁に分散可能である。
【０１００】
連続併用投与のための懸濁形態
本発明の別の好ましい実施形態は、以下のような２つのタイプの顆粒剤、微粒子系または散剤（すなわち、タイプＣ）およびタイプｄ））を含む、好ましくは２つの別個の包装において呈される散剤、微粒子系または顆粒剤の形態の医薬組成物を提供する：
タイプｃ）第１の包装において、顆粒剤、微粒子系または散剤は主な医薬有効成分としてサプロプテリンを含有し、サプロプテリンを含む当該顆粒剤、微粒子系または散剤は、後者の即時放出を可能にし、
タイプｄ）第２の包装において、顆粒剤、微粒子系または散剤は、主な医薬有効成分として酸化防止剤を含有し、サプロプテリンを含有せず、酸化防止剤を含む当該顆粒、微粒子系または散剤は、後者の即時放出を可能にし、
タイプｄ）の顆粒剤、微粒子系または散剤は、これを必要とする患者へ、約２時間間隔で１日あたり２〜６回、毎回約０．３３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量のアスコルビン酸を投与することになっており、第１の投与は、第１の包装のサプロプテリンを含む顆粒剤、微粒子系または散剤の投与前または投与後の約３０分以内に行われる。
【実施例】
【０１０１】
実施例１
サプロプテリン錠剤製剤含量：
2019527242.tif 000003
総重量３００．００ｍｇを各々有する錠剤を標準的な手順に従って製剤した。
【０１０２】
実施例２
それぞれ規制食の下にある、平均体重が６１ｋｇ±１０％であるＰＫＵに罹患した１０人の患者からなる２つの群に、実施例１により製剤化されたサプロプテリンを、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、朝食の１時間前に、無作為化スキームにより、アスコルビン酸のいかなる追加補充もなしで（第Ｉ群）、アスコルビン酸の追加補充を伴って（第ＩＩ群）与える。アスコルビン酸の補充は、１日４回（６０ｍｇ×４回）２時間間隔で行い、サプロプテリンの服用３０分以内（服用前または服用後）に初回補充を行う。各群はこのような処置を３０日間受ける。これらの最初の３０日間（第１期）の終了時に、１日の洗い流し期間が設けられ、次に、試験群は、第２期の処置に入るために交叉される。患者は全員、洗い流し期間中、同じ日用量のサプロプテリンを服用し続ける。結果として、第Ｉ群の患者は、実施例１によって製剤化された１０ｍｇ／ｋｇ／日のサプロプテリンの用量を、朝食の１時間前に３０日間服用し、追加補充のアスコルビン酸を１日４回（６０ｍｇ×４回）２時間間隔で与えられながら、初回の補充はサプロプテリンの服用（前または後）の３０分以内である。第ＩＩ群の患者は、アスコルビン酸のいかなる追加補助もなしに、朝食の１時間前に実施例１によって製剤化された１０ｍｇ／ｋｇ／日のサプロプテリンの用量を３０日間服用した。
【０１０３】
各患者のＰｈｅ血漿レベルを０日目（サプロプテリンおよび／またはアスコルビン酸の初回投与前）、次に８日目、最後に３０日目のいずれの期間においても監視する。
【０１０４】
実施例３
実施例２の試験の目的は、以下を示すこととする：
ａ）第ＩＩ群／第１期の患者および第Ｉ群／第２期の患者は、８日目および３０日目のいずれにおいても、第Ｉ群／第１期または第ＩＩ群／第２期の患者よりもＰｈｅレベルの有意な低下を実証し、
ｂ）６００〜１２００μｍｏｌ／ｌのＰｈｅレベルベースラインを有する第Ｉ群／第１期の患者の２０％未満のみが、８日目および／または３０日目にＰｈｅレベルが少なくとも３０％低下することを認め、第２の期間（第Ｉ群／第２期）の後、３０％以上のＰｈｅレベルの低下を示す患者の百分率は、最初の疾患の重症度によりおよそ４０％〜７０％であり、
ｃ）項目ｂ）に記載した観察は、第２期よりも第１期において非常に強い応答を実証する第ＩＩ群の患者のＰｈｅレベルで確証され、第Ｉ群／第２期に属する患者から認められた応答に匹敵する応答であり、
ｄ）サプロプテリンＰＫを観察した場合、第ＩＩ群／第１期および第Ｉ群／第２期の患者は、第Ｉ群／第１期の患者および／または第ＩＩ群／第２期の患者に関してＣｍａｘ値およびＡＵＣ値がほぼ２倍であることを実証しており、
ｅ）驚くべきことに、実施例２の実験を摂食条件下で行った場合、項目ｄ）に説明される効果は低下する。
【０１０５】
実施例２に説明したデータから、実施例１の成分を含み、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇのアスコルビン酸を含有する延長放出製剤をさらに含有する、好ましくは錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、顆粒剤、サシェ剤、散剤、または微粒子系の製剤は、本明細書に説明される治療方法における使用に適しているようである。
【０１０６】
実施例４
規制食の下にそれぞれあるＰＫＵに罹患した１５人の患者からなる２つの群に、実施例１によって製剤化されたサプロプテリンを２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、朝食の１時間前に、無作為化スキームによって、アスコルビン酸のいかなる追加補充もなしで（第Ｉ群）またはアスコルビン酸を追加補充しながら（第ＩＩ群）与える。アスコルビン酸の補充は、サプロプテリンの服用前の３０分以内に初回補充をして、２時間間隔で１日４回（合計１０ｍｇ／ｋｇの日用量）行われる。各群は、このような処置を８日間受ける。これらの最初の８日間の終了時（第１期）に、丸１週間の洗い流し期間を観察し、次に、試験群は、第２期の処置へと入るために交叉される。患者は全員、洗い流し期間中、同じ日用量のサプロプテリンを服用し続ける。結果として、第Ｉ群の患者は、アスコルビン酸の追加補充を１日４回、２時間間隔で与えられながら（合計１０ｍｇ／ｋｇの日用量）、朝食の１時間前に８日間、実施例１により製剤化された２０ｍｇ／ｋｇ／日のサプロプテリンの用量を服用し、初回補充は、サプロプテリン服用前の３０分以内に行う。第ＩＩ群の患者は、アスコルビン酸のいかなる追加の補助もなしで朝食の１時間前に８日間、実施例１により製剤化された２０ｍｇ／ｋｇ／日のサプロプテリンの用量を服用する。
【０１０７】
各患者のフェニルアラニンおよびチロシンの血漿レベルは、以下のようにいずれの期間においても監視される：
・０日目（サプロプテリンおよび／またはアスコルビン酸の初回投与の前日）、
・１日目（サプロプテリンの初回投与から４時間後、８時間後、１６時間後および２４時間後の血液試料）、
・２日目、４日目、６日目および８日目（単回採血）。
【０１０８】
実施例５
実施例４の試験の目的は、以下のことを示すこととする：
ａ）第ＩＩ群／第１期の患者および第Ｉ群／第２期の患者は、１日目の第Ｉ群／第１期または第ＩＩ群／第２期の患者よりもＰｈｅレベルの有意な低下を実証する。このような観察は、８日目に確認することができ、
ｂ）Ｐｈｅレベルのベースラインが１２００μｍｏｌ／ｌを超える第Ｉ群／第１期の患者の２０％未満のみで、Ｐｈｅレベルが８日目に少なくとも３０％低下することを認めるのに対し、第２の期間（第Ｉ群／第２期）に続いて、３０％以上のＰｈｅレベルの低下を示す患者の百分率は、初期の疾患の重症度に応じておよそ４０％〜７０％であり、
ｃ）項目ｂ）に記載された観察は、第２期よりも第１期において非常に高い応答を実証する第ＩＩ群の患者のＰｈｅレベルで確証され、第Ｉ群／第２期に属する患者から認められる応答に匹敵する応答である。
【０１０９】
実施例６
サプロプテリンおよびアスコルビン酸は、最大約１００ｍｇのアスコルビン酸を含有する徐放の第１の層と、服用後の少なくとも６時間、アスコルビン酸の徐放を提供することができる少なくとも１つの放出調節剤と、潤滑剤と、充填剤と、などを含む、二層錠剤として製剤することができる。第２の層は、１００ｍｇのサプロプテリンと、約２．３ｍｇのアスコルビン酸と、通常認められる錠剤賦形剤、すなわち充填剤、崩壊剤、潤滑剤、またはこれらに類するものと、を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月26日(2018.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物キットであって、
ａ）サプロプテリンおよびサプロプテリンの量の最大約５％ｗ／ｗの量の安定化剤を含有する第１の速放性製剤と、
ｂ）第２の製剤であって、前記速放性製剤に含有される前記サプロプテリンの量の最大約１００％ｗ／ｗの量の酸化防止剤を主要な医薬活性成分として含有し、この第２の製剤に由来する酸化防止剤の濃度が、最長約２４時間、好ましくは最長約６〜１２時間、または最長約６〜１０時間、または最長約８〜１０時間の間、治療有効レベルのままであるように製剤化および／または投与される、第２の製剤とを含み、
前記医薬組成物キットが、
ｉ．唯一の剤形であって、前記唯一の剤形である場合、前記酸化防止剤を含有する前記第２の製剤は、前記酸化防止剤が少なくとも６時間の半減期を有するような製剤であるか、あるいは前記酸化防止剤がより短い半減期を有する場合、前記第２の製剤は、最大約２４時間、好ましくは最大約６〜１２時間もしくは最大約６〜１０時間、または最大約８〜１０時間の長時間にわたって放出される延長放出性製剤として製剤化されている、唯一の剤形、あるいは
ｉｉ．２つの別個の剤形であって、前記２つの別個の剤形である場合、前記酸化防止剤を含有する前記第２の製剤は、前記酸化防止剤が短い半減期を有するような製剤であり、約２時間の規則的な間隔で１日２〜６回投与される、２つの別個の剤形であり得る、医薬組成物キット。
【請求項２】
前記第２の製剤中の酸化防止剤の前記量が、前記速放性製剤に含有されるサプロプテリンの量の少なくとも４０％ｗ／ｗの量である、請求項１に記載の医薬組成物キット。
【請求項３】
前記第２の製剤中の前記酸化防止剤がアスコルビン酸である、請求項１または２に記載の医薬組成物キット。
【請求項４】
前記酸化防止剤が、遅延放出性製剤として製剤化されている、請求項３に記載の医薬組成物キット。
【請求項５】
前記安定化剤がアスコルビン酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物キット。
【請求項６】
前記安定化剤がサプロプテリンの量の２．５％までの量である、請求項５に記載の医薬組成物キット。
【請求項７】
前記医薬組成物キットが唯一の剤形である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物キット。
【請求項８】
散剤または錠剤の形態にある、請求項７に記載の医薬組成物キット。
【請求項９】
前記医薬組成物キットが２つの別個の剤形である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物キット。
【請求項１０】
前記第２の製剤中の前記酸化防止剤が即時放出性製剤として製剤化され、前記第２の製剤が約２時間の規則正しい間隔で、各回に０．３３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの量で１日あたり２〜６回投与され、前記第２の製剤の第１の補充は、サプロプテリンの服用前または服用後の３０分以内に絶食状態において生じる、請求項９に記載の医薬組成物キット。
【請求項１１】
ＨＰＡ患者の治療で使用するための、請求項７または９に記載の医薬組成物キット。
【請求項１２】
前記患者がＰＫＵに罹患している、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記患者が、２４時間もしくは４８時間の間、または１か月間のＢＨ４負荷試験期間にわたって調べられたときに、サプロプテリン治療の非応答者であると言明される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ＵＳ２０１３／１０８６９４は、カプセル剤の剤形または乾燥粉末サシェ剤の剤形の安定した調剤のテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはＢＨ４関連化合物のドライブレンド製剤を開示している。ＵＳ２０１３／１０８６９４のいくつかの実施形態では、このドライブレンドは、酸化防止剤としてアスコルビン酸を含有していてもよく、いずれの場合でも、両成分共に同じ手段で製剤化され、同時に一緒に投与される。
Ａｓｕｂｉｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の名称で出願された特許出願ＥＰ１９６４５６６は、酒石酸、クエン酸およびリンゴ酸などの１つより多くのカルボキシル基を有する有機カルボン酸を含む製剤により、腸内薬物吸収の増強によるサプロプテリンの改善された生体吸収性を開示した。しかしながら、実施例から、サプロプテリン（ｗ／ｗ）よりも３．２倍多い量のクエン酸でさえ、ＢＨ４の血中濃度は対照群から観察されたものより劣っていることが明らかであった。
【国際調査報告】
2019527242.tif 000004
2019527242.tif 000005